(57)【要約】本発明は、３−置換−５，６−ジアリールピラジン−２−カルボキサミドおよび−２−スルホンアミド誘導体、およびこのような化合物を製造する方法、肥満症、精神障害および神経障害の処置におけるそれらの使用、それらの治療的使用方法およびそれらを含有する医薬組成物に関する。該化合物は、カンナビノイド受容体１（ＣＢ１）モジュレーターである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2006527771.tif 000020
｛式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、フェニル、チエニルまたはピリジルであって、各々独立して、Ｚで表される１個またはそれを超える基で置換されていてよいものであり；
Ｚは、Ｃ１−８アルキル基であって、１個またはそれを超えるヒドロキシで；１個またはそれを超えるフルオロで置換されていてよいＣ１−６アルコキシ基で；Ｃ３−８シクロアルキル基で；窒素、酸素または硫黄より選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有する飽和または部分不飽和の５〜８員複素環式基で；または基ＮＲ１０Ｒ１１（式中、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルカノイル基またはＣ１−６アルコキシカルボニル基である）で置換されていてよいものであり、または
Ｚは、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基（１個またはそれを超えるフルオロで置換されていてよい）、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルホニル、ニトロ、基ＮＲ１０Ｒ１１（式中、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルカノイル基またはＣ１−６アルコキシカルボニル基である）、モノまたはジＣ１−３アルキルアミド、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキルスルホニル、Ｃ１−３アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、カルバモイル、モノまたはジＣ１−３アルキルカルバモイル、スルファモイル、アセチル、１個またはそれを超えるハロ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシで置換されていてよい芳香族複素環式基、および窒素、酸素または硫黄より選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有する飽和または部分不飽和の５〜８員複素環式基であって、１個またはそれを超えるＣ１−３アルキル基、ヒドロキシ、フルオロ、ベンジルまたはアミノ基−ＮＲｘＲｙ（式中、ＲｘおよびＲｙは、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルである）で置換されていてよい該複素環式基であり；
Ｒ３は、式Ｘ−Ｙ−ＮＲ５Ｒ６
［式中、Ｘは、ＣＯまたはＳＯ２であり、そして
Ｙは、不存在であり、またはＣ１−３アルキル基で置換されていてよいＮＨであり、そして
Ｒ５およびＲ６は、独立して、
１個またはそれを超えるヒドロキシで置換されていてよいＣ１−６アルキル基；
（アミノ）Ｃ１−４アルキル−基（式中、該アミノは、１個またはそれを超えるＣ１−３アルキル基で置換されていてよい）；
基（Ｃ３−１２シクロアルキル）（ＣＨ２）ｇ−（式中、ｇは、０、１、２または３であり、該シクロアルキルは、１個またはそれを超えるフルオロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシで置換されていてよい）；
基−（ＣＨ２）ｒ（フェニル）ｓ（式中、ｒは、０、１、２、３または４であり、ｓは、ｒが０である場合は１であり、それ以外の場合、ｓは１または２であり、そして該フェニル基は、独立して、Ｚで表される１個またはそれを超える基で置換されていてよい）；
ナフチル；
アントラセニル；
窒素、酸素または硫黄より選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有する飽和または部分不飽和の５〜８員複素環式基であって、１個またはそれを超えるＣ１−３アルキル基、ヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、ベンジルまたはアミノ基−ＮＲｘＲｙ（式中、ＲｘおよびＲｙは、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルである）で置換されていてよい複素環式基；
１−アダマンチルメチル；
基−（ＣＨ２）ｔＨｅｔ（式中、ｔは、０、１、２、３または４であり、そしてアルキレン鎖は、１個またはそれを超えるＣ１−３アルキル基で置換されていてよく、そしてＨｅｔは、Ｃ１−５アルキル基、Ｃ１−５アルコキシ基またはハロより選択される１個、２個または３個の基で置換されていてよい芳香族複素環式基である）
であり；または
Ｒ５はＨであり、そしてＲ６は上に定義の通りであり；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１個の窒素と、場合により、酸素、硫黄または追加の窒素の内の１個を含有する飽和または部分不飽和の５〜８員複素環式基であり；ここにおいて、該複素環式基は、１個またはそれを超えるＣ１−３アルキル基、ヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ベンジル、Ｃ１−６アルカノイルまたはアミノ基−ＮＲｘＲｙ（式中、ＲｘおよびＲｙは、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルである）で置換されていてよい］
を有する基であり；
Ｒ４は、式（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ７
［式中、ｎは、０、１、２、３または４であり；そして
Ｒ７は、Ｃ４−１２アルキル基、Ｃ３−１２シクロアルキル基または（Ｃ３−１２シクロアルキル）Ｃ１−３アルキル−基であって、各々、Ｃ１−６アルキル基；フルオロ、アミノまたはヒドロキシの内の１個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり、または
Ｒ７は、基−（ＣＨ２）ａフェニル（式中、ａは、０、１、２、３または４であり、そして該フェニル基は、同じであってよいしまたは異なっていてよいＺで表される１個またはそれを超える基で置換されていてよい）であり；または
Ｒ７は、酸素、硫黄または窒素の内の１個またはそれを超えるものを含有する飽和または部分不飽和の５〜８員複素環式基であり；ここにおいて、該複素環式基は、１個またはそれを超えるＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アシル基、ヒドロキシ、アミノまたはベンジルで置換されていてよい］
を有する基であり；または
Ｒ４は、式−（ＣＨ２）ｏ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ８
［式中、ｏおよびｐは、独立して、０、１、２、３または４の整数であり、そしてアルキル鎖は、各々独立して、１個またはそれを超えるＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはヒドロキシで置換されていてよく、そして
Ｒ８は、Ｃ１−１２アルキル基またはＣ１−１２アルコキシ基であり、または
Ｒ８は、フェニルであって、独立して、１個またはそれを超えるＺ基で置換されていてよいものであり、または
Ｒ８は、芳香族複素環式基、または酸素、硫黄または窒素の内の１個またはそれを超えるものを含有する飽和または部分不飽和の５〜８員複素環式基であり、ここにおいて、これら環は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよいＺで表される１個またはそれを超える基で置換されていてよく；但し、Ｒ３が、式Ｘ−ＹＮＲ５Ｒ６（式中、ＸはＣＯであり、Ｙは不存在であり、Ｒ５はＨであり、そしてＲ６はＣ３−８シクロアルキル基であって、１個またはそれを超えるフルオロで置換されていてよいものである、またはＸはＣＯであり、ＹはＮＨであり、そして一緒になったＮＲ５Ｒ６は、１個またはそれを超えるフルオロで置換されたピペリジノ基である）を有する基でないならば、Ｒ４はＣ１−３アルコキシメチル基ではないという条件付きであり；または
Ｒ８は、Ｃ３−８シクロアルキル基またはＣ３−８シクロアルケニル基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよいＺで表される１個またはそれを超える基で置換されていてよいものである］
を有する基であり；
Ｒ４は、Ｃ４−１２アルキル基であって、１個またはそれを超えるフルオロ、ヒドロキシまたはアミノで置換されていてよいものであり；または
Ｒ４は、式−（ＣＨ２）ｑＲ９
［式中、ｑは、０、１、２、３または４であり、そして
Ｒ９は、Ｃ３−１２シクロアルキル基、Ｃ３−１２シクロアルケニル基、フェニル、芳香族複素環式基、または酸素、硫黄または窒素の内の１個またはそれを超えるものを含有する飽和または部分不飽和の５〜８員複素環式基であり、ここにおいて、これら環は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよいＺで表される１個またはそれを超える基で置換されていてよい］
を有する基であり；または
Ｒ４は、式−Ｌ１Ｒ９
［式中、Ｌ１は、Ｃ２−６アルケニレン鎖であって、１個またはそれを超えるＣ１−４アルキル基で置換されていてよいものであり、そして
Ｒ９は、前に定義の通りである］
を有する基であり；または
Ｒ４は、式−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ１０
［式中、ｍは、０、１、２、３または４の整数であり、
Ｒ１０は、Ｃ１−１２アルキル基であって、１個またはそれを超えるフルオロ、ヒドロキシまたはアミノで置換されていてよいものであり、または
Ｒ１０は、式−（ＣＨ２）ｑＲ９（式中、ｑおよびＲ９は、前に定義の通りである）を有する基である］
を有する基であり；または
Ｒ４は、式ＣＯＮＲ１１Ｒ１２
［式中、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、ＨまたはＣ１−８アルキル基、または１個またはそれを超えるヒドロキシ基で置換されたＣ１−８アルキル基であり、但し、Ｒ１１およびＲ１２の少なくとも一つは、ヒドロキシＣ１−８アルキル基であるという条件付きである］
を有する基であり；または
Ｒ４は、式−Ｌ２ＣＮ
［式中、Ｌ２はＣ１−６アルキレン鎖である］
を有する基である｝
を有する化合物およびその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
式ＩＩａ
【化２】
2006527771.tif 000021
［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、ハロまたはピリジルで置換されていてよいフェニルであり、
Ｒ４は、Ｃ４−８アルキル基、基ＣＨ２ＯＲ８（式中、Ｒ８はＣ４−８アルキル基である）、基ＣＯ２Ｒ７（式中、Ｒ７はＣ４−８アルキル基である）であり、そして
ＹはＮＨであり、そして
Ｒ５はＨであり、そして
Ｒ６は、ペルフルオロフェニルまたは、トリフルオロメチルで置換されていてよいフェニルであり、または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペリジノ、モルホリノまたはピペラジノであって、各々、１個またはそれを超えるＣ１−３アルキル基、ヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ベンジル、Ｃ１−６アルカノイルまたはアミノ基−ＮＲｘＲｙ（式中、ＲｘおよびＲｙは、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルである）で置換されていてよいものであり；または
Ｙは不存在であり、そして
Ｒ５は、Ｈ、またはアミノで置換されていてよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ６は、テトラヒドロピラニルまたは４−ピペリジニルであって、１個またはそれを超えるＣ１−３アルキル基、ヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ベンジル、Ｃ１−６アルカノイルまたはアミノ基−ＮＲｘＲｙ（式中、ＲｘおよびＲｙは、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル、またはアミノで置換されていてよいＣ１−６アルキル基である）で置換されていてよいものであり；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペリジノ、モルホリノまたはピペラジノであって、各々、Ｃ１−３アルキルまたはフルオロで置換されていてよいものである］
によって表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式ＩＩｂ
【化３】
2006527771.tif 000022
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、１個またはそれを超えるクロロで置換されていてよいフェニルであり；そして
Ｒ７は、ブチル、tert−ブチル、シクロヘキシルまたはベンジルである）
によって表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式ＩＩｃ
【化４】
2006527771.tif 000023
｛式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、１個またはそれを超えるクロロまたはメチルで置換されていてよいフェニルであり；
ｕは、０、１、２、３または４であり；
Ｒｊは、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジノリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、アゾラクトニルまたはアゼチジニルであり、それらは各々、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、Ｃ１−３アルキルチオ基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、またはＣ１−６アルキル基［ここで該基はＣ１−３アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モルホリニル、ピペリジニルまたはピロリジニル、または式ＣＨ（Ｘ）ＲｐＲｑの基（式中、Ｘは、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ基、ジフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モルホリニル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり、Ｒｐは、水素、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基であり、そしてＲｑは、水素、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基である）の基の内の１個またはそれを超えるもので置換されていてよい］の基の内の１個またはそれを超えるもので置換されていてよく、または
Ｒｊは、１個またはそれを超えるフルオロで炭素上で末端で置換されたＣ１−６アルコキシ基であり；
Ｒｋは、ピペリジノ、４，４−ジフルオロシクロヘキシル、またはヒドロキシで置換されていてよいＣ３−６アルキルである｝
によって表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が、独立して、１個またはそれを超えるクロロまたはメチルで置換されていてよいフェニルであり；
Ｒｊが、トリアゾリルまたはテトラゾリルであり、それらが各々、Ｃ１−３アルキルチオ基、Ｃ３−６シクロアルキル基またはＣ１−６アルキル基［ここで該基はＣ１−３アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モルホリニル、ピペリジニルまたはピロリジニル、または式ＣＨ（Ｘ）ＲｐＲｑの基（式中、Ｘは、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モルホリニル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり、Ｒｐは、水素、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基であり、そしてＲｑは、水素、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基である）の基の内の１個またはそれを超えるもので置換されていてよい］の基の内の１個またはそれを超えるもので置換されていてよく、または
Ｒｊが、１個またはそれを超えるフルオロで炭素上で末端で置換されたＣ１−６アルコキシ基であり；そして
ｕが、０または１であり；そして
Ｒｋが、ピペリジノ、４，４−ジフルオロシクロヘキシル、またはヒドロキシで置換されていてよいＣ３−６アルキルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
以下の一つまたはそれを超えるものより選択される化合物；およびその薬学的に許容しうる塩：
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］ピラジン−２−カルボン酸 tert−ブチル；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］ピラジン−２−カルボン酸ブチル；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］ピラジン−２−カルボン酸シクロヘキシル；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］ピラジン−２−カルボン酸ベンジル；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（｛［cis−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−ピラジン−２−カルボン酸 tert−ブチル；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（｛［trans−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−ピラジン−２−カルボン酸 tert−ブチル；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ヒドラジノ｝カルボニル）−ピラジン−２−カルボン酸 tert−ブチル；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（モルホリン−４−イルアミノ）カルボニル］ピラジン−２−カルボン酸 tert−ブチル；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（｛２−［４−（tert−ブチルヒドラジノ｝カルボニル）ピラジン−２−カルボン酸 tert−ブチル；
３−（tert−ブトキシメチル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（シクロヘキシリデンメチル）−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（シアノメチル）−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（１−メトキシエチル）−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−｛［（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝−ピラジン−２−カルボン酸 tert−ブチル；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−｛［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝ピラジン−２−カルボン酸 tert−ブチル；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（ペンチルアミノ）カルボニル］ピラジン−２−カルボン酸 tert−ブチル；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−｛［（１−エチルプロピル）アミノ］カルボニル｝ピラジン−２−カルボン酸 tert−ブチル；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−｛［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）アミノ］カルボニル｝−ピラジン−２−カルボン酸 tert−ブチル；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−３−［（４−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］ピラジン−２−カルボキサミド；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−｛［４−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−｛［５−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド；
｛［１−（｛５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］ピラジン−２−イル｝メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝カルバミン酸 tert−ブチル；
｛［１−（｛５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］ピラジン−２−イル｝メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メチル｝カルバミン酸 tert−ブチル；
３−｛［４−（アミノメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［５−（アミノメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（フェノキシメチル）−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（ピペリジン−１−イルメチル）−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（シクロヘキサ−２−エン−１−イルオキシ）メチル］−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（シクロヘキシルオキシ）メチル］−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ’−ピペリジン−１−イルピラジン−２，３−ジカルボキサミド；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシブチル）−Ｎ’−ピペリジン−１−イルピラジン−２，３−ジカルボキサミド；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ’−ピペリジン−１−イルピラジン−２，３−ジカルボキサミド；
５，６−ビス（４−メチルフェニル）−３−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］ピラジン−２−カルボン酸 tert−ブチル；
５，６−ビス（４−メチルフェニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
５，６−ビス（４−メチルフェニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（５−シクロプロピル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル］−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル］−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−５−（４−メチルフェニル）−３−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］ピラジン−２−カルボン酸 tert−ブチル；
５−（４−クロロフェニル）−６−（４−メチルフェニル）−３−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］ピラジン−２−カルボン酸 tert−ブチル；
６−（４−クロロフェニル）−５−（４−メチルフェニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
５−（４−クロロフェニル）−６−（４−メチルフェニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−｛［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］カルボニル｝ピラジン−２−カルボン酸 tert−ブチル；
５，６−ビス−（４−クロロフェニル）−３−プロポキシピラジン−２−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（５−モルホリン−４−イル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル］−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−３−［（５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル］ピラジン−２−カルボキサミド；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−３−［（５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル］ピラジン−２−カルボキサミド；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−｛［５−（メチルチオ）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−｛［５−（メチルチオ）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］メチル｝−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−（メトキシメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛［（４−フルオロベンジル）オキシ］メチル｝ピラジン−２−カルボキサミド；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］ピラジン−２−カルボキサミド；または
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−３−（メトキシメチル）ピラジン−２−カルボキサミド。
【請求項７】
薬剤として用いるための請求項１〜６のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体を含む医薬製剤。
【請求項９】
肥満症；精神病性障害、精神分裂病および双極性障害のような精神障害；不安；不安抑うつ障害；うつ病；認知障害；記憶障害；強迫性障害；拒食症；過食症；注意力障害；癲癇および関連状態；および痴呆のような神経障害；神経障害；パーキンソン病；ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病；免疫、心臓血管、生殖および内分泌の障害；敗血症性ショック；呼吸器系および胃腸系に関連した疾患；および長期の乱用、嗜癖および／または再発の適応症の処置または予防のための薬剤の製造における、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１０】
肥満症、精神障害、精神病性障害、精神分裂病および双極性障害、不安、不安抑うつ障害、うつ病、認知障害、記憶障害、強迫性障害、拒食症、過食症、注意力障害、癲癇および関連状態、神経障害、神経障害、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病、免疫、心臓血管、生殖および内分泌の障害、敗血症性ショック、呼吸器系および胃腸系に関連した疾患、および長期の乱用、嗜癖および／または再発の適応症を処置する方法であって、それを必要としている患者に、薬理学的有効量の請求項１に記載の式Ｉの化合物を投与することを含む方法。
【請求項１１】
肥満症の処置に用いるための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
別の薬学的に活性な化合物との組合せでの、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１に記載の式Ｉの化合物を製造する方法であって、
（ａ）式ＩＩＩ
【化５】
2006527771.tif 000024
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、前に定義の通りである）
を有する化合物と、式ＩＶ
Ｒ５Ｒ６ＹＮＨ２          ＩＶ
（式中、Ｙ、Ｒ５およびＲ６は、前に定義の通りである）
を有するアミンとを、溶媒中においてカップリング剤の存在下、そして場合により、塩基の存在下において、−２５℃〜１５０℃の範囲内の温度で反応させて、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が前に定義の通りであり、そしてＲ３が、前に定義のＣＯＹＮＲ５Ｒ６である式Ｉの化合物を生じること、または
（ｂ）式ＸＩ
【化６】
2006527771.tif 000025
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、前に定義の通りである）
を有するアジドと、式ＸＩＩ
【化７】
2006527771.tif 000026
（式中、Ｚは、前に定義の通りである）
を有するアセチレンとを、不活性溶媒中、場合により、触媒の存在下において、−２５℃〜１５０℃の範内の温度で反応させて、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が前に定義の通りであり、そしてＲ４が基ＣＨ２（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）（式中、該トリアゾールは、炭素上でＺで置換されていてよい）である式Ｉの化合物を生じること；または
（ｃ）式ＸＩＶ
【化８】
2006527771.tif 000027
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、前に定義の通りであり、そしてＲｅはアルキル基である）
を有する化合物と、式ＩＶ
Ｒ５Ｒ６ＹＮＨ２          ＩＶ
（式中、Ｙ、Ｒ５およびＲ６は、前に定義の通りである）
を有するアミンまたはその塩とを、溶媒中においてカップリング剤の存在下、そして場合により、不活性雰囲気中において、−２５℃〜１５０℃の範囲内の温度で反応させて、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が前に定義の通りであり、そしてＲ３がＣＯＹＮＲ５Ｒ６である式Ｉの化合物を生じること；または
（ｄ）式ＸＶ
【化９】
2006527771.tif 000028
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、前に定義の通りであり、そしてＸは脱離基である）
を有する化合物と、式ＩＶ
Ｒ５Ｒ６ＹＮＨ２          ＩＶ
（式中、Ｙ、Ｒ５およびＲ６は、前に定義の通りである）
を有するアミンまたはその塩とを、溶媒中、場合により、塩基の存在下において、−２５℃〜１５０℃の範囲内の温度で反応させて、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が前に定義の通りであり、そしてＲ３がＣＯＹＮＲ５Ｒ６である式Ｉの化合物を生じること；または
（ｄ）１個またはそれを超える基が保護されている式Ｉの化合物を脱保護して、式Ｉの化合物を生じること
を含む方法。
【請求項１４】
式ＸＩ
【化１０】
2006527771.tif 000029
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、前に定義の通りである）
を有する化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は、式Ｉを有する３−置換−４，５−ジアリールピラジン−２−カルボキサミド化合物、このような化合物を製造する方法、肥満症、精神障害および神経障害の処置におけるそれらの使用、それらの治療的使用方法およびそれらを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
背景技術
ある種のＣＢ１モジュレーター（アンタゴニストまたは逆アゴニストとして知られる）は、肥満症、精神障害および神経障害の処置において有用であるということが知られている（ＷＯ０１／７０７００号およびＥＰ６５６３５４号）。しかしながら、改善された物理化学的性質および／またはＤＭＰＫ性質および／または薬力学的性質を有するＣＢ１モジュレーターが要求されている。
【０００３】
ピラジンカルボキサミド類は、抗血栓性を有すると報告されている（ＷＯ９２／０２５１３号）。この文献に開示された化合物は、本発明の化合物クレイムより放棄されている。５，６−ジフェニル−２−ピラジンカルボン酸は、ＣＨ４５８３６１号に開示されている。
【０００４】
同時係属の出願ＰＣＴ／ＧＢ０２／０５７４２号は、一般式（Ａ）
【０００５】
【化１】
2006527771.tif 000002
【０００６】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、
Ｃ１−６アルキル基；
（アミノ）Ｃ１−４アルキル−基（式中、アミノは、１個またはそれを超えるＣ１−３アルキル基で置換されていてよい）；
置換されていてよい非芳香族Ｃ３−１５炭素環式基；
（Ｃ３−１２シクロアルキル）Ｃ１−３アルキル−基；
基−（ＣＨ２）ｒ（フェニル）ｓ（式中、ｒは、０、１、２、３または４であり、ｓは、ｒが０である場合は１であり、それ以外の場合、ｓは１または２であり、そしてフェニル基は、独立して、Ｚで表される１個、２個または３個の基で置換されていてよい）；
ナフチル；
アントラセニル；
１個の窒素と、場合により、酸素、硫黄または追加の窒素の内の１個を含有する飽和５〜８員複素環式基であって、１個またはそれを超えるＣ１−３アルキル基、ヒドロキシまたはベンジルで置換されていてよい複素環式基；
１−アダマンチルメチル；
基−（ＣＨ２）ｔＨｅｔ（式中、ｔは、０、１、２、３または４であり、そしてアルキレン鎖は、１個またはそれを超えるＣ１−３アルキル基で置換されていてよく、そしてＨｅｔは、芳香族複素環であって、Ｃ１−５アルキル基、Ｃ１−５アルコキシ基またはハロより選択される１個、２個または３個の基で置換されていてよい環である）
であり；または
Ｒ１はＨであり、そしてＲ２は上に定義の通りであり；または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１個の窒素と、場合により、酸素、硫黄または追加の窒素の内の１個を含有する飽和５〜８員複素環式基であり；ここにおいて、この複素環式基は、１個またはそれを超えるＣ１−３アルキル基、ヒドロキシまたはベンジルで置換されていてよく；
Ｘは、ＣＯまたはＳＯ２であり；
Ｙは、不存在であり、またはＣ１−３アルキル基で置換されていてよいＮＨであり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、フェニル、チエニルまたはピリジルであって、各々、Ｚで表される１個、２個または３個の基で置換されていてよいものであり；
Ｚは、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホニル、ニトロ、アミノ、モノまたはジＣ１−３アルキルアミノ、モノまたはジＣ１−３アルキルアミド、Ｃ１−３アルキルスルホニル、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、カルバモイル、モノまたはジＣ１−３アルキルカルバモイル、スルファモイルおよびアセチルであり；そして
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシメチル基、トリフルオロメチル、ヒドロキシＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、カルバモイル、モノまたはジＣ１−３アルキルカルバモイル、アセチル、または式−ＣＯＮＨＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ、Ｒ１およびＲ２について前に定義の通りである）を有するヒドラジノカルボニルであり；
但し、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４−メチルピペラジン−１−イルであり、またはＲ１がＨであり且つＲ２がメチルまたは１−ベンジルピペリジン−４−イルであり；ＸがＣＯであり；Ｙが不存在であり、そしてＲ５がＨである場合；Ｒ３およびＲ４は、両方ともが４−メトキシフェニルであることはないという条件付きである］
を有する化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ、溶媒和化合物および結晶形；および肥満症、精神障害および神経障害の処置におけるそれらの使用を開示している。
【０００７】
発明の開示
本発明は、一般式（Ｉ）を有する化合物およびその薬学的に許容しうる塩に関する：
【０００８】
【化２】
2006527771.tif 000003
【０００９】
｛式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、フェニル、チエニルまたはピリジルであって、各々独立して、Ｚで表される１個またはそれを超える基で置換されていてよいものであり；
Ｚは、Ｃ１−８アルキル基であって、１個またはそれを超えるヒドロキシで；１個またはそれを超えるフルオロで置換されていてよいＣ１−６アルコキシ基で；Ｃ３−８シクロアルキル基で；窒素、酸素または硫黄より選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有する飽和または部分不飽和の５〜８員複素環式基で；または基ＮＲ１０Ｒ１１（式中、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルカノイル基またはＣ１−６アルコキシカルボニル基である）で置換されていてよいものであり、または
Ｚは、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基（１個またはそれを超えるフルオロで置換されていてよい）、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルホニル、ニトロ、基ＮＲ１０Ｒ１１（式中、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルカノイル基またはＣ１−６アルコキシカルボニル基である）、モノまたはジＣ１−３アルキルアミド、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキルスルホニル、Ｃ１−３アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、カルバモイル、モノまたはジＣ１−３アルキルカルバモイル、スルファモイル、アセチル、１個またはそれを超えるハロ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシで置換されていてよい芳香族複素環式基、および窒素、酸素または硫黄より選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有する飽和または部分不飽和の５〜８員複素環式基であって、１個またはそれを超えるＣ１−３アルキル基、ヒドロキシ、フルオロ、ベンジルまたはアミノ基−ＮＲｘＲｙ（式中、ＲｘおよびＲｙは、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルである）で置換されていてよい複素環式基であり；
Ｒ３は、式Ｘ−Ｙ−ＮＲ５Ｒ６
［式中、Ｘは、ＣＯまたはＳＯ２であり、そして
Ｙは、不存在であり、またはＣ１−３アルキル基で置換されていてよいＮＨであり、そして
Ｒ５およびＲ６は、独立して、
１個またはそれを超えるヒドロキシで置換されていてよいＣ１−６アルキル基であって、；
（アミノ）Ｃ１−４アルキル−基（式中、アミノは、１個またはそれを超えるＣ１−３アルキル基で置換されていてよい）；
基（Ｃ３−１２シクロアルキル）（ＣＨ２）ｇ−（式中、ｇは、０、１、２または３であり、シクロアルキルは、１個またはそれを超えるフルオロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシで置換されていてよい）；
基−（ＣＨ２）ｒ（フェニル）ｓ（式中、ｒは、０、１、２、３または４であり、ｓは、ｒが０である場合は１であり、それ以外の場合、ｓは１または２であり、そしてフェニル基は、独立して、Ｚで表される１個またはそれを超える基で置換されていてよい）；
ナフチル；
アントラセニル；
窒素、酸素または硫黄より選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有する飽和または部分不飽和の５〜８員複素環式基であって、１個またはそれを超えるＣ１−３アルキル基、ヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、ベンジルまたはアミノ基−ＮＲｘＲｙ（式中、ＲｘおよびＲｙは、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルである）で置換されていてよい複素環式基；
１−アダマンチルメチル；
基−（ＣＨ２）ｔＨｅｔ（式中、ｔは、０、１、２、３または４であり、そしてアルキレン鎖は、１個またはそれを超えるＣ１−３アルキル基で置換されていてよく、そしてＨｅｔは、Ｃ１−５アルキル基、Ｃ１−５アルコキシ基またはハロより選択される１個、２個または３個の基で置換されていてよい芳香族複素環式基である）
であり；または
Ｒ５はＨであり、そしてＲ６は上に定義の通りであり；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１個の窒素と、場合により、酸素、硫黄または追加の窒素の内の１個を含有する飽和または部分不飽和の５〜８員複素環式基であり；ここにおいて、この複素環式基は、１個またはそれを超えるＣ１−３アルキル基、ヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ベンジル、Ｃ１−６アルカノイルまたはアミノ基−ＮＲｘＲｙ（式中、ＲｘおよびＲｙは、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルである）で置換されていてよい］
を有する基であり；
Ｒ４は、式（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ７
［式中、ｎは、０、１、２、３または４であり；そして
Ｒ７は、Ｃ４−１２アルキル基、Ｃ３−１２シクロアルキル基または（Ｃ３−１２シクロアルキル）Ｃ１−３アルキル−基であって、各々、Ｃ１−６アルキル基；フルオロ、アミノまたはヒドロキシの内の１個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり、または
Ｒ７は、基−（ＣＨ２）ａフェニル（式中、ａは、０、１、２、３または４であり、そしてフェニル基は、同じであってよいしまたは異なっていてよいＺで表される１個またはそれを超える基で置換されていてよい）であり；または
Ｒ７は、酸素、硫黄または窒素の内の１個またはそれを超えるものを含有する飽和または部分不飽和の５〜８員複素環式基であり；ここにおいて、この複素環式基は、１個またはそれを超えるＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アシル基、ヒドロキシ、アミノまたはベンジルで置換されていてよい］
を有する基であり；または
Ｒ４は、式−（ＣＨ２）ｏ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ８
［式中、ｏおよびｐは、独立して、０、１、２、３または４の整数であり、そしてアルキル鎖は、各々独立して、１個またはそれを超えるＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはヒドロキシで置換されていてよく、そして
Ｒ８は、Ｃ１−１２アルキル基またはＣ１−１２アルコキシ基であり、または
Ｒ８は、フェニルであって、独立して、１個またはそれを超えるＺ基で置換されていてよいものであり、または
Ｒ８は、芳香族複素環式基、または酸素、硫黄または窒素の内の１個またはそれを超えるものを含有する飽和または部分不飽和の５〜８員複素環式基であり、ここにおいて、これら環は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよいＺで表される１個またはそれを超える基で置換されていてよく；但し、Ｒ３が、式Ｘ−ＹＮＲ５Ｒ６（式中、ＸはＣＯであり、Ｙは不存在であり、Ｒ５はＨであり、そしてＲ６はＣ３−８シクロアルキル基であって、１個またはそれを超えるフルオロで置換されていてよいものである、またはＸはＣＯであり、ＹはＮＨであり、そして一緒になったＮＲ５Ｒ６は、１個またはそれを超えるフルオロで置換されたピペリジノ基である）を有する基でないならば、Ｒ４はＣ１−３アルコキシメチル基ではないという条件付きであり；または
Ｒ８は、Ｃ３−８シクロアルキル基またはＣ３−８シクロアルケニル基であって、同じであってよいしまたは異なっていてよいＺで表される１個またはそれを超える基で置換されていてよいものである］
を有する基であり；
Ｒ４は、Ｃ４−１２アルキル基であって、１個またはそれを超えるフルオロ、ヒドロキシまたはアミノで置換されていてよいものであり；または
Ｒ４は、式−（ＣＨ２）ｑＲ９
［式中、ｑは、０、１、２、３または４であり、そして
Ｒ９は、Ｃ３−１２シクロアルキル基、Ｃ３−１２シクロアルケニル基、フェニル、芳香族複素環式基、または酸素、硫黄または窒素の内の１個またはそれを超えるものを含有する飽和または部分不飽和の５〜８員複素環式基であり、ここにおいて、これら環は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよいＺで表される１個またはそれを超える基で置換されていてよい］
を有する基であり；または
Ｒ４は、式−Ｌ１Ｒ９
［式中、Ｌ１は、Ｃ２−６アルケニレン鎖であって、１個またはそれを超えるＣ１−４アルキル基で置換されていてよいものであり、そして
Ｒ９は、前に定義の通りである］
を有する基であり；または
Ｒ４は、式−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ１０
［式中、ｍは、０、１、２、３または４の整数であり、
Ｒ１０は、Ｃ１−１２アルキル基であって、１個またはそれを超えるフルオロ、ヒドロキシまたはアミノで置換されていてよいものであり、または
Ｒ１０は、式−（ＣＨ２）ｑＲ９（式中、ｑおよびＲ９は、前に定義の通りである）を有する基である］
を有する基であり；または
Ｒ４は、式ＣＯＮＲ１１Ｒ１２
［式中、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、ＨまたはＣ１−８アルキル基、または１個またはそれを超えるヒドロキシ基で置換されたＣ１−８アルキル基であり、但し、Ｒ１１およびＲ１２の少なくとも一つは、ヒドロキシＣ１−８アルキル基であるという条件付きである］
を有する基であり；または
Ｒ４は、式−Ｌ２ＣＮ
［式中、Ｌ２はＣ１−６アルキレン鎖である］
を有する基である｝。
【００１０】
本発明の一つの態様によれば、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、フェニル、チエニルまたはピリジルであって、各々独立して、Ｚで表される１個またはそれを超える基で置換されていてよいものであり；
Ｚは、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホニル、ニトロ、モノまたはジＣ１−３アルキルアミド、Ｃ１−３アルキルスルホニル、Ｃ１−３アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、カルバモイル、モノまたはジＣ１−３アルキルカルバモイル、スルファモイル、アセチル、芳香族複素環式基であって、１個またはそれを超えるハロ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシで置換されていてよい基、および窒素、酸素または硫黄より選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有する飽和または部分不飽和の５〜８員複素環式基であって、１個またはそれを超えるＣ１−３アルキル基、ヒドロキシ、フルオロ、ベンジルまたはアミノ基−ＮＲｘＲｙ（式中、ＲｘおよびＲｙは、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルである）で置換されていてよい複素環式基であり；
Ｒ３は、式Ｘ−Ｙ−ＮＲ５Ｒ６
［式中、Ｘは、ＣＯまたはＳＯ２であり、そして
Ｙは、不存在であり、またはＣ１−３アルキル基で置換されていてよいＮＨであり、そして
Ｒ５およびＲ６は、独立して、
Ｃ１−６アルキル基；
（アミノ）Ｃ１−４アルキル基（式中、アミノは、１個またはそれを超えるＣ１−３アルキル基で置換されていてよい）；
基（Ｃ３−１２シクロアルキル）（ＣＨ２）ｇ−（式中、ｇは、０、１、２または３であり、シクロアルキルは、１個またはそれを超えるフルオロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシで置換されていてよい）；
基−（ＣＨ２）ｒ（フェニル）ｓ（式中、ｒは、０、１、２、３または４であり、ｓは、ｒが０である場合は１であり、それ以外の場合、ｓは１または２であり、そしてフェニル基は、独立して、Ｚで表される１個またはそれを超える基で置換されていてよい）；
ナフチル；
アントラセニル；
窒素、酸素または硫黄より選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有する飽和または部分不飽和の５〜８員複素環式基であって、１個またはそれを超えるＣ１−３アルキル基、ヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、ベンジルまたはアミノ基−ＮＲｘＲｙ（式中、ＲｘおよびＲｙは、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルである）で置換されていてよい複素環式基；
１−アダマンチルメチル；
基−（ＣＨ２）ｔＨｅｔ（式中、ｔは、０、１、２、３または４であり、そしてアルキレン鎖は、１個またはそれを超えるＣ１−３アルキル基で置換されていてよく、そしてＨｅｔは、芳香族複素環式基であって、Ｃ１−５アルキル基、Ｃ１−５アルコキシ基またはハロより選択される１個、２個または３個の基で置換されていてよい基である）
であり；または
Ｒ５はＨであり、そしてＲ６は上に定義の通りであり；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１個の窒素と、場合により、酸素、硫黄または追加の窒素の内の１個を含有する飽和または部分不飽和の５〜８員複素環式基であり；ここにおいて、この複素環式基は、１個またはそれを超えるＣ１−３アルキル基、ヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ベンジル、Ｃ１−６アルカノイルまたはアミノ基−ＮＲｘＲｙ（式中、ＲｘおよびＲｙは、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルである）で置換されていてよい］
を有する基であり；
Ｒ４は、式（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ７
［式中、ｎは、０、１、２、３または４であり；そして
Ｒ７は、Ｃ４−１２アルキル基、Ｃ３−１２シクロアルキル基または（Ｃ３−１２シクロアルキル）Ｃ１−３アルキル−基であって、各々、Ｃ１−６アルキル基；フルオロ、アミノまたはヒドロキシの内の１個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり、または
Ｒ７は、基−（ＣＨ２）ａフェニル（式中、ａは、０、１、２、３または４であり、そしてフェニル基は、同じであってよいしまたは異なっていてよいＺで表される１個またはそれを超える基で置換されていてよい）であり；または
Ｒ７は、酸素、硫黄または窒素の内の１個またはそれを超えるものを含有する飽和または部分不飽和の５〜８員複素環式基であり；ここにおいて、この複素環式基は、１個またはそれを超えるＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アシル基、ヒドロキシ、アミノまたはベンジルで置換されていてよい］
を有する基であり；または
Ｒ４は、式−（ＣＨ２）ｏ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ８
［式中、ｏおよびｐは、独立して、０、１、２、３または４の整数であり、そして
Ｒ８はＣ１−１２アルキル基であり、但し、Ｒ４はＣ１−３アルコキシメチル基ではないという条件付きであり、または
Ｒ８は、フェニルであって、独立して、１個またはそれを超えるＺ基で置換されていてよいものであり、または
Ｒ８は、芳香族複素環式基、または酸素、硫黄または窒素の内の１個またはそれを超えるものを含有する飽和または部分不飽和の５〜８員複素環式基であり、ここにおいて、これら環は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよいＺで表される１個またはそれを超える基で置換されていてよい］
を有する基であり；
Ｒ４は、Ｃ４−１２アルキル基であって、１個またはそれを超えるフルオロ、ヒドロキシまたはアミノで置換されていてよいものであり；または
Ｒ４は、式−（ＣＨ２）ｑＲ９
［式中、ｑは、０、１、２、３または４であり、そして
Ｒ９は、Ｃ３−１２シクロアルキル基、フェニル、芳香族複素環式基、または酸素、硫黄または窒素の内の１個またはそれを超えるものを含有する飽和または部分不飽和の５〜８員複素環式基であり、ここにおいて、これら環は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよいＺで表される１個またはそれを超える基で置換されていてよい］
を有する基であり；または
Ｒ４は、式−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ１０
［式中、ｍは、０、１、２、３または４の整数であり、
Ｒ１０は、Ｃ１−１２アルキル基であって、１個またはそれを超えるフルオロ、ヒドロキシまたはアミノで置換されていてよいものであり、または
Ｒ１０は、式−（ＣＨ２）ｑＲ９（式中、ｑおよびＲ９は、前に定義の通りである）を有する基である］
を有する基である。
【００１１】
置換基Ｚが、１個より多い基に存在する場合、これら置換基は、独立して選択されるし、同じであってよいしまたは異なっていてよいということは理解されるであろう。
芳香族複素環式基という用語は、酸素、窒素および硫黄より選択される５個までの環ヘテロ原子を有する、芳香族の５員、６員または７員の単環式環、または９員または１０員の二環式環を意味する。適する芳香族複素環式基には、例えば、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニルまたはナフチリジニル、好ましくは、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたは１，３，５−トリアゼニル、そしてより好ましくは、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリルまたはピリジルが含まれる。
【００１２】
窒素、酸素または硫黄より選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有する、飽和または部分不飽和の５〜８員複素環式基の適したものには、例えば、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾリル、１，３−チアゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、１−オキソテトラヒドロチエニル、１，１−ジオキソテトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニルまたはテトラヒドロピリミジニル、好ましくは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニルまたはピペラジニル、より好ましくは、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ピロリジン−３−イル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペリジン−４−イルまたはピペラジン−１−イルが含まれる。
【００１３】
ここで、式Ｉの化合物中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の更なる意味を次に挙げる。このような意味は、適当なところで、本明細書中の前にまたは以下に明記されるいずれかの定義、請求項または態様で用いることができるということは理解されるであろう。
【００１４】
式Ｉの化合物の一つの具体的な基において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、１個またはそれを超えるクロロまたはメチルで置換されていてよいフェニルである。
式Ｉの化合物のもう一つの具体的な基において、Ｒ３は、ＣＯＮＨＲｋ（式中、Ｒｋは、ピペリジノ、４，４−ジフルオロシクロヘキシル、またはＣ３−６アルキルであって、ヒドロキシで置換されていてよいものである）である。
【００１５】
式Ｉの化合物の更にもう一つの具体的な基において、Ｒｊは、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジノリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、アゾラクトニルまたはアゼチジニルであるが、これらは各々、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、Ｃ１−３アルキルチオ基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、またはＣ１−６アルキル基［ここで該基はＣ１−３アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モルホリニル、ピペリジニルまたはピロリジニル、または式ＣＨ（Ｘ）ＲｐＲｑの基（式中、Ｘは、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ基、ジフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モルホリニル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり、Ｒｐは、水素、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基であり、そしてＲｑは、水素、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基である）の基の内の１個またはそれを超えるもので置換されていてよい］の基の内の１個またはそれを超えるもので置換されていてよく、またはＲｊは、１個またはそれを超えるフルオロで炭素上で末端で置換されたＣ１−６アルコキシ基である。具体的には、ｕは１である。
【００１６】
具体的には、Ｒｊは、トリアゾリルであって、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、Ｃ１−３アルキルチオ基、Ｃ３−６シクロアルキル基、またはＣ１−６アルキル基［ここで該基はＣ１−３アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モルホリニル、ピペリジニルまたはピロリジニル、または式ＣＨ（Ｘ）ＲｐＲｑの基（式中、Ｘは、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モルホリニル、ピペリジニルまたはピロリジニルである）の基の内の１個またはそれを超えるもので置換されていてよい］の基の内の１個またはそれを超えるもので置換されていてよいものである。
【００１７】
具体的には、Ｒｊは、テトラゾリルであって、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、Ｃ１−３アルキルチオ基、Ｃ３−６シクロアルキル基、またはＣ１−６アルキル基［ここで該基はＣ１−３アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モルホリニル、ピペリジニルまたはピロリジニル、または式ＣＨ（Ｘ）ＲｐＲｑの基（式中、Ｘは、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モルホリニル、ピペリジニルまたはピロリジニルである）の基の内の１個またはそれを超えるもので置換されていてよい］の基の内の１個またはそれを超えるもので置換されていてよいものである。
【００１８】
式Ｉの化合物の一つの具体的なグループは、式ＩＩａによって表される：
【００１９】
【化３】
2006527771.tif 000004
【００２０】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、ハロまたはピリジルで置換されていてよいフェニルであり、
Ｒ４は、Ｃ４−８アルキル基、基ＣＨ２ＯＲ８（式中、Ｒ８はＣ４−８アルキル基である）、基ＣＯ２Ｒ７（式中、Ｒ７はＣ４−８アルキル基である）であり、そして
ＹはＮＨであり、そして
Ｒ５はＨであり、そして
Ｒ６は、ペルフルオロフェニル、またはフェニルであってトリフルオロメチルで置換されていてよいものであり、または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペリジノ、モルホリノまたはピペラジノであって、各々、１個またはそれを超えるＣ１−３アルキル基、ヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ベンジル、Ｃ１−６アルカノイルまたはアミノ基−ＮＲｘＲｙ（式中、ＲｘおよびＲｙは、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルである）で置換されていてよいものであり；または
Ｙは不存在であり、そして
Ｒ５は、Ｈ、またはアミノで置換されていてよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ６は、テトラヒドロピラニル、または４−ピペリジニルであって１個またはそれを超えるＣ１−３アルキル基、ヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ベンジル、Ｃ１−６アルカノイルまたはアミノ基−ＮＲｘＲｙ（式中、ＲｘおよびＲｙは、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル、またはアミノで置換されていてよいＣ１−６アルキル基である）で置換されていてよいものであり；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペリジノ、モルホリノまたはピペラジノであって、各々、Ｃ１−３アルキルまたはフルオロで置換されていてよいものである］。
【００２１】
式Ｉの化合物の第二の具体的なグループは、式ＩＩｂによって表される：
【００２２】
【化４】
2006527771.tif 000005
【００２３】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、１個またはそれを超えるクロロで置換されていてよいフェニルであり；そして
Ｒ７は、ブチル、tert−ブチル、シクロヘキシルまたはベンジルである）。
式Ｉの化合物の第三の具体的なグループは、式ＩＩｃによって表される：
【００２４】
【化５】
2006527771.tif 000006
【００２５】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、１個またはそれを超えるクロロまたはメチルで置換されていてよいフェニルであり；
ｕは、０、１、２、３または４であり；
Ｒｊは、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジノリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、アゾラクトニルまたはアゼチジニルであり、それらは各々、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、Ｃ１−３アルキルチオ基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、またはＣ１−６アルキル基［ここで該基はＣ１−３アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モルホリニル、ピペリジニルまたはピロリジニル、または式ＣＨ（Ｘ）ＲｐＲｑの基（式中、Ｘは、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ基、ジフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モルホリニル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり、Ｒｐは、水素、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基であり、そしてＲｑは、水素、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基である）の基の内の１個またはそれを超えるもので置換されていてよい］の基の内の１個またはそれを超えるもので置換されていてよく、または
Ｒｊは、１個またはそれを超えるフルオロで炭素上で末端で置換されたＣ１−６アルコキシ基であり；
Ｒｋは、ピペリジノ、４，４−ジフルオロシクロヘキシル、またはＣ３−６アルキルであって、ヒドロキシで置換されていてよいものである］。
【００２６】
式ＩＩｃの化合物の具体的な基において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、１個またはそれを超えるクロロまたはメチルで置換されていてよいフェニルであり；
Ｒｊは、トリアゾリルまたはテトラゾリルであり、それらは各々、Ｃ１−３アルキルチオ基、Ｃ３−６シクロアルキル基またはＣ１−６アルキル基［ここで該基はＣ１−３アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モルホリニル、ピペリジニルまたはピロリジニル、または式ＣＨ（Ｘ）ＲｐＲｑの基（式中、Ｘは、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モルホリニル、ピペリジニルまたはピロリジニルであり、Ｒｐは、水素、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基であり、そしてＲｑは、水素、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基である）の基の内の１個またはそれを超えるもので置換されていてよい］の基の内の１個またはそれを超えるもので置換されていてよく、または、
Ｒｊは、１個またはそれを超えるフルオロで炭素上で末端で置換されたＣ１−６アルコキシ基であり；そして
ｕは、０または１であり；そして
Ｒｋは、ピペリジノ、４，４−ジフルオロシクロヘキシル、またはＣ３−６アルキルであって、ヒドロキシで置換されていてよいものである。
【００２７】
「薬学的に許容しうる塩」には、このような塩が可能である場合、薬学的に許容しうる酸付加塩および塩基付加塩双方が含まれる。可能な場合、全ての互変異性体が、本発明の範囲内に包含される。
【００２８】
本明細書中および請求の範囲中において、ある与えられた化学式および化学名は、このような異性体および鏡像異性体が存在する場合、立体異性体および光学異性体、およびそれらのラセミ体、更には、別々の鏡像異性体のいろいろな比率での混合物、更には、それらの薬学的に許容しうる塩を全て包含するものである。異性体は、慣用的な技法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶を用いて分離することができる。鏡像異性体は、ラセミ体の分離によって、例えば、分別結晶、分割またはＨＰＬＣによって単離することができる。ジアステレオマーは、異性体混合物の分離によって、例えば、分別結晶、ＨＰＬＣまたはフラッシュクロマトグラフィーによって単離することができる。或いは、それら立体異性体は、ラセミ化またはエピマー化を引き起こさない条件下におけるキラル出発物質からのキラル合成によって、またはキラル試薬での誘導体化によって製造することができる。立体異性体は全て、本発明の範囲内に包含される。
【００２９】
次の定義は、本明細書中および請求の範囲中に適用されるものである。
特に断らない限り、「アルキル」という用語は、直鎖かまたは分岐状のアルキル基を意味する。このアルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびｔ−ブチルが含まれる。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよび第三級ブチルである。
【００３０】
特に断らない限り、「アルコキシ」という用語は、Ｏ−アルキル基を意味し、ここにおいて、アルキルは、上に定義の通りである。
特に断らない限り、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味するものである。
【００３１】
本発明の具体的な化合物は、次の内の一つまたはそれを超えるもの：
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］ピラジン−２−カルボン酸 tert−ブチル；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］ピラジン−２−カルボン酸ブチル；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］ピラジン−２−カルボン酸シクロヘキシル；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］ピラジン−２−カルボン酸ベンジル；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（｛［cis−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−ピラジン−２−カルボン酸 tert−ブチル；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（｛［trans−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−ピラジン−２−カルボン酸 tert−ブチル；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ヒドラジノ｝カルボニル）−ピラジン−２−カルボン酸 tert−ブチル；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（モルホリン−４−イルアミノ）カルボニル］ピラジン−２−カルボン酸 tert−ブチル；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（｛２−［４−（tert−ブチルヒドラジノ｝カルボニル）ピラジン−２−カルボン酸 tert−ブチル；
３−（tert−ブトキシメチル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（シクロヘキシリデンメチル）−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（シアノメチル）−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（１−メトキシエチル）−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−｛［（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝−ピラジン−２−カルボン酸 tert−ブチル；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−｛［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝ピラジン−２−カルボン酸 tert−ブチル；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（ペンチルアミノ）カルボニル］ピラジン−２−カルボン酸 tert−ブチル；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−｛［（１−エチルプロピル）アミノ］カルボニル｝ピラジン−２−カルボン酸 tert−ブチル；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−｛［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）アミノ］カルボニル｝−ピラジン−２−カルボン酸 tert−ブチル；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−３−［（４−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］ピラジン−２−カルボキサミド；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−｛［４−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−｛［５−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド；
｛［１−（｛５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］ピラジン−２−イル｝メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝カルバミン酸 tert−ブチル；
｛［１−（｛５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］ピラジン−２−イル｝メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メチル｝カルバミン酸 tert−ブチル；
３−｛［４−（アミノメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド；
３−｛［５−（アミノメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（フェノキシメチル）−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（ピペリジン−１−イルメチル）−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（シクロヘキサ−２−エン−１−イルオキシ）メチル］−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（シクロヘキシルオキシ）メチル］−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ’−ピペリジン−１−イルピラジン−２，３−ジカルボキサミド；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシブチル）−Ｎ’−ピペリジン−１−イルピラジン−２，３−ジカルボキサミド；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ’−ピペリジン−１−イルピラジン−２，３−ジカルボキサミド；
５，６−ビス（４−メチルフェニル）−３−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］ピラジン−２−カルボン酸 tert−ブチル；
５，６−ビス（４−メチルフェニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
５，６−ビス（４−メチルフェニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（５−シクロプロピル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル］−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル］−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−５−（４−メチルフェニル）−３−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］ピラジン−２−カルボン酸 tert−ブチル；
５−（４−クロロフェニル）−６−（４−メチルフェニル）−３−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］ピラジン−２−カルボン酸 tert−ブチル；
６−（４−クロロフェニル）−５−（４−メチルフェニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
５−（４−クロロフェニル）−６−（４−メチルフェニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−｛［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］カルボニル｝ピラジン−２−カルボン酸 tert−ブチル；
５，６−ビス−（４−クロロフェニル）−３−プロポキシピラジン−２−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（５−モルホリン−４−イル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル］−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−３−［（５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル］ピラジン−２−カルボキサミド；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−３−［（５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル］ピラジン−２−カルボキサミド；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−｛［５−（メチルチオ）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−｛［５−（メチルチオ）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］メチル｝−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−（メトキシメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛［（４−フルオロベンジル）オキシ］メチル｝ピラジン−２−カルボキサミド；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド；
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］ピラジン−２−カルボキサミド；または
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−３−（メトキシメチル）ピラジン−２−カルボキサミド、
およびその薬学的に許容しうる塩である。
【００３２】
製造方法
本発明の化合物は、次の方法のいずれかにしたがって、下に概説されるように製造することができる。しかしながら、本発明は、これら方法に制限されることはなく、それら化合物は、構造的に関連した化合物について先行技術に記載のように製造することもできる。
【００３３】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が前に定義の通りであり、そしてＲ３が、前に定義のＣＯＹＮＲ５Ｒ６である式Ｉの化合物は、式ＩＩＩ
【００３４】
【化６】
2006527771.tif 000007
【００３５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、前に定義の通りである）
を有する化合物と、式ＩＶ
Ｒ５Ｒ６ＹＮＨ２          ＩＶ
（式中、Ｙ、Ｒ５およびＲ６は、前に定義の通りである）
を有するアミンとを、溶媒、例えば、ジクロロメタン中において、カップリング剤、例えば、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、または例えば、カルボジイミド、例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドの存在下、そして場合により、塩基、例えば、４−ジメチルアミノピリジンまたはトリエチルアミンの存在下において、−２５℃〜１５０℃の範囲内の温度で反応させることによって製造することができる。
【００３６】
式ＩＩＩの化合物は、式Ｖ
【００３７】
【化７】
2006527771.tif 000008
【００３８】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、前に定義の通りである）
を有する化合物と、式ＶＩ
Ｒ４ＯＨ          ＶＩ
（式中、Ｒ４は、前に定義の通りである）
を有する化合物とを、不活性溶媒、例えば、アセトニトリル中において、場合により、触媒、例えば、塩基性触媒、例えば、４−ジメチルアミノピリジンの存在下、−２５℃〜１５０℃の範囲内の温度で反応させることによって製造することができる。
【００３９】
式Ｉの化合物は、式Ｖの化合物と式ＶＩの化合物を反応させた後、その生成物を、式ＩＶの化合物と直接的に反応させることによって製造することもできる。
式Ｖの化合物は、式ＶＩＩＩ
【００４０】
【化８】
2006527771.tif 000009
【００４１】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、前に定義の通りである）
を有する化合物と、脱水剤、例えば、塩化アセチルとを、０℃〜１５０℃の範囲内の温度で反応させることによって製造することができる。
【００４２】
式ＩＶおよび式ＶＩの化合物は、商業的に入手可能であるし、または当業者に知られている方法によって製造することができる。式ＩＩＩ、式Ｖおよび式ＶＩＩＩを有するある種の化合物は、新規であり、そして有用な中間体としての本発明のもう一つの側面として請求の範囲に記載される。
【００４３】
ＸがＳＯ２である式Ｉの化合物は、式ＩＸ
【００４４】
【化９】
2006527771.tif 000010
【００４５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、前に定義の通りであり、そしてＡはハロである）
を有する化合物と、式Ｘ
Ｒ５Ｒ６ＹＮＨ２          Ｘ
（式中、Ｙ、Ｒ５およびＲ６は、前に定義の通りである）
を有するアミンとを、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン中において、そして場合により、触媒、例えば、塩基性触媒、例えば、４−ジメチルアミノピリジンの存在下、−２５℃〜１５０℃の範囲内の温度で反応させることによって製造することができる。
【００４６】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が前に定義の通りであり、そしてＲ４が基ＣＨ２（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）（式中、トリアゾールは、炭素上にＺで置換されていてよい）である式Ｉの化合物は、式ＸＩ
【００４７】
【化１０】
2006527771.tif 000011
【００４８】
を有するアジドと、式ＸＩＩ
【００４９】
【化１１】
2006527771.tif 000012
【００５０】
（式中、Ｚは、前に定義の通りである）
を有するアセチレンとを、不活性溶媒、例えば、トルエン、tert−ブタノールまたは水、またはそれらの混合物中、場合により、触媒、例えば、銅II塩より系内で形成される、例えば、銅Ｉ塩、または例えば、硫酸塩、の存在下において、アスコルビン酸ナトリウムの存在下、−２５℃〜１５０℃の範内の温度で反応させることによって製造することができる。
【００５１】
式ＸＩの化合物は、新規であると考えられ、式Ｉの化合物の製造における有用な中間体としての本発明のもう一つの側面として請求の範囲に記載される。Ｒ１およびＲ２が前に定義の通りであり、そしてＲ３が、前に定義のＣＯＹＮＲ５Ｒ６である式ＸＩの化合物は、式ＸＶＩ
【００５２】
【化１２】
2006527771.tif 000013
【００５３】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、前に定義の通りであり、そしてＸは脱離基、例えば、Ｃ１−６アルコキシ、ハロまたはヒドロキシである）
を有する化合物と、式ＩＶ
Ｒ５Ｒ６ＹＮＨ２          ＩＶ
（式中、Ｙ、Ｒ５およびＲ６は、前に定義の通りである）
を有するアミンとを、溶媒、例えば、ジクロロメタン中、場合により、カップリング剤、例えば、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、または例えば、カルボジイミド、例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドの存在下、そして場合により、塩基、例えば、４−ジメチルアミノピリジンまたはトリエチルアミンの存在下において、−２５℃〜１５０℃の範囲内の温度で反応させることによって製造することができる。
【００５４】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が前に定義の通りであり、そしてＲ３がＣＯＹＮＲ５Ｒ６である式Ｉの化合物は、式ＸＩＶ
【００５５】
【化１３】
2006527771.tif 000014
【００５６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、前に定義の通りであり、そしてＲｅはアルキル基、例えば、Ｃ１−６アルキル基である）
を有する化合物と、式ＩＶ
Ｒ５Ｒ６ＹＮＨ２          ＩＶ
（式中、Ｙ、Ｒ５およびＲ６は、前に定義の通りである）
を有するアミンまたはその塩とを、溶媒、例えば、ジクロロメタンおよび／またはトルエン中においてカップリング剤、例えば、トリアルキルアルミニウム化合物、例えば、トリメチルアルミニウムの存在下、そして場合により、不活性雰囲気中、例えば、窒素またはアルゴン下において、−２５℃〜１５０℃の範囲内の温度で反応させることによって製造することもできる。
【００５７】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が前に定義の通りであり、そしてＲ３がＣＯＹＮＲ５Ｒ６である式Ｉの化合物は、式ＸＶ
【００５８】
【化１４】
2006527771.tif 000015
【００５９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、前に定義の通りであり、そしてＸは脱離基、例えば、クロロまたはブロモである）
を有する化合物と、式ＩＶ
Ｒ５Ｒ６ＹＮＨ２          ＩＶ
（式中、Ｙ、Ｒ５およびＲ６は、前に定義の通りである）
を有するアミンまたはその塩とを、溶媒、例えば、ジクロロメタンおよび／またはトルエン中、場合により、塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下において、−２５℃〜１５０℃の範囲内の温度で反応させることによって製造することができる。
【００６０】
式ＩＸ、式ＸＩＶ、式ＸＶおよび式ＸＶＩの化合物は、実施例に記載のようにまたは類似の方法によって製造することができる。
当業者は、本発明の化合物を別の方法で、ある場合には、より好都合な方法で得るために、本明細書中の前に述べられた個々の処理工程を異なった順序で行うことができる、および／または個々の反応を、全体の経路中の異なった段階で行うことができる（すなわち、化学変換は、本明細書中の前の具体的な反応に関連したものへのいろいろな中間体で行うことができる）ということを理解するであろう。
【００６１】
式Ｉの化合物は、１個またはそれを超える基が保護されている式Ｉの化合物を、当業者に知られている方法によって製造することができる。例えば、tert−ブトキシカルボニル保護されたアミン基の加水分解によって脱保護して、アミン基を生じることによって製造することができる。
【００６２】
「不活性溶媒」という表現は、所望の生成物の収率に悪影響を与える方式で、出発物質、試薬、中間体または生成物と反応することがない溶媒を意味する。
【００６３】
医薬製剤
本発明の化合物は、通常は、経口、非経口、静脈内、筋肉内、皮下または他の注射可能な方法で、口腔内、直腸内、膣内、経皮および／または鼻腔経路および／または吸入によって、活性成分または薬学的に許容しうる付加塩を薬学的に許容しうる剤形中に含む医薬製剤の形で投与されるであろう。処置される疾患および患者、および投与経路に依存して、それら組成物は、いろいろな用量で投与することができる。
【００６４】
ヒトの治療的処置における本発明の化合物の適する１日用量は、体重１ｋｇ当たり約０．００１〜１０ｍｇ、好ましくは、０．０１〜１ｍｇである。
経口製剤が好適であり、具体的には、０．５ｍｇ〜５００ｍｇの範囲内、例えば、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇおよび２５０ｍｇの用量の活性化合物を与えるように、当業者に知られている方法によって錠剤またはカプセル剤を製剤することができる。
【００６５】
本発明のもう一つの側面により、更に、いずれかの本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる誘導体を、薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤および／または担体との混合物で含む医薬製剤を提供する。
【００６６】
薬理学的性質
式（Ｉ）の化合物は、肥満症、精神病性障害のような精神障害、精神分裂病、双極性障害、不安、不安抑うつ障害、うつ病、認知障害、記憶障害、強迫性障害、拒食症、過食症、ＡＤＨＤのような注意力障害、癲癇および関連状態、および痴呆のような神経障害、神経障害（例えば、多発性硬化症）、レイノー症候群、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病の処置に有用である。それら化合物は、更に、免疫、心臓血管、生殖および内分泌の障害、敗血症性ショック、および呼吸器系および胃腸系に関連した疾患（例えば、下痢）の処置に潜在的に有用である。それら化合物は、更に、長期の乱用、嗜癖および／または再発の適応症の処置、例えば、薬物（ニコチン、エタノール、コカイン、アヘン製剤等）依存の処置および／または薬物（ニコチン、エタノール、コカイン、アヘン製剤等）禁断症状の処置における薬剤として潜在的に有用である。それら化合物は、更に、禁煙に通常伴う体重の増加をなくすことができる。
【００６７】
もう一つの側面において、本発明は、薬剤として用いるための、前に定義の式Ｉの化合物を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、肥満症、精神病性障害のような精神障害、精神分裂病、双極性障害、不安、不安抑うつ障害、うつ病、認知障害、記憶障害、強迫性障害、拒食症、過食症、ＡＤＨＤのような注意力障害、癲癇および関連状態、痴呆のような神経障害、神経障害（例えば、多発性硬化症）、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病、免疫、心臓血管、生殖および内分泌の障害、敗血症性ショック、呼吸器系および胃腸系に関連した疾患（例えば、下痢）、および長期の乱用、嗜癖および／または再発の適応症、例えば、薬物（ニコチン、エタノール、コカイン、アヘン製剤等）依存の処置および／または薬物（ニコチン、エタノール、コカイン、アヘン製剤等）禁断症状の処置の処置または予防のための薬剤の製造における、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００６８】
更にもう一つの側面において、本発明は、肥満症、精神分裂病および双極性障害のような精神病性障害などの精神障害、不安、不安抑うつ障害、うつ病、認知障害、記憶障害、強迫性障害、拒食症、過食症、ＡＤＨＤのような注意力障害、癲癇および関連状態、痴呆のような神経障害、神経障害（例えば、多発性硬化症）、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病、免疫、心臓血管、生殖および内分泌の障害、敗血症性ショック、呼吸器系および胃腸系に関連した疾患（例えば、下痢）、および長期の乱用、嗜癖および／または再発の適応症、例えば、薬物（ニコチン、エタノール、コカイン、アヘン製剤等）依存の処置および／または薬物（ニコチン、エタノール、コカイン、アヘン製剤等）禁断症状の処置を処置する方法であって、それを必要としている患者に、薬理学的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００６９】
本発明の化合物は、例えば、食欲および体重の減少、体重減少の維持および反動の防止による、肥満症の処置に特に適している。
【００７０】
組合せ療法
本発明の化合物は、高血圧症、高脂質血症、異常脂質血症、糖尿病およびアテローム性動脈硬化症のような、肥満症の発症および進行に関連した疾患の処置に有用である別の治療薬と組み合わせることができる。例えば、本発明の化合物は、熱産生、脂肪分解、脂肪吸収、満腹または腸運動性に影響を与える化合物との組合せで用いることができる。本発明の化合物は、ＬＤＬ：ＨＤＬの比率を減少させる別の治療薬、またはＬＤＬ−コレステロールの循環レベルの減少を引き起こす薬剤と組み合わせることができる。糖尿病患者の場合、本発明の化合物は、微小血管障害に関連した合併症を処置するのに用いられる治療薬と組み合わせることもできる。
【００７１】
本発明の化合物は、肥満症およびその関連合併症である代謝症候群または２型糖尿病の処置のための他の療法と一緒に用いることができるが、これらには、ビグアニド（ｂｉｇｕａｎｉｄｅ）薬、インスリン（合成インスリン類似体）および経口抗高血糖症薬（これらは、食後グルコース調節剤およびα−グルコシダーゼ阻害剤に分けられる）が含まれる。
【００７２】
本発明のもう一つの側面において、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩は、ＰＰＡＲモジュレーター薬（PPAR modulating agent）と一緒にして投与することができる。ＰＰＡＲモジュレーター薬には、ＰＰＡＲαおよび／またはγアゴニスト、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグが含まれるが、これに制限されるわけではない。適するＰＰＡＲαおよび／またはγアゴニスト、その薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグは、当該技術分野において周知である。
【００７３】
更に、本発明の組合せは、スルホニル尿素と一緒にして用いることができる。本発明は、更に、コレステロール低下薬との組合せでの本発明の化合物を包含する。本出願において論じられるコレステロール低下薬には、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼ）の阻害剤が含まれるが、これに制限されるわけではない。好適には、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤はスタチンである。
【００７４】
本出願において、「コレステロール低下薬」という用語には、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の、活性であれ不活性であれ、エステル、プロドラッグおよび代謝産物のような化学修飾体も含まれる。
【００７５】
本発明は、更に、回腸胆汁酸輸送系の阻害剤（ＩＢＡＴ阻害剤）との組合せでの本発明の化合物を包含する。本発明は、更に、胆汁酸結合性樹脂との組合せでの本発明の化合物を包含する。
【００７６】
本発明は、更に、胆汁酸捕捉剤、例えば、コレスチポールまたはコレスチラミンまたはコレスタゲル（cholestagel）との組合せでの本発明の化合物を包含する。
本発明の更にもう一つの側面により、組合せ処置であって、このような治療的処置を必要としているヒトなどの温血動物へ、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒であってよい有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒であってよい、次の、
ＣＥＴＰ（コレステロールエステル輸送タンパク質）阻害剤；
コレステロール吸収アンタゴニスト；
ＭＴＰ（ミクロソーム輸送タンパク質）阻害剤；
ニコチン酸誘導体（徐放性製品および組み合わせ製品を含む）；
フィトステロール化合物；
プロブコール；
抗凝固薬；
ω−３脂肪酸；
別の抗肥満症化合物；
抗高血圧症化合物、例えば、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、アドレナリン作動性遮断薬、αアドレナリン作動性遮断薬、βアドレナリン作動性遮断薬、混合α／βアドレナリン作動性遮断薬、アドレナリン作動性刺激薬、カルシウムチャンネル遮断薬、ＡＴ−１遮断薬、塩分排泄薬、利尿薬または血管拡張薬；
メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）アンタゴニスト；
ＰＤＫ阻害剤；または
核内受容体のモジュレーター、例えば、ＬＸＲ、ＦＸＲ、ＲＸＲおよびＲＯＲα；
ＳＳＲＩ；
セロトニンアンタゴニスト
より選択される一つまたはそれを超える薬剤；
またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物、またはそのプロドラッグと、同時の、逐次的または別個に投与することを含む組合せ処置を提供する。
【００７７】
したがって、本発明のもう一つの特徴において、肥満症およびその関連合併症の処置を必要としているヒトなどの温血動物の肥満症およびその関連合併症の処置方法であって、この動物に、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、この組合せの項に記載の他のクラスの化合物の一つからの有効量の化合物またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグと、同時の、逐次的なまたは別個に投与することを含む方法を提供する。
【００７８】
したがって、本発明のもう一つの特徴において、高脂質血症状態の処置を必要としているヒトなどの温血動物の高脂質血症状態を処置する方法であって、この動物に、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、この組合せの項に記載の他のクラスの化合物の一つからの有効量の化合物またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグと、同時の、逐次的なまたは別個に投与することを含む方法を提供する。
【００７９】
本発明のもう一つの側面により、医薬組成物であって、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩と、この組合せの項に記載の他のクラスの化合物の一つからの化合物またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグとを、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【００８０】
本発明のもう一つの側面により、キットであって、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩と、この組合せの項に記載の他のクラスの化合物の一つからの化合物またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグとを含むキットを提供する。
【００８１】
本発明のもう一つの側面により、キットであって、
（ａ）第一単位剤形の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩；
（ｂ）この組合せの項に記載の他のクラスの化合物の一つからの化合物またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグであって、第二単位剤形のもの；および
（ｃ）これら第一および第二剤形を含有するための容器手段
を含むキットを提供する。
【００８２】
本発明のもう一つの側面により、キットであって、
（ａ）薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩であって、第一単位剤形のもの；
（ｂ）この組合せの項に記載の他のクラスの化合物の一つからの化合物またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグであって、第二単位剤形のもの；および
（ｃ）これら第一および第二剤形を含有するための容器手段
を含むキットを提供する。
【００８３】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の肥満症およびその関連合併症の処置に用いるための薬剤の製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩と、この組合せの項に記載の他の化合物の一つまたはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグの使用を提供する。
【００８４】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の高脂質血症状態の処置に用いるための薬剤の製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩と、この組合せの項に記載の他の化合物の一つまたはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグの使用を提供する。
【００８５】
本発明の更にもう一つの側面により、組合せ処置であって、このような治療的処置を必要としているヒトなどの温血動物への、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒であってよい有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩と、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒であってよい、この組合せの項に記載の他の化合物の一つまたはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグの有効量との同時の、逐次的または別個の投与を含む、組合せ処置を提供する。
【００８６】
更に、本発明の化合物は、肥満症に関連した障害または状態（II型糖尿病、代謝症候群、異常脂質血症、グルコース耐性低下、高血圧症、冠状動脈性心疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatorheic hepatitis）、変形性関節症および若干の癌など）、および精神医学的および神経学的状態の処置に有用である治療薬と組み合わせることもできる。
【００８７】
実施例
略語
Ａｒ  アルゴン
ＨＲＭＳ  高分解能質量分析計
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
Dess-Martinペルヨージナン  １，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ（duhydro）−１，２−ベンズヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン
ＥＤＣ  １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＤＥＡ  ジエチルアミン
ＰＣＣ  クロロクロム酸ピリジニウム
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＰｙＢＯＰ  ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリ−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩
ＨＢＴＵ  Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
ＤＡＳＴ  ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
ＤＩＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ｔ  三重線
ｓ  一重線
ｄ  二重線
ｑ  四重線
ｑｖｉｎｔ  五重線
ｍ  多重線
ｂｒ  幅広
ｂｓ  幅広一重線
ｄｍ  二重の多重線
ｂｔ  幅広三重線
ｄｄ  二重の二重線
【００８８】
一般的な実験手順
質量スペクトルは、空気圧補助エレクトロスプレーインターフェースを共に装備した、Micromass ＺＱ単一四重極かまたは Micromass ＬＣＺ単一四重極質量分析計（ＬＣ−ＭＳ）で記録した。１Ｈ ＮＭＲ測定は、Varian Mercury ３００かまたは Varian Inova ５００においてそれぞれ、３００ＭＨｚおよび５００ＭＨｚの１Ｈ周波数で操作して行った。化学シフトは、ＣＤＣｌ３を内部標準としてｐｐｍで与えられている。ＣＤＣｌ３は、特に断らない限り、ＮＭＲのための溶媒として用いられる。精製は、セミ分取ＨＰＬＣにおいて、質量作動フラクションコレクター、１９ｘ１００ｍｍのＣ８カラムを装備した Shimadzu ＱＰ８０００単一四重極質量分析計で行った。用いられた移動相は、他に何も規定されていない場合、アセトニトリルおよび緩衝液（９５：５の０．１Ｍ ＮＨ４Ａｃ：アセトニトリル）であった。
【００８９】
異性体の単離には、Kromasil ＣＮ Ｅ９３４４（２５０ｘ２０ｍｍ内径）カラムを用いた。９５：５：０．１のヘプタン：酢酸エチル：ＤＥＡを、移動相として用いた（１ｍｌ／分）。フラクション収集は、ＵＶ検出器（３３０ｎｍ）を用いて誘導した。
【００９０】
発明の実施例
実施例１
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］ピラジン−２−カルボン酸 tert−ブチル
（ａ）１，２−ビス（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエタノン
エタノール（１３０ｍｌ）中の４−クロロベンズアルデヒド（１４０．６ｇ，１ｍｏｌ）に、水（１０５ｍｌ）中のシアン化ナトリウム（１０．６ｇ，０．２１６ｍｏｌ）の溶液を加えた。その混合物を、還流しながら２．５時間加熱後、ＤＣＭで抽出した。有機相を亜硫酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、溶媒を真空中で蒸発させた。化合物を、ジエチルエーテル／ヘプタンからの結晶化によって単離した。４８ｇ、３４％。
1H NMR (400 MHz) δ 7.82 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 5.87 (s, 1H), 4.47 (s, 1H).
MS m/z 279, 281 (M-H)-.
【００９１】
（ｂ）１，２−ビス（４−クロロフェニル）エタン−１，２−ジオン
１，２−ビス（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエタノン（９０ｇ，０．３２０ｍｏｌ）および硝酸（１７０ｍｌ）を、１００℃で、酸化窒素の発生が４時間後に止むまで加熱した。反応混合物を冷却し、水（２５０ｍｌ）を注意深く加えた。粗生成物を濾過し、水で数回洗浄し、減圧下で乾燥させて、黄色固体（４０．４ｇ，４５％）得た。
1H NMR (500 MHz) δ 7.94 (d, 4H), 7.53 (d, 4H).
【００９２】
（ｃ）５，６−ビス（４−クロロフェニル）ピラジン−２，３−ジカルボニトリル
エタノール（１４０ｍｌ）および水（９３ｍｌ）中の１，２−ビス（４−クロロフェニル）エタン−１，２−ジオン（２０ｇ，７１．６５ｍｍｏｌ）、ジアミノマレオニトリル（８．５ｇ，７８．８２ｍｍｏｌ）および酢酸（６ｍｌ）を、７５℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、水を加えた。沈殿を濾過し、そしてエタノールで、次にエーテルで洗浄した。粗生成物をＤＣＭ中に溶解させ、活性炭で処理後、セライトを介して濾過した。蒸発後、固体を形成し、ＤＣＭ／エタノールから再結晶して、淡黄色固体（１７．３ｇ，６９％）を得た。
1H NMR (400 MHz) δ 7.49 (d, 4H), 7.38 (d, 4H).
【００９３】
（ｄ）５，６−ビス（４−クロロフェニル）ピラジン−２，３−ジカルボン酸
水（８４ｍｌ）中の５，６−ビス（４−クロロフェニル）ピラジン−２，３−ジカルボニトリル（１６．３ｇ，４６．２８ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（２６ｇ，４６３ｍｍｏｌ）に、過酸化水素（３５％，１９ｍｌ）を加えた後、数滴のノナノールを加えて、発泡を減少させた。反応混合物を、還流しながら２時間加熱し、冷却し、ジエチルエーテルで１回洗浄し、そして２Ｍ ＨＣｌでｐＨ４へと酸性にした。沈殿を濾過によって集め、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、粗生成物を生じた。その粗生成物を、塩化水素／メタノール（１００ｍｌ）と一緒に還流することによってジメチルエステルへと変換し、ＨＰＬＣによって精製して、１２．８５ｇのメチルエステルを得た。得られたメチルエステルを、アセトニトリル（１４０ｍｌ）および水（９０ｍｌ）中の水酸化リチウム（２．９５ｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）で周囲温度において１．５時間処理した。アセトニトリルを減圧下で除去し、その水溶液をジエチルエーテルで１回洗浄した。塩酸（２Ｍ）での酸性化および濾過は、標題化合物（１１．８ｇ，６６％ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として生じた。
1H NMR (400 MHz) δ 7.51 (d, 4H), 7.41 (d, 4H). MS m/z 389, 391 (M+H)+.
【００９４】
（ｅ）２，３−ビス（４−クロロフェニル）フロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，７−ジオン
５，６−ビス（４−クロロフェニル）ピラジン−２，３−ジカルボン酸（６．７ｇ，１７．３０ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（２０ｍｌ）を、還流しながら一晩加熱した。塩化アセチルを減圧下で除去して、標題化合物（６．２ｇ，９７％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz) δ 7.51 (d, 4H), 7.41 (d, 4H).
【００９５】
（ｆ）３−（tert−ブトキシカルボニル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）ピラジン−２−カルボン酸
アセトニトリル（１５ｍｌ）中の２，３−ビス（４−クロロフェニル）フロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，７−ジオン（８７７ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、tert−ブタノール（８７６ｍｇ，１１．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３４６ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、溶媒を真空中で除去し、残留物をＤＣＭ中に溶解させた。２Ｍ硫酸水素カリウムおよび水で洗浄後、乾燥（硫酸マグネシウム）、濾過、溶媒の蒸発を行って残留物を得、それをＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（４３１ｍｇ，４１％）を得た。
1H NMR (400 MHz) δ 7.35-7.17 (m, 8H), 1.57 (s, 9H)
MS m/z 445 (M+H)+, 443 (M-H)-.
【００９６】
（ｇ）５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］ピラジン−２−カルボン酸 tert−ブチル
３−（tert−ブトキシカルボニル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）ピラジン−２−カルボン酸（１１１ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（２０２ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中で３時間撹拌後、ピペリジン−１−アミン（３０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を加えた。２０時間後、更にピペリジン−１−アミン（５６ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌後、ＨＰＬＣによる精製を行って、標的化合物（５０ｍｇ，３８％）を得た。
1H NMR (400 MHz) δ 8.25 (s, 1H), 7.50-7.30 (m, 8H), 2.93-2.86 (m, 4H), 1.85-1.40 (m, 15H).
MS m/z 527, 529 (M+H)+, 525, 527 (M-H)-.
【００９７】
実施例２
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］ピラジン−２−カルボン酸ブチル
ＤＣＭ（１ｍｌ）中に溶解させた２，３−ビス（４−クロロフェニル）フロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，７−ジオン（０．２２６ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ブタノール（４７ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、ＤＣＭ（０．１ｍｌ）中のＤＭＡＰ（１０ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。更に２時間後、ＤＭＦ（１ｍｌ）中のＨＢＴＵ（０．２４２ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）の懸濁液を加え、そして更に１０分後、ピペリジン−１−アミン（７３ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７６ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で６０時間撹拌した。ＤＣＭを真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、２２１ｍｇ（６９％）の標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz) δ 8.31 (s, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 4.43 (t, 2H), 2.89-2.83 (m, 4H), 1.80-1.68 (m, 6H), 1.48-1.36 (m, 4H), 0.92 (t, 3H)
HRMS m/z   理論値 [C27H28Cl2N4O3]+ 527.1617, 実測値 527.1622.
【００９８】
実施例３
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］ピラジン−２−カルボン酸シクロヘキシル
標題化合物を、実施例２に記載のように、シクロヘキサノール（６４ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を用いて製造した。１２９ｍｇ（３８％）を得た。
1H NMR (400 MHz) δ 8.28 (s, 1H), 7.44-7.25 (m, 8H), 5.19-5.11 (m, 1H), 2.91-2.86 (m, 4H), 2.19-2.10 (m, 2H), 1.88-1.67 (m, 6H), 1.66-1.51 (m, 3H), 1.51-1.33 (m, 4H), 1.30-1.18 (m, 1H).
HRMS m/z   理論値 [C29H31Cl2N4O3]+ 553.1773, 実測値 553.1760.
【００９９】
実施例４
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］ピラジン−２−カルボン酸ベンジル
標題化合物を、実施例２に記載のように、ベンジルアルコール（６９ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を用いて製造した。１４２ｍｇ（４２％）を得た。
1H NMR (400 MHz) δ 8.31 (s, 1H), 7.49-7.25 (m, 13H), 5.48 (s, 1H), 2.91-2.84 (m, 4H), 1.81-1.73 (m, 4H), 1.49-1.41 (m, 2H)
HRMS m/z   理論値 [C30H27Cl2N4O3]+ 561.1460, 実測値 561.1450.
【０１００】
実施例５
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（｛［cis−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）ピラジン−２−カルボン酸 tert−ブチル
cis−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（３１ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（３ｍｌ）中の３−（tert−ブトキシカルボニル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）ピラジン−２−カルボン酸（６６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた後、トリエチルアミン（３０μＬ，０．２２ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（１５４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、溶媒を真空中で除去した。残留物を、分取ＨＰＬＣおよびフラッシュクロマトグラフィーにより、トルエン中の２０％酢酸エチルを溶媒として用いて精製して、２７ｍｇ（３４％）の生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, 1H), 7.46-7.36 (m, 4H), 7.36-7.27 (m, 4H), 4.19-4.09 (m, 1H), 4.08-4.02 (m, 1H), 2.01 (幅広 s, 1H), 1.84-1.37 (m, 17H).
MS m/z  理論値 [C28 H29 Cl2 N3 O4]H+ 542, 実測値 542
【０１０１】
実施例６
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（｛［trans−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）ピラジン−２−カルボン酸 tert−ブチル
trans−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩を、塩化メチレン（３ｍｌ）中の３−（tert−ブトキシカルボニル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）ピラジン−２−カルボン酸の溶液に加えた。トリエチルアミン（３０μＬ，０．２２ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（１５４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、溶媒を真空中で除去し、そして残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、トルエン中の２０％酢酸エチルを溶離剤として用いて精製して、７６ｍｇ（９５％）の標的化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 3.89-3.80 (m, 1H), 3.52-3.44 (m, 1H), 3.25 (br s, 1H), 2.13-2.04 (m, 2H), 1.90-1.70 (m, 2H), 1.66 (s, 9H), 1.45-1.21 (m, 4H).
HRMS m/z  理論値 [C28 H29 Cl2 N3 O4]H+ 542.1613, 実測値 542.1624
【０１０２】
実施例７
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ヒドラジノ｝カルボニル）ピラジン−２−カルボン酸 tert−ブチル
５，６−ビス（４−クロロフェニル）ピラジン−２，３−ジカルボン酸（３５１ｍｇ，０．９０２ｍｍｏｌ）を、塩化アセチル（５ｍｌ）中で２時間還流した。過剰の塩化アセチルを、トルエンの助けによって真空中で除去した。残留物を塩化メチレン（５ｍｌ）中に溶解させ、そして塩化メチレン（５ｍｌ）中の tert−ブタノール（７０ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その混合物を−７８℃に冷却後、トリエチルアミン（０．５ｍｌ，３．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２２ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ヒドラジン（２８６ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（５６３ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間後、その混合物を、ＫＨＳＯ４および重炭酸塩での洗浄、真空中での溶媒の蒸発、および分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／酢酸アンモニウム）による精製によって処理して、５２ｍｇ（９．６％）の標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (d, 1H), 7.46-7.36 (m, 6H), 7.35-7.27 (m, 4H), 6.94 (d, 1H), 6.85 (d, 2H), 1.58 (s, 9H).
HRMS m/z  理論値 [C29 H23 Cl2 F3 N4 O3]H+ 603.1177, 実測値 603.1174
【０１０３】
実施例８
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（モルホリン−４−イルアミノ）カルボニル］ピラジン−２−カルボン酸 tert−ブチル
（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（トリピロリジン−１−イル）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（４２１ｍｇ，０．８０８ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（５ｍｌ）中の３−（tert−ブトキシカルボニル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）ピラジン−２−カルボン酸（３００ｍｇ，０．６７４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１９ｍｌ，１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。５分後、モルホリン−４−アミン（７６ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、そして逐次的に、塩酸、水、重炭酸塩溶液および水で洗浄した。溶媒の蒸発後、残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製した。得られた材料を、塩化メチレン中の溶液としてフラッシュカラムの上部に加えた後、トルエン中の２０％酢酸エチルを溶離剤として用いて溶離して、１７８ｍｇ、５０％の生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.40-7.31 (m, 4H), 7.28 (d, 2H), 3.88-3.83 (m, 4H), 3.01-2.94 (m, 4H), 1.66 (s, 9H)
HRMS m/z  理論値 [C26 H26 Cl2 N4 O4]H+ 529.1409, 実測値 529.1431
【０１０４】
実施例９
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（｛２−［４−（tert−ブチルヒドラジノ｝カルボニル）ピラジン−２−カルボン酸 tert−ブチル
（tert−ブトキシカルボニル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）ピラジン−２−カルボン酸（３１６ｍｇ，０．７１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３ｍｌ，２．１３ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（４３０ｍｇ）を、塩化メチレン（５ｍｌ）中で混合し、５分後、tert−ブチルヒドラジン塩酸塩（９６ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間後、その混合物を、追加の塩化メチレンで希釈し、そして塩酸、水、重炭酸塩溶液および水で洗浄した。溶媒の蒸発後、残留物を、ＨＰＬＣ（アセトニトリル／酢酸アンモニウム緩衝液）によって精製して、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 (s, 1), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.41-7.28 (m, 6H), , 4.84 (s, 1H), 1.65 (s, 9H), 1.18 (s, 9H).
HRMS m/z  理論値 [C26 H28 Cl2 N4 O3]H+ 515.1617, 実測値 515.1665
【０１０５】
実施例１０
３−（tert−ブトキシメチル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド
工程Ａ：５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（エトキシカルボニル）ピラジン−２−カルボン酸
２，３−ビス（４−クロロフェニル）フロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，７−ジオン（４．８２６ｇ，１３．００ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１６０ｍＬ）中に懸濁させた。懸濁した材料は、徐々に溶液となった。一晩撹拌後、溶媒を蒸発させた。残留するＥｔＯＨを全て除去するために、残留物をトルエン中に懸濁させ、そこで、トルエンを蒸発させた。これを更に２回繰り返し、最後に、純粋な５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（エトキシカルボニル）ピラジン−２−カルボン酸を帯黄色固体（５．４２５ｇ，１３．００ｍｍｏｌ，定量的）として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.34 (m, 8 H), 4.57 (q, 7.0 Hz, 2H), 1.46 (t, 7.0 Hz, 3H).
【０１０６】
工程Ｂ：５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−カルボン酸エチル
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（エトキシカルボニル）ピラジン−２−カルボン酸（０．５６２ｇ，１．３５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１３ｍＬ）中にＡｒ下で溶解させた。−２０℃に冷却後、トリエチルアミン（０．１９１ｇ，１．８９ｍｍｏｌ）を加えた。最後に、クロロギ酸イソブチル（０．２２１ｇ，１．６２ｍｍｏｌ）を、約５分間中に滴下した。−２０℃で１時間撹拌後、その温度を０℃に調整した。０℃でもう１時間撹拌後、反応混合物を−２０℃に再冷却した。この時点で、予め冷却されたＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（０．９４０ｇ，２４．８ｍｍｏｌ）の予め調製された溶液の小容量（１．７ｍＬ，約３当量に相当する）を、反応混合物に、５分間中に下した。ガス発生が認められうるが、同時に、その溶液はオレンジ色になった。−２０℃で約１時間撹拌後、ＨＣｌ（水性，２Ｍ，５ｍＬ）の滴下により、反応をクエンチ（ｑｕｅｎｃｈｅｄ）した。反応混合物を１時間撹拌させた後（その時間中に、温度は−１０℃に上昇した）、それを、ジクロロメタン（１００ｍＬ）の助けによって分液漏斗に移した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、水性相を、ジクロロメタン（３ｘ３０ｍＬ）で更に抽出した。集めた有機相を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発後、得られた残留物を、最小容量のジクロロメタン−ヘプタン（１：１）中に溶解させ、そして予め充填されたカラム（シリカゲル；１：１のジクロロメタン−ヘプタン）の上部に加えた。生成物を、二つの逐次勾配：最初に、５０〜１００％のジクロロメタン−ヘプタン、そして次に、０〜６％のＥｔＯＡｃ−ジクロロメタンで溶離した。５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−カルボン酸エチルを、帯黄色粘稠油状物（０．４３４ｇ，１．０８ｍｍｏｌ，８０％）として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.44 (m, 4H), 7.38-7.32 (m, 4H), 5.17 (d, 5.7 Hz, 2H), 4.52 (q, 7.3 Hz, 2H), 4.25 (t, 5.7 Hz, 1H). 1.48 (t, 7.0 Hz, 3H).
【０１０７】
工程Ｃ  ３−（tert−ブトキシメチル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）ピラジン−２−カルボン酸エチル
２，２，２−トリクロロエタンイミド酸 tert−ブチル（５１６ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ）および三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（５６ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を、室温において、塩化メチレン（０．２ｍｌ）およびシクロヘキサン（５ｍｌ）中の５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−カルボン酸エチル（８６６ｍｇ，２．１５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。１６時間後、酢酸エチルでの希釈および重炭酸塩溶液での洗浄によって処理した。乾燥（硫酸マグネシウム）および真空中での溶媒の除去、そして分取ＨＰＬＣによる精製は、３８２ｍｇ（３９％）の標的化合物を生じた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.32-7.27 (m, 4H), 4.88 (s, 2H), 4.48 (q, 2H), 1.44 (t, 3H), 1.27 (s, 9H)
出発物質の５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−カルボン酸エチル２３２ｍｇを回収した。
【０１０８】
工程Ｄ  ３−（tert−ブトキシメチル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）ピラジン−２−カルボン酸
水（６ｍｌ）中の水酸化リチウム（７７ｍｇ，３．３３ｍｍｏｌ）と、アセトニトリル（２０ｍｌ）中の３−（tert−ブトキシメチル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）ピラジン−２−カルボン酸エチル（３８２ｍｇ，０．８３１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で７２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、そして残留物を、２０ｍｌの０．３Ｍ ＫＨＳＯ４および塩化メチレンで処理した。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空中で除去して、３２７ｍｇ（９１％）の標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 5.11 (s, 2H), 1.34 (s, 9H)
MS m/z  理論値 [C22 H20 Cl2 N2 O3]H+ 431, 実測値 431
【０１０９】
工程Ｅ  ３−（tert−ブトキシメチル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド
３−（tert−ブトキシメチル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）ピラジン−２−カルボン酸（３２４ｍｇ，０．７５１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８４ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（２０ｍｌ）中に溶解させ、その混合物を−２０℃に冷却した。イソブチルクロリドカーボネート（isobutyl chloridocarbonate）（１０３ｍｇ，０．７５１ｍｍｏｌ）を加え、そして５分後、−２０℃で、１−アミノピペリジン塩酸塩（１８７ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）および１０ｍｌの１０％炭酸カリウム水溶液を加えた。その混合物を５分間撹拌後、相を分離した。有機相を分離し、溶媒を真空中で除去して、残留物を生じ、それを、分取ＨＰＬＣによって精製して、２８１ｍｇ、７３％の標的化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.43 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.38-7.30 (m, 4H), 5.18 (s, 2H), 2.97-2.91 (m, 4H), 1.84-1.77 (m, 4H), 1.53-1.46 (m, 2H), 1.35 (s, 9H)
HRMS m/z  理論値 [C27 H30 Cl2 N4 O2]H+ 513.1824, 実測値 513.1805
【０１１０】
実施例１１
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（シクロヘキシリデンメチル）−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド
工程Ａ：５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−ホルミルピラジン−２−カルボン酸エチル
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−カルボン酸エチル（０．６６０ｇ，１．６４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１６ｍＬ）中に溶解させ、Dess-Martinペルヨージナン（０．７２９ｇ，１．７２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。周囲温度で２時間撹拌後、ＴＬＣ分析は、出発物質の完全な消費を示した。したがって、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（水溶液，０．２Ｍ，４ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（水溶液、飽和，４ｍＬ）の連続的添加により、反応をクエンチした。得られた混合物を、激しく３０分間撹拌後、一晩放置した。翌朝、混合物を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）の助けによって分液漏斗に移した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（水溶液，０．２Ｍ，１５ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（水溶液、飽和，１５ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（２ｘ３０ｍＬ）で更に抽出した。集めた有機相を、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）およびブライン（７５ｍＬ）で洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発後、得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０〜３０％のＥｔＯＡｃ−ヘプタン）によって精製して、５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−ホルミルピラジン−２−カルボン酸エチルを帯黄色粘稠油状物（０．５１９ｇ，１．２９ｍｍｏｌ，７９％）として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.33 (s, 1H), 7.54-7.50 (m, 4H), 7.40-7.33 (m, 4H), 4.57 (q, 7.3 Hz, 2H), 1.47 (t, 7.0 Hz, 3H)
【０１１１】
工程Ｂ  ５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（シクロヘキシリデンメチル）ピラジン−２−カルボン酸エチル
アルゴンの雰囲気下において、ペンタン中の２Ｍブチルリチウム（０．３ｍｌ，０．６ｍｍｏｌ）を、−７８℃で、ＴＨＦ（３ｍｌ）中のシクロヘキシル（トリフェニル）ホスホニウムブロミド（１６４ｍｇ，０．３８６ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。冷却浴を氷浴と交換し、そして混合物を０℃で１０分間撹拌した。濃鮮紅色透明溶液を形成した。再度−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（２ｍｌ）中の５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−ホルミルピラジン−２−カルボン酸エチル（１１２ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を、−７８℃で１時間保持した後、室温に達しさせた。混合物をトルエンで希釈し、そして水、希塩酸、重炭酸塩溶液および水で洗浄した。溶媒の蒸発および分取ＨＰＬＣによる精製は、５６ｍｇ（４３％）の標的化合物を生じた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (dd, 4H), 7.30 (d, 4H), 6.69 (s, 1H), 4.48 (q, 2H), 2.76-2.70 (m, 2H), 2.40-2.34 (m, 2H), 1.76-1.69 (m, 2H), 1.68-1.61 (m, 4H), 1.44 (t, 3H)
MS m/z  理論値 [C26 H24 Cl2 N2 O2]H+ 467, 実測値 467
【０１１２】
工程Ｃ  ５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（シクロヘキシリデンメチル）ピラジン−２−カルボン酸
水（２０ｍｌ）中に溶解した水酸化リチウム（３００ｍｇ，１２．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（シクロヘキシリデンメチル）ピラジン−２−カルボン酸エチル（１３１ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の溶液と一緒に撹拌した。３時間後、その二相反応混合物を、硫酸水素カリウムで酸性にし、溶媒を真空中で除去した。残留する水性混合物を、酢酸エチルで抽出した。乾燥および溶媒の蒸発後、分取ＨＰＬＣを行って、５９ｍｇの標的化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45-7.35 (m, 4H), 7.30-7.25 (m, 4H), 6.60 (s, 1H), 2.90-2.85 (m, 2H), 2.40-2.35 (m, 2H), 1.75-1.6 (m, 6H)
MS m/z  理論値 [C24 H20 Cl2 N2 O2]H+ 439, 実測値 439
【０１１３】
工程Ｄ  ５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（シクロヘキシリデンメチル）−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（シクロヘキシリデンメチル）ピラジン−２−カルボン酸（３４ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１ｍｌ）および塩化オキサリル（４００ｍｇ）中に溶解させ、ＤＭＦ（１滴）を加えた。３０分後、溶媒を真空中で除去し、そして最後の微量の塩化オキサリルを、トルエンを利用した蒸発によって除去した。残留物を、塩化メチレン（１ｍｌ）中に溶解させ、そして１０％炭酸カリウム水溶液（２ｍｌ）中に溶解したアミン塩酸塩に加えた。１０分後、更に塩化メチレンを加え、水相を除去した。乾燥（硫酸マグネシウム）、真空中での溶媒の蒸発、および分取ＨＰＬＣによる残留物の精製は、２９ｍｇ、７３％の化合物を生じた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 7.46-7.40 (m, 4H), 7.34-7.25 (m, 4H), 7.22 (s, 1H), 2.97-2.91 (m, 4H), 2.79-2.72 (m, 2H), 2.40-2.35 (m, 2H), 1.80-1.59 (m, 10H), 1.50-1.41 (m, 2H)
HRMS m/z  理論値 [C29 H30 Cl2 N4 O]H+ 521.1875, 実測値 521.1871
【０１１４】
実施例１２
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（シアノメチル）−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド
工程Ａ  ５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ピラジン−２−カルボン酸エチル
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−カルボン酸エチル（１１８４ｍｇ，２．９４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍｌ）中に溶解させ、ＴＥＡ（０．６１４ｍｌ，４．４１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を０℃に冷却し、塩化メシル（０．２５１ｍｌ，３．２３ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で４０分後、有機相を、氷冷水、冷１０％ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。それを乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。その残留物を、更に精製することなく用いた（１３７１ｍｇ，９７％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (4H, m), 7.33 (4H, m), 5.80 (2H, s), 4.52 (2H, q), 3.14 (3H, s), 1.47 (3H, t)
MS m/z 481, 483, 485 (M+H)+
【０１１５】
工程Ｂ  ５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（シアノメチル）ピラジン−２−カルボン酸エチル
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ピラジン−２−カルボン酸エチル（３０８ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（６４４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（１２７ｍｇ，２．５９ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（２０ｍｌ）および水（０．４ｍｌ）中で３時間撹拌した。その混合物を、シリカゲルを介して濾過し、溶媒を真空中で除去した。ＨＰＬＣによる精製は、５１ｍｇ、１９．３％の標的化合物を生じた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55-7.46 (m, 4H), 7.36-7.31 (m, 4H), 4.52 (q, 2H), 4.48 (s, 2H), 1.47 (t, 3H)
MS m/z  理論値 [C21 H15 Cl2 N3 O2]H+ 481, 実測値 481
【０１１６】
工程Ｃ  ５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（シアノメチル）ピラジン−２−カルボン酸
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（シアノメチル）ピラジン−２−カルボン酸エチル（５１ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（２６ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍｌ）および水（３ｍｌ）中で３時間撹拌した。水での希釈、セライトを介する濾過、０．３Ｍ ＫＨＳＯ４を用いた酸性化、塩化メチレンでの抽出、乾燥（硫酸マグネシウム）および溶媒の蒸発は、残留物を生じ、それを、更に精製することなく用いた。
MS m/z  理論値 [C19 H11 Cl2 N3 O2]-H+ 382, 実測値 382
【０１１７】
工程Ｄ  ５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（シアノメチル）−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（シアノメチル）ピラジン−２−カルボン酸（３５ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）、ピペリジン−１−アミン塩酸塩（１９ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（７３ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を、ピリジン（２ｍｌ）中で一晩撹拌した。その混合物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、２１ｍｇ（４９％）の所望の生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 4.71 (s, 2H), 2.92-2.86 (m, 4H), 1.82-1.74 (m, 4H), 1.52-1.43 (m, 2H)
MS m/z  理論値 [C24 H21 Cl2 N5 O]H+ 466, 実測値 466
【０１１８】
実施例１３
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（１−メトキシエチル）−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド
工程Ａ  ５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（１−メトキシエチル）ピラジン−２−カルボン酸
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−カルボン酸エチル（１．４４ｇ，３．５８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１８ｍＬ）中に溶解させた。ヨードメタン（５．０８６ｇ，３５．８ｍｍｏｌ）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．１２２ｇ，０．３５８ｍｍｏｌ）を加えた後、ＮａＯＨ（水溶液，５０％ｗ／ｗ，１８ｍＬ）を加えた。その混合物は、直ちに鮮赤色となったが、その後、時間の経過で徐々に退色した。激しく一晩撹拌。翌朝、反応混合物を０℃に冷却後、ＨＣｌ（水溶液，４Ｍ，２００ｍＬ）を徐々に（１滴ずつ）加えた。得られた混合物を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）の助けによって分液漏斗に移した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（４ｘ１００ｍＬ）で更に抽出した。集めた有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発後、得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ−ヘプタン，０〜４０％；４０％ＥｔＯＡｃに到達後、ギ酸を溶離剤に加えた，０．５％ｖ／ｖ）によって精製して、５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（メトキシメチル）ピラジン−２−カルボン酸および５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（１−メトキシエチル）ピラジン−２−カルボン酸の混合物（１．１３０ｇ）を帯褐色半固体として得た。
【０１１９】
工程Ｂ  ５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（１−メトキシエチル）ピラジン−２−カルボン酸メチル
工程Ａで得られた混合物（１．１３ｇ，２．９０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２８ｍＬ）中に溶解させ、そこで、ＭｅＯＨ（７ｍＬ）を加えた。トリメチルシリルジアゾメタン（１．８ｍＬ，ヘキサン中２．０Ｍ，３．６ｍｍｏｌ）を、窒素の発生を制御できるような速度で滴下した。周囲温度で一晩撹拌した。翌朝、シリカゲル（約５ｇ）を反応混合物に加え、溶媒を蒸発させた。得られた固体残留物を、予め充填されたカラム（シリカゲル，ヘプタン）の上部に加え、そして２回のカラムクロマトグラフィーによって生成物を溶離した。（１）シリカゲル，ＥｔＯＡｃ−ヘプタン，０〜２５％，５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（１−メトキシエチル）ピラジン−２−カルボン酸メチルは、５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（メトキシメチル）ピラジン−２−カルボン酸メチルより僅かに速く溶離する；（２）シリカゲル，ジクロロメタン−ヘプタン，０〜１００％。５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（１−メトキシエチル）ピラジン−２−カルボン酸メチル（９ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ，０．７％）を、無色粘稠油状物として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.44 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.38-7.30 (m, 4H), 5.00 (q, 1H, J=6.5 Hz), 4.04 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 1.66 (d, 3H, J=6.5 Hz).
【０１２０】
工程Ｃ  ５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（１−メトキシエチル）−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド
ピペリジン−１アミンの塩酸塩（０．６８３ｇ，５．００ｍｍｏｌ）を、乾燥トルエン（５．０ｍＬ）中にＡｒ下で懸濁させた。０℃に冷却後、トリメチルアルミニウム（２．５ｍＬ，トルエン中２Ｍ，５．０ｍｍｏｌ）を滴下した。Ｍｅ３Ａｌの添加を完了後、氷浴を除去し、混合物を周囲温度で３時間撹拌させた。その結果として、約０．６７Ｍアルミニウムアミド溶液を得た。この溶液の一部分（０．７５ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ，約２５当量に相当する）を、Ａｒ下の乾燥フラスコ中に入っている５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（１−メトキシエチル）ピラジン−２−カルボン酸メチル（９ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）に加えた。５０℃で一晩加熱。翌朝、反応混合物を０℃に冷却し、トルエン（１ｍＬ）を加えた後、ＨＣｌ（水溶液，２Ｍ，１０ｍＬ）を徐々に（１滴ずつ）加えた。得られた混合物を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）の助けによって分液漏斗に移した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（３ｘ１０ｍＬ）で更に抽出した。集めた有機相を、水（１０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発後、得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ−ヘプタン，０〜４０％）によって精製して、５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（１−メトキシエチル）−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド（６ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.48 (br s, 1H, N-H), 7.50 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.43 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.37 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.32 (d, 2H, J=8.5 Hz), 5.77 (q, 1H, J=6.3 Hz), 3.41 (s, 3H), 3.00-2.84 (m, 4H), 1.86-1.74 (m, 4H), 1.64 (d, 3H, J=6.3 Hz), 1.54-1.44 (m, 2H).
HRMS 理論値 [C25H26Cl2N4O2+H]+: 485.1511. 実測値: 485.1526.
【０１２１】
実施例１４
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−｛［（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝−ピラジン−２−カルボン酸 tert−ブチル
２ｍｌの１：１のアセトニトリル／ピリジン中に溶解したトリフェニルホスフィン（２３０ｍｇ，０．８７６ｍｍｏｌ）を、５ｍｌの１：１のアセトニトリル／ピリジン中の（tert−ブトキシカルボニル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）ピラジン−２−カルボン酸（２６０ｍｇ，０．５８４ｍｍｏｌ）、四塩化炭素（１ｍｌ，１０．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１２ｍｌ，０．８８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１１３ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）の懸濁液に室温で加えた。その混合物を、週末にわたって撹拌して、透明褐色反応混合物を生じた。それは、出発物質の大部分であった。追加のトリフェニルホスフィン（２５０ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）を加え、追加部分のＤＩＥＡ（２２７ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は帯赤色になった。その混合物を室温で６時間撹拌後、氷を加えた。３０分後、大部分の溶媒を約３５℃で除去し、残留物を塩化メチレンと０．３Ｍ ＫＨＳＯ４とに分配した。有機抽出物を、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄後、乾燥させた（硫酸マグネシウム）。溶媒の蒸発は、暗褐色残留物を生じた。増加量のＥｔＯＡｃを含むトルエン／ＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、分取ＨＰＬＣを行って、１９ｍｇ、６．５％の５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−｛［（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝−ピラジン−２−カルボン酸 tert−ブチルを得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 4.30-4.23 (m, 1H), 3.77 (“d”, 1H), 3.69-3.64 (m, 1H), 2.66 (br s, 1H), 1.66 (s, 9H), 1.30 (d, 3H).
HRMS m/z  理論値 [C25 H25 Cl2 N3 O4]H+ 502.1300, 実測値 502.1297
【０１２２】
実施例１５
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−｛［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝ピラジン−２−カルボン酸 tert−ブチル
（tert−ブトキシカルボニル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）ピラジン−２−カルボン酸（８６ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミン（３７ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（２２０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を、ピリジン（２ｍｌ）中で混合し、３時間撹拌した。分取ＨＰＬＣによる精製は、６８ｍｇ（６３％）の標的化合物を生じた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.40-7.34 (m, 4H), 7.31 (d, 2H), 4.19-4.08 (m, 1H), 2.21-2.06 (m, 4H), 2.01-1.83 (m, 2H), 1.75-1.63 (m, 11H).
HRMS m/z  理論値 [C28 H27 Cl2 F2 N3 O3]H+ 562.1476, 実測値 562.1516
【０１２３】
実施例１６
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（ペンチルアミノ）カルボニル］ピラジン−２−カルボン酸 tert−ブチル
（tert−ブトキシカルボニル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）ピラジン−２−カルボン酸（７６ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、ペンタン−１−アミン（８７ｍｇ，１ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（１８１ｍｇ，０．３４８ｍｍｏｌ）を、ピリジン（２ｍｌ）中で２０時間撹拌した。分取ＨＰＬＣによる精製は、７１ｍｇ（８１％）の標的化合物を生じた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 7.66 および 7.58 (t, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 3.54-3.28 (m, 2H), 1.75-1.59 (m, 11H), 1.58-1.17 (m, 2H), 0.99-0.90 (m, 5H)
HRMS m/z  理論値 [C27 H29 Cl2 N3 O3]H+ 514.1664, 実測値 514.1663
【０１２４】
実施例１７
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−｛［（１−エチルプロピル）アミノ］カルボニル｝ピラジン−２−カルボン酸 tert−ブチル
（tert−ブトキシカルボニル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）ピラジン−２−カルボン酸（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、（１−エチルプロピル）アミン（２９ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（２４０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を、ピリジン（２ｍｌ）中で２５時間撹拌した。分取ＨＰＬＣによる精製は、９５ｍｇ（８２％）の標題化合物を生じた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 4.07-3.96 (m, 1H), 1.74-1.61 (m, 11H), 1.59-1.46 (m, 2H), 0.96 (t, 6H)
HRMS m/z  理論値 [C27 H29 Cl2 N3 O3]H+ 514.1664, 実測値 514.1701
【０１２５】
実施例１８
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−｛［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）アミノ］カルボニル｝ピラジン−２−カルボン酸 tert−ブチル
（tert−ブトキシカルボニル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）ピラジン−２−カルボン酸（１２１ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、４，４−ジフルオロピペリジン−１−アミン（５５ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（２８３ｍｇ，０．５４３ｍｍｏｌ）を、ピリジン（２ｍｌ）中で週末にわたって撹拌した。その混合物を、塩化メチレンで希釈し、そして希塩酸および重炭酸塩溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空中で除去した。分取ＨＰＬＣによる精製は、９３ｍｇ（６１％）の標的化合物を生じた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.40-7.34 (m, 4H), 7.31 (d, 2H), 3.13-3.07 (m, 4H), 2.28-2.15 (m, 4H), 1.68 (s, 9H)
HRMS m/z  理論値 [C27 H26 Cl2 F2 N4 O3]H+ 563.1428, 実測値 563.1418
【０１２６】
実施例１９
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−３−［（４−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］ピラジン−２−カルボキサミド
工程Ａ  ３−（アジドメチル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）ピラジン−２−カルボン酸エチル
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ピラジン−２−カルボン酸エチル（１３６０ｍｇ，２．８６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中に溶解させ、そしてＮａＮ３（２７５．５ｍｇ，４．２４ｍｍｏｌ）を加えた後、１滴の水を加えた。反応混合物を、室温で２時間２０分間撹拌した後、それを水中に注ぎ、そして水相をトルエンで３回抽出した。次に、合わせた有機相を、水で３回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。その残留物を、更に精製することなく用いた（１１６３ｍｇ，９６％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (4H, m), 7.33 (4H, m), 4.91 (2H, s), 4.51 (2H, q), 1.46 (3H, t)
MS m/z 428, 430, 432 (M+H)+
【０１２７】
工程Ｂ  ３−（アジドメチル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）ピラジン−２−カルボン酸
３−（アジドメチル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）ピラジン−２−カルボン酸エチル（１１５２ｍｇ，２．６９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解させ、そして水（５ｍｌ）中に溶解したＬｉＯＨ（２６１．６ｍｇ，１０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で１時間１５分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして更に水を加えた。水相を、１０％ＨＣｌで酸性にし、ＤＣＭで３回抽出した。次に、合わせた有機相を、水で３回洗浄した後、溶媒を減圧下で除去した。その残留物を、更に精製することなく用いた（１．０ｇ，９５％）。
1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 7.48 (8H, m), 4.91 (2H, s).
MS m/z 400, 402, 404 (M+H)+
【０１２８】
工程Ｃ  ３−（アジドメチル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）ピラジン−２−カルボニルクロリド
３−（アジドメチル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）ピラジン−２−カルボン酸（１．０ｇ，２．５６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１４ｍｌ）中に溶解させ、そして塩化オキサリル（１．０８ｍｌ，１２．８１ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、１滴のＤＭＦを加え、その結果として、ガスが発生した。その混合物を室温で４０分間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。その残留物を、更に精製することなく用いた（１．０ｇ，９５％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (4H, m), 7.37 (4H, m), 4.86 (2H, s)
MS m/z 414, 416, 418 (M+H)+
【０１２９】
工程Ｄ  ３−（アジドメチル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド
１−アミノピペリジン（６８７．１ｍｇ，５．０３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．３６ｍｌ，９．７５ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１０ｍｌ）の混合物を、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解した３−（アジドメチル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）ピラジン−２−カルボニルクロリド（１．０ｇ，２．４４ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を、室温で２．５日間撹拌した後、有機相を水で２回抽出後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＤＣＭ：酢酸エチル，０％〜７％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物（１００５ｍｇ，８５％）を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (1H, s), 7.41 (8H, m), 5.12 (2H, s), 2.90 (4H, s), 1.78 (4H, m), 1.47 (2H, s).
MS m/z 482, 484, 486 (M+H)+.
【０１３０】
工程Ｅ  ５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−３−［（４−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］ピラジン−２−カルボキサミド
ペンチン（０．０２１ｍｌ，０．２１０ｍｍｏｌ）を、１：１の水および tert−ブチルアルコールの混合物（１．４ｍｌ）中に溶解した３−（アジドメチル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド（５０．６ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）に加えた。アスコルビン酸ナトリウムを、最小量の水中に溶解させ、反応混合物に加えた。硫酸銅も、最小量の水中に溶解させ、反応混合物に加えた。色が白色から赤色へと変化した。その反応混合物を、室温で５時間撹拌した後、更に１当量のペンチン、０．２当量のアスコルビン酸ナトリウム、０．１当量の硫酸銅およびＴＨＦ（２ｍｌ）を加えた。その温度を４０℃に上昇させた。３日後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で３回洗浄後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＤＣＭ：酢酸エチル，１０％〜１００％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物（２３．３ｍｇ，４０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (1H, s), 7.61 (1H, s), 7.35 (4H, m), 7.25 (4H, m), 6.28 (2H, s), 2.88 (4H, s), 2.72 (2H, t), 1.78 (4H, m), 1.71 (2H, q), 1.47 (2H, s), 0.96 (3H, t).
MS m/z 550 (M+H)+.
【０１３１】
実施例２０
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−｛［４−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド
実施例２１
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−｛［５−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド
１−ブチン−３−オール（０．７２ｍｌ，９．２３ｍｍｏｌ）を、トルエン（８ｍｌ）中の３−（アジドメチル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド（８９０ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。反応混合物を、６５℃で４日間撹拌し、１８時間後に、更に５当量の１−ブチン−３−オールを加えた。溶媒を減圧下で除去し、そして位置異性体を、分取ＨＰＬＣ（クロマシル（kromasil）Ｃ８カラム，酢酸アンモニウム（水溶液，０．１Ｍ）：アセトニトリル）によって分離して、実施例２０（４６０ｍｇ，４５％）および実施例２１（４０５ｍｇ，３９％）を淡黄色粉末として得た。
実施例20: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.56 (1H, s), 7.84 (1H, s), 7.38 (4H, m), 7.27 (4H, m), 6.33 (2H, s), 5.12 (1H, q), 2.91 (4H, s), 1.81 (4H, m), 1.62 (3H, d), 1.50 (2H, s).
MS m/z 552, 554, 556 (M+H)+.
実施例21: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.53 (1H, s), 7.72 (1H, s), 7.27 (8H, m), 6.43 (2H, AB-pattern), 5.07 (1H, q), 2.91 (4H, s), 1.80 (4H, m), 1.61 (3H, d), 1.49 (2H, s).
MS m/z 552, 554, 556 (M+H)+.
【０１３２】
実施例２２
｛［１−（｛５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］ピラジン−２−イル｝メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝カルバミン酸 tert−ブチル
実施例２３
｛［１−（｛５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］ピラジン−２−イル｝メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メチル｝カルバミン酸 tert−ブチル
３−（アジドメチル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド（９２．３ｍｇ，０．１９１ｍｍｏｌ）を、トルエン（１ｍｌ）中に溶解させ、プロプ−２−イン−１−イルカルバミン酸 tert−ブチル（１４８．５ｍｇ，０．９５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、Ｎ２下において６５℃に加熱した。１６時間後、更に３当量のプロプ−２−イン−１−イルカルバミン酸 tert−ブチルを加えた。２４時間後、その温度を室温に２．５日間低下させた後、温度を再度６５℃に上昇させ、そして更に３当量のプロプ−２−イン−１−イルカルバミン酸 tert−ブチルを加えた。更に２４時間後、溶媒を減圧下で除去した。異性体を、分取ＨＰＬＣ（クロマシル Cyano，７０／３０／０．１／０．０５のヘプタン／酢酸エチル／ＦＡ／ＴＥＡ）によって分離して、実施例２２（９．４ｍｇ，８％）および実施例２３（２．６ｍｇ，２％）を淡黄色粉末として得た。
実施例22: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (1H, s), 7.83 (1H, s), 7.37 (4H, m), 7.26 (4H, m), 6.32 (2H, s), 5.10 (1H, s), 4.44 (2H, d), 2.90 (4H, t), 1.80 (4H, m), 1.49 (2H, m), 1.44 (9H, s).
MS m/z 637, 639, 641 (M+H)+.
実施例23: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (1H, s), 7.70 (1H, s), 7.26 (8H, m), 6.35 (2H, s), 4.98 (1H, s), 4.42 (2H, d), 2.90 (4H, s), 1.79 (4H, m), 1.48 (2H, m), 1.32 (9H, s).
MS m/z 637, 639, 641 (M+H)+.
【０１３３】
実施例２４
３−｛［４−（アミノメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩
氷点下の温度で調製された塩化チオニル（０．０５ｍｌ，０．６７４ｍｍｏｌ）およびメタノール（０．２ｍｌ）の混合物を、メタノール（０．０５ｍｌ）中に溶解した｛［１−（｛５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］ピラジン−２−イル｝メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝カルバミン酸 tert−ブチル（８．６ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）に氷点下の温度で加えた。添加後、氷浴を除去した。２時間２０分後、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物（５．８ｍｇ，７４％）を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.55 (1H, s), 7.35 (8H, m), 6.36 (2H, s), 4.29 (2H, s), 3.46 (4H, s), 1.96 (4H, s), 1.66 (2H, s).
MS m/z 537, 539, 541 (M+H)+.
【０１３４】
実施例２５：
３−｛［５−（アミノメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝−５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩
｛［１−（｛５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］ピラジン−２−イル｝メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メチル｝カルバミン酸 tert−ブチル（２．６ｍｇ，０．００４ｍｍｏｌ）を、実施例２４に記載のように、メタノール（０．２ｍｌ）中の塩化チオニル（０．０５ｍｌ，０．６８９ｍｍｏｌ）で処理して、標題化合物（１．９ｍｇ，８０％）を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.96 (1H, s), 7.40 (9H, m), 6.47 (2H, s), 4.47 (2H, s), 3.49 (4H, s), 1.98 (4H, s), 1.67 (2H, s).
MS m/z 537, 539, 541 (M+H)+.
【０１３５】
実施例２６
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（フェノキシメチル）−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド
工程Ａ  ５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（フェノキシメチル）ピラジン−２−カルボン酸エチル
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−カルボン酸エチル（０．１５７ｇ，０．３８９ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（３．９ｍＬ）中にＡｒ下で溶解させた。フェノール（０．０５５ｇ，０．５８４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．１２３ｇ，０．４６７ｍｍｏｌ）を加えた。０℃に冷却時に、アゾジカルボン酸ジエチル（０．０７５ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で２時間撹拌後、ＴＬＣ分析は、出発物質の完全な変換を示したので、そのフラスコを冷蔵庫中に一晩入れて精製を待った。翌朝、反応混合物を、ジクロロメタンの助けによって、更に大きいフラスコに移した。シリカゲル（１ｇ）を加え、溶媒を蒸発させた。得られた固体残留物を、予め充填されたカラム（シリカゲル，ヘプタン）の上部に加え、そして生成物を、ＥｔＯＡｃ−ジクロロメタン勾配（０〜７０％）で溶離した。２回目のカラムクロマトグラフィーは、５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（フェノキシメチル）ピラジン−２−カルボン酸エチルを粘稠な無色油状物（０．１２９ｇ，０．２７ｍｍｏｌ，６９％）として生じた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.48-7.40 (m, 4H), 7.35-7.29 (m, 6H), 7.02-6.98 (m, 3H), 5.58 (s, 2H), 4.44 (q, 7.0 Hz, 2H), 1.35 (t, 7.0 Hz, 3H).
HRMS 理論値 [C26H20Cl2N2O3+H]+: 479.0929. 実測値: 479.0938.
【０１３６】
工程Ｂ  ５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（フェノキシメチル）−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド
ピペリジン−１−アミン塩酸塩（０．２２１ｇ，１．６２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中にＡｒ下で溶解させ、そしてトリメチルアルミニウム（１．６５ｍＬ，トルエン中２．０Ｍ，３．３ｍｍｏｌ）を、約５分間中に注意深く加えた。その溶液を周囲温度で１．５時間撹拌し、結果として、約０．５１Ｍアミド試薬溶液を得た。０．７ｍＬ（０．３６ｍｍｏｌ，約２当量）のこの原液を、Ａｒ下の乾燥丸底フラスコ中に入っている５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（フェノキシメチル）ピラジン−２−カルボン酸エチル（０．０８５ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）に加えた。赤色溶液を得、それを５０℃で一晩撹拌した。翌朝、反応混合物を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）の助けによって分液漏斗に移した。ＨＣｌ（水溶液，２Ｍ，３０ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（３ｘ１０ｍＬ）で更に抽出した。集めた有機相を、逐次的に、Ｈ-２Ｏ（１５ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発後、残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔｏＡｃ／ヘプタン，０〜４０％）によって精製して、５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（フェノキシメチル）−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミドを、砕けやすい帯黄色固体（０．０７９ｇ，０．１５ｍｍｏｌ，８４％）として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.51 (br s, 1H), 7.42-7.22 (m, 10H), 7.03-6.93 (m, 3H), 5.87 (s, 2H), 2.92-2.89 (m, 4H), 1.82-1.75 (m, 4H), 1.50-1.46 (m, 2H).
HRMS 理論値 [C29H26Cl2N4O2+H]+: 533.1511. 実測値: 533.1480.
【０１３７】
実施例２７
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド
工程Ａ  ５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（モルホリン−４−イルメチル）ピラジン−２−カルボン酸エチル
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−ホルミルピラジン−２−カルボン酸エチル（０．１１５ｇ，０．２８７ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（１．０ｍＬ）中に溶解させた。モルホリン（０．０２７ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を加えて（オレンジ色の溶液を生じ）、最後に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．０９１ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を一晩撹拌させた。翌朝、ＴＬＣ分析は、出発物質の完全な変換を示した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）の助けによって分液漏斗に移した。ＮａＨＣＯ３（水溶液、飽和，３０ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で更に抽出した。集めた有機相を、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発後、残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；０〜２０％のＥｔＯＡｃ−ジクロロメタン）によって精製して、５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（モルホリン−４−イルメチル）ピラジン−２−カルボン酸エチルを粘稠な無色油状物（０．１２５ｇ，０．２６４ｍｍｏｌ，９２％）として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.41 (m, 4H), 7.34-7.29 (m, 4H), 4.49 (q, 7.0 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.69-3.66 (m, 4H), 2.55-2.52 (m, 4H), 1.47 (t, 7.3 Hz, 3H).
HRMS 理論値 [C24H23Cl2N3O3+H]+: 472.1195. 実測値: 472.1182.
【０１３８】
工程Ｂ  ５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド
ピペリジン−１−アミン塩酸塩（０．２２１ｇ，１．６２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中にＡｒ下で溶解させ、そしてトリメチルアルミニウム（１．６５ｍＬ，トルエン中２．０Ｍ，３．３ｍｍｏｌ）を、約５分間中に徐々に加えた。その溶液を周囲温度で１．５時間撹拌し、結果として、約０．５１Ｍアミド試薬溶液を得た。０．８ｍＬ（０．３６ｍｍｏｌ，約２当量）のこの原液を、Ａｒ下の乾燥丸底フラスコ中に入っている５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（モルホリン−４−イルメチル）ピラジン−２−カルボン酸エチル（０．０９４ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）に加えた。赤色溶液を得、それを５０℃で一晩撹拌した。翌朝、反応混合物を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）の助けによって分液漏斗に移した。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を加えた。水相のｐＨを、ＮａＯＨ（水溶液，２Ｍ）で約７に調整した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（４ｘ１０ｍＬ）で更に抽出した。集めた有機相を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発後、残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；０〜１００％のＥｔＯＡｃ−ジクロロメタン）によって精製して、５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（モルホリン−４−イルメチル）−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミドを粘稠な帯黄色油状物（０．０７７ｇ，０．１５ｍｍｏｌ，７３％）として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.63 (br s, 1H), 7.44-7.37 (m, 4H), 7.36-7.27 (m, 4H), 4.27 (s, 2H), 3.73-3.69 (m, 4H), 2.92-2.88 (m, 4H), 2.71-2.68 (m, 4H), 1.81-1.74 (m, 4H), 1.49-1.46 (m, 2H).
HRMS 理論値 [C27H29Cl2N5O2+H]+: 526.1777. 実測値: 526.1781.
【０１３９】
実施例２８
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（ピペリジン−１−イルメチル）−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド
工程Ａ  ５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（ピペリジン−１−イルメチル）ピラジン−２−カルボン酸エチル
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−ホルミルピラジン−２−カルボン酸エチル（０．０６９ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（０．６ｍＬ）中に溶解させた。ピペリジン（０．０１６ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を加えて（オレンジ色の溶液を生じ）、最後に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．０５５ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を一晩撹拌させた。翌朝、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）の助けによって分液漏斗に移した。ＮａＨＣＯ３（水溶液、飽和，３０ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で更に抽出した。集めた有機相を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発後、残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；０〜５０％のＥｔＯＡｃ−ジクロロメタン）によって精製して、５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（ピペリジン−１−イルメチル）ピラジン−２−カルボン酸エチルを帯黄色固体（０．０５１ｇ，０．１１ｍｍｏｌ，６３％）として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.39 (m, 4H), 7.32-7.25 (m, 4H), 4.46 (q, 7.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 2.55-2.35 (m, 4H), 1.57-1.48 (m, 4H), 1.48-1.35 (m, 5H).
HRMS 理論値 [C25H25Cl2N3O2+H]+: 470.1402. 実測値: 470.1368.
【０１４０】
工程Ｂ  ５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（ピペリジン−１−イルメチル）−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド
ピペリジン−１−アミン塩酸塩（０．２２１ｇ，１．６２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中にＡｒ下で溶解させ、そしてトリメチルアルミニウム（１．６５ｍＬ，トルエン中２．０Ｍ，３．３ｍｍｏｌ）を、約５分間中に徐々に加えた。その溶液を周囲温度で１．５時間撹拌し、結果として、約０．５１Ｍアミド試薬溶液を得た。０．３９ｍＬ（０．２０ｍｍｏｌ，約３当量）のこの原液を、Ａｒ下の乾燥丸底フラスコ中に入っている５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（ピペリジン−１−イルメチル）ピラジン−２−カルボン酸エチル（０．０３２ｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）に加えた。赤色溶液を得、それを５０℃で一晩撹拌した。翌朝、反応混合物を０℃に冷却した。ジクロロメタン（約３ｍＬ）を加えた後、ＨＣｌ（水溶液，２Ｍ，約１ｍＬ）を加えた。その混合物を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）の助けによって分液漏斗に移し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を加えた。水相のｐＨを、ＮａＯＨ（水溶液，２Ｍ）で約８に調整した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（４ｘ１０ｍＬ）で更に抽出した。集めた有機相を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発後、残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；０〜６％のＥｔＯＨ−トルエン）によって精製して、５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（ピペリジン−１−イルメチル）−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミドを黄色粘稠油状物（０．０２９ｇ）として得た。分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ（ＮＨ４ＯＡｃ緩衝液），６０分間にわたって７５〜１００％）による更なる精製は、所望の化合物（０．０１７ｇ，０．０３２ｍｍｏｌ，４８％）を生じた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.43 (br s, 1H), 7.47-7.37 (m, 4H), 7.33-7.26 (m, 4H), 4.08 (s, 2H), 2.93-2.90 (m, 4H), 2.66-2.46 (m, 4H), 1.90-1.68 (m, 4H), 1.68-1.54 (m, 4H), 1.54-1.40 (m, 4H).
HRMS 理論値 [C28H31Cl2N5O+H]+: 524.1984. 実測値: 524.2031.
【０１４１】
実施例２９
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（シクロヘキサ−２−エン−１−イルオキシ）メチル］−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド
工程Ａ  ５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（シクロヘキサ−２−エン−１−イルオキシ）メチル］ピラジン−２−カルボン酸
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−カルボン酸エチル（０．１３９ｇ，０．３４５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１．７ｍＬ）中に溶解させた。３−ブロモシクロヘキセン（０．１３９ｇ，０．８６２ｍｍｏｌ）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．０１２ｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）を加えた。最後に、ＮａＯＨ（水溶液，５０％ｗ／ｗ，１．７ｍＬ）を加えると、濃赤色溶液を速やかに生じた。激しく４時間撹拌後、追加部分の３−ブロモシクロヘキセン（０．１３９ｇ，０．８６２ｍｍｏｌ）を加え、反応を一晩撹拌した。翌朝、反応混合物を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）の助けによって分液漏斗に移した。ＨＣｌ（水溶液，２Ｍ，３０ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（３ｘ１０ｍＬ）で更に抽出した。集めた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発後、得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製した。生成物を、二つの逐次的勾配で溶離した。最初に、０〜５０％のＥｔＯＡｃ−ヘプタン、そして次に、溶離剤に加えられたＨＣＯＯＨ（１％ｖ／ｖ）を含む５０〜６０％のＥｔＯＡｃ−ヘプタン。５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（シクロヘキサ−２−エン−１−イルオキシ）メチル］ピラジン−２−カルボン酸を、帯褐色非晶質固体（０．０８４ｇ，０．１８ｍｍｏｌ，５３％）として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.31 (m, 8H), 5.90 (br s, 2H), 5.29 (d, 12.5 Hz, 1H), 5.22 (d, 12.5 Hz, 1H), 4.22-4.17 (m, 1H), 2.16-1.46 (m, 6H).
【０１４２】
工程Ｂ  ５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（シクロヘキサ−２−エン−１−イルオキシ）メチル］ピラジン−２−カルボン酸メチル
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（シクロヘキサ−２−エン−１−イルオキシ）メチル］ピラジン−２−カルボン酸（０．０７３ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１．６ｍＬ）中に溶解させた。ＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）を加えた。（トリメチルシリル）ジアゾメタン（１０５μＬ，０．２１ｍｍｏｌ，ヘキサン中２Ｍ）を、ガス発生を制御できるような速度で滴下した。一晩撹拌後、反応混合物を、ジクロロメタンの助けによって、更に大きいフラスコに移した。シリカゲル（１ｇ）を加え、溶媒を蒸発させた。得られた残留物を、予め充填されたカラム（シリカゲル；ヘプタン）の上部に加え、そして生成物を、ＥｔＯＡｃ−ヘプタン勾配（０〜１０％）で溶離した。５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（シクロヘキサ−２−エン−１−イルオキシ）メチル］ピラジン−２−カルボン酸メチルを、粘稠な無色油状物（０．０５７ｇ，０．１２ｍｍｏｌ，７６％）として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.39 (m, 4H), 7.33-7.27 (m, 4H), 5.95-5.75 (m, 2H), 5.06 (d, 12.1 Hz, 1H), 5.00 (d, 12.1 Hz, 1H), 4.09-4.02 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.20-1.40 (m, 6H).
HRMS 理論値 [C25H22Cl2N2O3+H]+: 469.1086. 実測値: 469.1083.
【０１４３】
工程Ｃ  ５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（シクロヘキサ−２−エン−１−イルオキシ）メチル］−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド
ピペリジン−１−アミン塩酸塩（０．２７２ｇ，２．００ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中にＡｒ下で溶解させ、トリメチルアルミニウム（２．０ｍＬ，トルエン中２．０Ｍ，４．０ｍｍｏｌ）を、約５分間中に注意深く加えた。その溶液を周囲温度で１．５時間撹拌し、結果として、約０．５０Ｍアミド試薬溶液を得た。０．５６ｍＬ（０．２８ｍｍｏｌ，約３当量）のこの原液を、Ａｒ下の乾燥丸底フラスコ中に入っている５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（シクロヘキサ−２−エン−１−イルオキシ）メチル］ピラジン−２−カルボン酸メチル（０．０４４ｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）に加えた。赤色溶液を得、それを５０℃で一晩撹拌した。翌朝、反応混合物を０℃に冷却した。トルエン（約３ｍＬ）を加えた後、ＨＣｌ（水溶液，２Ｍ，約１ｍＬ）を加えた。その混合物を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）の助けによって分液漏斗に移し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（４ｘ１０ｍＬ）で更に抽出した。集めた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発後、得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；０〜７０％のＥｔＯＡｃ−ヘプタン）によって精製して、５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（シクロヘキサ−２−エン−１−イルオキシ）メチル］−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミドを帯黄色固体（０．０３６ｇ，０．０６７ｍｍｏｌ，７１％）として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.43 (br s, -NH, 1H), 7.51-7.31 (m, 8H), 5.88 (br s, 2H), 5.24 (d, 12.5 Hz, 1H), 5.19 (d, 12.5 Hz, 1H), 4.16-4.12 (m, 1H), 3.00-2.80 (m, 4H), 2.20-1.40 (m, 12H).
HRMS 理論値 [C29H30Cl2N4O2+H]+: 537.1824. 実測値: 537.1823.
【０１４４】
実施例３０
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（シクロヘキシルオキシ）メチル］−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド
工程Ａ  ３−（ブロモメチル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）ピラジン−２−カルボン酸エチル
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−カルボン酸エチル（０．１００ｇ，０．２４８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中に溶解させ、トリフェニルホスフィン（０．０７２ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。０℃に冷却後、四臭化炭素（０．１２３ｇ，０．３７２ｇ）を一度に加えた。その溶液は、徐々に黄変した。０℃で１時間撹拌後、氷浴を除去し、溶液を周囲温度に達しさせた。一晩撹拌した。ＴＬＣによれば、翌朝、出発物質の消費は完結していた。反応混合物を、ジクロロメタンの助けによって、更に大きいフラスコに移した。シリカゲル（１ｇ）を加え、溶媒を蒸発させた。得られた残留物を、予め充填されたカラム（シリカゲル；ヘプタン）の上部に加え、そして生成物を、ジクロロメタン−ヘプタン勾配（０〜７０％）で溶離した。３−（ブロモメチル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）ピラジン−２−カルボン酸エチルを、無色油状物（０．０６１ｇ，０．１３ｍｍｏｌ，５３％）として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.52-7.42 (m, 4H), 7.38-7.28 (m, 4H), 5.05 (s, 2H), 4.54 (q, 7.2 Hz, 2H), 1.48 (t, 7.1 Hz, 3H).
HRMS 理論値 [C20H15Cl2N2O2+H]+: 464.9772. 実測値: 464.9785.
【０１４５】
工程Ｂ  ５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（シクロヘキシルオキシ）メチル］ピラジン−２−カルボン酸
３−（ブロモメチル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）ピラジン−２−カルボン酸エチル（０．０４５ｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中に溶解させた。硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．００３ｇ，０．０１ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサノール（０．０４８ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。最後に、ＮａＯＨ（水溶液，５０％ｗ／ｗ，０．５ｍＬ）を加え、その溶液は、オレンジ様の色を呈した。混合物を激しく一晩撹拌した。翌朝、反応混合物を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）の助けによって分液漏斗に移した。ＨＣｌ（水溶液，２Ｍ，３０ｍｌ）を加えた。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（３ｘ１０ｍＬ）で更に抽出した。集めた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、そして得られた５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（シクロヘキシルオキシ）メチル］ピラジン−２−カルボン酸を含有する粗製残留物を、そのまま次の工程に用いた。
【０１４６】
工程Ｃ  ５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（シクロヘキシルオキシ）メチル］ピラジン−２−カルボン酸メチル
粗製５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（シクロヘキシルオキシ）メチル］ピラジン−２−カルボン酸（上を参照されたい）を、ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中に溶解させた。ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を加えた。最後に、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（１００μＬ，０．２ｍｍｏｌ，ヘキサン中２Ｍ）を、ガス発生を制御できるような速度で滴下した。一晩撹拌後、反応混合物を、ジクロロメタンの助けによって、更に大きいフラスコに移した。シリカゲル（０．５ｇ）を加え、溶媒を蒸発させた。得られた残留物を、予め充填されたカラム（シリカゲル；ヘプタン）の上部に加え、そして生成物を、ＥｔＯＡｃ−ヘプタン勾配（０〜２５％）で溶離した。５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（シクロヘキシルオキシ）メチル］ピラジン−２−カルボン酸メチルを、無色半固体（０．００６ｇ，０．０１３ｍｍｏｌ，１３％）として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.38 (m, 4H), 7.34-7.27 (m, 4H), 4.98 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.49-3.39 (m, 1H), 2.02-1.90 (m, 2H), 1.82-1.68 (m, 2H), 1.42-1.14 (m, 6H).
【０１４７】
工程Ｄ  ５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（シクロヘキシルオキシ）メチル］−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド
ピペリジン−１−アミン塩酸塩（０．３４２ｇ，２．５０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中にＡｒ下で溶解させ、そしてトリメチルアルミニウム（２．５ｍＬ，トルエン中２．０Ｍ，５．０ｍｍｏｌ）を、約５分間中に注意深く加えた。その溶液を周囲温度で１．５時間撹拌し、結果として、約０．５０Ｍアミド試薬溶液を得た。０．５０ｍＬ（０．２５ｍｍｏｌ，約２４当量）のこの原液を、Ａｒ下の乾燥丸底フラスコ中に入っている５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（シクロヘキシルオキシ）メチル］ピラジン−２−カルボン酸メチル（０．００５ｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）に加えた。赤色溶液を得、それを５０℃で一晩撹拌した。翌朝、反応混合物を０℃に冷却した。ジクロロメタン（約３ｍＬ）を加えた後、ＨＣｌ（水溶液，２Ｍ，約１ｍＬ）を加えた。その混合物を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）の助けによって分液漏斗に移し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（３ｘ１０ｍＬ）で更に抽出した。集めた有機相を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発後、得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；０〜５０％のＥｔＯＡｃ−ヘプタン）によって精製して、５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（シクロヘキシルオキシ）メチル］−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミドを粘稠な帯黄色油状物（０．００４ｇ，０．００７４ｍｍｏｌ，７０％）として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.38 (br s, 1H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.42-7.27 (m, 6H), 5.23 (s, 2H), 3.63-3.52 (m, 1H), 2.98-2.81 (m, 4H), 2.12-1.96 (m, 2H), 1.86-1.70 (m, 4H), 1.50-1.14 (m, 10H).
HRMS 理論値 [C29H32Cl2N4O2+H]+: 539.1981. 実測値: 539.1987.
【０１４８】
実施例３１
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ’−ピペリジン−１−イルピラジン−２，３−ジカルボキサミド；
ＤＣＭ（１ｍｌ）中に溶解したＰｙＢＯＰ（２２８ｍｇ，０．４３９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４ｍｌ）およびＴＥＡ（０．５ｍｌ）中の５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［ピペリジン−１−イルアミノ］カルボニル］ピラジン−２−カルボン酸（１２０ｍｇ，０．２５５ｍｍｏｌ）および２−アミノエタノール（２５μｌ，０．４１５ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で加えた。その反応を、０℃で１５分間、その後、室温で４時間続けた。沈殿を形成した。溶媒を蒸発させ、そして混合物を酢酸エチル中に溶解させ、水で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１：９のトルエン：酢酸エチル）、そしてその後、分取ＨＰＬＣ（クロマシルＣ８カラム，酢酸アンモニウム（水溶液，０．１Ｍ）：アセトニトリル，生成物は約８０％アセトニトリルで溶出した）によって精製して、標題化合物を白色粉末（５５ｍｇ，４２％）として得た。
1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ 8.74 および 8.20 (s, 1H), 8.42-8.33 および 8.25-8.18 (m, 1H), 7.60-7.48 (m, 4H), 7.41-7.31 (m, 4H), 4.30-3.90 (br, 1H), 3.70-3.52 (m, 2H), 3.52-3.43 (m, 2H), 2.95-2.40 (m, 4H), 1.70-1.62 および 1.38-1.10 (m, 4H), 1.46-1.38 および 1.38-1.10 (m, 2H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.25, 165.84, 163.78, 162.61, 152.18, 151.22, 150.73, 148.96, 148.10, 143.88, 142.19, 138.32, 136.32, 136.21, 136.00, 135.61, 135.23, 135.10, 131.23, 129.09, 129.01, 61.86, 61.38, 56.90, 42.79, 42.46, 25.39, 25.18, 23.25, 23.04.
HRMS 理論値 [C25H25N5O3Cl2+H]+: 514.141. 実測値: 514.144.
【０１４９】
実施例３２
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシブチル）−Ｎ’−ピペリジン−１−イルピラジン−２，３−ジカルボキサミド；
ＤＣＭ（１ｍｌ）中に溶解したＰｙＢＯＰ（２４５ｍｇ，０．４７０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４ｍｌ）およびＴＥＡ（１ｍｌ）中の５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［ピペリジン−１−イルアミノ］カルボニル］ピラジン−２−カルボン酸（１３６ｍｇ，０．２８９ｍｍｏｌ）および４−アミノ−２−ブタノール（４０ｍｇ，０．４４９ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で加えた。その反応を、０℃で１５分間、その後、室温で５時間続けた。混合物を水で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を淡黄色粉末（１０４ｍｇ，６７％）として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 および 7.81 (t, 1H), 7.86 および 7.60 (s, 1H), 7.45-7.25 (m, 8H), 3.96-3.88 および 3.88-3.73 (m, 1H), 3.88-3.73 および 3.46-3.30 (m, 2H), 3.40-3.20 および 2.80-2.50 (br, 1H), 2.96-2.88 および 2.88-2.40 (m, 4H), 1.80-1.53 (m, 2H), 1.80-1.65 および 1.35-1.20 (m, 4H), 1.45-1.35 および 1.20-1.10 (m, 2H), 1.20-1.10 (m, 3H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.20, 165.13, 163.63, 152.32, 151.02, 150.80, 148.93, 148.31, 143.41, 142.95, 137.99, 136.28, 136.30, 136.19, 136.02, 135.74, 135.66, 135.32, 135.30, 131.27, 131.22, 129.13, 129.02, 65.74, 65.38, 56.92, 38.81, 38.47, 37.27, 36.78, 25.43, 23.60, 23.52, 23.36, 23.05.
HRMS 理論値 [C27H29N5O3Cl2+H]+: 542.173. 実測値: 542.176.
【０１５０】
実施例３３
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ’−ピペリジン−１−イルピラジン−２，３−ジカルボキサミド
ＤＣＭ（１ｍｌ）中に溶解したＰｙＢＯＰ（１９３ｍｇ，０．３７１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍｌ）中の５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［ピペリジン−１−イルアミノ］カルボニル］ピラジン−２−カルボン酸（９１ｍｇ，０．１９４ｍｍｏｌ）、１−アミノ−２−プロパノール（１１１ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１ｍｌ）の混合物に０℃で加えた。その反応を、０℃で１５分間、その後、室温で５時間続けた。混合物を水で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，トルエン：酢酸エチル，生成物は、約８０％酢酸エチルで溶出した）によって精製して、標題化合物を淡黄色粉末（６９ｍｇ，６７％）として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20-8.12 および 7.60-7.52 (m, 1H), 7.73-7.68 および 7.26-7.21 (m, 1H), 7.44-7.24 (m 8H), 4.16-4.06 および 4.06-3.96 (m, 1H), 3.65-3.51 および 3.40-3.29 (m, 2H), 2.96-2.88 および 2.88-2.50 (m, 4H), 1.77-1.67 および 1.35-1.20 (m, 4H), 1.48-1.38 および 1.35-1.20 (m, 2H), 1.25-1.15 (m, 3H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.12, 165.84, 163.71, 162.52, 152.25, 151.35, 150.68, 148.94, 148.24, 144.20, 142.12, 138.29, 136.36, 136.19, 136.01, 135.73, 135.63, 135.25, 135.15, 131.25, 131.20, 129.12, 129.01, 67.40, 66.81, 56.94, 47.58, 47.15, 25.38, 25.15, 23.29, 23.06, 21.04, 20.78.
HRMS 理論値 [C26H27N5O3Cl2+H]+: 528.157. 実測値: 528.156.
【０１５１】
実施例３４
５，６−ビス（４−メチルフェニル）−３−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］ピラジン−２−カルボン酸 tert−ブチル
工程Ａ  ５，６−ビス（４−メチルフェニル）ピラジン−２，３−ジカルボニトリル
１，２−ビス（４−メチルフェニル）エタン−１，２−ジオン（３．０ｇ，１２．５９ｍｍｏｌ）および（２Ｚ）−２，３−ジアミノブト−２−エンジニトリル（１．５ｇ，１３．８８ｍｍｏｌ）を、エタノール／水（３：１，４０ｍｌ）および酢酸（１ｍｌ）中で２９時間還流した。その混合物を室温に冷却し、３０ｍｌの水を加えた。生成物を濾過によって集め、そして水、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄した。最後に、生成物を、ＤＣＭ／ヘプタンからの再結晶によって精製した（３．０ｇ，７６％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, 4H), 7.16 (d, 4H), 2.39 (s, 6H).
MS m/z 309 (M-H)-.
【０１５２】
工程Ｂ  ５，６−ビス（４−メチルフェニル）ピラジン−２，３−ジカルボン酸
５，６−ビス（４−メチルフェニル）ピラジン−２，３−ジカルボニトリル（１．５ｇ，４．８３ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（２．７９ｇ，４９．７８ｍｍｏｌ）および過酸化水素（１３ｍｌ，３０％，水溶液）を、水（１００ｍｌ）中に懸濁させ、３５℃に加熱し、その温度を１時間維持して、気泡形成を減少させた。その後、温度を徐々に６５℃に上昇させた後、その温度で反応を４０時間続けた。混合物を室温に冷却し、そしてＨＣｌ（水溶液）の添加によってｐＨを３に低下させた。生成物を濾過によって集め、水（４５０ｍｌ）で洗浄して、標題化合物を帯黄色粉末（１．４ｇ，８３％）として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40 (d, 4H), 7.11 (d, 4H), 2.32 (s, 6H).
MS m/z 349 (M+H)+.
【０１５３】
工程Ｃ  ２，３−ビス（４−メチルフェニル）フロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，７−ジオン
５，６−ビス（４−メチルフェニル）ピラジン−２，３−ジカルボン酸（５９０ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）を、塩化アセチル（１５ｍｌ，２１０．２ｍｍｏｌ）中で１５時間還流した。その溶液を室温に冷却し、そして生成物を、トルエンとの共蒸発によって減圧で３回乾燥させて、標題化合物（５５９ｍｇ，９９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, 4H), 7.15 (d, 4H), 2.38 (s, 6H).
【０１５４】
工程Ｄ  ３−（tert−ブトキシカルボニル）−５，６−ビス（４−メチルフェニル）ピラジン−２−カルボン酸
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の２，３−ビス（４−メチルフェニル）フロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，７−ジオン（１６０ｍｇ，０．４８４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＣＭ（１ｍｌ）中の tert−ブタノール（５４ｍｇ，０．７２７ｍｍｏｌ）の溶液および４−ジメチルアミノピリジン（７４ｍｇ，０．６０５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を、室温で２．５時間続けた。溶媒を蒸発させ、トルエンおよびＨＣｌ（２Ｍ）を加えた。相を分離し、有機相を水で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。その生成物は、約３０％の５，６−ビス（４−メチルフェニル）ピラジン−２，３−ジカルボン酸を含有していたが、それを更に精製することなく、工程Ｅで用いた（１０４ｍｇ，推定収率５３％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.40-9.90 (br, 1H), 7.45-7.30 (m, 4H), 7.15-7.07 (m, 4H), 2.36 (s, 6H), 1.70 (s, 9H).
MS m/z 405 (M+H)+.
【０１５５】
工程Ｅ  ５，６−ビス（４−メチルフェニル）−３−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］ピラジン−２−カルボン酸 tert−ブチル
ＤＣＭ（１ｍｌ）中に溶解したＰｙＢＯＰ（３１２ｍｇ，０．５９９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４ｍｌ）中の３−（tert−ブトキシカルボニル）−５，６−ビス（４−メチルフェニル）ピラジン−２−カルボン酸（１０５ｍｇ，０．２５９ｍｍｏｌ）およびピペリジン−１−アミニウムクロリド（７８ｍｇ，０．５６９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１ｍｌ）の混合物に０℃で加えた。その反応を、０℃で１５分間、その後、室温で４時間続けた。混合物を水で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。それを、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９：１のトルエン：酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を帯黄色粉末（１１５ｍｇ，９１％）として生じた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 7.48-7.32 (m, 4H), 7.27-7.07 (m, 4H), 2.94-2.82 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.82-1.72 (m, 4H), 1.68 (s, 9H), 1.50-1.40 (m, 2H).
HRMS 理論値 [C29H34N4O3+H]+: 487.271. 実測値: 487.271.
【０１５６】
実施例３５
５，６−ビス（４−メチルフェニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド
工程Ａ  ３−エトキシカルボニル）−５，６−ビス（４−メチルフェニル）ピラジン−２−カルボン酸
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の２，３−ビス（４−メチルフェニル）フロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，７−ジオン（３９９ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）およびエタノール（１０ｍｌ，１７３．８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２８時間撹拌した。その生成物を、トルエンとの共蒸発によって減圧で乾燥させた。生成物は、約１０％の５，６−ビス（４−メチルフェニル）ピラジン−２，３−ジカルボン酸を含有していたが、それを更に精製することなく、次の工程に用いた（４５１ｍｇ，８９％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.80-10.50 (br, 1H), 7.45-7.30 (m, 4H), 7.15-7.00 (m, 4H), 4.55 (q, 2H), 2.34 (s, 6H), 1.45 (t, 3H).
MS m/z 377 (M+H)+.
【０１５７】
工程Ｂ  ３−（ヒドロキシメチル）−５，６−ビス（４−メチルフェニル）ピラジン−２−カルボン酸エチル
【０１５８】
【化１５】
2006527771.tif 000016
【０１５９】
３−エトキシカルボニル）−５，６−ビス（４−メチルフェニル）ピラジン−２−カルボン酸（４５１ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中に溶解させ、−７８℃に冷却した。ＴＥＡ（２１０μｌ，１．５１ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソブチル（１８２μｌ，１．４０ｍｍｏｌ）を滴下し、そしてその反応を、−７８℃で８０分間、その後、０℃で７０分間続けた。その後、混合物を、０℃で調製されたエタノール（１０ｍｌ）中の水素化ホウ素ナトリウム（１０６ｍｇ，２．８０ｍｍｏｌ）の新たに調製された懸濁液に加えた。その反応を０℃で１．５時間続けた後、酢酸（３ｍｌ）の添加によってクエンチした。それを室温に暖め、ＤＣＭおよび水を加えた。有機相を、ＮａＨＣＯ３（１０％，水溶液）および水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を室温において減圧下で除去した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＤＣＭ：酢酸エチル，生成物は、約１％酢酸エチルで溶出した）によって精製して、標題化合物（１５１ｍｇ，３８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.40 (m, 4H), 7.16-7.10 (m, 4H), 5.15 (d, 2H), 4.49 (q, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.46 (t, 3H).
MS m/z 363 (M+H)+.
【０１６０】
工程Ｃ  ５，６−ビス（４−メチルフェニル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イルメチル）ピラジン−２−カルボン酸エチル
【０１６１】
【化１６】
2006527771.tif 000017
【０１６２】
乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）中の３−（ヒドロキシメチル）−５，６−ビス（４−メチルフェニル）ピラジン−２−カルボン酸エチル（８５ｍｇ，０．２３４ｍｍｏｌ）、１Ｈ−テトラゾール（２６ｍｇ，０．３７１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（７４ｍｇ，０．２８３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２（ｇ）下において０℃で、アゾジカルボン酸ジエチル（４９μｌ，０．２６０ｍｍｏｌ）を滴下し、そして撹拌を、Ｎ２（ｇ）下において０℃で３時間、その後、Ｎ２（ｇ）下において室温で２時間続けた。溶媒を蒸発させ、そして生成物を、分取ＨＰＬＣ（クロマシルＣ８カラム，酢酸アンモニウム（水溶液，０．１Ｍ）：アセトニトリル，生成物は、約１００％アセトニトリルで溶出した）によって精製して、標題化合物（２０ｍｇ，２０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (s, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 6.26 (s, 2H), 4.52 (q, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.47 (t, 3H).
MS m/z 415 (M+H)+.
【０１６３】
工程Ｄ  ５，６ビス（４−メチルフェニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド
トリメチルアルミニウム溶液（２ｍｌ，トルエン中２Ｍ）を、ＤＣＭ（２ｍｌ）中のピペリジン−１−アミニウムクロリド（２７２ｍｇ，２．７２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。それをＮ２（ｇ）下において室温で１時間撹拌した。２９０μｌのその溶液を、５，６−ビス（４−メチルフェニル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イルメチル）ピラジン−２−カルボン酸エチル（２０ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）に加え、そして撹拌を、Ｎ２（ｇ）下において室温で５時間続けた。混合物を０℃に冷却し、ＤＣＭ（２ｍｌ）で希釈し、ＨＣｌ（濃）でクエンチした。その後、混合物をＮａＯＨ（水溶液）で中和した。相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。最後に、生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，トルエン：酢酸エチル，生成物は、約４０％酢酸エチルで溶出した）によって精製して、標題化合物を帯黄色粉末（１１ｍｇ，５０％）として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.01 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.41 (s, 2H), 2.92-2.84 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.85-1.75 (m, 4H), 1.55-1.45 (m, 2H).
HRMS 理論値 [C26H28N8O+H]+: 469.246. 実測値: 469.247.
【０１６４】
実施例３６
５，６−ビス（４−メチルフェニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド
工程Ａ  ５，６−ビス（４−メチルフェニル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イルメチル）ピラジン−２−カルボン酸エチル
標題化合物（２８ｍｇ，２８％）は、実施例３５の工程Ｃにおいて異性体として形成し、分取ＨＰＬＣ（クロマシルＣ８カラム，酢酸アンモニウム（水溶液，０．１Ｍ）：アセトニトリル，生成物は、約１００％アセトニトリルで溶出した）によって単離した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.50 (s, 2H), 4.50 (q, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.46 (t, 3H).
MS m/z 415 (M+H)+.
【０１６５】
工程Ｂ  ５，６−ビス（４−メチルフェニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド
【０１６６】
【化１７】
2006527771.tif 000018
【０１６７】
それは、実施例３５の工程Ｄに記載のように製造した。精製は、分取ＨＰＬＣ（クロマシルＣ８カラム，酢酸アンモニウム（水溶液，０．１Ｍ）：アセトニトリル，生成物は、約１００％アセトニトリルで溶出した）によって行って、標題化合物を白色粉末（１３ｍｇ，４２％）として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.85-8.65 (br, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.99 (d, 2H), 6.68 (s, 2H), 2.96-2.88 (m, 4H) 2.38 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.83-1.74 (m, 4H), 1.52-1.43 (m, 2H).
HRMS 理論値 [C26H28N8O+H]+: 469.246. 実測値: 469.246.
【０１６８】
実施例３７
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド
工程Ａ  ５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イルメチル）ピラジン−２−カルボン酸エチルおよび５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イルメチル）ピラジン−２−カルボン酸エチル
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−カルボン酸エチル（０．３２ｇ，０．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（８４ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．２５ｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。０℃に冷却後、アゾジカルボン酸ジエチル（０．１６ｍｌ，０．８４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして分取ＨＰＬＣによる分離は、二つの異性体を生じた。白色固体としての５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イルメチル）ピラジン−２−カルボン酸エチル（１８０ｍｇ，５０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.22 (d, 4H), 6.52 (s, 2H), 4.53 (q, 2H), 1.47 (t, 3H).
MS m/z 455 (M+H)+.
および白色固体としての５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イルメチル）ピラジン−２−カルボン酸エチル（８８ｍｇ，２４％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (s, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.27 (d, 4H), 6.29 (s, 2H), 4.55 (q, 2H), 1.49 (t, 3H).
MS m/z 455 (M+H)+.
【０１６９】
工程Ｂ  ５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド
ピペリジン−１−アミン塩酸塩（０．５４ｇ，３．９８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４．０ｍｌ）中にＡｒ下で溶解させ、そしてトリメチルアルミニウム（２．０ｍｌ，トルエン中２．０Ｍ，４ｍｍｏｌ）を、５分間中に注意深く加えた。その溶液を周囲温度で１．５時間撹拌した。２．４ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）のこの溶液を、５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イルメチル）ピラジン−２−カルボン酸エチル（１８０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）に加え、その反応混合物を４５℃で一晩撹拌した。それを０℃に冷却し、ＨＣｌ（水溶液，２Ｍ，２．５ｍＬ）でクエンチした。混合物をジクロロメタンで希釈し、そしてＫＯＨ（水溶液，２Ｍ）の添加で中和した。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで更に抽出した。集めた有機相をＨ２Ｏで洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下除去し、そして分取ＨＰＬＣによる精製は、標題化合物（１５２ｍｇ，７６％）を淡黄色固体として生じた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.36 (d, 4H), 7.19 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 6.68 (s, 2H), 2.93-2.89 (m, 4H), 1.82-1.76 (m, 4H), 1.50-1.45 (m, 2H).
MS m/z 509 (M+H)+.
【０１７０】
実施例３８
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド
ピペリジン−１−アミン塩酸塩（０．５４ｇ，３．９８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４．０ｍｌ）中にＡｒ下で溶解させ、そしてトリメチルアルミニウム（４．０ｍｌ，トルエン中２．０Ｍ，８ｍｍｏｌ）を、５分間中に注意深く加えた。その溶液を周囲温度で１．５時間撹拌した。０．５２ｍｌ（０．２６ｍｍｏｌ）のこの原液を、実施例３７の工程Ａより得られた５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イルメチル）ピラジン−２−カルボン酸エチル（３５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）に加え、その反応溶液を４５℃で一晩撹拌した。反応溶液を０℃に冷却し、ＨＣｌ（水溶液，２Ｍ，０．５ｍＬ）でクエンチした。混合物をジクロロメタンで希釈し、ＫＯＨ（水溶液，２Ｍ）の添加で中和した。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで更に抽出した。集めた有機相をＨ-２Ｏで洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そして分取ＨＰＬＣによる精製は、標題化合物（１２ｍｇ，２７％）を白色固体として生じた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.99 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.37 (d, 4H), 7.25 (s, 4H), 6.41 (s, 2H), 2.92-2.86 (m, 4H), 1.83-1.77 (m, 4H), 1.52-1.46 (m, 2H).
MS m/z 509 (M+H)+.
【０１７１】
実施例３９
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド
（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミン（０．５４ｇ，４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４．０ｍｌ）中にＡｒ下で溶解させ、そしてトリメチルアルミニウム（２．０ｍｌ，トルエン中２．０Ｍ，６ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。その溶液を周囲温度で１．５時間撹拌した。１．３２ｍｌ（０．６５ｍｍｏｌ）のこの原液を、５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イルメチル）ピラジン−２−カルボン酸エチル（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）に加え、その反応混合物を４５℃で一晩撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、２Ｍ ＨＣｌでクエンチした。その混合物をジクロロメタンで希釈し、そして２Ｍ ＫＯＨの添加によって中和した。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで更に抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そして分取ＨＰＬＣによる精製は、標題化合物（１０６ｍｇ，８９％）を固体として生じた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.37 (s, 4H), 7.22 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 6.70 (s, 2H), 4.19-4.06 (m, 1H), 2.24-1.66 (m, 8H).
MS m/z 544 (M+H)+.
【０１７２】
実施例４０
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド
工程Ａ  ５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イルメチル）ピラジン−２−カルボン酸
アセトニトリル中の５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イルメチル）ピラジン−２−カルボン酸エチル（２００ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、水（３．０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の水酸化リチウム（４２ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その反応溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物に水を加えた。水相を、１Ｍ ＨＣｌを加えることによって酸性にし、ジクロロメタンで抽出し、そして集めた有機相を蒸発させて、標題化合物（１８７ｍｇ，１００％）を白色固体として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７３】
工程Ｂ  ５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド
ピリジン（２．０ｍｌ）中の５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イルメチル）ピラジン−２−カルボン酸（７９ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）および４，４−ジフルオロピペリジン−１−アミン（３８ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（１９２ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物をジクロロメタンで希釈し、そして有機相を、２Ｍ ＨＣｌ（水溶液）およびＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、そして分取ＨＰＬＣによる精製は、標題化合物（２７ｍｇ，２７％）を固体として生じた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.36 (s, 4H), 7.20 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.67 (s, 2H), 3.14-3.10 (m, 4H), 2.28-2.18 (m, 4H).
MS m/z 545 (M+H)+.
【０１７４】
実施例４１
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド
工程Ａ  ５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（２−メトキシエトキシ）メチル］ピラジン−２−カルボン酸
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−カルボン酸エチル（０．１１９ｇ，０．２９４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１．４ｍＬ）中に溶解させた。１−ブロモ−２−メトキシエタン（１．０７５ｇ，７．３５ｍｍｏｌ）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１０ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）を加えた後、ＮａＯＨ（水溶液，５０％ｗ／ｗ，１．４ｍＬ）を加えた。その混合物は、直ちにオレンジ様の色となったが、その後、時間の経過で徐々に退色した。激しく一晩撹拌。翌朝、反応混合物を０℃に冷却後、ＨＣｌ（水溶液，４Ｍ，３０ｍＬ）を徐々に（１滴ずつ）加えた。得られた混合物を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）の助けによって分液漏斗に移した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（４ｘ１５ｍＬ）で更に抽出した。集めた有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発後、得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ−ヘプタン，０〜７０％；７０％ＥｔＯＡｃに到達時に、ギ酸を溶離剤に加えた，１％ｖ／ｖ）によって精製して、５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（２−メトキシエトキシ）メチル］ピラジン−２−カルボン酸（６４ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，４８％）を黄色粘稠油状物として得た。この物質を、そのまま次の工程で用いた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.44-7.28 (m, 6H), 5.27 (s, 2H), 3.92-3.88 (m, 2H), 3.67-3.63 (m, 2H), 3.40 (s, 3H).
【０１７５】
工程Ｂ  ５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（２−メトキシエトキシ）メチル］ピラジン−２−カルボン酸メチル
ジクロロメタン（１．６ｍＬ）中の５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（２−メトキシエトキシ）メチル］ピラジン−２−カルボン酸（６１ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）を加えた。トリメチルシリルジアゾメタン（０．０８８ｍＬ，ヘキサン中２．０Ｍ，０．１８ｍｍｏｌ）を、窒素の発生を制御できるような速度で滴下した。周囲温度で一晩撹拌した。翌朝、シリカゲル（約０．５ｇ）を加え、溶媒を蒸発させた。得られた固体残留物を、予め充填されたカラム（シリカゲル，ヘプタン）の上部に加え、そして生成物を、ＥｔＯＡｃ−ヘプタン勾配（０〜７０％）で溶離した。５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（２−メトキシエトキシ）メチル］ピラジン−２−カルボン酸メチル（５２ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ，８３％）を、無色粘稠油状物として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.44 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.34-7.31 (m, 4H), 5.08 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.81-3.78 (m, 2H), 3.63-3.60 (m, 2H), 3.41 (s, 3H).
【０１７６】
工程Ｃ  ５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド
ピペリジン−１アミンの塩酸塩（０．６８３ｇ，５．００ｍｍｏｌ）を、乾燥トルエン（５．０ｍＬ）中にＡｒ下で懸濁させた。０℃に冷却後、トリメチルアルミニウム（２．５ｍＬ，トルエン中２Ｍ，５．０ｍｍｏｌ）を滴下した。Ｍｅ３Ａｌの添加を完了後、氷浴を除去し、混合物を周囲温度で３時間撹拌させた。その結果として、約０．６７Ｍアルミニウムアミド溶液を得た。この溶液の一部分（３．５ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ，約６．８当量に相当する）を、Ａｒ下の乾燥フラスコ中に入っている５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（２−メトキシエトキシ）メチル］ピラジン−２−カルボン酸メチル（０．１５４ｇ，０．３４４ｍｍｏｌ）に加えた。５０℃で一晩加熱。翌朝、反応混合物を０℃に冷却し、トルエン（４ｍＬ）を加えた後、ＨＣｌ（水溶液，２Ｍ，４ｍＬ）を徐々に（１滴ずつ）加えた。数時間撹拌後、得られた混合物を、ジクロロメタン（６０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）の助けによって分液漏斗に移した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（３ｘ２０ｍＬ）で更に抽出した。集めた有機相を、水（２５ｍＬ）およびブライン（６０ｍＬ）で洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発後、得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ−ヘプタン，０〜７０％）によって精製して、５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド（０．１５０ｇ，０．２９１ｍｍｏｌ，８４％）を粘稠な帯黄色油状物として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.45 (br s, 1H, N-H), 7.49 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.41 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.36 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.31 (d, 2H, J=8.5 Hz), 5.30 (s, 2H), 3.90-3.87 (m, 2H), 3.67-3.64 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.00-2.80 (m, 4H), 1.88-1.74 (m, 4H), 1.56-1.42 (m, 2H).
HRMS 理論値 [C26H28Cl2N4O3+H]+: 515.1617. 実測値: 515.1570.
【０１７７】
実施例４２
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（５−シクロプロピル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル］−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド
工程Ａ  ５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（５−シクロプロピル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル］ピラジン−２−カルボン酸エチルおよび５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル］ピラジン−２−カルボン酸エチル
テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−カルボン酸エチル（０．２３ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、５−シクロプロピル−２Ｈ−テトラゾール（９４ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．１８ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。０℃に冷却後、アゾジカルボン酸ジエチル（１０４μｌ，０．６０ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応溶液を、０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして分取ＨＰＬＣによる分離は、５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（５−シクロプロピル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル］ピラジン−２−カルボン酸エチル（１６５ｍｇ，５８％）である固体、
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.25 (d, 4H), 6.38 (s, 2H), 4.52 (q, 2H), 2.26-2.19 (m, 1H), 1.47 (t, 3H), 1.12-1.07 (m, 4H).
MS m/z 495 (M+H)+.
および固体としての５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル］ピラジン−２−カルボン酸エチル（７２ｍｇ，２６％）を生じた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.23 (d, 4H), 6.25 (s, 2H), 4.56 (q, 2H), 1.92-1.85 (m, 1H), 1.50 (t, 3H), 1.23-1.19 (m, 2H), 1.10-1.05 (m, 2H).
MS m/z 495 (M+H)+.
【０１７８】
工程Ｂ  ５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（５−シクロプロピル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル］−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド
ピペリジン−１−アミン塩酸塩（０．８２ｇ，５．９９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（６．０ｍｌ）中にＡｒ下で溶解させ、そしてトリメチルアルミニウム（３．０ｍｌ，トルエン中２．０Ｍ，６ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。その溶液を周囲温度で１．５時間撹拌した。２．０ｍｌ（１．０ｍｍｏｌ）のこの原液を、５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（５−シクロプロピル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル］ピラジン−２−カルボン酸エチル（１６５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）に加え、反応混合物を４５℃で一晩撹拌した。それを０℃に冷却し、２Ｍ ＨＣｌでクエンチした。その混合物を、ジクロロメタンで希釈し、そして２Ｍ ＫＯＨの添加で中和した。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで更に抽出した。集めた有機相をＨ２Ｏで洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そして分取ＨＰＬＣによる精製は、標題化合物（１６３ｍｇ，８９％）を白色固体として生じた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 7.37 (d, 4H), 7.20 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 6.55 (s, 2H), 2.93-2.89 (m, 4H), 2.27-2.20 (m, 1H), 1.82-1.76 (m, 4H), 1.52-1.45 (m, 2H), 1.11-1.08 (m, 4H).
MS m/z 549 (M+H)+.
【０１７９】
実施例４３
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド
ピペリジン−１−アミン塩酸塩（０．８２ｇ，５．９９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（６．０ｍｌ）中にＡｒ下で溶解させ、そしてトリメチルアルミニウム（３．０ｍｌ，トルエン中２．０Ｍ，６ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。その溶液を周囲温度で１．５時間撹拌した。０．９ｍｌ（０．４５ｍｍｏｌ）のこの原液を、実施例４２の工程Ａより得られた５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル］ピラジン−２−カルボン酸エチル（７２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）に加え、反応混合物を４５℃で一晩撹拌した。それを０℃に冷却し、２Ｍ ＨＣｌでクエンチした。その混合物を、ジクロロメタンで希釈し、そして２Ｍ ＫＯＨの添加によって中和した。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで更に抽出した。集めた有機相をＨ２Ｏで洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そして分取ＨＰＬＣによる精製は、標題化合物（６６ｍｇ，８３％）を淡黄色固体として生じた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 7.38 (d, 4H), 7.23 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 6.41 (s, 2H), 2.93-2.90 (m, 4H), 1.92-1.78 (m, 5H), 1.52-1.46 (m, 2H), 1.20-1.15 (m, 2H), 1.06-1.01 (m, 2H).
MS m/z 549 (M+H)+.
【０１８０】
実施例４４
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル］−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド
工程Ａ  ５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル］ピラジン−２−カルボン酸エチルおよび５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル］ピラジン−２−カルボン酸エチル
テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−カルボン酸エチル（０．２３ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、５−メチル−１Ｈ−テトラゾール（７１ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１７８ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。０℃に冷却後、アゾジカルボン酸ジエチル（１０４μｌ，０．６０ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応溶液を０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして分取ＨＰＬＣによる分離は、５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル］ピラジン−２−カルボン酸エチル（１１７ｍｇ，４４％）を固体として、
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.25 (s, 4H), 6.41 (s, 2H), 4.52 (q, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.47 (t, 3H).
MS m/z 469 (M+H)+.
そして、５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル］ピラジン−２−カルボン酸エチル（７９ｍｇ，３０％）を固体として生じた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 6.15 (s, 2H), 4.55 (q, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.49 (t, 3H).
MS m/z 469 (M+H)+.
【０１８１】
工程Ｂ  ５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル］−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド
ピペリジン−１−アミン塩酸塩（０．８２ｇ，５．９９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（６．０ｍｌ）中にＡｒ下で溶解させ、そしてトリメチルアルミニウム（３．０ｍｌ，トルエン中２．０Ｍ，６ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。その溶液を周囲温度で１．５時間撹拌した。１．５ｍｌ（０．７５ｍｍｏｌ）のこの原液を、５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル］ピラジン−２−カルボン酸エチル（１１７ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）に加え、反応混合物を４５℃で一晩撹拌した。それを０℃に冷却し、２Ｍ ＨＣｌでクエンチした。その混合物を、ジクロロメタンで希釈し、そして２Ｍ ＫＯＨの添加によって中和した。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで更に抽出した。集めた有機相をＨ２Ｏで洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そして分取ＨＰＬＣによる精製は、標題化合物（１１４ｍｇ，８７％）を白色固体として生じた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 7.36 (d, 4H), 7.20 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 6.59 (s, 2H), 2.92-2.89 (m, 4H), 2.57 (s, 3H), 1.82-1.76 (m, 4H), 1.51-1.46 (m, 2H).
MS m/z 523 (M+H)+.
【０１８２】
実施例４５
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド
ピペリジン−１−アミン塩酸塩（０．８２ｇ，５．９９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（６．０ｍｌ）中にＡｒ下で溶解させ、そしてトリメチルアルミニウム（３．０ｍｌ，トルエン中２．０Ｍ，６ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。その溶液を周囲温度で１．５撹拌した。１．０ｍｌ（０．５０ｍｍｏｌ）のこの原液を、実施例４４の工程Ａより得られた５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル］ピラジン−２−カルボン酸エチル（７８ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）に加え、反応混合物を４５℃で一晩撹拌した。それを０℃に冷却し、２Ｍ ＨＣｌでクエンチした。その混合物を、ジクロロメタンで希釈し、２Ｍ ＫＯＨの添加によって中和した。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで更に抽出した。集めた有機相をＨ２Ｏで洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そして分取ＨＰＬＣによる精製は、標題化合物（７５ｍｇ，８６％）を淡黄色固体として生じた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 7.37 (d, 4H), 7.23 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.29 (s, 2H), 2.93-2.89 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 1.83-1.77 (m, 4H), 1.52-1.45 (m, 2H).
MS m/z 523 (M+H)+.
【０１８３】
実施例４６
６−（４−クロロフェニル）−５−（４−メチルフェニル）−３−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］ピラジン−２−カルボン酸 tert−ブチル
工程Ａ  ５−（４−クロロフェニル）−６−（４−メチルフェニル）ピラジン−２，３−ジカルボニトリル
エタノール（３０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）中の１−（４−クロロフェニル）−２−（４−メチルフェニル）エタン−１，２−ジオン（４ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）、ジアミノマレオニトリル（１．８４ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）および酢酸（１．５ｍｌ）を、７５℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、水を加えた。沈殿を濾過し、エタノールで洗浄した。その粗生成物を、塩化メチレン中に溶解させ、活性炭で処理後、セライトを介して濾過した。固体を塩化メチレン／ヘプタンから再結晶させて、副題化合物（４．５ｇ，８８％）を淡黄色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 2.40 (s, 3H).
【０１８４】
工程Ｂ  ５−（４−クロロフェニル）−６−（４−メチルフェニル）ピラジン−２，３−ジカルボン酸
水（２５ｍｌ）中の５−（４−クロロフェニル）−６−（４−メチルフェニル）ピラジン−２，３−ジカルボニトリル（４．５０ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（６．８４ｇ，０．１２ｍｏｌ）に、過酸化水素（３５％，５．０ｍｌ）を加えた後、数滴のノナノールを加えて発泡を減少させた。反応混合物を、還流しながら２時間加熱し、冷却し、エーテルで１回洗浄し、そして２Ｍ ＨＣｌでｐＨ４へと酸性にした。沈殿を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、粗生成物を生じた。その粗生成物を、塩化水素／メタノール（３６ｍｌ）との還流によるエステル化後、分取ＨＰＬＣを行って精製して、２．７３ｇのメチルエステルを得た。得られたメチルエステルを、アセトニトリル（３０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）中の水酸化リチウム（６．６０ｇ，２７．５ｍｍｏｌ）で周囲温度において２時間処理した。アセトニトリルを減圧下で除去し、その水溶液をジエチルエーテルで洗浄した。塩酸（２Ｍ）での酸性化は、副題化合物（２．５２ｇ，５６％）を固体として生じ、それを濾過によって単離した。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８５】
工程Ｃ  ２−（４−クロロフェニル）−３−（４−メチルフェニル）フロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，７−ジオン
５−（４−クロロフェニル）−６−（４−メチルフェニル）ピラジン−２，３−ジカルボン酸（１．５０ｇ，４．０７ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（５．０ｍｌ）を、還流しながら一晩加熱した。塩化アセチルを減圧下で除去して、副題化合物（１．７３ｇ，１００％）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 2.40 (s, 3H).
【０１８６】
工程Ｄ  ３−（tert−ブトキシカルボニル）−５−（４−クロロフェニル）−６−（４−メチルフェニル）ピラジン−２−カルボン酸および３−（tert−ブトキシカルボニル）−６−（４−クロロフェニル）−５−（４−メチルフェニル）−ピラジン−２−カルボン酸
２−（４−クロロフェニル）−３−（４−メチルフェニル）フロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，７−ジオン（１５０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２．０ｍｌ）中の tert−ブタノール（５１ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５２２ｍｇ，４．２８ｍｍｏｌ）と混合した。２時間後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をトルエン中に溶解させた。有機相を分離し、Ｈ２Ｏで洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そして分取ＨＰＬＣによる分離は、３−（tert−ブトキシカルボニル）−５−（４−クロロフェニル）−６−（４−メチルフェニル）ピラジン−２−カルボン酸（５０ｍｇ，２８％）である白色固体、
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (s, OH), 7.43 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.60 (s, 9H).
MS m/z 425 (M+H)+
および、白色固体としての３−（tert−ブトキシカルボニル）−６−（４−クロロフェニル）−５−（４−メチルフェニル）ピラジン−２−カルボン酸（４１ｍｇ，２３％）を生じた。
1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.45 (s, OH), 7.47 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.63 (s, 9H).
MS m/z 425 (M+H)+
【０１８７】
工程Ｅ  ６−（４−クロロフェニル）−５−（４−メチルフェニル）−３−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］ピラジン−２−カルボン酸 tert−ブチル
ジクロロメタン（２．０ｍｌ）中の３−（tert−ブトキシカルボニル）−５−（４−クロロフェニル）−６−（４−メチルフェニル）ピラジン−２−カルボン酸（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびアミノピペリジン（１９ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２６２μｌ，１．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を０℃に冷却し、そしてジクロロメタン中に溶解したベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（９８ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。その反応を、０℃で３０分間、次に室温で一晩続けた。その混合物をジクロロメタンで希釈し、有機相をＨ２Ｏで洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そして分取ＨＰＬＣは、標題化合物（２６ｍｇ，４４％）を白色固体として生じた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, NH), 7.45 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 2.90-2.86 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.80-1.74 (m, 4H), 1.68 (s, 9H), 1.49-1.42 (m, 2H).
MS m/z 425 (M+H)+
【０１８８】
実施例４７
５−（４−クロロフェニル）−６−（４−メチルフェニル）−３−［（ピペリジン−１−イルアミノ）カルボニル］ピラジン−２−カルボン酸 tert−ブチル
ジクロロメタン（２．０ｍｌ）中の実施例４６の工程Ｄより得られた３−（tert−ブトキシカルボニル）−６−（４−クロロフェニル）−５−（４−メチルフェニル）ピラジン−２−カルボン酸（３９ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）およびアミノピペリジン（１５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２０５μｌ，１．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を０℃に冷却し、そしてジクロロメタン中に溶解したベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（７６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。その反応を、０℃で３０分間、次に室温で一晩続けた。その混合物をジクロロメタンで希釈し、有機相をＨ２Ｏで洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そして分取ＨＰＬＣは、標題化合物（２８ｍｇ，６０％）を白色固体として生じた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (s, NH), 7.41-7.32 (m, 6H), 7.13 (d, 2H), 2.92-2.87 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.80-1.75 (m, 4H), 1.68 (s, 9H), 1.51-1.43 (m, 2H).
MS m/z 425 (M+H)+.
【０１８９】
実施例４８  ６−（４−クロロフェニル）−５−（４−メチルフェニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イルメチル）−ピラジン−２−カルボキサミド
工程Ａ  ５−（４−クロロフェニル）−３−（エトキシカルボニル）−６−（４−メチルフェニル）ピラジン−２−カルボン酸および６−（４−クロロフェニル）−３−（エトキシカルボニル）−５−（４−メチルフェニル）ピラジン−２−カルボン酸
２−（４−クロロフェニル）−３−（４−メチルフェニル）フロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，７−ジオン（１．４０ｇ，４．０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（４５ｍｌ）中に溶解させた。その懸濁物質は、徐々に溶液となった。一晩撹拌後、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物の混合物（１．４２，９０％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９０】
工程Ｂ  ６−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−５−（４−メチルフェニル）ピラジン−２−カルボン酸エチルおよび５−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−６−（４−メチルフェニル）ピラジン−２−カルボン酸エチル
５−（４−クロロフェニル）−３−（エトキシカルボニル）−６−（４−メチルフェニル）ピラジン−２−カルボン酸および６−（４−クロロフェニル）−３−（エトキシカルボニル）−５−（４−メチルフェニル）ピラジン−２−カルボン酸の混合物（１．４２ｇ，３．５９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中にＡｒ下で溶解させた。−２０℃に冷却後、トリエチルアミン（０．７０ｍｌ，５．０２ｍｍｏｌ）と、次にクロロギ酸イソブチル（０．５６ｍｌ，４．３０ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、その温度を０℃に調整した。０℃で１時間撹拌後、反応混合物を−２０℃に再冷却し、そして予め冷却されたＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（０．９４０ｇ，２４．８ｍｍｏｌ）の４．３３ｍｌの予め調製された溶液を、反応混合物に下した。−２０℃で１．５時間撹拌後、その反応を、ＨＣｌ（水溶液，２Ｍ）の滴下によってクエンチした。反応混合物を１時間撹拌させた後（その時間中に、温度は−１０℃に上昇した）、それをジクロロメタンで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで更に抽出した。集めた有機相を、ブラインで洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そして分取ＨＰＬＣで二つの化合物を分離して、６−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−５−（４−メチルフェニル）ピラジン−２−カルボン酸エチル（３７２ｍｇ，２７％）である白色固体、
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 5.15 (d, 2H), 4.50 (q, 2H), 4.39 (t, OH), 2.37 (s, 3H), 1.46 (t, 3H).
MS m/z 383 (M+H)+
および、白色固体としての５−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−６−（４−メチルフェニル）ピラジン−２−カルボン酸エチル（３６２ｍｇ，２６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 5.16 (d, 2H), 4.51 (q, 2H), 4.29 (t, OH), 2.37 (s, 3H), 1.46 (t, 3H).
MS m/z 383 (M+H)+
【０１９１】
工程Ｃ  ６−（４−クロロフェニル）−５−（４−メチルフェニル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イルメチル）ピラジン−２−カルボン酸エチルおよび６−（４−クロロフェニル）−５−（４−メチルフェニル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イルメチル）ピラジン−２−カルボン酸エチル
テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の６−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−５−（４−メチルフェニル）ピラジン−２−カルボン酸エチル（１６１ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（４４ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１３２ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。０℃に冷却後、アゾジカルボン酸ジエチル（０．８ｍｌ，０．４６μｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして分取ＨＰＬＣで二つの化合物を分離して、６−（４−クロロフェニル）−５−（４−メチルフェニル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イルメチル）ピラジン−２−カルボン酸エチル（７４ｍｇ，４１％）である白色固体、
1H NMR (400 MHz) δ 8.59 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.51 (s, 2H), 4.52 (q, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.47 (t, 3H).
MS m/z 435 (M+H)+.
および、固体としての６−（４−クロロフェニル）−５−（４−メチルフェニル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イルメチル）ピラジン−２−カルボン酸エチル（４０ｍｇ，２２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 6.27 (s, 2H), 4.54 (q, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.48 (t, 3H).
MS m/z 435 (M+H)+.
【０１９２】
工程Ｄ  ６−（４−クロロフェニル）−５−（４−メチルフェニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド
ピペリジン−１−アミン塩酸塩（０．８１ｇ，６．０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（６．０ｍｌ）中にＡｒ下で溶解させ、そしてトリメチルアルミニウム（３．０ｍｌ，トルエン中２．０Ｍ，６ｍｍｏｌ）を、５分間中に注意深く加えた。その溶液を周囲温度で１．５時間撹拌した。１．０ｍｌ（０．５０ｍｍｏｌ）のこの原液を、６−（４−クロロフェニル）−５−（４−メチルフェニル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イルメチル）ピラジン−２−カルボン酸エチル（７４ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）に加え、反応混合物を４５℃で一晩撹拌した。それを０℃に冷却し、ＨＣｌ（水溶液，２Ｍ，２．５ｍＬ）でクエンチした。その混合物を、ジクロロメタンで希釈し、そしてＫＯＨ（水溶液，２Ｍ）の添加で中和した。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで更に抽出した。集めた有機相をＨ２Ｏで洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そして分取ＨＰＬＣによる精製は、標題化合物（６０ｍｇ，７２％）を白色固体として生じた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, NH), 8.58 (s, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 6.68 (s, 2H), 2.94-2.87 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.82-1.75 (m, 4H), 1.50-1.43 (m, 2H).
MS m/z 489 (M+H)+.
【０１９３】
実施例４９
５−（４−クロロフェニル）−６−（４−メチルフェニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド
工程Ａ  ５−（４−クロロフェニル）−６−（４−メチルフェニル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イルメチル）ピラジン−２−カルボン酸エチルおよび５−（４−クロロフェニル）−６−（４−メチルフェニル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イルメチル）ピラジン−２−カルボン酸エチル
テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の５−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−６−（４−メチルフェニル）ピラジン−２−カルボン酸エチル（１５６ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（４３ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１２８ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。０℃に冷却後、アゾジカルボン酸ジエチル（８２μｌ，０．４５μｍｏｌ）を滴下した。その反応溶液を０℃で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして分取ＨＰＬＣで二つの化合物を分離して、５−（４−クロロフェニル）−６−（４−メチルフェニル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イルメチル）ピラジン−２−カルボン酸エチル（１０５ｍｇ，５９％）である固体、
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 6.54 (s, 2H), 4.55 (q, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.49 (t, 3H).
MS m/z 435 (M+H)+.
および、固体としての５−（４−クロロフェニル）−６−（４−メチルフェニル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イルメチル）ピラジン−２−カルボン酸エチル（６３ｍｇ，３６％）を得た。
1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.92 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 6.30 (s, 2H), 4.56 (q, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.50 (t, 3H).
MS m/z 435 (M+H)+.
【０１９４】
工程Ｂ  ５−（４−クロロフェニル）−６−（４−メチルフェニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド
ピペリジン−１−アミン塩酸塩（０．８１ｇ，６．０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（６．０ｍｌ）中にＡｒ下で溶解させ、そしてトリメチルアルミニウム（３．０ｍｌ，トルエン中２．０Ｍ，６ｍｍｏｌ）を、５分間中に注意深く加えた。その溶液を周囲温度で１．５時間撹拌した。１．４５ｍｌ（０．７３ｍｍｏｌ）のこの原液を、５−（４−クロロフェニル）−６−（４−メチルフェニル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イルメチル）ピラジン−２−カルボン酸エチル（１０５ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）に加え、反応混合物を４５℃で一晩撹拌した。それを０℃に冷却し、ＨＣｌ（水溶液，２Ｍ，２．５ｍＬ）でクエンチした。その混合物を、ジクロロメタンで希釈し、そしてＫＯＨ（水溶液，２Ｍ）の添加で中和した。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで更に抽出した。集めた有機相をＨ２Ｏで洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そして分取ＨＰＬＣによる精製は、標題化合物（７４ｍｇ，６３％）を淡黄色固体として生じた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, NH), 8.58 (s, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.19-7.09 (m, 6H), 6.68 (s, 2H), 2.93-2.88 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 1.81-1.75 (m, 4H), 1.51-1.42 (m, 2H).
MS m/z 489 (M+H)+.
【０１９５】
実施例５０
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−｛［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］カルボニル｝ピラジン−２−カルボン酸 tert−ブチル
【０１９６】
【化１８】
2006527771.tif 000019
【０１９７】
ＤＣＭ（１ｍｌ）中に溶解したＰｙＢＯＰ（１８５ｍｇ，０．３５６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４ｍｌ）およびＴＥＡ（０．５ｍｌ）中の３−（tert−ブトキシカルボニル）−５，６−ビス（４−クロロフェニル）ピラジン−２−カルボン酸（１００ｍｇ，０．２２５ｍｍｏｌ）および２−（メチルアミノ）エタノール（３４ｍｇ，０．４４９ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で加えた。撹拌を、０℃で１５分間、その後、室温で２２時間続けた。反応混合物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，６：４のトルエン：酢酸エチル）によって精製して、副題化合物を淡黄色粉末（７６ｍｇ，６７％）として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.48-7.28 (m, 8H), 4.02-3.96 および 3.80-3.75 (m, 2H), 3.75-3.70 および 3.58-3.52 (m, 2H), 3.40-3.32 および 3.12-3.04 (m, 1H), 3.21 および 3.05 (s, 3H), 1.62 および 1.60 (s, 9H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ168.21, 167.29, 163.57, 163.37, 151.95, 150.79, 150.42, 148.35, 148.11, 141.92, 140.07, 136.54, 136.39, 136.16, 135.65, 135.49, 135.40, 135.15, 131.39, 131.25, 129.25, 129.10, 84.50, 60.48, 59.52, 52.92, 51.23, 38.17, 32.97, 28.20, 28.14.
HRMS 理論値 [C25H25N3O4Cl2+H]+: 502.130. 実測値: 502.131.
【０１９８】
実施例５１
５，６−ビス−（４−クロロフェニル）−３−プロポキシピラジン−２−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド
工程Ａ  ５，６−ビス−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
メタノール（５０ｍｌ）中の５，６−ビス−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピラジン−２−カルボン酸（７３０ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ）および三フッ化ホウ素エチルエーテラート（１０ｍｌ）の溶液を、３時間還流し、室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム（２００ｍｌ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、７４０ｍｇ（９８％）の標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 11.2 (1H, s), 7.5-7.3 (8H, m), 4.1 (3H, s).
【０１９９】
工程Ｂ  ５，６−ビス−（４−クロロフェニル）−３−プロポキシピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
ＤＭＦ中の５，６−ビス−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（３０１ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３４０ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）、１−ブロモプロパン（９５μｌ，１．０４ｍｍｏｌ）および少数のヨウ化カリウム結晶の溶液を、６０℃で５時間加熱し、室温に冷却し、蒸発乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ，９０：１０のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）は、３１５ｍｇ（９４％）の標題化合物を与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.5-7.3 (8H, m), 4.5 (2H, t), 4.1 (3H, s), 1.9 (2H, q), 1.1 (3H, t).
【０２００】
工程Ｃ  ５，６−ビス−（４−クロロフェニル）−３−プロポキシピラジン−２−カルボン酸
メタノール（５ｍｌ）中の５，６−ビス−（４−クロロフェニル）−３−プロポキシピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（３１５ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５ｍｌ）中の水酸化カリウム（２５１ｍｇ，３．８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、１時間還流した。その混合物を室温に冷却し、１Ｍ塩酸で酸性にし、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２０ｍｌ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、２６３ｍｇ（８６％）の標題化合物を与えた。
【０２０１】
工程Ｄ  ５，６−ビス−（４−クロロフェニル）−３−プロポキシピラジン−２−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド
１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の５，６−ビス−（４−クロロフェニル）−３−プロポキシピラジン−２−カルボン酸（２６３ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、２滴のＤＭＦを加えた後、塩化オキサリル（１１１μｌ，１．３１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を２時間還流し、室温に冷却し、蒸発乾固させた。残留物を、１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、０℃に冷却した。トリエチルアミン（１８２μｌ，１．３１ｍｍｏｌ）を加えた後、１−アミノピペリジン（７８μｌ，０．７２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で１．５時間撹拌した。水（２５ｍｌ）を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ３０ｍｌ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ，３：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）は、２４０ｍｇ（７６％）の標題化合物を淡黄色固体として与えた。
1H NMR (CDCl3): δ 8.3 (1H, 幅広 s), 7.5-7.3 (8H, m), 4.5 (2H, t), 3.1-2.9 (4H, m), 2.0-1.7 (6H, m), 1.6-1.4 (2H, m), 1.1 (3H, t).
MS m/z 508 (M+Na)
HPLC: 99.6%.
【０２０２】
実施例５２
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）ピラジン−２−カルボキサミド
ジブチルスズオキシド（１２．７ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアジド（０．１３４ｍｌ，１．０１６ｍｍｏｌ）を、トルエン（０．３４ｍｌ）中に溶解した５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（シアノメチル）−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド（７９．０ｍｇ，０．１６９ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を２８時間還流し、２０時間後、更に６当量のトリメチルシリルアジド（０．１３４ｍｌ，１．０１６ｍｍｏｌ）を加えた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をメタノール中に溶解させ、減圧下で２回再濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３で数回抽出した。合わせた水相を酸性にし（１０％ＨＣｌ）、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相から、溶媒を減圧下で除去した。生成物を、分取ＨＰＬＣ（クロマシルＣ８カラム，酢酸アンモニウム（水溶液，０．１Ｍ）：アセトニトリル）によって精製して、標題化合物（２０．０ｍｇ，２３％）を、凍結乾燥後に白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.66 (1H, s), 7.43 (8H, m), 4.85 (2H, s), 2.77 (4H, t), 1.55 (4H, m), 1.34 (2H, m).
HRMS 理論値 [C24H22Cl2N8O+H]+: 509.137. 実測値: 509.138.
【０２０３】
実施例５３
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
工程Ａ  ５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピラジン−２−カルボニトリル
５，６−ビス（４−クロロフェニル）ピラジン−２，３−ジカルボニトリル（２０４ｍｇ，０．５８１ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（４７ｍｇ，０．７２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアンモニウムクロリド（１５４ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）を、マイクロ波加熱装置中、１７０℃において、Ｎ−メチルピロリジノン（１０ｍｌ）中で１０分間加熱した。分取ＨＰＬＣによる精製は、１６２ｍｇ、７１％の標題化合物を生じた。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.67 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.42 (d, 2H)
MS m/z  理論値 [C18 H9 Cl2 N7]H+ 394, 実測値 394
【０２０４】
工程Ｂ  ５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピラジン−２−カルボン酸
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピラジン−２−カルボニトリル（１５５ｍｇ，０．３９３ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（３００ｍｇ，５．４ｍｍｏｌ）および３０％過酸化水素（０．５ｍｌ）を、マイクロ波加熱装置中、１４０℃において、５ｍｌの水中で１０分間加熱した。反応混合物を、０．５Ｍ塩酸で酸性にし、塩化メチレンで抽出した。乾燥（硫酸マグネシウム）および真空中での溶媒の除去は、１２４ｍｇ、７６％の標題化合物を生じた。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.56 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.35 (d, 2H)
MS m/z  理論値 [C18 H10 Cl2 N6 O2]H+ 413, 実測値 413
【０２０５】
工程Ｃ  ５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピラジン−２−カルボン酸（７８ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、ピペリジン−１−アミン塩酸塩（４５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（１２３ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１．５ｍｌ）中で混合し、室温で一晩撹拌した。分取ＨＰＬＣによる精製は、１７ｍｇ（１８％）の標的化合物を生じた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3およびCD3ODの混合) δ 7.48-7.33 (m, 4H), 7.30-7.20 (m, 4H), 2.73-2.62 (m, 4H), 1.62-1.53 (m, 4H), 1.38-1.29 (m, 2H)
HRMS m/z  理論値 [C23H20Cl2N8O]H+ 495.1215, 実測値 495.1219
【０２０６】
実施例５４
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（５−モルホリン−４−イル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル］−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミドおよび
実施例５５
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド
工程Ａ  ５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド
ピペリジン−１−アミン塩酸塩（０．８２ｇ，６．０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（６．０ｍｌ）中にＡｒ下で溶解させ、そしてトリメチルアルミニウム（３．０ｍｌ，トルエン中２．０Ｍ，６．０ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。その溶液を周囲温度で１．５時間撹拌し、結果として、約０．５Ｍアミド試薬溶液を得た。８．１ｍｌ（４．０５ｍｍｏｌ）のこの原液を、５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−カルボン酸エチル（５４６ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）に加え、反応混合物を４５℃で一晩撹拌した。それを０℃に冷却し、ＨＣｌ（水溶液，２Ｍ，８．０ｍＬ）でクエンチした。その混合物を、ジクロロメタンで希釈し、ＫＯＨ（水溶液，２Ｍ）の添加で中和した。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで更に抽出した。集めた有機相をＨ２Ｏで洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、分取ＨＰＬＣによる精製は、標題化合物（４３６ｍｇ，７０％）を白色固体として生じた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 7.45-7.31 (m, 8H), 5.18 (d, 2H), 4.88 (t, OH), 2.92-2.89 (m, 4H), 1.82-1.76 (m, 4H), 1.51-1.46 (m, 2H).
MS m/z 457 (M+H)+.
【０２０７】
工程Ｂ  ５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド
テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド（９９ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、５−（４−モルホリノ）テトラゾール（５０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（６８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。０℃に冷却後、アゾジカルボン酸ジエチル（４０μｌ，０．２２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、分取ＨＰＬＣによる分離は、実施例５４である５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（５−モルホリン−４−イル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル］−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド（７５ｍｇ，５８％）および実施例５５である５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド（４ｍｇ，３％）を固体として生じた。
実施例５４: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 7.37 (d, 4H), 7.20 (d, 4H), 6.46 (s, 2H), 3.83-3.80 (m, 4H), 3.50-3.47 (m, 4H), 2.92-2.89 (m, 4H), 1.81-1.75 (m, 4H), 1.51-1.45 (m, 2H).
MS m/z 594 (M+H)+.
実施例５５: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 7.38 (d, 4H), 7.23 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 6.22 (s, 2H), 3.70-3.67 (m, 4H), 3.28-3.25 (m, 4H), 2.93-2.89 (m, 4H), 1.83-1.77 (m, 4H), 1.52-4.45 (m, 2H).
MS m/z 594 (M+H)+.
【０２０８】
実施例５６
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−３−［（５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル］ピラジン−２−カルボキサミド
実施例５７
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−３−［（５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル］ピラジン−２−カルボキサミド
テトラヒドロフラン（３．５ｍｌ）中の５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド（１４８ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、５−（１−ピロリジノ）テトラゾール（６８ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１０２ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を加えた、０℃に冷却後、アゾジカルボン酸ジエチル（６０μｌ，０．３４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で４５分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣによって分離して、実施例５６である５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−３−［（５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル］ピラジン−２−カルボキサミド（１２２ｍｇ，６５％）および実施例５７である５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−３−［（５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル］ピラジン−２−カルボキサミド（２６ｍｇ，１４％）を固体として得た。
実施例56:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 7.37 (d, 4H), 7.20 (s, 4H), 6.44 (s, 2H), 3.52-3.48 (m, 4H), 2.93-2.88 (m, 4H), 2.01-1.98 (m, 4H), 1.81-1.75 (m, 4H), 1.50-1.44 (m, 2H).
MS m/z 578 (M+H)+.
実施例57:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 7.38 (d, 4H), 7.22 (d, 4H), 6.32 (s, 2H), 3.56-3.52 (m, 4H), 2.93-2.88 (m, 4H), 1.89-1.77 (m, 8H), 1.53-1.45 (m, 2H).
MS m/z 578 (M+H)+.
【０２０９】
実施例５８
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−｛［５−（メチルチオ）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド
実施例５９
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−｛［５−（メチルチオ）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］メチル｝−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド
テトラヒドロフラン（３．５ｍｌ）中の５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド（１５０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、５−（メチルチオ）−１Ｈ−テトラゾール（５７ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１０３ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。０℃に冷却後、アゾジカルボン酸ジエチル（６０μｌ，０．３３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣによって分離して、実施例５８である５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−｛［５−（メチルチオ）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド（１１１ｍｇ，６１％）および実施例５９である５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−｛［５−（メチルチオ）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］メチル｝−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド（３７ｍｇ，２０％）を固体として得た。
実施例58: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 7.37 (d, 4H), 7.21 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 6.59 (s, 2H), 2.93-2.88 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 1.81-1.76 (m, 4H), 1.50-1.45 (m, 2H).
MS m/z 555 (M+H)+.
実施例59:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (s, 1H), 7.73 (d, 4H), 7.58 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 6.63 (s, 2H), 3.29-3.25 (m, 4H), 3.09 (s, 3H), 2.18-2.13 (m, 4H), 1.87-1.81 (m, 2H).
MS m/z 555 (M+H)+.
【０２１０】
実施例６０
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−（メトキシメチル）ピラジン−２−カルボキサミド
工程Ａ  ５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（メトキシメチル）ピラジン−２−カルボン酸
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−カルボン酸エチル（１．４４ｇ，３．５８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１８ｍＬ）中に溶解させた。ヨードメタン（５．０８６ｇ，３５．８ｍｍｏｌ）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．１２２ｇ，０．３５８ｍｍｏｌ）を加えた後、ＮａＯＨ（水溶液，５０％ｗ／ｗ，１８ｍＬ）を加えた。その溶液は、直ちに鮮赤色となったが、その後、時間経過で徐々に退色した。激しく一晩撹拌。翌朝、反応混合物を０℃に冷却後、ＨＣｌ（水溶液，４Ｍ，２００ｍＬ）を徐々に（１滴ずつ）加えた。得られた混合物を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）の助けによって分液漏斗に移した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（４ｘ１００ｍＬ）で更に抽出した。集めた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発後、得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ−ヘプタン，０〜４０％；４０％ＥｔＯＡｃに到達時に、ギ酸を溶離剤に加えた，０．５％ｖ／ｖ）によって精製して、粗製５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（メトキシメチル）ピラジン−２−カルボン酸（１．１３０ｇ）を帯褐色半固体として得た。その物質を、更に精製することなく、次の工程に用いた。
【０２１１】
工程Ｂ  ５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（メトキシメチル）ピラジン−２−カルボン酸メチル
ジクロロメタン（２８ｍＬ）およびＭｅＯＨ（７ｍＬ）中の５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（メトキシメチル）ピラジン−２−カルボン酸（１．１３ｇ，２．９０ｍｍｏｌ）の混合物に、トリメチルシリルジアゾメタン（１．８ｍＬ，ヘキサン中２．０Ｍ，３．６ｍｍｏｌ）を、窒素の発生を制御できるような速度で滴下した。周囲温度で一晩撹拌。翌朝、シリカゲル（約５ｇ）を反応混合物に加え、溶媒を蒸発させた。得られた固体残留物を、予め充填されたカラム（シリカゲル，ヘプタン）の上部に加え、そして生成物を、ＥｔＯＡｃ−ヘプタン勾配（０〜２５％）で溶離した。５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（メトキシメチル）ピラジン−２−カルボン酸メチル（１．０５８ｇ，２．６２ｍｍｏｌ，９０％）を、無色粘稠油状物として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.54-7.40 (m, 4H), 7.40-7.30 (m, 4H), 4.98 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.53 (s, 3H).
【０２１２】
工程Ｃ  ５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−（メトキシメチル）ピラジン−２−カルボキサミド
（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミン（０．６７６ｇ，５．００ｍｍｏｌ）を、乾燥トルエン（５．０ｍＬ）中にＡｒ下で溶解させた。０℃に冷却後、トリメチルアルミニウム（２．５ｍＬ，トルエン中２．０Ｍ，５．０ｍｍｏｌ）を滴下した。Ｍｅ３Ａｌの添加を完了した後、氷浴を除去し、溶液を周囲温度で２時間撹拌させた。次に、それを、トルエン（３．０ｍＬ）中の５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（メトキシメチル）ピラジン−２−カルボン酸メチル（０．４４１ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）のＡｒ下の溶液に加えた。５０℃で２０時間加熱。翌朝、反応混合物を０℃に冷却し、ＨＣｌ（水溶液，２Ｍ，１０ｍＬ）を徐々に（１滴ずつ）加えた。得られた混合物を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の助けによって分液漏斗に移した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（３ｘ３０ｍＬ）で更に抽出した。集めた有機相を、水（４０ｍＬ）およびブライン（７０ｍＬ）で洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発後、得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ−ジクロロメタン，０〜６％）によって精製して、５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−（メトキシメチル）ピラジン−２−カルボキサミド（０．５１１ｇ，１．０１ｍｍｏｌ，９２％）を帯黄色粉末として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, 1H, J=8.1 Hz, N-H), 7.49 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.41 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.37 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.33 (d, 2H, J=8.5 Hz), 5.23 (s, 2H), 4.19-4.04 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.26-2.04 (m, 4H), 2.04-1.82 (m, 2H), 1.82-1.65 (m, 2H).
HRMS 理論値 [C25H23Cl2F2N3O2+H]+: 506.1213. 実測値: 506.1208.
【０２１３】
実施例６１
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛［（４−フルオロベンジル）オキシ］メチル｝ピラジン−２−カルボキサミド
工程Ａ  ５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−｛［（４−フルオロベンジル）オキシ］メチル｝ピラジン−２−カルボン酸
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−カルボン酸エチル（０．５６１ｇ，１．３９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（７ｍＬ）中に溶解させた。ｐ−フルオロベンジルブロミド（０．６５９ｇ，３．４９ｍｍｏｌ）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（４７ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を加えた後、ＮａＯＨ（水溶液，５０％ｗ／ｗ，７ｍＬ）を加えた。その混合物は、直ちに鮮赤色となったが、その後、時間経過で徐々に退色した。激しく一晩撹拌。翌朝、反応混合物を０℃に冷却後、ＨＣｌ（水溶液，４Ｍ，１００ｍＬ）を徐々に（１滴ずつ）加えた。得られた混合物を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）の助けによって分液漏斗に移した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（４ｘ５０ｍＬ）で更に抽出した。集めた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発後、得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ−ヘプタン，０〜４０％；４０％ＥｔＯＡｃに到達時に、１％ｖ／ｖギ酸を溶離剤に加えた）によって精製して、粗製５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−｛［（４−フルオロベンジル）オキシ］メチル｝ピラジン−２−カルボン酸（０．５３４ｇ）を帯褐色油状物として得た。その物質を、更に精製することなく、そのまま次の工程に用いた。
【０２１４】
工程Ｂ  ５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−｛［（４−フルオロベンジル）オキシ］メチル｝ピラジン−２−カルボン酸メチル
ジクロロメタン（１２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−｛［（４−フルオロベンジル）オキシ］メチル｝ピラジン−２−カルボン酸（０．５３４ｇ，１．１０ｍｍｏｌ）の混合物に、トリメチルシリルジアゾメタン（０．６９ｍＬ，１．３８ｍｍｏｌ，ヘキサン中２Ｍ）を、窒素の発生を制御できるような速度（約５分）で加えた。添加を完了した後、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。翌朝、過剰のトリメチルシリルジアゾメタンを破壊するために、数滴の酢酸を加えた。シリカゲル（約３ｇ）を加え、溶媒を蒸発させた。得られた残留物を、予め充填されたカラム（シリカゲル，ヘプタン）の上部に加え、そして生成物を、ＥｔＯＡｃ−ヘプタン勾配（０〜２０％）を用いて溶離した。５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−｛［（４−フルオロベンジル）オキシ］メチル｝ピラジン−２−カルボン酸メチル（０．３８４ｇ，０．７７２ｍｍｏｌ，７０％）を、無色粘稠油状物として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.52-7.40 (m, 4H), 7.40-7.30 (m, 6H), 7.08-7.00 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.98 (s, 3H).
【０２１５】
工程Ｃ  ５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛［（４−フルオロベンジル）オキシ］メチル｝ピラジン−２−カルボキサミド
（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミン（０．６９１ｇ，５．１１ｍｍｏｌ）を、乾燥トルエン（５．０ｍＬ）中にＡｒ下で溶解させた。０℃に冷却後、トリメチルアルミニウム（２．５ｍＬ，トルエン中２Ｍ，５．０ｍｍｏｌ）を滴下した。Ｍｅ３Ａｌの添加を完了した後、氷浴を除去し、混合物を周囲温度で２時間撹拌させた。結果として、約０．６７Ｍアルミニウムアミド溶液を得た。この溶液の一部分（０．９ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ，約８．６当量に相当する）を、Ａｒ下の乾燥フラスコ中に入っている５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−｛［（４−フルオロベンジル）オキシ］メチル｝ピラジン−２−カルボン酸メチル（３５ｍｇ，０．０７０ｍｍｏｌ）に加えた。５０℃で約１９時間加熱。反応混合物を０℃に冷却し、トルエン（１ｍＬ）を加えた後、ＨＣｌ（水溶液，２Ｍ，１ｍＬ）を徐々に（１滴ずつ）加えた。０℃で１時間撹拌後、得られた混合物を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）の助けによって分液漏斗に移した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（３ｘ１０ｍＬ）で更に抽出した。集めた有機相を、水（１０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発後、得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ−ジクロロメタン，０〜３％）によって精製して、５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛［（４−フルオロベンジル）オキシ］メチル｝ピラジン−２−カルボキサミド（３３ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ，７８％）を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, 1H, J=8.2 Hz, N-H), 7.47 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.44-7.35 (m, 6H), 7.33 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.08-6.98 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.19-4.03 (m, 1H), 2.24-2.04 (m, 4H), 2.04-1.84 (m, 2H), 1.80-1.64 (m, 2H).
HRMS 理論値 [C31H26Cl2F3N3O2+H]+: 600.1432. 実測値: 600.1445.
【０２１６】
実施例６２
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド
工程Ａ  ５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］ピラジン−２−カルボン酸エチル
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−ホルミルピラジン−２−カルボン酸エチル（９２ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（０．８ｍＬ）中に溶解させ、４，４−ジフルオロピペリジン（５６ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。最後に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（７３ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌させた。翌朝、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（水溶液、飽和，３０ｍＬ）の助けによって分液漏斗に移した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で更に抽出した。集めた有機相を、水（１５ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発後、得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ−ヘプタン，０〜２０％）によって精製して、５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］ピラジン−２−カルボン酸エチル（８９ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を無色粘着性油状物として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.40 (m, 4H), 7.38-7.30 (m, 4H), 4.48 (q, 2H, J=7.2 Hz), 4.05 (s, 2H), 2.72-2.54 (m, 4H), 2.05-1.90 (m, 4H), 1.47 (t, 3H, J=7.1 Hz).
【０２１７】
工程Ｂ  ５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド
ピペリジン−１−アミンの塩酸塩（０．６８３ｇ，５．００ｍｍｏｌ）を、乾燥トルエン（５．０ｍＬ）中にＡｒ下で懸濁させた。０℃に冷却後、トリメチルアルミニウム（２．５ｍＬ，トルエン中２Ｍ，５．０ｍｍｏｌ）を滴下した。Ｍｅ３Ａｌの添加を完了した後、氷浴を除去し、混合物を周囲温度で３時間撹拌させた。その結果として、約０．６７Ｍアルミニウムアミド溶液を得た。この溶液の一部分（２．０ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ，約７．４当量に相当する）を、Ａｒ下の乾燥フラスコ中に入っている５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］ピラジン−２−カルボン酸エチル（０．０９２ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）に加えた。５０℃で１８時間加熱。０℃に冷却後、トルエン（約２ｍＬ）を加えた後、ＨＣｌ（水溶液，２Ｍ，２ｍＬ）を徐々に（１滴ずつ）加えた。得られた混合物を、０℃で約３時間撹拌させた後、それを、ジクロロメタン（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）の助けによって分液漏斗に移した。水相のｐＨを、ＮａＯＨ（水溶液，２Ｍ）で６〜７に調整した。有機相を分離し、水性相をジクロロメタン（３ｘ１０ｍＬ）で更に抽出した。集めた有機相を、水（１０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発後、得られた残留物を、２回のカラムクロマトグラフィーによって精製した。（１）シリカゲル，ＥｔＯＡｃ−ヘプタン，０〜５０％；（２）シリカゲル，ＥｔＯＡｃ−ジクロロメタン，０〜３０％。これは、５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−Ｎ−ピペリジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド（８２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，８０％）を粘稠な帯黄色油状物として生じた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.51 (br s, 1H, N-H), 7.48-7.40 (m, 4H), 7.36 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.33 (d, 2H, J=8.4 Hz), 4.36 (s, 2H), 2.98-2.86 (m, 4H), 2.86-2.78 (m, 4H), 2.10-1.94 (m, 4H), 1.88-1.74 (m, 4H), 1.56-1.42 (m, 2H).
HRMS 理論値 [C28H29Cl2F2N5O+H]+: 560.1796. 実測値: 560.1794.
【０２１８】
実施例６３
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］ピラジン−２−カルボキサミド
（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミン（０．６９１ｇ，５．１１ｍｍｏｌ）を、乾燥トルエン（５．０ｍＬ）中にＡｒ下で溶解させた。０℃に冷却後、トリメチルアルミニウム（２．５ｍＬ，トルエン中２Ｍ，５．０ｍｍｏｌ）を滴下した。Ｍｅ３Ａｌの添加を完了した後、氷浴を除去し、混合物を周囲温度で２時間撹拌させた。結果として、約０．６７Ｍアルミニウムアミド溶液を得た。この溶液の一部分（２．２ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ，約８当量に相当する）を、Ａｒ下の乾燥丸底フラスコ中に入っている５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］ピラジン−２−カルボン酸エチル（０．０９２ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）に加えた。５０℃で１９時間加熱。０℃に冷却後、トルエン（約２ｍＬ）を加えた後、ＨＣｌ（水溶液，２Ｍ，２ｍＬ）を徐々に（１滴ずつ）加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌させた後、それを、ジクロロメタン（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）の助けによって分液漏斗に移した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（３ｘ１０ｍＬ）で更に抽出した。集めた有機相を、水（１０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発後、得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ−ジクロロメタン，０〜１４％）によって精製して、５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］ピラジン−２−カルボキサミド（８４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ，７８％）を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.91 (br s, 1H, J=8.1 Hz, N-H), 7.45 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.42 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.37 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.33 (d, 2H, J=8.5 Hz), 4.38 (s, 2H), 4.18-4.04 (m, 1H), 2.90-2.76 (m, 4H), 2.26-1.86 (m, 12H).
HRMS 理論値 [C29H28Cl2F4N4O+H]+: 595.1655. 実測値: 595.1611.
【０２１９】
実施例６４
５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−３−（メトキシメチル）ピラジン−２−カルボキサミド
４，４−ジフルオロピペリジン−１−アミンの塩酸塩（０．８６３ｇ，５．００ｍｍｏｌ）を、Ａｒ下の乾燥丸底フラスコ中の乾燥トルエン（５．０ｍＬ）中に懸濁させた。０℃に冷却後、トリメチルアルミニウム（２．５ｍＬ，トルエン中２．０Ｍ，５．０ｍｍｏｌ）を滴下した。Ｍｅ３Ａｌの添加を完了した時点で、フラスコを氷浴から取り出し、混合物を周囲温度で撹拌させた。２時間撹拌後、コニャック色の溶液（完全に均一ではない：少数の固形塊が残っていた）を、乾燥トルエン（３．０ｍＬ）中の５，６−ビス（４−クロロフェニル）−３−（メトキシメチル）ピラジン−２−カルボン酸メチル（０．４０７ｇ，１．００ｍｍｏｌ）のＡｒ下の溶液に加えた。５０℃で２０時間加熱。反応混合物を０℃に冷却し、ＨＣｌ（水溶液，２Ｍ，１０ｍＬ）を徐々に（１滴ずつ）加えた。得られた混合物を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の助けによって分液漏斗に移した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（３ｘ３０ｍＬ）で更に抽出した。集めた有機相を、水（４０ｍＬ）およびブラインで洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発後、得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ−ジクロロメタン，０〜１５％）によって精製して、５，６−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−３−（メトキシメチル）ピラジン−２−カルボキサミド（０．４０１ｇ，０．７９ｍｍｏｌ，７８％）を僅かに帯黄色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.63 (br s, 1H, N-H), 7.48 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.40 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.37 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.32 (d, 2H, J=8.7 Hz), 5.20 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.17-3.07 (m, 4H), 2.30-2.17 (m, 4H).
HRMS 理論値 [C24H22Cl2F2N4O2+H]+: 507.1166. 実測値: 507.1165.
【０２２０】
薬理学的活性
本発明の化合物は、ＣＢ１遺伝子の受容体産物に対して活性である。本発明の化合物は、ＣＢ１受容体において活性である（ＩＣ５０＜１マイクロモル）。最も好適な化合物は、ＩＣ５０＜２００ナノモルを有する。中心のカンナビノイド受容体への本発明の化合物の親和性は、Devane et al,, Molecular Pharmacology, 1988, 34,605 に記載の方法またはＷＯ０１／７０７００号またはＥＰ６５６３５４号に記載の方法で示すことができる。或いは、その検定は、次のように行うことができる。
【０２２１】
ＣＢ１遺伝子で安定してトランスフェクションされた細胞から調製された１０μｇのメンブランを、２００μｌの１００ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１ｍＭ ＤＴＴ、０．１％ＢＳＡおよび１００μＭ ＧＤＰ中に懸濁させた。これに、ＥＣ８０濃度のアゴニスト（ＣＰ５５９４０）、必要な濃度の試験化合物、および０．１μＣｉの［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳを加えた。その反応を、３０℃で４５分間進行させた。次に、試料を、細胞採取器を用いてＧＦ／Ｂフィルター上に移し、洗浄用緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ ＮａＣｌ）で洗浄した。次に、フィルターをシンチラント（ｓｃｉｎｔｉｌａｎｔ）で覆い、フィルターに保持された［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳの量について計数した。
【０２２２】
活性は、全てのリガンドの不存在下で（最小活性）、またはＥＣ８０濃度のＣＰ５５９４０の存在下で（最大活性）測定する。これら活性を、それぞれ、０％および１００％活性と設定する。いろいろな濃度の新規リガンドにおいて、最大活性の百分率として活性を計算し、プロットする。データを、式ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／１＋（（Ｃ／ｘ）UＤ））を用いて適合させ、そしてＩＣ５０値を、用いられた条件下でＧＴＰγＳ結合の半最大阻害を与えるのに必要な濃度として決定する。
【０２２３】
選択された本発明の実施例は、次のデータを示す。
実施例９：１．８ｎＭ
実施例２７：１３．５ｎＭ
実施例３５：１．４ｎＭ
本発明の化合物は、代表的な基準ＣＢ１アンタゴニスト／逆アゴニスト薬と比較したところ、効力、選択性、バイオアベイラビリティー、血漿中半減期、血液脳透過性、血漿タンパク質結合または溶解性の点で、追加の利点を与えることができる。
【国際調査報告】
2006527771.tif 000030
2006527771.tif 000031
2006527771.tif 000032
2006527771.tif 000033
2006527771.tif 000034