(57)【要約】構造式（Ｉ）の化合物は、組織選択的な様式のアンドロゲン受容体（ＡＲ）のモジュレーターである。該化合物は、骨及び／又は筋肉のアンドロゲン受容体のアゴニストとして有用であるが、雄性患者の前立腺又は雌性患者の子宮のＡＲを拮抗する。従って、これらの化合物は、単独で又は他の活性物質とともに使用した場合に、減弱した筋緊張を増強する上で有用であるとともに、骨粗鬆症、骨減少症、グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症、歯周病、骨折、骨の修復手術後の骨損傷、サルコペニア、脆性、加齢皮膚、男性の性腺機能低下症、女性の閉経後の症状、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高脂血症、肥満、再生不良性貧血及びその他の造血性疾患、関節炎症状及び関節修復、ＨＩＶ消耗性症候群、前立腺がん、癌悪液質、アルツハイマー病、筋ジストロフィー、早発性卵巣機能不全、及び自己免疫疾患など、アンドロゲン欠乏によって引き起こされ又はアンドロゲン投与によって改善できる症状の治療において有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物：
【化１】
2006513159.tif 000037
又は薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体。
（式中、
ａは、０又は１であり；
ｂは、０又は１であり；
Ｒ１は、アリール基及び複素環基から選択され、該アリール基及び複素環基は、１又は複数のＲ４基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２は、
８）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、
９）−（Ｃ＝Ｏ）ａ（Ｃ１−１０）アルキル、
１０）−（Ｃ＝Ｏ）ａ（Ｃ２−８）アルケニル、
１１）−（Ｃ＝Ｏ）ａ（Ｃ２−８）アルキニル、
１２）−（Ｃ＝Ｏ）ａ（Ｃ３−１０）シクロアルキル、
１３）−（Ｃ＝Ｏ）ａ（Ｃ３−８）複素環、及び、
１４）−（Ｃ＝Ｏ）ａアリールから選択され、
式中、前記アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、複素環、及びシクロアルキルは、Ｒ４から独立に選択される一又は複数の基で各々必要に応じて置換されており、又は２個のＲ４基は、同一原子上にあると否とにかかわらず、両者で、それらが結合している任意の結合された原子若しくは介在する原子とともに３ないし７員環を形成することができ；
Ｒ３とＲ４は、各々独立に、
２９）水素、
３０）ハロゲン、
３１）−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−１０）アルキル、
３２）−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−８）アルケニル、
３３）−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−８）アルキニル、
３４）−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−１０）シクロアルキル、
３５）−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−８）複素環、
３６）−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３７）−（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ５Ｒ６、
３８）−Ｏｂ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、
３９）−ＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＲｂ、
４０）−ＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、
４１）−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、
４２）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、
４３）トリフルオロメトキシ、
４４）トリフルオロエトキシ、
４５）−Ｏｂ（Ｃ１−１０）パーフルオロアルキル、
４６）−Ｓ（Ｏ）２Ｏｂ（Ｃ１−１０）アルキル、
４７）−Ｓ（Ｏ）２Ｏｂ（Ｃ２−８）アルケニル、
４８）−Ｓ（Ｏ）２Ｏｂ（Ｃ２−８）アルキニル、
４９）−Ｓ（Ｏ）２Ｏｂ（Ｃ３−１０）シクロアルキル、
５０）−Ｓ（Ｏ）２Ｏｂ（Ｃ３−８）複素環、
５１）−Ｓ（Ｏ）２Ｏｂアリール、
５２）−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、
５３）−ＣＮ
５４）−ＮＯ２、
５５）オキソ、及び、
５６）−ＯＨ、から選択され、
式中、前記アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、複素環、及びシクロアルキルは、１又は複数のＲＺ基で各々必要に応じて置換されており；
Ｒ５とＲ６は、各々独立に、
１４）水素、
１５）−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−１０）アルキル、
１６）−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−８）アルケニル、
１７）−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−８）アルキニル、
１８）−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−１０）シクロアルキル、
１９）−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−８）複素環、
２０）−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
２１）−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２，
２２）トリフルオロメトキシ、
２３）トリフルオロエトキシ、
２４）−（Ｃ１−１０）パーフルオロアルキル、
２５）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２、及び、
２６）−Ｓ（Ｏ）２ＯｂＲｂ、から選択され、
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、アルケニル、及びアルキニルは、必要に応じて一又は複数のＲＺ基で置換されており、又は
Ｒ５とＲ６は、両者で、それらが結合している窒素とともに、各環中に５ないし７員環を有し且つ必要に応じて、前記窒素の他に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１又は２個の複素原子をさらに含有する単環又は二環式複素環を形成することができ、該単環又は二環式複素環は、必要に応じて、一又は複数のＲＺ基で置換されており；
ＲＺは、
３０）水素、
３１）ハロゲン、
３２）−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−１０）アルキル、
３３）−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−８）アルケニル、
３４）−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−８）アルキニル、
３５）−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−１０）シクロアルキル、
３６）−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−８）複素環、
３７）−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３８）−（Ｃ＝Ｏ）ａＮ（Ｒｂ）２、
３９）−Ｏｂ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
４０）−ＮＲｂ（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＲｂ、
４１）−ＮＲｂ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
４２）−ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｂ、
４３）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、
４４）トリフルオロメトキシ、
４５）トリフルオロエトキシ、
４６）−Ｏｂ（Ｃ１−１０）パーフルオロアルキル、
４７）−Ｓ（Ｏ）２Ｏｂ（Ｃ１−１０）アルキル、
４８）−Ｓ（Ｏ）２Ｏｂ（Ｃ２−８）アルケニル、
４９）−Ｓ（Ｏ）２Ｏｂ（Ｃ２−８）アルキニル、
５０）−Ｓ（Ｏ）２Ｏｂ（Ｃ３−１０）シクロアルキル、
５１）−Ｓ（Ｏ）２Ｏｂ（Ｃ３−８）複素環、
５２）−Ｓ（Ｏ）２Ｏｂアリール、
５３）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２
５４）−ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２
５５）−ＣＮ、
５６）−Ｎ０２、
５７）オキソ、及び、
５８）−ＯＨから選択され；
式中、前記アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、複素環、及びシクロアルキルは、各々必要に応じて１又は複数のＲａ基で置換されており；
Ｒａは、水素、ＯＨ、（Ｃ１−６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−Ｏｂ（Ｃ１−１０）パーフルオロアルキル、及びＮＨ２から選択され；
Ｒｂは、水素、−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−１０）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−８）アルケニル、−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−８）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−１０）シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−８）複素環、−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、及び（Ｏ）２Ｒａ；−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−１０）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）２ＯｂＲａ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、又は−Ｏｂ（Ｃ１−１０）パーフルオロアルキルであり；
式中、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及び複素環は、ＣＯ２Ｈ、ＮＨ２、ＯＨ、（Ｃ１−６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−Ｏｂ（Ｃ１−１０）パーフルオロアルキル及びＮ（Ｒａ）２から選択される最大３個の置換基で必要に応じて置換されている。）
【請求項２】
式Ｉ：
【化２】
2006513159.tif 000038
を有する請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体。
（式中、
ａは、０又は１であり；
ｂは、０又は１であり；
Ｒ１は、アリール基及び複素環基から選択され、該アリール基及び複素環基は、１又は複数のＲ４基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２は、
１）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、
２）−（Ｃ＝Ｏ）ａ（Ｃ１−１０）アルキル、
３）−（Ｃ＝Ｏ）ａ（Ｃ２-8）アルケニル、
４）−（Ｃ＝Ｏ）ａ（Ｃ２−８）アルキニル、
５）−（Ｃ＝Ｏ）ａ（Ｃ３−１０）シクロアルキル、
６）−（Ｃ＝Ｏ）ａ（Ｃ３−８）複素環、及び、
７）−（Ｃ＝Ｏ）ａアリールから選択され、
式中、前記アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、複素環、及びシクロアルキルは、Ｒ４から独立に選択される一又は複数の基で各々必要に応じて置換されており、又は２個のＲ４基は、同一原子上にあると否とにかかわらず、両者で、それらが結合している任意の結合された原子若しくは介在する原子とともに５ないし７員環を形成することができ；
Ｒ３とＲ４は、各々独立に、
１）水素、
２）ハロゲン、
３）−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−１０）アルキル、
４）−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−８）アルケニル、
５）−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−８）アルキニル、
６）−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−１０）シクロアルキル、
７）−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−８）複素環、
８）−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
９）−（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ５Ｒ６、
１０）−Ｏｂ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、
１１）−ＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＲｂ、
１２）−ＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、
１３）−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、
１４）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、
１５）トリフルオロメトキシ、
１６）トリフルオロエトキシ、
１７）−Ｏｂ（Ｃ１−１０）パーフルオロアルキル、
１８）−Ｓ（Ｏ）２Ｏｂ（Ｃ１−１０）アルキル、
１９）−Ｓ（Ｏ）２Ｏｂ（Ｃ２−８）アルケニル、
２０）−Ｓ（Ｏ）２Ｏｂ（Ｃ２−８）アルキニル、
２１）−Ｓ（Ｏ）２Ｏｂ（Ｃ３−１０）シクロアルキル、
２２）−Ｓ（Ｏ）２Ｏｂ（Ｃ３−８）複素環、
２３）−Ｓ（Ｏ）２Ｏｂアリール、
２４）−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、
２５）−ＣＮ
２６）−ＮＯ２、
２７）オキソ、及び、
２８）−ＯＨ、から選択され、
式中、前記アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、複素環、及びシクロアルキルは、一又は複数のＲＺ基で各々必要に応じて置換されており；
Ｒ５とＲ６は、各々独立に、
１）水素、
２）−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−１０）アルキル、
３）−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−８）アルケニル、
４）−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−８）アルキニル、
５）−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−１０）シクロアルキル、
６）−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−８）複素環、
７）−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
８）−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２，
９）トリフルオロメトキシ、
１０）トリフルオロエトキシ、
１１）−（Ｃ１−１０）パーフルオロアルキル、
１２）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２、及び、
１３）−Ｓ（Ｏ）２ＯｂＲｂから選択され、
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、アルケニル、及びアルキニルは、必要に応じて一又は複数のＲＺ基で置換されており、又は、
Ｒ５とＲ６は、両者で、それらが結合している窒素とともに、各環中に５ないし７員環を有し且つ必要に応じて、前記窒素の他に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１又は２個の複素原子をさらに含有する単環又は二環式複素環を形成することができ、該単環又は二環式複素環は、必要に応じて、一又は複数のＲＺ基で置換されており；
ＲＺは、
１）水素、
２）ハロゲン、
３）−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−１０）アルキル、
４）−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−８）アルケニル、
５）−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−８）アルキニル、
６）−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−１０）シクロアルキル、
７）−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−８）複素環、
８）−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
９）−（Ｃ＝Ｏ）ａＮ（Ｒｂ）２、
１０）−Ｏｂ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
１１）−ＮＲｂ（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＲｂ、
１２）−ＮＲｂ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
１３）−ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｂ、
１４）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、
１５）トリフルオロメトキシ、
１６）トリフルオロエトキシ、
１７）−Ｏｂ（Ｃ１−１０）パーフルオロアルキル、
１８）−Ｓ（Ｏ）２Ｏｂ（Ｃ１−１０）アルキル、
１９）−Ｓ（Ｏ）２Ｏｂ（Ｃ２−８）アルケニル、
２０）−Ｓ（Ｏ）２Ｏｂ（Ｃ２−８）アルキニル、
２１）−Ｓ（Ｏ）２Ｏｂ（Ｃ３−１０）シクロアルキル、
２２）−Ｓ（Ｏ）２Ｏｂ（Ｃ３−８）複素環、
２３）−Ｓ（Ｏ）２Ｏｂアリール、
２４）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２
２５）−ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２
２６）−ＣＮ、
２７）−ＮＯ２、
２８）オキソ、及び、
２９）−ＯＨから、選択され；
式中、前記アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、複素環、及びシクロアルキルは、各々必要に応じて１又は複数のＲａ基で置換されており；
Ｒａは、水素、ＯＨ、（Ｃ１−６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−Ｏｂ（Ｃ１−１０）パーフルオロアルキル、及びＮＨ２から選択され；
Ｒｂは、水素、−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−１０）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−８）アルケニル、−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−８）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−１０）シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−８）複素環、−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、及び（Ｏ）２Ｒａ；−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−１０）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）２ＯｂＲａ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、又は−Ｏｂ（Ｃ１−１０）パーフルオロアルキルであり、
式中、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及び複素環は、ＣＯ２Ｈ、ＮＨ２、ＯＨ、（Ｃ１−６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−Ｏｂ（Ｃ１−１０）パーフルオロアルキル及びＮ（Ｒａ）２から選択される最大３個の置換基で必要に応じて置換されている。）
【請求項３】
Ｒ１が、フェニル、ナフチニル（ｎａｐｈｔｈｉｎｙｌ）、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジヒドロフラニル、１，３−ベンゾジオキシリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾール、イソインドリル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリニル、ピラゾリニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、及びトリアゾリルから選択され、さらに、Ｒ１が、必要に応じて、１又は複数のＲ４基で置換されている、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がチアゾリル、ピリジニルピラゾリニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、チエニル、イソキサゾリル、及びオキサゾリルから選択され、さらに式中、Ｒ１が、必要に応じて、１又は複数のＲ４基で置換されている、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がチアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、ピリジン−２−イル、ピラゾリニル、オキサゾール−５−イル、及びオキサゾール−４−イルから選択され、さらに、Ｒ１が、必要に応じて、１又は複数のＲ４基で置換されている、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３とＲ４が、各々独立に、
１）水素、
２）ハロゲン、
３）−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−１０）アルキル、
４）−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−８）アルケニル、
５）−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−８）アルキニル、
６）−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−１０）シクロアルキル、
７）−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−８）複素環、
８）−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
９）−（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ５Ｒ６、
１０）−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、
１１）トリフルオロエトキシ、
１２）−Ｏｂ（Ｃ１−１０）パーフルオロアルキル、
１３）−Ｓ（Ｏ）２Ｏｂ（Ｃ１−１０）アルキル、
１４）−Ｓ（Ｏ）２Ｏｂ（Ｃ３−１０）シクロアルキル、
１５）−ＣＮ、
１６）オキソ、及び、
１７）−ＯＨ、から選択され、
前記アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、複素環、及びシクロアルキルが１又は複数のＲＺ基で各々必要に応じて置換される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５とＲ６が、各々独立に、
１）水素、
２）−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−１０）アルキル、
３）−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−１０）シクロアルキル、
４）−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−８）複素環、
５）−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
６）−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、及び、
７）（Ｃ１−１０）パーフルオロアルキルから選択され、
さらに、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、アルケニル、及びアルキニルが、必要に応じて一又は複数のＲＺ基で置換されており、又は
Ｒ５とＲ６は、両者で、それらが結合している窒素とともに、各環中に５ないし７員環を有し且つ必要に応じて、前記窒素の他に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１又は２個の複素原子をさらに含有する単環又は二環式複素環を形成することができ、該単環又は二環式複素環は、必要に応じて、一又は複数のＲＺ基で置換されている、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒｂが水素、−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−６）シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−６）複素環、−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、（Ｃ１−３）パーフルオロアルキルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、及び複素環が、ＮＨ２、ＯＨ、（Ｃ１−６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−Ｏｂ（Ｃ１−１０）パーフルオロアルキル及びＮ（Ｒａ）２から選択される最大２個の置換基で必要に応じて置換されている、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が−（Ｃ＝Ｏ）ａ（Ｃ１−１０）アルキル、−（Ｃ＝０）ａ（Ｃ２−８）アルケニル、−（Ｃ＝０）ａ（Ｃ２−８）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）ａ（Ｃ３−１０）シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ａ（Ｃ３−８）複素環、及び−（Ｃ＝Ｏ）ａアリールであり、さらに、前記アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、複素環、及びシクロアルキルが、各々必要に応じてＲ４から独立に選択される一又は複数の基で置換されているか、又は２個のＲ４基は、同一原子上にあると否とにかかわらず、両者で、それらが結合している任意の結合された原子若しくは介在する原子とともに５ないし７員環を形成することができる、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−Ｎ’−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］尿素；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルプロピル］−Ｎ’−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］尿素；
Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−Ｎ’−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］尿素；
Ｎ−ベンジル−Ｎ’−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］尿素；
Ｎ−ブチル−Ｎ’−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］尿素；
Ｎ−（２−フェニルエチル）−Ｎ’−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］尿素；
Ｎ−（２−メチルベンジル）−Ｎ’−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］尿素；
Ｎ−（２−フルオロベンジル）−Ｎ’−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］尿素；
Ｎ−（２−クロロベンジル）−Ｎ’−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］尿素；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−Ｎ’−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］尿素；
Ｎ−（３−フルオロベンジル）−Ｎ’−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］尿素；
Ｎ−（４−メチルベンジル）−Ｎ’−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］尿素；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ’−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］尿素；
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−Ｎ’−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］尿素；
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ’−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］尿素；
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ’−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］尿素；
Ｎ−（３−メチルベンジル）−Ｎ’−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］尿素；
Ｎ−（２−フェニルシクロプロピル）−Ｎ’−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］尿素；
Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ’−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］尿素；
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ’−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］尿素；
６−（｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−［（｛［（ｌＲ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−［（｛［１−（１−ナフチル）エチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−（｛［（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−Ｎ’−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］尿素；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ’−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］尿素；
Ｎ−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−Ｎ’−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］尿素；
６−（｛［メチル（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−（｛［メチル（３−メチルフェニル）アミノ］−カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−（｛［メチル（４−メチルフェニル）アミノ］−カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］尿素；
６−（｛［ｓｅｃ−ブチル（フェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−（｛［アリル（フェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−（｛［（２−ヒドロキシエチル）（フェニル）アミノ］−カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−（｛［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）アミノ］−カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］尿素；
６−（｛［（３−クロルフェニル）（メチル）アミノ］−カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−（｛［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］−カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−（｛［（２−シアノエチル）（フェニル）アミノ］−カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−［（｛メチル［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−（｛［（３，４−ジクロロフェニル）（メチル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）（メチル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−（｛［ベンジル（フェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−（｛［メチル（１−ナフチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−（｛［フェニル（１−フェニルエチル）アミノ］−カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−（｛［シクロヘキシル（フェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
Ｎ−（１−フェニルシクロプロピル）−Ｎ’−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］尿素；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］尿素；
６−（｛［（１−メチル−１−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−［（｛［（ｌＲ）−１−フェニルプロピル］アミノ｝カルボニル）−アミノ］−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−［（｛［（１Ｓ）−１−フェニルプロピル］アミノ｝カルボニル）−アミノ］−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−（｛［（３−クロロベンジル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−（｛［（２，５−ジクロロベンジル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−（｛［（３，５−ジクロロベンジル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈベンズイミダゾール；
２−（１，３−チアゾール−４−イル）−６［（｛［３（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−（｛［ベンジル（エチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−［（｛メチル［（ｌＲ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）−アミノ］−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−［（｛メチル［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）−アミノ］−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−｛［（２−フェニルピロリジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−（｛［（２−フェニルシクロプロピル）アミノ］−カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−（｛［（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ］−カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−（｛［（３，５−ジメチルフェニル）（メチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−（｛［（５−イソプロピル−２−メチルフェニル）（メチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−（｛［（６−メトキシピリジニウム−２−イル）（メチル）アミノ］−カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−（｛［エチル（３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−（｛［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］−カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−［（｛［（２−ブロモチエン−３−イル）メチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−［（｛メチル［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−３−イウム−２−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−（｛［（２，４−ジクロロフェニル）（メチル）アミノ］−カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−フェニル−Ｎ’−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］尿素；
Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ’−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］尿素；
Ｎ−メチル−Ｎ’−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−［２−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］尿素；
１−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−（２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−尿素；
２−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミン；
２−オキサゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミン；
２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミン；
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミン、から選択される、請求項１に記載の化合物、並びに薬学的に許容されるそれらの塩及び立体異性体。
【請求項１２】
Ｎ−（３−フルオロベンジル）−Ｎ’−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］尿素；
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ’−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］尿素；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ’−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］尿素；
Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−Ｎ’−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］尿素；
６−（｛［メチル（３−メチルフェニル）アミノ］−カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−（｛［イソプロピル（フェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−（｛［ｓｅｃ−ブチル（フェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−（｛［アリル（フェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−（｛［（３−クロロフェニル）（メチル）アミノ］−カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−（｛［（３，４−ジクロロフェニル）（メチル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−［（｛［（１Ｒ）−１−フェニルプロピル］アミノ｝カルボニル）−アミノ］−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−（｛［（３−クロロベンジル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−（｛［（３，５−ジクロロベンジル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−（｛［ベンジル（エチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−（｛［（３，５−ジメチルフェニル）（メチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−（｛［エチル（３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−フェニル−Ｎ’−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］尿素；
１−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−（２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−尿素、から選択される、請求項１１に記載の化合物、並びに薬学的に許容されるそれらの塩及び立体異性体。
【請求項１３】
３−フェニル−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−プロピオンアミド；
２−フェノキシ−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アセトアミド；
トランス−５−｛［１−（２−フェニル−シクロプロピル）−メタノイル］−アミノ｝−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−（４−フェニル−ブタノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−（３−フェニル−ブタノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アミド；
２−メチル−３−フェニル−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−プロピオンアミド；
５−（２−フェニル−ブタノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−｛［１−（１−フェニル−シクロプロピル）−メタノイル］−アミノ｝−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−（２，３−ジフェニル−プロパノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−（２，２−ジフェニル−エタノイルアミン）−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−（３−シクロヘキシル−プロパノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−（２−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−エタノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−（２−メチル−２−フェニル−プロパノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−（２−フェニル−プロパノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−（２−メトキシ−２−フェニル−エタノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エタノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−プロパノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−（２−インダン−２−イル−エタノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−［（１−インダン−１−イル−メタノイル）−アミノ］−２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−（２−シクロペンチル−２−フェニル−エタノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−（２−シクロヘキシル−２−フェニル−エタノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エタノイルアミノ］−２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−｛［１−（１−フェニル−シクロペンチル）−メタノイル］−アミノ｝−２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−（３，３−ジフェニル−プロパノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−（２−ビフェニル−４−イル−エタノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
（３Ｓ）−３−フェニル−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ブチルアミド；
（３Ｒ）−３−フェニル−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ブチルアミド；
（２Ｒ）−２−フェニル−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ブチルアミド；
６−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エタノイルアミノ］−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（３−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アセトアミド；
６−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エタノイルアミノ］−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール；
Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２−ｐ−トリル−アセトアミド；
６−［２−（４−ニトロ−フェニル）−エタノイルアミノ］−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール；
Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド；
６−［２−（３−ニトロ−フェニル）−エタノイルアミノ］−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エタノイルアミノ］−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−［２−（ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノイルアミノ］−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アセトアミド；
２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アセトアミド；
６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エタノイルアミノ］−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（３，５−ジメチル−フェニル）−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アセトアミド；
２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アセトアミド；
６−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−エタノイルアミノ］−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−［２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エタノイルアミノ］−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール；
Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−アセトアミド；
２−（４−ニトロ−フェニル）−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−プロピオンアミド；
６−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−プロピオンアミド；
６−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エタノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アセトアミド；
３−メチル−２−フェニル−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ブチルアミド；
（２Ｒ）−２−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アセトアミド；
（２Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アセトアミド；
（２Ｒ）−３−メチル−２−フェニル−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ブチルアミド；
（２Ｓ）−３−メチル−２−フェニル−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ブチルアミド；
３−（３−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ブチルアミド；
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−プロピオンアミド；
（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−プロピオンアミド；
２−（４−クロロフェニル）−３−メチル−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ブチルアミド；
（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−３−メチル−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ブチルアミド；
（２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−３−メチル−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ブチルアミド；
３−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］ブタンアミド；
３−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］ブタンアミド；
３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］ブタンアミド；
３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］ブタンアミド；
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］ブタンアミド；
３−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］ブタンアミド；
３−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］ブタンアミド；
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］プロパンアミド；
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−ヒドロキシ−３−メチル−２−フェニル−Ｎ−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］ブタンアミド；
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−フェニル−Ｎ−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−フェニル−Ｎ−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］ブタンアミド；
２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］アセトアミド；
２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］ブタンアミド；
（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］ブタンアミドから選択される、請求項１に記載の化合物、並びに薬学的に許容されるそれらの塩及び立体異性体。
【請求項１４】
３−フェニル−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−プロピオンアミド；
トランス−５−｛［１−（２−フェニル−シクロプロピル）−メタノイル］−アミノ｝−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−（３−フェニル−ブタノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
（１Ｒ、２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アミド；
２−メチル−３−フェニル−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−プロピオンアミド；
５−（２−フェニル−ブタノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロ−アセテート；
５−｛［１−（１−フェニル−シクロプロピル）−メタノイル］−アミノ｝−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−（２−フェニル−プロパノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−プロパノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−（２−インダン−２−イル−エタノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
（３Ｓ）−３−フェニル−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ブチルアミド；
（３Ｒ）−３−フェニル−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ブチルアミド；
（２Ｒ）−２−フェニル−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ブチルアミド；
６−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エタノイルアミノ］−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（３−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アセトアミド；
２−（３，５−ジメチル−フェニル）−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アセトアミド；
２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−アセトアミド；
２−（４−ニトロ−フェニル）−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−プロピオンアミド；
２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−プロピオンアミド；
３−メチル−２−フェニル−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ブチルアミド；
（２Ｒ）−２−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アセトアミド；
（２Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アセトアミド；
（２Ｒ）−３−メチル−２−フェニル−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ブチルアミド；
（２Ｓ）−３−メチル−２−フェニル−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ブチルアミド；
３−（３−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ブチルアミド；
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−プロピオンアミド
２−（４−クロロフェニル）−３−メチル−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ブチルアミド；
（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−３−メチル−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ブチルアミド；
（２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−３−メチル−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ブチルアミドから選択される、請求項１３に記載の化合物、並びに薬学的に許容されるそれらの塩及び立体異性体。
【請求項１５】
請求項１の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体の治療的有効量を投与することを含む、アンドロゲン受容体によって媒介される機能の調節を必要としている哺乳動物においてアンドロゲン受容体によって媒介される機能を調節する方法。
【請求項１６】
請求項１の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体の治療的有効量を投与することを含む、アンドロゲン受容体の機能の活性化を必要としている哺乳動物においてアンドロゲン受容体の機能を活性化する方法。
【請求項１７】
アンドロゲン受容体によって媒介される前記機能が骨又は筋肉組織中で活性化され、前立腺又は子宮中では遮断される、請求項１６の方法。
【請求項１８】
アンドロゲン欠乏によって引き起こされる症状の治療を必要としている哺乳動物に式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体の治療的有効量を投与することを含む、筋緊張の低下、骨粗鬆症、骨減少症、グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症、歯周病、骨折、骨の修復手術後の骨損傷、サルコペニア、脆性、加齢皮膚、男性の性腺機能低下症、女性の閉経後の症状、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高脂血症、肥満、再生不良性貧血及びその他の造血性疾患、関節炎症状及び関節修復、ＨＩＶ消耗性症候群、前立腺がん、癌悪液質、筋ジストロフィー、アルツハイマー病、早発性卵巣機能不全、及び自己免疫疾患から選択され、アンドロゲン補充によって改善することができ又はアンドロゲン補充によって増進させることができる、アンドロゲン欠乏によって引き起こされる哺乳動物の症状を治療する方法。
【請求項１９】
前記症状が骨粗鬆症である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
請求項１の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体の治療的有効量を投与することを含む、骨粗鬆症の治療を必要としている哺乳動物の骨粗鬆症を治療する方法。
【請求項２１】
ａ）単独で又はプロゲスチン又はプロゲスチン誘導体と併用された、エストロゲン又はエストロゲン誘導体、
ｂ）ビスホスホネート、
ｃ）抗エストロゲン又は選択的エストロゲン受容体モジュレーター、
ｄ）αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニスト、
ｅ）カテプシンＫ阻害剤、
ｆ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、
ｇ）破骨細胞空胞ＡＴＰアーゼ阻害剤、
ｈ）破骨細胞受容体に結合するＶＥＧＦのアンタゴニスト、
ｉ）ペルオキシゾーム増殖因子で活性化される受容体γの活性化因子、
ｊ）カルシトニン、
ｋ）カルシウム受容体アンタゴニスト、
ｌ）副甲状腺ホルモン又はその類縁体、
ｍ）成長ホルモン分泌促進薬、
ｎ）ヒト成長ホルモン、
ｏ）インシュリン様増殖因子、
ｐ）ｐ３８プロテインキナーゼ阻害剤、
ｑ）骨形成たんぱく質、
ｒ）ＢＭＰ拮抗作用の阻害剤、
ｓ）プロスタグランジン誘導体、
ｔ）ビタミンＤ又はビタミンＤ誘導体、
ｕ）ビタミンＫ又はビタミンＫ誘導体、
ｖ）イプリフラボン、
ｗ）フッ化塩、
ｘ）カルシウム補助食品、及び、
ｙ）オステオプロテジェリンから選択される物質を投与することをさらに含む、請求項２０の方法。
【請求項２２】
前記物質が、
ａ）エストロゲン又はエストロゲン誘導体が、単独で又はプロゲスチン又はプロゲスチン誘導体と併用され、抱合エストロゲン、ウマエストロゲン、１７β−エストラジオール、エストロン、１７β−エチニルエストラジオール、１７β−エチニルエストラジオールから選択され、ノルエチンドロン及びメドロキシプロゲステロン酢酸塩から選択される少くとも１つの物質を伴い、；
ｂ）ビスホスホネートが、アレンドロネート、クロドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、インカドロネート、ミノドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、パミドロネート、ピリドロネート、リセドロネート、チルドロネート、及びゾレドロネートから選択され；
ｃ）抗エストロゲン又は選択的エストロゲン受容体モジュレーターが、ラロキシフェン、クロミフェン、ズクロミフェン、エンクロミフェン、ナフォキシジン、ＣＩ−６８０、ＣＩ−６２８、ＣＮ−５５、９４５−２７、Ｍｅｒ−２５、Ｕ−１１、５５５Ａ、Ｕ−１００Ａ、タモキシフェン、ラソフォキシフェン、トレミフェン、アゾルキシフェン、ＥＭ−８００、ＥＭ−６５２、ＴＳＥ４２４、ドロロキシフェン、イドキシフェン、及びレボルメロキシフェンから選択され；
ｄ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、開環した酸の形態のジヒドロキシシンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、及びニスバスタチンから選択され；
ｅ）カルシトニンが、経鼻スプレーとして投与されるサケのカルシトニンであり；
ｆ）骨形成タンパク質が、ＢＭＰ２、ＢＭＰ３、ＢＭＰ５、ＢＭＰ６、ＢＭＰ７、ＴＧＦベータ、及びＧＤＦ５から選択され；
ｇ）インシュリン様増殖因子が、ＩＧＦＩ及びＩＧＦＩＩのみ又はＩＧＦ結合タンパク質３とともに選択され；
ｈ）プロスタグランジン誘導体が、プロスタグランジン受容体ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ４、ＦＰ、及びＩＰのアゴニストから選択され；
ｉ）繊維芽細胞増殖因子がａＦＧＦ及びｂＦＧＦから選択され；
ｊ）副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）又はＰＴＨ類縁体が、ＰＴＨ皮下注射、ヒトＰＴＨ（１−８４）、ヒトＰＴＨ（１−３４）及び、天然の又は置換を有する他の部分配列から選択され；
ｋ）ビタミンＤ又はビタミンＤ誘導体が、天然のビタミンＤ、２５−ＯＨ−ビタミンＤ３、１α，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、１α−ＯＨ−ビタミンＤ３、１α−ＯＨ−ビタミンＤ２、ジヒドロタキステロール、２６，２７−Ｆ６−１α、２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、１９−ノル−１α，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、２２−オキサカルシトリオール、カルシポトリオール、ｌα，２５（ＯＨ）２−１６−エン−２３−イン−ビタミンＤ３（Ｒｏ２３−７５５３）、ＥＢ１０８９、２０−エピ−１α，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、ＫＨ１０６０、ＥＤ７１、１α，２４（Ｓ）−（ＯＨ）２ビタミンＤ３、及び１α，２４（Ｒ）−（ＯＨ）２ビタミンＤ３から選択され；
ｌ）カルシウム補助食品が、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、及び天然のカルシウム塩から選択され；
ｍ）フッ化塩が、フッ化ナトリウム及びフルオロリン酸一ナトリウム（ＭＦＰ）から選択され；及びこれらの薬学的に許容される塩又は立体異性体から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
ビスホスホネートが、アレンドロネート一ナトリウム三水和物又はアレンドロネート一ナトリウム一水和物である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記物質が、
ａ）単独で又はプロゲスチン又はプロゲスチン誘導体と併用された、エストロゲン又はエストロゲン誘導体、
ｂ）ビスホスホネート、
ｃ）抗エストロゲン又は選択的エストロゲン受容体モジュレーター、
ｄ）αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニスト、
ｅ）カテプシンＫ阻害剤、
ｆ）破骨細胞空胞ＡＴＰアーゼ阻害剤、
ｇ）カルシトニン、
ｈ）オステオプロテジェリン、
ｉ）副甲状腺ホルモン又はその類縁体、から選択される、請求項２１の方法。
【請求項２５】
請求項１の化合物の治療的有効量と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物。
【請求項２６】
ａ）単独で又はプロゲスチン又はプロゲスチン誘導体と併用された、エストロゲン又はエストロゲン誘導体、
ｂ）ビスホスホネート、
ｃ）抗エストロゲン又は選択的エストロゲン受容体モジュレーター、
ｄ）αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニスト、
ｅ）カテプシンＫ阻害剤、
ｆ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、
ｇ）破骨細胞空胞ＡＴＰアーゼ阻害剤、
ｈ）破骨細胞受容体に結合するＶＥＧＦのアンタゴニスト、
ｉ）ペルオキシゾーム増殖因子で活性化される受容体γの活性化因子、
ｊ）カルシトニン、
ｋ）カルシウム受容体アンタゴニスト、
ｌ）副甲状腺ホルモン又はその類縁体、
ｍ）成長ホルモン分泌促進薬、
ｎ）ヒト成長ホルモン、
ｏ）インシュリン様増殖因子、
ｐ）ｐ３８プロテインキナーゼ阻害剤、
ｑ）骨形成たんぱく質、
ｒ）ＢＭＰ拮抗作用の阻害剤、
ｓ）プロスタグランジン誘導体、
ｔ）ビタミンＤ又はビタミンＤ誘導体、
ｕ）ビタミンＫ又はビタミンＫ誘導体、
ｖ）イプリフラボン、
ｗ）フッ化塩、
ｘ）カルシウム補助食品、及び、
ｙ）オステオプロテジェリンから選択される活性成分をさらに含む、請求項２５の組成物。
【請求項２７】
前記ビスホスホネートがアレンドロネートである、請求項２６の組成物。
【請求項２８】
請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体の治療的有効量を投与することを含む、骨再吸収の阻害を必要としている哺乳動物において骨再吸収を阻害する方法。
【請求項２９】
請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体の治療的有効量を投与することを含む、骨ミネラル濃度の増加を必要としている哺乳動物において骨ミネラル濃度を増加させる方法。
【請求項３０】
請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体の治療的有効量を投与することを含む、脊椎又は非脊椎骨折のリスクを軽減する必要がある哺乳動物において脊椎又は非脊椎骨折のリスクを軽減する方法。
【請求項３１】
請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体の治療的有効量を投与することを含み、骨代謝回転マーカーがＩ型コラーゲンの尿性Ｃ−テロペプチド分解生成物（ＣＴＸ）、Ｉ型コラーゲン架橋尿性Ｎ−テロペプチド（ＮＴＸ）、ＤＸＡ、及びＤＰＤから選択される、骨代謝回転マーカーを改善する必要がある哺乳動物において骨代謝回転マーカーを改善する方法。
【請求項３２】
請求項１に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを組み合わせることによって作製される薬学的組成物。
【請求項３３】
請求項１に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを組み合わせることを含む、薬学的組成物を製造する方法。
【請求項３４】
請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体の治療的有効量を投与することを含む、関節炎症状の治療又は予防を必要としている哺乳動物において関節炎症状を治療又は予防する方法。
【請求項３５】
前記関節炎症状が関節リウマチ及び骨関節炎から選択される、請求項３４の方法。
【請求項３６】
６−（｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−［（｛［（ｌＲ）−１−フェニルエチル］アミノ］カルボニル｝アミノ］−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−［（｛［１−（１−ナフチル）エチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−（｛［（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−（｛［メチル（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−（｛［メチル（３−メチルフェニル）アミノ］−カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−（｛［メチル（４−メチルフェニル）アミノ］−カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−（｛［ｓｅｃ−ブチル（フェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−（｛［アリル（フェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−（｛［（２−ヒドロキシエチル）（フェニル）アミノ］−カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−（｛［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）アミノ］−カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−（｛［（３−クロロフェニル）（メチル）アミノ］−カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−（｛［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］−カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−（｛［（２−シアノエチル）（フェニル）アミノ］−カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−［（｛メチル［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−アミノ｝カルボニル）アミノ］−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−（｛［（３，４−ジクロロフェニル）（メチル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）（メチル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−（｛［ベンジル（フェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−（｛［メチル（１−ナフチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−（｛［フェニル（１−フェニルエチル）アミノ］−カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−（｛［シクロヘキシル（フェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−（｛［（１−メチル−１−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−［（｛［（１Ｒ）−１−フェニルプロピル］アミノ｝カルボニル）−アミノ］−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−［（｛［（１Ｓ）−１−フェニルプロピル］アミノ｝カルボニル）−アミノ］−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−（｛［（３−クロロベンジル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−（｛［（２，５−ジクロロベンジル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−（｛［（３，５−ジクロロベンジル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
２−（１，３−チアゾール−４−イル）−６［（｛［３（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−（｛［ベンジル（エチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−［（｛メチル［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）−アミノ］−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−［（｛メチル［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ］カルボニル）−アミノ］−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−｛［（２−フェニルピロリジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−（｛［（２−フェニルシクロプロピル）アミノ］−カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−（｛［（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ］−カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−（｛［（３,５−ジメチルフェニル）（メチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−（｛［（５−イソプロピル−２−メチルフェニル）（メチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−（｛［（６−メトオキシピリジニウム−２−イル）（メチル）アミノ］−カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウムビス（トリフルオロアセテート）；
６−（｛［エチル（３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−（｛［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］−カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−［（｛［（２−ブロモチエン−３−イル）メチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−［（｛メチル［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−３−イウム−２−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  ビス（トリフルオロアセテート）；
６−（｛［（２，４−ジクロロフェニル）（メチル）アミノ］−カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート及びそれらの立体異性体から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
６−（｛［メチル（３−メチルフェニル）アミノ］−カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−（｛［イソプロピル（フェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−（｛［ｓｅｃ−ブチル（フェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−（｛［アリル（フェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−（｛［（３−クロロフェニル）（メチル）アミノ］−カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−（｛［（３，４−ジクロロフェニル）（メチル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−［（｛［（ｌＲ）−１−フェニルプロピル］アミノ］カルボニル）−アミノ］−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−（｛［（３−クロロベンジル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−（｛［（３，５−ジクロロベンジル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−（｛［ベンジル（エチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−（｛［（３，５−ジメチルフェニル）（メチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−（｛［エチル（３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート及びそれらの立体異性体から選択される、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
トランス−５−｛［１−（２−フェニル−シクロプロピル）−メタノイル］−アミノ｝−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロ−アセテート；
５−（４−フェニル−ブタノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロ−アセテート；
６−（３−フェニル−ブタノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロ−アセテート；
５−（２−フェニル−ブタノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロ−アセテート；
５−｛［１−（１−フェニル−シクロプロピル）−メタノイル］−アミノ｝−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロ−アセテート；
５−（２，３−ジフェニル−プロパノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロ−アセテート；
５−（２，２−ジフェニル−エタノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロ−アセテート；
５−（３−シクロヘキシル−プロパノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロ−アセテート；
５−（２−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−エタノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロアセテート；
６−（２−メチル−２−フェニル−プロパノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロ−アセテート；
６−（２−フェニル−プロパノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロ−アセテート；
６−（２−メトキシ−２−フェニル−エタノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロ−アセテート；
６−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エタノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロ−アセテート；
６−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−プロパノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロ−アセテート；
６−（２−インダン−２−イル−エタノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロ−アセテート；
６−［（１−インダン−１−イル−メタノイル）−アミノ］−２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロ−アセテート；
６−（２−シクロペンチル−２−フェニル−エタノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロ−アセテート；
６−（２−シクロヘキシル−２−フェニル−エタノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロ−アセテート；
６−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エタノイルアミノ］−２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロ−アセテート；
６−｛［１−（１−フェニル−シクロペンチル）−メタノイル］−アミノ｝−２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロ−アセテート；
６−（３，３−ジフェニル−プロパノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロ−アセテート；
６−（２−ビフェニル−４−イル−エタノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロ−アセテート；
６−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エタノイルアミノ］−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロ−アセテート；
６−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エタノイルアミノ］−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロ−アセテート；
６−［２−（４−ニトロ−フェニル）−エタノイルアミノ］−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロ−アセテート；
６−［２−（３−ニトロ−フェニル）−エタノイルアミノ］−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロ−アセテート；
６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エタノイルアミノ］−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロ−アセテート；
６−［２−（ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノイルアミノ］−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロ−アセテート；
６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エタノイルアミノ］−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロ−アセテート；
６−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−エタノイルアミノ］−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロ−アセテート；
６−［２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エタノイルアミノ］−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロ−アセテート；
６−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロ−アセテート；
６−（２−ベンゾ［１、３］ジオキソール−５−イル−エタノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロ−アセテート及びそれらの立体異性体から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
トランス−５−｛［１−（２−フェニル−シクロプロピル）−メタノイル］−アミノ｝−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロ−アセテート
６−（３−フェニル−ブタノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロ−アセテート；
５−（２−フェニル−ブタノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロ−アセテート；
５−｛［１−（１−フェニル−シクロプロピル）−メタノイル］−アミノ｝−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロ−アセテート；
６−（２−フェニル−プロパノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロ−アセテート；
６−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−プロパノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロ−アセテート；
６−（２−インダン−２−イル−エタノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロ−アセテート；
６−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エタノイルアミノ］−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロ−アセテート及びそれらの立体異性体から選択される、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｎ（２−フェニルシクロプロピル）−Ｎ’−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］尿素；
６−（｛［（３，４−ジクロロフェニル）（メチル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）（メチル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
Ｎ−（１−フェニルシクロプロピル）−Ｎ’−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］尿素；
Ｎ−メチル−Ｎ’−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−［２−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］尿素；
トランス−５−｛［１−（２−フェニル−シクロプロピル）−メタノイル］−アミノ｝−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロ−アセテート；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アミド；
（１Ｓ、２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アミド；
５−（２−フェニル−ブタノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロ−アセテート；
５−｛［１−（１−フェニル−シクロプロピル）−メタノイル］−アミノ｝−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロ−アセテート；
（２Ｒ）−２−フェニル−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ブチルアミド；
３−メチル−２−フェニル−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ブチルアミド；
（２Ｒ）−３−メチル−２−フェニル−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ブチルアミド；
（２Ｓ）−３−メチル−２−フェニル−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ブチルアミド；
３−（３−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ブチルアミド；
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−プロピオンアミド；
（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−プロピオンアミド、及び；
２−（４−クロロフェニル）−３−メチル−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ブチルアミドから選択される化合物。
【請求項４１】
Ｎ−（１−フェニルシクロプロピル）−Ｎ’−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］尿素；
トランス−５−｛［１−（２−フェニル−シクロプロピル）−メタノイル］−アミノ｝−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロ−アセテート；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アミド；
５−（２−フェニル−ブタノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロ−アセテート；
５−｛［１−（１−フェニル−シクロプロピル）−メタノイル］−アミノ｝−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロ−アセテート；
（２Ｒ）−２−フェニル−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ブチルアミド；
３−メチル−２−フェニル−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ブチルアミド；
（２Ｒ）−３−メチル−２−フェニル−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ブチルアミド；
（２Ｓ）−３−メチル−２−フェニル−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ブチルアミド；
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−プロピオンアミド；
（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−プロピオンアミド、及び；
２−（４−クロロフェニル）−３−メチル−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ブチルアミドから選択される請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｎ−（２−フェニルシクロプロピル）−Ｎ’−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］尿素；
６−（｛［（３，４−ジクロロフェニル）（メチル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）（メチル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
Ｎ−メチル−Ｎ’−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ［２−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］尿素、及び；
３−（３−クロロ−フェニル）−Ｎ（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ブチルアミドから選択される請求項４０に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カルボニルアミノ−ベンズイミダゾール誘導体、それらの合成、及びアンドロゲン受容体モジュレーターとしてのそれらの使用に関する。より具体的には、本発明の化合物は、組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターであり、従って、骨粗鬆症、歯周病、骨折、脆性、及びサルコペニアなど、アンドロゲン欠乏によって引き起こされ又はアンドロゲン投与によって改善することができる症状の治療に有用である。さらに、本発明のアンドロゲン受容体モジュレーターは、筋肉の緊張を増強するために使用することができる。
【背景技術】
【０００２】
アンドロゲン受容体（ＡＲ）は、ステロイド／甲状腺ホルモン核受容体のスーパーファミリーに属しており、このスーパーファミリーに属する他の受容体には、エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）、ミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）などがある。ＡＲは、数多くの身体組織中で発現されており、テストステロン（Ｔ）やジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）などの内在性アンドロゲンリガンドの生理的効果及び病態生理学的効果がＡＲを介して発現される。構造的には、ＡＲは、３つの主要機能ドメインである、リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）、ＤＮＡ結合ドメイン、アミノ末端ドメインから構成されている。ＡＲに結合し、内在性ＡＲリガンドの効果を模倣する化合物はＡＲアゴニストと称されているのに対して、内在性ＡＲリガンドの効果を阻害する化合物はＡＲアンタゴニストと呼ばれている。
【０００３】
アンドロゲンリガンドがＡＲに結合することにより、リガンド／受容体複合体が形成され、この複合体は、細胞の核内に移動した後、細胞の核内に存在する標的遺伝子のプロモーター又はエンハンサー領域内に存在する特異的な制御ＤＮＡ配列（アンドロゲン応答エレメント又はＡＲＥｓ（ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｅｌｅｍｅｎｔ）と称される）に結合する。次いで、レセプターのアミノ末端ドメイン又はＬＢＤに結合する補因子と呼ばれるその他のタンパク質が動員され、遺伝子転写、続いて翻訳が生じて、当該遺伝子によってコードされるタンパク質の産生を誘導する。
【０００４】
アンドロゲン療法は、生殖疾患や原発性又は続発性の雄性性腺機能低下症など様々な雄性疾患を治療するために臨床において使用されている。さらに、数多くの天然又は合成ＡＲアゴニストが、骨疾患、造血系疾患、神経筋疾患、リウマチ疾患、消耗性疾患などの筋骨格系疾患の治療や、雌性アンドロゲン欠乏などホルモン補充療法について、臨床的に調査されてきた。さらに、フルタミドやビカルタミドなどのＡＲアンタゴニストは、前立腺癌を治療するために使用されてきた。従って、男性化や心血管疾患をもたらすことがあるアテローム生成脂質プロファイルの誘導など、望ましくないアンドロゲン特性を与えずに、アンドロゲンの所望の有益な骨及び筋肉同化効果を与える組織選択的な様式でＡＲの機能を活性化（「アゴナイズ」）することができる化合物を入手できれば有用であろう。
【０００５】
骨形成におけるアンドロゲンの役割は文献に記載されている。例えば、ナンドロロンデカノエート又はスタノゾロールなどのアナボリックステロイドは、閉経後の女性の骨量を増加させることが示されている。閉経後の骨粗鬆症において、アンドロゲンが骨に対して有益な効果を発揮することが、テストステロンとエストロゲンを併用投与した最近の研究で報告された［Ｈｏｆｂａｕｅｒ，  ｅｔ  ａｌ．，“Ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｎ  ｂｏｎｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：  ｒｅｃｅｎｔ  ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ａｎｄ  ｃｏｎｔｒｏｖｅｒｓｉｅｓ，”  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｅｄｏｃｒｉｎｏｌ．  １４０：  ２７１−２８６  （１９９９）］。併用治療は、エストロゲンのみを用いた治療に比べて、腰部と臀部の骨ミネラル濃度（ＢＭＤ；ｂｏｎｅ  ｍｉｎｅｒａｌ  ｄｅｎｓｉｔｙ）の上昇速度と程度を著しく増加させた。さらに、メドロキシプロゲステロンアセテートよりも、アンドロゲン生成プロゲスチン（ノルエチンドロンなど）を取り入れてエストロゲン−プロゲステロンを併用すると、臀部のＢＭＤがさらに改善された。これらの結果は、より大規模な２年にわたる二重盲検比較研究において最近確認された。本研究において、経口抱合されたエストロゲン（ＣＥＥ）とメチルテストステロンの組み合わせが、脊椎と臀部の骨量の自然増加を促進する上で有効であるのに対して、抱合されたエストロゲン療法単独では、骨の喪失を抑制した［“Ａ  ｔｗｏ−ｙｅａｒ，  ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ−ａｎｄｒｏｇｅｎ  ａｎｄ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ  ｅｓｔｒｏｇｅｎｓ  ｉｎ  ｓｕｒｇｉｃａｌｌｙ  ｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｗｏｍｅｎ：  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｎ  ｂｏｎｅ  ｍｉｎｅｒａｌ  ｄｅｎｓｉｔｙ，  ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ａｎｄ  ｌｉｐｉｄ  ｐｒｏｆｉｌｅｓ，”  Ｊ．  Ｒｅｐｒｏｄ．  Ｍｅｄ．，  ４４：  １０１２−１０２０  （１９９９）］。閉経後女性においてアンドロゲンは有益な効果を有するが、アンドロゲンの望ましくない男性化作用と代謝作用のために、アンドロゲンの使用は限定されていた。Ｗａｔｔｓと共同研究者のデータは、ＣＥＥとメチルテストステロンを用いた治療を受けた女性で体のほてりが減少したが、これらの女性のうち３０％が、にきび及び顔毛の顕著な増加（何れも現行のアンドロゲン薬物療法に伴う合併症である）に悩まされた［Ｗａｔｔｓ，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｏｒａｌ  ｅｓｔｒｏｇｅｎｓ  ａｎｄ  ｅｓｔｒｏｇｅｎｓ  ｐｌｕｓ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｏｎ  ｂｏｎｅ  ｍｉｎｅｒａｌ  ｄｅｎｓｉｔｙ，  ｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ，  ａｎｄ  ｌｉｐｉｄ−ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｐｒｏｆｉｌｅｓ  ｉｎ  ｓｕｒｇｉｃａｌ  ｍｅｎｏｐａｕｓｅ，”Ｏｂｓｔｅｔ．  Ｇｙｎｅｃｏｌ．，  ８５：  ５２９−５３７  （１９９５）］。さらに、ＣＥＥにメチルテストステロンを加えると、他の研究で観察されたようにＨＤＬレベルが顕著に減少した。従って、非組織的選択的なＡＲアゴニストは、心血管疾患のリスクを増大させ得る。このように、現行のアンドロゲン療法には男性化の可能性と脂質プロファイルへの望ましくない影響とが存在することが、骨に対する組織選��的アンドロゲン受容体アゴニストを開発する大きな理由となっている。骨粗鬆症の治療における非選択的なアナボリックステロイドの論述については、「Ｊ．  Ａ．  Ｋａｎｉｓ，  “Ｏｔｈｅｒ  ａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ  ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ，  ”ｉｎ  Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ，  Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｃｈ．  ８，  ｐｐ．  １９６−２２７  （１９９４）」を参照されたい。
【０００６】
アンドロゲンが男性の骨代謝において重要な役割を果たしていることも十分に確定されており、これは、女性におけるエストロゲンの役割に相当する［Ａｎｄｅｒｓｏｎ，  ｅｔ  ａｌ．，“Ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｅｕｇｏｎａｄａｌ  ｍｅｎ  ｗｉｔｈ  ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ−ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｓｉｘ  ｍｏｎｔｈｓ  ｏｆ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｎ  ｂｏｎｅ  ｍｉｎｅｒａｌ  ｄｅｎｓｉｔｙ  ａｎｄ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｒｉｓｋ  ｆａｃｔｏｒｓ，”  Ｂｏｎｅ，  １８：  １７１−１７７（１９９６）］。骨粗鬆症が確定された生殖機能が正常な男性においてもテストステロン治療が治療的効果を発揮することも、アンドロゲンが重要な骨アナボリック効果を発揮する証拠となっている。２５０ｍｇのテストステロンエステルを２週間ごとに５ないし６ヶ月にわたって筋肉内投与すると、平均腰部ＢＭＤが、０．７９９ｇｍ／ｃｍ２から０．８３９ｇ／ｃｍ２に増加した。アンドロゲン欠乏療法（ＡＤＴ；ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ）を行ったステージＤの前立腺癌（転移性）の男性は、アンドロゲン欠乏に関して共通のシナリオが生じる。内分泌性睾丸摘出は、長期にわたって作用するＧｎＲＨアゴニストによって行われるが、アンドロゲン受容体の遮断は、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、又はＲＵ５８８４１（ＡＲアンタゴニスト）によって実施される。ホルモンの除去の反応において、これらの男性は、体のほてり、著しい骨量減少、脱力感、疲労に悩まされた。ステージＤの前立腺癌に罹患した男性に対する最近のパイロットスタディーでは、ＡＤＴを行わなかった患者に比べて、１年を超える期間にわたってＡＤＴを行った男性は、骨減少（５０％ｖｓ３３％）と骨粗鬆症（３８％ｖｓ２５％）がより多く見られた［Ｗｅｉ，  ｅｔ  ａｌ．  ，“Ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｉｎ  ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ  ｌｏｓｓ  ｏｆ  ｂｏｎｅ  ｄｅｎｓｉｔｙ，”Ｕｒｏｌｏｇｙ，  ５４：  ６０７−６１１  （１９９９）］。腰椎ＢＭＤは、ＡＤＴを行った男性が有意に低かった。このように、骨粗鬆症に対する組織選択的ＡＲアゴニストの使用に加え、骨及び筋肉における拮抗作用がない前立腺組織に選択的なＡＲアンタゴニストも、単独で又はＧｎＲＨアゴニスト／アンタゴニストなどの伝統的ＡＤＴに対する補助剤として、前立腺癌の治療に有用であり得る［Ａ．  Ｓｔｏｃｈ，  ｅｔ  ａｌ．  ，  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．  Ｍｅｔａｂ．  ，  ８６：  ２７８７−２７９１  （２００１）も参照］。組織選択的なＡＲアンタゴニストも、閉経後の女性における多のう胞性卵巣症候群の治療に有用でありうる。［Ｃ．  Ａ．  Ｅａｇｌｅｓｏｎ，  ｅｔ  ａｌ．  ，“Ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃ  ｏｖａｒｉａｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ：  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｔｈａｔ  ｆｌｕｔａｍｉｄｅ  ｒｅｓｔｏｒｅｓ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｐｕｌｓｅ  ｇｅｎｅｒａｔｏｒ  ｔｏ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｂｙ  ｅｓｔｒａｄｉｏｌ  ａｎｄ  ｐｒｏｇｅ��ｔｅｒｏｎｅ，  “Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  Ｍｅｔａｂ．，  ８５：  ４０４７−４０５２  （２０００）  ａｎｄ  Ｅ．  Ｄｉａｍａｎｔｉ−Ｋａｎｄａｒａｋｉｓ，  “Ｔｈｅ  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ａ  Ｐｕｒｅ  Ａｎｔｉａｎｄｒｏｇｅｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｌｏｃｋｅｒ，  Ｆｌｕｔａｍｉｄｅ，  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｌｉｐｉｄ  Ｐｒｏｆｉｌｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃ  Ｏｖａｒｙ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ，”  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  Ｍｅｔａｂ．，  ８３：  ２６９９−２７０５  （１９９８）を参照］。
【０００７】
男女両方の骨減少と骨粗鬆症を治療するために、より効果的な薬剤が必要とされている。骨粗鬆症は骨の減少を特徴とし、骨吸収（破壊）と骨形成の釣り合いが崩れることによって起こり、４０代から始まって、約１−４％／年の速度で終生継続する［Ｅａｓｔｅｌｌ，  “Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ，”Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．，  ３３８：  ７３６  （１９９８）］。米国では、現在、骨粗鬆症のために脊椎の骨折が認められる者が約２０００万人存在する。さらに、骨粗鬆症のために毎年約２５万件の臀部骨折が存在しており、最初の２年以内の死亡率が１２％−２０％であり、３０％の患者が、骨折後に自宅で養生しなければならず、その多くは再び完全な歩行ができなくなる。閉経後女性では、エストロゲン欠乏は骨吸収を増加させ、閉経直後から、毎年約５％の脊椎の骨減少をもたらす。このため、本症状の第一選択治療／予防は、ビスホスホネート、エストロゲン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭｓ）、及びカルシトニンによって骨吸収を阻害することである。しかし、骨吸収の阻害剤は、かなりの量の骨を既に失ってしまった患者の骨量を回復させるには十分でない。ビスホスホネート治療によって達成される脊髄ＢＭＤは、アレンドロネートによる治療の７−１１年後に増加し得る。さらに、骨代謝回転の速度は部位ごとに異なり、脊椎の骨梁は長骨の皮質に比べて早いので、骨吸収阻害剤は、臀部ＢＭＤを増加させ、臀部骨折を抑制する効果が劣る。従って、骨膜の骨形成を刺激することによって長骨の皮質骨の形成と骨量を増加させる骨同化剤は、特に臀部骨折のリスクが高い患者の骨粗鬆症治療における未だ満たされていないニーズを解決するであろう。骨同化剤は、骨梁外被を標的とする骨吸収阻害剤も補完して、生体力学的に好ましい骨構造をもたらす（Ｓｃｈｍｉｄｔ，  ｅｔ  ａｌ．，“Ａｎａｂｏｌｉｃ  ｓｔｅｒｏｉｄ：  Ｓｔｅｒｏｉｄ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｎ  ｂｏｎｅ  ｉｎ  ｗｏｍｅｎ，”Ｉｎ  ：  Ｊ．  Ｐ．  Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎ，  ｅｔ  ａｌ．  ，  Ｅｄ．  ，  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  １９９６）。心血管系への有害な効果が減少し、男性化能が制限された組織選択的ＡＲアゴニストは、女性の骨粗鬆症の予防及び／又は治療の単剤療法として有用であり得る。さらに、骨及び筋肉中の骨同化特性を有するが、前立腺及び生殖補助組織中での活性が減少した化合物は、男性の骨粗鬆症、及び男性、特に高齢男性における骨減少の予防及び／又は治療に有用であり得る。
【０００８】
選択的アンドロゲン受容体モジュレーターは、ある種の造血系疾患を治療するためにも使用できる。アンドロゲンは腎臓の肥大とエリストポエチン（ＥＰＯ）産生を刺激することが知られている。組換えヒトＥＰＯが導入されるまでは、慢性腎不全によって引き起こされる貧血の治療には、アンドロゲンが利用されていた。さらに、薬理学的用量のアンドロゲンは、重篤でない再生不良性貧血と骨髄異形成症候群を有する貧血患者の血清ＥＰＯレベルを増加させるが、非貧血患者のＥＰＯは増加させないことが見出された。貧血療法には、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターによって与えることができるような、選択的な作用が必要である。
【０００９】
さらに、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターは、肥満治療の補助剤としても臨床的価値を有し得る。体脂肪を低下させるこのアプローチは、アンドロゲンを投与すると、肥満男性の皮下脂肪と腹部内臓脂肪が減少するという公表された観察によって裏付けられている［Ｊ．  Ｃ．  Ｌｏｖｅｊｏｙ，  ｅｔ  ａｌ．  ，“Ｏｒａｌ  ａｎａｂｏｌｉｃ  ｓｔｅｒｏｉｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，  ｄｅｃｒｅａｓｅｓ  ａｂｄｏｍｉｎａｌ  ｆａｔ  ｉｎ  ｏｂｅｓｅ，  ｏｌｄｅｒ  ｍｅｎ，  ”Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｏｂｅｓｉｔｙ，  １９：  ６１４−６２４  （１９９５）］。従って、前立腺に対するアンドロゲン効果を欠いたＳＡＲＭは、肥満男性の治療において有益であり得る。  別の研究では、アンドロゲン投与によって、肥満閉経後女性において皮下腹部脂肪が減少した（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，８１：２１９８−２２０３（１９９６））。後の研究では、ナンドロロンデカノエート（弱いアンドロゲン及びアナボリック剤）は、痩身食を摂取している閉経後の肥満女性において、除脂肪体重と静止時代謝速度を増加させることが明らかとなった。
【００１０】
アンドロゲン受容体アゴニストは、アルツハイマー病（ＡＤ）などの神経変性疾患に対しても治療的な価値を有することも示唆されている。アンドロゲンはアンドロゲン受容体を通じて神経保護を誘導できることが、「Ｊ．  Ｈａｍｍｏｎｄ，  ｅｔ  ａｌ．  ，“Ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｔｈｅ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ，”  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，  ７７：  １３１９−１３２６  （２００１）」によって報告された。Ｇｏｕｒａｓらは、テストステロンがアルツハイマーのβアミロイドペプチドのニューロン分泌を減少させることができ、従ってＡＤ治療において保護的に働くことを観察した（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９７：１２０２−１２０５（２０００））進行性ＡＤにおいて推測されるタンパク質の過剰リン酸化の阻害を介した機序も記載されている［Ｓ．  Ｐａｐａｓｏｚｏｍｅｎｏｓ，  “Ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｔｈｅ  ｈｅａｔ  ｓｈｏｃｋ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｏｖｅｒａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｇｌｙｃｏｇｅｎ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｋｉｎａｓｅ−３β  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｏｆ  ｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｋｉｎａｓｅ  ５  ａｎｄ  ｃ−Ｊｕｎ  ＮＨ２−ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｋｉｎａｓｅ  ａｎｄ  ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔｌｙ  ａｂｏｌｉｓｈｅｓ  ｈｙｐｅｒｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  τ  ：  Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ”  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．，  ９９：  １１４０−１１４５  （２００２）］。
【００１１】
アンドロゲン受容体アゴニストは、筋緊張（ｍｕｓｃｌｅ  ｔｏｎｅ）と筋強度に対しても有益な効果を発揮できる。性腺機能が低下した健康な男性における生理的アンドロゲンの補充は、無脂肪重量、筋肉のサイズ及び最大随意強度を著しく増大させることが、最近の研究によって実証された［Ｓ．  Ｂｈａｓｉｎ，  ｅｔ  ａｌ．  ，“Ｐｒｏｏｆ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ  ｏｎ  Ｓｋｅｌｅｔａｌ  Ｍｕｓｃｌｅ，”  Ｊ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．，  １７０：  ２７−３８  （２００１）］。
【００１２】
アンドロゲン受容体モジュレート特性を有する非ステロイド化合物は、米国特許第５，６８８，８０８号；第５，６９６，１３０号；第６，０１７，９２４号；第６，０９３，８２１号；ＷＯ  ０１／１６１３９（２００１年３月８日に公開）；及びＷＯ  ０１／１６１０８（２００１年３月８日に公開）（何れも、Ｌｉｇａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓに譲渡された）、並びにＷＯ  ０１／２７０８６（Ｋａｋｅｎ  Ｐｈａｒｍ．  Ｃｏ．に譲渡された）に開示されている。選択的アンドロゲン受容体モジュレーターの開発の根拠となる背景は、さらに、「Ｌ．  Ｚｈｉ  ａｎｄ  Ｅ．  Ｍａｒｔｉｎｂｏｒｏｕｇｈ  ｉｎ  Ａｎｎ．  Ｒｅｐ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ３６：  １６９−１８０  （２００１）に開示されている。非ステロイドＳＡＲＭｓは、Ｊ．  Ｐ．  Ｅｄｗａｒｄｓ，  “Ｎｅｗ  Ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ  Ａｎｄｒｏｇｅｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  Ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ４−（Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）−２（１Ｈ）−Ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｏ  ［３，２−ｇ］  ｑｕｉｎｏｌｉｎｏｎｅ，”  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，  ８：  ７４５−７５０  （１９９８）や、Ｌ．  Ｚｈｉ  ｅｔ  ａｌ．  ，“Ｓｗｉｔｃｈｉｎｇ  Ａｎｄｒｏｇｅｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｔｏ  Ａｇｏｎｉｓｔｓ  ｂｙ  Ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  Ｃ−ｒｉｎｇ  Ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔｓ  ｏｎ  Ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｏ  ［３，４−ｇ］  ｑｕｉｎｏｌｉｎｏｎｅ，”  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，  ９：  １００９−１０１２（１９９９）」にも記載されている。
【００１３】
非組織選択的ＡＲアゴニストの望ましくない副作用をもたらさずに、アンドロゲン補充療法の有益な応答を惹起することができる、より効果的な薬剤が必要とされている。さらに、身体の様々な組織に対して選択的な効果を発揮するアンドロゲン生成化合物（ａｎｄｒｏｇｅｎｉｃ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）も必要とされている。本発明において、本発明者らは、（ｉ）Ｎ−Ｃ相互作用、（ｉｉ）転写抑制、及び（ｉｉｉ）転写活性化など、リガンドを介したＡＲの活性化の特性を明らかにする一連のインビトロ細胞アッセイを使用して、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）として機能する化合物を同定するに至った。上記方法を用いて同定された本発明のＳＡＲＭ化合物は、インビボで組織選択的なＡＲのアゴニズムを示す。すなわち、骨内ではアゴニズムを示す（骨粗鬆症のげっ歯動物モデルで骨形成を刺激する）が、前立腺ではアンタゴニズムを示す（去勢されたげっ歯類で前立腺増殖効果が最小限に抑えられ、ＡＲアゴニストによって誘導される前立腺増殖を拮抗する）。
【００１４】
ＳＡＲＭとして同定された本発明の化合物は、アンドロゲン投与によって改善できる、アンドロゲン欠乏によって引き起こされる疾病又は症状を治療するのに有用である。このような化合物は、男女の骨粗鬆症の治療において、単独療法としても理想的であるし、ビスホスホネート、エストロゲン、ＳＥＲＭ、カテプシンＫ阻害剤、αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニスト、カルシトニン、及びプロトンポンプ阻害剤など、骨吸収の阻害剤との併用療法としても理想的である。これらの化合物は、副甲状腺ホルモン又はその類縁体など、骨形成を刺激する物質とともに使用することもできる。本発明のＳＡＲＭ化合物は、前立腺癌や良性前立腺過形成（ＢＰＨ、ｂｅｎｉｇｎ  ｐｒｏｓｔａｔｉｃ  ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ）などの前立腺疾患の治療にも使用することができる。さらに、本発明の化合物は皮膚に対して最小限度の影響（にきびや顔毛の成長）しか及ぼさないので、多毛の治療にも有用であり得る。加えて、本発明の化合物は、筋肉の増殖を刺激することができるので、サルコペニアや脆性の治療にも有用であり得る。本発明の化合物は、肥満の治療において、皮下脂肪及び内臓腹部脂肪を減少させるために使用することができる。さらに、本発明の化合物は、中枢神経系においてアンドロゲンアゴニズムを示すことができるので、血管運動神経性の症候（体のほてり（ｈｏｔ  ｆｌｕｓｈ））を治療し、特に閉経後女性の活力や性欲を亢進させるのに有用であり得る。本発明の化合物は、アルツハイマー病の治療において神経保護剤として使用することができる。本発明の化合物は、骨を回復する能力を備えているので、単独で又は伝統的なＧｎＲＨアゴニスト／アンタゴニスト療法の補助剤として、前立腺癌の治療に使用することも可能であり、あるいは、前立腺でアンドロゲンを拮抗しつつ、骨格系における骨の枯渇を最小限に抑えることができるため、抗アンドロゲン療法の代替療法としても使用できる。さらに、本発明の化合物は、骨を回復する能力を備えているので、抗アンドロゲン（ａｎｔｉａｎｄｒｏｇｅｎ）を用いた治療の補助剤として、膵臓癌の治療に使用することもでき、抗アンドロゲン生成特性を備えているので、単独療法として膵臓癌の治療に使用することも可能であり、伝統的な抗アンドロゲンに比べて、骨を維持するという利点がある。さらに、本発明の化合物は、赤血球や血小板などの血液細胞の数を増加させることができるので、再生不良性貧血などの造血系疾患の治療において有用であり得る。最後に、本発明の化合物は、脂質代謝に対して最小限の効果を及ぼすにすぎない。このように、上述したような組織選択的アンドロゲン受容体のアゴニズムに鑑みれば、本発明の化合物は、性機能が低下した（アンドロゲン欠乏）男性のホルモン補充療法として理想的である。
【発明の開示】
【００１５】
本発明は、構造式Ｉ
【００１６】
【化３】
2006513159.tif 000002
の化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩若しくはそれらの立体異性体、それらの使用及び医薬組成物に関する。
【００１７】
これらの化合物は、アンドロゲン受容体アゴニストとして有効であり、特に選択的アンドロゲン受容体アゴニスト（ＳＡＲＭ）として有効である。従って、これらの化合物は、アンドロゲンの欠乏によって引き起こされる症状又はアンドロゲン投与によって改善することができる症状を治療するのに有用である。
【００１８】
本発明は、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物にも関する。
【００１９】
（発明の詳細な説明）
本発明は、アンドロゲン受容体アゴニストとして、特に選択的アンドロゲン受容体アゴニストとして有益な化合物に関する。本発明の化合物は、構造式Ｉ、又は薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体によって記載され、
【００２０】
【化４】
2006513159.tif 000003
（式中、
ａは、０又は１であり；
ｂは、０又は１であり；
Ｒ１は、アリール基及び複素環基から選択され、該アリール基及び複素環基は、１又は複数のＲ４基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２は、
１）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、
２）−（Ｃ＝Ｏ）ａ（Ｃ１−１０）アルキル、
３）−（Ｃ＝Ｏ）ａ（Ｃ２−８）アルケニル、
４）−（Ｃ＝Ｏ）ａ（Ｃ２−８）アルキニル、
５）−（Ｃ＝Ｏ）ａ（Ｃ３−１０）シクロアルキル、
６）−（Ｃ＝Ｏ）ａ（Ｃ３−８）複素環、及び、
７）−（Ｃ＝Ｏ）ａアリールから選択され、
前記アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、複素環、及びシクロアルキルは、Ｒ４から独立に選択される一又は複数の基で各々必要に応じて置換されており、又は２個のＲ４は、同一原子上にあると否とにかかわらず、両者で、それらが結合している任意の結合された原子若しくは介在する原子とともに３ないし７員環を形成することができ；
Ｒ３とＲ４は、各々独立に、
１）水素、
２）ハロゲン、
３）−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−１０）アルキル、
４）−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−８）アルケニル、
５）−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−８）アルキニル、
６）−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−１０）シクロアルキル、
７）−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−８）複素環、
８）−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
９）−（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ５Ｒ６、
１０）−Ｏｂ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、
１１）−ＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＲｂ、
１２）−ＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、
１３）−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、
１４）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、
１５）トリフルオロメトキシ、
１６）トリフルオロエトキシ、
１７）−Ｏｂ（Ｃ１−１０）パーフルオロアルキル、
１８）−Ｓ（Ｏ）２Ｏｂ（Ｃ１−１０）アルキル、
１９）−Ｓ（Ｏ）２Ｏｂ（Ｃ２−８）アルケニル、
２０）−Ｓ（Ｏ）２Ｏｂ（Ｃ２−８）アルキニル、
２１）−Ｓ（Ｏ）２Ｏｂ（Ｃ３−１０）シクロアルキル、
２２）−Ｓ（Ｏ）２Ｏｂ（Ｃ３−８）複素環、
２３）−Ｓ（Ｏ）２Ｏｂアリール、
２４）−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、
２５）−ＣＮ
２６）−ＮＯ２、
２７）オキソ、及び、
２８）−ＯＨ、から選択され、
前記アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、複素環、及びシクロアルキルは、１又は複数のＲＺ基で各々必要に応じて置換されており；
Ｒ５とＲ６は、各々独立に、
１）水素、
２）−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−１０）アルキル、
３）−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−８）アルケニル、
４）−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−８）アルキニル、
５）−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−１０）シクロアルキル、
６）−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−８）複素環、
７）−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
８）−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２，
９）トリフルオロメトキシ、
１０）トリフルオロエトキシ、
１１）−（Ｃ１−１０）パーフルオロアルキル、
１２）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２、及び、
１３）−Ｓ（Ｏ）２ＯｂＲｂ、から選択され、
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、アルケニル、及びアルキニルは、必要に応じて一又は複数のＲＺ基で置換されており、又は、
Ｒ５とＲ６は、両者で、それらが結合している窒素とともに、各環中に５ないし７員環を有し且つ必要に応じて、前記窒素の他に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１又は２個の複素原子をさらに含有する単環又は二環式複素環を形成することができ、該単環又は二環式複素環は、必要に応じて、一又は複数のＲＺ基で置換されており；
ＲＺは、
１）水素、
２）ハロゲン、
３）−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−１０）アルキル、
４）−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−８）アルケニル、
５）−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−８）アルキニル、
６）−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−１０）シクロアルキル、
７）−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−８）複素環、
８）−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
９）−（Ｃ＝Ｏ）ａＮ（Ｒｂ）２、
１０）−Ｏｂ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
１１）−ＮＲｂ（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＲｂ、
１２）−ＮＲｂ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
１３）−ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｂ、
１４）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、
１５）トリフルオロメトキシ、
１６）トリフルオロエトキシ、
１７）−Ｏｂ（Ｃ１−１０）パーフルオロアルキル、
１８）−Ｓ（Ｏ）２Ｏｂ（Ｃ１−１０）アルキル、
１９）−Ｓ（Ｏ）２Ｏｂ（Ｃ２−８）アルケニル、
２０）−Ｓ（Ｏ）２Ｏｂ（Ｃ２−８）アルキニル、
２１）−Ｓ（Ｏ）２Ｏｂ（Ｃ３−１０）シクロアルキル、
２２）−Ｓ（Ｏ）２Ｏｂ（Ｃ３−８）複素環、
２３）−Ｓ（Ｏ）２Ｏｂアリール、
２４）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２
２５）−ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２
２６）−ＣＮ、
２７）−ＮＯ２、
２８）オキソ、及び、
２９）−ＯＨから、選択され；
式中、前記アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、複素環、及びシクロアルキルは、各々必要に応じて１又は複数のＲａ基で置換されており；
Ｒａは、水素、ＯＨ、（Ｃ１−６）アルコキシ、ハロゲン、Ｃ０２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｎ０２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−Ｏｂ（Ｃ１−１０）パーフルオロアルキル、及びＮＨ２から選択され；
Ｒｂは、水素、−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−１０）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−８）アルケニル、−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−８）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−１０）シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−８）複素環、−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、及び（Ｏ）２Ｒａ；−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−１０）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）２ＯｂＲａ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、又は−Ｏｂ（Ｃ１−１０）パーフルオロアルキルであり；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及び複素環は、ＣＯ２Ｈ、ＮＨ２、ＯＨ、（Ｃ１−６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｎ０２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−Ｏｂ（Ｃ１−１０）パーフルオロアルキル及びＮ（Ｒａ）２から選択される最大３個の置換基で必要に応じて置換されている。）
本発明の一実施形態において、前記化合物は、式Ｉ
【００２１】
【化５】
2006513159.tif 000004
又は薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体から選択され、
【００２２】
（式中、
ａは、０又は１であり；
ｂは、０又は１であり；
Ｒ１は、アリール基及び複素環基から選択され、該アリール基及び複素環基は、１又は複数のＲ４基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２は、
１）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、
２）−（Ｃ＝Ｏ）ａ（Ｃ１−１０）アルキル、
３）−（Ｃ＝Ｏ）ａ（Ｃ２-8）アルケニル、
４）−（Ｃ＝Ｏ）ａ（Ｃ２−８）アルキニル、
５）−（Ｃ＝Ｏ）ａ（Ｃ３−１０）シクロアルキル、
６）−（Ｃ＝Ｏ）ａ（Ｃ３−８）複素環、及び、
７）−（Ｃ＝Ｏ）ａアリールから選択され、
前記アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、複素環、及びシクロアルキルは、Ｒ４から独立に選択される一又は複数の基で各々必要に応じて置換されており、又は２個のＲ４基は、同一原子上にあると否とにかかわらず、両者で、それらが結合している任意の結合された原子若しくは介在する原子とともに５ないし７員環を形成することができ；
Ｒ３とＲ４は、各々独立に、
１）水素、
２）ハロゲン、
３）−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−１０）アルキル、
４）−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−８）アルケニル、
５）−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−８）アルキニル、
６）−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−１０）シクロアルキル、
７）−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−８）複素環、
８）−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
９）−（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ５Ｒ６、
１０）−Ｏｂ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、
１１）−ＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＲｂ、
１２）−ＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、
１３）−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、
１４）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、
１５）トリフルオロメトキシ、
１６）トリフルオロエトキシ、
１７）−Ｏｂ（Ｃ１−１０）パーフルオロアルキル、
１８）−Ｓ（Ｏ）２Ｏｂ（Ｃ１−１０）アルキル、
１９）−Ｓ（Ｏ）２Ｏｂ（Ｃ２−８）アルケニル、
２０）−Ｓ（Ｏ）２Ｏｂ（Ｃ２−８）アルキニル、
２１）−Ｓ（Ｏ）２Ｏｂ（Ｃ３−１０）シクロアルキル、
２２）−Ｓ（Ｏ）２Ｏｂ（Ｃ３−８）複素環、
２３）−Ｓ（Ｏ）２Ｏｂアリール、
２４）−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、
２５）−ＣＮ
２６）−ＮＯ２、
２７）オキソ、及び、
２８）−ＯＨ、から選択され、
前記アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、複素環、及びシクロアルキルは、１又は複数のＲＺ基で各々必要に応じて置換されており；
Ｒ５とＲ６は、各々独立に、
１）水素、
２）−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−１０）アルキル、
３）−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−８）アルケニル、
４）−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−８）アルキニル、
５）−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−１０）シクロアルキル、
６）−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−８）複素環、
７）−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
８）−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
９）トリフルオロメトキシ、
１０）トリフルオロエトキシ、
１１）−（Ｃ１−１０）パーフルオロアルキル、
１２）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２、及び、
１３）−Ｓ（Ｏ）２ＯｂＲｂ、から選択され、
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、アルケニル、及びアルキニルは必要に応じて一又は複数のＲＺ基で置換されており、又は
Ｒ５とＲ６は、両者で、それらが結合している窒素とともに、各環中に５ないし７員環を有し且つ必要に応じて、前記窒素の他に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１又は２個の複素原子をさらに含有する単環又は二環式複素環を形成することができ、該単環又は二環式複素環は、必要に応じて、一又は複数のＲＺ基で置換されており；
ＲＺは、
１）水素、
２）ハロゲン、
３）−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−１０）アルキル、
４）−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−８）アルケニル、
５）−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−８）アルキニル、
６）−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−１０）シクロアルキル、
７）−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−８）複素環、
８）−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
９）−（Ｃ＝Ｏ）ａＮ（Ｒｂ）２、
１０）−Ｏｂ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
１１）−ＮＲｂ（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＲｂ、
１２）−ＮＲｂ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
１３）−ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｂ、
１４）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、
１５）トリフルオロメトキシ、
１６）トリフルオロエトキシ、
１７）−Ｏｂ（Ｃ１−１０）パーフルオロアルキル、
１８）−Ｓ（Ｏ）２Ｏｂ（Ｃ１−１０）アルキル、
１９）−Ｓ（Ｏ）２Ｏｂ（Ｃ２−８）アルケニル、
２０）−Ｓ（Ｏ）２Ｏｂ（Ｃ２−８）アルキニル、
２１）−Ｓ（Ｏ）２Ｏｂ（Ｃ３−１０）シクロアルキル、
２２）−Ｓ（Ｏ）２Ｏｂ（Ｃ３−８）複素環、
２３）−Ｓ（Ｏ）２Ｏｂアリール、
２４）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２
２５）−ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２
２６）−ＣＮ、
２７）−Ｎ０２、
２８）オキソ及び、
２９）−ＯＨから選択され；
前記アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、複素環、及びシクロアルキルは、各々必要に応じて１又は複数のＲａ基で置換されており；
Ｒａは、水素、ＯＨ、（Ｃ１−６）アルコキシ、ハロゲン、Ｃ０２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｎ０２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−Ｏｂ（Ｃ１−１０）パーフルオロアルキル、及びＮＨ２
から選択され；
Ｒｂは、水素、−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−１０）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−８）アルケニル、−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−８）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−１０）シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−８）複素環、−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、及び（Ｏ）２Ｒａ；−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−１０）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）２ＯｂＲａ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、又は−Ｏｂ（Ｃ１−１０）パーフルオロアルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及び複素環は、Ｃ０２Ｈ、ＮＨ２、ＯＨ、（Ｃ１−６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−Ｏｂ（Ｃ１−１０）パーフルオロアルキル及びＮ（Ｒａ）２から選択される最大３個の置換基で必要に応じて置換されている。）
本発明の一実施形態において、Ｒ１は、チエニル、フェニル、ナフチル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジヒドロフラニル、１，３−ベンゾジオキシリル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｉｌｙｌ）、２，３−ジヒドロ−１、４−ベンゾジオキシニル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｉｎｙｌ）、インドリル、キノリル、イソキノリル、フラニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾール、イソインドリル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリニル、ピラゾリニル（ｐｙｒａｚｏｌｉｎｙｌ）、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、及びトリアゾリルから選択され、さらにＲ１は必要に応じて一又は複数のＲ４基で置換される。
【００２３】
この実施形態のクラスでは、Ｒ１は、チアゾリル、ピリジニル、ピロゾリニル（ｐｙｒｏｚｏｌｉｎｙｌ）、ピリミジニル、ピロリル、ナフチル（ｎａｐｔｈｙｌ）、ピラゾリル、チエニル、イソキサゾリル、及びオキサゾリルから選択される。サブクラスでは、Ｒ１は、チアゾール−４−イル、チアゾール５−イル、ピラゾール３−イル、ピラゾール４−イル、２−ピリジル、ピラゾリニル（ｐｙｒａｚｏｌｉｎｙｌ）、オキサゾール５−イル、及びオキサゾール４−イルから選択される。これら両方の実施形態において、Ｒ１は必要に応じて一又は複数のＲ４基で置換される。
【００２４】
本発明の一実施形態において、Ｒ３及びＲ４は、水素、ハロゲン、−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−１０）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−８）アルケニル、−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−８）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−１０）シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−８）複素環、−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、−（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、トリフルオロエトキシ、−Ｏｂ（Ｃ１−１０）パーフルオロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｏｂ（Ｃ１−１０）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｏｂ（Ｃ３−１０）シクロアルキル、−ＣＮ、オキソ、及び−ＯＨからそれぞれ独立に選択され、前記アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、複素環、及びシクロアルキルは、それぞれ必要に応じて一又は複数のＲＺ基で置換される。
【００２５】
別の実施形態では、Ｒ５及びＲ６は、水素、−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−１０）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−１０）シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−８）複素環、−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、及び（Ｃ１−１０）パーフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、さらに前記アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、アルケニル、及びアルキニルは必要に応じて一又は複数のＲＺ基で置換され、又は、
Ｒ５とＲ６は、両者で、それらが結合している窒素とともに、各環中に５ないし７員環を有し且つ必要に応じて、前記窒素の他に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１又は２個の複素原子をさらに含有する単環又は二環式複素環を形成し、該単環又は二環式複素環は、必要に応じて、一又は複数のＲＺ基で置換されている。
【００２６】
さらに別の実施形態においては、Ｒｂは、水素、−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−６）シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−６）複素環、−（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、（Ｃ１−３）パーフルオロアルキルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、及び複素環は、必要に応じて、ＮＨ２、ＯＨ、（Ｃ１−６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−Ｏｂ（Ｃ１−１０）パーフルオロアルキル及びＮ（Ｒａ）２から選択される最大２個の置換基で置換される。
【００２７】
本発明の一つの異なる実施形態においては、Ｒ２は、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６である。本発明のさらに別に異なる実施形態では、Ｒ２は、−（Ｃ＝Ｏ）ａ（Ｃ１−１０）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ａ（Ｃ２−８）アルケニル、−（Ｃ＝Ｏ）ａ（Ｃ２−８）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）ａ（Ｃ３−１０）シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ａ（Ｃ３−８）複素環、及び−（Ｃ＝Ｏ）ａアリールである。本発明のこれらの別形では、前記アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、複素環、及びシクロアルキルは、Ｒ４から独立に選択される一又は複数の基で各々必要に応じて置換されており、又は２個のＲ４基は、同一原子上にあると否とにかかわらず、両者で、それらが結合している任意の結合された原子若しくは介在する原子とともに５ないし７員環を形成することができる。
【００２８】
本発明の化合物に関するさらに別の実施形態においては、Ｒ１は、イミダゾリル環の１位の窒素に水素原子を有するイミダゾールである。更なる実施形態では、Ｒ１は一つの−ＳＯ２ＮＨアリール又はＳＯ２ＮＨ複素環で置換された不飽和６員環以外である。
【００２９】
別の実施形態においては、Ｒ１はチアゾリルであり、Ｒ２は、必要に応じて少なくとも１個のハロゲンと置換された（Ｃ１−６）アルキル、フェニル（Ｃ１−６）アルキル、又はフェノキシ（Ｃ１−６）アルキル以外である。
【００３０】
本発明のさらに別の実施形態においては、Ｒ１がイミダゾリニル又はイミダゾリルである場合、前記環の２位の炭素は、Ｎ、Ｏ、又はＳによって置換される炭素原子を最大３個有する（Ｃ１−１５）アルキルでは置換されない。
【００３１】
さらに別の実施形態においては、Ｒ２は、Ｈ、置換されていない−（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルキル、置換されていない−（Ｃ＝Ｏ）フェニル、又は置換されていない−（Ｃ＝Ｏ）ベンジルから選択された基以外である。
【００３２】
別の実施形態においては、Ｒ２が−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５が水素である場合、Ｒ６は、必要に応じてハロゲン置換されたフェニル及びフェノキシから選択される基によって必要に応じて置換された（Ｃ１−６）アルキル以外である。
【００３３】
下記は、本発明の化合物の具体例であるが、これに限定されるものではない。
【００３４】
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−Ｎ’−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］尿素；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルプロピル］−Ｎ’−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］尿素；
Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−Ｎ’−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］尿素；
Ｎ−ベンジル−Ｎ’−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］尿素；
Ｎ−ブチル−Ｎ’−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］尿素；
Ｎ−（２−フェニルエチル）−Ｎ’−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］尿素；
Ｎ−（２−メチルベンジル）−Ｎ’−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］尿素；
Ｎ−（２−フルオロベンジル）−Ｎ’−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］尿素；
Ｎ−（２−クロロベンジル）−Ｎ’−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］尿素；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−Ｎ’−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］尿素；
Ｎ−（３−フルオロベンジル）−Ｎ’−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］尿素；
Ｎ−（４−メチルベンジル）−Ｎ’−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］尿素；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ’−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］尿素；
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−Ｎ’−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］尿素；
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ’−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］尿素；
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ’−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］尿素；
Ｎ−（３−メチルベンジル）−Ｎ’−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］尿素；
Ｎ−（２−フェニルシクロプロピル）−Ｎ’−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］尿素；
Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ’−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］尿素；
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ’−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］尿素；
６−（｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−［（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−［（｛［１−（１−ナフチル）エチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−（｛［（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−Ｎ’−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］尿素；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ’−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］尿素；
Ｎ−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−Ｎ’−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］尿素；
６−（｛［メチル（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−（｛［メチル（３−メチルフェニル）アミノ］−カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−（｛［メチル（４−メチルフェニル）アミノ］−カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］尿素；
６−（｛［ｓｅｃ−ブチル（フェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−（｛［アリル（フェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−（｛［（２−ヒドロキシエチル）（フェニル）アミノ］−カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−（｛［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）アミノ］−カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール５−イル］尿素；
６−（｛［（３−クロロフェニル）（メチル）アミノ］−カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−（｛［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］−カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−（｛［（２−シアノエチル）（フェニル）アミノ］−カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−［（｛メチル［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−アミノ｝カルボニル）アミノ］−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−（｛［（３，４−ジクロロフェニル）（メチル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）（メチル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−（｛［ベンジル（フェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−（｛［メチル（１−ナフチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−（｛［フェニル（１−フェニルエチル）アミノ］−カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−（｛［シクロヘキシル（フェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
Ｎ−（１−フェニルシクロプロピル）−Ｎ’−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］尿素；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］尿素；
６−（｛［（１−メチル−１−フェニルエチル）アミノ］−カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−［（｛［（１Ｒ）−１−フェニルプロピル］アミノ｝カルボニル）−アミノ］−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−［（｛［（１Ｓ）−１−フェニルプロピル］アミノ｝カルボニル）−アミノ］−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−（｛［（３−クロロベンジル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−（｛［（２，５−ジクロロベンジル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−（｛［（３，５−ジクロロベンジル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈベンズイミダゾール；
２−（１，３−チアゾール−４−イル）−６［（｛［３（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−（｛［ベンジル（エチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−［（｛メチル［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）−アミノ］−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−［（｛メチル［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）−アミノ］−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−｛［（２−フェニルピロリジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−（｛［（２−フェニルシクロプロピル）アミノ］−カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−（｛［（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ］−カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−（｛［（３，５−ジメチルフェニル）（メチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−（｛［（５−イソプロピル−２−メチルフェニル）（メチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−（｛［（６−メトキシピリジニウム−２−イル）（メチル）アミノ］−カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−（｛［エチル（３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−（｛［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］−カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−［（｛［（２−ブロモチエン−３−イル）メチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−［（｛メチル［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−３−イウム−２−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−（｛［（２，４−ジクロロフェニル）（メチル）アミノ］−カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−フェニル−Ｎ’−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］尿素；
Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ’−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］尿素；
Ｎ−メチル−Ｎ’−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−［２−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］尿素；
１−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−（２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−尿素；
２−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミン；
２−オキサゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミン；
２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミン；
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミン；及び、薬学的に許容されるそれらの塩及び立体異性体。
【００３５】
本発明の一実施形態において、化合物は下記から選択される。
【００３６】
Ｎ−（３−フルオロベンジル）−Ｎ’−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］尿素；
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ’−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］尿素；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ’−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］尿素；
Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−Ｎ’−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］尿素；
６−（｛［メチル（３−メチルフェニル）アミノ］−カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−（｛［イソプロピル（フェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−（｛［ｓｅｃ−ブチル（フェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−（｛［アリル（フェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−（｛［（３−クロロフェニル）（メチル）アミノ］−カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−（｛［（３，４−ジクロロフェニル）（メチル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−［（｛［（１Ｒ）−１−フェニルプロピル］アミノ｝カルボニル）−アミノ］−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−（｛［（３−クロロベンジル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−（｛［（３，５−ジクロロベンジル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−（｛［ベンジル（エチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−（｛［（３，５−ジメチルフェニル）（メチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−（｛［エチル（３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−フェニル−Ｎ’−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］尿素；
１−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−（２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−尿素；並びに薬学的に許容されるそれらの塩及び立体異性体。
【００３７】
式Ｉの化合物の例には以下の化合物が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３８】
６−（｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−［（｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−［（｛［１−（１−ナフチル）エチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−（｛［（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−（｛［メチル（２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−（｛［メチル（３−メチルフェニル）アミノ］−カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−（｛［メチル（４−メチルフェニル）アミノ］−カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−（｛［ｓｅｃ−ブチル（フェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−（｛［アリル（フェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−（｛［（２−ヒドロキシエチル）（フェニル）アミノ］−カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−（｛［（４−ヒドロキシフェニル）（メチル）アミノ］−カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−（｛［（３−クロロフェニル）（メチル）アミノ］−カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−（｛［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］−カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−（｛［（２−シアノエチル）（フェニル）アミノ］−カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−［（｛メチル［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−アミノ｝カルボニル）アミノ］−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−（｛［（３，４−ジクロロフェニル）（メチル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）（メチル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−（｛［ベンジル（フェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−（｛［メチル（１−ナフチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−（｛［フェニル（１−フェニルエチル）アミノ］−カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−（｛［シクロヘキシル（フェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−（｛［（１−メチル−１−フェニルエチル）アミノ］−カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−［（｛［（１Ｒ）−１−フェニルプロピル］アミノ｝カルボニル−アミノ］−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−［（｛［（１Ｓ）−１−フェニルプロピル］アミノ｝カルボニル）−アミノ］−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−（｛［（３−クロロベンジル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−（｛［（２，５−ジクロロベンジル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−（｛［（３，５−ジクロロベンジル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
２−（１，３−チアゾール−４−イル）−６［（｛［３（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−（｛［ベンジル（エチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−［（｛メチル［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）−アミノ］−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−［（｛メチル［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）−アミノ］−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−｛［（２−フェニルピロリジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−（｛［（２−フェニルシクロプロピル）アミノ］−カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−（｛［（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ］−カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−（｛［（３，５−ジメチルフェニル）（メチル）アミノ］−カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−（｛［（５−イソプロピル−２−メチルフェニル）（メチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−（｛［（６−メトキシピリジニウム−２−イル）（メチル）アミノ］−カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  ビス（トリフルオロアセテート）;
６−（｛［エチル（３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−（｛［（３，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］−カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−［（｛［（２−ブロモチエン−３−イル）メチル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−［（｛メチル［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−３−イウム−２−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  ビス（トリフルオロアセテート）；
６−（｛［（２，４−ジクロロフェニル）（メチル）アミノ］−カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート;
及びそれらの立体異性体。
【００３９】
本発明の一実施形態において、前記化合物は以下の化合物から選択される。
【００４０】
６−（｛［メチル（３−メチルフェニル）アミノ］−カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−（｛［イソプロピル（フェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−（｛［ｓｅｃ−ブチル（フェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−（｛［アリル（フェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート;
６−（｛［（３−クロロフェニル）（メチル）アミノ］−カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−（｛［（３，４−ジクロロフェニル）（メチル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−［（｛［（１Ｒ）−１−フェニルプロピル］アミノ｝カルボニル）−アミノ］−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−（｛［（３−クロロベンジル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−（｛［（３，５−ジクロロベンジル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−（｛［ベンジル（エチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−（｛［（３，５−ジメチルフェニル）（メチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−（｛［エチル（３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
及びそれらの立体異性体。
【００４１】
本発明の化合物のその他の具体例には、以下の化合物が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００４２】
３−フェニル−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−プロピオンアミド；
２−フェノキシ−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アセトアミド；
トランス−５−｛［１−（２−フェニル−シクロプロピル）−メタノイル］−アミノ｝−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−（４−フェニル−ブタノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−（３−フェニル−ブタノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アミド；
２−メチル−３−フェニル−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−プロピオンアミド；
５−（２−フェニル−ブタノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−｛［１−（１−フェニル−シクロプロピル）−メタノイル］−アミノ｝−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−（２，３−ジフェニル−プロパノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−（２，２−ジフェニル−エタノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−（３−シクロヘキシル−プロパノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−（２−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−エタノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−（２−メチル−２−フェニル−プロパノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−（２−フェニル−プロパノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−（２−メトキシ−２−フェニル−エタノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エタノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−プロパノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−（２−インダン−２−イル−エタノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−［（１−インダン−１−イル−メタノイル）−アミノ］−２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−（２−シクロペンチル−２−フェニル−エタノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−（２−シクロヘキシル−２−フェニル−エタノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エタノイルアミノ］−２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−｛［１−（１−フェニル−シクロペンチル）−メタノイル］−アミノ｝−２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−（３，３−ジフェニル−プロパノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−（２−ビフェニル−４−イル−エタノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
（３Ｓ）−３−フェニル−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ブチルアミド；
（３Ｒ）−３−フェニル−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ブチルアミド；
（２Ｒ）−２−フェニル−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ブチルアミド；
６−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エタノイルアミノ］−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（３−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アセトアミド；
６−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エタノイルアミノ］−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール；
Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２−ｐ−トリル−アセトアミド；
６−［２−（４−ニトロ−フェニル）−エタノイルアミノ］−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール；
Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド；
６−［２−（３−ニトロ−フェニル）−エタノイルアミノ］−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エタノイルアミノ］−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−［２−（ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノイルアミノ］−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アセトアミド；
２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アセトアミド；
６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エタノイルアミノ］−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（３，５−ジメチル−フェニル）−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アセトアミド；
２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アセトアミド；
６−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−エタノイルアミノ］−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−［２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エタノイルアミノ］−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール；
Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−アセトアミド；
２−（４−ニトロ−フェニル）−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−プロピオンアミド；
６−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−プロピオンアミド；
６−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エタノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アセトアミド；
３−メチル−２−フェニル−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ブチルアミド；
（２Ｒ）−２−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アセトアミド；
（２Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アセトアミド；
（２Ｒ）−３−メチル−２−フェニル−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ブチルアミド；
（２Ｓ）−３−メチル−２−フェニル−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ブチルアミド；
３−（３−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ブチルアミド；
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−プロピオンアミド；
（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−プロピオンアミド；
２−（４−クロロフェニル）−３−メチル−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ブチルアミド；
（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−３−メチル−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ブチルアミド；
（２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−３−メチル−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ブチルアミド；
３−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］ブタンアミド；
３−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］ブタンアミド；
３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］ブタンアミド；
３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］ブタンアミド；
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］ブタンアミド；
３−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］ブタンアミド；
３−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］ブタンアミド；
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］プロパンアミド；
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
２−ヒドロキシ−３−メチル−２−フェニル−Ｎ−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］ブタンアミド；
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−フェニル−Ｎ−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−フェニル−Ｎ−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］ブタンアミド；
２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］アセトアミド；
２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］ブタンアミド；
（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］ブタンアミド；及び薬学的に許容されるそれらの塩及び立体異性体。
【００４３】
本発明の別の実施形態においては、化合物は以下から選択される。
【００４４】
３−フェニル−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−プロピオンアミド；
トランス−５−｛［１−（２−フェニル−シクロプロピル）−メタノイル］−アミノ｝−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−（３−フェニル−ブタノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アミド；
２−メチル−３−フェニル−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−プロピオンアミド；
５−（２−フェニル−ブタノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−｛［１−（１−フェニル−シクロプロピル）−メタノイル］−アミノ｝−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−（２−フェニル−プロパノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロアセテート；
６−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−プロパノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−（２−インダン−２−イル−エタノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
（３Ｓ）−３−フェニル−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ブチルアミド；
（３Ｒ）−３−フェニル−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ブチルアミド；
（２Ｒ）−２−フェニル−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ブチルアミド；
６−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エタノイルアミノ］−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（３−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アセトアミド；
２−（３，５−ジメチル−フェニル）−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アセトアミド；
２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−２−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−アセトアミド；
２−（４−ニトロ−フェニル）−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−プロピオンアミド；
２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−プロピオンアミド；
３−メチル−２−フェニル−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ブチルアミド；
（２Ｒ）−２−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アセトアミド；
（２Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アセトアミド；
（２Ｒ）−３−メチル−２−フェニル−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ブチルアミド；
（２Ｓ）−３−メチル−２−フェニル−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ブチルアミド；
３−（３−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ブチルアミド；
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−プロピオンアミド；
２−（４−クロロフェニル）−３−メチル−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ブチルアミド；
（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−３−メチル−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ブチルアミド；
（２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−３−メチル−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ブチルアミド；及び
薬学的に許容されるそれらの塩及び立体異性体。
【００４５】
塩の例は、以下から選択されるが、これらに限定されるものではない。
【００４６】
トランス−５−｛［１−（２−フェニル−シクロプロピル）−メタノイル］−アミノ｝−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロアセテート
５−（４−フェニル−ブタノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロアセテート；
６−（３−フェニル−ブタノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロアセテート；
５−（２−フェニル−ブタノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロアセテート；
５−｛［１−（１−フェニル−シクロプロピル）−メタノイル］−アミノ｝−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロアセテート；
５−（２，３−ジフェニル−プロパノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロアセテート；
５−（２，２−ジフェニル−エタノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロアセテート；
５−（３−シクロヘキシル−プロパノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロアセテート；
５−（２−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−エタノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロアセテート；
６−（２−メチル−２−フェニル−プロパノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロアセテート；
６−（２−フェニル−プロパノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロアセテート；
６−（２−メトキシ−２−フェニル−エタノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロアセテート；
６−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エタノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロアセテート；
６−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−プロパノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロアセテート；
６−（２−インダン−２−イル−エタノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロアセテート；
６−［（１−インダン−１−イル−メタノイル）−アミノ］−２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロアセテート；
６−（２−シクロペンチル−２−フェニル−エタノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロアセテート；
６−（２−シクロヘキシル−２−フェニル−エタノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロアセテート；
６−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エタノイルアミノ］−２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロアセテート；
６−｛［１−（１−フェニル−シクロペンチル）−メタノイル］−アミノ｝−２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロアセテート；
６−（３，３−ジフェニル−プロパノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロアセテート；
６−（２−ビフェニル−４−イル−エタノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロアセテート；
６−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エタノイルアミノ］−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロアセテート；
６−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エタノイルアミノ］−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロアセテート；
６−［２−（４−ニトロ−フェニル）−エタノイルアミノ］−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロアセテート；
６−［２−（３−ニトロ−フェニル）−エタノイルアミノ］−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロアセテート；
６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エタノイルアミノ］−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロアセテート；
６−［２−（ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノイルアミノ］−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロアセテート；
６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エタノイルアミノ］−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロアセテート；
６−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−エタノイルアミノ］−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロアセテート；
６−［２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エタノイルアミノ］−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロアセテート；
６−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロアセテート；
６−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エタノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロアセテート；
及びそれらの立体異性体。
【００４７】
本発明の一実施形態においては、式Ｉの化合物は以下の化合物から選択される。
【００４８】
トランス−５−｛［１−（２−フェニル−シクロプロピル）−メタノイル］−アミノ｝−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロアセテート
６−（３−フェニル−ブタノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロアセテート；
５−（２−フェニル−ブタノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロアセテート；
５−｛［１−（１−フェニル−シクロプロピル）−メタノイル］−アミノ｝−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロアセテート；
６−（２−フェニル−プロパノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロアセテート；
６−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−プロパノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロアセテート；
６−（２−インダン−２−イル−エタノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロアセテート；
６−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エタノイルアミノ］−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロアセテート；
及びそれらの立体異性体。
【００４９】
本発明のさらに別の実施形態においては、式Ｉの化合物は以下の化合物から選択される。
【００５０】
Ｎ−（２−フェニルシクロプロピル）−Ｎ’−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］尿素；
６−（｛［（３，４−ジクロロフェニル）（メチル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）（メチル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
Ｎ−（１−フェニルシクロプロピル）−Ｎ’−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］尿素；
Ｎ−メチル−Ｎ’−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−［２−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］尿素；
トランス−５−｛［１−（２−フェニル−シクロプロピル）−メタノイル］−アミノ｝−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロアセテート；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アミド；
５−（２−フェニル−ブタノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロアセテート；
５−｛［１−（１−フェニル−シクロプロピル）−メタノイル］−アミノ｝−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロアセテート；
（２Ｒ）−２−フェニル−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ブチルアミド；
３−メチル−２−フェニル−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ブチルアミド；
（２Ｒ）−３−メチル−２−フェニル−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ブチルアミド；
（２Ｓ）−３−メチル−２−フェニル−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ブチルアミド；
３−（３−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ブチルアミド；
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−プロピオンアミド；
（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−プロピオンアミド；及び
２−（４−クロロフェニル）−３−メチル−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ブチルアミド。
【００５１】
本発明の別の実施形態においては、化合物は、以下の化合物から選択される。
【００５２】
Ｎ−（１−フェニルシクロプロピル）−Ｎ”−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］尿素；
トランス−５−｛［１−（２−フェニル−シクロプロピル）−メタノイル］−アミノ｝−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロアセテート；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アミド；
５−（２−フェニル−ブタノイルアミノ）−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２− トリフルオロアセテート；
５−｛［１−（１−フェニル−シクロプロピル）−メタノイル］−アミノ｝−２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；２，２，２−トリフルオロアセテート；
（２Ｒ）−２−フェニル−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ブチルアミド；
３−メチル−２−フェニル−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ブチルアミド；
（２Ｒ）−３−メチル−２−フェニル−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ブチルアミド；
（２Ｓ）−３−メチル−２−フェニル−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ブチルアミド；
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−プロピオンアミド；
（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−プロピオンアミド；及び
２−（４−クロロフェニル）−３−メチル−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ブチルアミド。
【００５３】
さらに別の実施形態においては、化合物は以下の化合物から選択される。
【００５４】
Ｎ−（２−フェニルシクロプロピル）−Ｎ’−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］尿素；
６−（｛［（３，４−ジクロロフェニル）（メチル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
６−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）（メチル）−アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート；
Ｎ−メチル−Ｎ’−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−［２−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］尿素；
及び
３−（３−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ブチルアミド。
【００５５】
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸及びキラル平面を有しているので（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９４，  ｐａｇｅｓ  １１１９−１１９０に記述）、ラセミ体、ラセミ混合物、及び各ジアステレオマーとして存在することができ、光学異性体を含む、存在し得る全ての異性体及びその混合物が本発明に包含される。さらに、本明細書に開示されている化合物は互変異性体として存在することが可能であり、たとえ一方の互変異性体の構造のみが描かれている場合でも、両互変異性形態が本発明の範囲に包含されるものとする。例えば、下記の化合物Ａについてクレームした場合には、互変異性体構造Ｂも含まれ、その逆また成立し、さらに、それらの混合物も含まれるものと理解しなければならない。
【００５６】
【化６】
2006513159.tif 000005
【００５７】
「アルキル」という用語は、計１乃至１０又はこの範囲内の任意の数の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルカンを意味するものとする（すなわち、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル等）。「Ｃ０アルキル」という用語（「Ｃ０−８アルキルアリール」等におけるように）は、アルキル基が存在しないことを意味するものとする。
【００５８】
「アルケニル」という用語は、計２乃至１０又はこの範囲内の任意の数の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルケンを意味するものとする。
【００５９】
「アルキニル」という用語は、２乃至１０の炭素原子と少なくとも１個の炭素−炭素三重結合とを含有する直鎖状、分枝状又は環状の炭化水素基を意味する。最大３個の炭素−炭素三重結合が存在し得る。このように、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」は、２乃至６の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、３−メチルブチニル等が含まれる。アルキニル基の直鎖状、分枝状又は環状部分は、三重結合を含有することができ、置換されたアルキニル基と表記されている場合には置換することができる。
【００６０】
本明細書において使用される「シクロアルキル」には、指定された数の炭素原子を有し、架橋され若しくは構造的に制約されていてもよく又は架橋され若しくは構造的に制約されていなくてもよい非芳香族環状炭化水素基が含まれるものとする。このようなシクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロヘプチル、テトラヒドロ−ナフタレン、メチレンシクロヘキシル等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本明細書で使用した「Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル」の例としては、下記のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６１】
【化７】
2006513159.tif 000006
【００６２】
「アルコキシ」は、酸素架橋によって結合された表記の数の炭素原子を有する環状又は非環状アルキル基の何れをも表す。「アルコキシ」には、従って、前述のアルキルとシクロアルキルの定義が含まれる。
【００６３】
「パーフルオロアルキル」は、対応する水素がフッ素原子で全て置換された最大１０個の炭素原子を有するアルキル鎖を表す。
【００６４】
本明細書で使用した「アリール」は、各環中に最大７個の原子を含む、任意の安定した単環式又は二環式の炭素環を意味するものとし、ここで、少なくとも一つの環は芳香族である。このようなアリール基要素の例として、フェニル、ナフチル、テトラヒドロ−ナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル又はアセナフチルが挙げられる。アリール置換基が二環式であり、一つの環が非芳香族である場合、芳香環を介して結合されているものと解釈する。
【００６５】
本明細書で使用するヘテロアリールという用語は、各環中に最大７個の原子を有する安定した単環式又は二環式を表し、ここで少なくとも一つの環が芳香族であり且つＯ、Ｎ及びＳから選択される１乃至４のヘテロ原子を含有する。この定義の範囲に属するヘテロアリール基には下記のものが含まれるが、これらに限定されるものではない。アクリジニル、カルバゾリル、キノリニル（ｃｉｎｎｏｌｉｎｙｌ）、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリン。下記のヘテロ環の定義と同様に、「ヘテロアリール」にも、任意の含窒素ヘテロアリールの窒素酸化物の誘導体が含まれるものと理解される。
【００６６】
ヘテロアリール置換基が二環式で、且つ、一環が非芳香族であるか又はヘテロ原子を持たない場合には、結合は、それぞれ、芳香環、又はヘテロ原子を含有する環を介して行われるものと理解される。
【００６７】
「アルキル」若しくは「アリール」という用語、又はその接頭語（ｐｒｅｆｉｘ  ｒｏｏｔｓ）の何れかが、置換基の名称中に現れる場合は（例えば、アリールＣ０−８アルキル）常に、「アルキル」及び「アリール」に関する前述の制限を含むものと解釈しなければならない。指定された炭素原子数（例えば、Ｃ０−８）は、独立に、アルキル若しくは環状アルキル部分中に存在する炭素原子の数を表し、又はアルキルが接頭語として用いられるさらに大きな置換基のアルキル部分を表すものとする。
【００６８】
当業者が理解しているとおり、本明細書で使用した「ハロ」又は「ハロゲン」は、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを含むものとする。本明細書で使用した「複素環」又は「複素環式」という用語は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１乃至４個のヘテロ原子を含有する、５乃至１０員の芳香族又は非芳香族へテロ環を意味するものとし、二環式の基が含まれる。従って「複素環式」には、前述のヘテロアリールだけではなく、そのジヒドロ及びテトラヒドロの類縁体が含まれる。「複素環式」の別の例として下記のものが挙げられるが、これに限定されるものではない。ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドールアジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフトピリジニル（ｎａｐｈｔｈｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル（ｐｙｒｉｄｏｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル（ｔｅｔｒａｚｏｌｏｐｙｒｉｄｙｌ）、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、アジリジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル（ｈｅｘａｈｙｄｒｏａｚｅｐｉｎｙｌ）、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロチエニル、及びそれらのＮ酸化物。複素環式置換基の結合は、炭素原子又はヘテロ原子を介して行うことができる。
【００６９】
「アリールアルキル」及び「アルキルアリール」という用語は、上記定義のアルキル部分を含み、上記定義のアリール部分を含む。アリールアルキルの例としては、ベンジル、フルオロベンジル、クロロベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フルオロフェニルエチル、クロロフェニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、及びチエニルプロピルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。アルキルアリールの例としては、トルエン、エチルベンゼン、プロピルベンゼン、メチルピリジン、エチルピリジン、プロピルピリジン及びブチルピリジンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００７０】
幾つかの事例では、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素原子と共に、各環が５ないし７員環であり、且つ、必要に応じて、前記窒素の他に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子をさらに含有する単環式又は二環式の複素環を形成することができるように規定され、該複素環は、ＲＺから選択される一又は複数の置換基で必要に応じて置換される。このように形成され得るヘテロ環の例として下記のものが挙げられるが、これらに限定されるものではなく、前記ヘテロ環は、ＲＺから選択された１又は複数の置換基で必要に応じて置換されることに留意されたい。
【００７１】
【化８】
2006513159.tif 000007
【００７２】
「オキシ」という用語は、酸素（Ｏ）原子を意味する。「チオ」という用語は、硫黄（Ｓ）原子を意味する。「オキソ」という用語は「＝Ｏ」を意味する。「カルボニル」という用語は「Ｃ＝Ｏ」を意味する。
【００７３】
「置換された」という用語は、指定された置換基による様々な程度の置換を含むものとする。複数の置換基部分が開示され又は特許請求されている場合には、前記置換された化合物は、開示され又は特許請求されている該置換基部分の一又は複数によって、単一又は複数で、独立に置換することができる。独立に置換されるとは、（２個以上の）置換基が同一又は異別であり得ることを意味する。
【００７４】
任意の置換基又は式Ｉにおいて、変数（例えば、Ｒ５、Ｒ６等）が二度以上生じる場合には、それぞれの場面で用いられる定義は、他の全ての場面で用いられる定義とは無関係である。また、置換基及び／又は変数の組み合わせは、かかる組み合わせによって安定した化合物が得られる場合にのみ許容される。
【００７５】
本発明の化合物を選択する時には、化学構造の結合性に関する周知の原理に合致するように、様々な置換基（すなわち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３等）を選択すべきことが、当業者であれば明らかであろう。
【００７６】
置換基から環系の中に引かれた線は、表記の結合が置換可能な環原子の何れとも結合できることを示す。該環系が多環式である場合には、近位の環上に存在する任意の適切な炭素原子にのみ前記結合が付着されることを意味する。
【００７７】
本発明の前記化合物上に存在する置換基及び置換パターンは、化学的に安定であり、且つ、当業者に公知の技術及び以下に記載されている方法によって、容易に入手できる出発物質から容易に合成できる化合物が得られるように、当業者によって選択できることが理解される。置換基そのものが複数の基で置換される場合には、安定した構造がもたらされる限りは、これらの複数の基は、同一の炭素上に存在することもできるし、又は異別の炭素上に存在することもできると理解される。「必要に応じて一又は複数の置換基で置換された」という語句は、「必要に応じて少なくとも１個の置換基で置換された」という語句に等しいものとみなすべきであり、このような場合では、一実施形態は０乃至３個の置換基を有するであろう。
【００７８】
本発明の化合物は、組織選択的なアンドロゲン受容体のモジュレーター（ＳＡＲＭｓ）であることが発見されるに至った。一つの側面において、本発明の化合物は哺乳類のアンドロゲン受容体の機能を活性化するのに有用であり得、特に骨及び／又は筋肉組織中のアンドロゲン受容体の機能を活性化し、雄性個体の前立腺中、又は雌性個体の子宮内のアンドロゲン受容体の機能を遮断し又は阻害する（「拮抗する」）のに有用であり得る。
【００７９】
本発明の別の側面は、ＡＲアゴニストによって誘発された雄性個体の前立腺又は雌性個体の子宮中ではアンドロゲン受容体の機能を減弱又は遮断するが、生毛部又は声帯中ではアンドロゲン受容体の機能を減弱又は遮断しない式Ｉの化合物の使用、並びに骨及び／又は筋組織中ではアンドロゲン受容体の機能を活性化するが、血中脂質レベルを管理する臓器（例、肝臓）中ではアンドロゲン受容体の機能を活性化しない式Ｉの化合物の使用である。
【００８０】
本発明の化合物は、アンドロゲン欠乏によって発症する疾患、アンドロゲン補充によって改善され得る疾患、又はアンドロゲン補充によって増大し得る疾患を治療するために、単体で又はその他の作用薬と併用して使用でき、これらの疾患には、骨粗鬆症、骨減少症、グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症、歯周病、骨折（例えば、脊椎及び非脊椎骨折など）、骨の修復手術後の骨損傷、サルコペニア、脆性（ｆｒａｉｌｔｙ）、加齢皮膚、男性の性腺機能低下症、女性の閉経後の症状、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高脂血症、肥満、再生不良性貧血及びその他の造血性疾患、関節炎症状及び関節修復、ＨＩＶ消耗性症候群（ＨＩＶ−ｗａｓｔｉｎｇ）、アルツハイマー病、前立腺がん、癌悪液質、筋ジストロフィー、アルツハイマー病、早発性卵巣機能不全、及び自己免疫疾患を含むがこれらに限定されるものではない。構造式Ｉの化合物の治療有効量を投与することによって、かかる治療を要する哺乳類に対して、前記治療が実施される。さらに、これらの化合物は、単体で、又はその他の作用薬と併用して、医薬組成物の成分として使用される。
【００８１】
一つの実施形態では、本発明の化合物は、アンドロゲン欠乏によって生じる、又はアンドロゲン補充によって回復し得る雄性個体の症状を治療するために、単体で、又はその他の活性成分と併用して使用でき、これらの疾患には、骨粗鬆症、骨減少症、グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症、歯周病、ＨＩＶ消耗性症候群、前立腺癌、癌悪液質、肥満、関節炎症状、貧血（例えば、再生不良性貧血など）、筋ジストロフィー、及びアルツハイマー病が挙げられるがこれに限定されるものではない。構造式Ｉの化合物の治療有効量を投与することによって、かかる治療を要する雄性個体に対して治療が実施される。
【００８２】
「関節炎症状」又は「関節炎症状群」は、炎症性病変が関節に限局している疾病、又は関節のあらゆる炎症症状を意味し、変形性関節症及び関節リウマチが最も有名である（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ；  １ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊａｎｕａｒｙ  １５，１９９２）。式Ｉの化合物はまた、単独で又は併用して、ベーチェット病、滑液包炎及び腱炎、ＣＰＰＤ沈着疾患（カルシウムピロリン酸沈着症）、手根管症候群、エーラース・ダンロス症候群、線維筋痛、痛風、感染性関節炎、炎症性腸疾患、若年性関節炎、エリテマトーデス、ライム病、マルファン症候群、筋炎、変形性関節症、骨形成不全症、骨壊死、多発動脈炎、リウマチ性多発筋痛症、乾癬性関節炎、レイノー現象、反射性交感神経性ジストロフィー症候群、ライター症候群、関節リウマチ、強皮症及びシェーグレン症候群等の関節炎疾患の治療又は予防に有益である。本発明の実施形態には、式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む、関節炎症状の治療又は予防が包含される。下位の実施形態は、式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む、変形性関節症の治療又は予防である。Ｃｕｔｏｌｏ  Ｍ，  Ｓｅｒｉｏｌｏ  Ｂ，  Ｖｉｌｌａｇｇｉｏ  Ｂ，  Ｐｉｚｚｏｒｎｉ  Ｃ，  Ｃｒａｖｉｏｔｔｏ  Ｃ，  Ｓｕｌｌｉ  Ａ．  Ａｎｎ．  Ｎ．Ｙ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ２００２  Ｊｕｎ；９６６：１３１−４２；Ｃｕｔｏｌｏ，Ｍ．  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ  Ｃｌｉｎ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ  ２０００  Ｎｏｖ；２６  （４）：８８１−９５；Ｂｉｊｌｓｍａ  ＪＷ，  Ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｂｒｉｎｋ  ＨＲ．  Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｐｒｏｄ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １９９２  Ｏｃｔ−Ｄｅｃ；２８（３−４）：２３１−４；Ｊａｎｓｓｏｎ  Ｌ  Ｈｏｌｍｄａｈｌ  Ｒ．；Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ  ２００１  Ｓｅｐ；４４  （９）：２１６８−７５；及び、Ｐｕｒｄｉｅ  ＤＷ．  Ｂｒ  Ｍｅｄ  Ｂｕｌｌ  ２０００；５６（３）：８０９−２３を参照。また、Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ，  １７ＴＨ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  ｐｐ．４４９−４５１を参照されたい。
【００８３】
関節炎疾患を治療するために併用して使用する場合には、式Ｉの化合物は、併用療法に有益であるとして本明細書中に開示されている任意の薬物と併用することが可能であり、又は、コルチコステロイド、細胞毒性薬（或いは別の疾患軽減薬若しくは寛解誘導薬）、金療法、メトトレキセート、ＮＳＡＩＤｓ、及びＣＯＸ−２阻害薬等の、関節炎疾患を治療又は予防するとして公知の薬物と併用してもよい。
【００８４】
別の実施形態では、本願発明の化合物は、アンドロゲン欠乏によって生じ又はアンドロゲン補充によって回復し得る雌性個体の疾患を治療するために、単体で、又はその他の活性成分と併用して使用でき、これらの疾患には、骨粗鬆症、骨減少症、グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症、閉経後の症状、歯周病、ＨＩＶ消耗性症候群、癌悪液質、肥満、例えば再生不良性貧血等の貧血、筋ジストロフィー、アルツハイマー病、早発性卵巣機能不全及び自己免疫疾患が挙げられるがこれらに限定されるものではない。構造式Ｉの化合物の治療有効量を投与することによって、かかる治療を要する雌性個体に対して治療が実施される。
【００８５】
式Ｉの化合物は、例えばヒト等の哺乳類の筋緊張の増強にも有益である。
【００８６】
また、骨を修復し、骨量の減少を最小限に抑え、骨塩量を維持するために、前立腺癌の治療において、伝統的なアンドロゲン枯渇治療の補助として構造式Ｉの化合物を使用してもよい。このように、前記化合物は、ＧｎＲＨアゴニスト／アンタゴニスト等の伝統的なアンドロゲン枯渇治療と共に使用することができ、これらは、「Ｐ．  Ｌｉｍｏｎｔａ，  ｅｔ  ａｌ．，“ＬＨＲＨ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ  ａｓ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ａｇｅｎｔｓ：ｐｉｔｕｉｔａｒｙ  ａｎｄ  ｅｘｔｒａｐｉｔｕｉｔａｒｙ  ｓｉｔｅｓ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ，”  Ｅｘｐ．  Ｏｐｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｒｕｇｓ，１０：７０９−７２０（２００１）；Ｈ．  Ｊ．  Ｓｔｒｉｃｋｅｒ，“Ｌｕｔｅｉｎｉｚｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ，”  Ｕｒｏｌｏｇｙ，５８  （Ｓｕｐｐｌ．  ２Ａ）：２４−２７（２００１）；Ｒ．Ｐ．Ｍｉｌｌａｒ，  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｔｏｗａｒｄｓ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎｏｎ−ｐｅｐｔｉｄｅ  ｏｒａｌｌｙ−ａｃｔｉｖｅ  ＧｎＲＨ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ，”Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，５６：７６１−７７２（２０００）；及び、Ａ．Ｖ．Ｓｃｈａｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｒａｔｉｏｎａｌ  ｕｓｅ  ｏｆ  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ａｎｄ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｏｆ  ＬＨ−ＲＨ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｏｒｍｏｎｅ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｎｅｏｐｌａｓｍｓ  ａｎｄ  ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ，”  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２８：１５７−１６９（１９９７）」に開示されている。構造式Ｉの化合物は、前立腺癌の治療において、フルタミド、２−ヒドロキシフルタアミド（フルタミドの活性代謝物）、ニルタミド、及びビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（ＴＭ））等の抗アンドロゲンと併用して使用できる。
【００８７】
さらに、本発明の化合物は、そのアンドロゲンアンタゴニストの特性のために、又はフルタミド、２−ヒドロキシフルタミド（フルタミドの活性代謝物）、ニルタミド及びビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（ＴＭ））等の抗アンドロゲンの補助として、膵臓癌の治療にも使用できる。
【００８８】
「癌治療」又は「癌の治療」という用語は、癌の症状に苦しむ哺乳類への投与を意味し、且つ、癌細胞を死滅させることによって癌の症状を軽減する効果だけではなく癌の増殖及び／又は転移を抑制する効果も意味する。
【００８９】
構造式Ｉの化合物は、脂質代謝に及ぼす負の効果を最小限に抑えることができる。従って、組織選択的アンドロゲンアゴニストの特性を考慮すると、本発明の化合物は、性腺機能低下症（アンドロゲン欠乏）の雄性個体におけるホルモン補充療法に関する既存のアプローチよりも有利である。
【００９０】
加えて、本発明の化合物は、赤血球及び血小板等の血液細胞数を増加させることができ、再生不良性貧血等の造血性疾患の治療に使用することができる。
【００９１】
本発明の代表的な化合物は、典型的には、アンドロゲン受容体に対してμＭを下回る結合親和性を示す。従って、本発明の化合物は、アンドロゲン受容体の機能に関連する疾患に罹患した哺乳類の治療に有益である。アンドロゲン受容体の機能に関連する疾患、又は骨粗鬆症、歯周病、骨折、骨の修復手術後の骨損傷、サルコペニア、脆性、加齢皮膚、男性の性腺機能低下症、女性の閉経後の症状、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高脂血症、肥満、例えば再生不良性貧血等の造血性疾患、膵臓癌、アルツハイマー病、炎症性関節炎及び関節修復等の、さらにアンドロゲンを追加することによって改善され得る疾患を治療するために、前記化合物（薬学的に許容されるその塩類も含む）の治療有効量を哺乳類に投与する。
【００９２】
本発明の化合物は、その鏡像異性的に純粋な形で投与できる。ラセミ混合物は、数多く存在する慣用法の何れによっても、個々の鏡像異性体に分けることができる。これらの方法には、キラルクロマトグラフィー、キラル補助基での誘導体化後のクロマトグラフィー又は結晶化による分離、及びジアステレオマー塩の分別結晶化がある。
【００９３】
本明細書で使用する場合、アンドロゲン受容体の「アゴニスト」として機能する本発明の化合物は、アンドロゲン受容体と結合して、その受容体に特有の生理学的又は薬理学的反応を開始させることができる。「組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーター」という用語は、一部の組織中で天然リガンドの作用を模倣するが、他の組織中では天然リガンドの作用を模倣しないアンドロゲン受容体リガンドを意味する。「部分アゴニスト」とは、適用した化合物の量に関わらず、受容体集団の最大の活性化を誘導することができないアゴニストである。「完全アゴニスト」は、一定の濃度でアンドロゲン受容体集団の最大の活性化を誘導する。アンドロゲン受容体の「アンタゴニスト」として機能する本発明の化合物は、アンドロゲン受容体と結合でき、天然のアンドロゲン受容体のリガンドによって本来誘発されるアンドロゲンに関連する反応を遮断又は抑制することができる。
【００９４】
「薬学的に許容される塩類」と言う用語は、無機又は有機の塩基及び無機又は有機の酸を含む薬学的に許容される無毒性の塩基又は酸から調製された塩類を意味する。無機塩基由来の塩類には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が挙げられるが、これに限定されるものではない。本発明の変形例の一つでは、前記塩はアンモニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩から選択される。薬学的に許容される非毒性の有機塩基由来の塩類の例として、一級、二級及び三級アミン、天然に生じる置換アミン等の置換アミン、環状アミン、アルギニン等の塩基性イオン交換樹脂、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルフォリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルフォリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩類が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００９５】
本発明の化合物が塩基性である場合には、薬学的に許容される非毒性の酸（無機酸と有機酸を含む）から塩類を調製できる。使用可能な代表的な酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、マロン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等がある。別の変形例では、前記酸は、クエン酸、フマル酸、臭化水素酸、塩化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸から選択される。
【００９６】
「治療有効量」と言う用語は、研究者、獣医、医師、又はその他の臨床家が研究している、組織、系、動物又はヒトの生物学的反応又は医学的反応を誘発するであろう構造式Ｉの化合物の量を意味する。
【００９７】
本明細書で使用される「組成物」と言う用語には、指定された成分を指定の量で含む生成物だけではなく、指定された成分の指定の量の組み合わせから、直接又は間接的に得られる任意の生成物も含まれるものとする。
【００９８】
「薬学的に許容される」とは、担体、希釈液又は賦形剤が製剤のその他の成分と適合していなければならず、且つ、そのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【００９９】
「化合物の投与」又は「化合物を投与」という用語は、治療を要する患者に対して、本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを与えることを意味すると理解すべきである。
【０１００】
「アンドロゲン受容体によって媒介された機能を組織選択的な様式でモジュレートする」という用語は、前立腺、精巣、精嚢、卵巣、子宮、及びその他の生殖器官組織等のアンドロゲン（生殖）組織でこのようなモジュレーションが欠乏する場合に、蛋白同化（骨及び／又は筋肉）組織（骨及び筋肉）中で選択的に（又は識別して）アンドロゲン受容体によって媒介される機能をモジュレートすることを意味する。一つの実施形態では、蛋白同化組織中のアンドロゲン受容体の機能は活性化されるが、アンドロゲン組織中のアンドロゲン受容体の機能は遮断又は抑制される。
【０１０１】
本治療法を実践するための構造式Ｉの化合物の投与は、前記治療または予防を要する患者に構造式Ｉの化合物の有効量を投与することによって実施される。本発明の方法に係る予防投与が必要であるかどうかは、周知のリスク要因を用いて決定される。個別の化合物の有効量は担当医による最終分析で決定されるが、治療を必要とする正確な病名、当該疾患及び患者が罹患している疾患及びその他の疾患又は症状の重症度、選択した投与経路、患者が同時に必要とする他の薬物及び治療、並びに担当医師が判断するその他の要因によって異なる。
【０１０２】
一定用量として処方する場合には、このような併用薬は、後述の投与量範囲内の本発明の化合物と、その承認投与量範囲内のその他の薬剤的に活性がある薬とを使用する。或いは、併用配合が不適切である場合には、本発明の化合物は、薬学的に許容される公知の薬とともに、順次使用してもよい。
【０１０３】
一般的に、構造式Ｉの化合物の１日投与量は、成人のヒト一人当たり１日に０．０１乃至１０００ｍｇまでの広範囲にわたり変化し得る。例えば、投与量の範囲は０.１乃至２００ｍｇ/日である。経口投与の場合は、前記組成物は、治療を受ける哺乳類への用量を徴候に対して調節するために活性成分を０．０１乃至１０００ｍｇ、特に０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、３．０、５．０、６．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、１８０、２００、２２５、及び５００ミリグラムを含有する錠剤の形で、提供することができる。
【０１０４】
投与量は１日量を１回で投与することも可能であるし、又は１日の全投与量を１日に２、３、又は４回に分けて投与してもよい。さらに、投与のために選択した個々の化合物の特性に基づき、投与回数を減らして投与してもよい（例、週１、週２回、月１回等）。その場合は、当然に、投与回数の減少に対応して単回投与量が増加するであろう。
【０１０５】
鼻腔内経路、経皮投与により、又は直腸座薬若しくは腟座薬によって、又は静脈内注射によって投与する場合は、当然に、用法の期間中、断続的ではなく、連続的に投与されるであろう。
【０１０６】
本発明の例としては、前述の化合物の何れかと薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物が挙げられる。また、本発明の例としては、上記化合物の何れかと薬学的に許容される担体とを組み合わせることによって製造された医薬組成物が挙げられる。本発明の一例としては、上記化合物の何れかと薬学的に許容される担体とを組み合わせることを含む、医薬組成物を製造する方法がある。
【０１０７】
医療的用途のために本方法において使用される組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターの製剤は、構造式Ｉの化合物とともに、その許容できる担体を含み、必要に応じてその他の治療的な活性を有する成分を含む。前記担体は、前記製剤のその他の成分に対して適合的であり、且つ前期製剤のレシピエント患者にとって有害ではないという意味で、薬学的に許容されるものでなければならない。
【０１０８】
従って、本発明はさらに、構造式Ｉの化合物とともに薬学的に許容されるその担体を含む医薬組成物を提供する。
【０１０９】
前記製剤は、経口、直腸、膣内、局所又は非経口投与（皮下、筋肉内、及び静脈内投与を含む）に適した製剤を含む。一実施形態において、前記製剤は経口投与に適した製剤である。
【０１１０】
前記製剤は単位投薬形態で与えることができ、薬学の分野で周知である任意の方法によって調製してもよい。何れの方法も、１又は複数の成分を構成する担体と共同して活性化合物を生成する工程を備える。一般に、前記製剤は、活性化合物を液体担体、ワックス類の固体担体又は超微粒子固体担体に均一且つ緊密に会合させた後、必要に応じて、前記製剤を望ましい剤形に成形することによって調製される。
【０１１１】
経口投与に適した本発明の製剤は、各々前記活性化合物の所定量を含有するカプセル、カシェ剤、錠剤又は舐剤等など個別の単位（ｄｉｓｃｒｅｔｅ  ｕｎｉｔ）として、散剤又は顆粒剤、又は水溶液若しくは非水溶液（例えば、シロップ、エリキシル剤、又はエマルジョン）の懸濁液若しくは溶液として提供されうる。
【０１１２】
錠剤は、必要に応じて１又は複数の補助成分を加えて、圧縮又は成型によって調製される。圧縮錠剤は、散剤又は顆粒剤等の易流動性形態の前記活性化合物を適切な機械の中で圧縮し、必要に応じて補助成分（例、結合剤、潤滑剤、不活性の希釈液、崩壊剤又は着色剤）を混合することによって調製できる。成型錠剤は、適切な担体と活性化合物、好ましくは散剤の形の活性化合物との混合物を適切な機械中で、成型することによって製造できる。好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコース又はβラクトース等の天然糖、コーン甘味料、アカシア、トラガカント又はアルギン酸ナトリウム等の天然及び合成ガム、カルボキシメチル−セルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等があるが、これらに限定されるものではない。これらの剤形に使用する代表的な潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等があるが、これらに限定されるものではない。崩壊薬には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等があるが、これらに限定されるものではない。
【０１１３】
合成及び天然ガム等（例えば、トラガカント、アカシア、メチルセルロース等）の適切に風味付けた懸濁又は分散剤の形のシロップ又は懸濁液等の経口液は、溶液又は懸濁液に前記活性化合物を加えることによって製造できる。さらに、使用可能な分散剤にはグリセリンなどがある。
【０１１４】
膣又は直腸投与の製剤は、座剤として慣用的な担体（すなわち、粘膜に対して無毒及び非刺激で、構造式Ｉの化合物に適合でき、安定した保管性を有し、構造式Ｉの化合物と結合せず、又は構造式Ｉの化合物の放出を干渉しない基剤）と共に投与できる。好適な基剤には、カカオ脂（カカオ脂；ｔｈｅｏｂｒｏｍａ  ｏｉｌ）、ポリエチレングリコール（カーボワックス及びポリグリコール等）、グリコールと界面活性剤の配合、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（トウィーン、Ｍｙｒｊ、及びアラセル等）、グリセリンゼラチン、及び硬化植物油がある。グリセリンゼラチンの座剤を使用する時は、メチルパラベン又はプロピルパラベン等の防腐剤を使用してもよい。
【０１１５】
クリーム又はジェル調合物としてアルコール溶液、局所用洗剤、クレンジングクリーム、スキンジェル、スキンローション、及びシャンプー等を形成するために、活性な薬物成分を含有する局所調製物を、本分野において公知である各種担体材料（例えば、アルコール、アロエベラジェル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡ及びＥオイル、鉱油、ＰＰＧ２ミリスチルプロピオン酸塩等）と混合してもよい。
【０１１６】
本発明の化合物は、小さな単層ベシクル、大きな単層ベシクル及び多重膜ベシクル等のリポソームデリバリーシステムの形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリールアミン又はホスファチジルコリン等の各種リン脂質から形成され得る。
【０１１７】
また、本発明の化合物は、モノクローナル抗体を使用して、前記化合物分子が結合された個別の担体としても投与できる。本発明の化合物は、標的を定めることが可能な薬物担体として可溶ポリマーに結合させることもできる。このようなポリマーには、ポリビニル−ピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルトアミドフェノール（ｅｔｈｙｌａｓｐａｒｔａｍｉｄｅｐｈｅｎｏｌ）、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレン−酸化物ポリリジンが含まれ得る。また、本発明の化合物は、薬の徐放を達成する上で有用な生分解性ポリマー類と結合させることができる（例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロン（ｐｏｌｙｅｐｓｉｌｏｎ）カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート及び架橋された若しくは両親媒性のヒドロゲルのブロック共重合体）。
【０１１８】
非経口投与に適した製剤には、レシピエントの血液と等張であり得る前記活性化合物の無菌水性調製物を含む製剤が含まれる。このような製剤は、好適には、レシピエント患者の血液と等張である化合物の溶液又は懸濁液を含む。前記製剤は、蒸留水、５％ブドウ糖蒸留水又は生理食塩水、及び該活性化合物を含んでもよい。用いる溶媒に対して適切な溶解度を有する前記活性化合物の薬剤的及び薬理学的に許容される酸付加塩を使用することが多くの場合有用である。前記活性化合物を含み、適切な溶媒で希釈したときに非経口投与に適した溶液を与える濃縮溶液又は固体も有用な製剤に含まれる。
【０１１９】
本発明の化合物は、薬の徐放を達成する上で有用な生分解性ポリマー類と結合させることができる（例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロン（ｐｏｌｙｅｐｓｉｌｏｎ）カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート及び架橋された若しくは両親媒性のヒドロゲルのブロック共重合体）。
【０１２０】
本発明の医薬組成物及び方法はさらに、通常、前述した症状（骨粗鬆症、歯周病、骨折、骨の修復手術後の骨損傷、サルコペニア、脆性、加齢皮膚、男性の性腺機能低下症、女性の閉経後の症状、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高脂血症、例えば再生不良性貧血等の造血性疾患、膵臓癌、アルツハイマー病、炎症性関節炎及び関節修復等）の治療に適用されるその他の治療的活性を有する化合物を含むことができる。
【０１２１】
骨粗鬆症の治療と予防のために、再吸収阻害薬、骨の蛋白同化剤、及び正確な定義付がされていないメカニズムによる骨格に有益なカルシウム補給剤、フラボノイド、及びビタミンＤ類似体等のその他の薬から選択した骨強化剤と併用して、本発明の化合物を投与してもよい。歯周病、骨折、骨の修復手術後の骨損傷の症状もこれらの併用治療の恩恵を受けることができる。例えば、エストロゲン、ビスホスホネート、ＳＥＲＭｓ、カテプシンＫ阻害剤、αｖβ３インテグリン受容体拮抗薬、液胞ＡＴＰアーゼ阻害薬、ポリペプチドオステオプロテゲリン、ＶＥＧＦの拮抗薬、チアゾリジンジオン類、カルシトニン、プロテインキナーゼ阻害薬、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）及び類似体、カルシウム受容体拮抗薬、成長ホルモン分泌促進物質、成長ホルモン放出ホルモン、インスリン様成長因子、骨形成たん白質（ＢＭＰ）、ＢＭＰ拮抗の阻害薬、プロスタグランジン誘導体、線維芽細胞成長因子、ビタミンＤ及びその誘導体、ビタミンＫ及びその誘導体、大豆のイソフラボン、カルシウム塩、及びフッ素塩等のその他の薬の有効量と併せて、本発明の化合物を有効に投与できる。歯周病、骨折、骨の修復手術後の骨損傷の症状もこれらの併用治療の恩恵を受けることができる。
【０１２２】
本発明の一実施例では、エストロゲン及びエストロゲン誘導体単独、又はプロゲスチン又はプロゲスチン誘導体と併用したエストロゲン及びエストロゲン誘導体、ビスホスホネート、抗エストロゲン剤又は選択的エストロゲン受容体モジュレーター、αｖβ３インテグリン受容体拮抗薬、カテプシンＫ阻害剤、破骨細胞液胞ＡＴＰアーゼ阻害薬、カルシトニン及びオステオプロテオゲリンから選択した、少なくとも１個の有効量の骨強化剤と併用して、本発明の化合物を有効に投与できる。
【０１２３】
骨粗鬆症の治療において、本発明の化合物の活性は、骨吸収抑制剤（エストロゲン、ビスホスホネート、ＳＥＲＭｓ、カルシトシン、カテプシンＫ阻害剤、液胞ＡＴＰアーゼ阻害薬、ＲＡＮＫ／ＲＡＮＫＬ／オステオプロテオゲリン経路を干渉する薬剤、ｐ３８阻害剤又はその他の破骨細胞世代又は破骨細胞活性の阻害剤）の活性とは異なる。骨再吸収を抑制するよりもむしろ、構造式Ｉの化合物は、骨形成の刺激、機能、例えば骨の強度の相当部分を担う皮質骨上での機能を助ける。皮質骨の肥厚は実質的に、骨折リスク、特に股関節の骨折のリスクを緩和する。構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターと骨吸収抑制剤（エストロゲン、ビスホスホネート、抗エストロゲン剤、ＳＥＲＭｓ、カルシトニン、αｖβ３インテグリン受容体拮抗薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、液胞ＡＴＰアーゼ阻害薬、及びカテプシンＫ阻害剤）の併用は、骨の蛋白同化及び骨吸収抑制作用の相補的効果の故に、特に有益である。
【０１２４】
骨吸収抑制剤は、骨の吸収を抑制するとして本分野において周知である製剤で、例えば、１７（β−エストラジオール、エストロン、抱合卵胞ホルモン（ＰＲＥＭＡＲＩＮ（登録商標））、ウマのエストロゲン、１７β−エチニルエストラジオール等のエストロゲン活性を有するステロイド性化合物を含むエストロゲン及びエストロゲン誘導体を含む。エストロゲン又はエストロゲン誘導体を担体で、或いは、プロゲスチン又はプロゲスチン誘導体と併用して使用してもよい。プロゲスチン誘導体の例として、ノルエチンドロン及び酢酸メドロキシプロゲステロンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１２５】
ビスホスホネートも、骨吸収抑制剤である。本発明の構造式Ｉの化合物と併用して使用できるビスホスホネート化合物の例には下記が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１２６】
（ａ）アレンドロネート（アレンドロン酸、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１、１−ビスホスホン酸、アレンドロン酸ナトリウム、アレンドロン酸モノナトリウム三水和物、又は４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１、１−ビスホスホン酸モノナトリウム三水塩としても公知である。アレンドロネートは米国特許第４，９２２，００７号，ｔｏ  Ｋｉｅｃｚｙｋｏｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ｉｓｓｕｅｄ  Ｍａｙ  １，  １９９０；５，０１９，６５１，  Ｋｉｅｃｚｙｋｏｗｓｋｉ，  ｉｓｓｕｅｄ  Ｍａｙ  ２８，１９９１；５，５１０，５１７，  Ｄａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ｉｓｓｕｅｄ  Ａｐｒｉｌ  ２３，  １９９６；５，６４８，４９１，  Ｄａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ｉｓｓｕｅｄ  Ｊｕｌｙ  １５，１９９７に記述されており、全てを参考としてその全文を本明細書に収録する。
【０１２７】
（ｂ）［（シクロヘプチルアミノ）−メチレン］−ビスホスホネート（インカドロネート）。米国特許第４，９７０，３３５号，  Ｉｓｏｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，  ｉｓｓｕｅｄ  Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  １３，１９９０に記述されており、参考としてその全文を本明細書に収録する。
【０１２８】
（ｃ）（ジクロロメチレン）−ビス−ホスホン酸（クロドロン酸）及び二ナトリウム塩（クロドロネート）。ベルギー特許６７２，２０５（１９６６）及びＪ．Ｏｒｇ．ｃｈｅｍ  ３２，４１１１（１９６７）に記述されており、何れも参考として全文を本明細書に収録する。
【０１２９】
（ｄ）［１−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジニル）−プロピリデン］−ビスホスホネート（ＥＢ−１０５３）。
【０１３０】
（ｅ）（１−ヒドロキシエチリデン）−ビスホスホネート（エチドロン酸）。
【０１３１】
（ｆ）［１−ヒドロキシ−３−（メチルペンチルアミノ）プロピリデン］−ビスホスホネート（イバンドロネート）。米国特許第４，９２７，８１４号，  ｉｓｓｕｅｄ  Ｍａｙ  ２２，１９９０に記述されており、参考としてその全文を本明細書に収録する。
【０１３２】
（ｇ）（６−アミノ−１−ヒドロキシヘキシリデン（ｈｙｄｒｏｘｙｈｅｘｙｌｉｄｅｎｅ））−ビスホスホネート（ネリドロネート（ｎｅｒｉｄｒｏｎａｔｅ））。
【０１３３】
（ｈ）［３−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリデン］−ビスホスホネート（オルパドロネート（ｏｌｐａｄｒｏｎａｔｅ））。
【０１３４】
（ｉ）（３−アミノ−１ヒドロキシプロピリデン）−ビスホスホネート（パミドロネート）。
【０１３５】
（ｊ）［２−（２−ピリジニル）エチリデン］−ビスホスホネート（ピリドロネート（ｐｉｒｉｄｒｏｎａｔｅ））。米国特許第４，７６１，４０６号に記述されており、参考としてその全文を本明細書に収録する。
【０１３６】
（ｋ）［１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）−エチリデン］−ビス−ホスホネート（リセドロネート）
（ｌ）｛［（４−クロロフェニル）チオ］メチレン｝−ビス−ホスホネート（チルドロネート）。米国特許４，８７６，２４８号，Ｂｒｅｌｉｅｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｃｔｏｂｅｒ  ２４，１９８９に記述されており。参考としてその全文を本明細書に収録する。
【０１３７】
（ｍ）［１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチリデン］−ビスホスホネート（ゾレドロネート）、及び
（ｎ）［１−ヒドロキシ−２−イミダゾピリジン−（１，２−ａ）−３−イルエチリデン］−ビスホスホネート（ミノドロネート）。
【０１３８】
本発明の方法及び組成分の一実施例では、アレンドロネート、クロドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、インカドロネート、ミノドロネート、ネリドロネート（ｎｅｒｉｄｒｏｎａｔｅ）、オルパドロネート（ｏｌｐａｄｒｏｎａｔｅ）、パミドロネート、ピリドロネート（ｐｉｒｉｄｒｏｎａｔｅ）、リセドロネート、チルドロネート、ゾレドロネート、これらのビスホスホネートの薬学的に許容される塩類、及びその混合物からビスホスホネートを選択する。別の実施例では、アレンドロネート、リセドロネート、ゾレドロネート、イバンドロネート、チルドロネート、及びクロドロネートからビスホスホネートを選択する。このクラスのサブクラスでは、ビスホスホネートはアレンドロネート、その薬学的に許容される塩類及び水和物、及びその混合物である。アレンドロネートの特に薬学的に許容される塩はアレンドロン酸モノナトリウムである。薬学的に許容されるアレンドロン酸モノナトリウム水和物には一水和物及び三水和物がある。リセドロネートの特に薬学的に許容される塩はリセドロン酸モノナトリウムである。薬学的に許容されるリセドロン酸モノナトリウム水和物にはヘミペンタ水和物（ｈｅｍｉ−ｐｅｎｔａｈｙｄｒａｔｅ）がある。
【０１３９】
なお、さらに、ラロキシフェン（例として、米国特許第５，３９３，７６３号を参照）、クロミフェン、ズクロミフェン（ｚｕｃｌｏｍｉｐｈｅｎｅ）、エンクロミフェン（ｅｎｃｌｏｍｉｐｈｅｎｅ）、ナフォキシデン（ｎａｆｏｘｉｄｅｎｅ）、ＣＩ−６８０、ＣＩ−６２８、ＣＮ−５５，９４５−２７、Ｍｅｒ−２５、Ｕ−１１，５５５Ａ、Ｕ−１００Ａ、及びその塩類等（例として米国特許第４，７２９，９９９号及び第４，８９４，３７３号）の抗エストロゲン化合物を、本発明の方法及び組成物において構造式Ｉの化合物と併用して使用してもよい。これらの薬剤はＳＥＲＭｓ、又は選択的エストロゲン受容体モジュレーターとしても公知であり、エストロゲンの経路と同様であると考えられている骨吸収の経路を抑制することによって骨の損失を予防するとして本分野において公知の薬剤である。
【０１４０】
骨粗鬆症等の骨疾患を有利に治療するために、ＳＥＲＭｓを式Ｉの化合物と併用して使用してもよい。前記薬剤には、例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、トレミフェン、アゾルキシフェン（ａｚｏｒｘｉｆｅｎｅ）、ＥＭ−８００、ＥＭ−６５２、ＴＳＥ４２４、クロミフェン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、及びレボルメロキシフェンが挙げられる［Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，ｅｔ  ａｌ．，“Ａ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ，”  Ｈｕｍａｎ  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  Ｕｐｄａｔｅ，６：２１２−２２４（２０００），  ａｎｄ  Ｌｕｆｋｉｎ，ｅｔ  ａｌ．，  “Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ，”  Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ｃｌｉｎｉｃｓ  ｏｆ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ，２７：１６３−１８５（２００１）］。ＳＥＲＭｓも、“Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｗｉｔｈ  ＳＥＲＭｓ”  Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  ３６：１４９−１５８（２００１）で論述されている。
【０１４１】
αｖβ３インテグリン受容体拮抗薬は骨吸収を抑制するので、骨粗鬆症等の骨疾患の治療のために、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターと併用してよい。αｖβ３インテグリン受容体のペプチドミメティックアンタゴニストだけではなくペプチジルについても、科学と特許の文献の何れにも記述がある。本明細書では、例えば、Ｗ．Ｊ．Ｈｏｅｋｓｔｒａ  ａｎｄ  Ｂ．Ｌ．Ｐｏｕｌｔｅｒ，Ｃｕｒｒ．  Ｍｅｄ．  ｃｈｅｍ．  ５：１９５−２０４（１９９８）を参考にし、ＷＯ  ９５／３２７１０；ＷＯ  ９５／３７６５５；ＷＯ  ９７／０１５４０；ＷＯ  ９７／３７６５５；ＷＯ  ９８／０８８４０；ＷＯ  ９８／１８４６０；ＷＯ  ９８／１８４６１；ＷＯ  ９８／２５８９２；ＷＯ  ９８／３１３５９；ＷＯ  ９８／３０５４２；ＷＯ  ９９／１５５０６；ＷＯ  ９９／１５５０７；ＷＯ  ００／０３９７３；ＥＰ  ８５３０８４；ＥＰ  ８５４１４０；ＥＰ  ８５４１４５；米国特許第５，２０４，３５０号；第５，２１７、９９４；第５，６３９，７５４号；第５，７４１，７９６号；第５，７８０，４２６号；第５，９２９，１２０号；第５，９５２，３４１号；第６，０１７，９２５号；及び第６，０４８，８６１号を引用する。
【０１４２】
インビトロ及びインビボで骨吸収を予防するαｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストの能力の証明が発表されている（Ｖ．Ｗ．Ｅｎｇｌｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａ  Ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  αｖβ３  Ｉｎｔｅｇｒｉｎ  Ｉｎｈｉｂｉｔｓ  Ｂｏｎｅ  Ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  Ｐｒｅｖｅｎｔｓ  Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ  Ｉｎ  Ｖｉｖｏ，”  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．  ９９：２２８４−２２９２（１９９７）；Ｓ．Ｂ．Ｒｏｄａｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａ  Ｈｉｇｈ  Ａｆｆｉｎｉｔｙ  Ｎｏｎ−Ｐｅｐｔｉｄｅ  αｖβ３  Ｌｉｇａｎｄ  Ｉｎｈｉｂｉｔｓ  Ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  Ｉｎ  Ｖｉｖｏ，”  Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．１１：Ｓ２８９（１９９６）；  Ｊ．Ｆ．Ｇｏｕｒｖｅｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ＯＶＸ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｂｏｎｅ  Ｌｏｓｓ  Ｗｉｔｈ  ａ  Ｎｏｎ−ｐｅｐｔｉｄｉｃ  Ｌｉｇａｎｄ  ｏｆ  ｔｈｅ  αｖβ３  Ｖｉｔｒｏｎｅｃｔｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ，”  Ｂｏｎｅ  ２３：Ｓ６１２（１９９８）；  Ｍ．Ｗ．Ｌａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ａｎ  Ｏｒａｌｌｙ  Ａｃｔｉｖｅ  Ｖｉｔｒｏｎｅｃｔｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  αｖβ３  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ｐｒｅｖｅｎｔｓ  Ｂｏｎｅ  Ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｉｚｅｄ  Ｒａｔ，”  Ｂｏｎｅ  ２３：Ｓ２１９（１９９８）を参照）。その他のαｖβ３アンタゴニストは、Ｒ．Ｍ．Ｋｅｅｎａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｐｏｔｅｎｔ  Ｎｏｎｐｅｐｔｉｄｅ  Ｖｉｔｒｏｎｅｃｔｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  （αｖβ３）Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ，”  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０：２２８９−２２９２（１９９７）；  Ｒ．Ｍ．Ｋｅｅｎａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  Ａｓ  Ａｒｇｉｎｉｎｅ  Ｍｉｍｅｔｉｃｓ  ｉｎ  １，４−Ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ  Ｎｏｎｐｅｐｔｉｄｅ  Ｖｉｔｒｏｎｅｃｔｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ（αｖβ３）Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ，”  Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．８：３１６５−３１７０（１９９８）；及びＲ．Ｍ．Ｋｅｅｎａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ａｎ  Ｉｍｉｄａｚｏｐｙｒｉｄｉｎｅ−Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  １，４−Ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ  Ｎｏｎｐｅｐｔｉｄｅ  Ｖｉｔｒｏｎｅｃｔｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ（αｖβ３）  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ｗｉｔｈ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｉｎ  ａ  Ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ  Ｍｏｄｅｌ，”  Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．８：３１７１−３１７６（１９９８）に記述がある。
【０１４３】
さらに他のベンザゼピン、ベンゾジアゼピン及びベンゾシクロヘプテンαｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストは下記の公開特許公報に記述がある。ＷＯ  ９６／００５７４、ＷＯ  ９６／００７３０、ＷＯ  ９６／０６０８７、ＷＯ  ９６／２６１９０、ＷＯ  ９７／２４１１９、ＷＯ  ９７／２４１２２、ＷＯ  ９７／２４１２４、ＷＯ  ９８／１４１９２、ＷＯ  ９８／１５２７８、ＷＯ  ９９／０５１０７、ＷＯ  ９９／０６０４９、ＷＯ  ９９／１５１７０、ＷＯ  ９９／１５１７８、ＷＯ  ９９／１５５０６、及び米国特許第６，１５９，９６４号及びＷＯ  ９７／３４８６５。ジベンゾシクロヘプテン、ジベンゾシクロヘプタン及びジベンズオキサゼピン骨格を有するαｖβ３インテグリン受容体拮抗薬は、ＷＯ  ９７／０１５４０、ＷＯ  ９８／３０５４２、ＷＯ  ９９／１１６２６、ＷＯ  ９９／１５５０８、ＷＯ  ００／３３８３８、米国特許第６，００８，２１３号及び第６，０６９，１５８号に記述がある。
【０１４４】
バックボーンの高次構造的な環束縛部を組み入れているその他の破骨細胞インテグリン受容体アンタゴニストは特許文献に記載がある。フェニル束縛部（ｐｈｅｎｙｌ  ｃｏｎｓｔｒａｉｎｔ）を有するアンタゴニストを発表している公開特許出願又は発行済みの特許には、ＷＯ  ９８／００３９５、ＷＯ  ９９／３２４５７、ＷＯ  ９９／３７６２１、ＷＯ  ９９／４４９９４、ＷＯ  ９９／４５９２７、ＷＯ  ９９／５２８７２、ＷＯ  ９９／５２８７９、ＷＯ  ９９／５２８９６、ＷＯ  ００／０６１６９、ＥＰ  ０  ８２０，９８８、ＥＰ  ０  ８２０，９９１、米国特許第５，７４１，７９６号、第５，７７３，６４４号、第５，７７３，６４６号、第５，８４３，９０６号、第５，８５２，２１０号、第５，９２９，１２０号、第５，９５２，３８１号、第６，０２８，２２３号及び第６，０４０，３１１号がある。単環式の環束縛部を有するアンタゴニストを発表している公開特許出願又は発行済みの特許には、ＷＯ  ９９／２６９４５、ＷＯ  ９９／３０７０９、ＷＯ  ９９／３０７１３、ＷＯ  ９９／３１０９９、ＷＯ  ９９／５９９９２、ＷＯ  ００／００４８６、ＷＯ  ００／０９５０３、ＥＰ  ０  ７９６，８５５、ＥＰ  ０  ９２８，７９０、ＥＰ  ０  ９２８，７９３、米国特許第５，７１０，１５９、５，７２３，４８０、５，９８１，５４６、６，０１７，９２６、及び６，０６６，６４８がある。二環式の環束縛部を有するアンタゴニストを発表している公開特許出願又は発行済みの特許には、ＷＯ  ９８／２３６０８、ＷＯ  ９８／３５９４９、ＷＯ  ９９／３３７９８、ＥＰ  ０  ８５３０８４、米国特許第５，７６０，０２８号、第５，９１９，７９２号、及び第５，９２５，６５５号がある。
【０１４５】
アルファｖインテグリンアンタゴニストに関するさらなる科学文献及び特許文献の下記のレビューも参照されたい。Ｍ．Ｅ．Ｄｕｇｇａｎ，ｅｔ  ａｌ．，  “Ｌｉｇａｎｄｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｉｎｔｅｇｒｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  αｖβ３，  Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１０：１３６７−１３８３（２０００）、Ｍ．Ｇｏｗｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｆｏｒ  Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ，”  Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ，５：１−４３（２０００）、Ｊ．Ｓ．Ｋｅｒｒ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  αｖ  ｉｎｔｅｇｒｉｎ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ：ｎｏｖｅｌ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ａｇｅｎｔｓ，”  Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，  ９：１２７１−１２９１（２０００）、及びＷ．Ｈ．Ｍｉｌｌｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｏｆ  ｉｎｔｅｇｒｉｎ  αｖβ３（ｔｈｅ  ｖｉｔｒｏｎｅｃｔｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ），”  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ，５：３９７−４０８（２０００）。
【０１４６】
カテプシンＫ（前カテプシンＯ２）は、システインプロテアーゼであり、ＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ  ９６／１３５２３（１９９６年５月９日公開）、米国特許第５，５０１，９６９号，１９９６年３月３日に発行）及び米国特許第５，７３６，３５７号（１９９８年４月７日に発行）に記述があり、その内容全体を参考文献として本明細書に援用する。システインプロテアーゼ、特にカテプシンは、腫瘍転移、炎症、関節炎、及び骨再構築等の多数の疾患症状と関連する。ｐＨが酸性の時、カテプシンはＩ型コラーゲンを分解できる。カテプシンプロテアーゼ阻害薬は、コラーゲン線維の分解を抑制することによって骨破壊性の骨吸収を抑制できるため、骨粗鬆症等の骨吸収疾患の治療に有益である。カテプシンＫ阻害剤の例は、Ｍｅｒｃｋ  Ｆｒｏｓｔ（カナダ）及びＡｘｉｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓに帰するＰＣＴ国際公開（ＷＯ  ０１／４９２８８，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  Ｊｕｌｙ  ７，２００１）及びＷＯ  ０１／７７０７３，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  Ｏｃｔｏｂｅｒ  １８，２００１）に挙げられているが、これらに限定されるものではない。
【０１４７】
「スタチン」として周知のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤クラスの薬剤は、新生骨の増殖、骨粗鬆症の結果として失った骨塊の交換を誘発することが発見されるに至った（Ｔｈｅ  Ｗａｌｌ  Ｓｔｒｅｅｔ  Ｊｏｕｒｎａｌ，  Ｆｒｉｄａｙ，  Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ３,  １９９９，ｐａｇｅＢ１を参照）。従って、スタチンは骨吸収の治療に関して期待できる。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の例には、ラクトン化又は開環した酸の形態のジヒドロキシスタチン（ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−ｏｐｅｎ  ａｃｉｄ  ｓｔａｔｉｎ）、薬学的に許容される塩類及びそのエステルがあり、ロバスタチン（米国特許第４，３４２，７６７を参照）、シンバスタチン（米国特許第４，４４４，７８４）、開環した酸の形態のジヒドロキシシンバスチン（特にそのアンモニウム塩又はカルシウム塩）、プラバスタチン（特にそのナトリウム塩）（米国特許第４，３４６，２２７を参照）、フルバスタチン（特にそのナトリウム塩）（米国特許第５，３５４，７７２を参照）、アトルバスタチン（特にそのカルシウム塩）（米国特許第５，２７３，９９５を参照）、セリバスタチン（特にそのナトリウム塩）（米国特許第５，１７７，０８０を参照）、ロスバスタチン（ＺＤ−４５２２としても知られる）（米国特許第５，２６０，４４０を参照）及びピタバスタチン（ＮＫ−１０４とも言う）、イタバスタチン、又はニスバスタチン（ＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ  ９７／２３２００を参照）を含むがこれらに限定されるものではない。
【０１４８】
プロトンポンプ阻害剤とも呼ばれる破骨細胞液胞ＡＴＰアーゼ阻害薬も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターと共に使用してもよい。破骨細胞の頂端膜に認められるプロトンＡＴＰアーゼは、骨吸収過程において重要な役割を果たすことが報告されている。従って、このプロトンポンプは、骨粗鬆症及び関連代謝病の治療及び予防に有益であると期待されている骨吸収阻害剤の設計の魅力ある目標を表す［Ｃ．Ｆａｒｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ  ｖａｃｕｏｌａｒ  ｐｒｏｔｏｎ  ＡＴＰａｓｅ  ａｓ  ｎｏｖｅｌ  ｂｏｎｅ  ａｎｔｉｒｅｓｏｒｐｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔｓ”  ＤＤＴ，４：１６３−１７２（１９９９）を参照］。
【０１４９】
血管形成因子であるＶＥＧＦは、破骨細胞上の受容体と結合することによってウサギから摘出した成熟破骨細胞の骨吸収活性を刺激することが明らかになった［Ｍ．Ｎａｋａｇａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ（ＶＥＧＦ）ｄｉｒｅｃｔｌｙ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｉｃ  ｂｏｎｅ  ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｏｆ  ｍａｔｕｒｅ  ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｓ，”  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，４７３：１６１−１６４（２０００）］。従って、ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１及びＦｌｔ−１等の破骨細胞の受容体と結合するＶＥＧＦのアンタゴニストの開発によって、骨吸収の治療又は予防に対する取り組みをなお一層進めることができる。
【０１５０】
チアゾリジンジオン（ＴＺＤ’ｓ）等のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−γ（ＰＰＡＲγ）の活性化因子は、インビトロで破骨細胞様細胞の形成及び骨吸収を抑制する。Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１４０：５０６０−５０６５（１９９９）でのＲ．Ｏｋａｚａｋｉらが報告した結果は、 骨髄細胞の局所機構とグルコース代謝の全体機構を示す。ＰＰＡＲγ活性化因子の例には、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン及びＢＲＬ４９６５３などのグリタゾンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１５１】
カルシトニンも、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターと共に使用してもよい。カルシトニンは好ましくは、サーモン（ｓａｌｍｏｎ）点鼻スプレーとして使用する（Ａｚｒａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ．  １９９６．  Ｉｎ：Ｊ．Ｐ．  Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎ，ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｄ．，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、及びＳｉｌｖｅｒｍａｎ，“ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ，”  Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ｃｌｉｎｉｃｓ  ｏｆ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ，２７：１８７−１９６，２００１）。
【０１５２】
プロテインキナーゼ阻害剤も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターと共に使用してよい。キナーゼ阻害剤には、ＷＯ  ０１／１７５６２に公開されたものがあり、一実施例ではｐ３８の阻害剤から選択する。本発明で有益なｐ３８阻害剤の例には、ＳＢ  ２０３５８０があるがこれに限定されるものではない［Ｂａｄｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｐｒｏｆｉｌｅ  ｏｆ  ＳＢ  ２０３５８０，  ａ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ／ｐ３８  ｋｉｎａｓｅ，ｉｎ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，  ｂｏｎｅ  ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ，ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ  ｓｈｏｃｋ，  ａｎｄ  ｉｍｍｕｎｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ，”  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．，２７９：１４５３−１４６１（１９９６）］。
【０１５３】
骨の蛋白同化剤は、骨のタンパク質基質の産生を増加することによって骨を作ることが公知である薬剤である。前記骨の蛋白同化剤には例えば、自然発生するＰＴＨ（１−８４）、ＰＴＨ（１−３４）、その類似体、未変性のもの又は置換を伴うもの、特に副甲状腺ホルモンの皮下注射等の様々な形の副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）がある。ＰＴＨは、骨芽細胞（骨を形成する細胞で、これによって新生骨の合成が促進される）の活性を増加することが分かっている（Ｍｏｄｅｒｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｖｏｌ．３，Ｎｏ．８，２０００）。遺伝子組換え注射液のヒトＰＴＨのフォルテオ（テリパラタイド）は、骨粗鬆症の治療のために米国規制当局の認可を受けている。このように、ｈＰＴＨ（１−３４）等のＰＴＨ及びそのフラグメントを単体で、又は本発明の組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーター等の他の製剤と併用すると、骨粗鬆症の治療に有効であることを証明できる。
【０１５４】
また、Ｇｏｗｅｎらが“Ａｎｔａｇｏｎｉｚｉｎｇ  ｔｈｅ  ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ  ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｂｏｎｅ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｏｓｔｅｏｐｅｎｉｃ  ｒａｔｓ，”  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０５：１５９５−６０４（２０００）に記述したように、ＰＴＨの分泌を誘発するカルシウム受容体拮抗薬を本発明のＳＡＲＭｓと併用すると有益である。
【０１５５】
他の骨の蛋白同化剤には、成長ホルモン分泌促進物質、成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン等があり、骨粗鬆症の治療のために、構造式Ｉに係る化合物と共に使用できる。代表的な成長ホルモン分泌促進物質は、米国特許第３，２３９，３４５号、米国特許第４，０３６，９７９号、米国特許第４，４１１，８９０号、米国特許第５，２０６，２３５号、米国特許第５，２８３，２４１号、米国特許第５，２８４，８４１号、米国特許第５，３１０，７３７号、米国特許第５，３１７，０１７号、米国特許第５，３７４，７２１号、米国特許第５，４３０，１４４号、米国特許第５，４３４，２６１号、米国特許第５，４３８，１３６号、米国特許第５，４９４，９１９号、米国特許第５，４９４，９２０号、米国特許第５，４９２，９１６号、米国特許第５，５３６，７１６号、ＥＰＯ特許公開第０，１４４，２３０号、ＥＰＯ特許公開第０，５１３，９７４号、ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ９４／０７４８６、ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ９４／０８５８３、ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ９４／１１０１２、ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ９４／１３６９６、ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ９４／１９３６７、ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ９５／０３２８９、ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ９５／０３２９０、ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ９５／０９６３３、ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ９５／１１０２９、ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ９５／１２，５９８、ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ９５／１３０６９、ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ９５／１４６６６、ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ９５／１６６７５、ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ９５／１６６９２、ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ９５／１７４２２、ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ９５／１７４２３、ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ９５／３４３１１、ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ９６／０２５３０、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６０，１６４０−１６４３（Ｊｕｎｅ  １１，  １９９３）、Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，  ２８：１７７−１８６（１９９３）、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，  ４：２７０９−２７１４（１９９４）、及びＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９２：７００１−７００５（１９９５）に公開されている。
【０１５６】
インスリン様成長因子（ＩＧＦ）も構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターと共に使用できる。インスリン様成長因子は、インスリン様成長因子−Ｉ単体又はＩＧＦ結合タンパク質３と併用、及びＩＧＦＩＩから選択してもよい［Ｊｏｈａｎｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｒｏｓｅｎ，“Ｔｈｅ  ＩＧＦｓ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｂｏｎｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ，”  １９９６，  Ｉｎ：Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎ，ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｄ．，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  ＢＩＯＬＯＧＹ，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ；及びＧｈｉｒｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ−Ｉ  ａｎｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｏｎ  ｂｏｎｅ  ｔｕｒｎｏｖｅｒ  ｉｎ  ｅｌｄｅｒｌｙ  ｗｏｍｅｎ，”  Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．  １０：１８４４−１８５２（１９９５）を参照］。
【０１５７】
骨形成タンパク質（ＢＭＰ）も構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターと共に使用できる。骨形成タンパク質にはＢＭＰ２、３、５、６、７と関連分子ＴＧＦベータ及びＧＤＦ５がある［Ｒｏｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｂｏｎｅ  ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ，”１９９６．  Ｉｎ：Ｊ．Ｐ．Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎ，ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｄ．，  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ；及びＷａｎｇ  ＥＡ，“Ｂｏｎｅ  ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ（ＢＭＰＳ）：ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｉｎ  ｈｅａｌｉｎｇ  ｂｏｎｙ  ｄｅｆｅｃｔｓ，”  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，１１：３７９−３８３（１９９３）］。
【０１５８】
ＢＭＰアンタゴニストの阻害剤も構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターと共に使用できる。一実施例では、ＢＭＰアンタゴニストの阻害剤は、ＢＭＰアンタゴニストであるＳＯＳＴ、ノギン、コルディン、グレムリン（ｇｒｅｍｌｉｎ）、及びダン（ｄａｎ）の阻害剤から選択する［Ｍａｓｓａｇｕｅ  ａｎｄ  ｃｈｅｎ，“ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ  ＴＧＦ−ｂｅｔａ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，”  Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．，１４：６２７−６４４，２０００；Ａｓｐｅｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  Ｂｏｎｅ  ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ｎｏｇｇｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｍｅｍｂｒａｎｏｕｓ  ｏｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ，”  Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．１６：４９７−５００，２００１；Ｂｒｕｎｋｏｗ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｂｏｎｅ  ｄｙｓｐｌａｓｉａ  ｓｃｌｅｒｏｓｔｅｏｓｉｓ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ｌｏｓｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＳＯＳＴ  ｇｅｎｅ  ｐｒｏｄｕｃｔ，  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃｙｓｔｉｎｅ  ｋｎｏｔ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ，”  Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．６８：５７７−８９（２００１）］。
【０１５９】
本発明の組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターは、骨粗鬆症等の骨喪失を伴う症状の治療のために、ポリペプチドオステオプロテゲリンと併用もできる。オステオプロテゲリンは、哺乳類のオステオプロテゲリン及びヒトのオステオプロテゲリンから選択できる。ポリペプチドオステオプロテゲリンは、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーの１種で、骨粗鬆症等、骨損失の増加によって特徴付けられる骨疾患の治療に有益である。米国特許第６，２８８，０３２号を参考文献としてその内容全体を本明細書に援用する。
【０１６０】
プロスタグランジン誘導体も構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターと共に使用してもよい。代表的なプロスタグランジン誘導体は、プロスタグランジン受容体ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ４、ＦＰ、ＩＰ及びその誘導体のアゴニストから選択されるが、これらに限定されるものではない［Ｐｉｌｂｅａｍ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  ａｎｄ  ｂｏｎｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，”１９９６．  Ｉｎ：Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎ，ｅｔ  ａｌ．  Ｅｄ．  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ；Ｗｅｉｎｒｅｂ  ｅｔ  ａｌ．，”Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  Ｅ（２）（ＰＧＥ（２））ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｕｂｔｙｐｅ  ＥＰ（４）  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｂｙ  ＰＧＥ（２）ｉｎ  ｏｓｔｅｏｂｌａｓｔｉｃ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ  ａｎｄ  ａｄｕｌｔ  ｒａｔ  ｂｏｎｅ  ｔｉｓｓｕｅ，”  Ｂｏｎｅ，２８：２７５−２８１（２００１）］。
【０１６１】
線維芽細胞成長因子も構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターと共に使用できる。線維芽細胞成長因子には、ａＦＧＦ、ｂＦＧＦ及びＦＧＦ活性と関連するペプチドがある［Ｈｕｒｌｅｙ  Ｆｌｏｒｋｉｅｗｉｃｚ，“Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ａｎｄ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｆａｍｉｌｉｅｓ，”１９９６．Ｉｎ：Ｊ．Ｐ．Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎ，ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｄ．  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ］。
【０１６２】
骨吸収阻害剤及び骨の蛋白同化剤に加えて、正確な定義付けがされていないメカニズムを通じて骨格のために有益な公知の薬剤が他にもある。これらの薬剤は構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターと好適に併用もできる。
【０１６３】
ビタミンＤ及びビタミンＤ誘導体も構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターと共に使用できる。ビタミンＤ及びビタミンＤ誘導体には、例えば、天然ビタミンＤ、２５−ＯＨ−ビタミンＤ３、１α，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、１α−ＯＨ−ビタミンＤ３、１α−ＯＨ−ビタミンＤ２、ジヒドロタキステロール、２６，２７−Ｆ６−１α，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、１９−ｎｏｒ−１α，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、２２−オキサカルシトリオール、カルシポトリオール、１α，２５（ＯＨ）２−１６−ｅｎｅ−２３−ｙｎｅ−ビタミンＤ３（Ｒｏ２３−７５５３）、ＥＢ１０８９、２０−ｅｐｉ−１α，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、ＫＨ１０６０、ＥＤ７１、１α，２４（Ｓ）−（ＯＨ）２ビタミンＤ３、１α，２４（Ｒ）−（ＯＨ）２ビタミンＤ３が含まれる［Ｊｏｎｅｓ  Ｇ．，“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ：ｖｉｔａｍｉｎ  Ｄ  ａｎｄ  ａｎａｌｏｇｓ，”  １９９６．  Ｉｎ：Ｊ．Ｐ．Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎ，  ｅｔ．  ａｌ．  Ｅｄ．  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓを参照］。
【０１６４】
ビタミンＫ及びビタミンＫ誘導体も構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターと共に使用できる。ビタミンＫ及びビタミンＫ誘導体には、メナテトレノン（ビタミンＫ２）がある［Ｓｈｉｒａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｖｉｔａｍｉｎ  Ｋ２（ｍｅｎａｔｅｔｒｅｎｏｎｅ）  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙ  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｆｒａｃｔｕｒｅｓ  ａｎｄ  ｓｕｓｔａｉｎｓ  ｌｕｍｂａｒｂｏｎｅ  ｍｉｎｅｒａｌ  ｄｅｎｓｉｔｙ  ｉｎ  ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ，”  Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．，１５：５１５−５２１（２０００）を参照］。
【０１６５】
イプリフラボン等の大豆イソフラボンは、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターと共に使用できる。
【０１６６】
フッ化ナトリウム（ＮａＦ）及びモノフルオロリン酸ナトリウム（ＭＰＦ）等のフッ素塩も構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターと共に使用できる。カルシウム補給剤も構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターと共に使用してもよい。カルシウム補給剤には炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、天然カルシウム塩が含まれる（Ｈｅａｎｅｙ．ｃａｌｃｉｕｍ．１９９６．  Ｉｎ：Ｊ．Ｐ．Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｄ．，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ）。
【０１６７】
構造式Ｉの化合物と併用して使用する時に骨格に有益になるよう使用できる骨吸収抑制剤、骨の蛋白同化剤及びその他の薬剤の１日投与量の範囲は、本分野で周知である。前記併用の場合、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターの１日投与量の範囲は一般的に、成人一人につき１日０．０１乃至１０００ｍｇであり、例えば０．１乃至２００ｍｇ／日である。しかし、併用薬剤の有効性を向上させるために、各薬剤の用量を減らして調節することができる。
【０１６８】
特に、ビスホスホネート使用時では、２．５乃至１００ｍｇ／日の用量（遊離ビスホスホン酸として測定）が治療にふさわしく、例えば５から２０ｍｇ／日の範囲内か、又は約１０ｍｇ／日がふさわしい。予防的には、約２．５乃至約１０ｍｇ／日の用量で、特に約５ｍｇ／日を使用すべきである。副作用を減少させるためには、構造式Ｉの化合物とビスホスホネートを併用して週に１回投与することが望ましい。週１回投与の場合、用量は、約１５ｍｇ乃至７００ｍｇ／週のビスホスホネート、約０．０７乃至７０００ｍｇ／週の構造式Ｉの化合物を、それぞれ別個に、又は併用投与の形で使用してよい。構造式Ｉの化合物は徐放投与方法で投与することが好ましく、特に週１回の投与が好ましい。
【０１６９】
アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、及び高脂血症の治療の場合、１又は複数の活性薬剤を追加して併用して構造式Ｉの化合物を効果的に投与できる。追加した活性薬剤（単数複数に関わらず）は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤等の脂質を変化させる化合物、別の薬理学的活性を有する薬剤、及び脂質変更作用と別の薬理学的活性の両方を有する薬剤から選択できる。
【０１７０】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の例として、ラクトン化されたスタチン又は開環した酸の形態のジヒドロキシスタチン、薬学的に許容される塩類及びそのエステルがあり、ロバスタチン（米国特許第４，３４２，７６７を参照）、シンバスタチン（米国特許第４，４４４，７８４号）、開環した酸の形態のジヒドロキシシンバスチン（特にそのアンモニウム塩又はカルシウム塩）、プラバスタチン（特にそのナトリウム塩）（米国特許第４，３４６，２２７号を参照）、フルバスタチン（特にそのナトリウム塩）（米国特許第５，３５４，７７２号を参照）、アトルバスタチン（特にそのカルシウム塩）（米国特許第５，２７３，９９５号を参照）、セリバスタチン（特にそのナトリウム塩）（米国特許第５，１７７，０８０号を参照）、及びニスバスタチン（ＮＫ−１０４ともいう）（ＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ  ９７／２３２００を参照）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１７１】
構造式Ｉの化合物と併用して使用できる付加的な活性化合物には、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤、スクワレンエポキシダーゼ阻害剤、スクワレン合成酵素阻害剤（スクワレンシンターゼ阻害剤としても公知）、ＡＣＡＴ−１又はＡＣＡＴ−２の選択的阻害剤及びＡＣＡＴ−１及び−２の二重阻害剤等のアシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル転移酵素（ＡＣＡＴ）阻害剤、ミクロゾームトリグリセリド転移蛋白（ＭＴＰ）阻害剤、プロブコール、ナイアシン、ＳＣＨ−５８２３５（エゼチミブ及び１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）］−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノンとしても公知であり、米国特許第５，７６７，１１５及び５，８４６，９６６に記述がある）等のコレステロール吸収阻害剤、胆汁酸吸収阻害薬（ｂｉｌｅ  ａｃｉｄ  ｓｅｑｕｅｓｔｒａｎｔｓ）、ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体誘発剤、血小板凝集阻害剤（例、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体拮抗薬及びアスピリン）、通常グリタゾンと呼ばれる化合物等（例、トログリタゾン、ピオグリタゾン及びロシグリタゾン）及びチアゾリジンジオンとして公知の構造クラス内に含まれる化合物及びチアゾリジンジオンの構造クラスの範囲外のそのＰＰＡＲγアゴニストを含むヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−γ（ＰＰＡＲγ）、アゴニスト、クロフィブラート等のＰＰＡＲαアゴニスト、微粒フェノフィブラートを含むフェノフィブラート、及びゲムフィブロジル、ＰＰＡＲα／γ二重作用薬、ビタミンＢ６（ピリドキシンとしても公知）及び薬学的に許容されるその塩類（ＨＣｌ塩等）、ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとしても公知）、葉酸又は薬学的に許容される塩類若しくはそのエステル（ナトリウム塩及びメチルグルカミン塩等）、ビタミンＣ、Ｅ及び並びにベータカロチン等の抗酸化ビタミン、β遮断薬、ロサルタン等のアンギオテンシンＩＩ拮抗薬、アンギオテンシン変換酵素阻害剤（エナラプリル及びカプトプリル等）、ニフェジピン及びジルチアゼム等のカルシウムチャネル遮断薬、エンドセリン拮抗薬、ＡＢＣ１遺伝子発現を増強するＬＸＲリガンドなどの薬剤、アレンドロン酸ナトリウム等のビスホスホネート化合物、及びロフェコキシブ及びセレコキシブ等のシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、及び前記症状の治療に有益であるとして公知のその他の薬剤が挙げられるがこれらに限定されるものではない。
【０１７２】
構造式Ｉの化合物と併用して使用するＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の１日投与量範囲は、本分野で公知である範囲と一致する。同様に、ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害剤、スクワレンエポキシダーゼ阻害剤、スクワレン合成酵素阻害剤（スクワレンシンターゼ阻害剤としても公知）、ＡＣＡＴ−１又はＡＣＡＴ−２の選択的阻害剤及びＡＣＡＴ−１及び−２の二重阻害剤等のアシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル転移酵素（ＡＣＡＴ）阻害剤、ミクロゾームトリグリセリド転移蛋白（ＭＴＰ）阻害剤、プロブコール、ナイアシン、エゼチミブ等のコレステロール吸収阻害剤、胆汁酸吸収阻害薬、ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体誘発剤、血小板凝集阻害剤（例、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体拮抗薬及びアスピリン）、ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−γ（ＰＰＡＲγ）アゴニスト、ＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、葉酸、抗酸化ビタミン、β遮断薬、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、エンドセリン拮抗薬、ＡＢＣ１遺伝子発現を増強するＬＸＲリガンドなどの薬剤、ビスホスホネート化合物、及びシクロギナーゼー２阻害剤の一日投与量の範囲もまた、本分野で公知の範囲と一致する。しかし、構造式Ｉの化合物との併用作用により、該投与量は併用投与時は幾分少なくすることができる。
【０１７３】
本発明の一実施例は、式Ｉの治療有効量の化合物の投与を含む、哺乳類の骨の代謝回転マーカーを改善する方法である。骨の代謝回転マーカーは例えば、尿のＩ型コラーゲンＣ−テロペプチド分解産物（ＣＴＸ）、尿のＩ型コラーゲン架橋Ｎ−テロペプチド（ＮＴＸ）、ＤＸＡ、及びＤＰＤから選択できるが、これらに限定されるものではない。
【０１７４】
本発明の方法に従い、併用剤の個々の構成要素を分割又は単独の併用型式で、治療期間中の様々な時点で別個に、又は同時に投与してもよい。従って、本発明は、同時治療又は代替治療の前記全療法を含むとして理解され、それに応じて「投与する」という用語を解釈する。本発明の化合物と他の薬剤を併用する範囲は、アンドロゲン欠乏によって発生した疾患又はアンドロゲンの追加によって改善され得る疾患の治療に有益であることと理解されたい。
【０１７５】
本発明の化合物の調整の説明で使用された略語
ＡｃＯＨ  酢酸
Ｂｃｚ−Ｃｌ  塩化ベンジル
ＢＯＣ（Ｂｏｃ）  ｔ−ブチルオキシカルボニル
ｃａｌｃ．  計算
ＣＤＩ  カルボニル−１，１’−ジイミダゾール
ＤＨＴ  ジヒドロテストステロン
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＡ  酢酸エチル
ＥＤＴＡ  エチレンジアミン四酢酸
ＥｔＯＨ  エタノール
Ｈ１ＮＭＲ  プロトン核磁気共鳴
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
Ｈｕｎｉｇ’ｓ  ｂａｓｅ  ジイソプロピルエチルアミン
ＬＣＭＳ  液体クロマトグラフィー／質量分析
ＭｅＯＨ  メタノール
Ｐｙ−Ｂｏｐ  ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリスピロリジノホスフォニウムヘキサフルオロホスフェート（ｔｒｉｓｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｏｐｈｏｓｐｈｏｎｉｕｍ  ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）
ｒｔ  室温
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
【０１７６】
【化９】
2006513159.tif 000008
＊本明細書で使用した丸で囲んだ「Ｐ」は、窒素又は酸素が結合する好適な保護基全てを示す。好適な保護基の同一性は当該業者に容易に認識されるものと考える。保護及び脱保護も文献において周知である。適切な保護基に関するさらなる情報は、Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，３ｒｄ  ｅｄ．（１９９９）によるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙで得ることができる。
【０１７７】
（実施例）
本発明の化合物は、容易に入手可能な出発材料、試薬、及び合成有機化学の当業者に周知の慣用操作又はその変法を用いて、下記の反応のスキーム及び実施例又はそれらの改変例に示された手順に従って調製することができる。スキーム中に具体的に表記されている変数は例示のために記されているものであって、記載されている手順に限定することを意図したものではない。
【０１７８】
以下の実施例は、本発明の化合物を調製及び使用するための詳細をさらに説明するために記載されている。これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではなく、そのように解釈されるべきではない。さらに、以下の実施例に記載されている化合物は、本発明とみなされる唯一の属を構成するものと解釈すべきでなく、本化合物又はそれらの部分の任意の組み合わせ自体が属を構成し得るものである。下記の調製手順の条件及び過程に関する公知の変法が前記化合物を調製するために使用できることは、当業者であれば自明であろう。全ての温度は、特段の記載がない限り、摂氏温度で表されている。
【０１７９】
式Ｉの選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭｓ）をスキームＡ、Ｂ、及びＣに沿って調製した。
【０１８０】
【化１０】
2006513159.tif 000009
【０１８１】
【化１１】
2006513159.tif 000010
【０１８２】
【化１２】
2006513159.tif 000011
【実施例１】
【０１８３】
（４−アミノ−３−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１−３）
【０１８４】
【化１３】
2006513159.tif 000012
２−ニトロ−ベンゼン−１，４−ジアミン（１−１、１．０１g、６．５３ｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（２０ｍＬ）溶液を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．４２g、６．５３ｍｏｌ）で処理し、４０℃で過熱した。同温にて攪拌１時間後に、該反応混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。生成された未精製混合物を酢酸エチル中に溶解し、活性炭で処理後に１パッドのセライト（３ｇ）によってろ過した。所望の生成物を深橙色の粉末として産出するために前記ろ過液を真空中で濃縮した。中間体（１−２）をメタノール（２０ｍＬ）中に溶解し、パラジウム炭素（１０％、５０ｍｇ）と混合した。水素ガスを室温で１時間、前記反応混合物の中に入れて泡立てて通気した。不溶材料を全てろ過によって除去し、ろ過液を真空中で濃縮した。生成された未精製生成物を、淡灰色の固体として（４−アミノ−３−ニトロ−フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１−３）を産出するために酢酸エチル（１０ｍＬ）及びヘキサン（２ｍＬ）を用いて粉末にした。前記生成物を褐色瓶にいれて−１５℃で保管した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８２（ｓ、１Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．４９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．７１（ｂｓ、４Ｈ）。
【実施例２】
【０１８５】
２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミン（１−５）
【０１８６】
【化１４】
2006513159.tif 000013
（４−アミノ−３−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１−３、０．４０９ｇ、１．８３２ｍｍｏｌ）、チアゾール４−カルボン酸（０．２、２６ｇ、１．８３２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．８１ｍＬ、４．０３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液をベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｏｐ、１．０５ｇ、２．０２ｍｍｍｏｌ）と共に室温で反応させた。同温で攪拌３時間後に、前記反応混合物を減圧下で濃縮し、その残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水溶性の０.５Ｎ−ＮａＯＨ溶液（７０ｍＬ）の間で分配した。有機相を鹹水で洗浄し、分離して、乾燥（ＭｇＳＯ４）後に、真空中で濃縮した。生成された未精製生成物を酢酸エチル（５ｍＬ）で粉末にしてろ過によって採集し、減圧下で乾燥した。中間生成物の混合物（１−４ａ及び１−４ｂ）を水溶性２０％（Ｖ／Ｖ）−酢酸（５０ｍＬ）中で溶解し、２時間還流加熱を行った。前記反応混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。未精製の濃厚油を酢酸エチル（１００ｍＬ）と飽和水溶炭酸水素ナトリウム溶液（７０ｍＬ）の間で分配した。有機相を鹹水で洗浄し、分離して、乾燥（ＭｇＳＯ４）後に、真空中で濃縮した。未精製生成物を酢酸エチル（１５ｍＬ）及びヘキサン（２ｍＬ）を用いて粉末にした。生成された固体、２− チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミン （１−５）をろ過によって採集し、減圧下で乾燥した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１２．３４（ｓ、１Ｈ）、９．２７（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｂｓ、１Ｈ）、６．６６（ｓ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．９６（ｂｓ、２Ｈ）。
【０１８７】
下記の表１の化合物１−６から１−９までは実施例１及び２に記述したように市販の材料から調製してもよい。或いは、Ｊｏｎａｓ，Ｒ．，Ｋｌｏｃｋｏｗ，Ｍ．，Ｌｕｅｓ，Ｉ．，Ｐｒｕｅｃｈｅｒ，Ｈ．，Ｓｃｈｌｉｅｐ，Ｈ．Ｊ．，Ｗｕｒｚｉｇｅｒ，Ｈ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３，２８，１２９によって発表された通りにアリールアルデヒドは、対応するベンズイミダゾールを形成するために１−３と反応してもよい。
【０１８８】
【表１】
2006513159.tif 000014
【実施例３】
【０１８９】
１−［２−３−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−（２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−尿素（２−７７）
【０１９０】
【化１５】
2006513159.tif 000015
２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミン（１−５、１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液。１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、８２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を前記溶液に１回で添加し、２時間攪拌した。３−フルオロフェネチルアミン（２−１、７２μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）をピペットで前記反応混合物に添加し、ＬＣＭＳ分析が完了するまで攪拌した。ＬＣＭＳは、ジベンズイミダゾール尿素が副産物であることを示した。前記反応混合物を酢酸エチルと希釈炭酸水素ナトリウム溶液との間で分配した。不溶性の尿素副産物を層の真空ろ過によって除去し、酢酸エチルを用いて該水溶液を抽出した（３  Ｘ  １０ｍＬ）。有機層を水で２度、鹹水で１度洗浄し、分離して乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過後に真空で濃縮した。純粋な１−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−（２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−尿素を灰色の固体として産出するために、生成された赤い固体を酢酸エチル／ヘキサン混合物中で粉末にした（２−７７）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７２（ｓ、１Ｈ）、９．３１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．０Ｈｚ）、７．４７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、７．１１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．０４（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ）、６．９６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ）、６．０６（ｍ、１Ｈ）、３．３８（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．８０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【実施例４】
【０１９１】
６−（｛［（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテート（２−２６）
【０１９２】
【化１６】
2006513159.tif 000016
２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミン（１−５、６００μＬ、０．２３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３８５Ｍ）溶液を、テフロンキャップのついた４ドラム反応バイアルに添加した。イソシアネート（２−２、４３ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌｓ）をアミン溶液に添加し、前記バイアルを完了するまで一晩中回転させた。残りのイソシアネートを除去するためにこの混合物をトリスアミンレジンで処理し、試験管の中へろ過する前に２時間回転させた（１３  Ｘ  １００）。モノ−ＴＦＡ塩として質量誘導型逆相クロマトグラフィーによって未精製の尿素を精製した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３７２．０７４７。
【０１９３】
実施例３及び４に示した通りに下記の表２の化合物２−３から２−７７を市販のアミン又はイソシアネートから調製した。選択したスペクトルは下記の通りである。２−３、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７７（ｓ、１Ｈ）、９．３１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．５３−７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ）、４．７２（ｍ、１Ｈ）、１．０５（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ）；２−４、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７１（ｓ、１Ｈ）、９．３０（ａｐｐ  ｔ、１Ｈ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．８４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．４７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３３（ｍ、４Ｈ）、７．２４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、６．９３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ）、６．５７（ｍ、１Ｈ）、４．６３（ｍ、１Ｈ）、１．７３（ｍ、２Ｈ）、０．８６（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）；２−５、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７４（ｓ、１Ｈ）、９．３１（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．０Ｈｚ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｓ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．７１（ｍ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）。
【０１９４】
【表２】
2006513159.tif 000017
2006513159.tif 000018
2006513159.tif 000019
2006513159.tif 000020
2006513159.tif 000021
2006513159.tif 000022
2006513159.tif 000023
2006513159.tif 000024
2006513159.tif 000025
【実施例５】
【０１９５】
１−フェニル−Ｎ−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］シクロプロパンカルボキサミド（３−１０）
【０１９６】
【化１７】
2006513159.tif 000026
１−フェニルシクロプロパン−１−カルボン酸（２．０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液を室温で塩化オキサリル（１．０６ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）及び３滴のＤＭＦで処理した。乾燥管をフラスコ上に設置し、前記反応を３時間、泡立てて通気させた（ＨＣｌ、ＣＯ、及びＣＯ２）。２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミン（１−６、２．６７ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（３．２２ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で溶解し、０℃まで冷却した。前記酸塩化物溶液を濃縮して１０ｍＬのジクロロメタン中で再び溶解し、５分間の間、攪拌したアミン溶液の中にカニューレを挿入した。添加完了後に、前記反応をゆっくりと室温まで暖めておいた。前記反応をＴＬＣ分析によって３０分後に完了させ、酢酸エチルと希釈炭酸水素ナトリウム溶液との間で分配した。水溶液を酢酸エチルで抽出し（３  Ｘ  １０ｍＬ）、層を分離した。有機層を水で２度、鹹水で１度洗浄し、分離して乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過後に真空で濃縮した。生成された黄色の油を酢酸エチルで溶出したシリカゲルのプラグを通してろ過した。ろ過物を真空中で濃縮し、残留物を白色の固体として、純粋な１−フェニル−Ｎ−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］シクロプロパンカルボキサミドを得るため、酢酸エチル／ヘキサン混合物中で粉末にした（３−１０）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８７（ｓ、１Ｈ）、９．３１（ｓ、１Ｈ）、９．１０（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、６Ｈ）、１．４８（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝４．４、２．４Ｈｚ）、１．１５（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝４．４、２．４Ｈｚ）。
【実施例６】
【０１９７】
（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］プロパンアミド（３−６２）
【０１９８】
【化１８】
2006513159.tif 000027
２−チアゾール−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミン（１−６、１０３ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−プロピオン酸（７９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１６６ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液をベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＰｙＢｏｐ、２７３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を用いて室温で反応させた。同温で攪拌３時間後に、前記反応混合物を減圧下で濃縮し、残留分を酢酸エチル（５０ｍＬ）と炭酸水素ナトリウム溶液（４０ｍＬ）との間で分配した。有機層を鹹水で洗浄し、分離して乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。生成された未精製の生成物を酢酸エチル（３ｍＬ）で粉末にし、ろ過によって採集して、白色の固体として（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ［２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］プロパンアミドを産出するために減圧下で乾燥させた（３−６２）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１２．８８（ｓ、１Ｈ）、９．７２（ｓ、１Ｈ）、９．３１（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、１．７２（ｓ、３Ｈ）。
【０１９９】
下記の表３の化合物３−１から３−８５を、実施例５及び６に示したように市販のカルボン酸又は塩化アシルから調製した。ある例では、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ  ＨＰＬＣカラムを用いてラセミ混合物を光学的に純粋な鏡像異性体に分割した。
【０２００】
化合物３−６６から３−７１までの３−アリール酪酸部分を公知の合成経路によって調製した。Ｔａｋａｙａ，Ｙ．，Ｓｅｎｄａ，Ｔ．，Ｋｕｒｕｓｈｉｍａ，Ｈ．，Ｏｇａｓａｗａｒａ，Ｍ．，Ｈａｙａｓｈｉ，Ｔ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  １９９９，１０，４０４７。
【０２０１】
化合物３−７４から３−７８までの１−フェニルシクロプロパンカルボン酸部分を公知の合成経路によって調製した。１）Ｌｅｖｉｎ，Ｊ．Ｉ  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９３，３４，６２１１；２）Ｃｏｒｅｙ，Ｅ．Ｊ．，Ｃｈａｙｋｏｖｓｋｙ，Ｍ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６５，８７，１３５３。
【０２０２】
化合物３−７９、３−８２及び３−８３の２−ヒドロキシ酢酸部分を公知の合成経路によって調製した。Ｒｏｓｓ，Ｒ．，Ｃａｒｐｉｔａ，Ａ．，Ｐａｚｚｉ，Ｐ．，Ｍａｎｎｉｎａ，Ｌ．，Ｖａｌｅｎｓｉｎ，Ｄ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９９，５５，１１３４３。
【０２０３】
選択したスペクトルは下記の通りである。３−５２、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８８（ｓ、１Ｈ）、１０．１５（ｓ、１Ｈ）、９．３１（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４２（ｍ、４Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．８８（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）；３−５５、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８６（ｓ、１Ｈ）、１０．１３（ｓ、１Ｈ）、９．３１（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４２（ｍ、６Ｈ）、３．３１（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｍ、１Ｈ）、１．０４（ｍ、３Ｈ）、０．６７（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）；３−６５、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８８（ｓ、１Ｈ）、１０．１７（ｓ、１Ｈ）、９．３２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、２．３４（ｍ、１Ｈ）、１．０３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、０．６９（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）；１Ｈ  ＮＭＲ  ３−７４（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８８（ｓ、１Ｈ）、９．３２（ｓ、１Ｈ）、９．０７（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．９２（ｓ、１Ｈ、Ｊ＝１．０Ｈｚ）、７．４９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．４６−７．４１（ｍ、４Ｈ）、７．２３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５、１．５Ｈｚ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．１２（ｍ、２Ｈ）。
【０２０４】
【表３】
2006513159.tif 000028
2006513159.tif 000029
2006513159.tif 000030
2006513159.tif 000031
2006513159.tif 000032
2006513159.tif 000033
2006513159.tif 000034
2006513159.tif 000035
2006513159.tif 000036
【実施例７】
【０２０５】
医薬組成物
本発明の具体的な実施例として、１００ｍｇの６−（｛［（３−ニトロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−２−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イウム  トリフルオロアセテートを、サイズ０の硬ゼラチンカプセルを満たすよう総量で５８０乃至５９０ｍｇになるように、十分に正確に分割したラクトースと共に処方する。
【０２０６】
先述した記載は本発明の原理を教示するものであり、実施例は説明のために記載されているが、本発明を実施するには、以下の特許請求の範囲及びその均等物の範囲として、一般的な変形、選択、又は改変が全て属することを理解しなければならない。
【０２０７】
アッセイ
ｓａｒｍ活性を有する化合物の特定のためのインビトロ及びインビボのアッセイ
本明細書で例証した化合物は１又は複数の下記のアッセイで活性を示した。
【０２０８】
内因的に発現したＡＲの化合物親和性に関するヒドロキシルアパタイトに係る放射性リガンド置換アッセイ
材料
結合緩衝液：ＴＥＧＭ（１０ｍＭ  トリス−Ｈｃｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０％グリセロール、１ｍＭベータ−メカプトエタノール、１０ｍＭモリブデン酸ナトリウム、ｐＨ７．２）５０％ＨＡＰスラリー：Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ  Ｈｙｄｒｏｘｙｌａｐａｔｉｔｅ、Ｆａｓｔ  Ｆｌｏｗ、の１０ｍＭトリス、ｐＨ８．０及び１ｍＭ  ＥＤＴＡ
洗浄緩衝液：４０ｍＭトリス、ｐＨ７．５、１００ｍＭ  Ｋｃｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ及び１ｍＭ  ＥＧＴＡ
９５％ＥＴＯＨ
メチルトリエノロン、［１７α−メチル−３Ｈ］、（Ｒ１８８１＊）、ＮＥＮ  ＮＥＴ５９０
メチルトリエノロン（Ｒ１８８１）、ＮＥＮ  ＮＬＰ００５（９５％ＥｔＯＨに溶解）ジ  ヒドロテストステロン（ＤＨＴ）［１，２，４，５，６，７−３Ｈ（Ｎ）］ＮＥＮ  ＮＥＴ４５３
ヒドロキシルアパタイトＦａｓｔ  Ｆｌｏｗ；Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃａｔ＃３９１９４７
Ｍｏｌｙｂｄａｔｅ＝モリブデン酸（Ｓｉｇｍａ、Ｍ１６５１）
ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞培地：
ＲＰＭＩ１６４０（Ｇｉｂｃｏ１１８３５−０５５）ｗ／２３．８ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、  ２ｍＭ  Ｌ−グルタミン
５００ｍＬの完全培地          最終濃縮
１０ｍＬ（１Ｍ  Ｈｅｐｅｓ）  ２０ｍＭ
５ｍＬ（２００ｍＭ  Ｌ−グル）  ４ｍＭ
０．５ｍＬ（１０ｍｇ／ｍＬ  ヒトインスリンの０．０１  Ｎ  ＨＣｌ  Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ＃４０７６９４−Ｓ）  １０μｇ／ｍＬ
５０ｍＬ  ＦＢＳ（Ｓｉｇｍａ  Ｆ２４４２）  １０％
１ｍＬ（１０ｍｇ／ｍＬ  ゲンタマイシンＧｉｂｃｏ＃１５７１０−０７２）  ２０μｇ／ｍＬ）
細胞継代：
細胞（Ｈａｌｌ  Ｒ．Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，３０Ａ：４８４−４９０（１９９４））をＰＢＳで２度すすぎ、フェノールレッド不含トリプシン−ＥＤＴＡを同一のＰＢＳで１：１０に希釈する。該細胞層を１Ｘトリプシンですすぎ、余剰トリプシンを注ぎだして細胞層を３７℃で２分間、インキュベートする。細胞の剥離の兆候を確認するためにフラスコをたたく。一旦、細胞がフラスコを滑り落ち始めたら、トリプシンの活性をなくすために完全培地を添加する。この時点で細胞を数えた後に適切な濃度に希釈し、さらに培養を進めるためにフラスコ又はシャーレに分けて入れる（通常は１：３乃至１：６希釈）。
【０２０９】
ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞可溶化物の調製
ＭＤＡ細胞は７０乃至８５％コンフルエントである時に、前述したように剥離させ、４℃で１０分間、１０００ｇで遠心分離することによって収集する。ＴＥＧＭ（１０ｍＭ  トリス−ＨＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０％グリセロール、１ｍＭ  ベータ−メルカプトエタノール、１０ｍＭ  モリブデン酸ナトリウム、ｐＨ７．２）で細胞ペレットを２度洗浄する。最終洗浄後に、ＴＥＧＭ中で細胞を１０７細胞／ｍＬの濃度になるように再懸濁する。前記細胞懸濁液を液体窒素又はエタノール／ドライアイスバスの中で直ちに凍結し、ドライアイスの上に載せて−８０℃のフリーザーに移す。結合アッセイを準備する前に、前記凍結試料を解凍されるまで氷水上に放置する（１時間まで）。次に、前記試料を４℃で３０分間、１２，５００ｇ乃至２０，０００ｇで遠心分離する。アッセイを直ちに準備するために上清を使用する。５０μＬの上清を使用する場合は、該試験化合物を５０μＬのＴＥＧＭ緩衝液中で調製してもよい。
【０２１０】
複数の化合物のスクリーニング方法
１Ｘ  ＴＥＧＭ緩衝液を調製し、アイソトープ含有アッセイ混合物を下記の順番で調製する。ＥｔＯＨ（反応中の最終濃度２％）、３Ｈ−Ｒ１８８１又は３Ｈ−ＤＨＴ（反応中の最終濃度０．５ｎＭ）及び１Ｘ  ＴＥＧＭ［例、１００試料の場合、ＥｔＯＨ２００μＬ（１００  ｘ  ２）＋１：１０３Ｈ−Ｒ１８８１貯蔵４．２５μＬ＋１ＸＴＥＧＭ２３００μＬ（１００  ｘ  ２３）］。該化合物を連続的に希釈する（例、開始最終濃度が１μＭで該化合物が２５μＬの溶液の場合、試料を二重に作る場合に関しては、７５μＬの４ｘ１μＭ溶液を作成し、３μＬの１００μＭを７２μＬ緩衝液に添加して連続的に１：５に希釈する。
【０２１１】
２５μＬの３Ｈ−Ｒ１８８１トレース及び２５μＬ化合物溶液を最初に混合し、その後５０μＬ受容体溶液に添加する。前記反応を静かに混合し、約２００ｒｐｍで短時間回転させ、４℃で一晩中インキュベートする。１００μＬの５０％ＨＡＰスラリーを調製して、前記インキュベートした反応に添加後に、５乃至１０分間、氷上でボルテックスしてインキュベートする。反応のインキュベート中にＨＡＰを再懸濁するために前記反応混合物を２度以上ボルテックスする。次に、ＦｉｌｔｅｒＭａｔｅ（ＴＭ）  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ  ｐｌａｔｅ  ｗａｓｈｅｒ（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて９６ウェル型式中の試料を洗浄緩衝液中で洗浄する。前記洗浄課程によって、リガンド結合発現受容体を含むＨＡＰペレットをＵｎｉｆｉｌｔｅｒ−９６  ＧＦ／Ｂ  ｆｉｌｔｅｒ  ｐｌａｔｅ（Ｐａｃｋａｒｄ）へ移す。前記フィルタープレート上のＨＡＰペレットをＴｏｐＣｏｕｎｔマイクロシンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ）上で数える前に、５０μＬのＭＩＣＲＯＳＣＩＮＴ（Ｐａｃｋｅｒｄ）ｓｃｉｎｔｉｌｌｉｎｔを用いて３０分間インキュベートする。参考としてＲ１８８１を用いてＩＣ５０ｓを計算する。本発明の組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターは１マイクロモル以下のＩＣ５０値を示した。
【０２１２】
ＭＭＰ１プロモーター抑制、一過性トランスフェクションアッセイ（ＴＲＡＭＰＳ）
ＨｅｐＧ２細胞を、１０％チャコール処理ＦＣＳを含有するフェノールレッド不含ＭＥＭ中で、５％ＣＯ２と共に３７℃で培養する。トランスフェクションのために、９６ウェルの白い、底が透明のシャーレ中に１０，０００細胞／ウェルで細胞を蒔く。製造会社が推薦するプロトコルに従って、２４時間後、ＦｕＧＥＮＥ６トランスフェクション試薬を用いて、細胞をＭＭＰ１プロモーター−ルシフェラーゼ受容体コンストラクトとアカゲザルの発現コンストラクト（５０：１の割合）共にコトランスフェクションする。ＭＭＰ１プロモーター−ルシフェラーゼレポーターコンストラクトを、ヒトＭＭＰ１プロモーター断片（−１７９／＋６３）をｐＧＬ２ルシフェラーゼレポーターコンストラクト（Ｐｒｏｍｅｇａ）に挿入することによって生成し、アカゲザルＡＲ発現コンストラクトをＣＭＶ−ＴＡＧ２Ｂ発現ベクター（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）中に生成する。細胞をさらに２４時間培養し、その後１００ｎＭのホルボール−１２−ミリスチン酸エステル−１３−アセテート（ＰＭＡ）の存在下で試験化合物で処理して、ＭＭＰ１プロモーターの基底の活性を増加させるために使用する。この時点で、１０Ｘの濃度の１／ｌ０の容量の１０個の希釈液に、１０００ｎＭ乃至０．０３ｎＭの範囲の前記化合物を添加する（例えば、１０Ｘの１０μＬのリガンドを既にウェル中に入っている１００μＬの培地に添加する）。細胞をさらに４８時間追加して培養する。次に細胞をＰＢＳで２度洗浄し、７０μＬのＬｙｓｉｓ  Ｂｕｆｆｅｒ（ＬＸ、Ｐｒｏｍｅｇａ）を前記ウェルに追加することによって溶解する。１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｊｅｔ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）照度計を用いて９６ウェル型式でルシフェラーゼの活性を測定する。試験化合物の活性をＰＭＡ刺激制御レベル由来のルシフェラーゼ発光シグナルの抑制として示す。ＥＣ５０及びＥｍａｘ値を報告する。本発明の組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターは典型的に抑圧を活性化し、サブマイクロモルのＥＣ５０値及びＥｍａｘ値を約５０％以上上昇させる。
【０２１３】
Ｎｅｗｂｅｒｒｙ  ＥＰ，  Ｗｉｌｌｉｓ  Ｄ，  Ｌａｔｉｆｉ  Ｔ，  Ｂｏｕｄｒｅａｕｘ  ＪＭ，  Ｔｏｗｌｅｒ  ＤＡ，“Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ａｃｔｉｖａｔｅｓ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  ｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅ  ｐｒｏｍｏｔｅｒ  ｖｉａ  ｔｈｅ  ｂｉｐａｒｔｉｔｅ  ＥＴＳ−ＡＰ１  ｅｌｅｍｅｎｔ，”  Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１１：１１２９−４４（１９９７）及びＳｃｈｎｅｉｋｅｒｔ  Ｊ，  Ｐｅｔｅｒｚｉｅｌ  Ｈ，  Ｄｅｆｏｓｓｅｚ  ＰＡ，  Ｋｌｏｃｋｅｒ  Ｈ，  Ｌａｕｎｏｉｔ  Ｙ，  Ｃａｔｏ  Ａｃ，“Ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−Ｅｔｓ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｉｓ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｆｏｒ  ｓｔｅｒｏｉｄ  ｈｏｒｍｏｎｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｄｏｗｎ−ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍａｔｒｉｘ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，”  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２３９０７−２３９１３（１９９６）を参照すること。
【０２１４】
アンドロゲン受容体（アゴニストモード）のＮ端末及びＣ端末領域のリガンドによって誘発された相互作用アッセイするためのＭａｍｍａｌｉａｎ  Ｔｗｏ−Ｈｙｂｒｉｄ  Ａｓｓａｙ
本アッセイでは、活性化アンドロゲン受容体によって媒介されるインビボにおける男性化可能性を示すｒｈＡＲのＮ端末領域（ＮＴＤ）及びＣ端末領域（ＣＴＤ）間の相互作用を誘発するＡＲアゴニストの能力について評価する。ＣＶ−１サルの腎細胞のｍａｍｍａｌｉａｎ  ｔｗｏ−ｈｙｂｒｉｄ  ａｓｓａｙとして、Ｇａｌ４ＤＢＤ−ｒｈＡＲＣＴＤ融合タンパク質とＶＰ１６−ｒｈＡＲＮＴＤ融合タンパク質の会合を誘発するリガンドとしてｒｈＡＲのＮＴＤ及びＣＴＤの相互作用を定量化する。
【０２１５】
トランスフェクションの前日に、ＣＶ−１細胞をトリプシン処理して数えた後、２０，０００細胞／ウェルでＤＭＥＭ＋１０％ＦｃＳの９６ウェルプレート又はそれよりも大きいプレート（相応にスケールアップする）に蒔く。翌朝に、取り扱い業者が推薦する方法に従って、ＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥ  ＰＬＵＳ試薬（ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬ）を用いて、ｐＣＢＢ１（ＳＶ４０早期プロモーターの下で発現したＧａｌ４ＤＢＤ−ｒｈＡＲＬＢＤ融合コンストラクト）、ｐＣＢＢ２（ＳＶ４０早期プロモーターの下に発現したＶＰ１６−ｒｈＡＲ  ＮＴＤ融合コンストラクト）及びｐＦＲ（Ｇａｌ４応答性ルシフェラーゼレポーター、Ｐｒｏｍｅｇａ）と共にＣＶ−１細胞を同時トランスフェクトする。短時間に、０．０５μｇのｐＣＢＢ１、０．０５μｇのｐＣＢＢ２及び０．１μｇのｐＦＲのＤＮＡ混合物を、「ＰＬＵＳ試薬」（１．６μＬ、ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬ）と混合した３．４μＬ  ＯＰＴＩ−ＭＥＭ（ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬ）と混合し、予め複合体を形成したＤＮＡを生じさせるために室温（ＲＴ）で１５分間インキュベートする。
【０２１６】
各ウェルでは、０．４μＬ  ＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥ試薬（ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬ）を第２の管の４．６μＬ  ＯＰＴＩ−ＭＥＭに入れて希釈し、希釈ＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥ試薬を形成するために混合する。予め複合体を形成したＤＮＡ（前述）と希釈ＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥ試薬（前述）を組み合わせて混合し、室温で１５分間インキュベートする。細胞上の培地を４０μＬ／ウェル  ＯＰＴＩ−ＭＥＭと交換し、１０μＬ  ＤＮＡ−脂質複合体を各ウェルに添加する。前記複合体を前記培地に静かに入れて混合し、３７℃で５％ＣＯ２で５時間インキュベートする。インキュベーション後に、２００μＬ／ウェルＤ−ＭＥＭ及び１３％チャコール処理ＦＣＳを添加後、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートする。２４時間後に、該試験化合物を所望の濃度（１ｎＭ〜１０μＭ）で添加する。製造会社のプロトコルに従って、４８時間後に、ＬＵＣ−Ｓｃｒｅｅｎシステム（ＴＲＯＰＩＸ）を用いてルシフェラーゼ活性を測定する。５０μＬを各アッセイ溶液１、次にアッセイ溶液２に経時的に添加することによってウェル内で直接的にアッセイを実行する。室温で４０分間インキュベートした後に、２〜５秒積分で発光を直接測定する。
【０２１７】
試験化合物の活性を、３ｎＭ  Ｒ１８８１で獲得した活性と比較してＥｍａｘとして計算する。本発明の代表的な組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターは、このアッセイではアゴニスト活性は弱い又は無いことを示し、１０マイクロモーラーで５０％未満のアゴニスト活性を有する。
【０２１８】
Ｈｅ  Ｂ，Ｋｅｍｐｐａｉｎｅｎ  ＪＡ，Ｖｏｅｇｅｌ  ＪＪ，Ｇｒｏｎｅｍｅｙｅｒ  Ｈ，  Ｗｉｌｓｏｎ  ＥＭ，“  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  Ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｄｏｍａｉｎ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｉｎｔｅｒ−ｄｏｍａｉｎ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ＮＨ  （２）−ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｄｏｍａｉｎ，”  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：３７２１９−３７２２５（１９９９）を参照せよ。
【０２１９】
アンドロゲン受容体（アンタゴニストモード）のＮ端末及びＣ端末領域の相互作用の抑制をアッセイするためのＭａｍｍａｌｉａｎ  Ｔｗｏ−Ｈｙｂｒｉｄ  Ａｓｓａｙ
このアッセイは、前述のＣＶ−１細胞でのｍａｍｍａｌｉａｎ  ｔｗｏ−ｈｙｂｒｉｄ  ａｓｓａｙでｒｈＡＲのＮＴＤ及びＣＴＤ間の相互作用に及ぼすＲ１８８１の刺激作用を拮抗する試験化合物の能力を評価する。
【０２２０】
トランスフェクションの４８時間後に、通常、１０μＭ、３．３μＭ、１μＭ、０．３３μＭ、１００ｎＭ、３３ｎＭ、１０ｎＭ、３．３ｎＭ及び１ｎＭの最終濃度の試験化合物を用いてＣＶ−１細胞を処理する。３７℃で５％ＣＯ２で１０〜３０分間インキュベーションした後に、ＡＲアゴニストメチルトリエノロン（Ｒ１８８１）を最終濃度０．３ｎＭとなるように添加し、３７℃でインキュベートする。製造会社が推薦するプロトコルに従って、４８時間後に、ＬＵＣ−スクリーンシステム（ＴＲＯＰＩＸ）を用いてルシフェラーゼ活性を測定する。Ｒ１８８１の作用を拮抗する試験化合物の能力を０．３ｎＭ  Ｒ１８８１のみの値と比較して相対発光として計算する。
【０２２１】
本発明のＳＡＲＭ化合物は、典型的に、本アッセイで１マイクロモーラー未満のIＣ５０値のアンタゴニスト活性を示した。
【０２２２】
アンドロゲン受容体のトランス活性化調節（ＴＡＭＡＲ）
このアッセイは、ヒトＡＲを自然発現するヒト乳癌細胞株ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞のＭＭＴＶ−ＬＵＣレポーター遺伝子由来の転写を制御する試験化合物の能力を評価する。該アッセイは、ＬＵＣレポーター遺伝子と結びつく改変ＭＭＴＶ  ＬＴＲ／プロモーターの誘導を測定する。
【０２２３】
２０，０００乃至３０，０００細胞／ウェルを、１０％ＦＢＳ、４ｍＭ  Ｌ−グルタミン、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０μｇ／ｍＬのヒトインスリン及び２０μｇ／ｍＬのゲンタマイシンを含むフェノールレッド不含ＲＰＭＩ１６４０から成る「Ｅｘｐｏｎｅｎｔｉａｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｍｅｄｉｕｍ」の入った白く底が透明である９６ウェルプレートに蒔く。インキュベーターの条件は３７℃及び５％ＣＯ２である。該トランスフェクションをバッチモードで実行する。該細胞をトリプシン処理し、適正量の新鮮培地中で正確な細胞数まで数えた後にＦｕｇｅｎｅ／ＤＮＡカクテルミックスと静かに混合し、９６ウェルプレート上に蒔く。全ウェルに２００Ｔｌの培地＋脂質／ＤＮＡ複合体を入れて、３７℃で一晩中インキュベートする。該トランスフェクションカクテルは血清不含Ｏｐｔｉｍｅｍ、Ｆｕｇｅｎｅ６試薬及びＤＮＡから成る。カクテルの設定に関しては製造会社（Ｒｏｃｈｅ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ）のプロトコルに従う。脂質（Ｔｌ）とＤＮＡ（Ｔｇ）の割合は約３：２で、インキュベーション時間は室温で２０分である。トランスフェクション後１６〜２４時間、最終ＤＭＳＯ（溶媒）濃度は３％未満となるように、試験化合物で細胞を処理する。細胞を該試験化合物に４８時間曝露する。４８時間後に、Ｐｒｏｍｅｇａ細胞培養溶解緩衝液によって細胞を３０〜６０分間溶解し、その後、前記抽出物中のルシフェラーゼ活性を９６ウェル型式照度計で分析する。
【０２２４】
試験化合物の活性を１００ｎＭ  Ｒ１８８１で獲得した活性に対するＥｍａｘとして計算する。
【０２２５】
Ｒ．Ｅ．Ｈａｌｌ，ｅｔ  ＡＬ．，“ＭＤＡ−ＭＢ−４５３，  ａｎ  ａｎｄｒｏｇｅｎ−ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ  ｈｕｍａｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ  ｗｉｔｈ  ｈｉｇｈ  Ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，”Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，３０Ａ：４８４−４９０（１９９４）及びＲ．Ｅ．Ｈａｌｌ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｂｙ  ｓｔｅｒｏｉｄｓ  ａｎｄ  ｒｅｔｉｎｏｉｃ  ａｃｉｄ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｂｒｅａｓｔ−Ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ，”Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．，５２：７７８−７８４（１９９２）を参照せよ。
【０２２６】
インビボ前立腺アッセイ
性的成熟期の最初期にある雄のＳＤラット（９〜１０週齢）を予防モードで使用した。目的は、精巣摘出後７日間に発生する腹側の前立腺及び精液小胞の急激な悪化（〜−８５％）をアンドロゲン様化合物が遅らせる度合いを測定することである。
【０２２７】
ラットの睾丸を摘出する（ＯＲＸ）。各ラットの体重を測定し、イソフルランガスによって麻酔をかけて効果を維持した。陰嚢に体軸方向に１．５ｃｍの切開を入れる。右の睾丸を一時的に露出する。精巣動脈及び輸精管を睾丸の近位０．５ｃｍで４．０シルクで結紮する。結紮部位の遠位に小さな外科用ハサミを一太刀入れて睾丸の結紮を解く。組織の断端を陰嚢に戻す。左の睾丸でも同じことを繰り返す。両方の断端を陰嚢に戻す時に、陰嚢及びその皮膚を４．０シルクで縫合して閉じる。Ｓｈａｍ−ＯＲＸの場合では、結紮及びハサミでの切開を除き全ての処置を完了する。ラットの意識及び動きは１０〜１５分以内に完全に回復する。
【０２２８】
１用量の試験化合物を外科切開の縫合直後にラットに皮下又は経口投与する。さらに６日間連続して処置を継続する。
【０２２９】
剖検及び指標
最初にラットの体重を測定した後、瀕死状態に至るまでＣＯ２室で麻酔する。約５ｍｌの全血を心臓穿刺によって得る。その後、死及びＯＲＸの完全さを示す特定の兆候についてラットを調べる。次に、前立腺の腹側部分の位置を見極め、極めて安定した方法で鈍的切開する。該腹側の前立腺を３〜５秒間、ふき取って乾燥させ、重量を測定する（ＶＰＷ）。最後に、精嚢の位置を見極め、解剖する。腹側の精嚢を３〜５秒間、ふき取って乾燥させ、重量を測定する（ＳＶＷＴ）。
【０２３０】
このアッセイの主要データは腹側の前立腺及び精嚢の重量である。二次的データには血清ＬＨ（黄体形成ホルモン）及びＦＳＨ（卵胞刺激ホルモン）、並びに骨形成及び男性化の可能な血清マーカーが含まれる。群間の差を特定するために、ＡＮＯＶＡ及びＦｉｓｈｅｒ  ＰＬＳＤ多重比較によってデータを分析する。試験化合物がＶＰＷ及びＳＶＷＴのＯＲＸが誘発した欠乏を抑制する程度を評価する。
【０２３１】
インビボ骨形成アッセイ
成人女性をシミュレートするために、雌のＳＤラット（７〜１０月齢）を治療モードで使用する。骨喪失を引き起こし、且つ、エストロゲン欠乏で骨減少性の成人女性をシミュレートするために、７５〜１８０日前にラットの卵巣を切除する（ＯＶＸ）。第０日目から低用量の強力な骨吸収抑制剤であるアレンドロネート（０．００２８ｍｐｋ  ＳＣ、２Ｘ／ｗｋ）を用いた前処置を開始する。第１５日目に、試験化合物を用いた処置を開始する。試験化合物の処置は第１５〜３１日目まで行い、第３２日目に剖検を行う。目標はアンドロゲン様化合物が骨形成量を増加させる程度を測定することである（骨膜表面で蛍光色素標識が増加することによって示される）。
【０２３２】
標準なアッセイでは、各７匹のラットで構成される９群を調べる。
【０２３３】
第１９日目と第２９日目に（処置から５日目及び１５日目）、各ラットにカルシン（８ｍｇ／ｋｇ）を単回皮下注射する。
【０２３４】
剖検及び指標
最初にラットの体重を測定した後、瀕死状態に至るまでＣＯ２室で麻酔する。約５ｍｌの全血を心臓穿刺によって得る。その後、死亡の有無及びＯＶＸの完全性を示す特定の兆候についてラットを調べる。最初に、子宮の位置を見極め、極めて安定した方法で鈍的切開し、３〜５秒間、ふき取って乾燥させ、重量を測定する（ＵＷ）。子宮を１０％中性緩衝ホルマリン中に置く。次に、右足を腰で離断する。大腿及び脛骨を膝で分け（実質的に解体する）、その後７０％エタノール中に置く。
【０２３５】
右大腿の中央部分の１−ｃｍの部分（大腿中央部の近位及び遠位の中間点）をシンチレーションバイアルに置き、段階的に調製したアルコール及びアセトンで脱水及び脱脂した後に、濃度を上げたメチルメタクリレートを含む溶液に投入する。９０％メチルメタクリレート及び１０％フタル酸ジブチルの混合物に埋没して、４８〜７２時間の間に重合させる。瓶を割って、Ｌｅｉｃａ  １６００  Ｓａｗ  Ｍｉｃｒｏｔｏｍｅの万力様の標本ホルダーを横断切片のために準備した骨の長軸と十分に適合する形にプラスチックの塊を合わせて切る。８５μＭの厚さの３つの横断切片を準備し、スライドグラスにのせる。各ラットの骨の中間点に近い１切片を選択して、検査者に分からないようにコードを付ける。骨膜表面全体、一重蛍光色素標識、二重蛍光色素標識及び標識間の距離について、各切片の骨膜の表面を評価する。
【０２３６】
このアッセイの一次データは、二重標識を有する骨膜表面のパーセンテージとミネラル付着率（標識間距離（μｍ）／１０ｄ）（骨形成の半独立的なマーカーである）である。二次データには、子宮重量及び組織学的特徴が含まれる。第三の指標は、骨形成及び男性化の血清マーカーを含めてもよい。群間の差を明らかにするために、ＡＮＯＶＡ及びＦｉｓｈｅｒ  ＰＬＳＤ多重比較によってデータを分析する。試験化合物が骨形成の指標を増加させる程度を評価する。
【国際調査報告】
2006513159.tif 000039
2006513159.tif 000040
2006513159.tif 000041