(57)【要約】新規リンコマイシン誘導体が開示されている。これらのリンコマイシン誘導体は、抗菌活性を示す。対象発明の化合物は、細菌（グラム陽性菌を含めて）に対して強力な活性を示すので、有用な抗菌剤である。これらの化合物の合成方法および使用方法もまた、開示されている。本発明の化合物、互変異性体、プロドラッグおよび薬学的に受容可能な塩は、細菌、原生動物、真菌および寄生虫に対して活性を有し得る。また、本発明は、薬学的に受容可能な塩と本発明の化合物の１種またはそれ以上の治療有効量とを含有する医薬組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、およびそれらのプロドラッグ、互変異性体または薬学的に受容可能な塩：
【化１】
2006504673.tif 000230
ここで：
Ｒ１は、アルキルである；
Ｒ２およびＲ３は、別個に、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ、フルオロまたはシアノアルキルであるか、または、Ｒ２およびＲ３の一方は、＝ＮＯＲ７であり、そして他方は、存在しないか、またはＲ２およびＲ３の一方は、＝ＣＨ２であり、そして他方は、存在しないが、但し、Ｒ２およびＲ３の両方がＨになることはない；Ｒ２およびＲ３の一方がフルオロであるとき、他方は、水素またはヒドロキシではない；そしてＲ２およびＲ３の一方がヒドロキシであるとき、他方は、フルオロ、水素またはヒドロキシではない；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｐ−アルキレン−複素環、−［Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｐ−アルキレン−置換複素環からなる群から選択され、ここで、ｐは、０または１であるが、但し、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキルは、以下を含まない：
【化２−１】
2006504673.tif 000231
Ｒ７は、Ｈまたはアルキルである；
Ｒ９は、該環内の同一または異なる炭素上で、単一または複数置換できるが、別個に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシアルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルコキシアルコキシ、置換酸素、置換窒素、ハロゲン、フェニル、置換フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ４Ｒ５、−アルキレン−Ｒａおよびそれらの分枝鎖異性体からなる群から選択され、ここで、Ｒａは、モノフルオロフェニルおよびモノクロロフェニルから選択され、ここで、ｎは、１〜８（それらを含めて）の整数であり、そしてＲ４およびＲ５は、Ｈまたはアルキルである；そして
ｍは、１または２である；
但し、式Ｉの化合物は、以下からなる群から選択される生物体の少なくとも１種に対して、３２μｇ／ｍＬ以下の最小阻止濃度を有する：
【化２−２】
2006504673.tif 000232
【請求項２】
式（ＩＩ）の化合物、およびそれらのプロドラッグおよび薬学的に受容可能な塩：
【化３−１】
2006504673.tif 000233
ここで：
Ｒ１は、アルキルである；
Ｒ２およびＲ３は、別個に、Ｈ、アルキルまたはシアノアルキルであるが、但し、Ｒ２およびＲ３の両方がＨになることはない；
Ｒ６は、Ｈ、アルキルまたはヒドロキシアルキルである；
Ｒ９は、該環内の同一または異なる炭素上で、単一または複数置換できるが、別個に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシアルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルコキシアルコキシ、置換酸素、置換窒素、ハロゲン、フェニル、置換フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ４Ｒ５、−アルキレン−Ｒａおよびそれらの分枝鎖異性体からなる群から選択され、ここで、Ｒａは、モノフルオロフェニルおよびモノクロロフェニルから選択され、ここで、ｎは、１〜８（それらを含めて）の整数であり、そしてＲ４およびＲ５は、Ｈまたはアルキルである；そして
ｍは、１または２である；
但し、式ＩＩの化合物は、以下からなる群から選択される生物体の少なくとも１種に対して、３２μｇ／ｍＬ以下の最小阻止濃度を有する：
【化３−２】
2006504673.tif 000234
【請求項３】
式（ＩＩＩ）の化合物、およびそれらのプロドラッグおよび薬学的に受容可能な塩：
【化４−１】
2006504673.tif 000235
ここで：
Ｒ１は、アルキルである；
Ｒ２およびＲ３は、フルオロである；
Ｒ６は、Ｈ、アルキルまたはヒドロキシアルキルである；
Ｒ９は、該環内の同一または異なる炭素上で、単一または複数置換できるが、別個に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシアルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルコキシアルコキシ、置換酸素、置換窒素、ハロゲン、フェニル、置換フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ４Ｒ５、−アルキレン−Ｒａおよびそれらの分枝鎖異性体からなる群から選択され、ここで、Ｒａは、モノフルオロフェニルおよびモノクロロフェニルから選択され、ここで、ｎは、１〜８（それらを含めて）の整数であり、そしてＲ４およびＲ５は、Ｈまたはアルキルである；そして
ｍは、１または２である；
但し、式ＩＩＩの化合物は、以下からなる群から選択される生物体の少なくとも１種に対して、３２μｇ／ｍＬ以下の最小阻止濃度を有する：
【化４−２】
2006504673.tif 000236
【請求項４】
式（ＩＶ）の化合物、およびそれらのプロドラッグ、互変異性体または薬学的に受容可能な塩：
【化５】
2006504673.tif 000237
ここで：
Ｒ１は、アルキルである；
Ｒ２およびＲ３は、別個に、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ、フルオロまたはシアノアルキルであるか、または、Ｒ２およびＲ３の一方は、＝ＮＯＲ７であり、そして他方は、存在しないか、またはＲ２およびＲ３の一方は、＝ＣＨ２であり、そして他方は、存在しないが、但し、Ｒ２およびＲ３の両方がＨになることはない；Ｒ２およびＲ３の一方がフルオロであるとき、他方は、水素またはヒドロキシではない；そしてＲ２およびＲ３の一方がヒドロキシであるとき、他方は、フルオロ、水素またはヒドロキシではない；
Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｐ−アルキレン−複素環、−［Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｐ−アルキレン−置換複素環からなる群から選択され、ここで、ｐは、０または１であるが、但し、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキルは、以下を含まない：
【化６−１】
2006504673.tif 000238
Ｒ７は、Ｈまたはアルキルである；
Ｒ９は、該環内の同一または異なる炭素上で、単一または複数置換できるが、別個に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシアルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルコキシアルコキシ、置換酸素、置換窒素、ハロゲン、フェニル、置換フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ４Ｒ５、−アルキレン−Ｒａおよびそれらの分枝鎖異性体からなる群から選択され、ここで、Ｒａは、モノフルオロフェニルおよびモノクロロフェニルから選択され、ここで、ｎは、１〜８（それらを含めて）の整数であり、そしてＲ４およびＲ５は、Ｈまたはアルキルである；そして
ｍは、１または２である；
但し、式ＩＶの化合物は、以下からなる群から選択される生物体の少なくとも１種に対して、３２μｇ／ｍＬ以下の最小阻止濃度を有する：
【化６−２】
2006504673.tif 000239
【請求項５】
Ｒ９が、Ｈ、アルキルまたは置換アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、メチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
以下からなる群から選択される、化合物およびそれらのプロドラッグ、互変異性体または薬学的に受容可能な塩：
４−メトキシ−ピペリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（４，４−ジフルオロ−ブチル）−ピペリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）プロピル］−アミド；
４−エチル−ピペリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−メチル−４−プロピル−ピロリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル−アミド；
１−メチル−４−プロピル−ピロリジン−２−カルボン酸［３−シアノ−２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−エチル−ピペリジン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル｝−アミド；
１−メチル−４−プロピル−ピロリジン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシイミノ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−メチル−４−プロピル−ピロリジン−２−カルボン酸［２−メトキシイミノ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
５−ブチル−ピペリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−ペンチル−ピロリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）プロピル］−アミド；
４−（３−メチル−ブチル）−ピロリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル−プロピル］−アミド；
４−ペンチル−ピロリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−メチル−４−プロピル−ピロリジン−２−カルボン酸［２，２−ジフルオロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−ペンチル−ピロリジン−２−カルボン酸［２，２−ジフルオロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−ピロリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）プロピル］−アミド；
４−（３，３−ジフルオロ−プロピル）−ピロリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−［３−（４−クロロ−フェニル）−プロピル］−ピロリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（２，２−ジフルオロ−ペンチル）−ピロリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−プロピル−ピペリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−ペンチル−ピロリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）プロピル］−アミド；
１−（２−ヒドロキシ−プロピル）−４−ペンチル−ピロリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−４−ペンチル−ピロリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−（３−メチル−ブチル）−ピロリジン−２−カルボン酸
［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３，３−ジフルオロ−プロピル）−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル−プロピル］−アミド；
１−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−ペンチル−ピロリジン−２−カルボン酸［２，２−ジフルオロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−ペンチル−ピペリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（１−エチル−プロピル）−ピペリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−イソプロピル−ピペリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−ブチル−ピペリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−シクロヘキシル−ピペリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−エチル−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−ペンチル−ピペリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
１−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−プロピル−ピペリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−プロピル−ピペリジン−１−カルボン酸  ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル；
２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−プロピル−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
２−［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピルカルバモイル］−４−プロピル−ピペリジン−１−カルボン酸フェニルエステル；
４−（４，４−ジフルオロ−ペンチル）−ピロリジン−２−カルボン酸［２メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル−プロピル］−アミド；
４−（３，３−ジフルオロ−ブチル）−ピロリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３，３−ジフルオロ−ペンチル）−ピロリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３，３−ジフルオロ−ペンチル）−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ピペリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３，３−ジフルオロ−プロピル）−ピペリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（５，５−ジフルオロ−ペンチル）−ピペリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（５−フルオロ−ペンチル）−ピペリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（４−フルオロ−ブチル）−ピペリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−エチル−３−ヒドロキシ−ペンチル）−ピペリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−ブトキシ−ピペリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−ペンチロキシ−ピペリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（４−フルオロ−ブトキシ）−ピペリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−ブチル−ピロリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−アリル］−アミド；
１，４−ジエチル−ピペリジン−２−カルボン酸（２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３−フルオロ−プロポキシ）−ピペリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−ピペリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−イソブチル−ピペリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−プロピル−ピペリジン−２−カルボン酸［２，２−ジフルオロ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−プロピル−ピロリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−ブチル−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−プロピル−ピロリジン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）プロピル］−アミド。
【請求項８】
薬学的に受容可能な担体と請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量とを含有する、医薬組成物。
【請求項９】
哺乳動物における微生物感染を治療する方法であって、該哺乳動物に、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１０】
前記化合物が、医薬組成物中で、前記哺乳動物に、経口、非経口、経皮、局所、直腸または鼻内投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記化合物が、約０．１ｍｇ／体重１ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日の量で投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記化合物が、４−プロピル−ピペリジン−２−カルボン酸［２−メチル−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１３】
以下の構造を有する化合物：
【化７】
2006504673.tif 000240
【請求項１４】
薬学的に受容可能な担体と請求項１３に記載の化合物の治療有効量とを含有する、医薬組成物。
【請求項１５】
哺乳動物における微生物感染を治療する方法であって、該哺乳動物に、請求項１３に記載の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１６】
哺乳動物における微生物感染を治療する方法であって、該哺乳動物に、請求項１４に記載の医薬組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１７】
Ｒ２およびＲ３の一方が、水素であり、そしてＲ２およびＲ３の他方が、メチルである、請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００２年８月１５日に出願された米国仮特許出願第６０／４０３，７７０号（その開示内容は、本明細書中で参考として援用されている）から３５  Ｕ．Ｓ．Ｃ．１１９（ｅ）に基づいて優先権を主張している。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、抗菌活性を示すリンコマイシン誘導体に関する。
【０００３】
（従来技術）
リンコマイシンは、種々の微生物（特に、グラム陽性菌）の成長に悪影響を与える生合成産物である。リンコマイシンの特徴および調製は、米国特許第３，０８６，９１２号で開示されている。リンコマイシンの種々の誘導体（これらもまた、抗菌活性を有する）が調製されている。これらの誘導体には、例えば、クリンダマイシンが挙げられ、これは、米国特許第３，４９６，１６３号で記述されている。
【０００４】
リンコマイシン誘導体は、抗菌薬の発見には、依然として、魅力的な標的である。従って、抗菌活性を有するリンコマイシン誘導体は、潜在的な抗菌剤として、望まれている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要旨）
本発明は、抗菌活性を有するリンコマイシン誘導体を提供する。
【０００６】
その組成物局面の１つでは、本発明は、式（Ｉ）の化合物、およびそれらのプロドラッグ、互変異性体または薬学的に受容可能な塩に関する：
【０００７】
【化８】
2006504673.tif 000002
ここで：
Ｒ１は、アルキルである；
Ｒ２およびＲ３は、別個に、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ、フルオロまたはシアノアルキルであるか、または、Ｒ２およびＲ３の一方は、＝ＮＯＲ７であり、そして他方は、存在しないか、またはＲ２およびＲ３の一方は、＝ＣＨ２であり、そして他方は、存在しないが、但し、Ｒ２およびＲ３の両方がＨになることはない；Ｒ２およびＲ３の一方がフルオロであるとき、他方は、水素またはヒドロキシではない；そしてＲ２およびＲ３の一方がヒドロキシであるとき、他方は、フルオロ、水素またはヒドロキシではない；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｐ−アルキレン−複素環、−［Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｐ−アルキレン−置換複素環からなる群から選択され、ここで、ｐは、０または１であるが、但し、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキルは、以下を含まない：
【０００８】
【化９−１】
2006504673.tif 000003
Ｒ７は、Ｈまたはアルキルである；
Ｒ９は、該環内の同一または異なる炭素上で、単一または複数置換できるが、別個に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシアルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルコキシアルコキシ、置換酸素、置換窒素、ハロゲン、フェニル、置換フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ、−アルキレン−Ｒａおよびそれらの分枝鎖異性体からなる群から選択され、ここで、Ｒａは、モノフルオロフェニルおよびモノクロロフェニルから選択され、ここで、ｎは、１〜８（それらを含めて）の整数であり、そしてＲ４およびＲ５は、Ｈまたはアルキルである；そして
ｍは、１または２である；
但し、式Ｉの化合物は、以下からなる群から選択される生物体の少なくとも１種に対して、３２μｇ／ｍＬ以下の最小阻止濃度を有する：
【０００９】
【化９−２】
2006504673.tif 000004
好ましい実施態様では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物、およびそれらのプロドラッグおよび薬学的に受容可能な塩を提供する：
【００１０】
【化１０−１】
2006504673.tif 000005
ここで：
Ｒ１は、アルキルである；
Ｒ２およびＲ３は、別個に、Ｈ、アルキルまたはシアノアルキルであるが、但し、Ｒ２およびＲ３の両方がＨになることはない；
Ｒ６は、Ｈ、アルキルまたはヒドロキシアルキルである；
Ｒ９は、該環内の同一または異なる炭素上で、単一または複数置換できるが、別個に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシアルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルコキシアルコキシ、置換酸素、置換窒素、ハロゲン、フェニル、置換フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ、−アルキレン−Ｒａおよびそれらの分枝鎖異性体からなる群から選択され、ここで、Ｒａは、モノフルオロフェニルおよびモノクロロフェニルから選択され、ここで、ｎは、１〜８（それらを含めて）の整数であり、そしてＲ４およびＲ５は、Ｈまたはアルキルである；そして
ｍは、１または２である；
但し、式Ｉの化合物は、以下からなる群から選択される生物体の少なくとも１種に対して、３２μｇ／ｍＬ以下の最小阻止濃度を有する：
【００１１】
【化１０−２】
2006504673.tif 000006
特に好ましい実施態様では、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物、およびそれらのプロドラッグおよび薬学的に受容可能な塩：
【００１２】
【化１１−１】
2006504673.tif 000007
ここで：
Ｒ１は、アルキルである；
Ｒ２およびＲ３は、フルオロである；
Ｒ６は、Ｈ、アルキルまたはヒドロキシアルキルである；
Ｒ９は、該環内の同一または異なる炭素上で、単一または複数置換できるが、別個に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシアルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルコキシアルコキシ、置換酸素、置換窒素、ハロゲン、フェニル、置換フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ、−アルキレン−Ｒａおよびそれらの分枝鎖異性体からなる群から選択され、ここで、Ｒａは、モノフルオロフェニルおよびモノクロロフェニルから選択され、ここで、ｎは、１〜８（それらを含めて）の整数であり、そしてＲ４およびＲ５は、Ｈまたはアルキルである；そして
ｍは、１または２である；
但し、式Ｉの化合物は、以下からなる群から選択される生物体の少なくとも１種に対して、３２μｇ／ｍＬ以下の最小阻止濃度を有する：
【００１３】
【化１１−２】
2006504673.tif 000008
他の好ましい実施態様では、式（ＩＶ）の化合物、およびそれらのプロドラッグ、互変異性体または薬学的に受容可能な塩：
【００１４】
【化１２】
2006504673.tif 000009
ここで：
Ｒ１は、アルキルである；
Ｒ２およびＲ３は、別個に、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ、フルオロまたはシアノアルキルであるか、または、Ｒ２およびＲ３の一方は、＝ＮＯＲ７であり、そして他方は、存在しないか、またはＲ２およびＲ３の一方は、＝ＣＨ２であり、そして他方は、存在しないが、但し、Ｒ２およびＲ３の両方がＨになることはない；Ｒ２およびＲ３の一方がフルオロであるとき、他方は、水素またはヒドロキシではない；そしてＲ２およびＲ３の一方がヒドロキシであるとき、他方は、フルオロ、水素またはヒドロキシではない；
Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｐ−アルキレン−複素環、−［Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｐ−アルキレン−置換複素環からなる群から選択され、ここで、ｐは、０または１であるが、但し、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキルは、以下を含まない：
【００１５】
【化１３−１】
2006504673.tif 000010
Ｒ７は、Ｈまたはアルキルである；
Ｒ９は、該環内の同一または異なる炭素上で、単一または複数置換できるが、別個に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシアルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルコキシアルコキシ、置換酸素、置換窒素、ハロゲン、フェニル、置換フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ、−アルキレン−Ｒａおよびそれらの分枝鎖異性体からなる群から選択され、ここで、Ｒａは、モノフルオロフェニルおよびモノクロロフェニルから選択され、ここで、ｎは、１〜８（それらを含めて）の整数であり、そしてＲ４およびＲ５は、Ｈまたはアルキルである；そして
ｍは、１または２である；
但し、式Ｉの化合物は、以下からなる群から選択される生物体の少なくとも１種に対して、３２μｇ／ｍＬ以下の最小阻止濃度を有する：
【００１６】
【化１３−２】
2006504673.tif 000011
本発明の範囲内のリンコマイシン誘導体には、以下の表Ｉで示したものが挙げられる：
【００１７】
【化１４】
2006504673.tif 000012
【００１８】
【表１−１】
2006504673.tif 000013
＊個々の異性体または混合物のいずれかとしてＲおよび／またはＳ異性体を含む。
【００１９】
【表１−２】
2006504673.tif 000014
【００２０】
【表１−３】
2006504673.tif 000015
下記のように、これらの化合物は、アセトアミド誘導体に基づいて命名されているが、その代わりに、これらの化合物は、１−チオ−Ｌ−スレオ−α−Ｄ−ガラクト−オクトピラノシドに基づいて命名できる。本発明の範囲内の具体的な化合物には、以下の化合物、およびそれらのプロドラッグ、互変異性体または薬学的に受容可能な塩が挙げられる：
１−（４−エチルピペリド−６−イル）−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミド；
１−（４−ｎ−プロピル−Ｎ−メチルピロリジン−２−イル）−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミド；
１−（４−ｎ−プロピル−Ｎ−メチルピロリジン−２−イル）−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチル−３−シアノプロプ−１−イル｝アセトアミド；
１−（−４−エチルピペリジル）−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミド；
１−（−４−ｎ−プロピル−Ｎ−メチルピロリジン−２−イル）−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−ヒドロキシイミノプロプ−１−イル｝アセトアミド；
１−（−４−ｎ−プロピル−Ｎ−メチルピロリジン−２−イル）−Ｎ−１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メトキシイミノプロプ−１−イル｝アセトアミド；
１−（−３−ｎ−ブチルピペリド−６−イル）−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミド；
１−（４−ｎ−ペンチルピロリジン−２−イル）−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミド；
１−［４−（３−メチルブト−１−イル）メチルピロリジン−２−イル］−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミド；
１−（−４−ｎ−ペンチルピロリジン−２−イル）−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミド；
１−（−４−ｎ−プロピル−Ｎ−メチルピロリジン−２−イル）−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２，２−ジフルオロプロプ−１−イル｝アセトアミド；
１−（−４−ｎ−ペンチルピロリジン−２−イル）−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２，２−ジフルオロプロプ−１−イル｝アセトアミド；
１−（４−（３−ｐ−フルオロフェニル）プロプ−１−イルピロリジン−２−イル）−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミド；
１−［４−（３，３−ジフルオロプロプ−１−イル）メチルピロリジン−２−イル］−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミド；
１−（−４−（３−ｐ−クロロフェニル）プロプ−１−イルピロリジン−２−イル）−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミド；
１−［４−（２，２−ジフルオロペント−１−イル）メチルピロリジン−２−イル］−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミド；
１−（−４−ｎ−プロピルピペリド−６−イル）−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミド；
１−［４−ｎ−ペンチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチ−１−イル）メチルピロリジン−２−イル］−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミド；
１−［４−ｎ−ペンチル−Ｎ−（２−（Ｒ）−メチル−２−ヒドロキシエチ−１−イル）メチルピロリジン−２−イル］−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミド；
１−［４−ｎ−ペンチル−Ｎ−（２−（Ｓ）−メチル−２−ヒドロキシエチ−１−イル）メチルピロリジン−２−イル］−Ｎ−｛Ｉ−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミド；
１−（−４−ｎ−ペンチル−Ｎ−（３−ヒドロキシプロプ−１−イル）メチルピロリジン−２−イル）−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミド；
１−［４−（３−メチルブト−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチ−１−イル）メチルピロリジン−２−イル］−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミド；
１−［４−（３，３−ジフルオロプロプ−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチ−１−イル）メチルピロリジン−２−イル］−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミド；
１−［４−ｎ−ペンチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチ−１−イル）メチルピロリジン−２−イル］−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２，２−ジフルオロプロプ−１−イル｝アセトアミド；
１−（４−ｎ−ペンチルピペリド−６−イル）−Ｎ−｛［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミド；
１−［４−（１−エチルプロプ−１−イル）ピペリド−６−イル］−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミド；
１−（４−イソプロピルピペリド−６−イル）−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミド；
１−（４−ｎ−ブチルピペリド−６−イル）−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミド；
１−（４−シクロヘキシルピペリド−６−イル）−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミド；
１−（４−エチル−Ｎ−ヒドロキシエチル−ピペリド−６−イル）−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミド；
１−（４−ｎ−ペンチル−Ｎ−ヒドロキシエチル−ピペリド−６−イル）−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミド；
１−（４−ｎ−プロピル−Ｎ−ヒドロキシエチル−ピペリド−６−イル）−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミド；
１−［４−ｎ−プロピル−Ｎ−（Ｆ−ｍｏｃ）−ピペリド−６−イル］−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミド；
１−［４−ｎ−プロピル−Ｎ−（カルボン酸エチルエステル）−ピペリド−６−イル］−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミド；
１−［４−ｎ−プロピル−Ｎ−（カルボン酸フェニルエステル）−ピペリド−６−イル］−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミド；
１−［４−（４，４−ジフルオロペント−１−イル）メチルピロリジン−２−イル］−Ｎ−｛Ｉ−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミド；
１−［４−（３，３−ジフルオロブト−１−イル）メチルピロリジン−２−イル］−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミド；
１−［４−（３，３−ジフルオロペント−１−イル）メチルピロリジン−２−イル］−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミド；
１−［４−（３，３−ジフルオロペント−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチ−１−イル）メチルピロリジン−２−イル］−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミド；
１−（４−（２，２−ジフルオロエト−１−イル）−ピペリド−６−イル）−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミド；
１−（４−（３，３−ジフルオロプロプ−１−イル）ピペリド−６−イル）−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミド；
１−（４−（５，５−ジフルオロペント−１−イル）ピペリド−６−イル）−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミド；
１−（４−（５−フルオロペント−１−イル）ピペリド−６−イル）−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロピル−１−イル｝アセトアミド；
１−（４−（４−フルオロブト−１−イル）ピペリド−６−イル）−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミド；
１−（４−（３−エチル−３−ヒドロキシペント−１−イル）ピペリド−６−イル）−Ｎ−１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミド；
１−（４−ブトキシピペリド−６−イル）−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミド；
１−（４−ペントキシピペリド−６−イル）−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミド；
１−（４−（４−フルオロブトキシ）ピペリド−６−イル）−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミド；
１−［４−ｎ−ブチルプロプ−１−イル）メチルピロリジン−２−イル］−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチル−アリル｝アセトアミド；
１−（４−エチル−Ｎ−エチル−ピペリド−６−イル）−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミド；
１−（４−（３−フルオロプロポキシ）ピペリド−６−イル）−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミド；
１−（４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピペリド−６−イル）−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミド；
１−（４−イソブチルピペリド−６−イル）−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミド；
１−（４−ｎ−プロピルピペリド−６−イル）−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２，２−ジフルオロ−プロプ−１−イル｝アセトアミド；
１−［４−ｎ−プロピル−４−フルオロ−メチルピロリジン−２−イル］−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミド；
１−［４−ｎ−ブチル−４−フルオロ−メチルピロリジン−２−イル］−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミド；
４−フルオロ−４−プロピル−ピロリジン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド；
４−フルオロ−４−プロピル−ピロリジン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミド。
【００２１】
本明細書中で規定した化合物、互変異性体、プロドラッグおよび薬学的に受容可能な塩は、細菌、原生動物、真菌および寄生虫に対して活性を有し得る。
【００２２】
他の局面では、本発明は、薬学的に受容可能な塩と本明細書中で規定した化合物の１種またはそれ以上の治療有効量とを含有する医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、さらに、１種またはそれ以上の追加抗菌剤を含有し得、それらの１種は、グラム陰性菌に対して活性であり得る。それらの１種はまた、グラム陽性菌に対して活性であり得る。
【００２３】
その方法局面の１つでは、本発明は、哺乳動物における微生物感染を治療する方法であって、該方法は、該哺乳動物に、本発明の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。本発明の化合物は、前記哺乳動物に、経口、非経口、経皮、局所、直腸または鼻内投与され得る。
【００２４】
その方法局面の１つでは、本発明は、哺乳動物における微生物感染を治療する方法であって、該方法は、該哺乳動物に、本発明の化合物を含有する医薬組成物を投与する工程を包含する。本発明の医薬組成物は、さらに、１種またはそれ以上の追加抗菌剤を含有し得、それらの１種は、グラム陰性菌に対して活性であり得る。それらの１種はまた、グラム陽性菌に対して活性であり得る。前記医薬組成物は、前記哺乳動物に、経口、非経口、経皮、局所、直腸または鼻内投与され得る。
【００２５】
好ましい実施態様では、前記微生物感染は、グラム陽性感染である。追加実施態様では、前記感染は、グラム陰性感染である。さらに他の実施態様では、前記感染は、放線菌感染、マイコプラズマ感染またはクラミジア感染であり得る。
【００２６】
さらに他の局面では、本発明は、新規中間体および式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物を調製する方法を提供する。
【００２７】
（発明の詳細な説明）
上記のように、本発明は、抗菌活性（特に、グラム陽性菌活性）を示すリンコマイシン誘導体に関する。しかしながら、本発明をさらに詳細に説明する前に、まず、以下の用語を定義する。
【００２８】
（定義）
特に明記しない限り、本明細書および請求の範囲で使用する以下の用語は、以下で示した意味を有する：
「アシル」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’基を意味し、ここで、Ｒ’は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。
【００２９】
「アシルオキシ」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’基を意味し、ここで、Ｒ’は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。
【００３０】
「アルケニル」とは、２個〜８個の炭素原子を有する直鎖不飽和一価炭化水素ラジカルまたは３個〜８個の炭素原子を有する分枝不飽和一価炭化水素ラジカルであって、少なくとも１個の二重結合（−Ｃ＝Ｃ−）を含有するものを意味する。アルケニル基の例には、アリル、ビニル、２−ブテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３１】
「アルコキシ」とは、「アルキル−Ｏ−」基を意味し、これには、一例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、第二級ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシなどが挙げられる。
【００３２】
「アルコキシアルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−アルキレン−Ｏ−基を意味し、ここで、アルキルは、本明細書中で定義したとおりである。
【００３３】
「アルキル」とは、１個〜８個の炭素原子を有する直鎖飽和一価炭化水素ラジカルまたは３個〜８個の炭素原子を有する分枝飽和一価炭化水素ラジカルを意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−フェニルなどのような基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
「アルキレン」とは、１個〜８個の炭素原子を有する直鎖二価炭化水素ラジカルまたは３個〜８個の炭素原子を有する分枝二価炭化水素ラジカルを意味する。アルキレン基の例には、メチレン、エチレン、２−メチルプロピレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
「アルキルチオ」とは、「アルキル−Ｓ−」基を意味し、これには、一例として、メチルチオ、ブチルチオなどが挙げられる。
【００３６】
「アルキニル」とは、２個〜８個の炭素原子を有する直鎖一価炭化水素ラジカルまたは３個〜８個の炭素原子を有する分枝一価炭化水素ラジカルであって、少なくとも１個の三重結合（−Ｃ≡Ｃ−）を含有するものを意味する。アルキニル基の例には、エチニル、プロピニル、２−ブチニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３７】
「アミノ」または「置換窒素」とは、「−ＮＲａＲｂ」基を意味し、ここで、ＲａおよびＲｂは、別個に、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。
【００３８】
「アミノカルボキシアルキル」とは、「−ＲｃＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ」基を意味し、ここで、Ｒｃは、上で定義したアルキレンであり、そしてＲａおよびＲｂは、上で定義したとおりである。
【００３９】
「アリール」とは、６個〜１４個の環原子を有する一価の単環式または二環式芳香族炭素環基を意味する。例には、フェニル、ナフチルおよびアントリルが挙げられるが、これらに限定されない。このアリール環は、必要に応じて、５員、６員または７員の単環式非芳香環に縮合され得、この環は、必要に応じて、１個または２個のヘテロ原子を含有し、これらのヘテロ原子は、別個に、酸素、窒素またはイオウから選択され、残りの環原子は、Ｃであり、ここで、１個または２個のＣは、必要に応じて、カルボニルで置き換えられている。縮合環を有する代表的なアリール基には、２，５−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキサニル、クロマニル、イソクロマニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ジヒドロイソベンゾフラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、ベンズイミダゾール−２−オニル、２−Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
「カルボニル」とは、「Ｃ（Ｏ）」基を意味する。
【００４１】
「カルボキシ」とは、「Ｃ（Ｏ）Ｏ」基を意味する。
【００４２】
「シアノアルキル」とは、１個またはそれ以上のシアノ（−ＣＮ）基で置換したアルキル基（ここで、アルキルは、上で定義したとおりである）を意味するが、但し、もし、２個のシアノ基が存在しているなら、それらは、両方共に同じ炭素上になることはない。シアノアルキル基の例には、例えば、シアノメチル、２−シアノエチル、２−シアノプロピルなどが挙げられる。
【００４３】
「シクロアルキル」とは、単一または複数の環を有する３個〜２０個の炭素原子の環状アルキル基を意味し、これには、一例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル、アダマンタニルなどが挙げられる。本発明のシクロアルキル基には、また、縮合した多環式の環も挙げられ、ここで、その多環式の環内の１個またはそれ以上の環は、その構造の核または骨格への結合点が非芳香環上にある限り（例えば、フルオレニル）、芳香族である。
【００４４】
「シクロアルキルアルキル」とは、−ＲｃＲｄ基を意味し、ここで、Ｒｃは、アルキレン基であり、そしてＲｄは、シクロアルキル基であり、これらは、上で定義されている。例には、シクロプロピルメチレン、シクロヘキシルエチレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４５】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００４６】
「ハロアルキル」とは、１個またはそれ以上（好ましくは、１個〜６個）の同一または異なるハロゲン原子で置換したアルキル（ここで、アルキルは、上で定義したとおりである）を意味する。ハロアルキル基の例には、トリフルオロメチル、３−フルオロプロピル、２，２−ジクロロエチルが挙げられる。
【００４７】
「ヘテロアリール」とは、５個〜１０個の環原子を有する一価の単環式または二環式芳香族ラジカルを意味し、この環は、１個、２個または３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子は、Ｃである。代表例には、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリニル、キノキサリニル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チアゾリル、イソキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インドリル、２−ピリドニル、４−ピリドニル、Ｎ−アルキル−２−ピリドニル、ピラジノニル、ピリダジノニル、オキサゾロニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４８】
「ヘテロ環」または「複素環」とは、単一環または複数の縮合環を有する飽和または不飽和基を意味し、これは、その環内に、１個〜１０個の炭素原子および１個〜４個のヘテロ原子を有し、これらのヘテロ原子は、窒素、イオウまたは酸素からなる群から選択され、ここで、縮合環系では、それらの環の１個またはそれ以上は、アリールまたはヘテロアリールであり得、これらは、本明細書中で定義されている。複素環およびヘテロアリールの例には、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル（これはまた、チアモルホリニルとも呼ばれる）、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４９】
「複素環」は、必要に応じて、以下からなる群から選択される１個〜３個の置換基で置換され得る：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシ、シアノ、オキソ、ニトロおよびアルキルチオ（これらは、本明細書中で定義されている）。
【００５０】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」とは、−ＯＨ基を意味する。
【００５１】
「ヒドロキシアルキル」とは、１個またはそれ以上の−ＯＨ基で置換したアルキル（ここで、アルキルは、上で定義したとおりである）を意味するが、但し、もし、２個の水酸基が存在しているなら、それらは、両方とも同一炭素原子上にあることはない。ヒドロキシアルキル基の例には、例えば、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピルなどが挙げられる。
【００５２】
「哺乳動物」との用語は、ヒト、家畜およびペットを含めた全ての哺乳動物を意味する。
【００５３】
「任意の」または「必要に応じて」とは、引き続いて記述された事象または状況が起こり得るが起こらなくてもよいこと、およびこの記述が、該事象が起こる場合および該事象が起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「アルキル基で必要に応じて一置換または二置換したアリール基」とは、そのアルキル基が存在し得るが存在しなくてもよいこと、その記述が、アリール基がアルキル基で一置換または二置換されている場合およびアリール基がアルキル基で置換されていない場合を含むことを意味する。
【００５４】
「薬学的に受容可能な担体」とは、一般に、安全かつ非毒性であり、生物学的またはそれ以外のいずれでも有害ではない医薬組成物を調製する際に有用な担体を意味し、これには、ヒトの医薬品用途だけでなく獣医学用途にも許容できる担体が挙げられる。本明細書および請求の範囲で使用される「薬学的に受容可能な担体」には、１種またはそれ以上のこのような担体が含まれる。
【００５５】
化合物の「薬学的に受容可能な塩」とは、薬学的に受容可能であって親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。このような塩には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
（１）酸付加塩であって、これらは、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）で形成されるか、または有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプタン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸など）で形成される；または
（２）親化合物中に存在している酢酸プロトンが金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンまたはアルミニウムイオン）で置き換えられているか、または有機塩基（例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなど）と配位しているときに形成される塩。
【００５６】
「プロドラッグ」とは、このようなプロドラッグを哺乳動物被験体に投与したとき、インビボで対象発明の化合物に従って活性親薬剤を放出する任意の化合物を意味する。対象発明の化合物のプロドラッグは、それらを変性することによって開裂して親化合物をインビボで放出し得るような様式で、対象発明の化合物で存在している官能基を変性することにより、調製される。プロドラッグには、対象発明の化合物が挙げられ、ここで、対象発明の化合物中の水酸基、アミノ基またはスルフヒドリル基は、インビボで開裂されてそれぞれ遊離の水酸基、アミノ基またはスルフヒドリル基を再生し得る任意の基に結合される。プロドラッグの例には、対象発明の化合物中のヒドロキシ官能基のＣ１〜Ｃ１０エステル（例えば、酢酸エステル、ギ酸エステルおよび安息香酸エステル誘導体）、カーバメート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）などが挙げられるが、これらに限定されない。具体的な例には、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（０）Ｏ−置換ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｏ）０］ｐ−アルキレン−複素環、−［Ｃ（Ｏ）Ｏ］ｐ−アルキレン−置換複素環が挙げられ、ここで、ｐは、０または１であるが、但し、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキルは、以下を含まない：
【００５７】
【化１５】
2006504673.tif 000016
「置換アルキル」とは、その水素原子の１個またはそれ以上をハロゲン（すなわち、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩ）、酸素、ヒドロキシ、アミン（第一級）、アミン（第二級−上記アルキルで置換したアルキル）、アミン（第三級−上記アルキルで置換したアルキル）、イオウ、−ＳＨまたはフェニルで置き換えたアルキル基（これは、上で定義した）を意味する。置換アルキル基の例には、１−フルオロエチル、１−クロロエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、１−ブロモプロピル、２−ヨードプロピル、１−クロロブチル、４−フルオロブチルおよび４−クロロブチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
「置換アリール」とは、１個またはそれ以上の置換基、好ましくは、１個〜３個の置換基で置換したアリール環を意味し、この置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオおよびチオアルキルからなる群から選択される。このアリール環は、必要に応じて、縮合され得、５員、６員または７員の単環式の非芳香環を形成し、この環は、１個または２個のヘテロ原子を含有し、このヘテロ原子は、酸素も、窒素またはイオウから選択され、残りの環原子は、炭素であり、この場合、１個または２個の炭素原子は、必要に応じて、カルボニルで置き換えられている。
【００５９】
「置換シクロアルキル」とは、アルキル基で置換したシクロアルキルを意味し、ここで、アルキルは、上で定義したとおりであるか、または置換アルキルについて上で定義した基である。代表的な例には、２−シクロプロピルエチル、３−シクロブチルプロピル、４−シクロペンチルブチル、４−シクロヘキシルブチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６０】
「置換ヘテロアリール」とは、１個またはそれ以上の置換基、好ましくは、１個〜３個の置換基で置換したヘテロアリール環（ここで、ヘテロアリールは、上で定義したとおりである）を意味し、この置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオおよびチオアルキルからなる群から選択され、ここで、該置換基は、本明細書中で定義したとおりである。
【００６１】
「置換酸素」とは、「−Ｏ−Ｒｄ」基を意味し、ここで、Ｒｄは、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、ここで、該置換基は、上で定義したとおりである。
【００６２】
「置換フェニル」とは、その水素原子の１個またはそれ以上をハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アミン（第一級、第二級および第三級であって、後者の２種は、アルキルで置換されている）、−ＳＨおよびフェニルで置き換えたフェニル環を意味する。代表的な例には、ｐ−ブロモフェニル、ｍ−ヨードフェニル、ｏ−クロロフェニル、ｐ−エチルフェニル、ｍ−プロピルフェニル、ｏ−メチルフェニルおよびｐ−オクチルフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
「チオアルキル」とは、１個またはそれ以上の−ＳＨ基で置換したアルキル（ここで、アルキルは、上で定義したとおりである）を意味するが、但し、もし、２個の水酸基が存在しているなら、それらは、両方共に同じ炭素原子上にあることはない。チオアルキル基の例には、例えば、チオメチル、２−チオエチル、２−チオプロピルなどが挙げられる。
【００６４】
「治療有効量」とは、疾患を治療するために哺乳動物に投与したときに、その疾患に対してこのような治療を達成するのに十分な化合物または組成物の量を意味する。この「治療有効量」は、その化合物または組成物、疾患およびその重症度、および治療する哺乳動物の年齢、体重などに依存して、変わる。
【００６５】
疾患を「治療する」または「治療」とは、以下が挙げられる：
（１）その疾患を予防すること、すなわち、疾患に晒され得るか感染し易いが疾患の症状を経験していないか示していない哺乳動物において、その疾患の臨床症状が発症させないようにすること；
（２）その疾患を阻止すること、すなわち、疾患またはその臨床症状の発症を抑えるか少なくすること；または
（３）その疾患を軽減すること、すなわち、疾患またはその臨床症状の退行を引き起こすこと。
【００６６】
「互変異性体」とは、水素原子が移動して２種またはそれ以上の構造を生じる異性体を意味する。
【００６７】
本発明の化合物は、一般に、ＩＵＰＡＣまたはＣＡＳ命名法体系に従って、命名される。当業者に周知の略語は、使用され得る（例えば、「Ｐｈ」は、フェニルであり、「Ｍｅ」は、メチルであり、「Ｅｔ」は、エチルであり、「Ｂｎ」は、ベンジルであり、「ｈ」は、時間であり、そして「ｒｔ」は、室温である）。
【００６８】
（一般的な合成スキーム）
本発明の化合物は、以下で示した反応スキームで描写された方法により、製造できる。
【００６９】
これらの化合物を調製する際に使用される出発物質および試薬は、業者（例えば、Ｔｏｒａｎｔｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｎｏｒｔｈ  Ｙｏｒｋ，ＯＮ  Ｃａｎａｄａ），Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ），Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ），Ｅｍｋａ−Ｃｈｅｍｉｅ，ｏｒ  Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ，ＵＳＡ））から入手できるか、以下のような参考文献で示された手順に従って、当業者に公知の方法により、調製されるか、いずれかである：Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１５（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１），Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９），Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１），Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）およびＬａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９）。これらのスキームは、単に、本発明の化合物が合成できる一部の方法の例示にすぎず、これらのスキームに対して種々の改良を行うことができ、それらは、本開示を参照して、当業者に示唆される。
【００７０】
当業者に明らかなように、ある種の官能基が望ましくない反応を受けるのを防止するために、通常の保護基が必要であり得る。種々の官能基に適当な保護基だけでなく、特定の官能基を保護し脱保護するのに適当な条件は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１およびそこで引用された参考文献には、多数の保護基が記述されている。
【００７１】
その反応の出発物質および中間体は、もし望ましいなら、通常の技術（これには、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどが挙げられるが、これらに限定されない）を使用して、単離され精製され得る。このような物質は、通常の手段（これには、物理的定数およびスペクトルデータが含まれる）を使用して、特徴付けられ得る。
【００７２】
本発明の化合物は、典型的には、１個またはそれ以上のキラル中心を含む。従って、もし望ましいなら、このような化合物は、純粋な立体異性体として、調製または単離できる。全てのこのような立体異性体（およびそれに富んだ混合物）は、特に明記しない限り、本発明の範囲内である。純粋な立体異性体（またはそれに富んだ混合物）は、例えば、当該技術分野で周知の光学活性の出発物質または立体選択的試薬を使用して、調製され得る。あるいは、このような化合物のラセミ混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤などを使用して、分離できる。
【００７３】
（式（Ｉ）の化合物の調製）
一般に、本発明の式（Ｉ）の化合物を調製するために、適当に７−置換したリンコサミン中間体および適当に置換したピロリジニルまたはピペリジルカルボン酸を、反応条件下にて、好ましくは、不活性有機溶媒中で、カップリング試薬および有機塩基の存在下にて、縮合する。この反応は、任意数の公知のカップリング試薬（例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）、カルボジイミド、クロロギ酸イソブチル、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）など）を使って、実行できる。適当な有機塩基には、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどが挙げられる。使用できる適当な不活性有機溶媒には、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロロメタンなどが挙げられる。この反応物は、典型的には、約０℃〜約５０℃の範囲の温度で、リンコサミンに対して過剰のカルボン酸を使用して、縮合される。この反応は、完結まで継続され、これは、典型的には、約２〜１２時間起こる。
【００７４】
本明細書中で定義したように（すなわち、Ｒ２／Ｒ３）、適当に７−置換したリンコサミン中間体は、メチル６−アミノ−６，８−ジデオキシ−１−チオ−エリトロ−α−Ｄ−ガラクト−オクトピラノシド（これは、Ｈｏｅｋｓｅｍａ，ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９６７，８９  ２４４８−２４５２で記述されているようにして、調製できる）から、当業者に周知の方法により、合成される。７−置換リンコサミン中間体の具体的な合成は、スキーム１〜５にて、以下で示す。
【００７５】
本明細書中で定義したように（すなわち、Ｒ９）、適当に置換したピロリジニルまたはピペリジルカルボン酸中間体もまた、プロリンおよびピリジンから、当業者に周知の方法により、合成される。本発明のカルボン酸中間体の合成で使用できるプロリンおよびピリジンには、例えば、４−オキソプロリンおよび４−置換ピリジンが挙げられる。この合成で使用されるプロリンおよびピリジンは、ＡｌｄｒｉｃｈおよびＳｉｇｍａのような業者から市販されている。あるいは、これらのプロリンおよびピリジンは、当業者に周知の方法により、調製できる。適当に置換したピロリジニルまたはピペリジルカルボン酸中間体の具体的な合成は、スキーム６〜１０にて、以下で示す。
【００７６】
以下のスキーム１は、１ｃのリンコサミン中間体の一般的な合成を図示しており、ここで、Ｐは、Ｎ−保護基（好ましくは、ＣｂｚまたはＢｏｃのいずれか）であり、そしてＲ１は、式（Ｉ）について定義したとおりである。
【００７７】
【化１６】
2006504673.tif 000017
（スキーム１；リンコサミン中間体１ｃの一般的な合成）
（ａ）Ｎ−保護（Ｂｏｃ，Ｃｂｚ）；（ｂ）Ｏ−シリル保護（ＴＭＳ）；（ｃ）Ｓｗｅｒｎ酸化。
【００７８】
スキーム１で示すように、Ｈｏｅｋｓｅｍａ，ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９６７，８９  ２４４８−２４５２で記述されているようにして、メチル６−アミノ−６，８−ジデオキシ−１−チオ−エリトロ−α−Ｄ−ガラクト−オクトピラノシド１ａを調製する。次いで、生成物１ａのアミノ官能基およびヒドロキシ官能基を、適当な保護基で保護する。適当なＮ−保護基は、二炭酸ジ−ｔ−ブチル、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミドなどを加えることにより、形成できる。これらの水酸基は、適当な有機塩基（例えば、トリエチルアミン（ＴＥＡ））の存在下にて、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミドと反応させるか、または適当な有機塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、塩化トリメチルシリルと反応させるか、いずれかにより、トリメチルシリル（ＴＭＳ）に変換できる。このＮ−保護は、典型的には、このＯ−保護の前に、達成される。溶媒を蒸発させた後に粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけると、保護した生成物１ｂが得られる。
【００７９】
１ｂの７−Ｏ−トリメチルシリル基を化学選択的に脱保護し、そして酸化して、７−ケト−リンコサミン誘導体１ｅを得る。この選択的な変換は、不活性有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）中にて、ジメチルスルホキシドおよび塩化オキサリルに保護生成物１ｂを加えるのに続いて適当な有機塩基（例えば、トリエチルアミン）を加えることにより、実行される。あるいは、この変換は、不活性有機溶媒中にて、ジメチルスルホキシドおよび適当な活性剤に１ｂを加えることにより、実行され得る。この反応は、典型的には、約−７０℃〜８０℃の範囲の温度で、行われる。得られた反応混合物を、低温で攪拌し、次いで、約−５０℃まで温める。この反応を、この第二温度で、約１時間〜３時間維持する。その反応混合物に、適当な塩基（例えば、ＴＥＡ、ピリジンなど）を加える。その反応混合物を適当にワークアップして、生成物１ｃを得る。１ｂから１ｃへの変換で使用される一般的な種類の条件は、Ｓｗｅｒｎ酸化条件として、当該技術分野で公知である。
【００８０】
以下のスキーム２は、リンコサミン中間体２ｂの一般的な合成を図示しており、ここで、Ｐは、Ｎ−保護基（ＣｂｚまたはＢｏｃのいずれか）であり、Ｒ１は、式（Ｉ）について定義したとおりであり、そしてＲ２およびＲ３の一方は、水素であり、そして他方は、式（Ｉ）について定義したとおりである。
【００８１】
【化１７】
2006504673.tif 000018
（スキーム２；リンコサミン中間体２ｂの一般的な合成）
（ａ）ウィッティヒオレフィン化（Ｒ２ＰＰｈ３＋Ｘ−、Ｒ２ＰＯ（ＯＥｔ）２、塩基、溶媒）；（ｂ）および（ｃ）Ｈ２／Ｐｄ、Ｇｌｏｂａｌ脱保護
スキーム２で示すように、ウィッティヒ反応またはホーマー−ワーズワース−エモンズ反応を使用して、ケト−リンコサミン中間体１ｃを反応させて、アルケンを形成する。この反応では、強塩基を使用して、適当なホスホニウム塩またはホスホネートを脱プロトン化して、リンイリドを形成する。使用できる適当なホスホニウム塩には、ハロゲン化アルキルトリフェニルホスホニウムがあり、これは、トリフェニルホスフィンとハロゲン化アルキルとを反応させることにより、調製できる。適当なリン含有化合物には、例えば、臭化メチルトリフェニルホスホニウム、ホスホン酸ジエチル（シアノメチル）などが挙げられる。このイリドを形成するのに使用できる適当な強塩基には、有機リチウム試薬、カリウム第三級ブトキシドなどが挙げられる。このリンイリドの形成は、典型的には、不活性雰囲気（例えば、Ｎ２）下にて、不活性有機溶媒（例えば、トルエン、ＴＨＦなど）中で、低温で、行われる。
【００８２】
このリンイリドを形成した後、その反応物に、生成物１ｃを加える。この反応は、好都合には、−４０℃と室温の間の温度で実行でき、そして完結するまで（典型的には、１〜４時間）、攪拌される。得られた有機溶液をワークアップし、その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、アルケン生成物２ａが得られる。
【００８３】
必要に応じて、２ａの生成物は、通常の技術（例えば、クロマトグラフィー）を使用して精製され得、該精製した生成物は、引き続いたカップリング反応で使用され得、本発明のビニルリンコサミン中間体が得られる。
【００８４】
次いで、生成物２ａを水素化して、飽和生成物２ｂを得る。この水素化は、典型的には、Ｐａｒｒボトル中にて、炭素上１０％パラジウムを使用して、極性溶媒（例えば、メタノール、エタノールなど）中で実行される。このボトルをパージし、約５０〜７０ｐｓｉまでＨ２を充填し、そして完結するまで（典型的には、約１２〜２４時間）、振盪する。得られた反応混合物を、例えば、セライトで濾過し、そして極性有機溶媒（例えば、メタノール）でリンスする。その有機溶液を、樹脂漏斗（これは、乾燥し洗浄したＤｏｗｅｘ  ５０ｗ−４００ｘＨ＋形状を含む）に移すことによりワークアップし、そして振盪する。この樹脂をメタノールおよび水で洗浄した後、ＭｅＯＨ中の５％ＴＥＡで洗浄することにより、その樹脂から、生成物２ｂを溶出する。この生成物はまた、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製できる。
【００８５】
スキーム３は、リンコサミン中間体３ｂの一般的な合成を図示しており、ここで、Ｐは、Ｎ−保護基（好ましくは、ＣｂｚまたはＢｏｃのいずれか）であり、Ｒ１は、式（Ｉ）について定義したとおりであり、そしてＲ２およびＲ３の一方は、アルキルであり、そして他方は、−ＯＨである。
【００８６】
【化１８】
2006504673.tif 000019
（スキーム３；リンコサミン中間体３ｂの一般的な合成）
（ａ）Ｒ２Ｍ（炭素求核試薬）；（ｂ）（ｉ）ＴＭＳ脱保護（Ｈ＋またはＦ−）および（ｉｉ）Ｎ−保護
スキーム３で示すように、適当な有機溶媒中にて、７−ケトリンコサミン中間体１ｅに、適当な炭素求核試薬を加えて、７−ヒドロキシリンコサミン中間体３ｂを得る。適当な炭素求核試薬には、塩化メチルマグネシウム、ジエチル亜鉛、ナトリウムアセチリドなどが挙げられ、そして使用できる適当な不活性有機溶媒には、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、トルエンなどが挙げられる。この反応は、典型的には、低温（約０℃）で、約３〜５時間行われる。次いで、その反応を飽和酸性水溶液（例えば、飽和ＮＨ４Ｃｌ／Ｈ２Ｏ水溶液）でクエンチする。次いで、クエンチした混合物をワークアップし、そしてクロマトグラフィーで精製して、生成物３ｂを得ることができる。
【００８７】
以下のスキーム４は、リンコサミン中間体４ｂの一般的な合成を図示しており、ここで、Ｐは、Ｎ−保護基（好ましくは、Ｂｏｃ）であり、Ｒ１は、式（Ｉ）について定義したとおりであり、そしてＲ２／Ｒ３は、オキシム（＝ＮＯＲ７）であり、ここで、Ｒ７は、式（Ｉ）について定義したとおりである。
【００８８】
【化１９】
2006504673.tif 000020
（スキーム４；７−オキシム−リンコサミン４ｂの一般的な合成）
スキーム４で示すように、適当な試薬（例えば、Ｏ−トリメチルシリルヒドロキシルアミン、Ｏ−アルキルヒドロキシルアミン塩酸塩（例えば、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩）など）の存在下にて攪拌することにより、このリンコサミン中間体をそのオキシムに変換する。この反応は、典型的には、極性溶媒（例えば、メタノール）中にて、行われる。この反応は、好都合には、室温で、約８〜２４時間にわたって行うことができる。溶媒を除去して、Ｎ−保護生成物４ａを得る。
【００８９】
この保護基の除去は、不活性有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジオキサン、ＴＨＦなど）中にて、酸（例えば、トリフルオロ酢酸（ＴＥＡ）、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）を使って、実行できる。この除去は、典型的には、低温（例えば、０℃）で行われ、次いで、室温まで徐々に温めて、生成物４ｂが得られる。
【００９０】
以下のスキーム５は、リンコサミン中間体５ｂの一般的な合成を図示しており、ここで、Ｒ２およびＲ３は、両方とも、フッ素であり、Ｐは、Ｎ−保護基（好ましくは、ＣｂｚまたはＢｏｃ）であり、そして式（Ｉ）について定義したとおりである。
【００９１】
【化２０】
2006504673.tif 000021
（スキーム５；７−デオキシ−７，７−ジフルオロリンコサミン５ｂの一般的な合成）
（ａ）Ｆ−；（ｂ）Ａｃ２Ｏ、ピリジン、ＤＭＡＰ；（ｃ）ＤＡＳＴ；（ｄ）ＴＦＡ
スキーム５で示すように、リンコサミン中間体１ｃを、不活性有機溶媒中にて、適当なフッ化物と接触させる。使用できる適当なフッ化物には、フッ化テトラブチルアンモニウム、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ樹脂Ａ−２６  Ｆ形状、ＨＦ・ピリジンなどが挙げられる。この反応は、好都合には、室温で、約１〜２時間にわたって行うことができる。その生成物（図示せず）は、シリカゲルカラムで精製できる。
【００９２】
このカラムから得た生成物のＯ−保護基を、不活性有機溶媒と有機塩基（例えば、ジクロロメタンおよびピリジン）との適当な混合物中にて、無水酢酸およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）と接触させることにより、変換する。この反応は、好都合には、室温で、約６〜１２時間にわたって行うことができる。その生成物は、シリカゲルカラムで精製でき、生成物５ａが得られる。
【００９３】
生成物５ａを適当なフッ化試薬と接触させ、次いで、Ｎ−保護基を除去して、生成物５ｂを得る。使用できる適当なフッ化試薬には、ジメチルアミノイオウトリフルオライド、［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］イオウトリフルオライドなどが挙げられる。この反応は、典型的には、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン、酢酸エチル、ＴＨＦなど）中にて、室温で、約６〜１２時間にわたって、行われる。
【００９４】
この保護基の除去は、不活性有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジオキサン、ＴＨＦなど）中にて、酸（例えば、トリフルオロ酢酸（ＴＥＡ）、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）を使って、実行できる。この除去は、典型的には、低温（例えば、０℃）で行われ、次いで、室温まで徐々に温めて、生成物５ｂが得られる。
【００９５】
以下のスキーム６は、リンコサミン中間体６ｃの一般的な合成を図示しており、ここで、Ｒ９は、式（Ｉ）について定義したとおりである。
【００９６】
【化２１】
2006504673.tif 000022
（スキーム６；シス／トランスＲ９−プロリン中間体混合物６ｃの一般的な合成）
（ａ）Ｒ９ＣＨ２Ｂｒ＋Ｐｈ３Ｐ、ＮａＨ、ＤＭＳＯ；（ｂ）Ｈ２／Ｐｔ
スキーム６で示すように、Ｂｉｒｋｅｎｍｅｙｅｒら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９７２，１５，１２５５−１２５９で記述のようにして、生成物６ｃを調製する。化合物６ａは、ＲＳＰ（Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ，Ｉｎｃ．）のような業者から市販されている。あるいは、６ａは、当該技術分野で周知の方法により、市販の保護ヒドロキシプロリンから調製できる。例えば、Ｄｅｍａｎｇｅら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９９８，３９，１１６９−１１７２を参照。
【００９７】
以下のスキーム７は、トランス−Ｒ９−プロリン中間体７ｄの一般的な合成を図示しており、ここで、Ｒ９は、アルキルまたは置換アルキルである。
【００９８】
【化２２】
2006504673.tif 000023
（スキーム７；トランス−アルキルプロリン７ｄの一般的な合成）
（ａ）（ｉ）ＬｉＨＭＤＳ、ＴＨＦ、−７８℃、（ｉｉ）ブロモアルキレン；（ｂ）（ｉ）ＬｉＢＨＥｔ３、ＴＨＦ、−７８℃、（ｉｉ）ＢＦ３ＯＥｔ２、Ｅｔ３ＳｉＨ；（ｃ）Ｈ２  Ｐｄ／Ｃ。
【００９９】
スキーム７で示すように、Ｚｈａｎｇ，ら、Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．１９９８，１２０  ３８９４−３９０２で記述されているようにして、保護４−オキソプロリン７ａを適当なエノール化試薬でエノール化し、次いで、不活性溶媒中にて、適当なアルキル化剤でアルキル化して、ラクタム７ｂ（ここで、Ｒ９’は、アルケニルである）を得る。化合物７ａは、Ｂａｃｈｅｍのような業者から市販されている。あるいは、７ａは、当該技術分野で周知の方法により、調製できる。適当なエノール化試薬には、ＬｉＨＭＤＳ、ＬｉＮ（ｉＰｒ）２などが挙げられ、そして適当なアルキル化試薬には、臭化アリルおよび臭化ベンジル（例えば、４−ブロモ−２−メチル−２−ブテンおよびシス−１−ブロモ−２−ペンテン、臭化アリルなど）が挙げられる。
【０１００】
適当な還元剤を使用して、ラクタム７ｂを還元して、ピロリジン７ｃを得、ここで、Ｒ９は、アルケニルである。この還元は、２段階の手順で実行され、これは、このラクタムのヘミアミナールへの超水素化物還元およびヘミアミナールの引き続いた反応を包含する。使用できる適当な還元剤には、Ｅｔ３ＳｉＨ／ＢＦ３ＯＥｔ２、Ｅｔ３ＳｉＨ／ＴｉＣｌ４などが挙げられる。
【０１０１】
次いで、ピロリジン７ｃを水素化して、Ｒ９’置換基の不飽和を除去すると同時に、このカルボン酸からベンジル保護基を除去して、生成物７ｄを得る。この水素化は、典型的には、Ｐａｒｒボトル中にて、炭素上１０％パラジウムを使用して、極性溶媒（例えば、メタノール、エタノールなど）中で実行される。このボトルをパージし、約５０〜７０ｐｓｉまでＨ２を充填し、そして完結するまで（典型的には、約５〜２４時間）、振盪する。その反応混合物を、例えば、セライトで濾過し、そして極性有機溶媒（例えば、メタノール）でリンスする。合わせた洗浄物および濾液を蒸発させると、生成物７ｄが得られ、ここで、Ｒ９は、アルキルまたは置換アルキルである。
【０１０２】
以下のスキーム８は、トランス−Ｒ９−プロリン中間体８ｃの一般的な合成を図示しており、ここで、Ｒ９は、アルキルまたは置換アルキルである。
【０１０３】
【化２３】
2006504673.tif 000024
（スキーム８；トランス−Ｒ９−置換プロリン８ｃ（ここで、Ｒ９は、アルキルまたは置換アルキルである）の一般的な合成）
（ａ）Ｏ３、ＤＣＭ、−７８℃、ＤＭＳ；（ｂ）Ｐ＋Ｐｈ３塩、塩基；（ｃ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ。
【０１０４】
スキーム８で示すように、生成物７ｄをオゾン化して、アルデヒド８ａを得る。このオゾン分解反応は、典型的には、無水不活性有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジオキサン、ＴＨＦなど）中にて、低温（例えば、−７８℃）で行われ、続いて、この反応を還元剤（例えば、ＤＭＳ、Ｐｈ３Ｐ）でクエンチする。
【０１０５】
アルデヒド８ａを、強塩基の存在下にて、不活性溶媒中で、適当なホスホニウム塩と反応させる。使用できる適当なホスホニウム塩には、カリウムｔ−ブトキシド、有機リチウム試薬および活性化亜鉛が挙げられる。使用できる適当な有機溶媒には、トルエン、ＴＨＦ、ジメチルアセトアミドなどが挙げられる。この反応は、典型的には、不活性雰囲気（例えば、窒素）下にて、激しく攪拌しながら、行われる。この反応は、典型的には、室温〜約１１０℃で、１〜２時間行われる。得られた反応混合物は、適当にワークアップされ、そしてクロマトグラフィーで精製でき、８ｂ（ここで、Ｒ９は、アルケニルである）が得られる。
【０１０６】
次いで、生成物８ｂを水素化して、生成物８ｃを得る。この水素化は、典型的には、Ｐａｒｒボトル中にて、炭素上１０％パラジウムを使用して、極性溶媒（例えば、メタノール、エタノールなど）中で実行される。このボトルをパージし、約４０〜７０ｐｓｉまでＨ２を充填し、そして完結するまで（典型的には、約４〜２４時間）、振盪する。その反応混合物を、例えば、セライトで濾過し、そして極性有機溶媒（例えば、メタノール）でリンスする。合わせた洗浄物および濾液を蒸発させると、生成物８ｃ（ここで、Ｒ９は、アルキルまたは置換アルキルである）が得られる。
【０１０７】
以下のスキーム９は、トランス−Ｒ９−プロリン中間体９ｄの一般的な合成を図示しており、ここで、Ｒ９は、置換アルキルであり、ここで、Ｘは、ハロである。
【０１０８】
【化２４】
2006504673.tif 000025
（スキーム９；トランス−ハロ置換アルキルプロリン９ｄの合成例）
（ａ）テトラアリルスズ、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ；（ｂ）ＤＭＳＯ、（ＣＯＣｌ）２、ＴＥＡ；（ｃ）ＤＡＳＴ、（ｄ）１０％Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２
スキーム９で示すように、不活性有機溶媒中にて、適当な試薬で、アルデヒド８ａを還元しアルキル化して、ヒドロキシアルケニル置換プロリン９ａを得る。このアルデヒドを還元しアルキル化する適当な試薬には、テトラアリルスズ／三フッ化ホウ素エーテラート、アルキルＴＭＳ／三フッ化ホウ素エーテラートが挙げられ、そして使用できる適当な不活性有機溶媒には、ＴＨＦ、ジクロロメタンなどが挙げられる。この反応は、典型的には、低温（例えば、０℃）で、約１〜２時間にわたって、行われる。その反応混合物に、適当なフッ化塩の水溶液（例えば、水中のフッ化カリウム）を加え、続いて、メタノールを加える。この反応混合物を、例えば、セライトで濾過する。その生成物は、クロマトグラフィーで精製でき、９ａが得られる。
【０１０９】
ヒドロキシアルケニル置換プロリン９ａを、不活性有機溶媒中にて、適当な酸化剤と接触させることにより、そのケトンに酸化する。適当な酸化剤には、塩化オキサリル／ＤＭＳＯ、Ｄｅｓｓ  Ｍａｒｔｉｎ過ヨージナンなどが挙げられる。適当な不活性有機溶媒には、ジクロロメタンなどが挙げられる。この反応は、典型的には、低温（例えば、−７２℃〜−５０℃）で、約３０分間〜２時間にわたって、行われる。その反応混合物に、適当な有機塩基（例えば、トリエチルアミン）を加える。この反応混合物をワークアップして、生成物９ｂを得る。
【０１１０】
ケト置換生成物９ｂを、不活性有機溶媒中にて、適当なハロゲン化剤と接触させることにより、ハロゲン化する。使用できる適当なハロゲン化剤には、ジメチルアミノイオウトリフルオライド、［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］イオウトリフルオライドなどが挙げられる。使用できる適当な不活性有機溶媒には、ジクロロメタン、酢酸エチル、ＴＨＦなどが挙げられる。この反応は、典型的には、低温（例えば、−３０℃〜−７８℃の範囲）で、行われる。その反応混合物を、室温まで徐々に温め、そして完結するまで（典型的には、６〜１２時間）、室温で攪拌する。この反応混合物は、ワークアップされ、そしてクロマトグラフィーで精製でき、９ｃを得る。
【０１１１】
次いで、生成物９ｃを水素化して、生成物９ｄを得る。この水素化は、典型的には、Ｐａｒｒボトル中にて、炭素上１０％パラジウムを使用して、極性溶媒（例えば、メタノール、エタノールなど）中で実行される。このボトルをパージし、約４０〜７０ｐｓｉまでＨ２を充填し、そして完結するまで（典型的には、約４〜２４時間）、振盪する。その反応混合物を、例えば、セライトで濾過し、そして極性有機溶媒（例えば、メタノール）で洗浄する。合わせた洗浄物および濾液を蒸発させると、生成物９ｄが得られる。
【０１１２】
以下のスキーム１０は、Ｓｈｕｍａｎ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．１９９０，５５，７４１−７５０で記述されているよに、置換ピリジンカルボン酸中間体１０ｂ（ここで、Ｒ９は、式（Ｉ）について定義したとおりである）の一般的な合成を図示している。
【０１１３】
【化２５】
2006504673.tif 000026
（スキーム１０；置換ピリジン−２−イルカルボン酸１０ｂの一般的な合成）
スキーム１０で示すように、適当に置換したピリジンを、不活性有機溶媒中にて、適当な酸化剤と接触させる。適当に置換したピリジン出発物質は、ＡｌｄｒｉｃｈおよびＳｉｇｍａのような業者から市販されている。あるいは、これらのピリジンは、当該技術分野で周知の方法により、調製できる。使用できる適当な酸化剤には、過酸化水素、ＭＣＰＢＡなどが挙げられる。この反応は、典型的には、還流状態で、６〜１２時間にわたって、行われる。次いで、その反応混合物を適当なシアン化物試薬と接触させて、シアノ置換ピリジン１０ａを得る。使用できる適当なシアン化試薬には、シアン化トリメチルシリル、ＨＣＮなどが挙げられる。適当な不活性有機溶媒には、ジクロロメタン。ジオキサン、ＴＨＦなどが挙げられる。この反応は、好都合には、室温で、約６〜１２時間にわたって、行われる。その反応混合物をワークアップして、シアノ置換ピリジン１０ａを得る。
【０１１４】
次いで、シアノ置換ピリジン１０ａを、適当な酸と接触させることにより、加水分解して、ピリジン−２−イルカルボン酸１０ｂを得る。このカルボン酸のシアノ基を加水分解するのに適当な酸には、塩酸、硫酸水溶液などが挙げられる。この反応は、典型的には、還流状態で、１２時間にわたって、行われる。
【０１１５】
以下のスキーム１１は、リンコサミン中間体（これは、スキーム１〜５にて、上記のようにして調製した）とピロリジニルまたはピペリジニルカルボン酸（これは、スキーム６〜１０にて、上記のようにして調製した）とのカップリング反応を図示しており、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ９は、式（Ｉ）について定義したとおりであり、そしてＰ１は、適当なＯ−保護基であり、そしＰ２は、適当なＮ−保護基である。
【０１１６】
【化２６】
2006504673.tif 000027
（スキーム１１；一般的なカップリングおよび脱保護方法）
スキーム１１で示すように、適当に７−置換したリンコサミン中間体（これは、例えば、スキーム１〜５のいずれか１つに従って、調製した）および適当に置換したピロリジニルまたはピペリジルカルボン酸（これは、スキーム６〜１０のいずれか１つに従って、調製した）を、反応条件下にて、好ましくは、不活性有機溶媒中で、カップリング試薬および有機塩基の存在下にて、縮合する。この反応は、任意数の公知のカップリング試薬（例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）、カルボジイミド、クロロギ酸イソブチル、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）など）を使って、実行できる。適当な有機塩基には、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどが挙げられる。使用できる適当な不活性有機溶媒には、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロロメタンなどが挙げられる。この反応物は、典型的には、約０℃〜約５０℃の範囲の温度で、リンコサミンに対して過剰のカルボン酸を使用して、縮合される。この反応は、完結まで継続され、これは、典型的には、約２〜１２時間起こる。
【０１１７】
この保護基の除去は、不活性有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジオキサン、ＴＨＦなど）中にて、酸（例えば、トリフルオロ酢酸（ＴＥＡ）、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）を使って、実行できる。この除去は、典型的には、低温（例えば、０℃）で行われ、次いで、室温まで徐々に温めて、この生成物が得られる。
【０１１８】
また、スキーム１１で示すように、適当に７−置換したリンコサミン中間体（これは、例えば、スキーム１〜５のいずれか１つに従って、調製した）および適当に置換したピリジン−２−イルカルボン酸（これは、スキーム１０に従って、調製した）を、上記のようにして、反応条件下にて、好ましくは、不活性有機溶媒中で、カップリング試薬および有機塩基の存在下にて、縮合する。
【０１１９】
ピリジン１１ｂを水素化して、ピペリジル生成物を得る。この水素化は、典型的には、Ｐａｒｒボトル中にて、酸（例えば、ＨＣｌ、酢酸など）の存在下にて、酸化白金（ＩＶ）を使用して、極性溶媒（例えば、メタノール、エタノールなど）中で実行される。このボトルをパージし、約４０〜７０ｐｓｉまでＨ２を充填し、そして完結するまで（典型的には、約２４時間）、振盪する。その反応混合物を、例えば、セライトで濾過し、そして極性有機溶媒（例えば、メタノール）で洗浄する。合わせた洗浄物および濾液を蒸発させると、このピペリジル生成物が得られる。
【０１２０】
ピリジンカルボン酸とリンコサミンとをカップリングしてピリジン１１ｂを得、続いて、このピペリジル生成物への還元はまた、Ｂｉｒｋｅｎｍｅｙｅｒら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９８４，２７，２１６−２２３で記述されているようにして、行われ得る。
【０１２１】
以下のスキーム１２は、このピロリジニル環またはピペリジニル環の窒素のアルキル化を図示しており、ここで、Ｒ６は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキレン置換複素環またはアルキレン−複素環であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ９は、式（Ｉ）で定義したとおりである。
【０１２２】
【化２８】
2006504673.tif 000028
（スキーム１２；１’−Ｎ−置換リンコサミンの一般的な合成。ａ．アルキル化剤）
スキーム１２で示すように、リンコサミン１２ａは、適当な塩基の存在下にて、アルキル化剤と接触させることにより、Ｎ−置換でき、生成物１２ｂが得られる。使用できる適当なアルキル化剤には、エポキシド、臭化アルキルなどが挙げられる。使用できる適当な塩基には、炭酸カリウム、炭酸セシウムトリエチルアミンなどが挙げられる。このアルキル化反応は、典型的には、極性溶媒（例えば、メタノールまたはＤＭＦ）中にて、行われる。このアルキル化は、典型的には、０℃〜−１０℃の範囲の低温で、１０〜２０時間にわたって、行われる。
【０１２３】
以下のスキーム１３は、このピロリジニル環またはピペリジニル環の窒素のアシル化を図示しており、ここで、Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−［Ｃ（Ｏ）Ｏ］−アルキレン−複素環、−［Ｃ（Ｏ）Ｏ］−アルキレン−置換複素環などであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ９は、式（Ｉ）について定義したとおりである。
【０１２４】
【化２９−１】
2006504673.tif 000029
（スキーム１３；１’−Ｎ−置換リンコサミンの一般的な合成）
スキーム１３で示すように、リンコサミン１２ａは、適当な塩基の存在下にて、塩化アシル１０１（例えば、Ｒ６−Ｘであって、ここで、Ｘは、適当な脱離基であり、好ましくは、ハロゲンであり、さらに好ましくは、塩素である）と接触させることにより、Ｎ−置換でき、生成物１０２が得られる。化合物１０１の例には、ブロモフルオレニル、Ｃｌ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃｌ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールなどが挙げられる。使用できる適当な塩基には、ＤＣＣ、ＴＥＡなどが挙げられる。この反応は、典型的には、極性溶媒（例えば、メタノール、ＤＭＦ）中にて、行われる。この反応は、典型的には、−１０℃〜２０℃の範囲の低温で、行われる。
【０１２５】
（医薬品処方）
医薬品として使用するとき、対象発明の化合物は、通常、医薬組成物の形態で投与される。これらの化合物は、種々の経路（経口、非経口、経皮、局所、直腸および鼻内を含めて）により、投与できる。これらの化合物は、注射可能送達組成物および経口組成物の両方として、有効である。このような組成物は、医薬品分野で周知の様式で調製され、そして少なくとも１種の活性化合物を含有する。
【０１２６】
本発明はまた、医薬組成物を包含し、これは、その活性成分として、薬学的に受容可能な担体と会合した上記対象発明の化合物の１種またはそれ以上を含有する。本発明の組成物を製造する際には、この活性成分は、通常、賦形剤と混合されるか、賦形剤で希釈されるか、またはカプセル、におい袋、紙または他の容器の形状であり得るこのような担体内に封入される。使用される賦形剤は、典型的には、ヒト被験体または他の動物に投与するのに適当な賦形剤である。この賦形剤は、希釈剤として働くとき、固形物質、半固形物質または液状物質であり得、それは、ビヒクル、活性成分用の担体または媒体として作用する。それゆえ、これらの組成物は、錠剤、丸薬、粉剤、薬用ドロップ、香粉、カシュ剤、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル（固形物として、または液状媒体中で）、軟膏（これは、例えば、１０重量％までの活性化合物を含有する）、軟質および硬質ゼラチンカプセル、座剤、無菌注射可能溶液、および無菌包装粉剤の形状であり得る。
【０１２７】
処方を調製する際に、他の成分と配合する前に、この活性化合物を粉砕して適当な粒径にする必要があり得る。もし、この活性化合物が実質的に不溶であるなら、それは、通常、２００メッシュ未満の粒径まで粉砕される。もし、この活性化合物が実質的に水溶性であるなら、その粒径は、通常、その処方で実質的に均一な分布（例えば、約４０メッシュ）が得られるように粉砕することにより、調節される。
【０１２８】
適当な賦形剤の一部の例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップおよびメチルセルロースが挙げられる。これらの処方は、さらに、以下を含有する：潤滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油）；湿潤剤；乳化剤および懸濁剤；防腐剤（例えば、ヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピル）；甘味料；および香味料。本発明の組成物は、当該技術分野で公知の手段を使用することにより患者に投与した後、その活性成分の迅速放出、持続放出または遅延放出を生じるように、処方できる。
【０１２９】
その医薬組成物および単位剤形中の活性成分（すなわち、対象発明の化合物）の量は、特定の用途、特定の化合物の有効性および所望の濃度に依存して、広く変更または調節され得る。
【０１３０】
これらの組成物は、好ましくは、単位剤形で処方され、各投薬量は、約５〜約１００ｍｇ、さらに普通には、約１０〜約３０ｍｇの活性成分を含有する。「単位剤形」との用語は、ヒト被験体および他の哺乳動物に単一の投薬量として適当な物理的に別個の単位を意味し、各単位は、適当な医薬賦形剤と会合して、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性物質を含有する。好ましくは、上記対象発明の化合物は、その医薬組成物の約２０重量％以下、さらに好ましくは、約１５重量％以下で使用され、残りは、薬学的に不活性な担体である。
【０１３１】
この活性化合物は、広い投薬量範囲にわたって有効であり、一般に、薬学的または治療的に有効な量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、関連した状況（治療する病気、治療する細菌感染の重症度、選択した投与経路、実際に投与する化合物、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重症度などを含めて）に照らして、医師により決定されることが分かる。
【０１３２】
温血動物における細菌感染を治療するかそれと戦う治療用途では、これらの化合物またはそれらの医薬組成物は、治療を受ける動物において抗菌的に有効な濃度（すなわち、量または血液レベル）の活性成分を得てそれを維持する剤形で、経口、局所、経皮および／または非経口投与される。一般に、活性成分の投薬のこのような抗菌有効量または治療有効量（すなわち、有効投薬量）は、約０．１〜約１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日、さらに好ましくは、約１．０〜約５０ｍｇ／体重１ｋｇ／日の範囲である。
【０１３３】
固形組成物（例えば、錠剤）を調製するために、主要な活性成分は、医薬賦形剤と混合されて、固形プレ処方組成物（これは、本発明の化合物の均一混合物を含有する）を形成する。これらのプレ処方組成物を均一であると呼ぶとき、それは、この組成物が同等に有効な単位剤形（例えば、錠剤、丸薬およびカプセル剤）に容易に細分され得るように、この活性成分が組成物全体にわたって一様に分散されていることを意味する。この固形プレ処方は、次いで、上記種類の単位剤形（これは、例えば、０．１〜約５００ｍｇの本発明の活性成分を含有する）に細分される。
【０１３４】
本発明の錠剤または丸薬は、長期にわたる作用の利点を生じる剤形を提供するために、被覆され得るか、そうでなければ、配合され得る。例えば、この錠剤または丸薬は、内部投薬成および外部投薬成分を含有でき、後者は、前者の上を覆うエンベロープの形態である。これらの２種の成分は、腸溶層（これは、胃内での崩壊に抵抗するように働き、その内部成分が無傷で十二指腸の中に入れるか、放出を遅らせる）により、分離できる。このような腸溶層または被覆には、種々の物質が使用でき、これには、多数の高分子酸、および高分子酸と、セラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースのような物質との混合物が挙げられる。
【０１３５】
本発明の新規組成物が経口投与または注射による投与のために取り込まれ得る液体形状には、水溶液、適当に風味を加えたシロップ、水性または油性懸濁液、および食用油（例えば、とうもろこし油、綿実油、ゴマ油、やし油または落花生油）で風味を加えた乳濁液だけでなく、エリキシル剤および類似の医薬ビヒクルが挙げられる。
【０１３６】
吸入またはガス注入用の組成物には、薬学的に受容可能な水性溶媒または有機溶媒中の溶液および懸濁液、またはそれらの混合物、および粉末が挙げられる。これらの液状または固形組成物は、上記の適当な薬学的に受容可能な賦形剤を含有し得る。好ましくは、これらの組成物は、局所効果または全身効果のために、経口経路または鼻内呼吸経路により、投与される。好ましくは、薬学的に受容可能な溶媒中の組成物は、不活性ガスを使用することにより、霧状にされ得る。霧状にした溶液は、霧化装置から直接的に吸入され得るか、または霧化装置は、フェースマスクテントまたは断続正圧呼吸装置に装着され得る。溶液、懸濁液またはまたは粉末組成物は、好ましくは、この処方を適当な様式で送達する装置から、経口または鼻内で、投与され得る。
【０１３７】
以下の処方実施例は、本発明の代表的な医薬組成物を例示する。
【０１３８】
（処方実施例１）
以下の成分を含有する硬質ゼラチンカプセルを調製する：
成分                                         量
（ｍｇ／カプセル）
活性成分                               ３０．０
デンプン                             ３０５．０
ステアリン酸マグネシウム               ５．０
上記成分を混合し、そして３４０ｍｇの量で、硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【０１３９】
（処方実施例２）
以下の成分を使用して、錠剤処方を調製する：
成分                                         量
（ｍｇ／カプセル）
活性成分                               ２５．０
微結晶セルロース                     ２００．０
コロイド状二酸化ケイ素                 １０．０
ステアリン酸                           ５．０
これらの成分をブレンドし、そして圧縮して、錠剤（それぞれ、２４０ｍｇの重量）を形成する。
【０１４０】
（処方実施例３）
以下の成分を含有する乾燥粉末吸入処方を調製する：
成分                                         重量％
活性成分                                       ５
ラクトース                                   ９５
この活性成分をラクトースと混合し、その混合物を乾燥粉末吸入器に加える。
【０１４１】
（処方実施例４）
以下のようにして、錠剤（各々は、３０ｍｇの活性成分を含有する）を調製する：
成分                                         量
（ｍｇ／カプセル）
活性成分                               ３０．０ｍｇ
デンプン                               ４５．０ｍｇ
微結晶セルロース                       ３５．０ｍｇ
ポリビニルピロリドン                   ４．０ｍｇ
（１０％水溶液として）
カルボキシメチルデンプンナトリウム      ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム               ０．５ｍｇ
タルク                                 １．０ｍｇ
全量                                   １２０ｍｇ
この活性成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、そして十分に混合する。得られた粉末に、ポリビニルピロリドンの溶液を混合し、これを、次いで、１６メッシュＵ．Ｓ．シーブに通す。そのように製造した顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、そして１６メッシュＵ．Ｓ．シーブに通す。次いで、この顆粒に、Ｎｏ．３０メッシュＵ．Ｓ．シーブに予め通したカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを加え、これらを、混合後、錠剤機で圧縮して、錠剤（各々は、１２０ｍｇの重量である）を得る。
【０１４２】
（処方実施例５）
以下のようにして、カプセル（各々は、４０ｍｇの医薬を含有する）を調製する：
成分                                         量
（ｍｇ／カプセル）
活性成分                               ４０．０ｍｇ
デンプン                             １０９．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム               １．０ｍｇ
全量                                 １５０ｍｇ
この活性成分、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムをブレンドし、Ｎｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、そして１５０ｍｇの量で、硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【０１４３】
（処方実施例６）
以下のようにして、座剤（各々は、２５ｍｇの活性成分を含有する）を製造する：
成分                                         量
活性成分                                     ２５ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド                 ２，０００ｍｇ
この活性成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、そして飽和脂肪酸グリセリド（これは、必要な最低限の熱を使用して、予め融解した）に懸濁させる。次いで、その混合物を、名目容量２．０ｇの座剤金型に注ぎ、そして冷却させる。
【０１４４】
（処方実施例７）
以下のようにして、懸濁液（各々は、５．０ｍｌ用量あたり、５０ｍｇの医薬を含有する）を製造する：
成分                                         量
活性成分                               ５０．０ｍｇ
キサンタンガム                         ４．０ｍｇ
カルボキシメチルセルロースナトリウム（１１％）
微結晶セルロース（８９％）             ５０．０ｍｇ
スクロース                             １．７５ｇ
安息香酸ナトリウム                     １０．０ｍｇ
香料および着色料                       ｑ．ｖ．
精製水                                 ５．０ｍｌまで
この活性成分、スクロースおよびキサンタンガムをブレンドし、Ｎｏ．１０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、次いで、微結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムの予め製造した水溶液と混合する。この安息香酸ナトリウム、香料および着色料を一部の水で希釈し、そして攪拌しつつ加える。次いで、十分な水を加えて、必要な容量を製造する。
【０１４５】
（処方実施例８）
成分                                        量
（ｍｇ／カプセル）
活性成分                               １５．０ｍｇ
デンプン                             ４０７．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム               ３．０ｍｇ
全量                                 ４２５．０ｍｇ
この活性成分、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムをブレンドし、Ｎｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、そして４２５ｍｇの量で、硬質ゼラチンに充填する。
【０１４６】
（処方実施例９）
以下のようにして、皮下処方を調製し得る：
成分                                         量
活性成分                               ５．０ｍｇ
とうもろこし油                         １．０ｍｌ
（処方実施例１０）
以下のようにして、局所処方を調製し得る：
成分                                         量
活性成分                               １〜１０ｍｇ
乳化ワックス                           ３０ｇ
液状パラフィン                         ２０ｇ
白色軟質パラフィン                     １００ｇまで
この白色軟質パラフィンを、溶融するまで加熱する。この液状パラフィンおよび乳化ワックスを混入し、そして溶解するまで攪拌する。この活性成分を加え、そして分散するまで、攪拌を継続する。次いで、その混合物を、固化するまで、冷却する。
【０１４７】
（処方実施例１１）
以下のようにして、静脈内処方を調製し得る：
成分                                         量
活性成分                               ２５０．０ｍｇ
等張性生理食塩水                     １０００．０ｍｇ
本発明の方法で使用される他の好ましい処方は、経皮送達装置（「パッチ」）を使用する。このような経皮パッチは、本発明の化合物を制御した様式で連続または不連続に注入するために、使用され得る。薬剤を送達するための経皮パッチの構造および使用は、当該技術分野で周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号（これは、１９９１年６月１１日に登録され、その内容は、本明細書中で参考として援用されている）を参照。このようなパッチは、薬剤を連続送達、脈動送達または要求即応送達するように構成され得る。
【０１４８】
しばしば、この医薬組成物を直接的または間接的に脳に導入することが望ましいかまたは必要である。直接技術は、通常、血液脳関門を迂回するために、ホストの脳室系に薬剤送達カテーテルを配置することを包含する。身体の特定の解剖学的領域に生体因子を輸送するのに使用されるこのような移植可能送達系の１つは、米国特許第５，０１１，４７２号で記述され、その内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０１４９】
間接技術は、一般に、好ましいが、通常、親水性薬剤を脂質溶解性薬剤に変換することにより薬剤潜在化を与えるように組成物を処方することを包含する。潜在化は、一般に、その薬剤に存在している水酸基、カルボニル基、サルフェート基および第一級アミン基をブロックして、その薬剤をさらに溶解性にするか血液脳関門を横切る輸送ができるようにすることにより、達成される。あるいは、親水性薬剤の輸送は、高張液（これは、血液脳関門を一時的に開くことができる）を動脈内注入することにより、高められ得る。
【０１５０】
本発明で使用するのに適当な他の処方は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，１７版（１９８５）で見られる。
【０１５１】
上で述べたように、本明細書中で記述した化合物は、上記の種々の薬剤送達系で使用するのに適当である。さらに、投与した化合物のインビボでの血清半減期を高めるために、これらの化合物は、カプセル化され、リポソームの管腔に導入され、コロイドとして調製され得るか、または他の通常の技術を使用して、それらの化合物の長時間の血清半減期が得られる。例えば、Ｓｚｏｋａ，ら、米国特許第４，２３５，８７１号、第４，５０１，７２８号および第４，８３７，０２８号（各々の内容は、本明細書中で参考として援用されている）で記述されているように、リポソームを調製するために、種々の方法が利用可能である。
【０１５２】
上で述べたように、患者に投与する化合物は、上記医薬組成物の形態である。これらの組成物は、通常の滅菌技術により滅菌され得るか、または滅菌濾過され得る。得られた水溶液は、使用のためにそのまま包装され得るか、凍結乾燥され得、凍結乾燥した製剤は、投与前に、無菌水性担体と配合される。この化合物製剤のｐＨは、典型的には、３と１１の間、さらに好ましくは、５〜９、最も好ましくは、７および８である。前述の賦形剤、担体または安定剤の一部を使用すると、医薬塩が形成されることが分かる。
【０１５３】
一般に、対象発明の化合物は、類似の有用性を与える薬剤の許容できる投与様式のいずれかにより、投与される。このような化合物の毒性および治療有効性は、例えば、ＬＤ５０（その集団の５０％を致死させる用量）およびＥＤ５０（その集団の５０％で治療的に有効な用量）を決定することにより、細胞培養物または実験動物で標準的な薬学的処置により、決定できる。毒性効果と治療効果との間の用量比は、治療指数であり、それは、ＬＤ５０／ＥＤ５０の比で表わすことができる。大きい治療指数を示す化合物が好ましい。
【０１５４】
これらの細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトで使用するのに毒性がない投薬量範囲を処方する際に、使用できる。このような化合物の投薬量は、好ましくは、殆どまた全く毒性がないＥＤ５０を含む循環血液濃度範囲内にある。この投薬量は、使用する剤形および利用する投与経路に依存して、変え得る。本発明の方法で使用する任意の化合物について、その治療有効用量は、最初は、細胞培養アッセイから推定できる。用量は、動物モデルにおいて、細胞培養物中で決定される循環血漿濃度範囲（これは、ＩＣ５０（すなわち、症状の最大半減阻害を達成する試験化合物濃度）を含む）を達成するために、動物モデルにおいて、処方され得る。このような情報は、ヒトで有用な用量をさらに正確に決定するのに使用できる。血漿レベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィーで測定され得る。
【０１５５】
（用途）
本明細書中で規定した化合物、プロドラッグおよび薬学的に受容可能な塩は、種々の細菌、原生動物、真菌および寄生虫に対して活性を有し得る。一例として、これらの化合物、プロドラッグおよび薬学的に受容可能な塩は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して、活性であり得る。これらの化合物、プロドラッグおよび薬学的に受容可能な塩は、種々の真菌（ケカビ属およびカンジダ属に由来の真菌、例えば、Ｍｕｃｏｒ  ｒａｃｅｍｏｓｕｓ  ｏｒ  Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓを含めて）に対して、活性であり得る。これらの化合物、プロドラッグおよび薬学的に受容可能な塩は、種々の寄生虫（マラリア原虫およびクリプトスポリジウム原虫を含めて）に対して、活性であり得る。
【０１５６】
対象発明の化合物は、種々の細菌感染（例えば、グラム陽性菌感染、グラム陰性菌感染、放線菌感染、マイコプラズマ感染およびクラミジア感染を含めて）に対して、活性であり得る。
【０１５７】
対象発明の化合物は、種々の細菌（例えば、グラム陽性菌）に対して強力な活性を示すので、本発明の化合物は、有用な抗菌剤であり、そして多数のヒトおよび動物の病原体（グラム陽性菌を含めて）に対して、有効であり得る。本発明の化合物が有効であるグラム陽性生物体には、
【０１５８】
【化２９−２】
2006504673.tif 000030
などが挙げられる。
【０１５９】
対象発明の化合物は、１種またはそれ以上の追加抗菌剤と併用され得る。１種またはそれ以上の追加抗菌剤は、グラム陰性菌に対して活性であり得る。さらに、１種またはそれ以上の追加抗菌剤は、グラム陽性菌に対して活性であり得る。対象発明の化合物と１種またはそれ以上の追加抗菌剤との配合は、グラム陰性感染を治療するのに使用され得る。さらに、対象発明の化合物と１種またはそれ以上の追加抗菌剤との配合は、グラム陽性感染を治療するのに使用され得る。対象発明の化合物と１種またはそれ以上の追加抗菌剤との配合はまた、放線菌感染、マイコプラズマ感染またはクラミジア感染を治療するのに使用され得る。
【０１６０】
対象発明の化合物のインビトロ活性は、標準的な試験手順（例えば、「Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ｓｔａｎｄａｒｄ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ」（３版、  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｓｔａｎｄａｒｄｓ，Ｖｉｌｌａｎｏｖａ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，ＵＳＡから１９９３年に出版）で記述されている寒天希釈による最小阻止濃度（ＭＩＣ）の決定）により、評価され得る。
【０１６１】
哺乳動物に投与する量は、投与するもの、投与の目的（例えば、予防または治療）、患者の状態、投与様式などに依存して、変わる。治療用途では、組成物は、既に病気に罹っている患者に、この病気またはその合併症の症状を治癒するか少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で、投与される。これを達成するのに十分な量は、「治療有効用量」として、定義される。この用途に有効な量は、治療する疾患だけでなく、担当医の判断に依存しており、この判断は、炎症の重症度、患者の年齢、体重および一般的な健康状態などに依存している。
【０１６２】
患者に投与する組成物は、上記医薬組成物の形態である。これらの組成物は、通常の滅菌技術により滅菌され得るか、または滅菌濾過され得る。得られた水溶液は、使用のためにそのまま包装され得るか、凍結乾燥され得、凍結乾燥した製剤は、投与前に、無菌水性担体と配合される。この化合物製剤のｐＨは、典型的には、３と１１の間、さらに好ましくは、５〜９、最も好ましくは、７〜８である。前述の賦形剤、担体または安定剤の一部を使用すると、医薬塩が形成されることが分かる。
【０１６３】
本発明の化合物の治療投薬量は、例えば、その治療を行う特定の用途、この化合物の投与様式、患者の健康状態、および処方医の判断に従って、変わる。例えば、静脈内投与には、その用量は、典型的には、約２０ｍｇ〜約５００ｍｇ／体重１ｋｇ、好ましくは、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ／体重１ｋｇの範囲である。鼻内投与に適当な投薬範囲は、一般に、約０．１ｍｇ〜１ｍｇ／体重１ｋｇである。有効用量は、インビトロまたは動物モデル系から誘導した用量−応答曲線から外挿できる。
【０１６４】
以下の合成および生物実施例は、本発明例示するために提供されており、いずれの様式でも、本発明の範囲を限定するとは解釈されない。
【実施例】
【０１６５】
上記論述および以下の実施例において、以下の略語は、以下の意味を有する。もし、略語が定義されていないなら、それは、一般に受け入れられた意味を有する。
【０１６６】
７−メチル／ＭＴＬ＝１−メチルチオ−７−デオキシ−７−メチルリンコサミン
ａｐｔ＝見かけ三重項
ａｔｍ＝大気圧
Ｂｎ＝ベンジル
Ｂｏｃ＝第三級ブトキシカルボニル保護基
ｂｒｓ＝ブロード一重項
ＢＳＴＦＡ＝Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド
Ｃｂｚ＝カルボニルオキシベンジルオキシ保護基
ＣＤＣｌ３＝重水素化クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ＝重水素化メタノール
ｃｆｕ＝コロニー形成単位
Ｄ＝二重項
ＤＡＳＴ＝ジメチルアミノイオウトリフルオライド
ｄｄ＝二重項の二重項
ｄｄｄｄ＝二重項の二重項の二重項の二重項
ｄｔ＝三重項の二重項
ＤＣＥ＝ジクロロエタン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ＝ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ＝ジフェニルホスホリルアジド
ＥＤ５０＝集団の５０％で治療的に有効な用量
Ｅｑｕｉｖ＝当量
ＥＳＭＳ＝エレクトロスプレー質量分析法
Ｅｔ＝エチル
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル
ｇ＝グラム
ｈ＝時間
ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＰＬＣ＝高圧液体クロマトグラフィー
Ｈｚ＝ヘルツ
ＩＣ５０＝症状の最大半減阻害を達成する試験化合物濃度
Ｊ＝カップリング定数（ヘルツ）
Ｌ＝リットル
ＬＤ５０＝集団の５０％を致死させる用量
ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムヘキサメチルジシラジド
ＬｉＮ（ｉＰｒ）２＝窒化リチウムジイソプロピル
ｍ＝多重項
Ｍ＝モル
ＭＣＰＢＡ＝２−（４−クロロ−ｏ−トリルオキシ）酢酸
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｇ＝ミリグラム
ＭＨｚ＝メガヘルツ
Ｍｉｎ＝分
ｍＬ＝ミリリットル
ｍＭ＝ミリメートル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）＝ポジティブモードエレクトロスプレーイオン化による質量分析法
ＭＳ（ＥＳＮＥＧ）＝ネガティブモードエレクトロスプレーイオン化による質量分析法
ＭＴＬ＝１−メチルチオリンコサミン（メチル６−アミノ−６，８−ジデオキシ−１−チオ−エリトロ−α−Ｄ−ガラクト−オクトピラノシド）
Ｎ＝ノルマル
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＯＢｚ＝ベンジルオキシ保護基
ＯｔＢｕ＝第三級ブトキシ
Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム／炭素
ｐｇ＝ピコグラム
Ｐｈ＝フェニル
Ｐｒｏ＝Ｌ−プロリン
ｐｓｉ＝ポンド／平方インチ
ｑ＝四重項
ｑ．ｖ．＝定量
Ｒｆ＝保持因子
ｒｔ＝室温
ｓ＝一重項
ｓａｔ＝飽和
ｔ＝三重項
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
μｇ＝マイクログラム
μＬ＝マイクロリットル
μｍ＝マイクロモル
ｖ／ｖ＝容量／容量
ｗ／ｗ＝重量／重量
さらに、「Ａｌｄｒｉｃｈ」との用語は、以下の手順で使用する化合物または試薬がＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．（１００１  Ｗｅｓｔ  Ｓａｉｎｔ  Ｐａｕｌ  Ａｖｅｎｕｅ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ  ５３２３３  ＵＳＡ）から市販されていることを意味する；「Ｆｌｕｋａ」との用語は、この化合物または試薬がＦｌｕｋａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｒｐ．（９８０  Ｓｏｕｔｈ２ｎｄ  Ｓｔｒｅｅｔ，Ｒｏｎｋｏｎｋｏｍａ  ＮＹ  １１７７９  ＵＳＡ）から市販されていることを意味する；「Ｌａｎｃａｓｔｅｒ」との用語は、この化合物または試薬がＬａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．（Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ  １００  Ｗｉｎｄｈａｍ，ＮＨ  ０３０８７  ＵＳＡ）から市販されていることを意味する；「Ｓｉｇｍａ」との用語は、この化合物または試薬がＳｉｇｍａ（Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ  １４５０８，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ  ＭＯ  ６３１７８  ＵＳＡ）から市販されていることを意味する；「Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ」との用語は、この化合物または試薬がＣｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ  Ｉｎｃ．（Ｗｅｓｔｃｈｅｓｔｅｒ，ＰＡ，ＵＳＡ）から市販されていることを意味する；「Ｂａｃｈｅｍ」との用語は、この化合物または試薬がＢａｃｈｅｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．（３７００  Ｈｏｒｉｚｏｎ  Ｄｒｉｖｅ，Ｒｅｎａｉｓｓａｎｃｅ  ａｔ  Ｇｕｌｐｈ  Ｍｉｌｌｓ，Ｋｉｎｇ  ｏｆ  Ｐｒｕｓｓｉａ，ＰＡ  １９４０６  ＵＳＡ）から市販されていることを意味する；「Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ」との用語は、この化合物または試薬がＭａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｔｒｅｖｉｌｌｅｔｔ，Ｔｉｎｔａｇｅｌ，Ｃｏｒｎｗａｌｌ  ＰＬ３４  ＯＨＷ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）から市販されていることを意味する；「ＲＳＰ」との用語は、この化合物または試薬がＲＳＰ  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄ  Ａｎａｌｏｇｓ，Ｉｎｃ．（１０６  Ｓｏｕｔｈ  Ｓｔ．，Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ，ＭＡ  ０１７４８，ＵＳＡ）から市販されていることを意味する；そして「ＴＣＩ」との用語は、この化合物または試薬がＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ（９２１１  ＮｏｒｔｈＨａｒｂｏｒｇａｔｅ  Ｓｔ．，Ｐｏｒｔｌａｎｄ，Ｏｒｅｇｏｎ，９７２０３，ＯＲ，ＵＳＡ）から市販されていることを意味する；「Ｔｏｒｏｎｔｏ」との用語は、この化合物または試薬がＴｏｒｏｎｔｏ  Ｒｅａｓｅａｒｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（２  Ｂｒｉｓｂａｎｅ  Ｒｄ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＯＮ，Ｃａｎａｄａ  Ｍ３Ｊ２Ｊ８）から市販されていることを意味する；「Ａｌｆａ」との用語は、この化合物または試薬がＪｏｈｎｓｏｎ  Ｍａｔｔｈｅｙ  Ｃａｔａｌｏｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．（３０  Ｂｏｎｄ  Ｓｔｒｅｅｔ，Ｗａｒｄ  Ｈｉｌｌ，ＭＡ０１８３５−０７４７）から市販されていることを意味する；「ＮｏｖａＢｉｏｃｈｅｍ」との用語は、この化合物または試薬がＮｏｖａＢｉｏｃｈｅｍ  ＵＳＡ（１０９３３  Ｎｏｒｔｈ  Ｔｏｒｒｅｙ  Ｐｉｎｅｓ  Ｒｏａｄ，Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ  １２０８７，Ｌａ  Ｊｏｌｌａ  ＣＡ９２０３９−２０８７）から市販されていることを意味する。
【０１６７】
以下の実施例では、全ての温度は、（特に明記しない限り）摂氏であり、そして以下の一般手順を使用して、指示した化合物を調製する。以下の一般的な手順が例示にすぎず、これらの方法が対象発明の他の化合物を合成するために、拡張され得ることは、当業者に理解できる。
【０１６８】
（一般手順）
（方法Ａ）
Ｈｏｅｋｓｅｍａ，Ｈ．ら、Ｒ  Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６７，８９，２４４８−２４５２で記述されているようにして、メチル６−アミノ−６，８−ジデオキシ−１−チオ−エリトロ−α−Ｄ−ガラクト−オクトピラノシド１ａ（Ｒ１＝Ｍｅ）（ＭＴＬ）を調製した。Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（５．８ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）および１ａ（５．０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）をピリジン（４０ｍＬ）に懸濁し、そしてＮ２雰囲気下にて、３６時間攪拌した。その反応混合物を０℃まで冷却し、次いで、注射器により、２分間にわたって、ビス−Ｎ，Ｏ−トリフロオロアセトアミド（１５．７ｍＬ、５９．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温まで温め、そして４２時間攪拌した。トルエン（１００ｍＬ）を加え、その反応混合物を乾燥状態まで蒸発させた。その残留物を酢酸エチル（４００ｍＬ）に吸収させた。その有機溶液を、１０％クエン酸（２００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３×１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）およびブライン（２×１００ｍＬ）で素早く洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで蒸発させた。トルエン（１００ｍＬ）およびシクロヘキサン（２×１００ｍＬ）を共に蒸発させた後、その粗生成物をシリカ１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（これは、０．２％ＴＥＡを含有する）でクロマトグラフィーにかけると、無色オイルとして、保護生成物１ｂ（Ｐ＝Ｃｂｚ、Ｒ１＝Ｍｅ）（７．２ｇ、５４％）が得られた。
【０１６９】
【化３０】
2006504673.tif 000031
−７２℃まで冷却したＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のジメチルスルホキシド（４１３μＬ、５．８２ｍｍｏｌ）に、１分間にわたって、ＤＣＭ中の２Ｍ塩化オキサリル（１．４９ｍＬ、２．９８ｍｍｏｌ）を加えた。２５分後、カニューレによって、ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中の保護生成物１ｂ（１．９２ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を２５分間攪拌し、次いで、−５０℃（ドライアイスアセトニトリル）まで温め、この温度で、２時間維持した。この反応混合物に、ＴＥＡ（１．２９ｍＬ、３．３０ｍｍｏｌ）を加えた。２５分後、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。得られた有機溶液を、５％クエン酸（３００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２×３００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で素早く洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてトルエン（１００ｍＬ）の助けを借りて、乾燥状態まで蒸発させて、生成物１ｃを得た。生成物１ｃ（Ｐ＝Ｃｂｚ、Ｒ１＝Ｍｅ）は、ｎ−ペンタンと共に蒸発させて高真空下にて残留溶媒を除去した後、無色結晶性固形物（１．６０ｇ、９４％）として、得た。
【０１７０】
【化３１】
2006504673.tif 000032
（方法Ｂ）
Ｂｏｃ保護生成物１ｃ（Ｐ＝Ｂｏｃ、Ｒ１＝Ｍｅ）は、一般に、上で概説したようにして、調製され得る。１ａ（Ｒ１＝Ｍｅ）（ＭＴＬ）（高真空下にて、５０℃で乾燥した）（２１．８ｇ、８６ｍｍｏｌ）を、メタノール（２００ｍＬ）およびＴＥＡ（２６ｍＬ）に懸濁し、そして氷で０℃まで冷却した。この混合物に、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（５７．０ｇ、０．２６ｍｏｌ）を加えた。次いで、その反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。この反応混合物に、トルエン（１００ｍＬ）を加えた。１００ｍＬの全容量まで溶媒を除去すると、濃厚な懸濁液が残り、これに、シクロヘキサン（３００ｍＬ）を加えた。得られた固形沈殿物を倍散し、次いで、濾過し、そしてシクロヘキサン、エーテルおよびペンタンで洗浄し、そして一定重量まで乾燥した。その粗Ｂｏｃ−保護生成物を、さらに精製することなく、使用した（８７％）。
【０１７１】
【化３２】
2006504673.tif 000033
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−１−メチルチオリンコサミド（２４０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）に、０℃で、ＢＳＴＦＡ（０．５２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、室温で、一晩攪拌した。ＤＭＦを除去し、その粗生成物をシリカゲルカラム（これは、酢酸エチル中の２％ＴＥＡで前処理した）（これは、ヘキサン１ｂ（Ｐ＝Ｂｏｃ、Ｒ１＝Ｍｅ）（３５０ｍｇ、９５％）中の１０％酢酸エチルで溶出する）に素早く通した。ジクロロメタン（５ｍＬ）中の塩化オキサリル（０．１６ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）に、−６０℃で、ジメチルスルホキシド（０．２２ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、次いで、１５分間攪拌した。その後、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１ｂ（３７０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。その反応混合物を４５分間攪拌し、その間、その反応温度を−４０℃まで上げた。次いで、トリエチルアミン（０．７０ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）を加え、その攪拌を、−４０℃で、さらに１５分間継続した。次いで、それをＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出し、そして１０％クエン酸（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、溶媒を除去して得られた残留物をシリカゲルカラム（これは、溶離液として、ヘキサン中の１０％酢酸エチルを使用する）で精製して、無色オイル（２８９ｍｇ、７８％）として、１ｃ（Ｐ＝Ｂｏｃ、Ｒ１＝Ｍｅ）を得た。
【０１７２】
【化３３】
2006504673.tif 000034
（方法Ｃ）
臭化トリフェニルホスホニウム（３．２９ｇ、９．２ｍｍｏｌ）およびカリウム第三級ブトキシド（７１５ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下にて、激しく攪拌しながら、トルエン（３１ｍＬ）に懸濁した。４時間後、カニューレによって、トルエン（２０ｍＬ）中の保護生成物１ｅ（Ｐ＝Ｃｂｚ、Ｒ１＝Ｍｅ）（１．４ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を２時間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈した。得られた有機溶液を、Ｈ２Ｏ（２×１００ｍＬ）、ブライン（１×１００ｍＬ）で素早く洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで蒸発させた。その粗生成物をシリカ６％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（これは、０．２％ＴＥＡを含有する）でクロマトグラフィーにかけると、無色オイルとして、アルケン生成物２ａ（Ｐ＝Ｃｂｚ、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝ＣＨ２）が得られ、これは、トルエンおよびシクロヘキサン（０．６５ｇ、４６％）を共に蒸発させた後、結晶化した。
【０１７３】
【化３４】
2006504673.tif 000035
ｐａｒボトル中にて、炭素上１０％パラジウム（Ｄｅｇｕｓｓａ湿潤形状５０％ｗ／ｗ水）（７００ｍｇ）に、エタノール（５０ｍＬ）中の生成物２ａ（Ｐ＝Ｃｂｚ、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝ＣＨ２）（４９０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。このボトルをパージし、６５ｐｓｉまでＨ２を充填し、そして２４時間振盪した。その反応混合物をセライトで濾過し、メタノールでリンスした。その有機溶液を樹脂製漏斗（これは、乾燥し洗浄したＤｏｗｅｘ５０ｗ−４００ｘ  Ｈ＋形状（０．８ｇ）を含む）に移し、そして１０分間振盪した。この樹脂を、メタノールで３回、そして水で２回洗浄した後、ＭｅＯＨ中の５％ＴＥＡ（３５ｍＬ、×１０分間×５回）で洗浄することにより、その樹脂から飽和生成物２ｂ（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ）を溶出した。合わせた濾液を乾燥状態まで蒸発させ、ＥｔＯＨと共に２回蒸発し、そして１：１のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏから凍結乾燥して、無色粉末（１９８．４ｍｇ、９６％）として、この生成物を得た。
【０１７４】
【化３５】
2006504673.tif 000036
（方法Ｄ）
Ｂｏｃ−保護基を使用するときの代替例では、臭化メチルトリフェニルホスホニウム（１２ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）およびカリウムｔ−ブトキシド（３ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＴＨＦ（７０ｍＬ）に吸収し、そして室温で、４時間攪拌した。次いで、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＢｏｃ−保護生成物１ｅ（Ｐ＝Ｂｏｃ、Ｒ１＝Ｍｅ）（４．７ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で、２時間攪拌した。その後、それをＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。粗アルケン生成物２ａ（Ｐ＝Ｂｏｃ、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝ＣＨ２）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃを使用する）で精製した（４．１ｇ、８７．６％）。
【０１７５】
【化３６】
2006504673.tif 000037
メタノール（３０ｍＬ）中の生成物２ａ（Ｐ＝Ｂｏｃ、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝ＣＨ２）に、Ｄｏｗｅｘ  Ｈ樹脂（１ｇ）を加え、そして室温で、１時間攪拌した。この樹脂を濾過し、溶媒を除去して得られた生成物（２．４ｇ、６．８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に吸収した。濾過および溶媒を除去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨを使用する）で精製して、白色固形物（２．０６ｇ、８６％）として、Ｂｏｃ−保護７−メチルＭＴＬを得た。ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．５（ＤＣＭ中で１０％のＭｅＯＨ）。
【０１７６】
【化３７】
2006504673.tif 000038
ジクロロエタン（６ｍＬ）中のＢｏｃ−保護７−メチルＭＴＬ（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）に、硫化ジメチル（０．１６ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＴＦＡ（２ｍＬ）、水（０．１６ｍＬ）を加え、そして室温で、１時間攪拌した。溶媒を除去して、粗生成物２ｂ（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ）を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ＤＣＭ中の３０％ＭｅＯＨを使用する）で精製した後、生成物２ｂ（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ）を得、これは、全ての点で、方法Ｃから得られた物質と同じであった。
【０１７７】
（方法Ｅ）
水素化ナトリウム（８０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下にて、激しく攪拌しながら、ＴＨＦ（４ｍＬ）に懸濁した。その懸濁液を−３０℃まで冷却し、そしてホスホン酸ジエチル（シアノメチル）（８０５μＬ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、カニューレによって、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の保護生成物１ｃ（Ｐ＝Ｃｂｚ、Ｒ１＝Ｍｅ）（１．０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を４時間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈した。得られた有機溶液を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１×１００ｍＬ）、ブライン（１×５０ｍＬ）で素早く洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで蒸発させた。その粗生成物をシリカ６％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（これは、０．２％ＴＥＡを含有する）でクロマトグラフィーにかけると、無色オイル（０．３８ｇ、３７％）として、保護アルケン生成物２ａ（Ｐ＝Ｃｂｚ、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝ＣＨＣＮ）が得られた。ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：６２５．５．２［Ｍ＋Ｈ］、ＥＳ（ＮＥＧ）：６５９．５［Ｍ＋Ｃ１］。
【０１７８】
Ｐａｒｒボトル中にて、炭素上１０％パラジウム（Ｄｅｇｕｓｓａ湿潤形状５０％ｗ／ｗ水）（３００ｍｇ）に、エタノール（１５ｍＬ）中の生成物２ａ（Ｐ＝Ｃｂｚ、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝ＣＨＣＮ）（１８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。このボトルをパージし、６５ｐｓｉまでＨ２を充填し、そして２４時間振盪した。その反応混合物をセライトで濾過し、メタノールでリンスした。その有機溶液を樹脂製漏斗（これは、乾燥し洗浄したＤｏｗｅｘ５０ｗ−４００ｘ  Ｈ＋形状（１ｇ）を含む）に移し、そして１０分間振盪した。この樹脂を、メタノールで２回、そして水で洗浄した後、ＭｅＯＨ中の５％ＴＥＡ（２０ｍＬ×２０分間×３回）で洗浄することにより、その樹脂から飽和生成物２ｂ（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝ＣＨ２ＣＮ）を溶出した。合わせた有機濾液を乾燥状態まで蒸発させ、１：１のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏから凍結乾燥して、無色固形物（７０ｍｇ、９１％）として、生成物２ｂ（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝ＣＨ２ＣＮ）を得た。ＥＳ（ＥＧ）：２７５．３［Ｍ−Ｈ］。
【０１７９】
（方法Ｆ）
ＴＨＦ（７．３ｍＬ）中の保護生成物１ｃ（Ｐ＝Ｃｂｚ、Ｒ１＝Ｍｅ）（０．７５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）に、０℃で、ＴＨＦ（７．０ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）中のＭｅＭｇＣｌ（３Ｍ）を加えた。３０分間にわたって、その反応混合物を４℃まで温め、４時間後、この反応混合物を１：３のＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチした。クエンチした混合物を水で１００ｍＬまで希釈し、そしてＤＣＭ（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し、そして蒸発させた。その残留物を１：２：４のＨ２Ｏ／ＨＯＡｃ／ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、そして２０時間攪拌し、次いで、トルエン（２×１００ｍＬ）の助けを借りて、蒸発させた。クロマトグラフィー（１０：１〜１０：２のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）かけると、生成物３ａ（Ｐ＝Ｃｂｚ、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ）（１５３ｍｇ、３１％）が得られた。
【０１８０】
（ＥＳＮＥＧ）：３９９．５［Ｍ−Ｈ］。
【０１８１】
Ｐａｒｒボトル中にて、炭素上１０％パラジウム（Ｄｅｇｕｓｓａ湿潤形状５０％ｗ／ｗ水）（４００ｍｇ）に、エタノール（１０ｍＬ）中の３ａ（Ｐ＝Ｃｂｚ、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ）（７９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。このボトルをパージし、６５ｐｓｉまでＨ２を充填し、そして６時間振盪した。その反応混合物をセライトで濾過し、メタノールでリンスした。合わせた濾液を乾燥状態まで蒸発させ、そして１：１のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏから凍結乾燥して、無色粉末（４２ｍｇ、８０％）として、生成物３ｂ（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ）を得た。
【０１８２】
【化３８】
2006504673.tif 000039
（方法Ｇ）
メタノール（３ｍＬ）中のＢｏｃ−保護生成物（Ｐ＝Ｂｏｃ、Ｒ１＝Ｍｅ）（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に、Ｏ−トリメチルシリルヒドロキシルアミン（０．１０ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で、一晩攪拌した。溶媒を除去して、粗Ｂｏｃ−保護生成物４ａ（Ｐ＝Ｂｏｃ、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｈ）を得た。粗生成物４ａ（９５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に、ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の３０％トリフルオロ酢酸と硫化ジメチル（０．５ｍＬ）とを加え、そして１時間攪拌した。溶媒を除去し、そして生成物４ｂ（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｈ）を、次に工程にそのまま運んだ。
【０１８３】
【化３９】
2006504673.tif 000040
（方法Ｈ）
メタノール（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のこのＢｏｃ−保護生成物（Ｐ＝Ｂｏｃ、Ｒ１＝Ｍｅ）（１００ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）に、Ｏ−アルキルヒドロキシルアミン塩酸塩（例えば、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩）（６０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（５７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加え、そして８０℃で、３時間加熱し、次いで、室温で、一晩攪拌した。高真空下にて溶媒を除去して、粗Ｂｏｃ−保護生成物４ａ（Ｐ＝Ｂｏｃ、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ７＝Ｍｅ）を得た。粗生成物４ａを、ジクロロエタン（１０ｍＬ）、硫化ジメチル（０．５ｍＬ）中の３０％トリフルオロ酢酸に吸収し、そして室温で、１時間攪拌した。溶媒を除去し、その残留物を、高真空下にて、１時間保持し、そして生成物４ｂ（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）を、次に工程にそのまま運んだ。
【０１８４】
【化４０】
2006504673.tif 000041
（方法Ｉ）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＢｏｃ−保護生成物１ｃ（Ｐ＝Ｂｏｃ、Ｒ１＝Ｍｅ）（５００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）に、フッ化テトラブチルアンモニウム（２．５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中で１Ｍ）を加え、その反応混合物を、室温で、１時間攪拌した。溶媒を除去し、その残留物をシリカゲルカラム（これは、溶離液として、ジクロロメタン中の５％メタノールを使用する）で精製した。次いで、このカラムから得られた生成物（１１１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）およびピリジン（３ｍＬ）の混合物に吸収させ、そこに、無水酢酸（０．５ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（８０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で、一晩攪拌した。溶媒を除去し、その粗生成物をシリカゲルカラム（これは、溶離液として、ヘキサン中の３０％酢酸エチルを使用する）で精製して、５ａ（Ｐ＝Ｂｏｃ、Ｒ１＝Ｍｅ）（５８ｍｇ、３８％）を得た。
【０１８５】
【化４１】
2006504673.tif 000042
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の生成物５ａ（Ｐ＝Ｂｏｃ、Ｒ１＝Ｍｅ）（１５８ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）に、ジメチルアミノイオウトリフルオライド（７３２μＬ、３．３１ｍｍｏｌ）を加え、そして一晩攪拌した。さらに多くのＤＣＭを加え、その有機部分を炭酸水素ナトリウムで洗浄した。溶媒を除去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、溶離液（１００ｍｇ、６０％）として、ヘキサン中の２０％酢酸エチルを使用する）で精製して、保護生成物（Ｐ＝Ｂｏｃ、Ｒ１＝Ｍｅ）を得た。このＢｏｃ−保護生成物を、ジクロロエタンおよび硫化ジメチル中の３０％トリフルオロ酢酸に吸収し、そして室温で、１時間攪拌した。溶媒を除去して、生成物５ｂ（Ｒ１＝Ｍｅ）を得た。
【０１８６】
【化４２】
2006504673.tif 000043
（方法Ｊ）
Ｚｈａｎｇ、Ｒ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ．１９９８，１２０，３８９４−３９０２の文献手順に従って、７ａを４−ブロモ−２−メチル−２−ブテニルでエノール化（ＬｉＨＭＤＳ）しアルキル化すると、ラクタム７ｂ（Ｒ９’＝２−メチル−２−ブテニル）（６１％）のジアステレオマーの混合物が得られた。化合物７ａは、Ｂａｃｈｅｍのような業者から市販されている。あるいは、７ａは、当該技術分野で周知の方法により、調製できる（例えば、Ｂａｌｄｗｉｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８９，４５，７４４９−７４６８を参照）。
【０１８７】
２段階手順により、ラクタム７ｂをピロリジン７ｃ（Ｒ９’＝２−メチル−２−ブテニル）（７０％）に還元したが、この手順は、このラクタムをヘミアミナールに超水素化物還元する工程、引き続いて、このヘミアミナールをＥｔ３ＳｉＨ／ＢＦ３・ＯＥｔ２で還元する工程を包含する。ピロリジン７ｃ（Ｒ９’＝２−メチル−２−ブテニル）（７７８ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、炭素上１０％パラジウム（２３０ｍｇ）を、無水メタノール（２５ｍＬ）中にて、５０ｐｓｉで、５時間にわたって、Ｐａｒｒ水素化にかけた。その反応混合物をセライトパッドで濾過し、そしてメタノールで数回洗浄した。合わせた洗浄物および濾液を乾燥状態まで蒸発させて、さらに精製することなく、無色オイル７ｄ（Ｒ９＝２−メチルブチル）を得た。
【０１８８】
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３［溶媒系：ＤＣＭ：ヘキサン：ＭｅＯＨ（６：５：１）］。ＭＳ（ＮＥＧＡＴＩＶＥ）：２８４．５［Ｍ−Ｈ］。
【０１８９】
（方法Ｋ）
無水ＴＨＦ中にて、−７８℃で、窒素下にて、７ａ（９．４７ｇ、２９．７ｍｍｏｌ、１当量）をシス−１−ブロモ−２−ペンテン（４．２１ｍＬ、３５．６ｍｍｏｌ、１．２当量）でエノール化し（ＬｉＨＭＤＳ、３３ｍｍｏｌ、３３ｍＬ、１．１当量）アルキル化すると、シリカゲル精製後、ラクタム７ｂ（Ｒ９’＝２−ペンテニル）（４３．２％）のジアステレオマーの混合物が得られた。２段階手順により、ラクタム７ｂ（３．９６ｇ、１０．２２ｍｍｏｌ）をピロリジン７ｃ（Ｒ９’＝２−ペンテニル）に還元したが、この手順は、このラクタムを、−７８℃で、無水ＴＨＦ中にて、ヘミアミナールに超水素化物還元する工程、引き続いて、このヘミアミナールを、無水ＤＣＭ中にて、−７８℃で、Ｅｔ３ＳｉＨ／ＢＦ３・ＯＥｔ２で還元する工程を包含し、シリカゲル精製後、７ｃ（Ｒ９’＝２−ペンテニル）（７１％）が得られた。ピロリジン７ｃ（２．７１ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）、炭素上１０％パラジウム（５６０ｍｇ）を、無水メタノール（３０ｍＬ）中にて、５０ｐｓｉで、５時間にわたって、Ｐａｒｒ水素化にかけた。その反応混合物をセライトパッドで濾過し、そしてメタノールで数回洗浄した。合わせた洗浄物および濾液を乾燥状態まで蒸発させて、さらに精製することなく、無色オイル７ｄ（Ｒ９＝２−ペンテニル）（１．６８ｇ、８０％）を得た。
【０１９０】
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３［溶媒系：ＤＣＭ：ヘキサン：ＭｅＯＨ（６：５：１）］。ＭＳ（ＥＳＮＥＧ）：２８４．５［Ｍ−Ｈ］。
【０１９１】
（方法Ｌ）
無水ジクロロメタン中にて、７ｄ（Ｒ９＝２−メチルブチル）をオゾン分解し、続いて、−７８℃で、ＤＭＳで処理すると、アルデヒド８ａ（７７％）が得られた。塩化４−フルオロベンジルホスホニウム（０．８７ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）およびカリウムｔ−ブトキシド（０．１７ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を、窒素下にて、激しく攪拌しながら、トルエンに懸濁した。４時間後、アルデヒド８ａ（２０４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のトルエン（４．６ｍＬ）溶液を滴下した。その反応混合物を、室温で、２時間攪拌し、そして酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。その有機層を、水（２×２０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。その残留物をクロマトグラフィーで精製して、透明なシロップ８ｂ（Ｒ９’＝３−（４−フルオロフェニル）プロプ−２−エニル）（１７１ｍｇ）を得た。
【０１９２】
Ｐａｒｒボトル中にて、８ｂ（Ｒ９＝３−（４−フルオロフェニル）プロプ−２−エニル）（１７１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）溶液に、炭素上１０％パラジウム（Ｄｅｇｕｓｓａ湿潤形状５０％ｗ／ｗ水）（２００ｍｇ）を加えた。このボトルをパージし、４０ｐｓｉまでＨ２を充填し、そして４時間振盪した。その反応混合物をセライトで濾過し、そしてＭｅＯＨでリンスした。その濾液を濃縮して、黄色オイル８ｃ（Ｒ９＝３−（４−フルオロフェニル）プロピル）（１２０ｍｇ）を得た。
【０１９３】
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：３７４．５［Ｍ＋Ｎａ］＋、ＭＳ（ＥＳＮＥＧ）：３５０．３［Ｍ−Ｈ］−。
【０１９４】
（方法Ｍ）
塩化４−クロロベンジルホスホニウム（０．９５ｇ、２．２４ｍｍｏｌ、３．９当量）およびカリウムｔ−ブトキシド（０．１７ｇ、１．５５ｍｍｏｌ、２．７当量）を、窒素下にて、激しく攪拌しながら、トルエン（７．５ｍＬ）に懸濁した。４時間後、アルデヒド８ａ（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１当量）のトルエン（４．９ｍＬ）溶液を滴下した。その反応混合物を、室温で、２時間攪拌し、そして酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。その有機層を水（２×２０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。その残留物をクロマトグラフィーで精製して、透明シロップ８ｂ（Ｒ９’＝３−（４−クロロフェニル）プロプ−２−エニル）（２１６ｍｇ、８２％）を得た。
【０１９５】
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：４７８．５［Ｍ＋Ｎａ］＋、ＭＳ（ＥＳＮＥＧ）：４５４．４［Ｍ−Ｈ］−。
【０１９６】
８ｂ（Ｒ９’＝３−（４−クロロフェニル）プロプ−２−エニル）（１４７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のシクロヘキサン（５０ｍＬ）溶液に、炭素上１０％パラジウム（Ｄｅｇｕｓｓａ湿潤形状５０％ｗ／ｗ水）（８０ｍｇ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１気圧のＨ２にて、一晩攪拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、そしてＭｅＯＨでリンスした。その濾液を濃縮して、透明オイル（１３１ｍｇ、８９％）として、アルカン生成物８ｃ（Ｒ９＝３−（４−クロロフェニル）プロピル）を得た。このアルカン（１３１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム一水和物（６０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。真空下にて、このＴＨＦを除去した。その残留物を水（５ｍＬ）で希釈し、そしてエーテル（１０ｍＬ）で洗浄した。その水層を酢酸エチル（６０ｍＬ）に吸収し、そして１０％クエン酸（３０ｍＬ）で分配した。その有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮して、透明シロップ８ｃ（Ｒ９＝３−（４−クロロフェニル）プロピル）（１０５ｍｇ、１００％）を得た。
【０１９７】
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：３９０．４［Ｍ＋Ｎａ］＋、２６８．４［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
【０１９８】
（方法Ｎ）
アルデヒド８ａ（４０６．５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１当量）のジメチルアセトアミド（０．２５ｍＬ）溶液に、０℃で、ジブロモジフルオロメタン（０．２１ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。その攪拌混合物に、２０分間にわたって、窒素下にて、トリフェニルホスフィン（０．６１ｇ、２．３４ｍｍｏｌ、２当量）のジメチルアセトアミド（０．５ｍＬ）を加えた。その反応混合物を室温まで温め、そして３０分間攪拌し、次いで、ジメチルアセトアミド（０．３ｍＬ）の助けを借りて、活性化亜鉛（０．２５ｇ、３．８２ｍｍｏｌ、３．３当量）に加えた。得られた反応混合物を、１１０℃で、１時間攪拌し、室温まで冷却し、そしてジメチルアセトアミド（７ｍＬ）の助けを借りて、濾過した。その濾液を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、そしてエーテル（１５０ｍＬ）で抽出した。そのエーテル層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。その残留物をクロマトグラフィーで精製して、透明オイル８ｂ（Ｒ９’＝３，３−ジフルオロプロプ−２−エニル）（１８２ｍｇ、４１％）を得た。
【０１９９】
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：２８２．４［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
【０２００】
８ａ（Ｒ９’＝３，３−ジフルオロプロプ−２−エニル）（１２６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３５ｍＬ）溶液に、炭素上１０％パラジウム（Ｄｅｇｕｓｓａ湿潤形状５０％ｗ／ｗ水）（１２０ｍｇ）を加えた。その反応混合物を、室温で、水素化（１気圧）にて、一晩攪拌し、そしてＭｅＯＨの助けを借りて、セライトで濾過した。その濾液を濃縮して、透明シロップ８ｃ（Ｒ９＝３，３−ジフルオロプロピル）（９７ｍｇ、１００％）を得た。
【０２０１】
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：１９４．４［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋、ＭＳ（ＥＳＮＥＧ）：２９２．４［Ｍ−Ｈ］−。
【０２０２】
（方法Ｏ）
アルデヒド８ｂ（２５８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、０℃で、テトラアルキルスズ（１７８μＬ、０．７４ｍｍｏｌ、１当量）を加え、続いて、１５分間にわたって、三フッ化ホウ素エーテラート（９４．３μＬ、０．７４ｍｍｏｌ、１当量）を滴下した。その反応混合物を、０℃で、１．５時間攪拌した。次いで、フッ化カリウム（１２５ｍｇ）の水（１．２５ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を室温まで温め、そして室温で、２０分間攪拌した。これに続いて、メタノール（１０ｍＬ）を加え、得られた混合物を、室温で、さらに２０分間攪拌した。その反応混合物をセライトで濾過した。その濾液を、乾燥状態まで蒸発させた。その残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濃縮し、そしてクロマトグラフィーで精製して、透明オイル９ａ（Ｒ９＝２−ヒドロキシペント−４−エニル）（２６１ｍｇ、９０％）を得た：ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：４１２．５［Ｍ＋ＮＡ］＋、２９０．４［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
ジメチルスルホキシド（０．１７ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ、３当量）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液に、−７２℃で、１分間にわたって、塩化オキサリルの２Ｍジクロロメタン溶液（０．６１ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。その混合物を、−７２℃で、２５分間攪拌し、続いて、２分間にわたって、アルコール９ａ（３１４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（１．４ｍＬ）溶液を滴下した。その反応混合物を、−７２℃で、２５分間攪拌し、次いで、−５０℃まで温め、さらに２時間攪拌した。トリエチルアミン（０．５６ｍＬ、４．０４ｍｍｏｌ、５当量）を加え、そして−５０℃で、２５分間攪拌した。その混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、５％クエン酸（１００ｍＬ）、水、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させ、そして無水トルエンと共に蒸発させて、透明シロップ９ｂ（Ｒ９＝２−プロペニルカルボキシメチル）（２８７ｍｇ、９２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：２８８．５［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋；ＭＳ（ＥＳＮＥＧ）：３８６．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０２０４】
ケトン９ｂ（２２５．１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ジエチルアミノイオウトリフルオライド（０．４６ｍＬ、３．４９ｍＬ、６当量）を加えた。その反応混合物を室温まで温め、そして室温で、３時間攪拌し、続いて、−７８℃で、追加（ジエチルアミノ）イオウトリフルオライド（０．４６ｍＬ、３．４９ｍＬ、６当量）を加えた。この混合物をジクロロメタン（６０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１×）、ブライン（１×）で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。その残留物をクロマトグラフィーで精製して、黄色オイル９ｃ（Ｘ、Ｘ＝フルオロ、フルオロ）（７５ｍｇ、３２％）を得た。
【０２０５】
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：３１０．５［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
９ｃ（Ｒ９＝２，２−ジフルオロペント−４−エニル）（８５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、炭素上１０％パラジウム（Ｄｅｇｕｓｓａ湿潤形状５０％ｗ／ｗ水）（１００ｍｇ）を加えた。その反応混合物を、室温で、水素（１気圧）下にて、一晩攪拌し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の助けを借りて、セライトで濾過した。その濾液に、炭素上１０％パラジウム（Ｄｅｇｕｓｓａ湿潤形状５０％ｗ／ｗ水）（１３０ｍｇ）を加えた。この反応混合物を、室温で、水素（１気圧）下にて、一晩攪拌し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の助けを借りて、セライトで濾過した。その濾液を濃縮して、透明シロップとして、ハロアルキルＮ−Ｂｏｃ−アミノ酸９ｄ（Ｘ、Ｘ＝フルオロ、フルオロ）（６７．７ｍｇ、１００％）を得た。
【０２０７】
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：３４４．４［Ｍ＋Ｎａ］＋、２２２．４［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋ＭＳ（ＥＳＮＥＧ）：３２０．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０２０８】
（方法Ｐ）
４−プロピルピリジン（２．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）に、３０％過酸化水素（２．４ｇ）を加え、そして一晩還流した。溶媒を除去し、得られた残留物をＤＣＭ（３０ｍＬ）に吸収した。上記溶液に、シアン化トリメチルシリル（２．６ｇ、２６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化ジメチルカルバミル（２．８ｇ、２６ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。炭酸カリウム（１０％、１００ｍＬ）を加えた。その有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、濃縮して、４−プロピル−２−シアノピリジン（２．５ｇ、９３％）を得た。次いで、それを、塩酸（６Ｎ、６０ｍＬ）中にて、一晩還流した。アセトニトリル（２ｇ、７１％）から結晶化した後、この４−プロピル−２−カルボン酸ピリジン１０ｂ（Ｒ９＝プロピル）を得た。
【０２０９】
【化５２】
2006504673.tif 000044
【０２１０】
【化５３】
2006504673.tif 000045
（方法Ｑ）
塩化チオニル（８１ｍＬ）中のピコリン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）（２０ｇ、１６２ｍｍｏｌ、１当量）および臭化ナトリウム（３３．４３ｇ、３２５ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を、５時間還流した。真空下にて、溶媒を除去した。無水メタノール（１６０ｍＬ）を加え、その混合物を、室温で、３０分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、その残留物を５％炭酸水素ナトリウムに吸収し、そして酢酸エチル（３×）で抽出した。有機層を合わせ、そしてＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させた。その残留物をクロマトグラフィーで精製して、白色固形物（１９．９ｇ、７２％）として、４−クロロピコリン酸メチルエステルを得た：
【０２１１】
【化５４】
2006504673.tif 000046
４−クロロピコリン酸メチルエステル（２．４ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）、５７％ヨウ化水素酸（１３．３ｍＬ）および５０％次亜リン酸水溶液（０．６６ｍＬ）の混合物を、８５℃で、２時間攪拌し、次いで、１０７℃で、一晩攪拌した。この混合物を９５℃まで冷却した。この温度で、３０分間にわたって、１０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４．２ｍＬ）を加え、続いて、水（１５．２ｍＬ）を加えた。その混合物を室温まで冷却し、室温で、１時間攪拌した。その沈殿物を濾過し、冷水で洗浄し、そして高真空下にて、一晩乾燥して、４−ヨードピペコリン酸１３ａ（３．５ｇ、６６％）を得た：
【０２１２】
【化５５】
2006504673.tif 000047
無水ＤＭＦ（１．８ｍＬ）中の７−Ｍｅ  ＭＴＬ  ＨＣｌ塩２ｂ（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ）（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、０℃で、トリエチルアミン（０．５０ｍＬ、３．６１ｍｍｏｌ、５．２当量）を加え、続いて、ＢＳＴＦＡ（０．２８ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。その反応混合物を、０℃で、１０分間攪拌し、次いで、室温で、５０分間攪拌した。この反応混合物に、酸１３ａ（３４１ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１．３当量）およびＨＡＴＵ（４２３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．６当量）を加えた。この反応混合物を、室温で、３時間攪拌した。その反応混合物を乾燥状態まで蒸発させ、酢酸エチルに吸収し、水（１×）、飽和ＮａＨＣＯ３（１×）およびブラインで洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させて、黄色残留物を得、これを、メタノール（２０ｍＬ）に溶解し、そこに、乾燥Ｄｏｗｅｘ樹脂（２５０ｍｇ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１時間攪拌した。この樹脂を濾過により除去し、その粗生成物を、メタノール中にて、２Ｍアンモニアで溶出した。この含メタノール溶離液を蒸発させ、得られた残留物をクロマトグラフィーで精製して、白色固形物１３ｂ（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｈ）（２５０ｍｇ、７５％）を得た：
【０２１３】
【化５６−１】
2006504673.tif 000048
乾燥フラスコに、１３ｂ（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｈ）（１３３．９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１当量）、トリフェニルホスフィン（４６．７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．６４当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（３３．９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．６４当量）、酢酸パラジウム（２０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．３２当量）およびトリエチルアミン（１．６ｍＬ）を加えた。その混合物を窒素で脱気し、続いて、３−プロプ−２−イニル−シクロペンタン（１２０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。この混合物を、５０℃で、一晩攪拌した。真空下にて溶媒を除去して、黄色固形物（１０６ｍｇ、８３％）として、１３ｃ（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ９’＝３−シクロペンチル−プロプ−１−イニル、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｈ）を得た：
【０２１４】
【化５７】
2006504673.tif 000049
（方法Ｒ）
１３ａ（これは、一般方法Ｑで調製した）（５ｇ、１３．２６ｍｍｏｌ）のメタノール（５００ｍＬ）溶液に、濃硫酸（数滴）を加えた。その反応混合物を一晩還流した。溶媒を蒸発させ、その残留物をクロマトグラフィーで精製して、黄色固形物（３．０ｇ、８６％）として、４−ヨードピペコリン酸メチルエステル１４ａを得た：
【０２１５】
【化５８】
2006504673.tif 000050
乾燥フラスコに、１４ａ（１ｇ、３．８ｍｍｏｌ、１当量）、トリフェニルホスフィン（７９．７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、０．０８当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（５７．９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、０．０８当量）、酢酸パラジウム（３４．１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．０４当量）およびトリエチルアミン（１４ｍＬ）を加えた。その混合物を窒素で脱気し、続いて、３−ブチン−１−オール（０．５３ｇ、７．６ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。この混合物を、室温で、３時間攪拌した。真空下にて溶媒を除去して、黒色残留物を得た。その残留物をクロマトグラフィーで精製して、黄色オイル（０．７８ｇ、１００％）として、１４ｂ（Ｒ９’＝３−ヒドロキシ−ブト−１−イニル）を得た：
【０２１６】
【化５９】
2006504673.tif 000051
上記１４ｂ（Ｒ９’＝３−ヒドロキシ−ブト−１−イニル）（０．７８ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液に、炭素上１０％パラジウム（０．４ｇ）を加えた。この反応混合物を含むフラスコをパージし、水素（１気圧）を充填し、そして室温で、一晩攪拌した。このパラジウムを濾過により除去し、その濾液を濃縮して、オイル（０．７７ｇ、９７％）として、１４ｃ（Ｒ９＝３−ヒドロキシブチル）を得た：
【０２１７】
【化６０】
2006504673.tif 000052
【０２１８】
【化６１】
2006504673.tif 000053
（方法Ｓ）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸（２００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（３９７ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ｎ−ブロモブタン（１９７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で、一晩温めた。溶媒を除去して、その粗エステル生成物を得た。この粗エステル（３６０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム（７２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、室温で、２時間攪拌した。溶媒を除去すると得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨを使用する）で精製して、４−ブトキシピリジン−２−カルボン酸１５ａ（Ｒ１＝ブチル）（１００ｍｇ、４３％）を得た。
【０２１９】
【化６２】
2006504673.tif 000054
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−ブトキシピリジン−２−カルボン酸１５ａ（Ｒ１＝ブチル）（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）に、７−メチル  α−チオリンコサミド２ｂ（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ）（１４７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＨＢＴＵ（２１４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１３２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２時間攪拌した。次いで、溶媒を除去した。その粗製物質の精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで実行して、化合物１５ｂ（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ１０＝ブチル）（２０１ｍｇ、９１％）を得た：
【０２２０】
【化６３】
2006504673.tif 000055
水（１０ｍＬ）、ＡｃＯＨ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のピリジン１５ｂ（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ１０＝ブチル）（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｔＯ２（２００ｍｇ）を加え、得られた反応混合物を、５５ｐｓｉの水素下にて、一晩振盪した。残留している触媒をセライトで濾過することにより除去し、そして溶媒を除去して、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、ＤＣＭ中の２０％ＭｅＯＨを使用する）により精製を実行して、リンコサミド類似物１（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ１０＝ブチル）（１２ｍｇ、６％）を得た。
【０２２１】
【化６４】
2006504673.tif 000056
（実施例１）
（１−（４−エチルピペリド−６−イル）−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミドの調製）
【０２２２】
【化６５】
2006504673.tif 000057
４−エチルピリジン−２−カルボン酸ＨＣｌ塩（Ｔｏｒｏｎｔｏ）（１１７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（４ｍＬ）に懸濁した。トリエチルアミン（１８０μＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を０℃まで冷却した。クロロギ酸イソブチル（１２９μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を４℃まで温めた。１．５時間後、活性化エステル溶液を、２ｂ（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ）（これは、方法Ｃのようにして調製した）の１：１アセトン／水（２ｍＬ）溶液に移し、３０℃まで温めて溶解した。次いで、その反応混合物に、トリエチルアミン（８０μＬ、０．０５７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で、１０分間攪拌し、次いで、乾燥状態まで蒸発させ、そしてシリカ（メタノール中の９４：５のジクロロメタン：０．２５％アンモニア）でクロマトグラフィーにかけて、１１ｂ（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ９＝エチル）（１６７ｍｇ、６９．７％）を得た。
【０２２３】
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：３８５．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２２４】
Ｐａｒｒボトル中にて、酸化白金（ＩＶ）（３３９ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）に、ピリジン１１ｂ（ｍ＝２、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ９＝エチル）（１６７ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）の３：２  メタノール／水（２０ｍＬ）溶液を加えた。次いで、濃ＨＣｌ（５２μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。このボトルをパージし、６５ｐｓｉまでＨ２を充填し、そして２４時間振盪した。その反応混合物をセライトで濾過し、そしてメタノールでリンスした。合わせた濾液を乾燥状態まで蒸発させ、そしてシリカ（メタノール中の８８：１２〜８０：２０のジクロロメタン：０．２５％アンモニア）でクロマトグラフィーにかけて、４３ｍｇの高Ｒｆ生成物および４９ｍｇの混合画分を得た。低Ｒｆ画分をフルオロシル（メタノール中の８４：１６〜８０：２０のジクロロメタン：０．２５％アンモニア）でクロマトグラフィーにかけると、１−（６−（Ｓ）−４−（Ｒ）−エチルピペリド−６−イル）−Ｎ−｛１−（Ｒ）−［２−（Ｓ）−３−（Ｓ）、４−（Ｓ）、５−（Ｒ）−トリヒドロキシ−６−（Ｒ）−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミド（２１．９ｍｇ、１２．９％）が得られ、これを、１：１  アセトニトリル：水（５０ｍＬ）に吸収し、０．２μのミリポアで濾過し、そして０℃まで冷却した。水（２０ｍＬ）中の１Ｎ  ＨＣｌ（６７μＬ）を加え、そして再凍結乾燥して、無色粉末として、そのＨＣｌ塩（２４．０ｍｇ）を得た。
【０２２５】
【化６６】
2006504673.tif 000058
（実施例２）
（１−（−４−ｎ−プロピル−Ｎ−メチルピロリジン−２−イル）−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミドの調製）
【０２２６】
【化６７】
2006504673.tif 000059
４−ｎ−プロピルヒグリン酸（ｈｙｇｒｉｃ  ａｃｉｄ）（これは、Ｈｏｅｋｓｅｍａ，Ｈ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９６７，８９  ２４４８−２４５２の方法により、調製したこと）（１５７ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を、無水アセトニトリル（５ｍＬ）に懸濁した。トリエチルアミン（４２１μＬ、３．０２ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を０℃まで冷却した。クロロギ酸イソブチル（９８μＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え、１０分後、この反応物を４℃まで温めた。１．５時間後、２ｂ（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ）（方法Ｃから得た）（１９０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の１：１  アセトン：水（５ｍＬ）溶液を加え、その反応混合物を、室温で、１０時間攪拌した。この反応混合物を乾燥状態まで蒸発させ、そしてシリカ（メタノール中の９４：６のジクロロメタン：０．２５％アンモニア）でクロマトグラフィーにかけた。画分１４〜１８は、無色オイル（５０．２ｍｇ、１６．５％）として、この生成物を含有していた。
【０２２７】
【化６８】
2006504673.tif 000060
（実施例３）
（１−（−４−ｎ−プロピル−Ｎ−メチルピロリジン−２−イル）−Ｎ−１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチル−３−シアノプロプ−１−イル｝アセトアミドの調製）
【０２２８】
【化６９】
2006504673.tif 000061
リンコサミン２ｂ（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝ＣＨ２ＣＮ）（５４．２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）（これは、方法Ｅにより、調製した）を、ＤＭＦ（０．７ｍＬ）に溶解した。その反応混合物を０℃まで冷却し、そしてトリエチルアミン（１７０μＬ、１．２ｍｍｏｌ）およびＢＳＴＦＡ（９６μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温まで温め、そして室温で、１時間攪拌した。４−ｎ−プロピルヒグリン酸（これは、Ｈｏｅｋｓｅｍａら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６７，８９  ２４４８−２４５２の方法により、調製した）（６６．４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１４９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、３時間攪拌した。ＤＭＦを除去し、その残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去して得られた残留物をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、そしてＤｏｗｅｘ樹脂Ｈ＋（３００ｍｇ）で１５分間処理した。その粗生成物を、ＭｅＯＨ中の５％ＴＥＡ（２５ｍＬ×１５分×２回）およびＭｅＣＮ中の５％ＴＥＡ（２５ｍＬ×１５分）で洗浄することにより、この樹脂から溶出した。合わせた溶離液を乾燥状態まで蒸発させ、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ジクロロメタン中のメタノール中の７％の０．２５Ｍ  ＮＨ３を使用する）で精製した（２４ｍｇ、２８％）。
【０２２９】
【化７０】
2006504673.tif 000062
（実施例４）
（１−（４−エチルピペリジル）−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミドの調製）
【０２３０】
【化７１】
2006504673.tif 000063
リンコサミン３ｂ（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ）（これは、方法Ｆにより、調製した）（５４．２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解した。その反応混合物を０℃まで冷却し、そしてトリエチルアミン（１７８μＬ、１．３ｍｍｏｌ）およびＢＳＴＦＡ（８５μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温まで温め、そして１時間攪拌した。４−エチル  ピリジン−２−カルボン酸ＨＣｌ塩（Ｔｏｒｏｎｔｏ）（５５．３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１２２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、３時間攪拌した。ＤＭＦを除去し、その残留物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、そしてＡｍｂｅｒｌｉｔｅ  Ａ−２６  Ｆ−形状樹脂（６００ｍｇ）および触媒量のＴＢＡＦで５時間処理した。この樹脂を除去することにより、粗生成物を得、溶媒を乾燥状態まで蒸発させ、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ジクロロメタン中のメタノール中の１０％の０．２５Ｍ  ＮＨ３を使用する）で精製して、ピリジン生成物１１ｂ（ｍ＝２、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝ＯＨ、Ｒ９＝エチル）（２６ｍｇ、３３％）を得た。
【０２３１】
ＭＳ（ＥＳＮＥＧ）：３９９．５［Ｍ−Ｈ］。
【０２３２】
Ｐａｒｒボトル中にて、酸化白金（ＩＶ）（５１ｍｇ）に、ピリジン１１ｂ（ｍ＝２、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝ＯＨ、Ｒ９＝エチル）（２６ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の３：２  メタノール／水（１０ｍＬ）溶液を加えた。次いで、濃ＨＣｌ（６．０μＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）を加えた。このボトルをパージし、６５ｐｓｉまでＨ２を充填し、そして２４時間振盪した。その反応混合物をセライトで濾過し、そしてメタノールでリンスした。合わせた濾液を乾燥状態まで蒸発させ、そしてシリカ（メタノール中の８０：２０のジクロロメタン：０．２５％アンモニア）でクロマトグラフィーにかけて、高Ｒｆ生成物および表題化合物（５．８ｍｇ、２１．８％）を得た。
【０２３３】
【化７２】
2006504673.tif 000064
（実施例５）
（１−（−４−ｎ−プロピル−Ｎ−メチルピロリジン−２−イル）−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−ヒドロキシイミノプロプ−１−イル｝アセトアミドの調製）
【０２３４】
【化７３】
2006504673.tif 000065
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の粗オキシム４ｂ（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｈ）（これは、方法Ｇにより、調製した）（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）に、０℃で、トリエチルアミン（０．０４１ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＢＳＴＦＡ（０．２４ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、一晩攪拌した。次に、４−ｎ−プロピルヒグリン酸（６３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１４２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、４時間攪拌した。ＤＭＦを除去し、その残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出し、そして飽和炭酸水素塩（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。次いで、ジクロロメタンを除去して得られた残留物を、１時間にわたって、ジクロロエタン中の１０％ＴＦＡ（１０ｍＬ）および硫化ジメチル（０．５ｍＬ）で処理した。次いで、溶媒を除去して、粗生成物を得、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ジクロロメタン中の２０％メタノールを使用する）で精製して、表題化合物（２０ｍｇ、２５％）を得た。
【０２３５】
【化７４】
2006504673.tif 000066
（実施例６）
（１−（−４−ｎ−プロピル−Ｎ−メチルピロリジン−２−イル）−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メトキシイミノプロプ−１−イル｝アセトアミドの調製）
【０２３６】
【化７５】
2006504673.tif 000067
粗オキシム生成物４ｂ（これは、方法Ｈにより、調製した）（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ７＝Ｍｅ）から、実施例５のようにして、表題化合物を調製した（１０ｍｇ、４７％）。
【０２３７】
【化７６】
2006504673.tif 000068
（実施例７）
（１−（−３−ｎ−ブチルピペリド−６−イル）−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミドの調製）
【０２３８】
【化７７】
2006504673.tif 000069
リンコサミン中間体２ｂ（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ）（これは、方法Ｃにより、調製した）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＢＳＴＦＡ（３０７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、１．５時間攪拌した。次に、フサル酸（１４３ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１８４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、室温で、３時間攪拌した。ＤＭＦを除去し、その残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（１０％、３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去することにより得られた残留物をメタノールに溶解し、そしてＤｏｗｅｘ樹脂ＨＦで、１時間処理した。この樹脂を濾過し溶媒を除去することにより得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ジクロロメタン中の１０％メタノールを使用する）で精製して、表題化合物（１００ｍｇ、６１％）を得た。
【０２３９】
【化７８】
2006504673.tif 000070
メタノール（２ｍＬ）、水（１０ｍＬ）および酢酸（３ｍＬ）中の化合物１１ｂ（ｍ＝２、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ９＝ブチル）（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に、ＰｔＯ２（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、５０ｐｓｉで、一晩水素化した。この触媒を濾過し溶媒を除去することにより得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ジクロロメタン中の３０％メタノールを使用する）で精製した（１６ｍｇ、４６％）。
【０２４０】
【化７９】
2006504673.tif 000071
（実施例８）
（１−（４−（Ｒ，Ｓ）−ｎ−ペンチルピロリジン−２−イル）−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミドの調製）
【０２４１】
【化８０】
2006504673.tif 000072
２ｂ（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ）（これは、方法Ｃにより、調製した）（１００．４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）攪拌懸濁液に、０℃で、窒素下にて、トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ、３．６当量）に続いて、ＢＳＴＦＡ（０．２ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ、１．９当量）を加えた。得られた混合物を、０℃で、１０分間、次いで、室温で、５０分間攪拌した。得られた溶液を０℃まで冷却し、そして６ｃ（Ｒ９＝ペンチル）（スキーム６）（これは、Ｂｉｒｋｅｎｍｅｙｅｒ、Ｒ．Ｄ；ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９７２，１５，１２５５−１２５９で記述されているようにして、調製した）（１４４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．２当量）の無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液を加えた。その反応混合物を室温まで温め、そして２時間後、この反応溶液を、真空下にて、乾燥状態まで蒸発させた。得られた残留オイルをＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸（２×３０ｍＬ）、１：１のＮａＨＣＯ３飽和水溶液、水（２×３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで蒸発させた。
【０２４２】
上で得た粗生成物（２６７．５ｍｇ）に、１，２−ジクロロエタン（８ｍＬ）に続いて、硫化ジメチル（１８０．３μｌ）、ＴＦＡ（２．７ｍＬ）および水（１８０．３μｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で、１時間攪拌し、最小容量まで蒸発させ、ＤＣＥ（３×３０ｍＬ）で希釈し、そして乾燥状態まで蒸発させた。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ジクロロメタン中の８〜１０％メタノールの勾配溶離液を使用する）で精製した。所望の画分を共にプールし、乾燥状態まで蒸発させ、そして凍結乾燥して、白色綿毛状粉末（３５．６ｍｇ、２１．２％）として、表題化合物を得た。
【０２４３】
【化８１】
2006504673.tif 000073
（実施例９）
（１−［４−（３−メチルブト−１−イル）メチルピロリジン−２−イル］−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミドの調製）
【０２４４】
【化８２】
2006504673.tif 000074
２ｂ（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ）（これは、方法Ｃにより、調製した）（７５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＤＭＦ（０．８ｍＬ）溶液に、０℃で、トリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ、３．２当量）に続いて、ＢＳＴＦＡ（０．１２ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。その反応混合物を、０℃で、１０分間、次いで、室温で、５０分間攪拌した。２５ｍＬ丸底フラスコにて、この反応混合物に、酸７ｄ（Ｒ９＝２−メチルブチル）（これは、方法Ｊにより、調製した）（１６０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．９当量）を加えた。次いで、ＨＡＴＵを加えた（２２７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、２当量）。その反応混合物を、室温で、３時間攪拌した。この反応混合物を乾燥状態まで蒸発させ、酢酸エチル（１００ｍＬ）に吸収し、１０％クエン酸（２×６０ｍＬ）、水（６０ｍＬ）、半飽和ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）およびブラインで洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させて、黄色シロップを得た。
【０２４５】
上記シロップのジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、硫化メチル（０．３３ｍＬ）と共に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）および水（０．３３ｍＬ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１時間攪拌した。真空下にて溶媒を除去し、そしてトルエンと共に２回蒸発させた。その残留物をクロマトグラフィーで精製して、白色固形物として、表題化合物（７５ｍｇ、６０％）を得た。
【０２４６】
【化８３】
2006504673.tif 000075
（実施例１０）
（１−（−４−ｎ−ペンチルピロリジン−２−イル）−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミドの調製）
【０２４７】
【化８４】
2006504673.tif 000076
２ｂ（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ）（これは、方法Ｃにより、調製した）（２９８．８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）攪拌懸濁液に、０℃で、窒素下にて、トリエチルアミン（０．６ｍＬ、４．３３ｍｍｏｌ、３．６当量）を加え、続いて、ＢＳＴＦＡ（０．６ｍＬ、２．２７ｍｍｏｌ、１．９当量）を加えた。得られた混合物を、０℃で、１０分間、次いで、室温で、５０分間攪拌した。得られた溶液を０℃まで冷却し、そして７ｄ（Ｒ９＝ｎ−ペンチル）（これは、方法Ｋにより、調製した）（４００．１ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１．２当量）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を加え、続いて、固形ＨＡＴＵ（６７８．７ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。その反応混合物を、真空下にて、乾燥状態まで蒸発させた。得られた残留オイルをＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸（２×１００ｍＬ）、１：１のＮａＨＣＯ３飽和水溶液、水（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで蒸発させた。
【０２４８】
上で得られた粗生成物（１．１４ｇ）に、１，２−ジクロロエタン（３５ｍＬ）に続いて、硫化ジメチル（７６８μＬ）、ＴＦＡ（１１．５ｍＬ）および水（７６８μＬ）を加えた。得られた混合物を、室温で、１時間攪拌し、最小容量まで蒸発させ、ＤＣＥ（３×９０ｍＬ）で希釈し、そして乾燥状態まで蒸発させた。得られた残留物の３分の１をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ジクロロメタン中の８〜１２％メタノールの勾配溶離液を使用する）で精製した。所望の画分を共にプールし、乾燥状態まで蒸発させ、重水／無水アセトニトリルで処理し、そして凍結乾燥して、白色綿毛状粉末（６８．２ｍｇ、４１．１％）を得た；ＴＬＣ、Ｒｆ＝０．１５｛ジクロロメタン中の１６％の０．２５Ｍ含メタノールアンモニア｝。
【０２４９】
【化８５】
2006504673.tif 000077
（実施例１１）
（１−（−４−ｎ−プロピル−Ｎ−メチルピロリジン−２−イル）−Ｎ−［１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２，２−ジフロオロプロプ−１−イル］アセトアミドの調製）
【０２５０】
【化８６】
2006504673.tif 000078
リンコサミン中間体５ｂ（Ｒ１＝Ｍｅ）（これは、方法Ｈにより、調製した）（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）に、ジクロロメタン中の３０％トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）および硫化ジメチル（０．５ｍＬ）を加えた。その混合物を、室温で、１時間攪拌した。溶媒を除去し、その残留物を、高真空下にて、１時間保持した。ＤＭＦ（３ｍＬ）中の乾燥化合物に、Ｎ−メチル−４−トランス−プロピルプロリン（５３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、一晩攪拌した。ＤＭＦを除去し、次いで、得られた残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、そしてぬ飽和炭酸水素塩（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、その有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を除去して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルカラム（これは、溶離液として、酢酸エチル（５０ｍｇ、４６％）を使用する）で精製した。次いで、この生成物（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）に吸収し、そこに、炭酸カリウム（１２４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、２４時間攪拌した。次いで、溶媒を除去し、その粗生成物をシリカゲルカラム（これは、溶離液として、ジクロロメタン中の２０％メタノールを使用する）で精製した（２０ｍｇ、５２％）。
【０２５１】
【化８７】
2006504673.tif 000079
（実施例１２）
（１−（−４−ｎ−ペンチルピロリジン−２−イル）−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２，２−ジフルオロプロプ−１−イル｝アセトアミドの調製）
【０２５２】
【化８８】
2006504673.tif 000080
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のリンコサミン中間体５ｂ（Ｒ１＝Ｍｅ）（これは、方法Ｈにより、調製した）（２１０ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）に、０℃で、Ｂｏｃ４−トランス−ペンチルプロリン７ｄ（Ｒ９＝ｎ−ペンチル）（１７９ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２９９ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）およびジエチルイソプロピルアミン（１８２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、一晩攪拌した。ＤＭＦを除去した後、その残留物を酢酸エチルに吸収し、そして飽和炭酸水素塩（３０ｍＬ）で洗浄した。次いで、その有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を除去して、粗生成物を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン中の３０％酢酸エチルを使用する）で精製した（２００ｍｇ、５７％）。メタノール（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の上記反応の生成物（２００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（４５０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、２時間攪拌した。溶媒を除去し、得られた残留物を、ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の３０％トリフルオロ酢酸および硫化ジメチル（０．５ｍＬ）に吸収し、そして１時間攪拌した。溶媒を除去した後、得られた粗生成物をカラム（これは、溶離液として、ジクロロメタン中の１０％メタノールを使用する）で精製した（１０ｍｇ、９０％）。
【０２５３】
【化８９】
2006504673.tif 000081
（実施例１３）
（１−（−４−（３−ｐ−フルオロフェニル）プロプ−１−イル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミドの調製）
【０２５４】
【化９０】
2006504673.tif 000082
２ｂ（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ）（これは、方法Ｃにより、調製した）（７５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＤＭＦ（０．８ｍＬ）溶液に、０℃で、トリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ、３．２当量）に続いて、ＢＳＴＦＡ（０．１２ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。その反応混合物を、０℃で、１０分間、次いで、室温で、５０分間攪拌した。２５ｍＬ丸底フラスコにて、この反応混合物に、酸８ｃ（Ｒ９＝３−（４−フルオロフェニル）プロピル）（これは、方法Ｌにより、調製した）（１２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、続いて、ＨＡＴＵ（１６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．４当量）を加えた。その反応混合物を、室温で、３時間攪拌した。この反応混合物を乾燥状態まで蒸発させ、酢酸エチル（１００ｍＬ）に吸収し、１０％クエン酸（２×６０ｍＬ）、水（６０ｍＬ）、半飽和ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）およびブラインで洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させて、黄色シロップを得た。
【０２５５】
上記シロップのジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、硫化メチル（０．３３ｍＬ）と共に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）および水（０．３３ｍＬ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１時間攪拌した。真空下にて溶媒を除去し、そしてトルエンと共に２回蒸発させた。その残留物をクロマトグラフィーで精製して、白色固形物として、１−（２−（Ｓ）−４−（Ｒ）−（３−ｐ−フルオロフェニル）プロプ−１−イルピロリジン−２−イル）−Ｎ−｛１−（Ｓ）−［２−（Ｓ）−３−（Ｓ），４−（Ｓ），５−（Ｒ）−トリヒドロキシ−６−（Ｒ）−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミド（９０ｍｇ、６２％）を得た。
【０２５６】
【化９１】
2006504673.tif 000083
（実施例１４）
（１−［２−（Ｓ）−４−（Ｒ）−（３，３−ジフルオロプロプ−１−イル）メチルピロリジン−２−イル］−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミドの調製）
【０２５７】
【化９２】
2006504673.tif 000084
２ｂ（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ）（これは、方法Ｃにより、調製した）（７５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＤＭＦ（０．８ｍＬ）溶液に、０℃で、トリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ、３．２当量）に続いて、ＢＳＴＦＡ（０．１２ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。その反応混合物を、０℃で、１０分間、次いで、室温で、５０分間攪拌した。２５ｍＬ丸底フラスコにて、この反応混合物に、酸８ｃ（Ｒ９＝３，３−ジフルオロプロピル）（これは、方法Ｎにより、調製した）（９７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、続いて、ＨＡＴＵ（１７０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。その反応混合物を、室温で、３時間攪拌した。この反応混合物を乾燥状態まで蒸発させ、酢酸エチル（１００ｍＬ）に吸収し、１０％クエン酸（２×６０ｍＬ）、水（６０ｍＬ）、半飽和ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）およびブラインで洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させて、黄色シロップを得た。
【０２５８】
上記シロップのジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、硫化メチル（０．３３ｍＬ）と共に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）および水（０．３３ｍＬ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１時間攪拌した。真空下にて溶媒を除去し、そしてトルエンと共に２回蒸発させた。その残留物をクロマトグラフィーで精製して、白色固形物として、１−［２−（Ｓ）−４−（Ｒ）−（３，３−ジフルオロプロプ−１−イル）メチルピロリジン−２−イル］−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミド（８１ｍｇ、６４％）を得た。
【０２５９】
【化９３】
2006504673.tif 000085
（実施例１５）
（１−（−４−（３−ｐ−クロロフェニル）プロプ−１−イルピロリジン−２−イル）−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミドの調製）
【０２６０】
【化９４】
2006504673.tif 000086
２ｂ（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ）（これは、方法Ｃにより、調製した）（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、０℃で、トリエチルアミン（８８．３μＬ、０．６４ｍｍｏｌ、３．２当量）に続いて、ＢＳＴＦＡ（７９．２ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。その反応混合物を、０℃で、１０分間、次いで、室温で、５０分間攪拌した。２５ｍＬ丸底フラスコにて、この反応混合物に、酸８ｃ（Ｒ９＝３−（４−クロロフェニル）プロピル）（これは、方法Ｍにより、調製した）（９７．３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、続いて、ＨＡＴＵ（１２３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．６当量）を加えた。その反応混合物を、室温で、３時間攪拌した。この反応混合物を乾燥状態まで蒸発させ、酢酸エチル（６０ｍＬ）に吸収し、（２×４０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）、半飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）およびブラインで洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させて、黄色シロップを得た。
【０２６１】
上記シロップのジクロロメタン（９ｍＬ）溶液に、硫化メチル（０．２ｍＬ）と共に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１時間攪拌した。真空下にて溶媒を除去し、そしてトルエンと共に２回蒸発させた。その残留物をクロマトグラフィーで精製して、白色固形物として、１−（２−（Ｓ）−４−（Ｒ）−（３−ｐ−クロロフェニル）プロプ−１−イルピロリジン−２−イル）−Ｎ−｛１−（Ｓ）−［２−（Ｓ）−３−（Ｓ），４−（Ｓ），５−（Ｒ）−トリヒドロキシ−６−（Ｒ）−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミド（４１．６ｍｇ、４２％）を得た。
【０２６２】
【化９５】
2006504673.tif 000087
（実施例１６）
（１−［２−（Ｓ）−４−（Ｓ）−（２，２−ジフルオロペント−１−イル）メチルピロリジン−２−イル］−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミドの調製）
【０２６３】
【化９６】
2006504673.tif 000088
２ｂ（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ）（これは、方法Ｃにより、調製した）（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、０℃で、トリエチルアミン（８８．３ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ、３．２当量）に続いて、ＢＳＴＦＡ（７９．２ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。その反応混合物を、０℃で、１０分間、次いで、室温で、５０分間攪拌した。２５ｍＬ丸底フラスコにて、この反応混合物に、酸９ｄ（Ｒ９＝２，２−ジフルオロペンチル）（これは、方法Ｏにより、調製した）（６７．７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、続いて、ＨＡＴＵ（１０１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。その反応混合物を、室温で、３時間攪拌した。この反応混合物を乾燥状態まで蒸発させ、酢酸エチル（６０ｍＬ）に吸収し、（２×４０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）、半飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）およびブラインで洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させて、黄色シロップを得た。
【０２６４】
上記シロップのジクロロメタン（９ｍＬ）溶液に、硫化メチル（０．２ｍＬ）と共に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）および水（０．２０ｍＬ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１時間攪拌した。真空下にて溶媒を除去し、そしてトルエンと共に２回蒸発させた。その残留物をクロマトグラフィーで精製して、白色固形物として、１−［２−（Ｓ）−４−（Ｓ）−（２，２−ジフルオロペント−１−イル）メチルピロリジン−２−イル］−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミド（５６ｍｇ、６２％）を得た。
【０２６５】
【化９７】
2006504673.tif 000089
（実施例１７）
（１−（−４−ｎ−プロピルピペリド−６−イル）−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミドの調製）
【０２６６】
【化９８】
2006504673.tif 000090
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のリンコサミン中間体２ｂ（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ）（これは、方法Ｄにより、調製した）（１０２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）に、０℃で、トリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）およびＢＳＴＦＡ（０．５４９ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、３時間攪拌した。酸１０ｂ（Ｒ９＝プロピル）（これは、方法Ｐにより、調製した）（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３１９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、４時間攪拌した。ＤＭＦを除去し、その残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、そして飽和炭酸水素塩（４０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を除去することにより得られた生成物をメタノールに吸収し、そしてＤｏｗｅｘ  Ｈ＋樹脂で、１時間処理した。この樹脂を濾過した後、メタノールを除去して、粗生成物を得た。次いで、この粗生成物をシリカゲルカラム（これは、溶離液として、ジクロロメタン中の１０％メタノールを使用する）で精製して、ピリジン１１ｂ（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ９＝プロピル）（１１７ｍｇ、５８％）を得た。
【０２６７】
【化９９】
2006504673.tif 000091
メタノール（２ｍＬ）、水（１０ｍＬ）および酢酸（３ｍＬ）中のピリジン１１ｂ（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ９＝プロピル）（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）に、ＰｔＯ２（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、５０ｐｓｉで、一晩水素化した。この触媒を濾過し溶媒を除去した後に得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ジクロロメタン中の３０％メタノールを使用する）で精製して、表題化合物（２０ｍｇ、１４％）を得た。
【０２６８】
【化１００】
2006504673.tif 000092
（実施例１８）
（１−［２−（Ｓ）−４−（Ｒ）−ｎ−ペンチル−Ｎ（２−ヒドロキシエチ−１−イル）メチルピロリジン−２−イル］−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミドの調製）
【０２６９】
【化１０１】
2006504673.tif 000093
粗１−（−４−ｎ−ペンチルピロリジン−２−イル）−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミド（これは、実施例１０のようにして、調製した）（２３７．４ｍｇ）の無水メタノール（１０ｍＬ）攪拌溶液に、０℃で、窒素下にて、ＤＩＥＡ（０．１ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）および液状エチレンオキシド（３ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、−４℃で、１８時間攪拌し、そして乾燥状態まで蒸発させた。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ジクロロメタン中の５％メタノールの溶離液を使用する）で精製した。所望の画分を蒸発させ凍結乾燥して（重水／無水アセトニトリル、１：１、ｖ／ｖ、１０ｍＬ）、綿毛状白色固形物（５０．１ｍｇ、３０．２％）として、表題化合物を得た；ＴＬＣ、Ｒｆ＝０．６８（ジクロロメタン中の１４％含メタノールアンモニア）；
【０２７０】
【化１０２】
2006504673.tif 000094
（実施例１９）
（１−［２−（Ｓ）−４−（Ｒ）−ｎ−ペンチル−Ｎ（２−（Ｒ）−メチル−２−ヒドロキシエチ−１−イル）メチルピロリジン−２−イル］−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミドの調製）
【０２７１】
【化１０３】
2006504673.tif 000095
粗１−（２−（Ｓ）−４−（Ｒ）−ｎ−ペンチルピロリジン−２−イル）−Ｎ−１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミド（３０７．６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１当量）（これは、実施例１０のようにして、調製した）（２３７．４ｍｇ）の無水メタノール（１０ｍＬ）攪拌冷却溶液に、０℃で、窒素下にて、ＤＩＥＡ（０．ｌｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ、１当量）およびＲ（＋）−プロピレンオキシド（３ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、−４℃で、１８時間攪拌し、そして乾燥状態まで蒸発させた。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ジクロロメタン中の６％メタノールの溶離液を使用する）で精製した。所望の画分を蒸発させ凍結乾燥して（重水／無水アセトニトリル、１：１、ｖ／ｖ、２０ｍＬ）、綿毛状白色固形物（９ｌｍｇ、４８％）として、表題化合物を得た。
【０２７２】
ＴＬＣ、Ｒｆ＝０．７（ジクロロメタン中の１４％含メタノールアンモニア）；
【０２７３】
【化１０４】
2006504673.tif 000096
（実施例２０）
（１−［２−（Ｓ）−４−（Ｒ）−Ｈ−ペンチル−Ｎ−（２−（Ｓ）−メチル−２−ヒドロキシエチ−１−イル）メチルピロリジン−２−イル］−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミドの調製）
【０２７４】
【化１０５】
2006504673.tif 000097
Ｂｏｃ−保護１−（２−（Ｓ）−４−（Ｒ）−ｎ−ペンチルピロリジン−２−イル）−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミド（９２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）（これは、実施例１０のようにして、調製した）（２３７．４ｍｇ）のジクロロエタン（３ｍＬ）攪拌溶液に、硫化ジメチル（６２μＬ）、ＴＦＡ（１ｍＬ）および水（６２μＬ）を加えた。得られた溶液を、室温で、１時間攪拌し、そして乾燥状態まで蒸発させた。得られた残留物に、無水メタノール（８ｍＬ）およびＤＩＥＡ（３１μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を−４℃まで冷却し、そしてＳ−（−）−プロピレンオキシド（２ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、−４℃で、１８時間攪拌し、乾燥状態まで蒸発させ、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ジクロロメタン中の６％メタノールの溶離液を使用する）で精製した。所望の画分を蒸発させ凍結乾燥して（重水／無水アセトニトリル、１：１、ｖ／ｖ、８ｍＬ）、綿毛状白色固形物（２９．８ｍｇ、３１．２％）として、表題化合物を得た。
【０２７５】
ＴＬＣ、Ｒｆ＝０．７（ジクロロメタン中の１２％含メタノールアンモニア）；
【０２７６】
【化１０６】
2006504673.tif 000098
（実施例２１）
（１−（−４−ｎ−ペンチル−Ｎ−（３−ヒドロキシプロプ−１−イル）メチルピロリジン−２−イル）−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミドの調製）
【０２７７】
【化１０７】
2006504673.tif 000099
粗１−（２−（Ｓ）−４−（Ｒ）−ｎ−ペンチルピロリジン−２−イル）−Ｎ−｛１−（Ｒ）−［２−（Ｓ）−３−（Ｓ），４−（Ｓ），５−（Ｒ）−トリヒドロキシ−６−（Ｒ）−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミド（１９２．５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１当量）（これは、実施例１０のようにして、調製した）の無水アセトニトリル（２ｍＬ）攪拌溶液に、窒素下にて、トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ、３当量）を加え、続いて、３−ブロモ−１−プロパノール（６０μＬ、０．６９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得られた混合物を、室温で、１８時間攪拌し、そして乾燥状態まで蒸発させた。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ジクロロメタン中の５％含メタノールアンモニアの溶離液を使用する）で精製し、乾燥状態まで蒸発させ、そして凍結乾燥して、白色綿毛状粉末（１３．５ｍｇ、６％）として、表題化合物を得た。
【０２７８】
ＴＬＣ、Ｒｆ＝０．７５（ジクロロメタン中の１４％含メタノールアンモニア）；
【０２７９】
【化１０８】
2006504673.tif 000100
（実施例２２）
（１−［２−（Ｓ）−４−（Ｒ）−（３−メチルブト−１−イル）−Ｎ（２−ヒドロキシエチ−１−イル）メチルピロリジン−２−イル］−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミドの調製）
【０２８０】
【化１０９】
2006504673.tif 000101
１−［２−（Ｓ）−４−（Ｒ）−（３−メチルブト−１−イル）メチルピロリジン−２−イル］−Ｎ−｛１−（Ｒ）−［２−（Ｓ）−３−（Ｓ），４−（Ｓ），５−（Ｒ）−トリヒドロキシ−６−（Ｒ）−（メチルチオ）−テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミド（３５．１ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）（これは、実施例９のようにして、調製した）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、０℃で、エチレンオキシド（０．６ｍＬ）を加えた。その反応混合物を、４℃で、一晩攪拌した。エチレンオキシド（０．６ｍＬ）を追加し、そして４℃で、一晩攪拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてクロマトグラフィーで精製して、白色固形物である１−［２−（Ｓ）−４−（Ｒ）−（３−メチルブト−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチ−１−イル）メチルピロリジン−２−イル］−Ｎ−｛１−（Ｒ）−［２−（Ｓ）−３−（Ｓ），４−（Ｓ），５−（Ｒ）−トリヒドロキシ−６−（Ｒ）−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミド（２４．１ｍｇ、６２％）を得た。
【０２８１】
【化１１０】
2006504673.tif 000102
（実施例２３）
（１−［４−（３，３−ジフルオロプロプ−１−イル）−Ｎ（２−ヒドロキシエチ−１−イル）メチルピロリジン−２−イル］−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミドの調製）
【０２８２】
【化１１１】
2006504673.tif 000103
１−［２−（Ｓ）−４−（Ｒ）−（３，３−ジフルオロプロプ−１−イル）メチルピロリジン−２−イル］−Ｎ−｛１−（Ｒ）−［２−（Ｓ）−３−（Ｓ），４−（Ｓ），５−（Ｒ）−トリヒドロキシ−６−（Ｒ）−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミド（これは、実施例１４のようにして、調製した）（２９．７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、０℃で、エチレンオキシド（０．４ｍＬ）を加えた。その反応混合物を、４℃で、一晩攪拌した。エチレンオキシド（０．４ｍＬ）を追加し、そして４℃で、一晩攪拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてクロマトグラフィーで精製して、白色固形物である１−［２−（Ｓ）−４−（Ｒ）−（３−メチルブト−１−イル）−Ｎ（２−ヒドロキシエチ−１−イル）メチルピロリジン−２−イル］−Ｎ−｛１−（Ｒ）−［２−（Ｓ）−３−（Ｓ）、４−（Ｓ）、５−（Ｒ）−トリヒドロキシ−６−（Ｒ）−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミド（１９．３ｍｇ、５９％）を得た。
【０２８３】
【化１１２】
2006504673.tif 000104
（実施例２４）
（１−［２−（Ｓ）−４−（Ｒ）−ｎ−ペンチル−Ｎ（２−ヒドロキシエチ−１−イル）メチルピロリジン−２−イル］−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２，２−ジフルオロプロプ−１−イル｝アセトアミドの調製）
【０２８４】
【化１１３】
2006504673.tif 000105
実施例１２（６０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）から得た表題化合物に、メタノール（５ｍＬ）中にて、０℃で、エチレンオキシド（１ｍＬ、過剰）を加え、その混合物を、４℃で、一晩攪拌した。溶媒を除去し、その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ジクロロメタン中の１０％メタノールを使用する）で精製した（２５ｍｇ、３８％）。
【０２８５】
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．７６（ジクロロメタン中の５％メタノール）；
【０２８６】
【化１１４】
2006504673.tif 000106
（実施例２５）
（１−（４−ｎ−ペンチルピペリド−６−イル）−Ｎ−｛［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミドの調製）
【０２８７】
【化１１５】
2006504673.tif 000107
一般方法Ｐを使用することにより、４−ペンチルピリジン−２−カルボン酸（１０ｂ）（Ｒ９＝ペンチル）を製造した。酢酸（３０ｍＬ）中の４−ペンチルピリジン（３ｇ、２０ｍｍｏｌ）に、過酸化水素（０．７ｇ、３０％、２０ｍｍｏｌ）を加え、そして一晩還流した。溶媒を除去すると、残留物が得られ、これをＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。ＤＣＭを除去すると、褐色液体である４−ペンチルピリジン−Ｎ−オキシド（３．３ｇ、１００％）が得られた。シアン化トリメチルシリル（２．３７ｇ、２４ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−ペンチルピリジンＮ−オキシド（３．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の塩化ジメチルカルバモイル（２．５６ｇ、２４ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で一晩攪拌した後、炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ、１０％）を加え、その有機層を分離した。その水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で２回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去すると、化合物１０ａ（Ｒ９＝ペンチル）（４．１ｇ、１００％）が得られた。
【０２８８】
【化１１６】
2006504673.tif 000108
先の工程から得た４−ペンチル−２−シアノピリジン（１０ａ）（Ｒ９＝ペンチル）（３．４ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（６Ｎ、１００ｍＬ）に溶解し、そして一晩還流した。ＨＣｌを除去して得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（これは、ＤＣＭ（３．７ｇ、１００％）中の２０％ＭｅＯＨを使用する）で精製して、生成物化合物１０（ｂ）を得た。
【０２８９】
【化１１７】
2006504673.tif 000109
次いで、ＤＭＦ（２ｍｌ）中の７−メチル  α−チオリンコサミニド２ｂ（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ）（９０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）に、０℃で、ＴＥＡ（７２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ＢＳＴＦＡ（２７６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で、１．５時間攪拌した。次いで、その反応混合物に、酸（１０ｂ）（Ｒ９＝ペンチル）（１３８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１６５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で、一晩攪拌した。ＤＭＦを完全に除去し、その残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に吸収し、炭酸水素ナトリウム（１０％、５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した後に得られた生成物をメタノール（１０ｍＬ）に吸収し、そしてＮＲ−５０樹脂（１５０ｍｇ）で３時間処理した。この樹脂を濾過し、そして溶媒を除去した。その粗生成物の精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ＤＣＭ中の３％ＭｅＯＨを使用する）で実行して、化合物１１ｂ（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ９＝ペンチル）（９０ｍｇ、５９％）を得た：
【０２９０】
【化１１８】
2006504673.tif 000110
水（１０ｍＬ）、ＡｃＯＨ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のピリジン１１ｂ（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ９＝ペンチル）（９０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）に、ＰｔＯ２（１００ｍｇ）を加え、５５ｐｓｉで、一晩水素化した。溶媒を除去して、粗生成物を得た。この粗生成物の精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、ＤＣＭ中の２０％ＭｅＯＨを使用する）により実行して、表題化合物（３５ｍｇ、３８％）を得た。
【０２９１】
【化１１９】
2006504673.tif 000111
（実施例２６）
（１−（４−メトキシピペリド−６−イル）−Ｎ−｛［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミドの調製）
【０２９２】
【化１２０】
2006504673.tif 000112
一般方法Ｐを使用して、４−メトキシピリジン−２−カルボン酸である化合物１０（ｂ）（Ｒ９＝メトキシ）を製造した。シアン化トリメチルシリル（０．９５ｇ、９．６ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−メトキシピリジンＮ−オキシド（１ｇ、８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の塩化ジメチルカルバモイル（１．０３ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で一晩攪拌した後、炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ、１０％）を加え、その有機層を分離した。その水層をＤＣＭ（各５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を除去して、生成物である化合物１０ａ（０．９７ｇ、９０％）を得た：
【０２９３】
【化１２１】
2006504673.tif 000113
４−メトキシ−２−シアノピリジンである化合物１０ａ（Ｒ９＝メトキシ）（０．９７ｇ、７．２ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（６Ｎ、５０ｍＬ）に溶解し、そして一晩還流した。このＨＣｌを蒸発させ、得られた生成物をアセトニルから結晶化して、化合物１０ｂ（Ｒ９＝メトキシ）（０．６ｇ、６０％）を得た。
【０２９４】
【化１２２】
2006504673.tif 000114
次いで、ＤＭＦ（２ｍｌ）中の７−メチル  α−チオリンコサミニド化合物２ｂ（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ）（９０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）に、０℃で、ＴＥＡ（７２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ＢＳＴＦＡ（２７６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で、１．５時間攪拌した。次いで、その反応混合物に、化合物１０ｂ（Ｒ９＝ペンチル）（１０９ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１６５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で、一晩攪拌した。ＤＭＦを完全に除去し、その残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に吸収し、炭酸水素ナトリウム（１０％、３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去して褐色のオイル様液体を得、これを、メタノール（１０ｍＬ）に溶解し、そしてＮＲ−５０樹脂で１時間処理した。この樹脂を濾過し、そして溶媒を除去して、粗製物質を得た。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ＥｔＯＡｃを使用する）で実行して、化合物１１ｂ（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ９＝メトキシ）（１００ｍｇ、７２％）を得た。
【０２９５】
【化１２３】
2006504673.tif 000115
水（１０ｍＬ）、ＡｃＯＨ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の化合物１１ｂ（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ９＝メトキシ）（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）に、ＰｔＯ２（１００ｍｇ）を加え、５５ｐｓｉで、一晩水素化した。溶媒を除去して、粗生成物を得た。この粗生成物の精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、ＤＣＭ中の２０％ＭｅＯＨを使用する）により実行して、表題化合物（９ｍｇ、９％）を得た。
【０２９６】
【化１２４】
2006504673.tif 000116
（実施例２７）
（１−［４−（１−エチルプロプ−１−イル）ピペリド−６−イル］−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミド）
【０２９７】
【化１２５−１】
2006504673.tif 000117
一般方法Ｐを使用することにより、４−イソペンチルピリジン−２−カルボン酸である化合物１０ｂ（Ｒ９＝１−エチル−プロピル）を製造した。酢酸（３０ｍＬ）中の４−（１−エチル−プロピル）−ピリジン（８．５ｇ、５７ｍｍｏｌ）に、過酸化水素（１７．８ｇ、３０％、５７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を一晩還流した。溶媒を除去して得られた残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過した後、溶媒を除去して、褐色液体である４−（１−エチル−プロピル）−ピリジン−Ｎ−オキシド（９ｇ、９５％）を得た。
【０２９８】
シアン化トリメチルシリル（６．５ｇ、６５ｍｍｏｌ）および４−（１−エチル−プロピル）−ピリジン−Ｎ−オキシド（９ｇ、５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に、塩化ジメチルカルバモイル（７ｇ、６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を滴下した。室温で一晩攪拌した後、炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ、１０％）を加え、その有機層を分離した。その水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を除去して、生成物である化合物１０ａ（Ｒ９＝１−エチル−プロピル）（９．６ｇ、１００％）を得た。
【０２９９】
【化１２５−２】
2006504673.tif 000118
化合物１０ａ（Ｒ９＝１−エチル−プロピル）（９．５ｇ、５４ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（６Ｎ、５０ｍＬ）に溶解し、そして一晩還流した。ＨＣｌを蒸発させ、得られた生成物である化合物１０ｂ（Ｒ９＝１−エチル−プロピル）を、アセトニトリル（１０ｇ；１００％）から結晶化した。
【０３００】
【化１２６】
2006504673.tif 000119
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の酸１０ｂ（７７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）に、７−メチル  α−チオリンコサミニド化合物２ｂ（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ）（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＨＢＴＵ（１６６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２０５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、２時間攪拌した。ＤＭＦを除去して生成物を得、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、酢酸エチルを使用する）で精製して、化合物１１ｂ（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ９＝１−エチル−プロピル）（１５０ｍｇ、８９％）を得た。
【０３０１】
【化１２７】
2006504673.tif 000120
水（１０ｍＬ）、ＡｃＯＨ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の化合物１１ｂ（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ９＝１−エチル−プロピル）（１３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）に、ＰｔＯ２（１５０ｍｇ）を加え、そして５５ｐｓｉで、一晩水素化した。溶媒を除去して、粗生成物を得た。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、ＤＣＭ中の２０％ＭｅＯＨを使用する）で実行して、表題化合物（４０ｍｇ、３０％）を得た。
【０３０２】
【化１２８】
2006504673.tif 000121
（実施例２８）
（１−（４−イソ−プロピルピペリド−６−イル）−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミドの調製）
【０３０３】
【化１２９】
2006504673.tif 000122
一般方法Ｐを使用することにより、４−イソプロピルピリジン−２−カルボン酸である化合物（１０ｂ）（Ｒ９＝イソプロピル）を製造した。酢酸（６０ｍＬ）中の４−イソプロピルピリジン（５ｇ、０．０４１ｍｏｌ）に、過酸化水素（３０％、４．７ｇ、０．１３ｍｏｌ）を加え、そして一晩還流した。溶媒を除去した後、その残留物をＤＣＭに溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして次の工程にそのまま運んだ。得られた化合物に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中にて、シアン化トリメチルシリル（７．０ｍＬ、０．０７ｍｏｌ）および塩化ジメチルカルバモイル（５．６ｍＬ、０．０５ｍｏｌ）を加え、そして室温で、２４時間攪拌した。炭酸カリウム水溶液（１０％、５０ｍＬ）を加え、そしてジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。溶媒を除去して得られた粗生成物を塩酸（６Ｎ、３０ｍＬ）に吸収し、そして２４時間還流した。酸の除去に続いて、その粗生成物をアセトニトリルから結晶化すると、酸１０ｂ（Ｒ９＝イソプロピル）（５ｇ、７５％）が得られた。
【０３０４】
【化１３０】
2006504673.tif 000123
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のアミンである化合物２ｂ（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ）（１４０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）に、０℃で、ＢＳＴＦＡ（０．５９ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、室温で、３時間攪拌した。酸１０ｂ（Ｒ９＝イソプロピル）（１８８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３１９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を合わせ、室温で、さらに４時間、攪拌したままにした。このＤＭＦを除去し、その残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、そして飽和炭酸水素塩（４０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を除去して得られた生成物をメタノールに溶解し、そしてＤｏｗｅｘ  Ｈ＋樹脂で１時間処理した。この樹脂を濾過し、メタノールを除去して、粗生成物を得た。次いで、それを、シリカゲルカラム（これは、溶離液として、ジクロロメタン中の１０％メタノールを使用する）で精製して、化合物１１ｂ（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ９＝イソプロピル）（１２０ｍｇ、５３％）を得た。
【０３０５】
【化１３１】
2006504673.tif 000124
メタノール（５ｍＬ）、水（１０ｍＬ）および酢酸（５ｍＬ）中の１１ｂ（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ９＝イソプロピル）（１００ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）に、二酸化白金（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、そして６０ｐｓｉで、１６時間水素化した。この触媒を濾過した後、溶媒をストリップして、粗生成物を得、これを、次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ジクロロメタン中の１０％メタノールを使用する）で精製した。低い方のＲｆ化合物は、表題化合物であった（１０ｍｇ、９％）。
【０３０６】
【化１３２】
2006504673.tif 000125
（実施例２９）
（１−（４−ｎ−ブチルピペリド−６−イル）−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミドの調製）
【０３０７】
【化１３４】
2006504673.tif 000126
カリウム−ｔ−ブトキシド（０．６８ｇ、６ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の臭化プロピルホスホニウム（Ａｌｄｒｉｃｈ）（２．４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）に加えることにより、そして室温で、１時間攪拌することにより、４−ブチルピリジンを調製した。ピリジン−４−カルボアルデヒド（４２８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を２時間攪拌した。次いで、この反応混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。溶媒を除去した後に得られた生成物を、そのまま、メタノール（３０ｍＬ）に吸収し、そこに、炭素上パラジウム（１０％、３００ｍｇ）を加え、そして１気圧で、一晩水素化した。溶媒を除去しカラムクロマトグラフィー（これは、酢酸エチルを使用する）で精製して、純粋生成物である４−ブチルピリジン（５００ｍｇ、９２％）を得た：
【０３０８】
【化１３５】
2006504673.tif 000127
一般方法Ｐを使用することにより、４−ブチルピリジン−２−カルボン酸である化合物（１０ｂ）（Ｒ９＝ブチル）を製造した。酢酸（１５ｍＬ）中の４−ブチルピリジン（２ｇ、０．０１４ｍｏｌ）に、過酸化水素（３０％、５ｍＬ、０．０５６ｍｏｌ）を加え、そして一晩還流した。溶媒を除去した後、その残留物をＤＣＭに溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして次の工程にそのまま運んだ。先の工程で得られた化合物に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中にて、シアン化トリメチルシリル（３．９２ｍＬ、０．０２９ｍｏｌ）および塩化ジメチルカルバモイル（２．６７ｍＬ、０．０２８ｍｏｌ）を加え、そして室温で、２４時間攪拌した。炭酸カリウム水溶液（１０％、５０ｍＬ）を加え、そしてジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。溶媒を除去して得られた粗生成物を塩酸（６Ｎ、３０ｍＬ）に吸収し、そして２４時間還流した。酸の除去に続いて、その粗生成物をアセトニトリルから結晶化すると、酸１０ｂ（Ｒ９＝ブチル）（１．５ｇ、６０％）が得られた。
【０３０９】
【化１３６】
2006504673.tif 000128
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のアミンである化合物２ｂ（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ）（１４０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）に、０℃で、ＢＳＴＦＡ（０．５９ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、室温で、３時間攪拌した。酸１０ｂ（Ｒ９＝ブチル）（２０３ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３１９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加え、室温で、さらに４時間、攪拌した。このＤＭＦを除去し、その残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、そして飽和炭酸水素塩（４０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を除去して得られた生成物をメタノールに溶解し、そしてＤｏｗｅｘ樹脂Ｈ＋樹脂で１時間処理した。この樹脂を濾過し、メタノールを除去して、粗生成物を得た。次いで、その生成物を、シリカゲルカラム（これは、溶離液として、酢酸エチルを使用する）で精製して、化合物１１ｂ（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ９＝ブチル）（２００ｍｇ、８６％）を得た。
【０３１０】
【化１３７】
2006504673.tif 000129
メタノール（５ｍＬ）、水（１０ｍＬ）および酢酸（５ｍＬ）中の化合物１１ｂ（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ９＝ブチル）（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）に、二酸化白金（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、そして６０ｐｓｉで、１６時間水素化した。この触媒を濾過した後、溶媒をストリップして、粗生成物を得、これを、次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ジクロロメタン中の２０％メタノールを使用する）で精製した。低い方のＲｆ画分は、表題化合物であった（６０ｍｇ、２９％）。
【０３１１】
【化１３８】
2006504673.tif 000130
（実施例３０）
（１−（４−シクロヘキシルピペリド−６−イル）−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミドの調製）
【０３１２】
【化１３９】
2006504673.tif 000131
一般方法Ｐを使用することにより、４−フェニルピリジン−２−カルボン酸である化合物１０ｂ（Ｒ９＝フェニル）を製造した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−フェニルピリジン−Ｎ−オキシド（１ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）に、シアン化トリメチルシリル（１．５ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）および塩化ジメチルカルバモイル（１ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で、２４時間攪拌した。炭酸カリウム水溶液（１０％、１０ｍＬ）を加え、そしてジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。溶媒を除去して得られた粗生成物を塩酸（６Ｎ、３０ｍＬ）に吸収し、そして２４時間還流した。酸の除去に続いて、その粗生成物をアセトニトリルから結晶化すると、酸１０ｂ（Ｒ９＝フェニル）（１ｇ、８６％）が得られた。
【０３１３】
【化１４０】
2006504673.tif 000132
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のアミン２ｂ（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ）（１０２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）に、０℃で、ＢＳＴＦＡ（０．５４９ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１８３ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、室温で、３時間攪拌した。酸１０ｂ（Ｒ９＝フェニル）（１５８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３０２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で、さらに４時間、攪拌した。このＤＭＦを除去し、その残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、そして飽和炭酸水素塩（４０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を除去して得られた生成物をメタノールに溶解し、そしてＤｏｗｅｘ樹脂Ｈ＋樹脂で１時間処理した。この樹脂を濾過し、メタノールを除去して、粗生成物を得た。次いで、得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ジクロロメタン中の１０％メタノールを使用する）で精製して、化合物１１ｂ（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ９＝フェニル）（５０ｍｇ、５８％）を得た。
【０３１４】
【化１４１】
2006504673.tif 000133
メタノール（５ｍＬ）、水（１０ｍＬ）および酢酸（５ｍＬ）中の化合物１１ｂ（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ９＝フェニル）（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）に、二酸化白金（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、６０ｐｓｉで、１６時間水素化した。この触媒を濾過し、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得、これを、次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ジクロロメタン中の１０％メタノールを使用する）で精製して、表題化合物（１０ｍｇ、２５％）を得た。
【０３１５】
【化１４２−１】
2006504673.tif 000134
【０３１６】
【化１４２−２】
2006504673.tif 000135
（実施例３１）
（１−（４−エチル−Ｎ−ヒドロキシエチル−ピペリド−６−イル）−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミドの調製）
【０３１７】
【化１４３】
2006504673.tif 000136
メタノール（２ｍＬ）中の実施例１の生成物（２８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）に、エチレンオキシド（０．５ｍＬ）を加え、そして４℃で、一晩攪拌した。溶媒を除去し、得られた生成物をカラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ＤＣＭ中の２０％ＭｅＯＨを使用する）で精製して、白色粉末として、表題化合物（１６ｍｇ、５１％）を得た。
【０３１８】
【化１４４】
2006504673.tif 000137
（実施例３２）
（１−（４−ｎ−ペンチル−Ｎ−ヒドロキシエチル−ピペリド−６−イル）−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミドの調製）
【０３１９】
【化１４５】
2006504673.tif 000138
出発物質として実施例２５の生成物を使って、実施例３２の手順を使用して、表題化合物を調製した。
【０３２０】
【化１４６】
2006504673.tif 000139
（実施例３３）
（１−（４−ｎ−プロピル−Ｎ−ヒドロキシエチル−ピペリド−６−イル）−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミドの調製）
【０３２１】
【化１４７】
2006504673.tif 000140
出発物質として実施例１７の生成物を使って、実施例３２の手順を使用して、表題化合物を調製した。
【０３２２】
【化１４８】
2006504673.tif 000141
（実施例３４）
（１−［４−ｎ−プロピル−Ｎ−（Ｆ−ｍｏｃ）−ピペリド−６−イル］−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミドの調製）
【０３２３】
【化１４９】
2006504673.tif 000142
水（３ｍＬ）およびジオキサン（３ｍＬ）中の実施例１７の生成物（５０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）に、Ｆｍｏｃ−Ｃｌ（３８ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２５ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。溶媒を除去し、その粗製物質をシリカゲルカラムに装填し、そして酢酸エチルで溶出して、白色固形物（３０ｍｇ、５１％）として、表題化合物を得た。
【０３２４】
【化１５０】
2006504673.tif 000143
（実施例３５）
（１−［４−ｎ−プロピル−Ｎ−（カルボン酸エチルエステル）−ピペリド−６−イル］−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミドの調製）
【０３２５】
【化１５１】
2006504673.tif 000144
水（３ｍＬ）およびジオキサン（３ｍＬ）中の実施例１７の生成物（５０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）に、クロロギ酸エチル（２０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２５ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で、一晩攪拌した。溶媒を除去し、その粗製物質をシリカゲルカラムに装填し、そして酢酸エチルで溶出して、白色固形物（４０ｍｇ、５２％）として、表題化合物を得た。
【０３２６】
【化１５２】
2006504673.tif 000145
（実施例３６）
（１−［４−ｎ−プロピル−Ｎ（カルボン酸フェニルエステル）−ピペリド−６−イル］−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミドの調製）
【０３２７】
【化１５３】
2006504673.tif 000146
水（３ｍＬ）およびジオキサン（３ｍＬ）中の実施例１７の生成物（５０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）に、クロロギ酸フェニル（４０ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２５ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。溶媒を除去し、その粗製物質をシリカゲルカラムに装填し、そして酢酸エチルで溶出して、白色固形物（３０ｍｇ、４７％）として、表題化合物を得た。
【０３２８】
【化１５４】
2006504673.tif 000147
（実施例３７）
（１−［４−（４，４−ジフルオロペント−１−イル）メチルピロリジン−２−イル］−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミドの調製）
【０３２９】
【化１５５】
2006504673.tif 000148
アルデヒド８ａ（これは、一般方法Ｌの第一工程により、調製した）（５１０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１当量）のベンゼン（８ｍＬ）溶液に、１−トリフェニルホスホラニリデン−２−プロパノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（７０２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。その反応混合物を一晩還流し、そして真空下にて、溶媒を除去した。その残留物をクロマトグラフィーで精製して、オイル（２３７ｍｇ、４２％）として、４−（４−オキソ−ペント−２−エニル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステル２−メチルエステルを得た。
【０３３０】
【化１５６】
2006504673.tif 000149
４−（４−オキソ−ペント−２−エニル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステル２−メチルエステル（１９３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）のベンゼン（０．９ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン−水素化銅（Ｉ）のベンゼン（３．６ｍＬ）溶液を加えた。その混合物を、室温で、一晩攪拌し、そしてヘキサン（１３ｍＬ）を加えた。この混合物を濾過し、その濾液を蒸発させた。その残留物をクロマトグラフィーで精製して、４−（４−オキソ−ペンチル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステル２−メチルエステル（１２７ｍｇ、６５％）を得た。
【０３３１】
【化１５７】
2006504673.tif 000150
４−（４−オキソ−ペンチル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステル２−メチルエステル（１５５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ＤＡＳＴ（０．２１ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。その反応混合物を室温まで温め、そして室温で、３時間攪拌し、続いて、−７８℃で、ＤＡＳＴ（０．３２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ、６当量）を追加した。この混合物を室温まで温め、そして一晩攪拌した。次いで、この混合物をジクロロメタンで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１×）で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。その残留物をクロマトグラフィーで精製して、黄色オイル（８８ｍｇ、５４％）として、４−（４，４−ジフルオロ−ペンチル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステル２−メチルエステルを得た。
【０３３２】
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：４３４．２［Ｍ＋Ｎａ］＋、３１２．３［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
【０３３３】
４−（４，４−ジフルオロ−ペンチル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステル２−メチルエステル（８８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１．２ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）溶液に、水素化リチウム一水和物（４５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。真空下にてＴＨＦを除去した。その残留物を水で希釈し、そしてエーテルで洗浄した。その水層を酢酸エチルに吸収し、１０％クエン酸で分配した。その有機層を、水（１×）、ブライン（１×）で洗浄し、乾燥し、そして濃縮して、４−（４，４−ジフルオロ−ペンチル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステル（６６ｍｇ、９６％）を得た。
【０３３４】
【化１５９】
2006504673.tif 000151
化合物２ｂ（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ）（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、０℃で、トリエチルアミン（８８．３μＬ、０．６４ｍｍｏｌ、３．２当量）を加え、続いて、ＢＳＴＦＡ（７９．２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。その反応混合物を、０℃で、１０分間攪拌し、次いで、室温で、５０分間攪拌した。２５ｍＬ丸底フラスコにて、この反応混合物を酸（６６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１当量）に加え、続いて、ＨＡＴＵ（９６．８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．２５当量）を加えた。その反応混合物を、室温で、３時間攪拌した。この反応混合物を乾燥状態まで蒸発させ、酢酸エチルに吸収し、１０％クエン酸、水、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させ、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０３３５】
上記Ｂｏｃ保護リンコサミドのＤＣＭ（９ｍＬ）溶液に、硫化メチル（０．２０ｍＬ）と共に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）および水（０．２０ｍＬ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１時間攪拌した。真空下にて溶媒を除去し、そしてトルエンと共に２回蒸発させた。その残留物をクロマトグラフィーで精製して、白色固形物として、表題化合物（６８ｍｇ、７５％）を得た。
【０３３６】
【化１６０】
2006504673.tif 000152
（実施例３８）
（１−［４−（３，３−ジフルオロブト−１−イル）メチルピロリジン−２−イル］−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミドの調製）
【０３３７】
【化１６１】
2006504673.tif 000153
臭化エチルトリフェニルホスホニウム（Ａｌｄｒｉｃｈ）（２．９２ｇ、７．８６ｍｍｏｌ、３．９当量）およびカリウムｔ−ブトキシド（０．６１ｇ、５．４４ｍｍｏｌ、２．７当量）を、窒素下にて、激しく攪拌しながら、トルエン（２６ｍＬ）に懸濁した。４時間後、アルデヒド８ａ（これは、一般方法Ｌの第一工程により、調製した）（７００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、１当量）のトルエン（１７ｍＬ）溶液を滴下した。その反応混合物を、室温で、２時間攪拌し、そして酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。その有機層を、水（２×）、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。その残留物をクロマトグラフィーで精製して、透明オイルである４−アブと−２−エニル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステル２−メチルエステル（３６０ｍｇ、５０％）を得た。
【０３３８】
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：２６０．３［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋。
【０３３９】
４−ブト−２−エニル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステル２−メチルエステル（１４９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１．４ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）溶液に、塩化パラジウム（ＩＩ）（７．４ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、０．１当量）および塩化銅（Ｉ）（４１．１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。その混合物を、混合物に酸素を泡立たせつつ、５０℃で、一晩攪拌した。この混合物を濾過し、その濾液を、高真空下にて、濃縮した。その残留物を酢酸エチルで希釈し、水（１×）、ブライン（１×）で洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。その残留物を分取ＴＬＣで精製して、４−（３−オキソ−ブチル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステル２−メチルエステル（１１０ｍｇ、７１％）を得た。
【０３４０】
【化１６２】
2006504673.tif 000154
４−（３−オキソ−ブチル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステル２−メチルエステル（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（１．１ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ＤＡＳＴ（０．１６ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。その反応混合物を室温まで温め、そして室温で、３時間攪拌し、続いて、−７８℃で、ＤＡＳＴ（０．２３ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ、６当量）を追加した。この混合物を室温まで温め、そして一晩攪拌した。次いで、この混合物をジクロロメタンで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１×）で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。その残留物をクロマトグラフィーで精製して、４−（３，３−ジフルオロ−ブチル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステル２−メチルエステル（９２．７ｍｇ、８０％）を得た。
【０３４１】
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：４２０．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３４２】
ＴＨＦ（１．２ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中の４−（３，３−ジフルオロ−ブチル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステル２−メチルエステル（９２．７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、水素化リチウム一水和物（４９ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。真空下にてＴＨＦを除去した。その残留物を水で希釈し、そしてエーテルで洗浄した。その水層を酢酸エチルに吸収し、１０％クエン酸で分配した。その有機層を、水（１×）、ブライン（１×）で洗浄し、乾燥し、そして濃縮して、白色固形物である４−（３，３−ジフルオロ−ブチル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステル（５９．７ｍｇ、８３％）を得た。
【０３４３】
【化１６４】
2006504673.tif 000155
化合物２ｂ（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ）（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、０℃で、トリエチルアミン（８８．３μＬ、０．６４ｍｍｏｌ、３．２当量）を加え、続いて、ＢＳＴＦＡ（７９．２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。その反応混合物を、０℃で、１０分間攪拌し、次いで、室温で、５０分間攪拌した。２５ｍＬ丸底フラスコにて、この反応混合物を、酸である４−（３，３−ジフルオロ−ブチル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステル（５９．７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）に加え、続いて、ＨＡＴＵ（９３．３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．２５当量）を加えた。その反応混合物を、室温で、３時間攪拌した。この反応混合物を乾燥状態まで蒸発させ、酢酸エチルに吸収し、１０％クエン酸、水、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させて、シロップを得た。
【０３４４】
上記シロップのＤＣＭ（９ｍＬ）溶液に、硫化メチル（０．２０ｍＬ）と共に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）および水（０．２０ｍＬ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１時間攪拌した。真空下にて溶媒を除去し、そしてトルエンと共に２回蒸発させた。その残留物をクロマトグラフィーで精製して、白色固形物として、表題化合物（６３ｍｇ、７２％）を得た。
【０３４５】
【化１６５】
2006504673.tif 000156
（実施例３９）
（１−［４−（３，３−ジフルオロペント−１−イル）メチルピロリジン−２−イル］−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミドの調製）
【０３４６】
【化１６７】
2006504673.tif 000157
化合物７ｃ（Ｒ９＝２−ペンテニル）（これは、一般方法Ｋの方法により、調製した）（３２３．７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２．８ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）溶液に、０℃で、塩化パラジウム（ＩＩ）（１５．４ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、０．１当量）および塩化銅（Ｉ）（８５．９ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。その混合物を、混合物に酸素を泡立たせつつ、５０℃で、一晩攪拌した。この混合物を濾過し、その濾液を、高真空下にて、濃縮した。その残留物を酢酸エチルで希釈し、水（１×）、ブライン（１×）で洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。その残留物を分取ＴＬＣで精製して、４−（３−オキソ−ペンチル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸ｌ−第三級ブチルエステル２−メチルエステル（２４２ｍｇ、７２％）を得た。
【０３４７】
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：４１２．３［Ｍ＋Ｎａ］＋、２９０．３［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
【０３４８】
ジクロロメタン（２．３ｍＬ）中の４−（３−オキソ−ペンチル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステル２−メチルエステル（２４２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１当量）に、−７８℃で、ＤＡＳＴ（０．３３ｍＬ、２．４９ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。その反応混合物を室温まで温め、そして室温で、３時間攪拌し、続いて、−７８℃で、さらに多くのＤＡＳＴ（０．４９ｍＬ、３．７３ｍｍｏｌ、６当量）を加えた。この混合物を室温まで温め、そして一晩攪拌した。次いで、この混合物をジクロロメタンで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１×）で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。その残留物をクロマトグラフィーで精製して、４−（３，３−ジフルオロ−ペンチル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステル２−メチルエステル（１１７ｍｇ、４６％）を得た。
【０３４９】
【化１６９】
2006504673.tif 000158
４−（３，３−ジフルオロ−ペンチル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステル２−メチルエステル（１０６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２．４ｍＬ）および水（０．８ｍＬ）溶液に、水素化リチウム一水和物（５４ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。真空下にてＴＨＦを除去した。その残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてエーテル（２０ｍＬ）で洗浄した。その水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）に吸収し、１０％クエン酸（２５ｍＬ）で分配した。その有機層を、水（１×）、ブライン（１×）で洗浄し、乾燥し、そして濃縮して、透明オイル（８２．１ｍｇ、９９％）として、４−（３，３−ジフルオロ−ペンチル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステルを得た。
【０３５０】
【化１７０】
2006504673.tif 000159
化合物２ｂ（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ）（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、０℃で、トリエチルアミン（８８．３μＬ、０．６４ｍｍｏｌ、３．２当量）を加え、続いて、ＢＳＴＦＡ（７９．２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。その反応混合物を、０℃で、１０分間攪拌し、次いで、室温で、５０分間攪拌した。２５ｍＬ丸底フラスコにて、この反応混合物を、酸である４−（３，３−ジフルオロ−ペンチル）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステル（７６．６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．２当量）に加え、続いて、ＨＡＴＵ（１１１．９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。その反応混合物を、室温で、３時間攪拌した。この反応混合物を乾燥状態まで蒸発させ、酢酸エチル（６０ｍＬ）に吸収し、１０％クエン酸（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）およびブラインで洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させて、黄色オイルを得た。
【０３５１】
上記オイルのＤＣＭ（９ｍＬ）溶液に、硫化メチル（０．２０ｍＬ）と共に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）および水（０．２０ｍＬ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１時間攪拌した。真空下にて溶媒を除去し、そしてトルエンと共に２回蒸発させた。その残留物をクロマトグラフィーで精製して、白色固形物として、表題化合物（７２ｍｇ、８０％）を得た。
【０３５２】
【化１７１】
2006504673.tif 000160
（実施例４０）
（１−［４−（３，３−ジフルオロペント−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチ−１−イル）メチルピロリジン−２−イル］−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミドの調製）
【０３５３】
【化１７２】
2006504673.tif 000161
実施例４２の生成物（１７．９ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、０℃で、エチレンオキシド（０．４ｍＬ）を加えた。その反応混合物を、４℃で、一晩攪拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてクロマトグラフィーで精製して、白色固形物（８．２ｍｇ、４２％）として、表題化合物を得た。
【０３５４】
【化１７３】
2006504673.tif 000162
（実施例４１）
（１−（４−（２，２−ジフルオロエチ−１−イル）ピペリド−６−イル）−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミドの調製）
【０３５５】
【化１７４】
2006504673.tif 000163
一般方法Ｒで記述した方法を使用して、化合物１４ｃ（Ｒ９＝２，２−ジフルオロエチル）を調製する。
【０３５６】
乾燥フラスコに、化合物１４ａ（１．４ｇ、５．３２ｍｍｏｌ、１当量）、トリフェニルホスフィン（１１１．６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、０．０８当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（８１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、０．０８当量）、酢酸パラジウム（４７．７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、０．０４当量）およびトリエチルアミン（２０ｍＬ）を加えた。その混合物を窒素で脱気し、続いて、プロピオルアルデヒドジエチルアセチル（１．３６ｇ、１０．６５ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。この混合物を、室温で、３時間攪拌した。真空下にて溶媒を除去して、黒色残留物を得た。その残留物をクロマトグラフィーで精製して、黄色オイルである化合物１４ｂ（Ｒ９＝３，３−ジエトキシ−プロプ−１−イニル）（１．４ｇ、１００％）を得た。
【０３５７】
【化１７５】
2006504673.tif 000164
１４ｂ（Ｒ９’＝３，３−ジエトキシ−プロプ−１−イニル）（１．４ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、炭素上１０％パラジウム（０．３ｇ）を加えた。その混合物をパージし、水素（１気圧）を充填し、そして室温で、一晩振盪した。このパラジウムを濾過により除去し、その濾液を濃縮して、オイル（１．３９ｇ、９８％）として、１４ｃ（Ｒ９＝３，３−ジエトキシプロピル）を得た。
【０３５８】
【化１７６】
2006504673.tif 000165
酢酸（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の１４ｃ（Ｒ９＝３，３−ジエトキシプロピル）（０．６８ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）の混合物に、濃塩酸（２滴）を加えた。この混合物を、室温で、一晩攪拌し、そして高真空下にて、溶媒を除去した、その残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（１×）、ブライン（１×）で洗浄した。その有機層を乾燥し、そして濃縮して、黄色オイル（０．２７ｇ、５５％）として、４−（３−オキソ−プロピル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。
【０３５９】
アルデヒド４−（３−オキソ−プロピル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．２７ｇ、１．４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ＤＡＳＴ（０．９１ｇ、５．６ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。その混合物を室温まで温め、そして一晩攪拌した。この混合物をジクロロメタン（６０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１×）で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。その残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）で精製して、４−（３，３−ジフルオロ−プロピル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１３７ｍｇ、４５％）を得た：
【０３６０】
【化１７７】
2006504673.tif 000166
４−（３，３−ジフルオロ−プロピル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）（または化合物１４ｃ（Ｒ９＝２，２−ジフルオロエチル）；これは、先の工程で調製した）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ（０．２５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ、５当量）および酸化白金（６５ｍｇ）を加えた。その混合物をパージし、水素（１気圧）を充填し、そして一晩攪拌した。この酸化白金を濾過により除去し、その濾液を蒸発させて、透明シロップを得た。上記残留物に、２Ｎ  ＮａＯＨ（１．２１ｍＬ）およびｔ−ブチルアルコール（０．７ｍＬ）を加えた。この混合物を、室温で、２時間攪拌した。次いで、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（０．１６ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、室温で、一晩攪拌した。真空下にて、溶媒を除去した。その残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、エーテル（２０ｍＬ）で洗浄した。その水層を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝２．０まで酸性化し、そして酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、そして濃縮して、透明シロップ（１６３ｍｇ、８８％）として、４−（３，３−ジフルオロ−プロピル）−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステルを得た。
【０３６１】
【化１７８】
2006504673.tif 000167
無水ＤＭＦ（１．２ｍＬ）中の化合物２ｂ（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ）（１４０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１当量）のＨＣｌ塩の混合物に、０℃で、トリエチルアミン（０．３４ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ、５当量）を加え、続いて、ＢＳＴＦＡ（０．２０ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。その反応混合物を、０℃で、１０分間攪拌し、次いで、室温で、５０分間攪拌した。この反応混合物に、４−（３，３−ジフルオロ−プロピル）−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステル（１５３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＨＡＴＵ（２３５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．２６当量）を加えた。その反応混合物を、室温で、３時間攪拌した。この反応混合物を乾燥状態まで蒸発させ、酢酸エチルに吸収し、１０％クエン酸（１×）、水（１×）、飽和ＮａＨＣＯ３（１×）およびブラインで洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、ピンク色シロップを得、これを、さらに精製することなく、使用した
上記シロップのＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、硫化メチル（０．３３ｍＬ）と共に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）および水（０．３３ｍＬ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１時間攪拌した。真空下にて溶媒を除去し、そしてトルエンと共に２回蒸発させた。その残留物をクロマトグラフィーで精製して、白色固形物として、表題化合物（低級異性体、９３ｍｇ、４３％）を得た。
【０３６２】
【化１７９】
2006504673.tif 000168
（実施例４２）
（１−（４−（３，３−ジフルオロプロプ−１−イル）ピペリド−６−イル）−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミドの調製）
【０３６３】
【化１８０】
2006504673.tif 000169
メチルスルホキシド（０．５８ｍＬ、８．１６ｍｍｏｌ、２．４当量）のジクロロメタン（１．８ｍＬ）溶液に、−７２℃で、１分間にわたって、塩化オキサリルの２Ｍジクロロメタン（２．０４ｍＬ、４．０８ｍｍｏｌ、１．２当量）溶液を加えた。その混合物を、−７２℃で、２５分間攪拌し、続いて、２分間にわたって、アルコール１４ｃ（Ｒ９＝４−ヒドロキシブチル）（これは、一般方法Ｒの手順を使用して調製した）（０．７１ｇ、３．４ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（４．８ｍＬ）を滴下した。その反応混合物を、−７２℃で、２５分間攪拌し、次いで、−５０℃まで温め、さらに２時間攪拌した。トリエチルアミン（１．８９ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ、４．０当量）を加え、そして−５０℃で、２５分間攪拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水（１×）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１×）、ブライン（１×）で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、そして無水トルエンと共に蒸発させて、オイル（０．６６ｍｇ、９４％）として、アルデヒド４−（４−オキソ−ブチル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。
【０３６４】
【化１８１】
2006504673.tif 000170
４−（４−オキソ−ブチル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．６６ｇ、３．１９ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１２ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ＤＡＳＴ（１．６９ｍＬ、１２．７５ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。その混合物を室温まで温め、そして一晩攪拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１×）、ブライン（１×）で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。その残留物をクロマトグラフィーで精製して、４−（４，４−ジフルオロブチル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．５４ｇ、７４％）を得た。
【０３６５】
【化１８２】
2006504673.tif 000171
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）および水（８ｍＬ）中の４−（４，４−ジフルオロブチル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．５４ｇ、２．３６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、濃ＨＣｌ（０．５９ｍＬ、７．０７ｍｍｏｌ、３当量）および酸化白金（０．２ｇ）を加えた。この混合物を水素（１気圧）でパージし、そして一晩攪拌した。この酸化白金を濾過により除去し、その濾液を蒸発させて、残留物を得た：
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：２３６．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６６】
上で調製した残留物に、２Ｎ  ＮａＯＨ（４．７２ｍＬ）およびｔ−ブチルアルコール（２．５ｍＬ）を加えた。その混合物を、室温で、２時間攪拌した。次いで、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（０．７７ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を加えた。真空下にて溶媒を除去した。その残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、エーテル（２０ｍＬ）で洗浄した。その水層を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝２．０まで酸性化し、酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、そして濃縮して、４−（４，４−ジフルオロ−ブチル）−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステル（０．６７ｇ、８９％）を得た。
【０３６７】
【化１８４】
2006504673.tif 000172
無水ＤＭＦ（１．３ｍＬ）中の化合物２ｂ（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ）（１５３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１当量）のＨＣｌ塩の混合物に、０℃で、トリエチルアミン（０．３７ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ、５当量）を加え、続いて、ＢＳＴＦＡ（０．２１ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。その反応混合物を、０℃で、１０分間攪拌し、次いで、室温で、５０分間攪拌した。この反応混合物に、４−（４，４−ジフルオロ−ブチル）−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステル（１９６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．１５当量）およびＨＡＴＵ（２９３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．４５当量）を加えた。その反応混合物を、室温で、３時間攪拌した。この反応混合物を乾燥状態まで蒸発させ、酢酸エチルに吸収し、１０％クエン酸（１×）、水（１×）、飽和ＮａＨＣＯ３（１×）およびブラインで洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、シロップを得た。その残留物をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、次いで、乾燥し、そしてＤｏｗｅｘ樹脂（１００ｍｇ）を加えた。その混合物を、室温で、３０分間攪拌し、そして濾過した。その濾液を濃縮して、透明シロップを得、これを、クロマトグラフィーで精製して、透明シロップ（０．２５ｇ、８５％）を得た。
【０３６８】
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：５５５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６９】
上記シロップのＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、硫化メチル（０．３３ｍＬ）と共に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）および水（０．３３ｍＬ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１時間攪拌した。真空下にて溶媒を除去し、そしてトルエンと共に２回蒸発させた。その残留物をクロマトグラフィーで精製して、白色固形物として、表題化合物（低級異性体、７０ｍｇ、３４％）を得た。
【０３７０】
【化１８６】
2006504673.tif 000173
（実施例４３）
（１−（４−（５，５−ジフルオロペント−１−イル）ピペリド−６−イル）−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミドの調製）
【０３７１】
【化１８７】
2006504673.tif 000174
方法Ｒを使用して、化合物１４ｃ（Ｒ９’＝５−ヒドロキシペンチル）を調製した。乾燥フラスコに、化合物１４ａ（２ｇ、７．６０ｍｍｏｌ、１当量）、トリフェニルホスフィン（１５９．４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、０．０８当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１５．８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、０．０８当量）、酢酸パラジウム（６８．２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、０．０４当量）およびトリエチルアミン（２８ｍＬ）を加えた。その混合物を窒素で脱気し、続いて、４−ペンチン−１−オール（１．２８ｇ、１５．２１ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。この混合物を、室温で、一晩攪拌した。真空下にて溶媒を除去して、黒色残留物を得た。その残留物をクロマトグラフィーで精製して、１４ｂ（Ｒ９’＝５−ヒドロキシペント−１−イン−イル）を得た。
【０３７２】
１４ｂ（Ｒ９’＝３−ヒドロキシ−ブト−１−イン−イル）のメタノール（６０ｍＬ）溶液に、炭素上１０％パラジウム（０．６２ｇ）を加えた。その混合物をパージし、水素（１気圧）を充填し、そして室温で、一晩攪拌した。このパラジウムを濾過により除去し、その濾液を濃縮して、黄色オイル１４ｃ（Ｒ９＝５−ヒドロキシペンチル）（１．３４ｇ、７９％）を得た。
【０３７３】
【化１８８】
2006504673.tif 000175
メチルスルホキシド（０．４６ｍＬ、６．４２ｍｍｏｌ、２．６当量）のジクロロメタン（１．４ｍＬ）溶液に、−７２℃で、１分間にわたって、塩化オキサリルの２Ｍジクロロメタン（１．６１ｍＬ、３．２１ｍｍｏｌ、１．３当量）溶液を加えた。その混合物を、−７２℃で、２５分間攪拌し、続いて、２分間にわたって、ピリジン１４ｃ（Ｒ９＝５−ヒドロキシペンチル）（０．５５ｇ、２．４７ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（３．８ｍＬ）を滴下した。その反応混合物を、−７２℃で、２５分間攪拌し、次いで、−５０℃まで温め、さらに２時間攪拌した。トリエチルアミン（１．４８ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ、４．３３当量）を加え、そして−５０℃で、２５分間攪拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水（１×）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１×）、ブライン（１×）で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、そして無水トルエンと共に蒸発させて、４−（５−オキソ−ペンチル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．４８ｍｇ、８８％）を得た。
【０３７４】
【化１８９】
2006504673.tif 000176
４−（５−オキソ−ペンチル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル油（０．４８ｇ、２．１９ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ＤＡＳＴ（１．４１ｇ、８．７４ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。その混合物を室温まで温め、そして一晩攪拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１×）で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。その残留物をクロマトグラフィーで精製して、４−（５，５−ジフルオロ−ペンチル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２７８ｍｇ、５２％）を得た。
【０３７５】
【化１９０】
2006504673.tif 000177
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：２４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の４−（５，５−ジフルオロ−ペンチル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２７８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の混合物に、濃ＨＣｌ（０．２８６ｍＬ、３．４３ｍｍｏｌ、３当量）および酸化白金（１４０ｍｇ）を加えた。この酸化白金を濾過により除去し、その濾液を蒸発させて、４−（５，５−ジフルオロ−ペンチル）−ピペリジン−２−カルボン酸２−メチルエステルを得た。
【０３７６】
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：２５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７７】
上記残留物である４−（５，５−ジフルオロ−ペンチル）−ピペリジン−２−カルボン酸−２−メチルエステルに、２Ｎ  ＮａＯＨ（２．３ｍＬ）およびｔ−ブチルアルコール（１．２ｍＬ）を加えた。その混合物を、室温で、２時間攪拌した。次いで、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（０．３７ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を加えた。真空下にて溶媒を除去した。その残留物を水で希釈し、エーテルで洗浄した。その水層を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝２．０まで酸性化し、酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、そして濃縮して、４−（５，５−ジフルオロ−ペンチル）−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステル（３１０ｍｇ、８１％）を得た。
【０３７８】
【化１９１】
2006504673.tif 000178
無水ＤＭＦ（１．９ｍＬ）中の化合物２ｂ（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ）（２２３．７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１当量）のＨＣｌ塩の混合物に、０℃で、トリエチルアミン（０．５４ｍＬ、３．８９ｍｍｏｌ、５当量）を加え、続いて、ＢＳＴＦＡ（０．３１ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。その反応混合物を、０℃で、１０分間攪拌し、次いで、室温で、５０分間攪拌した。この反応混合物に、４−（５，５−ジフルオロ−ペンチル）−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステル（２７２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．０５当量）およびＨＡＴＵ（３９１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．３２当量）を加えた。その反応混合物を、室温で、３時間攪拌した。この反応混合物を乾燥状態まで蒸発させ、酢酸エチルに吸収し、１０％クエン酸（１×）、水（１×）、飽和ＮａＨＣＯ３（１×）およびブラインで洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、シロップを得た。その残留物をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、次いで、乾燥し、そしてＤｏｗｅｘ樹脂（１５０ｍｇ）を加えた。その混合物を、室温で、１時間攪拌し、そして濾過した。その濾液を濃縮して、透明シロップを得、これを、クロマトグラフィーで精製して、透明シロップ（０．２６ｇ、７２％）を得た。
【０３７９】
上記シロップのＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、硫化メチル（０．３３ｍＬ）と共に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）および水（０．３３ｍＬ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１時間攪拌した。真空下にて溶媒を除去し、そしてトルエンと共に２回蒸発させた。その残留物をクロマトグラフィーで精製して、白色固形物として、表題化合物（低級異性体、４０ｍｇ、１５％）を得た。
【０３８０】
【化１９２】
2006504673.tif 000179
（実施例４４）
（１−（４−（５−フルオロペント−１−イル）ピペリド−６−イル）−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミドの調製）
【０３８１】
【化１９３】
2006504673.tif 000180
化合物１４ｃ（Ｒ９＝５−ヒドロキシペンチル）（０．６６ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、１当量）（これは、一般方法Ｒおよび実施例４７の合成で記述されているようにして、調製した）のＤＣＭ（１１ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ＤＡＳＴ（１．９１ｇ、１１．８５ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。その混合物を室温まで温め、そして一晩攪拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１×）で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。その残留物をクロマトグラフィーで精製して、４−（５−フルオロ−ペンチル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２５４ｍｇ、３８％）を得た。
【０３８２】
【化１９４】
2006504673.tif 000181
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の４−（５−フルオロ−ペンチル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２５４ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の混合物に、濃ＨＣｌ（０．２８ｍＬ、３．３９ｍｍｏｌ、３当量）および酸化白金（１３０ｍｇ）を加えた。この酸化白金を濾過により除去し、その濾液を蒸発させて、４−（５−フルオロ−ペンチル）−ピペリジン−２−カルボン酸２−メチルエステルを得た。
【０３８３】
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：２３２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８４】
４−（５−フルオロ−ペンチル）−ピペリジン−２−カルボン酸２−メチルエステルに、２Ｎ  ＮａＯＨ（２．４３ｍＬ）およびｔ−ブチルアルコール（１．３ｍＬ）を加えた。その混合物を、室温で、２時間攪拌した。次いで、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（０．４０ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を加えた。真空下にて溶媒を除去した。その残留物を水で希釈し、エーテルで洗浄した。その水層を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝２．０まで酸性化し、酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、そして濃縮して、シロップ（２５４ｍｇ、７１％）として、４−（５−フルオロ−ペンチル）−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステルを得た。
【０３８５】
【化１９６】
2006504673.tif 000182
無水ＤＭＦ（１．８ｍＬ）中の化合物２ｂ（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ）（２１３．８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１当量）のＨＣｌ塩の混合物に、０℃で、トリエチルアミン（０．５２ｍＬ、３．７２ｍｍｏｌ、５当量）を加え、続いて、ＢＳＴＦＡ（０．３０ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。その反応混合物を、０℃で、１０分間攪拌し、次いで、室温で、５０分間攪拌した。この反応混合物に、シロップとしての４−（５−フルオロ−ペンチル）−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステル（２４４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．０４当量）およびＨＡＴＵ（３７０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１．３１当量）を加えた。その反応混合物を、室温で、３時間攪拌した。この反応混合物を乾燥状態まで蒸発させ、酢酸エチルに吸収し、１０％クエン酸（１×）、水（１×）、飽和ＮａＨＣＯ３（１×）およびブラインで洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、シロップを得た。その残留物をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、次いで、乾燥し、そしてＤｏｗｅｘ樹脂（１４０ｍｇ）を加えた。その混合物を、室温で、１時間攪拌し、そして濾過した。その濾液を濃縮して、透明シロップを得、これを、クロマトグラフィーで精製して、透明シロップ（２１２ｍｇ、５２％）を得た。
【０３８６】
上記シロップのＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、硫化メチル（０．３３ｍＬ）と共に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）および水（０．３３ｍＬ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１時間攪拌した。真空下にて溶媒を除去し、そしてトルエンと共に２回蒸発させた。その残留物をクロマトグラフィーで精製して、白色固形物として、表題化合物（低級異性体、４０ｍｇ、１７％）を得た。
【０３８７】
【化１９７】
2006504673.tif 000183
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：４５１．４［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例４５）
（１−（４−（４−フルオロブト−１−イル）ピペリド−６−イル）−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミドの調製）
【０３８８】
【化１９８】
2006504673.tif 000184
化合物１４ｃ（Ｒ９＝４−ヒドロキシブチル）（０．７６ｇ、３．６２ｍｍｏｌ、１当量）（これは、一般方法Ｒおよび実施例４７の合成で記述されているようにして、調製した）のＤＣＭ（１４ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ＤＡＳＴ（１．９ｍＬ、１４．４７ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。その混合物を室温まで温め、そして一晩攪拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１×）、ブライン（１×）で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。その残留物をクロマトグラフィーで精製して、黄色オイル（０．２４ｇ、３１％）として、４−（４−フルオロ−ブチル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。
【０３８９】
【化１９９】
2006504673.tif 000185
ＴＨＦ（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の４−（４−フルオロ−ブチル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．２４ｇ）の混合物に、水酸化リチウム一水和物（７１．３ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。その混合物を、室温で、一晩攪拌し、そしてメタノール（２０ｍＬ）で希釈した。次いで、Ｈ＋樹脂を加え、この混合物を１０分間振盪した。この樹脂を、メタノール（１×）、１：１のアセトニトリル／水（１×）およびアセトニトリル（１×）で洗浄した。その生成物を、メタノール（４×）およびアセトニトリル（１×）中にて、５％ＴＥＡで抽出した。合わせた有機溶媒を蒸発させ、そしてトルエンと共に蒸発させて、４−（４−フルオロ−ブチル）−ピリジン−２−カルボン酸（０．２２ｇ、６５％）を得た。
【０３９０】
【化２００】
2006504673.tif 000186
４−（４−フルオロ−ブチル）−ピリジン−２−カルボン酸（０．２２ｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１当量）の無水アセトニトリル（４ｍＬ）溶液に、０℃で、トリエチルアミン（７４ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１当量）を加え、続いて、クロロギ酸イソブチル（１００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。その反応混合物を、０℃で、１５分間攪拌し、次いで、４℃で、２時間攪拌した。この反応混合物に、化合物２ｂ（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ）のＨＣｌ塩（２６３ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．２５当量）およびトリエチルアミン（９３ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．２５当量）の１：１アセトン／水（４ｍＬ）溶液を加えた。その反応混合物を、４℃で、一晩攪拌した。この反応混合物を乾燥状態まで蒸発させ、ＤＣＭに吸収し、飽和ＮａＨＣＯ３（１×）で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させた。その残留物をクロマトグラフィーで精製して、透明固形物（１１０ｍｇ、３５％）を得た。
【０３９１】
上記固形物（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）および水（４ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ（２０．２μＬ、０．２４ｍｍｏｌ、０．９５当量）および酸化白金（２２０ｍｇ）を加えた。その混合物をパージし、水素（６５ｐｓｉ）を充填し、そして一晩振盪した。この酸化白金を濾過により除去し、その濾液を蒸発させて、残留物を得、これを、クロマトグラフィーで精製して、白色固形物として、表題化合物（低級異性体、３３ｍｇ、３０％）を得た。
【０３９２】
【化２０１】
2006504673.tif 000187
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：４３７．４［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例４６）
（１−（４−（３−エチル−３−ヒドロキシペント−１−イル）ピペリド−６−イル）−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミドの調製）
【０３９３】
【化２０２】
2006504673.tif 000188
乾燥フラスコに、化合物１３ｂ（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝ＭｅおよびＲ３＝Ｈ）（これは、一般方法Ｑを使用して、製造した）（１３０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１当量）、トリフェニルホスフィン（４５．３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、０．６４当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（３２．９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、０．６４当量）、酢酸パラジウム（１９．４ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、０．３２当量）およびトリエチルアミン（１．５ｍＬ）を加えた。その混合物を窒素で脱気し、続いて、３−エチル−１−ペンチル−３−オール（１７４μＬ、１．３５ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。この混合物を、５０℃で、一晩攪拌した。真空下にて溶媒を除去して、黒色残留物を得た。その残留物をクロマトグラフィーで精製して、１３ｃ（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ９＝３−エチル−３−ヒドロキシ−ペント−１−インニル）を得た。
【０３９４】
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：４６７．７［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＳ（ＥＳＮＥＧ）：４６５．５［Ｍ−Ｈ］−。
【０３９５】
ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）および水（８ｍＬ）中の上記シロップの混合物に、酸化白金（３００ｍｇ）および濃ＨＣｌ（２６μＬ）を加えた。その混合物をパージし、水素（６５ｐｓｉ）を充填し、そして一晩振盪した。この酸化白金を濾過により除去し、その濾液を蒸発させた。その残留物をクロマトグラフィーで精製して、白色固形物（１９ｍｇ、１５％）として、表題化合物を得た。
【０３９６】
【化２０４】
2006504673.tif 000189
（実施例４７）
（１−（４−ブトキシピペリド−６−イル）−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミドの調製）
【０３９７】
【化２０５】
2006504673.tif 000190
シアン化トリメチルシリル（５．２ｇ、５２ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４−ベンジルオキシ−ピリジン１−オキシド（８．８ｇ、４４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の塩化ジメチルカルバモイル（５．６ｇ、５２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で、一晩攪拌した。炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ、１０％）を加え、１０分間攪拌し、そしてＤＣＭ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去して、その生成物である化合物１０ａ（Ｒ９＝ベンジルオキシ）（１０．５ｇ、１００％）を得た。
【０３９８】
【化２０６】
2006504673.tif 000191
化合物１０ａ（Ｒ９＝ベンジルオキシ）（５ｇ、２３ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（６Ｎ、７０ｍＬ）に溶解し、そして一晩還流した。ＨＣｌを除去して得られた粗生成物である４−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸、化合物１０ｂ（Ｒ９＝ヒドロキシ）を、アセトニトリル（２．６ｇ、８０％）から結晶化した。
【０３９９】
【化２０７】
2006504673.tif 000192
表題化合物の合成は、上で調製した４−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸から出発して、一般方法Ｓで見られる合成手順を使用して、完結した。
【０４００】
【化２０８】
2006504673.tif 000193
（実施例４８）
（１−（４−ペントキシピペリド−６−イル）−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミドの調製）
【０４０１】
【化２０９】
2006504673.tif 000194
アルキル化剤として臭化４−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸１０ｂ（Ｒ９＝ヒドロキシ）置換ｎ−ペンチルから出発して、一般方法Ｓで見られる合成手順を使用して、表題化合物を製造した。
【０４０２】
【化２１０】
2006504673.tif 000195
（実施例４９）
（１−（４−（４−フルオロブトキシ）ピペリド−６−イル）−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミドの調製）
【０４０３】
【化２１３】
2006504673.tif 000196
アルキル化剤として臭化４−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸１０ｂ（Ｒ９＝ヒドロキシ）置換４−フルオロブチルから出発して、一般方法Ｓで見られる合成手順を使用して、表題化合物を製造した。
【０４０４】
【化２１４】
2006504673.tif 000197
（実施例５０）
（１−［４−ｎ−ブチルプロプ−１−イル）メチルピロリジン−２−イル］−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチル−アリル｝アセトアミドの調製）
【０４０５】
【化２１５】
2006504673.tif 000198
ジクロロエタン（１０ｍＬ）および硫化ジメチル（０．４ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液中のＢｏｃ  ７−メチレン  ＭＴＬ（Ｐ＝Ｂｏｃ、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝ＣＨ２）（これは、一般方法Ｄにより、化合物２ａ（Ｐ＝Ｂｏｃ、Ｒ１＝Ｍｅ）から調製した）（３９１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）（これは、水（０．４ｍＬ）を含有する）を加え、その反応混合物を、室温で、４５分間攪拌した。溶媒を除去し、その残留物をＤＣＥから２回蒸発させて、粗生成物を得た。この生成物は、エーテル中の２Ｍ  ＨＣｌを加えることによって０℃で酢酸エチル（４ｍＬ）から沈殿することにより、ＨＣｌ塩として得、そして真空下に、乾燥した（３５１ｍｇｇ、８６％）。その白色生成物を、次の反応で、さらに精製することなく、使用した。
【０４０６】
ＭＳ（ＥＳＰＯＳ）：３５０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０７】
上で調製した化合物（３５１ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）攪拌懸濁液に、０℃で、窒素下にて、トリエチルアミン（０．６８ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ、４．０当量）を加え、続いて、ＢＳＴＦＡ（０．５８ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ、１．８当量）を加えた。得られた混合物を、０℃で、１０分間攪拌し、次いで、室温で、５０分間攪拌した。得られた溶液を０℃まで冷却し、そして化合物７ｄ（Ｒ９＝ｎ−ブチル）（これは、方法Ｋにより、調製した）（４００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１．２当量）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を加え、続いて、固形ＨＡＴＵ（７４１ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１．６当量）を加えた。その反応混合物を室温まで温め、２時間後、その反応溶液を、真空下にて、乾燥状態まで蒸発させた。得られた残留オイルをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸、１：１のＮａＨＣＯ３飽和水溶液、水およびブラインで連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで蒸発させた。
【０４０８】
粗カップリング生成物５０ｍｇの１，２−ジクロロエタン（６ｍＬ）溶液に、硫化ジメチル（２００μＬ）を加え、続いて、ＴＦＡ（１１．５ｍＬ）および水（７６８μＬ）を加えた。得られた混合物を、室温で、１時間攪拌し、最小容量まで蒸発させ、ＤＣＥ（３×１０ｍＬ）で希釈し、そして乾燥状態まで蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の８％〜１２％の０．２５Ｍメタノール）で精製して、表題化合物（１０．０ｍｇ、２５％）を得た。
【０４０９】
【化２１７】
2006504673.tif 000199
（実施例５１）
（１−（４−エチル−Ｎ−エチル−ピペリド−６−イル）−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミドの調製）
【０４１０】
【化２１８】
2006504673.tif 000200
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の実施例１の生成物（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）に、室温で、ＤＩＥＡ（４３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、そして一晩攪拌した。次いで、溶媒を除去し、得られた生成物をカラムクロマトグラフィー（これは、ＤＣＭ中の２０％ＭｅＯＨを使用する）で精製して、白色粉末として、表題化合物（２０ｍｇ、６６％）を得た。
【０４１１】
【化２１９】
2006504673.tif 000201
（実施例５２）
（１−（４−（３−フルオロプロポキシ）ピペリド−６−イル）−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミドの調製）
【０４１２】
【化２２０】
2006504673.tif 000202
アルキル化剤として臭化４−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸置換３−フルオロプロピルから出発して、一般方法Ｓで見られる合成手順を使用して、表題化合物を製造した。
【０４１３】
【化２２１】
2006504673.tif 000203
（実施例５３）
（１−（４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピペリド−６−イル）−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミドの調製）
【０４１４】
【化２２４】
2006504673.tif 000204
アルキル化剤として臭化４−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸置換２−トリフルオロエチルから出発して、一般方法Ｓで見られる合成手順を使用して、表題化合物を製造した。
【０４１５】
【化２２５−１】
2006504673.tif 000205
【０４１６】
【化２２５−２】
2006504673.tif 000206
（実施例５４）
（１−（４−イソブチルピペリド−６−イル）−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミドの調製）
【０４１７】
【化２２８】
2006504673.tif 000207
以下のようにして、４−イソブチル−２−シアノピリジンを調製する。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のヨウ化イソブチルトリフェニルホスホニウム（Ａｌｄｒｉｃｈ）（８ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）に、０℃で、カリウム第三級ブトキシド（１．８ｇ、１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で、１時間攪拌した。ピリジン−４−カルボキシアルデヒド（１ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で、一晩攪拌した。次いで、反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。溶媒を除去して得られた生成物を、カラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃを使用する）で精製した（１．０５ｇ、８４％）。得られた生成物（４．２ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４ｇ）を加え、そして１気圧で、一晩水素化した。溶媒を除去し、そしてカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃを使用する）で精製すると、４−イソブチルピリジン（３．８ｇ、９０％）が得られた。
【０４１８】
一般方法Ｐを使用することにより、この中間体である４−イソブチルピリジン−２−カルボン酸、化合物１０ｂ（Ｒ９＝イソブチル）を製造した。酢酸（２０ｍＬ）中の４−イソブチルピリジン（２ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）に、過酸化水素（３．３５ｇ、３０％、３０ｍｍｏｌ）を加え、そして一晩還流した。溶媒を除去した後、その残留物をＤＣＭに溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そのまま、次の工程に運んだ。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のこの化合物に、シアン化トリメチルシリル（１．７３ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）および塩化ジメチルカルボニル（１．８９ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で、２４時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ、１０％）を加え、そしてＤＣＭ（各５０ｍＬ）で２回抽出した。溶媒を除去して得られた粗生成物をＨＣｌ（６Ｎ、１００ｍＬ）に吸収し、そして２４時間還流した。酸を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（これは、ＤＣＭ中の３０％ＭｅＯＨを使用する）で精製すると、酸１０ｂ（Ｒ９＝イソブチル）（１．５ｇ、１００％）が得られた。
【０４１９】
【化２２９】
2006504673.tif 000208
ＤＭＦ（２ｍｌ）中のアミン２ｂ（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ）（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）に、０℃で、ＴＥＡ（１６１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＢＳＴＦＡ（６１４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で、４時間攪拌した。酸１０ｂ（Ｒ９＝イソブチル）（２１４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３６８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で、４時間攪拌した。ＤＭＦを除去し、その残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、炭酸水素ナトリウム（１０％、５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去して得られた生成物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、そしてＮＲ−５０樹脂（３００ｍｇ）で３時間処理した。この樹脂を濾過した後、メタノールを除去して、粗生成物を得た。次いで、それを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、ＤＣＭ中の３％ＭｅＯＨを使用する）で精製して、化合物１１ｂ（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ９＝イソブチル）（２００ｍｇ、６０％）を得た。
【０４２０】
【化２３０】
2006504673.tif 000209
水（１０ｍＬ）、ＡｃＯＨ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の化合物１１ｂ（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ９＝イソブチル）（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）に、ＰｔＯ２（２００ｍｇ）を加え、５５ｐｓｉで、１６時間水素化した。触媒を濾過した後、溶媒を除去して、粗製物質を得、これを、シリカゲルカラム（これは、溶離液として、ＤＣＭ中の２０％ＭｅＯＨを使用する）で精製した。低い方のＲｆ画分から、表題化合物（７０ｍｇ、３４％）が得られた。
【０４２１】
【化２３１】
2006504673.tif 000210
（実施例５５）
（１−（４−ｎ−プロピルピペリド−６−イル）−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２，２−ジフルオロ−プロプ−１−イル｝アセトアミドの調製）
【０４２２】
【化２３２】
2006504673.tif 000211
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の酸１０ｂ（Ｒ９＝プロピル）（これは、方法Ｐにより、調製した）（５３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、リンコサミド中間体である化合物５ｂ（Ｒ１＝Ｍｅ）（これは、方法Ｉにより、調製した）（６３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１２１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）に、０℃で、トリエチルアミン（７０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で、１６時間攪拌した。ＤＭＦを除去し、その残留物を酢酸エチルに吸収し、そして飽和炭酸水素塩（３０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を除去して得られた生成物をシリカゲルカラム（これは、ヘキサン中の３０％酢酸エチルを使用する）で精製した（４０ｍｇ、４５％）。メタノール（５ｍＬ）中のこの純粋生成物に、水（５ｍＬ）、酢酸（５ｍＬ）および二酸化白金（５０ｍｇ、ｍｍｏｌ）を加え、そして６０ｐｓｉで、１６時間水素化した。この触媒を濾過した後、溶媒を除去して、粗生成物を得、これを、メタノール（３ｍＬ）に吸収した。それに、水（１ｍＬ）中の炭酸カリウム（１２５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、そして１６時間攪拌した。次いで、溶媒を除去し、その粗生成物をカラムクロマトグラフィー（これは、ジクロロメタン中の２０％メタノールを使用する）で精製した。低い方のＲｆ画分から、表題化合物（１０ｍｇ、３３％）が得られた。
【０４２３】
【化２３３】
2006504673.tif 000212
（実施例５６）
（１−［４−ｎ−プロピル−４−フルオロ−メチルピロリジン−２−イル］−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミドの調製）
【０４２４】
【化２３４】
2006504673.tif 000213
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシプロリン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（２５ｇ、１０８ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）攪拌溶液に、０℃で、トリメチルシリルジアゾメタン（２４．６ｇ、２１６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、０℃で、１時間攪拌した。溶媒を除去しカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン地中の５０％酢酸エチルを使用する）で精製して得られた残留物（２７ｇ、１００％）を、次の工程で使用した。ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の塩化オキサリル（１５ｇ、１１８ｍｍｏｌ）に、−７８℃で、１５分間にわたって、ＤＭＳＯ（１８．６ｍＬ、２３６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この添加が完了した後、−７８℃で、２０分間にわたって、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の上記生成物（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシプロリンメチルエステル（２６．５ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を加えた。トリエチルアミン（５４．６ｇ、５４０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、室温で、２時間攪拌した。次いで、その反応混合物を１０％ＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、その有機層を分離し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去して得られた粗生成物をシリカゲルカラム（これは、ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃを使用する）で精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−４−ケトプロリンメチルエステル（２０ｇ、７８％）を得た。
【０４２５】
【化２３５】
2006504673.tif 000214
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−４−ケトプロリンメチルエステル（１ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）攪拌溶液に、無水ＴＨＦ中のテトラアリルスズ（１．０８ｍＬ、４．５２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、０℃まで冷却した後、三フッ化ホウ素エーテラート（０．５２０ｍＬ、４．１１ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を、０℃で、１時間、次いで、室温で、さらに２時間攪拌した。フッ化カリウム（水５ｍＬ中で３６０ｍｇ）およびセライト（１ｇ）を加え、その反応混合物を１時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、そして乾燥状態まで濃縮し、その残留物をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで蒸発させた。溶媒を除去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃを使用する）で精製して、４−ヒドロキシ−４−アリルプロリンメチルエステル（０．９４ｇ、８０％）を得た。
【０４２６】
【化２３６】
2006504673.tif 000215
ＤＡＳＴ（１．０６ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）攪拌溶液に、−７８℃で、無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−４−アリルプロリンメチルエステル（９４０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。次いで、その混合物を、−７８℃で、１時間、次いで、−１０℃で、さらに１時間攪拌した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を加え、ＮＨ４Ｃｌ（１０％、１５０ｍＬ）でクエンチし、その有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾燥状態まで蒸発させた。溶媒を除去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃを使用する）で精製して、４−フルオロ−４−アリルプロリンメチルエステル（３３０ｍｇ、３４％）を得た。
【０４２７】
【化２３７】
2006504673.tif 000216
４−フルオロ−４−アリルプロリンメチルエステル（０．３３ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）を加え、そして１気圧で水素化した。この触媒をセライトで濾過し、そしてメタノールで洗浄した。溶媒を除去して得られた生成物（３３０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中にて、水酸化リチウム一水和物（６０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。ＴＨＦを除去し、その残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に吸収し、１０％クエン酸（１００ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を除去すると、４−フルオロ−４−プロピルプロリン（３１０ｍｇ、１００％）が得られた。
【０４２８】
【化２３８】
2006504673.tif 000217
４−フルオロ−４−プロピルプロリン（３１０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、０℃で、７−メチルＭＴＬ  ２ｂ（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ）（２７２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（４６９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２９０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で、１６時間攪拌したままにした。ＤＭＦを除去し、得られた残留物を、ＤＣＭ中の３％ＭｅＯＨで精製した（４０ｍｇ、９３％）。カラム精製により得られた生成物をＤＣＥ（６ｍＬ）に吸収し、そこに、トリエチルシラン（０．１６ｍＬ）、ＴＦＡ（２ｍＬ）および水（０．１６ｍＬ）を加え、そして室温で、１．５時間攪拌した。溶媒を除去し、続いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨを使用する）で精製すると、低い方のＲＦ画分を備えた異性体混合物（１６０ｍｇ、５０％）として、表題化合物が得られた。
【０４２９】
【化２３９】
2006504673.tif 000218
（実施例５７）
（１−［４−ｎ−ブチル−４−フルオロ−メチルピロリジン−２−イル］−Ｎ−｛１−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２−メチルプロプ−１−イル｝アセトアミドの調製）
【０４３０】
【化２４０】
2006504673.tif 000219
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチルアセチレン（１４０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）に、−７８℃で、１時間攪拌しながら、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（１．１ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、−７８℃で、攪拌しながら、２時間にわたって、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリン−４−ケトン（これは、実施例５６で記述されている）（５７０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、次いで、それを、１時間にわたって、−４０℃まで温めた。その反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。その粗生成物の精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃを使用する）で実行して、Ｎ−ｂｏｃ−４−ブチル−４−ヒドロキシ−プロリンメチルエステル（５２０ｍｇ、７３％）を得た。ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＤＡＳＴ（５５６ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）に、−７８℃で、上記エステル（５２０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）−７８℃溶液を加え、そして１時間攪拌した。その反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出し、そしてＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ、１０％）で洗浄した。溶媒を除去した後に得られた生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃを使用する）で精製して、Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリン−４−フルオロ−４−ブタン（２７６ｍｇ、５２％）を得た。
【０４３１】
【化２４１】
2006504673.tif 000220
Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリン−４−フルオロ−４−ブタン（２７０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）および水（４ｍＬ）溶液に、水素化リチウム一水和物（４５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１６時間攪拌した。真空下にてＴＨＦを除去し、その残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に吸収し、１０％クエン酸（１００ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を除去すると、Ｎ−（第三級ブトキシ）−Ｌ−プロリン−４−フルオロ−４−ブチル−２−カルボン酸（２６０ｍｇ、１００％）が得られた。
【０４３２】
【化２４２】
2006504673.tif 000221
Ｎ−（第三級ブトキシ）−Ｌ−プロリン−４−フルオロ−４−ブチル−２−カルボン酸（１３５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、０℃で、７−メチルＭＴＬ  ２ｂ（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ）（１３５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１９４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１２０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加え、それを、室温で、１６時間攪拌したままにした。ＤＭＦを除去しカラムクロマトグラフィー（これは、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨを使用する）で精製した得られた生成物（１８９ｍｇ、７７％）を、ＤＣＥ（６ｍＬ）に吸収した。トリエチルシラン（０．１６ｍＬ）、ＴＦＡ（２ｍＬ）および水（０．１６ｍＬ）を加え、室温で、１．５時間攪拌した。溶媒を除去して得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（これは、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨを使用する）で精製して、表題化合物（１５６ｍｇ、９６％）を得た。
【０４３３】
【化２４３】
2006504673.tif 000222
（実施例５８）
（４−フルオロ−４−プロピル−ピロリジン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製）
【０４３４】
【化２４４】
2006504673.tif 000223
（ｎ−ブチルリチウムに代えてｎ−プロピルリチウムを使用したこと以外は）先の実施例で記述したようにして、Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−４−プロピル−Ｌ−プロリン（１６４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を調製し、無水アセトニトリル（４ｍＬ）に懸濁した。トリエチルアミン（３３２μＬ、３．０２ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を０℃まで冷却した。クロロギ酸イソブチル（７８μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、１０分後、その反応物を４℃まで温めた。１．５時間後、ＭＴＬ（１５１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の１：１  アセトン：水（４ｍＬ）溶液を加え、その反応混合物を、室温で、１０時間攪拌した。この反応混合物を乾燥状態まで蒸発させ、そしてシリカ９５：５ジクロロメタン／ＭｅＯＨ〜９５：８ジクロロメタン／ＭｅＯＨでクロマトグラフィーにかけて、無色オイル（１３７ｍｇ、４５％）として、この生成物を得た：ＴＬＣ  Ｒｆ０．３２（９：１  ジクロロメタン／ＭｅＯＨ）。
【０４３５】
上記ｂｏｃ保護リンコサミド（１２５ｍｇ、）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液に、ＤＣＥ（１０．０ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）、硫化メチル（０．３ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）の溶液を加えた。その反応混合物を、室温で、４０分間攪拌し、次いで、ＤＣＥ（２５．０ｍＬ）で希釈した。真空下にて溶媒を除去し、そしてＤＣＥと共に２回蒸発させた。その残留物を、クロマトグラフィー（ＤＣＭ中のフルオロシル２０％ＭｅＯＨ（０．２５Ｍ  ＮＨ３））で精製して、無色固形物（３０．０ｍｇ、３０％）として、生成物を得た。
【０４３６】
（実施例５９）
（４−プロピル−ピロリジン−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピル］−アミドの調製）
【０４３７】
【化２４５】
2006504673.tif 000224
アルキル化剤として臭化４−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸置換２−メトキシエチルから出発して、一般方法Ｓで見られる合成手順を使用して、表題化合物を製造した。
【０４３８】
【化２４６】
2006504673.tif 000225
【０４３９】
【化２４７】
2006504673.tif 000226
【０４４０】
【化２４８】
2006504673.tif 000227
適当な場合、市販の出発物質を使って、本明細書中で記述した方法および技術を使用して、上記表１で示すようにして、実施例６０および６５を調製した。
【０４４１】
以下の実施例は、本発明の化合物を試験するのに使用され得る。
【０４４２】
（実施例Ａ）
（感受性試験）
化合物は、ＮＣＣＬＳ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｄｉｌｕｔｉｏｎ  ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  ｇｒｏｗ  ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ；Ａｐｐｒｏｖｅｄ  ｓｔａｎｄａｒｄ−ｆｉｆｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ．ＮＣＣＬＳ  ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ７−Ａ５，ＮＣＣＬＳ，Ｗａｙｎｅ，ＰＡ．２０００；Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｔｅｓｔｉｎｇ  ｏｆ  ａｎａｅｒｏｂｉｃ  ｂａｃｔｅｒｉａ；Ａｐｐｒｏｖｅｄ  ｓｔａｎｄａｒｄ−ｆｉｆｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ．ＮＣＣＬＳ  ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ１１−Ａ４，ＮＣＣＬＳ，Ｗａｙｎｅ，ＰＡ．２００１）の微量希釈法に続いて、試験した。アッセイを、丸底ウェルの滅菌プラスチック９６ウェルマイクロタイタートレイ（Ｇｒｅｉｎｅｒ）中で実施した。
【０４４３】
（化合物の調製）
試験化合物のストック溶液およびコントロール抗生物質を、ＤＭＳＯ中で１０ｍｇ／ｍＬに調製する。所望の最終濃度の１００倍の溶媒としてＤＭＳＯを用いて、マイクロタイタープレート中で、各行に渡って各薬物の連続的な２倍希釈を行う。列＃１〜列＃１１のウェルは薬物を含み、そしてカラム＃１２は、薬物を含まない有機体の増殖コントロールとして保存された。母プレート中の各ウェルを滅菌脱イオン水で希釈し、混合し、そして１０μＬの量を、結果として得られるアッセイプレートの各ウェルに分配する。
【０４４４】
（接種量の調製）
ストック培養物を、ＭｉｃｒｏｂａｎｋＴＭ（Ｐｒｏ−Ｌａｂ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）法を用いて調製し、−８０℃で保存した。好気性の株を増殖させるため、１つのビーズを凍結したバイアルから除去し、そしてＴｒｙｐｔｉｃａｓｅ  Ｓｏｙ  Ａｇａｒ（Ｄｉｆｃｏ）上、Ｃｈｏｃｏｌａｔｅ  Ａｇａｒ（Ｒｅｍｅｌ）上、もしくはＢｌｏｏｄ  Ａｇａｒ（Ｒｅｍｅｌ）上に無菌的に画線し、３５℃で一晩インキュベートした。嫌気性菌を、へミンおよびビタミンＫを補充したＢｒｕｃｅｌｌａ  Ａｇａｒ（Ｒｅｍｅｌ）中で培養し、Ａｎａｅｒｏｂｉｃ  Ｊａｒ（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ）を用いて、３５℃で、２４時間〜４８時間、嫌気状態でインキュベートした。ＮＣＣＬＳガイドライン（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｄｉｌｕｔｉｏｎ  ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  ｇｒｏｗ  ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ；Ａｐｐｒｏｖｅｄ  ｓｔａｎｄａｒｄ−ｆｉｆｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ．ＮＣＣＬＳ  ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ７−Ａ５，ＮＣＣＬＳ，Ｗａｙｎｅ，ＰＡ．２０００；Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｔｅｓｔｉｎｇ  ｏｆ  ａｎａｅｒｏｂｉｃ  ｂａｃｔｅｒｉａ；Ａｐｐｒｏｖｅｄ  ｓｔａｎｄａｒｄ−ｆｉｆｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ．ＮＣＣＬＳ  ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ１１−Ａ４，ＮＣＣＬＳ，Ｗａｙｎｅ，ＰＡ．２００１）による直接コロニー懸濁法（ｄｉｒｅｃｔ  ｃｏｌｏｎｙ  ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ  ｍｅｔｈｏｄ）を用いて、標準化された接種物質を調製した。単離されたコロニーを、１８時間〜２４時間の寒天プレートから選択し、０．９％滅菌生理食塩水中で再懸濁して、０．５  ＭｃＦａｒｌａｎｄ濁度標準に合わせた。この懸濁液を、１５分以内に調製に使用した。
【０４４５】
【化２４９】
2006504673.tif 000228
（ＭＩＣのためのアッセイプレートの調製）
培地を、１．１倍濃度に調製した。（ＮＣＣＬＳによって推奨されるように）Ｃａ＋＋およびＭｇ＋＋を補充したＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ  Ｂｒｏｔｈ  ＭＨＢ（Ｄｉｆｃｏ）、５％ウマ溶血液を補充したＭＨＢ、ＨＴＭ  Ｂｒｏｔｈ（Ｒｅｍｅｌ）、もしくはへミンおよびビタミンＫを補充したＢｒｕｃｅｌｌａ  ｂｒｏｔｈ（Ｒｅｍｅｌ）。各有機体について、標準化された懸濁液を、滅菌容器内で適切な増殖培地内に希釈した。混合後、薬物含有アッセイプレート中のウェルを９０μｌの容量で接種した。したがって、各ＭＩＣ測定のため、各ウェルは、およそ５＊１０５ｃｆｕ／ｍＬおよび１％より少ないＤＭＳＯの接種サイズを有する１００μＬの最終容量を含有する。
【０４４６】
（ＭＩＣの解釈）
完成したマイクロタイタープレートを、好気性菌のために周囲空気中で１６時間〜２０時間、３５℃でインキュベートし、そして嫌気性菌のために３５℃で４６時間〜４８時間、ａｎａｅｒｏｂｅ  ｊａｒ（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ）中でインキュベートした。ＶｅｒｓａＭａｘ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  ｒｅａｄｅｒ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を用いて、６００ｎｍで、各ウェルの光学密度を決定した。ＭＩＣは、眼に見える細菌増殖の完全な抑制をもたらす最も低い薬物密度として定義される。
【０４４７】
（実施例Ｂ）
（マウスのＳ．ａｕｒｅｕｓ敗血症における効力）
効力についての研究は、他で公開されたモデルに従って、Ｓ．ａｕｒｅｕｓマウス敗血症モデルにおいて行った（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｂ．Ｐ．，Ｇ．Ｃａｎｄｉａｎｉ，Ｔ．Ｍ．Ａｒａｉｎ，Ｇ．Ｒｏｍａｎｏ，Ｉ．Ｃｉｃｉｌｉａｔｏ，Ｍ．Ｂｅｒｔｉ，Ｍ．Ａｂｂｏｎｄｉ，Ｒ．Ｓｃｏｔｔｉ，Ｍ．Ｍａｉｎｉｎｉ，Ｆ．Ｒｉｐａｍｏｎｔｉら、１９９５．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙｏｆ  ＭＤＬ  ６３，２４６，ａ  ｎｅｗ  ｓｅｍｉｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｇｌｙｃｏｐｅｐｔｉｄｅ  ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．３９：１５８０−１５８８．；Ｍｉｓｉｅｋ，Ｍ．，Ｔ．Ａ．Ｐｕｒｓｉａｎｏ，Ｆ．ＬｅｉｔｎｅｒおよびＫ．Ｅ．Ｐｒｉｃｅ  １９７３．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ａ  ｎｅｗ  ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎ，ＢＬ−Ｓ  ３３９：７−（ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｉｍｉｄｏｙｌ−ａｍｉｎｏａｃｅｔａｍｉｄｏ）−３−（２−ｍｅｔｈｙｌ−１，３，４−ｔｈｉａｄｉａｚｏｌ−５−ｙｌｔｈｉｏ  ｍｅｔｈｙｌ）ｃｅｐｈ−３−ｅｍ−４−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．３：４０−４８）。
【０４４８】
（化合物の調製）
化合物を、経口投与のため、２％のＴｗｅｅｎ  ８０に溶解したか、または静脈内投与のため、０．９％ＮａＣｌ溶液に溶解した。化合物を、細菌の接種の１時間後に投与した。バンコマイシンもしくはアンピシリンをコントロールとして用いた。
【０４４９】
（効力モデル）
ＭＤＳ  Ｐｈａｒｍａ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓから得た雄もしくは雌のＩＣＲマウス（２２±２ｇ）を評価に用いた。食物もしくは水を自由に与えた。６匹のマウス（２２±ｇ）の群を実験に用いた。マウスに、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ  Ｓｍｉｔｈを、５％ムチン（Ｓｉｇｍａ）を含有するＢｒａｉｎ  Ｈｅａｒｔ  Ｉｎｆｕｓｉｏｎ  Ｂｒｏｔｈ（Ｄｉｆｃｏ）０．５ｍＬ中に１０４ＣＦＵとして、腹腔内に接種した。細菌接種に続いて、死亡率を１日に１回、７日間記録した。
【０４５０】
本発明は、種々の特定の物質、手順、および実施例を参照することによって本明細書中に記載および図示されたが、本発明が、その目的のために選択された特定の物質、および手順の組み合わせに制限されないことが理解される。このような詳細の多数の変化が、当業者によって理解されるように、示され得る。
【０４５１】
（実施例Ｃ）
（インビボ動物モデル）
対象の発明の種々の化合物のインビボ活性を、標準Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ敗血症モデル（ＭＤＳ  Ｐｈａｒｍａ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｂｏｔｈｅｌｌ，ＷＡ）において評価した。
【０４５２】
ＭＤＳ  Ｐｈａｒｍａ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ  ａｎｉｍａｌ  ｂｒｅｅｄｉｎｇ  ｃｅｎｔｅｒから提供された雄のＩＣＲ由来マウス（ＩＣＲは、異型交配マウスの系統である）に、ＬＤ９０−１００の、ムチン（Ｓｉｇｍａ）を含有するＢＨＩ  ｂｒｏｔｈ  ０．５ｍＬ中のＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（Ｓｍｉｔｈ；ＡＴＣＣ１９６３６）を、腹腔内に接種した。化合物は、２％Ｔｗｅｅｎ  ８０（Ｓｉｇｍａ）中に処方され、そして単回用量を、細菌接種の１時間後、経口的に投与した。死亡率を、毎日、７日間モニタリングした。
【０４５３】
以前の研究で、クリンダマイシン（市販のリンコサミド（Ｓｉｇｍａ））に関して、経口ＥＤ５０（すなわち、５０％のマウスを防御する濃度）が１９．９ｍｇ／ｋｇであることが決定された。試験した本発明の化合物をスクリーニングするため、化合物を、１０ｋｇ／ｋｇで８匹のＩＣＲマウスの群に投与し、そしてその濃度での生存数を、クリンダマイシンと比較した。結果を、下記の表に示す。
【０４５４】
【表２】
2006504673.tif 000229
実施例３５由来の化合物をより高い用量で試験する場合、マウスの生存数は増加すると考えられる。
【国際調査報告】
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2006504673.tif 000242
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