(57)【要約】式Ｉの化合物のシス−トランスエリトロ−トレオ異性体混合物を実質的に純粋なシス異性体へと相互転換するための方法。式Ｉのシス異性体は、ＮＫ−１受容体拮抗剤としての活性を示すベンズアミドピペリジン化合物のシス異性体の合成において有用な中間体である。  【化１】2006505606.tif 000015
2006505606.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2006505606.tif 000013
（式中、ＡｒはＣ1〜Ｃ5アルキル、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、エステル、またはアミドによって場合により一置換または二置換されたフェニルまたはナフチルであり；そしてＲはＣ1〜Ｃ5のアルキルである）のシス−トランス異性体の混合物から純粋なシス異性体を製造する方法であって、
ａ．式Ｉのシス異性体およびトランス異性体の混合物を、このシス異性体のそれへの溶解度がトランス異性体よりかなり小さい不活性な溶媒中に分散させ；
ｂ．この分散体を加熱してこのトランス異性体を完全に溶解しそして少なくとも１０重量％シス異性体を溶解し；
ｃ．これらのシス異性体とトランス異性体との相互転換を可能にするように上記の加熱段階を維持し、
ｄ．この混合物を冷却することによりシス異性体を結晶化し、そして
ｅ．この結晶性シス異性体を上記の溶媒から分離する
段階を包含する上記方法。
【請求項２】
式Ｉがキラル炭素原子Ｃ1および隣接するキラル炭素原子Ｃ2を含み；そしてここで
Ｃ2が水素原子に結合し、そしてニトロ、ニトロソ、ニトリル、シアナト、イソシアナト、ニトロ置換されたアリール、スルホニル、およびカルボニルからなる群から選択される強力な電子吸引基に結合し；そして
Ｃ1に結合した少なくとも１つの原子または基は、Ｃ2に結合した原子または基とは異なる
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
シス異性体およびトランス異性体の相互転換に、炭素原子Ｃ2での結合の切断および再形成が関与する請求項１に記載の方法。
【請求項４】
結合の切断および再形成が炭素原子Ｃ2およびそれに結合した水素原子との間の結合で起きる請求項３に記載の方法。
【請求項５】
結合の切断の結果、共鳴式
【化２】
2006505606.tif 000014
を有するアキラル遷移化合物が生じる請求項４に記載の方法。
【請求項６】
溶媒中のシス異性体およびトランス異性体が遷移化合物を経て相互転換する請求項５に記載の方法。
【請求項７】
シス異性体の結晶化の結果、溶解したトランス異性体のシス異性体へのさらなる相互転換が生じる請求項１に記載の方法。
【請求項８】
分散されたシスおよびトランス異性体の混合物が約１：１の質量比の固体シスおよびトランス異性体を含む請求項１に記載の方法。
【請求項９】
シスおよびトランス異性体の少なくとも一部分が、３：１の比のシスおよびトランス異性体の溶液平衡で存在する請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
加熱段階が約４〜約１０時間の期間にわたって継続する請求項１０に記載の方法。
【請求項１１】
ＲがＣ1〜Ｃ5のアルキルである請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
Ａｒがフェニルである請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
式Ｉの化合物がベンジリデン−（５，５−ジメトキシ−２−ニトロ−１−フェニル−ヘプチル）−アミンである請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
不活性溶媒が、式Ｒ1ＯＨを有するアルコール、式Ｒ1ＯＨを有するアルコールの混合物、および水と式Ｒ1ＯＨの１つまたはそれ以上のアルコールとの混合物からなる群から選択され、Ｒ1がＣ1〜Ｃ5アルキルである請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は置換ベンジリデンアミンのシス−トランス異性体の混合物から純粋なシス異性体を製造する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
より特定的には下記の式Ｉによって定義される本発明の置換ベンジリデンアミンは、ＮＫ−１受容体拮抗剤として活性を示すベンズアミドピペリジン化合物を製造する際の有用な中間体である。現用されるシス異性体の合成は、生物学的活性がより高いシスベンズアミドピペリジンへの高収率での新規な立体特異的経路を与えている。
【０００３】
シスが富化されたベンズアミドピペリジンへの立体選択的な経路は、２００１年３月１６日受理の米国特許出願０９／８１１，２１８でありまた全体が参照によって本記載に加入されているＷＯ０１／７７１００中に開示された。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
異性体が富化された混合物の所望の純粋な異性体への分割は、有価な生成物の損失を伴う追加的な段階を必要とした。本発明はシス立体化学を確立するための別なそしてより直接的な方法を提供する。     
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は式
【化１】
2006505606.tif 000003
（式中、ＲはＣ1〜Ｃ5のアルキルであり、またＡｒはＣ1〜Ｃ5アルキル、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、エステル、またはアミドによって場合によっては一置換または二置換されたフェニルまたはナフチルである）のシス−トランス異性体の混合物から純粋なシス異性体を製造する方法に関し、この方法は、
ａ．式Ｉのシス異性体およびトランス異性体の混合物を、このシス異性体のそれへの溶解度がトランス異性体よりかなり小さい不活性な溶媒中に分散させ；
ｂ．この分散体を加熱してこのトランス異性体を完全に溶解しそして少なくとも１０重量％シス異性体を溶解し；
ｃ．これらのシス異性体とトランス異性体との相互転換を可能にするように上記の加熱段階を維持し、
ｄ．この混合物を冷却することによりシス異性体を結晶化し、そして
ｅ．この結晶性シス異性体を上記の溶媒から分離する
段階を包含する。
【０００６】
この方法には、シス異性体がトランス異性体より低い溶解度を有する選択された溶媒中
への異性体混合物の分散から始まる一連の段階が関与する。次いでこの最初の分散体が加熱されそして好適な温度にそして溶液平衡を生じるのに十分な期間にわたって維持され、これによって異性体は相互転換可能となる。
【０００７】
シス異性体の少なくとも約１０重量％を溶解しそしてシス異性体とトランス異性体とを相互転換する平衡を確立するために分散体に熱が加えられまたそれがより長い期間にわたって維持される。好ましい態様では、トランス異性体は完全に溶解されまたシス異性体の少なくとも一部分が加熱段階に際して溶解される。好ましい態様では溶液中のトランス異性体に対するシス異性体の平衡比は加熱段階に際して３：１である。
【０００８】
溶液を冷却する際に、溶解度のより低いシス異性体は純粋な結晶性の形へと分離する。
【０００９】
段階（ａ）でのシス異性体とトランス異性体との最初の混合物は、トランスに対するシスの重量比約６０：４０〜約４０：６０で与えられる。好ましい態様でこの比は５０：５０である。
【００１０】
好適な溶媒はトランス異性体が約３０℃の温度で完全に溶解する溶媒である。同じ溶媒中でシス異性体は約３０〜約４０℃の温度で結晶性固体として沈殿する。
【００１１】
好適な溶媒は、Ｒ1がＣ1〜Ｃ5アルキルであるとして、式Ｒ1ＯＨを有するアルコール、式Ｒ1ＯＨを有するアルコールの混合物、および式Ｒ1ＯＨを有するアルコールの１つまたはそれ以上と水との混合物からなる群から選択される。
【００１２】
好ましい溶媒はメチルアルコールである。
溶媒中にシス−トランス異性体の混合物を分散させた後、混合物が約４０〜約５５℃の温度まで加熱されそして少なくとも４時間の期間にわたって維持される。混合物は約４０〜約４５℃の温度まで約７時間にわたって加熱されるのが好ましい。
【００１３】
混合物は次の段階でゆっくり冷却され、これによって溶解度のより低いシス−トランス異性体が結晶性固体として分離される。混合物は一般に約０〜約３５℃の温度まで約９６時間にわたって冷却され；好ましくは、混合物は約２５℃に約７２時間にわたって冷却される。  
【００１４】
最終的に約０〜約５℃の温度まで約１時間の期間にわたって冷却される。この段階で固体は純粋なシス異性体からなる。
【００１５】
式Ｉを参照するとして炭素原子Ｃ1および炭素原子Ｃ2の双方は不斉炭素原子でありまたそれぞれは分子Ｉ内に立体中心を生じる。
【００１６】
式Ｉの化合物は２組の鏡像異性体を含む。２つの組の間で、鏡像異性体はジアステレオ異性体的でありまた一般に異なる物理的特性例えば典型的な溶媒中での溶解度を有することが期待される。
【００１７】
本発明のシス異性体およびトランス異性体は、Ｃ2およびＣ1上でのニトロ基とアリール基との配置関係をいう。
【００１８】
本発明のシス異性体とトランス異性体との相互転換はＣ2炭素がアキラルである遷移化合物の存在によって説明される。Ｃ2アキラル炭素原子はＣ2炭素原子での結合の切断によって生成される。結合の切断はＣ2−Ｈ結合で生起し、これによって陽子Ｈ+が分離してＣ2に共鳴安定化されたカルボアニオンを残すのが好ましい。再プロトン化は遷移状態をエピマー化してシス異性体またはトランス異性体のいずれかへともどす。
【００１９】
Ｃ2炭素原子での陽子の切断は、Ｃ2に結合する電子吸引基の存在によって容易になる。好適な電子吸引基は、ニトロ、ニトロソ、ニトリル、シアナト、イソシアナート、ニトロ置換されたアリール、スルホニル、およびカルボニル基からなる群から選択される。Ｃ2に結合する電子吸引基はニトロ基であるのが好ましい。
【００２０】
本発明ではシス配置が有利であり、また溶液平衡は相互転換段階を通じ熱によって３：１のシス−トランス比に維持される。シス異性体の結晶化および相互転換による平衡の移動によって、トランス異性体がシス異性体へと完全に転換される。
【００２１】
本発明は式Ｉの化合物のシス異性体およびトランス異性体の混合物の相互転換および溶解度がより低く、結晶性がより大きいシス異性体の引き続いての分離による純粋な異性体の新規な製造方法を提供する。
【００２２】
本方法では、異性体混合物が不活性な溶媒中に最初分散され、次いで加熱しつつ部分的にまたは完全に溶解される。アキラルな立体中心を通じて相互転換可能である溶解された異性体の間に平衡が達せられる。溶媒の適切な選択ならびに適当な加熱および冷却条件を通じて、異性体混合物はシス配置に完全に転換される。
【化２】
2006505606.tif 000004
【００２３】
本件の明細書および特許請求の範囲にみられる立体化学の用語は以下のように定義される：
不斉原子とは、異なる４つの原子または基に結合する原子である。不斉原子の位置はキラル中心または立体中心と称されまた１つまたはそれ以上のキラル中心を含む分子はキラル分子と称される。キラル分子はその鏡像と同一でなくまた重ね合わせが不可能である。
【００２４】
異性体は、同一の分子式を有するが、性質や、原子の結合順序が異なり、またはその原子の空間配置が異なる化合物である。立体異性体とは、空間内の原子の配置だけが異なる異性体である。鏡像異性体は互いの鏡像である立体異性体でありまた重ね合わせ可能でない。ジアステレオマーは互いの鏡像でない立体異性体である。ラセミ化合物は等しい量で一緒に存在する鏡像異性体の混合物である。
【００２５】
シス異性体およびトランス異性体は、基準面の同じ側に突き出ている（シス）または対向する側に突き出ている（トランス）原子または基を含む。２つの不斉炭素原子を含むジアステレオ異性体については、基準面は両方の不斉原子を通って延びている。
【００２６】
エピマー化とは、１つのジアステレオ異性体の他の１つのジアステレオ異性体への可逆的な変化である。
【００２７】
転換とは、１つの立体異性体の他の１つの立体異性体への不可逆的な変化である。
本発明では、シスおよびトランス異性体の構造は、式ＩにおいてＣ1およびＣ2に位置する立体中心のまわりの配置に関係する。特定的に、本記載のシスおよびトランス配置はＣ1−Ａｒ結合およびＣ2−ＮＯ2結合の間の空間的関係に関連する。
【００２８】
本発明の最初の段階で異性体の混合物は、シス異性体がトランス異性体より小さい溶解度を有する溶媒中に分散される。
【００２９】
トランス異性体のすべておよびシス異性体の少なくとも一部分を溶解するために分散体が長期間にわたって加熱される。最初に約１：１の比を有するシスおよびトランス異性体の溶液平衡が達せられる。加熱期間に際してシスおよびトランス異性体は相互に転換しまた溶液平衡が変化してシス対トランスの比が約４：１〜約３：１になる。好ましい態様において、溶液中のシス異性体対トランス異性体の平衡比は３：１である。
【００３０】
冷却段階に際して、結晶性がより大きく、溶解度がより小さいシス異性体が溶液から沈殿する。トランス異性体のシス異性体へのさらなる相互転換を通じて溶液中の平衡比３：１が再度確立される。固体が実質的にすべてシス異性体であるまで緩慢な冷却が継続される。
【００３１】
シス異性体とトランス異性体との相互転換は、Ｃ2での結合の切断によって生成される平面状の遷移化合物を経由して生起する。一般に中間的な遷移化合物の生成は共鳴構造を安定化すると有利になる。
【００３２】
本発明の好ましい態様では、Ｃ2炭素原子とそれが結合している水素原子との間の結合
の切断が起きる結果、陽子（Ｈ+）の切り離しおよび、共鳴構造ＩRを有する平面状のアキラルカルボアニオンへのＣ2炭素原子の転換が生じる。
【化３】
2006505606.tif 000005
【００３３】
式ＩRに従う共鳴安定化は平面状のカルボアニオンの生成を有利にする。Ｃ2炭素原子での陽子Ｈ+としてのＨ原子の除去は、隣接するニトロ基によって容易にされ、これを極めて不安定な水素原子にする。
【００３４】
理論に執着することは望まないが、本発明者は異性体の相互転換は遷移状態ＩRにあるアキラルな炭素原子Ｃ2での化学的変換により最もよく説明される。特定的にＣ2での再プロトン化の結果、Ｃ2にあるニトロ基とＣ1にあるアリール基との間にシスまたはトランスの関係が生じる。従って、Ｉのシスおよびトランス異性体はスキーム１に説明するように溶液平衡にある。
【００３５】
一般に、本発明の加熱段階は約４０〜約５５℃の温度で行われ少なくとも４時間にわたって続行される。冷却段階は約０〜約３５℃の温度で約９６時間にわたって行われる。好ましい態様において、Ｃ2での再プロトン化はシス配置にとって有利であり、従ってシス／トランスの溶液平衡濃度は３：１である。溶液が約４０〜約４５℃の温度に少なくとも約７時間保持されまた溶媒がメチルアルコールであるとき、シス／トランスの比は３：１に保たれるのが好ましい。次に混合物は好ましくは４０〜約３５℃で約１０時間冷却され、次いで３５〜３０℃で約４時間冷却される。冷却は好ましくは３０〜約２５℃で約
４８時間継続される。最後に、混合物は約０〜５℃まで約１時間冷却される。この時点で固体は完全にシス配置に転換されている。
【００３６】
【化４】
2006505606.tif 000006
【００３７】
式Ｉの化合物は炭素原子Ｃ1および炭素原子Ｃ2を包含する置換エタンを含み、ここでＣ1は単結合で異なる４つの置換基と結合する不斉炭素原子である。４つの置換基は−Ｈ、−Ａｒ、−Ｎ＝ＣＨ−Ａｒ、およびＣ2である。Ｃ2は単結合で−Ｈ、−ＮＯ2、Ｃ1および−（ＣＨ2）2Ｃ（ＯＭｅ）2Ｒと結合する第２の不斉炭素原子である。当業者によく知られている確立した化学的原理によると、ｎ個の不斉原子を有する化合物は２nを超えない多数の立体異性体からなる。式Ｉの化合物には２2個つまり４個の立体異性体つまり図式１によって表されるＩａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄがある。
【００３８】
【化５】
2006505606.tif 000007
【００３９】
化合物Ｉａ〜Ｉｄは同一の分子式を有する（つまり各々はＣ1およびＣ2上に同じ置換基をもつ）が、４つのすべてはＣ1およびＣ2上の置換基の配置が異なる。
【００４０】
式ＩａおよびＩｂによって表される化合物は、１組の鏡像異性体であり、ここで各々の化合物は他のものの鏡像でありまたＩａおよびＩｂは重ね合わせ不可能である。化合物ＩｃおよびＩｄは鏡像異性体の第２の１組であり、ここで各々の化合物は他のものの鏡像でありまたＩｃおよびＩｄは重ね合わせ不可能である。
【００４１】
式ＩａおよびＩｃによって表される化合物は、互いの鏡像ではなく、従って、ジアステレオ異性体的であり；同様に化合物ＩａおよびＩｄ、ＩｂおよびＩｃ、ならびにＩｂおよびＩｄはジアステレオ異性体的である。通常ジアステレオ異性体は沸点、融点、および溶解度のような特性が異なる。
【００４２】
図式１を参照すると、本発明の化合物はＩａおよびその鏡像異性体Ｉｂによって示されるシス配置およびＩｃおよびその鏡像異性体Ｉｄによって示されるトランス配置の双方で存在する。
【００４３】
スキーム２はＷＯ０１／７７１００に開示されているようにトランスに対するシスの比が１：１である式Ｉの化合物を製造する手順を説明する。
【００４４】
スキーム２では、ニトロメタンがアルキルビニルケトンに添加されて対応する１−ニトロ−４−オキソアルカンが生成され、後続する段階でこれがトリメチルオルトホルメート、アミン源としてのアンモニウムアセテートの存在で２当量の芳香族アルデヒドＰｈＣＨＯと反応して、トランスに対するシスの比大体１：１で式Ｉの化合物が生成される。
【００４５】
【化６】
2006505606.tif 000008
【００４６】
ＷＯ０１／７７１００中に開示されているように、ラセミ化合物を含めてシスおよびトランス異性体の混合物の形の式Ｉの化合物は、中枢神経系の不調を治療しそして予防するのに医薬活性を示すシスに富むある種のベンズアミドピペリジン化合物の合成で有用な中間体である。代表的なベンズアミドピペリジン化合物は式ＶＩを有する化合物である。
【化７】
2006505606.tif 000009
ここで、ピペリジン環原子２上のフェニル置換基および環原子３上のアミノ置換基はシス配置にあり、また環原子６上のアルキル基は原子２上のフェニル基に対してトランス配置にあり、またＡｒ1は一置換または二置換されたアリールまたはヘテロアリールから選択される。  
【００４７】
式ＶＩの特定の化合物の例は以下の化合物である。
７−［（６−イソブチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−メトキシ−３−メチル−５−［（６−メチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン；
［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−フェニル−ピペリジン−３−イル］−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）−アミン；
６−メトキシ−１−メチル−７−［（２−フェニル−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−（１−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
７−｛［１−（イミダゾール−１−イル−アセチル）−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ］−メチル｝−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−メトキシ−３−メチル−５−［（６−メチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［
ａ］ナフタレン−２−オン；
６−メトキシ−１−メチル−７−［６−エチル−２−フェニル−ピリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−，ジヒドロ−１Ｈ−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン；
６−メトキシ−１−メチル，３，３−シクロプロピル−７−［６−エチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，３ジヒドロ−インドール−２−オン；
５−［（６−エチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−６−メトキシ−３−メチル−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン；
およびこれらの医薬として許容できる塩。
【００４８】
上記に引用した参照文献によると、式Ｉのラセミジアステレオマーの混合物がＶＩへの中間体であるとき、後続する段階での立体選択性の還元はスキーム３に示すようにシスに富むＶＩをもたらす。
【００４９】
【化８】
2006505606.tif 000010
【００５０】
スキーム３によるとき、式Ｉの化合物は環式イミンＩＩＩに転換され、引き続いて、トリメチルアルミニウムのようなルイス酸の存在でリチウムアルミニウムハイドライドのような水素源によって置換ピペリジンＩＶに約−７８℃で還元される。得られるピペリジン
ＩＶにおいて、環の６位置のエチル基は２位置のアリール基に対してトランスであるのが好ましい。式ＩＶの化合物は３位置でオキシムに転換され、次いでこれが水素およびラニーニッケルによって立体特異的に還元され、２位置のＡｒ基に関してシスに富む配置が与えられる。シス配置は最終段階を通じて式ＶＩのシスに富む化合物に対して保持される。式Ｉのシス／トランス異性体の１：１の混合物を用いるこの経路は多数の段階および精製を必要とし、式ＶＩの化合物を得るために収率の低下を伴うという重大な欠陥を有する。本発明者は、所望の立体化学構造を有する式ＶＩの化合物を次いで与える純粋な式Ｖのシス異性体を、より直接的でより低費用の方法によって製造する必要性を認めている。式Ｉの純粋な異性体は、所望のシス立体化学構造を確実なものにし、かつ維持するより少ない段階を用いる新規な方法を提供する。
【００５１】
スキーム４は本発明によって製造される純粋なシス化合物を利用するＶＩのシス異性体への代替経路を説明する。ＷＯ０１／７７１００中に開示されている反応系列をベースとするこの新らたな方法は、改善された収率およびより少ない段階を以てＶＩを純粋なシス異性体として直接与える。
【００５２】
スキーム４によると、シス異性体のＩの環化に引き続く窒素の保護によってシスエナミンＩＩａが与えられる。後続する還元および脱保護の段階で、所望のシスニトロフェニル立体化学によって式Ｖの化合物が生成する。
【化９】
2006505606.tif 000011
【００５３】
本発明の好ましい態様での式Ｉの化合物はベンジリデン−（５，５−ジメトキシ−２−ニトロ−１−フェニル−ヘプチル）−アミンである。
【００５４】
式ＶＩの化合物、および上記の反応スキームに示す中間体は、再結晶化またはクロマトグラフィー分離のような慣用の方法によって単離されそして精製される。
【００５５】
式ＶＩの化合物およびその医薬として許容できる塩は、経口、非経口（皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内（ｉｎｔｒａｓｔｅｒｎａｌ）、および注入技術）、直腸内、鼻腔内または局所経由のいずれかを経て哺乳動物に投与されることができる。一般にこれらの化合物は単一のまたは分割された投与で（つまり１日あたり１〜４回の投与）１日あたり約０.０１〜約１５００ｍｇの範囲の投与量で投与されるのが最も好ましいが、治療されている患者の人種、体重および病状ならびに選定される特定の投与経路に応じて必然的に変化が生じるであろう。しかしながら、１日あたり体重１ｋｇにつき約０.５〜約５００ｍｇの範囲にある投与水準を採用するのが最も好ましい。それにも拘わらず、治療されている動物種およびその上記医薬に対する個別的な応答、ならびに選定した医薬処方物および時間的長さおよびこのような投与を行う間隔に応じて変化するであろう。いくつかの場合、上記した範囲の下限より少ない投与水準が十分量より多いこともあり得る、一方、他の場合さらに大きい投与水準が有害な副作用を生じることなしに採用され得る。ただしこのようなより大きな投与水準は１日を通じての投与のためにいくつかの小さい投与量に分割されるものとする。
【００５６】
式ＶＩの化合物は、単独でまたは医薬として許容できる担体または希釈剤との組み合わせで上記に示した経路のいずれかによって投与されてもよく、またこのような投与は単一のまたは複数の投与で実施されることができる。より特定的に本発明の新規な治療剤は広範に変化するいろいろな投与形態で投与されることができ、つまり治療剤は錠剤、カプセル、薬用錠剤、トローチ、硬いキャンディー、粉薬、スプレイ、クリーム、膏薬、坐薬、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏、水性懸濁液、注射可能な溶液、エリキシル、シロップなどの形の医薬として許容できる様々な不活性担体と組み合わされることができる。このような担体には、固体の希釈剤または充填剤、無菌の水性媒質および様々な非毒性有機溶媒などがある。さらに経口医薬組成物は適切に甘味および／または香味が付加されることができる。一般に本発明の治療的に有効な化合物はこのような投与形態で約５.０〜７５重量％の範囲の濃度水準で存在する。
【００５７】
経口投与に関しては、微結晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムおよびグリシンのような様々な賦形剤を含む錠剤が、ポリビニルピロリドン、蔗糖、ゼラチンおよびアカシアのような顆粒化バインダーを伴う、澱粉（および好ましくはトウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカの澱粉）、アルギン酸およびいくつかの複合珪酸塩のような様々な分解剤とともに使用されることができる。加えてステアリン酸マグネシウム、ナトリウムラウリルサルフェートおよび滑石のような潤滑剤は、錠剤化の目的にとってしばしば極めて有用である。類似する種類の固体組成物もゼラチンカプセル中で充填剤としてやはり使用されることができ；この関連で好ましい物質にはラクトースまたは乳糖および高分子量のポリエチレングリコールがある。経口投与のために水性の懸濁液および／またはエリキシルが好ましいとき、活性成分は様々な甘味剤または香味剤、着色物質または染料、そして所望なら同様に乳化剤および／または懸濁剤と、希釈剤、例えば水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびこれらの組み合わせのような種々のものと一緒に組み合わされてよい。
【００５８】
非経口投与については、ゴマ油もしくは落花生油中のまたはプロピレングリコール水溶液中の式ＶＩの化合物の溶液が使用されてよい。水溶液は必要なら適切に緩衝され（好ま
しくは８より大きいｐＨ）そして液体希釈剤は最初等張性にされるべきである。これらの水溶液は静脈内注射の目的に適切である。油性溶液は関節内、筋肉内および皮下注射のために好適である。無菌条件下でのこれらのすべての溶液の調製は当業者に周知の標準的な医薬技術によって容易に達せられる。
【００５９】
加えて、皮膚の炎症状態を治療するとき、式ＶＩの化合物を局所的に投与することもでき、またこれは標準的な医薬的常法に従ってクリーム、ゼリー、ゲル、ペースト、パッチ、軟膏、などによって行われる。
【００６０】
物質Ｐの拮抗剤としての式ＶＩの化合物の活性は、放射性リガンドを使ってこの化合物がＩＭ−９細胞において物質Ｐの受容体部位に物質Ｐが結合することを阻害する能力によって測定される。ここに記載する化合物の物質Ｐ拮抗剤活性は、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１３３，３２６０（１９８４）に報告されているようにＤ．Ｇ．Ｐａｙａｎらによって述べられた標準的なアッセイの手順を用いることにより評価される。この方法は、上記の単離されたウシの組織またはＩＭ−９細胞中の物質Ｐの受容体部位にある放射性標識された物質Ｐリガンドの量を５０％減少させるのに必要な個々の化合物の濃度を測定することにより、試験される各々の化合物を特徴づけるＩＣ50値を得ることを本質的に包含する。より特定的に、化合物によるヒトＩＭ−９細胞に結合する［3Ｈ］ＳＰの阻害は、アッセイ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７.４）、１ｍＭのＭｎＣｌ2、０.０２％のウシ血清アルブミン、バシトラシン（４０μｇ／ｍｌ）、リュウペプチン（４μｇ／ｍｌ）、キモスタチン（２μｇ／ｍｌ）およびホスホラミドン（３０μｇ／ｍｌ））中で測定される。反応は、細胞を、０.５６ｎＭの［3Ｈ］ＳＰを含有するアッセイ緩衝液および様々な濃度の化合物（全体積は０.５ｍｌ）に添加することにより開始され、そしてこれを４℃で１２０分間インキュベートする。インキュベートはＧＦ／Ｂフィルター（０.１％のポリエチレンアミン中に２時間予備浸漬されている）上での濾過をもって終了する。非特異的結合は、１μＭのＳＰの存在で残存する放射能として定義される。フィルターがチューブ内に入れられ、そして液体シンチレーションカウンターを使用して計測が行われる。
【００６１】
式ＶＩの化合物が試験され、そしてこのような化合物の各々の少なくとも１つの立体異性体は、Ｋiとして測定される少なくとも６００ｎＭの結合親和性を示した。
【００６２】
一般化不安障害（ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ  ａｎｘｉｅｔｙ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）に対抗する式ＶＩの化合物の活性は、スナネズミでのＧＲ７３６３２で誘発されるタッピングの阻害試験によって測定されることができる。より特定的には、スナネズミがエーテルで軽く麻酔されそして頭蓋の表面が露出される。ＧＲ７３６３２またはベヒクル（ＰＢＳ、５μｌ）が、ブレグマの４.５ｍｍ下方に挿入された２５ゲージの注射針によって側脳室内に直接投与される（拮抗剤０.１〜３２.０ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．またはｐ．ｏ．での予備処理が先行している）。注射に続いて、アレチネズミが１Ｌのビーカーに別個に入れられ、そして反復的な後ろ足のタッピングについてモニターされる。スキーム４に従って製造されたいくつかの化合物をこれらの試験方法で試験した。その結果、式ＶＩの化合物は物質Ｐに対する良好な拮抗剤活性、特に、副作用が低減された良好なＣＮＳ障害に対する活性を有することが分かった。
【００６３】
本発明は以下の実施例によって説明される。しかしながら、本発明はこれらの実施例の特定の詳細に限定されないことが理解されるであろう。融点は未補正である。重水素化クロロフォルム（ＣＤＣｌ3）中のまたはＣＤ3ＯＤもしくはＣＤ3ＳＯＣＤ3中の溶液について陽子核磁気共鳴スペクトル（1Ｈ  ＮＭＲ）および13Ｃ核磁気共鳴スペクトルが測定され、そしてピーク位置がテトラメチルシラン（ＴＭＳ）からみて低磁場で１００万部あたりの部（ｐｐｍ）で表された。ピークの形状は以下のように表記される：ｓ、１重項；ｄ
、２重項；ｔ、３重項；ｑ、４重項；ｍ、多重項；ｂ、ブロード。
【００６４】
製造１
６−ニトロ−ヘキサン−３−オン
ＭｅＯＨ（４.６Ｍ、６.４６ｍＬ、２９.７ミリモル、０.２５当量）中のナトリウムメトキシド溶液を、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ、３体積）中のエチルビニルケトン（１１.７８ｍＬ、１１９ミリモル、１当量）およびニトロメタン（１９.３ｍＬ、３５７ミリモル、３当量）の−３０℃の溶液に添加した。次に反応混合物を−１０℃に１.５時間温め、半ば飽和した塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）によってクエンチし、次にジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し次いでトルエン（２×１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１００ｍＬ）からストリッピングし、1Ｈ  ＮＭＲによって測定されるように純度約９５％の６−ニトロ−ヘキサン−３−オン１５.２ｇを得た。
1H NMR (CDCl3)δ 4.32 (t, 2H, J =6.6 Hz), 2.46 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.32 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 0.92 (t, 3H, J = 7.5 Hz)。
【００６５】
製造２
７−ニトロ−ヘプタン−４−オン
ＭｅＯＨ中のナトリウムメトキシド溶液を−３０℃のＭｅＯＨ中の１−ヘキセン−３−オンおよびニトロメタンの溶液に添加した。次に反応混合物を−１０℃に１.５時間温め、半ば飽和した塩化アンモニウム溶液によってクエンチし、次にジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機物を濃縮された硫酸ナトリウム上で乾燥し、次にトルエンおよびＭｅＯＨからストリッピングして７−ニトロ−ヘプタン−４−オンを得た。
【００６６】
実施例１
シス−ベンジリデン−（５，５−ジメトキシ−２−ニトロ−１−フェニル−ヘプチル）−アミン
カンファースルホン酸（ＣＳＡ、１.１１ｇ、４.７８ミリモル、０.０５当量）を、ＭｅＯＨ（２８ｍＬ、２体積）およびトリメチルオルトホルメート（２８ｍＬ、２体積）中の製造１からの６−ニトロ−ヘキサン−３−オン（１３.９ｇ、９５.７ミリモル、１当量）の溶液に添加し、そして得られる溶液を室温で３０分撹拌した。ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）およびベンズアルデヒド（１９.５ｍＬ、１９１ミリモル、２当量）中の酢酸アンモニウム（３６.９ｇ、４７８ミリモル、５当量）溶液を添加し、そして溶液を室温で撹拌した。約６時間後に結晶が現れた。1Ｈ  ＮＭＲによると、この固体シス／トランスベンジリデン−（５，５−ジメトキシ−２ニトロ−１−フェニル−ヘプチル）−アミンの１：１の混合物であった。次に反応物を４０℃で７時間加熱した。固体はすべてシスベンジリデン−（５，５−ジメトキシ−２−ニトロ−１−フェニル−ヘプチル）−アミンであった。しかしながら、濾液はシスおよびトランス物質の混合物であることを依然示した。反応物を３５℃に冷却し、そして一晩撹拌し、次いで３０℃まで４時間にわたって冷却し、そして最後に室温まで冷却した。週末を越えて撹拌した後、反応混合物を０℃まで冷却した。濾過によって生成物を収集し、シスニトロフェニル立体化学構造のみを有するベンジリデン−（５，５−ジメトキシ−２−ニトロ−１フェニル−ヘプチル）−アミン２４.３ｇ（６６％）を得た。以上の段階を下記の表１に総括する。
1H NMR (CDCl3) δ 8.2 (s, 1H), 7.72 (m, 1 H), 7.35 (m, 8H), 5.03 (m, 1H), 4.65 (d, 1H, J = 10 Hz), 3.04 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 1.50 (m, 4H), 1.42 (m, 2H), 0.65 (t, 3H, J = 7.5 Hz)。
【００６７】
実施例２
ＭｅＯＨおよびトリメチルオルトホルメート中の製造２からの７−ニトロ−ヘプタン−４−オンの溶液にカンファースルホン酸を添加し、そして得られる溶液を室温で３０分撹
拌した。ＭｅＯＨおよびベンズアルデヒド中の酢酸アンモニウムの溶液を添加し、そして溶液を室温で６時間撹拌した。次いで反応物を４０℃で７時間加熱した。反応物を３５℃に冷却しそして一晩撹拌し、次いで３０℃まで４時間にわたって冷却し、そして最後に室温まで冷却した。週末を越えて撹拌した後、反応混合物を０℃まで冷却した。濾過によって生成物を収集し、シスニトロフェニル立体化学構造のみを有するベンジリデン−（５，５−ジメトキシ−２−ニトロ−１フェニル−オクチル）−アミンを得た。
【００６８】
実施例３
ＭｅＯＨ（２８ｍＬ、２体積）およびトリメチルオルトホルメート中の製造１からの６−ニトロ−ヘキサン−３−オンの溶液にカンファースルホン酸を添加し、そして得られる溶液を室温で３０分撹拌した。ＭｅＯＨおよび４−クロロベンズアルデヒド中の酢酸アンモニウムの溶液を添加し、そして溶液を室温で６時間撹拌した。次いで反応物を４０℃で７時間加熱した。反応物を３５℃に冷却し、そして一晩撹拌し、次いで３０℃まで４時間にわたって冷却し、そして最後に室温まで冷却した。週末を越えて撹拌した後、反応混合物を０℃まで冷却した。濾過によって生成物を収集し、シスニトロフェニル立体化学構造のみを有する（４−クロロ−ベンジリデン）−［１−（４−クロロ−フェニル）−５，５−ジメトキシ−２ニトロ−ヘプチル］−アミンを得た。  
【００６９】
実施例４
ＭｅＯＨおよびトリメチルオルトホルメート中の製造１からの６−ニトロ−ヘキサン−３−オンの溶液にカンファースルホン酸を添加し、そして得られる溶液を室温で３０分撹拌した。ＭｅＯＨおよびベンズアルデヒド中の酢酸アンモニウムの溶液を添加し、そして溶液を室温で一晩撹拌した。次いで反応物を３〜４時間還流加熱した。反応物を５０℃に８時間冷却し、次いで３０℃に８時間冷却し、そして最後に室温まで８時間冷却した。週末を越えて攪拌した後、反応混合物を０℃に１時間冷却した。濾過によって生成物を収集し、シスニトロフェニル立体化学構造のみを有するベンジリデン−（５，５−ジメトキシ−２−ニトロ−１−フェニル−ヘプチル）−アミンを得た。
【００７０】
実施例５
イソプロパノールおよびトリメチルオルトホルメート中の製造１からの６−ニトロ−ヘキサン−３−オンの溶液にカンファースルホン酸を添加し、そして得られる溶液を室温で３０分撹拌した。イソプロパノールおよびベンズアルデヒド中の酢酸アンモニウムの溶液を添加し、そして溶液を室温で６時間撹拌した。次いで反応物を４０℃で７時間加熱した。反応物を３５℃に却し、そして一晩撹拌し、次いで３０℃に４時間冷却し、そして最後に室温まで冷却した。週末を越えて撹拌した後、反応混合物を０℃まで冷却した。濾過によって生成物を収集し、シスニトロフェニル立体化学構造のみを有するベンジリデン−（５，５−ジメトキシ−２−ニトロ−１−フェニル−ヘプチル）−アミンを得た。
【００７１】
【表１】
2006505606.tif 000012
【国際調査報告】
2006505606.tif 000016
2006505606.tif 000017