(57)【要約】本発明は、酢酸スクロースイソブチレート（ＳＡＩＢ）および他の溶媒を含む、医薬的活性物質の制御放出用のシステムに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）医薬的活性成分
（ｂ）酢酸スクロースイソブチレート（ＳＡＩＢ）
（ｃ）溶媒として、グリセロールホルマールまたはイソプロピリデングリセロールまたはそれらの混合物
を含む医薬。
【請求項２】
さらに共溶媒を含む、請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
共溶媒として、医薬的に許容し得るアルコールを含む、請求項２に記載の医薬。
【請求項４】
共溶媒として、エタノール、ｎ−ブタノールまたはベンジルアルコールを含む、請求項３に記載の医薬。
【請求項５】
製剤の総重量をベースとして、８０重量％を超えない量でＳＡＩＢを含む、請求項１に記載の医薬。
【請求項６】
フルオロキノロンを含む、請求項１に記載の医薬。
【請求項７】
エンロフロキサシンを含む、請求項１に記載の医薬。
【請求項８】
プラドフロキサシンを含む、請求項２に記載の医薬。
【請求項９】
フルピルチンを含む、請求項１に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、酢酸スクロースイソブチレート（ＳＡＩＢ）およびさらなる溶媒を含む、医学的に活性な物質の制御放出用のシステムに関する。
【０００２】
生物分解性システムを利用する活性医薬成分の制御放出の分野では、広範囲の研究がなされてきた。それらは、有効成分を解放した後、身体から取り除く必要がないという利点を有する。
【０００３】
ＷＯ９６／３９９９５（および対応する米国特許ＵＳ５７４７０５８およびＵＳ５９６８５４２）に記載のもののような生物分解性システムは、単純でありそれ故に費用効率がよい。これらでは、粘性の高い液体、好ましくは酢酸スクロースイソブチレート（ＳＡＩＢ）が、有効成分の担体として役立つ。しかしながら、高い粘性のために、ＳＡＩＢは、普通は適する溶媒で希釈して初めて非経腸的に投与できる。これらの刊行物で言及された適する溶媒は、エタノール、ジメチルスルホキシド、乳酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、トリアセチン（triacetin）、Ｎ−メチルピロリドン、炭酸プロピレンおよびグリコフロール（glycofurol）である。この目的で過去に提唱されていない溶媒は、グリセロールホルマール（glycerol formal）およびソルケタール (Solketal）（イソプロピリデングリセロール）である。
【０００４】
グリセロールホルマールおよびソルケタールがＳＡＩＢと混和でき、医学的活性物質の制御放出用の生物分解性医薬システムの産生に抜群に適することが判明した。グリセロールホルマールおよび／またはソルケタールの添加は、多くの有効成分、特にフルオロキノロン化合物またはその類似体、例えばフルピルチン（flupirtine）などの溶解性を改善する。従って、グリセロールホルマールおよびソルケタールをＳＡＩＢと共に使用することにより、有効成分の遅延放出用の生物分解性医薬システムを得ることが可能である。
【０００５】
従って、本発明は、
（ａ）医薬的活性成分
（ｂ）酢酸スクロースイソブチレート（ＳＡＩＢ）
（ｃ）溶媒として、グリセロールホルマールまたはイソプロピリデングリセロールまたはそれらの混合物
を含む医薬に関する。
【０００６】
該溶媒は、典型的には、少なくとも５重量％、好ましくは、少なくとも１０重量％、特に好ましくは、少なくとも１５重量％、通常、５ないし８０重量％の範囲で、好ましくは、１０ないし７０重量％、特に１５ないし６０重量％の含有量で用いる。ここで、重量％のデータは、各々製剤の総重量をベースとする。
【０００７】
ＳＡＩＢは、各々、製剤の総重量をベースとして、通常８０重量％を超えない、好ましくは７５重量％を超えない、例えば５ないし８０重量％の範囲で、好ましくは１０ないし７５重量％の範囲の濃度で用いる。ＳＡＩＢ濃度を変化させることにより、異なる放出特性を獲得することができる。
【０００８】
ある実施態様では、本発明は、持続放出するデポー（depot）製剤に関する；これらは、製剤の総重量をベースとして、通常５０ないし８０重量％、好ましくは６０ないし７５重量％のＳＡＩＢを含有する。高いＳＡＩＢ含有量のために、そのような製剤の溶媒含有量が少ないことは避けられず、普通は４５重量％より少なく、好ましくは４０重量％より少なく、特に好ましくは３０重量％より少ない。
【０００９】
さらなる実施態様では、本発明は、有効成分をわずかに遅く放出するだけの遅延放出製剤に関する；これらは、通常１０ないし５０重量％、好ましくは２０ないし４０重量％のＳＡＩＢを含有する。そのような遅延放出製剤は、有効成分のレベルが幾分ゆっくりと上昇し、一気に放出されること（burst）が少ないので、有効成分の放出が遅くない製剤よりしばしば良好に許容される。
【００１０】
適する医薬的活性成分は、１種の有効医薬成分または複数の有効成分の組合せである。本発明に従い医薬に好ましく用いられる有効医薬成分は、フルオロキノロン化合物または鎮痛剤、例えば、フルピルチンである。フルオロキノロン化合物は、なかんずく、以下の文献：ＵＳ４６７０４４４(Bayer AG）、ＵＳ４４７２４０５（Riker Labs）、ＵＳ４７３００００（Abbott）、ＵＳ４８６１７７９（Pfizer）、ＵＳ４３８２８９２（Daiichi）、ＵＳ４７０４４５９（Toyama）で開示されている化合物であり、言及し得る具体例は：ベンゾフロキサシン（benofloxacin）、ビンフロキサシン（binfloxacin）、シノキサシン、シプロフロキサシン、ダノフロキサシン（danofloxacin）、ジフロキサシン（difloxacin）、エノキサシン、エンロフロキサシン（enrofloxacin）、フレロキサシン、イバフロキサシン（ibafloxacin）、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、マルボフロキサシン（marbofloxacin）、モキシフロキサシン（moxifloxacin）、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オルビフロキサシン（orbifloxacin）、ペフロキサシン（pefloxacin）、ピペミド酸、テマフロキサシン（temafloxacin）、トスフロキサシン、サラフロキサシン（sarafloxacin）、スパルフロキサシンである。
【００１１】
好ましいフルオロキノロン化合物の群は、式（Ｉ）または（ＩＩ）：
【化１】
2006520346.tif 000002
【化２】
2006520346.tif 000003
式中、
Ｘは、水素、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ＮＨ２であり、
Ｙは、構造
【化３】
2006520346.tif 000004
［式中、
Ｒ４は、ヒドロキシ−またはメトキシ−置換されていることもある直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４−アルキル、シクロプロピル、１個ないし３個のＣ原子を有するアシルであり、
Ｒ５は、水素、メチル、フェニル、チエニルまたはピリジルであり、
Ｒ６は、水素またはＣ１−４−アルキルであり、
Ｒ７は、水素またはＣ１−４−アルキルであり、
Ｒ８は、水素またはＣ１−４−アルキルである］
の基であり、そして、
Ｒ１は、１個ないし３個の炭素原子を有するアルキル基、シクロプロピル、２−フルオロエチル、メトキシ、４−フルオロフェニル、２,４−ジフルオロフェニルまたはメチルアミノであり、
Ｒ２は、水素、またはメトキシ−もしくは２−メトキシエトキシ−置換されていることもある１個ないし６個の炭素原子を有するアルキル、および、シクロヘキシル、ベンジル、２−オキソプロピル、フェナシル、エトキシカルボニルメチル、ピバロイルオキシメチルであり、
Ｒ３は、水素、メチルまたはエチルであり、そして、
Ａは、窒素、＝ＣＨ−、＝Ｃ（ハロゲン）−、＝Ｃ（ＯＣＨ３）−、＝Ｃ（ＣＨ３）−または＝Ｃ（ＣＮ）であり、
Ｂは、酸素、メチル−もしくはフェニル−置換されていることもある＝ＮＨまたは＝ＣＨ２であり、
Ｚは、＝ＣＨ−または＝Ｎ−である、
のもの、およびそれらの医薬的に使用できる塩および水和物である。
【００１２】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、ラセミ体の形態またはエナンチオマー形態であり得る。
【００１３】
式中、
Ａが、＝ＣＨ−または＝Ｃ−ＣＮであり、
Ｒ１がハロゲン置換されていることもあるＣ１−Ｃ３−アルキルまたはシクロプロピルであり、
Ｒ２が、水素またはＣ１−４−アルキルであり、
Ｙが、構造
【化４】
2006520346.tif 000005
［式中、
Ｒ４は、ヒドロキシ−置換されていることもある直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ３−アルキル、１個ないし４個のＣ原子を有するオキソアルキルであり、
Ｒ５は、水素、メチルまたはフェニルであり、
Ｒ７は、水素またはメチルである］
の基である、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬的に使用できる水和物および塩が好ましい。
【００１４】
式中、
Ａが＝ＣＨ−または＝Ｃ−ＣＮであり、
Ｒ１がシクロプロピルであり、
Ｒ２が、水素、メチルまたはエチルであり、
Ｙが、構造
【化５】
2006520346.tif 000006
［式中、
Ｒ４は、メチル、ヒドロキシ−置換されていることもあるエチルであり、
Ｒ５は、水素またはメチルであり、
Ｒ７は、水素またはメチルである］
の基である、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬的に使用できる塩および水和物が特に好ましい。
【００１５】
適する塩は、医薬的に使用できる酸付加塩および塩基性塩である。
医薬的に使用できる塩の例は、塩酸、硫酸、酢酸、グリコール酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ガラクツロ酸、グルコン酸、エンボン酸（embonic acid）、グルタミン酸またはアスパラギン酸の塩である。本発明による化合物は、酸性または塩基性イオン交換剤に結合することもできる。言及し得る医薬的に使用できる塩基性塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばマグネシウムまたはカルシウム塩；亜鉛塩、銀塩およびグアニジン塩である。
水和物は、フルオロキノロン化合物自体の水和物と、それらの塩の水和物の両方を意味する。
【００１６】
言及し得る特に好ましいフルオロキノロン化合物は、ＷＯ９７／３１００１に記載の化合物、特に、式
【化６】
2006520346.tif 000007
を有する、８−シアノ−１−シクロプロピル−７−（（１Ｓ,６Ｓ）−２,８−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナン−８−イル）−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（プラドフロキサシン（pradofloxacin））である。
【００１７】
また特に好ましく用いられるのは、エンロフロキサシン:
１−シクロプロピル−７−（４−エチル−１−ピペラジニル）−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
【化７】
2006520346.tif 000008
である。
【００１８】
有効成分としてまた好ましいのは、次式：
【化８】
2006520346.tif 000009
の鎮痛性フルピルチンである。
【００１９】
同様に、フルピルチンは、その医薬的に使用できる塩、好ましくは酸との塩、例えば、塩酸塩またはマレイン酸塩の形態で用いることができる。
【００２０】
医薬的活性成分は、医薬の総重量をベースとして、通常０.１ないし２０重量％、好ましくは０.１ないし１５重量％、特に１ないし１５重量％の含有量で用いる。医薬の総重量をベースとして、１ないし１５重量％、好ましくは５ないし１５重量％の比較的高い濃度は、農業用の家畜には通常である。医薬の総重量をベースとして、０.１ないし１２重量％、好ましくは１ないし６重量％の範囲の幾分低い濃度は、例えばイヌやネコなどのペットには通常である。
【００２１】
その医薬はまた、製剤の粘性を低下させる共溶媒を含有してもよい。これらは、通常、１ないし１０重量％、好ましくは３ないし８重量％の含有量で用いる。言及し得る共溶媒の例は：医薬的に許容し得るアルコール類、ジメチルスルホキシド、乳酸エチル、酢酸エチル、トリアセチン、Ｎ−メチルピロリドン、炭酸プロピレン、グリコフロール、ジメチルアセトアミド、２−ピロリドン、グリセロールおよびポリエチレングリコール類である。共溶媒として特に適するのは、例えば、エタノール、ベンジルアルコールまたはｎ−ブタノールなどの医薬的に許容し得るアルコール類である。上述の溶媒の混合物も、共溶媒として用いることができる。
【００２２】
本発明による医薬は、多くの場合で医薬中の適切な有効成分濃度が有効成分の中性形態（例えば、キノン抗生物質の場合の双性イオン形態）でも達成できるように、有効成分の良好な溶解特性により卓越している。従って、有効成分およびその等電点に応じて、ｐＨが有利に中性付近である、好ましくはｐＨ６ないし８である組成物を産生することが可能である。極端なｐＨ値は、医薬では、例えば注射用製剤では、通常避けられる。なぜなら、普通、許容性と安定性はｐＨ７付近でより良好であるからである。プラドフロキサシンがｐＨ７.４で十分な程度に可溶性である本発明によるプラドフロキサシンの製剤は、例として言及し得る。ｐＨは、例えば水性溶液として、医薬的に許容し得る酸または塩基を、本発明による組成物に添加することにより調節する。
【００２３】
本発明による医薬は、溶媒をＳＡＩＢと混合し、その混合物に有効成分を溶解することにより産生できる。共溶媒およびさらなる成分は、溶媒に予め添加してもよく、後で混合してもよい。
【００２４】
別の可能性は、最初に有効成分を溶媒に溶解し、次いで適するならばさらなる共溶媒をその溶液に添加し、最後にＳＡＩＢを添加する。
【００２５】
本発明による医薬調製物は、一般的に、ヒトおよび動物における使用に適する。それらは、好ましくは、農業および畜産業における家畜の管理、並びに家畜、動物園、研究および実験用の動物およびペットの飼育に用いられる。
【００２６】
農業および畜産業の家畜には、例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ラクダ、スイギュウ、ロバ、ウサギ、ダマジカ、トナカイ、例えばミンク、チンチラ、アライグマなどの毛皮動物などの哺乳動物、および、例えば、ニワトリ、ガチョウ、シチメンチョウ、アヒル、ハト、家庭および動物園で飼うための鳥類の種などの鳥類が含まれる。
【００２７】
研究および実験用動物には、マウス、ラット、モルモット、ゴールデンハムスター、イヌおよびネコが含まれる。
【００２８】
ペットには、ウサギ、ハムスター、モルモット、マウス、ウマ、爬虫類、適する鳥類の種、イヌおよびネコが含まれる。
【００２９】
魚類、特に、全年齢の真水および塩水に住む、養殖、飼育、水族館で使用されるものおよび観賞魚にも言及し得る。
【００３０】
本発明による調製物は、好ましくは、ウマ、ネコおよびイヌなどのペットに用いる。それらは、ネコおよびイヌでの使用に特に適する。
好ましい農業用家畜の例は、ラクダ、ヒツジ、ブタおよび家禽である。
【００３１】
予防的および治療的使用の両方が可能である。
【００３２】
本明細書に記載の製剤は、標的器官（ヒトまたは動物）に様々なやり方で供給できる。それらは、例えば非経腸的に（例えば、皮下に、筋肉内に、腹腔内に）、皮膚に、経口で、直腸に、膣に、または鼻腔に投与でき、非経腸投与が好ましい。
【００３３】
本製剤は、好ましくは、液剤、ペースト剤、懸濁剤または乳剤として与えられる。液剤の注射の際に、少量の溶媒が周りの組織または間質液に拡散し、粘性の高いデポーを残す。そこから有効成分が遅延放出される。デポーの崩壊速度は、例えばポリマーなどの添加物の添加により遅くすることができる。
【００３４】
言及し得る生物分解性ポリマーまたはオリゴマーの例は：ポリ（乳酸類）、ポリ（乳酸−コグリコリド類）、ポリ（グリコリド類）、ポリ（カプロラクトン類）、ポリアミド類、ポリ無水物類、ポリアミノ酸類、ポリオルトエステル類、ポリシアンアクリレート類、ポリ（ホスファジン類）、ポリ（リン酸エステル類）、ポリエステルアミド類、ポリジオキサノン類、ポリアセタール類、ポリケタール類、ポリカーボネート類、ポリオルトカーボネート類、分解性ポリウレタン類、ポリヒドロキシブチレート類、ポリヒドロキシバレレート類、ポリアルキレンオキサレート類、ポリアルキレンスクシネート類、ポリ（リンゴ酸）、キチン、キトサンおよびコポリマー類、ターポリマー類、酸化セルロースまたは上述の物質の組合せもしくは混合物である。ポリ（アルファ−ヒドロキシ酸類）の例は、なかんずく：ポリ（グリコール酸）、ポリ（ＤＬ−乳酸）およびポリ（Ｌ−乳酸）およびこれらのコポリマーである。ポリラクトン類の例は、なかんずく：ポリ（イプシロン−カプロラクトン）、ポリ（デルタ−バレロラクトン）およびポリ（ガンマ−ブチロラクトン）である。
【００３５】
言及し得る非生物分解性ポリマーまたはオリゴマーの例は：ポリアクリレート類、エチレン／ビニルアセテートポリマー類、セルロースおよびセルロース誘導体、アシル置換セルロースアセテートおよび誘導体、非分解性ポリウレタン類、ポリスチレン類、ポリ塩化ビニル、ポリフッ化ビニル、ポリビニルイミダゾール、クロロスルホン化（chlorosulphonated）ポリオレフィン類およびポリエチレンオキシドである；それらの好ましい例は：ポリエチレン、ポリビニルピロリドン、エチレン／ビニルアセテート、ポリエチレングリコール、セルロースアセテートブチレート（「ＣＡＢ」）およびセルロースアセテートプロピオネート（「ＣＡＰ」）である。
【００３６】
製剤の性質および投与形に応じて、本発明による医薬は、さらなる常套の医薬的に許容し得る添加物および賦形剤を含んでもよい。言及し得る例は、以下のものである。
【００３７】
・保存剤、例えば、カルボン酸（ソルビン酸、プロピオン酸、安息香酸、乳酸）、フェノール類（クレゾール類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類、例えばメチルパラベン、プロピルパラベンなど）、脂肪族アルコール（ベンジルアルコール、エタノール、ブタノールなど）、第四アンモニウム化合物（塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム）。
【００３８】
・抗酸化剤、例えば、亜硫酸塩（亜硫酸Ｎａ、メタ重亜硫酸Ｎａ）、有機硫化物（シスチン、システイン、システアミン、メチオニン、チオグリセロール、チオグリコール酸、チオ乳酸）、フェノール類（トコフェロール類、並びにビタミンＥおよびビタミンＥ−ＴＰＧＳ（ｄ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート））、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、没食子酸オクチルおよび没食子酸ドデシル）、有機酸（アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸）およびそれらの塩およびエステル。
【００３９】
・湿潤剤、例えば、脂肪酸の塩、脂肪性アルキルスルフェート、脂肪性アルキルスルホネート、直鎖アルキルベンゼンスルホネート、脂肪性アルキルポリエチレングリコールエーテルスルフェート、脂肪性アルキルポリエチレングリコールエーテル、アルキルフェノールポリエチレングリコールエーテル、アルキルポリグリコシド、脂肪酸Ｎ−メチルグルカミド、ポリソルベート類、ソルビタン脂肪酸エステル類およびポリオキサマー類。
・医薬的に許容し得る色素、例えば、酸化鉄、カロテノイドなど。
【００４０】
該溶媒類と組み合わせたＳＡＩＢの使用は、有効成分の良好な溶解性および安定性を有する医薬をもたらす。本発明による医薬は、さらに、特に非経腸投与後の、良好な許容性により卓越している。その上、有効成分の放出に影響を与えることが可能である。
【００４１】
実施例
以下の実施例の製剤は、溶媒または共溶媒をＳＡＩＢと混合し、様々な成分（プラドフロキサシン、エンロフロキサシン、フルピルチン）をその混合物に溶解することにより産生した。溶液のｐＨは、酸または塩基を添加することにより調節できる。中程度の粘性の澄んだ溶液が得られる。その溶液を濾過滅菌し、適する容器に移す。（パーセントのデータは、最終生成物の総重量をベースとする重量パーセントで表示する）。
【００４２】
実施例１
４０％ＳＡＩＢ
３％プラドフロキサシン
３％ｎ−ブタノール
５％エタノール
１.７％１Ｎ ＨＣｌ
ａｄ１００％グリセロールホルマール
プラドフロキサシン３ｇを、ｎ−ブタノール３ｇ、エタノール５ｇ、ＳＡＩＢ４０ｇおよびグリセロールホルマール４７.３ｇの混合物に溶解する。１Ｎ塩酸１.７ｇをその溶液に添加し、ｐＨを約７.４に合わせる。
【００４３】
実施例２
４０％ＳＡＩＢ
１％エンロフロキサシン
５％エタノール
ａｄ１００％ソルケタール
エンロフロキサシン１ｇを、ＳＡＩＢ４０ｇ、エタノール５ｇおよびソルケタール５４ｇの混合物に溶解する。
【００４４】
実施例３
３０％ＳＡＩＢ
１.５％プラドフロキサシン
３％ｎ−ブタノール
ａｄ１００％ソルケタール
プラドフロキサシン１.５ｇを、ｎ−ブタノール３ｇ、ＳＡＩＢ３０ｇおよびソルケタール６５.５ｇの混合物に溶解する。
【００４５】
実施例４
５０％ＳＡＩＢ
５％フルピルチン
５％エタノール
ａｄ１００％グリセロールホルマール
フルピルチン５ｇを、エタノール５ｇ、ＳＡＩＢ５０ｇおよびグリセロールホルマール４０ｇの混合物に溶解する。
【００４６】
実施例５
１０％ＳＡＩＢ
６％プラドフロキサシン
５％エタノール
２.４％１Ｎ ＨＣｌ
ａｄ１００％グリセロールホルマール
プラドフロキサシン６ｇを、エタノール５ｇ、ＳＡＩＢ１０ｇおよびグリセロールホルマール７６.６ｇの混合物に溶解する。１Ｎ塩酸２.４ｇをその溶液に添加し、ｐＨを約７.４に合わせる。
【国際調査報告】
2006520346.tif 000010
2006520346.tif 000011
2006520346.tif 000012
2006520346.tif 000013
2006520346.tif 000014
2006520346.tif 000015