(57)【要約】式（Ｉ）で表され、式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１に定義の通りである新規な化合物は、凝固因子Ｘａの阻害剤であり、血栓塞栓性疾患の予防および／または治療のため、および腫瘍の処置のために用いることができる。  2006527708.tif 000018
2006527708.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2006527708.tif 000012
式中、
Ｒは、Ｈ、Ｘ、Ａ、Ｘ−ＣＯ−またはＡ−ＣＯ−であり、
Ｒ１は、Ｈ、＝Ｏ、Ｈａｌ、Ｘ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、Ａ−ＣＯＯ−、Ａ−ＣＯＮＨ−、Ａ−ＣＯＮＡ−、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮ（Ａ）２、Ｏ−アリル、Ｏ−プロパルギル、Ｏ−ベンジル、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＡ、ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、Ａ−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨまたは−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＡであり、
Ｒ２は、Ｈ、ＨａｌまたはＡであり、
Ｒ３は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であって、これは無置換か、またはＨａｌ、Ａ、ＯＡ、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＮＲ４Ｒ５、＝ＮＨ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＡ、ＣＯＯＡおよび／またはカルボニル酸素（＝Ｏ）によって一置換、二置換もしくは三置換されてもよく、またはＣＯＮＲ４Ｒ５であり、
Ｒ２およびＲ３は一緒になって、代替的に、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨであって、式中１個のＨ原子はＡ−ＣＯ−またはＡ−Ｏ−ＣＯ−によって置き換えられてもよく、
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立してＨまたはＡであり、
Ｒ４およびＲ５は一緒になって、代替的に、３、４または５個の炭素原子を有するアルキレン鎖であって、これもまたＡ、Ｈａｌ、ＯＡおよび／またはカルボニル酸素（＝ＣＯ）によって置換されてもよく、
Ｘは、アリール、アリールアルキル、ＨｅｔまたはＨｅｔ−アルキルであり、
アリールは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであって、その各々は無置換か、またはＨａｌ、Ａ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ａ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨもしくは−ＯＣＨ２−ＣＯＯＨによって一置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であって、これは無置換か、またはＨａｌ、Ａ、ベンジル、シクロアルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＣＨＯ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ａおよび／またはカルボニル酸素によって一置換、二置換もしくは三置換されてもよく、
Ａは、１〜１０個の炭素原子を有する非分枝、分枝または環式アルキルであって、この式中、さらに、１〜７個のＨ原子はＦおよび／または塩素によって置き換えられてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｍは、１、２、３、４、５または６であり、
ｎは、０、１、２、３、４、５または６である、
で表される化合物、並びに薬学的に使用し得るそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物。
【請求項２】
Ｒが、ＨまたはＡである、
請求項１に記載の化合物、並びに薬学的に使用し得るそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物。
【請求項３】
Ｒ３が、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であって、これは無置換か、またはＨａｌ、Ａ、ＯＡ、＝ＮＨ、ＯＨ、ＣＯＯＡおよび／またはカルボニル酸素（＝Ｏ）によって一置換、二置換もしくは三置換されてもよく、またはＣＯＮＲ４Ｒ５である、
請求項１または２に記載の化合物、並びに薬学的に使用し得るそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物。
【請求項４】
Ｒ３が、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピラジン−１−イル、２−オキソイミダゾリジン−１−イル、２−イミノピペリジン−１−イル、２−イミノピロリジン−１−イル、３−イミノモルホリン−４−イル、２−イミノイミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−１Ｈ−ピラジン−１−イル、２，６−ジオキソピペリジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イル、２，６−ジオキソピペラジン−１−イル、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル、３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イル、２−カプロラクタム−１−イル（＝２−オキソアゼパン−１−イル）、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン−２−イル、５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−２−オキソ−１−イル、２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル、４Ｈ−１，４−オキサジン−４−イル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニルまたはピラジニルであり、随意的にＨａｌ、ＯＡ、ＯＨ、ＣＯＯＡおよび／またはＡによって一置換もしくは二置換されているか、またはＣＯＮＲ４Ｒ５であり、
Ｒ４およびＲ５が、互いに独立してＨまたはＡであり、
Ｒ４およびＲ５は一緒になって、代替的に、３、４または５個の炭素原子を有するアルキレン鎖である、
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、並びに薬学的に使用し得るそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物。
【請求項５】
Ｒが、Ｈ、Ｘ、Ａ、Ｘ−ＣＯ−またはＡ−ＣＯ−であり、
Ｒ１が、Ｈ、＝Ｏ、Ｈａｌ、Ｘ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、Ａ−ＣＯＯ−、Ａ−ＣＯＮＨ−、Ａ−ＣＯＮＡ−、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮ（Ａ）２、Ｏ−アリル、Ｏ−プロパルギル、Ｏ−ベンジル、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＡ、ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、Ａ−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨまたは−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＡであり、
Ｒ２が、Ｈ、ＨａｌまたはＡであり、
Ｒ３が、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピラジン−１−イル、２−オキソイミダゾリジン−１−イル、２−イミノピペリジン−１−イル、２−イミノピロリジン−１−イル、３−イミノモルホリン−４−イル、２−イミノイミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−１Ｈ−ピラジン−１−イル、２，６−ジオキソピペリジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イル、２，６−ジオキソピペラジン−１−イル、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル、３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イル、２−カプロラクタム−１−イル（＝２−オキソアゼパン−１−イル）、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン−２−イル、５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−２−オキソ−１−イル、２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル、４Ｈ−１，４−オキサジン−４−イル、
フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニルまたはピラジニルであり、
随意的にＨａｌ、ＯＡ、ＯＨ、ＣＯＯＡおよび／またはＡによって一置換もしくは二置換されており、
またはＣＯＮＲ４Ｒ５であり、
Ｒ４およびＲ５が、互いに独立してＨまたはＡであり、
Ｒ４およびＲ５は一緒になって、代替的に、３、４または５個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり、
Ｘが、アリール、アリールアルキル、ＨｅｔまたはＨｅｔ−アルキルであり、
アリールが、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであって、その各々は無置換か、またはＨａｌ、Ａ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ａ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨもしくは−ＯＣＨ２−ＣＯＯＨによって一置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｈｅｔが、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であって、これは無置換か、またはＨａｌ、Ａ、ベンジル、シクロアルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＣＨＯ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ａおよび／またはカルボニル酸素によって一置換、二置換もしくは三置換されてもよく、
Ａが、１〜１０個の炭素原子を有する非分枝、分枝または環式アルキルであって、この式中、さらに、１〜７個のＨ原子はＦによって置き換えられてもよく、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、並びに薬学的に使用し得るそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物。
【請求項６】
Ｒが、ＨまたはＡであり、
Ｒ１が、Ｈ、ＯＨ、ＯＡ、Ｏ−アリル、Ｏ−プロパルギル、ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、Ａ−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨまたは−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＡであり、
Ｒ２が、Ｈ、ＨａｌまたはＡであり、
Ｒ３が、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピラジン−１−イル、２−オキソイミダゾリジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イル、３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニルまたはピラジニルであり、
随意的にＨａｌ、ＯＡ、ＯＨ、ＣＯＯＡおよび／またはＡによって一置換もしくは二置換されており、
またはＣＯＮＲ４Ｒ５であり、
Ｒ４およびＲ５は一緒になって、３、４または５個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり、
Ａが、１〜１０個の炭素原子を有する非分枝、分枝または環式アルキルであって、この式中、さらに、１〜７個のＨ原子はＦによって置き換えられてもよく、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、並びに薬学的に使用し得るそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物。
【請求項７】
Ｒが、Ｈ、Ｘ、Ａ、Ｘ−ＣＯ−またはＡ−ＣＯ−であり、
Ｒ１が、Ｈ、＝Ｏ、Ｈａｌ、Ｘ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、Ａ−ＣＯＯ−、Ａ−ＣＯＮＨ−、Ａ−ＣＯＮＡ−、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮ（Ａ）２、Ｏ−アリル、Ｏ−プロパルギル、Ｏ−ベンジル、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＡ、ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、Ａ−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨまたは−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＡであり、
Ｒ２が、Ｈ、ＨａｌまたはＡであり、
Ｒ３が、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピラジン−１−イル、２−オキソイミダゾリジン−１−イル、２−イミノピペリジン−１−イル、２−イミノピロリジン−１−イル、３−イミノモルホリン−４−イル、２−イミノイミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−１Ｈ−ピラジン−１−イル、２，６−ジオキソピペリジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イル、２，６−ジオキソピペラジン−１−イル、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル、３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イル、２−カプロラクタム−１−イル（＝２−オキソアゼパン−１−イル）、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン−２−イル、５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−２−オキソ−１−イル、２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル、または４Ｈ−１，４−オキサジン−４−イルであり、
Ｘが、アリール、アリールアルキル、ＨｅｔまたはＨｅｔ−アルキルであり、
アリールが、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであって、その各々は無置換か、またはＨａｌ、Ａ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ａ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨもしくは−ＯＣＨ２−ＣＯＯＨによって一置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｈｅｔが、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であって、これは無置換か、またはＨａｌ、Ａ、ベンジル、シクロアルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＣＨＯ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ａおよび／またはカルボニル酸素によって一置換、二置換もしくは三置換されてもよく、
Ａが、１〜１０個の炭素原子を有する非分枝、分枝または環式アルキルであって、この式中、さらに、１〜７個のＨ原子はＦによって置き換えられてもよく、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、並びに薬学的に使用し得るそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物。
【請求項８】
Ｒ３が、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピラジン−１−イル、２−オキソイミダゾリジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イルまたは３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イルである、
請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、並びに薬学的に使用し得るそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物。
【請求項９】
Ｒ１が、Ｈ、ＯＨ、ＯＡ、Ｏ−アリル、Ｏ−プロパルギル、ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、Ａ−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨまたは−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＡである、
請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、並びに薬学的に使用し得るそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物。
【請求項１０】
Ａが、１〜６個の炭素原子を有する非分枝または分枝アルキルである、
請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、並びに薬学的に使用し得るそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物。
【請求項１１】
Ｒが、ＨまたはＡであり、
Ｒ１が、Ｈ、ＯＨ、ＯＡ、Ｏ−アリル、Ｏ−プロパルギル、ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、Ａ−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨまたは−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＡであり、
Ｒ２が、Ｈ、ＨａｌまたはＡであり、
Ｒ３が、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピラジン−１−イル、２−オキソイミダゾリジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イルまたは３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イルであり
随意的にＡ、ＯＨまたはＣＯＯＡによって一置換されており、
Ａが、１〜１０個の炭素原子を有する非分枝、分枝または環式アルキルであって、この式中、さらに、１〜７個のＨ原子はＦによって置き換えられてもよく、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物、並びに薬学的に使用し得るそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物。
【請求項１２】
請求項１に記載の下記化合物：
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［４−（２−オキソ−１Ｈ−ピラジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［３−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｓ，４Ｒ）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｓ，４Ｒ）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［３−メチル−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［３−メチル−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［３−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［３−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｓ，４Ｒ）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［２−エトキシカルボニル−１Ｈ−インドール−５−イル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［３−メトキシ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−アリルオキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−アリルオキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−プロパルギルオキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−プロパルギルオキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［４−（３−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｓ）−４−プロパルギルオキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［４−（５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［４−（２−メトキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［２−フルオロ−４−（３−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［２−フルオロ−４−（３−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（メトキシエトキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（メトキシカルボニルメトキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（カルボキシメトキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［４−（６−メチル−３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［２−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（メトキシエトキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（メトキシエトキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
並びに薬学的に使用し得るそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物。
【請求項１３】
請求項１〜７のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物並びに薬学的に使用し得るそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体の製造方法であって、
ａ）式ＩＩ：
【化２】
2006527708.tif 000013
式中、Ｒは請求項１に定義の通りである、
で表される化合物をクロロホルマート誘導体と反応させて、カルバメート誘導体中間体を得て、
これを次に、式ＩＩＩ：
【化３】
2006527708.tif 000014
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１に定義の通りである、
で表される化合物と反応させること、
または、
ｂ）式ＩＩＩで表される化合物を、式ＩＶ：
【化４】
2006527708.tif 000015
式中、Ｒは請求項１に定義の通りである、
で表される化合物と反応させること、
または、
ｃ）式Ｖ：
【化５】
2006527708.tif 000016
式中、Ｒ２およびＲ３は請求項１に定義の通りである、
で表される化合物を、式ＶＩ：
【化６】
2006527708.tif 000017
式中、ＬはＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離のもしくは反応的および官能的に修飾されたＯＨ基であり、そして
ＲおよびＲ１は、請求項１に定義の通りである、
で表される化合物と反応させること、
および／または式Ｉの塩基または酸をその塩の１つに変換すること、
を特徴とする、前記方法。
【請求項１４】
凝固因子Ｘａの阻害剤としての、請求項１〜１２のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項１５】
凝固因子ＶＩＩａの阻害剤としての、請求項１〜１２のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項１６】
少なくとも１種の、請求項１〜１２のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物、および／または薬学的に使用し得るそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物、並びに、必要に応じて賦形剤および／または補助剤を含む、医薬。
【請求項１７】
少なくとも１種の、請求項１〜１２のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物、および／または薬学的に使用し得るそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物、並びに、少なくとも１種のさらなる医薬活性成分を含む、医薬。
【請求項１８】
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物および／または生理学的に許容し得るそれらの塩および溶媒和物の、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、片頭痛、耳鳴、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の処置のための医薬の製造のための使用。
【請求項１９】
ａ）有効量の、請求項１〜１２のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物、および／または薬学的に使用し得るそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物、
並びに
（ｂ）有効量のさらなる医薬活性成分
の個別のパックからなる、セット（キット）。
【請求項２０】
請求項１〜１２のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物、および／または、薬学的に使用し得るそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物の使用であって、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、片頭痛、耳鳴、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の処置のための医薬の製造のための、
少なくとも１種のさらなる医薬活性成分との組み合わせによる、前記使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2006527708.tif 000003
式中、
Ｒは、Ｈ、Ｘ、Ａ、Ｘ−ＣＯ−またはＡ−ＣＯ−であり、
Ｒ１は、Ｈ、＝Ｏ、Ｈａｌ、Ｘ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、Ａ−ＣＯＯ−、Ａ−ＣＯＮＨ−、Ａ−ＣＯＮＡ−、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮ（Ａ）２、Ｏ−アリル、Ｏ−プロパルギル、Ｏ−ベンジル、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＡ、ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、Ａ−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨまたは−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＡであり、
Ｒ２は、Ｈ、ＨａｌまたはＡであり、
【０００２】
Ｒ３は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であって、これは無置換か、またはＨａｌ、Ａ、ＯＡ、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＮＲ４Ｒ５、＝ＮＨ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＡ、ＣＯＯＡおよび／またはカルボニル酸素（＝Ｏ）によって一置換、二置換もしくは三置換されてもよく、またはＣＯＮＲ４Ｒ５であり、
Ｒ２およびＲ３は一緒になって、代替的に、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨであって、式中１個のＨ原子はＡ−ＣＯ−またはＡ−Ｏ−ＣＯ−によって置き換えられてもよく、
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立してＨまたはＡであり、
Ｒ４およびＲ５は一緒になって、代替的に、３、４または５個の炭素原子を有するアルキレン鎖であって、これもまたＡ、Ｈａｌ、ＯＡおよび／またはカルボニル酸素（＝ＣＯ）によって置換されてもよく、
Ｘは、アリール、アリールアルキル、ＨｅｔまたはＨｅｔ−アルキルであり、
【０００３】
アリールは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであって、その各々は無置換か、またはＨａｌ、Ａ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ａ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨもしくは−ＯＣＨ２−ＣＯＯＨによって一置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であって、これは無置換か、またはＨａｌ、Ａ、ベンジル、シクロアルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＣＨＯ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ａおよび／またはカルボニル酸素によって一置換、二置換もしくは三置換されてもよく、
【０００４】
Ａは、１〜１０個の炭素原子を有する非分枝、分枝または環式アルキルであって、この式中、さらに、１〜７個のＨ原子はＦおよび／または塩素によって置き換えられてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｍは、１、２、３、４、５または６であり、
ｎは、０、１、２、３、４、５または６である、
で表される化合物、並びに薬学的に使用し得るそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物に関する。
【０００５】
本発明はまた、これら化合物の光学活性形態、ラセミ体、ジアステレオマーおよび水和物および溶媒和物、例えばアルコラートに関する。
本発明は、価値ある特性を有する新規な化合物、特に医薬の製造のために用いることができる化合物を見出す目的を有していた。
【０００６】
式Ｉで表される化合物およびこれらの塩は、極めて価値ある薬理学的特性を有し、良好に耐容されることが見出された。特に、これらは第Ｘａ因子阻害特性を示し、従って、血栓塞栓性疾患、例えば血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄および間欠性跛行を治療し予防するために用いることができる。
本発明の式Ｉで表される化合物は、さらに、血液凝固カスケードにおいて、凝固因子第ＶＩＩａ因子、第ＩＸａ因子およびトロンビンの阻害剤である。
【０００７】
他のエチニル誘導体は、第Ｘａ因子阻害剤としてWO 02/079145に記載されている。
他の芳香族アミドは、WO 99/00121およびWO 00/39118に記載されている。
抗血栓作用を有する芳香族アミジン誘導体は、例えば、EP 0 540 051 B1に開示されている。血栓塞栓性疾患の処置のための環式グアニジンは、例えば、WO 97/08165に記載されている。第Ｘａ因子阻害活性を有する芳香族複素環式化合物は、例えば、WO 96/10022に開示されている。第Ｘａ因子阻害剤としての置換Ｎ−［（アミノイミノメチル）フェニルアルキル］アザヘテロシクリルアミドは、WO 96/40679に記載されている。
【０００８】
本発明の化合物の抗血栓および抗凝固効果は、第Ｘａ因子の名称により知られている活性化された凝固プロテアーゼに対する阻害作用、または他の活性化されたセリンプロテアーゼ、例えば第ＶＩＩａ因子、第ＩＸａ因子もしくはトロンビンの阻害に帰せられる。
【０００９】
第Ｘａ因子は、血液凝固の複雑なプロセスに関与するプロテアーゼの１種である。第Ｘａ因子は、プロトロンビンのトロンビンへの変換を触媒する。トロンビンは、フィブリノゲンをフィブリンモノマーに開裂させ、これは、架橋の後に、血栓形成に対する基本的な寄与をなす。トロンビンの活性化により、血栓塞栓性疾患が生じ得る。しかし、トロンビンの阻害は、血栓形成に関与するフィブリン形成を阻害することができる。
トロンビンの阻害は、例えば、G.F. Cousins et al.のCirculation 1996, 94, 1705-1712における方法により測定することができる。
【００１０】
このように、第Ｘａ因子の阻害は、トロンビンの形成を防止することができる。
本発明による式Ｉで表される化合物およびこれらの塩は、第Ｘａ因子を阻害することにより血液凝固プロセスに関与し、従って、血栓の形成を阻害する。
本発明の化合物による第Ｘａ因子の阻害並びに抗凝固および抗血栓活性の測定を、慣用のインビトロまたはインビボ方法により行うことができる。好適な方法は、例えば、J. Hauptmann et al.により、Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223に記載されている。
第Ｘａ因子の阻害は、例えば、T. Hara et al.の、Thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319の方法により測定することができる。
【００１１】
凝固因子ＶＩＩａは、組織因子への結合の後に、凝固カスケードの外因的な部分を開始し、第Ｘ因子の活性化に寄与して、第Ｘａ因子を生成する。従って、第ＶＩＩａ因子の阻害により、第Ｘａ因子の形成および従ってその後のトロンビン形成が防止される。
本発明の化合物による第ＶＩＩａ因子の阻害並びに抗凝固および抗血栓活性の測定を、慣用のインビトロまたはインビボ方法により行うことができる。第ＶＩＩａ因子の阻害の測定のための慣用の方法は、例えば、H. F. Ronning et al.により、Thrombosis Research 1996, 84, 73-81に記載されている。
【００１２】
凝固因子ＩＸａは、内因性の凝固カスケードにおいて生成され、同様に、第Ｘ因子の活性化に関与して第Ｘａ因子を生成する。従って、第ＩＸａ因子の阻害は、第Ｘａ因子の形成を異なる方法で防止できる。
本発明の化合物による第ＩＸａ因子の阻害並びに抗凝固および抗血栓活性の測定を、慣用のインビトロまたはインビボ方法により行うことができる。好適な方法は、例えば、J. Chang et al.により、Journal of Biological Chemistry 1998, 273, 12089-12094に記載されている。
【００１３】
本発明の化合物を、さらに、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の処置に用いることができる。組織因子ＴＦ／第ＶＩＩａ因子と、種々のタイプの癌の発生との相関は、T. TaniguchiおよびN.R. Lemoineにより、Biomed. Health Res. (2000), 41 (Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer), 57-59に示された。
以下に列挙する刊行物には、種々のタイプの腫瘍に対するＴＦ−ＶＩＩおよび第Ｘａ因子阻害剤の抗腫瘍作用が記載されている：
K. M. Donnelly et al., Thromb. Haemost. 1998; 79: 1041-1047；
E. G. Fischer et al., J. Clin. Invest. 104: 1213-1221 (1999)；
B. M. Mueller et al., J. Clin. Invest. 101: 1372-1378 (1998)；
M. E. Bromberg et al., Thromb. Haemost. 1999; 82: 88-92。
【００１４】
式Ｉで表される化合物を、ヒトの医学および獣医学における医薬活性成分として、特に血栓塞栓性疾患、例えば血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、静脈血栓症、肺塞栓症、動脈血栓症、心筋虚血、不安定狭心症および血栓症に基づく発作の処置および予防のために用いることができる。
本発明の化合物はまた、アテローム硬化型疾患、例えば冠状動脈疾患、脳動脈疾患または末梢動脈疾患の処置または予防のために用いられる。この化合物はまた、他の血栓溶解剤と組み合わせて、心筋梗塞において、さらに血栓溶解、経皮経管動脈形成術（ＰＴＣＡ）および冠状動脈バイパス手術の後の再閉塞の予防のために用いられる。
【００１５】
本発明の化合物はさらに、顕微手術における再血栓症(rethrombosis)の防止のために、さらに、人工臓器と組み合わせてまたは血液透析において抗凝固剤として用いられる。
この化合物は、さらに、患者におけるインビボでのカテーテルおよび医療補助器具の洗浄において、または血液、血漿および他の血液製剤のインビトロでの保存のための抗凝固剤として用いられる。本発明の化合物は、さらに、血液凝固が疾患の経過に重要な寄与をなすか、または二次的な病状の起源を示す疾患において、例えば転移を含む癌、関節炎を含む炎症疾患および糖尿病において用いられる。
【００１６】
本発明の化合物は、さらに、片頭痛の処置のために用いられる（F. Morales-Asin et al., Headache, 40, 2000, 45-47）。さらに、これらは耳鳴の処置に用いることができる。耳鳴の治療における抗凝固剤の使用は、R. Mora et alによりInternational Tinnitus Journal (2003), 9(2), 109-111に記載されている。
【００１７】
記載した疾患の処置において、本発明の化合物はまた、他の血栓溶解的に活性な化合物と組み合わせて、例えば「組織プラスミノゲン活性化剤」ｔ−ＰＡ、改変ｔ−ＰＡ、ストレプトキナーゼまたはウロキナーゼと共に用いられる。本発明の化合物は、ここに挙げた他の物質と同時に、またはその前に、またはその後に投与される。
特に好ましいのは、血栓形成の再発を防止するための、アスピリンとの同時投与である。
本発明の化合物はまた、血小板の凝集を阻害する血小板糖タンパク質受容体（ＩＩｂ／ＩＩＩａ）拮抗剤と組み合わせて用いられる。
【００１８】
本発明は、式Ｉで表される化合物およびそれらの塩に関し、並びに、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物およびそれらの塩の製造方法であって、
ａ）式ＩＩ：
【化２】
2006527708.tif 000004
式中、Ｒは請求項１に定義の通りである、
で表される化合物をクロロホルマート誘導体と反応させて、カルバメート誘導体中間体を得て、
これを次に、式ＩＩＩ：
【化３】
2006527708.tif 000005
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１に定義の通りである、
で表される化合物と反応させること、
または、
【００１９】
ｂ）式ＩＩＩで表される化合物を、式ＩＶ：
【化４】
2006527708.tif 000006
式中、Ｒは請求項１に定義の通りである、
で表される化合物と反応させること、
または、
【００２０】
ｃ）式Ｖ：
【化５】
2006527708.tif 000007
式中、Ｒ２およびＲ３は請求項１に定義の通りである、
で表される化合物を、式ＶＩ：
【化６】
2006527708.tif 000008
式中、ＬはＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離のもしくは反応的および官能的に修飾されたＯＨ基であり、そして
ＲおよびＲ１は、請求項１に定義の通りである、
で表される化合物と反応させること、
および／または式Ｉの塩基または酸をその塩の１つに変換すること、
を特徴とする、前記方法に関する。
【００２１】
本発明はまた、これらの化合物の光学的に活性な形態（立体異性体）、鏡像体、ラセミ体、ジアステレオマーおよび水和物および溶媒和物に関する。用語「化合物の溶媒和物」は、それらの相互の引力により形成される、不活性溶媒分子の化合物上への付加を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば、一水和物または二水和物またはアルコラートである。
【００２２】
用語「薬学的に使用し得る誘導体」は、例えば、本発明の化合物の塩およびいわゆるプロドラッグ(prodrug)化合物を意味するものと解釈される。
用語「プロドラッグ誘導体」は、例えばアルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドで修飾され、生物体中で迅速に開裂されて本発明の活性な化合物を形成する、式Ｉで表される化合物を意味するものと解釈される。
これらはまた、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されているように、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。
【００２３】
本発明はまた、本発明の式Ｉで表される化合物の混合物、例えば２種のジアステレオマーの、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比率での混合物に関する。これらは、特に好ましくは、立体異性体化合物の混合物である。
１度以上現れる全ての基については、それらの意味は互いに独立である。
本明細書中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の基またはパラメータは、他に明示的に記載がない限り、式Ｉで定義された通りである。
【００２４】
Ａはアルキルであり、非分枝（直鎖）または分枝状で、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有する。Ａは、好ましくはメチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−もしくは３−メチルブチル、１，１−、１，２−もしくは２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−もしくは４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−もしくは３，３−ジメチルブチル、１−もしくは２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−もしくは１，２，２−トリメチルプロピル、さら好ましくは、例えば、トリフルオロメチルである。Ａは非常に特に好ましくは、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルであり、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはトリフルオロメチルである。
Ａは代替的にシクロアルキルである。シクロアルキルは、好ましくは３〜７個の炭素原子を有する。
Ｈａｌは好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒであり、しかし代替的にＩである。
【００２５】
Ｒ１は好ましくは、Ｈ、＝Ｏ、Ｈａｌ、アリール、Ｈｅｔ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、Ａ−ＣＯＯ−、Ａ−ＣＯＮＨ−、Ａ−ＣＯＮＡ−、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮ（Ａ）２、Ｏ−アリル、Ｏ−プロパルギル、Ｏ−ベンジル、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＡ、ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、Ａ−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨまたは−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＡであり、特に好ましくは、Ｈ、ＯＨ、Ｏ−アリル、Ｏ−プロパルギル、ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、Ａ−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、例えば、メトキシカルボニルメトキシ；−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、例えば、カルボキシメトキシ；ＯＡ、例えば、メトキシまたはエトキシ；または−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＡ、例えば、メトキシエトキシである。
【００２６】
Ｒ３は好ましくは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であって、それらは無置換か、またはＨａｌ、Ａ、ＯＡ、＝ＮＨ、ＯＨ、ＣＯＯＡおよび／またはカルボニル酸素（＝Ｏ）によって一置換、二置換もしくは三置換されてもよく、
または、Ｒ３はＣＯＮＲ４Ｒ５である。
【００２７】
特に、Ｒ３は、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピラジン−１−イル、２−オキソイミダゾリジン−１−イル、２−イミノピペリジン−１−イル、２−イミノピロリジン−１−イル、３−イミノモルホリン−４−イル、２−イミノイミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−１Ｈ−ピラジン−１−イル、２，６−ジオキソピペリジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イル、２，６−ジオキソピペラジン−１−イル、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル、３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イル、２−カプロラクタム−１−イル（＝２−オキソアゼパン−１−イル）、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン−２−イル、５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−２−オキソ−１−イル、２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル、４Ｈ−１，４−オキサジン−４−イル、
フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニルまたはピラジニルであり、
随意的にＨａｌ、ＯＨ、ＣＯＯＡ、ＯＡおよび／またはＡによって一置換もしくは二置換されており、
またはＣＯＮＲ４Ｒ５である。
【００２８】
Ｒ３は、特に好ましくは、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピラジン−１−イル、２−オキソイミダゾリジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イル、３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イル、
ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニルまたはピラジニルであり、
随意的にＨａｌ、ＯＨ、ＣＯＯＡ、ＯＡおよび／またはＡによって一置換もしくは二置換されており、
またはＣＯＮＲ４Ｒ５であり、ここで
Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、３、４または５個の炭素原子を有するアルキレン鎖である。
【００２９】
Ｒ２およびＲ３は一緒になって、代替的に、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨであって、式中１個のＨ原子は、Ａ−ＣＯ−またはＡ−Ｏ−ＣＯ−によって、例えばアセチルまたはエトキシカルボニルによって置き換えられてもよい。
【００３０】
アリールは好ましくは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであって、その各々は無置換か、またはＨａｌ、Ａ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ａ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨもしくは−ＯＣＨ２−ＣＯＯＨによって一置換、二置換もしくは三置換されている。
アリールは、例えば、フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ニロトロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、さらに好ましくは、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジブロモフェニル、２，４−もしくは２，５−ジニトロフェニル、２，５−もしくは３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−もしくは２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−もしくは３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−もしくは３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルである。
【００３１】
アリールアルキルまたはＨｅｔ−アルキルにおける「アルキル」は、例えば、メチレン、エチレンまたはプロピレンである。
Ｈｅｔは、例えば、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソオキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、さらに好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−もしくは−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−もしくは−５−イル、１−もしくは−５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、３−もしくは−４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−もしくは５−イソインドリル、１−、２−、４−もしくは５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズオキサゾリル、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−シンノリニル（cinnolinyl）、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、５−もしくは６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−もしくは−５−イルまたは２，１，３−ベンズオキサジアゾール−５−イルである。
【００３２】
複素環式基はまた、部分的または完全に水素化されていてもよい。従って、Ｈｅｔはまた、例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、１−、２−もしくは３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−もしくは−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−もしくは−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−もしくは−６−ピリジル、１−、２−、３−もしくは４−ピペリジニル、２−、３−もしくは４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−もしくは−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−もしくは−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−もしくは−５−ピリミジニル、１−、２−もしくは３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは−６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニルまたは代替的に３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは−７−イル、さらに、好ましくは２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたは２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルである。
【００３３】
式Ｉで表される化合物は、１つまたは２つ以上のキラル中心を有することができ、従って、種々の立体異性体の形態をとることができる。式Ｉは、これらの形態の全てを包含する。
【００３４】
従って、本発明は特に、少なくとも１種の前記基が上記の好ましい意味の１つを有する、式Ｉで表される化合物に関する。幾つかの好ましい化合物の群は、以下の従属式Ｉａ〜Ｉｊで表すことができ、これらは式Ｉに適合し、式中、詳細に規定されていない基は式Ｉにおける定義の通りとするが、ただし、
Ｉａにおいては、Ｒは、ＨまたはＡであり；
Ｉｂにおいては、Ｒ３は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であって、無置換か、またはＨａｌ、Ａ、ＯＡ、＝ＮＨ、ＯＨ、ＣＯＯＡおよび／またはカルボニル酸素（＝Ｏ）によって一置換、二置換もしくは三置換されてもよく、
またはＣＯＮＲ４Ｒ５であり；
【００３５】
Ｉｃにおいては、Ｒ３は、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピラジン−１−イル、２−オキソイミダゾリジン−１−イル、２−イミノピペリジン−１−イル、２−イミノピロリジン−１−イル、３−イミノモルホリン−４−イル、２−イミノイミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−１Ｈ−ピラジン−１−イル、２，６−ジオキソピペリジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イル、２，６−ジオキソピペラジン−１−イル、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル、３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イル、２−カプロラクタム−１−イル（＝２−オキソアゼパン−１−イル）、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン−２−イル、５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−２−オキソ−１−イル、２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル、４Ｈ−１，４−オキサジン−４−イル、
フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニルまたはピラジニルであり、
随意的にＨａｌ、ＯＡ、ＯＨ、ＣＯＯＡおよび／またはＡによって一置換もしくは二置換されており、
またはＣＯＮＲ４Ｒ５であり、
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立してＨまたはＡであり、
Ｒ４およびＲ５は一緒になって、代替的に、３、４または５個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり；
【００３６】
Ｉｄにおいては、Ｒは、Ｈ、Ｘ、Ａ、Ｘ−ＣＯ−またはＡ−ＣＯ−であり、
Ｒ１は、Ｈ、＝Ｏ、Ｈａｌ、Ｘ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、Ａ−ＣＯＯ−、Ａ−ＣＯＮＨ−、Ａ−ＣＯＮＡ−、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮ（Ａ）２、Ｏ−アリル、Ｏ−プロパルギル、Ｏ−ベンジル、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＡ、ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、Ａ−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨまたは−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＡであり、
Ｒ２は、Ｈ、ＨａｌまたはＡであり、
Ｒ３は、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピラジン−１−イル、２−オキソイミダゾリジン−１−イル、２−イミノピペリジン−１−イル、２−イミノピロリジン−１−イル、３−イミノモルホリン−４−イル、２−イミノイミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−１Ｈ−ピラジン−１−イル、２，６−ジオキソピペリジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イル、２，６−ジオキソピペラジン−１−イル、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル、３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イル、２−カプロラクタム−１−イル（＝２−オキソアゼパン−１−イル）、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン−２−イル、５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−２−オキソ−１−イル、２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル、４Ｈ−１，４−オキサジン−４−イル、
フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニルまたはピラジニルであり、
随意的にＨａｌ、ＯＡ、ＯＨ、ＣＯＯＡおよび／またはＡによって一置換もしくは二置換されており、
またはＣＯＮＲ４Ｒ５であり、
【００３７】
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立してＨまたはＡであり、
Ｒ４およびＲ５は一緒になって、代替的に、３、４または５個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり；
Ｘは、アリール、アリールアルキル、ＨｅｔまたはＨｅｔ−アルキルであり、
アリールは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであって、その各々は無置換か、またはＨａｌ、Ａ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ａ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨもしくは−ＯＣＨ２−ＣＯＯＨによって一置換、二置換もしくは三置換されており、
【００３８】
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であって、これは無置換か、またはＨａｌ、Ａ、ベンジル、シクロアルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＣＨＯ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ａおよび／またはカルボニル酸素によって一置換、二置換もしくは三置換されてもよく、
Ａは、１〜１０個の炭素原子を有する非分枝、分枝または環式アルキルであって、この式中、さらに、１〜７個のＨ原子はＦによって置き換えられてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；
【００３９】
Ｉｅにおいては、Ｒは、ＨまたはＡであり、
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、ＯＡ、Ｏ−アリル、Ｏ−プロパルギル、ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、Ａ−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨまたは−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＡであり、
Ｒ２は、Ｈ、ＨａｌまたはＡであり、
Ｒ３は、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピラジン−１−イル、２−オキソイミダゾリジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イル、３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニルまたはピラジニルであり、
随意的にＨａｌ、ＯＡ、ＯＨ、ＣＯＯＡおよび／またはＡによって一置換もしくは二置換されており、
またはＣＯＮＲ４Ｒ５であり、
【００４０】
Ｒ４およびＲ５は一緒になって、３、４または５個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり；
Ａは、１〜１０個の炭素原子を有する非分枝、分枝または環式アルキルであって、この式中、さらに、１〜７個のＨ原子はＦによって置き換えられてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；
【００４１】
Ｉｆにおいては、Ｒは、Ｈ、Ｘ、Ａ、Ｘ−ＣＯ−またはＡ−ＣＯ−であり、
Ｒ１は、Ｈ、＝Ｏ、Ｈａｌ、Ｘ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、Ａ−ＣＯＯ−、Ａ−ＣＯＮＨ−、Ａ−ＣＯＮＡ−、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮ（Ａ）２、Ｏ−アリル、Ｏ−プロパルギル、Ｏ−ベンジル、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＡ、ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、Ａ−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨまたは−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＡであり、
Ｒ２は、Ｈ、ＨａｌまたはＡであり、
Ｒ３は、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピラジン−１−イル、２−オキソイミダゾリジン−１−イル、２−イミノピペリジン−１−イル、２−イミノピロリジン−１−イル、３−イミノモルホリン−４−イル、２−イミノイミダゾリジン−１−イル、２−イミノ−１Ｈ−ピラジン−１−イル、２，６−ジオキソピペリジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イル、２，６−ジオキソピペラジン−１−イル、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル、３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イル、２−カプロラクタム−１−イル（＝２−オキソアゼパン−１−イル）、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン−２−イル、５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−２−オキソ−１−イル、２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イルまたは４Ｈ−１，４−オキサジン−４−イルであり、
【００４２】
Ｘは、アリール、アリールアルキル、ＨｅｔまたはＨｅｔ−アルキルであり、
アリールは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであって、その各々は無置換か、またはＨａｌ、Ａ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ａ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨもしくは−ＯＣＨ２−ＣＯＯＨによって一置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であって、これは無置換か、またはＨａｌ、Ａ、ベンジル、シクロアルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＣＨＯ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ａおよび／またはカルボニル酸素によって一置換、二置換もしくは三置換されてもよく、
Ａは、１〜１０個の炭素原子を有する非分枝、分枝または環式アルキルであって、この式中、さらに、１〜７個のＨ原子はＦによって置き換えられてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；
【００４３】
Ｉｇにおいては、Ｒ３は、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピラジン−１−イル、２−オキソイミダゾリジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イルまたは３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イルであり；
Ｉｈにおいては、Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、ＯＡ、Ｏ−アリル、Ｏ−プロパルギル、ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、Ａ−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨまたは−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＡであり；
【００４４】
Ｉｉにおいては、Ａは、１〜６個の炭素原子を有する非分枝または分枝アルキルであり；
Ｉｊにおいては、Ｒは、ＨまたはＡであり、
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、ＯＡ、Ｏ−アリル、Ｏ−プロパルギル、ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、Ａ−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨまたは−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＡであり、
Ｒ２は、Ｈ、ＨａｌまたはＡであり、
Ｒ３は、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピラジン−１−イル、２−オキソイミダゾリジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イルまたは３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イルであって、随意的にＡ、ＯＨまたはＣＯＯＡによって一置換されており、
Ａは、１〜１０個の炭素原子を有する非分枝、分枝または環式アルキルであって、この式中、さらに、１〜７個のＨ原子はＦによって置き換えられてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；
並びに薬学的に使用し得るそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物である。
【００４５】
式Ｉで表される化合物およびまたそれらの製造のための出発物質は、さらに、それ自体知られている方法により、文献の記載（例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie ［有機化学の方法］、Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的学術書）に従って、正確には上記の反応に好適な既知の反応条件の下で製造される。それ自体既知の変法の使用も可能であるが、ここでは詳細に述べない。
必要に応じて、出発物質はまたその場で生成して、これらを反応混合物から単離せず、代わりに、直ちに式Ｉで表される化合物にさらに変換することができる。
【００４６】
式Ｉで表される化合物は、好ましくは、式ＩＩで表される化合物をクロロホルマート誘導体、例えば４−ニトロフェニルクロロホルマートと反応させてカルバメート中間体を得、続いて式ＩＩＩで表される化合物と反応させて得ることができる。
この反応は、通常、不活性溶媒中、酸結合剤の存在下で、好ましくはアルカリもしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩、またはアルカリもしくはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウム等の弱酸の他の塩の存在下で実施する。有機塩基、例えばトリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンもしくはキノリンの添加もまた好ましい。用いられる条件に依存して、反応時間は数分から１４日の間であり、反応温度は約０℃〜１５０℃、通常２０℃〜１３０℃である。
【００４７】
好適な不活性溶媒の例は、水；炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル（diglyme）；ケトン、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸、例えばギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル、例えば酢酸エチル、または前述の溶媒の混合物である。
【００４８】
式ＩＩおよびＩＩＩで表される出発化合物は一般に知られている。しかし、これらが新規である場合には、それ自体知られている方法により製造することができる。
式Ｉで表される化合物はまた、式ＩＩＩで表される化合物を式ＩＶで表される化合物と反応させることにより得ることができる。
これは、上記の条件の下で行うことができる。
式ＩＶで表される出発化合物は一般に知られている。しかし、これらが新規である場合には、それ自体知られている方法により製造することができる。
【００４９】
式Ｉで表される化合物はまた、式Ｖで表される化合物を式ＶＩで表される化合物と反応させることにより、得ることができる。
式ＶＩで表される化合物においては、Ｌは好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、または反応性に修飾されたＯＨ基、例えば、活性化されたエステル、１〜６個の炭素原子を有するイミダゾリドもしくはアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）、または６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニル−またはｐ−トリルスルホニルオキシ）である。
典型的なアシル化反応におけるカルボニル基の活性化のためのこのタイプの基は、文献に記載されている（例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie ［有機化学の方法］、Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的学術書）。
活性化されたエステルは、その場で便利に、例えばＨＯＢｔまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドの添加によって形成される。
【００５０】
この反応は、通常、不活性溶媒中、酸結合剤の存在下で、好ましくはアルカリもしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩、またはアルカリもしくはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウム等の弱酸の他の塩の存在下で実施する。有機塩基、例えばトリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンもしくはキノリン、または式ＩＶで表される過剰のアミン成分などの添加もまた好ましい。用いられる条件に依存して、反応時間は数分から１４日の間であり、反応温度は約０℃〜１５０℃、通常２０℃〜１３０℃である。好適な不活性溶媒の例は、炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル（diglyme）；ケトン、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸、例えばギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル、例えば酢酸エチル、または前述の溶媒の混合物である。
【００５１】
式ＶＩで表される化合物は一般に新規であり、式ＩＶで表される化合物と式ＶＩＩで表される化合物の反応により得られる。
【化７】
2006527708.tif 000009
【００５２】
式ＶＩＩで表される化合物において、Ｌ’は例えばＯＨであり、Ｒ１は請求項１に定義の通りである。
エステルは、例えば酢酸を用いて、または水中のＮａＯＨもしくはＫＯＨ、水／ＴＨＦ、または水／ジオキサンを用いて、０〜１００℃の温度で鹸化することができる。
【００５３】
式Ｉの塩基は、酸を用いて関連する酸付加塩に変換することができ、例えば、エタノールなどの不活性溶媒中での当量の塩基と酸の反応、およびそれに続く蒸発により、変換することができる。この反応に適する酸は、特に、生理学的に許容し得る塩を生成する酸である。従って、無機酸、例えば硫酸や硝酸；ハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸；リン酸、例えばオルトリン酸またはスルファミン酸；さらに有機酸、特に、脂肪族、脂環式、芳香脂肪族、芳香族または複素環式一塩基または多塩基カルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン−もしくはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノ−およびジスルホン酸、およびラウリル硫酸を用いることができる。生理学的に許容し得ない酸との塩、例えばピクリン酸塩は、式Ｉで表される化合物の単離および／または精製のために用いることができる。
【００５４】
一方、式Ｉで表される化合物は、塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）を用いて、対応する金属塩、特にアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩、または対応するアンモニウム塩に変換することができる。
生理学的に許容し得る有機塩基、例えばエタノールアミンを用いることも可能である。
【００５５】
本発明の式Ｉで表される化合物は、それらの分子構造によりキラルであってもよく、従って種々の鏡像体形態で存在することができる。従ってこれらは、ラセミ体または光学的に活性な形態で存在することができる。
本発明の化合物のラセミ体または立体異性体の薬学的活性が異なり得るため、鏡像体を用いるのが望ましい場合もある。これらの場合において、最終生成物またはさらには中間体を、当業者に知られている化学的もしくは物理的手段によって鏡像体化合物に分離することができ、または、それらを合成においてそのように用いることもできる。
【００５６】
ラセミ体アミンの場合、混合物から、光学的に活性な分割剤との反応により、ジアステレオマーが生成される。好適な分割剤の例は、光学的に活性な酸、例えば酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸などのＲおよびＳ形態、好適なＮ保護アミノ酸（例えばＮ−ベンゾイルプロリンもしくはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）、または種々の光学的に活性なカンファースルホン酸である。また有利なのは、光学的に活性な分割剤（例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン、三酢酸セルロース、または炭水化物の他の誘導体またはシリカゲル上に固定されキラル的に誘導体化されたメタクリレートポリマー）の支援による、クロマトグラフィー鏡像体分割である。この目的に適する溶離剤は、例えば８２：１５：３の比率での、例えばヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルなどの、水性またはアルコール性溶媒混合物である。
【００５７】
本発明はさらに、式Ｉで表される化合物および／またはそれらの生理学的に許容し得る塩の、医薬製剤の製造のため、特に非化学的方法による製造のための使用に関する。それらはここで、少なくとも１種の固体、液体および／または半液体賦形剤または補助剤と共に、および、必要に応じて１種または２種以上のさらなる活性成分と組み合わせて、好適な投与形態に変換することができる。
本発明はさらに、少なくとも１種の式Ｉで表される化合物および／または、薬学的に使用し得るそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらのすべての比率での混合物、並びに必要に応じて賦形剤および／または補助剤を含む、医薬に関する。
【００５８】
これらの医薬は、ヒトの医学または獣医学において用いることができる。好適な賦形剤は、経腸（例えば経口）、非経口または局所的投与に適し、新規な化合物と反応しない有機または無機物質であり、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、三酢酸グリセロール、ゼラチン、炭水化物例えばラクトースまたはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、またはワセリンである。経口投与に好適なのは、特に、錠剤、ピル、被覆錠剤、カプセル、粉末、顆粒、シロップ、液剤またはドロップであり、直腸内投与に好適なのは坐薬であり、非経口投与に好適なのは、溶液、好ましくは油性基剤または水性の溶液、さらに懸濁液、乳濁液またはインプラントであり、局所的適用に好適なのは、軟膏、クリームまたは粉末であり、また鼻腔用スプレーとしてである。新規な化合物はまた、凍結乾燥することができ、得られた凍結乾燥物を用いて、例えば注射製剤を製造する。示した製剤は滅菌することができ、および／または補助剤、例えば潤滑剤、保存剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を調整するための塩、緩衝物質、着色剤および調味剤および／または複数の他の活性成分、例えば１種または２種以上のビタミンを含むことができる。
【００５９】
式Ｉで表される化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩は、血栓塞栓性疾患、例えば血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、片頭痛、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の治療および予防に用いることができる。
【００６０】
一般的に、本発明の物質を、好ましくは投与量単位当たり約１〜５００ｍｇ、特に５〜１００ｍｇの用量で投与する。１日の用量は、好ましくは、約０．０２〜１０ｍｇ／体重１ｋｇである。しかし、各々の患者に対する特定の用量は、広範囲の因子、例えば用いる特定の化合物の効能、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与の時間および方法、排出速度、医薬の組み合わせおよび療法を適用する特定の疾患の重篤度に依存する。経口投与が好ましい。
【００６１】
本発明はさらに、少なくとも１種の、式Ｉで表される化合物および／または薬学的に使用し得るそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、およびそれらの全ての比率での混合物、並びに、少なくとも１種のさらなる医薬活性成分を含む医薬に関する。
本発明はまた、
（ａ）有効量の、式Ｉで表される化合物および／または薬学的に使用し得るそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物、
並びに、
（ｂ）有効量のさらなる医薬活性成分、
の個別のパックからなる、セット（キット）に関する。
【００６２】
このセットは好適な容器、例えば箱、個別のビン、袋またはアンプルを含む。このセットは、例えば個別のアンプルを含んでもよく、その各々は、有効量の、式Ｉで表される化合物および／または薬学的に使用し得るそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物、
並びに、溶解または凍結乾燥した形態の、有効量のさらなる医薬活性成分を含む。
【００６３】
本発明はさらに、式Ｉで表される化合物および／または薬学的に使用し得るそれらの誘導体、塩、溶媒和物、および立体異性体、それらの全ての比率での混合物の使用であって、
血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、片頭痛、耳鳴、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の処置のための医薬の製造のための、
少なくとも１種のさらなる医薬活性成分と組み合わせた、前記使用に関する。
【００６４】
本明細書中、全ての温度は℃で示す。以下の例において、「慣用の仕上げ操作(conventional work-up)」とは、必要に応じて水を加え、必要に応じ最終生成物の構成に依存してｐＨを２〜１０の値に調整し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、および／または結晶化により精製することを意味する。シリカゲル上でのＲｆ値；溶離剤：酢酸エチル／メタノール９：１。
質量分析法（ＭＳ）：ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ＋
ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）＋
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）＋
【００６５】
例１
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（「Ａ１」）を、以下のスキームと同様にして製造する：
【化８】
2006527708.tif 000010
【００６６】
１．  ０．７６ｇ（４．０７６ｍｍｏｌ）のアニリノピリドン２および１．００８ｇ（４．０７６ｍｍｏｌ）のエチル２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−１−カルボキシレートを、１５ｍｌのトルエン中の懸濁物である１．０ｇ（４．０７６ｍｍｏｌ）のＢＯＣ−メトキシピロリン１に、室温で攪拌しつつ順次添加する。混合物は続いてこの温度で１８時間攪拌し、次に慣用の仕上げ操作を行って、１．５３ｇ（９０．８％）のＢＯＣ−プロリンアニリド誘導体３を粗生成物として得る；ＭＳ−ＥＩ（Ｍ＋）４１４。
２．  １．５ｇ（３．６２８ｍｍｏｌ）の３をジオキサン２０ｍｌに溶解し、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ、２０ｍｌを室温で加え、混合物をこの温度で２時間攪拌し、次に慣用の仕上げ操作を行って、０．９４ｇ（７４．１％）のプロリンアニリド塩酸塩誘導体４を粗生成物として得る。
【００６７】
３．  ジクロロメタン１０ｍｌ中の、２０２ｍｇ（１．００１ｍｍｏｌ）の４−ニトロフェニルクロロホルマート５、４−エチニルアニリン１１８ｍｇ（１．００１ｍｍｏｌ）およびピリジン０．０８１ｍｌ（１．００１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で室温で１時間攪拌する。ジクロロメタン５ｍｌ中の３５０ｍｇ（１．００１ｍｍｏｌ）の４およびＮ−エチルジイソプロピルアミン０．５１１ｍｌ（３．００３ｍｍｏｌ）を、続いて添加する。得られた懸濁物を室温でさらに２時間攪拌し、次に慣用の仕上げ操作を行って、１８５ｍｇ（４０．５％）の「Ａ１」を得る；ＭＳ−ＥＩ（Ｍ＋）４５７。
【００６８】
以下の化合物を同様にして得る：
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（「Ａ２」）、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（「Ａ３」）、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
【００６９】
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ｍ．ｐ．１９１−１０２°；
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［４−（２−オキソ−１Ｈ−ピラジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド。
【００７０】
例２
以下の化合物を、例１と同様にして得る：
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル］｝−（２Ｒ）−４−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル］｝−（２Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド。
【００７１】
例３
以下の化合物を、例１と同様にして得る：
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［２−フルオロ−４−（５−メチルピラゾール−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［２−フルオロ−４−（５−メチルピラゾール−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［２−フルオロ−４−（５−メチルピラゾール−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［２−フルオロ−４−（５−メチルピラゾール−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［２−フルオロ−４−（３−メチルピラゾール−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［２−フルオロ−４−（３−メチルピラゾール−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［２−フルオロ−４−（３−メチルピラゾール−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［２−フルオロ−４−（３−メチルピラゾール−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド。
【００７２】
例４
以下の化合物を、例１と同様にして得る：
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（「Ａ４−１」）、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［３−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（「Ａ４−２」）、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｓ，４Ｒ）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｓ，４Ｒ）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
【００７３】
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［３−メチル−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［３−メチル−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［３−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［３−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｓ，４Ｒ）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（「Ａ４−３」）、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［２−エトキシカルボニル−１Ｈ−インドール−５−イル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
【００７４】
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［３−メトキシ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（「Ａ４−４」）、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−アリルオキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（「Ａ４−５」）、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−アリルオキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−プロパルギルオキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（「Ａ４−６」）、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−プロパルギルオキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
【００７５】
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［４−（３−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｓ）−４−プロパルギルオキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（「Ａ４−７」）、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［４−（５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［４−（２−メトキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（「Ａ４−８」）、ｍ．ｐ．１０３°、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［２−フルオロ−４−（３−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［２−フルオロ−４−（３−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
【００７６】
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（メトキシエトキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（「Ａ４−９」）、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（メトキシカルボニルメトキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミ（「Ａ４−１０」）、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（カルボキシメトキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（「Ａ４−１１」）、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［４−（６−メチル−３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（「Ａ４−１２」）、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［２−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（メトキシエトキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−［（４−エチニルフェニル）］−２−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（メトキシエトキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド。
【００７７】
薬理学的データ：（受容体への親和性）
【表１】
2006527708.tif 000011
【００７８】
下記例は医薬に関する。
例Ａ：注射バイアル
二回蒸留水３ｌ中の式Ｉで表される活性成分１００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇの溶液のｐＨを、２Ｎ塩酸を用いて６．５に調整し、ろ過滅菌し、注射バイアルに移し、無菌条件下で凍結乾燥させ、無菌条件下に密封する。各注射バイアルは、活性成分５ｍｇを含有する。
例Ｂ：坐薬
式Ｉで表される活性成分２０ｇと大豆レシチン１００ｇおよびカカオ脂１４００ｇとの混合物を、溶融し、型に注入し、冷却させる。各坐薬は、活性成分２０ｍｇを含有する。
【００７９】
例Ｃ：溶液
二回蒸留水９４０ｍｌ中の式Ｉで表される活性成分を１ｇ、ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏを９．３８ｇ、Ｎａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏを２８．４８ｇおよび塩化ベンザルコニウム０．１ｇから溶液を調製する。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１ｌにし、照射により滅菌する。この溶液は点眼剤として使用することができる。
例Ｄ：軟膏
式Ｉで表される活性成分５００ｍｇを、無菌条件下に、ワセリン９９．５ｇと混合する。
例Ｅ：錠剤
式Ｉで表される活性成分１ｋｇ、乳糖４ｋｇ、ジャガイモデンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を慣用の方法で打錠し、各錠剤が活性成分１０ｍｇを含有するように錠剤を形成する。
【００８０】
例Ｆ：被覆錠剤
例Ｅと同様にして錠剤を打錠し、次いでショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび色素のコーティングにより、慣用の方法で被覆する。
例Ｇ：カプセル剤
式Ｉで表される活性成分２ｋｇを、各カプセルが活性成分２０ｍｇを含有するように、慣用の方法で硬質ゼラチンカプセルに導入する。
例Ｈ：アンプル
二回蒸留水６０ｌ中の式Ｉで表される活性成分１ｋｇの溶液をろ過滅菌し、アンプルに移し、無菌条件下に凍結乾燥させ、無菌条件下に密封する。各アンプルは、活性成分１０ｍｇを含有する。
【国際調査報告】
2006527708.tif 000019
2006527708.tif 000020
2006527708.tif 000021
2006527708.tif 000022