(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）：2006527728.tif 000088［式中：  Ｒ１は：2006527728.tif 000089（各々の環は、さらなるヘテロ原子Ｎを含有していてもよく；  Ｚは、任意の置換基ハロゲンであり；  ａｌｋは、アルキレンまたはアルケニレンであり；  Ｔは、Ｓ、ＯまたはＮＨである）から選択される基であり：  Ｒ２は、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキルＣＯＮＲａＲｂ、−Ｃ１−３アルキルＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−３アルキルモルホリノ、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルまたは−Ｃ１−３アルキルＣＯ２Ｈであり；  ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、−Ｃ１−６アルキルであるか、あるいは、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、−Ｃ１−４アルキルにより置換されていてもよく、Ｏ、ＮまたはＳから選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい、５、６または７員の非芳香族ヘテロサイクリック環を形成し、該Ｓヘテロ原子は、任意に、Ｏにより置換されていてもよく、すなわち、Ｓ（Ｏ）ｎであり；  ｎは、０〜２であり；  Ｘは、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−４アルケニル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ０−４アルキルＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択される０〜２個の基により置換されていてもよいフェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５または６員の芳香族ヘテロサイクリック基であり；  Ｒｅは、水素または−Ｃ１−６アルキルであり；  Ｒｆは、−Ｃ１−６アルキルであり；  Ｙは存在しないか、あるいは−Ｃ１−３アルキレン−であり；  Ｒ３は、水素または−Ｃ１−６アルキルであり；  Ｒ４は、−Ｃ３−４アルケニル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ１−３アルキル、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲｃＲｄ、−ＣＨ２ＣＯＮＲｃＲｄ、−Ｃ１−４アルキルにより置換されていてもよい、フェニルまたはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５または６員の芳香族または非芳香族ヘテロサイクリック基であり；  ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、−Ｃ１−６アルキル、またはそれらが結合しているＮ原子と一緒になって、−Ｃ１−４アルキルにより置換されていてもよく、Ｏ、ＮまたはＳから選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい５、６または７員の非芳香族ヘテロサイクリック環を形成する］で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。また、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法、式（Ｉ）で示される化合物を含有する医薬組成物および医薬、特に、Ｘａ因子阻害剤が関与する臨床症状の改善に用いられる式（Ｉ）で示される化合物に関する。
2006527728.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006527728.tif 000082
［式中：
Ｒ１は：
【化２】
2006527728.tif 000083
（各々の環は、さらなるヘテロ原子Ｎを含有していてもよく；
Ｚは、任意の置換基ハロゲンであり；
ａｌｋは、アルキレンまたはアルケニレンであり；
Ｔは、Ｓ、ＯまたはＮＨである）
から選択される基であり：
Ｒ２は、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキルＣＯＮＲａＲｂ、−Ｃ１−３アルキルＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−３アルキルモルホリノ、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルまたは−Ｃ１−３アルキルＣＯ２Ｈであり；
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、−Ｃ１−６アルキルであるか、あるいは、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、−Ｃ１−４アルキルにより置換されていてもよく、Ｏ、ＮまたはＳから選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい、５、６または７員の非芳香族ヘテロサイクリック環を形成し、該Ｓヘテロ原子は、任意に、Ｏにより置換されていてもよく、すなわち、Ｓ（Ｏ）ｎであってもよく；
ｎは、０〜２であり；
Ｘは、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−４アルケニル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ０−４アルキルＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択される０〜２個の基により置換されていてもよいフェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５または６員の芳香族ヘテロサイクリック基であり；
Ｒｅは、水素または−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒｆは、−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｙは存在しないか、あるいは−Ｃ１−３アルキレン−であり；
Ｒ３は、水素または−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、−Ｃ３−４アルケニル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ１−３アルキル、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲｃＲｄ、−ＣＨ２ＣＯＮＲｃＲｄ、−Ｃ１−４アルキルにより置換されていてもよい、フェニルまたはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５または６員の芳香族または非芳香族ヘテロサイクリック基であり；
ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、−Ｃ１−６アルキル、またはそれらが結合しているＮ原子と一緒になって、−Ｃ１−４アルキルにより置換されていてもよく、Ｏ、ＮまたはＳから選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい５、６または７員の非芳香族ヘテロサイクリック環を形成する］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項２】
Ｒ１が：
【化３】
2006527728.tif 000084
［各々の環が、さらなるヘテロ原子Ｎを含有していてもよく；
Ｚは、任意の置換基ハロゲンであり；
ａｌｋは、アルキレンまたはアルケニレンであり；
Ｔは、Ｓ、ＯまたはＮＨである］
から選択される、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項３】
Ｒ２が水素である、請求項１または請求項２記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項４】
Ｘが、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキルまたは−ＮＲａＲｂから選択される０〜２個の基により置換されていてもよい、フェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５または６員の芳香族ヘテロサイクリック基である、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項５】
Ｙが存在しないか、あるいは、Ｃ１−２アルキレンである、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項６】
Ｒ３が水素またはメチルである、請求項１〜５いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項７】
Ｒ４が、−Ｃ３−４アルケニル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲｃＲｄ、−ＣＨ２ＣＯＮＲｃＲｄ、−Ｃ１−４アルキルにより置換されていてもよい、フェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する、５または６員の芳香族ヘテロサイクリック基である、請求項１〜６いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項８】
４−［３−（｛［（１Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−１−プロパン−１−イル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］ベンズアミド；
４−［３−（｛［（１Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−１−プロパン−１−イル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−［３−（｛［（１Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−１−プロパン−１−イル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）ベンズアミド；
４−［３−（｛［（１Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−１−プロパン−１−イル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］ベンズアミド；
４−［３−（｛［（１Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−１−プロパン−１−イル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルオキシ）エチル］ベンズアミド；
４−［３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（３−ピリジニル）エチル］ベンズアミド；
４−［３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）ベンズアミド；
４−［３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−フルオロ−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）ベンズアミド；
４−［３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−フルオロ−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）ベンズアミド；
４−［３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−［３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−フルオロ−Ｎ−（フェニルメチル）ベンズアミド；
４−［３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルオキシ）エチル］ベンズアミド；
４−［３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−［３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］ベンズアミド；
４−［３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−２−プロパン−１−イルベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−［３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−［３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）ベンズアミド；
４−［３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）エチル］ベンズアミド；
４−［３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−フルオロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−［３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−フルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−［３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル］ベンズアミド；
４−［３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル］ベンズアミド；
Ｎ−（｛４−［３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−フルオロフェニル｝カルボニル）−Ｎ−メチルグリシン；
Ｎ−（｛４−［３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−フルオロフェニル｝カルボニル）グリシン；
４−（３−｛［（６−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−（３−｛［（６−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−３−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］ベンズアミド；
４−（３−｛［（６−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−３−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（３−ピリジニル）エチル］ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノエチル）−４−（３−｛［（６−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−［３−（｛［（１Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−１−プロパン−１−イル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−［３−（｛［（１Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−１−プロパン−１−イル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（３−ピリジニル）エチル］ベンズアミド；
４−［３−（｛［（１Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−１−プロパン−１−イル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−フルオロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−（３−｛［（６−クロロ−２−ナフタレニル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−３−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］ベンズアミド；
から選択される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項９】
治療において用いるための、請求項１〜８いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項１０】
請求項１〜８いずれか１項記載の化合物および／またはその医薬上許容される誘導体を、医薬担体および／または賦形剤と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１１】
Ｘａ因子阻害剤により改善されやすい症状を患っている患者の治療に用いるための医薬の製造における、請求項１〜８いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用。
【請求項１２】
Ｘａ因子阻害剤により改善されやすい症状を患っている患者の治療方法であって、有効量の請求項１〜８いずれか１項記載の化合物および／またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法。
【請求項１３】
式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって：
（ａ）式（ＩＩ）で示される化合物またはその酸付加塩を、Ｖが適当な脱離基である、式（ＩＩＩ）：
【化４】
2006527728.tif 000085
で示される化合物と反応させること、
または：
（ｂ）式（ＸＩＩＩ）で示される化合物を、式（ＶＩ）：
【化５】
2006527728.tif 000086
で示される化合物と反応させること、
（ｃ）Ｒ２が水素である式（Ｉ）で示される化合物を、式（ＸＶＩＩ）：
【化６】
2006527728.tif 000087
［式中、Ｒ２は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキルＣＯＮＲａＲｂ、−Ｃ１−３アルキルＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−３アルキルモルホリノまたは−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルであり、Ｔは適当な脱離基である］
で示される化合物と反応させること、ついで、任意に、適当な場合アルキル保護基を除去すること、
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規な群の化学物質、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、および医薬におけるそれらの使用、特に、Ｘａ因子阻害剤を必要とする臨床症状の改善における使用に関する。
【０００２】
発明の背景
Ｘａ因子は、トリプシン様セリンプロテアーゼ群の酵素の一員である。これは、凝固カスケードにおける主要な酵素である。Ｘａ因子および第Ｖａ因子のカルシウムイオンおよびリン脂質との一対一の結合により、プロトロンビンはトロンビンに変換させられる。トロンビンは、可溶性血漿タンパク質であるフィブリノーゲンを不溶性フィブリンに変換させることによって、血液凝固のメカニズムにおいて中心的な役割を果たす。該不溶性フィブリンマトリックスは、初期の止血プラグを安定化させるために必要である。多くの有意な疾病状態は異常な止血に関連している。冠動脈脈管構造に関して、確立されたアテローム性動脈硬化性プラークの破裂による異常な血栓形成は急性心筋梗塞および不安定狭心症の主な原因である。閉塞性冠動脈血栓症の血栓溶解療法および経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）による治療は、共に、直ちに回復させなければならない患部血管の急性血栓性再閉鎖を伴うことが多い。静脈脈管構造に関しては、下肢または腹部に大手術を受けている患者は、高い割合で、患部下肢への血流の減少および肺塞栓症になり易い素因を生じ得る静脈脈管構造における血栓形成を被る。播種性血管内凝固症候群は、一般的には、敗血症性ショック、ある種のウイルス感染および癌の間に両血管系内で生じ、凝固因子の急速な消費、および脈管構造の至るところで生じて広範な臓器不全を誘発する生命を危うくする血栓の形成を引き起こす全身性凝固によって特徴付けられる。トロンビンは、フィブリンに富む血餅の形成におけるその直接的な役割以外に、脈管構造および血液内の多くの細胞成分に深刻な生体制御学的影響を与えることが報告された（Shuman, M.A., Ann. NY Acad. Sci., 405: 349 (1986)）。
【０００３】
Ｘａ因子阻害剤は、急性の血管疾患、例えば、急性冠動脈症候群（例えば、心筋梗塞および不安定狭心症の一次予防および二次予防、およびプロトロンビン続発性関連心筋梗塞または心不全）、血栓塞栓症、血栓溶解療法および経皮経管冠動脈形成術に不随する急性血管閉鎖、一過性脳虚血発作、肺塞栓症、深部静脈血栓、末梢動脈閉塞の治療、血管管腔狭小化（再狭窄）の予防、および心房細動に付随する血栓塞栓性現象（例えば、脳卒中）の予防において有用であり得る。また、Ｘａ因子阻害剤は、遺伝学的に動脈血栓症または種々の血栓症にかかりやすい患者および血栓症になりやすい関連疾患（例えば、２型糖尿病）を患っている患者の血栓症および合併症の予防に有用でありうる。トロンビンは、肺線維芽細胞増殖に寄与することが報告されており、かくして、Ｘａ因子阻害剤は、いくつかの肺線維性疾患の治療に有用である。また、Ｘａ因子阻害剤は、凝固を抑制し、かくして、フィブリン沈着およびそれと同時に起こる転移の促進を防止しすることにより、腫瘍転移の治療にも有用でありうる。また、Ｘａ因子阻害剤は、プロテアーゼ活性化受容体（ＰＡＲ１および２）のＦＸａ介在活性化を阻害することにより、抗炎症剤としても有用性を有しうる。また、Ｘａ因子阻害剤は、血小板活性化を抑制することにより、抗アテローム性動脈硬化剤として有用性を有しうる。トロンビンは、神経突起退縮を誘発し得、かくして、Ｘａ因子阻害剤は、パーキンソン病およびアルツハイマー病のような神経性疾患において有用であり得る。また、Ｘａ因子阻害剤は、全血の調製、貯蔵、分別または使用に関連して、抗凝固剤として有用性を有しうる。それらは、また、血栓溶解剤と組み合わせて使用して低用量での血栓溶解剤の使用を可能にすることも報告されている。
【０００４】
発明の記載
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2006527728.tif 000003
［式中：
Ｒ１は：
【化２】
2006527728.tif 000004
（各々の環は、さらなるヘテロ原子Ｎを含有していてもよく；
Ｚは、任意の置換基ハロゲンであり；
ａｌｋは、アルキレンまたはアルケニレンであり；
Ｔは、Ｓ、ＯまたはＮＨである）
から選択される基であり：
Ｒ２は、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキルＣＯＮＲａＲｂ、−Ｃ１−３アルキルＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−３アルキルモルホリノ、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルまたは−Ｃ１−３アルキルＣＯ２Ｈであり；
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、−Ｃ１−６アルキルであるか、あるいは、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、−Ｃ１−４アルキルにより置換されていてもよく、Ｏ、ＮまたはＳから選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい、５、６または７員の非芳香族ヘテロサイクリック環を形成し、該Ｓヘテロ原子は、任意に、Ｏにより置換されていてもよく、すなわち、Ｓ（Ｏ）ｎであってもよく；
ｎは、０〜２であり；
Ｘは、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−４アルケニル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ０−４アルキルＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択される０〜２個の基により置換されていてもよいフェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５または６員の芳香族ヘテロサイクリック基であり；
Ｒｅは、水素または−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒｆは、−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｙは存在しないか、あるいは−Ｃ１−３アルキレン−であり；
Ｒ３は、水素または−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、−Ｃ３−４アルケニル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ１−３アルキル、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲｃＲｄ、−ＣＨ２ＣＯＮＲｃＲｄ、−Ｃ１−４アルキルにより置換されていてもよい、フェニルまたはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５または６員の芳香族または非芳香族ヘテロサイクリック基であり；
ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、−Ｃ１−６アルキルであるか、あるいはそれらが結合しているＮ原子と一緒になって、−Ｃ１−４アルキルにより置換されていてもよく、Ｏ、ＮまたはＳから選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい５、６または７員の非芳香族ヘテロサイクリック環を形成する］
で示される化合物および／またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【０００５】
本発明のさらなる態様は：
−本発明の化合物を、医薬担体および／または賦形剤と一緒に含む医薬組成物：
−治療において用いるための本発明の化合物：
−Ｘａ因子阻害剤により改善されやすい症状を患っている患者の治療用の医薬の製造における本発明の化合物の使用：
−Ｘａ因子阻害剤により改善されやすい症状を患っている患者の治療方法であって、治療的に有効な量の本発明の化合物を投与することを含む方法：
である。
【０００６】
本発明の一の態様において、Ｒ１は：
【化３】
2006527728.tif 000005
［各々の環はさらなるヘテロ原子Ｎを含有していてもよく；
Ｚは、任意の置換基ハロゲンであり；
ａｌｋは、アルキレンまたはアルケニレンであり；
Ｔは、Ｓ、ＯまたはＮＨである］
から選択される基である。
【０００７】
他の態様において、Ｒ１は：
【化４】
2006527728.tif 000006
［各々の環はさらなるヘテロ原子Ｎを含有していてもよく；
Ｚは、任意の置換基ハロゲンであり；
ａｌｋは、アルキレンまたはアルケニレンであり；
Ｔは、Ｓ、ＯまたはＮＨである］
から選択される基である。
【０００８】
本発明の別の態様において、Ｒ１は：
【化５】
2006527728.tif 000007
［各々の環はさらなるヘテロ原子Ｎを含有していてもよく；
Ｚは、任意の置換基ハロゲンであり；
ａｌｋは、アルキレンまたはアルケニレンであり；
Ｔは、Ｓ、ＯまたはＮＨである］
から選択される基である。
【０００９】
他の態様において、Ｒ１は：
【化６】
2006527728.tif 000008
［Ｚは、任意の置換基ハロゲンであり；
ａｌｋは、アルキレンまたはアルケニレンであり；
Ｔは、Ｓ、ＯまたはＮＨである］
から選択される基である。
【００１０】
本発明の別の態様において、Ｒ１は：
【化７】
2006527728.tif 000009
［各々の環はさらなるヘテロ原子Ｎを含有していてもよく；
Ｚは、任意の置換基ハロゲンであり；
ａｌｋは、アルキレンまたはアルケニレンであり；
Ｔは、Ｓ、ＯまたはＮＨである］
から選択される基である。
【００１１】
他の態様において、Ｒ１は：
【化８】
2006527728.tif 000010
［Ｚは、任意の置換基ハロゲンであり；
ａｌｋは、アルキレンまたはアルケニレンである］
から選択される基である。
【００１２】
本発明の一の態様において、ＴはＳである。
本発明の一の態様において、Ｒ２は水素である。
本発明の一の態様において、ＲａおよびＲｂは、独立して、水素または−Ｃ１−６アルキルである。
【００１３】
本発明の一の態様において、Ｘは、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキルまたは−ＮＲａＲｂから選択される０〜２個の基により置換されていてもよい、フェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５または６員の芳香族ヘテロサイクリック基である。他の態様において、Ｘは、ハロゲンにより置換されているフェニルである。他の態様において、Ｘは、フッ素により置換されているフェニルである。
【００１４】
本発明の一の態様において、Ｙは、存在しないか、あるいはＣ１−２アルキレンである。
本発明の一の態様において、Ｒ３は、水素またはメチルである。他の態様において、Ｒ３はメチルである。
【００１５】
本発明の一の態様において、Ｒ４は、−Ｃ３−４アルケニル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲｃＲｄ、−ＣＨ２ＣＯＮＲｃＲｄ、−Ｃ１−４アルキルにより置換されていてもよい、フェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５または６員の芳香族ヘテロサイクリック基である。他の態様において、Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲｃＲｄである。
本発明の一の態様において、ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、メチルであるか、あるいは、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、ピロリジンを形成する。他の態様において、ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素またはメチルである。
【００１６】
本発明が上記した種々の本発明の態様のすべての組み合わせを包含することは理解される。
式（Ｉ）で示される化合物は、キラル（不斉）中心を含有する。個々の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。本発明の一の態様において、立体化学は、２−オキソピロリジン環の３位で（Ｓ）である（＊）。
【００１７】
本明細書で用いられる場合、「アルキル」なる用語は、直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基を意味する。アルキル基の例としては、メチル（−ＣＨ３）、エチル（−Ｃ２Ｈ５）、プロピル（−Ｃ３Ｈ７）およびブチル（−Ｃ４Ｈ９）が挙げられる。
本明細書で用いられる場合、「アルキレン」なる用語は、直鎖および分枝鎖の飽和炭化水素リンカー基を意味する。アルキレン基の例としては、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）およびプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）が挙げられる。
【００１８】
本明細書で用いられる場合、「アルケニレン」なる用語は、直鎖および分枝鎖の不飽和炭化水素リンカー基であって、不飽和が、二重結合としてのみ存在する基を意味する。アルケニレン基の例としては、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）およびプロペニレン（−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−）が挙げられる。
【００１９】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロサイクリック基」なる用語は、窒素、硫黄および酸素原子から選択される１個以上のヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい環を意味する。ヘテロサイクルは、芳香族または非芳香族であってもよく、すなわち、飽和、部分的または完全に不飽和であってもよい。５員の基の例としては、チエニル、フラニル、ピロリジニルチアゾリル、オキサゾリルおよびイミダゾリルが挙げられる。６員の基の例としては、ピリジル、ピペリジニル、ピリミジニルおよびモルホリニルが挙げられる。７員の基の例としては、ヘキサメチレンイミニルが挙げられる。ある種のヘテロサイクリック基、例えば、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジルおよびピリミジニルは、分子の他の部にＣ−結合していてもよい。他のヘテロサイクリック基、例えばピロリジニル、イミダゾリル、ピペリジル、モルホリニルおよびヘキサメチレンイミニルは、分子の他の部分にＣ結合またはＮ結合していてもよい。
【００２０】
本明細書で用いられる場合、「ハロゲン」なる用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子を意味する。
【００２１】
本明細書で用いられる場合、「医薬上許容される」なる用語は、医薬的使用に適した化合物を意味する。
本明細書で使用する場合、「医薬上許容される誘導体」なる用語は、レシピエントに投与されると式（Ｉ）で示される化合物またはその活性代謝物もしくは残基を（直接または間接的に）提供する能力を有する式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグ、例えば、エステルまたはカルバメート、またはかかるプロドラッグの塩もしくは溶媒和物を意味する。代表的な医薬上許容される誘導体は、塩、溶媒和物、エステルおよびカルバメートである。特に代表的な医薬上許容される誘導体は、塩、溶媒和物およびエステルである。さらにより代表的な医薬上許容される誘導体は塩および溶媒和物である。
【００２２】
本発明の適当な塩としては、有機および無機の酸および塩基で形成されるものが挙げられる。医薬上許容される酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸のような鉱酸；ならびにクエン酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、コハク酸、シュウ酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびイセチオン酸のような有機酸から形成されるものが挙げられる。代表的な医薬上許容される塩としては、塩酸、トリフルオロ酢酸およびギ酸から形成される塩が挙げられる。本発明の一の態様において、医薬上許容される塩は、ギ酸塩である。
【００２３】
有機化学の分野における当業者は、多くの有機化合物がそれらを反応させるかまたはそれらを沈殿または結晶化させる溶媒と複合体を形成し得ることを理解するであろう。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られている。式（Ｉ）で示される化合物の溶媒和物は本発明の範囲内である。
【００２４】
医薬における使用に適当な式（Ｉ）で示される化合物の塩および溶媒和物は、対イオンまたは会合溶媒が医薬上許容されるものである。しかしながら、医薬上許容されない対イオンまたは会合溶媒を有する塩および溶媒和物は、例えば、式（Ｉ）で示される他の化合物ならびにそれらの医薬上許容される塩および溶媒和物の製造における中間体としての使用に関して、本発明の範囲内である。
【００２５】
本明細書で使用する場合、「プロドラッグ」なる用語は、体内で、例えば、血液中での加水分解により、医薬効果を及ぼすその活性形態に変換される化合物を意味する。医薬上許容されるプロドラッグは、T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche. ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987、および D. Fleisher, S. Ramon and H. Barbra 「Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs」, Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130に記載されている（各々、出典明示により本明細書の記載とする）。
【００２６】
プロドラッグは、該プロドラッグを患者に投与した場合に、構造式（Ｉ）で示される化合物をインビボで放出する、いずれもの共有結合した担体である。プロドラッグは、一般的には、修飾が、慣用的な操作またはインビボで開裂され、親化合物を生成するような方法で、官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグは、例えば、ヒドロキシルまたはアミン基が、患者に投与さた場合に、開裂してヒドロキシルまたはアミン基を形成するいずれかの基に結合した本発明の化合物である。
【００２７】
エステルは、それ自体で活性であり得、および／または、ヒトの体内でのインビボ条件下で加水分解可能である。適当な医薬上許容されるインビボ加水分解性エステル基としては、ヒトの体内で容易に分解して親酸またはその塩を残すものが挙げられる。エステルは、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）基またはヒドロキシル（−ＯＨ）基のいずれかにおいて、対応するアルコール、酸、酸クロライド、無水物またはアミドとの反応を含む当該分野でよく知られた方法により形成することができる。代表的なエステルは、Ｃ１−６アルキルエステル、例えば、メチルエステル、エチルエステル等である。
【００２８】
本発明の好ましい化合物は以下のものを含む：
４−［３−（｛［（１Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−１−プロパン−１−イル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］ベンズアミド；
４−［３−（｛［（１Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−１−プロパン−１−イル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−［３−（｛［（１Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−１−プロパン−１−イル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）ベンズアミド；
４−［３−（｛［（１Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−１−プロパン−１−イル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］ベンズアミド；
４−［３−（｛［（１Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−１−プロパン−１−イル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルオキシ）エチル］ベンズアミド；
４−［３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（３−ピリジニル）エチル］ベンズアミド；
４−［３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）ベンズアミド；
４−［３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−フルオロ−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）ベンズアミド；
４−［３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−フルオロ−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）ベンズアミド；
４−［３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−［３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−フルオロ−Ｎ−（フェニルメチル）ベンズアミド；
４−［３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルオキシ）エチル］ベンズアミド；
４−［３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−［３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］ベンズアミド；
４−［３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−２−プロパン−１−イルベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−［３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−［３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）ベンズアミド；
４−［３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）エチル］ベンズアミド；
４−［３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−フルオロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−［３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−フルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−［３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル］ベンズアミド；
４−［３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル］ベンズアミド；
Ｎ−（｛４−［３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−フルオロフェニル｝カルボニル）−Ｎ−メチルグリシン；
Ｎ−（｛４−［３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−フルオロフェニル｝カルボニル）グリシン；
４−（３−｛［（６−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−（３−｛［（６−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−３−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］ベンズアミド；
４−（３−｛［（６−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−３−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（３−ピリジニル）エチル］ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノエチル）−４−（３−｛［（６−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−［３−（｛［（１Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−１−プロパン−１−イル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−［３−（｛［（１Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−１−プロパン−１−イル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（３−ピリジニル）エチル］ベンズアミド；
４−［３−（｛［（１Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−１−プロパン−１−イル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−フルオロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−Ｎ−メチルベンズアミド；および
４−（３−｛［（６−クロロ−２−ナフタレニル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−３−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］ベンズアミド；
を含む。
【００２９】
本発明の化合物は有利な性質を示すことができ、それらは、類似の公知化合物に比べて、より効果があるか、より高い選択性を示すか、副作用がほとんどないか、作用の持続時間がより長いか、好ましい経路により生物がより利用可能であるか、または、他のより望ましい性質を有し得る。
【００３０】
式（Ｉ）で示される化合物は、Ｘａ因子阻害剤であり、Ｘａ因子阻害剤の投与によって寛解され易い臨床症状の治療に有用である。かかる症状としては、急性の血管疾患、例えば、急性冠動脈症候群（例えば、心筋梗塞および不安定狭心症の一次予防および二次予防、およびプロトロンビン続発性関連心筋梗塞および心不全の治療）、血栓塞栓症、血栓溶解療法および経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）に付随する急性血管閉鎖、一過性脳虚血発作、肺塞栓症、深部静脈血栓、末梢動脈閉塞が挙げられ、また、血管管腔狭小化（再狭窄）の予防、および心房細動に付随する血栓塞栓性現象（例えば、脳卒中）の予防；遺伝学的に動脈血栓症または種々の血栓症にかかりやすい患者および血栓症になりやすい関連疾患（例えば、２型糖尿病）を患っている患者の血栓症および合併症の予防；肺線維症の治療；腫瘍転移の治療；炎症；アテローム性動脈硬化症；パーキンソン病およびアルツハイマー病のような神経性疾患；カサバッハ−メリット症候群；溶血尿毒症症候群；内皮機能不全；例えば、透析、血液濾過、バイパスおよび血液製剤貯蔵における体外血液のための抗凝固剤として；血栓形成のリスクを減少させる際のプロテーゼ、人工弁およびカテーテルのような侵入型デバイスのコーティングにおいても有用である。
【００３１】
したがって、本発明の一の態様は、Ｘａ因子阻害剤を必要とする、医療において使用するための、特に、ヒトを含む哺乳動物における臨床症状の改善において使用するための式（Ｉ）で示される化合物および／またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【００３２】
他の態様において、本発明は、Ｘａ因子阻害剤によって改善され易い症状に罹患している、ヒトを含む哺乳動物の治療および／または予防のための方法であって、式（Ｉ）で示される化合物および／またはその医薬上許容される誘導体の有効量を該対象体に投与することを含む方法を提供する。
【００３３】
他の態様において、本発明は、Ｘａ因子阻害剤によって改善され易い症状の治療用および／または予防用の薬物の製造のための式（Ｉ）で示される化合物および／またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
【００３４】
本発明の一の態様において、Ｘａ因子阻害剤によって改善され易い症状は、急性冠動脈症候群（例えば、心筋梗塞および不安定狭心症の一次予防および二次予防、およびプロトロンビン続発性関連心筋梗塞および心不全の治療）、肺塞栓症、血栓溶解療法および経皮経管冠動脈形成術に付随する急性血管閉鎖、一過性虚血性発作、肺塞栓症、深部静脈血栓、末梢動脈閉塞症のような急性血管疾患の治療、血管管腔狭小化（再狭窄）の予防および心房細動に付随する血栓塞栓性現象（例えば、脳卒中）の予防から選択される。
【００３５】
他の態様において、Ｘａ因子阻害剤によって改善され易い症状は、急性冠動脈症候群（例えば、心筋梗塞および不安定狭心症の一次予防および二次予防、およびプロトロンビン続発性関連心筋梗塞および心不全の治療）、肺塞栓症、深部静脈血栓の治療、および心房細動に付随する血栓塞栓性現象（例えば、脳卒中）の予防から選択される。
【００３６】
治療には、急性の治療または予防および確立された症状の軽減が挙げられることが理解されるであろう。
【００３７】
治療における使用のために、本発明の化合物をそのままの化学物質として投与することが可能である場合、該活性成分を医薬処方として与えるのが好ましい。
【００３８】
さらなる態様において、本発明は、少なくとも１種類の式（Ｉ）で示される化合物および／またはその医薬上許容される誘導体、ならびに医薬上許容される担体および／または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。該担体および／または賦形剤は、該製剤の他の成分と適合し、かつ、そのレシピエントに有害ではないという意味で「許容」されなければならない。
【００３９】
したがって、本発明は、さらに、少なくとも１種類の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体、ならびに医薬上許容される担体および／または賦形剤を含む医薬処方を提供する。該担体および／または賦形剤は、該製剤の他の成分と適合し、かつ、そのレシピエントに有害ではないという意味で「許容」されなければならない。
【００４０】
別の態様において、本発明は、療法において使用するための、特に、Ｘａ因子阻害剤によって改善され易い症状に罹患しているヒトまたは動物対象体の治療において使用するための、活性成分として少なくとも１種類の式（Ｉ）で示される化合物および／またはその医薬上許容される誘導体、ならびに医薬上許容される担体および／または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００４１】
さらに、本発明は、少なくとも１種類の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を医薬上許容される担体または賦形剤と一緒に混合することを含む、医薬組成物の製造方法を提供する。
【００４２】
本発明に従って使用するための化合物は、経口投与、頬側投与、非経口投与、局所投与、直腸投与もしくは経皮投与用に、または（口または鼻のいずれかによる）吸入もしくはインサフレーションによる投与に適した剤形で処方される。
【００４３】
経口投与については、医薬組成物は、例えば、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のような医薬上許容される賦形剤を用いて慣用手段により調製される錠剤またはカプセル剤の剤形を取り得る。錠剤は、当該技術分野にて周知の方法によりコーティングされ得る。経口投与用液体製剤は、例えば、液剤、シロップ剤または懸濁剤の剤形を取り得るか、またはそれらは、使用前に水または他の適当なビヒクルで復元するための乾燥製剤として提供され得る。かかる液体製剤は、好ましくは、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または硬化植物脂肪）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）、非水性ビヒクル（例えば、扁桃油、油性エステル、エチルアルコールまたは精製植物油）、および保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸）のような医薬上許容される添加剤を用いて慣用手段によって調製され得る。該製剤は、また、適宜、緩衝塩、フレーバー、着色料および甘味料を含有し得る。
【００４４】
経口投与用製剤は、活性化合物が制御／持続放出されるように適当に処方され得る。
【００４５】
頬側投与に関しては、当該組成物は、慣用手段で処方される錠剤またはロゼンジ剤の剤形を取り得る。
【００４６】
本発明の化合物は、注射による、例えば、ボーラス注射または持続注入による非経口投与のために処方され得る。注射用製剤は、保存剤を添加した、１回投与型剤形で、例えば、アンプルで、または複数回投与容器で提供され得る。当該組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤または乳剤のような剤形を取り得、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤のような処方剤を含有し得る。別法として、活性成分は、使用前に、適当なビヒクル、例えば、滅菌無パイロジェン水で復元するための散剤の剤形であり得る。
【００４７】
本発明の化合物は、インサフレーションおよび吸入による局所投与のために処方され得る。例えば、局所投与のための製剤の種類の例としては、吸入器またはインサフレーターにおいて使用するためのスプレー剤およびエアゾール剤が挙げられる。
【００４８】
外用散剤は、適当な散剤基剤、例えば、ラクトース、タルクまたはデンプンの助けをかりて形成される。スプレー組成物は、水性液剤もしくは懸濁剤として、または適当な噴射剤を使用して定量型吸入器のような加圧パックから送達されるエアゾール剤として処方され得る。
【００４９】
本発明の化合物は、また、例えば、慣用的な坐剤基剤（例えば、カカオ脂または他のグリセリド）を含有する、坐剤または停留浣腸剤のような直腸組成物中に処方され得る。
【００５０】
上記製剤に加えて、当該化合物は、また、デポー製剤として処方され得る。かかる長時間作用性製剤は、埋め込み（例えば、皮下、経皮または筋肉内）により、または筋肉注射により投与され得る。かくして、例えば、本発明の化合物は、適当な高分子物質または疎水性物質（例えば、許容される油中のエマルションとして）またはイオン交換樹脂を用いて、またはやや難溶性の誘導体として、例えば、やや難溶性の塩として処方され得る。
【００５１】
ヒト（体重約７０ｋｇ）への投与のための本発明の化合物の提唱される投与量は、遊離塩基の重量として表して、１回投与量あたり活性成分０．１ｍｇ〜１ｇ、例えば、１ｍｇ〜５００ｍｇである。該１回投与量は、例えば、１日１〜４回投与され得る。該投与量は投与経路によって異なるであろう。患者の年齢および体重ならびに治療しようとする症状の重篤度によって投与量をルーチン的に変動させる必要があることが理解されよう。該投与量は、投与経路によって異なるであろう。正確な投与量および投与経路は、最終的には、主治医または獣医の裁量による。
【００５２】
式（Ｉ）で示される化合物は、また、他の治療剤と組み合わせて使用され得る。かくして、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）で示される化合物および／またはその医薬上許容される誘導体ならびに１種以上のさらなる治療剤を含む組合せを提供する。
【００５３】
式（Ｉ）で示される化合物および／またはその医薬上許容される誘導体が、第２の治療剤と組み合わせて使用される場合、各化合物の投与量は、当該化合物が単独で使用される場合のものとは異なってよい。適当な投与量は、当業者によって容易に認識されるであろう。本発明の化合物の、治療に使用するために必要な量は、治療される症状の性質、ならびに患者の年齢および状態によって異なるであろうし、最終的には、主治医または獣医の裁量による。本発明の化合物は、他の抗血栓剤（例えば、トロンビン阻害剤、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、プロスタサイクリン模倣薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、フィブリノーゲンアンタゴニスト、血栓溶解剤、例えば、組織プラスミノーゲンアクチベーターおよびストレプトキナーゼ、非ステロイド抗炎症薬、例えば、アスピリン等）、抗高血圧剤（例えば、アンギオテンシン−変換酵素阻害剤、アンギオテンシン−ＩＩ受容体アンタゴニスト、ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤、β−遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、ＰＤＥ阻害剤、アルドステロン遮断薬）、抗−アテローム性動脈硬化／異常脂質血症（例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤）および抗不整脈剤と組み合わせて使用され得る。
【００５４】
上記組合せは、好都合には、医薬処方の剤形で使用するために提供され得、かくして、上記にて定義したような組合せおよび少なくとも１つの医薬上許容される担体および／または賦形剤を含む医薬処方は本発明のさらなる態様を構成する。かかる組合せの個々の成分は、慣用経路により別々のまたは組み合わせた医薬処方において連続的にまたは同時に投与され得る。
【００５５】
投与が逐次的である場合、まず、当該Ｘａ因子阻害剤または第２の治療剤のいずれかを投与することができる。投与が同時である場合、該組合せは、同一または異なる医薬組成物にて投与され得る。
【００５６】
同一の製剤中にて配合される場合、２つの化合物は安定であり、互いにおよび他の処方成分と適合することが理解されよう。別々に処方される場合、それらは、好都合には、当該技術分野においてかかる化合物について知られているような方法で、好都合な処方物にて提供され得る。
【００５７】
式（Ｉ）で示される化合物および／またはその医薬上許容される誘導体は、以下に記載する方法により製造され得る。該方法は、本発明のさらなる態様を構成する。以下の記載において、基は、特記しない限り、式（Ｉ）で示される化合物について上記にて定義したとおりである。
【００５８】
本発明のさらなる態様により、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）で示される化合物またはその酸付加塩を、Ｖが適当な脱離基、例えばハロゲン化物、例えば塩化物である、式（ＩＩＩ）で示される化合物と反応させることを含む方法を提供する。式（ＩＩ）で示される化合物の遊離塩基を用いる場合、反応は、有利には、塩基、例えばピリジンの存在下、適当な溶媒中、例えばアセトニトリル（ＭｅＣＮ）中、適当には０℃〜室温で行うことができる。式（ＩＩ）で示される化合物の酸付加塩を用いる場合、反応は、有利には、塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在下、適当な溶媒中、例えばＭｅＣＮ中、適当には０℃〜室温で行うことができる。
【００５９】
【化９】
2006527728.tif 000011
【００６０】
Ｘ−ＣＯＮ（Ｒ３）（ＹＲ４）基が、式（ＩＩＩ）で示される化合物に対して活性である基を含有する場合、式（ＩＩ）で示される化合物と式（ＩＩＩ）で示される化合物との反応の前に、かかる基を当該分野でよく知られた方法を用いて保護し、式（ＩＩ）で示される化合物と式（ＩＩＩ）で示される化合物との反応が完了した後に、かかる保護基を標準的な条件下で除去して、式（Ｉ）で示される化合物を得ることができる。
式（ＩＩＩ）で示される化合物は、公知の化合物であるか、あるいは文献に公知の方法または当業者に公知の方法により調製することができる。
【００６１】
式（ＩＩ）で示される化合物は、式（ＩＶ）：
【化１０】
2006527728.tif 000012
［式中、Ｐ１は適当なアミン保護基、例えばＢｏｃ（ｔ−ブチルオキシカルボニル）である］
で示される化合物から、標準的な条件下で保護基を除去することにより調製することができる。例えば、Ｐ１がＢｏｃである場合、保護基の除去は、例えば、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を、溶媒、例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）中、適当には室温で用いることにより行うことができる。上記したように、Ｘ−ＣＯＮ（Ｒ３）（ＹＲ４）基が、式（ＩＩＩ）で示される化合物に対して反応性である場合、式（ＩＩ）で示される化合物の形成前に、かかる基を保護することができる。
【００６２】
式（ＩＶ）で示される化合物は、式（Ｖ）で示される化合物を式（ＶＩ）：
【化１１】
2006527728.tif 000013
で示される化合物またはその酸付加塩と、適当な溶媒中、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在下、カルボン酸活性化剤、例えばＮ−［１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ（ジメチルアミノ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）の存在下、適当には室温にて反応させることにより調製することができる。Ｒ３およびＲ４が、上記反応条件において用いられる試薬に対して活性な基を含有する場合、事前に、当該分野でよく知られた方法を用いてかかる基を保護し、反応の完了後に、標準的な条件下で除去することができることは当業者に理解されるだろう。
式（ＶＩ）で示される化合物は、公知の化合物であるか、あるいは文献に公知の方法または当業者に公知の方法により調製することができる。
【００６３】
式（Ｖ）で示される化合物は、式（ＶＩＩ）：
【化１２】
2006527728.tif 000014
［式中、Ｐ２は適当なカルボン酸保護基、例えばベンジルである］
で示される化合物から、標準的な条件下で保護基を除去することにより調製することができる。例えば、Ｐ２がベンジルである場合、保護基の除去は、適当な触媒、例えば１０％の炭素担持パラジウムを用いて、適当な溶媒、例えばエタノール中、適当には、大気圧および室温で水素化分解することにより行うことができる。
【００６４】
式（ＶＩＩ）で示される化合物は、式（ＶＩＩＩ）：
【化１３】
2006527728.tif 000015
［式中、Ｌは適当な脱離基、例えばヒドロキシルである］
で示される化合物から、環化により調製することができる。例えば、Ｌがヒドロキシル基である場合、閉環は、（ｉ）アリールまたはアルキルホスフィン、例えばトリ−ｎ−ブチルホスフィンおよび（ｉｉ）適当なアゾジカルボキシレート誘導体、例えば１，１’−（アゾジカルボニル）−ジピペリジンの混合物で、適当な溶媒中、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中、適当には０℃〜室温で処理することにより行うことができる。
【００６５】
式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、標準的な保護基により保護されていてもよい式（ＶＩＩＩ）で示される他の化合物を前駆体として用いて相互変換することにより調製することができることは明らかだろう。例えば、ＬがＯＨである式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、Ｌに別の置換基、例えばハロゲン、Ｓ＋ＭｅＲＷ−またはＯＳＯ２Ｒを有する式（ＶＩＩＩ）で示される化合物に、当該分野でよく知られた方法（例えば、Smith, M.B. and March, J., Advanced Organic Chemistry, 5th Edition 2001, John Wiley & Sonsを参照）により変換することができる。一般的に、Ｒは、アルキルまたはアラルキルであり、Ｗは、スルフェートまたはハロゲン化物、特にヨウ化物であるだろう。かかる場合において、閉環は、適当な溶媒、例えばＭｅＣＮ中、塩基で処理することにより行うことができる。
【００６６】
Ｌがヒドロキシル基式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、式（ＩＸ）で示される化合物を、式（Ｘ）：
【化１４】
2006527728.tif 000016
［式中、Ｐ１およびＰ２は、上記と同意義の適当な保護基である］
で示される化合物と反応させることにより調製することができる。反応は、有利には、適当な活性化剤、例えばトリメチルアルミニウムを、適当な溶媒中、例えばＤＣＭ中の式（Ｘ）で示される化合物に、不活性雰囲気、例えば窒素雰囲気下、適当には室温にて添加し、ついで、溶媒、例えばＤＣＭ中の式（ＩＸ）で示される化合物を添加することにより行うことができる。
【００６７】
式（ＩＸ）で示される化合物は、ＨＡが適当な酸、例えば塩酸である式（ＸＩ）で示される化合物から、当業者によく知られた方法を用いて調製することができる。例えば、「Protective groups in organic synthesis」 by T.W. Greene and P.G.M. Wuts (John Wiley & sons 1991)または「Protecting Groups」 by P.J. Kocienski (Georg Thieme Verlag 1994)を参照のこと。
【００６８】
【化１５】
2006527728.tif 000017
式（ＸＩ）で示される化合物は、公知の化合物であるか、あるいは文献に公知の方法または当業者に公知の方法により調製することができる。
【００６９】
式（Ｘ）で示される化合物は、式（ＸＩＩ）：
【化１６】
2006527728.tif 000018
で示される化合物から、当該分野で公知の方法により、例えば、Ｐ２を標準的な条件下で誘導することにより調製することができ、例えば、Ｐ２がベンジルである場合、該反応は、化合物（ＸＩＩ）を臭化ベンジルと、適当な溶媒中、例えばＤＭＦ中、塩基の存在下、例えば炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）の存在下、適当には０℃〜室温で反応させ、ついで、適当な還元剤、例えば塩化スズ（ＩＩ）の存在下、適当な溶媒中、例えば酢酸エチル、適当には還流温度下で還元することにより行うことができる。
式（ＸＩＩ）で示される化合物は、公知の化合物であるか、あるいは文献に公知の方法または当業者に公知の方法により調製することができる。
【００７０】
さらに、Ｒ２が水素である式（Ｉ）で示される化合物の製造方法（Ｂ）であって、式（ＸＩＩＩ）で示される化合物を、式（ＶＩ）：
【化１７】
2006527728.tif 000019
で示される化合物と、適当な溶媒、例えばＤＭＦ中、所望により塩基、例えばＤＩＰＥＡまたはトリエチルアミンの存在下、カルボン酸活性化剤、例えばＴＢＴＵの存在下で反応させることによる方法を提供する。Ｒ３およびＲ４が、上記反応条件において用いる試薬に対して反応性である基を含有する場合、事前に、かかる基を、当該分野でよく知られた方法により保護し、反応が完了した後に、標準的な条件下で除去することができることは当業者に理解されるだろう。
【００７１】
式（ＸＩＩＩ）は、式（ＸＩＶ）で示される化合物またはその酸付加塩を、式（ＩＩＩ）：
【化１８】
2006527728.tif 000020
で示される化合物と、塩基、例えばピリジンの存在下、適当な溶媒中、例えばＭｅＣＮ中、適当には室温にて反応させることにより調製することができる。
【００７２】
式（ＸＩＶ）で示される化合物は、式（ＸＶ）：
【化１９】
2006527728.tif 000021
［式中、Ｐ２はカルボン酸保護基、例えば、ベンジルである］
で示される化合物から、標準的な条件下で保護基を除去することにより調製することができる。例えば、Ｐ２がベンジルである場合、除去は、適当な触媒、例えば２０％の炭素担持水酸化パラジウムを用いて、適当な溶媒、例えばエタノール中、適当には大気圧および室温で、所望により適当な共溶媒、例えば酢酸中で行うことができる。
【００７３】
式（ＸＶ）で示される化合物は、式（ＶＩＩ）で示される化合物から、標準的な条件下で保護基を除去することにより調製することができる。例えば、Ｐ１がＢｏｃである場合、保護基Ｐ１の除去は、標準的な条件下、例えば溶媒、例えばＤＣＭ中のＴＦＡまたはジオキサン中の塩化水素を用いて、適当には室温にて行うことができる。
【００７４】
別法として、式（ＸＩＩＩ）で示される化合物は、式（ＸＶＩ）：
【化２０】
2006527728.tif 000022
［式中、Ｐ２はカルボン酸保護基、例えばベンジルである］
で示される化合物から、標準的な条件下で保護基を除去することにより調製することができる。例えば、Ｐ２がベンジルである場合、保護基の除去は、水酸化物、例えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムの水溶液で、適当な溶媒中、例えばＴＨＦまたはメタノール中、適当には室温〜７０℃で処理することにより行うことができる。
【００７５】
式（ＸＶＩ）で示される化合物は、式（ＸＶ）で示される化合物を、式（ＩＩＩ）で示される化合物と、適当な溶媒、例えばＭｅＣＮ中、塩基、例えばＤＩＰＥＡおよび所望によりピリジンの存在下で反応させることにより調製することができる。
【００７６】
さらに、Ｒ２が水素以外である式（Ｉ）で示される化合物の製造方法（Ｃ）であって、Ｒ２が水素である式（Ｉ）で示される化合物を、式（ＸＶＩＩ）：
【化２１】
2006527728.tif 000023
［式中、Ｒ２は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３アルキルＣＯＮＲａＲｂ、−Ｃ１−３アルキルＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−３アルキルモルホリノまたは−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルであり、Ｔは適当な脱離基、例えばヒドロキシル基から誘導されるものまたはハロゲン化物、例えば臭化物である］
で示される化合物と反応させ、ついで、所望により、アルキル保護基、例えばｔ−ブチルを、標準的な条件下で除去して、Ｒ２がＣ１−３アルキルＣＯ２Ｈで示される化合物を形成することを含む方法を提供する。Ｔがハライドである場合、反応は、適当な有機溶媒、例えばＴＨＦまたはＤＭＦ中、塩基、例えばＬｉＨＭＤＳ（リチウムヘキサメチルジシリルアミド）、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムの存在下、−７８℃〜＋５０℃の範囲で、例えば−７８℃〜室温で行うことができる。Ｔがヒドロキシル基であり、反応は、ミツノブ条件下で行われる（例えば、Hughes, David L.  Progress in the Mitsunobu reaction. A review.  Organic PreparationsおよびProcedures International  (1996), 28(2), 127-64を参照のこと）。例えば、反応は、Ｒ２がＨである式（Ｉ）で示される化合物を、ポリマー支持体に結合した、アリールまたはアルキルホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボキシレート誘導体、例えばジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレートにより、適当な溶媒中、例えばＴＨＦ中処理し、ついで、ＴがＯＨである式（ＸＶＩＩ）で示される化合物を、所望により適当な溶媒中、例えばＴＨＦ中、適当には室温にて添加することにより行うことができる。
【００７７】
Ｘ−ＣＯＮ（Ｒ３）（ＹＲ４）基が、式（ＸＶＩＩ）で示される化合物に対して反応性である基を含有する場合、反応前に、当該分野でよく知られた方法を用いてかかる基を保護し、かかる保護基は、Ｒ２が水素である式（Ｉ）で示される化合物と式（ＸＶＩＩ）で示される化合物との反応が完了した後、標準的な条件下で除去して、Ｒ２が水素以外の置換基である式（Ｉ）で示される化合物得ることができる。
式（ＸＶＩＩ）で示される化合物は、公知の化合物であるか、あるいは文献に公知の方法または当業者に公知の方法により調製することができる。
【００７８】
さらに、水素以外の置換基Ｒ２は、当業者によく知られた方法により種々の中間体の段階において誘導できることは明らかだろう。
【００７９】
さらに、式（ＶＩＩ）で示される化合物の製造方法（Ｄ）であって、式（ＸＶＩＩＩ）：
【化２２】
2006527728.tif 000024
［式中、Ｃ１は適当なカップリング基、例えばハロゲン化物、例えばヨウ化物である］
で示される化合物から、金属触媒、例えば酢酸パラジウムまたは塩化パラジウム、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、適当なアルコール性溶媒、Ｐ２ＯＨ、例えばベンジルアルコール中、所望により、リガンド、例えばトリフェニルホスフィンの存在下、適当には高温、例えば４０〜２００℃、例えば８０〜１２０℃で、一酸化炭素でカルボニル化することによる方法を提供する。
【００８０】
式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物は、式（ＸＩＸ）：
【化２３】
2006527728.tif 000025
［式中、Ｌは、脱離基、例えばヒドロキシルである］
で示される化合物から、環化により調製することができる。例えば、Ｌがヒドロキシル基である場合、閉環は、（ｉ）アリールまたはアルキルホスフィン、例えばトリ−ｎ−ブチルホルフィンおよび（ｉｉ）適当なアゾジカルボキシレート誘導体、例えば１，１’−（アゾジカルボニル）−ジピペリジンの混合物で、適当な溶媒中、例えばＴＨＦ中、適当には０℃〜室温で処理することにより行うことができる。
【００８１】
式（ＸＩＸ）で示される化合物は、標準的な保護基により保護されていてもよい式（ＸＩＸ）で示される他の化合物を前駆体として用いて相互変換することにより調製することができることは明らかだろう。例えば、ＬがＯＨである式（ＸＩＸ）で示される化合物は、Ｌに別の置換基、例えばハロゲン、Ｓ＋ＭｅＲＷ−またはＯＳＯ２Ｒを有する式（ＸＩＸ）で示される化合物に、当該分野でよく知られた方法（例えば、Smith, M.B. and March, J., Advanced Organic Chemistry, 5th Edition 2001, John Wiley & Sonsを参照）により変換することができる。一般的に、Ｒは、アルキルまたはアラルキルであり、Ｗは、スルフェートまたはハロゲン化物、特にヨウ化物であるだろう。かかる場合において、閉環は、適当な溶媒、例えばＭｅＣＮ中、塩基で処理することにより行うことができる。
【００８２】
ＬがＯＨである式（ＸＩＸ）で示される化合物は、式（ＸＸ）：
【化２４】
2006527728.tif 000026
で示される化合物を、Ｐ１が上記と同意義である適当な保護基である式（ＩＸ）で示される化合物と反応させることにより調製することができる。反応は、有利には、適当な活性化剤、例えばトリメチルアルミニウムの存在下、適当な溶媒中、例えばＤＣＭ中の式（ＸＸ）で示される化合物に、不活性雰囲気下、例えば窒素雰囲気下、適当には０℃〜室温で添加し、ついで、適当な溶媒中、例えばＤＣＭ中の式（ＩＸ）で示される化合物を添加することにより行うことができる。
式（ＸＸ）で示される化合物は、公知の化合物であるか、あるいは文献に公知の方法または当業者に公知の方法により調製することができる。
【００８３】
式（Ｉ）で示される化合物またはその溶媒和物を、適当な中間体から、固相化学法により合成することができることは、当業者には明らかだろう。
【００８４】
当業者は、式（Ｉ）で示される化合物および／またはその溶媒和物の製造において、分子中の１個またはそれ以上の感受性基を保護して望ましくない副反応を防止することが必須および／または望ましいことを理解するであろう。本発明の使用に適当な保護基は、当業者によく知られており、慣用手段で使用され得る。例えば、「Protective groups in organic synthesis」by T.W. Greene and P.G.M. Wuts (John Wiley & sons 1991）または「Protecting Groups」by P.J. Kocienski（Georg Thieme Verlag 1994）を参照。適当なアミノ保護基の例としては、アシル型保護基（例えば、ホルミル、トリフルオロアセチル、アセチル）、芳香族ウレタン型保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換Ｃｂｚ）、脂肪族ウレタン型保護基（例えば、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、イソプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）およびアルキルまたはアラルキル型保護基（例えば、ベンジル、トリチル、クロロトリチル）が挙げられる。適当なヒドロキシル保護基の例としては、例えば、トリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルのようなアルキルシリル基；テトラヒドロピラニルまたはｔｅｒｔ−ブチルのようなアルキルエーテル；またはアセテートのようなエステルが挙げられる。カルボン酸保護基の例としては、アラルキル基、例えばベンジルまたはアルキル基、例えばｔ−ブチルが挙げられる。
【００８５】
式（ＩＩ）および（ＩＶ）で示されるある種の化合物を包含するがそれらに限定されない、上記方法で使用される種々の中間化合物は、本発明のさらなる態様を構成する。
【００８６】
ここで、如何なる場合も本発明の範囲を限定しようとするものではない以下の実施例により本発明をさらに例示する。
【００８７】
本明細書にて引用した特許および特許出願を包含するがこれらに限定されない全ての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典明示により本明細書の一部とする。
【００８８】
実施例
略号
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ＤＣＭ    ジクロロメタン
ＤＭＦ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
エーテル    ジエチルエーテル
ＭｅＯＨ    メタノール
ＭｅＣＮ    アセトニトリル
ＤＩＰＥＡ    Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＴＢＴＵ  Ｎ−［１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ（ジメチルアミノ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフルオロボレート
ＴＥＡ    トリエチルアミン
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸
ＣＢＺ    カルボベンジルオキシ
ｂｒ    ブロード
ｍ    マルチプレット
ｑ    カルテット
ｓ    シングレット
ｔ    トリプレット
ｄ    ダブレット
ｄｄ    ダブルダブレット
【００８９】
中間体１
【化２５】
2006527728.tif 000027
３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸フェニルメチル
無水ＤＭＦ（３００ｍｌ）中の３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸（３３．０ｇ）の懸濁液を、０℃に冷却し、炭酸水素ナトリウム（１３．５ｇ）で処理し、３０分間撹拌した。混合物を、臭化ベンジル（１９．０ｍｌ）を滴下して処理し、さらに３０分間撹拌し、ついで、一晩（１８時間）撹拌しながら室温に加温した。得られた有機溶液を、減圧下で蒸発させ、残渣を、ＥｔＯＡｃ（１２００ｍｌ）および飽和炭酸ナトリウム水溶液（１６００ｍｌ）間で分配した。有機層を、２×６００ｍｌに分割し、各々を水（２×５００ｍｌ）、ブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ついで、濾過した。濾液を合し、減圧下で蒸発させて、標題化合物（３８．２ｇ）を橙色油として得、これを一晩静置して結晶化させた。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）；δ８．１１（ｄｄ，１Ｈ），７．９９（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．３７（５Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ）
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ３．４５分
【００９０】
中間体２
【化２６】
2006527728.tif 000028
４−アミノ−３−フルオロ安息香酸フェニルメチル
ＥｔＯＡｃ（１５００ｍｌ）中の中間体１（３８．２ｇ）の溶液を、塩化スズ二水和物（１５６．５ｇ）を１０分間にわたって滴下して処理した。混合物を、２．５時間加熱還流し、ついで、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍｌ）で希釈し、注意深く水（１５００ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５００ｍｌ）で処理した。得られた粘性懸濁液を１０分間撹拌し、ついで、セライトパッドで濾過した。反応容器およびフィルターパッドをＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）および水（２００ｍｌ）で洗浄した。合した濾液を分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０００ｍｌ）で抽出し、合した有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、標題化合物（３３．７ｇ）を橙色油として得、これを一晩静置して結晶化させた。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋２４６
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ３．２５分
【００９１】
中間体３
【化２７】
2006527728.tif 000029
４−［（Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−ホモセリル）アミノ］−３−フルオロ安息香酸フェニルメチル
無水ＤＣＭ（４０ｍｌ）中の中間体２（５．５３ｇ）の溶液を、窒素雰囲気下室温で、３５分にわたって、トリメチルアルミニウム（ヘプタン中２モル、１３．５ｍｌ）を滴下して処理した。添加の間反応温度が０℃以上にならないように、ゆっくりと滴下し、水層を用いた。混合物を３０分間撹拌し、ついで、無水ＤＣＭ（４０ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル［（３Ｓ）−２−オキソテトラヒドロ−３−フラニル］カルバメート（３．８７ｇ）の溶液で処理し、最終混合物を２０時間撹拌し、ついで、５％のクエン酸溶液（１００ｍｌ）を滴下することによりクエンチした。微細な沈殿が形成し、これをセライトのパッドで濾過し、水（５０ｍｌ）およびＤＣＭ（１００ｍｌ）で洗浄した。合した濾液を分配し、水層をＤＣＭ（５０ｍｌ）で抽出し、合した有機層を飽和酒石酸ナトリウムカリウム（Ｒｏｃｈｅｌｌｅ塩）（５０ｍｌ）を得、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、ついで、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗黄色油を粗黄色油（７．４５ｇ）として得た。ＤＣＭ中の１％のＭｅＯＨで溶出するＱｕａｄ Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）クロマトグラフィー（２×９０ｇのＳｉ）により精製して、標題化合物（２．１１ｇ）を淡黄色泡沫体として得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４４７
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ３．２７分
【００９２】
中間体４
【化２８】
2006527728.tif 000030
４−［３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−フルオロ安息香酸フェニルメチル
無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の１，１’（アゾジカルボニル）ジピペリジン（１．４２ｇ）の溶液を、窒素雰囲気下０℃に冷却し、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（１．４０ｍｌ）で処理し、深黄色溶液を得、２０分間撹拌した。透明な溶液を、無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の中間体３（２．１０ｇ）で処理し、粘性混合物を得た。５℃以下で３０分間、室温で２０時間撹拌を続けた。混合物を、５％のクエン酸水溶液（２０ｍｌ）を添加することによりクエンチし、ついで、ブライン（３０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、白色固体（５．２ｇ）を得た。シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出するＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）クロマトグラフィー（９０ｇ、Ｓｉ）により精製して、標題化合物（２．００ｇ）を白色固体として得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４２９
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ３．３８分
【００９３】
別法
一酸化炭素を、ベンジルアルコール（２．５ｍｌ）中の中間体２１（０．２ｇ）およびトリエチルアミン（０．２３ｍｌ）の混合物中に８０℃でゆっくりと通した。酢酸パラジウム（０．０３ｇ）を加えた。ついで、反応混合物を１１０〜１２０℃に加温し、一酸化炭素雰囲気下、この温度で７時間撹拌した。冷却した反応混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、ＤＣＭ（１００ｍｌ）および飽和炭酸ナトリウム水溶液（６０ｍｌ）間で分配した。有機相を分離し、水（６０ｍｌ）、ブライン（６０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、逆相ＳＰＥ（２×１０ｇ、アセトニトリル：水３：７〜１００：０で溶出）により精製して、標題化合物（０．０３６ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．４７（ｓ，９Ｈ），２．０１−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．８４（ｂｓ，１Ｈ），３．７６（ｔ，１Ｈ），３．８７−３．９８（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．４３（ｂｓ，１Ｈ），５．１８（ｂｓ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），７．３３−７．４７（ｍ，５Ｈ），７．６１−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．９１（ｍ，２Ｈ）
【００９４】
中間体５
【化２９】
2006527728.tif 000031
４−［３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−フルオロ安息香酸フェニルメチル
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の中間体４（１．５ｇ）を、ＴＦＡ（５ｍｌ）で注意深く処理し、混合物を常温で２時間撹拌した。ついで、混合物を蒸発させて、乾燥し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で再抽出し、合した有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、蒸発させて、標題化合物（０．８３ｇ）を淡褐色油として得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋３２９
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ２．２８分
【００９５】
中間体６
【化３０】
2006527728.tif 000032
４−［３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−フルオロ安息香酸アセテート
エタノール（４０ｍｌ）中の中間体５（０．８０ｇ）の溶液を、酢酸（１ｍｌ）で処理し、ついで、予め窒素でパージしたフラスコ中で２０％の炭素担持水酸化パラジウム（０．０５ｇ）に加えた。ついで、混合物を水素雰囲気下で１８時間撹拌し、ついで、混合物を窒素でパージし、注意深く濾過し、濾液を蒸発させて、標題化合物（０．５２ｇ）を無色のガムとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ）：δ１３．０−１３．６（１Ｈ，ブロード）８．６８（２Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｍ）４．２５（１Ｈ，ｍ），３．８７（１Ｈ，ｍ），３．４４（１Ｈ，ｍ），２．５５（１Ｈ，ｍ），２．１５（１Ｈ，ｍ）
【００９６】
中間体７
【化３１】
2006527728.tif 000033
２−（５−クロロチエン−２−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−スルホン酸エチル
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のメタンスルホン酸エチル（４．９７ｇ）の溶液を、リチウムヘキサメチルジシリルアミド（４２．０ｍｌのＴＨＦ中１Ｍ溶液および２０ｍｌのＴＨＦ）に、窒素雰囲気下−７８℃で加え、溶液を３０分間撹拌した。ＴＨＦ（７０ｍｌ）中の２−アセチル−５−クロロチオフェン（６．７５ｇ）の溶液を、１５分にわたって加え、温度を−７８℃に９０分間維持した。反応を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機フラクションをブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧下で濃縮して、粗油を得、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）クロマトグラフィー（シリカ、エーテル−シクロヘキサン  １：３で溶出）により精製して、標題化合物（１０．９ｇ）を無色の油を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）：δ６．７９（１Ｈ，ｄ），６．７３（１Ｈ，ｄ），４．２６（２Ｈ，ｍ），４．１４（１Ｈ，ｓ），３．３２（１Ｈ，ｄ），３．５２（１Ｈ，ｄ），１．８（３Ｈ，ｓ），１．３６（３Ｈ，ｔ）
【００９７】
中間体８
【化３２】
2006527728.tif 000034
（１Ｅ）−２−（５−クロロチエン−２−イル）プロプ−１−エン−１−スルホン酸エチル
ＤＣＭ（３００ｍｌ）中の中間体７（１０．９ｇ）の溶液を、窒素雰囲気下０℃に冷却し、メタンスルホン酸（１５．０ｍｌ）を滴下した。９０分間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ついで、水およびブラインを加えた。層を分離し、水層をＤＣＭで逆抽出し、有機フラクションを合し、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）クロマトグラフィー（シリカ、クロロホルムおよびシクロヘキサン中の１５％のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで溶出）を用いて精製して、標題化合物（２．９ｇ）を白色結晶性固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）：δ７．１６（１Ｈ，ｄ），６．９２（１Ｈ，ｄ），６．４７（１Ｈ，ｄ）４．２６（２Ｈ，ｑ），２．５０（３Ｈ，ｄ），１．４２（３Ｈ，ｔ）
【００９８】
中間体９
【化３３】
2006527728.tif 000035
（１Ｅ）−２−（５−クロロチエン−２−イル）プロプ−１−エン−１−スルホニルクロライド
テトラブチルアンモニウムヨウダイド（４．０３ｇ）を、アセトン（１８０ｍｌ）中の中間体８（２．９ｇ）の溶液に、窒素雰囲気下で加え、溶液を１７時間加熱還流した。溶液を冷却し、減圧下で濃縮して、黄褐色固体を得た。これをオキシ塩化リン（３０ｍｌ）中で室温にて３．５時間撹拌し、ついで、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を２回トルエンと共沸させた。残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサンおよびシクロヘキサン：エーテル（１：１）で溶出）を用いて精製して、標題化合物（２．１ｇ）を黄色結晶性固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）：δ７．３１（１Ｈ，ｄ），６．９９（１Ｈ，ｄ），６．９６（１Ｈ，ｑ），２．６４（３Ｈ，ｄ）
【００９９】
中間体１０
【化３４】
2006527728.tif 000036
４−［３−（｛［（１Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−１−プロパン−１−イル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−フルオロ安息香酸
ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中の中間体６（０．２０ｇ）の氷冷溶液を、ピリジン（０．２０ｍｌ）、ついで、中間体９（０．１７２ｇ）で処理し、混合物を１８時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）および１Ｎの塩酸（５０ｍｌ）間で分配した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、標題化合物（０．２５２ｇ）を褐色ガムとして得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４５９
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ３．２５分
【０１００】
中間体１１
【化３５】
2006527728.tif 000037
４−［３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−フルオロ安息香酸フェニルメチル塩酸塩
１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中の中間体４（０．３ｇ）の溶液を、１，４−ジオキサン（３ｍｌ）中の４Ｍの塩化水素の溶液で処理した。２時間後、混合物を蒸発させて、乾燥させて、標題化合物（０．２５２ｇ）を白色固体として得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋３２９
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ２．２９分
【０１０１】
中間体１２
【化３６】
2006527728.tif 000038
４−［３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−フルオロ安息香酸フェニルメチル
無水ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中の中間体１１（０．２３ｇ）の氷冷懸濁液を、ＤＩＰＥＡ（０．１２４ｍｌ）、ピリジン（０．０８ｍｌ）および無水ＭｅＣＮ（２ｍｌ）中の（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エタンスルホニルクロライド（０．１８ｇ）の溶液で処理した。混合物を１８時間撹拌し、ついで、蒸発させて、乾燥させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）間で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、標題化合物（０．３２ｇ）を淡黄色固体として得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５３５
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ３．６４分
【０１０２】
中間体１３
【化３７】
2006527728.tif 000039
４−［３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−フルオロ安息香酸
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の中間体１２（０．０５ｇ）の溶液を、水（２．５ｍｌ）中の水酸化リチウム（０．００６ｇ）の溶液で処理した。混合物を、常温で２．５時間撹拌し、ついで、蒸発させて、乾燥させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）および２Ｍの塩酸（３０ｍｌ）間で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、エーテルおよびシクロヘキサンの混合物でトリチュレートし、固体生成物を濾過し、乾燥して、標題化合物（０．０４１ｇ）を白色固体として得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４４５
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ３．１４分
【０１０３】
中間体１４
【化３８】
2006527728.tif 000040
４−（３−｛［（６−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−３−フルオロ安息香酸フェニルメチル
乾燥ＭｅＣＮ（１２ｍｌ）中の中間体５の溶液を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（０．５２ｍｌ）で処理し、１０分間撹拌した。６−クロロ−１−ベンゾチオフェン−２−スルホニルクロライド（０．３６６ｇ）を３回にわけて加え、混合物を室温に加温し、１８時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃおよび１Ｎの塩酸間で分配した。分離した有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧下で濃縮し、残渣を、シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ勾配（１０：１〜２：１）で溶出するシリカ相ＳＰＥ（１０ｇ／６０ｃｃ）を用いて精製して、標題化合物（０．４３２ｇ）を灰白色泡沫性固体として得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ−５５７
【０１０４】
中間体１５
【化３９】
2006527728.tif 000041
４−（３−｛［（６−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−３−フルオロ安息香酸
ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中の中間体１４（０．４３ｇ）を、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１．５４ｍｌ）で処理した。混合物を、６０℃で２時間加熱した。冷却した反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃおよび１Ｎの塩酸間で分配した。分離した有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧下で濃縮し、残渣を、１０％のアンモニア／ＭｅＯＨで生成物を溶出するアミノプロピルＳＰＥ（１０ｇ／６０ｃｃ）を用いて精製して、標題化合物（０．２３２ｇ）を灰白色粉末として得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４６９
【０１０５】
中間体１６
【化４０】
2006527728.tif 000042
４−［３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−フルオロ安息香酸
エタノール（１５ｍｌ）中の中間体４（０．５ｇ）の溶液を、窒素で予めパージしたフラスコ中で、パラジウム／炭素（Ｄｅｇｕｓｓａ型Ｅ１０１ＮＥ／Ｗ）（０．０５ｇ）に注意深く加えた。ついで、混合物を水素雰囲気下で６時間撹拌し、ついで、混合物を窒素でパージし、濾過剤（Ｃｅｌｉｔｅ５４５）で注意深く濾過し、濾過パッドをエタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物（０．３９６ｇ）を灰色固体として得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋３３９
【０１０６】
中間体１７
【化４１】
2006527728.tif 000043
１，１−ジメチルエチル［１−（４−｛［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］カルボニル｝−２−フルオロフェニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］カルバメート
乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）中の中間体１６（０．０７５ｇ）の溶液を、ＴＢＴＵ（０．０７１ｇ）Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−１，２−エタンジアミン（０．０３９ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０９２ｍｌ）で処理した。反応物を１８時間常温で撹拌し、ついで、減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配した。分離した有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮し、残渣を、ＤＣＭ、エーテル、ＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨで溶出するシリカ相ＳＰＥ（２ｇ／１２ｃｃ）を用いて精製した。生成物を含有するフラクションを、減圧下で濃縮し、残渣を、エーテルおよび水間で分配した。分離した水層を減圧下で濃縮して、標題化合物（０．０９２ｇ）を橙色ガムとして得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４２３
【０１０７】
同様の化学反応および中間体１６を用いて、以下の化合物を調製した：
中間体１８
【化４２】
2006527728.tif 000044
１，１−ジメチルエチル｛１−［２−フルオロ−４−（｛メチル［２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−２−オキソ−３−ピロリジニル｝カルバメート
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４５７
【０１０８】
中間体１９
【化４３】
2006527728.tif 000045
１，１−ジメチルエチル［１−（２−フルオロ−４−｛［［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］（メチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］カルバメート
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４４６
【０１０９】
中間体２０
【化４４】
2006527728.tif 000046
１，１−ジメチルエチル（（１Ｓ）−１−｛［（２−フルオロ−４−ヨウドフェニル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシプロピル）カルバメート
無水ＤＣＭ（４０ｍｌ）中の２−フルオロ−４−ヨウドアニリン（７．１１ｇ）の溶液を、Ｎ２雰囲気下０℃で、トリメチルアルミニウム（ヘプタン中２Ｎ；１５ｍｌ）を滴下して処理した。混合物を３０分間撹拌し、ついで、無水ＤＣＭ（３５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イルカルバメート（５．０３ｇ）の溶液を滴下した。反応物を常温に加温し、１８時間撹拌し、ついで、１０％のクエン酸水溶液（１０ｍｌ）でクエンチした。ついで、飽和酒石酸カリウムナトリウム（１００ｍｌ）を撹拌しながら加え、ついで、有機および水層を分離した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン：酢酸エチル  ３：２で溶出）を用いて精製して、出発物質および標題化合物の分離不可能な混合物（ｃ．１：２）（５．５５ｇ）である灰白色固体を得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４３９
【０１１０】
中間体２１
【化４５】
2006527728.tif 000047
１，１−ジメチルエチル［（３Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−ヨウドフェニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル］カルバメート
無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の粗中間体２０（５．５５ｇ）およびトリ−ｎ−ブチルホスフィン（３．４９ｍｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下０℃で、固体１，１’−（アゾジカルボニル）−ジピペリジン（３．５３ｇ）を加えた。溶液を常温に加温し、１８時間撹拌した。ついで、混合物を、シクロヘキサン（１００ｍｌ）で希釈し、沈殿を濾過した。ついで、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）クロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン：酢酸エチル  ２：１で溶出）を用いて精製して、標題化合物（２．９３ｇ）を白色固体として得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４２１
【０１１１】
中間体２２
【化４６】
2006527728.tif 000048
４−（３−｛［（６−クロロ−２−ナフタレニル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−３−フルオロ安息香酸フェニルメチル
中間体１１および６−クロロ−２−ナフチルスルホニルクロライドから、中間体１２の方法に従って調製した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５５３
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ３．９３分
【０１１２】
中間体２３
【化４７】
2006527728.tif 000049
４−（３−｛［（６−クロロ−２−ナフタレニル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−３−フルオロ安息香酸
中間体２２から、中間体１３の方法に従って調製した。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４６３
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ３．３４分
【０１１３】
実施例１
【化４８】
2006527728.tif 000050
４−［３−（｛［（１Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−１−プロパン−１−イル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］ベンズアミド
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の粗中間体１０（０．０４０ｇ）の溶液を、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中のＴＢＴＵ（０．０３１ｍｇ）の溶液、ついで、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中のＮ，Ｎ’−ジエチル−１，２−エタンジアミン（０．０３５ｇ）の溶液で処理した。混合物を一晩撹拌し、ついで、蒸発させて乾燥させた。残渣をＤＭＳＯ（１ｍｌ）中に溶解し、濾過し、濾液から所望の生成物を質量指定高速液体クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．００２６ｇ）を白色固体として得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５２９
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ２．４３分
【０１１４】
同様の化学反応および中間体１０を用いて、以下の化合物を調製した：
実施例２
【化４９】
2006527728.tif 000051
４−［３−（｛［（１Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−１−プロパン−１−イル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド
質量スペクトル：実測値：Ｍ＋Ｈ２０＋５３３
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ２．８２分
【０１１５】
実施例３
【化５０】
2006527728.tif 000052
４−［３−（｛［（１Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−１−プロパン−１−イル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）ベンズアミド
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５６３
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ３．０２分
【０１１６】
実施例４
【化５１】
2006527728.tif 000053
４−［３−（｛［（１Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−１−プロパン−１−イル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］ベンズアミド
質量スペクトル：実測値：Ｍ＋Ｈ２０＋５９５
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ２．９２分
【０１１７】
実施例５
【化５２】
2006527728.tif 000054
４−［３−（｛［（１Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−１−プロパン−１−イル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルオキシ）エチル］ベンズアミド
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５３０
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ３．０２分
【０１１８】
実施例６
【化５３】
2006527728.tif 000055
４−［３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（３−ピリジニル）エチル］ベンズアミド
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の中間体１３（０．０２５ｇ）の溶液を、ＴＥＡ（０．０２５ｍｌ）、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中のＴＢＴＵ（０．０２ｍｇ）の溶液、最後にＤＭＦ（０．５ｍｌ）中のＮ−メチル−２−（３−ピリジニル）エタナミン（０．０１０２ｇ）の溶液で処理した。混合物を常温で１８時間撹拌し、ついで、蒸発させて乾燥させた。混合物をＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）中に溶解し、濾過し、濾液から所望の生成物を、質量指定高速液体クロマトグラフィーを用いて、標題化合物（０．０１２６ｇ）を白色固体として得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５６３
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ２．６４分
【０１１９】
同様の化学反応および中間体１３を用いて、以下の化合物を調製した：
実施例７
【化５４】
2006527728.tif 000056
４−［３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）ベンズアミド
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５６２
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ３．３３分
【０１２０】
実施例８
【化５５】
2006527728.tif 000057
４−［３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−フルオロ−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）ベンズアミド
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５３５
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ２．５７分
【０１２１】
実施例９
【化５６】
2006527728.tif 000058
４−［３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−フルオロ−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）ベンズアミド
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５３５
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ２．６９分
【０１２２】
実施例１０
【化５７】
2006527728.tif 000059
４−［３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５０２
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ２．７３分
【０１２３】
実施例１１
【化５８】
2006527728.tif 000060
４−［３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−フルオロ−Ｎ−（フェニルメチル）ベンズアミド
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５３４
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ３．２９分
【０１２４】
実施例１２
【化５９】
2006527728.tif 000061
４−［３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルオキシ）エチル］ベンズアミド
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５１６
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ２．９２分
【０１２５】
実施例１３
【化６０】
2006527728.tif 000062
４−［３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５２９
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ２．３６分
【０１２６】
実施例１４
【化６１】
2006527728.tif 000063
４−［３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］ベンズアミド
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５６４
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ２．８３分
【０１２７】
実施例１５
【化６２】
2006527728.tif 000064
４−［３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−２−プロパン−１−イルベンズアミド
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋４９８
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ３．０８分
【０１２８】
実施例１６
【化６３】
2006527728.tif 000065
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−［３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５１５およびＭ＋Ｈ２０＋５３２
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ２．６７分
【０１２９】
実施例１７
【化６４】
2006527728.tif 000066
４−［３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）ベンズアミド
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５４９
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ２．６３分
【０１３０】
実施例１８
【化６５】
2006527728.tif 000067
４−［３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）エチル］ベンズアミド
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５５５
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ２．３９分
【０１３１】
実施例１９
【化６６】
2006527728.tif 000068
４−［３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−フルオロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−Ｎ−メチルベンズアミド
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５５２
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ２．３６分
【０１３２】
実施例２０
【化６７】
2006527728.tif 000069
４−［３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−フルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルベンズアミド
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５１６
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ２．７６分
【０１３３】
実施例２１
【化６８】
2006527728.tif 000070
４−［３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル］ベンズアミド
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５４３
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ２．７１分
【０１３４】
実施例２２
【化６９】
2006527728.tif 000071
４−［３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル］ベンズアミド
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５６６
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ２．３８分
【０１３５】
実施例２３
【化７０】
2006527728.tif 000072
Ｎ−（｛４−［３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−フルオロフェニル｝カルボニル）−Ｎ−メチルグリシン
【０１３６】
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の中間体１３（０．０２５ｇ）の溶液を、ＴＥＡ（０．０２５ｍｌ）、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中のＴＢＴＵ（０．０２ｇ）、最後にＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチルＮ−メチルグリシナート（０．０１０９ｇ）で処理した。混合物を常温で１８時間撹拌し、ついで、蒸発させて乾燥させた。残渣をＴＦＡ（０．５ｍｌ）およびＤＣＭ（０．５ｍｌ）の混合物で処理した。２時間後、混合物を蒸発させて乾燥させ、残渣をＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）中に溶解し、濾過し、濾液から所望の生成物を、質量指定高速液体クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．００８６ｇ）を白色固体として得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５１６
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ２．９２分
【０１３７】
同様の化学反応および中間体１３を用いて、以下の化合物を調製した：
実施例２４
【化７１】
2006527728.tif 000073
Ｎ−（｛４−［３−（｛［（Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）エテニル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−フルオロフェニル｝カルボニル）グリシン
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５０２
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ２．９５分
【０１３８】
実施例２５
【化７２】
2006527728.tif 000074
４−（３−｛［（６−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドホルメート（すなわち、ギ酸−４−（３−｛［（６−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（１：１））
乾燥ＤＭＦ（０．７５ｍｌ）中の中間体１５（０．０５８ｇ）の溶液を、乾燥ＤＭＦ（０．７５ｍｌ）中のＴＢＴＵ（０．０７７ｇ）、乾燥ＤＭＦ（０．７５ｍｌ）中のＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−１，２−エタンジアミン（０．０３１ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０４３ｍｌ）で処理した。反応物を常温で１８時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配した。分離した有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮し、残渣を、質量指定高速液体クロマトグラフィーに付して、標題化合物（０．０４１ｇ）を白色固体として得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５５３
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ２．４８分
【０１３９】
同様の化学反応および中間体１５を用いて、以下の化合物を調製した：
実施例２６
【化７３】
2006527728.tif 000075
４−（３−｛［（６−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−３−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］ベンズアミドホルメート
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５３９
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ２．４６分
【０１４０】
実施例２７
【化７４】
2006527728.tif 000076
４−（３−｛［（６−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−３−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（３−ピリジニル）エチル］ベンズアミド
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５８７
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ２．８０分
【０１４１】
実施例２８
【化７５】
2006527728.tif 000077
Ｎ−（２−アミノエチル）−４−（３−｛［（６−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
乾燥ＤＭＦ（０．７５ｍｌ）中の中間体１５（０．０５８ｇ）の溶液を、乾燥ＤＭＦ（０．７５ｍｌ）中のＴＢＴＵ（０．０７７ｇ）、乾燥ＤＭＦ（０．７５ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル［２−（メチルアミノ）エチル］カルバメート（０．０４３ｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．０４３ｍｌ）で処理した。反応物を常温で１８時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配した。分離した有機層を、疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮した。残渣を、１：１のＴＦＡ：ＤＣＭ（４ｍｌ）で処理し、２時間撹拌し、減圧下で再濃縮し、質量指定高速液体クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．０４２ｇ）を白色固体として得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５２５
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ２．４６分
【０１４２】
実施例２９
【化７６】
2006527728.tif 000078
４−［３−（｛［（１Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−１−プロパン−１−イル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドホルメート
１：１のＴＦＡ／ＤＣＭ（４ｍｌ）中の中間体１７（０．０９２ｇ）の溶液を、常温で１８時間撹拌した。溶媒を、窒素ガス流により除去し、ガム性固体を得た。この物質を、１０％のアンモニア／ＭｅＯＨで溶出するＳＣＸ ＳＰＥ（５ｇ／２０ｃｃ）を用いて塩基性化し、減圧下で濃縮して、無色のガム（０．０４１ｇ）を得た。この物質を乾燥ＭｅＣＮ（３ｍｌ）中に溶解し、ピリジン（０．０２４ｍｌ）および中間体９（０．０３２ｇ）で処理し、常温で１８時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、質量指定高速液体クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．０４８ｇ）を白色固体として得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５４３
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ２．４０分
【０１４３】
同様の化学反応を用いて、以下の化合物を調製した：
実施例３０
【化７７】
2006527728.tif 000079
４−［３−（｛［（１Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−１−プロパン−１−イル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（３−ピリジニル）エチル］ベンズアミド
中間体１８から
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５７７
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ２．７１分
【０１４４】
実施例３１
【化７８】
2006527728.tif 000080
４−［３−（｛［（１Ｅ）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−１−プロパン−１−イル］スルホニル｝アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル］−３−フルオロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−Ｎ−メチルベンズアミド
中間体１９から
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５６６
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ２．４２分
【０１４５】
実施例３２
【化７９】
2006527728.tif 000081
４−（３−｛［（６−クロロ−２−ナフタレニル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル）−３−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］ベンズアミド
２工程法において調製し、最初に、中間体２３およびＮ，Ｎ’−ジエチル−Ｎ−（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミン二塩酸塩（４等量のＤＩＰＥＡを含有）から、実施例２５の方法に従って調製した。得られたアミドをエタノール（５ｍｌ）中に溶解し、１０％のＰｄ／Ｃ（５０ｗｔ％Ｈ２Ｏ）で処理した。混合物を、常温常圧下２時間水素化した。ついで、混合物を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。質量指定高速液体クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
質量スペクトル：実測値：ＭＨ＋５３３
Ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． Ｒｔ２．５２分
【０１４６】
Ｘａ因子の阻害についてのインビトロアッセイ
本発明の化合物を、蛍光発生的基質としてＲｈｏｄａｍｉｎｅ１１０、ビス−（ＣＢＺ−グリシリルグリシリル−Ｌ−アルギニンアミドを使用して蛍光発生性アッセイにおいてヒトＸａ因子を阻害する能力により測定したそれらのＸａ因子阻害活性について試験した。ジメチルスルホキシドで１０ｍＭ原液から化合物を適当な濃度に希釈した。アッセイは、ヒトＸａ因子（最終濃度０．０００３Ｕ．ｍｌ−１）を含有する、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＣａＣｌ２からなるバッファー（ｐＨ７．４）を使用して室温で行った。化合物および酵素を１５分間プレインキュベートした後、該基質を添加した（最終濃度１０μＭ）。３時間後にＨ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−クロロメチルケトンを添加して反応を停止させた。ＬＪＬ−Ａｎａｌｙｓｔ蛍光光度計を使用して、４８５ｎｍ励起／５３５ｎｍ発光と共に蛍光をモニターした。ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ（登録商標）およびＸＬｆｉｔ（登録商標）を使用してデータを分析してＩＣ５０値を得た。
【０１４７】
Ｋｉ値の算出：
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［基質］／Ｋｍ）
上記アッセイについてのＫｉ値は、ＩＣ５０値を１．６で割ることにより得ることができる。
【０１４８】
すべての合成実施例化合物１〜３１を、上記したインビトロアッセイにより試験し、Ｘａ因子阻害活性を示した。好ましくは、化合物は、１μＭ（実施例１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１）未満のＫｉ値を有する。より好ましくは、化合物は、０．１μＭ（実施例１、３、４、６、１５、２６、２７、２９、３０、３１）未満のＫｉ値を有する。最も好ましくは、化合物は、１０ｎＭ（実施例１、２、５、６、７）未満のＫｉ値を有する。
【０１４９】
プロトロンビン時間（ＰＴ）の測定方法
本発明の化合物のプロトロンビン時間は、下記アッセイを用いて測定することができる。
血液をクエン酸ナトリウム溶液中に回収して（９：１の割合）、最終濃度０．３８％のクエン酸塩を得る。クエン酸処理した血液試料を４℃にて１２００×ｇで２０分間遠心分離して血漿を得、使用まで−２０℃で貯蔵する。ＰＴ分析は、４人の別個のドナー（２人の男性および２人の女性）からプールした血漿を用いて行う。
【０１５０】
ＰＴ試験は、ＢＣＳ凝固測定装置（ＢＣＳ Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｚｅｒ）（Ｄａｄｅ Ｂｅｈｒｉｎｇ）を用いて行う。アッセイに関して、０．０３〜１００μＭの濃度の５０μｌの血漿含有試験化合物（結晶中１％のＤＭＳＯを含有する１００μＭの貯蔵液から調製した）を、１００μｌのトロンボプラスチンＣプラス（Ｔｈｒｏｍｂｏｐｌａｓｔｉｎ Ｃ Ｐｌｕｓ）（Ｄａｄｅ Ｂｅｈｒｉｎｇ）と合する。試薬を添加して、４０５ｎｍでの吸光度を測定し、血餅形成までの時間を測定する（ヒトの血漿に関する正常範囲は１０．６〜１２．４秒）。
【０１５１】
一般的な精製および分析方法
ＬＣ／ＭＳ法
Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＬＣＡＢＺ＋ＰＬＵＳカラム（３μｍ、３．３ｃｍ×４．６ｍｍＩＤ）にて、水中の０．１％ＨＣＯ２Ｈおよび０．０１Ｍの酢酸アンモニウム（溶媒Ａ）、および水中の９５％のＭｅＣＮおよび０．０５％のＨＣＯ２Ｈ（溶媒Ｂ）を用いて、流速３ｍｌ／分で、０−０．７分：０％のＢ；０．７−４．２分：０→１００％Ｂ；４．２−５．３分：１００％のＢ；５．３−５．５分：１００→０％のＢの勾配溶離（系１）を使用して溶離して分析ＨＰＬＣを行った。Ｆｉｓｏｎｓ ＶＧ Ｐｌａｔｆｏｒｍ質量分析計にてエレクトロスプレー陽イオン化法［ＥＳ＋ｖｅでＭＨ＋およびＭ（ＮＨ４）＋分子イオンを得る］またはエレクトロスプレー陰イオン化法［ＥＳ−ｖｅで（Ｍ−Ｈ）−分子イオンを得る］を用いて質量スペクトル（ＭＳ）を記録した。
【０１５２】
外部標準としてテトラメチルシランを使用し、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ ４００ＭＨｚ分光計を使用して１Ｈ ＮＭＲスペクトルを記録した。
【０１５３】
Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）クロマトグラフィーは、Ｄｙａｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎにより販売されている装置（Ｆｌａｓｈ ４０ｉまたはＦｌａｓｈ １５０ｉのいずれか）、およびＫＰＳｉｌでプレパックされたカートリッジを使用して行われる精製を意味する。
【０１５４】
質量指定高速液体クロマトグラフィーは、水中の０．１％ＨＣＯ２Ｈおよび９５％ＭｅＣＮ、５％水（０．５％ＨＣＯ２Ｈ）を用いて、流速８ｍｌ・分−１で、０−１．０分：５％Ｂ；１．０−８．０分：５→３０％Ｂ；８．０−８．９分：３０％Ｂ；８．９−９．０分：３０→９５％Ｂ；９．０−９．９分：９５％Ｂ；９．９−１０分：９５→０％Ｂの勾配溶離条件（系２）を使用して、ＨＰＬＣＡＢＺ＋５μｍカラム（５ｃｍ×１０ｍｍｉ．ｄ．）にて行った。目的の質量の検出時にＶＧ Ｐｌａｔｆｏｒｍ Ｍａｓｓ ＳｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒによりＧｉｌｓｏｎ２０２−フラクションコレクターを始動させた。
【０１５５】
ＳＰＥ（固相抽出法）は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｒｂｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｌｔｄ．により販売されているカートリッジを意味する。
【０１５６】
ＳＣＸ ＳＰＥ（固相抽出法）は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｒｂｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｌｔｄ．により市販されている酸性イオン交換カートリッジの使用を意味する。
【国際調査報告】
2006527728.tif 000090
2006527728.tif 000091
2006527728.tif 000092