(57)【要約】本質的に結晶質であり且つ水中に分散した場合に２ミクロン未満の平均粒度を有する薬物粒子を開示する。薬剤物質の平衡溶解度の２５〜９５％で水性媒体に添加した場合に、薬物粒子は５分未満で、濁度の９５％減少によって特徴づけられる完全な溶解を示す。沈澱制御法を用いてこのような薬物粒子を製造することも開示している。このような薬物粒子は、先行技術に記載された方法に従って製造された粒子に比べて増大した溶解速度及び優れた安定性を示す。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬剤物質を含んでなる粒子であって、前記粒子が本質的に結晶質であり且つ水に分散された場合に約２ミクロン未満の平均粒度を有し、前記薬剤物質が、前記薬剤物質の平衡溶解度の２５〜９５％で水性媒体中に添加した場合に５分未満で完全な溶解を示す粒子。
【請求項２】
前記水性媒体が前記薬剤物質の平衡溶解度が５〜５００ｍｇ／Ｌとなるように選択する請求項１に記載の粒子。
【請求項３】
完全な溶解が濁度の９５％減少によって特徴づけられる請求項１に記載の粒子。
【請求項４】
前記粒子が安定剤を更に含む請求項１に記載の粒子。
【請求項５】
前記安定剤がリン脂質、界面活性剤、ポリマー界面活性剤、ベシクル、ポリマー、コポリマー、ホモポリマー、生体高分子、分散助剤又はそれらの組合せである請求項４に記載の粒子。
【請求項６】
前記粒子が賦形剤を更に含む請求項１に記載の粒子。
【請求項７】
前記賦形剤がポリマー、吸収促進剤、溶解度改良剤、溶解速度改良剤、生体接着剤、徐放剤又はそれらの組合せである請求項６に記載の粒子。
【請求項８】
前記薬剤物質が水に貧溶性である請求項１に記載の粒子。
【請求項９】
前記薬剤物質が、鎮痛剤、抗炎症剤、駆虫剤、抗不整脈剤、抗生物質（ペニシリン類を含む）、抗凝血剤、抗うつ剤、抗糖尿病剤、抗てんかん剤、抗ヒスタミン剤、血圧降下剤、抗ムスカリン剤、抗マイコバクテリア剤、抗新生物剤、免疫抑制剤、抗甲状腺剤、抗ウィルス剤、抗不安鎮静剤（睡眠剤及び神経安定剤）、収斂剤、β−アドレナリン受容体遮断剤、血液製剤及び代用血液、カーディアックイノトロピック・エージェント（ｃａｒｄｉａｃｉｎｏｔｒｏｐｉｃ  ａｇｅｎｔ）、造影剤、コルチコステロイド、鎮咳剤（去痰剤及び粘液溶解剤）、診断用薬、画像診断用薬剤、利尿剤、ドーパミン作動薬（抗パーキンソン病薬）、止血剤、免疫剤、脂質調節剤、筋肉弛緩剤、副交感神経興奮剤、副甲状腺カルシトニン及びビホスホネート、プロスタグランジン、放射性薬剤、性ホルモン（ステロイドを含む）、抗アレルギー剤、興奮剤及び食欲抑制剤、交感神経興奮剤、甲状腺製剤、血管拡張剤、キサンチン並びにそれらの組合せからなる群から選ばれる請求項８に記載の粒子。
【請求項１０】
前記薬剤物質が経口投与用である請求項９に記載の粒子。
【請求項１１】
（ａ）薬剤物質を溶媒に溶解させ；そして（ｂ）工程（ａ）の生成物を水に添加して、沈澱薬物粒子を形成する工程を含む方法に従って製造された薬物粒子であり；前記薬物粒子は、本質的に結晶質であり且つ水中に分散された場合に約２ミクロン未満の平均粒度を有し、前記薬物粒子が薬剤物質の平衡溶解度の２５〜９５％で水性媒体に添加した場合に５分未満で完全な溶解を示す薬物粒子。
【請求項１２】
前記水性媒体が前記薬剤物質の平衡溶解度が５〜５００ｍｇ／Ｌとなるように選ばれる請求項１１に記載の薬物粒子。
【請求項１３】
完全な溶解が濁度の９５％減少によって特徴づけられる請求項１１に記載の薬物粒子。
【請求項１４】
１種又はそれ以上の安定剤が溶媒中、水中又は溶媒と水の両方に存在する請求項１１に記載の薬物粒子。
【請求項１５】
前記安定剤がリン脂質、界面活性剤、ポリマー界面活性剤、ベシクル、ポリマー、コポリマー、ホモポリマー、生体高分子、分散助剤又はそれらの組合せである請求項１４に記載の薬物粒子。
【請求項１６】
１種又はそれ以上の賦形剤が溶媒中、水中又は溶媒と水の両方に存在する請求項１１に記載の薬物粒子。
【請求項１７】
前記賦形剤がポリマー、吸収促進剤、溶解度改良剤、溶解速度改良剤、生体接着剤、徐放剤又はそれらの組合せである請求項１６に記載の薬物粒子。
【請求項１８】
前記薬剤物質が水に難溶性である請求項１１に記載の薬物粒子。
【請求項１９】
前記薬剤物質が鎮痛剤、抗炎症剤、駆虫剤、抗不整脈剤、抗生物質（ペニシリン類を含む）、抗凝血剤、抗うつ剤、抗糖尿病剤、抗てんかん剤、抗ヒスタミン剤、血圧降下剤、抗ムスカリン剤、抗マイコバクテリア剤、抗新生物剤、免疫抑制剤、抗甲状腺剤、抗ウィルス剤、抗不安鎮静剤（睡眠剤及び神経安定剤）、収斂剤、β−アドレナリン受容体遮断剤、血液製剤及び代用血液、カーディアックイノトロピック・エージェント（ｃａｒｄｉａｃｉｎｏｔｒｏｐｉｃ  ａｇｅｎｔ）、造影剤、コルチコステロイド、鎮咳剤（去痰剤及び粘液溶解剤）、診断用薬、画像診断用薬剤、利尿剤、ドーパミン作動薬（抗パーキンソン病薬）、止血剤、免疫剤、脂質調節剤、筋肉弛緩剤、副交感神経興奮剤、副甲状腺カルシトニン及びビホスホネート、プロスタグランジン、放射性薬剤、性ホルモン（ステロイドを含む）、抗アレルギー剤、興奮剤及び食欲抑制剤、交感神経興奮剤、甲状腺製剤、血管拡張剤、キサンチン並びにそれらの組合せからなる群から選ばれる請求項１８に記載の薬物粒子。
【請求項２０】
前記方法が工程（ｂ）の生成物を混合する工程を更に含む請求項１１に記載の薬物粒子。
【請求項２１】
前記方法が沈澱薬物粒子を乾燥させる工程を更に含む請求項１１に記載の薬物粒子。
【請求項２２】
前記工程（ｂ）を約６５℃未満の温度で実施する請求項１１に記載の薬物粒子。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、結晶質薬物粒子（crystalline drug particle）に関し、更に詳しくは、沈澱制御法を用いて製造された結晶質薬物粒子に関する。
【背景技術】
【０００２】
高いバイオアベイラビリティー及び溶解速度は医薬最終製品の望ましい属性である。バイオアベイラビリティーは医薬製品又は薬物が身体への投与後に標的組織によって利用できるようになる程度を意味する用語である。低バイオアベイラビリティーは医薬組成物、特に、水に貧溶性の活性成分を含む医薬組成物の開発において遭遇する深刻な問題である。水に貧溶性の薬物は血液循環に吸収される前に胃腸管から排出される傾向がある。
【０００３】
粒状の薬物の溶解速度は粒度の減少によるような表面積の増加と共に増加し得ることが知られている。更に、結晶質（crystalline）薬物粒子は、非晶質（amorphous）粒子とは対照的に、安定性がより大きいために望ましい。医薬組成物中の薬物粒子の粒度及び形態を制御するための取り組みがなされている。最も一般的に使用されている方法は沈澱及び粉砕方法である。
【０００４】
特許文献１は酸−塩基沈澱法の使用を教示している。しかし、特許文献1に記載された方法は高濃度の塩を生じ、比較的純粋な薬物粒子を得るためにはそのような塩は透析によって除去しなければならない。
【０００５】
溶媒沈澱法の例は特許文献２及び３並びに非特許文献１及び２に記載されている。これらの参考文献に記載された標準的な方法において、結晶化すべき化合物の超飽和溶液は撹拌容器中で適当な「逆溶媒（anti-solvent）」と接触させる。撹拌容器内において、逆溶媒は最初の核生成を開始し、それが結晶形成を引き起こす。しかし、形成される結晶は比較的大きく、これらの参考文献に記載された比較的小さい粒子は非晶質である。比較的大きい結晶粒子に関しては、これらの方法はほとんどの場合、粒子の表面積を増加させ且つそれによってそれらのバイオアベイラビリティーを向上させるために、結晶後の粉砕工程を必要とする。しかし、粉砕には、収量の減少、騒音及びダストなどの欠点がある。特許文献４に記載されたような湿式粉砕法でさえ、粉砕媒体による汚染に関連した問題を生じる。更に、薬剤物質が過剰な機械的剪断応力又は極めて高い温度に暴露されるため、薬物がその活性を失うおそれがある。更に、湿式粉砕法は常に、比較的大きい粒子のフラクションの混入をもたらし、それが粒子が完全に溶解する時間に影響を与える。
【０００６】
【特許文献１】米国特許第５，７１６，６４２号
【特許文献２】米国特許第４，８２６，６８９号
【特許文献３】米国特許第６，２２１，３９８  Ｂ１号
【特許文献４】米国特許第５，１４５，６８４号
【非特許文献１】Ｈａｓｅｇａｗａら，”Ｓｕｐｅｒｓａｔｕｒａｔｉｏｎ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ  ｆｒｏｍ  Ｓｏｌｉｄ  Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ  ｗｉｔｈ  Ｅｎｔｅｒｉｃ  Ｃｏａｔｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ”，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、Ｖｏｌ．３６，Ｎｏ．１２，ｐ．４９４１（１９８８）
【非特許文献２】Ｆｒｅｄｅｒｉｃ  Ｒｕｃｈ及びＥｇｏｎ  Ｍａｔｉｊｅｖｉｃ，”Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｍｅｔｅｒ  Ｓｉｚｅ  Ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ  Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｂｙ  Ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ”、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｌｌｏｉｄ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，２２９，２０７−２１１（２０００）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
前記先行技術に記載された方法に従って製造された粒子に比較して溶解速度の増加した粒子を提供することは、薬物粒子の製造分野において有利であろう。また、このような粒子が性質上、本質的に結晶質であることにより、非晶質粒子の低下した安定性に関連する問題のいくつかを最小限に抑えることができれば有利であろう。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
一側面において、本発明は薬剤物質を含む粒子であり、前記粒子は、本質的に結晶質であり且つ水に分散した場合に、２ミクロン未満の平均粒度を有し、前記薬物粒子は、薬剤物質の平衡溶解度の２５〜９５％で水性媒体に添加した場合に５分未満で、濁度の９５％の減少によって特徴づけられるような完全な溶解を示す。
【０００９】
第２の側面において、本発明は、（ａ）薬剤物質を溶媒に溶解させ；そして（ｂ）工程（ａ）の生成物を水に添加して、沈澱薬物粒子を形成する工程を含む方法に従って製造した薬物粒子であり；前記薬物粒子は、本質的に結晶質であり且つ２ミクロン未満の平均粒度を有し、前記薬物粒子は、薬剤物質の平衡溶解度の２５〜９５％において水性媒体に添加した場合に５分未満で完全な溶解を示す。
【００１０】
本発明の粒子は、先行技術に記載された方法に従って製造された粒子よりも速い溶解速度を示す。本発明の粒子はまた、性質上本質的に結晶質であり、その結果、性質上非晶質である粒子に比べて保存寿命が長く且つ再分散性が優れている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明の粒子は薬剤物質を含む。一実施態様において、薬剤物質は水に貧溶性である。適当な薬剤物質は、例えば以下のものを含む種々の公知の類の薬物から選ぶことができる。
鎮痛剤、抗炎症剤、駆虫剤、抗不整脈剤、抗生物質（ペニシリン類を含む）、抗凝血剤、抗うつ剤、抗糖尿病剤、抗てんかん剤、抗ヒスタミン剤、血圧降下剤、抗ムスカリン剤、抗マイコバクテリア剤、抗新生物剤、免疫抑制剤、抗甲状腺剤、抗ウィルス剤、抗不安鎮静剤（睡眠剤及び神経安定剤）、収斂剤、β−アドレナリン受容体遮断剤、血液製剤及び代用血液、カーディアックイノトロピック・エージェント（ｃａｒｄｉａｃｉｎｏｔｒｏｐｉｃ  ａｇｅｎｔ）、造影剤、コルチコステロイド、鎮咳剤（去痰剤及び粘液溶解剤）、診断用薬、画像診断用薬剤、利尿剤、ドーパミン作動薬（抗パーキンソン病薬）、止血剤、免疫剤、脂質調節剤、筋肉弛緩剤、副交感神経興奮剤、副甲状腺カルシトニン及びビホスホネート、プロスタグランジン、放射性薬剤、性ホルモン（ステロイドを含む）、抗アレルギー剤、興奮剤及び食欲抑制剤、交感神経興奮剤、甲状腺製剤、血管拡張剤及びキサンチン。好ましい薬剤物質としては、経口投与用の薬剤物質が挙げられる。これらの類の薬物についての説明及び各類内の種の一覧は、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ，Ｔｈｅ  Ｅｘｔｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｔｗｅｎｔｙ−ｎｉｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９８９に記載されている。
【００１２】
本発明の薬物粒子は本質的に結晶質である。本明細書中で使用する用語「本質的に結晶質」とは、Ｘ線回折法によって測定した場合に粒子が少なくとも９０％結晶質であることを意味するもの定義する。
【００１３】
本発明の粒子は、比較的小さく、水に分散した後には特にそうである。好ましくは、本発明の粒子は、水に分散した場合に２ミクロン未満、より好ましくは１．５ミクロン未満、更に好ましくは１．０ミクロン未満の平均粒度を有する。
【００１４】
本発明の粒子は、比較的速い溶解速度を示す。本発明の粒子に関する溶解速度を測定する好ましい方法は濁度法である。濁度は、薬物粒子へのエネルギー伝達をもたらす吸収相互作用によって及び薬物粒子中における光学的不均一性による散乱によって引き起こされる、薬物粒子の懸濁液を通過する光の強さの変化の定量的測定値を与える。「吸光度」もまた、濁度と同義で使用される用語である。
【００１５】
本発明の粒子に関する溶解物質のパーセントを測定するのに有用な濁度法は、以下の工程を含む。液体媒体中に懸濁された薬物粒子の初期濃度（ｉ）の測定；液体媒体中の薬物粒子の動的固体濃度（ｄ）の測定；及び式：［（ｉ−ｄ）／ｉ］×１００による溶解物質パーセントの計算。濁度測定値を用いて、（ｉ）及び（ｄ）を求める。
【００１６】
液体媒体が可視光において透明であり且つ固体物質とは充分に異なる屈折率を有して光を散乱するならば、任意の液体媒体を使用できる。液体媒体は液体媒体中の薬物粒子の平衡溶解度が５〜５００ｍｇ／Ｌとなるように選ばなければならない。本明細書中において、用語「平衡溶解度」は、この方法を用いて液体媒体中で１２０分以内に完全に溶解させることができる薬物粒子の最大量を意味するものと定義する。濁度測定値を用いて溶解速度を求めるためには、使用薬物粒子に関する濁度対既知濃度を示す検量線の作成が必要であろう。次いで、比色計のような、一般に入手できる光散乱装置を用いて、液体媒体中に薬物粒子が溶解するに従って、試験される薬物粒子の濁度が経時的に測定されるであろう。次に、濁度の測定値に基づいて検量線からｉ及びｄが計算されるであろう。濁度を用いて溶解速度を測定するためのこのような方法は、本件と同時出願した、本発明者らの同時係属米国特許出願により詳細に記載してある。
【００１７】
平衡溶解度の２５〜９５％の濃度で液体媒体に添加する場合には、本発明の粒子は、前記濁度法によって測定した場合に５分未満で完全な溶解を示す。用語「平衡溶解度」は前述の通りである。より好ましくは、薬物粒子は、平衡溶解度の４０〜８０％の濃度で液体媒体中に添加でき、やはり５分未満で完全な溶解を維持する。本明細書中で使用する用語「完全な溶解」とは、濁度の９５％減少によって示されるように粒子の９５％が溶解されることを意味する。
【００１８】
場合によっては、本発明の粒子の表面中又は表面上には１種又はそれ以上の安定剤が存在する。安定剤は、本質的に結晶質の粒子の実質的な成長を阻害するために使用でき、その結果、安定剤の存在下で製造される粒子は一般に、安定剤を用いずに製造される粒子よりも小さい。
【００１９】
１種又はそれ以上の安定剤の選択は薬物分子によって異なるであろう。一般に、ポリマー安定剤が好ましい。粒子安定剤の例としては、リン脂質、界面活性剤、ポリマー界面活性剤、ベシクル、コポリマー及びホモポリマー並びに生体高分子を含むポリマー、更に／又は分散助剤が挙げられる。適当な界面活性剤としては以下のものが挙げられる。ゼラチン、カゼイン、レシチン、（ホスファチド）、アラビアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、グリセロールモノステアレート、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール１０００、ポリオキシエチレンひまし油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えば市販のＴｗｅｅｎ類、ポリエチレングリコ−ル、ポリ（エチレンオキシド／プロピレンオキシド）コポリマー、例えば市販のＰｏｌｏｘｏｍｅｒ類若しくはＰｌｕｒｏｎｉｃ類、ポリオキシエチレンステアレート、コロイド状二酸化珪素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロールカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非晶質セルロース、マグネシウムアルミニウムシリケート、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリアクリル酸、並びに他の陰イオン、陽イオン、両性イオン及び非イオン界面活性剤。他の適当な安定剤は、ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ及びＴｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｇｒｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎによって共同出版されたｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，１９８６に詳述されている。このような安定剤は市販され、且つ／又は当業界で知られた方法によって製造できる。
【００２０】
場合によっては、本発明の粒子は、薬物の投与を促進するために薬物粒子に添加される１種又はそれ以上の追加の賦形剤を含む。適当な追加の賦形剤としては、ポリマー、吸収促進剤、溶解度改良剤、溶解速度改良剤、生体接着剤及び徐放剤が挙げられる。更に詳しくは、適当な賦形剤としては、セルロースエーテル、アクリル酸ポリマー及び胆汁酸塩が挙げられる。他の適当な賦形剤は、ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ及びＴｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｇｒｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎによって共同出版されたｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，１９８６に記載されている。このような賦形剤は市販されており、且つ／又は当業界で知られた方法によって製造することができる。
【００２１】
本発明の粒子は、水に貧溶性の薬剤物質の小さい粒子を生成するのに適当な任意の方法を用いて製造できる。本発明の一側面において、粒子は沈澱制御法によって調製する。本明細書中で、「沈澱制御法」は、以下の工程を含む方法を意味するものと定義する。（ａ）溶媒への薬剤物質の溶解；及び工程（ａ）の生成物を水に添加することによる、沈澱薬物粒子の形成。好ましい実施態様においては、前述した賦形剤のような賦形剤を溶媒中、水中又は溶媒と水の両方の中に存在させる。
【００２２】
工程（ａ）において薬物を溶解させる溶媒は、薬物を充分に溶解する任意の有機溶媒又は水／有機溶媒ブレンドであることができる。一般に、溶媒中の薬物の溶解度が高いほど、プロセスの効率は高い。溶媒は水に混和性でなければならない。好ましくは、選択された溶媒は、工程（ｂ）において水に添加した場合に溶液が水全体に瞬時に分散されるように水と理想的な混合挙動を示す。適当な有機溶媒としては以下のものが挙げられるがこれらに限定されない。メタノール、エタノール、イソプロパノール、１−ブタノール、ｔ−ブタノール、トリフルオロエタノール、多価アルコール、例えばプロピレングリコール、ＰＥＧ４００、及び１，３−プロパンジオール、アミド、例えばｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、プロピオンアルデヒド、アセトン、ｎ−プロピルアミン、イソプロピルアミン、エチレンジアミン、アセトニトリル、メチルエチルケトン、酢酸、蟻酸、ジメチルスルホキシド、１，３−ジオキソラン、ヘキサフルオロイソプロパノール並びにそれらの組合せ。
【００２３】
工程（ａ）において溶媒に溶解される薬物の濃度は、好ましくは室温における溶媒の溶解度限界に可能な限り近い。このような濃度は、選択された薬物及び溶媒によって異なるであろうが、典型的には０．１〜２０．０重量％の範囲である。
【００２４】
好ましい実施態様において、沈澱制御法は工程（ｂ）の生成物を混合する工程を更に含む。水中において薬物／溶媒を強力に混合する任意の外部装置を使用できる。本明細書中で、「強力に混合する」とは、粒子の核生成前に、均一に過飽和された混合物を形成することを意味するものと定義する。新しい粒子成長が起こる前に薬物／溶媒溶液を水全体にほとんど瞬時に分散するように、混合は充分に強力でなければならない。このような強力な混合は、溶媒及び液体混合物中に薬物材料を過飽和させ、その結果、結晶構造を有する小さい粒子の形態で薬物を沈殿させる。工程（ｂ）の生成物の混合に使用できる装置の例としては、撹拌棒、撹拌機、ホモジナイザー及びコロイドミルが挙げられる。
【００２５】
場合によっては、沈澱制御法は更に、沈澱薬物粒子を回収する工程を含む。一実施態様において、薬物粒子の回収は、最初に溶媒を除去し、続いて水を除去することを含む。あるいは、溶媒及び水を粒子から同時に除去することもできる。その選択は、溶媒の濃度及び水を除去するために選ばれた方法によって異なるであろう。溶媒の除去は、蒸発、透析などを含む任意の望ましい手段を用いて実施できる。水の除去は、噴霧乾燥、噴霧凍結、ゲル化（粒子をポリマーによってゲル化することと定義される）、凍結乾燥又は濾過を含む任意の望ましい手段を用いて実施できる。溶媒の除去及び水の除去の方法は、得られる粉末が水に分散された場合に、溶媒及び水の除去前と同じ粒度及び形態を粒子が有するように選ばなければならない。
【００２６】
工程（ｂ）において有機溶媒中の薬物を水に添加する際には、工程（ｂ）の生成物の温度は、低下した温度において最適に制御する。好ましくは温度は６５℃未満に、より好ましくは３０℃未満に、更に好ましくは２３℃未満に、最も好ましくは１０℃未満に制御する。分散液の温度の下限は０℃、即ち水の凝固点である。温度が高すぎると、不所望な粒子成長が起こるおそれがある。
【実施例】
【００２７】
以下の実施例において以下の物質を使用する。
「ＰＶＰ」は、分子量２９，０００のポリビニルピロリドンを意味する。
【００２８】
実施例１及び２
沈澱制御法によって製造したＤａｎａｚｏｌの粒子
以下の方法を用いて、沈澱制御法によって粒子を製造する。表Ｉは、実施例１及び２に関する使用材料及び結果を示す。水中安定剤１５０ｇ（実施例1に関しては０．５重量％，実施例２に関しては１．０重量％）を再循環ループに通し、４℃に冷却した。この水溶液に、メタノールに溶解した０．５重量％の薬物３０ｇを添加した、これを１８回繰り返した。次いで、合した生成物を２回、４０℃及び圧力２６ｍｍＨｇのワイプト・フィルムエバポレーターに通した。次いで、得られたスラリーを噴霧乾燥して、粉末にした。次に、粉末を水に再分散させて固形分を２％とし（次に、ボルテックス撹拌を１０秒間行った）、Ｃｏｕｌｔｅｒ  ＬＳ  ２３０粒度分析機で分析した。Ｘ線回折パターンは、サンプルが全て、本質的に結晶質であることを示している。走査型電子顕微鏡写真（ＳＥＭ）は、実施例１及び２のサンプルが本質的に結晶質であることを裏付け、粒子が狭い粒度分布を有し、２ミクロンより大きい粒子が観察されないことを示している。実施例1に関するＳＥＭを図1に示す。
【００２９】
実施例１及び２のそれぞれに関して、完全な溶解のための時間を求めるために、濁度測定値を用いる以下の方法に従う。撹拌棒及び光ファイバー濁度プローブ（４５０ｎｍ光源フィルター及び２ｃｍの光路を有するＢｒｉｎｋｍａｎｎ  ＣｏｌｏｒｉｍｅｔｅｒモデルＰＣ−９１０）を装着した２００ｍｌのプラスチックビーカー中の脱イオン水１５０ｍｌ中に、各サンプル５．１ｍｇを添加した。Ｄａｎａｚｏｌの水へ溶解度は、約１ｍｇ／リットルであるので、水１５０ｍｌには各サンプル約０．２２ｍｇが溶解すると予測されるであろう。サンプルを高撹拌速度で１５０秒間分散させた後、撹拌速度を１００ｒｐｍに下げ、２０％ドデシル硫酸ナトリウム２．２５ｇを添加した。この量のドデシル硫酸ナトリウムの添加により、Ｄａｎａｚｏｌの平衡溶解度は約４５ｍｇ／ｌまで上昇する。このレベルにおいて、存在する各サンプルの量は、この媒体中に溶解できるＤａｎａｚｏｌの最大量の５０．３％に相当する。次いで、溶解を濁度の低下によって監視する。図３は、以下の実施例４に比較した実施例１の結果を示す。
【００３０】
所定の時間における濁度を、ドデシル硫酸ナトリウム添加直前の１０秒間における平均濁度と比較することによって、濁度値を溶解パーセントに変換することができる。これを行い且つドデシル硫酸ナトリウム添加時にタイムスケールをゼロ秒に調節すると、図４に示した溶解曲線が得られる。
【００３１】
結果を、以下の表Ｉに示す。
【００３２】
実施例３
沈澱制御法を用いて製造したＮａｐｒｏｘｅｎの粒子
２℃において激しく撹拌しながら、メタノール中６．６９重量％Ｎａｐｒｏｘｅｎ  ２９．９５ｇを、２重量％ＰＶＰ水溶液１５０．４ｇ中に注入した。溶媒を、得られたスラリーからストリップし、凍結乾燥して、粉末を生成した。粒度及び完全な溶解までの時間を、実施例１及び２と同様にして測定した。結果を、以下の表Ｉに示す。
【００３３】
【表１】
2006505518.tif 000003
【００３４】
実施例４〜６
以下の湿式粉砕法を用いて、実施例４〜６のサンプルを製造した。表IIは、使用物質と結果を示す。表IIに示した安定剤を水に溶解させ、広口瓶に入れた。これに、以下の表IIに示した薬物及び表IIに示した一定量の１ｍｍ  ＺｒＯ粉砕ビーズを添加した。次いで、広口瓶を回転ボールミル上に置き、表IIに示した時間、粉砕した。広口瓶を取り除き、粉砕ビーズを濾去し、得られたスラリーを噴霧乾燥して粉末にし、次に水に再分散させて固形分を２％とし（次いで、１０秒間ボルテックス撹拌した）、Ｃｏｕｌｔｅｒ  ＬＳ  ２３０粒度分析機で分析した。得られた粒度を表IIに示す。実施例４に関する走査型電子顕微鏡検査（ＳＥＭ）の結果を図２に示す。これは、粒子が本質的に結晶質であることが裏付けるが、２ミクロンより大きい粒子が若干存在することも示している。
【００３５】
完全な溶解までの時間を、実施例１〜３に関して記載したのと同様にして測定した。結果を表IIに示す。
【００３６】
【表２】
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【００３７】
図３は、実施例１及び４の薬物粒子が溶解していくに従って経時的に吸光度を比較するグラフである。図４は、実施例１及び４に関して対応する溶解物質％を経時的に示している。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】実施例1において製造した粒子に関する走査型電子顕微鏡検査の結果を示す写真である。
【図２】実施例４において製造した粒子に関する走査型電子顕微鏡検査の結果を示す写真である。
【図３】実施例１の粒子に関する吸光度対時間を表すグラフである。
【図４】実施例１及び４の粒子に関する、溶解材料のパーセントを経時的に表すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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