(57)【要約】本発明は、システインプロテアーゼ、特にカテプシンB、K、L、F、およびSの阻害剤でありかつしたがってこれらのプロテアーゼによって仲介される疾患の治療において有用である化合物を目的とする。本発明は、これらの化合物を含む薬学的組成物およびそれらの調製法を目的とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩：
2006506326.tif 000095
（式中、
R1は下記式の基
2006506326.tif 000096
2006506326.tif 000097
2006506326.tif 000098
(xvii)  1-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-(4-クロロフェニル)ピラゾル-3-イル；
(xviii)  1-メチル-3-トリフルオロ-1H-チエノ-[2,3-c]-ピラゾル-5-イル；
(xix)  4-(3,5-ジメチルオキサゾル-4-イル)フェニル；
(xx)  4-(5-カルボキシ-2-メチルチオフェン-3-イル)フェニル；
(xxi)  3-ビニルフェニル；
(xxii)  4-フェノキシフェニル；
(xxiii)  4-アセチルアミノ-3-メチルフェニル；または
(xxiv)  4-モルホリン-4-イルフェニル
（式中、
（R1基がZa、Zb、およびZcを同時に含む場合、Zcが-N-のとき、Zaは-N-または-CX-であり、Zbは-CH-であり；かつZbが-N-のとき、ZaおよびZcの両方が同時に-N-であることはできないとの条件で）Zaは-CX-または-N-でありかつZbおよびZcは-CH-および-N-から独立に選択され；
Qは-NR-（Rは水素またはアルキル、-O-、もしくは-S-である）であり；
Q'は-CH-または-N-であり；
XおよびYは、（XおよびYの両方が同時に水素ではないとの条件で）水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、またはハロアルコキシから独立に選択され；
XaおよびXbはアルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、またはハロアルコキシから独立に選択され；
R5およびR6はフェニル、2-アルコキシフェニル、3-アルコキシフェニル、2-ハロフェニル、2-アルキルフェニル、2-ハロアルキルフェニル、2-ハロアルコキシフェニル、フラン-2-イル、チオフェン-3-イル、またはピリジン-4-イルから独立に選択され；
R7およびR8はフェニル、2-アルコキシフェニル、3-アルコキシフェニル、2-ハロフェニル、2-アルキルフェニル、2-ハロアルキルフェニル、2-ハロアルコキシフェニル、フラン-2-イル、チオフェン-3-イル、またはピリジン-4-イルから独立に選択され；かつ
R9は4〜6炭素原子の分枝アルキル鎖またはトリフルオロアルコキシである）であり；
R2は水素、メチル、エチル、n-プロピル、2-プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、2-エチルブチル、チアゾリルメチル、ピラゾル-1-イルメチル、1,2,3-トリアゾル-1-イルメチル、1,2,4-トリアゾル-1-イルメチル、ピロル-1-イルメチル、イミダゾル-1-イルメチル、テトラゾル-1-イルメチル、2-メチルプロピル、2,4,4-トリメチルペンチル、4-メチルインドル-3-イルメチル、2-ナフタ-1-イルプロピル、ベンジルオキシメチル、1-フェニルシクロプロピルメチル、1-フェニルシクロブチルメチル、2-フェニルプロパ-2-エニル、2-フェニル-2-メチルプロピル、2-フェニルプロピル、2-フェニルブチル（1-フェニルシクロプロピルメチル、1-フェニルシクロブチルメチル、ベンジルオキシメチル、2-フェニルプロパ-2-エニル、2-フェニル-2-メチルプロピル、2-フェニルプロピル、または2-フェニルブチル中のフェニル基は、アルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、またはアルコキシから独立に選択される1個または2個の置換基で任意に置換される）、ベンジル（ベンジル基中のフェニル環は、2位および6位においてアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシから独立に選択される基で置換され、4位において水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキルオキシ、アルコキシアルキルチオ、アミノアルキルチオ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノで置換される）、ヘテロアリール(C3-6)アルキルおよび1-ヘテロアリール(C3-6)シクロアルキルメチルからなる群より選択され、かつさらに前述の基のアルキル鎖は1個から6個のハロで任意に置換され；
R2aは水素であるか、またはR2aおよびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロヘキシルまたはシクロヘプチルを形成し；
R3はエチル、プロピル、またはn-ブチルであり；
R4はベンゾキサゾル-2-イル、オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル、2-ピリジン-3-イル-[1,3,5]-オキサジアゾル-5-イル、2-ピリジン-4-イル-[1,3,4]-オキサジアゾル-5-イル、2-エチル-[1,3,4]-オキサジアゾル-5-イル、2-フェニル-[1,3,4]-オキサジアゾル-5-イル、ピラジン-2-イル、ピリミジン-2-イル、ピリダジン-3-イル、3-フェニル-[1,2,4]-オキサジアゾル-5-イル、または3-エチル-[1,2,4]-オキサジアゾル-5-イルであり；
R10は水素、ヒドロキシ、アルコキシであり；かつ
R11はヒドロキシもしくはアルコキシであるか；または
Rl0およびR11はそれらが結合している炭素原子と一緒になって(=O)もしくは-O-(C2-C4)アルキレン-O-（アルキレン鎖は1個または2個のアルキルで任意に置換される）を形成する）。
【請求項２】
式Iaの化合物、またはその薬学的に許容される塩：
2006506326.tif 000099
（式中、
R1は下記式の基
2006506326.tif 000100
2006506326.tif 000101
(xii)  1-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-(4-クロロフェニル)ピラゾル-3-イル；
(xiii)  1-メチル-3-トリフルオロ-1H-チエノ-[2,3-c]-ピラゾル-5-イル；
2006506326.tif 000102
2006506326.tif 000103
(xx)  4-(3,5-ジメチルオキサゾル-4-イル)フェニル；または
(xxi)  4-(5-カルボキシ-2-メチルチオフェン-3-イル)フェニル
（式中、
（R1基がZa、Zb、およびZcを同時に含む場合、Zcが-N-のとき、Zaは-N-または-CH-であり、Zbは-CH-であり；かつZbが-N-のとき、ZaおよびZcは-CH-であり；R1基がZaおよびZbを同時に含む場合、ZaおよびZbの両方が同時に-N-であることはできないとの条件で）Za、Zb、およびZcは-CH-または-N-から独立に選択され；
Qは-NR-（Rは水素またはアルキル、-O-、もしくは-S-である）であり；
Q'は-CH-または-N-であり；
XおよびYは、（XおよびYの両方が同時に水素ではないとの条件で）水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、またはハロアルコキシから独立に選択され；
XaおよびXbはアルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、またはハロアルコキシから独立に選択され；
R5およびR6はフェニル、2-アルコキシフェニル、3-アルコキシフェニル、2-ハロフェニル、2-アルキルフェニル、2-ハロアルコキシフェニル、フラン-2-イル、チオフェン-3-イル、またはピリジン-4-イルから独立に選択され；
R7およびR8はフェニル、2-アルコキシフェニル、3-アルコキシフェニル、2-ハロフェニル、2-アルキルフェニル、2-ハロアルコキシフェニル、フラン-2-イル、チオフェン-3-イル、またはピリジン-4-イルから独立に選択され；かつ
R9は4〜6炭素原子の分枝アルキル鎖またはトリフルオロアルコキシである）であり；
R2はシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、2-エチルブチル、チアゾリルメチル、ピラゾル-1-イルメチル、1,2,3-トリアゾル-1-イルメチル、1,2,4-トリアゾル-1-イルメチル、ピロル-1-イルメチル、イミダゾル-1-イルメチル、テトラゾル-1-イルメチル、2-メチルプロピル、2,4,4-トリメチルペンチル、4-メチルインドル-3-イルメチル、2-ナフタ-1-イルプロピル、ベンジルオキシメチル、1-フェニルシクロプロピルメチル、1-フェニルシクロブチルメチル、2-フェニルプロパ-2-エニル、2-フェニル-2-メチルプロピル、2-フェニルプロピル、2-フェニルブチル（1-フェニルシクロプロピルメチル、1-フェニルシクロブチルメチル、ベンジルオキシメチル、2-フェニルプロパ-2-エニル、2-フェニル-2-メチルプロピル、2-フェニルプロピル、または2-フェニルブチル中のフェニル基は、アルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、またはアルコキシから独立に選択される1個または2個の置換基で任意に置換される）、およびベンジル（ベンジル基中のフェニル環は、2位および6位においてアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシから独立に選択される基で置換され、4位において水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキルオキシ、アルコキシアルキルチオ、アミノアルキルチオ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノで置換される）からなる群より選択され；
R3はエチル、プロピル、またはn-ブチルであり；かつ
R4はベンゾキサゾル-2-イル、オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル、2-ピリジン-3-イル-[1,3,5]-オキサジアゾル-5-イル、2-ピリジン-4-イル-[1,3,4]-オキサジアゾル-5-イル、2-エチル-[1,3,4]-オキサジアゾル-5-イル、2-フェニル-[1,3,4]-オキサジアゾル-5-イル、ピラジン-2-イル、ピリミジン-2-イル、ピリダジン-3-イル、3-フェニル-[1,2,4]-オキサジアゾル-5-イル、または3-エチル-[1,2,4]-オキサジアゾル-5-イルであり；
R10は水素、ヒドロキシ、アルコキシであり；かつ
R11はヒドロキシもしくはアルコキシであるか；または
Rl0およびR11はそれらが結合している炭素原子と一緒になって(=O)もしくは-O-(C2-C4)アルキレン-O-（アルキレン鎖は1個または2個のアルキルで任意に置換される）を形成する）。
【請求項３】
R1は下記式の基
2006506326.tif 000104
2006506326.tif 000105
2006506326.tif 000106
(xii)  1-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-(4-クロロフェニル)ピラゾル-3-イル；または
(xiii)  1-メチル-3-トリフルオロ-1H-チエノ-[2,3-c]-ピラゾル-4-イル
（式中、
Za、ZbおよびZcは-CH-であり；
XおよびYは水素、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシから独立に選択され；
XaおよびXbはメチル、クロロ、フルオロ、メトキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシから独立に選択される）であり；かつ
Rl0およびR11はそれらが結合している炭素原子と一緒になって(=O)を形成する、請求項2記載の化合物。
【請求項４】
XおよびYは水素、クロロ、メチル、メトキシ、またはトリフルオロメトキシから独立に選択され；
XaおよびXbはメチル、クロロ、フルオロ、メトキシ、またはトリフルオロメトキシから独立に選択され；
R2は2-メチルプロピル、2,4,4-トリメチルペンチル、2-ナフタ-1-イルプロピル、2-フェニルプロパ-2-エニル、2-フェニル-2-メチルプロピル、2-フェニルプロピル、2-(2-メトキシフェニル)プロピル、4-メチルインドル-3-イルメチル、2-(2,5-ジメチルフェニル)プロピル、ベンジルオキシメチル、2-(2,4-ジメチルフェニル)プロピル、2-(2,4-ジクロロフェニル)-プロピル、2,6-ジフルオロベンジル、2,5-ジフルオロベンジル、および2,3-ジフルオロベンジルからなる群より選択され、R2が結合している炭素での立体化学は(S)であり；かつ
Rl0およびR11はそれらが結合している炭素原子と一緒になって(=O)を形成する、請求項2または3記載の化合物。
【請求項５】
R1が2'-クロロビフェン-4-イル、2',3-ジクロロビフェニル-4-イル、2',6'-ジクロロビフェン-4-イル、2',6'-ジメチルビフェン-4-イル、2'-メチルビフェン-4-イル、2'-フルオロビフェン-4-イル；4-トリフルオロメトキシフェニル、4-(2-ブチル)フェニル、3,5-ジフェニルフェニル、2,3-ジフェニルチオフェン-5-イル、2-(2-メチルフェニル)フラン-5-イル、2-(2-メトキシフェニル)フラン-5-イル、3-メトキシ-2-(2-メチルフェニル)チオフェン-4-イル、3-メトキシ-2-(2-メトキシフェニル)チオフェン-4-イル、2,3-ジ(2-メトキシフェニル)チオフェン-5-イル、3,5-ジ(2-メトキシフェニル)フェニル、3,5-ジ(3-メトキシフェニル)-フェニル、3,5-ジ(チオフェン-3-イル)フェニル、3,5-ジ(ピリジン-4-イル)フェニル、2,3-ジ(2-メチルフェニル)-チオフェン-5-イル、4-tert-ブチルフェニル、2,3-ジ(フラン-2-イル)チオフェン-5-イル、3,5-ジ(フラン-2-イル)フェニル、4-(2-メチルフェニル)チオフェン-2-イル、4-(2-メトキシフェニル)チオフェン-2-イル、2'-クロロビフェン-3-イル、2'-メチル-4-クロロビフェニル-3-イル、3,5-ジ(2-クロロフェニル)フェニル、2,3-ジ(2-クロロフェニル)チオフェン-5-イル、1-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-(4-クロロフェニル)ピラゾル-3-イル、2-(2,6-ジクロロフェニル)フラン-5-イル、2,3-ジフェニルチオフェン-5-イル、4,5-ジフェニルチアゾル-2-イル、3-トリフルオロメチル-1-メチルチエノ[2,3-c]ピラゾル-5-イル、3-メチルビフェン-4-イル、2'-メトキシビフェン-4-イル、2'-トリフルオロメチルビフェン-4-イル、または2'-メチル-3-クロロビフェン-4-イルである、請求項1、2、3、または4記載の化合物。
【請求項６】
R1が2'-クロロビフェン-4-イル、2',3-ジクロロビフェニル-4-イル、2',6'-ジクロロビフェン-4-イル、2',6'-ジメチルビフェン-4-イル、2'-メチルビフェン-4-イル、2'-フルオロビフェン-4-イル；4-トリフルオロメトキシ-フェニル、4-(2-ブチル)フェニル、3,5-ジフェニルフェニル、2,3-ジフェニルチオフェン-5-イル、2-(2-メチルフェニル)フラン-5-イル、2-(2-メトキシフェニル)フラン-5-イル、3-メトキシ-2-(2-メチルフェニル)チオフェン-4-イル、3-メトキシ-2-(2-メトキシフェニル)チオフェン-4-イル、2,3-ジ(2-メトキシフェニル)チオフェン-5-イル、3,5-ジ(2-メトキシフェニル)フェニル、3,5-ジ(3-メトキシフェニル)-フェニル、3,5-ジ(チオフェン-3-イル)フェニル、3,5-ジ(ピリジン-4-イル)フェニル、2,3-ジ(2-メチルフェニル)-チオフェン-5-イル、4-tert-ブチルフェニル、2,3-ジ(フラン-2-イル)チオフェン-5-イル、3,5-ジ(フラン-2-イル)フェニル、4-(2-メチルフェニル)チオフェン-2-イル、4-(2-メトキシフェニル)チオフェン-2-イル、2'-クロロビフェン-3-イル、2'-メチル-4-クロロビフェニル-3-イル、3,5-ジ(2-クロロフェニル)フェニル、2,3-ジ(2-クロロフェニル)チオフェン-5-イル、1-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-ピラゾル-3-イル、2-(2,6-ジクロロフェニル)フラン-5-イル、2,3-ジフェニルチオフェン-5-イル、4,5-ジフェニルチアゾル-2-イル、または3-トリフルオロメチル-1-メチルチエノ[2,3-c]ピラゾル-5-イルである、請求項1、2、3、または4記載の化合物。
【請求項７】
R3がエチルであり、かつR3が結合している炭素原子での立体化学が(S)である、請求項1、2、3、4、5、または6記載の化合物。
【請求項８】
R4がベンゾキサゾル-2-イルである、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
R1は式（i）、（ii）および(xiv)〜（xxi）の基（式中、
（R1が式(i)の基である場合、ZaおよびZbの一方は-N-で、他方は-CH-であり；R1が式(ii)の基である場合、Zcは-N-であり、Zaは-N-もしくは-CH-であり、Zbは-CH-であるか；またはZbは-N-であり、ZaおよびZcは-CH-であり；かつR1が式(xiv)の基である場合、Zcが-N-のとき、Zaは-N-または-CH-であり、Zbは-CH-であり；かつZbが-N-のとき、ZaおよびZcは-CH-であるとの条件で）Za、ZbおよびZcは-CH-または-N-から独立に選択され；
XおよびYは水素、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシから独立に選択され；
XaおよびXbはメチル、クロロ、フルオロ、メトキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシから独立に選択される）であり；かつ
Rl0およびR11はそれらが結合している炭素原子と一緒になって(=O)を形成する、請求項2記載の化合物。
【請求項１０】
R1は式（i）、（ii）および(xiv)〜（xxi）の基（式中、
（R1が式(i)の基である場合、ZaおよびZbの一方は-N-で、他方は-CH-であり；R1が式(ii)の基である場合、Zcは-N-であり、Zaは-N-もしくは-CH-であり、Zbは-CH-であるか；またはZbは-N-であり、ZaおよびZcは-CH-であり；かつR1が式(xiv)の基である場合、Zcが-N-のとき、Zaは-N-または-CH-であり、Zbは-CH-であり；かつZbが-N-のとき、ZaおよびZcは-CH-であるとの条件で）Za、ZbおよびZcは-CH-または-N-から独立に選択され；
XおよびYは水素、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシから独立に選択され；
XaおよびXbはメチル、クロロ、フルオロ、メトキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシから独立に選択される）であり；
R2は2-メチルプロピル、2,4,4-トリメチルペンチル、2-ナフタ-1-イルプロピル、2-フェニルプロパ-2-エニル、2-フェニル-2-メチルプロピル、2-フェニルプロピル、2-(2-メトキシ-フェニル)プロピル、4-メチルインドル-3-イルメチル、2-(2,5-ジメチルフェニル)プロピル、ベンジルオキシメチル、2-(2,4-ジメチルフェニル)プロピル、2-(2,4-ジクロロフェニル)-プロピル、2,6-ジフルオロベンジル、2,5-ジフルオロベンジル、および2,3-ジフルオロベンジルからなる群より選択され、R2が結合している炭素での立体化学は(S)であり；かつ
Rl0およびR11はそれらが結合している炭素原子と一緒になって(=O)を形成する、請求項2記載の化合物。
【請求項１１】
R1が2-(2-クロロフェニル)ピリジン-5-イル、2-(2',6'-ジクロロフェニル)ピリジン-5-イル、2-(2-トリフルオロメチルフェニル)ピリジン-5-イル、4-(3-メチルピリジン-2-イル)フェニル、2-(2-クロロフェニル)-3-クロロピリジン-5-イル、4'-カルボキシ-2'-クロロビフェン-4-イル、4'-カルボキシ-2'-フルオロビフェン-4-イル、4'-カルボキシ-2'-メチルビフェン-4-イル、5'-カルボキシ-2'-クロロビフェン-4-イル、2-(4-カルボキシ-2-クロロフェニル)ピリジン-5-イル、2-(5-カルボキシ-2-クロロフェニル)ピリジン-5-イル、4-(5-カルボキシ-2-メチルチオフェン-3-イル)フェニル、または4-(3-メトキシ-フェニル)チオフェン-2-イルである、請求項1、2、9および10のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
R3がエチルであり、かつR3が結合している炭素原子での立体化学が(S)である、請求項11記載の化合物。
【請求項１３】
R4がベンゾキサゾル-2-イルである、請求項12記載の化合物。
【請求項１４】
R1は2'-クロロビフェン-4-イル、2',3-ジクロロビフェニル-4-イル、2',6'-ジクロロビフェン-4-イル、2',6'-ジメチルビフェン-4-イル、2'-メチルビフェン-4-イル、2'-フルオロビフェン-4-イル；4-トリフルオロメトキシフェニル、4-(2-ブチル)フェニル、3,5-ジフェニルフェニル、2,3-ジフェニルチオフェン-5-イル、2-(2-メチルフェニル)フラン-5-イル、2-(2-メトキシフェニル)フラン-5-イル、3-メトキシ-2-(2-メチルフェニル)チオフェン-4-イル、3-メトキシ-2-(2-メトキシフェニル)チオフェン-4-イル、2,3-ジ(2-メトキシフェニル)チオフェン-5-イル、3,5-ジ(2-メトキシフェニル)フェニル、3,5-ジ(3-メトキシフェニル)-フェニル、3,5-ジ(チオフェン-3-イル)フェニル、3,5-ジ(ピリジン-4-イル)フェニル、2,3-ジ(2-メチルフェニル)-チオフェン-5-イル、4-tert-ブチルフェニル、2,3-ジ(フラン-2-イル)チオフェン-5-イル、3,5-ジ(フラン-2-イル)フェニル、4-(2-メチルフェニル)チオフェン-2-イル、4-(2-メトキシフェニル)チオフェン-2-イル、2'-クロロビフェン-3-イル、2'-メチル-4-クロロビフェニル-3-イル、3,5-ジ(2-クロロフェニル)フェニル、2,3-ジ(2-クロロフェニル)チオフェン-5-イル、1-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-(4-クロロフェニル)ピラゾル-3-イル、2-(2,6-ジクロロフェニル)フラン-5-イル、2,3-ジフェニルチオフェン-5-イル、4,5-ジフェニルチアゾル-2-イル、3-トリフルオロメチル-1-メチルチエノ[2,3-c]ピラゾル-5-イル、3-メチルビフェン-4-イル、2'-メトキシビフェン-4-イル、2'-トリフルオロメチルビフェン-4-イル、2'-メチル-3-クロロビフェン-4-イル、2-(2-クロロフェニル)ピリジン-5-イル、2-(2,6-ジクロロフェニル)ピリジン-5-イル、2-(2-トリフルオロメチルフェニル)ピリジン-5-イル、4-(3-メチルピリジン-2-イル)フェニル、2-(2-クロロ-フェニル)-3-クロロピリジン-5-イル、4'-カルボキシ-2'-クロロビフェン-4-イル、4'-カルボキシ-2'-フルオロビフェン-4-イル、4'-カルボキシ-2'-メチルビフェン-4-イル、5'-カルボキシ-2'-メチルビフェン-4-イル、4-(3-メチルピリジン-2-イル)フェニル、5'-カルボキシ-2'-クロロビフェン-4-イル、2-(4-カルボキシ-2-クロロフェニル)ピリジン-5-イル、2-(5-カルボキシ-2-クロロフェニル)ピリジン-5-イル、4-(5-カルボキシ-2-メチルチオフェン-3-イル)フェニル、3-クロロ-2-(2,6-ジクロロフェニル)ピリジン-5-イル、3-(2-クロロフェニル)イソキサゾル-5-イルまたは4-(3-メトキシ-フェニル)チオフェン-2-イルであり；
R2は水素、メチル、エチル、プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、2-エチルブチル、チアゾル-2-イルメチル、ピラゾル-1-イルメチル、1,2,3-トリアゾル-1-イルメチル、1,2,4-トリアゾル-1-イルメチル、ピロル-1-イルメチル、イミダゾル-1-イルメチル、テトラゾル-1-イルメチル、2-メチルプロピル、2,4,4-トリメチルペンチル、4-メチルインドル-3-イルメチル、2-ナフタ-1-イルプロピル、ベンジルオキシメチル、1-フェニルシクロプロピルメチル、1-フェニルシクロブチルメチル、2-フェニルプロパ-2-エニル、2-フェニル-2-メチルプロピル、2-フェニルプロピル、2-フェニルブチル、ベンジル（ベンジル基中のフェニル環は、2位および6位においてメチル、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、またはジフルオロメトキシから独立に選択される基で置換され、4位において水素、メチル、エチル、プロピル、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メトキシ、2-メトキシエチルオキシ、2-ジメチルアミノエチルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、シアノ、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノで置換される）からなる群より選択され；
R2aは水素であり；かつ
Rl0およびR11はそれらが結合している炭素原子と一緒になって(=O)を形成する、請求項1または2記載の化合物。
【請求項１５】
R1は2'-Cl-ビフェニル-4-イル、2,3-ジフェニルチオフェン-5-イル、2-(2-Clフェニル)ピリジン-5-イル、2',3-ジCl-ビフェン-4-イル、5'-カルボキシ-2'クロロビフェン-4-イル、3-ビニルフェニル、4-フェノキシフェニル、4-アセチルアミノ-3-メチル-フェニル、3,5-ジ(2-メトキシフェニル)-フェニル、4-モルホリン-4-イルフェニル、1-メチル-3-トリフルオロメチル-lH-チエノ[2,3-c]ピラゾル-5-イル、または4-tert-ブチルフェニルであり；
R2は2,6-ジフルオロベンジル、2(S)-フェニルプロピル、シクロヘキシル、チアゾル-2-イルメチル、シクロヘプチル、2-エチルブチル、ピラゾル-1-イル-メチル、2,4,6-トリフルオロベンジル、インドル-3-イルメチル、N-フェニル-N-メチルアミノメチル、メチル、4-メチルインドル-3-イルメチル、または水素であり；
R2aは水素であるか、またはR2およびR2aはそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロヘプチルを形成し、
R3はエチル、n-プロピル、n-ブチルであり；
R4はベンゾキサゾル-2-イル、オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル、2-ピリジン-3-イル-[1,3,4]-オキサジアゾル-5-イル、2-ピリジン-4-イル-[1,3,4]-オキサジアゾル-5-イル、2-フェニル-[1,3,4]-オキサジアゾル-5-イル、2-エチル-[1,3,4]-オキサジアゾル-5-イル、2-フェニル-[1,3,4]-オキサジアゾル-5-イル、または2-tert-ブチル-[1,3,4]-オキサジアゾル-5-イルであり；かつ
R10およびR11はそれらが結合している炭素原子と一緒になって-C=Oを形成する、請求項1記載の化合物。
【請求項１６】
以下から選択される化合物：
N-[1(S)-ベンゾキサゾル-2-イルカルボニルプロピル]-2(S)-(2'-クロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)プロピオンアミド（化合物1）；
N-[1(S)-ベンゾキサゾル-2-イルカルボニルプロピル]-2(RS)-(2'-クロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)プロピオンアミド（化合物2）；
N-[1(S)-ベンゾキサゾル-2-イルカルボニルプロピル]-2(RS)-(2,3-ジフェニルチオフェン-2-イルカルボニルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)プロピオンアミド（化合物3）；
N-[1(S)-ベンゾキサゾル-2-イルカルボニルプロピル]-2(S)-(2'-クロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-4(S)-フェニルペンタミド（化合物4）；
N-[1(RS)-ベンゾキサゾル-2-イルカルボニルブチル]-2(RS)-(2'-クロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)プロピオンアミド（化合物5）；
N-[1(S)-オキサゾロ-[4,5-b]-ピリジン-2-イルカルボニルペンチル]-2(RS)-(2'-クロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)プロピオンアミド（化合物6）；
N-[1(RS)-ベンゾキサゾル-2-イルカルボニルペンチル]-2(RS)-(2'-クロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)プロピオンアミド（化合物7）；
N-[1(S)-オキサゾロ-[4,5-b]-ピリジン-2-イルカルボニルプロピル]-2(S)-(2'-クロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)プロピオンアミド（化合物8）；
N-[1(S)-オキサゾロ-[4,5-b]-ピリジン-2-イルカルボニルプロピル]-2(RS)-(2'-クロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)プロピオンアミド（化合物9）；
N-[1(S)-(2-ピリジン-3-イル-[1,3,4]-オキサジアゾル-5-イルカルボニル)ペンチル]-2(RS)-(2'-クロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)プロピオンアミド（化合物10）；
N-[1(S)-(2-ピリジン-4-イル-[1,3,4]-オキサジアゾル-5-イルカルボニル)ペンチル]-2(RS)-(2'-クロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)プロピオンアミド（化合物11）；
N-[1(S)-ベンゾキサゾル-2-イルカルボニルプロピル]-2(R)-(2'-クロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-4(S)-フェニルペンタミド（化合物12）；
N-[1(S)-(2-フェニル-[1,3,4]-オキサジアゾル-5-イルカルボニル)ペンチル]-2(RS)-(2'-クロロビフェン-4-イル-カルボニルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)プロピオンアミド（化合物13）；
N-[1(S)-ベンゾキサゾル-2-イルカルボニルプロピル]-2(S)-[2-(2-クロロフェニル)ピリジン-5-イルカルボニルアミノ]-3-(2,6-ジフルオロフェニル)プロピオンアミド（化合物14）；
N-[1(S)-オキサゾロ-[4,5-b]-ピリジン-2-イルカルボニルプロピル]-2(S)-(2'-クロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-シクロヘキシルアセトアミド（化合物15）；
N-[1(S)-(2-エチル-[1,3,4]-オキサジアゾル-5-イルカルボニル)ブチル]-2(RS)-(2'-クロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)プロピオンアミド（化合物16）；
N-[1(S)-ベンゾキサゾル-2-イルカルボニルプロピル]-2(RS)-(2'-クロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)チアゾル-2-イルプロピオンアミド（化合物17）；
N-[1(S)-(2-エチル-[1,3,4]-オキサジアゾル-5-イルカルボニル)プロピル]-2(S)-[2-(2-クロロフェニル)ピリジン-5-イルカルボニルアミノ]-4(S)フェニルペンタミド（化合物18）；
N-[1(S)-ベンゾキサゾル-2-イルカルボニルプロピル]-2(S)-(2,3-ジフェニルチオフェン-5-イルカルボニルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)プロピオンアミド（化合物19）；
N-[1(S)-ベンゾキサゾル-2-イルカルボニルプロピル]-2(S)-[2-(2-クロロフェニル)ピリジン-5-イルカルボニルアミノ)-シクロヘプチルアセトアミド（化合物20）；
N-[1(S)-ベンゾキサゾル-2-イルカルボニルプロピル]-2(S)-[2-(2-クロロフェニル)ピリジン-1-イルカルボニルアミノ]-4(S)-フェニルペンタミド（化合物21）；
N-[1(RS)-オキサゾロ-[4,5-b]-ピリジン-2-イルカルボニルプロピル]-2(RS)-(2',3-ジクロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-シクロヘキシルアセトアミド（化合物22）；
N-[1(S)-ベンゾキサゾル-2-イルカルボニルプロピル]-2(RS)-(4-tert-ブチルフェニルカルボニルアミノ)-4-エチルヘキサノアミド（化合物23）；
N-[1(S)-ベンゾキサゾル-2-イルカルボニルプロピル]-2(S)-(2'-クロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-4-エチルヘキサノアミド（化合物24）；
N-[1(S)-ベンゾキサゾル-2-イルカルボニルプロピル]-2(S)-(2'-クロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-シクロヘキシルアセトアミド（化合物25）；
N-[1(S)-(2-エチル-[1,3,4]-オキサジアゾル-5-イルカルボニル)ブチル]-2(S)-(2'-クロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-シクロヘキシルアセトアミド（化合物26）；
N-[1(S)-ベンゾキサゾル-2-イルカルボニルプロピル]-2(S)-(2'-クロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-ピラゾル-1-イルプロピオンアミド（化合物27）；
N-[1(RS)-オキサゾロ-[4,5-b]-ピリジン-2-イルカルボニルプロピル]-2(R)-(2'-クロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-4(S)-フェニルペンタミド（化合物28）；
N-[1(S)-ベンゾキサゾル-2-イルカルボニルプロピル]-2(RS)-(2',3-ジクロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-シクロヘキシルアセトアミド（化合物29）；
N-[1(S)-(2-エチル-[1,3,4]-オキサジアゾル-5-イルカルボニルブチル]-2(S)-(2',3-ジクロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-シクロヘキシルアセトアミド（化合物30）；
N-[1(S)-ベンゾキサゾル-2-イルカルボニルプロピル]-2(S)-(5'-カルボキシ-2'-クロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)プロピオンアミド（化合物31）；
N-[1(S)-ベンゾキサゾル-2-イルカルボニルプロピル]-2(S)-(4-モルホリン-4-イルフェニルカルボニルアミノ)-4(S)-フェニルペンタミド（化合物32）；
N-[1(S)-オキサゾロ-[4,5-b]-ピリジン-2-イルカルボニルペンチル]-2(RS)-(2'-クロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)プロピオンアミド（化合物33）；
N-[1(S)-ベンゾキサゾル-2-イルカルボニルプロピル]-2(S)-(2'-クロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-3-(2,4,6-トリフルオロフェニル)プロピオンアミド（化合物34）；
N-[1(S)-ベンゾキサゾル-2-イルカルボニルプロピル]-2(S)-(1-メチル-3-トリフルオロ-1H-チエノ-[2,3-c]-ピラゾル-5-イルカルボニルアミノ)-4S-フェニルペンタミド（化合物35）；
N-[1(S)-ベンゾキサゾル-2-イルカルボニルプロピル]-2(S)-(2'-クロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-3-チアゾル-2-イルプロピオンアミド（化合物36）；
N-[1(RS)-ベンゾキサゾル-2-イルカルボニルプロピル]-2(S)-[2-(2-クロロフェニル)ピリジン-5-イルカルボニルアミノ)-3-チアゾル-2-イルプロピオンアミド（化合物37）；
N-[1(S)-ベンゾキサゾル-2-イルカルボニルプロピル]-2(S)-[2-(2-クロロフェニル)ピリジン-5-イルカルボニルアミノ)-3-チアゾル-2-イルプロピオンアミド（化合物38）；
N-[1(S)-ベンゾキサゾル-2-イルカルボニルプロピル]-2(S)-(3-ビニルフェニルカルボニルアミノ)-4S-フェニルペンタミド（化合物39）；
N-[1(RS)-ベンゾキサゾル-2-イルカルボニルプロピル]-2(RS)-(4-フェノキシフェニルカルボニルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)プロピオンアミド（化合物40）；
N-[1(S)-ベンゾキサゾル-2-イルカルボニルプロピル]-2(S)-(4-アセチルアミノ-3-メチルフェニルカルボニル-アミノ)-4S-フェニルペンタミド（化合物41）；
N-[1(S)-2-フェニル-[1,3,4]-オキサジアゾル-5-イルカルボニルプロピル]-2(S)-(2'-クロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-2-シクロヘキシルアセトアミド（化合物42）；
N-[1(S)-ベンゾキサゾル-2-イルカルボニルプロピル]-2(S)-(2'-クロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-3-インドル-3-イルプロピオンアミド（化合物43）；
N-[1(S)-ベンゾキサゾル-2-イルカルボニルプロピル]-2(S)-(2'-クロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-3-(N-フェニル-N-メチルアミノ)プロピオンアミド（化合物44）；
N-[1(S)-2-フェニル-[1,3,4]-オキサジアゾル-5-イルカルボニルプロピル]-2(S)-(2',3-ジクロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-2-シクロヘキシルアセトアミド（化合物45）；
N-[1(S)-2-tert-ブチル-[1,3,4]-オキサジアゾル-5-イルカルボニルブチル]-2(RS)-(2'-クロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)プロピオンアミド（化合物46）；
N-[1(S)-ベンゾキサゾル-2-イルカルボニルプロピル]-2(S)-[3,5-ジ(2-メトキシフェニル)フェニルカルボニル-アミノ]プロピオンアミド（化合物47）；
N-[1(S)-ベンゾキサゾル-2-イルカルボニルプロピル]-2(RS)-(2'-クロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-3-(4-メチルインドル-3-イル)プロピオンアミド（化合物48）；
N-[1(S)-ベンゾキサゾル-2-イルカルボニルプロピル]-2(S)-(5'-カルボキシ-2'-クロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)プロピオンアミド（化合物49）；
N-[1(RS)-2-フェニル-[1,3,4]-オキサジアゾル-5-イルカルボニルプロピル]-2(R)-(2'-クロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-4S-フェニルペンタミド（化合物50）；
N-[1(S)-ベンゾキサゾル-2-イルカルボニルプロピル]-2(S)-(2',3-ジクロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-プロピオンアミド（化合物51）；
N-[1(S)-ベンゾキサゾル-2-イルカルボニルプロピル]-2-(2'-クロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-アセトアミド（化合物52）；
N-[1(S)-ベンゾキサゾル-2-イルカルボニルプロピル]-2-(5'-カルボキシ-2'-クロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-アセトアミド（化合物53）；
2'-クロロビフェン-4-イルカルボン酸{1-[1(S)-オキサゾロ-[4,5-b]-ピリジン-2-イルカルボニル)-プロピルアミノカルボニル]シクロヘプチル}アミド（化合物54）；
2',3-ジクロロビフェン-4-イルカルボン酸{1-[1(S)-オキサゾロ-[4,5-b]-ピリジン-2-イルカルボニル)-プロピルアミノカルボニル]シクロヘプチル}アミド（化合物55）；および
2',3-ジクロロビフェン-4-イルカルボン酸{1-[1-ベンゾキサゾル-2-イルカルボニル)プロピルアミノ-カルボニル]シクロヘプチル}アミド（化合物56）。
【請求項１７】
請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項１８】
患者において、カテプシンB、K、L、F、および/またはSによって仲介される疾患を治療する方法であって、患者に請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を投与する段階を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
発明の分野
本発明は、システインプロテアーゼ、特にカテプシンB、K、L、F、およびSの阻害剤でありかつしたがってこれらのプロテアーゼによって仲介される疾患の治療において有用である化合物を目的とする。本発明は、これらの化合物を含む薬学的組成物およびそれらの調製法を目的とする。
【背景技術】
【０００２】
当技術分野の現状
システインプロテアーゼは、酵素の触媒部位にシステイン残基があることにより特徴付けられるペプチダーゼ群である。システインプロテアーゼは蛋白質の正常な分解およびプロセシングに関与している。しかし、例えば、発現増大または活性亢進の結果としてのシステインプロテアーゼの異常な活性は、病的な結末を迎えることがある。これに関して、特定のシステインプロテアーゼは、関節炎、筋ジストロフィー、炎症、腫瘍侵襲、糸球体腎炎、マラリア、歯周病、異染色性脳白質ジストロフィーなどを含む、いくつかの疾患状態に関与している。例えば、カテプシンBレベルの上昇および酵素の再分布が腫瘍で見いだされており、したがって腫瘍の侵襲および転移における酵素の役割を示唆している。加えて、異常なカテプシンB活性は、慢性関節リウマチ、骨関節炎、ニューモシスティス・カリニ、急性膵炎、炎症性気道疾患ならびに骨および関節障害などの疾患状態に関係するとされている。
【０００３】
破骨細胞および破骨細胞関連多核細胞におけるカテプシンKの顕著な発現およびその高いコラーゲン分解活性は、酵素が破骨細胞仲介性の骨吸収に関与しており、したがって骨粗鬆症で見られるような骨異常に関与していることが示唆される。加えて、肺におけるカテプシンKの発現およびそのエラスチン分解活性は、酵素が肺障害においても役割を果たしていることを示唆している。
【０００４】
カテプシンLは、正常なリソソーム蛋白分解、ならびに黒色腫の転移を含むが、これに限定されることはない疾患状態に関係するとされている。カテプシンSは、アルツハイマー病、ならびに若年性糖尿病、多発性硬化症、尋常性天疱瘡、グレーブス病、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチおよび橋本甲状腺炎を含むが、これらに限定されることはない、特定の自己免疫障害に関係するとされている。加えて、カテプシンSは、喘息を含むが、これに限定されることはない、アレルギー性障害；および臓器移植片または組織移植片拒絶を含むが、これらに限定されることはない、同種免疫応答に関係するとされている。
【０００５】
もう一つのシステインプロテアーゼ、カテプシンFは、マクロファージ中で見いだされており、抗原プロセシングに関与すると考えられている。カテプシンFは肺マクロファージや、おそらくは他の抗原提示細胞において刺激され、したがって気道炎症において役割を果たしうると考えられている（G. P. Shiら、J. Exp. Med. 191, 1177, 2000を参照されたい）。
【０００６】
いくつかの疾患でシステインプロテアーゼ活性の増大が疾患の病理および総体症状に寄与していると認められていることを考慮して、この酵素群の活性を阻害する分子、特にカテプシンB、K、L、F、および/またはSの阻害剤である分子は、治療薬として有用であると考えられる。
【発明の開示】
【０００７】
発明の概要
一つの局面において、本発明は式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩を目的とする：
2006506326.tif 000002
（式中、
R1は下記式の基
2006506326.tif 000003
2006506326.tif 000004
2006506326.tif 000005
(xvii)  1-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-(4-クロロフェニル)ピラゾル-3-イル；
(xviii)  1-メチル-3-トリフルオロ-1H-チエノ-[2,3-c]-ピラゾル-5-イル；
(xix)  4-(3,5-ジメチルオキサゾル-4-イル)フェニル；
(xx)  4-(5-カルボキシ-2-メチルチオフェン-3-イル)フェニル；
(xxi)  3-ビニルフェニル；
(xxii)  4-フェノキシフェニル；
(xxiii)  4-アセチルアミノ-3-メチルフェニル；または
(xxiv)  4-モルホリン-4-イルフェニル
（式中、
（R1基がZa、Zb、およびZcを同時に含む場合、Zcが-N-のとき、Zaは-N-または-CX-であり、Zbは-CH-であり；かつZbが-N-のとき、ZaおよびZcの両方が同時に-N-であることはできないとの条件で）Zaは-CX-または-N-でありかつZbおよびZcは-CH-および-N-から独立に選択され；
Qは-NR-（Rは水素またはアルキル、-O-、もしくは-S-である）であり；
Q'は-CH-または-N-であり；
XおよびYは、（XおよびYの両方が同時に水素ではないとの条件で）水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、またはハロアルコキシから独立に選択され；
XaおよびXbはアルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、またはハロアルコキシから独立に選択され；
R5およびR6はフェニル、2-アルコキシフェニル、3-アルコキシフェニル、2-ハロフェニル、2-アルキルフェニル、2-ハロアルキルフェニル、2-ハロアルコキシフェニル、フラン-2-イル、チオフェン-3-イル、またはピリジン-4-イルから独立に選択され；
R7およびR8はフェニル、2-アルコキシフェニル、3-アルコキシフェニル、2-ハロフェニル、2-アルキルフェニル、2-ハロアルキルフェニル、2-ハロアルコキシフェニル、フラン-2-イル、チオフェン-3-イル、またはピリジン-4-イルから独立に選択され；かつ
R9は4〜6炭素原子の分枝アルキル鎖またはトリフルオロアルコキシである）であり；
R2は水素、メチル、エチル、n-プロピル、2-プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、2-エチルブチル、チアゾリルメチル、ピラゾル-1-イルメチル、1,2,3-トリアゾル-1-イルメチル、1,2,4-トリアゾル-1-イルメチル、ピロル-1-イルメチル、イミダゾル-1-イルメチル、テトラゾル-1-イルメチル、2-メチルプロピル、2,4,4-トリメチルペンチル、4-メチルインドル-3-イルメチル、2-ナフタ-1-イルプロピル、ベンジルオキシメチル、1-フェニルシクロプロピルメチル、1-フェニルシクロブチルメチル、2-フェニルプロパ-2-エニル、2-フェニル-2-メチルプロピル、2-フェニルプロピル、2-フェニルブチル（1-フェニルシクロプロピルメチル、1-フェニルシクロブチルメチル、ベンジルオキシメチル、2-フェニルプロパ-2-エニル、2-フェニル-2-メチルプロピル、2-フェニルプロピル、または2-フェニルブチル中のフェニル基は、アルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、またはアルコキシから独立に選択される1個または2個の置換基で任意に置換される）、ベンジル（ベンジル基中のフェニル環は、2位および6位においてアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシから独立に選択される基で置換され、4位において水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキルオキシ、アルコキシアルキルチオ、アミノアルキルチオ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノで置換される）、ヘテロアリール(C3-6)アルキルおよび1-ヘテロアリール(C3-6)シクロアルキルメチルからなる群より選択され、かつさらに前述の基のアルキル鎖は1個から6個のハロで任意に置換され；
R2aは水素であるか、またはR2aおよびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロヘキシルまたはシクロヘプチルを形成し；
R3はエチル、プロピル、またはn-ブチルであり；
R4はベンゾキサゾル-2-イル、オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル、2-ピリジン-3-イル-[1,3,5]-オキサジアゾル-5-イル、2-ピリジン-4-イル-[1,3,4]-オキサジアゾル-5-イル、2-エチル-[1,3,4]-オキサジアゾル-5-イル、2-フェニル-[1,3,4]-オキサジアゾル-5-イル、ピラジン-2-イル、ピリミジン-2-イル、ピリダジン-3-イル、3-フェニル-[1,2,4]-オキサジアゾル-5-イル、または3-エチル-[1,2,4]-オキサジアゾル-5-イルであり；
R10は水素、ヒドロキシ、アルコキシであり；かつ
R11はヒドロキシもしくはアルコキシであるか；または
Rl0およびR11はそれらが結合している炭素原子と一緒になって(=O)もしくは-O-(C2-C4)アルキレン-O-（アルキレン鎖は1個または2個のアルキルで任意に置換される）を形成する）。
【０００８】
好ましくは、式Iの化合物は式Iaとして表されるか、またはその薬学的に許容される塩で表される：
2006506326.tif 000006
（式中、
R1は下記式の基
2006506326.tif 000007
2006506326.tif 000008
(xii)  1-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-(4-クロロフェニル)ピラゾル-3-イル；
(xiii)  1-メチル-3-トリフルオロ-1H-チエノ-[2,3-c]-ピラゾル-5-イル；
2006506326.tif 000009
(xx)  4-(3,5-ジメチルオキサゾル-4-イル)フェニル；または
(xxi)  4-(5-カルボキシ-2-メチルチオフェン-3-イル)フェニル
（式中、
（R1基がZa、Zb、およびZcを同時に含む場合、Zcが-N-のとき、Zaは-N-または-CH-であり、Zbは-CH-であり；かつZbが-N-のとき、ZaおよびZcは-CH-であり；R1基がZaおよびZbを同時に含む場合、ZaおよびZbの両方が同時に-N-であることはできないとの条件で）Za、Zb、およびZcは-CH-または-N-から独立に選択され；
Qは-NR-（Rは水素またはアルキル、-O-、もしくは-S-である）であり；
Q'は-CH-または-N-であり；
XおよびYは、（XおよびYの両方が同時に水素ではないとの条件で）水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、またはハロアルコキシから独立に選択され；
XaおよびXbはアルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、またはハロアルコキシから独立に選択され；
R5およびR6はフェニル、2-アルコキシフェニル、3-アルコキシフェニル、2-ハロフェニル、2-アルキルフェニル、2-ハロアルコキシフェニル、フラン-2-イル、チオフェン-3-イル、またはピリジン-4-イルから独立に選択され；
R7およびR8はフェニル、2-アルコキシフェニル、3-アルコキシフェニル、2-ハロフェニル、2-アルキルフェニル、2-ハロアルコキシフェニル、フラン-2-イル、チオフェン-3-イル、またはピリジン-4-イルから独立に選択され；かつ
R9は4〜6炭素原子の分枝アルキル鎖またはトリフルオロアルコキシである）であり；
R2はシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、2-エチルブチル、チアゾリルメチル、ピラゾル-1-イルメチル、1,2,3-トリアゾル-1-イルメチル、1,2,4-トリアゾル-1-イルメチル、ピロル-1-イルメチル、イミダゾル-1-イルメチル、テトラゾル-1-イルメチル、2-メチルプロピル、2,4,4-トリメチルペンチル、4-メチルインドル-3-イルメチル、2-ナフタ-1-イルプロピル、ベンジルオキシメチル、1-フェニルシクロプロピルメチル、1-フェニルシクロブチルメチル、2-フェニルプロパ-2-エニル、2-フェニル-2-メチルプロピル、2-フェニルプロピル、2-フェニルブチル（1-フェニルシクロプロピルメチル、1-フェニルシクロブチルメチル、ベンジルオキシメチル、2-フェニルプロパ-2-エニル、2-フェニル-2-メチルプロピル、2-フェニルプロピル、または2-フェニルブチル中のフェニル基は、アルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、またはアルコキシから独立に選択される1個または2個の置換基で任意に置換される）、およびベンジル（ベンジル基中のフェニル環は、2位および6位においてアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシから独立に選択される基で置換され、4位において水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキルオキシ、アルコキシアルキルチオ、アミノアルキルチオ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノで置換される）からなる群より選択され；
R3はエチル、プロピル、またはn-ブチルであり；
R4はベンゾキサゾル-2-イル、オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル、2-ピリジン-3-イル-[1,3,5]-オキサジアゾル-5-イル、2-ピリジン-4-イル-[1,3,4]-オキサジアゾル-5-イル、2-エチル-[1,3,4]-オキサジアゾル-5-イル、2-フェニル-[1,3,4]-オキサジアゾル-5-イル、ピラジン-2-イル、ピリミジン-2-イル、ピリダジン-3-イル、3-フェニル-[1,2,4]-オキサジアゾル-5-イル、または3-エチル-[1,2,4]-オキサジアゾル-5-イルであり；
R10は水素、ヒドロキシ、アルコキシであり；かつ
R11はヒドロキシもしくはアルコキシであるか；または
Rl0およびR11はそれらが結合している炭素原子と一緒になって(=O)もしくは-O-(C2-C4)アルキレン-O-（アルキレン鎖は1個または2個のアルキルで任意に置換される）を形成する）。
【０００９】
より好ましくは、R1は下記式の基
2006506326.tif 000010
2006506326.tif 000011
(xii)  1-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-(4-クロロフェニル)ピラゾル-3-イル；または
(xiii)  1-メチル-3-トリフルオロ-1H-チエノ-[2,3-c]-ピラゾル-4-イル
（式中、
Qは-NR-（Rは水素またはアルキル、-O-、もしくは-S-である）であり；
Q'は-CH-または-N-であり；
XおよびYは、（XおよびYの両方が同時に水素ではないとの条件で）水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシから独立に選択され；
XaおよびXbはアルキル、ハロ、アルコキシ、またはハロアルコキシから独立に選択される）であり；かつ
R2はシクロペンチル、シクロヘキシル、2-メチルプロピル、2,4,4-トリメチルペンチル、4-メチルインドル-3-イルメチル、2-ナフタ-1-イルプロピル、ベンジルオキシメチル、2-フェニルプロパ-2-エニル、2-フェニル-2-メチルプロピル、2-フェニルプロピル、2-フェニルブチル（ベンジルオキシメチル、2-フェニルプロパ-2-エニル、2-フェニル-2-メチルプロピル、2-フェニルプロピル、または2-フェニルブチル中のフェニル基は、アルキル、ハロ、ハロアルコキシ、またはアルコキシから独立に選択される1個または2個の置換基で任意に置換される）、およびベンジル（フェニル環は2個のハロ基で置換される）からなる群より選択され；
R3はエチル、プロピル、またはn-ブチルであり；
R4はベンゾキサゾル-2-イル、オキサゾロ-[4,5-b]-ピリジン-2-イル、2-ピリジン-3-イル-[1,3,5]-オキサジアゾル-5-イル、2-ピリジン-4-イル-[1,3,4]-オキサジアゾル-5-イル、2-エチル-[1,3,4]-オキサジアゾル-5-イル、2-フェニル-[1,3,4]-オキサジアゾル-5-イル、イミダゾル-2-イル、ピリダジン-3-イル、3-フェニル-[1,2,4]-オキサジアゾル-5-イル、または3-エチル-[1,2,4]-オキサジアゾル-5-イルであり；
Rl0およびR11はそれらが結合している炭素原子と一緒になって(=O)を形成し；かつ他の基は前述の式Iaにおける定義のとおりである、式Iaの化合物。
【００１０】
第二の局面において、本発明は式IもしくはIaの化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を目的とする。
【００１１】
第三の局面において、本発明は、患者においてカテプシンB、K、L、F、および/またはSによって仲介される疾患を治療する方法であって、患者に式IもしくはIaの化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を投与する段階を含む方法を目的とする。好ましくは、疾患はアルツハイマー病、喘息などの呼吸器疾患、骨粗鬆症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、および慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、ギラン-バレー症候群、乾癬、グレーブス病、重症筋無力症、強皮症、糸球体腎炎、皮膚炎、子宮内膜症またはインスリン依存性糖尿病などの自己免疫疾患である。
【００１２】
第四の局面において、本発明は式IIの中間体を目的とする：
2006506326.tif 000012
（式中、
R2はシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、2-エチルブチル、チアゾリルメチル、ピラゾル-1-イルメチル、1,2,3-トリアゾル-1-イルメチル、1,2,4-トリアゾル-1-イルメチル、ピロル-1-イルメチル、イミダゾル-1-イルメチル、テトラゾル-1-イルメチル、2-メチルプロピル、2,4,4-トリメチルペンチル、4-メチルインドル-3-イルメチル、2-ナフタ-1-イルプロピル、ベンジルオキシメチル、1-フェニルシクロプロピルメチル、1-フェニルシクロブチルメチル、2-フェニルプロパ-2-エニル、2-フェニル-2-メチルプロピル、2-フェニルプロピル、2-フェニルブチル（1-フェニルシクロプロピルメチル、1-フェニルシクロブチルメチル、ベンジルオキシメチル、2-フェニルプロパ-2-エニル、2-フェニル-2-メチルプロピル、2-フェニルプロピル、または2-フェニルブチル中のフェニル基は、アルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、またはアルコキシから独立に選択される1個または2個の置換基で任意に置換される）、ベンジル（ベンジル基中のフェニル環は、2位および6位においてアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシから独立に選択される基で置換され、4位において水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキルオキシ、アルコキシアルキルチオ、アミノアルキルチオ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノで置換される）、ヘテロアリール(C3-6)アルキルおよび1-ヘテロアリール(C3-6)シクロアルキルメチルからなる群より選択され、かつさらに前述の基のアルキル鎖は1個から6個のハロで任意に置換されている。好ましくは、R2はシクロヘプチル、2-エチルブチル、チアゾリルメチル、ピラゾル-1-イルメチル、1,2,3-トリアゾル-1-イルメチル、1,2,4-トリアゾル-1-イルメチル、ピロル-1-イルメチル、イミダゾル-1-イルメチル、テトラゾル-1-イルメチル、2-メチルプロピル、2,4,4-トリメチルペンチル、4-メチルインドル-3-イルメチル、2-ナフタ-1-イルプロピル、ベンジルオキシメチル、1-フェニルシクロプロピルメチル、1-フェニルシクロブチルメチル、2-フェニルプロパ-2-エニル、2-フェニル-2-メチルプロピル、2-フェニルプロピル、2-フェニルブチル（1-フェニルシクロプロピルメチル、1-フェニルシクロブチルメチル、ベンジルオキシメチル、2-フェニルプロパ-2-エニル、2-フェニル-2-メチルプロピル、2-フェニルプロピル、または2-フェニルブチル中のフェニル基は、アルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、またはアルコキシから独立に選択される1個または2個の置換基で任意に置換される）、およびベンジル（ベンジル基中のフェニル環は、2位および6位においてアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシから独立に選択される基で置換され、4位において水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノで置換される）からなる群より選択され；
R20はアミノ保護基または水素；好ましくはtert-ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルであり；かつ
R21はカルボキシ保護基または水素である）。
【００１３】
発明の詳細な説明
定義：
特に記載がない限り、本明細書および特許請求の範囲において用いられる下記の用語は、本出願の目的のために定義され、下記の意味を有する：
【００１４】
「アルキル」とは、炭素原子1個から6個の直鎖飽和一価炭化水素ラジカルまたは炭素原子3個から6個の分枝飽和一価炭化水素ラジカル、例えば、メチル、エチル、プロピル、2-プロピル、ブチル（すべての異性体を含む）、ペンチル（すべての異性体を含む）などを意味する。
【００１５】
「アルキレン」とは、特に記載がない限り、炭素原子1個から6個の直鎖飽和二価炭化水素ラジカル、例えば、(C2-4)アルキレンを意味し、エチレン、プロピレン、2-プロピレン、およびブチレンなどの基を含むが、これらに限定されることはない。
【００１６】
「アルコキシ」とは、ラジカル-OR（Rは前述の定義のアルキルである）、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、または2-プロポキシ、n-、イソ-またはtert-ブトキシなど、好ましくはメトキシを意味する。
【００１７】
「アルコキシアルキルオキシ」とは、ラジカル-O-(アルキレン)OR（Rは前述の定義のアルキルである）、例えば、メトキシメチルオキシ、エトキシメチルオキシ、2-メトキシエチルオキシ、または2-プロポキシエチルオキシなどを意味する。
【００１８】
「アルコキシアルキルチオ」とは、ラジカル-S-(アルキレン)OR（Rは前述の定義のアルキルである）、例えば、メトキシメチルチオ、エトキシメチルチオ、2-メトキシエチルチオ、または2-プロポキシエチルチオなどを意味する。
【００１９】
「アミノアルキルオキシ」とは、ラジカル-O-(アルキレン)NRR'（RおよびR'は独立に水素または前述の定義のアルキルである）、例えば、メチルアミノエチルオキシ、ジメチルアミノエチルオキシなどを意味する。
【００２０】
「アミノアルキルチオ」とは、ラジカル-S-(アルキレン)NRR'（RおよびR'は独立に水素または前述の定義のアルキルである）、例えば、メチルアミノエチルチオ、ジメチルアミノエチルチオなどを意味する。
【００２１】
「アルキルチオ」とは、ラジカル-SR（Rは前述の定義のアルキルである）、例えば、メチルチオ、エチルチオなどを意味する。
【００２２】
「アルキルスルフィニル」とは、ラジカル-S(O)R（Rは前述の定義のアルキルである）、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニルなどを意味する。
【００２３】
「アルキルスルホニル」とは、ラジカル-S(O)2R（Rは前述の定義のアルキルである）、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニルなどを意味する。
【００２４】
「アルキルアミノ」とは、ラジカル-NHR（Rは前述の定義のアルキルである）、例えば、メチルアミノ、エチルアミノなどを意味する。
【００２５】
「シクロアルキル」とは、特に記載がない限り、炭素原子3個から6個の環状一価飽和一価炭化水素ラジカル、例えば、シクロプロピル、シクロブチルなど、好ましくはシクロプロピルを意味する。
【００２６】
「ジアルキルアミノ」とは、ラジカル-NRR'（RおよびR'は独立に前述の定義のアルキルである）、例えば、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノなどを意味する。
【００２７】
「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード、好ましくはフルオロまたはクロロを意味する。
【００２８】
「ハロアルキル」とは、異なるハロゲンで置換されたものを含む、一つまたは複数のハロゲン原子、好ましくは1個から3個のハロゲン原子、好ましくはフッ素または塩素で置換されたアルキル、例えば、-CH2Cl、-CF3、-CHF2など、好ましくはトリフルオロメチルを意味する。
【００２９】
「ハロアルコキシ」とは、ラジカル-OR（Rは前述の定義のハロアルキルである）、例えば、トリフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、ジフルオロメトキシなど、好ましくはトリフルオロメトキシを意味する。
【００３０】
「ヘテロアリール」とは、N、O、またはSから選択される一つまたは複数、好ましくは1個または2個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、環原子5個から10個の一価単環式または二環式芳香族ラジカルを意味する。ヘテロアリール環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、アリールまたはジアルキルアミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、または-COOR（Rは前述の定義のアルキルである）から独立に選択される、一つまたは複数の置換基、好ましくは1個または2個の置換基で任意に置換されている。より具体的には、ヘテロアリールなる用語には、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、インドリル、キノリル、ピラジン、ピリミジン、ピラジジン、オキサゾール、イソオキサゾリル、ベンゾキサゾール、キノリン、イソキノリン、ベンゾピラニル、チアゾリルなどが含まれるが、これらに限定されることはない。
【００３１】
「ヘテロアリール(C3-6)アルキル」とは、前述の定義のヘテロアリール基を有する、炭素原子3個から6個のアルキレン鎖を意味する。
【００３２】
「1-ヘテロアリール(C3-6)シクロアルキルメチル」とは、式
2006506326.tif 000013
（Rは前述の定義のヘテロアリールであり、nは1、2、3または4である）のラジカルを意味する。代表例には、1-ピリジン-2-イルシクロプロピルメチル、1-ピリジン-2-イルシクロブチルメチルなどが含まれるが、これらに限定されることはない。
【００３３】
本発明は、式Iの化合物のプロドラッグも含む。プロドラッグなる用語は、プロドラッグを哺乳動物の被験者に投与した場合に、式Iの活性成分を放出することができる、共有結合された担体を示すことが意図される。活性成分の放出はインビボで起こる。プロドラッグは当業者には公知の技術により調製することができる。これらの技術は一般に、所与の化合物における適当な官能基を修飾する。しかし、これらの修飾された官能基は、日常的操作またはインビボで元の官能基を再生する。式Iの化合物のプロドラッグも、本発明の範囲内である。
【００３４】
本発明は、式Iの化合物のN-オキシド誘導体および保護誘導体も含む。例えば、式Iの化合物が酸化可能な窒素原子を含む場合、当技術分野において公知の方法またはインビボで窒素原子をN-オキシドに変換することができる。例えば、式Iの化合物のピリジル基の窒素原子を酸化して、対応する式Iのピリジル-N-オキシド化合物を得ることができる。
【００３５】
化合物の「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。そのような塩には下記が含まれる：
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成される；または、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、グルコヘプトン酸、4,4'-メチレンビス-(3-ヒドロキシ-2-エン-l-カルボン酸)、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、tert-ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸と形成される酸付加塩；あるいは
親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンで置換されている；またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N-メチルグルカミンなどの有機塩基と配位している場合に形成される塩。薬学的に許容される塩は非毒性であることが理解される。適当な薬学的に許容される塩についてのその他の情報は、Remington's Pharmaceutical Sciences、第17版、Mack Publishing Company、ペンシルヴェニア州イーストン、1985において見いだすことができ、これは参照として本明細書に組み込まれる。
【００３６】
本発明の化合物は不斉中心を有することもある。非対称に置換された原子を含む本発明の化合物は、光学活性体またはラセミ体で単離することができる。材料の分割などの光学活性体の調製法は、当技術分野において公知である。特定の立体化学または異性体が特に示されていない限り、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびラセミ体はすべて、本発明の範囲内である。
【００３７】
加えて、本明細書において用いられるアルキルなる用語は、少数の例しか示してはいないが、アルキル基のすべての可能な異性体を含む。
【００３８】
「任意」または「任意に」とは、続いて記載する事象または状況が起こってもよいが、起こる必要はなく、この記載は事象または状況が起こる場合、および起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「アルキル基を任意に有するフェニル基」なる用語は、アルキルがあってもよいが、ある必要はなく、この記載はフェニル基がアルキル基で置換されている場合、およびフェニル基がアルキル基で置換されていない場合を含むことを意味する。
【００３９】
「薬学的に許容される担体または賦形剤」とは、一般に安全、非毒性で、生物学的にもその他でも有害ではない薬学的組成物を調製する際に有用な担体または賦形剤を意味し、ヒトでの薬学的使用ならびに獣医学的使用のために許容される担体または賦形剤を含む。本明細書および特許請求の範囲において用いられる「薬学的に許容される担体/賦形剤」は、一つまたは複数のそのような賦形剤を含む。
【００４０】
疾患を「治療すること」または疾患の「治療」は、下記を含む：
（1）疾患を予防すること、すなわち、疾患に曝露された、もしくは素因を有する可能性があるが、疾患の症状をまだ経験していない、もしくは示していない哺乳動物において、疾患の臨床症状を発生させないようにすること；
（2）疾患を阻害すること、すなわち、疾患もしくはその臨床症状の発生を停止もしくは減少させること；または
（3）疾患を軽減すること、すなわち、疾患もしくはその臨床症状の退行を引き起こすこと。
【００４１】
「治療上有効な量」とは、疾患を治療するために哺乳動物に投与した場合に、疾患に対してそのような治療を行うのに十分な、式Iの化合物の量を意味する。「治療上有効な量」は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに治療する哺乳動物の年齢、体重などに応じて変動することになる。
【００４２】
好ましい態様
本発明の最も広義の定義を発明の概要において示しているが、特定の式Iの化合物が好ましい。例えば、以下の通りである。
【００４３】
1.  式Iの化合物の好ましい群は式Ibで表される：
2006506326.tif 000014
（式中、
R1は下記式の基
2006506326.tif 000015
2006506326.tif 000016
2006506326.tif 000017
(xii)  1-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-(4-クロロフェニル)ピラゾル-3-イル；または
(xiii)  1-メチル-3-トリフルオロ-1H-チエノ-[2,3-c]-ピラゾル-4-イル
（式中、
Za、ZbおよびZcは-CH-であり；
Qは-NR-（Rは水素またはアルキル、-O-、もしくは-S-である）であり；
Q'は-CH-または-N-であり；
XおよびYは水素、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシから独立に選択され；
XaおよびXbはメチル、クロロ、フルオロ、メトキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシから独立に選択され；
R5およびR6はフェニル、2-アルコキシフェニル、3-アルコキシフェニル、2-ハロフェニル、2-アルキルフェニル、2-ハロアルコキシフェニル、フラン-2-イル、チオフェン-3-イル、またはピリジン-4-イルから独立に選択され；
R7およびR8はフェニル、2-アルコキシフェニル、3-アルコキシフェニル、2-ハロフェニル、2-アルキルフェニル、2-ハロアルコキシフェニル、フラン-2-イル、チオフェン-3-イル、またはピリジン-4-イルから独立に選択される）であり；
R2はシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、2-エチルブチル、チアゾル-2-イルメチル、ピラゾル-1-イルメチル、1,2,3-トリアゾル-1-イルメチル、1,2,4-トリアゾル-1-イルメチル、ピロル-1-イルメチル、イミダゾル-1-イルメチル、テトラゾル-1-イルメチル、2-メチルプロピル、2,4,4-トリメチルペンチル、4-メチルインドル-3-イルメチル、2-ナフタ-1-イルプロピル、ベンジルオキシメチル、1-フェニルシクロプロピルメチル、1-フェニルシクロブチルメチル、2-フェニルプロパ-2-エニル、2-フェニル-2-メチルプロピル、2-フェニルプロピル、2-フェニルブチル（1-フェニルシクロプロピルメチル、1-フェニルシクロブチルメチル、ベンジルオキシメチル、2-フェニルプロパ-2-エニル、2-フェニル-2-メチルプロピル、2-フェニルプロピル、または2-フェニルブチル中のフェニル基は、アルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、またはアルコキシから独立に選択される1個または2個の置換基で任意に置換される）、およびベンジル（ベンジル基中のフェニル環は、2位および6位においてアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシから独立に選択される基で置換され、4位において水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキルオキシ、アルコキシアルキルチオ、アミノアルキルチオ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノで置換され、好ましくはベンジル基中のフェニル環は、2位および6位においてメチル、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、またはジフルオロメトキシから独立に選択される基で置換され、4位において水素、メチル、エチル、プロピル、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メトキシ、2-メトキシエチルオキシ、2-ジメチルアミノエチルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、シアノ、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノで置換される）からなる群より選択される。R2は好ましくはシクロヘキシル、シクロヘプチル、チアゾル-2-イルメチル、2-エチルブチル、ピラゾル-1-イルメチル、2-メチルプロピル、2,4,4-トリメチルペンチル、2-ナフタ-1-イルプロピル、2-フェニルプロパ-2-エニル、2-フェニル-2-メチルプロピル、2-フェニルプロピル、2-(2-メトキシフェニル)プロピル、4-メチルインドル-3-イルメチル、2-(2,5-ジメチルフェニル)プロピル、ベンジルオキシメチル、2-(2,4-ジメチルフェニル)プロピル、2-(2,4-ジクロロフェニル)-プロピル、2,6-ジフルオロベンジル、2,5-ジフルオロベンジル、および2,3-ジフルオロベンジルからなる群より選択され；
R4はベンゾキサゾル-2-イル、オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル、2-ピリジン-3-イル-[1,3,5]-オキサジアゾル-5-イル、2-ピリジン-4-イル-[1,3,4]-オキサジアゾル-5-イル、2-エチル-[1,3,4]-オキサジアゾル-5-イル、2-フェニル-[1,3,4]-オキサジアゾル-5-イル、ピラジン-2-イル、ピリミジン-2-イル、ピリダジン-3-イル、3-フェニル-[1,2,4]-オキサジアゾル-5-イル、または3-エチル-[1,2,4]-オキサジアゾル-5-イルであり、かつR9は発明の概要において定義したとおりである）。
【００４４】
前述の群で、より好ましい化合物群では、
XおよびYは水素、クロロ、メチル、メトキシ、またはトリフルオロメトキシ、好ましくは水素、クロロ、メチル、またはメトキシから独立に選択され；
XaおよびXbはメチル、クロロ、フルオロ、メトキシ、またはトリフルオロメトキシ、好ましくはクロロ、メチル、またはメトキシから独立に選択され；
R2は2-メチルプロピル、2,4,4-トリメチルペンチル、2-ナフタ-1-イルプロピル、2-フェニルプロパ-2-エニル、2-フェニル-2-メチルプロピル、2-フェニルプロピル、2-(2-メトキシフェニル)プロピル、4-メチルインドル-3-イルメチル、2-(2,5-ジメチルフェニル)プロピル、ベンジルオキシメチル、2-(2,4-ジメチルフェニル)プロピル、2-(2,4-ジクロロフェニル)-プロピル、2,6-ジフルオロベンジル、2,5-ジフルオロベンジル、および2,3-ジフルオロベンジルからなる群より選択され；好ましくは2,6-ジフルオロベンジルまたは2S-フェニルプロピルであり、プレローグ則によって置換基の順位が1）N、2）-COOH、3）R2および4）Hとなる場合、R2が結合している炭素原子での立体化学は(S)であり；プレローグ則によって置換基の順位が1）N、2）R2、3）-COOHおよび4）Hとなる場合、（R)であり；
R4はベンゾキサゾル-2-イル、オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル、2-ピリジン-3-イル-[1,3,5]-オキサジアゾル-5-イル、2-ピリジン-4-イル-[1,3,4]-オキサジアゾル-5-イル、2-エチル-[1,3,4]-オキサジアゾル-5-イル、2-フェニル-[1,3,4]-オキサジアゾル-5-イル、ピリダジン-3-イル、3-フェニル-[1,2,4]-オキサジアゾル-5-イル、または3-エチル-[1,2,4]-オキサジアゾル-5-イルであり；かつ
R3が結合している炭素原子での立体化学は(S)である。
【００４５】
前述の好ましい群およびより好ましい群において、さらにより好ましい化合物群では、R1が2'-クロロビフェン-4-イル、2',3-ジクロロビフェニル-4-イル、2',6'-ジクロロビフェン-4-イル、2',6'-ジメチルビフェン-4-イル、2'-メチルビフェン-4-イル、2'-フルオロビフェン-4-イル；4-トリフルオロメトキシフェニル、4-(2-ブチル)フェニル、3,5-ジフェニルフェニル、2,3-ジフェニルチオフェン-5-イル、2-(2-メチルフェニル)フラン-5-イル、2-(2-メトキシフェニル)フラン-5-イル、3-メトキシ-2-(2-メチルフェニル)チオフェン-4-イル、3-メトキシ-2-(2-メトキシフェニル)チオフェン-4-イル、2,3-ジ(2-メトキシフェニル)チオフェン-5-イル、3,5-ジ(2-メトキシフェニル)フェニル、3,5-ジ(3-メトキシフェニル-フェニル、3,5-ジ(チオフェン-3-イル)フェニル、3,5-ジ(ピリジン-4-イル)フェニル、2,3-ジ(2-メチルフェニル)-チオフェン-5-イル、4-tert-ブチルフェニル、2,3-ジ(フラン-2-イル)チオフェン-5-イル、3,5-ジ(フラン-2-イル)フェニル、4-(2-メチルフェニル)チオフェン-2-イル、4-(2-メトキシフェニル)チオフェン-2-イル、2'-クロロビフェン-3-イル、2'-メチル-4-クロロビフェニル-3-イル、3,5-ジ(2-クロロフェニル)フェニル、2,3-ジ(2-クロロフェニル)チオフェン-5-イル、1-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-(4-クロロフェニル)ピラゾル-3-イル、2-(2,6-ジクロロフェニル)フラン-5-イル、2,3-ジフェニルチオフェン-5-イル、4,5-ジフェニルチアゾル-2-イル、3-トリフルオロメチル-1-メチルチエノ[2,3-c]ピラゾル-5-イル、3-メチルビフェン-4-イル、2'-メトキシビフェン-4-イル、2'-トリフルオロメチルビフェン-4-イル、または2'-メチル-3-クロロビフェン-4-イルである。
【００４６】
より好ましくは、R1は2'-クロロビフェン-4-イル、2',3-ジクロロビフェニル-4-イル、2',6'-ジクロロビフェン-4-イル、2',6'-ジメチルビフェン-4-イル、2'-メチルビフェン-4-イル、2'-フルオロビフェン-4-イル；4-トリフルオロメトキシ-フェニル、4-(2-ブチル)フェニル、3,5-ジフェニルフェニル、2,3-ジフェニルチオフェン-5-イル、2-(2-メチルフェニル)フラン-5-イル、2-(2-メトキシフェニル)フラン-5-イル、3-メトキシ-2-(2-メチルフェニル)チオフェン-4-イル、3-メトキシ-2-(2-メトキシフェニル)チオフェン-4-イル、2,3-ジ(2-メトキシフェニル)チオフェン-5-イル、3,5-ジ(2-メトキシフェニル)フェニル、3,5-ジ(3-メトキシフェニル)フェニル、3,5-ジ(チオフェン-3-イル)フェニル、3,5-ジ(ピリジン-4-イル)フェニル、2,3-ジ(2-メチルフェニル)チオフェン-5-イル、4-tert-ブチルフェニル、2,3-ジ(フラン-2-イル)チオフェン-5-イル、3,5-ジ(フラン-2-イル)フェニル、4-(2-メチルフェニル)チオフェン-2-イル、4-(2-メトキシフェニル)-チオフェン-2-イル、2'-クロロビフェン-3-イル、2'-メチル-4-クロロビフェニル-3-イル、3,5-ジ(2-クロロフェニル)フェニル、2,3-ジ(2-クロロフェニル)チオフェン-5-イル、1-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-ピラゾル-3-イル、2-(2,6-ジクロロフェニル)フラン-5-イル、2,3-ジフェニルチオフェン-5-イル、4,5-ジフェニルチアゾル-2-イル、または3-トリフルオロメチル-1-メチルチエノ[2,3-c]ピラゾル-5-イルである。さらにより好ましくは、R1は2'-クロロビフェン-4-イル、2',6'-ジクロロビフェン-4-イルまたは2',3-ジクロロビフェン-4-イルである。
【００４７】
これらの好ましい群およびより好ましい群において、特に好ましい化合物群では、R3がエチルである。
【００４８】
これらの好ましい群、より好ましい群、および特に好ましい群において、特に好ましい化合物群では、R4がベンゾキサゾル-2-イルである。
【００４９】
2.  式Iの化合物のもう一つの好ましい群は式Icで表される：
2006506326.tif 000018
（式中、
R1は下記式の基
2006506326.tif 000019
2006506326.tif 000020
(xx)  4-(3,5-ジメチルオキサゾル-4-イル)フェニル；または
(xxi)  4-(5-カルボキシ-2-メチルチオフェン-3-イル)フェニル
（式中、
（R1が式(i)の基である場合、ZaおよびZbの一方は-N-で、他方は-CH-であり；R1が式(ii)の基である場合、Zcは-N-であり、Zaは-N-もしくは-CH-であり、Zbは-CH-であるか；またはZbは-N-であり、ZaおよびZcは-CH-であり；かつR1が式(xiv)の基である場合、Zcが-N-のとき、Zaは-N-または-CH-であり、Zbは-CH-であり；かつZbが-N-のとき、ZaおよびZcは-CH-であるとの条件で）Za、ZbおよびZcは-CH-または-N-から独立に選択され；
XおよびYは水素、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシ、好ましくは水素、クロロ、メチル、メトキシ、またはトリフルオロメトキシ、より好ましくは水素、クロロ、メチル、またはメトキシから独立に選択され；
XaおよびXbはメチル、クロロ、フルオロ、メトキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシ、好ましくはメチル、クロロ、フルオロ、メトキシ、またはトリフルオロメトキシ、より好ましくはクロロ、メチル、またはメトキシから独立に選択され；
R8はフェニル、2-アルコキシフェニル、3-アルコキシフェニル、2-ハロフェニル、2-アルキルフェニル、2-ハロアルコキシフェニル、フラン-2-イル、チオフェン-3-イル、またはピリジン-4-イルである）であり；
R2はシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、2-エチルブチル、チアゾリルメチル、ピラゾル-1-イルメチル、1,2,3-トリアゾル-1-イルメチル、1,2,4-トリアゾル-1-イルメチル、ピロル-1-イルメチル、イミダゾル-1-イルメチル、テトラゾル-1-イルメチル、2-メチルプロピル、2,4,4-トリメチルペンチル、4-メチルインドル-3-イルメチル、2-ナフタ-1-イルプロピル、ベンジルオキシメチル、1-フェニルシクロプロピルメチル、1-フェニルシクロブチルメチル、2-フェニルプロパ-2-エニル、2-フェニル-2-メチルプロピル、2-フェニルプロピル、2-フェニルブチル（1-フェニルシクロプロピルメチル、1-フェニルシクロブチルメチル、ベンジルオキシメチル、2-フェニルプロパ-2-エニル、2-フェニル-2-メチルプロピル、2-フェニルプロピル、または2-フェニルブチル中のフェニル基は、アルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、またはアルコキシから独立に選択される1個または2個の置換基で任意に置換される）、およびベンジル（ベンジル基中のフェニル環は、2位および6位においてアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシから独立に選択される基で置換され、4位において水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキルオキシ、アルコキシアルキルチオ、アミノアルキルチオ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノで置換され、好ましくはベンジル基中のフェニル環は、2位および6位においてメチル、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、またはジフルオロメトキシから独立に選択される基で置換され、4位において水素、メチル、エチル、プロピル、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メトキシ、2-メトキシエチルオキシ、2-ジメチルアミノエチルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、シアノ、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノで置換される）からなる群より選択される。R2は好ましくはシクロヘキシル、シクロヘプチル、チアゾル-2-イルメチル、2-エチルブチル、ピラゾル-1-イルメチル、2-メチルプロピル、2,4,4-トリメチルペンチル、2-ナフタ-1-イルプロピル、2-フェニルプロパ-2-エニル、2-フェニル-2-メチルプロピル、2-フェニルプロピル、2-(2-メトキシフェニル)プロピル、4-メチルインドル-3-イルメチル、2-(2,5-ジメチルフェニル)プロピル、ベンジルオキシメチル、2-(2,4-ジメチルフェニル)プロピル、2-(2,4-ジクロロフェニル)プロピル、2,6-ジフルオロベンジル、2,5-ジフルオロベンジル、および2,3-ジフルオロベンジル；さらにより好ましくは2-メチルプロピル、2,4,4-トリメチルペンチル、2-ナフタ-1-イルプロピル、2-フェニルプロパ-2-エニル、2-フェニル-2-メチルプロピル、2-フェニルプロピル、2-(2-メトキシフェニル)プロピル、4-メチルインドル-3-イルメチル、2-(2,5-ジメチルフェニル)プロピル、ベンジルオキシメチル、2-(2,4-ジメチルフェニル)プロピル、2-(2,4-ジクロロフェニル)プロピル、2,6-ジフルオロベンジル、2,5-ジフルオロベンジル、および2,3-ジフルオロベンジルからなる群より選択され；特に好ましくはR2は2,6-ジフルオロベン���ルまたは2S-フェニルプロピルであり、プレローグ則によって置換基の順位が1）N、2）-COOH、3）R2および4）Hとなる場合、R2が結合している炭素での立体化学は(S)であり；プレローグ則によって置換基の順位が1）N、2）R2、3）-COOHおよび4）Hとなる場合、（R)であり；
R4はベンゾキサゾル-2-イル、オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル、2-ピリジン-3-イル-[1,3,5]-オキサジアゾル-5-イル、2-ピリジン-4-イル-[1,3,4]-オキサジアゾル-5-イル、2-エチル-[1,3,4]-オキサジアゾル-5-イル、2-フェニル-[1,3,4]-オキサジアゾル-5-イル、ピラジン-2-イル、ピリミジン-2-イル、ピリダジン-3-イル、3-フェニル-[1,2,4]-オキサジアゾル-5-イル、または3-エチル-[1,2,4]-オキサジアゾル-5-イルであり；かつ
R3が結合している炭素原子での立体化学は(S)である）。
【００５０】
前述の好ましい群およびより好ましい群において、さらにより好ましい化合物群では、R1が2-(2-クロロフェニル)ピリジン-5-イル、2-(2,6-ジクロロフェニル)ピリジン-5-イル、2-(2-トリフルオロメチルフェニル)ピリジン-5-イル、4-(3-メチルピリジン-2-イル)フェニル、2-(2-クロロフェニル)-3-クロロピリジン-5-イル、4'-カルボキシ-2'-クロロビフェン-4-イル、4'-カルボキシ-2'-フルオロビフェン-4-イル、4'-カルボキシ-2'-メチルビフェン-4-イル、5'-カルボキシ-2'-メチルビフェン-4-イル、4-(3-メチルピリジン-2-イル)フェニル、5'-カルボキシ-2'-クロロビフェン-4-イル、2-(4-カルボキシ-2-クロロフェニル)ピリジン-5-イル、2-(5-カルボキシ-2-クロロフェニル)ピリジン-5-イル、4-(5-カルボキシ-2-メチルチオフェン-3-イル)フェニル、または4-(3-メトキシ-フェニル)チオフェン-2-イルである。より好ましくは、R1は2-(2-クロロフェニル)ピリジン-5-イルである。
【００５１】
これらの好ましい群およびより好ましい群において、特に好ましい化合物群では、R3がエチルである。
【００５２】
これらの好ましい群、より好ましい群、および特に好ましい群において、特に好ましい化合物群では、R4がベンゾキサゾル-2-イルである。
【００５３】
3.  式Iの化合物のさらにもう一つの好ましい群は式Idで表される：
2006506326.tif 000021
（式中、
R1は下記式の基
2006506326.tif 000022
2006506326.tif 000023
（式中、
（R1基がZa、Zb、およびZcを同時に含む場合、Zcが-N-のとき、Zaは-N-または-CX-であり、Zbは-CH-であり；かつZbが-N-のとき、ZaおよびZcの両方が同時に-N-であることはできないとの条件で、またさらにXは水素ではないとの条件で）Zaは-CX-または-N-であり、ZbおよびZcは-CH-および-N-から独立に選択され；
Q、Q'、X、Y、Xa、Xb、R2、R3、R4およびR8は式Iについて発明の概要で定義したとおりである）。
【００５４】
より好ましくは、XおよびYは水素、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシ、好ましくは水素、クロロ、メチル、またはメトキシから独立に選択され；
XaおよびXbはメチル、クロロ、フルオロ、メトキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシ、好ましくはクロロ、メチル、またはメトキシから独立に選択され；かつ
R2はシクロヘキシル、シクロヘプチル、チアゾル-2-イルメチル、2-エチルブチル、ピラゾル-1-イルメチル、2-メチルプロピル、2,4,4-トリメチルペンチル、2-ナフタ-1-イルプロピル、2-フェニルプロパ-2-エニル、2-フェニル-2-メチルプロピル、2-フェニルプロピル、2-(2-メトキシフェニル)プロピル、4-メチルインドル-3-イルメチル、2-(2,5-ジメチルフェニル)プロピル、ベンジルオキシメチル、2-(2,4-ジメチルフェニル)プロピル、2-(2,4-ジクロロフェニル)プロピル、2,6-ジフルオロベンジル、2,5-ジフルオロベンジル、および2,3-ジフルオロベンジル；好ましくは2,6-ジフルオロベンジルまたは2-フェニルプロピルであり、プレローグ則によって置換基の順位が1）N、2）-COOH、3）R2および4）Hとなる場合、R2が結合している炭素での立体化学は(S)であり；プレローグ則によって置換基の順位が1）N、2）R2、3）-COOHおよび4）Hとなる場合、（R)であり；かつ
R3が結合している炭素原子での立体化学は(S)である。
【００５５】
前述の好ましい群およびより好ましい群において、さらにより好ましい化合物群では、R1が3-クロロ-2-(2,6-ジクロロフェニル)ピリジン-5-イルまたは3-(2-クロロフェニル)イソキサゾル-5-イルであり；R3がエチルであり、かつR4がベンゾキサゾル-2-イルである。
【００５６】
4.  式Iの化合物のさらにもう一つの好ましい群は、R10が水素、ヒドロキシ、アルコキシであり；かつR11がヒドロキシもしくはアルコキシであるか；またはR10およびR11がそれらが結合している炭素原子と一緒になって-O-(C2-C4)アルキレン-O-（アルキレン鎖は1個または2個のアルキルで任意に置換される）を形成するものである。
【００５７】
この群において、より好ましい化合物群では、R1、R2、R3およびR4が前述の1〜3群において開示された好ましい基である。
【００５８】
5.  式Iの化合物のさらにもう一つの好ましい群では、
R1は2'-Cl-ビフェニル-4-イル、2,3-ジフェニルチオフェン-5-イル、2-(2-Clフェニル)ピリジン-5-イル、2',3-ジCl-ビフェン-4-イル、5'-カルボキシ-2'クロロビフェン-4-イル、3-ビニルフェニル、4-フェノキシフェニル、4-アセチルアミノ-3-メチルフェニル、3,5-ジ(2-メトキシフェニル)-フェニル、4-モルホリン-4-イルフェニル、1-メチル-3-トリフルオロメチル-lH-チエノ[2,3-c]ピラゾル-5-イル、または4-tert-ブチルフェニルであり；
R2は2,6-ジフルオロベンジル、2(S)-フェニルプロピル、シクロヘキシル、チアゾル-2-イルメチル、シクロヘプチル、2-エチルブチル、ピラゾル-1-イル-メチル、2,4,6-トリフルオロベンジル、インドル-3-イルメチル、N-フェニル-N-メチルアミノメチル、メチル、4-メチルインドル-3-イルメチル、または水素であり；
R2aは水素であるか、またはR2およびR2aはそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロヘプチルを形成し、
R3はエチル、n-プロピル、n-ブチルであり；
R4はベンゾキサゾル-2-イル、オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル、2-ピリジン-3-イル-[1,3,4]-オキサジアゾル-5-イル、2-ピリジン-4-イル-[1,3,4]-オキサジアゾル-5-イル、2-フェニル-[1,3,4]-オキサジアゾル-5-イル、2-エチル-[1,3,4]-オキサジアゾル-5-イル、2-フェニル-[1,3,4]-オキサジアゾル-5-イル、または2-tert-ブチル-[1,3,4]-オキサジアゾル-5-イルであり；かつ
R10およびR11はそれらが結合している炭素原子と一緒になって-C=Oを形成する。
【００５９】
6.  式Iの化合物のさらにもう一つの好ましい群では、
R1は2'-クロロビフェン-4-イル、2',3-ジクロロビフェニル-4-イル、2',6'-ジクロロビフェン-4-イル、2',6'-ジメチルビフェン-4-イル、2'-メチルビフェン-4-イル、2'-フルオロビフェン-4-イル；4-トリフルオロメトキシフェニル、4-(2-ブチル)フェニル、3,5-ジフェニルフェニル、2,3-ジフェニルチオフェン-5-イル、2-(2-メチルフェニル)フラン-5-イル、2-(2-メトキシフェニル)フラン-5-イル、3-メトキシ-2-(2-メチルフェニル)チオフェン-4-イル、3-メトキシ-2-(2-メトキシフェニル)チオフェン-4-イル、2,3-ジ(2-メトキシフェニル)チオフェン-5-イル、3,5-ジ(2-メトキシフェニル)フェニル、3,5-ジ(3-メトキシフェニル)フェニル、3,5-ジ(チオフェン-3-イル)フェニル、3,5-ジ(ピリジン-4-イル)フェニル、2,3-ジ(2-メチルフェニル)チオフェン-5-イル、4-tert-ブチルフェニル、2,3-ジ(フラン-2-イル)チオフェン-5-イル、3,5-ジ(フラン-2-イル)フェニル、4-(2-メチルフェニル)チオフェン-2-イル、4-(2-メトキシフェニル)チオフェン-2-イル、2'-クロロビフェン-3-イル、2'-メチル-4-クロロビフェニル-3-イル、3,5-ジ(2-クロロフェニル)フェニル、2,3-ジ(2-クロロフェニル)チオフェン-5-イル、1-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-(4-クロロフェニル)ピラゾル-3-イル、2-(2,6-ジクロロフェニル)フラン-5-イル、2,3-ジフェニルチオフェン-5-イル、4,5-ジフェニルチアゾル-2-イル、3-トリフルオロメチル-1-メチルチエノ[2,3-c]ピラゾル-5-イル、3-メチルビフェン-4-イル、2'-メトキシビフェン-4-イル、2'-トリフルオロメチルビフェン-4-イル、2'-メチル-3-クロロビフェン-4-イル、2-(2-クロロフェニル)ピリジン-5-イル、2-(2,6-ジクロロフェニル)ピリジン-5-イル、2-(2-トリフルオロメチルフェニル)ピリジン-5-イル、4-(3-メチルピリジン-2-イル)フェニル、2-(2-クロロフェニル)-3-クロロピリジン-5-イル、4'-カルボキシ-2'-クロロビフェン-4-イル、4'-カルボキシ-2'-フルオロビフェン-4-イル、4'-カルボキシ-2'-メチルビフェン-4-イル、5'-カルボキシ-2'-メチルビフェン-4-イル、4-(3-メチルピリジン-2-イル)フェニル、5'-カルボキシ-2'-クロロビフェン-4-イル、2-(4-カルボキシ-2-クロロフェニル)ピリジン-5-イル、2-(5-カルボキシ-2-クロロフェニル)-ピリジン-5-イル、4-(5-カルボキシ-2-メチルチオフェン-3-イル)フェニル、3-クロロ-2-(2,6-ジクロロフェニル)-ピリジン-5-イル、3-(2-クロロフェニル)イソキサゾル-5-イルまたは4-(3-メトキシ-フェニル)チオフェン-2-イルである。より好ましくは、R1は2'-クロロビフェン-4-イル、2',3-ジクロロビフェニル-4-イル、2',6'-ジクロロビフェン-4-イル、2',6'-ジメチルビフェン-4-イル、2'-メチルビフェン-4-イル、2'-フルオロビフェン-4-イル；4-トリフルオロメトキシフェニル、4-(2-ブチル)フェニル、3,5-ジフェニルフェニル、2,3-ジフェニルチオフェン-5-イル、2-(2-メチルフェニル)-フラン-5-イル、2-(2-メトキシフェニル)フラン-5-イル、3-メトキシ-2-(2-メチルフェニル)チオフェン-4-イル、3-メトキシ-2-(2-メトキシフェニル)チオフェン-4-イル、2,3-ジ(2-メトキシフェニル)チオフェン-5-イル、3,5-ジ(2-メトキシフェニル)フェニル、3,5-ジ(3-メトキシフェニル)フェニル、3,5-ジ(チオフェン-3-イル)フェニル、3,5-ジ(ピリジン-4-イル)フェニル、2,3-ジ(2-メチルフェニル)チオフェン-5-イル、4-tert-ブチルフェニル、2,3-ジ(フラン-2-イル)チオフェン-5-イル、3,5-ジ(フラン-2-イル)フェニル、4-(2-メチルフェニル)チオフェン-2-イル、4-(2-メトキシフェニル)-チオフェン-2-イル、2'-クロロビフェン-3-イル、2'-メチル-4-クロロビフェニル-3-イル、3,5-ジ(2-クロロフェニル)-フェニル、2,3-ジ(2-クロロフェニル)チオフェン-5-イル、1-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-(4-クロロフェニル)ピラゾル-3-イル、2-(2,6-ジクロロフェニル)フラン-5-イル、2,3-ジフェニルチオフェン-5-イル、4,5-ジフェニルチアゾル-2-イル、3-トリフルオロメチル-1-メチルチエノ[2,3-c]ピラゾル-5-イル、2-(2-クロロフェニル)ピリジン-5-イル、2-(2',6'-ジクロロフェニル)ピリジン-5-イル、2-(2-トリフルオロメチルフェニル)-ピリジン-5-イル、4-(3-メチルピリジン-2-イル)フェニル、2-(2-クロロフェニル)-3-クロロピリジン-5-イル、4'-カルボキシ-2'-クロロビフェン-4-イル、4'-カルボキシ-2'-フルオロビフェン-4-イル、4'-カルボキシ-2'-メチルビフェン-4-イル、5'-カルボキシ-2'-クロロビフェン-4-イル、2-(4-カルボキシ-2-クロロフェニル)ピリジン-5-イル、2-(5-カルボキシ-2-クロロフェニル)ピリジン-5-イル、4-(5-カルボキシ-2-メチルチオフェン-3-イル)フェニル、または4-(3-メトキシ-フェニル)チオフェン-2-イルである。さらにより好ましくは、R1は2'-クロロビフェン-4-イル、2',6'-ジクロロビフェン-4-イル、2-(2-クロロフェニル)ピリジン-5-イル、または2',3-ジクロロビフェン-4-イルである。
【００６０】
7.  式Iの化合物のさらにもう一つの好ましい群は、R2がシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、2-エチルブチル、チアゾル-2-イルメチル、ピラゾル-1-イルメチル、1,2,3-トリアゾル-1-イルメチル、1,2,4-トリアゾル-1-イルメチル、ピロル-1-イルメチル、イミダゾル-1-イルメチル、テトラゾル-1-イルメチル、2-メチルプロピル、2,4,4-トリメチルペンチル、4-メチルインドル-3-イルメチル、2-ナフタ-1-イルプロピル、ベンジルオキシメチル、1-フェニルシクロプロピルメチル、1-フェニルシクロブチルメチル、2-フェニルプロパ-2-エニル、2-フェニル-2-メチルプロピル、2-フェニルプロピル、2-フェニルブチル、ベンジル（ベンジル基中のフェニル環は、2位および6位においてメチル、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、またはジフルオロメトキシから独立に選択される基で置換され、4位において水素、メチル、エチル、プロピル、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メトキシ、2-メトキシエチルオキシ、2-ジメチルアミノエチルオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、シアノ、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノで置換される）からなる群より選択されるものである。R2は好ましくはシクロヘキシル、シクロヘプチル、チアゾル-2-イルメチル、2-エチルブチル、ピラゾル-1-イルメチル、2,4,4-トリメチルペンチル、2-ナフタ-1-イルプロピル、2-フェニルプロパ-2-エニル、2-フェニル-2-メチルプロピル、2-フェニルプロピル、2-(2-メトキシフェニル)プロピル、4-メチルインドル-3-イルメチル、2-(2,5-ジメチルフェニル)プロピル、ベンジルオキシメチル、2-(2,4-ジメチルフェニル)-プロピル、2-(2,4-ジクロロフェニル)-プロピル、2,6-ジフルオロベンジル、2,5-ジフルオロベンジル、および2,3-ジフルオロベンジルである。
【００６１】
いくつかの異なる優先事項を上に示しており、これらの優先事項のいずれか一つに従えば、特定の優先事項に従わない化合物よりも、現在のところ好ましい本発明の化合物が得られる。しかし、これらの優先事項は一般に独立で、付加的であり、これらの優先事項の複数に従えば、それよりも少ない優先事項に従う化合物よりも、現在のところ好ましい化合物が得られる可能性がある。本発明のその他の局面は、出願人らの2002年5月14日出願の米国特許仮出願第60/380,311号、および2002年10月30日出願の第60/422,337号に開示されており、これらの開示はその全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【００６２】
式Iの代表的化合物を下記の表IおよびIIに示す：
【００６３】
【表１】
2006506326.tif 000024
2006506326.tif 000025
2006506326.tif 000026
2006506326.tif 000027
【００６４】
【表２】
2006506326.tif 000028
【００６５】
一般合成スキーム
本発明の化合物は、下記の反応スキームに示す方法によって製造することができる。
【００６６】
これらの化合物を調製する際に用いる出発原料および試薬は、Aldrich Chemical Co.（ウィスコンシン州ミルウォーキー）もしくはBachem（カリフォルニア州トランス）などの商業的供給元から入手可能であるか、またはFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis、第1巻〜第17巻（John Wiley and Sons、1991）；Rodd's Chemistry of Carbon Compounds、第1巻〜第5巻および付録（Elsevier Science Publishers、1989）；Organic Reactions、第1巻〜第40巻（John Wiley and Sons、1991）、March's Advanced Organic Chemistry、（John Wiley and Sons、第4版）ならびにLarock's Comprehensive Organic Transformations（VCH Publishers Inc.、1989）などの参考文献に示されている手順に従い、当業者には公知の方法で調製する。これらのスキームは、本発明の化合物を合成することができるいくつかの方法の単なる例示であり、これらのスキームに様々な改変を加えることが可能で、そのことは本開示を読んだ当業者に示唆される。
【００６７】
反応の出発原料および中間体は、望ましいならば、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィなどを含むが、これらに限定されることはない、通常の技術を用いて単離および精製することができる。そのような材料は、物理定数およびスペクトルデータを含む通常の手段を用いて特徴付けることができる。
【００６８】
特記されない限り、本明細書に記載の反応は、大気圧下、約-78℃から約150℃、より好ましくは約0℃から約125℃、最も好ましくはほぼ室温（または周囲温度）、例えば約20℃の温度範囲で行う。
【００６９】
R1、R2、R2a、R3、R4は発明の概要において定義したとおりであり、かつR10は水素であり、R11はヒドロキシであるか、またはR10およびR11はそれらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成する式Iの化合物は、下記のスキーム1に示すとおりに調製することができる。
【００７０】
スキーム1
2006506326.tif 000029
式1のα-アミノアルコール化合物と式2のN-アシル化アミノ酸との反応により、式3の化合物を得る。反応は典型的には、任意に1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBT）、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、N-メチルモルホリンなどの塩基存在下、適当なカップリング剤、例えば、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリスピロリジノホスホニウム（PyBOP（登録商標））、ヘキサフルオロリン酸O-ベンゾトリアゾル-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチル-ウロニウム（HBTU）、ヘキサフルオロリン酸O-(7-アザベンゾトリアゾル-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチル-ウロニウム（HATU）、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（EDC）、または1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）存在下で実施する。反応は典型的には20℃から30℃、好ましくは約25℃で実施し、完了までに2時間から24時間を要する。適当な反応溶媒は、ハロゲン化有機溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルムなど）、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル溶媒などの不活性有機溶媒である。好ましくは、反応はジクロロメタン中、HOBtおよびEDCで実施する。
【００７１】
または、この反応は、まず2を酸塩化物またはスクシンイミドエステルなどの活性酸誘導体に変換し、次いでこれを式1のアミンと反応させることにより実施することもできる。反応は典型的には完了までに2時間から3時間を要する。この反応で用いる条件は、活性酸誘導体の性質に依存する。例えば、それが2の酸塩化物誘導体である場合、反応は適当な塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなど）存在下で実施する。適当な反応溶媒はアセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンまたはその任意の適当な混合物などの極性有機溶媒である。
【００７２】
式1の化合物は、脱プロトン化反応条件下、ベンゾキサゾール、オキサゾロ[4,5-b]ピリジン、2-ピリジン-3-イルオキサジアゾール、2-ピリジン-4-イル-オキサジアゾール、2-フェニルオキサジアゾールなどを塩化イソプロピルマグネシウムなどのグリニャール試薬で処理し、次いで得られた有機マグネシウム試薬を式R3CH(NHPG)CHO（R3は発明の概要において定義したとおりであり、PGは適当なアミノ保護基（tert-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、またはベンジルなど）である）のα-(N-保護アミノ)アルデヒドと反応させ、水性酸または緩衝液処理後に式1のN-保護化合物を得ることにより調製することができる。アミノ保護基を除去して、式1の化合物を得る。
【００７３】
付加反応は典型的には、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンなどのエーテル有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中、約-78℃から約40℃の温度で実施する。好ましくは、反応は約-10℃から約40℃、より好ましくは約-10℃から約10℃で実施する。反応は典型的には完了までに1時間を要する。求核付加反応は典型的には約-10℃からほぼ室温で行う。式R3CH(NHPG)CHOの化合物は、市販の出発原料から当技術分野において公知の方法により調製する。
【００７４】
アミノ保護基除去のために用いる反応条件は、保護基の性質に依存する。例えば、保護基がtert-ブトキシカルボニルの場合、酸反応条件下で除去する。適当な酸はトリフルオロ酢酸（TFA）、塩酸などである。保護基がベンジルまたはベンジルオキシカルボニルの場合、接触水素添加反応条件下で除去する。適当な触媒はパラジウム、白金、ロジウム触媒および他の当技術分野において公知のものである。保護基除去のための他の適当な反応条件は、Greene, T.W.；およびWuts, P. G. M.；Protecting Groups in Organic Synthesis；John Wiley & Sons, Inc. 1999において見いだすことができる。反応は、不活性有機溶媒塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドなどにおいて実施する。
【００７５】
式2の化合物は、当技術分野において公知の方法により調製することができる。いくつかのそのような方法が、国際公開公報第00/55144号に記載されており、その開示は全体が参照として本明細書に組み込まれる。例えば、式2の化合物は式R2CH(NH2)COOHのアミノ酸を式R1COL（Lはクロロなどの適当な脱離基である）の酸誘導体と反応させることにより調製することができる。具体的には、R2が2,6-ジフルオロベンジルで、R1が2'-クロロビフェニル-4-イルである式2の化合物は、トリエチルアミンなどの塩基存在下、アセトニトリルなどの適当な有機溶媒中、2,6-ジフルオロフェニルアラニンを塩化2'-クロロビフェニル-4-イルカルボニルと反応させることにより調製することができる。式R2CH(NH2)COOHのアミノ酸は市販されているか、または当技術分野において公知の方法によって調製することができる。例えば、2-アミノ-3-(4-メチルインドル-3-イル)プロピオン酸はBachemから購入可能である。いくつかのアミノ酸の合成を下記の実施例に記載する。
【００７６】
式R1COL（Lはハロゲンである）の酸誘導体は、対応する酸を塩化オキサリル、塩化チオニルなどのハロゲン化剤と反応させることにより調製することができる。式R1COOHの酸は市販されているか、または当技術分野において公知の方法によって調製することができる。例えば、1-(4-アミノスルホニルフェニル)-5-(4-クロロフェニル)ピラゾル-3-イルカルボン酸および1-メチル-3-トリフルオロ-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾル-4-イルカルボン酸はBionetから市販されている。
【００７７】
3のヒドロキシ基の酸化は、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化有機溶媒、またはTEMPO/漂白剤の混合物中、デス-マーチン ペルヨージナン（Dess-Martin Periodinane）などの適当な酸化剤で実施し、式Iの化合物を得る。
【００７８】
式Iの化合物は、式Iの他の化合物に変換することができる。例えば、R10がアルコキシである式Iの化合物は、R10がヒドロキシである式Iの対応する化合物から、アルキル化反応条件下で調製することができる。R10およびR11がそれらが結合している炭素原子と一緒になってC=Oを形成する式Iの化合物は、エチレングリコールなどのジオールと反応させて、R10およびR11が一緒になって-O-(C2)アルキレン-O-を形成する化合物を形成することができる。
【００７９】
薬理学および有用性
本発明の化合物はシステインプロテアーゼ阻害剤である。特に、本発明の化合物はカテプシンB、L、K、Fおよび/またはSの活性を阻害し、したがってカテプシンB、L、K、Fおよび/またはSの活性が疾患の病理および/または総体症状に寄与する疾患を治療するために有用である。例えば、本発明の化合物は腫瘍侵襲および転移（特に抗血管新生剤として）、慢性関節リウマチ、骨関節炎、ニューモシスティス・カリニ、急性膵炎、炎症性気道疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、ならびに骨および関節障害を治療する際に有用である。さらに、本発明の化合物は骨吸収性疾患、例えば、骨粗鬆症を治療する際に有用である。本発明の化合物は、若年性糖尿病、多発性硬化症、尋常性天疱瘡、グレーブス病、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチおよび橋本甲状腺炎を含むが、これらに限定されることはない、自己免疫障害を治療する際にも有用である。本発明の化合物は、喘息を含むが、これに限定されることはない、アレルギー性障害；および臓器移植片または組織移植片を含むが、これらに限定されることはない、同種免疫応答を治療する際にも有用である。
【００８０】
本発明の化合物のシステインプロテアーゼ阻害活性は、当業者には公知の方法によって評価することができる。プロテアーゼ活性および試験化合物によるその阻害を測定するための適当なインビトロアッセイは公知である。典型的には、アッセイはプロテアーゼによるペプチド性基質の加水分解を測定する。プロテアーゼ阻害活性を測定するためのアッセイの詳細は、下記の生物学試験例1〜5に示している。
【００８１】
投与および薬学的組成物
一般に、式Iの化合物は、当技術分野において公知の通常の許容される任意の様式を介し、単独または別の治療薬との組み合わせのいずれかにより、治療上有効な量で投与することになる。治療上有効な量は、疾患の重症度、被験者の年齢および相対的健康、用いる化合物の効力、ならびに他の因子に応じて大きく変動することがある。例えば、式Iの化合物の治療上有効な量は、一日に体重1キログラムあたり約10マイクログラム（μg/kg）から一日に体重1キログラムあたり約20ミリグラム（mg/kg）、典型的には約100μg/kg/日から約10mg/kg/日の範囲でありうる。したがって、80kgのヒト患者に対する治療上有効な量は、約1mg/日から約1.6g/日、典型的には約1μg/日から約100mg/日の範囲でありうる。一般に、当業者が個人の知識と本明細書の開示を頼りに行動すれば、所与の疾患を治療するための式Iの化合物の治療上有効な量を確認することができると思われる。
【００８２】
式Iの化合物は、下記の経路の一つにより、薬学的組成物として投与することができる：経口、全身（例えば、経皮、鼻腔内または坐剤により）または非経口（例えば、筋肉内、静脈内または皮下）。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、半固体、散剤、徐放性製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル、エアロゾル、またはいかなる他の適当な組成物の形を取ることもでき、一般には、式Iの化合物と少なくとも一つの薬学的に許容される賦形剤との組み合わせで構成される。許容される賦形剤は、非毒性で、投与を助け、活性成分の治療上の利益に有害な影響を与えない。そのような賦形剤は、当業者には一般に利用可能な、いかなる固体、液体、半固体、またはエアロゾル組成物の場合には気体の賦形剤であってもよい。
【００８３】
固体薬学的賦形剤には、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、ショ糖、ゼラチン、麦芽、米、穀粉、白亜、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳などが含まれる。液体および半固体賦形剤は、水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコールおよび石油、動物性、植物性または合成のもの（例えば、落花生油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油など）を含む様々な油から選択することができる。好ましい液体担体、特に注射用液剤のためのものには、水、生理食塩水、水性デキストロースおよびグリコールが含まれる。
【００８４】
組成物中の式Iの化合物の量は、製剤の種類、単位用量のサイズ、賦形剤の種類、および薬学分野の技術者には公知の他の因子に応じて大きく変動することがある。一般に、所与の疾患を治療するための、式Iの化合物の組成物は、0.01重量％から10重量％、好ましくは0.3重量％から1重量％の活性成分を含み、残りは一つまたは複数の賦形剤である。好ましくは、薬学的組成物は継続治療のための一回用量剤形で、または症状の軽減が特に必要とされる場合には、適宜、一回用量剤形で投与する。式Iの化合物を含む代表的な薬学的製剤を以下に記載する。
【００８５】
実施例
下記の調製および実施例は、当業者がより明確に理解し、本発明を実施することができるように示すものである。これらは本発明の範囲を限定するものではなく、単にその例示的かつ代表的なものと考えられるべきである。
【００８６】
合成例
一般的方法
実施例A
2(S)-アミノ-1-(3-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾル-5-イル)-ブタン-1-オールの合成
2006506326.tif 000030
3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-ヒドロキシ-ペンタン酸（500mg、2.14mmol）をEDC（600mg、3.14mmol）、HOBt（600mg、3.92mmol）、およびN-ヒドロキシ-ベンズアミジン（292mg、2.14mmol）と混合した。ジクロロメタン（10mL）と、次いで4-メチルモルホリン（1mL）を加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。酢酸エチル（200mL）で希釈した後、溶液を水（30mL）、飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をピリジン10mL）に溶解し、80℃で15時間加熱した。ピリジンを減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ（溶離剤：酢酸エチル）で精製して、290mg、0.83mmolを得た。オキサジアゾール（145mg、0.41mmol）をCH2Cl2（4mL）に溶解し、TFA（4mL）を加えた。1時間撹拌した後、混合物を蒸発乾固させて、2(S)-アミノ-1-(3-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾル-5-イル)-ブタン-1-オールをTFA塩で得た。
【００８７】
実施例B
2(RS)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4(RS)-(2-メトキシフェニル)ペンタン酸の合成
2006506326.tif 000031
d,l-2-メトキシ-α-メチルベンジルアルコール（0.5g、3.29mmol）に、48％HBr水溶液（2mL）を加え、反応混合物を1.5時間急速撹拌した。反応混合物をヘキサン（30mL）で希釈し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。未精製の臭化d,l-2-メトキシ-α-メチルベンジルを、水素化トリブチルスズ（0.67mL、2.49mmol）、Z-デヒドロアラニンメチルエステル（0.25g、1.06mmol）、および2,2'-アゾビスイソブチロニトリル（15mg、0.09mmol）のベンゼン溶液（5mL）に加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、80℃で5時間加熱した。ベンゼンを減圧下で除去し、残渣をメタノール（20mL）に溶解した。2N KOH（5mL）を加え、混合物を室温で一晩急速撹拌した。メタノールを減圧下で除去し、残渣を水（20mL）で希釈した。水溶液をエーテルで洗浄してスズ副産物を除去した。水層を6N HCl水溶液で酸性化し、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、2-ベンジルオキシ-カルボニルアミノ-4-(2-メトキシフェニル)ペンタン酸（190mg、0.53mmol）を、それ以上の精製なしで用いるのに十分純粋な形のジアステレオマーの混合物で得た。MS: (M++H) 358, (M+-H) 356.
【００８８】
前述の方法に従い、適当な出発原料を用いて、下記のアミノ酸を調製した：
2-ベンジルオキシ-カルボニルアミノ-4-(2-メトキシフェニル)ヘキサン酸；
2-ベンジルオキシ-カルボニルアミノ-4-(4-フルオロフェニル)ペンタン酸；
2-ベンジルオキシ-カルボニルアミノ-4-(4-クロロフェニル)ペンタン酸；
2-ベンジルオキシ-カルボニルアミノ-4-(4-メトキシフェニル)ペンタン酸；
2-ベンジルオキシ-カルボニルアミノ-4-(2-トリフルオロメチルフェニル)ペンタン酸；
2-ベンジルオキシ-カルボニルアミノ-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ペンタン酸；
2-ベンジルオキシ-カルボニルアミノ-4-(ナフタ-1-イル)ペンタン酸；
2-ベンジルオキシ-カルボニルアミノ-4-(2,6-ジメチルフェニル)ペンタン酸；
2-ベンジルオキシ-カルボニルアミノ-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ペンタン酸；
2-ベンジルオキシ-カルボニルアミノ-4-(2,4-ジメチルフェニル)ペンタン酸；
2-ベンジルオキシ-カルボニルアミノ-4-(2,5-ジメチルフェニル)ペンタン酸；および
2-ベンジルオキシ-カルボニルアミノ-4-(2,4-ジクロロフェニル)ペンタン酸。
【００８９】
ベンジルオキシカルボニル基を下記の実施例Cに記載のとおりに除去して、対応する遊離アミノ酸を得ることができる。
【００９０】
実施例C
2(S)-2,6-ジフルオロフェニルアラニンの合成
2006506326.tif 000032
段階1
N-(ベンジルオキシカルボニル)-α-ホスホノグリシントリメチルエステル（Aldrich No. 37,635-3；6.7g、20mmol）および1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エン（Aldrich No.13,900-9；3.3mL、22mmol）を塩化メチレン（11mL）に溶解し、室温で15分間撹拌し、次いで<-30℃に冷却した。塩化メチレン（25mL）中の2,6-ジフルオロベンズアルデヒド（1.9mL、20mmol）の溶液を反応混合物に、20分かけて滴加した。反応混合物をさらに20分間撹拌し、次いで室温に戻して30分間撹拌した。次いで、反応混合物をエチルエーテル（300mL）に注ぎ、1N HCl、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。ロータリーエバポレーターで蒸発させて、2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(2,6-ジフルオロフェニル)アクリル酸メチルエステルを得た。この粗生成物を中圧液体カラムのクロマトグラフィ（MPLC）で、20％酢酸エチル/80％ヘキサンで溶出して精製し、純粋な生成物を得た（5g、収率72％、液体）。
【００９１】
段階2
2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(2,6-ジフルオロフェニル)アクリル酸メチルエステル（14.4mmol）、および触媒、(+)-1,2-ビス-[(2S,5S)2,5-ジエチルホスホラノ]ベンゼン(シクロオクタジエン)ロジウム(I)トリフルオロメタンスルホネート（Strem. Chemical No. 45-0151；104mg、0.14mmol）の混合物をエタノール（150mL）に溶解した。水素添加を50psiのH2、室温で2日かけて実施した。次いで、溶媒をロータリーエバポレーターにより除去して、2(S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(2,6-ジフルオロフェニル)プロピオン酸メチルエステルを得た。
【００９２】
段階3
2(S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(2,6-ジフルオロフェニル)プロピオン酸メチルエステル（5g、14.4mmol）をメタノール（60mL）に溶解し、氷上で冷却した。1N NaOH（22mL、22mmol）を15分かけて滴加した。反応混合物を冷却から取り出し、室温で4時間撹拌を続けた。次いで、溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。残渣を水（100mL）で処理し、次いで1N HClでpH4に調節した。生成物を酢酸エチル（300mL、200mL）で抽出した。溶媒を蒸発させ、残渣を塩化メチレン/ヘキサンから結晶化させて、2(S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(2,6-ジフルオロフェニル)プロピオン酸（4.6g、13.7mmol、収率94％）を得た。
【００９３】
段階4
2(S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(2,6-ジフルオロフェニル)プロピオン酸をエタノール（25mL）中、5％パラジウム/活性炭（600mg）存在下、50psiで24時間水素添加した。触媒をセライトを通してろ過することにより除去し、溶媒を蒸発させて残渣を得、これをエチルエーテルから結晶化させて、2(S)-2,6-ジフルオロフェニルアラニン（2.2g、11mmol、収率80％）を得た。
2006506326.tif 000033
【００９４】
実施例D
2(RS)-アミノ-4(RS)-6,6-トリメチルヘプタン酸の合成
2006506326.tif 000034
段階1
3,5,5-トリメチルヘキサナール（17.4mL、0.10mol）、塩化アンモニウム（53.5g、0.205mol）およびジエチルエーテル（113mL）の混合物に、水（38mL）中のシアン化ナトリウム（7.35g、0.15mol）を加えた。反応混合物を16時間激しく撹拌した。層を分離した。水層をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を次いで1N HClで抽出した。次いで、飽和炭酸水素ナトリウムを1-シアノ-3,5,5-トリメチル-ヘキシルアミンが完全に沈殿するまで加えた。減圧ろ過し、5mLの氷冷水で洗浄した後、凍結乾燥して、1-シアノ-3,5,5-トリメチルヘキシルアミン（5.805g、0.034mol、34.5％）を白色固体で得た。
【００９５】
段階2
1-シアノ-3,5,5-トリメチルヘキシルアミン（1.02g、5.0mmol）を6N HCl（10mL）で処理し、30時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した。水（50mL）を加え、混合物をジエチルエーテルで洗浄した。水層を2M KOHでpH8.5まで塩基性化した。生成した白色沈殿を減圧ろ過により回収し、凍結乾燥して、2(RS)-アミノ-4(RS)-6,6-トリメチル-ヘプタン酸（364mg）を得た。
【００９６】
実施例E
2(RS)-アミノ-4-メチル-4-フェニルペンタン酸の合成
2006506326.tif 000035
段階1
4-メチル-4-フェニル-1-ペンテンを、2-フェニル-2-プロパノールと3-(トリメチルシリル)プロペンをCella, J. Org. Chem., 1982, 47, 2125-2130の方法により反応させて調製した。
【００９７】
段階2
4-メチル-4-フェニル-1-ペンテンをジクロロメタン中、-78℃でオゾン分解した後、二硫化ジメチルで反応停止して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィで精製して、3-メチル-3-フェニルブタナールを得、これを前述の実施例Dに記載のとおりに進めて、表題化合物に変換した。
【００９８】
実施例F
2(S)-アミノ-4-フェニルペンタ-4-エン酸の合成
2006506326.tif 000036
段階1
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（1.12g、3.14mmol、2.0当量）をTHF（15mL）中に溶解し、0℃に冷却した。ビス(トリメチルシリル)アミドナトリウム（3.14mL）を加え、反応混合物を30分間撹拌した。2(S)-ベンジルオキシカルボニル-アミノ-3-ベンゾイルプロピオン酸エチルエステル（0.54g、1.57mmol、1.0当量、Lin, W.ら、Synthesis 2001, No. 7, 1007-1009に概要が記載されている方法により調製）をTHF（5mL）に溶解し、反応に加えた。室温に戻した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウムで反応停止し、水とEtOAcとの間で分配した。有機相の濃縮後、精製をフラッシュクロマトグラフィで行い、2-ベンジル-オキシカルボニルアミノ-4-フェニル-ペンタ-4-エン酸エチルエステルを得た。前述の記載のとおり、ベンジルオキシカルボニル基の除去により、表題化合物を得た。
【００９９】
実施例G
2(RS)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4-エチルヘキサン酸の合成
2006506326.tif 000037
段階1
N-メチルピロリドン（8mL）中の2-ベンジルオキシカルボニルアミノマロン酸ジエチルエステル（Bladon, C. M. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1990, 1, 1151-1158）（1.237g）、ヨード-2-エチルブタン（1.272g）および水酸化リチウム（0.287g）の混合物を室温で2日間撹拌し、次いで氷水で希釈した。水溶液をエーテルで抽出し、生成物をシリカヘルクロマトグラフィで精製して、2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(2-エチルブチル)マロン酸ジエチルエステル（0.520g）を得た。
【０１００】
段階2
エタノール（5mL）中の2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(2-エチルブチル)マロン酸ジエチルエステル（0.520g）の溶液を水酸化ナトリウム（2.91mL、1N）で処理し、次いで室温で8時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、HClで酸性化し、次いで生成物を酢酸エチルで抽出して、2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(2-エチルブチル)マロン酸モノエチルエステル（0.461g）を得た。
【０１０１】
段階3
2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(2-エチルブチル)マロン酸モノエチルエステルをエタノール（5mL）中、水酸化ナトリウム（5mL、1N）と共に、75℃で3時間加熱し、酸性化した反応混合物を抽出して、2-ベンジルオキシカルボニル-アミノ-2-(2-エチルブチル)マロン酸を単離した。2-ベンジルオキシカルボニル-アミノ-2-(2-エチルブチル)マロン酸を103℃で1時間加熱し、得られた残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィで精製して、2(RS)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4-エチルヘキサン酸（0.220g）を得た。
【０１０２】
実施例H
2'-クロロビフェニル-4-カルボン酸の合成
2006506326.tif 000038
段階1
4-ブロモ安息香酸エチルエステル（3.91g、17.0mmol、1.0当量）をPdテトラキス(トリフェニルホスフィン)（0.98g、0.85mmol、0.05当量）、エタノール（19mL）およびトルエン（98mL）と混合した。反応混合物を室温で20分間撹拌した。これに、炭酸カリウム（11.74g、85.0mmol、5.0当量）および2-クロロフェニルボロン酸（4.0g、25.6mmol、1.5当量）を加えた。懸濁液を70℃で6時間加熱した。反応混合物をエーテル（400mL）で希釈し、水（400mL）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過し、濃縮した後、得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィ（溶離剤：7％EtOAc/ヘキサン）で精製して、2'-クロロビフェニル-4-カルボン酸エチルエステル（3.16g）を得た。
【０１０３】
段階2
2'-クロロビフェニル-4-カルボン酸エチルエステルをMeOH（141mL）に溶解した。これに、水（30mL）中の水酸化ナトリウム（2.35g）を加えた。溶液を室温で6時間撹拌し、次いで水（250mL）で希釈した後、エーテル（200mL）で抽出した。水層を濃塩酸で酸性化し、酢酸エチル（300mL）で抽出し、乾燥し、濃縮して、2'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸（2.81）を白色固体で得た。
【０１０４】
前述の実施例Gに記載の方法に従い、下記の出発原料を調製した：
2'-メチルビフェニル-3-カルボン酸；
2'-メトキシビフェニル-3-カルボン酸；
4-クロロビフェニル-3-カルボン酸；
4-クロロ-2'-メチル-ビフェニル-3-カルボン酸；
4-(2-メチルフェニル)チオフェン-2-イルカルボン酸；
4-(2-メトキシフェニル)チオフェン-2-イルカルボン酸；
4-(2-クロロフェニル)チオフェン-2-イルカルボン酸；
2-(2-メチルフェニル)-3-メトキシチオフェン-4-イルカルボン酸；
2-(2-メトキシフェニル)-3-メトキシチオフェン-4-イルカルボン酸；
2-(2-メチルフェニル)チオフェン-5-イルカルボン酸；
2-(2-メトキシフェニル)チオフェン-5-イルカルボン酸；
2-(2-メチルフェニル)フラン-5-イルカルボン酸；
2-(2-メトキシフェニル)フラン-5-イルカルボン酸；
2-(2,6-ジクロロフェニル)チオフェン-5-イルカルボン酸；
3,5-ジフェニル安息香酸；
3,5-ジ(2-メトキシフェニル)安息香酸；
3,5-ジ(3-メトキシフェニル)安息香酸；
3,5-ジチオフェン-3-イル安息香酸；
3,5-ジピリジン-4-イル安息香酸；
3,5-ジフラン-2-イル安息香酸；
3,5-ジ(2-クロロフェニル)安息香酸；
2,3-ジフェニルチオフェン-5-カルボン酸；
2,3-ジ(2-メトキシフェニル)チオフェン-5-カルボン酸；
2,3-ジ(2-メチルフェニル)チオフェン-5-カルボン酸；
2,3-ジフラン-2-イルチオフェン-5-カルボン酸；
2,3-ジ(2-クロロフェニル)チオフェン-5-カルボン酸；および
4,5-ジフェニルチアゾル-2-イルカルボン酸；
【０１０５】
前述の酸を鈴木カップリングにより調製するための出発原料は、Aldrich、Frontier、もしくはLancasterから市販されていたか、またはHeterocycles, 1995, 41, 1659-1666；Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 1559-1566に記載の合成法から調製した。
【０１０６】
実施例I
2',3-ジクロロビフェニル-4-カルボン酸の合成
2006506326.tif 000039
段階1
3-クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸メチルエステル（3.0g、16.5mmol、1.0当量）をジクロロメタン（60mL）に溶解し、氷水浴中で冷却した。2,6-ルチジン（9.6mL）を加えた後、無水トリフリック酸（4.0mL）を滴加した。反応混合物を室温まで加温し、続いてさらに16時間撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルで希釈した。有機層を1N HCl、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、3-クロロ-4-トリフルオロメタン-スルホニルオキシ安息香酸を得、これを2-クロロフェニルボロン酸と反応させて、2',3-ジクロロビフェニル-4-カルボン酸メチルエステルを得、これを前述のとおりに遊離酸に変換した。
【０１０７】
前述の実施例Iに記載の方法を用いるが、3-クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸メチルエステルの代わりに6-ヒドロキシニコチン酸を用いて、2-(2-クロロフェニル)-ピリジン-5-カルボン酸を得た。
【０１０８】
実施例J
2-(2'-クロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-4-フェニルペンタ-4-エン酸の合成
2006506326.tif 000040
段階1
α-メチルスチレンを四塩化炭素中、N-ブロモスクシンイミドと共に140℃で発泡が停止するまで加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ろ過した。蒸留によりα-ブロモメチルスチレンおよびβ-ブロモ-α-メチルスチレンを80：20の比で得、次の段階でそのまま用いた。
【０１０９】
段階2
ナトリウムエトキシドをエタノール中の金属ナトリウムから生成した。この溶液に、マロン酸ジエチルを加えた。反応混合物を5分間撹拌後、α-ブロモメチルスチレンおよびβ-ブロモ-α-メチルスチレンの混合物を加え、反応混合物を50℃で1時間加熱した後、室温で16時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、エーテルで抽出し、乾燥して濃縮した。粗生成物を混合物からシリカゲルクロマトグラフィで精製し、2-(2-フェニルアリル)マロン酸ジメチルエステルを得た。
【０１１０】
段階3
2-(2-フェニルアリル)マロン酸ジメチルエステルを水およびエタノール混合物中、水酸化カリウムと共に95℃で2時間加熱した。エタノールを除去し、塩基性の層をジエチルエーテルで洗浄し、酸性化して酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮して、未精製の2-(2-フェニルアリル)マロン酸を得、これを145℃での加熱により4-フェニルペンタ-4-エン酸とし、シリカゲルクロマトグラフィで精製した。
【０１１１】
段階4
4-フェニルペンタ-4-エン酸を下記の実施例1に記載のとおりに塩化4-フェニルペンタ-4-エノイルに変換した。塩化4-フェニルペンタ-4-エノイルを次いで下記の実施例3、段階2〜6に記載のとおりに進めて、2-(2'-クロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-4-フェニルペンタ-4-エン酸に変換した。
【０１１２】
実施例K
2(S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-ピラゾル-1-イルプロピオン酸の合成
2006506326.tif 000041
S-ベンジルオキシカルボニルセリン-β-ラクトンをアセトニトリル中、ピラゾールと共に60℃で16時間処理することにより、表題化合物を調製した（J. Am. Chem. Soc., 1985, 107, 7105-7109参照）。
【０１１３】
前述の方法に従うが、ピラゾールの代わりに1,2,4-トリアゾールおよび1,2,3-トリアゾールを用いて、それぞれ2(S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-[1,2,4]-トリアゾル-1-イルプロピオン酸および2(S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-[1,2,3]-トリアゾル-1-イルプロピオン酸を得た。
【０１１４】
実施例L
2(S)-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-1-(オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ブタン-1-オールの合成
2006506326.tif 000042
段階1
2-アミノ-3-ヒドロキシピリジン（11g、100mmol）、オルトギ酸トリエチル（80mL）およびp-トルエンスルホン酸（61mg）の混合物を140℃で8時間加熱した。過剰のオルトギ酸トリエチルを減圧下で除去し、オキサゾロ[4,5-b]ピリジンを酢酸エチルから結晶化した（9g）。
【０１１５】
段階2
撹拌子を備えた清浄な丸底フラスコに、THF（30mL）中のオキサゾロ[4,5-b]ピリジン（600mg、5mmol）を加え、反応混合物を窒素雰囲気下で0℃まで冷却した。塩化イソプロピルマグネシウム（THF中で2M、2.5mL、5mmol）を加えた。0℃で1時間撹拌した後、THF（20mL）中の(S)-2-(tert-ブトキシカルボニル)アミノブチルアルデヒド（573mg、3mmol）を加えた。氷浴を取り除き、反応混合物を室温まで戻した。2時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止し、濃縮乾固した。残渣をEtOAcで抽出し、次いで食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、ろ過して濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィで精製し、所望の化合物（383mg）を得た。
2006506326.tif 000043
【０１１６】
実施例M
2(S)-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-3-チアゾル-2-イルプロピオン酸の合成
2006506326.tif 000044
アセトニトリル（6mL）および0.2M NaHCO3水溶液（12mL）の混合物中の2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-チアゾル-2-イル-プロピオン酸メチルエステル（500mg、1.75mmol）に、アルカラーゼ（Alcalase）（2.4L、0.08mL）を加え、溶液を室温で約2.5時間激しく撹拌した。次いで、反応混合物を30℃で蒸発させてアセトニトリルを除去し、水性残渣をエーテルで洗浄した。水相を6N HClでpH3まで酸性化し、溶液を酢酸エチルで抽出した。次いで、合わせた有機層を乾燥し、蒸発させて、2(S)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-チアゾル-2-イル-プロピオン酸（204mg）を得た。
【０１１７】
実施例1
N-[1(S)-ベンゾキサゾル-2-イルカルボニルプロピル]-2(S)-(2'-クロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)プロピオンアミド（化合物1）の合成
2006506326.tif 000045
段階1
テトラヒドロフラン（150mL）中の(5S,6R)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-5,6-ジフェニル-2,3,5,6-テトラヒドロ-4H-1,4-オキサジン-2-オン（10.59g、0.03mol）および臭化2,6-ジフルオロベンジル（7.038g、0.034mol）の溶液を-60℃まで冷却し、次いでヘキサメチルジシラザンナトリウム（1N/テトラヒドロフラン 32mL）を20分かけてゆっくり加えることにより処理した。反応混合物を-67℃で105分間撹拌し、次いで冷水中に注いだ。生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し、120mLまで濃縮し、0℃に冷却した。ろ過を二回行い、(3S,5S,6R)-4-(tert-ブチルオキシカルボニル)-3-(2,6-ジフルオロフェニルメチル)-5,6-ジフェニル-2,3,5,6-テトラヒドロ-4H-1,4-オキサジン-2-オン（8.898g、62％）を得た。
【０１１８】
段階2
塩化メチレン（150mL）中の(3S,5S,6R)-4-(tert-ブチルオキシカルボニル)-3-(2,6-ジフルオロフェニルメチル)-5,6-ジフェニル-2,3,5,6-テトラヒドロ-4H-1,4-オキサジン-2-オン（7.282g、0.0152mol）の溶液を0℃まで冷却し、トリフルオロ酢酸（15mL）で処理し、次いで室温で4.5時間撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、トリエチルアミン（27.8mL）で処理した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、冷水で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出して、(3S,5S,6R)-3-(2,6-ジフルオロフェニルメチル)-5,6-ジフェニル-2,3,5,6-テトラヒドロ-4H-1,4-オキサジン-2-オン（5.86g）を油状物で得、これを精製せずに次の段階で用いた。
【０１１９】
段階3
テトラヒドロフラン（25mL）およびメタノール（25mL）中の(3S,5S,6R)-3-(2,6-ジフルオロフェニルメチル)-5,6-ジフェニル-2,3,5,6-テトラヒドロ-4H-1,4-オキサジン-2-オン（5.86g、0.152mol）の溶液を、塩化パラジウム（0.317g）存在下、55psiで16時間水素添加した。反応混合物に塩化パラジウム（0.100g）を追加し、水素添加をさらに3時間続けた。触媒をろ去し、溶媒を減圧下で除去し、残渣を1N塩酸水溶液で酸性化した。酢酸エチルで洗浄した後、水層を1N水酸化ナトリウムにより0℃でpH6.9に中和し、次いで蒸発させた。得られた固体をスラリー化し、メタノール（50mL）で二回ろ過した。メタノール抽出液を氷上で冷却して、2(S)-(2,6-ジフルオロフェニル)アラニン（1.189g）を白色針状結晶で得た。
【０１２０】
段階4
2'-クロロ-4-ビフェニルカルボン酸（2.77g、11.9mmol）を酢酸エチル（36mL）に懸濁した。N,N-ジメチルホルムアミド(1滴）を加え、懸濁液を氷浴中で冷却した。塩化オキサリルを5分かけて滴加し、氷浴を取り除き、得られた溶液をさらに20分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた塩化2'-クロロ-4-ビフェニルカルボニルを精製せずにただちに用いた。
【０１２１】
段階5
2,6-ジフルオロフェニルアラニン（2.4g、11.9mmol）を2N NaOH（11.9mL）およびジオキサン（10mL）に溶解し、溶液を氷水浴中で冷却した。テトラヒドロフラン（12mL）中の塩化2'-クロロ-4-ビフェニルカルボニルの溶液を2N NaOH（5.9mL）と同時に20分かけて加えた。氷浴を取り除き、反応混合物をさらに45分間撹拌し、その後、濃HClでpH4まで酸性化した。生成物をジクロロメタンで抽出し、エーテル層を濃縮して、2-(2'-クロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)プロピオン酸（3.1g）を得、これを精製せずに次の段階で用いた。
【０１２２】
段階6
2(S)-Boc-アミノブタノール/ジクロロメタン（10倍量）および水（7倍量）の溶液に、20℃でTEMPO（0.01当量）、臭化ナトリウム（1当量）、および炭酸水素ナトリウム（3当量）を加えた。反応混合物を0℃で撹拌し、希釈漂白剤（1.3当量、9倍量）を40分かけて加えた。反応混合物を30分間撹拌し、次いでチオスルフェート水溶液で反応停止した。デカンテーションし、抽出（ジクロロメタン）した後、有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮乾固して、2(S)-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-ブチルアルデヒド（77％）を低融点固体で得た。
【０１２３】
トルエン中の2(S)-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-ブチルアルデヒド（5.00g）の溶液（5倍量）に、ベンゾキサゾールのグリニャール試薬の溶液（THF-トルエン（1/1）中、1.1当量のベンゾキサゾールおよび1.1当量の塩化イソプロピルマグネシウムから-5℃で調製した。合計6.5倍量）を-5℃で30分かけて加えた。反応混合物を0℃で1時間と、次いで室温で2.5時間撹拌した。5％酢酸水溶液で反応停止し、5％Na2CO3水溶液と、次いで食塩水で洗浄し、濃縮乾固して、未精製2(S)-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-1-ベンゾキサゾル-2-イル-ブタン-1-オールを定量的収率で得た。残渣をトルエン（12倍量）で希釈し、Florisil（登録商標）（6部）を加えた。Florisil（登録商標）（6部）のパッド上でスラリーをろ過した。トルエン（40倍量）で溶出して、非極性不純物を除去した。トルエン-酢酸エチル（8/2）で2(S)-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-1-ベンゾキサゾル-2-イル-ブタン-1-オール（収率60％〜65％；赤色樹脂）を溶離した。
【０１２４】
2(S)-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-1-ベンゾキサゾル-2-イル-ブタン-1-オール（2.5g）をイソプロパノール（4倍量）中のトリメチルクロロシラン（1.4当量）により、50℃で5時間処理した。反応混合物を濃縮乾固した後、アセトン（3倍量）を加えて、2(S)-アミノ-1-ベンゾキサゾル-2-イル-ブタン-1-オール塩酸塩（0.76g）を結晶性生成物で得た。
【０１２５】
段階7
2-(2'-クロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)プロピオン酸（5.1g、12.26mmol）をアセトニトリル（40mL）に溶解した。HBTU（5.46g、14.41mmol）、2(S)-アミノ-1-ベンゾキサゾル-2-イル-ブタノール（2.97g、14.41mmol）、およびN-メチルモルホリン（4.34g、42.9mmol）を加えた。得られた溶液を室温で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（200mL）および飽和塩化アンモニウム（30mL）で希釈し、さらに30分間撹拌した。有機層を除去し、残渣を酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し、得られた固体をカラムクロマトグラフィで、溶離剤として50％酢酸エチル/ヘキサンを用いて精製し、N-[2(S)-1-ベンゾキサゾル-2-イル-1-ヒドロキシブタン-2-イル]-2-(2'-クロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)プロピオンアミド（2.1g）をジアステレオマーの混合物で得た。
【０１２６】
段階8
N-[2(S)-1-ベンゾキサゾル-2-イル-1-ヒドロキシブタン-2-イル]-2-(2'-クロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)プロピオンアミド（2.1g、3.48mmol）をジクロロメタン（30mL）に溶解した。デス-マーチン ペルヨージナン（2.21g、5.22mmol）を加え、反応混合物を45分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウムおよび酢酸エチル（200mL）中のNa2S2O3（20mL、0.26M）を加え、反応混合物をさらに30分間撹拌した。有機層を除去し、残った残渣を酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去して、N-[1(S)-ベンゾキサゾル-2-イルカルボニルプロピル]-2(S)-(2'-クロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)プロピオンアミド（2.1g）を白色固体で得た（ジアステレオマーの約8：1の混合物）。
2006506326.tif 000046
【０１２７】
前述の実施例1に記載のとおりに進めるが、適当な出発原料を代わりに用いて、表1に示す下記の本発明の化合物を調製した。
化合物2：
N-[1(S)-ベンゾキサゾル-2-イルカルボニルプロピル]-2(RS)-(2'-クロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)プロピオンアミド
2006506326.tif 000047
化合物3：
N-[1(S)-ベンゾキサゾル-2-イルカルボニルプロピル]-2(RS)-(2,3-ジフェニルチオフェン-2-イルカルボニルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)プロピオンアミド
2006506326.tif 000048
化合物5：
N-[1(RS)-ベンゾキサゾル-2-イルカルボニルブチル]-2(RS)-(2'-クロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)プロピオンアミド
2006506326.tif 000049
化合物7：
N-[1(RS)-ベンゾキサゾル-2-イルカルボニルペンチル]-2(RS)-(2'-クロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)プロピオンアミド
2006506326.tif 000050
化合物19：
N-[1(S)-ベンゾキサゾル-2-イルカルボニルプロピル]-2(S)-(2,3-ジフェニルチオフェン-5-イルカルボニルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)プロピオンアミド
2006506326.tif 000051
化合物40：
N-[1(RS)-ベンゾキサゾル-2-イルカルボニルプロピル]-2(RS)-(4-フェノキシフェニルカルボニルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)プロピオンアミド
2006506326.tif 000052
化合物52：
N-[1(S)-ベンゾキサゾル-2-イルカルボニルプロピル]-2-(2'-クロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-アセトアミド
2006506326.tif 000053
【０１２８】
実施例2
N-[1(S)-ベンゾキサゾル-2-イルカルボニルプロピル]-2(S)-(2'-クロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-4(S)-フェニルペンタミドおよびN-[1(S)-ベンゾキサゾル-2-イルカルボニルプロピル]-2(R)-(2'-クロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-4(S)-フェニルペンタミド（化合物4および12）の合成
2006506326.tif 000054
段階1
Org. Syn. Col. Vol. VIII, p 126に記載の方法により、2(S)-フェニルプロパノールを1-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-2(S)-フェニルプロパンに変換した。
【０１２９】
段階2
それぞれWilliamsら、Methods in Molecular Medicine, in Peptidomimetics Protocols；Kazmierski, W. M.編、Humana Press Inc.：ニュージャージー州トトワ；第23巻、p.339-356およびJ. Am. Chem Soc. 1991, 113, 9276-9286の方法により、6-オキソ-(2R,3S)-ジフェニルモルホリン-4-カルボン酸ベンジルエステルを6-オキソ-(2R,3S)-ジフェニル-5-(2S-フェニルプロピル)モルホリン-4-カルボン酸ベンジルエステルに変換し、これを2(R)-アミノ-4(S)-フェニルペンタン酸および2(S)-アミノ-4(S)-フェニルペンタン酸に変換した。
【０１３０】
段階3
前述の実施例1に記載の方法に従い、2(R)-アミノ-4(S)-フェニルペンタン酸および2(S)-アミノ-4(S)-フェニルペンタン酸をN-[1(S)-ベンゾキサゾル-2-イルカルボニルプロピル]-2(S)-(2'-クロロビフェン-4-イルカルボニル-アミノ)-4(S)-フェニルペンタミドおよびN-[1(S)-ベンゾキサゾル-2-イルカルボニルプロピル]-2(R)-(2'-クロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-4(S)-フェニルペンタミドに変換した。純粋なジアステレオマーをシリカゲルクロマトグラフィで、ジクロロメタン中2％〜5％ジエチルエーテルを用いて分離した。
【０１３１】
2(S)-アミノ-4(S)-フェニルペンタン酸は、前述のとおり、内部反応温度を-65℃未満に維持するよう、すべての試薬を十分ゆっくり加えることにより、6-オキソ-(2R,3S)-ジフェニルモルホリン-4-カルボン酸ベンジルエステルから単一の(S,S)ジアステレオマーとして調製することもできる。
N-[1(S)-ベンゾキサゾル-2-イルカルボニルプロピル]-2(S)-(2'-クロロビフェン-4-イルカルボニル-アミノ)-4(S)-フェニルペンタミド
2006506326.tif 000055
N-[1(S)-ベンゾキサゾル-2-イルカルボニルプロピル]-2(R)-(2'-クロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-4(S)-フェニルペンタミド
2006506326.tif 000056
【０１３２】
実施例3
N-[1(S)-ベンゾキサゾル-2-イルカルボニルプロピル]-2(S)-(2'-クロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-4-エチルヘキサノアミド（化合物24）の合成
2006506326.tif 000057
段階1
酢酸エチル（150mL）およびジメチルホルムアミド（2滴）中の4-エチルヘキサン酸（11.63g）（P. Daud, C. Kaufman, P. Kaufman, Y. Paik, Tet. Lett., 1985, 26, 2279-2282に記載の方法により調製した）の溶液を、0℃で塩化オキサリル（10.5mL）により処理し、次いで室温で50分間撹拌した。溶媒を蒸発させて、塩化4-エチルヘキサノイルを得た（11.75g）。
【０１３３】
段階2
THF（60mL）中の4(S)-フェニルメチル-2-オキサゾリドン（5.316g）の溶液を-65℃に冷却し、n-ブチルリチウム（20mL、1.6M）で20分間処理した。THF（5mL）中の塩化4-エチルヘキサノイル（20.04g）の溶液を-65℃で20分かけて加えた。30分後、反応混合物を氷水中で反応停止し、生成物を酢酸エチルで抽出して、3-(4-エチルヘキサノイル)-4(S)-フェニルメチル-2-オキサゾリドン（8.78hg）を得た。
【０１３４】
段階3
D.A. Evans, T.C. Britton, J.A. Ellman, R.L. Dorow, J. Am. Chem. Soc., 1990, 112, 4011-4030に記載のとおり、カリウムヘキサメチルジシラジドおよびトリシルアジド（trisyl azide）を用いて、3-(4-エチルヘキサノイル)-4(S)-フェニルメチル-2-オキサゾリドンを3-(2S-アジド-4-エチルヘキサノイル)-4(S)-フェニルメチル-2-オキサゾリドンに変換した。
【０１３５】
段階4
メタノール（6mL）中の3-(2S-アジド-4-エチルヘキサノイル)-4(S)-フェニルメチル-2-オキサゾリドン（0.20g）を5％Pd/C（70mg）で処理し、1気圧で水素添加した。反応が完了した時点で、反応混合物をろ過し、メタノールを蒸発させて、3-(2S-アミノ-4-エチルヘキサノイル)-4(S)-フェニルメチル-2-オキサゾリドンを得た。
【０１３６】
段階5
3-(2(S)-アミノ-4-エチルヘキサノイル))-4(S)-フェニルメチル-2-オキサゾリドンをアセトニトリルに溶解し、HBTU（285mg）、2'-クロロ-4-ビフェニルカルボン酸（175mg）およびN-メチルモルホリン（0.22mL）で処理した。室温で24時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出し、シリカゲルのクロマトグラフィで精製して、3-[2(S)-(2'-クロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-4-エチルヘキサノイル)]-4(S)-フェニルメチル-2-オキサゾリドン（0.128g）を得た。
【０１３７】
段階6
THF（5mL）中の3-[2(S)-(2'-クロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-4-エチルヘキサノイル)]-4(S)-フェニルメチル-2-オキサゾリドン（0.100g）を氷上で冷却し、水（1.25mL）、過酸化水素（30％、1.95mL）、および水酸化リチウム（0.0010g）で処理した。反応混合物を室温で90分間撹拌した。反応混合物を亜硫酸ナトリウム水溶液で反応停止し、酸性化した水層から生成物を単離して、2(S)-(2'-クロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-4-エチルヘキサン酸（0.032g）を得た。
【０１３８】
段階7
塩化メチレン（2mL）中の2(S)-(2'-クロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-4-エチルヘキサン酸を2(S)-アミノ-1-ベンゾキサゾル-2-イルブタノール（25mg）、EDC（26mg）、HOBt（17mg）およびN-メチルモルホリン（0.2mL）で処理した。反応混合物を室温で35分間撹拌し、次いで酢酸エチルおよび水で後処理して、N-[2(S)-1-ベンゾキサゾル-2-イル-1-ヒドロキシブタン-2-イル]-2-(2'-クロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-4-エチルヘキサノアミド（21mg）を得た。
【０１３９】
段階8
N-[2(S)-1-ベンゾキサゾル-2-イル-1-ヒドロキシブタン-2-イル]-2-(2'-クロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-4-エチルヘキサノアミド（16mg）を塩化メチレン（1.5mL）に溶解し、デス-マーチン ペルヨージナン（16mg）で処理した。室温で20分間撹拌した後、反応混合物をチオスルホン酸ナトリウム水溶液で反応停止し、生成物を酢酸エチルで抽出することにより単離して、表題化合物（8mg）を得た。
【０１４０】
実施例4
N-[1(S)-ベンゾキサゾル-2-イルカルボニルプロピル]-2(S)-(2'-クロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-シクロヘキシルアセトアミド（化合物25）の合成
2006506326.tif 000058
段階1
アセトニトリル（5mL）中のtert-ブトキシカルボニルアミノシクロヘキシル酢酸（250mg、0.97mmol）、2-アミノ-1-ベンゾキサゾル-2-イル-ブタン-1-オールTFA塩（0.97mmol）、およびHOBt（183mg、1.2mmol）の混合物を撹拌しながら、これにEDC（290mg、1.5mmol）およびN-メチルモルホリン（0.45mL）を室温で加えた。14時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して、{[1-(ベンゾキサゾル-2-イルヒドロキシメチル)プロピルカルバモイル]-シクロヘキシルメチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル（400mg）を得、これをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０１４１】
段階2
{[1-(ベンゾキサゾル-2-イルヒドロキシメチル)プロピルカルバモイル]シクロヘキシルメチル}カルバミン酸tert-ブチルエステル（400mg、0.9mmol）およびメチレン（5mL）を混合し、TFA（1mL）を室温で加えた。1時間撹拌した後、溶媒および過剰のTFAを減圧下で除去して、2-アミノ-N-[1-(ベンゾキサゾル-2-イルヒドロキシメチル)プロピル]-2-シクロヘキシルアセトアミドTFA塩を得た。
【０１４２】
段階3
MeCl2（5mL）中の、前述のとおりに調製した2-アミノ-N-[1-(ベンゾキサゾル-2-イルヒドロキシメチル)プロピル]-2-シクロヘキシルアセトアミドTFA塩（0.48mmol）、2'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸（111mg、0.48mmol）およびHOBt（88mg、0.58mmol）の混合物を撹拌しながら、これにEDC（139mg、0.72mmol）およびN-メチルモルホリン（0.32mL）を室温で加えた。14時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して、2'-クロロビフェニル-4-カルボン酸{[1-(ベンゾキサゾル-2-イル-ヒドロキシメチル)プロピルカルバモイル]シクロヘキシルメチル}アミド（187mg）を得た。
【０１４３】
段階4
2'-クロロビフェニル-4-カルボン酸{[1-(ベンゾキサゾル-2-イル-ヒドロキシメチル)プロピルカルバモイル]シクロヘキシルメチル}アミドをMeCl2（5mL）に溶解し、溶液を室温でデス-マーチン ペルヨージナン（288mg、0.68mmol）により処理した。1時間撹拌した後、飽和Na2S2O3-NaHCO3（5mL）を加えた。さらに0.5時間後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製して、表題化合物（100mg）を得た。
2006506326.tif 000059
【０１４４】
化合物15：
前述の実施例4に記載の方法に従うが、2-アミノ-1-ベンゾキサゾル-2-イルブタン-1-オールの代わりに2-アミノ-1-(オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ブタン-1-オールを用いて、N-[1(S)-オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イルカルボニルプロピル]-2(S)-(2'-クロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-シクロヘキシルアセトアミドを得た。
2006506326.tif 000060
【０１４５】
化合物22：
前述の実施例4に記載の方法に従うが、2-アミノ-1-ベンゾキサゾル-2-イル-ブタン-1-オールの代わりに2-アミノ-1-(オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ブタン-1-オールと、2'-クロロビフェニル-4-カルボン酸の代わりに2',3-ジクロロビフェニル-4-カルボン酸を用いて、N-[1(RS)-オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イルカルボニルプロピル]-2(RS)-(2',3-ジクロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-シクロヘキシルアセトアミドを得た。
2006506326.tif 000061
【０１４６】
化合物26：
前述の実施例4に記載の方法に従うが、2-アミノ-1-ベンゾキサゾル-2-イルブタン-1-オールの代わりに2-アミノ-(2-エチル-[1.3.4]-オキサジアゾル-5-イル)ペンタン-1-オールを用いて、N-[1(S)-(2-エチル-[1.3.4]-オキサジアゾル-5-イルカルボニル)ブチル]-2(S)-(2'-クロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-シクロヘキシルアセトアミドを得た。
2006506326.tif 000062
【０１４７】
実施例5
N-[1(S)-ベンゾキサゾル-2-イルカルボニルプロピル]-2(RS)-(2'-クロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)チアゾル-2-イルプロピオンアミド（化合物17）の合成
2006506326.tif 000063
段階1
メタノール（1mL）およびベンゼン（5mL）の混合物中の2-アミノ-3-チアゾル-2-イルプロピオン酸（100mg、0.58mmol）の溶液に、(トリメチル)ジアゾメタン（ヘキサン中2M溶液、0.76mL）を室温で加えた。2時間後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をそれ以上精製せずに次の反応に用いた。
【０１４８】
段階2
塩化メチレン（5mL）中の2-アミノ-3-チアゾル-2-イルプロピオン酸メチルエステルの溶液を撹拌しながら、これに2'-クロロビフェニル-4-カルボン酸（132mg、0.57mmol）、HOBt（105mg、0.68mmol）と、次いでEDC（165mg、0.86mmol）およびN-メチルモルホリン（0.3mL）を室温で加えた。14時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して、2-(2'-クロロビフェニル-4-カルボニルアミノ)-3-チアゾル-2-イルプロピオン酸メチルエステルを得た。
【０１４９】
段階3
2-(2'-クロロビフェニル-4-カルボニルアミノ)-3-チアゾル-2-イルプロピオン酸メチルエステルをMeOH（3mL）に溶解し、次いでMaOH水溶液（1N、0.68mL）を室温で加えた。1時間撹拌した後、反応混合物を1N HClでpH2に酸性化した。生成物を酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄した。MgSO4で乾燥した後、溶媒を減圧下で除去し、生成物を酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化させて、2-(2'-クロロビフェニル-4-カルボニルアミノ)-3-チアゾル-2-イルプロピオン酸（176mg）を得、次いでこれを前述の実施例1に記載の方法に従い、表題化合物に変換した。
2006506326.tif 000064
【０１５０】
実施例6
N-[1(S)-ベンゾキサゾル-2-イルカルボニルプロピル]-2(S)-[2-(2-クロロフェニル)ピリジン-5-イルカルボニルアミノ)-シクロヘプチルアセトアミド（化合物20）の合成
2006506326.tif 000065
前述の実施例3に記載の方法に従うが、2'クロロ-4-ビフェニルカルボン酸の代わりに2-(2-クロロフェニル)ピリジンカルボン酸と、4-エチルヘキサン酸の代わりに2-シクロヘプチル酢酸を用いて、表題化合物を調製した。
2006506326.tif 000066
【０１５１】
実施例7
N-[1(S)-ベンゾキサゾル-2-イルカルボニルプロピル]-2(S)-[2-(2-クロロフェニル)ピリジン-1-イルカルボニルアミノ]-4(S)-フェニルペンタミド（化合物21）の合成
2006506326.tif 000067
前述の実施例1に記載のとおりに進めるが、2,6-ジクロロフェニルアラニンの代わりに2(S)-アミノ-3(S)-フェニルペンタン酸と、塩化2'-クロロ-4-ビフェニルカルボニルの代わりに塩化2-(2-クロロフェニル)ピリジン-5-イルカルボニルを用いて、2-[2-(2-クロロフェニル)ピリジン-5-イルカルボニル-アミノ]-4(S)-フェニルペンタン酸を得、これをN-[1(S)-ベンゾキサゾル-2-イルカルボニルプロピル]-2(S)-[2-(2-クロロフェニル)ピリジン-1-イルカルボニルアミノ]-4(S)-フェニル-ペンタミドに変換した。MS 596.1 (M+1).
【０１５２】
本発明の他の化合物の分析データは以下のとおりである。
化合物4：
N-[1(S)-ベンゾキサゾル-2-イルカルボニルプロピル]-2(S)-(2'-クロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-4(S)-フェニルペンタミド
2006506326.tif 000068
化合物8：
N-[1(S)-オキサゾロ-[4,5-b]ピリジン-2-イルカルボニルプロピル]-2(S)-(2'-クロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)プロピオンアミド
MS: 603.4 (M+1), 601.5 (M-1).
化合物9：
N-[1(S)-オキサゾロ-[4,5-b]-ピリジン-2-イルカルボニルプロピル]-2(RS)-(2'-クロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)プロピオンアミド
MS: 603.4 (M-1), 605.2 (M+1).
化合物10：
N-[1(S)-(2-ピリジン-3-イル-[1,3,4]-オキサジアゾル-5-イルカルボニル)ペンチル]-2(RS)-(2'-クロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)プロピオンアミド
MS: 656.4 (M-1), 658.6 (M+1).
化合物11：
N-[1(S)-(2-ピリジン-4-イル-[1,3,4]-オキサジアゾル-5-イルカルボニル)ペンチル]-2(RS)-(2'-クロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)プロピオンアミド
MS: 656.4 (M-1), 658.6 (M+1).
化合物13：
N-[1(S)-(2-フェニル-[1,3,4]-オキサジアゾル-5-イルカルボニル)ペンチル]-2(RS)-(2'-クロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)プロピオンアミド
MS: 655.4 (M-1), 679.4 (M+Na).
化合物14：
N-[1(S)-ベンゾキサゾル-2-イルカルボニルプロピル]-2(S)-[2-(2-クロロフェニル)ピリジン-5-イルカルボニルアミノ]-3-(2,6-ジフルオロフェニル)プロピオンアミド
MS: 604.3 (M-H).
化合物16：
N-[1(S)-(2-エチル-[1,3,4]-オキサジアゾル-5-イルカルボニル)ブチル]-2(RS)-(2'-クロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)プロピオンアミド
2006506326.tif 000069
化合物18：
N-[1(S)-(2-エチル-[1,3,4]-オキサジアゾル-5-イルカルボニル)プロピル]-2(S)-[2-(2-クロロフェニル)ピリジン-5-イルカルボニルアミノ]-4(S)フェニルペンタミド
MS: 575.2 (M+1).
化合物23：
N-[1(S)-ベンゾキサゾル-2-イルカルボニルプロピル]-2(RS)-(4-tert-ブチルフェニルカルボニルアミノ)-4-エチルヘキサノアミド
MS: 506.6 (M+1), 504.4 (M-1).
化合物27：
N-[1(S)-ベンゾキサゾル-2-イルカルボニルプロピル]-2(S)-(2'-クロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-ピラゾル-1-イルプロピオンアミド
MS: 5544.5 (M-1), 556.3 (M+1).
化合物28：
N-[1(RS)-オキサゾロ-[4,5-b]-ピリジン-2-イルカルボニルプロピル]-2(R)-(2'-クロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-4(S)-フェニルペンタミド
MS: 593.6 (M-1), 595.2 (M+1).
化合物29：
N-[1(S)-ベンゾキサゾル-2-イルカルボニルプロピル]-2(RS)-(2',3-ジクロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-シクロヘキシルアセトアミド
MS: 614.3 (M+Na).
化合物30：
N-[1(S)-(2-エチル-[1,3,4]-オキサジアゾル-5-イルカルボニルブチル]-2(S)-(2',3-ジクロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-シクロヘキシルアセトアミド
MS: 607.4 (M+Na).
化合物31：
N-[1(S)-ベンゾキサゾル-2-イルカルボニルプロピル]-2(S)-(5'-カルボキシ-2'-クロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)プロピオンアミド
2006506326.tif 000070
化合物32：
N-[1(S)-ベンゾキサゾル-2-イルカルボニルプロピル]-2(S)-(4-モルホリン-4-イルフェニルカルボニルアミノ)-4(S)-フェニルペンタミド
2006506326.tif 000071
化合物33：
N-[1(S)-オキサゾロ-[4,5-b]ピリジン-2-イルカルボニルペンチル]-2(RS)-(2'-クロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)プロピオンアミド
2006506326.tif 000072
化合物34：
N-[1(S)-ベンゾキサゾル-2-イルカルボニルプロピル]-2(S)-(2'-クロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-3-(2,4,6-トリフルオロフェニル)プロピオンアミド
2006506326.tif 000073
化合物35：
N-[1(S)-ベンゾキサゾル-2-イルカルボニルプロピル]-2(S)-(1-メチル-3-トリフルオロ-1H-チエノ-[2,3-c]-ピラゾル-5-イルカルボニルアミノ)-4(S)-フェニルペンタミド
2006506326.tif 000074
化合物36：
N-[1(S)-ベンゾキサゾル-2-イルカルボニルプロピル]-2(S)-(2'-クロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-3-チアゾル-2-イルプロピオンアミド
2006506326.tif 000075
化合物37：
N-[1(RS)-ベンゾキサゾル-2-イルカルボニルプロピル]-2(S)-[2-(2-クロロフェニル)ピリジン-5-イルカルボニルアミノ)-3-チアゾル-2-イルプロピオンアミド
2006506326.tif 000076
化合物38：
N-[1(S)-ベンゾキサゾル-2-イルカルボニルプロピル]-2(S)-[2-(2-クロロフェニル)ピリジン-5-イルカルボニルアミノ)-3-チアゾル-2-イルプロピオンアミド
2006506326.tif 000077
化合物39：
N-[1(S)-ベンゾキサゾル-2-イルカルボニルプロピル]-2(S)-(3-ビニルフェニルカルボニルアミノ)-4S-フェニルペンタミド
2006506326.tif 000078
化合物41：
N-[1(S)-ベンゾキサゾル-2-イルカルボニルプロピル]-2(S)-(4-アセチルアミノ-3-メチルフェニルカルボニルアミノ)-4S-フェニルペンタミド
2006506326.tif 000079
化合物42：
N-[1(S)-2-フェニル[1,3,4]オキサジアゾル-5-イルカルボニルプロピル]-2(S)-(2'-クロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-2-シクロヘキシルアセトアミド
2006506326.tif 000080
化合物43：
N-[1(S)-ベンゾキサゾル-2-イルカルボニルプロピル]-2(S)-(2'-クロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-3-インドル-3-イルプロピオンアミド
2006506326.tif 000081
化合物44：
N-[1(S)-ベンゾキサゾル-2-イルカルボニルプロピル]-2(S)-(2'-クロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-3-(N-フェニル-N-メチルアミノ)プロピオンアミド
2006506326.tif 000082
化合物45：
N-[1(S)-2-フェニル[1,3,4]オキサジアゾル-5-イルカルボニルプロピル]-2(S)-(2',3-ジクロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-2-シクロヘキシルアセトアミド
2006506326.tif 000083
化合物46：
N-[1(S)-2-tert-ブチル[1,3,4]オキサジアゾル-5-イルカルボニルブチル]-2(RS)-(2'-クロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)プロピオンアミド
2006506326.tif 000084
化合物47：
N-[1(S)-ベンゾキサゾル-2-イルカルボニルプロピル]-2(S)-[3,5-ジ(2-メトキシフェニル)フェニルカルボニル-アミノ]プロピオンアミド
2006506326.tif 000085
化合物48：
N-[1(S)-ベンゾキサゾル-2-イルカルボニルプロピル]-2(RS)-(2'-クロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-3-(4-メチルインドル-3-イル)プロピオンアミド
2006506326.tif 000086
化合物49：
N-[1(S)-ベンゾキサゾル-2-イルカルボニルプロピル]-2(S)-(5'-カルボキシ-2'-クロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)プロピオンアミド
2006506326.tif 000087
化合物50：
N-[1(RS)-2-フェニル[1,3,4]オキサジアゾル-5-イルカルボニルプロピル]-2(R)-(2'-クロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-4S-フェニルペンタミド
2006506326.tif 000088
化合物51：
N-[1(S)-ベンゾキサゾル-2-イルカルボニルプロピル]-2(S)-(2',3-ジクロロビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-プロピオンアミド
2006506326.tif 000089
化合物54：
2'-クロロビフェン-4-イルカルボン酸{1-[1(S)-オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イルカルボニル)プロピルアミノカルボニル]シクロヘプチル}アミド
2006506326.tif 000090
化合物55：
2',3-ジクロロビフェン-4-イルカルボン酸{1-[1(S)-オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イルカルボニル)-プロピルアミノカルボニル]シクロヘプチル}アミド
MS: M-1 (592.1).
化合物56：
2',3-ジクロロビフェン-4-イルカルボン酸{1-[1-ベンゾキサゾル-2-イルカルボニル)プロピルアミノカルボニル]シクロヘプチル}アミド
MS: M-2 (590.1).
【０１５３】
生物学的実施例
実施例1
カテプシンBアッセイ
様々な濃度の試験化合物溶液をジメチルスルホキシド（DMSO）10μL中で調製し、次いでアッセイ緩衝液（40μL、N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)-2-アミノエタンスルホン酸（BES）、50mM（pH6）；モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、0.05％；およびジチオスレイトール（DTT）、2.5mMを含む）中で希釈した。ヒトカテプシンB（アッセイ緩衝液25μL中0.025pmol）を希釈液に加えた。アッセイ溶液を振盪機上で5〜10秒間混合し、ふたをし、室温で30分間インキュベートした。Z-FR-AMC（アッセイ緩衝液25μL中20nmol）をアッセイ溶液に加え、加水分解を分光測光法（λ460nm）により5分間追跡した。見かけの阻害定数（Ki）を標準の数学的モデルを用いて酵素進行曲線から計算した。
【０１５４】
本発明の化合物を前述のアッセイにより試験し、カテプシンB阻害活性を示すことが認められた。
【０１５５】
実施例2
カテプシンKアッセイ
様々な濃度の試験化合物溶液をジメチルスルホキシド（DMSO）10μL中で調製し、次いでアッセイ緩衝液（40μL（MES、50mM（pH5.5）；EDTA、2.5mM；およびDTT、2.5mMを含む））中で希釈した。ヒトカテプシンK（アッセイ緩衝液25μL中0.0906pmol）を希釈液に加えた。アッセイ溶液を振盪機上で5〜10秒間混合し、ふたをし、室温で30分間インキュベートした。Z-Phe-Arg-AMC（アッセイ緩衝液25μL中4nmol）をアッセイ溶液に加え、加水分解を分光測光法（λ460nm）により5分間追跡した。見かけの阻害定数（Ki）を標準の数学的モデルを用いて酵素進行曲線から計算した。
【０１５６】
本発明の化合物を前述のアッセイにより試験し、カテプシンK阻害活性を示すことが認められた。
【０１５７】
実施例3
カテプシンLアッセイ
様々な濃度の試験化合物溶液をジメチルスルホキシド（DMSO）10μL中で調製し、次いでアッセイ緩衝液（40μL（MES、50mM（pH5.5）；EDTA、2.5mM；およびDTT、2.5mMを含む））中で希釈した。ヒトカテプシンL（アッセイ緩衝液25μL中0.05pmol）を希釈液に加えた。アッセイ溶液を振盪機上で5〜10秒間混合し、ふたをし、室温で30分間インキュベートした。Z-Phe-Arg-AMC（アッセイ緩衝液25μL中1nmol）をアッセイ溶液に加え、加水分解を分光測光法（λ460nm）により5分間追跡した。見かけの阻害定数（Ki）を標準の数学的モデルを用いて酵素進行曲線から計算した。
【０１５８】
本発明の化合物を前述のアッセイにより試験し、カテプシンL阻害活性を示すことが認められた。
【０１５９】
実施例4
カテプシンSアッセイ
様々な濃度の試験化合物溶液をジメチルスルホキシド（DMSO）10μL中で調製し、次いでアッセイ緩衝液（40μL（MES、50mM（pH6.5）；EDTA、2.5mM；およびNaCl、100mMを含む））；β-メルカプトエタノール、2.5mM；およびBSA、0.00％中で希釈した。ヒトカテプシンS（アッセイ緩衝液25μL中0.05pmol）を希釈液に加えた。アッセイ溶液を振盪機上で5〜10秒間混合し、ふたをし、室温で30分間インキュベートした。Z-Val-Val-Arg-AMC（10％DMSOを含むアッセイ緩衝液25μL中4nmol）をアッセイ溶液に加え、加水分解を分光測光法（λ460nm）により5分間追跡した。見かけの阻害定数（Ki）を標準の数学的モデルを用いて酵素進行曲線から計算した。
【０１６０】
本発明の化合物を前述のアッセイにより試験し、カテプシンS阻害活性を示すことが認められた。
【０１６１】
実施例5
カテプシンFアッセイ
様々な濃度の試験化合物溶液をジメチルスルホキシド（DMSO）10μL中で調製し、次いでアッセイ緩衝液（40μL（MES、50mM（pH6.5）；EDTA、2.5mM；およびNaCl、100mMを含む））；DTT、2.5mM；およびBSA、0.01％中で希釈した。ヒトカテプシンF（アッセイ緩衝液25μL中0.1pmol）を希釈液に加えた。アッセイ溶液を振盪機上で5〜10秒間混合し、ふたをし、室温で30分間インキュベートした。Z-Phe-Arg-AMC（10％DMSOを含むアッセイ緩衝液25μL中2nmol）をアッセイ溶液に加え、加水分解を分光測光法（λ460nm）により5分間追跡した。見かけの阻害定数（Ki）を標準の数学的モデルを用いて酵素進行曲線から計算した。
【０１６２】
本発明の化合物を前述のアッセイにより試験し、カテプシンF阻害活性を示すことが認められた。
【０１６３】
薬学的組成物例
下記は式Iの化合物を含む代表的薬学的製剤である。
【０１６４】
錠剤の調製
下記の成分を密接に混合し、一つの刻み目が入った錠剤に圧縮する。
2006506326.tif 000091
【０１６５】
カプセル剤の調製
下記の成分を密接に混合し、ゼラチン硬カプセル中に充填する。
2006506326.tif 000092
【０１６６】
懸濁剤の調製
下記の成分を混合し、経口投与用の懸濁剤を調製する。
2006506326.tif 000093
【０１６７】
注射用製剤の調製
下記の成分を混合し、注射用製剤を調製する。
2006506326.tif 000094
【０１６８】
前述の成分の水以外すべてを混合し、撹拌しながら60〜70℃に加熱する。次いで、充分な量の60℃の水を激しく撹拌しながら加えて成分を乳化させ、水を適量加えて100gとする。
【０１６９】
坐剤の調製
全重量2.5gの坐剤は、本発明の化合物をWitepsol（登録商標）H-15（植物性飽和脂肪酸のトリグリセリド；Riches-Nelson, Inc.、ニューヨーク）と混合して調製し、下記の組成を有する：
本発明の化合物  500mg
Witepsol（登録商標）H-15  残り
【０１７０】
前述の発明を明確にし、理解をたすけるため、図表および実施例により詳細に説明してきた。当業者には、特許請求の範囲内で変更および改変を行いうることが明らかであると思われる。したがって、前述の説明は例示を意図するものであって、制限的ではないことが理解されるべきである。したがって、本発明の範囲は、前述の説明によって決められるべきではなく、添付の特許請求の範囲、ならびにそのような特許請求の範囲が権利を有する等価物の全範囲によって決められるべきである。
【国際調査報告】
2006506326.tif 000107
2006506326.tif 000108
2006506326.tif 000109