(57)【要約】タブレットのような医薬品調整についてのイメージング技術を開示している。その技術は、組成を表す三次元画像が得られるようにするために、タブレットから得られる反射／透過テラヘルツ放射線の測定と、周波数及び時間において特定されたデータ分析とを結合する。
2006516722.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
深さの関数として化学サンプルの組成分布の表示を生成する方法であって：
２５ＧＨｚ乃至１００ＴＨｚの範囲内の複数の周波数を有する放射線で前記サンプルを照射する段階；
時間領域波形を得るために前記サンプルにより透過及び／又は反射される放射線を検出する段階；
前記時間領域波形から時間の関数として周波数データを得る段階；並びに
前記周波数データから前記表示を導き出す段階；
を有することを特徴とする方法。
【請求項２】
深さの関数として化学サンプルの粒状性の表示を生成する方法であって：
２５ＧＨｚ乃至１００ＴＨｚの範囲内の複数の周波数を有する放射線で前記サンプルを照射する段階；
時間領域波形を得るために前記サンプルにより透過及び／又は反射される放射線を検出する段階；
前記時間領域波形から時間の関数として周波数データを得る段階；並びに
前記周波数データから前記表示を導き出す段階；
を有することを特徴とする方法。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の方法であって、前記サンプルは医薬品サンプルである、ことを特徴とする方法。
【請求項４】
請求項１乃至３のいずれ一項に記載の方法であって、時間の関数としての周波数データはＧａｂｏｒ変換を用いて前記時間領域波形から得られる、ことを特徴とする方法。
【請求項５】
請求項４に記載の方法であって、Ｇａｂｏｒ変換は、窓処理されたフーリエ変換、特定なカーネル関数の相関又はフィルタバンクを用いて実行される、ことを特徴とする方法。
【請求項６】
請求項４又は５に記載の方法であって、前記時間領域波形にＧａｂｏｒ関数を適用する段階、並びに、スペクトルフィーチャ又は時間フィーチャを最適化するために前記Ｇａｂｏｒ関数の周波数、窓タイプ及び／又は窓幅を選択する段階を有する、ことを特徴とする方法。
【請求項７】
請求項１乃至６のいずれ一項に記載の方法であって、前記組成分布表示は三次元表示である、ことを特徴とする方法。
【請求項８】
請求項１乃至７のいずれ一項に記載の方法であって：
画素の二次元アレイに画像化される前記サンプルを副分割する段階；
各々の画素から放射線を検出する段階；
各々の画素に対して時間領波形を得る段階；
前記時間領域波形それぞれから各々の画素に対する時間の関数として周波数データを得る段階；
前記周波数データそれぞれから各々の画素において深さの関数としての前記表示を導き出す段階；並びに
前記サンプルに対する三次元組成分布表示に各々の画素に対する前記表示を結合させる段階；
を更に有する、ことを特徴とする方法。
【請求項９】
請求項１乃至８のいずれ一項に記載の方法であって：
画素の二次元アレイに画像化される前記サンプルを副分割する段階；
各々の画素から放射線を検出する段階；
前記時間領域波形それぞれから各々の画素に対する時間の関数として周波数データを得る段階；並びに
前記周波数データそれぞれから断面組成表示を導き出す段階； 
を更に有する、ことを特徴とする方法。
【請求項１０】
請求項１乃至９のいずれ一項に記載の方法であって、前記放射線はパルス化されている、ことを特徴とする方法。
【請求項１１】
化学サンプルの三次元組成分布表示を生成するための装置であって：
２５ＧＨｚ乃至１００ＴＨｚの範囲内の周波数を有する放射線で前記サンプルを照射するための発光器；
複数の画素においてサンプルにより透過及び／又は反射された放射線を検出し、各々の画素に対する時間領域波形を生成するための検出器；
各々の画素に対する前記時間領域波形から時間の関数として周波数データを得るための手段；
各々の画素に対する前記周波数データから深さの関数として組成表示を導き出すための手段；並びに
前記三次元組成分布表示を生成するために各々の画素に対する前記表示を結合させるための手段；
を有する、ことを特徴とする装置。
【請求項１２】
請求項１１に記載の装置であって、前記サンプルは医薬品サンプルである、ことを特徴とする装置。
【請求項１３】
請求項１１又は１２に記載の装置であって、前記の周波数データを得るための手段は、各々の画素に対する前記時間領域波形にＧａｂｏｒ変換を適用することにより前記周波数データを得る、ことを特徴とする装置。
【請求項１４】
請求項１乃至１０のいずれ一項に記載の方法であって、医薬品製造プロセスに用いられる、ことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、サンプルの化学的組成に関する情報を得るための装置及び方法の分野に関する。更に具体的には、本発明は、２５ＧＨｚ乃至１００ＴＨｚの範囲内の赤外線（ＩＲ）及びＴＨｚ周波数領域の放射線を用いる医薬品サンプルのイメージングに関する。しかしながら、この種のイメージング技術においては、そのような放射線全ては、特に、２５ＧＨｚ乃至１００ＴＨｚの範囲内において、更に特に、５０ＧＨｚ乃至８４ＴＨｚの範囲内において、とりわけ、１００ＧＨｚ乃至５０ＴＨｚの範囲内において、口語的にはＴＨｚ放射線と呼ばれている。
【背景技術】
【０００２】
医薬品の製造はコストが掛かり、複雑な方法である。一般に、その方法は、次の４つの重要な段階、即ち、
−  医薬品の発見
−  製品開発
−  その製品を製造するためのプロセス開発
−  製造
を有する。
【０００３】
医薬品の発見は、薬学的に活性である多型及びそれらの塩を特定することを有する。これは、高スループット多型検出及びスクリーニングプロセスを有する。有効な医薬品候補がこのスクリーニングにより特定され、それらの候補は、次いで、治験が実行される製品開発段階に進められる。治験において、１つ又はそれ以上の活性成分が、例えば、ラクトース及びスクロース等の特定の不活性添加剤と結合される。結合された活性成分の分布一様性と構造が、次いで評価される。例えば、組成がどのように剤形の状態に共に圧縮され、結合されているかについて、組成が評価される。種々の添加剤は、殆んどの適切な添加剤が決定されるまで、この段階で試行されることができる。それ故、この段階で、化学的組成の全体像が描けることが好ましい。特に、高スループット及び短期間で三次元画像を得ることが好ましい。
【０００４】
プロセス開発段階において、製造ラインにおける添加剤を有する１つ又はそれ以上の活性成分をどのように処理するかが評価される。例えば、活性成分がタブレットに形成される場合、タブレットの加圧において成分の混合及び加圧のために適切なプロセスが開発される必要がある。同一の成分を有する一見簡単な製剤であるが、どのように成分が共に混合されるかに依存して異なるラジカルが形成されるため、これは医薬品開発において重要な段階である。例えば、特に調剤の濃度が低い場合、剤形における活性成分が不均一に分布し、クランプ状になっていることは稀ではない。これは、タブレットによる治療の度合いが、しばしば、活性成分の分布に依存するために、好ましくない。この問題は、高濃度で活性成分を有する医薬品と、及び複雑な供給システムにより管理されている医薬品と折り合いをつけられている。
【０００５】
医薬品開発方法の最終フェーズは製造段階である。この製造段階においては、高品質の標準品を維持するために製造される製品の組成をモニタすることが望ましい。
【０００６】
それ故、医薬品開発プロセスにおけるそれらの段階全てにおいて、医薬品製品の組成に関する情報を得ることができるようにする必要がある。又、医薬品製品を画像化すること及びその製品の組成の三次元画像を得ることができるようにする必要がある。
【０００７】
特に、非侵入性の効果的な方法で且つ最小限の接触により、医薬品製品、特に高度の有害性及び反応性の製品を三次元マッピングする必要がある。
【０００８】
高スループットの方法を有すること及び短期間で組成の品質をモニタし且つ制御することができることが又、望ましい。
【０００９】
医薬品の組成を評価する既知の技術はタブレットの分析の実行を有し、その分析は、例えば、添加剤から活性成分のクロマトグラフによる分離、溶解及びタブレットの破壊のような侵入性のサンプル調整方法を必要とする。それらの技術は、しかしながら、限定された有用性を有する。成分の物理状態及びそれらの成分が互いにどのように関連しているかに関する情報全てが、それらの侵入性のために事実上損なわれることになる。この点で、
製剤の品質は、製造プロセス中に評価されるマトリクスの構造により分析されることができる。それ故、マトリクス構造を維持する技術を有することが望ましい。
【００１０】
タブレットの含有物の均一性を評価するために用いられてきた技術には、活性成分と添加剤との間の画像コントラストを生成するためにサンプルを染色することがある。この技術はマトリクス構造を維持する一方、染色プロセスは侵入性である。
【００１１】
ＮＩＲ分光法については、文献“Ａ  ｎｅａｒ  ｉｎｆｒａｒｅｄ  ｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎａｌｙｓｉｓ”，ｂｙ  Ｌｅｗｉｓ，Ｃａｒｒｏｌｌ  ａｎｄ  Ｃｌａｒｋｅ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｉｎ  ＮＩＲ  Ｎｅｗｓ  Ｖｏｌ．１２，Ｎｏ３（２００１）に記載されているように、医薬品を画像化するために用いられてきた。しかしながら、その技術は、得られるのは表面の画像のみであるために、タブレットに亘って活性成分がどのように豊富に分布されているかについての表示を与えることさえ容易ではない。
【００１２】
他の方法はラマン分光法を用いる。この技術はラマン画像を得、多変量画像処理を適用する。これは、成分の空間分布を示す表面マップを与えることができる。それは、一般に、活性材料及び添加剤を、両者が白色粉末であるときでさえ、マッピングできる点で、ＮＩＲコントラストエンハンスメント方法より良好な技術である。
【００１３】
それ故、ＮＩＲ分光法及びラマン分光法の両者は、化学的特異性を特定刷る画像を提供することができるが、散乱の問題のために、それらの方法はサンプルの表面のかなり中まで調べることができない。
【００１４】
ラマン分光法の他の問題点は、ラマン信号をマスキングするために蛍光を発する化学物質を用いることができないことである。更に、高出力照明がラマン分光法の特徴であり、これは画像化されるサンプルを加熱し、化学的に変化させることに繋がる。
【００１５】
マイクロコンピュータ断層撮影及び磁気共鳴イメージングは三次元画像情報を与えることができるが、それらの技術は、画像を生成するために長期間を必要とする。
【００１６】
テストのターンアラウンドタイムを改善する技術を有することが望ましく、それは、製品化までの時間の減少により多額のお金を節約することができるためである。
【００１７】
三次元組成表示を与えることができる改善されたイメージング技術を提供することが又、望ましい。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は、一特性において、深さの関数として化学物質のサンプルの成分分布の表示を生成する方法であって：
２５ＧＨｚ乃至１００ＴＨｚの範囲内の複数の周波数を有する放射線をサンプルに照射する段階と；
時間領域波形を得るために前記サンプルにより反射及び／又は透過された放射線を検出する段階と；
時間領域波形から時間の関数として周波数データを得る段階と；
周波数データから表示を導き出す段階と；
を有する方法を提供する。
【００１９】
本発明は、他の特徴において、深さの関数として化学物質のサンプルの粒状性の表示を生成する方法であって：
２５ＧＨｚ乃至１００ＴＨｚの範囲内の複数の周波数を有する放射線をサンプルに照射する段階と；
時間領域波形を得るために前記サンプルにより反射及び／又は透過された放射線を検出する段階と；
時間領域波形から時間の関数として周波数データを得る段階と；
周波数データから表示を導き出す段階と；
を有する方法を提供する。
【００２０】
好適には、得られる表示は三次元表示である。照射ビームはパルス化される又は連続的であることが可能である。又、好適には、サンプルは医薬品のサンプルであり、時間の関数としての周波数データがＧａｂｏｒ変換を用いて得られる。このようにして、得られる周波数データは時間依存性である。
【００２１】
Ｇａｂｏｒ変換は、窓処理されたフーリエ変換、特性のカーネル関数の相関又はフィルタバンクを用いて実行されることが可能である。Ｇａｂｏｒ関数の周波数、窓タイプ及び／又は窓幅が、分光フィーチャ又は時間フィーチャを最適化するように選択されることが可能である。それ故、吸収スペクトルにおける共振を有する領域は、サンプル内の低吸収領域にあるカーネル関数の周波数を選択することにより回避されることが可能である。
【００２２】
好適な特徴において、本発明に従った方法は：
画素の二次元アレイに画像化されるサンプルを副分割する段階と；
各々の画素から放射線を検出する段階と；
各々の画素に対して時間領域波形を得る段階と；
それぞれの時間領域波形から各々の画素に対して時間の関数として周波数データを得る段階と；
それぞれの周波数データから各々の画素における深さの関数としての表示を導き出す段階と；
サンプルに対して三次元組成分布表示に各々の画素に対する表示を結合する段階と；
を更に有する。
【００２３】
他の好適な特徴において、本発明に従った方法は：
画素の二次元アレイに画像化されるサンプルを副分割する段階と；
各々の画素から放射線を検出する段階と；
それぞれの時間領域波形から各々の画素に対して時間の関数として周波数データを得る段階と；
それぞれの周波数データから断面組成表示を導き出す段階と；
を更に有する。
【００２４】
本発明の他の特徴に従って、化学物質のサンプルの三次元組成分布表示を生成するための装置であって：
２５ＧＨｚ乃至１００ＴＨｚの範囲内の周波数を有する放射線をサンプルに照射するための発光器と；
複数の画素においてサンプルにより反射及び／又は透過された放射線を検出するため及び各々の画素に対して時間領域波形を生成するための検出器と；
各々の画素に対して時間領域波形から時間の関数として周波数データを得るための手段と；
各々の画素に対して周波数データから深さの関数として成分表示を導き出すための手段
；
三次元組成分布表示を生成するために各々の画素に対する表示を結合させるための手段と；
を有する装置を提供する。
【００２５】
好適には、その装置は医薬品のサンプルを画像化し、周波数データを得るための手段は、各々の画素に対して時間領域波形にＧａｂｏｒ変換を適用することにより周波数データを得る。
【００２６】
本発明の何れの方法及び装置は、医薬品製造プロセスにおいて用いられることが可能である。
【００２７】
本発明のそれらの特徴は、三次元組成情報が抽出されるようにするように、テラヘルツ放射線でサンプルを走査することとＧａｂｏｒ変換方法を適用することとの結合により、化学的サンプルの三次元組成表示が得られることを可能にする。  
Ｇａｂｏｒ変化のような時間−周波数技術は既知の分析ツールである一方、三次元画像が生成されるようにするフィーチャ抽出ツールとしてＧａｂｏｒ変換を用いることが特徴的であると考えられる。
【００２８】
従って、本発明は、時間／深さの特定領域に対して特定の走査ポイントについて周波数スペクトルを得るために、対象物が深さ情報を得るために走査されるようにするテラヘルツイメージングの使用と、Ｇａｂｏｒ変換のような時間−周波数分析方法とを組み合わせる。この情報から、比較的短い期間で、三次元空間分解能画像が得られる。これは、医薬品開発及びオンラインの製造品質制御において用いるためにその技術が適切であるものとする。
【００２９】
本発明について、添付図を参照して、以下、詳述する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】
本発明の一実施形態に従って、例えば、医薬品タブレットのような固形状又は半固形状組成がテラヘルツ（Ｔｈｚ）分光を受ける。このテラヘルツスキャニングは、図１に示す構成を用いて行うことが可能である。
【００３１】
その装置は、例えば、Ｔｉ：サファイア、Ｙｂ：Ｅｒドープファイバ、Ｃｒ：ＬｉＡＳＦ、Ｙｂ：シリカ、Ｎｂ：ＹＬＦ、Ｎｂ：ガラス、Ｎｂ：ＹＡＧ又はアレキサンドライトレーザであることが可能である超短パルスレーザ１１を有する。このレーザ１１は、コリメートされたパルスのビームのような放射線１３のパルスであって、パルスの各々は複数の周波数を有する、パルスを出射する。このパルスは、第１ミラー１５及び第２ミラー１７により反射され、ビームスプリッタ１９に入る。そのビームスプリッタは、ビームを、サンプルを照射するために用いられるポンプパルス１２と、検出中に用いられるプローブパルス１４とに分離する。
【００３２】
ポンプパルス１２は第１走査遅延線１６に方向付けられている。走査遅延線１６は静的遅延であり、その静的遅延は、ポンプビームとプローブビームとの間の相対光路長を調節する。第１走査遅延線からの出力ポンプパルスは、次いで、ミラー１８、１９、４０及び４１によりレンズ２０に方向付けられ、それらのレンズは、ＮＩＲに対して用いられるとき、好適には、非球面ガラスレンズである。レンズ２０は、ボウタイ発光器及び周波数変換部材を好適に有する光源２１にポンプパルスをフォーカシングする。周波数変換部材は、入力周波数の差、所謂、差周波数から導き出される放射線を出力するように、入射放射線を混合する。この技術は、独国特許発明代２３４７８３５号明細書に更に詳細に記載されている。
【００３３】
発光器２１はハイパー半球レンズ３５に隣接している。発光器２１から出力されるテラヘルツビームは、第１放物面ミラー２５の方に第１シリコンハイパー半球レンズ３５により方向付けられている。ビームは、続いて、第１放物面ミラー２５から反射され、第２放物面ミラー２６に入り、サンプル３０の方に放射線を方向付けられる。サンプルは、最終結果からバックグラウンドの特徴を差し引くために。参照サンプルと置き換えられることが可能である。サンプル３０から反射された放射線は、次いで、第３放物面ミラー２７により収集され、光導電性検出器のような検出器に及び第２ハイパー半球レンズ３６に反射された放射線を方向付ける第４放物面ミラー２８に入る。サンプルから反射されたポンプビーム１２は、レシーバ２９においてプローブパルス１４と再結合される。
【００３４】
ポンプビーム１２との再結合に先立ち、プローブビーム１４は、ミラー４２により第２走査遅延線２２の方に方向付けられる。この遅延線は高速走査型であり、その最も単純な状態で、１８０°の角度に亘ってビームを反射するようにする２つのミラーを有する。それらのミラーは、次いで、ポンプパルス１２の経路長を変化させるように、前後に素早く掃引される。代替として、ポンプビーム及びプローブビームの相対経路長を適合することができることを条件として、遅延線の各々のタイプの位置は問題ではないため、第２遅延線は静的遅延線であることが可能であり、第１遅延線は走査遅延線であることが可能である。
【００３５】
第２走査遅延線２２から出力されるプローブビーム１４は、次いで、第１プローブビームミラー２３から反射され、プローブビームスルーレンズ３１に方向付けられた第２プローブビームミラーに入る。そのプローブビームスルーレンズ３１は、ＮＩＲビームをフォーカスするために用いられるとき、非球面のガラスレンズである。このレンズ３１は、反射されたポンプビームと結合するために、レシーバ２９にプローブビームをフォーカシングする。
【００３６】
サンプルは、ポンプパルスの経路に時間遅延を導入する。その遅延は、サンプルの屈折率及び吸収係数両方に依存する。検出信号を得るために、プローブビームの周波数成分は、ポンプビームの周波数成分と同位相である必要がある。第１及び第２走査遅延線の変化は、プローブビーム及び／又はポンプビームの位相がポンプビーム及び／又はプローブビームに関して掃引されることを可能にし、それ故、サンプルを通る各々の周波数成分の遅延時間の測定を可能にする。
【００３７】
上記においては、パルスのコリメートされたビームのような、パルスに関連して装置について説明したが、本発明を、連続波長（ＣＷ）光源を用いて実行することが可能であることが理解される必要がある。連続波長の生成については、欧州特許第０１９０７９３５．９号明細書に詳細に記載されており、その特許文献の援用により本発明の説明を一部代替する。
【００３８】
上記のこの装置は、広帯域の位相感応テラヘルツ放射線を用いて、医薬品サンプルの時間領域データを得るために用いられることができる。画像を生成するために、医薬品サンプルの数多くの異なる部分からＴＨｚ信号の測定結果を得ることができる。例えば、画像化されるべきサンプルの領域は画素の二次元アレイに副分割され、画素各々から反射された放射線が検出される。このことは、各々の画素に対して深さ方向の情報を提供する。サンプルは、この情報を得るために、ＴＨｚビームの焦点面を通る放射線のビームに対して移動されることが可能であり、又、ビームはサンプルに対して移動されることが可能であり、又はそれらの両方が可能である。図１に示すように、サンプルは、サンプルを適切に移動させるように、変換ステージ３２に置かれることが可能である。この変換ステージ３２は、移動の１つの軸に沿って一次元的に又は移動の２つ又は３つの軸に亘って移動させることが可能である。
【００３９】
本発明の代替の実施形態は、特に厚いサンプルに対して有用であり、サンプル表面の点ではなく、タブレット内にＴＨｚビームをフォーカシングし、それ故、時間領域信号は、タブレット内の焦点面において決定される。焦点面の位置は、一般に、サンプルの対象領域がフォーカシングされた状態にあるように、選択される。焦点面の近傍の外部においては、対象となっていない又は、最上表面の反射のような好ましくないサンプルの特徴は低減される。
【００４０】
テラヘルツイメージングにより得られるイメージング信号は、時間及び周波数の両方に依存する。この信号を正確に表すために、本発明に従って、信号について時間及び周波数を特定化する。時間及び周波数における良好な特定化を有するＧａｂｏｒ変換は、各々の画素に対する時間領域波形を分析するために用いられる。
【００４１】
Ｇａｂｏｒ関数を用いることにより、サンプルから得られる時間領域信号がサンプルの深さに対して実際に測定されるため、特定の時間の期間に対して、及びそれに対応する特定の深さに対して時間領域信号を分析するための能力を有利に提供することができる。これは、標準的フーリエ変換であって、全ての時間（即ち、無限の持続時間）に対して信号を分析し、周波数において良好な特定化を有するが、時間においては特定化を有しない、フーリエ変換とは対照的である。タブレットの三次元組成表示を生成するようにする本発明は、周波数と共に時間における特定化が必要とされ、これはＧａｂｏｒ変換を用いる等して、時間−周波数分析を利用することにより提供されることが可能である、という認識に基づいている。
【００４２】
窓関数に対して、ｇ（ｂ，ω）（ｔ）＝ｅｉωｔｇ（ｔ−ｂ）であり、ここで、ｔは時間を表し、ωは角周波数であり、ｂはダミー変数であり、Ｇａｂｏｒ変換は次式で定義され、
【００４３】
【数１】
2006516722.tif 000003
ここで、
【００４４】
【数２】
2006516722.tif 000004
は複素共役を表す。窓関数ｇは、時間及び周波数において良好に特定化されるいずれの関数であることが可能である。一部の例は、長方形関数、三角関数、Ｈａｎｎｉｎｇ関数、Ｈａｍｍｉｎｇ関数、Ｇａｕｓｓｉａｎ関数及びＢｌａｃｋｍａｎ関数を有する特定の分析において用いられる例である。
【００４５】
Ｇａｂｏｒ変換は、窓処理されたフーリエ変換、時間領域波形と特定のカーネル関数の相関又はフィルタバンク方法のような多くの方法において実行されることができる。フィルタバンク方法においては、波形は、一連のフィルタを用いて、個別の周波数バンクに分解される。
【００４６】
窓処理されたフーリエ変換は、次式のように、窓位置ｂの各々の変換のためのＴＨｚ時間領域波形ｆと選択された時間窓ｇの積のフーリエ変換Ｆにより達成される。
【００４７】
Ｇ（ｂ，ω）＝｜Ｆ［ｆ（ｔ）ｇ（ｔ−ｂ）］｜２
【００４８】
これについては、図２に示している。第１のグラフはｆ（ｔ）、即ち時間領域波形であり、第２のグラフは、幾つかの変換ｂにおけるガウス窓であるｇ（ｔ−ｂ）である。第３のグラフはｆ（ｔ）とｇ（ｔ−ｂ）の積を示しており、第１グラフ及び第２グラフを効果的に付加するものである。最後のグラフは、結果として得られた窓処理されたフーリエ変換のグラフであり、ｆ（ｔ）ｇ（ｔ−ｂ）の離散フーリエ変換の絶対値の二乗を決定することにより得られ、ＴＨｚ画像データの集合における画素全てに対して、全ての窓変換ｂについて特定の中心周波数ωにおいて計算される。示しているグラフにおいて、離散フーリエ変換は、窓関数の全ての例に対して１ＴＨｚにおいて計算される。ＴＨｚ時間領域データからの三次元画像を、それ故、このデータから得ることが可能である。
【００４９】
選択された周波数、窓及び幅は、分光フィーチャ又は時間フィーチャのどちらかを最適化するように選択されることができる。定性的には、時間領域においてより広い窓を用いることにより、より高い分光分解能を与えることができる一方、より狭い窓の場合、時間領域におけるフィーチャのより高い分解能と、それに伴う分光分解能の妥協とをもたらす。
【００５０】
Ｇａｂｏｒ変換を得るための代替としての数学的に同等の方法は、カーネル関数ｇ（ω）（ｔ）＝ｅｉωｔｇ（ｔ）とＴＨｚ時間領域波形の相関の絶対値の二乗を評価することである。その相関の効果的な実行は、相関のための次式の関係を用いて達成される。
【００５１】
【数３】
2006516722.tif 000005
【００５２】
この式の決定について、図３に示している。第１のグラフは、図２におけるように、時間領域波形を示している。第２のグラフは、カーネル関数ｇ（ω）（ｔ）＝ｅｉωｔｇ（ｔ）の実数成分であり、第３のグラフはカーネル関数の虚数成分である。カーネル関数は、この例においては、好ましい周波数１ＴＨｚにおける複素指数と窓（この場合、図２で用いたものと同じガウス窓）の積である。最後のグラフは、このカーネル関数に対するＧａｂｏｒ変換の相関の実行の結果を示しており、図２の最後のグラフにおいて結果として得られた変換と明らかに同等である。
【００５３】
図２及び３の第１のグラフにおける時間領域波形は、ボリューム全体に分布されたアスピリンを有するポリエチレンのタブレットを画像化することにより得られたものである。図２及び３において結果として得られたＧａｂｏｒ変換はそのタブレットのフィーチャを示している。図２及び３の最後のグラフにおいては、最初のスパイクはタブレットの前表面によるものであり、最後のハンプは、タブレットの後表面における屈折率遷移によるものである。アスピリン／ポリエチレンの界面は、それらの間の種々のハンプにより示されている。
【００５４】
Ｇａｂｏｒ変換は、特定の画像の画素に対する時間領域は系のいずれの窓処理された領域についての全体のスペクトルを与えることができる。それ故、その変換は又、タブレット内の異なる深さ及び領域に関連するスペクトルを得るために用いられる。測定された反射パルスは、直面する不均質性及び密度変動並びに、ＴＨｚ放射線が通過した材料の関数である。それ故、そのスペクトルは、窓処理された領域に関連するばかりでなく、放射線がトラバースされた前のボリュームの関数である。
【００５５】
この関連で、図９は、ポリエチレン−アスピリンのタブレットにおけることなる深さから得られたスペクトルを示している。実線は、タブレットの前表面に対応する時間／深さにおけるＧａｂｏｒ変換から得られたスペクトルを示している。破線は、アスピリン／ポリエチレン界面について対応するスペクトルを示し、点線は後表面に対応するスペクトルを示している。従って、このグラフは、タブレット内の深さにおけるスペクトル情報を時間−周波数技術がどのように与えるかを示しており、存在する材料の科学的性質に関する及び界面における情報を提供することができる。
【００５６】
図４は、周波数−窓が重ね合わされた例として画像化されたラクトースのタブレットに対する吸収スペクトルを示している。周波数の関数としての吸収を示すそのグラフは、約０．５ＴＨｚ及び１．４ＴＨｚにおいて、２つの擬似吸収ピークを有する。これは、タブレットがＴＨｚ放射線を透過する場合に生じるため、タブレット内の低吸収領域を分析することは好ましい。吸収ピークを回避するように変換を調整するために、カーネル関数を用いることが可能である。図４においては、ガウス分布のカーネル関数を示している。そのガウス分布のカーネル関数の中心波長及び幅は、サンプル似おける不均質な領域又は構造的フィーチャによりコントラストを最大化するように選択されることができる。例えば、図４においては、中心周波数は、低吸収領域にあるように及び吸収ピークを回避するように選択された。中心周波数は又、サンプルによるＴＨｚの吸収における１つ又はそれ以上の共振を有する領域を回避するように選択される必要がある。
【００５７】
例えば、図２及び３の最後のグラフにおけるように、一旦、時間に依存する周波数領域データが各々の画素に対して得られると、周波数データは、例えば、図５に示すように、結合され、グラフィックに表わされることができる。
【００５８】
図５は、アスピリン層を有するポリエチレンのタブレットの位置（即ち、焦点面における画素の列状態にある各々の画素の位置）に対する時間についての、Ｂ走査ビューを示している。時間は、時間が長くなることがより深い部分に対応するという点で、深さについての良い近似である。各々の画素に対する各々の時間の位置における周波数は、濃淡の陰影を変化させることにより表されている。ｙ軸において約６ｐｓｅｃにおける最も明るい領域はポリエチレンの表面層によるものである。ｙ軸の約１７ｐｓｅｃにおいては他の層が認識でき、それはポリエチレンの他の表面層である。空気からタブレットへ及びタブレットから空気へ光が適切に通過するときに起こる屈折率の違いにより生じる屈折のために、それらの層が画像に現れる。それらの２つの表面の間の明るい領域は、タブレットにおけるアスピリンの領域を表している。そのようなコントラストは、ＴＨｚパルスがポリエチレンを透過し、アスピリン層から反射されることにより得られる。これは、表面間の白色クランプ（ｃｌｕｍｐ）により表される。それ故、暗い領域は、反射が生じない又は白色領域に比べて反射量が非常に小さい領域を表している。従って、アスピリンは、暗い領域の一部において、しかし、非常に小さい量において現れ得る。
【００５９】
図５における画像は、画像化されたタブレットについての結果として得られた時間領域波形に対して適用されたＧａｂｏｒ変換から導き出されたものである。Ｇａｂｏｒ変換においては、１ＴＨｚの周波数において及び１ｐｓｅｃの幅を用いて、ガウス窓を使用している。
【００６０】
図６は、ｘ√ｙの表面の位置に関して、図５の同じポリエチレンのタブレットのＣ走査ビューを示している。この断面画像が対応する時間は９．６ｐｓｅｃである。タブレットの丸い形状を認識することができ、より淡い領域は濃度が変化しているアスピリンの領域を示している。
【００６１】
図１１は、図５のＢ走査ビューと図６のＣ走査ビューとの間の関係を示している。このグラフは、適切に位置付けられたＢ走査とＣ走査とを有する三次元のボリュームを示している。
【００６２】
図７は、図５及び６の同じポリエチレンのタブレットの三次元の様子を示している。図７は、タブレットの主要成分の組成のより完全なビューを提供している。全ての画素の列について図５に示すような、深さのグラフに結合させることにより、このグラフを得ることができる。代替として、上部表面から下部表面まで、図６に示すような、タブレット内の断面のグラフを結合することにより図７を得ることが可能である。図７において、ポリエチレンの上部層及び下部層は、アスピリンの中間層と共に視覚的にはっきり理解できる。この技術は、それ故、タブレットの成分の空間表示を与える。
【００６３】
図５、６及び７のグラフにおいては、明るさ及び暗さの異なる程度により異なる成分を見分けることが可能である。これは、反射ＴＨｚパルスに繋がるタブレット内の屈折率／吸収における変化によるものである。それらのパルスは、フィーチャとしてＧａｂｏｒ変換時間／深さプロファイルに現れる。それ故、そのプロファイルは、それらのフィーチャに繋がる構造における不均質性及び密度の多様性及び変化を示す。
【００６４】
図８は、純粋なポリエチレンのタブレットに適用された同じ技術の表示である。即ち、時間領域波形は、先ず、複数の画素に対してテラヘルツのパルスイメージング（ＴＰＩ）
を用いて得られた。時間領域データは、次いで、図５乃至７に対して用いたようなＧａｂｏｒ変換を用いて時間依存周波数領域に変換される。画像は、それらの領域において生じる屈折率変化により上部表面層及び下部表面層を示しているが、中間のクランプは存在しない。それ故、このグラフは、図７に示すクランプがその画像化されたタブレットに含まれるアスピリンの層によることを示している。
【００６５】
Ｇａｂｏｒ変換は又、粒状性を表す三次元画像を与えることができる。図１０を参照するに、それらの図は、Ｇａｂｏｒ変換方法を用いて、２０％のラクトース、２０％のセルロース及び６０％のポリエチレンからなり、２トンで圧縮されたタブレットについて得られた４つの三次元画像を示している。このタブレットを、不均質な粒状性構造を有するとして知られているために選択した。図１０ａにおける画像は周波数０．３５ＴＨｚにおいて得られたものであり、図１０ｂの画像は０．４５ＴＨｚにおいて、図１０ｃの画像は０，６４ＴＨｚにおいて、及び図１０ｄの画像は０．８４ＴＨｚにおいて得られたものである。完全なタブレットについては、明瞭さ目的のために示していない。実際には、ＴＨｚ放射線が入射した表面は画像の下部であり、タブレット内の最初の数ｍｍについて示されている。それらの画像から、Ｇａｂｏｒ変換が適用される異なる周波数は、画像の分解能に影響を与えることが分かる。
【００６６】
図１０ａ乃至１０ｄにおける画像は、タブレットにおいて、表面信号を低減するためにサンプル内にフォーカシングすることにより得られた、不均質なスケールを示し、そして、サンプル内の小さい密度のばらつきに対する感度を修正する。図７及び８に関連して用いられた同様のＧａｂｏｒ変換タイプの分析が、図１０ａ乃至１０ｄに関連して又、用いられた。しかしながら、結果として得られた画像が異なることは、主に、異なる構造を有する２つのサンプルによる。即ち、図７に示すサンプルは組成変化を有する一方、図１０におけるサンプルは不均質な粒状性構造を有する。サンプルが組成の不均質低と粒状性の不均質性の両方を有する場合、結果として得られる画像は、それら両方の影響の寄与を示すものとなる。
【００６７】
本発明の効果を示すために、多くの添加剤を有するタブレットは、本発明を具現化するテラヘルツパルスイメージング（ＴＰＩ）技術を用いて、又、Ｘ線コンピュータ断層撮影（Ｘ線ＣＴ）である既存の技術を用いて、３つの異なる深さにおいて画像化された。図１２はその結果を示している。図１２の左側の（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の画像はそれぞれ、０．３ｍｍ、０．６ｍｍ及び１．２ｍｍの深さのＸ線ＣＴ画像である。その画像の右側の（ｄ）、（ｅ）及び（ｆ）の画像はそれぞれ、０．３ｍｍ、０．６ｍｍ及び１．２ｍｍの深さのタブレットのＴＰＩ画像である。
【００６８】
深さ０．３ｍｍにおけるＸ線ＣＴ画像（ａ）とＴＰＩ画像（ｄ）とを比較すると、類似するフィーチャが両方の画像においてみられることが分かるが、多くの付加的フィーチャがＴＰＩ画像においてみられる。類似する結果が、各々深さ０．６ｍｍにおけるＸ線ＣＴ画像（ｂ）とＴＰＩ画像（ｅ）を比較するとき及び各々深さ１．２ｍｍにおけるＸ線ＣＴ画像（ｃ）とＴＰＩ画像（ｆ）を比較するときにみられる。ＴＰＩを用いて得られたエンハンスされた画像は、タブレットにおける密度変化のみに依存するＸ線ＣＴ感度によるものであり、ＴＰＩ技術は密度変化と共にタブレットの化学的性質における変化に感度を有することが考慮されている。
【００６９】
当業者には、変形及び付加が可能であることが理解されるであろう。例えば、本発明は標準的な丸みのあるタブレットに関連して上記のように説明したが、本発明の技術は、経口的に又は他の方法で投与される、他の固形状、半固形状又は粒状の服用形を同様に適用することができる。更に、本発明は、成分の分析が必要とされる、何れの固形、半固形又は粒状化学物質に適用されることが可能である。
【００７０】
更に、本発明は、医薬品開発及び製造に関連して上で説明したが、薬剤投与管理を含む医薬品分析を含むいずれの分野において適用可能である。例えば、薬剤投与管理は、薬剤放出期間の延長及び単一投与における異なる薬剤の混合に関する研究の領域におけるものがある。
【図面の簡単な説明】
【００７１】
【図１】サンプルを画像化するために用いることができる装置を示す図である。
【図２】Ｇａｂｏｒ変換を生成するために時間領域波形において窓処理されたフーリエ変換を適用したことを示す図である。
【図３】Ｇａｂｏｒ変換を生成するために時間領域波形においてカーネル関数を適用したことを示す図である。
【図４】ラクトースによりタブレットにおける吸収を回避するためにＧａｂｏｒ変換を調節したことを示す図である。
【図５】テラヘルツ放射線を用いてタブレットを走査することにより得られた時間領域は系にＧａｂｏｒ変換を適用することにより得られた、アスピリン層を有するタブレットの二次元Ｂ走査（深さ）ビューを示す図である。
【図６】図５において画像化されたタブレットの二次元Ｃ走査（断面）ビューを示す図である。
【図７】図５及び６において用いている、アスピリンを有するポリエチレンタブレットの三次元画像を示す図である。この画像はテラヘルツパルスイメージング（ＴＰＩ）及びＧａｂｏｒ変換を用いて得られたものである。
【図８】ＴＰＩ及びＧａｂｏｒ変換を用いて得られたポリエチレンタブレットの三次元画像を示す図である。
【図９】タブレットの前表面（実線）、ポリエチレン／アスピリン界面（破線）及び後表面（点線）に対応する時間／深さにおけるポリエチレン／アスピリンタブレットにおける画素のＧａｂｏｒ変換から得られたスペクトルを示す図である。
【図１０ａ】異なる周波数における不均質性及び密度のばらつきを示す、Ｇａｂｏｒ変換方法により得られたタブレットの三次元画像を示す図である。
【図１０ｂ】異なる周波数における不均質性及び密度のばらつきを示す、Ｇａｂｏｒ変換方法により得られたタブレットの三次元画像を示す図である。
【図１０ｃ】異なる周波数における不均質性及び密度のばらつきを示す、Ｇａｂｏｒ変換方法により得られたタブレットの三次元画像を示す図である。
【図１１】図５におけるＢ走査ビューと図６におけるＣ走査ビューとの間の関係を示す図である。
【図１２ａ】Ｘ線ＣＴを用いて得られたタブレット組成画像を示す図である。
【図１２ｂ】Ｘ線ＣＴを用いて得られたタブレット組成画像を示す図である。
【図１２ｃ】Ｘ線ＣＴを用いて得られたタブレット組成画像を示す図である。
【図１２ｄ】本発明を具現化した技術を用いて得られた図１２ａに対応するタブレット組成画像を示す図である。
【図１２ｅ】本発明を具現化した技術を用いて得られた図１２ｂに対応するタブレット組成画像を示す図である。
【図１２ｆ】本発明を具現化した技術を用いて得られた図１２ｃに対応するタブレット組成画像を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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