(57)【要約】本発明は、細胞増殖疾患の治療に有用な式（Ｉ）の置換２−アミノピリジン類（ここで、Ｒ１、Ａ１、Ｗ、Ｘ、およびＹは、本明細書で定義した通りである）を提供する。本発明の新規な化合物は、サイクリン依存性キナーゼ４（Ｃｄｋ４）の効力ある阻害剤である。【化４８】2006516561.tif 000053
2006516561.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2006516561.tif 000050
の化合物ならびに薬学的に許容することのできるその塩、エステル、アミド、およびプロドラッグ［ここで、
Ａ１は、
【化２】
2006516561.tif 000051
から選ばれる単環式または二環式ヘテロ芳香族環系であり、
Ｒ１は、各場合において、独立に水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アシル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、またはトリアルキルシリルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、各場合において、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから独立に選ばれ；
Ｒ６は、各場合において、水素、ハロゲン、ニトリル、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ニトロ、ＯＲ８、ＳＲ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｎ（Ｏ）Ｒ８Ｒ９、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）（ＯＲ９）、（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＲ８、（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＯＲ９、Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、（ＣＲ８Ｒ９）ｎＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、（ＣＲ８Ｒ９）ｎ−アリール、（ＣＲ８Ｒ９）ｎ−ヘテロアリール、−Ｔ（ＣＨ２）ｍＱＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｔ（ＣＨ２）ｍＱＲ８、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｔ（ＣＨ２）ｍＱＲ８、および−ＣＲ８＝ＣＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から独立に選ばれ；
Ｒ７は、各場合において、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ１０アシル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、またはＣ２−Ｃ８アルケニルであり、
Ｒ１２は、各場合において、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ１０アシル、アリールアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、またはアルキルアミノであり、
Ｒ８およびＲ９は、３−７員、好ましくは５−６員を有する炭素環式基を任意に形成してもよく、その内の４個までは、任意に酸素、硫黄および窒素から独立に選ばれるヘテロ原子であってもよく、ここで、炭素環式基は、置換されていないか、または１、２、もしくは３個の基で置換されており、当該基は、各場合において、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトリル、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、トリフルオロメチル、Ｎ−ヒドロキシアセトアミド、トリフルオロメチルアルキル、アミノ、またはモノもしくはジアルキルアミノ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、およびＯ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１０から独立に選ばれ；
Ｔは、各場合において、独立に、Ｏ、Ｓ、ＮＲ９、Ｎ（Ｏ）Ｒ９、またはＣＲ９Ｒ１０であり；
Ｑは、各場合において、独立に、Ｏ、Ｓ、ＮＲ９、Ｎ（Ｏ）Ｒ９、ＣＯ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｏ（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ９または（ＣＨ２）−ヘテロアリールであり；
ＸおよびＹは、各場合において、水素、ハロゲン、ニトリル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、ニトロ、ＯＲ８、ＳＲ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｎ（Ｏ）Ｒ８Ｒ９、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）（ＯＲ９）、（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＲ８、（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＯＲ９、Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、（ＣＲ８Ｒ９）ｎＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、（ＣＲ８Ｒ９）ｎ−アリール、（ＣＲ８Ｒ９）ｎ−ヘテロアリール、−Ｔ（ＣＨ２）ｍＱＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｔ（ＣＨ２）ｍＱＲ８、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｔ（ＣＨ２）ｍＱＲ８、および−ＣＲ８＝ＣＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から独立に選ばれ；
Ｗは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、ニトリル、ニトロ、ＯＲ８、ＳＲ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｎ（Ｏ）Ｒ８Ｒ９、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）（ＯＲ９）、（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＲ８、（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＯＲ９、Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、（ＣＲ８Ｒ９）ｎＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、（ＣＲ８Ｒ９）ｎ−アリール、（ＣＲ８Ｒ９）ｎ−ヘテロアリール、−Ｔ（ＣＨ２）ｍＱＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｔ（ＣＨ２）ｍＱＲ８、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｔ（ＣＨ２）ｍＱＲ９、および−ＣＲ８＝ＣＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選ばれ；
ＷおよびＸまたはＹの一方は、３個までのヘテロ原子を有する芳香族環を任意に形成してもよく、そして、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、およびアミノアルキル、アミノアルキルカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルアルキル、トリフルオロメチルアルキルアミノアルキル、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、Ｎ−ヒドロキシアセトアミド、アリール、ヘテロアリール、カルボキシアルキル、ニトリル、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｎＲ８、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ８、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、およびＣ（Ｏ）Ｒ８から独立に選ばれる４個までの基により任意に置換されてもよく；
Ｚは、各場合において、独立にＯまたはＮＲ６であり；
ｍは、１−６の整数であり；
ｎは、０−６の整数である］。
【請求項２】
以下の構造：
【化３】
2006516561.tif 000052
［ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｔ、Ｑ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ｍおよびｎは、式Ｉに関して定義した通りである］を有する、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が、各場合において、独立に水素である、請求項１または請求項２の化合物。
【請求項４】
Ｒ４がアルキルである、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ６が、ハロゲンまたはＣＯＲ８である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
ＷがＮＲ８Ｒ９である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
ＺがＯである、請求項１の化合物。
【請求項８】
Ｒ１２がＰｈＣＨ２ＮＨである、請求項１に記載の化合物
【請求項９】
ＸおよびＹが水素である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ８アルキルである、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項１１】
４−シクロペンチルアミノ−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
Ｎ４−シクロペンチル−５−ニトロ−Ｎ２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
４−シクロペンチルアミノ−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−カルボアルデヒド、
４−シクロペンチルアミノ−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル、
４−シクロペンチルアミノ−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル、
［４−シクロペンチルアミノ−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−メタノール、
１−［４−シクロペンチルアミノ−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−エタノン、
３−［４−シクロペンチルアミノ−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−ブテ−２−エン酸エチルエステル、
４−アミノ−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
５−ニトロ−Ｎ２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
４−アミノ−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−カルボアルデヒド、
４−アミノ−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル、
４−アミノ−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル、
［４−アミノ−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−メタノール、
１−［４−アミノ−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−エタノン、
３−［４−アミノ−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−ブテ−２−エン酸エチルエステル、
４−シクロペンチルアミノ−２−（５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
Ｎ２−［５−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−Ｎ４−シクロペンチル−５−ニトロ−ピリミジン−２，４−ジアミン、
４−シクロペンチルアミノ−２−（５−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−カルボアルデヒド、
４−シクロペンチルアミノ−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３´］ビピリジニル−６´−イルアミノ）−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル、
４−シクロペンチルアミノ−６−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル、
｛２−［５−ビス−メトキシメチル−アミノ）−ピリジン−２−イルアミノ］−４−シクロペンチルアミノ−ピリミジン−５−イル｝−メタノール、
１−［４−ベンジルアミノ−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−エタノン、
４−［４−シクロペンチルアミノ−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−ペンテ−３−エン−２−オン、
４−アミノ−２−（ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
５−ニトロ−Ｎ２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−２，４−ジアミン、
４−アミノ−２−（ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−カルボアルデヒド、
４−アミノ−２−（ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル、
５−ブロモ−Ｎ２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
［４−アミノ−２−（５−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−メタノール、
１−［４−アミノ−２−（５−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−エタノン、
［６−（５−アセチル−４−アミノ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イルオキシ］−酢酸、
４−シクロペンチルアミノ−２−（４−ヒドロキシメチル−５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
Ｎ２−［５−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−クロロ−ピリジン−２−イル］−Ｎ４−シクロペンチル−５−ニトロ−ピリミジン−２，４−ジアミン、
２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−４−シクロペンチルアミノ−ピリミジン−５−カルボアルデヒド、
４−シクロペンチルアミノ−２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル、
４−シクロペンチルアミノ−２−（４，６−ジクロロ−５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−６−メチル−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル、
２−（２−｛５−［ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−ピリジン−２−イルアミノ｝−４−シクロペンチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロパン−１−オール、
１−［４−フェニルアミノ−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−エタノン、
４−［４−（３−ヒドロキシ−シクロペンチルアミノ−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−ペンテ−３−エン−２−オン、
４−［５−シアノ−２−（ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−シクロヘキサンカルボン酸、
２−（４−アミノ−５−ニトロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−イソニコチン酸、
４−アミノ−６−メチル−２−（ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−カルボアルデヒド、
５−ヨード−Ｎ２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ−［５−ブロモ−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−アクリルアミド、
Ｎ２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−５−プロピ−１−イニル−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−Ｎ２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
［６−（４−アミノ−５−プロペニル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イルオキシ］−酢酸、
５−ブロモ−Ｎ４−シクロペンチル−Ｎ２−（５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ２−［５−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−クロロ−ピリジン−２−イル］−５−ブロモ−Ｎ４−シクロペンチル−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−ブロモ−Ｎ４−シクロペンチル−Ｎ２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−ブロモ−Ｎ４−シクロペンチル−Ｎ２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−ブロモ−Ｎ４−シクロペンチル−Ｎ２−（４，６−ジクロロ−５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−６−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ２−｛５−［ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−５−ブロモ−Ｎ４−シクロペンチル−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−ブロモ−Ｎ４−フェニル−Ｎ２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
３−［５−ブロモ−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−シクロペンタノール、
Ｎ４−シクロペンチル−５−ヨード−Ｎ２−（５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ２−［５−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−クロロ−ピリジン−２−イル］−Ｎ４−シクロペンチル−５−ヨード−ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−シクロペンチル−５−ヨード−Ｎ２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−シクロペンチル−５−ヨード−Ｎ２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
４−［６−（５−ブロモ−４−シクロペンチルアミノ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−［６−（４−シクロペンチルアミノ−５−ホルミル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−［６−（５−アセチル−４−シクロペンチルアミノ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
２−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−４−シクロペンチルアミノ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル、
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ´−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４，６−ジアミン、
Ｎ−イソプロピル−Ｎ´−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４，６−ジアミン、
４−［６−（６−シクロペンチルアミノ−ピリミジン−４−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−［５−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−Ｎ´−シクロペンチル−ピリミジン−４，６−ジアミン、
４−｛６−［４−シクロペンチルアミノ−５−（１−メチル−３−オキソ−ブテ−１−エニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ´−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン、
１−［４−シクロペンチルアミノ−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−エタノン、
５−ブロモ−Ｎ４−シクロペンチル−Ｎ２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−ピリジン−２，４−ジアミン、
４−シクロペンチルアミノ−６−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ニコチノニトリル、
Ｎ４−シクロペンチル−５−ニトロ−Ｎ２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−ピリジン−２，４−ジアミン、
４−シクロペンチルアミノ−６−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−カルボアルデヒド、
４−シクロペンチルアミノ−６−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ニコチン酸エチルエステル、
４−シクロペンチルアミノ−６−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ニコチン酸メチルエステル、
［４−シクロペンチルアミノ−６−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノール、
１−［４−シクロペンチルアミノ−６−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−エタノン、
３−［４−シクロペンチルアミノ−６−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ブテ−２−エン酸エチルエステル、
（５−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミン、
（８−シクロペンチル−７−メトキシ−キナゾリン−２−イル）−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミン、
（８−シクロペンチル−７−メトキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミン、
６−アセチル−８−シクロペンチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−プテリジン−７−オン、
３−アセチル−１−シクロペンチル−７−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−オン、
１−シクロペンチル−３−エチル−４−メチル−７−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン、
１−シクロペンチル−３−エチル−４−メチル−７−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
３−アセチル−１−シクロペンチル−４−メチル−７−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン、
（９−イソプロピル−６−メチル−９Ｈ−プリン−２−イル）−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミン、
２−［９−イソプロピル−６−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−エタノール、
Ｎ２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−９−シクロペンチル−Ｎ６−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン、
２−［９−イソプロピル−６−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−３−メチル−ブタン−１−オール、
（１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミン、
２−［１−イソプロピル−４−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ］−エタノール、
Ｎ６−（４−アミノ−シクロヘキシル）−１−シクロペンチル−Ｎ４−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン、
２−［１−イソプロピル−４−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ］−３−メチル−ブタン−１−オール、
５−シクロペンチル−７−（１−ヒドロキシ−エチル）−８−メチル−３−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−５Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］ピリダジン−６−オン、
５−シクロペンチル−８−メチル−３−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−５Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］ピリダジン−６−オン、
７−ベンジル−５−シクロペンチル−３−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−５Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］ピリダジン−６−オン、
［５−（１，１−ジオキソ−１１６−チオモルホリン−４−イル）−ピリジン−２−イル］−（４−イソプロピル−３−メトキシ−２−メチル−［１，７］ナフチリジン−６−イル）−アミン、
（２−エチル−４−イソプロピル−３−メトキシ−［１，７］ナフチリジン−６−イル）−ピリジン−２−イル−アミン、
（２，４−ジイソプロピル−３−メトキシ−［１，７］ナフチリジン−６−イル）−（５−イソプロペニル−ピリジン−２−イル）−アミン、
［４−（２−エチルアミノ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−２−イル］−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミン、
［４−（５−エチル−２−メチルアミノ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−２−イル］−（５−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル）−アミン、
［５−メトキシ−４−（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−２−イル］−（５−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル）−アミン、および
５−フルオロ−Ｎ４−イソプロピル−Ｎ２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミンから成る群から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
哺乳類における異常な細胞増殖により引き起こされる疾患または症状を治療する方法であって、当該哺乳類にこのような症状または疾患を治療するのに効果的である量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１３】
治療される疾患または症状が、アテローム動脈硬化症と関係した血管平滑筋増殖、術後血管狭窄および再狭窄、ならびに子宮内膜症から成る群から選ばれる、請求項１２の方法。
【請求項１４】
哺乳類におけるヘルペスのようなＤＮＡウィルスおよびＨＩＶのようなＲＮＡウィルスのようなウィルスの感染、ならびに真菌感染から成る群から選ばれる感染により引き起こされる疾患または症状を治療する方法であって、当該哺乳類にこのような症状または疾患を治療するのに効果的である量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１５】
哺乳類における乾癬、慢性関節リウマチのような炎症、狼瘡、１型糖尿病、糖尿病性腎症、多発性硬化症、糸球体腎炎から成る群から選ばれる自己免疫疾患、宿主対移植片疾患を含む臓器移植拒絶反応から成る群から選ばれる疾患を治療する方法であって、当該哺乳類にこのような症状または疾患を治療するのに効果的である量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１６】
哺乳類における神経変性疾患を治療する方法であって、当該哺乳類にこのような症状または疾患を治療するのに効果的である量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１７】
異常な細胞増殖が、乳、卵巣、子宮頚部、前立腺、精巣、食道、胃、皮膚、肺、骨、結腸、膵臓、甲状腺、胆道、口腔前庭および咽頭（口部）、口唇、舌、口腔、咽頭、小腸、結腸−直腸、大腸、直腸、脳および中枢神経系の癌、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、ケラトアカントーマ、類表皮癌、大細胞癌、腺癌、腺癌、腺腫、腺癌、甲状腺濾胞性癌、未分化癌、乳頭状癌、セミノーム、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌、腎臓癌、骨髄性疾患、リンパ性疾患、ホジキン病、ならびにヘアリーセル白血病から成る群から選ばれる癌である、請求項１２の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セリン−トレオニンキナーゼであるサイクリン依存性キナーゼ４の選択的阻害剤である２−アミノピリジン置換ヘテロ環類に関する。本発明の化合物は、炎症ならびに細胞増殖疾患例えば癌および再狭窄の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
サイクリン依存性キナーゼおよび関連したセリン／トレオニンプロテインキナーゼは、細胞分裂および増殖の制御に不可欠な機能を果たす重要な細胞酵素である。サイクリン依存性キナーゼ触媒ユニットは、サイクリンとして知られている調節サブユニットにより活性化される。１６種以上の哺乳類のサイクリンが、同定されている（ジョンソンＤ．Ｇ．（Johnson D. G.）およびウォーカーＣ．Ｌ．（Walker C. L.） Annu. Rev. Pharmacol.
Toxicol 1999; 39:295-312）。サイクリンＢ／Ｃｄｋ１、サイクリンＡ／Ｃｄｋ２、サイクリンＥ／Ｃｄｋ２、サイクリンＤ／Ｃｄｋ４、サイクリンＤ／Ｃｄｋ６並びにおそらくＣｄｋ３およびＣｄｋ７を含む他のヘテロ二量体は、細胞周期進行の重要な調節因子である。サイクリン／Ｃｄｋヘテロ二量体の更なる機能としては、転写、ＤＮＡ修復、分化およびアポトーシスの制御が挙げられる（モルガンＤ．Ｏ．(Morgan
D. O.), Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. 1997; 13261-13291）。
【０００３】
サイクリン依存性キナーゼの増大した活性または一時的に異常な活性化が、ヒトの腫瘍の発症に帰することが示されてきた（シアＣ．Ｊ．(Sherr C. J., Science 1996; 274:1672-1677）。事実、ヒトの腫瘍発症は、共通して、Ｃｄｋ蛋白質自体又はそれらの調節因子のいずれかの変化と関係している（コードン−カルドＣ．（Cordon-Cardo,
C）,  Am. J. Pathol. 1995; 147:545-560；カープＪ．Ｅ（Karp J. E.）およびブローダーＳ．(Broder
S.), Nat. Med. 1995; 1:309-320；ホールＭ．（Hall M.）等, Adv. Cancer Res. 1996;
68:67-108）。ｐ１６およびｐ２７のようなＣｄｋｓの天然に存在する蛋白質阻害剤は、肺癌細胞系におけるインビトロでの増殖阻害を引き起こす（カムブＡ．(Kamb
A.), Curr. Top. Microbiol. Immunol. 1998; 227:139-148)。
【０００４】
低分子Ｃｄｋ阻害剤は、再狭窄およびアテローム動脈硬化症のような心血管疾患ならびに異常な細胞増殖が原因である他の血管疾患の治療にも用いることができる。血管平滑筋増殖およびバルーン血管形成術後の内膜過形成は、サイクリン依存性キナーゼ阻害蛋白質の過剰発現により阻害される。更に、プリンＣｄｋ２阻害剤ＣＶＴ−３１３（Ｋｉ＝９５ｎＭ）は、ラットにおける新内膜形成の８０％を超える阻害に帰した。
【０００５】
Ｃｄｋ阻害剤は、真菌、熱帯熱マラリア原虫のような原虫寄生虫ならびにＤＮＡおよびＲＮＡウィルスを含む種々の感染物質により引き起こされる疾患を治療するのに用いることができる。例えば、サイクリン依存性キナーゼは、単純ヘルペスウィルス（ＨＳＶ）による感染後のウィルスの複製に必要であり（シャングＬ．Ｍ．(Schang, L. M.)等, J. Virol. 1998; 72:5626）、Ｃｄｋ相同体が、酵母において重要な役割を演じていることが知られている。
【０００６】
選択的Ｃｄｋ阻害剤は、種々の自己免疫疾患の影響を改善するのに用いることができる。慢性炎症疾患慢性関節リウマチは、滑膜組織過形成により特徴付けられており；滑膜組織増殖の阻害は、炎症を最小にし、関節破壊を阻止するであろう。関節炎のラットモデルにおいて、関節腫脹は、アデノウィルスが発現するＣｄｋ阻害蛋白質ｐ．１６を用いる治療により実質的に阻害された。Ｃｄｋ阻害剤は、乾癬（角化細胞過剰増殖により特徴付けられる）、糸球体腎炎、および狼瘡を含む細胞増殖の他の疾患に対して効果的である。
【０００７】
特定のＣｄｋ阻害剤は、正常な形質転換されていない細胞の細胞周期進行を阻害するそれらの能力を通じて化学防御物質(chemoprotective agent)として有用である（チェン(Chen)等 J. Natl. Cancer
Institute, 2000; 92:1999-2008)。細胞傷害物質の使用に先立つＣｄｋ阻害剤での癌患者の前治療は、共通して化学療法と関係する副作用を軽減することができる。正常な増殖組織は、選択的Ｃｄｋ阻害剤の作用により細胞傷害の影響から保護される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
サイクリン依存性キナーゼの低分子阻害剤に関する概説論文は、他の酵素を阻害することなく特定のＣｄｋ蛋白質を阻害する化合物を同定する困難性を指摘している。従って、種々の疾患を治療するそれらの潜在能力にも関わらず、Ｃｄｋ阻害剤は、目下、商業用途には承認されていない（フィッシャー，Ｐ．Ｍ．(Fischer, P. M.), Curr. Opin. Drug Discovery 2001, 4, 623-634；フライ，Ｄ．Ｗ．(Fry,
D. W.)＆ガレット，Ｍ．Ｄ．(Garrett, M. D.) Curr. Opin. Oncologic, Endocrine &
Metabolic Invest. 2000, 2, 40-59；ウェブスター，Ｋ．Ｒ．(Webster, K. R.)＆キムボール，Ｄ．(Kimball,
D) Emerging Drugs 2000, 5, 45-59；シエレッキ，Ｔ．Ｍ．(Sielecki, T. M.)等 J. Med. Chem.
2000, 43, 1-18)。
【０００９】
ＷＯ９８／３３７９８は、他のプロテインキナーゼと対比してＣｄｋｓに選択性を示すピリド［２，３−ｄ］ピリミジンのクラスを開示する。これらの化合物は、サイクリン依存性キナーゼよりもむしろチロシンキナーゼを阻害する反対の選択性を示す６−アリール−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（ＷＯ９６／１５１２８；ＷＯ９６／３４８６７）とは異なる。更に、それらは、国際特許出願ＷＯ９９／６１４４４のピリミジン類および３，４−ジヒドロピリミジン類またはＷＯ９９／０９０３０に説明されているナフチリドン類のいずれかと比較した場合、新規な構造のクラスを表す。
【００１０】
ＷＯ０１／７０７４１は、Ｃｄｋ４阻害に対する選択性を示す１クラスの化合物５−アルキル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン類を開示した。更なるクラスのＣｄｋ４選択的化合物が、米国特許出願番号１０／３４５，７７８に開示された。しかしながら、経口的に生物学的利用可能で、種々の細胞増殖疾患および障害、癌、感染症、自己免疫疾患、痛風、腎疾患、ならびに神経変性疾患および障害を治療するのに有用である、他の低分子量でＣｄｋ４の高度に選択的な阻害剤に対する要求が存する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、式Ｉ：
【化４】
2006516561.tif 000003
の化合物ならびに薬学的に許容することのできるその塩、エステル、アミド、およびプロドラッグを提供する［ここで、
Ａ１は、
【化５】
2006516561.tif 000004
から選ばれる単環式または二環式ヘテロ芳香族環系であり、
Ｒ１は、各場合において、独立に水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アシル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、またはトリアルキルシリルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、各場合において、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから独立に選ばれ；
Ｒ６は、各場合において、水素、ハロゲン、ニトリル、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ニトロ、ＯＲ８、ＳＲ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｎ（Ｏ）Ｒ８Ｒ９、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）（ＯＲ９）、（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＲ８、（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＯＲ９、Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、（ＣＲ８Ｒ９）ｎＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、（ＣＲ８Ｒ９）ｎ−アリール、（ＣＲ８Ｒ９）ｎ−ヘテロアリール、−Ｔ（ＣＨ２）ｍＱＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｔ（ＣＨ２）ｍＱＲ８、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｔ（ＣＨ２）ｍＱＲ８、および−ＣＲ８＝ＣＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から独立に選ばれ；
Ｒ７は、各場合において、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ１０アシル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、またはＣ２−Ｃ８アルケニルであり、
Ｒ１２は、各場合において、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ１０アシル、アリールアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、またはアルキルアミノであり、
Ｒ８およびＲ９は、３−７員、好ましくは５−６員を有する炭素環式基を任意に形成してもよく、その内の４個までは、任意に酸素、硫黄および窒素から独立に選ばれるヘテロ原子であってもよく、ここで、炭素環式基は、置換されていないか、または１、２、もしくは３個の基で置換されており、これらの基は、各場合において、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトリル、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、トリフルオロメチル、Ｎ−ヒドロキシアセトアミド、トリフルオロメチルアルキル、アミノ、またはモノもしくはジアルキルアミノ、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、およびＯ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１０から独立に選ばれ；
Ｔは、各場合において、独立に、Ｏ、Ｓ、ＮＲ９、Ｎ（Ｏ）Ｒ９、またはＣＲ９Ｒ１０であり；
Ｑは、各場合において、独立に、Ｏ、Ｓ、ＮＲ９、Ｎ（Ｏ）Ｒ９、ＣＯ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｏ（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ９または（ＣＨ２）−ヘテロアリールであり；
ＸおよびＹは、各場合において、水素、ハロゲン、ニトリル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、ニトロ、ＯＲ８、ＳＲ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｎ（Ｏ）Ｒ８Ｒ９、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）（ＯＲ９）、（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＲ８、（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＯＲ９、Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、（ＣＲ８Ｒ９）ｎＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、（ＣＲ８Ｒ９）ｎ−アリール、（ＣＲ８Ｒ９）ｎ−ヘテロアリール、−Ｔ（ＣＨ２）ｍＱＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｔ（ＣＨ２）ｍＱＲ８、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｔ（ＣＨ２）ｍＱＲ８、および−ＣＲ８＝ＣＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から独立に選ばれ；
Ｗは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、ニトリル、ニトロ、ＯＲ８、ＳＲ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｎ（Ｏ）Ｒ８Ｒ９、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）（ＯＲ９）、（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＲ８、（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＯＲ９、Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、（ＣＲ８Ｒ９）ｎＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１１）、（ＣＲ８Ｒ９）ｎ−アリール、（ＣＲ８Ｒ９）ｎ−ヘテロアリール、−Ｔ（ＣＨ２）ｍＱＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｔ（ＣＨ２）ｍＱＲ８、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｔ（ＣＨ２）ｍＱＲ９、および−ＣＲ８＝ＣＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選ばれ；
ＷおよびＸまたはＹの一方は、それらが結合している炭素と共に構造式Ｉに描いたピリジン環に縮合している芳香族環を任意に形成してもよく、ここで、この芳香族環は、３個までのヘテロ原子を有してもよく、そして、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、およびアミノアルキル、アミノアルキルカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルアルキル、トリフルオロメチルアルキルアミノアルキル、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、Ｎ−ヒドロキシアセトアミド、アリール、ヘテロアリール、カルボキシアルキル、ニトリル、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｎＲ８、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ８、（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、およびＣ（Ｏ）Ｒ８から独立に選ばれる４個までの基により任意に置換されてもよく；
Ｚは、各場合において、独立にＯまたはＮＲ６であり；
ｍは、１−６の整数であり；
ｎは、０−６の整数である］。
【００１２】
本発明は、それらに限定される訳ではないが、癌のような増殖性疾患、再狭窄および慢性関節リウマチを含む、未制御の細胞増殖疾患を治療するのに有用である２−アミノピリミジン置換ヘテロ環式化合物を同定する。加えて、これらの化合物及びその塩は、炎症および炎症性疾患を治療するのに有用である。加えて、これらの化合物は、抗感染物質としての有用性がある。更に、これらの化合物及びその塩は、化学防御物質として有用性がある。本発明の化合物の多くは、セリン／トレオニンキナーゼであるサイクリン依存性キナーゼに対する選択性において予想外の改善を示す。本化合物は、容易に合成され、種々の方法により患者に投与することができる。
【００１３】
式Ｉの化合物は、キラル中心を有してもよく、従って、異なる鏡像異性およびジアステレオマー形態で存在することができる。本発明は、式Ｉの化合物の全ての光学異性体および全ての立体異性体（ラセミ混合物としても個々の鏡像異性体としても、及びこのような化合物のジアステレオ異性体、及びその混合物）、並びにそれぞれそれらを含有する全ての医薬組成物またはそれらを用いる上記で明確にされた治療法に関する。
【００１４】
本発明の式Ｉの化合物は不斉中心を有してもよいことから、それらは、種々の立体異性形態または立体配置で存在することができる。従って、本化合物は、分離した（＋）−および（−）−の光学的に活性な形態、並びにその混合物として存在することができる。本発明は、このような形態の全てをその範囲内に含む。個々の異性体は、最終生成物又はその中間体の調製において、光学分割、光学的選択的反応またはクロマトグラフ法分離のような公知の方法により得ることができる。
【００１５】
本発明の化合物は、非溶媒和形態ならびに水和形態を含む溶媒和形態で存在することができる。一般に、水和形態物を含む溶媒和形態物は、非溶媒和形態物と同等であり、本発明の範囲内に包含されることを意図する。
【００１６】
本発明は、また、１個以上の原子が、天然に普通に見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子により置換されているという事実を除いては式Ｉで述べたものと同一である同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物に組み込むことのできる同位体の例としては、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１１Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌのような水素、炭素、窒素、酸素、燐、硫黄、フッ素および塩素の同位体が挙げられる。前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を有する本発明の化合物、そのプロドラッグ、及びこの化合物またはこのプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩は、本発明の範囲内にある。本発明の特定の同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃのような放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および／または基質組織分布測定に有用である。トリチウム化、即ち、３Ｈ、および炭素−１４、即ち１４Ｃ同位体は、調製の容易さ及び検出能故に特に好ましい。更に、ジュウテリウム、即ち２Ｈのようなより重い同位体での置換は、より大きい代謝安定性に起因する治療上の有利性、例えば、増加したインビボ半減期または減少した必要量を得ることができ、従って、ある状況では好ましいかもしれない。本発明の式Ｉの同位体標識した化合物及びそのプロドラッグは、通常、同位体標識していない試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に代えることにより、下記のスキームおよび／または実施例および調製例に開示された手法を実施することにより調製することができる。
【００１７】
式Ｉの化合物は、更に、式Ｉの化合物の、限定される訳ではないが酸付加および／または塩基塩を含む塩、ならびに溶媒和物を含む薬学的に許容することのできる処方物を形成することができる。
【００１８】
本発明は、治療上効果的な量の式Ｉの化合物もしくは治療上許容することのできるその塩、および薬学的に許容することのできるそのための担体、希釈剤または医薬品添加物を含む医薬処方物も提供する。これらの全ての形態が、本発明に入る。
【００１９】
本発明において、゛アルキル゛とは、１から１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が挙げられる。
【００２０】
゛アルケニル゛は、２から８個の炭素原子および１個以上の二重結合を有する直鎖および分枝鎖の炭化水素基を意味し、限定される訳ではないが、エテニル、３−ブテン−１−イル、２−エテニルブチル、３−ヘキセン−１−イル等が挙げられる。用語゛アルケニル゛には、シクロアルケニル、およびＯ、Ｓ、Ｎまたは置換された窒素から選ばれる１から３個のヘテロ原子が炭素原子に置き換わっていてもよいヘテロアルケニルが含まれる。
【００２１】
゛アルキニル゛は、２から８個の炭素原子および１個以上の三重結合を有する直鎖および分枝鎖の炭化水素基を意味し、限定される訳ではないが、エチニル、３−ブチン−１−イル、プロピニル、２−ブチン−１−イル、３−ペンチン−１−イル等が挙げられる。
【００２２】
゛シクロアルキル゛は、３から８個の炭素原子を有する単環式または多環式ヒドロカルビル基、例えば、シクロプロピル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロブチル、アダマンチル、ノルピナニル、デカリニル、ノルボルニル、シクロヘキシル、およびシクロペンチルを意味する。１から３個のヘテロ原子が炭素に置き換わった環もまた含まれる。このような基は、゛ヘテロシクリル゛と呼ばれ、Ｏ、Ｓ、Ｎまたは置換された窒素から選ばれる１個以上のヘテロ原子をも有するシクロアルキル基を意味する。このような基の例としては、限定される訳ではないが、オキシラニル、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラン、およびモルホリンが挙げられる。
【００２３】
゛アルコキシ゛とは、１−１０個の炭素原子を有し、酸素を通じて結合した直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。このような基の例としては、限定される訳ではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−ペンチルオキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、および３−メチルペントキシが挙げられる。加えて、アルコキシは、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３等のようなポリエーテルを指す。
【００２４】
゛アシル゛は、カルボニル基を介して結合した１−１０個の炭素原子を有するアルキルまたはアリール（Ａｒ）基、即ち、Ｒ−Ｃ（Ｏ）−を意味する。例えば、アシルには、アルキル部分を、ＮＲ８Ｒ９またはカルボキシルもしくはヘテロ環式基により置換することのできる置換アルカノイルを含むＣ１−Ｃ６アルカノイルが含まれるが、これらに限定される訳ではない。代表的アシル基としては、アセチル、ベンゾイル等が挙げられる。
【００２５】
上述したアルキル、アルケニル、アルコキシおよびアルキニル基は、好ましくは、ＮＲ８Ｒ９、フェニル、置換されたフェニル、ケト、アミノ、アルキル、チオＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、ハロ、ニトリル、シクロアルキルならびに５−または６−員の炭素環式環もしくは窒素、置換された窒素、酸素、および硫黄から選ばれる１または２個のヘテロ原子を有するヘテロ環式環から選ばれる１から３個の基により任意に置換されてもよい。゛置換された窒素゛は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは、ｐが１、２、もしくは３である（ＣＨ２）ｐＰｈを有する窒素を意味する。ペルハロおよびポリハロ置換も、含まれる。
【００２６】
置換されたアルキル基の例としては、限定される訳ではないが、２−アミノエチル、２−ヒドロキシエチル、ペンタクロロエチル、トリフルオロメチル、２−ジエチルアミノエチル、２−ジメチルアミノプロピル、エトキシカルボニルメチル、３−フェニルブチル、メタニルスルファニルメチル、メトキシメチル、３−ヒドロキシペンチル、２−カルボキシブチル、４−クロロブチル、３−シクロプロピルプロピル、ペンタフルオロエチル、３−モルホリノプロピル、ピペラジニルメチル、および２−（４−メチルピペラジニル）エチルが挙げられる。
【００２７】
置換されたアルキニル基の例としては、限定される訳ではないが、２−メトキシエチニル、２−エチルスルファニルエチニル、４−（１−ピペラジニル）−３−（ブチニル）、３−フェニル−５−ヘキシニル、３−ジエチルアミノ−３−ブチニル、４−クロロ−３−ブチニル、４−シクロブチル−４−ヘキセニル等が挙げられる。
【００２８】
代表的な置換されたアルコキシ基としては、アミノメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、２−エトキシカルボニルエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、６−カルボキヘキシルオキシ等が挙げられる。
【００２９】
更に、置換されたアルキル、アルケニル、およびアルキニル基の例としては、限定される訳ではないが、ジメチルアミノメチル、カルボキシメチル、４−ジメチルアミノ−３−ブテン−１−イル、５−エチルメチルアミノ−３−ペンチン−１−イル、４−モルホリノブチル、４−テトラヒドロピリニジルブチル、３−イミダゾリジン−１−イルプロピル、４−テトラヒドロチアゾール−３−イル−ブチル、フェニルメチル、３−クロロフェニルメチル等が挙げられる。
【００３０】
用語゛アニオン゛は、塩化物、臭化物、トリフルオロアセタート、およびトリエチルアンモニウムのような陰性に荷電した対イオンを意味する。
【００３１】
本明細書で用いる用語゛アリール゛には、特に断らない限り、単環（例えば、フェニル）、多環（例えば、ビフェニル）、または一つ以上が芳香族である複数の縮合環（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチル、アントリル、またはフェナントリル）を有するヘテロ原子を持たない芳香族環系が含まれ、例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、トリフルオロメチル、低級アシルオキシ、アリール、ヘテロアリール、およびヒドロキシでモノ−、ジ−、またはトリ置換することができる。好ましいアリールは、フェニルであり、置換されていないか、またはハロ、１から３個のハロゲン原子で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび１から３個のハロゲン原子で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから成る群から選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されているかのいずれかであってもよい。本明細書で用いる用語゛アリールオキシ゛は、特に断らない限り、゛アリール゛が上記で定義された通りである゛アリール−Ｏ−゛を意味する。
【００３２】
本明細書で用いる用語゛ヘテロアリール゛には、特に断らない限り、その内の１から４個がＮ、ＳおよびＯから独立に選ばれたヘテロ原子であってもよい５または６個の環員を有する芳香族ヘテロ環が含まれ、この環は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから成る群から独立に選ばれる置換基で無置換、一置換または二置換されてもよく、これらのアルキルおよびアルコキシ基は、１から３個のハロゲン原子で任意に置換されてもよく、ここで、このハロゲン原子は、好ましくはフッ素原子である。このようなヘテロアリール基としては、限定される訳ではないが、例えば、チエニル、フラニル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、オキサチアジアゾリル、チアトリアゾリル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、フタルイミジル、ベンゾイミダゾリル、およびベンゾオキサゾリルが挙げられる。好ましいヘテロアリールは、ピリジンである。
【００３３】
本明細書で用いる用語゛ヘテロアリールオキシ゛は、特に断らない限り、ヘテロアリールが上記で定義された通りである゛ヘテロアリール−Ｏ゛を意味する。
【００３４】
本明細書で用いる用語゛離脱基゛は、それが結合している炭素から離れて離脱基とその炭素間の結合（Ｘ−Ｃ結合）に含まれる２個の電子をそれと共に運ぶことのできる任意の基（Ｘ）を指す。代表的離脱基としては、限定されるわけではないが、ハライド（例えば、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）、エステル類（例えば、酢酸エステル）、スルホン酸エステル類（例えば、メシラート、トシラート）、エーテル類（ＥｔＯ−、ＰｈＯ−）、スルフィド類（ＰｈＳ−、ＭｅＳ−）、スルホキシド類、およびスルホン類が挙げられる。
【００３５】
本明細書で用いる用語゛１個以上の置換基゛は、１個から、利用可能な結合部位の数に基づき可能な最大数の置換基に等しい数の置換基を指す。
【００３６】
本発明において用語゛ハロ゛または゛ハロゲン゛は、フッ素、臭素、塩素、および沃素を意味する。
【００３７】
用語゛癌゛としては、限定される訳ではないが、以下の癌：乳、卵巣、子宮頚部、前立腺、精巣、食道、胃、皮膚、肺、骨、結腸、膵臓、甲状腺、胆道、口腔前庭および咽頭（口部）、口唇、舌、口腔、咽頭、小腸、結腸−直腸、大腸、直腸、脳および中枢神経系の癌、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、ケラトアカントーマ、類表皮癌、大細胞癌、腺腫、腺癌、濾胞性癌、未分化癌、乳頭状癌、セミノーム、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌、腎臓癌、骨髄性疾患、リンパ性疾患、ホジキン病、ヘアリーセル白血病、および他の白血病が挙げられる。
【００３８】
本明細書で用いる用語゛治療する゛は、このような用語が当てはまる疾患もしくは症状を予防する、またはこのような症状もしくは疾患の一つ以上の症候を予防する、又はその進行を逆転、緩和、阻害することを指す。本明細書で用いる用語゛治療゛は、゛治療する゛が直ぐ上記で定義されているような治療する行為を指す。本明細書で用いる用語゛治療する゛は、いずれの適切な哺乳類にも応用することができる。このような哺乳類としては、限定される訳ではないが、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ウマ、ヒト等が挙げられる。
【００３９】
本明細書で用いる用語゛薬学的に許容することのできる塩、エステル、アミドおよびプロドラッグ゛は、健全な医学的判断の範囲内にある、不適切な毒性、刺激、アレルギー応答等無しに患者の組織と接触する用途に適した、合理的な利点／危険の比率と釣り合った、そして意図する用途に効果的である、本発明の化合物の塩、エステル、アミドおよびプロドラッグ、ならびに可能であれば本発明の化合物の双性イオン形態を指す。
【００４０】
用語゛塩゛は、本発明の化合物の相対的に無毒の無機および有機酸または塩基付加塩を指す。これらの塩は、本化合物の最終的単離および精製中にその場で、又はその遊離塩基もしくは遊離酸形態の精製化合物と適切な有機もしくは無機酸または塩基とを別々に反応させ、そしてこのように形成した塩を単離することにより調製することができる。本発明の式Ｉの化合物が塩基性化合物である限り、それらは、全て、種々の無機および有機酸と種々の異なる塩を形成することができる。このような塩は、動物への投与のために薬学的に許容されねばならないが、初めに、薬学的に許容されない塩として反応混合物から塩基化合物を単離し、次いで、アルカリ試薬で処理することにより遊離塩基化合物に単純に変換し、その後、遊離塩基を薬学的に許容することのできる酸付加塩に変換することが実際上しばしば望ましい。式Ｉの塩基性化合物の酸付加塩は、従来法で本遊離塩基形態と十分な量の所望の酸とを接触させて塩を得ることにより調製される。遊離塩基形態は、本塩形態と塩基とを接触させ、従来法で遊離塩基を単離することにより再生することができる。遊離塩基形態は、極性溶媒中での溶解度のような特定の物理的性質が幾分それらのそれぞれの塩形態と異なるが、その他の点では、これらの塩は、本発明の目的にとってそれらのそれぞれの遊離塩基と同等である。
【００４１】
このような酸付加塩は、無機酸から調製することができる。代表的塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、硼酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、燐酸塩、トシラート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチラート、メシラート、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリルスルホン酸塩、およびイセチオン酸塩等が挙げられる。
【００４２】
このような酸付加塩は、脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニルで置換されたアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸等のような有機酸から調製することもできる。代表的塩としては、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等が挙げられる。
【００４３】
薬学的に許容することのできる塩基付加塩は、金属またはアミン、例えばアルカリおよびアルカリ土類金属または有機アミンを用いて形成される。酸性化合物の塩基付加塩は、従来法で本遊離酸形態物と十分な量の所望の塩基とを接触させて塩を得ることにより調製される。遊離酸形態は、本塩形態物と酸とを接触させ、従来法で遊離酸を単離することにより再生することができる。遊離酸形態は、極性溶媒中での溶解度のような特定の物理的性質が幾分それらのそれぞれの塩形態と異なるが、その他の点では、これらの塩は、本発明の目的にとってそれらのそれぞれの遊離酸と同等である。
【００４４】
カチオンとして用いる金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等である。適切なアミンの例は、Ｎ，Ｎ´−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、およびプロカインである；例えば、上記のバージ(Berge)等参照。
【００４５】
薬学的に許容することのできる塩基付加塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等のようなアルカリおよびアルカリ土類金属に基づくカチオン、並びに限定されるわけではないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン、Ｎ，Ｎ´−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、およびプロカイン等を含む無毒のアンモニウム、四級アンモニウムおよびアミンカチオンを挙げることができる；例えば、上記バージ等参照。アルギニン塩(arginate)
のようなアミノ酸の塩、グルコン酸塩、ガラクツロン酸塩等もまた挙げることができる。（例えば、参照により本明細書に含めるものとするバージＳ．Ｍ．等, “製薬塩（Pharmaceutical
Salts）,” J. Pharm. Sci., 1977; 66:1-19参照）
【００４６】
本発明の化合物の薬学的に許容することのできる無毒のエステルの例としては、アルキル基が直鎖または分枝鎖であるＣ１−Ｃ６アルキルエステルが挙げられる。許容することのできるエステルとしては、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキルエステルおよび限定されるわけではないがベンジルのようなアリールアルキルエステルも挙げられる。Ｃ１−Ｃ４アルキルエステルが好ましい。本発明の化合物のエステルは、従来法“マーチの高等有機化学(March's Advanced Organic Chemistry), 第５版”, Ｍ．Ｂ．スミス＆Ｊ．マーチ(M.
B. Smith & J. March), ジョンウィリー＆サンズ(John Wiley & Sons), 2001により調製することができる。
【００４７】
本発明の化合物の薬学的に許容することのできる無毒のアミドの例としては、アンモニア、一級Ｃ１−Ｃ６アルキルアミンおよび二級Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミン（ここで、アルキル基は、直鎖または分枝鎖である）から誘導されるアミドが挙げられる。二級アミンの場合、アミンは、また、１個の窒素原子を有する５−または６−員のヘテロ環の形態であってもよい。アンモニア、Ｃ１−Ｃ３アルキル一級アミンおよびＣ１−Ｃ２ジアルキル二級アミンから誘導されるアミドが好ましい。本発明の化合物のアミドは、“マーチの高等有機化学, 第５版”, Ｍ．Ｂ．スミス＆Ｊ．マーチ, ジョンウィリー＆サンズ, 2001のような従来法により調製することができる。
【００４８】
用語゛プロドラッグ゛は、例えば、血中での加水分解により、インビボで素早く変換されて上記式の親化合物を得られる化合物を指す。徹底した考察は、Ｔ．ヒグチおよびＶ．ステラ(V. Stella), “新規な送達システムとしてのプロドラッグ(Pro-drugs as Novel Delivery
Systems),” Ａ．Ｃ．Ｓ．シンポジウムシリーズの１４巻、ならびに薬物設計における生体可逆的担体(Bioreversible Carriers
in Drug Design), エドワードＢ．ロッチェ(Edward B. Roche)編, アメリカン・ファーマシューティカル・アソシエーション・アンド・パーガモン・プレス(American
Pharmaceutical Association and Pergamon Press), 1987に提供されており、参照によりその両方を本明細書に含めるものとする。
【００４９】
本発明の好ましい化合物は、式ＩＡ：
【化６】
2006516561.tif 000005
［ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｔ、Ｑ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ｍおよびｎは、式Ｉに関して定義した通りである］を有するものである。
【００５０】
本発明の一つの好ましい態様において、Ｒ１およびＲ２は、各場合において独立に水素である。
【００５１】
本発明の更に好ましい態様において、Ｒ４は、アルキルである。
【００５２】
本発明の最も好ましい態様において、Ｒ６は、ハロゲンまたはＣＯＲ８である。
【００５３】
本発明の別の好ましい態様において、Ｗは、ＮＲ８Ｒ９である。
【００５４】
本発明の更に好ましい態様において、ＸおよびＹは、水素である。
【００５５】
本発明の好ましい態様において、Ｒ３は、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ８アルキルである。
【００５６】
本発明の好ましい態様には、限定される訳ではないが、下記に挙げる化合物が含まれる：
４−シクロペンチルアミノ−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
Ｎ４−シクロペンチル−５−ニトロ−Ｎ２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
４−シクロペンチルアミノ−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−カルボアルデヒド、
４−シクロペンチルアミノ−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル、
４−シクロペンチルアミノ−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル、
［４−シクロペンチルアミノ−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−メタノール、
１−［４−シクロペンチルアミノ−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−エタノン、
３−［４−シクロペンチルアミノ−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−ブテ−２−エン酸エチルエステル、
４−アミノ−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
５−ニトロ−Ｎ２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
４−アミノ−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−カルボアルデヒド、
４−アミノ−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル、
４−アミノ−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル、
［４−アミノ−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−メタノール、
１−［４−アミノ−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−エタノン、
３−［４−アミノ−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−ブテ−２−エン酸エチルエステル、
４−シクロペンチルアミノ−２−（５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
Ｎ２−［５−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−Ｎ４−シクロペンチル−５−ニトロ−ピリミジン−２，４−ジアミン、
４−シクロペンチルアミノ−２−（５−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−カルボアルデヒド、
４−シクロペンチルアミノ−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３´］ビピリジニル−６´−イルアミノ）−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル、
４−シクロペンチルアミノ−６−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル、
｛２−［５−ビス−メトキシメチル−アミノ）−ピリジン−２−イルアミノ］−４−シクロペンチルアミノ−ピリミジン−５−イル｝−メタノール、
１−［４−ベンジルアミノ−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−エタノン、
４−［４−シクロペンチルアミノ−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−ペンテ−３−エン−２−オン、
４−アミノ−２−（ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
５−ニトロ−Ｎ２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−２，４−ジアミン、
４−アミノ−２−（ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−カルボアルデヒド、
４−アミノ−２−（ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル、
５−ブロモ−Ｎ２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
［４−アミノ−２−（５−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−メタノール、
１−［４−アミノ−２−（５−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−エタノン、
［６−（５−アセチル−４−アミノ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イルオキシ］−酢酸、
４−シクロペンチルアミノ−２−（４−ヒドロキシメチル−５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
Ｎ２−［５−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−クロロ−ピリジン−２−イル］−Ｎ４−シクロペンチル−５−ニトロ−ピリミジン−２，４−ジアミン、
２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−４−シクロペンチルアミノ−ピリミジン−５−カルボアルデヒド、
４−シクロペンチルアミノ−２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル、
４−シクロペンチルアミノ−２−（４，６−ジクロロ−５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−６−メチル−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル、
２−（２−｛５−［ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−ピリジン−２−イルアミノ｝−４−シクロペンチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−２−メチル−プロパン−１−オール、
１−［４−フェニルアミノ−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−エタノン、
４−［４−（３−ヒドロキシ−シクロペンチルアミノ−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−ペンテ−３−エン−２−オン、
４−［５−シアノ−２−（ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−シクロヘキサンカルボン酸、
２−（４−アミノ−５−ニトロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−イソニコチン酸、
４−アミノ−６−メチル−２−（ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−カルボアルデヒド、
５−ヨード−Ｎ２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ−［５−ブロモ−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−アクリルアミド、
Ｎ２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−５−プロピ−１−イニル−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−Ｎ２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
［６−（４−アミノ−５−プロペニル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イルオキシ］−酢酸、
５−ブロモ−Ｎ４−シクロペンチル−Ｎ２−（５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ２−［５−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−クロロ−ピリジン−２−イル］−５−ブロモ−Ｎ４−シクロペンチル−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−ブロモ−Ｎ４−シクロペンチル−Ｎ２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−ブロモ−Ｎ４−シクロペンチル−Ｎ２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−ブロモ−Ｎ４−シクロペンチル−Ｎ２−（４，６−ジクロロ−５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−６−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ２−｛５−［ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−５−ブロモ−Ｎ４−シクロペンチル−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−ブロモ−Ｎ４−フェニル−Ｎ２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
３−［５−ブロモ−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−シクロペンタノール、
Ｎ４−シクロペンチル−５−ヨード−Ｎ２−（５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ２−［５−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−クロロ−ピリジン−２−イル］−Ｎ４−シクロペンチル−５−ヨード−ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−シクロペンチル−５−ヨード−Ｎ２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−シクロペンチル−５−ヨード−Ｎ２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
４−［６−（５−ブロモ−４−シクロペンチルアミノ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−［６−（４−シクロペンチルアミノ−５−ホルミル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−［６−（５−アセチル−４−シクロペンチルアミノ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
２−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−４−シクロペンチルアミノ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル、
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ´−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４，６−ジアミン、
Ｎ−イソプロピル−Ｎ´−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４，６−ジアミン、
４−［６−（６−シクロペンチルアミノ−ピリミジン−４−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−［５−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−イル］−Ｎ´−シクロペンチル−ピリミジン−４，６−ジアミン、
４−｛６−［４−シクロペンチルアミノ−５−（１−メチル−３−オキソ−ブテ−１−エニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ´−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン、
１−［４−シクロペンチルアミノ−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−エタノン、
５−ブロモ−Ｎ４−シクロペンチル−Ｎ２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−ピリジン−２，４−ジアミン、
４−シクロペンチルアミノ−６−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ニコチノニトリル、
Ｎ４−シクロペンチル−５−ニトロ−Ｎ２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−ピリジン−２，４−ジアミン、
４−シクロペンチルアミノ−６−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−カルボアルデヒド、
４−シクロペンチルアミノ−６−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ニコチン酸エチルエステル、
４−シクロペンチルアミノ−６−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ニコチン酸メチルエステル、
［４−シクロペンチルアミノ−６−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノール、
１−［４−シクロペンチルアミノ−６−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−エタノン、
３−［４−シクロペンチルアミノ−６−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ブテ−２−エン酸エチルエステル、
（５−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミン、
（８−シクロペンチル−７−メトキシ−キナゾリン−２−イル）−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミン、
（８−シクロペンチル−７−メトキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミン、
６−アセチル−８−シクロペンチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−プテリジン−７−オン、
３−アセチル−１−シクロペンチル−７−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−オン、
１−シクロペンチル−３−エチル−４−メチル−７−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン、
１−シクロペンチル−３−エチル−４−メチル−７−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
３−アセチル−１−シクロペンチル−４−メチル−７−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン、
（９−イソプロピル−６−メチル−９Ｈ−プリン−２−イル）−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミン、
２−［９−イソプロピル−６−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−エタノール、
Ｎ２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−９−シクロペンチル−Ｎ６−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン、
２−［９−イソプロピル−６−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−３−メチル−ブタン−１−オール、
（１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミン、
２−［１−イソプロピル−４−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ］−エタノール、
Ｎ６−（４−アミノ−シクロヘキシル）−１−シクロペンチル−Ｎ４−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン、
２−［１−イソプロピル−４−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ］−３−メチル−ブタン−１−オール、
５−シクロペンチル−７−（１−ヒドロキシ−エチル）−８−メチル−３−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−５Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］ピリダジン−６−オン、
５−シクロペンチル−８−メチル−３−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−５Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］ピリダジン−６−オン、
７−ベンジル−５−シクロペンチル−３−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−５Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］ピリダジン−６−オン、
［５−（１，１−ジオキソ−１１６−チオモルホリン−４−イル）−ピリジン−２−イル］−（４−イソプロピル−３−メトキシ−２−メチル−［１，７］ナフチリジン−６−イル）−アミン、
（２−エチル−４−イソプロピル−３−メトキシ−［１，７］ナフチリジン−６−イル）−ピリジン−２−イル−アミン、
（２，４−ジイソプロピル−３−メトキシ−［１，７］ナフチリジン−６−イル）−（５−イソプロペニル−ピリジン−２−イル）−アミン、
［４−（２−エチルアミノ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−２−イル］−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミン、
［４−（５−エチル−２−メチルアミノ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−２−イル］−（５−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル）−アミン、
［５−メトキシ−４−（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−２−イル］−（５−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル）−アミン、および
５−フルオロ−Ｎ４−イソプロピル−Ｎ２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン。
【００５７】
本発明は、ヒトを含む哺乳類にそのような疾患または症状を治療するのに効果的である量の式Ｉの化合物または薬学的に許容することのできるその塩を投与することを含む、この哺乳類における癌、アテローム動脈硬化症と関係した血管平滑筋増殖、術後血管狭窄、再狭窄、および子宮内膜症のような細胞増殖疾患；ヘルペスのようなＤＮＡウィルスおよびＨＩＶのようなＲＮＡウィルスのようなウィルス感染症、ならびに真菌感染症を含む感染症；乾癬、慢性関節リウマチのような炎症、狼瘡、１型糖尿病、糖尿病性腎症、多発性硬化症、および糸球体腎炎のような自己免疫疾患、宿主対移植片疾患を含む臓器移植拒絶反応から成る群から選ばれる疾患または症状を治療する方法を提供する。
【００５８】
本発明は、更に、癌のような異常な細胞増殖を治療するのに有用である式Ｉの化合物を提供する。本発明は、そのような治療を必要とする対象者に治療上効果的な量の式Ｉの化合物または薬学的に許容することのできるその塩を投与することを含む、乳、卵巣、子宮頚部、前立腺、精巣、食道、胃、皮膚、肺、骨、結腸、膵臓、甲状腺、胆道、口腔前庭および咽頭（口部）、口唇、舌、口腔、咽頭、小腸、結腸−直腸、大腸、直腸、脳および中枢神経系の癌、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、ケラトアカントーマ、類表皮癌、大細胞癌、腺癌、腺癌、腺腫、腺癌、濾胞性癌、未分化癌、乳頭状癌、セミノーム、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌、腎臓癌、骨髄性疾患、リンパ性疾患、ホジキン病、ならびにヘアリーセル白血病から成る群から選ばれる癌のような異常な細胞増殖疾患を治療する方法を提供する。
【００５９】
本発明の更なる態様は、血管平滑筋細胞増殖により引き起こされた疾患に罹患している対象者を治療する方法である。本発明の範囲内にある化合物は、血管平滑筋細胞増殖および遊走を効果的に阻害する。本方法は、治療を必要とする対象者に血管平滑筋増殖、および／または移動を阻害するのに十分な量の式Ｉの化合物または薬学的に許容することのできるその塩を投与することを含む。
【００６０】
本発明は、更に、治療を必要とするその対象者に症状を治療するのに十分な量の式Ｉの化合物または薬学的に許容することのできるその塩を投与することを含む、痛風に罹患している患者を治療する方法を提供する。
【００６１】
本発明は、更に、治療を必要とするその対象者に症状を治療するのに十分な量の式Ｉの化合物または薬学的に許容することのできるその塩を投与することを含む、多嚢胞腎疾患のような腎疾患に罹患している対象者を治療する方法を提供する。
【００６２】
Ｃｄｋｓおよび他のキナーゼに対するそれらの阻害活性故に、本発明の化合物は、インビトロおよびインビボの両方におけるそれらのキナーゼの作用のメカニズムを研究する有用な調査手段でもある。
【００６３】
上記で確認された治療方法は、好ましくは、治療を必要とする対象者に治療上効果的な量の式Ｉの化合物を投与することにより行う。本発明の化合物は、サイクリン依存性キナーゼ４（Ｃｄｋ４）の効力ある阻害剤である置換２−アミノピリジン類である。本化合物は、容易に合成され、経口および非経口を含む種々の経路により投与することができ、ほとんど又は全く毒性がない。本発明の化合物は、式Ｉの化合物のクラスの構成員である。
【００６４】
本発明は、治療上効果的な量の式Ｉの化合物または薬学的に許容することのできるその塩および、そのための薬学的に許容することのできる担体、希釈剤または医薬品添加物を含む医薬組成物を提供する。
【００６５】
本発明の化合物の多くは、サイクリン依存性キナーゼＣｋｄ４の選択的阻害剤である、即ち、それらは、チロシンキナーゼおよびＣｄｋ２のような他のサイクリン依存性キナーゼを含む他のセリン−トレオニンキナーゼを阻害するよりも強力にＣｄｋ４を阻害する。Ｃｄｋ４阻害に対するそれらの選択性にも関わらず、本発明の化合物は、それらがＣｄｋ４を阻害する濃度よりも高い濃度においてではあるが、他のキナーゼを阻害するかもしれない。しかしながら、Ｃｄｋ６が、Ｃｄｋ４と構造的に類似しており類似の機能を果たしていることから、本発明の化合物は、Ｃｄｋ４の阻害に必要な濃度と同様の濃度でＣｄｋ６をも阻害するかもしれない。
【００６６】
本発明の好ましい態様は、Ｃｄｋ２を阻害するよりも約１０倍以上強力にＣｄｋ４を阻害する式Ｉの化合物である。
【００６７】
本発明の好ましい態様は、Ｃｄｋ２よりもＣｄｋ４を選択的に阻害する量の式Ｉの好ましい化合物の投与を含む、Ｃｄｋ２を阻害するのに必要とする用量よりも少ない用量でＣｄｋ４を阻害する方法を提供する。
【００６８】
本発明の式Ｉの化合物は、有用な薬学的および医学的性質を有する。本発明の式Ｉの化合物の多くは、顕著な選択的Ｃｄｋ４阻害活性を示し、従って、Ｃｄｋ４キナーゼが異常に上昇する、または活性化する、または正常な量および活性で存在するがＣｄｋｓの阻害が細胞増殖疾患を治療するのに望ましい種々の臨床症状の治療に価値がある。このような疾患としては、限定される訳ではないが、下記のパラグラフで列挙したものが挙げられる。
【００６９】
本発明の化合物は、癌（例えば、白血病ならびに肺、乳、前立腺、結腸および皮膚の癌例えば黒色腫）ならびに限定される訳ではないが乾癬、ＨＳＶ、ＨＩＶ、再狭窄およびアテローム動脈硬化症を含む他の増殖性疾患を治療するのに有用である。本発明の化合物を用いて癌を治療するために、このような治療を必要とする患者、例えば癌または他の増殖性疾患を有する患者は、治療上効果的な量の本発明の１種以上の化合物を含む薬学的に許容することのできる組成物を投与される。
【００７０】
本発明の化合物の調製の具体的説明を、スキーム１から７に示す。
【００７１】
合成
本発明の化合物は、スキーム１−６のいずれかにより調製することができる。スキーム１、４および５のための代表的溶媒は、ベンゼン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、トルエン、ピリジン、キシレン類、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、グリム、ジグリム、エトキシエタノール、ブタノール、イソプロパノール等から成る群から選ばれる。最も好ましくは、溶媒は、トルエン、キシレン、アセトニトリル、およびジメチルスルホキシドから成る群から選ばれる。
【００７２】
スキーム１において、成分ＩＩＩおよびＩＶの反応は、通常、適切な溶媒、好ましくはＤＭＳＯ、トルエンまたはピリジン中でのそれらの混合及びこの混合物を約８０℃から約１４０℃の温度に加熱することが必要である。次の脱保護工程は、置換基Ｒ１の性質に依存して必要とされるかもしれない。スキーム１に従って式Ｉの化合物を調製するために、好ましくはハロゲン、硫化アリールもしくはアルキル、アリールもしくはアルキルスルホキシド、アリールもしくはアルキルスルホン、またはスルホン酸アリールもしくはアルキルエステルから成る群から選ばれる離脱基（Ｇ）を有する化合物Ａ１を、適切な溶媒、好ましくはＤＭＳＯ、トルエン、ＴＨＦ、またはＣＨ３ＣＮ中でアミノピリジン誘導体と合せ、そして加熱還流する。過剰のアミノピリジンを用いることが、通常、好ましい。所望の生成物は、クロマトグラフィーにより、または反応混合物からの析出により単離することができる。
【化７】
2006516561.tif 000006
【化８】
2006516561.tif 000007
【００７３】
スキーム２に示される代替経路を用いてＲ１がＨである式Ｉの化合物を製造することができる。Ａ１−沃化物のその相当するグリニャール試薬への変換に続くクノッチェル(Knochel) (J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 9390-9391) により述べられた方法によるニトロピリジン誘導体へのカップリングは、示す通りの所望の生成物を提供する。このように、ハロゲン化アリールを、約−７８から０℃の温度でおよそ３０分間ＴＨＦ中のおよそ１当量のグリニャール試薬で処理する。その結果できたアリールグリニャールに２分の１から３分の１当量のニトロアレーン化合物を同じ温度で加え、反応混合物をこの温度で２から５時間維持する。反応混合物を、次いで、エタノール（過剰）、水素化硼素ナトリウム（ニトロアレーンに関して１当量）および塩化第二鉄（ニトロアレーンに関して２当量）で処理する。その結果できた混合物を、反応が完了するまで（およそ２から５時間）室温に温める。
【００７４】
ある場合には、スキーム３に示すようなピリミジン環を形成するのに適切な相手とのピリジングアニジンの縮合により式Ｉの化合物を調製することが可能である。この場合、グアニジンおよび対応するケトンを乾燥ジメチルホルムアミド中の３−５当量の炭酸カリウムと合せ、およそ１時間約１５０℃に加熱する。
【化９】
2006516561.tif 000008
【００７５】
スキーム１に具体的に説明された方法の特定の例を、下記のＲ１がＨである式Ｉの化合物の合成用スキーム４および５に示す。
【化１０】
2006516561.tif 000009
【化１１】
2006516561.tif 000010
【００７６】
スキーム６は、スキーム３に描かれた一般的方法による式Ｉの化合物の合成の一例を具体的に説明する。
【化１２】
2006516561.tif 000011
【００７７】
式Ｉの化合物の合成の別の例を、下記に示すスキーム７で説明する。この方法において、ホルムアミドは、塩基、最も好ましくは強有機塩基の存在下で脱プロトン化され、室温で離脱基を置換する。
【化１３】
2006516561.tif 000012
【００７８】
本発明の化合物は、経皮および経直腸投与を含む種々の経口および非経口剤形に処方し、投与することができる。以下の剤形は、式Ｉの化合物または式Ｉの化合物の相当する薬学的に許容することのできる塩もしくは溶媒和物のいずれかを有効成分として含むことができることは、当業者等に認められるであろう。
【００７９】
本発明は、薬学的に許容することのできるそのための担体、希釈剤、または医薬品添加物と共に治療上効果的な量の式Ｉの化合物を含む医薬処方物も含む。本発明の化合物を有する医薬組成物の調製には、薬学的に許容することのできる担体は、固体または液体のいずれであってもよい。固形製剤としては、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および調剤可能な粒剤が挙げられる。固形担体は、希釈剤、着香剤,結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤またはカプセル化物質としても機能することができる１種以上の物質であってもよい。
【００８０】
散剤において、担体は、細かく分割された有効成分と混合しているタルクまたはデンプンのような細かく分割された固形物である。錠剤において、有効成分は、必要な結合特性を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状および大きさに圧縮される。
【００８１】
本発明の処方物は、好ましくは約５％から約７０％以上の活性化合物を含有する。適切な担体としては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ろう、ココアバター等が挙げられる。経口用途に好ましい形態は、他の担体を含有する又は含有しない有効成分が、担体により取り囲まれている、従ってそれと連携しているカプセルを提供するように、担体としてのカプセル化物質と活性化合物の処方物を包含するカプセル剤である。同様に、カシェ剤およびトローチ剤が、含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤およびトローチ剤は、経口投与に適した固形剤形として用いることができる。
【００８２】
坐剤を調製するには、低融点ろう例えば脂肪酸グリセリドの混合物またはココアバターを、初めに溶かし、そして有効成分を、例えば攪拌によりその中に均一に分散させる。溶解した均一な混合物を、次いで、都合のよい大きさの鋳型に注ぎいれ、冷まし、それにより固化させる。
【００８３】
液体形態の製剤としては、水または水／プロピレングリコール液剤のような液剤、懸濁剤、および乳剤が挙げられる。非経口注射には、液体製剤は、水性ポリエチレングリコール溶液、等張生理食塩水、５％水性グルコース等の溶液に処方することができる。経口用途に適した水性液剤は、有効成分を水に溶解し、所望に応じて適切な着色剤、着香剤、安定化剤および粘稠化剤を加えることにより調製することができる。経口用途に適した水性懸濁剤は、水中に細かく分割した有効成分を分散し、天然もしくは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、または他の周知の懸濁化剤のような粘稠な物質と混合することにより製造することができる。
【００８４】
やはり含まれるのは、使用直前に経口投与用の液体形態の製剤に変えることを意図した固体形態の製剤である。このような液体形態としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。これらの製剤は、有効成分に加え、着色剤、着香剤、安定化剤、緩衝剤、人工および天然の甘味剤、分散化剤、粘稠化剤、可溶化剤等を含有することができる。ろう、ポリマー、微粒子等を用いて、徐放剤形を調製することができる。また、浸透圧ポンプを用いて長期間にわたり均一に活性化合物を供給することもできる。
【００８５】
本発明の医薬製剤は、好ましくは、単位剤形である。このような形態において、製剤は、適切な量の有効成分を含有する単位量に細分される。単位剤形は、バイアルまたはアンプルに詰められた錠剤、カプセル剤、および散剤のような別々の量の製剤がパッケージに入っているパッケージ製剤であってもよい。また、単位剤形は、カプセル剤,錠剤、カシェ剤、もしくはトローチ剤それ自体であってもよいし、またはパッケージ形態の適切な数のこれらのいずれかであってもよい。
【００８６】
式Ｉの化合物の治療上効果的な量は、１日当たりおよそ０．０１ｍｇ／ｋｇからおよそ１００ｍｇ／ｋｇ体重まで変わる。成人の代表的用量は、１日当たりおよそ０．１ｍｇからおよそ３０００ｍｇである。単位量製剤中の有効成分の量は、特定の投与および有効成分の効力により約０．１ｍｇから約５００ｍｇ、好ましくは約０．６ｍｇから１００ｍｇで変える又は調整することができる。組成物は、所望であれば、他の併用できる治療薬も含有することができる。式Ｉの化合物を用いた治療を必要とする対象者は、２４時間にわたり１回または複数回量のいずれかで、１日当たり約０．６から約５００ｍｇの量を投与される。このような治療は、必要な限り連続する間隔で繰り返すことができる。
【００８７】
本発明は、癌、アテローム動脈硬化症と関係した血管平滑筋増殖、術後血管狭窄、再狭窄、および子宮内膜症のような細胞増殖疾患；ヘルペスのようなＤＮＡウィルスおよびＨＩＶのようなＲＮＡウィルスのようなウィルスの感染症、ならびに真菌感染症を含む感染症；自己免疫疾患、例えば、乾癬、慢性関節リウマチのような炎症、狼瘡、１型糖尿病、糖尿病性腎症、多発性硬化症、および糸球体腎炎、宿主対移植片疾患を含む臓器移植拒絶反応から成る群から選ばれる疾患または症状を治療するための医薬組成物を提供する。
【００８８】
下記に示した実施例は、本発明の特定の態様を具体的に説明することを意図しており、明細書または特許請求の範囲の範囲を如何ようにも制限するものではない。
【００８９】
当業者等は、以下の実施例により示すように、出発物質を変えることができること、および更なる工程を用いて本発明により包含される化合物を得ることができることを認めるであろう。以下の実施例は、具体的説明目的だけのためにあり、いかようにも本発明を制限することを意図してもいないし、またそのように解釈すべきでもない。当業者等は、本発明の精神または範囲を侵害することなく変形および改変を行うことができることを理解するであろう。
【実施例】
【００９０】
実施例１
４−シクロペンチルアミノ−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル塩酸塩の調製
【化１４】
2006516561.tif 000013
４−シクロペンチルアミノ−２−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（０．２ｇ、０．６７ミリモル）および４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７５ｇ、２．７ミリモル）を、トルエン（４ｍＬ）中で合せ、窒素下で５時間１１０℃に加熱した。無水コハク酸を加え（０．２７ｇ）、一度混合物が固まったならば加熱浴を取り除いた。混合物を冷まし、次いで、ジクロロメタンで希釈し、濾過して２−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−４−シクロペンチルアミノ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルを白色固形物として得た。この固形物をジクロロメタン（５ｍＬ）に懸濁し、エーテル（５ｍＬ）中の２ＭのＨＣｌで４時間処理した。溶媒を蒸発させて４−シクロペンチルアミノ−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル塩酸塩を黄色固形物として得た。融点１８０℃。ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋＋１理論値４１２．２４；測定値４１２．２。
【００９１】
実施例２
４−［６−（５−ブロモ−４−シクロペンチルアミノ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【化１５】
2006516561.tif 000014
ブタノール（１．７ｍＬ）中の２−クロロ−４−シクロペンチルアミノ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（〜２ミリモル）に、４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７ｇ）を加えた。この混合物を、１００℃に加熱した。２時間後、キシレン類（２ｍＬ）を加え、温度を１４０℃に上げた。加熱を一晩継続した。次いで、混合物を冷まし、酢酸エチルで希釈した。有機溶液を、１ＭのＮａＯＨ（水性）、飽和塩化アンモニウム溶液、次いで食塩水で２回洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を蒸発させ、残渣を、ヘキサン類中の３５−４５％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して４−［６−（５−ブロモ−４−シクロペンチルアミノ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋＋１理論値５１９．１８；測定値５２０．０。
【００９２】
実施例３
４−（６−ホルミルアミノ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【化１６】
2006516561.tif 000015
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７８ｍｇ、１ミリモル）およびベンゾトリアゾール−１−カルボキサルデヒド（１４７ｍｇ、１ミリモル（カツリツキー，Ａ．Ｒ．(Katritzky, A. R.); チャング，Ｈ．Ｘ．(Chang, H. X.); ヤング，Ｂ(Yang, B),
Synthesis. 1995, 503-505) の溶液を、窒素下で一晩加熱還流した。溶液を濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解した。溶液を１ＮのＮａＯＨ（２Ｘ）次いで水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。固形物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して０．２７９ｇ（９１．２％）の生成物を融点１７８−１８０℃の白色固形物として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｃ１５Ｈ２２Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋１）から算定した理論値３０７．２；測定値３０７．２。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋Ｄ２Ｏ）（回転異性体の混合物）δ１．４６（ｓ，９Ｈ），３．０８（ｍ，４Ｈ），３．５７（ｍ，４Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．３Ｈ），７．２４（ｄｄ，ＣＨＣｌ３によりぼんやりした，０．３Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３．１Ｈｚ；０．７Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，０．７Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，０．３Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，０．５Ｈｚ；０．７Ｈ），８．３９（ｓ，０．７Ｈ），９．０９（ｓ，０．３Ｈ）．
【００９３】
実施例４
４−［６−（５−アセチル−４−アミノ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【化１７】
2006516561.tif 000016
０℃のＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−（６−ホルミルアミノ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２７ｍｇ、０．４１ミリモル）の溶液に、ＴＨＦ中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ、０．４１ｍＬ、０．４１ミリモル）の溶液を加えた。この冷却溶液に、１−（４−アミノ−２−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−イル）−エタノン（７５ｍｇ、０．３８ミリモル）（ＷＯ０１／０５５１４７）を加えた。懸濁液を室温で一晩攪拌し、次いで、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で処理し、更に３０分間攪拌した。懸濁液を水に注ぎ入れ、層を分離した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して固形物を得た。ＣＨ３ＣＮと共に粉砕することにより、２６ｍｇ（１７％）の生成物を茶−黄色固形物として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｃ２０Ｈ２７Ｎ７Ｏ３（Ｍ＋１）から算定した理論値４１４．２；測定値４１４．２。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ１．３６（ｓ，９Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｍ，４Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ）．
【００９４】
実施例５
４−［６−（５−シクロペンチルアミノ−５−ニトロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【化１８】
2006516561.tif 000017
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−シクロペンチル−アミン（０．９１ｇ、３．７５ミリモル）（ＷＯ０１／０１９８２５）および４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．３０ｇ、８．２５ミリモル）の溶液を、室温で一晩攪拌した。溶液を、ＮａＨＣＯ３の冷たい飽和水溶液に注ぎ入れ、懸濁液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣にＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）を加え、懸濁液を２時間加熱還流した。懸濁液を冷却し、濾過して固形物を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、０．８０５ｇ（４４．３％）の生成物を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｃ２３Ｈ３２Ｎ８Ｏ４（Ｍ＋１）から算定した理論値４８５．３；測定値４８５．１。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４７（ｓ，９Ｈ），１．６−１．８（ｍ，６Ｈ），２．１（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【００９５】
実施例６
４−［６−（５−アミノ−４−シクロペンチルアミノ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【化１９】
2006516561.tif 000018
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−［６−シクロペンチルアミノ−５−ニトロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９０ｍｇ、０．２ミリモル）およびＲａＮｉ（１００ｍｇ）の懸濁液を、５０ｐｓｉの初期圧の水素雰囲気下、室温で１９時間振とうした。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮して０．０８ｇ（１００％）の生成物を灰色固形物として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｃ２３Ｈ３４Ｎ８Ｏ２（Ｍ＋１）から算定した理論値４５５．３；測定値４５５．２。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４２（ｓ，９Ｈ），１．３−１．７（ｍ，６Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ），３．０（ｓ，４Ｈ），３．５（ｍ，４Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｂｒｍ，１Ｈ）．
【００９６】
実施例７
４−［６−（８−シクロペンチル−６−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【化２０】
2006516561.tif 000019
ＥｔＯＨ（８ｍＬ）中の４−［６−（５−アミノ−４−シクロペンチルアミノ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９１ｍｇ、０．６４ミリモル）および２−オキソ−プロピオン酸メチルエステル（９６μＬ、０．９６ミリモル）に、酢酸（４滴）を加え、溶液を１時間加熱還流した。その結果できた固形物を濾過により集め、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して生成物（１８５ｍｇ、５６．７％）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｃ２６Ｈ３４Ｎ８Ｏ３（Ｍ＋１）から算定した理論値５０７．３；測定値５０７．１  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４８（ｓ，９Ｈ），１．７（ｍ，２Ｈ），１．９（ｍ，２Ｈ），２．１（ｍ，２Ｈ），２．３（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），５．７６（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ）．
【００９７】
実施例８
８−シクロペンチル−６−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−プテリジン−７−オンの調製
【化２１】
2006516561.tif 000020
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の４−［６−（８−シクロペンチル−６−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３０ｍｇ、０．４５２ミリモル）の溶液に、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加え、溶液に栓をし、室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて２回共蒸発させた。残渣を、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、溶液を希水酸化アンモニウムで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して生成物を黄色固形物（１７２ｍｇ、９３．５％）融点２２１−２２３℃として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｃ２１Ｈ２６Ｎ８Ｏ１（Ｍ＋１）から算定した理論値４０７．２；測定値４０７．１。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６（ｍ，２Ｈ），１．８（ｍ，２Ｈ），１．９（ｍ，２Ｈ），２．２（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｍ，４Ｈ），５．６５（ｐ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），９．９８（ｓ，１Ｈ）．
【００９８】
実施例９
４−［６−（８−シクロペンチル−６−エチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【化２２】
2006516561.tif 000021
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の４−［６−（５−アミノ−４−シクロペンチルアミノ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４３０ｍｇ、０．８４６ミリモル）および２−オキソ−酪酸メチルエステル（１４７ｍｇ、１．２７ミリモル）に、酢酸（４滴）を加え、溶液を１時間加熱還流した。冷却溶液を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液に注ぎ入れ、懸濁液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して生成物（２０１ｍｇ、４５．７％）を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｃ２７Ｈ３６Ｎ８Ｏ３（Ｍ＋１）から算定した理論値５２１．３；測定値５２１．２。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．７（ｍ，２Ｈ），１．９（ｍ，２Ｈ），２．１（ｍ，２Ｈ），２．３（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），５．７６（ｐ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ）．
【００９９】
実施例１０
８−シクロペンチル−６−エチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−プテリジン−７−オンの調製
【化２３】
2006516561.tif 000022
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の４−［６−（８−シクロペンチル−６−エチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−プテリジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．４０ミリモル）の溶液に、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加えた。フラスコに栓をし、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて２回共蒸発させた。残渣を、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、溶液を希水酸化アンモニウムで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して生成物を黄色固形物（１３４ｍｇ、８３．８％）融点２０３−２０８℃（分解）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｃ２２Ｈ２８Ｎ８Ｏ１（Ｍ＋１）から算定した理論値４２１．２；測定値４２１．１。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．７（ｍ，２Ｈ），１．９（ｍ，２Ｈ），２．１（ｍ，２Ｈ），２．３（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｍ，４Ｈ），３．１５（ｍ，４Ｈ），５．７５（ｐ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２（ｍ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ）．
【０１００】
実施例１１
４−［６−（８−シクロペンチル−７−メトキシ−５，６−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【化２４】
2006516561.tif 000023
２−シクロペンチル−６−ヒドロキシメチレン−３−メトキシ−シクロヘキセ−２−エノン（３０９ｍｇ、１．３９ミリモル）および４−（６−グアニジノ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４３２ｍｇ、１．３５ミリモル）を、窒素下で無水ＤＭＦ（７．５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（５６２ｍｇ、４．０７ミリモル）と合せ、４５分間１５０℃に加熱した。冷ました後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）に分配した。有機相を、水、次いで食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥剤の除去および溶媒の蒸発後、残渣をヘキサン類中の５０−１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて４−［６−（８−シクロペンチル−７−メトキシ−５，６−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを褐色固形物（１２７ｍｇ、２０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋＋１理論値５０７．３；測定値５０７。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．５７−３．６３（ｍ，４Ｈ），３．４２−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．０１−３．１０（ｍ，４Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５８−２．０３（ｍ，８Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．
【０１０１】
実施例１２
４−［６−（８−シクロペンチル−７−メトキシ−キナゾリン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【化２５】
2006516561.tif 000024
ニトロベンゼン（２ｍＬ）中の４−［６−（８−シクロペンチル−７−メトキシ−５，６−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８９ｍｇ、０．１８ミリモル）およびＰｄ／Ｃ（９７ｍｇ）を、１８時間１５０℃に加熱し、次いで、冷ました。混合物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン類中の１０％酢酸エチルで溶出してニトロベンゼンを除去し、次いで、ヘキサン類中の６０−１００％酢酸エチルで溶出して４−［６−（８−シクロペンチル−７−メトキシ−キナゾリン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを淡褐色固形物（５１ｍｇ、２４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）理論値５０５．２８；測定値５０５。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２４−４．３９（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．５８−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．０７−３．１５（ｍ，４Ｈ），２．１２−２．２９（ｍ，２Ｈ），１．７０−２．０３（ｍ，６Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）．
【０１０２】
実施例１３
（８−シクロペンチル−７−メトキシ−キナゾリン−２−イル）−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミンの調製
【化２６】
2006516561.tif 000025
４−［６−（８−シクロペンチル−７−メトキシ−キナゾリン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５ｍｇ、５０μモル）を０℃でジクロロメタン（２ｍＬ）に懸濁し、窒素下で攪拌しながらトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。０℃で１時間後、混合物を、１．５時間室温に温めた。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、次いで、１ＭのＮａＯＨ、水、次いで食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、次いで蒸発させた。残渣を、１：１：９８のＭｅＯＨ：Ｅｔ３Ｎ：ＣＨＣｌ３、次いで５：１：９４のＭｅＯＨ：Ｅｔ３Ｎ：ＣＨＣｌ３で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して（８−シクロペンチル−７−メトキシ−キナゾリン−２−イル）−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−アミンを暗黄色固形物として得た。融点＞２００℃。ＭＳ（ＥＳＩ）理論値４０５．２８；測定値４０５。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５２（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．３１（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．１８（ｍ，４Ｈ），２．９２−３．０２（ｍ，４Ｈ），２．０７−２．２３（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．８２（ｍ，４Ｈ）．
【０１０３】
実施例１４
本発明の式１のためのトリアジン誘導体の調製を、下記スキーム８および実施例１４Ａ−Ｈに示す。通常、本発明に有用なトリアジン誘導体は、塩化シアヌルからトリアジン誘導体を調製し、トリアジン誘導体を有機溶媒中に分配し、本発明の２−アミノピリジン芯にそれを連結する前にトリアジン誘導体を更に精製および濃縮することにより調製する。本発明のトリアジン化合物は、下記に説明する方法、上記のスキーム１−７のいずれかの方法、および当業界で公知の他の方法により、アミノピリジン芯に連結することができる。
【化２７】
2006516561.tif 000026
【０１０４】
実施例１４Ａ
反応工程Ａによるシクロペンチル−（４，６−ジクロロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−アミン（Ａ’）の調製
−１２℃のＴＨＦ中の塩化シアヌル（１．９６ｇ、１０．６ミリモル）の攪拌溶液に、ヒュニグ(Hunig)塩基（２．８ｍＬ、１６ミリモル）に続いてシクロペンチルアミン（０．９ｇ、１０．６ミリモル）を１０分にわたって加えた。反応物を、−１０℃で１時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで分配した。有機相を、水で２回および食塩水で１回洗浄した。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して黄色油状物質を得、９：１ヘキサン類／酢酸エチルのシリカカラムクロマトグラフィーを通じて精製し、シクロペンチル−（４，６−ジクロロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−アミンを暗黄色油状物質（２．３４ｇ、９６％）として得た。
【０１０５】
実施例１４Ｂ
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ´，Ｎ´´−ビス−（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン（スキーム８の化合物Ｂ）の調製
５ｍＬのアセトニトリル中の上記実施例１４Ａとして調製したシクロペンチル−（４，６−ジクロロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−アミン（０．６０ｇ、２．５７ミリモル）の攪拌溶液に、４−（５−アミノ−ピリジン−２−イルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７２ｇ、２．６ミリモル）およびトリエチルアミン（０．３６ｍＬ、２．６ミリモル）を加えた。混合物を常温（ambient temperature)で攪拌した。２０分後、固形物が生じた。固形物を濾去し、アセトニトリルで数回洗浄した。固形物を６０℃の減圧乾燥器内で１．５時間乾燥した。７：１ジクロロメタン／アセトンのシリカカラムクロマトグラフィーを通じて精製を成し遂げた。所望の画分を集め、減圧下で濃縮してＮ−シクロペンチル−Ｎ´，Ｎ´´−ビス−（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン（化合物Ｂ）を褐色泡状／固形物（０．２３４ｇ、１９％）として得た。Ｍｓ５１７．３；融点＞２９０。
【０１０６】
実施例１４Ｃ
６−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ´−メチル−［−１，３，５］−トリアジン−２，４−ジアミン（化合物Ｃ）の調製（ＰＦ−０００８９９７１）
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のシクロペンチル−（４，６−ジクロロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−アミン（２．７６ｇ、１１．８４ミリモル）化合物Ａ’の攪拌溶液に、メチルアミン塩酸塩（０．８０ｇ、１１．８４ミリモル）およびヒュニグ塩基（４．１ｍＬ、２３．７ミリモル）を加えた。常温で２．５時間攪拌後、反応物を、次いで、３．５時間加熱還流した。反応物を冷まし、次いで、酢酸エチルで希釈し、水で分配した。有機相を水で２回および食塩水で１回洗浄した。有機相を集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して黄色固形物を得た。黄色固形物をヘキサン類と共に粉砕し、減圧下で乾燥して６−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ´−メチル−［−１，３，５］−トリアジン−２，４−ジアミン（化合物Ｃ）を白色固形物として得た。ＭＳ２２８．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．５（ｍ，２Ｈ）１．６（ｍ，２Ｈ）１．７（ｍ，２Ｈ）２．０（ｍ，２Ｈ）２．８（ｍ，３Ｈ）．
【０１０７】
実施例１４Ｄ
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ´−メチル−Ｎ´´−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン（化合物Ｄ）の調製（ＰＦ−０００９２１３４）
ラッドリー(Radley)の反応チューブに、６−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ´−メチル−［−１，３，５］−トリアジン−２，４−ジアミン（化合物Ｃ）（０．１５３ｇ、０．６７２ミリモル）ならびに４−モルホリン−４−イル−フェニルアミン（０．１２０ｇ、０．６７２ミリモル）およびアセトニトリルを加え、この系に栓をして９２℃に加熱した。１８．５時間還流後、反応混合物を濃縮し、３：１ＤＣＭ／アセトンから２：１ＤＣＭ／アセトンのシリカカラムクロマトグラフィーを通じて精製した。画分を集め、減圧下で濃縮してＮ−シクロペンチル−Ｎ´−メチル−Ｎ´´−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−［１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン（化合物Ｄ）を得た。ＭＳ３７０．２；融点２１８−２１９．
【０１０８】
実施例１４Ｅ
６−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ´−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−［１，３，５］−トリアジン−２，４−ジアミン（化合物Ｅ）の調製（ＰＦ−０００７４３９１）
−１０℃のクロロホルム（５ｍＬ）中のシクロペンチル−（４，６−ジクロロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−アミン（化合物Ａ’）（０．１０５ｇ、０．４１５ミリモル）の攪拌溶液に、クロロホルム（３ｍＬ）中の６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミン（０．０８１ｇ、０．４５１ミリモル）の溶液を２０分にわたり加えた。反応物を、−１０℃で１時間攪拌した。反応物を常温に温め、一晩攪拌した。２０時間攪拌後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で分配した。有機相を水で２回洗浄し、次いで集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して６−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ´−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−［−１，３，５］−トリアジン−２，４−ジアミン（化合物Ｅ）を紫色の泡状物質（０．１０３ｇ、３３％）として得た。ＭＳ３７６．１；融点２１８−２１９。
【０１０９】
実施例１４Ｆ
Ｎ−シクロペンチル−６−メトキシ−Ｎ´−（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン（化合物Ｆ）の調製（ＰＦ−０００７７５９４４）
メタノール中の４−［５−（４−クロロ−６−シクロペンチルアミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０５３ｇ、０．１１２ミリモル）の攪拌溶液に、ＨＣｌガスを１分にわたり吹き入れた。混合物を常温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。その結果できた黄色油状物質にジエチルエーテルを加え、混合物を一晩静置した。その結果できた白色固形物をジエチルエーテルで滴定し、次いで、集め、高真空ポンプにより乾燥した。得られた白色固形物を、Ｎ−シクロペンチル−６−メトキシ−Ｎ´−（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン（化合物Ｆ）塩酸塩（０．５２ｇ、８４％）として確認した。ＭＳ３７１．２；融点＞２９０。
【０１１０】
実施例１４Ｇ
Ｎ−シクロペンチル−６−メチルスルファニル−Ｎ´−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン（化合物Ｇ）の調製（ＰＦ−００１９２０２１）
パート１：無水ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中のシクロペンチル−（４，６−ジクロロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−アミン化合物Ａ’（１．３８ｇ、５．９２ミリモル）の攪拌溶液に、ナトリウムチオメトキシド（０．８７ｇ、１２ミリモル）を加えた。常温で２２時間攪拌後、反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで分配した。有機層を水で５回洗浄した。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られたオレンジ色の油状物質を、ヘキサン類と共に数回共蒸発して（４，６−ビス−メチルスルファニル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−シクロペンチル−アミン（化合物Ｇ）をオレンジ色の油状物質（１．５０ｇ、９９％）として得た。ＭＳ４８７．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．５（ｓ，９Ｈ）１．５（ｍ，２Ｈ）１．６（ｍ，２Ｈ）１．７（ｍ，２Ｈ）２．０（ｍ，２Ｈ）２．５（ｍ，３Ｈ）３．１（ｍ，４Ｈ）３．６（ｍ，４Ｈ）４．３（ｍ，１Ｈ）７．４（ｍ，１Ｈ）７．９（ｍ，１Ｈ）８．２（ｍ，１Ｈ）．
【０１１１】
パート２：ジクロロメタン（９０ｍＬ）中の（４，６−ビス−メチルスルファニル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−シクロペンチル−アミン（化合物Ｇ）（１．４９ｇ、５．８１ミリモル）の攪拌溶液に、２−ベンゼンスルホニル−３−フェニル−オキサジリジン（１．５２ｇ、５．８１ミリモル）を加え、常温で攪拌した。２１時間攪拌後、反応混合物を濃縮し、得られた黄色油状物質を、１００％ジクロロメタンから９：１ジクロロメタン／アセトンのシリカカラムクロマトグラフィーを通じて精製した。所望の画分を集めてシクロペンチル−（４−メタンスルフィニル−６−メチルスルファニル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−アミン（１．２３ｇ、７８％）を得た。ＭＳ３８７．２，融点＞２９０。
【０１１２】
パート３：０℃のトルエン（１０ｍＬ）中の４−（６−ホルミルアミノ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２０ｇ、０．６４ミリモル）の攪拌懸濁液に、ＬｉＨＭＤＳ（０．６４ｍＬ、０．６４ミリモル）を加え、常温に温めた。４５分間攪拌後、シクロペンチル−（４−メタンスルフィニル−６−メチルスルファニル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−アミン（０．１５８ｇ、０．５８ミリモル）を加え、混合物を常温で３時間攪拌した。反応物を、次いで１時間７０℃に加熱し、次いで、メタノール（１０ｍＬ）でクエンチし、常温で２０分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、水で分配した。有機層を水で２回洗浄し、次いで、集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して黄色油状物質を得た。７：１ジクロロメタン／アセトンのシリカカラムクロマトグラフィーを通じて精製を実施した。所望の画分を集め、淡黄色泡状物質を得た。黄色泡状物質を酢酸エチルに溶解し、ヘキサン類を加えて４−［６−（４−シクロペンチルアミノ−６−メチルスルファニル−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固形物（０．１４０ｇ、５０％）として得た。
【０１１３】
パート４：メタノール（５ｍＬ）中の４−［６−（４−シクロペンチルアミノ−６−メチルスルファニル−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０４０ｇ、０．０８２ミリモル）の攪拌懸濁液に、約２ｍＬのＨＣｌ／メタノールを加え、常温で攪拌した。４時間後、反応混合物を減圧下で濃縮して黄色油状物質を得た。ジエチルエーテルを加え、黄色固形物を得た。固形物をエーテルで洗浄し、次いで６０℃の減圧乾燥器内で乾燥してＮ−シクロペンチル−６−メチルスルファニル−Ｎ´−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン塩酸塩（０．０２４ｇ、７６％）を得た。
【０１１４】
実施例１４Ｈ
４−［６−（４−シクロペンチルアミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
パート１：還流冷却器を備えた１００ｍＬのＲＢＦに４−［６−（４−シクロペンチルアミノ−６−メチルスルファニル−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０９ｇ、０．１９１ミリモル）を加え、このシステムを２０分間窒素置換した。このシステムにＴＨＦ（４ｍＬ）およびエタノール（４ｍＬ）を加え、８５Ｃに加熱した。プラスチックのスプーンを通じてラネー−ニッケルを加え、８５Ｃで加熱しつづけた。２時間後、更にひとすくいのラネー−ニッケルを加え、還流し続けた。４時間後、反応物を冷まし、混合物を、セライト(Celie)床を介して濾過した。濾液を集め、減圧下で乾燥し、４−［６−（４−シクロペンチルアミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固形物（０．０４０ｇ、４８％）として得た。ＭＳ４４１．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．５（ｓ，９Ｈ）１．５−１．９（ｍ，６Ｈ）２．０（ｍ，２Ｈ）３．１（ｍ，４Ｈ）３．６（ｍ，４Ｈ）４．３（ｍ，１Ｈ）７．４（ｍ，１Ｈ）８．０（ｍ，１Ｈ）８．１（ｍ，１Ｈ）８．２（ｍ，１Ｈ）．
【０１１５】
パート２：Ｎ−シクロペンチル−Ｎ´−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−「１，３，５」トリアジン−２，４−ジアミンの調製
メタノール（３ｍＬ）中の４−［６−（４−シクロペンチルアミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０３０ｇ、０．０６８ミリモル）の攪拌懸濁液に、約３ｍｌのＨＣｌ／メタノール溶液を加え、常温で攪拌した。４時間攪拌後、反応混合物を減圧下で濃縮して黄色油状物質を得た。油状物質にジエチルエーテルを加え、２時間静置した。得られた固形物をジエチルエーテルですすぎ、集め、減圧乾燥器内で一晩乾燥してＮ−シクロペンチル−Ｎ´−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−「１，３，５」トリアジン−２，４−ジアミン塩酸塩（０．０３２ｇ）を得た。ＭＳ３４１．５；融点＞２９０。
【０１１６】
実施例１５
３−ベンジル−１−シクロペンチル−７−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３´］ビピリジニル−６´−イルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（８）の調製を、下記スキーム９に描き、以下の実験手法で説明する。
【化２８】
2006516561.tif 000027
【０１１７】
工程１
［５−（ベンジルイミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル］−シクロペンチル−アミン（３）の調製
トルエン（７５ｍＬ）中の４−シクロペンチルアミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボキサルデヒド（１、４．７５ｇ、０．０２ミリモル）およびベンジルアミン（２、２．２９ｍＬ、０．０２１ミリモル）の溶液を、一晩ジーン−スターク(Dean-Stark)トラップを用いながら加熱還流した。溶液を冷まし、濃縮して生成物をゴム状物質として得た。ＭＳ３２７．２。
【０１１８】
工程２
［５−（ベンジルアミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル］−シクロペンチル−アミン（４）の調製
氷浴により冷却したメタノール（５０ｍＬ）中の３（推定０．０２ミリモル）の溶液に、水素化硼素ナトリウム（１．１３ｇ、０．０３ミリモル）を少しずつ加えた。溶液を、窒素下、室温で一晩攪拌した。溶液を濃縮してゴム状物質を得、ジクロロメタンに溶解し、１Ｎの水酸化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して生成物を黄色油状物質（４．７０ｇ、７１．５％）として得た。ＭＳ３２９．２。
【０１１９】
工程３
３−ベンジル−１−シクロペンチル−７−メチルスルファニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（５）の調製
氷浴内で冷却したジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４（０．３３ｇ、１．０ミリモル）およびトリエチルアミン（０．６１ｍＬ、４．４ミリモル）の溶液に、トリホスゲン（０．３３ｇ、１．１ミリモル）を少しずつ加えた。氷浴を取りはずし、反応物を２時間攪拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、生成物を無色ゴム状物質（０．２９５ｇ、８３．４％）として得た。ＭＳ３５５．１。
【０１２０】
工程４
３−ベンジル−１−シクロペンチル−７−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（６）の調製
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の５（０．２６２ｇ、０．７３８ミリモル）の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（０．３４０ｇ、７５％純粋、１．４８ミリモル）を加え、溶液を一晩攪拌した。更なる３−クロロペルオキシ安息香酸（０．１１６ｇ、７５％純粋、０．５０４ミリモル）を加え、溶液を更に４時間攪拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、生成物を無色ゴム状物質（０．１５２ｇ、５３．３％）として得た。ＭＳ３８７．１。
【０１２１】
工程５
３−ベンジル−１−シクロペンチル−７−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３´］ビピリジニル−６´−イルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（８）の調製
氷浴により冷却したトルエン（４ｍＬ）中のＮ−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３´］ビピリジニル−６´−イル）ホルムアミド（７、０．１９６ｇ、０．９５５ミリモル）の懸濁液に、ＴＨＦ中のリチウムヘキサメチルジシラジド（１Ｍ、０．９６ｍＬ、０．９６ミリモル）の溶液を加えた。懸濁液を氷浴内で冷却し、トルエン（５ｍＬ）中の６（０．３３６ｇ、０．８６９ミリモル）の溶液で処理した。反応物を７０℃で５時間加熱し、室温に冷まし、次いで、メタノール（１ｍＬ）で処理した。１時間後、反応物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。アセトニトリル（２５ｍＬ）を残渣に加え、その結果できた固形物を濾過により集めた。沸騰するアセトニトリルからの再結晶により、生成物をオフホワイトの固形物（０．２１９ｇ、５２．０％）融点１９４−１９６℃として得た。
Ｃ２８Ｈ３３Ｎ７Ｏ１から算定した理論値：Ｃ，６９．５４；Ｈ，６．８８；Ｎ，２０．２７  測定値：Ｃ，６９．３８；Ｈ，７．０１；Ｎ，２０．３１
【０１２２】
３−ベンジル−１−シクロペンチル−７−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンを、同様に調製した。
【０１２３】
実施例１６
本発明の式Ｉの２，４ジアミノピリジン類の調製を、下記スキーム１０に示す。
【化２９】
2006516561.tif 000028
【０１２４】
４−シクロペンチルアミノ−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリルの調製
工程１
【化３０】
2006516561.tif 000029
４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル（１０．４５ｇ、５６．３ミリモル）、トリエチルアミン（１１．４ｇ、１１２．６ミリモル）およびシクロ−ペンチルアミン（５．０３ｇ、５９．１ミリモル）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した。反応物を室温で攪拌した時ほとんど即座に析出物を形成した。１時間後、析出物を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて４−シクロペンチルアミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル（１３．１８ｇ、９９％）を淡いオレンジ色の固形物として得た。
【０１２５】
工程２
【化３１】
2006516561.tif 000030
４−シクロペンチルアミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル（２．０ｇ、８．５ミリモル）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、２−ベンゼンスルホニル−３−フェニル−オキサジリジン（２．９ｇ、１１．１ミリモル）を加え、室温で６時間攪拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃおよびヘキサン類で溶出するシリカゲルカラムの上に直接載せて４−シクロペンチルアミノ−２−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル（１．３３ｇ、６２．３％）を白色固形物として得た。
【０１２６】
工程３
【化３２】
2006516561.tif 000031
４−シクロペンチルアミノ−２−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル（０．３５２ｇ、１．４０６ミリモル）および４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５４０ｇ、１．９４ミリモル）を、トルエン（３ｍＬ）に溶解し、１８時間１００℃に加熱し、一晩室温に冷ました。反応混合物を冷やしＳｉＯ２カラム上で精製してオレンジ色の油状物質を得、ヘキサン類と粉砕して４−［６−（５−シアノ−４−シクロペンチルアミノ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０８５ｇ、１３．０％）をオレンジ色の固形物として得た。
【０１２７】
工程４
【化３３】
2006516561.tif 000032
４−［６−（５−シアノ−４−シクロペンチルアミノ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０６０ｇ、０．１２９ミリモル）をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）に溶解し、３ｍＬの１ＮのＨＣｌを加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮して粗製の暗黄褐色混合物を得た。これを６０℃の減圧乾燥器内で１６時間乾燥して４−シクロペンチルアミノ−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル（０．０３４ｇ、７２．２％）を暗色固形物として得た。
【０１２８】
実施例１６
本発明の式Ｉの４アミノおよび４メチルアミノ化合物を調製する一般的スキームを、下記の実施例１６Ａから１６Ｏに示す。
【０１２９】
実施例１６Ａ
５−ブロモ−Ｎ−４−シクロペンチル−Ｎ−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミンの調製を下記の通りに行った。
【化３４】
2006516561.tif 000033
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．６６（ｍ，４Ｈ）１．８２（ｍ，２Ｈ）２．１０（ｍ，２Ｈ）３．４０（ｄｄ，Ｊ＝６．５９，２．９３Ｈｚ，４Ｈ）３．４５（ｍ，４Ｈ）４．５７（ｍ，１Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．１６，３．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｄ，Ｊ＝２．６９Ｈｚ，１Ｈ）８．１７（ｓ，１Ｈ）．
【０１３０】
実施例１６Ｂ
５−ブロモ−Ｎ−４−シクロペンチル−Ｎ−４−メチル−Ｎ−２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、４−｛４−［５−ブロモ−４−（シクロペンチル−メチル−アミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび５−ブロモ−Ｎ−４−シクロペンチル−Ｎ−４−メチル−Ｎ−２−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−ピリミジン−２，４−ジアミンの調製を下記に示す通りに行った。
【化３５】
2006516561.tif 000034
【０１３１】
実施例１６Ｃ
５−ブロモ−Ｎ−４−シクロペンチル−Ｎ−４−メチル−Ｎ−２−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミンの調製を下記の通りに行った。
【化３６】
2006516561.tif 000035
【０１３２】
実施例１６Ｄ
５−ブロモ−Ｎ−４−シクロペンチル−Ｎ−４−メチル−Ｎ−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミンの調製を下記に示す通りに行った。
【化３７】
2006516561.tif 000036
【０１３３】
実施例１６Ｅ−１６Ｍは、本実施例１６の化合物のための中間体を調製する方法を示す。
【０１３４】
実施例１６Ｅ
【化３８】
2006516561.tif 000037
５−ブロモ−２，４−ジクロロ−ピリミジン（１８．２１ｇ、７９．９ミリモル）をＴＨＦに溶解し、０℃の氷浴内に置いた。トリエチルアミン（２３．７７ｇ、２３５ミリモル）を加えた。反応物は、淡黄色になった。この後、シクロペンチルアミン（３．６７ｇ、７８．３１ミリモル）を加えた。氷浴を取り外し、反応物を一晩攪拌した。反応物を濾過し、濃縮した。２０：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いシリカゲル上で精製して１６．０９ｇ（７４％）の（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−シクロペンチル−アミンを得た。
【０１３５】
実施例１６Ｆ
【化３９】
2006516561.tif 000038
（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−シクロペンチル−アミン（０．８７２ｇ、３．１５ミリモル）をＴＨＦに溶解し、ＮａＨ（３．５ミリモル）に続いてＭｅＩ（０．４９２ｇ、３．５ミリモル）を加えた。１時間後、１５０ｍｇのＮａＨおよび０．１ｍＬのＭｅＩを加えた。３０分後、Ｈ２Ｏで反応を徐々にクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）中に抽出した。反応物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。９：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いＳｉＯ２を介した濾過により精製して０．７６７ｇ（８４％）収量の（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−シクロペンチル−メチル−アミンを得た。
【０１３６】
実施例１６Ｇ
【化４０】
2006516561.tif 000039
（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−シクロペンチル−アミン（１．５３ｇ、５．５３ミリモル）をＤＭＳＯに溶解し、ナトリウムチオメトキシド（０．９６９ｇ、１３．８３ミリモル）を加え、反応物を一晩攪拌し、次いで、水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで１回抽出した。有機層をＨ２Ｏで３回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して１．１５ｇ（７２％）の（５−ブロモ−２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−シクロペンチル−アミンを得た。
【０１３７】
実施例１６Ｈ
【化４１】
2006516561.tif 000040
（５−ブロモ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−シクロペンチル−アミン（０．４０６ｇ、１．４０９ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、０℃に冷却した。ｍＣＰＢＡ（７０％純度、１．０４２ｇ、４．２３ミリモル）を加え、反応物を室温に温めた。反応物を２時間攪拌し、飽和Ｎａ２Ｓ３Ｏ５溶液で１回、飽和ＮａＨＣＯ３で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃから１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲル上の精製により、０．２４９ｇ（５５％）の（５−ブロモ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−シクロペンチル−アミンを得た。
【０１３８】
実施例１６Ｉ
【化４２】
2006516561.tif 000041
ＮａＨ（油中の６０％、０．１００ｇ、２．５ミリモル）をＴＨＦ中の（５−ブロモ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−シクロペンチル−アミン（０．６５４ｇ、２．２７ミリモル）に加え、３０分間攪拌し、ＭｅＩ（０．３５４ｇ、２．５ミリモル）を加え、１時間攪拌した。１２時間攪拌後、６０ｍｇのＮａＨおよび〜３０マイクロリットルのＭｅＩを加えた。反応物を１時間攪拌し、次いで、水で徐々にクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合せた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。シリカゲルを用い９５：５ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出して精製して（５−ブロモ−２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−シクロペンチル−メチル−アミンを得た。
【０１３９】
実施例１６Ｊ
【化４３】
2006516561.tif 000042
（５−ブロモ−２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−シクロペンチル−メチル−アミン（０．４２９ｇ、１．１２ミリモル）を０℃のＤＣＭに溶解し、ｍＣＰＢＡ（０．２４５ｇ、１．１４ミリモル）を加えた。反応物を室温に温め、一晩攪拌した。均質になるまでＤＭＳＯで反応をクエンチし、次いで、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で２回、および水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。１０分にわたりシリカゲル、９５：５ヘキサン／ＥｔＯＡｃから７５：２５ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いて精製して０．３７９ｇ（７９％）の（５−ブロモ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−シクロペンチル−メチル−アミンを得た。
【０１４０】
実施例１６Ｋ
【化４４】
2006516561.tif 000043
ＰＦ−００１５８３５６（ＰＦ−００９５８６５、ＰＦ−００１５３７４３およびＰＦ−００１１０５２０を、同様の方法で製造した）
（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−シクロペンチル−メチル−アミン（０．３３４ｇ、１．１４９ミリモル）、ＰＯＰｄ（０．０２９ｇ、０．０５７ミリモル）、ナトリウムｔブトキシド（０．１５５ｇ、１．６１ミリモル）および４−（４−アミノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３５１ｇ、１．２６ミリモル）をトルエン中で合せ、１７時間９５Ｃに加熱した。反応物を濃縮し、１５分にわたりシリカゲルおよび４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃから１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いて精製して０．１９５ｇ（３２％）の４−｛４−［５−ブロモ−４−（シクロペンチル−メチル−アミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０１４１】
実施例１６Ｌ
【化４５】
2006516561.tif 000044
ＰＦ−００１７５１２０（ＰＦ−００８７３６１、ＰＤ−０３３８５４６−０００２Ｂ、ＰＦ−００１９０３８４およびＰＦ−００１９１２０３を同様の方法で製造した）
４−｛４−［５−ブロモ−４−（シクロペンチル−メチル−アミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１４７ｇ、０．２７７ミリモル）をＭｅＯＨに懸濁し、ＨＣｌガスで飽和したＭｅＯＨを加え、反応物を室温で１時間攪拌した。反応物を減圧で濃縮し、１２時間高真空下に置いた。紫色の固形物をＥｔ２Ｏと共に粉砕し、集め、６０℃の減圧乾燥器内で７２時間乾燥して０．１３７ｇ（９８％）の５−ブロモ−Ｎ−４−シクロペンチル−Ｎ−４−メチル−Ｎ−２−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−ピリミジン−２，４−ジアミンを得た。
【０１４２】
実施例１６Ｍ
【化４６】
2006516561.tif 000045
５−ブロモ−Ｎ−４−シクロペンチル−Ｎ−２−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミンを、同様の方法で製造した。
【０１４３】
（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−シクロペンチル−アミン（０．１５５ｇ、０．５６０ミリモル）および４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１５６ｇ、０．５６０ミリモル）をトルエンに溶解し、４８時間１１５Ｃに加熱した。反応物を冷まし、濃縮した。４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲル上の精製により、０．１３０ｇ（４５％）の４−［５−（５−ブロモ−４−シクロペンチルアミノ−ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０１４４】
実施例１７
生物学的測定
Ｃｄｋ４および関連のキナーゼに対する本発明の化合物の阻害効力および選択性を測定するために、化合物を、サイクリン依存性キナーゼ酵素および他のプロテインキナーゼの阻害を測定するのに通常用いられる標準測定法で評価した（例えば、Ｄ．Ｗ．フリ(D. W. Fry)等, J. Biol. Chem. 2001, 276, 16617-16623参照）。測定は、下記に説明する通りに行った：
【０１４５】
Ｃｄｋ２／サイクリンＡの阻害の測定
ＩＣ５０測定および動力学的評価についてのＣｄｋ２酵素測定を、次の通りに行う。９６−ウェルのフィルタープレート（ミリポア（Milipore）ＭＡＤＶＮ６５５０）を用いる。最終測定容量は、バッファーＡ（２０ｍＭのＴＲＩＳ（トリス［ヒドロキシメチル］アミノメタン）（ｐＨ７．４）、５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのジチオトレイトール、１０ｍＭのＭｇＣｌ２）０．２５μＣｉ［３２Ｐ］ＡＴＰを含む１２ｍＭのＡＴＰ、２０ｎｇのＣｄｋｓ／サイクリンＡ、１μｇの網膜芽細胞腫蛋白質、およびバッファーＡ中の適切な希釈の試験化合物を含有している０．１ｍＬである（試験化合物を加えないバッファーＡのみを、阻害無しの対照として用いる。過剰のＥＤＴＡを含有するバッファーＡを用いて酵素活性非存在下のバックグラウンド３２Ｐの水準を測定する）。ＡＴＰを除く全成分をウェルに加え、プレートを、プレートミキサー上に２分間置く。反応を、［３２Ｐ］ＡＴＰの添加により開始し、プレートを２５℃で１５分間インキュベートする。反応を、０．１ｍＬの２０％ＴＣＡの添加により終了する。プレートを４℃で１時間以上維持して基質を沈殿させる。ウェルを、次いで、０．２ｍＬの１０％ＴＣＡで５回洗浄し、３２Ｐの取り込みをベータプレートカウンター（ワラク社(Wallac
Inc.)、ガイザースバーグ(Gaithersburg)、ＭＤ）で測定する。試験化合物のＩＣ５０を、５０％有効法を用いて測定する（チャウ,Ｔ−Ｃ(Chou,
T-C)およびタラライ，Ｐ．(Talalay, P.),発癌物質の低用量リスクの評価ならびに化学療法薬の協力作用および拮抗作用の定量化のための５０％有効原則の適用(Applications
of the median effect principle for the assessment of low-dose risk of
carcinogens and for the quantitation of synergism and antagonism of
chemotherapeutic agents) ,  ニュー・アベニュー・イン・ディベロップメンタル・キャンサー・ケモセラピー(New Avenues in
Developmental Cancer Chemotherapy)(ハラップ，Ｋ．Ｔ．(Harrap, K. T.)およびコンノース，Ｔ．Ａ．(Connors,
T. A.)編, pp. 37-64.アカデミックプレス(Academic press)、ニューヨーク、１９８７)。
【０１４６】
Ｃｄｋ４／サイクリンＤの阻害についての測定
ＩＣ５０測定および動力学的評価についてのＣｄｋ４酵素測定を、次の通りに行う。９６−ウェルのフィルタープレート（ミリポアＭＡＤＶＮ６５５０）を用いる。合計容量は、バッファーＡ（２０ｍＭのＴＲＩＳ（トリス［ヒドロキシメチル］アミノメタン）（ｐＨ７．４）、５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのジチオトレイトール、１０ｍＭのＭｇＣｌ２）、０．２５μＣｉ［３２Ｐ］ＡＴＰを含む２５μＭのＡＴＰ、２０ｎｇのＣｄｋ４、１μｇの網膜芽細胞腫蛋白質、およびバッファーＡ中の適切な希釈の試験化合物を含有している０．１ｍＬである。試験化合物を加えないバッファーＡのみを、阻害無しの対照として用いる。過剰のＥＤＴＡを含有するバッファーＡを用いて酵素活性非存在下のバックグラウンド３２Ｐの水準を測定する。ＡＴＰを除く全成分をウェルに加え、プレートを、プレートミキサー上に２分間置く。反応を、［３２Ｐ］ＡＴＰを加えることにより開始し、プレートを２５℃で１５分間インキュベートする。反応を、０．１ｍＬの２０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）の添加により終了する。プレートを４℃で１時間以上維持して基質を沈殿させる。ウェルを、次いで、０．２ｍＬの１０％ＴＣＡで５回洗浄し、３２Ｐの取り込みをベータプレートカウンター（ワラク社、ガイザースバーグ、ＭＤ）で測定する。試験化合物のＩＣ５０を、５０％有効法（median
effect method）を用いて測定する（チャウ,Ｔ−Ｃおよびタラライ，Ｐ．,発癌物質の低用量リスクの評価ならびに化学療法薬の協力作用および拮抗作用の定量化のための５０％有効原則（median
effect principle）の適用,  ニュー・アベニュー・イン・ディベロップメンタル・キャンサー・ケモセラピー (ハラップ，Ｋ．Ｔ．およびコンノース，Ｔ．Ａ．編,
pp. 37-64.アカデミックプレス、ニューヨーク、１９８７)。
【０１４７】
ＦＧＦｒの阻害についての測定
ＦＧＦ受容体（ＦＧＦｒ）チロシンキナーゼ測定のために、９６−ウェルプレート（１００μＬ／インキュベーション／ウェル）、および条件を最適化してグルタミン酸−チロシンコポリマー基質への［γ３２Ｐ］ＡＴＰ由来の３２Ｐの取り込みを測定する。手短に説明すると、各ウェルに８２．５μＬのインキュベーションバッファーＢ（２５ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．０）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．１％のトリトン（Triton）Ｘ−１００、０．２ｍＭのＰＭＳＦ、０．２ｍＭのＮａ３ＶＯ４、１０ｍＭのＭｎＣｌ２）および７５０μｇ／ｍＬのポリ（４：１）グルタミン酸−チロシンに続いて２．５μＬのバッファーＢ中の試験化合物および５μＬの７．５μｇ／μＬのＦＧＦｒ溶液を加えて反応を開始する。２５℃で１０分のインキュベーション後、１０ｍＬの［γ３２Ｐ］ＡＴＰ（０．４μＣｉプラス５０μＭのＡＴＰ）を各ウェルに加え、試料を２５℃で更に１０分間インキュベートする。反応を、２０ｍＭのピロ燐酸ナトリウムを含有する１００μＬの３０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）の添加およびガラス繊維マット（ワラク）上への物質の沈殿により終了する。フィルターを、１００ｍＭのピロ燐酸ナトリウムを含有する１５％ＴＣＡで３回洗浄し、フィルター上に保持された放射能を、ワラク１２５０ベータプレートリーダーでカウントする。非特異的活性を、試料とバッファーのみ（酵素無し）のインキュベーション後にフィルター上に保持された放射能と定義する。特異的酵素活性（酵素プラスバッファー）を、全活性マイナス非特異的活性と定義する。特異的活性を５０％阻害した試験化合物の濃度（ＩＣ５０）を、阻害曲線に基づいて決定する。
【０１４８】
本発明のいくつかの化合物の上記測定の結果を表１に提供する。比較のために、実施例８、１０および１３の化合物のピリジン環の１位の窒素の代わりに炭素原子を有する化合物のデータも提供する。これらの類似体は、ＣＨによるピリジル環窒素の置換により実施例の化合物と異なり、肩文字プライム記号により本発明の化合物と区別する（例えば、実施例化合物８のフェニルアミノ類似体は、８’で示される）。
【表１】
2006516561.tif 000046
【表２】
2006516561.tif 000047
【化４７】
2006516561.tif 000048
【０１４９】
実施例１８
処方物
本発明の化合物は、哺乳類への容易な投与に十分適している組成物を提供するよう、代表的には、普通の医薬品添加物、希釈剤、および担体を用いて処方される。以下の実施例は、本発明の更なる態様で提供される代表的組成物を具体的に説明する。
【０１５０】
本発明の化合物は、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥して結晶または無定形物質の固形プラグ(solid plug)、粉末、またはフィルムを提供することができる。マイクロ波または高周波乾燥を、この目的の為に用いることができる。
【０１５１】
本発明の化合物は、単独で又は他の薬物と組み合わせて投与することができ、通常、１種以上の薬学的に許容することのできる医薬品添加物と共同して処方物として投与する。用語゛医薬品添加物゛は、本発明の化合物以外の任意の成分を説明するために本明細書で用いられる。医薬品添加物の選択は、投与の特定の様式に大きく依存する。
【０１５２】
実施例１８Ａ−経口投与
本発明の化合物は、経口的に投与することができる。経口投与は、化合物が消化管に入るように飲み込むことを含むことができるし、または、化合物が口から直接血流に入る経頬もしくは舌下投与を用いることができる。
【０１５３】
経口投与に適した処方物としては、固形処方物、例えば錠剤、微粒子、液剤、もしくは散剤を含有するカプセル剤、トローチ剤（液体充填を含む）、咀嚼剤、多−およびナノ−粒子剤、ゲル剤、フィルム剤(films)（ムコ−粘着物質(muco-adhesive)を含む）、オビュール剤(ovules)、スプレー剤ならびに液体処方物が挙げられる。
【０１５４】
液体処方物としては、懸濁剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。このような処方物は、軟または硬カプセル剤の充填剤として用いることができ、代表的には、担体、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切な油ならびに１種以上の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液体処方物は、例えば少量入りの袋に入った固形物の再構成により調製することもできる。
【０１５５】
本発明の化合物は、リアング(Liang)およびチェン(Chen)(2001)によるエキスパート  オピニオン  イン  セラピューティック  パテンツ(Expert
Opinion in Therapeutic Patents), 11 (6), 981-986に説明されているもののような素早く溶解し素早く崩壊する剤形として用いることもできる。
【０１５６】
実施例１８Ａ−１
実施例８の化合物の錠剤処方物
錠剤処方物                              
成分                            量
実施例８の化合物                  ５０ｍｇ＊
ラクトース                        ８０ｍｇ
トウモロコシデンプン（ミックス用）１０ｍｇ
トウモロコシデンプン（ペースト用）  ８ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム（１％）    ２ｍｇ
１５０ｍｇ
＊量は、薬物活性により調整される。
【０１５７】
本発明の化合物を、ラクトースおよびトウモロコシデンプン（ミックス用）と混合し、均一に粉末になるまで混合する。トウモロコシデンプン（ペースト用）を、６ｍＬの水に懸濁し、攪拌しながら加熱してペーストを形成する。混合した粉末にペーストを加え、混合物を顆粒化する。湿潤顆粒を、８番の硬い篩を通過させ、５０℃で乾燥する。混合物を、１％ステアリン酸マグネシウムで滑らかにし、圧縮して錠剤にする。錠剤は、癌の予防および治療には、１日に１から４回の割合で患者に投与される。
【０１５８】
実施例１８Ａ−２
本発明による代表的錠剤の別の組成物は、下記を含む：
【表３】
2006516561.tif 000049
【０１５９】
代表的錠剤は、処方化学者に公知の標準法、例えば、直接打錠法、顆粒化（乾式、湿式、または融解）、融解凝結、または押し出しを用いて調製することができる。錠剤処方物は、一層以上の層を含んでもよく、そして被覆または無被覆であってもよい。
【０１６０】
経口投与に好適な医薬品添加物の例としては、担体、例えば、セルロース、炭酸カルシウム、リン酸二水素カルシウム、マンニトールおよびクエン酸ナトリウム、顆粒化結合剤、例えば、ポリビニルピロリジン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびゼラチン、崩壊剤、例えば、デンプングリコール酸ナトリウムおよびケイ酸塩、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸、湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、保存剤、酸化防止剤、着香剤ならびに着色剤が挙げられる。
【０１６１】
経口投与用固形処方物は、速放および／または徐放であるように処方することができる。徐放性処方には、遅延−、持続−、拍動−、制御複式（controlled dual）−、標的およびプログラム放出が含まれる。高エネルギー分散、浸透性および被覆粒子のような適切な改変放出テクノロジーの詳細は、ベルマ(Verma)等,
ファーマシューティカル  テクノロジー  オン−ライン(Pharmaceutical Technology On-line), 25 (2), 1-14
(2001)に見ることができる。他の改変放出処方は、米国特許第６，１０６，８６４号に説明されている。
【０１６２】
実施例１８Ｂ−非経口投与
本発明の化合物は、直接、血流内、筋肉内、または内蔵内に投与することもできる。非経口投与に適した手段としては、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下が挙げられる。非経口投与に好適なディバイスとしては、針（顕微針（microneedle）を含む）注射器、無針注射器および輸液技法が挙げられる。
【０１６３】
非経口処方物は、代表的には、塩、炭水化物および緩衝化剤(好ましくは３から９のｐＨ)のような医薬品添加物を含有してもよい水性液剤であるが、いくつかの投与では、滅菌非水性液剤として、または滅菌した発熱物質非含有の水のような適切な賦形剤と合せて用いる乾燥形態物として更に適切に処方することができる。
【０１６４】
非経口処方物の滅菌条件下での調製は、当業者等に周知の標準製薬技法を用いて、例えば、凍結乾燥により容易に成し遂げることができる。非経口液剤の調製に用いる式（Ｉ）の化合物の溶解度は、適切な処理、例えば、高エネルギー噴霧乾燥分散（ＷＯ  ０１／４７４９５参照）の使用により、および／または溶解度を高める物質の使用のような適切な処方技法の使用により、高めることができる。
【０１６５】
非経口投与用処方物は、速放および／または徐放であるように処方することができる。徐放性処方には、遅延−、持続−、拍動−、制御複式（controlled dual）−、標的およびプログラム放出が含まれる。
【０１６６】
７００ｍＬのプロピレングリコールと２００ｍＬの注射用蒸留水の溶液に、２０．０ｇの本発明の実施例８の化合物を加える。混合物を攪拌し、ｐＨを塩酸で５．５に調整する。容量を、注射用蒸留水で１０００ｍＬに調整する。溶液を滅菌し、５．０ｍＬのアンプルに各々２．０ｍＬ（４０ｍｇの化合物）入るように充填し、窒素下で密封する。癌に罹患している及び治療を必要とする患者に、注射により液剤を投与する。
【０１６７】
実施例１８Ｃ−局所的投与
本発明の化合物は、皮膚または経皮的のいずれかで、皮膚または粘膜に局所的に投与することもできる。この目的のための代表的処方物としては、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布粉剤、包帯剤(dressings)、泡沫剤(foams)、フィルム剤、皮膚パッチ剤（skin patches）、カシェ剤(wafers)、植込錠、スポンジ剤(sponges)、線維剤(fibres)、包帯剤(bandages)およびマイクロエマルション剤(microemulsions)が挙げられる。リポソームを、用いることもできる。代表的担体としては、アルコール、水、鉱油、液状ワセリン、白色ワセリン、グリセリンおよびプロピレングリコールが挙げられる。浸透強化剤を包含することができる−例えば、フィニン(Finnin)およびモルガン(Morgan)によるJ
Pharm Sci, 88 (10), 955-958(1999年10月)参照。
【０１６８】
局所的投与の別の手段としては、イオン導入法、電気穿孔法（electroporation）、表音泳動(phonophoresis)、超音波泳動(sonophoresis)および無針または顕微針注射による送達が挙げられる。
【０１６９】
局所的投与用処方物は、速放および／または徐放であるように処方することができる。徐放性処方には、遅延−、持続−、拍動−、制御複式（controlled dual）−、標的およびプログラム放出が含まれる。従って、本発明の化合物は、活性化合物の長期放出を提供する植込みデポー製剤としての投与のための更に硬い形態に処方することができる。
【０１７０】
実施例１８Ｄ−吸入／鼻腔内投与
本発明の化合物は、ジクロロフルオロメタンのような適切な噴射剤を用いて又は用いないで、代表的には、乾燥粉末吸入器から出る乾燥粉末の形態で（単独で、例えばラクトースと乾燥混合した混合物として、または例えば燐脂質と混合した混合成分粒子としてのいずれかで）、または加圧した容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、細かいミストを得るために電気流体力学を用いたアトマイザー）、もしくはネブライザーから出るエアゾールスプレーとして、鼻腔内により、または吸入により投与することもできる。
【０１７１】
加圧した容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーには、例えば、エタノール(任意選択で水性エタノール)または、有効成分を分散、可溶化若しくは有効成分の放出を延長するための適切な代替物質、溶媒としての噴射剤および任意選択の表面活性剤、例えばトリオレイン酸ソルビタンまたはオリゴ乳酸を含む、活性化合物の液剤または懸濁剤が入っている。
【０１７２】
乾燥散剤または懸濁剤処方物に用いる前に、薬物製品は、吸入による送達に適した大きさ(代表的には、５ミクロン未満)にミクロン化される。これは、スパイラルジェットミリング(spiral
jet milling)、流動床ジェットミリング(fluid bed jet milling)、ナノ粒子を形成するための超臨界流体処理(supercritical
fluid precessing)、高圧均質化、または噴霧乾燥のような任意の適切な粉砕法により成し遂げることができる。
【０１７３】
細かいミストを得るために電気流体力学を用いるアトマイザーの用途に適した液剤処方物は、１発動当たり１μｇから１０ｍｇの本発明の化合物を含有し、発動容量は、１μｌから１００μｌまで変えることが出来る。代表的処方物は、本発明の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含むことができる。プロピレングリコールの代わりに用いることのできる代替溶媒としては、グリセロールおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１７４】
吸入または吹きいれ用途用カプセル剤、ブリスタ(blisters)およびカートリッジ剤(例えば、ゼラチンまたはＨＰＭＣで製造した)は、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプンのような適切な散剤基剤およびｌ−ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウムのような機能修飾剤(performance
modifier)の粉末ミックスを有するように処方することが出来る。
【０１７５】
乾燥散剤吸入器およびエアゾル剤の場合、用量単位は、計量された量を送達する弁により測定される。本発明による単位は、代表的には、個々の疾患状態、年齢および大きさに好適な計量した量または゛一吹き゛を投与するように配される。１日全体の用量は、１回量または、より普通には１日全体を通じた分割量で投与することができる。
【０１７６】
吸入／鼻腔内投与用処方物は、速放および／または徐放であるように処方することができる。徐放性処方には、遅延−、持続−、拍動−、制御複式（controlled dual）−、標的およびプログラム放出が含まれる。
【０１７７】
実施例１８Ｅ−直腸／膣内投与
本発明の化合物は、例えば、坐剤、ペッサリー、または浣腸剤の形態で直腸または膣により投与することが出来る。ココアバターは、伝統的坐剤基剤であるが、適切である限り、種々の代替物を用いることが出来る。
【０１７８】
直腸／膣投与用処方物は、速放および／または徐放であるように処方することができる。徐放性処方には、遅延−、持続−、拍動−、制御複式（controlled dual）−、標的およびプログラム放出が含まれる。
【０１７９】
実施例１８Ｆ−眼／耳投与
本発明の化合物は、代表的には、等張のｐＨ調整した滅菌生理食塩水のミクロン化懸濁剤または液剤の滴剤の形態で、眼または耳に直接投与することもできる。眼およびアンディアル投与に適した他の処方物としては、軟膏、生分解可能な(例えば、吸収可能なゲルスポンジ、コラーゲン)および生分解不可能な(例えば、シリコーン)植込錠、カシェ剤、レンズ剤(lenses)ならびに粒子または小胞系、例えばニオソーム(niosomes)もしくはリポソームが挙げられる。架橋したポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸のようなポリマー、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロポリサッカライドポリマー、例えば、ゲランンガム(gelan
gum)を、塩化ベンザルコニウムのような保存剤と共に包含することが出来る。このような処方物は、イオン導入法により送達することも出来る。
【０１８０】
眼／アンディアル投与用処方物は、速放および／または徐放であるように処方することができる。徐放性処方には、遅延−、持続−、拍動−、制御複式（controlled dual）−、標的およびプログラム放出が含まれる。
【０１８１】
本発明の化合物は、溶解度、溶解速度、味覚隠蔽、生物学的利用能および／または安定性を改善するためにシクロデキストリンまたはポリエチレングリコール含有ポリマーのような可溶性の高分子物質と組み合わせることができる。
【０１８２】
例えば、薬物−シクロデキストリン錯体は、通常、ほとんどの剤形および投与経路に有用であることが分かっている。包接および非包接錯体の両方を、用いることができる。薬物との直接的錯形成に代わるものとして、シクロデキストリンを、補助添加剤として、即ち、担体、希釈剤または可溶化剤として用いることができる。これらの目的に最も普通に用いられるのは、アルファ−、ベータ−およびガンマ−シクロデキストリンであり、その例は、国際特許出願番号ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８およびＷＯ９８／５５１４８に見つけることができる。
【０１８３】
用量
ヒト患者への投与には、本発明の化合物の１日全体の用量は、当然のことながら投与様式に依存するが、代表的には０．１ｍｇから約３０００ｍｇの範囲である。例えば、経口投与は、１日全体の用量１０ｍｇから３０００ｍｇを必要としてもよく、一方、静脈用量は、０．１ｍｇから１０００ｍｇ／ｋｇ体重しか必要としなくてもよい。１日全体の用量は、１回または分割量で投与することができる。
【０１８４】
これらの用量は、約６５から７０ｋｇの体重の平均ヒト対象者に基づく。医師は、乳幼児および高齢者のような体重がこの範囲に入らない対象者の用量を容易に決定できるであろう。そこで、当業者が製造および使用できるように、本発明並びにその製造法および使用法が、非常に完全、明確、簡潔および正確な用語で説明される。上記が、本発明の好ましい態様を説明している点、および特許請求の範囲に示した通りの本発明の精神または範囲から逸脱することなくその中で改変を行うことができる点は理解されるであろう。発明とみなされる対象を特に指摘し、明確に主張するために、上記の特許請求の範囲により、本明細書を完了する。
【国際調査報告】
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