(57)【要約】ベンゾフラニル-およびベンゾチエニル-ピペラジニルキノリン誘導体およびかかる化合物を含む組成物が開示される。ベンゾフラニル-およびベンゾチエニル-ピペラジニルキノリン誘導体およびかかる組成物を含む組成物の、セロトニン関連障害、例えば、抑欝および不安の治療および/または予防における使用方法も開示される。さらに、ベンゾフラニル-およびベンゾチエニル-ピペラジニルキノリン誘導体の調製方法も開示される。2006525348.tif 000092
2006525348.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物またはそのプロドラッグ、立体異性体、N-オキシドまたは医薬上許容される塩:
【化１】
2006525348.tif 000087
［式中: XはOまたはS;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、およびR7は独立に、水素、ハロ、シアノ、-N(R9)(R9)、ヒドロキシ、C(=O)OR10、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、パーフルオロアルキル、(R9)(R9)N-アルコキシ、(R9)(R9)N-アルコキシアリール、S(O)q-アルキル、ここでqは0-2、S(O)q-アリール、ここでqは0-2、CONR11R12、グアニジノ、環状グアニジノ、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルケニル、-SO2NR11R12、アリールオキシアリール、アリールアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アリールオキシヘテロアリール、ヘテロアリールオキシアリール、アルキルアリールオキシアリール、アルキルアリールオキシヘテロアリール、ヘテロアリールオキシアルキルあるいは該R1、R2、R3、R4、R5、R6、またはR7のいずれか２つが隣接する炭素原子に位置する場合、アルキレンジオキシ基を形成してもよい;
R8は、１または２のR13で置換されていてもよいシクロアルキル、アルキルおよび下記式の部分から選択されるリンカー:
【化２】
2006525348.tif 000088
ここで、
ZはNまたはCH;
tは1〜3の整数;および、
uは0〜3の整数;
R9は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロサイクル、シクロアルキル、アルケニル、ただし、アルケニルの二重結合はNに直接結合している炭素原子には存在しない、アルキニル、ただし、アルキニルの三重結合はNに直接結合している炭素原子には存在しない、パーフルオロアルキル、-S(O)2アルキル、-S(O)2アリール、-S(O)2ヘテロアリール-(C=O)ヘテロアリール、-(C=O)アリール、-(C=O)(C1-C6)アルキル、-(C=O)シクロアルキル、-(C=O)ヘテロサイクル、アルキル-ヘテロサイクル、アリールアルケニル、-CONR11R12、-SO2NR11R12、アリールアルコキシアルキル、アリールアルキルアルコキシ、ヘテロアリールアルキルアルコキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、アリールオキシヘテロアリール、アルキルアリールオキシアリール、アルキルアリールオキシヘテロアリール、アルキルアリールオキシアルキルアミン、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、またはヘテロアリールオキシカルボニル;
R10は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはアルキルヘテロアリール;
R11およびR12は独立に水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはアルキルヘテロアリール;そして、
各R13は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、または-N(R9)(R9)］。
【請求項２】
該R1、R2、R3、R4、R5、R6、およびR7が独立にメチル、イソプロピル、メトキシ、クロロ、またはフルオロである請求項1の化合物。
【請求項３】
該R8がエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシルまたはシクロヘキシルである請求項1または2のいずれかの化合物。
【請求項４】
該R9がアルキルである請求項1〜3のいずれかの化合物。
【請求項５】
該R10が水素またはアルキルである請求項1〜4のいずれかの化合物。
【請求項６】
該R11およびR12が独立に、水素、アルキル、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールである請求項1〜5のいずれかの化合物。
【請求項７】
該R13が水素またはアルキルである請求項1〜6いずれかの化合物。
【請求項８】
該化合物が:
8-{4-[2-(1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-6-フルオロキノリン;
8-{4-[2-(1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-6-クロロキノリン;
8-{4-[2-(1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-6-メチルキノリン;
8-{4-[2-(1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-6-メトキシキノリン;
8-{4-[2-(6-クロロ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-キノリン;
8-{4-[2-(6-クロロ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-6-フルオロ-キノリン;
8-{4-[2-(6-クロロ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-6-クロロ-キノリン;
8-{4-[2-(6-クロロ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-6-メチル-キノリン;
8-{4-[2-(6-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-キノリン;
8-{4-[2-(6-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-6-メチル-キノリン;
8-{4-[2-(6-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-6-クロロ-キノリン;
8-{4-[2-(5-クロロ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-キノリン;
8-{4-[2-(5-クロロ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-6-クロロ-キノリン;
8-{4-[2-(5-クロロ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-6-メチル-キノリン;
8-{4-[2-(5-フルオロ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-キノリン;
8-{4-[2-(5-フルオロ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-6-メトキシ-キノリン;
8-{4-[2-(5-フルオロ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-6-フルオロ-キノリン;
8-{4-[2-(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-キノリン;
8-{4-[2-(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-6-メトキシ-キノリン;
8-{4-[2-(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-6-クロロ-キノリン;
8-{4-[2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-キノリン;
8-{4-[2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-6-クロロ-キノリン;
8-{4-[2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-6-メチル-キノリン;
8-{4-[2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-6-イソプロピル-キノリン;
8-{4-[2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-6-メトキシ-キノリン;
8-{4-[2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-6-フルオロ-キノリン;
8-{4-[2-(1-ベンゾフラン-3-イル)プロピル]-1-ピペラジニル}キノリン;
8-{4-[2-(1-ベンゾフラン-3-イル)プロピル]-1-ピペラジニル}-6-クロロ-キノリン;
8-{4-[2-(1-ベンゾフラン-3-イル)プロピル]-1-ピペラジニル}-6-フルオロ-キノリン;
8-{4-[2-(1-ベンゾフラン-3-イル)プロピル]-1-ピペラジニル}-6-メチル-キノリン;
8-{4-[2-(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)プロピル]-1-ピペラジニル}キノリン;
8-{4-[2-(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)プロピル]-1-ピペラジニル}-6-メチル-キノリン;
8-{4-[2-(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)プロピル]-1-ピペラジニル}-6-クロロ-キノリン;
8-{4-[2-(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)プロピル]-1-ピペラジニル}-6-メチル-キノリン;
8-{4-[2-(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)-1-メチルエチル)ピペラジン-1-イル]キノリン;
6-メトキシ-8-{4-[2-(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)-1-メチルエチル)ピペラジン-1-イル]キノリン;
6-メチル-8-{4-[2-(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)-1-メチルエチル]ピペラジン-1-イル}キノリン;
8-{4-[2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)-1-メチルエチル]ピペラジン-1-イル}キノリン;
6-クロロ-8-{4-[2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)-1-メチルエチル]ピペラジン-1-イル}キノリン;
6-メチル-8-{4-[2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)-1-メチルエチル]ピペラジン-1-イル}キノリン;
8-{4-[4-シス-(1-ベンゾチエン-3-イル)シクロヘキシル]-1-ピペラジニル}-6-クロロキノリン;
8-{4-[4-トランス(1-ベンゾチエン-3-イル)シクロヘキシル]-1-ピペラジニル}-6-クロロキノリン;
8-{4-[4-シス(1-ベンゾチエン-3-イル)シクロヘキシル]-1-ピペラジニル}-6-フルオロキノリン;
8-{4-[4-トランス(1-ベンゾチエン-3-イル)シクロヘキシル]-1-ピペラジニル}-6-フルオロキノリン;
8-{4-[4-シス(1-ベンゾチエン-3-イル)シクロヘキシル]-1-ピペラジニル}-6-メトキシキノリン;
8-{4-[4-トランス(1-ベンゾチエン-3-イル)シクロヘキシル]-1-ピペラジニル}-6-メトキシキノリン;
6-フルオロ-8-{4-[4-シス(5-フルオロ-1-ベンゾチエン-3-イル)シクロヘキシル]ピペラジン-1-イル}キノリン;
6-フルオロ-8-{4-[4-トランス(5-フルオロ-1-ベンゾチエン-3-イル)シクロヘキシル]ピペラジン-1-イル}キノリン;
6-メトキシ-8-{4-[4-シス(5-フルオロ-1-ベンゾチエン-3-イル)シクロヘキシル]ピペラジン-1-イル}キノリン;
6-メトキシ-8-{4-[4-トランス(5-フルオロ-1-ベンゾチエン-3-イル)シクロヘキシル]ピペラジン-1-イル}キノリン;
5-クロロ-8-{4-[4-シス(5-フルオロ-1-ベンゾチエン-3-イル)シクロヘキシル]ピペラジン-1-イル}キノリン;
5-クロロ-8-{4-[4-トランス(5-フルオロ-1-ベンゾチエン-3-イル)シクロヘキシル]ピペラジン-1-イル}キノリン;
8-{4-[4-シス(1-ベンゾフラン-3-イル)シクロヘキシル]-1-ピペラジニル}-5-フルオロキノリン;
8-{4-[4-トランス(1-ベンゾフラン-3-イル)シクロヘキシル]-1-ピペラジニル}-5-フルオロキノリン;
8-{4-[4-シス(1-ベンゾフラン-3-イル)シクロヘキシル]-1-ピペラジニル}-6-フルオロキノリン;
8-{4-[4-トランス(1-ベンゾフラン-3-イル)シクロヘキシル]-1-ピペラジニル}-6-フルオロキノリン;
5-フルオロ-8-{4-[4-シス(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)シクロヘキシル]-1-ピペラジニル}キノリン;
5-フルオロ-8-{4-[4-トランス(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)シクロヘキシル]-1-ピペラジニル}キノリン;
6-フルオロ-8-{4-[4-シス(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)シクロヘキシル]-1-ピペラジニル}キノリン;
6-フルオロ-8-{4-[4-トランス(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)シクロヘキシル]-1-ピペラジニル}キノリン;
8-{4-[4-シス(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)シクロヘキシル]-1-ピペラジニル}キノリン;
8-{4-[4-トランス(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)シクロヘキシル]-1-ピペラジニル}キノリン;
5-クロロ-8-{4-[4-シス(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)シクロヘキシル]ピペラジン-1-イル}キノリン;
5-クロロ-8-{4-[4-トランス(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)シクロヘキシル]ピペラジン-1-イル}キノリン;
5-クロロ-8-{4-[4-シス(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)シクロヘキシル]ピペラジン-1-イル}キノリン;
5-クロロ-8-{4-[4-トランス(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)シクロヘキシル]ピペラジン-1-イル}キノリン;
6-フルオロ-8-{4-[4-シス(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)シクロヘキシル]ピペラジン-1-イル}キノリン;
6-フルオロ-8-{4-[4-トランス(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)シクロヘキシル]ピペラジン-1-イル}キノリン;
8-[4-(4-ベンゾフラン-2-イル-シクロヘキシル)-ピペラジン-1-イル]-6-フルオロ-キノリン;
シス-8-[4-(4-チオフェン-2-イル-シクロヘキシル)-ピペラジン-1-イル]-6-メトキシ-キノリン;
トランス-8-[4-(4-チオフェン-2-イル-シクロヘキシル)-ピペラジン-1-イル]-6-メトキシ-キノリン;
8-[4-(4-ベンゾフラン-2-イル-シクロヘキシル)-ピペラジン-1-イル]-6-フルオロ-キノリン;
シス-8-[4-(4-チオフェン-2-イル-シクロヘキシル)-ピペラジン-1-イル]-6-メトキシ-キノリン;または、
トランス-8-[4-(4-チオフェン-2-イル-シクロヘキシル)-ピペラジン-1-イル]-6-メトキシ-キノリン
である請求項1の化合物。
【請求項９】
請求項1の化合物および１以上の医薬上許容される担体を含む組成物。
【請求項１０】
治療上有効量の請求項1の化合物を患者に投与する工程を含むセロトニン障害を患うと考えらる患者の治療方法。
【請求項１１】
該セロトニン関連障害が、抑欝、不安、認知障害、統合失調症、前立腺癌、またはニコチン離脱である請求項10の方法。
【請求項１２】
該セロトニン関連障害が抑欝である請求項10の方法。
【請求項１３】
該セロトニン関連障害が不安である請求項10の方法。
【請求項１４】
治療上有効量の請求項1の化合物を患者に投与する工程を含む、必要とする患者において5-HT1A受容体を拮抗する方法。
【請求項１５】
治療上有効量の請求項1の化合物を患者に投与する工程を含む、必要とする患者においてセロトニン再取り込みを阻害する方法。
【請求項１６】
治療上有効量の請求項1の化合物を患者に投与する工程を含む、必要とする患者において5-HT1A受容体を拮抗し、かつ、セロトニン再取り込みを阻害する方法。
【請求項１７】
SSRIを投与する工程、および
請求項1の化合物を投与する工程を含む、
SSRIの作用開始を促進する方法。
【請求項１８】
該SSRIを該化合物と共投与する請求項17の方法。
【請求項１９】
以下の工程を含むベンゾフラニル-およびベンゾチエニル-ピペラジニルキノリン誘導体の調製方法：
式IIの化合物:
【化３】
2006525348.tif 000089
を式IIIの化合物:
【化４】
2006525348.tif 000090
と、少なくとも１つの非プロトン性極性溶媒および少なくとも１つの酸結合剤の存在下で反応させる工程：
［式中:
Yは、ハライド、トシレート、メシレート、またはトリフレート;
XはOまたはS;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、およびR7は独立に、水素、ハロ、シアノ、-N(R9)(R9)、ヒドロキシ、C(=O)OR10、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、パーフルオロアルキル、アルキレンジオキシ、(R9)(R9)N-アルコキシ、(R9)(R9)N-アルコキシアリール、S(O)q-アルキル、ここでqは0-2、S(O)q-アリール、ここでqは0-2、CONR11R12、グアニジノ、環状グアニジノ、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルケニル、-SO2NR11R12、アリールオキシアリール、アリールアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アリールオキシヘテロアリール、ヘテロアリールオキシアリール、アルキルアリールオキシアリール、アルキルアリールオキシヘテロアリールまたはヘテロアリールオキシアルキル;
R8は１または２のR13で置換されていてもよいシクロアルキル、アルキル、下記式の部分から選択されるリンカー:
【化５】
2006525348.tif 000091
ここで、
ZはNまたはCH;
tは1〜3の整数;および、
uは0〜3の整数;
R9は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロサイクル、シクロアルキル、アルケニル、ただしアルケニルの二重結合はNに直接結合する炭素原子には存在しない、アルキニル、ただしアルキニルの三重結合はNに直接結合する炭素原子には存在しない、パーフルオロアルキル、-S(O)2アルキル、-S(O)2アリール、-S(O)2ヘテロアリール-(C=O)ヘテロアリール、-(C=O)アリール、-(C=O)(C1-C6)アルキル、-(C=O)シクロアルキル、-(C=O)ヘテロサイクル、アルキル-ヘテロサイクル、アリールアルケニル、-CONR11R12、-SO2NR11R12、アリールアルコキシアルキル、アリールアルキルアルコキシ、ヘテロアリールアルキルアルコキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、アリールオキシヘテロアリール、アルキルアリールオキシアリール、アルキルアリールオキシヘテロアリール、アルキルアリールオキシアルキルアミン、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、またはヘテロアリールオキシカルボニル;
R10は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはアルキルヘテロアリール;
R11およびR12は独立に、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはアルキルヘテロアリール;および、
各R13は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、または-N(R9)(R9)］。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願のクロスリファレンス
本出願は、2003年5月2日出願の仮出願第60/467,368号の利益を主張し、その開示を引用によりその全体を本出願に含める。
【０００２】
発明の分野
本発明はベンゾフラニル-またはベンゾチエニル-ピペラジニルキノリン誘導体に関し、特に、セロトニン再取り込み阻害剤および5-HT1A受容体アンタゴニストの両方としてのその活性、そしてとりわけセロトニン関連障害の治療および/または予防のためのその関連する使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
大うつ病性障害は世界中で3億4000万人のヒトに影響を与えていると見積もられている。抑欝はもっともよく診断されている精神障害であり、世界保健機構によると、それは４番目に大きな公衆衛生問題である。治療しないままにしておくと、抑欝の効果は心を荒廃させ、人々から日々の活動の活力や意欲をそぎ、場合によっては、自殺に至ることもある。この障害の症状としては、不幸感または空虚感、ほぼすべての活動における興味や喜びの欠如、および倦怠感または不適切な罪悪感が含まれる。抑欝の個人的経費に加えて、該障害により米国だけで、早死に、生産性の喪失、および長期欠勤により毎年400億ドルを超えるコストがかかると評価されている。
【０００４】
セロトニン作動性神経伝達を向上させる医薬は多くの精神障害、例えば抑欝や不安の予防および/または治療において成功を収めている。第一世代の非選択的セロトニン-影響薬は様々な生理機能を介して作用するが、その機能によりいくつかの副作用が起こりやすくなる。より最近開発されたクラスの薬剤である、選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)は、抑欝および関連病状の予防および/または治療においてかなりの成功を収めており、1980年代からもっともよく処方される薬剤となった。三環系抗うつ薬(TCA)と比べるとそれらは好ましい副作用特性を示すが、SSRIはセロトニン作用部位の非選択的刺激による独自の特定の一連の副作用を有する。SSRIは典型的には作用の開始が遅く、その完全な治療効果を得るまでに数週間もかかることがよくある。さらに、SSRIは患者の３分の２未満でしか有効でないことが一般に見いだされている。
【０００５】
SSRIはセロトニンの神経細胞による再取り込みを阻害することによって働くと考えられており、シナプス間隙のセロトニン濃度を高めるため、シナプス後セロトニン受容体の活性化を上昇させる。単回用量のSSRIであっても神経細胞セロトニントランスポーターを阻害し得、そのためシナプスのセロトニンを上昇させうると考えられているが、長期治療が通常臨床的改善が達成される前に必要である。SSRIの抗うつ薬作用の開始の遅さはセロトニン作動性細胞体の近くのセロトニンレベルの上昇の結果であると示唆されている。この過剰のセロトニンは、細胞体樹状突起自己受容体、即ち、5-HT1A受容体を活性化し、細胞の発火活性（firing activity）を低下させ、それによって、主要な前脳領域におけるセロトニン放出を減少させると考えられている。この負のフィードバックにより、抗うつ薬によって急性に誘導されうるシナプスのセロトニンの増加が制限される。時間が経つと、細胞体樹状突起自己受容体は脱感作し、前脳に発現するSSRIの完全な効果が発揮される。この期間は抗うつ薬活性の開始の潜伏時間に対応することが判明している[Perez, et al., The Lancet, 1997, 349:1594-1597]。
【０００６】
SSRIとは対照的に、5-HT1Aアゴニストまたは部分アゴニストはシナプス後セロトニン受容体に直接作用して、SSRI効果の潜伏期間の間にセロトニン作動性神経伝達を増進する。したがって、5-HT1A部分アゴニストである、ブスピロンおよびゲピロン[Feiger, A., Psychopharmacol. Bull., 1996, 32: 659-665, Wilcox, C., Psychopharmacol. Bull., 1996, 32: 335-342]、ならびに5-HT1Aアゴニストであるフレシノキサン[Grof, P., International Clinical Psychopharmacology, 1993, 8: 167-172]が、抑欝の治療のための臨床試験において効力を示した。さらに、かかる薬剤は細胞体樹状突起自己受容体を刺激し、それによってその脱感作を早め、SSRI潜伏期間を短くすると考えられている。実際、標準的SSRI療法へのブスピロンの補充により、標準的抗うつ薬療法には元々応答しなかった患者において顕著な臨床的改善が起こったことが示された[Dimitriou, E., J. Clinical Psychopharmacol., 1998, 18: 465-469]。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
抗うつ薬作用の二重機構を備えた単一の薬剤、即ち、セロトニン再取り込みを阻害またはブロックするだけでなく(シナプス中のセロトニンレベルを上昇させるため)、5-HT1A受容体を拮抗する薬剤(潜伏期間を短くするため)、に対する要求が未だに満たされていない。本発明はこれらおよびその他の重要な課題を解決する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の概要
本発明はベンゾフラニル-またはベンゾチエニル-ピペラジニルキノリン誘導体に関し、より具体的には、セロトニン関連障害、例えば、抑欝、不安、例えば、アルツハイマー病およびその他の神経変性障害に起因する認知障害、統合失調症、および前立腺癌の治療および/または予防におけるその使用方法に関する。好ましい化合物は5-HT1A受容体に結合し、5-HT1A受容体に拮抗する能力を有するとともに、セロトニン再取り込み阻害剤である。
【０００９】
一つの態様において、本発明は、式Iのベンゾフラニル-およびベンゾチエニル-ピペラジノ キノリン誘導体:
【化１】
2006525348.tif 000003
またはそのプロドラッグ、立体異性体、N-オキシドまたは医薬上許容される塩を提供する;
［式中:
XはOまたはS;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、およびR7は独立に、水素、ハロ、シアノ、-N(R9)(R9)、ヒドロキシ、C(=O)OR10、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、パーフルオロアルキル、(R9)(R9)N-アルコキシ、(R9)(R9)N-アルコキシアリール、S(O)q-アルキル、ここでqは0-2、S(O)q-アリール、ここでqは0-2、CONR11R12、グアニジノ、環状グアニジノ、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクル、アリールアルケニル、-SO2NR11R12、アリールオキシアリール、アリールアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アリールオキシヘテロアリール、ヘテロアリールオキシアリール、アルキルアリールオキシアリール、アルキルアリールオキシヘテロアリール、ヘテロアリールオキシアルキル、あるいはここで隣接する炭素原子上に位置する該R1、R2、R3、R4、R5、R6、またはR7の２つはともにアルキレンジオキシ基を形成する;
R8は１または２のR13で置換されていてもよいシクロアルキル、アルキルおよび下記式の部分から選択されるリンカーである:
【化２】
2006525348.tif 000004
ここで、
ZはNまたはCH;
tは1〜3の整数;および、
uは0〜3の整数;
R9は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロサイクル、シクロアルキル、アルケニル、ただし、アルケニルの二重結合は、Nに直接結合した炭素原子には存在しない、、アルキニル、ただし、アルキニルの三重結合はNに直接結合した炭素原子には存在しない、パーフルオロアルキル、-S(O)2アルキル、-S(O)2アリール、-S(O)2aヘテロアリール、-(C=O)ヘテロアリール、-(C=O)アリール、-(C=O)(C1-C6)アルキル、-(C=O)シクロアルキル、-(C=O)ヘテロサイクル、アルキル-ヘテロサイクル、アリールアルケニル、-CONR11R12、-SO2NR11R12、アリールアルコキシアルキル、アリールアルキルアルコキシ、ヘテロアリールアルキルアルコキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、アリールオキシヘテロアリール、アルキルアリールオキシアリール、アルキルアリールオキシヘテロアリール、アルキルアリールオキシアルキアミン（alkyamine）、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、またはヘテロアリールオキシカルボニル;
R10は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはアルキルヘテロアリール;
R11およびR12は独立に、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはアルキルヘテロアリール;そして、
各R13は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、または-N(R9)(R9)］。
【００１０】
別の態様において、本発明は、式Iの化合物および１以上の医薬上許容される担体を含む組成物に関する。
【００１１】
別の態様において、本発明は、患者に治療上有効量の式Iの化合物を投与する工程を含む、セロトニン関連障害を患うと考えられる患者の治療および/または予防方法に関する。
【００１２】
さらなる態様において、本発明は、患者に治療上有効量の式Iの化合物を投与する工程を含む、必要とする患者において5-HT1A受容体を拮抗する方法を記載する。
【００１３】
本発明は、患者に治療上有効量の式Iの化合物を投与する工程を含む、必要とする患者の再取り込みを阻害する方法に関する。
【００１４】
別の態様において、本発明はベンゾフラニル-およびベンゾチエニル-ピペラジニルキノリン誘導体の調製方法に関し、該方法は、式IIの化合物:
【化３】
2006525348.tif 000005
と式IIIの化合物:
【化４】
2006525348.tif 000006
とを、少なくとも１つの非プロトン性極性溶媒および少なくとも１つの酸結合剤(acid binding agent)の存在下で反応させる工程を含む。
【００１５】
5-HT1Aアンタゴニストとして、該新規化合物はいくつかの疾患および障害、例えば、不安、抑欝、例えばアルツハイマー病およびその他の神経変性障害に起因する認知障害、統合失調症、および前立腺癌の治療および/または予防に有用である。該新規化合物はまた、SSRIの抗うつ薬作用の開始を促進する共投与治療薬として、そしてニコチン離脱に起因する症状の軽減に有用である。
【００１６】
発明の詳細な説明
本明細書において用いる、「アルキル」の語は、単独で用いられても別の基の部分として用いられても、特に断りのない限り、少なくとも１つのsp3混成軌道の（hybridized）炭素原子を介して結合した、置換または非置換、好ましくは非置換脂肪族炭化水素鎖であり、好ましくは1〜12炭素原子、より好ましくは1〜6炭素原子の直鎖または分枝鎖である。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、i-ブチルおよびt-ブチルが「アルキル」の語に含まれる。特に「アルキル」の語に含まれるのは、置換されていてもよい脂肪族炭化水素鎖である。
【００１７】
本明細書における定義に用いられる炭素数は炭素骨格および炭素分枝をいうが、置換基、例えば、アルコキシ置換基などの炭素原子は含まない。
【００１８】
本明細書において用いる「アルケニル」の語は、単独で用いられても別の基の部分として用いられても、sp2混成軌道の炭素原子を介して結合した置換または非置換、好ましくは非置換脂肪族炭化水素鎖であって、少なくとも１つの二重結合を有し好ましくは2〜8炭素原子を有する直鎖または分枝鎖から選択される。好ましくは、アルケニル部分は1または2の二重結合を有する。かかるアルケニル部分はEまたはZのいずれのコンフォメーションで存在してもよく、本発明の化合物は両方のコンフォメーションを含む。特に「アルケニル」の定義に含まれるのは、置換されていてもよい脂肪族炭化水素鎖である。アルケニルに結合したヘテロ原子、例えば、O、SまたはN-R1は二重結合に結合している炭素原子と結合すべきではない。
【００１９】
本明細書において用いる、「アルキニル」の語は、単独で用いられても別の基の部分として用いられても、sp混成軌道炭素原子を介して結合している置換および非置換、好ましくは非置換脂肪族炭化水素鎖であり、好ましくは2〜6炭素原子を有する直鎖または分枝鎖から選択され、少なくとも１つの三重結合を含む。より好ましくは、アルキニル部分は3〜6の炭素原子を有する。ある態様において、アルキニルは２以上の三重結合を含んでいてもよく、かかる場合はアルキニル基は少なくとも４つの炭素原子を含まなければならない。特に「アルキニル」の定義に含まれるのは、置換されていてもよい脂肪族炭化水素鎖である。アルキニルに結合したヘテロ原子、例えば、O、SまたはN-R1は、三重結合に結合している炭素と結合すべきではない。
【００２０】
本明細書において用いる、「シクロアルキル」の語は、単独で用いられても別の基の部分として用いられても、3〜7の炭素原子を有する置換または非置換、好ましくは非置換脂環式炭化水素基である。特に「シクロアルキル」の定義に含まれるのは、置換されていてもよい脂環式炭化水素基である。
【００２１】
本明細書において用いる、「アリール」の語は、単独で用いられても別の基の部分として用いられても、置換または非置換芳香族炭化水素環基として定義され、好ましくはフェニル、α-ナフチル、β-ナフチル、ビフェニル、アントリル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インダニル、ビフェニレニル、およびアセナフテニル（acenaphthenyl）から選択される。特に「アリール」の定義に含まれるのは、置換されていてもよい芳香族基である。
【００２２】
本明細書において用いる、「ヘテロアリール」の語は、単独で用いられても別の基の部分として用いられても、置換または非置換芳香族ヘテロ環系(単環式または二環式)として定義され、ここでヘテロアリール部分は以下である:
(1)フラン、チオフェン、インドール、アザインドール、オキサゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、N-メチルイミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、N-メチルピロール、ピラゾール、N-メチルピラゾール、1,3,4-オキサジアゾール、1,2,4-トリアゾール、1-メチル-1,2,4-トリアゾール、1H-テトラゾール、1-メチルテトラゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンズイソキサゾール、ベンズイミダゾール、N-メチルベンズイミダゾール、アザベンズイミダゾール、インダゾール、キナゾリン、キノリン、およびイソキノリン;
(2)二環式芳香族ヘテロサイクル、ここで、フェニル、ピリジン、ピリミジンまたはピリジジン環は以下のいずれかである:
(a)１つの窒素原子を有する6員環芳香族(不飽和)ヘテロ環に縮合;
(b)２つの窒素原子を有する5または6員環芳香族(不飽和)ヘテロ環に縮合;
(c)１つの酸素または１つの硫黄原子のいずれかとともに１つの窒素原子を有する5員環芳香族(不飽和)ヘテロ環に縮合;または、
(d)O、NまたはSから選択される１つのヘテロ原子を有する5員環芳香族(不飽和)ヘテロ環に縮合。
特に「ヘテロアリール」の定義に含まれるのは置換されていてもよい芳香族ヘテロ環である。置換されていてもよいヘテロアリールは1または2の置換基で置換されていてもよい。
【００２３】
置換されていてもよい、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは１または２の置換基で置換されていてもよい。好適な任意の置換基は以下から独立に選択されうる：ニトロ、シアノ、-N(R11)(R12)、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルコキシ、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキシ、アリールアルキル、アルキルアリール、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオ、-S(O)2-N(R11)(R12)、-C(=O)-N(R11)(R12)、(R11)(R12)N-アルキル、(R11)(R12)N-アルコキシアルキル、(R11)(R12)N-アルキルアリールオキシアルキル、-S(O)s-アリール(ここでs=0-2)または-S(O)s-ヘテロアリール(ここでs=0-2)。本発明のある態様において、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルについての好ましい置換基としては、ニトロ、シアノ、-N(R11)(R12)、ハロ、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびアルコキシカルボニルが含まれる。本発明のある態様において、アリールおよびヘテロアリールについての好ましい置換基には、-N(R11)(R12)、アルキル、ハロ、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキシ、アリールアルキルおよびアルキルアリールが含まれる。
【００２４】
本明細書において用いる、「アルコキシ」の語は、単独で用いられても別の基の部分として用いられても、基Ra-O-をいい、ここでRaは上記のアルキル基である。
【００２５】
本明細書において用いる、「アルケニルオキシ」の語は、単独で用いられても別の基の部分として用いられても、基Re-O-をいい、ここでReは上記のアルケニル基である。
【００２６】
本明細書において用いる、「アルキニルオキシ」の語は、単独で用いられても別の基の部分として用いられても、基Rf-O-をいい、ここでRfは上記のアルキニル基である。
【００２７】
本明細書において用いる、「アリールオキシ」の語は、単独で用いられても別の基の部分として用いられても、基Rb-O-をいい、ここでRbは上記のアリール基である。
【００２８】
本明細書において用いる、「ヘテロアリールオキシ」の語は、単独で用いられても別の基の部分として用いられても、基Rc-O-をいい、ここでRcは上記のヘテロアリール基である。
【００２９】
本明細書において用いる、「アルキルアリール」の語は、単独で用いられても別の基の部分として用いられても、単独で用いられても別の基の部分として用いられても、基-Rb-Raをいい、ここでRbは上記のアリール基であり、Raで置換されており、Raは上記のアルキル基である。
【００３０】
本明細書において用いる、「ヘテロアリールアルキル」の語は、単独で用いられても別の基の部分として用いられても、基-Ra-Rcをいい、ここでRaは上記のアルキル基であり、Rcで置換されており、Rcは上記のヘテロアリール基である。ヘテロアリールアルキル部分には、これらに限定されないが、ヘテロアリール-(CH2)1-6(CH3)が含まれる。
【００３１】
本明細書において用いる、「アリールアルキル」の語は、単独で用いられても別の基の部分として用いられても、基-Ra-Rbをいい、ここでRaは上記のアルキル基であり、Rbで置換されており、Rbは上記のアリール基である。好ましいアリールアルキル部分は、ベンジル、1-フェニルエチル、2-フェニルエチル、3-フェニルプロピルおよび2-フェニルプロピルである。
【００３２】
本明細書において用いる、「アルキルヘテロアリール」の語は、単独で用いられても別の基の部分として用いられても、基-Rc-Raをいい、ここでRcは上記のヘテロアリール基であり、Raで置換されており、Raは上記のアルキル基である。
【００３３】
本明細書において用いる、「アリールアルケニル」の語は、単独で用いられても別の基の部分として用いられても、全部で8〜16の炭素原子を含む基-Re-Rbをいい、ここでRbは上記のアリール基であり、Reは上記のアルケニル基であり、ただし、ヘテロ原子、例えば、O、SまたはN-R1は、二重結合に結合している炭素原子には結合していない。
【００３４】
本明細書において用いる、「ヘテロサイクル」の語は、単独で用いられても別の基の部分として用いられても、炭素原子および、窒素、リン、酸素、および硫黄からなる群から選択される1〜3のヘテロ原子を含む安定な3〜8員環である。本発明のヘテロサイクルは単環式でも二環式でもよく、飽和でも部分的に飽和でもよい。好ましいヘテロサイクル基は、アジリジニル、アゼチジニル、1,4-ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンズオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、ジヒドロ-1,4-ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロキノリニル、およびテトラヒドロイソキノリニルである。
【００３５】
本明細書において用いる、「アリールアルコキシアルキル」の語は、単独で用いられても別の基の部分として用いられても、基Rb-Ra-O-Ra-をいい、ここでRbは上記のアリール基であり、Raは上記のアルキル基である。
【００３６】
本明細書において用いる、「アルコキシアルキル」の語は、単独で用いられても別の基の部分として用いられても、基Ra-O-Ra-をいい、ここでRaは上記のアルキル基である。
【００３７】
本明細書において用いる、「アリールオキシアルキル」の語は、単独で用いられても別の基の部分として用いられても、基Rb-O-Ra-をいい、ここでRbは上記のアリール基であり、Raは上記のアルキル基である。
【００３８】
本明細書において用いる、「アリールオキシアリール」の語は、単独で用いられても別の基の部分として用いられても、基Rb-O-Rb-をいい、ここでRbは上記のアリール基である。
【００３９】
本明細書において用いる、「アリールオキシヘテロアリール」の語は、単独で用いられても別の基の部分として用いられても、基Rb-O-Rc-をいい、ここでRbは上記のアリール基であり、Rcは上記のヘテロアリール基である。
【００４０】
本明細書において用いる、「アルキルアリールオキシアリール」の語は、単独で用いられても別の基の部分として用いられても、基Ra-Rb-O-Rb-をいい、ここでRaは上記のアルキル基であり、Rbは上記のアリール基である。
【００４１】
本明細書において用いる、「アルコキシカルボニル」の語は、単独で用いられても別の基の部分として用いられても、基Ra-O-C(=O)-をいい、ここでRaは上記のアルキル基である。
【００４２】
本明細書において用いる、「アリールオキシカルボニル」の語は、単独で用いられても別の基の部分として用いられても、基Rb-O-C(=O)-をいい、ここでRbは上記のアリール基である。
【００４３】
本明細書において用いる、「ヘテロアリールオキシカルボニル」の語は、単独で用いられても別の基の部分として用いられても、基Rc-O-C(=O)-をいい、ここでRcは上記のヘテロアリール基である。
【００４４】
本明細書において用いる、「アルコキシアルコキシ」の語は、単独で用いられても別の基の部分として用いられても、基Ra-O-Ra-O-をいい、ここでRaは上記のアルキル基である。
【００４５】
本明細書において用いる、「アルキレンジオキシ」の語は、
【化５】
2006525348.tif 000007
として定義され、ここで、n=1または2であり、アルキレン部分は「アルキル」について定義した置換基で置換されていてもよい。
【００４６】
本明細書において用いる、「ヘテロアリールオキシアルキル」の語は、単独で用いられても別の基の部分として用いられても、基Rc-O-Ra-をいい、ここでRcは上記のヘテロアリール基であり、Raは上記のアルキル基である。
【００４７】
本明細書において用いる、「ヘテロアリールオキシアリール」の語は、単独で用いられても別の基の部分として用いられても、基Rc-O-Rb-をいい、ここでRcは上記のヘテロアリール基であり、Rbは上記のアリール基である。
【００４８】
本明細書において用いる、「パーフルオロアルキル」の語は、単独で用いられても別の基の部分として用いられても、1〜6の炭素原子および２以上のフッ素原子を有する飽和脂肪族炭化水素をいい、これらに限定されないが、直鎖または分枝鎖、例えば、-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3および-CH(CF3)2が含まれる。
【００４９】
本明細書において用いる、「パーフルオロアルコキシ」の語は、単独で用いられても別の基の部分として用いられても、基Ra-O-をいい、ここでRaは1〜6の炭素原子および２以上のフッ素原子を有する飽和脂肪族炭化水素であり、これらに限定されないが、直鎖または分枝鎖、例えば、-OCF3、-OCH2CF3、-OCF2CF3および-OCH(CF3)2が含まれる。
【００５０】
本明細書において用いる、「ハロ」の語は、クロロ、ブロモ、フルオロ、またはヨードをいう。
【００５１】
本明細書において用いる、「グアニジノ」の語は、
【化６】
2006525348.tif 000008
をいう。
【００５２】
本明細書において用いる、「環状グアニジノ」の語は、
【化７】
2006525348.tif 000009
をいい、ここでpは1または2、およびqは0〜2である。
【００５３】
好適な非プロトン性極性溶媒としては、これらに限定されないが、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトンおよびエタノールが挙げられる。
【００５４】
好適な酸結合剤としては、これらに限定されないが、有機三級塩基、例えば、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス-7-エン、DBU、およびジイソプロピルエチルアミン;およびアルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムが挙げられる。
【００５５】
式Iによる化合物は不斉炭素を含むことがあり、式Iはすべての可能な立体異性体およびその混合物、ならびにラセミ体、特に以下に記載する活性を有するものを含むことを理解されたい。光学異性体は標準的分割技術によって純粋な形態で得ることが出来る。
【００５６】
上記の中で好ましいR1〜R7基は、アルキル、ハロ、アルコキシ、シアノ、アルコキシカルボニル、アミド、カルボキシ、N(R9)(R9)、およびC(=O)OR10である。特に好ましいのは、メチル、イソプロピル、メトキシ、クロロ、およびフルオロである。
【００５７】
好ましいR8基は、シクロアルキルおよび(C1-C8)アルキルであり、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロサイクルによって置換されていてもよい。特に好ましいのは、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシルおよびシクロヘキシルである。
【００５８】
好ましいR9基は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、シクロアルキル、パーフルオロアルキル、-S(O)2アルキル、-S(O)2アリール、-(C=O)アリール、-(C=O)(C1-C6)アルキル、-(C=O)シクロアルキル、-(C=O)ヘテロサイクル、-(C=O)NR11R12、および-SO2NR11R12である。特に好ましいのはアルキルである。
【００５９】
好ましいR10基は、水素およびアルキルである。
【００６０】
好ましいR11およびR12は、水素、アルキル、アルキルアリールおよびアルキルヘテロアリールである。
【００６１】
好ましいR13基は、水素およびアルキルである。
【００６２】
以下の化合物が特に好ましい:
8-{4-[2-(1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-6-フルオロキノリン;
8-{4-[2-(1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-6-クロロキノリン;
8-{4-[2-(1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-6-メチルキノリン;
8-{4-[2-(1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-6-メトキシキノリン;
8-{4-[2-(6-クロロ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-キノリン;
8-{4-[2-(6-クロロ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-6-フルオロ-キノリン;
8-{4-[2-(6-クロロ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-6-クロロ-キノリン;
8-{4-[2-(6-クロロ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-6-メチル-キノリン;
8-{4-[2-(6-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-キノリン;
8-{4-[2-(6-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-6-メチル-キノリン;
8-{4-[2-(6-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-6-クロロ-キノリン;
8-{4-[2-(5-クロロ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-キノリン;
8-{4-[2-(5-クロロ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-6-クロロ-キノリン;
8-{4-[2-(5-クロロ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-6-メチル-キノリン;
8-{4-[2-(5-フルオロ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-キノリン;
8-{4-[2-(5-フルオロ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-6-メトキシ-キノリン;
8-{4-[2-(5-フルオロ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-6-フルオロ-キノリン;
8-{4-[2-(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-キノリン;
8-{4-[2-(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-6-メトキシ-キノリン;
8-{4-[2-(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-6-クロロ-キノリン;
8-{4-[2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-キノリン;
8-{4-[2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-6-クロロ-キノリン;
8-{4-[2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-6-メチル-キノリン;
8-{4-[2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-6-イソプロピル-キノリン;
8-{4-[2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-6-メトキシ-キノリン;
8-{4-[2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-6-フルオロ-キノリン;
8-{4-[2-(1-ベンゾフラン-3-イル)プロピル]-1-ピペラジニル}キノリン;
8-{4-[2-(1-ベンゾフラン-3-イル)プロピル]-1-ピペラジニル}-6-クロロ-キノリン;
8-{4-[2-(1-ベンゾフラン-3-イル)プロピル]-1-ピペラジニル}-6-フルオロ-キノリン;
8-{4-[2-(1-ベンゾフラン-3-イル)プロピル]-1-ピペラジニル}-6-メチル-キノリン;
8-{4-[2-(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)プロピル]-1-ピペラジニル}キノリン;
8-{4-[2-(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)プロピル]-1-ピペラジニル}-6-メチル-キノリン;
8-{4-[2-(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)プロピル]-1-ピペラジニル}-6-クロロ-キノリン;
8-{4-[2-(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)プロピル]-1-ピペラジニル}-6-メチル-キノリン;
8-{4-[2-(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)-1-メチルエチル)ピペラジン-1-イル]キノリン;
6-メトキシ-8-{4-[2-(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)-1-メチルエチル)ピペラジン-1イル]キノリン;
6-メチル-8-{4-[2-(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)-1-メチルエチル)ピペラジン-1-イル]キノリン;
8-{4-[2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)-1-メチルエチル)ピペラジン-1-イル]キノリン;
6-クロロ-8-{4-[2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)-1-メチルエチル)ピペラジン-1-イル]キノリン;
6-メチル-8-{4-[2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)-1-メチルエチル)ピペラジン-1-イル]キノリン;
8-{4-[4-シス-(1-ベンゾチエン-3-イル)シクロヘキシル]-1-ピペラジニル}-6-クロロキノリン;
8-{4-[4-トランス(1-ベンゾチエン-3-イル)シクロヘキシル]-1-ピペラジニル}-6-クロロキノリン;
8-{4-[4-シス(1-ベンゾチエン-3-イル)シクロヘキシル]-1-ピペラジニル}-6-フルオロキノリン;
8-{4-[4-トランス(1-ベンゾチエン-3-イル)シクロヘキシル]-1-ピペラジニル}-6-フルオロキノリン;
8-{4-[4-シス(1-ベンゾチエン-3-イル)シクロヘキシル]-1-ピペラジニル}-6-メトキシキノリン;
8-{4-[4-トランス(1-ベンゾチエン-3-イル)シクロヘキシル]-1-ピペラジニル}-6-メトキシキノリン;
6-フルオロ-8-{4-[4-シス(5-フルオロ-1-ベンゾチエン-3-イル)シクロヘキシル]ピペラジン-1-イル}キノリン;
6-フルオロ-8-{4-[4-トランス(5-フルオロ-1-ベンゾチエン-3-イル)シクロヘキシル]ピペラジン-1-イル}キノリン;
6-メトキシ-8-{4-[4-シス(5-フルオロ-1-ベンゾチエン-3-イル)シクロヘキシル]ピペラジン-1-イル}キノリン;
6-メトキシ-8-{4-[4-トランス(5-フルオロ-1-ベンゾチエン-3-イル)シクロヘキシル]ピペラジン-1-イル}キノリン;
5-クロロ-8-{4-[4-シス(5-フルオロ-1-ベンゾチエン-3-イル)シクロヘキシル]ピペラジン-1-イル}キノリン;
5-クロロ-8-{4-[4-トランス(5-フルオロ-1-ベンゾチエン-3-イル)シクロヘキシル]ピペラジン-1-イル}キノリン;
8-{4-[4-シス(1-ベンゾフラン-3-イル)シクロヘキシル]-1-ピペラジニル}-5-フルオロキノリン;
8-{4-[4-トランス(1-ベンゾフラン-3-イル)シクロヘキシル]-1-ピペラジニル}-5-フルオロキノリン;
8-{4-[4-シス(1-ベンゾフラン-3-イル)シクロヘキシル]-1-ピペラジニル}-6-フルオロキノリン;
8-{4-[4-トランス(1-ベンゾフラン-3-イル)シクロヘキシル]-1-ピペラジニル}-6-フルオロキノリン;
5-フルオロ-8-{4-[4-シス(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)シクロヘキシル]-1-ピペラジニル}キノリン;
5-フルオロ-8-{4-[4-トランス(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)シクロヘキシル]-1-ピペラジニル}キノリン;
6-フルオロ-8-{4-[4-シス(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)シクロヘキシル]-1-ピペラジニル}キノリン;
6-フルオロ-8-{4-[4-トランス(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)シクロヘキシル]-1-ピペラジニル}キノリン;
8-{4-[4-シス(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)シクロヘキシル]-1-ピペラジニル}キノリン;
8-{4-[4-トランス(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)シクロヘキシル]-1-ピペラジニル}キノリン;
5-クロロ-8-{4-[4-シス(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)シクロヘキシル]ピペラジン-1-イル}キノリン;
5-クロロ-8-{4-[4-トランス(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)シクロヘキシル]ピペラジン-1-イル}キノリン;
5-クロロ-8-{4-[4-シス(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)シクロヘキシル]ピペラジン-1-イル}キノリン;
5-クロロ-8-{4-[4-トランス(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)シクロヘキシル]ピペラジン-1-イル}キノリン;
6-フルオロ-8-{4-[4-シス(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)シクロヘキシル]ピペラジン-1-イル}キノリン;
6-フルオロ-8-{4-[4-トランス(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)シクロヘキシル]ピペラジン-1-イル}キノリン;
8-[4-(4-ベンゾフラン-2-イル-シクロヘキシル)-ピペラジン-1-イル]-6-フルオロ-キノリン;
シス-8-[4-(4-チオフェン-2-イル-シクロヘキシル)-ピペラジン-1-イル]-6-メトキシ-キノリン;
トランス-8-[4-(4-チオフェン-2-イル-シクロヘキシル)-ピペラジン-1-イル]-6-メトキシ-キノリン;
8-[4-(4-ベンゾフラン-2-イル-シクロヘキシル)-ピペラジン-1-イル]-6-フルオロ-キノリン;
シス-8-[4-(4-チオフェン-2-イル-シクロヘキシル)-ピペラジン-1-イル]-6-メトキシ-キノリン;または、
トランス-8-[4-(4-チオフェン-2-イル-シクロヘキシル)-ピペラジン-1-イル]-6-メトキシ-キノリン。
【００６３】
本発明は一般式Iの化合物の調製方法を提供する。これら化合物は適当に置換された8-ピペラジノキノリン誘導体13を適当に置換されたヘテロサイクル14と溶媒、例えば、DMF、THFまたはDMSO、アセトンまたはエタノール中で、酸結合剤、例えば、有機三級塩基、例えば、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、DBU、またはジイソプロピルエチルアミン、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムの存在下で、100-150℃で以下に示すスキーム1のように縮合することによって調製することが出来る。J. March, Advanced Organic Chemistry, Mechanisms and Structure, John Wiley and Sons, 4th edition, 1992も参照。
【化８】
2006525348.tif 000010
【００６４】
あるいは、8-ピペラジノキノリンとベンゾ[1]フランまたはベンゾ[1]チオフェンを連結するリンカーが下記式の部分である場合:
【化９】
2006525348.tif 000011
［式中、ZはNまたはCH;
tは1〜3の整数;および
uは1〜3の整数］、
結果として得られる化合物は以下に示すスキーム2、3または4に示すように調製できる。
【化１０】
2006525348.tif 000012
【化１１】
2006525348.tif 000013
【化１２】
2006525348.tif 000014
【００６５】
あるいは、ピペラジノキノリンとベンゾ[1]チオフェンを連結するリンカーが
【化１３】
2006525348.tif 000015
である場合、（ここでZ=NまたはCH、t=1〜3、u=0）、結果として得られる化合物は以下に示すスキーム5に示すように調製できる。
【化１４】
2006525348.tif 000016
【００６６】
ベンゾ[1]フランおよびベンゾ[1]チオフェン14は市販の置換サリチル酸誘導体30からスキーム6に示すように調製することが出来る。一般に適当に置換されたサリチル酸誘導体またはチオサリチル酸誘導体をアルコール性塩酸を用いてエステル化した。化合物31を還流アセトン/K2CO3中のブロモ酢酸エチルと反応させた。結果として得られるジエステル32を加水分解してジ酸33を得た。得られたジ酸を無水CH3COONa/(CH3CO)2Oを用いて閉環して化合物34を得た。これを1N HClを用いて加水分解し、化合物35を得た。この化合物は、(トリフェニルホスホラニリデン)エチルアセテートまたは適当に置換された(トリフェニルホスホラニリデン)エチルアセテート誘導体と沸騰有機溶媒、例えば、トルエンまたはキシレン中で反応させると化合物36を生じる。これはLAHを用いた還元とI2/イミダゾールを用いるトシレートまたはヨウ化物への変換により14に変換できる。
【化１５】
2006525348.tif 000017
(a) MeOH.HCl/還流; (b) BrCH2COOEt/K2CO3/アセトン/還流; (c) NaOH/EtOH/THF/還流; (d) (CH3CO)2O/CH3COONa/CH3COOH/還流; (e) 1N.HCl/MeOH/還流; (f) Ph3P=CHR1COOEt/トルエン/還流; (g) LAH/THF/O℃; (h) p-トルエンスルホニルクロリド/ピリジンまたはPPh3/I2/イミダゾール/THF
【００６７】
あるいは、化合物35は1-トリフェニルホスホラニリデン-2-プロパノンと反応させて38を生じ得、これはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて8-ピペラジノキノリン誘導体13と反応させるとスキーム7に示すように39が得られる。しかしリンカーが(R8)シクロアルキルの場合、これらのクラスの化合物はスキーム8およびスキーム9に示す方法により調製できる。
【化１６】
2006525348.tif 000018
【化１７】
2006525348.tif 000019
【化１８】
2006525348.tif 000020
【００６８】
本明細書において用いる、「有効量」、「治療上有効量」および「有効な用量」の語は、患者に投与した場合に、患者が患っていると考えられる症状を少なくとも部分的に回復させるのに有効な式Iの化合物の量をいう。かかる症状にはセロトニン関連障害が含まれ、これらに限定されないが、不安、抑欝、例えば、アルツハイマー病およびその他の神経変性障害による認知障害、統合失調症、前立腺癌、およびニコチン離脱が挙げられる。
【００６９】
本明細書において用いる、「医薬上許容される塩」の語は、有機および無機酸、例えば、乳酸、クエン酸、酢酸、ケイ皮酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、シュウ酸、プロピオン酸、フマル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、グリコール酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、サリチル酸、安息香酸、および同様の公知の許容される酸から由来する塩をいう。R1〜R9およびR11がカルボキシル基を含む場合、本発明の化合物の塩は、塩基、例えば、アルカリ金属、例えば、ナトリウム、カリウム、およびリチウムまたはアルカリ土類金属、例えば、カルシウムまたはマグネシウムを用いて形成することが出来る。
【００７０】
本明細書において用いる、「患者」の語は、哺乳類、好ましくはヒトである。
【００７１】
本明細書において用いる、「投与する」、「投与すること」または「投与」の語は、化合物または組成物を患者に直接投与することまたは、または患者の体内に活性の化合物または物質が相当する量形成される化合物のプロドラッグ誘導体または類似体を患者に投与することをいう。
【００７２】
式Iの化合物は5-HT再取り込みトランスポーターに対する親和性を有することが判明した。それゆえ式Iの化合物はセロトニン関連障害の治療および/または予防に有用である。  本発明はしたがって、式Iの化合物;そして所望により１以上の医薬上許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。本明細書において用いる、「担体」の語は、担体、賦形剤および希釈剤を含む。
【００７３】
かかる担体の例は当業者に周知であり、許容される薬学手順、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, ed. Alfonso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, Pa (1985)（引用によりその全体を本出願に含める）に記載の手順にしたがって調製される。医薬上許容される担体とは、製剤中のその他の成分と適合性であり、生物学的に許容される担体である。
【００７４】
式Iの化合物は経口または非経口で、そのままで、または常套の医薬上の担体と組み合わせて投与できる。代表的な固体担体としては、香味料、滑沢剤、可溶化剤、懸濁剤、充填剤、流動促進剤、圧縮剤、結合剤、錠剤-崩壊剤またはカプセル化材料として作用しうる１以上の物質が含まれる。それらは常套方法、例えば、公知の降圧薬、利尿薬およびβ-遮断薬についての使用と同様に製剤される。本発明の活性化合物を含む経口製剤は常用されている経口形態、例えば、錠剤、カプセル、口腔形態、トローチ剤、薬用キャンデーおよび経口液体、懸濁液または溶液のいずれであってもよい。散剤中では、担体は微粉化した活性成分と混合される微粉化された固体である。錠剤では、活性成分は好適な割合において必要な圧縮特性を有し、所望の形状に充てんされる担体と混合される。散剤および錠剤は好ましくは、99%までの活性成分を含む。
【００７５】
カプセルは活性化合物と、不活性充填剤および/または希釈剤、例えば、医薬上許容されるデンプン(例えば、トウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカデンプン)、糖類、人工甘味料、粉末セルロース、例えば、結晶性および微晶質セルロース、小麦粉、ゼラチン、ゴムなどとの混合物を含むものでもよい。
【００７６】
有用な錠剤製剤は常套の圧縮、湿式造粒または乾式造粒法によって、そして医薬上許容される希釈剤、結合剤、滑沢剤、錠剤分解物質、表面修飾剤(界面活性剤を含む)、懸濁剤または安定化剤を利用することによって作ることが出来、これらに限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、微晶質セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリジン、ゼラチン、アルギン酸、アカシアゴム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複合シリカ（complex silicates）、炭酸カルシウム、グリシン、デキストリン、スクロース、ソルビトール、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、タルク、デンプン、糖類、低融点ロウおよびイオン交換樹脂が含まれうる。好ましい表面修飾剤には非イオン性およびアニオン性表面修飾剤が含まれる。表面修飾剤の代表例としては、これらに限定されないが、ポロキサマー(poloxamer)188、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアールアルコール（cetostearl alcohol）、セトマクロゴール（cetomacrogol）乳化ロウ、ソルビタンエステル、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウム・マグネシウムおよびトリエタノールアミンが含まれる。本明細書の経口製剤は標準的遅効性または徐放性製剤を利用して、活性化合物の吸収を遅らせてもよい。経口製剤は適当な可溶化剤または乳化剤を所望により含む水または果汁中の活性成分の投与からなるものでもよい。
【００７７】
液体担体を用いて溶液、懸濁液、乳濁液、シロップ剤およびエリキシル剤を調製することも出来る。活性成分を医薬上許容される油脂に溶解または懸濁してもよい。液体担体としてはその他の好適な医薬上の添加剤も得られ、例えば、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存料、甘味料、香味料、懸濁剤、増粘剤、着色料、粘性調節剤、安定化剤または浸透圧調節剤が挙げられる。経口および非経口投与用の液体担体の好適な例としては、水(特に上記の添加剤を含むもの、例えば、セルロース誘導体、好ましくはナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液)、アルコール(一価アルコールおよび多価アルコールを含み、例えばグリコール類)およびその誘導体、そして油(例えばヤシ油およびラッカセイ油)が含まれる。非経口投与のためには、担体はまた、油性エステル、例えば、エチルオレアートおよびイソプロピルミリストレートであってもよい。無菌液体担体が非経口投与用の無菌液形態組成物に用いられる。加圧型組成物のための液体担体は、ハロゲン化炭化水素またはその他の医薬上許容されるガスであってもよい。
【００７８】
無菌溶液または懸濁液である液体医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下注射により投与すればよい。無菌溶液は静脈内投与することも出来る。経口投与用の組成物は液体または固体のいずれの形態でもよい。
【００７９】
投与の整合性を得るために、本発明の組成物は単位用量の形態であるのが好ましい。好適な単位用量形態には、錠剤、カプセルおよび小袋またはバイアル中の散剤が含まれる。かかる単位用量形態は本発明の化合物を0.1〜100mg、好ましくは2〜50mg含むのがよい。さらに好ましい単位用量形態は本発明の化合物を5〜25mg含む。本発明の化合物は、用量範囲約0.01〜100mg/kgまたは好ましくは用量範囲0.1〜10mg/kgにて経口投与することが出来る。かかる組成物は１日1〜6回、より通常は１日1〜4回投与するとよい。
【００８０】
特定の疾患状態または症状の治療および/または予防のために投与する場合、有効な用量は、使用する特定の化合物、投与様式、治療すべき症状の状況、その重篤度ならびに治療される個人に関連する様々な物理的因子によって変わりうることが理解される。治療用途においては、式Iの化合物を疾患およびその合併症の症状の治癒または少なくとも部分的な改善をもたらすのに十分な量にて疾患を既に患っている患者に提供する。これを達成するのに適当な量が「治療上有効量」と定義される。特定の症例の治療および/または予防に使用すべき用量は主治医によって主観的に決定されなければならない。関連する可変性には、患者の特定の症状、体重、年齢、および応答パターンが含まれる。本発明の化合物の有効な投与は経口用量約0.1mg/日〜約1,000mg/日で与えられ得る。好ましくは、投与は単一用量または２以上の分割用量において約10mg/日〜約600mg/日、より好ましくは約50mg/日〜約600mg/日である。この計画した一日用量は投与経路によって変わるであろう。
【００８１】
かかる用量をは本明細書の活性化合物を患者の血流に導くのに有用な方法で投与すればよく、例えば、経口、埋め込み、非経口(静脈内、腹腔内、関節内および皮下注射を含む)、経腸、経鼻、局所、経眼(点眼による)、経膣、および経皮方法が挙げられる。
【００８２】
場合によっては、化合物を噴霧剤の形態で気道に直接投与するのが望ましいこともある。経鼻または気管支内吸入による投与のためには、式Iの化合物は水性または部分的に水性の溶液の中に製剤すればよい。
【００８３】
本発明の化合物はまた非経口または腹腔内で投与してもよい。遊離塩基または医薬上許容される塩としてのこれらの活性化合物の溶液または懸濁液は、界面活性剤、例えば、ヒドロキシ-プロピルセルロースと好適に混合した水中に調製することが出来る。分散液もまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびその油中の混合物中に調製することが出来る。保存および使用の通常の条件下では、これらの調製物は微生物の増殖を阻害するために保存料を含む。
【００８４】
注射可能使用に好適な医薬形態としては、無菌水溶液または分散液および無菌注射可能溶液または分散液の即時調製用の無菌散剤が挙げられる。いずれの場合も、形態は無菌でなければならず、容易に注射できるように（syringability）存在する程度流動性でなければならない。製造および保存条件下でそれは安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保存されなければならない。担体は溶媒または分散媒であり、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール)、好適なその混合物、および植物油を含むものであってよい。
【００８５】
式Iの化合物は経皮パッチの使用により経皮投与することも出来る。本開示の目的では、経皮投与とは、体および体内の管路（bodily passages）の内層（上皮および粘膜組織を含む）の表面を横切るすべての投与を含む意味である。かかる投与はローション、クリーム、フォーム、パッチ、懸濁液、溶液、および坐薬(経腸および経膣)中の本発明の化合物またはその医薬上許容される塩を用いることにより行いうる。
【００８６】
経皮投与は活性化合物と、活性化合物に対して不活性であり、皮膚に非毒性であり、皮膚を介して血流に薬剤を全身吸収されるよう送達することの出来る担体を含む経皮パッチの使用により達成できる。担体はいずれの形態でもよく、例えば、クリームおよび軟膏、ペースト剤、ジェル、および密封装置が挙げられる。クリームおよび軟膏は粘性のある液体または水中油または油中水型のいずれかの半固体乳濁液であってよい。吸収性のある粉末が活性成分を含む石油または親水性石油に分散されている状態からなるペースト剤も好適である。様々な密封装置が活性成分を血流に放出させるのに用いられ、例えば、担体とともにまたは担体なしで活性成分を含む容器を被覆する半透過性膜または活性成分を含むマトリックスが挙げられる。その他の密封装置は文献公知である。
【００８７】
式Iの化合物は常套の坐薬の形態で経腸または経膣投与することも出来る。坐薬製剤は古典的な材料、例えばカカオ脂から作られ、坐薬の融点を変化させるためにロウを含んでいても含んでいなくてもよく、またグリセリンも挙げられる。水溶性坐薬基剤、例えば、様々な分子量のポリエチレングリコールも利用できる。
【００８８】
ある態様において、本発明は式Iの化合物のプロドラッグに関する。本明細書において用いる、「プロドラッグ」の語は、代謝的手段で(例えば加水分解により)式Iの化合物にインビボで変換可能な化合物をいう。様々な形態のプロドラッグが当該技術分野に知られており、例えば、Bundgaard (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed.), “Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991); Bundgaard, et al., Journal of Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992); Bundgaard, Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); Higuchi and Stella (eds.), Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975)に記載されており、これらはそれぞれその全体を引用により本出願に含める。
【００８９】
本発明はさらに本発明の化合物の活性治療物質としての使用を提供する。式Iの化合物はセロトニン関連障害に関連する疾患の治療および/または予防に特に有用である。
【００９０】
本発明はさらに、哺乳類、例えばヒトにおける抑欝、不安、認知障害、統合失調症、前立腺癌またはニコチン離脱を含むセロトニン関連障害の治療および/または予防方法を提供し、該方法は、有効量の本発明の化合物または医薬組成物を患っている哺乳類に投与することを含む。
【実施例】
【００９１】
中間体の調製
実施例 1: 中間体 1 -- 8-ピペラジノキノリン
この中間体は引用により本出願に含めるWO 00/40554に記載の手順に従って一般に調製した。
【００９２】
実施例 2: 中間体 2 -- 6-フルオロ-8-ブロモ-キノリン
【化１９】
2006525348.tif 000021
7.0gの2-ブロモ-4-フルオロ-アニリン、7.0gのグリセロールおよび13.0gのm-ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム塩の混合物に、20mlの70%硫酸を滴下した。反応温度を4時間かけて150℃に上げた。混合物を冷却し、水に注ぎNaOHで中和し、形成した沈殿をろ過し、34.7gの6-フルオロ-8-ブロモ-キノリンを得た。MS (ES) m/z (相対強度): 227 (M++H、100)
【００９３】
実施例 3:中間体 3 -- 6-フルオロ-8-( t-Boc)-ピペラジノ-キノリン
【化２０】
2006525348.tif 000022
THF中の2.2gの6-フルオロ-8-ブロモ-キノリンの混合物に、0.045gのPd2(dba)3、1.3gのNaOt-Bu、0.044gのビナップ（binap）、0.052gのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)および2.2gのt-Bocピペラジンを添加した。混合物を3時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、エーテルで希釈し、セライトでろ過し、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、3.0gの6-フルオロ-8(t-Boc)-ピペラジノ-キノリンを得た。MS (ES) m/z (相対強度): 332 (M++H、100)
【００９４】
実施例 4:中間体 4 -- 6-フルオロ-8-ピペラジノ-キノリン
【化２１】
2006525348.tif 000023
10mのジオキサン中の3.0gの6-フルオロ-8-(t-Boc)-ピペラジノ-キノリンの溶液に、10mlの4N HCl/ジオキサンを添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。形成した沈殿をろ過し、水に溶解し、CH2Cl2で抽出し、乾燥させ、溶媒を除いて1.9gの6-フルオロ-8-ピペラジノ-キノリンを得た。MP: 103℃; MS (ES) m/z (相対強度): 233 (M++H、100)
【００９５】
実施例 5:中間体 5 -- 5-フルオロ-8-ピペラジノ-キノリン
75mlの乾燥THF中の9gの8-クロロ-6-メトキシ-キノリンの混合物に、0.64gのPd2(dba)3、6.2gのNaOt-Bu、0.274gの2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2'-(N,N-ジメチル-アミノ)ビフェニル(cymapとも称される)および11.2gのt-Bocピペラジンを添加した。混合物を5時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、エーテルで希釈し、セライトでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。粗物質を300mlのシリカゲルおよび100%CH2Cl2、次いで50%酢酸エチル/ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、16.5gの5-フルオロ-8-ピペラジノ-キノリンを得た。
【００９６】
実施例 6:中間体 6 -- 6-クロロ-8-ピペラジノ-キノリンおよび6-メチル-8-ピペラジノ-キノリン
これらの中間体は上記の6-フルオロ-8-ピペラジノ-キノリンの調製方法を用いて、対応する出発物質をアニリンに変えて調製した。
【００９７】
実施例 7:中間体 7 -- 5-クロロ-8-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-キノリン
【化２２】
2006525348.tif 000024
100mlのCH2Cl2中の5-クロロ-8-ヒドロキシ-キノリン(8.95g)の懸濁液に20mlのTEAを添加した。懸濁液を溶解し、-15℃に冷却した。50mlのCH2Cl2中の21.1gの無水トリフリック酸溶液を冷却しながら滴下した。添加完了後、反応を15℃で30分間撹拌した。反応をCH2Cl2で希釈し、NaHCO3溶液、次いで水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を除いて15.0gの5-クロロ-8-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-キノリンを得た。MP: 80-83℃; MS (ES) m/z (相対強度): 312 (M++H,100). 元素分析、C10H5ClF3NO3; 計算値: C : 38.54; H : 1.62; N : 4.4; 実測値: C : 38.3; H : 1.73; N : 4.5。
【００９８】
実施例 8:中間体 8 -- 5-クロロ-8-(t-Boc)-ピペラジノ-キノリン
【化２３】
2006525348.tif 000025
30mlのTHF中の4.0gの5-クロロ-8-トリフルオロメチル-キノリンの混合物に、5.9gの炭酸セシウム、0.360gのBINAP、0.120gの酢酸パラジウムおよび2.8gのt-Bocピペラジンを添加した。混合物を5時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、エーテルで希釈し、セライトでろ過し、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製して2.4gの5-クロロ-8-(t-Boc)-ピペラジノ-キノリンを得た。MP: 127℃; MS (ES) m/z (相対強度): 348 (M++H、100). 元素分析、C18H22ClN3O2; 計算値: C : 62.15; H : 6.37; N : 12.0; 実測値: C : 62.5; H : 6.23; N : 11.66。
【００９９】
実施例 9:中間体 9 -- 5-クロロ-8-ピペラジノ-キノリン
【化２４】
2006525348.tif 000026
10mlのジオキサン中の2.2gの5-クロロ-8-(t-Boc)-ピペラジノ-キノリンの溶液に5mlの4N HCl/ジオキサンを添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。形成した沈殿をろ過し、水に溶解し、CH2Cl2で抽出し、乾燥させ、溶媒を除いて1.0gの所望の生成物を得た。MS (ES) m/z (相対強度): 248 (M++H、100). 元素分析 C13 H14 Cl F3 N3; 計算値: C : 63.03; H : 5.7; N : 16.96; 実測値: C : 62.49; H : 5.32; N : 15.73.
【０１００】
実施例 10:中間体 10 -- 8-クロロ-6-ヒドロキシ-キノリン
【化２５】
2006525348.tif 000027
メカニカルスターラーおよび還流冷却管を備えた500ml 3-首フラスコに、順番に2.0g 硫酸鉄、6.4g 4-アミノ、3-クロロ-フェノール(9.0gの対応する市販のHCl塩から作った)、2.9mニトロベンゼンおよび16gのグリセロール中の3.0gホウ酸の冷却溶液を添加した。次いで9mlの濃硫酸を冷却しながら滴下した。氷浴を除き油浴と取り替え、混合物を注意深く120℃に2時間、次いで150℃に加熱し、この温度で20時間撹拌を続けた。混合物を冷却し、クラッシュアイスに注ぎ、その結果得られた溶液をK2CO3(飽和水溶液)で正確にpH5となるよう中和した。淡褐色固体として分離された生成物をろ過し、水およびヘキサンで洗浄し、バキュームオーブン(35℃)で一晩乾燥させた。生成物を最少量のTHFに溶解することにより精製し、溶液を20X 容積のヘキサンに注ぎ、7g(77%)の所望の生成物を得た。
【０１０１】
実施例 11: 中間体 11 -- 8-クロロ-6-メトキシ-キノリン
【化２６】
2006525348.tif 000028
(50ml)DMF中の15gの8-クロロ-6-ヒドロキシ-キノリンの溶液に23gのK2CO3、次いで18gヨードメタンを添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、生成物をCH2Cl2で抽出し、乾燥させ、溶媒を除いた。粗生成物を50%酢酸エチル/ヘキサンを用いた250mlのシリカゲルでろ過し、11gの所望の生成物を得た。
【０１０２】
実施例 12:中間体 12 -- 6-メトキシ-8-(t-Boc)-ピペラジノ-キノリン
【化２７】
2006525348.tif 000029
75ml乾燥THF中の9gの8-クロロ-6-メトキシ-キノリンの混合物に0.64g Pd2(dba)3、6.2g NaOt-Bu、0.274gの2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2'-(N,N-ジメチル-アミノ)ビフェニル(cymapとも称される)および11.2g t-Bocピペラジンを添加した。混合物を5時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、エーテルで希釈し、セライトでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。粗物質を300mlのシリカゲルおよび100%CH2Cl2次いで50%酢酸エチル/ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して16.5gの所望の生成物を得た。
【０１０３】
実施例 13:中間体 13 -- 6-メトキシ-8-ピペラジノ-キノリン
【化２８】
2006525348.tif 000030
100mlジオキサン中の16.0g 6-メトキシ-8-(t-Boc)-ピペラジノ-キノリンの溶液に、30mlの4N HCl/ジオキサンを添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。形成した沈殿をろ過し、水に溶解し、CH2Cl2で抽出し、乾燥させ、溶媒を除いて10.5gの所望の生成物を得た。
【０１０４】
実施例 14:中間体 14 -- トリフルオロ-メタンスルホン酸 5-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル エステル
【化２９】
2006525348.tif 000031
CH2Cl2(100ml)中の5-フルオロ-ベンゾチオフェノン(15g)の冷却溶液(-20℃)に、TEA(27g)を添加した。冷却混合物に、CH2Cl2(25ml)中の無水トリフリック酸(37.7g)の溶液を滴下した。温度を放置して0℃に昇温させ、1時間この温度に維持した。それをNaHCO3溶液でクエンチし、生成物をCH2Cl2で抽出し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を除いて23.0gの所望の生成物を得た。
【０１０５】
実施例 15:中間体 15 -- 7-メトキシトリフルオロ-メタンスルホン酸 5-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル エステル
【化３０】
2006525348.tif 000032
CH2Cl2(30ml)中の7-MeO-ベンゾフラノン(3.3g)の冷却溶液(-20℃)に、TEA(8.3ml)を添加した。冷却混合物に、CH2Cl2(20ml)中の無水トリフリック酸(8.5g)溶液を滴下した。温度をこの温度で1時間維持した。それをNaHCO3溶液でクエンチし、生成物をCH2Cl2で抽出し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を除いて、5.6gの所望の生成物を得た。
【０１０６】
実施例 16:中間体 16 -- 2-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イル0-4,4,5,5-テトラメチル-[1,2]オキサボロラン
【化３１】
2006525348.tif 000033
ジオキサン(30ml)中の3-ブロモベンゾチオフェン(10g)の溶液にTHF(70ml)中のピナコールボラン（pinacoleborane）(1M、9.0g)の溶液、次いでTEA(10.7g)およびPdCl2、dppフェロセンを添加した。反応を60℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除いた。エーテルを添加し、不溶物をろ過した。ろ液を蒸発させ5%酢酸エチル/ヘキサンを用いたシリカゲル(300ml)でろ過し、9.0gの所望の生成物を得た。
【０１０７】
実施例 17:中間体 17 -- 2-(5-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル0-4,4,5,5-テトラメチル-[1,2]オキサボロラン
【化３２】
2006525348.tif 000034
ジオキサン(50ml)中の5-フルオロ-3-トリフルオロメチル-ベンゾチオフェン(10g)の溶液にTHF(56ml)中のピナコールボラン(1M、7.2g)の溶液、次いでTEA(15ml)およびPdCl2,dpp フェロセン(.913g)を添加した。反応を60℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除いた。エーテルを添加し、不溶物をろ過した。ろ液を蒸発させ、5%酢酸エチル/ヘキサンを用いた(200ml)のシリカゲルでろ過し、3.5gの所望の生成物を得た。MP: 80-83℃; MS (ES) m/z (相対強度): 312 (M++H,100)元素分析、C14H16BFO2S; 計算値: C: 60.45; H: 5.8; 実測値: C: 60.48; H: 5.68
【０１０８】
実施例 18:中間体 18-- 2-(ベンゾ[b]フラン-3-イル0-4,4,5,5-テトラメチル-[1,2]オキサボロラン
【化３３】
2006525348.tif 000035
TEA(1ml)中の3-ブロモ-ベンゾフラン(500g)の混合物に、THF中のTHF(.476g/3.75ml)中の(1M)ピナコールボラン溶液、次いでPdCl2,dppフェロセンを添加した。反応をマイクロ波中で150℃に3分間加熱した。溶媒を減圧下で除いた。残渣を水に取り出し、エーテルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を除いた。残渣を10%酢酸エチル/ヘキサンを用いた50mlのシリカゲルでろ過し、.350gの所望の生成物を得た。
【０１０９】
実施例 19:中間体 19 -- 2-(7-メトキシ ベンゾ [b]フラン-3-イル0-4,4,5,5-テトラメチル-[1,2] オキサボロラン
【化３４】
2006525348.tif 000036
TEA(1ml)中の7-メトキシ-3-トリフルオロメチルスルホニル-ベンゾフラン(.660g)の混合物にTHF(.476g/3.75Ml)中の(1M)ピナコールボラン溶液、次いでPdCl2,dppフェロセンを添加した。反応をマイクロ波中で150℃に3分間加熱した。溶媒を減圧下で除いた。残渣を水に取り出し、エーテルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を除いた。残渣を10%酢酸エチル/ヘキサンを用いた50mlのシリカゲルでろ過し、.350gの所望の生成物を得た。
【０１１０】
実施例 20:中間体 20 -- トリフルオロ-メタンスルホン酸 1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デス-7-エン-8イル エステル
【化３５】
2006525348.tif 000037
-78℃のTHF(20ml)中のLDA(2.35g)の冷却溶液に、THF(20ml)中の1,4 シクロヘキサンジオン モノ エチレンケタール(3.0g)の溶液を冷却しながら滴下した。-78℃で90分後、THF(20ml)中のN-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(7.8g)の溶液を冷却しながら滴下し、反応温度を室温に昇温させた。THFを減圧下で除き、残渣を2%酢酸エチル/ヘキサンを用いたシリカゲル(500ml)でろ過し、2.0gの所望の生成物を得た。
【０１１１】
実施例 21:中間体 21 -- 8-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デス-7-エン
【化３６】
2006525348.tif 000038
1,2-ジメトキシエタン(DME、10ml)中の2-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イル0-4,4,5,5-テトラメチル-[1,2]オキサボロラン(2.6g)およびトリフルオロ-メタンスルホン酸 1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デス-7-エン-8イル エステル(2.9g)の混合物にNa2CO3(2.8g 10ml H2O中)、次いで水中のLiCl(.421g)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(.100g)を添加した。反応を70℃で一晩加熱した。反応を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除いた。残渣をCH2Cl2に取り出し2N Na2CO3水溶液で洗浄した。有機相を分離しMgSO4で乾燥させた。溶媒を除き、残渣を15%酢酸エチル/ヘキサンを用いた200mlのシリカゲルでろ過し、2.0gの標題化合物を得た。MP: 80-83℃; MS (ES) m/z (相対強度): 273 (M++H,100). 元素分析、C16H16O2S: 計算値: C: 70.56; H: 5.92; 実測値: C: 68.79; H: 5.88
【０１１２】
実施例 22:中間体 22 -- 8-(5-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デス-7-エン
【化３７】
2006525348.tif 000039
1,2-ジメトキシエタン(DME、10ml)中の2-(5-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル0-4,4,5,5-テトラメチル-[1,2]オキサボロラン(1.6g)およびトリフルオロ-メタンスルホン酸 1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デス-7-エン-8イル エステル(2.0g)の混合物に、Na2CO3(1.2g、6ml H2O中)、水中のLiCl(.530g)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(100g)を添加した。反応を80℃で2時間加熱した。反応を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除いた。残渣をエーテルに取り出し、セライトでろ過した。有機相を分離しMgSO4で乾燥させた。溶媒を除き、残渣を15%酢酸エチル/ヘキサンを用いた150mlのシリカゲルでろ過し、2.2gの標題化合物を得た。MP: 80-83℃; MS (ES) m/z (相対強度): 291 (M++H,100).
【０１１３】
実施例 23:中間体 23 -- 8-ベンゾフラン-3-イル-1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デス-7-エン
【化３８】
2006525348.tif 000040
DME(20ml)中の2-(ベンゾ[b]フラン-3-イル0-4,4,5,5-テトラメチル-[1,2]オキサボロラン(2.44g)およびトリフルオロ-メタンスルホン酸 1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デス-7-エン-8イル エステル(2.9g)の混合物に、Na2CO3(2.9g、10ml H2O中)、LiCl(1.26g)水溶液およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(.600g)を添加した。反応を80℃で1時間加熱した。それを室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除いた。残渣をエーテルに取り出しセライトでろ過した。有機相を分離しNa2CO3溶液、次いで10%NH4OH溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を除き残渣を10%酢酸エチル/ヘキサンを用いた200mlのシリカゲルでろ過し、.800gの標題化合物を得た。MS (ES) m/z (相対強度): 257 (M++H,100)
【０１１４】
実施例 24:中間体 24 -- 8-(7-メトキシ-ベンゾフラン-3-イル)-1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デス-7-エン
【化３９】
2006525348.tif 000041
8-(7-メトキシ-ベンゾフラン-3-イル)-1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デス-7-エンは7-メトキシ-ベゾフラノンを用いて非置換類似体と同様にして調製した。MS (ES) m/z (相対強度): 287 (M++H,100)
【０１１５】
実施例 25:中間体 25 -- 8-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカン
【化４０】
2006525348.tif 000042
エタノール/THF(25ml/35ml)中の8-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デス-7-エン(2.0g)および10%炭素上パラジウム(.700g)の混合物を90分間水素化した。触媒をろ過して除き、溶媒を減圧下で除いて1.8gの所望の生成物を得た。MP: 80-83℃; MS (ES) m/z (相対強度): 275 (M++H,100). 元素分析、C16H18O2; 計算値: C: 70.04; H: 6.61; N: 0; 実測値: C: 69.94; H: 6.72; N: 0
【０１１６】
実施例 26:中間体 26 -- 5-フルオロ-8-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカン
【化４１】
2006525348.tif 000043
エタノール/THF(25ml/35ml)中の8-(5-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デス-7-エン(1.1g)および10%炭素上パラジウム(.400g)の混合物を6時間水素化した。触媒をろ過して除き、溶媒を減圧下で除いて、1.0gの所望の生成物を得た。MS (ES) m/z (相対強度): 293 (M++H、100)
【０１１７】
実施例 27:中間体 27 -- 8-ベンゾフラン-3-イル-1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカン
【化４２】
2006525348.tif 000044
エタノール/THF(20ml/10ml)中の8-ベンゾフラン-3-イル-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デス-7-エン(.420g)および10%炭素上パラジウム(.100g)の混合物を3時間水素化した。触媒をろ過して除き、溶媒を減圧下で除いた。生成物を25%酢酸エチルを用いた50mlのシリカゲルでろ過し、.350gの所望の生成物を得た。MS (ES) m/z (相対強度): 259 (M++H、100).
【０１１８】
実施例 28:中間体 28 -- 7-メトキシ-ベンゾフラン-3-イル-1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカン
【化４３】
2006525348.tif 000045
エタノール/THF中の8-(7-メトキシ-ベンゾフラン-3-イル-1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デス-7-エンおよび10%炭素上パラジウムの混合物を3時間水素化した。触媒をろ過して除き、溶媒を減圧下で除いた。生成物を25%酢酸エチル/ヘキサンを用いた50mlのシリカゲルでろ過し、所望の生成物を得た。MS (ES) m/z (相対強度): 289 (M++H、100).
【０１１９】
実施例 29:中間体 29 -- 4-(3H-インデン-1-イル)-シクロヘキサノン
【化４４】
2006525348.tif 000046
(50ml) 1:1 テトラヒドロフラン-塩酸(2N)中の8-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカン(1.8g)の溶液を室温で5時間撹拌した。THFを減圧下で除き、生成物をCH2Cl2で抽出し、乾燥させ、溶媒を減圧下で除き、1.2gの所望の生成物を得た。MP: 97-100℃; MS (ES) m/z (相対強度): 231 (M++H,100). 元素分析、C14H14OS;計算値: C: 73.01; H: 6.13; N: 0; 実測値: C: 73.38; H: 6.3; N: 0.
【０１２０】
実施例 30:中間体 30 -- 4-(6-フルオロ-3H-インデン-1-イル)-シクロヘキサノン
【化４５】
2006525348.tif 000047
(20ml)テトラヒドロフラン-塩酸(2N)中の8-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカン(1.0g)の溶液を室温で3時間撹拌した。THFを減圧下で除き、生成物をエーテルで抽出し、乾燥させ、溶媒を減圧下で除き、.650gの所望の生成物を得た。MS (ES) m/z (相対強度): 237 (M++H、100).
【０１２１】
実施例 31:中間体 31 -- 4-(ベンゾフラン-3-イル)-シクロヘキサノン
【化４６】
2006525348.tif 000048
(20ml) 1:1 テトラヒドロフラン-塩酸(2N)中の8-ベンゾフラン-3-イル-1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカン(.350g)の溶液を室温で6時間撹拌した。THFを減圧下で除き、生成物を塩化メチレンで抽出し、乾燥させ、溶媒を減圧下で除き、.300gの所望の生成物を得た。MS (ES) m/z (相対強度): 215 (M++H、100).
【０１２２】
実施例 32:中間体 32 -- 4-(7-メトキシ-ベンゾフラン-3-イル)-シクロヘキサノン
【化４７】
2006525348.tif 000049
(45ml) 1:1 テトラヒドロフラン-塩酸(2N)中の7-メトキシ-ベンゾフラン-3-イル-1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカン(3.0g)の溶液を室温で3時間撹拌した。THFを減圧下で除き、生成物を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、溶媒を減圧下で除き、1.3gの所望の生成物を得た。MS (ES) m/z (相対強度): 245 (M++H、100).
【０１２３】
実施例 33:中間体 33 -- 8-ベンゾフラン-2-イル-1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカン-8-オール
【化４８】
2006525348.tif 000050
ヘキサン中の2.5M BuLi(2.35g)の冷却溶液に、60mlのTHFを添加し、-78℃に冷却し、次いでTHF(30ml)中のベンゾフラン(5.0g)の溶液を滴下した。-78℃で30分後、THF(30ml)中の1,4 シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール(7.27g)の溶液を冷却しながら滴下し、反応温度を室温に昇温させた。反応混合物をNH4Clの冷却水溶液に注いだ。THFを減圧下で除き、生成物をCH2Cl2で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、7.0gの所望の生成物を得た。
【０１２４】
実施例 34:中間体 34 -- 4-ベンゾフラン-2-イル-シクロヘクス-3-エノン
【化４９】
2006525348.tif 000051
CH2Cl2(20ml)中のベンゾフラン-2-イル-1.4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-オール(2.0g)の溶液にTFA(4ml)を添加し、反応を室温で一晩撹拌した。水を添加し、生成物をCH2Cl2で抽出した。有機相を炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を除いて1.20gの所望の生成物を得た。MS (ES) m/z (相対強度): 213 (M++H、100)
【０１２５】
実施例 35:中間体 35 -- 4-ベンゾフラン-2-イル-シクロヘキサノン
【化５０】
2006525348.tif 000052
エタノール/THF中の4-ベンゾフラン-2-イル-シクロヘクス-3-エノン(1.2g)および10%炭素上パラジウムの混合物を6時間水素化した。触媒をろ過して除き、溶媒を減圧下で除いた。生成物を25%酢酸エチル/ヘキサンを用いて50mlのシリカゲルでろ過し、1.1gの所望の生成物を得た。MS (ES) m/z (相対強度): 215 (M++H、100).
【０１２６】
実施例 36:中間体 36 -- 8-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカン-8-オール
未だ乾燥中のTHF(100ml)のベンゾ[b]チオフェン(10g、75mmol)の溶液を-78℃に冷却し、n-BuLi(36ml、ヘキサン中2.5M）を添加した。反応を15分間撹拌し、THF(20ml)中の1,4-シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール(11.12g、71mmol)の溶液を添加した。反応混合物を-78℃で10分間撹拌し、室温までゆっくりと昇温させた。反応をゆっくりと水(200ml)でクエンチしEtOAc(2 ｘ 200ml)中で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ濃縮して透明油とした。生成物を40%酢酸エチル/ヘキサンから沈殿させヘキサンで洗浄し、12.87g(66%)の標題化合物を白色固体として得た。母液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(40%EtOAc/ヘキサン)で精製して、さらに4.91g(25%)の生成物を白色固体として得た: MP:> 145℃. 元素分析、C16H18O3S; 計算値: C、66.18; H、6.25; 実測値: C、66.26; H、6.22.
【０１２７】
実施例 37:中間体 37 -- 4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-シクロヘクス-3-エノン
8-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-1,4-ジオキサ-スピロ[4,5]デカン-8-オール(12g、44mmol)の溶液をTHF(150ml)に溶解し、1N HCl水溶液(150ml)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。THFを減圧下で除き、水性残渣を1M NaOH水溶液(150ml)で塩基性にし、酢酸エチル(3 ｘ 150ml)中に抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、9.8g(90%)の標題化合物を淡黄色固体として得た: MP: > 120℃. 元素分析、C14H14O2S; 計算値: C、68.26; H、5.73; 実測値: C、67.98; H、5.71.
【０１２８】
実施例 38:中間体 38 -- 4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-シクロヘキサノン
【化５１】
2006525348.tif 000053
エタノール(100ml)中の4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-シクロヘクス-3-エノン(0.95g、4.2mmol)および0.5g 10%Pd/Cの混合物を40psiで一晩水素化した。触媒をセライトでろ過して除き、酢酸エチル(100ml)および塩化メチレン(100ml)で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル(30%酢酸エチル/ヘキサン)でのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、0.75gの黄色油を得、これを静置して結晶化させた。NMRによりこの生成物は2-(4,4-ジエトキシシクロヘキシル)-ベンゾ[b]チオフェンであることが示された。25mlTHFおよび25ml 1N HCl中のこのケタールの溶液を室温で１週間撹拌した。THFを減圧下で除き、水性残渣を1M NaOH(50ml)で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した(2 x 100ml)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、0.53g(55%)の標題化合物を茶色がかった固体として得た。MS (ES) m/z (相対強度): 231 (M++H、100).
【０１２９】
本発明の化合物の調製
実施例 39: 8-{4-[2-(1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-6-フルオロキノリン(化合物 1)の調製
工程 1:
アセトン(500ml)中のサリチル酸メチル(15.2g、0.1mol)および無水炭酸カリウム(50.0g、過剰)の撹拌溶液に、ブロモ酢酸エチル(16.7g、0.1mol)を添加した。反応混合物を24時間還流し、室温まで冷却した。それをろ過し、濃縮した。油性残渣をクロロホルムで抽出し、水でよく洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、ろ過した。それを濃縮して次の工程にさらに精製せずに用いた。白色油；収量: 22.0g (92%); (M+H): 239.
【０１３０】
工程 2:
工程 1から得たメチル-2-(エトキシ-2-オキソエトキシ)ベンゾアート(11.9g、50mmol)をTHF:MeOH (1:1) (300ml)に溶解し、5N NaOH(100ml)を添加した。反応混合物を24時間還流し、室温まで冷却した。その後、それを濃縮して乾燥させ、水に溶解した。水層を濃HClで酸性にし、分離した固体をろ過した。生成物を水でよく洗浄し、乾燥させた。生成物を次の工程にさらに精製せずに用いた。白色固体; 収量: 9.0g 91%; MP: 125-128℃: 197 (M+H).
【０１３１】
工程 3:
工程 2から得た2-(カルボキシメトキシ)-安息香酸化合物(9.8g、50mmol)を無水酢酸(100ml)に溶解し、無水酢酸ナトリウム(10.0g、過剰)を添加した。反応混合物を150℃で4時間加熱した。この時間の間に、反応混合物は暗赤色になった。反応混合物を室温まで冷却し、氷冷水で注意深くクエンチした。得られた赤色固体をろ過し、水でよく洗浄した。赤色固体を1N HClに懸濁し、2時間還流した。暗赤色固体、ベンゾフラン-3 (2H)-オンが反応混合物から沈殿した。それをろ過し、水でよく洗浄した。それを40℃で乾燥させ、次の工程にさらに精製せずに用いた。収量: 3.5g (51%); (M+H): 135.
【０１３２】
工程 4:
ベンゾフラン-3 (2H)-オン(1.34g、10mmol)および(カルボキシメチレン)トリフェニルホスホラン(5.22g、15mmol)の混合物をトルエン(100ml)中で48時間還流した。最後に、反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムにローディングした。カラムをヘキサン(500ml)次いで25%酢酸エチルで溶出した。生成物、エチル(-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテートを白色油として得た；収量: 2.0g (98%); (M+H): 205.
【０１３３】
工程 5:
THF中0℃のLiAlH4(200mg、過剰)の撹拌懸濁液に、THF(20mL)中のエチル(-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート(1.02g、5mmol)をゆっくりと添加した。添加後、反応混合物を室温で1時間撹拌し、NH4Cl飽和溶液でクエンチした。生成物をクロロホルムで抽出し、水でよく洗浄した。それを無水MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。白色油として得た生成物2-(1-ベンゾフラン-3-イル)エタノールは次の工程にさらに精製せずに用いるのに十分に純粋であった。収量: 800mg (98%); (M+H): 163.
【０１３４】
工程 6:
無水ピリジン(20ml)中の2-(1-ベンゾフラン-3-イル)エタノール(815mg、5mmol)の撹拌溶液に、p-トルエンスルホニルクロリド(1.14g、6.0mmol)を添加した。反応混合物を0℃で48時間維持し、氷冷水でクエンチした。反応混合物をクロロホルムで抽出し、水でよく洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。それをろ過し、濃縮した。得られた粗生成物を次の工程に精製せずに用いた。トシレート(316mg、1mmol)(上記プロセスにより得た)および6-フルオロ-8-ピペラジノキノリン(231mg、1mmol)の混合物を120℃でDMSO中でN,N-ジイソプロピルエチルアミン(5ml、過剰)の存在下で24時間加熱した。最後に、反応混合物を水でクエンチし、クロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濃縮して乾燥させた。暗色固体をまず70%酢酸エチル:ヘキサン次いで55%メタノール:酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物、8-{4-[2-(1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-6-フルオロキノリン、を黄色油として単離した。収量: 220mg (58%); (M+H): 376. 1HNMR (400MHz、CDCl3):δ 8.82〜8.80 (dd、J1 = 1.7Hz、J2 = 1.7Hz、1H)、8.08〜8.03 (dd、J1 =1.8Hz、J2 = 1.8Hz、1H)、7.69〜6.32 ( m、8H)、3.50〜2.63 (m、12H).
【０１３５】
実施例 40: 8-{4-[2-(1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-6-クロロキノリン(化合物 2)の調製
8-{4-[2-(1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-6-クロロキノリンを、実施例 1、工程 6に記載の手順に従って、トシレート(316mg、1mmol)および6-クロロ-8-ピペラジノキノリン(247mg、1mmol)から出発して調製した。生成物をまず70%酢酸エチル:ヘキサン、次いで5%メタノール:酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、褐色油を得た；収量: 80mg (20%); (M+H): 392; 1HNMR (400MHz、CDCl3):δ 8.86〜8.82 (dd、J1 = 1.7Hz、J2 = 1.7 Hz、1H); 8.02〜8.00 (dd、J1 = 1.8、J2 = 1.8 Hz、1H); 7.-78〜6.86); (m、8H); 3.51〜2.58 (m、12H).
【０１３６】
実施例 41: 8-{4-[2-(1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-6-メチルキノリン(化合物 3)の調製
8-{4-[2-(1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-6-メチルキノリンを、実施例 1、工程 6に記載の手順に従って、トシレート(316mg、1mmol)および6-メチル-8-ピペラジノキノリン(227mg、1mmol)から出発して調製した。生成物をまず70%酢酸エチル:ヘキサン、次いで5%メタノール; 酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。褐色油；収量: 120mg、32%; (M+H): 372; 1HNMR (400MHz、CDCl3):δ 8.86〜8.80 (dd、J1 = 1.7 Hz、J2 = 1.7 Hz、1H); 8.02〜8.00 (dd、J1 = 1.8 Hz、J2 = 1.8 Hz、1H); 7.-78〜6.98 (m、8H); 3.50〜2.56 (m、12H); 2.50 (s、3H).
【０１３７】
実施例 42: 8-{4-[2-(1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-6-メトキシキノリン(化合物 4)の調製
8-{4-[2-(1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-6-メトキシキノリンを、実施例 1、工程 6に記載の手順に従って、トシレート(316mg、1mmol)および6-メトキシ-8-ピペラジノキノリン(243mg、1mmol)(213mg、1mmol)から出発して調製した。生成物をまず80%酢酸エチル:ヘキサン、次いで5%メタノール:酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して褐色液体を得た。収量: 180mg (46%); (M+H):388; 1H NMR δ8.72 (d、1H)、8.05 (q、1H)、7.68 (m、1H)、7.59-7.25 (m、5H)、6.81 (d、1H)、6.71 (d、1H)、3.91 (s、3H)、3.49 (bs、4H)、3.07-2.85 (m、8H). 
【０１３８】
実施例 43: 8-{4-[2-(6-クロロ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-キノリン(化合物 5)の調製
工程 1:
アセトン(500ml)中のメチル-4-クロロ-2-ヒドロキシ-ベンゾアート(18.6g、0.1mol)および無水炭酸カリウム(50.0g、過剰)の撹拌溶液に、ブロモ酢酸エチル(16.7g、0.1mol)を添加した。反応混合物を24時間還流し、室温まで冷却した。それをろ過し、濃縮した。油性残渣をクロロホルムで抽出し、水でよく洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、ろ過した。それを濃縮し、次の工程にさらに精製せずに用いた。白色油；収量: 27.0g (99%); (M+H): 273.
【０１３９】
工程 2:
工程 1から得たメチル-2-(エトキシ-2-オキソエトキシ)-4-クロロ-ベンゾアート(13.6g、50mmol)をTHF:MeOH (1:1) (300ml)に溶解し、それに5N NaOH(100ml)を添加した。反応混合物を24時間還流し、室温まで冷却した。その後、それを濃縮して乾燥させ、水に溶解した。水層を濃HClで酸性にし、分離した固体をろ過した。それを水でよく洗浄し、乾燥させた。生成物を次の工程にさらに精製せずに用いた。白色固体; 収量: 10.0g (86%); (M+H): 231.
【０１４０】
工程 3:
工程 2から得た2-(カルボキシメトキシ)-4-クロロ-安息香酸化合物(11.5g、50mmol)を無水酢酸(100ml)に溶解し、無水酢酸ナトリウム(10.0g、過剰)を添加した。反応混合物を150℃で4時間加熱した。この時間の間に反応混合物は暗赤色となった。反応混合物を室温まで冷却し、氷冷水で注意深くクエンチした。得られた赤色固体をろ過し、水でよく洗浄した。得られた赤色固体を1N HClに懸濁し、2時間還流した。暗赤色固体、6-クロロ-ベンゾフラン-3 (2H)-オンが、反応混合物から沈殿した。それをろ過し、水でよく洗浄した。それを40℃で乾燥させ、次の工程にさらに精製せずに用いた。収量: 5.8g (69%); (M+H): 169.
【０１４１】
工程 4: 
6-クロロ-ベンゾフラン-3 (2H)-オン(1.68g、10mmol)および(カルボキシメチレン)トリフェニルホスホラン(5.22g、15mmol)の混合物をトルエン(100ml)中で48時間還流した。その後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムにローディングした。カラムをヘキサン(500ml)次いで25%酢酸エチルで溶出した。生成物、エチル(6-クロロ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート、を白色油として得た；収量: 2.1g (87%); (M+H): 239.
【０１４２】
工程 5:
THF中0℃のLiAlH4(200mg、過剰)の撹拌懸濁液に、THF(20mL)中のエチル(6-クロロ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート(1.19g、50mmol)をゆっくりと添加した。添加後、反応混合物を室温で1時間撹拌し、NH4Cl飽和溶液でクエンチした。生成物をクロロホルムで抽出し、水でよく洗浄した。それを無水MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた生成物、2-(6-クロロ-1-ベンゾフラン-3-イル)エタノール、は白色油であり、次の工程にさらに精製せずに用いるのに十分に純粋であった。収量: 900mg (91%); (M+H): 197.
【０１４３】
工程 6:
無水ピリジン(20ml)中の2-(6-クロロ-1-ベンゾフラン-3-イル)エタノール(980mg、5mmol)の撹拌溶液に、p-トルエンスルホニルクロリド(1.14g、6.0mmol)を添加した。反応混合物を0℃で48時間維持し、氷冷水でクエンチした。反応混合物をクロロホルムで抽出し、水でよく洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。それをろ過し、濃縮した。得られた粗生成物を次の工程に精製せずに用いた。トシレート(350mg、1mmol)(上記プロセスにより得た)および8-ピペラジノ-キノリン(213mg、1mmol)の混合物をDMSO中120℃でN,N-ジイソプロピルエチルアミン(5ml、過剰)の存在下で24時間加熱した。最後に、反応混合物を水でクエンチし、クロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄し無水MgSO4で乾燥させ、濃縮して乾燥させた。暗色固体をまず70%酢酸エチル:ヘキサン、次いで5%メタノール:酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。8-{4-[2-(6-クロロ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-キノリンを黄色油として単離した。収量: 120mg (30%); (M+H): 392; 1HNMR (400MHz、CDCl3):δ 8.82〜8.81 (dd、J1 = 1.7Hz、J2 = 1.7Hz、1H); 8.40〜8.20 (dd、J1 = 1.8Hz、J2 = 1.8Hz、1H); 7.46〜6.92 (m、8H); 3.50〜2.70 (m、12H).
【０１４４】
実施例 44: 8-{4-[2-(6-クロロ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-6-フルオロ-キノリン(化合物 6)の調製
8-{4-[2-(6-クロロ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-6-フルオロ-キノリンを実施例 5、工程 6に記載の手順に従って、トシレート(350mg、1mmol)および6-フルオロ-8-ピペラジノキノリン(231mg、1mmol)から出発して調製した。生成物をまず80%酢酸エチル:ヘキサン、次いで5%メタノール:酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、褐色油を得た；収量: 90mg、(22%); (M+H): 410; 1HNMR (400MHz、CDCl3): δ 8.82〜8.81 (dd、J1 = 1.7Hz、J2 = 1.7Hz、1H); 8.05〜8.03 (dd、J1 = 1.8Hz、J2 = 1.8Hz、1H); 7.64〜6.43 (m、7H); 3.51〜2.80 (m、12H)
【０１４５】
実施例 45: 8-{4-[2-(6-クロロ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-6-クロロ-キノリン(化合物 7)の調製
8-{4-[2-(6-クロロ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-6-クロロ-キノリンを実施例 5、工程 6に記載の手順に従って、トシレート(350mg、1mmol)および6-クロロ-8-ピペラジノキノリン(247mg、1mmol)から出発して調製した。生成物をまず80%酢酸エチル:ヘキサン、次いで5%メタノール:酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、褐色油を得た；収量: 110mg、(25%); (M+H): 427; 1HNMR (400MHz、CDCl3): δ 8.80〜8.81 (dd、J1 = 1.7Hz、J2 = 1.7 Hz、1H); 8.22〜8.23 (dd、J1 = 1.8Hz、J2 = 1.8Hz、1H); -787〜6.99 (m、7H); 3.50〜2.58 (m、12H).
【０１４６】
実施例 46: 8-{4-[2-(6-クロロ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-6-メチル-キノリン(化合物 8)の調製
8-{4-[2-(6-クロロ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-6-メチル-キノリンを実施例 5、工程 6に記載の手順に従って、トシレート(350mg、1mmol)および6-メチル-8-ピペラジノキノリン(227mg、1mmol)から出発して調製した。生成物をまず80%酢酸エチル:ヘキサン、次いで5%メタノール:酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、褐色油を得た；収量: 89mg、(21%); (M+H): 406; 1HNMR (400MHz、CDCl3):δ 8.74〜8.72 (dd、J1 = 1.7Hz、J2 = 1.7Hz、1H); 8.13〜7.94 (dd、J1 = 1.8Hz、J2 = 1.8Hz、1H); 7.40〜6.71 (m、7H); 3.40〜2.73 (m、12H); 2.42 (s、3H).
【０１４７】
実施例 47: 8-{4-[2-(6-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-キノリン(化合物 9)の調製
工程 1:
アセトン(500ml)中のメチル-4-メトキシ-2-ヒドロキシ-ベンゾアート(18.2g、0.1mol)および無水炭酸カリウム(50.0g、過剰)の撹拌溶液にブロモ酢酸エチル(16.7g、0.1mol)を添加した。反応混合物を24時間還流し室温まで冷却した。それをろ過し、濃縮した。油性残渣をクロロホルムで抽出し、水でよく洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、ろ過した。それを濃縮し、次の工程にさらに精製せずに用いた。白色油；収量: 24.0g (89%); (M+H): 269.
【０１４８】
工程 2:
工程 1から得たメチル-2-(エトキシ-2-オキソエトキシ)-4-メトキシ-ベンゾアート(13.4g、50mmol)をTHF:MeOH (1:1) (300ml)に溶解し、それに5N NaOH(100ml)を添加した。反応混合物を24時間還流し、室温まで冷却した。その後、それを濃縮して乾燥させ、水に溶解した。水層を濃HClで酸性にし、分離した固体をろ過した。生成物を水でよく洗浄し、乾燥させた。生成物を次の工程に精製せずに用いた。白色固体; 収量: 8.5g (75%); (M+H): 227
【０１４９】
工程 3:
工程 2から得た2-(カルボキシメトキシ)-4-メトキシ-安息香酸化合物(11.3g、50mmol)を無水酢酸(100ml)に溶解し、無水酢酸ナトリウム(10.0g、過剰)を添加した。反応混合物を150℃に4時間加熱した。この時間の間に、反応混合物は暗赤色となった。反応混合物を室温に冷却し、氷冷水で注意深くクエンチした。得られた赤色固体をろ過し、水でよく洗浄した。得られた赤色固体を1N HClに懸濁し、2時間還流した。暗赤色固体、6-メトキシ-ベンゾフラン-3 (2H)-オンが反応混合物から沈殿した。それをろ過し、水でよく洗浄した。それを40℃で乾燥させ、次の工程にさらに精製せずに用いた。収量: 4.7g (57%); (M+H): 165
【０１５０】
工程 4: 
6-メトキシ-ベンゾフラン-3 (2H)-オン(1.64g、10mmol)および(カルボキシメチレン)トリフェニルホスホラン(5.22g、15mmol)の混合物をトルエン(100ml)中で48時間還流した。その後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムにローディングした。カラムをヘキサン(500ml)、次いで25%酢酸エチルで溶出した。生成物、エチル(6-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート、を白色油として得た；収量: 1.8g (76%); (M+H): 235.
【０１５１】
工程 5:
THF中0℃のLiAlH4(200mg、過剰)の撹拌懸濁液に、THF(20mL)中のエチル(6-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート(1.17g、5mmol)をゆっくりと添加した。添加後、反応混合物を室温で1時間撹拌し、NH4Cl飽和溶液でクエンチした。生成物をクロロホルムで抽出し、水でよく洗浄した。それを無水MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。生成物、2-(6-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)エタノールを白色油として得、次の工程に精製せずに用いるのに十分純粋であった。収量: 850mg (88%); (M+H): 193.
【０１５２】
工程 6:
無水THF(50ml)中の2-(6-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)エタノール(960mg、5mmol)の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン(1.572g、6mmol)、ヨウ素(1.518g、6mmol)およびイミダゾール(408mg、6mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、水でクエンチした。生成物をクロロホルムで抽出し、5%Na2S2O3溶液でよく洗浄し、有機層を無水MgSO4で乾燥させた。それをろ過し、濃縮した。残渣を30%酢酸エチル:ヘキサンで溶出することによりシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物、2-(6-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチルヨウ化物を褐色液体として得た。収量: 1.2g (80%); (M+H): 302.
【０１５３】
2-(6-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチルヨウ化物(301mg、1mmol)(上記プロセスで得た)および8-ピペラジノキノリン(213mg、1mmol)の混合物をDMSO中120℃でN,N-ジイソプロピルエチルアミン(5ml、過剰)の存在下で24時間加熱した。その後、反応混合物を水でクエンチし、クロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄し無水MgSO4で乾燥させ、濃縮して乾燥させた。暗色固体をまず70%酢酸エチル:ヘキサン、次いで5%メタノール:酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。8-{4-[2-(6-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-キノリンを黄色油として単離した。収量: 120mg (31%); (M+H): 388; 1HNMR (400MHz、CDCl3): δ 8.82〜8.81 (dd、J1 = 1.8Hz、J2 = 1.8Hz、1H); 8.05〜8.02 (dd、J1 = 1.8Hz、J2 = 1.8Hz、1H); 7.44〜6.35 (m、8H); 3.9 (s、3H); 3.60〜2.70 (m、12H).
【０１５４】
実施例 48: 8-{4-[2-(6-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-6-メチル-キノリン(化合物 10)の調製
8-{4-[2-(6-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-6-メチル-キノリンを実施例 9、工程 6の手順に従って、2-(6-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチルヨウ化物(301mg、1mmol)および6-メチル-8-ピペラジノキノリン(227mg、1mmol)の工程から出発して調製した。生成物をまず80%酢酸エチル:ヘキサン、次いで5%メタノール:酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、褐色油を得た；収量: 210mg (52%); (M+H): 402; 1HNMR (400MHz、CDCl3):δ 8.81〜8.80 (dd、J1 = 1.8Hz、J2 = 1.8Hz、1H); 8.02〜7.99 (dd、J1 = 1.8Hz、J2 = 1.8Hz、1H) 7.46〜6.88 (m、7H); 3.9 (s、3H); 3.60〜2.82 (m、12H); 2.5 (s、3H).
【０１５５】
実施例 49: 8-{4-[2-(6-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-6-クロロ-キノリン(化合物 11)の調製
8-{4-[2-(6-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-6-クロロ-キノリンを実施例 9、工程 6の手順に従って2-(6-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチルヨウ化物(301mg、1mmol)および6-クロロ-8-ピペラジノキノリン(247mg、1mmol)から出発して調製した。生成物をまず80%酢酸エチル:ヘキサン、次いで5%メタノール:酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、褐色油を得た；収量: 140mg (33%); (M+H): 422; 1HNMR (400MHz、CDCl3):δ 8.86〜8.68 (dd、J1 = 1.8Hz、J2 = 1.8Hz、1H); 8.02〜7.99 (dd、J1 = 1.8Hz、J2 = 1.8Hz、1H); 7.45〜6.63 (m、7H); 3.9 (s、3H); 3.65〜2.71 (m、12H)
【０１５６】
実施例 50: 8-{4-[2-(5-クロロ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-キノリン(化合物 12)の調製
工程 1:
アセトン(500ml)中のメチル-5-クロロ-2-ヒドロキシ-ベンゾアート(18.6g、0.1mol)および無水炭酸カリウム(50.0g、過剰)の撹拌溶液に、ブロモ酢酸エチル(16.7g、0.1mol)を添加した。反応混合物を24時間還流し、室温まで冷却した。それをろ過し、濃縮した。油性残渣をクロロホルムで抽出し、水でよく洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、ろ過した。それを濃縮し、次の工程にさらに精製せずに用いた。白色油；収量: 22.0g (80%); (M+H): 273.
【０１５７】
工程 2:
工程 1で得たメチル-2-(エトキシ-2-オキソエトキシ)-5-クロロ-ベンゾアート(13.6g、50mmol)をTHF:MeOH (1:1) (300ml)に溶解し、5N NaOH(100ml)を添加した。反応混合物を24時間還流し、室温まで冷却した。その後、それを濃縮して乾燥させ、水に溶解した。水層を濃HClで酸性にし、分離した固体をろ過した。生成物を水でよく洗浄し、乾燥させた。生成物を次の工程に精製せずに用いた。白色固体; 収量: 8.0g (69%); (M+H): 231.
【０１５８】
工程 3:
工程 2から得た2-(カルボキシメトキシ)-5-クロロ-安息香酸化合物(11.5g、50mmol)を無水酢酸(100ml)に溶解し、無水酢酸ナトリウム(10.0g、過剰)を添加した。反応混合物を150℃で4時間加熱した。この時間の間に、反応混合物は暗赤色となった。反応混合物を室温まで冷却し、注意深く氷冷水でクエンチした。得られた赤色固体をろ過し、水でよく洗浄した。赤色固体を1N HClに懸濁し、2時間還流した。暗赤色固体、5-クロロ-ベンゾフラン-3 (2H)-オンが、反応混合物から沈殿した。それをろ過し、水でよく洗浄した。それを40℃で乾燥させ、次の工程にさらに精製せずに用いた。収量: 6.2g (73%); (M+H): 169.
【０１５９】
工程 4:
5-クロロ-ベンゾフラン-3 (2H)-オン(1.68g、10mmol)および(カルボキシメチレン)トリフェニルホスホラン(5.22g、15mmol)の混合物をトルエン(100ml)中で48時間還流した。最後に、反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムにローディングした。カラムをヘキサン(500ml)、次いで5%酢酸エチルで溶出した。生成物、エチル(5-クロロ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテートを白色油として得た；収量: 1.8g (75%); (M+H): 239.
【０１６０】
工程 5:
THF中0℃のLiAlH4(200mg、過剰)の撹拌懸濁液に、THF(20mL)中のエチル(5-クロロ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート(1.19g、50mmol)をゆっくりと添加した。添加後、反応混合物を室温で1時間撹拌し、NH4Cl飽和溶液でクエンチした。生成物をクロロホルムで抽出し、水でよく洗浄した。それを無水MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。生成物、2-(5-クロロ-1-ベンゾフラン-3-イル)エタノールを白色油として得、次の工程に精製せずに用いるに十分に純粋であった。収量: 850mg (86%); (M+H): 197.
【０１６１】
工程 6: 
無水THF(50ml)中の2-(5-クロロ-1-ベンゾフラン-3-イル)エタノール(980mg、5mmol)の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン(1.572g、6mmol)、ヨウ素(1.518g、6mmol)およびイミダゾール(408mg、6mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、水でクエンチした。それをクロロホルムで抽出し、5%Na2S2O3でよく洗浄し、有機層を無水MgSO4で乾燥させた。それをろ過し、濃縮した。残渣を30%酢酸エチル:ヘキサンで溶出することによりシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物、2-(5-クロロ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチルヨウ化物を褐色液体として得た; 収量: 1.2g (80%); (M+H): 306
【０１６２】
2-(5-クロロ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチルヨウ化物(305mg、1mmol)(上記プロセスにより得た)および8-ピペラジノキノリン(213mg、1mmol)の混合物を120℃でDMSO中でN,N-ジイソプロピルエチルアミン(5ml、過剰)の存在下で24時間加熱した。その後、反応混合物を水でクエンチし、クロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濃縮して乾燥させた。暗色固体をまず70%酢酸エチル:ヘキサン、次いで、5%メタノール:酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。8-{4-[2-(5-クロロ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-キノリンを黄色油として単離した。収量: 120mg (30%); (M+H): 392; 1HNMR (400MHz、CDCl3): δ 8.86〜8.85 (dd、J1 = 1.8Hz、J2 = 1.8Hz、1H); 8.03〜8.01 (dd、J1 = 1.8Hz、J2 = 1.8Hz、1H); 7.57〜7.10 (m、8H); 3.51〜2.50 (m,12H).
【０１６３】
実施例 51: 8-{4-[2-(5-クロロ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-6-クロロ-キノリン(化合物 13)の調製
8-{4-[2-(5-クロロ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-6-クロロ-キノリンを実施例12、工程6の手順にしたがって、2-(5-クロロ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチルヨウ化物(306mg、1mmol)および6-クロロ-8-ピペラジノキノリン(247mg、1mmol)から出発して調製した。生成物をまず80%酢酸エチル:ヘキサン、次いで5%メタノール:酢酸エチルで溶出する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、褐色油を得た；収量: 110mg (25%); (M+H): 427; 1HNMR (400MHz、CDCl3):δ 8.86〜8.85 (dd、J1 = 1.8Hz、J2 = 1.8Hz、1H); 8.03〜8.01 (dd、J1 = 1.8Hz、J2 = 1.8Hz、1H); 7.57〜7.10 (m、7H); 3.51〜2.50 (m、12H).
【０１６４】
実施例 52: 8-{4-[2-(5-クロロ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-6-メチル-キノリン(化合物 14)の調製
8-{4-[2-(5-クロロ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-6-メチル-キノリンを 実施例12、工程6の手順にしたがって、2-(5-クロロ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチルヨウ化物(306mg、1mmol)および6-メチル-8-ピペラジノキノリン(227mg、1mmol)から出発して調製した。生成物をまず80%酢酸エチル:ヘキサン、次いで5%メタノール:酢酸エチルで溶出する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、褐色油を得た；収量: 140mg (34%); (M+H): 406; 1HNMR (400MHz、CDCl3): δ 8.82〜8.80 (dd、J1 = 1.7Hz、J2 = 1.7Hz、1H)、8.03〜-780 (dd、J1 = 1.7Hz、J2 = 1.7Hz 1H)、7.60〜6.70 (m、7H)、3.48〜2.81 (m、12H)、2.5 (s、3H).
【０１６５】
実施例 53: 8-{4-[2-(5-フルオロ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-キノリン(化合物 15)の調製
工程 1:
アセトン(500ml)中の5-フルオロ-2-ヒドロキシ-メチルベンゾアート(17.0g、0.1mol)および無水炭酸カリウム(50.0g、過剰)の撹拌溶液に、ブロモ酢酸エチル(16.7g、0.1mol)を添加した。反応混合物を24時間還流し、室温まで冷却した。それをろ過し、濃縮した。油性残渣をクロロホルムで抽出し、水でよく洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、ろ過した。それを濃縮し、次の工程にさらに精製せずに用いた。白色油；収量: 23.0g (89%); (M+H): 257.
【０１６６】
工程 2:
工程 1から得たメチル-5-フルオロ-2-(エトキシ-2-オキソエトキシ)ベンゾアート(12.8g、50mmol)をTHF:MeOH (1:1) (300ml)に溶解し、5N NaOH(100ml)を添加した。反応混合物を24時間還流し、室温まで冷却した。その後、それを濃縮して乾燥させ、水に溶解した。水層を濃HClで酸性にし、分離した固体をろ過した。それを水でよく洗浄し、乾燥させた。生成物を次の工程にさらに精製せずに用いた。白色固体; 収量: 8.3g (77%); (M+H): 215.
【０１６７】
工程 3:
工程 2から得た2-(カルボキシメトキシ)-5-フルオロ-安息香酸化合物(10.7g、50mmol)を無水酢酸(100ml)に溶解し、無水酢酸ナトリウム(10.0g、過剰)を添加した。反応混合物を150℃に4時間加熱した。この時間の間に、反応混合物は暗赤色となった。反応混合物を室温まで冷却し、氷冷水で注意深くクエンチした。得られた赤色固体をろ過し、水でよく洗浄した。得られた赤色固体を1N HClに懸濁し、2時間還流した。暗赤色固体、5-フルオロ-ベンゾフラン-3 (2H)-オン、が反応混合物から沈殿した。それをろ過し、水でよく洗浄した。それを40℃で乾燥させ、次の工程にさらに精製せずに用いた。収量: 5.8g (76%); (M+H): 153.
【０１６８】
工程 4:
5-フルオロ-ベンゾフラン-3 (2H)-オン(1.52g、10mmol)および(カルボキシメチレン)トリフェニルホスホラン(5.22g、15mmol)の混合物をトルエン(100ml)中で48時間還流した。最後に、反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムにローディングした。カラムをヘキサン(500ml)、次いで、25%酢酸エチルで溶出した。生成物、エチル(5-フルオロ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテートを白色油として得た；収量: 1.8g (80%); (M+H): 223.
【０１６９】
工程 5:
THF中0℃のLiAlH4(200mg、過剰)の撹拌懸濁液にTHF(20mL)中のエチル(5-フルオロ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート(1.11g、5mmol)をゆっくりと添加した。添加後、反応混合物を室温で1時間撹拌し、NH4Cl飽和溶液でクエンチした。生成物をクロロホルムで抽出し、水でよく洗浄した。それを無水MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。生成物、2-(5-フルオロ-1-ベンゾフラン-3-イル)エタノールを白色油として得、次の工程に精製せずに用いるのに十分純粋であった。収量: 820mg (91%); (M+H): 181.
【０１７０】
工程 6:
無水ピリジン(20ml)中の2-(5-フルオロ-1-ベンゾフラン-3-イル)エタノール(900mg、5mmol)の撹拌溶液に、p-トルエンスルホニルクロリド(1.14g、6.0mmol)を添加した。反応混合物を48時間0℃に維持し、氷冷水でクエンチした。反応混合物をクロロホルムで抽出し、水でよく洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。それをろ過し、濃縮した。得られた粗生成物を次の工程にさらに精製せずに用いた。
【０１７１】
トシレート(334mg、1mmol)(上記プロセスにより得た)および8-ピペラジノキノリン(213mg、1mmol)の混合物を120℃、DMSO中でN,N-ジイソプロピルエチルアミン(5ml、過剰)の存在下で24時間加熱した。最後に、反応混合物を水でクエンチし、クロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濃縮して乾燥させた。暗色固体をまず70%酢酸エチル:ヘキサン、次いで、5%メタノール:酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。8-{4-[2-(5-フルオロ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-キノリンを黄色固体として単離した。mp 54℃; 収量: 90mg (21%); (M+H): 412; 1H NMR: δ 11.6 9bs,1H)、9.2 (bs、1H)、8.7 (bs、1H)、8.0 - 7.2 (m、9H)、4.0 - 3.3 (m、12H).
【０１７２】
実施例 54: 8-{4-[2-(5-フルオロ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-6-メトキシ-キノリン(化合物 16)の調製
8-{4-[2-(5-フルオロ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-6-メトキシ-キノリンを実施例 15、工程 6手順に従って、トシレート(334mg、1mmol)および6-メトキシ-8-ピペラジノキノリン(243mg、1mmol)から出発して調製した。生成物をまず80%酢酸エチル:ヘキサン、次いで、5%メタノール:酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色固体を得た。MP: 80℃ (HCl 塩); 収量: 110mg、(25%); (M+H): 406; 1H NMRδ11.3 (bs、1H)、8.9 (bs、1H)、8.43 (bs、1H)、8.32 (s、1H)、8.03 (s、1H)、7.7 - 7.11 (m、5H)、3.9 (s、3H)、 3.77 - 3.25 (m、12H).
【０１７３】
実施例 55: 8-{4-[2-(5-フルオロ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-6-フルオロ-キノリン(化合物 17)の調製
8-{4-[2-(5-フルオロ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-6-フルオロ-キノリンを実施例 15、工程 6の手順に従って、トシレート(334mg、1mmol)および6-フルオロ-8-ピペラジノキノリン(231mg、1mmol)から出発して調製した。生成物をまず80%酢酸エチル; ヘキサン、次いで5%メタノール;酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。黄色固体; MP: 55℃ (HCl 塩); 収量: 140mg、32%; 394 (M+H); 1H NMR: δ 11.5 (bs、1H)、8.8 9m、1H)、8.43 (dd,1H)、8.04 (s、1H)、7.7-7.23 (m、6H)、4.19-3.20 (m、12H).
【０１７４】
実施例 56: 8-{4-[2-(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-キノリン(化合物 18)の調製
工程 1:
7-メトキシ-ベンゾフラン-3(2H)-オン(1.64g、10mmol)および(カルボキシメチレン)トリフェニルホスホラン(5.22g、15mmol)の混合物をトルエン(100ml)中で48時間還流した。最後に、反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムにローディングした。カラムはヘキサン(500ml)、次いで、25%酢酸エチルで溶出した。生成物、エチル(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート、を白色油として得た；収量: 1.9g (81%); (M+H): 235.
【０１７５】
工程 2:
THF中0℃のLiAlH4(200mg、過剰)の撹拌懸濁液に、THF(20mL)中のエチル(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート(1.17g、5mmol)をゆっくりと添加した。添加後、反応混合物を室温で1時間撹拌し、NH4Cl飽和溶液でクエンチした。生成物をクロロホルムで抽出し、水でよく洗浄した。それを無水MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。生成物、2-(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)エタノール、を白色油として得、次の工程に精製せずに用いるのに十分純粋であった。収量: 800mg (83%); (M+H): 193.
【０１７６】
工程 3:
無水THF(50ml)中の2-(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)エタノール(960mg、5mmol)の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン(1.572g、6mmol)、ヨウ素(1.518g、6mmol)およびイミダゾール(408mg、6mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、水でクエンチした。混合物をクロロホルムで抽出し、5%Na2S2O3溶液でよく洗浄し、有機層を無水MgSO4で乾燥させた。それをろ過し、濃縮した。残渣を30%酢酸エチル:ヘキサンで溶出することによりシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物、2-(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチルヨウ化物、を褐色液体として得た。収量: 1.3g (86%); (M+H): 302.
【０１７７】
2-(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチルヨウ化物(301mg、1mmol)(上記プロセスにより得た)および8-ピペラジノキノリン(213mg、1mmol)の混合物をDMSO中120℃でN,N-ジイソプロピルエチルアミン(5ml、過剰)の存在下で24時間加熱した。その後、反応混合物を水でクエンチし、クロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濃縮して乾燥させた。暗色低融点固体をまず70%酢酸エチル:ヘキサン、次いで、5%メタノール:酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。8-{4-[2-(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-キノリンを暗褐色低融点固体として単離した。収量: (HCl 塩) 90mg (21%); (M+H): 388; 1H NMR: δ 11.9 (bs、1H)、9.2 (d,1H)、9.0 (bs 1H)、8.2 (m,2H)、 7.9 (s1H)、-784 (m、2H)、7.45 (d、1H)、7.21 (t,1H)、6.98 (d、1H)、4.01 9s,3H)、3.77 (m、4H)、3.67 9m,2H)、3.59 (m、4H)、3.3 (m,2H).
【０１７８】
実施例 57: 8-{4-[2-(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-6-メトキシ-キノリン(化合物 19)の調製
8-{4-[2-(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-6-メトキシ-キノリンを実施例 18、工程 3の手順に従って、2-(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチルヨウ化物(301mg、1mmol)および6-メトキシ-8-ピペラジノキノリン(243mg、1mmol)から出発して調製した。生成物をまず80%酢酸エチル:ヘキサン、次いで、5%メタノール:酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。HCl塩を調製し、緑色海綿状固体を得た。MP: 86℃; 収量: 300mg、(66%); (M+H): 418; 1H NMR δ 11.8 (bs、1H)、9.0 (bs、1H)、8.9 (bs、1H)、8.0 (s,1H)、-78 (m、1H)、7.5 (m、2H)、7.3 (m、2H)、6.9 (d,1H)、4.0 (s、6H)、3.8 (m、6H)、3.4- 3.1 (m、6H).
【０１７９】
実施例 58: 8-{4-[2-(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-6-クロロ-キノリン(化合物 20)の調製
8-{4-[2-(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-6-クロロ-キノリンを実施例 18、工程 3の手順に従って、2-(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチルヨウ化物(301mg、1mmol)および6-クロロ-8-ピペラジノキノリン(247mg、1mmol)から出発して調製した。生成物をまず80%酢酸エチル:ヘキサン、次いで、5%メタノール:酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。HCl塩を調製し、緑色海綿状固体を得た。mp 248℃; 収量: 320mg (69%); (M+H): 424; 1H NMR δ 11.8 (bs、1H)、9.0 (d,1H)、8.5 (d、1H)、8.0 (s、1H)、-78-7.0 (m、5H)、6.8 (d. 1H)、4.2 (d、2H)、3.9 (s、3H)、3.7- 3.2 (m、10H).
【０１８０】
実施例 59: 8-{4-[2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-キノリン(化合物 21)の調製
工程 1:
アセトン(500ml)中のメチル-5-メトキシ-2-ヒドロキシベンゾアート(18.2g、0.1mol)および無水炭酸カリウム(50.0g、過剰)の撹拌溶液に、ブロモ酢酸エチル(16.7g、0.1mol)を添加した。反応混合物を24時間還流し、室温まで冷却した。それをろ過し、濃縮した。油性残渣をクロロホルムで抽出し、水でよく洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、ろ過した。それを濃縮し、次の工程にさらに精製せずに用いた。黄色油; 収量: 21.0g (-78%); (M+H): 269.
【０１８１】
工程 2:
工程 1で得たメチル-2-(エトキシ-2-オキソエトキシ)-5-メトキシ-ベンゾアート(13.4g、50mmol)をTHF:MeOH (1:1) (300ml)に溶解し、5N NaOH(100ml)を添加した。反応混合物を24時間還流し、室温まで冷却した。最後にそれを濃縮して乾燥させ、水に溶解した。水層を濃HClで酸性にし、分離した固体をろ過した。それを水でよく洗浄し、乾燥させた。生成物を次の工程にさらに精製せずに用いた。白色固体; 収量: 10.2g (90%); MP: 150-153℃; (M+H): 227
【０１８２】
工程 3:
工程 2から得た2-(カルボキシメトキシ)-5-メトキシ-安息香酸化合物(11.3g、50mmol)を無水酢酸(100ml)に溶解し、無水酢酸ナトリウム(10.0g、過剰)を添加した。反応混合物を150℃で4時間加熱した。この時間の間に、反応混合物は暗赤色となった。反応混合物を室温に冷却し、氷冷水で注意深くクエンチした。得られた赤色固体をろ過し、水でよく洗浄した。得られた赤色固体を1N HClに懸濁し、2時間還流した。暗赤色固体、5-メトキシ-ベンゾフラン-3 (2H)-オン、が反応混合物から沈殿した。それをろ過し、水でよく洗浄した。それを40℃で乾燥させ、次の工程にさらに精製せずに用いた。収量: 6.2g (75%); (M+H): 165.
【０１８３】
工程 4:
5-メトキシ-ベンゾフラン-3 (2H)-オン(1.64g、10mmol)および(カルボキシメチレン)トリフェニルホスホラン(5.22g、15mmol)の混合物をトルエン(100ml)中で48時間還流した。最後に、反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムにローディングした。カラムはヘキサン(500ml)、次いで、25%酢酸エチルで溶出した。生成物、エチル(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート、を白色油として得た；収量: 1.6g (68%); (M+H): 235. 
【０１８４】
工程 5: 
THF中0℃のLiAlH4(200mg、過剰)の撹拌懸濁液に、THF(20ml)中のエチル(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート(1.17g、5mmol)をゆっくりと添加した。添加後、反応混合物を室温で1時間撹拌し、NH4Cl飽和溶液でクエンチした。生成物をクロロホルムで抽出し、水でよく洗浄した。それを無水MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。生成物、2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)エタノール、を白色油として得、次の工程に精製せずに用いるのに十分純粋であり、黄色油を得た。収量: 900mg (93%); (M+H): 193.
【０１８５】
工程 6: 
無水THF(50ml)中の2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)エタノール(960mg、5mmol)の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン(1.572g、6mmol)、ヨウ素(1.518g、6mmol)およびイミダゾール(408mg、6mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、水でクエンチした。それをクロロホルムで抽出し、5%Na2S2O3でよく洗浄し、有機層を無水MgSO4で乾燥させた。それををろ過し、濃縮した。残渣を30%酢酸エチル:ヘキサンで溶出することによりシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物、2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチルヨウ化物、を褐色液体として得た。収量: 1.1g (73%); (M+H): 302.
【０１８６】
2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチルヨウ化物(301mg、1mmol)(上記プロセスにより得た)および8-ピペラジノキノリン(213mg、1mmol)の混合物を120℃でDMSO中でN,N-ジイソプロピルエチルアミン(5ml、過剰)の存在下で24時間加熱した。最後に、反応混合物を水でクエンチし、クロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濃縮して乾燥させたた。暗色固体をまず70%酢酸エチル:ヘキサン、次いで、5%メタノール:酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。8-{4-[2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-キノリンを褐色固体として単離した。mp 78℃; 収量: 120mg (31%); (M+H): 388; 1HNMR (400 MHz、CDCl3): δ 8.90〜8.88 (dd、J1 = 1.7Hz、J2 = 1.7Hz,、1H); 8.13〜8.10 (dd、J1 = 1.8Hz、J2 = 1.8Hz、1H); 7.51〜6.88 (m、8H); 3.68 (s、3H); 3.68〜2.82 (m、12H).
【０１８７】
実施例 60: 8-{4-[2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-6-クロロ-キノリン(化合物 22)の調製
8-{4-[2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-6-クロロ-キノリンを実施例 21、工程 6の手順に従って2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチルヨウ化物(301mg、1mmol)および6-クロロ-8-ピペラジノキノリン(247mg、1mmol)から出発して調製した。生成物をまず80%酢酸エチル:ヘキサン、次いで、5%メタノール:酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した、褐色固体を得た。MP: 72℃; 収量: 130mg (30%); (M+H): 422; 1HNMR (400MHz、CDCl3): δ 8.86〜8.84 (dd、J1 = 1.7 Hz、J2 = 1.7Hz、1H); 8.05〜8.02 (dd、J1 = 1.7Hz,J2 = 1.7Hz、1H); 7.60〜6.88 (m、7H); 3.86 (s、3H); 3.69〜2.57 (m、12H).
【０１８８】
実施例 61: 8-{4-[2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-6-メチル-キノリン(化合物 23)の調製
8-{4-[2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-6-メチル-キノリンを実施例 21、工程 6の手順に従って2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチルヨウ化物(301mg、1mmol)および6-メチル-8-ピペラジノキノリン(227mg、1mmol)から出発して調製した。生成物をまず80%酢酸エチル:ヘキサン、次いで、5%メタノール:酢酸エチルで溶出することにより、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、褐色油を得た；収量: 150mg (37%); (M+H): 402; 1HNMR (400 MHz、CDCl3): δ 8.82〜8.73 (dd、J1 = 1.7 Hz、J2 = 1.7 Hz、1H); 8.03〜802 (dd、J1 = 1.7 Hz、J2 = 1.7 Hz、1H)、8.00〜6.88 (m、7H); 3.87 (s、3H) 3.49〜2.57 (m、12H)、2.5 (s、3H).
【０１８９】
実施例 62: 8-{4-[2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-6-イソプロピル-キノリン(化合物 24)の調製
8-{4-[2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-6-イソプロピル-キノリンを実施例 21、工程 6の手順に従って2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチルヨウ化物(301mg、1mmol)および6-イソプロピル-8-ピペラジノキノリン(255mg、1mmol)から出発して調製した。生成物をまず80%酢酸エチル:ヘキサン、次いで、5%メタノール:酢酸エチルで溶出することにより、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、褐色油を得た；収量: 90mg (20%); (M+H): 430; 1HNMR (400 MHz、CDCl3): δ 8.83〜8.12 (dd、J1 = 1.8Hz、J2 = 1.8Hz、1H)、8.08〜804 (dd,J1 = 1.8Hz、J2 = 1.8 Hz、1H)、7.75〜6.70 (m、7H)、3.84 (s、3H)、3.50〜2.86 (m、12H)、2.90〜3.01 (m、1H)、1.34〜1.33 (d、7Hz、6H).
【０１９０】
実施例 63: 8-{4-[2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-6-メトキシ-キノリン(化合物 25)の調製
8-{4-[2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-6-メトキシ-キノリンを実施例 21、工程 6の手順に従って2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチルヨウ化物(301mg、1mmol)および6-メトキシル-8-ピペラジノキノリン(243mg、1mmol)から出発して調製した。生成物をまず80%酢酸エチル:ヘキサン、次いで、5%メタノール:酢酸エチルで溶出することにより、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、褐色油を得た；収量: 90mg、(21%); (M+H): 418; 1HNMR (400 MHZ、CDCl3): δ 8.73〜8.71 (dd、J1 = 1.7Hz、J2 = 1.7Hz、1H) 8.03〜8.00 (dd、J1 = 1.7 Hz、J2 = 1.7Hz、1H)、7.50〜6.71 (m、7H); 3.91 (s、3H)、3.87 (s、3H)、3.55〜2.82 (12H).
【０１９１】
実施例 64:8-{4-[2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-6-フルオロ-キノリン(化合物 26)の調製
8-{4-[2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル]-1-ピペラジニル}-6-フルオロ-キノリンを実施例 21、工程 6の手順に従って、2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチルヨウ化物(301mg、1mmol)および6-フルオロ-8-ピペラジノキノリン(231mg、1mmol)から出発して調製した。生成物をまず80%酢酸エチル:ヘキサン、次いで、5%メタノール:酢酸エチルで溶出することにより、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、褐色低融点固体を得た。収量: 130mg (32%); (M+H): 406; 1HNMR (400MHz、CDCl3); δ 8.83〜8.82 (dd、J1 = 1.6Hz、J2 = 1.6Hz、1H); 8.06〜8.05 (dd、J1 = 1.7Hz、J2 = 1.7Hz、1H); 7.60〜6.88 (m、7H); 3.86 (s、3H); 3.66〜3.56 (broad s、4H); 2.93〜2.82 (m、8H).
【０１９２】
実施例 65: 8-{4-[2-(1-ベンゾフラン-3-イル)プロピル]-1-ピペラジニル}キノリン(化合物 27)の調製
工程 1:
ベンゾフラン-3 (2H)-オン(1.34g、10mmol)およびエチル-2-(トリフェニルホスホラニリデン)プロピオネート(5.436g、15mmol)の混合物をトルエン(100ml)中で48時間還流した。最後に、反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムにローディングした。カラムをヘキサン(500ml)次いで25%酢酸エチルで溶出した。生成物、エチル(-1-ベンゾフラン-3-イル)プロパノエート、を白色油として得た；収量: 1.6g (67%); (M+H): 219.
【０１９３】
工程 2:
THF中0℃のLiAlH4(200mg、過剰)の撹拌懸濁液に、THF(20ml)中のエチル(-1-ベンゾフラン-3-イル)プロパノエート(1.09g、5mmol)をゆっくりと添加した。添加後、反応混合物を室温で1時間撹拌し、NH4Cl飽和溶液でクエンチした。生成物をクロロホルムで抽出し、水でよく洗浄した。それを無水MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。生成物、2-(1-ベンゾフラン-3-イル)-1-プロパノールを白色油として得、次の工程に精製せずに用いるのに十分純粋であった。収量: 700mg (79%); (M+H): 177.
【０１９４】
工程 3:
無水ピリジン(20ml)中の2-(1-ベンゾフラン-3-イル)-1-プロパノール(880mg、5mmol)の撹拌溶液に、p-トルエンスルホニルクロリド(1.14g、6.0mmol)を添加した。反応混合物を0℃で48時間維持し、氷冷水でクエンチした。反応混合物をクロロホルムで抽出し、水でよく洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。それをろ過し、濃縮した。得られた粗生成物を次の工程にさらに精製せずに用いた。
【０１９５】
トシレート(331mg、1mmol)(上記プロセスにより得た)および8-ピペラジノキノリン(213mg、1mmol)の混合物を120℃でDMSO中でN,N-ジイソプロピルエチルアミン(5ml、過剰)の存在下で24時間加熱した。その後、反応混合物を水でクエンチし、クロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濃縮して乾燥させた。暗色固体を70%酢酸エチル:ヘキサンで溶出することによりシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。8-{4-[2-(1-ベンゾフラン-3-イル)プロピル]-1-ピペラジニル}キノリンを黄色油として単離した。収量: 50mg (13%); (M+H): 372; 1HNMR (400MHZ、CDCl3): δ 8.88〜8.87 (dd、J1 = 1.8Hz、J2 = 1.8Hz、1H); 8.11〜8.09 (dd、J1 =1.8Hz、J2 = 1.8Hz、1H); 7.65〜6.92 (m、9H); 3.54〜2.58 (m、11H); 1.45〜1.43 (d、J = 7.0Hz、3H).
【０１９６】
実施例 66: 8-{4-[2-(1-ベンゾフラン-3-イル)プロピル]-1-ピペラジニル}-6-クロロ-キノリン(化合物 28)の調製
8-{4-[2-(1-ベンゾフラン-3-イル)プロピル]-1-ピペラジニル}-6-クロロ-キノリンを実施例 27、工程 3の手順に従ってトシレート(実施例 27、工程 3)(331mg、1mmol)および6-クロロ-8-ピペラジノキノリン(247mg、1mmol)から出発して調製した。生成物をまず80%酢酸エチル:ヘキサン、次いで5%メタノール:酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、褐色油を得た；収量: 40mg (10%); (M+H): 406; 1HNMR (400MHz、CDCl3): δ 8.85〜8.83 (dd、J1 = 1.8 Hz、J2 = 1.8 Hz、1H); 8.01〜7.99 (dd、J1 = 1.8Hz、J2 = 1.8Hz、1H)、7.73〜6.83 (m、8H); 3.50〜2.56 (m、11H); 1.44〜1.41 (d、J = 7.0Hz、3H).
【０１９７】
実施例 67: 8-{4-[2-(1-ベンゾフラン-3-イル)プロピル]-1-ピペラジニル}-6-フルオロ-キノリン(化合物 29)の調製
8-{4-[2-(1-ベンゾフラン-3-イル)プロピル]-1-ピペラジニル}-6-フルオロ-キノリンを実施例 27、工程 3の手順に従ってトシレート(実施例 27、工程 3)(331mg、1mmol)および6-フルオロ-8-ピペラジノキノリン(231mg、1mmol)から出発して調製した。生成物をまず80%酢酸エチル:ヘキサン、次いで、5%メタノール:酢酸エチルで溶出することにより、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、褐色油を得た；収量: 45mg (11%); (M+H): 390; 1HNMR (400MHz、CDCl3): δ 8.81〜8.80 (dd、J1 = 1.7Hz、J2 = 1.7Hz 1H); 8.12〜8.01 (dd、J1 = 1.8Hz、J2 = 1.8Hz、1H)、7.65〜6.88 (m、8H); 3.50〜2.61 (m、11H); 1.44〜1.43 (d、J = 7.0Hz、3H).
【０１９８】
実施例 68: 8-{4-[2-(1-ベンゾフラン-3-イル)プロピル]-1-ピペラジニル}-6-メチル-キノリン(化合物 30)の調製
8-{4-[2-(1-ベンゾフラン-3-イル)プロピル]-1-ピペラジニル}-6-メチル-キノリンを実施例 27、工程 3の手順に従ってトシレート(実施例 27、工程 3)(331mg、1mmol)および6-メチル-8-ピペラジノキノリン(227mg、1mmol)、から出発して調製した。生成物をまず80%酢酸エチル:ヘキサン、次いで、5%メタノール:酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、褐色油を得た；収量: 60mg (15%); (M+H): 386; 1HNMR (400MHz、CDCl3): δ 8.81〜880 (dd、J1 = 1.7Hz、J2 = 1.7 Hz、1H); 8.01〜8.00 (dd、J1 = 1.7Hz、J2 = 1.7Hz、1H); 7.66〜6.93 (m、8H); 3.50〜2.47 (m、11H); 2.48 (s、3H); 1.43〜1.40 (d、J = 7.0Hz、3H).
【０１９９】
実施例 69: 8-{4-[2-(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)プロピル]-1-ピペラジニル}キノリン(化合物 31)の調製
工程 1:
7-メトキシ-ベンゾフラン-3 (2H)-オン(1.64g、10mmol)およびエチル-2-(トリフェニルホスホラニリデン)プロピオネート(5.436g、15mmol)の混合物をトルエン(100ml)中で48時間還流した。最後に、反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムにローディングした。カラムをヘキサン(500ml)次いで、25%酢酸エチルで溶出した。生成物、エチル(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)プロパノエート、を白色油として得た；収量: 1.9g (76%); (M+H): 249. 
【０２００】
工程 2:
THF中0℃のLiAlH4(200mg、過剰)の撹拌懸濁液に、THF(20ml)中のエチル(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)プロパノエート(1.24g、5mmol)をゆっくりと添加した。添加後、反応混合物を室温で1時間撹拌し、NH4Cl飽和溶液でクエンチした。生成物をクロロホルムで抽出し、水でよく洗浄した。それを無水MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。生成物、2-(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)-1-プロパノール、を白色油として得、次の工程に精製せずに用いるのに十分純粋であった。収量: 900mg (87%); (M+H): 207.
【０２０１】
工程 3:
無水ピリジン(20ml)中の2-(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)-1-プロパノール(1.03g、5mmol)の撹拌溶液に、p-トルエンスルホニルクロリド(1.14g、6.0mmol)を添加した。反応混合物を0℃に48時間維持し、氷冷水でクエンチした。反応混合物をクロロホルムで抽出し、水でよく洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。それをろ過し、濃縮した。得られた粗生成物を次の工程に精製せずに用いた。
【０２０２】
トシレート(360mg、1mmol)(上記プロセスにより得た)および8-ピペラジノキノリン(213mg、1mmol)の混合物を120℃でDMSO中N,N-ジイソプロピルエチルアミン(5ml、過剰)の存在下で4時間加熱した。その後、反応混合物を水でクエンチし、クロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濃縮して乾燥させた。暗色固体をまず70%酢酸エチル:ヘキサン、次いで、5%メタノール:酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。8-{4-[2-(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)プロピル]-1-ピペラジニル}キノリンを黄色固体として単離した。HCl塩を調製した。mp 192℃; 収量: 315mg (72%); (M+H): 402; 10.1 (bs、1H)、 8.95 (d、1H)、8.51 (bs、1H)、8.01 (s、1H)、7.7-7.58 (m、3H)、7.41 9d,1H)、7.39 (bs,1H)、7.23 (t、1H)、6.97 (d、1H)、3.9 (s,3H)、3.7-3.25 (m、11H)、1.46 (d、3H).
【０２０３】
実施例 70: 8-{4-[2-(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)プロピル]-1-ピペラジニル}-6-メチル-キノリン(化合物 32)の調製
8-{4-[2-(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)プロピル]-1-ピペラジニル}-6-メチル-キノリンを実施例 31、工程 3の手順に従ってトシレート(実施例 31、工程 3)(360mg、1mmol)および6-メチル-8-ピペラジノキノリン(227mg、1mmol)から出発して調製した。生成物をまず80%酢酸エチル:ヘキサン、次いで、5%メタノール:酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、褐色油を得た；収量: 45mg (10%); (M+H): 416; 1HNMR (400MHz、CDCl3): δ 8.81〜8.79 (dd、J1 = 1.8Hz、J2 = 1.8Hz、1H); 8.01〜7.99 (dd、J1 = 1.8Hz、J2 = 1.8Hz、1H); 7.32〜6.80 (m、7H); 3.9 (s,3H); 3.65〜2.80 (m、11H); 2.39 (s、3H); 1.44〜1.42 (d、J = 7.0Hz、3H)
【０２０４】
実施例 71: 8-{4-[2-(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)プロピル]-1-ピペラジニル}-6-クロロ-キノリン(化合物 33)の調製
8-{4-[2-(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)プロピル]-1-ピペラジニル}-6-クロロ-キノリンを実施例 31、工程 3の手順に従ってトシレート(実施例 31、工程 3)(360mg、1mmol)および6-クロロ-8-ピペラジノキノリン(247mg、1mmol)から出発して調製した。生成物をまず80%酢酸エチル:ヘキサン、次いで、5%メタノール:酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。HCl塩を調製し、緑がかった黄色固体を得た。MP: 55-58℃; 収量: 270mg (57%); (M+H): 438.
【０２０５】
実施例 72: 8-{4-[2-(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)プロピル]-1-ピペラジニル}-6-メチル-キノリン(化合物 34)の調製
8-{4-[2-(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)プロピル]-1-ピペラジニル}-6-メチル-キノリンを実施例 31、工程 3の手順に従ってトシレート(実施例 31、工程 3)(360mg、1mmol)および6-メチル-8-ピペラジノキノリン(227mg、1mmol)から出発して調製した。生成物をまず80%酢酸エチル:ヘキサン次いで、5%メタノール:酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、褐色油を得た；収量: 120mg (28%); (M+H): 416; 1HNMR (400MHz、CDCl3): δ 8.69 (d、1H)、8.01 (d,1H)、7.56 (s、1H) 、7.33 (m、1H)、7.26-6.74 (m、6H)、 3.56〜2.-78 (m、11H); 2.39 (s、3H); 1.44〜1.42 (d、J = 7.0Hz、3H). ラセミ混合物を分取HPLCでキラルカラムを用いて分割した。
【０２０６】
実施例 73: 8-{4-[2-(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)-1-メチルエチル)ピペラジン-1-イル]キノリン (化合物 35)の調製
工程 1:
7-メトキシ-ベンゾフラン-3 (2H)-オン(1.64g、10mmol)および1-トリフェニルホスホラニリデン-2-プロパノン(4.77g、15mmol)の混合物をトルエン(100ml)中48時間還流した。最後に、反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムにローディングした。カラムをヘキサン(500ml) 次いで、25%酢酸エチルで溶出した。生成物、1-(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセトンを赤色油として得た；収量: 1.4g (68%); (M+H): 205.
【０２０７】
工程 2:
1,2-ジクロロエタン(100ml)中の1-(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセトン(204mg、1mmol)および8-ピペラジノキノリン(213.0mg、1mmol)の撹拌混合物に、酢酸(1ml)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(422mg、2mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で72時間撹拌した。最後に、反応混合物を10%NaHCO3で中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた生成物をまず80%酢酸エチル:ヘキサン、次いで、5%メタノール:酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色油を得た。収量: 60mg (14%); (M+H): 402; 1HNMR (400MHz、CDCl3): δ 8.90〜8.14 (dd、J1 = 1.8Hz、J2 = 1.8Hz、1H); 8.13〜7.56 (dd、J1 = 1.8Hz、J2 = 1.8Hz、1H); 7.46〜6.80 (m、8H); 4.01 (s、3H); 3.51〜1.60 (m、11H); 1.14(d、J = 6.0Hz、3H).
【０２０８】
実施例 74: 6-メトキシ-8-{4-[2-(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)-1-メチルエチル)ピペラジン-1-イル]キノリン(化合物 36)の調製
6-メトキシ-8-{4-[2-(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)-1-メチルエチル)ピペラジン-1-イル]キノリンを実施例 35、工程 2の手順に従って、1,2-ジクロロエタン(100ml)および酢酸(1ml)中の1-(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセトン(204mg、1mmol)および6-メトキシ-8-ピペラジノキノリン(243.0mg、1mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(422mg、2mmol)から出発して調製した。生成物をまず80%酢酸エチル:ヘキサン、次いで、5%メタノール:酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、褐色半固体を得た。収量: 75mg (17%); (M+H): 432.
【０２０９】
実施例 75: 6-メチル-8-{4-[2-(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)-1-メチルエチル)ピペラジン-1-イル]キノリン(化合物 37)の調製
6-メチル-8-{4-[2-(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)-1-メチルエチル)ピペラジン-1-イル]キノリンを実施例 35、工程 2の手順に従って1,2-ジクロロエタン(100ml)および酢酸(1ml)中の1-(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセトン(204mg、1mmol)および6-メチル-8-ピペラジノキノリン(227.0mg、1mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(422mg、2mmol)から出発して調製した。生成物をまず80%酢酸エチル:ヘキサン、次いで、5%メタノール:酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色油を得た。収量: 40mg (9%); (M+H): 416; 1HNMR (400MHz、CDCl3): δ 8.86〜8.79 (dd、J1 = 1.8Hz、J2 = 1.8 Hz、1H)、8.02〜7.56 (dd、J1 = 1.8Hz、J2 = 1.8Hz、1H)、7.56〜6.80 (m、7 H)、3.89 (s、3H)、3.50〜2.60 (m、11H); 2.50 (s、3H) 1.12〜114 (d、J = 7.0Hz、3H).
【０２１０】
実施例 76: 8-{4-[2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)-1-メチルエチル)ピペラジン-1-イル]キノリン(化合物 38)の調製
工程 1:
5-メトキシ-ベンゾフラン-3 (2H)-オン(1.64g、10mmol)および1-トリフェニルホスホラニリデン-2-プロパノン(4.77g、15mmol)の混合物をトルエン(100ml)中48時間還流した。最後に、反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムにローディングした。カラムをヘキサン(500ml)次いで、25%酢酸エチルで溶出した。生成物、1-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセトン、を赤色油として得た；収量: 1.1g (53%); (M+H): 205.
【０２１１】
工程 2:
1,2-ジクロロエタン(100ml)および酢酸(1ml)中の1-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセトン(204mg、1mmol)および8-ピペラジノキノリン(213.0mg、1mmol)の撹拌混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(422mg、2mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で72時間撹拌した。最後に、反応混合物を10%NaHCO3で中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた生成物をまず80%酢酸エチル:ヘキサン、次いで、5%メタノール:酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、褐色半固体を得た。収量: 60mg (14%); (M+H): 402; 1HNMR (400MHz、CDCl3): δ 8.90〜8.88 (dd、J1 = 1.8Hz、J2 = 1.8Hz、1H); 8.13〜8.10 (dd、J1= 1.8 Hz、J2 = 1.8 Hz、1H); 7.60〜6.70 (m、8H); 3.87 (s、3H); 3.50〜2.50 (m、11H); 1.15〜1.13 (d、J = 6.0Hz、3H).
【０２１２】
実施例 77: 6-クロロ-8-{4-[2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)-1-メチルエチル)ピペラジン-1-イル]キノリン(化合物 39)の調製
6-クロロ-8-{4-[2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)-1-メチルエチル]ピペラジン-1-イル}キノリンを実施例 38、工程 2の手順に従って1,2-ジクロロエタン(100ml)および酢酸(1ml)中の1-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセトン(204mg、1mmol)および6-クロロ-8-ピペラジノキノリン(247.0mg、1mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(422mg、2mmol)から出発して調製した。生成物をまず80%酢酸エチル:ヘキサン、次いで、5%メタノール:酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色油を得た。収量: 54mg (12%); (M+H): 436; 1HNMR (400MHz、CDCl3): δ 8.82〜8.81 (dd、J1 = 1.8Hz、J2 = 1.8Hz、1H); 8.02〜8.00 (dd、J1 = 1.8Hz、J2 = 1.8Hz、1H); 7.99〜6.58 (m、7H); 3.87 (s、3H); 3.46〜2.62 (m、11H); 1.15〜1.13 (d、J = 6.0Hz、3H).
【０２１３】
実施例 78: 6-メチル-8-{4-[2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)-1-メチルエチル)ピペラジン-1-イル]キノリン(化合物 40)の調製
6-メチル-8-{4-[2-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)-1-メチルエチル]ピペラジン-1-イル}キノリンを実施例 38、工程 2の手順に従って1,2-ジクロロエタン(100ml)および酢酸(1ml)中の1-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセトン(204mg、1mmol)および6-メチル-8-ピペラジノキノリン(227.0mg、1mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(422mg、2mmol)、から出発して調製した。生成物をまず80%酢酸エチル:ヘキサン、次いで、5%メタノール:酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色油を得た。収量: 62mg (14%); (M+H): 416; 1HNMR (400MHz、CDCl3): δ 8.82〜8.81 (dd、J1 = 1.8Hz、J2 = 1.8Hz、1H): 8.02〜8.00 (dd、J1 = 1.8Hz、J2 = 1.8Hz、1H); 7.99〜6.58 (m、7H); 3.87 (s、3H); 3.46〜2.62(m、11H); 2.5 (s. 3H); 1.15〜1.13 (d、J = 6.0Hz、3H).
【０２１４】
実施例 79: 8-{4-[4-シス-(1-ベンゾチエン-3-イル)シクロヘキシル]-1-ピペラジニル}-6-クロロキノリン(化合物 41)の調製
【化５２】
2006525348.tif 000054
DCE(10ml)中の6-クロロ-8-ピペラジノ-キノリン(0.280g)の溶液に、4-(3H-インデン-1-イル)-シクロヘキサノン(0.300g)、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.333g)および酢酸(0.2ml)を添加した。反応を室温で一晩撹拌した。。それを1N NaOHでクエンチし、生成物をCH2Cl2で抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。生成物を50%酢酸エチル/ヘキサン、次いで75%酢酸エチル/ヘキサンを用いて100mlのシリカゲルでろ過し、0.180gのシス生成物を得た。MP: 164-165 ℃; MS (ES) m/z (相対強度): 463 (M++H、100). 元素分析、C27H28ClN3S; 計算値: C: 70.19; H: 6.11; N: 9.09; 実測値: C: 69.87; H: 6.17; N: 8.4.
【０２１５】
実施例 80: 8-{4-[4-トランス(1-ベンゾチエン-3-イル)シクロヘキシル]-1-ピペラジニル}-6-クロロキノリン(化合物 42)の調製
【化５３】
2006525348.tif 000055
トランス異性体を実施例 42のシス異性体と同時に単離した。オフワイト固体、0.100g; MP: 143-144℃; MS (ES) m/z (相対強度): 463 (M++H、100). 元素分析、C27 H28 Cl N3 S; 計算値: C: 70.19; H: 6.11; N: 9.09;
実測値: C: 69.52; H: 6.31; N: 8.39.
【０２１６】
実施例 81: 8-{4-[4-シス(1-ベンゾチエン-3-イル)シクロヘキシル]-1-ピペラジニル}-6-フルオロキノリン(化合物 43)の調製
【化５４】
2006525348.tif 000056
DCE(10ml)中の0.200gの6-フルオロ-8-ピペラジノ-キノリンの溶液に、0.200gの4-(3H-インデン-1-イル)-シクロヘキサノン、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.230g)および酢酸(0.2ml)を添加した。反応を室温で一晩撹拌した。それを1N NaOHでクエンチし、生成物をCH2Cl2で抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。生成物を、25%酢酸エチル/ヘキサン次いで50%酢酸エチル/ヘキサンを用いる100mlのシリカゲルでろ過し、0.130gのシス生成物を得た: MP: 147-151℃; MS (ES) m/z (相対強度): 446 (M++H、100). 元素分析、C27H28FN3S; 計算値: C: 72.-78; H: 6.33; N: 9.43; 実測値: C: 71.69; H: 6.71; N: 6.63.
【０２１７】
実施例 82: 8-{4-[4-トランス(1-ベンゾチエン-3-イル)シクロヘキシル]-1-ピペラジニル}-6-フルオロキノリン(化合物 44)の調製
【化５５】
2006525348.tif 000057
トランス異性体を実施例 44のシス異性体と同時にオフワイト固体として単離した。0.030g. MP: 195℃; MS (ES) m/z (相対強度): 446 (M++H、100). 元素分析、C27 H28 F N3 S; 計算値: C: 72.-78; H: 6.33; N: 9.43; 実測値: C: 71.96; H: 6.49; N: 9.
【０２１８】
実施例 83: 8-{4-[4-シス(1-ベンゾチエン-3-イル)シクロヘキシル]-1-ピペラジニル}-6-メトキシキノリン (化合物 45)の調製
【化５６】
2006525348.tif 000058
DCE(10ml)中の6-メトキシ-8-ピペラジノ-キノリン(0.200g)の溶液に、4-(3H-インデン-1-イル)-シクロヘキサノン(0.200g)、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.230g)および酢酸(0.2ml)を添加した。反応を室温で一晩撹拌した。それを1N NaOHでクエンチし、生成物をCH2Cl2で抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。生成物を25%酢酸エチル/ヘキサン次いで50%酢酸エチル/ヘキサンを用いる100mlのシリカゲルでろ過し、0.130gのシス生成物を得た。MP: 148-150℃; MS (ES) m/z (相対強度): 458 (M++H、100). 元素分析、C28H31N3OS; 計算値: C: 73.49; H: 6.83; N: 9.18; 実測値: C: 73.15; H: 6.9; N: 8.61.
【０２１９】
実施例 84: 8-{4-[4-トランス (1-ベンゾチエン-3-イル)シクロヘキシル]-1-ピペラジニル}-6-メトキシキノリン(化合物 46)の調製
【化５７】
2006525348.tif 000059
トランス異性体を実施例 46のシス異性体と同時にオフワイト固体として単離した。0.030g. MP: 166-168℃; MS (ES) m/z (相対強度): 458 (M++H、100). 元素分析、C28 H31 N3 O S; 計算値: C: 73.49; H: 6.83; N: 9.18; 実測値: C: 71.14; H: 7.36; N: 8.52.
【０２２０】
実施例 85: 6-フルオロ-8-{4-[4-シス(5-フルオロ-1-ベンゾチエン-3-イル)シクロヘキシル]ピペラジン-1-イル}キノリン(化合物 47)の調製
【化５８】
2006525348.tif 000060
DCE(10ml)中の6-フルオロ-8-ピペラジノ-キノリン(0.200g)の溶液に、4-(6-フルオロ-3H-インデン-1-イル)-シクロヘキサノン(0.200g)、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.232g)および酢酸(0.2ml)を添加した。反応を室温で一晩撹拌した。それを1N NaOHでクエンチし生成物をCH2Cl2で抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。生成物を30%酢酸エチル/ヘキサン、次いで50%酢酸エチル/ヘキサンを用いる100mlのシリカゲルでろ過し、0.068gのシス生成物を得た: MS (ES) m/z (相対強度): 464 (M++H、100).
【０２２１】
実施例 86: 6-フルオロ-8-{4-[4-トランス(5-フルオロ-1-ベンゾチエン-3-イル)シクロヘキシル]ピペラジン-1-イル}キノリン (化合物 48)の調製
【化５９】
2006525348.tif 000061
トランス異性体を実施例 48のシス異性体と同時にオフワイト固体として単離した。0.040g. MP: 143-144℃; MS (ES) m/z (相対強度): 464 (M++H、100).
【０２２２】
実施例 87: 6-メトキシ-8-{4-[4-シス(5-フルオロ-1-ベンゾチエン-3-イル)シクロヘキシル]ピペラジン-1-イル}キノリン(化合物 49)の調製
【化６０】
2006525348.tif 000062
DCE(10ml)中の6-メトキシ-8-ピペラジノ-キノリン(0.200g)の溶液に、4-(6-フルオロ-3H-インデン-1-イル)-シクロヘキサノン(0.200g)、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.225g)および酢酸(0.2ml)を添加した。反応を室温で一晩撹拌した。それを1N NaOHでクエンチし、生成物をCH2Cl2で抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。生成物を、30%酢酸エチル/ヘキサン、50%酢酸エチル/ヘキサン、次いで100%酢酸エチルを用いる100mlのシリカゲルでろ過し、0.020gのシス生成物を得た。MS (ES) m/z (相対強度): 476 (M++H、100). 元素分析、C28 H30 F N3 O S; 計算値: C: 70.71; H: 6.36; N: 8.83; 実測値: C: 69.13; H: 6.31; N: 8.2.
【０２２３】
実施例 88: 6-メトキシ-8-{4-[4-トランス(5-フルオロ-1-ベンゾチエン-3-イル)シクロヘキシル]ピペラジン-1-イル}キノリン(化合物 50)の調製
【化６１】
2006525348.tif 000063
トランス異性体を実施例 50のシス異性体と同時にオフワイト固体として単離した。0.016g. MS (ES) m/z (相対強度): 476 (M++H、100).
【０２２４】
実施例 89: 5-クロロ-8-{4-[4-シス(5-フルオロ-1-ベンゾチエン-3-イル)シクロヘキシル]ピペラジン-1-イル}キノリン(化合物 51)の調製
【化６２】
2006525348.tif 000064
DCE(10ml)中の5-クロロ-8-ピペラジノ-キノリン(0.254g)の溶液に、4-(6-フルオロ-3H-インデン-1-イル)-シクロヘキサノン(0.200g)、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.274g)および酢酸(0.2ml)を添加した。反応を室温で一晩撹拌した。それを1N NaOHでクエンチし、生成物をCH2Cl2で抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。生成物を3:1:1 酢酸エチル/ヘキサン/CH2Cl2を用いる100mlのシリカゲルでろ過し、0.050gのシス生成物を得た。MP: 192-197℃; MS (ES) m/z (相対強度): 481 (M++H、100). 元素分析、C27 H27 Cl F N3 S; 計算値: C: 67.56; H: 5.67; N: 8.75; 実測値: C: 66.29; H: 5.36; N: 7.97.
【０２２５】
実施例 90: 5-クロロ-8-{4-[4-トランス(5-フルオロ-1-ベンゾチエン-3-イル)シクロヘキシル]ピペラジン-1-イル}キノリン(化合物 52)の調製
【化６３】
2006525348.tif 000065
トランス異性体を実施例 52のシス異性体と同時にオフワイト固体として単離した。0.020g. MP: 195-197℃; MS (ES) m/z (相対強度): 481 (M++H、100). 元素分析、C27 H27 Cl F N3 S; 計算値: C: 67.56; H: 5.67; N: 8.75; 実測値: C: 66.77; H: 5.6; N: 8.49.
【０２２６】
実施例 91: 8-{4-[4-シス(1-ベンゾフラン-3-イル)シクロヘキシル]-1-ピペラジニル}-5-フルオロキノリン(化合物 53)の調製
【化６４】
2006525348.tif 000066
DCE(10ml)中の5-フルオロ-8-ピペラジノ-キノリン(0.238g)の溶液に、4-ベンゾフラン-3-イル-シクロヘキサノン(0.200g)、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.256g)および酢酸(0.2ml)を添加した。反応を室温で一晩撹拌した。それを1N NaOHでクエンチし、生成物をCH2Cl2で抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。生成物を20%酢酸エチル/ヘキサン、次いで50%を用いる75mlの シリカゲルでろ過し、0.110gのシス生成物を得た。MP: 142-144℃; MS (ES) m/z (相対強度): 430 (M++H、100). 元素分析、C27 H28 F N3 O; 計算値: C: 75.5; H: 6.57; N: 9.-78; 実測値: C: 75.23; H: 6.69; N: 9.55.
【０２２７】
実施例 92: 8-{4-[4-トランス(1-ベンゾフラン-3-イル)シクロヘキシル]-1-ピペラジニル}-5-フルオロキノリン(化合物 54)の調製
【化６５】
2006525348.tif 000067
トランス異性体を実施例 54のシス異性体と同時にオフワイト固体として単離した。0.025g. MP: 162-164℃; MS (ES) m/z (相対強度): 430 (M++H、100). 元素分析、C27 H28 F N3 O; 計算値: C: 75.5; H: 6.57; N: 9.-78; 実測値: C: 75.06; H: 7.1; N: 9.47.
【０２２８】
実施例 93: 8-{4-[4-シス(1-ベンゾフラン-3-イル)シクロヘキシル]-1-ピペラジニル}-6-フルオロキノリン(化合物 55)の調製
【化６６】
2006525348.tif 000068
DCE(10ml)中の6-フルオロ-8-ピペラジノ-キノリン(0.130g)の溶液に、4-ベンゾフラン-3-イル-シクロヘキサノン(0.200g)、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.166g)および酢酸(0.2ml)を添加した。反応を室温で一晩撹拌した。それを1N NaOHでクエンチし、生成物をCH2Cl2で抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。生成物を20%酢酸エチル/ヘキサン次いで50%を用いる100mlのシリカゲルでろ過し、0.050gのシス生成物を得た。MS (ES) m/z (相対強度): 430 (M++H、100). 元素分析、C27 H28 F N3 O; 計算値: C: 75.5; H: 6.57; N: 9.-78; 実測値: C: 73.83; H: 7.29; N: 9.35.
【０２２９】
実施例 94: 8-{4-[4-トランス(1-ベンゾフラン-3-イル)シクロヘキシル]-1-ピペラジニル}-6-フルオロキノリン(化合物 56)の調製
【化６７】
2006525348.tif 000069
トランス異性体を実施例 56のシス異性体と同時にオフワイト固体として単離した。0.020g. MP: 195-197℃; MS (ES) m/z (相対強度): 430 (M++H、100). 元素分析、C27 H28 F N3 O; 計算値: C: 75.5; H: 6.57; N: 9.-78; 実測値: C: 74.75; H: 6.87; N: 9.62.
【０２３０】
実施例 95: 5-フルオロ-8-{4-[4-シス(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)シクロヘキシル]-1-ピペラジニル}キノリン(化合物 57)の調製
【化６８】
2006525348.tif 000070
DCE(10ml)中の5-フルオロ-8-ピペラジノ-キノリン(0.200g)の溶液に、4-(7-メトキシ-ベンゾフラン-3-イル)-シクロヘキサノン(0.184g)、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.230g)および酢酸(0.1ml)を添加した。反応を室温で一晩撹拌した。それを1N NaOHでクエンチし、生成物をCH2Cl2で抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。生成物を25%酢酸エチル/ヘキサン次いで50%酢酸エチル/ヘキサンを用いる100mlのシリカゲルでろ過し、0.025gのシス生成物を得た。MP: 143-146℃; MS (ES) m/z (相対強度): 460 (M++H、100). 元素分析、C28 H30 F N3 O2; 計算値: C: 73.18; H: 6.58; N: 9.14; 実測値: C: 71.95; H: 6.49; N: 8.81.
【０２３１】
実施例 96: 5-フルオロ-8-{4-[4-トランス(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)シクロヘキシル]-1-ピペラジニル}キノリン(化合物 58)の調製
【化６９】
2006525348.tif 000071
トランス異性体を実施例 58のシス異性体と同時にオフワイト固体として単離した。0.010g. MS (ES) m/z (相対強度): 460 (M++H、100). 
【０２３２】
実施例 97: 6-フルオロ-8-{4-[4-シス(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)シクロヘキシル]-1-ピペラジニル}キノリン(化合物 59)の調製
【化７０】
2006525348.tif 000072
DCE(10ml)中の6-フルオロ-8-ピペラジノ-キノリン(0.200g)の溶液に、4-(7-メトキシ-ベンゾフラン-3-イル)-シクロヘキサノン(0.200g)、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.230g)および酢酸(0.1ml)を添加した。反応を室温で一晩撹拌した。それを1N NaOHでクエンチし、生成物をCH2Cl2で抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。生成物を100mlのシリカゲルで30%酢酸エチル/ヘキサン、次いで50%酢酸エチル/ヘキサンを用いてろ過し、0.065gのシス生成物を得た。MP: 75-83℃; MS (ES) m/z (相対強度): 460 (M++H、100). 元素分析、C28 H30 F N3 O2; 計算値: C: 73.18; H: 6.58; N: 9.14; 実測値: C: 72.26; H: 6.61; N: 8.67.
【０２３３】
実施例 98: 6-フルオロ-8-{4-[4-トランス(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)シクロヘキシル]-1-ピペラジニル}キノリン(化合物 60)の調製
【化７１】
2006525348.tif 000073
トランス異性体を実施例 60のシス異性体と同時にオフワイト固体として単離した。0.029g. MP: 195-197℃; MS (ES) m/z (相対強度): 460 (M++H、100). 元素分析、C28 H30 F N3 O2; 計算値: C: 73.18; H: 6.58; N: 9.14; 実測値: C: 72.47; H: 6.4; N: 8.84.
【０２３４】
実施例 99: 8-{4-[4-シス(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)シクロヘキシル]-1-ピペラジニル}キノリン(化合物 61)の調製
【化７２】
2006525348.tif 000074
DCE(10ml)中の8-ピペラジノ-キノリン(0.350g)の溶液に、4-(7-メトキシ-ベンゾフラン-3-イル)-シクロヘキサノン(0.200g)、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.300g)および酢酸(0.2ml)を添加した。反応を室温で一晩撹拌した。それを1N NaOHでクエンチし、生成物をCH2Cl2で抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。生成物を100mlのシリカゲルで50%酢酸エチル/ヘキサンを用いてろ過し、0.105gのシス生成物を得た。MP: 66-67℃; MS (ES) m/z (相対強度): 442 (M++H、100). 元素分析、C28 H31 N3 O2; 計算値: C: 76.16; H: 7.08; N: 9.52; 実測値: C: 74.8; H: 7.14; N: 8.88
【０２３５】
実施例 100: 8-{4-[4-トランス(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)シクロヘキシル]-1-ピペラジニル}キノリン(化合物 62)の調製
【化７３】
2006525348.tif 000075
トランス異性体を実施例62のシス異性体と同時にオフワイト固体として単離した。0.015g. MP: 195-197℃; MS (ES) m/z (相対強度): 442 (M++H、100). 元素分析、C28H31N3O2; 計算値: C: 76.16; H: 7.08; N: 9.52; 実測値: C: 74.9; H: 7.02; N: 8.98.
【０２３６】
実施例 101: 5-クロロ-8-{4-[4-シス(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)シクロヘキシル]ピペラジン-1-イル}キノリン(化合物 63)の調製
【化７４】
2006525348.tif 000076
DCE(10ml)中の5-クロロ-8-ピペラジノ-キノリン(0.200g)の溶液に、4-(7-メトキシ-ベンゾフラン-3-イル)-シクロヘキサノン(0.200g)、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.224g)および酢酸(0.1ml)を添加した。反応を室温で一晩撹拌した。それを1N NaOHでクエンチし、生成物をCH2Cl2で抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。生成物を100mlのシリカゲルで50%酢酸エチル/ヘキサン、次いで70%酢酸エチル/ヘキサンを用いてろ過し、0.035gのシス生成物を得た。MS (ES) m/z (相対強度): 477 (M++H、100).
【０２３７】
実施例 102:  5-クロロ-8-{4-[4-トランス(7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)シクロヘキシル]ピペラジン-1-イル}キノリン(化合物 64)の調製
【化７５】
2006525348.tif 000077
トランス異性体を実施例 64のシス異性体と同時にオフワイト固体として単離し。0.010g. MS (ES) m/z (相対強度): 477 (M++H、100).
【０２３８】
実施例 103: 5-クロロ-8-{4-[4-シス(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)シクロヘキシル]ピペラジン-1-イル}キノリン(化合物 65)の調製
【化７６】
2006525348.tif 000078
DCE(10ml)中の5-クロロ-8-ピペラジノ-キノリン(0.200g)の溶液に、4-(7-メトキシ-ベンゾフラン-3-イル)-シクロヘキサノン(0.200g)、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.224g)および酢酸(0.1ml)を添加した。反応を室温で一晩撹拌した。それを1N NaOHでクエンチし、生成物をCH2Cl2で抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。生成物を100mlのシリカゲルで50%酢酸エチル/ヘキサン、75%酢酸エチル/ヘキサン、そして100%酢酸エチルを用いてろ過し、0.015gの生成物を得た。MS (ES) m/z (相対強度): 477 (M++H、100).
【０２３９】
実施例 104: 5-クロロ-8-{4-[4-トランス(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)シクロヘキシル]ピペラジン-1-イル}キノリン(化合物 66)の調製
【化７７】
2006525348.tif 000079
トランス異性体を実施例 66のシス異性体と同時にオフワイト固体として単離した。0.012g. MS (ES) m/z (相対強度): 477 (M++H、100).
【０２４０】
実施例 105: 6-フルオロ-8-{4-[4-シス(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)シクロヘキシル]ピペラジン-1-イル}キノリン(化合物 67)の調製
【化７８】
2006525348.tif 000080
DCE(10ml)中の6-フルオロ-8-ピペラジノ-キノリン(0.300g)の溶液に、4-(7-メトキシ-ベンゾフラン-3-イル)-シクロヘキサノン(0.300g)、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.345g)および酢酸(0.2ml)を添加した。反応を室温で一晩撹拌した。それを1N NaOHでクエンチし、生成物をCH2Cl2で抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。生成物を100mlのシリカゲルで50%酢酸エチル/ヘキサンを用いてろ過し、0.050gのシス生成物を得た。MP: 153-160℃; MS (ES) m/z (相対強度): 460 (M++H、100). 元素分析、C28 H30 F N3 O2; 計算値: C: 73.18; H: 6.58; N: 9.14; 実測値: C: 71.86; H: 6.86; N: 8.73.
【０２４１】
実施例 106: 6-フルオロ-8-{4-[4-トランス(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)シクロヘキシル]ピペラジン-1-イル}キノリン(化合物 68)の調製
【化７９】
2006525348.tif 000081
トランス異性体を実施例 68のシス異性体と同時にオフワイト固体(0.030g)として単離した。MP: 152-155℃. MS (ES) m/z (相対強度): 460 (M++H、100). 元素分析、C28 H30Cl N3 O2; 計算値: C: 73.18; H: 6.58; N: 9.14; 実測値: C: 71.96; H: 6.64; N: 8.46.
【０２４２】
実施例 107: 8-[4-(4-ベンゾフラン-2-イル-シクロヘキシル)-ピペラジン-1-イル]-6-フルオロ-キノリン(化合物 69)の調製
【化８０】
2006525348.tif 000082
DCE(50ml)中の6-フルオロ-8-ピペラジノ-キノリン(1.4g)の溶液に、4-ベンゾフラン-2-イル-シクロヘキサノン(0.960g)、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.6g)および酢酸(2ml)を添加した。反応を室温で6時間撹拌した。それを1N NaOHでクエンチし、生成物をCH2Cl2で抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。生成物を100mlのシリカゲルで50%酢酸エチル/ヘキサンを用いてろ過し、0.050gのシス生成物を得た。MP 91-93℃; MS (ES) m/z (相対強度): 430 (M++H、100).
【０２４３】
実施例 108:シス-8-[4-(4-チオフェン-2-イル-シクロヘキシル)-ピペラジン-1-イル]-6-メトキシ-キノリン(化合物 70)の調製
【化８１】
2006525348.tif 000083
ClCH2CH2Cl(40ml)中の4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-シクロヘキサノン(237mg、1mmol)、6-メトキシ-8-ピペラジン-(250mg、1mmol)、Na(OAc)3BH(327mg、1.55mmol)およびHOAc(0.12ml、2mmol)の溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を1N NaOH水溶液(50ml)でクエンチし、H2O(50ml)に注ぎ、CH2Cl2(1 ｘ 100ml)およびEtOAc(2 ｘ 100ml)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(5%メタノール/酢酸エチル)により、黄色固体を得、これはTLCで１スポットであった。分析HPLCによりシスおよびトランス異性体の80:20混合物であると示された。分取HPLC(Primesphere シリカカラム、50 x 250 mm、50/50 ヘキサン/メチル t-ブチル エーテル)により130mg(28%)のシス異性体(最初に溶出)化合物を淡黄色結晶性固体として得た。MP: 184-186℃. MS (ES) m/z (相対強度): 458 (M++H、100). 元素分析、C28H31N3OS; 計算値: C、73.49; H、6.83; N、9.18; 実測値: C、73.19; H、6.93; N、9.03.
【０２４４】
実施例 109:トランス-8-[4-(4-チオフェン-2-イル-シクロヘキシル)-ピペラジン-1-イル]-6-メトキシ-キノリン(化合物 71)の調製
【化８２】
2006525348.tif 000084
トランス異性体を実施例 71のシス異性体と同時にオフワイト固体として単離した。MP: 193-194℃; MS (ES) m/z (相対強度): 458 (M++H、100). 元素分析、C28H31N3OS0.5 H2O; 計算値: C、72.07; H、6.91; N、9.00;
実測値: C、72.23; H、6.88; N、8.96.
【０２４５】
実施例 110: 5-HT トランスポーターに対する化合物の親和性の試験 
以下の代表的化合物を用いて標準的な医薬上許容される試験手順にしたがって本発明の化合物の5-HT トランスポーター 親和性を調べた。
【０２４６】
ラット脳 3H-パロキセチン結合アッセイ(RB 5HT トランスポーター):
このアッセイを5-HT トランスポーターへの化合物の親和性を判定するのに用いた。
Cheetham et al. (Neuropharmacol., 1993, 32: 737)が用いたのと同様のプロトコールを用いた。簡単に説明すると、雄性S.D.ラットから調製した前頭皮質膜を、3H-パロキセチン(0.1nM)と60分間25℃でインキュベートした。すべてのチューブはまた、特異的結合を決定するために媒体、被験化合物(1〜8濃度)または飽和濃度のフルオキセチン(10μM)のいずれかを含んでいた。すべての反応を氷冷トリス緩衝液の添加により停止させ、次いで、Tom Techろ過装置を用いた迅速なろ過を行い、結合型3H-パロキセチンを遊離型3H-パロキセチンから分離した。結合放射能をWallac 1205 Beta プレート（登録商標）カウンターを用いて定量した。非線形回帰分析を用いてIC50値を決定し、Cheng and Prusoff (Biochem. Pharmacol., 1973, 22: 3099)の方法を用いてKi値に変換した。
Ki = IC50/放射性リガンド濃度/(1+KD)
【０２４７】
ヒト 5-HT トランスポーター(HC 5HT トランスポーター)を有する細胞による3H-5-HT取り込みの阻害
5-HT-トランスポーターの内在レベルの低いヒト癌細胞株(Jar 細胞)を96ウェルプレートに播き、スタウロスポリンで少なくともアッセイの18時間前に処理した。[スタウロスポリンは大幅に5-HT-トランスポーターの発現を高める]。アッセイの日に、媒体、過剰のフルオキセチン、または被験化合物をプレートの様々なウェルに添加した。すべてのウェルに3H-5-HTを入れ、37℃で5分間インキュベートした。ウェルを氷冷 50mM トリスHCl(pH7.4)緩衝液で洗浄し、遊離型3H-5-HTを除くために吸引した。25μlの0.25M NaOHを各ウェルに添加して細胞を溶解し、75μlのシンチレーション液(Microscint（商標）20)を添加した後、Packard TopCountマシンで定量した。媒体を含むチューブは可能な全取り込みを表し、フルオキセチンを含むチューブでカウントされる放射能は非特異的結合/取り込みを表し、可能な全取り込みから差し引くと可能な全特異的取り込みが得られる。この非特異的結合(通常数は低い)を様々な被験化合物(または様々な濃度の被験薬剤)を含むウェルにおいて得られたカウントから差し引くと薬剤の存在下での特異的取り込みが得られる。特異的取り込みを対照値の％として表し、非線形回帰分析(Prizm)を用いて分析してIC50値を決定した。化合物が5-HT取り込みの阻害活性を有するならば、そのカウントはフルオキセチンにより得られるものと近似するであろう。
【０２４８】
セロトニン 5-HT1A受容体に対する高い親和性が、請求の範囲に記載の化合物の、5-HT1Aセロトニン受容体から[3H]8-OH-DPAT(ジプロピルアミノテトラリン)を置換する能力の試験（Hall et al.( J. Neurochem., 1985, 44: 1685)の手順を改変した）によって確認された。この試験はヒト 5-HT1A受容体を安定にトランスフェクトされたCHO細胞を用いるものであった。本発明の化合物の5-HT1A親和性をKiとして以下に報告する。
【０２４９】
5-HT1A受容体に対するアンタゴニスト活性をLazareno and Birdsall (Br. J. Pharmacol., 1993, 109: 1120)によって用いられたのと類似の35S-GTPγS 結合アッセイを用いて確認した。ここでクローニングされたヒト5-HT1A受容体を含む膜に対する35S-GTPγSの結合に影響を与える被験化合物の能力を測定した。アゴニストは結合を上昇させるが、アンタゴニストは上昇させず、むしろ標準的アゴニスト8-OH-DPATの効果に拮抗する。被験化合物の最大阻害効果をImaxとして表し、その強度をIC50によって示す。
【０２５０】
これら２つのアッセイの結果を表Iに示す。
【表１−１】
2006525348.tif 000085
【０２５１】
【表１−２】
2006525348.tif 000086
【０２５２】
したがって、本発明の化合物はセロトニン再取り込みを阻害または遮断するだけではなく(それによってシナプスにおけるセロトニンレベルを上昇させる)、5-HT1A受容体に拮抗した(それによって潜伏期間を低下させる)。本発明の化合物はしたがってセロトニンに影響される神経系の障害によりもたらされる疾患、例えば、抑欝、不安、例えば、アルツハイマー病およびその他の神経変性障害に起因する認知障害、統合失調症、前立腺癌、およびニコチン離脱の予防および/または治療に有用であり、それを必要とする患者に経口、非経口、または吸引により投与される。
【０２５３】
物性についての本明細書に用いられる数値範囲、例えば、分子量、あるいは化学的性質、例えば、化学式、本明細書の態様に特異的な範囲のすべての組み合わせおよび下位の組み合わせは本発明に含まれる。
【０２５４】
本明細書に引用または記載される各特許、特許出願および文献の開示は引用により本明細書にその全体が含まれる。
【０２５５】
当業者であれば、本発明の好ましい態様に様々な改変および修飾を行うことが出来、かかる改変および修飾は、本発明の精神から逸脱することなくなし得ることを理解するであろう。それゆえ添付の請求の範囲は、本発明の精神と範囲内に含まれるかかるすべての同等の改変を含むことが意図される。
【国際調査報告】
2006525348.tif 000093
2006525348.tif 000094
2006525348.tif 000095
2006525348.tif 000096
2006525348.tif 000097
2006525348.tif 000098