(57)【要約】本発明は、一般に、新規３，６−二置換アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの誘導体に関する。本発明の化合物は、とりわけ、ムスカリン性レセプターを通して指向される呼吸、泌尿器および胃腸系の種々の疾患の治療のために有用であるムスカリン性レセプター拮抗薬である。本発明は、本発明の化合物の製造の方法、本発明の化合物を含有する医薬組成物、そしてムスカリン性レセプターを通して指向される疾患を治療する方法にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2006501236.tif 000018
式Ｉ
（式中、
Ａｒは、酸素、硫黄および窒素原子より構成される群から選択される１−２個のヘテロ原子を有するアリールまたはヘテロアリール環を表し、アリールまたはヘテロアリール環は、未置換であるか、または低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）、低級ペルハロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、低級ペルハロアルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、未置換アミノ、Ｎ−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）アミノまたはＮ−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）アミノカルボニルから独立に選択される１から３個までの置換基により置換されうる；
Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、アルコキシ、カルバモイルまたはハロゲン（フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）を表す；
Ｒ2は、１から４個までの水素原子が、フッ素原子、またはスルホンアミド誘導体に置換されるＣ3−Ｃ7シクロアルキル環を表す；
Ｗは、（ＣＨ2）p（ｐは、０または１を表す）を表す；
Ｘは、酸素、硫黄、窒素または原子なしを表す；
Ｙは、ＣＨＲ5ＣＯ（式中、Ｒ5が、水素またはメチル）あるいは（ＣＨ2）q（ｑは、０から４までを表す）を表す）を表す；
Ｚは、酸素、硫黄またはＮＲ10（式中、Ｒ10は、水素またはＣ1-6アルキルを表す）を表す；
Ｑは、（ＣＨ2）ｎ（式中、ｎは、１から４までを表す）、またはＣＨＲ8（式中、Ｒ8は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、アルケニルアルコキシ）またはＣＨ2ＣＨＲ9（式中、Ｒ9は、Ｈ、ＯＨ、低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）または低級アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）を表す）を表す；
Ｒ6およびＲ7は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＮＨ2またはＣＨ2ＮＨ2から独立に選択される；および
Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ15飽和または不飽和脂肪族炭化水素基（１から６個までの水素原子は、該アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル基中の環上のいずれかの１から３個までの水素原子が低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）、低級ペルハロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、低級アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、低級ペルハロアルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、未置換アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ4）またはＮ−低級アルキルアミノカルボニル（Ｃ1−Ｃ4）で置換されうるという選択肢を伴って、窒素、酸素および硫黄原子より構成される群から選択される１から２個までのヘテロ原子を有するハロゲン、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリールアルケニルから独立に選択される基で置換されうる）を表す）
式Ｉの構造を示す化合物およびその医薬上許容しうる塩、医薬上許容しうる溶媒和物、エステル、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、プロドラッグ、代謝産物。
【請求項２】
【化２】
2006501236.tif 000019
式ＩＩ
（式中、
Ａｒは、酸素、硫黄および窒素原子より構成される群から選択される１−２個のヘテロ原子を有するアリールまたはヘテロアリール環を表し、アリールまたはヘテロアリール環は、未置換であるか、または低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）、低級ペルハロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、低級ペルハロアルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、未置換アミノ、Ｎ−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）アミノまたはＮ−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）アミノカルボニルから独立に選択される１から３個までの置換基により置換されうる；
Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、アルコキシ、カルバモイルまたはハロゲン（フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）を表す；
Ｒ2は、１から４個までの水素原子が、フッ素原子、またはスルホンアミド誘導体に置換されるＣ3−Ｃ7シクロアルキル環を表す；
Ｗは、（ＣＨ2）p（ｐは、０または１を表す）を表す；
Ｘは、酸素、硫黄、窒素または原子なしを表す；
Ｙは、ＣＨＲ5ＣＯ（式中、Ｒ5が、水素またはメチル）あるいは（ＣＨ2）q（ｑは、０から４までを表す）を表す）を表す；
Ｚは、酸素、硫黄またはＮＲ10（式中、Ｒ10は、水素またはＣ1-6アルキルを表す）を表す；
Ｑは、（ＣＨ2）ｎ（式中、ｎは、１から４までを表す）、またはＣＨＲ8（式中、Ｒ8は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、アルケニルアルコキシ）またはＣＨ2ＣＨＲ9（式中、Ｒ9は、Ｈ、ＯＨ、低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）または低級アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）を表す）を表す；
Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ15飽和または不飽和脂肪族炭化水素基（１から６個までの水素原子は、該アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル基中の環上のいずれかの１から３個までの水素原子が低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）、低級ペルハロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、低級アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、低級ペルハロアルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、未置換アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ4）またはＮ−低級アルキルアミノカルボニル（Ｃ1−Ｃ4）で置換されうるという選択肢を伴って、窒素、酸素および硫黄原子より構成される群から選択される１から２個までのヘテロ原子を有するハロゲン、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリールアルケニルから独立に選択される基で置換されうる）を表す）
式ＩＩの構造を示す化合物およびその医薬上許容しうる塩、医薬上許容しうる溶媒和物、エステル、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、プロドラッグ、代謝産物。
【請求項３】
【化３】
2006501236.tif 000020
式ＩＩＩ
（式中、
Ａｒは、酸素、硫黄および窒素原子より構成される群から選択される１−２個のヘテロ原子を有するアリールまたはヘテロアリール環を表し、アリールまたはヘテロアリール環は、未置換であるか、または低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）、低級ペルハロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、低級ペルハロアルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、未置換アミノ、Ｎ−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）アミノまたはＮ−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）アミノカルボニルから独立に選択される１から３個までの置換基により置換されうる；
Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、アルコキシ、カルバモイルまたはハロゲン（フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）を表す；
Ｒ2は、１から４個までの水素原子が、フッ素原子、またはスルホンアミド誘導体に置換されるＣ3−Ｃ7シクロアルキル環を表す；
Ｚは、酸素、硫黄またはＮＲ10（式中、Ｒ10は、水素またはＣ1-6アルキルを表す）を表す；そして
Ｑは、（ＣＨ2）ｎ（式中、ｎは、１から４までを表す）、またはＣＨＲ8（式中、Ｒ8は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、アルケニルアルコキシ）またはＣＨ2ＣＨＲ9（式中、Ｒ9は、Ｈ、ＯＨ、低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）または低級アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）を表す）を表す；
Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ15飽和または不飽和脂肪族炭化水素基（１から６個までの水素原子は、該アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル基中の環上のいずれかの１から３個までの水素原子が低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）、低級ペルハロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、低級アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、低級ペルハロアルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、未置換アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ4）またはＮ−低級アルキルアミノカルボニル（Ｃ1−Ｃ4）で置換されうるという選択肢を伴って、窒素、酸素および硫黄原子より構成される群から選択される１から２個までのヘテロ原子を有するハロゲン、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリールアルケニルから独立に選択される基で置換されうる）を表す）
式ＩＩＩの構造を示す化合物およびその医薬上許容しうる塩、医薬上許容しうる溶媒和物、エステル、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、プロドラッグ、代謝産物。
【請求項４】
【化４】
2006501236.tif 000021
式ＩＶ
（式中、
Ｒ11は、水素またはフルオロであり、Ｒ12は、フルオロまたはスルホンアミド誘導体であり、そしてｓは、１から２までを表す；
Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ15飽和または不飽和脂肪族炭化水素基（１から６個までの水素原子は、該アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル基中の環上のいずれかの１から３個までの水素原子が低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）、低級ペルハロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、低級アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、低級ペルハロアルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、未置換アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ4）またはＮ−低級アルキルアミノカルボニル（Ｃ1−Ｃ4）で置換されうるという選択肢を伴って、窒素、酸素および硫黄原子より構成される群から選択される１から２個までのヘテロ原子を有するハロゲン、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリールアルケニルから独立に選択される基で置換されうる）を表す；
Ｚは、酸素、硫黄またはＮＲ10（式中、Ｒ10は、水素またはＣ1-6アルキルを表す）を表す；そして
Ｑは、（ＣＨ2）ｎ（式中、ｎは、１から４までを表す）、またはＣＨＲ8（式中、Ｒ8は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、アルケニルアルコキシ）またはＣＨ2ＣＨＲ9（式中、Ｒ9は、Ｈ、ＯＨ、低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）または低級アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）を表す）を表す）
式ＩＶの構造を示す化合物およびその医薬上許容しうる塩、医薬上許容しうる溶媒和物、エステル、エナンチオマー、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、または代謝産物。
【請求項５】
（２Ｒ）−（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−［（１Ｒまたは１Ｓ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１Ａ）
（２Ｒ）−（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−［（１Ｒまたは１Ｓ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１Ｂ）
（２Ｒ）−（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−［（１Ｒまたは１Ｓ、３Ｒまたは３Ｓ）−３−フルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド（化合物番号２）
（２Ｒまたは２Ｓ）−（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−［（１Ｒまたは１Ｓ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド（化合物番号３）
（２Ｒまたは２Ｓ）−（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−［（１Ｒまたは１Ｓ、３Ｒまたは３Ｓ）−３−フルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド（化合物番号４）
（２Ｒ）−（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−［（１Ｒまたは１Ｓ、３Ｒまたは３Ｓ）−３−フェニルアセチルアミノシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド（化合物番号５）
（２Ｒ）−（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−［（１Ｒまたは１Ｓ、３Ｒまたは３Ｓ）−３−（４−ニトロフェニル）スルホニルアミノシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド（化合物番号６）
（２Ｒ）−（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−［（１Ｒまたは１Ｓ、３Ｒまたは３Ｓ）−３−フェニルスルホニルアミノシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド（化合物番号７）
（２Ｒ）−（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−［（１Ｒまたは１Ｓ、３Ｒまたは３Ｓ）−３−ベンジルオキシアセチルアミノシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド（化合物番号８）
（２Ｒ）−（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−［（１Ｒまたは１Ｓ、３Ｒまたは３Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）スルホニルアミノシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド（化合物番号９）
（２Ｒ）−（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−［（１Ｒまたは１Ｓ、３Ｒまたは３Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）スルホニルアミノシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１０）
より構成される群から選択される化合物。
【請求項６】
医薬上許容しうる担体、賦形剤または希釈剤と一緒に、請求項１、２、３、４または５で定義されるとおりの治療上有効な量の化合物を包含する医薬組成物。
【請求項７】
【化５】
2006501236.tif 000022
式Ｉ
（式中、
Ａｒは、酸素、硫黄および窒素原子より構成される群から選択される１−２個のヘテロ原子を有するアリールまたはヘテロアリール環を表し、アリールまたはヘテロアリール環は、未置換であるか、または低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）、低級ペルハロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、低級ペルハロアルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、未置換アミノ、Ｎ−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）アミノまたはＮ−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）アミノカルボニルから独立に選択される１から３個までの置換基により置換されうる；
Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、アルコキシ、カルバモイルまたはハロゲン（フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）を表す；
Ｒ2は、１から４個までの水素原子が、フッ素原子、またはスルホンアミド誘導体に置換されるＣ3−Ｃ7シクロアルキル環を表す；
Ｗは、（ＣＨ2）p（ｐは、０または１を表す）を表す；
Ｘは、酸素、硫黄、窒素または原子なしを表す；
Ｙは、ＣＨＲ5ＣＯ（式中、Ｒ5が、水素またはメチル）あるいは（ＣＨ2）q（式中、ｑは、０から４までを表す）を表す）を表す；
Ｚは、酸素、硫黄またはＮＲ10（式中、Ｒ10は、水素またはＣ1-6アルキルを表す）を表す；
Ｑは、（ＣＨ2）ｎ（式中、ｎは、１から４までを表す）、またはＣＨＲ8（式中、Ｒ8は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、アルケニルアルコキシ）またはＣＨ2ＣＨＲ9（式中、Ｒ9は、Ｈ、ＯＨ、低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）または低級アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）を表す）を表す；
Ｒ6およびＲ7は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＮＨ2またはＣＨ2ＮＨ2から独立に選択される；および
Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ15飽和または不飽和脂肪族炭化水素基（１から６個までの水素原子は、該アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル基中の環上のいずれかの１から３個までの水素原子が低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）、低級ペルハロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、低級アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、低級ペルハロアルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、未置換アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ4）またはＮ−低級アルキルアミノカルボニル（Ｃ1−Ｃ4）で置換されうるという選択肢を伴って、窒素、酸素および硫黄原子より構成される群から選択される１から２個までのヘテロ原子を有するハロゲン、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリールアルケニルから独立に選択される基で置換されうる）を表す）
式Ｉの構造を示す化合物およびその医薬上許容しうる塩、医薬上許容しうる溶媒和物、エステル、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、プロドラッグ、または代謝産物の治療上有効な量を、該動物またはヒトに投与することを包含する、その疾患または障害が、ムスカリン性レセプターを通して指向されるものである呼吸、泌尿器および胃腸系の疾患または障害に罹っている動物またはヒトの治療または予防のための方法。
【請求項８】
【化６】
2006501236.tif 000023
式ＩＩ
（式中、
Ａｒは、酸素、硫黄および窒素原子より構成される群から選択される１−２個のヘテロ原子を有するアリールまたはヘテロアリール環を表し、アリールまたはヘテロアリール環は、未置換であるか、または低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）、低級ペルハロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、低級ペルハロアルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、未置換アミノ、Ｎ−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）アミノまたはＮ−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）アミノカルボニルから独立に選択される１から３個までの置換基により置換されうる；
Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、アルコキシ、カルバモイルまたはハロゲン（フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）を表す；
Ｒ2は、１から４個までの水素原子が、フッ素原子、またはスルホンアミド誘導体に置換されるＣ3−Ｃ7シクロアルキル環を表す；
Ｗは、（ＣＨ2）p（ｐは、０または１を表す）を表す；
Ｘは、酸素、硫黄、窒素または原子なしを表す；
Ｙは、ＣＨＲ5ＣＯ（式中、Ｒ5が、水素またはメチル）あるいは（ＣＨ2）q（式中、ｑは、０から４までを表す）を表す）を表す；
Ｚは、酸素、硫黄またはＮＲ10（式中、Ｒ10は、水素またはＣ1-6アルキルを表す）を表す；
Ｑは、（ＣＨ2）ｎ（式中、ｎは、１から４までを表す）、またはＣＨＲ8（式中、Ｒ8は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、アルケニルアルコキシ）またはＣＨ2ＣＨＲ9（式中、Ｒ9は、Ｈ、ＯＨ、低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）または低級アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）を表す）を表す；および
Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ15飽和または不飽和脂肪族炭化水素基（１から６個までの水素原子は、該アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル基中の環上のいずれかの１から３個までの水素原子が低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）、低級ペルハロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、低級アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、低級ペルハロアルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、未置換アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ4）またはＮ−低級アルキルアミノカルボニル（Ｃ1−Ｃ4）で置換されうるという選択肢を伴って、窒素、酸素および硫黄原子より構成される群から選択される１から２個までのヘテロ原子を有するハロゲン、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリールアルケニルから独立に選択される基で置換されうる）を表す）
式ＩＩの構造を示す化合物およびその医薬上許容しうる塩、医薬上許容しうる溶媒和物、エステル、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、プロドラッグ、代謝産物の治療上有効な量を、該動物またはヒトに投与することを包含する、その疾患または障害が、ムスカリン性レセプターを通して指向されるものである呼吸、泌尿器および胃腸系の疾患または障害に罹っている動物またはヒトの治療または予防のための方法。
【請求項９】
【化７】
2006501236.tif 000024
式ＩＩＩ
（式中、
Ａｒは、酸素、硫黄および窒素原子より構成される群から選択される１−２個のヘテロ原子を有するアリールまたはヘテロアリール環を表し、アリールまたはヘテロアリール環は、未置換であるか、または低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）、低級ペルハロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、低級ペルハロアルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、未置換アミノ、Ｎ−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）アミノまたはＮ−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）アミノカルボニルから独立に選択される１から３個までの置換基により置換されうる；
Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、アルコキシ、カルバモイルまたはハロゲン（フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）を表す；
Ｒ2は、１から４個までの水素原子が、フッ素原子、またはスルホンアミド誘導体に置換されるＣ3−Ｃ7シクロアルキル環を表す；
Ｚは、酸素、硫黄またはＮＲ10（式中、Ｒ10は、水素またはＣ1-6アルキルを表す）を表す；
Ｑは、（ＣＨ2）ｎ（式中、ｎは、１から４までを表す）、またはＣＨＲ8（式中、Ｒ8は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、アルケニルアルコキシ）またはＣＨ2ＣＨＲ9（式中、Ｒ9は、Ｈ、ＯＨ、低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）または低級アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）を表す）を表す；および
Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ15飽和または不飽和脂肪族炭化水素基（１から６個までの水素原子は、該アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル基中の環上のいずれかの１から３個までの水素原子が低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）、低級ペルハロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、低級アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、低級ペルハロアルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、未置換アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ4）またはＮ−低級アルキルアミノカルボニル（Ｃ1−Ｃ4）で置換されうるという選択肢を伴って、窒素、酸素および硫黄原子より構成される群から選択される１から２個までのヘテロ原子を有するハロゲン、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリールアルケニルから独立に選択される基で置換されうる）を表す）
式ＩＩＩの構造を示す化合物およびその医薬上許容しうる塩、医薬上許容しうる溶媒和物、エステル、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、プロドラッグ、代謝産物の治療上有効な量を、該動物またはヒトに投与することを包含する、その疾患または障害が、ムスカリン性レセプターを通して指向されるものである呼吸、泌尿器および胃腸系の疾患または障害に罹っている動物またはヒトの治療または予防のための方法。
【請求項１０】
【化８】
2006501236.tif 000025
式ＩＶ
（式中、
Ｒ11は、水素またはフルオロであり、Ｒ12は、フルオロまたはスルホンアミド誘導体であり、そしてｓは、１から２までを表す；
Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ15飽和または不飽和脂肪族炭化水素基（１から６個までの水素原子は、該アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル基中の環上のいずれかの１から３個までの水素原子が低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）、低級ペルハロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、低級アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、低級ペルハロアルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、未置換アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ4）またはＮ−低級アルキルアミノカルボニル（Ｃ1−Ｃ4）で置換されうるという選択肢を伴って、窒素、酸素および硫黄原子より構成される群から選択される１から２個までのヘテロ原子を有するハロゲン、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリールアルケニルから独立に選択される基で置換されうる）を表す；
Ｚは、酸素、硫黄またはＮＲ10（式中、Ｒ10は、水素またはＣ1-6アルキルを表す）を表す；および
Ｑは、（ＣＨ2）ｎ（式中、ｎは、１から４までを表す）、またはＣＨＲ8（式中、Ｒ8は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、アルケニルアルコキ）またはＣＨ2ＣＨＲ9（式中、Ｒ9は、Ｈ、ＯＨ、低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）または低級アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）を表す）を表す）
式ＩＶの構造を示す化合物およびその医薬上許容しうる塩、医薬上許容しうる溶媒和物、エステル、エナンチオマー、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、または代謝産物の治療上有効な量を、該動物またはヒトに投与することを包含する、その疾患または障害が、ムスカリン性レセプターを通して指向されるものである呼吸、泌尿器および胃腸系の疾患または障害に罹っている動物またはヒトの治療または予防のための方法。
【請求項１１】
疾患または障害が、尿失禁、低尿管症候群（ＬＵＴＳ）、気管支喘息、慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）、肺繊維症、過敏性腸管症候群、肥満、糖尿病および胃腸性運動亢進症である請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
疾患または障害が、尿失禁、低尿管症候群（ＬＵＴＳ）、気管支喘息、慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）、肺繊維症、過敏性腸管症候群、肥満、糖尿病および胃腸性運動亢進症である請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
疾患または障害が、尿失禁、低尿管症候群（ＬＵＴＳ）、気管支喘息、慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）、肺繊維症、過敏性腸管症候群、肥満、糖尿病および胃腸性運動亢進症である請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
疾患または障害が、尿失禁、低尿管症候群（ＬＵＴＳ）、気管支喘息、慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）、肺繊維症、過敏性腸管症候群、肥満、糖尿病および胃腸性運動亢進症である請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
治療上有効な量の請求項６による医薬組成物を、該動物またはヒトに投与することを包含する、その疾患または障害が、ムスカリン性レセプターを通して指向されるものである呼吸、泌尿器および胃腸系の疾患または障害に罹っている動物またはヒトの治療または予防のための方法。
【請求項１６】
疾患または障害が、尿失禁、低尿管症候群（ＬＵＴＳ）、気管支喘息、慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）、肺繊維症、過敏性腸管症候群、肥満、糖尿病および胃腸性運動亢進症である請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
（ａ）式ＶＩの化合物を、式Ｖ
【化９】
2006501236.tif 000026
式ＶＩ                        式Ｖ
（式中、Ａｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｑ、Ｒ6およびＲ7は、式Ｉで先に定義されたものと同じ意味を示す）
を表す化合物と縮合させて、式ＶＩＩ（式中、Ａｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｑ、Ｒ6およびＲ7は、先に定義されたものと同じ意味を示し、そしてＰは、アミノ基についての保護基である）
【化１０】
2006501236.tif 000027
式ＶＩＩ
を表す保護化合物を得て、
（ｂ）脱保護剤の存在下で、式ＶＩＩの化合物を脱保護して、式ＶＩＩＩ（式中、Ａｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｑ、Ｒ6およびＲ7は、先に定義されたものと同じ意味を示す）の未保護中間体を得て、そして
【化１１】
2006501236.tif 000028
式ＶＩＩＩ
（ｃ）式ＶＩＩＩの中間体を、適切なアルキル化剤またはベンジル化剤でＮアルキル化またはベンジル化して、式Ｉの化合物を得る
ことを包含する、
【化１２】
2006501236.tif 000029
式Ｉ
（式中、
Ａｒは、酸素、硫黄および窒素原子より構成される群から選択される１−２個のヘテロ原子を有するアリールまたはヘテロアリール環を表し、アリールまたはヘテロアリール環は、未置換であるか、または低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）、低級ペルハロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、低級ペルハロアルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、未置換アミノ、Ｎ−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）アミノまたはＮ−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）アミノカルボニルから独立に選択される１から３個までの置換基により置換されうる；
Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、アルコキシ、カルバモイルまたはハロゲン（フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）を表す；
Ｒ2は、１から４個までの水素原子が、フッ素原子、またはスルホンアミド誘導体に置換されるＣ3−Ｃ7シクロアルキル環を表す；
Ｗは、（ＣＨ2）p（ｐは、０または１を表す）を表す；
Ｘは、酸素、硫黄、窒素または原子なしを表す；
Ｙは、ＣＨＲ5ＣＯ（式中、Ｒ5が、水素またはメチル）あるいは（ＣＨ2）q（式中、ｑは、０から４までを表す）を表す）を表す；
Ｚは、酸素、硫黄、ＮＲ10（式中、Ｒ10は、水素またはＣ1-6アルキルを表す）を表す；
Ｑは、（ＣＨ2）ｎ（式中、ｎは、１から４までを表す）、またはＣＨＲ8（式中、Ｒ8は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、アルケニルアルコキシ）またはＣＨ2ＣＨＲ9（式中、Ｒ9は、Ｈ、ＯＨ、低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）または低級アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）を表す）を表す；
Ｒ6およびＲ7は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＮＨ2またはＣＨ2ＮＨ2から独立に選択される；および
Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ15飽和または不飽和脂肪族炭化水素基（１から６個までの水素原子は、該アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル基中の環上のいずれかの１から３個までの水素原子が低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）、低級ペルハロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、低級アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、低級ペルハロアルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、未置換アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ4）またはＮ−低級アルキルアミノカルボニル（Ｃ1−Ｃ4）で置換されうるという選択肢を伴って、窒素、酸素および硫黄原子より構成される群から選択される１から２個までのヘテロ原子を有するハロゲン、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリールアルケニルから独立に選択される基で置換されうる）を表す）
式Ｉの構造を示す化合物およびその医薬上許容しうる塩、医薬上許容しうる溶媒和物、エステル、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、プロドラッグ、代謝産物を製造する方法。
【請求項１８】
Ｐが、アミノ基についてのいずれかの保護基であり、そしてベンジルまたはｔ−ブトキシカルボニル基より構成される群から選択される請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
式ＶＩＩの化合物を得るための式ＶＩの化合物との式Ｖの化合物の反応は、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・ヒドロクロリド（ＥＤＣ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）より構成される群から選択される縮合剤の存在下で行われる請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
式ＶＩＩの化合物を得るための式ＶＩの化合物との式Ｖの化合物の反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、およびキシレンより構成される群から選択される適切な溶媒中で行われる請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
式ＶＩの化合物との式Ｖの化合物の反応は、約０−１４０℃で行われる請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
式ＶＩＩＩの化合物を得るための式ＶＩＩの化合物の脱保護は、炭素上のパラジウム、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）および塩酸より構成される群から選択される脱保護基を用いて行われる請求項１７に記載の方法。
【請求項２３】
式ＶＩＩＩの化合物を得るための式ＶＩＩの化合物の脱保護は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランおよびアセトニトリルより構成される群から選択される適切な有機溶媒中で行われる請求項１７に記載の方法。
【請求項２４】
式Ｉの化合物を得るための式ＶＩＩＩの化合物のＮ−アルキル化またはベンジル化は、適切なアルキル化またはベンジル化剤Ｌ−Ｒ4（式中、Ｌは、いずれかの遊離基であり、そしてＲ4は、先に定義されたものと同じである）を用いて行われる請求項１７に記載の方法。
【請求項２５】
遊離基は、ハロゲン、Ｏ−メスチルおよびＯ−トシル基より構成される群から選択される請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
式Ｉの化合物を得るための式ＶＩＩＩの化合物のＮ−アルキル化またはベンジル化は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランおよびアセトニトリルより構成される基から選択される適切な有機溶媒中で行われる請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
（ａ）式ＩＸの化合物を、式Ｘ
【化１３】
2006501236.tif 000030
式ＩＸ    式Ｘ
（式中、Ｚ、Ｑ、Ｒ11、Ｒ12およびｓは、式ＩＶで先に定義されたものと同じ意味を示す）
の化合物と縮合させて、式ＸＩ
【化１４】
2006501236.tif 000031
式ＸＩ
を表す保護化合物を得て、
（ｂ）脱保護剤の存在下で、式ＸＩの化合物を脱保護して、式ＸＩＩ（式中、Ｚ、Ｑ、Ｒ11、Ｒ12、ｓは、先に定義されたものと同じ意味を示す）
【化１５】
2006501236.tif 000032
式ＸＩＩ
の未保護中間体を得て、そして
（ｃ）式ＶＩＩＩの中間体を、適切なアルキル化剤またはベンジル化剤でＮアルキル化またはベンジル化して、式ＩＶ（式中、Ｚ、Ｑ、Ｒ11、Ｒ12、およびｓは、先に定義されたものと同じ意味を示す）
で表される化合物を得る
ことを包含する、
【化１６】
2006501236.tif 000033
式ＩＶ
（式中、
Ｒ11は、水素またはフルオロであり、Ｒ12は、フルオロまたはスルホンアミド誘導体であり、そしてｓは、１から２までを表す；
Ｚは、酸素、硫黄またはＮＲ10（式中、Ｒ10は、水素、Ｃ1-6アルキルを表す）を表す；
Ｑは、（ＣＨ2）ｎ（式中、ｎは、１から４までを表す）、またはＣＨＲ8（式中、Ｒ8は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、アルケニルアルコキシ）またはＣＨ2ＣＨＲ9（式中、Ｒ9は、Ｈ、ＯＨ、低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）または低級アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）を表す）を表す；および
Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ15飽和または不飽和脂肪族炭化水素基（１から６個までの水素原子は、該アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル基中の環上のいずれかの１から３個までの水素原子が低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）、低級ペルハロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、低級アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、低級ペルハロアルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、未置換アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ4）、Ｎ−低級アルキルアミノカルボニル（Ｃ1−Ｃ4）で置換されうるという選択肢を伴って、窒素、酸素および硫黄原子より構成される群から選択される１から２個までのヘテロ原子を有するハロゲン、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリールアルケニルから独立に選択される基で置換されうる）を表す）
式ＩＶで表される化合物およびその医薬上許容しうる塩、医薬上許容しうる溶媒和物、エステル、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、プロドラッグ、または代謝産物を製造する方法。
【請求項２８】
Ｐが、アミノ基についてのいずれかの保護基であり、そしてベンジルまたはｔ−ブトキシカルボニル基より構成される群から選択される請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
式ＸＩの化合物を得るための式Ｘの化合物との式ＩＸの化合物の反応は、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・ヒドロクロリド（ＥＤＣ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）より構成される群から選択される縮合剤の存在下で行われる請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
式ＸＩの化合物を得るための式Ｘの化合物との式ＩＸの化合物の反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、およびキシレンより構成される群から選択される適切な溶媒中で行われる請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
式Ｘの化合物との式ＩＸの化合物の反応は、約０−１４０℃で行われる請求項２７に記載の方法。
【請求項３２】
式ＸＩＩの化合物を得るための式ＸＩの化合物の脱保護は、炭素上のパラジウム、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）および塩酸より構成される群から選択される脱保護基を用いて行われる請求項２７に記載の方法。
【請求項３３】
式ＸＩＩの化合物を得るための式ＸＩの化合物の脱保護は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランおよびアセトニトリルより構成される群から選択される適切な有機溶媒中で行われる請求項２７に記載の方法。
【請求項３４】
式ＩＶの化合物を得るための式ＸＩＩの化合物のＮ−アルキル化またはベンジル化は、適切なアルキル化またはベンジル化剤Ｌ−Ｒ4（式中、Ｌは、いずれかの遊離基であり、そしてＲ4は、先に定義されたものと同じである）を用いて行われる請求項２７に記載の方法。
【請求項３５】
遊離基は、ハロゲン、Ｏ−メスチルおよびＯ−トシル基より構成される群から選択される請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
式ＩＶの化合物を得るための式ＸＩＩの化合物のＮ−アルキル化またはベンジル化は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランおよびアセトニトリルより構成される群から選択される適切な有機溶媒中で行われる請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
式ＩＸの化合物を、式ＸＩＩＩ
【化１７】
2006501236.tif 000034
式ＩＸ    式ＸＩＩＩ
（式中、Ｚ、Ｑ、ｓは、式ＩＶで先に定義されたものと同じ意味を示す）
の化合物と縮合させて、式ＩＶを表す化合物を得ることを包含する、
【化１８】
2006501236.tif 000035
式ＩＶ
（式中、
Ｒ11は、ＨまたはＦであり、Ｒ12＝Ｆまたは置換スルホンアミド誘導体であり、そしてｓは、１から２までを表す；
Ｚは、酸素、硫黄またはＮＲ10（式中、Ｒ10は、水素またはＣ1-6アルキルを表す）を表す；
Ｑは、（ＣＨ2）ｎ（式中、ｎは、１から４までを表す）、またはＣＨＲ8（式中、Ｒ8は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、アルケニルアルコキシ）またはＣＨ2ＣＨＲ9（式中、Ｒ9は、Ｈ、ＯＨ、低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）または低級アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）を表す）を表す；そして
Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ15飽和または不飽和脂肪族炭化水素基（１から６個までの水素原子は、該アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル基中の環上のいずれかの１から３個までの水素原子が低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）、低級ペルハロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、低級アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、低級ペルハロアルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、未置換アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ4）、Ｎ−低級アルキルアミノカルボニル（Ｃ1−Ｃ4）で置換されうるという選択肢を伴って、窒素、酸素および硫黄原子より構成される群から選択される１から２個までのヘテロ原子を有するハロゲン、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリールアルケニルから独立に選択される基で置換されうる）を表す）
式ＩＶで表される化合物およびその医薬上許容しうる塩、医薬上許容しうる溶媒和物、エステル、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、プロドラッグ、代謝産物を製造する方法。
【請求項３８】
式ＩＸの化合物との式ＸＩＩＩの化合物の反応は、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・ヒドロクロリド（ＥＤＣ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）より構成される群から選択される縮合剤の存在下で行われる請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
式ＩＸの化合物との式ＸＩＩＩの化合物の反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、およびキシレンより構成される群から選択される適切な溶媒の存在下で行われる請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
式ＩＸの化合物との式ＸＩＩＩの化合物の反応は、約０−１４０℃で行われる請求項３７に記載の方法。
【請求項４１】
（ａ）式ＸＩＶの化合物を、式Ｘ
【化１９】
2006501236.tif 000036
式ＸＩＶ    式Ｘ
（式中、Ｚ、Ｑ、ｓは、式ＩＶで先に定義されたものと同じ意味を示す）
の化合物と縮合させて、式ＸＶ
【化２０】
2006501236.tif 000037
式ＸＶ
を表す保護化合物を得て、
（ｂ）脱保護剤の存在下で、式ＸＶの化合物を脱保護して、式ＸＶＩ（式中、Ｚ、Ｑ、ｓは、先に定義されたものと同じ意味を示す）
【化２１】
2006501236.tif 000038
式ＸＶＩ
の未保護中間体を得て、
（ｃ）式ＸＶＩの中間体を、適切なアルキル化剤またはベンジル化剤でＮアルキル化またはベンジル化して、式ＸＶＩ（式中、Ｚ、Ｑ、Ｒ4、ｓは、先に定義されたものと同じである）
【化２２】
2006501236.tif 000039
式ＸＶＩＩ
の化合物を得て、
（ｄ）式ＸＶＩＩの化合物を還元して、式ＸＶＩＩ（式中、Ｚ、Ｑ、Ｒ4、ｓは、先に定義されたものと同じ意味を示す）の化合物を得て、そして
【化２３】
2006501236.tif 000040
式ＸＶＩＩＩ
（ｅ）式ＸＶＩＩＩの化合物を、酸クロリドと反応させて、式ＩＶ（Ｒ11＝Ｈ、Ｒ12＝置換スルホンアミド）の化合物を得ることを包含する、
【化２４】
2006501236.tif 000041
式ＩＶ
（式中、
Ｒ11は、ＨまたはＦであり、Ｒ12＝Ｆまたは置換スルホンアミド誘導体であり、そしてｓは、１から２までを表す；
Ｚは、酸素、硫黄またはＮＲ10（式中、Ｒ10は、水素、Ｃ1-6アルキルを表す）を表す；
Ｑは、（ＣＨ2）ｎ（式中、ｎは、１から４までを表す）、またはＣＨＲ8（式中、Ｒ8は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、アルケニルアルコキシ）またはＣＨ2ＣＨＲ9（式中、Ｒ9は、Ｈ、ＯＨ、低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）または低級アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）を表す）を表す；そして
Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ15飽和または不飽和脂肪族炭化水素基（１から６個までの水素原子は、該アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル基中の環上のいずれかの１から３個までの水素原子が低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）、低級ペルハロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、低級アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、低級ペルハロアルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、未置換アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ4）、Ｎ−低級アルキルアミノカルボニル（Ｃ1−Ｃ4）で置換されうるという選択肢を伴って、窒素、酸素および硫黄原子より構成される群から選択される１から２個までのヘテロ原子を有するハロゲン、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリールアルケニルから独立に選択される基で置換されうる）を表す）
式ＩＶで表される化合物およびその医薬上許容しうる塩、医薬上許容しうる溶媒和物、エステル、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、プロドラッグ、または代謝産物を製造する方法。
【請求項４２】
Ｐが、アミノ基についての保護基であり、そしてベンジルまたはｔ−ブトキシカルボニル基より構成される群から選択される請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
式ＸＶの化合物を得るための式Ｘの化合物との式ＸＩＶの化合物の反応は、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・ヒドロクロリド（ＥＤＣ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）より構成される群から選択される縮合剤の存在下で行われる請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
式ＸＶの化合物を得るための式Ｘの化合物との式ＸＩＶの化合物の反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、およびキシレンより構成される群から選択される適切な溶媒の存在下で行われる請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
式Ｘの化合物との式ＸＩＶの化合物の反応は、約０−１４０℃で行われる請求項４１に記載の方法。
【請求項４６】
式ＸＶＩの化合物を得るための式ＸＶの化合物の脱保護は、炭素上のパラジウム、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）および塩酸より構成される群から選択される適切な脱保護基を用いて行われる請求項４１に記載の方法。
【請求項４７】
式ＸＶＩの化合物を得るための式ＸＶの化合物の脱保護は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランおよびアセトニトリルより構成される群から選択される適切な有機溶媒中で行われる請求項４１に記載の方法。
【請求項４８】
式ＸＶＩＩの化合物を得るための式ＸＶＩの化合物のＮアルキル化またはベンジル化は、適切なアルキル化またはベンジル化剤Ｌ−Ｒ4（式中、Ｌは、いずれかの遊離基であり、そしてＲ4は、先に定義されたものと同じである）を用いて行われる請求項４１に記載の方法。
【請求項４９】
遊離基は、ハロゲン、Ｏ−メスチルおよびＯ−トシル基より構成される群から選択される請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
式ＸＶＩＩの化合物を得るための式ＸＶＩの化合物のＮアルキル化またはＮ−ベンジル化は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランおよびアセトニトリルより構成される群から選択される適切な有機溶媒中で行われる請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
式ＸＶＩＩＩの化合物を得るための式ＸＶＩＩの化合物の還元は、テトラヒドロフランおよび水より構成物から選択される適切な溶媒の存在下で行われる請求項４１に記載の方法。
【請求項５２】
ＸＶＩＩの化合物の還元は、トリフェニルホスフィンを用いて行われる請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
酸クロリドとの式ＸＶＩＩＩの化合物の反応は、ジクロロメタン、ジクロロエタンおよびクロロホルムより構成される群から選択される適切な溶媒の存在下で行われる請求項４１に記載の方法。
【請求項５４】
酸クロリドは、フェニルアセチルクロリド、４−ニトロフェニルスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、ベンジルオキシアセチルクロリド、４−メトキシフェニルスルホニルクロリドおよび４−ブロモフェニルスルホニルクロリドより構成される群から選択される請求項５３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、新規３，６−二置換アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの誘導体に関する。
【０００２】
本発明の化合物は、とりわけ、ムスカリン性レセプターを通して指向される呼吸、泌尿器および胃腸系の種々な疾患の治療のために有用であるムスカリン性レセプター拮抗薬である。
【０００３】
本発明は、本発明の化合物の製造の方法、本発明の化合物を含有する医薬組成物、そしてムスカリン性レセプターを通して指向される疾患を治療する方法にも関する。
【背景技術】
【０００４】
Ｇタンパク質結合レセプター（ＧＰＣＲ）の構成要素としてのムスカリン性レセプターは、５つのレセプターサブタイプ（Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4およびＭ5）のファミリーから構成され、そして神経伝達物質アセチルコリンによって活性化される。これらのレセプターは、複数の臓器および組織で広く分配され、そして中枢および抹消のコリン作用性神経伝達の維持に重要である。脳および他の臓器でのこれらのレセプターサブタイプの局所分布が、詳細に記録されている。例えば、Ｍ1サブタイプは、主に、小脳皮質および自律神経節のような神経組織に配置され、Ｍ2サブタイプは、それが、コリン作動で誘発された徐脈を指向する心臓に主に存在し、そしてＭ3サブタイプは、平滑筋および唾液腺に優先的に配置される（Ｎａｔｕｒｅ、１９８６年；３２３巻：４１１頁：Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８７年；２３７巻：５２７頁）。
【０００５】
Ｅｇｌｅｎらによる、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＢｉｏｌｏｇｙのＣｕｒｒｅｎｔ  ｏｐｉｎｉｏｎｓ、１９９９年：３巻：４２６頁、並びにＥｇｌｅｎらによる、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００１年：２２巻：４０９頁での検討は、アルツハイマー病、疼痛、泌尿器疾患症状、慢性閉塞性肺疾患などのような様々な疾患症状で、リガンドによりムスカリン性レセプターサブタイプを調節する生物学的能力を記述している。
【０００６】
Ｃｈｒｉｓｔｉａｎ  Ｃ．ＦｅｌｄｅｒらによるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０００年：４３巻：４３３３頁での検討は、中枢神経系でのムスカリン性レセプターについての治療機会を記述し、そしてムスカリン性レセプター構造および機能、薬理学およびそれらの治療用途について詳しく述べている。
【０００７】
アセチルコリン作動薬および拮抗薬のムスカリン性クラスの薬理学および医療態様は、Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２００１年、６巻：１４２頁での検討で表されている。
【０００８】
Ｎ．Ｊ．Ｍ．Ｂｉｒｄｓａｌｌらは、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００１年：２２巻：２１５頁で、ノックアウトマウスの様々なムスカリン性レセプターを使用して、様々なムスカリン性レセプターサブタイプの役割における最新の開発も要約している。
【０００９】
ムスカリンおよびピロカルピンのようなムスカリン性作動薬、およびアトロピンのような拮抗薬は、世紀にわたって知られてきたが、しかし個々のレセプターに特異的な機能を譲渡することが困難になるレセプターサブタイプ選択性化合物の発見にほとんど前進は、なされなかった。アトロピンのような古典的ムスカリン性拮抗薬は、強力な気管支拡張薬であるが、それらの医療上の利用性は、頻脈、かすみ目、口の渇き、便秘、認知症のような抹消および中枢の両方の有害な影響の高い発生により限定される。臭化イプラトロピウムのようなアトロピンの第四誘導体の二次開発は、非経口で投与された選択肢よりなおさら許容されるが、しかしそれらのほとんどは、ムスカリン性レセプターサブタイプについての選択性の欠如により、理想的な抗コリン作動性気管支拡張薬でない。現存する化合物は、渇き、悪心、瞳孔散大およびＭ2レセプターにより指向される頻脈のような心臓に関連したもののよう用量限定副作用を生じる選択性のそれらの欠如により、限定された治療上の利益を供与する。
【００１０】
非特許文献８は、低泌尿器管感染の製薬学を記述する。ムスカリン性レセプターで非特異的に作用するオキシブチニンおよびトルテロジンのような抗ムスカリン性剤は、膀胱過剰活性を治療するために長年使用されてきたが、これらの剤の医療上の効率は、口の渇き、かすみ目および便秘のような副作用により限定されてきた。トルテロジンは、一般に、オキシブチニンよりいっそう許容されるとみなされる。（例えば、Ｗ．Ｄ．Ｓｔｅｅｒｓら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ、２巻：２６８頁、Ｃ．Ｒ．Ｃｈａｐｐｌｅら、Ｕｒｏｌｏｇｙ、５５巻：３３頁、Ｓｔｅｅｒｓ  Ｗ．Ｄ．、Ｂａｒｒｏｔ  ＤＭ、Ｗｅｉｎ  ＡＪ、１９９６年、「Ｖｏｉｄｉｎｇ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ：ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ」、Ａｄｕｌｔ  ａｎｄ  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  Ｕｒｏｌｏｇｙ編、ＪＹ  Ｇｉｌｌｅｎｗａｔｔｅｒ、ＪＴ  Ｇｒａｙｈａｃｋ，ＳＳ  Ｈｏｗａｒｄｓ，ＪＷ  Ｄｕｃｋｅｔｔ、１２２０−１３２５頁、ミズーリー州セントルイス；Ｍｏｓｂｙ．３版）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
これらの利点にもかかわらず、別個のサブクラスと相互に作用し、したがって、有害な影響の発生を回避できる新たな非常に選択性のムスカリン性拮抗薬の開発の必要性が依然としてある。
【００１２】
ムスカリン性レセプターに対する拮抗薬活性を示す化合物は、日本国特許出願公開番号第９２９２１／１９９４号および第１３５９５８／１９９４号；国際公開番号第９３／１６０４８号；米国特許第３，１７６，０１９号；ドイツ国特許第９４０，５４０号；欧州特許第０３２５５７１号；国際公開第９８／２９４０２号；欧州特許第０８０１０６７号；欧州特許第０３８８０５４号；国際公開第９１０９０１３号；米国特許第５，２８１，６０１号に記述された。米国特許第６，１７４，９００号、第６，１３０，２３２号および第５，９４８，７９２号；国際公開第９７／４５４１４号は、１，４−二置換ピペリジン誘導体に関連し；国際公開第９８／０５６４１号は、フッ化１，４−二置換ピペリジン誘導体を記述し；国際公開第９３／１６０１８号および国際公開第９６／３３９７３号は、他の関連技術文献である。
【００１３】
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２年；４４巻：９８４号での報告は、他のレセプターサブタイプと区別する選択的Ｍ3拮抗薬としてシクロヘキシルメチルピペリジニル・トリフェニルプロピオピオアミド誘導体を記述している。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、呼吸、泌尿器および胃腸系の種々な疾患の治療のための安全でそして有効な治療または予防剤として有用であるムスカリン性レセプター拮抗薬として新規フルオロおよびスルホニルアミノ含有３，６−二置換アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、およびその新規化合物の合成の方法を提供する。シクロアルキル部分における置換は、代謝安定性並びにサブタイプ選択性の両方を改善する。
【００１５】
本発明は、呼吸、泌尿器および胃腸系の種々な疾患の治療のために有用である許容しうる担体、賦形剤または希釈剤と一緒に新規化合物を含有する医薬組成物も提供する。
【００１６】
本発明は、新規化合物のその範囲内のプロドラックも含む。一般に、このようなプロドラッグは、定義された化合物にインビボで十分に変換されるこれらの化合物の官能性誘導体である。適切なプロドラックの選択および製造のための従来の手段は、当業者に知られている。
【００１７】
本発明は、これらの化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、医薬上許容しうる塩および医薬上許容しうる溶媒和物、並びに同じ型の活性を示す代謝産物も含む。
【００１８】
本発明は、さらに、本発明の化合物、それらのプロドラック、代謝産物、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、溶媒和物またはその医薬上許容しうる塩を、医薬上許容しうる担体と組合わせて、そして都合により賦形剤を含んで包含する医薬組成物を含む。
【００１９】
本発明の他の利点は、続く説明に記述され、そして部分的に説明から明らかになるか、または本発明の実施によって習得されうる。本発明の目的および利点は、付随の請求項で指摘される機構および組合わせの手段により認識および取得されうる。
【００２０】
本発明の１つの態様により、式Ｉ：
【００２１】
【化１】
2006501236.tif 000002
式Ｉ
（式中、
Ａｒは、酸素、硫黄および窒素原子より構成される群から選択される１−２個のヘテロ原子を有するアリールまたはヘテロアリール環を表し、アリールまたはヘテロアリール環は、未置換であるか、または低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）、低級ペルハロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、低級ペルハロアルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、未置換アミノ、Ｎ−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）アミノまたはＮ−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）アミノカルボニルから独立に選択される１から３個までの置換基により置換されうる；
Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、アルコキシ、カルバモイルまたはハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）を表す；
Ｒ2は、１から４個までの水素原子が、フッ素原子、またはスルホンアミド誘導体に置換されるＣ3−Ｃ7シクロアルキル環を表す；
Ｗは、（ＣＨ2）p（ｐは、０または１を表す）を表す；
Ｘは、酸素、硫黄、窒素または原子なしを表す；
Ｙは、ＣＨＲ5ＣＯ（式中、Ｒ5が、水素またはメチル）あるいは（ＣＨ2）q（ｑは、０から４までを表す）を表す）を表す；
Ｚは、酸素、硫黄またはＮＲ10（式中、Ｒ10は、水素、Ｃ1-6アルキルを表す）を表す；
Ｑは、（ＣＨ2）ｎ（式中、ｎは、１から４までを表す）、またはＣＨＲ8（式中、Ｒ8は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、アルケニル、アルコキシ）またはＣＨ2ＣＨＲ9（式中、Ｒ9は、Ｈ、ＯＨ、低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）または低級アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）を表す）を表す；
Ｒ6およびＲ7は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＮＨ2またはＣＨ2ＮＨ2から独立に選択される；および
Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ15飽和または不飽和脂肪族炭化水素基（１から６個までの水素原子は、該アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル基中の環上のいずれかの１から３個までの水素原子が低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）、低級ペルハロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、低級アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、低級ペルハロアルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、未置換アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ4）、Ｎ−低級アルキルアミノカルボニル（Ｃ1−Ｃ4）で置換されうるという選択肢を伴って、窒素、酸素および硫黄原子より構成される群から選択される１から２個までのヘテロ原子を有するハロゲン、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリールアルケニルから独立に選択される基で置換されうる）を表す）
式Ｉの構造を示す化合物およびその医薬上許容しうる塩、医薬上許容しうる溶媒和物、エステル、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、プロドラッグ、代謝産物の提供がある。
【００２２】
本発明の第二の態様によって、式ＩＩ（Ｒ6およびＲ7＝Ｈの場合の式Ｉ）（式中、Ａｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｑ、およびＲ4は、式Ｉについて定義されるとおりである）
式ＩＩの構造を示す化合物およびその医薬上許容しうる塩、医薬上許容しうる溶媒和物、エステル、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、プロドラッグ、代謝産物を提供する。
【００２３】
【化２】
2006501236.tif 000003
式ＩＩ
【００２４】
本発明の第三の態様によって、式ＩＩＩ（Ｗは、（ＣＨ2）p（式中、ｐ＝０）であり、Ｘは、原子なしであり、そしてＹは、（ＣＨ2）q（式中、ｑ＝０、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ7＝Ｈ）である式Ｉ）（式中、Ａｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｚ、Ｑ、およびＲ4は、式Ｉについて定義されるとおりである）
式ＩＩＩの構造を示す化合物およびその医薬上許容しうる塩、医薬上許容しうる溶媒和物、エステル、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、プロドラッグ、代謝産物を提供する。
【００２５】
【化３】
2006501236.tif 000004
式ＩＩＩ
【００２６】
本発明の第四の態様によって、式ＩＶ［Ｗは、（ＣＨ2）p（式中、ｐ＝０）であり、Ｘは、原子なしであり、そしてＹは（ＣＨ2）q、式中、ｑ＝０、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ7＝Ｈ、Ｒ2＝
2006501236.tif 000005
（式中、Ｒ11は、水素またはフルオロであり、Ｒ12は、フルオロまたはスルホンアミド誘導体であり、そしてｓは、１から２までを表し、Ｒ1は、ヒドロキシであり、Ａｒは、フェニルである）である式Ｉ］
（式中、Ｒ4、ＺおよびＱは、式Ｉについて定義されるものと同じである）
式ＩＶの構造を示す化合物およびその医薬上許容しうる塩、医薬上許容しうる溶媒和物、エステル、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、プロドラッグ、代謝産物を提供する。
【００２７】
【化４】
2006501236.tif 000006
式ＩＶ
【００２８】
本発明の第五の態様によって、その疾患または障害が、ムスカリン性レセプターを通して指向されるものである呼吸、泌尿器および胃腸系の疾患または障害に罹っている動物またはヒトの治療または予防のための方法を提供する。
【００２９】
本発明の第六の態様によって、上に記述されるとおりのムスカリン性レセプター拮抗薬化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを包含する、ムスカリン性レセプターに関連した疾患または障害に罹っている動物またはヒトの治療または予防のための方法を提供する。
【００３０】
本発明の第七の態様によって、疾患または障害が、ムスカリン性レセプターに関連するものである、上に記述のとおりの化合物を用いて、尿失禁、低尿管症候群（ＬＵＴＳ）などのような泌尿器疾患を誘発する泌尿器系の疾患または障害；気管支喘息、慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）、肺繊維症などのような呼吸器系障害；および過敏性腸管症候群、肥満、糖尿病および胃腸性運動亢進症のような胃腸系障害に罹っている動物またはヒトの治療または予防のための方法を提供する。
【００３１】
本発明の第八の態様によって、上に記述されるとおり化合物を製造する方法を提供する。
【００３２】
本発明の化合物は、新規であり、そしてそれらの活性の点で明らかな能力を示し、そしてそれは、インビトロレセプター結合および機能性アッセイ、および麻酔されたウサギを使用したインビボ実験により測定された。インビトロアッセイで活性だと見なされた化合物を、インビボで試験した。本発明の化合物のいくつかは、Ｍ3レセプターに対して高い親和性を示す強力なムスカリン性レセプター拮抗薬であると見なされた。したがって、本発明は、ムスカリン性レセプターに関連した疾患または障害についての有望な処置用の医薬組成物を提供する。さらに、本発明の化合物は、経口で、または非経口で投与されうる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】
本発明の化合物は、当業界で周知で、そして平均的合成有機化学者にはなじみのある技術によって製造されうる。さらに、本発明の化合物は、以下の新規で、そして発明性のある反応順序：
概略図−Ｉ
【００３４】
【化５】
2006501236.tif 000007
によって製造されうる。
【００３５】
本発明の式Ｉの化合物は、概略図Ｉに示されるとおりの反応順序によって製造されうる。その製造には、式Ｖの化合物を、式ＶＩの化合物（式中
Ａｒは、酸素、硫黄および窒素原子より構成される群から選択される１−２個のヘテロ原子を有するアリールまたはヘテロアリール環を表し、アリールまたはヘテロアリール環は、未置換であるか、または低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）、低級ペルハロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、低級ペルハロアルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、未置換アミノ、Ｎ−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）アミノまたはＮ−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）アミノカルボニルから独立に選択される１から３個までの置換基により置換されうる；
Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、アルコキシ、カルバモイルまたはハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）を表す；
Ｒ2は、１から４個までの水素原子が、フッ素原子、またはスルホンアミド誘導体に置換されるＣ3−Ｃ7シクロアルキル環を表す；
Ｗは、（ＣＨ2）p（ｐは、０または１を表す）を表す；
Ｘは、酸素、硫黄、窒素または原子なしを表す；
Ｙは、ＣＨＲ5ＣＯ（式中、Ｒ5が、水素またはメチル）あるいは（ＣＨ2）q（ｑは、０から４までを表す）を表す）を表す；
Ｚは、酸素、硫黄またはＮＲ10（式中、Ｒ10は、水素またはＣ1-6アルキルを表す）を表す；
Ｑは、（ＣＨ2）ｎ（式中、ｎは、１から４までを表す）、またはＣＨＲ8（式中、Ｒ8は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、アルケニル、アルコキシ）またはＣＨ2ＣＨＲ9（式中、Ｒ9は、Ｈ、ＯＨ、低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）または低級アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）を表す）を表す；
Ｒ6およびＲ7は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＮＨ2、ＣＨ2ＮＨ2から独立に選択される；および
Ｐは、式ＶＩＩの保護化合物を付与するための、縮合剤の存在下での、アミノ基に関するいずれかの保護基であり、そしてその式ＶＩＩの保護化合物は、有機溶媒中の脱保護剤の存在下での脱保護で、式ＶＩＩＩの未保護中間体を付与し、そしてそれは、適切なアルキル化またはベンジル化剤Ｌ−Ｒ4（式中、Ｌは、いずれかの脱離基であり、そしてＲ4は、上記アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル基中の環上のいずれかの１から３個までの水素原子が、低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）、低級ペルハロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、低級アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、低級ペルハロアルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、未置換アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ4）、Ｎ−低級アルキルアミノカルボニル（Ｃ1−Ｃ4）で置換されうるという選択肢を伴って、いずれかの１個から６個までの水素原子が窒素、酸素および硫黄原子より構成される基から選択される１から２個までのヘテロ原子を有するハロゲン、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリールアルケニルから独立に選択される基で置換されうるＣ1−Ｃ15飽和または不飽和脂肪族炭化水素基を表す）で最終的にＮ−アルキル化またはベンジル化されて、式Ｉの化合物を付与する）
で表される化合物と、式Ｖで表される化合物を縮合させることを包含する。
【００３６】
Ｐは、式Ｖの化合物についてのアミノ基のためのあらゆる保護基であり、そしてベンジルおよびｔ−ブトキシカルボニル基から選択される。
【００３７】
式ＶＩＩの化合物を得るための式ＶＩの化合物との式Ｖの化合物の反応は、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・ヒドロクロリド（ＥＤＣ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）より構成される群から選択される縮合剤の存在下で行われる。
【００３８】
式ＶＩＩの化合物を得るための式ＶＩの化合物との式Ｖの化合物の反応は、約０−１４０℃までの範囲に入る温度で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、およびキシレンより構成される群から選択される適切な溶媒中で行われる。
【００３９】
式ＶＩＩＩの化合物を得るための式ＶＩＩの化合物の脱保護は、炭素上のパラジウム、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）および塩酸より構成される群から選択される脱保護剤を用いて行われる。
【００４０】
式ＶＩＩＩの化合物を得るための式ＶＩＩの化合物の脱保護は、約１０−５０℃までの範囲に入る温度で、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランおよびアセトニトリルより構成される群から選択される適切な有機溶媒中で行われる。
【００４１】
式Ｉの化合物を得るための式ＶＩＩＩの化合物のＮ−アルキル化またはベンジル化は、適切なアルキル化またはベンジル化剤Ｌ−Ｒ4（式中、Ｌは、当業界で知られているいずれかの遊離基であり、好ましくはハロゲン、Ｏ−メスチルおよびＯ−トシル基から選択される）を用いて行われる。
【００４２】
式Ｉの化合物を得るための式ＶＩＩＩの化合物のＮ−アルキル化またはベンジル化は、約２５−１００℃までの範囲に入る温度で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド・ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランおよびアセトニトリルのような適切な有機溶媒中で行われる。
【００４３】
式Ｉによって表される化合物の適切な塩は、生物学的評価のための水性溶媒中に化合物を溶解させるために製造された。このような塩の例は、無機酸塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩およびリン酸塩）、有機酸塩（例えば、酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、トルエンスルホン酸塩、およびメタンスルホン酸塩）のような製薬学上許容しうる塩を含む。カルボキシル基は、置換基として式Ｉに含まれる場合、それは、アルカリ性金属塩（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど）でありうる。これらの塩は、適切な溶媒中で化合物を等価量の無機または有機酸または塩基で処理することのような、通常の先行技術によって製造されうる。
【００４４】
式ＩＶで表される化合物［Ｗが（ＣＨ2）p、式中、ｐ＝０、Ｘは原子なしであり、Ｙは（ＣＨ2）p、式中、ｑ＝０、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ7＝Ｈ、Ｒ2＝
2006501236.tif 000008
、式中、Ｒ11＝ＨまたはＦ、Ｒ12＝Ｆ、そしてｓは１から２までを表す、Ｒ1＝ＯＨ、Ａｒ＝フェニルであるときの式Ｉ］は、概略図ＩＩで描かれるとおり以下の反応順序によって製造されうる。
概略図ＩＩ
【００４５】
【化６】
2006501236.tif 000009
【００４６】
その製造法は、式ＩＸで表される化合物を、式Ｘ（式中、Ｚ、Ｑおよびｓは、式Ｉについて先に定義されたのと同じ意味を示し、Ｒ11は、水素またはフルオロであり、そしてＲ12は、フルオロである）で表される化合物と縮合させることを包含する。Ｐは、式ＸＩの保護化合物を付与するための、縮合剤の存在下での、アミノ基に関するいずれかの保護基であり、そしてその式ＸＩの保護化合物は、有機溶媒中の脱保護基の存在下での脱保護において、式ＸＩＩの未保護中間体を付与し、そしてそれは、最終的に、適切なアルキル化またはベンジル化剤Ｌ−Ｒ4（式中、Ｌは、いずれかの遊離基であり、そしてＲ4は、上に定義される）を用いてＮ−アルキル化またはベンジル化されて、式ＩＶで表される化合物を付与する。
【００４７】
Ｐは、式Ｘで表される化合物についてのアミノ基についてのいずれかの保護基であり、そしてベンジルおよびｔ−ブチルオキシカルボニル基から選択される。
【００４８】
式ＸＩの化合物を得るための式Ｘの化合物との式ＩＸの化合物の反応は、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・ヒドロクロリド（ＥＤＣ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）より構成される群から選択される縮合剤の存在下で行われる。
【００４９】
式ＸＩの化合物を得るための式Ｘの化合物との式ＩＸの化合物の反応は、約０−１４０℃までの範囲に入る温度で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエンおよびキシレンより構成される群から選択される適切な溶媒中で行われる。
【００５０】
式ＸＩＩの化合物を得るための式ＸＩの化合物の脱保護は、約１０−５０℃までの範囲に入る温度で、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランおよびアセトニトリルより構成される群から選択される適切な有機溶媒中で行われる。
【００５１】
式ＸＩＩの化合物を得るための式ＸＩの化合物の脱保護は、炭素上のパラジウム、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）および塩酸より構成される群から選択される脱保護剤を用いて行われる。
【００５２】
式ＩＶの化合物を得るための式ＸＩＩの化合物のＮ−アルキル化またはベンジル化は、適切なアルキル化またはベンジル化剤Ｌ−Ｒ4（式中、Ｌは、当業界で知られているいずれかの遊離基であり、好ましくはハロゲン、Ｏ−メスチルおよびＯ−トシル基から選択される）を用いて行われる。
【００５３】
式ＩＶの化合物を得るための式ＸＩＩの化合物のＮ−アルキル化またはベンジル化は、約１０−１００℃までの範囲に入る温度で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランおよびアセトニトリルのような適切な有機溶媒中で行われる。
【００５４】
式ＩＶによって表される化合物の適切な塩を、生物学的評価のための水性媒体での化合物を溶解化するように製造した。このような塩の例は、無機酸塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩およびリン酸塩）、有機酸塩（例えば、酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびメタンスルホン酸塩）のような製薬学上許容しうる塩を含む。カルボキシル基が、置換基として式Ｉに含まれる場合、それは、アルカリ性金属塩（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど）でありうる。これらの塩は、適切な溶媒中で化合物を、等価量の無機または有機酸または塩基で処理することのような、通常の先行技術によって製造されうる。
【００５５】
式ＩＸで表される酸は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００１年；６６巻：６７７５頁；Ｂｉｏｏｒｇ．ａｎｄ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００年；８巻：８２５頁およびそこに引用された文献で記述される手段に従って合成されうる。
【００５６】
式ＩＶで表される化合物［Ｗが（ＣＨ2）p、式中、ｐ＝０、Ｘは原子なしであり、Ｙは（ＣＨ2）p、式中、ｑ＝０、Ｒ6＝Ｒ7＝Ｈ、Ｒ2＝
2006501236.tif 000010
、式中、Ｒ11＝ＨまたはＦ、Ｒ12＝Ｆまたはスルホンアミド、そしてｓは１から２までを表わす、Ｒ1＝ＯＨ、Ａｒ＝フェニルであるときの式Ｉ］は、概略図ＩＩＩで示されるとおりの反応手順によって製造されうる。
概略図ＩＩＩ
【００５７】
【化７】
2006501236.tif 000011
【００５８】
その製造法は、式ＩＸで表される化合物を、式ＸＩＩＩ（式中、Ｚ、ＱおよびＲ4は、式Ｉについて先に定義されたのと同じ意味を示す）で表される化合物と縮合させることを包含する。
【００５９】
式ＸＩＩＩの化合物との式ＩＸの化合物の反応は、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・ヒドロクロリド（ＥＤＣ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）より構成される群から選択される縮合剤の存在下で行われる。
【００６０】
式ＸＩＩＩの化合物との式ＩＸの化合物の反応は、約０−１４０℃までの範囲に入る温度で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエンおよびキシレンより構成される群から選択される適切な溶媒中で行われる。
概略図ＩＶ
【００６１】
【化８】
2006501236.tif 000012
【００６２】
本発明の式ＩＶで表される化合物（Ｗが（ＣＨ2）p、式中、ｐ＝０、Ｘは原子なしであり、Ｙは（ＣＨ2）p、式中、ｑ＝０、Ｒ6＝Ｒ7＝Ｈ、Ｒ2＝
2006501236.tif 000013
、式中、Ｒ11＝Ｈ、Ｒ12＝置換スルホンアミド、そしてｓは１から２までを表わす、Ｒ1＝ＯＨ、Ａｒ＝フェニルであるときの式Ｉ）は、概略図ＩＶで示されるとおりの反応手順によって製造されうる。その製造は、式ＸＩＶの化合物を、式Ｘ（式中、ZおよびＱは、式Ｉについて先に記述されるのと同じ意味を示す）の化合物と縮合させて、式ＸＶの化合物を得ることを包含する。式ＸＩＶの出発化合物は、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０００年；８巻：８２５頁に記述される既知手段によって製造された。
【００６３】
脱保護剤の存在下で有機溶媒中での式ＸＶの脱保護により、式ＸＶＩの化合物を得る。式ＸＶＩの中間体は、適切なアルキル化またはベンジル化剤Ｌ−Ｒ4を用いて最終的にＮ−アルキル化またはベンジル化されて、式ＸＶＩＩ（式中、Ｌは、いずれかの遊離基であり、そしてＲ4は、上に定義されるのと同じである）の化合物を得る。
【００６４】
Ｐは、式Ｘの化合物についてのアミノ基のためのいずれかの保護基であり、そしてベンジルおよびｔ−ブトキシカルボニル基から選択される。
【００６５】
式ＸＶの化合物を得るための式Ｘの化合物との式ＸＩＶの化合物の反応は、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・ヒドロクロリド（ＥＤＣ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）より構成される群から選択される縮合剤の存在下で行われる。
【００６６】
式ＸＶの化合物を得るための式Ｘの化合物との式ＸＩＶの化合物の反応は、約０−１４０℃までの範囲に入る温度で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエンおよびキシレンより構成される群から選択される適切な溶媒中で行われる。
【００６７】
式ＸＶＩの化合物を得るための式ＸＶの化合物の脱保護は、約１０−５０℃までの範囲に入る温度で、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランおよびアセトニトリルより構成される群から選択される適切な溶媒中で行われる。
【００６８】
式ＸＶＩＩの化合物を得るための式ＸＶＩの化合物のＮ−アルキル化またはベンジル化は、適切なアルキル化またはベンジル化剤Ｌ−Ｒ4（式中、Ｌは、当業界で知られているいずれかの遊離基であり、好ましくはハロゲン、Ｏ−メスチルおよびＯ−トシル基から選択される）を用いて行われる。
【００６９】
式ＸＶＩＩの化合物を得るための式ＸＶＩの化合物のＮ−アルキル化またはベンジル化は、約１０−１００℃までの範囲に入る温度で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランおよびアセトニトリルのような適切な有機溶媒中で行われる。
【００７０】
式ＸＶＩＩＩの化合物を得るための式ＸＶＩＩの化合物の還元は、テトラヒドロフランおよび水のような適切な有機溶媒の存在下で、トリフェニルホスフィンを用いて行われる。
【００７１】
ジクロロメタン、ジクロロエタンおよびクロロホルムより構成される群から選択される適切な溶媒中での酸クロリドを用いた処理の上での化合物ＸＶＩＩＩは、式ＩＶの化合物を付与する。
【００７２】
酸クロリドは、フェニルアセチルクロリド、４−ニトロフェニルスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、ベンジルオキシアセチルクロリド、４−メトキシフェニルスルホニルクロリドおよび４−ブロモフェニルスルホニルクロリドより構成される群から選択されうる。
【００７３】
式ＩＶにより表される化合物の適切な塩は、生物学的評価のための水性媒体中で化合物を可溶化させるように製造された。このような塩の例は、無機酸塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩およびリン酸塩）、有機酸塩（例えば、酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびメタンスルホン酸塩）のような製薬学上許容しうる塩を含む。カルボキシル基が、置換基として式Ｉに含まれる場合、それは、アルカリ性金属塩（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど）でありうる。これらの塩は、適切な溶媒中で化合物を、等価量の無機または有機酸または塩基で処理することのような、通常の先行技術によって製造されうる。
【００７４】
特異的塩基、縮合剤、保護基、脱保護剤、Ｎ−アルキル化ベンジル化剤、溶媒などが明記される上の概略図で、当業者に知られる他の塩基、縮合剤、保護基、脱保護剤、Ｎ−アルキル化剤、ベンジル化合剤、溶媒などが、使用されうると考えられるべきである。同様に、反応温度および期間は、望まれる必要によって調整されうる。
【００７５】
本発明により、そして概略図Ｉ−ＩＶによって生成される能力のある、そして表１に示される好ましい化合物としては、
化合物番号      化学名
１Ａ    （２Ｒ）−（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−［（１Ｒまたは１Ｓ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド
１Ｂ    （２Ｒ）−（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−［（１Ｒまたは１Ｓ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド
２    （２Ｒ（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−［（１Ｒまたは１Ｓ、３Ｒまたは３Ｓ）−３−フルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド
３    （２Ｒまたは２Ｓ）−（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−［（１Ｒまたは１Ｓ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド
４    （２Ｒまたは２Ｓ）−（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−［（１Ｒまたは１Ｓ、３Ｒまたは３Ｓ）−３−フルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド
５      （２Ｒ）−（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−［（１Ｒまたは１Ｓ、３Ｒまたは３Ｓ）−３−フェニルアセチルアミノシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド
６    （２Ｒ）−（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−［（１Ｒまたは１Ｓ、３Ｒまたは３Ｓ）−３−（４−ニトロフェニル）スルホニルアミノシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド
７    （２Ｒ）−（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−［（１Ｒまたは１Ｓ、３Ｒまたは３Ｓ）−３−フェニルスルホニルアミノシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド
８    （２Ｒ）−（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−［（１Ｒまたは１Ｓ、３Ｒまたは３Ｓ）−３−ベンジルオキシアセチルアミノシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド
９    （２Ｒ）−（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−［（１Ｒまたは１Ｓ、３Ｒまたは３Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）スルホニルアミノシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド
１０    （２Ｒ）−（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−［（１Ｒまたは１Ｓ、３Ｒまたは３Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）スルホニルアミノシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド
が挙げられる。
【００７６】
【化９】
2006501236.tif 000014
式ＩＶ
（Ｗは（ＣＨ2）p、式中、ｐ＝０、Ｘは原子なしであり、Ｙは（ＣＨ2）q、式中、ｑ＝０、Ｒ6＝Ｒ7＝Ｈ、Ｒ2＝
2006501236.tif 000015
ｓ＝１、Ｒ1＝ＯＨ、Ａｒ＝フェニルである式Ｉ）
【００７７】
【表１】
2006501236.tif 000016
【００７８】
これらの価値のある製薬学上の特性のため、本発明の化合物を、経口で、または非経口経路により処置のために、動物に投与しうる。本発明の医薬組成物は、好ましくは、投与量単位で生成および投与され、各々の単位は、所定量の少なくとも１種の本発明の化合物および／または少なくとも１種の生理学上許容しうるその付加塩を含有する。投与量は、化合物が、低投与量レベルで有効であり、比較的毒性がない場合に極端に広い範囲にわたって変化しうる。化合物は、低いマイクロモル濃度で投与され得て、そしてそれは、治療上有効であり、そしてその投与量は、所望の場合、患者によって耐えられる最大限の投与量まで増大されうる。
【００７９】
本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶで表される化合物のその範囲内のプロドラックも含む。一般に、このようなプロドラックは、これらの化合物の官能性誘導体であり、そしてそれは、定義された化合物にインビボで容易に変換される。適切なプロドラックの選択および製造のための従来の手段は既知である。
【００８０】
本発明は、これらの化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、溶媒和物および医薬上許容しうる塩、並びに同じ型の活性を示す代謝産物も含む。本発明は、さらに、医薬上許容しうる担体および都合により含まれる賦形剤と組合わせて、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの分子またはプロドラック、代謝産物、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、溶媒和物またはその医薬上許容しうる塩を包含する医薬組成物を含む。
【００８１】
下に明記される実施例は、好ましい化合物の全般的合成手段、並びに特定の製造を示す。実施例は、本発明の詳細を例示するために供され、そして本発明の範囲を限定することが意図されるべきでない。
【００８２】
実験の詳細
アセトン、メタノール、ピリジン、エーテル、テトラヒドロフラン、ヘキサンおよびジクロロメタンのような種々の溶媒が、文献に記述される手段により種々の乾燥剤を使用して乾燥された。パーキン・エルマーのパラゴン装置上でヌジョール粉末またはニート薄膜として、ＩＲスペクトルを記録し、そして内部標準としてテトラメチルシランを使用して、変形ＸＬ−３００ＭＨｚ装置で、核磁気共鳴（ＮＭＲ）を記録した。
【実施例１】
【００８３】
（２Ｒ）−（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−［（１Ｒまたは１Ｓ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド（化
合物番号１Ａおよび１Ｂ）の製造
段階ａ：（２Ｒ，５Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−フェニル−１，３−ジオキサラン−４−オンの製造
化合物は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００年；６５巻：６２８３頁に記述される方法に従って合成された。
【００８４】
段階ｂ：（２Ｒ，５Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（１Ｒまたは１Ｓ）−３−オキソシクロペンチル］−５−フェニル−１，３−ジオキサラン−４−オンの製造
テトラヒドロフラン（１２ｍｌ）中の段階ａで得られた化合物（１．３６ミリモル）の懸濁液に、窒素雰囲気下で、−７８℃で、滴下で、テトラヒドロフラン（１．５ミリモル）中のリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）を添加した。反応混合液を、同じ温度で、２時間攪拌した。テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の２−シクロペンテン−１−オン（１．５２ミリモル）の溶液を、滴下で反応混合液に添加し、そしてさらに３時間攪拌した。反応混合液を、飽和水性塩化アンモニウム溶液で急冷し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、そして真空中で溶媒を除去した後に得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（１００−２００メッシュのシリカゲル）によって精製した。１０％酢酸エチル−ヘキサン混合液で、生成物を溶出させた。
【００８５】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値：７．７０−７．２６（ｍ、５Ａｒ−Ｈ）、５．４３−５．３７（ｄ、１Ｈ）、２．９１−２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．３７−１．７７（ｍ、６Ｈ）、０．９２（ｓ、９Ｈ）
ＩＲ（ＤＣＭ）：１７９１および１７４６ｃｍ-1
【００８６】
段階ｃ：（２Ｒ，５Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（１Ｒまたは１Ｓ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−５−フェニル−１，３−ジオキサラン−４−オンの製造
クロロホルム（１５ｍｌ）中の段階ｂで得られた化合物（１ミリモル）の溶液に、窒素雰囲気下で、０℃で、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）（３．３ミリモル）を添加した。反応混合液を、３０分間、同じ温度で、そしてその後、３日間室温で、攪拌した。０℃まで冷却した後、水を添加することによって、反応混合液（ＲＭ）を注意深く急冷した。有機層を分離し、そして水層を、クロロホルムで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、そして溶媒を除去した後得られる残渣を、５％酢酸エチル−ヘキサン混合液でその化合物を溶出するカラムクロマトグラフィー（１００−２００メッシュサイズのシリカゲル）によって精製した。
【００８７】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値：７．７３−７．３５（ｍ、５Ａｒ−Ｈ）、５．４９（ｓ、１Ｈ）、２．８６−２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．２７−１．８０（ｍ、６Ｈ）、０．９８（ｓ、Ｈ）
ＩＲ（ＤＣＭ）：１７９３ｃｍ-1
【００８８】
段階ｄ：（２Ｒ）−［（１Ｒまたは１Ｓ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸の製造
メタノール（１０ｍｌ）中の段階−ｃの化合物（１ミリモル）の溶液を、室温で、一夜、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液と共に攪拌した。反応混合液を、減圧下で濃縮した。残渣を、水で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。水層を、濃塩酸で酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、生成物を得た。
融点：１２３℃
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値：７．６９−７．３７（ｍ、５Ａｒ−Ｈ）、３．２９−３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．３９−１．６８（ｍ、６Ｈ）
【００８９】
段階ｅ：（１α，５α，６α）−６−アミノメチル−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの製造
欧州特許第０４１３４５５Ａ２号の手段により、化合物を合成した。
【００９０】
段階ｆ：（２Ｒ）−（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−［（１Ｒまたは１Ｓ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミドの製造
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の（２Ｒ）−［（１Ｓまたは１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（１ミリモル）および（１α，５α，６α）−６−アミノメチル−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１．１ミリモル）の溶液を、０℃に冷却した。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ、１．１ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ、２ミリモル）を、反応混合液に添加し、そして反応混合液を、０℃で、１時間攪拌した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ．ＨＣｌ）（１ミリモル）を、０℃で、反応混合液に添加した。反応混合液を、１時間３０分間、０℃で、そしてその後、一夜、室温で攪拌した。反応混合液を、飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を、水で洗浄し、そして乾燥させた。溶媒を除去した後得られる残渣を、２５−３０％酢酸エチル−ヘキサン混合液でその化合物を溶出するカラムクロマトグラフィー（１００−２００メッシュのシリカゲル）によって精製した。
【００９１】
化合物−１Ａ：
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値：７．５８−７．２２（ｍ、１０ＡｒＨ）、６．３３（ｂｓ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．０５−２．８９（ｍ、４Ｈ）、２．３２−２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．１６−１．２１（ｍ、９Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：１６５４ｃｍ-1
【００９２】
化合物−１Ｂ：
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値：７．５８−７．２２（ｍ、１０ＡｒＨ）、６．３９（ｂｓ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．０７−２．８９（ｍ、４Ｈ）、２．３２−２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．１６−１．２１（ｍ、９Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：１６５２ｃｍ-1
化合物１Ａおよび化合物１Ｂは、一対のジアステレオマーである。
【実施例２】
【００９３】
（２Ｒ）−（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−［（１Ｒまたは１Ｓ、３Ｒまたは３Ｓ）−３−フルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド（化合物番号２）の製造
段階ａ：（２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（１Ｒまたは１Ｓ、３Ｒまたは３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル］−５−フェニル−１，３−ジオキサラン−４−オンの製造
【００９４】
０℃に冷却されたメタノール（１０ｍｌ）中の（２Ｒ，５Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（１Ｒまたは１Ｓ）−３−オキソシクロペンチル］−５−フェニル−１，３−ジオキサラン−４−オン（１ミリモル）の溶液に、攪拌しながら小ロットで、硼水素化ナトリウム（２ミリモル）を添加した。反応混合液を、１時間、０℃で攪拌した。それを、減圧下で濃縮し、そして残渣を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、そして溶媒の除去の後に得た残渣を、２０％酢酸エチル−ヘキサン混合液を用いて化合物を溶出するカラムクロマトグラフィー（１００−２００メッシュのシリカゲル）によって精製した。
【００９５】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値：７．６８−７．２９（ｍ、５Ｈ、ＡｒＨ）、５．４５（ｄ、１Ｈ）、４．３０（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、２．６５−２．６３（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．６３（ｍ、６Ｈ）、０．９２（ｓ、９Ｈ）
ＩＲ（ＤＣＭ）：１７８９ｃｍ-1、３３８６ｃｍ-1
【００９６】
段階ｂ：（２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［１Ｒまたは１Ｓ、３Ｒまたは３Ｓ］−３−フルオロシクロペンチル］−５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オンの製造
クロロホルム（１０ｍｌ）中の段階ａの化合物（１ミリモル）の溶液を、０℃に冷却し、そしてＤＡＳＴ（１．５ミリモル）を、窒素雰囲気下で、滴下で添加した。反応混合液（ＲＭ）を、３０分間、０℃で、そしてその後、３日間、室温で攪拌した。ＲＭを冷却し、そして水性塩化アンモニウム溶液で注意深く急冷した。有機層を分離し、そして水層を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、そして溶媒を除去した後得られる残渣を、５％酢酸エチル−ヘキサン混合液でその化合物を溶出するカラムクロマトグラフィー（１００−２００メッシュ、シリカゲル）によって精製した。
【００９７】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値：７．６８−７．２８（ｍ、５Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、５．４６（ｄ、１Ｈ）、５．３９（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、１．９８−１．２５（ｍ、６Ｈ）、０．９３（ｓ、９Ｈ）
【００９８】
段階ｃ：（２Ｒ）−［（１Ｒまたは１Ｓ、３Ｒまたは３Ｓ）−３−フルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸の製造
（２Ｒ，５Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（１Ｒまたは１Ｓ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オンの代わりに（２Ｒ，５Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（１Ｒまたは１Ｓ、３Ｒまたは３Ｓ）−３−フルオロシクロペンチル］−５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オンを使用して、実施例１、段階ｄの手段に従って、化合物を合成した。
【００９９】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値：７．６６−７．２７（ｍ、５Ａｒ−Ｈ）、５．３０−５．００（ｍ、Ｈ）、３．３２−３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．０５−１．２６（ｍ、６Ｈ）。
ＩＲ（ＤＣＭ）：１７１０ｃｍ-1
【０１００】
段階ｄ：（２Ｒ）−（１α、５α、６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−［（１Ｒまたは１Ｓ、３Ｒまたは３Ｓ）−３−フルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミドの製造
（２Ｒ）−［（１Ｒまたは１Ｓ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸の代わりに（２Ｒ）−［（１Ｒまたは１Ｓ、３Ｒまたは３Ｓ）−３−フルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸を使用して、実施例１、段階ｆの手段に従って、化合物を合成した。
【０１０１】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値：７．７１−７．２４（ｍ、１０Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、６．０４（ｂ、１Ｈ）、５．２１−５．１０（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、３．２６−２．８６（ｍ、５Ｈ）、２．３１−２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．００−１．２０（ｍ、９Ｈ）。
【実施例３】
【０１０２】
（２Ｒまたは２Ｓ）−（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−［（１Ｒまたは１Ｓ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド（化合物番号３）の製造
段階ａ：（２Ｒまたは２Ｓ、５Ｒまたは５Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−フェニル−１，３−ジオキサラン−４−オンの製造
Ｒ−（−）−マンデリン酸の代わりにＤＬ−マンデリン酸を使用して、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００年；６５巻：６２８３頁で記述される手段により、化合物を合成した。
【０１０３】
段階ｂ：（２Ｒまたは２Ｓ、５Ｒまたは５Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（１Ｒまたは１Ｓ）−３−オキソシクロペンチル］−５−フェニル−１，３−ジオキサラン−４−オンの製造
（２Ｒ，５Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−フェニル−１，３−ジオキサラン−４−オンの代わりに（２Ｒまたは２Ｓ，５Ｒまたは５Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−フェニル−１，３−ジオキサラン−４−オンを使用して、実施例１、段階ｂの手段に従って、化合物を合成した。
【０１０４】
段階ｃ：（２Ｒまたは２Ｓ，５Ｒまたは５Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（１Ｒまたは１Ｓ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−５−フェニル−１，３−ジオキサラン−４−オンの製造
【０１０５】
（２Ｒ，５Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（１Ｒまたは１Ｓ）−３−オキソシクロペンチル］−５−フェニル−１，３−ジオキサラン−４−オンの代わりに（２Ｒまたは２Ｓ，５Ｒまたは５Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（１Ｒまたは１Ｓ）−３−オキソシクロペンチル］−５−フェニル−１，３−ジオキサラン−４−オンを使用して、実施例１、段階ｃの手段に従って、化合物を合成した。
【０１０６】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値：７．６７−７．２９（ｍ、５Ａｒ−Ｈ）、５．３４（ｓ、１Ｈ）、２．８０−２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．２３−１．７０（ｍ、６Ｈ）、０．９２（ｓ、９Ｈ）。
【０１０７】
段階ｄ：（２Ｒまたは２Ｓ，５Ｒまたは５Ｓ）−２−［（１Ｒまたは１Ｓ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸の製造
（２Ｒ，５Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（１Ｒまたは１Ｓ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−５−フェニル−１，３−ジオキサラン−４−オンの代わりに（２Ｒまたは２Ｓ，５Ｒまたは５Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（１Ｒまたは１Ｓ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−５−フェニル−１，３−ジオキサラン−４−オンを使用して、実施例１、段階ｄの手段に従って、化合物を合成した。
【０１０８】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値：７．６５−７．３１（ｍ、５Ａｒ−Ｈ）、５．２３−３．１４（ｍ、１Ｈ）、２．２５−１．６２（ｍ、６Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２４ｃｍ-1
【０１０９】
段階ｅ：（２Ｒまたは２Ｓ）−（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−［（１Ｒまたは１Ｓ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミドの製造
（２Ｒ，５Ｒ）−２−［（１Ｒまたは１Ｓ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸の代わりに（２Ｒまたは２Ｓ，５Ｒまたは５Ｓ）−２−［（１Ｒまたは１Ｓ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸を使用して、実施例１、段階ｆの手段に従って、化合物を合成した。
【０１１０】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値：７．５８−７．２３（ｍ、１０Ａｒ−Ｈ）、６．３３（ｂｓ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、３．４７（ｓ、１Ｈ）、３．３３−３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．０５−２．８８（ｍ、４Ｈ）、２．３１−２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．２１−１．６６（ｍ、９Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１６５２ｃｍ-1
ＨＰＬＣ：単一化合物（ジアステレオマーを分離できなかった）。
【実施例４】
【０１１１】
（２Ｒまたは２Ｓ）−（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−［（１Ｒまたは１Ｓ、３Ｒまたは３Ｓ）−３−フルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド（化合物番号４）の製造
段階ａ：（２Ｒまたは２Ｓ，５Ｒまたは５Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（１Ｒまたは１Ｓ，３Ｒまたは３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル］−５−フェニル−１，３−ジオキサラン−４−オンの製造
【０１１２】
０℃まで冷却されたメタノール（１０ｍｌ）中の（２Ｒまたは２Ｓ，５Ｒまたは５Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（１Ｒまたは１Ｓ）−３−オキソシクロペンチル］−５−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オン（１ミリモル）の溶液に、硼水素化ナトリウム（２ミリモル）を、攪拌しながら少量ロットで添加した。ＲＭ（反応混合液）を、１時間、０℃で攪拌した。それを、減圧下で濃縮し、そして残渣を、水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ、そして溶媒の除去の後に得られた残渣を、２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン混合液でその化合物を溶出するカラムクロマトグラフィー（１００−２００メッシュ、シリカゲル）によって精製した。
【０１１３】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値：７．６８−７．２９（ｍ、５Ａｒ−Ｈ）、５．４５（ｄ、１Ｈ）、４．３（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、２．６５−２．６３（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．６３（ｍ、６Ｈ）、０．９２（ｓ、９Ｈ）
ＩＲ（ＤＣＭ）：１７８９ｃｍ-1、３３８６ｃｍ-1
【０１１４】
段階ｂ：（２Ｒまたは２Ｓ，５Ｒまたは５Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（１Ｒまたは１Ｓ、３Ｒまたは３Ｓ）−３−フルオロシクロペンチル］−５−フェニル−１，３−ジオキサラン−４−オンの製造
クロロホルム（１０ｍＬ）中の段階ａの化合物（１ミリモル）の溶液を、０℃に冷却し、そしてＤＡＳＴ（１．５ミリモル）を、窒素雰囲気下で、滴下で添加した。反応混合液（ＲＭ）を、３０分間、０℃で、そしてその後、３日間、室温で攪拌した。反応混合液（ＲＭ）を冷却し、そして塩化アンモニウム水溶液で急冷した。有機層を分離し、そして水層を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、そして溶媒を除去した後得られる残渣を、５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン混合液でその化合物を溶出するカラムクロマトグラフィー（１００−２００メッシュサイズ、シリカゲル）によって精製した。
【０１１５】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値：７．６９−７．２３（ｍ、５Ａｒ−Ｈ）、５．４２（ｄ、１Ｈ）、５．２８−５．１６（ｍ、１Ｈ）、２．９２−２．８６（ｍ、１Ｈ）、１．９７−１．２４（ｍ、６Ｈ）、０．９０（ｓ、９Ｈ）。
ＩＲ（ＤＣＭ）：１７９１ｃｍ-1
段階ｃ：（２Ｒまたは２Ｓ）−［（１Ｒまたは１Ｓ、３Ｒまたは３Ｓ）−３−フルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸の製造
【０１１６】
（２Ｒ，５Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（１Ｒまたは１Ｓ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−５−フェニル−１，３−ジオキサラン−４−オンの代わりに（２Ｒまたは２Ｓ，５Ｒまたは５Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（１Ｒまたは１Ｓ、３Ｒまたは３Ｓ）−３−フルオロシクロペンチル］−５−フェニル−１，３−ジオキサラン−４−オンを使用して、実施例１、段階ｄの手段に従って、化合物を合成した。
【０１１７】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値：７．６６−７．２５（ｍ、５Ａｒ−Ｈ）、５．３０−４．９９（ｍ、１Ｈ）、３．８１−３．７６（ｍ、１Ｈ）、２．０１−１．６４（ｍ、６Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２２ｃｍ-1
【０１１８】
段階ｄ：（２Ｒまたは２Ｓ）−（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−［（１Ｒまたは１Ｓ、３Ｒまたは３Ｓ）−３−フルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミドの製造
（２Ｒ）−［（１Ｒまたは１Ｓ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸の代わりに（２Ｒまたは２Ｓ）−［（１Ｒまたは１Ｓ、３Ｒまたは３Ｓ）−３−フルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸を使用して、実施例１、段階ｆの手段に従って、化合物を合成した。
【０１１９】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値：７．６６−７．２５（ｍ、１０Ａｒ−Ｈ）、６．０５（ｂｓ、１Ｈ）、５．３０−５．０３（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、３．５６−２．８７（ｍ、５Ｈ）、２．３１−２．２８（ｍ、２Ｈ）、１．９７−１．１１（ｍ、９Ｈ）。
ＩＲ（ＤＣＭ）：１６５２ｃｍ-1
【実施例５】
【０１２０】
（２Ｒ）−（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−［（１Ｒまたは１Ｓ、３Ｒまたは３Ｓ）−３−フェニルアセチルアミノシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド（化合物番号５）の製造
段階ａ：（２Ｒ，５Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（１Ｒまたは１Ｓ、３Ｒまたは３Ｓ）−３−アジドシクロペンチル］−５−フェニル−１，３−ジオキサラン−４−オンの製造
酢酸エチル（１０ｍｌ）中の（２Ｒ，５Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（１Ｒまたは１Ｓ、３Ｒまたは３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル］−５−フェニル−１，３−ジオキサラン−４−オン（１ミリモル）およびトリエチルアミン（２．５ミリモル）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（２ミリモル）を添加し、そして反応混合液（ＲＭ）を、１時間、０℃で、そしてその後、１時間、室温で攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、有機層を分離し、そして水で洗浄した。有機層を乾燥させ、そして溶媒を除去した後得られる残渣を、現状のまま、次の段階のために使用した。
【０１２１】
残渣（１ミリモル）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解させ、そしてそれに、アジ化ナトリウム（４ミリモル）を添加した。反応混合液（ＲＭ）を、４時間、９０−９５℃で加熱し、室温に冷却し、水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出させた。有機層を乾燥させ、そして溶媒を除去した後得られる残渣を、現状のまま使用した。
【０１２２】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値：７．６６−７．２６（ｍ、５Ａｒ−Ｈ）、５．４０（ｓ、１Ｈ）、４．００−３．９７（ｍ、１Ｈ）、２．８３−２．７８（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．０４（ｍ、６Ｈ）、０．９３（ｓ、９Ｈ）。
ＩＲ（ＤＣＭ）：１７９１および２０９９ｃｍ-1
【０１２３】
段階ｂ：（２Ｒ）−［（１Ｒまたは１Ｓ、３Ｒまたは３Ｓ）−３−アジドシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸の製造
１０ｍｌのメタノール中の段階ａの化合物（１ミリモル）の溶液に、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加し、そして反応混合液（ＲＭ）を、室温で一夜攪拌した。反応混合液（ＲＭ）を、減圧下で濃縮し、水で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。水層を、１Ｎ塩酸で酸性化し、そしてクロロホルムで抽出した。有機層を、水で洗浄し、乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、要求される生成物を得た。
【０１２４】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値：７．６５−７．２６（ｍ、５Ａｒ−Ｈ）、４．０７−３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．２２−３．１４（ｍ、１Ｈ）、１．８９−１．２５（ｍ、６Ｈ）。
ＩＲ（ＤＣＭ）：１７１２および２１０２ｃｍ-1
【０１２５】
段階ｃ：（２Ｒ）−（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−［（１Ｒまたは１Ｓ、３Ｒまたは３Ｓ）−３−アジドシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミドの製造
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の段階ｂの化合物（１ミリモル）および（１α，５α，６α）−６−アミノメチル−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（０．９ミリモル）の溶液に、０℃でＮＭＭ（２ミリモル）およびＨＯＢＴ（１．１ミリモル）を添加し、そして１時間、同じ温度で攪拌した。その後、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１ミリモル）を添加し、そして反応混合液（ＲＭ）を、０℃で１時間、そしてその後、４日間、室温で攪拌した。反応混合液（ＲＭ）を、水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ、そして溶媒の除去の後に得えられた残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１２６】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値：７．７４−７．２２（ｍ、１０Ａｒ−Ｈ）、６．０７（ｂｓ、１Ｈ）、３．９８−３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、３．０４−２．９９（ｍ、５Ｈ）、２．３１−２．２８（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．１９（ｍ、９Ｈ）。
ＩＲ（ＤＣＭ）：１６５４および２０９７ｃｍ-1
【０１２７】
段階ｄ：（２Ｒ）−（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−［（１Ｒまたは１Ｓ、３Ｒまたは３Ｓ）−３−アミノシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミドの製造
ＴＨＦおよび水（７５＋１５ｍｌ）の混合液中の段階ｃの化合物（９ミリモル）の溶液に、トリフェニルホスフィン（２７ミリモル）を添加し、そして反応混合液（ＲＭ）を、１８時間還流させた。反応混合液（ＲＭ）を、室温に冷却し、溶媒を真空で除去し、そして残渣を水で希釈した。１Ｎ  ＨＣｌを用いて、ｐＨを酸性にさせ、そしてＲＭを、クロロホルムで抽出した。その後、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を用いて、水層を塩基性にさせ、そしてクロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残渣は次の段階に、現状のまま使用した。
【０１２８】
段階ｅ：（２Ｒ）−（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−［（１Ｒまたは１Ｓ、３Ｒまたは３Ｓ）−３−フェニルアセチルアミノシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミドの製造
【０１２９】
クロロホルム中の段階ｄの化合物、トリエチルアミン（２．２ミリモル）、ジメチルアミノピリジン（１ｍｇ）の溶液に、０℃でフェニルアセチルクロリド（２．２ミリモル）を添加した。反応混合液（ＲＭ）を、室温で一夜攪拌した。水性水酸化ナトリウムを添加し、そして有機層を分離した。有機層を、水で洗浄し、乾燥させ、そして溶媒を真空で除去した。残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
融点：５６−６１℃
ＩＲ（ＤＣＭ）：１６５０ｃｍ-1
【実施例６】
【０１３０】
（２Ｒ）−（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−［（１Ｒまたは１Ｓ、３Ｒまたは３Ｓ）−３−（４−ニトロフェニル）スルホニルアミノシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド（化合物番号６）の製造
フェニルアセチルクロリドの代わりに４−ニトロフェニルスルホニルクロリドを使用して、実施例５、段階ｅの手段によって、化合物を合成した。
融点：６７−７１℃
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値：８．３５−８．２６（ｍ、２ＡｒＨ）、８．０６−７．９７（ｍ、２ＡｒＨ）、７．５１−７．２６（ｍ、１０ＡｒＨ）、６．３４（ｂｓ、１Ｈ）、３．６７−２．９０（ｍ、９Ｈ）、２．３５−１．１５（ｍ、１０Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１６５２および１５２９ｃｍ-1
【実施例７】
【０１３１】
（２Ｒ）−（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−［（１Ｒまたは１Ｓ、３Ｒまたは３Ｓ）−３−フェニルスルホニルアミノシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド（化合物番号７）の製造
フェニルアセチルクロリドの代わりにベンゼンスルホニルクロリドを使用して、実施例５、段階ｅの手段によって、化合物を合成した。
融点：５２−５６℃
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値：７．８８−７．２６（ｍ、１５ＡｒＨ）、６．２６（ｂｓ、１Ｈ）、３．６７−２．８６（ｍ、９Ｈ）、２．３５−１．１０（ｍ、１２Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１６５４ｃｍ-1
【実施例８】
【０１３２】
（２Ｒ）−（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−［（１Ｒまたは１Ｓ、３Ｒまたは３Ｓ）−３−ベンジルオキシアセチルアミノシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド（化合物番号８）の製造
フェニルアセチルクロリドの代わりにベンジルオキシアセチルクロリドを使用して、実施例５、段階ｅの手段によって、化合物を合成した。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値：７．５９−７．２６（ｍ、１５ＡｒＨ）、６．２６（ｂｓ、１Ｈ）、４．５５（ｄ、２Ｈ）、３．９５−３．５６（ｍ、４Ｈ）、３．２８（ｓ、２Ｈ）、３．０４−２．９０（ｍ、４Ｈ）、２．３２−２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．０５−１．１３（ｍ、１０Ｈ）。
ＩＲ（ＤＣＭ）：１６５５ｃｍ-1
【実施例９】
【０１３３】
（２Ｒ）−（１α，α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−［（１Ｒまたは１Ｓ、３Ｒまたは３Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）スルホニルアミノシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド（化合物番号９）の製造
フェニルアセチルクロリドの代わりに４−メトキシフェニルスルホニルクロリドを使用して、実施例５、段階の手段によって、化合物を合成した。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値：７．８５−６．９６（ｍ、１４ＡｒＨ）、６．３０（ｂｓ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．６（ｓ、２Ｈ）、３．０５−２．９１（ｍ、５Ｈ）、２．３６−２．３４（ｍ、２Ｈ）、１．８３−０．９３（ｍ、１０Ｈ）。
ＩＲ（ＤＣＭ）：１６６１ｃｍ-1
【実施例１０】
【０１３４】
（２Ｒ）−（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−［（１Ｒまたは１Ｓ、３Ｒまたは３Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）スルホニルアミノシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１０）の製造
フェニルアセチルクロリドの代わりに４−ブロモフェニルスルホニルクロリドを使用して、実施例５、段階ｅの手段によって、化合物を合成した。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値：７．７３−７．２６（ｍ、１４ＡｒＨ）、６．２６（ｂｓ、１Ｈ）、３．５７−２．８６（ｍ、７Ｈ）、２．３３−２．２９（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．１９（ｍ、１０Ｈ）。
ＩＲ（ＤＣＭ）：１６５１ｃｍ-1
【０１３５】
生物学的活性
放射性リガンド結合アッセイ：
Ｍ2およびＭ3ムスカリン性レセプターサブタイプについての試験化合物の親和性を、わずかの修飾を伴ったＭｏｒｉｙａら（Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ，１９９９年、６４（２５）巻：２３５１−２３５８頁）によって記述されるとおり、それぞれ、ラット心臓および下顎下腺を使用した［3Ｈ］−Ｎ−メチルスコポラミン結合研究によって測定した。
【０１３６】
膜標本：犠牲にした直後に、下顎下腺および心臓を単離し、そして氷冷均質化緩衝液（ＨＥＰＥＳ２０ｍＭ、１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）に入れた。組織を、１０体積の均質化緩衝液で均質化させ、そして均質化物を、２層の湿式ゲージを通して濾過させ、そして濾過液を、１０分間、５００ｇで遠心分離した。続いて、上清を、２０分間、４０，０００ｇで遠心分離した。それで得られたペレットを、同じ体積のアッセイ緩衝液（ＨＥＰＥＳ２０ｍＭ、ＥＤＴＡ５ｍＭ，ｐＨ７．４）中に再懸濁させ、そしてアッセイの時間まで、−７０℃で保存した。
【０１３７】
リガンド結合アッセイ：化合物を溶解させ、そしてＤＭＳＯで希釈した。膜均質液（１５０−２５０μｇタンパク質）を、３時間、２４−２５℃で、２５０μｌのアッセイ緩衝液（ＨＥＰＥＳ２０ｍＭ、ｐＨ７．４）中でインキュベートした。非特異的結合を、１μＭアトロピンの存在下で測定した。ＧＦ／Ｂ繊維濾過材（ワラック（Ｗａｌｌａｃ））上での真空濾過により、インキュベーションを終了させた。その後、濾液を、氷冷５０ｍＭトリスＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）で洗浄した。濾過マットを乾燥させ、そして濾過材上に保持された限界放射性活性を計測した。Ｇパッド・プリズムソフトウエアーを用いた非線状曲線適合プログラムを使用することにより、ＩＣ50およびＫｄを概算した。チェン・アンド・プロソフ方程式（Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９７３年、２２巻：３０９９−３１０８頁）、Ｋｉ＝ＩＣ50／（１＋Ｌ／Ｋｄ）（Ｌは、特定の実験で使用される［3Ｈ］ＮＭＳの濃度である）を使用することによって、競合結合研究から、阻害定数Ｋｉの値を計算した。
【０１３８】
単離ラット膀胱を使用する機能性実験
方法論：
ウレタンの過剰投与により、動物を安楽死させ、そして全膀胱を迅速に単離および除去し、そして以下の組成（ミリモル／Ｌ）ＮａＣｌ  １３７；ＫＣｌ  ２．７；ＣａＣｌ2  １．８；ＭｇＣｌ2  ０．１；ＮａＨＣＯ3  １１．９；ＮａＨ2ＰＯ4  ０．４；グルコース  ５．５５を伴う氷冷チロド緩衝液に入れ、そして９５％Ｏ2および５％ＣＯ2で連続的に通気した。
【０１３９】
膀胱を、縦のストリップ（３ｍｍ幅および５−６ｍｍ長さ）に切断し、そして３０℃で、１０ｍｌ器官槽に乗せ、そして一方の末端は、組織支持体の底部に結合し、そして他方の末端は、力変位変換器を通してポリグラフに結合した。各組織を、２ｇの一定基礎張力で維持し、そしてＰＳＳが、１５分毎に交換される間に、１時間平衡にさせた。平衡期間の終わりに、１μモル／Ｌのカルバコールで、連続的に２−３回、組織収縮性反応の安定化を評価した。続いて、カルバコール（１０-9モル／Ｌから３×１０-5モルまで）に対する集積的濃度反応曲線を得た。数回の洗浄の後、いったん基本線が達成されると、ＮＣＥの存在下で、集積的濃度反応曲線（第二のＣＲＣの２０分前に、ＮＣＥを添加した）を得た。
【０１４０】
収縮結果は、対照Ｅ最大の百分率（％）として表された。非線状退縮曲線（グラフパッドプリズム）を適合させることによって、ＥＤ５０値を計算した。式ｐＫＢ＝−ｌｏｇ［（拮抗薬のモル濃度／（用量比−１））］によって、ｐＫＢ値を計算した。
【０１４１】
式中、
用量比＝拮抗薬の存在下でのＥＤ５０／拮抗薬の不在下でのＥＤ５０
インビトロ試験の結果は、表ＩＩに列挙される。
【０１４２】
【表２】
2006501236.tif 000017
【０１４３】
本発明は、その特定の実施態様の点で記述された一方で、所定の修飾および等価物は、当業者に明らかであり、そして本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【手続補正書】
【提出日】平成17年8月17日(2005.8.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項７】
【化５】
2006501236.tif 000042
式Ｉ
（式中、
Ａｒは、酸素、硫黄および窒素原子より構成される群から選択される１−２個のヘテロ原子を有するアリールまたはヘテロアリール環を表し、アリールまたはヘテロアリール環は、未置換であるか、または低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）、低級ペルハロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、低級ペルハロアルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、未置換アミノ、Ｎ−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）アミノまたはＮ−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）アミノカルボニルから独立に選択される１から３個までの置換基により置換されうる；
Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、アルコキシ、カルバモイルまたはハロゲン（フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）を表す；
Ｒ2は、１から４個までの水素原子が、フッ素原子、またはスルホンアミド誘導体に置換されるＣ3−Ｃ7シクロアルキル環を表す；
Ｗは、（ＣＨ2）p（ｐは、０または１を表す）を表す；
Ｘは、酸素、硫黄、窒素または原子なしを表す；
Ｙは、ＣＨＲ5ＣＯ（式中、Ｒ5が、水素またはメチル）あるいは（ＣＨ2）q（式中、ｑは、０から４までを表す）を表す）を表す；
Ｚは、酸素、硫黄またはＮＲ10（式中、Ｒ10は、水素またはＣ1-6アルキルを表す）を表す；
Ｑは、（ＣＨ2）ｎ（式中、ｎは、１から４までを表す）、またはＣＨＲ8（式中、Ｒ8は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、アルケニルアルコキシ）またはＣＨ2ＣＨＲ9（式中、Ｒ9は、Ｈ、ＯＨ、低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）または低級アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）を表す）を表す；
Ｒ6およびＲ7は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＮＨ2またはＣＨ2ＮＨ2から独立に選択される；および
Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ15飽和または不飽和脂肪族炭化水素基（１から６個までの水素原子は、該アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル基中の環上のいずれかの１から３個までの水素原子が低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）、低級ペルハロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、低級アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、低級ペルハロアルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、未置換アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ4）またはＮ−低級アルキルアミノカルボニル（Ｃ1−Ｃ4）で置換されうるという選択肢を伴って、窒素、酸素および硫黄原子より構成される群から選択される１から２個までのヘテロ原子を有するハロゲン、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリールアルケニルから独立に選択される基で置換されうる）を表す）
式Ｉの構造を示す化合物およびその医薬上許容しうる塩、医薬上許容しうる溶媒和物、エステル、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、プロドラッグ、または代謝産物の治療上有効な量を、該動物またはヒトに投与することを包含する、その疾患または障害が、ムスカリン性レセプターを通して指向されるものである呼吸、泌尿器および胃腸系の疾患または障害に罹っている動物またはヒトの治療剤または予防剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項８】
【化６】
2006501236.tif 000043
式ＩＩ
（式中、
Ａｒは、酸素、硫黄および窒素原子より構成される群から選択される１−２個のヘテロ原子を有するアリールまたはヘテロアリール環を表し、アリールまたはヘテロアリール環は、未置換であるか、または低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）、低級ペルハロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、低級ペルハロアルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、未置換アミノ、Ｎ−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）アミノまたはＮ−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）アミノカルボニルから独立に選択される１から３個までの置換基により置換されうる；
Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、アルコキシ、カルバモイルまたはハロゲン（フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）を表す；
Ｒ2は、１から４個までの水素原子が、フッ素原子、またはスルホンアミド誘導体に置換されるＣ3−Ｃ7シクロアルキル環を表す；
Ｗは、（ＣＨ2）p（ｐは、０または１を表す）を表す；
Ｘは、酸素、硫黄、窒素または原子なしを表す；
Ｙは、ＣＨＲ5ＣＯ（式中、Ｒ5が、水素またはメチル）あるいは（ＣＨ2）q（式中、ｑは、０から４までを表す）を表す）を表す；
Ｚは、酸素、硫黄またはＮＲ10（式中、Ｒ10は、水素またはＣ1-6アルキルを表す）を表す；
Ｑは、（ＣＨ2）ｎ（式中、ｎは、１から４までを表す）、またはＣＨＲ8（式中、Ｒ8は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、アルケニルアルコキシ）またはＣＨ2ＣＨＲ9（式中、Ｒ9は、Ｈ、ＯＨ、低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）または低級アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）を表す）を表す；および
Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ15飽和または不飽和脂肪族炭化水素基（１から６個までの水素原子は、該アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル基中の環上のいずれかの１から３個までの水素原子が低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）、低級ペルハロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、低級アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、低級ペルハロアルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、未置換アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ4）またはＮ−低級アルキルアミノカルボニル（Ｃ1−Ｃ4）で置換されうるという選択肢を伴って、窒素、酸素および硫黄原子より構成される群から選択される１から２個までのヘテロ原子を有するハロゲン、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリールアルケニルから独立に選択される基で置換されうる）を表す）
式ＩＩの構造を示す化合物およびその医薬上許容しうる塩、医薬上許容しうる溶媒和物、エステル、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、プロドラッグ、代謝産物の治療上有効な量を、該動物またはヒトに投与することを包含する、その疾患または障害が、ムスカリン性レセプターを通して指向されるものである呼吸、泌尿器および胃腸系の疾患または障害に罹っている動物またはヒトの治療剤または予防剤。
【手続補正３】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項９】
【化７】
2006501236.tif 000044
式ＩＩＩ
（式中、
Ａｒは、酸素、硫黄および窒素原子より構成される群から選択される１−２個のヘテロ原子を有するアリールまたはヘテロアリール環を表し、アリールまたはヘテロアリール環は、未置換であるか、または低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）、低級ペルハロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、低級ペルハロアルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、未置換アミノ、Ｎ−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）アミノまたはＮ−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）アミノカルボニルから独立に選択される１から３個までの置換基により置換されうる；
Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、アルコキシ、カルバモイルまたはハロゲン（フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）を表す；
Ｒ2は、１から４個までの水素原子が、フッ素原子、またはスルホンアミド誘導体に置換されるＣ3−Ｃ7シクロアルキル環を表す；
Ｚは、酸素、硫黄またはＮＲ10（式中、Ｒ10は、水素またはＣ1-6アルキルを表す）を表す；
Ｑは、（ＣＨ2）ｎ（式中、ｎは、１から４までを表す）、またはＣＨＲ8（式中、Ｒ8は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、アルケニルアルコキシ）またはＣＨ2ＣＨＲ9（式中、Ｒ9は、Ｈ、ＯＨ、低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）または低級アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）を表す）を表す；および
Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ15飽和または不飽和脂肪族炭化水素基（１から６個までの水素原子は、該アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル基中の環上のいずれかの１から３個までの水素原子が低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）、低級ペルハロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、低級アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、低級ペルハロアルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、未置換アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ4）またはＮ−低級アルキルアミノカルボニル（Ｃ1−Ｃ4）で置換されうるという選択肢を伴って、窒素、酸素および硫黄原子より構成される群から選択される１から２個までのヘテロ原子を有するハロゲン、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリールアルケニルから独立に選択される基で置換されうる）を表す）
式ＩＩＩの構造を示す化合物およびその医薬上許容しうる塩、医薬上許容しうる溶媒和物、エステル、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、プロドラッグ、代謝産物の治療上有効な量を、該動物またはヒトに投与することを包含する、その疾患または障害が、ムスカリン性レセプターを通して指向されるものである呼吸、泌尿器および胃腸系の疾患または障害に罹っている動物またはヒトの治療剤または予防剤。
【手続補正４】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１０】
【化８】
2006501236.tif 000045
式ＩＶ
（式中、
Ｒ11は、水素またはフルオロであり、Ｒ12は、フルオロまたはスルホンアミド誘導体であり、そしてｓは、１から２までを表す；
Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ15飽和または不飽和脂肪族炭化水素基（１から６個までの水素原子は、該アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル基中の環上のいずれかの１から３個までの水素原子が低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）、低級ペルハロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、低級アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、低級ペルハロアルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、未置換アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ4）またはＮ−低級アルキルアミノカルボニル（Ｃ1−Ｃ4）で置換されうるという選択肢を伴って、窒素、酸素および硫黄原子より構成される群から選択される１から２個までのヘテロ原子を有するハロゲン、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリールアルケニルから独立に選択される基で置換されうる）を表す；
Ｚは、酸素、硫黄またはＮＲ10（式中、Ｒ10は、水素またはＣ1-6アルキルを表す）を表す；および
Ｑは、（ＣＨ2）ｎ（式中、ｎは、１から４までを表す）、またはＣＨＲ8（式中、Ｒ8は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、アルケニルアルコキ）またはＣＨ2ＣＨＲ9（式中、Ｒ9は、Ｈ、ＯＨ、低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）または低級アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）を表す）を表す）
式ＩＶの構造を示す化合物およびその医薬上許容しうる塩、医薬上許容しうる溶媒和物、エステル、エナンチオマー、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、または代謝産物の治療上有効な量を、該動物またはヒトに投与することを包含する、その疾患または障害が、ムスカリン性レセプターを通して指向されるものである呼吸、泌尿器および胃腸系の疾患または障害に罹っている動物またはヒトの治療剤または予防剤。
【手続補正５】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１１】
疾患または障害が、尿失禁、低尿管症候群（ＬＵＴＳ）、気管支喘息、慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）、肺繊維症、過敏性腸管症候群、肥満、糖尿病および胃腸性運動亢進症である請求項７に記載の治療剤または予防剤。
【手続補正６】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１２】
疾患または障害が、尿失禁、低尿管症候群（ＬＵＴＳ）、気管支喘息、慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）、肺繊維症、過敏性腸管症候群、肥満、糖尿病および胃腸性運動亢進症である請求項８に記載の治療剤または予防剤。
【手続補正７】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１３】
疾患または障害が、尿失禁、低尿管症候群（ＬＵＴＳ）、気管支喘息、慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）、肺繊維症、過敏性腸管症候群、肥満、糖尿病および胃腸性運動亢進症である請求項９に記載の治療剤または予防剤。
【手続補正８】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１４】
疾患または障害が、尿失禁、低尿管症候群（ＬＵＴＳ）、気管支喘息、慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）、肺繊維症、過敏性腸管症候群、肥満、糖尿病および胃腸性運動亢進症である請求項１０に記載の治療剤または予防剤。
【手続補正９】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１５】
治療上有効な量の請求項６による医薬組成物を、該動物またはヒトに投与することを包含する、その疾患または障害が、ムスカリン性レセプターを通して指向されるものである呼吸、泌尿器および胃腸系の疾患または障害に罹っている動物またはヒトの治療剤または予防剤。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１６】
疾患または障害が、尿失禁、低尿管症候群（ＬＵＴＳ）、気管支喘息、慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）、肺繊維症、過敏性腸管症候群、肥満、糖尿病および胃腸性運動亢進症である請求項１５に記載の治療剤または予防剤。
【国際調査報告】
2006501236.tif 000046
2006501236.tif 000047
2006501236.tif 000048
2006501236.tif 000049