(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）：【化１】2006516137.tif 000009［式中、Ｒ１およびＲ２は独立に、フェニル、チエニルまたはピリジルを表し、それらの各々はＺで表される１、２または３の基により置換されていてもよく；Ｒ３は基−Ｘ−Ｙ−ＮＲ４Ｒ５を表し、ここでＸはＣＯまたはＳＯ２であり；Ｙは不存在かＮＨを表し；その他の置換基は明細書に定義されたとおりである］の化合物、および肥満、精神および神経障害の処置におけるそれらの使用、ならびにそれらを含む医薬組成物に関する。
2006516137.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006516137.tif 000006
［式中、Ｒ１およびＲ２は独立に、フェニル、チエニルまたはピリジルを表し、それらの各々はＺで表される１、２または３の基により置換されていてもよく；
Ｚは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホニル、ニトロ、アミノ、モノまたはジＣ１−３アルキルアミノ、モノまたはジＣ１−３アルキルアミド、Ｃ１−３アルキルスルホニル、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、カルバモイル、モノまたはジＣ１−３アルキルカルバモイル、スルファモイル、アセチルを表し、または２つの隣接する炭素原子は基−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−により置換されていてもよく；および１以上の以下のものにより置換されていてもよいフェニルであり：Ｃ１−６アルキル基、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメトキシ，もしくはハロ、または２つの隣接する炭素原子は基−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−により置換されていてもよく；
Ｒ３は、基−Ｘ−Ｙ−ＮＲ４Ｒ５を表し、ここで、
Ｒ４およびＲ５は独立に、Ｃ１−６アルコキシ基またはトリフルオロメトキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；（アミノ）Ｃ１−４アルキル基（ここで、アミノ基は１以上のＣ１−３アルキル基により置換されていてもよい）；Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキル基により置換されていてもよい非芳香族Ｃ３−１５炭素環基；（Ｃ３−１２シクロアルキル）Ｃ１−３アルキル基；基−（ＣＨ２）ｒ（フェニル）ｓ（ここで、ｒは０、１、２、３または４であり、ｒが０の時ｓは１であり、そうでなければｓは１または２であり、前記フェニル基は独立に、Ｚで表される１、２または３の基により置換されていてもよい）；ナフチル；アントラセニル；１の窒素を含み、酸素、硫黄または追加の窒素を含んでもよい、飽和５〜８員ヘテロ環基（ここで、当該ヘテロ環基は、１以上のＣ１−３アルキル基またはベンジルにより置換されていてもよい）；１−アダマンチルメチル；基−（ＣＨ２）ｔＨｅｔ（ここで、ｔは０、１、２、３または４であり、当該アルキレン鎖は１以上のＣ１−３アルキル基により置換されていてもよく、前記Ｈｅｔは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメトキシまたはハロから選択される１、２または３の基により置換されていてもよい芳香族ヘテロ環を表し、または前記Ｈｅｔは、１の窒素を含み、酸素、硫黄または追加の窒素を含んでもよい飽和５〜８員ヘテロ環基を表し、ここで当該ヘテロ環基は１以上のＣ１−３アルキル基、ヒドロキシまたはベンジルにより置換されていてもよい）を表し；
またはＲ４はＨを表し、Ｒ５はすでに定義した通りであり；
またはＲ４およびＲ５はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、１の窒素を含み、酸素、硫黄または追加の窒素を含んでもよい飽和５〜８員ヘテロ環基を表し、ここで当該ヘテロ環基は１以上のＣ１−３アルキル基、ヒドロキシまたはベンジルにより置換されていてもよく；
ＸはＣＯまたはＳＯ２であり；
Ｙは存在しないかまたは、Ｃ１−３アルキル基により置換されていてもよいＮＨを表し；
ただし、Ｒ１およびＲ２の両方が４−メトキシフェニルを表すことはなく；Ｒ１がフェニルを表しＲ２がフェニルまたは４−フルオロフェニルを表し、ＸがＣＯでありかつＹが存在しない場合、基ＮＲ４Ｒ５はメチル−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］アミノ、メチルピペラジノ、２−［１−メチル−４−ピペリジニル］エチルアミノ；または［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］アミノを表さない］
の化合物、およびその医薬的に許容な塩、そのプロドラッグおよびその溶媒和物。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化２】
2006516137.tif 000007
［式中、Ｒ１は、１以上のＣ１−６アルキル基、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメトキシもしくはハロにより置換されていてもよい、または２つの隣接する炭素原子が基−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−により置換されていてもよいフェニルを表し；
Ｒ２は、１以上のＣ１−６アルキル基、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメトキシもしくはハロにより置換されていてもよい、または２つの隣接する炭素原子が基−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−により置換されていてもよいフェニルを表し；そして
Ｒ６は、１−ピペリジニルアミノ、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキル基により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルアミノ基、ピリジルアミノ（ここで当該ピリジン環は、１以上のＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはトリフルオロメトキシにより置換されていてもよい）を表し；またはＲ６は、Ｃ１−６アルキルアミノ（ここで当該アルキル鎖は、１以上のＣ１−６アルコキシ基、トリフルオロメトキシまたはモルホリノにより置換されていてもよい）を表し；
ただし、Ｒ１が４−メトキシフェニルを表し、Ｒ２が４−メトキシフェニルを表す場合、Ｒ６は２−（モルホリノ）エチルを表さない］
の化合物、およびその医薬的に許容な塩、そのプロドラッグおよびその溶媒和物。
【請求項３】
１以上の以下の化合物：
４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸  ピペリジン−１−イルアミド；
５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸  ピペリジン−１−イルアミド；
４−（４−ブロモフェニル）−５−フェニルチアゾール−２−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；  
４−（４−ブロモフェニル）−５−フェニルチアゾール−２−カルボン酸  ピペリジン−１−イルアミド；
４，５−ビス（４−クロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
４，５−ビス（４−クロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸  ピペリジン−１−イルアミド；
４−（４−メトキシフェニル）−５−フェニルチアゾール−２−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
４，５−ビス（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
４，５−ビス（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−カルボン酸  ピペリジン−１−イルアミド；
５−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−４−フェニルチアゾール−２−カルボン酸  ピペリジン−１−イルアミド；  
４−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−フェニルチアゾール−２−カルボン酸  ピペリジン−１−イルアミド；
４，５−ビス（４−クロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸  （２−メトキシメチルシクロペンチル）アミド；
４，５−ビス（４−クロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸  ピリジン−４−イルアミド；
４，５−ビス（４−クロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸  （２−エトキシエチル）アミド；および
４，５−ビス（４−クロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸  （２−モルホリン−４−イルエチル）アミド
ならびに存在する場合は、その光学異性体、その互変異性体、その立体異性体、およびそのラセミ体、ならびにその医薬的に許容な塩およびその溶媒和物から選択される化合物。
【請求項４】
医薬として使用するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、および医薬的に許容なアジュバント、希釈剤または担体を含む医薬製剤。
【請求項６】
肥満に関連する状態の治療または予防のための医薬の調製における、請求項１の但し書きの化合物を含む請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項７】
肥満、統合失調症および躁鬱病などの精神異常、不安、不安抑鬱病、鬱病、認識力障害、記憶障害、強迫神経症、拒食症、過食症、ＡＤＨＤのような注意障害、てんかん、および関連する状態などの精神障害、痴呆、神経障害（例えば、多発硬化症）、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病などの神経障害、免疫、心臓血管、生殖および内分泌の障害、敗血症ショック、ならびに呼吸器系および消化管系に関連する疾患（例えば、下痢）、ならびに長期の乱用、依存症および／または再発兆候（例えば、治療薬（ニコチン、エタノール、コカイン、鎮静剤など）依存、および／または、治療薬（ニコチン、エタノール、コカイン、鎮静剤など）禁断症状）の処置方法であって、薬理学的有効量の請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物（請求項１の但し書きの化合物を含む）を、それを必要とする患者に投与することを含む前記方法。
【請求項８】
ＸがＣＯである請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
式ＩＩＩの化合物
【化３】
2006516137.tif 000008
［式中、Ｒ１およびＲ２は既に定義したとおりであり、Ｌは、ヒドロキシ、アルコキシまたはハロを表す］
の化合物を、式ＩＶ
Ｒ４Ｒ５ＮＹＨ２                      ＩＶ
［式中、Ｒ４およびＲ５は既に定義された通りである］
のアミンと不活性溶媒中で、カップリング剤の存在下、場合によっては触媒の存在下、−２５℃〜１５０℃の範囲の温度で反応させることを含む前記方法。
【請求項９】
１以上の以下の化合物：
４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸  エチルエステル；
５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸  エチルエステル；
４−（４−ブロモフェニル）−５−フェニルチアゾール−２−カルボン酸  エチルエステル；
４，５−ビス（４−クロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸  エチルエステル；
５−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−４−フェニルチアゾール−２−カルボン酸  エチルエステル；
４−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−フェニルチアゾール−２−カルボン酸  エチルエステル；
５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸；
４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸；および          
４，５−ビス（４−クロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸
から選択される、式（ＩＩ）の中間体。
【請求項１０】
高血圧、高脂血症、異常脂質血症、糖尿病およびアテローム性動脈硬化などの肥満の進展および進行に関連する障害の処置において有効である別の治療剤と組み合わせる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
技術分野
本発明は、特定の４，５−ジアリールチアゾール−２−カルボキサミド化合物；当該化合物の製造方法；肥満、精神医学的および神経性障害におけるその使用；ならびにそれらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
背景技術
特定のＣＢ１調節剤（アンタゴニストまたはインバースアゴニストとして知られている）は、肥満、精神障害または神経障害の処置において有用である（ＷＯ０１／７０７００およびＥＰ６５６３５４）。しかし、ＣＢ１調節剤については、物理化学的特性および／またはＤＭＰＫ（ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ，ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ：分配、代謝および薬物動態）特性および／または薬理的特性において改善が求められている。
【０００３】
特定のＮ−アシル−４，５−ジアリールチアゾール−２−アルキルアミンおよびＮ−アシル−４，５−ジアリールチアゾール−２−カルボキサミドは、ＥＰ３８８９０９およびＥＰ３７７４５７において、抗血栓活性を有することが報告されている。そのほかのそのようなチアゾールは、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２００２年）、第１３５巻（第３号）、第７８２−７８８頁；Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０００年）、第３９１巻（１／２）、第４９−５４頁；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９９年）、第７巻（第８号）、第１５５９−１５６５頁；ＷＯ９４２０４７５；ＷＯ９４２０４７６；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９４年）、第３７巻（第８号）、第１１８９−９９頁；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９３年）、第２４３巻（第２号）、第１７９−８４頁；Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９３年１０月１９日）、第２４３巻（第２号）、第１７９−８４頁；およびｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９４年４月１５日）、第３７巻（第８号）、第１１８９−９９頁に開示されている。これらの文献に開示された化合物は、本発明の化合物クレームから除かれている。
【０００４】
発明の開示
本発明は一般式（Ｉ）：
【０００５】
【化１】
2006516137.tif 000003
【０００６】
［式中、Ｒ１およびＲ２は独立に、フェニル、チエニルまたはピリジルを表し、それらの各々はＺで表される１、２または３の基により置換されていてもよく；
Ｚは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホニル、ニトロ、アミノ、モノまたはジＣ１−３アルキルアミノ、モノまたはジＣ１−３アルキルアミド、Ｃ１−３アルキルスルホニル、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、カルバモイル、モノまたはジＣ１−３アルキルカルバモイル、スルファモイル、アセチルを表し、または２つの隣接する炭素原子は基−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−により置換されていてもよく；および１以上の以下のものにより置換されていてもよいフェニルであり：Ｃ１−６アルキル基、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメトキシ，もしくはハロ、または２つの隣接する炭素原子は基−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−により置換されていてもよく；
Ｒ３は、基−Ｘ−Ｙ−ＮＲ４Ｒ５を表し、ここで、
Ｒ４およびＲ５は独立に、Ｃ１−６アルコキシ基またはトリフルオロメトキシにより置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；（アミノ）Ｃ１−４アルキル基（ここで、アミノ基は１以上のＣ１−３アルキル基により置換されていてもよい）；Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキル基により置換されていてもよい非芳香族Ｃ３−１５炭素環基；（Ｃ３−１２シクロアルキル）Ｃ１−３アルキル基；基−（ＣＨ２）ｒ（フェニル）ｓ（ここで、ｒは０、１、２、３または４であり、ｒが０の時ｓは１であり、そうでなければｓは１または２であり、前記フェニル基は、独立に、Ｚで表される１、２または３の基により置換されていてもよい）；ナフチル；アントラセニル；１の窒素を含み、酸素、硫黄または追加の窒素を含んでもよい、飽和５〜８員ヘテロ環基（ここで、当該ヘテロ環基は、１以上のＣ１−３アルキル基またはベンジルにより置換されていてもよい）；１−アダマンチルメチル；基−（ＣＨ２）ｔＨｅｔ（ここで、ｔは０，１、２、３または４であり、当該アルキレン鎖は１以上のＣ１−３アルキル基により置換されていてもよく、前記Ｈｅｔは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメトキシまたはハロから選択される１、２または３の基により置換されていてもよい芳香族ヘテロ環を表し、または前記Ｈｅｔは、１の窒素を含み、酸素、硫黄または追加の窒素を含んでもよい飽和５〜８員ヘテロ環基を表し、ここで当該ヘテロ環基は１以上のＣ１−３アルキル基、ヒドロキシまたはベンジルにより置換されていてもよい）を表し；
またはＲ４はＨを表し、Ｒ５はすでに定義した通りであり；
またはＲ４およびＲ５はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、１の窒素を含み、酸素、硫黄または追加の窒素を含んでもよい飽和５〜８員ヘテロ環基を表し、ここで当該ヘテロ環基は１以上のＣ１−３アルキル基、ヒドロキシまたはベンジルにより置換されていてもよく；
ＸはＣＯまたはＳＯ２であり；
Ｙは存在しないかまたは、Ｃ１−３アルキル基により置換されていてもよいＮＨを表し；
ただし、Ｒ１およびＲ２の両方が４−メトキシフェニルを表すことはなく；Ｒ１がフェニルを表しＲ２がフェニルまたは４−フルオロフェニルを表し、ＸがＣＯでありかつＹが存在しない場合、基ＮＲ４Ｒ５はメチル−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］アミノ、メチルピペラジノ、２−［１−メチル−４−ピペリジニル］エチルアミノ；または［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］アミノを表さない］
の化合物、およびその医薬的に許容な塩、そのプロドラッグおよびその溶媒和物に関する。
【０００７】
式Ｉの化合物におけるＲ１、Ｒ２およびＲ３のさらなる意義を以下に示す。当該意義は適切な場合に、前述のまたは後述の任意の定義、請求項または実施態様において使用されうると了解される。
【０００８】
式Ｉの化合物の第１のグループにおいて、Ｒ１は１または２のハロ、特にクロロもしくはブロモにより、またはＣ１−３アルコキシ基により置換されていてもよいフェニルを表す。
【０００９】
式Ｉの化合物の第２のグループにおいて、Ｒ１は１以上のハロにより置換されていてもよい２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル基を表す。
式Ｉの化合物の第３のグループにおいて、Ｒ１はフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メトキシフェニル、２，４−ジクロロフェニルまたは７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルを表す。
【００１０】
式Ｉの化合物の第４のグループにおいて、Ｒ２は１または２のハロ、特にクロロもしくはブロモにより、またはＣ１−３アルコキシ基により置換されていてもよいフェニルを表す。
【００１１】
式Ｉの化合物の第５のグループにおいて、Ｒ２は１以上のハロにより置換されていてもよい２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル基を表す。
式Ｉの化合物の第６のグループにおいて、Ｒ２はフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メトキシフェニル、２，４−ジクロロフェニルまたは７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルを表す。
【００１２】
式Ｉの化合物の第７のグループにおいて、ＸはＣＯであり、Ｙは存在せず、Ｒ３はＣ３−７シクロアルキルアミノ基を表す。
式Ｉの化合物の第８のグループにおいて、ＸはＣＯであり、Ｙは存在せず、Ｒ３はピリジルアミノを表す。
【００１３】
式Ｉの化合物の第９のグループにおいて、ＸはＣＯであり、Ｙは存在せず、Ｒ３はＣ１−６アルキルアミノ基を表し、ここで当該アルキル鎖は、１以上のＣ１−３アルコキシ基またはモルホリノにより置換されていてもよい。
【００１４】
式Ｉの化合物の第１０のグループにおいて、ＸはＣＯであり、Ｙは存在せず、Ｒ３はシクロヘキシルアミノ、ピペリジン−１−イルアミノ、（２−メトキシメチルシクロペンチル）アミノ、ピリジン−４−イルアミノ、（２−エトキシエチル）アミノ；または（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノを表す。
【００１５】
式Ｉの化合物の１つのグループは、式ＩＩ
【００１６】
【化２】
2006516137.tif 000004
【００１７】
［式中、Ｒ１は、１以上のＣ１−６アルキル基、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメトキシもしくはハロにより置換されていてもよい、または２つの隣接する炭素原子が基−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−により置換されていてもよいフェニルを表し；
Ｒ２は、１以上のＣ１−６アルキル基、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメトキシもしくはハロにより置換されていてもよい、または２つの隣接する炭素原子が基−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−により置換されていてもよいフェニルを表し；そして
Ｒ６は、１−ピペリジニルアミノ、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキル基により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルアミノ基、ピリジルアミノ（ここで当該ピリジン環は、１以上のＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはトリフルオロメトキシにより置換されていてもよい）を表し；またはＲ６は、Ｃ１−６アルキルアミノ（ここで当該アルキル鎖は、１以上のＣ１−６アルコキシ基、トリフルオロメトキシまたはモルホリノにより置換されていてもよい）を表し；
ただし、Ｒ１が４−メトキシフェニルを表し、Ｒ２が４−メトキシフェニルを表す場合、Ｒ６は２−（モルホリノ）エチルを表さない］
の化合物、およびその医薬的に許容な塩、そのプロドラッグおよびその溶媒和物である。
【００１８】
式ＩＩの化合物におけるＲ１、Ｒ２およびＲ６のさらなる意義を以下に示す。当該意義は適切な場合に、前述のまたは後述の任意の定義、請求項または実施態様において使用されうると了解される。
【００１９】
式ＩＩの化合物の第１のグループにおいて、Ｒ１は１または２のハロ、特にクロロもしくはブロモにより、またはＣ１−３アルコキシ基により置換されていてもよいフェニルを表す。
【００２０】
式ＩＩの化合物の第２のグループにおいて、Ｒ１は１以上のハロにより置換されていてもよい２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル基を表す。
式ＩＩの化合物の第３のグループにおいて、Ｒ１はフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メトキシフェニル、２，４−ジクロロフェニルまたは７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルを表す。
【００２１】
式ＩＩの化合物の第４のグループにおいて、Ｒ２は１または２のハロ、特にクロロもしくはブロモにより、またはＣ１−３アルコキシ基により置換されていてもよいフェニルを表す。
【００２２】
式ＩＩの化合物の第５のグループにおいて、Ｒ２は１以上のハロにより置換されていてもよい２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル基を表す。
式ＩＩの化合物の第６のグループにおいて、Ｒ２はフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メトキシフェニル、２，４−ジクロロフェニルまたは７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルを表す。
【００２３】
式ＩＩの化合物の第７のグループにおいて、Ｒ６はＣ３−７シクロアルキルアミノ基を表す。
式ＩＩの化合物の第８のグループにおいて、Ｒ６はピリジルアミノを表す。
【００２４】
式ＩＩの化合物の第９のグループにおいて、Ｒ６はＣ１−６アルキルアミノ基（ここで当該アルキル鎖は１以上のＣ１−３アルコキシ基またはモルホリノにより置換されていてもよい）を表す。
【００２５】
式Ｉの化合物の第１０のグループにおいて、Ｒ６は、シクロヘキシルアミノ、ピペリジン−１−イルアミノ、（２−メトキシメチルシクロペンチル）アミノ、ピリジン−４−イルアミノ、（２−エトキシエチル）アミノ；または（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノを表す。
【００２６】
「医薬的に許容な塩」には、そのような塩が可能な場合、医薬的に許容な酸付加塩の両方が含まれる。式Ｉの化合物の医薬的に許容な好適な塩には、例えば、十分に塩基性の式Ｉの化合物の酸付加塩、例えば、無機酸または有機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸など）との酸付加塩が含まれる。
【００２７】
明細書および添付の請求の範囲を通じて、与えられた化学式および名称には、異性体およびエナンチオマーが存在する場合、すべてのその立体および光学異性体ならびにそのラセミ体が、別々のエナンチオマーの異なる割合の混合物と同様に含まれ、さらにその医薬的に許容な塩、およびその溶媒和物（例えば水和物）が含まれる。異性体は慣用の技術、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶などを用いて分離されうる。エナンチオマーは、例えば分別結晶、分割、またはＨＰＬＣなどによるラセミ体の分離により単離されうる。ジアステレオマーは、例えば分別結晶、ＨＰＬＣまたはフラッシュクロマトグラフィーなどによる異性体混合物の分離により単離されうる。あるいは、立体異性体は、ラセミ化またはエピメリ化を生じさせない条件でキラルな出発物質からキラル合成により、またはキラル試薬を用いての誘導体化により製造されうる。すべて立体異性体は本発明の範囲内に含まれる。
【００２８】
以下の定義は、明細書および添付の請求の範囲を通して適用されうる。
特に言及も指示もがなければ、用語「アルキル」は、直鎖または分枝鎖アルキルのいずれかを意味する。当該アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルが含まれる。
【００２９】
特に言及も指示もなければ、用語「アルコキシ」は、基Ｏ−アルキル（アルキル基はすでに定義したとおりである）を意味する。
特に言及も指示もなければ、用語「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００３０】
本発明の具体的な化合物は：
４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸  ピペリジン−１−イルアミド；
５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸  ピペリジン−１−イルアミド；
４−（４−ブロモフェニル）−５−フェニルチアゾール−２−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；  
４−（４−ブロモフェニル）−５−フェニルチアゾール−２−カルボン酸  ピペリジン−１−イルアミド；
４，５−ビス（４−クロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
４，５−ビス（４−クロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸  ピペリジン−１−イルアミド；
４−（４−メトキシフェニル）−５−フェニルチアゾール−２−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
４，５−ビス（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−カルボン酸  シクロヘキシルアミド；
４，５−ビス（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−カルボン酸  ピペリジン−１−イルアミド；
５−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−４−フェニルチアゾール−２−カルボン酸  ピペリジン−１−イルアミド；  
４−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−フェニルチアゾール−２−カルボン酸  ピペリジン−１−イルアミド；
４，５−ビス（４−クロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸  （２−メトキシメチルシクロペンチル）アミド；  
４，５−ビス（４−クロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸  ピリジン−４−イルアミド；
４，５−ビス（４−クロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸  （２−エトキシエチル）アミド；および
４，５−ビス（４−クロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸  （２−モルホリン−４−イルエチル）アミド
および該当する場合は、その光学異性体、その互変異性体、その立体異性体およびそのラセミ体、ならびにその医薬的に許容な塩およびその溶媒和物である。
【００３１】
本発明は、上記化合物の各々、およびこれらの化合物の２以上の任意の組み合わせ、すなわちこれらの化合物の２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６または１７化合物の任意の組み合わせを含むと了解される。
【００３２】
調製方法
本発明の化合物は、以下の方法のいずれかに従って、以下に概説されるようにして調製されうる。しかし、本発明はこれらの方法によっては限定されず、当該化合物は従来技術における構造的に関連する化合物について記載されるようにも調製されうる。ＸがＣＯである式Ｉの化合物は、式ＩＩＩ
【００３３】
【化３】
2006516137.tif 000005
【００３４】
［式中、Ｒ１およびＲ２は既に定義したとおりであり、Ｌは、ヒドロキシ、アルコキシまたはハロ（特に、クロロまたはブロモ）を表す］
の化合物を、式ＩＶ
Ｒ４Ｒ５ＮＹＨ２                      ＩＶ
［式中、Ｒ４およびＲ５は既に定義された通りである］
のアミンと不活性溶媒（例えば、ジクロロメタンなど）中で、カップリング剤（例えば、カルボジイミド（例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）など）の存在下、場合によっては触媒（例えば、塩基性触媒（例えば、４−ジメチルアミノピリジンなど）など）の存在下、−２５℃〜１５０℃の範囲の温度で反応させることにより調製されうる。
【００３５】
式ＩＩＩの化合物は、実施例に記載されたとおりに、および当業者に知られた他の方法により調製されうる。式ＩＩの特定の化合物は新規であり、有用な中間体として本発明のさらなる側面としてクレームされる。
【００３６】
本発明の化合物は、慣用の手法を用いて反応混合物から単離されうる。
代替の、およびある場合はより簡便な方法により本発明の化合物を得るために、既に言及した方法の各々の工程は異なる順番で行われうるものであり、および／または各々の反応は全体の経路における異なる段階で行われうる（すなわち、上述の特定の反応と関連づけられる中間体と異なる中間体において、化学変換を行いうる）ことは、当業者において了解されうるであろう。
【００３７】
「不活性溶媒」との表現は、目的生成物の収率に不利な影響を与える程度には出発物質、試薬、中間体または生成物と反応しない溶媒を意味する。
医薬製剤
本発明の化合物は、通常、遊離の酸または医薬的に許容な有機塩基もしくは無機塩基付加塩のいずれかの活性成分を含む医薬製剤の形態で、医薬的に許容な剤形で、経口、非経口、静脈内、筋肉内、皮下もしくはその他の注射方法、口腔内、直腸内、膣内、経皮および／または経鼻および／または吸入により投与されるであろう。障害および処置すべき患者および投与経路に依存して、当該組成物は異なる薬量で投与されうる。
【００３８】
ヒトの治療的処置における本発明の化合物の好適な日薬量は、約０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ体重である。
経口用製剤、特に錠剤またはカプセルが好ましく、０．５ｍｇ〜５００ｍｇの範囲、例えば１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇおよび２５０ｍｇの活性化合物の薬量を与えるように、当業者に知られた方法により製剤されうる。
【００３９】
本発明のさらなる側面によれば、医薬的に許容なアジュバント、希釈剤および／または担体との混合物として、本発明の任意の化合物またはその医薬的に許容な誘導体を含む医薬製剤もまた提供される。
【００４０】
本発明の化合物はまた、肥満に関連する障害の処置に有用なその他の治療剤と組み合わせてもよい。
本発明の化合物はまた、オリスタットまたはモノアミン再取り込み阻害剤（例えばシブトラミン）などの抗肥満剤と組み合わせてもよい。さらに、本発明の化合物はまた、肥満に関連する障害または状態（例えば、２型糖尿病、代謝症候群、異常脂質血症、耐糖能異常、高血圧、冠状動脈性心臓病、非アルコール性脂肪性肝炎、変形性関節炎およびいくつかの癌など）ならびに精神的および神経的状態の処置に有用である治療剤と組み合わせてもよい。
【００４１】
本発明のさらなる側面によれば、医薬的に許容なアジュバント、希釈剤および／または担体との混合物として、本発明の任意の化合物またはその医薬的に許容な誘導体を含む医薬製剤もまた提供される。
【００４２】
薬理学的特性
式（Ｉ）の化合物は、肥満；精神異常、統合失調症、躁鬱病、不安（ａｎｘｉｅｔｙ）、不安抑鬱病（ａｎｘｉｏ−ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、鬱病、認識力障害、記憶障害、強迫神経症、拒食症、過食症、ＡＤＨＤのような注意障害、てんかん、および関連する状態などの精神障害、ならびに、痴呆、神経障害（例えば、多発硬化症）、レイノー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病などの神経障害の処置のために有用である。当該化合物はまた、免疫、心臓血管、生殖および内分泌の障害、敗血症ショック、ならびに呼吸器系および消化管系に関連する疾患（例えば、下痢）の処置のためにも潜在的に有用である。当該化合物はまた、長期の乱用、依存症および／または再発兆候（例えば、治療薬（ニコチン、エタノール、コカイン、鎮静剤など）依存、および／または、治療薬（ニコチン、エタノール、コカイン、鎮静剤など）禁断症状）の処置における薬剤としても潜在的に有用である。当該化合物はまた、喫煙の中断に通常伴う体重の増加を除去しうる。
【００４３】
別の側面において、本発明は、肥満；精神異常、統合失調症、躁鬱病、不安、不安抑鬱病、鬱病、認識力障害、記憶障害、強迫神経症、拒食症、過食症、ＡＤＨＤのような注意障害、てんかん、および関連する状態などの精神障害、ならびに、痴呆、神経障害（例えば、多発硬化症）、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病などの神経障害、免疫、心臓血管、生殖および内分泌の障害、敗血症ショック、ならびに呼吸器系および消化管系に関連する疾患（例えば、下痢）、ならびに長期の乱用、依存症および／または再発兆候（例えば、治療薬（ニコチン、エタノール、コカイン、鎮静剤など）依存、および／または、治療薬（ニコチン、エタノール、コカイン、鎮静剤など）禁断症状）の治療または予防のための医薬の調製における、本発明は式Ｉの化合物（但し書きの化合物を含む）の使用を提供する。
【００４４】
さらに別の側面において、本発明は、肥満；精神異常、統合失調症、躁鬱病、不安、不安抑鬱病、鬱病、認識力障害、記憶障害、強迫神経症、拒食症、過食症、ＡＤＨＤのような注意障害、てんかん、および関連する状態などの精神障害、ならびに、痴呆、神経障害（例えば、多発硬化症）、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病などの神経障害、免疫、心臓血管、生殖および内分泌の障害、敗血症ショック、ならびに呼吸器系および消化管系に関連する疾患（例えば、下痢）、ならびに長期の乱用、依存症および／または再発兆候（例えば、治療薬（ニコチン、エタノール、コカイン、鎮静剤など）依存、および／または、治療薬（ニコチン、エタノール、コカイン、鎮静剤など）禁断症状）の処置方法であって、薬理学的有効量の式Ｉの化合物（但し書きの化合物を含む）を、それを必要とする患者に投与することを含む前記方法を提供する。
【００４５】
本発明の化合物は、肥満の処置（例えば、食欲および体重の抑制、体重減少の維持およびリバウンドの防止）に特に適している。
組み合わせ治療
本発明の化合物は、高血圧、高脂血症、異常脂質血症、糖尿病およびアテローム性動脈硬化などの肥満の進展および進行に関連する障害の処置において有効である別の治療剤と組み合わせてもよい。例えば、本発明の化合物は、熱発生、リポーリシス、脂肪吸収、満腹（ｓａｔｉｅｔｙ）、または腸運動に作用する化合物と組み合わせて使用してもよい。本発明の化合物は、ＬＤＬ：ＨＤＬの比を減少させる別の治療剤、またはＬＤＬ−コレステロールの血中濃度の減少させる薬剤と組み合わせてもよい。糖尿病の患者において、本発明の化合物はまた、微小血管障害に関連する合併症の処置のために使用される治療剤と組み合わせてもよい。
【００４６】
本発明の化合物は、肥満およびその関連する合併症、代謝症候群および２型糖尿病の処置のためのその他の治療法（これらには、ビグアニド剤、インスリン（合成インスリン類縁体）および経口抗血糖上昇剤（これらは食事のグルコース調整剤（ｐｒａｎｄｉａｌ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ）およびα−グルコシダーゼ阻害剤に分けられる）が含まれる）と平行して使用してもよい。
【００４７】
本発明の別の側面において、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容な塩は、ＰＰＡＲ調節剤と併せて投与されうる。限定はされないが、ＰＰＡＲ調節剤には、ＰＰＡＲαおよび／またはγアゴニスト、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグが含まれる。好適なＰＰＡＲαおよび／またはγアゴニスト、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグは当該技術分野において周知である。
【００４８】
さらに、本発明の組み合わせは、スルホニルウレアと併せて使用してもよい。
本発明は、コレステロール降下剤と組み合わせた本発明の化合物を含む。この出願で言及されるコレステロール降下剤には、限定はされないが、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡレダクターゼ）の阻害剤が含まれる。好適には、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤はスタチンである。
【００４９】
本出願において、用語「コレステロール降下剤」にはまた、活性または不活性によらず、例えばエステル、プロドラッグおよび代謝物などのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の化学修飾物も含まれる。
【００５０】
本発明にはまた、回腸胆汁酸輸送系の阻害剤（ＩＢＡＴ阻害剤）と組み合わせた本発明の化合物も含まれる。本発明にはまた、胆汁酸結合樹脂と組み合わせた本発明の化合物も含まれる。
【００５１】
本発明にはまた、例えば、コレスチポールまたはコレスチラミンまたはコレスタゲル（ｃｈｏｌｅｓｔａｇｅｌ）などの胆汁酸封鎖剤（ｂｉｌｅ  ａｃｉｄ  ｓｅｑｕｅｓｔｅｒｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）と組み合わせた本発明の化合物が含まれる。
【００５２】
本発明のさらなる側面によれば、治療的処置を必要とするヒトなどの温血動物に、場合によっては医薬的に許容な希釈剤または担体と共に、有効量の式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容な塩を投与することを含む組み合わせ治療であって、場合によっては医薬的に許容な希釈剤または担体と共に、以下から選択される１以上の薬剤の同時の、連続的なまたは別々の投与を伴う前記組み合わせ治療が提供される；
ＣＥＴＰ（コレステリルエステル輸送タンパク質）阻害剤；
コレステロール吸収アンタゴニスト；
ＭＴＰ（ミクロソーム輸送タンパク質）阻害剤；
徐放性および組み合わせ製剤を含む、ニコチン酸誘導体；
フィトステロール化合物；
プロブコール；
抗凝結剤；
オメガ−３脂肪酸；
別の抗肥満化合物；
例えば、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アドレナリンブロッカー、α−アドレナリンブロッカー、β−アドレナリンブロッカー、混合α／βアドレナリンブロッカー、アドレナリン作用薬、カルシウムチャンネルブロッカー、ＡＴ−１ブロッカー、塩分排泄剤、利尿剤または血管拡張剤などの、抗高血圧化合物；
メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）アンタゴニスト；
ＰＤＫ阻害剤；
核内受容体（例えば、ＬＸＲ、ＦＸＲ、ＲＸＲおよびＲＯＲα）の調節剤；
ＳＳＲＩ；
セロトニンアンタゴニスト；
またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそのプロドラッグ。
【００５３】
従って、本発明のさらなる特徴において、処置を必要とするヒトなどの温血動物における肥満およびそれに関連する合併症の処置方法であって、この組み合わせの項に記載された他の化合物の種類の１つに含まれる化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグの有効量を、同時に、連続的にまたは別々に投与しながら、有効量の式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容な塩を前記動物に投与することを含む前記処置方法が提供される。
【００５４】
従って、本発明のさらなる特徴において、処置を必要とするヒトなどの温血動物における高脂血状態の処置方法であって、この組み合わせの項に記載された他の化合物の種類の１つに含まれる化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグの有効量を、同時に、連続的にまたは別々に投与しながら、有効量の式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容な塩を前記動物に投与することを含む前記処置方法が提供される。
【００５５】
本発明のさらなる側面によれば、医薬的に許容な希釈剤または担体と共に、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容な塩、およびこの組み合わせの項に記載された他の化合物の種類の１つに含まれる化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグを含む、医薬組成物が提供される。
【００５６】
本発明のさらなる側面によれば、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容な塩、およびこの組み合わせの項に記載された他の化合物の種類の１つに含まれる化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグを含む、キットが提供される。
【００５７】
本発明のさらなる側面によれば、
ａ）第１の単位剤形中の、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容な塩；
ｂ）第２の単位剤形中の、この組み合わせの項に記載された他の化合物の種類の１つに含まれる化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグ；および
ｃ）当該第１および第２剤形を包含するための包含手段
を含むキットが提供される。
【００５８】
本発明のさらなる側面によれば、
ａ）第１の単位剤形中の、医薬的に許容な希釈剤または担体を伴う、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容な塩；
ｂ）第２の単位剤形中の、この組み合わせの項に記載された他の化合物の種類の１つに含まれる化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグ；および
ｃ）当該第１および第２剤形を包含するための包含手段
を含むキットが提供される。
【００５９】
本発明の別の特徴によれば、ヒトなどの温血動物における肥満およびそれに関連する合併症の処置において使用するための医薬の製造における、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容な塩、およびこの組み合わせの項に記載された他の化合物の１つ、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグの使用が提供される。
【００６０】
本発明の別の特徴によれば、ヒトなどの温血動物における高脂血状態の処置において使用するための医薬の製造における、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容な塩、およびこの組み合わせの項に記載された他の化合物の１つ、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグの使用が提供される。
【００６１】
本発明のさらなる側面によれば、場合によっては医薬的に許容な希釈剤または担体を伴ってもよい、有効量の式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容な塩の、治療的処置を必要とするヒトなどの温血動物に対する投与を含む組み合わせ治療であって、場合によっては医薬的に許容な希釈剤または担体を伴ってもよい、この組み合わせの項に記載された他の化合物の１つ、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはそのプロドラッグの有効量を、同時に、連続的に、または別々に投与すること伴う前記治療が提供される。
【００６２】
さらに、本発明の化合物はまた、肥満と関連する障害または状態（例えば、２型糖尿病、代謝症候群、異常脂質血症、耐糖能異常、高血圧、冠状動脈性心臓病、非アルコール性脂肪性肝炎、変形性関節炎およびいくつかの癌など）ならびに精神的および神経的状態の処置に有用である治療剤と組み合わせてもよい。
【００６３】
一般的実験手法
質量分析は、いずれも空気圧補助エレクトロスプレーインターフェイスを備えた、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ  ｓｉｎｇｌｅ  ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ、またはＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＬＣＺ  ｓｉｎｇｌｅ  ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ質量分析器のいずれかで測定した（ＬＣ−ＭＳ）。１Ｈ−ＮＭＲ測定は、それぞれ１Ｈの周波数が３００、４００および５００ＭＨｚで操作される、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ３００、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  ｐｌｕｓ  ４００、またはＶａｒｉａｎ  ＩＮＯＶＡ  ５００のいずれかで測定した。ケミカルシフトは、特に何らの言及もなければ、内部標準としてＣＤＣｌ３を用いてｐｐｍで示した。精製は、特に何らの言及もなければ、セミプレパラティブＨＰＬＣにより行った。２つの異なるセミプレパラティブＨＰＬＣシステムを使用した：
（ａ）  Ｓｈｉｍａｄｚｕのシステムは、Ｗａｔｅｒｓ、ｘＴｅｒｒａ  １９ｘ１００ｍｍ  Ｃ１８、５μｍカラム、およびＱＰ  ８０００  ｓｉｎｇｌｅ  ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ質量分析計を装備していた。フラクションコレクターは質量分析計に連結していた。使用した移動層は、アセトニトリルおよびバッファー（０．１Ｍ  ＮＨ４ＯＡｃ：アセトニトリル  ９５：５）であった。
（ｂ）  Ｗａｔｅｒｓ  Ｐｒｅｐ  ＬＣ２０００システムは、ＨＩＣＨＲＯＭ、２１．１ｘ２５０ｍｍ  Ｃ８、７μｍカラムを装備していた。当該システムは、ＵＶ検出器（Ｗａｔｅｒｓ  ２４８７  Ｄｕａｌ  λ吸収検出器）を装備していた。使用した移動層は、アセトニトリルおよびバッファー（０．１Ｍ  ＮＨ４ＯＡｃ：アセトニトリル  ９５：５）であった。
【００６４】
マイクロウエーブ加熱は、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｕｐｐｓａｌａ、ＳｗｅｄｅｎのＳｍｉｔｈ  ＣｒｅａｔｏｒまたはＳｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒにおけるシングルノード加熱を使用して行った。
【００６５】
略語のリスト
ＤＣＭ    ジクロロメタン
ｔ        トリプレット
ｓ        シングレット
ｄ        ダブレット
ｑ        カルテット
ｍ        マルチプレット
ｂｒ      ブロード
ｄｄ      ダブルダブレット
ｐ        ペンテット
中間体の合成
調製Ａ
（ａ）  ２−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エタノン 
酢酸（１５ｍｌ）に溶解した２−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エタノン（１．２７ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を室温で攪拌しながら、臭素（酢酸中１Ｍ、４．６６ｍｌ、４．６６ｍｍｏｌ）を滴下した。２．５時間室温で攪拌した後に、追加分の臭素（０．２ｅｑ、酢酸中１Ｍ）を加え、混合物をさらに３．５時間攪拌した。水（５０ｍｌ）を加え、溶液をＤＣＭで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、さらに減圧下濃縮することにより、粗生成物（１．５９ｇ、９９％）を得た。
【００６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）δ７．４９−７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．４２−７．３１（ｍ、４Ｈ）、６．１９（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７５、３７７、３７９、３８１（Ｍ−Ｈ）−。
（ｂ）  ２−ブロモ−２−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−フェニルエタノン
２−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−フェニルエタノン（５００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を酢酸（７ｍｌ）に溶解し、調製Ａの工程（ａ）に記載したように、臭素（２６３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）で処理した。５時間後、反応混合物を調製Ａの工程（ａ）に記載したようにワークアップし、粗生成物（５７６ｍｇ、９３％）を得た。
【００６７】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０９、４１１、４１３（Ｍ−Ｈ）−。
調製Ｂ 
調製Ｂのための出発物質は、購入により、入手可能であるか、または調製Ａに記載されているかのいずれかである。
（ａ）  ４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸  エチルエステル、または５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸  エチルエステル 
調製Ａ、工程（ａ）の２−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）エタノン（２１２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）中の溶液に、エチル  チオオキサメート（７５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で８０分間マイクロウエーブ加熱に付した。減圧下、溶媒を留去し、冷たいアセトニトリルを残渣に加えた。析出物を濾別し、溶液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーに付し（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル  ５：１）、表題の化合物の一つ（４３．５ｍｇ、１９％）を得た。
【００６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ７．４２（ｄ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、１Ｈ）、７．３０−７．２６（ｍ、３Ｈ）、７．１６（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｑ、２Ｈ）、１．４５（ｔ、３Ｈ）。
【００６９】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１２、４１４、４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（ｂ）  ５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸  エチルエステル、または４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸  エチルエステル 
調製Ａ、工程（ａ）の２−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エタノン（２２０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）中の溶液に、エチル  チオオキサメート（７６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５０℃で２０分間マイクロウエーブ加熱に付した。減圧下、溶媒を留去し、冷たいアセトニトリルを残渣に加えた。析出した生成物（白色固体）を濾取した（５３．８ｍｇ、２２％）。
【００７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ３Ｄ７ＮＯ、４００ＭＨｚ）δ８．３８（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、１Ｈ）、７．７５−７．６７（ｍ、３Ｈ）、７．６４−７．５８（ｍ、２Ｈ）、４．２８（ｑ、２Ｈ）、１．２１（ｔ、３Ｈ）。
【００７１】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１２、４１４、４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（ｃ）  ４−（４−ブロモフェニル）−５−フェニルチアゾール−２−カルボン酸  エチルエステル 
２−ブロモ−１−（４−ブロモフェニル）−２−フェニルエタノン（５７８ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍｌ）中の溶液に、エチル  チオオキサメート（１６７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロウエーブ加熱（１５０℃、２０分間）に付した。溶媒を減圧下留去し、クロロホルムを加え、形成した析出物を濾別した。濃縮した残渣をクロマトグラフィーに付し（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル  ９：１）、表題化合物（２７２ｍｇ、６０％）を得た。
【００７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ７．４８−７．３８（ｍ、９Ｈ）、４．５５（ｑ、２Ｈ）、１．５１（ｔ、３Ｈ）。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（ｄ）  ４，５−ビス−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸  エチルエステル 
２−ブロモ−１，２−ビス（４−クロロフェニル）エタノン（５２５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍｌ）中の溶液に、エチル  チオオキサメート（２０３ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５０℃で１０分間マイクロウエーブ加熱に付した。追加のエチル  チオオキサメート（０．１３ｅｑ．）を加え、混合物をさらに５分間１５０℃で加熱した。溶媒を減圧下留去し、クロロホルムを加え、形成した析出物を濾別した。濃縮した残渣をクロマトグラフィーに付し（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル  ９：１）、表題の化合物（２３３ｍｇ、５８％）を得た。
【００７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）δ７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．３０（ｍ，４Ｈ）、４．５４（ｑ、２Ｈ）、１．４９（ｔ、３Ｈ）。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７８、３８０、３８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（ｅ）  ４，５−ビス（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−カルボン酸  エチルエステル 
２−ブロモ−１，２−ビス−（４−メトキシフェニル）エタノン（４９０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍｌ）中の溶液に、エチル  チオオキサメート（１９５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロウエーブ加熱（１５０℃、３０分間）に付した。溶媒を減圧下留去した。ヘプタン：酢酸エチル（５：１）を残渣に加え、不溶の不純物を濾別し、残渣を濃縮してクロマトグラフィーに付し（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル  ５：１）、純粋ではない表題化合物（３１７ｍｇ、５２％純度、３１％）を得た。
【００７４】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
当該純粋ではない物質は、さらに精製を行うことなく、次の工程に使用した。  
（ｆ）  ５−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−４−フェニルチアゾール−２−カルボン酸  エチルエステルおよび４−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−フェニルチアゾール−２−カルボン酸  エチルエステル 
調製Ａ、工程（ｂ）の２−ブロモ−２−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−フェニルエタノン（４００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を、マイクロウエーブ加熱を使用して１時間１５０℃で加熱した以外は、調製Ｂ、工程（ａ）に記載したように処理した。セミプレパラトリーＨＰＬＣシステム（ａ）による精製により、２つの表題化合物（３０ｍｇ、６．８％；および２２ｍｇ、５．０％）を得た。
【００７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）δ７．３０（ｓ、５Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、４．５０（ｑ、２Ｈ）、４．２６（ｑ、４Ｈ）、１．４５（ｔ、３Ｈ）および
δ７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．５７−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４６−７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、４．３３−４．２６（ｍ、６Ｈ）、１．２４（ｔ、３Ｈ）。
【００７６】
調製Ｃ
（ａ）  ５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸、または４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸
調製Ｂ、工程（ｂ）の５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸  エチルエステルまたは４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸  エチルエステル（７５．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍｌ）中の溶液に、水酸化ナトリウム（１０９ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間還流し、その後室温まで放冷し、溶媒を減圧下留去した。塩酸（ａｑ、２Ｍ、２５ｍｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。溶液を酢酸エチルで抽出し、あわせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、さらに減圧下濃縮して、粗製の表題化合物（６８ｍｇ、９７％）を得た。
【００７７】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８４、３８６、３８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
粗生成物は、さらに精製することなく、以下に記載する工程において使用した。
（ｂ）  ４，５−ビス（４−クロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸 
調製Ｂ、工程（ｄ）の４，５−ビス（４−クロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸  エチルエステル（４８６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を、３０分間還流した以外は、調製Ｃ、工程（ａ）に記載されたように処理した。反応混合物を、一晩撹拌しなかった以外は、調製Ｃ、工程（ａ）に記載されたようにワークアップし、表題の化合物（４３４ｍｇ、９７％）を得た。
【００７８】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５０、３５２、３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
粗生成物はさらなる精製をすることなく使用した。
本発明の実施例
実施例１
４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸  シクロヘキシルアミド、または５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸  シクロヘキシルアミド 
調製Ｂ、工程（ａ）の４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸  エチルエステル、または５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸  エチルエステル（２４ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を、シクロヘキシルアミン（３ｍｌ、２６．２ｍｍｏｌ）に溶解し、混合物を１５０℃で１５分間マイクロウエーブ加熱に付した。溶液を減圧下濃縮し、残渣をクロマトグラフィーに付し（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル  ９：１）、表題化合物（２４ｍｇ、８２％）を得た。
【００７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ７．４６（ｄ、１Ｈ）、７．３１−７．２４（ｍ、３Ｈ）、７．１５−７．１１（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．４８−１．１６（ｍ、５Ｈ）。
【００８０】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６３、４６５、４６７、４６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２
４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸  ピペリジン−１−イルアミド、または５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸  ピペリジン−１−イルアミド
調製Ｂ、工程（ａ）の４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸  エチル  エステルまたは５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸  エチルエステル（４２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＮ−アミノピペリジン（３ｍＬ、２７．８ｍｍｏｌ）に溶解し、混合物を１５０℃で３０分間マイクロウエーブ加熱に付した。溶液を減圧下濃縮し、残渣をクロマトグラフィーに付し（ＳｉＯ２、トルエン：酢酸エチル  １：０→５：１）、表題化合物（２４ｍｇ、５１％）を得た。
【００８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）δ７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．３２−７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．１４（ｍ、２Ｈ）、２．８９（ｍ、４Ｈ）、１．７７（ｍ、４Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）。
【００８２】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６６、４６８、４７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３
５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸  ピペリジン−１−イルアミド、または４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸  ピペリジン−１−イルアミド
調製Ｃ、工程（ａ）の５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸、または４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸（５１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（９ｍｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍｌ）に溶解した。溶液を０℃まで冷却した。１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍｌ）中のスラリーを滴下した。１５分後、ＤＣＭ（０．５ｍｌ）中のＮ−アミノピペリジン（１６μｌ、０．１５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温に達するまで放置し、一晩撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、さらに減圧下濃縮した。残渣をクロマトグラフィーに付し（ＳｉＯ２、トルエン：酢酸エチル  ９：１）、表題化合物（２０ｍｇ、３１％）を得た。
【００８３】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）δ８．２１（ｄ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、２Ｈ）、２．９６（ｂｒ、４Ｈ）、１．７７（ｂｒ、４Ｈ）、１．４６（ｂｒ、２Ｈ）。
【００８４】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６６、４６８、４７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４
４−（４−ブロモフェニル）−５−フェニルチアゾール−２−カルボン酸  シクロヘキシルアミド
調製Ｂ、工程（ｃ）の４−（４−ブロモフェニル）−５−フェニルチアゾール−２−カルボン酸  エチルエステル（５２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、シクロヘキシルアミン（２ｍｌ、１７．５ｍｍｏｌ）に溶解し、混合物を１５０℃で１０分間マイクロウエーブ加熱に付した。溶液を減圧下濃縮し、残渣をクロマトグラフィーに付し（ＳｉＯ２、トルエン）、表題の化合物（４０ｍｇ、６８％）を得た。
【００８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．３９−７．３１（ｍ、７Ｈ）、２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．４９−１．１６（ｍ、５Ｈ）。
【００８６】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４１、４４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５
４−（４−ブロモフェニル）−５−フェニルチアゾール−２−カルボン酸  ピペリジン−１−イルアミド
調製Ｂ、工程（ｃ）の４−（４−ブロモフェニル）−５−フェニルチアゾール−２−カルボン酸  エチルエステル（２７ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を、Ｎ−アミノピペリジン（１．５ｍｌ、１３．９ｍｍｏｌ）に溶解し、混合物を１５０℃で２５分間マイクロウエーブ加熱に付した。溶液を減圧下濃縮し、クロマトグラフィーに付し（ＳｉＯ２、トルエン：酢酸エチル  ５：１）、表題の化合物（１４ｍｇ、４５％）を得た。
【００８７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．３９−７．３０（ｍ、７Ｈ）、２．９１（ｍ、４Ｈ）、１．７８（ｍ、４Ｈ）、１．４７（ｍ、２Ｈ）。
【００８８】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４２、４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６
４，５−ビス（４−クロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸  シクロヘキシルアミド
調製Ｂ、工程（ｄ）の４，５−ビス（４−クロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸  エチルエステル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、シクロヘキシルアミン（３ｍｌ、２６．２ｍｍｏｌ）に溶解し、混合物を１８０℃で３０分間マイクロウエーブ加熱に付した。溶液を減圧下濃縮し、残渣をクロマトグラフィーに付し（ＳｉＯ２、トルエン：酢酸エチル  １９：１）、表題の化合物（５３ｍｇ、９３％）を得た。
【００８９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．２２（ｍ、６Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．４９−１．１６（ｍ、５Ｈ）。
【００９０】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３１、４３３、４３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７
４，５−ビス（４−クロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸  ピペリジン−１−イルアミド
調製Ｂ、工程（ｄ）の４，５−ビス（４−クロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸  エチルエステル（５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、Ｎ−アミノピペリジン（２ｍｌ、１８．５ｍｍｏｌ）に溶解し、混合物を１５０℃で３０分間マイクロウエーブ加熱に付した。溶液を減圧下濃縮し、残渣をクロマトグラフィーに付し（ＳｉＯ２、トルエン：酢酸エチル  １９：１→５：１）、表題の化合物（２６ｍｇ、４１％）を得た。
【００９１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ７．９８（ｂｓ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３６−７．２２（ｍ、６Ｈ）、２．９１（ｍ、４Ｈ）、１．７８（ｍ、４Ｈ）、１．４７（ｍ、２Ｈ）。
【００９２】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３２、４３４、４３６（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例８
４−（４−メトキシフェニル）−５−フェニルチアゾール−２−カルボン酸  シクロヘキシルアミド
４−（４−メトキシフェニル）−５−フェニルチアゾール−２−カルボン酸  エチルエステル（５１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をシクロヘキシルアミン（４ｍｌ、３５．０ｍｍｏｌ）に溶解し、混合物を１８０℃で２０分間マイクロウエーブ加熱に付した。溶液を減圧下濃縮し、残渣をクロマトグラフィーに２回付し（ＳｉＯ２、トルエン：酢酸エチル  １９：１、その後ＳｉＯ２、トルエン：酢酸エチル  ５：１）、表題の化合物（３７ｍｇ、６２％）を得た。
【００９３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｍ、４Ｈ）、７．１８（ｍ、１Ｈ）、６．８４（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．４９−１．１６（ｍ、５Ｈ）。
【００９４】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９
４，５−ビス（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−カルボン酸  シクロヘキシルアミド 
調製Ｂ、工程（ｅ）の粗製の４，５−ビス（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−カルボン酸  エチルエステル（５４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をシクロヘキシルアミン（３ｍｌ、２６．２ｍｍｏｌ）に溶解し、混合物を１８０℃で２時間マイクロウエーブ加熱に付した。溶液を減圧下濃縮し、残渣をセミプレパラティブＨＰＬＣシステム（ｂ）により精製し、表題の化合物（２６ｍｇ、８１％）を得た。
【００９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｍ、２Ｈ）、６．８８−６．８２（ｍ、４Ｈ）、３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、６Ｈ）、２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．４９−１．１６（ｍ、５Ｈ）。
【００９６】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０
４，５−ビス（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−カルボン酸  ピペリジン−１−イルアミド 
調製Ｂ、工程（ｅ）の粗製の４，５−ビス（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−カルボン酸  エチルエステル（５８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＮ−アミノピペリジン（３ｍｌ、２７．８ｍｍｏｌ）に溶解し、混合物を１５０℃で３時間マイクロウエーブに付した。溶液を減圧下濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル  ３：１）に付した。生成物は完全には純粋ではなく、セミプレパラティブＨＰＬＧシステム（ｂ）による別の精製を行い、表題の化合物（１２ｍｇ、３６％）を得た。
【００９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｍ、２Ｈ）、６．８８−６．８２（ｍ、４Ｈ）、３．８３（ｓ、６Ｈ）、３．６８（ｂｒ、４Ｈ）、１．８２（ｍ、４Ｈ）、１．４９（ｍ、２Ｈ）。
【００９８】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１
５−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−４−フェニルチアゾール−２−カルボン酸  ピペリジン−１−イルアミド、または４−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−フェニルチアゾール−２−カルボン酸  ピペリジン−１−イルアミド
調製Ｂ、工程（ｆ）の５−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−４−フェニルチアゾール−２−カルボン酸  エチルエステルまたは４−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−フェニルチアゾール−２−カルボン酸  エチルエステル（２９ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を実施例２に記載されたように処理し、ワークアップした。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン：酢酸エチル  ２：１）により、表題の化合物（１３ｍｇ、４０％）を得た。
【００９９】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）δ７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．３３−７．２３（ｍ、５Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、４．２７（ｍ、４Ｈ）、２．８７（ｍ、４Ｈ）、１．７６（ｐ、４Ｈ）、１．４９−１．３８（ｍ、２Ｈ）。
【０１００】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ５００、５０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２
４，５−ビス（４−クロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸  （２−メトキシメチルシクロペンチル）アミド
調製Ｂ、工程（ｄ）の４，５−ビス（４−クロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸  エチルエステル（１００ｍｇ、２６４ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−（＋）−２−（メトキシメチル）−１−ピロリジンアミン（２ｍｌ）で実施例１に記載されたように１８０℃で１５分間処理した際に、表題の化合物を単離した。２度のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１％メタノールのＤＣＭ溶液；その後、ＳｉＯ２、２．５％メタノールのＤＣＭ溶液）による精製により、表題の化合物（３ｍｇ、２．５％）を得た。
【０１０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）δ７．４７−７．２８（ｍ、８Ｈ）、４．５（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｔ、２Ｈ）、３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、２．１０−１．９１（ｍ、４Ｈ）。
【０１０２】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４７、４４９、４５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３
４，５−ビス（４−クロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸  ピリジン−４−イルアミド
調製Ｃ、工程（ｂ）の４，５−ビス（４−クロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸（４００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をトルエンに溶解し、チオニルクロリド（８１６ｍｇ、６．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間加熱還流した。減圧下のエバポレーションにより、溶媒および過剰のチオニルクロリドを除去し、残渣をＤＣＭ（１６ｍｌ）に溶解した。溶液を８つの部分に分割し、これらの部分のうちの１つを４−アミノピリジン（１５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と共に室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、トルエン、その後酢酸エチル）により精製し、表題の化合物（５ｍｇ、８％、出発物質の１／８に基づいて計算）を得た。
【０１０３】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）δ９．６０（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、２Ｈ）、７．９３（ｄ、２Ｈ）、７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、２Ｈ）。
【０１０４】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２６、４２８、４３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４
４，５−ビス（４−クロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸  （２−エトキシエチル）アミド
調製Ｂ、工程（ｄ）の４，５−ビス（４−クロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸  エチルエステル（１１０ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）を２−エトキシエチルアミン（２ｍｌ）に溶解し、実施例１に記載したように処理した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１％メタノールのＤＣＭ溶液）により、表題の化合物（７７ｍｇ、６３％）を得た。
【０１０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）δ７．４３（ｄ、２Ｈ）、７．３６−７．２５（ｍ、６Ｈ）、３．７１−３．６０（ｍ、４Ｈ）、３．５５（ｑ、２Ｈ）、１．２４（ｔ、３Ｈ）。
【０１０６】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２１、４２３、４２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５
４，５−ビス−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸（２−モルホリン−４−ｙｌ−エチル）アミド
調製Ｂ、工程（ｄ）の４，５−ビス（４−クロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸  エチルエステル（１２７ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）を２−（４−モルホリノ）エチルアミン（２ｍｌ）に溶解し、実施例１に記載されたように処理した。メタノールを溶出液としてシリカを通して濾過し、その後フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％メタノールのＤＣＭ溶液）により、表題の化合物（５４ｍｇ、５０％）を得た。
【０１０７】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）δ７．４３（ｄ、２Ｈ）、７．３８−７．２３（ｍ、６Ｈ）、３．７４（ｂ、４Ｈ）、３．６３−３．５５（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｔ、２Ｈ）、２．５３（ｂｒ、４Ｈ）。
【０１０８】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６２、４６４、４６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
薬理学的活性
本発明の化合物は、ＣＢ１遺伝子の受容体生産物に対して活性である。本発明の化合物の中枢カンナビノイド受容体に対するアフィニティーは、Ｄｅｖａｎｅら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９８８年、第３４巻，第６０５頁に記載された方法、またはＷＯ０１／７０７００もしくはＥＰ  ６５６３５４に記載された方法において実証可能である。あるいは、当該アッセイは、以下のように実施されうる。
【０１０９】
ＣＢ１遺伝子を安定にトランスフェクションした細胞より調製した１０μｇの膜を、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．１％  ＢＳＡおよび１００μＭ  ＧＤＰの２００μｌに懸濁させた。これにＥＣ８０濃度のアゴニスト（ＣＰ５５９４０）、必要な濃度の試験化合物および０．１μＣｉ［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳを加えた。３０℃で４５分間反応を進行させた。その後、セルハーベスターを使用してサンプルをＧＦ／Ｂフィルターに移し、バッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ  ＮａＣｌ）で洗浄した。その後、フィルターをシンチラント（ｓｃｉｎｔｉｌａｎｔ）で覆い、フィルターにより保持された［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳの量を計測した。
【０１１０】
活性は、全てのリガンドの不存在下（最小活性）またはＥＣ８０濃度のＣＰ５５９４０（最大活性）の存在下で測定された。これらの活性は、それぞれ０％および１００％活性として表記される。新規なリガンドの種々の濃度において、活性は最大活性のパーセンテージとして計算され、プロットされる。データは、式：ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／１＋（（Ｃ／ｘ）ＵＤ））を使用して近似され、用いた条件下での［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合の最大阻害の半値を与えるのに必要な濃度としてＩＣ５０値を決定した。
【０１１１】
本発明の化合物は、ＣＢ１受容体において活性である（ＩＣ５０＜１μＭ）。最も好ましい化合物は、ＩＣ５０＜２００ｎＭである。
【国際調査報告】
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