(57)【要約】【課題】眼用装置の表面における微生物の付着および増殖を防止する、改善された方法、を提供する。【解決手段】眼用装置の表面にポリマー（２よりも大きい、カルボキシレート基のスルホネート基に対する比率を伴っている）を付着させることにより微生物の増殖を防止することにより、コンタクト・レンズに伴う有害な結果を減少する方法が提供されている。加えて、眼用装置の表面にポリマー（２よりも大きい、カルボキシレート基のスルホネート基に対する比率を伴っている）を付着させることにより目の健康を助長する方法が提供されている。
2006523866.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
微生物の付着および増殖を防止する方法であって、
眼用装置の表面にポリマーを付着させる処理を含み、
このポリマーは、カルボキシレート基のスルホネート基に対するモル比率が２よりも大きい、方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、
前記表面が、涙液に接触して前記装置の通常の使用の間に角膜の近くに配置される１つ以上の表面を有している、方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法であって、
前記表面が、涙液に接触して、まぶたの内側に近接して配置される１つ以上の表面を有している、方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法であって、
前記眼用装置がコンタクト・レンズを含む、方法。
【請求項５】
請求項４に記載の方法であって、
前記コンタクト・レンズが、ポリ（メチル）メタクリレート（poly(methyl)methacrylate）ポリマー、シリコーン・アクリレート（silicone acrylate）ポリマー、フルオロアクリレート（fluoroacrylate）ポリマー、フルオロエーテル（fluoroether）ポリマー、ポリアセチレン（polyacetylene）ポリマー、ポリイミド（polyimide）ポリマー、ヒドロゲル、シリコーン材料、アクリル材料、フルオロカーボン材料、前記材料の任意のコポリマー、エタフィルコンＡ（etafilcon A）、ゲンフィルコンＡ（genfilcon A）、ガリフィルコンＡ（galyfilcon A）、レネフィルコンＡ（lenefilcon A）、ポリマコン（polymacon）、アクアフィルコンＡ（acquafilcon A）、バラフィルコンＡ（balafilcon A）、ロトラフィルコンＡ（lotrafilcon A）、ロトラフィルコンＢ（lotrafilcon B）、およびシリコーン・ヒドロゲル、から成る群の１種類以上を含む、方法。
【請求項６】
請求項１に記載の方法であって、
前記眼用装置を所与の目の環境の中に配置する処理を、さらに含む、方法。
【請求項７】
請求項１に記載の方法であって、
前記付着処理が１つ以上の結合部位において行なわれる、方法。
【請求項８】
請求項１に記載の方法であって、
前記ポリマーがメチル・メタクリレート（methyl methacrylate）のコポリマーを含む、方法。
【請求項９】
請求項１に記載の方法であって、
前記ポリマーがメタクリル酸（methacrylic acid）のコポリマーを含む、方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の方法であって、
前記ポリマーがスチレンスルホン酸ナトリウム（sodium styrene sulfonate）のコポリマーを含む、方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の方法であって、
前記ポリマーが、メチル・メタクリレート（methyl methacrylate）−メタクリル酸（methacrylic acid）−スチレンスルホン酸ナトリウム（sodium styrene sulfonate）のランダム・コポリマーを含む、方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の方法であって、
前記モル比率が２〜４である、方法。
【請求項１３】
請求項１に記載の方法であって、
前記ポリマーを伴わない前記眼用装置と比べた場合に、前記眼用装置に対する微生物の付着を実質的に減少させる処理を、さらに含む、方法。
【請求項１４】
請求項１３に記載の方法であって、
前記減少が、前記ポリマーを伴わない眼用装置に対して付着する微生物の５０％を減少させる、方法。
【請求項１５】
請求項１３に記載の方法であって、
前記減少が、前記ポリマーを伴わない眼用装置に対して付着する微生物の９０％を減少させる、方法。
【請求項１６】
請求項１３に記載の方法であって、
前記微生物が、緑膿菌、アカントアメーバ種、黄色ブドウ球菌、大腸菌、表皮ブドウ球菌、および霊菌、から成る群の１種類以上、を含む、方法。
【請求項１７】
微生物の付着および増殖を防止する方法であって、
眼用装置を角膜の上に配置する処理を含み、この眼用装置が１つ以上の表面を有し、ポリマーが前記１つ以上の表面に付着されており、このポリマーは、カルボキシレート基のスルホネート基に対するモル比率が２よりも大きい、方法。
【請求項１８】
眼用装置に付着する微生物を減少させる処理を含む、目の健康を助長する方法であって、
前記減少が、眼用装置の表面に、当該装置に対する微生物の付着を減少させるランダムな生物特異性のポリマーを賦与する処理を含む、方法。
【請求項１９】
眼用装置に付着する微生物を減少させる処理を含む、目の健康を助長する方法であって、
前記減少が、眼用装置の表面に、当該装置における微生物の増殖を減少させるランダムな生物特異性のポリマーを賦与する処理を含む、方法。
【請求項２０】
眼用装置に付着する微生物を減少させる処理を含む、目の健康を助長する方法であって、
前記減少が、眼用装置の表面にポリマーを付着させる処理を含み、このポリマーは、カルボキシレート基のスルホネート基に対するモル比率が２よりも大きい、方法。
【請求項２１】
請求項２０に記載の方法であって、
前記表面が、涙液に接触して前記装置の通常の使用の間に角膜の近くに配置される１つ以上の表面を有している、方法。
【請求項２２】
請求項２０に記載の方法であって、
前記表面が、涙液に接触して、まぶたの内側に近接して配置される１つ以上の表面を有している、方法。
【請求項２３】
請求項２０に記載の方法であって、
前記眼用装置がコンタクト・レンズを含む、方法。
【請求項２４】
請求項２３に記載の方法であって、
前記コンタクト・レンズが、ポリ（メチル）メタクリレート（poly(methyl)methacrylate）ポリマー、シリコーン・アクリレート（silicone acrylate）ポリマー、フルオロアクリレート（fluoroacrylate）ポリマー、フルオロエーテル（fluoroether）ポリマー、ポリアセチレン（polyacetylene）ポリマー、ポリイミド（polyimide）ポリマー、ヒドロゲル、シリコーン材料、アクリル材料、フルオロカーボン材料、エタフィルコンＡ（etafilcon A）、ゲンフィルコンＡ（genfilcon A）、ガリフィルコンＡ（galyfilcon A）、レネフィルコンＡ（lenefilcon A）、ポリマコン（polymacon）、アクアフィルコンＡ（acquafilcon A）、バラフィルコンＡ（balafilcon A）、ロトラフィルコンＡ（lotrafilcon A）、ロトラフィルコンＢ（lotrafilcon B）、およびシリコーン・ヒドロゲル、から成る群の１種類以上を含む、方法。
【請求項２５】
請求項２０に記載の方法であって、
前記付着処理が１つ以上の結合部位において行なわれる、方法。
【請求項２６】
請求項２０に記載の方法であって、
前記ポリマーがメチル・メタクリレート（methyl methacrylate）のコポリマーを含む、方法。
【請求項２７】
請求項２０に記載の方法であって、
前記ポリマーがメタクリル酸（methacrylic acid）のコポリマーを含む、方法。
【請求項２８】
請求項２０に記載の方法であって、
前記ポリマーがスチレンスルホン酸ナトリウム（sodium styrene sulfonate）のコポリマーを含む、方法。
【請求項２９】
請求項２０に記載の方法であって、
前記ポリマーが、メチル・メタクリレート（methyl methacrylate）−メタクリル酸（methacrylic acid）−スチレンスルホン酸ナトリウム（sodium styrene sulfonate）のランダム・コポリマーを含む、方法。
【請求項３０】
請求項２０に記載の方法であって、
前記モル比率が２〜４である、方法。
【請求項３１】
請求項２０に記載の方法であって、
前記ポリマーを伴わない前記眼用装置と比べた場合に、前記眼用装置に対する微生物の付着を実質的に減少させる処理を、さらに含む、方法。
【請求項３２】
請求項３１に記載の方法であって、
前記減少が、前記ポリマーを伴わない眼用装置に対して付着する微生物の５０％を減少させる、方法。
【請求項３３】
請求項３１に記載の方法であって、
前記減少が、前記ポリマーを伴わない眼用装置に対して付着する微生物の９０％を減少させる、方法。
【請求項３４】
請求項３１に記載の方法であって、前記微生物が、緑膿菌、アカントアメーバ種、黄色ブドウ球菌、大腸菌、表皮ブドウ球菌、および霊菌、から成る群の１種類以上、を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【開示の内容】
【０００１】
〔発明の分野〕
本発明は、抗細菌性を含む、抗菌性の、眼用装置のための被膜、好ましくはコンタクト・レンズのためのポリマー被膜、に関連している。
【０００２】
〔発明の背景〕
コンタクト・レンズは１９５０年代から視力を改善するために商業上において用いられている。コンタクト・レンズは現在、日中において用いられるか（浄化のために夜間は取り外される）、あるいは、浄化のための取り外しを伴わずに数日間にわたり用いられるように、技術が進歩している。コンタクト・レンズの長時間の使用は消費者において便利であるが、このような長時間の使用と共に生じる可能性のある幾つかの問題がある。
【０００３】
すなわち、コンタクト・レンズの長時間の使用は、そのコンタクト・レンズの表面における、緑膿菌、アカントアメーバ種、黄色ブドウ球菌、大腸菌、表皮ブドウ球菌、霊菌等を含むが、これらに限定されない、細菌またはその他の微生物の増大された増殖および蓄積を可能にする。さらに、この蓄積はコンタクト・レンズ付随性の急性の赤目等のような副作用を生じる可能性がある。また、微生物の増殖および付着に伴う別の有害な作用は、コンタクト・レンズ付随性の赤目、浸潤性の角膜炎、および微生物付随性の角膜炎を含むことができるが、これらに限定されない。
【０００４】
これまで、上記のようなコンタクト・レンズの表面における細菌およびその他の微生物の増殖および蓄積を減少するためにさまざまな努力が払われている。
【０００５】
従来技術の手法は、細菌およびその他の微生物を殺すために、有機材料、薬物または重金属等のような、材料を用いている。しかしながら、抗菌性の化合物は薬物に対する微生物の耐性を引き起こす可能性があり、重金属は望ましくない副作用（長期間にわたる作用は不明である）を及ぼす可能性がある。
【０００６】
銀または銀ゼオライトを用いているコンタクト・レンズに組み込まれている銀による、細菌および／またはその他の微生物の増殖の抑制がこの業界において試みられている（参照により本明細書に組み入れられている、欧州特許出願の欧州特許公開第ＥＰ１０５０３１４Ａ１号を参照されたい）。しかしながら、コンタクト・レンズに対する微生物の増殖または付着はこの業界において難しい問題として残っている。
【０００７】
従って、コンタクト・レンズの表面に対する細菌および／またはその他の微生物の増殖および／または付着を、抑制し、さらに／または、助長しない、コンタクト・レンズに対する要望が残っている。加えて、細菌および／またはその他の微生物の増殖に関連する、装着者における有害な反応、を抑制する、コンタクト・レンズに対する要望が存在している。
【０００８】
〔発明の概要〕
本発明は眼用装置に対する微生物の強い付着を防ぐことにより、有害な作用が生じる前に、その目の環境から相当な量の微生物を除去するための消費者の自然な防衛を可能にする。加えて、付着した細菌またはその他の微生物の増殖が減少される。本発明は付着している細菌またはその他の微生物を減少させて、眼用装置の上におけるこれらの微生物の増殖速度を低下させ、それゆえ、上記眼用装置を、人間に対して、特に、コンタクト・レンズの装着者に対して、さらに安全にする。
【０００９】
さらに具体的に言えば、本発明は眼用装置の１つ以上の表面にポリマーを付着させることにより、眼用装置、好ましくはコンタクト・レンズ、の上における微生物の付着を防ぐ方法を含み、上記ポリマーは、約１個のスルホン基に対して約２個のカルボキシレート基、よりも高いモル比率を有している。さらに、本発明は、眼用装置の１つ以上の表面にポリマーを付着させる処理であって、当該ポリマーが、約１個のスルホン基に対して約２個のカルボキシレート基、よりも高いモル比率を有している、処理と、上記眼用装置を角膜の上に配置する処理と、により、眼用装置、好ましくはコンタクト・レンズ、の上における微生物の付着を防ぐ方法を含む。
【００１０】
〔好ましい実施形態の詳細な説明〕
「官能基化されている（functionalized）」とは、本明細書においては、眼用装置が少なくとも１種類のランダムな生物特異性のポリマーにより被覆されていることを意味する。このランダムな生物特異性のポリマーは、適当な化学的な基を伴う置換基、または適当なモノマーのランダムな共重合部分、を有しており、このポリマーは天然の生物特異性の部位に似せている化学的な官能基の配列を含んでいる。良好な背景技術の論文は、ジョセフォウイッツ（Jozefowicz）およびジョセフォンビッツ（Jozefonvicz），ランダムネス・アンド・バイオスペシフィシテイ（Randomness and Biospecificity）：ランダム・コポリマーズ・アー・ケイパブル・オブ・バイオスペシフィック・モレキュラー・リコグニション・イン・リビング・システムズ（random copolymers are capable of biospecific molecular recoginition in living systems），バイオマテリアルズ（Biomaterials），１８巻，（１９９７年），ｐ．１６３３−１６４４（参照により本明細書に組み入れられている）、である。
【００１１】
「仲介されている、または、仲介型の（mediated）」とは、本明細書においては、少なくとも１つの、眼用装置の、表面が、その眼用装置における細菌またはその他の微生物の付着および増殖の変化を生じた、血漿または涙液または涙液様の流体の中における、少なくとも１種類の天然に発生しているタンパク質、に対して相互作用していることを、意味する。
【００１２】
細菌およびその他の微生物は仲介型のまたは非仲介型のメカニズムのいずれかにより表面にコロニーを形成する。この非仲介型の付着は弱く、微生物は容易に除去され、一般に、増殖することはなく、仲介型の付着の場合よりも、深刻さの軽い問題と考えられる。一方、仲介型の機構は、フィブロネクチンを含むが、これに限定されない、接着性のタンパク質を利用して、表面に対する強い付着状態を形成する。接着性のタンパク質は、一般に、種々の分子に対する幾つかの結合部位を有している。この表面の電荷の性質（密度および電荷の種類の両方）は、どのタンパク質の結合部位がその表面に対して相互作用するか、を制御することができ、これにより、細菌または微生物の付着のために利用可能な部位を制御できる。従って、仲介型の細菌またはその他の微生物の付着および増殖のために必要とされる上記のような結合部位が上記のようなタンパク質をその表面に結合させるために用いられていれば、細菌またはその他の微生物の付着および増殖が減少できる。このようなポリマーの結合は、化学的な結合、または、絡み合い（相互侵入している網状構造）、を含むが、これらに限定されない。
【００１３】
本発明において、ポリマーは中性の基およびイオン性の基を含む。さらに、イオン性の基は、カルボキシレート基およびスルホネート基、を含むが、これらに限定されず、これらの基は、眼用装置、好ましくは、シリコーン・ヒドロゲルのコンタクト・レンズ、の表面に結合する。
【００１４】
「微生物の付着を防止する（preventing microbial attachment）」とは、本明細書においては、（本明細書において開示されている中性およびイオン性の基、を含まない眼用装置に付着した微生物に比べた場合に）、好ましくは少なくとも５０％、さらに好ましくは約９０％、その眼用装置に付着している微生物の量を減少させること、および／または、その眼用装置に対して付着するための微生物の能力を抑制すること、を意味する。
【００１５】
「微生物の増殖を防止する（preventing microbial growth）」とは、本明細書においては、（本明細書において開示されている、中性およびイオン性の基、を含まない眼用装置の表面において増殖している微生物に対して比べられた場合に）、好ましくは少なくとも５０％、微生物が眼用装置において増殖する増殖速度を低下すること、および／または、その眼用装置に対して付着するための微生物の能力を抑制すること、および／または、その眼用装置の表面またはその眼用装置の周囲の領域の中における微生物を殺すこと、を意味する。
【００１６】
眼用装置の嫌菌性の特性は、本明細書においては、その装置がその装置における微生物の付着を防止できること、を意味する。
【００１７】
眼用装置の細菌静止性の特性は、本明細書においては、その装置がその装置における微生物の増殖を防止できること、を意味する。
【００１８】
「眼用装置（ophthalmic devices）」は、本明細書においては、ソフト・コンタクト・レンズ、ハード・コンタクト・レンズ、オーバーレイ・レンズ、接眼レンズ、および眼病用レンズ等のような、目の中または上に置くコンタクト・レンズ、を意味する。このコンタクト・レンズは、好ましくは、以下の材料、すなわち、ポリ（メチル）メタクリレート（poly(methyl)methacrylate）ポリマー、ポリ（ヒドロキシエチル）メタクリレート（poly(hydroxyethyl)methacrylate）ポリマー、ポリアクリル酸（polyacrylic acid）ポリマー、シリコーン・アクリレート（silicone acrylate）ポリマー、フルオロアクリレート（fluoroacrylate）ポリマー、フルオロエーテル（fluoroether）ポリマー、ポリアセチレン（polyacetylene）ポリマー、ポリイミド（polyimide）ポリマー、ヒドロゲル、シリコーン材料、アクリル材料、フルオロカーボン材料、上記の任意の材料の混合物およびコポリマー、エタフィルコンＡ（etafilcon A）、ゲンフィルコンＡ（genfilcon A）、ガリフィルコンＡ（galyfilcon A）、レネフィルコンＡ（lenefilcon A）、ポリマコン（polymacon）、アクアフィルコンＡ（aquafilcon A）、バラフィルコンＡ（balafilcon A）、ロトラフィルコンＡ（lotrafilcon A）、ロトラフィルコンＢ（lotrafilcon B）、およびシリコーン・ヒドロゲル、の内の１種類以上を含んでいる。あるいは、上記レンズはランダムな生物特異性のポリマーを含むかこれらにより構成されている。
【００１９】
「微生物（microbes）」は、本明細書においては、特に、緑膿菌、アカントアメーバ種、黄色ブドウ球菌、大腸菌、表皮ブドウ球菌、霊菌およびこれらの組み合わせ等のような、目または涙液の中またはその上において見られる微生物、を含むが、これらに限定されない、細菌およびその他の微生物、を意味する。
【００２０】
「人造の涙液（synthetic tear fluid）」は、本明細書においては、４．５ｇ／ｌにおけるリゾチーム（Lysozyme）および１．７ｇ／ｌにおけるラクトフェリン（Lactoferrin）が補充されている、５％血漿の溶液、を含むが、これに限定されない、人間の涙に類似している、タンパク質の組成およびイオン強度特性を有している任意の流体、を意味する。
【００２１】
「ポリマー（polymer）」は、本明細書においては、メタクリル酸（methacrylic acid）コポリマー、メチル・メタクリレート（methyl methacrylate）コポリマー、スチレンスルホン酸ナトリウム（sodium styrenesulfonate）コポリマー、メチル・メタクリレート（methyl methacrylate）−メタクリル酸（methacrylic acid）−スチレンスルホン酸ナトリウム（sodium styrenesulfonate）のランダム・コポリマーまたはこれらの組み合わせ物等のような、１個以上のカルボキシレート基および１個以上のスルホネート基を有しているポリマー、を意味する。なお、このカルボキシレート基のスルホネート基に対するモル比率は、好ましくは、約２よりも大きく、さらに好ましくは、約２〜約４、である。なお、全てが、参照により、本明細書に組み入れられている、米国特許第６，１６０，０５６号、６，２１８，４９２号、６，２４８，８１１号、６，３６５，６９２号、および６，４１７，０００号、および米国特許出願公開第ＵＳ２００２／００６８８０４Ａ１号は、本発明において有効である可能性のある、ポリマーおよび当該ポリマーを作成する方法、を教示している。例えば、上記のポリマーは、ラジカル重合、縮合重合およびその他の当業者において知られている方法により、調製可能である。
【００２２】
上記ポリマーの一例の実施形態は、第１の成分としての、カルボキシレート基を含んでいる１種類以上の脂肪族の形態で不飽和なモノマー、あるいは、これらのモノマーの、それぞれ対応して官能基化されている誘導体と、第２の成分としての、スルホン基を含んでいる１種類以上の脂肪族の形態で不飽和なモノマー、あるいは、これらのモノマーの、それぞれ対応して官能基化されている誘導体と、脂肪族の形態で不飽和なモノマーを含む第３の成分と、のラジカル共重合により得られる、カルボキシレートおよびスルホネートの基を含む、水に不溶性のポリマーであり、上記の、それぞれ対応して官能基化されている誘導体は共重合後にカルボキシレートおよびスルホネートの基に変換されている。
【００２３】
上記ポリマーの別の実施形態は、（ａ）一般化学式Ｒ−Ａａの少なくとも１種類のモノマーであって、この場合に、Ｒは価数「ａ」を有する脂肪族の形態で不飽和な有機ラジカルであり、Ａはカルボキシル基、カルボキシレート基、硫酸基、スルホン酸基、リン酸基、ホスホン酸基、亜リン酸基、フェノール水酸基、またはこれらの基の内の１種類の塩であり、ａは１，２または３であるが、上記化学式のモノマーがカルボキシル基またはカルボキシレート基を含む場合には、（１）このモノマーは、上記Ａに対して特定されている上記の定義の内の異なる１種類を有する少なくとも１種類のさらに別のラジカルＡを含むか、（２）上記Ａが当該Ａに対して特定されている上記の定義の内の異なる１種類を有している、上記化学式の少なくとも１種類の付加的なモノマーも使用される、一般化学式Ｒ−Ａａの少なくとも１種類のモノマーと、（ｂ）少なくとも１種類の別の脂肪族の形態で不飽和なモノマーと、のラジカル重合により得られる水に不溶性のポリマーである。
【００２４】
上記用語のポリマーはまた、所与のポリマーの前駆体であり、本発明のレンズに組み込むことのできる、マクロマー、も含む。
【００２５】
本発明において用いられているポリマーは、生物特異性のポリマー、すなわち、生物特異的な分子の認識が可能であるポリマー、である。特定のポリマーに対する官能基のランダムな結合が生物特異性を生じると言うことが当業界において知られている。また、生物学的な活性の量がコポリマーの組成により変化して、その官能基の、最大およびゼロの含有量の間の、ある中間の組成において活性が最大になり得ることも知られている。本発明において、上記ポリマーが、幾つかの基質、例えば、カルボキシレートおよびスルホネートの基、のランダムな置換を含むことが好ましい。なお、ランダム・コポリマーの生物特異性に関する一般的な背景技術は、上記のジョセフォウイッツ（Jozefowicz）およびジョセフォンビッツ（Jozefonvicz），ランダムネス・アンド・バイオスペシフィシテイ（Randomness and Biospecificity）：ランダム・コポリマーズ・アー・ケイパブル・オブ・バイオスペシフィック・モレキュラー・リコグニション・イン・リビング・システムズ（random copolymers are capable of biospecific molecular recoginition in living systems），バイオマテリアルズ（Biomaterials），１８巻，（１９９７年），ｐ．１６３３−１６４４（参照により本明細書に組み入れられている）において見ることができる。
【００２６】
上記のポリマーを調製するために適している、モノマーは、アクリル酸（acrylic acid）、メタクリル酸（methacrylic acid）、４−ビニルサリチル酸（4-vinylsalicylic acid）、イタコン酸（itaconic acid）、ビニル酢酸（vinylacetic acid）、ケイ皮酸（cinnamic acid）、４−ビニル安息香酸（4-vinylbenzoic acid）、２−ビニル安息香酸（2-vinylbenzoic acid）、ソルビン酸（sorbic acid）、カフェイン酸（caffeic acid）、マレイン酸（maleic acid）、メチルマレイン酸（methylmaleic acid）、ジメチルマレイン酸（dimethylmaleic acid）、ジヒドロキシマレイン酸（dihydroxymaleic acid）、イソクロトン酸（isocrotonic acid）、フマル酸（fumaric acid）、メチルフマル酸（methylfumaric acid）、アリル酢酸（allylacetic acid）、およびこれらの酸のアルカリ金属塩、具体的には、ナトリウム塩、ビニルスルホン酸（vinylsulfonic acid）、アリルスルホン酸（allylsulfonic acid）、メタアリルスルホン酸（methallylsulfonic acid）、４−スチレンスルホン酸（4-styrenesulfonic acid）、２−スチレンスルホン酸（2-styrenesulfonic acid）、ビニルトルエン−スルホン酸（vinyltoluene-sulfonic acid）、２−アクリルアミド−２−メチル−１−プロパンスルホン酸（ＡＭＰＳ）、４−カルボキシ・スチレンスルホン酸（4-carboxy styrenesulfonic acid）、およびこれらのスルホン酸のアルカリ金属塩、ジプライマリー・１，３−ブタジエン−１，４−ジオール・ジホスフェート（diprimary 1,3-butadiene-1,4-diol diphosphate）、およびこれらの対応している塩、を含むがこれらに限定されない。さらに、上記のポリマーおよびコンタクト・レンズは、従来の方法により、これらのモノマーにより作成される。
【００２７】
本発明の実施形態は眼用装置の表面に対するポリマーを付着させる処理を含む、微生物の付着および増殖を防止するための方法であり、このポリマーはカルボキシレートおよびスルホネートの基を有している。このカルボキシレート基のスルホネート基に対するモル比率は好ましくは約２よりも大きく、さらに好ましくは約２〜約４である。
【００２８】
好ましくは、上記ポリマーは、少なくとも、眼用装置の通常の使用の間に、角膜に接触するその眼用装置の表面、または、まぶたの内側に接触するその眼用装置の表面、に付着されている。さらに好ましくは、上記ポリマーは、通常の使用の間に、角膜に接触する眼用装置の表面、および、まぶたの内側に接触する表面、に付着されている。最も好ましくは、上記ポリマーは眼用装置の全ての表面に付着されている。
【００２９】
上記の付着されたポリマーを伴う眼用装置は、涙、輸送中、使用前、および使用者によるそれぞれの使用の間に、コンタクト・レンズを保管するために用いられる流体等のような、保管液、または、使用者によるそれぞれの使用の間にコンタクト・レンズを浄化および／または消毒するために用いられる流体等のような、流体の中に置くことができる。また、人造の涙液も生体外の試験においてこれらの流体の例に似せるために使用できる。
【００３０】
一例の実施形態において、上記ポリマーは、表面グラフト処理、プラズマ・重合、金型転写塗布またはタンポ印刷（tampo printing）を含むがこれらに限定されない、当業者に知られている方法により、コンタクト・レンズを含むがこれらに限定されない、眼用装置の表面に付着させることができる。眼用装置が、涙液または、血漿等のような、その他の体液、に接触して配置されている時に、フィブロネクチン等のような、接着性のタンパク質がその眼用装置の中またはその上における１つ以上の結合部位に付着する。これらの部位は、角膜、まぶた、または、これらの全ての表面、に接触する装置の表面上に存在することができる。この眼用装置は、好ましくは、ポリ（メチル）メタクリレート（poly(methyl)methacrylate）ポリマー、シリコーン・アクリレート（silicone acrylate）ポリマー、フルオロアクリレート（fluoroacrylate）ポリマー、フルオロエーテル（fluoroether）ポリマー、ポリアセチレン（polyacetylene）ポリマー、ポリイミド（polyimide）ポリマー、ヒドロゲル、シリコーン材料、アクリル材料、フルオロカーボン材料、エタフィルコンＡ（etafilcon A）、ゲンフィルコンＡ（genfilcon A）、ガリフィルコンＡ（galyfilcon A）、レネフィルコンＡ（lenefilcon A）、ポリマコン（polymacon）、アクアフィルコンＡ（aquafilcon A）、バラフィルコンＡ（balafilcon A）、ロトラフィルコンＡ（lotrafilcon A）、ロトラフィルコンＢ（lotrafilcon B）、およびシリコーン・ヒドロゲル、またはこれらの組み合わせ物を含むことが好ましい、コンタクト・レンズである。
【００３１】
メカニズムに限定されることなく、結合の部位が、眼用装置の表面に対して結合するために微生物により使用されることになる部位と同一になるように、上記接着性のタンパク質の結合が生じれば、その接着性のタンパク質の結合が、その装置に対する微生物（細菌を含むがこれに限定されない）の付着の実質的な減少を生じる可能性があり、好ましくは、ポリマーを伴わない装置に比べて、約９０％の減少が生じる、と考えられる。これらの微生物は緑膿菌、アカントアメーバ種、黄色ブドウ球菌、大腸菌、表皮ブドウ球菌、霊菌等、またはこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
【００３２】
上記ポリマーはメチル・メタクリレート（methyl methacrylate）コポリマー、メタクリル酸（methacrylic acid）コポリマー、スチレンスルホン酸ナトリウム（sodium styrenesulfonate）コポリマー、メチル・メタクリレート（methyl methacrylate）−メタクリル酸（methacrylic acid）−スチレンスルホン酸ナトリウム（sodium styrenesulfonate）のランダム・コポリマーまたはこれらの組み合わせ物を含むがこれらに限定されない。この場合に、カルボキシレート基のスルホネート基に対するモル比率は約２〜約４であり、好ましくは、約２よりも大きい。
【００３３】
実施例１
メチル・メタクリレート（methyl methacrylate）（「ＭＭＡ」）およびメタクリル酸（methacrylic acid）（「ＭＡ」）を使用の前に蒸留した。スチレンスルホン酸ナトリウム（sodium styrenesulfonate）（「ＳＳ」）は９．７４％（重量／重量）の水（Ｈ2 Ｏ）を含有していると決定され、この値は化学量論的な計算において十分に説明された。
【００３４】
上記のＭＭＡ（６．０ｍｌ、５６．１ミリモル）、ＭＡ（１．２７ｍｌ、１５ミリモル）、およびＳＳ（０．８５４ｇ、３．７４ミリモル）を反応容器の中に投入してから、ＤＭＳＯ（３５ｍｌ）を加えた。ＤＭＳＯ（ジメチル・スルホキシド（dimethyl sulfoxide））中におけるＡＩＢＮ（２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（2,2'-Azobisisobutyronitrile）、ＣＡＳ番号：７８−６７−１）の溶液（５．５ｍｇ／ｍｌ）を別に調製し、この溶液の１．０ｍｌを上記の反応容器の中に導入した。この装置から液体窒素（Ｎ2 ）減圧凍結融解法（freeze-pump-thaw）の使用により酸素をパージした（３回繰り返した）。その後、この反応系を７５℃に加熱して、窒素下において１６〜１８時間にわたり自然に反応を進行させた。その後、この反応系を３０ｍｌのメタノールにより希釈し、結果として得られた溶液をイソプロパノール（isopropanol）（９００ｍｌ）に滴下して加えることにより、ポリマーを析出させた。次に、このポリマーを濾別して、真空中で乾燥して白色の粉末を得た。さらに、このポリマーの２グラムを、約５０〜６０℃における６０〜７０ｍｌの脱イオン水の中において当該ポリマーを攪拌してから、濾別し、さらに、脱イオン水により（１５ｍｌで２回）洗浄することにより、さらに精製した。
【００３５】
真空中において乾燥後の上記の水洗浄したポリマーを 1ＨＮＭＲにより分析したところ、この分析結果は予測されたピークを含み、残留のモノマーの痕跡は全く示さなかった。この場合に、カルボキシレート／スルホネートの比率は３．４５であると決定された（理論値は４．０であった）。また、分子量（ＳＥＣ、ＤＭＦ中における光散乱）は１８７，０００であった。
【００３６】
実施例２
ＭＭＡおよびＭＡを使用の前に蒸留した。ＳＳは９．９６％（重量／重量）の水（Ｈ2 Ｏ）を含有していると決定され、この値は化学量論的な計算において十分に説明された。
【００３７】
磁気攪拌棒、窒素導入口を伴う還流コンデンサー、ガラス・ストッパー、およびゴム製の隔膜、を備えている１００ｍｌの三口丸底フラスコを３０分間にわたり正圧の窒素下においてパージした。ＭＭＡ（１８．０ｍｌ、１６８ミリモル）、ＭＡ（３．８１ｍｌ、４５ミリモル）、ＳＳ（２．５６ｇ、１１．２ミリモル）およびＤＭＳＯ（４５ｍｌ）を１２０ｍｌのねじ込みキャップ式アンバー・ジャーの中において一緒に混合した。その後、このモノマー混合物を上記１００ｍｌの三口フラスコに移した。また、ＤＭＳＯ中におけるＡＩＢＮの溶液（３ｍｌのＤＭＳＯ中に１６．５ｍｇ）を別に調製して上記の反応容器の中に導入した。次に、窒素ガスを、攪拌しながら、３０分間にわたり上記の反応混合物の中に通気して、この混合物から酸素を除去した。その後、この反応系を７５℃に加熱し、窒素下において１６時間にわたり自然に進行させた。次に、この反応系を２５０ｍｌのメタノールにより希釈して、この結果として得られた溶液をイソプロパノール（isopropanol）（２．１ｌ）に滴下して加えることにより、ポリマーを析出させた。その後、この上澄み液を廃棄し、ポリマーを濾別してイソプロパノール（isopropanol）（４００ｍｌで１回、１５０ｍｌで２回）によりさらに洗浄した。この結果として得られた材料は、６５℃における真空中の乾燥において、１５．８ｇ（６８．７％の収率）の白色のポリマーを生じた。このポリマーを市販のブレンダー中において微粉砕して、その５．８グラムを６０℃において２００ｍｌの脱イオン水の中において攪拌することによりさらに精製した後に、濾別して、脱イオン水（５０ｍｌで２回）によりさらに洗浄して、６．５時間にわたり６５℃において真空中（５ミリバール（５×１０2 パスカル））で乾燥することにより、５．２ｇの白色の粉末を得た。
【００３８】
上記の水洗浄したポリマーを 1ＨＮＭＲにより分析したところ、この分析結果は予測されたピークを含み、残留のモノマーの痕跡は全く示さなかった。この場合に、カルボキシレート／スルホネートの比率は３．２１であると決定された（理論値＝４．０）。また、上記ポリマーの組成は７５．６（ＭＭＡ）：１８．６（ＭＡ）：５．８（ＳＳ）であった。さらに、サイズ排除クロマトグラフィ（ポリスチレンの基準に対してＤＭＦ）を用いて、重量平均分子量（Ｍｗ）＝２５９，７６０、数平均分子量（Ｍｎ）＝１００，１３０、であることを決定した。
【００３９】
実施例３
上記実施例２からのポリマーを７０：３０のエタノール：乳酸エチルの溶液中に溶解してそのポリマーの１．５％（重量／容量）の溶液を作成した。この溶液を用いて、以下の手順に従って、スピン−コート法により、ゼオノール（Zeonor）１０６０Ｒ（商標）レンズ金型を塗布した。
【００４０】
上記実施例２からの１．５％のポリマーの塗布溶液を、その溶液の約３μｌを約７５００ｒｐｍで回転している金型の中心部分に分配した後に８秒間にわたり回転させることにより、上記ゼオノール（Zeonor）の前方湾曲部分の金型の表面に供給した。さらに、この回転の最終の２秒間において、上記金型のエッジ部分の近くにおける余分な被膜を加圧された空気噴射のノズル（約１５ｐｓｉ）を用いて除去した。また、後方の金型湾曲部分も上記の塗布処理のために用いられている実施例２からの１．５％のポリマー溶液を用いて同様に塗布されており、この被膜は、２秒間にわたり６０００ｒｐｍで、その後、６秒間にわたり７５００ｒｐｍで、回転している金型に供給されている。この場合においても、加圧された空気噴射が上記回転時間の最終の２秒間にわたり上記金型のエッジ部分の近くにおける余分な被膜を除去するために用いられている。
【００４１】
実施例４
ＭＭＡおよびＭＡを使用の前に蒸留した。ＳＳは９．７４％（重量／重量）の水（Ｈ2 Ｏ）を含有していると決定され、この値は化学量論的な計算において十分に説明された。
【００４２】
ＭＭＡ（６．０ｍｌ、５６．１ミリモル）、ＭＡ（１．２７ｍｌ、１５ミリモル）、およびＳＳ（０．８５４ｇ、３．７４ミリモル）を反応容器の中に投入してから、ＤＭＳＯ（１５ｍｌ）を加えた。また、ＤＭＳＯ中におけるＡＩＢＮの溶液（５．５ｍｇ／ｍｌ）を別に調製し、その１．０ｍｌを上記の反応容器の中に導入した。次に、攪拌しながら３０分間にわたり上記のモノマー混合物の中に窒素を通気することにより、その反応系から酸素を除去した。その後、この反応系を７５℃に加熱して、窒素下において１６〜１８時間にわたり自然に反応を進行させた。さらに、この反応系をメタノールにより希釈し、結果として得られた溶液をイソプロパノール（isopropanol）（８００ｍｌ）に滴下して加えることにより、ポリマーを析出させた。次に、このポリマーを濾別して、６５℃において真空中で乾燥した。さらに、この乾燥したポリマーを微粉末に粉砕した。
【００４３】
上記ポリマーの１グラムを５０ｍｌのイソプロパノール（isopropanol）中に浸して、濾別し、３０ｍｌのイソプロパノール（isopropanol）により２回、５０ｍｌのヘキサン（hexane）により１回、洗浄して、６５℃において真空中で乾燥することにより、「ＩＰＡ洗浄処理したフラクション（IPA-washed fraction）」を得た。さらに、このポリマーの１グラムを６０℃において５０ｍｌの脱イオン水中で攪拌し、室温まで冷却して、濾別し、３０ｍｌの脱イオン水により２回洗浄してから、６５℃において真空中で乾燥することにより、「水洗浄処理したフラクション（water-washed fraction）」を得た。
【００４４】
以下の表１におけるポリマーは、ＭＭＡ、ＭＡおよびＳＳのモル比率がこの表の中において示されているように変化していることを除いて、上記実施例４において記載されている方法を用いて作成されている。
【表１−１】
2006523866.tif 000003
【表１−２】
2006523866.tif 000004
【００４５】
実施例４Ａにおいて、上記の水洗浄処理したフラクションは、ＩＰＡ洗浄処理したフラクションに対して比べた場合に、相当に高いＭＭＡの含有量を有していた。メカニズムに限定されることなく、このことは、水が上記サンプルの中においてそれだけ多くのイオン性のポリマー鎖を除去していること、を示唆している。また、水による上記のポリマーの洗浄処理は、ＩＰＡ洗浄処理したフラクションに比べた場合に、ＭＡ／ＳＳの比率を大きく変化しない。
【００４６】
また、高い全体のＭＭＡの含有量に対して中間の値を有するポリマーを伴っている実施例４および４Ｂにおいては、水洗浄処理はそのポリマーの組成またはＭＡ／ＳＳの比率に大きく影響していない。ポリマー鎖の生物特異的な相互作用がランダムな官能基の分布により生じるので、そのポリマーの組成を組織的に変える任意の精製技法（例えば、高度にイオン性のポリマー鎖の除去）はその分布をゆがめることになる。従って、ＭＭＡ／ＭＡ／ＳＳのコポリマーに対応する重合中に得られるもともとの統計的分布を保存することが好ましく、このことを行なうためには、モル基準において、２５％よりも少ないかこれに等しい合計の（理論的な）イオンの含有量が好ましい。なお、（実際値）として示されている上記表１における組成は、実施例５〜１４において示されているのと同様に、 1ＨＮＭＲスペクトルにより決定されている。
【００４７】
実施例５〜１４
以下の表２におけるポリマーは、ＭＭＡ、ＭＡおよびＳＳのモル比率がこの表の中において示されているように変化していることを除いて、上記実施例１において記載されている方法を用いて作成されている。
【表２−１】
2006523866.tif 000005
【表２−２】
2006523866.tif 000006
【表２−３】
2006523866.tif 000007
【００４８】
（実際値）として示されている上記表２における組成は、重水素化したＤＭＳＯ中において得られた、 1ＨＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ）により決定されている。この場合に、相対的な比率を計算するために用いたそれぞれのピークは、ＳＳ残基の芳香族プロトン（δ：約６．８〜７．６ｐｐｍ）、ＭＭＡによるメチル・エステルのプロトン（δ：約３．５ｐｐｍ）、および、ＭＭＡ／ＭＡのβ−メチルのプロトンとＭＭＡ／ＭＡ／ＳＳのβ−メチレンのプロトンとによる、組み合わされているピーク（δ：約０．２〜２．２ｐｐｍ）、であった。
【００４９】
上記のポリマーは、1ＨＮＭＲの分析の前に、脱イオン水による洗浄により、精製されている。すなわち、各ポリマーの２グラムを５０〜６０℃において６０〜７０ｍｌの脱イオン水の中において攪拌し、室温まで冷却してから、濾過し、３０ｍｌの脱イオン水により２回洗浄して、６５℃において真空中で乾燥した。その後の、1ＨＮＭＲスペクトルは残留しているモノマーの形跡を全く示さなかった。
【００５０】
実施例１５
血漿、および／または、フィブロネクチンまたはその他の接着性のタンパク質を含有している人造の涙液、の存在下における、嫌菌性および細菌静止性の特性は、上記のランダム・ターコポリマーのスルホネートおよびカルボキシレートの組成に依存している。例えば、１〜１．４の範囲のＣＯＯ- ／ＳＯ3-の比率において、上記のポリマーは嫌菌性の作用および真核細胞増殖の抑制を示す。また、０〜０．５および３〜４の範囲の比率においては、嫌菌性の特性は存在するが、ほとんど正常な真核細胞の増殖が見られる。さらに、４よりも高い比率の場合には、正常な真核細胞の増殖および細菌の付着が存在する。
【００５１】
０〜５の範囲のＣＯＯ- ／ＳＯ3-の比率を伴うランダムな生物特異性のポリマー（Ｐ，Ｑ，Ｒ，Ｓ）により、上記実施例２における方法を用いて、シリコーン・ヒドロゲルを被覆した。
【表３】
2006523866.tif 000008
【００５２】
緑膿菌および黄色ブドウ球菌の一晩にわたる培養を、それぞれ、３０℃または３７℃において、１ｍｌのブイヨン中の寒天プレートから選択されたコロニーのインキュベーションにより、別々に、調製した。次に、この１ｍｌの飽和状態の細菌の懸濁液を１０分間にわたり３５００ｒｐｍで遠心分離により収集した。その後、上澄み液を廃棄して、そのペレットに１ｍｌの新鮮なブイヨンを加えた。さらに、これらの溶液を渦混合して細菌が懸濁状態になることを確実にした。
【００５３】
コロンビア寒天および脳−心臓滲出物を緑膿菌の培養において使用し、これらの培養を３０℃において行なった。また、ミュラー−ヒントン寒天およびミュラー−ヒントン・ブイヨンを黄色ブドウ球菌の培養において使用し、これらの培養を３７℃において行なった。
【００５４】
５０μｌのトリチウム化チミジン（１ｍｃｉ／ｍｌ）を約１０7 ｃｆｕ／ｍｌの細菌を含むブイヨンに加えた。これらの懸濁液を、緑膿菌の場合に３０℃において４時間にわたり、あるいは、黄色ブドウ球菌の場合に３７℃において３時間にわたり、インキュベーションして、指数関数的な培養物を得た。これらのインキュベーションの期間の後に、上記細菌の懸濁物を１０分間にわたり３５００ｒｐｍにおいて２回収集して、余分な未結合状態の放射性の物質を除去した。さらに、吸光度対ｃｆｕ（コロニー形成単位）に対応している基準曲線から決定される適当な細菌の希釈液（１０6 〜１０7 のｃｆｕ／ｍｌ）を得るために、Ｃａ++およびＭｇ++を伴うＰＢＳを最終的に上記細菌のペレットに加えて、これらの懸濁液を渦混合装置により混合した。
【００５５】
細菌の濃度は上記のｃｆｕの計数により生活可能な細胞を測定することにより調整されている。また、細菌の溶液はそれぞれの寒天プレートに広がった３０〜３００個のコロニーを得るために希釈されている。
【００５６】
１００μｌの細菌の懸濁液をそれぞれのビンの中の２ｍｌのシンチレーション液に加えて、これらの細菌の希釈液の放射能をベータ−オートマチック・リキッド・シンチレーション・計数管（β-automatic liquid scintillation counter）において測定した。
【００５７】
仲介型の細菌の付着のアッセイのための手順
各レンズを無菌状態で細胞培養箱の中に移し、２ｍｌのリン酸塩緩衝液化されている塩水（「ＰＢＳ」）中において５回にわたり洗浄した。その後、これらのレンズを人造の涙液により攪拌条件下において室温で１時間にわたりインキュベーションした。この人造の涙液は、リゾチーム（Lysozyme）（４．７ｇ／ｌ）およびラクトフェリン（Lactoferrin）（１．７ｇ／ｌ）が補充されている、５％のＰＢＳ中において希釈されている人間の血漿である。上記のインキュベーションの期間の経過後に、レンズをＰＢＳにより３回洗浄してから、新しい細胞培養箱に移した。この場合に、細胞の付着は、それぞれのレンズに付着している、懸濁液中の細菌の付着率（％）として記録されている。
【００５８】
人造の涙液を塗布されているレンズ、および、塗布されていないレンズを、それぞれ、攪拌条件下に３０℃または３７℃（それぞれ、上記の細菌の菌株に対応している）において１時間にわたり、１ｍｌの２種類の濃度の放射線標識した細菌によりインキュベーションした。その後、緩衝液による上記レンズの５回の洗浄後に、これらのレンズを計数用のビンに移し、１０ｍｌのシンチレーション液を加えて、これらの溶液を渦混合装置により混合して、付着した細菌により取り込まれている放射能をベータ計数管により測定した。この細菌の付着は、それぞれのレンズに付着している、懸濁液中の細菌、の付着率（％）として記録されている。
【００５９】
非仲介型の細菌の付着のアッセイのための手順
各レンズを無菌状態で細胞培養箱の中に移し、２ｍｌのリン酸塩緩衝液化されている塩水（「ＰＢＳ」）中において５回にわたり洗浄した。その後、これらのレンズを、それぞれ、攪拌条件下に３０℃または３７℃（それぞれ、上記の細菌の菌株に対応している）において１時間にわたり、１ｍｌの２種類の濃度の放射線標識した細菌によりインキュベーションした。その後、ＰＢＳによる上記レンズの５回の洗浄後に、これらのレンズを計数用のビンに移し、１０ｍｌのシンチレーション液を加えて、これらの溶液を渦混合装置により混合し、付着した細菌により取り込まれている放射能をベータ計数管により測定した。この細菌の付着は、それぞれのレンズに付着している、懸濁液中の細菌、の付着率（％）として記録されている。
【００６０】
細菌の増殖のアッセイのための手順
人造の涙液を塗布されているレンズを、先ず、懸濁液化されている細菌により１時間にわたりインキュベーションした。その後、未結合の細菌を、緩衝液中において５回にわたりそれぞれのレンズを洗浄することにより、除去した。次に、これらのレンズを１ｍｌの選択された培養液を収容している新しい試験管に移した。これらの試験管を、その後、０〜５時間の範囲の種々の期間にわたり、攪拌条件下に３７℃においてインキュベーションした。このインキュベーションの終了時において、表面に結合している生物の数、および、懸濁液中における細菌の数（Ｂｒ）、の両方を決定した。
【００６１】
上記の場合に、表面に結合している細菌の数（Ｂｓ）は、以下の計画に従って、表面から生物を分離することにより、決定されている。すなわち、レンズをＰＢＳ中において洗浄して、静かな攪拌条件下に３７℃において５分間にわたり、１ｍｌのトリプシンの溶液中においてこれらのレンズをインキュベーションした。その後、これらの溶液を、３分間にわたり渦混合して超音波処理した後に、ＰＢＳ中におけるこれらのレンズの３回の洗浄を行なった。次に、これらの洗浄液の液だまりを１５分間にわたり３５００ｒｐｍにおいて回転させた。さらに、この細菌のペレットをＰＢＳ中において再懸濁し、寒天ゲル上における適当な希釈後に、ｃｆｕについて計数処理した。
【００６２】
上記Ｂｓの場合の分離の効率は、各レンズに付着している細菌の数と、通常の当業者により一般的に用いられている寒天オーバーレイ法による分離の前後に測定されている数と、の比較により、調整されている。この結果は、緑膿菌の場合に、Ｂｓの約８０％が分離されて生きている、ことを示している。一方、黄色ブドウ球菌の場合には、Ｂｓの９０％が分離されて生きている。
【００６３】
図１において示されているように、非仲介型の緑膿菌の付着が、対照のレンズ（官能基化されていないレンズ）およびターコポリマーにより被覆されているレンズ（官能基化されているレンズ）、において測定されており、この場合に、これらのレンズはＭＡ／ＳＳにより特徴付けられている。この結果、非仲介型の付着率は考慮下にあったレンズのあらゆるものについて統計的に異なっていなかった。
【００６４】
図２において示されているように、血漿仲介型の緑膿菌の付着が、対照のレンズ（官能基化されていないレンズ）およびターコポリマーにより被覆されているレンズ（官能基化されているレンズ）、において測定されており、この場合に、これらのレンズはＭＡ／ＳＳにより特徴付けられている。この結果、仲介型の細菌の付着は上記の非仲介型の付着よりも、４倍〜６倍高い。
【００６５】
アクリル系のコポリマーにより被覆されているレンズは、図３において分かるように、２．２９および３．４５のＭＡ／ＳＳの比率において最小の付着率を有する。この仲介型の細菌の付着の抑制は、ランダムな生物特異性のレンズ（官能基化されているレンズ）と、対照（ポリＨＥＭＡにより被覆されている対照および被覆されていないシリコーン・ヒドロゲル）と、の間の細菌の付着の比較により、明らかであり、以下の比率により計算されている。
Ｉ＝［付着率（％）／レンズ（対照）−付着率／レンズ（ランダムな生物特異性のレンズ）×１００］／［付着率／レンズ（ランダムな生物特異性のレンズ）］
【００６６】
上記の比率は、対照に対して比較された場合の、ランダムな生体特異性の（biospecific）レンズにおける細菌の付着の抑制または助長の作用を明らかにしている。
【００６７】
図４は幾つかのコポリマーにおけるＭＡ／ＳＳの比率の関数としての上記Ｉの比率の変化を示している。この場合に、細菌の付着の抑制率は２．２９および３．４５のＭＡ／ＳＳの比率において５０％程度の高い値に到達している。また、ＭＡ／ＳＳが０である（そして、コポリマーがＭＭＡおよびＳＳのモノマーだけを含有している）場合には、その細菌の付着の抑制率は、５０％に対して比べられる場合に、相当に低く（２０％）なる。
【００６８】
また、ポリＨＥＭＡにより被覆されている対照のレンズ（当業界において知られているように作成されているポリＨＥＭＡ・レンズ）における黄色ブドウ球菌についての非仲介型の細菌の付着率は、図５において示されているように、被覆されていないシリコーン・ヒドロゲルのレンズにおけるよりも、相当に低い。例えば、０のＭＡ／ＳＳの比率および４．４４のＭＡ／ＳＳの比率の値を伴うそれぞれのコポリマーにおける非仲介型の付着率の値は対照における付着率の値の間にある。また、２．２９および３．４５のＭＡ／ＳＳの比率の値を伴うコポリマーにおいては、これらの付着率の値は、他のコポリマーおよび対照に比べて、相当に低い。
【００６９】
仲介型の細菌の付着率は、図６において分かるように、非仲介型の細菌の付着率に比べて、官能基化されていないレンズにおいて５〜１０倍高く、官能基化されているレンズにおいて２〜５倍高い。例えば、ポリＨＥＭＡにより被覆されている対照のレンズにおける黄色ブドウ球菌の付着率は０．９３±０．２８％／レンズであり、官能基化されていないレンズにおいて１．５±０．４８％／レンズである。また、ＭＭＡおよびＳＳの各コポリマーにより官能基化されているレンズ（ＭＡ／ＳＳ＝０）は０．５±０．１４％／レンズの細菌の付着率を有しており、この値は官能基化されていない状態よりも相当に低い。さらに、（ＭＡ、ＳＳ、ＭＭＡ）を伴う官能基化されているレンズにおいて、黄色ブドウ球菌の仲介型の付着率は官能基化されていない状態において見られる付着率よりも相当に低い。なお、これらのＭＡ、ＳＳおよびＭＭＡは全てターコポリマーの状態で存在している。
【００７０】
図７は、官能基化されているレンズが２．２９、３．４５および４．４４にそれぞれ等しいＭＡ／ＳＳの比率において低い付着率の値を有すること、を示している。また、この仲介型の細菌の付着の抑制率は、官能基化されているレンズおよび官能基化されていないレンズにおける、細菌の付着率の間の比較により、明らかであり、上述したＩの式により計算される。
【００７１】
上記のコポリマーにおけるＭＡ／ＳＳの比率の関数としての抑制率（Ｉ）の変化が図８において示されている。この抑制率は３．４５および４．４４にそれぞれ等しいＭＡ／ＳＳにおいて８０％の最大値に到達している。また、ＭＡ／ＳＳ＝０（コポリマーがＭＭＡおよびＳＳモノマーのみを含有している場合）において、その細菌の付着の抑制率は、高められているＭＡ／ＳＳの比率に比べて、相当に低い。
【００７２】
それゆえ、ＭＭＡ、ＭＡおよびＳＳ、のコポリマーにより被覆されているレンズは、これらのレンズが、緑膿菌および黄色ブドウ球菌の仲介型の付着に関連して、人造の涙液に対して曝される場合に、嫌菌性の特性を示す。さらに、これら両方の菌株についての嫌菌性の作用の最大値は２．２９および３．４５のそれぞれのＭＡ／ＳＳのターコポリマーにより被覆されているレンズにおいて観察される。なお、ターコポリマーは少なくとも３種類のモノマーにより形成されているコポリマーを意味する。また、ＭＭＡ、ＳＳのコポリマー（ＭＡ／ＳＳ＝０）により被覆されているレンズは、が同一条件において比較的に低い嫌菌性であると言うことが注目に値する。
【００７３】
メカニズムに拘束されることなく、上記仲介型の細菌の付着はレンズの化学的組成およびレンズの表面に依存している。対照のレンズにおける緑膿菌の付着率は０．６２±０．０２％／レンズであり、ＭＭＡおよびＳＳのコポリマー（ＭＡ／ＳＳ＝０）により被覆されているレンズにおいては、細菌の付着率は０．４４±０．１％／レンズであり、この値は対照において見られる値よりも低いと考えられる。また、標準偏差は結論付けるためにはわずかに大きすぎる。
【００７４】
また、上記ターポリマー（ＭＡ、ＳＳ、ＭＭＡ）により被覆されているレンズにおいては、緑膿菌の仲介型の付着率は、特に比率２．２９および４．４４において、対照の場合において見られる値よりも相当に低い。
【００７５】
嫌菌性の作用
図９において、細菌の付着の抑制率は、緑膿菌の場合において５０％、および、黄色ブドウ球菌の場合において７０％、に到達している。また、図１０において分かるように、種々のＭＡ／ＳＳの比率において、細菌の付着を抑制するためのレンズの能力には有意差が無かった。それゆえ、上記の共重合化の処理がＭＡ／ＳＳの比率のわずかな変化しか生じなければ、上記コポリマーの嫌菌性の特性は劇的に影響を受けないであろうと、予想される。
【００７６】
実施例１６
本特許において記載されている表面の被膜を伴う官能基化されているレンズ、ポリＨＥＭＡの被膜を伴う対照のシリコーン・ヒドロゲルのレンズ、シーケンス（SeeQuence）の銘柄のコンタクト・レンズおよびレンズを伴わない対照の流体、について細菌の増殖の調査が行なわれている。すなわち、上記のレンズを１時間にわたり涙液様の流体に接触させた。その後、これらのレンズをリン酸塩緩衝液化されている塩水により３回洗浄した。次に、これらのレンズを１時間にわたり約１０8 個の細菌／ｍｌによりインキュベーションした。その後、これらのレンズをすすぎ洗いして、合成の増殖培養液の中に配置した。これらの細菌の数を１，２，３および５時間目においてそれぞれ測定した。
【００７７】
上記の官能基化されているレンズは長時間の遅滞期間（＞２時間）を有し、その後、指数増殖期が続いた。すなわち、これらの官能基化されているレンズに対する細菌の付着の数は、対照のレンズに対して比べられた場合に、約３５倍低く（緑膿菌において）、さらに、８倍低い（黄色ブドウ球菌において）。
【表４−１】
2006523866.tif 000009
【表４−２】
2006523866.tif 000010
【表５−１】
2006523866.tif 000011
【表５−２】
2006523866.tif 000012
【００７８】
図１１および図１２において示されているように、付着した細菌の増殖は指数関数的である。しかしながら、懸濁液中における増殖は人造の涙液の存在下においてほとんど存在せず、長時間の遅滞期間に続いて、指数関数的な増殖がその合成の培養液中において見られる。
【００７９】
レンズの上への細菌の増殖および何らのレンズも存在しない懸濁液中における増殖、の速度、を比較するために、以下の特性が考慮されている。
・ｌｏｇ（ｃｆｕ）／ｍｌで表現されて、以下の関係式により計算される、増殖から５時間後の細菌の占有数（Δｌｏｇ）
Δｌｏｇ＝ｌｏｇＮ５−ｌｏｇＮ０（対照の場合におけるｌｏｇ（ｃｆｕ）／レンズまたはｌｏｇ（ｃｆｕ）／ｍｌ）
この場合に、Ｎ０：初期的に導入された細菌の濃度（増殖の０時間目）
Ｎ５：増殖から５時間後に得られた細菌の濃度
・１時間当たりの世代の数で表現されて、以下の関係式により計算される、増殖の平均の一定の速度（ｋ）
【数１】
2006523866.tif 000013
ｋ＝
［この場合に、LogNn1-LogNn2：ｌｏｇＮｎ１−ｌｏｇＮｎ２、とし、
generations/hour：世代数／時間、としてください。また、分母の0.30×t はその
まま記載してください。］
この場合に、Ｎｎ１：時間ｔ１における細菌の数
Ｎｎ２：時間ｔ２における細菌の数
Ｔ：Ｎｎ１からＮｎ２まで占有数を増加するために必要な時間
・時間（時）で表現されていて、増殖の平均の一定の速度（ｋ）の逆数により示されている、平均の発生時間または２倍の時間（ｇ）
ｇ＝１／ｋ（時／発生）
・以下の関係式により計算されている、対照（レンズを伴わない）に対して比べられた場合の、レンズの上への細菌の増殖速度の刺激（Ｓ）
【数２】
2006523866.tif 000014
Ｓ＝
［この場合に、k-lenses×100：ｋ（レンズ）×１００、とし、
k (control)：ｋ（対照）、としてください。］
・以下の関係式により計算されている、対照に対して比べられた場合の、５時間後に発生した細菌の数としての、増殖の刺激（Ｒ）
【数３】
2006523866.tif 000015
Ｒ＝
［この場合に、N5 lenses / N0 lenses：Ｎ５（レンズ）／Ｎ０（レンズ）、とし、
N5 control / N0 control：Ｎ５（対照）／Ｎ０（対照）、としてください。］
この場合に、Ｎ０（レンズ）：０時間のインキュベーション時間の後のレンズにおける合計の増殖の数
Ｎ５（レンズ）：５時間のインキュベーション時間の後のレンズにおける合計の増殖の数
Ｎ０（対照）：０時間のインキュベーション時間の後の懸濁液中における合計の増殖の数
Ｎ５（対照）：５時間のインキュベーション時間の後の懸濁液中における合計の増殖の数
【００８０】
増殖培養液としての人造の涙液の存在下においてインキュベーションされたレンズは、５時間後において、その付着した細菌の増殖により発生した細菌の数が、懸濁液中の対照に対して比べられた場合に、緑膿菌において約４０倍、黄色ブドウ球菌において１０倍、であることを、示している。
【００８１】
上記の実施例から、官能基化されているレンズが、コンタクト・レンズを伴わない眼の環境の中において見られるのとほぼ同一の微生物の増殖率、を有していて、細菌を含むがこれらに限定されない、付着した微生物を有する状態にあるコンタクト・レンズを伴う場合に見られる微生物の増殖に比べた場合に、減少された微生物の増殖を有する、と言うこと、が明らかである。
【００８２】
以上において、本発明がその詳細な説明と共に記載されているが、以上の説明が本発明の範囲を例示することを目的としているがその範囲を限定しておらず、本発明の範囲が添付の特許請求項の範囲により定められていること、が理解されるべきである。すなわち、別の態様、利点、および変更例が以下の特許請求項の再考により明らかになる。
【００８３】
〔実施の態様〕
（１）微生物の付着および増殖を防止する方法であって、
眼用装置の表面にポリマーを付着させる処理を含み、
このポリマーは、カルボキシレート基のスルホネート基に対するモル比率が２よりも大きい、方法。
（２）実施態様１に記載の方法であって、
前記表面が、涙液に接触して前記装置の通常の使用の間に角膜の近くに配置される１つ以上の表面を有している、方法。
（３）実施態様１に記載の方法であって、
前記表面が、涙液に接触して、まぶたの内側に近接して配置される１つ以上の表面を有している、方法。
（４）実施態様１に記載の方法であって、
前記眼用装置がコンタクト・レンズを含む、方法。
（５）実施態様４に記載の方法であって、
前記コンタクト・レンズが、ポリ（メチル）メタクリレート（poly(methyl)methacrylate）ポリマー、シリコーン・アクリレート（silicone acrylate）ポリマー、フルオロアクリレート（fluoroacrylate）ポリマー、フルオロエーテル（fluoroether）ポリマー、ポリアセチレン（polyacetylene）ポリマー、ポリイミド（polyimide）ポリマー、ヒドロゲル、シリコーン材料、アクリル材料、フルオロカーボン材料、前記材料の任意のコポリマー、エタフィルコンＡ（etafilcon A）、ゲンフィルコンＡ（genfilcon A）、ガリフィルコンＡ（galyfilcon A）、レネフィルコンＡ（lenefilcon A）、ポリマコン（polymacon）、アクアフィルコンＡ（acquafilcon A）、バラフィルコンＡ（balafilcon A）、ロトラフィルコンＡ（lotrafilcon A）、ロトラフィルコンＢ（lotrafilcon B）、およびシリコーン・ヒドロゲル、から成る群の１種類以上を含む、方法。
【００８４】
（６）実施態様１に記載の方法であって、
前記眼用装置を所与の目の環境の中に配置する処理を、さらに含む、方法。
（７）実施態様１に記載の方法であって、
前記付着処理が１つ以上の結合部位において行なわれる、方法。
（８）実施態様１に記載の方法であって、
前記ポリマーがメチル・メタクリレート（methyl methacrylate）のコポリマーを含む、方法。
（９）実施態様１に記載の方法であって、
前記ポリマーがメタクリル酸（methacrylic acid）のコポリマーを含む、方法。
（１０）実施態様１に記載の方法であって、
前記ポリマーがスチレンスルホン酸ナトリウム（sodium styrene sulfonate）のコポリマーを含む、方法。
【００８５】
（１１）実施態様１に記載の方法であって、
前記ポリマーが、メチル・メタクリレート（methyl methacrylate）−メタクリル酸（methacrylic acid）−スチレンスルホン酸ナトリウム（sodium styrene sulfonate）のランダム・コポリマーを含む、方法。
（１２）実施態様１に記載の方法であって、
前記モル比率が２〜４である、方法。
（１３）実施態様１に記載の方法であって、
前記ポリマーを伴わない前記眼用装置と比べた場合に、前記眼用装置に対する微生物の付着を実質的に減少させる処理を、さらに含む、方法。
（１４）実施態様１３に記載の方法であって、
前記減少が、前記ポリマーを伴わない眼用装置に対して付着する微生物の５０％を減少させる、方法。
（１５）実施態様１３に記載の方法であって、
前記減少が、前記ポリマーを伴わない眼用装置に対して付着する微生物の９０％を減少させる、方法。
【００８６】
（１６）実施態様１３に記載の方法であって、
前記微生物が、緑膿菌、アカントアメーバ種、黄色ブドウ球菌、大腸菌、表皮ブドウ球菌、および霊菌、から成る群の１種類以上、を含む、方法。
（１７）微生物の付着および増殖を防止する方法であって、
眼用装置を角膜の上に配置する処理を含み、この眼用装置が１つ以上の表面を有し、ポリマーが前記１つ以上の表面に付着されており、このポリマーは、カルボキシレート基のスルホネート基に対するモル比率が２よりも大きい、方法。
（１８）眼用装置に付着する微生物を減少させる処理を含む、目の健康を助長する方法であって、
前記減少が、眼用装置の表面に、当該装置に対する微生物の付着を減少させるランダムな生物特異性のポリマーを賦与する処理を含む、方法。
（１９）眼用装置に付着する微生物を減少させる処理を含む、目の健康を助長する方法であって、
前記減少が、眼用装置の表面に、当該装置における微生物の増殖を減少させるランダムな生物特異性のポリマーを賦与する処理を含む、方法。
（２０）眼用装置に付着する微生物を減少させる処理を含む、目の健康を助長する方法であって、
前記減少が、眼用装置の表面にポリマーを付着させる処理を含み、このポリマーは、カルボキシレート基のスルホネート基に対するモル比率が２よりも大きい、方法。
【００８７】
（２１）実施態様２０に記載の方法であって、
前記表面が、涙液に接触して前記装置の通常の使用の間に角膜の近くに配置される１つ以上の表面を有している、方法。
（２２）実施態様２０に記載の方法であって、
前記表面が、涙液に接触して、まぶたの内側に近接して配置される１つ以上の表面を有している、方法。
（２３）実施態様２０に記載の方法であって、
前記眼用装置がコンタクト・レンズを含む、方法。
（２４）実施態様２３に記載の方法であって、
前記コンタクト・レンズが、ポリ（メチル）メタクリレート（poly(methyl)methacrylate）ポリマー、シリコーン・アクリレート（silicone acrylate）ポリマー、フルオロアクリレート（fluoroacrylate）ポリマー、フルオロエーテル（fluoroether）ポリマー、ポリアセチレン（polyacetylene）ポリマー、ポリイミド（polyimide）ポリマー、ヒドロゲル、シリコーン材料、アクリル材料、フルオロカーボン材料、エタフィルコンＡ（etafilcon A）、ゲンフィルコンＡ（genfilcon A）、ガリフィルコンＡ（galyfilcon A）、レネフィルコンＡ（lenefilcon A）、ポリマコン（polymacon）、アクアフィルコンＡ（acquafilcon A）、バラフィルコンＡ（balafilcon A）、ロトラフィルコンＡ（lotrafilcon A）、ロトラフィルコンＢ（lotrafilcon B）、およびシリコーン・ヒドロゲル、から成る群の１種類以上を含む、方法。
（２５）実施態様２０に記載の方法であって、
前記付着処理が１つ以上の結合部位において行なわれる、方法。
【００８８】
（２６）実施態様２０に記載の方法であって、
前記ポリマーがメチル・メタクリレート（methyl methacrylate）のコポリマーを含む、方法。
（２７）実施態様２０に記載の方法であって、
前記ポリマーがメタクリル酸（methacrylic acid）のコポリマーを含む、方法。
（２８）実施態様２０に記載の方法であって、
前記ポリマーがスチレンスルホン酸ナトリウム（sodium styrene sulfonate）のコポリマーを含む、方法。
（２９）実施態様２０に記載の方法であって、
前記ポリマーが、メチル・メタクリレート（methyl methacrylate）−メタクリル酸（methacrylic acid）−スチレンスルホン酸ナトリウム（sodium styrene sulfonate）のランダム・コポリマーを含む、方法。
（３０）実施態様２０に記載の方法であって、
前記モル比率が２〜４である、方法。
【００８９】
（３１）実施態様２０に記載の方法であって、
前記ポリマーを伴わない前記眼用装置と比べた場合に、前記眼用装置に対する微生物の付着を実質的に減少させる処理を、さらに含む、方法。
（３２）実施態様３１に記載の方法であって、
前記減少が、前記ポリマーを伴わない眼用装置に対して付着する微生物の５０％を減少させる、方法。
（３３）実施態様３１に記載の方法であって、
前記減少が、前記ポリマーを伴わない眼用装置に対して付着する微生物の９０％を減少させる、方法。
（３４）実施態様３１に記載の方法であって、
前記微生物が、緑膿菌、アカントアメーバ種、黄色ブドウ球菌、大腸菌、表皮ブドウ球菌、および霊菌、から成る群の１種類以上、を含む、方法。
【図面の簡単な説明】
【００９０】
【図１】官能基化されていない、および、官能基化されている、それぞれのレンズにおける非仲介型の緑膿菌の付着の（レンズ１個当たりの付着した細菌のパーセント値として表現されている）プロット図である。
【図２】官能基化されていない、および、官能基化されている、それぞれのレンズにおける血漿仲介型の緑膿菌の付着の（レンズ１個当たりの付着した細菌のパーセント値として表現されている）プロット図である。
【図３】ＭＡ／ＳＳの比率の関数としての、官能基化されているレンズにおける血漿仲介型の緑膿菌の付着の（レンズ１個当たりの付着した細菌のパーセント値として表現されている）プロット図である。
【図４】官能基化されていないレンズに対比されている、官能基化されているレンズにおける血漿仲介型の緑膿菌の付着の、プロット図である。
【図５】ＭＡ／ＳＳの比率により特徴付けられている、官能基化されていない、および、官能基化されている、それぞれのレンズにおける非仲介型の黄色ブドウ球菌の付着の（レンズ１個当たりの付着した細菌のパーセント値として表現されている）プロット図である。
【図６】官能基化されていないレンズに対比されている、官能基化されているレンズにおける血漿仲介型の黄色ブドウ球菌の付着の（レンズ１個当たりの付着した細菌のパーセント値として表現されている）プロット図である。
【図７】ＭＡ／ＳＳの比率の関数としての、官能基化されているレンズにおける黄色ブドウ球菌の付着の（レンズ１個当たりの付着した細菌のパーセント値として表現されている）プロット図である。
【図８】官能基化されていないレンズに対比されている、官能基化されているレンズにおける血漿仲介型の黄色ブドウ球菌の付着の減少の、プロット図である。
【図９】緑膿菌または黄色ブドウ球菌のいずれかによる、３．２のＭＡ／ＳＳを伴うランダムな生物特異性のアクリル系のターコポリマーにより被覆されているレンズ（「ジェイ・アンド・ジェイ（J & J）レンズ」の嫌菌性作用の、プロット図である。
【図１０】種々のＭＡ／ＳＳの比率における、官能基化されているレンズにおける緑膿菌および黄色ブドウ球菌の涙液様物質仲介型の細菌の付着の、プロット図である。
【図１１】経時的な、合成の培養液または人造の涙液の存在下でのレンズにおける緑膿菌の細菌の増殖の、プロット図である。
【図１２】経時的な、合成の培養液または人造の涙液の存在下でのレンズにおける黄色ブドウ球菌の細菌の増殖の、プロット図である。
【図１】
2006523866.tif 000016
【図２】
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【図３】
2006523866.tif 000018
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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