(57)【要約】式Ｉ：  【化１】2006527247.tif 000065の化合物又は医薬として許容し得るその塩：式中、R1、R2、R3、R4及びＺ並びに化合物の製造を含む塩及び医薬組成物は本明細書において定義されるとおりである。これらは治療、特に疼痛処理に有用である。
2006527247.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2006527247.tif 000062
の化合物、又は医薬として許容し得るその塩。
式中、
ＺはO=及びS=から選択され；
R1はC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、R5R6N-C1-6アルキル、R5O-C1-6アルキル、R5C(=O)N(-R6)-C1-6アルキル、R5R6NS(=O)2-C1-6アルキル、R5CS(=O)2N(-R6)-C1-6アルキル、R5R6NC(=O)N(-R7)-C1-6アルキル、R5R6NS(=O)2N(R7)-C1-6アルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル、C6-10アリール-C(=O)-C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C(=O)-C1-6アルキル、C1-10ヒドロカルビルアミノ、R5R6N-、R5O-、R5C(=O)N(-R6)-、R5R6NS(=O)2-、R5CS(=O)2N(-R6)-、R5R6NC(=O)N(-R7)-、R5R6NS(=O)2N(R7)-、C6-10アリール、C6-10アリール-C(=O)-、C3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-6ヘテロシクリル及びC3-6ヘテロシクリル-C(=O)-から選択され；ここで、R1の定義で使用される該C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C6-10アリール-C1-6アルキル、C6-10アリール-C(=O)-C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C(=O)-C1-6アルキル、C1-10ヒドロカルビルアミノ、C6-10アリール、C6-10アリール-C(=O)-、C3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-6ヘテロシクリル又はC3-6ヘテロシクリル-C(=O)-は場合によりカルボキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及び-NR5R6から選択される１又はそれ以上の基で置換されており；
R2はC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル、R5R6N-、C3-5ヘテロアリール、C6-10アリール及びC3-6ヘテロシクロアルキルから成る群より選択され、ここでR2の定義で使用される該C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-5ヘテロアリール、C6-10アリール又はC3-6ヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及び-NR5R6から選択される１又はそれ以上の基で置換されており；
ここで、R5、R6及びR7は独立して-H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル及び２価のC1-6基(これはもう１つの２価のR5、R6又はR7と一緒になって環の一部を形成する)から選択され；そして、
R3及びR4は独立して-H、-OH、アミノ、R8及び-O-R8から選択され、ここで、R8は独立してC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル及び２価のC1-6基(これはもう１つの２価のR8と一緒になって環の一部を形成する)から選択され、ここでR3及びR4は同時に-Hであることはなく、そしてここでR8の定義における該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル又は２価のC1-6基は場合によりカルボキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メ
トキシ、エトキシ、ヒドロキシ、カルボキシ及び-NR5R6から選択される１又はそれ以上の基で置換されており；又はR3及びR4はそれらに結合している窒素と一緒になって５−又は６−員環の一部を形成し、ここで該環は場合によりカルボキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、カルボキシ及び-NR5R6から選択される１又はそれ以上の基で置換されている。
【請求項２】
式において、
ＺはO=であり；
R1はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、R5R6N-C1-4アルキル、R5O-C1-4アルキル、R5C(=O)N(-R6)-C1-4アルキル、フェニル-C1-4アルキル、フェニル-C(=O)-C1-4アルキル、C3-10シクロアルキル-C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C(=O)-C1-4アルキル、R5R6N-、R5O-、R5R6NS(=O)2-、C6-10アリール、C6-10アリール-C(=O)-、C3-10シクロアルキル、C4-6シクロアルケニル、C3-6ヘテロシクリル及びC3-6ヘテロシクリル-C(=O)- から選択され；ここで、R1の定義で使用される該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フェニル-C1-4アルキル、フェニル-C(=O)-C1-4アルキル、C3-10シクロアルキル-C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C(=O)-C1-4アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C(=O)-、C3-10シクロアルキル、C4-6シクロアルケニル、C3-6ヘテロシクリル又はC3-6ヘテロシクリル-C(=O)-は場合によりカルボキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及びR5R6N-から選択される１又はそれ以上の基で置換されており；
R2はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル、C3-5ヘテロアリール、R5R6N-、フェニル及びC3-6ヘテロシクロアルキルから成る群より選択され、ここでR2の定義で使用される該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル、C3-5ヘテロアリール、フェニル又はC3-6ヘテロシクロアルキルは場合によりカルボキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及びR5R6N-から選択される１又はそれ以上の基で置換されており；
R3及びR4は独立して-OH、アミノ、C1-6アルキル及びC1-6アルコキシから選択されるか、又はR3及びR4はそれらに結合している窒素と一緒になって５−又は６−員環の一部を形成し、ここで該環は場合によりヒドロキシ、カルボキシ、メチル及びエチルから選択される基で置換されており；そして、
R5及びR6は独立して-H、C1-6アルキル及びC2-6アルケニルから選択される；
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式において、
ＺはO=であり；
R1はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、R5R6N-C1-4アルキル、R5O-C1-4アルキル、R5C(=O)N(-R6)-C1-4アルキル、フェニル-C1-4アルキル、フェニル-C(=O)-C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C(=O)-C1-4アルキル、フェニル、C3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクリル及びC3-6ヘテロシクリル-C(=O)-から選択され；ここで、R1の定義で使用される該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、R5R6N-C1-4アルキル、R5O-C1-4アルキル、R5C(=O)N(-R6)-C1-4アルキル、フェニル-C1-4アルキル、フェニル-C(=O)-C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C(=O)-C1-4アルキル、フェニル、C3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクリル又はC3-6ヘテロシクリル-C(=O)-は場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及びR5R6N-から
選択される１又はそれ以上の基で置換されており；
R2はC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、R5R6N-、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、C3-5ヘテロアリール及びフェニルから成る群より選択され、ここでR2の定義で使用される該C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、C3-5ヘテロアリール及びフェニルは場合によりカルボキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及びR5R6N-から選択される１又はそれ以上の基で置換されており；
R5及びR6は独立して-H、C1-6アルキル及びC2-6アルケニルから選択され；そして、
R3及びR4は独立して-OH、アミノ、C1-6アルキル及びC1-6アルコキシから選択されるか；又はR3及びR4はそれらに結合している窒素と一緒になって５−又は６−員環の一部を形成し、ここで該環は場合によりヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メチル及びエチルから選択される基で置換されている；
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式において、
ＺはO=であり；
R1はシクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチル、エチル、プロピル、アダマンチル、アダマンチルメチル、アリル、イソペンチル、ベンジル、メトキシエチル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、シクロヘキシルオキシ、シクロヘキシルアミノ、ジメチルアミノエチル、4-ピリジルメチル、2-ピリジルメチル、1-ピロリルエチル、1-モルホリノエチル、4,4-ジフルオロ-シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルメチル、2-ピロリジルメチル、N-メチル-2-ピロリジルメチル、2-ピペリジルメチル、N-メチル-2-ピペリジルメチル、3-チエニルメチル、(2-ニトロチオフェン-5-イル)-メチル、(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル、(5-(アセトキシメチル)-2-フリル)メチル)、(2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル)メチル及び5-(2-メチルチアゾリル) から選択され；
R2はt-ブチル、n-ブチル、2-メチル-2-ブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、n-ペンチル、イソペンチル、トリフルオロメチル、1,1-ジフルオロエチル、N-ピペリジル、ジメチルアミノ、フェニル、ピリジル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、2-メトキシ-2-プロピル及びN-モルホリニルから選択され；そして、
R3及びR4は独立してメチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ及びエトキシから選択されるか；又はR3及びR4はそれらに結合している窒素と一緒になってイソオキサゾリジン-2-イル、4-ヒドロキシ-イソオキサゾリジン-2-イル、4-ヒドロキシ-4-メチル-イソオキサゾリジン-2-イル、N-モルホリニルから選択される基を形成する；
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
以下：
2-tert-ブチル-N,N-ジエチル-1-｛[(2R)-1-メチルピペリジン-2-イル]メチル｝-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-N,N-ジエチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-N-メトキシ-N-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
1-(シクロヘキシルメチル)-2-(1,1-ジメチルプロピル)-N-メトキシ-N-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
1-(シクロヘキシルメチル)-2-(1,1-ジメチルプロピル)-N-メトキシ-N-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
1-(シクロヘキシルメチル)-2-(1,1-ジメチルプロピル)-N-モルホリン-4-イル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
1-(シクロヘキシルメチル)-2-(1,1-ジメチルプロピル)-5-(モルホリン-4-イルカルボニル)-1H-ベンゾイミダゾール、
1-(シクロヘキシルメチル)-5-[(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)カルボニル]-2-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール、
1-(シクロヘキシルメチル)-5-｛[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]カルボニル｝-2-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール、
1-(シクロヘキシルメチル)-2-(1,1-ジメチルプロピル)-5-(イソオキサゾリジン-2-イルカルボニル)-1H-ベンゾイミダゾール、
(4R)-2-｛[1-(シクロヘキシルメチル)-2-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]カルボニル｝-4-メチルイソオキサゾリジン-4-オール、
(4S)-2-｛[1-(シクロヘキシルメチル)-2-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]カルボニル｝-4-メチルイソオキサゾリジン-4-オール、
2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-N-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-N-エトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-N-エチル-N-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
(4R)-2-｛[2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]カルボニル｝イソオキサゾリジン-4-オール、
(4S)-2-｛[2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]カルボニル｝イソオキサゾリジン-4-オール、
2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-5-(イソオキサゾリジン-2-イルカルボニル)-1H-ベンゾイミダゾール、
(4R)-2-｛[2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]カルボニル｝-4-メチルイソオキサゾリジン-4-オール、
(4S)-2-｛[1-(シクロヘキシルメチル)-2-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]カルボニル｝イソオキサゾリジン-4-オール、
2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-N-エトキシ-N-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
2-tert-ブチル-N-メトキシ-N-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、
2-tert-ブチル-5-(イソオキサゾリジン-2-イルカルボニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール、
2-tert-ブチル-1-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-メトキシ-N-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド
から選択される化合物及び医薬として許容し得るその塩。
【請求項６】
医薬として使用するための請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
疼痛の治療用医薬の製造における請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項８】
不安障害の治療用医薬の製造における請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項９】
癌、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、胃腸疾患及び心血管障害の治療用医薬の製造における請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物と医薬として許容し得る担体とを含む医薬組成物。
【請求項１１】
疼痛の治療が必要な温血動物に治療有効量の請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物を投与する段階を含む、該動物における疼痛の治療方法。
【請求項１２】
式II：
【化２】
2006527247.tif 000063
の化合物の製造方法であって、式III：
【化３】
2006527247.tif 000064
の化合物をR3NHOR8の化合物と反応させて、式IIの化合物を形成する工程を含む、上記方法。
式中、
ＸはCl、Br、Ｉ及びOHから選択され；
R1はC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、R5R6N-C1-6アルキル、R5O-C1-6アルキル、R5C(=O)N(-R6)-C1-6アルキル、R5R6NS(=O)2-C1-6アルキル、R5CS(=O)2N(-R6)-C1-6アルキル、R5R6NC(=O)N(-R7)-C1-6アルキル、R5R6NS(=O)2N(R7)-C1-6アルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル、C6-10アリール-C(=O)-C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C(=O)-C1-6アルキル、C1-10ヒドロカルビルアミノ、R5R6N-、R5O-、R5C(=O)N(-R6)-、R5R6NS(=O)2-、R5CS(=O)2N(-R6)-、R5R6NC(=O)N(-R7)-、R5R6NS(=O)2N(R7)-、C6-10アリール、C6-10アリール-C(=O)-、C3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-6ヘテロシクリル及びC3-6ヘテロシクリル-C(=O)-から選択され；ここで、R1の定義で使用される該C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C6-10アリール-C1-6アルキル、C6-10アリール-C(=O)-C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C(=O)-C1-6アルキル、C1-10ヒドロカルビルアミノ、C6-10アリール、C6-10アリール-C(=O)-、C3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-6ヘテロシクリル又はC3-6ヘテロシクリル-C(=O)-は場合によりカルボキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及び-NR5R6から選択される１又はそれ以上の基で置換されており；
R2はC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル、R5R6N-、C3-5ヘテロアリール、C6-10アリール及びC3-6ヘテロシクロアルキルから成る群より選択され、ここでR2の定義で使用される該C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-5ヘテロアリール、C6-10アリール又はC3-6ヘテロシクロアルキルは場合によりカルボキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及び-NR5R6から選択される１又はそれ以上の基で置換されており；
ここで、R5、R6及びR7は独立して-H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル及び２価のC1-6基(これはもう１つの２価のR5、R6又はR7と一緒になって環の一部を形成する)から選択され；
R3はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル及び２価のC1-6基(これは２価のR8と一緒になって環の一部を形成する)から選択され；そして、
R8は-H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル及び２価のC1-6基(これは２価のR3と一緒になって環の一部を形成する)から選択される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、CB1受容体リガンドである治療化合物、それらの化合物を含む医薬組成物、それらの製造方法及びそれらの使用、またより詳しくはCB1受容体アゴニストである化合物に関する。より詳しくは、本発明は疼痛、癌、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、不安障害、胃腸疾患及び心血管障害の治療に有効な化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛処理は、長年の間重要な研究分野であった。カンナビノイド受容体 (例えばCB1受容体、CB2受容体)リガンド、例えばアゴニスト、アンタゴニスト及び逆アゴニストは、CB1及び／又はCB2受容体との相互作用により、種々の動物モデルにおいて疼痛の軽減をもたらすことがよく知られている。一般的に、CB1受容体は主に中枢神経系に存在し、一方CB2受容体は主に末梢に存在し、免疫系から誘導される細胞及び組織に主に限定される。
【０００３】
CB1受容体アゴニスト、例えばΔ9−テトラヒドロカンナビノール(Δ9−THC)及びアナンダミドは動物の抗侵害モデルにおいて有用であるが、これらは望まれていないCNS副作用、例えば精神的副作用、中毒の可能性(abuse potential)、薬物依存及び薬物耐性等を引き起こす傾向がある。これらの望まれていない副作用は、CNSに存在するCB1受容体を介することが知られている。しかしながら、末梢部位で作用するか又はCNSの暴露が僅かであるCB1アゴニストが、ヒト又は動物の疼痛処理において非常に改良された全体的インビボプロフィールを示し得ることを示唆する一連の証拠が存在する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従って、疼痛処理又は他の関連症状若しくは疾患の治療に有用であり、そして望ましくないCNS副作用が減少されているか又は最小である新規CB1受容体リガンド、例えばアゴニスト、アンタゴニスト又は逆アゴニストが求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、疼痛及び他の関連症状又は疾患の治療に有用であるCB1受容体リガンドを提供する。
【０００６】
定義
この明細書において特に記載のない限り、この明細書で用いられる命名法は一般に、Nomenclature of Organic Chemistry, Sections A, B, C, D, E, F及びH, Pergamon Press, Oxford, 1979に記載される例及び規則に従い、この文献は、その例示された化学構造名及び化学構造の命名規則について参照により本明細書に加入される。場合により、化合物の命名は、化学命名プログラム：ACD/ChemSketch, バージョン5.09/2001年9月, Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Canadaを用いて行うことができる。
【０００７】
「CB1／CB2受容体」はCB1及び／又はCB2受容体を意味する。
【０００８】
単独で又は接頭辞として使用される用語「Cm-n」又は「Cm-n基」は、ｍ〜ｎ個の炭素原子並びにＯ、Ｓ、Ｎ及びＰから選択される０〜ｎ個の多価へテロ原子を有する任意の基を指し、ここでｍ及びｎは０又は正の整数であり、ｎ＞ｍである。例えば、「C1-6」は１〜６個の炭素原子並びにＯ、Ｓ、Ｎ及びＰから選択される０〜６個の多価ヘテロ原子を有する化学基を指す。
【０００９】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「炭化水素」は、最大14個の炭素原子を含み、炭素及び水素原子のみを含む任意の構造を指す。
【００１０】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「炭化水素ラジカル」又は「ヒドロカルビル」は、炭化水素から１又はそれ以上の水素を除去した結果として生じる任意の構造を指す。
【００１１】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「アルキル」は、１個〜約12個の炭素原子を含む１価の直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素ラジカルを指す。特に明記しない限り、「アルキル」は一般的に、飽和アルキル及び不飽和アルキルの両方を包含する。
【００１２】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「アルキレン」は、２つの構造を連結する、１個〜約12個の炭素原子を含む２価の直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素ラジカルを指す。
【００１３】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、そして少なくとも２個〜約12個の炭素原子を含む１価の直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素ラジカルを指す。
【００１４】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、そして少なくとも２個〜約12個の炭素原子を含む１価の直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素ラジカルを指す。
【００１５】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「シクロアルキル」は、少なくとも３個〜約12個の炭素原子を含む１価の環含有炭化水素ラジカルを指す。
【００１６】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「シクロアルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、そして少なくとも３個〜約12個の炭素原子を含む１価の環含有炭化水素ラジカルを指す。
【００１７】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「シクロアルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、そして約７個〜約12個の炭素原子を含む１価の環含有炭化水素ラジカルを指す。
【００１８】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「アリール」は、芳香族特性(例えば4n＋２個の非局在化電子)を有する１又はそれ以上の多不飽和炭素環を有し、そして５個〜約14個の炭素原子を含む１価の炭化水素ラジカルを指し、ここで該ラジカルは芳香環の炭素上に存在する。
【００１９】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「非芳香族基」又は「非芳香族」は、芳香族特性(例えば4n＋２個の非局在化電子)を有する環を含まない化学基又はラジカルを指す。
【００２０】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「アリーレン」は、芳香族特性(例えば4n＋２個の非局在化電子)を有する１又はそれ以上の多不飽和炭素環を有し、そして５個〜約14個の炭素原子を含む２価の炭化水素ラジカルを指し、これは２つの構造を連結する役目を果たす。
【００２１】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「複素環」は、環構造の一部としてＮ、Ｏ、Ｐ及びＳから独立して選択される１又はそれ以上の多価ヘテロ原子を有し、そして環内に少なくとも３個〜約20個の原子を含む、環含有構造又は分子を指す。複素環は、飽和していても、又は１又はそれ以上の二重結合を含む不飽和のものであってもよく、また複素環は１より多くの環を含んでよい。複素環が１より多くの環を含む場合、環は縮合していてもしていなくてもよい。縮合環とは一般的に、少なくとも２個の環がその間に２個の原子を共有しているものを指す。複素環は芳香族特性を有してもよく、又は芳香族特性を有していなくてもよい。
【００２２】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「ヘテロアルキル」は、アルキルの１又はそれ以上の炭素原子を、Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＳから選択される１又はそれ以上のヘテロ原子で置き換えることにより形成されるラジカルを指す。
【００２３】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「複素環式芳香族」は、環構造の一部としてＮ、Ｏ、Ｐ及びＳから独立して選択される１又はそれ以上の多価ヘテロ原子を有し、そして環内に少なくとも３個〜約20個の原子を含む、環含有構造又は分子を指し、ここで環含有構造又は分子は芳香族特性(例えば4n＋２個の非局在化電子)を有している。
【００２４】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「複素環式基」、「複素環式部分」、「複素環式」又は「ヘテロシクロ」は、複素環から１又はそれ以上の水素を除去することによって誘導されるラジカルを指す。
【００２５】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「ヘテロシクリル」は、複素環の環の炭素から水素１個を除去することによって複素環から誘導される１価のラジカルを指す。
【００２６】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「ヘテロシクリレン」は、２個の構造を連結する、複素環から水素２個を除去することによって誘導される２価のラジカルを指す。
【００２７】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「ヘテロアリール」は、芳香族特性を有するヘテロシクリルを指し、ここでヘテロシクリルのラジカルはヘテロシクリルの芳香環の炭素上に存在する。
【００２８】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「ヘテロシクロアルキル」は、芳香族特性を有しないヘテロシクリルを指す。
【００２９】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「ヘテロアリーレン」は、芳香族特性を有するヘテロシクリレンを指す。
【００３０】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「ヘテロシクロアルキレン」は、芳香族特性を有しないヘテロシクリレンを指す。
【００３１】
接頭辞として使用される用語「６員」は、環原子６個を含む環を有する基を指す。
【００３２】
接頭辞として使用される用語「５員」は、環原子５個を含む環を有する基を指す。
【００３３】
５員環のヘテロアリールは、環原子５個を有する環を有するヘテロアリールであって、ここで１、２又は３個の環原子はＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される。
【００３４】
５員環のヘテロアリールの例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、1,2,3-トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル及び1,3,4-オキサジアゾリルが挙げられる。
【００３５】
６員環のヘテロアリールは、環原子６個を有する環を有するヘテロアリールであって、ここで１、２又は３個の環原子はＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される。
【００３６】
６員環のヘテロアリールの例は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル及びピリダジニルである。
【００３７】
接頭辞として使用される用語「置換」は、１又はそれ以上の水素原子が、１又はそれ以上のC1-12炭化水素基により、又はＮ、Ｏ、Ｓ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ及びＰから選択される１又はそれ以上のヘテロ原子を含む１又はそれ以上の化学基により置き換えられている構造、分子又は基を指す。１又はそれ以上のヘテロ原子を含む化学基の例としては、ヘテロシクリル、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(=O)R、-C(=O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(=O)R、-CN、-OH、-C(=O)OR、-C(=O)NR2、-NRC(=O)R、オキソ(=O)、イミノ(=NR)、チオ(=S)及びオキシイミノ(=N-OR)が挙げられ、ここで各「Ｒ」はC1-12ヒドロカルビルである。例えば、置換フェニルとはニトロフェニル、ピリジルフェニル、メトキシフェニル、クロロフェニル、アミノフェニル等を指し、ここでニトロ、ピリジル、メトキシ、クロロ及びアミノ基はフェニル環上の何れかの適宜の水素を置き換えてよい。
【００３８】
１又はそれ以上の化学基名が後に続く第1の構造、分子又は基の接尾辞として使用される用語「置換された」とは、１又はそれ以上の該化学基で、第１の構造、分子又は基の１又はそれ以上の水素を置き換えた結果として生じる第２の構造、分子又は基を指す。例えば「ニトロで置換されたフェニル(phenyl substituted by nitro)」とはニトロフェニルを指す。
【００３９】
用語「場合により置換された」とは、置換された基、構造又は分子及び置換されていない基、構造又は分子の両方を指す。
【００４０】
複素環としては、例えば単環式複素環、例えば：アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ジオキソラン、スルホラン、2,3-ジヒドロフラン、2,5-ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、チオピラン、2,3-ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、1,4-ジヒドロピリジン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキサン、ジオキサン、ホモピペリジン、2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン、ホモピペラジン、1,3-ジオキセパン、4,7-ジヒドロ-1,3-ジオキセピン及びヘキサメチレンオキシドが挙げられる。
【００４１】
更に、複素環としては、芳香族複素環、例えばピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、フラザン、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、1,2,3-トリアゾール、テトラゾール、1,2,3-チアジアゾール、1,2,3-オキサジアゾール、1,2,4-トリアゾール、1,2,4-チアジアゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,3,4-トリアゾール、1,3,4-チアジアゾール及び1,3,4-オキサジアゾールが挙げられる。
【００４２】
更に、複素環としては、多環式複素環、例えばインドール、インドリン、イソインドリン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、1,4-ベンゾジオキサン、クマリン、ジヒドロクマリン、ベンゾフラン、2,3-ジヒドロベンゾフラン、イソベンゾフラン、クロメン、クロマン、イソクロマン、キサンテン、フェノキサチイン、チアントレン、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、フェナントリジン、ペリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン、1,2-ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、チオキサンチン、カルバゾール、カルボリン、アクリジン、ピロリジジン及びキノリジジンが包含される。
【００４３】
上述の多環式複素環のほかに、複素環として、２又はそれ以上の環の間の環縮合が両環に共通の１より多くの結合及び両環に共通の２より多くの原子を含んでいる多環式複素環が包含される。このような架橋された複素環の例としては、キヌクリジン、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン及び7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタンが挙げられる。
【００４４】
ヘテロシクリルとしては、例えば単環式ヘテロシクリル、例えば：アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジオキソラニル、スルホラニル、2,3-ジヒドロフラニル、2,5-ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオファニル、ピペリジニル、1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、2,3-ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、1,4-ジヒドロピリジニル、1,4-ジオキサニル、1,3-ジオキサニル、ジオキサニル、ホモピペリジニル、2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピニル、ホモピペラジニル、1,3-ジオキセパニル、4,7-ジヒドロ-1,3-ジオキセピニル及びヘキサメチレンオキシジルが挙げられる。
【００４５】
更に、ヘテロシクリルとしては、芳香族ヘテロシクリル又はヘテロアリール、例えばピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、フラザニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、1,2,3-トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル及び1,3,4-オキサジアゾリルが挙げられる。
【００４６】
更に、ヘテロシクリルとしては、多環式ヘテロシクリル(芳香族及び非芳香族の両方を含む)、例えばインドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、1,4-ベンゾジオキサニル、クマリニル、ジヒドロクマリニル、ベンゾフラニル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、フェナントリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、1,2-ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニル及びキノリジジニルが包含される。
【００４７】
上述の多環式ヘテロシクリルのほかに、ヘテロシクリルとして、２又はそれ以上の環の間の環縮合が、両環に共通の１より多くの結合及び両環に共通の２より多くの原子を含んでいる多環式ヘテロシクリルが包含される。このような架橋された複素環の例としては、キヌクリジニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル及び7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプチルが挙げられる。
【００４８】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「アルコキシ」は、-Rが炭化水素ラジカルから選択される一般式-O-Rのラジカルを指す。アルコキシの例としてはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソブトキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシ及びプロパルギルオキシが挙げられる。
【００４９】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「アリールオキシ」は、一般式-O-Arのラジカルを指し、ここで-Arはアリールである。
【００５０】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「ヘテロアリールオキシ」は、一般式-O-Ar'のラジカルを指し、ここで-Ar'はヘテロアリールである。
【００５１】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「アミン」又は「アミノ」は、一般式-NRR'のラジカルを指し、ここでＲ及びR'は独立して水素又は炭化水素ラジカルから選択される。
【００５２】
単独で又は接頭辞若しくは接尾辞として使用される「アシル」は、-C(=O)-Rを意味し、ここで-Rは場合により置換されたヒドロカルビル、水素、アミノ又はアルコキシである。アシル基としては、例えばアセチル、プロピオニル、ベンゾイル、フェニルアセチル、カルボエトキシ及びジメチルカルバモイルが挙げられる。
【００５３】
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含する。
【００５４】
基の接頭辞として使用される「ハロゲン化」とは、基上の１又はそれ以上の水素が１又はそれ以上のハロゲンで置き換えられていることを意味する。
【００５５】
「RT」又は「rt」とは室温を意味する。
【００５６】
第一の環基が第二の環基と「縮合」しているとは、第一の環と第二の環がそれらの間で少なくとも２個の原子を共有していることを意味する。
【００５７】
特に明記しない限り、「結合」、「結合された」又は「結合している」とは、共有的な連結、又は共有結合を意味する。
【００５８】
第一の基、構造又は原子が第二の基、構造又は原子に「直接結合」している場合、第一の基、構造又は原子の少なくとも１個の原子は第二の基、構造又は原子の少なくとも１個の原子との化学結合を形成している。
【００５９】
「飽和炭素」は、構造、分子又は基中の炭素原子を意味し、ここでこの炭素原子に結合している全ての結合は単結合である。即ち、この炭素原子に結合している二重結合又は三重結合は存在せず、そしてこの炭素原子は一般にsp3混成軌道をとる。
【００６０】
「不飽和炭素」は、構造、分子又は基中の炭素原子を意味し、ここでこの炭素原子に結合している少なくとも１つの結合は単結合ではない。即ち、この炭素原子に結合している少なくとも１つの二重結合又は三重結合が存在し、そしてこの炭素原子は一般にsp又はsp2混成軌道をとる。
【００６１】
本明細書において、用語「治療」は特にそれに反する記載のない限り「予防」を含む。用語「治療の」及び「治療上」はそれに応じて解釈されるべきである。本発明の範囲内の用語「治療」は更に、既存の疾患状態、急性若しくは慢性又は再発性の状態の何れかを軽減するために、有効量の本発明の化合物を投与することを包含する。この定義はまた、再発性の状態の防止のための予防的治療及び慢性障害の持続的治療を包含する。
【００６２】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2006527247.tif 000003
に一致する化合物を包含し、
【００６３】
式中、
ＺはO=及びS=から選択され;
R1はC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、R5R6N-C1-6アルキル、R5O-C1-6アルキル、R5C(=O)N(-R6)-C1-6アルキル、R5R6NS(=O)2-C1-6アルキル、R5CS(=O)2N(-R6)-C1-6アルキル、R5R6NC(=O)N(-R7)-C1-6アルキル、R5R6NS(=O)2N(R7)-C1-6アルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル、C6-10アリール-C(=O)-C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C(=O)-C1-6アルキル、C1-10ヒドロカルビルアミノ、R5R6N-、R5O-、R5C(=O)N(-R6)-、R5R6NS(=O)2-、R5CS(=O)2N(-R6)-、R5R6NC(=O)N(-R7)-、R5R6NS(=O)2N(R7)-、C6-10アリール、C6-10アリール-C(=O)-、C3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-6ヘテロシクリル及びC3-6ヘテロシクリル-C(=O)-から選択され；ここで、R1の定義で使用される前記C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C6-10アリール-C1-6アルキル、C6-10アリール-C(=O)-C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C(=O)-C1-6アルキル、C1-10ヒドロカルビルアミノ、C6-10アリール、C6-10アリール-C(=O)-、C3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-6ヘテロシクリル又はC3-6ヘテロシクリル-C(=O)-は場合によりカルボキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及び-NR5R6から選択される１又はそれ以上の基で置換されており;
【００６４】
R2はC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル、R5R6N-、C3-5ヘテロアリール、C6-10アリール及びC3-6ヘテロシクロアルキルから成る群より選択され、ここでR2の定義で使用される前記C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-5ヘテロアリール、C6-10アリール又はC3-6ヘテロシクロアルキルは場合によりカルボキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及び-NR5R6から選択される１又はそれ以上の基で置換されており; 
ここで、R5、R6及びR7は独立して-H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル及び２価のC1-6基(これはもう１つの２価のR5、R6又はR7と一緒になって環の一部を形成
する)から選択され；そして、
【００６５】
R3及びR4は独立して-H、-OH、アミノ、R8及び-O-R8から選択され、ここで、R8は独立してC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル及び２価のC1-6基(これはもう１つの２価のR8と一緒になって環の一部を形成する)から選択され、ここでR3及びR4は同時に-Hであることはなく、そしてここでR8の定義における前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル又は２価のC1-6基は場合によりカルボキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、カルボキシ及び-NR5R6から選択される１又はそれ以上の基で置換されており；又は、R3及びR4はそれらに結合している窒素と一緒になって５−又は６−員環の一部を形成し、ここで前記環は場合によりカルボキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、カルボキシ及び-NR5R6から選択される１又はそれ以上の基で置換されている。
【００６６】
本発明はまた、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物又はそれらの混合物、生体内で加水分解可能な前駆体、及び医薬として許容し得る式Ｉの化合物の塩、式Ｉの化合物の溶媒和又は非溶媒和形態、それらを含む医薬組成物及び医薬製剤、単独で又は他の治療活性化合物又は治療活性物質と組み合わせて疾患及び状態を治療するためのそれらの使用方法、それらの製造方法及びそれらの製造に使用される中間体、医薬としてのそれらの使用、医薬の製造におけるそれらの使用、並びに診断及び分析の目的でのそれらの使用を包含する。
【００６７】
好ましい実施態様の説明
１つの態様において、本発明は式Ｉの化合物、医薬として許容し得るその塩、ジアステレオマー、エナンチオマー又はそれらの混合物を提供する：
【化２】
2006527247.tif 000004
【００６８】
式中、
ＺはO=及びS=から選択され；
R1はC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、R5R6N-C1-6アルキル、R5O-C1-6アルキル、R5C(=O)N(-R6)-C1-6アルキル、R5R6NS(=O)2-C1-6アルキル、R5CS(=O)2N(-R6)-C1-6アルキル、R5R6NC(=O)N(-R7)-C1-6アルキル、R5R6NS(=O)2N(R7)-C1-6アルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル、C6-10アリール-C(=O)-C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C(=O)-C1-6アルキル、C1-10ヒドロカルビルアミノ、R5R6N-、R5O-、R5C(=O)N(-R6)-、R5R6NS(=O)2-、R5CS(=O)2N(-R6)-、R5R6NC(=O)N(-R7)-、R5R6NS(=O)2N(R7)-、C6-10アリール、C6-10アリール-C(=O)-、C3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-6ヘテロシクリル及びC3-6ヘテロシクリル-C(=O)-から選択され；ここで、R1の定義で使用される前記C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C6-10アリール-C1-6アルキル、C6-10アリール-C(=O)-C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C(=O)-C1-6アルキル、C1-10ヒドロカルビルアミノ、C6-10アリール、C6-10アリール-C(=O)-、C3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-6ヘテロシクリル又はC3-6ヘテロシクリル-C(=O)-は場合によりカルボキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及び-NR5R6から選択される１又はそれ以上の基で置換されており；
【００６９】
R2はC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル、R5R6N-、C3-5ヘテロアリール、C6-10アリール及びC3-6ヘテロシクロアルキルから成る群より選択され、ここでR2の定義で使用される前記C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-5ヘテロアリール、C6-10アリール又はC3-6ヘテロシクロアルキルは場合によりカルボキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及び-NR5R6から選択される１又はそれ以上の基で置換されており；
ここで、R5、R6及びR7は独立して-H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル及び２価のC1-6基(これはもう１つの２価のR5、R6又はR7と一緒になって環の一部を形成
する)から選択され；そして、
【００７０】
R3及びR4は独立して-H、-OH、アミノ、R8及び-O-R8から選択され、ここでR8は独立してC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル及び２価のC1-6基(これはもう１つの２価のR8と一緒になって環の一部を形成する)から選択され、ここでR3及びR4は同時に-Hであることはなく、そしてここでR8の定義における前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル又は２価のC1-6基は場合によりカルボキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、カルボキシ及び-NR5R6から選択される１又はそれ以上の基で置換されており；又はR3及びR4はそれらに結合している窒素と一緒になって５−又は６−員環の一部を形成し、ここで前記環は場合によりカルボキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、カルボキシ及び-NR5R6から選択される１又はそれ以上の基で置換されている。
【００７１】
特に、本発明の化合物は式中の基が次のとおりである式Ｉの化合物である：
ＺはO=であり；
R1はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、R5R6N-C1-4アルキル、R5O-C1-4アルキル、R5C(=O)N(-R6)-C1-4アルキル、フェニル-C1-4アルキル、フェニル-C(=O)-C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C(=O)-C1-4アルキル、R5R6N-、R5O-、R5R6NS(=O)2-、C6-10アリール、C6-10アリール-C(=O)-、C3-10シクロアルキル、C4-6シクロアルケニル、C3-6ヘテロシクリル及びC3-6ヘテロシクリル-C(=O)-から選択され；ここで、R1の定義で使用される前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フェニル-C1-4アルキル、フェニル-C(=O)-C1-4アルキル、C3-10シクロアルキル-C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C(=O)-C1-4アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C(=O)-、C3-10シクロアルキル、C4-6シクロアルケニル、C3-6ヘテロシクリル又はC3-6ヘテロシクリル-C(=O)-は場合によりカルボキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及び-NR5R6から選択される１又はそれ以上の基で置換されており；
【００７２】
R2はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル、C3-5ヘテロアリール、R5R6N-、フェニル及びC3-6ヘテロシクロアルキルから成る群より選択され、ここでR2の定義で使用される前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、C4-6シクロア
ルケニル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル、C3-5ヘテロアリール、フェニル又はC3-6ヘテロシクロアルキルは場合によりカルボキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及び-NR5R6から選択される１又はそれ以上の基で置換されており；
R3及びR4は独立して-OH、アミノ、C1-6アルキル及びC1-6アルコキシから選択されるか、又はR3及びR4はそれらに結合している窒素と一緒になって５−又は６−員環の一部を形成し、ここで前記環は場合によりヒドロキシ、カルボキシ、メチル及びエチルから選択される基で置換されており；そして、
R5及びR6は独立して-H、C1-6アルキル及びC2-6アルケニルから選択される。
【００７３】
より詳しくは、本発明の化合物は式中の基が次のとおりである式Ｉの化合物である：
ＺはO=であり；
R1はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、R5R6N-C1-4アルキル、R5O-C1-4アルキル、R5C(=O)N(-R6)-C1-4アルキル、フェニル-C1-4アルキル、フェニル-C(=O)-C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C(=O)-C1-4アルキル、フェニル、C3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクリル及びC3-6ヘテロシクリル-C(=O)-から選択され；ここで、R1の定義で使用される前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、R5R6N-C1-4アルキル、R5O-C1-4アルキル、R5C(=O)N(-R6)-C1-4アルキル、フェニル-C1-4アルキル、フェニル-C(=O)-C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C(=O)-C1-4アルキル、フェニル、C3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクリル又はC3-6ヘテロシクリル-C(=O)-は場合によりカルボキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及び-NR5R6から選択される１又はそれ以上の基で置換されており；
R2はC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、R5R6N-、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、C3-5ヘテロアリール及びフェニルから成る群より選択され、ここでR2の定義で使用される前記C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、C3-5ヘテロアリール及びフェニルは場合によりカルボキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及びアミノから選択される１又はそれ以上の基で置換されており；
R5及びR6は独立して-H、C1-6アルキル及びC2-6アルケニルから選択され；そして、
R3及びR4は独立して-OH、アミノ、C1-6アルキル及びC1-6アルコキシから選択されるか；又はR3及びR4はそれらに結合している窒素と一緒になって５−又は６−員環の一部を形成し、ここで前記環は場合によりヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メチル及びエチルから選択される基で置換されている。
【００７４】
最も詳しくは、本発明の化合物は式中の基が次のとおりである式Ｉの化合物である：
ＺはO=であり；
R1はシクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチル、エチル、プロピル、アダマンチル、アダマンチルメチル、アリル、イソペンチル、ベンジル、メトキシエチル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、シクロヘキシルオキシ、シクロヘキシルアミノ、ジメチルアミノエチル、4-ピリジルメチル、2-ピリジルメチル、1-ピロリルエチル、1-モルホリノエチル、4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル、シクロヘキシルメチル、2-ピロリジルメチル、N-メチル-2-ピロリジルメチル、2-ピペリジルメチル、N-メチル-2-ピペリジルメチル、3-チエニルメチル、(2-ニトロチオフェン-5-イル)-メチル、(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル、(5-(アセトキシメチル)-2-フリル)メチル)、(2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル)メチル及び5-(2-メチルチアゾリル)から選択され；
R2はt-ブチル、n-ブチル、2-メチル-2-ブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチ
ル、n-ペンチル、イソペンチル、トリフルオロメチル、1,1-ジフルオロエチル、N-ピペリジル、ジメチルアミノ、フェニル、ピリジル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、N-モルホリニル及び2-メトキシ-2-プロピルから選択され；そして、
R3及びR4は独立してメチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ及びエトキシから選択されるか；又はR3及びR4はそれらに結合している窒素と一緒になってイソオキサゾリジン-2-イル、4-ヒドロキシ-イソオキサゾリジン-2-イル、4-ヒドロキシ-4-メチル-イソオキサゾリジン-2-イル、N-モルホリニルから選択される基を形成する。
【００７５】
当然のことながら本発明の化合物が１又はそれ以上のキラル中心を含む場合、本発明の化合物は、エナンチオマー若しくはジアステレオマー形態又はラセミ混合物として存在し、単離することができる。本発明は、式Ｉの化合物のあらゆる可能なエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物又はこれらの混合物を包含する。本発明の化合物の光学活性形は、例えばラセミ化合物のキラルクロマトグラフィー分離によるか、光学活性出発物質からの合成によるか、又は後述の手順に基づく不斉合成により製造できる。
【００７６】
また当然のことながら、本発明の特定の化合物が、幾何異性体、例えばアルケンのＥ及びＺ異性体として存在し得る。本発明は、式Ｉの化合物のあらゆる幾何異性体を包含する。更に当然のことながら、本発明が式Ｉの化合物の互変異性体を包含する。
【００７７】
また当然ながら、本発明の特定の化合物が、非溶媒形態と同様に溶媒和形態、例えば水和形態で存在し得る。更に当然ながら、本発明が式Ｉの化合物の全てのこのような溶媒和形態を包含する。
【００７８】
式Ｉの化合物の塩もまた、本発明の範囲内である。一般的に、本発明の化合物の医薬として許容し得る塩は、当分野で周知の標準的方法を用いて、例えば、十分に塩基性の化合物、例えばアルキルアミンを適宜の酸、例えばHCl又は酢酸と反応させて、生理学的に許容し得るアニオンを得ることにより得られる。また、相当するアルカリ金属(例えばナトリウム、カリウム又はリチウム)又はアルカリ土類金属(例えばカルシウム)の塩は、適宜の酸性プロトンを有する本発明の化合物、例えばカルボン酸又はフェノールを、１当量のアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の水酸化物若しくはアルコキシド(例えばエトキシド若しくはメトキシド)又は適宜の塩基性の有機アミン(例えばコリン若しくはメグルミン)で水性媒体中において処理し、次いで慣用の精製操作を行うことにより製造することができる。
【００７９】
１つの実施態様において、上記の式Ｉの化合物は、医薬として許容し得るその塩又は溶媒和物、特に酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩に変換してよい。
【００８０】
本発明者らは、本発明の化合物が医薬として、特にCB1受容体のモジュレーター又はリガンド、例えばアゴニスト、部分アゴニスト、逆アゴニスト又はアンタゴニストとしての活性を有することを新たに発見した。より詳しくは、本発明の化合物は、CB1受容体のアゴニストとしての選択的活性を示し、そして治療において、特に慢性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、癌疼痛、リウマチ様関節炎により生じる疼痛、偏頭痛、内臓痛等のような様々な疼痛状態の軽減に有用である。しかしながら、この例を網羅的なものとして解釈するべきではない。更に、本発明の化合物は、CB1受容体の機能障害が存在するか又はこれが関与するその他の疾患状態において有用である。更に、本発明の化合物は、癌、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、不安障害、胃腸疾患及び心血管障害の治療に使用することができる。
【００８１】
本発明の化合物は免疫調節剤として、特に関節炎のような自己免疫疾患のために、植皮、臓器移植及び類似の外科的要求のために、膠原病、種々のアレルギーのために、抗腫瘍剤及び抗ウイルス剤として使用するために有用である。
【００８２】
本発明の化合物は、そのパラダイムにカンナビノイド受容体の変性又は機能障害が存在するか又はこれが関与するような疾患状態に有用である。これは、診断技術及び陽電子放出断層撮影法(PET)のような画像化用途における、本発明の化合物の同位体標識種の使用を包含し得る。
【００８３】
本発明の化合物は、下痢、うつ病、不安障害及びストレス関連障害、例えば心的外傷後ストレス障害、パニック障害、全般性不安障害、対人恐怖症及び強迫性障害、尿失禁、早漏、種々の精神障害、咳、肺水腫、種々の胃腸障害、例えば便秘、過敏性腸症候群及び機能性消化不良のような機能性胃腸障害、パーキンソン病及び他の運動障害、外傷性脳損傷、卒中、心筋梗塞後の心臓の保護、脊髄損傷及び薬物中毒、例えばアルコール、ニコチン、オピオイド及び他の薬物濫用の治療に有用であり、そして交感神経系の障害、例えば高血圧に有用である。
【００８４】
本発明の化合物は、全身麻酔及びモニター麻酔処置中に使用するための鎮痛剤として有用である。異なる特性を有する薬剤の組み合わせが、麻酔状態(例えば、記憶消失、痛覚脱失、筋肉弛緩、及び鎮静)を維持することが必要とされる効果のバランスを得るためにしばしば使用される。この組み合わせに含まれるものとしては、吸入麻酔剤、睡眠剤、抗不安剤、神経筋遮断剤及びオピオイドがある。
【００８５】
また、上述したいずれかの症状を治療する医薬の製造のための、上記式Ｉのいずれかの化合物の使用も、本発明の範囲に含まれる。
【００８６】
本発明の更なる態様は、治療が必要な患者に有効量の上記式Ｉの化合物を投与することによる、上述したいずれかの状態に罹った対象の治療方法である。
【００８７】
即ち、本発明は、治療に使用するための上述した式Ｉの化合物又は医薬として許容し得るその塩若しくは溶媒和物を提供する。
【００８８】
更なる態様において、本発明は、治療に使用するための医薬の製造における、上述した式Ｉの化合物又は医薬として許容し得るその塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。
【００８９】
本明細書において、用語「治療」は特にそれに反する記載のない限り「予防」を含む。用語「治療の」及び「治療上」はそれに応じて解釈されるべきである。本発明の範囲内の用語「治療」は更に、既存の疾患状態、急性若しくは慢性又は再発性の状態の何れかを軽減するために、有効量の本発明の化合物を投与することを包含する。この定義はまた、再発性の状態の防止のための予防的治療及び慢性障害の持続的治療を包含する。
【００９０】
本発明の化合物は治療、特に種々の疼痛状態、例えば：急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、背部痛、癌疼痛及び内臓痛の治療に有用であるが、ただしこれらに限定されない。
【００９１】
ヒトのような温血動物の治療用途において、本発明の化合物は慣用の医薬組成物の形態で、任意の投与経路、例えば経口、筋肉内、皮下、局所、鼻内、腹腔内、胸腔内、静脈内、硬膜外、髄腔内、脳室内に、及び関節内への注射により投与してよい。
【００９２】
本発明の１つの実施態様において、投与経路は経口、静脈内又は筋肉内である。
【００９３】
用量は、投与経路、疾患の重篤度、患者の年齢及び体重、並びに特定の患者にとって最適な個々の投薬計画及び用量レベルを決定する際に担当医が通常考慮するその他の因子に応じて決まる。
【００９４】
本発明の化合物から医薬組成物を調製するには、不活性な、医薬として許容し得る担体は、固体又は液体のいずれであってもよい。固体形態の製剤としては、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤及び坐剤が挙げられる。
【００９５】
固体担体は１又はそれ以上の物質であってよく、これは希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、又は錠剤崩壊剤としても作用し得；またカプセル化物質であることもできる。
【００９６】
散剤において、担体は微粉化された固体であり、これは微粉化された本発明の化合物又は活性成分との混合物として存在する。錠剤において、活性成分は適宜の比率で必要な結合特性を有する担体と混合され、所望の形状及びサイズに圧縮される。
【００９７】
坐剤組成物を調製するには、まず、低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリド及びカカオ脂の混合物を溶融し、活性成分を例えば撹拌によりその中に分散させる。次に溶融した均質な混合物を好都合な大きさの型に注ぎこみ、冷まして固化させる。
【００９８】
適する担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂等である。
【００９９】
組成物という用語はまた、カプセルを与える担体としてのカプセル化物質と共に活性成分を処方したものも包含することが意図され、ここで、活性成分は(他の担体と一緒に又は他の担体を含まずに)担体により被覆されており、このようにして担体は成分と共存している。同様に、カシェ剤が含まれる。
【０１００】
錠剤、散剤、カシェ剤及びカプセル剤は、経口投与に適した固体投薬形態として用いることができる。
【０１０１】
液体形態の組成物としては、液剤、懸濁剤及び乳剤が挙げられる。例えば活性化合物の滅菌水又は水プロピレングリコール溶液が、非経口投与に適した液体製剤の例として挙げられ得る。液体組成物はまた、ポリエチレングリコール水溶液の液剤として処方することもできる。
【０１０２】
経口投与用水性液剤は活性成分を水中に溶解し、所望により適宜の着色剤、矯味矯臭剤、安定化剤及び増粘剤を加えることにより調製できる。経口用途の水性懸濁剤は、微粉化された活性成分を粘稠物質、例えば天然又は合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び医薬製剤分野で既知の他の懸濁化剤と共に水中に分散させることにより製造できる。
【０１０３】
投与様式に応じて、医薬組成物は好ましくは0.05％〜99％ｗ(重量パーセント)、より好ましくは0.10〜50％ｗの本発明の化合物を含み、ここで重量パーセントは全て総組成物に基づく。
【０１０４】
本発明の実施のための治療有効量は、当業者により、個々の患者の年齢、体重及び反応を含む既知の基準を用いて決定することができ、そして治療されるか又は予防される疾患との関連で解釈され得る。
【０１０５】
医薬の製造のための上記式Ｉの化合物のいずれかの使用は、本発明の範囲内である。
【０１０６】
また、疼痛の治療用医薬の製造のための式Ｉの化合物のいずれかの使用は、本発明の範囲内である。
【０１０７】
更に、様々な疼痛状態、例えば：急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、背部痛、癌疼痛及び内臓痛(ただしこれらに限定されない)の治療用医薬の製造のための式Ｉの化合物のいずれかの使用が提供される。
【０１０８】
本発明の別の態様は、治療の必要な患者に有効量の上記式Ｉの化合物を投与することによる、上述のいずれかの状態に罹った対象の治療方法である。
【０１０９】
更に、医薬として許容し得る担体と共に式Ｉの化合物又は医薬として許容し得るその塩を含む医薬組成物が提供される。
【０１１０】
特に、治療、より詳細には疼痛の治療のための、医薬として許容し得る担体と共に式Ｉの化合物又は医薬として許容し得るその塩を含む医薬組成物が提供される。
【０１１１】
更に、上述のいずれかの状態において用いるための、医薬として許容し得る担体と共に式Ｉの化合物又は医薬として許容し得るその塩を含む医薬組成物が提供される。
【０１１２】
更なる態様において、本発明は本発明の化合物の製造方法を提供する。
【０１１３】
１つの実施態様において、本発明は式II
【化３】
2006527247.tif 000005
の化合物を製造する方法を提供し、該方法は、式III：
【化４】
2006527247.tif 000006
の化合物をR3NHOR8の化合物と反応させて、式IIの化合物を形成する工程を含み、
【０１１４】
ここで、
ＸはCl、Br、Ｉ及びOHから選択され；
R1はC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、R5R6N-C1-6アルキル、R5O-C
1-6アルキル、R5C(=O)N(-R6)-C1-6アルキル、R5R6NS(=O)2-C1-6アルキル、R5CS(=O)2N(-R6)-C1-6アルキル、R5R6NC(=O)N(-R7)-C1-6アルキル、R5R6NS(=O)2N(R7)-C1-6アルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル、C6-10アリール-C(=O)-C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C(=O)-C1-6アルキル、C1-10ヒドロカルビルアミノ、R5R6N-、R5O-、R5C(=O)N(-R6)-、R5R6NS(=O)2-、R5CS(=O)2N(-R6)-、R5R6NC(=O)N(-R7)-、R5R6NS(=O)2N(R7)-、C6-10アリール、C6-10アリール-C(=O)-、C3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-6ヘテロシクリル及びC3-6ヘテロシクリル-C(=O)-から選択され；ここで、R1の定義で使用される前記C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C6-10アリール-C1-6アルキル、C6-10アリール-C(=O)-C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C(=O)-C1-6アルキル、C1-10ヒドロカルビルアミノ、C6-10アリール、C6-10アリール-C(=O)-、C3-8シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-6ヘテロシクリル又はC3-6ヘテロシクリル-C(=O)-は場合によりカルボキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及び-NR5R6から選択される１又はそれ以上の基で置換されており；
【０１１５】
R2はC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル、R5R6N-、C3-5ヘテロアリール、C6-10アリール及びC3-6ヘテロシクロアルキルから成る群より選択され、ここでR2の定義で使用される前記C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-5ヘテロアリール、C6-10アリール又はC3-6ヘテロシクロアルキルは場合によりカルボキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及びアミノから選択される１又はそれ以上の基で置換されており；
ここで、R5、R6及びR7は独立して-H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル及び２価のC1-6基(これはもう１つの２価のR5、R6又はR7と一緒になって環の一部を形成する)から選択され；
R3はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル及び２価のC1-6基(これは２価のR8と一緒になって環の一部を形成する)から選択され；そして、
R8は-H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル及び２価のC1-6基(これは２価のR3と一緒になって環の一部を形成する)から選択される。
【０１１６】
特に、本発明は式IIの化合物の製造方法を提供し、ここで、R1はシクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチル、エチル、プロピル、アダマンチル、アダマンチルメチル、アリル、イソペンチル、ベンジル、メトキシエチル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、シクロヘキシルオキシ、シクロヘキシルアミノ、ジメチルアミノエチル、4-ピリジルメチル、2-ピリジルメチル、1-ピロリルエチル、1-モルホリノエチル、4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル、シクロヘキシルメチル、2-ピロリジルメチル、N-メチル-2-ピロリジルメチル、2-ピペリジルメチル、N-メチル-2-ピペリジルメチル、3-チエニルメチル、(2-ニトロチオフェン-5-イル)-メチル、(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル、(5-(アセトキシメチル)-2-フリル)メチル)、(2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル)メチル及び5-(2-メチルチアゾリル)から選択され；
R2はt-ブチル、n-ブチル、2-メチル-2-ブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、n-ペンチル、イソペンチル、トリフルオロメチル、1,1-ジフルオロエチル、N-ピペリジル、ジメチルアミノ、フェニル、ピリジル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、2-メトキシ-2-プロピル及びN-モルホリニルから選択され；そして、
R3及びR8は独立してC1-6アルキルである。
【０１１７】
本発明の化合物は、上述の１又はそれ以上の方法を用いて、スキーム１〜３に示される合成経路に従って製造できる。
【０１１８】
スキーム１．(実施例１及び２を含む化合物の合成に使用される合成経路)
【化５】
2006527247.tif 000007
【０１１９】
スキーム２．(実施例３及び23を含む化合物の合成に使用される合成経路)
【化６】
2006527247.tif 000008
【０１２０】
スキーム３．(実施例４〜22を含む化合物の合成に使用される合成経路)
【化７】
2006527247.tif 000009
【０１２１】
生物学的評価
hCB1及びhCB2受容体結合
Receptor Biology社製ヒトCB1受容体(hCB1)又はBioSignal社製ヒトCB2受容体 (hCB2)の膜を37℃で解凍し、25-ゲージ鈍端針に３回通し、カンナビノイド結合バッファー(50mM Tris、2.5mM EDTA、５mM MgCl2及び0.5mg／mL BSA脂肪酸非含有、pH 7.4)中に希釈し、そして適量の蛋白質を含むアリコートを96-ウェルプレート中に分配した。最終容量300μl中でウェルあたり20000〜25000dpm(0.17〜0.21nM)にて3H-CP55,940を用いて作成した10点用量−応答曲線から、本発明の化合物のhCB1及びhCB2についてのIC50を評価した。総結合量及び非特異的結合量を、それぞれHU210 0.2μMの非存在下及び存在下で決定した。プレートをボルテックスし、室温で60分間インキュベートし、洗浄バッファー(50mM Tris、５mM MgCl2、0.5mg BSA pH 7.0) ３mLを用いてTomtec又はPackard社製ハーベスターを有するUnifilters GF/B (予め0.1％ ポリエチレンイミン中に浸しておいた)を通して濾過した。濾液を55℃で１時間乾燥した。MS-20シンチレーション液をウェルあたり65μl添加した後に、放射活性(cpm)をTopCount(Packard社製)で計数した。
【０１２２】
hCB1及びhCB2 GTPγS結合
Receptor Biology社製ヒトCB1受容体(hCB1)又はヒトCB2受容体の膜(BioSignal社製)を37℃で解凍し、25-ゲージ鈍端針に３回通し、GTPγS結合バッファー(50mM Hepes、20mM NaOH、100mM NaCl、1mM EDTA、５mM MgCl2、pH 7.4、0.1％ BSA)中に希釈した。最終容量300μl中でウェルあたり適量の膜蛋白質及びGTPg35S 100000〜130000 dpm (0.11〜0.14 nM)を用いて作成した10点用量−応答曲線から、本発明の化合物のEC50及びEmaxを評価した。基準及び最大の誘導性結合を、それぞれ１μM(hCB2)又は10μM(hCB1) Win 55,212-2の非存在下及び存在下で決定した。膜を56.25μM(hCB2)又は112.5μM(hCB1)のGDPを用いて５分間プレインキュベートし、プレート中に分配した(最終GDP濃度15μM(hCB2)又は30μM(hCB1))。プレートをボルテックスし、室温で60分間インキュベートし、洗浄バッファー(50mM Tris、５mM MgCl2、50mM NaCl、pH 7.0) ３mLを用いてTomtec又はPackard社製ハーベスターを有するUnifilters GF/B (予め水に浸しておいた)上で濾過した。濾液を55℃で１時間乾燥した。MS-20シンチレーション液をウェルあたり65μl添加した後に、放射活性(cpm)をTopCount(Packard社製)で計数した。アンタゴニスト逆転(reversal)研究を同様に行ったが、ただし(ａ)アゴニスト用量−応答曲線を、一定濃度のアンタゴニストの存在下で作成するか、又は(ｂ)アンタゴニスト用量−応答曲線を、一定濃度のアゴニストの存在下で作成した。
【０１２３】
上記アッセイに基づいて、本発明の特定の化合物の特定の受容体に対する解離定数(Ki)を、下式を用いて決定した：
Ki ＝ IC50／（１＋[rad]／Kd)
式中、IC50は50％置換が観察される本発明の化合物の濃度であり；
[rad]はその時点の標準又は参照の放射活性リガンド濃度であり；そして、
Kdは特定の受容体に対する放射活性リガンドの解離定数である。
【０１２４】
上記アッセイを用いて、本発明の化合物の多くについてのヒトCB1受容体に対するKiを測定し、これは36〜5700nMの範囲であった。本発明の化合物の多くについてのヒトCB2受容体に対するKiを測定し、これは約1.6〜36nMの範囲であった。
【０１２５】
上記アッセイを使用し、本発明の化合物の多くについてのCB1受容体に対するIC50は概ね16.2nM〜5655.7nMの範囲であった。
【実施例】
【０１２６】
本発明は更に、本発明の化合物を製造し、精製し、分析し、そして生物学的試験を行う方法を記載した以下の実施例によってより詳細に説明されるが、これらの実施例は本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。
【０１２７】
実施例１
2-tert-ブチル-N,N-ジエチル-1-｛[(2R)-1-メチルピペリジン-2-イル]メチル｝-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド
【化８】
2006527247.tif 000010
【０１２８】
工程Ａ.  2-tert-ブチル-N,N-ジエチル-1-｛[(2R)-1-メチルピペリジン-2-イル]メチル｝-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド
【化９】
2006527247.tif 000011
tert-ブチル (2R)-2-[(｛2-アミノ-4-[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝アミノ)メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート(75mg、0.185mmol)(製造については以下の工程Ｂ、Ｃ及びＤを参照)を、TEA(0.058mL、0.277mmol)を含むDCE ３mL中に溶解した。トリメチルアセチルクロリド(0.025mL、0.204mmol)を滴下して加え、溶液を室温で１時間撹拌した。氷酢酸(１mL)及び数滴の濃HClを加え、溶液を75℃で24時間撹拌した。溶媒を濃縮した。残留物をEtOAc中に溶解し、２M NaOH、ブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥した。溶媒を蒸発させた。生成物を、数滴の氷AcOHを含むTHF ５mL中に溶解した。過剰量の37％ HCHO／水（１mL)を加え、次いでNaBH(OAc)3 (78mg、0.370mmol)を加えた。溶液を室温で30分間撹拌した。溶液をEtOAcで希釈し、２M NaOH、ブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥した。溶媒を蒸発させた。10〜50％ CH3CN／H2Oを用いて逆相HPLCにより生成物を精製し、次いで凍結乾燥して所望の表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量：42mg (46％).  1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ1.12 (m, 3H), 1.25 (m, 3H), 1.36 (m, 2H), 1.65 (s, 9H), 1.79 (m, 2H), 1.87 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.31 (m, 3H), 3.57 (m, 3H), 4.01 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 7.50 (dd, J = 1.56, 8.59 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 0.98 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.59 Hz, 1H)；MS (ESI)(M+H)+ 385.3；元素分析： C23H36N4O + 3.0 TFAについての計算値：C, 47.94；H, 5.41；N, 7.71.  実測値：C, 48.06；H, 5.23；N, 7.85.
【０１２９】
工程Ｂ. N,N-ジエチル-4-フルオロ-3-ニトロ-ベンズアミド
【化１０】
2006527247.tif 000012
4-フルオロ-3-ニトロ安息香酸(5.0ｇ、27.0mmol)をCH2Cl2／SOCl2の２：１混合物 (150mL)中で一晩還流した。溶媒を濃縮し、残留物をCH2Cl2(50mL) 中に溶解した。次いで、更にジエチルアミン(3.35mL、32.4mmol)及びトリエチルアミン(TEA)(7.5mL、54mmol)のCH2Cl2溶液 (50mL)を、酸クロリドの冷撹拌溶液 (０℃)に滴下して加えた。溶液を室温で３時間撹拌した。次いで、溶液を５％ KHSO4溶液、飽和NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥した。シリカゲル上で、１：１／ヘキサン：EtOAcを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより粗製生成物を精製した。収量：5.39ｇ (83％)；1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D)δ1.19 (b, 6H), 3.24 (b, 2H), 3.52 (b, 2H), 7.33 (dd, J=10.45, 8.50 Hz, 1H), 7.66 (m, 1H), 8.09 (dd, J=7.03, 2.15 Hz, 1H).
【０１３０】
工程Ｃ.  tert-ブチル(2R)-2-[(｛4-[(ジエチルアミノ)カルボニル]-2-ニトロフェニル｝アミノ)メチル] ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１１】
2006527247.tif 000013
N,N-ジエチル-4-フルオロ-3-ニトロ-ベンズアミド (210mg、0.874mmol)及びtert-ブチル (2R)-2-(アミノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(245mg、1.14mmol)を、TEA(0.185mL、1.31mmol)を含むEtOH 15mL中、75℃で一晩撹拌した。溶媒を濃縮した。残留物をEtOAc中に溶解し、５％ KHSO4溶液、飽和NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥した。シリカゲル上で、溶離剤として１：１／ヘキサン：EtOAcを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより粗製生成物を精製し、所望の表題化合物を製造した。収量：380mg (99％).  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D)δ1.22 (m, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.55 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.71 (d, J=12.89 Hz, 4 H), 2.79 (m, 1H), 3.36 (dd, J=12.89, 6.25 Hz, 1H), 3.43 (m, 4 H), 3.61 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 7.00 (m, J=8.79 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=8.79, 1.76 Hz, 1H), 8.28 (d, J=1.76 Hz, 2 H).
【０１３１】
工程Ｄ.  tert-ブチル(2R)-2-[(｛2-アミノ-4-[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル｝アミノ)メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１２】
2006527247.tif 000014
tert-ブチル(2R)-2-[(｛4-[(ジエチルアミノ)カルボニル]-2-ニトロフェニル｝アミノ)メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート(380mg、0.875mmol)を、触媒量の10％ Pd／Cを含むEtOAc 35mL中に溶解した。溶液をParr水素化装置中、H2雰囲気下(40psi)、室温で一晩振盪した。溶液をセライトに通して濾過し、溶媒を濃縮した。生成物を更に精製することなく次の工程に直接使用した。収量：355mg (99％).  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D)δ1.17 (t, J=6.74 Hz, 6H), 1.46 (s, 9H), 1.55 (d, J=11.72 Hz, 1H), 1.65 (d, J=10.35 Hz, 2H), 1.73 (m, 2H), 2.81 (t, J=12.50 Hz, 1H), 3.09 (d, J=9.76 Hz, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.42 (m, 4 H), 3.52 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 6.58 (d, J=8.01 Hz, 1H), 6.78 (d, J=1.56 Hz, 1H), 6.86 (m, 1H), 7.26 (s, 1H).
【０１３２】
実施例２
2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-N,N-ジエチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド
【化１３】
2006527247.tif 000015
【０１３３】
工程Ａ.  2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-N,N-ジエチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド
【化１４】
2006527247.tif 000016
3-アミノ-4-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]-N,N-ジエチルベンズアミド (124mg、0.409mmol)(製造については以下の工程Ｂ及びCを参照)を、TEA (0.085mL、0.614mmol)を含むDCE ３mL中に溶解した。トリメチルアセチルクロリド(0.055mL、0.450mmol)を滴下して加え、溶液を室温で１時間撹拌した。氷AcOH (１mL)及び数滴の濃HClを加え、溶液を75℃で48時間撹拌した。溶媒を濃縮した。残留物をEtOAc中に溶解し、２M NaOH水溶液、ブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥した。溶媒を蒸発させた。20〜80％ CH3CN／H2Oを用いて逆相HPLCにより生成物を精製し、次いで凍結乾燥して所望の表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量：64mg (32％).  1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ1.12 (m, 3H), 1.23 (m, 7H), 1.67 (m, 14H), 1.75 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 4.48 (d, J = 7.42 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 1.46, 8.69 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.79 Hz, 1H)；MS (ESI)(M+H)+ 370.2；元素分析： C23H35N3O + 2.1 TFA + 0.9 H2Oについての計算値：C, 52.25；H, 6.27；N, 6.72.  実測値：C, 52.31；H, 6.24；N, 6.69.
【０１３４】
工程Ｂ.  4-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]-N,N-ジエチル-3-ニトロベンズアミド
【化１５】
2006527247.tif 000017
実施例１、工程Ｃと同様の手順に従って、TEA (0.135mL、0.655mmol)を含むEtOH ５mL中のN,N-ジエチル-4-フルオロ-3-ニトロ-ベンズアミド (105mg、0.437mmol)及びシクロヘキシルメチルアミン(0.090mL、0.656mmol)を使用した。生成物を、通常の洗浄を行った後で次の工程に直接使用した。収量：144mg (99％).  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D)δ1.06 (m, 2 H)1.22 (t, J=7.13 Hz, 7 H)1.30 (m, 2 H)1.71 (m, 2 H)1.79 (m, 2 H)1.86 (d, J=11.91 Hz, 2 H)3.18 (m, 2 H)3.45 (m, 4 H)6.88 (d, J=8.79 Hz, 1H)7.55 (dd, J=8.88, 2.05 Hz, 1H)8.28 (d, J=1.95 Hz, 1H)8.31 (m, 1H).
【０１３５】
工程Ｃ.  3-アミノ-4-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]-N,N-ジエチルベンズアミド
【化１６】
2006527247.tif 000018
実施例１、工程Ｄと同様の手順に従って、EtOAc 15mL中の4-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]-N,N-ジエチル-3-ニトロベンズアミド (140mg、0.420mmol)及び触媒量の10％ Pd／Cを使用した。溶液をセライトに通して濾過し、次の工程に直接使用した。収量：125mg (99％).  MS (ESI)(M+H)+：304.2.
【０１３６】
実施例３
2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-N-メトキシ-N-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド
【化１７】
2006527247.tif 000019
【０１３７】
工程Ａ.  2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-N-メトキシ-N-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド
【化１８】
2006527247.tif 000020
2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(58mg、0.184mmol)(製造については以下の工程Ｂ〜Ｆを参照)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(25mg、0.276mmol)及びHATU (77mg、0.202mmol)を、DIPEA (0.080mL、0.460mmol)を含むDMF ２mL中で、室温で３時間撹拌した。溶媒を濃縮した。残留物をEtOAc中に溶解し、飽和NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥した。溶媒を蒸発させた。C-18カラム上で、20〜80％ CH3CN／H2Oを用いて逆相HPLCにより生成物を精製し、次いで凍結乾燥して所望の表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量：29mg (33％).  1H NMR (400 MHz, メタノール-D4)δ1.23 (m, 5H), 1.62 (s, 2H), 1.65 (s, 9H), 1.75 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 4.45 (d, J=7.62 Hz, 2H), 7.82 (dd, J=8.69, 1.46 Hz, 1H), 7.91 (m, 1H), 8.03 (d, J=0.78 Hz, 1H)；MS (ESI)(M+H)+ 358.2；元素分析： C21H31N3O2 + 1.2 TFA + 0.3 H2Oについての計算値：C, 56.24；H, 6.62；N, 8.41.  実測値：C, 56.28；H, 6.51；N, 8.48.
【０１３８】
工程Ｂ.  メチル 4-フルオロ-3-ニトロベンゾエート
【化１９】
2006527247.tif 000021
4-フルオロ-3-ニトロ安息香酸(500mg、2.70mmol)を、０℃、窒素下で５：１／トルエン：MeOH混合物20mL中に溶解した。トリメチルシリルジアゾメタン(ヘキサン中２M)(1.6mL、3.24mmol)を滴下して加え、溶液を室温で30分間撹拌した。溶媒を濃縮した。シリカゲル上で、溶離剤として４：１／ヘキサン：EtOAcを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより生成物を精製し、所望の表題化合物を得た。収量：494mg (92％).  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D)δ3.98 (s, 3H), 7.39 (dd, J=10.06, 8.49 Hz, 1H), 8.33 (ddd, J=8.69, 4.20, 2.15 Hz, 1H), 8.75 (dd, J=7.23, 2.15 Hz, 1H).
【０１３９】
工程Ｃ.  メチル 4-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]-3-ニトロベンゾエート
【化２０】
2006527247.tif 000022
実施例１、工程Ｃと同様の手順に従って、TEA (0.235mL、1.70mmol)を含むEtOH ５mL中のメチル 4-フルオロ-3-ニトロベンゾエート (225mg、1.13mmol)及びシクロヘキシルメチルアミン(0.175mL、1.36mmol)を使用した。生成物を、通常の洗浄を行った後で直接次の工程に使用した。収量：329mg (99％).  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D)δ1.06 (m 2H), 1.26 (m, 3H), 1.72 (m, 3H), 1.72 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 3.20 (dd, J = 6.64, 5.47 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 6.86 (d, J = 8.98 Hz, 1H), 8.04 (ddd, J = 9.03, 2.10, 0.78 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.89 (d, J = 1.95 Hz, 1H).
【０１４０】
工程Ｄ.  メチル 3-アミノ-4-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]ベンゾエート
【化２１】
2006527247.tif 000023
実施例１、工程Ｄと同様の手順に従って、EtOAc 25mL中のメチル 4-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]-3-ニトロベンゾエート (325mg、1.11mmol)を使用した。混合物 をセライトに通して濾過し、直接工程Ａに使用した。収量：285mg (98％).  MS (ESI)(M+H)+：263.0.
【０１４１】
工程Ｅ.  メチル 2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキシレート
【化２２】
2006527247.tif 000024
メチル 3-アミノ-4-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]ベンゾエート (285mg、1.09mmol)を、DMAP (33mg、0.272mmol)を含むDCM 10mL中に溶解した。トリメチルアセチルクロリド(0.145mL、1.20mmol)を滴下して加え、溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を濃縮した。残留物を氷AcOH 15mL中に溶解し、100℃で24時間を撹拌した。溶媒を濃縮した。残留物をEtOAc中に溶解し、溶液を飽和NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥した。シリカゲル上で、溶離剤として７：３／ヘキサン：EtOAcを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより生成物を精製した。収量：170mg (47％).  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D)δ1.10 (m, 2H), 1.16 (m, 2H), 1.57 (s, 9H), 1.61 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.69 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.15 (d, J = 7.62 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.59, 1.56 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 0.98 Hz, 1H).
【０１４２】
工程Ｆ.  2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸
【化２３】
2006527247.tif 000025
メチル 2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキシレート(165mg、0.502mmol)を、１M LiOH ２mLを含むEtOH 10mL中に溶解した。溶液を３時間還流した。溶液を室温に冷却し、溶媒を濃縮した。溶液を１M HClで中和し、DCM及びEtOAcで抽出した。合一した有機相をブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥した。有機相を合一し、濃縮して所望の粗製表題化合物を得、これを直接工程Ａに使用した。収量：140mg (87％).  MS (ESI)(M+H)+ 315.0.
【０１４３】
実施例４
1-(シクロヘキシルメチル)-2-(1,1-ジメチルプロピル)-N-メトキシ-N-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド
【化２４】
2006527247.tif 000026
【０１４４】
工程Ａ.  1-(シクロヘキシルメチル)-2-(1,1-ジメチルプロピル)-N-メトキシ-N-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド
【化２５】
2006527247.tif 000027
実施例３、工程Ａと同様の手順に従って、O,N-ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(36.6mg、0.38mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(144μL、106.6mg、0.83mmol)及びDMF (５mL)中1-(シクロヘキシルメチル)-2-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(82.1mg、0.250mmol) の溶液(製造については以下の工程Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥを参照)を０℃で使用し、次いでHATU (114.1mg、0.30mmol)を使用した。混合物を室温で一晩撹拌し、H2O (50mL)を加え、EtOAc (３×50mL) で抽出した。20〜70％ CH3CN／H2Oを用いて逆相HPLC(C-18カラム)により所望の表題化合物を精製して、白色固体107.9mg (89％)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ0.86 (t, J=7.52 Hz, 3H), 1.26 (m, 5H), 1.67 (m, 3H), 1.69 (s, 6H), 1.78 (m, 2H), 2.04 (q, J=7.49 Hz, 2H), 2.13 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 4.51 (d, J=7.81 Hz, 2H), 7.90 (dd, J=8.79, 1.37 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.79 Hz, 1H), 8.08 (d, J=0.78 Hz, 1H).  MS (ESI)(M+H)+ = 372.07.
【０１４５】
工程Ｂ.  4-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]-3-ニトロ-ベンゾニトリル
【化２６】
2006527247.tif 000028
シクロヘキシルメチルアミン(3.12mL、2.72ｇ、24.0mmol)を、室温で、EtOH (60mL)中の4-フルオロ-3-ニトロ-ベンゾニトリル (3.22ｇ、20.0mmol)及び炭酸ナトリウム(4.66ｇ、44.0mmol)の懸濁液に加えた。反応混合物を一晩撹拌し、H2O (800mL) で希釈した。黄色固体が析出し、これを回収して所望の生成物を得た(5.25g、100％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ1.07 (m, 2H), 1.25 (m, 3H), 1.75 (m, 6H), 3.19 (dd, J=6.64, 5.47 Hz, 2H), 6.91 (d, J=8.98 Hz, 1H), 7.59 (m, 1H), 8.50 (s ブロード, 1H), 8.51 (d, J=2.15 Hz, 1H). 
【０１４６】
工程Ｃ.  3-アミノ-4-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]-ベンゾニトリル
【化２７】
2006527247.tif 000029
4-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]-3-ニトロ-ベンゾニトリル (5.25ｇ、20.0mmol)を酢酸エチル(200mL)中で10％ Pd／C (0.8ｇ)を触媒として使用し、20〜30psi H2で、Parr振盪器中、室温で２時間水素化した。反応完了後、反応混合物をセライトに通して濾過した。溶媒を除去して所望の表題化合物ジアミン(4.33ｇ、94％)を得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3)： δ1.02 (m, 2H), 1.24 (m, 3H), 1.62 (m, 1H), 1.76 (m, 5H), 3.00 (m, 2H), 3.27 (s ブロード, 2H), 4.05 (s ブロード, 1H), 6.56 (d, J=8.20 Hz, 1H), 6.93 (d, J=1.76 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=8.20,
1.95 Hz, 1H).  MS (ESI)(M+H)+ = 229.90 (M+1)+.
【０１４７】
工程Ｄ.  1-(シクロヘキシルメチル)-2-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル
【化２８】
2006527247.tif 000030
2,2-ジメチルブチリルクロリド(1.37ｇ、10.18mmol)を、０℃で、ジクロロメタン(70mL)中の3-アミノ-4-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]-ベンゾニトリル (1.83ｇ、7.98mmol)及びDMAP (387.8mg、3.17mmol) の撹拌溶液に滴下して加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後で、粗製生成物を灰白色固体として得た(3.51ｇ、100％). MS (ESI)(M+H)+ = 328.03.
この粗製生成物 (773.9mg、1.76mmol)を、５本のテフロンキャップ付試験管中の1,2-ジクロロエタン(５×５mL)に溶解した。容器をマイクロウェーブにより２時間、190℃で照射し、次いでEtOAc (200mL) で希釈し、２N NaOH (10mL)、飽和NaCl (２×10mL) で洗浄し、無水 Na2SO4上で乾燥した。濾過し、濃縮し、所望の表題化合物を白色固体として得た(623.1mg、100％)。MS (ESI)(M+H)+ = 310.02.
【０１４８】
工程Ｅ.  1-(シクロヘキシルメチル)-2-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸
【化２９】
2006527247.tif 000031
EtOH-H2O（１：１）20mL中の1-(シクロヘキシルメチル)-2-(1,1-ジメチルプロピル)-1H
-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル (623.1mg、1.76mmol)及び水酸化カリウム (620.1mg、11.05mmol) の混合物を、24時間加熱還流した。エタノールを蒸発させ、水溶液をエーテル (２×50mL) で抽出し、次いで２N HClでpH＝５〜６まで酸性化した。所望の表題化合物を灰色固体として得、これを濾過により回収し、真空下で乾燥した。収量：541.2mg (94％).  1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ0.85 (t, J=7.52 Hz, 3H), 1.26 (m, 5H), 1.65 (m, 3H), 1.69 (s, 6H), 1.78 (s, 2H), 2.04 (q, J=7.42 Hz, 2H), 2.12 (m, 1H), 4.50 (d, J=7.62 Hz, 2H), 7.99 (m, 1H), 8.24 (m, 1H), 8.42 (d, J=0.98 Hz, 1H).  MS (ESI)(M+H)+ = 329.02.
【０１４９】
実施例５
1-(シクロヘキシルメチル)-2-(1,1-ジメチルプロピル)-N-モルホリン-4-イル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド
【化３０】
2006527247.tif 000032
実施例３、工程Ａと同様の手順に従って、０℃で、モルホリン-4-アミン(30.6mg、0.30mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(69.7μL、51.7mg、0.40mmol)及びDMF (５mL)中の1-(シクロヘキシルメチル)-2-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(65.7mg、0.20mmol) の溶液(製造については実施例４、工程Ｅを参照)を使用し、次いでHATU (91.3mg、0.24mmol)を使用した。混合物を室温で一晩撹拌し、H2O (50mL)を加え、EtOAc (３×50mL) で抽出した。10〜50％ CH3CN／H2Oを用いて逆相HPLC(C-18カラム)により所望の表題化合物を精製し、白色固体79.2mg (75％)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ0.86 (t, J=7.52 Hz, 3H), 1.26 (m, 5H), 1.64 (m, 3H), 1.70 (s, 6H), 1.78 (m, 2H), 2.04 (q, J=7.49 Hz, 2H), 2.13 (m, 1H), 2.96 (m, 4 H), 3.83 (m, 4 H), 4.51 (d, J=7.62 Hz, 2H), 8.03 (m, 2H), 8.22 (m, 1H).  MS (ESI)(M+H)+ = 413.3.  元素分析： C24H36N4O2+1.90 TFA+1.30 H2O + 0.30 MeCN  (664.96) についての計算値：C, 51.30；H, 6.28；N, 9.06.  実測値：C, 51.33；H, 6.21；N, 9.08.
【０１５０】
実施例６
1-(シクロヘキシルメチル)-2-(1,1-ジメチルプロピル)-5-(モルホリン-4-イルカルボニル)-1H-ベンゾイミダゾール
【化３１】
2006527247.tif 000033
実施例３、工程Ａと同様の手順に従って、０℃で、モルホリン(26.1mg、0.30mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(69.7μL、51.7mg、0.40mmol)及びDMF (５mL)中の1-(シクロヘキシルメチル)-2-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(65.7mg、0.20mmol)の溶液(製造については実施例４、工程Ｅを参照)を使用し、次いでHATU (91.3mg、0.24mmol)を使用した。混合物を室温で一晩撹拌し、H2O (50mL)を加え、EtOAc (３×50mL) で抽出した。10〜50％ CH3CN／H2Oを用いて逆相HPLC(C-18カラム)により所望の表題化合物を精製して、白色固体82.1mg (80％)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ0.86 (t, J=7.42 Hz, 3H), 1.27 (m, 5H), 1.65 (m, 3H), 1.69 (s, 6H), 1.78 (m, 2H), 2.04 (q, J=7.42 Hz, 2H), 2.12 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.79 (m, 4 H), 4.50 (d, J=7.62 Hz, 2H), 7.66 (dd, J=8.69, 1.46 Hz, 1H), 7.82 (d, J=0.78 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.79 Hz, 1H).  MS (ESI)(M+H)+ = 398.3. 元素分析： C24H35N3O2+1.60 TFA+1.10 H2O +0.30 MeCN (612.14) についての計算値：C, 54.55；H, 6.54；N, 7.55.  実測値：C, 54.61；H, 6.53；N, 7.51.
【０１５１】
実施例７
1-(シクロヘキシルメチル)-5-[(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)カルボニル]-2-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール
【化３２】
2006527247.tif 000034
実施例３、工程Ａと同様の手順に従って、０℃で、2,6-ジメチルモルホリン(34.6mg、0.30mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(69.7μL、51.7mg、0.40mmol)及びDMF (５mL)中の1-(シクロヘキシルメチル)-2-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(66.8mg、0.203mmol)(製造については実施例４、工程Ｅを参照) の溶液を使用し、次いでHATU (91.3mg、0.24mmol)を使用した。混合物を室温で一晩撹拌し、H2O (50mL) を加え、EtOAc (３×50mL) で抽出した。MPLC(溶離剤としてhex／EtOAc １：１、シリカゲル上)により所望の表題化合物を精製し、白色固体76.0mg (89％)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ0.86 (t, J=7.52 Hz, 3H), 1.04 (m, 3H), 1.27 (m, 8 H), 1.66 (m, 2H), 1.69 (s, 6H), 1.71 (m, 1H), 1.79 (m, 2H), 2.04 (q, J=7.55 Hz, 2H), 2.13 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 3.59 (m, 3H), 4.50 (d, J=7.81 Hz, 2H), 4.54 (m, 1H), 7.65 (dd, J=8.69, 1.46 Hz, 1H), 7.81 (d, J=0.78 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.59 Hz, 1H).  MS (ESI)(M+H)+ = 426.2.  元素分析： C26H39N3O2+1.70 TFA+0.20 H2O (623.06) についての計算値：C, 56.68；H, 6.65；N, 6.74.  実測値：C, 56.68；H, 6.59；N, 6.81.
【０１５２】
実施例８
1-(シクロヘキシルメチル)-5-｛[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]カルボニル｝-2-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール
【化３３】
2006527247.tif 000035
実施例３、工程Ａと同様の手順に従って、０℃で、(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン(34.6mg、0.30mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(69.7μL、51.7mg、0.40mmol)及びDMF (５mL)中の1-(シクロヘキシルメチル)-2-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(65.9mg、0.20mmol)(製造については実施例４、工程Ｅを参照)の溶液を使用し、次いでHATU (91.3mg、0.24mmol)を使用した。混合物を室温で一晩撹拌し、H2O (50mL) を加え、EtOAc (３×50mL) で抽出した。MPLC (溶離剤としてhex／EtOAc １：１、シリカゲル上)により所望の表題化合物を精製し、白色固体75.7mg (89％)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ0.86 (t, J=7.52 Hz, 3H), 1.04 (m, 3H), 1.28 (m, 8 H), 1.66 (m, 2H), 1.69 (s, 6H), 1.71 (m, 1H), 1.79 (m, 2H), 2.04 (q, J=7.42 Hz, 2H), 2.13 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 3.58 (m, 3H), 4.50 (d, J=7.62 Hz, 2H), 4.55 (m, 1H), 7.65 (dd, J=8.69, 1.46 Hz, 1H), 7.81 (d, J=0.78 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.79 Hz, 1H).  MS (ESI)(M+H)+ = 426.2.  元素分析： C26H39N3O2+1.60 TFA+0.30 H2O (613.46) についての計算値：C, 57.17；H, 6.77；N, 6.85.  実測値：C, 57.18；H, 6.69；N, 6.88.
【０１５３】
実施例９
1-(シクロヘキシルメチル)-2-(1,1-ジメチルプロピル)-5-(イソオキサゾリジン-2-イルカルボニル)-1H-ベンゾイミダゾール
【化３４】
2006527247.tif 000036
実施例３、工程Ａと同様の手順に従って、０℃で、イソオキサゾリジンヒドロクロリド(29.5mg、0.26mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(144μL、106.6mg、0.83mmol)及びDMF
(５mL)中の1-(シクロヘキシルメチル)-2-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(82.1mg、0.25mmol)(製造については実施例４、工程Ｅを参照) の溶液を使用し、次いでHATU (114.0mg、0.30mmol)を使用した。混合物を室温で４時間撹拌し、H2O (５mL) を添加することによってクエンチした。蒸発させ、20〜50％ CH3CN／H2Oを用いて逆相HPLC(C-18カラム)により所望の表題化合物を精製し、白色固体94.8mg (76％)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ0.86 (t, J=7.42 Hz, 3H), 1.27 (m, 5H), 1.66 (m, 3H), 1.69 (s, 6H), 1.79 (m, 2H), 2.04 (q, J=7.49 Hz, 2H), 2.13 (m, 1H), 2.43 (m, 2H), 3.94 (m, 2H), 4.07 (t, J=6.74 Hz, 2H), 4.50 (d, J=7.62 Hz, 2H), 8.00 (m, 2H), 8.19 (s, 1H).  MS (ESI)(M+H)+ = 384.2.  元素分析： C23H33N3O2+1.40 TFA+1.30 H2O (566.59) についての計算値：C, 54.69；H, 6.58；N, 7.42.  実測値：C, 54.66；H, 6.50；N, 7.68.
【０１５４】
実施例１０
(4R)-2-｛[1-(シクロヘキシルメチル)-2-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]カルボニル｝-4-メチルイソオキサゾリジン-4-オール
【化３５】
2006527247.tif 000037
実施例３、工程Ａと同様の手順に従って、０℃で、(4R)-4-メチルイソオキサゾリジン-4-オールヒドロクロリド(36.0mg、0.25mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(144μL、106.6mg、0.83mmol)及びDMF (５mL)中の1-(シクロヘキシルメチル)-2-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(82.1mg、0.25mmol)(製造については実施例4、工程Ｅを参照) の溶液を使用し、次いでHATU (114.0mg、0.30mmol)を使用した。混合物を室温で４時間撹拌し、H2O (５mL) を加えた。蒸発させ、20〜50％ CH3CN／H2Oを用いて逆相HPLC(C-18カラム)により所望の表題化合物を精製し、白色固体90.5mg (69％)を得た。[a]D：+16.6°(c 0.15, EtOH).  1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ0.86 (t, J=7.42 Hz, 3H), 1.26 (m, 5H), 1.50 (s, 3H), 1.66 (m, 3H), 1.69 (s, 6H), 1.79 (m, 2H), 2.04 (q, J=7.49 Hz, 2H), 2.13 (m, 1H), 3.82 (d, J=11.33 Hz, 1H), 3.89 (d, J=8.40 Hz, 1H), 3.97 (m, 2H), 4.50 (d, J=7.81 Hz, 2H), 7.99 (m, 2H), 8.19 (s, 1H).  MS (ESI)(M+H)+ = 414.2.  元素分析： C24H35N3O3+1.50 TFA+1.10 H2O (604.42) についての計算値：C, 53.65；H, 6.45；N, 6.95.  実測値：C, 53.55；H, 6.44；N, 7.18.
【０１５５】
実施例１１
(4S)-2-｛[1-(シクロヘキシルメチル)-2-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]カルボニル｝-4-メチルイソオキサゾリジン-4-オール
【化３６】
2006527247.tif 000038
実施例３、工程Ａと同様の手順に従って、０℃で、(4S)-4-メチルイソオキサゾリジン-4-オールヒドロクロリド(36.8mg、0.264mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(144μL、106.6mg、0.83mmol)及びDMF (５mL)中の1-(シクロヘキシルメチル)-2-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(83.2mg、0.253mmol)(製造については実施例４、工程Ｅを参照)の溶液を使用し、次いでHATU (114.0mg、0.30mmol)を使用した。混合物を室温で４時間撹拌し、H2O (５mL) を添加することによってクエンチした。蒸発させ、20〜50％ CH3CN／H2Oを用いて逆相HPLC(C-18カラム)により所望の表題化合物を精製し、白色固体74.9mg (56％)を得た。[a]D：-14.1°(c 0.17, EtOH).  1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ0.85 (t, J=7.52 Hz, 3H), 1.27 (m, 5H), 1.50 (s, 3H), 1.66 (m, 3H), 1.69 (s, 6H), 1.79 (m, 2H), 2.04 (q, J=7.42 Hz, 2H), 2.13 (m, 1H), 3.82 (d, J=11.33 Hz, 1H), 3.89 (d, J=8.40 Hz, 1H), 3.97 (m, 2H), 4.50 (d, J=7.62 Hz, 2H), 7.99 (m, 2H), 8.18 (s, 1H).  MS (ESI)(M+H)+ = 414.2.  元素分析： C24H35N3O3+1.30 TFA+2.00 H2O (597.83) についての計算値：C, 53.44；H, 6.79；N, 7.03.  実測値：C, 53.39；H, 6.64；N, 7.22.
【０１５６】
実施例１２
2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-N-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド
【化３７】
2006527247.tif 000039
実施例３、工程Ａと同様の手順に従って、DMF ５mL中、2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(50mg、0.159mmol)(製造については実施例３の工程Ｂ〜Ｆを参照)、メトキシルアミンヒドロクロリド(26mg、0.318mmol)、HATU
(75mg、0.191mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.085mL、0.318mmol)を使用した。C-18カラム上で、10〜50％ CH3CN／H2Oを用いて逆相HPLCにより生成物を精製し、次いで凍結乾燥して、所望の表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量：56mg (77％).  1H NMR (400 MHz, メタノール-D4)：δ1.24 (m, 5H), 1.62 (m, 2H), 1.68 (s, 10H), 1.76 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 4.48 (d, J=7.62 Hz, 2H), 7.93 (dd, J=8.79, 1.56 Hz, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.18 (dd, J=1.56, 0.78 Hz, 1H)；MS (ESI)(M+H)+ 344.3；元素分析：C20H29N3O2 + 1.6 TFA + 0.6 H2Oについての計算値：C, 51.92；H, 5.97；N, 7.83.  実測値：C, 51.85；H, 6.02；N, 7.78.
【０１５７】
実施例１３
2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-N-エトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド
【化３８】
2006527247.tif 000040
実施例３、工程Ａと同様の手順に従って、DMF ５mL中、2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(TFA塩)(100mg、0.233mmol)(製造については実施例３の工程Ｂ〜Ｆを参照)、O-エチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(35mg、0.350mmol)、HATU (110mg、0.280mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.145mL、0.816mmol)を使用した。C-18カラム上で、10〜50％ CH3CN／H2Oを用いて逆相HPLCにより生成物を精製し、次いで凍結乾燥して所望の表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量：73mg (66％).  1H NMR (400 MHz, メタノール-D4)：δ1.25 (m, 5H), 1.33 (t, J=7.03 Hz, 3H), 1.64 (m, 2H), 1.69 (s, 10H), 1.78 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 4.06 (q, J=7.03 Hz, 2H), 4.50 (d, J=7.62 Hz, 2H), 7.95 (dd, J=7.23, 1.56 Hz, 1H), 8.00 (m, 1H), 8.19 (d, J=0.78 Hz, 1H)；MS (ESI)(M+H)+ 358.3；元素分析： C21H31N3O2 + 1.5 TFA + 1.0 H2Oについての計算値：C, 52.74；H, 6.36；N, 7.69.  実測値：C, 52.74；H, 6.50；N, 7.54.
【０１５８】
実施例１４
2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-N-エチル-N-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド
【化３９】
2006527247.tif 000041
実施例３、工程Ａと同様の手順に従って、DMF ５mL中、2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(TFA塩)(47mg、0.110mmol)(製造については実施例３の工程Ｂ〜Ｆを参照)、N-エチルメチルアミン(0.015mL、0.165mmol)、HATU (50mg、0.132mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.030mL、0.165mmol)を使用した。C-18カラム上で、20〜80％ CH3CN／H2Oを用いて逆相HPLCにより生成物を精製し、次いで凍結乾燥して所望の表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量：45mg (87％).  1H NMR (400 MHz, メタノール-D4)：δ1.17 (t, J=6.93 Hz, 2H), 1.26 (m, 8 H), 1.66 (m, 2H), 1.70 (s, 9H), 1.79 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 2.99 (s, 1H), 3.12 (s, 1H), 3.33 (d, J=7.03 Hz, 1H), 3.63 (q, J=7.03 Hz, 1H), 4.50 (d, J=7.62 Hz, 2H), 7.63 (t, J=8.01 Hz, 1H), 7.79 (d, J=4.49 Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.59 Hz, 1H)；MS (ESI)(M+H)+ 356.3；元素分析： C22H33N3O + 1.2 TFA + 0.5 H2Oについての計算値：C, 58.45；H, 7.08；N, 8.38.  実測値：C, 58.44；H, 7.09；N, 8.39.
【０１５９】
実施例１５
(4R)-2-｛[2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]カルボニル｝イソオキサゾリジン-4-オール
【化４０】
2006527247.tif 000042
実施例３、工程Ａと同様の手順に従って、DMF ２mL 中、2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(リチウム塩)(50mg、0.156mmol)(製造については実施例３の工程Ｂ〜Ｆを参照)、(4R)-イソオキサゾリジン-4-オールヒドロクロリド(21mg、0.172mmol)、HATU (71mg、0.187mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.065mL、0.390mmol)を使用した。C-18カラム上で、20〜80％ CH3CN／H2Oを用いて逆相HPLCにより生成物を精製し、次いで凍結乾燥して所望の表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量：56mg (72％).  1H NMR (400 MHz, メタノール-D4)：δ1.26 (m, 5H), 1.66 (m, 2H), 1.70 (s, 10H), 1.79 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 3.84 (d, J=11.91 Hz, 1H), 4.00 (d, J=8.20 Hz, 1H), 4.07 (m, 2H), 4.51 (d, J=7.62 Hz, 2H), 4.82 (m, 1H), 8.00 (m, 2H), 8.20 (s, 1H)；MS (ESI)(M+H)+ 386.2；元素分析： C22H31N3O3 + 1.5 TFAについての計算値：C, 53.95；H, 5.89；N, 7.55.  実測値：C, 53.93；H, 5.74；N, 7.60.
【０１６０】
実施例１６
(4S)-2-｛[2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]カルボニル｝イソオキサゾリジン-4-オール
【化４１】
2006527247.tif 000043
実施例３、工程Ａと同様の手順に従って、DMF ２mL中、2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(リチウム塩)(50mg、0.156mmol)(製造については実施例３の工程Ｂ〜Ｆを参照)、(4S)-イソオキサゾリジン-4-オールヒドロクロリド(21mg、0.172mmol)、HATU (71mg、0.187mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.065mL、0.390mmol)を使用した。C-18カラム上で、20〜80％ CH3CN／H2Oを用いて逆相HPLCにより生成物を精製し、次いで凍結乾燥して所望の表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量：58mg (74％).  1H NMR (400 MHz, メタノール-D4)：δ1.26 (m, 5H), 1.66 (m, 2H), 1.70 (s, 10H), 1.79 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 3.84 (d, J=12.11 Hz, 1H), 3.99 (d, J=8.01 Hz, 1H), 4.07 (m, 2H), 4.51 (d, J=7.62 Hz, 2H), 4.82 (m, 1H), 8.00 (m, 2H), 8.19 (m, 1H)；MS (ESI)(M+H)+ 386.2；元素分析： C22H31N3O3 + 1.3 TFA + 0.8 H2Oについての計算値：C, 53.90；H, 6.23；N, 7.67.  実測値：C, 53.86；H, 6.30；N, 7.65.
【０１６１】
実施例１７
2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-5-(イソオキサゾリジン-2-イルカルボニル)-1H-ベンゾイミダゾール
【化４２】
2006527247.tif 000044
実施例３、工程Ａと同様の手順に従って、DMF ２mL 中、2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(リチウム塩)(50mg、0.156mmol)(製造については実施例３の工程Ｂ〜Ｆを参照)、イソオキサゾリジンヒドロクロリド(19mg、0.172mmol)、HATU (71mg、0.187mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.065mL、0.390mmol)を使用した。C-18カラム上で、20〜80％ CH3CN／H2Oを用いて逆相HPLCにより生成物を精製し、次いで凍結乾燥して所望の表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量：72mg (95％).  1H NMR (400 MHz, メタノール-D4)：δ1.26 (m, 5H), 1.65 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.70 (s, 9H), 1.79 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 2.43 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 4.07 (t, J=6.74 Hz, 2H), 4.51 (d, J=7.62 Hz, 2H), 8.00 (m, 2H), 8.19 (s, 1H)；MS (ESI)(M+H)+ 370.2；元素分析： C22H31N3O2 + 1.7 TFA + 0.6 H2Oについての計算値：C, 53.14；H, 5.95；N, 7.32.  実測値：C, 53.19；H, 5.95；N, 7.41.
【０１６２】
実施例１８
(4R)-2-｛[2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]カルボニル｝-4-メチルイソオキサゾリジン-4-オール
【化４３】
2006527247.tif 000045
実施例３、工程Ａと同様の手順に従って、DMF ２mL中、2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(リチウム塩)(50mg、0.156mmol)(製造については実施例３の工程Ｂ〜Ｆを参照)、(4R)-4-メチルイソオキサゾリジン-4-オールヒドロクロリド(24mg、0.172mmol)、HATU (71mg、0.187mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.065mL、0.390mmol)を使用した。C-18カラム上で、20〜80％ CH3CN／H2Oを用いて逆相HPLCにより生成物を精製し、次いで凍結乾燥して所望の表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量：63mg (79％).  1H NMR (400 MHz, メタノール-D4)：δ1.26 (m, 5H), 1.50 (s, 3H), 1.65 (m, 3H), 1.70 (s, 9H), 1.79 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 3.82 (d, J=11.33 Hz, 1H), 3.89 (d, J=8.40 Hz, 1H), 3.97 (m, 2H), 4.51 (d, J=7.62 Hz, 2H), 7.99 (m, 2H), 8.19 (s, 1H)；MS (ESI)(M+H)+ 400.2；元素分析： C23H33N3O3 + 1.5 TFA + 0.7 H2Oについての計算値：C, 53.55；H, 6.20；N, 7.21.  実測値：C, 53.51；H, 6.21；N, 7.29.
【０１６３】
実施例１９
(4S)-2-｛[1-(シクロヘキシルメチル)-2-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]カルボニル｝イソオキサゾリジン-4-オール
【化４４】
2006527247.tif 000046
実施例４、工程Ａと同様の手順に従って、DMF ２mL中、1-(シクロヘキシルメチル)-2-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(50mg、0.152mmol)(製造については実施例4の工程Ｂ、Ｃ、Ｄ及びEを参照)、(4S)-イソオキサゾリジン-4-オールヒドロクロリド(21mg、0.167mmol)、HATU (69mg、0.182mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.066mL、0.380mmol)を使用した。C-18カラム上で、20〜80％ CH3CN／H2Oを用いて逆相HPLCにより生成物を精製し、次いで凍結乾燥して所望の表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量：74mg (95％).  1H NMR (400 MHz, メタノール-D4)：δ0.86 (t, J=7.52 Hz, 3H), 1.26 (m, 5H), 1.65 (m, 2H), 1.69 (s, 7 H), 1.79 (m, 2H), 2.04 (q, J=7.42 Hz, 2H), 2.13 (m, 1H), 3.84 (d, J=11.91 Hz, 1H), 4.00 (d, J=8.01 Hz, 1H), 4.07 (m, 2H), 4.51 (d, J=7.62 Hz, 2H), 4.82 (m, 1H), 8.00 (m, 2H), 8.20 (m, 1H)；MS (ESI)(M+H)+ 400.2；元素分析： C23H33N3O3 + 1.7 TFA + 1.5 H2Oについての計算値：C, 51.11；H, 6.13；N, 6.77.  実測値：C, 51.12；H, 6.00；N, 7.03.
【０１６４】
実施例２０
2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-N-エトキシ-N-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド
【化４５】
2006527247.tif 000047
2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(リチウム塩)(100mg、0.312mmol)(製造については実施例３、工程Ｂ〜Ｆを参照)、O-エチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(36mg、0.374mmol)、HATU (140mg、0.374mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.135mL、0.780mmol)を、DMF ３mL中で、室温で２時間撹拌した。溶媒を濃縮した。残留物をEtOAc中に溶解し、飽和NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥した。溶媒を蒸発させた。粗製生成物 をDMF ４mL中に溶解し、次いでNaH(油中60％分散)(15mg、0.374mmol)の冷(０℃)撹拌DMF溶液(１mL)に滴下して加えた。次いで、ヨウ化エチル(0.050mL、0.624mmol)を加え、溶液を室温で一晩撹拌した。０℃で飽和NH4Cl水溶液を添加することによって反応混合物をクエンチし、溶媒を濃縮した。残留物をEtOAc中に溶解し、飽和NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥した。C-18カラム上で、20〜80％ CH3CN／H2Oを用いて逆相HPLCにより生成物を精製し、次いで凍結乾燥して所望の表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量：68mg (44％).  1H NMR (400 MHz, メタノール-D4)：δ1.03 (t, J=7.03 Hz, 3H), 1.27 (m, 5H), 1.33 (t, J=7.13 Hz, 3H), 1.66 (m, 2H), 1.70 (s, 10H), 1.79 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 3.84 (m, 4 H), 4.51 (d, J=7.62 Hz, 2H), 7.88 (dd, J=8.79, 1.56 Hz, 1H), 8.00 (dd, J=8.79, 0.59 Hz, 1H), 8.06 (d, J=0.78 Hz, 1H)；MS (ESI)(M+H)+ 386.2；元素分析： C23H35N3O2 + 1.2 TFA + 0.7 H2Oについての計算値：C, 57.03；H, 7.08；N, 7.85.  実測値：C, 56.99；H, 7.00；N, 7.80.
【０１６５】
実施例２１
2-tert-ブチル-N-メトキシ-N-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド
【化４６】
2006527247.tif 000048
【０１６６】
工程Ａ：2-tert-ブチル-N-メトキシ-N-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド
【化４７】
2006527247.tif 000049
2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(リチウム塩)(製造については以下の工程Ｂ〜Ｅを参照)(50mg、0.155mmol)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(17mg、0.171mmol)及びHATU (70mg、0.186mmol)を、ジイソプロピルエチルアミン(0.040mL、0.233mmol)を含むDMF ３mL中で、室温で２時間撹拌した。溶媒を濃縮し、C-18カラム上で10〜50％ CH3CN／H2Oを用いて逆相HPLCにより生成物を精製し、次いで凍結乾燥して所望の表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量：55mg (75％).  1H NMR (400 MHz, メタノール-D4)：δ1.55 (m, 3H), 1.61 (m, 1H), 1.69 (s, 9H), 2.40 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.92 (d, J=3.12 Hz, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.56 (dd, J=7.42 Hz, 2H), 7.88 (dd, J=8.79, 1.37 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.79 Hz, 1H), 8.07 (m, J=1.37 Hz, 1H)；MS (ESI)(M+H)+ 360.3；元素分析： C20H29N3O3 + 1.6 TFA + 1.1 H2Oについての計算値：C, 49.61；H, 5.89；N, 7.48.  実測値：C, 49.63；H, 5.89；N, 7.53.
【０１６７】
工程Ｂ：メチル 3-ニトロ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ]ベンゾエート
【化４８】
2006527247.tif 000050
メチル 4-フルオロ-3-ニトロベンゾエート (400mg、2.01mmol)(製造については実施例３、工程Ｂを参照)及び4-アミノメチルテトラヒドロピラン (280mg、2.41mmol)を、トリエチルアミン(0.420mL、3.02mmol)を含むEtOH ５mL中で、75℃で４時間撹拌した。溶媒を濃縮した。残留物をEtOAc中に溶解し、５％ KHSO4溶液、飽和NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥した。シリカゲル上で、溶離剤として２：１／ヘキサン：EtOAcを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより粗製生成物を精製し、所望の表題化合物を得た。収量：545mg (92％).  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D)：δ1.39-1.51 (m, 2 H, 1.74 (d, J=1.76 Hz, 1H), 1.78 (d, J=1.95 Hz, 1H), 1.93-2.03 (m, 1H), 3.28 (dd, J=6.83, 5.66 Hz, 2H), 3.43 (td, J=11.86, 2.05 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.02 (d, J=3.91 Hz, 1H), 4.05 (d, J=3.91 Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.98 Hz, 1H), 8.06 (ddd, J=9.08, 2.05, 0.78 Hz, 1H), 8.42-8.49 (m, 1H), 8.89 (d, J=2.15 Hz, 1H).
【０１６８】
工程Ｃ：メチル 3-アミノ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ]ベンゾエート
【化４９】
2006527247.tif 000051
メチル 3-ニトロ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ]ベンゾエート (540mg、1.83mmol)を、触媒量の10％ Pd／Cを含むEtOAc 50mL中に溶解した。溶液をParr水素化装置中、H2雰囲気下(45psi)、室温で６時間振盪した。溶液をセライトに通して濾過し、溶媒を濃縮した。収量：455mg (94％)；MS (ESI)(M+H)+ 264.93.
【０１６９】
工程Ｄ：メチル 2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキシレート
【化５０】
2006527247.tif 000052
メチル 3-アミノ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ]ベンゾエート (455mg、1.72mmol)及び触媒量のDMAPをDCM 25mL中に溶解した。トリメチルアセチルクロリド(0.230mL、1.89mmol)を滴下して加え、溶液を室温で２時間撹拌した。溶液を飽和NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥した。溶媒を蒸発させた。残留物を３つに分け、各サンプルを密閉管中で氷酢酸４mL中に溶解した。各溶液を、Smithsynthesizer(Personal Chemistry社製)マイクロウェーブ機器中で１時間、175℃で加熱した。サンプルを合一し、溶媒を濃縮した。残留物をEtOAc中に溶解し、飽和NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥した。シリカゲル上で、溶離剤として２：１／ヘキサン：アセトンを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより粗製生成物を精製し、所望の表題化合物を得た。収量：237mg (42％).  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D)：δ1.51 (m, 3H), 1.55 (m, 1H), 1.58 (s, 9H), 2.29 (m, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.93 (s,3H), 3.96 (m, 1H), 3.99 (t, J=3.03 Hz, 1H), 4.23 (d, J=7.42 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.59 Hz, 1H), 7.96 (dd, J=8.59, 1.56 Hz, 1H), 8.47 (d, J=0.98 Hz, 1H).
【０１７０】
工程Ｅ：2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸
【化５１】
2006527247.tif 000053
メチル 2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキシレート(230mg、0.696mmol)をEtOH ５mL中に溶解した。1M LiOH (0.765mL、0.766mmol)を加え、溶液を３時間還流した。溶媒を濃縮し、生成物をリチウム塩として単離し、直接次の工程に使用した。収量：240mg (99％).  MS (ESI)(M+H)+ 317.23.
【０１７１】
実施例２２
2-tert-ブチル-5-(イソオキサゾリジン-2-イルカルボニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール
【化５２】
2006527247.tif 000054
実施例３、工程Ａと同様の手順に従って、DMF ３mL 中、2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(リチウム塩)(50mg、0.156mmol)、イソオキサゾリジンヒドロクロリド(19mg、0.172mmol)、HATU (70mg、0.187mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.040mL、0.233mmol)を使用した。C-18カラム上で、10〜50％ CH3CN／H2Oを用いて逆相HPLCにより生成物を精製し、次いで凍結乾燥して所望の表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量：57mg (76％).  1H NMR (400 MHz, メタノール-D4)：δ1.55 (m, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.69 (s, 9H), 2.40 (m, 3H), 3.34 (dt, J=11.67, 2.44 Hz, 2H), 3.93 (m, 4 H), 4.05 (t, J=6.74 Hz, 2H), 4.55 (d, J=7.42 Hz, 2H), 7.98 (m, 2H), 8.17 (m, 1H)；MS (ESI)(M+H)+ 372.3；元素分析： C21H29N3O3 + 1.4 TFA + 0.8 H2Oについての計算値：C, 52.40；H, 5.91；N, 7.70.  実測値：C, 52.37；H, 5.97；N, 7.65.
【０１７２】
実施例２３
2-tert-ブチル-1-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-メトキシ-N-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド
【化５３】
2006527247.tif 000055
【０１７３】
工程Ａ：2-tert-ブチル-1-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-メトキシ-N-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド
【化５４】
2006527247.tif 000056
メチル 2-tert-ブチル-1-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキシレート(33mg、0.0905mmol)(製造については以下の工程Ｂ〜Ｆを参照)を、１M LiOH (0.100mL、0.0996mmol)を含むEtOH：H2Oの１：１混合物中で３時間還流した。溶媒を蒸発させた。次いで、残留物をDMF ５mL中に溶解し、HATU (41mg、0.0996mmol)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(11mg、0.109mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.024mL、0.149mmol)を加えた。溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をEtOAc中に溶解し、飽和NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥した。C-18カラム上で10〜50％ CH3CN／H2Oを用いて逆相HPLCにより生成物を精製し、次いで凍結乾燥して所望の表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量：32mg (70％).  1H NMR (400 MHz, メタノール-D4)：δ1.54-1.65 (m, 2H), 1.70 (s, 9H), 1.74-1.84 (m, 4 H), 2.03-2.12 (m, 2H), 2.24-2.34 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 4.59 (d, J=7.42 Hz, 2H), 7.90 (dd, J=8.79, 1.37 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.79 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H)；MS (ESI)(M+H)+ 394.2；元素分析： C21H29N3O2F2 + 1.2 TFA + 0.7 H2Oについての計算値：C, 51.77；H, 5.87；N, 7.74.  実測値：C, 51.72；H, 5.63；N, 8.14.
【０１７４】
工程Ｂ：tert-ブチル [(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]カルバメート
【化５５】
2006527247.tif 000057
4-N-Boc-アミノメチルシクロヘキサノン(500mg、2.2mmol)を窒素下、０℃でDCM 20mL中に溶解した。DAST(0.580mL、4.4mmol)を滴下して加え、溶液を室温で２時間撹拌した。溶液を５％ KHSO4溶液、飽和NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥した。シリカゲル上で溶離剤として３：１／ヘキサン：EtOAcを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより粗製生成物を精製し、所望の表題化合物を得た。収量：221mg (40％).  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D)：δ1.28 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.54 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.77 (m, 3H), 2.09 (m, 2H), 3.03 (t, J=6.54 Hz, 2H), 4.62 (m, 1H).
【０１７５】
工程Ｃ：[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]アミンヒドロクロリド
【化５６】
2006527247.tif 000058
tert-ブチル [(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]カルバメート(215mg、0.862mmol)を１M HCl／AcOH ３mL中、室温で１時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残留物をエーテルで洗浄し、真空下に乾燥した。収量：135mg (85％)；1H NMR (400 MHz, メタノール-D4)：δ1.34 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 2.86 (d, J=7.03 Hz, 2 H).
【０１７６】
工程Ｄ：メチル 4-｛[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]アミノ｝-3-ニトロベンゾエート
【化５７】
2006527247.tif 000059
メチル 4-フルオロ-3-ニトロベンゾエート (50mg、0.251mmol)(製造については実施例３、工程Ｂを参照)及び[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]アミンヒドロクロリド(55mg、0.301mmol)を、トリエチルアミン(0.052mL、0.376mmol)を含むEtOH ３mL中で、75℃で４時間撹拌した。溶媒を濃縮した。残留物をEtOAc中に溶解し、５％ KHSO4溶液、飽和NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥した。シリカゲル上で溶離剤として４：１／ヘキサン：EtOAcを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより粗製生成物を精製し、所望の表題化合物を得た。収量：84mg (99％).  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D)：δ1.43 (ddd, J=12.99, 12.64, 3.51 Hz, 2H), 1.67-1.75 (m, 1H), 1.75-1.86 (m, 2H), 1.91-1.95 (m, 1H), 1.95-1.99 (m, 1H), 2.12-2.22 (m, 2H), 3.29 (dd, J=6.83, 5.66 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 6.86 (d, J=8.98 Hz, 1H), 8.07 (ddd, J=9.03, 2.00, 0.68 Hz, 1H), 8.42-8.51 (m, 1H), 8.90 (d, J=2.15 Hz, 1H).
【０１７７】
工程Ｅ：メチル 3-アミノ-4-｛[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]アミノ｝ベンゾエート
【化５８】
2006527247.tif 000060
メチル 4-｛[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]アミノ｝-3-ニトロベンゾエート (80mg、0.244mmol)を、触媒量の10％ Pd／Cを含むEtOAc 20mL中に溶解した。溶液をParr
水素化装置中、H2雰囲気下(45psi)、室温で５時間振盪した。溶液をセライトに通して濾過し、溶媒を濃縮した。収量：73mg (99％)；MS (ESI)(M+H)+ 299.21.
【０１７８】
工程Ｆ：メチル 2-tert-ブチル-1-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキシレート
【化５９】
2006527247.tif 000061
メチル 3-アミノ-4-｛[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]アミノ｝ベンゾエート(70mg、0.235mmol)及びDMAP (5mg、0.047mmol)を、DCM ５mL中に溶解した。トリメチルアセチルクロリド(0.031mL、0.259mmol)を滴下して加え、溶液を室温で３時間撹拌した。溶液を飽和NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥した。溶媒を蒸発させた。残留物を、密閉管中で氷酢酸３mL中に分け溶解した。溶液を、Smithsynthesizer (Personal Chemistry社製)マイクロウェーブ機器中、４×１時間175℃で加熱した。溶媒を濃縮した。残留物をEtOAc中に溶解し、飽和NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥した。シリカゲル上で溶離剤として２：１／ヘキサン：EtOAcを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより粗製生成物を精製し、所望の表題化合物を得た。収量：33mg (39％).
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D)：δ1.44-1.54 (m, 2H), 1.56 (s, 9H), 1.59-1.67 (m, 1H), 1.66-1.73 (m, 3H), 2.07-2.18 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.23 (d, J=7.42 Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.59 Hz, 1H), 7.95 (dd, J=8.59, 1.56 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H).
【国際調査報告】
2006527247.tif 000066
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