(57)【要約】オキシトシンを含み、好ましくは酸性物質、塩基性物質および水溶性隔離剤を含む多層発泡性ミクロスフィアを含む発泡性製剤。多層発泡性ミクロスフィアの水への溶解が、ほぼ即時に発泡した後、オキシトシンの溶液または均質な分散物を導く、オキシトシンを含有する発泡性製剤。この製剤は、分娩の誘導もしくは増強、または産後の出血の処置もしくは予防、または稽留流産の処置、または乳汁分泌の促進のために使用される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
オキシトシンを含有する発泡性製剤。
【請求項２】
多層発泡性ミクロスフィアを含む、請求項１に記載の発泡性製剤。
【請求項３】
多層発泡性ミクロスフィアが、酸性物質、塩基性物質および水溶性隔離剤を含む、請求項２に記載の発泡性製剤。
【請求項４】
多層発泡性ミクロスフィアの水への溶解が、ほぼ即時に発泡した後、オキシトシンの溶液または均質な分散物を導く、請求項３に記載の発泡性製剤。
【請求項５】
水溶性隔離剤が、各ミクロスフィアのバルク全体に分散されており、前記ミクロスフィアは、水溶性隔離剤が分散された酸性物質の層と、水溶性隔離剤が分散されたアルカリ性物質の層との２層構造を有する、請求項４に記載の発泡性製剤。
【請求項６】
水溶性隔離剤が、酸性物質とアルカリ性物質とを分離する薄膜の形態であり、その結果、各ミクロスフィアが、水溶性隔離剤の層によって分離された酸性物質の層と、アルカリ性物質の層の３層構造を有する、請求項４に記載の発泡性製剤。
【請求項７】
オキシトシンが、５０ｎｇから１００μｇの単位投与量で存在する、請求項１から６のいずれか一項に記載の発泡性製剤。
【請求項８】
オキシトシンが、３４０ｎｇから１１μｇの単位投与量で存在する、請求項７に記載の発泡性製剤。
【請求項９】
製剤が錠剤形態で提供される、請求項１から８のいずれか一項に記載の発泡性製剤。
【請求項１０】
製剤が粉末形態で与えられる、請求項１から８に記載の発泡性製剤。
【請求項１１】
オキシトシンがミクロスフィア内に存在する、請求項１から１０のいずれか一項に記載の発泡性製剤。
【請求項１２】
オキシトシンがミクロスフィア内に存在しない、請求項１から１１のいずれか一項に記載の発泡性製剤。
【請求項１３】
請求項１６から２５のいずれか一項に記載の方法によって得られたかまたは得られ得る、請求項１から１２のいずれか一項に記載の発泡性製剤。
【請求項１４】
医薬における使用のための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の発泡性製剤。
【請求項１５】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の発泡性製剤と薬学的に許容される担体を含む、製薬組成物。
【請求項１６】
オキシトシンを含む発泡性製剤を作製するための方法。
【請求項１７】
発泡性製剤が、酸性物質、塩基性物質および水溶性隔離剤を含む多層発泡性ミクロスフィアを含み、水への溶解の際に、ほぼ即時に発泡した後、オキシトシンの溶液または均質な分散物を導く、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
酸性物質および／または塩基性物質がオキシトシンを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
オキシトシンがミクロスフィア中に存在しない、請求項１６または請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
空気流動床でのロータリー造粒法を使用する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
塩基性物質が、可食性希釈剤および／または香味料および／または甘味料もまた含む、請求項１７から２０に記載の方法。
【請求項２２】
オキシトシンが、最終単位投薬形態中に５０ｎｇから１００μｇを与える量で存在する、請求項１７から２１に記載の方法。
【請求項２３】
オキシトシンが、最終単位投薬形態中に３４０ｎｇから１１μｇを与える量で存在する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
ミクロスフィアを錠剤へと調製することをさらに含む、請求項１６から２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
オキシトシンが錠剤中のミクロスフィア上またはミクロスフィア間に存在する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
請求項１６から２５のいずれか一項に記載の方法によって得られたかまたは得られ得る、オキシトシンの発泡性製剤。
【請求項２７】
陣痛の誘導もしくは増強、または産後の出血の処置もしくは予防、または稽留流産の処置、または乳汁分泌の促進の方法において、請求項１から１３のいずれか一項に記載のオキシトシンの発泡性製剤、および／または請求項１６から２６のいずれか一項に記載の方法によって得られたかもしくは得られ得るオキシトシンの発泡性製剤、および／または請求項１５に記載の製薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項２８】
請求項１から１３のいずれか一項に記載のオキシトシンの発泡性製剤、および／または請求項１６から２６のいずれか一項に記載の方法によって得られたかもしくは得られ得るオキシトシンの発泡性製剤、および／または請求項１５に記載の製薬組成物の、分娩の誘導もしくは増強、または産後の出血の処置もしくは予防、または稽留流産の処置、または乳汁分泌の促進の処置のための医薬の製造における使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本発明は、オキシトシンの製剤および出産の間の分娩の誘導または増強におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
分娩の誘導は、近年全ての米国の出産の１８％において適用された（Ｓｔｕｂｂｓ，２０００，Ｃｌｉｎ  Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ  ４３，４８９−９４）。この技術の適用についての１つの理由は、周産期の死亡率が、４２週を超える妊娠において増大するが、分娩の誘導によってこれが低減され得ることである（Ａｌｆｉｒｅｖｉｃ  ＺおよびＷａｌｋｉｎｓｈａｗ  ＳＡ，１９９４，Ｂｒ  Ｊ  Ｈｏｓｐ  Ｍｅｄ  ５２，２１８−２１）。
【０００３】
最も一般には、オキシトシンならびにプロスタグランジンおよび合成プロスタグランジンが分娩を誘導するために使用される。静脈内投与したプロスタグランジンＥ２およびＦ２αは、頚部を成熟させることによって分娩を誘導するために使用され得る。しかし、これらの使用は、オキシトシンよりも高率の母体への副作用および子宮過剰刺激を伴う（Ｌｕｃｋａｓ  Ｍ，Ｂｒｉｃｋｅｒ  Ｌ，２０００，Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｓｙｓｔ  Ｒｅｖ  ４，ＣＤ００２８６４）。
【０００４】
オキシトシンは、哺乳動物において分娩および乳汁分泌を誘導する下垂体後葉ペプチドホルモンである（Ｙｕａｎら，２００２  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ４５，２５１２−２５１９）。オキシトシンは、世界中で使用される最も一般的な分娩誘導剤である（ＫｅｌｌｙおよびＴａｎ，２００１，Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｓｙｓｔ  Ｒｅｖ，３，ＣＤ００３２４６）。
【０００５】
オキシトシン（ＯＴ）は、子宮筋層細胞の特異的レセプターに結合して、子宮筋層の収縮を誘導しかつ増大させる。妊娠中、特に出産予定日近くに、子宮筋層のＯＴレセプター濃度の増大は、循環ＯＴに対する子宮筋層の感受性の増大を導くことが見出されている。レセプターレベルを決定する因子は完全には理解されていないが、これには、ステロイド、ＯＴレセプターおよびエストロゲンレセプターのレベルが含まれ得る。増大した感受性に起因して、母体ＯＴ血中レベルの小さい増大のみが、出産予定日に子宮筋層の収縮を誘導するために必要である。母体血漿ＯＴレベルは、妊娠中を通じて有意に変化しない。胎児は、分娩の第一段階の間にかなりの量のＯＴを分泌することが見出されており、このＯＴは、胎盤中の高レベルのオキシトシナーゼにもかかわらず、子宮筋層に到達する。分娩の第二段階において、下部産道の拡大は、血液中への母体下垂体後葉からのＯＴの放出を引き起こして、子宮筋層の収縮を増大させ得る。この機構は動物において観察されているが、ヒトにおいては確立されていない（Ｇｉｒａｌｄｉら，１９９０，Ｄａｎ  Ｍｅｄ  Ｂｕｌｌ，３７，３７７−８３）。
【０００６】
分娩の誘導および増強について、オキシトシンは現在、好ましくは注入ポンプによって、緩徐な静脈内注入によって投与されている。一旦分娩が進行すると、オキシトシン注入は徐々に引き揚げられ得る。
【０００７】
オキシトシンはまた、分娩を誘導するためにバッカル錠剤の形態で、クエン酸塩として与えられてきた。しかし、口腔投与後、吸収が不規則であり、この経路は静脈内投与に取って代わられている。
【０００８】
本発明の第一の態様は、オキシトシンを含有する発泡性製剤を提供する。これは、分娩の誘導または増強のために使用され得る。
【０００９】
「発泡性製剤」により、本発明者らは、この製剤が水溶液中に配置される場合に発泡性であることを意味する。
【００１０】
「オキシトシン」により、本発明者らは、子宮の収縮を刺激する、下垂体の後葉によって産生されるホルモンの構造を有する環状ノナペプチドを含める。これは、構造Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＮＨ２  環状（１→６）ジスルフィド；［２−ロイシン，７−イソロイシン］バソプレシンを有し；ＣＡＳ登録番号５０−５６−６を有し、かつα−ヒポファミン（ａｌｐｈａ−ｈｙｐｏｐｈａｍｉｎｅ）およびオキシトシナム（ｏｘｙｔｏｃｉｎｕｍ）とも称される。これには、酢酸塩およびクエン酸塩を含むその塩も含まれる。
【００１１】
発泡性製剤は、高いレベルの患者許容性を有するので、オキシトシンを供給する既存の形態を超える利点を提供する。発泡性製剤はまた、口腔送達よりも一貫した薬物動態プロフィールを与える。これらの製剤は、これらが発泡する舌上に配置されて、オキシトシンを放出し得る。
【００１２】
本発明の好ましい実施形態は、発泡性製剤が多層発泡性ミクロスフィアを含むことである。特定の適切な多層発泡性ミクロスフィアの製造は、本明細書中でその全体が参考として援用されるＷＯ９８／３１３４２号および米国特許第６２１０７１１号Ｂ１に記載されている。
【００１３】
本発明のなおさらなる実施形態は、多層発泡性ミクロスフィアが、酸性物質、塩基性物質および水溶性隔離剤を含むことである。
【００１４】
「ミクロスフィア」なる用語は、オキシトシンが分散されたマトリックスからなる支持体材料から形成された微小顆粒を意味することが意図される。スフィアに関する欧州薬局方のモノグラフによれば、ミクロスフィアは、１．０ｍｍ未満かつ１．０μｍ以上の平均直径を有する。ミクロスフィアは一般に、経口投与または非経口投与のために意図され、かつ医薬形態（例えば、錠剤）の構成成分としてか、または他の賦形剤と合わせるまたは合わせない、かつ単位用量（例えば、サシェ剤、ゲル−カプセル剤または注射可能な調製物のための粉末）またはそうではないそのままの形態のいずれかで使用される。
【００１５】
「水溶性隔離剤」は、結合剤（バインダー）として、およびミクロスフィアの調製プロセスの間であるが、また保存条件に関わらずミクロスフィアの保存の間、アルカリ性物質と酸性物質との間の発泡性反応を回避するために意図された隔離障壁の両方として働く、任意のそのような薬剤であり得る。典型的に、水溶性隔離剤は、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ラクトースおよびスクロースから選択される。
【００１６】
「酸性物質」によって、本発明者らは、有機酸（例えば、クエン酸、アスコルビン酸またはアセチルロイシン）を含む酸性の粉末を含める。
【００１７】
「塩基性物質」によって、本発明者らは、重炭酸ナトリウムまたは発泡性形態の調製において通常使用される任意の他の炭酸塩（例えば、炭酸水素リチウム、炭酸一ナトリウム、炭酸リチウムグリシン、炭酸一カリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸マグネシウム）を含むアルカリ性の粉末を意味する。この「塩基性物質」は、重炭酸ナトリウムのようなナトリウム塩であることが好ましい。
【００１８】
本発明の好ましい実施形態は、その水への溶解が、ほぼ即時に発泡した後、オキシトシンの溶液または均質な分散物を導く、酸性物質、塩基性物質および水溶性隔離剤を含む多層発泡性ミクロスフィアに関する。
【００１９】
本発明のこの実施形態の第一の変形例によれば、この水溶性隔離剤は、各ミクロスフィアのバルク全体に分散され、このミクロスフィアは２層構造すなわち、水溶性隔離剤が分散された酸性物質の層および水溶性隔離剤が分散されたアルカリ性物質の層を有する。
【００２０】
本発明のこの実施形態の第二の変形例によれば、この水溶性隔離剤は、この酸性物質とアルカリ性物質とを分離する薄膜の形態である。この場合、各ミクロスフィアは３層構造すなわち、水溶性隔離剤の層によって分離された酸性物質の層およびアルカリ性物質の層を有する。
【００２１】
このミクロスフィアが２層構造を持とうと３層構造を持とうと、この水溶性隔離剤は、２つの目的を果たす：この水溶性隔離剤は、結合剤として、およびミクロスフィアの調製方法の間であるが、また保存条件に関わらずミクロスフィアの保存の間、アルカリ性物質と酸性物質との間の発泡反応を回避するために意図された隔離障壁として働く。
【００２２】
本発明の好ましい実施形態において、この発泡性製剤は、約５０ｎｇ〜約１００μｇ（例えば、５０ｎｇ、１００ｎｇ、２００ｎｇ、３４０ｎｇ、５００ｎｇ、７５０ｎｇ、１μｇ、２μｇ、３μｇ、４μｇ、５μｇ、６μｇ、７μｇ、８μｇ、９μｇ、１０μｇ、１１μｇ、１５μｇ、２０μｇ、３０μｇ、５０μｇ、７５μｇまたは１００μｇ）の単位投与量で存在するオキシトシンを含む。最も好ましくは、このオキシトシンは、約３４０ｎｇ〜約１１μｇの単位投与量で存在する。
【００２３】
さらなる実施形態において、本発明の発泡性製剤は錠剤形態で与えられる。このような発泡性製剤から本発明に適切な錠剤を形成する方法は、当業者に周知である。このような発泡性製剤から本発明に適切な錠剤を形成する方法は、当業者に周知である。錠剤は、場合によっては、１種または複数の付属成分と共に、圧縮または成型によって作製され得る。圧縮された錠剤は、適切な機械において粉末または顆粒のような自由流動形態に活性成分を圧縮することによって調製され得る。成型された錠剤は、適切な機械において不活性な液体希釈剤で湿らされた粉末化化合物の混合物を成型することによって作製され得る。
【００２４】
さらなる実施形態において、本発明の発泡性製剤は粉末形態で与えられる。このような発泡性製剤から本発明に適切な粉末を形成する方法は、当業者に周知である。
【００２５】
この製剤がミクロスフィアを含む場合、オキシトシンはこのミクロスフィア内に存在しないことが好ましい。例えば、ミクロスフィアが錠剤化されて錠剤を形成する場合、オキシトシンは好ましくは、錠剤中のミクロスフィア上またはミクロスフィア間に存在する。
【００２６】
しかしいくつかの実施形態において、オキシトシンはミクロスフィア中に存在し得る。
【００２７】
本発明のさらなる態様は、オキシトシンを含有する発泡性製剤を作製するための方法である。
【００２８】
本発明の好ましい実施形態は、発泡性製剤が酸性物質、塩基性物質および水溶性隔離剤を含む多層発泡性ミクロスフィアを含み、水への溶解の際に、ほぼ即時に発泡した後、オキシトシンの溶液または均質な分散物を導くプロセスである。
【００２９】
本発明の好ましい実施形態において、オキシトシンはミクロスフィア内に存在しない。本発明のこの方法のさらなる実施形態において、酸性物質および／または塩基性物質は、オキシトシンを含む。
【００３０】
本発明のこの方法のさらに好ましい実施形態において、この方法は、空気流動床でのロータリー造粒法を使用する。
【００３１】
これらの発泡性組成物に適用されるロータリー造粒法の利点は、使用される成分および取られた特定の予防策の結果、発泡を誘導しない一基の同一チャンバにおいての、連続的に関連した操作であることである。さらに、このロータリー造粒技術により、種々の化合物の相対的な割合、特に、酸性画分と塩基性画分の相対的な質量の割合を変更することが可能である。
【００３２】
具体的には、本発明に係る方法は、発泡の品質に悪影響を及ぼさないで、そのアルカリ性画分と酸性画分の相対的割合が、この造粒法によって製造される発泡性錠剤について、従来技術において実施された化学量論的割合より少ない発泡性形態を得ることを有利にも可能にする。
【００３３】
特に、本発明に係る方法に関して実施される塩基性物質と酸性物質の相対的な割合は、０．６未満、特に０．２５未満である。
【００３４】
本発明に係る方法の全ての工程は、なんら特定の脱水システムも特定の予防策もなしに、大気圧下で実施される。
【００３５】
発泡性ミクロスフィアを調製するための方法を実施するために使用される装置は、例えば、ロータータンクが取付けられたＧｌａｔｔ社組立ての装置である。
【００３６】
装置のこのような部材は、本願に出典明示して本発明者らが含める特許ＥＰ０５０５３１９号中に記載されている。
【００３７】
また、本発明の主題は、第一に、上記の第一の変形例に従う２層構造を有する発泡性ミクロスフィアを調製するための方法である。
【００３８】
この方法は、粉末を噴霧するための装置（システム）と湿潤液体の接線方向の噴霧のための装置（システム）とを組み合わせた空気流動床において、ロータリー造粒法によって実施される。この方法は、２つの連続工程、すなわち、粉末Ａを使用するミクロスフィアのスフィア化の第一工程と、粉末Ａのミクロスフィア上での粉末Ｂのスフィア化の第二工程を含み、粉末Ａと粉末Ｂのうち一方は酸性であり他方はアルカリ性であり、かつこれらのそれぞれについて、オキシトシンを含むかまたはオキシトシンからなることが可能である。粉末Ａまたは粉末Ｂは、オキシトシンを含むがオキシトシンからなるわけではないことが好ましい。
【００３９】
第一のスフィア化の間に、粉末Ａは稼動中のロータリー造粒タンク中に配し、空気床中で懸濁させる。粉末Ａの成分は、５分間にわたって一緒に混合し、空気入口温度は温度Ｔ０に安定化させる。
【００４０】
このようにして混合された粉末Ａは、水溶性隔離剤を含む湿潤液体を噴霧される。得られた粉末Ａのミクロスフィアは、空気入口温度をＴｓにすることによって乾燥させ、次いで場合によっては１０００μｍのスクリーンを使用して篩にかける。第二のスフィア化の間、空気入口温度はＴ０にする。次いで、粉末Ｂおよび水溶性隔離剤を含む湿潤液体は、先に得られた乾燥された粉末Ａのミクロスフィア上に同時に噴霧する。粉末Ｂは、Ｇｌａｔｔ装置上に取付けられた粉末噴霧装置によって噴霧する。得られた２層ミクロスフィアは、空気入口温度をＴｓにすることによって乾燥させる。乾燥後、これらのミクロスフィアは、迅速に包装されなければならないが、少量の水分取込みは保存を害さない。
【００４１】
２回のスフィア化の間、水溶性隔離剤を含む湿潤液体は同じであり、例えば、アルコールもしくは水性アルコール混合物中に溶解されたポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、具体的には６０体積％のエタノール中に４重量％で溶解されたＰＶＰである。
【００４２】
本発明の方法に従って得られた２層ミクロスフィアは、２０μｍと５００μｍとの間の平均粒径を有する。
【００４３】
また、本発明の主題は、上記の第二の変形例に従う３層構造を有する発泡性ミクロスフィアを調製するための方法である。
【００４４】
この方法は、湿潤液体の接線方向の噴霧装置と組み合わせた空気流動床におけるロータリー造粒法に従って実施する。
【００４５】
この方法は、３つの連続工程、すなわち、粉末Ａを使用したミクロスフィアのスフィア化の第一工程と、粉末Ａのミクロスフィア上での水溶性隔離剤のスフィア化の第二工程と、次いで水溶性隔離剤のフィルムで保護されたミクロスフィアＡ上での粉末Ｂのスフィア化の第三工程を含み、この粉末Ａおよび粉末Ｂのうち一方は酸性であり他方はアルカリ性であり、かつこれらのそれぞれについて、オキシトシンを含むかまたはオキシトシンからなることが可能である。粉末Ａまたは粉末Ｂは、オキシトシンを含むがオキシトシンからなるわけではないことが好ましい。
【００４６】
第一のスフィア化の間、添加された結合剤（例えば、ＰＶＰ）を含む粉末Ａは、稼動中のタンク中に配置され、空気床中で懸濁させる。粉末Ａの成分は、５分間にわたって一緒に混合し、空気入口温度は温度Ｔ０に安定化する。このようにブレンドされた粉末Ａは、湿潤液体を噴霧される。得られた粉末Ａのミクロスフィアは、空気入口温度をＴｓにすることによって乾燥させる。第二のスフィア化の間、空気入口温度はＴ０にする。水溶性隔離剤をタンクに直接添加し、水溶性隔離剤のフィルムでコーティングされた粉末Ａのミクロスフィアが得られるまで湿潤液体を噴霧され、空気入口温度をＴｓにすることによって乾燥させる。乾燥後、コーティングされたミクロスフィアは篩にかけ、次いで粉末Ｂをロータリー造粒タンクに直接添加し、このとき、空気入口温度はＴ０に安定化させている。３層ミクロスフィアは、先のミクロスフィアに湿潤液体を噴霧することによって得られる。得られた３層ミクロスフィアは、空気入口温度をＴｓにすることによって乾燥される。乾燥後、これらのミクロスフィアは、迅速に包装されるべきであるが、少量の水分取り込みは保存を害さない。
【００４７】
最初の２つの工程の間、湿潤液体は、例えば、水性アルコール溶液、具体的には６０体積％のエタノールである。最後の工程の間、水溶性隔離剤は粉末Ｂによって導入され得、この場合、使用される湿潤液体は最初の２つの工程の間と同じであるか、あるいはこの隔離剤は、隔離剤を含むアルコール溶液または水性アルコール溶液（例えば、６０体積％のエタノール中に４重量％で溶解されたＰＶＰ）である湿潤液体によって導入される。
【００４８】
本発明の方法に従って得られた３層ミクロスフィアは、２００μｍと１０００μｍとの間の平均粒径を有する。
【００４９】
ミクロスフィアを製造するための方法に従って、このミクロスフィアが２層ミクロスフィアであろうと３層ミクロスフィアであろうと、アルカリ性の粉末は、重炭酸ナトリウムまたは発泡性形態の調製において通常使用される任意の他の炭酸塩（例えば、炭酸水素リチウム、炭酸一ナトリウム、炭酸リチウムグリシン、炭酸一カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム）および場合によってはオキシトシンを含む。一方で、酸性の粉末は、有機酸（例えば、クエン酸、アスコルビン酸、アセチルロイシン）および場合によってはオキシトシンを含む。このオキシトシンは、ミクロスフィア内に存在しないが、むしろ最終製剤（典型的には錠剤）中のミクロスフィア上またはミクロスフィア間に存在することが好ましい。しかし、いくつかの実施形態において、アルカリ性の粉末および酸性の粉末は、オキシトシンを含むが、オキシトシンからなるものではない。
【００５０】
本発明の方法のさらなる実施形態において、酸性粉末およびアルカリ性粉末はまた、希釈剤（例えば、ラクトースまたはＧｌｕｃｉｄｅｘ）；香味料および甘味料（例えば、オレンジ香味料、クエン酸、サッカリンナトリウム）；種々の賦形剤を含み得る。
【００５１】
本発明の方法の好ましい実施形態において、オキシトシンは、得られた発泡性製剤が５０ｎｇ〜１００μｇの間（例えば、５０ｎｇ、１００ｎｇ、２００ｎｇ、３４０ｎｇ、５００ｎｇ、７５０ｎｇ、１μｇ、２μｇ、３μｇ、４μｇ、５μｇ、６μｇ、７μｇ、８μｇ、９μｇ、１０μｇ、１１μｇ、１５μｇ、２０μｇ、３０μｇ、５０μｇ、７５μｇまたは１００μｇ）の単位投与量で存在するオキシトシンを含むように存在する。最も好ましくは、オキシトシンは、３４０ｎｇ〜１１μｇの単位投与量で存在する。
【００５２】
本発明の方法のさらなる実施形態において、本発明の発泡性製剤は錠剤形態で与えられる。このような発泡性製剤から本発明に適切な錠剤を形成する方法は、上記のように当業者に周知である。好ましくは、オキシトシンは、錠剤中で、ミクロスフィア（存在する場合）上またはミクロスフィア間に存在する。
【００５３】
本発明の一実施形態によれば、この粉末Ａはアルカリ性の粉末であり、粉末Ｂは酸性の粉末である。
【００５４】
本発明の別の実施形態によれば、この粉末Ｂはアルカリ性の粉末であり、粉末Ａは酸性の粉末である。
【００５５】
湿潤液体は、直径１．２ｍｍのノズルによって、１０ｇ／分と３０ｇ／分との間の平均流速で噴霧される。流動床の空気入口温度は、スフィア化工程の間５５℃と６５℃との間（Ｔ０）であり、乾燥期の間７５℃と８５℃との間（Ｔｓ）である。
【００５６】
本発明の方法に従って得られたミクロスフィアは、５％〜７５％のアルカリ性物質、１０％〜７５％の酸性物質、３％〜１５％の水溶性隔離剤、５％〜５０％の希釈剤ならびに１％〜３０％の香味料および甘味料を含み、かつ適切な量のオキシトシン（例えば、０．００００３％〜０．０２％）を含む。
【００５７】
９０℃で赤外線バランス法（ｉｎｆｒａｒｅｄ  ｂａｌａｎｃｅ  ｍｅｔｈｏｄ）によって１５分間測定した、本発明の方法に従って得られたミクロスフィアの相対湿度は、ロータリー造粒タンク出口において１％と２％との間である。
【００５８】
この方法についての全体的な収率は、サイズが２５００μｍより小さい粒子の画分から計算され、スフィアの作業収率は、３層ミクロスフィアを調製するための方法について２００μｍと１０００μｍとの間の粒子の画分に対応し、２層ミクロスフィアを調製するための方法について２０μｍと５００μｍとの間の粒子の画分に対応する。
【００５９】
本発明に係る方法の実行可能性は、ミクロスフィアが得られる容易さ、バッチの生成の速度および各工程についての収率に従って評価される。
【００６０】
バッチの分析は、重ね合わせスクリーン法（ｓｕｐｅｒｉｍｐｏｓｅｄ  ｓｃｒｅｅｎｓ  ｍｅｔｈｏｄ）による１００ｇのスフィアのサンプル（バッチの全画分から得られたサンプル）の粒径分析を含み、その後、粒子の全体的な外観、球形度、凝集および均質性に関する、得られたミクロスフィアの形態学的研究が、両眼拡大鏡を用いた試験によって実施される。
【００６１】
本発明の一変形例によれば、２層または３層の発泡性ミクロスフィアは、湿潤液体の接線方向の噴霧のためのシステムと組み合わせた載せ技術によって製造される。粉末Ａおよび粉末Ｂは、水溶性隔離剤でコーティングされたオキシトシンを含むスフィアまたは中性スフィア上に連続的に載せられ得る。
【００６２】
本発明のさらなる態様は、上記の本発明の方法のいずれか１つによって得られたかまたは得られ得るオキシトシンの発泡性製剤である。
【００６３】
本発明のさらなる態様は、医学における使用のためのオキシトシンの発泡性製剤を提供する。
【００６４】
本発明のさらなる態様は、本発明に係るオキシトシンの発泡性製剤および薬学的に許容される担体を含む製薬組成物を提供する。
【００６５】
本発明のさらなる態様は、分娩の誘導もしくは増強の方法、または産後の出血の処置もしくは予防の方法、または稽留流産の処置の方法、または乳汁分泌の促進の方法であり、この方法は、本発明に係るオキシトシンの発泡性製剤および／または本発明に係る方法によって得られたかもしくは得られ得るオキシトシンの発泡性製剤を投与する工程を含む。
【００６６】
本発明のさらなる態様は、本発明に係るオキシトシンの発泡性製剤および／または本発明に係る方法によって得られたかもしくは得られ得るオキシトシンの発泡性製剤の、分娩の誘導もしくは増強、または産後の出血の処置もしくは予防、または稽留流産の処置、または乳汁分泌の促進のための医薬の製造における使用である。
【００６７】
本発明の好ましい実施形態は、以下の方法中に記載される。
【００６８】
方法１：酸性物質、塩基性物質および水溶性隔離剤を含む多層発泡性ミクロスフィアを調製するための方法であって、このミクロスフィアは水への溶解の際に、ほぼ即時に発泡した後、オキシトシンの溶液または均質な分散物を導き、ここで、この酸性物質および塩基性物質はオキシトシンを含むかまたはオキシトシンからなり、この方法は空気流動床におけるロータリー造粒の方法を使用する。
【００６９】
方法２．方法１に規定されるミクロスフィアを調製するための方法であって、粉末を噴霧するためのシステムと湿潤液体の接線方向の噴霧のためのシステムとを組み合わせた空気流動床におけるロータリー造粒の方法を使用し、２つの連続工程：粉末Ａを使用するミクロスフィアのスフィア化の第一工程および粉末Ａのミクロスフィア上での粉末Ｂのスフィア化の第二工程、を含み、この粉末Ａおよび粉末Ｂのうち一方は酸性であり他方はアルカリ性である。
【００７０】
方法３．方法２に従う方法であって、粉末Ａはロータリー造粒タンク中に直接導入され、次いで水溶性隔離剤を含む湿潤液体を噴霧されるが、粉末Ｂおよび水溶性隔離剤を含む湿潤液体は、粉末を噴霧するためのシステムおよび液体の接線方向の噴霧のためのシステムを介して、同時かつそれぞれに噴霧される。
【００７１】
方法４．方法３に従う方法であって、得られたミクロスフィアは２０μｍと５００μｍとの間の平均粒径を有する。
【００７２】
方法５．方法１に規定されるようなミクロスフィアを調製するための方法であって、湿潤液体の接線方向の噴霧のためのシステムと組み合わせた空気流動床におけるロータリー造粒の方法を使用し、３つの連続工程、粉末Ａを使用したミクロスフィアのスフィア化の第一工程、粉末Ａのミクロスフィア上での水溶性隔離剤のスフィア化の第二工程、次いで水溶性隔離剤のフィルムで保護されたミクロスフィアＡ上での粉末Ｂのスフィア化の第三工程を含み、この粉末Ａおよび粉末Ｂのうち一方は酸性であり他方はアルカリ性である。
【００７３】
方法６．方法５に従う方法であって、粉末Ａおよび水溶性隔離剤は、アルコール溶液または水性アルコール溶液を噴霧される。
【００７４】
方法７．方法５に従う方法であって、粉末Ｂは水溶性隔離剤を含み、かつアルコール溶液または水性アルコール溶液で噴霧される。
【００７５】
方法８．方法５に従う方法であって、粉末Ｂは、水溶性隔離剤を含む湿潤液体を噴霧される。
【００７６】
方法９．方法５に従う方法であって、得られたミクロスフィアは、２００μｍと１０００μｍとの間の平均粒径を有する。
【００７７】
方法１０．方法３に従う方法であって、水溶性隔離剤を含む湿潤液体は、アルコールもしくは水性アルコール混合物中に溶解されたポリビニルピロリドン、６０体積％のエタノール中に４重量％で溶解されたポリビニルピロリドンである。
【００７８】
方法１１．方法２または５に従う方法であって、アルカリ性の粉末は、重炭酸ナトリウム、または炭酸水素リチウム、炭酸一ナトリウム、炭酸リチウムグリシン、炭酸一カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムから選択される、発泡性形態の調製において使用される別の炭酸塩；およびオキシトシンを含む。
【００７９】
方法１２．方法２または５に従う方法であって、酸性の粉末は、クエン酸またはアスコルビン酸またはアセチルロイシンおよび／あるいはオキシトシンを含む。
【００８０】
方法１３．方法１に従う方法であって、アルカリ性の粉末はまた、可食性希釈剤ならびに香味料および甘味料を含む。
【００８１】
方法１４．方法２または５に従う方法であって、得られたミクロスフィアは、５％〜７５％のアルカリ性物質、１０％〜７５％の酸性物質、３％〜１５％の水溶性隔離剤、５％〜５０％の希釈剤ならびに１％〜３０％の香味料および甘味料を含む。
【００８２】
方法１５．方法２または５に従う方法であって、粉末Ａはアルカリ性の粉末であり、粉末Ｂは酸性の粉末である。
【００８３】
方法１６．方法２または５に従う方法であって、粉末Ａは酸性の粉末であり、粉末Ｂはアルカリ性の粉末である。
【００８４】
方法１７．方法３または６に従う方法であって、湿潤液体は、直径１．２ｍｍのノズルによって、１０ｇ／分と３０ｇ／分との間の平均流速で噴霧される。
【００８５】
方法１８．方法２または５に従う方法であって、流動床の空気入口温度は、スフィア化工程の間５５℃と６５℃との間であり、スフィア化工程に伴う乾燥期の間７５℃と８５℃との間である。
【００８６】
方法１９．方法２または５に従う方法であって、得られたミクロスフィアの相対湿度は、ロータリー造粒タンク出口において１％と２％との間である。
【００８７】
方法２０．方法１に規定されるようなミクロスフィアを調製するための方法であって、湿潤液体の接線方向の噴霧のためのシステムと組み合わせた載せ技術を使用する。
【００８８】
方法２１．方法２０に従う方法であって、粉末Ａおよび粉末Ｂは、水溶性隔離剤でコーティングされたオキシトシンを含むスフィアまたは中性スフィア上に連続的に載せられる。
【００８９】
方法２２．方法１２に従う方法であって、酸性の粉末はまた、可食性希釈剤ならびに香味料および甘味料を含む。
【００９０】
以下の実施例は、本発明の範囲を限定することなく本発明を例示する。
【００９１】
百分率は重量基準で示される。
【００９２】
（実施例１）
アスコルビン酸（ビタミンＣ）を含む２層発泡性ミクロスフィア
酸性物質（ビタミンＣ）が付着されるアルカリ性ミクロスフィアを調製する。
【００９３】
以下の表は、使用される製剤の詳細を与える。
製剤                      成分                            百分率
粉末Ａ
アルカリ性化合物          重炭酸ナトリウム                ２０％
希釈剤                    ラクトース                      ６％
甘味料                    Ｇｌｕｃｉｄｅｘ６（登録商標）  ６％
粉末Ｂ
酸性化合物                アスコルビン酸                  ４９．９９９９４％
オキシトシン                                              ０．００００６％
香味料                    オレンジ香味料                  １％
甘味料                    サッカリンナトリウム            ０．３％
Ｇｌｕｃｉｄｅｘ６（登録商標）  ６．３５％
希釈剤                    ラクトース                      ６．３５％
【００９４】
２回の連続するロータリー造粒の間に使用される湿潤液体は、６０体積％のエタノール中に４％のＰＶＰを含む水性アルコールＰＶＰ溶液である。
【００９５】
この混合物を、１分当たり２５グラムの平均流速で噴霧する。
【００９６】
この製剤において、ラクトースが等しい部でＧｌｕｃｉｄｅｘ  ６０と合わされるが、ラクトースを単独で使用することが可能である。
【００９７】
粉末製剤ＡおよびＢを、場合に応じて、Ｇｌａｔｔ社の装置の使用により、１０００ｇ〜５０００ｇの種々のサイズのバッチで調製する。
【００９８】
得られた発泡性スフィアは、かなり均一な外観および２００μｍと５００μｍとの間の画分の主要粒径を有する。相対湿度は、ロータリー造粒タンク出口で１．６％である。
【００９９】
（実施例２）
アセチルロイシンを含む２層発泡性ミクロスフィア
実施例１と同じ条件下で、アルカリ性ミクロスフィアを調製し、その上に酸性物質（アセチルロイシン）を付着させる。
【０１００】
以下の表は、使用される製剤の詳細を与える。
製剤                      成分                            百分率
粉末Ａ
アルカリ性化合物          重炭酸ナトリウム                ２０％
希釈剤                    ラクトース                      ９．８５％
粉末Ｂ
酸性化合物                アセチルロイシン                ４９．９８％
オキシトシン                                              ０．０２％
香味料                    オレンジ香味料                  １％
甘味料                    サッカリンナトリウム            ０．３％
希釈剤                    ラクトース                      ９．８５％
【０１０１】
バッチの粒径分布は、２５μｍ〜５００μｍの画分が主である。
【０１０２】
相対湿度は、ロータリー造粒タンク出口で１．９％である。
【０１０３】
１０００ｇ〜１０，０００ｇの範囲のバッチのサイズに従って、ロータータンク取付け［空隙］を有するＧｌａｔｔ社の装置ＧＰＣＧ１またはＧＰＣＧ５。
【０１０４】
（実施例３）
アスコルビン酸（ビタミンＣ）を含む３層発泡性ミクロスフィア
ＰＶＰのフィルムによって酸性物質であるアスコルビン酸から隔離されたアルカリ性コアを含む３層発泡性ミクロスフィアを製造する。
【０１０５】
製剤                      成分                            百分率
粉末Ａ
アルカリ性化合物          重炭酸ナトリウム                ２５％
結合剤                    ＰＶＰ  Ｋ３０                  １．３１６％
希釈剤                    ラクトース                      ７．９５０％
水溶性隔離剤              ＰＶＰ  Ｋ３０                  ６．９５８％
粉末Ｂ
酸性化合物                アスコルビン酸                  ４９．９９８％
オキシトシン                                              ０．００２％
香味料                    オレンジ香味料                  １％
甘味料                    サッカリンナトリウム            ０．２％
クエン酸                        １％
希釈剤                    ラクトース                      ６．９５０％
【０１０６】
この試験を、ロータータンクを取り付けたＧｌａｔｔ社のＧＰＣＧ１型の装置において実施する。
【０１０７】
３つの工程の間に合計１４６０ｇの６０体積％のエタノールを、１分当たり１５グラムの平均流速で噴霧する。
【０１０８】
最終バッチサイズは１０００ｇである。
【０１０９】
２００μｍと１０００μｍとの間の粒子の画分に対応する作業収率は、６５％である。相対湿度はタンク出口で１．５％である。
【０１１０】
（実施例４）
オキシトシンを含む発泡性錠剤の調製
１μｇ〜１０μｇとの間のオキシトシンを含む発泡性錠剤を、薬物溶解または錠剤の崩壊および／または溶解のための時間が１０分未満であるように調製した。
【０１１１】
実験室規模の製造方法において、オキシトシンを、Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣＧ１を用いて上記のように調製した発泡性ミクロスフィアと混合した。次いで、この混合物に希釈剤（マンニトール）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク）、香味料を添加し、アイソレータ下で単一パンチ代替プレス（ｓｉｎｇｌｅ  ｐｕｎｃｈ  ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  ｐｒｅｓｓ）で錠剤化した。
【０１１２】
産業的規模の方法において、オキシトシンは、粉末デバイスによって直接Ｇｌａｔｔにおいて、発泡性ミクロスフィア上に直接導入される。乾燥後、これらのスフィアを他の賦形剤と混合して錠剤化する。
【０１１３】
（実施例５）
オキシトシンを用いた分娩の誘導または増強
分娩の遅延の症状を呈する女性患者を、錠剤へと作製された実施例１に従う発泡性製剤で処置する。
【０１１４】
この患者に、５００ｍｇ錠剤の形態で、３４０ｎｇのオキシトシンを含有する発泡性製剤を供給する。使用されるオキシトシンの量は、状態の重篤度およびオキシトシンに対する患者の耐性に依存する。
【０１１５】
この患者は、錠剤を舌の上に配置する。錠剤は発泡し、患者にオキシトシンを送達する。
【０１１６】
オキシトシンは、分娩が進行するまで３０分毎に（用量の増加ありまたはなしで）この様式で患者に供給され得る。ともかく、当業者なら必要な効果を生じるための量および投与頻度を確認することができよう。
【０１１７】
（実施例６）
オキシトシンを用いた分娩の誘導または増強
分娩の遅延の症状を呈する女性患者を、錠剤へと作製された実施例２に従う発泡性製剤で処置する。
【０１１８】
この患者に、５０ｍｇ錠剤の形態で、１１μｇのオキシトシンを含有する発泡性製剤を供給する。使用されるオキシトシンの量は、状態の重篤度およびオキシトシンに対する患者の耐性に依存する。
【０１１９】
この患者は、錠剤を舌の上に配置する。錠剤は発泡し、患者にオキシトシンを送達する。
【０１２０】
オキシトシンは、分娩が進行するまで３０分毎に（用量の増加ありまたはなしで）この様式で患者に供給され得る。ともかく、当業者なら必要な効果を生じるための量および投与頻度を確認することができよう。
【国際調査報告】
2006505534.tif 000002
2006505534.tif 000003
2006505534.tif 000004