(57)【要約】ＨＩＶ−プロテアーゼ阻害剤の合成に有用な、光学活性３−アミノ−ブテンおよび１，２−ジヒドロキシ−３−アミノ−ブタン中間体化合物、並びにこれらの中間体化合物の製造法が開示される（式Ｉ）。【化１】2006525307.tif 000093
2006525307.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2006525307.tif 000072
（式中、Ｒ1は適当な窒素保護基でありそしてＲ2はＨであるか、又はＲ1はＲ2と共に適当な窒素保護基を形成し、そしてＲ3はチオアルキル又はチオアリールである）を有する化合物。
【請求項２】
【化２】
2006525307.tif 000073
から成る群から選ばれる請求項１記載の化合物。
【請求項３】
【化３】
2006525307.tif 000074
から成る群から選ばれる請求項１記載の化合物。
【請求項４】
式：
【化４】
2006525307.tif 000075
（式中、Ｒ1は適当な窒素保護基でありそしてＲ2はＨであるか、又はＲ1はＲ2と共に適当な窒素保護基を形成し、そしてＲ3はチオアルキル又はチオアリールである）を有する化合物。
【請求項５】
式：
【化５】
2006525307.tif 000076
を有する請求項４記載の化合物。
【請求項６】
式：
【化６】
2006525307.tif 000077
を有する請求項４記載の化合物。
【請求項７】
式：
【化７】
2006525307.tif 000078
（式中、Ｒ3はアルキルチオ又はアリールチオである）を有する化合物。
【請求項８】
式：
【化８】
2006525307.tif 000079
を有する請求項７記載の化合物。
【請求項９】
式４又は５：
【化９】
2006525307.tif 000080
で表わされる化合物の立体選択的製造法であって、式１：
【化１０】
2006525307.tif 000081
（式中、Ｒ1は適当な窒素保護基でありそしてＲ2はＨであるか、又はＲ1はＲ2と共に適当な窒素保護基を形成し、そしてＲ3はアルキルチオ又はアリールチオである）の化合物を、Ｋ2ＯｓＯ2（ＯＨ）4／Ｋ3Ｆｅ（ＣＮ）6、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3及びＣＨ3ＳＯ2ＮＨ2のオスミウム含有酸化試薬の組合せで、キラル補助試薬としてＤＨＱＤ2ＰＨＡＬの存在下で処理して、式４又は５で表される化合物を得ることを含む上記製造法。
【請求項１０】
式８；
【化１１】
2006525307.tif 000082
で表わされる化合物の製造法であって、下記のステップ：
ａ）ヒドロキシ−ブテン６：
【化１２】
2006525307.tif 000083
をメタンスルホニルクロリドで、アミン塩基の存在下で極性非プロトン性溶媒中で処理してブテン−メシラート７ａ：
【化１３】
2006525307.tif 000084
を得る段階、及び
ｂ）ブテン−メシラート７ａをチオフェノキシド（ここで該チオフェノキシドはチオフェノールと非求核性塩基を極性非プロトン性溶媒中で用いてその場で形成される）で処理してチオフェノール−ブテン８：
【化１４】
2006525307.tif 000085
を得る段階
を含む上記製造法。
【請求項１１】
式８：
【化１５】
2006525307.tif 000086
の化合物を式９又は式１０：
【化１６】
2006525307.tif 000087
の化合物に立体選択的に変換する方法であって、式８の化合物をＫ2ＯｓＯ2（ＯＨ）4／Ｋ3Ｆｅ（ＣＮ）6、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3及びＣＨ3ＳＯ2ＮＨ2のオスミウム含有酸化試薬の組合せで、キラル補助試薬としてのＤＨＱＤ2ＰＨＡＬの存在下で処理して、式９又は式１０で表される化合物を得ることを含む上記方法。
【請求項１２】
式８：
【化１７】
2006525307.tif 000088
の化合物を式１１又は式１２：
【化１８】
2006525307.tif 000089
の化合物に立体選択的に変換する方法であって、下記のステップ：
ａ）チオフェニル−ブテン８をオスミウム含有酸化試薬の組合せＫ2ＯｓＯ2（ＯＨ）4／Ｋ3Ｆｅ（ＣＮ）6、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3及びＣＨ3ＳＯ2ＮＨ2で、キラル補助試薬としてのＤＨＱＤ2ＰＨＡＬの存在下で処理して、１,２（Ｓ）−ジヒドロキシ−３（Ｒ）フタルイミド−４−（フェニルチオ）−ブタン９：
【化１９】
2006525307.tif 000090
を得、そして
ｂ）１,２（Ｓ）−ジヒドロキシ−３（Ｒ）フタルイミド−４−（フェニルチオ）−ブタン９を処理してフタルイミドアミノ保護基を除去して（ここで該処理は該ブタン化合物の３−アミノ又は２−ヒドロキシル中心でのラセミ化を引き起こさない）式１１又は１２で表わされるジヒドロキシ−アミノ−ブタン化合物を得る
を含む上記方法。
【請求項１３】
式１６：
【化２０】
2006525307.tif 000091
で表わされる化合物の製造法であって、下記のステップ：
ａ）（２Ｓ,３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−フェニルチオ−１−ブテンオキシド１５：
【化２１】
2006525307.tif 000092
及び（３Ｓ,４ａＳ,８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ｔ−ブチルアミドを含むイソプロピルアルコール溶液を加熱し；
ｂ）２Ｎ水酸化カリウム水溶液を添加し；
ｃ）トルエンを添加しそして水及び１Ｎ塩酸で洗い；
ｄ）抽出し、そして水性層を合わせ；そして
ｅ）抽出された生成物を乾燥して（３Ｓ,４ａＳ,８ａＳ）−２−（（２Ｒ,３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルチオブチル）−デカヒドロイソキナリン−３−カルボン酸ｔ−ブチルアミド１６を得る
を含む上記製造法。
【請求項１４】
Ｒ1がアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル又はアリールアルキルであり、そしてＲ2がＨである、請求項１、２、４又は５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ1とＲ2が、それらが結合する窒素と共にフタルイミド、スクシンイミド又はジホルミル部分を形成する、請求項１、２、４又は５のいずれか１項記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般に１,２−ジヒドロキシ−３−アミノ−ブタン、それらの３−アミノ−ブテン前駆体、及びそれらを製造するための化学的方法に関する。本発明のブテン及びブタン化合物はプロテアーゼ阻害剤ネルフィナビル（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）メシラート及びその遊離塩基の合成における中間体として有用であり、それら（ネルフィナビルメシラート及びその遊離塩基）はＨＩＶ−感染患者の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
ＨＩＶ感染患者の治療は、最近の最も差し迫った生物医学的課題の一つである。有望な新しい治療法が、ヒト組織におけるウイルスの急速な増殖を阻止又は阻害するための重要な方法として出現した。ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤はウイルスにおける重要な酵素経路を遮断し、その結果、実質的にウイルス負荷を減少させ、それは免疫系の定常的衰退とその結果のヒトの健康への有害な影響を遅延する。下記の式：
【化１】
2006525307.tif 000003
を有するＨＩＶプロテアーゼ阻害剤であるネルフィナビルメシラートはＨＩＶ感染患者の有効な治療であることが示された。ネルフィナビルメシラートは１９９６年１月１６日発行の特許文献１に開示されている。この特許の全体を本願に参照により組み入れる。
【０００３】
本発明の前に、ネルフィナビルメシラート生成物及び慣用法で製造された中間体の立体化学は出発材料の立体化学により決定された。従って、ネルフィナビルメシラート又はその遊離塩基の種々の立体異性体は、特定のエナンチオマー出発材料を使用すれば製造できた。本発明はネルフィナビルの製造のための用途の広い且つ有用な合成経路を提供し、これにより重要な立体中心を１,２−ジヒドロキシ−３−アミノ−ブタン置換体の合成における比較的後の段階で確立する。
【０００４】
環式スルフェートの使用により製造されたＨＩＶ−プロテアーゼ阻害剤は、例えば特許文献２に論じられている。ネルフィナビルメシラートを製造するために本発明で使用される非対称ジヒドロキシ化は全般的に特許文献３及び非特許文献１に論じられている。
【０００５】
本発明に関する他の背景方法は特許文献４に見られる。ネルフィナビルメシラートの合成において中間体として有用なアミド誘導体の製造法は特許文献５及び特許文献６に見られる。これらの文献を本願に参照により組み入れる。
【特許文献１】米国特許第５,４８４,９２６号
【特許文献２】米国特許第５,７０５,６４７号
【特許文献３】ＷＯ９３／０７１４２
【特許文献４】米国特許第５,５８７,４８１号
【特許文献５】ＷＯ９７／１１９３７
【特許文献６】ＷＯ９７／１１９３８
【非特許文献１】Ｒｅｅｔｚ外、Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  Ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｈｉｒａｌ  ｙ−Ａｍｉｎｏ  α，β−Ｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ  Ｅｓｔｅｒｓ：Ｔｕｍｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｍｉｓｍａｔｃｈｅｄ  ｉｎｔｏ  ｔｈｅ  Ｍａｔｃｈｅｄ  Ｃａｓｅ  ｖｉａ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｕｎｉｎｇ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  Ｖｏｌ．３７，９２９３−９２９６頁（１９９６）
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は光学活性３−アミノ−ブテンの製造法、光学活性３−アミノ−ブテンの光学活性１,２−ジヒドロキシ−３−アミノ−ブタンへの立体選択的変換、及びこれにより製造された光学活性の３−アミノ−ブテン及び１,２−ジヒドロキシ−３−アミノ−ブタンに関する。
【０００７】
一態様において、本発明はＲ,Ｓ又はＲ,Ｒアミノ−ヒドロキシアルカノールを、対応する保護されたＲ−アミノアルケンのジヒドロキシ化により立体選択的に製造する方法を提供する。詳しくは、本発明は３（Ｒ）−アミノ−ブテン、１,２（Ｒ）−ジヒドロキシ−３（Ｒ）−アミノ−ブタン又は１,２（Ｓ）−ジヒドロキシ−３（Ｒ）−アミノ−ブタン、３（Ｒ）−アミノ−ブテンの製造法、及び保護されたＲ−アミノアルケンの立体選択的ジヒドロキシ化により１,２（Ｒ）−ジヒドロキシ−３（Ｒ）−アミノ−ブタン又は１,２（Ｓ）−ジヒドロキシ−３（Ｒ）−アミノ−ブタンを形成する方法を提供する。
【０００８】
本発明の側面の一つにおいて、本発明は式：
【化２】
2006525307.tif 000004
（式中、Ｒ1は適当な窒素保護基であり、Ｒ2はＨであるか、又はＲ1はＲ2と共に適当な窒素保護基を形成し、そしてＲ3はチオアルキル又はチオアリールである）を有する化合物に関する。
【０００９】
本発明の別の側面において、本発明は式１の化合物に関し、該化合物は下記の群：
【化３】
2006525307.tif 000005
から選び得る。
【００１０】
本発明の更に別の側面において、本発明は下記の式：
【化４】
2006525307.tif 000006
（式中、Ｒ1は適当な窒素保護基でありそしてＲ2はＨであるか、又はＲ1はＲ2と共に適当な窒素保護基を形成し、そしてＲ3はチオアルキル又はチオアリールである）を有する化合物に関する。式２に関する化合物は下記を含み得る：
【化５】
2006525307.tif 000007
【００１１】
別の側面において、本発明は下記の式：
【化６】
2006525307.tif 000008
（式中、Ｒ3はチオアルキル又はチオアリールである）を有する化合物に関する。式２ａに関する化合物は下記を含む：
【化７】
2006525307.tif 000009
【００１２】
別の側面において、本発明は式４又は５：
【化８】
2006525307.tif 000010
を有する化合物の立体選択的製造法に関し、該製造法は式１：
【化９】
2006525307.tif 000011
の化合物を式４又は５の化合物に、それぞれの出発化合物をオスミウム含有酸化試薬の組合せＫ2ＯｓＯ2（ＯＨ）4／Ｋ3Ｆｅ（ＣＮ）6、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3及びＣＨ3ＳＯ2ＮＨ2で、キラル補助試薬としてＤＨＱＤ2ＰＨＡＬの存在下で処理して、それぞれ式４又は５で表される化合物を得ることを含む。式中、Ｒ1は適当な窒素保護基でありそしてＲ2はＨであるか、又はＲ1はＲ2と共に適当な窒素保護基を形成し、そしてＲ3はチオアルキル又はチオアリールである。好ましくはＲ3はチオアリール基又はチオフェニル基である。本発明の方法は更に、式１の化合物を下記の化合物：
【化１０】
2006525307.tif 000012
の一つに立体選択的に変換することを含み得る。
【００１３】
別の側面では、本発明は式２の化合物を式４の化合物に、そして／又は式３の化合物を式５の化合物に、ラセミ化を引き起こすことなく窒素保護基を除去することにより変換して、それぞれ式４又は５で表される化合物を得る方法に関する。
【００１４】
更に別の側面では、本発明は式６：
【化１１】
2006525307.tif 000013
の化合物を式７、７ａ又は式８：
【化１２】
2006525307.tif 000014
（式７中、Ｒ4は脱離基である）の化合物に、ヒドロキシ−ブテン６をメタンスルホニルクロリドで適当な溶媒の存在下で処理することにより化合物７を得るか、又はメタンスルホニルクロリドでアミン塩基の存在下で極性非プロトン性溶媒中で処理してブテン−メシラート７ａ：
【化１３】
2006525307.tif 000015
を得、そしてブテン−メシラート７ａをチオフェノキシド（ここで該チオフェノキシドはチオフェノールと非求核性塩基を極性非プロトン性溶媒中で用いてその場で形成される）で処理してチオフェノール−ブテン８：
【化１４】
2006525307.tif 000016
を得ることにより、変換する方法に関する。
【００１５】
この反応で、好ましくはＲ4はクロロ、ブロモ又は−ＯＳＯ2−Ｒ’であり、ここでＲ’はアルキル又はアリールである。
【００１６】
更に、化合物７ａを立体選択的に式８の化合物に変換し、そして式８の化合物を式９、１０、１１又は１２：
【化１５】
2006525307.tif 000017
の化合物に変換し得る。
【００１７】
更に本発明は、式９若しくは１０、又はそれらの混合物を、アミンを脱保護することにより式１１若しくは１２、又はそれらの混合物に変換することを含む。式９、１０、１１又は１２の化合物は次に式１７：
【化１６】
2006525307.tif 000018
のネルフィナビル遊離塩基化合物に変換し得る。
【００１８】
本発明の更に別の側面の一つにおいて、本発明は式９の化合物を、アミンを脱保護することにより式１１の化合物に変換し、そして次に式１１の化合物を、慣用の手順により新たなアミン保護基、即ちカルバメート基、で置換することにより式１４：
【化１７】
2006525307.tif 000019
の化合物に変換する方法に関する。
【００１９】
式１４の化合物は次に更に、式１４の化合物をメチルフェニルスルホニルクロリド及びアミン塩基溶媒で処理し、次いで水性塩基で処理して、式１５：
【化１８】
2006525307.tif 000020
の化合物を得ることにより、式１５の化合物に変換し得る。
【００２０】
式１５の化合物は次に更に、式１６：
【化１９】
2006525307.tif 000021
の化合物に変換し得る。
式１６の化合物は次に更に、式１７のネルフィナビル遊離塩基に変換し得る。
【００２１】
本発明の更に別の側面において、本発明は式８の化合物を式１９又は２０：
【化２０】
2006525307.tif 000022
の化合物に、２段階法により変換する方法に関し、該２段階法においては、フタルイミドを慣用の手順を用いて（即ち、エタノールアミンを用いた処理により）除去して３−アミノ−４−チオフェニル−１−ブテンを得、次いでカルボベンジルオキシクロリド（Ｃｂｚ−Ｃｌ）を用いて慣用の条件下で（例えば塩基の存在下で）処理して化合物２０を得る。
【００２２】
化合物２０は式１３若しくは１４：
【化２１】
2006525307.tif 000023
の化合物又はそれらの混合物に、Ｋ2ＯｓＯ2（ＯＨ）4／Ｋ3Ｆｅ（ＣＮ）6、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3及びＣＨ3ＳＯ2ＮＨ2のオスミウム含有酸化試薬組合せを用いたキラル補助試薬の存在下でのＣｂｚ−３（Ｒ）−アミノ−４−チオフェニル−１−ブテン２０の立体選択的ジヒドロキシ化により変換し得る。更に、本発明は式１３の化合物を式１７、２１又は２１ａ：
【化２２】
2006525307.tif 000024
（式２１中、Ｒ4は脱離基であり、そして式２１ａ中、Ｒ'''はアルキル又はアリールである）の化合物に変換する方法を含む。本願のスキームＢを参照されたい。更に、本発明は式２１ａの化合物を式２２（以下に示す）の化合物に変換する方法、及び式２２の化合物を式１７のネルフィナビル遊離塩基に本願のスキームＢに従って変換する方法を含む。
【化２３】
2006525307.tif 000025
【００２３】
上記のそれぞれの式に関して、好ましくはＲ1はアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル又はアリールアルキルであり、そしてＲ2はＨである。更に好ましくは、Ｒ1はアリールアルコキシカルボニル又はアリールアルキルであり、そしてＲ2はＨである。更に一層好ましくは、Ｒ1はベンジルオキシカルボニル又はベンジルであり、そしてＲ2はＨである。更に、Ｒ1とＲ2はそれらが結合する窒素と共にフタルイミド又はスクシンイミド基を形成し得る。
【００２４】
定義
本願で使用する用語“含む”及び“含有する”は、本願では開かれた非限定的意味で使用される。
【００２５】
用語“アルキル”は、鎖中に１ないし１２個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を云う。例示的アルキル基にはメチル（Ｍｅ、それはまた構造的には“／”で描かれる）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プオピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等が含まれる。
【００２６】
用語“ヘテロアルキル”は、鎖中に２ないし１２個の原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基であって、原子の１個又はそれ以上がＳ、Ｏ及びＮから選ばれるヘテロ原子であるものを云う。例示的ヘテロアルキルにはアルキルエーテル、第２及び第３アルキルアミン、アルキルスルフィド等が含まれる。
【００２７】
用語“アルケニル”は、鎖中に２ないし１２個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルケニル基を云う。例示的アルケニル基にはプロパ−２−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、２−メチルプロパ−２−エニル、ヘキサ−２−エニル等が含まれる。
【００２８】
用語“アルキニル”は、鎖中に２ないし１２個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキニル基を云う。例示的アルキニル基にはプロパ−２−イニル、ブタ−２−イニル、ブタ−３−イニル、２−メチルブタ−２−イニル、ヘキサ−２−イニル等が含まれる。
【００２９】
用語“ハロアルキル”は、鎖中に２ないし１２個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルケニル基であって、水素の１個又はそれ以上がハロゲンで置換されたものを云う。例示的ハロアルキル基にはトリフルオロメチル、２−ブロモプロピル、３−クロロヘキシル、１−ヨード−イソブチル等が含まれる。
【００３０】
用語“アリール”（Ａｒ）は、環当たり３から１２個の環原子を有する単環式、又は融合若しくはスピロ多環式の芳香族炭素環（全てが炭素である環原子を有する環構造体）を云う。アリール基の例示的例には下記の基：
【化２４】
2006525307.tif 000026
が含まれる。
【００３１】
用語“ヘテロアリール”（ヘテロＡｒ）は、環当たり３から１２個の環原子を有する単環式、又は融合若しくはスピロ多環式の芳香族ヘテロ環（炭素原子並びに窒素、酸素及びイオウのヘテロ原子から選ばれる環原子を有する環構造体）を云う。アリール基の例示的例には下記の基：
【化２５】
2006525307.tif 000027
が含まれる。
【００３２】
用語“シクロアルキル”は、環当たり３から１２個の環原子を有する飽和又は部分的に飽和した単環式、又は融合若しくはスピロ多環式の炭素環を云う。シクロアルキル基の例示的例には下記の基：
【化２６】
2006525307.tif 000028
が含まれる。
【００３３】
用語“ヘテロシクロアルキル”は、飽和又は部分的に飽和し、そして環当たり３から１２個のＣ原子、及びＮ、Ｏ及びＳヘテロ原子から選ばれた環原子を有する単環式、又は融合若しくはスピロ多環式の環構造体を云う。ヘテロシクロアルキル基の例示的例には下記の基：
【化２７】
2006525307.tif 000029
が含まれる。
【００３４】
用語“ハロゲン”は塩素、フッ素、臭素又はヨウ素を表す。用語“ハロ”はクロロ、フルオロ、ブロモ又はヨードを云う。
【００３５】
用語“置換された”は、特定の基が１又はそれ以上の置換基を有することを意味する。用語“非置換の”は、特定の基が置換基をもたないことを意味する。用語“場合によっては置換された”は、特定の基が非置換であるか、又は１若しくはそれ以上の置換基で置換されていることを意味する。
【００３６】
“アルキルチオ”とは基−ＳＲaを意味することを意図し、ここでＲaは前に定義したアルキル基である。
【００３７】
“アリールチオ”とは基−ＳＲcを意味することを意図し、ここでＲcは前に定義したアリール基である。
【００３８】
“アシル”とは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ基を意味することを意図し、ここでＲはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基である。“アシルオキシ”とは−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ基を意味することを意図し、ここでＲはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基である。“チオアシル”とは−Ｃ（Ｓ）−Ｒ基を意味することを意図し、ここでＲはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基である。“スルホニル”とは−ＳＯ2−２価基を意味することを意図する。“スルフェニル”とは−ＳＯ−２価基を意味することを意図する。“スルホ”とは−ＳＯ2Ｈ基を意味することを意図する。
【００３９】
“ヒドロキシ”とは−ＯＨ基を意味することを意図する。“アミン”又は“アミノ”とは基−ＮＨ2を意味することを意図する。“アルキルアミノ”とは基−ＮＨＲaを意味することを意図し、ここでＲaはアルキル基である。“ジアルキルアミノ”とは基−ＮＲaＲbを意味することを意図し、ここでＲa及びＲbはそれぞれ独立してアルキル基であり、そしてヘテロシクロアルキル基を含むことを意図し、ここでＲa及びＲbは一緒にアミン窒素を含むヘテロ環式環を形成する。“アルキレンジオキシ”とは、隣接する原子（例えばフェニル又はナフチル環上の隣接する原子）に結合した２価の基−ＯＲaＯ−を意味することを意図し、ここでＲaは低級アルキル基である。“アルコキシカルボニル”とは基−Ｃ（Ｏ）ＯＲaを意味することを意図し、ここでＲaはアルキル基である。“アルキルスルホニル”とは基−ＳＯ2Ｒaを意味することを意図し、ここでＲaはアルキル基である。
【００４０】
“アルキルアミノカルボニル”とは基−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲaを意味することを意図し、ここでＲaはアルキル基である。“ジアルキルアミノカルボニル”とは基−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲbを意味することを意図し、ここでＲa及びＲbはそれぞれ独立してアルキル基である。
【００４１】
“メルカプト”とは基−ＳＨを意味することを意図する。
【００４２】
“カルボキシル”とは基−Ｃ（Ｏ）ＯＨを意味することを意図する。
【００４３】
“ケト”又は“オキソ”とは基＝Ｏを意味することを意図する。“チオケト”とは基＝Ｓを意味することを意図する。
【００４４】
“カルバモイル”とは基−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2を意味することを意図する。
【００４５】
“シクロアルキルアルキル”とは基アルキル−シクロアルキルを意味することを意図し、ここでアルキル及びシクロアルキルは前に定義した通りであり、そして基−ＣＨ2−シクロヘキサン又は−ＣＨ2−シクロヘキセン中に存在する結合配列により代表される。“アリールアルキル”とは基アルキルアリールを意味することを意図し、ここでアルキル及びアリールは前に定義した通りであり、そしてベンジル基に存在する結合配列により代表される。“アミノカルボニルアルキル”とは基アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ2を意味することを意図し、そして基−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2に存在する結合配列により代表される。“アルキルアミノカルボニルアルキル”とは基アルキルＣ（Ｏ）ＮＨＲa（Ｒaはアルキル基である）を意味することを意図し、そして基−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3に存在する結合配列により代表される。“アルキルカルボニルアミノアルキル”とは基アルキルＮＨＣ（Ｏ）−アルキルを意味することを意図し、そして基−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3に存在する結合配列により代表される。“ジアルキルアミノカルボニルアルキル”とは基アルキルＣ（Ｏ）ＮＲaＲb（Ｒa及びＲbはそれぞれ独立してアルキル基である）を意味することを意図する。“アリールオキシ”とは基−ＯＲc（Ｒcはアリール基である）を意味することを意図する。“ヘテロアリールオキシ”とは基−ＯＲd（Ｒdはヘテロアリール基である）を意味することを意図する。“ヘテロアリールチオ”とは基−ＳＲd（Ｒdはヘテロアリール基である）を意味することを意図する。
【００４６】
“適当な窒素保護基”とは、本発明で使用する反応条件に対して安定であり、そして本願で製造されるジヒドロキシ化された化合物の３−アミノ又は２−ヒドロキシ中心において、ラセミ化を引き起こさない条件下で除去できる基である。
【００４７】
本願で使用する用語“脱離基”とは、置換反応において結合の切断によって分子から離れる基を云う。脱離基の例にはハライド、アリールスルホネート、アルキルスルホネート、及びトリフレートが含まれるが、これらに限定されない。
【００４８】
前に定義したアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリール基、並びにこれらの基を含む置換基は場合によっては少なくとも一つの置換基によって置換されていてもよい。用語“場合によっては置換された”とは、特定の基が非置換であるか、又は１又はそれ以上の適当な置換基で置換されていることを示すことを意図する。指示に従って、種々の基が非置換であるか又は置換されていてもよい（即ち、それらは場合によっては置換されている）。用語“置換基”又は“適当な置換基”とは、例えば通常の試験によって、当業者に認識され得る又は選ばれ得るあらゆる適当な置換基を意味することを意図する。
【００４９】
本発明の化合物は非対称炭素原子を有し得る。本発明の化合物中の炭素−炭素結合は本願では
【化２８】
2006525307.tif 000030
を用いて描かれ得る。非対称炭素原子への結合を描くための実線の使用は、その炭素原子でのすべての可能な立体異性体が含まれることを示すことを意味する。非対称炭素原子への結合を描くためのくさび形の実線若しくは点線の使用は、示された立体異性体のみが含まれることを示すことを意味する。本発明の化合物は一つより多くの非対称炭素原子を含むことが可能である。これらの化合物において、非対称炭素原子への結合を描くための実線の使用は、すべての可能な立体異性体が含まれることを意味することを示す。本発明の化合物中の一つ又はそれ以上の非対称炭素原子への結合を描くための実線の使用、及び同じ化合物中の他の非対称炭素原子への結合を描くためのくさび形の実線若しくは点線の使用は、ジアステレオマーの混合物が存在することを意味する。
【００５０】
本発明の他の特徴及び利点は、本発明及びその好ましい態様を例示する以下の記載から明らかであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５１】
本発明の方法は、下記の一般的スキーム（スキームＡ）に従ってアミノ−ブテンをオスミウム含有酸化剤で処理して対応するジヒドロキシアミノ−ブタンを得ることを含む：
【化２９】
2006525307.tif 000031
式中、
Ｒ1は適当な窒素保護基であり、
Ｒ2はＨであるか、又は
Ｒ1はＲ2と共に適当な窒素保護基を形成し；そして
Ｒ3はチオアルキル又はチオアリールである。
【００５２】
ネルフィナビルの製造に使用する場合、Ｒ3は好ましくはチオアリール基又はチオアリール基に変換できる基である。更に好ましくは、Ｒ3はチオフェニル基（−Ｓ−Ｐｈ）である。何故なら、チオフェニル基はネルフィナビル遊離塩基化合物中に存在するからである。
【００５３】
イミドイル保護、例えば窒素上のフタルイミド、スクシンイミド又はＮ−ジホルミル保護、を含む本願に記載の工程において、ジヒドロキシ化段階で高度の立体選択性が得られる。フタルイミド保護基が除去され、そして他の保護基、例えばカルバメート、アルキル又はアミド、で置換された場合は、高度の立体選択性は達成されない。従って、ジヒドロキシ化の前に窒素上のイミド型保護をするのが好ましい。
【００５４】
本発明はまた、本願に記載した方法に有用な、上記の式１、２、３、４及び５を有する化合物を提供する。
【００５５】
中間体化合物
本発明による中間体化合物は、互変異性体及び立体異性体型の式１の化合物を含み、それらは当業界でよく知られた技術を用いて容易に得られる。例えば、光学的活性（Ｒ）及び（Ｓ）異性体は立体特異的合成により、例えばキラルシントン及びキラル試薬を用いて製造し得、或いはラセミ混合物は慣用技術を用いて分割し得る。
【００５６】
化合物は互変異性の現象を示すかもしれないが、この明細書内の式の図形は可能な互変異性形の一つだけを特に描いていることが理解される。従って、式は描いた化合物のあらゆる互変異性形を表し、構造式で描かれた特定の化合物形のみに限定されないことが理解される。
【００５７】
式１の化合物は“Ｅ”若しくは“Ｚ”の立体配置異性体、又はＥ及びＺ異性体の混合物として存在し得ることも理解される。従って、式は描いた化合物のあらゆる立体配置形を表すことを意図し、式の図形によって描かれた特定の化合物形のみに限定されないことが理解される。
【００５８】
本発明化合物のいくつかは単一立体異性体（即ち、他の立体異性体が本質的にない）、ラセミ体、及び／又はエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物として存在し得る。かかる単一立体異性体、ラセミ体、及びそれらの混合物のすべては本発明の範囲内にあることが意図される。一つの好ましい態様において、光学的に活性な（即ち、本願に記載したように、エナンチオマー又はジアステレオマーが多い）本発明化合物は光学的に純粋な形態で使用される。
【００５９】
更に、式１は、適用可能な場合は、化合物の溶媒和並びに非溶媒和の形態を包含するよう意図される。従って、各式は、水和形態並びに非水和形態を含む、指示された構造を有する化合物を含む。
【００６０】
例示的な置換アリールは、１又はそれ以上、好ましくは１ないし３の、下記から独立して選ばれる置換基を含む；ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、チオエーテル、ニトロ（ＮＯ2）、アミノ、アリールオキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、カルボキシル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルカルバモイル、アミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、又は式−（ＣＨ2）a−Ｒ7（式中、ａは１、２、３又は４；そしてＲ7はヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、カルボキシル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、アミノ、カルバモイル、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、アリール、飽和若しくは部分的飽和複素環、アシル、モルホリノ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル又はピリジル（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニルである）の基。
【００６１】
例示的な置換アルキルは１又はそれ以上の下記から独立して選ばれる置換基を含む；アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニルオキシ、ヘテロシクロアルコキシカルボニル、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、及びヘテロアリールチオ。
【００６２】
例示的な置換アルキル基は低級アルキルメルカプトアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、ニトロアルキル、アミノアルキル、アリールオキシアルキル、アシル、ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、及びアリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基を含み、例えばクロロメチル、２−ブロモエチル、１−クロロイソプロピル、３−フルオロプロピル、２,３−ジブロモブチル、３−クロロイソブチル、ヨード−ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシイソプロピル、４−ヒドロキシブチル、メチルチオメチル、エチルチオメチル、プロピルチオプロピル、ｓｅｃ−ブチルチオメチル、ピロリルメチル、キノリニルメチル、１−インドリルエチル、２−フリルエチル、３−チエンー２−イルプロピル、１−イミダゾリルイソプロピル、４−チアゾリルブチル、フェニルメチル、２−フェニルエチル、３−ナフチル−プロピル、１−ナフチルイソプロピル、４−フェニルブチル等を含む。
【００６３】
本発明の化合物が塩基の場合、所望の塩は当業界で知られた適当な方法により製造し得、その遊離塩基を無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、を用いるか、又は有機酸、例えば酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデリン酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、蓚酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸又はガラクツロン酸のようなピラノシジル酸、クエン酸又は酒石酸のようなアルファ−ヒドロキシ酸、アスパラギン酸又はグルタミン酸のようなアミノ酸、安息香酸又は桂皮酸のような芳香族酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はエタンスルホン酸のようなスルホン酸等、を用いて処理することを含む。
【００６４】
本発明の化合物が酸の場合、所望の塩は当業界で知られた適当な方法により製造し得、その遊離酸を無機又は有機塩基、例えばアミン（第一級、第二級又は第三級）；アルカリ若しくはアルカリ土類金属水酸化物等、を用いて処理することを含む。適当な塩の例には、グリシン及びアルギニンのようなアミノ酸；アンモニア；第一級、第二級及び第三級アミン；及びピペリジン、モルホリン及びピペラジンのような環式アミンから誘導された有機塩；並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、及びリチウムから誘導された無機塩が含まれる。
【００６５】
本発明の全ての化合物は少なくとも一つのキラル中心を含み、そして単一の立体異性体、及び／又はエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物として存在し得る。かかる立体異性体、ジアステレオマー及びそれらの混合物は本発明の範囲内に包含されることが意図される。ここに示した化学構造に存在するキラル炭素の立体化学は特定されていないが、化学構造は各キラル炭素のいずれかの立体異性体を含む化合物を包含することが意図される。
【００６６】
特定の化合物を記載した場合、用語“光学活性”は本願では化合物がエナンチオマー又はジアステレオマーが豊富であることを示すために使用される。エナンチオマーが豊富な化合物は５０％より多くの単一の立体異性体を含み、そして好ましくは７５％より多くの単一の立体異性体を含む。ジアステレオマーが豊富な化合物は、各キラル炭素が該ジアステレオマー中に存在する単一の立体異性体を５０％より多く含み、そして各キラル炭素が該ジアステレオマー中に存在する単一の立体異性体を好ましくは７５％より多く含む。しかしながら、該化合物は光学的に純粋な形態で存在するのが好ましい。
【００６７】
特定の化合物を記載する場合、用語“光学的に純粋”とは本願では該化合物が実質的にエナンチオマー又はジアステレオマーが純粋であることを示す。実質的にエナンチオマーが純粋な化合物は単一の異性体を少なくとも９０％、そして好ましくは単一の異性体を少なくとも９５％含む。実質的にジアステレオマーが純粋な化合物は各キラル炭素が該ジアステレオマー中に存在する単一の異性体を少なくとも９０％、そして好ましくは各キラル炭素が該ジアステレオマー中に存在する単一の異性体を少なくとも９５％含む。更に好ましくは、本発明の光学的に純粋な化合物は単一の異性体を少なくとも９７.５％、そして最も好ましくは単一の異性体を少なくとも９９％含む。本願で単一の立体異性体と確認された化合物は、単一の異性体を少なくとも９０％含む形態で存在する化合物を記載することを意味する。
【００６８】
本発明の方法でジヒドロキシ化反応は、化学量論的量又は触媒量のオスミウム含有酸化剤を使用して行い得る。触媒量の酸化剤を使用した場合は、ジヒドロキシ化は、オスミウム再酸化剤として役立つ化学量論的量の第２の酸化剤の存在下で行い得る。化学量論的量の酸化剤を使用した場合は、酸化剤は反応混合物中に存在するブテンの量と等モルの量で使用される。触媒量の酸化剤を使用した場合は、酸化剤は反応混合物中に存在するブテンのモル量の約１％から約１５％の量で使用される。
【００６９】
ジヒドロキシ化は触媒量のオスミウム含有酸化剤をフェリシアン化カリウムと組み合わせて使用して行うのが好ましい。特に有用なオスミウム酸化剤組合せ物はＫ2ＯｓＯ2（ＯＨ）4／Ｋ3Ｆｅ（ＣＮ）6、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3及びＣＨ3ＳＯ2ＮＨ2であり、それはキラル補助試薬としてのＤＨＱＤ2ＰＨＡＬの存在下で使用し得る。
【００７０】
好ましくはアミノ−ブテンのアミノ基は酸化剤で処理する前に保護基で保護される。上記の式１で、Ｒ1及び／又はＲ2は適当な窒素保護基を表す。従って、例えば本願のスキームＡを参照すると、化合物２及び３は化合物１のジヒドロキシ化形である。適当な窒素保護基Ｒ1及び／又はＲ2は、除去されて化合物４及び／又は５を形成した場合、ラセミ化を引き起こさない基である。窒素保護基は方法の一連の反応における適当な時点で除去して所望の中間体又は目的化合物を得ることができる。適当な窒素保護基及びアミノ基の保護方法及び脱保護方法は当業者に知られており、その例はＴ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版），Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＹ（１９９９年）に見られる。その全体を参照により本願に組み入れる。いくつかの例では、窒素保護基は、本発明の方法に用いられる反応条件下で反応性であるように具体的に選ばれる。これらの状況下では、反応条件は、選ばれた保護基を、本発明における中間体化合物として有用であるか或いは目的化合物における所望のアミノ置換基である置換基に変換する。
【００７１】
一般に、窒素保護基は、Ｒ1がアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル又はアリールアルキル、そしてＲ2がＨである基から選ぶことができる。例示的な適当な窒素保護基には、Ｒ1がベンジルオキシカルボニル、ベンジルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、アリル、ベンジル又は置換ベンジル基（例えば４−メトキシベンジル）そしてＲ2がＨである基を含む。特に好ましい態様では、Ｒ1はアリールアルコキシカルボニル（例えばベンジルオキシカルボニル）又は
アリールアルキル（例えばベンジル）から選ばれ、そしてＲ2はＨである。他の好ましい態様では、Ｒ1及びＲ2はそれらが結合した窒素と共にフタルイミド
【化３０】
2006525307.tif 000032
又はスクシンイミド
【化３１】
2006525307.tif 000033
基を形成する。
【００７２】
前に指示したように、本発明の方法におけるジヒドロキシ化反応は立体選択的に起こるのが好ましい。ここでは、可能なジアステレオマー生成物が他の生成物よりも優先的に形成される。従って、本発明の方法で得られるジヒドロキシブタン生成物はＲ及びＳの両異性体の混合物であって、二つの異性体が同じでない濃度で存在する混合物である。本願で使用するアミノ−ブテンは実質的にエナンチオマー的に純粋である（単一エナンチオマーを少なくとも９５％含む）。従って、得られるアミノ−ブタンジオール生成物はジアステレオマーの混合物として得られ、ジアステレオマー過剰は生成物のエナンチオマー純度と一致する。好ましくは、ジアステレオマー比は生成物のエナンチオマー完全性（ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ）を反映すべきである。場合によっては、ジアステレオマーは慣用の手順を用いて分離して、ジアステレオマー的に純粋な生成物を得てもよい。本発明の方法によって製造されたジアステレオマーを分離するために有用であろう例示的方法は、クロマトグラフィー及び結晶／再結晶を含む。他の有用な方法は“Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，”Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓ外，１９８１年，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹに見られる。その開示を参照により本願に組み入れる。ジヒドロキシ化反応の立体選択性は反応をキラル補助試薬の存在下で行うことにより達成される。本願で使用される用語“キラル補助試薬”とは、本願で使用するジヒドロキシ化反応条件に対して安定で、ジヒドロキシ化反応の立体化学的結果に影響を及ぼすことができる光学活性化合物を云う。ジヒドロキシ化反応はキラル補助試薬としてキニン又はキニジンアルカロイドを使用して行って、立体選択的に１,２（Ｒ）−ジヒドロキシ−３（Ｒ）−アミノ−ブタン又は１,２（Ｓ）−ジヒドロキシ−３（Ｒ）−アミノ−ブタンを形成するのが有利であろう。本発明のジヒドロキシ化反応に有用であり得るキラル補助試薬の例には、ジヒドロキニジン１,４−フタラジンジニルジエーテル（（ＤＨＱＤ）2ＰＨＡＬ）、ヒドロキノン２,５−ジフェニル−４,６−ピリミジンジニルジエーテル、（ＤＨＱ）2ＰＹＲ、ヒドロキノンアントラキノン−１,４−ジイルジエーテル（ＤＨＱ）2ＡＱＮ、及びＷＯ９３／０７１４２に開示された光学活性試薬が含まれる。ＷＯ９３／０７１４２の開示を本願に参照用に含める。特に有用なキラル補助試薬には、（ＤＨＱＤ）2ＰＨＡＬ、（ＤＨＱ）2ＰＹＲ、及び（ＤＨＱ）2ＡＱＮが含まれる。一般にジヒドロキシ化反応は、キラル補助試薬を、反応混合物中に存在するブテンのモル量の約１％から約６％の量で使用して行われる。
【００７３】
一般に、ジヒドロキシ化反応は極性溶媒又は極性溶媒の混合物、及び有機溶媒又は有機溶媒の混合物、及び水中で行い得る。好ましくは、その反応は極性プロトン性溶媒中で行い得る。有用な溶媒にはｔ−ブタノール、アセトン、ｔ−ブタノール／水、及びアセトン／水が含まれる。ジヒドロキシ化反応はあらゆる適当な温度で行い得る。一般に、該反応は約０℃からほぼ室温の温度で行い得る。
【００７４】
本発明の一態様では、保護された（Ｒ）−アミノ−ブテンは、キラル補助試薬としてＤＨＱＤ2ＰＨＡＬを使用して立体選択的にアミノ−ヒドロキシブタノールに変換される。この工程に有用な出発材料は市販の（ＮＳＣ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｍｔ．Ｐｒｏｓｐｅｃｔ、Ｉｌｌｉｎｏｉｓ、から）３（Ｒ）−アミノ−４−ヒドロキシ−１−ブテンのフタルイミドである。この材料はネルフィナビルの製造における有用な前駆体である４−ヒドロキシ基を含む。ここで、４−ヒドロキシ基は、ネルフィナビルの製造に有用であろうチオフェニル置換基に変換され得る。この変換工程は、まずヒドロキシ基を脱離基に転換し、次に脱離基をチオフェニル基で置き換えることにより成し遂げ得る。この種の置換工程は十分研究されそして多様の転換のいずれかを使用して成し遂げ得る。脱離基とは置換反応で結合の破壊により分子から離れる基を云い、ハライド、アリールスルホネート、アルキルスルホネート、及びトリフレートを含むが、これらに限定されない。例えば、ヒドロキシ基はハロ基、メシラート（−ＯＳＯ2ＣＨ3）、トリフレート（−ＯＳＯ2ＣＦ3）、トシレート（−ＯＳＯ2−（ｐ−トリル））、又は求核試薬により置換され得る他の通常認められた脱離基に変換され得る。求核試薬はいかなる形態でもよく、例えば求核基を含む試薬、特にチオフェノキシド基（例えばＰＨ−ＳＫ+）、又は有機金属試薬であり得る。
【００７５】
本発明の方法のこの態様は、以下に示されるように、３（Ｒ）−フタルイミド−４−ヒドロキシ−１−ブテン６から３（Ｒ）−フタルイミド−４−チオフェニル−ブテン８への変換により例示される：
【化３２】
2006525307.tif 000034
【００７６】
この方法では、ヒドロキシ−ブテン６がまず、慣用の条件下で（例えば、アミン塩基、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン、の存在下で、極性非プロトン性溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、メチル−ｔ−ブチルエーテル、又はテトラヒドロフラン、中）、メタンスルホニルクロリドを用いた処理によりブテン−メシラート７ａに変換される。当業者は、本発明の方法において化学転換が、中間体基質及び実施される転換と両立性の薬学的に許容される溶媒を用いて実施され得ることを認識するであろう。得られたメシラートは次にチオフェノキシド（チオフェノール及び非求核性塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン、炭酸カルシウム等、を用いてその場で形成されたもの）を用いて、極性非プロトン性溶媒中で処理して、チオフェニル−ブテン８を形成する。化合物８の立体選択的ジヒドロキシ化は、オスミウム含有酸化試薬組合せ、Ｋ2ＯｓＯ2（ＯＨ）4／Ｋ3Ｆｅ（ＣＮ）6、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3及びＣＨ3ＳＯ2ＮＨ2、を用いて、キラル補助試薬としてのＤＨＱＤ2ＰＨＡＬの存在下で行い、１,２（Ｒ）−ジヒドロキシ−３（Ｒ）フタルイミド−４−（フェニルチオ）−ブタン９及び１,２（Ｓ）−ジヒドロキシ−３（Ｒ）−フタルイミド−４−（フェニルチオ）−ブタン１０を１３：１の比で与えることができる。
【化３３】
2006525307.tif 000035
【００７７】
フタルイミドアミノ保護基の除去は、該ブタン化合物の３−アミノ又は２−ヒドロキシ中心においてラセミ化を引き起こさない慣用の方法を用いて行い得る。保護基を除去するための一般的方法は、前のＧｒｅｅｎｅ及びＷｕｔｓの文献に記載されている。例えば、メチルアミンでの処理はフタルイミド９をジヒドロキシ−アミノ−ブタン１１に変換する。
【化３４】
2006525307.tif 000036
この化合物は引き続き、ネルフィナビル又はネルフィナビルメシラートの製造に有用な他の中間体化合物に誘導化及び転換され得る。
【００７８】
本発明のジヒドロキシ化方法により立体選択的に形成された立体異性体は、別のキラル補助試薬を用いることにより変えることができることを当業者は認識するであろう。当業者はまた、いろいろな補助試薬の存在下でのいろいろな窒素−保護基及び／又はいろいろなブテン置換基を含む３（Ｒ）−アミノ−ブテンの立体選択的ジヒドロキシ化は１,２（Ｒ）−ジヒドロキシ−３（Ｒ）−アミノ−ブテン及び１,２（Ｓ）−ジヒドロキシ−３（Ｒ）−アミノ−ブテンのいろいろな割合での混合物を生成し得ることを認識するであろう。即ち、ジヒドロキシ化反応の立体選択性は、反応に使用した特定の基質及び特定のキラル補助試薬（例えば、いろいろなキニン又はキニリジンアルカノイドキラル補助試薬を使用する）に依存して変わり得る。しかしながら、本願の教示に基づきそして日常の実験を通して（例えば、いろいろな窒素保護基を有する化合物又はいろいろな置換基を有する化合物を製造し、そしてジヒドロキシ化反応をいろいろなキラル補助試薬を使用して行う）、当業者は、特定のアミノ−ブテンの所望の立体異性体を立体選択的に提供するキラル補助試薬を選ぶことができるであろう。
【００７９】
例えば、３（Ｒ）−アミノ−ブテンのジヒドロキシ化を、ＤＨＱＤ2ＰＨＡＬ以外のキラル補助試薬を使用し、そして場合によっては前に例示したフタルイミドとは異なる窒素保護基を有するアミノ−ブテンを使用して行って、１,２（Ｓ）−ジヒドロキシ−３（Ｒ）−アミノ−４−（フェニルチオ）−ブタンを立体選択的に得ることができる。窒素保護基は所望により、ジヒドロキシ化前に、上記のようにして製造したフタルイミド−保護３（Ｒ）−アミノ−４−チオフェニル−１−ブテン８をＣｂｚ−保護３（Ｒ）−アミノ−４−チオフェニル−１−ブテンに変換することにより交換してもよい。詳しくは、Ｃｂｚ−保護３（Ｒ）−アミノ−４−チオフェニル−１−ブテン２０を上記のフタルイミド−保護３（Ｒ）−アミノ−４−チオフェニル−１−ブテン８から２段階方法により製造し得る。ここで、該フタルイミドは慣用の手順（即ち、エタノールアミンでの処理）により除去して３−アミノ−４−チオフェニル−１−ブテンを得、次いで慣用の条件下（例えば塩基の存在下）でカルボベンジルオキシクロリド（Ｃｂｚ−Ｃｌ）で処理する。Ｃｂｚ−保護３（Ｒ）−アミノ−４−チオフェニル−１−ブテン２０の立体選択的ジヒドロキシ化を、オスミウム含有酸化試薬組合せＫ2ＯｓＯ2（ＯＨ）4／Ｋ3Ｆｅ（ＣＮ）6、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3及びＣＨ3ＳＯ2ＮＨ2を用いて、キラル補助試薬としてのキヌクリジンの存在下で行い、１,２（Ｓ）−ジヒドロキシ−３（Ｒ）−Ｃｂｚ−４−（フェニルチオ）−ブタン１３及び１,２（Ｒ）−ジヒドロキシ−３（Ｒ）−Ｃｂｚ−４−（フェニルチオ）−ブタン１４を４：１の割合で得てもよい。
【００８０】
【化３５】
2006525307.tif 000037
【００８１】
主なジヒドロキシブタン１３の２−ヒドロキシ基がネルフィナビル中のヒドロキシ基と同じ絶対配置を有するのが有利である。従って、この物質はネルフィナビル又はネルフィナビルメシラートの製造にも有用である。
【００８２】
本願に記載したアミノ−ブテンのジヒドロキシ化の速度はアルキルアミンの添加により加速し得る。例えば、ＤＡＢＣＯ（１,４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン）の使用はジヒドロキシ化の速度を加速することが発見された。更に、ＤＡＢＣＯのような複合アルキルアミンを本発明の方法でキラル補助試薬として使用し得ることが発見された。例えば、キラル補助試薬としてのＤＡＢＣＯの存在下でＫ2ＯｓＯ2（ＯＨ）4／Ｋ3Ｆｅ（ＣＮ）6、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3及びＣＨ3ＳＯ2ＮＨ2を用いてＣｂｚ−アミノ−ブテン２０をジヒドロキシ化すると、１,２（Ｓ）−ジヒドロキシ−３（Ｒ）−Ｃｂｚ−４−（フェニルチオ）−ブタン１３及び１,２（Ｒ）−ジヒドロキシ−３（Ｒ）−Ｃｂｚ−４−（フェニルチオ）−ブタン１４が約２：１の割合で３０％の収率で得られた。一般に、ジヒドロキシ化反応の加速は、反応混合物に存在するブテンのモル量の約１０％から約１００％の量のＤＡＢＣＯを使用することにより達成し得る。ＤＡＢＣＯをキラル補助試薬として使用した場合、ＤＡＢＣＯは上記の他のキラル補助試薬と同じ量で使用し得る。
【００８３】
従って、式１の化合物は式２：
【化３６】
2006525307.tif 000038
の化合物に、式１の化合物をキラル補助試薬としてのＤＨＱＤ2ＰＨＡＬの存在下で、オスミウム含有酸化試薬組合せＫ2ＯｓＯ2（ＯＨ）4／Ｋ3Ｆｅ（ＣＮ）6、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3及びＣＨ3ＳＯ2ＮＨ2で処理することにより、立体選択的に変換される。
【００８４】
式１の化合物はまた式３：
【化３７】
2006525307.tif 000039
の化合物に、式１の化合物をキラル補助試薬としてのＤＨＱＤ2ＰＨＡＬの存在下で、オスミウム含有酸化試薬組合せＫ2ＯｓＯ2（ＯＨ）4／Ｋ3Ｆｅ（ＣＮ）6、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3及びＣＨ3ＳＯ2ＮＨ2で処理して式３の化合物を得ることにより、立体選択的に変換され得る。
【００８５】
また、式２の化合物は式４の化合物に、一方、式３の化合物は式５の化合物に、ラセミ化を引き起こさずに窒素保護基を除去してそれぞれ式４又は５を得ることにより、変換され得る。
【００８６】
式６：
【化３８】
2006525307.tif 000040
の化合物は、式６の化合物をアミン塩基の存在下で極性非プロトン性溶媒中でメタンスルホニルクロリドで処理してブテン−メシラート７ａ：
【化３９】
2006525307.tif 000041
を得、そしてブテン−メシラート７ａをチオフェノキシドで処理して（ここで、チオフェノキシドは極性非プロトン性溶媒中でチオフェノール及び非求核塩基を使用してその場で形成される）チオフェニル−ブテン８：
【化４０】
2006525307.tif 000042
を得ることにより、式８の化合物に変換される。
【００８７】
特に、式６：
【化４１】
2006525307.tif 000043
の化合物は式７ａ：
【化４２】
2006525307.tif 000044
（式中、Ｒ1はアルキル又はアリール、好ましくはメチル、トリフルオロメチル又はｐ−トリルである）の化合物に変換し、そして式７ａの化合物は、式６又は７ａの化合物を、キラル補助試薬としてのＤＨＱＤ2ＰＨＡＬの存在下でオスミウム含有酸化試薬組合せＫ2ＯｓＯ2（ＯＨ）4／Ｋ3Ｆｅ（ＣＮ）6、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3及びＣＨ3ＳＯ2ＮＨ2で処理して式８の化合物に変換して、それぞれ式７ａ又は８：
【化４３】
2006525307.tif 000045
の化合物を得る。
【００８８】
次に、式８の化合物は、式９：
【化４４】
2006525307.tif 000046
の化合物、又は式１０：
【化４５】
2006525307.tif 000047
の化合物、又はそれらの混合物に、式８の化合物をキラル補助試薬としてのＤＨＱＤ2ＰＨＡＬの存在下でオスミウム含有酸化試薬組合せＫ2ＯｓＯ2（ＯＨ）4／Ｋ3Ｆｅ（ＣＮ）6、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3及びＣＨ3ＳＯ2ＮＨ2で処理して変換して、式９又は１０の化合物を得る。
【００８９】
或いは、式９の化合物は式１１：
【化４６】
2006525307.tif 000048
の化合物に、そして／又は式１０の化合物は式１２：
【化４７】
2006525307.tif 000049
の化合物に、それぞれの出発材料を、窒素保護を脱保護する試薬で処理することにより変換して、ラセミ化を引き起すことなくそれぞれ式１１又は１２で表される化合物を得ることにより、変換される。
【００９０】
更に、式９の化合物は式１４：
【化４８】
2006525307.tif 000050
の化合物に、そして／又は式１１の化合物は式１４の化合物に、それぞれの出発材料を窒素保護基の二環式環を開環する試薬で処理する（例えば、化合物９から化合物１４への変換）か、或いは窒素保護基を単一段階で加える（例えば、化合物１１から化合物１４への変換）ことにより変換する。化合物９から化合物１４への変換と同様の方法で、式１０の化合物は式１３：
【化４９】
2006525307.tif 000051
の化合物に、窒素の脱保護、次いでベンゾカルバメート形成により変換される。式１２の化合物は、それぞれの出発材料を上記のカルバメート形成段階を使用して処理して、式１３の化合物に変換される。
【００９１】
本発明はまた、式１４の化合物を式１５：
【化５０】
2006525307.tif 000052
の化合物に、式１４の化合物をメチルフェニルスルホニルクロリド及びアミン塩基溶媒で処理し、次いで水性塩基で処理して、式１５の化合物を得ることにより変換する方法を含む。式１５の化合物は更に、式１６：
【化５１】
2006525307.tif 000053
の化合物に、（２Ｓ,３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−フェニルチオ−１−ブテンオキシド１５及び（３Ｓ,４ａＳ,８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ｔ−ブチルアミドを含む溶液をイソプロピルアルコール中で加熱し；２Ｎ水酸化カリウム水溶液を加え；トルエンを加え、そして水及び１Ｎ塩酸で洗い；水性層を抽出しそして合わせ；そして抽出された生成物を乾燥して（３Ｓ,４ａＳ,８ａＳ）−２−（２Ｓ,３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルチオブチル）−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ｔ−ブチルアミド１６を得ることにより、変換される。
【００９２】
式１６の化合物は次に、ネルフィナビル及び／又はネルフィナビルメシラート、即ち、それぞれ式１７及び１８：
【化５２】
2006525307.tif 000054
の化合物に、ＷＯ９７／１１９３７及びＷＯ９７／１１９３８（これらは本願に参照により組み入れる）に記載された方法に従って変換される。
【００９３】
或いは式８の化合物は式２０：
【化５３】
2006525307.tif 000055
の化合物に、まず式８の化合物を式１９：
【化５４】
2006525307.tif 000056
の化合物に変換し、次に式１９の化合物を、本願に記載した異なる保護基を加えることにより式２０の化合物に変換して、変換される。式８の化合物は異なる保護基を加えるための好ましい基質である。何故なら、それは引き続くジヒドロキシ化段階において高い立体選択性を与えるからである。
【００９４】
式２０：
【化５５】
2006525307.tif 000057
の化合物もまた式１３：
【化５６】
2006525307.tif 000058
の化合物、又は式１４：
【化５７】
2006525307.tif 000059
の化合物、又はそれらの混合物に、それぞれの出発化合物をキラル補助試薬としてのＤＨＱＤ2ＰＨＡＬの存在下でオスミウム含有酸化試薬組合せＫ2ＯｓＯ2（ＯＨ）4／Ｋ3Ｆｅ（ＣＮ）6、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3及びＣＨ3ＳＯ2ＮＨ2で処理して、それぞれ式１３又は１４の化合物を得ることにより、立体選択的に変換される。
【００９５】
同様の方法で、式１３の化合物は式２１：
【化５８】
2006525307.tif 000060
（式中、Ｒ4は本願に定義した脱離基である）の化合物に変換される。特に、式２１ａの化合物は、式１３の化合物をｐ−トルエンスルホニルクロリド（トシルクロリド）及び塩基、例えばトリエチルアミン、と塩化メチレン中で反応させることにより形成される。好ましくはＲ4はクロロ、ブロモ、−ＯＳＯ2−Ｒ’（ここでＲ’はアルキル又はアリール、好ましくはメチル、トリフルオロメチル又はｐ−トリルである）である。
【００９６】
式２０の化合物は式２１ａ：
【化５９】
2006525307.tif 000061
（式中、Ｒ'''はアルキル又はアリール、好ましくはメチル、トリフルオロメチル又はｐ−トリルである）の化合物に、そして式２１ａの化合物は式２２：
【化６０】
2006525307.tif 000062
の化合物に、それぞれの出発化合物をキラル補助試薬としてのＤＨＱＤ2ＰＨＡＬの存在下でオスミウム含有酸化試薬組合せＫ2ＯｓＯ2（ＯＨ）4／Ｋ3Ｆｅ（ＣＮ）6、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3及びＣＨ3ＳＯ2ＮＨ2で処理して、それぞれ式２１ａ又は２２の化合物を得ることにより、変換される。反応は下記のスキーム（スキームＢ）に従って行われ得る。
【００９７】
【化６１】
2006525307.tif 000063
【００９８】
式２２の化合物の形成は、式２１ａの化合物をＰＨＩＱ（３Ｓ,４ａＲ,８ａＲ,３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド−デカヒドロイソキノリン）で処理することにより達成し得る。化合物２２からのベンジルオキシカルボニル窒素保護基の慣用の条件下（但し、選んだ条件は立体中心のラセミ化を引き起こさない）での除去は式１６の化合物を与え、それは上記のようにネルフィナビル及びネルフィナビルメシラートに変換し得る。
【実施例】
【００９９】
下記の実施例の化合物の構造は、下記の１つ又はそれ以上により確認した：プロトン磁気共鳴分光法、赤外分光法、元素微量分析及び融点。プロトン磁気共鳴（1ＨＮＭＲ）スペクトルは、磁場強度３００メガヘルツ（ＭＨｚ）で操作するＶａｒｉａｎ  ＵＮＩＴＹｐｌｕｓ３００又はＧｅｎｅｒａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  ＱＥ−３００分光計で決定した。化学シフトは、内部テトラメチルシラン標準からのダウンフィールドの百万中の部（ｐｐｍ,δ）で報告する。或いは、1ＨＮＭＲスペクトルは次のように残留プロトン性溶媒シグナルを参照する：ＣＨＣｌ3＝７.２６ｐｐｍ；ＤＭＳＯ＝２.４９ｐｐｍ；Ｃ６ＨＤ５＝７.１５ｐｐｍ。ピーク多重度は次のように表す；ｓ,１重項；ｄ,二重項；ｄｄ,二重項の二重；ｔ,３重項；ｑ,四重項；ｂｒ,ブロードな共鳴；ｍ,多重項。カップリング定数はヘルツで与える。赤外線吸収（ＩＲ）スペクトルはＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  １６００系ＦＴＩＲ分光計を用いて得た。元素微量分析はＡｔｌａｎｔｉｃ  Ｍｉｃｒｏｌａｂ  Ｉｎｃ．、Ｎｏｒｃｒｏｓｓ、ＧＡ、により行った。融点はＭｅｌ−Ｔｅｍｐ装置で測定し、補正しなかった。全反応は、他の記載がない限り、隔壁封止フラスコ中で僅かに正のアルゴン圧力下で行った。全ての市販の試薬は、次の例外以外はそれぞれの供給者から受け取ったままで使用した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）は使用前にナトリウム−ベンゾフェノンケチルから蒸留した。ジクロロメタン（ＣＨ2Ｃｌ2）は使用前に水素化カルシウムから蒸留した。
【０１００】
本願で使用する略語には下記が含まれる：Ｅｔ2Ｏ（ジエチルエーテル）、ＤＭＦ（Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＭＴＢＥ（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）、ＣＨ3ＯＨ（メタノール）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＤＭＥ（エチレングリコールジメチルエーテル）、Ａｃ（アセチル）、Ｍｅ（メチル）、Ｐｈ（フェニル）、Ｔｒ（トリフェニルメチル）、Ｔｓ（トシレート）、Ｃｂｚ（ベンジルオキシカルボニル）、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＤＩＥＡ（Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）、ＴＭＥＤＡ（Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン）、ＡｃＯＨ（酢酸）、Ａｃ2Ｏ（無水酢酸）、ＮＭＭ（４−メチルモルホリン）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルーカルボジイミド）、ＤＤＱ（２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノン）、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）、ＤＡＢＣＯ（１,４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン）、ＤＢＮ（１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナー５−エン）、ＤＢＵ（１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン）、ＤＭＡＣ（Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド）、ＰＮＢ（ｐ−ニトロベンゾイル）、及びＰＨＩＱ（３Ｓ,４ａＲ,８ａＲ,３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドデカヒドロイソキノリン）。
【０１０１】
本発明による種々の化合物の特定例は以下の実施例に示したようにして有利に製造し得る。これらの実施例及びそこに含まれる化合物は決して本発明の範囲を限定することを意味しない。
【０１０２】
実施例１：３−フタルイミド−４−チオフェニルブテン８の製造
【化６２】
2006525307.tif 000064
酢酸エチル１５０ｍｌ中のメタンスルホニルクロリド（１.２モル、１.２当量、１３７.５ｇ、９３ｍｌ）の溶液を、酢酸エチル８００ｍｌ中のフタルイミド−アルコール６（２１７.２ｇ、１.０モル、ＮＳＣ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｍｔ．Ｐｒｏｓｐｅｃｔ、ＩＬから入手）及びトリエチルアミン（１.３モル,１.３当量,１３１ｇ及び１８１ｍｌ）の氷冷（０℃）溶液に、得られた混合物の温度を２０℃より低く維持するのに充分な速度で加えた。添加の終わりに混合物を周囲温度に温め、そして３時間攪拌した。ＨＰＬＣ分析は出発材料を示さなかった。水（５００ｍｌ）を加え、そして得られた混合物を１５分間攪拌し、その後、水性相を除去した。この抽出工程を水５００ｍｌを使用して２回繰り返し、次いで食塩水５００ｍｌで抽出した。酢酸エチルの大部分を減圧下で３６℃−４５℃（ポット温度５０℃−７０℃）で２時間にわたって蒸留により除去した。ＤＭＦ（１Ｌ）を加え、そして酢酸エチルの蒸留を減圧下で７５℃にて１時間続けた。得られた混合物を周囲温度に冷却した後、チオフェノール（２.０モル,２.０当量,２２１ｇ,２０６ｍｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２.０モル,２.０当量,２５８.５ｇ,３５０ｍｌ）を加え、そして得られた混合物を６５℃（内部温度）に加熱した。ＨＰＬＣ分析は１％未満の出発メシラートが２２時間後に残ったことを示した（1Ｈ  ＮＭＲ分析は１−３％のメシラートを示した）,メシラート７ａの1Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ７.８５（ｍ,２Ｈ）,７.７５（ｍ,２Ｈ）,６.１２（ｄｄｄ,Ｊ＝７,１０,１８Ｈｚ,ＩＨ）,５.４０（重なるｍ,２Ｈ）,５.１０（ｍ,ＩＨ）,４.８８（ｄｄ,Ｊ＝１０,１０Ｈｚ）,４.５０（ｄｄ,Ｊ＝５,１０Ｈｚ）,２.９８（ｓ,３Ｈ）。反応混合物を周囲温度に冷却しそ
して２６時間放置した。
【０１０３】
混合物をＭＴＢＥ２Ｌに注ぎ、それぞれ１Ｌの１Ｎ  ＨＣＩ（２ｘ）、水性飽和ＮａＨＣＯ3（Ｉｘ）及び食塩水（Ｉｘ）で次々と洗った。得られた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして濾過した。濾液を、ポット温度が９６℃に達するまで大気圧で蒸留してＭＴＢＥを除去した。蒸留を停止しそして混合物を周囲温度に冷却した。得られた溶液をヘキサン（１Ｌ）で希釈し、次に攪拌した。種結晶を攪拌混合物に加えた。１０分後、薄オレンジ色沈殿物が形成した。更に２時間攪拌した後、固体を沈殿させ、そしてヘキサンをデカントした。得られたスラリーを新しいヘキサン（５００ｍｌ）で希釈し、そして３０分間攪拌した。混合物を濾過し、そして薄オレンジ色固体をヘキサン１Ｌで洗い、減圧下で乾燥して８を２３１.９ｇ（７５％）、濾過容易な薄オレンジ色固体として得た。式８の化合物が本願に定義したようにエナンチオマー的に純粋な形態で得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨＺ,ＣＤＣｌ3）δ７.７５（ｍ,２Ｈ）,７.６９（ｍ,２Ｈ,７.３３（ｄ,Ｊ＝７Ｈｚ,２Ｈ）,７.１７（ｔ,Ｊ＝７,７Ｈｚ,２Ｈ）,７.０９（ｍ,ＩＨ）,６.２０,（ｄｄｄ,Ｊ＝７,１０,１７Ｈｚ,ＩＨ）,５.２５（ｄ,Ｊ＝１７Ｈｚ,ＩＨ）,５.２２（ｄ,Ｊ＝１０Ｈｚ,ＩＨ）,４.９０（ｍ,ＩＨ）,３.７７（ｄｄ,Ｊ＝１０,１４Ｈｚ,ＩＨ）,３.２８（ｄｄ,Ｊ＝５,１４Ｈｚ,ＩＨ）。
【０１０４】
実施例２：１,２（Ｒ）−ジヒドロキシ−３（Ｒ）フタルイミド−４−（フェニルチオ）−ブタン（９）及び１,２（Ｓ）−ジヒドロキシ−３（Ｒ）−フタルイミド−４−（フェニルチオ）−ブタン（１０）の製造
【化６３】
2006525307.tif 000065
２Ｌ三角フラスコにフェリシアン化カリウム（１９７.５ｇ,０.６０モル,３.０当量）、オスミウム酸カリウム（０.３６８ｇ,０.００１モル,０.００５当量）、重炭酸ナトリウム（５０.４ｇ,０.６０モル,３.０当量）、炭酸カリウム（８２.９ｇ,０.６０モル,３.０当量）、メタンスルホンアミド（２２.８ｇ,０.２４モル,１.２当量）及びＤＨＱＤ2ＰＨＡＬ（１.５５ｇ,０.００２モル,０.０１当量）を入れた。この混合物をｔ−ブタノール／水（１：１ｖ／ｖ）９００ｍｌに溶かし、０℃−５℃に冷却した。化合物８（６１.８４ｇ,０.２０モル,１.０当量）を固体として１回で加えた。混合物を１８時間激しく攪拌し、そして亜硫酸水素ナトリウム３０ｇでクエンチした。水（６００ｍｌ）を加え、そして混合物を酢酸エチル（６００ｍｌｘ２及び３００ｍｌｘ２）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を１Ｎ  ＮａＯＨ（１Ｌｘ１）、１Ｎ  ＨＣＩ（５００ｍｌｘ１）及び食塩水（１Ｌｘ１）で連続的に洗い、そして減圧下で濃縮してジオール９及び１０の混合物６１.７ｇを金色油状物として得た。それは静置するとゆっくり固化した。収率はほぼ９０％であった。1Ｈ  ＮＭＲ分析は、生成物がジオール立体異性体９及び１０の１３：１混合物であることを示し、それをさらに精製することなく使用した。化合物９の1Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨＺ,ＣＤＣｌ３）δ７.４−７.１（重なるｍ,１０Ｈ）,５.３０（ｂｒ
ｓ,１Ｈ）,５.０９（ｂｒ  ｓ,２Ｈ）,４.００（ｍ,１Ｈ）,３.８５（ｍ,１Ｈ）,３.５２（重なるｍ,２Ｈ）,３.１５（重なるｍ,２Ｈ）,２.３０（ｂｒ,２Ｈ）。
【０１０５】
実施例３：１,２（Ｓ）−ジヒドロキシ−３（Ｒ）−Ｃｂｚ−４−（フェニルチオ）−ブタン（１３）及び１,２（Ｒ）−ジヒドロキシ−３（Ｒ）−Ｃｂｚ−４−（フェニルチオ）−ブタン（１４）の製造
【化６４】
2006525307.tif 000066
実施例２で得たジオール９及び１０の混合物（６.６２ｇ,１９.３ミリモル）を４０％水性メチルアミン２５ｍｌに懸濁し、そして６０℃に５時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、そしてアルゴン流を溶液中に２時間泡立てると、容量が著しく減少した。混合物を減圧雰囲気（約１８ｍｍＨｇ）に１時間置いて、残留するメチルアミンを除去して、透明褐色の水溶液を得た。この溶液に水（５ｍｌ）、重炭酸ナトリウム（２.４８ｇ,６０ミリモル）及び酢酸エチル（３０ｍｌ）を連続的に加えた。得られた混合物を５℃（氷浴）に冷却した後、クロロギ酸ベンジル（３.７５ｇ,３.２ｍｌ,２２ミリモル）を滴下し、そして得られた混合物を１時間攪拌した。酢酸エチル層を分離し、そしてそれぞれ４０ｍｌ部分の１Ｎ ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、及び食塩水で連続的に洗った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させると、化合物１３及び１４の混合物（１：１３混合物として）６.８９ｇが薄褐色油状物（１０３％）として残った。それは静置するとゆっくり固化した。
【０１０６】
実施例４：３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−チオフェニルブテン１９の製造
【化６５】
2006525307.tif 000067
化合物８（５０ｇ,０.１６Ｍ）を４０％水性メチルアミン２５０ｍｌに懸濁し、次に６０℃（油浴）に５時間加熱した。得られた溶液を室温に冷却した。残留したメチルアミンを減圧下で回転蒸発器を使用して除去した。得られた水溶液を酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル層を合わせ、そして飽和ＮａＣｌ１００ｍｌで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で回転蒸発器を使用して濃縮して、アミノ−ブテン２９.１１ｇを黄色油状物として得た（理論的収量よりも僅かに多い）。ＨＰＬＣは純度が９２％であることを示した。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨＺ,ＣＤＣｌ３）δ７.３５（ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ,２Ｈ）,７.２７（ｔ,Ｊ＝７,８Ｈｚ,２Ｈ）,７.１７（ｔ,Ｊ＝７,７Ｈｚ,１Ｈ）,５.８３（ｄｄｄ,Ｊ＝６,１０,１７Ｈｚ,１Ｈ）,５.１８（ｄ,Ｊ＝１７Ｈｚ,１Ｈ）,５.０９（ｄ,Ｊ＝１１Ｈｚ,１Ｈ）,３.４７（ｍ,１Ｈ）,３.１１（ｄｄ,Ｊ＝５,１４Ｈｚ,１Ｈ）,２.８２（ｄｄ,Ｊ＝８,１３Ｈｚ,１Ｈ）,１.６９（ｂｒｓ,２Ｈ）。この物質は更に精製することなく使用した。
【０１０７】
クロロギ酸ベンジル（２１.４ｍｌ,２５.５ｇ,０.１５モル,１.０５当量）を室温で、
酢酸エチル１２０ｍｌ中のアミノ−ブテン（２５.５ｇ,０.１４２モル,１当量）の溶液及び水１２０ｍｌ中の重炭酸ナトリウム（２５.０５ｇ,０.２９８モル,２当量）を含む攪拌混合物に滴下した。１０分後、ＨＰＬＣは出発材料を示さなかった。攪拌２時間後、層を分離し、有機層を０.５Ｍクエン酸５０ｍｌ、飽和重炭酸ナトリウム５０ｍｌ、及び飽和塩化ナトリウム５０ｍｌで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で回転蒸発器を用いて濃縮して１９を３１.８４ｇ、黄褐色固体（７２％収量）として得た。（濾紙を通して熱濾過して褐色不溶性油状物を除いた後）固体を熱いヘキサンから再結晶して、白色針状結晶（２４.７８ｇ,５６％収量,２回の収穫）を得た。ＨＰＬＣは純度が９９％であることを示した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨＺ,ＣＤＣｌ3）δ７.４−７.２（重なるｍ,１０Ｈ）,５.８４（ｄｄｄ,Ｊ＝７,１１,１７Ｈｚ,１Ｈ）,５.２１（重なるｍ,２Ｈ）,５.１０（ｂｒ  ｓ,２Ｈ）,５.０４（ｂｒ  ｓ,１Ｈ）,４.４５（ｍ,１Ｈ）,３.１５（ｍ,２Ｈ）。
【０１０８】
実施例５：３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−チオフェニルブタンジオール１３及び１４の製造
【化６６】
2006525307.tif 000068
化合物１９（１ｇ,０.００３モル,１.０当量）を固体として１回で、ｔ−ブタノール／水（１：１ｖ／ｖ）１５ｍｌ中のフェリシアン化カリウム（２.９６ｇ,０.００９モル,３当量）、オスミウム酸カリウム（０.００５ｇ,０.００００１５モル,０.００５当量）、重炭酸ナトリウム（０.７６ｇ,０.００９モル,３当量）、炭酸カリウム（１.２４ｇ,０.００９モル,３当量）、メタンスルホンアミド（０.２８ｇ,０.００３モル,１当量）及び（ＤＨＱ）2ＰＹＲ（０.０２６ｇ,０.００００３モル,０.０１当量）を含む三つ首丸底フラスコに加えた。得られた混合物を０℃−５℃で１２時間、次に室温で１８時間攪拌した。固体生成物を次に濾過し、ｔ−ブタノール／水（１：１ｖ／ｖ）で洗い、そして乾燥して白色固体０.９ｇ（収量８６％）を得た。ＨＰＬＣはジオール１３及び１４の割合が４：１であることを示した。この生成物混合物を酢酸エチル／ヘキサン（３：１ｖ／ｖ）から再結晶して、１３を０.１８ｇ、白色結晶性固体として得た。ＨＰＬＣは純度９７％の１３を示した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨＺ,ＣＤＣｌ3）δ７.４−７.２（重なるｍ,１０Ｈ）,５.２（ｄ,１Ｈ）,５.１（ｓ,１Ｈ）,３.９（ｂｒ  ｍ,１Ｈ）,３.７（ｍ,２Ｈ）,３.５（ｍ,１Ｈ）,３.３（ｍ,２Ｈ）,３.１（ｍ,１Ｈ）,２.６（ｄ,１Ｈ）。
【０１０９】
実施例６：３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−フェニルチオ−１−ブテンオキシド１５の製造
【化６７】
2006525307.tif 000069
ｐ−ニトロベンゾイルクロリド（２０.８ｇ,０.１１２モル）を３−１０℃からで０℃−５℃の（２Ｒ,３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−フェニルチオ−１,２−ブタンジオール１４（３９.０ｇ）及びトリエチルアミン（３９.１ｍｌ,０.２８０モル）のテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）溶液に加えた。得られた混合物を１時間氷冷却しながら攪拌した。メタンスルホニルクロリド（１０.４ｍｌ,０.１３５モル）を２−１２℃で滴下し、混合物を１時間氷冷却しながら攪拌した。不溶性物質を濾取し、酢酸エチルで洗った。濾液及び洗浄液を合わせ、減圧下で濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル（３００ｍｌ）に溶かし、連続的に水（５０ｍｌ）、０.５Ｍクエン酸水溶液（５０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）及び飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。得られた残留物をトルエン（４００モル）／ジイソプロピルエーテル（３００ｍｌ）から再結晶して、（２Ｒ,３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−フェニルチオ−２−メタンスルホニルオキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシ）ブタン（３８.６ｇ,（２Ｒ,３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−フェニルチオ−１,２−ブタンジオール１４からの収量５１％）を無色結晶として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3,３００ＭＨｚ）δ８.５−８.０（ｍ,４Ｈ）,７.５−７.２（ｍ,１０Ｈ）,５.４４（ｄｄｄ,Ｊ＝６.９,５.１,２.３Ｈｚ,１Ｈ）,５.１１（ｓ,２Ｈ）,５.０９（ｂｒｄ  ｄ,１Ｈ）,４.５７（ｄｄ,Ｊ＝１２.０,６.９Ｈｚ,１Ｈ）,４.５０（ｄｄ,Ｊ＝１２.０,５.１Ｈｚ,１Ｈ）,４.２１（ｍ,１Ｈ）,３.２５（ｄｄ,Ｊ＝１４.０,６.２Ｈｚ,１Ｈ）,３.０５（ｓ,３Ｈ）,３.０５（ｄｄ,Ｊ＝１４.０,８.２Ｈｚ,１Ｈ）  ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４７,１７２５,１６９９,１５３１,１５１４,１３４９,１２８３,１１７２,１１０９,１０２８,９２５ｃｍ-1,［α］D25：−１４.０°（ｃｌ.０１,ＣＨＣｌ3）；元素分析（Ｃ26Ｈ26Ｎ2Ｏ9Ｓ2）：計算値：Ｃ,５４.３５；Ｈ,４.５６；Ｎ,４.８８；実測値：Ｃ,５４.４９；Ｈ,４.１９；Ｎ,４.７５。
【０１１０】
２Ｎ水酸化カリウム水溶液（２８.７ｍｌ,５７.４ミリモル）を（２Ｒ,３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−フェニルチオ−２−メタンスルホニル−オキシ−１−（４−ニトロベンゾイルオキシ）ブタン（１５.０ｇ,２６.１モル）の攪拌した室温の１,４−ジオキサン（１２０ｍｌ）溶液に加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。トルエン（２００ｍｌ）を加え、得られた混合物を連続的に水（２００ｍｌ）、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２００ｍｌ）、及び飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮して、（２Ｓ,３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−フェニルチオ−１−ブテンオキシド１５を８.４３ｇ（収量９８％）無色油状物として得た。この物質を更に精製することなく使用した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3,３００ＭＨｚ）δ７.５−７.１（ｍ,１０Ｈ）,５.２−５.０（ｍ,３Ｈ）,３.７０（ｍ,１Ｈ）,３.２２（ｄ,Ｊ＝５.６Ｈｚ,２Ｈ）,２.９９（ｍ,１Ｈ）,２.９−２.６（ｍ,２Ｈ）  ＩＲ（ＫＢｒ）：３３０２,１６９４,１５３８,１３２３,１２５６,１１００,１０２８,１００６,８８２ｃｍ-1［α］D25：−２６.２δ（ｃ１.０１,ＣＨＣｌ3）；元素分析（Ｃ18Ｈ19ＮＯ3Ｓ）：計算値：Ｃ,６５.６３；Ｈ,５.８１；Ｎ,４.２５,実測値：Ｃ,６５.３６；Ｈ,５.８５；Ｎ,４.３３。
【０１１１】
実施例７：（３Ｓ,４ａＳ,８ａＳ）−２−（（２Ｒ,３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルチオブチル）−デカヒドロイソキナリン−３−カルボン酸ｔ−ブチルアミド１６の製造
【化６８】
2006525307.tif 000070
（２Ｓ,３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−フェニルチオ−１−ブテンオキシド１５（８.４３ｇ）及び（３Ｓ,４ａＳ,８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ｔ−ブチルアミド（４.９８ｇ,２０.９ミリモル）のイソプロピルアルコール（７０ｍｌ）溶液を７０−７５°に５時間加熱した。２Ｎ水酸化カリウム水溶液（５２.３ｍｌ,１０４.５ｍモル）を加え、加熱を７０−７５℃で１５時間続けた。室温に冷却後、トルエン（１２０ｍｌ）を加え、そして混合物を水（１２０ｍｌ）及び１Ｎ塩酸（８０ｍｌｘ１,４０ｍｌｘ１）で洗った。水性抽出物を合わせ、トルエン（１００ｍｌｘ３）で洗った。水性抽出物のｐＨを５Ｎ水酸化カリウム水溶液を用いてｐＨ１２に調節し、次にトルエン（１２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮して、（３Ｓ,４ａＳ,８ａＳ）−２−（（２Ｒ,３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルチオブチル）−デカヒドロイソキナリン−３−カルボン酸ｔ−ブチルアミド１６を無色油状物として９.３９ｇ、収率８５％、得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3,３００ＭＨｚ）δ７.５−７.１（ｍ,５Ｈ）,６.０５（ｂｒｄｓ,１Ｈ）,３.６８（ｍ,１Ｈ）,３.３７（ｄｄ,Ｊ＝１３.０,２.８Ｈｚ,１Ｈ）,３.０２−２.８８（ｍ,２Ｈ）,２.８３（ｄｄ,Ｊ＝１３.０,９.８Ｈｚ,１Ｈ）,２.６４（ｄｄ,Ｊ＝１３.２,５.１Ｈｚ,１Ｈ）,２.６０（ｄｄ,Ｊ＝８.０.３.７Ｈｚ,１Ｈ）,２.３０（ｄｄ,Ｊ＝１３.２,６.６Ｈｚ,１Ｈ）,２.２７（ｄｄ,Ｊ＝１１.８,３.３Ｈｚ,１Ｈ）,１.３２（ｓ.９ＨＩ）,２.０−１.０（ｍ,１２Ｈ）。
【０１１２】
実施例８：（３Ｓ,４ａＳ,８ａＳ）−２−［（２Ｒ,３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイルアミノ）−４−フェニルチオブチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ｔ−ブチルアミド１７の製造
【化６９】
2006525307.tif 000071
３−アセトキシ−２−メチルベンゾイルクロリド（４.３７ｇ,２０.６ミリモル）の酢酸エチル（４０ｍｌ）溶液を水（４０ｍｌ）及び酢酸エチル（４０ｍｌ）の混合物中の（３Ｓ,４ａＳ,８ａＳ）−２−（（２Ｒ,３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルチオブチル）−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ｔ−ブチルアミド１６（９.１ｇ,２１ミリモル）及び炭酸水素ナトリウム（４.５５ｇ,５４.２ミリモル）の攪拌懸濁液に氷冷しながら滴下した。混合物を更に１時間氷冷しながら攪拌した。水（２０ｍｌ）を加え、そして有機層を分離し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍｌ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮して、（３Ｓ,４ａＳ,８ａＳ）−２−［（２Ｒ,３Ｒ）−３−（３−アセトキシ−２−メチルベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルチオブチル］−デカヒドロイソキナリン−３−カルボン酸ｔ−ブチルアミド（１２.７ｇ,収率９６％）を無色且つ無定形で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3,３００ＭＨｚ）δ７.５−７.１（ｍ,８Ｈ）,７.１−７.０（ｍ,１Ｈ）,５.５１（ｂｒｄ  ｓ,１Ｈ）,４.４８（ｍ,１Ｈ）,４.０７（ｍ,１Ｈ）,３.８１（ｄｄ,Ｊ＝１３.７,９.２Ｈｚ,１Ｈ）,３.４１（ｄｄ,Ｊ＝１３.７,４.７Ｈｚ,１Ｈ）,２.９１（ｄｄ,Ｊ＝１１.７,２.０Ｈｚ,１Ｈ）,２.５６（ｄｄ,Ｊ＝１２.９,９.１Ｈｚ,１Ｈ）,２.４４（ｍ,１Ｈ）,２.３２（ｓ,３Ｈ）,２.２７.（ｓ,３Ｈ）,２.３−２.１（ｍ,２Ｈ）,１.９９（ｍ,１Ｈ）,１.９−１.１（ｍ.１１Ｈ）,１.０７（ｓ,９Ｈ）。
【０１１３】
アンモニア水（２８％,２４ｍｌ）を（３Ｓ,４ａＳ,８ａＳ）−２−［（２Ｒ,３Ｒ）−３−（３−アセトキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルチオブチル］−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ｔ−ブチルアミド（１２.７ｇ）のメタノール（９６ｍｌ）溶液に加えた。得られた混合物を室温で１.５時間攪拌した。得られた沈殿物を濾過により集め、そしてメタノール（７５ｍｌ）／水（２５ｍｌ）の混合溶液で洗った。残留物を５００℃で減圧下で乾燥して、（３Ｓ,４ａＳ,８ａＳ）−２−［（２Ｒ,３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイルアミノ）−４−フェニルチオブチル］デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ｔ−ブチルアミド１７を８.００ｇ、無色結晶として得た（２Ｒ,３Ｒ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−フェニルチオ−２メタンスルホニルオキシ−１−（４−ニトロベンゾイルオキシ）ブタンからの収率５４％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ,３００ＭＨｚ）δ７.４９（ｍ,２Ｈ）,７.２７（ｍ,２Ｈ）,７.１７（ｍ,１Ｈ）,７.０１（ｍ,１Ｈ）,６.９０（ｍ,１Ｈ）,６.７９（ｍ,１Ｈ）,４.４３（Ｍ,１Ｈ）,４.０６（ｍ,１Ｈ）,３.５４（ｄｄ,Ｊ＝１０.１,３.５Ｈｚ,１Ｈ）,３.３７（ｍ,１Ｈ）,３.０４（ｄｄ,Ｊ＝８.７,１.７Ｈｚ,１Ｈ）,２.６０（ｍ,２Ｈ）,２.２４（ｓ,３Ｈ）,２.１７（ｍ,２Ｈ）,２.０１（Ｍ,１Ｈ）,１.９−１.１（ｍ,１１Ｈ）,１.１７（ｓ,９Ｈ）。
【０１１４】
前に与えた実施例及び製造法は本発明の化合物及びかかる化合物の製造法を更に例示する。本発明の範囲は実施例及び製造法の範囲によって決して限定されないことを理解されたい。                                                                         
【国際調査報告】
2006525307.tif 000094
2006525307.tif 000095
2006525307.tif 000096
2006525307.tif 000097
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2006525307.tif 000099