(57)【要約】部分的に、本発明は、式（Ｉ）（化８５）に記載の抗菌化合物に関する。式中、Ａは、二環式ヘテロアリール環または三環式の環であり、Ｒ２はヘテロ環基であり、Ｌは結合であり、またはＬは、アルキル、アルケニルもしくはシクロアルキルである。
2006513262.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ（化１）で表される化合物。
【化１】
2006513262.tif 000071
式中、それぞれ個別に、
Ｌは、結合であり、またはＬは、１以上のＲ１で置換されてもよいアルキル、アルケニルもしくはシクロアルキルであり；
Ａは、８〜１２の原子の二環式ヘテロアリール環、または１２〜１６の原子の三環式の環であり、前記ヘテロアリール環は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜４のヘテロ原子を含有し、ヘテロアリールは、任意に、Ｃ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＯＲ”、ＳＲ”、ＣＮ、Ｎ（Ｒ”）２，、ＣＨ２Ｎ（Ｒ”）２、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＯ２Ｒ”、ＣＯＮ（Ｒ”）２、ＣＯＲ”、ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ”、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび−Ｓ（Ｏ）ｒＣＦ３から選択される１以上の基で置換されており、Ｒ”は、Ｈ、アルキル、またはアルクアリール（alkaryl）であり；
Ｒ１はそれぞれ個別に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはアルクアリールであり；
Ｒ２は、式（化２）であり、
【化２】
2006513262.tif 000072
式中、それぞれ個別に、
Ｂは、結合、Ｃ（Ｒ１）２またはＣ＝Ｏであり、
Ｅは、ＯまたはＳであり、
Ｄは、２つのＤが異なる場合、Ｃ（Ｒ１）２、ＮＲ１、Ｃ＝Ｏ、下記式（化３）、または下記式（化４）であり、
【化３】
2006513262.tif 000073
【化４】
2006513262.tif 000074
Ｇは、Ｏ、ＮＲ１、下記式（化５）、または下記式（化６）であり、
【化５】
2006513262.tif 000075
【化６】
2006513262.tif 000076
Ｊは、ＮＲ１、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２またはＯであり、
Ｍは、ＣＲ１またはＮであり、
Ｑは、ＮまたはＣＨであり、
Ｕは、Ｏ、Ｈ２、またはＣＨ２であり、
Ｘは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＯＲ１、ＳＲ１、ＣＮ、Ｎ（Ｒ１）２、ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）２、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＯ２Ｒ１、ＣＯＮ（Ｒ１）２、ＣＯＲ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｓ（Ｏ）ｒＣＦ３、下記式（化７）、または下記式（化８）であり、
【化７】
2006513262.tif 000077
【化８】
2006513262.tif 000078
Ｚは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１、ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１またはＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＲ１であり、
ｒは、０、１または２であり、
Ｒ６は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１であり、
Ｒ１は、既に定義したものであり、
ｂは、０〜４の整数であり、
Ｒ３は、アルキルまたはシクロアルキルであり；
ａは、０〜４の整数であり；そして、
Ｙ１は、下記式（化９）であり、
【化９】
2006513262.tif 000079
式中、
Ｒ４は、水可溶化基であり、
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、またはシクロアルキルであり、そして
ｎは、０〜４の整数であり、
または、薬学的に許容されるそれらの塩である。
【請求項２】
Ｌは、Ｃ２アルケニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｌは、Ｃ２アルケニルであり、Ｒ２は、下記式（化１０）である、請求項１に記載の化合物。
【化１０】
2006513262.tif 000080
式中、ＢはＣ＝Ｏである。
【請求項４】
Ｌは、Ｃ２アルケニルであり、Ｒ２は、下記式（化１１）である、請求項１に記載の化合物。
【化１１】
2006513262.tif 000081
式中、Ｇは、下記式（化１２）である。
【化１２】
2006513262.tif 000082
【請求項５】
Ｌは、Ｃ２アルケニルであり、Ｒ２は、下記式（化１３）である、請求項１に記載の化合物。
【化１３】
2006513262.tif 000083
式中、Ｒ１は、Ｈである。
【請求項６】
Ｌは、Ｃ２アルケニルであり、Ｒ２は、下記式（化１４）である、請求項１に記載の化合物。
【化１４】
2006513262.tif 000084
式中、Ｒ１は、Ｈであり、Ｂに隣接するＤはＮＲ１である。
【請求項７】
Ｌは、Ｃ２アルケニルであり、Ｒ２は、下記式（化１５）である、請求項１に記載の化合物。
【化１５】
2006513262.tif 000085
式中、ＺはＮ（Ｒ１）２である。
【請求項８】
Ｌは、Ｃ２アルケニルであり、Ｒ２は、下記式（化１６）である、請求項１に記載の化合物。
【化１６】
2006513262.tif 000086
式中、ＺはＮ（Ｒ１）２であり、Ｑは、下記式（化１７）である。
【化１７】
2006513262.tif 000087
【請求項９】
Ａは、６員環単環式アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａは、１０員環二環式アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａは、１２員環三環式アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａは、８員環二環式へテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａは、９員環二環式へテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａは、少なくとも１つのヘテロ原子を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａは、少なくとも２つのヘテロ原子を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ａは、少なくとも１つの窒素原子を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ａは、少なくとも１つの酸素原子を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ａは、少なくとも１つの硫黄原子を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ａは、少なくとも２つの硫黄原子を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
化合物は下記から選択される、請求項１に記載の化合物：
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−ナフタレン−２−イルメチルアクリルアミドヒドロクロイド（hydrochloide）；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−ナフタレン−１−イルメチルアクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（４−アセチルアミノ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（２，３−ジメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（４−イソプロピル−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−インダン−５イルメチルＮ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−インダン−５イルメチルＮ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロイド（hydrochloide）；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（３，５−ジメトキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（２，４，５−トリメトキシ−ベンジル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−フェナントレン−９−イルメチルアクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−アセナフテン−５−イルメチルＮ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシ−ナフタレン−１イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチルＮ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（２，５−ジメトキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−キノリン−４−イルメチルアクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（４−エトキシ−３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（２−エトキシ−３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（３，４−ジメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（２，４，６−トリメチル−ベンジル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（２，４，５−トリメチル−ベンジル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−キノリン−３−イルメチルアクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−ベンゾフラン−２−イルメチルＮ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−ビフェニル−２−イルメチルメチル−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−ビフェニル−３−イルメチルＮ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（２−エトキシ−ナプタレン（napthalen）−１−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（２−エトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（２，３，４−トリメトキシ−ベンジル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（２，３−ジエトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−エトキシ−２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（２−エトキシ−３−メチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−キノリン−５イルメチルアクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−メトキシ−２−イソプロポキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ−２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ−２−エトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（４，５−ジメチル−ナフタレン−１−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−ベンゾフラン−３−イルメチル）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−キノリン−５−イルメチルアクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−（７−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）酢酸エチルエステルヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（２，３−ジメトキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
Ｉ−（＋）−（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（１−ナフタレン−１−イル−エチル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｓ）−（−）−（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（１−ナフタレン−１−イル−エチル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチルＮ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（２−クロロ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−ベンジル）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｒ）−（−）−（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−３−（１０−オキソ−２，３，４，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３ａ，８，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−６−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｓ）−（＋）−（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−３−（１０−オキソ−２，３，４，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３ａ，８，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−６−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−３−［４−（４−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−３−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル｝アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（２−エトキシ−３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル｝アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｓ）−（＋）−（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−（１０−オキソ−２，３，４，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３ａ，８，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−６−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｒ）−（−）−（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−（１０−オキソ−２，３，４，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３ａ，８，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−６−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（４−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（４−クロロ−ナフタレン−１−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−３−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（２−イソプロポキシ−３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−｛４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）プロピル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル｝アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−ベンゾフラン−３−イルメチル）−３−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−モルホリン−４−イルメチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−モルホリン−４−イルメチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−エトキシ−３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−７−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−カルバモイル］−ビニル｝−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ベンジルエステル；
（Ｅ）−３−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）カルバモイル］エチル｝ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−ピペリジン−１−イルメチルピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−ピロリジン−１−イルメチルピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−ピロリジン−１−イルメチルピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−ナフタレン−２−イルメチルアクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−モルホリン−４−イルメチルピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−モルホリン−４−イルメチルピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−モルホリン−４−イルメチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（３，４−ジメチル−チエノ［２，３−ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−エトキシ−３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−ベンゾフラン−２−イルメチルＮ−メチル−アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−エトキシ−３−メチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（２−イソプロポキシ−３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（２−エトキシ−３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−３−［６−（２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（５−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝ピリジン−２−イル）スクシンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（５−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝ピリジン−２−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−ブチルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（５−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝ピリジン−２−イル）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド；
（Ｅ）−１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（５−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝ピリジン−２−イル）アミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−３−［６−（２−ピリジン−４−イル−アセチルアミノ）ピリジン−３−イル］アクリルアミド；
（Ｅ）−１−アセチル−ピペリジン−４−カルボン酸（５−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝ピリジン−２−イル）アミド；
（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２，３−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（４−アセチルアミノ−ベンジル）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−［３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−アセナフテン−５−イルメチルＮ−メチル−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（２−エトキシ−３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−（６−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）酢酸；
ナトリウム（Ｅ）−（６−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセテート；
ナトリウム（Ｅ）−（６−｛２−［メチル−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセテート；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−３−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−２−アミノ−５−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）ニコチンアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（２−エトキシ−３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（５−｛２−［メチル−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝ピリジン−２−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−ブチルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（２，３−ジエトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（２−イソプロポキシ−３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−ベンゾフラン−３−イルメチル）−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ−２−エトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（４−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（２，３−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−モルホリン−４−イルメチルピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチルアクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチルアクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチルアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−エトキシ−３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−プロポキシ−３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−イソプロポキシ−３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−アセナフテン−５−イルメチル３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルインドール−５−イルメチル）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルインドール−７−イルメチル）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−ベンゾフラン−３−イルメチル）−アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インデン−２−イルメチル）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−３−（６−｛２−［メチル−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）プロピオン酸エチルエステル；
（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−シアノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−アクリルアミドヒドロクロイド（hydrochloroide）；または、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−３−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド−［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−アクリルアミド。
【請求項２１】
前記化合物は、約５μＭ以下、約１μＭ以下、約１００ｎＭ以下、約１０ｎＭ以下または約１ｎＭ以下のＫｉで、ＦａｂＩを阻害する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
前記化合物は、約３０μＭ以下、約１μＭ以下、約１００ｎＭ以下、または約１０ｎＭ以下のＩＣ５０で、ＦａｂＩを阻害する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
前記化合物は、約３２μｇ／ｍＬ以下、約１６μｇ／ｍＬ以下、または約８μｇ／ｍＬ以下、約４μｇ／ｍＬ以下、約２μｇ／ｍＬ以下、約１μｇ／ｍＬ以下、約０．５μｇ／ｍＬ以下、約０．２５μｇ／ｍＬ以下、または約０．１２５μｇ／ｍＬ以下のＭＩＣで、ＦａｂＩを阻害する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される担体または添加剤を含む、医薬品組成物。
【請求項２５】
前記組成物は、静脈投与用に製剤される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
前記組成物は、注射投与用に製剤される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
前記組成物は、局所投与用に製剤される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２８】
前記組成物は、坐剤として製剤される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２９】
前記組成物は、全身投与用に製剤される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３０】
前記組成物は、経口投与用に製剤される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３１】
前記組成物は、２０の錠剤で提供される化合物の量が、一緒に投与された場合、ＥＤ５０の投与量以上、ＥＤ５０の１０倍の投与量以下となるように、錠剤として製剤される、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
前記組成物は、２０ｃｃのボラス注射で提供される化合物の量が、ＥＤ５０の投与量以上、ＥＤ５０の１０倍の投与量以下となるように、非経口投与用に製剤される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３３】
前記組成物は、１リットルの静脈内注射可能溶液で提供される化合物の量が、ＥＤ５０の投与量以上、ＥＤ５０の１０倍の投与量以下となるように、静脈内注入用に製剤される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３４】
細菌に関連する疾患に罹患した被験体における細菌のレベルを減少させるための、請求項１に記載の化合物を含む、丸薬。
【請求項３５】
前記丸薬は、少なくとも約８時間の有効な細菌の治療を提供する、請求項３４の丸薬。
【請求項３６】
前記丸薬は、少なくとも約１２時間の有効な細菌の治療を提供する、請求項３４の丸薬。
【請求項３７】
前記丸薬は、少なくとも約２４時間の有効な細菌の治療を提供する、請求項３４の丸薬。
【請求項３８】
前記丸薬は、少なくとも約１週間の有効な細菌の治療を提供する、請求項３４の丸薬。
【請求項３９】
細菌性の疾患の治療のために十分な量の丸薬のパックであって、各丸薬が請求項１に記載の化合物を含んでいる複数の丸薬からなる、丸薬のパック。
【請求項４０】
前記パックは、少なくとも５個の丸薬を含有する、請求項３９に記載の丸薬のパック。
【請求項４１】
前記パックは、少なくとも１０個の丸薬を含有する、請求項３９に記載の丸薬のパック。
【請求項４２】
前記パックは、少なくとも２０個の丸薬を含有する、請求項３９に記載の丸薬のパック。
【請求項４３】
細菌性の疾患に罹患した被験体を治療するための方法であって、請求項２４に記載の医薬品組成物を被験体に投与することを含む、方法。
【請求項４４】
前記化合物は、哺乳動物のエノイルＣｏＡヒドラターゼを阻害するＩＣ５０より少なくとも１桁小さいＩＣ５０で、微生物のＦａｂＩ活性を阻害する、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記哺乳動物はヒトである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記化合物は、哺乳動物のエノイルＣｏＡヒドラターゼを阻害するためのＫｉより少なくとも１桁小さいＫｉで、微生物のＦａｂＩ活性を阻害する、請求項４３に記載の方法。
【請求項４７】
前記哺乳動物はヒトである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
無生物表面に請求項１に記載の化合物を塗布することを含む、無生物表面を殺菌する方法。
【請求項４９】
請求項２４に記載の医薬品組成物およびその使用説明書を含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
政府援助
本発明は、米国国立衛生研究所（the
National Institutes of Health）の援助を受けた。従って、米国政府は本発明において特定の権利を有する。
【０００２】
導入
細菌によって引き起こされる感染、または細菌に関連する感染は、世界中のヒト疾患の主要な要因であり、過去１０年間、標準的な抗生物質に対する耐性数が劇的に上昇している。したがって、満たされていない医学的必要性および細菌標的に対して作用する新たな作用物質が必要とされている。
【０００３】
潜在的な細菌標的の例としては、脂肪酸の生合成に関与する酵素がある。飽和脂肪酸の生合成の全体的な経路は、全ての生物において類似しているが、脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳ）系は、それらの構成機構によってかなり異なる。脊椎動物および酵母は、全ての酵素化成が１または２のポリペプチド鎖によってそれぞれコードされるＦＡＳを有しており、アシルキャリアタンパク質（ＡＣＰ）がその複合体の不可欠の部分であると考えられている。対照的に、細菌ＦＡＳにおいては、反応のそれぞれが、別個の単一機能酵素によって触媒され、ＡＣＰは別個のタンパク質であることが知られている。したがって、細菌系の、適切な作用物質による選択的阻害を達成することができるかもしれない。
【０００４】
可能性のあるそのような細菌標的の１つは、ＦａｂＩタンパク質である。ＦａｂＩ（以前は、ＥｎｖＭと示されていた）は、細菌の脂肪酸生合成の各サイクルに含まれる４つの反応の最終ステップにおいて、エノイル−ＡＣＰリダクターゼとして機能すると考えられている。この経路において、第１のステップは、マロニル−ＡＣＰをアセチル−ＣｏＡで凝縮するβ−ケトアシル−ＡＣＰシンターゼ（ＦａｂＨ、シンターゼＩＩＩ）によって触媒されると考えられている。続いてマロニル−ＡＣＰは、成長鎖アシル−ＡＣＰによって凝集されると考えられている（それぞれ、ＦａｂＢおよびＦａｂＦ、シンターゼＩおよびＩＩ）。伸長サイクルの第２のステップは、ＮＡＤＰＨ−依存性のβ−ケトアシル−ＡＣＰリダクターゼ（ＦａｂＧ）によるケトエステル還元である考えられている。続くβ−ヒドロキシアシル−ＡＣＰデヒドラーゼ（ＦａｂＡまたはＦａｂＺのいずれか）による脱水処理は、トランス−２−エノイル−ＡＣＰを導く。最終的に、第４のステップにおいて、トランス−２−エノイル−ＡＣＰは、ＮＡＤＨ（またはＮＡＤＰＨ）依存性エノイル−ＡＣＰリダクターゼ（Ｆａｂ Ｉ）によって、アシル−ＡＣＰに変換される。このサイクルの次のラウンドでは、１サイクルにつき２個の炭素原子を添加することによって、最終的にパルミトイル−ＡＣＰ（１６Ｃ）を導く。その結果、該サイクルは、主にパルミトイル−ＡＣＰによるＦａｂ Ｉのフィードバック阻害によって該サイクルは止まる。こうして、Ｆａｂ Ｉは、主要な生合成酵素であり、細菌の脂肪酸の生合成の合成経路全体における主要な調節ポイントであると考えられる。
【０００５】
いくつかの細菌においては、脂肪酸の生合成の最終ステップは、ＦａｂＩのみによって触媒され、他の細菌においては、ＦａｂＫ、ＮＡＤＨおよびＦＭＮ依存性リダクターゼによって、さらに他の細菌においては、ＦａｂＩおよびＦａｂＫの双方によって触媒される。本発明は、部分的に、ＦａｂＩ阻害特性を持つ化合物および組成物を提供する。
【０００６】
[発明の概要]
部分的に、本発明は、ＦａｂＩ阻害特性を持つ化合物ならびに他の酵素を目的とする。対象となる化合物および組成物の他の使用を、当該技術分野の当業者は容易に認識することができるであろう。
【０００７】
部分的に、本発明は、多数の種に影響を及ぼす化合物、いわゆる、「広スペクトル」抗菌剤を目的とする。あるいは、１以上の細菌または他の非哺乳動物種に対して選択的であり、1以上の哺乳動物種（特に、ヒト）に対しては選択的でない化合物が同定されるかもしれない。
【０００８】
部分的に、本発明は、ＦａｂＩ阻害特性を持つ化合物を含む医薬品組成物を目的とする。
【０００９】
対象となる組成物は、当該技術分野の当業者に公知の種々の方法の1つによって投与され得る。対象となる化合物は、本明細書に記載したように、当該技術分野の当業者に公知のように調製され得る。
【００１０】
本発明の抗菌性組成物の全細胞抗微生物活性は、National Committee for Clinical Laboratory
Standards（ＮＣＣＬＳ）が推奨する手順、Document M7-A5、“Methods for Dilution Susceptibility Tests for
Bacteria that Grow Aerobically”を用いて、ブロス微量希釈によって測定することができる。本発明の組成物は、例えば、０．０６〜３２ｍｃｇ／ｍＬの連続２倍希釈によって試験することができる。最大１２もしくはそれ以上の菌株のパネルをアッセイにおいて評価してもよい。パネルとしては、例えば、次の実験室株が含まれる：Enterococcus faecalis 29212、Staphylococcus aureus 29213、Staphylococcus aureus 43300、Moraxella catarrhalis 49143、Haemophilus influenzae 49247、Streptococcus pneumoniae 49619、Staphylococcus epidermidis 1024939、Staphylococcus epidermidis 1024961、Escherichia coli AG100 (AcrAB+)、Escherichia coli AG100A (AcrAB-)、Pseudomonas aeruginosa K767 (MexAB+、OprM+)、Pseudomonas aeruginosa K1119 (MexAB-、OprM-)。次いで、明白な成長を阻止する対象組成物の最低濃度として、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を測定してもよい。ＭＩＣエンドポイントの測定を支援するために、分光光度計を用いてもよい。
【００１１】
本発明の抗菌性化合物または組成物を用いて、成長を破壊または阻止することができるの細菌の例としては、限定されないが、連鎖球菌（Streptococcus）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus）、百日咳菌（Bordetella）、 コリネバクテリウム（Corynebacterium）、ミコバクテリウム（ Mycobacterium）、ナイセリア（ Neisseria）、ヘモフィルス（Haemophilus）、放線菌（Actinomycetes）、ストレプトマイセス（Streptomycetes）、ノルカジア（Nocardia）、エンテロバクター（Enterobacter）、エルシニア（Yersinia）、フランシセラ（Francisella）、パスツレラ（Pasturella）、モラクセラ（ Moraxella）、アシネトバクター（Acinetobacter）、エリジペロスリックス（Erysipelothrix）、ブランハメラ（ Branhamella）、アクチノバシラス（ Actinobacillus）、ストレプトバチルス（Streptobacillus）、リステリア（Listeria）、カリマトバクテリウム（Calymmatobacterium）、ブルセラ（Brucella）、バチルス（ Bacillus）、紡錘状菌（Clostridium）、トレポネーマ（Treponema）、エシェリキア（ Escherichia）、サルモネラ（
Salmonella）、クレブシエラ（
Kleibsiella）、ビブリオ（ Vibrio）、プロテウス（Proteus）、エルウィニア（Erwinia）、ボレリア（Borrelia）、レプトスピラ（Leptospira）、螺旋菌（Spirillum）、カンピロバクター（Campylobacter）、シゲラ（Shigella）、レジオネラ（Legionella）、シュードモナス（Pseudomonas）、アエロモナス（Aeromonas）、リケッチア（Rickettsia）、クラミジア（Chlamydia）、ボレリア（Borrelia）およびマイコプラズマ（Mycoplasma）のメンバーが含まれる。さらに限定されないが、グループＡ連鎖球菌、グループＢ連鎖球菌、グループＣ連鎖球菌、グループＤ連鎖球菌、グループＧ連鎖球菌、肺炎連鎖球菌、化膿性連鎖球菌、ストレプトコッカスアガラクティエ、糞便連鎖球菌、大便連鎖球菌、ストレプトコッカス-デュランス、淋菌、髄膜炎菌、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌、スタフィロコッカス-アウレウス、表皮ブドウ球菌、ジフテリア菌、ガードネレラ-バジナリス、マイコバクテリウム-ツベルクローシス、マイコバクテリウム-ボビス、マイコバクテリウム-ウルセランス、マイコバクテリウム-レプレ、アクチノミセスイスラエリ（Actinomyctes
israelii）、リステリアモノサイトゲネス、Bordetella
pertusis、Bordatella
parapertusis、Bordetella
bronchiseptica、大腸菌、志賀赤痢菌、ヘモフィルス-インフルエンゼ、ヘモフィルス-エジプチウス、ヘモフィルス-パラインフルエンゼ、ヘモフィルス-デュクレイ、ボルデテラ、サルモネラチフィ、シトロバクター-フロインディ、プロテウス-ミラビリス、プロテウス-ブルガリス、ペスト菌、肺炎桿菌、Serratia
marcessens、Serratia
liquefaciens、ビブリオコレラ、赤痢菌（Shigella
dysenterii）、フレキシナ赤痢菌、緑膿菌、Franscisella
tularensis、ブルセラ-アボルタス（Brucella abortis）、炭疽菌、バチルス-セレウス、クロストリジウムパーフリンジェンス、クロストリジウムテタニ、クロストリジウム-ボツリナム、梅毒トレポネーマ、リケッチア-リケッチイ、ヘリコバクターピロリ、またはトラコーマ病原体のメンバーが含まれる。
【００１２】
別の局面において、対象化合物または組成物は、細菌感染の治療に用いることができる。
【００１３】
いくつかの態様において、本発明は、本発明の抗菌性組成物、および細菌が引き起こす障害または症状の少なくとも１つを、治療計画に基づいて軽減および寛解するために使用する方法を提供する。いくつかの局面において、本発明は、そのような障害または症状を、短期および/または長期にわたって投与することができるあらゆる治療計画の一環としてモニターすることを意図している。本発明のこれらの局面は、予防的治療計画において特に有用である。
【００１４】
本発明の別の局面において、本発明の抗菌性化合物または組成物は、上述の細菌に関連する症状または疾患のいずれかを治療するための医薬品を製造するために用いることができる。いくつかの態様において、本発明は、本発明の化合物を、薬学的に許容される担体または添加剤中で、製剤するための方法に関する。
【００１５】
部分的に、本発明はまた、インヒビター、および構造的もしくは機能的にＦａＢＩに類似する酵素、例えば、細菌性の脂肪酸合成において同様に役割を果たすと考えられているＦａＢＫのインヒビターを含む組成物に関する。
【００１６】
本発明の別の局面において、本発明の抗菌性化合物は、抗菌性化合物を無生物表面に塗布することによって無生物表面を殺菌することに使用することもできる。
【００１７】
連続静脈内注入（例えば、点滴もしくはプッシュ）として、抗菌剤を無菌希釈溶液または懸濁液（集合的に、以下、「ｉ．ｖ．注射可能溶液」と呼ぶ）中で提供することができる。ＥＤ５０の１００倍未満またはＥＤ５０の１０倍もしくは５倍未満で、少なくとも有効用量の中間値を１５分未満の時間をかけて投与される場合、該ｉ．ｖ．注射可能溶液は、１Ｌの溶液中に提供される抗菌剤（もしくは複数の抗菌剤）の量が用量となるように製剤され得る。ｉ．ｖ．注射可能溶液は、６０、９０、１２０もしくは２４０分間かけて投与される、１Ｌの溶液中に提供される抗菌剤（もしくは複数の抗菌剤）の合計用量が患者に対してＥＤ５０用量、ＥＤ５０の１００倍未満またはＥＤ５０の１０倍もしくは５倍未満となるように投与される。別の態様において、単一のｉ．ｖ．「バッグ」は、１リットルのｉ．ｖ．溶液につき、約０．２５ｍｇ〜５０００ｍｇまたは、０．２５ｍｇ〜２５００ｍｇ、または０．２５ｍｇ〜１２５０ｍｇの抗菌剤となるように、投与される。
【００１８】
本発明の別の態様において、対象の抗菌性化合物を用いたモニタリングまたは診断措置またはキット、または本明細書に記載のＦａＢＩインヒビターに基づく方法、およびこれらの組成物の使用または方法のための説明書を含むことが好ましい。
【００１９】
別の局面において、本発明はまた、少なくとも１回用量、およびしばしば多回用量の対象組成物および治療措置のための他の材料を含有するキットを提供する。例えば、ある態様において、本発明のキットは、５〜１２日分に十分な対象組成物、および任意に機器、および治療措置に関連する１以上の指標を測定するのに必要な補助材料を含む。別の態様において、本発明のキットは、本発明のあらゆる方法を行うため、対象組成物を含む全ての材料および補助材料を含有する。さらに別の態様において、本発明のキットは、上記のように、対象となる組成物の使用および投与のための説明書をさらに含む。
【００２０】
投与量は、細菌を殺傷することによって、前記細菌の成長を阻害または阻止するような方法で細菌の代謝を調整するように選択される。当業者は、本明細書に記載のように、また、当該技術分野において公知の他の方法を用いることによって、この量を確認することができる。
【００２１】
本明細書において非常に詳細に説明しているように、本発明は、本発明のあらゆる組成物の形状および用量を容易に測定または作製するのに必要な、ヒトおよび哺乳動物を含む温血動物中における、試験を容易に設計および実行することができるであろう。
【００２２】
本発明のこれらの態様および他の態様、ならびにその特徴および特性は、以下に続く明細書、図面および請求の範囲において明らかになるであろう。
（本発明の詳細な説明）
【００２３】
導入
本発明は部分的に、細菌性酵素を阻害する新規な組成物およびその製造方法および使用方法に関する。いくつかの局面において、インヒビターおよび本発明の他の化合物は、構造誘導性の医化学の努力によって、見出されるかもしれない。
【００２４】
細菌性の脂肪酸生合成は、哺乳動物タイプＩ系とは対照的に、タイプＩＩまたは解離性脂肪酸シンターゼ系を介して進行すると考えられる。その全体的なプロセスは、２つのステージ、すなわち、開始および周期的伸長において進行すると考えられる。エノイル−ＡＣＰリダクターゼは、伸長サイクルの一部であり、そこでは、β−ケトアシル−ＡＣＰシンターゼ（ＦａｂＢ、ＦａｂＦ、ＦａｂＨ）によって、マロニル−ＡＣＰが成長するアシル鎖で凝集される。β−ケトエステルは、β−ケトアシル−ＡＣＰリダクターゼによって還元され、次いで脱水処理され、トランス−不飽和アシル−ＡＣＰとなる。次いで、トランス−不飽和アシル−ＡＣＰは、エノイル−ＡＣＰリダクターゼによって還元される（図１参照）。
【００２５】
エノイル−ＡＣＰリダクターゼステップは、大腸菌および他のグラム陰性生物およびブドウ球菌において、ＦａｂＩによって達成されると考えられる。いくつかのグラム陽性生物においては、ＦａｂＩパラログが存在する。肺炎連鎖球菌においては、酵素ステップは、ＦａｂＫタンパク質によって達成されると考えられており、黄色ブドウ球菌 ＦａｂＩタンパク質と限定されたホモロジーを有している。枯草菌およびE. faecalisには、ＦａｂＩおよびＦａｂＫの双方をコードする遺伝子が存在する。結核菌には、ＩｎｈＡと呼ばれるＦａｂＩパラログが存在する。
【００２６】
エノイル−ＡＣＰリダクターゼは、抗微生物性産物トリクロサンの酵素標的であると考えられている。
【００２７】
いくつかの態様において、ＦａｂＩ阻害特性を有する新たなアナログの設計は、アナログは、２つの相対的に疎水性の基に隣接した中心のアクリルアミド、便宜上、左手側（ＬＨＳ）および右手側（ＲＨＳ）と呼ばれる部分からなるとする見方に基づいている（米国仮特許出願６０／４３１，４０６号）。これを図２に模式的に示した。図中、ダンベル様構造が、いくつかの対象組成物の１つの見方を提供するものである（逆合成の意味で描かれている中心の結合断絶を点線で示している）。
【００２８】
定義
便宜上、本発明をさらに説明する前に、明細書、実施例および添付の請求の範囲に用いられているいくつかの用語をここに集めている。これらの定義は、開示の他の部分に照らして読み、当該技術分野の当業者によって理解されるように理解すべきである。他に特に定義されていない場合、本明細書に用いられている全ての技術用語および科学用語は、当該技術分野の当業者が通常理解する意味と同じ意味を持っている。
【００２９】
冠詞「ａ」および「ａｎ」は、本明細書においては、該冠詞の文法上の目的語が１または１より多い（すなわち、少なくとも１である）ことをを意味する。例えば、「an element」は、１つのエレメントまたは１より多くのエレメントを意味する。
【００３０】
用語「含む（comprise）」および「含んでいる(comprising)」は、包括的な開放的な意味において、更なるエレメントが含まれていてもよいという意味で用いられている。
【００３１】
用語「含む（including）」は、「限定されないが、〜を含む（including but not
limited to）」を意味するために用いられている。「含む（including）」と「限定されないが、〜を含む（including but not limited to）」は、互換可能に用いられる。
【００３２】
用語「ＦａｂＩ」は、技術的に認識されており、細菌性の脂肪酸生合成の各サイクルに含まれる４つの反応の最終ステップにおいて、エノイル−アシルキャリアタンパク質（ＡＣＰ）リダクターゼとして機能すると考えられている細菌性酵素を意味する。この酵素は、細菌および植物に広く分散していると考えられている。
【００３３】
用語「酵素インヒビター」は、酵素がそのそれぞれの生化学的役割を効率的に果たすことを阻害するあらゆる化合物を意味する。したがって、「ＦａｂＩインヒビター」は、ＦａｂＩがその生化学的役割を果たすことを阻害するあらゆる化合物を意味する。その酵素の、そのような化合物による阻害の量は変わるであろう。そしてそれは、本明細書や他に記載されている。
【００３４】
用語「抗生物質製剤」は、症状、疾患、またはそれによって生じる、および/または、本明細書に記載の合併症のいずれかを含む、あらゆる細菌性の障害、またはあらゆるそれらの合併症を治療、予防、そうでなければその重篤度を軽減するのに有用なあらゆる薬物を意味する。抗生物質製剤としては、例えば、セファロスポリン、キノロン、フルオロキノロン、ペニシリン、ペニシリンおよびベータラクタマーゼインヒビター、カルバペネム（carbepenems）、モノバクタム、マクロライドおよびリンコサミン（lincosamines）、グリコペプチド、リファンピン、オキサゾリジノン（oxazolidonones）、テトラサイクリン、アミノグリコシド、ストレプトグラミン、スルホンアミドなどが挙げられる。対象組成物の一部となり得る他の一般的な抗生物質製剤のカテゴリーは、抗生物質として当該技術分野の当業者に公知の、公的機関United States Pharmacopoeiaまたは公的機関National
Formularyにおいて認可された“薬品”(またはその補助物質)；米国ＦＤＡによって承認された“新薬”および “新動物薬”（Title 21 of the United States Codeにおいて用いられている用語）；米国および外国で政府の承認を必要とするあらゆる薬物（“認可薬”）；21 U.S.C. 第355(a)条の用件を満たすために規制の認可を得ることが必要なあらゆる薬物（“規制認可薬”）；21 U.S.C.第379(g)条におけるヒト薬物用途の対象となるあらゆる薬物（“ヒト薬物”）として適格である作用物質(定義された用語を引用符で記載)が含まれる（この定義のための法典の引用のすべては、本件の仮出願の当初の出願日のものを引用している)。他の抗生物質製剤が本明細書に記載されており、当該技術分野の当業者に公知である。いくつかの態様において、用語「抗生物質製剤」は、ＦａｂＩインヒビターである作用物質を含まない。そのため、いくつかの例における本発明の組み合わせは、ＦａｂＩインヒビターである作用物質と、他のＦａｂＩインヒビターではない作用物質を含むであろう。
【００３５】
用語「相乗的」は、当該技術分野において認識されており、ともに作用して、総合的な効果がそれらの成分の合計よりも大きくなる２以上の成分を意味する。
【００３６】
本明細書で用いられているところの用語「疾患」は、生物による感染によって引き起こされる、またはそれに関連するあらゆる疾患を意味する。
【００３７】
本明細書で用いられているところの用語「細菌性の疾患」は、細菌による感染によって引き起こされる、またはそれに関連するあらゆる疾患を意味する。
【００３８】
用語「ポリヌクレオチド」は、当該技術分野において認識されており、あらゆるポリリボヌクレオチドまたはポリデオキシリボヌクレオチドを意味する。それらは、修飾されていないＲＮＡまたはＤＮＡまたは修飾されたＲＮＡまたはＤＮＡであることができる。「ポリヌクレオチド」は、限定されないが、一本鎖および二本鎖ＤＮＡ、一本鎖および二本鎖領域、または一本鎖、二本鎖および三本鎖領域の混合物であるＤＮＡ、一本鎖および二本鎖ＲＮＡ、および一本鎖および二本鎖領域の混合物であるＲＮＡ、一本鎖、または典型的には二本鎖、または三本鎖領域であることができるＤＮＡおよびＲＮＡを含むハイブリッド分子、または、一本鎖および二本鎖領域の混合物を含む。さらに本明細書で用いられている「ポリヌクレオチド」は、ＲＮＡもしくはＤＮＡまたはＲＮＡおよびＤＮＡを含む三本鎖領域を意味する。そのような領域内の鎖は、同じ分子に由来してもよいし、異なる分子に由来してもよい。その領域は、１以上の分子の全てを含んでもよいが、より典型的には、いくつかの分子の単一の領域のみを含む。三重らせん領域の分子の１つは、オリゴヌクレオチドである。本明細書で用いられているように、用語「ポリヌクレオチド」はまた、上記のように、１以上の修飾した塩基を含むＤＮＡまたはＲＮＡをも含む。したがって、安定性または他の理由のために骨格を修飾したＤＮＡまたはＲＮＡは、本明細書で意図しているところの「ポリヌクレオチド」である。さらに、イノシンのような異常な塩基、トリチル化された塩基のような修飾された塩基を含むＤＮＡまたはＲＮＡ（２つの例としてあげたに過ぎない）は、本明細書で用いられる用語としてのポリヌクレオチドである。当該技術分野において公知の多くの有用な目的のために、ＤＮＡおよびＲＮＡに広範囲の修飾が成されることが理解されるであろう。本明細書において用いられる用語「ポリヌクレオチド」は、そのような化学的、酵素的、または代謝的に修飾された形状のポリヌクレオチド、ならびにウイルスおよび細胞（例えば、単一および複合体化された細胞を含む）に特徴的な化学的形状のＤＮＡおよびＲＮＡを含む。「ポリヌクレオチド」はまた、オリゴヌクレオチドと呼ばれることが多い、短ポリヌクレオチドを包含する。  
【００３９】
用語「ポリペプチド」は、当該技術分野において認識されており、ペプチド結合または修飾されたペプチド結合によって互いに結合した２以上のアミノ酸を含むあらゆるペプチドまたはタンパク質を意味する。「ポリペプチド」は、通常、ペプチド、オリゴペプチドおよびオリゴマーと呼ばれる短い鎖と、通常タンパク質と呼ばれる長い鎖の双方を言う。ポリペプチドは、２０の遺伝子がコードするアミノ酸以外のアミノ酸を含んでもよい。「ポリペプチド」は、プロセシングなどの天然のプロセスや他の翻訳後修飾によって修飾されたもの、化学的修飾技法によって修飾されたものも含むことができる。そのような修飾については、基本的なテキスト、詳細なモノグラフ、多くの研究論文に記載されており、当該技術分野の当業者には公知である。所与のポリペプチドにおける複数の部位において、同種の修飾が同じもしくは異なる程度で存在することが理解されるであろう。また、所与のポリペプチドは、多くの種類の修飾を含むことができる。修飾は、ペプチド骨格、アミノ酸側鎖、およびアミノ末端もしくはカルボキシ末端を含むポリペプチドのどこででも行うことができる。修飾としては、例えば、アセチル化、アシル化、ＡＤＰ−リボシル化、アミド化、フラビンの共有付着、ヘム部分の共有付着、ヌクレオチドもしくはヌクレオチド誘導体の共有付着、脂質もしくは脂質誘導体の共有付着、ホスファチジルイノシトールの共有付着、架橋、環化、ジスルフィド結合形成、脱メチル反応、共有架橋の形成、シスチンの形成、ピログルタミン酸の形成、ホルミル化、ガンマカルボキシル化、ＧＰＩアンカー形成、ヒドロキシル化、ヨード化、メチル化、ミリストイル化、酸化、タンパク質分解プロセシング、リン酸化、プレニル化、ラセミ化、グリコシレーション、脂質付着、硫酸化、グルタミンサン残基のガンマカルボキシル化、ヒドロキシル化、ＡＤＰ−リボシル化、セレノイレーション（selenoylation）、硫酸化、アルギニル化などのトランスファー−ＲＮＡ媒介性のアミノ酸のタンパク質への付加、およびユビキチン化が含まれる。例えば、PROTEINS-STRUCTURE
AND MOLECULAR PROPERTIES, 2nd
Ed., T. E. Creighton, W. H. Freeman and Company, New York (1993)およびWold, F.,
Posttranslational Protein Modifications: Perspectives and Prospects, pgs. 1-12
in POSTTRANSLATIONAL COVALENT
MODIFICATION OF PROTEINS, B. C. Johnson, Ed., Academic Press, New York
(1983); Seifter et al., Meth. Enzymol.
182:626-646 (1990)およびRattan et al., Protein
Synthesis: Posttranslational Modifications and Aging, Ann. N.Y. Acad. Sci.
663: 48-62 (1992)を参照されたい。ポリペプチドは、分枝状もしくは分枝状ではない円形であることもできる。円形、分枝状、分枝のある円形ポリペプチドは、翻訳後の天然のプロセスによっても、また、全体的に合成方法によっても合成することができる。
【００４０】
用語「シス」は、当該技術分野において認識されており、原子または基が二重結合の同じ側に存在するような、二重結合の周りの２つの原子または基の配列を言う。シス構成は、しばしば（Ｚ）構成と標識されている。
【００４１】
用語「トランス」は、当該技術分野において認識されており、原子または基が二重結合の反対側に存在するような、二重結合の周りの２つの原子または基の配列を言う。トランス構成は、しばしば（Ｅ）構成と標識されている。
【００４２】
用語「共有結合」は、当該技術分野において認識されており、電子が静電気的に、2つの原子の双方の核に引き付けられ、核間の増加した電子密度の正味の効果が核間反発を相殺しているている結合を言う。用語共有結合は、結合が金属イオンを用いているときの配位結合を含む。
【００４３】
用語「治療薬」は、当該技術分野において認識されており、被験体において局部的もしくは全身的に作用する、生物学的、生理学的、または薬理学的に活性のある物質であるあらゆる化学的部分を言う。「薬物」とも称される治療薬の例は、Merck Index、the Physicians Desk Reference、およびThe
Pharmacological Basis of Therapeuticsなどの公知の文献に記載されており、それらには、限定されないが、医薬品；ビタミン；ミネラルサプリメント；疾病や疾患の治療、予防、診断、治癒または寛解のために用いられる物質；体の構造もしくは機能に影響を及ぼす物質；または生理学的環境におかれてから、生物学的に活性となる、またはより活性となるプロドラッグが含まれる。抗生物質製剤およびＦａｂＩ／ＦａｂＫインヒビターも治療薬の例である。
【００４４】
用語「治療効果」は、当該技術分野において認識されており、動物、特に哺乳動物、さらに特にヒトにおいて、薬理学的に活性な物質によってもたらされる局部的または全身的効果を言う。したがって、この用語は、動物またはヒトにおける、疾患の診断、治癒、寛解、治療もしくは予防、または望ましい身体的もしくは精神的発育および/または状態を高めるために用いられることが意図されるあらゆる物質を意味する。「治療的有効量」というフレーズは、あらゆる治療に適用可能な合理的な利益/リスク比で、なんらかの所望の局所的もしくは全身的効果を生じさせるのに有効な量を意味する。そのような物質の治療的有効量は、被験体、治療される疾患の状態、被験体の体重および年齢、疾患状態の重篤度、投与経路などによって変わるであろう。それらは、当該技術分野の当業者によって容易に決定され得る。例えば、本発明のいくつかの組成物は、そのような治療に適用可能な合理的な利益/リスク比で、ａを生じさせることができるのに十分な量で投与することができる。
【００４５】
用語「コンビナトリアルライブラリー」または「ライブラリー」は、当該技術分野において認識されており、１以上の開始物質からライブラリーの各反応において、同じ、もしくは異なる反応物または反応条件を用いて、合成または調製された、メンバーとも称される複数の化合物を言う。コンビナトリアルライブラリー（ならびに他の技法）に関連する他の多くの用語が存在する。用語「識別子タグ」は、当該技術分野において認識されており、化学的ライブラリーを合成する際に用いられる一連の反応のステップを記録するための手段を言う。用語「固定化された」は、当該技術分野において認識されており、種に関して用いられるとき、種が、意図された表面の使用環境において存在する引き付け力よりも強い引き付け力で表面に引き付けられ、種に作用する状態を言う。用語「固体支持体」は、当該技術分野において認識されており、不溶性基質であり、（任意に）剛性もしくは半剛性の表面を有している基質を意味する。用語「リンカー」は、当該技術分野において認識されており、支持体に結合する分子もしくは分子の基、およびコンビナトリアルライブラリーメンバーを意味する。用語「ポリマー性支持体」は、当該技術分野において認識されており、化学的部分がポリマー性支持体の官能基によって共有結合することができる、可溶性または不溶性ポリマーを意味する。用語「ポリマー性支持体の官能基」は、当該技術分野において認識されており、化学的部分と反応して、ポリマーが支持するアミノエステルを形成することができる化学的部分を言う。
【００４６】
用語「合成的」は、当該技術分野において認識されており、in vitroでの化学的または酵素的合成による作製を意味する。
【００４７】
用語「メソ化合物」は、当該技術分野において認識されており、少なくとも２つのキラル中心をもつが、面もしくは点対称によってアキラルである化学化合物を意味する。
【００４８】
用語「キラル」は、当該技術分野において認識されており、鏡像パートナーが重なる可能性がない分子を言い、一方「アキラル」は、鏡像パートナーが重なる可能性がある分子を言う。「プロキラル分子」は、特定のプロセスにおいてキラル分子に変換される可能性を有する分子である。
【００４９】
用語「立体異性体」は、当該技術分野において認識されており、化学的構造は同じであるが、空間的な原子または基の配列が異なる化合物を意味する。特に「エナンチオマー」は、互いに重なり合わない鏡像である化合物の２つの立体異性体を言う。一方、「ジアステレオマー」は、２以上の非対称の中心を持ち、その分子が互いに鏡像ではない立体異性体を言う。
【００５０】
また、「立体選択的プロセス」は、生成物の他の可能性のある立体異性体より優先して、反応生成物の特定の立体異性体を生成するプロセスである。「鏡像選択性プロセス」は、反応生成物の２つの可能性のあるエナンチオマーのうちの１つの生成を好むプロセスである。
【００５１】
用語「位置異性体」は、当該技術分野において認識されており、同じ分子構造式を持つが、原子の結合性が異なる化合物を意味する。したがって、「位置選択性プロセス」は、他の位置異性体と比較して、特定の位置異性体の製造を好むプロセスである。例えば、反応において、特定の位置異性体の収率が統計学的に優位に増加している。
【００５２】
用語「エピマー」は、当該技術分野において認識されており、同じ化学構造を持ち、１より多くの立体中心を含有する分子で、これらの立体中心のうちの１つのみの構成が異なる分子を言う。
【００５３】
用語「ＥＤ５０」は、当該技術分野において認識されている。いくつかの態様において、ＥＤ５０は、その最高の反応または効果の５０％をもたらす薬物の用量を意味する。あるいは、被験体もしくは調製物の５０％において、所定の反応が生じる用量を意味する。用語「ＬＤ５０」は、当該技術分野において認識されている。いくつかの態様において、ＬＤ５０は、被験体の５０％が死に到る薬物の用量を意味する。「治療的指標」は当該技術分野において認識されており、ＬＤ５０／ＥＤ５０として定義される、薬物の治療的指標に関する用語である。
【００５４】
用語「Ｋｉ」は、当該技術分野において認識されており、酵素−インヒビター複合体の解離定数を意味する。
【００５５】
用語「抗微生物性」は、当該技術分野において認識されており、本発明の化合物が、細菌、菌類、原生動物およびウイルスなど微生物の成長を、阻止、阻害または破壊する能力を意味する。
【００５６】
用語「抗菌性」は、当該技術分野において認識されており、本発明の化合物が、細菌の微生物の成長を、阻止、阻害または破壊する能力を意味する。
【００５７】
用語「微生物」は、当該技術分野において認識されており、非常に小さい生物を意味する。いくつかの態様において、微生物という用語は、バクテリアに適用される。別の態様において、該用語は、非常に小さい生物の病原性の形状を言う。
【００５８】
用語「プロドラッグ」は、当該技術分野において認識されており、生理学的条件の下で、本発明の抗菌剤に変換される化合物を言う。プロドラッグを作製するための通常の方法は、生理学的条件の下で加水分解する部分を選択し、所望の化合物を提供する。別の態様において、該プロドラッグは、宿主動物または標的細菌の酵素活性によって変換される。
【００５９】
用語「構造−活性相関」または「（ＳＡＲ）」は、当該技術分野において認識されており、 薬物または他の化合物の分子構造を変化させることによって、レセプター、酵素、核酸または他の標的などとの相互作用を変化させることを意味する。
【００６０】
用語「脂肪族」は、当該技術分野において認識されており、線状、分枝状、環状のアルカン、アルケンまたはアルキンを言う。いくつかの態様において、本発明の脂肪族基は線状または分枝状であり、１〜２０個の炭素原子を有している。
【００６１】
用語「アルキル」は当該技術分野において認識されており、直鎖アルキル基、分枝鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基、およびシクロアルキル置換アルキル基を含む飽和脂肪族基のラジカルを意味する。いくつかの態様において、直鎖または分枝鎖アルキルは、その骨格に３０以下の炭素原子を有している（例えば、直鎖ではＣ１−Ｃ３０、分枝鎖ではＣ３−Ｃ３０）、あるいは２０以下の炭素原子を有している。同様に、シクロアルキルは、それらの環構造に３〜１０、あるいは５、６または７の炭素原子を有している。用語「アルキル」は、ハロ置換アロキルを含むことも定義されている。
【００６２】
さらに「アルキル（もしくは「低級アルキル」）は、ハイドロカーボン骨格の１以上の炭素が水素に置換されているアルキル部分である「置換されたアルキル」を含む。そのような置換基は、例えば、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシル）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテート、またはチオホルマート）、アルコキシル、ホスホリル、ホスホナート、ホスフィナート、アミノ、アミド、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、サルフェート、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロ環、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を含む。ハイドロカーボン鎖状の置換された部分は、適切であれば、それ自身置換されてもよいことを当業者は理解するであろう。例えば、置換されたアルキルの置換基は、置換されたもしくは置換されていない形状のアミノ、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル（ホスホナートおよびホスフィナートを含む）、スルホニル（サルフェート、スルホンアミド、スルファモイルおよびスルホナートを含む）、およびシリル基、ならびにエーテル、アルキルチオ、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボキシレート、およびエステルを含む）、−ＣＮなどを含むことができる。置換されたアルキルの例を以下に記載する。シクロアルキルは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、カルボニル置換アルキル、−ＣＮなどでさらに置換することができる。
【００６３】
用語「アラルキル」は当該技術分野において認識されており、アリール基で置換されたアルキル基を言う（例えば、芳香族基またはヘテロ芳香族基）。
【００６４】
用語「アルケニル」および「アルキニル」は当該技術分野において認識されており、長さが類似し、上述のアルキルに置換することができるが、少なくとも1つの二重または三重結合をそれぞれ含有する不飽和脂肪族基を言う。
【００６５】
炭素数が特に規定されていなければ、「低級アルキル」は、上で定義したように、その骨格構造に１〜１０の炭素原子、より好ましくは１〜６の炭素原子を有するアルキル基を意味する。同様に、「低級アルケニル」および「低級アルキニル」は、同様の鎖長を持つ。
【００６６】
用語「ヘテロ原子」は当該技術分野において認識されており、炭素または水素以外のあらゆる元素の原子を意味する。ヘテロ原子の例としては、ホウ素、窒素、酸素、リン、硫黄およびセレニウムが含まれる。
【００６７】
用語「アリール」は当該技術分野において認識されており、０〜４個のヘテロ原子を含むことができる５、６および７員環芳香族基を含む。例えば、ベンゼン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジンなどが含まれる。環構造中にヘテロ原子を持つこれらのアリール基はまた、「アリールへテロ環」または「ヘテロ芳香族」とも呼ばれる。芳香族環は、１以上の環位置において上記したような置換基、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホナート、ホスフィナート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロ環、芳香族もしくは芳香族部分、−ＣＦ３、−ＣＮなどと置換することができる。用語「アリール」もまた、２以上の炭素原子が２つの結合環に共通しており（そのような環を「融合環」という）、そのような環の少なくとも１つが芳香族である（例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび/またはへテロ環であることができる）、２以上の環式環を持つ多環系を含む。
【００６８】
用語オルト、メタおよびパラは、当該技術分野において認識されており、１，２−、１，３−および１，４−ジ置換ベンゼンにそれぞれ該当する。例えば、１，２−ジメチルベンゼンおよびオルト−ジメチルベンゼンは同義である。
【００６９】
用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環基」は当該技術分野において認識されており、その環構造が１〜４のヘテロ原子を含む３〜１０員環、より好ましくは３〜７員環構造を言う。ヘテロ環はまた、多環であることもできる。ヘテロ環基としては、例えば、チオフェン、チアンスレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサンテン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、イソインドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、アゼチジノンおよびピロリジノンなどのラクタム、スルタム、サルトンなどが挙げられる。ヘテロ環式環は、1以上の位置において上記の置換基、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホナート、ホスフィナート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロ環、芳香族もしくはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ３、−ＣＮなどと置換され得る。
【００７０】
用語「多環」または「多環基」は当該技術分野において認識されており、２以上の炭素原子が２つの結合環に共通している（例えば、そのような環は「融合環」である）、２以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、および/またはへテロ環）を意味する。隣接しない原子を介して結合する環は、「架橋された」環と呼ばれる。多環の環のそれぞれは、上記のような置換基、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホナート、ホスフィナート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロ環、芳香族もしくはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ３、−ＣＮなどと置換される。
【００７１】
用語「炭素環」は当該技術分野において認識されており、環の原子が炭素である芳香族環または非芳香族環を言う。
【００７２】
用語「ニトロ」は当該技術分野において認識されており、−ＮＯ２を意味する。用語「ハロゲン」は当該技術分野において認識されており、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味する。用語「スルフヒドリル」は当該技術分野において認識されており、−ＳＨを意味する。用語「ヒドロキシル」は−ＯＨを意味する。そして、用語「スルホニル」は当該技術分野において認識されており、−ＳＯ２−を意味する。「ハライド」は、ハロゲンの対応するアニオンを示し、「シュードハライド」は、CottonとWilkinsonによる“Advanced Inorganic Chemistry”の560に定義が記載されている。
【００７３】
用語「アミン」および「アミノ」は、当該技術分野において認識されており、置換されていない、および置換されたアミン、例えば、下記の一般式によって表され得る部分を言う。
【化１８】
2006513262.tif 000003
式中、Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５２は、それぞれ個別に水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表し、または、Ｒ５０およびＲ５１は、それらが付着するＮ原子とあわせて、環構造中に４〜８の原子を有するヘテロ環を完成し；Ｒ６１は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環または多環を表し；ｍは、ゼロまたは１〜８の整数である。いくつかの態様において、Ｒ５０またはＲ５１のうちの１つだけが、カルボニルであり、例えば、Ｒ５０、Ｒ５１および窒素は一緒にイミドを形成しない。別の態様において、Ｒ５０およびＲ５１（および任意にＲ５２）は、それぞれ個別に水素、アルキル、アルケニル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１をあらわす。したがって、用語「アルキルアミン」は、上記のように、そこに付着した、置換された、もしくは置換されていないアルキルを有する、すなわち、Ｒ５０およびＲ５１の少なくとも１つはアルキル基である、アミン基を含む。
【００７４】
用語「アシルアミノ」は、当該技術分野において認識されており、下記の一般式によって表され得る部分を言う。
【化１９】
2006513262.tif 000004
式中、Ｒ５０は上述したとおりであり、Ｒ５４は、水素、アルキル、アルケニルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表し、ここでｍおよびＲ６１は上で定義したとおりである。
【００７５】
用語「アミド」は当該技術分野においてアミノ置換されたカルボニルとして認識されており、下記の一般式によって表され得る部分を言う。
【化２０】
2006513262.tif 000005
式中、Ｒ５０およびＲ５１は、上で定義したとおりである。本発明のアミドのいくつかの態様は、不安定かもしれないイミドを含まない。
【００７６】
用語「アルキルチオ」は、上で定義したように、それに付着した硫黄ラジカルを持つアルキル基を言う。いくつかの態様において、「アルキルチオ」部分は、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニルおよび−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１（ｍおよびＲ６１は、上で定義したとおりである）のいずれかによって表される。代表的なアルキルチオ基は、メチルチオ、エチルチオなどを含む。
【００７７】
用語「カルボニル」は、当該技術分野において認識されており、下記の一般式で表すことができる部分を含む。
【化２１】
2006513262.tif 000006
式中、Ｘ５０は、結合であり、酸素または硫黄を表し、Ｒ５５およびＲ５６は、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１、または薬学的許容される塩を表し、Ｒ５６は、水素、アルキル、アルケニル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１（ｍおよびＲ６１は、上で定義したとおり）を表す。Ｘ５０が酸素であり、Ｒ５５またはＲ５６が水素でないとき、式は「エステル」を表す。Ｘ５０が酸素であり、Ｒ５５が上記したとおりであるとき、部分は、本明細書においてカルボキシル基と呼ぶ。特に、Ｒ５５が水素であるとき、該式は、「カルボン酸」を表す。Ｘ５０が酸素であり、Ｒ５６が水素であるとき、該式は「ホルマート」を表す。一般的に、上記式の酸素原子を硫黄で置換した場合、該式は「チオールカルボニル」基を表す。Ｘ５０が硫黄であり、Ｒ５５またはＲ５６が水素でないとき、該式は「チオールエステル」を表す。Ｘ５０が硫黄であり、Ｒ５５が水素であるとき、該式は、「チオールカルボン酸」を表す。Ｘ５０が硫黄であり、Ｒ５６が水素であるとき、該式は、「チオールホルマート」を表す。一方、Ｘ５０が結合であり、Ｒ５５が水素でないとき、上記式は「ケトン」基を表す。Ｘ５０が結合であり、Ｒ５５が水素であるとき、上記式は「アルデヒド」基を表す。
【００７８】
用語「アルコキシル」または「アルコキシ」は当該技術分野において認識されており、上で定義したように、それに付着した酸素ラジカルを持つアルキル基を言う。代表的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、第三ブトキシなどがある。「エーテル」は、酸素によって共有結合した２つの炭化水素である。したがって、アルキルの置換基は、そのアルキルに対してエーテルを付与するか、またはアルコキシルに類似する。例えば、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１（ｍおよびＲ６１は、上で定義したとおりである）である。
【００７９】
用語「スルホン酸塩」は、当該技術分野において認識されており、下記の一般式で表すことができる部分を含む。
【化２２】
2006513262.tif 000007
式中、Ｒ５７は、電子対、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールである。
【００８０】
用語「サルフェート」は、当該技術分野において認識されており、下記の一般式で表すことができる部分を含む。
【化２３】
2006513262.tif 000008
式中、Ｒ５７は、上記したとおりである。
【００８１】
用語「スルホンアミド」は、当該技術分野において認識されており、下記の一般式で表すことができる部分を含む。
【化２４】
2006513262.tif 000009
式中、Ｒ５０およびＲ５６は、上記したとおりである。
【００８２】
用語「スルファモイル」は、当該技術分野において認識されており、下記の一般式で表すことができる部分を含む。
【化２５】
2006513262.tif 000010
式中、Ｒ５０およびＲ５１は、上記したとおりである。
【００８３】
用語「スルホニル」は、当該技術分野において認識されており、下記の一般式で表すことができる部分を含む。
【化２６】
2006513262.tif 000011
式中、Ｒ５８は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリール、またはヘテロアリールのうちの１つである。
【００８４】
用語「スルホキシド」は、当該技術分野において認識されており、下記の一般式で表すことができる部分を含む。
【化２７】
2006513262.tif 000012
式中、Ｒ５８は、上で定義したとおりである。
【００８５】
用語「ホスホリル」は、当該技術分野において認識されており、下記の一般式で表すことができる。
【化２８】
2006513262.tif 000013
式中、Ｑ５０は、ＳまたはＯであり、Ｒ５９は、水素、低級アルキルまたはアリールを表す。置換するために用いられるとき、例えば、アルキル、ホスホリルアルキルのホスホリル基は、下記の一般式で表される部分であることができる：
【化２９】
2006513262.tif 000014
式中、Ｑ５０およびＲ５９は、それぞれ個別に、上で定義したとおりであり、Ｑ５１は、Ｏ、ＳまたはＮを表す。Ｑ５０がＳであるとき、ホスホリル部分は、「ホスホロチオエート」である。
【００８６】
用語「ホスホロアミダイト（phosphoramidite）」は、当該技術分野において認識されており、下記の一般式で表すことができる。
【化３０】
2006513262.tif 000015
式中、Ｑ５１、Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５９は、上で定義したとおりである。  
【００８７】
用語「ホスホンアミダイト（phosphonamidite」」は、当該技術分野において認識されており、下記の一般式で表すことができる。
【化３１】
2006513262.tif 000016
式中、Ｑ５１、Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５９は、上で定義したとおりであり、Ｒ６０は、低級アルキルまたはアリールを表す。
【００８８】
類似の置換を行ってアルケニルおよびアルキニル基にし、例えば、アミノアルケニル、アミノアルキニル、アミドアルケニル、アミドアルキニル、イミノアルケニル、イミノアルキニル、チオアルケニル、チオアルキニル、カルボニル置換アルケニルまたはアルキニルを生成することができる。
【００８９】
例えば、アルキル、ｍ、ｎなどの各表現の定義は、それがあらゆる構造に複数回発生するとき、同じ構造中の他の箇所のその定義とは独立していることが意図される。
【００９０】
用語「セレノアルキル」は当該技術分野において認識されており、置換されたセレノ基が付着したアルキル基を意味する。例えば、アルキルにおいて置換され得る「セレノエーテル」は、−Ｓｅ−アルキル、−Ｓｅ−アルケニル、−Ｓｅ−アルキニル、および−Ｓｅ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１から選択され、ｍおよびＲ６１は上記したとおりである。
【００９１】
用語トリフリル（triflyl）、トシル（tosyl）、メシル（mesyl）およびノナフリル（nonaflyl）は、当該技術分野において認識されており、トリフルオロメタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、メタンスルホニル、およびノナフルオロブタンスルホニル基をそれぞれ示す。用語トリフラート、トシラート、メシラート、およびノナフラート（nonaflate）は、当該技術分野において認識されており、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、p-トルエンスルホン酸エステル、メタンスルホン酸エステル、およびノナフルオロブタンスルホン酸エステル官能基および前記基を含有する分子をそれぞれ示す。
【００９２】
略語Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｔｆ、Ｎｆ、ＴｓおよびＭｓは、メチル、エチル、フェニル、トリフルオロメタンスルホニル、ノナフルオロブタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、およびメタンスルホニルをそれぞれ表す。通常の技量を有する有機化学者によって用いられている、より総合的な略語のリストは、Journal of Organic Chemistryの各版の第１刊に記載されている。このリストは典型的に、Standard List of Abbreviationsというタイトルの表中に示されている。
【００９３】
本発明の組成物中に含有されるいくつかの化合物は、特定の幾何学形状または立体異性体形状で存在し得る。さらに、本発明のポリマーも任意に活性であることができる。本発明は、シス−およびトランスアイソマー、Ｒ−およびＳ−エナンチオマー、ジアステレオマー、（ｄ）−アイソマー、（ｌ）−アイソマー、そのラセミ混合物、およびその他の混合物を含む全てのそのような化合物を本発明の範囲であると考えている。さらに非対称的な炭素原子は、アルキル基などの置換基に存在することができる。そのような全てのアイソマーならびにその混合物は、本発明に含まれることが意図されている。
【００９４】
例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが望ましい場合、それは非対称合成、またはキラル補助物質を用いた誘導によって調製してもよい。そこでは、得られたジアステレオマー混合物が分離され、補助基が切断され、純粋な所望のエナンチオマーが提供される。あるいは、分子がアミノなどの塩基性官能基、またはカルボキシルなどの酸性官能基を含有する場合、ジアステレオマー塩は、適切な、任意に活性のある酸または塩基を用いて形成され、当該技術分野において公知の分別結晶作用またはクロマトグラフィーの手段によって形成されたジアステレオマーを溶解させ、その後純粋なエナンチオマーが回収される。
【００９５】
「置換」または「〜で置換された」は、そのような置換が、その置換された原子および置換基の許容される原子価にしたがっていること、および置換の結果、例えば、再組み換え、環形成、除去または他の反応など変性を自発的に行わない安定した化合物が得られるという暗黙の条件を含んでいることが理解されるであろう。
【００９６】
用語「置換された」は、有機化合物の全ての許容可能な置換基を含むことを意図している。広い局面において、許容可能な置換基は、非環式および環式、分枝状もしくは分枝状ではない、炭素環式およびヘテロ環式、芳香族および非芳香族基の置換基を含む。例示の置換基は、例えば、本明細書において上記したものを含む。許容可能な置換基は、１もしくは複数の、および同じもしくは異なる適切な有機化合物とすることができる。本発明の目的において、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基、および/または、本明細書に記載した、該ヘテロ原子の原子価を満たすあらゆる有機化合物の許容可能な置換基を含むことができる。本発明は、許容可能な、有機化合物の置換基によって、いかなる方法においても制限されることを意図していない。
【００９７】
本発明の目的のために、化学元素は、CAS
version, Handbook of Chemistry and Physics, 第６７版、1986-87の裏表紙に記載されているPeriodic
Table of the Elementsに基づいて確認される。本発明の目的のために、用語「炭化水素」は、少なくとも１つの水素および１つの炭化水素を有する全ての許容可能な化合物を含むことが意図される。広い局面において、許容可能な炭化水素は、非環式および環式、枝分かれしているおよび枝分かれしていない、炭素環式およびヘテロ環式、芳香族および非芳香族基の、置換されているもしくは置換されていない有機化合物を含む。
【００９８】
用語「保護基」は当該技術分野において認識されており、潜在的に反応性のある官能基を望ましくない化学的変性から保護する一時的な置換基を意味する。そのような保護基の例としては、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテル、アセタール、アルデヒドのケタールおよびケトンをそれぞれ含む。保護基化学の分野は概説されている（Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.;
Wiley:  New York, 1991）。
【００９９】
用語「ヒドロキシル保護基」は当該技術分野において認識されており、合成処理中、望ましくない反応物から、ヒドロキシル基を保護する基を意味し、その例としては、ベンジル、または当該技術分野において公知の他の好適なエステルまたはエーテル基が含まれる。
【０１００】
用語「カルボキシル保護基」は当該技術分野において認識されており、合成処理中、望ましくない反応物から、アミノ酸またはペプチドのＣ末端のようなカルボン酸基、酸性ヒドロキシルアゼピン環置換基を保護することが意図された基を意味し、カルボキシル基の保護基の例としては、例えば、ベンジルエステル、シクロヘキシルエステル、４−ニトロベンジルエステル、ｔ−ブチルエステル、４−ピリジルメチルエステルなどが含まれる。
【０１０１】
用語「アミノ封鎖基」は当該技術分野において認識されており、アミノ基がいくつかの他の官能基において行われる反応に関与することを阻止するであろうが、望ましい場合は、アミンから除去し得る基を意味する。そのような基は、上で引用したGreeneとWuts の７章、ならびにBartonの Protective Groups in Organic Chemistry ２章 (McOmie, ed., Plenum Press, New York, 1973)に記載されている。好適な基の例としては、アシル保護基、例えば、ホルミル、ダンシル、アセチル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、スクシニル、メトキシスクシニル、ベンジルおよび置換されたベンジル、例えば、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、およびトリフェンイルメチル；式−ＣＯＯＲ（Ｒは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２，２，２−トリクロロエチル、１−メチル−１−フェニルエチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、ビニル、アリル、フェニル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｏ−ニトロベンジル、および２，４−ジクロロベンジルなどの基を含む）で表されるもの；アシル基およびホルミル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、およびｐ−メトキシベンゾイルなどの置換されたアシル；およびメタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、ｐ−ブロモベンゼンスルホニル、ｐ−ニトロフェニルエチル、およびｐ−トルエンスルホニル−アミノカルボニルなどの他の基が含まれる。好ましいアミノ封鎖基は、ベンジル（−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）、アシル［Ｃ（Ｏ）Ｒ１］またはＳｉＲ１３（式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロメチル、または２−ハロ−置換−（Ｃ２−Ｃ４アルコキシ）、芳香族ウレタン保護基、例えば、カルボニルベンジルオキシ（Ｃｂｚ）；およびｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）または９−フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）などの脂肪族ウレタン保護基である）。
【０１０２】
例えば、低級アルキル、ｍ、ｎ、ｐなどの各表現の定義は、それがあらゆる構造に複数回発生するとき、同じ構造中の他の箇所のその定義とは独立していることが意図される
【０１０３】
用語「電子吸引基」は、当該技術分野において認識されており、置換基が隣接する原子から価電子を引き付ける置換基の傾向、すなわち、置換基が隣接する原子に対して電気陰性であることを意味する。電子吸引能のレベルの定量化は、Hammettシグマ（σ）定数によって得られる。この公知の定数は、多くの文献、例えば、J. March, Advanced Organic Chemistry,
McGraw Hill Book Company, New York, （1977年版） pp. 251-259に記載されている。Hammett定数値は、通常、電子供与基（ＮＨ２ではσ［Ｐ］＝−０．６６）では負の値、電子吸引基（ニトロ基ではσ［Ｐ］＝０．７８）では正の値となる。σ［Ｐ］は、パラ置換を意味する。電子吸引基の例としては、ニトロ、アシル、ホルミル、スルホニル、トリフルオロメチル、シアノ、クロリドなどが挙げられる。電子供与基の例としては、アミノ、メトキシなどが挙げられる。
【０１０４】
用語「アミノ酸」は当該技術分野において認識されており、アミノ機能性と酸機能性を併せ持ち、アミノ酸アナログと誘導体を含む、天然に存在するもしくは合成された全ての化合物を意味する。用語「アミノ酸残基」および「ペプチド残基」は当該技術分野において認識されており、そのカルボキシ基の−ＯＨを含まない、アミノ酸またはペプチド分子を意味する。用語「アミノ酸残基」はさらに、本明細書において言及したあらゆる特定のアミノ酸のアナログ、誘導体、および同種属、ならびにＣ末端またはＮ末端が保護されたアミノ酸誘導体（例えば、Ｃ末端またはＮ末端保護基で修飾されたもの）を含む。天然のアミノ酸の名称は、本明細書においては、IUPAC-IUBにしたがって省略形が使われている。
【０１０５】
本明細書に開示されている「逆の」または「レトロ」ペプチド配列は、共有結合したアミノ酸残基（またはそのアナログもしくはミメティックス）の配列全体のうちの一部を意味する。ここで、アミノ酸骨格におけるペプチド結合形成の通常のカルボキシからアミノへの方向が、逆になって、 従来の左から右への方向における読み取り、ペプチド結合部分のアミノ部分がカルボニル部分に進む（むしろ追従する）。一般的にGoodman et al. Accounts of Chem. Res.
12:423 (1979)を参照されたい。
【０１０６】
本明細書に記載の逆方向のペプチドは、（ａ）１以上のアミノ末端残基が、逆（“ｒｅｖ”）方向に変換されているもの（したがって、分子の最も左側部分に第２の「カルボキシ末端」を作る）、および（ｂ）１以上のカルボキシ末端残基が、逆（“ｒｅｖ”）方向に変換されているもの（分子の最も右側部分に第２の「アミノ末端」を作る）。ペプチド（アミド）結合は、正常方向の残基と逆方向の残基の間の界面には形成され得ない。
【０１０７】
したがって、本発明の特定の逆ペプチド化合物は、逆ペプチド（逆アミド）結合を用いた上記配列の２つの隣接する部分に結合する適切なアミノ酸ミメティック部分を用いて作製してもよい。
【０１０８】
そのような化合物における結合の逆方向は、通常さらに、逆になっていないペプチドのものと類似する側鎖の空間方向を維持するために、逆になったアミノ酸残基のエナンチオマー構成の反転を必要とする。ペプチドの逆になった部分のアミノ酸の構成は通常（Ｄ）であり、逆になっていない部分の構成は通常（Ｌ）である。反対または混合した構成は、結合活性を最適化するのに適切である場合、許容される。
【０１０９】
用語「核酸」は当該技術分野において認識されており、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、適切である場合、リボ核酸（ＲＮＡ）などのポリヌクレオチドを意味する。この用語はまた、ヌクレオチドアナログから作製されるＲＮＡまたはＤＮＡのいずれかのアナログ、および記載されている態様に適用可能なような、一本鎖（例えば、センスまたはアンチセンス）および二本鎖ポリヌクレオチドを、等価物として含むものと理解されるべきである。
【０１１０】
用語「遺伝子」および「組換え遺伝子」は当該技術分野において認識されており、ポリペプチドをコードするオープンリーディングフレームを含む、エクソンおよび（任意に）イントロン配列を含む、核酸を意味する。
【０１１１】
用語「遺伝子コンストラクト」は当該技術分野において認識されており、ベクター、プラスミド、ウイルスゲノム、などを意味する。それは、ポリペプチドの「コード領域」を含み、またはそうでない場合は、生物学的に活性のあるＲＮＡ（例えば、アンチセンス、デコイ、リボザイムなど）に転写可能であり、細胞、いくつかの態様においては、哺乳動物細胞をトランスフェクトすることができ、コンストラクトでトランスフェクトされた細胞におけるコード領域の発現を引き起こすことができる。
【０１１２】
用語「ホモロジー」は、当該技術分野において認識されており、２つのペプチド間、または２つの核酸分子間が類似している配列を言う。
【０１１３】
用語「作用的に結合する」は、当該技術分野において認識されており、２つの核酸領域間の関係を言い、それらが機能的に互いに関連していることを意味する。
【０１１４】
用語「宿主細胞」は当該技術分野において認識されており、特異的なトランスファーベクターによって形質導入される細胞を言う。細胞は、培養細胞に由来するものなどのin vitro細胞、生物に由来するものなどのex vivo細胞、および生物内のものなどのin vivo細胞から任意に選択される。「組換え宿主細胞」は、組換えＤＮＡ技術を用いて構築されたベクターによって形質転換、またはトランスフェクトされた細胞を言う。
【０１１５】
用語「組換えタンパク質」、「異種タンパク質」および「外因性タンパク質」は、当該技術分野において認識されており、組換えＤＮＡ技術によって作製されるポリペプチドを表すために互換可能に用いられている。組換えＤＮＡ技術では通常、ポリペプチドをコードするＤＮＡを好適な発現ベクターに挿入し、次いでそれを用いて宿主細胞を形質転換し、異種タンパク質を産生させる。すなわち、ポリペプチドは、異種核酸から発現される。
【０１１６】
用語「調節エレメント」は当該技術分野において認識されており、それらが作用的に結合する、タンパク質コード配列の転写を誘導または制御するヌクレオチド配列（例えば、ＤＮＡ配列）を意味する。機能によって分類される調節エレメントの例には、開始シグナル、エンハンサー、プロモーターなどが含まれる。調節エレメントの例は、Goeddel; Methods in Enzymology 185 (1990)に記載されている。いくつかの態様において、遺伝子または他のＤＮＡの転写は、発現が意図される細胞タイプにおいて、コード配列の発現を制御するプロモーター配列（または他の調節エレメント)によって制御される。機能によって分類される種々のプロモーターは公知である。用語「組織特異的プロモーター」は、プロモーターとして機能するＤＮＡ配列を意味し、すなわち、プロモーターに作用的に結合する選択されたＤＮＡ配列の発現を調節し、組織の特異的な細胞（例えば、泌尿生殖系期限の細胞、例えば、腎臓細胞、または、神経起源の細胞、例えば、神経細胞）における選択されたＤＮＡ配列の発現に影響を及ぼす。この用語はまた、選択されたＤＮＡの発現を主に１つの組織において調節するが、他の組織においても同様に発現を引き起こす、いわゆる「漏れやすい」プロモーターを包含する。用語「誘導可能な」プロモーターは、環境または発達によって調節されるプロモーターを意味する。用語「構成性」プロモーターは、最も環境的および発達的な条件において活性のあるプロモーターを意味する。 
【０１１７】
用語「トランスフェクション」は当該技術分野において認識されており、核酸、例えば、発現ベクターのレシピエント細胞への導入を意味し、それは、いくつかの態様においては、核酸媒介性の遺伝子トランスファーによって成され得る。トランスフェクトされた核酸に関して用いられる「形質転換」は、当該技術分野において認識された用語であり、外因性の核酸の細胞取り込みの結果、細胞の遺伝子型が変化するプロセスを意味する。
【０１１８】
用語「トランスファーベクター」は、当該技術分野において認識されており、第２の核酸分子が結合した第１の核酸分子を意味し、それには、例えば、プラスミド、コスミド、またはファージ（下記に、より詳細に記載している）。本発明のいくつかの態様において、治療薬は、第２の核酸である。トランスファーベクターの１つのタイプは、エピソーム、すなわち、染色体外複製が可能な核酸である。
【０１１９】
いくつかの態様において、トランスファーベクターは「発現ベクター」であってもよい。それは複製可能なＤＮＡコンストラクトを表し、所望のタンパク質をコードするＤＮＡを発現するために用いられる。そして、それは、（ｉ）遺伝子発現に調節的な役割を果たす遺伝要素、例えば、プロモーター、オペレーター、またはエンハンサーが、作用可能に、（ｉｉ）所望のタンパク質をコードするＤＮＡ配列、それは、ｍＲＮＡに転写され、タンパク質に翻訳される。そして（ｉｉｉ）適切な転写および翻訳の開始および終結の配列の集合体からなる転写ユニットを含む。いくつかの態様において、治療薬は、ＤＮＡ配列である。プロモーターおよび他の調節エレメントの選択は、通常、意図された宿主細胞によって変化する。一般的に、組換えＤＮＡ技術において用いられる発現ベクターは、円形の二本鎖ＤＮＡループであり、染色体に結合しない形状のプラスミドの形状であることが多い。本発明は、。等価な機能を果たし、以下において記載する技術において公知の、そのような他の形状の発現ベクターを含むことが意図されている
【０１２０】
いくつかのトランスファーベクターは、転写または翻訳を制御するための調節エレメントを含有することができ、一般的にそれは哺乳動物、微生物、ウイルス、または昆虫の細胞から導くことができる。通常、複製開始点によって付与される宿主における複製能、および、形質転換体の認識を容易にするための遺伝子の選択をさらに組み込むことができる。
【０１２１】
あらゆるトランスファーベクターの設計は、形質転換される宿主細胞の選択、および/または発現することが望まれるタンパク質の種類などの要因に依存し得る。さらにベクターのコピー数、コピー数を制御する能力、および該ベクターによってコードされるあらゆるタンパク質、例えば、抗生物質マーカー（例えば、アンピシリン）の発現もまた考慮され得る。
【０１２２】
用語「トランスジェニック動物」は当該技術分野において認識されており、その動物の１以上の細胞が、例えば、当該技術分野において公知のトランスジェニック技術を用いるなどヒトの介入によって導入された核酸を含有するあらゆる動物、しばしば、非ヒト哺乳動物、鳥類、両生類を言う。そのような核酸は、「トランスジーン」と呼ぶことができる。細胞に導入されたその核酸は、直接的または間接的に、マイクロインジェクションまたは組換えウイルスを用いた感染などの慎重な遺伝子操作によって細胞前駆体に導入することにより、細胞に導入される。遺伝子操作という語は、古典的な交雑育種、またはin vitro受精を含まず、むしろ、組換えＤＮＡ分子の導入を意味するものである。この分子は、染色体内に統合してもよいし、染色体外でＤＮＡを複製してもよい。トランスジーンは、それが導入されるトランスジェニック動物または細胞に対して、部分的または全体的に、異種すなわち外来的であってもよいし、または、それが導入されるトランスジェニック動物または細胞の内因性細胞に対して同種である。しかし、それが導入される細胞のゲノムを変更するように動物のゲノムに導入するよう設計されているか、もしくは導入されている（例えば、天然の遺伝子のそれとは異なる位置に挿入されている。または、その挿入の結果、ノックアウトとなる）。トランスジーンはまた、エピソームの形状で存在することもできる。トランスジーンは、選択された核酸の最適な発現に必要な、１以上の調節エレメントおよびあらゆる他の核酸、例えば、イントロンを導入してもよい。いくつかの態様において、トランスジーンは、関連する核酸配列、およびそのような核酸配列によってコードされたヌクレオチド配列の転写を制御するための１以上の調節エレメントを含む。例えば、該調節エレメントは、核酸に作用的に結合する。
【０１２３】
いくつかの態様において、トランスジーンまたは他の治療薬は、「遺伝子治療コンストラクト」であることができ、それは、細胞または遺伝子コンストラクトによるものであるとき、細胞の表現型を変更することができる。いくつかの態様において、遺伝子治療コンストラクトは、ポリペプチドをコードする「組換えコード配列」であってもよいし、またはアンチセンス核酸、またはリボザイム、またはそれが作製される細胞の表現型を変更する他のあらゆるＲＮＡ生成物を転写可能である。「組換え遺伝子」は、「組換えコード配列」を含む遺伝子コンストラクトを意味する。
【０１２４】
用語「抗体」は当該技術分野において認識されており、例えば、あらゆるアイソタイプ（ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＥなど）の全抗体を意味し、脊椎動物、例えば、哺乳動物のタンパク質と特異的に反応するその断片を含む。抗体は、従来の技法を用いた断片および、全抗体について上記したものと同様にして使用するためにスクリーニングされた断片を含む。したがって、この用語は、特定のタンパク質と選択的に反応することが可能な抗体分子のタンパク質分解的に切断されたセグメント、または組換えによって調製された部分を含む。そのようなタンパク質分解的および／または組換え断片の例としては、限定されないが、ペプチドリンカーによって結合されたＶ［Ｌ］および／またはＶ［Ｈ］ドメインを含有する、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ’、Ｆｖ、および一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）が含まれる。ｓｃＦｖ’ｓは、共有結合もしくは非共有結合して、２以上の結合部位をもつ抗体を形成することができる。本発明は、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、または他の生成された抗体および組換え抗体の調製を含む。
【０１２５】
用語「小分子」は当該技術分野において認識されており、分子量が約２０００ａｍｕ未満、約１０００ａｍｕ未満、さらに約５００ａｍｕ未満の組成物を言う。小分子は、例えば、核酸、ペプチド、ポリペプチド、ペプチド核酸、ペプチドミメティックス、炭水化物、脂質、または他の有機（炭素含有）分子もしくは無機分子であることができる。多くの製薬会社は、化学物質および/または生物学的混合物、しばしば、菌類、細菌もしくは藻類の大規模なライブラリーをもっており、本発明のアッセイのいずれかによってスクリーニングすることができる。用語「小有機分子」は、有機化合物もしくは医学的化合物として同定されている小分子を言い、核酸、ペプチド、またはポリペプチド分子に限るものではない。
【０１２６】
「標的」は、標的とされたコンストラクトが結合する部位を言う。標的は、in vivo であってもよいし、またはin vitroであってもよい。いくつかの態様において、標的は、腫瘍であってもよい（例えば、脳、肺（小細胞および非小細胞）、卵巣、前立腺、乳房および結腸の腫瘍ならびにその他の癌腫および肉腫）。別の態様において、標的は、感染部位（例えば、細菌、ウイルス（例えば、ＨＩＶ、ヘルペス、肝炎）および病原菌（カンジダ菌）による）であってもよい。さらに別の態様において、標的は、標的部分が結合する分子構造（ハプテン、エピトープ、レセプター、ｄｓＤＮＡ断片、炭水化物または酵素など）であることができる。さらに、標的は、組織、例えば、神経組織、間質組織、膵臓組織などであることができる。
【０１２７】
用語「標的部分」は、コンストラクトが、特定の標的領域に局在化する、標的細胞に入る、および/または標的レセプターに結合する際の助けとなるあらゆる分子構造を言う。例えば、脂質（カチオン性、神経性およびステロイド性脂質、ウイロゾームおよびリポゾーム）、抗体、レクチン、リガンド、糖、ステロイド、ホルモン、栄養剤、およびタンパク質が標的部分として機能し得る。
【０１２８】
用語「調整」は当該技術分野において認識されており、応答、または組合わせ、もしく別個の２つの、アップレギュレーション（すなわち、活性化もしくは刺激）、ダウンレギュレーション（すなわち、阻害もしくは抑制）を意味する。
【０１２９】
用語「治療する」は当該技術分野において認識されており、あらゆる症状または疾患の少なくとも１つの徴候の治癒させること、ならびに寛解させることを意味する。
【０１３０】
用語「予防的」または「治療的」処置は、当該技術分野において認識されており、ホストに１以上の対象組成物を投与することを言う。望ましくない症状（例えば、ホスト動物の疾患、または他の望ましくない状態）が臨床的に発現する前に投与すれば、その治療は予防的、すなわち、それは、ホストにおいて、望ましくない症状が発現するのを防ぐものであり、一方、望ましくない症状が臨床的に発現した後に投与すれば、その処置は治療的である（すなわち、それは、存在する望ましくない症状またはそれによって生じる副作用を軽減、寛解、または維持することが意図されている）。
【０１３１】
本発明の方法によって治療される「患者」、「被験体」または「ホスト」は、ヒトまたは非ヒト動物のいずれかを意味する。
【０１３２】
用語「哺乳動物」は、当該技術分野において公知であり、哺乳動物の例としては、ヒト、霊長類、ウシ、ブタ、イヌ、ネコおよび齧歯類（例えば、マウスおよびラット）が含まれる。
【０１３３】
用語「バイオアベイラブル」は当該技術分野において認識されており、それが投与される被験体もしくは患者に、吸収される、取り込まれる、またはそうでなければ生理学的に利用可能な状態となる、本発明の形状、またはその投与される量の一部を言う。  
【０１３４】
用語「薬学的に許容される塩」は当該技術分野において認識されており、例えば、本発明の組成物中に含有されるものを含めた化合物の、比較的非毒性の、無機および有機の酸添加塩を意味する。
【０１３５】
用語「薬学的に許容される担体」は該技術分野において認識されており、対象となる組成物もしくはその成分を１つの臓器、または体の一部から、他の臓器または体の一部へ運ぶ、または輸送することに関与する、薬学的に許容される材料、組成物、または液体もしくは固体の充填剤などの賦形剤、希釈剤、添加剤、溶媒、またはカプセル化剤を意味する。各担体は、製剤の他の成分と相溶性であるという意味で、「許容可能」でなくてはならず、患者に対して有害であってはならない。薬学的に許容される担体として機能することができる材料のいくつかの例としては、（１）ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類；（２）トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；（３）セルロースおよびその誘導体、例えば、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロースなど；（４）粉末化されたトラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）カカオ脂や坐剤用ワックスなどの添加剤；（９）ピーナッツオイル、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブオイル、コーン油および大豆油などの油類；（１０）プロピレングリコールなどのグリコール；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール；（１２）オレイン酸エチルやラウリン酸エチルなどのエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウムや水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）発熱因子を含まない水；（１７）等張食塩水；（１８）リンゲル溶液；（１９）エチルアルコール；（２０）ｐＨ緩衝溶液；（２１）ポリエステル、ポリカーボネートおよび／またはポリ無水化物；ならびに（２２）薬学的製剤に採用される他の非毒性相溶性物質が含まれる。
【０１３６】
用語「全身投与」、「全身に投与される」、「末端投与」および「末端に投与される」は当該技術分野において認識されており、対象となる組成物、治療薬または他の物質の、中枢神経系に直接投与しない投与で、患者の系に入り、代謝などのプロセスを経るような投与、例えば、皮下投与を意味する。
【０１３７】
用語「非経口投与」および「非経口的に投与される」は当該技術分野において認識されており、経腸および局所投与以外の投与形態、通常は注射による投与を意味し、それは、限定されないが、静脈内、筋内、動脈内、鞘内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、気管内、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、髄腔内、ならびに組織内に注射および注入される。
【０１３８】
本明細書に記載の組成物の予期される等価物は、それに対応し、それと同じ一般特性をもつ組成物（例えば、ＦａｂＩ／ＦａｂＫインヒビターを含む他の組成物）であって、１以上の単一の置換の変形例または成分が、当該組成物の特性に悪影響を及ぼさないように作製された組成物を含む。一般的に、本発明の組成物の成分は、例えば、下記に示したような一般的な反応スキームに示された方法によって、または、容易に入手可能な開始材料、試薬、従来の合成処置を用いたその変形によって作製することができる。これらの反応においては、それら自身公知であるが、本明細書に記載していない変形を用いることもできる。
【０１３９】
ＦａｂＩインヒビター
本発明のＦａｂＩインヒビターは、下記式Ｉ（化３２）で表されるものを含む：
【化３２】
2006513262.tif 000017
式中、それぞれ個別に、
Ｌは、結合であり、またはＬは、１以上のＲ１で置換されてもよいアルキル、アルケニルもしくはシクロアルキルであり；
Ａは、０〜２のヘテロ原子を含む４〜７の原子の単環式の環、０〜４のヘテロ原子を含む８〜１２の原子の二環式の環、または０〜６のヘテロ原子を含む８〜１２の原子の三環式の環であり、前記環は個別に、実際、脂肪族、芳香族、ヘテロアリールまたはヘテロ環であり、ヘテロ原子は、Ｎ、ＳおよびＯから選択され、前記環は任意に、Ｃ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＯＲ”、ＳＲ”、ＣＮ、Ｎ（Ｒ”）２，、ＣＨ２Ｎ（Ｒ”）２、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＯ２Ｒ”、ＣＯＮ（Ｒ”）２、ＣＯＲ”、ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ”、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび−Ｓ（Ｏ）ｒＣＦ３から選択される１以上の基で置換されており、Ｒ”は、Ｈ、アルキル、またはアルクアリール（alkaryl）であり；
Ｒ１はそれぞれ個別に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはアルクアリールであり；
Ｒ２は、式（化３３）であり、
【化３３】
2006513262.tif 000018
式中、それぞれ個別に、
Ｂは、結合、Ｃ（Ｒ１）２またはＣ＝Ｏであり、
Ｅは、ＯまたはＳであり、
Ｄは、２つのＤが異なる場合、Ｃ（Ｒ１）２、ＮＲ１、Ｃ＝Ｏ、下記式（化３４）、または下記式（化３５）であり、
【化３４】
2006513262.tif 000019
【化３５】
2006513262.tif 000020
Ｇは、Ｏ、ＮＲ１、下記式（化３６）、または下記式（化３７）であり、
【化３６】
2006513262.tif 000021
【化３７】
2006513262.tif 000022
Ｊは、ＮＲ１、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２またはＯであり、
Ｍは、ＣＲ１またはＮであり、
Ｑは、ＮまたはＣＨであり、
Ｕは、Ｏ、Ｈ２、またはＣＨ２であり、
Ｘは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＯＲ１、ＳＲ１、ＣＮ、Ｎ（Ｒ１）２、ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）２、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＯ２Ｒ１、ＣＯＮ（Ｒ１）２、ＣＯＲ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｓ（Ｏ）ｒＣＦ３、下記式（化３８）、または下記式（化３９）であり、
【化３８】
2006513262.tif 000023
【化３９】
2006513262.tif 000024
Ｚは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１、ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１またはＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＲ１であり、
ｒは、０、１または２であり、
Ｒ６は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１であり、
Ｒ１は、既に定義したものであり、
ｂは、０〜４の整数であり、
Ｒ３は、アルキルまたはシクロアルキルであり；
ａは、０〜４の整数であり；そして、
Ｙ１は、下記式（化４０）であり、
【化４０】
2006513262.tif 000025
式中、
Ｒ４は、水可溶化基であり、
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、またはシクロアルキルであり、そして
ｎは、０〜４の整数である。
【０１４０】
更なる態様において、本発明は、式Ｉおよび付随する定義に記載されている化合物を含み、Ｌは、Ｃ２アルケニルである。
【０１４１】
更なる態様において、本発明は、式Ｉおよび付随する定義に記載されている化合物を含み、Ｌは、Ｃ２アルケニルであり、Ｒ２は、下記式（化４１）である。
【化４１】
2006513262.tif 000026
式中、ＢはＣ＝Ｏである。
【０１４２】
更なる態様において、本発明は、式Ｉおよび付随する定義に記載されている化合物を含み、Ｌは、Ｃ２アルケニルであり、Ｒ２は、下記式（化４２）である。
【化４２】
2006513262.tif 000027
式中、Ｇは、下記式（化４３）である。
【化４３】
2006513262.tif 000028
【０１４３】
更なる態様において、本発明は、式Ｉおよび付随する定義に記載されている化合物を含み、Ｌは、Ｃ２アルケニルであり、Ｒ２は、下記式（化４４）である。
【化４４】
2006513262.tif 000029
式中、Ｒ１は、Ｈである。
【０１４４】
更なる態様において、本発明は、式Ｉおよび付随する定義に記載されている化合物を含み、Ｌは、Ｃ２アルケニルであり、Ｒ２は、下記式（化４５）である。
【化４５】
2006513262.tif 000030
式中、Ｒ１は、Ｈであり、Ｂに隣接するＤはＮＲ１である。
【０１４５】
更なる態様において、本発明は、式Ｉおよび付随する定義に記載されている化合物を含み、Ｌは、Ｃ２アルケニルであり、Ｒ２は、下記式（化４６）である。
【化４６】
2006513262.tif 000031
式中、ＺはＮ（Ｒ１）２である。
【０１４６】
更なる態様において、本発明は、式Ｉおよび付随する定義に記載されている化合物を含み、Ｌは、Ｃ２アルケニルであり、Ｒ２は、下記式（化４７）である。
【化４７】
2006513262.tif 000032
式中、ＺはＮ（Ｒ１）２であり、Ｑは、下記式（化４８）である。
【化４８】
2006513262.tif 000033
【０１４７】
更なる態様において、本発明は、式Ｉおよび付随する定義に記載されている化合物を含み、Ａは、６員環単環式アリールである。
【０１４８】
更なる態様において、本発明は、式Ｉおよび付随する定義に記載されている化合物を含み、Ａは、１０員環二環式アリールである。
【０１４９】
更なる態様において、本発明は、式Ｉおよび付随する定義に記載されている化合物を含み、Ａは、１２員環三環式アリールである。
【０１５０】
更なる態様において、本発明は、式Ｉおよび付随する定義に記載されている化合物を含み、Ａは、８員環二環式へテロアリールである。  
【０１５１】
更なる態様において、本発明は、式Ｉおよび付随する定義に記載されている化合物を含み、Ａは、９員環二環式へテロアリールである。
【０１５２】
更なる態様において、本発明は、式Ｉおよび付随する定義に記載されている化合物を含み、Ａは、少なくとも１つのヘテロ原子を含む。
【０１５３】
更なる態様において、本発明は、式Ｉおよび付随する定義に記載されている化合物を含み、Ａは、少なくとも２つのヘテロ原子を含む。
【０１５４】
更なる態様において、本発明は、式Ｉおよび付随する定義に記載されている化合物を含み、Ａは、少なくとも１つの窒素原子を含む。
【０１５５】
更なる態様において、本発明は、式Ｉおよび付随する定義に記載されている化合物を含み、Ａは、少なくとも１つの酸素原子を含む。
【０１５６】
更なる態様において、本発明は、式Ｉおよび付随する定義に記載されている化合物を含み、Ａは、少なくとも１つの硫黄原子を含む。
【０１５７】
更なる態様において、本発明は、式Ｉおよび付随する定義に記載されている化合物を含み、Ａは、少なくとも２つの硫黄原子を含む。
【０１５８】
本発明は、限定されないが、式Ｉの化合物に関し、該化合物は、下記の代表的なリストから選択される：
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−ナフタレン−２−イルメチルアクリルアミドヒドロクロイド（hydrochloide）；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−ナフタレン−１−イルメチルアクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（４−アセチルアミノ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（２，３−ジメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（４−イソプロピル−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−インダン−５イルメチルＮ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−インダン−５イルメチルＮ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロイド（hydrochloide）；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（３，５−ジメトキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（２，４，５−トリメトキシ−ベンジル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−フェナントレン−９−イルメチルアクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−アセナフテン−５−イルメチルＮ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシ−ナフタレン−１イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチルＮ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（２，５−ジメトキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−キノリン−４−イルメチルアクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（４−エトキシ−３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（２−エトキシ−３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（３，４−ジメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（２，４，６−トリメチル−ベンジル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（２，４，５−トリメチル−ベンジル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−キノリン−３−イルメチルアクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−ベンゾフラン−２−イルメチルＮ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−ビフェニル−２−イルメチルメチル−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−ビフェニル−３−イルメチルＮ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（２−エトキシ−ナプタレン（napthalen）−１−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（２−エトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（２，３，４−トリメトキシ−ベンジル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（２，３−ジエトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−エトキシ−２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（２−エトキシ−３−メチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−キノリン−５イルメチルアクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−メトキシ−２−イソプロポキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ−２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ−２−エトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（４，５−ジメチル−ナフタレン−１−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−ベンゾフラン−３−イルメチル）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−キノリン−５−イルメチルアクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−（７−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）酢酸エチルエステルヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（２，３−ジメトキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
Ｉ−（＋）−（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（１−ナフタレン−１−イル−エチル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｓ）−（−）−（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（１−ナフタレン−１−イル−エチル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチルＮ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（２−クロロ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−ベンジル）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｒ）−（−）−（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−３−（１０−オキソ−２，３，４，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３ａ，８，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−６−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｓ）−（＋）−（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−３−（１０−オキソ−２，３，４，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３ａ，８，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−６−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−３−［４−（４−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−３−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル｝アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（２−エトキシ−３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル｝アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｓ）−（＋）−（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−（１０−オキソ−２，３，４，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３ａ，８，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−６−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｒ）−（−）−（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−（１０−オキソ−２，３，４，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３ａ，８，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−６−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（４−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（４−クロロ−ナフタレン−１−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−３−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（２−イソプロポキシ−３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−｛４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）プロピル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル｝アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−ベンゾフラン−３−イルメチル）−３−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−モルホリン−４−イルメチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−モルホリン−４−イルメチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−エトキシ−３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−７−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−カルバモイル］−ビニル｝−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ベンジルエステル；
（Ｅ）−３−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）カルバモイル］エチル｝ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−ピペリジン−１−イルメチルピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−ピロリジン−１−イルメチルピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−ピロリジン−１−イルメチルピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−ナフタレン−２−イルメチルアクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−モルホリン−４−イルメチルピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−モルホリン−４−イルメチルピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−モルホリン−４−イルメチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（３，４−ジメチル−チエノ［２，３−ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−エトキシ−３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−ベンゾフラン−２−イルメチルＮ−メチル−アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−エトキシ−３−メチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（２−イソプロポキシ−３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（２−エトキシ−３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−３−［６−（２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（５−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝ピリジン−２−イル）スクシンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（５−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝ピリジン−２−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−ブチルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（５−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝ピリジン−２−イル）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド；
（Ｅ）−１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（５−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝ピリジン−２−イル）アミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−３−［６−（２−ピリジン−４−イル−アセチルアミノ）ピリジン−３−イル］アクリルアミド；
（Ｅ）−１−アセチル−ピペリジン−４−カルボン酸（５−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝ピリジン−２−イル）アミド；
（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２，３−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（４−アセチルアミノ−ベンジル）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−［３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−アセナフテン−５−イルメチルＮ−メチル−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（２−エトキシ−３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−（６−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）酢酸；
ナトリウム（Ｅ）−（６−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセテート；
ナトリウム（Ｅ）−（６−｛２−［メチル−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセテート；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−３−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−２−アミノ−５−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）ニコチンアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（２−エトキシ−３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（５−｛２−［メチル−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝ピリジン−２−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−ブチルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（２，３−ジエトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（２−イソプロポキシ−３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−ベンゾフラン−３−イルメチル）−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ−２−エトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（４−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（２，３−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−モルホリン−４−イルメチルピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチルアクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチルアクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチルアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−エトキシ−３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−プロポキシ−３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−イソプロポキシ−３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−アセナフテン−５−イルメチル３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルインドール−５−イルメチル）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルインドール−７−イルメチル）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−ベンゾフラン−３−イルメチル）−アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インデン−２−イルメチル）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド；
（Ｅ）−３−（６−｛２−［メチル−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）プロピオン酸エチルエステル；
（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−シアノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−アクリルアミドヒドロクロイド（hydrochloroide）；または、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−３−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド−［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−アクリルアミド。
【０１５９】
薬学的に許容される添加塩およびＦａｂＩインヒビターの複合体もまた本発明の抗菌性組成物に含まれる。特に記載がない限り、インヒビターが１以上のキラル中心を有する場合、本発明は、それぞれ特有のラセミ化合物、ならびにそれぞれ特有の非ラセミ化合物を含む。
【０１６０】
インヒビターが不飽和の炭素−炭素二重結合を有する場合、シス(Z)およびトランス(E)アイソマーも本発明の範囲に含まれる。インヒビターが、ケト・エノール互変異性体などの互変異性型、例えば、下記式
【０１６１】
【化４９】
2006513262.tif 000034
【０１６２】
【化５０】
2006513262.tif 000035
【０１６３】
で存在する場合、各互変異性型は、均衡を保って存在するか、または、Ｒ’による適切な置換によって１つの形態に固定されて存在して、本発明に含まれると考えられる。いずれか１つで発生するあらゆる置換の意味は、その意味、すなわち、他で発生する他のあらゆる置換の意味とは独立している。
【０１６４】
ＦａｂＩインヒビターのプロドラッグもまた本発明の抗生物質の化合物に含まれる。
【０１６５】
対象となる種々の化合物およびその中間物質を、当該技術分野の当業者は、従来の反応技法を用いて作製することができる。化合物およびその製造方法の例としては、限定されないが、米国特許第08/790,043号、第10/009,219号、第10/089,019号、第09/968,129号、第09/968,123号、第09/968,236号、第09/959,172号、第09/979,560号、第09/980,369号、第10/089,755号、第10/089,739号、第10/089,740号、およびPCT出願第WO 0027628号および第WO 0210332号に見出すことができる。
【０１６６】
式Ｉで表される化合物を組み立てる一般的な化学的アプローチは、左手側（ＬＨＳ）に隣接した中心エネ−アミド（ene-amide）と右手側（ＲＨＳ）部分からなるアナログを観察することに基づいている。これを模式的に図２に示している。逆合成の意味で考えられる２つの可能な結合の解除を破線で示している。スキームＩ〜ＸＸＸＶは、式Ｉで表される化合物の合成に用いることができる一般的な方法のいくつかを示している。他の結合の解除も、本発明の化合物の組み立ての別の態様をもたらす可能性があるということを当業者は認識するであろう。
【０１６７】
スキームＩ〜ＶＩＩＩは、式Ｉの左手側部分の合成に関与する基本的な化学作用を開示している。ここでは、必要なＬＨＳ結合パートナーはアミンであり、後の段階の化学作用は、アミド結合の形成に関するものである。アミンは、典型的に、市販されているアリールカルバルデヒドから、ナトリウムボロハイドライドなどの還元剤の作用によって、メチルアミンなどのアルキルアミンの存在下で最も都合よく調製されるアリールアルキルアミンである（スキームＩ）。
【０１６８】
スキームＩ
【化５１】
2006513262.tif 000036
（ａ）ｉ．ＭｅＮＨ２、ＭｅＯＨ；ｉｉ．ＮａＢＨ４、ＥｔＯＨ
アリールカルバルデヒドが市販されていない場合、それらは、アリールアニオンのリチウム塩に対するジメチルホルムアミドの作用を含む多くの一般的な方法によって合成することができる（スキームＩｉｂおよびＩＩＩａ）。
【０１６９】
スキームＩＩ
【化５２】
2006513262.tif 000037
（ａ）ＮａＨ、ＣＨ３Ｉ、ＤＭＦ；（ｂ）ｎ−ＢｕＬｉ、ＴＭＥＤＡ、Ｅｔ２Ｏ、ＤＭＦ；（ｃ）ｉ．ＣＨ３ＮＨ２、ＭｅＯＨ；ｉｉ．ＮａＢＨ４、ＥｔＯＨ
【０１７０】
スキームＩＩＩ
【化５３】
2006513262.tif 000038
（ａ）ｎ−ＢｕＬｉ、ＴＨＦ、ＤＭＦ；（ｃ）ｉ．ＣＨ３ＮＨ２、ＭｅＯＨ；ｉｉ．ＮａＢＨ４、ＥｔＯＨ
所望のアリールカルバルデヒドを得るための他の方法としては、広く用いられているアルコールの酸化（スキームＩｖｂ）および種々雑多の方法（スキームＶａおよびＶｉａ)が挙げられる。
【０１７１】
スキームＩＶ
【化５４】
2006513262.tif 000039
（ａ）ＬＡＨ、ＴＨＦ；（ｂ）デス−マーチンペリオジナン（Dess-Martine periodinane）、ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＦ；（ｃ）ＮａＨ、ＣＨ３Ｉ、ＤＭＦ（ｄ）ｉ．ＣＨ３ＮＨ２、ＭｅＯＨ；ｉｉ．ＮａＢＨ４、ＥｔＯＨ
【０１７２】
スキームＶ
【化５５】
2006513262.tif 000040
（ａ）ＰＯＣｌ３、ＤＭＦ；（ｂ）ｉ．ＣＨ３ＮＨ２、ＭｅＯＨ；ｉｉ．ＮａＢＨ４、ＥｔＯＨ
【０１７３】
スキームＶＩ
【化５６】
2006513262.tif 000041
（ａ）ＣＨ３ＯＣＨＣｌ２、ＳｎＣｌ４、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｂ）ｉ．ＭｅＮＨ２、ＭｅＯＨ；ｉｉ．ＮａＢＨ４、ＥｔＯＨ
【０１７４】
これらの合成の過程の間に、インドール様窒素をアルキル化することが望ましいかもしれない。これは、前記カルバルデヒド作製の前（スキームＩＩａ）か、または後（スキームＩｖｃ）のいずれかにおいて、水素化ナトリウムのような強い塩基の作用およびアルキルハライドのようなアルキル化剤の添加によって達成することができる。同様に、芳香族系に付加された酸素原子（例えば、フェノール）を塩基（炭酸カリウム）およびアルキルハライド（スキームＶＩＩａ）の作用によってアルキル化することができる。
【０１７５】
スキームＶＩＩ
【化５７】
2006513262.tif 000042
（ａ）ヨードエタン、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ；（ｂ）ｉ．ＭｅＮＨ２、ＭｅＯＨ；ｉｉ．ＮａＢＨ４、ＥｔＯＨ
【０１７６】
所望のアミンを作製するためのさらに別のアプローチは、前駆物質アミドの還元によって行うことができる（スキームＶＩＩＩ）。
【０１７７】
スキームＶＩＩＩ
【化５８】
2006513262.tif 000043
（ａ）ＣＨ３Ａｌ（Ｃｌ）ＮＨＣＨ３、トルエン；（ｂ）ＬｉＡｌＨ４、ＴＨＦ
【０１７８】
スキームＩＸは、式Ｉの左手側部分の合成に関与する基本的な化学作用を開示している。ここでは、必要なＬＨＳ結合パートナーはエネ−アミドであり、後の段階の化学作用は、炭素−炭素結合の形成に関するものである。炭素−炭素結合の形成は、通常、以下において示すHeckタイプの化学作用によって達成することができる。エネ−アミドは、アクリル酸（acylic
acid）の活性化によって調製され、（アミンとの）結合反応を、アミド結合生成のための公知の方法のいずれか１つによって行うことができる。典型的に使用される１つの処置は、アクリル酸を三級アミンのＤＭＦ溶液で処理し、続いて、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレートと１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミドヒドロクロリドなどのカルボジイミドを添加することである。次いで、その反応混合物をメチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アミンなどの所望のアリールアルキルアミンで処理する（スキームＩＸ）。
【０１７９】
スキームＩＸ
【化５９】
2006513262.tif 000044
（ａ）（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＭＦ
【０１８０】
スキームＸ〜ＸＸＩＶは、式Ｉの右手側部分の合成に関与する基本的な化学作用を開示している。ここでは、必要なＲＨＳ結合パートナーはカルボン酸であり、後の段階の化学作用は、アミド結合の形成に関するものである。カルボン酸は典型的に、その調製が下記したスキームによって示されるアリールアルケニルカルボン酸である。一般的な開始物質である５−ブロモ−３−ブロモメチル−ピリジン−２−イルアミンヒドロブロミドを、スキームＸ〜ＸＶＩＩに示されている右手側部分の構築に用いる。本発明のいくつかの態様において、この物質は、市販の第２アミンと反応する（スキームＸ〜ＸＩＩ）か、または記載した方法で調製された第２アミンと反応する（スキームＸＩＩＩ〜ＸＩＶ）。いずれの場合にも、第３の塩基を採用する。得られた生成物の一般的な特徴は、ペンダントアルキルエステルとアミノピリジン部分を組み込んだ化合物であって、水酸化ナトリウムのような塩基の存在下で反応して、ピリドジアゼピノン二環式ユニットを形成する化合物である。
【０１８１】
この方法で調製されたピリドジアゼピノンは、ピリジン環において臭素置換されていることが共通している。スキームＸ〜ＸＩＶを見ればわかるように、アリールアルケニル酸の合成は、中間的なブロモ−ピリドジアゼピノンからHeckの化学作用（例えば、スキームＸｃ)を介して進行する。Heckの化学作用は、アリールブロミドと、第三ブチルアクリレートのようなアルキルアクリレートとを、パラジウム触媒（Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３）および、適切な溶媒または複数の溶媒（例えば、ＤＭＦおよびＥｔＣＮ）中に入ったジ−（イソプロピル）エチルアミンのような第三塩基の存在下で混合することによって行われる。所望のカルボン酸は、第三ブチルエステルの酸触媒による加水分解によって得られる（例えば、スキームＸｄ）。
【０１８２】
スキームＸ
【化６０】
2006513262.tif 000045
(a) サルコシンエチルエステルヒドロクロリド、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ；（ｂ）ＮａＨ、ＤＭＳＯ；（ｃ）第三ブチルアクリレート、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３、（Ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ、ＥｔＣＮ、ＤＭＦ；（ｄ）ｉ．ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｉｉ．４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン
【０１８３】
スキームＸＩ
【化６１】
2006513262.tif 000046
（ａ）ジエチルイミノジアセテート、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ３ＣＮ；（ｂ）ＮａＨ、ＤＭＳＯ；（ｃ）第三ブチルアクリレート、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３、（Ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ、ＥｔＣＮ、ＤＭＦ；（ｄ）ｉ．ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｉｉ．４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン
【０１８４】
スキームＸＩＩ
【化６２】
2006513262.tif 000047
（ａ） Ｄ−プロリンメチルエステルヒドロクロリド、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ；（ｂ）ＮａＨ、ＤＭＳＯ；（ｃ）第三ブチルアクリレート、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３、（Ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ、ＥｔＣＮ、ＤＭＦ；（ｄ）ｉ．ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｉｉ．４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン
【０１８５】
スキームＸＩＩＩ
【化６３】
2006513262.tif 000048
（ａ）ｐ−アニスアルデヒド、ＮａＢＨ３ＣＮ、ＭｅＯＨ；（ｂ）５−ブロモ−３−ブロモメチル−ピリジン−２−イルアミンヒドロブロミド、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ；（ｃ）ＮａＨ、ＤＭＳＯ；（ｄ）第三ブチルアクリレート、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３、（Ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ、ＥｔＣＮ、ＤＭＦ；（ｅ）ｉ．ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｉｉ．４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン
【０１８６】
スキームＸＩＶ
【化６４】
2006513262.tif 000049
（ａ）Ｎ−（２−クロロエチル）モルホリン、ＮａＨ、ＤＭＦ；（ｂ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｃ）５−ブロモ−３−ブロモメチル−ピリジン−２−イルアミンヒドロブロミド、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ；（ｄ）ＮａＨ、ＤＭＳＯ；（ｅ）第三ブチルアクリレート、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３、（Ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ、ＥｔＣＮ、ＤＭＦ；（ｆ）ｉ．ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｉｉ．４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン
【０１８７】
スキームＸＶ
【化６５】
2006513262.tif 000050
（ａ）４−（３−アミノプロピル）モルホリン、ＮａＢＨ３ＣＮ、ＡｃＯＨ、ＭｅＯＨ；（ｂ）５−ブロモ−３−ブロモメチル−ピリジン−２−イルアミン、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ；（ｃ）ＮａＨ、ＤＭＳＯ；（ｄ）第三ブチルアクリレート、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３、（Ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ、ＥｔＣＮ、ＤＭＦ；（ｅ）ｉ．ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｉｉ．４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン
【０１８８】
上記化学作用と類似の方法において、５−ブロモ−３−ブロモメチル−ピリジン−２−イルアミンヒドロブロミドを１級アミンと反応させてもよい（スキームＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ）；続く水酸化ナトリウムを用いた環化によって、位置４の窒素が置換されていないピリドジアゼピノンを産出する。スキームＸＶＩにおける最終的な生成物は、式Ｉの右手側部分を表している。ここでは、必要なＲＨＳ結合パートナーはアリールブロミドであり、後の段階の化学作用は、Heckの化学作用を介しての炭素−炭素結合の形成に関するものである。スキームＸ〜ＸＸに記載の中間的なアリールブロミドもまた、後の段階の炭素−炭素結合を形成する化学作用に使用してもよいことを当該技術分野の当業者は認識するであろう。
【０１８９】
あるいは、位置４の窒素は、アルキル化剤（スキームＸＶＩＩｃ）またはアシル化剤（スキームＸＶＩＩＩｃ）を用いた反応によって誘導体化してもよい。前者の場合、更なる同化によって（スキームＸＶＩＩｄ、ｅ）、誘導体化されたブロモピリドジアゼピノンが産出される。それに標準的なHeck結合/脱保護シーケンスを行って、所望の酸を得る。後者の場合、ＣＢｚ保護されたピリドジアゼピノンを同様に処理する（スキームXVIII)。
【０１９０】
スキームＸＶＩ
【化６６】
2006513262.tif 000051
【０１９１】
スキームＸＶＩＩ
【化６７】
2006513262.tif 000052
（ａ）グリシンエチルエステルヒドロクロリド、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ；（ｂ）ＮａＨ、ＤＭＳＯ；（ｃ）第三ブチルブロモアセテート、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ；（ｄ）ｉ．ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｉｉ．４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン；（ｅ）１−メチルピペラジン、（Ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｆ）第三ブチルアクリレート、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３、（Ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ、ＥｔＣＮ、ＤＭＦ；（ｇ）ｉ．ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｉｉ．４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン
【０１９２】
スキームＸＶＩＩＩ
【化６８】
2006513262.tif 000053
（ａ）グリシンエチルエステルヒドロクロリド、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ；（ｂ）ＮａＨ、ＤＭＳＯ；（ｃ）ＣｂｚＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｄ）第三ブチルアクリレート、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３、（Ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ、ＥｔＣＮ、ＤＭＦ；（ｅ）ｉ．ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｉｉ．４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン
【０１９３】
５−ブロモ−３−ブロモメチル−ピリジン−２−イルアミンヒドロブロミドはまた、環状の第２アミンと反応させることもできる（スキームＸＩＸ）；所望の酸は、常法によって得ることができる。
【０１９４】
スキームＸＩＸ
【化６９】
2006513262.tif 000054
【０１９５】
アミノピリジン環がアミド結合を介して誘導体化されている右手側は、２−アミノ−５−ブロモニコチン酸ヒドロブロミドと１級アミンを反応させることによって実現してもよい。Ｈｅｃｋ結合および加水分解によって所望の酸を得る（スキームＸＸ）。
【０１９６】
スキームＸＸ
【化７０】
2006513262.tif 000055
（ａ）４−（２−アミノエチル）モルホリン、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｂ）第三ブチルアクリレート、ＤＩＥＡ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３、ＥｔＣＮ、ＤＭＦ；（ｃ）ｉ．ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｉｉ．４Ｎ ＨＣｌ／１，４−ジオキサン
【０１９７】
スキームＸＸＩ〜ＸＸＩＶは、ＲＨＳ部分を調製するために用いられる方法を示している。ここでは、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オンがＲＨＳ部分として組み込まれている。スキームＸＸＩ〜ＸＸＩＩＩは、カルボン酸が調製され、最後の段階の化学作用がアミド結合形成に関するものである調製を示す。スキームＸＸＩＶは、炭素−炭素結合形成の最後の段階の化学作用に用いられるアリールブロミドの調製を示している。
【０１９８】
それぞれのケースにおいて、中間物質であるアミノメチルアミノピリジンは、アミド結合還元（スキームＸＸＩ）、アルデヒドのアミノ化の減少（スキームＸＸＩＩおよびスキームＸＸＩＶ）または、スキームＸＶＩＩにおいて上記したように、ベンジルブロミドを所望の１級アミンと置換することによって調製される。後の方法は、スキームＸＸＩＩＩの開始物質を産出する。全てのケースに共通する続くステップでは、カルボニルジイミダゾールを用いた環化によって、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−２−オン環を作製する。他の活性化されたカルボニル等価物は、類似の環化に影響を及ぼすことが期待されている。スキームＸＸＩ〜ＸＸＩＩＩにおいては、Ｈｅｃｋ結合および加水分解を用いた更なる同化によって所望のカルボン酸ＲＨＳ部分を得る。
【０１９９】
スキームＸＸＩ
【化７１】
2006513262.tif 000056
（ａ）Ｂｒ２、ＨＯＡｃ；（ｂ）Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルエネジアミン、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｃ）ｉ．ＢＨ３；ｉｉ．ＨＣｌ、ＭｅＯＨ；（ｄ）ＣＤＩ、１，４−ジオキサン；（ｅ）第三ブチルアクリレート、ＤＩＥＡ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３、ＥｔＣＮ、ＤＭＦ；（ｆ）ｉ．ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｉｉ．４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン
【０２００】
スキームＸＸＩＩ
【化７２】
2006513262.tif 000057
（ａ）Ｂｒ２、ＨＯＡｃ；（ｂ）ｉ．４−（３−アミノプロピル）モルホリン、Ｅｔ３Ｎ、ＭｅＯＨ；ｉｉ．ＮａＢＨ４；（ｃ）ＣＤＩ、１，４−ジオキサン；（ｄ）第三ブチルアクリレート、ＤＩＥＡ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３、ＥｔＣＮ、ＤＭＦ；（ｅ）ｉ．ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｉｉ．４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン
【０２０１】
スキームＸＸＩＩＩ
【化７３】
2006513262.tif 000058
（ａ）ＣＤＩ、１，４−ジオキサン；（ｂ）第三ブチルアクリレート、ＤＩＥＡ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３、ＥｔＣＮ、ＤＭＦ；（ｃ）ｉ．ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｉｉ．４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン
【０２０２】
スキームＸＸＩＶ
【化７４】
2006513262.tif 000059
（ａ）ｉ．アミノアセトアルデヒドジエチルアセタール、Ｅｔ３Ｎ、ＭｇＳＯ４、ＭｅＯＨ；ｉｉ．ＮａＢＨ４；（ｂ）ＣＤＩ、１，４−ジオキサン
【０２０３】
スキームＸＸＶおよびＸＸＶＩは、（Ｅ）−３−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−アクリル酸および（Ｅ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−アクリル酸右手側をそれぞれ調製するために用いられる方法を示す。
【０２０４】
スキームＸＸＶ
【化７５】
2006513262.tif 000060
（ａ）（ＥｔＯ）２Ｐ（Ｏ）ＣＮ、ＮＨ４Ｃｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＥ；（ｂ）塩化オキサリル、キシレン；（ｃ）Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３、ｔ−ブチルアクリレート、ＥｔＣＮ、ＤＭＦ；（ｄ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２
【０２０５】
スキームＸＸＶＩ
【化７６】
2006513262.tif 000061
（ａ）第三ブチルアクリレート、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３、（Ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ、ＥｔＣＮ、ＤＭＦ；（ｂ）ｉ．ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｉｉ．４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン
【０２０６】
スキームＸＸＶＩＩは、式Ｉの化合物を組み立てる一般的な方法の具体例を示している。ここでは、ＬＨＳ結合パートナーはアミンであり、ＲＨＳ結合パートナーは酸であり、後の段階の化学作用はアミド結合の形成に関する。アミド結合を作製するための一般的な方法は多く存在する。スキームＸＸＶＩＩに記載の例では、酸（（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリル酸）は、カルボジイミド（ＥＤＣ）とヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を、極性非プロトン溶媒（ＤＭＦ）の存在下で処理し、好適なアミン（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アミン）とジイソプロピルエチルアミンのような三級アミン塩基とを反応させることによって、活性化される。
【０２０７】
スキームＸＸＶＩＩ
【化７７】
2006513262.tif 000062
（ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アミン、（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＭＦ
【０２０８】
一般的にＨｅｃｋ結合と呼ばれる、式Ｉの化合物を組み立てる別の方法をスキームＸＶＩＩＩに示している。Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−アクリルアミドのようなアクリルアミドを、７−ブロモ−３，３−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンなどのアリールブロミドを用いて、パラジウム触媒（Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３）、三級アミン（（Ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ）および非プロトン溶媒もしくは溶媒（ＥｔＣＮ、ＤＭＦ）の存在下で処理する。  
【０２０９】
スキームＸＸＶＩＩＩ
【化７８】
2006513262.tif 000063
（ａ）a，a−ジメチルグリシンメチルエステルヒドロクロリド、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ；（ｂ）ＮａＨ、ＤＭＳＯ；（ｃ）Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）アクリルアミド、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３、（Ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ、ＥｔＣＮ、ＤＭＦ；（ｄ）１Ｎ
ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２
【０２１０】
本発明の特定の化合物にアクセスするためには、右手側ユニットと左手側ユニットを組み立てた後、合成の操作を行うことが必要かもしれない。スキームXXIXは、例えば、アミノピリジン部分の環状イミドへの変換に続いて、アンモニアで環を解放することを示している。
【０２１１】
スキームＸＸＩＸ
【化７９】
2006513262.tif 000064
(a)  無水コハク酸、１，４−ジオキサン；（ｂ）ＮＨ３、１，４−ジオキサン
【０２１２】
アミノピリジン誘導体化の更なる例を、スキームＸＸＸおよびＸＸＸＩに示す。それは、アミン部分のアシル化によるホルムアミド結合を示している。
【０２１３】
スキームＸＸＸ
【化８０】
2006513262.tif 000065
（ａ）１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸ヒドロクロリド、ＣＤＩ、１，４−ジオキサン
【０２１４】
スキームＸＸＸＩ
【化８１】
2006513262.tif 000066
（ａ）［１−（カルボベンゾキシ）−４−ピペリジン］カルボン酸、ＣＤＩ、１，４−ジオキサン；（ｂ）ＴＭＳＩ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｃ）Ａｃ２Ｏ、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２
【０２１５】
本発明のいくつかの局面において、非置換の４位の窒素を持つ右手側の位置にピリドジアゼピノンを持つことが望ましい。これらの例においては、メトキシベンジルなどの好適な保護基は、一次的に窒素をマスクすることができる。この保護基は、１−クロロエチルクロロフォルメートを用いた処理と、それに続く中間物質カルバメートの加水分解によって、２ステップの手順で除去することができる。望ましければ、エーテルなどの非プロトン溶媒中の希釈酸（ＨＣｌ）を用いた処理を介してヒドロクロリド塩を調製することもできる（スキームＸＸＸＩＩ）。
【０２１６】
スキームＸＸＸＩＩ
【化８２】
2006513262.tif 000067
（ａ）ｉ．ＡＣＥ−Ｃｌ、ジクロロエタン；ｉｉ．ＭｅＯＨ；（ｂ）２Ｎ ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２
【０２１７】
スキームＸＸＸＩＩＩおよびＸＸＸＩＶは、それぞれ、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン右手側にぶら下がるエステルおよびジメチルエーテルエーテル基をピペリジン含有デザーに変換する方法を示している。これらの化学的走査は、上に記載され、適用されている標準的な結合反応の後に行われる（例えば、スキームＸＸＶＩＩまたはＸＸＶＩＩＩ）。
【０２１８】
スキームＸＸＸＩＩＩ
【化８３】
2006513262.tif 000068
（ａ）１Ｎ ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ；ｂ）ＨＣｌ；ｃ）ｉ．１−メチルピペラジン、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ；ｉｉ．２Ｎ ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ
【０２１９】
スキームＸＸＸＩＶ
【化８４】
2006513262.tif 000069
（ａ）ＴＦＡ、Ｈ２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｂ）ｉ．１−メチルピペラジン、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＨＯＡｃ、ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ；ｉｉ．１Ｎ ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２
【０２２０】
スキームＸＸＸＶは、スキームＸＸＸＩＶａで調製されたジカルボン酸を、標準的なアミド結合条件を用いて、アリールメチルアミンの２つの等価物と反応させる上記の一般的な方法には当てはまらない、化合物の構築方法を示している。  
【０２２１】
スキームＸＸＸＶ
【化８５】
2006513262.tif 000070
（ａ）ｉ．Ａｑ．ＮａＯＨ、メタノール、ジオキサン；（ｂ）ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ、メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミン
【０２２２】
前記中間物質の調製においてＬＨＳおよびＲＨＳ合成の他の方法を採用することができることを当該技術分野の当業者は認識するであろう。同様にアミドおよび/または炭素−炭素結合形成の他の方法を用いて、本発明の化合物を作製することができる。式Ｉに記載された本発明の範囲の化合物を調製するために、上記以外のＬＨＳおよびＲＨＳの組み合わせが考えられることも明らかである。これらの可能性については、以下のセクションの調製および実施例において詳細に述べる。
【０２２３】
式Ｉで表される化合物の酸添加塩は、常法によって好適な溶媒中で親化合物および、ヒドロクロリド、臭化水素酸、フッ化水素酸、スルファミン酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、メタンスルホン酸などの余剰の酸から調製することができる。いくつかの化合物は、許容可能な分子内塩または双生イオンを形成する。親化合物を余剰のアルカリ性試薬（適切なカチオンを含有するヒドロキシド、カーボネイト、もしくはアルコキシドなど）、または適切な有機アミンで処理することによって、カチオン性の塩を調製することもできる。Ｌｉ+、 Ｎａ+、Ｋ+、Ｃａ++、Ｍｇ++、 およびＮＨ4＋などのカチオンは、限定されないが、薬学的に許容される塩に存在するいくつかのカチオンの例である。
【０２２４】
化合物の毒性学
マウスおよび齧歯類で用量を増加させながら急性毒性を評価することができる。単回投与後、マウスおよび/またはラットにおける診査急性毒性によって、インヒビターの治療的ウインドウの推定を始め、毒性の潜在的な標的臓器を同定することができる。候補選択が近づくにつれて、これらの研究は、多回投与研究における適切な用量の選択に指針を与え、ならびに毒性の種特異的相違を確立することができる。適切な用量を確実に達成するために、これらの研究をルーチンのＰＫ測定と組み合わせてもよい。通常、毒性的ではあるが、致死的ではない主な効果をもたらす高用量までの、効果が得られない範囲に及ぶと推定される３〜４用量が選択されるであろう。動物を観察して、体重、行動および消費、ならびに安楽死後の、血液学的性質、化学的性質、尿分析、臓器重量、全体的な病理学および組織病理学について調べる。
【０２２５】
化合物の耐性の頻度およびメカニズム
対象となっている細菌におけるin vitroでの耐性の頻度を評価して、式Ｉの化合物を調べることができる。実験によって、固体培地において成長するように１Ｘ、２Ｘおよび４ＸＭＩＣ濃度で攻撃を受けた場合、耐性の分離株が生じるかどうかを測定することができる。例えば、S. aureus やE. Coliに関しては、実験では、メチシリン感受性およびメチシリン耐性のS. aureus およびacrA 流出ポンプ障害を持つE. coliの実験室株のいくつかの細菌の臨床的分離株を用いることができる。さらに実験では、いくつかの特徴的なトリクロサン耐性S. aureus株を用いることもできる。次いでこのようにして単離された分離株のＭＩＣを測定することができる。続く実験においては、０．５ＸＭＩＣ濃度の各リード化合物に株を連続的に通過させた後に耐性株が生じるかどうかを決定することができる。
【０２２６】
耐性のメカニズムは、S. aureus 実験室株、ＲＮ４５０およびacrA 流出ポンプ突然変異を持つE. coli実験室株において測定することもできる。高用量での攻撃（４ＸＭＩＣ）もサブＭＩＣ連続通過も、自然に発生する耐性の分離株を得るために用いることができる。合理的な頻度で分離株が得られない場合は、化学的および物理的突然変異誘発を用いて耐性の分離株を得ることができる。耐性分離株の染色体からのfabI 遺伝子は、ＰＣＲによって増幅させてもよく、耐性によって引き起こされるＦａｂＩタンパク質の変化を測定するために配列決定してもよい。三重のＰＣＲ増幅および配列を行って、認められた配列の変化が正しいかどうか、そして、増幅中のＰＣＲエラーから生じたものでないことを確認することができる。対象となる遺伝子の外部に耐性突然変異を持つ株も、可能な流出媒介メカニズムの証拠としての、それらが他の抗生物質の感受性に及ぼす効果を特徴として、それらが化合物を変化させる能力を特徴として、特異的なｍＲＮＡおよびＦａｂＩタンパク質の発現に及ぼす作用を特徴として、記録し、保存することができる。
【０２２７】
アッセイ
多くの異なるアッセイ方法を用いて、本発明の化合物の活性を測定することができる。これらのアッセイ方法としては、例えば、下記の方法、また当該技術分野の当業者に公知の他の方法を用いることができる。
【０２２８】
S. aureus ＦａｂＩ酵素阻害アッセイ（ＮＡＤＨ）
半領域、９６ウェルマイクロタイタープレートにおいてアッセイを行う。化合物は、１００ｍＭのＮａＡＤＡ、ｐＨ６．５（ＡＤＡ＝Ｎ−［２−アセトアミド］−２−イミノ二酢酸）、４％のグリセロール、０．２５ｍＭのクロトノイルＣｏＡ、１ｍＭのＮＡＤＨおよびS.aureusＦａｂＩの適切な希釈物を含有する５０ｕＬのアッセイ混合物において評価する。インヒビターは典型的に、０．０１〜１０ｕＭの範囲において変化する。３４０ｎｍでの吸光度の変化を追跡することによって、ＮＡＤＨの消費を３０℃で２０分間モニターする。初速度は、ｔ＝０分におけるタンジェントの傾斜によって表される非線形進行曲線の指数の適合から推定する。ＩＣ５０は、初速度の、標準、４−パラメーターモデルに対する適合から推定され、二回の測定の中間値±Ｓ．Ｄ．として典型的に報告されている。トリクロサン、市販の抗菌剤およびＦａｂＩのインヒビターを陽性対照として、アッセイに含んでもよい。本発明の化合物のＩＣ５０は、約５．０マイクロモル〜約０．０５マイクロモルである。
【０２２９】
S. aureus ＦａｂＩ酵素阻害アッセイ（ＮＡＤＰＨ）（修正）
半領域、９６ウェルマイクロタイタープレートにおいてアッセイを行う。化合物は、１００ｍＭのＮａＡＤＡ、ｐＨ６．５（ＡＤＡ＝Ｎ−［２−アセトアミド］−２−イミノ二酢酸）、４％のグリセロール、０．２５ｍＭのクロトノイルＣｏＡ、５０ｕｍのＮＡＤＰＨおよびS.aureusＦａｂＩの適切な希釈物を含有する１５０ｕＬのアッセイ混合物において評価する。インヒビターは典型的に、０．０１〜１０ｕＭの範囲において変化する。３４０ｎｍでの吸光度の変化を追跡することによって、ＮＡＤＰＨの消費を３０℃で２０分間モニターする。初速度は、ｔ＝０分におけるタンジェントの傾斜によって表される非線形進行曲線の指数の適合から推定する。ＩＣ５０は、初速度の、標準、４−パラメーターモデルに対する適合から推定され、二回の測定の中間値±Ｓ．Ｄ．として典型的に報告されている。トリクロサン、市販の抗菌剤およびＦａｂＩのインヒビターを陽性対照として、現時点で全てのアッセイに含んでいる。
【０２３０】
H.
influenzae ＦａｂＩ酵素阻害アッセイ
半領域、９６ウェルマイクロタイタープレートにおいてアッセイを行う。化合物は、１００ｍＭのＭＥＳ、５１ｍＭのジエタノールアミン、５１ｍＭのトリエタノールアミン、ｐＨ６．５（ＭＥＳ＝２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸）、４％のグリセロール、２５ｕＭのクロトノイル−ＡＣＰ、５０ｕＭのＮＡＤＨ、およびH.
influenzaeＦａｂＩ（約２０ｎＭ）の適切な希釈物を含有する１５０ｕＬのアッセイ混合物において評価する。インヒビターは典型的に、０．０１〜１０ｕＭの範囲において変化する。３４０ｎｍでの吸光度の変化を追跡することによって、ＮＡＤＨの消費を３０℃で２０分間モニターする。初速度は、非線形進行曲線の指数の適合から推定する。ＩＣ５０は、初速度の標準、４−パラメーターモデルに対する適合から推定され、二回の測定の中間値±Ｓ．Ｄ．として典型的には報告されている。阻害がクロトノイル−ＡＣＰと競合的であると仮定して見かけのＫｉを計算する。現時点で、適切なリード化合物が陽性対照として、全てのアッセイに含まれている。
【０２３１】
E.
coli ＦａｂＩ酵素阻害アッセイ
半領域、９６ウェルマイクロタイタープレートにおいてアッセイを行う。化合物は、１００ｍＭのＮａＡＤＡ、ｐＨ６．５（ＡＤＡ＝Ｎ−［２−アセトアミド］−２−イミノ二酢酸）、４％のグリセロール、０．２５ｍＭのクロトノイルＣｏＡ、５０ｕｍのＮＡＤＨおよびE. coliＦａｂＩの適切な希釈物を含有する１５０ｕＬのアッセイ混合物において評価する。インヒビターは典型的に、０．０１〜１０ｕＭの範囲において変化する。３４０ｎｍでの吸光度の変化を追跡することによって、ＮＡＤＨの消費を３０℃で２０分間モニターする。初速度は、ｔ＝０分におけるタンジェントの傾斜によって表される非線形進行曲線の指数の適合から推定する。ＩＣ５０は、初速度の、標準、４−パラメーターモデルに対する適合から推定され、二回の測定の中間値±Ｓ．Ｄ．として典型的に報告されている。トリクロサン、市販の抗菌剤およびＦａｂＩのインヒビターを陽性対照として、現時点で全てのアッセイに含んでいる。本発明の化合物のＩＣ５０は、約１００．０マイクロモル〜約０．０５マイクロモルである。
【０２３２】
クロトノイル−ＡＣＰの調製および精製
反応物は、５ｍｇ／ｍＬのE.coliアポ−ＡＣＰ、０．８ｍＭのクロトノイル−ＣｏＡ (Fluka)、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、および３０ｕＭのS.
pneumoniae ＡＣＰシンターゼを含有する５０ｍＭのＮａＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）である。該混合物を、マグネチックスターラーを用いて、２３℃で２時間穏やかに混合し、１５ｍＭのＥＤＴＡを添加して反応を止め、氷冷する。該反応混合物を、０．２ミクロンのフィルター(Millipore)に通してろ過し、２０ｍＭのトリスＣｌ（ｐＨ７．５）で均衡化したMonoQカラム(Pharmacia)に適用する。該カラムを、非被着物が全て除去される（ＵＶ検出による観察）まで緩衝液で洗浄し、クロトノイル−ＡＣＰを０〜４００ｍＭのＮａＣｌの線形勾配によって溶出する。
【０２３３】
クロトノイル−ＡＣＰを用いたS. aureus ＦａｂＩ酵素阻害アッセイ 
半領域、９６ウェルマイクロタイタープレートにおいてアッセイを行う。化合物は、１００ｍＭのＮａＡＤＡ、ｐＨ６．５（ＡＤＡ＝Ｎ−（２−アセトアミド）−２−イミノ二酢酸）、４％のグリセロール、２５ｕＭのクロトノイル−ＡＣＰ、５０ｕｍのＮＡＤＰＨおよびS.
aureusＦａｂＩの適切な希釈物（約２０ｎＭ）を含有する１００ｕＬのアッセイ混合物において評価する。インヒビターは典型的に、０．０１〜３０ｕＭの範囲において変化する。３４０ｎｍでの吸光度の変化を追跡することによって、ＮＡＤＰＨの消費を３０℃で３０分間モニターする。初速度は、進行曲線の線形の適合から推定する。ＩＣ５０は、初速度の、標準、４−パラメーターモデル（式１）に対する適合から推定され、二回の測定の中間値±Ｓ．Ｄ．として典型的に報告されている。本発明の化合物のＩＣ５０は、約６０．０マイクロモル〜約０．０１マイクロモルである。阻害がクロトノイル−ＡＣＰと競合的であると仮定して見かけのＫｉを式２から計算する。より具体的には、本発明の２４の化合物のＩＣ５０の測定値は、上記代表的なリストに記載したように、ＩＣ５０が１未満のこれらの化合物のうち１１において、約０．０２μＭ未満〜約２５μＭの範囲である。
【０２３４】
クロトノイル−ＡＣＰを用いたH. pylori ＦａｂＩ酵素阻害アッセイ 
半領域、９６ウェルマイクロタイタープレートにおいてアッセイを行う。化合物は、１００ｍＭのＮａＡＤＡ、ｐＨ６．５（ＡＤＡ＝Ｎ−（２−アセトアミド）−２−イミノ二酢酸）、４％のグリセロール、１０ｕＭのクロトノイル−ＡＣＰ、５０ｕｍのＮＡＤＨ、１００ｍＭの酢酸アンモニウムおよびH. pyloriＦａｂＩの適切な希釈物（約１５ｎＭ）を含有する１００ｕＬのアッセイ混合物において評価する。インヒビターは典型的に、０．０２５〜３０ｕＭの範囲において変化する。３４０ｎｍでの吸光度の変化を追跡することによって、ＮＡＤＰＨの消費を２５℃で３０分間モニターする。初速度は、進行曲線の線形の適合から推定する。ＩＣ５０は、初速度の、標準、４−パラメーターモデル（式１）に対する適合から推定され、二回の測定の中間値±Ｓ．Ｄ．として典型的に報告されている。本発明の化合物のＩＣ５０は、約６０．０マイクロモル〜約０．０１マイクロモルである。阻害がクロトノイル−ＡＣＰと競合的であると仮定して見かけのＫｉを式２から計算する。
式１：ｖ＝範囲／（１＋［Ｉ］／ＩＣ５０）ｓ＋バックグランド
式２：Ｋｉ（見かけ）＝ＩＣ５０／（１＋［Ｓ］／Ｋｓ）
【０２３５】
クロトノイル−ＡＣＰを用いたS. pneumoniae ＦａｂＫ酵素阻害アッセイ
半領域、９６ウェルマイクロタイタープレートにおいてアッセイを行う。化合物は、１００ｍＭのＭＥＳ、５１ｍＭのジエタノールアミン、５１ｍＭのトリエタノールアミン、ｐＨ６．５（ＭＥＳ＝２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸）、４％のグリセロール緩衝液、１００ｍＭのＮＨ４Ｃｌ、２５μＭのクロトノイル−ＡＣＰ、５０μＭのＮＡＤＨ、およびS.
pneumoniaeＦａｂＫの適切な希釈物を含有する１００ｕＬのアッセイ混合物において評価する。インヒビターは典型的に、０．０２５〜３０ｕＭの範囲において変化する。３４０ｎｍでの吸光度の変化を追跡することによって、ＮＡＤＨの消費を３０℃で３０分間モニターする。初速度は、進行曲線の線形の適合から推定する。ＩＣ５０は、初速度の標準、４−パラメーターモデルに対する適合から推定され（式１）、二回の測定の中間値±Ｓ．Ｄ．として典型的には報告されている。本アッセイにおける本発明の化合物のＩＣ５０は、約６０．０マイクロモル〜約０．０１マイクロモルである。阻害がクロトノイル−ＡＣＰと競合的であると仮定して見かけのＫｉを式２から計算する。
【０２３６】
抗微生物性の活性アッセイ
National Committee for Clinical Laboratory
Standards (NCCLS)が推奨する方法、Document M7-A5、“Methods for Dilution Susceptibility Tests for
Bacteria that Grow Aerobically”を用いて、液体培地のマイクロ希釈によって細胞全体の抗微生物性活性を測定する。化合物を０．０６〜６４ｍｃｇ／ｍＬの範囲の連続２倍希釈において試験する。１２の株のパネルを該アッセイにおいて評価する。このパネルは、以下の実験室株からなる。すなわち、Enterococcus faecalis 29212、Staphylococcus aureus 29213、Staphylococcus aureus 43300。Moraxella catarrhalis 49143、Haemophilus influenzae 49247、Streptococcus pneumoniae 49619、Staphylococcus epidermidis 1024939、Staphylococcus epidermidis 1024961、Escherichia coli AG100 (AcrAB+)、Escherichia coli AG100A (AcrAB-)、 Pseudomonas
aeruginosa K767 (MexAB+、OprM+)、Pseudomonas aeruginosa K1119 (MexAB-, OprM-)。最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を、目に見える成長を阻害した最も低い濃度として測定する。ＭＩＣエンドポイントを測定するのを助けるために分光光度計を用いる。
【０２３７】
ＭＩＣアッセイは、９６ウェルフォーマットでのマイクロ希釈法を用いて行ってもよい。該アッセイは、２倍連続希釈した、３２〜０．０６μｇ／ｍｌの範囲の化合物を含有する、最終体積が１００μｌのカチオン調節されたMueller Hinton培地を含む９６ウェルプレート中で行うことができる。細菌の成長は、６００ｎｍでMolecular Devices SpectraMax 340PC分光光度計を用いて測定することができる。次いでＭＩＣを吸光度閾値アルゴリズムによって測定し、場合によっては、ライトボックスでプレートを調べることによって確認することができる。  
【０２３８】
最小殺菌濃度（ＭＢＣ）は、適切な半固体成長培地を含むペトリ皿上で、細菌成長を示さないＭＩＣ連続希釈のアリコートを平板培養することによって測定することができる。細菌細胞の殺傷が（ＭＩＣ試験における最初の細菌接種材料との比較において）９９％を超える化合物濃度をＭＢＣと定義する。
【０２３９】
化合物進展スキームの様々な点でいくつかの株パネルを用いることができる。第１のパネルは、第１の活性および活性の範囲を決定するために、市中病原体および院内病原体の双方の単一の表現型を含むことができる。第２のパネル組成物は、第１のパネルの結果によって決まり、黄色ブドウ球菌およびコアグラーゼ陰性ブドウ球菌の市中株および抗生物質耐性院内株を、新規な化合物に感受性のある他の株、ならびに陰性対照株とともに含む１０〜２０株の関連種を含むであろう。第２のパネルは、一連のリード化学特性を最適化する際に用いられる。第三のパネルは、黄色ブドウ球菌およびコアグラーゼ陰性ブドウ球菌の１００〜２００の臨床株を第２のパネルに関して関連する他の株とともに含むであろう。第三のパネルは、ＭＩＣ５０やＭＩＣ９０などの細菌ポピュレーションの有効なパラメーターを生成するために、化合物候補選択段階および前臨床研究の間に用いられる。
【０２４０】
上記アッセイを用いて、リストに記載の本発明の２４の化合物について、Staphylococcus aureus 29213に対するＭＩＣ値を測定したところ、約０．０６μｇ／ｍｌ未満〜約３０μｇ／ｍｌの範囲であり、これらの化合物のうち１１のＭＩＣが１未満であった。
【０２４１】
Franciscella tularensis のin vitroでの有効性研究
F. tularensis FabIタンパク質に対して酵素活性阻害を示した化合物について、F. tularensisのルーチンのＭＩＣ試験を行うことできる。F. tularensisのＭＩＣ試験は、ＢＬ３能力を持ち、実験室においてF. tularensis培養物の取り扱いの経験のある施設に外部委託してもよい。この研究は、F. tularensisの抗微生物性の感受性試験に関して推奨される方法によって行うことができる。
【０２４２】
Helicobacter
pylori のin vitroでの有効性研究
H.
pylori FabIタンパク質に対して酵素活性阻害を示した化合物について、H.
pyloriのルーチンのＭＩＣ試験を行うことできる。この研究は、H.
pyloriの抗微生物性の感受性試験に関して推奨される方法によって行うことができる。
【０２４３】
細胞毒性アッセイ
新規な化合物の細胞毒性は、Alamar Blueアッセイによって、製造元の指示にしたがって評価することができる。９６ウェルプレートでのヒト細胞株（例えば、Jurkat）成長を試験化合物の連続希釈液に曝露し、Alamar
Blueを添加後、５７０ｎｍおよび６００ｎｍでの還元および酸化形態のAlamar
Blueの吸光度を測定することによって、細胞生存度を測定することができる。細胞毒性は、細胞生存度に５０％減少を引き起こす濃度であるＬＤ５０で表すことができる。
【０２４４】
投与量
本発明のあらゆる組成物の投与量は、患者の症状、年齢および体重、治療もしくは予防すべき疾患の性質および重篤度、ならびに該組成物の形態によって変わるであろう。対象となる製剤の全ては、単一用量または分割された用量で投与され得る。本発明の組成物の投与量は、当該技術分野の当業者に公知の技法、または、本明細書に教示したような技法によって容易に決定することができる。
【０２４５】
いくつかの態様において、該化合物の投与量は、一般的に、体重１ｋｇあたり、約０．０１ｎｇ〜約１０ｇ、具体的には、体重１ｋｇあたり、約１ｎｇ〜約０．１ｇ、より具体的には、体重１ｋｇあたり、約１００ｎｇ〜約１０ｍｇの範囲であろう。
【０２４６】
有効な用量または量、および製剤の投与のタイミングに及ぼすあらゆる可能な影響は、本発明のあらゆる特定の組成物について確認する必要があるかもしれない。これは、１例もしくは１郡の動物（好ましくは１群につき少なくとも５例の動物）を用いた本明細書に記載のルーチンの実験、または適切であればヒトでの治験によって達成することができる。あらゆる該組成物の有効性および、治療または予防方法は、該組成物を投与し、１以上の適用可能な指標を測定し、これらの指標の治療後の値と治療前の同じ指標を比較することによって投与の効果を評価して行うことができる。
【０２４７】
所与の患者の治療において最大の有効性をもたらすであろう、あらゆる特定の組成物の正確な投与時間および量は、当該組成物の活性、ファーマコキネティックスおよびバイオアベイラビリティー、患者の生理学的条件（年齢、性別、ステージ、一般的な健康状態、所与の投与量に対する反応性、および薬物治療の経路を含む）などに依存するであろう。本明細書に記載された指針を用いて治療、例えば、被験体をモニターし、投与量および/またはタイミングを調節することを含むルーチンの実験以上のことを必要とする、最適な時間および/または投与量の決定を最適化することができる。
【０２４８】
被験体を治療する際、１以上の関連指標を治療期間中の所定の時間に測定することによって、患者の健康状態をモニターすることができる。組成物、量、投与および製剤時間を含む治療は、そのようなモニターの結果によって最適化することができる。同じパラメーターを測定して改善の程度を測定するために、患者を周期的に再評価してもよい。投与される組成物の量の調節、そしておそらく投与時間の調節は、これらの再評価に基づいて行ってもよい。
【０２４９】
治療は、化合物の最適用量未満の少量の投与量で開始することができる。その後、投与量を、最適な治療効果が得られるまで、少しずつ増加させることができる。
【０２５０】
当該組成物を使用することによって、該組成物に含有される個別の作用物質（例えば、ＦａｂＩインヒビター）に必要な投与量を減少させることができる。なぜなら、異なる作用物質が効果の開始および持続性を補い合うからである。
【０２５１】
当該組成物の毒性および治療効果は、例えば、ＬＤ５０およびＥＤ５０を測定するため、細胞培養または実験動物において、標準的な薬学的処理によって測定することができる。
【０２５２】
細胞培養アッセイおよび動物実験から得たデータは、ヒトで使用するための投与量の範囲を得るために用いることができる。対象となるあらゆる組成物の投与量は、毒性がわずかであるかもしくは全くないＥＤ５０を含めた循環濃度の範囲内にあることが好ましい。該投与量は、採用される投与形態に依存する範囲内で変化することができる。本発明の組成物については、治療的に有効な用量は、細胞培養アッセイによってまず推定することができる。
【０２５３】
製剤
本発明の抗菌性の組成物は、当該技術分野で知られているように、それらの使用目的にしたがって、種々の手段によって投与することができる。例えば、本発明の組成物が経口投与される場合、それらは錠剤、カプセル、顆粒剤、粉末またはシロップとして製剤され得る。あるいは、本発明の製剤は、注射（静脈内、筋内もしくは皮下）、点滴製剤または坐薬によって非経口投与してもよい。眼粘膜経路による投与の場合、本発明の組成物は、点眼剤または眼軟膏として製剤することができる。これらの製剤は、都合のよい手段によって調製することができる。そして、望ましければ、組成物は、例えば、添加剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、矯正薬、溶解薬物、懸濁補佐薬もしくはコーティング剤などのあらゆる好都合の添加物と混合することができる。
【０２５４】
本発明の製剤においては、湿潤剤、乳化剤および潤滑剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）、ならびに着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味料、香味剤および香料、防腐剤および抗酸化剤を組成物中に含むことができる。
【０２５５】
当該組成物は、経口、鼻腔内、局所（頬側および舌下投与を含む）、直腸内、膣内、噴霧、および/または非経口投与に好適であるかもしれない。該製剤は、都合よく単一の剤型で存在してもよく、また、薬学の分野において公知の方法によって調製されてもよい。担体材料とともに組み合わされて単一の剤型を成す組成物の量は、治療を受ける患者、特定の投与形態によって変わるであろう。
【０２５６】
これらの製剤を調製する方法は、本発明の組成物を、担体および任意に１以上の副成分と結合させることを含む。一般的に、該製剤は、均一かつ緊密に本発明の化合物を液体担体もしくは細かく分割された固体担体もしくはその両方と結合させることによって、さらに必要であれば、その生成物を形づくることによって、調製される。
【０２５７】
経口投与に好適な本発明の製剤としては、カプセル、カシェ剤、丸薬、錠剤、ロゼンジ（香料基剤、通常は、スクロースおよびアラビアゴムもしくはトラガカントを用いる）、粉末、顆粒、または水性もしくは非水性溶液または懸濁液、または油中水または水中油液体エマルジョン、またはエリキシル剤もしくはシロップ、または香錠（ゼラチンやグリセリンなどの不活性基剤、またはスクロースやアラビアゴムを用いる）などがある。それぞれは、活性成分として所定量の当該組成物を含有している。本発明の組成物はまた、ボーラス、舐剤またはパスタ剤として投与することもできる。
【０２５８】
経口投与のための本発明の固体剤型（カプセル、錠剤、丸薬、糖衣丸、粉末、顆粒など）においては、当該組成物は、クエン酸ナトリウム、またはリン酸二カルシウム、および/または下記のうちのいずれかといった１以上の薬学的に許容される担体と混合されている。（１）充填剤または拡張剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸；（２）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアラビアゴム；（３）湿潤剤、例えば、グリセロール；（４）崩壊剤、例えば、寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモやタピオカのデンプン、特定のシリケイト、および炭酸ナトリウムなど；（５）溶解遅延剤、例えば、パラフィン；（６）吸収促進剤、たとえば、４級アンモニウム化合物；（７）湿潤剤、例えば、アセチルアルコール、グリセロールモノステアリン酸；（８）吸着剤、例えば、カオリンやベントナイト粘土など；（９）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物；ならびに（１０）着色剤。カプセル剤、錠剤および丸薬の場合、薬学的組成物は、緩衝剤を含んでもよい。同様の種類の固体組成物は、ラクトースや乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような添加剤を用いた、ゼラチン軟カプセルおよびゼラチン硬カプセルにおいて充填剤として用いることができる。  
【０２５９】
錠剤は、任意に１以上の副成分を用いて、圧縮または成形によって作製することができる。圧縮された錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、ナトリウムデンプングリコレート、または架橋されたナトリウムカルボキシメチルセルロース）、表面活性剤または分散剤）を用いて調製することができる。成形された錠剤は、好適な機械の中で、不活性液体希釈剤で湿らされた粉末化合物の混合物を成形することによって作製することができる。錠剤および他の固体剤型、例えば、糖衣丸、カプセル剤、丸薬、および顆粒は、任意に刻みをつけてもよいし、または例えば、腸溶コーティングや薬学的製剤の技術分野において公知の他のコーティングなどのコーティングやシェルによって調製してもよい。
【０２６０】
経口投与用液体剤型は、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤を含む。当該組成物に加えて、該液体剤型は、当該技術分野において一般的に用いられる不活性の希釈剤、例えば、水もしくは他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジル安息香酸、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、オイル（特に、綿実油、落花生油、胚芽油、オリーブオイル、ひまし油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、シクロデキストリンおよびその混合物が含まれる。
【０２６１】
懸濁液は、当該組成物に加えて、例えば、エトキシ化されたイソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天−寒天およびトラガカントおよびその混合物のような懸濁化剤を含有することができる。
【０２６２】
直腸投与または膣投与用の製剤は、当該組成物を、１以上の本発明の化合物を、例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、坐剤用ワックスもしくはサリチレートを含み、室温では固体であるが、体温では液体となり、したがって、直腸もしくは膣腔では液体となり活性物質を放出させる、１以上の好適な非刺激性の添加剤もしくは担体と混合させることによって調製され得る坐剤とすることもできる。膣内投与に好適な本発明の製剤はまた、当該技術分野において適切であることが既知の担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、パスタ剤、泡剤またはスプレー製剤が含まれる。  
【０２６３】
経皮投与用の当該組成物の剤型は、粉末、スプレー、軟膏、パスタ剤、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入剤が含まれる。活性成分は、必要かもしれない、薬学的に許容される担体および防腐剤、緩衝剤、もしくは噴射剤と、無菌条件の下で混合することができる。
【０２６４】
軟膏、パスタ剤、クリームおよびゲルは、当該組成物に加えて、動物油および植物油、オイル類、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、珪酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの添加剤を含有することができる。
【０２６５】
粉末およびスプレーは、当該組成物に加えて、ラクトース、タルク、珪酸、水酸化アルミニウム、珪酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの添加剤を含有することができる。スプレーは、さらに、クロロフルオロカーボネートなどの通常の噴射剤、およびブタンやプロパンなどの揮発性非置換型炭化水素を含有することができる。
【０２６６】
本発明の組成物および化合物は、噴霧剤によっても投与することができる。これは、該化合物を含有する水溶性の噴霧剤、リポソーム製剤または固体粒子を調製することによって達成される。非水溶性（例えば、フルオロカーボン噴射剤）懸濁液を用いることもできるであろう。当該組成物中に含有される化合物の崩壊を引き起こしうる、薬剤のシア（shear）への曝露を、最小限にするためソニックネブライザーを用いることもできる。
【０２６７】
通常、水溶性の噴霧剤は、当該組成物の水溶液または水溶性の懸濁剤を従来の薬学的に許容される担体および安定剤とともに製剤することによって作製される。担体および安定剤は、特定の当該組成物の必要性に応じて変化するが、典型的には、非イオン性の界面活性剤（Tweens、Pluronics、またはポリエチレングリコール）、血清アルブミンのような無毒のタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシンのようなアミノ酸、緩衝剤、塩、糖または糖アルコールを含む。噴霧剤は通常、等張溶液から作製される。
【０２６８】
非経口投与に好適な本発明の医薬品組成物は、当該組成物を、１以上の薬学的に許容される無菌の等張水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液、もしくはエマルジョン、または無菌の注射可能溶液もしくは分散剤に使用直前に再構成し得る無菌の粉末と組み合わせて含む。それは、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、製剤を予定されているレシピエントの血液と等張にするための溶質、または懸濁化剤もしくは硬化剤を含有することができる。
【０２６９】
本発明の医薬品組成物に用いることができる好適な水溶性および非水溶性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、および好適なそれらの混合物、オリーブオイルなどの植物油、オレイン酸エチルなどの注入可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング剤を用いることによって、分散剤の場合、必要な粒子サイズを維持することによって、および界面活性剤を使用することによって維持することができる。
【０２７０】
いくつかの態様において、当該化合物は、錠剤、丸薬、カプセルまたは他の適切な摂取可能な製剤（以下、まとめて「錠剤」と呼ぶ）として製剤することができ、１０錠以下の治療用量で提供することができる。別の例においては、治療用量は、５０、４０、３０、２０、１５、１０、５もしくは３錠で提供される。
【０２７１】
特定の態様において、抗菌剤は、錠剤または水溶液もしくは水溶性の懸濁液として経口投与用に製剤される。抗菌剤の錠剤の形態の別の態様においては、錠剤は２０錠で提供される抗菌剤（もしくは複数の抗菌剤）の量が、一緒に摂取した場合、少なくとも中間の有効用量（ＥＤ５０）、例えば、個体群の少なくとも５０％が量子学的な細菌細胞の成長の阻止または保護（例えば、統計学的に有意な減少感染の減少）の効果を示す用量をもたらすように製剤される。さらに別の態様においては、該錠剤は、１０、５、２もしくは１錠で提供される抗菌剤（もしくは複数の抗菌剤）の合計量が、患者（ヒトもしくは非ヒト哺乳動物）に対してＥＤ５０用量をもたらすように製剤される。別の態様において、２４時間以内に摂取した２０、１０、５もしくは２錠で提供される抗菌剤（もしくは複数の抗菌剤）の量が、投与計画を提供し、平均で、少なくともＥＤ５０濃度（効果、例えば、細菌細胞の成長阻止の最高値の５０％をもたらす薬物の濃度）の抗菌剤の血漿レベルの中間値をもたらす。別の態様において、ＥＤ５０の１００倍、１０倍、または５倍未満が提供される。別の態様において、単回用量の錠剤（１〜２０錠）は、約０．２５ｍｇ〜１２５０ｍｇの抗菌剤を提供する。
【０２７２】
同様に、該抗菌剤は、非経口投与、例えば、皮下、筋内、または静脈内注射用に製剤することができる。例えば、該抗菌剤は、無菌溶液もしくは懸濁液で提供することができる（以下、まとめて「注射可能溶液」と言う）。注射可能溶液は、２００ｃｃのボーラス注射で提供される抗菌剤（または複数の抗菌剤）の量が少なくとも中間の有効用量、またはＥＤ５０の１００倍未満、または１０倍または５倍未満の用量となるように、提供することができる。注射可能溶液は、１００、５０、２５、１０、５、２．５もしくは１ｃｃの注射によって提供される抗菌剤（または複数の抗菌剤）の合計量が、患者に対してＥＤ５０用量またはＥＤ５０の１００倍未満、または１０倍または５倍未満の用量となるように、提供することができる。別の態様において、２４時間で少なくとも２回注射される１００ｃｃ、５０、２５、５もしくは２ｃｃの合計用量において提供される抗菌剤（または複数の抗菌剤）の量が、投与計画を提供し、平均で、少なくともＥＤ５０濃度、またはＥＤ５０の１０倍または５倍未満の抗菌剤の血漿レベルの中間値をもたらす。別の態様において、単回用量の注射は、約０．２５ｍｇ〜１２５０ｍｇの抗菌剤を提供する。
【０２７３】
治療の有効性
当該組成物を用いた治療の有効性は、当該技術分野の当業者に公知の方法によって決定することができる。
【０２７４】
方法の一例において、当該組成物を用いた治療に関して、細菌の中間生存率または細菌の中間生存時間もしくは寿命を、特定のＦａｂＩインヒビター、または抗生物質製剤を用いた治療の他の形態と比較することができる。別の方法による治療との比較における当該組成物を用いた治療の細菌の中間生存率または細菌の中間生存時間もしくは寿命の減少は、１０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、３００、４００％さらにそれ以上とすることができる。そのような減少が認められる時間は、約３、５、１０、１５、３９０、６０もしくは９０日以上である。該比較は、当該組成物に含有される特定のＦａｂＩインヒビターもしくは他の抗生物質製剤を用いた治療に対して、または、同じもしくは異なる薬剤を異なる方法で投与する、または当該組成物とは異なる薬物送達デバイスの一部としての投与する治療に対してなされる。比較は、種々の薬剤の、同じもしくは異なる効果的な投与量に対してなされる。比較される異なる投与計画は、有効性を評価するために細菌のレベルの測定を行なってもよい。
【０２７５】
あるいは、上記異なる投与計画の比較は、当該技術分野の当業者に公知の細菌感染の標準的な指標を用いて、治療の有効性に基づいて行うことができる。ある治療方法では、別の方法と比較して、１０％、２０％、３０％、５０％、７５％、１００％、１５０％、２００％、３００％以上有効である。
【０２７６】
あるいは、異なる治療計画は、同じもしくは異なるＦａｂＩインヒビターを用いた別の方法による治療よりも、２、３、５もしくは７倍さらにはそれ以上、または１、２、３またはそれ以上大きい治療指標を持つ別の治療方法と比較するように、当該組成物を用いた治療を用いた場合のそれぞれの治療指標を比較することによって分析してもよい。
【０２７７】
非限定的な例としては、化合物が関連する濃度において、殺菌性または静菌性を有するかどうかを測定するため、および細菌殺傷のキネティクスを調べるために、S. aureus、S.
epidermidis および適切な対照株および抗生物質を用いて、以下の実験を行うことができる。１０７個／ｍｌの生育可能な細胞で、対数的培養液（logarithmic cultures）を新鮮にするために、化合物を添加して、ＭＩＣのＸ１、Ｘ２またはＸ４の濃度を達成してもよい。対照培地は化合物を受け付けない。１時間間隔で、アリコートを希釈し、生育可能個数を測定するために平板培養する。生育可能な細胞を２４時間までの時間に対応させてプロットし、化合物の殺菌／静菌特性を明らかにする。また、殺菌キネティクスが示されるであろう。これらの実験は、これらのインヒビターが時間依存的または濃度依存的な効果をもたらすかどうかを決定するのに重要であり、ファーマコキネティックおよびファーマコダイナミック測定とを組み合わせて、in vivoでの適切な投与量を設定するのを助けるために用いられるであろう。
【０２７８】
当該方法を行う際、本発明の抗菌性の組成物は、５μＭ以下、１μＭ以下、１００ｎＭ以下、１０ｎＭ以下さらには、１ｎＭ以下のＫｉで細菌ＦａｂＩを阻害する。ヒトまたは他の動物の治療において、当該方法は、宿主動物のエノイルＣｏＡヒドラターゼに関する細菌酵素に選択的なＦａｂＩインヒビターを用いることができる。例えば、細菌性の酵素の阻害のためのＫｉは、ヒト（もしくは他の動物）由来のエノイルＣｏＡヒドラターゼの阻害のためのＫｉより、少なくとも１桁、２桁、３桁さらには４桁以上小さい。すなわち、動物におけるin vivoでの当該方法の実行は、少なくとも１０、１００または１０００の治療的指標とともにＦａｂＩインヒビターを用いる。
【０２７９】
同様に、当該方法を行う際、本発明の抗菌性の化合物は、３０μＭ以下、１０μＭ以下、１００ｎＭ以下、さらには１０ｎＭ以下のＩＣ５０でＦａｂＩを阻害する。ヒトまたは他の動物の治療において、当該方法は、宿主動物のエノイルＣｏＡヒドラターゼに関する細菌酵素に選択的なＦａｂＩインヒビターを用いることができる。例えば、細菌性の酵素の阻害のためのＩＣ５０は、ヒト（もしくは他の動物）由来のエノイルＣｏＡヒドラターゼの阻害のためのＩＣ５０より、少なくとも１桁、２桁、３桁さらには４桁以上小さい。すなわち、動物におけるin vivoでの当該方法の実行は、少なくとも１０、１００または１０００の治療的指標とともにＦａｂＩインヒビターを用いる。
【０２８０】
あるいは、本発明の抗菌性の化合物による細菌の阻害は、細菌細胞成長を完全に阻害するのに必要な化合物の最も高い濃度である最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）によっても特徴付けることができる。そのような値は当該技術分野においては、特定の生物または生物群に対する特定の抗菌剤の有効性を表すものとしてよく知られている。当該方法を行う際、本発明の抗菌性の組成物は、約３２μｇ/ｍＬ、約１６μｇ/ｍＬ未満、約８μｇ/ｍＬ未満、約４μｇ/ｍＬ未満、約２μｇ/ｍＬ未満、約１μｇ/ｍＬ未満、約０．５μｇ/ｍＬ未満、約０．２５μｇ/ｍＬ未満、またはさらに約０．１２５μｇ/ｍＬ未満のＭＩＣで細菌の成長を阻害する。所与の細菌株ポピュレーション内の９０％の細菌株の成長を阻害するのに必要な濃度として定義されるＭＩＣ９０の値を用いることもできる。いくつかの態様において、本発明の化合物は、とりわけ、約３２μｇ/ｍＬ未満、約１６μｇ/ｍＬ未満、約８μｇ/ｍＬ未満、約４μｇ/ｍＬ未満、約２μｇ/ｍＬ未満、約１μｇ/ｍＬ未満、約０．５μｇ/ｍＬ未満、約０．２５μｇ/ｍＬ未満、約０．１２５μｇ/ｍＬ未満の値のＭＩＣ９０をもつことに基づいている。
【０２８１】
別の態様において、当該化合物は、動物において、または動物細胞および/もしくは組織培養において用いるために、ＥＤ５０よりも少なくとも１桁、または２桁、または３桁、さらには４桁大きいＬＤ５０を持つことに少なくとも部分的に基づいて選択される。すなわち、いくつかの態様において、当該化合物が動物に投与される場合、好適な治療的指標は１０、１００、１０００またはさらに１０，０００より大きいことが好ましい。
【０２８２】
キット
本発明はまた、都合よく、かつ、効率的に、本発明の方法を実行するためのキットを提供する。そのようなキットは、あらゆる当該組成物および本発明の方法へのコンプライアンスを容易にするための手段を含む。そのようなキットは、治療される被験体が、正しい方法、正しい投与量で、適切な活性を確実に示すための、好都合かつ効率的な手段を提供する。そのようなキットのコンプライアンス手段は、本発明の方法による活性物質を容易に投与するあらゆる手段を含む。そのようなコンプライアンス手段は、説明書、パッケージ、およびディスペンシング手段およびその組み合わせを含む。キット部品は、手動、または部分的もしくは全体的に自動で方法を実行するように包装することができる。キットに関する別の態様において、本発明は、本発明の組成物および任意にそれらの使用説明書を含むキットを考慮に入れている。
【０２８３】
以下に記載した実施例は、本発明の範囲を限定することを意図するものでは全くなく、本発明の化合物をどのように調製し、使用するかについて説明するために提供したものである。当該技術分野の当業者には、本発明の他の多くの態様が明らかであろう。
【０２８４】
実施例
概論
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルを、２００、３００または５００ＭＨｚのいずれかで記録し、化学的シフトを内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）または重水素からの１００万低磁場（δ）ごとの部分において報告する。ＮＭＲデータの略語は、以下のとおりである。ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｄｄ＝ダブレット中のダブレット、ｄｔ＝トリプレット中のダブレット、ａｐｐ＝見かけ、ｂｒ＝広範囲。Ｊは、ヘルツ単位で測定したＮＭＲ結合定数を示す。ＣＤＣｌ３は、ジュウテリオクロロホルム、ＤＭＳＯ−ｄ６は、ヘキサジュウテリオジメチルスルホキシド、ＣＤ３ＯＤは、テトラジュウテリオメタノールおよびＤ２Ｏは重水素酸化物である。マススペクトルは、エレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン化技術を用いて得た。フラッシュクロマトグラフィーは、E. Merck Kieselgel 60 (230-400メッシュ)シリカゲル上で行った。分析的ＨＰＬＣは、Varianクロマトグラフィーシステム上で行った。Celite（登録商標）は、酸洗浄された珪藻土シリカからなる濾過助剤であり、Manville Corp., Denver, Coloradoの登録商標である。一般的な略語は以下のとおりである。ＥＤＣ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド、ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾールヒドレート、（Ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＥｔＯＨ＝エタノール、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル、Ａｒ＝アルゴン、Ｐｄ（ＯＡｃ）２＝パラジウム（ＩＩ）アセテート、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３＝トリ−オルト−トリルホスフィン、ＥｔＯＡｃ＝エチルアセテート、ＡＣＥ−Ｃｌ＝１−クロロエチルクロロ炭酸塩、ｓａｔｄ＝飽和、Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３＝ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、ＨＯＡｃ＝酢酸、ＥｔＣＮ＝プロピオンニトリル、ＣＢｚＣｌ＝ベンジルクロロ炭酸塩、ＭｅＣＮ＝アセトニトリル。
【０２８５】
調製１
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの調製
２．０Ｍのメチルアミンのメタノール溶液（２０ｍＬ）を、１−プロピル−ナフタレン−２−カルバルデヒド（０．９８３ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）にＮ２の存在下で添加し、１８時間撹拌させた。該溶液を減圧下で濃縮した。次いで、得られた暗黄色のオイルをＮ２の存在下でＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中で溶媒和とした。該溶液にＮａＢＨ４（０．１８７ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を６．５時間撹拌させた。反応物を減圧下で濃縮し、次いで、１ＮのＮａＯＨ（２０ｍＬ）に溶媒和とし、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機物を組み合わせ、食塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通して乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色のオイルとして化合物（０．９４ｇ、８９％）を産出した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８７-７．７３（ｍ、４Ｈ）、７．５１-７．４３（ｍ、３Ｈ）、３．５３（ｍ、１Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、１．７０-１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．２６-１．１２（ｍ、２Ｈ）、０．８７-０．７９（ｍ、３Ｈ）。
【０２８６】
調製２
（４−フルオロ−ナフタレン−１−イルメチル）メチルアミンの調製
ａ）４−フルオロ−ナフタレン−１−カルバルデヒド
α、α−ジクロロメチルメチルエーテル（５．９ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、１５分かけて、ＳｎＣｌ４（７．６ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）で滴下処理した。４５分間撹拌した後、１−フルオロナフタレン（５．５ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（３０ｍＬ）を添加した。該混合物を、一晩撹拌しながら、ゆっくり室温まで温めた。該混合物を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈した。層の分離を行った。有機層をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３ｘ５０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４を通して乾燥させ、濾過し、該溶媒を真空中で除去し、標記の化合物（７．６２ｇ、８７％）を青黄色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８７】
ｂ）（４−フルオロナフタレン１−イルメチル）メチルアミン
１−プロピル−ナフタレン−２−カルバルデヒドの代わりに４−フルオロナフタレン−１−カルバルデヒドを用いたこと以外は、調製１の処理によって、標記の化合物（３．１８ｇ、９８％）を金色のオイルとして調製した：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８８】
調製３
（４−クロロ−ナフタレン−１−イルメチル）メチルアミンの調製
ａ）４−クロロ−ナフタレン−１−カルバルデヒド
１−フルオロナフタレンの代わりに１−クロロ−ナフタレンを用いたこと以外は、調製２（ａ）の処理を行って、標記の化合物（５．３６ｇ、５５％）を青黄色のオイルとして調製した：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８９】
ｂ）（４−クロロ−ナフタレン−１−イルメチル）メチルアミン
１−プロピル−ナフタレン−２−カルバルデヒドの代わりに４−クロロ−ナフタレン−１−カルバルデヒドを用いたこと以外は、調製１の処理を行って、標記の化合物（１．０６ｇ、６０％）を青黄色のオイルとして調製した：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９０】
調製４
（３−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）メチルアミンの調製
ａ）３−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルバルデヒド
ＰＯＣｌ３（７．９ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）を氷冷ＤＭＦ（１４ｍＬ）に滴下して添加することによってVilsmeier試薬を調製した。２−カルボキシメチルスルファニル−安息香酸（３．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１５ｍＬ）を、Vilsmeier試薬に滴下して添加した。得られた混合物を室温まで温め、次いで３．５時間、８０℃に加熱した。得られた混合物を常温まで冷却した。明るい黄色の沈澱があらわれるまで、砕いた氷を添加した。濾過によって固体を単離した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝３：２）で精製して、標記の化合物（１．８７ｇ、６８％）を黄色の粉末として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．３６（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｍ、１Ｈ）、７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．５９-７．５３（ｍ、２Ｈ）。
【０２９１】
ｂ）（３−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）メチルアミン
３−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルバルデヒド（１．９ｇ、９．５ｍｍｏｌ）に、メチルアミンのメタノール（３２ｍＬ）溶液を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物を減圧下で濃縮し、エタノール（３２ｍＬ）中に残基を取り出した。該溶液を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（０．５４ｇ、１４ｍｍｏｌ）を一部添加し、一晩撹拌を続けた。該混合物を減圧下で濃縮し、１ＭのＮａＯＨ（２００ｍＬ）中に残基を取り出した。該混合物をジエチルエーテル（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。結合した有機物を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色のオイルを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）で精製して、標記の化合物（１．６２ｇ、８０％）を、真空化で結晶化する青黄色のオイルとして得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３) δ７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｍ、２Ｈ）、４．０８（ｓ、２Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）。
【０２９２】
調製５
（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）メチルアミンの調製
ａ）５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルアミド
５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（１．２７ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、Ｏ，Ｎ−ジメチル−ヒドロキシルアミン（９．６ｍＬの１Ｍトルエン溶液、９．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩、加熱還流し、その後、反応物を室温まで冷却し、１０％の水溶性Ｋ２ＣＯ３（５０ｍＬ）を添加することによってクエンチングした。該混合物を酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。結合した有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通して乾燥させ、濾過し、濃縮して標記の化合物（２．１２ｇ、９６％）を、黄色の固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｍ、２Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、６．１３（ｓ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、３．０１（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９３】
ｂ）（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）メチルアミン
５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルアミド（２．１２ｇ、９．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）の氷冷溶液に、リチウムアルミニウムヒドリド（１９ｍＬの１ＭのＴＨＦ溶液、１９．０ｍｍｏｌ）を添加した。添加が終了すると、得られたスラリーを一晩加熱還流した。混合物を氷浴で冷却し、水（０．９０ｍＬ）、１５％のＮａＯＨ（０．９０ｍＬ）水溶液および水（２．５ｍＬ）を連続的に添加することによって、注意深くクエンチングした。得られた混合物を、珪藻土を通して濾過し、その濾過物を集めて、標記の化合物（２．００ｇ、定量的）を橙色のオイルとして得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５-１．１４（ｍ、２Ｈ）、６．３２（ｓ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、２Ｈ）、３．７３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）。
【０２９４】
調製６
（１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）メチルアミンの調製
ａ）１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール
水酸化ナトリウム（１．１５ｇ、２８．７ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）をヘキサンですすぎ、次いでＤＭＦ（２０ｍＬ）中に懸濁させた。この懸濁液に、７−メチルインドール（２．５ｇ、１９ｍｍｏｌ）を部分的に添加した。ガス放出によって、添加物間で沈降させた。得られた褐色の混合物を室温で１５分撹拌し、次いで、ＣＨ３Ｉ（２．７１ｇ、９５．５ｍｍｏｌ）を一部添加した。放熱反応を３０℃に冷却し、１時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物を減圧下で濃縮した。残基と水（１００ｍＬ）を組み合わせて、次いで混合物を、ジエチルエーテル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。結合した有機物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して標記の化合物（２．８５ｇ、定量）を、真空乾燥によって結晶化する赤ピンク色のオイルとして得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７-６．８７（ｍ、３Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｓ、３Ｈ）、２．７（ｓ、３Ｈ）。
【０２９５】
ｂ）１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド
１，７−ジメチルインドール（２．８５ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）およびＴＭＥＤＡ（３．３ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）を含んだジエチルエーテル（３０ｍＬ）溶液に、−３０℃でＮ２の存在下で、ｎ−ブチルリチウム（１３．５ｍＬの１．６Ｍヘキサン溶液、２１．６ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。得られた橙色の溶液を１時間加熱還流し、次いでＤＭＦ（４．６ｍＬ、５８．８ｍｍｏｌ）を一部添加した。溶液を室温で一晩撹拌した。ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液を添加し、次いで該混合物を酢酸エチル（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。結合した有機物を水（１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、橙色のオイルを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝９５：５）で精製して、標記の化合物（１．５７ｇ、４６％）を黄色の固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ９．８３（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、７．０９-７．０２（ｍ、２Ｈ）、４．３９（ｓ、３Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）。
【０２９６】
ｃ）（１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）メチルアミン
１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（１．５７ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）に、２Ｍのメチルアミンのメタノール溶液（３０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物を減圧下で濃縮し、エタノール（３０ｍＬ）中に残基を取り出した。該溶液を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（０．３４ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を一部添加した。該混合物を一晩撹拌し、さらなるＮａＢＨ４（０．１８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を再び一晩撹拌した。該混合物を減圧下で濃縮し、残基を１ＭのＮａＯＨ（２００ｍＬ）と結合させた。該混合物を、ジエチルエーテル（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。結合した有機物を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標記の化合物を青黄色のオイル（１．６０ｇ、９４％）として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３-６．８７（ｍ、２Ｈ）、６．３４（ｓ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｓ、２Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）。
【０２９７】
調製７
（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）メチルアミンの調製
ａ）５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルバルデヒド
５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン（４．８３ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、−３０℃でＮ２の存在下で、ｎ−ブチルリチウム（２０．０ｍＬの１．６Ｍヘキサン溶液、３２．０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。得られた橙色の溶液を１時間撹拌し、次いでＤＭＦ（３．４ｍＬ、４３．７ｍｍｏｌ）を一部添加した。該溶液を室温までゆっくり加温し、一晩撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を添加し、混合物を、酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。結合した有機物を水（１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記の化合物（５．５５ｇ、９７％）を黄色の固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．３２（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝９．０、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝９．３、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１-７．２４（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）。
【０２９８】
５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルバルデヒド（５．４３ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）に、２Ｍのメチルアミンのメタノール（９４ｍＬ）溶液を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物を減圧下で濃縮し、エタノール（９０ｍＬ）中に残基を取り出した。該溶液を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（１．０６ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）を一部添加した。該混合物を４時間撹拌し、その後ＮａＢＨ４（０．５４ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残基を１ＭのＮａＯＨ（２００ｍＬ）と結合させた。該混合物を、ジエチルエーテル（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。結合した有機物を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標記の化合物を青黄色のオイル（５．２６ｇ、９０％）として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７１（ｄｄ、Ｊ＝９．０、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝９．３、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９-７．０４（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｓ、２Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）。
【０２９９】
調製８
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）メチルアミンの調製
ａ）５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルバルデヒド
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン（４．９８ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、−４０℃で、ｎ−ブチルリチウム（１８．７ｍＬの１．６Ｍヘキサン溶液、３０．０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。得られた黄色の溶液を１時間撹拌し、次いでＤＭＦ（６．３ｍＬ、８１．９ｍｍｏｌ）を一部添加した。該溶液をゆっくり室温まで加温し、一晩撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を添加し、混合物を酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。結合した有機物を水（１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記の化合物（６．６２ｇ、８９％）を黄色の固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．３２（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）。
【０３００】
ｂ）（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）メチルアミン
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルバルデヒド（５．１０ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）に、２Ｍのメチルアミンのメタノール（８１ｍＬ）溶液を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物を減圧下で濃縮し、エタノール（８１ｍＬ）中に残基を取り出した。該溶液を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（１．３７ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）を一部添加し、一晩撹拌を続けた。混合物を減圧下で濃縮し、残基を１ＭのＮａＯＨ（２００ｍＬ）と結合させた。該混合物を、ジエチルエーテル（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。結合した有機物を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標記の化合物（４．８３ｇ、８８％）を、真空で結晶化する青黄色のオイルとして得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６９−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）。
【０３０１】
調製９
（３−メトキシ−２−プロポキシ−ベンジル）メチルアミンの調製
ａ）３−メトキシ−２−プロポキシ−ベンズアルデヒド
ＭｅＣＮ（２５０ｍＬ）中に２−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド（１０．０ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）、１−ブロモプロパン（６０ｍＬ、６５７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１１．３ｇ、８２．１ｍｍｏｌ）を含んだ懸濁液を１２時間加熱還流した。その混合物を常温に冷却し、その溶液を濾過した。濾過物を濃縮し、標記の化合物（１２．９ｇ、定量）を明黄色のオイルとして得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０２】
ｂ）（３−メトキシ−２−プロポキシ−ベンジル）メチルアミン
１−プロピル−ナフタレン−２−カルバルデヒドの代わりに３−メトキシ−２−プロポキシ−ベンズアルデヒドを用いたこと以外は、調製１の処理にしたがって、標記の化合物（１３．２ｇ、９６％）を明黄色のオイルとして調製した：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０３】
調製１０
（２−イソプロポキシ３−メトキシ−ベンジル）メチルアミンの調製
ａ）２−イソプロポキシ３−メトキシ−ベンズアルデヒド
１−ブロモプロパンの代わり、２−ヨードプロパンを用いたこと以外は、調製９（ａ）の処理にしたがって、標記の化合物（６．３５ｇ、定量）を、明黄色のオイルとして調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．５（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝６．６、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６−７．０８（ｍ、２Ｈ）、４．６３（見かけ、セプテット、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３０４】
ｂ）（２−イソプロポキシ３−メトキシ−ベンジル）メチルアミン
１−プロピル−ナフタレン−２−カルバルデヒドの代わりに２−イソプロポキシ３−メトキシ−ベンズアルデヒドを用いたこと以外は、調製１の処理にしたがって、標記の化合物（６．３９ｇ、９３％）を黄色のオイルとして調製した：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０５】
調製１１
（２−エトキシ−３−メチル−ベンジル）メチルアミンの調製
ａ）２−エトキシ−３−メチル−ベンズアルデヒド
２−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズアルデヒドの代わりに２−ヒドロキシ−３−メチル−ベンズアルデヒドを使用し、１−ブロモプロパンの代わりにヨードエタンを使用したこと以外は、調製９（ａ）の処理にしたがって、標記の化合物（１０．８ｇ、９９％）を、褐色のオイルとして調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．４（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝７．６、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３０６】
１−プロピル−ナフタレン−２−カルバルデヒドの代わりに２−エトキシ−３−メチル−ベンズアルデヒドを用いたこと以外は、調製１の処理によって標記の化合物（１１．２ｇ、９５％）を黄色のオイルとして調製した：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０７】
調製１２
メチル−ナフタレン−２イルメチルアミンの調製
１−プロピル−ナフタレン−２−カルバルデヒドの代わりにナフタレン−２−カルバルデヒドを用いたこと以外は、調製１の処理にしたがって、標記の化合物（２．００ｇ、９１％）を透明なオイルとして調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８４−７．８０（ｍ、３Ｈ）， ７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．４７−７．４４（ｍ、３Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、１．５２（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）。
【０３０８】
調製１３
メチル−ナフタレン−１イルメチルアミンの調製
１−プロピル−ナフタレン−２−カルバルデヒドの代わりにナフタレン−１−カルバルデヒドを用いたこと以外は、調製１の処理にしたがって、標記の化合物（２．４４ｇ、９１％）を橙色のオイルとして調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．１２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）， ７．８６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４−７．４０（ｍ、４Ｈ）、４．２０（ｓ、２Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）。
【０３０９】
調製１４
（４−メタンスルホニル−ベンジル）メチルアミンの調製
１−プロピル−ナフタレン−２−カルバルデヒドの代わりに４−メタンスルホニル−ベンズアルデヒドを用いたこと以外は、調製１の処理にしたがって、標記の化合物（１．３５ｇ、６３％）をオフホワイトの固体として調製した：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１０】
調製１５
メチル−キノリン−５−イルメチルアミンの調製
１−プロピル−ナフタレン−２−カルバルデヒドに代えてキノリン−５−カルバルデヒドを用いたこと以外は、調製１の処理にしたがって、標記の化合物（１．２１ｇ、８４％）を橙色の固体として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７−７．５１（ｍ、２Ｈ）、４．０８（ｓ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．１３（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）。
【０３１１】
調製１６
（２，３−ジメチルベンジル）メチルアミンの調製
１−プロピル−ナフタレン−２−カルバルデヒドの代わりに２，３−ジメチルベンズアルデヒドを用いたこと以外は、調製１の処理にしたがって、標記の化合物（１．６９ｇ、７２％）を黄色のオイルとして調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） ＴＭ７．０９−７．０８（ｍ、１Ｈ）， ７．０１−６．９９（ｍ、２Ｈ）、３．５９（ｓ、２Ｈ）、３．４５（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）。
【０３１２】
調製１７
（２，４，５−トリメトキシ−ベンジル）メチルアミンの調製
１−プロピル−ナフタレン−２−カルバルデヒドの代わりに２，４，５−トリメトキシ−ベンズアルデヒドを用いたこと以外は、調製１の処理にしたがって、標記の化合物（１．９０ｇ、８８％）を明黄色のオイルとして調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１１（ｓ、１Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、６Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、３．５３（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）。
【０３１３】
調製１８
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチルメチルアミン
１−プロピル−ナフタレン−２−カルバルデヒドの代わりにベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルバルデヒドを用いたこと以外は、調製１の処理にしたがって、標記の化合物（３．２３ｇ、９７％）を黄色のオイルとして調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ６．８８−６．７５（ｍ、３Ｈ）、５．９６（ｓ、２Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、１．９５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
【０３１４】
調製１９
ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イルメチルメチルアミンの調製
１−プロピル−ナフタレン−２−カルバルデヒドの代わりにベンゾ［１，３］ジオキソール−４−カルバルデヒドを用いたこと以外は、調製１の処理にしたがって、標記の化合物（１．７９ｇ、８１％）を黄色のオイルとして調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．８４−６．８２（ｍ、１Ｈ）， ６．７９−６．７７（ｍ、２Ｈ）、５．９７（ｓ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
【０３１５】
調製２０
（４−エトキシ−３−メトキシ−ベンジル）メチルアミンの調製
１−プロピル−ナフタレン−２−カルバルデヒドの代わりに４−エトキシ−３−メトキシ−ベンズアルデヒドを用いたこと以外は、調製１の処理にしたがって、標記の化合物（１．９３ｇ、８９％）を黄色のオイルとして調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．９０−６．７６（ｍ、３Ｈ）、３．９７（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｓ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１．３３−１．２９（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３１６】
調製２１
（２−エトキシ−３−メトキシ−ベンジル）メチルアミンの調製
１−プロピル−ナフタレン−２−カルバルデヒドの代わりに２−エトキシ−３−メトキシ−ベンズアルデヒドを用いたこと以外は、調製１の処理にしたがって、標記の化合物（２．０３ｇ、９３％）を黄色のオイルとして調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．９９−６．８８（ｍ、３Ｈ）、３．９２（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｓ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．８７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３１７】
調製２２
（３，４−ジメチル−ベンジル）メチルアミンの調製
１−プロピル−ナフタレン−２−カルバルデヒドの代わりに３，４−ジメチル−ベンズアルデヒドを用いたこと以外は、調製１の処理にしたがって、標記の化合物（１．９６ｇ、８９％）を黄色のオイルとして調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．９２−６．８０（ｍ、３Ｈ）、３．７１（ｓ、６Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、１．９４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
【０３１８】
調製２３
（２，４，５−トリメチルベンジル）メチルアミンの調製
１−プロピル−ナフタレン−２−カルバルデヒドの代わりに２，４，５−トリメチル−ベンズアルデヒドを用いたこと以外は、調製１の処理にしたがって、標記の化合物（１．４８ｇ、６７％）を黄色のオイルとして調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．００（ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、３．５１（ｓ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｓ、６Ｈ）、１．７６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
【０３１９】
調製２４
メチル−キノリン−３−イルメチルアミンの調製
１−プロピル−ナフタレン−２−カルバルデヒドの代わりにキノリン−３−カルバルデヒドを用いたこと以外は、調製１の処理にしたがって、標記の化合物（１．７３ｇ、７３％）を黄色のオイルとして調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２９（ｓ、１Ｈ）、８．６０−８．５８（ｓ、２Ｈ）、８．０９−８．０４（ｍ、２Ｈ）、７．８５−７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．６９−７．６４（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、３．３３（ｓ、２Ｈ）。
【０３２０】
調製２５
（３，４−ジメトキシ−ベンジル）メチルアミンの調製
１−プロピル−ナフタレン−２−カルバルデヒドの代わりに３，４−ジメトキシ−ベンズアルデヒドを用いたこと以外は、調製１の処理にしたがって、標記の化合物（２．１０ｇ、９６％）を黄色のオイルとして調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ＴＭ６．９２−６．８０（ｍ、３Ｈ）、３．７２（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、６Ｈ）、３．５４（ｓ、２Ｈ）、２．７１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）。
【０３２１】
調製２６
（３，４−ジメチル−チエノ［２，３−ｂ］チオフェン−２−イルメチル）メチルアミンの調製
１−プロピル−ナフタレン−２−カルバルデヒドの代わりに３，４−ジメチル−チエノ［２，３−ｂ］チオフェン−２−カルバルデヒドを用いたこと以外は、調製１の処理にしたがって、標記の化合物（３．１３ｇ、９７％）を黄色のオイルとして調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．０７（ｓ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
【０３２２】
調製２７
ベンゾフラン−２イルメチルメチルアミンの調製
１−プロピル−ナフタレン−２−カルバルデヒドの代わりにベンゾフラン−２−カルバルデヒドを用いたこと以外は、調製１の処理にしたがって標記の化合物（４．９８ｇ、９２％）を橙色のオイルとして調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５８−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．１９（ｍ、２Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、２Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）。
【０３２３】
調製２８
メチル−（２−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）アミンの調製
１−プロピル−ナフタレン−２−カルバルデヒドの代わりに２−メチル−ナフタレン−１−カルバルデヒドを用いたこと以外は、調製１の処理にしたがって、標記の化合物（１．７２ｇ、７９％）を黄色のオイルとして調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ＴＭ８．１４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、２Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、１．７４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
【０３２４】
調製２９
ビフェニル−３−イルメチルメチルアミンの調製
１−プロピル−ナフタレン−２−カルバルデヒドの代わりにビフェニル−３−カルバルデヒドを用いたこと以外は、調製１の処理にしたがって、標記の化合物（０．７８ｇ、７６％）を白色の固体として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６６−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．４８−７．２８（ｍ、７Ｈ）、３．６９（ｓ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
【０３２５】
調製３０
（２−エトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）メチルアミンの調製
１−プロピル−ナフタレン−２−カルバルデヒドの代わりに２−エトキシ−ナフタレン−１−カルバルデヒドを用いたこと以外は、調製１の処理にしたがって、標記の化合物（２．０２ｇ、９４％）を黄橙色のオイルとして調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５−７．８２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７４−７．３３（ｍ、３Ｈ）、４．１８（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．０６（ｓ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、１．６２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１．３７（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３２６】
調製３１
（２，３，４−トリメトキシ−ベンジル）メチルアミンの調製
１−プロピル−ナフタレン−２−カルバルデヒドの代わりに２，３，４−トリメトキシ−ベンズアルデヒドを用いたこと以外は、調製１の処理にしたがって、標記の化合物（２．１７ｇ、定量）を明黄色のオイルとして調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、６Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．９２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
【０３２７】
調製３２
（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）メチルアミンの調製
１−プロピル−ナフタレン−２−カルバルデヒドの代わりに２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルバルデヒドを用いたこと以外は、調製１の処理にしたがって、標記の化合物（１．２８、５９％）を青黄色のオイルとして調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．７８−６．７３（ｍ、３Ｈ）、４．２０（ｓ、４Ｈ）、３．４８（ｓ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
【０３２８】
調製３３
（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イルメチル）メチルアミンの調製
１−プロピル−ナフタレン−２−カルバルデヒドの代わりに２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルバルデヒドを用いたこと以外は、調製１の処理にしたがって、標記の化合物（１．９７ｇ、９１％）を黄色のオイルとして調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．８５−６．８２（ｍ、１Ｈ）、６．７７−６．７０（ｍ、２Ｈ）、４．２５−４．２０（ｍ、４Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．７６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
【０３２９】
調製３４
（４，５−ジメチル−ナフタレン−１−イルメチル）メチルアミンの調製
１−プロピル−ナフタレン−２−カルバルデヒドの代わりに４，５−ジメチル−ナフタレン−１−カルバルデヒドを用いたこと以外は、調製１の処理にしたがって、標記の化合物（０．８８ｇ、８８％）をオフホワイトの固体として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．００（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３−７．２８（ｍ、３Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、２．８７（ｔｗｏ ｓ、６Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
【０３３０】
調製３５
（２，３−ジエトキシ−ベンジル）メチルアミンの調製
１−プロピル−ナフタレン−２−カルバルデヒドの代わりに２，３−ジエトキシ−ベンズアルデヒドを用いたこと以外は、調製１の処理にしたがって、標記の化合物（１．８１ｇ、８４％）を黄色のオイルとして調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．９６−６．８３（ｍ、３Ｈ）、４．０１（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１（ｓ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．８１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．２７（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３３１】
調製３６
（３−エトキシ−２−メトキシ−ベンジル）メチルアミンの調製
１−プロピル−ナフタレン−２−カルバルデヒドの代わりに３−エトキシ−２−メトキシ−ベンズアルデヒドを用いたこと以外は、調製１の処理にしたがって、標記の化合物（１．６０ｇ、７４％）を黄色のオイルとして調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．９５−６．８８（ｍ、３Ｈ）、４．０４（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｓ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．８０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１．３４（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３３２】
調製３７
メチル−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）アミンの調製
１−プロピル−ナフタレン−２−カルバルデヒドの代わりに３−メチル−ベンゾフラン−２−カルバルデヒドを用いたこと以外は、調製１の処理にしたがって、標記の化合物（２．０５ｇ、定量）を黄色のオイルとして調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５２（ｄｄ、Ｊ＝６．７、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝６．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．２１（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．０７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
【０３３３】
調製３８
（３−クロロ−２−メトキシ−ベンジル）メチルアミンの調製
１−プロピル−ナフタレン−２−カルバルデヒドの代わりに３−クロロ−２−メトキシ−ベンズアルデヒドを用いたこと以外は、調製１の処理にしたがって、標記の化合物（１．１５ｇ、５５％）を黄色のオイルとして調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３７−７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
【０３３４】
調製３９
（３−クロロ−２−エトキシ−ベンジル）メチルアミンの調製
ａ）３−クロロ−２−エトキシ−ベンズアルデヒド
ヨードエタン（１．５４ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）を３−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（２．０１ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．９０ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）中に含んだ撹拌溶液に添加した。該混合物を５０℃に加熱し、２．５時間撹拌した。熱を除去し、反応物を室温で１８時間撹拌した。水（７０ｍＬ）を用いて反応物をクエンチングした。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。結合した有機層を食塩水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通して乾燥させ、濾過し、濃縮して標記の化合物（２．１６ｇ、９１％）を黄色のオイルとして得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２７（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３３５】
ｂ）（３−クロロ−２−エトキシ−ベンジル）メチルアミン
１−プロピル−ナフタレン−２−カルバルデヒドの代わりに３−クロロ−２−エトキシ−ベンズアルデヒドを用いたこと以外は、調製１の処理にしたがって、標記の化合物（１．３ｇ、５８％）黄色のオイルとして調製した：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３６−７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．１４−７．０８（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．０７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３３６】
調製４０
メチル−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチルアミンの調製
ａ）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒド
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中にチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（５００ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を含んだ溶液をアルゴンの存在下で撹拌し、−７８℃に維持しながら、ヘキサン（２．５ｍＬ、４．０７ｍｍｏｌ）中に１．６Ｍのｎ−ブチルリチウムを含んだ溶液を滴下して添加した。得られたワインレッドの溶液を５分間撹拌し、次いで、ＤＭＦ（５７３μＬ、７．４ｍｍｏｌ）を添加した。冷却浴を除去して、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。該反応混合物を１０％のＨＣｌ水溶液で処理し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でアルカリ性にし、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。結合した有機画分を真空中で濃縮し、オイル状の残基を得た。それをシリカゲル（７０％酢酸エチル：ヘキサン）上でフラッシュクロマトグラフィーにかけ、標記の化合物の化合物を白色の固体として得た（４１．５％）：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２０（ｓ、１Ｈ）、９．３９（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３７】
ｂ）メチル−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−メチルアミン
２．０Ｍのメチルアミンのメタノール溶液（２５ｍＬ）にチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒド（７２０ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を含んだ溶液を室温で５時間撹拌した。この後、混合物を濃縮して乾燥させ、無水メタノール（１０ｍＬ）中に溶解し、次いで０℃に冷却した。この溶液に、ＮａＢＨ４（１６７ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を一部添加した。該混合物を室温に温め、この温度で一晩撹拌した。該混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中に溶解し、１．０ＮのＮａＯＨ（２０ｍＬ）で処理した。水溶性層を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。結合した有機画分を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通して乾燥させ、次いで、濃縮して、黄色の残基を得た。それをシリカゲル（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２中、１０％の２Ｍ ＮＨ３）上でフラッシュクロマトグラフィーにかけた。標記の化合物を白色の固体として収率６３．６％で得た：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．０１（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、４．１０（ｓ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３８】
調製４１
（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）メチルアミンの調製
インドール−５−カルバルデヒド（１．０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を無水メタノール（１５ｍＬ）に溶解した。メチルアミン（９．９ｍＬの２Ｍメタノール溶液、１９．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３時間撹拌した。溶液を濃縮して黄色のオイルとし、次いで無水メタノール（２０ｍＬ）中に溶解した。ナトリウムボロハイドライド（２６２ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。水（１ｍＬ）を添加し、溶液を濃縮した。水酸化ナトリウム（５ｍＬ、１Ｎ）を添加し、生成物を、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４を通して乾燥させ、濃縮して、標記の化合物を褐色のオイル（９８０ｍｇ、９１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６０（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．３５−７．１５（ｍ、３Ｈ）、６．５５（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｓ、２Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）。
【０３３９】
調製４２
メチル−（１−メチルインドール−５−イルメチル）アミンの調製
ａ）１−メチルインドール−５−カルバルデヒド
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中にインドール−５−カルバルデヒド（１．０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を含んだ溶液に、水酸化ナトリウム（オイル中６０％分散、３０３ｍｇ、７．５９ｍｍｏｌ）を３部で添加した。混合物を３０分撹拌した。次いでヨウ化メチル（１．９６ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、溶液を水（３ｘ２０ｍＬ）および食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通して乾燥させ、濃縮してＮ−メチルインドール−５−カルボキサルデヒドを橙色のオイル（１．０ｇ、９１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．０５ （ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．９０−７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．１５（ｍ、２Ｈ）、６．８５−６．８０（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）。
【０３４０】
ｂ）メチル−（１−メチルインドール−５−イルメチル）アミン
Ｎ−メチルインドール−５−カルバルデヒド（８００ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を無水メタノール（１５ｍＬ）に溶解した。メチルアミン（７．１５ｍＬ、２Ｍのメタノール溶液、１５．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３時間撹拌した。該溶液を濃縮し黄色のオイルとし、次いで無水メタノール（１５ｍＬ）中に溶解した。ナトリウムボロハイドライド（１９４ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を一晩撹拌した。水（１ｍＬ）を加え、該溶液を濃縮して橙色のオイルとした。水酸化ナトリウム（５ｍＬ、１Ｎ）を添加し、生成物を、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４を通して乾燥させ、濃縮して標記の化合物を橙色のオイルとして得た（８８５ｍｇ、１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．３５−７．１１（ｍ、３Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）。
【０３４１】
調製４３
（１Ｈ−インドール−７−イルメチル）メチルアミンの調製
インドール−７−カルバルデヒド（５００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を無水メタノール（１０ｍＬ）中に溶解した。メチルアミン（５．１ｍＬ、２Ｍのメタノール溶液、９．５５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３時間撹拌した。該溶液を濃縮し、黄色のオイルとし、次いで無水メタノール（１０ｍＬ）中に溶解した。ナトリウムボロハイドライド（１３１ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を一晩撹拌した。水（１ｍＬ）を加え、該溶液を濃縮した。水酸化ナトリウム（５ｍＬ、１Ｎ）を添加し、インドールを、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４を通して乾燥させ、濃縮して標記の化合物を黄色のオイル（４８４ｍｇ、９２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．２９−７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）。
【０３４２】
調製４４
メチル−（１−メチルインドール−７−イルメチル）アミンの調製
ＤＭＦ（８ｍＬ）中にインドール−７−カルボキサルデヒド（５００ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を含んだ溶液に、水酸化ナトリウム（１５２ｍｇ、オイル中６０％分散、３．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分撹拌した。次いでヨウ化メチル（０．９８ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間撹拌した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、溶液を水（３ｘ２０ｍＬ）および食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通して乾燥させ、濃縮してＮ−メチルインドール−７−カルボキサルデヒドを褐色のオイルとして得た。それを更なる精製を行わずに用いた。  
【０３４３】
その粗製のオイルを無水メタノール（１０ｍＬ）に溶解した。メチルアミン（５．１ｍＬ、２Ｍのメタノール溶液、９．５５ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を３時間撹拌した。該溶液を濃縮して黄色のオイルとし、次いで無水メタノール（１０ｍＬ）中に溶解した。ナトリウムボロハイドライド（１３１ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を一晩撹拌した。水（１ｍＬ）を加え、該溶液を濃縮して橙色のオイルとした。水酸化ナトリウム（５ｍＬ、１Ｎ）を添加し、生成物を、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４を通して乾燥させ、濃縮して標記の化合物を褐色のオイルとして得た（４００ｍｇ、６８％）。１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．５２（ｄｄ、Ｊ＝７．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３−６．９４（ｍ、３Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｓ、３Ｈ）、４．０４（ｓ、２Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）。
【０３４４】
調製４５
（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）メチルアミンの調製
ａ）（１Ｈ−インドール−６−イル）メタノール
インドール−６−カルボン酸（１．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）をアルゴンの存在下で無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。リチウムアルミニウムヒドリド（４９４ｍｇ、１３ｍｍｏｌ）を部分的に添加し、混合物を一晩撹拌した。該混合物を０℃に冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）を注意深く添加し、さらにメタノール（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、セライトに通して濾過した。該溶液を濃縮し、酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、食塩水（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通して乾燥させ、濃縮して標記の化合物を褐色のオイルとして得た（８８０ｍｇ、９６％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３−７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．５１−６．４９（ｍ、１Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）。
【０３４５】
ｂ）１Ｈ−インドール−６−カルバルデヒド
デス−マーチンペリオジナン（Dess-Martine periodinane）（１．５３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）をメチレンクロリド（１５ｍＬ）に溶解した。インドール−６−イル−メタノール（５００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）のメチレンクロリド（１２ｍＬ）溶液を添加し、該混合物を１時間撹拌した。水酸化ナトリウム（５ｍＬ、１Ｎ溶液）を添加し、反応物を１５分間撹拌した。有機層を分離し、水（５ｍＬ）、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通して乾燥させ、濃縮して標記の化合物を褐色の固体として得た（２７５ｍｇ、５６％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．７（ｓ、１Ｈ）、９．９８（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．７０−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７−６．５（ｍ、１Ｈ）。
【０３４６】
ｃ）（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）メチルアミン
インドール−６−カルボキサルデヒド（９０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を無水メタノール（３ｍＬ）に溶解した。メチルアミン（０．９５ｍＬ、２Ｍメタノール溶液、１．８６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３時間撹拌した。該溶液を濃縮して黄色のオイルとし、次いで無水メタノール（３ｍＬ）中に溶解した。ナトリウムボロハイドライド（２４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を一晩撹拌した。水（１ｍＬ）を加え、該溶液を濃縮した。水酸化ナトリウム（２ｍＬ、１Ｎ）を添加し、インドールを、酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４を通して乾燥させ、濃縮して標記の化合物を黄色のオイル（９８ｍｇ、１００％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ９．０２（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）。
【０３４７】
調製４６
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アクリルアミドの調製
（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリドの代わりに、アクリル酸を用い、メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりにメチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アミンを用いたこと以外は、実施例１（ａ）の処理によって、標記の化合物（１．５１ｇ、５８％）を白色の固体として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７１−７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．３４−７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．１５−６．９０（ｍ、２Ｈ）、６．８０−６．５３（ｍ、１Ｈ）、６．４５−６．３５（ｓ、１Ｈ）、５．７２−５．６７（ｍ、１Ｈ）、４．８０−４．７５（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．０５−２．９９（ｍ、３Ｈ）。
【０３４８】
調製４７
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）アクリルアミドの調製
メチル−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）アミン（１．９５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液をアクリロイルクロリド（１．２ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．２ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物を室温で１時間撹拌した。該反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈した。該溶液を水および食塩水で洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、４０／６０）で精製して、標記の化合物（２．１０ｇ、７５％）を青黄色の固体として調製した：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４９】
調製４８
（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸の調製
ａ）［２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）メチルアミノ］酢酸エチルエステル
５−ブロモ−３−ブロモメチル−ピリジン−２−イルアミンヒドロブロミド（１．９８ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）およびサルコシンエチルエステルヒドロクロリド（０．９０ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液をトリエチルアミン（２．６ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）で処理した。Ｎ２の存在下で室温で２時間撹拌し、曇った混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。結合した有機層を水（３ｘ５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４を通して乾燥させ、濾過し、真空中で該溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９８：２）で精製して、標記の化合物（１．３７ｇ、７９％）を白色の固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．７６（ｓ、２Ｈ）、４．２０（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７（ｓ、２Ｈ）、３．２４（ｓ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５０】
ｂ）７−ブロモ−４−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
［２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）メチルアミノ］酢酸エチルエステル（１．３７ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）溶液をＮａＨ（０．１８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）で処理した。Ｎ２の存在下で室温で２時間撹拌した後、該婚合物をフリーザーで一晩保存した。該混合物を室温まで加温し、水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出させた。結合した有機層を水（２ｘ５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通して乾燥させ、濾過し、真空中で該溶媒を除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９８：２）で精製して、標記の化合物（０．８８ｇ、７６％）を白色の固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、２Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５１】
ｃ）（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸第三ブチルエステル
プロピオニトリル（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）中の７−ブロモ−４−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（０．６３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、アルゴンを用いて２５分間脱酸素処理した。該混合物を第三ブチルアクリレート（１．５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）および（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（０．９ｍＬ、５ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴンを用いて１０分間脱酸素化した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−ｔｏｌ）３（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を同時に添加し、該混合物の３回目の脱酸素処理を５分間行った。該混合物を１８時間還流し、冷却させた。得られた析出物を濾過により単離し、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、セライトを通して濾過し、真空中で溶媒を除去し、標記の化合物（０．６０ｇ、８０％）をオフホワイトの固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、２Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、１．５３（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５２】
ｄ）（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸
（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸第三ブチルエステル（０．５９ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）懸濁液をＴＦＡ（７ｍＬ）で処理した。Ｎ２の存在下で室温で４５分間撹拌した後、明るい黄褐色の溶液を真空中で濃縮した。得られたオイルをジオキサン（１０ｍＬ、４．０Ｍ）中の無水ＨＣｌで処理し、オイルが細かいオフホワイトの固体となるまで超音波処理した。Ｎ２の存在下で２０分間撹拌した後、該固体を濾過により処理し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、数時間、真空で乾燥させて標記の化合物（０．７７ｇ、定量）をオフホワイトの固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２７（ｂｓ、１Ｈ）、１１．２８（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、２Ｈ）、２．８９（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５３】
調製４９
（Ｅ）−３−（４−エトキシカルボニルメチル２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリドの調製
ａ）［（２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）エトキシカルボニルメチルアミノ］酢酸エチルエステル
５−ブロモ−３−ブロモメチル−ピリジン−２−イルアミンヒドロブロミド（１２．０ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）およびジエチルイミノジアセテート（７．０ｍＬ、３９．１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３５０ｍＬ）懸濁液をトリエチルアミン（１０．７ｍＬ、７６．１ｍｍｏｌ）を用いて処理した。Ｎ２の存在下で室温で４時間撹拌した後、真空中で該溶媒を除去した。得られた黄色のスラリーを水（４００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）に分割し、水溶性層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。結合した有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通して乾燥させ、濾過し、真空中で該溶媒を除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９：１）で精製して、標記の化合物（６．５５ｇ、５１％）を明るい黄褐色のオイルとして得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５４】
ｂ）（７−ブロモ−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）酢酸エチルエステル
［（２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）エトキシカルボニルメチルアミノ］−酢酸エチルエステル（６．５２ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１７０ｍＬ）溶液をＮａＨ（０．７０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）で処理した。室温で一晩撹拌した後、該混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ２００ｍＬ）で抽出した。結合した有機層を水（３ｘ５０ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４を通して乾燥させ、濾過し、真空中で該溶媒を除去し、標記の化合物（６．１８ｇ、定量）をオフホワイトの固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５５】
ｃ）（Ｅ）−３−（４−エトキシカルボニルメチル２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸第三ブチルエステイル
（７−ブロモ−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）酢酸エチルエステル（６．１８ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）のプロピオニトリル（７０ｍＬ）およびＤＭＦ（１７ｍＬ）の懸濁液を、アルゴンを用いて３０分間、脱酸素処理した。混合物を第三ブチルアクリレート（１０．２ｍＬ、６９．６ｍｍｏｌ）および（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（６．４ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）を用いて処理し、次いでアルゴンを用いて１０分間、脱酸素処理した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．３９ｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−ｔｏｌ）３（１．０６ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を同時に添加し、該混合物の３回目の脱酸素処理を５分間行った。１４時間、加熱還流した後、該混合物を冷却し、真空中で濃縮した。得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、セライトを通して濾過した。真空中で橙色の濾過物を濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。水溶性層を、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。結合した有機層を水（２ｘ１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通して乾燥させ、濾過し、真空中で該溶媒を除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９７：３）で精製し、再びフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９：１）で精製して、標記の化合物（２．５５ｇ、３９％）をオフホワイトの固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５６】
ｄ）（Ｅ）−３−（４−エトキシカルボニルメチル２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリド
（Ｅ）−３−（４−エトキシカルボニルメチル２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸第三ブチルエステル（１．１４ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）溶液をＴＦＡ（８ｍＬ）で処理した。Ｎ２の存在下で室温で４５分間撹拌した後、明るい黄褐色の溶液を真空中で濃縮した。得られたオイルをジオキサン（１０ｍＬ、４．０Ｍ）中の無水ＨＣｌで処理し、オイルが細かいオフホワイトの固体となるまで超音波処理を行った。得られた混合物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｎ２の存在下で２０分間撹拌した。該固体を濾過により単離し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空下で５０°Ｃで一晩乾燥し、標記の化合物（１．０５ｇ、８８％）をオフホワイトの固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．５７（ｓ、１Ｈ）、８．５６−８．５５（ｍ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４−４．０５（ｍ、３Ｈ）、３．６２−３．５６（ｍ、６Ｈ）、１．１８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５７】
調製５０
（Ｒ）−（Ｅ）−３−（１０−オキソ−２，３，４，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３ａ，８，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−６−イル）アクリル酸ヒドロクロリドの調製
ａ）（Ｒ）−１−（２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
５−ブロモ−３−ブロモメチル−ピリジン−２−イルアミンヒドロブロミド（８．００ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）およびＤ−プロリンメチルエステルヒドロクロリド（４．５３ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中懸濁液をトリエチルアミン（１０．４ｍＬ、７４．０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）溶液を用いて処理した。室温で５時間撹拌した後、曇った混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。結合した有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通して乾燥させ、濾過し、真空中で該溶媒を除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９：１〜９８：２）で精製して標記の化合物（６．５５ｇ、９０％）を無色のオイルとして得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５８】
ｂ）（Ｒ）−６−ブロモ−１，２，３，４，９，１０ａ−ヘキサヒドロ−３ａ，８，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−オン
（Ｒ）−１−（２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（６．５２ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２００ｍＬ）溶液をＮａＨ（鉱油中６０％分散、０．８３ｇ、２０．７ｍｏｌ）で処理した。室温で３時間分散し、混合物を３ｄフリーザーで保存した。該混合物を室温まで加温し、水（４００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ２００ｍＬ）で抽出した。結合した有機層を水（３ｘ１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通して乾燥させ、濾過し、真空中で該溶媒を除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９：１）で精製して、標記の化合物（３．９４ｇ、６７％）をオフホワイトの固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５９】
ｃ）（Ｒ）−（Ｅ）−３−（１０−オキソ−２，３，４，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３ａ，８，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−６−イル）アクリル酸  第三ブチルエステル
（Ｒ）−６−ブロモ−１，２，３，４，９，１０ａ−ヘキサヒドロ−３ａ，８，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−オン（３．９１ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）のプロピオニトリル（８０ｍＬ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）中の懸濁液を、アルゴンを用いて脱酸素処理した。該混合物を第三ブチルアクリレート（８．１ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）および（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（５．１ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）を用いて処理し、アルゴンを用いて１５分間脱酸素処理した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．３１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−ｔｏｌ）３（０．８４ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を同時に添加し、該混合物の３回目の脱酸素処理を１０分間行った。該混合物を一晩加熱還流し、その後冷却した。得られた析出物を濾過により単離し、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、セライトに通して濾過し、真空中で溶媒を除去し、標記の化合物（２．５３ｇ、５６％）をオフホワイトの固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６０】
ｄ）（Ｒ）−（Ｅ）−３−（１０−オキソ−２，３，４，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３ａ，８，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−６−イル）アクリル酸ヒドロクロリド
（Ｒ）−（Ｅ）−３−（１０−オキソ−２，３，４，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３ａ，８，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−６−イル）アクリル酸第三ブチルエステル（２．５３ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液をＴＦＡ（１５ｍＬ）で処理した。Ｎ２の存在下で室温で４５分間撹拌した後、明るい黄褐色の溶液を真空中で濃縮した。得られたオイルを無水ＨＣｌ（３０ｍＬの４．０Ｍジオキサン溶液、１２０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を１０分間超音波処理し、Ｎ２の存在下で室温で２０分間撹拌しＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、２０分間超音波処理し、２０分間撹拌した。該固体を濾過によって単離し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空下で５０℃で一晩乾燥して標記の化合物（２．６６ｇ、定量）をオフホワイトの固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６１】
調製５１
（Ｓ）−（Ｅ）−３−（１０−オキソ−２，３，４，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３ａ，８，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−６−イル）アクリル酸ヒドロクロリドの調製
ａ）（Ｓ）−１−（２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
５−ブロモ−３−ブロモメチル−ピリジン−２−イルアミンヒドロブロミド（６．００ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）およびＬ−プロリンメチルエステルヒドロクロリド（２．８８ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２５ｍＬ）溶液をトリエチルアミン（７．８ｍＬ、５５．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７５ｍＬ）溶液で処理した。Ｎ２の存在下で室温で３時間撹拌し、曇った混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。結合した有機層を水（２ｘ１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４を通して乾燥させ、濾過し、真空中で該溶媒を除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９：１〜９８：２）で精製して、標記の化合物（３．６６ｇ、６７％）を青黄色のオイルとして得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６２】
ｂ）（Ｓ）−６−ブロモ−１，２，３，４，９，１０ａ−ヘキサヒドロ−３ａ，８，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−オン
（Ｓ）−１−（２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（３．６６ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１２０ｍＬ）溶液をＮａＨ（鉱油中６０％分散、０．４７ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）で処理した。Ｎ２の存在下で室温で４時間撹拌し、混合物を水（２５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。結合した有機層を水（４ｘ１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通して乾燥させ、濾過し、真空中で該溶媒を除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９：１）で精製して、標記の化合物（２．７５ｇ、８４％）をオフホワイトの固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６３】
ｃ）（Ｓ）−（Ｅ）−３−（１０−オキソ−２，３，４，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３ａ，８，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−６−イル）アクリル酸第三ブチルエステル
（Ｓ）−６−ブロモ−１，２，３，４，９，１０ａ−ヘキサヒドロ−３ａ，８，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−１０−オン（１．４６ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）のプロピオニトリル（４０ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）中懸濁液を、アルゴンを用いて３０分間脱酸素処理した。該混合物を第三ブチルアクリレート（３．０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）および（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（１．９ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴンを用いて１０分間脱酸素処理した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−ｔｏｌ）３（０．３４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を同時に添加し、該混合物の３回目の脱酸素処理を５分間行った。該混合物を一晩加熱還流し、冷却させた。得られた析出物を濾過により単離し、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、セライトを通して濾過し、真空中で溶媒を除去し、標記の化合物（０．６８ｇ、４０％）をオフホワイトの固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６４】
ｄ）（Ｓ）−（Ｅ）−３−（１０−オキソ−２，３，４，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３ａ，８，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−６−イル）アクリル酸ヒドロクロリド
（Ｓ）−（Ｅ）−３−（１０−オキソ−２，３，４，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３ａ，８，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−６−イル）アクリル酸第三ブチルエステル（０．６５ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）溶液をＴＦＡ（７ｍＬ）で処理した。室温で３０分間撹拌した後、明るい黄褐色の溶液を真空中で濃縮した。得られたオイルを無水ジオキサン（２０ｍＬの４．０Ｍジオキサン溶液、８０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を５分間超音波処理し、Ｎ２の存在下で５分間撹拌し、Ｅｔ２Ｏで希釈した。該固体を濾過によって単離し、Ｅｔ２Ｏ中に懸濁させ、濃縮して乾燥させ、真空下で一晩乾燥し、標記の化合物（０．６０ｇ、８８％）をオフホワイトの固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６５】
調製５２
（Ｅ）−３−［４−（４−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］アクリル酸ヒドロクロリドの調製
ａ）（４−メトキシ−ベンジルアミノ）酢酸エチルエステル
グリシンエチルエステルヒドロクロリド（１０．０ｇ、７１．６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（５．００ｇ、７９．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の懸濁液ｐ−アニスアルデヒド（１１．０ｍＬ、９０．４ｍｍｏｌ）を１５分間滴下させながら処理した。室温で一晩撹拌した後、真空中で溶媒を除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）とＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３００ｍＬ）に分けた。水溶性層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２００ｍＬ）で抽出し、結合した有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通して乾燥させ、濾過し、真空中で溶媒を除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９０：１０〜５０：５０）によって精製して、標記の化合物（７．７７ｇ、４９％）を無色の液体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６６】
ｂ）［（２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）−（４−メトキシ−ベンジル）アミノ］酢酸エチルエステル
５−ブロモ−３−ブロモメチル−ピリジン−２−イルアミンヒドロブロミド（１１．９ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）および（４−メトキシ−ベンジルアミノ）酢酸エチルエステル（７．７０ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液をトリエチルアミン（１０．０ｍＬ、７１．２ｍｍｏｌ）で処理した。室温で一晩撹拌した後、曇った混合物を水（４００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３００ｍＬ）で抽出した。結合した有機層を水（３ｘ１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通して乾燥させ、濾過し、真空中で該溶媒を除去し、標記の化合物（１３．０ｇ、９３％）を黄色のシロップとして得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６７】
ｃ）７−ブロモ−４−（４−メトキシ−ベンジル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
［（２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）−（４−メトキシ−ベンジル）アミノ］酢酸エチルエステル（１３．０ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２００ｍＬ）溶液をＮａＨ（鉱油中６０％分散、１．３０ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）で処理した。室温で一晩撹拌した後、該混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、沈澱を形成した。該固体を濾過により単離し、水で洗浄し、真空下で、５０℃で６．５時間乾燥させ、標記の化合物（７．１６ｇ、６２％）を黄褐色の粉末として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６８】
ｄ）（Ｅ）−３−［４−（４−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］アクリル酸第三ブチルエステル
７−ブロモ−４−（４−メトキシ−ベンジル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（５．００ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）のプロピオニトリル（８０ｍＬ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）中の懸濁液を、アルゴンを用いて２５分間脱酸素処理を行った。該混合物を第三ブチルアクリレート（８．１ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）および（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（５．１ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴンを用いて１５分間脱酸素処理を行った。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．３２ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−ｔｏｌ）３（０．８５ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を同時に添加し、該混合物の３回目の脱酸素処理を５分間行った。該混合物を一晩加熱還流し、次いで冷却させた。得られた析出物を濾過により単離した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９：１）によって精製して標記の化合物（３．５４ｇ、６３％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６９】
ｅ）（Ｅ）−３−［４−（４−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］アクリル酸ヒドロクロリド
（Ｅ）−３−［４−（４−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］アクリル酸第三ブチルエステル（３．５４ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の懸濁液をＴＦＡ（２０ｍＬ）で処理した。Ｎ２の存在下で室温で２５分間撹拌した後、明るい黄褐色の溶液を真空中で濃縮した。得られた残留物を無水ＨＣｌ（４０ｍＬの４．０Ｍジオキサン溶液、１６０ｍｍｏｌ）で処理し、１５分間超音波処理した。該固体を濾過により単離し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空下で５０℃で、３ｄ乾燥させ、標記の化合物（３．４０ｇ、９２％）を白色の固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．３８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．３２（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、７．６６−７．５８（ｍ、３Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１−４．２７（ｍ、５Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７０】
調製５３
（Ｅ）−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］アクリル酸ヒドロクロリドの調製
ａ）［第３−ブトキシカルボニル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）アミノ］酢酸メチルエステル
Ｎ−第３−ブトキシカルボニルグリシンメチルエステル（９．４ｍＬ、６３．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）溶液を氷浴にて冷却し、ＮａＨ（鉱油中６０％分散、２．８５ｇ、７１．２ｍｍｏｌ）で処理した。０℃でＮ２の存在下で３０分間、次いで、室温で３０分間撹拌した後、該混合物を氷浴にて冷却し、４−（２−クロロエチル）モルホリン（１０．５ｇ、７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液で処理した。０℃でＮ２の存在下で３０分間撹拌した後、該混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物を水（６００ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（５ｘ３００ｍＬ）で抽出した。結合した有機層を水（４ｘ１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通して乾燥させ、濾過し、真空中で溶媒を除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９８：２）で精製して、標記の化合物（０．７９ｇ、４％）を無色のオイルとして得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７１】
ｂ）（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）酢酸メチルエステル
［第３−ブトキシカルボニル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）アミノ］酢酸メチルエステル（０．７９ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液をＴＦＡ（１０ｍＬ）で処理した。室温で１時間撹拌後、該溶液を真空中で濃縮した。該オイルをＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。水溶性層をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｘ５０ｍＬ）で抽出した。結合した有機層をＮａ２ＳＯ４を通して乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去し、標記の化合物（０．４０ｇ、７６％）を黄色のオイルとして得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．６９−３．７４（ｍ、７Ｈ）、３．４５（ｓ、２Ｈ）、２．６９−２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．４５−２．５２（ｍ、６Ｈ）、１．８４（ｓ、１Ｈ）。
【０３７２】
ｃ）［（２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）−（２−モルホリン−４−イル−エチル）アミノ］酢酸メチルエステル
（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）酢酸メチルエステル（０．４０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を５−ブロモ−３−ブロモメチル−ピリジン−２−イルアミンヒドロブロミド（０．７０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）で処理した。室温で７時間撹拌した後、曇った混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（４ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３ｘ５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通して乾燥させ、濾過し、真空中で該溶媒を除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９８：２〜９６：４）で精製して、標記の化合物（０．４６ｇ、６０％）を無色のオイルとして得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７３】
ｄ）７−ブロモ−４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
［（２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）−（２−モルホリン−４−イル−エチル）アミノ］酢酸メチルエステル（０．３４ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液をＮａＨ（鉱油中６０％分散、３５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）で処理した。室温で一晩撹拌した後、該混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（４ｘ５０ｍＬ）で抽出した。結合した有機層を水（３ｘ５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通して乾燥させ、濾過し、真空中で該溶媒を除去した。得られた青黄色のオイルをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２，／ＭｅＯＨ、９７：３〜９０：１０）で精製し、標記の化合物（０．２４ｇ、５７％）をオフホワイトの固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７４】
ｅ）（Ｅ）−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］アクリル酸第三ブチルエステル
７−ブロモ−４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（０．１８ｇ、０．５２ｍｏｌ）のプロピオニトリル（４ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中の懸濁液を、アルゴンを用いて１５分間脱酸素処理した。該混合物を、第三ブチルアクリレート（０．３ｍＬ、２ｍｍｏｌ）および（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（０．２ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を用いて処理し、アルゴンを用いて１０分間脱酸素処理した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１２ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−ｔｏｌ）３（３２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を同時に添加し、該混合物の３回目の脱酸素処理を５分間行った。該混合物を一晩加熱還流し、その後冷却させた。該混合物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４を通して乾燥させ、濾過し、真空中で該溶媒を除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９７：３）で精製し、標記の化合物（９２ｍｇ、４４％）をオフホワイトの固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．５１（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、７．６１−７．４９（ｍ、２Ｈ）、６．３６（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）、３．７０−３．６７（ｍ、４Ｈ）、２．７８−２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．５２−２．４９（ｍ、６Ｈ）、１．５３（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７５】
ｆ）（Ｅ）−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］アクリル酸ヒドロクロリド
（Ｅ）−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］アクリル酸第三ブチルエステル（９２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液をＴＦＡ（２ｍＬ）で処理した。室温で３０分撹拌後、明るい黄褐色の溶液を真空中で濃縮した。得られたオイルを無水ＨＣｌ（４ｍＬの４．０Ｍジオキサン溶液、１６ｍｍｏｌ）で処理し、次いで１５分間超音波処理を行った。該混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、１０分間超音波処理を行った。固体を濾過によって単離し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、５０℃で４時間、真空乾燥し、標記の化合物（０．１０ｇ、９６％）をオフホワイトの固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７６】
調製５４
（Ｅ）−３−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル｝アクリル酸ヒドロクロリドの調製
ａ）［（２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）アミノ］酢酸エチルエステル
５−ブロモ−３−ブロモメチル−ピリジン−２−イルアミンヒドロブロミド（６．００ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）およびグリシンエチルエステルヒドロクロリド（２．４１ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液をトリエチルアミン（７．８ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）で処理した。室温で３．５時間撹拌した後、曇った混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３００ｍＬ）で抽出した。結合した有機層を水（３ｘ１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通して乾燥させ、濾過し、真空中で溶媒を除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９８：２）で精製し、標記の化合物（２．８３ｇ、５７％）を白色の固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．５６（ｓ、２Ｈ）、４．２２（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、３．３８（ｓ、２Ｈ）、１．７３（ｓ、１Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７７】
ｂ）７−ブロモ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
［（２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）アミノ］酢酸エチルエステル（１．７９ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（７０ｍＬ）溶液をＮａＨ（鉱油中６０％分散、０．２５ｇ、６．２ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２７時間撹拌した後、該混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（４ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。結合した有機層を水（３ｘ５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通して乾燥させ、濾過し、真空中で溶媒を除去して標記の化合物（１．０９ｇ、７２％）をオフホワイトの固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、２Ｈ）、１．８５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７８】
ｃ）（７−ブロモ−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）酢酸第三ブチルエステル
７−ブロモ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（２．２９ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液を第三ブチルブロモアセテート（１．７ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）で処理した。室温で一晩撹拌した後、該混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。結合した有機層を水（３ｘ１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通して乾燥させ、濾過し、真空中で溶媒を除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：１）で精製して、標記の化合物（１．６１ｇ、４８％）を白色の粉末として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７９】
ｄ）（７−ブロモ−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）酢酸ヒドロクロリド
（７−ブロモ−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）酢酸第三ブチルエステル（１．６１ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液をＴＦＡ（１５ｍＬ）で処理した。室温で１時間撹拌した後、該溶液を真空中で濃縮した。得られたスラリーを無水ＨＣｌ（４０ｍＬ、４．０Ｍ）で処理し、５分間超音波処理を行い、該混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、１時間撹拌した。該固体を濾過により単離し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空下で、５０℃で一晩乾燥させ、標記の化合物（１．６６ｇ、９８％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８０】
ｅ）７−ブロモ−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
（７−ブロモ−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）酢酸ヒドロクロリド（１．６６ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）懸濁液を（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（３．１ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−ピペラジン（０．５４Ｌ、４．８７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．６６ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（０．９５ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。一晩撹拌した後、該混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、次いで水（１００ｍＬ）で洗浄した。水溶性層をＣＨ２Ｃｌ２（４ｘ１００ｍＬ）で抽出した。結合した有機層をＮａ２ＳＯ４を通して乾燥させ、濾過し、真空中で溶媒を除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９７：３〜９５：５）で精製し、標記の化合物（１．４２ｇ、８３％）をオフホワイトの固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８１】
ｆ）（Ｅ）−３−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル｝アクリル酸第三ブチルエステル
７−ブロモ−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（１．３９ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）のプロピオニトリル（３２ｍＬ）およびＤＭＦ（８ｍＬ）中の懸濁液を、アルゴンを用いて１５分間脱酸素処理した。該混合物を第三ブチルアクリレート（２．１ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）および（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（１．３ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）で処理し、次いでアルゴンを用いて１０分間脱酸素処理した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−ｔｏｌ）３（０．２２ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を同時に添加し、該混合物の３回目の脱酸素処理を１０分間行った。該混合物をを一晩加熱還流し、その後冷却した。得られた析出物を濾過により単離し、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、該溶液をセライトを通して濾過し、真空中で溶媒を除去し、標記の化合物（１．１３ｇ、７２％）をオフホワイトの固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８２】
ｇ）（Ｅ）−３−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル｝アクリル酸ヒドロクロリド
（Ｅ）−３−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル｝アクリル酸第三ブチルエステル（１．１２ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の懸濁液をＴＦＡ（１０ｍＬ）で処理した。室温で３５分間撹拌した後、該溶液を真空中で濃縮した。得られたオイルを無水ＨＣｌ（２０ｍＬの４．０Ｍジオキサン溶液、８０ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を１時間超音波処理した。該混合物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、１０分間超音波処理した。固体を濾過により単離し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、５０℃で４時間真空乾燥して、標記の化合物（１．７２ｇ、定量）をオフホワイトの固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．６０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．０９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝１９．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３−４．４０（ｍ、２Ｈ）、４．３１（ｂｒ
ｓ、２Ｈ）、３．９５−３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、４Ｈ）、３．４２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．２３−２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．７６（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８３】
調製５５
（Ｅ）−３−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］アクリル酸ヒドロクロリドの調製
ａ）（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）酢酸エチルエステル
４−（３−アミノプロピル）モルホリン（１０．０ｍＬ、６８．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１８０ｍＬ）溶液を氷浴にて冷却し、エチルグリオキシラート（〜５０％のトルエン溶液、２０．０ｍＬ、９８．０ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（１２ｍＬ）で処理した。１５分間撹拌した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（４．８１ｇ、７６．５ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を０℃で２時間撹拌させた。該混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（５ｘ３００ｍＬ）、次にＣＨ２Ｃｌ２（９ｘ２００ｍＬ）で抽出した。結合したＣＨ２Ｃｌ２層をＮａ２ＳＯ４を通して乾燥させ、濾過し、真空中で溶媒を除去して、標記の化合物（７．４４ｇ、４７％）を無色のオイルとして得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８４】
ｂ）［（２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）アミノ］酢酸エチルエステル
５−ブロモ−３−ブロモメチル−ピリジン−２−イルアミンヒドロブロミド（１１．２ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）および（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）酢酸エチルエステル（７．４４ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液をトリエチルアミン（９．５ｍＬ、６８ｍｍｏｌ）で処理した。室温で一晩撹拌した後、該混合物を水（４００ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（５ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。結合した有機層を水（２ｘ２００ｍＬ）および食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通して乾燥させ、濾過し、真空中で溶媒を除去して、標記の化合物（１１．８ｇ、８７％）を黄色のオイルとして得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８５】
ｃ）７−ブロモ−４−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
［（２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）アミノ］酢酸エチルエステル（１１．８ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２００ｍＬ）溶液をＮａＨ（鉱油中６０％分散、１．１３ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）で処理した。室温で一晩撹拌し、混合物を水（４００ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（７ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。結合した有機層を水（２ｘ２００ｍＬ）および食塩水（２００ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４を通して乾燥させ、濾過し、真空中で該溶媒を除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９７：３〜９６：４）で精製して標記の化合物（５．７６ｇ、５５％）をオフホワイトの粉末として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８６】
ｄ）（Ｅ）−３−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］アクリル酸第三ブチルエステル
７−ブロモ−４−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（５．７０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）のプロピオニトリル（１２０ｍＬ）およびＤＭＦ（３０ｍＬ）中の懸濁液を、アルゴンを用いて１５分間脱酸素処理した。該混合物を第三ブチルアクリレート（９．０ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）および（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（５．７ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴンを用いて１０分間脱酸素処理した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．３５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−ｔｏｌ）３（０．９４ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を同時に添加し、該混合物の３回目の脱酸素処理を５分間行った。該混合物を一晩加熱還流し、冷却させた。該混合物をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈した。得られた有機溶液を、セライトを通してろ過し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９７：３〜９６：４）で精製して、標記の化合物（３．４９ｇ、５５％）を黄褐色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８７】
ｅ）（Ｅ）−３−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］アクリル酸ヒドロクロリド
（Ｅ）−３−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］アクリル酸第三ブチルエステル（２．２１ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液をＴＦＡ２０ｍＬ）で処理した。室温で３０分間撹拌した後、真空中で該溶液を濃縮した。得られたオイルを無水ＨＣｌ（５０ｍＬの４．０Ｍジオキサン溶液、２００ｍｍｏｌ）で処理し、該混合物を１５分間超音波処理した。該混合物をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、１５分間超音波処理した。該固体を濾過により単離し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空下で５０℃で５時間乾燥させ、標記の化合物（３．０８ｇ、定量）をオフホワイトの固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．２３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝１５．９、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｂｒ ｓ、６Ｈ）、３．２４（ｍ、８Ｈ）、２．２２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８８】
調製５６
（Ｅ）−７−（２−カルボキシ−ビニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ベンジルエステルヒドロクロリドの調製
ａ）７−ブロモ−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ベンジルエステル
７−ブロモ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（１．０８ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中の懸濁液をＥｔ３Ｎ（０．８０ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）で処理し、次いで氷浴中において冷却した。冷却した懸濁液を、ＣｂｚＣｌ（４．５ｍｍｏｌ）を滴下して処理し、透明な溶液を得た。氷浴を除去し、該溶液を一晩撹拌させた。該混合物をＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通して乾燥させ、濾過し、真空中で溶媒を除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９．５：０．５〜９９：１）で精製して、標記の化合物（０．５２ｇ、３１％）を白色の固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３１−８．３６（ｍ、２Ｈ）、７．４９−７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．３４−７．４０（ｍ、４Ｈ）、７．１９−７．２１（ｍ、１Ｈ）、５．０８−５．１２（ｍ、２Ｈ）、４．４３−４．６５（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８９】
ｂ）（Ｅ）−７−（２−第３−ブトキシカルボニル−ビニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ベンジルエステル
７−ブロモ−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ベンジルエステル（０．５２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のプロピオニトリル（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）中懸濁液を、アルゴンを用いて２０分間脱酸素処理した。該混合物を、第三ブチルアクリレート（０．８３ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）および（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（０．５０ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴンを用いて１０分間脱酸素処理した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−ｔｏｌ）３（８４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を同時に添加し、該混合物の３回目の脱酸素処理を５分間行った。該混合物を一晩加熱還流し、その後冷却した。得られた析出物を濾過によって単離し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解した。該溶液を、セライトを通して濾過し、溶媒を真空中で除去して、標記の化合物（０．３１ｇ、５３％）をオフホワイトの固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４９−８．５７（ｍ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．４３−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｓ、４Ｈ）、７．１７−７．１８（ｍ、１Ｈ）、６．２１−６．４０（ｍ、１Ｈ）、５．０５−５．１１（ｍ、２Ｈ）、４．４６−４．６８（ｍ、４Ｈ）、１．５４−１．５７（ｍ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９０】
ｃ）（Ｅ）−７−（２−カルボキシ−ビニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ベンジルエステルヒドロクロリド
（Ｅ）−７−（２−第三−ブトキシカルボニル−ビニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ベンジルエステル（０．３１ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液をＴＦＡ（５ｍＬ）で処理した。室温で３０分撹拌後、明るい黄褐色の溶液を真空中で濃縮した。得られたオイルを無水ＨＣｌ（１０ｍＬの４．０Ｍジオキサン溶液、４０ｍｍｏｌ）で処理し、曇った混合物を得た。該混合物をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、オフホワイトの析出物を得た。１５分間撹拌した後、該固体を濾過により単離し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、１５分間真空乾燥し、標記の化合物（０．２７ｇ、９１％）をオフホワイトの固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)ＴＭ１０．５０−１０．４７（ｍ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．０９−８．１５（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．１５−７．３３（ｍ、５Ｈ）、６．５１−６．６５（ｍ、１Ｈ）、５．４２（ｂｓ、２Ｈ）、５．０５−５．０８（ｍ、２Ｈ）、４．６３（ｓ、２Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９１】
調製５７
（Ｅ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）アクリル酸ヒドロクロリドの調製
ａ）（Ｅ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）アクリル酸第三ブチルエステル
６−ブロモ−３Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（１．００ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、第三ブチルアクリレート（２．７ｍＬ1、１８ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート（１０４ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルフォスフィン（２８３ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）およびプロピオニトリル（１６ｍＬ）中に含んだ撹拌溶液を、該溶液においてアルゴンを発泡させることによって２０分間脱酸素処理した。該混合物を２１時間、加熱還流し、次いで冷却した。該混合物を真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解した。該溶液を水（２´２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、濾過し、該溶媒を真空中で除去して暗褐色のオイルを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配９８：２〜９４：６、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）で精製して、標記の化合物（２８３ｍｇ、２３％）を褐色の固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２４（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４−７．５５（ｍ、２Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．５５（ｓ、９Ｈ）。
【０３９２】
ｂ）（Ｅ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）アクリル酸ヒドロクロリド
（Ｅ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）アクリル酸第三ブチルエステル（２７４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）溶液を３０分間撹拌し、真空中で溶媒を除去した。残基を無水ＨＣｌ（５ｍＬの４Ｍの１，４−ジオキサン溶液、２０ｍｍｏｌ）に懸濁させ、該混合物を１分間超音波処理した。得られた固体を濾過によって回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、次いで真空中で乾燥させて標記の化合物（１９４ｍｇ、７７％）を明るい褐色の固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３９３】
調製５８
（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（２−カルボキシ−エチル）ピリジン−３−イル］アクリル酸の調製
（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリル酸第三ブチルエステル（０．８６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液をメタノール（１０ｍＬ）、ジオキサン（１０ｍＬ）およびＮａＯＨ水溶液（１５ｍＬの１Ｎ溶液、１５ｍｍｏｌ）中で４日間撹拌した。透明な溶液をＨＣｌ水溶液（１５ｍＬの１Ｎ溶液、１５ｍｍｏｌ）で中和し、２０分間撹拌した。白色の固体を濾過によって回収し、（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（２−カルボキシ−エチル）ピリジン−３−イル］アクリル酸（０．５７ｇ、７８％）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９４】
調製５９
（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−ピペリジン−１−イルメチルピリジン−３−イル）アクリル酸ヒドロクロリドの調製
ａ）５−ブロモ−３−ピペリジン−１−イルメチルピリジン−２−イルアミン
５−ブロモ−３−ブロモメチル−ピリジン−２−イルアミンヒドロブロミド（１０．０ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中、氷冷した懸濁液をピペリジン（６．４ｍＬ、６４．８ｍｍｏｌ）で処理した。室温で３．５時間撹拌した後、該混合物をＥｔ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈した。該溶液を濾過し、次いで濃縮して標記の化合物（４．１６ｇ、５３％）を青黄色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９５】
ｂ）（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−ピペリジン−１−イルメチルピリジン−３−イル）アクリル酸第三ブチルエステル
５−ブロモ−３−ピペリジン−１−イルメチルピリジン−２−イルアミン（５００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、第三ブチルアクリレート（０．３ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（０．５ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−ｔｏｌ）３（１１４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を含んだＥｔＣＮ（１０ｍＬ）の溶液を、アルゴンを用いて３０分間脱酸素処理した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１５分間脱酸素処理した。該混合物を１８時間加熱還流し、次いで冷却させた。真空中で溶媒を除去した。残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分けた。有機層を水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通して乾燥させ、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２〜９６：４ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）で精製して、標記の化合物（３５０ｍｇ、６０％）を黄色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９６】
ｃ）（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−ピペリジン−１−イルメチルピリジン−３−イル）アクリル酸ヒドロクロリド
３−（６−アミノ−５−ピペリジン−１−イルメチルピリジン−３−イル）アクリル酸第三ブチルエステル（２５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中懸濁液をＴＦＡ（２ｍＬ）で処理した。Ｎ２の存在下で室温で４５分間撹拌した後、該溶液を濃縮した。得られたオイルをジオキサン中の無水ＨＣｌ（１０ｍＬ、４．０Ｍ）で処理し、次いで、オイルが細かいオフホワイトの固体となるまで超音波処理を行った。Ｎ２の存在下で室温で２０分間撹拌した後、該固体を濾過によって単離し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、数時間真空で乾燥して標記の化合物（２８２ｍｇ、定量）をオフホワイトの固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９−８．２８（ｍ、３Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｓ、２Ｈ）、３．４３−３．３５（ｍ、２Ｈ）、２．９７（ｓ、２Ｈ）、１．７９−１．６９（ｍ、５Ｈ）、１．３５（ｓ、１Ｈ）。
【０３９７】
調製６０
（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−ピロリジン−１−イルメチルピリジン−３−イル）アクリル酸ヒドロクロリドの調製
ａ）５−ブロモ−３−ピロリジン−１−イルメチルピリジン−２−イルアミン
ピペリジンの代わりにピロリジンを用いたこと以外は、調製５９（ａ）の処理によって、標記の化合物（２．４０ｇ、３４％）をオフホワイトの固体として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．６７（ｓ、２Ｈ）、３．５１（ｓ、２Ｈ）、２．４８−２．４４（ｍ、４Ｈ）、１．８０−１．６０（ｍ、４Ｈ）。
【０３９８】
ｂ）（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−ピロリジン−１−イルメチルピリジン−３−イル）アクリル酸第三ブチルエステル
５−ブロモ−３−ピペリジン−１−イルメチルピリジン−２−イルアミンの代わりに５−ブロモ−３−ピロリジン−１−イルメチルピリジン−２−イルアミンを用いたこと以外は、調製５９（ｂ）の処理によって、標記の化合物（１．６０ｇ、６１％）を明黄色の固体として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０−７．４４（ｍ、２Ｈ）、６．１７（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．００（ｓ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、２．４９−２．４５（ｍ、４Ｈ）、１．８１−１．７６（ｍ、４Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ）。
【０３９９】
ｃ）（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−ピロリジン−１−イルメチルピリジン−３−イル）アクリル酸ヒドロクロリド
（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−ピペリジン−１−イルメチルピリジン−３−イル）アクリル酸第三ブチルエステルの代わりに（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−ピロリジン−１−イルメチルピリジン−３−イル）アクリル酸第三ブチルエステルを用いたこと以外は、調製５９（ｃ）の処理によって、標記の化合物（１．６８ｇ、定量）をオフホワイトの固体として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．６６−８．３８（ｍ、４Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、３．５７−３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．１９−３．０１（ｍ、２Ｈ）、１．９１−１．８８（ｍ、４Ｈ）。
【０４００】
調製６１
（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］アクリル酸ヒドロクロリドの調製
ａ）５−ブロモ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イルアミン
ピペリジンの代わりにメチルピペリジンを用いたこと以外は、調製５９（ａ）の処理によって、標記の化合物（２．３２ｇ、３０％）を明黄色の固体として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．６３（ｓ、２Ｈ）、３．４２（ｓ、２Ｈ）、２．４６−２．３６（ｍ、８Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）。
【０４０１】
ｂ）（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］アクリル酸第三ブチルエステル
５−ブロモ−３−ピペリジン−１−イルメチルピリジン−２−イルアミンの代わりに５−ブロモ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イルアミンを用いたこと以外は、調製５９（ｂ）の処理によって、標記の化合物（１．１８ｇ、４５％）を黄色の固体として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０９（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９−７．４４（ｍ、２Ｈ）、６．１８（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．９５（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．４７（ｓ、２Ｈ）、２．３８−２．５９（ｍ、７Ｈ）、２．９６（ｓ、４Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ）。
【０４０２】
ｃ）（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］アクリル酸ヒドロクロリド
（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−ピペリジン−１−イルメチルピリジン−３−イル）アクリル酸第三ブチルエステルの代わりに（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］アクリル酸第三ブチルエステル（１．１８ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を用いたこと以外は、調製５９（ｃ）の処理によって、標記の化合物（１．７２ｇ、定量）をオフホワイトの固体として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．６１−８．３４（ｍ、４Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、３．４５−３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．２０−３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．７６（ｓ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２７７（Ｍ＋Ｈ）＋。 
【０４０３】
調製６２
（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］アクリル酸ヒドロクロリドの調製
ａ）３−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イルメチル）−５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミン
ピペリジンの代わりに４−ベンジルピペリジン（５．６ｍＬ、３１．７ｍｍｏｌ）を用い、基剤としてＫ２ＣＯ３（１９．９ｇ、１４４ｍｍｏｌ）を添加したこと以外は、調製５９（ａ）の処理によって、標記の化合物（９．８１ｇ、９５％）を明黄色の固体として調製した：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０４】
ｂ）（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］アクリル酸第三ブチルエステル
５−ブロモ−３−ピペリジン−１−イルメチルピリジン−２−イルアミンの代わりに３−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イルメチル）−５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミンを用いたこと以外は、調製５９（ｂ）の処理によって、標記の化合物（４．４８ｇ、８０％）を黄色の固体として調製した：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０５】
ｃ）（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］アクリル酸ヒドロクロリド
３−（６−アミノ−５−ピペリジン−１−イルメチルピリジン−３−イル）アクリル酸  第三ブチルエステルの代わりに（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］アクリル酸第三ブチルエステルを用いたこと以外は、調製５９（ｃ）の処理によって、標記の化合物（５．２４ｇ、定量）をオフホワイトの固体として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．５６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．６１−８．３７（ｍ、３Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝１５．９、１Ｈ）、７．３２−７．１７（ｍ、６Ｈ）、６．５０−６．４２（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．４５−３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．１１−２．９２（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．５１（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０６】
調製６３
（Ｅ）−３−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）アクリル酸の調製
ａ）２−アミノ−５−ブロモ−ニコチン酸ヒドロブロミド
２−アミノ−ニコチン酸（２０．０ｇ、１４５ｍｍｏｌ）を含んだ、氷浴にて冷却した氷酢酸（２５０ｍＬ）の懸濁液に臭素（７．５ｍＬ、１４６ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。臭素の添加の終了後、該混合物を常温で２ｄで撹拌した。得られた黄色の固体を濾過により単離し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、高真空下（４０℃）で数時間乾燥させ、標記の化合物（４０．０ｇ、９３％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３３（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｂｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ、ＭＳ、ｍ／ｅ２１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０７】
ｂ）２−アミノ−５−ブロモ−ニコチンアミド
２−アミノ−５−ブロモ−ニコチン酸ヒドロブロミド（５．１１ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）  および塩化アンモニウム（９．１５ｇ、１７１ｍｍｏｌ）を含んだジメトキシエタン（１７０ｍＬ）の氷冷懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（４．８ｍＬ、３４．２ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、ジエチルホスホリルシアニドを滴下し、氷浴を除去した。４時間後、該溶液を濾過し、濾過物を濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃと水に分けた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ）および飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。黄色の固体をＥｔＯＡｃ中に溶解し、次いで沈澱が起こるまでヘキサンを添加した。その固体を濾過により回収し、次いでＥｔＯＡｃで研磨して、標記の化合物（１．６２ｇ、４４％）を黄色の固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１３（ｓ、２Ｈ）、８．０４（ｂｓ、１Ｈ）、７．４６（ｂｓ、１Ｈ）、７．３７（ｂｓ、２Ｈ）。
【０４０８】
ｃ）６−ブロモ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
２−アミノ−５−ブロモ−ニコチンアミド（５００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）懸濁液に、塩化オキサリル（１００ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を４時間加熱還流した。該反応混合物を冷却し、濾過によって回収され形成された、からし色の固体を得た。該固体を少量の水、ＭｅＯＨで洗浄し、次いで高真空下（４０℃）で一晩乾燥させ、標記の化合物（４３５ｍｇ、７７％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８６（ｓ、１Ｈ）、１１．６０（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６１．４、１５４．８、１５１．２、１５０．１７、１３７．８、１１２．６、１１１．６。
【０４０９】
ｄ）（Ｅ）−３−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）アクリル酸第三ブチルエステル
６−ブロモ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（４３０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）のプロピオニトリル（８ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中懸濁液を第三ブチルアクリレート（０．９３ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）、（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（０．６ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−ｔｏｌ）３（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）で処理した。該溶液を、アルゴンを用いて２０分間脱酸素処理した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物をアルゴン流を用いて１０分間脱酸素処理した。該混合物を１７時間還流し、冷却させた。得られた析出物を濾過により単離し、標記の化合物（３８４ｍｇ、８３％）を灰色の固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８８（ｓ、１Ｈ）、１１．５４（ｓ、１Ｈ）、８．９６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）；ＥＳＩ、ＭＳ、ｍ／ｅ２９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１０】
ｅ）（Ｅ）−３−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）アクリル酸
（Ｅ）−３−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）アクリル酸第三ブチルエステル（３７９ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）懸濁液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。６時間後、溶媒を濃縮し、得られた固体を無水ＨＣｌ（１０ｍＬの４Ｍジオキサン溶液、４０ｍｍｏｌ）で処理し、該混合物を１０分間超音波処理した。該混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、溶液を濾過した。オリーブ色の固体を高真空下で４５℃で一晩乾燥して標記の化合物（３２３ｍｇ、９１％）をＴＦＡ塩として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８９（ｓ、１Ｈ）、１１．５６（ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｂｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ、ＭＳ、ｍ／ｅ２３４（Ｃ１０Ｈ７Ｎ３Ｏ４＋Ｈ）＋。
【０４１１】
調製６４
（Ｅ）−３−［３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］アクリル酸ヒドロクロリドの調製
ａ）２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）ニコチンアミド
２−アミノ−５−ブロモ−ニコチン酸ヒドロブロミド（４．００ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（２．７９ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２．７０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１．９１ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、該混合物を１０分間撹拌した。次いでＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを添加し、該混合物を室温で一晩撹拌させた。該有機溶液を２ＮのＮａＯＨ（２ｘ２０ｍＬ）、水（２ｘ２０ｍＬ）および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通して乾燥させ、濾過した。該溶媒を濃縮して標記の化合物（２．７０ｇ、７０％）を黄色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１２】
ｂ）５−ブロモ−３−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）メチル］ピリジン−２−イルアミン
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）ニコチンアミド（２．１５ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）をＢＨ３溶液（３７．５ｍＬのＴＨＦの１Ｍ溶液、３７．５ｍｍｏｌ）に添加し、該混合物を６時間加熱還流した。冷却後、真空中で溶媒を除去した。残留物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解した。濃縮ＨＣｌ（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）を添加し、該混合物を２時間加熱還流した。次いで該溶媒を濃縮し、残留物の水溶液を、ＮａＯＨ水溶液（６Ｎ）を用いて、ｐＨ１２まで塩基化した。得られた水溶性懸濁液をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ６０ｍＬ）で抽出した。結合した有機物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して標記の化合物（０．５０ｇ、２５％）を無色のオイルとして得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１３】
ｃ）６−ブロモ−３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
５−ブロモ−３−［（２−ジメチルアミノ−エチル）メチル］ピリジン−２−イルアミン（４９０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（３４９ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）溶液を１４時間、８０℃まで加熱した。ＴＬＣ分析によると、開始材料が残留していることがわかった。冷却後、さらなる１，１’−カルボニルジイミダゾール（３４９ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を添加し、該溶液を一晩加熱還流した。真空中で該溶媒を除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中に溶解させた。該溶液を飽和ＮａＨＣＯ３、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通して乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ、９２：７：１）で精製して、標記の化合物（２７０ｍｇ、５０％）を黄褐色の固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８３（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、３．３７（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１６（ｓ、６Ｈ）。
【０４１４】
ｄ）（Ｅ）−３−［３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリル酸第三ブチルエステル
６−ブロモ−３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（２４０ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）のプロピオニトリル（１６ｍＬ）およびＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、第三ブチルアクリレート（０．４６ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）および（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（０．２８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１８ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−ｔｏｌ）３（４９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を、アルゴンを用いて１５分間脱気した。該混合物を一晩、加熱還流し、その後、冷却させた。暗い色の溶液をセライトのパッドを通して濾過した。濾過物を濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ、９４／５．５／０．５）で精製して、標記の化合物（１５０ｍｇ、５４％）を青−黄色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１５】
ｅ）（Ｅ）−３−［３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］アクリル酸ヒドロクロリド
（Ｅ）−３−［３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリル酸第三ブチルエステル（１４５ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液をＴＦＡ（２ｍＬ）で処理した。室温で、３０分間撹拌した後、透明な黄褐色の溶液を真空中で濃縮した。得られたオイルを無水ＨＣｌ（４．０ｍＬの４Ｍジオキサン溶液、１６ｍｍｏｌ）で処理し、オイルが固体になるまで撹拌した。該固体を濾過により単離し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空下で一晩乾燥させ、標記の化合物（１５５ｍｇ、定量）を青黄色の固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１８（ｓ、１Ｈ）、９．７０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、４．５０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．７１（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．３１（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８４（ｓ、３Ｈ）、２．８２（ｓ、３Ｈ）。
【０４１６】
調製６５
（Ｅ）−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリル酸ヒドロクロリドの調製
ａ）２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）ニコチンアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンの代わりに４−（２−アミノエチル）モルホリンを用いたこと以外は、調製６４（ａ）の処理によって、標記の化合物（１８ｇ、８２％）を青黄色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１７】
ｂ）５−ブロモ−３−［（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）メチル］ピリジン−２−イルアミン
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）ニコチンアミドの代わりに、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）ニコチンアミドを用いたこと以外は、調製６４（ｂ）の処理によって、標記の化合物（５．０ｇ、３５％）を無色のオイルとしてとして調製した：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１８】
ｃ）６−ブロモ−３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
５−ブロモ−３−［（２−ジメチルアミノ−エチル）メチル］ピリジン−２−イルアミンの代わりに、５−ブロモ−３−［（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）メチル］ピリジン−２−イルアミンを用いたこと以外は、調製６４（ｃ）の処理によって、標記の化合物（１．１ｇ、２０％）を青黄色の固体として調製した：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１９】
ｄ）（Ｅ）−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリル酸第三ブチルエステル
６−ブロモ−３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オンの代わりに、６−ブロモ−３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オンを用いたこと以外は、調製６４（ｄ）の処理によって、標記の化合物（０．６７ｇ、５４％）を白色の固体として調製した：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２０】
ｅ）（Ｅ）−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリル酸ヒドロクロリド
（Ｅ）−３−［３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリル酸第三ブチルエステルの代わりに、（Ｅ）−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリル酸第三ブチルエステルを用いたこと以外は、調製６４（ｅ）の処理によって、標記の化合物（０．７１ｇ、定量）を白色の固体として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．６４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１０．１７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９５（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、３．９８−３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．７９−３．７２（ｍ、４Ｈ）、３．５６−３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．３７−３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．１５−３．０５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２１】
調製６６
（Ｅ）−３−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリル酸ヒドロクロリドの調製
ａ）２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−カルバルデヒドヒドロブロミド
臭素（１．１ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（２０ｍＬ）溶液を、２−アミノ−ピリジン−３−カルバルデヒド（２．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（５０ｍＬ）溶液に撹拌しながら、滴下させて添加した。添加後、該混合物を室温で２時間撹拌させた。析出物を回収し、ジエチルエーテルで洗浄して、標記の化合物（４．４ｇ、７７％）を青黄色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２２】
ｂ）５−ブロモ−３−［（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）メチル］ピリジン−２−イルアミン
２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−カルバルデヒドヒドロブロミド（４．３０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（４．３ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温で１０分間撹拌した。得られた懸濁液を４−（３−アミノプロピル）モルホリン（２．５ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）で処理し、該混合物を７時間撹拌した。ＴＬＣ分析によると、開始材料が残留していることがわかった。さらなる４−（３−アミノプロピル）モルホリン（１．０ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物を冷却し、次いでＮａＢＨ４（０．８７ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を２部添加した。該混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ、９７／２．５／０．５〜８５／１４．５／０．５）で精製して、標記の化合物（２．７０ｇ、５４％）を褐色のオイルとして得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２３】
ｃ）６−ブロモ−３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
５−ブロモ−３−［（２−ジメチルアミノ−エチル）メチル］ピリジン−２−イルアミンの代わりに、５−ブロモ−３−［（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）メチル］ピリジン−２−イルアミンを用いたこと以外は、調製６４（ｃ）の処理によって、標記の化合物（２．００ｇ、６９％）を青黄色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２４】
ｄ）（Ｅ）−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリル酸第三ブチルエステル
６−ブロモ−３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オンの代わりに、６−ブロモ−３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オンを用いたこと以外は、調製６４（ｄ）の処理によって、標記の化合物（１．５ｇ、６６％）を青黄色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２５】
ｅ）（Ｅ）−３−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリル酸ヒドロクロリド
（Ｅ）−３−［３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリル酸第三ブチルエステルの代わりに、（Ｅ）−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリル酸第三ブチルエステルを用いたこと以外は、調製６４（ｅ）の処理によって、標記の化合物（１．５ｇ、６６％）を黄色の固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．０８（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．５９−７．４９（ｍ、１Ｈ）、６．５３−６．４５（ｍ、１Ｈ）、４．５５−４．４８（ｍ、２Ｈ）、４．００−３．７５（ｍ、４Ｈ）、３．４８−３．３６（ｍ、４Ｈ）、３．２０−２．９５（ｍ、４Ｈ）、２．１０−１．９６（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２６】
調製６７
（Ｅ）−３−（３−エトキシカルボニルメチル２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）アクリル酸ヒドロクロリドの調製
ａ）（６−ブロモ−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）酢酸エチルエステル
５−ブロモ−３−［（２−ジメチルアミノ−エチル）メチル］ピリジン−２−イルアミンの代わりに、［（２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）アミノ］酢酸エチルエステルを用いたこと以外は、調製６４（ｃ）の処理によって、標記の化合物（６．７０ｇ、６７％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２７】
ｂ）（Ｅ）−３−（３−エトキシカルボニルメチル２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）アクリル酸第三ブチルエステル
６−ブロモ−３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オンの代わりに、（６−ブロモ−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）酢酸エチルエステルを用いたこと以外は、調製６４（ｄ）の処理によって、標記の化合物（２．１０ｇ、７６％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２８】
ｃ）（Ｅ）−３−（３−エトキシカルボニルメチル２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）アクリル酸ヒドロクロリド
（Ｅ）−３−［３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリル酸第三ブチルエステルの代わりに、（Ｅ）−３−（３−エトキシカルボニルメチル２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）アクリル酸第三ブチルエステルを用いたこと以外は、調製６４（ｅ）の処理によって、標記の化合物（１．８０ｇ、９６％）を白色の固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９０−９．５１（ｍ、２Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．５７−７．５１（ｍ、１Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、４．１８−４．１１（ｍ、４Ｈ）、１．２１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３０６（Ｍ＋Ｈ）＋。  
【０４２９】
調製６８
（Ｅ）−３−［３−（２−エトキシカルボニル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリル酸ヒドロクロリドの調製
ａ）３−［（２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）アミノ］プロピオン酸エチルエステル
５−ブロモ−３−ブロモメチル−ピリジン−２−イルアミンヒドロブロミド（９．４１ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）およびβ−アラニンエチルエステルヒドロクロリド（５．００ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７５ｍＬ）中混合物を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６．５ｍＬ、９４．９ｍｍｏｌ）で処理した。室温で４時間撹拌後、曇った混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）および水で希釈した。水溶性層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。結合した有機物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通して乾燥させ、濾過し、真空中で溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ、９５／４．５／０．５〜８０／１９．５／０．５）で精製して、標記の化合物（１．９０ｇ、２３％）を黄褐色のオイルとして得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３０】
ｂ）３−（６−ブロモ−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）プロピオン酸エチルエステル
５−ブロモ−３−［（２−ジメチルアミノ−エチル）メチル］ピリジン−２−イルアミンの代わりに、３−［（２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）アミノ］プロピオン酸エチルエステルを用いたこと以外は、調製６４（ｃ）の処理によって、標記の化合物（１．７ｇ、８３％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３１】
ｃ）（Ｅ）−３−［３−（２−エトキシカルボニル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリル酸第三ブチルエステル
６−ブロモ−３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オンの代わりに、３−（６−ブロモ−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）プロピオン酸エチルエステルを用いたこと以外は、調製６４（ｄ）の処理によって、標記の化合物（０．３９ｇ、２１％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３２】
ｄ）（Ｅ）−３−［３−（２−エトキシカルボニル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリル酸
（Ｅ）−３−［３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリル酸第三ブチルエステルの代わりに、（Ｅ）−３−［３−（２−エトキシカルボニル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリル酸第三ブチルエステルを用いたこと以外は、調製６４（ｅ）の処理によって、標記の化合物（０．１６ｇ、４４％）を黄色の固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．７０−７．６０（ｍ、１Ｈ）、６．６０−６．５０（ｍ、１Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、４．１３（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４−３．６８（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．７４−２．６６（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３３】
調製６９
６−ブロモ−３−（２，２−ジメトキシ−エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オンの調製
ａ）５−ブロモ−３−［（２，２−ジメトキシ−エチルアミノ）メチル］ピリジン−２−イルアミン
ｂ）３−（６−ブロモ−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）プロピオン酸エチルエステル
４−（３−アミノプロピル）モルホリンの代わりに、アミノアセトアルデヒドジエチルアセタールを用いたこと以外は、調製６６（ｂ）の処理によって、標記の化合物（１．３０ｇ、４５％）を黄色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３４】
ｂ）６−ブロモ−３−（２，２−ジメトキシ−エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
５−ブロモ−３−［（２−ジメチルアミノ−エチル）メチル］ピリジン−２−イルアミンの代わりに、５−ブロモ−３−［（２，２−ジメトキシ−エチルアミノ）メチル］ピリジン−２−イルアミンを用いたこと以外は、調製６４（ｃ）の処理によって、標記の化合物（６．４０ｇ、７３％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３５】
調製７０
（Ｅ）−３−｛６−アミノ−５−［（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）メチル］ピリジン−３−イル｝アクリル酸ヒドロクロリドの調整
ａ）（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（２−モルホリン−４−イル−エチルカルバモイル）ピリジン−３−イル］アクリル酸第三ブチルエステル
６−ブロモ−３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オンの代わりに、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）ニコチンアミドを用いたこと以外は、調製６４（ｄ）の処理によって、標記の化合物（２．４８ｇ、９９％）を黄色の固体として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．３０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２−６．８３（ｍ、１Ｈ）、６．６５（ｂｒ
ｓ、２Ｈ）、６．２２（ｄ、Ｊ＝１５．９、１Ｈ）、３．７７−３．６９（ｍ、４Ｈ）、３．５６−３．５０（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５３（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、４Ｈ）、１．５３（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３６】
ｂ）（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（２−モルホリン−４−イル−エチルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］アクリル酸ヒドロクロリド
（Ｅ）−３−［３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリル酸第三ブチルエステルの代わりに、（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（２−モルホリン−４−イル−エチルカルバモイル）ピリジン−３−イル］アクリル酸第三ブチルエステルを用いたこと以外は、調製６４（ｅ）の処理によって、標記の化合物（２．３４ｇ、９１％）を白色の固体として調製した：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３７】
調製７１
（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−モルホリン−４−イルメチルピリジン−３−イル）アクリル酸ヒドロクロリドの調製
ａ）５−ブロモ−３−モルホリン−４−イルメチルピリジン−２−イルアミン
ピペリジンの代わりにモルホリンを用いたこと以外は、調製５９（ａ）の処理によって、標記の化合物（１１．５ｇ、９７％）を黄色の泡として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．６１（ｓ、２Ｈ）、３．７２−３．６９（ｍ、４Ｈ）、３．４２（ｓ、２Ｈ）、２．４４−２．４１（ｍ、４Ｈ）。
【０４３８】
ｂ）（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−モルホリン−４−イルメチルピリジン−３−イル）アクリル酸第三ブチルエステル
５−ブロモ−３−ピペリジン−１−イルメチルピリジン−２−イルアミンの代わりに５−ブロモ−３−モルホリン−４−イルメチルピリジン−２−イルアミンを用いたこと以外は、調製５９（ｂ）の処理によって、標記の化合物（１１．３ｇ、８４％）を黄色の固体として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１１（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９−７．４４（ｍ、２Ｈ）、６．１９（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．８９（ｓ、２Ｈ）、３．７２−３．６９（ｍ、４Ｈ）、３．４７（ｓ、２Ｈ）、２．４５−２．４２（ｍ、４Ｈ）、１．５３（ｓ、９Ｈ）。
【０４３９】
ｃ）（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−モルホリン−４−イルメチルピリジン−３−イル）アクリル酸ヒドロクロリド
（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−ピペリジン−１−イルメチルピリジン−３−イル）アクリル酸第三ブチルエステルの代わりに（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−モルホリン−４−イルメチルピリジン−３−イル）アクリル酸第三ブチルエステルを用いたこと以外は、調製５９（ｃ）の処理によって、標記の化合物（１２．９ｇ、定量）をオフホワイトの固体として調製した：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４０】
調製７２
７−ブロモ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンの調製
ａ）［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）プロピルアミノ］酢酸エチルエステル
４−（３−アミノプロピル）−１−メチルピペラジン（３．１ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液を氷浴にて冷却し、エチルグリオキシラート（〜５０％のトルエン溶液、５．６ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（３ｍＬ）で処理した。１５分間撹拌した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（１．３７ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を７時間、室温まで加温しながら撹拌した。該混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、その後ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。結合したＣＨ２Ｃｌ２層をＮａ２ＳＯ４を通して乾燥させ、濾過し、真空中で溶媒を除去し、標記の化合物（１．８１ｇ、３８％）を無色のオイルとして得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４１】
ｂ）｛（２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）プロピル］アミノ｝酢酸エチルエステル
［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）プロピルアミノ］酢酸エチルエステル（１．８０ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．３ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を５−ブロモ−３−ブロモメチル−ピリジン−２−イルアミンヒドロブロミド（２．５７ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）で処理した。室温で３ｄ撹拌後、該混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（４ｘ１００ｍＬ）で抽出した。結合した有機物層をＮａ２ＳＯ４を通して乾燥させ、濾過し、真空中で溶媒を除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９７：３〜９０：１０）で精製して、標記の化合物（０．５０ｇ、１６％）を無色のオイルとして得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４２】
ｃ）７−ブロモ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）プロピル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
｛（２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）プロピル］アミノ｝酢酸エチルエステル（０．５０ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液をＮａＨ（鉱油中、６０％分散、４７ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）で処理した。室温で３ｄ撹拌後、該混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（４ｘ５０ｍＬ）で抽出した。結合した有機物をＮａ２ＳＯ４を通して乾燥させ、濾過し、真空中で溶媒を除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９２：８〜８７：１３）で精製して、標記の化合物（０．２３ｇ、５１％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４３】
調製７３
７−ブロモ−３，３−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンの調製
ａ）２−［（２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−２−メチルプロピオン酸メチルエステル
５−ブロモ−３−ブロモメチル−ピリジン−２−イルアミンヒドロブロミド（１１．０ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）および２−アミノ−２−メチルプロピオン酸メチルエステル（５．８０ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２２０ｍＬ）溶液をトリエチルアミン（９．０ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）で処理した。室温で３ｄ撹拌後、該混合物を水（４００ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（４ｘ２００ｍＬ）で抽出した。結合した有機物層を水（３ｘ１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通して乾燥させ、濾過し、真空中で溶媒を除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９：１）で精製して、標記の化合物（３．８７ｇ、４０％）を明黄色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４４】
ｂ）７−ブロモ−３，３−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
２−［（２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−２−メチルプロピオン酸メチルエステル（２．６３ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）溶液を、ＮａＨ（鉱油中、６０％分散、０．３５ｇ、８．７ｍｍｏｌ）で処理した。室温で一晩撹拌後、該混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（５ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。結合した有機物層を水（３ｘ１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通して乾燥させ、濾過し、真空中で溶媒を除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９：１〜９８．２）で精製して、標記の化合物（０．７９ｇ、３３％）をオフホワイトの固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４５】
以下の実施例において、上記の調製において述べたような中間化合物から、本発明の生物学的に活性の化合物を調製する方法を説明する。
【０４４６】
実施例１
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製
ａ）（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アクリルアミド
（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリド（１．４０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をメチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミン（０．２９２ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．６５ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に添加し、続いて、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールヒドレート（０．１８５ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（０．２６３ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を、水（７０ｍＬ）を用いてクエンチングし、次いで黄色のオイルとして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９：１〜９５：５）で精製し、標記の化合物（０．２２９ｇ、４１％）をガラス状の橙色の固体、およびアミド回転異性体の混合物として得た：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３５（ｓ、１Ｈ）、 ８．５５−８．５４（ｍ、１Ｈ）、８．２４−８．１４（ｍ、１Ｈ）、７．９８−７．８６（ｍ、５Ｈ）、７．７２−７．２４（ｍ、３Ｈ）、３．７５（ｓ、２Ｈ）、３．４２（ｓ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、２Ｈ）、２．５４−２．３６（ｍ、６Ｈ）、２．１１−２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．４０−１．３４（ｍ、２Ｈ）、１．０１−０．９８（ｍ、３Ｈ）。
【０４４７】
ｂ）（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アクリルアミドヒドロクロリド
塩化水素の２ＭのＥｔ２Ｏ（０．２５ｍｌ、０．５１８ｍｍｏｌ）溶液を、（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アクリルアミド（０．２２９ｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に注射器によって添加した。該溶液を１８時間撹拌させ、その間溶液中に沈殿を取り出した。生成物を濾過によって回収し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄した。生成物を乾燥させて標記の化合物（０．１８２ｇ、７３％）を橙色の固体、およびアミド回転異性体の混合物として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．００（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．２２（ｓ、１Ｈ）， ８．８６−８．８２（ｍ、１Ｈ）、８．３８−８．３２（ｍ、１Ｈ）、７．９４−７．８７（ｍ、４Ｈ）、７．７４−７．２９（ｍ、５Ｈ）、６．０６−５．６４（ｍ、１Ｈ）、４．４０−４．３０（ｍ、２Ｈ）、３．９４−３．９１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．９３−２．５７（ｍ、６Ｈ）、２．１０−２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．３７−１．３２（ｍ、２Ｈ）、１．０２−０．９７（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４８】
実施例２
（Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製
ａ）（Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）アクリルアミド
７−ブロモ−３，３−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（０．１７ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のプロピオニトリル（４ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中の懸濁液をアルゴンを用いて１０分間脱酸素処理した。該混合物Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）アクリルアミド（０．２０ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）および（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（０．２４ｍＬ、１．３ｍｏｌ）で処理し、アルゴンを用いて５分間脱酸素処理した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１４ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−ｔｏｌ）３（３８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を同時に添加し、該混合物の３回目の脱酸素処理を５分間行った。該混合物を４時間還流し、冷却させた。得られた析出物を濾過により単離し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、真空中で溶媒を除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９８：２）で精製して、標記の化合物（０．１５ｇ、５６％）を白色の固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．９７（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、７．７７−７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．２９（ｍ、２Ｈ）、６．９８−６．８４（ｍ、１Ｈ）、４．９４−４．８９（ｍ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、２Ｈ）、３．１５−３．１０（ｍ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、１．７０（ｓ、１Ｈ）、１．４９（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４９】
ｂ）（Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）アクリルアミドヒドロクロリド
（Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）アクリルアミド（０．１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）懸濁液を、Ｅｔ２Ｏ（０．３５ｍＬ、１．０Ｍ）の入った無水ＨＣｌで処理した。５分間撹拌した後、該混合物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、１時間撹拌した。該固体を濾過により単離し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、６０℃４ｄで真空乾燥させて標記の化合物（０．１６ｇ、９６％）を明黄色の粉末として、またアミド回転異性体の混合物として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９２（ｓ、１Ｈ）、１０．５６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、８．６６−８．６７（ｍ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．８６−７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．７３−７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．４０（ｍ、３Ｈ）、４．９０−５．１３（ｍ、２Ｈ）、４．３９−４．４１（ｍ、２Ｈ）、２．９４−３．１７（ｍ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、１．６３（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５０】
実施例３
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−ナフタレン−２−イルメチルアクリルアミドヒドロクロリドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりにメチル−ナフタレン−２−イルメチルアミンを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（０．３９７ｇ、定量）をオフホワイトの固体として、またアミド回転異性体の混合物として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．００−１０．８６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）， １１．２８−１１．２４（ｍ、１Ｈ）、８．８５−８．８１（ｍ、１Ｈ）、８．３５−８．２９（ｍ、１Ｈ）、７．９５−７．７５（ｍ、４Ｈ）、７．６７−７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．３８（ｍ、４Ｈ）、５．０１−４．８１（ｍ、２Ｈ）、４．３１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．７３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．１７−２．９７（ｍ、３Ｈ）、２．９１−２．８７（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５１】
実施例４
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−ナフタレン−１−イルメチルアクリルアミドヒドロクロリドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりにメチル−ナフタレン−１−イルメチルアミンを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（０．３８２ｇ、定量）をオフホワイトの固体として、またアミド回転異性体の混合物として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．２４−１２．１５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、 １１．２７−１１．２１（ｍ、１Ｈ）、８．８５−８．７６（ｍ、１Ｈ）、８．３６−８．３０（ｍ、１Ｈ）、８．２０−７．０２（ｍ、９Ｈ）、５．３６−５．１２（ｍ、２Ｈ）、４．２９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．８６−３．７７（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．１７−３．１０（ｍ、３Ｈ）、２．９０−２．８４（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４０１（Ｍ＋Ｈ）＋。  
【０４５２】
実施例５
（Ｅ）−Ｎ−（４−アセチルアミノ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりに４−アセトアミドベンジルメチルアミンを用い、（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリドの代わりに（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３イル）アクリル酸ヒドロクロリドを用いたこと以外は、実施例１（ａ）の処理によって、標記の化合物（０．２８３ｇ、５３％）をオフホワイトの固体として、またアミド回転異性体の混合物として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．６６−１０．６４（ｍ、１Ｈ）、９．９４−９．９２（ｍ、１Ｈ）、８．３６−８．３３（ｍ、１Ｈ）、８．０７−８．０６（ｍ、１Ｈ）、７．５６−７．４８（ｍ、３Ｈ）、７．３３−７．１３（ｍ、３Ｈ）、４．７４−４．５４（ｍ、２Ｈ）、３．０７−２．８６（ｍ、５Ｈ）、２．５３−２．４９（ｍ、２Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５３】
実施例６
（Ｅ）−Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりに（４−メタンスルホニル−ベンジル）メチルアミンを用い、（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリドの代わりに（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３イル）アクリル酸ヒドロクロリドを用いたこと以外は、実施例１（ａ）の処理によって、標記の化合物（０．４００ｇ、７１％）をオフホワイトの固体として、またアミド回転異性体の混合物として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．６−１０．６５（ｍ、１Ｈ）， ８．３８−８．３４（ｍ、１Ｈ）、８．１０−８．０４（ｍ、１Ｈ）、７．９５−７．８９（ｍ、２Ｈ）、７．５７−７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．２８−７．２３（ｍ、１Ｈ）、４．９６−４．７２（ｍ、２Ｈ）、３．２０−３．１６（ｍ、５Ｈ）、２．９４−２．８４（ｍ、３Ｈ）２．５６−２．４９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ４００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５４】
実施例７
（Ｅ）−Ｎ−（２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりに（２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）メチルアミンを用い、（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリドの代わりに（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３イル）アクリル酸ヒドロクロリドを用いたこと以外は、実施例１（ａ）の処理によって、標記の化合物（０．４０３ｇ、７１％）を橙色−褐色の固体として、またアミド回転異性体の混合物として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．６６（ｓ、１Ｈ）， ８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．０８−７．８１（ｍ、４Ｈ）、７．７０−７．１１（ｍ、５Ｈ）、５．２２−５．０９（ｍ、２Ｈ）、３．９８−３．９０（ｍ、３Ｈ）、２．９１−２．８７（ｍ、５Ｈ）、２．６３−２．４９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５５】
実施例８
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりにメチル−（４−メチル−ナフタレン−１イルメチル）アミンを用い、（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリドの代わりに（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３イル）アクリル酸ヒドロクロリドを用いたこと以外は、実施例１（ａ）の処理によって、標記の化合物（０．４１０ｇ、７６％）をオフホワイトの固体として、またアミド回転異性体の混合物として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．６７−１０．６２（ｍ、１Ｈ）， ８．３８−８．２９（ｍ、１Ｈ）、８．１５−７．９４（ｍ、３Ｈ）、７．６０−７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．３６−７．０２（ｍ、３Ｈ）、５．３０−５．０６（ｍ、２Ｈ）、３．０４−２．７３（ｍ、５Ｈ）、２．６５−２．４５（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５６】
実施例９
（Ｅ）−Ｎ−（２，３−ジメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりに２，３−ジメチルベンジルメチルアミンを用い、（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリドの代わりに（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３イル）アクリル酸ヒドロクロリドを用いたこと以外は、実施例１（ａ）の処理によって、標記の化合物（０．３６８ｇ、７５％）をオフホワイトの固体として、またアミド回転異性体の混合物として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．６８−１０．６４（ｍ、１Ｈ）， ８．３８−８．３２（ｍ、１Ｈ）、８．１０−７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．５７−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．２９−７．０４（ｍ、３Ｈ）、６．９４−６．７７（ｍ、１Ｈ）、４．８２−４．６５（ｍ、２Ｈ）、３．０６−２．８５（ｍ、５Ｈ）、２．５７−２．４８（ｍ、２Ｈ）、２．２８−２．１４（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ３５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５７】
実施例１０
（Ｅ）−Ｎ−（４−Ｉｓｏプロピル−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりに（４−イソプロピル−ベンジル）メチルアミンを用い、（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリドの代わりに（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３イル）アクリル酸ヒドロクロリドを用いたこと以外は、実施例１（ａ）の処理によって、標記の化合物（０．２２３ｇ、６１％）を明るい橙色の固体として、またアミド回転異性体の混合物として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．６６−１０．６４（ｍ、１Ｈ）， ８．３６−８．３３（ｍ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．３３−７．１１（ｍ、５Ｈ）、４．７７−４．５６（ｍ、２Ｈ）、３．０９−２．８１（ｍ、６Ｈ）、２．５６−２．４９（ｍ２Ｈ）、１．１９−１．１６（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ３６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５８】
実施例１１
（Ｅ）−Ｎ−インダン−５イルメチルＮ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりにインダン−５−イルメチルメチルアミンを用い、（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリドの代わりに（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３イル）アクリル酸ヒドロクロリドを用いたこと以外は、実施例１（ａ）の処理によって、標記の化合物（０．２３２ｇ、４５％）をオフホワイトの固体として、またアミド回転異性体の混合物として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．６６−１０．６４（ｍ、１Ｈ）， ８．３６−８．３３（ｍ、１Ｈ）、８．０７−８．０６（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．３３−６．８９（ｍ、４Ｈ）、４．７５−４．５６（ｍ、２Ｈ）、３．０７−２．７２（ｍ、９Ｈ）、２．５３−２．４９（ｍ、２Ｈ）、２．０４−１．９４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ３６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５９】
実施例１２
（Ｅ）−Ｎ−インダン−５イルメチルＮ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりにインダン−５−イルメチルメチルアミンを用いたこと以外は、実施例１（ａ）の処理によって、標記の化合物（０．０６０ｇ、８８％）を白色の固体として、またアミド回転異性体の混合物として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．０２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）， １１．２０（ｓ、１Ｈ）、８．８２−８．７９（ｍ、１Ｈ）、８．３２−８．２９（ｍ、１Ｈ）、７．６４−７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．４５−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．２２−６．８５（ｍ、３Ｈ）、４．７７−４．５８（ｍ、２Ｈ）、４．４２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．０９−２．７３（ｍ、１０Ｈ）、２．０４−１．９４（ｍ、２Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６０】
実施例１３
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりにメチル−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）アミンを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（０．２９５ｇ、９８％）を白色の固体として、またアミド回転異性体の混合物として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．２０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）， １１．２２（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）、８．３４−８．３１（ｍ、１Ｈ）、７．８９−７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．７５−７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．６５−７．３１（ｍ、４Ｈ）、５．１３−４．９０（ｍ、２Ｈ）、４．２９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．１７−２．９５（ｍ、３Ｈ）、２．８７（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６１】
実施例１４
（Ｅ）−Ｎ−（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりに（３，５−ジメトキシ−ベンジル）メチルアミンを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（０．３０７ｇ、定量）をオフホワイトの固体として、またアミド回転異性体の混合物として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、 １０．８８（ｓ、１Ｈ）、８．７１−８．６８（ｍ、１Ｈ）、８．２５−８．２２（ｍ、１Ｈ）、７．６１−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．３９−７．３１（ｍ、１Ｈ）、６．４２−６．３５（ｍ、３Ｈ）、４．７５−４．５５（ｍ、２Ｈ）、４．０９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．７２−３．７１（ｍ、６Ｈ）、３．３７（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．１１−２．８９（ｍ、３Ｈ）、２．７３（ｂｒ ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６２】
実施例１５
（Ｅ）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりに［２−（１Ｈ−インドール−３イル）−エチル］メチルアミンを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（０．０２７ｇ、７２％）を黄色の固体として、またアミド回転異性体の混合物として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．２５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．２６−１１．２２（ｍ、１Ｈ）、１０．８５（ｓ、１Ｈ）、８．８２−８．４１（ｍ、１Ｈ）、８．３３−７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．６４−６．７３（ｍ、７Ｈ）、４．５９−４．３１（ｍ、４Ｈ）、３．７８−３．６４（ｍ、３Ｈ）、３．１７−２．９１（ｍ、７Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６３】
実施例１６
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（２，４，５−トリメトキシ−ベンジル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりにメチル−（２，４，５−トリメトキシ−ベンジル）アミンを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（０．２２０ｇ、７８％）を明るい橙色の固体として、またアミド回転異性体の混合物として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．７５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）， １１．１９（ｓ、１Ｈ）、８．８１−８．７８（ｍ、１Ｈ）、８．３０−８．２６（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．３１（ｍ、２Ｈ）、６．７３−６．７２（ｍ、２Ｈ）、４．６６−４．５２（ｍ、２Ｈ）、４．２７（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．７９−３．６４（ｍ、１１Ｈ）、３．０９−２．８６（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６４】
実施例１７
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−フェナントレン−９−イルメチルアクリルアミドヒドロクロリドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりにメチル−フェナントレン−９−イルメチルアミンを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（０．５１１ｇ、９５％）をオフホワイトの固体として、またアミド回転異性体の混合物として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．９９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）， １１．２３−１１．１４（ｍ、１Ｈ）、８．９２−８．７４（ｍ、３Ｈ）、８．３６−８．０４（ｍ、２Ｈ）、７．９９−７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．７４−７．２８（ｍ、７Ｈ）、５．３９−５．１７（ｍ、２Ｈ）、４．３０−４．１９（ｍ、２Ｈ）、３．９５−３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．１６−３．０１（ｍ、３Ｈ）、２．８９−２．７３（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４５１（Ｍ＋Ｈ）＋。  
【０４６５】
実施例１８
（Ｅ）−Ｎ−アセナフテン−５−イルメチルＮ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりにアセナフテン−５−イルメチルメチルアミンを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（０．３９５ｇ、９１％）をオフホワイトの固体として、またアミド回転異性体の混合物として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．０１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）， １１．１９（ｓ、１Ｈ）、８．８２−８．７６（ｍ、１Ｈ）、８．３２−８．２２（ｍ、１Ｈ）、７．８１−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．５５−７．１４（ｍ、５Ｈ）、５．２５−５．０３（ｍ、２Ｈ）、４．２８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、３．０４−２．７３（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６６】
実施例１９
（Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシ−ナフタレン−１イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりに（４−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）メチルアミンを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（０．３６９ｇ、８７％）をオフホワイトの固体として、またアミド回転異性体の混合物として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．９５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）， １１．２２（ｓ、１Ｈ）、８．８３−８．７６（ｍ、１Ｈ）、８．３２−８．０２（ｍ、２Ｈ）、８．１０−８．００（ｍ、１Ｈ）、７．６９−７．３２（ｍ、５Ｈ）、７．１１−６．９５（ｍ、１Ｈ）、５．２５−５．０３（ｍ、２Ｈ）、４．２９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．９８−３．９５（ｍ、３Ｈ）、３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．０２−２．６９（ｍ、３Ｈ）、２．８７−２．７２（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６７】
実施例２０
（Ｅ）−Ｎ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチルＮ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりにベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチルメチルアミンを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（０．３７４ｇ、９１％）をオフホワイトの固体として、またアミド回転異性体の混合物として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．２５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、 １１．２３（ｓ、１Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．６２−６．５７（ｍ、１Ｈ）、７．４６−７．３１（ｍ、１Ｈ）、６．９３−６．７１（ｍ、３Ｈ）、５．９９（ｓ、２Ｈ）、４．７２−４．５２（ｍ、２Ｈ）、４．２９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．１０−２．８８（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６８】
実施例２１
（Ｅ）−Ｎ−（２，５−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりに（２，５−ジメトキシ−ベンジル）メチルアミンを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（０．３９６ｇ、９３％）をオフホワイトの固体として、またアミド回転異性体の混合物として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．０５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）， １１．２０（ｍ、１Ｈ）、８．８２−８．７７（ｍ、１Ｈ）、８．３３−８．２７（ｍ、１Ｈ）、７．６１−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．３４（ｍ、１Ｈ）、６．９８−６．９３（ｍ、１Ｈ）、６．８６−６．８２（ｍ、１Ｈ）、６．６０−６．５９（ｍ、１Ｈ）、４．７３−４．５５（ｍ、２Ｈ）、４．２８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．７９−３．７４（ｍ、５Ｈ）、３．６６−３．６５（ｍ、３Ｈ）、３．１６−２．８６（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６９】
実施例２２
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−キノリン−４−イルメチルアクリルアミドヒドロクロリドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりにメチル−キノリン−４−イルメチルアミンを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（０．２５９ｇ、９２％）をオフホワイトの固体として、またアミド回転異性体の混合物として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．２２−１１．１４（ｍ、１Ｈ）、８．９８−８．９４（ｍ、１Ｈ）、８．８４−８．７４（ｍ、１Ｈ）、８．３７−８．１６（ｍ、３Ｈ）、７．９３−７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．７８−７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．６９−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．２１（ｍ、２Ｈ）、５．５０−５．２４（ｍ、２Ｈ）、４．３０−４．１９（ｍ、２Ｈ）、３．８１−３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｓ、２Ｈ）、３．０６（ｓ、１Ｈ）、２．８７−２．８０（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７０】
実施例２３
（Ｅ）−Ｎ−（４−エトキシ−３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりに（４−エトキシ−３−メトキシ−ベンジル）メチルアミンを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（０．３１０ｇ、９５％）をオフホワイトの固体として、またアミド回転異性体の混合物として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．１８（ｍ、１Ｈ）、８．８０−８．７９（ｍ、１Ｈ）、８．３０−８．２８（ｍ、１Ｈ）、７．６１−７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．４４−７．３０（ｍ、１Ｈ）、６．９５−６．７１（ｍ、３Ｈ）、４．７２−４．５３（ｍ、２Ｈ）、４．２７（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．９９−３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．７９−３．７２（ｍ、５Ｈ）、３．０８−２．７２（ｍ、６Ｈ）、１．３３−１．２６（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７１】
実施例２４
（Ｅ）−Ｎ−（２−エトキシ−３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりに（２−エトキシ−３−メトキシ−ベンジル）メチルアミンを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（０．３８１ｇ、８９％）をオフホワイトの固体として、またアミド回転異性体の混合物として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．０１（ｂｒ ｓ、１Ｈ)、１１．２１（ｓ、１Ｈ）、８．８２−８．７８（ｍ、１Ｈ）、８．３３−８．２５（ｍ、１Ｈ）、７．６１−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．０５−６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．７１−６．６１（ｍ、１Ｈ）、４．８０−４．５２（ｍ、２Ｈ）、４．２９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、４．０−３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｍ、５Ｈ）、３．１１−２．８７（ｍ、６Ｈ）、１．３１−１．２５（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７２】
実施例２５
（Ｅ）−Ｎ−（３，４−ジメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりに（３，４−ジメチル−ベンジル）メチルアミンを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（０．３４６ｇ、９１％）をオフホワイトの固体として、またアミド回転異性体の混合物として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．３５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．２３（ｓ、１Ｈ）、８．８２−８．７９（ｍ、１Ｈ）、８．３４−８．３０（ｍ、１Ｈ）、７．６２−７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．４４−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．１４−７．０８（ｍ、１Ｈ）、７．０２−６．９２（ｍ、２Ｈ）、４．７４−４．５５（ｍ、２Ｈ）、４．２８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．０８−２．８６（ｍ、６Ｈ）、２．２０−２．１９（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７３】
実施例２６
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（２，４，６−トリメチルベンジル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりに（２，４，６−トリメチルベンジル）メチルアミンを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（０．４１０ｇ、９４％）をオフホワイトの固体として、またアミド回転異性体の混合物として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．８０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．２０（ｍ、１Ｈ）、８．８４−８．８０（ｍ、１Ｈ）、８．３７−８．３１（ｍ、１Ｈ）、７．６１−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．３２−７．２７（ｍ、１Ｈ）、６．８７（ｍ、２Ｈ）、４．８３−４．６８（ｍ、２Ｈ）、４．２８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｍ、２Ｈ）、２．８７−２．５５（ｍ、６Ｈ）、２．２１−２．１６（ｍ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７４】
実施例２７
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（２，４，５−トリメチルベンジル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりに（２，４，５−トリメチルベンジル）メチルアミンを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（０．３４４ｇ、９５％）をオフホワイトの固体として、またアミド回転異性体の混合物として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．９１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．２５−１１．２２（ｍ、１Ｈ）、８．８３−８．７８（ｍ、１Ｈ）、８．３４−８．２４（ｍ、１Ｈ）、７．６３−７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．３２（ｍ、１Ｈ）、６．９７−６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．８５−６．７３（ｍ、１Ｈ）、４．７３−４．５７（ｍ、２Ｈ）、４．３０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．９６−３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．０４−２．８７（ｍ、６Ｈ）、２．２１−２．１５（ｍ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７５】
実施例２８
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−キノリン−３−イルメチルアクリルアミドヒドロクロリドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりにメチル−キノリン−３−イルメチルアミンを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（０．３６０ｇ、９２％）をオフホワイトの固体として、またアミド回転異性体の混合物として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．００（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．２３−１１．２０（ｍ、１Ｈ）、８．９２−８．８９（ｍ、１Ｈ）、８．８３−８．８０（ｍ、１Ｈ）、８．３４−８．２４（ｍ、２Ｈ）、８．０８−８．０３（ｍ、２Ｈ）、７．８０−７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．６９−６．６１（ｍ、２Ｈ）、７．５２−７．３６（ｍ、１Ｈ）、５．０９−４．８６（ｍ、２Ｈ）、４．３０−４．２５（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、２Ｈ）、３．０１（ｓ、１Ｈ）、２．８８−２．８５（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７６】
実施例２９
（Ｅ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりに（３，４−ジメトキシ−ベンジル）メチルアミンを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（０．３３０ｇ、９２％）を黄色の固体として、またアミド回転異性体の混合物として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．９５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．２３（ｓ、１Ｈ）， ８．８２−８．８１（ｍ、１Ｈ）、８．３２−８．３０（ｍ、１Ｈ）、７．６３−７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．４５−７．３２（ｍ、１Ｈ）、６．９５−６．８６（ｍ、２Ｈ）、６．８１−６．７１（ｍ、１Ｈ）、４．７４−４．５５（ｍ、２Ｈ）、４．２８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．９５−３．７２（ｍ、８Ｈ）、３．１０−２．８８（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７７】
実施例３０
（Ｅ）−Ｎ−ベンゾフラン−２−イルメチルＮ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりにベンゾフラン−２−イルメチルメチルアミンを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（０．３９９ｇ、９３％）をオフホワイトの固体として、またアミド回転異性体の混合物として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．８６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．２２（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）， ８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．６３−７．２０（ｍ、６Ｈ）、６．８６−６．８２（ｍ、１Ｈ）、５．０２−４．８１（ｍ、２Ｈ）、４．２８（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、３．２４−３．０２（ｍ、３Ｈ）、２．８７（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７８】
実施例３１
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりにメチル−（２−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）アミンを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（０．４３１ｇ、９５％）を白色の固体として、またアミド回転異性体の混合物として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．０１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．２４（ｓ、１Ｈ）， ８．９３−８．８３（ｍ、１Ｈ）、８．４４−８．３２（ｍ、１Ｈ）、８．１０−８．０７（ｍ、１Ｈ）、７．９２−７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．７１−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．４９−７．２８（ｍ、４Ｈ）、５．３０−５．１８（ｍ、２Ｈ）、４．２９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．８７−２．８１（ｍ、６Ｈ）、２．５５−２．５１（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７９】
実施例３２
（Ｅ）−Ｎ−ビフェニル−２−イルメチルメチル−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりにビフェニル−２−イルメチルメチルアミンを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（０．２５５ｇ、８８％）を白色の固体として、またアミド回転異性体の混合物として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．９５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．２２（ｓ、１Ｈ）， ８．８０−８．７６（ｍ、１Ｈ）、８．３１−８．１９（ｍ、１Ｈ）、７．５７−７．１７（ｍ、１１Ｈ）、４．７６−４．５９（ｍ、２Ｈ）、４．２９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．９９−２．７３（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４２７（Ｍ＋Ｈ）＋。  
【０４８０】
実施例３３
（Ｅ）−Ｎ−ビフェニル−３−イルメチルＮ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりにビフェニル−３−イルメチルメチルアミンを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（０．４０４ｇ、８５％）をオフホワイトの固体として、またアミド回転異性体の混合物として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．９５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．２２−１１．２１（ｍ、１Ｈ）， ８．８２−８．８１（ｍ、１Ｈ）、８．３２−８．３０（ｍ、１Ｈ）、７．６５−７．２１（ｍ、１１Ｈ）、７．９２−７．８２（ｍ、２Ｈ）、４．９２−４．７１（ｍ、２Ｈ）、４．２８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．１７−２．９６（ｍ、３Ｈ）、２．８８−２．８４（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８１】
実施例３４
（Ｅ）−Ｎ−（２−エトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりにメチル−（２−エトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）アミンを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（０．４０５ｇ、９０％）を白色の固体として、またアミド回転異性体の混合物として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．３５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．２５（ｓ、１Ｈ）， ８．８４−８．８２（ｍ、１Ｈ）、８．４０−８．３１（ｍ、１Ｈ）、８．０７−８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．９６−７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．６８−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．２５（ｍ、４Ｈ）、５．２６−５．１６（ｍ、２Ｈ）、４．２９−４．２０（ｍ、４Ｈ）、４．０９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．９１−２．６３（ｍ、６Ｈ）、１．４３−１．２９（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８２】
実施例３５
（Ｅ）−Ｎ−（２−エトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりに（２−エトキシ−ベンジル）メチルアミンを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（０．４０９ｇ、８７％）を白色の固体として、またアミド回転異性体の混合物として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．０５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．２０（ｓ、１Ｈ）， ８．８２−８．７７（ｍ、１Ｈ）、８．３２−８．２７（ｍ、１Ｈ）、７．６１−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．４４−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．２７−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．０９−６．９０（ｍ、３Ｈ）、４．７６−４．５９（ｍ、２Ｈ）、４．２８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、４．０９−４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．１６−２．８５（ｍ、６Ｈ）、１．３７−１．２７（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８３】
実施例３６
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（２，３，４−トリメトキシ−ベンジル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりに（２，３，４−トリメトキシ−ベンジル）メチルアミンを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（０．４４０ｇ、９２％）を白色の固体として、またアミド回転異性体の混合物として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．２５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．２３（ｓ、１Ｈ）， ８．８２−８．７９（ｍ、１Ｈ）、８．３４−８．２９（ｍ、１Ｈ）、７．６１−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．４６−７．３３（ｍ、１Ｈ）、６．８１−６．７５（ｍ、２Ｈ）、４．７１−４．５６（ｍ、２Ｈ）、４．３０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．８１−３．７４（ｍ、１１Ｈ）、３．１１−２．８５（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８４】
実施例３７
（Ｅ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりに（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）メチルアミンを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（０．１９６ｇ、９３％）を白色の固体として、またアミド回転異性体の混合物として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．２５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．２５（ｓ、１Ｈ）， ８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．６３−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．４５−７．３１（ｍ、１Ｈ）、６．８６−６．６８（ｍ、３Ｈ）、４．７０−４．４９（ｍ、２Ｈ）、４．３０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、４．２１（ｍ、４Ｈ）、３．８２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．０９−２．８７（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ４０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８５】
実施例３８
（Ｅ）−Ｎ−（２，３−ジエトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりに（２，３−ジエトキシ−ベンジル）メチルアミンを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（０．３３１ｇ、８７％）をオフホワイトの固体として、またアミド回転異性体の混合物として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．４９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．２４−１１．２２（ｍ、１Ｈ）， ８．８３−８．７８（ｍ、１Ｈ）、８．３６−８．２８（ｍ、１Ｈ）、７．６２−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．０５−６．９２（ｍ、２Ｈ）、６．６９−６．６３（ｍ、１Ｈ）、４．８０−４．６５（ｍ、２Ｈ）、４．３０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、４．０７−３．９３（ｍ、４Ｈ）、３．８１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．１２−２．８０（ｍ、６Ｈ）、１．３７−１．２５（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ４３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８６】
実施例３９
（Ｅ）−Ｎ−（３−エトキシ−２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりに（３−エトキシ−２−メトキシ−ベンジル）メチルアミンを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（０．３９７ｇ、定量）をオフホワイトの固体として、またアミド回転異性体の混合物として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．２５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．２３−１１．２１（ｍ、１Ｈ）， ８．８２−８．７８（ｍ、１Ｈ）、８．３４−８．２７（ｍ、１Ｈ）、７．６２−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．４４−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．０４−６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．６９−６．６６（ｍ、１Ｈ）、４．７８−４．６３（ｍ、２Ｈ）、４．３０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、４．０９−４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．８２−３．７６（ｍ、５Ｈ）、３．１２−２．８６（ｍ、６Ｈ）、１．３８−１．３２（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８７】
実施例４０
（Ｅ）−Ｎ−（２−エトキシ−３−メチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりに（２−エトキシ−３−メチル−ベンジル）メチルアミンを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（０．３５８ｇ、８４％）をオフホワイトの固体として、またアミド回転異性体の混合物として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．２１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．２３−１１．２１（ｍ、１Ｈ）， ８．８２−８．７８（ｍ、１Ｈ）、８．３４−８．２５（ｍ、１Ｈ）、７．６３−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．１１（ｍ、１Ｈ）、７．０５−６．８７（ｍ、２Ｈ）、４．８２−４．６７（ｍ、２Ｈ）、４．３０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．９０−３．８０（ｍ、４Ｈ）、３．１８−２．８６（ｍ、６Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．４２−１．２８（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８８】
実施例４１
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−キノリン−５イルメチルアクリルアミドヒドロクロリドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりにメチル−キノリン−５−イルメチルアミンを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（０．３９９ｇ、定量）をオフホワイトの固体として、またアミド回転異性体の混合物として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．３０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．１９−１１．１３（ｍ、１Ｈ）， ８．９０−８．９８（ｍ、１Ｈ）、８．８２−８．６２（ｍ、２Ｈ）、８．３４−８．１８（ｍ、１Ｈ）、８．０６−７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．８３−７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．７２−７．２７（ｍ、４Ｈ）、５．４１−５．１５（ｍ、２Ｈ）、４．２８−４．１９（ｍ、２Ｈ）、３．７９−３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．１２−３．０１（ｍ、３Ｈ）、２．８５−２．７９（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８９】
実施例４２
（Ｅ）−Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりに（３−メトキシ−２−プロポキシ−ベンジル）メチルアミンを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（０．２７５ｇ、８７％）をオフホワイトの固体として、またアミド回転異性体の混合物として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．２１（ｍ、１Ｈ）、１１．２３−１１．２１（ｍ、１Ｈ）、 ８．８３−８．７８（ｍ、１Ｈ）、８．３４−８．２５（ｍ、１Ｈ）、７．６３−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．０５−６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．６９−６．６４（ｍ、１Ｈ）、４．８０−４．６５（ｍ、２Ｈ）、４．３０（ｍ、２Ｈ）、３．９２−３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．４９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．１２−２．８６（ｍ、６Ｈ）、１．７５−１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．０１−０．９４（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９０】
実施例４３
（Ｅ）−Ｎ−（３−メトキシ−２−イソプロポキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりに（３−メトキシ−２−イソプロポキシベンジル）メチルアミンを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（０．３０４ｇ、８５％）をオフホワイトの固体として、またアミド回転異性体の混合物として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．２０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．２４−１１．２１（ｍ、１Ｈ）， ８．８２−８．７７（ｍ、１Ｈ）、８．３５−８．２３（ｍ、１Ｈ）、７．６１−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．０４−６．９３（ｍ、２Ｈ）、６．６７−６．６１（ｍ、１Ｈ）、４．７９−４．６５（ｍ、２Ｈ）、４．５９−４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．３０−４．２８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．５８−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．１０−２．８６（ｍ、６Ｈ）、１．２４−１．２１（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９１】
実施例４４
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりにメチル−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）アミンを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（０．３７６ｇ、８７％）をオフホワイトの固体として、またアミド回転異性体の混合物として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．１６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．２３（ｓ、１Ｈ）， ８．８５−８．８２（ｍ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．６３−７．２２（ｍ、６Ｈ）、５．０１−４．８１（ｍ、２Ｈ）、４．３０（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．２０−２．８８（ｍ、６Ｈ）、２．２７（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９２】
実施例４５
（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ−２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりに（３−クロロ−２−メトキシ−ベンジル）メチルアミンを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（０．３１２ｇ、９２％）をオフホワイトの固体として、またアミド回転異性体の混合物として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．５５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．２１−１１．１９（ｍ、１Ｈ）， ８．８２−８．７９（ｍ、１Ｈ）、８．３５−８．２８（ｍ、１Ｈ）、７．６１−７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．４５−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．１９−７．１１（ｍ、２Ｈ）、４．８７−４．７０（ｍ、２Ｈ）、４．３０（ｍ、２Ｈ）、３．８２−３．７７（ｍ、５Ｈ）、３．１７−２．８６（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９３】
実施例４６
（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ−２−エトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりに（３−クロロ−２−エトキシ−ベンジル）メチルアミンを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（０．１６９ｇ、９１％）を白色の固体として、またアミド回転異性体の混合物として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．４４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．２０−１１．１８（ｍ、１Ｈ）， ８．８２−８．７８（ｍ、１Ｈ）、８．３４−８．２５（ｍ、１Ｈ）、７．６２−７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．４４−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．１８−７．１０（ｍ、２Ｈ）、４．８７−４．７０（ｍ、２Ｈ）、４．３０（ｍ、２Ｈ）、４．０５−３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．７９−３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．１６−２．８５（ｍ、６Ｈ）、１．３９−１．３５（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９４】
実施例４７
（Ｅ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりに（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イルメチル）メチルアミンを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（０．０５８ｇ、定量）を白色の固体として、またアミド回転異性体の混合物として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．１５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．２２−１１．２０（ｍ、１Ｈ）， ８．８２−８．７６（ｍ、１Ｈ）、８．３４−８．２７（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．３３（ｍ、１Ｈ）、６．８４−６．７６（ｍ、２Ｈ）、６．６２−６．５７（ｍ、１Ｈ）、４．７４−４．５７（ｍ、２Ｈ）、４．３０−４．２４（ｍ、６Ｈ）、３．８０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．１６−２．８７（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９５】
実施例４８
（Ｅ）−Ｎ−（４，５−ジメチル−ナフタレン−１−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりに（４，５−ジメチル−ナフタレン−１−イルメチル）メチルアミンを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（０．２４４ｇ、６６％）を白色の固体として、またアミド回転異性体の混合物として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．２２−１１．１７（ｍ、１Ｈ）， ８．８３−８．７３（ｍ、１Ｈ）、８．３３−８．１７（ｍ、１Ｈ）、７．９４−７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．６８−７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．４５−７．２２（ｍ、５Ｈ）、５．２５−５．０３（ｍ、２Ｈ）、４．２９−４．２１（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．１１−３．０４（ｍ、３Ｈ）、２．９７−２．８１（ｍ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９６】
実施例４９
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−ベンゾフラン−３−イルメチル）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりにメチル−（２−メチル−ベンゾフラン−３−イルメチル）アミンを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（０．２１３ｇ、５３％）を白色の固体として、またアミド回転異性体の混合物として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．２４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．２２（ｓ、１Ｈ）、 ８．８８−８．８２（ｍ、１Ｈ）、８．３８−８．３３（ｍ、１Ｈ）、７．７９−７．１５（ｍ、６Ｈ）、４．９５−４．７５（ｍ、２Ｈ）、４．２９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．１３−２．８３（ｍ、６Ｈ）、２．５９−２．４４（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９７】
実施例５０
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−キノリン−５−イルメチルアクリルアミドヒドロクロリドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりにメチル−キノリン−５−イルメチルアミンを用い、（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリドの代わりに（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリル酸ヒドロクロリドを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（０．３８７ｇ、定量）を黄褐色の固体として、またアミド回転異性体の混合物として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．６９−１０．６３（ｍ、１Ｈ）， ９．２６−９．１３（ｍ、２Ｈ）、８．３９−８．２５（ｍ、２Ｈ）、８．１１−７．９３（ｍ、３Ｈ）、７．７７−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．３０−７．１７（ｍ、１Ｈ）、５．５０−５．２２（ｍ、２Ｈ）、３．１５−３．０１（ｍ、３Ｈ）、２．９４−２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．５６−２．４４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９８】
実施例５１
（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりにベンジルメチルアミンを用い、（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリドの代わりに（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリル酸ヒドロクロリドを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（０．４６２ｇ、９３％）をオフホワイトの固体として、またアミド回転異性体の混合物として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6)ＴＭ １０．６４（ｓ、１Ｈ）， 8．３７−８．３３（ｍ、１Ｈ）、８．０８−８．０６（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．２１（ｍ、６Ｈ）、４．８２−４．６１（ｍ、２Ｈ）、３．１０−２．８５（ｍ、５Ｈ）、２．５６−２．４９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ３２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９９】
実施例５２
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりにメチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミンを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（０．２７ｇ、８６％）をオフホワイトの粉末として、またアミド回転異性体の混合物として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．０６−１１．２２（ｍ、１Ｈ）、８．８０−８．８３（ｍ、１Ｈ）、８．２５−８．３４（ｍ、１Ｈ）、７．６１−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．３３−７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．１１−７．１５（ｍ、１Ｈ）、６．９７−７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．１８−６．４３（ｍ、１Ｈ）、４．８７−５．０８（ｍ、２Ｈ）、４．２６−４．２９（ｍ、２Ｈ）、３．６９−３．８０（ｍ、５Ｈ）、３．０２−３．１４（ｍ、３Ｈ）、２．８５−２．８８（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５００】
実施例５３
（Ｅ）−（７−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−イル）酢酸エチルエステルヒドロクロリドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりにメチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミンを用い、（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリドの代わりに（Ｅ）−３−（４−エトキシカルボニルメチル２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリドを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（０．２２ｇ、５６％）を黄色の粉末として、またアミド回転異性体の混合物として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５３−１０．５４（ｍ、１Ｈ）、８．５６−８．５９（ｍ、１Ｈ）、８．０９−８．１６（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．６１（ｍ、４Ｈ）、７．１０−７．１５（ｍ、１Ｈ）、６．９９−７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．１９−６．４２（ｍ、１Ｈ）、４．８６−５．０６（ｍ、２Ｈ）、４．００−４．１４（ｍ、５Ｈ）、３．６２−３．７２（ｍ、７Ｈ）、２．９９−３．１２（ｍ、３Ｈ）、１．１２−１．２０（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０１】
実施例５４
（Ｅ）−Ｎ−（２，３−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりに（２，３−ジメトキシ−ベンジル）メチルアミンを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（０．２５ｇ、５８％）をオフホワイトの粉末として、またアミド回転異性体の混合物として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．２１（ｓ、１Ｈ）、８．７８−８．８２（ｍ、１Ｈ）、８．２６−８．３３（ｍ、１Ｈ）、７．５６−７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．３４−７．４４（ｍ、１Ｈ）、６．９６−７．０７（ｍ、２Ｈ）、６．６７−６．７１（ｍ、１Ｈ）、４．６４−４．７９（ｍ、２Ｈ）、４．２８（ｓ、２Ｈ）、３．７４−３．８１（ｍ、８Ｈ）、２．８７−３．１３（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０２】
実施例５５
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりにメチル−（４−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）アミンを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（０．４１ｇ、７４％）を黄褐色の粉末として、またアミド回転異性体の混合物として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．１６−１１．２０（ｍ、１Ｈ）、８．７４−８．８３（ｍ、１Ｈ）、８．０６−８．３３（ｍ、３Ｈ）、７．５６−７．６９（ｍ、３Ｈ）、７．３３−７．３９（ｍ、３Ｈ）、５．０９−５．３２（ｍ、２Ｈ）、４．２０−４．２８（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、２．９９−３．０６（ｍ、３Ｈ）、２．８１−２．８６（ｍ、３Ｈ）、２．６４−２．６６（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０３】
実施例５６
（Ｅ）−Ｎ−（２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりに（２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）メチルアミンを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（０．４１ｇ、７１％）をオフホワイトの粉末として、またアミド回転異性体の混合物として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．２０（ｓ、１Ｈ）、８．８１−８．８５（ｍ、１Ｈ）、８．３０−８．３６（ｍ、１Ｈ）、７．８８−８．０８（ｍ、３Ｈ）、７．２４−７．６９（ｍ、５Ｈ）、５．１５−５．２４（ｍ、２Ｈ）、４．２８（ｓ、２Ｈ）、３．８０−３．９９（ｍ、５Ｈ）、２．６４−２．９０（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０４】
実施例５７
（Ｒ）−（＋）−（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（１−ナフタレン−１−イル−エチル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりに（Ｒ）−（＋）−Ｎ−メチル−１−（１−ナフチル）エチルアミンを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（０．２６ｇ、４８％）をオフホワイトの粉末として、またアミド回転異性体の混合物として調製した：［α］２５Ｄ＋９２．６°（ｃ１．００、メタノール）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．２２（ｓ、１Ｈ）、８．８１−８．８９（ｍ、１Ｈ）、８．３０−８．４２（ｍ、１Ｈ）、７．９２−７．９８（ｍ、３Ｈ）、７．６７−７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．５０−７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．２０−７．２５（ｍ、１Ｈ）、６．５３−６．５７（ｍ、１Ｈ）、４．２８（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、２．８６−２．８９（ｍ、３Ｈ）、２．４５−２．７３（ｍ、３Ｈ）、１．６０−１．７５（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０５】
実施例５８
（Ｓ）−（−）−（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（１−ナフタレン−１−イル−エチル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりに（Ｓ）−（−）−Ｎ−メチル−１−（１−ナフチル）エチルアミンを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（０．３４ｇ、６３％）をオフホワイトの粉末として調製した：［α］２５Ｄ−８９．１°（ｃ１．００、メタノール）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．２１（ｓ、１Ｈ）、８．８８−８．８１（ｍ、１Ｈ）、８．４１−８．３０（ｍ、１Ｈ）、７．９８−７．９２（ｍ、３Ｈ）、７．７２−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．５９−７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．２５−７．１９（ｍ、１Ｈ）、６．５７−６．５１（ｍ、１Ｈ）、４．２８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．８９−２．８５（ｍ、３Ｈ）、２．７３−２．６７（ｍ、３Ｈ）、１．７５−１．５９（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０６】
実施例５９
（Ｅ）−Ｎ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチルＮ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりにベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチルメチルアミンを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（０．４０ｇ、７４％）を黄褐色の粉末として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．９４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．１４（ｓ、１Ｈ）、８．８９−８．８４（ｍ、１Ｈ）、８．３３−８．３１（ｍ、１Ｈ）、７．９０−７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．８１−７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．６６−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．３９−７．３１（ｍ、４Ｈ）、５．１３−４．８７（ｍ、２Ｈ）、４．３０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．２０−３．００（ｍ、３Ｈ）、２．８９（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０７】
実施例６０
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりにメチル−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）アミンを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（０．３９ｇ、６９％）を黄褐色の粉末として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．０８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．２３（ｓ、１Ｈ）、８．８３−８．８１（ｍ、１Ｈ）、８．３３−８．２７（ｍ、１Ｈ）、７．６６−７．３５（ｍ、６Ｈ）、４．９６−４．７２（ｍ、２Ｈ）、４．３０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．１７−２．８５（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０８】
実施例６１
（Ｅ）−Ｎ−（２−クロロ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりに（２−クロロベンジル）メチルアミンを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（０．３８ｇ、７２％）をオフホワイトの粉末として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．９０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．２３−１１．９１（ｍ、１Ｈ）、８．８３−８．７８（ｍ、１Ｈ）、８．３４−８．２４（ｍ、１Ｈ）、７．６３−７．３２（ｍ、５Ｈ）、７．２０−７．１６（ｍ、１Ｈ）、４．９２−４．７１（ｍ、２Ｈ）、４．３０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．２０（ｓ、２Ｈ）、２．９１−２．８６（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０９】
実施例６２
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−ベンジル）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりにＮ−メチル−Ｎ−（４−メチルベンジル）アミンを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（０．２４ｇ、４８％）を黄褐色の粉末として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．２５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．２３−１１．２２（ｍ、１Ｈ）、８．８２−８．７９（ｍ、１Ｈ）、８．３３−８．３０（ｍ、１Ｈ）、７．６２−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．５７−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．１９−７．１０（ｍ、４Ｈ）、４．７８−４．５８（ｍ、２Ｈ）、４．２９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．０９−２．８７（ｍ、６Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１０】
実施例６３
（Ｒ）−（−）−（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−３−（１０−オキソ−２，３，４，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３ａ，８，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−６−イル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりにメチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミンを用い、（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリドの代わりに（Ｒ）−（Ｅ）−３−（１０−オキソ−２，３，４，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３ａ，８，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−６−イル）アクリル酸ヒドロクロリドを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（０．１９ｇ、３５％）を黄褐色の粉末として調製した：［α］２５Ｄ−１７３．９°（ｃ１．００、メタノール）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．５０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．２７（ｓ、１Ｈ）、８．８３−８．７４（ｍ、１Ｈ）、８．３２−８．２５（ｍ、１Ｈ）、７．６５−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．１５−６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．４３−６．１８（ｍ、１Ｈ）、５．０７−４．８６（ｍ、２Ｈ）、４．４７−４．２１（ｍ、３Ｈ）、３．７９−２．８８（ｍ、９Ｈ）、２．０９−１．８８（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１１】
実施例６４
（Ｓ）−（＋）−（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−３−（１０−オキソ−２，３，４，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３ａ，８，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−６−イル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりにメチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミンを用い、（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリドの代わりに（Ｓ）−（Ｅ）−３−（１０−オキソ−２，３，４，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３ａ，８，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−６−イル）アクリル酸ヒドロクロリドを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（９１ｍｇ、２３％）を黄褐色の粉末として調製した：［α］２５Ｄ＋１９７．７°（ｃ１．００、メタノール）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．５１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．２８（ｓ、１Ｈ）、８．８３−８．７４（ｍ、１Ｈ）、８．３２−８．２５（ｍ、１Ｈ）、７．６５−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．１５−６．９８（ｍ、２Ｈ）、６．４３−６．１８（ｍ、１Ｈ）、５．０７−４．８６（ｍ、２Ｈ）、４．４６−４．２１（ｍ、３Ｈ）、３．７３−３．６２（ｍ、４Ｈ）、３．１８−２．８７（ｍ、５Ｈ）、２．０８−１．８８（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１２】
実施例６５
（Ｅ）−３−［４−（４−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりにメチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミンを用い、（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリドの代わりに（Ｅ）−３−［４−（４−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］アクリル酸ヒドロクロリドを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（０．２０ｇ、８３％）を黄褐色の粉末として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．０７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．２３−１１．２１（ｍ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．２７−８．２０（ｍ、１Ｈ）、７．６４−６．９９（ｍ、１０Ｈ）、６．４２−６．１８（ｍ、１Ｈ）、５．０６−４．８６（ｍ、２Ｈ）、４．３２−４．２０（ｍ、４Ｈ）、３．７７−３．６８（ｍ、８Ｈ）、３．１２−３．００（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１３】
実施例６６
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−３−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド［ＡＰ−５０１３８２］の調製
ａ）（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−３−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド
（Ｅ）−３−［４−（４−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アクリルアミド（２．００ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）（実施例６５より）のジクロロエタン（８０ｍＬ）溶液を氷浴にて冷却し、１−クロロエチルクロロ炭酸塩（０．４７ｍＬ、４．３１ｍｍｏｌ）で処理した。０℃でＮ２の存在下で３０分間、次いで、室温で３０分撹拌した後、該混合物を１．５時間加熱還流した。該混合物を冷却させ、次いで濃縮して乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９７：３）で精製して、黄褐色の固体を得た。該固体をメタノール中に懸濁させ、２時間加熱還流した。該混合物を冷却させ、固体を濾過により単離し、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、１ＮのＮａＯＨで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通して乾燥させ、濾過し、真空中で溶媒を除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９７：３〜９５：５）で精製して、標記の化合物（０．７０ｇ、４９％）をオフホワイトの固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．３８−８．３３（ｍ、２Ｈ）、７．７２−７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．３２−７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．１４−７．０９（ｍ、１Ｈ）、６．９０−６．８０（ｍ、１Ｈ）、６．４９−６．３８（ｍ、１Ｈ）、４．９３−４．７８（ｍ、２Ｈ）、４．０８（ｓ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．１３−３．０７（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１４】
ｂ）（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−３−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリド
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アクリルアミドの代わりに、（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−３−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドを用いたこと以外は、実施例１（ｂ）の処理によって、標記の化合物（０．１４ｇ、８９％）を黄褐色の固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．０９−１１．０６（ｍ、１Ｈ）、９．９０−９．８９（ｓ、２Ｈ）、８．７６−８．７３（ｍ、１Ｈ）、８．３１−８．２３（ｍ、１Ｈ）、７．６４−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．１５−７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．０３−６．９６（ｍ、１Ｈ）、６．４３−６．１６（ｍ、１Ｈ）、５．０７−４．８６（ｍ、２Ｈ）、４．２６−４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．８５−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．７３−３．６９（ｍ、３Ｈ）、３．１３−３．０１（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１５】
実施例６７
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］アクリルアミドヒドロクロリドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりにメチル−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）アミンを用い、（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリドの代わりに（Ｅ）−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］アクリル酸ヒドロクロリドを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（９０ｍｇ、７４％）を黄褐色の固体として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．５８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．２７−８．２５（ｍ、１Ｈ）、７．８８−７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．７５−７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．６１−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．２９（ｍ、３Ｈ）、５．１５−４．８９（ｍ、２Ｈ）、４．０３−３．６５（ｍ、１２Ｈ）、３．２８−３．１７（ｍ、４Ｈ）、３．０１−２．６４（ｍ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１６】
実施例６８
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル｝アクリルアミドヒドロクロリドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりにメチル−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）アミンを用い、（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリドの代わりに（Ｅ）−３−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル｝アクリル酸ヒドロクロリドを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（０．１８ｇ、５３％）をオフホワイトの粉末として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１０．５５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．８８−７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．７５−７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．６１−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．２８（ｍ、３Ｈ）、５．１４−４．８９（ｍ、２Ｈ）、４．４２−４．３８（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｓ、４Ｈ）、３．３９（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、３．１６（ｓ、２Ｈ）、３．０４−２．９４（ｍ、３Ｈ）、２．７４（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１７】
実施例６９
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］アクリルアミドヒドロクロリドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりにメチル−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）アミンを用い、（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリドの代わりに（Ｅ）−３−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］アクリル酸ヒドロクロリドを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（０．２０ｇ、５６％）をオフホワイトの粉末として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．８８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１０．４８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．８８−７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．７５−７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．３０（ｍ、３Ｈ）、５．１６−４．８９（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．９２−３．７９（ｍ、４Ｈ）、３．６３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．３７−３．３３（ｍ、６Ｈ）、３．１８−３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｓ、１Ｈ）、２．６３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、１．９２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１８】
実施例７０
（Ｅ）−Ｎ−（２−エトキシ−３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル｝アクリルアミドヒドロクロリドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりに（２−エトキシ−３−メトキシ−ベンジル）メチルアミンを用い、（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリドの代わりに（Ｅ）−３−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル｝アクリル酸ヒドロクロリドを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（８２ｍｇ、４７％）をオフホワイトの粉末として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１０．６７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．６４−８．６０（ｍ、１Ｈ）、８．２３−８．１４（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．３９−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．０７−６．９４（ｍ、２Ｈ）、６．６９−６．６３（ｍ、１Ｈ）、４．８０−４．６４（ｍ、２Ｈ）、４．４２−４．３８（ｍ、１Ｈ）、４．０９−３．９３（ｍ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．４７−３．３７（ｍ、８Ｈ）、３．１１−２．９７（ｍ、５Ｈ）、２．７５（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、１．３１−１．２４（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１９】
実施例７１
（Ｓ）−（＋）−（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−（１０−オキソ−２，３，４，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３ａ，８，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−６−イル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりにメチル−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）アミンを用い、（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリドの代わりに（Ｓ）−（Ｅ）−３−（１０−オキソ−２，３，４，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３ａ，８，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−６−イル）アクリル酸ヒドロクロリドを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（０．１５ｇ、６２％）を黄褐色の粉末として調製した：［α］２５Ｄ＋１６７．８°（ｃ１．０５、メタノール）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．３３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．３０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．８９−７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．７５−７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．６５−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．３１（ｍ、３Ｈ）、５．１３−４．９０（ｍ、２Ｈ）、４．４７−４．２２（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．４２−３．３９（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、３．１７−２．９５（ｍ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．１０−１．８８（２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２０】
実施例７２
（Ｒ）−（−）−（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−（１０−オキソ−２，３，４，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３ａ，８，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−６−イル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりにメチル−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）アミンを用い、（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリドの代わりに（Ｒ）−（Ｅ）−３−（１０−オキソ−２，３，４，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３ａ，８，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−６−イル）アクリル酸ヒドロクロリドを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（９６ｍｇ、５７％）を黄褐色の粉末として調製した：［α］２５Ｄ−１５４．３°（ｃ１．０１、メタノール）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．４７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．２９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．８９−７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．７５−７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．６５−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．３１（ｍ、３Ｈ）、５．１３−４．９０（ｍ、２Ｈ）、４．４８−４．２５（ｍ、２Ｈ）、３．５９−３．４７（ｍ、５Ｈ）、３．１７−２．９５（ｍ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．１０−１．８９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２１】
実施例７３
（Ｅ）−Ｎ−（４−フルオロナフタレン１−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりに（４−フルオロナフタレン１−イルメチル）メチルアミンを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（０．２０ｇ、７２％）をオフホワイトの粉末として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．２２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．２６−１１．１７（ｍ、１Ｈ）、８．８３−８．７６（ｍ、１Ｈ）、８．３４−８．１０（ｍ、３Ｈ）、７．７２−７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．４４−７．３２（ｍ、３Ｈ）、５．３２−５．０９（ｍ、２Ｈ）、４．３０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．１２−２．９８（ｍ、３Ｈ）、２．８９−２．８３（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２２】
実施例７４
（Ｅ）−Ｎ−（４−クロロ−ナフタレン１−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりに（４−クロロ−ナフタレン１−イルメチル）メチルアミンを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（０．２８ｇ、４８％）をオフホワイトの粉末として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．２９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．２３−１１．１７（ｍ、１Ｈ）、８．８４−８．７５（ｍ、１Ｈ）、８．３３−８．１８（ｍ、３Ｈ）、７．７６−７．３２（ｍ、６Ｈ）、５．３７−５．１２（ｍ、２Ｈ）、４．３１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．１１−３．００（ｍ、３Ｈ）、２．８９−２．８２（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２３】
実施例７５
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−３−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］アクリルアミドヒドロクロリドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりにメチル−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）アミンを用い、（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリドの代わりに（Ｅ）−３−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］アクリル酸ヒドロクロリドを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（０．２８ｇ、７８％）をオフホワイトの粉末として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．７４−１０．５４（ｍ、２Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．６３−７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．３４−７．２３（ｍ、３Ｈ）、５．０３−４．８０（ｍ、２Ｈ）、４．０２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．８７−３．７９（ｍ、４Ｈ）、３．６５（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．４８−３．３８（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、３．２０−２．９３（ｍ、５Ｈ）、２．７２−２．５７（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．９５（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２４】
実施例７６
（Ｅ）−Ｎ−（２−イソプロポキシ３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］アクリルアミドヒドロクロリドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりに（２−イソプロポキシ３−メトキシ−ベンジル）メチルアミンを用い、（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリドの代わりに（Ｅ）−３−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］アクリル酸ヒドロクロリドを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（０．１７ｇ、４４％）をオフホワイトの粉末として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．０１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１０．６６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．３５−８．２２（ｍ、１Ｈ）、７．５７−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．０５−６．９３（ｍ、２Ｈ）、６．６６−６．６２（ｍ、１Ｈ）、４．８０−４．６４（ｍ、２Ｈ）、４．６０−４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．８７−３．８１（ｍ、６Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．５０−３．３８（ｍ、４Ｈ）、３．２１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．１０−２．７２（ｍ、３Ｈ）、２．０１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、１．２７−１．１５（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２５】
実施例７７
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−｛４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）プロピル］−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル｝アクリルアミドヒドロクロリドの調製
７−ブロモ−３，３−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンの代わりに７−ブロモ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）プロピル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンを用いたこと以外は、実施例２の処理によって、標記の化合物（０．１５ｇ、４９％）を黄褐色の粉末として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．０６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１０．６４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．２９−８．２２（ｍ、１Ｈ）、７．８８−７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．７５−７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．６１−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．２９（ｍ、３Ｈ）、５．１４−４．８９（ｍ、２Ｈ）、４．０４（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．６５（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．４８−３．３１（ｍ、１３Ｈ）、３．２４−２．２９（ｍ、３Ｈ）、２．７６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、１．８９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ５４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２６】
実施例７８
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−ベンゾフラン−３−イルメチル）−３−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］アクリルアミドヒドロクロリドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりにメチル−（２−メチル−ベンゾフラン−３−イルメチル）アミンを用い、（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリドの代わりに（Ｅ）−３−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル］アクリル酸ヒドロクロリドを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（０．２４ｇ、６８％）を白色の粉末として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．８６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１０．４７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．３８−８．２９（ｍ、１Ｈ）、７．７８−７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．３２−７．１５（ｍ、３Ｈ）、４．９７−４．７４（ｍ、２Ｈ）、４．０２−３．９１（ｍ、５Ｈ）、３．８７−３．７９（ｍ、４Ｈ）、３．６３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．４５−３．２９（ｍ、４Ｈ）、３．２７−３．１５（ｍ、４Ｈ）、３．０７−２．８２（ｍ、３Ｈ）、１．９３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２７】
実施例７９
（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりに（３−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）メチルアミンを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（０．３９ｇ、８８％）をオフホワイトの粉末として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４０−１１．２１（ｍ、２Ｈ）、８．８４（ｓ、１Ｈ）、８．３５−８．３０（ｍ、１Ｈ）、８．０４−８．００（ｍ、１Ｈ）、７．７９−７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．５５−７．３４（ｍ、４Ｈ）、５．２１−４．９４（ｍ、２Ｈ）、４．２９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．２４−３．００（ｍ、３Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２８】
実施例８０ 
（Ｅ）−Ｎ−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりに（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）メチルアミンを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（０．３２ｇ、４３％）をオフホワイトの粉末として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５０−１１．２０（ｍ、２Ｈ）、８．８３−８．８０（ｍ、１Ｈ）、８．３５−８．２７（ｍ、１Ｈ）、７．６６−７．３４（ｍ、４Ｈ）、７．１４−７．１１（ｍ、１Ｈ）、６．４１−６．１８（ｍ、１Ｈ）、５．０８−４．８６（ｍ、２Ｈ）、４．４５−４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．８０−３．４５（ｍ、５Ｈ）、３．０２−２．８８（ｍ、３Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２９】
実施例８１ 
（Ｅ）−Ｎ−（１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりに（１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）メチルアミンを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（０．２５ｇ、４３％）をオフホワイトの粉末として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８５−１１．１２（ｍ、２Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．３１−８．２１（ｍ、１Ｈ）、７．６５−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．２７（ｍ、２Ｈ）、６．８８−６．８２（ｍ、２Ｈ）、６．３９−６．１１（ｍ、１Ｈ）、５．０３−４．８３（ｍ、２Ｈ）、４．２４（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．９５−３．４４（ｍ、５Ｈ）、３．１７−３．０１（ｍ、６Ｈ）、２．８２−２．７２（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３０】
実施例８２ 
（Ｅ）−Ｎ−（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりに（５−フルオロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）メチルアミンを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（０．３３ｇ、７５％）を白色の粉末として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１５−１１．２０（ｍ、２Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．３３−８．２９（ｍ、１Ｈ）、７．９３−７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．６５−７．１９（ｍ、４Ｈ）、５．１４−４．８９（ｍ、２Ｈ）、４．２７（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．１８−２．９６（ｍ、３Ｈ）、２．８６（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３１】
実施例８３
（Ｅ）−Ｎ−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりに（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）メチルアミンを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（０．３９ｇ、７５％）をオフホワイトの粉末として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９０−１１．２５（ｍ、２Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．３４−８．３１（ｍ、１Ｈ）、７．９４−７．３２（ｍ、５Ｈ）、５．１５−４．９０（ｍ、２Ｈ）、４．３１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．１８−２．８９（ｍ、６Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４５５（Ｍ＋Ｈ）＋。  
【０５３２】
実施例８４
（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−モルホリン−４−イルメチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−アクリルアミドヒドロクロリドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりに（１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）メチルアミンを用い、（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリドの代わりに（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−モルホリン−４−イルメチルピリジン−３−イル）アクリル酸ヒドロクロリドを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（０．３１ｇ、８０％）を青黄色の粉末として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）d８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．３８−８．３５（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．１４（ｍ、２Ｈ）、６．８５−６．８１（ｍ、２Ｈ）、６．３７−６．０８（ｍ、１Ｈ）、５．０３−４．８１（ｍ、２Ｈ）、４．３１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．９６−３．７２（ｍ、７Ｈ）、３．４２−２．９９（ｍ、１０Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３３】
実施例８５ 
（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−モルホリン−４−イルメチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−エトキシ−３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−アクリルアミドヒドロクロリドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりに（２−エトキシ−３−メトキシ−ベンジル）メチルアミンを用い、（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリドの代わりに（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−モルホリン−４−イルメチルピリジン−３−イル）アクリル酸ヒドロクロリドを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（０．２７ｇ、７０％）を青黄色の粉末として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８３−８．６５（ｍ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．５２−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．２９−７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．０４−６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．６５−６．６４（ｍ、１Ｈ）、４．８０−４．６４（ｍ、２Ｈ）、４．３５（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、４．０２−３．７９（ｍ、１０Ｈ）、３．３９−２．８３（ｍ、８Ｈ）、１．３１−１．２５（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３４】
実施例８６ 
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりにメチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アミンを用いたこと以外は、実施例１（ａ）の処理によって、標記の化合物（０．７０ｇ、７５％）をオフホワイトの粉末として、またアミド回転異性体の混合物として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３９−８．２６（ｍ、２Ｈ）、７．７２−７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．３６−７．０９（ｍ、３Ｈ）、７．０２−６．８４（ｍ、１Ｈ）、４．８６−４．８４（ｍ、２Ｈ）、３．９５−３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．７８−３．７６（ｍ、５Ｈ）、３．１３−３．０８（ｍ、３Ｈ）、２．４９−２．４６（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３５】
実施例８７ 
（Ｅ）−７−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−カルバモイル］−ビニル｝−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ベンジルエステルの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりにメチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アミンを用い、（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリドの代わりに（Ｅ）−７−（２−カルボキシ−ビニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ベンジルエステルヒドロクロリドを用いたこと以外は、実施例１（ａ）の処理によって、標記の化合物（０．２９ｇ、７３％）をオフホワイトの粉末として、またアミド回転異性体の混合物として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４３（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．１１−８．２５（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．３０−７．４２（ｍ、５Ｈ）、７．１２−７．２０（ｍ、４Ｈ）、６．９８−７．０３（ｍ、１Ｈ）、５．０３−５．０８（ｍ、２Ｈ）、４．７５−４．９３（ｍ、２Ｈ）、４．６２（ｓ、２Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）、３．７３−３．７７（ｍ、３Ｈ）、２．９１−３．０６（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３６】
実施例８８ 
（Ｅ）−３−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アクリルアミドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりにメチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アミンを用い、（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリドの代わりに（Ｅ）−３−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）アクリル酸を用いたこと以外は、実施例１（ａ）の処理によって、標記の化合物（０．１６ｇ、３４％）をオフホワイトの粉末として、またアミド回転異性体の混合物として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８４（ｓ、１Ｈ）、１１．５３（ｓ、１Ｈ）、８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．７３−８．６６（ｍ、１Ｈ）、７．７８−７．３０（ｍ、５Ｈ）、７．１７−７．１２（ｍ、１Ｈ）、７．０３−６．９８（ｍ、１Ｈ）、４．９６−４．７３（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．０７−２．９０（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３９０（Ｍ＋Ｈ）＋。  
【０５３７】
実施例８９
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）アクリルアミドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりにメチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミンを用い、（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリドの代わりに（Ｅ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）アクリル酸ヒドロクロリドを用いたこと以外は、実施例１（ａ）の処理によって、標記の化合物（０．２３ｇ、３４％）をオフホワイトの固体として、またアミド回転異性体の混合物として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6)ＴＭ１２．６４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．３７−８．１２（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１−７．２６（ｍ、３Ｈ）、７．１７−７．０７（ｍ、１Ｈ）、７．０４−６．９４（ｍ、１Ｈ）、６．４２−６．１７（ｍ、１Ｈ）、５．０６−４．８５（ｍ、２Ｈ）、３．７３−３．６８（ｍ、３Ｈ）、３．１２−２．９９（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３８】
実施例９０ 
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）アクリルアミドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりにメチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アミンを用い、（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリドの代わりに（Ｅ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）アクリル酸ヒドロクロリドを用いたこと以外は、実施例１（ａ）の処理によって、標記の化合物（０．０７５ｇ、２３％）を明るい褐色の固体として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２８−８．２４（ｍ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．３７−６．８７（ｍ、５Ｈ）、４．８８−４．８６（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．１６−３．１２（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３９】
実施例９１ 
（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）カルバモイル］エチル｝ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アクリルアミドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりにメチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミンを用い、（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリドの代わりに（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（２−カルボキシ−エチル）ピリジン−３−イル］アクリル酸を用いたこと以外は、実施例１（ａ）の処理によって、標記の化合物（０．３７ｇ、２８％）オフホワイトの粉末として、またアミド回転異性体の混合物として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０７（ｍ、１Ｈ）、７．７５−７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．４９−７．３４（ｍ、５Ｈ）、７．１１−６．９８（ｍ、５Ｈ）、６．３９−６．１２（ｍ、４Ｈ）、４．９５−４．６８（ｍ、４Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．０２−２．７１（ｍ、１０Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５４９（Ｍ＋Ｈ）＋。 
【０５４０】
実施例９２
（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−ピペリジン−１−イルメチルピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アクリルアミドの調製
（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリドの代わりに（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−ピペリジン−１−イルメチルピリジン−３−イル）アクリル酸ヒドロクロリドを用い、メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりにメチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミンを用いたこと以外は、実施例１（ａ）の処理によって、標記の化合物（２９４ｍｇ、５４％）をオフホワイトの粉末として、またアミド回転異性体の混合物として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．７８−７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．４９−７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．１４−６．９７（ｍ、３Ｈ）、６．６３（ｓ、２Ｈ）、６．４１−６．１８（ｍ、１Ｈ）、５．０２−４．８３（ｍ、２Ｈ）、３．７２−３．６７（ｍ、３Ｈ）、３．３９−３．３４（ｍ、３Ｈ）、３．０９−２．９６（ｍ、３Ｈ）、２．２９（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、１．４９−１．４０（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。  
【０５４１】
実施例９３
（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−ピロリジン−１−イルメチルピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製
（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリドの代わりに（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−ピロリジン−１−イルメチルピリジン−３−イル）アクリル酸ヒドロクロリドを用い、メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりにメチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミンを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（２２３ｍｇ、８２％）を明るい、黄色の粉末として、またアミド回転異性体の混合物として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．５２−７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．２４−７．０１（ｍ、４Ｈ）、６．４１−６．１６（ｍ、１Ｈ）、５．０５−４．８５（ｍ、２Ｈ）、４．２９（ｓ、２Ｈ）、３．７４−３．６８（ｍ、３Ｈ）、３．１０−３．００（ｍ、６Ｈ）、２．１０−１．８２（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４２】
実施例９４
（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製
（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリドの代わりに（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］アクリル酸ヒドロクロリドを用い、メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりにメチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミンを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（１３６ｍｇ、１４％）をオフホワイトの粉末として、またアミド回転異性体の混合物として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．５５−７．０１（ｍ、６Ｈ）、６．４１−６．１７（ｍ、１Ｈ）、５．０７−４．８５（ｍ、２Ｈ）、３．７３−３．６２（ｍ、７Ｈ）、３．１１−２．９８（ｍ、８Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４３】
実施例９５
（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製
（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリドの代わりに（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］アクリル酸ヒドロクロリドを用い、メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりにメチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミンを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（１５６ｍｇ、３０％）をオフホワイトの粉末として、またアミド回転異性体の混合物として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３６−８．２５（ｍ、２Ｈ）、７．５２−６．９８（ｍ、１４Ｈ）、６．４０−６．１５（ｍ、１Ｈ）、５．０５−４．８４（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｓ、２Ｈ）、３．７４−３．６７（ｍ、３Ｈ）、３．５８−５．３０（ｍ、８Ｈ）、３．１０−２．７３（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４４】
実施例９６
（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−ピロリジン−１−イルメチルピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−ナフタレン−２−イルメチルアクリルアミドヒドロクロリドの調製
（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリドの代わりに（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−ピロリジン−１−イルメチルピリジン−３−イル）アクリル酸ヒドロクロリドを用い、メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりにメチル−ナフタレン−２−イルメチルアミンを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（５１ｍｇ、５７％）を明るい黄色の粉末として、またアミド回転異性体の混合物として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３６−８．２５（ｍ、２Ｈ）、７．５２−６．９８（ｍ、４Ｈ）、６．４０−６．１５（ｍ、１Ｈ）、５．０５−４．８４（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｓ、２Ｈ）、３．７４−３．６７（ｍ、３Ｈ）、３．５８−５．３０（ｍ、８Ｈ）、３．１０−２．７３（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４５】
実施例９７
（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製
（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリドの代わりに（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］アクリル酸ヒドロクロリドを用い、メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりにメチル−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）アミンを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（１０１ｍｇ、４６％）を明るい黄色の粉末として、またアミド回転異性体の混合物として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２−７．２８（ｍ、５Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１−４．８９（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｂｒ
ｓ、２Ｈ）、３．３７−３．２３（ｍ、４Ｈ）、３．１４（ｓ、２Ｈ）、３．１０−２．９２（ｍ、５Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４６】
実施例９８
（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−モルホリン−４−イルメチルピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製 
（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリドの代わりに（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−モルホリン−４−イルメチルピリジン−３−イル）アクリル酸ヒドロクロリドを用い、メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりにメチル−Ｎ−（４−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）アミンを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（６６ｍｇ、６２％）を青黄色の粉末として、またアミド回転異性体の混合物として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６１−８．３５（ｍ、２Ｈ）、８．１４−８．０５（ｍ、２Ｈ）、７．６１−７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．３６−７．０３（ｍ、３Ｈ）、５．３０−５．０７（ｍ、２Ｈ）、４．４５−４．２３（ｍ、２Ｈ）、３．９４−３．６５（ｍ、６Ｈ）、３．４５−３．１７（ｍ、４Ｈ）、３．０４−２．９４（ｍ、４Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４７】
実施例９９
（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−モルホリン−４−イルメチルピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製
（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリドの代わりに（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−モルホリン−４−イルメチルピリジン−３−イル）アクリル酸を用い、メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりにメチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）アミンを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（１１１ｍｇ、６７％）を青黄色の固体として、またアミド回転異性体の混合物として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２−７．１５（ｍ、３Ｈ）、５．１２−４．８８（ｍ、２Ｈ）、３．９１−３．３５（ｍ、１２Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、２．９３（ｓ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４８】
実施例１００
（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−モルホリン−４−イルメチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（３，４−ジメチル−チエノ［２，３−ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−アクリルアミドヒドロクロリドの調製
（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリドの代わりに（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−モルホリン−４−イルメチルピリジン−３−イル）アクリル酸ヒドロクロリドを用い、メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりに（３，４−ジメチル−チエノ［２，３−ｂ］チオフェン−２−イルメチル）メチルアミンを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（７０ｍｇ、１３％）を明るい黄色の粉末として、またアミド回転異性体の混合物として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．１２（ｍ、２Ｈ）、５．００−４．７７（ｍ、２Ｈ）、４．４０−４．３２（ｍ、２Ｈ）、３．９５−３．１５（ｍ、１０Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）、２．９０（ｓ、１Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４９】
実施例１０１
（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−エトキシ−３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−アクリルアミドヒドロクロリドの調製
（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリドの代わりに（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］アクリル酸ヒドロクロリドを用い、メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりに（２−エトキシ−３−メトキシ−ベンジル）メチルアミンを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（１７７ｍｇ、２５％）を青黄色の固体として、またアミド回転異性体の混合物として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４（ｓ、１Ｈ）、８．２８−８．１９（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝１４．９、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５−６．９４（ｍ、２Ｈ）、６．６４（ｄｄ、Ｊ＝７．２、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８−４．６３（ｍ、２Ｈ）、４．０３−３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．５５−３．３３（ｍ、７Ｈ）、３．０９−２．８５（ｍ、７Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、１．３１−１．２５（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５０】
実施例１０２
（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製
（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリドの代わりにＥ）−３−［６−アミノ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］アクリル酸ヒドロクロリドを用い、メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりにメチル−（４−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）アミンを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（１４３ｍｇ、２０％）を青黄色の固体として、またアミド回転異性体の混合物として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９（ｓ、１Ｈ）、８．３５−８．２９（ｍ、２Ｈ）、８．１８−８．０５（ｍ、４Ｈ）、７．６５−７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．４１−７．０３（ｍ、３Ｈ）、５．３０−５．０７（ｍ、２Ｈ）、３．６３−３．３３（ｍ、６Ｈ）、３．０４−２．９５（ｍ、７Ｈ）、２．７２−２．６５（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５１】
実施例１０３
（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−ベンゾフラン−２−イルメチルＮ−メチル−アクリルアミドヒドロクロリドの調製
（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリドの代わりに（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］アクリル酸ヒドロクロリドを用い、メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりにベンゾフラン−２−イルメチルメチルアミンを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（１５８ｍｇ、２０％）をオフホワイトの固体として、またアミド回転異性体の混合物として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７（ｓ、１Ｈ）、８．３５−８．３３（ｍ、２Ｈ）、７．９９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．６２−７．１９（ｍ、６Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０１−４．８０（ｍ、２Ｈ）、３．６２−３．２５（ｍ、６Ｈ）、３．２２（ｓ、２Ｈ）、３．１０−２．９２（ｍ、５Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５２】
実施例１０４
（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−アクリルアミドヒドロクロリドの調製
（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリドの代わりに（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］アクリル酸ヒドロクロリドを用い、メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりに（３−メトキシ−２−プロポキシ−ベンジル）メチルアミンを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（５０ｍｇ、６％）をオフホワイトの固体として、またアミド回転異性体の混合物として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８−６．９３（ｍ、３Ｈ）、６．７０−６．６３（ｍ、３Ｈ）、４．７７−４．６３（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．４８−３．３１（ｍ、５Ｈ）、３．０９−２．８６（ｍ、６Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）、２．４４−２．３５（ｍ、２Ｈ）、１．７１（見かけ上セックステット、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５３】
実施例１０５
（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−エトキシ−３−メチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−アクリルアミドヒドロクロリドの調製
（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリドの代わりに（Ｅ）−３−［６−アミノ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］アクリル酸ヒドロクロリドを用い、メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりに（３−メチル−２−エトキシ−ベンジル）メチルアミンを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（１１４ｍｇ、１７％）をオフホワイトの固体として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４−６．９７（ｍ、１Ｈ）、６．９０−６．８７（ｍ、１Ｈ）、４．８１−４．６６（ｍ、２Ｈ）、３．８７−３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．６３−３．３６（ｍ、７Ｈ）、３．１０−２．８５（ｍ、７Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５４】
実施例１０６
（Ｅ）−Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製
（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリドの代わりに（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリル酸ヒドロクロリドを用い、メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりに（３−メトキシ−２−プロポキシ−ベンジル）メチルアミンを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（１９３ｍｇ、２２％）をオフホワイトの固体として、またアミド回転異性体の混合物として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９−８．０１（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７−６．９４（ｍ、２Ｈ）、６．６７−６．６２（ｍ、１Ｈ）、５．４３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．７９−４．６４（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．１０−２．８６（ｍ、５Ｈ）、２．５６−２．４５（ｍ、２Ｈ）、１．７１（見かけ上セックステット、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、０．９７（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５５】
実施例１０８
（Ｅ）−Ｎ−（２−エトキシ−３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製
（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリドの代わりに（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリル酸ヒドロクロリドを用い、メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりに（２−エトキシ−３−メトキシ−ベンジル）メチルアミンを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（４２９ｍｇ、８８％）をオフホワイトの固体として、またアミド回転異性体の混合物として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）d１０．６（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８−８．０１（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝９．３、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６−６．９４（ｍ、２Ｈ）、６．６７（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．７８−４．６４（ｍ、２Ｈ）、４．０２−３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．０９−２．８６（ｍ、５Ｈ）、２．５５−２．４９（ｍ、２Ｈ）、１．３０−１．２６（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５６】
実施例１０９
（Ｅ）−３−［６−（２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アクリルアミドの調製
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アクリルアミド（１．４０ｇ、４．３７ｍｏｌ）および無水コハク酸（５２０ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）溶液を５時間加熱還流した。無水コハク酸（５２０ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ）をもう１部加え、該溶液を一晩還流しながら維持した。溶媒を真空中で除去し、その残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、該溶液を飽和ＮａＨＣＯ３、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通して乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９８：２〜９７：３）で精製して、標記の化合物（１．４０ｇ、７６％）をオフホワイトの固体として、またアミド回転異性体の混合物として得た：ｍｐ１８５−１８７℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９２−８．８８（ｍ、１Ｈ）、８．４１−８．３２（ｍ、１Ｈ）、７．６９−７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．３４（ｍ、４Ｈ）、７．１５−７．０９（ｍ、１Ｈ）、７．０４−６．９９（ｍ、１Ｈ）、６．４４−６．２１（ｍ、１Ｈ）、５．０８−４．８７（ｍ、２Ｈ）、３．７３−３．７０（ｍ、３Ｈ）、３．１４−３．００（ｍ、３Ｈ）、２．８３−２．８１（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５７】
実施例１１０
（Ｅ）−Ｎ−（５−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝ピリジン−２−イル）スクシンアミドの調製
密閉したチューブに入れた（Ｅ）−３−［６−（２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アクリルアミド（２６０ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）およびアンモニア（１２ｍＬの０．５Ｍ１，４−ジオキサン溶液、６．０ｍｍｏｌ）の混合物を一晩６０℃に加熱した。室温まで冷却した後、得られた白色の析出物を濾過により回収した。得られた固体をＭｅＯＨで研磨し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、５０℃の高真空下で２ｄ乾燥し、標記の化合物（１４０ｍｇ、５２％）を白色の固体として、またアミド回転異性体の混合物として得た：ｍｐ２２５−２２７℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６７−１０．６３（ｍ、１Ｈ）、８．６２−８．５８（ｍ、１Ｈ）、８．２１−８．０７（ｍ、２Ｈ）、７．６０−７．２５（ｍ、５Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝７．７、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄｄ、Ｊ＝７．３、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．４２−６．１７（ｍ、１Ｈ）、５．０５−４．８５（ｍ、２Ｈ）、３．７２−３．６８（ｍ、３Ｈ）、３．１２−２．９９（ｍ、３Ｈ）、２．６４−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．４０−２．３６（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５８】
実施例１１１
（Ｅ）−Ｎ−（５−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝ピリジン−２−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−ブチルアミドの調製
アンモニアの代わりに１−メチルピペラジンを用いたこと以外は、調製１１０の処理によって、シリカゲルクロマトグラフィー後、標記の化合物（２５０ｍｇ、７７％）を明るい黄色の固体として、またアミド回転異性体の混合物として調製した：ｍｐ１４５−１４７℃ｄｅｃ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７０−１０．６６（ｍ、１Ｈ）、８．６２−８．５８（ｍ、１Ｈ）、８．２１−８．０７（ｍ、２Ｈ）、７．６０−７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．１２−７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．０３−６．９８（ｍ、１Ｈ）、６．４２−６．１７（ｍ、１Ｈ）、５．０６−４．８５（ｍ、２Ｈ）、３．７２−３．６８（ｍ、３Ｈ）、３．４８（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、３．１２−２．９９（ｍ、３Ｈ）、２．６３−２．２６（ｍ、１１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５９】
実施例１１２
（Ｅ）−Ｎ−（５−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝ピリジン−２−イル）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミドの調製
アンモニアの代わりにモルホリンを用いたこと以外は、調製１１０の処理によって、標記の化合物（２００ｍｇ、５７％）を明るい黄色の固体として、またアミド回転異性体の混合物として調製した：ｍｐ２０６−２０９℃ｄｅｃ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７０−１０．６６（ｍ、１Ｈ）、８．６２−８．５８（ｍ、１Ｈ）、８．２１−８．０７（ｍ、２Ｈ）、７．６０−７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．３４−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝７．４、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄｄ、Ｊ＝７．３、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２−６．１７（ｍ、１Ｈ）、５．０６−４．８５（ｍ、２Ｈ）、３．７２−３．６８（ｍ、３Ｈ）、３．５７−３．３７（ｍ、８Ｈ）、３．１２−２．９９（ｍ、３Ｈ）、２．７０−２．５６（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６０】
実施例１１３
（Ｅ）−１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（５−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝ピリジン−２−イル）アミドの調製
１−メチルピペリジン−４−カルボン酸ヒドロクロリド（１８４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１６７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．８ｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液を３時間加熱還流した。次いで（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アクリルアミド（３００ｍｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を一晩加熱還流した。ＴＬＣ分析によれば、開始物質が残っていることがわかった。冷却後、更なる１−メチルピペリジン−４−カルボン酸（１８４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（１６７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加し、該溶液を一晩加熱還流した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、該溶液を飽和ＮａＨＣＯ３、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通して乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ、９４：５：１〜８９：１０：１）で精製して、標記の化合物（３３０ｍｇ、７９％）を青黄色の固体として、またアミド回転異性体として得た：ｍｐ１２０−１３５℃ｄｅｃ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６５−１０．６１（ｍ、１Ｈ）、８．６２−８．５７（ｍ、１Ｈ）、８．２３−８．０６（ｍ、２Ｈ）、７．６０−７．３４（ｍ、３Ｈ）、７．３１−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝８．０、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３−６．９８（ｍ、１Ｈ）、６．４２−６．１６（ｍ、１Ｈ）、５．０６−４．８５（ｍ、２Ｈ）、３．７２−３．６８（ｍ、３Ｈ）、３．１２−２．９９（ｍ、３Ｈ）、２．８５−２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．５２−２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、１．９５−１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．６１（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６１】
実施例１１４
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−３−［６−（２−ピリジン−４−イル−アセチルアミノ）ピリジン−３−イル］アクリルアミドの調製
１−メチルピペリジン−４−カルボン酸ヒドロクロリドの代わりに４−ピリジル酢酸ヒドロクロリドを用いたこと以外は、調製１１３の処理によって、標記の化合物（１４０ｍｇ、３４％）を明るい黄色の固体として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０４−１０．９９（ｍ、１Ｈ）、８．６６−８．６２（ｍ、１Ｈ）、８．５３−８．５２（ｍ、２Ｈ）、８．２３−８．０２（ｍ、２Ｈ）、７．６１−７．２７（ｍ、６Ｈ）、７．１５−７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．０４−６．９９（ｍ、１Ｈ）、６．４２−６．１７（ｍ、１Ｈ）、５．０６−４．８６（ｍ、２Ｈ）、３．８３−３．６８（ｍ、５Ｈ）、３．１２−３．００（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６２】
実施例１１５
（Ｅ）−１−アセチル−ピペリジン−４−カルボン酸（５−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝ピリジン−２−イル）アミドの調製
ａ）（Ｅ）−４−（５−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝ピリジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
［１−（カルボベンゾキシ）−４−ピペリジン］カルボン酸（２５０ｍｇ、０．９５０ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（１６２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）溶液を３時間加熱還流した。次いで、（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アクリルアミド（３０４ｍｇ、０．９５０ｍｏｌ）を添加し、該溶液を一晩加熱還流した。ＴＬＣ分析によれば、開始物質が残っていることがわかった。冷却後、更なる［１−（カルボベンゾキシ）−４−ピペリジン］カルボン酸（２５０ｍｇ、０．９５０ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（１６２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を一晩加熱還流した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、該溶液を飽和ＮａＨＣＯ３、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通して乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９８：２〜９７：３）で精製して、標記の化合物（４２０ｍｇ、７８％）を白色の固体として、またアミド回転異性体の混合物として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７−７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．２０（ｍ、７Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝７．７、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０−６．４０（ｍ、１Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、４．９３−４．８２（ｍ、２Ｈ）、４．４０−４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．７２−３．６９（ｍ、３Ｈ）、３．１２−３．０７（ｍ、３Ｈ）、２．９３−２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．５０−２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．００−１．７０（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６３】
ｂ）（Ｅ）−ピペリジン−４−カルボン酸（５−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝ピリジン−２−イル）アミド
（Ｅ）−４−（５−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝ピリジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２５０ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）の溶液に、トリメチルシリルヨウ化物（０．２５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で２時間撹拌し、次いで更なるＭｅＯＨを加えてクエンチングした。溶媒を真空中で除去した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ、９４．５：５：０．５〜８９．５：１０：０．５〜７４．５：３５：０．５）で精製して、標記の化合物（１１０ｍｇ、５８％）を白色の固体として、またアミド回転異性体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５９−１０．５５（ｍ、１Ｈ）、８．６２−８．５７（ｍ、１Ｈ）、８．１９−８．０９（ｍ、２Ｈ）、７．６０−７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．１８−７．０９（ｍ、１Ｈ）、７．１２−６．９８（ｍ、１Ｈ）、６．４２−６．１７（ｍ、１Ｈ）、５．０６−４．８５（ｍ、２Ｈ）、３．７２−３．６８（ｍ、３Ｈ）、２．９９−２．９４（ｍ、３Ｈ）、２．６０−２．４２（ｍ、５Ｈ）、１．７０−１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．４５（ｍ、２Ｈ）。
【０５６４】
ｃ）（Ｅ）−１−アセチル−ピペリジン−４−カルボン酸（５−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝ピリジン−２−イル）アミド
（Ｅ）−ピペリジン−４−カルボン酸（５−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝ピリジン−２−イル）アミド（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、過剰のトリエチルアミンおよび無水酢酸（５８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ、９６．５：３：０．５）で精製して、標記の化合物（８７ｍｇ、９９％）を青黄色の固体として、またアミド回転異性体として得た：ｍｐ＝１００−１２０℃ｄｅｃ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７２−１０．６７（ｍ、１Ｈ）、８．６３−８．５９（ｍ、１Ｈ）、８．２３−８．０６（ｍ、２Ｈ）、７．６０−７．２６（ｍ、４Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝７．４、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３−６．９８（ｍ、１Ｈ）、６．４２−６．１７（ｍ、１Ｈ）、５．０６−４．８５（ｍ、２Ｈ）、４．３９（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２−３．６８（ｍ、３Ｈ）、３．１２−２．９９（ｍ、４Ｈ）、２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）、１．８１−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．３２（ｍ、２Ｈ）、１．１２−０．９５（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６５】
実施例１１６
（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２，３−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−アクリルアミドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりに（２，３−ジメトキシ−ベンジル）メチルアミンを用い、（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリドの代わりに（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）アクリル酸を用いたこと以外は、実施例１（ａ）の処理によって、標記の化合物を青黄色の固体（４３４ｍｇ、５３％）として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１４（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９−７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．４４−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．０５−６．９４（ｍ、３Ｈ）、６．６８−６．４５（ｍ、４Ｈ）、４．７４−４．６１（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．０７−２．８６（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６６】
実施例１１７
（Ｅ）−Ｎ−（４−アセチルアミノ−ベンジル）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−アクリルアミドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりにＮ−（４−メチルアミノメチル−フェニル）アセトアミドを用い、（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリドの代わりに（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）アクリル酸を用いたこと以外は、実施例１（ａ）の処理によって、標記の化合物を青黄色の固体（２００ｍｇ、２５％）として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９３（ｓ、１Ｈ）、８．１５−８．１３（ｍ、１Ｈ）、７．８６−７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．１５（ｓ、２Ｈ）、７．０３−６．９３（ｍ、１Ｈ）、６．４６（ｓ、３Ｈ）、４．７０−４．５３（ｍ、２Ｈ）、３．０４−２．８７（ｍ、３Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６７】
実施例１１８
（Ｅ）−３−［３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アクリルアミドの調製
（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリドの代わりに（Ｅ）−３−［３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリル酸ヒドロクロリドを用い、メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりにメチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミンを用いたこと以外は、実施例１（ａ）の処理によって、標記の化合物（４０ｍｇ、２２％）を青黄色の固体として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．３８−８．３３（ｍ、１Ｈ）、８．００−７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．５７−７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．２２−７．０１（ｍ、３Ｈ）、６．４２−６．１６（ｍ、１Ｈ）、５．０４−４．８５（ｍ、２Ｈ）、４．５３−４．４７（ｍ、２Ｈ）、３．７２−３．６８（ｍ、３Ｈ）、３．５１−３．３１（ｍ、４Ｈ）、３．１１−２．９９（ｍ、４Ｈ）、２．７２−２．３９（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。  
【０５６８】
実施例１１９
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミドヒドロクロリドの調製
（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリドの代わりに（Ｅ）−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリル酸ヒドロクロリドを用い、メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりにメチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミンを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（３５５ｍｇ、６１％）を青黄色の固体として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１６−９．９８（ｍ、２Ｈ）、８．４２−８．３７（ｍ、１Ｈ）、８．００−７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．２４−６．９９（ｍ、３Ｈ）、６．４２−６．１５（ｍ、１Ｈ）、５．０６−４．８５（ｍ、２Ｈ）、４．５７−４．５１（ｍ、２Ｈ）、４．００−３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．７３−３．３７（ｍ、１１Ｈ）、３．１５−２．９８（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４８９（Ｍ＋Ｈ）＋。  
【０５６９】
実施例１２０
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミドヒドロクロリドの調製
（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリドの代わりに（Ｅ）−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリル酸ヒドロクロリドを用い、メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりにメチル−（４−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）アミンを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（１７５ｍｇ、５０％）を白色の固体として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１０．１４−１０．０９（ｍ、１Ｈ）、８．４１−８．３０（ｍ、１Ｈ）、８．１６−７．８５（ｍ、３Ｈ）、７．６９−７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．４０−７．０１（ｍ、３Ｈ）、５．３７−４．８５（ｍ、４Ｈ）、４．６５−４．４６（ｍ、２Ｈ）、３．９９−３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．７８−３．３１（ｍ、６Ｈ）、３．２０−２．９８（ｍ、５Ｈ）、２．６５−２．６３（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７０】
実施例１２１
（Ｅ）−Ｎ−アセナフテン−５−イルメチルＮ−メチル−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミドヒドロクロリドの調製
（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリドの代わりに（Ｅ）−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリル酸ヒドロクロリドを用い、メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりにアセナフテン−５−イルメチルメチルアミンを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（１７５ｍｇ、４３％）を青黄色の固体として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１５−１０．１１（ｍ、２Ｈ）、８．４１−８．３３（ｍ、１Ｈ）、７．９８−７．９６（ｍ、１Ｈ）、７．８８−７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．３８−７．１２（ｍ、４Ｈ）、５．２３−５．０１（ｍ、２Ｈ）、４．５５−４．４６（ｍ、２Ｈ）、４．００−３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．８６−３．３６（ｍ、１０Ｈ）、３．１２−２．８９（ｍ、７Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７１】
実施例１２２
（Ｅ）−Ｎ−（２−エトキシ−３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミドヒドロクロリドの調製
（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリドの代わりに（（Ｅ）−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリル酸ヒドロクロリドを用い、メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりに（２−エトキシ−３−メトキシ−ベンジル）メチルアミンを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（１５５ｍｇ、３７％）をオフホワイトの固体として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１５−１０．１３（ｍ、２Ｈ）、８．４０−８．３５（ｍ、１Ｈ）、８．００−７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．１３−６．６８（ｍ、２Ｈ）、６．６６−６．６１（ｍ、１Ｈ）、５．１１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．７８−４．６３（ｍ、２Ｈ）、４．５７−４．５２（ｍ、２Ｈ）、４．０１−３．９５（ｍ、４Ｈ）、３．８２−３．５８（ｍ、９Ｈ）、３．３７−３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．２０−２．８６（ｍ、５Ｈ）、１．２８−１．１８（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７２】
実施例１２３
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミドヒドロクロリドの調製
（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリドの代わりに（Ｅ）−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリル酸ヒドロクロリドを用い、メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりにメチル−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）アミンを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（１４０  ｍｇ、３３％）をオフホワイトの固体として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１０．１４（ｓ、１Ｈ）、８．４１−８．３９（ｍ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．８８−７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．７４−７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．５６−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．１８（ｍ、３Ｈ）、６．３１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．１１−４．８８（ｍ、２Ｈ）、４．５７−４．５５（ｍ、２Ｈ）、３．９９−３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．７５−３．７１（ｍ、４Ｈ）、３．５７−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．３９−３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．１５−２．９４（ｍ、５Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７３】
実施例１２４
（Ｅ）−（６−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）酢酸の調製
ａ）（Ｅ）−（６−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）酢酸エチルエステル
（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリドの代わりに（Ｅ）−３−（３−エトキシカルボニルメチル２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）アクリル酸ヒドロクロリドを用い、メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりにメチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミンを用いたこと以外は、実施例１（ａ）の処理によって、標記の化合物（１．２０ｇ、８９％）を黄褐色の固体として、またアミド回転異性体の混合物として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３４−８．２８（ｍ、１Ｈ）、７．６６−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．６０−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．３３−７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０−６．４０（ｍ、１Ｈ）、４．９３−４．３０（ｍ、２Ｈ）、４．５９−４．５２（ｍ、２Ｈ）、４．２７−４．１９（ｍ、４Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．１３−３．０６（ｍ、３Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７４】
ｂ）（Ｅ）−（６−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）酢酸
（Ｅ）−（６−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）酢酸エチルエステル（０．４０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）懸濁液を１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物を２時間加熱還流した。冷却後、メタノールを蒸発させた。残留物を水（１５ｍＬ）で希釈し、２ＮのＨＣｌでｐＨ６になるよう中和した。固体を濾過により回収し、混合物ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（９：１、ｖ／ｖ）、ジエチルエーテルおよびメタノールを用いて連続的に研磨し、標記の化合物（１８０ｍｇ、４８％）を黄褐色の固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７８（ｓ、１Ｈ）、１０．０９−１０．０６（ｍ、１Ｈ）、８．３９−８．３６（ｍ、１Ｈ）、８．０１−７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．５７−７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．２６−６．６９（ｍ、３Ｈ）、６．４２−６．１８（ｍ、１Ｈ）、５．０４−４．８５（ｍ、２Ｈ）、４．５３−４．４８（ｍ、２Ｈ）、４．０５−４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．７２−３．６８（ｍ、３Ｈ）、３．１１−２．９９（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７５】
実施例１２５
ナトリウム（Ｅ）−（６−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセテート
（Ｅ）−（６−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）酢酸エチルエステル（０．１９ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のメタノール懸濁液（２０ｍＬ）を１ＮのＮａＯＨ（０．８０ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物を２時間加熱還流した。冷却後、固体を濾過により回収して、標記の化合物（１４０ｍｇ、７７％）をオフホワイトの固体として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ８．３０−８．２５（ｍ、１Ｈ）、７．９７−７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．５５−７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．１７−７．０５（ｍ、３Ｈ）、６．４６−６．２２（ｍ、１Ｈ）、５．０３−４．８６（ｍ、２Ｈ）、４．５５（ｓ、１Ｈ）、４．４８（ｓ、１Ｈ）、３．７６−３．６７（ｍ、５Ｈ）、３．１３−３．０５（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７６】
実施例１２６
ナトリウム（Ｅ）−（６−｛２−［メチル−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセテートの調製
ａ）（Ｅ）−（６−｛２−［メチル−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）酢酸エチルエステル
（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリドの代わりに（Ｅ）−３−（３−エトキシカルボニルメチル２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）アクリル酸ヒドロクロリドを用い、メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりにメチル−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）アミンを用いたこと以外は、実施例１（ａ）の処理によって、標記の化合物（３８０ｍｇ、５９％）を黄褐色の固体として、またアミド回転異性体の混合物として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１５（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２−７．１６（ｍ、３Ｈ）、５．１１−４．８８（ｍ、２Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、４．１８−４．１１（ｍ、４Ｈ）、３．１４−２．９３（ｍ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、１．２１（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４７９（Ｍ＋Ｈ）＋。  
【０５７７】
ｂ）ナトリウム（Ｅ）−（６−｛２−［メチル−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセテート
（Ｅ）−（６−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）酢酸エチルエステルの代わりに（Ｅ）−（６−｛２−［メチル−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）酢酸エチルエステルを用いたこと以外は、実施例１２５の処理によって、標記の化合物（３００ｍｇ、８５％）を白色の固体として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ８．２９−８．２８（ｍ、１Ｈ）、７．９５−７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３−７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．４６−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．０９（ｍ、１Ｈ）、５．０７−４．８９（ｍ、２Ｈ）、４．５５−４．５３（ｍ、２Ｈ）、３．７８−３．７７（ｍ、２Ｈ）、３．１７−３．０１（ｍ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７８】
実施例１２７
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−３−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アクリルアミドヒドロクロリドの調製
（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリドの代わりに（Ｅ）−（６−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）酢酸を用い、メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりに１−メチルピペラジンを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（１７３ｍｇ、４３％）をオフホワイトの固体として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１０．０７−１０．０３（ｍ、１Ｈ）、８．４１−８．３７（ｍ、１Ｈ）、７．９８−７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．５７−７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．２５−６．９９（ｍ、３Ｈ）、６．４２−６．１７（ｍ、１Ｈ）、５．０４−４．８５（ｍ、２Ｈ）、４．４６−４．０３（ｍ、５Ｈ）、３．７２−３．６８（ｍ、３Ｈ）、３．４４−３．４１（ｍ、３Ｈ）、３．１１−２．９１（ｍ、７Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５１６（Ｍ＋Ｈ）＋。  
【０５７９】
実施例１２８
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アクリルアミドヒドロクロリドの調製
ａ）（Ｅ）−（６−｛２−［メチル−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）酢酸
（Ｅ）−（６−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）酢酸エチルエステルの代わりに（Ｅ）−（６−｛２−［メチル−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）酢酸エチルエステルを用いたこと以外は、実施例１２４（ｂ）の処理によって、標記の化合物（７２０ｍｇ、８９％）を明黄色の固体として、またアミド回転異性体として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１０．０８（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６−７．１６（ｍ、４Ｈ）、５．１１−４．８８（ｍ、２Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、４．０４（ｓ、２Ｈ）、３．１４−２．９３（ｍ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８０】
ｂ）（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アクリルアミドヒドロクロリド
（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリドの代わりに（Ｅ）−（６−｛２−［メチル−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）酢酸を用い、メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりに１メチル−ピペラジンを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、分取高速液体クロマトグラフィーで精製後、標記の化合物（４４ｍｇ、９％）を青黄色の固体として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１０．０６（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．１５（ｍ、３Ｈ）、５．１１−４．８８（ｍ、２Ｈ）、４．４６−４．３８（ｍ、４Ｈ）、４．２２−４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．６１−３．４２（ｍ、４Ｈ）、３．１７−２．７３（ｍ、８Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５３３（Ｍ＋Ｈ）＋。  
【０５８１】
実施例１２９
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アクリルアミドヒドロクロリドの調製
ａ）（Ｅ）−３−［３−（２，２−ジメトキシ−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）アクリルアミド
７−ブロモ−３，３−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンの代わりに６−ブロモ−３−（２，２−ジメトキシ−エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オンを用いたこと以外は、実施例２の処理によって、標記の化合物（４９０ｍｇ、６０％）を明白色の固体として、またアミド回転異性体として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．０７−８．０２（ｍ、１Ｈ）、７．７８−７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．７１−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．５２−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．２２（ｍ、２Ｈ）、６．８９−６．８０（ｍ、１Ｈ）、４．９５−４．８８（ｍ、２Ｈ）、４．６１−４．５８（ｍ、３Ｈ）、３．５２−３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．４４（ｓ、６Ｈ）、３．１５−３．１１（ｍ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８２】
ｂ）（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−［２−オキソ−３−（２−オキソ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミド
（Ｅ）−３−［３−（２，２−ジメトキシ−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）アクリルアミド（４５０ｍｇ、０．９３７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の懸濁液をＴＦＡ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）で処理した。反応物を室温で一晩撹拌させた。該溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。該水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で抽出した。結合したＣＨ２Ｃｌ２溶液を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通して洗浄し、濃縮して標記の化合物（４４０ｍｇ、９９％）を白色の固体およびアミド回転異性体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１５（ｓ、１Ｈ）、９．５４（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３−７．３１（ｍ、４Ｈ）、５．１１−４．８８（ｍ、２Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、４．１８（ｓ、２Ｈ）、３．１５−２．９３（ｍ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８３】
ｃ）（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アクリルアミドヒドロクロリド
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−［２−オキソ−３−（２−オキソ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミド（４１０ｍｇ、０．９４５ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２５ｍＬ）中の懸濁液に、１メチル−ピペラジン（０．１６ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）および数滴のＨＯＡｃを添加し、続いてＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３２０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌させた。得られた析出物を濾過により回収し、白色の固体を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ、９０／９．５／０．５〜８５／１４．５／０．５）で精製し、標記の化合物の自由塩基を得た（４００ｍｇ、８２％）。該自由塩基をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（８ｍＬ／０．７ｍＬ）の混合物に溶解した。これに、ジエチルエーテル（０．４８ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）中１ＮのＨＣｌ溶液を添加し、該混合物を室温で３０分撹拌した。得られた析出物を濾過により回収し、標記の化合物（１９０ｍｇ、７２％）を白色の固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９５−１０．９０（ｍ、１Ｈ）、１０．０７（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１−７．１７（ｍ、３Ｈ）、５．１１−４．８８（ｍ、２Ｈ）、４．５８−４．５６（ｍ、２Ｈ）、３．９３−３．２９（ｍ、１１Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）、２．９４−２．８０（ｍ、４Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８４】
実施例１３０
（Ｅ）−２−アミノ−５−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）ニコチンアミドヒドロクロリドの調製
（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリドの代わりに３−［６−アミノ−５−（２−モルホリン−４−イル−エチルカルバモイル）ピリジン−３−イル］アクリル酸ヒドロクロリドを用い、メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりにメチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アミンを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（１７０ｍｇ、２３％）を青黄色の固体として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８７−１０．６１（ｍ、１Ｈ）、９．６９−９．６６（ｍ、１Ｈ）、９．４０−９．２８（ｍ、１Ｈ）、８．７０−８．３１（ｍ、３Ｈ）、７．９５−７．３９（ｍ、４Ｈ）、７．１５−６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．４０−６．０８（ｍ、１Ｈ）、５．２７−４．８５（ｍ、２Ｈ）、３．９４−３．５５（ｍ、１２Ｈ）、３．２０−２．９６（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８５】
実施例１３１
（Ｅ）−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミドヒドロクロリドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりにメチル−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）アミンを用い、（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリドの代わりに（Ｅ）−３−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリル酸ヒドロクロリドを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（０．８６ｇ、８６％）をオフホワイトの固体として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１０．０１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝７．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．１２（ｍ、１Ｈ）、５．１６−４．６３（ｍ、２Ｈ）、４．５１−４．４９（ｍ、２Ｈ）、３．９４−３．９２（ｍ２Ｈ）、３．８０−３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．４３−３．３６（ｍ、５Ｈ）、３．１４−２．９３（ｍ、６Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、１．９６−２．０９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８６】
実施例１３２
（Ｅ）−Ｎ−（２−エトキシ−３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミドヒドロクロリドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりに（２−エトキシ−３−メトキシ−ベンジル）メチルアミンを用い、（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリドの代わりに（Ｅ）−３−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリル酸ヒドロクロリドを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（０．６７ｇ、６２％）をオフホワイトの固体として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．９７（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０−８．３０（ｍ、１Ｈ）、８．０２−７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．０９−６．９３（ｍ、２Ｈ）、６．７１−６．６３（ｍ、１Ｈ）、４．７９−４．６２（ｍ、２Ｈ）、４．５５−４．４０（ｍ、２Ｈ）、４．２１−３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．８０−３．７５（ｍ、６Ｈ）、３．４５−３．３７（ｍ、４Ｈ）、３．０９−２．８６（ｍ、８Ｈ）、２．０８−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．３０−１．２６（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８７】
実施例１３３
（Ｅ）−Ｎ−（５−｛２−［メチル−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝ピリジン−２−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−ブチルアミド
ａ）（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）アクリルアミド
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりにメチル−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）アミンを用い、（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリドの代わりに（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）アクリル酸ヒドロクロリドを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（２．２ｇ、７３％）を黄色の固体として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）８．２１（ｓ、１Ｈ）、２．８１−２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．７１−２．５９（ｍ、３Ｈ）、７．４１−７．２５（ｍ、２Ｈ）、６．８５−６．６５（ｍ、１Ｈ）、６．５０−６．４１（ｍ、１Ｈ）、５．０１−４．８１（ｍ、２Ｈ）、４．７８−４．６１（ｍ、２Ｈ）、３．１２（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋。  
【０５８８】
ｂ）（Ｅ）−３−［６−（２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）アクリルアミド
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アクリルアミドの代わりに（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）アクリルアミド（２．２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を用いたこと以外は、実施例１０９の処理を行い、１，４−ジオキサン（１１９ｍＬ）中の無水コハク酸（０．８０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を１５時間一晩、加熱還流した。標記の化合物（１．７ｇ、６１％）を黄色のオイルとして調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７８ (ｓ、１Ｈ）、８．０１−７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．８０−７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．７０−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．０１−６．９２（ｍ、１Ｈ）、５．０１−４．８５（ｍ、２Ｈ）、３．２１−３．１０（ｍ、３Ｈ）、２．９０−２．８５（ｍ、４Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８９】
ｃ）（Ｅ）−Ｎ−（５−｛２−［メチル−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝ピリジン−２−イル）−４（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−ブチルアミド
（Ｅ）−３−［６−（２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）アクリルアミドの代わりに３−［６−（２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）アクリルアミドを用い、アンモニアの代わりに１−メチルピペラジンを用いたこと以外は、実施例１１０の処理によって、標記の化合物（０．５３ｇ、５１％）を明るい黄色の固体として調製した：１Ｈ ＮＭＲ３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．７４−８．６１（ｍ、１Ｈ）、８．２２−８．１５（ｍ、１Ｈ）、８．１３−８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．９１−７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．７８−７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．３９−７．３３（ｍ、３Ｈ）、５．１５−４．８８（ｍ、２Ｈ）、３．７５−３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．３８−３．２８（ｍ、３Ｈ）、３．１９−３．１０（ｍ、２Ｈ）、３．０５−２．７５（ｍ、４Ｈ）、２．７１−２．５１（ｍ、７Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９０】
実施例１３４
（Ｅ）−Ｎ−（２，３−ジエトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミドヒドロクロリドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりに２，３−ジエトキシ−ベンジルメチルアミンを用い、（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリドの代わりに（Ｅ）−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリル酸ヒドロクロリドを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（０．１８ｇ、５６％）をオフホワイトの固体として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６３−１０．４９（ｍ、１Ｈ）、１０．１４−１０．１２（ｍ、１Ｈ）、８．４１−８．３１（ｍ、１Ｈ）、８．０３−７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．０３−６．９０（ｍ、２Ｈ）、６．７０−６．５１（ｍ、１Ｈ）、４．６３−４．５１（ｍ、４Ｈ）、４．０２−３．９１（ｍ、６Ｈ）、３．８１−３．６８（ｍ、４Ｈ）、３．６０−３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．２０−２．８５（ｍ、５Ｈ）、１．４０−１．３１（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９１】
実施例１３５
（Ｅ）−Ｎ−（２−イソプロポキシ３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミドヒドロクロリドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりに２−イソプロポキシ３−メトキシ−ベンジルメチルアミンを用い、（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリドの代わりに（Ｅ）−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリル酸ヒドロクロリドを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（０．１５ｇ、４７％）をオフホワイトの固体として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４１−１０．２１（ｍ、１Ｈ）、１０．１３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．４１−８．３１（ｍ、１Ｈ）、８．０１−７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．１１（ｍ、１Ｈ）、７．０１−６．９１（ｍ、２Ｈ）、６．７０−６．５９（ｍ、１Ｈ）、４．７６−４．５２（ｍ、５Ｈ）、４．１１−３．８５（ｍ、７Ｈ）、３．８４−３．６０（ｍ、３Ｈ）、３．５９−３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．３１（ｍ、２Ｈ）、３．０７−２．８６（ｍ、４Ｈ）、１．２３（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９２】
実施例１３６
（Ｅ）−Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミドヒドロクロリドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりに３−メトキシ−２−プロポキシ−ベンジルメチルアミンを用い、（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリドの代わりに（Ｅ）−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリル酸ヒドロクロリドを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（０．１０ｇ、３５％）をオフホワイトの固体として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１０．１３（ｍ、１Ｈ）、８．４０−８．３０（ｍ、１Ｈ）、８．０１−７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．２９−７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．０１−６．９０（ｍ、２Ｈ）、６．７０−６．６０（ｍ、１Ｈ）、４．８０−４．５１（ｍ、４Ｈ）、４．０２−３．７０（ｍ、１０Ｈ）、３．６０−３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．４２−３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．２０−２．８７（ｍ、６Ｈ）、１．７４−１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．００−０．９１（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９３】
実施例１３７
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミドヒドロクロリドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりにメチル−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）アミンを用い、（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリドの代わりに（Ｅ）−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリル酸ヒドロクロリドを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（０．２６ｇ、９１％）をオフホワイトの固体として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１０．１１（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．２９−７．１７（ｍ、３Ｈ）、５．０１−４．５７（ｍ、４Ｈ）、３．９７−３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．８１−３．７１（ｍ、４Ｈ）、３．６０−３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．４１−３．３１（ｍ、２Ｈ）、３．２１−２．９１（ｍ、５Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９４】
実施例１３８
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−ベンゾフラン−３−イルメチル）−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミドヒドロクロリドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりにメチル−（２−メチル−ベンゾフラン−３−イルメチル）アミンを用い、（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリドの代わりに（Ｅ）−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリル酸ヒドロクロリドを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（０．１７ｇ、８２％）をオフホワイトの固体として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）d１０．７０−１０．５９（ｍ、１Ｈ）、１０．１３（ｓ、１Ｈ）、８．４１−８．３５（ｍ、１Ｈ）、８．１０−７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．２２−７．１５（ｍ、３Ｈ）、５．３１−４．９３（ｍ、２Ｈ）、４．７２−４．５２（ｍ、３Ｈ）、４．０１−３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．８１−３．７１（ｍ、４Ｈ）、３．６０−３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．３９−３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．１９−３．０１（ｍ、４Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４９０Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９５】
実施例１３９
（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ−２−エトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミドヒドロクロリドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりに３−クロロ−２−エトキシ−ベンジルメチルアミンを用い、（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリドの代わりに（Ｅ）−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリル酸ヒドロクロリドを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（０．１５ｇ、６０％）をオフホワイトの固体として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８２−１０．６９（ｍ、１Ｈ）、１０．１１−１０．０９（ｍ、１Ｈ）、８．４１−８．３３（ｍ、１Ｈ）、８．０１−７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．４７−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．０１（ｍ、３Ｈ）、４．８６−４．６８（ｍ、２Ｈ）、４．６０−４．５１（ｍ、２Ｈ）、４．０７−３．９１（ｍ、４Ｈ）、３．８２−３．７１（ｍ、４Ｈ）、３．５９−３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．１３−２．８８（ｍ、４Ｈ）、１．３８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９６】
実施例１４０
（Ｅ）−Ｎ−（４−フルオロナフタレン１−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミドヒドロクロリドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりに４−フルオロナフタレン１−イルメチルメチルアミンを用い、（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリドの代わりに（Ｅ）−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリル酸ヒドロクロリドを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（０．１３ｇ、４３％）をオフホワイトの固体として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６４−１０．５１（ｍ、１Ｈ）、１０．１２（ｍ、１Ｈ）、８．４５−８．３０（ｍ、１Ｈ）、８．２２−８．０７（ｍ、２Ｈ）、８．０３−７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．７８−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．６３−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．１２（ｍ、１Ｈ）、５．０３−５．０２（ｍ、２Ｈ）、４．５７−４．４２（ｍ、２Ｈ）、４．０１−３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．８０−３．６３（ｍ、４Ｈ）、３．５３−３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．０９−２．９６（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９７】
実施例１４１
（Ｅ）−Ｎ−（２，３−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリルアミドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２−イルメチル）アミンの代わりに（２，３−ジメトキシ−ベンジル）メチルアミンを用い、（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ヒドロクロリドの代わりに（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリル酸ヒドロクロリドを用いたこと以外は、実施例１（ａ）の処理によって、標記の化合物（０．３６２ｇ、６１％）を橙色の固体として、またアミド回転異性体の混合物として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．６７−１０．６４（ｍ、１Ｈ）、 ８．３６−８．３２（ｍ、１Ｈ）、８．０９−８．０２（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．０８−６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．６９−６．６４（ｍ、１Ｈ）、４．７８−４．６２（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．０１−２．８５（ｍ、５Ｈ）、２．５６−２．４９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９８】
実施例１４２
（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−モルホリン−４−イルメチルピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アクリルアミドの調製
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）アクリルアミドの代わりにＮ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アクリルアミドを用い、７−ブロモ−３，３−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンの代わりに５−ブロモ−３−モルホリン−４−イルメチルピリジン−２−イルアミンを用いたこと以外は、実施例２（ａ）の処理によって、標記の化合物（５１０ｍｇ、３８％）をオフホワイトの粉末として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１３（ｓ、１Ｈ），７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．６３−６．９１（ｍ、７Ｈ）、６．５１（ｓ、２Ｈ）、４．８９−４．７２（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、３．４２−３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．０２−２．９０（ｍ、３Ｈ）、２．３３（ｂｒ ｓ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９９】
実施例１４３
（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチルアクリルアミドの調製
ＥＤＣヒドロクロリド（１１８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、メチル−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチルアミン（１００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）アクリル酸（１０１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ-Ｈ２Ｏ（８３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２３５μＬ、１．６８ｍｍｏｌ）の入った無水ＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液に添加した。該混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。結合した有機画分を、ＭｇＳＯ４を通して乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色の残留物を得た。それをシリカゲル（１０％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）上でフラッシュクロマトグラフィーにかけ、標記の化合物（６１．０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．０４（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．７６−７．６７（ｍ、３Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５（ｓ、２Ｈ）、４．７６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３２５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６００】
実施例１４４
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチルアクリルアミドの調製
ＥＤＣヒドロクロリド（１１８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、メチル−チエノ［３，２−ｃ］プライディング（priding）−２−イルメチルアミン（１００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ジヒドロクロリド（１９８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ-Ｈ２Ｏ（８３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４７０μＬ、３．３７ｍｍｏｌ）が入った無水ＤＭＦ（７ｍＬ）に添加した。該混合物を室温で一晩撹拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）による連続希釈を行ったところ、沈澱が形成された。該沈澱を濾過し、次いでシリカゲル（１０％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）上でフラッシュクロマトグラフィーにかけ、標記の化合物（５７．０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、アミド回転異性体の１：１．８混合物、δ１０．３８（ｓ、１Ｈ）、９．０７（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｍ、１Ｈ）、７．６２−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９および４．９１（２ｘｓ、２Ｈ）、３．８０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．４５（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．２２および３．００（２ｘｓ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４０８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０１】
実施例１４５
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）−Ｎ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチルアクリルアミドの調製
（Ｅ）−３−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル）アクリル酸（acryclic acid）（２４６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の代わりに（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ジヒドロクロリドを用いたこと以外は、実施例１４４の処理によって、標記の化合物（１８．３％）を、シリカゲル（１０％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製後、白色の固体として得た：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、アミド回転異性体の１：１．８混合物、δ１１．０５および１０．６７（２ｘｓ、１Ｈ）、９．０７（ｓ、１Ｈ）、８．４３−８．３８（ｍ、２Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９−７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．２０（ｍ、３Ｈ）、５．１７および４．９０（２ｘｓ、２Ｈ）、３．１９および３．００（２ｘｓ、３Ｈ）、２．９５−２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．５７−２．５１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３７９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０２】
実施例１４６
（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−エトキシ−３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−アクリルアミドヒドロクロリドの調製
ＥＤＣ（２３１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）アクリル酸（１６４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、（２−エトキシ−３−メトキシ−ベンジル）メチルアミン（２１５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ．Ｈ２Ｏ（１４９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５２５μＬ、３．０ｍｍｏｌ）の入った乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液を添加した。１８時間撹拌した後、該混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中、シリカ１−３％ＭｅＯＨ）によって純粋な自由塩基が得られた。それをＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に溶解した。ＨＣｌ（エーテル中、１．５ｍＬ、１Ｍ）を添加後、溶媒を蒸発させ、残留物をエーテルで洗浄し、乾燥させて標記の化合物（１７２ｍｇ、４６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２８（ｍ、３Ｈ）、７．４８および７．４５（回転異性体、２ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５および７．２３（回転異性体、２ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｍ、３Ｈ）、６．６２（ｍ、１Ｈ）、４．７８および４．６３（回転異性体、２ｓ、２Ｈ）、３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．０８および２．８４（回転異性体、２ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｍ、３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０３】
実施例１４７
（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−プロポキシ−３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−アクリルアミドヒドロクロリドの調製
ＥＤＣ（２３１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）アクリル酸（１６４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、（２−プロポキシ−３−メトキシ−ベンジル）メチルアミン（２３０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ．Ｈ２Ｏ（１４９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５２５μＬ、３．０ｍｍｏｌ）の入った乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に添加した。１８時間撹拌した後、該混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２中１〜３％ＭｅＯＨ）によって純粋な自由塩基を得、それをＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解した。ＨＣｌ（エーテル中、１．５ｍＬ、１Ｍ）を添加した後、溶媒を蒸発させ、残留物をエーテルで洗浄し、乾燥させて、標記の化合物（１８５ｍｇ、４７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１６（ｍ、３Ｈ）、７．４８および７．４５（回転異性体、２ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｍ、３Ｈ）、６．６１（ｍ、１Ｈ）、４．７８および４．６３（回転異性体、２ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．０９および２．８５（回転異性体、２ｓ、３Ｈ）、１．７１（ｍ、２Ｈ）、０．９７（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０４】
実施例１４８
（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−イソプロポキシ３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−アクリルアミドヒドロクロリドの調製
ＥＤＣ（２３１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）アクリル酸（１６４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、（２−イソプロポキシ３−メトキシ−ベンジル）メチルアミン（２３０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ．Ｈ２Ｏ（１４９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５２５μＬ、３．０ｍｍｏｌ）の入った乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に添加した。１８時間の撹拌後、該混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中シリカ１−３％ＭｅＯＨ）にかけ、自由塩基を得、それをＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解した。ＨＣｌ（エーテル中、１．５ｍＬ、１Ｍ）を添加した後、溶媒を蒸発させ、残留物をエーテルで洗浄し、乾燥させて、標記の化合物（１８０ｍｇ、４６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３１（ｍ、３Ｈ）、７．４６および７．４５（回転異性体、２ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３ａｎｄ７．１７（回転異性体、２ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｍ、３Ｈ）、６．６２（ｍ、１Ｈ）、４．７６および４．６３（回転異性体、２ｓ、２Ｈ）、４．５１（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．０６および２．８５（回転異性体、２ｓ、３Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）１．２１（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０５】
実施例１４９
（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製
ＥＤＣ（２３１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）アクリル酸（１６４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、メチル−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）アミン（１９３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ．Ｈ２Ｏ（１４９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５２５μＬ、３．０ｍｍｏｌ）の入った乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に添加した。１８時間の撹拌後、該混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中シリカ１−３％ＭｅＯＨ）にかけ、自由塩基を得、それをＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解した。ＨＣｌ（エーテル中、１．５ｍＬ、１Ｍ）を添加した後、溶媒を蒸発させ、エーテルで洗浄し、乾燥させて、標記の化合物（１９５ｍｇ、５４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３６（ｍ、３Ｈ）、７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．０２（ｍ、１Ｈ）、４．９８および４．７９（回転異性体、２ｓ、２Ｈ）、３．１７および２．９２（回転異性体、２ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０６】
実施例１５０
（Ｅ）−Ｎ−アセナフテン−５−イルメチル３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−アクリルアミドヒドロクロリドの調製
アセナフテン−５−イルメチルメチルアミン（２１６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）アクリル酸（１６４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１４８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．８ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣヒドロクロリド（２１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で一晩撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、該溶液を１時間撹拌した。析出物を濾過により回収した。黄色の固体を、シリカゲル上に前もって吸収し、カラムクロマトグラフィー（９５：５、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製した。残留物をメチレンクロリドに溶解し、次いで１ＭのＨＣｌ／エーテルを添加した。析出物を濾過により回収し、（Ｅ）−Ｎ−アセナフテン−５−イルメチル３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−アクリルアミドヒドロクロリド（１２０ｍｇ、３２％）を白色の固体として、またアミド回転異性体の混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４４−８．２８（ｍ、３Ｈ）、７．８４−７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．５９−７．１２（ｍ、６Ｈ）、７．０７−６．９２（ｍ、１Ｈ）、５．１５−５．０２（２ｘ ｓ、２Ｈ）、３．３５−３．１５（ｂｓ、２Ｈ）、３．１８（ｓ、４Ｈ）、３．０７−２．９０（２ｘ ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ、ＭＳ、ｍ／ｚ３４４［Ｃ２２Ｈ２１Ｎ３Ｏ＋Ｈ］＋。
【０６０７】
実施例１５１
（Ｅ）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドの調製
（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）メチルアミン（１４３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ジヒドロクロリド（２５０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１２１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．６１ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に、ＥＤＣヒドロクロリド（１７２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で一晩撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、該溶液を１時間撹拌した。析出物を濾過により回収した。黄色の固体を、シリカゲル上に前もって吸収し、カラムクロマトグラフィー（９５：５、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製し、（Ｅ）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド（１９５ｍｇ、６３％）を白色の固体として、またアミド回転異性体の混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、１０．３７（ｍ、１Ｈ）、８．５２（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．２６（ｍ、５Ｈ）、７．０７−６．９２（ｍ、１Ｈ）、６．３８（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６−４．８５（２ｘ ｓ、２Ｈ）、３．７４−３．７７（ｍ、２Ｈ）、３．４２−３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．０８−２．９０（２ｘ ｓ、３Ｈ）、２．３７−２．３２（２ｘ ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ、ＭＳ、ｍ／ｚ３９０［Ｃ２２Ｈ２３Ｎ５Ｏ２＋Ｈ］＋。
【０６０８】
実施例１５２
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルインドール−５−イルメチル）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドの調製
（メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルメチル）アミン（１０３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ジヒドロクロリド（１６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．４１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液に、ＥＤＣヒドロクロリド（１１４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で一晩撹拌した。水（７５ｍＬ）を添加し、該溶液を１時間撹拌した。析出物を濾過により回収した。黄色の固体を、シリカゲル上に前もって吸収し、カラムクロマトグラフィー（９５：５、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製して黄色のオイルを得た。ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を添加し、該混合物を超音波処理した。エーテル層をデカントして、（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルインドール−５−イルメチル）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド（１５８ｍｇ、７８％）を白色の固体として、また、アミド回転異性体の混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３３（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、ｉＨ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．５９−７．２５（ｍ、５Ｈ）、７．０９−７．０２（ｍ、１Ｈ）、６．３７（ｓ１Ｈ）、４．６７−４．８６（２ｘ ｓ、２Ｈ）、３．７２−３．７９（ｍ、５Ｈ）、３．４２−３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．０６−２．８７（２ｘ ｓ、３Ｈ）、２．３７−２．３３（２ｘ ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ、ＭＳｍ／ｚ４０４［Ｃ２３Ｈ２５Ｎ５Ｏ２＋Ｈ］＋。
【０６０９】
実施例１５３
（Ｅ）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドの調製
（１Ｈ−インドール−７−イルメチル）メチルアミン（１０３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ジヒドロクロリド（１６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．４１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液に、ＥＤＣヒドロクロリド（１１４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で一晩撹拌した。水（７５ｍＬ）を添加し、該溶液を１時間撹拌した。析出物を濾過により回収し、ヘキサンで研磨して（Ｅ）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド（１５５ｍｇ、７９％）を白色の固体として、またアミド回転異性体の混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７８−１１．２３（ｍ、１Ｈ）、１０．３４−１０．３０（ｍ、１Ｈ）、８．５４−８．４５（ｍ、１Ｈ）、８．１４−８．００（ｍ、１Ｈ）、７．６４−７．２７（ｍ、４Ｈ）、６．９９−６．７５（ｍ、２Ｈ）、６．４７−６．４５（ｍ、１Ｈ）、５．１０−４．８２（２ｘ ｓ、２Ｈ）、３．７９−３．７１（２ｘ ｓ、２Ｈ）、３．４２−３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．１５−２．９５（２ｘ ｓ、３Ｈ）、２．３６−２．３１（２ｘ ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ、ＭＳ、ｍ／ｚ３９０［Ｃ２２Ｈ２３Ｎ５Ｏ２＋Ｈ］＋。
【０６１０】
実施例１５４
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルインドール−７−イルメチル）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドの調製
（メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルメチル）アミン（１０３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ジヒドロクロリド（１６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．４１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液に、ＥＤＣヒドロクロリド（１１４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で一晩撹拌した。水（７５ｍＬ）を添加し、該溶液を１時間撹拌した。析出物を濾過により回収し、ヘキサンで研磨して（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルインドール−７−イルメチル）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド（１００ｍｇ、５０％）を白色の固体として、また、アミド回転異性体の混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３３（ｍ、１Ｈ）、８．５４−８．４７（ｍ、１Ｈ）、８．１６−７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．６２−７．１９（ｍ、４Ｈ）、６．９２−６．９７（ｍ、１Ｈ）、６．７８−６．５８（ｍ、１Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）５．４８−５．１９（２ｘ ｓ、２Ｈ）、３．９９−４．１１（２ｘ ｓ、３Ｈ）、３．７９−３．７０（２ｘ ｓ、２Ｈ）、３．４２−３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．１３（２ｘ ｓ、３Ｈ）、２．３６−２．３０（２ｘ ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ、ＭＳ、ｍ／ｚ４０４［Ｃ２３Ｈ２５Ｎ５Ｏ２＋Ｈ］＋。
【０６１１】
実施例１５５
（Ｅ）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドの調製
（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）メチルアミン（９８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸ジヒドロクロリド（１６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．４１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液に、ＥＤＣヒドロクロリド（１１４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で一晩撹拌した。水（７５ｍＬ）を添加し、該溶液を１時間撹拌した。析出物を濾過により回収し、ヘキサンで研磨して、（Ｅ）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド（８９ｍｇ、３７％）を白色の固体として、またアミド回転異性体の混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ＴＭ１１．０３−１１．０１（ｍ、１Ｈ）、１０．３３−１０．３０（ｍ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０−７．２２（ｍ、５Ｈ）、６．９２−６．８６（ｍ、１Ｈ）、６．３７（ｓ、１Ｈ）、４．８８−４．６８（２ｘ ｓ、２Ｈ）、３．７８−３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．４２−３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．０８−２．８９（２ｘ ｓ、３Ｈ）、２．３６−２．３３（２ｘ ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ、ＭＳ、ｍ／ｚ３９０［Ｃ２２Ｈ２３Ｎ５Ｏ２＋Ｈ］＋。
【０６１２】
実施例１５６
（Ｅ）−Ｎ−３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−ベンゾフラン−３−イルメチル）−アクリルアミドヒドロクロリド
メチル−（２メチル−ベンゾフラン−３−イルメチル）−アミン（１７６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−アクリル酸（１５０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．４６ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）に、ＥＤＣ（２０９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。黄色の溶液を室温で一晩撹拌した。該混合物を０℃に冷却し、次いで、水（４０ｍＬ）で処理して、析出物を形成させた。該析出物を濾過し、水（２０ｍＬ）、次いで１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。該固体を１０％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２溶液（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、２ｍＬのＥｔ２Ｏ中ＨＣｌ（１．０Ｍ）で処理した。１０分間撹拌した後、黄色の溶液を濃縮して乾燥させ、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で研磨した。標記の化合物を回収し、真空乾燥させ、標記の化合物（７６．９％）を、アミド回転異性体の混合物として生成した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４１−８．３３（ｍ、３Ｈ）、７．５８−７．０２（ｍ、６Ｈ）、４．９３および４．７４（２ ｘ ｓ、２Ｈ）、３．０５および２．８２（２ ｘ ｓ、３Ｈ）、２．５３および２．４８（２ ｘ ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１３】
実施例１５７
（Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製
ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミド
メチル−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）アミンの代わりにメチル−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）アミンを用いたこと以外は、実施例６５の処理によって、標記の化合物（０．９５ｇ、７３％）を白色の固体として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５０−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．１７（ｍ、２Ｈ）、６．９０−６．５５（ｍ、１Ｈ）、６．４１−６．３５（ｍ、１Ｈ）、５．７９−５．７０（ｍ、１Ｈ）、４．７８−４．６４（ｍ、２Ｈ）、３．１４−３．０２（ｍ、３Ｈ）、２．２９−２．６２（ｍ、３Ｈ）。
【０６１４】
ｂ）（Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミド
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）アクリルアミドの代わりにＮ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミドを用いたこと以外は、実施例２の処理によって、標記の化合物（０．２５ｇ、６０％）を白色の固体として、またアミド回転異性体の混合物として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９２（ｓ、１Ｈ）、１０．５５（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、８．６８−８．６５（ｍ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．６０−７．２４（ｍ、６Ｈ）、５．０１−４．８１（ｍ、２Ｈ）、４．４０（ｓ、２Ｈ）、３．２０−２．９３（ｍ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．６３（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１５】
実施例１５８
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インデン−２−イルメチル）−３−（４−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドヒドロクロリドの調製
メチル−（１−プロピル−ナフタレン−２イルメチル）アミンの代わりにメチル−（３−メチル−１Ｈ−インデン−２イルメチル）アミン（０．２３７ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（０．３０３ｇ、６０％）を黄色の固体として、またアミド回転異性体の混合物として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．３２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）， １１．２１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．８２−８．８１（ｍ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．６１−７．２５（ｍ、５Ｈ）、７．１７−７．１２（ｍ、１Ｈ）、４．６７−４．５１（ｍ、２Ｈ）、４．２９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．２８−３．２６（ｍ、２Ｈ）、３．１２−２．８７（ｍ、６Ｈ）、２．１６−２．１４（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１６】
実施例１５９
（Ｅ）−３−（６−｛２−［メチル−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）プロピオン酸エチルエステルの調製
７−ブロモ−３，３−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンの代わりに３−（６−ブロモ−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）プロピオン酸エチルエステルを用いたこと以外は、実施例１の処理によって、標記の化合物（０．４０ｇ、３８％（定量）））をオフホワイトの固体として、またアミド回転異性体の混合物として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９７（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．１９−７．１４（ｍ、１Ｈ）、５．１０−４．８８（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、４．０８−４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．５５−３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．１５−２．９３（ｍ、３Ｈ）、２．６２−２．５８（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、１．２３−１．０３（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１７】
実施例１６０
（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−シアノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−アクリルアミドヒドロクロリドの調製：
ａ）２−アミノ−５−ブロモ−ニコチノニトリル
ＡｃＯＨ（３ｍＬ）中臭素（１．１ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を１０℃で、２−アミノ−ニコチノニトリル（１．００ｇ、８．４ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２０ｍＬ）溶液に滴下して添加した。橙色の混合物を室温で２２時間撹拌し、エーテル（１００ｍＬ）で希釈した。得られた析出塩を濾過し、エーテルで洗浄し、空気乾燥した。析出物を水（１００ｍＬ）に懸濁させ、１ＮのＮａＯＨで中和し、濾過し、水で洗浄し、空気乾燥し、１．２９ｇ（７８％）の標記の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２７（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、ｂｒ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：１９７．９６５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１８】
ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−アクリルアミド
アクリロイルクロリド（５．１３ｍＬ、６３．１ｍｍｏｌ）を、−７８℃でメチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−アミン（１０．０ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２ｍＬ、８６．１ｍｍｏｌ）の撹拌ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に滴下して添加した。反応混合物を３０分かけて、−３０℃に加温し、水でクエンチングした。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、希釈ＮａＨＣＯ３、ＨＣｌよび水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、９．９１ｇ（７６％）の標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄｄ、Ｊ＝７．４および１６．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０および６．１４（回転異性体、２ｓ、１Ｈ）、６．２０（ｄｄ、Ｊ＝２．５および１６．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．７（ｍ、１Ｈ）、４．９０および４．８０（回転異性体、２ｓ、２Ｈ）、３．６８および３．６６（回転異性体、２ｓ、３Ｈ）、３．００および２．９６（回転異性体、２ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：２２９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１９】
ｃ）（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−シアノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−アクリルアミドヒドロクロリド
２−アミノ−５−ブロモ−ニコチノニトリル（１９８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−アクリルアミド（４５７ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５２３μＬ、３ｍｍｏｌ）のプロピオニトリル（１５ｍＬ）溶液を、１０分間アルゴンでパージした。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−Ｔｏｌ）３（６１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンによるパージを繰り返した。該混合物を１００℃に加熱し、アルゴンの存在下で６時間撹拌した。冷却後すぐ、真空化で溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２中２％ＭｅＯＨ）で精製した。ＨＣｌ（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ、エーテル中１Ｍ）を添加することによって、精製した自由塩基をそのＨＣｌ塩に変換した。該塩をエーテルで洗浄し、乾燥させ１６２ｍｇ（４３％）の標記の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５０（ｍ、２Ｈ）、７．５５−６．９５（ｍ、４Ｈ）、６．４０および６．１７（回転異性体、２ｓ、１Ｈ）、５．０３および４．８３（回転異性体、２ｓ、２Ｈ）、３．７１および３．６７（回転異性体、２ｓ、３Ｈ）、３．０９および２．９６（回転異性体、２ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：３４６．１６６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２０】
実施例１６１
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−３−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド−［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−アクリルアミドの調製：
ａ）７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−オン
５−ブロモ−２，３−ジアミノピリジン（１１．６４ｇ、６１．９ｍｍｏｌ）およびグリオキシル酸一水和物（２２．８０ｇ、２４７．７ｍｍｏｌ）の入ったＭｅＯＨ（２００ｍＬ）混合物を６２時間撹拌した。析出物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、１１０℃で乾燥させ、縮合物の位置異性混合物（１２．６０ｇ（９０％））を得た。該混合物（４．５２ｇ、２０ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（３００ｍＬ）中に懸濁させ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１１．８７ｇ、５６ｍｍｏｌ）を添加後、６０℃で８８時間撹拌した。冷却後すぐ、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）を添加し、２ＮのＮａＯＨを用いてｐＨを８．０に調節した。水溶性の相を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。結合した有機層を水および食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で２４時間撹拌し、次いで濾過した。該固体の塊をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とともに、７５℃で１４時間撹拌し、濾過し、乾燥させ、標記の化合物（２．３５ｇ、５２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４７（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｔ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：２２７．９７６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２１】
ｂ）７−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４−カルボン酸第三ブチルエステル
Ｂｏｃ２Ｏ（３．２３ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−オン（２．２５ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．１２ｍＬ、２９．６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を含有するＭｅＣＮ（１２０ｍＬ）の撹拌された懸濁液に添加した。２４時間撹拌した後、更なるＢｏｃ２Ｏ（３．２３ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を添加し、２日撹拌を続けた。溶媒を真空中で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２中１−２％ＭｅＯＨ）で精製し、標記の化合物（４９９ｍｇ、１６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８２（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｓ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：３２８．０（Ｍ＋Ｈ）＋、２７２．０（Ｍ−第三−Ｂｕ）＋。
【０６２２】
ｃ）（Ｅ）−７−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−カルバモイル］−ビニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４−カルボン酸第三ブチルエステル
７−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４−カルボン酸第三ブチルエステル（４９４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のプロピオニトリル（１２ｍＬ）溶液をＮ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−アクリルアミド（６８５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（７８８μＬ、４．５ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴンで１０分間パージした。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−Ｔｏｌ）３（９２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンによるパージを繰り返した。該混合物を１００℃に加熱し、アルゴンの存在下で６時間撹拌した。冷却後すぐ、溶媒を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２中１−３％ＭｅＯＨ）で精製して標記の化合物（４８０ｍｇ、６７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８１および１０．７３（回転異性体、２ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、８．４６および８．４１（回転異性体、２ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｍ、１Ｈ）、６．４５および６．２０（回転異性体、２ｓ、１Ｈ）、５．０６および４．８７（回転異性体、２ｓ、２Ｈ）、４．３２および４．２８（回転異性体、２ｓ、２Ｈ）、３．７４および３．７１（回転異性体、２ｓ、３Ｈ）、３．１６および３．０５（回転異性体、２ｓ、３Ｈ）、１．４４および１．４２（回転異性体、２ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：４７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋、４２０．２（Ｍ−第三−Ｂｕ）＋。
【０６２３】
ｄ）（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−３−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−アクリルアミド
トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を、（Ｅ）−７−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−カルバモイル］−ビニル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４−カルボン酸第三ブチルエステルのＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に１０℃で添加した。１時間撹拌した後、揮発性溶剤を真空中で除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）に溶解した。希釈ＮａＯＨの添加後すぐ、析出物が形成された。該固体を濾過により回収し、水（１００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で洗浄し、標記の化合物（１７０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４２および１０．３３（回転異性体、２ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２および６．１７（回転異性体、２ｓ、１Ｈ）、４．９８および４．８４（回転異性体、２ｓ、２Ｈ）、３．９９および３．９５（回転異性体、２ｓ、２Ｈ）、３．７２および３．６８（回転異性体、２ｓ、３Ｈ）、３．０７および３．００（回転異性体、２ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２４】
参照文献
以下に列記したものを含む、本明細書に記載の全ての文献および特許を、各独立した文献または特許が特別かつ個別に引用によって援用されているように、その全体を本明細書中に引用によって援用する。矛盾することがないように、本明細書を、ここに記載したあらゆる定義も含めて調整する。
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【０６２５】
均等物
本発明の特定の態様を述べたが、上記明細書は例を述べたものであって、限定的ではない。本明細書を参照することによって、当業者には本発明の多くの変形が明らかであろう。本発明の全ての範囲は、それらの全ての範囲の均等物とともに請求の範囲、およびそれらの変形とともに本明細書を参照して決定すべきである。
【０６２６】
他に特に記載がなければ、成分の量、反応条件などを説明する、明細書および請求の範囲中の全ての数値は、全ての例において「約」という用語で修飾されているものと理解すべきである。したがって、反対のことが示されていない限り、本明細書および添付のクレームに記載された数値パラメータは、本明細書によって得られると考えられる所望の特性にしたがって、変更することが可能な近似値である。
【図面の簡単な説明】
【０６２７】
【図１】図１は、タイプＩＩまたは解離性脂肪酸シンターゼ系を介しての細菌性脂肪酸生合成のサイクルを示す図である。
【図２】図２は、ＬＨＳ（左手側）およびＲＨＳ（右手側）部分に隣接するエネ−アミド（ene-amide）コアを簡略化して示した図である。
【図３】図３ａ〜ｆは、代表的なリストから、本発明の化合物のいくつかの構造を示した図である。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図３Ｅ】
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【図３Ｆ】
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【国際調査報告】
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