(57)【要約】本発明は、医薬化合物を含有する徐放性錠剤の新規製造方法及び前記方法により製造した生成物に関する。本発明は、所定の薬物放出プロフィールを有する徐放性医薬組成物の製造方法に関し、治療有効量の薬物に加えて、医薬組成物及び水系に存在するセルロースからの薬物の放出を遅らすのに有効な量で存在する徐放性担体からなる医薬組成物に対して水不溶性もしくは難溶性セルロースを錠剤化有効量添加することにより前記組成物から誘導体化されており、改良点は前記組成物への前記セルロースの添加による薬物の放出速度の上昇を抑えるのに有効な量のマルトデキストリンを前記組成物に添加したことにある。【特許請求の範囲】
【請求項１】
所望薬物放出プロフィールを有する固体剤形の経口徐放性医薬組成物の製造方法において、治療有効量の薬物を前記医薬組成物からの前記薬物の放出を遅らすのに有効な量の徐放性担体及び前記医薬組成物の固体剤形を形成する能力を強化するのに有効な量の水不溶性もしくは水難溶性セルロースと混合することにより製造した所望薬物放出プロフィールよりも速い放出を示す薬物放出プロフィールを有する医薬組成物を、水系に置いたときに徐放性医薬組成物中の薬物の放出速度を所望薬物放出プロフィールに遅らすのに有効な量のマルトデキストリンを前記医薬組成物に添加することにより改良し、マルトデキストリン：錠剤化を強化すべく添加される水不溶性もしくは水難溶性セルロースの重量比を約１：５０〜約５０：１とすることを特徴とする前記方法。
【請求項２】
当該水不溶性もしくは水難溶性セルロースがデンプンまたは結晶セルロースである請求項１に記載の改良方法。
【請求項３】
当該セルロースが結晶セルロースである請求項１に記載の改良方法。
【請求項４】
当該セルロースが珪化結晶セルロースである請求項３に記載の改良方法。
【請求項５】
更に添加剤を含む請求項１に記載の改良方法。
【請求項６】
当該徐放性担体がポリメチルアクリレートである請求項１に記載の改良方法。
【請求項７】
当該徐放性担体が約１：０１〜約１：２の重量比のセルロースエーテルとキサンタンゴムの混合物である請求項１に記載の改良方法。
【請求項８】
当該セルロースエーテルがヒドロプロピルメチルセルロースである請求項７に記載の方法。
【請求項９】
マルトデキストリン：セルロースの重量比が約１：２０〜約２０：１である請求項１〜８のいずれか１項に記載の改良方法。
【請求項１０】
マルトデキストリン：セルロースの重量比が１：９〜約９：１である請求項９に記載の改良方法。
【請求項１１】
マルトデキストリンとセルロースの総量が医薬組成物の約５〜約９５％である請求項１に記載の改良方法。
【請求項１２】
所望薬物放出プロフィールを有する錠剤形態の経口徐放性医薬組成物の製造方法において、治療有効量の薬物、前記医薬組成物からの前記薬物の放出を遅らすのに有効な量の徐放性担体及び滑沢有効量の滑沢剤を前記医薬組成物の錠剤を形成する能力を強化するための錠剤化有効量の結晶セルロースを混合することにより製造した所望薬物放出プロフィールよりも速い放出を示す薬物放出プロフィールを有する医薬組成物を、水系に置いたときに徐放性医薬組成物中の薬物の放出速度を所望薬物放出プロフィールに遅らすのに有効な量のマルトデキストリンを前記医薬組成物に添加することにより改良し、マルトデキストリン：錠剤化を強化すべく添加される結晶セルロースの重量比を約１：５０〜約５０：１とすることを特徴とする前記方法。
【請求項１３】
当該セルロースが珪化結晶セルロースである請求項１２に記載の改良方法。
【請求項１４】
更に添加剤を含む請求項１２に記載の改良方法。
【請求項１５】
当該徐放性担体がポリメチルアクリレートである請求項１２に記載の改良方法。
【請求項１６】
当該徐放性担体が約１：０１〜約１：２の重量比のセルロースエーテルとキサンタンゴムの混合物である請求項１２に記載の改良方法。
【請求項１７】
当該セルロースエーテルがヒドロプロピルメチルセルロースである請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
当該徐放性担体が、医薬組成物中に錠剤の３〜約７重量％の量で存在するキサンタンゴムと錠剤の約３〜約２０重量％の量で存在するセルロースエーテルの混合物であり、水不溶性セルロースが珪化結晶セルロースであり、マルトデキストリン：珪化結晶セルロースの重量比が約１：２０〜約２０：１である請求項１に記載の改良方法。
【請求項１９】
マルトデキストリン：珪化結晶セルロースの重量比が約１：９〜約９：１である請求項１８に記載の改良方法。
【請求項２０】
当該セルロースエーテルがヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項１８または１９に記載の改良方法。
【請求項２１】
当該薬物がメトホルミンである請求項１または１８に記載の改良方法。
【請求項２２】
当該薬物がカルバマゼピンである請求項１または１８に記載の改良方法。
【請求項２３】
当該薬物がメトロインダゾールであり、徐放性担体がポリメタクリレートである請求項１または１８に記載の改良方法。
【請求項２４】
マルトデキステリン：結晶セルロースの重量比が約１：９〜約９：１である請求項２１に記載の改良方法。
【請求項２５】
マルトデキステリン：結晶セルロースの重量比が約１：９〜約９：１である請求項２２に記載の改良方法。
【請求項２６】
マルトデキステリン：結晶セルロースの重量比が約１：９〜約９：１である請求項２３に記載の改良方法。
【請求項２７】
治療有効量の医薬及び制御放出性担体を含む制御放出性医薬組成物中の薬物の水性媒体における放出プロフィールの抑制方法であって、前記医薬組成物の錠剤化能力を強化するのに十分な量の水難溶性もしくは水不溶性セルロース及び放出プロフィールを遅らすのに十分な量のマルトデキストリンを前記組成物に添加することを含む前記方法。
【請求項２８】
セルロース：マルトデキストリンの重量比が１：５０〜約５０：１である請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
当該水不溶性もしくは水難溶性セルロースがデンプンまたは珪化結晶セルロースである請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
更に佐剤を含む請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
当該徐放性担体がポリメタクリレートである請求項２７に記載の方法。
【請求項３２】
当該徐放性担体が約１：０１〜約１：２の重量比のセルロースエーテルとキサンタンゴムの混合物である請求項２７に記載の方法。
【請求項３３】
当該セルロースエーテルがヒドロプロピルメチルセルロースである請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
水不溶性もしくは水難溶性セルロース：マルトデキストリンの重量比が約１：２０〜約２０：１である請求項２８に記載の改良方法。
【請求項３５】
水不溶性もしくは水難溶性セルロース：マルトデキストリンの重量比が約１：９〜約９：１である請求項２８に記載の方法。
【請求項３６】
マルトデキストリンとセルロースエーテルの総量が医薬組成物の約５〜約９０％である請求項２７に記載の方法。
【請求項３７】
当該徐放性担体が親水性ポリマー、疎水性ポリマーまたはワックスポリマーである請求項１、１２及び２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
医薬有効量の薬物、水系に置いたときに医薬組成物からの前記薬物の放出を遅らすのに有効な量の徐放性担体、滑沢有効量の滑沢剤、水不溶性もしくは水難溶性セルロース及びマルトデキストリンを含み、セルロース：マルトデキストリンの重量比が約５０：１〜１：５０である経口剤形の徐放性医薬組成物。
【請求項３９】
当該徐放性ポリマーがポリメタクリレートである請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
当該徐放性ポリマーがセルロースエーテルとキサンタンゴムの混合物である請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
セルロースエーテル：キサンタンゴムの重量比が約１：０．１〜約１：２である請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
当該セルロースエーテルがヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
珪化結晶セルロース：マルトデキストリンの重量比が約２０：１〜約１：２０である請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
セルロース：マルトデキストリンの重量比が約９：１〜約１：９である請求項４３に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
当該薬物がメトホルミン、メトロニダゾール、カルバマゼピンまたはメサラミンである請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
当該水不溶性もしくは水難溶性セルロースがデンプンまたは結晶セルロースである請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
当該水不溶性もしくは水難溶性セルロースが結晶セルロースである請求項４６に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
当該結晶セルロースが珪化結晶セルロースである請求項４７に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
疾患の治療のために薬物の徐放性組成物を必要とする患者に対して請求項３８〜４８のいずれか１項に記載の徐放性医薬組成物を医薬有効量投与することを含む前記患者における前記疾患の治療方法。
【請求項５０】
当該徐放性担体がベヘン酸グリセリルである請求項１に記載の改良方法。
【請求項５１】
当該徐放性担体がベヘン酸グリセリルである請求項１２に記載の改良方法。
【請求項５２】
当該徐放性担体がベヘン酸グリセリルである請求項２７に記載の方法。
【請求項５３】
当該徐放性担体がベヘン酸グリセリルである請求項３８に記載の徐放性医薬組成物。
【請求項５４】
当該マルトデキストリンとセルロースの総量が医薬組成物の約５〜約９５重量％である請求項３８に記載の徐放性医薬組成物。
【請求項５５】
当該マルトデキストリンとセルロースの総量が医薬組成物の約１０〜約６０重量％である請求項５４に記載の徐放性医薬組成物。
【請求項５６】
当該マルトデキストリンとセルロースの総量が医薬組成物の約２０〜約５０重量％である請求項５５に記載の徐放性医薬組成物。
【請求項５７】
当該固体経口剤形がペレット剤、錠剤またはカプセル剤である請求項１に記載の改良方法。
【請求項５８】
当該固体経口剤形がペレット剤、錠剤またはカプセル剤である請求項２７に記載の方法。
【請求項５９】
当該固体経口１回量剤形がペレット剤、錠剤またはカプセル剤である請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項６０】
当該徐放性担体が親水性ポリマーである請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項６１】
当該徐放性担体が疎水性ポリマーである請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項６２】
当該徐放性担体がワックスポリマーである請求項３８に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、徐放性医薬製剤、特に経口徐放性製剤及び前記製剤の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの医学的状態は、医薬品をその作用が長期間持続されるように投与することにより最もうまく治療される。降圧剤、抗不整脈薬等のような各種タイプの医薬品で徐放性剤形が使用されてきた。
【０００３】
医薬または他の活性成分を含有する持続放出性または徐放性組成物はより高濃度の活性化合物を含有するように設計されており、当該化合物がヒトまたは動物の胃腸消化管に長期間にわたり持続的またはゆっくり放出されるように製造されている。適切に吸収される経口の徐放性または遅発放出性治療薬剤形は従来の即時放出性剤形に比して固有の利点を有している。医薬の投与頻度を徐放性剤形が要求するように少なくすると、結果として患者の服用コンプライアンスが高まり、薬物の血中レベル応答がより長く持続し、薬物の少ない摂取で治療作用が発揮され、よって多くの潜在的副作用が緩和される。医薬を経時的にゆっくり且つ着実に放出することにより、より滑らかでより持続的な血中レベル応答を発揮して吸収薬物濃度の急上昇が緩和または解消される。
【０００４】
多くの生理学的因子が胃腸通過時間及び制御放出性剤形からの薬物の放出の両方に対して影響を及ぼす。前記因子は同一の個人でも時間毎に異なり得、個人毎にも異なり得るので、酵素またはｐＨ依存型徐放性医薬組成物では、活性医薬成分の放出速度は再現可能でなく、従って活性成分のバイオアベイラビリティの患者間及び患者内変動は最小限に抑えられない。
【０００５】
しかしながら、医薬組成物においていずれの徐放方法（方法の少数を例示すると、活性成分のコーティングを介する拡散、活性成分が通過するコーティングの浸食、活性成分のモノリシックデバイスからの拡散）を用いるとしても、制御放出性組成物は特定の基準を満たさなければならない。最も重要なことは、長期間にわたり有効であるように医薬組成物から活性成分が均一且つ一定に溶解されなければならないことである。前記組成物の製造が簡単であること、及び製造方法が再現可能であり、多種多様の薬物で有用であることも重要である。
【０００６】
経口投与に関して、薬剤を患者に投与するための最良方法の１つが錠剤であることは判明している。錠剤はカプセル剤に比して幾つかの利点を有している。幾つかの薬物では、望ましくない副作用を避けるのを助けるべく患者は始めより少量を服用し、次第に時間をかけて用量を所望レベルまで上昇させることが推奨されている。筋をつけた錠剤はより少ない用量を形成するためにより容易にカットされ得るので、錠剤はカプセル剤よりも好ましいことがある。更に、錠剤は改竄を受けにくいので、錠剤はより安全に使用され得る。加えて、錠剤化プロセスはビーズコーティング及びカプセル形成よりも通常単純で、より安価である。
【０００７】
一般的な錠剤化プロセスでは、錠剤化される材料をキャビティに投入し、その後１個以上のパンチ部材をキャビティに前進させて加圧させようとする材料と均密に接触させ、圧縮力を加える。
【０００８】
多くの錠剤化操作において３つの基本的圧縮ステップ、すなわち直接乾式圧縮、湿式顆粒化及び乾式顆粒化が一般的である。直接圧縮は、１つの結晶性化合物を滑沢剤の存在下、場合により添加剤の存在下で圧縮して追加の成分を用いることなく圧縮錠剤形に圧縮することを指す。直接圧縮が可能でない場合、顆粒化は錠剤に含ませる材料を予備処理して、容易に錠剤化に課される顆粒を形成する予備処理として使用されてきた。顆粒化では、通常活性または所期成分を圧縮ビヒクル及び／または増量剤と混合する。圧縮ビヒクルまたは増量剤は良好な圧縮性、通常の周囲条件下で良好な流動性及び安定性を有していなければならず、コストが安く、テキスチャ及び外観の点で満足いくものでなければならない。圧縮ビヒクルに加えて、錠剤組成物は通常希釈剤、フレーバー、着色剤、崩壊剤及び滑沢剤のような他の添加剤を含み、これらの添加剤は全て顆粒化中またはその後に添加され得る。
【０００９】
湿式顆粒化及び乾式顆粒化方法が最も一般的に使用されているが、いずれも医薬品を製造するために複数のステップが必要である。例えば、湿式顆粒化方法は一般的には、成分、通常は粉末形態、の混合、顆粒化結合剤溶液の調製、ドウを形成するための前記成分と前記顆粒化結合剤溶液の十分な混合、前記ドウのシーブを介する篩分け、乾燥、粉砕、滑沢剤の添加及び得られた混合物からの錠剤の圧縮を含む。乾式顆粒化は、粉末成分を混合するステップ、混合物を硬スラッグへ圧縮するステップ、前記スラッグを所望粒径まで粉砕するステップ、篩分けステップ、賦形剤を添加するステップ及び混合物を錠剤に圧縮するステップを含む。
【００１０】
徐放性組成物を製造する際、幾つかの要因を考慮しなければならない。勿論、前記組成物は活性成分の種類に応じて異なる。更に、活性成分と他の成分との相互作用も考慮しなければならない。この試みに対する基本は徐放性ポリマーのタイプと量及びその製造方法である。
【００１１】
固体経口剤形、例えば、錠剤など、の徐放性組成物を製造するために各種の親水性ポリマーが使用されてきた。
【００１２】
例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが制御放出性組成物用ポリマーとして使用されてきた。例えば、Ｌｏｗｅｙに付与された米国特許第４，２５９，３４１号明細書、Ｌｏｗｅｙらに付与された米国特許第３，８７０，１９０号明細書、Ｓｃｈｏｒに付与された米国特許第４，２２６，８４９号明細書及びＳｃｈｏｒに付与された米国特許第４，３５７，４６９号明細書は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのみまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースと他のセルロース誘導体の混合物からなる親水性マトリックスを有する錠剤の製造に関する。更に、Ｓｃｈｏｒらに付与された米国特許第４，３６９，１７２号明細書及び同第４，３８９，３９３号明細書は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを単独でまたはメチルセルロース及び／またはナトリウムカルボキシメチルセルロースと混合して含有する担体を有する徐放性組成物に関する。両方ともＳｅｔｈの米国特許第４，１６７，４４８号明細書及び同第４，１２６，６７２号明細書は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する医薬組成物の使用に関する。
【００１３】
徐放性組成物中に使用されてきた別のポリマーはキサンタンゴムである。
【００１４】
Ｖａｌｅｎｔｉｎｅらに付与された米国特許第５，２９２，５３４号明細書及び同第５，４２７，７９９号明細書は、医薬、例えば、ナイアシンなど、及び組成物の２０〜５０重量％の量存在するキサンタンゴムを含む徐放性組成物を開示している。
【００１５】
Ｐａｎｋｈａｎｉａらに付与された米国特許第５，４１５，８７１号明細書は、キサンタンゴム、医薬活性成分、例えば、イブプロフェンまたはフルルビプロフェンなど、及び他の任意賦形剤を含む徐放性医薬組成物に関する。この組成物では、担体は少なくとも５０重量％のキサンタンゴムである。
【００１６】
比較して言えば経口剤形の徐放性または制御放出性カプセル化医薬品を製造することが最も容易であるが、徐放性または制御放出性錠剤を製造するには幾つかの問題が残っている。幾つかの場合、医薬の放出を制御するために使用される材料がうまく錠剤とならない。
【００１７】
特に錠剤化の問題を解決するために、極端な例では結晶セルロース、特に結晶セルロースをコロイド状二酸化ケイ素と同時に加工した高圧縮性混合物である珪化結晶セルロースが使用され得る。商業的に、珪化結晶セルロースは優れた錠剤化特性を有しており、２つのグレード、すなわち湿式顆粒化用グレード（Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ．５０）及び乾式結合剤／希釈剤としてのグレード（Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ．９０）で提供されている。しかしながら、珪化結晶セルロースのみを徐放性または制御放出性錠剤中に使用すると、医薬組成物中の医薬の放出速度が劇的に速まる傾向にある。
【００１８】
結晶セルロース、特に、珪化結晶セルロース、を使用すると適切な錠剤化の形成を確保することにより１つの問題を解決するが、医薬組成物からの薬物の放出速度を速めるために別の問題が生ずる。人が考えるこの問題の明白な解決法は、結晶セルロース、例えば、珪化結晶セルロースなど、を存在させるとき制御放出性成分、例えば親水性ポリマーの量を増加させることであろう。しかしながら、追加親水性ポリマーを結晶セルロースの放出影響を逆転させるために添加される量添加すると、錠剤化問題が再発するだけでなく、薬物の放出が非常にゆっくりとなる。従って、添加する結晶セルロースの量と存在させる親水性ポリマーの量の最適バランスは今まで見つかっていない、
本発明者は、珪化結晶セルロースを含む結晶セルロース、及び徐放性ポリマーを含有し、錠剤化問題を呈さず、組成物中に存在する薬物を最適な速度で放出する徐放性錠剤を製造する方法を知見した。本発明者は前記錠剤に賦形剤を添加することにより上記バランスを取ることができた。より具体的には、本発明者はマルトデキストリンを添加した。マルトデキストリンは賦形剤であるが、本発明者はマルトデキストリンが軽度の薬物遅延特性を有することを知見した。すなわち、マルトデキストリンを有効量添加することにより、本発明者は錠剤化問題を持たず、徐放性組成物中の薬物を効果的速度で放出させることができる制御放出性医薬錠剤を製造することができた。
【発明の開示】
【００１９】
従って、本発明は、固体１回量剤形で医薬化合物を投与するための徐放性医薬品に関し、前記徐放性組成物は、活性物質、徐放性担体または１つ以上の徐放性担体の混合物、水不溶性もしくは水難溶性セルロース、例えば、珪化結晶セルロースなど、及びマルトデキステリンを含み、結晶セルロースとマルトデキストリンと１つ以上の徐放性担体は固体形態の医薬組成物を形成することができ且つ活性物質の放出を制御するのに有効な量で維持されている。
【００２０】
前記組成物により、優れた経口剤形特性が得られ、マルトデキストリンは水難溶性もしくは水不溶性セルロース（例えば、結晶セルロース、特に珪化結晶セルロース）の使用に伴う放出速度の上昇を相殺することができる。
【００２１】
本発明者は、本明細書中に上記した成分を含み、本明細書に記載した方法で製造した経口１回量剤形組成物、特に錠剤及びペレット剤が長い作用及び有利なデリバリーシステムを生ずることを発見した。より具体的には、本発明の組成物を製造するために使用した方法の結果として、所望の優れた規則的な徐放パターンを有する生成物が得られる。更に、固体経口剤形は比較的簡単で経済的な方法で製造される。
【００２２】
本発明はまた、有効量の活性成分、薬物の放出を制御するのに有効な量で存在する徐放性ポリマー、及び医薬組成物の固体経口剤形の形成を強化するのに有効な量の水不溶性もしくは水難溶性セルロース（例えば、珪化結晶セルロース）を含む徐放性医薬組成物中の薬物を所定の放出パターンで放出させる方法に関し、前記方法はセルロース添加により上昇した放出速度を相殺し且つ所定の放出パターンを与えるのに有効な量のマルトデキストリンを添加することを含む。
【００２３】
本発明はまた、活性成分が所定速度で放出されるように患者に対して固体経口剤形での活性成分を含む徐放性医薬組成物を投与する方法に関し、前記方法は前記患者に対して治療有効量の医薬活性成分、薬物の放出を遅らすのに有効な量の徐放性担体、医薬組成物の経口剤形の形成を強化するのに有効な量の水不溶性もしくは水難溶性セルロース、及びセルロースによる薬物の放出速度の上昇を相殺するのに有効な量のマルトデキストリンを投与することを含む。セルロース：マルトデキストリンの重量比は約５０：１〜約１：５０の範囲であることが好ましい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
本発明は、医薬化合物を制御形態で投与する目的の徐放性医薬組成物に関し、前記徐放性組成物は活性物質、徐放性ポリマー、水不溶性もしくは難溶性セルロース（例えば、結晶セルロース）及びマルトデキストリンを含み、前記したセルロース及びマルトデキストリンは制御持続放出パターンを得且つ錠剤化を強化するのに有効な比で維持されている。
【００２５】
本明細書中、用語「結晶セルロース」には珪化結晶セルロースが含まれる。
【００２６】
本明細書中、用語「医薬品」は全体として医学的に投与される組成物または組成物類を指す。
【００２７】
本明細書中、用語「医薬化合物」、「薬物」「活性成分」及び類似の用語は互換可能に使用され、患者が患っている疾患、症状または状態（例えば、高血圧、頭痛、疼痛、高コレステロールレベル等）を治癒、軽減、治療または予防すべく治療効果を有する活性医薬を指す。好ましい患者は哺乳動物、例えばウマ、ウシ、ブタ、ネコ、イヌ、サル、マウス、ラット、ヒト等である。最も好ましい患者はヒトである。
【００２８】
本明細書中、語句「１回量剤形」はヒトや他の哺乳動物に対して１回量投与するのに適した物理的にばらばらの単位を指し、各単位は所望効果が生ずるように計算した所定量の活性物質を本明細書に開示の組成物の他の諸成分と一緒に含有している。
【００２９】
本明細書中、語句「直接錠剤化」及び類似の用語は、組成物に追加の物質を添加する必要なくその組成物を周知の錠剤化装置及び方法を用いて錠剤に形成し得ることを示す。
【００３０】
本明細書中、用語「ｋｐ」はキロポンドを意味し、キロポンドは硬度を測定するときの医薬錠剤の硬度または破砕強度を表示するための力の公知の単位である。
【００３１】
本発明の組成物において必要な成分（医薬、ポリマー、賦形剤及び他の成分）のパーセンテージは、存在する水または他の成分を無視して乾燥重量基準で計算されている。
【００３２】
本発明の徐放性組成物は優れた薬物プロフィールを有し、長い有効期間を有して安定である。更に、本発明の徐放性組成物では、錠剤からの活性物質の放出速度は異なる時及び異なる製造バッチで製造した錠剤の間で不変であり、一定である。本明細書中の方法に従って製造した錠剤のバイオアベイラビリティー特性は異なるバッチ間で実質的に一定である。
【００３３】
本発明の徐放性組成物は活性成分を含有する。本発明の組成物は、徐放性組成物中に使用するのに適した多種類の薬物または活性医薬に適用可能である。
【００３４】
本発明の医薬組成物を構成する代表的活性成分には制酸薬、抗炎症性物質、冠拡張薬、脳拡張薬、血管拡張薬、抗感染薬、向精神薬、抗躁症薬、興奮薬、抗ヒスタミン薬、軟下薬、充血除去薬、ビタミン薬、胃腸鎮静剤、止しゃ薬、抗狭心症薬、抗不整脈薬、降圧薬、血管収縮剤、偏頭痛を含めた頭痛の治療薬、抗凝固薬、抗血栓薬、鎮痛薬、下熱薬、催眠薬、鎮静剤、制吐薬、抗悪心薬、抗痙攣薬、神経筋薬、血糖上昇薬、血糖低下薬、甲状腺薬、抗甲状腺薬、利尿薬、鎮痙薬、子宮弛緩薬、ミネラル及び栄養添加剤、抗肥満薬、蛋白同化薬、赤血球形成薬、抗喘息薬、気管支拡張薬、去痰薬、鎮咳薬、粘液溶解薬及び抗尿酸薬が含まれる。典型的な活性成分には胃腸鎮静薬、例えばメトクロプラミド及び臭化プロパンテリン；制酸薬、例えば三珪酸アルミニウム、水酸化アルミニウム及びシメチジン；抗炎症薬、例えばフェニルブタゾン、インドメタシン、ナプロキセン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ジクロフェナク、デキサメタゾン、プレドニゾン及びプレドニゾロン；冠血管拡張薬、例えば三硝酸グリセリル、二硝酸イソソルビド及び四硝酸ペンタエリトリトール；末梢及び脳血管拡張薬、例えばソロシジラム、ビンカミン、シュウ酸ナフチドフリル、メシル酸コデルゴクリン、シクランデレート、パパベリン及びニコチン酸；抗感染薬、例えばステアリン酸エリスロマイシン、セファレキシン、ナリジクス酸、塩酸テトラサイクリン、アンピシリン、メトロニダゾール、フルクロキサシンナトリウム、マンデル酸ヘキサミン及び馬尿酸ヘキサミン；神経遮断薬、例えばフルラゼパム、ジアゼパム、テマゼパム、アミトリプチリン、ドキセピン、炭酸リチウム、硫酸リチウム、クロルプロマジン、チオリダジン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、ピペロチアジン、ハロペリドール、塩酸マプロチリン、イミプラミン及びデスメチルイミプラミン
；中枢神経興奮薬、例えばメチルフェニデート、エフェドリン、エピネフリン、イソプロテレノール、硫酸アンフェタミン及び塩酸アンフェタミン；抗ヒスタミン薬、例えばジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、クロルフェニラミン及びブロモフェニラミン；軟下薬、例えばビサコジル、水酸化マグネシウム及びスルホコハク酸ジオクチルナトリウム；栄養サプリメント、例えばアスコルビン酸、α−トコフェロール、チアミン及びピリドキシン；抗痙攣薬、例えばカルバマゼピン及び４−メチルピラゾール；錘体外路運動障害（例えば、パーキンソン症候群を伴うもの）を治療するための薬物、例えばカルビドパ及びレボドパ；鎮痙薬、例えばジシクロミン及びジフェノキシラート；心リズムに影響を与える薬物、例えばベラパミル、ニフェジピン、ジルチアゼム、プロカインアミド、ジソピラミド、トシル酸ブレチリウム、硫酸キニジン及びグルコン酸キニジン；高血圧症の治療に使用される薬物、例えば塩酸プロプラノロール、硫酸グアネチジン、メチルドーパ、塩酸オクスプレノロール、カプトプリル及びヒドラジン；偏頭痛の治療に使用される薬物、例えばエルゴタミン；血液の凝固性に影響を与える薬物、例えばε−アミノカプロン酸及び硫酸プロタミン；鎮痛薬、例えばアセチルサリチル酸、アセトアミノフェン、リン酸コデイン、硫酸コデイン、カルバマゼピン、オキシコドン、酒石酸ジヒドロコデイン、オキシコデイノン、モルヒネ、ヘロイン、ナルブフィン、酒石酸ブトルファノール、塩酸ペンタゾシン、シクラザシン、ペチジン、ブプレノルフィン及びメフェナム酸；抗てんかん薬、例えばフェニトインナトリウム及びバルプロ酸ナトリウム；神経筋薬、例えばダントロレンナトリウム；糖尿病の治療に使用される薬物、例えばトルブタミド、メトホルミン、例えば、塩酸メトホルミンのようなメトホルミン塩、ジスベナーゼグルカゴン及びインスリン；甲状腺機能不全の治療に使用される薬物、例えばトリヨードチロニン、チロキシン及びブロピルチオウラシル；利尿薬、例えばフロセミド、クロルサリドン、ヒドロクロロチアジド、スピロノラクトン及びトリアムテレン；子宮弛緩薬、例えばリトドリン；食欲減退薬、例えば塩酸フェンフラミン、フェンテルミン及び塩酸ジエチルプロピオン；抗喘息薬及び気管支拡張薬、例えばアミノフィリン、テオフィリン、サルブタモル、硫酸オルシプレナリン及び硫酸テルブタリン；去痰薬、例えばグアイフェネシン；鎮咳剤、例えばデキストロメトルファン及びノスカピン；粘液溶解薬、例えばカルボシステイン；防腐薬、例えば塩化セチルピリジニウム、チロスリシン及びクロルヘキシジン；充血除去薬、例えばフェニルプロパノラミン及びプソイドエフェドリン；睡眠薬、例えばジクロラルフェナゾン及びニトラゼパム；制吐薬、例えばプロメタジンテオクレート；造血薬、例えば硫酸第一鉄、葉酸及びグルコン酸カルシウム；尿酸尿症薬、例えばスルフィンピラゾン、アロプリノール及びプロベネシド；ホルモン及び経口避妊薬、例えばプロゲステロン及びエステロゲン；等が含まれる。好ましい活性成分はメトホルミン、カルバマゼピン等である。本発明の医薬組成物は１つの薬物を含有していても、２つ以上の薬物の組合せを含有していてもよ��。
【００３５】
活性成分は医薬組成物中に治療有効量存在する。医薬が医薬組成物の約０．５〜約９５重量％の量存在することが好ましい。
【００３６】
本発明において有用な徐放性担体は、製薬業界において医薬の放出を制御するために使用されている徐放性ポリマーである。このポリマーには徐放性ポリマー、非ポリマー徐放剤、ワックス等が含まれる。徐放性ポリマーには親水性及び疎水性のポリマー及びワックス、例えば長鎖炭化水素、長鎖アルカン酸、長鎖アルカノール等が含まれる。徐放性担体の例にはゴム；セルロースエーテル；アクリル樹脂；タンパク質誘導物質；（水素及び炭素のみを含有する）消化性長鎖Ｃ８−Ｃ５０炭化水素、またはその酸、またはそのアルコールまたはそのグリセロールエステル、特にＣ１２−Ｃ４０炭化水素、例えば脂肪酸、Ｃ１２−Ｃ４０アルコール、脂肪酸のグリセロールエステル；鉱油及び植物油；ワックス、特に２５〜９０℃の融点を有する炭化水素及びポリエチレングリコール；等が含まれる。好ましい徐放性担体は親水性ポリマーである。好ましい親水性ポリマーには親水性ゴム及び／または親水性セルロースエーテル、ポリアルキレンオキシド等が含まれる。親水性ゴム及びセルロースエーテルには天然の、または部分的または完全に合成されたアニオン性またはノニオン性親水性ゴム、例えばアラビアゴム、トラガントゴム、ローカストビーンゴム、グアーゴム、カラヤゴム、カンテン、ペクチン、カラゲーン、キサンタンゴム、可溶性アルギネートメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシポリメチレン、２つ以上の親水性ゴムまたはセルロースの組合せ等が含まれる。好ましい親水性ポリマーは、援用により本明細書に含まれるとする米国特許出願第０９／４５９，３００号明細書（発明の名称「ヒドロコロイド及びセルロースエーテルを含有する徐放錠(Sustained Release Tablet Containing Hydrocolloid and Cellulose Ether)」）に記載されているキサンタンゴム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはその混合物である。
【００３７】
好ましい疎水性担体には水不溶性ワックス及びポリマー、例えばポリアクリレート及びポリメタクリレート、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）；水不溶性セルロース、特にアルキルセルロース、例えばエチルセルロース；消化性長鎖Ｃ８−Ｃ５０炭化水素、特にＣ１２−Ｃ４０アルキル、またはその脂肪酸、またはその脂肪アルコールまたはそのグリセロールエステル；鉱油及び植物油；ワックス、特に２５〜９０℃の融点を有する炭化水素が含まれる。
【００３８】
好ましい疎水性ポリマーはメタクリレート（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標））及びベヘン酸グリセリルである。
【００３９】
制御放出性担体は有効量で存在する。徐放性ポリマーは好ましくは組成物の約０．１〜約５０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約１〜約３０重量％、最も好ましくは約２〜約２０重量％の量存在する。制御放出性ポリマーが親水性の場合、そのポリマーは好ましくは約１〜約５０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約２〜約２５重量％、最も好ましくは約３〜約１５重量％の量存在する。制御放出性ポリマーが疎水性の場合、そのポリマーは好ましくは約０．１〜約５０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約１〜約３０重量％、最も好ましくは約２〜約２０重量％の量存在する。
【００４０】
本発明組成物の第３成分は水不溶性もしくは水難溶性セルロース（以下、反対の記載がない限り“セルロース”と呼ぶ）である。この物質は通常賦形剤として使用されているが、錠剤を形成する能力を強化する。前記物質の例には結晶セルロース、デンプン等が含まれる。最も好ましい水不溶性もしくは水難溶性セルロースは結晶セルロース、特に珪化結晶セルロースである。この第３成分は、錠剤、カプセル剤、ペレット剤等のような固体経口剤形を形成するような量添加される。固体剤形を形成するとは、錠剤、カプセル剤、ペレット剤等のような固体剤形を形成するための錠剤化条件下で分解も崩壊もせず、孔や裂け目を生じさせないことを意味する。更に、錠剤の場合、本発明の医薬組成物の各種成分を錠剤に圧縮したときの錠剤の硬度は５〜２５ｋｐである。
【００４１】
添加されるセルロースの量は、薬物、制御放出性ポリマー及び他の成分からなる固体剤形を形成する際の困難さに依存する。第３成分の量は好ましくは経口剤形の約１〜約９５重量％、より好ましくは約５〜約６５重量％、最も好ましくは約１０〜約５０重量％である。
【００４２】
しかしながら、従来、上記賦形剤を存在させると、水と接触したときに錠剤を崩壊させるので制御放出性錠剤を処方することが困難となっていた。医薬組成物中に賦形剤を使用すると、医薬が所望以上に速く放出する恐れがある。幾つかの場合には、賦形剤は制御放出メカニズムを故障させ、用量を徐々に放出しない恐れさえある。賦形剤を含有する組成物は高湿度での保存時に硬度を低下させ、安定性の問題を生ずることがある。よって、上記した影響を最小限に抑えるように組成物に添加する追加成分を見つけるべく研究がなされていた。
【００４３】
例えば、本発明者は各種成分を組成物に添加したが、残念ながらこれらの成分は放出プロフィールをより遅くする傾向を示したり及び／または医薬を所望の時間内に完全に放出せず、有効量の薬物を血流中に維持することができず、よって徐放性組成物の効果に悪影響を及ぼした。例えば、膨潤し得ず、制御放出性マトリックスを有する組成物中に使用されてきた二リン酸カルシウムを添加すると、薬物の放出速度が著しく遅くなり、特定の薬物、特に水に余り溶解しない薬物の薬剤の完全放出が妨害された。
【００４４】
しかしながら、本発明者は、マルトデキストリンを有効量添加すると所望の放出プロフィールが得られることを知見した。マルトデキストリンは水の存在下で膨潤しない高親水性ポリサッカライドである。今まで、マルトデキストリンが制御放出性組成物中の医薬の放出を遅らす傾向をも有することを誰も知らなかった。添加されるマルトデキステリンの有効量は、組成物中の薬物の種類及び量、徐放性担体の種類及び量等を含めた複数の要因に依存する。マルトデキストリンの量は当業者により容易に決定され得る。しかしながら、本発明者は、添加されるマルトデキストリンの有効量を決定する際に最も重要な基準は使用する水不溶性もしくは水難溶性セルロースの量に主に依存することを知見した。よって、水不溶性もしくは水難溶性セルロース、例えば、珪化セルロースなどによる加速した放出速度を相殺するために有効な量のマルトデキストリンが添加される。マルトデキストリンの添加量は好ましくは水不溶性もしくは水難溶性セルロース（例えば、珪化セルロース）：マルトデキストリンの重量比が約１：５０〜約５０：１、より好ましくは約１：２０〜約２０：１、最も好ましくは約１：９〜約９：１の範囲である。
【００４５】
別の実施態様において、上記パラグラフの比は、好ましくは本発明の制御放出性組成物中に存在するマルトデキストリンの総量に対する水難溶性もしくは水不溶性セルロースの総量の範囲である。経口剤形は徐放性担体として水溶性セルロース、例えば、ＨＰＭＣなど、を含有し得るが、医薬組成物中に存在する水難溶性もしくは水不溶性セルロースの総量が錠剤化を強化する量であることが好ましい。更に、医薬組成物中に存在するマルトデキストリンの総量は錠剤化を強化するために添加した水難溶性もしくは水不溶性セルロースの存在に起因して加速した放出速度を相殺するように添加される量である。
【００４６】
添加される水不溶性もしくは水難溶性セルロースとマルトデキストリンを合わせた総量は好ましくは経口剤形の約５〜約９５重量％。より好ましくは約１０〜約６０重量％、最も好ましくは約２０〜約５０重量％である。
【００４７】
マルトデキストリンは賦形剤であり、医薬錠剤中の増量剤として存在し得る。しかししながら、本発明においてマルトデキストリンは水不溶性もしくは水難溶性セルロースの添加に起因して加速した薬物の放出速度を相殺するために使用される
本発明者は、本発明の別の作用効果も知見した。より具体的には、本発明者は、水不溶性もしくは水難溶性セルロースとマルトデキストリンの組合せが医薬組成物からの活性成分の放出プロフィールを微調整するために使用され得ることを知見した。このことは、所望の放出速度を有する徐放性医薬組成物を製造することを目的としているときに特に重要である。例えば、本発明者は、徐放性担体、例えば、ワックス、親水性または疎水性ポリマーなどの少量添加が放出プロフィールに大きな影響を及ぼすことを知見した。しかしながら、医薬の放出プロフィールをほんの少しだけ調整するために、本発明者は水不溶性もしくは水難溶性セルロースとマルトデキストリンを一緒に添加すると放出プロフィールが僅かに変化することを知見した。換言すると、本発明者は、マルトデキストリンを有効量医薬組成物に添加すると水不溶性もしくは水難溶性セルロースとマルトデキストリンの組合せが放出プロフィールを微調整することを知見した。更に、本発明者は、錠剤化が医薬組成物からの医薬の放出プロフィールを微調整する問題とならないとしてもマルトデキストリン及びセルロース誘導体が医薬組成物に添加され得ることを知見した。
【００４８】
他の添加剤及び佐剤を更に存在させてもよい。
【００４９】
本発明の医薬組成物に滑沢剤を更に添加してもよく、存在させることが好ましい。特に錠剤形態のときにはそうである。本明細書中、「滑沢剤」は錠剤の圧縮及び取出し中に起こるダイ壁−パンチ面間の摩擦を抑えることができる材料を指す。滑沢剤は錠剤材料がパンチ面及びダイ壁に粘着するのを防止する。本明細書中、用語「滑沢剤」には抗粘着剤が含まれる。
【００５０】
錠剤の形成及び／または取出し中に錠剤が粘着すると、効率が低下する、規格はずれの錠剤が形成される及び組成物中に医薬が均一に分布しないというような重大な生産問題が生ずることがあり得る。この問題を避けるために、本発明は滑沢有効量の滑沢剤を使用することを意図する。滑沢剤は好ましくは医薬組成物、例えば、錠剤、の約０．１〜約５重量％、より好ましくは約０．５〜約２重量％の量存在する。滑沢剤の例にはアルカリ土類金属塩及び遷移金属塩のようなステアリン酸塩、例えばステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸亜鉛；ステアリン酸；ポリエチレンオキシド；タルク；水素化植物油；植物油誘導体；等が含まれる。更に、医薬組成物、例えば、錠剤、は１種以上の滑沢剤の組合せを含み得る。使用し得る他の滑沢剤にはシリカ、シリコーン、高分子量ポリアルキレングリコール、プロピレングリコールのモノエステル、及び約８〜２２個、好ましくは１６〜２０個の炭素原子を含有する飽和脂肪酸が含まれる。好ましい滑沢剤はステアリン酸塩、特に、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸カルシウムなど、及びステアリン酸である。
【００５１】
場合により、他の賦形剤、例えばフタル酸ジエチル（ＤＥＰ）、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル、トリアセチン、植物油、鉱油、ポリエチレングリコール等のような可塑剤を存在させてもよい。可塑剤を存在させるとき、可塑剤を本発明の医薬組成物中に好ましくは担体の約０．１〜約２５重量％、より好ましくは約０．１〜約１０重量％、最も好ましく約１〜約５重量％の量存在させる。
【００５２】
通常医薬品中に使用されている他の任意成分、例えば着色料、保存料（例えば、メチルパラベン）、人工甘味料、フレーバー、抗酸化剤等を存在させてもよい。人工甘味料にはサッカリンナトリウム、アスパルテーム、グリチルリチン酸二カリウム、ステビア、タウマチン等が含まれるが、これらに限定されない。フレーバーにはレモン、ライム、オレンジ及びメントールが含まれるが、これらに限定されない。着色料には各種の食用着色料、例えば食用黄色６号、食用赤色２号、食用青色２号のような食用着色料、食用レーキ等が含まれるが、これらに限定されない。抗酸化剤の例にはアスコルビン酸、メタ亜硫酸水素ナトリウム等が含まれる。これらの任意成分を存在させるとき、該任意成分は好ましくは錠剤の約０．１〜約５重量％、最も好ましくは約３％（ｗ／ｗ）未満の量存在させる。
【００５３】
本発明の組成物はコーティングされていないことが好ましいが、所望により多くの容易に入手し得るコーティング系の１つを用いてコーティングしてもよい。しかしながら、上記した成分、すなわち薬物、薬物放出ポリマー、不溶性もしくは難溶性セルロール、マルトデキストリン及び本明細書に上記した任意成分はコア中に存在させると理解されたい。コーティングは非機能性でも機能性でもよい。
【００５４】
コーティングは本発明の医薬組成物の味を隠し得る。或いは、コーティングは本発明の医薬組成物の１回量剤形、例えば、錠剤などを嚥下し易くし、幾つかの場合には剤形の外観を改善するために使用され得る。医薬組成物、例えば、錠剤などに糖衣を被せてもよい。糖衣は当業界で公知の手順に従って被せられる。或いは、本発明の医薬組成物の１回量剤形、例えば、錠剤などは製薬化学者がしばしば用いている多数のポリマーフィルムコーティング剤の１つを用いてコーティングされ得る。前記フィルムコーティング剤の代表例にはヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、アクリル樹脂、ポリビニルポビドン（ＰＶＰ）、ポリビニルジエチルアミノアセテート、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、アクリルラテックスエマルション、エチルセルロースラテックスエマルション等が含まれる。
【００５５】
本発明の組成物の製造方法は、遊星形ミキサー、ホバートミキサー、Ｖブレンダー等のような適当なブレンダーにおいてすべての成分、すなわち医薬、徐放性担体、マルトデキステリン及び水不溶性もしくは難溶性セルロース、例えば、珪化結晶セルロースなど、任意の追加賦形剤及び他の任意成分のすべてを十分量の顆粒化溶媒と混合して実質的に均一なブレンドを形成する湿式顆粒化による。顆粒化ビヒクルは、成分に対して不活性であり且つ低い、好ましくは約１２０℃未満の沸点を有するものである。イソプロピルアルコールまたはエタノールのような１〜４個の炭素原子を含有するアルコール、水、アセトン等のような溶媒が好ましい。水性分散液を、特にポリマー徐放性材料が上記したメチルメタクリレートコポリマーのときには使用し得る。好ましい実施態様では、使用する顆粒化ビヒクルのタイプは徐放性ポリマーの種類に依存する。顆粒化溶媒の選択及び使用は当業者に公知である。徐放性材料がメチルメタクリレートまたはエチルアクリレートのコポリマーのときには顆粒化ビヒクルはイソプロピルアルコールのようなアルコールまたは前記コポリマーの水性ラテックス分散液であることが好ましい。成分を有効温度で一緒に混合する。混合を室温で実施することが好ましいが、室温とは僅かに異なる温度を使用してもよい。例えば、約１０〜約４５℃の温度で混合を実施してもよい。組成物中の成分を製薬業界で公知の技術を用いて一緒に混合し、混合物が薬物に関して均質となるまで均密に混合する。
【００５６】
次いで、実質的に均一に混合された混合物を場合により粉砕して、例えば、スクリーン、篩等に通して、粒子サイズを縮小させてもよい。スクリーン、篩等は好ましくは約１４０メッシュ未満、より好ましくは約１００メッシュ未満、更に好ましくは約４０メッシュ未満、最も好ましくは約２５メッシュ未満である。
【００５７】
次いで、ブレンドを乾燥させる。このステップでは、溶媒を当業者に公知の物理的手段により、例えば蒸発または濾過によりブレンドから除去する。生じた顆粒を再び粉砕して、例えば、スクリーン、篩等に通して、粒子サイズを所望のサイズに更に縮小させてもよい。滑沢剤を添加し、顆粒を混合して均一均質なブレンドを得、その後生じた混合物を圧縮して錠剤を形成する。好ましい変形態様では、ブレンドを例えば流動床顆粒化プロセスを用いることにより顆粒化ビヒクル中で顆粒化及び乾燥を同時にする。或いは、本発明の組成物は、医薬を滑沢剤、マルトデキストリン、水不溶性もしくは難溶性セルロース、徐放性担体及び他の任意成分と混合することにより乾式で製造され得る。成分は、例えば、ホバートミキサー、Ｖブレンダー、遊星形ミキサー、Ｖ形ブレンダー等のような製薬業界で通常使用されている典型的なブレンダーにおいて混合される。成分を典型的にはほぼ周囲温度で混合することが好ましい。追加の加熱は必要でないが、周囲温度とは僅かに異なる温度を使用してもよい。例えば、約１０〜約４５℃の温度で混合を実施する。
【００５８】
好ましくは、組成物中の成分をそのまま、例えば大バッチで製薬業界で公知の技術を用いて一緒に混合し、混合物が薬物に関して均質となるので均密に混合する。
【００５９】
薬物に関して「均質」という用語は各種成分が本発明の組成物中どこでも実質的に均一であること、すなわち実質的に均質なブレンドが形成されていることを指すべく使用される。
【００６０】
混合物が均質なとき、混合物の１回投与量が固体剤形に作成される。錠剤のような固体剤形の形成を以下に例示する。しかしながら、これは、均質混合物から当業界で公知の技術を用いてなし得る本発明の医薬組成物の経口固体剤形への形成の例にすぎない。
【００６１】
錠剤を作成する場合、均質混合物を製薬業界で通常使用されている錠剤機を用いて錠剤形態に圧縮する。より具体的には、混合物を錠剤プレスのダイに供給し、十分な圧力を加えて固体錠剤を形成する。前記圧力は変動し得、通常約１，０００〜６，０００ｐｓｉ、好ましくは約２，０００ｐｓｉの力である。水性媒体が錠剤に早期に進入するのを防止するのに十分な硬度まで本発明の固体組成物を圧縮する。好ましくは、組成物をＳｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ硬度試験で測定して５〜２０Ｋｐ、好ましくは８〜２０Ｋｐのオーダーを有する錠剤形態に圧縮する。
【００６２】
薬物組成物を製造するための変形態様では、混合物を最初滑沢剤の非存在下で実施する以外上記ステップのすべてを繰り返す。混合物が薬物に関して均質になったら、滑沢剤を添加し、滑沢剤が混合物中に実質的に一様に分散されているかまたは均質になるまで混合し続ける。次いで、混合を停止し、その直後に混合物を上記したように錠剤に圧縮する。
【００６３】
いずれかの方法からの混合物が薬物に関して均質になったら、上記したように混合物の１回量剤形を作成し、圧縮する。この本発明の医薬組成物を含有する錠剤を製造するための方法は例示であり、本発明はこれに限定されるべきでないと理解されたい。
【００６４】
錠剤を形成した後、所望により錠剤に製薬業界で通常使用されている材料を用いてコーティングを被せる。コーティングする場合、コーティングは当業界で公知の技術により作成する。
【００６５】
本明細書に記載した方法の結果として、医薬錠剤に通常求められている所望の硬度及び摩損度を有する錠剤製品が得られる。その硬度は好ましくは５〜２５Ｋｐ、好ましくは８〜２０Ｋｐである。更に、錠剤は優れた薬物放出プロフィールを有する。より具体的には、錠剤は、正確な錠剤の大きさ、活性成分の種類、硬度、特定の担体組成及び患者の要求に依存して薬物が最長３６時間またはそれ以上にわたり利用し得るように所定の制御された持続的作用放出パターンを有する。更に、各組成物の放出プロフィールは実質的に不変である。最後に、本発明に従って製造した錠剤は硬くて密で、低い摩損度を有し、長期間にわたり制御された持続的放出を与える。
【００６６】
錠剤の他に、活性成分、徐放性担体、マルトデキストリン、水不溶性もしくは難溶性セルロース、例えば、珪化結晶セルロースなど、の均一に混合された混合物は当業界の慣用技術を用いてペレット剤、カプセル剤、顆粒剤、ピル剤または糖衣錠に作成され得る。
【００６７】
反対の記載がない限り、パーセンテージはすべて固体経口剤形の医薬組成物に対する重量％である。
【００６８】
また、用語「薬物」及び「医薬」は互換可能に使用される。更に、用語「徐放」及び「制御放出」は互換可能に使用される。
【００６９】
本明細書中、単数は複数を指し、その逆もある。
【００７０】
以下の非限定的実施例により本発明を更に説明する。
【００７１】
実施例１：カルビドパ／レボドパ組成物の製造
５３．９８ｍｇのカルビドパ及び２００ｍｇのレボドパを含有し、表１に示す成分を含有する制御放出性／徐放性カルビドパ／レボドパ錠剤を製造する。
【００７２】
錠剤は、表１に示す処方に従ってカルビドパ、レボドパ、Ｅｕｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＰＳＯ、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）及びマルトデキストリン（登録商標）Ｍ１８０を＃４０メッシュスクリーンに通し、前記成分をダブルコーンブレンダーにおいて混合することにより製造した。成分の適当な混合時間は約４５分であった。次いで、カルビドパ／レボドパ及び制御放出性／徐放性ポリマーの混合物をイソプロピルアルコールと混合し、湿った塊を＃１２メッシュスクリーンに通した。次いで、顆粒を６０℃で２時間乾燥させた。その後、タルク及びステアリルフマル酸ナトリウムを＃４０メッシュスクリーンに通し、ダブルコーンブレンダーにおいて上記乾燥成分と適当な混合時間、約１０分間、混合した。
【００７３】
上記混合物を、約３２５ｍｇの重量、約１２．７７ｍｍ±０．０２ｍｍの長さ、約７．１３〜７．１４ｍｍの幅、約４．６１ｍｍ±０．０２ｍｍの厚さ及び約１０〜１１Ｋｐの硬度を有するコーティングされていない白色長円形両凸カプレットに圧縮する。
【表１】
2006520390.tif 000002
【００７４】
実施例２：メトロニダゾール組成物の製造
７５０ｍｇのメトロニダゾールを含有する制御放出性錠剤を製造した。この錠剤は表２に示す成分を含有していた。この錠剤は実施例１の手順に従って製造した。この組成物では、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）：マルトデキストリンの比は３：１である。
【表２】
2006520390.tif 000003
【００７５】
実施例３：メトロニダゾール組成物の製造
７５０ｍｇのメトロニダゾールを含有する制御放出性錠剤を製造した。この錠剤は表３に示す成分を含有していた。この錠剤は実施例１の手順に従って製造した。この組成物では、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）：マルトデキストリンの比は９：１である。
【表３】
2006520390.tif 000004
【００７６】
実施例４：メトロニダゾール組成物の製造
７５０ｍｇのメトロニダゾールを含有する制御放出性錠剤を製造した。この錠剤を製造する際に使用した成分を表４に示す。この錠剤は実施例１の手順に従って製造した。Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）：マルトデキストリンの比は１８：１である。
【表４】
2006520390.tif 000005
【００７７】
比較例１：メトロニダゾールの製造
以下に示す成分からメトロニダゾールの制御放出性錠剤を製造した。この錠剤は実施例１の手順に従って製造した。
【表５】
2006520390.tif 000006
【００７８】
実施例５：メトロニダゾール組成物に対するマルトデキストリンの影響
各種メトロニダゾール組成物の放出速度に対するマルトデキストリン及びＰｒｏｓｏｌｖ（登録商標）の影響を試験した。試験したＰｒｏｓｏｌｖ（登録商標）のパーセンテージを１００％、９５％、９０％及び７５％として、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）：マルトデキストリンの比を変えて試験した。メトロニダゾール組成物は上記した実施例２〜４に従って製造した。水中にメトロニダゾールを放出させるのに必要な時間を調べ、結果を表５に示す。
【００７９】
メトロニダゾールのような活性物質の放出の影響に関してＰｒｏｓｏｌｖ（登録商標）：マルトデキストリンの比が重要であることは明白である。マルトデキストリンは、首尾よくＰｒｏｓｏｌｖ（登録商標）を有効量で使用したときＰｒｏｓｏｌｖ（登録商標）を含有する錠剤の放出速度を多くとも３５％くらい遅らせ、医薬品が長時間にわたり作用し続けることができる。
【表６】
2006520390.tif 000007
【００８０】
結果を図１にグラフで示す。
【００８１】
実施例６：塩酸メトホルミン組成物の製造
塩酸メトホルミンを含有する制御放出性錠剤を表６に示す成分から製造した。この錠剤はＶブレンダーにおいて成分を約１．５〜２時間混合した後、混合物を錠剤プレスを用いて圧縮することにより製造した。Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）：マルトデキストリンの比は１：１である。
【表７】
2006520390.tif 000008
【００８２】
実施例７：塩酸メトホルミン組成物の製造
塩酸メトホルミンを含有する制御放出性錠剤を表７に示す成分から製造した。この錠剤は実施例６の手順に従って製造した。Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）：マルトデキストリンの比は９：１である。
【表８】
2006520390.tif 000009
【００８３】
比較例２：塩酸メトホルミン組成物の製造
塩酸メトホルミンを含有する制御放出性錠剤を下表８に示す成分から製造した。この錠剤は実施例６の手順に従って製造した。
【表９】
2006520390.tif 000010
【００８４】
実施例８：比較研究
実施例６、実施例７及び比較例２で製造した各種塩酸メトホルミン錠剤について比較研究を実施した。Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）：マルトデキストリンの比を変えて試験した。薬物が水中に放出するのに必要な時間を試験し、結果を下表９に示し、図２に示す。
【表１０】
2006520390.tif 000011
【００８５】
実施例９：メサラミン組成物の製造
下記成分を下表１０に示す量用いてペレット形態の制御放出性組成物を製造した。
【表１１】
2006520390.tif 000012
【００８６】
ブレンダーにおいてメサラミン、珪化結晶セルロース、マルトデキストリンを混合してビーズを作成し、ここに混合しながらＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）と水の混合物を添加した。生じた湿った塊を１．２５ｍｍスクリーンを有する押出機に通して、細長い円筒物を得た。次いで、押出物をスフェリオナイザーを用いて球状化して固体生成物を形成した。球状化した後、ペレットを乾燥し、硬ゼラチンカプセル中に入れた。
【００８７】
比較例３
ペレット形態の制御放出性組成物を下記成分を下表１１に示す量用いて製造した。
【表１２】
2006520390.tif 000013
【００８８】
ビーズを実施例９のように製造した。球状化した後、ペレットを乾燥し、硬ゼラチンカプセル中に入れた。
【００８９】
実施例１０：比較研究
実施例９及び比較例３で製造したメサラミン組成物について比較研究を実施した。水中の放出プロフィールを下表に示す。
【００９０】
溶解プロフィール
装置：ＵＳＰ  Ｉ（バスケット）、
媒体：０．１Ｎ  ＨＣｌ、
速度：１００ｒｐｍ。
【００９１】
Ｈ２Ｏ中の放出率％
時間（時）      比較例４      比較例１３
１            １００          ７６
２                            ９０
３                            ９３
実施例１１：メサラミン組成物
制御放出性ペレットを実施例９の手順に従って形成した。球状化後得たビーズを乾燥し、更にエチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースの水性分散液を用いてコーティングを被せた。
【００９２】
実施例１２、実施例１３及び比較例４：クラリスロマイシン組成物の製造
５００ｍｇのクラリスロマイシンを含有する３種の制御放出性錠剤を製造した。各組成物の組成を表１２に示す。
【表１３】
2006520390.tif 000014
【００９３】
各組成物について錠剤を製造した。各錠剤は、Ｖブレンダーのような適当なブレンダーにおいて各例について上記した成分を約１．５〜２時間混合した後混合物を錠剤プレス用いて圧縮することにより製造した。
【００９４】
各錠剤の溶解プロフィールをＵＳＰ  ＩＩ装置を用いて５０ｒｐｍでｐＨ５の酢酸緩衝液中で調べた。放出プロフィールを表１３に示す。
【表１４】
2006520390.tif 000015
【００９５】
本明細書中、用語「高水溶性」は、物質の溶解度が２５℃のＨ２Ｏ１ｍＬあたり少なくとも約１ｇであることを意味する。
【００９６】
本明細書中、用語「水溶性」は、物質の溶解度が２５℃のＨ２Ｏ１０ｍＬあたり少なくとも約１ｇであることを意味する。
【００９７】
用語「水不溶性」は通常の意味で使用される。これは、物質の２５℃での水中溶解度が低いこと、例えば２５℃のＨ２Ｏ１ｍＬあたり約１ｇ未満であることを意味する。
【００９８】
用語「水難溶性」は、２５℃での物質の溶解度が「水溶性」の溶解度と「水不溶性」の溶解度の間であることを意味する。
【００９９】
上記した好ましい実施態様及び実施例は本発明の範囲及び趣旨を示すために提示した。これらの実施態様及び実施例から他の実施態様及び実施例も当業者には自明である。他の実施態様及び実施例は本発明の趣旨の範囲内である。従って、本発明は請求の範囲によってのみ限定されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【０１００】
【図１】珪化結晶セルロースとマルトデキストリンの重量比をいろいろと変化させてメトロニダゾールの水中放出プロフィールを比較する。
【図２】珪化結晶セルロースとメトホルミンの重量比をいろいろと変化させて塩酸メトホルミンの放出プロフィールを比較する。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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