(57)【要約】本発明は、重要な医薬品、エプレレノンの製造に有用な中間体である１７β−ヒドロキシ−７α−（５’−メチル−２’−フリル）−プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（ＩＩ）の新規結晶型に関する。
2006505624.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１７β−ヒドロキシ−７α−（５’−メチル−２’−フリル）−プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトンである、式：
【化１】
2006505624.tif 000141
の化合物であって、結晶型において２θ角度（°）が：
【表１】
2006505624.tif 000142
の範囲にある粉末Ｘ線回折スペクトルを適度な科学的確実性で有する（ここで、２θ角度は、度数で測定する）、前記化合物。
【請求項２】
【表２】
2006505624.tif 000143
の平均粉末Ｘ線回折スペクトルを適度な科学的確実性で有する、請求項１に記載の１７β−ヒドロキシ−７α−（５’−メチル−２’−フリル）−プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（ＩＩ）。
【請求項３】
１４．２±０．２の２θ角度にピークがあるＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１に記載の１７β−ヒドロキシ−７α−（５’−メチル−２’−フリル）−プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（ＩＩ）。
【請求項４】
１０．６±０．２、１４．２±０．２、及び１７．８±０．２の２θ角度にピークがあるＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１に記載の１７β−ヒドロキシ−７α−（５’−メチル−２’−フリル）−プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（ＩＩ）。
【請求項５】
１７β−ヒドロキシ−７α−（５’−メチル−２’−フリル）−プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトンである、式：
【化２】
2006505624.tif 000144
の化合物であって、結晶型において２θ角度（°）と相対強度（％）が：
【表３】
2006505624.tif 000145
の範囲にある粉末Ｘ線回折スペクトルを適度な科学的確実性で有する（ここで、２θ角度は度数で測定し、相対強度は、最大ピークに対する各ピークの強度比率である）、前記化合物。
【請求項６】
【表４】
2006505624.tif 000146
の平均粉末Ｘ線回折スペクトルと平均相対強度を適度な科学的確実性で有する、請求項５に記載の１７β−ヒドロキシ−７α−（５’−メチル−２’−フリル）−プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（ＩＩ）。
【請求項７】
１４．２±０．２の２θ角度にピークがあるＸ線粉末回折パターンを有する、請求項５に記載の１７β−ヒドロキシ−７α−（５’−メチル−２’−フリル）−プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（ＩＩ）。
【請求項８】
１０．６±０．２、１４．２±０．２、及び１７．８±０．２の２θ角度にピークがあるＸ線粉末回折パターンを有する、請求項５に記載の１７β−ヒドロキシ−７α−（５’−メチル−２’−フリル）−プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（ＩＩ）。
【請求項９】
１７β−ヒドロキシ−７α−（５’−メチル−２’−フリル）−プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトンである、式：
【化３】
2006505624.tif 000147
の化合物であって、結晶型において２θ角度（°）、格子面間隔（Å）及び相対強度（％）が：
【表５】
2006505624.tif 000148
の範囲にある粉末Ｘ線回折スペクトルを適度な科学的確実性で有する（ここで、２θ角度は度数で測定し、格子面間隔はオングストロームで測定し、相対強度は、最大ピークに対する各ピークの強度比率である）、前記化合物。
【請求項１０】
【表６】
2006505624.tif 000149
の平均粉末Ｘ線回折スペクトル、及び平均格子面間隔、及び平均相対強度を適度な科学的確実性で有する、請求項９に記載の１７β−ヒドロキシ−７α−（５’−メチル−２’−フリル）−プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（ＩＩ）。
【請求項１１】
１４．２±０．２の２θ角度にピークがあるＸ線粉末回折パターンを有する、請求項９に記載の１７β−ヒドロキシ−７α−（５’−メチル−２’−フリル）−プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（ＩＩ）。
【請求項１２】
１０．６±０．２、１４．２±０．２、及び１７．８±０．２の２θ角度にピークがあるＸ線粉末回折パターンを有する、請求項９に記載の１７β−ヒドロキシ−７α−（５’−メチル−２’−フリル）−プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（ＩＩ）。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
１．発明の分野
本発明は、１７β−ヒドロキシ−７α−（５’−メチル−２’−フリル）−プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトンの新規結晶型のことである。
【０００２】
本発明には、３−エノールエーテルΔ３，５−ステロイドの対応するΔ４，６−３−ケタールステロイド（Ｉ−Ｐ）への変換の方法が含まれる。
本発明には、Δ４，６−３−ケトステロイド又はそのケタール（Ｉ）の対応するΔ４−３−ケトステロイド−７α−カルボン酸（ＶＩ）への変換の方法が含まれる。
【０００３】
本発明にはまた、製剤的に有用な化合物、エプレレノンを生成するための新規方法及び新規中間体が含まれる。
さらに、本発明には、Ｎ−フルオロアルキルアミン試薬（ＣＶＩ）を使用する、１１α−ヒドロキシ−１７−ラクトン（ＣＩ）又は１１α−ヒドロキシステロイド（ＣＩＶ）の対応するΔ９（１１）−１７−ラクトン（ＣＩＩ）又はΔ９（１１）−ステロイド（ＣＶ）への変換の方法が含まれる。
【０００４】
２．関連技術の記載
医薬品の結晶型の存在を予測する信頼し得る方法はない。さらに、ある材料が結晶性である場合、その物理特性を予測する信頼し得る方法はない。故に、新規結晶型への特許がよく知られている。例えば、米国特許第３，５６５，９２４号は、非結晶性固体である２５−ヒドロキシコカルシフェロール（２５−ＨＣＣ）を開示して、特許請求する。その後、新規結晶型、２５−ＨＣＣヘミ水和物が特許化された。米国特許第３，８３３，６２２号を参照のこと。米国特許第４，５２１，４３１号は、塩酸ラニチジンの結晶型１及び２を開示する。米国特許第４，５０４，６５７号は、「結晶性７−［Ｄ−α−（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセトアミド］−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸一水和物」を特許請求する。米国特許第６，４５２，００７  Ｂ１号は、１−［５−メタンスルホンアミドインドリル−２−カルボニル］−４−［３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル］ピペラジンの「Ｓ」及び「Ｔ」結晶型を特許請求する。米国特許第６，４４４，８１３  Ｂ２号は、既知の抗菌剤、リネゾリドの新規結晶型を特許請求する。
【０００５】
国際特許公開公報ＷＯ０１／４１５３５及びＷＯ０１／４２２７２は、医薬品、エプレレノンの結晶型を開示する。
【０００６】
発明の要約
開示されるのは、式（Ｉ−Ｐ）：
【０００７】
【化１】
2006505624.tif 000003
【０００８】
［式中：Ｒ３１及びＲ３２は、
（１）同じであるか又は異なり、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、そして
（２）付いた−Ｏ−Ｃ−Ｏ−と一緒になって、式：
−（ＣＨ２）−（ＣＲ３３Ｒ３４）ｎ１−（ＣＨ２）−
{ここでｎ１は、０又は１であり；ここでＲ３３及びＲ３４は、同じであるか又は異なり、
−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである｝の５若しくは６原子の環式ケタールを形成する］のΔ４，６−ケタールの製造の方法であり、前記方法は、
（１）式（アルキルエノールエーテル）：
【０００９】
【化２】
2006505624.tif 000004
【００１０】
［式中：Ｒ３は、
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、
ＣＨ３−ＣＯ−、
Φ−ＣＯ−又は
ＲＳｉ−１ＲＳｉ−２ＲＳｉ−３Ｓｉ−であり（ここでＲＳｉ−１、ＲＳｉ−２、及びＲＳｉ−３は、同じであるか又は異なり、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである）］のΔ３，５−３−エノールエーテルを、水素除去剤（a hydride abstractor）と式：
（ａ）Ｒ３１−ＯＨ（ここでＲ３１は、上記に定義される通りである）、
（ｂ）Ｒ３２−ＯＨ（ここでＲ３２は、上記に定義される通りである）、
（ｃ）ＨＯ−（ＣＨ２）−（ＣＲ３３Ｒ３４）ｎ１−（ＣＨ２）−ＯＨ（ここでｎ１、Ｒ３３及びＲ３４は、上記に定義される通りである）、
（ｄ）ＨＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨのアルコールからなる群より選択されるアルコールと接触させることを含む。
【００１１】
また開示されるのは、式（ＩＩ）：
【００１２】
【化３】
2006505624.tif 000005
【００１３】
［式中：
（Ｉ）Ｒ３は＝Ｏであり；Ｒ４はＲ４−１：Ｒ４−２であって、ここでＲ４−１及びＲ４−２の一方は−Ｈであり、Ｒ４−１及びＲ４−２の他方はＲ５と一緒になって、それらに付く炭素原子の間に第二の結合を形成し、Ｒ６は−Ｈ：−Ｈである；
（ＩＩ）Ｒ３はＲ３−３：Ｒ３−４であり、Ｒ４はＲ４−３：Ｒ４−４であって、ここでＲ３−３及びＲ３−４の一方は−Ｏ−Ｒ３１であり（ここでＲ３１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである）、Ｒ３−３及びＲ３−４の他方はＲ４−３及びＲ４−４の一方と一緒になって、それらに付く炭素原子の間に第二の結合を形成し、そしてＲ４−３及びＲ４−４の他方は−Ｈであり；Ｒ６はＲ６−３：Ｒ６−４であり、ここでＲ６−３及びＲ６−４の一方は、Ｒ５と一緒になって、それらに付く炭素原子の間に第二の結合を形成し、Ｒ６−３及びＲ６−４の他方は−Ｈである；
（ＩＩＩ）Ｒ３はα−Ｒ３−５：β−Ｒ３−６であり、ここでＲ３−５は−Ｏ−Ｒ３１であり、Ｒ３−６は−Ｏ−Ｒ３２である｛ここで、Ｒ３１及びＲ３２は、同じであるか又は異なり、Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択され、そしてＲ３１及びＲ３２は、付いた−Ｏ−Ｃ−Ｏ−と一緒になって、式：
−（ＣＨ２）−（ＣＲ３３Ｒ３４）ｎ１−（ＣＨ２）−
（ここでｎ１は、０又は１であり；
ここでＲ３３及びＲ３４は、同じであるか又は異なり、−Ｈ及びＣ１〜Ｃ３アルキルである）の５若しくは６原子の環式ケタールを形成する｝；Ｒ４は−Ｈ：−Ｈであり；Ｒ６はＲ６−５：Ｒ６−６であり、ここでＲ６−５及びＲ６−６の一方は、Ｒ５と一緒になって、それらに付く炭素原子の間に第二の結合を形成し、Ｒ６−５及びＲ６−６の他方は−Ｈである；
（ＩＶ）Ｒ３はα−Ｒ３−７：β−Ｒ３−８であり、ここでＲ３−７は−Ｏ−Ｒ３１であり、Ｒ３−８は−Ｏ−Ｒ３２であり（ここでＲ３１及びＲ３２は、上記に定義される通りである）；Ｒ４はＲ４−７：Ｒ４−８であり、ここでＲ４−７及びＲ４−８の一方は、Ｒ５と一緒になって、それらに付く炭素原子の間に第二の結合を形成し、Ｒ４−７及びＲ４−８の他方は−Ｈであり；Ｒ６は−Ｈ：−Ｈである；
式中：Ｒ７−１は、式（−Ａ１）：
【００１４】
【化４】
2006505624.tif 000006
【００１５】
又は式（−Ａ２）：
【００１６】
【化５】
2006505624.tif 000007
【００１７】
｛式中：Ｘ１は：
−Ｓ−、
−Ｏ−又は
−ＮＸ１−１であり、ここでＸ１−１は：
−Ｈ、
Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
−ＣＯ−ＯＸ１−２（ここでＸ１−２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又は−ＣＨ２−φである）、
−ＣＯ−Ｘ１−２（ここでＸ１−２は、上記に定義される通りである）、
−ＣＯ−φ（ここでφは、ｏ位において−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）で置換される）、
−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、
−ＳＯ２−φ（ここでφは、１又は２のＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシで随意に置換される）であり；
式中：Ｒｂは、
−Ｈ、
Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又は
１〜２のＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシで随意に置換されるフェニルからなる群より選択され；
式中：Ｒｃは、
−Ｈ、
Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、
−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ）３（ここでＲは、同じであるか又は異なり、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−φ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ及び−ＯＨである）、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、
−ＣＯ−ＯＣＨ３、及び
−ＣＯ−Ｒｃ−１（ここでＲｃ−１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又は−φである）からなる群より選択され；
式中：Ｒｄは、
−Ｈ、
−Ｃ≡Ｎ、
Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、
−ＣＨ２−ＯＲｄ−１（ここでＲｄ−１は、−Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである）、
−ＣＨ２−Ｎ（Ｒｄ−６）２（ここで２つのＲｄ−６は、同じであるか又は異なり、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−φ、−ＣＯ−Ｒｄ−６ａであり、ここでＲｄ−６ａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又は−φである）、
−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｒｄ−１（ここでＲｄ−１は、上記に定義される通りである）、
−ＣＨ（ＯＲｄ−１）２（ここでＲｄ−１は、上記に定義される通りであり、ここで２つのＲｄ−１は、一緒になって：−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３−）２−ＣＨ２−である）
−ＣＨ（−Ｏ−ＣＯ−Ｒｄ−１）２（ここでＲｄ−１は、上記に定義される通りである）、
−Ｓｉ（Ｒ）３（ここでＲは、上記に定義される通りである）、
−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ）３（ここでＲは、上記に定義される通りである）、
−Ｓｎ（Ｒｂ−１）３（ここでＲｂ−１は、上記に定義される通りである）、
−Ｓ−Ｒｄ−５（ここでＲｄ−５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又は−φである）、
−Ｎ（Ｒｄ−６）２（ここでＲｄ−６は、上記に定義される通りである）からなる群より選択され；
ここでＲｃとＲｄは、それらに付く原子と一緒になって、
【００１８】
【化６】
2006505624.tif 000008
【００１９】
を形成する（式中、Ｅ１は、同じであるか又は異なり：
−Ｈ、
Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、
−ＯＥ１−１（ここでＥ１−１は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−φ又は−ＳｉＥ１−２Ｅ１−３Ｅ１−４であって、ここでＥ１−２、Ｅ１−３、及びＥ１−４は、同じであるか又は異なり、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣ１〜Ｃ４アルコキシである）、
−Ｓ−Ｅ１−５（ここでＥ１−５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又は−φである）、
−Ｓ−（Ｏ）１−２−Ｅ１−５（ここでＥ１−５は、上記に定義される通りである）、
−Ｎ（Ｒｄ−６）２（ここで２つのＲｄ−６は、同じであるか又は異なり、上記に定義される通りである）、
−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｅ１−１）２（ここでＥ１−１は、上記に定義される通りである）、
−Ｓｉ（Ｒ）３（ここでＲは、上記に定義される通りである）である）｝の分子断片；
−ＣＥ１＝Ｍ      （−Ｂ）
｛式中：Ｅ１は、上記に定義される通りであり、そして
式中、Ｍは：
（１）＝Ｏ、
（２）＝Ｎ−Ｅ２（ここでＥ２は、
−Ｈ、
Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
１又は２の二重結合を含有するＣ１〜Ｃ４アルケニル、
１つの三重結合を含有するＣ１〜Ｃ４アルキニル、
−ＣＯ−ＯＥ２−１（ここでＥ２−１は、−Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである）、
−Ｃ（Ｅ２−１）２−ＯＥ２−２（ここでＥ２−１は、同じであるか又は異なり、上記に定義される通りであり、ここでＥ２−２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−φ又は−Ｓｉ（Ｒ）３である（ここで３つのＲは、同じであるか又は異なり、上記に定義される通りである））
−ＯＥ２−２（ここでＥ２−２は、上記に定義される通りである）、
−Ｓ−Ｅ２−３（ここでＥ２−３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又は−φである）、
−Ｓ−（Ｏ）１−２−Ｅ２−３（ここでＥ２−３は、上記に定義される通りである）、
−Ｎ（Ｒｄ−６）２（ここで２つのＲｄ−６は、同じであるか又は異なり、上記に定義される通りである）、
−Ｓｉ（Ｒ）３（ここで３つのＲは、上記に定義される通りである）からなる群より選択される）；
（３）＝Ｃ（Ｅ２）２（ここでＥ２は、同じであるか又は異なり、上記に定義される通りであり、ここで、Ｅ１とＥ２は、それらに付く原子と一緒になって、３〜５の
−Ｏ−、
−Ｓ−、
−Ｎ＝、
−ＮＸ１−１−（ここでＸ１−１は、上記に定義される通りである）、
−ＣＥ２＝（ここでＥ２は、上記に定義される通りである）、
−Ｃ（Ｒｂ）２−（ここでＲｂは、上記に定義される通りである）を随意に含有し、そして１〜２の追加の二重結合を随意に含有する、５〜７員の環を形成する）である｝；
−Ｃ≡Ｃ−Ｅ２      （−Ｃ）
｛式中、Ｅ２は、上記に定義される通りである｝；
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２      （−Ｄ１）
−ＣＨ＝Ｃ＝ＣＨ２      （−Ｄ２）
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｈ      （−Ｄ３）
であり；
式中、Ｒ９は：
（１）−Ｈ、
（２）−ＯＨ、
（３）−Ｏ−（ヒドロキシ保護基）｛ここでヒドロキシ保護基は、
−Ｓｉ（−ＣＨ３）３、
−Ｓｉ（−ＣＨ２−ＣＨ３）３、
−ＣＯ−ＣＨ３、
−ＣＯ−Ｈ、及び
−ＳｉＨ（ＣＨ３）２からなる群より選択される｝、
（４）−Ｆであり；
式中、Ｒ１１は：
（１）＝Ｏ、
（２）−Ｈ：Ｈ、
（３）α−Ｒ１１−１：β−Ｒ１１−２｛ここで、Ｒ１１−１は：
（ａ）−Ｈ、
（ｂ）−Ｏ−Ｒ１１−３であり（ここでＲ１１−３は、（ｉ）−Ｈ、（ｉｉ）ヒドロキシ保護基であり、ここでヒドロキシ保護基は上記に定義される通りである）、そしてここでＲ１１−２は：
（ａ）−Ｈ、
（ｂ）−Ｏ−Ｒ１１−４である（ここでＲ１１−４は、（ｉ）−Ｈ、（ｉｉ）ヒドロキシ保護基であり、ここでヒドロキシ保護基は上記に定義される通りであるが、Ｒ１１−１及びＲ１１−２の一方が−Ｈでなければならないのが条件である）｝
（４）Ｒ１１−５：Ｒ１１−６（ここで、Ｒ１１−５又はＲ１１−６の一方とＲ９は、Ｒ９と一緒になって、Ｃ−９とＣ−１１の間に第二の結合を形成し、Ｒ１１−５又はＲ１１−６の他方は−Ｈである）、
（５）α−Ｒ１１−７：β−Ｒ１１−７（ここで、Ｒ１１−７とＲ９は、−Ｏ−と一緒になって、Ｃ−９とＣ−１１の間にエポキシドを形成し、Ｒ１１−８は−Ｈである）であり；
式中、Ｒ１７は：
（１）＝Ｏ；
（２）α−Ｒ１７−１：β−Ｒ１７−２｛ここで、Ｒ１７−１は：
（ａ）−Ｈ、
（ｂ）−Ｃ≡Ｃ−Ｈ、
（ｃ）−Ｃ≡Ｎ、
（ｄ）−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１７−１−１（ここでＲ１７−１−１は、
（ｉ）−Ｈ、
（ｉｉ）−Ｓｉ（Ｒ１７−１−２）３（ここでＲ１７−１−２は、同じであるか又は異なり、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである）、
（ｉｉｉ）１−エトキシエチル、
（ｉｖ）２−テトラヒドロピラニルからなる群より選択される）、
（ｅ）−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−（ヒドロキシ保護基）（ここでヒドロキシ保護基は、上記に定義される通りである）、
（ｆ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、
（ｇ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−（ヒドロキシ保護基）（ここでヒドロキシ保護基は、上記に定義される通りである）、
（ｈ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−Ｏ−であり、そしてここで、Ｒ１７−２は、−ＯＨである｝
（３）α−Ｒ１７−３：β−Ｒ１７−４（ここでＲ１７−３は、−ＯＨであり、ここでＲ１７−４は：
（ａ）−ＣＯ−ＣＨ３、
（ｂ）−ＣＯ−ＣＨ２−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ３である）；
（４）α−Ｒ１７−５：β−Ｒ１７−６（ここでＲ１７−５とＲ１７−６は、付く炭素原子と一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−を含有する３員のエポキシドを形成し、ここで−Ｏの付加は、Ｒ１７−６でβ配向であり、ＣＨ２−の付加は、Ｒ１７−５でα配向である）；
（５）α−Ｒ１７−７：β−Ｒ１７−８（ここでＲ１７−７とＲ１７−８は、付く炭素原子と一緒になって、−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−を含有する５員のラクトンを形成し、ここでＣＨ２−の付加は、Ｒ１７−７でα配向であり、−Ｏの付加は、Ｒ１７−８でβ配向である）；
（６）−Ｏ−ＣＨ（ＯＲ１７−９）−ＣＨ２−ＣＨ２……（ここで酸素（−Ｏ）からの結合は、β配置のＣ−１７での４つの結合の１つであり、メチレン基（ＣＨ２……）からの結合は、α配置のＣ−１７での４つの結合のもう１つであり、１つの酸素原子を含有する５員の複素環を形成し、ここでＲ１７−９は、−Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルである）；
（７）α−Ｒ１７−１１：β−Ｒ１７−１２（ここでＲ１７−１１は−（ＣＨ２）１−２−ＣＨ＝ＣＨ２であり、Ｒ１７−１２は−ＯＨである）である］の７α置換ステロイドである。
【００２０】
さらに開示されるのは、式（ＩＩＩ−ｃｉｓ）
【００２１】
【化７】
2006505624.tif 000009
【００２２】
のｃｉｓ−エンジオンと、式（ＩＩＩ−ｔｒａｎｓ）
【００２３】
【化８】
2006505624.tif 000010
【００２４】
のｔｒａｎｓ−エンジオンである［式中：
（Ｉ）Ｒ３は＝Ｏであり；Ｒ４はＲ４−１：Ｒ４−２であって、ここでＲ４−１及びＲ４−２の一方は−Ｈであり、Ｒ４−１及びＲ４−２の他方はＲ５と一緒になって、それらに付く炭素原子の間に第二の結合を形成し、Ｒ６は−Ｈ：−Ｈである；
（ＩＩＩ）Ｒ３はα−Ｒ３−５：β−Ｒ３−６であり、ここでＲ３−５は−Ｏ−Ｒ３１であり、Ｒ３−６は−Ｏ−Ｒ３２である｛ここで、Ｒ３１及びＲ３２は、同じであるか又は異なり、Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択され、そしてＲ３１及びＲ３２は、付いた−Ｏ−Ｃ−Ｏ−と一緒になって、式：
−（ＣＨ２）−（ＣＲ３３Ｒ３４）ｎ１−（ＣＨ２）−
（ここでｎ１は、０又は１であり；
ここでＲ３３及びＲ３４は、同じであるか又は異なり、−Ｈ及びＣ１〜Ｃ３アルキルである）の５若しくは６原子の環式ケタールを形成する｝；Ｒ４は−Ｈ：−Ｈであり；Ｒ６はＲ６−５：Ｒ６−６であり、ここでＲ６−５及びＲ６−６の一方は、Ｒ５と一緒になって、それらに付く炭素原子の間に第二の結合を形成し、Ｒ６−５及びＲ６−６の他方は、−Ｈである；
（ＩＶ）Ｒ３はα−Ｒ３−７：β−Ｒ３−８であり、ここでＲ３−７は−Ｏ−Ｒ３１であり、Ｒ３−８は−Ｏ−Ｒ３２であり（ここでＲ３１及びＲ３２は、上記に定義される通りである）；Ｒ４はＲ４−７：Ｒ４−８であり、ここでＲ４−７及びＲ４−８の一方は、Ｒ５と一緒になって、それらに付く炭素原子の間に第二の結合を形成し、Ｒ４−７及びＲ４−８の他方は−Ｈであり；Ｒ６は−Ｈ：−Ｈである；
式中、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１７は、上記に定義される通りであり；
式中、Ｒｂは、
−Ｈ、
Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又は
１〜２のＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシで随意に置換されるフェニルからなる群より選択され；
式中：Ｒｃは、
−Ｈ、
Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、
−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ）３（ここでＲは、同じであるか又は異なり、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−φ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ及び−ＯＨである）、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、
−ＣＯ−ＯＣＨ３、及び
−ＣＯ−Ｒｃ−１（ここでＲｃ−１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又は−φである）からなる群より選択され；
式中：Ｒｄは、
−Ｈ、
−Ｃ≡Ｎ、
Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、
−ＣＨ２−ＯＲｄ−１（ここでＲｄ−１は、−Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである）、
−ＣＨ２−Ｎ（Ｒｄ−６）２（ここで２つのＲｄ−６は、同じであるか又は異なり、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−φ、−ＣＯ−Ｒｄ−６ａであり、ここでＲｄ−６ａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又は−φである）、
−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｒｄ−１（ここでＲｄ−１は、上記に定義される通りである）、
−ＣＨ（ＯＲｄ−１）２（ここでＲｄ−１は、上記に定義される通りであり、ここで２つのＲｄ−１は、一緒になって：−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３−）２−ＣＨ２−である）
−ＣＨ（−Ｏ−ＣＯ−Ｒｄ−１）２（ここでＲｄ−１は、上記に定義される通りである）、
−Ｓｉ（Ｒ）３（ここでＲは、上記に定義される通りである）、
−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ）３（ここでＲは、上記に定義される通りである）、
−Ｓｎ（Ｒｂ−１）３（ここでＲｂ−１は、上記に定義される通りである）、
−Ｓ−Ｒｄ−５（ここでＲｄ−５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又は−φである）、
−Ｎ（Ｒｄ−６）２（ここでＲｄ−６は、上記に定義される通りである）からなる群より選択され；
ここでＲｃとＲｄは、それらに付く原子と一緒になって、
【００２５】
【化９】
2006505624.tif 000011
【００２６】
を形成する｛式中、Ｅ１は、同じであるか又は異なり：
−Ｈ、
Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、
−ＯＥ１−１（ここでＥ１−１は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−φ又は−ＳｉＥ１−２Ｅ１−３Ｅ１−４であって、ここでＥ１−２、Ｅ１−３、及びＥ１−４は、同じであるか又は異なり、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣ１〜Ｃ４アルコキシである）、
−Ｓ−Ｅ１−５（ここでＥ１−５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又は−φである）、
−Ｓ−（Ｏ）１−２−Ｅ１−５（ここでＥ１−５は、上記に定義される通りである）、
−Ｎ（Ｒｄ−６）２（ここで２つのＲｄ−６は、同じであるか又は異なり、上記に定義される通りである）、
−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｅ１−１）２（ここでＥ１−１は、上記に定義される通りである）、
−Ｓｉ（Ｒ）３（ここでＲは、上記に定義される通りである）である｝］。
【００２７】
開示されるのは、１７β−ヒドロキシ−７α−（５’−メチル−２’−フリル）−プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトンである、式：
【００２８】
【化１０】
2006505624.tif 000012
【００２９】
の化合物であり、結晶型において２θ角度（°）が：
【００３０】
【表１】
2006505624.tif 000013
【００３１】
の範囲にある粉末Ｘ線回折スペクトルを適度な科学的確実性で有する（ここで、２θ角度は、度数で測定する）。
また開示されるのは、１７β−ヒドロキシ−７α−（５’−メチル−２’−フリル）−プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトンであり、結晶型において２θ角度（°）と相対強度（％）が：
【００３２】
【表２】
2006505624.tif 000014
【００３３】
の範囲にある粉末Ｘ線回折スペクトルを適度な科学的確実性で有する（ここで、２θ角度は度数で測定し、相対強度は、最大ピークに対する各ピークの強度比率である）。
さらに開示されるのは、１７β−ヒドロキシ−７α−（５’−メチル−２’−フリル）−プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトンであり、結晶型において２θ角度（°）、格子面間隔（Å）及び相対強度（％）が：
【００３４】
【表３】
2006505624.tif 000015
【００３５】
の範囲にある粉末Ｘ線回折スペクトルを適度な科学的確実性で有する（ここで、２θ角度は度数で測定し、格子面間隔はオングストロームで測定し、相対強度は、最大ピークに対する各ピークの強度比率である）。
【００３６】
発明の詳細な説明
エプレレノンは、９α，１１α−エポキシ−１７β−ヒドロキシプレグン−４−エン−３−オン−７α，２１−ジカルボン酸、γ−ラクトン、メチルエステルであり、そのものとして７α−カルボメトキシ置換基を含有する。これは、高血圧及び鬱血性心不全の治療用医薬品として有用である。エプレレノンの生成における主要な難題は、この７α−カルボメトキシ置換基の導入である。本発明の方法及び中間体は、エプレレノンの製造の改善法である。
【００３７】
チャートＡは、７α位での付加物、−Ｒ７−１が（−Ａ１）であるときの本発明の一般法を開示する。本発明の方法は、保護化又は非保護化Δ４，６−３−ケトステロイド（Ｉ）より始まる。ステロイドＡ環は保護しても保護しなくてもよいが、チャートＢは、Δ４，６−３−ケトステロイド（Ｉ）出発材料のＣ−３保護化Δ４，６−３−ケタールステロイド（Ｉ−Ｐ）としての保護化の改善法を開示する。チャートＣは、７α置換ステロイド（ＩＩ）のエプレレノン（ＩＸ）への変換の代替経路（オゾン分解）を開示する。チャートＤは、ステロイドＡ環が保護されず、−Ｒ７−１が可変置換基（−Ａ１）であるときの一般法を開示する。チャートＥは、Δ４，６−３−ケトステロイド又はそのケタール（Ｉ）のエプレレノン（ＩＸ）への変換に好ましい方法を開示する。チャートＦは、５，７−ラクトン（ＶＩＩ）とカルボン酸（ＶＩ）の変換の可逆性を開示する。チャートＧは、−Ｒ７−１が（−Ａ２）であるときの本発明の一般法を開示する。チャートＨは、−Ｒ７−１が（−Ｂ）、（−Ｃ）、（−Ｄ１）、（−Ｄ２）又は（−Ｄ３）であるときの本発明の一般法を開示する。
【００３８】
チャートＡの方法における第一工程は、式：
【００３９】
【化１１】
2006505624.tif 000016
【００４０】
［式中：
（Ｉ）Ｒ３は＝Ｏであり；Ｒ４はＲ４−１：Ｒ４−２であって、ここでＲ４−１及びＲ４−２の一方は−Ｈであり、Ｒ４−１及びＲ４−２の他方はＲ５と一緒になって、それらに付く炭素原子の間に第二の結合を形成し、Ｒ６は−Ｈ：−Ｈである；
（ＩＩ）Ｒ３はＲ３−３：Ｒ３−４であり、Ｒ４はＲ４−３：Ｒ４−４であって、ここでＲ３−３及びＲ３−４の一方は−Ｏ−Ｒ３１であり（ここでＲ３１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである）、Ｒ３−３及びＲ３−４の他方はＲ４−３及びＲ４−４の一方と一緒になって、それらに付く炭素原子の間に第二の結合を形成し、そしてＲ４−３及びＲ４−４の他方は−Ｈであり；Ｒ６はＲ６−３：Ｒ６−４であり、ここでＲ６−３及びＲ６−４の一方は、Ｒ５と一緒になって、それらに付く炭素原子の間に第二の結合を形成し、Ｒ６−３及びＲ６−４の他方は、−Ｈである；
（ＩＩＩ）Ｒ３はα−Ｒ３−５：β−Ｒ３−６であり、ここでＲ３−５は−Ｏ−Ｒ３１であり、Ｒ３−６は−Ｏ−Ｒ３２である｛ここで、Ｒ３１及びＲ３２は、同じであるか又は異なり、Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択され、そしてＲ３１及びＲ３２は、付いた−Ｏ−Ｃ−Ｏ−と一緒になって、式：
−（ＣＨ２）−（ＣＲ３３Ｒ３４）ｎ１−（ＣＨ２）−
（ここでｎ１は、０又は１であり；
ここでＲ３３及びＲ３４は、同じであるか又は異なり、−Ｈ及びＣ１〜Ｃ３アルキルである）の５若しくは６原子の環式ケタールを形成する｝；Ｒ４は−Ｈ：−Ｈであり；Ｒ６はＲ６−５：Ｒ６−６であり、ここでＲ６−５及びＲ６−６の一方は、Ｒ５と一緒になって、それらに付く炭素原子の間に第二の結合を形成し、Ｒ６−５及びＲ６−６の他方は−Ｈである；
（ＩＶ）Ｒ３はα−Ｒ３−７：β−Ｒ３−８であり、ここでＲ３−７は−Ｏ−Ｒ３１であり、Ｒ３−８は−Ｏ−Ｒ３２であり（ここでＲ３１及びＲ３２は、上記に定義される通りである）；Ｒ４はＲ４−７：Ｒ４−８であり、ここでＲ４−７及びＲ４−８の一方は、Ｒ５と一緒になって、それらに付く炭素原子の間に第二の結合を形成し、Ｒ４−７及びＲ４−８の他方は−Ｈであり；Ｒ６は−Ｈ：−Ｈである；
式中：Ｒ７−１は、式（−Ａ１）：
【００４１】
【化１２】
2006505624.tif 000017
【００４２】
又は式（−Ａ２）：
【００４３】
【化１３】
2006505624.tif 000018
【００４４】
｛式中：Ｘ１は：
−Ｓ−、
−Ｏ−又は
−ＮＸ１−１であり、ここでＸ１−１は：
−Ｈ、
Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
−ＣＯ−ＯＸ１−２（ここでＸ１−２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又は−ＣＨ２−φである）、
−ＣＯ−Ｘ１−２（ここでＸ１−２は、上記に定義される通りである）、
−ＣＯ−φ（ここでφは、ｏ位において−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）で置換される）、
−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、
−ＳＯ２−φ（ここでφは、１又は２のＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシで随意に置換される）であり；
式中：Ｒｂは、
−Ｈ、
Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又は
１〜２のＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシで随意に置換されるフェニルからなる群より選択され；
式中：Ｒｃは、
−Ｈ、
Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、
−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ）３（ここでＲは、同じであるか又は異なり、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−φ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ及び−ＯＨである）、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、
−ＣＯ−ＯＣＨ３、及び
−ＣＯ−Ｒｃ−１（ここでＲｃ−１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又は−φである）からなる群より選択され；
式中：Ｒｄは、
−Ｈ、
−Ｃ≡Ｎ、
Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、
−ＣＨ２−ＯＲｄ−１（ここでＲｄ−１は、−Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである）、
−ＣＨ２−Ｎ（Ｒｄ−６）２（ここで２つのＲｄ−６は、同じであるか又は異なり、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−φ、−ＣＯ−Ｒｄ−６ａであり、ここでＲｄ−６ａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又は−φである）、
−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｒｄ−１（ここでＲｄ−１は、上記に定義される通りである）、
−ＣＨ（ＯＲｄ−１）２（ここでＲｄ−１は、上記に定義される通りであり、ここで２つのＲｄ−１は、一緒になって：−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３−）２−ＣＨ２−である）
−ＣＨ（−Ｏ−ＣＯ−Ｒｄ−１）２（ここでＲｄ−１は、上記に定義される通りである）、
−Ｓｉ（Ｒ）３（ここでＲは、上記に定義される通りである）、
−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ）３（ここでＲは、上記に定義される通りである）、
−Ｓｎ（Ｒｂ−１）３（ここでＲｂ−１は、上記に定義される通りである）、
−Ｓ−Ｒｄ−５（ここでＲｄ−５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又は−φである）、
−Ｎ（Ｒｄ−６）２（ここでＲｄ−６は、上記に定義される通りである）からなる群より選択され；
ここでＲｃとＲｄは、それらに付く原子と一緒になって、
【００４５】
【化１４】
2006505624.tif 000019
【００４６】
を形成する（式中、Ｅ１は、同じであるか又は異なり：
−Ｈ、
Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、
−ＯＥ１−１（ここでＥ１−１は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−φ又は−ＳｉＥ１−２Ｅ１−３Ｅ１−４であって、ここでＥ１−２、Ｅ１−３、及びＥ１−４は、同じであるか又は異なり、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣ１〜Ｃ４アルコキシである）、
−Ｓ−Ｅ１−５（ここでＥ１−５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又は−φである）、
−Ｓ−（Ｏ）１−２−Ｅ１−５（ここでＥ１−５は、上記に定義される通りである）、
−Ｎ（Ｒｄ−６）２（ここで２つのＲｄ−６は、同じであるか又は異なり、上記に定義される通りである）、
−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｅ１−１）２（ここでＥ１−１は、上記に定義される通りである）、
−Ｓｉ（Ｒ）３（ここでＲは、上記に定義される通りである）である）｝の分子断片；
−ＣＥ１＝Ｍ      （−Ｂ）
｛式中：Ｅ１は、上記に定義される通りであり、そして
式中、Ｍは：
（１）＝Ｏ、
（２）＝Ｎ−Ｅ２（ここでＥ２は、
−Ｈ、
Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
１又は２の二重結合を含有するＣ１〜Ｃ４アルケニル、
１つの三重結合を含有するＣ１〜Ｃ４アルキニル、
−ＣＯ−ＯＥ２−１（ここでＥ２−１は、−Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである）、
−Ｃ（Ｅ２−１）２−ＯＥ２−２（ここでＥ２−１は、同じであるか又は異なり、上記に定義される通りであり、ここでＥ２−２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−φ又は−Ｓｉ（Ｒ）３である（ここで３つのＲは、同じであるか又は異なり、上記に定義される通りである））
−ＯＥ２−２（ここでＥ２−２は、上記に定義される通りである）、
−Ｓ−Ｅ２−３（ここでＥ２−３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又は−φである）、
−Ｓ−（Ｏ）１−２−Ｅ２−３（ここでＥ２−３は、上記に定義される通りである）、
−Ｎ（Ｒｄ−６）２（ここで２つのＲｄ−６は、同じであるか又は異なり、上記に定義される通りである）、
−Ｓｉ（Ｒ）３（ここで３つのＲは、上記に定義される通りである）からなる群より選択される）；
（３）＝Ｃ（Ｅ２）２（ここでＥ２は、同じであるか又は異なり、上記に定義される通りであり、ここで、Ｅ１とＥ２は、それらに付く原子と一緒になって、３〜５の
−Ｏ−、
−Ｓ−、
−Ｎ＝、
−ＮＸ１−１−（ここでＸ１−１は、上記に定義される通りである）、
−ＣＥ２＝（ここでＥ２は、上記に定義される通りである）、
−Ｃ（Ｒｂ）２−（ここでＲｂは、上記に定義される通りである）を随意に含有し、そして１〜２の追加の二重結合を随意に含有する、５〜７員の環を形成する）である｝；
−Ｃ≡Ｃ−Ｅ２      （−Ｃ）
｛式中、Ｅ２は、上記に定義される通りである｝；
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２      （−Ｄ１）
−ＣＨ＝Ｃ＝ＣＨ２      （−Ｄ２）
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｈ      （−Ｄ３）
であり；
式中、Ｒ９は：
（１）−Ｈ、
（２）−ＯＨ、
（３）−Ｏ−（ヒドロキシ保護基）｛ここでヒドロキシ保護基は、
−Ｓｉ（−ＣＨ３）３、
−Ｓｉ（−ＣＨ２−ＣＨ３）３、
−ＣＯ−ＣＨ３、
−ＣＯ−Ｈ、及び
−ＳｉＨ（ＣＨ３）２からなる群より選択される｝、
（４）−Ｆであり；
式中、Ｒ１１は：
（１）＝Ｏ、
（２）−Ｈ：Ｈ、
（３）α−Ｒ１１−１：β−Ｒ１１−２｛ここで、Ｒ１１−１は：
（ａ）−Ｈ、
（ｂ）−Ｏ−Ｒ１１−３であり（ここでＲ１１−３は、（ｉ）−Ｈ、（ｉｉ）ヒドロキシ保護基であり、ここでヒドロキシ保護基は上記に定義される通りである）、そしてここでＲ１１−２は：
（ａ）−Ｈ、
（ｂ）−Ｏ−Ｒ１１−４である（ここでＲ１１−４は、（ｉ）−Ｈ、（ｉｉ）ヒドロキシ保護基であり、ここでヒドロキシ保護基は上記に定義される通りであるが、Ｒ１１−１及びＲ１１−２の一方が−Ｈでなければならないのが条件である）｝
（４）Ｒ１１−５：Ｒ１１−６（ここで、Ｒ１１−５又はＲ１１−６の一方とＲ９は、Ｒ９と一緒になって、Ｃ−９とＣ−１１の間に第二の結合を形成し、Ｒ１１−５又はＲ１１−６の他方は−Ｈである）、
（５）α−Ｒ１１−７：β−Ｒ１１−７（ここで、Ｒ１１−７とＲ９は、−Ｏ−と一緒になって、Ｃ−９とＣ−１１の間にエポキシドを形成し、Ｒ１１−８は−Ｈである）であり；
式中、Ｒ１７は：
（１）＝Ｏ；
（２）α−Ｒ１７−１：β−Ｒ１７−２｛ここで、Ｒ１７−１は：
（ａ）−Ｈ、
（ｂ）−Ｃ≡Ｃ−Ｈ、
（ｃ）−Ｃ≡Ｎ、
（ｄ）−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１７−１−１（ここでＲ１７−１−１は、
（ｉ）−Ｈ、
（ｉｉ）−Ｓｉ（Ｒ１７−１−２）３（ここでＲ１７−１−２は、同じであるか又は異なり、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである）、
（ｉｉｉ）１−エトキシエチル、
（ｉｖ）２−テトラヒドロピラニルからなる群より選択される）、
（ｅ）−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−（ヒドロキシ保護基）（ここでヒドロキシ保護基は、上記に定義される通りである）、
（ｆ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、
（ｇ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−（ヒドロキシ保護基）（ここでヒドロキシ保護基は、上記に定義される通りである）、
（ｈ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−Ｏ−であり、そしてここで、Ｒ１７−２は、−ＯＨである｝
（３）α−Ｒ１７−３：β−Ｒ１７−４（ここでＲ１７−３は、−ＯＨであり、ここでＲ１７−４は：
（ａ）−ＣＯ−ＣＨ３、
（ｂ）−ＣＯ−ＣＨ２−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ３である）；
（４）α−Ｒ１７−５：β−Ｒ１７−６（ここでＲ１７−５とＲ１７−６は、付く炭素原子と一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−を含有する３員のエポキシドを形成し、ここで−Ｏの付加は、Ｒ１７−６でβ配向であり、ＣＨ２−の付加は、Ｒ１７−５でα配向である）；
（５）α−Ｒ１７−７：β−Ｒ１７−８（ここでＲ１７−７とＲ１７−８は、付く炭素原子と一緒になって、−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−を含有する５員のラクトンを形成し、ここでＣＨ２−の付加は、Ｒ１７−７でα配向であり、−Ｏの付加は、Ｒ１７−８でβ配向である）；
（６）−Ｏ−ＣＨ（ＯＲ１７−９）−ＣＨ２−ＣＨ２……（ここで酸素（−Ｏ）からの結合は、β配置のＣ−１７での４つの結合の１つであり、メチレン基（ＣＨ２……）からの結合は、α配置のＣ−１７での４つの結合のもう１つであり、１つの酸素原子を含有する５員の複素環を形成し、ここでＲ１７−９は、−Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルである）；
（７）α−Ｒ１７−１１：β−Ｒ１７−１２（ここでＲ１７−１１は−（ＣＨ２）１−２−ＣＨ＝ＣＨ２であり、Ｒ１７−１２は−ＯＨである）である］の７α置換ステロイド（ＩＩ）を製造することであり、該方法は、
（１）式：
【００４７】
【化１５】
2006505624.tif 000020
【００４８】
［式中：
（Ｉ）Ｒ３は＝Ｏであり；Ｒ４はＲ４−１：Ｒ４−２であって、ここでＲ４−１及びＲ４−２の一方は−Ｈであり、Ｒ４−１及びＲ４−２の他方はＲ５と一緒になって、それらに付く炭素原子の間に第二の結合を形成し；
（Ｉ−ケタール）Ｒ３はＲ３−９：Ｒ３−１０であり、ここでＲ３−９は−Ｏ−Ｒ３１であって、Ｒ３−１０は−Ｏ−Ｒ３２であり、ここでＲ３１とＲ３２は、同じであるか又は異なり、Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択され、そしてＲ３１とＲ３２は、付いた−Ｏ−Ｃ−Ｏ−と一緒になって、式：
−（ＣＨ２）−（ＣＲ３３Ｒ３４）ｎ１−（ＣＨ２）−
{ここでｎ１は、０又は１であり；ここでＲ３３及びＲ３４は、同じであるか又は異なり、
−Ｈ及びＣ１〜Ｃ３アルキルである｝の５若しくは６原子の環式ケタールを形成し；Ｒ４はＲ４−９：Ｒ４−１０であり、ここでＲ４−９及びＲ４−１０の一方は、Ｒ５と一緒になって、それらに付く炭素原子の間に第二の結合を形成し、Ｒ４−９及びＲ４−１０の他方は−Ｈであり；
式中、Ｒ９、Ｒ１１及びＲ１７は、上記に定義される通りである］のΔ４，６−３−ケトステロイド又はそのケタール（Ｉ）を、（ａ）〜（ｆ）：
（ａ）式（Ａ）：
【００４９】
【化１６】
2006505624.tif 000021
【００５０】
又は
【００５１】
【化１７】
2006505624.tif 000022
【００５２】
［式中、Ｘ１、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、上記に定義される通りであり；
式中、Ｒａは、−Ｈ、−ＺｎＬ、−ＢＬ、−ＳｉＬ３、−ＳｎＬ３、−Ｃｕ、−ＣｕＬ、−ＡｌＬ２、−ＨｇＬ、−Ａｇ、−ＭｇＬ、−Ｌｉ及び−ＣＯＯＨからなる群より選択され、ここでＬは、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、２−チエニル、（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ−）−Ｃ（Ｏ−）Ｃ（ＣＨ３）２及び
【００５３】
【化１８】
2006505624.tif 000023
【００５４】
である］；
（ｂ）式（Ａ’）：
Ｒｂ−ＣＯ−ＣＨＲｂ−ＣＨＲｃ−ＣＯ−Ｒｄ      （Ａ’）
［式中、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、上記に定義される通りである］；
（ｃ）式（Ａ”）：
【００５５】
【化１９】
2006505624.tif 000024
【００５６】
［式中、Ｒｅは：
Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル又は−φ）、
−Ｓｉ（Ｒ）３（ここでＲは、上記に定義される通りである）であり、式中、Ｘ１、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、上記に定義される通りである］；
（ｄ）式（Ｂ）：
Ｒａ−ＣＥ１＝Ｍ      （Ｂ）
［式中、Ｒａ、Ｅ１及びＭは、上記に定義される通りである］；
（ｅ）式（Ｃ）：
Ｒａ−Ｃ≡Ｃ−Ｅ２      （Ｃ）
［式中、Ｒａ及びＥ２は、上記に定義される通りである］；
（ｆ）式（Ｄ１、Ｄ２及びＤ３）：
Ｒａ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２      （Ｄ１）
Ｒａ−ＣＨ＝ＣＨ＝ＣＨ２      （Ｄ２）
Ｒａ−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｈ      （Ｄ３）
［式中、Ｒａは、上記に定義される通りである］；
の化合物より選択される付加物と、
（１）ルイス酸、
（２）ｐＫａが約５未満のプロトン酸、又は
（３）式：
【００５７】
【化２０】
2006505624.tif 000025
【００５８】
［式中：
ＲＳ−２は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−φ、及び−ＣＨ２−φであり；
ＲＳ−３は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
ＲＳ−４は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−φであり；
ＲＳ−５は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−φである］、及び：
【００５９】
【化２１】
2006505624.tif 000026
【００６０】
［式中：
ＲＳ−２は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−φ、及び−ＣＨ２−φであり；
ＲＳ−４は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−φであり；
ＲＳ−５は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−φである］の二級アミンの、ｐＫａが約２未満の酸との塩の存在下に接触させることを含む。
【００６１】
Δ４−３−ケト又はそのケタール（Ｉ）の出発材料では、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、（Ｉ）Ｒ３は＝Ｏであり；Ｒ４はＲ４−１：Ｒ４−２であって、ここでＲ４−１及びＲ４−２の一方は−Ｈであり、Ｒ４−１及びＲ４−２の他方はＲ５と一緒になって、それらに付く炭素原子の間に第二の結合を形成し；Ｒ６は−Ｈ：−Ｈであることが好ましい。
【００６２】
７α置換ステロイド（ＩＩ）には、上記に同定されるステロイドＡ／Ｂ環の４セットが存在するだろう。（Ｉ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）基が本発明の方法において機能可能である。しかしながら、（ＩＩ）基［ここで、Ｒ３はＲ３−３：Ｒ３−４であり、Ｒ４はＲ４−３：Ｒ４−４であって、ここでＲ３−３及びＲ３−４の一方は−Ｏ−Ｒ３１であり（ここでＲ３１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである）、Ｒ３−３及びＲ３−４の他方はＲ４−３及びＲ４−４の一方と一緒になって、それらに付く炭素原子の間に第二の結合を形成し、そしてＲ４−３及びＲ４−４の他方は−Ｈであり；Ｒ６はＲ６−３：Ｒ６−４であり、ここでＲ６−３及びＲ６−４の一方は、Ｒ５と一緒になって、それらに付く炭素原子の間に第二の結合を形成し、Ｒ６−３及びＲ６−４の他方は−Ｈである］は、Δ３，５−３，３−ジアルコキシ環系であり、そのものとしては、本発明の他の中間体へ変換することができない。それが有益であるのは、本発明の方法に有用である対応するΔ４−３−ケトステロイドＡ／Ｂ環系へそれを変換し得るからである。
【００６３】
７α置換ステロイド（ＩＩ）と本発明の他のステロイド化合物では、５，７−ビスラクトン（ＶＩＩ）を除き、ステロイドのＡ／Ｂ環に関して、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が：
（Ｉ）Ｒ３は＝Ｏであり；Ｒ４はＲ４−１：Ｒ４−２であって、ここでＲ４−１及びＲ４−２の一方は−Ｈであり、Ｒ４−１及びＲ４−２の他方はＲ５と一緒になって、それらに付く炭素原子の間に第二の結合を形成し、Ｒ６は−Ｈ：−Ｈである；
（ＩＩＩ）Ｒ３はα−Ｒ３−５：β−Ｒ３−６であり、ここでＲ３−５は−Ｏ−Ｒ３１であり、Ｒ３−６は−Ｏ−Ｒ３２であり｛ここで、Ｒ３１及びＲ３２は、付いた−Ｏ−Ｃ−Ｏ−と一緒になって、式：−（ＣＨ２）−（ＣＲ３３Ｒ３４）ｎ１−（ＣＨ２）−（ここでｎ１は０である）の５原子の環式ケタールを形成する｝；Ｒ４は−Ｈ：−Ｈであり；Ｒ６はＲ６−５：Ｒ６−６であり、ここでＲ６−５及びＲ６−６の一方は、Ｒ５と一緒になって、それらに付く炭素原子の間に第二の結合を形成し、Ｒ６−５及びＲ６−６の他方は、−Ｈである；
（ＩＩＩ）Ｒ３はα−Ｒ３−５：β−Ｒ３−６であり、ここでＲ３−５は−Ｏ−Ｒ３１であり、Ｒ３−６は−Ｏ−Ｒ３２であり｛ここで、Ｒ３１及びＲ３２は、付いた−Ｏ−Ｃ−Ｏ−と一緒になって、式：−（ＣＨ２）−（ＣＲ３３Ｒ３４）ｎ１−（ＣＨ２）−（ここでｎ１は１であり、Ｒ３３とＲ３４は、いずれもＣ１アルキルである）の６原子の環式ケタールを形成する｝；Ｒ４は−Ｈ：−Ｈであり；Ｒ６はＲ６−５：Ｒ６−６であり、ここでＲ６−５及びＲ６−６の一方は、Ｒ５と一緒になって、それらに付く炭素原子の間に第二の結合を形成し、Ｒ６−５及びＲ６−６の他方は、−Ｈである；
からなる群より選択されることが好ましい。
【００６４】
７α置換ステロイド（ＩＩ）と本発明の他のステロイド化合物では、５，７−ビスラクトン（ＶＩＩ）を除き、ステロイドのＡ／Ｂ環に関して、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が：
（Ｉ）Ｒ３は＝Ｏであり；Ｒ４はＲ４−１：Ｒ４−２であって、ここでＲ４−１及びＲ４−２の一方は−Ｈであり、Ｒ４−１及びＲ４−２の他方はＲ５と一緒になって、それらに付く炭素原子の間に第二の結合を形成し、Ｒ６は−Ｈ：−Ｈである；
ことがより好ましい。
【００６５】
ステロイドのＣ環に関しては、Ｒ９とＲ１１が：
（ａ）Ｒ１１は、Ｒ１１−５：Ｒ１１−６であり、ここでＲ１１−５又はＲ１１−６の一方とＲ９は、Ｒ９と一緒になって、Ｃ−９とＣ−１１の間に第二の結合を形成し、Ｒ１１−５又はＲ１１−６の他方は−Ｈである、
（ｂ）α−Ｒ１１−７：β−Ｒ１１−７（ここでＲ１１−７とＲ９は、−Ｏ−と一緒になって、Ｃ−９とＣ−１１の間にエポキシドを形成し、Ｒ１１−８は−Ｈである）、
（ｃ）Ｒ９は−Ｈであり、Ｒ１１はα−Ｒ１１−１：β−Ｒ１１−２である（ここで、Ｒ１１−１は−Ｏ−Ｒ１１−３であって、ここでＲ１１−３は−Ｈであり、ここでＲ１１−２は−Ｈである）ことが好ましい。Ｒ９とＲ１１は：
（ａ）Ｒ１１は、Ｒ１１−５：Ｒ１１−６であり、ここでＲ１１−５又はＲ１１−６の一方とＲ９は、Ｒ９と一緒になって、Ｃ−９とＣ−１１の間に第二の結合を形成し、Ｒ１１−５又はＲ１１−６の他方は−Ｈであることがより好ましい。
【００６６】
ステロイドのＤ環に関しては、Ｒ１７が：
（ａ）α−Ｒ１７−７：β−Ｒ１７−８（ここでＲ１７−７とＲ１７−８は、付く炭素原子と一緒になって、−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−を含有する５員のラクトンを形成し、ここでＣＨ２−の付加は、Ｒ１７−７でα配向であり、−Ｏの付加は、Ｒ１７−８でβ配向である）、
（ｂ）＝Ｏ；
（ｃ）α−Ｒ１７−１：β−Ｒ１７−２（ここでＲ１７−１１は−Ｃ≡Ｃ−Ｈであり、ここでＲ１７−２は−ＯＨである）、
（ｄ）−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１７−１−１
からなる群より選択されることが好ましい。
【００６７】
７α置換ステロイド（ＩＩ）に関しては、Ｒ７−１が式（−Ａ１）の置換基であることが好ましい。また、Ｘ１は−Ｏ−であることが好ましい。ＲｂとＲｃは−Ｈであることが好ましく、ＲｄはＣ１アルキルであることが好ましい。Ｒａは−Ｈであることが好ましい。Ｒａについて、Ｌは：
−ＺｎＬが−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉである；
−ＢＬがカテコラート：
２つの−ＯＨ、
ＨＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、
ＨＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、
ＨＯ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＯＨである；
−ＳｉＬ３がＣ１アルキルである；
−ＳｎＬ３がＣ１又はｎ−Ｃ４アルキルである；
−ＣｕＬが２−チエニル又は−ＣＮである、そして
−ＡｌＬ２がＣ１〜Ｃ２アルキルであることが好ましい。ＲａがＣｕであるとき、１つのＣｕに２つのＲａ基があり得るが、この場合、Ｃｕはアニオン性である。
【００６８】
可変置換基、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７−１、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１７、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びＸ１の選好性は、Δ４，６−３−ケトステロイド又はそのケタール（Ｉ）及び／又は７α置換ステロイド（ＩＩ）だけのものでなく、本発明の化合物（Ｉ）〜（ＸＶ）のすべてについてである。同様に、以下に論じるＲ７−２のような他の可変置換基、及び／又は酸素供与剤、ハロゲン化剤、異性化触媒、ヒドロペルオキシ脱酸素剤、酸形成剤、アシル化触媒、酸化的切断剤、脱酸素剤のような本特許に使用する化学試薬の選好性も、本特許を通して、最初に論じるものと同じに定義される。これらの可変置換基と化学試薬の多くは何度も言及されるので、それが使用される度に何が含まれ、何が好ましくてより好ましいかを反復して述べることは、冗長であろう。
【００６９】
酸反応体は、ルイス酸であることが好ましい。ルイス酸は、Δ４，６−３−ケトステロイド又はそのケタール（Ｉ）と複合するほどに求電子性でなければならないが、当業者に知られているような求核試薬（Ａ１）、（Ａ２）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ１）、（Ｄ２）又は（Ｄ３）と複合するほどに求電子性であってはならない。さらに、ルイス酸は、Ｃ１〜Ｃ３アルコール、エチレングリコール、１，２又は１，３−プロピレングリコール、２，２−ジメチル又は２，２−ジエチル−１，３−プロピレングリコール及びフェノールからなる群より選択されるアルコールの存在下に使用されることが好ましい。このアルコールは、Ｃ１〜Ｃ３アルコール又はその混合物であることがより好ましい。有用なルイス酸には、
ＢＸ３、ＡｌＸ３、ＳｎＸ２、ＳｎＸ４、ＳｉＸ４、ＭｇＸ２、ＺｎＸ２、ＴｉＸ４、
Ｒｈ（ａｃａｃ）（ＣＨ２ＣＨ２）２（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）、
Ｒｈ（ＣＨ３−Ｃ≡Ｎ）２（シクロオクタジエン）（ＢＦ４）、
Ｒｈ（ａｃａｃ）（ＣＨ２ＣＨ２）２（ｄｐｐｂ）、
ＬｉＣｌＯ４、
Ｋ１０モンモリロナイト粘土、
Ｙｂ（ＯＴｆ）３、
ＬｉＣｏ（Ｂ９Ｃ２Ｈ１１）２、
ＰｄＸ２、
ＣｒＸ３、
ＦｅＸ３、
ＣｏＸ３、
ＮｉＸ２、
ＳｂＸ５、
ＩｎＸ３、
Ｓｃ（ＯＴｆ）３、
φ３Ｃ＋Ｘ−、
（Ｒｉ）３ＳｉＸ（ここでＲはＣ１〜Ｃ４アルキル及び−φであり；ここでＸは、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、−Ｏ−ＳＯ２ＣＦ３−、ＰＦ６−、ＢＦ４−、及びＣｌＯ４−からなる群より選択される）；
Ｐｄ（ＣＨ３−ＣＯ−Ｏ−）２；
ＢＦ３−ジエチルエーテラート錯体；
ＢＦ３−酢酸錯体；
ＢＦ３−メチル−ｔ−ブチルエーテル錯体；
ＢＦ３−ジｎ−ブチルエーテラート錯体；
ＢＦ３−ジメチルエーテラート錯体；
ＢＦ３−ジメチルスルフィド錯体；
ＢＦ３−フェノール錯体；
ＢＦ３−リン酸錯体、及び
ＢＦ３−テトラヒドロフラン錯体からなる群より選択されるものが含まれる。ルイス酸は、ＢＦ３、ＢＦ３−ジエチルエーテラート錯体、ＢＦ３−酢酸錯体、ＢＦ３−メチル−ｔ−ブチルエーテル錯体、ＢＦ３−ジｎ−ブチルエーテラート錯体、ＢＦ３−ジメチルエーテラート錯体、ＢＦ３−ジメチルスルフィド錯体、ＢＦ３−フェノール錯体、ＢＦ３−リン酸錯体、及びＢＦ３−テトラヒドロフラン錯体からなる群より選択されることが好ましい。ルイス酸は、ＢＦ３−ジエチルエーテラートであることがより好ましい。ＢＦ３−ジエチルエーテラートをＣ１〜Ｃ３アルコールの存在下に使用することがさらにより好ましく、なおより好ましいのは、ＢＦ３−ジエチルエーテラートのＣ２アルコールの存在下での使用である。ｐＫａが約５未満の有用な酸は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、フッ化水素酸、フルオロホウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、過塩素酸、トリフルオロ酢酸及びトリクロロ酢酸からなる群より選択される。ｐＫａが約５未満の酸は、酢酸であることが好ましい。Δ４，６−３−ケトステロイド又はそのケタール（Ｉ）の対応する７α置換ステロイド（ＩＩ）への変換を実施するときは、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の試薬の少なくとも１当量を使用すべきであり、１〜２当量を使用することが好ましい。追加の試薬の使用は問題ではないが、むしろ化合物の浪費である。本反応は：
Ｃ１〜Ｃ６アルコール、
Ｃ１〜Ｃ６アルコールと、アセトニトリル、ニトロメタン、トルエン、塩化メチレン及び酢酸からなる群より選択される溶媒の溶媒混合物
からなる群より選択される溶媒／溶媒混合物におけるような、様々な溶媒において行なうことができる。
【００７０】
ルイス酸と溶媒を選択するときに考慮すべき１つの要因は、７α置換ステロイド（ＩＩ）の酸感受性である。本反応は、ルイス酸を用いて、生成物が当業者に知られるように安定している溶媒において実施すべきである。溶媒は、プロトン溶媒であり、約１９未満のｐＫａを有するものであることが好ましい。本反応は、約−７８°〜約６０°の温度範囲において、好ましくは約−４０°〜約−１５°の温度範囲において実施することができる。本反応を約−２０°で実施することがより好ましい。本反応は、通常、使用する当量数と反応温度に依存して数時間〜１日を要する。
【００７１】
有用な７α置換ステロイド（ＩＩ）には：
１７β−ヒドロキシ−７α−（５’−メチル−２’−フリル）−プレグナ−４，９−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン、
１１α，１７β−ジヒドロキシ−７α−（５’−メチル−２’−フリル）−プレグン−４−エン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン、
９α，１１α−エポキシ−１７β−ヒドロキシ−７α−（５’−メチル−２’−フリル）−プレグン−４−エン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン、
１７β−ヒドロキシ−７α−（５’−ｔ−ブチル−２’−フリル）−プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン、
１１α，１７β−ジヒドロキシ−７α−（５’−ｔ−ブチル−２’−フリル）−プレグン−４−エン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン、
１１α，１７β−ジヒドロキシ−７α−（４’−ブロモ−２’−フリル）−プレグン−４−エン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン、
１１α，１７β−ジヒドロキシ−７α−（４’−メチル−２’−フリル）−プレグン−４−エン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン、及び
７α−アリル−１７β−ヒドロキシプレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトンからなる群より選択されるものが含まれる。
【００７２】
７α置換ステロイド（ＩＩ）をその場で次の工程へ持ち込むのではなく、次の工程を実施する前に、７α置換ステロイド（ＩＩ）を単離して精製することが好ましい。７α置換ステロイド（ＩＩ）の好ましい精製の方法は、結晶化による。式（ＩＩ）の７α置換ステロイドを精製する方法は、５％より高い７β異性体を含有する７α置換ステロイド（ＩＩ）を、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル及び酢酸ブチルからなる群より選択される溶媒から結晶させることを含む。７α置換ステロイド（ＩＩ）を９９．８％より高い異性体純度で入手することが好ましく、結晶化溶媒は酢酸ｎ−プロピルであることが好ましい。結晶化の共溶媒（co-solvents）を使用してよい。
【００７３】
７α置換ステロイド（ＩＩ）の上記の精製は、結晶性７α置換ステロイド（ＩＩ）をもたらす。しかしながら、結晶性７α置換ステロイド（ＩＩ）はまた、塩化メチレン、メタノール、アセトニトリル、アセトン、シクロヘキサン及びイソオクタン、並びにこれら溶媒の溶媒混合物又は水とアセトニトリルの混合物が含まれる他の溶媒より容易に入手することができる。結晶性７α置換ステロイド（ＩＩ）は、結晶化の技術分野の当業者によく知られた方法によって容易に入手することができる。例えば、結晶型において入手することが望まれる７α置換ステロイド（ＩＩ）を好適な溶媒の最少量に溶かし、７α置換ステロイド（ＩＩ）がすべて溶液状態になるまでこの混合物を加熱してから、この混合物を冷やすと、結晶が生じる。あるいは、７α置換ステロイド（ＩＩ）が酢酸エチルのような好適な溶媒中で溶液状態であるならば、蒸留によるか又は窒素のような乾燥した不活性気体の流れを混合物に通すことによって溶媒の容量を減らして、７α置換ステロイド（ＩＩ）を濃縮してよい。さらに、当業者に知られるように、シクロヘキサン又はイソオクタンのような逆溶剤を温かい混合物へ加えて、７α置換ステロイド（ＩＩ）の溶媒における溶解性を減らすことに役立て、その結晶化を促進してよい。結晶化に好ましい溶媒は、精製に使用するものである。
【００７４】
１７β−ヒドロキシ−７α−（５’−メチル−２’−フリル）−プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（ＩＩ）の結晶を本発明のどの方法を使用しても作製し得ること、そしてどの溶媒よりそれを結晶させても、唯１つの結晶型が生成することが粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）により決定された。実施例３９〜５３は、様々な方法により入手して、様々な溶媒系より結晶させた結晶性１７β−ヒドロキシ−７α−（５’−メチル−２’−フリル）−プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（ＩＩ）の様々な試料のＰＸＲＤ解析である。この結果は、実質的に同一である。違いは、当業者に知られるように、残留溶媒とともに存在し得る特別な不純物の同一性（identity）及び量による。当業者には、同一の試料であっても１回より多くＰＸＲＤに処すならば、結果は同一でないことが知られている。これは、当業者には実験誤差として知られて、理解されている。２つの結晶型が同じであるか異なるかどうかを決定するのは、全体的な解析である。
【００７５】
結晶のＰＸＲＤを決定する場合、使用する特別な機器と機器の能力が結果に影響を及ぼすものである。２つの試料が同じか又は異なる結晶型を有するかどうかを決定する場合、科学者は、ピーク又はバンドの位置を比較し、一方の試料中に他方に存在していない新しいバンドがあるかどうかを見て調べる。さらに、ピークの相対強度も非常に重要である。
【００７６】
チャートＡの方法における次の工程は、酸化法による、７α置換ステロイド（ＩＩ）の対応するｃｉｓ−エンジオン（ＩＩＩ−ｃｉｓ）への変換であり、該方法は、（１）式（ＩＩ）の７α置換ステロイドを：
（ａ）水及び塩基（この共役酸は、約８より大きいｐＫａを有する）の存在下のハロゲン化剤、
（ｂ）酸素供与剤、
（ｃ）電気化学的酸化、
（ｄ）水の存在下のキノン又は
（ｅ）非キノン酸化剤からなる群より選択される作用剤と接触させることを含む。この作用剤は、ハロゲン化剤であることが好ましい。有用なハロゲン化剤には、ジブロモジメチルヒダントイン、ジクロロジメチルヒダントイン、ジヨードジメチルヒダントイン、Ｎ−クロロスクシンアミド、Ｎ−ブロモスクシンアミド、Ｎ−ヨードスクシンアミド、トリクロロイソシアヌル酸、ｔ−ブチル次亜塩素酸塩及び３−ブロモ−１−クロロ−５，５−ジメチルヒダントインからなる群より選択されるものが含まれ、ハロゲン化剤は、ジブロモジメチルヒダントインであることが好ましい。ハロゲン化剤を使用するとき、使用する量は、ハロゲン化剤の少なくとも１当量であるべきで、好ましくは、約１．０〜約１．０５当量のハロゲン化剤を使用する。ハロゲン化剤の量は、約１．０１当量であることがより好ましい。この理由は、反応を完了させるには１当量が必要とされるが、過量は失活させる必要があるからである。好適な失活剤には、酸性亜硫酸塩、イソブチルビニルエーテル、２−メチルフラン、及び次亜リン酸が含まれる。有用な酸素供与剤には：
過酸、
亜リン酸塩又はチオ尿素のいずれかを伴う一重項酸素、
三重項酸素、
Ｑ４−ＣＯ−Ｑ５（ここでＱ４とＱ５は、同じであるかまたは異なり、１〜９の−Ｃｌ又は−Ｆで随意に置換されるＣ１〜Ｃ４アルキルであり、そしてここでＱ４とＱ５は、付く炭素原子と一緒になって、５〜７員の環式ケトンと式：
【００７７】
【化２２】
2006505624.tif 000027
【００７８】
及び
【００７９】
【化２３】
2006505624.tif 000028
【００８０】
のケトンを形成する）からなる群より選択されるケトンを伴う過酸化水素、
メチルトリオキソレニウムと組み合わせた過酸化水素、
トリクロロアセトニトリル／過酸化水素、
トリクロロアセトアミド／過酸化水素、
ＤＤＱ／水、
ｐ−クロラニル／水、
金属含有アクチベータと組み合わせたφ−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−ＯＨ又はアルキルヒドロペルオキシド（ここでアルキルはＣ４〜Ｃ１０アルキルに由来し、金属含有アクチベータは、Ｔｉ（イソプロポキシド）４、ペルオキソタングストリン酸塩、ＶＯ（アセチルアセトン酸）２及びＭＯヘキサカルボニルからなる群より選択される）
からなる群より選択されるものが含まれる。酸素供与剤は、過酸であることが好ましい。有用な過酸には：
（ａ）１又は２の−Ｃｌ又は−ＮＯ２で随意に置換された過安息香酸、
（ｂ）式：Ｃｎ２（Ｑ６）２ｎ２＋１−ＣＯ３Ｈ（ここでｎ２は１〜４であり、Ｑ６は−Ｈ、−Ｃｌ又は−Ｆである）のペルカルボン酸、
（ｃ）ペルフタル酸、及び
（ｄ）ペルオキシフタル酸マグネシウムからなる群より選択されるものが含まれる。存在する過量の酸素供与剤も、ハロゲン化剤と同様に失活させなければならない。７α置換ステロイド（ＩＩ）のｃｉｓ−エンジオン（ＩＩＩ−ｃｉｓ）への変換の間に生成する酸を中和するには塩基が必要とされる。使用塩基には、酢酸塩、重炭酸塩、炭酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、二塩基性リン酸塩、及びホウ酸塩からなる群より選択されるものが含まれ、この塩基は酢酸塩であることがより好ましい。例えば、ハロゲン化剤がジブロモメチルヒダントインであるときは、臭化水素酸が生成する。従って、生成する酸の当量につき１当量の塩基が必要とされる。実際には、やや過量、約１．５当量を使用する。この反応に適した溶媒は水混和性であり、７α置換ステロイド（ＩＩ）とハロゲン化剤又は酸素供与剤の両方を溶かすものである。アセトンとＴＨＦが好ましい溶媒である。この反応は、室温、約２０〜約２５°で実施する。反応は、酸素供与剤又はハロゲン化剤の反応性に依存して、数時間を要する。ｃｉｓ−エンジオン（ＩＩＩ−ｃｉｓ）は、形成したときに、単離して精製するに及ばず、むしろ「そのまま」又はその場で次の変換に使用してよい。ｃｉｓ−エンジオン（ＩＩＩ−ｃｉｓ）は、１７β−ヒドロキシ−７α−（ｃｉｓ−１’，４’−ジオキソペント−２’−エン−１’イル）プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトンであることが好ましい。７α置換ステロイド（ＩＩ）のｃｉｓ−エンジオン（ＩＩＩ−ｃｉｓ）への変換に有用な他の酸化剤には、キノン（他所に収載）が含まれる。７α置換ステロイド（ＩＩ）を水混和性の有機溶媒中に化学量論量のキノンと少なくとも化学量論量の水と接触させる。この接触は、好ましくは、室温付近で行なう。さらに、この酸化は、電気化学によって達成することができる。電気化学的酸化は、ＵＳ４，２７０，９９４に記載されるような標準の電気化学技術を使用して、７α置換ステロイド（ＩＩ）を電気化学セル中に準化学量論量のキノン（好ましくは、ＤＤＱ）と少なくとも化学量論量の水と接触させることによって達成する。最後に、この酸化は、非キノン剤で達成してよく、これには、酢酸マグネシウム、過マンガン酸カリウム、硝酸セリウムアンモニウム、ヨードソベンゼン（iodosobenzene）、ヨードベンゼンジアセテート、ヨードベンゼンビストリフルオロアセテート、クロム酸（「ジョーンズ試薬」）、及び四酢酸鉛が含まれる。上記の反応は、典型的には、溶媒としての水性アセトンにおいて室温付近（２０〜２５°）で実施するが、アセトンの代わりに、多くの水混和性有機共溶媒を使用してよい。この変換に影響を及ぼす他の酸化剤には、メチルトリオキソレニウム、酢酸パラジウム、三塩化ルテニウム、又は四酸化ルテニウムのような金属触媒と組み合わせた、過酸化水素又は有機ヒドロペルオキシド（他所に収載）が含まれる。上記の反応は、塩化メチレン、アセトン、等のような、７α置換ステロイド（ＩＩ）が溶けるどの溶媒において実施してもよい。ルテニウム触媒を伴う反応は、好ましくは、水性アセトニトリルにおいて実施する。
【００８１】
チャートＡの方法において、ｃｉｓ−エンジオン（ＩＩＩ−ｃｉｓ）は、対応するｔｒａｎｓ−エンジオン（ＩＩＩ−ｔｒａｎｓ）へ変換しても、またそれは、ペルオキシ化合物（ＩＶ−ＯＯＨ）、ヒドロキシ化合物（ＩＶ−ＯＨ）、ビスカルボニル化合物（Ｖ）又はカルボン酸（ＶＩ）、又はこれらの混合物へ変換してもよい。用語「カルボン酸（ＶＩ）」を使用するとき、それはその製剤的に許容される塩を意味して包含する。これらには、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、テトラブチルアンモニウムとの塩と、ＤＢＵ、テトラメチルキニジン、トリエチルアミン、他とカルボン酸の塩が含まれる。特別なカチオンの同一性は、最後に酸が形成されるときにそれが失われる（この酸は、最終的には、メチルエステル（ＶＩＩＩ）と７α位にメチルエステルを必要とするエプレレノン（ＩＸ）へ変換される）ので、重要ではない。ｃｉｓ−エンジオン（ＩＩＩ−ｃｉｓ）をペルオキシ（ＩＶ−ＯＯＨ）、ヒドロキシ（ＩＶ−ＯＨ）及びビスカルボニル（Ｖ）化合物の混合物へ変換するよりは、ｃｉｓ−エンジオン（ＩＩＩ−ｃｉｓ）を対応するｔｒａｎｓ−エンジオン（ＩＩＩ−ｔｒａｎｓ）へ変換することが好ましい。
【００８２】
ｃｉｓ−エンジオン（ＩＩＩ−ｃｉｓ）を対応するｔｒａｎｓ−エンジオン（ＩＩＩ−ｔｒａｎｓ）へ変換するとき、ｃｉｓ−エンジオン（ＩＩＩ−ｃｉｓ）は：
（ａ）約２未満のｐＫａの強酸；
（ｂ）その共役酸が約８より大きいｐＫａを有する三級アミンと
（ｃ）その共役酸が約８より大きいｐＫａを有する三級アミンの塩、
（ｄ）Ｉ２、
（ｅ）（Ｃ１〜Ｃ４）３Ｐ、
（ｆ）φ３Ｐが含まれる化学薬剤、又は
（ｇ）約８０°までの加熱のような物理作用のいずれかであり得る異性化触媒と接触させる。
【００８３】
異性化触媒は、約２未満のｐＫａの強酸であることが好ましい。異性化触媒が約２未満のｐＫａの強酸であるとき、約２未満のｐＫａの有用な強酸には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、トリクロロ酢酸及びトリフルオロ酢酸からなる群より選択されるものが含まれ、約２未満のｐＫａの強酸は、塩酸であることが好ましい。異性化触媒が約２未満のｐＫａの強酸であるとき、それは無水型で使用されるか、又は水性混合物として使用されるならば、この反応は、水相が分離している２相系として実施することが好ましい。異性化触媒が、その共役酸が約８より大きいｐＫａを有する三級アミンであるとき、その共役酸が約８より大きいｐＫａを有する有用な三級アミンには、（Ｑ３）３Ｎ（ここでＱ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである）、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、ピリジン、ｐ−ジメチルアミノピリジン、及びピロリジニルピリジンからなる群より選択されるものが含まれる。異性化触媒が、その共役酸が約８より大きいｐＫａを有する三級アミンの塩であるとき、その共役酸が約８より大きいｐＫａを有する三級アミンの塩は、塩酸ピリジンであることが好ましい。どの化学薬剤を使用するかにかかわらず、触媒量だけが必要とされる。例えば、ｃｉｓ−エンジオン（ＩＩＩ−ｃｉｓ）の形成の後では、通常の塩酸の不純物を含有する市販のクロロホルムを加えることだけで、対応するｔｒａｎｓ−エンジオン（ＩＩＩ−ｔｒａｎｓ）への変換をもたらすのに十分である。実施例４、パート２を参照のこと。ｃｉｓ−エンジオン（ＩＩＩ−ｃｉｓ）の対応するｔｒａｎｓ−エンジオン（ＩＩＩ−ｔｒａｎｓ）への異性化は、２０〜２５°（室温）で実施することができる。室温では、この反応は、通常数時間を要する。ＬＣ又はＴＬＣのような標準法によりこの反応の経過をモニターして、あまり長くならないことを確実にすることが必要である。反応があまりに長くなると、この反応から、Δ６−二重結合のある７α置換ステロイド（ＩＩ）が再形成される。反応を終了させることが望ましいところまで反応が完了へ進行したならば、この反応は、以下のように終了させることができる。異性化触媒が酸であるか、又はその共役酸が約８より大きいｐＫａを有する三級アミンの塩であるとき、水で洗浄することによってこの反応を終了させることができる。異性化触媒として水性の酸を使用するならば、相が分離してから、非水相を水で洗浄することが最もよい。異性化触媒が、その共役酸が約８より大きいｐＫａを有する三級アミンであるならば、反応混合物を水性の酸に続き水で洗浄する。ｔｒａｎｓ−エンジオン（ＩＩＩ−ｔｒａｎｓ）は単離して精製することができるが、それを単離して精製せずに、むしろその場で続行することが好ましい。
【００８４】
チャートＡの方法において、次の工程は、ｃｉｓ−エンジオン（ＩＩＩ−ｃｉｓ）又はｔｒａｎｓ−エンジオン（ＩＩＩ−ｔｒａｎｓ）のいずれか又はその混合物の対応するヒドロペルオキシ（ＩＶ−ＯＯＨ）化合物、ヒドロキシ（ＩＶ−ＯＨ）化合物、ビスカルボニル（Ｖ）化合物及び／又はカルボン酸（ＶＩ）又はこれらの混合物への変換である。ｃｉｓ−エンジオン（ＩＩＩ−ｃｉｓ）又はｔｒａｎｓ−エンジオン（ＩＩＩ−ｔｒａｎｓ）、又はその混合物は、このｃｉｓ−エンジオン（ＩＩＩ−ｃｉｓ）又はｔｒａｎｓ−エンジオン（ＩＩＩ−ｔｒａｎｓ）又はその混合物を式：Ｒ７−２−ＯＨ（ここでＲ７−２は、−Ｈであるか、又は１若しくは２の−ＯＨで随意に置換されるＣ１〜Ｃ４アルキルである）のアルコールの存在下にオゾンと接触させることによって、対応するヒドロキシ化合物、ペルオキシ化合物（ＩＶ−ＯＯＨ）、又はビスカルボニル化合物（Ｖ）又はカルボン酸（ＶＩ）へ変換される。これには、水、メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール、グリセロール、等が含まれる。Ｒ７−２は、−Ｈ、Ｃ１又はイソＣ３であることが好ましく、Ｒ７−２は、−Ｈ、Ｃ１及びイソＣ３の混合物であることがより好ましい。このことは、水、メタノール及びイソプロパノールの混合物が好ましいＲ７−２−ＯＨであることを意味する。ステロイドの出発材料は、この反応を実施することが好ましい低温でそれらを溶かす溶媒を使用して、溶液状態でなければならない。塩化メチレンが好ましい溶媒である。反応温度は、約−１００°〜約４０°までの低さであってよい。反応温度は、約−７８°〜約−２０°であることが好ましく、この温度は、約−５０°であることがより好ましい。この温度が低いほど、選択性が高くなり、温度が高いほど、選択性が低くなる。従って、使用する実際の温度は、使用する特別な反応体と望まれる選択性の度合いに依存するものである。この反応は、出発材料が少量へ低下するまで実行することが許容される。オゾンは出発材料が消費されたときに止めなければならない。さもないと、存在すれば、Δ４及び／又はΔ９（１１）−二重結合と反応することによって、生成物を破壊してしまう。アルコール、Ｒ７−２−ＯＨは、生成する酸化カルボニル中間体を効率的に捕捉するほどに過量で使用する。さらに、反応温度、反応を実行することが許容される反応時間、そして特別なアルコール、Ｒ７−２−ＯＨの性質により、生成物の同一性が決定されるか、又は１より多い生成物が生成するならば、生成物の比が決定される。アルコール、Ｒ７−２−ＯＨが妨害されたＲ７−２基を有するならば、他のことがすべて等しいとすれば、生成物はビスカルボニル化合物（Ｖ）になりやすい。同様に、アルコール、Ｒ７−２−ＯＨがメチルのように妨害されたＲ７−２基を有さなければ、他のことがすべて等しいとすれば、生成物はヒドロキシ化合物（ＩＶ−ＯＨ）になりやすい。この酸化法によって生成する好ましい生成物は、カルボン酸（ＶＩ）である。
【００８５】
ヒドロペルオキシ化合物（ＩＶ−ＯＯＨ）は、ヒドロペルオキシ化合物（ＩＶ−ＯＯＨ）をヒドロペルオキシ−脱酸素化剤と接触させることによって、対応するヒドロキシ化合物（ＩＶ−ＯＨ）へ変換することができる。両方を脱酸素して、第二の酸素をステロイド分子へ付加しない、穏和なヒドロペルオキシ−脱酸素化剤を使用することが好ましい。有用なヒドロペルオキシ−脱酸素剤には：
Ｑ１Ｑ２Ｓ（ここでＱ１とＱ２は、同じであるか又は異なり、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はフェニルである）、
酸性亜硫酸塩、
亜硫酸塩、
チオ硫酸塩、
テトラヒドロチオフェン、
ヒドロ亜硫酸塩、
チオ尿素、
ブチルビニルエーテル、
（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）３ホスフィン、
トリフェニルホスフィン、及び
テトラメチルエチレンからなる群より選択されるものが含まれる。ヒドロペルオキシ−脱酸素剤は、ジメチルスルフィドであることが好ましい。ヒドロペルオキシ−脱酸素剤が酸性亜硫酸塩及び亜硫酸塩であるとき、ナトリウム及びカリウムが好ましいカチオンである。１当量のヒドロペルオキシ−脱酸素剤が必要とされるが、通常は、約２当量のように、１より多い当量を使用して、ヒドロペルオキシ化合物（ＩＶ−ＯＯＨ）がすべて還元されることを確実にする。この反応は、２０〜２５°で実施して、通常は約１時間で完了する。望まれるならばヒドロキシ化合物（ＩＶ−ＯＨ）を単離して精製してよいが、それを単離又は精製することなくその場で持ち越すことが好ましい。ヒドロキシ化合物（ＩＶ）は、１７β−ヒドロキシ−７α−（１’−オキソ−２’−イソプロポキシ−２’−ヒドロキシ−エチル）プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトンであることが好ましい。
【００８６】
ヒドロペルオキシ化合物（ＩＶ−ＯＯＨ）は、ヒドロペルオキシ化合物（ＩＶ−ＯＯＨ）を：
（ａ）加熱、
（ｂ）その共役酸が約５以上のｐＫａを有する塩基、
（ｃ）約３未満のｐＫａを有する酸、
（ｄ）アシル化剤からなる群より選択されるカルボン酸形成剤と接触させることによって、対応するカルボン酸（ＶＩ）へ変換することができる。カルボン酸形成剤が（ａ）加熱であるとき、反応混合物は、約３０°〜約１２０°、好ましくは約８０°〜約９０°の範囲まで加熱すべきである。カルボン酸形成剤が（ｂ）その共役酸が約５以上のｐＫａを有する塩基であるとき、有用な塩基には、水酸化物、重炭酸塩、および炭酸塩からなる群より選択される無機塩基と、（Ｑ３）３Ｎ（ここでＱ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである）、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、ピリジン及びｐ−ジメチルアミノピリジンからなる群より選択される有機塩基が含まれる。この塩基は、重炭酸塩であることが好ましい。生成するステロイド酸と追加の酸副生成物を中和するには十分な塩基が必要である。カルボン酸形成剤が（ｃ）約３未満のｐＫａを有する酸であるとき、有用な酸には、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸と式：Ｒ（酸−１）−ＣＯＯＨ（ここでＲ（酸−１）は−Ｈと１〜３の−Ｃｌ及び−Ｆで随意に置換されるＣ１〜Ｃ３アルキルである）の有機酸からなる群より選択されるものが含まれ、好ましいのは、ギ酸とトリフルオロ酢酸である。触媒量の酸で十分であるが、数当量が好ましい。カルボン酸形成剤が（ｄ）アシル化剤であるとき、有用なアシル化剤は、Ｒ（酸−２）−ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ（酸−２）からなる群より選択され、ここでＲ（酸−２）は：
−Ｈ、
１〜３の−Ｃｌ及び−Ｆで随意に置換されるＣ１〜Ｃ３アルキル、及び
−φである。アシル化剤は、無水酢酸又は無水トリフルオロ酢酸であることが好ましい。１当量のアシル化剤が必要とされる。アシル化剤を使用するとき、それをアシル化触媒とともに使用することが好ましい。好ましいアシル化触媒は、ピリジンとｐ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）である。溶媒に関しては、ヒドロペルオキシ化合物（ＩＶ−ＯＯＨ）の分解を回避する均質な反応条件下にこの方法を実施することが重要である。このことは、１相条件を使用することを意味する。故に、選択すべき溶媒は、使用するカルボン酸形成剤に依存する。カルボン酸形成剤が重炭酸塩であるときのように、カルボン酸形成剤がこの試薬を溶かすために水を必要とするならば、アセトン、メタノール、ＤＭＦ又はイソプロパノールのような水混和性の有機溶媒が必要とされる。カルボン酸形成剤がピリジンであるならば、有機溶媒は、アセトニトリル、塩化メチレン又は酢酸エチルのような水混和不能性の有機溶媒であってよい。従って、溶媒の選択は、当業者に知られるように、使用するカルボン酸形成剤の性質に依存する。カルボン酸形成剤の（ａ）加熱を例外として、他の酸形成剤（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）は、いずれも２０〜２５°で反応させてよい。この反応はきわめて速く、通常は１時間未満である。
【００８７】
ヒドロキシ化合物（ＩＶ−ＯＨ）とビスカルボニル化合物（Ｖ）は、いずれも同じやり方で対応するカルボン酸へ変換される。この方法は、ヒドロキシ化合物（ＩＶ−ＯＨ）又はビスカルボニル化合物（Ｖ）、又はその混合物を酸化的切断剤と接触させることを伴う。有用な酸化的切断剤は：
（１）（ａ）加熱、
（ｂ）その共役酸が約５以上のｐＫａを有する塩基、
（ｃ）約３未満のｐＫａを有する酸、
（ｄ）アシル化剤とアシル化触媒からなる群より選択されるカルボン酸形成剤と一緒の過酸化水素、
（２）ＫＨＳＯ５；
（３）Ｑ４−ＣＯ−Ｑ５（ここでＱ４とＱ５は、同じであるかまたは異なり、１〜９の−Ｃｌ又は−Ｆで随意に置換されるＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ここでＱ４とＱ５は、付く炭素原子と一緒になって、５〜７員の環式ケトンと式：
【００８８】
【化２４】
2006505624.tif 000029
【００８９】
及び
【００９０】
【化２５】
2006505624.tif 000030
【００９１】
のケトンを形成する）からなる群より選択されるケトンと一緒の過酸化水素、
（４）メチルトリオキソレニウムと組み合わせた過酸化水素、
（５）金属含有アクチベータと組み合わせたφ−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−ＯＨ又はアルキルヒドロペルオキシド（ここでアルキルはＣ４〜Ｃ１０に由来し、金属含有アクチベータは、Ｔｉ（イソプロポキシド）４、ペルオキソタングストリン酸塩、ＶＯ（アセチルアセトン酸）２及びＭｏヘキサカルボニルからなる群より選択される）、
（６）（ａ）１又は２の−Ｃｌ又は−ＮＯ２で随意に置換される過安息香酸、
（ｂ）式：Ｃｎ２（Ｑ６）２ｎ２＋１−ＣＯ３Ｈ（ここでｎ２は１〜４であり、Ｑ６は−Ｈ、−Ｃｌ又は−Ｆである）のペルカルボン酸、
（ｃ）ペルフタル酸、及び
（ｄ）ペルオキシフタル酸マグネシウムからなる群より選択される過酸
からなる群より選択される。酸化的切断剤は、カルボン酸形成剤と一緒の過酸化水素であることが好ましい。カルボン酸形成剤が（ａ）加熱、（ｂ）その共役酸が約５以上のｐＫａを有する塩基、（ｃ）約３未満のｐＫａを有する酸、又は（ｄ）アシル化剤とアシル化触媒であるとき、それらは、ヒドロペルオキシ化合物（ＩＶ−ＯＯＨ）の対応するカルボン酸（ＶＩ）への変換について上記に論じたのと同じやり方で使用すべきである。上記に述べたように、１当量の酸化的切断剤が必要とされる。通常、２当量を使用して、反応をモニターして、反応が完了に近づいたときにこれを止めるか、又は失活させ、酸化的切断剤がΔ４及び／又はΔ９（１１）−ステロイド二重結合を攻撃しないうちに後処理するようにする。過酸化水素と重炭酸塩が酸化的切断剤として好ましい。溶媒に関しては、均質な反応条件下にこの方法を実施することが重要であり、１相条件を意味する。故に、選択すべき溶媒は、使用する酸化的切断剤に依存する。カルボン酸形成剤が重炭酸塩であるときのように、カルボン酸形成剤がこの試薬を溶かすために水を必要とするならば、アセトン、ＤＭＦ、メタノール又はイソプロパノールのような水混和性の有機溶媒が必要とされる。カルボン酸形成剤がピリジンであるならば、有機溶媒は、アセトニトリル、塩化メチレン又は酢酸エチルのような水混和不能性の有機溶媒であってよい。従って、溶媒の選択は、当業者に知られるように、使用するカルボン酸形成剤の性質に依存する。カルボン酸形成剤の（ａ）加熱を例外として、他の酸形成剤（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）は、いずれも２０〜２５°で反応させてよい。この反応はきわめて速く、通常は１時間未満である。反応混合物がいくらかのヒドロペルオキシ化合物（ＩＶ−ＯＯＨ）を含有するならば、この反応混合物をヒドロペルオキシ−脱酸素剤ではじめに処理することが有用である。ヒドロペルオキシ−脱酸素剤は、ジメチルスルフィドであることが好ましい。
【００９２】
カルボン酸（ＶＩ）を対応する５，７−ラクトン（ＶＩＩ）へ変換するいくつかの方法があり、ここで出発のカルボン酸（ＶＩ）と生成物の５，７−ラクトンのＣ及びＤ環は、同じである。この方法は、出発のカルボン酸（ＶＩ）のステロイドＡ／Ｂ環の性質により異なる。それらは、異なる反応体を使用して、異なるステロイドＡ／Ｂ環のある５，７−ラクトン（ＶＩＩ）を生成する。これらの方法の１つは、式（ＶＩＩ）：
【００９３】
【化２６】
2006505624.tif 000031
【００９４】
［式中：
（Ｖａ）Ｒ２は−Ｈ：−Ｈであり；Ｒ３は＝Ｏであり；Ｒ４は−Ｈ：−Ｈである；
（Ｖｂ）Ｒ２は−Ｈ：−Ｈであり；Ｒ３はＲ３ａ：Ｒ３ｂであり（ここでＲ３ａとＲ３ｂはともに−ＯＨである）；Ｒ４は−Ｈ：−Ｈである；
式中、Ｒ９、Ｒ１１及びＲ１７は、上記に定義される通りである］の５，７−ラクトンを生成し、該方法は：
（１）式（ＶＩ）：
【００９５】
【化２７】
2006505624.tif 000032
【００９６】
［式中、
（Ｉ）Ｒ３は＝Ｏであり；Ｒ４はＲ４−１：Ｒ４−２であって、ここでＲ４−１及びＲ４−２の一方は−Ｈであり、Ｒ４−１及びＲ４−２の他方はＲ５と一緒になって、それらに付く炭素原子の間に第二の結合を形成し、Ｒ６は−Ｈ：−Ｈである；
（ＩＩＩ）Ｒ３はα−Ｒ３−５：β−Ｒ３−６であり、ここでＲ３−５は−Ｏ−Ｒ３１であり、Ｒ３−６は−Ｏ−Ｒ３２であり｛ここでＲ３１とＲ３２は同じであるか又は異なり、Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択され、
そしてＲ３１及びＲ３２は、付いた−Ｏ−Ｃ−Ｏ−と一緒になって、式：−（ＣＨ２）−（ＣＲ３３Ｒ３４）ｎ１−（ＣＨ２）−（ここでｎ１は０又は１であり；ここでＲ３３とＲ３４は同じであるか又は異なり、−Ｈ及びＣ１〜Ｃ３アルキルである）の５若しくは６原子の環式ケタールを形成する｝；Ｒ４は−Ｈ：−Ｈであり；Ｒ６はＲ６−５：Ｒ６−６であり、ここでＲ６−５及びＲ６−６の一方は、Ｒ５と一緒になって、それらに付く炭素原子の間に第二の結合を形成し、Ｒ６−５及びＲ６−６の他方は−Ｈである；
（ＩＶ）Ｒ３はα−Ｒ３−７：β−Ｒ３−８であり、ここでＲ３−７は−Ｏ−Ｒ３１であり、Ｒ３−８は−Ｏ−Ｒ３２であり（ここでＲ３１及びＲ３２は、上記に定義される通りである）；Ｒ４はＲ４−７：Ｒ４−８であり、ここでＲ４−７及びＲ４−８の一方は、Ｒ５と一緒になって、それらに付く炭素原子の間に第二の結合を形成し、Ｒ４−７及びＲ４−８の他方は−Ｈであり；Ｒ６は−Ｈ：−Ｈである；
式中、Ｒ９、Ｒ１１及びＲ１７は、上記に定義される通りである］のカルボン酸を約５未満のｐＨを有する反応媒体と接触させることを含む。カルボン酸（ＶＩ）の対応する５，７−ラクトン（ＶＩＩ）への反応は、平衡反応である。反応媒体に使用するｐＨが低いほど、平衡は５，７−ラクトン（ＶＩＩ）の方へより多くシフトするので、ｐＨを５未満、好ましくは１〜５の範囲に保つことが望ましい。この反応は、無水条件下で実施することが好ましく、無水条件下では、酸が約２未満のｐＫａの強酸であることが好ましい。有用な強酸には、フルオロスルホン酸、クロロスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、塩酸、硫酸、リン酸及び硝酸からなる群より選択されるものが含まれ、この酸は、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はメタンスルホン酸であることが好ましい。あるいは、この反応は、水性の酸を触媒として使用して実施してよい。上記の条件下では、この方法を２相系において実施することが好ましい。使用する酸の量はさほど重要ではなく、触媒量から過量において存在してよい。塩基も、触媒量で使用する限りにおいて、カルボン酸（ＶＩ）の対応する５，７−ラクトン（ＶＩＩ）への反応を触媒するために機能可能である。有用な塩基には、水酸化物、重炭酸塩、炭酸塩、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、ピリジン、ｐ−ジメチルアミノピリジン、Ｑ７−ＣＯＯ−（ここでＱ７は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又は−φである）、（Ｑ３）３Ｎ（ここでＱ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである）からなる群より選択されるものが含まれ、好ましいのは、水酸化物、重炭酸塩、炭酸塩、トリエチルアミン又はピリジンである。カルボン酸（ＶＩ）の対応する５，７−ラクトン（ＶＩＩ）への変換の溶媒は、反応の平衡化をもたらすのに役立つ。出発のカルボン酸（ＶＩ）が溶けて、５，７−ラクトン（ＶＩＩ）が溶けない溶媒を使用することが好ましい。そのやり方では、５，７−ラクトン（ＶＩＩ）が生成したときに析出して、望ましい５，７−ラクトン（ＶＩＩ）の方へ平衡を進める。好ましい溶媒は、アセトンである。この反応は、約０°〜約２５°で実施し、数時間で完了する。使用する反応媒体及び溶媒のｐＨに依存して、９５／５より小さい比率のカルボン酸（ＶＩ）／５，７−ラクトン（ＶＩＩ）が得られる。この方法工程が平衡反応であるので、当業者に知られるように、反応媒体のｐＨは、平衡の最終位置を制御することに役立つ。
【００９７】
式（ＶＩＩ）：
【００９８】
【化２８】
2006505624.tif 000033
【００９９】
［式中、
（Ｖａ）Ｒ２は−Ｈ：−Ｈであり、Ｒ３は＝Ｏであり、Ｒ４は−Ｈ：−Ｈである；
式中、Ｒ９、Ｒ１１及びＲ１７は、上記に定義される通りである］の５，７−ラクトンを生成する第二の方法は：
（１）式（ＶＩ）：
【０１００】
【化２９】
2006505624.tif 000034
【０１０１】
［式中、
（Ｉ）Ｒ３は＝Ｏであり；Ｒ４はＲ４−１：Ｒ４−２であって、ここでＲ４−１及びＲ４−２の一方は−Ｈであり、Ｒ４−１及びＲ４−２の他方はＲ５と一緒になって、それらに付く炭素原子の間に第二の結合を形成し、Ｒ６は−Ｈ：−Ｈである；
式中、Ｒ９、Ｒ１１及びＲ１７は、上記に定義される通りである］のカルボン酸を、無水条件下で、約５未満のｐＨの無水反応媒体と接触させることを含む。反応媒体が約４未満のｐＫａを有する酸を含有することが好ましい。約４未満のｐＫａを有する有用な酸には、フルオロスルホン酸、クロロスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、塩酸、硫酸、リン酸及び硝酸からなる群より選択されるものが含まれる。この酸は、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はメタンスルホン酸であることが好ましい。カルボン酸（ＶＩ）を２相系において酸と反応させることも好ましい。この方法には、カルボン酸（ＶＩ）を触媒量の塩基と反応させることも含まれる。有用な塩基には、水酸化物、重炭酸塩、炭酸塩、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、ピリジン、ｐ−ジメチルアミノピリジン、Ｑ７−ＣＯＯ−（ここでＱ７は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又は−φである）、（Ｑ３）３Ｎ（ここでＱ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである）からなる群より選択されるものが含まれる。
【０１０２】
式（ＶＩＩ）：
【０１０３】
【化３０】
2006505624.tif 000035
【０１０４】
［式中、
（Ｖｃ）Ｒ２は−Ｈ：−Ｈであり、Ｒ３は−Ｏ−Ｒ３ａ：−Ｏ−Ｒ３ｂであり、ここでＲ３ａとＲ３ｂは同じであり、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであるか、又はここでＲ３ａとＲ３ｂは、付いた−Ｏ−Ｃ−Ｏ−と一緒になって、式：−（ＣＨ２）−（ＣＲ３３Ｒ３４）ｎ１−（ＣＨ２）−{ここでｎ１は、０又は１であり；ここでＲ３３及びＲ３４は、同じであるか又は異なり、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである｝の５若しくは６原子の環式ケタールを形成し、Ｒ４は−Ｈ：−Ｈである；
（ＶＩ）Ｒ２は−Ｈ：−Ｈであり；Ｒ３はＲ３ｃ：Ｒ３ｄであり、Ｒ４はＲ４ｃ：Ｒ４ｄであり、ここでＲ３ｃ及びＲ３ｄの一方は、Ｒ４ｃ又はＲ４ｄの一方と一緒になって、それらに付く炭素原子の間に第二の結合を形成し、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄの他方はＣＨ３−Ｏ−又はＣ２Ｈ５−Ｏ−であり、Ｒ４ｃ及びＲ４ｄの他方は−Ｈである；又は
（ＶＩＩ）Ｒ２はＲ２ｅ：Ｒ２ｆであり；Ｒ３はＲ３ｅ：Ｒ３ｆであり、ここでＲ２ｅ及びＲ２ｆの一方は、Ｒ３ｅ又はＲ３ｆの一方と一緒になって、それらに付く炭素原子の間に第二の結合を形成し、Ｒ２ｅ及びＲ２ｆの他方は−Ｈであり、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄの他方はＣＨ３−Ｏ−又はＣ２Ｈ５−Ｏ−；又はこれらの混合物である；
式中、Ｒ９、Ｒ１１及びＲ１７は、上記に定義される通りである］の５，７−ラクトンを生成する第三の方法は：
（１）式（ＶＩ）：
【０１０５】
【化３１】
2006505624.tif 000036
【０１０６】
［式中、
（ＩＩＩ）Ｒ３はα−Ｒ３−５：β−Ｒ３−６であり、ここでＲ３−５は−Ｏ−Ｒ３１であり、Ｒ３−６は−Ｏ−Ｒ３２であり｛ここでＲ３１とＲ３２は同じであるか又は異なり、Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群より選択され、
そしてＲ３１及びＲ３２は、付いた−Ｏ−Ｃ−Ｏ−と一緒になって、式：−（ＣＨ２）−（ＣＲ３３Ｒ３４）ｎ１−（ＣＨ２）−（ここでｎ１は０又は１であり；ここでＲ３３とＲ３４は同じであるか又は異なり、−Ｈ及びＣ１〜Ｃ３アルキルである）の５若しくは６原子の環式ケタールを形成する｝；Ｒ４は−Ｈ：−Ｈであり；Ｒ６はＲ６−５：Ｒ６−６であり、ここでＲ６−５及びＲ６−６の一方は、Ｒ５と一緒になって、それらに付く炭素原子の間に第二の結合を形成し、Ｒ６−５及びＲ６−６の他方は、−Ｈである；
（ＩＶ）Ｒ３はα−Ｒ３−７：β−Ｒ３−８であり、ここでＲ３−７は−Ｏ−Ｒ３１であり、Ｒ３−８は−Ｏ−Ｒ３２であり（ここでＲ３１及びＲ３２は、上記に定義される通りである）；Ｒ４はＲ４−７：Ｒ４−８であり、ここでＲ４−７及びＲ４−８の一方は、Ｒ５と一緒になって、それらに付く炭素原子の間に第二の結合を形成し、Ｒ４−７及びＲ４−８の他方は−Ｈであり；Ｒ６は−Ｈ：−Ｈである；
式中、Ｒ９、Ｒ１１及びＲ１７は、上記に定義される通りである］のカルボン酸を少なくとも触媒量の酸と接触させることを含む。この酸は約４未満のｐＫａを有し、上記に論じた通りであることが好ましい。
【０１０７】
本発明には、式（ＶＩＩＩ）：
【０１０８】
【化３２】
2006505624.tif 000037
【０１０９】
［式中、
（Ｉ）Ｒ３は＝Ｏであり；Ｒ４はＲ４−１：Ｒ４−２であって、ここでＲ４−１及びＲ４−２の一方は−Ｈであり、Ｒ４−１及びＲ４−２の他方はＲ５と一緒になって、それらに付く炭素原子の間に第二の結合を形成し、Ｒ６は−Ｈ：−Ｈである；
式中、Ｒ９、Ｒ１１及びＲ１７は、上記に定義される通りである］のメチルエステルの製造の方法が含まれ、該方法は：
（１）式ＶＩＩ：
【０１１０】
【化３３】
2006505624.tif 000038
【０１１１】
［式中、Ｒ４は−Ｈ：−Ｈであり、式中、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１１及びＲ１７は、上記に定義される通りである］の５，７−ラクトンを塩基と接触させること、そして
（２）工程（１）の反応混合物をメチル化剤と接触させることを含む。この塩基は、５，７−ラクトン（ＶＩＩ）を開けるほど強い必要があるが、メチル化剤とは反応しない、弱い求核体のタイプである。有用な塩基には、重炭酸塩、炭酸塩、水酸化物及びＲ塩基Ｏ−（ここでＲ塩基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである）からなる群より選択されるものが含まれる。塩基は、重炭酸塩であることが好ましい。必要とされる塩基の量は、約１〜約１．５当量である。有用なメチル化剤には、硫酸ジメチル、ヨウ化メチル、臭化メチル、リン酸トリメチル、炭酸ジメチル及びクロロギ酸メチルからなる群より選択されるものが含まれ、好ましいのは硫酸ジメチルである。使用するメチル化剤の量は、使用する塩基の当量数と同じであるか、又はそれよりごくわずかに過量であるべきである。この方法の好ましい方法は、２工程反応において連続したやり方でそれをはじめに塩基、次いでメチル化剤と反応させることである。反応をすべて１工程で実施するとすれば、塩基がメチル化試薬と反応するので、より多くの塩基とより多くのメチル化剤の必要が求められる。より効率的なやり方は、はじめに５，７−ラクトン（ＶＩＩ）を少なくとも１当量、好ましくは約１〜約１．５当量の塩基と反応させてから、生じるカルボン酸（ＶＩ）の塩をメチル化剤と反応させることである。使用する溶媒は、使用する塩基の性質に依存する。それが重炭酸塩又は水酸化物のように水溶性であれば、水及び水混和性有機溶媒の混合物が好ましい。これらの水混和性有機溶媒には、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、ＴＨＦ及びＤＭＦが含まれる。塩基が水溶性であり、溶媒が水及び水混和性溶媒の混合物であれば、重硫酸テトラブチルアンモニウム又は塩化トリブチルメチルアンモニウムのような相転移触媒を使用する。塩基が水混和不能性の有機溶媒に溶けて、５，７−ラクトン（ＶＩＩ）も溶かすものであれば、水混和不能性の有機溶媒が適している。反応温度は、メチル化剤の反応性に依存する。炭酸ジメチルのような薬剤を使用すれば、反応はゆっくり進行し、約１５０°までの加熱が必要になるかもしれない。一方、硫酸ジメチルのようなより反応性の薬剤を使用すれば、この反応は、４０°で約１時間のうちに進行する。理論上は１当量の塩基と１当量のメチル化剤で十分であるはずだが、実際には、最適の反応条件には１当量より多くが必要とされる。
【０１１２】
５，７−ラクトン（ＶＩＩ）は、式（ＶＩＩ）の５，７−ラクトンを７より大きいｐＨを有する反応媒体と接触させることによって、対応するカルボン酸（ＶＩ）（の塩）へ変換することができる。この反応は、メチル化剤を使用しないことを除けば、５，７−ラクトン（ＶＩＩ）のメチルエステル（ＶＩＩＩ）への変換に似ている。塩基だけを使用するので、生成する生成物は、カルボン酸（ＶＩ）の塩である。さらに、メチル化剤が存在しないので、使用する塩基の量は、重要ではない。カルボン酸（ＶＩ）の酸型が望まれるならば、当業者に知られるように、塩型を酸性化して、対応するカルボン酸（ＶＩ）の酸型を生成することができる。
【０１１３】
以下に説明するように、そして当業者に知られるように、チャートＡに説明するような本発明を使用する、数多くの代替経路が存在する。例えば、（Ｉ）の（ＩＩ）への変換の間に、ステロイドＡ環は、化合物（Ｉ−Ｐ）（チャートＢと以下の説明を参照のこと）として保護しても、非保護型（Ｉ）で使用してもよい。さらに、Ｃ及びＤ環は、この方法の様々な工程の間に多様な官能基を有することができる。Ｃ環の官能基には、例えば、９α−ヒドロキシ、９α−Ｏ−（ヒドロキシ保護基）、９α−Ｆ、１１−ケト、１１−飽和、１１α−ヒドロキシ、１１α−Ｏ−（ヒドロキシ保護基）、１１β−ヒドロキシ、１１β−Ｏ−（ヒドロキシ保護基）、Δ９（１１）−及び９α，１１α−エポキシが含まれる。Ｄ環の官能基には、例えば、１７−ケト、１７β−ヒドロキシ、１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ、１７α−シアノ−１７β−ヒドロキシ、１７α−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−（−Ｈ又は置換シリル）−１７β−ＯＨ、１７α−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−（ヒドロキシ保護基）−１７β−ＯＨ、１７α−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、１７β−ＯＨ、１７α−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−（ヒドロキシ保護基）−１７β−ＯＨ、１７α−ヒドロキシ−１７β−ＣＯ−ＣＨ３、１７β−ＣＯ−ＣＨ２−ＯＨ、１７β−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ３；３員エポキシドを生じる１７β−Ｏ−ＣＨ２−１７α、γ−ラクトン及び−Ｏ−ＣＨ（ＯＲ１７−９）−ＣＨ２−ＣＨ２……が含まれ、ここで酸素（−Ｏ）由来の結合はβ配置のＣ−１７での４つの結合の１つであり、メチレン基（ＣＨ２……）由来の結合は、α配置のＣ−１７での４つの結合のもう１つであり、１つの酸素原子を含有する５員の複素環を生じ、ここでＲ１７−９は−Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルである。しかしながら、請求項５３９、５４８及び５５６の方法の化合物についてのＤ環官能基には、ヒドロキシであるＲ１７−２は含まれない。ヒドロキシ保護基は、当業者によく知られている。Ｃ−９、Ｃ−１１及びＣ−１７で同一のヒドロキシ保護基が機能可能であり、−Ｓｉ（−ＣＨ３）３、−Ｓｉ（−ＣＨ２−ＣＨ３）３、−ＣＯ−ＣＨ３、−ＣＯ−Ｈ、及び−ＳｉＨ（ＣＨ３）２からなる群より選択される。
【０１１４】
ある時点で、Ａ環は、それがまだ必要とされるΔ４−３−ケト官能基でなければ、Δ４−３−ケト官能基へ変換しなければならない。同様に、Ｃ環は、それがまだ必要とされる９α，１１α−エポキシド官能基でなければ、９α，１１α−エポキシドへ変換しなければならない。同様に、Ｄ環は、まだ必要とされるγ−ラクトンでなければ、γ−ラクトンへ変換しなければならない。しかしながら、これらの変換は、チャートＡの様々な他の方法及び／又は工程の前、間、又は後のいずれで起こってもよい。Δ４−３−ケト官能基のあるＡ環、Δ９（１１）−官能基のあるＣ環、及びγ−ラクトンとしてのＤ環からはじめることが好ましい。Ｃ環に関しては、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ３基が７α位で完全に合成されるまで、本発明の方法全体でΔ９（１１）−官能基を維持してから、Δ９（１１）−官能基を対応する９α，１１α−エポキシドへ変換することが好ましい。Ｃ環に関しては、１１−ケト官能基で始めて、本方法のある時点でそれを１１α−ヒドロキシ官能基へ還元してから、後のある時点で、ＰＣｌ５を使用する実施例１８〜２０の方法、又は石川試薬として知られているＮ−（１，１，２，３，３，３）ヘキサフルオロプロピルジエチルアミンを使用する実施例３１の方法のいずれかによって１１α−ヒドロキシ官能基を脱水して対応するΔ９（１１）−オレフィン官能基とすることができる。石川試薬を使用して１１α−ヒドロキシステロイドの脱水を実施して、対応するΔ９（１１）−オレフィンを生成する方法に関しては、以下に詳細な考察がある。１１α−ヒドロキシの対応するΔ９（１１）−オレフィンへの脱水が式（ＩＩ）の化合物のＣ−７αでの５’−メチル−２’−フリル置換基で起こるならば、ＰＣｌ５が好ましいようであるが、脱水がメチルエステル（ＶＩＩ）で起こるならば、石川試薬が好ましい。次いで、当業者によく知られた手段により、Δ９（１１）−オレフィンを望ましい９α，１１α−エポキシド官能基へ変換する。同様に、Ｄ環に関しては、Δ４，６−３−ケトステロイド又はそのケタール（Ｉ）出発材料においてγ−ラクトンより始める必要はない。１７ケト又は１７β−ヒドロキシ、等から始めてよく、次いで望ましい時点で出発のＤ環の１７−官能基を望ましいγ−ラクトンへ変換する。どの官能基から始めることが望ましいのか、そしてどこで変換を行うのかが含まれる好ましい方法をチャートＥに示す。要するに、Ａ環及びＤ環について最終生成物において望まれるのと同じ官能基から始めることが望ましい。Δ９（１１）−オレフィン官能基を有するＣ環から始めることが好ましく、これは７α置換基を−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ３として最終決定した後で、望ましい９α，１１α−エポキシド官能基へ変換される。しかしながら、上記に説明して、当業者に知られるように、Ａ、Ｃ及びＤ環中の様々な官能基から始めるチャートＡの方法によりエプレレノンを製造する数多くの代替法が存在する。
【０１１５】
チャートＢは、対応するΔ４−３−ケトステロイドより当業者に知られた方法によって容易に利用可能である対応するΔ３，５−３−アルキルエノールエーテルより、保護化Δ４，６−３−ケタールステロイド（Ｉ−Ｐ）を生成する方法を開示する。チャートＡの方法においては出発材料として非保護化Δ４，６−３−ケトステロイド（Ｉ）を使用することが好ましい。しかしながら、ステロイドのΔ４，６−３−ケタール（Ｉ−Ｐ）は、チャートＡの方法の出発材料として使用してもよい。チャートＢの方法において、Δ４，６−３−ケタールステロイド（Ｉ−Ｐ）：
【０１１６】
【化３４】
2006505624.tif 000039
【０１１７】
［式中、Ｒ３１及びＲ３２は、
（１）同じであるか又は異なり、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、そして
（２）付いた−Ｏ−Ｃ−Ｏ−と一緒になって、式：
−（ＣＨ２）−（ＣＲ３３Ｒ３４）ｎ１−（ＣＨ２）−
（ここでｎ１は、０又は１であり；ここでＲ３３及びＲ３４は、同じであるか又は異なり、
−Ｈ、
Ｃ１〜Ｃ３アルキルである）の５若しくは６原子の環式ケタールを形成する］は、対応するΔ３，５−３−アルキルエノールエーテル：
【０１１８】
【化３５】
2006505624.tif 000040
【０１１９】
［式中：Ｒ３は、
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、
ＣＨ３−ＣＯ−、
Φ−ＣＯ−又は
ＲＳｉ−１ＲＳｉ−２ＲＳｉ−３Ｓｉ−である（ここでＲＳｉ−１、ＲＳｉ−２、及びＲＳｉ−３は、同じであるか又は異なり、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである）］より、このΔ３，５−３−アルキルエノールエーテル（アルキルエノールエーテル）を、水素除去剤と式：
（ａ）Ｒ３１−ＯＨ（ここでＲ３１は、上記に定義される通りである）、
（ｂ）Ｒ３２−ＯＨ（ここでＲ３２は、上記に定義される通りである）、
（ｃ）ＨＯ−（ＣＨ２）−（ＣＲ３３Ｒ３４）ｎ１−（ＣＨ２）−ＯＨ（ここでｎ１、Ｒ３３及びＲ３４は、上記に定義される通りである）、
（ｄ）ＨＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨのアルコールからなる群より選択されるアルコールと接触させることによって、（１）Δ３，５−３−エノールエーテル（３−アルキルエノールエーテル）を接触させることによって生成する。
【０１２０】
有用な水素除去剤には：
ＤＤＱ、
ｐ−クロラニル、
ｏ−クロラニル、
Ｍｎ＋３、Ｍｎ＋７、Ｐｂ＋４、Ｐｄ＋２、Ｒｕ＋８、Ｃｒ＋６、
ｏ−ヨードキシ安息香酸
ＤＭＳＯとのｏ−ヨードキシ安息香酸複合体
４−メトキシピリジン−Ｎ−オキシド、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド、トリメチルアミン−Ｎ−オキシドとのｏ−ヨードキシ安息香酸複合体、
イオジン酸（ＨＩＯ３）、
五酸化ヨウ素（Ｉ２Ｏ５）、
硝酸セリウムアンモニウム、
ヨードソベンゼン、
ヨードベンゼンビストリフルオロアセテート、
ヨードベンゼンジアセテート、
トリチルフルオロホウ酸と、触媒量の水素除去剤を伴う電気化学的酸化
からなる群より選択されるものが含まれる。水素除去剤は、ｐ−クロラニル又はＤＤＱであることが好ましく、より好ましくはＤＤＱである。１当量の水素除去剤が必要とされ、それより多くは有害ではないが、無駄でしかない。アルコールは、ジメチルプロピレングリコール又は２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオールとしても知られているネオペンチルグリコールであることが好ましい。この溶媒は、３−アルキルエノールエーテル（３−アルキルエノールエーテル）出発材料を溶かすことが必要である。好適な溶媒には、塩化メチレン、アセトニトリル、ＴＨＦ、等が含まれる。この反応は、約−７８°〜約４０°の温度範囲において機能可能であり、好ましくは、約−１５°である。この反応はきわめて迅速であり、−１５°で数分のうちに完了する。方法全体は、好ましくは、本質的に無水の条件下で実施する。本明細書に使用する用語「水素除去剤」は、３−ジエノールエーテルのＣ−７での水素原子の１つの正味除去をもたらす試薬を意味し、この除去が起こる機序を示唆するものではない。Δ４，６−３−ケタール（Ｉ−Ｐ）は：
１７β−ヒドロキシプレグナ−４，６，９（１１）−トリエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン、環式３−（２’，２’−ジメチル−１’，３’−プロパンジイルケタール）、
１７β−ヒドロキシプレグナ−４，６，９（１１）−トリエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン、環式３−エタンジイルケタールからなる群より選択されることが好ましい。
【０１２１】
チャートＣは、（１）７α置換ステロイド（ＩＩ）をＣ１〜Ｃ４アルコールの存在下にオゾンと接触させることによって、そして（２）工程（１）の混合物をヒドロペルオキシ−脱酸素剤と接触させることによって、７α置換ステロイド（ＩＩ）を対応するｃｉｓ−オキシエンジオン（Ｘ−ｃｉｓ）へ変換することもできることを開示する。Ｒ７−１、Ｘ１、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄと他の可変置換基の選好性は、すでに上記に述べた通りである。７α置換ステロイド（ＩＩ）を好適なＣ１〜Ｃ４アルコール又はその混合物に溶かす。Ｃ１〜Ｃ４アルコールは、Ｃ１及びＣ３アルコールであることが好ましく、このアルコールは、Ｃ１アルコールであることがより好ましい。塩化メチレンのような共溶媒も必要ならば使用してよい。溶媒／共溶媒の性質は、本方法を実施する低温でそれが反応体を溶かす限りにおいて、重要ではない。アルコールの性質は、それが最終的にはステロイド分子より失われるので、重要ではない。反応温度は、約−１００°〜約４０°までの低さであり得る。この温度は、約−７８°〜約−２０°であることが好ましく、温度は約−５０°であることがより好ましい。オゾンは、工程（１）の方法が完了するまで、当業者に知られるように、反応混合物へ通す。反応の経過は、当業者に知られるようにモニターする。工程（１）の反応が完了したとき、工程（１）の反応混合物をヒドロペルオキシ−脱酸素剤と接触させる。ヒドロペルオキシ−脱酸素剤は、亜リン酸トリメチルであることが好ましい。本発明の他の方法では、好ましいヒドロペルオキシ−脱酸素剤がジメチルスルフィドであったと理解されているが、ここでは好ましい薬剤は、亜リン酸トリメチルである。次いで、反応混合物を２０〜２５°までゆっくりと温める。この反応は、特別な７α置換ステロイド（ＩＩ）に適正な温度に達したとき、迅速に進行する。ｃｉｓ−オキシエンジオン（Ｘ−ｃｉｓ）生成物は、望まれるならば、単離及び精製なしに持ち越してよい。
【０１２２】
チャートＣは、ｃｉｓ−オキシエンジオン（Ｘ−ｃｉｓ）が対応するｔｒａｎｓ−オキシエンジオン（Ｘ−ｔｒａｎｓ）へ変換され得ることをさらに開示する。この方法は、チャートＡのｃｉｓ−エンジオン（ＩＩＩ−ｃｉｓ）を対応するｔｒａｎｓ−エンジオン（ＩＩＩ−ｔｒａｎｓ）へ変換したのと同じ手段と同じ方法で実施する。
【０１２３】
ｃｉｓ−オキシエンジオン（Ｘ−ｃｉｓ）又はｔｒａｎｓ−オキシエンジオン（Ｘ−ｔｒａｎｓ）、又はその混合物は、ｃｉｓ−エンジオン（ＩＩＩ−ｃｉｓ）又はｔｒａｎｓ−エンジオン（ＩＩＩ−ｔｒａｎｓ）、又はその混合物を対応するヒドロペルオキシ化合物（ＩＶ−ＯＯＨ）、及び／又はヒドロキシ化合物（ＩＶ−ＯＨ）、及び／又はビスカルボニル化合物（Ｖ）及び／又はカルボン酸（ＩＶ−ＯＨ）又はその混合物へ変換したのと同じ手段と同じ方法で、対応するヒドロペルオキシ化合物（ＩＶ−ＯＯＨ）、及び／又はヒドロキシ化合物（ＩＶ−ＯＨ）、及び／又はビスカルボニル化合物（Ｖ）及び／又はカルボン酸（ＩＶ−ＯＨ）又はその混合物へ変換することができる。次いで、このヒドロペルオキシ化合物（ＩＶ−ＯＯＨ）、及び／又はヒドロキシ化合物（ＩＶ−ＯＨ）、及び／又はビスカルボニル化合物（Ｖ）及び／又はカルボン酸（ＩＶ−ＯＨ）又はその混合物を、チャートＡの方法についてすでに論じたのと同じ手段と同じ方法でエプレレノン（ＩＸ）へ変換する。
【０１２４】
ｃｉｓ−オキシエンジオン（Ｘ−ｃｉｓ）又はｔｒａｎｓ−オキシエンジオン（Ｘ−ｔｒａｎｓ）、又はその混合物は、ヒドロキシ化合物（ＩＶ−ＯＨ）、及び／又はビスカルボニル化合物（Ｖ）を対応するカルボン酸（ＶＩ）へ変換するのと同じ手段と同じ方法で、酸化的切断剤との反応により対応するカルボン酸（ＶＩ）へ変換することができる。
【０１２５】
チャートＤは、ステロイドＡ環が保護されていない、ステロイドＡ／Ｂ環に関する本発明の好ましい方法（Ｒ７−１が−Ａ１であるとき）を示す。しかしながら、ステロイドＣ及びＤ環の様々な可変置換基と可変置換基の可能な組合せがあるならば、場合によっては、当業者に明らかであるようにステロイドＡ環を保護することが好ましいかもしれない。しかしながら、一般的には、ステロイドＡ環を保護しないことが好ましく、好ましい方法は、チャートＤのそれである。
【０１２６】
チャートＥは、Δ４，６−３−ケトステロイド（Ｉ）のエプレレノン（ＩＸ）への変換の各中間体に好ましい可変置換基を用いた本発明の好ましい方法を示す。
チャートＦは、５，７−ラクトン（ＶＩＩ）とカルボン酸（ＶＩ）の変換の可逆性を開示する。
【０１２７】
チャートＧは、付加物−Ｒ７−１が環式付加物（−Ａ２）であるときの本発明の一般法を開示する。７α置換ステロイド（ＩＩ）は、付加物が（−Ａ１）であるときのチャートＡについて上記に論じたのと同じやり方で形成する。次いで、Ｒ７−１が（−Ａ２）である７α置換ステロイド（ＩＩ）を、（−Ａ１）についてチャートＡに使用したのと同じ試薬と同じやり方で反応させて、付加物（−Ａ１）のチャートＡの中間体と同じタイプの中間体を得る。チャートＡ及びＧの方法は類似していて、反応体は同じであり、同じ順序で使用する。生成する中間体は、互いの異性体又は相同体のいずれかである。
【０１２８】
チャートＨは、付加物のＲ７−１が（−Ｂ）、（−Ｃ）、（−Ｄ１）、（−Ｄ２）及び（−Ｄ３）であるときの本発明の一般法を開示する。チャートＨの方法は、２工程法である。この方法の第一工程は、Δ４，６−３−ケトステロイド又はそのケタール（Ｉ）出発材料を対応する７α置換ステロイドへ変換することであり、ここでＲ７−１は：
−ＣＲｂ２＝Ｍ      （−Ｂ）
−Ｃ≡Ｃ−Ｒｃ２      （−Ｃ）
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２      （−Ｄ１）
−ＣＨ＝Ｃ＝ＣＨ２      （−Ｄ２）
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｈ      （−Ｄ３）
からなる群より選択される置換基である。第二工程は７α置換基の酸化的切断であり、カルボン酸（ＶＩ）のカルボン酸官能基、−ＣＯ−ＯＨを与える。オレフィン置換基（−Ｂ）において、「Ｍ」は、炭素と二重結合を形成して、炭素、窒素及び酸素に制限される基である。置換基、Ｒｂ２は、酸化又は加水分解のいずれかによりヒドロキシル基へ変換され得る基である。アセチレン置換基（−Ｃ）では、Ｒｃ２基は、三重結合が切断されてカルボン酸（ＶＩ）になるとき、最終的には失われるので、ほとんどどの基でもよい。同様に、３炭素の不飽和置換基（−Ｄ１）、（−Ｄ２）及び（−Ｄ３）では、３つの炭素原子のうち２つが酸化的に切断され、カルボン酸基を残す。Δ４，６−３−ケトステロイド又はそのケタール（Ｉ）出発材料を対応する７α置換ステロイド（ＩＩ）へ変換する場合、Δ４，６−３−ケトステロイド又はそのケタール（Ｉ）出発材料を：
（ｄ）式（Ｂ）：
Ｒａ−ＣＥ１＝Ｍ      （Ｂ）
（ｅ）式（Ｃ）：
Ｒａ−Ｃ≡Ｃ−Ｅ２      （Ｃ）
（ｆ）式（Ｄ１、Ｄ２及びＤ３）：
Ｒａ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２      （Ｄ１）
Ｒａ−ＣＨ＝ＣＨ＝ＣＨ２      （Ｄ２）
Ｒａ−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｈ      （Ｄ３）
［ここで、Ｒａ、Ｅ１、Ｅ２、Ｍは、上記に定義される通りである］
からなる群より選択される求核体と、
（１）ルイス酸、
（２）ｐＫａが約５未満のプロトン酸、又は
（３）ｐＫａが約２未満の酸との式：
【０１２９】
【化３６】
2006505624.tif 000041
【０１３０】
及び
【０１３１】
【化３７】
2006505624.tif 000042
【０１３２】
の二級アミンの塩の存在下に反応させる。ルイス酸は、共役付加を促進させるとともに、７α−立体化学の形成に有利である。
付加物（−Ｂ）及び（−Ｃ）は、１以上の酸化剤での処理によりカルボン酸（ＶＩ）の−ＣＯ−ＯＨへ変換される。酸化剤は、Ｃ＝Ｍ二重結合を炭素−酸素二重結合へ切断すること、Ｃ−Ｒｂ２単結合を炭素−酸素単結合へ切断すること、及び炭素−炭素三重結合をカルボン酸へ切断することが可能でなければならない。酸化剤の選択は、置換基−ＣＲｂ２＝Ｍ又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒｃ２の酸化の固有の困難さに依存する。酸化の困難さが大きいほど、より強力な酸化剤が必要とされる。好適な酸化剤には、オゾン、一重項酸素、三重項酸素、過酸化水素、ヒドロペルオキシド、ペルカルボン酸、次亜ハロゲン酸塩、等が含まれる。２−メチルフラン付加物（ＩＩ）の場合、カルボン酸（ＶＩ）への変換は、好ましくは、次亜臭素酸カリウムに続いてオゾン、続いてジメチルスルフィド、続いて過酸化水素での処理によって達成する。
【０１３３】
アリル付加物（−Ｄ１）は、二重結合の−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３への異性化に続く、酸化的後処理（亜塩素酸ナトリウムのような）でのオゾン化によって、カルボン酸（ＶＩ）の−ＣＯ−ＯＨへ変換する。二重結合の異性化は、以下の試薬のいずれにより達成してもよい：還流でのエタノール中三塩化ロジウム、約９０°でのＨＲｕＣｌ［Ｐ（−φ）３］３、２０〜２５°でのＬｉＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ２（リチウム１，３−ジアミノプロパン）、約８０°でのトルエン中ＰｄＣｌ２（φ−ＣＮ）２、２０〜２５°でのＨＲｈ（ＣＯ）［Ｐ（−φ）３］３、還流でのトルエン中ＣｌＲｈ［Ｐ（−φ）３］３、１００°でのＣｌ２Ｒｕ［Ｐ（−φ）３］３、及び約−１８°での塩化コバルト／ホウ水素化ナトリウム／Ｐ（−φ）３。
【０１３４】
プロパルジル付加物（−Ｄ２）は、Ｒｃ２がＣ１アルキルであるときの付加物（−Ｃ）への塩基又は遷移金属触媒異性化によってカルボン酸（ＶＩ）の−ＣＯ−ＯＨ官能基へ変換され、これは上記に論じた方法によって切断される。（−Ｄ２）の（−Ｃ）への異性化に適した塩基には、アンモニア又はＴＨＦ中ナトリウムアミド、ＴＨＦ中カリウム３−アミノプロピルアミド（「ＫＡＰＡ」として知られる）、約１５０°でのエチレングリコール中水酸化カリウム、ＤＭＳＯ又はｔ−ブタノール中カリウムｔ−ブトキシド、又はＤＭＦ若しくはＴＨＦ中水素化ナトリウム若しくはカリウムが含まれる。好適な遷移金属触媒には、Ｙｂ［φ２Ｃ＝Ｎ−φ］（ＨＭＰＡ）４とＨＣｏ（Ｎ２）［Ｐ（−φ）３］３が含まれる。
【０１３５】
アレニル付加物（−Ｄ３）は、酸化的後処理（亜塩素酸ナトリウムのような）でのオゾン化によって、カルボン酸（ＶＩ）の−ＣＯ−ＯＨ官能基へ変換する。
本発明には、７α置換ステロイド（ＩＩ）の対応するカルボン酸（ＶＩ）生成物への変換の４工程法が含まれる。この４工程法は、（１）開環、（２）オゾン分解、（３）ヒドロペルオキシ脱酸素剤との反応、及び（４）酸化的切断剤との反応である。本発明の４工程法は、先行技術の方法工程に基づいて予測されるものに優る収率のカルボン酸（ＶＩ）を生成する。カルボン酸（ＶＩ）は：
（１）式（ＩＩ）の７α置換ステロイドを：
（ａ）水及び塩基（この共役酸は、約８より大きいｐＫａを有する）の存在下のハロゲン化剤、
（ｂ）酸素供与剤、
（ｃ）電気化学的酸化、
（ｄ）水の存在下のキノン、又は
（ｅ）非キノン酸化剤からなる群より選択される作用剤と接触させること；及び
（２）工程（１）の反応混合物を、式：Ｒ７−２−ＯＨのアルコールの存在下にオゾンと接触させること；
（３）工程（２）の反応混合物をヒドロペルオキシ脱酸素剤と接触させること、及び
（４）工程（３）の反応混合物を酸化的切断剤と接触させることによって得られる。これらの工程のそれぞれは、この方法の工程を個別に論じたときに、上記に詳しく論じた。この方法はこの同じ工程を組み合わせたものであり、これらは上記に論じたのと同じ手段と同じ方法において実施する。
【０１３６】
本発明には、７α置換ステロイド（ＩＩ）の対応するカルボン酸（ＶＩ）生成物への変換の３工程法が含まれる。実施例３４、工程（１）を参照のこと。この３工程法は、（１）オゾン分解、（２）ヒドロペルオキシ脱酸素剤との反応、及び（３）酸化的切断剤との反応である。本発明の３工程法は、カルボン酸（ＶＩ）を製造する方法であり、該方法は：
（１）７α置換ステロイド（ＩＩ）を、式：Ｒ７−２−ＯＨのアルコールの存在下にオゾンと接触させること；
（２）工程（１）の反応混合物をヒドロペルオキシ脱酸素剤と接触させること、及び
（３）工程（２）の反応混合物を酸化的切断剤と接触させることを含む。これらの工程のそれぞれは、この方法の工程を個別に論じたときに、上記に詳しく論じた。この方法はこの同じ工程を組み合わせたものであり、これらは上記に論じたのと同じ手段と同じ方法において実施する。カルボン酸（ＶＩ）は、酸と接触させることによって、その互変異性体様のビスラクトン（ＶＩＩ）へ容易に変換する場合がある。実施例３４、工程（２）を参照のこと。本発明の方法において、メチルエステル（ＶＩＩＩ）へ、そして最終的にはエプレレノン（ＩＸ）へ変換されるのは、カルボン酸（ＶＩ）である。このカルボン酸（ＶＩ）を結晶化により単離及び精製することが可能である。しかしながら、より熱力学的に安定であるビスラクトン（ＶＩＩ）へ異性化するというリスクを冒すことになる。故に、実際問題としては、実施例３４、工程（１）の最後で止めずに、この反応混合物を持ち越して、ビスラクトン（ＶＩＩ）を単離して結晶させることが好ましい。従って、実施例３４に例示される方法を工程（２）まで続けて、得られるビスラクトン（ＶＩＩ）を精製してから、メチルエステル（ＶＩＩＩ）への変換のためにビスラクトン（ＶＩＩ）をカルボン酸（ＶＩ）へ戻し変換することがより容易で好ましい。
【０１３７】
エプレレノン（ＩＸ）は、高アルドステロン症、浮腫、高血圧症及び鬱血性心不全の治療に有用な医薬品である。米国特許第４，５５９，３３２号を参照のこと。
本発明にはまた、１１α−ヒドロキシステロイドを対応するΔ９（１１）−ステロイドへ変換する新規な方法が含まれる。Δ９（１１）−官能基は、エプレレノン（ＩＸ）の対応する９α，１１α−エポキシド官能基へ容易に変換されるので、エプレレノン（ＩＸ）を生成するのにきわめて有用である。
【０１３８】
１１α−ヒドロキシステロイド（ＣＩＶ）出発材料は、当業者に知られている。より特別には、１１α−ヒドロキシ−１７−ラクトン（ＣＩ）、１１α，１７β−ジヒドロキシプレグン−４−エン−３−オン−７α，２１−ジカルボン酸、γ−ラクトン、メチルエステルが知られている。Drugs of the Future, 24(5), 488-501 (1999)、化合物（ＶＩ）を参照のこと。
【０１３９】
１１α−ヒドロキシステロイド（ＣＩＶ）では、ステロイドＡ環が（１）〜（８）であることが好ましい：
【０１４０】
【化３８】
2006505624.tif 000043
【０１４１】
（１）Ｗ１は−Ｈ：−Ｈであり、Ｗ２は−Ｈ：−Ｈである、又はＷ１はＷ１−１：Ｗ１−２であり、Ｗ２はＷ２−１：Ｗ２−２であり（ここで、Ｗ１−１又はＷ１−２の一方は、Ｗ２−１又はＷ２−２の一方と一緒になって、それらに付く炭素原子の間に第二の結合を形成し、Ｗ１−１又はＷ１−２とＷ２−１又はＷ２−２の他方は−Ｈである）；Ｗ３は＝Ｏであり、Ｗ４はＷ４−１：Ｗ４−２である（ここでＷ４−１及びＷ４−２の一方は、Ｗ５と一緒になって、それらに付く炭素原子の間に第二の結合を形成し、Ｗ４−１及びＷ４−２の他方は−Ｈである）；
（２）Ｗ３は＝Ｏであり、Ｗ４は−Ｈ：−Ｈであり、Ｗ５はα配向であり、……Ｏ−ＣＯ−であり（Ｃ７で付いて、５，７−ラクトンを形成する）、ここでＷ１とＷ２は、上記に定義される通りである；
（３）Ｗ３は−Ｏ−Ｗ３−３：−Ｏ−Ｗ３−４であり；Ｗ４はＷ４−３：Ｗ４−４であり（ここで、Ｗ４−３及びＷ４−４の一方は、Ｗ５と一緒になって、それらに付く炭素原子の間に第二の結合を形成し、Ｗ４−３及びＷ４−４の他方は−Ｈであり；Ｗ３−３とＷ３−４は：
（ａ）同じであるか又は異なり、Ｃ１〜Ｃ５アルキルである、
（ｂ）一緒になって：
（ｉ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、
（ｉｉ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
（ｉｉｉ）−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３−）２−ＣＨ２−からなる群より選択される環式部分を形成する）；そしてここでＷ１とＷ２は、上記に定義される通りである；
（４）Ｗ３は−Ｏ−Ｗ３−３：−Ｏ−Ｗ３−４であり；Ｗ４は−Ｈ：−Ｈであり；Ｗ５は、Ｃ５とＣ６の間に第二の結合を形成し；Ｗ３−３とＷ３−４は、上記に定義される通りである；
（５）Ｗ３はＷ３−５：Ｗ３−６であり；ここで
（ａ）Ｗ３−５及びＷ３−６の一方は−Ｈであり、Ｗ３−５及びＷ３−６の他方は：
（ｉ）−Ｏ−Ｗ３−５Ａ（ここでＷ３−５Ａは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである）、
（ｉｉ）−Ｏ−ＣＯ−Ｗ３−５Ａ（ここでＷ３−５Ａは、上記に定義される通りである）、
（ｉｉｉ）−Ｎ（Ｗ３−５Ａ）２（ここでＷ３−５Ａは、上記に定義される通りである）、
（ｉｖ）ピペラジニル、
（ｖ）モルホリニル、
（ｖｉ）ピペリジニルである；
（ｂ）Ｗ３−５とＷ３−６は、それらに付く炭素原子と一緒になって：
（ｉ）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、
（ｉｉ）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、
（ｉｉｉ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３−）２−ＣＨ２−Ｏ−が含まれる環式部分を形成し、そしてここでＷ４は−Ｈ：−Ｈであり；Ｗ５は、Ｃ５とＣ６の間に第二の結合を形成する；
（６）Ｗ３はＷ３−７：Ｗ３−８であり、ここでＷ４はＷ４−７：Ｗ４−８であり、ここで
（ａ）Ｗ３−７及びＷ３−８の一方は：
（ｉ）−Ｏ−Ｗ３−７Ａ（ここでＷ３−７Ａは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである）、
（ｉｉ）−Ｏ−ＣＯ−Ｗ３−７Ａ（ここでＷ３−７Ａは、上記に定義される通りである）、
（ｉｉｉ）−Ｎ（Ｗ３−７Ａ）２（ここでＷ３−７Ａは、上記に定義される通りである）、
（ｉｖ）ピペラジニル、
（ｖ）モルホリニル、
（ｖｉ）ピペリジニルであり；そしてここでＷ３−７及びＷ３−８の他方は、Ｗ４−７及びＷ４−８の一方と一緒になって、それらに付く炭素原子の間に第二の結合を形成し、Ｗ４−７及びＷ４−８の他方は−Ｈであり；Ｗ５は、Ｃ５とＣ６の間に第二の結合を形成する；
（７）Ｗ３はα−Ｗ３−９：β−Ｗ３−１０であり；ここでＷ３−９は−Ｈであり、Ｗ３−１０は：
（ａ）−Ｏ−ＣＯ−Ｗ３−１０Ａ（ここでＷ３−１０Ａは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである）、
（ｂ）−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｗ３−１０Ｂ｛ここでＷ３−１０Ｂは：
（ｉ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
（ｉｉ）１〜３のＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシで随意に置換される−φ、
（ｉｉｉ）−ＣＨ２−φ（ここでφは、１〜３のＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシで随意に置換される）である｝であり；ここでＷＲ４は−Ｈ：−Ｈであり；そしてＷ５は、Ｃ５とＣ６の間に第二の結合を形成し；そしてここでＷ１とＷ２は、上記に定義される通りである；
（８）Ｗ３はα−Ｗ３−９：β−Ｗ３−１０であり；ここでＷ４はＷ４−９：Ｗ４−１０であり、ここでＷ３−９とＷ３−１０は、上記に定義される通りであり；ここで、Ｗ４−９及びＷ４−１０の一方は、Ｗ５と一緒になって、それらに付く原子の間に第二の結合を形成し、Ｗ４−９及びＷ４−１０の他方は−Ｈであり；そしてここでＷ１とＷ２は、上記に定義される通りである。
【０１４２】
ステロイドＡ環の官能基は、（１）と（７）であることがより好ましい：
（１）Ｗ１は−Ｈ：−Ｈであり、Ｗ２は−Ｈ：−Ｈである、又はＷ１はＷ１−１：Ｗ１−２であり、Ｗ２はＷ２−１：Ｗ２−２であり（ここで、Ｗ１−１又はＷ１−２の一方は、Ｗ２−１又はＷ２−２の一方と一緒になって、それらに付く炭素原子の間に第二の結合を形成し、Ｗ１−１又はＷ１−２とＷ２−１又はＷ２−２の他方は−Ｈである）；Ｗ３は＝Ｏであり、Ｗ４はＷ４−１：Ｗ４−２である（ここでＷ４−１及びＷ４−２の一方は、Ｗ５と一緒になって、それらに付く炭素原子の間に第二の結合を形成し、Ｗ４−１及びＷ４−２の他方は−Ｈである）；
（７）Ｗ３はα−Ｗ３−９：β−Ｗ３−１０であり；ここでＷ３−９は−Ｈであり、Ｗ３−１０は：
（ｂ）−ＣＯ−Ｗ３−１０Ａ（ここでＷ３−１０Ａは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである）、
（ｃ）−ＣＯ−Ｏ−Ｗ３−１０Ｂ｛ここでＷ３−１０Ｂは：
（ｉ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
（ｉｉ）１〜３のＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシで随意に置換される−φ、
（ｉｉｉ）−ＣＨ２−φ（ここでφは、１〜３のＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシで随意に置換される）である｝であり；ここでＷＲ４は−Ｈ：−Ｈであり；そしてＷ５は、Ｃ５とＣ６の間に第二の結合を形成し；そしてここでＷ１とＷ２は、上記に定義される通りである。
【０１４３】
ステロイドＡ環の官能基は：
（１）Ｗ１は−Ｈ：−Ｈであり、Ｗ２は−Ｈ：−Ｈである、又はＷ１はＷ１−１：Ｗ１−２であり、Ｗ２はＷ２−１：Ｗ２−２であり（ここで、Ｗ１−１又はＷ１−２の一方は、Ｗ２−１又はＷ２−２の一方と一緒になって、それらに付く炭素原子の間に第二の結合を形成し、Ｗ１−１又はＷ１−２とＷ２−１又はＷ２−２の他方は−Ｈである）；Ｗ３は＝Ｏであり、Ｗ４はＷ４−１：Ｗ４−２である（ここでＷ４−１及びＷ４−２の一方は、Ｗ５と一緒になって、それらに付く炭素原子の間に第二の結合を形成し、Ｗ４−１及びＷ４−２の他方は−Ｈである）ことがさらにより好ましい。
【０１４４】
１１α−ヒドロキシステロイド（ＣＩＶ）では、ステロイドＤ環が：
【０１４５】
【化３９】
2006505624.tif 000044
【０１４６】
であることが好ましい［式中、Ｗ１７は：
（１）＝Ｏ、
（２）α−Ｗ１７−１：β−Ｗ１７−２（ここで：
（ａ）Ｗ１７−１とＷ１７−２は、付く炭素原子と一緒になって、式：……ＣＨ２−Ｏ−のエポキシドを形成する、
（ｂ）Ｗ１７−１とＷ１７−２は、付く炭素原子と一緒になって、式：……ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−Ｏ−のラクトンを形成する）；
（３）α−Ｗ１７−３：β−Ｗ１７−４｛ここで：
（ａ）Ｗ１７−３は：
（ｉ）−Ｈ、
（ｉｉ）−Ｏ−ＣＯ−Ｗ１７−３Ａ（ここでＷ１７−３Ａは、−Ｈ又は−ＣＯ−Ｗ１７−３Ｂであり、ここでＷ１７−３Ｂは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又は−φである）であり、
（ｂ）Ｗ１７−４は、−ＣＯ−ＣＨ３である｝；
（４）α−Ｗ１７−５：β−Ｗ１７−６｛ここで：
（ａ）Ｗ１７−５は：
（ｉ）−Ｏ−ＣＯ−Ｗ１７−５Ａ（ここでＷ１７−５Ａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又は−φである）であり、
（ｂ）Ｗ１７−６は：
（ｉ）−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−Ｗ１７−６Ａ（ここでＷ１７−６Ａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又は−φである）である｝］。
【０１４７】
エプレレノン型化合物では、Ｗ１７は：
（１）＝Ｏ、
（２）α−Ｗ１７−１：β−Ｗ１７−２（ここで：
（ａ）Ｗ１７−１とＷ１７−２は、付く炭素原子と一緒になって、式：……ＣＨ２−Ｏ−のエポキシドを形成する、
（ｂ）Ｗ１７−１とＷ１７−２は、付く炭素原子と一緒になって、式：……ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−Ｏ−のラクトンを形成する）であることが好ましい。
【０１４８】
エプレレノン型化合物では、Ｗ１７は：
（１）＝Ｏ、
（２）α−Ｗ１７−１：β−Ｗ１７−２（ここで：
（ｂ）Ｗ１７−１とＷ１７−２は、付く炭素原子と一緒になって、式：……ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−Ｏ−のラクトンを形成する）であることがより好ましい。
【０１４９】
プロゲステロンとヒドロキシプロテステロンでは、Ｗ１７は：
（３）α−Ｗ１７−３：β−Ｗ１７−４であることが好ましい｛ここで：
（ａ）Ｗ１７−３は：
（ｉ）−Ｈ、
（ｉｉ）−Ｏ−ＣＯ−Ｗ１７−３Ａ（ここでＷ１７−３Ａは、−Ｈ又は−ＣＯ−Ｗ１７−３Ｂであり、ここでＷ１７−３Ｂは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又は−φである）であり、
（ｂ）Ｗ１７−４は、−ＣＯ−ＣＨ３である｝であることが好ましい。
【０１５０】
コルチコイドでは、Ｗ１７は：
（４）α−Ｗ１７−５：β−Ｗ１７−６｛ここで：
（ａ）Ｗ１７−５は：
（ｉ）−Ｏ−ＣＯ−Ｗ１７−５Ａ（ここでＷ１７−５Ａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又は−φである）であり、
（ｂ）Ｗ１７−６は：
（ｉ）−ＣＯ−ＣＨ２−Ｗ１７−６Ａ（ここでＷ１７−６Ａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又は−φである）である｝ことが好ましい。
【０１５１】
特に、エプレレノン型化合物についてのステロイドのＡ、Ｂ及びＤ環の好ましい組合せには、チャートＣに示す環系が含まれる。チャートＣの１１α−ヒドロキシステロイド（ＩＶ）は、当業者に知られているか、又は既知の化合物より既知の方法によって容易に製造することができる。
【０１５２】
本発明の方法において、１１α−ヒドロキシ−１７−ラクトン（ＣＩ）又は１１α−ヒドロキシステロイド（ＣＩＶ）の出発材料を式（ＣＶＩ）：
【０１５３】
【化４０】
2006505624.tif 000045
【０１５４】
［式中：
Ｚ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｚ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、ここでＺ１とＺ２は、付く窒素原子と一緒に、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル及びモルホリニルからなる群より選択される５又は６員の複素環を形成し；
Ｚ３は、−Ｆ又は−ＣＦ３である］のＮ−フルオロアルキルアミン試薬と接触させる。Ｎ−フルオロアルキルアミン（ＣＶＩ）は、Ｎ−（１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル）ジエチルアミン（これは、石川試薬として知られている）、又は１，１，２，２−テトラフルオロエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンであることが好ましい。
【０１５５】
本発明の方法は、好ましくは、約１当量の１１α−ヒドロキシ−１７−ラクトン（ＣＩ）又は１１α−ヒドロキシステロイド（ＣＩＶ）と約１〜約１．５当量の石川試薬、より好ましくは約１．２当量の石川試薬の使用により実施する。本発明の方法を約２０〜約８２°、より好ましくは約４０〜約７０°の温度範囲で実施することが好ましい。この反応は、通常、反応条件、特に温度と濃度に依存して、完了するのに約１時間〜約２４時間がかかる。例えば、約６０°と０．８モル濃度では、反応に約３時間がかかる。
【０１５６】
１１α−ヒドロキシ−１７−ラクトン（ＣＩ）又は１１α−ヒドロキシステロイド（ＣＩＶ）をＮ−フルオロアルキルアミン試薬（ＣＶＩ）へ加えても、Ｎ−フルオロアルキルアミン試薬（ＣＶＩ）を１１α−ヒドロキシ−１７−ラクトン（ＣＩ）又は１１α−ヒドロキシステロイド（ＣＩＶ）へ加えてもよいが、Ｎ−フルオロアルキルアミン試薬（ＣＶＩ）を１１α−ヒドロキシ−１７−ラクトン（ＣＩ）又は１１α−ヒドロキシステロイド（ＣＩＶ）へ加えることがより実践的である。
【０１５７】
本発明の方法は、アセトニトリルのような乾燥している（ＫＦが０．５％未満である）溶媒において実施することが好ましい。
式（ＣＩＩ）のΔ９（１１）−１７−ラクトン、１７β−ヒドロキシプレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−７α，２１−ジカルボン酸、γ−ラクトン、メチルエステルは知られていて、米国特許第４，５５９，３３２号、実施例１（ｄ）と国際特許公開公報ＷＯ９８／２５９４８、２８４頁を参照のこと。これは、エプレレノン（ＣＩＩＩ）として知られている医薬品、９α，１１α−エポキシ−１７β−ヒドロキシプレグン−４−エン−３−オン−７α，２１−ジカルボン酸、γ−ラクトン、メチルエステルの製造に有用である。
【０１５８】
化合物（ＣＩＩ）及び（ＣＶ）のステロイドＣ環の官能基、Δ９（１１）−は、ステロイドの当該技術分野の化学者にとってきわめて有用な官能基である。これは、当業者によく知られるように、対応する９α，１１α−エポキシ官能基と９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ官能基、並びに１１−ケトや他の官能基へ容易に変換することができる。これらの化合物は、有用な医薬品である。従って、１１α−ヒドロキシステロイド（ＣＩＶ）の対応するΔ９（１１）−ステロイド（ＣＶ）への変換に関する本発明の方法は、きわめて有用な方法であり、当業者に明らかであるように、多種多様な１１α−ヒドロキシステロイド（ＣＩＶ）で機能可能である。これには、プロゲステロン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコイド、並びに、エステル等のようなその通常の一般的な誘導体及び類似体が含まれる。故に、本方法は、製剤的に有用なステロイドの製造における有用な中間体であるΔ９（１１）−ステロイド（ＣＶ）を生成する。当業者には、所定のΔ９（１１）−ステロイド（ＣＶ）があれば、それを製剤的に有用な生成物へ変換する方法がわかるだろう。
【０１５９】
本発明にはまた、上記の１以上の方法によって、１１α−ヒドロキシ化合物を対応するΔ９（１１）−化合物へ変換するためのいくつかの方法が含まれる。例えば、記載されるのは、（１）１１α−ヒドロキシ−７α置換ステロイド（ＩＩ）の対応するΔ９（１１）−７α置換ステロイド（ＩＩ）への変換の方法、（２）１１α−ヒドロキシｃｉｓ−エンジオン（ＩＩＩ−ｃｉｓ）又は１１α−ヒドロキシｔｒａｎｓ−エンジオン（ＩＩＩ−ｔｒａｎｓ）を対応するΔ９（１１）−ｔｒａｎｓエンジオン（ＩＩＩ−ｔｒａｎｓ）へ変換するための方法、及び（３）１１α−ヒドロキシ−ヒドロキシ化合物（ＩＶ−ＯＨ）又は１１α−ヒドロキシ−ヒドロペルオキシ化合物（ＩＶ−ＯＯＨ）又は１１α−ヒドロキシビスカルボニル化合物（Ｖ）又はこれらの混合物を対応するΔ９（１１）−カルボン酸（ＶＩ）へ変換する方法である。
【０１６０】
定義と慣例
以下の定義及び説明は、明細書と特許請求項がともに含まれる、本文書全体で使用する用語のためのものである。
【０１６１】
Ｉ．式の慣例と可変基の定義
明細書及び特許請求項において様々な化合物又は分子断片を表す化学式は、明確に定義される構造特徴だけでなく、可変の置換基を含有する場合がある。これらの可変置換基は、文字又は下付き数字の続く文字、例えば「Ｚ１」又は「Ｒｉ」（ここで「ｉ」は整数である）により同定される。これらの可変置換基は、１価又は２価のいずれかであり、即ち、それらは、１又は２の化学結合により式へ付く基を表す。例えば、Ｚ１基は、式：ＣＨ３−Ｃ（＝Ｚ１）Ｈへ付けば、２価の可変基を表す。Ｒｉ及びＲｊ基は、式：ＣＨ３−ＣＨ２−Ｃ（Ｒｉ）（Ｒｊ）ＣＨ２へ付けば、１価の可変置換基を表す。上記のように、化学式を直線形式において引用するとき、括弧に含まれる可変置換基は、括弧に囲まれた可変置換基のすぐ左の原子へ結合する。２以上の連続した可変置換基が括弧に囲まれるとき、この連続した可変置換基のそれぞれは、括弧に囲まれていないすぐ左の先行原子へ結合する。従って、上記の式において、ＲｉとＲｊは、ともに先行する炭素原子へ結合する。また、ステロイドのように、炭素原子の記数系が確立した分子では、これらの炭素原子をＣｉと表記し、ここで「ｉ」は、炭素原子の番号に対応する整数である。例えば、Ｃ６は、ステロイド化学の当業者により伝統的に表記されるステロイド母核の６位又は炭素原子の番号を表す。同様に、用語「Ｒ６」は、Ｃ６位での可変置換基（１価又は２価のいずれか）を表す。
【０１６２】
直線形式で引用する化学式又はその部分は、直鎖の原子を表す。記号「−」は、一般に、鎖中の２原子間の結合を表す。従って、ＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒｉ）−ＣＨ３は、２位置換１−メトキシプロパン化合物を表す。同様の形式において、記号「＝」は二重結合を表し（例、ＣＨ２＝Ｃ（Ｒｉ）−Ｏ−ＣＨ３）、記号「≡」は三重結合を表す（例、ＨＣ≡Ｃ−ＣＨ（Ｒｉ）−ＣＨ２−ＣＨ３）。カルボニル基は、２つのやり方：−ＣＯ−又は−Ｃ（＝Ｏ）−のいずれか一方で表されるが、前者の方が簡単なので好ましい。
【０１６３】
環式（環）化合物又は分子断片の化学式も直線形式で表すことができる。従って、化合物、４−クロロ−２−メチルピリジンは、直線形式で、Ｎ＊＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ＝ＣＣｌ−ＣＨ＝Ｃ＊Ｈによって表すことができて、慣例として、アステリスク（＊）でマークした原子が互いに結合して、環の形成をもたらす。同様に、環式の分子断片、４−（エチル）−１−ピペラジニルは、−Ｎ＊−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）−ＣＨ２−Ｃ＊Ｈ２により表すことができる。
【０１６４】
本明細書の化合物の厳密な環式（環）構造は、厳密な環式化合物の各炭素原子へ付く置換基について、環の面に関する配向を規定する。環系の一部である炭素原子へ２つの置換基が付いた（−Ｃ（Ｘ１）（Ｘ２）−）飽和化合物では、２つの置換基は、環に対してアキシャル又はエクアトリアル位置のいずれかであっても、又はアキシャル／エクアトリアルの間で変化してもよい。しかしながら、環と互いに対するこの２つの置換基の位置は一定のままである。片方の置換基が面の上又は下に（アキシャル）ではなくて、環の面内（エクアトリアル）に時々存在する間、一方の置換基は、いつでも他方の上に存在する。こうした化合物を図示する化学構造式において、別の置換基（Ｘ２）の「下に」ある置換基（Ｘ１）は、アルファ（α）配置にあるものとして同定され、炭素原子に対して破線、断線又は点線により、即ち「−−」又は「…」により付くものと同定される。対応する置換基が（Ｘ２）の「上に」付くとき、他方（Ｘ１）は、ベータ（β）配置にあるものとして同定され、炭素原子に対して間断のない線の付加により示される。
【０１６５】
可変置換基が２価であるとき、この原子価は、一緒になっても、別々でもよく、あるいはともに可変基の定義にある。例えば、−Ｃ（＝Ｒｉ）として炭素原子へ付く可変基のＲｉは、２価であり得てオキソ又はケトとして（従って、カルボニル基：−ＣＯ−を形成する）定義されても、又は２つの別々に付く１価の可変置換基：α−Ｒｉ−ｊ及びβ−Ｒｉ−ｋとして定義されてもよい。２価の可変基、Ｒｉが２つの１価の可変置換基からなると定義されるとき、この２価の可変基を定義するために使用する慣例は、「α−Ｒｉ−ｊ：β−Ｒｉ−ｋ」の型か又はその変型である。このような場合、α−Ｒｉ−ｊとβ−Ｒｉ−ｋは、いずれも炭素原子へ付いて、−Ｃ（α−Ｒｉ−ｊ）（β−Ｒｉ−ｋ）−となる。例えば、２価の可変基、Ｒ６、−Ｃ（＝Ｒ６）−が２つの１価可変置換基からなると定義されるとき、２つの１価可変置換基は、α−Ｒ６−１：β−Ｒ６−２、…α−Ｒ６−９：β−Ｒ６−１０、等であり、−Ｃ（α−Ｒ６−１）（β−Ｒ６−２）−、…−Ｃ（α−Ｒ６−９）（β−Ｒ６−１０）−、等を生じる。同様に、２価の置換基、Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｒ１１）−では、２つの１価可変置換基は、α−Ｒ１１−１：β−Ｒ１１−２である。別々のα及びβ配向が存在しない（例えば、炭素−炭素二重結合の環中の存在のために）環置換基と、環の一部ではない炭素原子へ結合した置換基についても上記の慣例がやはり使用されるが、α及びβの表記は省略される。
【０１６６】
２価の可変基が２つの別々の１価可変置換基として定義されるのと同じように、２つの別々の１価可変置換基は、一緒になって２価可変基を形成すると定義される場合がある。例えば、式：−Ｃ１（Ｒｉ）Ｈ−Ｃ２（Ｒｊ）Ｈ−（Ｃ１とＣ２は、それぞれ第一炭素及び第二炭素と任意に定義する）において、ＲｉとＲｊは、一緒になって（１）Ｃ１とＣ２の間に第二の結合又は（２）オキサ（−Ｏ−）のような２価の基を形成すると定義される場合があり、この式は、それによりエポキシドと記載される。ＲｉとＲｊが一緒になって、−Ｘ−Ｙ−基のようなより複雑な実体を形成するとき、この実体の配向は、上記式中でＣ１がＸへ結合し、Ｃ２がＹへ結合するといったものである。このように、慣例によれば、表記「ＲｉとＲｊが一緒になって−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−…を形成する」は、カルボニルがＣ２へ結合しているラクトンを意味する。しかしながら、「…ＲｉとＲｊが一緒になって−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成する」と表記されるとき、この慣例は、カルボニルがＣ１へ結合しているラクトンを意味する。
【０１６７】
可変置換基の炭素原子含量は、２つのやり方の１つで示す。第一の方法は、「Ｃ１〜Ｃ４」（ここで、「１」と「４」はともに整数であり、可変基中の炭素原子の最小数及び最大数を表す）のように可変基の全体名に対して接頭辞を使用する。接頭辞は、可変基よりスペースにより分ける。例えば、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は、１〜４の炭素原子のアルキルを表す（反対のことが表記されなければ、この異性体型も含まれる）。この単一の接頭辞が与えられるときはいつでも、この接頭辞は、定義される可変基の全体の炭素原子含量を示す。従って、Ｃ２〜Ｃ４アルアルコキシ−カルボニルは、ＣＨ３−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ＣＯ−基（ここでｎは、０、１又は２である）を表す。第二の方法では、定義される各部分だけの炭素原子含量が、「Ｃｊ〜Ｃｉ」表記を括弧に囲み、定義される定義部分の直前に（介在スペースなしに）それを置くことによって、別々に示される。この随意の慣例により、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシカルボニルは、「Ｃ１〜Ｃ３」がアルコキシ基の炭素原子含量だけを意味するので、Ｃ２〜Ｃ４アルコキシカルボニルと同じ意味を有する。同様に、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシアルキルと（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルはいずれも２〜６の炭素原子を含有するアルコキシアルキル基を定義するが、前者の定義ではアルコキシ又はアルキル部分の片方だけが４又は５の炭素原子を含有することを許容するのに対し、後者の定義ではこれらの基がいずれも３つの炭素原子へ制限されるので、２つの定義は異なる。
【０１６８】
特許請求項がかなり複雑な（環式）置換基を含有するときには、特別な置換基を呼称／表記する句の末尾に、この特別な置換基の化学構造式も示すチャートの１つに同じ名称／表記に対応する表示が（括弧）にある。
【０１６９】
ＩＩ．定義
温度は、いずれも摂氏（℃）である。
ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーを意味する。
ＬＣは、液体クロマトグラフィーを意味する。
ＥＳＴＤＬＣは、外部標準液体クロマトグラフィーを意味する。
ＴＨＦは、テトラヒドロフランを意味する。
【０１７０】
ＤＭＡＰは、ｐ−ジメチルアミノピリジンを意味する。
ＤＤＱは、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンを意味する。
ＤＢＵは、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンを意味する。
【０１７１】
ＤＢＮは、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エンを意味する。
ＤＡＢＣＯは、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを意味する。
クロマトグラフィー（カラム及びフラッシュクロマトグラフィー）は、化合物の精製／分離を意味し、（支持体、溶出液）として表される。適切な分画をプールして濃縮して、望ましい化合物（群）を得ることと理解されている。
【０１７２】
カルボン酸（ＶＩ）は、その製剤的に許容される塩を意味し、それが含まれる。
ＣＭＲは、Ｃ−１３磁気共鳴分光法を意味し、化学シフトをＴＭＳからのｐｐｍ（δ）下方磁場で報告する。
ＮＭＲは、核プロトン磁気共鳴分光法を意味し、化学シフトをＴＭＳからのｐｐｍ（δ）下方磁場で報告する。
【０１７３】
本発明において、用語「変換（conversion）／変換（transformation）」又は「変換する（convert）／変換する（transform）」は、相互交換可能的に使用して、同じこと、つまりある化合物が記載の方法により別の化合物になる反応を意味する。
【０１７４】
ＴＭＳは、トリメチルシリルを意味する。
オキソンは、ＫＨＳＯ５を意味する。
−φは、フェニル（Ｃ６Ｈ５）を意味する。
【０１７５】
ＭＳは、質量分析法を意味し、ｍ／ｅ、ｍ／ｚ又は質量／電荷単位として表す。［Ｍ＋Ｈ］＋は、親化合物＋水素原子の陽イオンを意味する。ＥＩは、電子衝撃を意味する。ＣＩは、化学イオン化を意味する。ＦＡＢは、高速原子衝突を意味する。
【０１７６】
「製剤的に許容される」は、組成、製剤、安定性、患者アクセプタンス及びバイオアベイラビリティに関して、薬理学／毒性学の視点より患者へ受容されて、物理／化学の視点より製造する医薬化学者に受容される性質及び／又は物質を意味する。
【０１７７】
溶媒の対を使用するとき、使用する溶媒の比は、容量／容量（ｖ／ｖ）である。
固体の溶媒中での溶解性を使用するとき、固体の溶媒に対する比は、重量／容量（ｗｔ／ｖ）である。
【０１７８】
Δ９−カンレノンは、１７β−ヒドロキシプレグナ−４，６，９−トリエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトンを意味する。
エプレレノンは、９α，１１α−エポキシ−１７β−ヒドロキシプレグン−４−エン−３−オン−７α，２１−ジカルボン酸、γ−ラクトン、メチルエステルを意味する。
【０１７９】
ネオペンチルグリコールは、ＨＯ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＯＨを意味する。
ヨードソベンゼンは、φＩ＝Ｏを意味する。
ヨードベンゼンビストリフルオロアセテートは、φＩ（Ｏ−ＣＯ−ＣＦ３）２を意味する。
ヨードベンゼンジアセテートは、φＩ（Ｏ−ＣＯ−ＣＨ３）２を意味する。
【０１８０】
トリチルフルオロホウ酸は、フルオロホウ酸トリフェニルカルベニウムとしても知られ、φ３Ｃ＋ＢＦ４−を意味する。
ａｃａｃは、アセチルアセトン酸を意味する。
ｄｐｐｂは、ジフェニルホスフィノブタンを意味する。
【０１８１】
Ｔｆは、トリフルオロメタンスルホン酸を意味する。
ジメチルスルフィドは、ＣＨ３ＳＣＨ３を意味する。
石川試薬は、Ｎ−（１，１，２，３，３，３）ヘキサフルオロプロピルジエチルアミンを意味する。
【０１８２】
「酸化的切断剤」は、ビスカルボニル化合物（Ｖ）又はヒドロキシ化合物（ＩＶ−ＯＨ）をカルボン酸（ＶＩ）へ酸化する試薬である。
「ヒドロペルオキシ−脱酸素剤」は、ヒドロペルオキシド化合物（ＩＶ−ＯＯＨ）より酸素原子を除去して、対応するヒドロキシ化合物（ＩＶ−ＯＨ）を与える試薬である。
「脱酸素剤」は、分子より酸素原子を除去する試薬である。従って、「ヒドロペルオキシ−脱酸素剤」は、特別なタイプの脱酸素剤である。
【０１８３】
「カルボン酸形成剤」は、ヒドロペルオキシド化合物（ＩＶ−ＯＯＨ）をカルボン酸（ＶＩ）へ転位させる試薬である。
「酸素供与剤」は、７α置換ステロイド（ＩＩ）へ酸素原子を提供してそれをｃｉｓ−エンジオン（ＩＩＩ−ｃｉｓ）へ変換する試薬である。
ＰＸＲＤは、粉末Ｘ線回折を意味する。
【０１８４】
実施例
当業者は、さらなる詳述なしに、先の記載を使用して本発明を完全な程度まで実施することができると考えられる。以下の詳細な実施例は、いかに本発明の様々な化合物を製造する、及び／又は様々な方法を実施するかを記載するものであり、単なる例示として解釈すべきであって、先行の開示内容をいささかも制限するものではない。当業者には、反応体と反応の条件及び技術のいずれに関しても本方法からの適切な変更がすぐにわかるだろう。
【０１８５】
実施例１  １７β−ヒドロキシプレグナ−４，６，９（１１）−トリエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン、環式３−（２’，２’−ジメチル−１’，３’−プロパンジイルケタール）（Ｉ−Ｐ）
【０１８６】
【化４１】
2006505624.tif 000046
【０１８７】
１７β−ヒドロキシプレグナ−４，６，９（１１）−トリエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン３−メチルエノールエーテル（Ｉ，３．００ｇ，８．４６２９ミリモル）と過塩素酸リチウム（１９９．６ｍｇ，１．８７６１ミリモル、０．２２当量）をアセトニトリル（２０ｍｌ）及び塩化メチレン（１０ｍｌ）においてスラリー化して、−１５°へ冷やし、２，２−ジメチル−１，３−プロピレングリコール（２．１９ｇ，２１．０２７ミリモル、２．４８当量）で処理してから、ＤＤＱ（２．２９ｇ，１０．０８８ミリモル、１．１９当量）の酢酸エチル溶液の７３分にわたる滴下で処理する。４０分間撹拌した後で、この反応混合物を水酸化アンモニウム（２８％，５ｍｌ）で失活させ、酢酸エチルで希釈し、濃縮し、塩化メチレンで希釈して、濾過する。濾液を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム／塩化ナトリウム水溶液に続いて水で洗浄してから、マグネゾール（magnesol）に通して濾過し、塩化メチレンで溶出させる。溶出液を濃縮して固形物を得て、これをトルエンで摩砕し、窒素流により乾燥させて、表題化合物を得る。
【０１８８】
【化４２】
2006505624.tif 000047
【０１８９】
実施例２  １７β−ヒドロキシプレグナ−４，６，９（１１）−トリエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン、環式３−エタンジイルケタール（Ｉ−Ｐ）
【０１９０】
【化４３】
2006505624.tif 000048
【０１９１】
塩化メチレン（５ｍｌ）中の１７β−ヒドロキシプレグナ−４，６，９（１１）−トリエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン３−メチルエノールエーテル（Ｉ，３００ｍｇ，０．８４６３ミリモル）を−１５°へ冷やしてから、エチレングリコール（２２０ｍｇ，３．５４４ミリモル、４．１９当量）で処理する。この混合物へ３０分にわたりＤＤＱ（２３０ｍｇ，１．０１３２ミリモル、１．２０当量）の溶液を滴下する。この添加が完了した後で、反応物を−１５°で５分間撹拌すると、この時点でＴＬＣ分析（酢酸エチル／シクロヘキサン、６６／３４）は、出発のメチルエノールエーテル（Ｒｆ＝０．６９）の対応するエチレンケタール（Ｒｆ＝０．５４）への変換がほとんど完了したことを示す。次いで、この反応物を濃水酸化アンモニウム（０．５ｍｌ）で失活させて、濾過する。次いで、濾液を１．０ｇの（カートリッジグレード）マグネゾールに通して濾過して、標準試料との比較により、表題化合物を得る。
【０１９２】
【化４４】
2006505624.tif 000049
【０１９３】
実施例３  １７β−ヒドロキシ−７α−（５’−メチル−２’−フリル）−プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（ＩＩ）
【０１９４】
【化４５】
2006505624.tif 000050
【０１９５】
Δ９−カンレノン（Ｉ，９０．０ｇ，０．２６５９モル）をニトロメタン（７３０〜７３５ｍｌ）と混合する。次いで、２−メチルフラン（４９．５ｍｌ，４５．０４ｇ，０．５４８７モル、２．０６当量）を加える。生じる混合物を−２０°へ冷やしてから、無水エタノール（１５．８ｍｌ，１２．５５ｇ，０．２７２３モル、１．０２当量）に続き、三フッ化エーテル酸ホウ素（ｄ＝１．１２０；３７．２ｍｌ，４１．６６ｇ，０．２９３６モル、１．１０当量）で処理する。この混合物を−１８．４°へ再び冷やし、１７時間撹拌すると、この時点で反応がＬＣによれば完了した。この反応混合物をアンモニア（１５％水溶液、２２５ｍｌ）で失活させる。この混合物を０°より高く温め、水（２００ｍｌ）を加え、有機相を分離して、水相を塩化メチレン（２ｘ２００ｍｌ）で抽出する。この有機抽出物を硫酸マグネシウム（１００ｇ）で乾燥させてから、マグネゾール（１００ｇカートリッジグレード）に通して濾過し、ケークを塩化メチレン（５ｘ２００ｍｌ）で洗浄する。次いで、溶出液を減圧で濃縮してフォームとし、酢酸エチル（２００ｍｌ）でスラリー化し、再濃縮してから、５０°〜６０°で酢酸エチル（９５０ｍｌ）に溶かす。この混合物を約５００ｍｌ容量まで濃縮してから、シクロヘキサン（２５０ｍｌ）で希釈する。生成物がゆっくり結晶しはじめる。このスラリーを約５００ｍｌ容量まで再濃縮し、２０〜２５°へ冷やし、さらに約４００ｍｌ容量まで濃縮してから、０°へ冷やす。０°で一晩の後で、このスラリーを濾過し、ケークをシクロヘキサンに続いてヘプタンで洗浄し、５０°の真空オーブンで乾燥させて、表題化合物を得る。ＴＬＣ＝０．３７（酢酸エチル／シクロヘキサン、６６／３４）。
【０１９６】
【化４６】
2006505624.tif 000051
【０１９７】
濾液を濃縮してフォームとし、これを酢酸エチル（４０ｍｌ）に溶かし、約２０ｍｌまで濃縮し、種入れし、シクロヘキサン（２０ｍｌ）で希釈し、約３０ｍｌまで濃縮し、週末にわたり０°へ冷やしてから、濾過し、酢酸エチル／シクロヘキサン（１／２）で洗浄し、乾燥させて、追加の表題化合物を得る。
【０１９８】
実施例４  １７β−ヒドロキシ−７α−（ｔｒａｎｓ−１’，４’−ジオキソペント−２’−エン−１’イル）−プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（ＩＩＩ−ｔｒａｎｓ）
【０１９９】
【化４７】
2006505624.tif 000052
【０２００】
工程Ａ：１７β−ヒドロキシ−７α−（ｃｉｓ−１’，４’−ジオキソペント−２’−エン−１’イル）−プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（ＩＩＩ−ｃｉｓ）
ＴＨＦ（４０ｍｌ）及び水（１２．５ｍｌ）中の１７β−ヒドロキシ−７α−（５’−メチル−２’−フリル）−プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（ＩＩ，実施例３，５．０４ｇ，１１．９８４３ミリモル）と酢酸カリウム（１．７ｇ，１７．３２ミリモル、１．４５当量）の混合物を２３．８°においてジブロマンチン（２．０ｇ，６．９９５ミリモル、０．５８当量）に続きイソブチルビニルエーテル（５００μｌ，３８４ｍｇ，３．８３４ミリモル、０．３２当量）で処理する。この反応混合物を２０〜２５°で１時間撹拌すると、この時点で出発材料（ＩＩ，Ｒｆ＝０．５０）のｃｉｓ及びｔｒａｎｓ−エンジオン（Ｒｆ＝０．１１）への変換がＴＬＣ（酢酸エチル／シクロヘキサン、６６／３４）によれば完了する。この反応混合物を水（２００ｍｌ）で希釈し、塩化メチレン（２ｘ１００ｍｌ）で抽出する。抽出物を合わせ、水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｃｉｓ−エンジオン（ＩＩＩ−ｃｉｓ）を得る。
【０２０１】
工程Ｂ：１７β−ヒドロキシ−７α−（ｔｒａｎｓ−１’，４’−ジオキソペント−２’−エン−１’イル）−プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（ＩＩＩ−ｔｒａｎｓ）
濃縮物（工程Ａ）をクロロホルム（１００ｍｌ）に取り、この混合物を２０〜２５°で２０時間撹拌すると、この時点でｃｉｓ−エンジオンのｔｒａｎｓ−エンジオンへの変換が、ＴＬＣ及びＬＣにより測定されるように、完了したと判定される（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ＝１．１／９８．９）。次いで、この混合物を濃縮し、濃縮物を２０〜２５°で酢酸エチル（２０ｍｌ）に取り、シクロヘキサン（８０ｍｌ）で希釈すると、結晶化を引き起こす。このスラリーを冷やし、濾過して、ケークをシクロヘキサンで洗浄し、５０°の減圧で乾燥させて、表題化合物を得る。
【０２０２】
【化４８】
2006505624.tif 000053
【０２０３】
実施例５  １７β−ヒドロキシプレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−７α，２１−ジカルボン酸、γ−ラクトン（ＶＩ）
【０２０４】
【化４９】
2006505624.tif 000054
【０２０５】
工程Ａ：１７β−ヒドロキシ−７α−（１’−オキソ−２’−イソプロポキシ−２’−ヒドロキシ−エチル）プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（ＩＶ−ＯＨ）；１７β−ヒドロキシ−７α−（１’−オキソ−２’−イソプロポキシ−２’−ヒドロペルオキシエチル）プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（ＩＶ−ＯＯＨ）及び１７β−ヒドロキシ−７α−（２’−オキソ−アセチル）−プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（Ｖ）
イソプロパノール（１１ｍｌ）及び塩化メチレン（５ｍｌ）中の１７β−ヒドロキシ−７α−（ｔｒａｎｓ−１’，４’−ジオキソ−ペント−２’−エン−１’イル）−プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（ＩＩＩ−ｔｒａｎｓ，実施例４，５５１．８ｍｇ，１．２６４０ミリモル）の混合物を−５５°へ冷やす。０．４面積％（ＬＣによる）のｔｒａｎｓ−エンジオン（ＩＩＩ）が残るまで、この混合物に酸素中のオゾンを泡立てて通す。この混合物に窒素を７分間噴霧することによってオゾンを追い出して、表題化合物の混合物を得る。
【０２０６】
工程Ｂ：１７β−ヒドロキシ−７α−（１’−オキソ−２’−イソプロポキシ−２’−ヒドロキシ−エチル）プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（ＩＶ−ＯＨ）；１７β−ヒドロキシ−７α−（１’，２’−ジオキソ−エチル）プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（Ｖ）及び１７β−ヒドロキシ−７α−（２’−オキソ−アセチル）−プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（Ｖ）
次いで、工程Ａの混合物をジメチルスルフィド（３４０μｌ，２８８ｍｇ，４．６３０ミリモル、３．６６当量）で失活させ、２０〜２５°へ温め、２０〜２５°で５０分間撹拌して、表題化合物の混合物を得る。
【０２０７】
工程Ｃ：１７β−ヒドロキシプレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−７α，２１−ジカルボン酸、γ−ラクトン（ＶＩ）
次いで、工程Ｂの混合物を過酸化水素（７０％水溶液、４３０μｌ，５６０ｍｇ，３９２ｍｇ（１１．５２ミリモル、９．１２当量）の過酸化水素を含有する）と重炭酸カリウム（６３７．７ｍｇ，６．３６９ミリモル、５．０４当量）の水（８ｍｌ）溶液で処理する。生じる２相の混合物を十分なメタノールで希釈すると１相の混合物（５ｍｌ）を生じ、次いでこれを２０〜２５°で１６時間撹拌してから、ＬＣ分析のためにメタノールで５００ｍｌの容量へ希釈する。ＬＣ分析は、既知化合物との比較により、表題化合物が得られたことを示す。
【０２０８】
上記５００ｍｌ溶液の２０．０ｍｌ部分を吸引し、メタノールで５０ｍｌの容量へさらに希釈した。この溶液（ＬＣによれば、１７．３ｍｇ［０．０４５０ミリモル］のカルボン酸を含有する）を低容量まで濃縮し、水で希釈し、塩酸（１Ｎ）で酸性化し、塩化メチレン（２ｘ）で抽出する。２つの抽出物をそれぞれ水で連続して洗浄してから、合わせて、濃縮する。この濃縮物をメタノール／トルエン（１／１；２ｍｌ）に取り、ヘキサン中トリメチルシリルジアゾメタン、（ＣＨ３）３ＳｉＣＨＮ２の混合物（２．０Ｍ，０．２５ｍｌ，０．５０ミリモル、１１．１当量）で処理する。ＴＬＣ分析（酢酸エチル／シクロヘキサン；６６／３４）は、表題化合物（Ｒｆ＝０．２３）が得られることを示し；ＬＣ分析（２１０ｎｍで検出）は、既知の標準品と同じ保持時間と、表題化合物が得らることを示す。
【０２０９】
実施例６  １７β−ヒドロキシプレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−７α，２１−ジカルボン酸、γ−ラクトン、メチルエステル（ＶＩＩＩ）
【０２１０】
【化５０】
2006505624.tif 000055
【０２１１】
実施例５の工程Ｃの５００ｍｌ混合物の残り（４７９ｍｌ，４１４．４ｍｇ［１．０７７７ミリモル］の１７β−ヒドロキシプレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−７α，２１−ジカルボン酸、γ−ラクトン（ＶＩ，実施例５Ｃ）を含有する）を一部濃縮し、水（２０ｍｌ）で希釈し、約２０ｍｌの容量まで濃縮し、塩酸（１８ｍｌ）で処理し、塩化メチレン（２５ｍｌ，次いで２ｘ１５ｍｌ）で抽出する。抽出物を水（３０ｍｌ）で洗浄し、合わせて、５０．０ｍｌの容量まで濃縮する。この混合物の半分を低容量まで濃縮し、酢酸エチルで希釈して、重炭酸カリウム（２５％水溶液、２０ｍｌ，次いで１０ｍｌ）で抽出する。この抽出物を合わせ、塩酸（１Ｎ）でｐＨ３へ酸性化し、塩化メチレン（４０ｍｌ，次いで２ｘ１５ｍｌ）で抽出する。次いで、抽出物を合わせ、水で洗浄し、１ｍｌ未満の容量まで濃縮し、炭酸ナトリウム（３４９．９ｍｇ，３．２９８ミリモル、カルボン酸に基づいて６．１２当量）の水（１．０ｍｌ）溶液に続き、重硫酸テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、（ｎ−ブチル）４ＮＨＳＯ４（２０．４ｍｇ，０．０６０１ミリモル、０．１１当量）に続き、硫酸ジメチル（１０８μｌ，１４４．０ｍｇ，１．１４ミリモル、２．１１当量）で処理する。この混合物を塩化メチレン（０．１ｍｌ）で希釈し、２０〜２５°で１１．５時間撹拌し、塩酸（１Ｎ，１０ｍｌ）で処理し、塩化メチレン（１０ｍｌ，次いで２ｘ５ｍｌ）で抽出する。抽出物を合わせ、水で洗浄し、濃縮して、既知の標準品に一致する表題化合物を得る。
【０２１２】
実施例７  １７β−ヒドロキシ−７α−（ｃｉｓ−３’−アセトキシアクリロイル）−プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（Ｘ−ｃｉｓ）
【０２１３】
【化５１】
2006505624.tif 000056
【０２１４】
塩化メチレン（４０ｍｌ）及びメタノール（１０ｍｌ）中の１７β−ヒドロキシ−７α−（５’−メチル−２’−フリル）−プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（ＩＩ，実施例３，３．０１３８ｇ，７．１６６３ミリモル）の冷（−７８°）混合物に、出発材料が完全に消費されるまで（ＬＣ，２５分）Ｏ３／Ｏ２（オゾン／酸素）流を通してから、この混合物をＯ２に続き窒素で追い出し、亜リン酸トリメチル（３．０ｍｌ，３．１６ｇ，２５．４３５ミリモル、３．５５当量）で失活させて、２０〜２５°へ温める。１時間撹拌した後で、ＬＣ分析は、表題化合物が得られることを示す。
【０２１５】
【化５２】
2006505624.tif 000057
【０２１６】
実施例８  １７β−ヒドロキシ−７α−（ｔｒａｎｓ−３’−アセトキシアクリロイル）−プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（Ｘ−ｔｒａｎｓ）
【０２１７】
【化５３】
2006505624.tif 000058
【０２１８】
実施例７，１７β−ヒドロキシ−７α−（ｃｉｓ−３’−アセトキシアクリロイル）−プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（Ｘ−ｃｉｓ，実施例７）の反応混合物を１時間撹拌した後で、反応混合物を塩酸（５％水溶液、２５ｍｌ）で失活させ、２０〜２５°で２０分間撹拌すると、この時点でｔｒａｎｓへの異性化が完了している。次いで、有機相を分離し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフ処理して（シリカゲル、１５０ｇ；勾配溶出液、４０％→７０％  酢酸エチル／シクロヘキサン）、表題化合物を得る。次いで、この材料を酢酸エチル／ヘプタン（７０／３０）より結晶させて、表題化合物を純粋型で得る。
【０２１９】
【化５４】
2006505624.tif 000059
【０２２０】
実施例９  １７β−ヒドロキシ−７α−（２’−ヒドロペルオキシ−２’−メトキシアセチル）プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（ＩＶ−ＯＯＨ）
【０２２１】
【化５５】
2006505624.tif 000060
【０２２２】
塩化メチレン／メタノール（２／１，６ｍｌ）中の１７β−ヒドロキシ−７α−（ｔｒａｎｓ−３’−アセトキシアクリロイル）−プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（Ｘ−ｔｒａｎｓ，実施例８，３１１．０ｍｇ，０．６８７２ミリモル）の冷却（−７８°）混合物に、青色が存続するまで（３分）オゾン／酸素流を通す。酸素に続き窒素で過剰オゾンを追い出してから、この反応混合物を２０〜２５°へ温めて、塩化メチレンで１０ｍｌへ希釈する。この混合物の一部（３．５ｍｌ，０．２４０５ミリモルのｔｒａｎｓ−エノールアセテートより）を濃縮乾固させて、表題化合物を得る。
【０２２３】
実施例１０  ５α，１７β−ジヒドロキシプレグン−９（１１）−エン−３−オン−７α，２１−ジカルボン酸、ビス−γ−ラクトン（ＶＩＩ）
【０２２４】
【化５６】
2006505624.tif 000061
【０２２５】
１７β−ヒドロキシ−７α−（２’−ヒドロペルオキシ−２’−メトキシアセチル）プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（ＩＶ−ＯＯＨ，実施例９，３．５ｍｌ，０．２４０５ミリモルのｔｒａｎｓ−エノールアセテートより）を濃縮乾固させて、残渣をトリフルオロ酢酸（１．０ｍｌ）に溶かし、２０〜２５°で２０分間撹拌してから、酢酸エチル（１．０ｍｌ）で希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、塩化メチレン（２．０ｍｌ）で希釈し、希塩酸で洗浄して、濃縮する。この濃縮物を塩化メチレン（１．０ｍｌ）に取り、水性塩酸（６Ｎ）とともに３０分間撹拌してから、濃縮して、表題化合物を得る。
【０２２６】
【化５７】
2006505624.tif 000062
【０２２７】
実施例１１  １７β−ヒドロキシ−７α−（２’−オキソ−アセチル）−プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（Ｖ）
【０２２８】
【化５８】
2006505624.tif 000063
【０２２９】
塩化メチレン／メタノール（１／１，４．０ｍｌ）中の１７β−ヒドロキシ−７α−（ｔｒａｎｓ−１’，４’−ジオキソペント−２’−エン−１’イル）プレグナ−４，９−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（ＩＩＩ−ｔｒａｎｓ，実施例４Ｂ，５０３．４ｍｇ，１．１５３１ミリモル）の冷却（−７９°）混合物に、出発材料（Ｒｆ＝０．７０）のより極性の生成物（Ｒｆ＝０．４５）への変換が完了していることがＴＬＣ分析（アセトン／塩化メチレン、３／７）により示されるまで（１０分）、オゾン／酸素流を通す。次いで、この反応混合物をジメチルスルフィド（０．２０ｍｌ，１６９ｍｇ，２．７２ミリモル、２．３４当量）で失活させ、２０〜２５°で１時間撹拌してから、濃縮する。この濃縮物をフラッシュクロマトグラフ処理して（シリカゲル、６０ｇ；勾配溶出液、アセトン／塩化メチレン  ５％→２５％）、表題化合物を得る。
【０２３０】
【化５９】
2006505624.tif 000064
【０２３１】
実施例１２  １１α，１７β−ジヒドロキシ−７α−（５’−メチル−２’−フリル）−プレグン−４−エン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（ＩＩ）
【０２３２】
【化６０】
2006505624.tif 000065
【０２３３】
ニトロメタン（２４０ｍｌ）及び塩化メチレン（６０ｍｌ）中の１１α−ヒドロキシカンレノン（Ｉ，３０．００ｇ，８４．１５８６ミリモル）の混合物を−２０°へ冷やしてから、２−メチルフラン（１５．６ｍｌ，１４．２０ｇ，０．１７２９モル、２．０５当量）に続き、エタノール（５．０ｍｌ，４．０３ｇ，８７．４５４ミリモル、１．０４当量）に続き、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（ＢＦ３−ＯＥｔ２，１２．０ｍｌ，１３．４４ｇ，９４．６９５ミリモル、１．１３当量）で処理する。この反応混合物を−１７°で２０時間撹拌してから、アンモニア（１５％水溶液、６０ｍｌ）で失活させ、塩化メチレン（１２０ｍｌ）で抽出し、硫酸ナトリウム（４０ｇ）で乾燥させて、濃縮する。この濃縮物を塩化メチレン／酢酸エチル（１／１，３００ｍｌ）に溶かし、７５ｍｌの容量まで濃縮し、１５０ｍｌのシクロヘキサンで希釈し、２００ｍｌの容量まで濃縮し、濾過して、表題化合物を得る。
【０２３４】
【化６１】
2006505624.tif 000066
【０２３５】
濾液を濃縮する。濃縮物を酢酸エチル（３０ｍｌ）に取り、１０°へ冷やし、濾過して、表題化合物の結晶の第二収穫物を得る。
実施例１３  １７β−ジヒドロキシ−７α−（５’−メチル−２’−フリル）−プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（ＩＩ）
【０２３６】
【化６２】
2006505624.tif 000067
【０２３７】
ＴＨＦ（７．３ｍｌ）中の１１α，１７β−ジヒドロキシ−７α−（５’−メチル−２’−フリル）−プレグン−４−エン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（ＩＩ，実施例１２，４３８．３ｍｇ，０．９９９４ミリモル）の混合物を−５０°へ冷やしてから、固形の五塩化リン（ＰＣｌ５，２８７．５ｍｇ，１．３８１ミリモル、１．３８当量）ですべて一度に処理する。４２分間撹拌した後で、ＬＣによる分析は、表題化合物への変換が完全であることを示す。さらに２１分の後で、この混合物を水（２２ｍｌ）で失活させ、２０〜２５°へ温める。２０分後、この混合物を塩化メチレン（２ｘ１５ｍｌ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して表題化合物を得て、実施例３からの試料とのＬＣ保持時間比較により同定する。
【０２３８】
実施例１４  ９α，１１α−エポキシ−１７β−ヒドロキシ−７α−（５’−メチル−２’−フリル）−プレグン−４−エン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（ＩＩ）
【０２３９】
【化６３】
2006505624.tif 000068
【０２４０】
ニトロメタン（８０ｍｌ）及び塩化メチレン（２０ｍｌ）中の９α，１１α−エポキシカンレノン（Ｉ，J. Med. Chem., 6, 732 (1963) 及び Helv. Chim. Acta 80, 566 (1997), １０．０１３５ｇ，２８．２５０８ミリモル）の混合物を−２０°へ冷やしてから、２−メチルフラン（５．１０ｍｌ，４．６４ｇ，５６．５２９ミリモル、２．００当量）に続き、エタノール（１．７ｍｌ，１．３４３ｇ，２９．１５１ミリモル、１．０３当量）に続き、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（ＢＦ３−ＯＥｔ２，３．６ｍｌ，４．０３ｇ，２８．４０８ミリモル、１．０１当量）で処理する。この反応混合物を−２０°で２４時間撹拌すると、この時点で生成物への変換がＬＣにより決定されるように完了しているので、反応物をアンモニア水（１５％，１０ｍｌ）で失活させ、塩化メチレン（２ｘ１００ｍｌ）で抽出して、濃縮して残渣とし、これをフラッシュクロマトグラフ処理する（シリカゲル、５６０ｇ；勾配溶出液、５０％→９０％  酢酸エチル／シクロヘキサン）。クロマトグラフィーにより得た材料を還流で２時間、シクロヘキサン（１００ｍｌ）で摩砕してから、０°へ冷やし、濾過して、表題化合物を得る。
【０２４１】
【化６４】
2006505624.tif 000069
【０２４２】
帰属した構造をＸ線結晶解析により確定する。
【０２４３】
実施例１５  １７β−ヒドロキシ−７α−（ｃｉｓ−４’−オキソペント−２’−エノイル）−３−オキソ−プレグナ−４，９（１１）−ジエン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（ＩＩＩ−ｃｉｓ）の直接オゾン化を介した１７β−ヒドロキシプレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−７α，２１−ジカルボン酸、γ−ラクトン（ＶＩ）
【０２４４】
【化６５】
2006505624.tif 000070
【０２４５】
水（５０ｍｇ，２．７７ミリモル、２３．１当量）を含有する塩化メチレン／イソプロピルアルコール（１／１，３．０ｍｌ）中の１７β−ヒドロキシ−７α−（ｃｉｓ−４’−オキソ−ペント−２’−エノイル）−プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（ＩＩＩ−ｃｉｓ，実施例４，工程Ａ，５２．４ｍｇ，０．１２００ミリモル）の冷却（−５５°）混合物に、出発材料の消失がＬＣによれば完了するまで（１２６秒）、オゾン／酸素流を通す。次いで、この反応混合物をジメチルスルフィド（０．０３３ｍｌ，２７．９ｍｇ，０．４４９ミリモル、３．７４当量）で失活させ、２０〜２５°で４５分間撹拌してから、メタノール（５ｍｌ）で希釈し、過酸化水素水（７０％，５０μｌ，４５．６ｍｇ［１．３４ミリモル、１１．２当量］の過酸化水素を含有する）で処理し、水（２ｍｌ）中の重炭酸カリウム（６２．４ｍｇ，０．６２３ミリモル、５．１９当量）の混合物で処理し、生じる反応混合物を２０〜２５°で撹拌する。１５時間後、ＬＣによる分析は、表題化合物の形成を示す。
【０２４６】
実施例１６  １７β−ヒドロキシ−７α−（ｔｒａｎｓ−４’−オキソペント−２’−エノイル）−プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（ＩＩＩ−ｔｒａｎｓ）の直接オゾン化を介した１７β−ヒドロキシプレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−７α，２１−ジカルボン酸、γ−ラクトン（ＶＩ）
【０２４７】
【化６６】
2006505624.tif 000071
【０２４８】
水（５０ｍｇ，２．７７ミリモル、１１．７当量）を含有する塩化メチレン／イソプロピルアルコール（１／１，３．０ｍｌ）中の１７β−ヒドロキシ−７α−（ｔｒａｎｓ−４’−オキソ−ペント−２’−エノイル）−プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（ＩＩＩ−ｔｒａｎｓ，実施例４，工程Ｂ，１０３．５ｍｇ，０．２３７１ミリモル）の冷却（−５５°）混合物に、出発材料の消失がＬＣによれば完了するまで（１００秒）、オゾン／酸素流を通す。次いで、この反応混合物をジメチルスルフィド（ＣＨ３ＳＣＨ３，６５μｌ，５５．０ｍｇ，０．８８５ミリモル、３．７３当量）で失活させ、２０〜２５°で４５分間撹拌してから、メタノールで１０ｍｌの容量へ希釈する。この混合物の５．０ｍｌ分量を過酸化水素水（７０％，５０μｌ，４５．６ｍｇ［１．３４ミリモル、１１．３当量］の過酸化水素を含有する）で処理し、水（２．１ｍｌ）中の重炭酸カリウム（５９ｍｇ，０．５８９ミリモル、４．９７当量）の混合物で処理し、生じる反応混合物を２０〜２５°で撹拌する。１５時間後、ＬＣ（ＥＳＴＤ）による分析は、表題化合物の形成を示す。
【０２４９】
【化６７】
2006505624.tif 000072
【０２５０】
実施例１７  ５α，１７β−ジヒドロキシプレグン−９（１１）エン−３−オン−７α，２１−ジカルボン酸、ビス−γ−ラクトン、３−ジメチルケタール（ＶＩＩ−ケタール）
国際公開公報ＷＯ９８／２５９４８の手順により、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸の存在下に５α，１７β−ジヒドロキシプレグン−９（１１）−エン−３−オン−７α，２１−ジカルボン酸、ビス−γ−ラクトン（ＶＩＩ，実施例１０）を少なくとも１当量のオルトギ酸トリメチルで処理して、表題化合物を得る。
【０２５１】
実施例１８  １７β−ヒドロキシプレグナ−４，９（１１）ジエン−３−オン−７α，２１−ジカルボン酸、γ−ラクトン、メチルエステル（ＶＩＩＩ）
【０２５２】
【化６８】
2006505624.tif 000073
【０２５３】
１１α，１７β−ジヒドロキシプレグン−４−エン−３−オン−７α，２１−ジカルボン酸、γ−ラクトン、メチルエステル（ＶＩＩＩ，Drugs of the Future, 24(5), 488-501 (1999), 化合物（ＶＩ），５．００ｇ，１２．０ミリモル）をアセトニトリル（１５ｍｌ）と混合する。このステロイド混合物へＮ−（１，１，２，３，３，３）ヘキサフルオロプロピル）−ジエチルアミン（Ｖ，２．５５ｍｌ，１４．４ミリモル）を加え、６０°まで２．５時間加熱する。生じる混合物を２０〜２５°へ冷やし、反応物をメタノール（１００μＬ）で失活させる。重炭酸カリウムの飽和水溶液（１５ｍｌ）を加える。次いで、アセトニトリルを減圧で除去する。生じる混合物を塩化メチレン（３ｘ１０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を塩化ナトリウムの水溶液（１０％，２０ｍｌ）で洗浄する。溶媒を硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を塩化メチレンからメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）へ交換する。この混合物を２５ｍｌの最終容量まで濃縮する。生じるスラリーを一晩撹拌して、最終生成物、表題化合物を濾過により採取する。
【０２５４】
実施例１９  １７β−ヒドロキシプレグナ−４，９（１１）ジエン−３−オン−７α，２１−ジカルボン酸、γ−ラクトン、メチルエステル（ＶＩＩＩ）
１１α，１７β−ジヒドロキシプレグン−４−エン−３−オン−７α，２１−ジカルボン酸、γ−ラクトン、メチルエステル（ＶＩＩＩ，５．００ｇ，１２．０ミリモル）をアセトニトリル（１５ｍｌ）とともにフラスコに入れる。この混合物へＮ−（１，１，２，３，３，３）ヘキサフルオロプロピル）−ジエチルアミン（２．５５ｍｌ，１４．４ミリモル）を加え、６０°まで２時間加熱する。この混合物を２０〜２５°へ冷やし、反応物を重炭酸カリウム水溶液（２０％溶液、１８ｍｌ）で失活させる。アセトニトリルを減圧で除去し、水層を塩化メチレン（３ｘ５ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を塩化ナトリウム溶液（１０％，１０ｍｌ）で洗浄する。溶媒を塩化メチレンからメチルイソブチルケトン／ヘプタンへ交換して、表題化合物を結晶させる。融点＝１９８．６〜１９９．５°；ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ３０Ｏ５の計算値＝３９８．５（Ｍ＋）、実測値＝３９８．９（Ｍ＋）；
【０２５５】
【化６９】
2006505624.tif 000074
【０２５６】
実施例２０  １７β−ヒドロキシプレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−７α，２１−ジカルボン酸、γ−ラクトン、メチルエステル（ＶＩＩＩ）
１１α，１７β−ジヒドロキシプレグン−４−エン−３−オン−７α，２１−ジカルボン酸、γ−ラクトン、メチルエステル（ＶＩＩＩ，８０．００ｇ，１９２．１ミリモル）をアセトニトリル（８０ｍｌ）とともにフラスコに入れる。この混合物へＮ−（１，１，２，３，３，３）ヘキサフルオロプロピル）−ジエチルアミン（４０．８ｍｌ，２２４．８ミリモル）を加え、４５〜５０°までゆっくり加熱してから、１〜２時間維持する。この混合物を２０〜２５°へ冷やし、反応物を重炭酸カリウム水溶液（２８８ｍｌ中７２ｇ）で失活させる。塩化メチレン（２４０ｍｌ）を加え、混合後、層が分離する。水相を塩化メチレン（１００ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を水（２４０ｍｌ）で洗浄する。溶媒を塩化メチレンからメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルへ交換して、分岐鎖オクタンを滴下して、表題化合物である生成物を結晶させる。
【０２５７】
実施例２１  １７β−ヒドロキシ−７α−（５’−メチル−２’−フリル）−プレグナ−４，９−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（ＩＩ）
実施例３の一般手順に従って、同じ反応体を使用し、重要でない変更を行って、表題化合物を得る。
【０２５８】
【化７０】
2006505624.tif 000075
【０２５９】
実施例２２  １７β−ヒドロキシ−７α−（ｃｉｓ−１’，４’−ジオキソペント−２’−エン−１’イル）プレグナ−４，９−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（ＩＩＩ−ｃｉｓ）
実施例４，工程Ａの一般手順に従って、同じ反応体を使用し、重要でない変更を行って、表題化合物を得る。
【０２６０】
【化７１】
2006505624.tif 000076
【０２６１】
実施例２３  １７β−ヒドロキシ−７α−（２’−ヒドロペルオキシ−２’−メトキシアセチル）プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（ＩＶ−ＯＯＨ）
実施例９の一般手順に従って、同じ反応体を使用し、重要でない変更を行って、表題化合物を得る。
【０２６２】
【化７２】
2006505624.tif 000077
【０２６３】
実施例２４  １７β−ヒドロキシ−７α−（５’−メチル−２’−フリル）−プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−ジカルボン酸、γ−ラクトン（ＩＩ）
【０２６４】
【化７３】
2006505624.tif 000078
【０２６５】
アセトニトリル（４５０ｍｌ）中のΔ９−カンレノン（Ｉ，１０５ｇ，０．３１０２４モル）の混合物をエタノール（２１．０ｇ，０．４５５８モル、１．４７当量）、イソプロパノール（１．５ｍｌ，１．１７７ｇ，１９．５９２ミリモル、０．０６３当量）、及び２−メチルフラン（４８．５ｇ，０．５９０７モル、１．９０当量）で処理してから、−１８°へ冷やし、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（６３．０ｇ，０．４４３９モル、１．４３当量）で４時間にわたり処理する。−１８°で２４時間撹拌した後で、この混合物をトリエチルアミン（３８．０ｇ，０．３７５５モル、１．２１当量）で失活させ、濃縮して濃厚なスラリーとして、これを水（３５０ｍｌ）で希釈し、塩化メチレン（４００ｍｌ）で抽出し、水（３５０ｍｌ）で洗浄してから、濃縮し、酢酸ｎ−プロピルを加え、さらに濃縮してスラリーを得て、これを０°へ冷やし、濾過して、ケークを酢酸ｎ−プロピル／メチル−ｔ−ブチルエーテル（１／１）に続いてメチル−ｔ−ブチルエーテルで洗浄して表題化合物を得て、実施例３からの試料とのＬＣ保持時間比較により同定する。
【０２６６】
実施例２５  ５α，１７β−ジヒドロキシプレグン−９（１１）−エン−３−オン−７α，２１−ジカルボン酸、ビス−γ−ラクトン（ＶＩＩ）
【０２６７】
【化７４】
2006505624.tif 000079
【０２６８】
アセトン（５００ｍｌ）及び水（１５０ｍｌ）中の１７β−ヒドロキシ−７α−（５’−メチル−２’−フリル）−プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（ＩＩ，実施例２４，１００ｇ，０．２３７７８ミリモル）及び酢酸カリウム（５０．０ｇ，０．５０９４ミリモル、２．１４当量）の混合物を−１０°へ冷やし、水（１００ｍｌ）中のジブロマンチン（３４．０ｇ，０．１１８９モル、０．５０モル当量）で処理すると、酸化還元電位の上昇が起きた。この時点で、ＬＣ分析は、エンジオン（ＩＩＩ−ｃｉｓ）への完全な変換を示した。次いで、エンジオン（ＩＩＩ−ｃｉｓ）を含有する反応混合物をイソブチルビニルエーテル（１．０ｍｌ，０．７６８ｇ，７．６６８ミリモル、０．０３２当量）で失活させ、濃縮して濃厚なスラリーとし、塩化メチレン（２００ｍｌ）で希釈し、２０％濃塩酸（５０．０ｍｌ，０．５０モル、２．１０当量）で処理する。この混合物を２０〜２５°で２時間撹拌すると、この時点でＬＣ分析は、エンジオン（ＩＩＩ−ｔｒａｎｓ）への完全な変換を示した。エンジオン（ＩＩＩ−ｔｒａｎｓ）を含有する有機相を分離し、塩化メチレン（８０ｍｌ）とメタノール（３００ｍｌ）で希釈し、−４８°へ冷やす。ＬＣ分析がエンジオン（ＩＩＩ−ｔｒａｎｓ）の完全な消失を示すまで、この混合物にＯ３／Ｏ２流を泡立てて通してから、この混合物をジメチルスルフィド（３０．０ｍｌ，２５．３８ｇ，０．４０８５モル、１．７２当量）で失活させ、−２０°で１６時間撹拌し、約３００ｍｌの容量まで濃縮し、メタノール（３５０ｍｌ）で希釈し、約３００ｍｌの容量まで濃縮し、イソプロパノール（４０ｍｌ）とメタノール（８０ｍｌ）で希釈してから、重炭酸カリウム（１２０ｇ，１．１９８６モル、５．０４当量）の温かい（５５〜６０°）水（２４０ｍｌ）溶液で処理する。このスラリーを５〜１０°へ冷やしてから、過酸化水素（５０％，６６．０ｇ，３３．０ｇ（０．９７０３モル、４．０８当量）の過酸化水素を含有する）を３時間にわたり加える。この混合物を４時間撹拌し、ジメチルスルフィド（４０ｍｌ，３３．８４ｇ，０．５４４７モル、２．２９当量）で失活させる。２０〜２５°で２３時間撹拌した後で、この混合物を塩化メチレン（１００ｍｌ）と水（８０ｍｌ）で希釈して、濃塩酸でｐＨ＝３へ酸性化する。この２相混合物を３６°まで加熱すると、相が分離し、水相を塩化メチレン（１００ｍｌ）で抽出する。有機相を合わせ、水（７５ｍｌ）で洗浄して、水相を塩化メチレン（２５ｍｌ）で戻し抽出する。有機相を合わせ、１５０ｍｌの容量まで濃縮してから、ベンゼンスルホン酸（９０％純粋な材料の１．０ｇ，０．９０ｇ（５．６９０ミリモル、０．０２３９当量）のベンゼンスルホン酸を含有する）とアセトン（５０ｍｌ）で処理する。次いで、この混合物を大気圧において１６０ｍｌの容量まで濃縮してから、アセトン（２５０ｍｌ）で希釈し、２００ｍｌの容量まで濃縮し、１２°へ冷やして、濾過する。濾過ケークを冷アセトン（２ｘ２５ｍｌ）で洗浄し、窒素流により乾燥させて、表題化合物を得る。
【０２６９】
【化７５】
2006505624.tif 000080
【０２７０】
実施例２６  １７β−ヒドロキシ−７α−カルボメトキシプレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−ジカルボン酸、γ−ラクトン（ＶＩＩＩ）
【０２７１】
【化７６】
2006505624.tif 000081
【０２７２】
アセトン（２００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）中の５α，１７β−ジヒドロキシプレグン−９（１１）−エン−３−オン−７α，２１−ジカルボン酸、ビス−γ−ラクトン（ＶＩＩ，実施例２５，５０．０ｇ，０．１３００５モル）及び重炭酸カリウム（１６．９２ｇ，０．１６９０モル、１．３０当量）の混合物を４５°で２時間撹拌すると、この時点で５，７−ラクトン（ＶＩＩ）のカルボン酸（ＶＩ）への変換がＬＣによれば完了している。次いで、生じる混合物を硫酸ジメチル（２２．９２ｇ，０．１８１７モル、１．４０当量）で処理し、４５°で３時間撹拌してから、重炭酸カリウム（１．３ｇ，０．０１３０モル、０．１００当量）の水（１０ｍｌ）溶液に続き、純正トリエチルアミン（１．８１ｍｌ，１．３１４ｇ，０．０１３０モル、０．１００当量）で処理する。この混合物を４５°で１時間撹拌し、濃塩酸（１．９２ｍｌ，２．３０４ｇ，０．８５２ｇ（０．０２３４モル、０．１８０当量）の塩酸を含有する）で失活させ、０°へ冷やし、減圧で１５０ｍｌの容量（ポット温度：１３°）まで濃縮してから、濾過して、濾過ケークを水（２ｘ２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、標準試料とのＬＣによる比較によって、表題化合物を得る。
【０２７３】
実施例２７  １７β−ヒドロキシ−７α−（５’−ｔ−ブチル−２’−フリル）−プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（ＩＩ）
【０２７４】
【化７７】
2006505624.tif 000082
【０２７５】
ニトロメタン（１２．０ｍｌ）中のΔ９−カンレノン（Ｉ，３．０００２ｇ，８．８６４５ミリモル）及び２−ｔ−ブチルフラン（２．５３ｍｌ，２．２０４ｇ，１７．７４５ミリモル、２．００当量）の混合物をエタノール（０．５２ｍｌ，４１３ｍｇ，８．９６ミリモル、１．０１当量）で処理し、−２０°へ冷やして、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１．２４ｍｌ，１．３８９ｇ，９．７８５ミリモル、１．１０当量）で処理する。生じる混合物を−２０°で２４時間、次いで−５°で１２時間、次いで０°で４時間撹拌すると、この時点で、ＴＬＣによれば、反応が約９０％完了したようであった。この反応物を水酸化アンモニウム（７％，３０ｍｌ）で失活させ、塩化メチレン（３ｘ５０ｍｌ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮する。この濃縮物をフラッシュクロマトグラフ処理する（シリカゲル、１５０ｇ；勾配溶出液、１０％→５０％  酢酸エチル／シクロヘキサン）。純粋な生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、表題化合物を得る。
【０２７６】
【化７８】
2006505624.tif 000083
【０２７７】
実施例２８  １１α，１７β−ジヒドロキシ−７α−（５’−ｔ−ブチル−２’−フリル）−プレグン−４−エン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（ＩＩ）
【０２７８】
【化７９】
2006505624.tif 000084
【０２７９】
ニトロメタン（１６ｍｌ）中の１１α−ヒドロキシカンレノン（Ｉ，２．０３ｇ，５．６９４７ミリモル）及び２−ｔ−ブチルフラン（１．７０ｍｌ，１．４８１ｇ，１１．９２４ミリモル、２．０９当量）の混合物を−２０°へ冷やし、エタノール（０．３５ｍｌ，０．２７６ｇ，５．９９ミリモル、１．０５当量）と三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（０．８３ｍｌ，０．９３０ｇ，６．５５０ミリモル、１．１５当量）で処理し、−２０°で２１時間撹拌すると、この時点でＬＣ分析は、反応が完了していることを示す。次いで、この反応物を水酸化アンモニウム（１５％，５．５ｍｌ）で失活させ、水で希釈し、塩化メチレン（２ｘ２５ｍｌ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、５．０ｇのマグネゾールに通して濾過し、濃縮してフォームとし、これをフラッシュクロマトグラフ処理する（シリカゲル、２００ｇ；勾配溶出液、２０％→７０％  酢酸エチル／シクロヘキサン）。生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、表題化合物を得る。ＵＶλｍａｘ＝２３８ｍμ。
【０２８０】
実施例２９  １１α，１７β−ジヒドロキシ−７α−（４’−ブロモ−２’−フリル）−プレグン−４−エン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（ＩＩ）
【０２８１】
【化８０】
2006505624.tif 000085
【０２８２】
ニトロメタン（３２ｍｌ）中の１１α−ヒドロキシカンレノン（Ｉ，２．０ｇ，５．６４２５ミリモル）、エチレングリコール（０．８４ｍｌ，０．９３５ｇ，１５．０６ミリモル、２．６７当量）、及び３−ブロモフラン（３．０ｍｌ，４．９０５ｇ，３３．３７２ミリモル、５．９１当量）の混合物を２０〜２５°において三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１．４ｍｌ，１．５６８ｇ，１１．０４８ミリモル、１．９６当量）で処理し、２０〜２５°で２０時間撹拌すると、この時点でＬＣによれば反応が８０％より多く完了している。次いで、この反応物を水で失活させ、酢酸エチルで抽出し、濃縮してフォームとし、これを塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶かして、フラッシュクロマトグラフィー処理する（シリカゲル、１５０ｇ；勾配溶出液、０→６％  イソプロパノール／塩化メチレン）。次いで、生成物含有分画を合わせ、再びクロマトグラフ処理する（シリカゲル、１００ｇ；勾配溶出液、０→５％  イソプロパノール／塩化メチレン）。生成物含有分画を合わせ、酢酸エチル／シクロヘキサン（１／２）より結晶させて、表題化合物を得る。
【０２８３】
【化８１】
2006505624.tif 000086
【０２８４】
実施例３０  １１α，１７β−ジヒドロキシ−７α−（４’−メチル−２’−フリル）−プレグン−４−エン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（ＩＩ）
【０２８５】
【化８２】
2006505624.tif 000087
【０２８６】
ニトロメタン（４．０ｍｌ）中の１１α−ヒドロキシカンレノン（Ｉ，８１６ｍｇ，２．２８９１ミリモル）及び３−メチルフラン（ニトロメタン中１．２１８Ｍ溶液の４．０ｍｌ，４．８７ミリモル、２．１３当量）の混合物を−２０°へ冷やし、エチレングリコール（０．１６８ｍｌ，１８７ｍｇ，３．０１ミリモル、１．３２当量）に続き、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（０．２８４ｍｌ，３１８ｍｇ，２．２４１ミリモル、０．９８当量）で処理する。生じる混合物を−２０°で２０時間撹拌すると、この時点でＬＣによれば反応が８６％完了している。この反応物を水酸化アンモニウム水溶液（１５％，４ｍｌ）で失活させ、水（１０ｍｌ）で希釈し、塩化メチレン（２ｘ２０ｍｌ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮する。濃縮物をフラッシュクロマトグラフ処理する（シリカゲル、６０ｇ；勾配溶出液、５０→１００％  酢酸エチル／シクロヘキサン）。生成物含有分画を合わせて、濃縮する。この濃縮物をシクロヘキサン／酢酸エチル（４／１）より結晶させて、表題化合物を得る。
【０２８７】
【化８３】
2006505624.tif 000088
【０２８８】
実施例３１  １７β−ヒドロキシ−７α−（５’−メチル−２’−フリル）−プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（ＩＩ）
アセトニトリル（２５ｍＬ）中の１１α，１７β−ジヒドロキシ−７α−（５’−メチル−２’−フリル）−プレグン−４−エン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（ＩＩ，実施例１２，５ｇ，１１．４ミリモル）の混合物へ石川試薬（２．４ｍＫ，１３．７ミリモル）を加える。この混合物を６０°まで加熱して、１時間で完了することをＨＰＬＣにより決定する。生じる混合物を２２°へ冷やし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で失活させる。有機溶媒を減圧で除去し、塩化メチレン（５０ｍＬ）に置き換える。有機相を分離し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、２０ｍＬの容量まで濃縮する。水（３０ｍＬ）を加え、この混合物を２０ｍＬの容量まで濃縮する。この水分蒸留を２回繰り返して、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２，３，３，３−テトラフルオロプロピオンアミドの副生成物を除去する。次いで、生じるスラリーへ塩化メチレン（３０ｍＬ）を加えて、すべての固形物を溶かす。有機層を分離し、溶媒を酢酸ｎ−プロピルへ交換して、１７〜１８ｍＬの最終容量とする。生じるスラリーを−２０°まで１２時間冷やす。生成物を濾過により採取し、周囲窒素で乾燥させて、表題化合物を得る。融点＝１９８〜２０３°；
【０２８９】
【化８４】
2006505624.tif 000089
【０２９０】
ＭＳ：Ｃ２７Ｈ３３Ｏ４の計算値＝４２１．２３８（Ｍ＋Ｈ＋），実測値＝４２１．２  ｍ／ｚ。
【０２９１】
実施例３２  ９α，１１α−エポキシ−１７β−ヒドロキシプレグン−４−エン−３−オン−７α，２１−ジカルボン酸、γ−ラクトン（ＶＩ）
【０２９２】
【化８５】
2006505624.tif 000090
【０２９３】
塩化メチレン（０．５ｍｌ）中の１７β−ヒドロキシ−７α−（２’−オキソアセチル）−プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（Ｖ，実施例１１，６．７ｍｇ，０．０１６９ミリモル）の混合物を過酢酸（３５％，４μｌ；１．５８ｍｇ，０．０２０８ミリモル、１．２３当量の過酢酸を含有する）で処理し、２０〜２５°で２５時間撹拌してから、さらに過酢酸（３５％，２μｌ；０．７９ｍｇ，０．０１０４ミリモル、０．６２当量の過酢酸を含有する）で処理してから、２０〜２５°で４９時間撹拌すると、この時点でＬＣ分析は、表題化合物への変換を示した。ＬＣ−ＵＶ（λｍａｘ＝２４４ｎｍ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ  ４００）。
【０２９４】
実施例３３  ７α−アリル−１７β−ヒドロキシプレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（ＩＩ）
【０２９５】
【化８６】
2006505624.tif 000091
【０２９６】
塩化メチレン（６２ｍｌ）中の１７β−ヒドロキシプレグナ−４，６，９（１１）−トリエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（Ｉ，１．０１７１ｇ，３．００５２ミリモル）の混合物を−３０°へ冷やし、塩化メチレン中の四塩化チタン（１．０Ｍ，１５．０ｍｌ，１５．０ミリモル、４．９９当量）で処理する。生じる混合物をアリルトリメチルシラン（３．０ｍｌ，２．１６ｇ，１８．８７６ミリモル、６．２８当量）で処理し、−３０°で４時間撹拌すると、この時点でＴＬＣ（酢酸エチル／シクロヘキサン、３５／６５）によれば出発材料の生成物（Ｒｆ＝０．２７）への変換がほとんど完了している。この反応混合物を水（２５ｍｌ）で失活させ、塩化メチレン（３ｘ２５ｍｌ）で抽出して、濃縮する。濃縮物（重量＝１．６２６２ｇ）をフラッシュクロマトグラフ処理する（シリカゲル、１５０ｇ；酢酸エチル／シクロヘキサン、１５％→５５％の勾配溶出）。より極性の生成物（Ｒｆ＝０．２７）を含有する分画を合わせ、濃縮して、表題化合物を得る。ＵＶ  λｍａｘ＝２４１ｎｍ；
【０２９７】
【化８７】
2006505624.tif 000092
【０２９８】
この生成物を再びクロマトグラフ処理して（シリカゲル、６０ｇ；酢酸エチル／シクロヘキサン、１５％→４５％の勾配溶出）、より極性の不純物（Ｒｆ＝０．０６）を除去する。生成物含有分画を合わせて、濃縮する。残渣の一部（９６．８ｍｇ）を塩化メチレン（１ｍｌ）に取り、酢酸エチル（２ｍｌ）で希釈し、１ｍｌ未満の容量まで濃縮して、０°へ冷やす。上清をデカントして、結晶を酢酸エチルより０°で再結晶させる。Ｘ線結晶学の試験により、この帰属を７α−アリル−１７β−ヒドロキシプレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトンとして確定した。
【０２９９】
実施例３４  ５α，１７β−ジヒドロキシプレグン−９（１１）−エン−３−オン−７α，２１−ジカルボン酸、ビス−γ−ラクトン（ＶＩＩ）
工程（１）  １７β−ヒドロキシプレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−７α，２１−ジカルボン酸、γ−ラクトン（ＶＩ）
メタノール（６０ｍｌ）及び塩化メチレン（６０ｍｌ）中の１７β−ヒドロキシ−７α−（５’−メチル−２’−フリル）−プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（ＩＩ，実施例３，２０ｇ，４７．５５６８ミリモル）の混合物を−５５°へ冷やす。０．８面積％（ＬＣによる）の出発材料（ＩＩ）が残るまで、この混合物に酸素中のオゾンを泡立てて通す。この混合物に窒素を噴霧することによってオゾンを追い出してから、ジメチルスルフィド（１６ｍｌ，１３．５ｇ，２１７．９ミリモル、４．５８当量）で失活させ、２０〜２５°まで温め、２０〜２５°で５０分間撹拌する。生じる混合物を８０ｍｌまで濃縮し、メタノール（２５ｍｌ）を加えて、再び８０ｍｌまで濃縮する。次いで、この混合物を５°において重炭酸カリウム（２１．６ｇ，２１５．７ミリモル、４．５４当量）の水（４４ｍｌ）溶液に続き、過酸化水素（５０％水溶液、２３．５ｇ，１１．７５ｇ（３４５．５ミリモル、７．２７当量）の過酸化水素を含有する）で処理する。２０〜３０°まで１時間温めた後で、この混合物をジメチルスルフィド（８ｍｌ，６．７５ｇ，１０８．９５ミリモル、２．２９当量）で失活させる。塩化メチレン（２０ｍｌ）を加えて、塩酸（３１．５％水溶液、２６．０ｇ，８．１９ｇ（２２４．４ミリモル、４．７２当量）の塩化水素を含有する）でｐＨを３へ調整する。この混合物を温めて溶かすと、相が分離する。上部の水相を塩化メチレン（１０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を水（１０ｍｌ）で抽出する。この塩化メチレン混合物に対して（水系処理の後に）以下の条件でＬＣを実施した：
カラム：Ｓｕｐｅｌｃｏ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＲＰ  Ａｍｉｄｅ  Ｃ１６；５μ；２５０ｘ４ｍｍ
流速：１ｍｌ／分
検出：ＵＶ；２４０ｎｍ
移動相：Ａ：９５０ｇ  水；３９ｇ  アセトニトリル；１．０ｇ  トリフルオロ酢酸
Ｂ：７５４ｇ  アセトニトリル；３９ｇ  水；１．０ｇ  トリフルオロ酢酸
勾配：  Ｔ０：８０％  Ａ／２０％  Ｂ
Ｔ１５：２０％  Ａ／８０％  Ｂ
Ｔ１５．１：８０％  Ａ／２０％  Ｂ
Ｔ２０：８０％  Ａ／２０％  Ｂ
運転時間：２０分
流速：１ｍｌ／分
注入量：５λ
試料調製：５λの反応混合物を１ｍｌの１／１  アセトニトリル：リン酸緩衝液（１ｌの水中１ｍｌのリン酸；水酸化ナトリウムでｐＨを２．４へ）。
【０３００】
反応物のＬＣ主要ピーク（７２面積％）は、１０．５２分にあった；カルボン酸（ＶＩ）の既知標準品の保持時間は、１０．５２分である。
工程（２）  ５α，１７β−ジヒドロキシプレグン−９（１１）−エン−３−オン−７α，２１−ジカルボン酸、ビス−γ−ラクトン（ＶＩＩ）
１７β−ヒドロキシプレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−７α，２１−ジカルボン酸、γ−ラクトン（ＶＩ）を含有する、生じた有機相を４０ｍｌまで濃縮して、アセトン（１５ｍｌ）に溶かしたパラ−トルエンスルホン酸一水和物（１０ｍｇ；０．０４２ミリモル；０．００１当量）を加える。還流で３０分後に結晶化を観察する。生じたスラリーを５０ｍｌまで濃縮し、新鮮なアセトンの添加により一定量を維持しながら、濃縮を続ける。８０ｍｌのアセトンを加えた後で、このスラリーを０°へ冷やし、固形物を濾過により採取して、表題化合物を得る。
【０３０１】
【化８８】
2006505624.tif 000093
【０３０２】
実施例３５  １７β−ヒドロキシプレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−７α，２１−ジカルボン酸、γ−ラクトン、メチルエステル（ＣＩＩ）
【０３０３】
【化８９】
2006505624.tif 000094
【０３０４】
１１α，１７β−ジヒドロキシプレグン−４−エン−３−オン−７α，２１−ジカルボン酸、γ−ラクトン、メチルエステル（ＣＩ，Drugs of the Future, 24(5), 488-501 (1999), 化合物（ＶＩ）、及び国際特許公開公報ＷＯ９８／２５９４８，７６及び２８０頁；５．００ｇ，１２．０ミリモル）をアセトニトリル（１５ｍｌ）と混合する。このステロイド混合物へＮ−（１，１，２，３，３，３）ヘキサフルオロプロピル−ジエチルアミン（ＣＶＩ，２．５５ｍｌ，１４．４ミリモル）を加え、６０°まで２．５時間加熱する。生じる混合物を２０〜２５°へ冷やして、反応物をメタノール（１００μＬ）で失活させる。重炭酸カリウムの飽和水溶液（１５ｍｌ）を加える。次いで、アセトニトリルを減圧で除去する。生じる混合物を塩化メチレン（３ｘ１０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を塩化ナトリウムの水溶液（１０％，２０ｍｌ）で洗浄する。溶媒を硫酸マグネシウムで乾燥させる。この溶媒を塩化メチレンからメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）へ交換する。この混合物を２５ｍｌの最終容量まで濃縮する。生じるスラリーを一晩撹拌して、最終生成物、表題化合物を濾過により採取する。
【０３０５】
実施例３６  １７β−ヒドロキシプレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−７α，２１−ジカルボン酸、γ−ラクトン、メチルエステル（ＣＩＩ）
１１α，１７β−ジヒドロキシプレグン−４−エン−３−オン−７α，２１−ジカルボン酸、γ−ラクトン、メチルエステル（ＣＩ，５．００ｇ，１２．０ミリモル）をアセトニトリル（１５ｍｌ）とともにフラスコに入れる。この混合物へ石川試薬（２．５５ｍｌ，１４．４ミリモル）を加え、６０°まで２時間加熱する。この混合物を２０〜２５°へ冷やして、反応物を重炭酸カリウム水溶液（２０％溶液、１８ｍｌ）で失活させる。アセトニトリルを減圧で除去し、水層を塩化メチレン（３ｘ５ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を塩化ナトリウム溶液（１０％，１０ｍｌ）で洗浄する。この溶媒を塩化メチレンからメチルイソブチルケトン／ヘプタンへ交換して、表題化合物を結晶させる。融点＝１９８．６〜１９９．５°；ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ３０Ｏ５の計算値＝３９８．５（Ｍ＋），実測値＝３９８．９（Ｍ＋）；
【０３０６】
【化９０】
2006505624.tif 000095
【０３０７】
実施例３７  １７β−ヒドロキシプレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−７α，２１−ジカルボン酸、γ−ラクトン、メチルエステル（ＣＩＩ）
１１α，１７β−ジヒドロキシプレグン−４−エン−３−オン−７α，２１−ジカルボン酸、γ−ラクトン、メチルエステル（ＣＩ，８０．００ｇ，１９２．１ミリモル）をアセトニトリル（８０ｍｌ）とともにフラスコに入れる。この混合物へ石川試薬（４０．８ｍｌ，２２４．８ミリモル）を加え、４５〜５０°までゆっくり加熱してから、１〜２時間維持する。この混合物を２０〜２５°へ冷やして、反応物を重炭酸カリウム水溶液（２８８ｍｌ中７２ｇ）で失活させる。塩化メチレン（２４０ｍｌ）を加えると、混合後に層が分離する。水相を塩化メチレン（１００ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を水（２４０ｍｌ）で洗浄する。この溶媒を塩化メチレンからメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルへ交換し、分岐鎖オクタンを滴下して、表題化合物である生成物を結晶させる。
【０３０８】
実施例３８  １７β−ヒドロキシプレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−７α，２１−ジカルボン酸、γ−ラクトン、メチルエステル（ＣＩＩ）
１１α，１７β−ジヒドロキシプレグン−４−エン−３−オン−７α，２１−ジカルボン酸、γ−ラクトン、メチルエステル（ＣＩ，８０．００ｇ，１９２．１ミリモル）をアセトニトリル（８０ｍｌ）とともにフラスコに入れる。この混合物へ石川試薬（４０．８ｍｌ，２２４．８ミリモル）を加え、４５〜５０°までゆっくり加熱してから、１〜２時間維持する。この混合物を２０〜２５°へ冷やして、反応物を重炭酸カリウム水溶液（２８８ｍｌ中３７．３ｇ）で失活させる。塩化メチレン（２４０ｍｌ）を加えると、混合後に層が分離する。水相を塩化メチレン（１００ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を水（８０ｍｌ）で洗浄する。この溶媒を塩化メチレンからメチルイソブチルケトンへ交換し、分岐鎖オクタンを滴下して、表題化合物である生成物を結晶させる。
【０３０９】
実施例３９  結晶性１７β−ヒドロキシ−７α−（５’−メチル−２’−フリル）−プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（ＩＩ）
実施例３、１３、２１、２４、３１又は３４の１つの方法、又はこれら実施例の一般手順に従って、重要でない変更を行うことによって生成する１７β−ヒドロキシ−７α−（５’−メチル−２’−フリル）−プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（ＩＩ）の試料を結晶型において入手して、以下のように粉末Ｘ線結晶回折（ＰＸＲＤ）により検証する。乳鉢及び乳棒を使用して、１７β−ヒドロキシ−７α−（５’−メチル−２’−フリル）−プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（ＩＩ）を３０秒間粉砕する。この粉砕試料を、ＶａｓｅｌｉｎｅＴＭの薄層を含有するゼロバックグラウンド試料ホルダー上に置く。Ｒｉｇａｋｕ  Ｍｉｎｉｆｌｅｘ  Ｘ線回折計を使用するＰＸＲＤによりこの試料を試験する。試料スピニングにより回折パターンを採取する。
【０３１０】
粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）の実験条件：
粉末ＸＲＤパターンの獲得のためにＲｉｇａｋｕ  Ｍｉｎｉｆｌｅｘ＋Ｘ線回折計を使用した。この機器は、ニッケルフィルター付きＣｕ  Ｋα１放射を１．５０４５１（Å）で使用して操作する。主要な機器変数を以下のように設定又は固定する：
Ｘ線：Ｃｕ／３０ｋＶ（固定）／１５ｍＡ（固定）
発散スリット：可変
散乱スリット：４．２°（固定）
受光スリット：０．３ｍｍ（固定）
スキャンモード：ＦＴ
プリセット時間：２．０秒
スキャン幅：０．０５０°
スキャン軸：２θ／θ
スキャン範囲：３．０００°〜４０．０００°
ＰＸＲＤの結果は、以下の通りである：
【０３１１】
【表４】
2006505624.tif 000096
【０３１２】
（ここで、２θ角度は度数で測定し；格子面間隔はオングストロームで測定し；そして、相対強度は、１４．２４８°での最大ピークに対する各ピークの強度比率である。
実施例４０  結晶性１７β−ヒドロキシ−７α−（５’−メチル−２’−フリル）−プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（ＩＩ）
実施例３９の一般手順に従って、重要でない変更を行って、結晶性１７β−ヒドロキシ−７α−（５’−メチル−２’−フリル）−プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（ＩＩ）の別の試料をスピン付きＰＸＲＤに処して、以下の結果を得る：
【０３１３】
【表５】
2006505624.tif 000097
【０３１４】
実施例４１  結晶性１７β−ヒドロキシ−７α−（５’−メチル−２’−フリル）−プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（ＩＩ）
実施例３９の一般手順に従って、重要でない変更を行って、結晶性１７β−ヒドロキシ−７α−（５’−メチル−２’−フリル）−プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（ＩＩ）の別の試料をスピン付きＰＸＲＤに処して、以下の結果を得る：
【０３１５】
【表６】
2006505624.tif 000098
【０３１６】
実施例４２  結晶性１７β−ヒドロキシ−７α−（５’−メチル−２’−フリル）−プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（ＩＩ）
実施例３９の一般手順に従って、重要でない変更を行って、結晶性１７β−ヒドロキシ−７α−（５’−メチル−２’−フリル）−プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（ＩＩ）の別の試料をスピン付きＰＸＲＤに処して、以下の結果を得る：
【０３１７】
【表７】
2006505624.tif 000099
【０３１８】
実施例４３  結晶性１７β−ヒドロキシ−７α−（５’−メチル−２’−フリル）−プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（ＩＩ）
実施例３９の一般手順に従って、重要でない変更を行って、結晶性１７β−ヒドロキシ−７α−（５’−メチル−２’−フリル）−プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（ＩＩ）の別の試料をスピン付きＰＸＲＤに処して、以下の結果を得る：
【０３１９】
【表８】
2006505624.tif 000100
【０３２０】
実施例４４  結晶性１７β−ヒドロキシ−７α−（５’−メチル−２’−フリル）−プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（ＩＩ）
実施例３９の一般手順に従って、重要でない変更を行って、結晶性１７β−ヒドロキシ−７α−（５’−メチル−２’−フリル）−プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（ＩＩ）の別の試料をスピン付きＰＸＲＤに処して、以下の結果を得る：
【０３２１】
【表９】
2006505624.tif 000101
【０３２２】
実施例４５  結晶性１７β−ヒドロキシ−７α−（５’−メチル−２’−フリル）−プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（ＩＩ）
実施例３９の一般手順に従って、重要でない変更を行って、結晶性１７β−ヒドロキシ−７α−（５’−メチル−２’−フリル）−プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（ＩＩ）の別の試料をスピン付きＰＸＲＤに処して、以下の結果を得る：
【０３２３】
【表１０】
2006505624.tif 000102
【０３２４】
実施例４６  結晶性１７β−ヒドロキシ−７α−（５’−メチル−２’−フリル）−プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（ＩＩ）
実施例３９の一般手順に従って、重要でない変更を行って、結晶性１７β−ヒドロキシ−７α−（５’−メチル−２’−フリル）−プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（ＩＩ）の別の試料をスピン付きＰＸＲＤに処して、以下の結果を得る：
【０３２５】
【表１１】
2006505624.tif 000103
【０３２６】
実施例４７  結晶性１７β−ヒドロキシ−７α−（５’−メチル−２’−フリル）−プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（ＩＩ）
実施例３９の一般手順に従って、重要でない変更を行って、結晶性１７β−ヒドロキシ−７α−（５’−メチル−２’−フリル）−プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（ＩＩ）の別の試料をスピン付きＰＸＲＤに処して、以下の結果を得る：
【０３２７】
【表１２】
2006505624.tif 000104
【０３２８】
実施例４８  結晶性１７β−ヒドロキシ−７α−（５’−メチル−２’−フリル）−プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（ＩＩ）
実施例３９の一般手順に従って、重要でない変更を行って、結晶性１７β−ヒドロキシ−７α−（５’−メチル−２’−フリル）−プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（ＩＩ）の別の試料をスピン付きＰＸＲＤに処して、以下の結果を得る：
【０３２９】
【表１３】
2006505624.tif 000105
【０３３０】
実施例４９  結晶性１７β−ヒドロキシ−７α−（５’−メチル−２’−フリル）−プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（ＩＩ）
実施例３９の一般手順に従って、重要でない変更を行って、結晶性１７β−ヒドロキシ−７α−（５’−メチル−２’−フリル）−プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（ＩＩ）の別の試料をスピン付きＰＸＲＤに処して、以下の結果を得る：
【０３３１】
【表１４】
2006505624.tif 000106
【０３３２】
実施例５０  結晶性１７β−ヒドロキシ−７α−（５’−メチル−２’−フリル）−プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（ＩＩ）
実施例３９の一般手順に従って、重要でない変更を行って、結晶性１７β−ヒドロキシ−７α−（５’−メチル−２’−フリル）−プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（ＩＩ）の別の試料をスピン付きＰＸＲＤに処して、以下の結果を得る：
【０３３３】
【表１５】
2006505624.tif 000107
【０３３４】
実施例５１  結晶性１７β−ヒドロキシ−７α−（５’−メチル−２’−フリル）−プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（ＩＩ）
実施例３９の一般手順に従って、重要でない変更を行って、結晶性１７β−ヒドロキシ−７α−（５’−メチル−２’−フリル）−プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（ＩＩ）の別の試料をスピン付きＰＸＲＤに処して、以下の結果を得る：
【０３３５】
【表１６】
2006505624.tif 000108
【０３３６】
実施例５２  結晶性１７β−ヒドロキシ−７α−（５’−メチル−２’−フリル）−プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（ＩＩ）
実施例３９の一般手順に従って、重要でない変更を行って、結晶性１７β−ヒドロキシ−７α−（５’−メチル−２’−フリル）−プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（ＩＩ）の別の試料をスピン付きＰＸＲＤに処して、以下の結果を得る：
【０３３７】
【表１７】
2006505624.tif 000109
【０３３８】
実施例５３  結晶性１７β−ヒドロキシ−７α−（５’−メチル−２’−フリル）−プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（ＩＩ）
実施例３９の一般手順に従って、重要でない変更を行って、結晶性１７β−ヒドロキシ−７α−（５’−メチル−２’−フリル）−プレグナ−４，９（１１）−ジエン−３−オン−２１−カルボン酸、γ−ラクトン（ＩＩ）の別の試料をスピン付きＰＸＲＤに処して、以下の結果を得る：
【０３３９】
【表１８】
2006505624.tif 000110
【０３４０】
【化９１】
2006505624.tif 000111
【０３４１】
【化９２】
2006505624.tif 000112
【０３４２】
【化９３】
2006505624.tif 000113
【０３４３】
【化９４】
2006505624.tif 000114
【０３４４】
【化９５】
2006505624.tif 000115
【０３４５】
【化９６】
2006505624.tif 000116
【０３４６】
【化９７】
2006505624.tif 000117
【０３４７】
【化９８】
2006505624.tif 000118
【０３４８】
【化９９】
2006505624.tif 000119
【０３４９】
【化１００】
2006505624.tif 000120
【０３５０】
【化１０１】
2006505624.tif 000121
【０３５１】
【化１０２】
2006505624.tif 000122
【０３５２】
【化１０３】
2006505624.tif 000123
【０３５３】
【化１０４】
2006505624.tif 000124
【０３５４】
【化１０５】
2006505624.tif 000125
【０３５５】
【化１０６】
2006505624.tif 000126
【０３５６】
【化１０７】
2006505624.tif 000127
【０３５７】
【化１０８】
2006505624.tif 000128
【０３５８】
【化１０９】
2006505624.tif 000129
【０３５９】
【化１１０】
2006505624.tif 000130
【０３６０】
【化１１１】
2006505624.tif 000131
【０３６１】
【化１１２】
2006505624.tif 000132
【０３６２】
【化１１３】
2006505624.tif 000133
【０３６３】
【化１１４】
2006505624.tif 000134
【０３６４】
【化１１５】
2006505624.tif 000135
【０３６５】
【化１１６】
2006505624.tif 000136
【０３６６】
【化１１７】
2006505624.tif 000137
【０３６７】
【化１１８】
2006505624.tif 000138
【０３６８】
【化１１９】
2006505624.tif 000139
【０３６９】
【化１２０】
2006505624.tif 000140
【手続補正書】
【提出日】平成17年5月19日(2005.5.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
約１４．２±０．２の２θ角度にピークがあるＸ線粉末回折スペクトルを有する結晶系の、式：
【化１】
2006505624.tif 000150
で示される化合物。
【請求項２】
約１０．６±０．２、約１４．２±０．２、及び約１７．８±０．２の２θ角度にピークがあるＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
請求項２記載の化合物であって、２θ角度（°）が：
【表１】
2006505624.tif 000151
の範囲にある粉末Ｘ線回折パターンスペクトルを有する（ここで、２θ角度は、度数で測定する）、前記化合物。
【請求項４】
【表２】
2006505624.tif 000152
のおよその平均粉末Ｘ線回折スペクトルを有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
請求項２に記載の化合物であって、２θ角度（°）と相対強度（％）が：
【表３】
2006505624.tif 000153
の範囲にある粉末Ｘ線回折パターンスペクトルを有する（ここで、２θ角度は度数で測定し、相対強度は最大ピークに対する各ピークの強度比率である）、前記化合物。
【請求項６】
【表４】
2006505624.tif 000154
のおよその平均粉末Ｘ線回折パターンスペクトルとおよその平均相対強度を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
請求項２記載の化合物であって、２θ角度（°）、格子面間隔（Å）及び相対強度（％）が：
【表５】
2006505624.tif 000155
の粉末Ｘ線回折パターンスペクトルを有する（ここで、２θ角度は度数で測定し、格子面間隔はオングストロームで測定し、相対強度は、最大ピークに対する各ピークの強度比率である）、前記化合物。
【請求項８】
請求項２記載の化合物であって、
【表６】
2006505624.tif 000156
のおよその平均粉末Ｘ線回折パターンスペクトル、及びおよその平均格子面間隔、及びおよその平均相対強度を有する、前記化合物。
【国際調査報告】
2006505624.tif 000157
2006505624.tif 000158
2006505624.tif 000159
2006505624.tif 000160
2006505624.tif 000161