(57)【要約】遠心性の生理液集合部位から薬剤を選択的に除去するための方法および装置を提供する。本発明の特徴は、非閉塞的吸引装置を使用して、標的薬剤がその部位に存在する場合にのみ、部位から標的薬剤を選択的に除去することである。本発明の方法を実施するためのシステムおよびキットも提供する。本発明は、種々の異なる生理的部位からの治療薬および診断薬の選択的な除去を含む、種々の異なる適用に用途を見出している。
2006520649.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遠心性の生理液（physiological efferent fluid）集合部位から薬剤を除去する方法であって：
該遠心性の生理液集合部位の少なくとも近位の標的部位に非閉塞的吸引要素を導入する段階；および
該薬剤が該標的部位に存在することが少なくとも予測される場合に、該吸引装置を作動させて、該遠心性の生理液集合部位から薬剤を選択的に除去する段階
を含む方法。
【請求項２】
遠心性の生理液集合部位が血管内液集合部位である、請求項1記載の方法。
【請求項３】
血管内液集合部位が心血管液集合部位である、請求項2記載の方法。
【請求項４】
心血管液集合部位が冠動脈心血管液集合部位である、請求項3記載の方法。
【請求項５】
冠動脈心血管液集合部位が冠動脈洞である、請求項4記載の方法。
【請求項６】
遠心性の生理液集合部位が哺乳類に存在する、請求項1記載の方法。
【請求項７】
哺乳類がヒトである、請求項6記載の方法。
【請求項８】
薬剤が治療薬である、請求項1記載の方法。
【請求項９】
薬剤が診断薬である、請求項1記載の方法。
【請求項１０】
診断薬が造影剤である、請求項9記載の方法。
【請求項１１】
哺乳類の遠心性の心血管液集合部位から薬剤を選択的に除去する方法であって：
該遠心性の心血管液集合部位に非閉塞的吸引要素を導入する段階；および
該薬剤が該遠心性の生理液集合部位に存在することが少なくとも予測される場合に、該吸引要素を選択的に作動して、該遠心性の流体集合部位から該薬剤を選択的に除去する段階
を含む方法。
【請求項１２】
遠心性の心血管液集合部位が冠動脈洞である、請求項11記載の方法。
【請求項１３】
薬剤が治療薬である、請求項11記載の方法。
【請求項１４】
薬剤が診断薬である、請求項11記載の方法。
【請求項１５】
診断薬が造影剤である、請求項14記載の方法。
【請求項１６】
選択的に作動させる段階が、前記部位において薬剤を検出する段階、およびそれに応答して吸引要素を作動させる段階を含む、請求項11記載の方法。
【請求項１７】
吸引要素がカテーテル装置である、請求項16記載の方法。
【請求項１８】
カテーテル装置が前記部位に経皮的に導入される、請求項17記載の方法。
【請求項１９】
哺乳類がヒトである、請求項11記載の方法。
【請求項２０】
哺乳類の冠動脈洞から造影剤を除去する方法であって：
該冠動脈洞に非閉塞的吸引要素を経皮的に導入する段階；
該冠動脈洞における該造影剤の存在を少なくとも予測して、流体除去期間を決定する段階；および
該流体除去期間中に該吸引要素を選択的に作動させて、該遠心性の流体集合部位から該造影剤を選択的に除去する段階
を含む方法。
【請求項２１】
哺乳類がヒトである、請求項20記載の方法。
【請求項２２】
遠心性の生理液集合部位から薬剤を選択的に除去するシステムであって、
(a)非閉塞的吸引内腔；
(b)該非閉塞的吸引内腔に機能的に接続されている吸引機構；
(c)該吸引機構の作動を制御するための作動コントローラ要素；および
(d) 該遠心性の生理液集合部位における該薬剤の存在を少なくとも予測するための検出器
を含むシステム。
【請求項２３】
検出器から作動コントローラ要素へのフィードバック要素をさらに含む、請求項22記載のシステム。
【請求項２４】
作動コントローラ要素が、フィードバック要素からの信号に応答して選択的に作動する、請求項23記載のシステム。
【請求項２５】
コントローラ要素が適応コントローラ要素である、請求項22記載のシステム。
【請求項２６】
吸引内腔が細長い管状構造物内に存在する、請求項22記載のシステム。
【請求項２７】
細長い構造物がカテーテル装置である、請求項26記載のシステム。
【請求項２８】
細長い管状構造物が延長式遠位端を含む、請求項26記載のシステム。
【請求項２９】
細長い管状構造物が非延長式遠位端を含む、請求項26記載のシステム。
【請求項３０】
細長い管状構造物が有窓遠位端を含む、請求項26記載のシステム。
【請求項３１】
有窓遠位端が密封式の（sealable）窓を含む、請求項30記載のシステム。
【請求項３２】
細長い管状構造物が開いた遠位端を含む、請求項26記載のシステム。
【請求項３３】
細長い管状構造物が密封式遠位端を含む、請求項26記載のシステム。
【請求項３４】
薬剤送達要素をさらに含む、請求項22記載のシステム。
【請求項３５】
ディスプレイ要素をさらに含む、請求項22記載のシステム。
【請求項３６】
データ記録要素をさらに含む、請求項22記載のシステム。
【請求項３７】
検出器が低侵襲性検出器である、請求項22記載のシステム。
【請求項３８】
検出器が光ファイバー検出器である、請求項37記載のシステム。
【請求項３９】
検出器が非侵襲性検出器である、請求項22記載のシステム。
【請求項４０】
位置付け要素および／または保定要素をさらに含む、請求項22記載のシステム。
【請求項４１】
遠心性の生理液集合部位から薬剤を選択的に除去するシステムであって：
(a)非閉塞的吸引内腔；
(b)該非閉塞的吸引内腔に機能的に接続している吸引機構；および
(c)該吸引機構の作動を制御するための作動コントローラ要素
を含むシステム。
【請求項４２】
遠心性の生理液集合部位から薬剤を選択的に除去するシステムであって：
(a)非閉塞的吸引内腔；
(b)該非閉塞的吸引内腔に機能的に接続している吸引機構；および
(c)該遠心性の生理液集合部位における該薬剤の存在を少なくとも予測するための検出器
を含むシステム。
【請求項４３】
遠心性の生理液集合部位から薬剤を選択的に除去する装置であって：
(a)有窓遠心端を有する細長い管状構造物に存在する非閉塞的吸引内腔；
(b)該非閉塞的吸引内腔に機能的に接続している吸引機構；および
(c)該吸引要素の作動を制御するための作動コントローラ要素
を含む装置。
【請求項４４】
細長い管状構造物が延長式遠位端を含む、請求項43記載の装置。
【請求項４５】
細長い管状構造物が非延長式遠位端を含む、請求項43記載の装置。
【請求項４６】
有窓遠位端が密封式の窓を含む、請求項43記載の装置。
【請求項４７】
有窓遠位端が非密封式の窓を含む、請求項43記載の装置。
【請求項４８】
有窓遠位端が密封式および非密封式の窓を含む、請求項43記載の装置。
【請求項４９】
位置付け要素および／または保定要素をさらに含む、請求項43記載の装置。
【請求項５０】
細長い管状構造物が開いた遠位端を含む、請求項43記載の装置。
【請求項５１】
細長い管状構造物が密封式遠位端を含む、請求項43記載の装置。
【請求項５２】
遠心性の生理液集合部位における薬剤の存在を少なくとも予測するための検出器をさらに含む、請求項43記載の装置。
【請求項５３】
遠心性の生理液集合部位から薬剤を選択的に除去する装置であって：
(a)非閉塞的吸引内腔；
(b)該非閉塞的吸引内腔に機能的に接続している吸引機構；
(c)吸該引要素の作動を制御するための作動コントローラ要素；および
(d)該遠心性の生理液集合部位における該薬剤の存在を少なくとも予測するための検出器
を含む装置。
【請求項５４】
検出器から作動コントローラ要素へのフィードバック要素をさらに含む、請求項53記載の装置。
【請求項５５】
作動コントローラ要素が、フィードバック要素からの入力に反応して選択的に作動する、請求項53記載の装置。
【請求項５６】
吸引内腔が細長い管状構造物内に存在する、請求項53記載の装置。
【請求項５７】
細長い管状構造物がカテーテル装置である、請求項56記載の装置。
【請求項５８】
細長い管状構造物が延長式遠位端を含む、請求項56記載の装置。
【請求項５９】
細長い管状構造物が非延長式遠位端を含む、請求項56記載の装置。
【請求項６０】
細長い管状構造物が有窓遠位端を含む、請求項56記載の装置。
【請求項６１】
有窓遠位端が密封式の窓を含む、請求項60記載の装置。
【請求項６２】
細長い管状構造物が開いた遠位端を含む、請求項56記載の装置。
【請求項６３】
細長い管状構造物が密封式遠位端を含む、請求項56記載の装置。
【請求項６４】
検出器が低侵襲性検出器である、請求項53記載の装置。
【請求項６５】
位置付け要素および／または保定要素をさらに含む、請求項53記載の装置。
【請求項６６】
遠心性の生理液集合部位から薬剤を選択的に除去するキットであって：
(a)(i)非閉塞的吸引内腔；
(ii)該非閉塞的吸引内腔に機能的に接続している吸引機構；および
(iii)該吸引機構の作動を制御するための作動コントローラ要素
を含む吸引要素；
(b)請求項1記載の方法を実施するための取扱説明書
を含むキット。
【請求項６７】
遠心性の生理液集合部位における薬剤の存在を予測するための検出器をさらに含む、請求項66記載のキット。
【請求項６８】
検出器が低侵襲性検出器である、請求項67記載のキット。
【請求項６９】
検出器が装置と一体化されている、請求項67記載のキット。
【請求項７０】
検出器が装置から分離されている、請求項67記載のキット。
【請求項７１】
吸引内腔が細長い管状構造物内に存在する、請求項66記載のキット。
【請求項７２】
装置がカテーテル装置である、請求項71記載のキット。
【請求項７３】
遠心性の生理液集合部位から薬剤を選択的に除去するキットであって：
(a)(i)非閉塞的吸引内腔；および
(ii)該非閉塞的吸引内腔に機能的に接続している吸引機構
を含む吸引要素；
(b)請求項1記載の方法を実施するための取扱説明書
を含むキット。
【請求項７４】
遠心性の生理液集合部位における薬剤の存在を検出するための検出器をさらに含む、請求項73記載のキット。
【請求項７５】
検出器が低侵襲性検出器である、請求項73記載のキット。
【請求項７６】
検出器が装置と一体化している、請求項73記載のキット。
【請求項７７】
検出器が装置から分離されている、請求項73記載のキット。
【請求項７８】
吸引内腔が細長い管状構造物内に存在する、請求項73記載のキット。
【請求項７９】
装置がカテーテル装置である、請求項78記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
序文
関連出願の相互参照
米国特許法第119(e)条に準じて、本出願は、2003年3月18日出願の米国特許仮出願第60/456,107号の出願日に対して優先権を主張する：その開示内容は参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
発明の背景
被験者への治療薬または診断薬の投与は、典型的には、局所経路または全身経路によって実施される。多数の種類の薬剤の場合には、局所送達方法が望ましい。例えば、関心対象の医療用化合物は、それらが導入される領域内で望ましい診断作用または治療作用を有するだけでなく、循環される場合には毒性作用または他の望ましくない作用を示すことがある。高容量によって最終的に全身濃度が安全閾値を超えてしまうように、他の生体組織によって耐用されうるより高容量の化合物を局所領域に導入することが望ましい場合もある。
【０００３】
このような化合物の一般的な例は放射線不透過性色素である。このような色素のヨウ化体は、冠動脈、腎臓、神経および抹消動脈造影法などのカテーテルを使用するインターベンション手法中に日常的に使用される。ヨウ素成分はX線の吸収が大きいので、上流動脈内に導入されるとき血管の放射線学的同定の造影剤となる。しかし、このような色素の使用は、特定の製剤に応じて、尿細管細胞への直接的な損傷、内皮損傷、気管支痙攣、炎症反応、前凝固、抗凝固、血管拡張および甲状腺中毒症を含む毒性と思われる影響を有することが知られている。
【０００４】
望ましい作用を得るために局所的に導入することができるが、その直接的または他の作用が別の部位において望ましくないと思われる他の物質には、血管作用剤、細胞傷害剤、遺伝子ベクター、アポトーシス剤、無酸素剤（サリンを含む）、光感作剤、塞栓促進粒子またはコイル、抗体、サイトカイン、免疫学的標的剤およびホルモンが挙げられる。
【０００５】
臓器に供給するおよび臓器から排出する脈管構造および他の導管に関する重要な解剖学的な概念は、組織または器官および器官の領域は、主要な供給導管の数が少なく、排出導管の数が少ないという原則である。標的組織の上流部位に導入される物質は、典型的には、分岐細動脈および毛細血管に分散し、次いで下流の共通の小静脈および静脈の集合部、例えば遠心性の生理液（physiological efferent fluid）集合部位に再集合する。例えば、心臓の心筋は、右冠動脈、左前下行動脈および左冠動脈回旋枝によって供給されている。これらの動脈は各々毛細血管網に流入し、最終的には、小心静脈および中心静脈、前室間静脈および左心室後静脈に合流する。これらの静脈は冠動脈洞の全ての支流であり、遠心性の心血管液の集合部位と考えることができる。上記冠動脈のいずれかに導入され、毛細血管網を介して移動する物質は、全身の循環に戻る前にそれを集合させる機会を提供する冠動脈洞に流入する。別の例において、脳は、高吻合性ネットワーク(highly anastomotic network)に流入する頸動脈および椎骨動脈によって供給される。脳を通過する血流は、内頸静脈で合流する洞のネットワークを介して全身の循環に実質的に流出する。さらに別の例において、腎臓は各々腎動脈によって実質的に供給され、腎動脈によって排出される。さらに別の例において、腫瘍または転移のあるリンパ節は、主要な求心的(供給)導管セットおよび主要な遠心的（排出）導管セットを有することがある。さらに別の例において、肺は肺動脈およびその分枝によって供給され、肺静脈およびそれらの支流によって左心房に排出される。
【０００６】
上記に示すように、薬剤の局所送達が望ましい多数の例がある。局所送達単独と比較してはるかに効果的に被験者の薬剤への全身暴露を制限すると思われる投与方法での作用剤の局所送達、次いでその後の除去が特に興味深い場合がある。本発明はこの要件を満たす。
【０００７】
関連文献
PCT公報WO 02/058777およびWO 02/060511。
【発明の開示】
【０００８】
発明の概要
遠心性の生理液集合部位から薬剤を選択的に除去する方法および装置を提供する。本発明の特徴は、主に標的薬剤が部位に存在することが少なくとも予測される、例えば存在することが予想されるおよび/または既知である場合に、非閉塞的吸引装置を使用して、例えば標的部位から流体を除去することによって、部位から標的薬剤を選択的に除去することである。本発明の方法を実施するためのシステムおよびキットも提供する。本発明は、種々の異なる生理的部位からの治療薬および診断薬の選択的な除去を含む種々の異なる適用に用途を見出している。
【０００９】
具体的な態様の説明
遠心性の生理液集合部位から薬剤を選択的に除去するための方法および装置を提供する。本発明の特徴は、主に標的薬剤が部位に存在することが少なくとも予測される、例えば存在することが予想されるおよび/または既知である場合に、非閉塞的吸引装置を使用して、例えば標的部位から流体を除去することによって、部位から標的薬剤を選択的に除去することである。本発明の方法を実施するためのシステムおよびキットも提供する。本発明は、種々の異なる生理的部位からの治療薬および診断薬の選択的な除去を含む種々の異なる適用に用途を見出している。
【００１０】
本発明をさらに説明する前に、特定の態様は変更することができ、変更は添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれるので、本発明は以下に記載する本発明の特定の態様に限定されないことが理解されるべきである。使用する用語は特定の態様を記載する目的のためであって、限定する意図のものではないことも理解されるべきである。むしろ、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によって確立される。
【００１１】
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用する単数形「ある（a、an）」および「その（the）」は、内容が明らかにそうでないことを記載しない限り、複数の言及も含みことに注目すべきである。特に規定しない限り、本明細書において使用する全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する当技術分野の当業者に普通に理解されるものと同じ意味を有する。
【００１２】
値の範囲を提供する場合には、特に明記しない限り、その範囲の上限と下限の間の、下限の単位の1/10までの介在する各値、および記載されているその範囲内の他の記載されているまたは介在する値は、本発明に含まれることが理解される。これらの狭い範囲の上限および下限は、記載されている範囲内の具体的に排除されている任意の限界に従って、独立に、狭い範囲に含まれてもよく、このような態様も本発明に含まれる。記載されている範囲が限界の一方または両方を含む場合には、含まれる限界のどちらかまたは両方を排除した範囲も本発明に含まれる。
【００１３】
本明細書に記載する全ての刊行物は、刊行物に記載されており、本明細書において記載する発明に関連して使用してもよい要素を記載および開示する目的のために参照により本明細書に組み入れられる。
【００１４】
上記に要約するように、本発明は、遠心性の生理液集合部位から薬剤を選択的に除去するための方法および装置ならびにシステムおよびキットを提供する。本発明のさらに別の記載において、本発明の方法を最初に詳細に概説し、次に本発明の方法を実施するためのシステムおよび装置の代表的な態様を徹底的に説明し、本発明が用途を見出している種々の代表的な適用を概説する。最後に、本発明による代表的なキットの概説を提供する。
【００１５】
方法
上記に要約するように、本発明は、宿主または患者、具体的には遠心性の生理液集合部位である領域または遠心性の生理液集合部位に近位の領域である標的部位から薬剤を選択的に除去する方法を提供する。遠心性の生理液集合部位とは、2つの異なる起源または流入部からの流体が1つの位置に合わさるまたは流動する、天然または(外科的技法などによって)人工的に作製されてもよい、生存している実体、典型的には動物の部位を意味する。一般に、動物は「哺乳類」または「哺乳類の(mammalian)」であり、これらの用語は、肉食動物目(例えば、イヌおよびネコ)、げっ歯目(例えば、マウス、モルモットおよびラット)、ウサギ目(例えば、家兎)および霊長目(例えば、ヒト、チンパンジーおよびサル)を含む哺乳類綱である生物を広義的に記載するために使用される。多くの態様において、宿主、被験者または患者はヒトである。
【００１６】
ある態様において、遠心性の生理液集合部位は、少なくとも2つの異なる血管の流体が1つの血管へと一緒になる遠心性の血管液集合部位である。ある態様において、遠心性の血管液集合部位は、少なくとも2つの異なる静脈の流体が1つの静脈構造へと一緒になる心血管液集合部位である。関心対象の具体的な態様において、遠心性の心血管液集合部位は冠動脈洞である。さらに他の態様において、上記に示すように、遠心性の流体集合部位は人工的、例えば外科的に作製された流体集合部位、例えば2つ以上の血管を外科的に接続することによって作製される非天然型流体集合部位であってもよい。
【００１７】
本発明の方法を実施する際に、(多くの態様において、被験者に局所的に投与された)薬剤は、遠心性の生理液集合部位または、例えばその下流の近位領域であり、領域が近位である場合には、ある例示的な態様において、標的流体除去部位は遠心的流体集合部位からわずか約40 mmであり、例えば遠心的流体集合部位からわずか約15 mmである標的部位から選択的に除去される。選択的に除去するとは、本方法が、薬剤を含むことが少なくとも予測される流体を選択的または優先的に除去し、存在する標的薬剤を除去するために少なくとも処理して、除去された流体は生体に戻らない方法で標的部位から流体を除去することを意味する。以下にさらに詳細に記載するように、流体が流体集合部位において回収されるが、薬剤を含むことが少なくとも予測されない場合には、速やかに被験者にシャントで戻す（shunted back）態様において生じるように、使用する特定のプロトコールおよび装置に依存して、流体は流体集合部位において連続的に回収されるが、薬剤を含むことが少なくとも予測されない限り生体から除去されない。少なくとも予測されるとは、部位から除去される流体の大半または大部分が、薬剤を含むことが予想される流体、例えば薬剤の存在が推測される流体または薬剤を含むことが既知の流体、例えば薬剤の存在が検出されている流体であることを意味する。実施する本発明の特定の態様に応じて、標的流体集合部位および被験者から流体を選択的に除去する際には、薬剤が部位に存在することが少なくとも予測される前から、薬剤が部位に存在することが少なくとも予測されてからある期間にわたる期間にわたって流体は部位および被験者から除去されてもよい。このような態様では、薬剤が部位に存在することが少なくとも予測される前および/または後に流体が回収される期間は、流体が除去される総期間のわずかまたは一部であり、典型的には流体が除去される総期間の50％未満（10％〜15％未満を含む、25％未満など）である。
【００１８】
ある態様において、本発明の方法は標的および遠心性の流体集合部位から全ての流体を除去するのではなく、関心対象の標的薬剤を含むことが少なくとも予測される流体を除去する。言い換えると、本発明の方法を実施する際に、所定の期間にわたって存在する遠心性の流体集合部位から全ての流体を除去しないで、除去される予定の関心対象の標的薬物を含むことが少なくとも予測される流体だけを除去する。言い換えると、標的薬剤を含む流体と標的薬物を含まない流体が遠心的流体集合部位および／または標的流体集合部位を通過して流動する所定の期間にわたって、薬剤を含むことが少なくとも予測される、例えば薬剤を含むことが予想されるまたは既知である流体だけが部位および被験者から除去されるが、標的薬物を含むと思われない流体は主に部位および被験者から除去されない。
【００１９】
本発明の方法のある態様の別の特徴は、本発明の方法の実施前に投与される薬剤の全てが被験者から除去されるわけではないことである。言い換えると、投与された薬剤の一部だけが本発明の方法によって宿主または患者から除去される。一部とは、投与された薬剤の少なくとも約20％、通常少なくとも約50％、さらに通常少なくとも約70％が本発明の方法によって除去されることを意味し、ある態様では、除去される部分は少なくとも約75％、少なくとも約80％、少なくとも約90％またはそれ以上である。しかし、薬剤の全てが本発明の方法の実施中に回収されるわけではないので、ある態様において、最初に投与された薬剤の少なくとも1％（少なくとも約5％または少なくとも約10％など）が被験者または患者に残る。
【００２０】
薬剤は、実質的に、標的薬剤が、上記のように、標的部位に存在することが少なくとも予測される場合だけ、標的部位および被験者/患者/宿主から流体を除去、例えば吸引することによって本発明の方法により、遠心的流体集合部位であってもよい標的部位から選択的に除去される。このように、薬剤が標的部位に存在することが少なくとも予測される場合には、流体は部位および宿主から除去される。逆に、多くの態様において薬剤が部位に存在することが予測されない場合には、流体は宿主、被験者または患者から少なくとも除去されず、ある態様では部位から除去されない。従って、ある態様において、流体集合部位において薬剤が検出または予測されると、流体は部位および被験者から除去または吸引されるが、標的薬物が部位に存在することが検出されないまたは予測されない場合には、上記のように、薬剤が標的部位に存在することが少なくとも予測される時間の前および/または後の短期間を除いて、流体は部位から除去されない。
【００２１】
ある態様において、流体は、被験者に薬剤を投与した後の規定の期間、例えば事前に設定した絶対期間、生理学的測定基準、例えば心拍動によって規定される期間、以下に記載する装置などの流体除去要素、例えば吸引装置を作動させることによって選択的に除去される。
【００２２】
ある態様において、本発明の方法は、部位における標的薬物の存在を検出する段階と、部位における標的薬物の存在の検出に応答して部位から流体および流体内に存在する薬剤を除去する段階を含む。典型的には、薬剤が遠心的流体集合部位に検出されなくなったら、部位から流体を除去する方法を停止する。従って、流体は、標的薬物が遠心的流体集合部位に存在する期間と実質的に重複する期間にわたって遠心的流体集合部位および被験者から除去されるだけである。
【００２３】
本発明の方法のこれらの態様を実施する際には、薬剤は数多くの異なるプロトコールを使用して流体集合部位において検出することができる。ある態様において、薬剤は、熟練したオペレーターによって視覚的に検出され、次いで例えば、以下に記載するプロトコールにより、可視化剤に応答して流体集合部位に存在する流体を除去する。さらに他の態様において、流体除去装置に機能的に接続しており、薬剤が流体集合部位に存在するという検出器からの信号が、流体除去装置、例えば吸引ユニットを自動的に作動させる薬剤検出装置を使用する。このような態様に使用することができる装置の代表的な態様を以下にさらに詳細に記載する。
【００２４】
薬剤の検出の助けるために、ある態様において、薬剤は、検出可能な標識で標識されている薬剤、例えば患者に導入する前に検出可能な標識で標識されている薬剤である。薬剤は検出可能な標識で直接標識されてもよく、または標識の検出も、標識の近傍に存在することが推測されるもしくは推察される薬剤の存在を示すという点において薬剤が間接的に検出可能であるように検出可能な標識に結合されてもよい。標識の性質は異なってもよく、放射性標識、蛍光標識、発色標識(例えば、光学的に可視的なスペクトルにおいて検出可能な色素を有する)等であってもよい。
【００２５】
ある態様において、標的部位および／または遠心的流体集合部位(上記に記載するように、同じ位置であってもよい)および支流のサブセットを含む支流の圧力は、宿主から薬剤の望ましい回収を実施するために、調節、例えば低下されてもよい。圧力を調節することができる方法は、使用する特定の装置および実施される方法に応じて異なってもよく、標的/遠心的流体集合部位の圧力を調節することができる代表的な装置およびプロトコールは以下にさらに詳細に記載されている。この方法で圧力を調節することによって、遠心的流体集合部位の支流を破損しないで、望ましい薬剤を除去する効率を改善するのに十分に集合部位内の圧力を低下させることができ、本発明の方法のすぐれた望ましい成果を得ることができる。
【００２６】
ある態様において、受動的または能動的シャント要素であってもよいシャント要素を含む装置を、標的部位および／または遠心的流体集合部位の圧力を調節する方法に適宜使用する。別の方法および／または追加の方法として、流体集合部位内に圧力センサーを使用することができる。支流を破損しないで、別の通路を有する支流からその領域へのより大きな流動の可能性を高めるために十分に圧力を低下させるように、このようなセンサーからの出力を使用して、集合部位の圧力の維持を最適化することができる。
【００２７】
ある態様において、使用する装置の吸引内腔の拡張部は、吸引中に支流の破損を防ぎ、流体が吸引される容積を増大するために、1つまたは複数の支流内で選択的に拡張される。または、支流を構造的に支持する内腔を使用するのではなく、吸引前に一時的または永久的なステントを支流に導入してもよい。具体的な例として、ある態様において、このような目的のために細い心静脈にステントが導入され、または冠動脈洞からの吸引内腔の分岐がこのような目的のために細い心静脈に延長される。
【００２８】
ある態様において、望ましい薬剤の検出と吸引機構の作動の遅延時間を補正する特定パターンの吸引速度を使用する。例えば、ある態様において、薬剤が流体集合部位に流入するときと吸引機構が部位から流体を吸引し始めるときの間には、わずかではあるが、有限の時間の遅延がある。この遅延時間中に、薬剤を含有する流体の一部は、吸引が通常吸引内腔の遠位部分において生じる領域を通過してしまうことがあり、薬剤を回収する効率を低下させる可能性がある。しかし、集合部位内の通常の生理的流速に近似している速度と比較して、吸引が生じる期間の早期部分については吸引速度を高めることによって、例えば高速の吸引速度が少なくとも2倍（少なくとも約5倍または10倍など）大きいことによって、その領域を通過して吸引されなかった流体の方向を変えて、吸引ポートに戻すことができる。この初期の高速吸引期間が終了したら、吸引速度は、適宜、集合部位内の通常の生理的流速に近似した低速で実施されてもよい。
【００２９】
いくつかの態様において、複数の検出器を使用して、吸引パラメーターおよび期間を決定する。例えば、薬剤の先端の吸引を確実に成功させるために、吸引機構の作動は、薬剤の注入開始以降EKGのQRS複合体の事前に選択された保存的な数を計数する計測器によって活性化することができると同時に、吸引機構を停止する要因は、吸引中に流体内に任意の薬剤が存在しないことを認識することができる光学的センサーから由来しうる。または、複数の検出器からの入力を互いに直接組み合わせて使用して、吸引パラメーターを決定することができる。例えば、光ファイバーを使用するセンサー領域の心臓の動きおよび／またはセンサー領域の流体の流速の変動により、作製される信号は、検出対象の薬剤の存在の有無にかかわらず、心周期を反映するパターンに変化を生じ、ノイズ信号を生ずることがある。このような場合には、光学的検出器によって作製される信号をフィルタリングするためにEKG信号からの入力を使用するフィルタリングアルゴリズムを使用することによってセンサーの忠実性を増加することができる。心周期による光学的検出器の出力への変化を補正することによって、検出器領域において除去される対象の薬剤の濃度をより正確に特徴づけることがより容易になりうる。以下に記載する検出器のいずれかを互いに好適に併用して、検出過程および／または吸引コントローラの効率をさらに最適化することができる。
【００３０】
本発明の方法を実施することにより、流体集合部位および被験者/患者/宿主から薬剤を選択的に除去し、除去される薬剤の量は、多くの態様において、上記のように、被験者/患者/宿主に存在する薬剤の実質的な部分(しかし、ある態様においては全てではない)である。
【００３１】
ある態様において、例えば所定の手法において被験者から除去される流体、例えば血液の究極的または最終的な量を最小にすることが望ましい場合には、被験者または患者から除去される流体を体外で処理して、例えば薬剤を除去または中和して、次いで被験者に再導入することができる。例えば、被験者から除去される流体が血液である場合には、除去した血液を血液ろ過装置で処理して血液から薬剤を除去し、処理した血液または少なくともその成分(赤血球細胞など)を患者に戻すことができる。代表的な流体、例えば血液処理装置の例には、Cell Saver(登録商標)装置(Haemonetics社製)；autoLog(Medtronic社製)等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３２】
従って、本発明の方法は、(開示内容が参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第5,925,016号に記載されているように)回収した流体を再循環システムに移動させて生体内に再導入する段階を含むことができる。再循環システムは、実質的に望ましくない成分を実質的に望ましい成分から分離する機構を組み入れることができる。このようなシステムはフィルター、遠心分離機、フローサイトメトリーまたは他の同様の装置を組み入れることができる。吸引機構は、吸引した流体を定量的または定性的に特徴づけることができる流体特徴づけ要素を組み入れることができる。
【００３３】
従って、ある態様において、本発明は、血液の損失を最小に保つことが望ましいものであってもよく、例えば患者は冠動脈疾患、慢性貧血等に罹患していてもよい。処理した流体の体外処理およびその後の再注入により、自家輸血として望ましい成分を再導入することができる。遠心分離機構、フィルターを使用するシステム、細胞洗浄機構の透析膜は、この目的に使用することができるいくつかの機能的な要素の例である。
【００３４】
本発明の方法は任意の便利なシステム/装置を使用して実施することができ、ある態様において、カテーテルを使用するシステム/装置が興味深い。本発明を実施する際に使用する代表的なシステム/装置は以下の項においてさらに詳細に概説される。
【００３５】
代表的な装置およびシステム
上記の本発明の方法により遠心的流体集合部位から薬剤を選択的に除去するための装置およびシステムも本発明によって提供される。本発明の装置は、遠心的流体集合部位から流体を選択的に除去するように具体的に設計されている装置であり、以下にさらに詳細に記載する関心対象のある態様において、本発明の装置は、具体的には遠位端に閉塞要素がないという点において非閉塞性であることによって特徴付けられる。非閉塞性とは、少なくとも流体および薬剤が集合部位および被験者から除去されていない間に流体が装置に流入し、被験者の外に出ない、すなわち生体内にある間に装置から出ることを意味する。従って、ある態様において、留置される血管を閉塞する構成をとるときが操作中にないという理由で、装置は非閉塞性である。さらに他の態様において、装置は、特定の流体集合部位の全ての流体を回収するが、(薬剤が被験者から除去されない場合には)流体が常に生体内にあるような位置において(例えば、装置の遠位端において)回収した流体の装置からの出口を提供し、生体に戻す前に生体から出ない、すなわち回収した流体は常に生体内にあるように構成することができる。使用する特定の装置に応じて、流体は本質的に流体集合部位または流体集合部位の下流の領域において生体に戻すことができる。これらの後者の態様において、本発明の装置は流体集合部位から全ての流体を回収するように構成することができるが、上記に十分に展開するように、標的薬物を含有することが少なくとも疑われる流体だけを被験者から除去する本発明を実施するために、流体を生体外に出さないで被験者に選択的に戻すことができるという理由で、本発明の装置は本発明の目的のために非閉塞性である。薬剤を含有することが少なくとも疑われる流体を生体から除去する場合には、本発明の装置は、本質的に全ての流体が流体集合部位から回収され、除去されるような構成をとることができることに注目するべきである。
【００３６】
本発明のシステムは、吸引要素およびそのコントローラ、ならびに本発明の方法に使用する他の要素、例えば1つまたは複数の薬剤検出装置、データ記録装置/ディスプレイ、送達システム等などの本発明の装置を含む異なる要素の集合体または組み合わせである。本発明によるシステムの図解は図1を参照されたい。
【００３７】
本発明の方法を実施するための、以下に記載する代表的な装置を使用する際には、吸引要素、例えば内腔を、除去対象の薬剤の導入部位からの流体が最終的に合流する、冠動脈洞などの少なくとも1領域(すなわち、遠心性の生理液集合部位)に留置する。吸引機構は各吸引内腔の近位端に連絡しており、吸引内腔の遠位端の領域から流体を除去することができる。吸引コントローラは、存在する場合には、吸引機構を経時的に作動させる程度を制御する機構を有する。選択的に、本発明は、1つまたは複数の信号をコントローラに提供し、次いでそれを使用して、吸引機構を作動させる時期および程度を決定することができる検出器の使用を組み入れることができる。選択的に、本発明は、コントローラへの入力として注入/送達機構からの1つまたは複数の信号の使用を組み入れることができる。コントローラはタイマーまたはEKGサイクルを計測して吸引機構の作動程度を経時的に決定することができる装置を含んでもよい。選択的に、本発明は、手法中にシステムの活動を記録および／またはディスプレイするための、またはシステムの要素の作動を支配するパラメーターを変更するための記録装置および／または対話型ディスプレイの使用を組み入れることができる。
【００３８】
本発明の装置およびシステムは、以下で別個にさらに詳細に記載される。
【００３９】
装置
本発明のある態様において、装置は少なくとも以下を含む：典型的には(a)少なくとも1つの非閉塞的吸引内腔；(b)吸引機構からなる吸引要素。ある態様において、吸引要素は吸引コントローラをさらに含んでもよい。普遍的および選択的であるこれらの要素の各々はここでさらに詳細に概説される。
【００４０】
吸引内腔
本発明の装置において、1つまたは複数の吸引内腔が提供されており、吸引内腔は、導入される媒体を回収するために標的部位に遠位端を位置づけることができるように、例えば静脈などの生体の導管を介して標的集合部位、例えば遠心的流体集合部位またはその近位部位に導入されるような方法で構築または構成されている。標的遠心的流体集合部位が、例えば冠動脈洞から化合物を含有する流体を回収する場合のように、遠心的心血管液集合部位である多くの態様において、経皮的送達のためにおそらくガイドワイヤーまたは同様の要素により、上腕、頸部または大腿アクセス部位を介して導入して冠動脈洞まで進行させるのに適当な長さのカテーテルが存在しうる。これらの態様において、吸引内腔は、血管、例えば静脈経路を介して遠心的流体集合部位に導入するのに十分な寸法を有するカテーテル装置であり、このような寸法は既知であり、当業者によって容易に決定される。
【００４１】
ある態様において、吸引内腔は長さ方向に複数の径を有する。例えば、より容易に集合部位に進入または接近するために、遠位部分が集合部位の解剖学の幾何学的制限内に収まるように、吸引カテーテルの遠位部分は第1の径である。吸引内腔の全長方向に流動する抵抗を低下させるために、吸引内腔は、吸引内腔の1つまたは複数の近位セグメントが第2のより大きい径を有する。集合部位に流入する全ての流体の吸引を成功させるために高い程度の流動が必要とされるいくつかの場合では、このような構造は、半径の4乗に比例し、内腔の径に非常に影響されやすい内腔の総抵抗を低下させる助けとなる。
【００４２】
上記に示すように、吸引内腔は、ある態様において、非閉塞的であるように特に構成される。従って、これらの態様の吸引内腔は、閉塞要素、例えば血管または導管を閉塞するように設計されているバルーンまたは他の要素を含んでいない。従って、これらの特定の態様の本発明の装置は閉塞要素を含まない装置である。
【００４３】
吸引機構
本発明の装置において、各吸引内腔は、少なくとも1つの吸引機構に機能的に接続されている。各吸引機構に接続されている吸引内腔は1つまたはそれ以上であってもよい。吸引機構は、吸引内腔を介して標的領域から流体を抜く目的を果たす。吸引機構は、ある態様において、流体を処理し、生体内に再導入される再循環システムに流体を移動させ(開示内容が参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第5,925,016号に記載されている)、または適宜、容器に流体を単純に保存することができる。再循環システムは、実質的に望ましくない成分を実質的に望ましい成分から分離する機構を組み入れることができる。このようなシステムはフィルター、遠心分離機、フローサイトメトリーまたは他の同様の装置を組み入れることができる。吸引機構は、吸引した流体を定量的または定性的に特徴づけることができる流体特徴づけ要素を組み入れることができる。
【００４４】
吸引機構の一態様は、吸引内腔と流体的に連絡している好適サイズのシリンジである。吸引コントローラの作動の結果、シリンジのプランジャーが引かれ、流体の吸引を生ずる。いくつかの機構のいずれかを使用して、シリンジを引くのに必要な動力を提供することができる。ねじ付きバーに取り付けられた回転モーターを使用して、ねじ付きバーに接続している機械的ナットまたは他のねじ受け器具に類似した要素にプランジャーを接続することによって引き戻す動きを生ずることができる。このような態様の変形は、ねじ受け器具をモーターに取り付け、ねじ付き要素をプランジャーに取り付けることである。または、回転モーターがプランジャーに取り付けられているケーブルを巻き取っても、またはラックアンドピニオンシステムを使用してもよい。または、原動力は、プランジャーの引き下げを生じるのに十分なエネルギーが蓄えられている事前に負荷したばねによって生じてもよい。または、原動力は圧縮ガスコンパートメントまたは真空コンパートメントによって生じてもよい。
【００４５】
別の態様は、真空が存在し、物質の回収が真空コンパートメントと吸引内腔との間に流体的な連絡を可能にすることによって生じるコンパートメントを有する。この真空要素は、Vacutainer(登録商標)システムに組み込まれている、静脈切開術に使用する原理に類似しうる。
【００４６】
別の態様は、吸引内腔の近位端付近の吸引内腔の外側のローラーがチューブのやわらかい部分を圧縮し、内腔の内容物を近位端方向に押すローラーポンプを使用する。
【００４７】
別の態様は、静脈の循環と周囲環境の圧力の差が、吸引を生ずるのに必要な機械的原動力の大きな部分を提供するように、吸引内腔の近位端が、内部圧力が周囲環境の圧力に等しい周囲環境または容器と流体的に連絡している吸引内腔を有する。
【００４８】
さらに別の他の態様は、吸引内腔の近位端および遠位端の位置の各々における流体のポテンシャルエネルギーの差によって、流体を主に重力によって近位端から流出させるように、吸引内腔の遠位端より低い高さに吸引内腔の近位端を配置する吸引内腔を有する。
【００４９】
目前の特定の用途のための動作要件に応じて、これらの機構の各々は厳密な二元的な作動(オンまたはオフ)を備えても、または作動の程度は制御式であってもよい。作動の程度を制御するアクチュエーターは、弁、制動機構、電子的コントローラ、増幅器および他の一般的な機構を含むことができる。
【００５０】
吸引コントローラ
上記のように、ある態様において、吸引要素は吸引コントローラをさらに含む。しかし、ある態様において、例えば吸引機構が、医療担当者によって手動によって作動されるシリンジである態様において、吸引コントローラは存在しない。
【００５１】
存在する場合には、以下に記載するように、例えば入力信号が、本発明の方法を実施するオペレーターまたは検出器要素によって提供されうる場合には、吸引コントローラは、入力信号に応答して吸引要素を作動させる要素である。吸引コントローラは、単純なオン/オフ方法で吸引要素を作動しても、または吸引要素を複雑な方法で、例えば吸引機構が経時的に作動される程度を制御するための方法を吸引コントローラが提供しうるように、種々の程度に吸引要素を作動してもよい。
【００５２】
吸引コントローラは1つまたは複数の入力を受容する。このような入力には、例えば本発明の方法を実施する医療担当者からの手動による入力または1つもしくは複数の検出器もしくは装置からの信号を挙げることができる。従って、ある態様において、本発明の装置は1つまたは複数の検出器要素と共に使用され、検出器要素は装置と一体であってもよく、すなわち装置の一部であってもよい。
【００５３】
本発明の方法のある態様において、薬剤が導入されてから薬剤を選択的に回収する方法の2つの目標は、本発明の設計および／または作動にあると考えられる。第一の目標は導入された物質を高い割合で回収することであるが、第二の目標は天然の流体(例えば、血液)の除去をできるだけ少量にすることである。ある態様において、これらの目標は互いに矛盾していることがある。例えば、導入された物質の高い割合での回収は、高容量の流体を吸引することによって最も容易に得られうるが、天然の流体(例えば、血液)の低容量の除去は、少ない用量の流体を吸引することによって最も容易に得られうる。従って、吸引機構が作動される濃度閾値を変更する方法をコントローラに組み入れることが望ましい場合がある。低い閾値は回収される薬剤の割合を増加させると思われるが、高い閾値は回収される天然の流体の量を最小にすると思われる。
【００５４】
吸引を作動させるための薬剤濃度の閾値は、吸引を停止する薬剤濃度の閾値と異なってもよい。または、吸引速度は薬剤濃度の連続的な関数となりうる。例えば、高い薬剤濃度は、吸引速度が増加されてもよいことをコントローラに示すことができる。または、吸引速度は、薬剤濃度と時間の関数であってもよい。
【００５５】
実施される特定のプロトコールに応じて、いくつかの他のパラメーターを制御して、回収および効率の目標を最適化することができる。例えば、注入速度および／または吸引速度を調節して、最適な回収を生じることができる。
【００５６】
吸引速度が、標的とする領域を通過する生理学的に関連する流動速度より小さいと、導入される薬剤のある分画は吸引内腔の遠位端を通過して流動し、回収されないと思われる。逆に、吸引速度が標的とする領域を通過する生理学的に関連する流動速度より大きいと、天然の流体の過剰な量が吸引され、その一部は逆行的に移動することによって吸引内腔に達することがある。吸引速度を回収の標的とする領域を通過する生理学的な流速に一致させることによって、ある態様において、望ましい最適の解決法が提供される。吸引内腔の遠位端の流速を検出するセンサーは、この最適化を達成する助けとなりうる。
【００５７】
同様に、注射部位において、順行性の流動を注射部位において速やかに受け入れることができるより多量の薬剤が導入されると、その薬剤は全身の循環に流れてしまい、標的とする回収領域において効率的に回収できない。このような状況は、血管造影染料を冠動脈口付近に注射するとき透視下で生じることを見ることができ、過剰な染料が大動脈に逆流し、診断目的のためには本質的に無駄になると同時に、薬剤のシステム濃度も上昇させる。しかし、順行性の流動を速やかに受け入れることができるより少ない薬剤が注射部位に注射されると、薬剤は天然の流体で希釈される。薬剤の一定の標的容量を回収するために、多量の天然の流体を吸引しなければならないので、この早期希釈は標的部位における薬剤回収の効率を悪くする。ある態様において、この最適化を実施するために、注射部位における流速を検出するセンサーを使用する。
【００５８】
さらに、コントローラは、注射/吸引サイクル中に回収される薬剤の割合を感知し、コントローラは、吸引の濃度閾値および／または注射速度および／または吸引速度および／または吸引期間などであるが、これらに限定されない、サイクルのパラメーターを調節する制御アルゴリズムの動的要素を組み入れてもよい(すなわち、それは適応型コントローラであってもよい)。これらの調節は、その後のサイクルのための注射および吸引パラメーターを最適化する試みにおいて、連続サイクルにわたって繰り返して実施することができる。
【００５９】
選択的な検出器要素
数多くの異なる検出器要素を本発明の装置と共に使用することができる。一般に生体外にあると思われる検出器または装置には、EKGリード、透視画像、自動注射システムおよび／または技術者からの手動で誘発される信号が挙げられる。次いで、コントローラは、注射からの時間または手動による誘発に基づいて吸引プロファイルを経時的に実行しうる。このようなプロファイルは、数多くの心周期または慣習的な時間から時間が決定されうる。透視画像における画素のパターンおよび／または密度を使用して、画像コントラストを生ずる物質の注射および／または移動を認識してもよい。
【００６０】
さらに他の態様において、関心対象の検出器は、光ファイバーを使用するセンサー、温度センサー、音響センサー、pH検出器、電気容量に基づいた検出器、流体速度検出器、伝導性検出器および強誘電磁性または磁気感受性の変化を検出することができる検出器を含む(例えば、Blood, 1, January 2003, Vol. 101, No. 1, pp. 15-19を参照されたい)。
【００６１】
EKG入力
ある態様において、EKG電極からの信号を使用して、コントローラは、秒単位で測定される絶対時間を使用するのではなく、経過した心周期の数に一部または全て基づいた物質の注入時間の間の遅延を組み入れる生理学に基づいたタイマーを提供する。ある態様において、2つの時間測定値を合わせてアルゴリズムを展開して、注入時間に対して吸引パターンを誘発する。例えば、アルゴリズムは、事前に設定した数の周期(例えば、3.5回の心周期)が経過、または絶対時間量(例えば、8秒)が経過のどちらか早い方に基づいて吸引を開始させることができる。心周期はほとんどの器官における血流程度に関連するので、心周期の使用は多くの態様において興味深い。心拍数を使用しても、吸引の最大速度および吸引が作動中の時間経過を判定することができる。早い心拍数は、吸引を迅速におよび／または短期間実施させることによって最適化できると思われることを示しうる。
【００６２】
EKGリードは、従来のEKGにおけるように皮膚に対外的に配置してもおよび／または多数の電気生理学的検討において実施されるように生体内に送達してもよい。生体内リードの場合には、これらのリードは、吸引内腔および／または検出器を標的部位に送達するために使用されるものなどのガイドワイヤーまたはカテーテルに組み入れてもよい。EKGリードに、システムにすでに使用されているカテーテルおよび／またはガイドワイヤーを組み入れることによって、本発明のシステムはシームレス性が高くなり、外部要素への依存性が低くなる。
【００６３】
画像に基づいた入力
透視画像シーケンスなどの画像シーケンスに適用されるアルゴリズムを使用して、画像シーケンスにコントラストを生じる物質の注入時期を同定することができる。このようなアルゴリズムの代表的な態様は、各フレームにおける画素密度のヒストグラムの実質的な変化を経時的に検出するものである。次に、画素密度のヒストグラムが(物質注入前のように)ほぼベースライン分布に回復する速度に基づいて、造影剤が拡散する速度を算出する。これら2つのパラメーターを使用して、吸入機構のコントローラへの入力を生ずる。適用することができる他の代表的なアルゴリズムにはテクスチャ系、ヒストグラム系、微分系および動作推定アルゴリズムが含まれるが、これらに限定されない。使用するアルゴリズムは、画像形成される生体の領域に依存してもよく、アルゴリズムが心周期および／または呼吸周期による画像フレーム間の領域の動きの任意の影響を考慮する助けとするための入力としてEKGおよび／または呼吸信号を受け入れてもよい。このようなアルゴリズムはリアルタイムで配置されても、または注入された物質をその後繰り返し除去するための吸引パラメーターを最適化する助けとするために、画像コントラストを生じる物質の初回注射のうちの1回の後処理を使用して実施されてもよい。後者のシステムの利点は、リアルタイムシステムよりハードウェアの必要性が低いことであるが、それは、最適化された吸引パラメーターが作製される繰り返しに必要な情報を吸引コントローラに生じないと思われる。吸引パラメーターの迅速な最適化に必要なコンピュータの能力およびインターフェース回路は、必ずしも吸引コントローラ自体に直接組み入れられなくてもよいが、画像収集装置に組み入れられているまたは直接接続されているソフトウェアおよび／またはハードウェアシステムに組み入れられてもよい。この場合には、注射時間および／または注射された物質の分散速度を検出するシステムは、以下の1つまたは複数の推定または算出を表す入力信号を吸引コントローラに送るように構成することができる：注射開始時間、注射終了時間、注射量、注射が実施された時間経過、物質の分散速度、物質が流動する領域、物質の先端の速度および他のパラメーター。または、入力信号は、吸入を開始する時間、吸入を終了する時間および／または吸入がその期間中に均一な速度または可変速度で実施されなければならない程度を直接吸引コントローラに伝えることができる。この例では、吸引コントローラの実質的な部分は画像処理を実施するシステムに組み込むことができ、使い捨ての要素であってもよい吸引コントローラの費用を最小にすることができる。透視に基づいた画像シーケンスのほかに、注射される物質が、使用する特定の画像形成様式において画像コントラストを生ずる成分を含有する限り、超音波画像、コンピュータ断層撮影、磁気共鳴画像および迅速な連続画像が経時的に可能な他の様式(注射される物質の移動を観察するのに十分に迅速な画像収集速度)を使用して同様のアルゴリズムを適用してもよい。
【００６４】
光ファイバーに基づく入力
本発明のシステムのある態様は、導入される物質の存在を検出するために、1つまたは複数の光ファイバーに基づくセンサーを使用する。光ファイバーは極めて安価で、万能で、使い捨て可能で、生体適合性で、非導電性で、生体内センサーに使用するのに理想的な材料となっている。1つまたは複数の光ファイバーは、1つまたは複数の吸引内腔を介してまたはそれらと共に、物質が吸引される予定の領域付近に別個に送達される。または、光ファイバーは吸引内腔の1つ以上に組み入れられ、または吸引内腔を搬送するカテーテルに含まれる内腔を介して送達される。光ファイバーストランドの特定の構成および送達モードにかかわらず、物質を吸引する予定の領域付近の血液または他の流体を光学的アッセイする種々のモードを使用することができる。可視または赤外波長の光線が光ファイバーストランドを通過して送信されて、ファイバーの遠位端付近の領域を照射することができる。次いで、光線とその領域の流体の相互作用をいくつかの方法で測定して、流体の組成を示す情報を提供することができる。散乱光線または反射光線を同じファイバーを通してまたは別のファイバーを介して収集することができる。散乱光線または反射光線は電磁スペクトルにおいて強度もしくは組成または両方が変化することがあり、このような変化は、ファイバーの近位端の検出器によって検出することができる。別の態様は、別のファイバーから放射される光線を収集するために1つのファイバーを使用し、介在する流体を通過して透過中の光線の特性の変化を使用して、流体の組成を評価する。
【００６５】
従って、種々の異なる光学に基づいた検出システムまたは要素を本発明の方法の装置およびプロトコールに使用することができ、光学に基づいた検出システムは、流体の特性、例えば標的薬剤の存在を判定または評価するために、透過および／または吸収された光線を評価することができる。従って、ある態様において、流体を透過および／または流体によって吸収される光線のスペクトル分析を実施することができる。または、反射/散乱光線のスペクトル分析を実施することができる。ある態様において、スペクトル分析は1つまたは複数の有限の数の波長範囲、例えば約300ミクロン〜約5000ミクロン、約700ミクロン〜約2000ミクロン、約900ミクロン〜約1900ミクロン等において実施することができる。検出システムは単一光ファイバー態様またはマルチファイバー態様を含んでもよく、システムは反射(relective)要素を備えてもよい。
【００６６】
正常な血液または他の生理液は、装置の使用前に知ることができるまたは吸引対象の物質の導入前に光ファイバーを導入すると較正することができる放射光線との測定可能な相互作用を有するので、その流体のベースラインの光学的特性の解剖学的特異的および／または患者特異的な評価が、導入されて吸引される物質の影響なしに実施される。しかし、導入される物質が、光ファイバーシステムによってアッセイされる領域に流入すると、システムは、収集された光線の特性の濃度依存的な変化を認識する。その情報をコントローラへの入力として使用して、吸引が作動されるかどうかおよびおそらく実施される予定の吸引の程度を誘発する。時間に基づいたシステムを上回るこのシステムの主な利点は、吸引を誘発するために、吸引対象の物質の濃度の上昇を検出して使用する能力が、最も高い濃度の除去対象物質を含有する血液などの生理液だけを除去する、高度に最適化されたシステムを提供するということである。
【００６７】
いくつかの例において、導入される物質はこのような低濃度であっても、または十分な感度および／または特異性で検出が困難である光学的特性を有してもよい。従って、治療または診断目的のために導入される物質(第1の成分)と共に、第1の物質と同時に導入されてもよい1つまたは複数の第2の成分を含むことが望ましい場合がある。このような第2の成分の例には、可視波長で透明である生理食塩水、または短い波長の光子がそれらに提供されるとき特異的な波長を生ずる蛍光化合物(または他の標識化合物、例えば放射性標識化合物、発色剤で標識した化合物等)、または色素化合物が挙げられる。第2の成分は、第1の成分の作用部位に影響しない部位に、第1の成分の1つまたは複数の分子の機能的な成分として組み入れられてもよい。これらの第2の組成の用途は、検出過程のシグナル対ノイズ比を本質的に改善することによって、導入された流体の一団が吸引の標的とされる領域に移動したことを同定する助けとする標識として働くことである。血管床または他の解剖学的組織を通過する第1および第2の成分の移動性が異なることが既知であるような場合には、第2の成分が検出される時間と第1の成分が標的領域に到達したと思われる時間との遅延を想定することが必要であることがあり、その遅延は、吸引を開始し、終了する適切な時間を決定する際に吸引コントローラによって組み入れられると思われる。さらに別の態様において、標識成分および薬剤成分はコンパートメントまたは閉じ込め要素に存在してもよく、コンパートメントまたは閉じ込め要素は、互いに規定の配向または空間的関係で標識および薬剤成分を保存する働きをする。標識および薬剤成分が配置されうるまたは詰め込まれうる代表的なコンパートメントまたは閉じ込め要素には、マイクロバブル、リポソーム、気泡(cell)等が含まれるが、これらに限定されない。
【００６８】
いくつかの光ファイバーに基づいた検出器は、1つまたは複数のセンサーが解剖学的組織を並置することができ、従って組織の内腔または空洞内の流体方向に進行しないので、標的領域の組成を適切にアッセイするために必要とされうる。センサーは、システムが吸引コントローラによりその作動時間をより最適に決めることができるように、吸引対象の物質が吸引ポート付近に到着するときをより早く示すために、吸引ポートの遠位端から上流の分枝に配置されうる。システムにより回収が成功した流体の量を定量する際の助けとするために、同様のセンサーが吸引内腔内に配置されてもよい。
【００６９】
さらに他の代表的な態様において、熱電対および熱電抵抗器(thermoresistor)などの温度センサーを、温度がわずかに異なる流体の流体集合部位への流入を検出するために使用する。これらの態様において、1つまたは複数の温度センサーが、上記の光ファイバーと同じ方法によって吸引の標的部位に送達される。導入される流体またはその実質的な部分は、生体内に導入されるとき、生体温と異なる温度を有する。この温度差は、導入する前に流体を生体温より低くすることによって確立することができ、または流体は、注射カテーテル内でもしくは注射カテーテルに流入する直前にわずかに加熱されてもよい(例えば、最高＜50℃）。導入された流体が、導入部位と吸入部位との間の毛細管または他の細い導管を移動するとき、流体と流体が移動する組織の温度の実質的な平衡化が生じる。しかし、利用可能な温度センサーの高い精度は、導入された流体が、灌流臓器を最初に通過してから標的吸引領域に流入するとき予想される温度の残存する差を検出するのに十分である。
【００７０】
この方法の欠点は、生体内の注射カテーテルの内腔内に数秒より長く静止させられる造影剤などの流体は、生体温と温度的に平衡化するのに十分な時間を有すると思われるということである。この平衡化は、カテーテルの内腔の用量にほぼ等しい、導入される流体の最初の容量は、標的吸引領域に流入するときに、温度手段によって検出できないであろうことを意味する。この限界を克服する一方法は、造影剤などの導入される有害である可能性のある全ての流体が、注射開始前に生体内にある注射内腔部分内に存在しないように、注射内腔内の除去される流体のカラムを生理食塩液または血液などの害の少ない流体のカラムと交換することである。別の方法は、生体に流入するとき注射内腔の遠位端付近の内腔内の流体を加熱して、異極性の温度勾配を確立することである。この方法は、注射カテーテルの遠位端に電気的な加熱要素を組み入れることによって実施できる。
【００７１】
音響センサー
さらに他の代表的な態様において、1つまたは複数の超音波トランスデューサーを温度に基づいたセンサーまたは光ファイバーに基づいたセンサーの代わりにまたは追加として使用する。このようなトランスデューサーは機械的回転もしくは平行移動運動能力を有しても、または放射される音響パルスの方向を制御するためのフェーズドアレー機能を有してもよい。トランスデューサーは、吸引内腔の遠位領域付近の領域に一連の音響パルスを放射するために使用される。1つまたは複数のトランスデューサーを使用して、後方散乱または伝播される音響エネルギーを検出することができる。他のものを含有しない形態の血液または他の生理液が上流に導入される物質の一部を含有する流体と置換されると、その領域から後方に散乱されるおよび／またはその領域を通過して伝播される音響信号の強度の変化が生じる。関心対象の他の変化には、信号の周波数スペクトルの傾斜の変化または信号包絡線の統計学的な特性の変化が挙げられる。これらの変化は、コントローラによる吸引機構を誘発するために、上流に導入された物質を含有する流体の存在を示すために使用される。
【００７２】
他のセンサー
関心対象の他のセンサーには以下が含まれるが、これらに限定されない：流体が2本の導線の間に見られる場合の2本の電気的に絶縁されているリード間の誘電率の変化；通路内に流体を含む回路に非常に低い電流が駆動される2本の未絶縁のリード間の流体の伝導性の変化；および2つのコイル間に見られるまたは磁気共鳴画像形成システムにより見られる流体の磁気特性の変化を検出するものなど。
【００７３】
位置付け機構および／または固定機構
いくつかの態様において、非閉塞的位置付けおよび／または固定機構が、標的領域の吸引内腔および検出器のどちらかまたは両方に組み入れられる。本発明の目的のためには、位置付け機構は、吸引内腔または検出器のどちらかの要素を、他の場所よりもさらに望ましい一般的な位置に配置する傾向のある機構と一般に規定される。例えば、それは吸引内腔または検出器を標的領域の中心に配置することができる。このような機構は、標的領域の壁から1つまたは複数の吸引孔を離すことによって吸引の抵抗を低下させる可能性がある。それは、検出対象の薬剤が見られる可能性のある流体によってより完全に囲まれている位置に検出器を位置付けることによって、検出精度を改善することができる。検出器は、検出器が標的とする領域の壁または他の組織に非常に近い位置に存在する場合には、除去対象の薬剤を検出する際に困難を生じることがある。さらに、拡張式の非閉塞的機構は、吸引の標的とする領域に吸引内腔の遠位端および／または検出器を固定する助けをする目的を果たすことができる。このような機構は、吸引内腔が、望ましい性能を実施するのに十分に長く標的領域に位置することをオペレーターに保証する助けとなると思われる。
【００７４】
上記で概説した非閉塞的漏斗型の拡張式部材以外に、位置付けおよび／または固定機構のいくつかの態様が記載されている。例えば、図11〜13を参照されたい。1つのこのような機構には、1つまたは複数のニチノール、ステンレス鋼、プラスチックまたは他の同様の材料からなる、形状記憶要素のセットが挙げられる。形状記憶要素は少なくとも2つの状態の1つで存在することができる。第1の状態は、標的領域に送達することができるつぶれた形態で存在する。形状記憶要素は、それらを取り囲み、つぶれた形状を保持する鞘によってこの形状で維持されうる。この鞘は別個の鞘であっても、または要素が吸引内腔内に実質的に配置され、つぶれた形状で存在するように、吸引内腔を含むカテーテルであってもよい。または、要素は、それらが組み入れられるカテーテルの長さ方向に移動する部材に適用され、それによって部材がそのカテーテル内の別個の内腔内に実質的に存在する可能性がある張力によってつぶれた形態で維持されうる。検出器および／または吸引内腔が標的領域に送達されると、要素は拡張した形態になりうる。このような拡張した形態は泡立て器の形状に類似していても(図11に示すように)またはらせん形状であっても(例えば、図12を参照されたい)または1つもしくは複数のループもしくはケージなどの、周囲組織から距離を置く非閉塞的手段を生ずるいくつかの他の形態であってもよい。拡張は、オペレーターが、カテーテルの近位端の要素を移動することによって、または鞘もしくはいくつかの他の同様の機構を引き下げることによって生じうる。別の態様は、吸引カテーテルおよび／または検出器の構造を一般的に「ブタの尾」型形状をとらせることである(例えば、図13を参照されたい)。
【００７５】
流動調節要素
ある態様において、本発明の装置は、少なくとも流体除去中に遠心的流体集合部位を通過する流体の流動を調節するための流動調節要素を含む。従って、本発明の装置は、例えば流体流動通路を長くすることによって、流体流動通路を狭くすることによって、集合部位を通過する流体の流動速度を変化させること等によって集合部位を通過する流体の流動の性質を変化させるまたは変更する要素を含むことができる。例えば、本発明の装置は、部位を通過する流体の流動パラメーターを変更するために、流体集合部位に位置付けると展開することができる拡張式または展開式要素、例えばバルーンを含むことができる。装置および実施される特定のプロトコールに応じて、流体流動調節要素は、吸引要素の前、吸引要素と実質的に同じ場所、または吸引要素の後方に位置付けることができる。
【００７６】
流体出口要素
ある態様において、本発明の装置は、吸引内腔に流入する吸引要素の遠位端から下流であるが、装置の遠位端に位置付けられる1つまたは複数の流体出口ポートを含む。多くの態様において、吸引要素から1つまたは複数の出口ポートを通過して出る流体の流動が制御されうるように、流体出口ポートを通過する流体は、少なくとも「開いた」位置と「閉じた」位置の間で移動することができる流体調節要素によって制御される。弁、閉鎖式ウィンドウ等を含む種々の異なる出口部分形状がこれらの態様に存在しうる。代表的な態様を以下にさらに記載する。
【００７７】
具体的な代表的装置
本発明の装置は、上記に記載する特徴の1つ以上を含むことができる。以下の項は、本発明の方法を実施する際に使用することができる装置の種々の代表的な態様をさらに詳細に記載する。
【００７８】
図2に示す一態様において、冠動脈洞から薬剤を除去する方法に使用するために設計された代表的なカテーテルを図示する。この代表的なカテーテル装置20において、それが冠動脈洞28に、より容易に送達されうるように、遠位端24の先端屈曲が形成された押し出し型カテーテル22が提供される。この態様のカテーテルの径は、右心房21から冠動脈洞28への入り口26の径より小さく、吸引機構が作動されていないときは血液を冠動脈洞から流出させる。典型的には、このカテーテル構造の遠位端24の外径は、約2 mm〜約7 mmなど、約1.0 mm〜約30 mmの範囲である。
【００７９】
ある態様において、本発明のカテーテルの遠位端は、例えば図3に図示するように、単純な開口構造である。図3に図示する装置の遠位端において、吸引内腔30は開口構造31を有する遠位端まで達している。開口構造の内径32は、約2 mm〜約7 mmなど、約1.0 mm〜約30 mmの範囲である。遠位端の外径33は、約2.1 mm〜約7.3 mmなど、約1.1 mm〜約35 mmの範囲であってもよい。
【００８０】
上記の態様の変形において、図4Aに図示するように、先端がさらに丸いカテーテル装置が提供される。図4Aに示す代表的な装置において、装置40の遠位端41は、例えばガイドワイヤーを通過させるための孔42を遠位端に有することができる。さらに、吸引のため、すなわち流体を吸引要素40に流入させるための1つまたは複数の孔43、例えば窓が存在する。図4Bは、図4Aに示す装置の変形の図を提供し、図4Bに示すように、カテーテルの壁の遠位部分も1つまたは複数の孔(すなわち、窓)を有することができる。複数の孔は、吸引中に生じる外傷を少なくすることができる。吸引カテーテルの先端または遠位部分の一方の側が吸引対象の組織(例えば、冠動脈洞)の壁に接触した場合には、壁に接触していない孔が冠動脈洞からの流体を受け入れることができる。この構造は吸引による壁の損傷を最小にするだけでなく、流体の信頼性の高い吸引を可能にする。孔または窓43の径は大きく異なってもよいが、ある態様において、約300ミクロン〜約3 mmなど、約100ミクロン〜約7 mmの範囲である。これらの態様において、カテーテル装置/吸引要素の遠位端は、典型的には、拡張式ではない。
【００８１】
図5に示すような、さらに別の他の態様において、装置50の吸引カテーテル先端51は、順行性方向への流動を閉塞しないで流動パターンを変化させる形状に拡張可能である。このような態様の例は、送達鞘内で送達される吸引カテーテルである(示していない)。このような態様を使用する際には、吸引カテーテルの遠位端が排出対象の領域内に送達されると、鞘が引き下げられる。これらの態様の吸引カテーテルは、鞘が引き下げられると、遠位端51が拡張して、漏斗または同様の幾何学形状を取るように構成されており、漏斗の遠位端の径52は変わってもよく、代表的な態様において、約3.0 mm〜約10 mmなど、約2.1 mm〜約50 mmの範囲である。この漏斗は、標的領域の壁53と円周が接触しない最大径で寸法が決められている。むしろ、漏斗は、吸引機構の作動時に標的領域の血液の逆行性の流動を最小にするために、吸引中に流体が引き戻される一般的な方向を抑制する非閉塞的方法に流動学的な利点を提供することが意図されている。例えば、冠動脈洞において、本発明の意図は、心静脈から冠動脈洞に流入する順行性の方向に流動する流体を捕捉することであるが、右心房から冠動脈洞への血液の逆行性の流入を誘導することではない。注目すべきことには、このような設計の非閉塞的性質のために、吸引機構が作動されていない場合には、血液は吸引内腔の遠位端付近を流動して、通常の通路を進行することができる。
【００８２】
さらに別の態様は、拡張して、吸引の標的領域の壁に接触することがあるが、カテーテルの遠位セグメントまたは先端またはその付近の孔または穴、例えば窓による流動の閉塞を生じない先端を有する装置である。例えば、図6Aおよび6Bを参照されたい。図6Aおよび6Bに図示する装置において、装置60は、展開式の漏斗形状を有することができる遠位端62を含む。吸引が生じていないとき装置からの流体の出口を提供するために複数の流体出口ポート63または窓が提供されている。従って、この態様は、吸引機構が作動されていないとき流動を生じないで、吸引中に望ましい流動パターンを生じる助けとなる。この態様は、漏斗様先端部分のためにメッシュ様材料を使用することによって、または不浸透性の大きい材料で孔を作製することによって構成することができる。選択的に、窓が密閉可能であるように、孔または網細工を覆う1つまたは複数のフラップ64が存在してもよい。この態様のこれらのフラップは一方向弁として作用し、吸引機構が作動されていないときは順方向の流動に対して最小の抵抗となるが、吸引機構が作動されているときは、それらは吸引中に穴または孔を実質的に閉じるので、逆行性の流動にかなりの抵抗を提供する。この閉鎖作用は、先端の近位の吸引内腔の外側の領域に対して先端の遠位領域内に陰圧を形成する結果として主に生じる。図6Aは、吸引が生じていない装置を示し、矢印で示すように、血液は装置の遠位端に流入して、窓またはウィンドウから流出する。図6Bは吸引中の装置を示し、フラップ64がウィンドウ63を密閉して、装置の遠位端に流入する血液を装置内に滞在させて、装置の近位端に矢印の方向に流動させて、最終的に生体外に流動させる。
【００８３】
図7Aおよび7Bは、冠動脈洞から標的薬剤を選択的に除去するために使用することができる、本発明の装置のさらに別の態様を提供する。図7Aおよび7Bに図示する装置において、装置70は近位端71および遠位端72を含む。遠位端72は、冠動脈洞73内に位置付けられているのが示されている。冠動脈洞の口75の上流の装置に血液を流入させる複数の流体流入ポート74が装置70の遠位端72に位置付けられている。検出器を通過する流体中の薬剤の存在を検出することができる検出器76が、右心房78の口75の心房側の装置に位置付けられている。図7Aに示すように、装置が非吸引状態にあるかまたは図7Bに示すように、吸引状態にあるかに応じて、流体が制御可能であるように流動されうる流体流出ポートまたはウィンドウ77も、口75の心房側に存在する。
【００８４】
図8A〜8Cは、装置70の閉鎖式出口ポートまたはウィンドウ77の種々の態様の図を提供する。図8Aでは、ウィンドウが開いているまたは閉じていることがのぞましいかどうかに応じて、鞘要素84の中または外に移動することができるスライド式部分82にウィンドウ80が存在する。矢印86は、ウィンドウが開いた位置にあるとき、ウィンドウ80を通過して装置から流出する流体の流動方向を示す。矢印88は、ウィンドウが閉じた位置にあるとき、装置を通過する流体の流動方向を示す。
【００８５】
図8Bでは、例えば内側部分81および／または鞘要素84を回転させることによって、ウィンドウが開いているまたは閉じていることが望ましいかどうかに応じて、鞘要素84に対する位置を回転させることができる内側部分81に、ウィンドウ80が存在する。矢印86は、ウィンドウが開いた位置にあるとき、ウィンドウ80を通過して装置から流出する流体の流動方向を示す。矢印88は、ウィンドウが閉じた位置にあるとき、装置を通過する流体の流動方向を示す。
【００８６】
図8Cでは、ウィンドウ80は、移動式フラップ85の下側の内側部分81に存在し、フラップは、内側部分81の内側に陰圧を提供することによって開閉することができる。矢印86は、ウィンドウが開いた位置にあるとき、ウィンドウ80を通過して装置から流出する流体の流動方向を示す。矢印88は、ウィンドウが閉じた位置にあるとき、装置を通過する流体の流動方向を示す。
【００８７】
図9は、本発明の方法を使用して、冠動脈洞から薬剤を回収するための別の装置の図を提供する。図9に示す装置において、装置90は、感知要素94を有する遠位端92を含む。回収要素または漏斗96が遠位端の近位で、右心房の内側に位置付けられている。吸引中、回収要素または漏斗96は、図9に示すように展開されて、口を通過して冠動脈洞から流出する実質的に全ての流体を回収する。
【００８８】
図14A〜14Cは、図9に示す装置の別の態様の図を提供しており、流体の回収は遠心的流体集合部位(すなわち、冠動脈洞)の近位の標的部位(すなわち、右心房)において生じ、吸引内腔141の遠位部分は必ずしも、冠動脈洞などの集合部位内に存在する必要はなく、むしろ右心房142などの集合部位の近位領域内に主に存在してもよいことをさらに例示している。図14A〜Cに示す装置を使用する際には、除去対象の薬剤が集合部位内で感知されると、吸引機構が作動されて、除去対象の薬剤は、集合部位から流出するとき吸引される。ある態様において、吸引内腔は、吸引内腔の遠位端が、集合部位のより近位に進入するように進行させることができるものである。この動きは、カテーテルの先端を前方に引く傾向があると思われる吸引機構を開始する行為に対して二次的に、または吸引内腔の強制的な平行移動の結果として生じることがある。選択的に、ガイドワイヤーまたは他のシャフト144が集合部位内に存在してもよく、感知要素145を有してもよい。このシャフトは、集合部位に一時的に固定できるように遠位部に固定要素144を有してもよい。このような手段の一例は、泡立て器形状のニチノール要素144などの、流動を閉塞しない拡張式部材でありうる。このシャフトは、吸引内腔の進行が集合部位方向に効果的に向けられる方法で、吸引内腔と共に配列される。例えば、シャフトは、吸引内腔内に同軸上に存在しても、または吸引カテーテルの一部として吸引内腔内で同軸上に存在する別個の内腔内に存在してもよい。吸引内腔の遠位端が、集合部位に面し、寸法が、集合部位に完全に進入しない程度の大きさである漏斗または同様の形状の先端などの要素を有する場合には、先端が冠動脈洞の口などの集合部位の開口部周囲に一時的な密閉を形成するように、吸引カテーテルは集合部位方向に平行移動させることができる。特に、図14Aおよび14Bを参照されたい。吸引カテーテルの遠位端が拡張可能で、集合部位の主な部位より広い領域を覆う図14A〜14Cに示すものなどのシステムの利点は、特定の患者または被験者に、冠動脈洞ではなく右心房に流れる異常な中心静脈などの、回収対象の薬剤が全身の循環に流出する可能性のある追加の導管146が存在する場合に、冠動脈洞および中心静脈の口が吸引内腔の遠位端によって全面的に囲まれて、薬剤を回収する効率を改善することである。このような態様のさらに別の利点は、流体集合部位内に集合する導管の一部が、(図14Cに例示するように)部位のすぐ外側に吸引内腔の遠位端を位置付けることによって、その部位の口または出口ポイントのすぐ近くの位置でそうする場合には、部位の口または出口ポイントに最も近い導管から漏洩する薬剤の量が最小であることである。例えば、中心静脈の従来の構造は、冠動脈の口に非常に近いポイントにおいて冠動脈洞内に流れ出るためのものである。冠動脈洞内に吸引内腔の遠位部分を有するよりむしろ、上記に記載する態様を使用して、吸引内腔の遠位端を冠動脈の口近くの右心房に有することは、ある態様においてより有利でありうる。吸引機構が作動されると、吸引内腔の遠位端は右心房の壁に隣接して、冠動脈の口および隣接する任意の心静脈還流の異常なポイントを囲む傾向になりうる(例えば、図14Cを参照されたい)。
【００８９】
図14A〜14Cに図示する代表的な装置およびその用途の変形において、図15Aおよび15Bは、装置がシャント要素をさらに含む図14A〜14Cに示す装置の図を提供する。図15Aおよび15Bに示す装置の態様において、吸引内腔は、集合部位内の流体が、一般に、吸引内腔に流入するように方向付けられ、吸引内腔の遠位部内を移動するように、集合部位を規定する組織と共に密閉を生じるものである。このような態様では、吸引内腔は、(例えば、図8A〜8Cに関連して、上記に記載するように)循環内に開口し、吸引内腔の遠位端に流入する流体を、内腔のさらに近位ポイントにおいて全面的に循環に戻すことができる1つまたは複数の出口ポート150を有する。吸引機構が作動すると、1つまたは複数のポートは、完全ではないにしても、実質的に閉じられて、吸引内腔の遠位端に流入する流体を、吸引内腔から循環に直接再流入させるのではなく、本発明の生体外要素に方向付ける。再流入ポートを実質的または完全に閉じる機構には、吸引機構が作動されていないときは、流動を内腔のこれらのポートから流出させ、吸引機構が作動されているときは、流動を内腔のこれらのポートから流入させない一方向弁として作用する、内腔の外側表面の1つまたは複数のフラップが挙げられる。または、外側のシャフトが内腔の周囲に同軸上に配置されて、吸引内腔の1つまたは複数のポートと共に配列されるとき、流体を吸引内腔から流出させるウィンドウを形成する窓を有することができる。窓が並ばないように外側の窓つきシャフトの平行移動および／または回転を組み合わせることによって、流動は再流入ポートを通過して流入または流出することができない。図15Aおよび15Bを参照されたい。図15Aおよび15Bに示す装置を使用する際には、このようなシステムの遠位端141は、集合部位142内に存在して、拡張式要素に集合部位の内側表面と共に密閉を形成させ、吸引内腔の遠位部分を通過する流体を方向付けることができる。または、遠位端は、冠動脈の口に近い右心房の壁の一部などの集合部位の口148または出口ポイントの外側の組織に隣接させることができる。このシャント構成の利点には、センサーが解剖学的組織に配置される状況と比較したとき、センサーの精度を改善することができる信頼性の高い構成で、センサーを吸引内腔内に組み入れる機会が含まれる。さらに別の利点は、遠位出口ポートから流出する前に流体が移動する吸引内腔部分が、薬剤が検出されたときと吸引機構が作動されたときの、短いが有限の期間に、薬剤の一部がすでに流出した可能性があるという懸念なしに、吸引機構を作動させる時間を長く取らせることによって、システムの性能要件を低下させる遅延回路として作用することである。
【００９０】
ある態様において、例えば標的/遠心的流体集合部位に望ましい圧力プロファイルを達成するために、能動的シャント(active shunt)を使用する。能動的シャントにより集合部位に低圧を形成する装置の態様は図16Aおよび16Bに図示されており、吸引内腔160、集合部位143からの全ての流体が移動する傾向のある吸引内腔の遠位部分161、一般に吸引内腔の遠位から近位方向にだけ流体を移動させる、遠位部分の一方向弁機構162、および一般に流体を吸引内腔から流出させて、全身の循環に再流入させる一方向弁機構を有する、遠位部分の近位の再流入ポート164を含む。このような態様の近位端が、サイクルのある部分では吸引し、サイクルの別の部分では注入するサイクルポンプに接続されている場合には、最終結果は以下のようである：1)吸引部分の始動中は、流体は集合部位から回収されて、吸引内腔の長さ方向の近位に移動する(吸引内腔内のセンサーは、選択的に、この時吸引内腔の遠位部分内に回収対象の薬剤が存在することを検出することができる)；および2)サイクルの注入部分の始動中は、一方向弁の近位の流体は、再流入ポートから近位から遠位方向に移動するとき全身の循環に再導入される。これらの態様では、薬剤が検出されると、サイクルの注入部分がスキップされて、その薬剤を含有する流体の除去を可能にする。ある態様では、これらの態様の一方向弁または選択的に制御可能な再流入ポートは、受動的シャント(passive shunting)態様の場合のために上記のように実施される(例えば、図15Aおよび15Bに図示するように)。ある態様では、吸引内腔の遠位部分の一方向弁は、心臓の二尖弁または三尖弁と同様の方法で作動させる腔内カモノハシ(duckbill)弁または可とう性のある定型プラスチック片を使用して構成される。ある態様において、一弁膜尖(single cusp)デザインを使用する。
【００９１】
図10は、本発明の方法を使用して冠動脈洞から薬剤を回収するための別の装置の図を提供し、装置は、冠動脈洞を通過する血流を調節するための流体流動調節要素を含む。図10において、装置100は、総遠位端102における3つの別個の要素、すなわち、吸引内腔104、ガイドワイヤー/センサー要素106、およびらせん形のバルーン要素108を含む。図10に示す装置を使用中、ガイドワイヤー/センサー要素106の遠位端107は、冠動脈洞に流入する薬剤を早期に検出するために、冠動脈洞の口付近に位置付けられている。らせん形のバルーン要素108は中心のガイドワイヤー/センサー要素106にらせん状に巻きつき、冠動脈洞の長さ方向に延在する。バルーンの寸法は、冠動脈洞の流体流動通路が、長さが約15mm〜約150mmなど、約10mm〜約300mmの範囲であり、バルーンがガイドワイヤー/センサー要素106にらせん状に巻きつくとき流動通路の径が、約1.5mm〜約15mmなど、約1mm〜約50mmの範囲であるように、変更される。らせん状バルーン要素108は、冠動脈洞を通過する流体の流動速度を調節する能力を提供し、例えば流体の流動速度が、約50 ml/sec〜約150 ml/secなど、約10 ml/sec〜約500 ml/secの範囲であるように制御することができる。いくつかの利点が図10に図示する装置によって提供される。例えば、血管内腔に対するカテーテルの適当な比、例えば約10％〜約70％など、約1％〜約90％を選択することによって、冠動脈洞を通過する流体の流動を望ましい速度に制御することができる。さらに、その遠位端105がらせん形バルーン要素108の近位端に位置付けられている、吸引内腔104に流体が流入することを確実にするために、低い陰圧を使用することができる。断面図109は冠動脈洞内の流動通路を図示しており、装置の展開時に寸法がどのように変更されるかを示す。また、ある態様において、このような構成は、カテーテル手法中にカテーテルの先端を標的血管内に固定する固定機構としての利点を提供する。
【００９２】
別の態様において、らせん形バルーンは、図10に図示する中心のガイドワイヤー/センサー内腔なしで使用することができる。これらの態様において、らせん形バルーンは、装置の遠位端を固定する働きをするが、真直ぐな中心の流体流動内腔を維持し、従って流体流動を長くせず、この特徴はある態様において望ましい。
【００９３】
上記態様の各々において示すように、各吸引内腔は、選択的に、検出器を組み入れることができ、例えば検出器は、以下に記載する任意の代表的な検出器の態様などのように、吸引要素/内腔に一体化されている。
【００９４】
システム
本発明の方法を実施する際に使用するためのシステムも提供されており、システムは、上記の代表的な装置などの、遠心的流体集合部位から薬剤を選択的に除去するための装置を含み、選択的に、本発明の方法を実施する際に用途を見出す1つまたは複数の追加の要素、例えば検出器、薬剤導入装置、データ記録装置等を備えてもよい。代表的なシステムを図1に示す。図1に図示するシステムにおいて、システムは、標準的な装置要素、すなわち、吸引内腔に機能的に接続しており、被験者(生体)13に導入される吸引コントローラ11および吸引機構12、ならびに生体の標的遠心的流体集合部位の上流の部位に薬剤を導入するための注射/送達システム14、遠心的流体集合部位の薬剤の存在を検出するための1つまたは複数の検出器要素15、およびデータ(例えば、流体流動データ等)を記録し、オペレーターにそれをディスプレイする吸引レコーダー/ディスプレイ要素16など、数多くの追加の選択的な要素を含む。
【００９５】
実用性
本発明は、診断的および治療的適用を含む多種多様の異なる適用に用途を見出している。宿主または被験者が診断薬または治療薬に全身的に接触しないように、診断薬または治療薬を局所的に投与した被験者から選択的に除去するための本発明の方法および装置の使用は特に興味深い。
【００９６】
多くの態様において、診断薬が、投与される宿主の限られた領域または一部、例えば特定の臓器またはその一部だけに接触するように、本発明の方法を使用して、局所的に投与されや診断薬を選択的に除去する。このような化合物の一般的な例は放射線不透過性色素である。このような色素のヨウ化体は、冠動脈、腎臓、神経および抹消動脈造影法などのカテーテルを使用するインターベンション手法中に日常的に使用される。ヨウ素成分はX線の吸収が大きいので、上流動脈内に導入されるとき血管の放射線学的同定の造影剤となる。しかし、このような色素の使用は、特定の製剤に応じて、尿細管細胞への直接的な損傷、内皮損傷、気管支痙攣、炎症反応、前凝固、抗凝固、血管拡張および甲状腺中毒症を含む毒性と思われる影響を有することが知られている。
【００９７】
本発明の別の代表的な実用性は、局所的に投与された治療薬の患者からの選択的な除去にあり、望ましい作用を得るために局所的に導入することができるが、その直接的または他の作用が別の部位において望ましくないと思われる代表的な治療薬または物質には、血管作用剤、細胞傷害剤、遺伝子ベクター、アポトーシス剤、無酸素剤（サリンを含む）、光感作剤、塞栓促進粒子またはコイル、抗体、サイトカイン、免疫学的標的剤およびホルモンが含まれる。関心対象の追加の薬剤には以下が含まれるが、これらに限定されない：細胞、酵素、活性化因子、阻害因子およびそれらの前駆体ならびに硬化剤、抗炎症剤、前炎症剤、ステロイドおよび浸透物質等。従って、本発明の方法の別の代表的な適用は、被験者への薬剤の局所投与時に、被験者の局所部位または領域に保持されている薬剤の量を測定することである。例えば、治療薬が被験者の領域または位置、例えば臓器に局所的に投与され、薬剤を保有する血液が本発明の方法により被験者から選択的に除去される場合には、回収される血液中の薬剤の量を使用して、被験者の局所的な領域または部位、例えば臓器に保持されている薬剤の量を求めることができる。本発明を使用して、薬剤の一部が、薬剤が送達される領域に望ましくは存在する診断薬または治療薬を回収し、集合部位から回収される薬剤の一部が、その領域に存在し続けなかった薬剤の量を表す場合には、本発明の方法を使用して薬剤の有効用量を推定することができる。例えば、標的とする腫瘍の求心的な分枝を介する化学療法剤の局所的送達では、本発明は、化学療法剤が全身の循環に流入することができる前に化学療法剤の一部を回収することができ、それによって副作用を最小にすることができる。注射される薬剤の量と本発明の方法によって回収される薬剤の量の差は、腫瘍への導入が成功した薬剤の量と、全身循環に流出した薬剤の量の合計を表す。化学療法剤の局所送達の目標が、腫瘍に所定の用量の薬剤を導入することを試みることである場合には、薬剤のどの程度が集合部位において回収されるかを推定することによって、送達された薬剤のどの程度が腫瘍への導入に成功したかをよりよく推定するために本発明を使用することができる。予想よりも多い量の薬剤が集合部位において回収される場合には、薬剤の実質的な部分が腫瘍への導入に成功しておらず、これにより医師はより多くの薬剤を腫瘍に送達するかまたは別の治療方法を考慮することになる。薬剤の回収に関して本発明の効率が高いほど、部位への送達が成功となる薬剤の量の推定がより正確になる。
【００９８】
キット
本発明の方法を実施する際に使用するためのキットも提供され、キットは、典型的には、上記の装置の1つ以上および／または上記の本発明のシステムの要素を含む。従って、代表的なキットは、上記のように、吸引内腔、吸引機構および吸引機構コントローラを含むカテーテル装置などの装置を含むことができる。キットは、本発明の方法を実施する際に用途を見出すことができる他の要素、例えばガイドワイヤー等をさらに含むことができる。
【００９９】
上記要素以外に、本発明のキットは、典型的には、本発明の方法を実施するためにキットの要素を使用するための取扱説明書をさらに含む。本発明の方法を実施するための取扱説明書は、一般に、好適な記録媒体に記録されている。例えば、取扱説明書は、紙またはプラスチック等などの基板に印刷されてもよい。従って、取扱説明書は、キットまたはその要素の容器のラベル(すなわち、包装またはサブパッケージングに結合している)等に添付文書としてキット内に存在してもよい。他の態様において、取扱説明書は、好適なコンピュータ読み取り式記憶媒体、例えばCD-ROM、ディスク等に存在する電子記憶データファイルとして存在する。さらに他の態様において、実際の取扱説明書はキット内に存在しないが、例えばインターネットによりリモートソースから取扱説明書を入手する手段が提供される。この態様の例は、取扱説明書を見ることができるおよび／または取扱説明書をダウンロードすることができるウェブアドレスを含むキットである。取扱説明書の場合と同様に、取扱説明書を入手するためのこの手段は好適な基板に記録されている。
【０１００】
以下の実施例は例示のために提供されており、限定のためではない。
【０１０１】
実験
I.  冠動脈血管造影中の冠動脈洞からの造影剤の回収
実験的検討
A.  方法：
10Fガイドカテーテルを、ブタ動物モデルの奇静脈の遠位の冠動脈洞に留置した。著しく変化する程度で鞘が流動を可能にするように、ガイドカテーテルの外径は、ブタ冠動脈洞の標的セグメントに対して半閉塞的（sub-occlusive）とした。冠動脈ガイドカテーテルを左冠動脈システムの口に留置した。
【０１０２】
吸引内腔の近位部分の弁がヒトオペレーターによって制御される「ブリードバック(bleed-back)機構を使用して、吸引を可能にした。吸引内腔の近位端は、目盛付き小型容器に流入した。吸引の機械的駆動力は、重力と、静脈系と周囲環境との圧力差の組み合わせにより提供された。吸引内腔の内腔容積は4立方センチメートルであると測定された。
【０１０３】
10立方センチメートルの造影剤を左冠動脈系に注射した。これらの注射は、注射された造影剤が冠動脈洞から回収できなくなる可能性のある造影剤の、大動脈への逆流を最小にするために徐々に投与した。造影剤の冠動脈洞方向への移動は、ヒトオペレーターが透視により観察した。造影剤が、冠動脈洞のすぐ上流の前室間静脈に流入することが見られたら、ヒトオペレーターは吸引内腔の弁を開いた。弁を開く前に吸引内腔内に存在した流体に対応する最初の4 ccの流体を1つの容器に回収した。次いで、その後の10 ccの流体を第2の容器に回収した。
【０１０４】
次いで、標準的な実験技法を使用して、第2の容器のヘマトクリットを測定し、造影剤の注射の5分後に測定した動物の全身循環のヘマトクリットと比較した。
【０１０５】
造影剤を注射し、次に冠動脈洞から2つの容器への吸引および第2の容器のヘマトクリットと全身循環のヘマトクリットとの比較からなる過程を5回繰り返した。
【０１０６】
B.  結果
造影剤の除去効率は以下のように推定された。
吸引された流体のヘマトクリットは
2006520649.tif 000003
で表すことができ、式中、分母は10 ccであることが既知であり、RBC_容積は
RBC_容積＝Hct* 10 cc
によって算出することが簡単になる。
【０１０７】
さらに、血漿容積は、以下のRBC容積×ベースラインヘマトクリットから算出される因子で表すことができる。
2006520649.tif 000004
これは以下のように整理することができる。
2006520649.tif 000005
(1)をさらに整理して、以下のようにヘマトクリットの関数として造影剤_容積を表すことができる。
2006520649.tif 000006
この後者の等式を使用して、回収される造影剤の容積を推定することができ、注射した元の10 ccの造影剤に対する割合として直接表すことができる。この例示的な実験を5回繰り返し、注射した元の造影剤に対する回収が成功した割合は62.5％、51.5％、33.8％、58.4％、37.3％であると算出された。
【０１０８】
この実験は概念実証目的のためだけに実施され、実証される造影剤回収効率は得られる結果より低く評価している可能性があることは注意されるべきである。自動検出の導入ならびに注射および吸引パラメーター(例えば、用量、速度)の最適化はこれらの結果を最も確実に改善する。さらに、ブタモデルの冠動脈洞は奇静脈からの流動も受けており、ヒトとは異なることを考慮すると、ヒトでの結果が改善される可能性が高い。
【０１０９】
II.  冠動脈洞から造影剤を選択的に除去するための代表的なプロトコール：
A.  第1の代表的なプロトコール
1.  術野の滅菌、ドレーピングおよび任意の必要な投薬を含む従来の心カテーテル手法のために患者を準備する。
2.  医師は、Seldinger技法などのカテーテル技法ならびにガイドワイヤーおよびガイドカテーテルなどのカテーテルツールを使用して、鼠径部付近の大腿動脈の進入ポイントを介して左冠動脈にアクセスする。
3.   医師は、Seldinger技法などのカテーテル技法ならびにガイドワイヤーおよびガイドカテーテルなどのカテーテルツールを使用して、鼠径部付近の大腿動脈の進入ポイントを介して冠動脈洞にアクセスする。
4.  冠動脈に造影剤を挿入するためのカテーテルを、造影剤を導入する予定の部位に進行させる。
5.  吸引内腔を、吸引内腔に組み入れられている光ファイバーと共に冠動脈洞に進行させる。
6.  光ファイバーを使用して、冠動脈洞の血液濃度の低下(および造影剤の濃度の上昇)を検出することができるように、吸引コントローラをオンにする。
7.  造影剤を導入する予定の部位に造影剤を大量注射する。
8.  大量注射した造影剤が動脈系を移動し、次に心筋毛細血管に移動し、最終的に冠動脈洞に流入すると、それは冠動脈洞内の光ファイバー検出器によって検出される。
9.  吸引内腔の近位端の吸引機構を作動させることによって、吸引コントローラは、冠動脈洞内への造影剤の流入に応答する。
10.  冠動脈洞内の造影剤濃度が低下すると、検出器は、吸引を停止するようにコントローラに信号を出す閾値に近づく。
11.  段階7〜10を数回繰り返して、その後の造影剤注射サイクル中に造影剤を除去することができる。
12.  使用の終了時に、吸引内腔を生体から回収する。吸引された流体は、手法中に導入された造影剤のかなりの部分を含有する。
【０１１０】
B.  第2の代表的なプロトコール
冠動脈洞内の薬剤の存在を、装置の遠位端から少量の流体試料を循環させることによって検出し、次いで流体を循環に戻すことを除いて、実質的に上記のII. A.に記載するようにプロトコールを実施する。
【０１１１】
C.  第3の代表的なプロトコール
小心静脈にステントを一時的に留置して、心臓の右側からの回収を良好にする追加の段階を加えて、実質的に上記のII. A.に記載するようにプロトコールを実施する。
【０１１２】
D.  第4の代表的なプロトコール
AV稜(ridge)を覆って、小心静脈(SCV)から右心房への造影剤の漏洩を防止し、その流体をSCVを介してCSに再誘導する追加の段階を加えて、実質的に上記のII. A.に記載するようにプロトコールを実施する。
【０１１３】
III.  放射線造影剤のカテーテルを使用する検出
A.  序文
注射容量(10cc)、注射時間(1〜2秒)、および放射性造影剤の高い粘度などの放射性造影剤を冠動脈に注射する際のいくつかの条件が、冠動脈内で放射性造影剤と血液が混ざる際の限界を説明している。放射性造影剤は、結果として、塊(bolus)として脈間構造を通過する傾向がある。放射性造影剤の塊中の赤血球含量は、放射性造影剤注射前の血液と比較すると低い。従って、ヘマトクリット測定は、血液中の放射性造影剤を検出する間接的な方法である。ヘマトクリット測定手段の1つは赤血球細胞の反射率特性の感知である。赤血球細胞の後方散乱光線を検出するためにカテーテルの遠位端に組み入れられている送受信光ファイバー対を以下の実験に使用する。放射性造影剤の注射前は、血液は最も多量の反射光線を生ずることが予想され、放射性造影剤濃度が上昇すると、信号は、赤血球含量の低下により減少することが予想される。
【０１１４】
B.  センサー
図17は、500μmエミッタおよび検出ガラスファイバー対を含む8 Frカテーテルの遠位端の断面図である。発光体は波長950 nmの近赤外LEDである。その理由は、それは非常に効率的なエミッタであり、光検出器は本質的にこの波長によく対応するからである。950 nmの光線はカテーテルの遠位端から軸方向に放射され、ファイバーは放射ゾーンおよび受信ゾーンに重ならないように位置付けられ、血液がカテーテルの遠位端を通過して流動するとき反射率の測定を可能にする。
【０１１５】
使用中、電子回路が、約500 maのパルスを繰返し率120 Hzで100μ秒エミッタLEDに送達する。最初の過渡電流がパルスのほぼ中間で終了したら、光検出器からの信号を駆動信号と同期して調整しサンプリングする。次いで、この信号をローパスフィルタリングして、出力をオシロスコープでモニターする。
【０１１６】
C.  インビトロにおける実験結果：
ヘマトクリット約35％のクエン酸処理したブタ血液を1 ml増分でピペットで取り、適当な量の通常の生理食塩液と共に容器に入れ、必要な希釈液を作製した。冠動脈血管造影の進行中に放射性造影剤を投与するとき、赤血球細胞容積に対する影響を最小にするために生理食塩液を希釈剤として使用した。測定は、カテーテルの先端を血液試料に挿入し、出力電圧をモニターすることによって血液0％〜100％において実施した。この概念実証実験で得られた結果を図18に示す。
【０１１７】
D.  インビボにおける実験結果
クエン酸処理したブタ血液およびIsovue 370放射性造影剤を使用して、動物実験の前に机上で検量線を作製した。静的な検量線は、おそらく血液細胞の沈降またはロレアウ(rolleau)の形成により非線形であった。造影剤で希釈した血液を注入し、流動する血液を用いる動的な実験は、血液の割合％と後方散乱光線の強度との間の線形の関係を実証した。以下の図19に示すように、血液100％〜約40％の範囲の血液の応答は線形であった。出発血液試料はヘマトクリットを約35％有していたため、線形応答範囲は35％〜約14％のヘマトクリットの変化に対応した。
【０１１８】
約4月齢、体重30キログラムのブタを、最初に、ケタミン(20 mg/kg)およびキシラジン(2 mg/kg)を筋肉内注射して固定した。挿管後、空気と0.5％ハロタンの混合物を用いて動物に機械的に酸素を供給して、手法の経過中麻酔を維持した。右大腿動脈に外科的切開手法を実施し、血管アクセスを形成するために、シースを挿入した。次いで、シースを介してガイドカテーテルを挿入し、血管造影の誘導下で、左冠動脈の口に進行させた。次いで、右頸動脈に第2の外科的切開手法を実施し、次にシースを挿入した。次いで、ガイドカテーテルを挿入し、血管造影の誘導下で、右心房を介して冠動脈洞に進行させた。次いで、図17に示すカテーテルをガイドカテーテルを介して挿入し、感知要素を含む遠位端を、静脈血流に接触させながら冠動脈洞内に延在させた。冠動脈洞内の静脈血流はこのカテーテルによって閉塞されなかった。
【０１１９】
冠動脈洞に位置付けたら、検出器を作動させ、赤血球の反射率によって誘導される電子信号を、安定なベースライン信号が得られるまで、オシロスコープでモニターした。放射性造影剤(Isovue-370、Bracco Diagnostics、755 mg/mlのイオパミドール)を左冠動脈に1〜2秒間隔で自動注射した。放射性造影剤注射時点において、放射性造影剤を検出するための2つの手段をモニターした：(a)カテーテルによる赤血球が誘導する反射率の変化；および(b)冠動脈洞内の放射性不透過物質が静脈還流の透視像に出現する時およびその後の消失する時。左冠動脈への5回の放射性造影剤注射および検出を実施した。
【０１２０】
手法の終了時に、カテーテルを抜去し、ペントバルビタールを静脈内注射して動物を安楽死させた。
【０１２１】
自動注入器を使用して、ブタの左冠動脈内に造影剤を注射するとき、5回の実験において観察される信号を図20に示す。生の信号は、上記の検量線を使用して造影剤の割合として示した。注射は5回連続する試行において行った：各々10 ccの放射性造影剤からなる3回の注射は2秒以内に均一に送達し、5 ccの1回の注射は1秒以内に送達し、1 ccの1回の注射は1秒以内に送達した。図20のチャートの下の余白は透視信号マーカーを示す。マーカーの最初の端は、注射を開始した時間および放射性造影剤がフルオロスコープにおいて主観的に見えたときを示す。各放射性造影剤注射実験の総データ収集時間は15秒であった。
【０１２２】
5 ccおよび10 cc注射の結果は、カテーテルが冠動脈洞の反射率の変化を感知する時間とフルオロスコープで見たときの冠動脈洞での放射性造影剤の出現との相関を示す。放射性造影剤が誘導する血液反射率の変化を測定するセンサーは、冠動脈洞内の放射性造影剤/血液混合物のカテーテルを使用する吸引を作動させる可能な手段であることをデータは示す。1ccの注射は、フルオロスコープで見ることができるが、センサーで検出されず、本態様における光学的装置の感度限界を示している。ほとんどの血管造影手法は5 ccまたは10 ccの造影剤の注射を使用するので、1 ccの注射を検出できないことは本発明の装置の実用的な限界とはならない。感度は、造影剤注射の前のベースライン反射率信号の電子的なノイズを低下させることによって最も容易に改善することができる。最も大きな電子ノイズ源は、心臓が拍動するときカテーテルの遠位端が冠動脈洞内で移動し、血管壁に接触することによることが観察された。壁に接触しないようにセンサーを隔離する手段が、電子ノイズを低下し、感度を改善する最も直接的な手段であると思われる。
【０１２３】
本発明は、宿主に薬剤、例えば診断薬または治療薬を局所的に投与する、かなり改善された方法を提供することが上記考察および結果から明白である。流体集合部位から薬剤を除去するために本発明を使用する利点には以下が含まれる：(a)全身的な副作用の低下；および(b)望ましい診断/治療結果を得るために安全に使用することができる物質の濃度および／または量を増加させる能力。本発明の非閉塞的方法が閉塞的方法を上回る利点には以下が含まれる：(a)本発明の方法の実施中に最小の構造的変化しか生じず、構造変化により生ずる合併症(冠動脈洞の形態的変化は不整脈の素因になることがあり、大脳静脈の拡張は片頭痛を誘発することがある)が回避される；(b)静脈側圧の変化が最小である(例えば、ほとんど上昇しない)ので、上流の臓器を通過する血流の調節を制限される；(c)除去される非標的(第三者)流体の量に関して効率がよくなる可能性がある；(d)閉塞的部材が幾分迅速に拡張されることに比較して、被験者への外傷的影響が少ない；および(e)物質除去を生じる信号が出ていない場合には、デフォルト状態は流動を通常通り継続させるので、対故障性が大きい。従って、本発明は、当技術分野に大きく貢献する。
【０１２４】
本明細書に引用されている全ての刊行物および特許出願は、個々の刊行物または特許出願が、具体的および個別に、参照により本明細書に組み入れられることが示されているかのように、参照により本明細書に組み入れられる。任意の刊行物の引用は、提出日以前の開示についてであり、本発明が、以前の発明に関してこのような刊行物に先行する資格がないことを受け入れると解釈されるべきではない。
【０１２５】
上記の発明は、理解を明確にする目的のために例示および実施例によって幾分詳細に記載されているが、添付の特許請求の範囲の精神または範囲から逸脱しないで、ある変更および改良を加えることができることは、本発明の教示内容に照らして当業者に容易に明らかである。
【図面の簡単な説明】
【０１２６】
【図１】本発明による代表的なシステムのブロック図を提供する。
【図２】遠位端を右心房から冠動脈洞内に送達する際に助けとなるプロファイルを遠位端が獲得している、非閉塞的カテーテルを図示する。
【図３】本発明による装置の遠位端の三次元図を提供する。
【図４Ａ−４Ｂ】遠位端が複数の流体流入ポートを含む、本発明による装置の代表的なカテーテル吸引要素を図示する。
【図５】本発明のさらに別の態様を図示する。
【図６Ａ−６Ｂ】吸引内腔が拡張式遠位端を有し、遠位端はAおよびBに示すように密封式の窓が窓として備えられてもよい、本発明による装置の別の代表的なカテーテル吸引要素を図示する。
【図７Ａ−７Ｂ】本発明による装置の代表的な態様を提供する。
【図８Ａ−８Ｃ】本発明による装置に見ることができる閉鎖式流体排出ポートまたはウィンドウの代表的な態様の図を提供する。
【図９】冠動脈洞からの流体が右心房内の装置に回収される、本発明の態様による装置の図を提供する。
【図１０】らせん状のバルーン要素が存在し、冠動脈洞を通過する流体の流動を調節する、本発明の態様による装置の図を提供する。
【図１１】位置付け要素を含む本発明の装置の別の態様を示す。
【図１２】位置付け要素を含む本発明の装置の別の態様を示す。
【図１３】位置付け要素を含む本発明の装置の別の態様を示す。
【図１４Ａ−１４Ｃ】遠心性の流体集合部位に近位の標的部位から流体を回収する装置の別の図を提供する。
【図１５Ａ−１５Ｂ】受動的なシャント要素を含む装置の別の図を提供する。
【図１６Ａ−１６Ｂ】能動的なシャント要素を含む装置の図を提供する。
【図１７】実験の項で使用している装置の典型を提供する。
【図１８】実験の項において報告されている、実験中に得られたデータのグラフ結果を提供する。
【図１９】実験の項において報告されている、実験中に得られたデータのグラフ結果を提供する。
【図２０】実験の項において報告されている、実験中に得られたデータのグラフ結果を提供する。
【図１】
2006520649.tif 000007
【図２】
2006520649.tif 000008
【図３】
2006520649.tif 000009
【図４】
2006520649.tif 000010
【図５】
2006520649.tif 000011
【図６】
2006520649.tif 000012
【図７】
2006520649.tif 000013
【図８Ａ】
2006520649.tif 000014
【図８Ｂ】
2006520649.tif 000015
【図８Ｃ】
2006520649.tif 000016
【図９】
2006520649.tif 000017
【図１０】
2006520649.tif 000018
【図１１】
2006520649.tif 000019
【図１２】
2006520649.tif 000020
【図１３】
2006520649.tif 000021
【図１４Ａ】
2006520649.tif 000022
【図１４Ｂ】
2006520649.tif 000023
【図１４Ｃ】
2006520649.tif 000024
【図１５Ａ】
2006520649.tif 000025
【図１５Ｂ】
2006520649.tif 000026
【図１６】
2006520649.tif 000027
【図１７】
2006520649.tif 000028
【図１８】
2006520649.tif 000029
【図１９】
2006520649.tif 000030
【図２０】
2006520649.tif 000031
【国際調査報告】
2006520649.tif 000032
2006520649.tif 000033