(57)【要約】本発明は、外陰膣カンジダ症の治療のためのセルタコナゾール又はその医薬的に許容できる塩の単回投与粘膜接着性膣組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
セルタコナゾール又はその医薬的に許容できる塩の１種を含む、単回投与のための膣粘膜接着性組成物であって、セルタコナゾール又はその塩の割合が２％より高く、そして１０％を超えない、前記膣粘膜接着性組成物。
【請求項２】
セルタコナゾール又はその塩の割合が３〜１０％である、請求項１の組成物。
【請求項３】
クリーム又はゲルである、請求項１又は２の組成物。
【請求項４】
医薬的に許容できる塩が硝酸セルタコナゾールである、請求項１〜３のいずれか１項の組成物。
【請求項５】
硝酸セルタコナゾールの割合が６〜７％である、請求項４の組成物。
【請求項６】
クリームが親油性賦形剤、粘膜接着性賦形剤及び１種以上の保存料を含有し、そしてゲル薬剤投与型が粘膜接着性賦形剤及び１種以上の保存料を含有する、請求項３〜５のいずれか１項の組成物。
【請求項７】
親油性賦形剤がステアリン酸グリセリル類、及びそれらの誘導体、ケトステアリルアルコール類、ｎ−アルコール類のポリオキシエチレングリコールエーテル類、液体パラフィン、レシチンオイル、グリセロール、等から選ばれる、請求項６の組成物。
【請求項８】
親油性賦形剤が１０〜４０％の総割合で存在する、請求項７の組成物。
【請求項９】
親油性賦形剤が３０〜３５％の総割合で存在する、請求項８の組成物。
【請求項１０】
粘膜接着性賦形剤がセルロース重合体類、ゼラチン、コロイド無水シリカ及びポリアクリル酸重合体類から選ばれる、請求項６の組成物。
【請求項１１】
粘膜接着性賦形剤がポリアクリル酸重合体類である、請求項１０の組成物。
【請求項１２】
ポリアクリル酸重合体類がジビニルグリコールで架橋したポリアクリル酸重合体と、スクロース又はペンタエリスリトールアリルエステルで架橋したアクリル酸重合体との混合物を形成している、請求項１１の組成物。
【請求項１３】
ジビニルグリコールで架橋したポリアクリル酸重合体とスクロース又はペンタエリスリトールアリルエステルで架橋したアクリル酸重合体との混合物が０．１〜３％の割合で存在する、請求項１２の組成物。
【請求項１４】
ジビニルグリコールで架橋したポリアクリル酸重合体と、スクロース又はペンタエリスリトールアリルエステルで架橋したアクリル酸重合体との混合物が１〜１．５％の割合で存在する、請求項１３の組成物。
【請求項１５】
保存料がパラベン類、安息香酸、ソルビン酸、硼酸等から選ばれる、請求項６の組成物。
【請求項１６】
保存料が０．０１〜０．３％の総割合で存在する、請求項１５の組成物。
【請求項１７】
保存料が０．１〜０．２％の総割合で存在する、請求項１６の組成物。
【請求項１８】
その内容物が単回投与塗布具（アプリケーター）中に包入されている、請求項１〜１７のいずれか１項の組成物。
【請求項１９】
その収容能力が４〜６ミリリットルである、請求項１８の組成物。
【請求項２０】
その収容能力が５ミリリットルである、請求項１９の組成物。
【請求項２１】
請求項１〜２０に記載の組成物と、セルタコナゾール又はその医薬的に許容できる塩の１種を含有する膣適用のためのクリーム組成物とを含むキット。
【請求項２２】
医薬的に許容できる塩が硝酸セルタコナゾールである、請求項２１のキット。
【請求項２３】
硝酸セルタコナゾールが１〜３％の割合で存在する、請求項２２のキット。
【請求項２４】
硝酸セルタコナゾールが２％の割合で存在する、請求項２３のキット。
【請求項２５】
膣の外陰膣カンジダ症の治療のための医薬的に許容できる薬剤投与型の製造のための、請求項１〜２０に記載の組成物の使用。
【請求項２６】
単回投与で、外陰膣カンジダ症の治療を必要としている患者の膣中に請求項１の組成物を投与する、外陰膣カンジダ症の治療のための方法。
【請求項２７】
さらに、セルタコナゾール又はその医薬的に許容出来る塩の１種を含有する組成物を単回投与又は繰り返し投与で外陰部に適用する、請求項２６の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は膣に使用するためのセルタコナゾール（ｓｅｒｔａｃｏｎａｚｏｌｅ）の組成物に関し、さらに特定的には外陰膣カンジダ症の治療において使用するためのセルタコナゾールの組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
外陰膣カンジダ症は、外陰部、膣又はその両方を一緒に冒す、炎症状態であり、そして特にイースト  カンジダ  アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）により、そしてより低い程度で、Ｃ．グラブラタ（Ｃ．ｇｌａｂｒａｔａ）、Ｃ．トロピカリス（Ｃ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）、Ｃ．パラプシロシス（Ｃ．ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）、Ｃ．ギュィラーモンディ（Ｃ．ｇｕｉｌｌｅｒｍｏｎｄｉ）及びＣ．クルセイ（Ｃ．ｋｒｕｓｅｉ）のような他のカンジダ  ｓｐｐ．（Ｃａｎｄｉｄａ  ｓｐｐ．）により上皮細胞の表面感染により起こる。外陰膣カンジダ症は、外陰部の痒み、真正膣炎を伴う又は伴わない膣分泌、白帯下、外陰部紅斑及び浸解により特徴づけられる。この疾患の蔓延が増大しているので、新しい抗真菌薬製剤の調査研究及び開発が十分に正当化される。経口及び膣内の抗真菌薬が、併発症を併なわない外陰膣カンジダ症の治療において同様に有効であることは今日では認められている。特に妊娠女性において、経口的よりもむしろ局所的に医薬を投与することが通常好ましいので、その結果として外陰膣カンジダ症の局所治療が推奨され、そして経口医薬送達は可能な場合は避けられるべきである。
【０００３】
ＵＳＰ  ４５５１１４８は、膣表面への生体接着（ｂｉｏａｄｈｅｒｅｎｃｅ）の特性を有するナイスタチンのエマルション又は懸濁液からなる膣送達のためのシステムを記載している。他方、米国特許第５，２６６，３２９号は膣表面への生体接着の特性を有するイミダゾール抗真菌薬のエマルション又は懸濁液からなる膣送達のためのシステムを記載している。
【０００４】
ＷＯ９５／３１１７８は膣使用のためのシクロデキストリンとイトラコナゾール（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）のエマルション及び水溶液を記載している。
ＵＳＰ  ５５１４６９８は、人体において安定な粘性を有する長い持続性の抗真菌薬膣クリームを記載している。
【０００５】
ＥＰ  ７７０３８４は、ユニークな粘膜接着性（ｍｕｃｏａｄｈｅｓｉｖｅ）重合体としてポリカルボフィルを含有する膣使用のための、抗真菌薬、抗原虫薬、消毒薬、ホルモン類、抗生物質及び化学療法薬の無水固体医薬組成物を記載している。同様に、ＥＰ  ９１８５１０は、ポリカルボフィルが粘膜接着性重合体として働く抗真菌活性又は抗原虫活性を有するポリカルボフィル−アゾール複合体のゲルを記載している。
【０００６】
ＷＯ  ００／３０６２６は、外陰部への硝酸ミコナゾールクリームの適用と同様に、硝酸ミコナゾールの小卵状剤（ｏｖｕｌｅ）の単回投与の膣内投与からなる外陰膣カンジダ症を治療するための方法を記載している。
【０００７】
ＷＯ  ０２／０３８９６は、親油性又は親水性賦形剤、粘膜接着剤及び活性成分の浸透増進剤を含む、抗真菌薬、抗細菌薬、抗ウイルス薬又はトリコモナス属虫殺虫剤を含有する膣内具（ｉｎｔｒａｖａｇｉｎａｌ  ｄｅｖｉｃｅ）に、膣上皮を接触させることからなる、真菌、細菌、ウイルス又は寄生生物により起こされる膣又は子宮の感染を治療するための方法を記載している。
【０００８】
ＤＥ−Ａ−１９７３７３４８は、膣の細菌及び真菌感染の局所治療のための錠剤、ペッサリー及び小卵状剤（ｏｖｕｌｅｓ）の形でのクリンダマイシンとクロトリマゾールとの相乗作用的組み合わせを記載している。
【０００９】
ＷＯ  ９９／５５３３３は、外陰膣炎及び膣炎を起こす微生物と局所的に闘うための少なくとも２種のイミダゾール成分の相乗作用的組み合わせを記載している。
【００１０】
ＷＯ  ０３／０３２９４８は、口腔、鼻腔又は膣腔への抗細菌性、抗真菌性及び抗ウイルス性軟膏の送達のための組成物及び方法を記載している。前記組成物はキサンタンガム及びナトリウムカルボキシメチルセルロースのような１種以上の生体接着性剤（ｂｉｏａｄｈｅｓｉｖｅ）を含有することができる。
【００１１】
ＷＯ  ９９／１３８６２は、膣投与のための医薬的に許容できる生体接着性担体を含む医薬組成物に関する。その生体接着性担体は、架橋したポリカルボン酸重合体配合物である。適当な架橋剤はジビニルグリコール、ジビニルベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアクリルアミド、３，４−ヒドロキシ−１，５−ヘキサジエン、２，５−ジメチル−１，５−ヘキサジエン及び同様な化学剤を包含する。適当なポリカルボン酸は、ポリアクリル酸及びポリメタクリル酸を包含する。
【００１２】
Ｔｏｒｒｅｓ、等のＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｏｂｓｔｅｒｉｃｓ  ７１（２０００）  ５３−５２０において、婦人科におけるセルタコナゾール（ｓｅｒｔａｃｏｎａｚｏｌｅ）の使用を記載している。試験した配合物及び投与量は、３００ｍｇ持続放出膣小卵状剤（ｏｖｕｌｅ）、５００ｍｇ膣錠剤（両方共に単回投与）、及び７日間繰り返しての適用における２％膣クリームであった。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の目的は、外陰膣カンジダ症の治療において膣使用のためのセルタコナゾール（ｓｅｒｔａｃｏｎａｚｏｌｅ）の新しい組成物を提供することである。さらに特定的には、本発明は、外陰膣カンジダ症の治療のための単回投与の薬剤投与型（ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ）におけるセルタコーゾールの粘膜接着性（ｍｕｃｏａｄｈｅｓｉｖｅ）膣組成物に関する。
上記特性を有するセルタコナゾールの組成物は今迄記載されていなかった。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
セルタコナゾール（ｓｅｒｔａｃｏｎａｚｏｌｅ）は、イースト類、皮膚糸状菌類、及び日和見感染性真菌に対して優れた活性を有する広いスペクトルの抗真菌薬である。その抗真菌効能に加えて、セルタコナゾールは良好な安全プロフィール、持続した皮膚における保持、及び低い全身吸収性を有している。すべてのこれらの性質から、これは局所適用のための理想的な製品である。参考のために、外陰膣カンジダ症において多くの蔓延しているカンジダ  ｓｐｐ．（Ｃａｎｄｉｄａ  ｓｐｐ．）に対するセルタコナゾール、ビフォナゾール（ｂｉｆｏｎａｚｏｌｅ）及びエコナゾールの最小抑制濃度（ＭＩＣ）として表されるインビトロ活性を表１に示す（Ｃａｒｒｉｌｌｏ−Ｍｕｎｏｚ  Ａ．Ｊ．及びＴｏｒｒｅｓ−Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ  Ｊ．Ｍ．のＪ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９９５：３６第７１３頁〜７１６頁）。
【００１５】
【表１】
2006513182.tif 000002
【００１６】
さらに、セルタコナゾールは、Ｃ．アルビカンス（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ）に対する殺真菌薬として、大部分のイミダゾール抗真菌薬よりも優れている（Ｐａｌａｃｉｎ  Ｃ．、Ｓａｃｒｉｓｔａｎ  Ａ．及びＯｒｔｉｚ  Ｊ．Ａ．のＡｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ，１９９２：４２（Ｉ）第７１１頁〜第７１４頁；Ａｇｕｔ  Ｊ．、Ｐａｌａｃｉｎ  Ｃ．及びＯｒｔｉｚ  Ｊ．Ａ．のＡｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ  １９９２：４２（Ｉ）第７２１頁〜第７２４頁）。
【００１７】
先行技術の組成物とは対照的に、本発明は、１種以上の粘膜接着性（ｍｕｃｏａｄｈｅｓｉｖｅ）賦形剤の存在により特徴づけられる。これらの粘膜接着性賦形剤は、好ましくは、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース等のようなセルロース重合体から、又はカルボマー、ポリカルボフィル等のようなポリアクリル酸−誘導体重合体から選ばれる。本出願人等は、驚くべきことに、ポリカルボフィルとカルボマーとの組み合わせが製剤の粘膜接着作用を高めるが、しかしセルタコナゾールの吸収を高めないことを見い出した。その結果、活性成分セルタコナゾールは、３〜５日の期間、膣の粘膜に留まり、膣粘膜を通過してのその吸収（浸透）は投与量の０．１％未満である。結果として、全身副作用を無視することができる。得られた膣内製剤は、カンジダ  ｓｐｐ．（Ｃａｎｄｉｄａ  ｓｐｐ．）の都合のよい且つ安全な撲滅を達するために単に単回投与適用を必要とするだけであり、このことは実施において非常に有利である。
【００１８】
本発明において使用する賦形剤は、親油性剤、粘膜接着性剤及び保存料として分類されるものである。本発明の範囲を限定することを意図しない可能な賦形剤の中で、以下のものが好ましい：
【００１９】
ａ）親油性賦形剤：
ステアリン酸グリセリル類及び誘導体類、例えばポリエチレングリコールステアレート類、ケトステアリルアルコール類、ｎ−アルコール類（ラウリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール及びミリスチルアルコール）のポリエチレングリコールエーテル類、液体パラフィン、レシチンオイル、グリセロール、等。エチレングリコールのパルミチン酸ステアリン酸エステルとポリエチレングリコールとの組み合わせ（テフォース  ６３（Ｔｅｆｏｓｅ  ６３））、飽和ポリグリコール化グリセリド類（ラブラフィル  Ｍ２１３０ＣＳ（Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ２１３０ＣＳ））、イソステアリン酸グリセリル（イソステアリックペセオール（ｉｓｏｓｔｅａｒｉｃ  ｐｅｃｅｏｌ））及び液体パラフィンが、本発明の実施のために非常に適当であることを、本出願人等は見い出した。全体として、親油性賦形剤は、本組成物の１０〜４０％、好ましくは３０〜３５％の総割合で存在する。
【００２０】
ｂ）粘膜接着性（ｍｕｃｏａｄｈｅｓｉｖｅ）賦形剤：
ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、等から選ばれたセルロース重合体、ゼラチン、コロイド無水シリカ、あるいはカルボマー及びポリカルボフィルのようなポリアクリル酸重合体。すべてのこれらの粘膜接着性賦形剤はまたゲル形成能力を持っている。ジビニルグリコールで架橋したポリアクリル酸（例えはポリカルボフィル  ＡＡ−１）と、スクロース又はペンタエリスリトールのアリルエステルで架橋したアクリル酸（例えばカルボポール  ９７４ｐ（ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９７４ｐ）又はカルボポール  ９３４ｐ）との組み合わせは、本発明の実施のために非常に適当であることを本出願人等は見い出した。全体として、ゲル形成性性質を有する粘膜接着性賦形剤は、本組成物の０．１〜３％、好ましくは１〜１．５％の総割合で存在する。
【００２１】
ｃ）保存料：
メチルパラベン、ブチルパラベン又はプロピルパラベンのようなパラベン類、安息香酸、ソルビン酸、硼酸、等。全体として、保存料は、本組成物の０．０１〜０．３％、好ましくは０．１〜０．２％の総割合で存在する。
【００２２】
任意に、本発明の組成物は、なおその上に、ポビドン又はプロピレングリコールのような懸濁剤及び湿潤剤、及び水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン（ＴＥＡ）又はエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）のような、組成物の粘性を調節するための中和剤を含有することができる。ポピドンを、本組成物の１〜３％、好ましくは２％の濃度で通常使用する。プロピレングリコールに関して、それは通常本組成物の５〜１０％、好ましくは７％で使用される。
【００２３】
可能な組成物の中で、本発明は好ましくはクリーム及びゲルに関する。本発明の組成物の調製のために、セルタコナゾールは、遊離塩基として、又は医薬的に許容できる塩の形で使用できる。医薬的に許容できる塩の中で、硝酸塩が好ましい。本組成物はまた、１種以上の塩との遊離塩基の混合物、ならびに２種以上の塩の混合物を含有することができる。
【００２４】
クリーム配合物を、セルタコナゾールの２つの異なる濃度で適用することができる。最も高い濃度のクリームを膣の内部に適用し、そして最も低い濃度のクリームを感染領域、外陰の周辺上に適用する。さらに厳密には、本発明は単回投与で投与する内部適用のためのクリームに関する。このクリーム組成物における硝酸セルタコナゾールの濃度は、２〜１０％の範囲にあることができ、容積によるその量は４〜６ミリリットルの範囲にあることができる。これは８０〜６００ｍｇの硝酸セルタコナゾールの投与量に相当する。１つの態様に従えば、その濃度は、２％より高く、３％、４％、５％又は６％であり、そして特に３〜１０％又は４〜９％の範囲にある。５〜８％の濃度が好ましく、さらに好ましくは６〜７％である。
【００２５】
５ｍｌの容積が好ましい。これは硝酸セルタコナゾールの２５０〜４００ｍｇ、さらに好ましくは３００〜３５０ｍｇの投与量に相当する。セルタコナゾール、及び硝酸塩以外のセルタコナゾール塩は、同じ濃度を適用する。別法として、本発明はまた、膣の内部に適用するためのゲルに関し、これは単回投与で投与することができる。ゲル配合物中の活性成分の濃度は、対応するクリーム配合物の濃度に類似している。しかしながら、クリームとは異なって、ゲルは、それらの配合物中に親油性賦形剤を必ずしも含有しない。
【００２６】
これらの配合物（クリーム類及びゲル類）の適当な投与のために、それらはＥＳ２，１３３，０９０に記載されているような、塗布具（ａｐｐｌｉｃａｔｏｒ）の内部に都合よく包入することができ、これは本発明の目的の１つを構成する。得られたクリーム中の硝酸セルタコナゾールの結晶の寸法は、８０μｍより小さい。好ましくは、８０μｍより小さい粒子寸法を有する微粉状化硝酸セルタコナゾールを使用する。
【００２７】
他方、前の文節に記載された膣適用のための従来のクリームは、硝酸セルタコナゾールの１〜３％、好ましくは２％の濃度を有する。その容積は５〜１５ミリリットルの範囲、好ましくは１０ミリリットルである。内部適用のためのクリーム又はゲル配合物の場合において、単回投与又は繰り返し投与量で投与することができる。このクリーム組成物は、外陰及び膣の両方において、カンジダ  ｓｐｐで感染した女性における（外陰における）膣外側の痒み及び刺激を緩和するために使用され、そして前の文節において記載されたように、濃厚なクリーム又はゲル配合物を用いての補助的膣治療を務める。
【００２８】
したがって、本発明の好ましい態様は、２種の配合物を有するキットである。内部使用のための濃厚なクリーム又はゲル配合物は、好適には塗布具（ａｐｐｌｉｃａｔｏｒ）中に包入され、そして単回投与でのその適用のために調製される。外部使用のための従来のクリームは、単回投与での又は繰り返し投与でのその適用のために慣用のチューブ中に包入される。
【００２９】
２種の配合物、即ち濃厚な膣内クリーム配合物（例１）及び従来のクリーム配合物からの硝酸セルタコナゾールの放出を試験した。外部領域（外陰）の治療のためにまた使用する従来のクリーム配合物とは対照的に、本発明の配合物は、ゆっくりとした放出プロフィールで活性成分を放出する。
【００３０】
他の様に示さない限り、パーセント〔％〕として与えられる濃度及び割合は、重量に関し、したがって“重量％”を意味する。
【実施例】
【００３１】
本発明を、以下の諸例によりさらに例示するが、しかし本発明はそれらの例に限定されない。
例  １
膣内投与のための１００ｇのクリームの調製
組成
【表２】
2006513182.tif 000003
１：テフォース  ６３（Ｔｅｆｏｓｅ  ６３）：
エチレングリコール及びポリエチレングリコールパルミテートステアレート。２：ラブラフィル  Ｍ２１３０ＣＳ（Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ２１３０ＣＳ）：
飽和ポリグリコールグリセリド類。
３：イソステアリック  ペセオール（Ｉｓｏｓｔｅａｒｉｃ  ｐｅｃｅｏｌ）：  イソステアリン酸グリセリル。
４：ポリカルボフィル  ＡＡ−１（Ｐｏｌｙｃａｒｂｏｐｈｉｌ  ＡＡ−１）：  ジビニルグリコールで架橋したポリアクリル酸。
５：カルボポール  ９７４ｐ（Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９７４ｐ）：
スクロース及びペンタエリスリトールアリルエステルで架橋したアクリル酸重合体。
【００３２】
物理化学的性質
外観：白色、匂い無し（又は軽い油状匂い）。
流動体粘稠性の半固体クリーム。
浸透性：４３．５±５％ｍｍ。
粘性率：３４７，０００ｃｐｓ±４５％（２５℃）。
【００３３】
例  ２
インビトロ溶解及び経皮浸透試験
例１のクリーム配合物からの硝酸セルタコナゾールのインビトロ溶解及び経皮浸透性試験を、２％硝酸セルタコナゾールの従来のクリーム配合物と比較して評価した。
【００３４】
従来のクリームの１００ｇのための組成は以下のとおりである：
【表３】
2006513182.tif 000004
１：テフォース  ６３（Ｔｅｆｏｓｅ  ６３）：
エチレングリコール及びポリエチレングリコールパルミテートステアレート。
２：ラブラフィル  ＭＳ２２３０（Ｌａｂｒａｆｉｌ  ＭＳ２２３０）：
飽和（Ｃ１０−Ｃ１８）ポリオキシエチレングリコールおよびグリコールグリセリド類。
３：イソステアリック  ペセオール（Ｉｓｏｓｔｅａｒｉｃ  ｐｅｃｅｏｌ）：
イソステアリン酸グリセリル。
４：ニパギン（Ｎｉｐａｇｉｎ）：ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル。
【００３５】
２．５４ｃｍ２の拡散面積を有するフランツ  セル（Ｆｒａｎｚ  ｃｅｌｌ）タイプの拡散システムを使用して両方の試験を行った。１ミリリットルのクリームをドナー区画に入れ、そして１１ミリリットルの適当なレセプター媒体をレセプター区画に入れた。溶解試験のために、ナイロンエステル類の０．４５μｍのミリポア（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）膜を使用し、そしてレセプター媒体をエタノール−水（１：１）の混合物から形成した。膣上皮を浸透膜として使用しそしてｐＨ７．４での燐酸塩緩衝溶液をレセプター媒体として使用した。
【００３６】
浸透試験において使用した４ｃｍ２膜は、ポリカーボネート支持体上のヒト膣上皮の形質転換細胞から再形成された膣上皮細胞（５日間培養）により、形成した。これらの細胞を、外陰部類表皮癌の細胞系から得た。試験温度は両方の場合について３２℃であった。
【００３７】
セルタコナゾールの物理化学的性質から考えて、浸透した最大量である約１％の量は膜上に位置していることが推定できる。そのような推定下、レセプター区画に到達するセルタコナゾールの最大量は６．１８ｇ／ミリリットルである。
【００３８】
２種のクリーム配合物からの硝酸セルタコナゾールの放出を示す曲線を図１にプロットした。例１のクリーム配合物の５ミリリットルから開始して、２４時間で１２５ｍｇの活性成分が既に放出され、そして５０〜６０ｍｇ／日の速度で、その後放出された。したがって、活性成分の送達は５日後に８１％であることが観察される。
【００３９】
さらに、インビトロ浸透試験は、例１の膣クリーム配合物において存在する活性物質が投与量の０．１％未満しか浸透しないことを示している。
【００４０】
粘膜接着性（ｍｕｃｏａｄｈｅｓｉｖｅ）クリームの非臨床膣許容度を評価するために行った毒性研究は、（ＣＭＰ／ＳＷＰ／２１Ｈ５／００に従う方法で）ラットへの単回投与で又は繰り返し投与で適用した後に良好な許容度を示している。
【００４１】
例  ３
膣内投与のための１００ｇのゲルの調製
適当な成分から出発して、そして製薬技術の標準の方法に従って、以下のゲル組成物を得た。
【表４】
2006513182.tif 000005
１：カルボポール  ９７４Ｐ（Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９７４Ｐ）：
カルボマー、即ちスクロース及びペンタエリスリトールアリルエステルで架橋したアクリル酸重合体。
２：ポリカルボフィル  ＡＡ−１（Ｐｏｌｙｃａｒｂｏｐｈｉｌ  ＡＡ−１）：  ジビニルグリコールで架橋したポリアクリル酸。
３：ニパギン（Ｎｉｐａｇｉｎ）：
ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル。
４：ニパソル（Ｎｉｐａｓｏｌ）：
ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル。
５：ＴＥＡ：トリエタノールアミン。
＊：粘性率を調整するために十分な量。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】本発明（例１）のクリーム配合物、及び従来のクリーム配合物からの硝酸エタノールの放出を示す曲線図である。
【図１】
2006513182.tif 000006
【手続補正書】
【提出日】平成17年2月28日(2005.2.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
クリーム又はゲルであり、そしてセルタコナゾール又はその医薬的に許容できる塩の１種を含む、単回投与のための膣粘膜接着性組成物であって、セルタコナゾール又はその塩の割合が２％より高く、そして１０％を超えない、前記膣粘膜接着性組成物。
【請求項２】
セルタコナゾール又はその塩の割合が３〜１０％である、請求項１の組成物。
【請求項３】
クリームである、請求項１又は２の組成物。
【請求項４】
医薬的に許容できる塩が硝酸セルタコナゾールである、請求項１〜３のいずれか１項の組成物。
【請求項５】
硝酸セルタコナゾールの割合が６〜７％である、請求項４の組成物。
【請求項６】
クリームが親油性賦形剤、粘膜接着性賦形剤及び１種以上の保存料を含有し、そしてゲル薬剤投与型が粘膜接着性賦形剤及び１種以上の保存料を含有する、請求項１〜５のいずれか１項の組成物。
【請求項７】
親油性賦形剤がステアリン酸グリセリル類、及びそれらの誘導体、ケトステアリルアルコール類、ｎ−アルコール類のポリオキシエチレングリコールエーテル類、液体パラフィン、レシチンオイル、グリセロール等から選ばれる、請求項６の組成物。
【請求項８】
親油性賦形剤が１０〜４０％の総割合で存在する、請求項７の組成物。
【請求項９】
親油性賦形剤が３０〜３５％の総割合で存在する、請求項８の組成物。
【請求項１０】
粘膜接着性賦形剤がセルロース重合体類、ゼラチン、コロイド無水シリカ及びポリアクリル酸重合体類から選ばれる、請求項６の組成物。
【請求項１１】
粘膜接着性賦形剤がポリアクリル酸重合体類である、請求項１０の組成物。
【請求項１２】
ポリアクリル酸重合体類がジビニルグリコールで架橋したポリアクリル酸重合体と、スクロース又はペンタエリスリトールアリルエステルで架橋したアクリル酸重合体との混合物を形成している、請求項１１の組成物。
【請求項１３】
ジビニルグリコールで架橋したポリアクリル酸重合体とスクロース又はペンタエリスリトールアリルエステルで架橋したアクリル酸重合体との混合物が０．１〜３％の割合で存在する、請求項１２の組成物。
【請求項１４】
ジビニルグリコールで架橋したポリアクリル酸重合体と、スクロース又はペンタエリスリトールアリルエステルで架橋したアクリル酸重合体との混合物が１〜１．５％の割合で存在する、請求項１３の組成物。
【請求項１５】
保存料がパラベン類、安息香酸、ソルビン酸、硼酸等から選ばれる、請求項６の組成物。
【請求項１６】
保存料が０．０１〜０．３％の総割合で存在する、請求項１５の組成物。
【請求項１７】
保存料が０．１〜０．２％の総割合で存在する、請求項１６の組成物。
【請求項１８】
その内容物が単回投与塗布具（アプリケーター）中に包入されている、請求項１〜１７のいずれか１項の組成物。
【請求項１９】
その収容能力が４〜６ミリリットルである、請求項１８の組成物。
【請求項２０】
その収容能力が５ミリリットルである、請求項１９の組成物。
【請求項２１】
請求項１〜２０に記載の組成物と、セルタコナゾール又はその医薬的に許容できる塩の１種を含有する膣適用のためのクリーム組成物とを含むキット。
【請求項２２】
医薬的に許容できる塩が硝酸セルタコナゾールである、請求項２１のキット。
【請求項２３】
硝酸セルタコナゾールが１〜３％の割合で存在する、請求項２２のキット。
【請求項２４】
硝酸セルタコナゾールが２％の割合で存在する、請求項２３のキット。
【請求項２５】
膣の外陰膣カンジダ症の治療のための医薬的に許容できる薬剤投与型の製造のための、請求項１〜２０に記載の組成物の使用。
【請求項２６】
単回投与で、外陰膣カンジダ症の治療を必要としている患者の膣中に請求項１の組成物を投与する、外陰膣カンジダ症の治療のための方法。
【請求項２７】
さらに、セルタコナゾール又はその医薬的に許容出来る塩の１種を含有する組成物を単回投与又は繰り返し投与で外陰部に適用する、請求項２６の方法。
【国際調査報告】
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