(57)【要約】本発明は、一般式(I)の新規なヘテロ環式化合物及び、塩基又は酸とのその塩に関する。本発明は又、これら化合物の製造方法、及び製造用中間体、並びにそれらの医薬品、特に抗菌剤及びβ−ラクタマーゼ阻害剤としての使用に関する。    【化１】2006501258.tif 000065
2006501258.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物又は、式(I)の化合物と塩基又は酸の一つとの塩：
【化１】
2006501258.tif 000050
但し：ｎは１又は２であり、
Ｒ1は、水素原子、８以下の炭素原子を含有するアルキル基又は（ＣＨ2）n'ＲO1基（但し、ｎ’は０又は１であり、ＲO1はアリール、ヘテロアリール、ＣＯＲ’、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、ＣＳＮＲ’Ｒ’’、ＣＯＣＯＯＲ’、ＳＯ2ＮＲ’Ｒ’’、ＳＯ2Ｒ’、ＣＯ2Ｒ’又はＣＮ基を表し、上記アリール基は１２以下の炭素原子を含有し、上記ヘテロアリール基は１５以下の炭素原子を含有し、その１以上のヘテロ原子は窒素、イオウ及び酸素原子から選ばれる。）を表し、
Ｒ’は、水素原子、８以下の炭素原子を含有するアルキル若しくはアルケニル基、１２以下の炭素原子を含有するアラルキル基又は１２以下の炭素原子を含有するアリール基を表し、
Ｒ’’は、水素原子、８以下の炭素原子を含有するアルキル基、１２以下の炭素原子を含有するアリール基、１２以下の炭素原子を含有するアラルキル基、ＳＯ2−Ｒ’基又はＣＯＲ’基（但し、Ｒ’は上記と同様である。）を表し、
Ｒ2は、水素原子；又はハロゲン、アルキル、ＯＨ、Ｏアルキル、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）2、ＮＨＣＯアルキル、ＮＨＳＯ2アルキル、ＣＯＮＨアルキル、ＳＯ2ＮＨアルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、ＣＮ、ＯＳＯ2アルキル、ＮＨＣＯＮＨアルキル及びＣＯアルキル基、８以下の炭素原子を含有するアルキル基の群から選ばれる１以上の置換基；を表し、
Ｘは炭素原子を経由して窒素原子へ結合されている二価の基−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＯＲ3）−を表し（但し、Ｒ3は水素原子並びにＲ、Ｙ、Ｙ1、Ｙ2及びＹ3基の群から選ばれる。）、
Ｒは、任意でピリジル又はカルバモイル基で置換されている、６以下の炭素原子を含有するアルキル基；８以下の炭素原子を含有するアルケニル基；１２以下の炭素原子を含有するアリール基又は１２以下の炭素原子を含有するアラルキル基（上記アリール若しくはアラルキル基の核環は任意でＯＨ基、ＮＨ2基、ＮＯ2基、８以下の炭素原子を含有するアルキル基若しくは８以下の炭素原子を含有するアルコキシ基により、又は１以上のハロゲン原子により置換されていてもよい。）の群から選ばれ
ＹはＣＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＯＨ、ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ、ＣＨ2ＣＯＯＨ、ＣＨ2ＣＯＯＲ、ＣＨ2ＣＯＮＨＯＨ、ＣＨ2ＣＯＮＨＣＮ、ＣＨ2テトラゾール、ＣＨ2（保護されたテトラゾール）、ＣＨ2ＳＯ3Ｈ、ＣＨ2ＳＯ2Ｒ、ＣＨ2ＰＯ（ＯＲ）2、ＣＨ2ＰＯ（ＯＲ）（ＯＨ）、ＣＨ2ＰＯ（Ｒ）（ＯＨ）及びＣＨ2ＰＯ（ＯＨ）2基の群から選ばれ、
Ｙ1はＳＯ2Ｒ、ＳＯ2ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＨＣＯＯＲ、ＳＯ2ＮＨＣＯＮＨＲ及びＳＯ3Ｈ基の群から選ばれ、
Ｙ2はＰＯ（ＯＨ）2、ＰＯ（ＯＲ）2、ＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ）及びＰＯ（ＯＨ）（Ｒ）基の群から選ばれ、
Ｙ3は、テトラゾール、Ｒ基で置換されたテトラゾール、四角酸基(squarate)、ＮＲテトラゾール、Ｒ基で置換されたＮＲテトラゾール及びＮＲＳＯ2Ｒ（但し、Ｒは上記と同様である。）の群から選ばれる。
【請求項２】
ｎは１である請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ2は水素原子を表す請求項１又は２の化合物。
【請求項４】
Ｒ1は、水素原子、８以下の炭素原子を含有するアルキル基又は（ＣＨ2）n'ＲO1基（但し、ｎ’は０又は１であり、ＲO1はアリール、ヘテロアリール、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、ＣＳＮＲ’Ｒ’’、ＣＯＣＯＯＲ’、ＳＯ2ＮＲ’Ｒ’’、ＳＯ2Ｒ’又はＣＯ2Ｒ’基（但し、Ｒ’Ｒ’’は請求項１と同様で、上記アリール基は１２以下の炭素原子を含有し、上記ヘテロアリール基は１５以下の炭素原子を含有し、その１以上のヘテロ原子は窒素、イオウ及び酸素原子から選ばれる。）を表す請求項１〜３いずれか１項の化合物。
【請求項５】
Ｘは二価の基−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＯＲ3）−（但し、Ｒ3は水素原子並びにＲ、Ｙ及びＹ1基の群から選ばれ、そのＲ、Ｙ及びＹ1は請求項１と同様である。）を表す請求項１〜４いずれか１項の化合物。
【請求項６】
下記名前を有する請求項１の式(I)の化合物及び請求項１と同様のそれらの塩：
［［１，５−ジヒドロ−１−（メチルスルホニル）−３−オキソ−２，５−メタノ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾトリアゼピン−４（３Ｈ）−イル］オキシ］酢酸、
［［１−［（ベンゾイルアミノ）カルボニル］−１，５−ジヒドロ−３−オキソ−２，５−メタノ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾトリアゼピン−４（３Ｈ）−イル］オキシ］酢酸、
［［１，５−ジヒドロ−３−オキソ−１−［（フェニルスルホニル）アミノカルボニル］−２，５−メタノ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾトリアゼピン−４（３Ｈ）−イル］オキシ］酢酸、
［（１，５−ジヒドロ−３−オキソ−２，５−メタノ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾトリアゼピン−４（３Ｈ）−イル）オキシ］酢酸、
４，５−ジヒドロ−１−メチル−４−（スルホオキシ）−２，５−メタノ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾトリアゼピン−３（１Ｈ）−オン、
４，５−ジヒドロ−４−（２−プロペニルオキシ）−１−（３−ピリジニルメチル）−２，５−メタノ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾトリアゼピン−３（１Ｈ）−オン、
４，５−ジヒドロ−３−オキソ−Ｎ−（フェニルスルホニル）−４−（２−プロペニルオキシ）−２，５−メタノ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾトリアゼピン−１（３Ｈ）−カルボキシアミド、
Ｎ−ベンゾイル−４，５−ジヒドロ−３−オキソ−４−（２−プロペニルオキシ）−２，５−メタノ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾトリアゼピン−１（３Ｈ）−カルボキシアミド、
エチル−４，５−ジヒドロ−α，３−ジオキソ−４−（２−プロペニルオキシ）−２，５−メタノ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾトリアゼピン−１（３Ｈ）−アセテート、
エチル−４，５−ジヒドロ−３−オキソ−４−（スルホオキシ）−２，５−メタノ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾトリアゼピン−１（３Ｈ）−アセテート。
【請求項７】
請求項１〜６いずれか１項記載の化合物の製造方法であり、下記ステージを含有する方法：
ａ）式(II)の化合物を：
【化２】
2006501258.tif 000051
（但し、Ｒ’1はＲ1基又はＲ1の前駆体である基を表し、Ｒ2及びｎは請求項１の定義と同様でありＲ’3はヒドロキシルの保護基又はＲｐ、Ｙｐ、Ｙ1ｐ、Ｙ2ｐ若しくはＹ3ｐ基を表し、これらの基はそれぞれ請求項１で表されたＲ、Ｙ、Ｙ1、Ｙ2及びＹ3の意味を有し、それらの中に存在する反応可能基は、適切な場合には保護されている。）、
適切であれば塩基の存在下で、式(III)の中間体化合物を得る目的のために
カルボニル化試薬と反応させるステージ：
【化３】
2006501258.tif 000052
（但し、Ｒ’1、Ｒ2及びｎは上記定義と同様であり、Ｘ1は水素原子であり、Ｘ2は−Ｎ（ＯＲ’3）−ＣＯ−Ｘ3基（Ｒ’3は上記と同様であり、Ｘ3はカルボニル化試薬の残基を表す。）を表すか、又はＸ2は−ＮＨ−ＯＲ’3基を表し、Ｘ1はＣＯ−Ｘ3基（Ｘ3は上記と同様である。）を表す。）；
ｂ）上記で得られた中間体が、塩基の存在下で環化されるステージ；並びに下記ステージを含有する、
ｃ）適切であれば、１以上の適切な順序での下記反応により上記ステージａ）及び／又はその次のステージｂ）が行われる：
−反応性基の保護、
−反応性基の脱保護、
−エステル化、
−ケン化、
−硫酸化(sulfonation)、
−リン酸化(phosphatation)、
−アミド化、
−アシル化、
−スルホニル化、
−アルキル化、
−ウレア基の形成、
−テトラゾール基の導入、
−カルボン酸の還元、
−アミドのニトリルへの脱水反応、
−塩形成、
−イオン交換、
−エナンチオマーの分離、
−ニトロ化、
−ニトロのアミノへの還元、
−ハロゲン化、
−カルバモイル化、
−シアノ基の導入。
【請求項８】
カルボニル化試薬はホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、アリール、アラルキル、アルキル及びアルケニルクロロホルメート、アルキルジカルボン酸、カルボニルジイミダゾール及びそれらの混合物の群から選ばれる請求項７の方法。
【請求項９】
カルボニル化反応は塩基の存在下で行われる請求項７又は８の方法。
【請求項１０】
ステージｂ）中で、上記塩基はアミン；アルカリ金属の、水素化物、アルコキシド、アミド及びカーボネート；並びにアルカリ土類金属の、水素化物、アルコキシド、アミド及びカーボネート；の群から選ばれる請求項７〜９いずれか１項の方法。
【請求項１１】
上記塩基はアミンである請求項１０の方法。
【請求項１２】
上記式(II)の化合物は下記により得られる請求項７〜１１いずれか１項の方法であり；式(IV)の化合物を還元剤と処理して、式(V)の化合物を得て：
【化４】
2006501258.tif 000053
（但し、Ｒ’1、Ｒ2及びｎは請求項７の定義と同様であり、Ａは水素原子又は窒素の保護基を表す。）
【化５】
2006501258.tif 000054
但し、Ａ、Ｒ’1、Ｒ2及びｎはそれぞれ上記定義と同様であり、適切であれば、ＯＨ基は脱離基により置換されて、式(VI)の化合物を得て：
【化６】
2006501258.tif 000055
（但しＡ、Ｒ’1、Ｒ2及びｎはそれぞれ上記定義と同様で、Ｂは脱離基を表す。）、これを式ＮＨ2−ＯＲ’3の化合物（Ｒ’3は請求項７で示された意味を有す。）と処理して、次に適切であれば適切な窒素原子の脱保護試薬と処理する。
【請求項１３】
上記式(II)の化合物は下記により得られる請求項７〜１１いずれか１項の方法であり；
請求項１２で定義された式(IV)の化合物を式Ｈ2Ｎ−ＯＲ’3の化合物と処理して、式(VII)の化合物を得て：
【化７】
2006501258.tif 000056
（但し、Ａは請求項１２で定義され、Ｒ’1、Ｒ2、ｎ及びＲ’3は請求項７で定義されている。）、それを還元剤と反応させて、式(VIII)の化合物を得て：
【化８】
2006501258.tif 000057
（但し、Ａ、Ｒ’1、Ｒ2、ｎ及びＲ’3は上記と同様である。）、それは適切であれば、適切な窒素原子の脱保護試薬と処理される。
【請求項１４】
医薬品としての、請求項１〜５いずれか１項記載の化合物、並びに医薬的に許容できる酸及び塩基とのその塩。
【請求項１５】
医薬品としての、請求項６の化合物、並びに医薬的に許容できる酸及び塩基とのその塩。
【請求項１６】
請求項１４又は１５の少なくとも１の医薬品を活性成分として含有する医薬組成物。
【請求項１７】
一般式(III)の化合物又は、酸とのその塩、好ましくは塩酸塩若しくはトリフルオロ酢酸塩の１種。
【化９】
2006501258.tif 000058
（但し、Ｒ’1、Ｒ2、Ｘ1、Ｘ2及びｎは、請求項７の定義と同様である。）
【請求項１８】
一般式(II)の化合物又は、酸とのその塩、好ましくは塩酸塩若しくはトリフルオロ酢酸塩の１種。
【化１０】
2006501258.tif 000059
（但し、Ｒ’1、Ｒ2、Ｒ’3及びｎは、請求項７の定義と同様である。）
【請求項１９】
式(IV)若しくは(V)の化合物又は、酸とのその塩、好ましくは塩酸塩若しくはトリフルオロ酢酸塩の１種。
【化１１】
2006501258.tif 000060
【化１２】
2006501258.tif 000061
（但し、Ａ、Ｒ2及びｎは請求項１２と同様で、Ｒ’1は（ＣＨ2）n'ＲO1（但し、ｎ’は０又は１であり、ＲO1は１５以下の炭素原子を含有するヘテロアリール基であり、その１以上のヘテロ原子は窒素、イオウ及び酸素原子から選ばれる。）、ＣＯＲ’、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、ＣＳＮＲ’Ｒ’’、ＣＯＣＯＯＲ’、ＳＯ2ＮＲ’Ｒ’’、ＳＯ2Ｒ’、ＣＯ2Ｒ’又はＣＮ基を表し、
Ｒ’は、水素原子、８以下の炭素原子を含有するアルキル若しくはアルケニル基、１２以下の炭素原子を含有するアラルキル基又は１２以下の炭素原子を含有するアリール基を表し、
Ｒ’’は、水素原子、８以下の炭素原子を含有するアルキル基、１２以下の炭素原子を含有するアリール基、１２以下の炭素原子を含有するアラルキル基、ＳＯ2−Ｒ’基又はＣＯＲ’基（但し、Ｒ’は上記と同様である。）を表す。）
【請求項２０】
式(VI)の化合物又は、酸とのその塩、好ましくは塩酸塩若しくはトリフルオロ酢酸塩の１種。
【化１３】
2006501258.tif 000062
（但し、Ａ、Ｒ’1、Ｒ2、Ｂ及びｎは、請求項１２の定義と同様である。）
【請求項２１】
式(VII)又は(VIII)の化合物又は、酸とのその塩、好ましくは塩酸塩若しくはトリフルオロ酢酸塩の１種。
【化１４】
2006501258.tif 000063
【化１５】
2006501258.tif 000064
（但し、Ａ、Ｒ’1、Ｒ2、ｎ及びＲ’3は、請求項１３の定義と同様である。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なヘテロ環式化合物、その製造方法及び医薬品、特にβ−ラクタマーゼ阻害剤及び抗菌剤としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
経験式Ｃ10Ｈ18Ｎ2Ｏの二環式誘導体の製造方法は、特に雑誌J.Org.Chem.、37巻、No.5、1972、697-699頁に記載されている。
経験式Ｃ6Ｈ9ＮＯ2及びＣ7Ｈ11ＮＯ2の二環式誘導体の製造方法は、特に雑誌J.Org.Chem.45巻、No.26、1980、5325-5326頁に記載されている。
経験式Ｃ10Ｈ18Ｎ2Ｏ及びＣ7Ｈ12Ｎ2Ｏの二環式誘導体の製造方法は、特にレビュー、Chemical Reviews、1983、83巻、No.5、549-555頁に記載されている。
経験式Ｃ12Ｈ12Ｎ2Ｏの化合物の製造方法は、特に雑誌Angew.Chem.Int.Ed.、2000、39巻、No.3、625-628頁に記載されている。
しかし、これら化合物の治療分野での使用方法はこれら書類には全く開示されていない。
フランス特許出願２８１２６３５号（空白）では、その一部に、抗菌性を示す様々な置換されたヘテロ環式化合物、特に７−オキソ−１−アザ−又は１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン種を開示している。
【特許文献１】フランス特許出願２８１２６３５号明細書
【非特許文献１】J.Org.Chem.、37巻、No.5、1972、697-699頁
【非特許文献２】J.Org.Chem.、45巻、No.26、1980、5325-5326頁
【非特許文献３】Chemical Reviews、1983、83巻、No.5、549-555頁
【非特許文献４】Angew.Chem.Int.Ed.、2000、39、No.3、625-628頁
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明は下記式(I)の化合物に関する。
【化１】
2006501258.tif 000003
但し：ｎは１又は２であり、
Ｒ1は、水素原子、８以下の炭素原子を含有するアルキル基又は（ＣＨ2）n'ＲO1基（但し、ｎ’は０又は１であり、ＲO1はアリール、ヘテロアリール、ＣＯＲ’、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、ＣＳＮＲ’Ｒ’’、ＣＯＣＯＯＲ’、ＳＯ2ＮＲ’Ｒ’’、ＳＯ2Ｒ’、ＣＯ2Ｒ’又はＣＮ基を表し、上記アリール基は１２以下の炭素原子を含有し、上記ヘテロアリール基は１５以下の炭素原子を含有し、その１以上のヘテロ原子は窒素、イオウ及び酸素原子から選ばれる。）を表し、
Ｒ’は、水素原子、８以下の炭素原子を含有するアルキル若しくはアルケニル基、１２以下の炭素原子を含有するアラルキル基又は１２以下の炭素原子を含有するアリール基を表し、
Ｒ’’は、水素原子、８以下の炭素原子を含有するアルキル基、１２以下の炭素原子を含有するアリール基、１２以下の炭素原子を含有するアラルキル基、ＳＯ2−Ｒ’基又はＣＯＲ’基（但し、Ｒ’は上記と同様である。）を表し、
Ｒ2は、水素原子；又はハロゲン、アルキル、ＯＨ、Ｏアルキル、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）2、ＮＨＣＯアルキル、ＮＨＳＯ2アルキル、ＣＯＮＨアルキル、ＳＯ2ＮＨアルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、ＣＮ、ＯＳＯ2アルキル、ＮＨＣＯＮＨアルキル及びＣＯアルキル基（上記アルキルは８以下の炭素原子を含有する。）の群から選ばれる１以上の置換基；を表し
Ｘは炭素原子を経由して窒素原子へ結合されている二価の基−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＯＲ3）−を表し（但し、Ｒ3は水素原子並びにＲ、Ｙ、Ｙ1、Ｙ2及びＹ3基の群から選ばれる。）、
Ｒは、任意でピリジル又はカルバモイル基で置換されている、６以下の炭素原子を含有するアルキル基；８以下の炭素原子を含有するアルケニル基；１２以下の炭素原子を含有するアリール基又は１２以下の炭素原子を含有するアラルキル基（上記アリール若しくはアラルキル基の核環は任意でＯＨ基、ＮＨ2基、ＮＯ2基、８以下の炭素原子を含有するアルキル基若しくは８以下の炭素原子を含有するアルコキシ基により、又は１以上のハロゲン原子により置換されていてもよい。）の群から選ばれ
ＹはＣＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＯＨ、ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ、ＣＨ2ＣＯＯＨ、ＣＨ2ＣＯＯＲ、ＣＨ2ＣＯＮＨＯＨ、ＣＨ2ＣＯＮＨＣＮ、ＣＨ2テトラゾール、ＣＨ2（保護されたテトラゾール）、ＣＨ2ＳＯ3Ｈ、ＣＨ2ＳＯ2Ｒ、ＣＨ2ＰＯ（ＯＲ）2、ＣＨ2ＰＯ（ＯＲ）（ＯＨ）、ＣＨ2ＰＯ（Ｒ）（ＯＨ）及びＣＨ2ＰＯ（ＯＨ）2基の群から選ばれ、
Ｙ1はＳＯ2Ｒ、ＳＯ2ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＨＣＯＯＲ、ＳＯ2ＮＨＣＯＮＨＲ及びＳＯ3Ｈ基の群から選ばれ、
Ｙ2はＰＯ（ＯＨ）2、ＰＯ（ＯＲ）2、ＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ）及びＰＯ（ＯＨ）（Ｒ）基の群から選ばれ、
Ｙ3は、テトラゾール、Ｒ基で置換されたテトラゾール、四角酸基、ＮＲテトラゾール、Ｒ基で置換されたＮＲテトラゾール及びＮＲＳＯ2Ｒ（Ｒは上記と同様である。）の群から選ばれる。
【０００４】
又、本発明の他の主題は、無機又は有機性の塩基又は酸と共に得ることのできる上記化合物の塩である。
式(I)の化合物中に存在する不斉炭素原子は、Ｒ、Ｓ又はＲＳ配置を撮ることが出来るため、本発明の他の主題は、純粋なエナンチオマー又はエナンチオマーの混合物、特にラセミ体、の形状をとることが出来る式(I)の化合物である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００５】
用語「８以下の炭素原子を含有するアルキル基」は、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、直鎖状又は分岐状ブチル、直鎖状又は分岐状ペンチル又は直鎖状又は分岐状ヘキシル基を意味する。
用語「８以下の炭素原子を含有するアルケニル基」は、例えばアリル基又はブテニル、ペンテニル若しくはヘキセニル基を意味する。
用語「１２以下の炭素原子を含有するアリール基」は、通常フェニル又はナフチル基を意味する。
用語「１２以下の炭素原子を含有するアラルキル基」は、通常ベンジル、フェネチル又はメチルナフチル基を意味する。
用語「８以下の炭素原子を含有するアルコキシ基」は、好ましくはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ又はtert-ブトキシ基を意味する。
【０００６】
用語「ハロゲン（ハロ）基」又は「ハロゲン原子」はフッ素、塩素、臭素又は沃素を意味する。
用語「四角酸基基」は下記式の基を意味する。
【化２】
2006501258.tif 000004
【０００７】
【化３】
2006501258.tif 000005
用語「ヘテロアリール基」は下記リストから選ばれたものを意味する。
【化４】
2006501258.tif 000006
但し、Ｘ＝Ｓ、Ｏ又はＮＲ4（Ｒ4はＨ又はアルキル）である。
【０００８】
式(I)の化合物の酸塩中、中でも塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸若しくはリン酸等の無機酸と共に、又は、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、メタンスルホン酸及びエタンスルホン酸等のアルカンスルホン酸、若しくはベンゼンスルホン酸及びパラ−トルエンスルホン酸等のアリールスルホン酸等の有機酸と共に形成された塩が挙げられる。
【０００９】
式(I)の化合物の塩基塩中、中でも例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム若しくは水酸化アンモニウム等の無機塩基と共に、若しくは例えばメチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リシン、アルギニン、ヒスチジン若しくはＮ−メチルグルカミン等の有機塩基と共に形成された塩；又は、アルキルホスホニウム、アリールホスホニウム、アルキルアリールホスホニウム若しくはアルケニルアリールホスホニウム等のホスホニウム塩；又はテトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩が挙げられる。
【００１０】
本発明で好ましくは式(I)の化合物中；
ｎは１であり、Ｒ2は水素原子であり、Ｒ1は、水素原子、８以下の炭素原子を含有するアルキル基又は（ＣＨ2）n'ＲO1基（但し、ｎ’は０又は１であり、ＲO1はアリール、ヘテロアリール、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、ＣＳＮＲ’Ｒ’’、ＣＯＣＯＯＲ’、ＳＯ2ＮＲ’Ｒ’’、ＳＯ2Ｒ’又はＣＯ2Ｒ’基（但し、上記アリール基は１２以下の炭素原子を含有し、上記ヘテロアリール基は１５以下の炭素原子を含有し、その１以上のヘテロ原子は窒素、イオウ及び酸素原子から選ばれ、Ｒ’Ｒ’’は上記と同様である。）を表すものであり；
Ｘは二価の基−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＯＲ3）−（但し、Ｒ3は水素原子並びにＲ、Ｙ及びＹ1基の群から選ばれ、そのＲ、Ｙ及びＹ1は上記と同様である。）を表すものが挙げられる。
【００１１】
本発明は好ましくは、式(I)の化合物中で下記の名前を持つ化合物に関する：
［［１，５−ジヒドロ−１−（メチルスルホニル）−３−オキソ−２，５−メタノ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾトリアゼピン−４（３Ｈ）−イル］オキシ］酢酸、
［［１−［（ベンゾイルアミノ）カルボニル］−１，５−ジヒドロ−３−オキソ−２，５−メタノ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾトリアゼピン−４（３Ｈ）−イル］オキシ］酢酸、
［［１，５−ジヒドロ−３−オキソ−１−［（フェニルスルホニル）アミノカルボニル］−２，５−メタノ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾトリアゼピン−４（３Ｈ）−イル］オキシ］酢酸、
［（１，５−ジヒドロ−３−オキソ−２，５−メタノ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾトリアゼピン−４（３Ｈ）−イル）オキシ］酢酸、
４，５−ジヒドロ−１−メチル−４−（スルホオキシ）−２，５−メタノ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾトリアゼピン−３（１Ｈ）−オン、
４，５−ジヒドロ−４−（２−プロペニルオキシ）−１−（３−ピリジニルメチル）−２，５−メタノ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾトリアゼピン−３（１Ｈ）−オン、
４，５−ジヒドロ−３−オキソ−Ｎ−（フェニルスルホニル）−４−（２−プロペニルオキシ）−２，５−メタノ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾトリアゼピン−１（３Ｈ）−カルボキシアミド、
Ｎ−ベンゾイル−４，５−ジヒドロ−３−オキソ−４−（２−プロペニルオキシ）−２，５−メタノ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾトリアゼピン−１（３Ｈ）−カルボキシアミド、
エチル−４，５−ジヒドロ−α，３−ジオキソ−４−（２−プロペニルオキシ）−２，５−メタノ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾトリアゼピン−１（３Ｈ）−アセテート、
エチル−４，５−ジヒドロ−３−オキソ−４−（スルホオキシ）−２，５−メタノ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾトリアゼピン−１（３Ｈ）−アセテート、
及び上記これらの塩。
【００１２】
又、本発明は式(I)の化合物が製造可能な方法に関する。この方法は下記ステージを含有する：
ａ）式(II)の化合物を：
【化５】
2006501258.tif 000007
（但し、Ｒ’1はＲ1基又はＲ1の前駆体である基を表し、Ｒ2及びｎは上記と同様でありＲ’3はヒドロキシルの保護基又はＲｐ、Ｙｐ、Ｙ1ｐ、Ｙ2ｐ若しくはＹ3ｐ基を表し、これらの基はそれぞれ上記で表されたＲ、Ｙ、Ｙ1、Ｙ2及びＹ3の意味を有し、それらの中に存在する反応可能基は、適切な場合には保護されている。）、
適切であれば塩基の存在下で、式(III)の中間体化合物を得る目的のために
カルボニル化試薬と反応させるステージ：
【化６】
2006501258.tif 000008
（但し、Ｒ’1、Ｒ2及びｎは上記定義と同様であり、Ｘ1は水素原子であり、Ｘ2は−Ｎ（ＯＲ’3）−ＣＯ−Ｘ3基（Ｒ’3は上記と同様であり、Ｘ3はカルボニル化試薬の残基を表す。）を表すか、又はＸ2は−ＮＨ−ＯＲ’3基を表し、Ｘ1はＣＯ−Ｘ3基（Ｘ3は上記と同様である。）を表す。）；
【００１３】
ｂ）上記で得られた中間体が、塩基の存在下で環化されるステージ；並びに下記ステージを含有する、
ｃ）適切であれば、１以上の適切な順序での下記反応により上記ステージａ）及び／又はその次のステージｂ）が行われる：
−反応性基の保護、
−反応性基の脱保護、
−エステル化、
−ケン化、
−硫酸化、
−リン酸化、
−アミド化、
−アシル化、
−スルホニル化、
−アルキル化、
−ウレア基の形成、
−テトラゾール基の導入、
−カルボン酸の還元、
−アミドのニトリルへの脱水反応、
−塩形成、
−イオン交換、
−エナンチオマーの分離、
−ニトロ化、
−ニトロのアミノへの還元、
−ハロゲン化、
−カルバモイル化、及び
−シアノ基の導入。
【００１４】
カルボニル化試薬として、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン等の反応物；フェニルクロロホルメート又はｐ−ニトロフェニルクロロホルメート等のアリールクロロホルメート；ベンジルクロロホルメート等のアラルキルクロロホルメート；メチルクロロホルメート又はアリルクロロホルメート等のアルキル又はアルケニルクロロホルメート；ジ（tert-ブチル）カーボネート等のアルキルジカルボン酸；カルボニルジイミダゾール；及びそれらの混合物が使用できる。
反応は好ましくは形成された酸を中和する塩基又は塩基の混合物の存在下で行われる。それは好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン又はジメチルアミノピリジン等のアミンでもよい。しかし、反応は又、式(II)の出発物質を塩基として使用して行われてもよい。その場合、それら（出発物質）の過剰量が使用される。
適切であれば、式(II)の化合物が、例えば塩酸塩又はトリフルオロ酢酸塩等の酸塩の形で使用される。
【００１５】
ステージｂ）中の塩基として、アミン又は、アルカリ金属の、水素化物、アルコキシド、アミド及びカーボネート、並びにアルカリ土類金属の、水素化物、アルコキシド、アミド及びカーボネート、の群から選ばれるものを使用できる。
上記アミンは、例えば上記リストから選ぶことが出来る。
水素化ナトリウム又は水素化カリウムが水素化物として好ましく使用できる。
カリウムｔ−ブトキシドがアルカリ金属アルコキシドとして好ましく使用できる。
リチウムビス（トリメチルシリル）アミドがアルカリ金属アミドとして好ましく使用できる。
炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は重炭酸カリウムが炭酸塩として好ましく使用できる。
適切であれば、式(III)の中間体がカルボニル化反応中に生成する酸塩、好ましくは塩酸塩の形で得ることができる。それは次に環化反応中にこの形で使用できる。
適切であれば、環化は式(III)の中間体の単離なしに行うことができる。
【００１６】
ステージｃ）で挙げられた反応は、一般的に当業者に公知の通常の反応である。例示は下記実施例の部分で示す。
適切であれば保護することが好ましい反応性基は、カルボン酸、アミン、アミド、ヒドロキシル及びヒドロキシルアミン官能基である。
酸官能基の保護は、好ましくはアルキルエステル、アリルエステル又はベンジル、ベンズヒドリル若しくはｐ−ニトロベンジルエステルの形にして行われる。
脱保護は、ケン化、酸加水分解、水素添加又は可溶性パラジウム（０）錯体を使用した開裂により行われる。
【００１７】
アミン、ヘテロ環式窒素及びアミドの保護は、好ましくは、事情に応じてベンジル又はトリチル誘導体の形で、カーバメート（好ましくはアリル、ベンジル、フェニル又はtert-ブチルカーバメート）の形で、又は、シリル誘導体の形、例えば（tert-ブチル）ジメチルシリル、トリメチルシリル、トリフェニルシリル又はジフェニル（tert-ブチル）シリル誘導体の形、又はフェニルスルホニルアルキル又はシアノアルキル誘導体の形で行われる。
脱保護は、保護基の性質に応じて、液体アンモニア中のナトリウム又はリチウムにより、水素添加又は可溶性パラジウム（０）錯体の使用により、酸の反応により、又はテトラブチルアンモニウムフルオライド若しくは強塩基（水素化ナトリウム又はカリウムｔ−ブトキシド等）の反応により行われる。
ヒドロキシルアミンの保護は、好ましくはベンジル又はアリルエーテルの形で行われる。
エーテルの開裂は、水素添加又は可溶性パラジウム（０）錯体を使用することにより行われる。
【００１８】
アルコール及びフェノールの保護は、通常のエーテル、エステル又はカーボネートの形で行われる。（保護された形である）エーテルは、アルキル又はアルコキシアルキルエーテル（好ましくはメチル若しくはメトキシエトキシメチルエーテル）、アリール若しくはアラルキルエーテル（好ましくはベンジルエーテル）、又はシリルエーテル（例えば上記シリル誘導体）でもよい。
エステルは、当業者に公知の開裂可能なエステルならいずれのものでもよく、好ましくはアセテート、プロピオネート又はベンゾエート若しくはｐ−ニトロベンゾエートである。カーボネートは、例えばメチル、tert-ブチル、アリル、ベンジル又はｐ−ニトロベンジルカーボネートでもよい。
脱保護は、当業者に公知の手段により、好ましくはケン化、水素添加若しくは可溶性パラジウム（０）錯体による開裂、酸性溶媒中の加水分解、又は、シリル誘導体ではテトラブチルアンモニウムフルオライドとの処理により行われる。
【００１９】
硫酸化反応はＳＯ3−アミン複合体（ＳＯ3−ピリジン又はＳＯ3−ジメチルホルムアミド等）の反応により行われる。その操作は例えばピリジン塩等の塩形成が可能であるためピリジン中で行われ、その塩は次に例えば別のアミンの塩、第４級アンモニウム塩又はアルカリ金属塩へ交換することができる。
リン酸化反応は、例えばジメチル、ジベンジル又はジフェニルクロロホスフェート等のクロロホスフェートの反応により行われる。
アミド化反応はカルボン酸から出発し、アルキルクロロホルメート、ＥＤＣＩ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）又はＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）等の活性化剤を使用して、アンモニア又は適切なアミン又はそれらの酸塩の作用により行われる。
アシル化及びスルホニル化反応は、事情に応じて適切なカルボン酸又はスルホン酸のハライド若しくは無水物の作用により、適切であれば塩基の存在下で、ヒドロキシウレア、アルコール、アミン又はヘテロ環式窒素に対して行われる。
アルキル化反応は、ヒドロキシル化誘導体、エステル又はケトンのエノラート、アミン又はヘテロ環式窒素に対して、事情に応じてアルキルサルフェート又はアルキル若しくは置換されたアルキルハライドの作用により、好ましくはフリー又はエステル化カルボキシル基の作用により行われる。
【００２０】
酸のアルコールへの還元は、ボランの作用により、又は中間体混合無水物を経由するボロ水素化アルカリの作用により行うことができる。混合無水物は、例えばアルキルクロロホルメートを使用して調製される。アルデヒドのアルコールへの還元は、好ましくはボロ水素化ナトリウムの作用により行われる。
アミドのニトリルへの脱水反応は、カルボニル化及び環化反応条件下で行うことが出来る。
酸による塩形成は、適切であれば可溶相中の酸の化合物への添加で行われる。塩基による塩形成は、酸官能基を含有する化合物、好ましくはカルボキシル基を含有する化合物、スルホオキシ官能基又はリン酸由来の官能基等を含有するもの、又は酸性を有するヘテロ環を含有するものに関して行うことが出来る。
カルボキシル基の場合、塩形成は適切な塩基、上記記載のもの等の添加により行われる。スルホオキシ(sulfooxy)基又はリン酸由来の官能基の場合、ピリジニウム塩はＳＯ3−ピリジン複合体の反応中直接得られ、その他の塩はこのピリジニウム塩から得られる。どちらの場合でも、又イオン交換樹脂により操作することができる。
【００２１】
ニトロ化は、酸性溶媒中で、硝酸又はその金属塩の一つにより行なうことが出来る。
ニトロ基の還元は、亜二チオン酸ナトリウム又は酢酸中の亜鉛により行うことが出来る。
用語「ハロゲン化」はヒドロキシルのハロゲン基の置換による導入、又は芳香族環の直接ハロゲン化を意味する。事情に応じて反応は、例えばトリフェニルホスフィンの存在下で沃素の作用により、酢酸中の臭素の作用により、又はＣ6Ｈ5Ｉ（ＯＣＯＣＦ3）2の存在下で沃素の作用により、又は強塩基の存在下でＮ−フルオロスルホニルイミド等の親電子ハロゲン化試薬の作用により行われることができる。これら試薬は当業者に公知である。
カルバモイル化反応は、クロロホルメート次にアミン又は、適切であればアンモニアの使用により行うことができる。
シアノの導入は、シアン化アルカリ又は臭化シアンを使用した求核置換反応により行われる。
エナンチオマーの分離は、当業者に公知の技術、好ましくはクロマトグラフィーを使用して行うことが出来る。
【００２２】
上記方法に加えて、式(I)の化合物は当然、出発物質として式(II)の化合物（但し、Ｒ’1、Ｒ2及びＲ’3は製造目的とされるそれら化合物を直接（転換なしに）生じる意味を有する。）を使用する方法により得ることができる。適切であれば、上記記載の反応性基でもよい意味のこれら化合物は次に保護され、更に脱保護が環化ステージｂ）の最後に又は合成中の他の適切な機会に行われる。上記のように保護及び脱保護が行われる。
【００２３】
本発明は、更に式(II)の化合物は下記により得られる上記製造方法に関する。
式(IV)の化合物を還元剤と処理して、式(V)の化合物を得て：
【化７】
2006501258.tif 000009
（但し、Ｒ’1、Ｒ2及びｎは上記と同様であり、Ａは水素原子又は窒素の保護基を表す。）
【化８】
2006501258.tif 000010
但し、Ａ、Ｒ’1、Ｒ2及びｎはそれぞれ上記定義と同様であり、適切であれば、ＯＨ基は脱離基により置換されて、式(VI)の化合物を得て：
【化９】
2006501258.tif 000011
（但しＡ、Ｒ’1、Ｒ2及びｎはそれぞれ上記定義と同様で、Ｂは脱離基を表す。）、これを式ＮＨ2−ＯＲ’3の化合物（Ｒ’3は上記で示された意味を有す。）と処理して、次に適切であれば適切な窒素原子の脱保護試薬と処理する。
【００２４】
本発明は、更に上記式(II)の化合物は下記処理により得られる上記方法に関する。
上記式(IV)の化合物を式Ｈ2Ｎ−ＯＲ’3の化合物と処理して、式(VII)の化合物を得て：
【化１０】
2006501258.tif 000012
（但し、Ａ、Ｒ’1、Ｒ2、ｎ及びＲ’3は上記で定義されている。）、それを還元剤と反応させて、式(VIII)の化合物を得て：
【化１１】
2006501258.tif 000013
（但し、Ａ、Ｒ’1、Ｒ2、ｎ及びＲ’3は上記と同様である。）、それは適切であれば、適切な窒素原子の脱保護試薬と処理される。
【００２５】
窒素の保護基は、好ましくは上記記載のものの一つである。
還元剤は好ましくはボロ水素化アルカリである。
脱離基は、塩基、又はハライド、好ましくは塩素、臭素又は沃素の存在下での対応するスルホニルクロリドの反応により得られる、好ましくはスルホネート、例えばメシラート又はトシラートであり、例えばチオニルクロリド又はＰ（Ｃ6Ｈ5）3／ＣＢｒ4若しくはＰＢｒ3の反応により得られ、沃素原子の場合、スルホネートに対するヨウ化アルカリの反応により得られる。
脱保護試薬は好ましくは上記記載のものの一つである。
式(VII)の化合物に作用する還元剤は、好ましくはナトリウムシアノボロ水素化物又はナトリウムアセトキシボロ水素化物である。
一般式(I)の化合物は、ブドウ球菌等のグラム（＋）細菌に関する優れた抗生物質活性を有する。それらのグラム（−）細菌、特に腸内細菌に関する効果は、極めて優れている。
【００２６】
これらの性質により、上記化合物、及びそれらの医薬的に許容できる酸及び塩基塩は、感受性微生物に関する病状の治療、特にブドウ球菌敗血症、顔面又は皮膚の悪性ブドウ球菌感染、膿皮症、敗血性又は化膿性創傷、炭疽病、膿瘍、丹毒、主要(primary)インフルエンザ又はインフルエンザ後の急性ブドウ球菌感染、気管支肺炎又は肺性化膿等のブドウ球菌感染の病状の治療に医薬品として使用出来る。
これらの化合物は、大腸菌症及びその関連感染、プロテウス、クレブシエラ及びサルモネラ感染及びグラム（−）細菌により引き起こされる他の病状の治療に医薬品として使用することも出来る。
【００２７】
一般式(I)の化合物は更にβ−ラクタマーゼ阻害性を有し、その結果β−ラクタマーゼを製造する病原性細菌と闘うそれらの効能を強化するために、β−ラクタム種の種々の抗生物質化合物と組み合わせた形で感染症と闘うかそれらを防止する効果を示す。
細菌感染治療におけるペニシリン又はセファロスポリン種いずれかの化合物であるβ−ラクタム種抗生物質の酵素不活性化が、この種の化合物の障害となることは公知である。この不活性化は、β−ラクタムの分解プロセスから構成され、細菌が治療抵抗性となるメカニズムの一つを構成する。従って、β−ラクタム種の抗菌剤、酵素阻害可能な薬、と組み合わせることによりこの酵素プロセスに対抗できることが求められる。β−ラクタマーゼ阻害剤がβ−ラクタム種の抗生物質と組み合わせて使用された場合には、所定の微生物に対する効果を強化することが出来る。
【００２８】
本発明は、又、上記式(I)の化合物、及び医薬的に許容できる酸及び塩基の塩、特に上記好ましい化合物と組み合わせたものに関し、更に医薬品、好ましくは人又は動物の細菌感染治療用医薬品、及び病原性細菌によるβ−ラクタマーゼ生成を阻止する医薬品に関する。
式(I)の化合物と組み合わせることのできるβ−ラクタム種の抗生物質は、ペナム系、ペネム系、カルバペネム系、セフェム系、カルバセフェム系、オキサセフェム系、セファマイシン系及びモノバクタム系の群から選ぶことができる。
【００２９】
用語「β−ラクタム」は例えば下記を意味する；
ペニシリン（例えばアモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、メズロシリン、アパルシリン、ヘタシリン、バカンピシリン、カルベニシリン、スルベニシリン、チカルシリン、ピペラシリン、メシリナム、ピブメシリナム、メチシリン、シクラシリン、タランピシリン、アスポキシシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、ナフシリン又はピバンピシリン）；
セファロスポリン（例えばセファロチン、セファロリジン、セファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファゾリン、セファレキシン、セフラジン、セフチゾキシム、セフォキシチン、セファセトリル、セフォチアム、セフォタキシム、セフスロジン、セフォペラゾン、セフチゾキシム、セフメノキシム、セフメタゾール、セファログリシン、セフォニシド、セフォジジム、セフェピロム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフピラミド、セフブペラゾン、セフォゾプラン、セフェピム、セフォセリス、セフルプレナム、セフゾナム、セフピミゾール、セフクリジン、セフィキシム、セフチブテン、セフジニル、セフポドキシムアキセチル、セフポドキシムプロキセチル、セフテラムピボキシル、セフェタメトピボキシル、セフカペンピボキシル又はセフジトレンピボキシル、セフロキシム、セフロキシムアキセチル、ロラカルバセフ(loracarbacef)又はラタモキセフ、イミペネム、メロペネム、ビアペネム又はパニペネム等のカルバペネム系）；及び、モノバクタム系（例えばアズトレオナム及びカルモナム）、並びにその塩。
【００３０】
式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩は、β−ラクタム種の抗生物質が投与されるのと同時又は別々に投与できるが、好ましくはβ−ラクタム種の抗生物質が投与された後である。これは、二つの活性成分の混合物の形又は２つの別々の活性成分の医薬品の
組み合わせの形で行うことが出来る。
式(I)の化合物及び医薬的に許容できるその塩の投与量は、当然、広い範囲で変化してもよく、当然、それぞれ特定のケースに個々の病状及び対抗するための抗菌薬に応じて適用されるべきである。一般的に、細菌感染治療用には、日用量は実施例１１記載の化合物をヒト経口で一日当り０．２５０ｇ〜１０ｇ、又は筋肉内又は静脈内で一日当り０．２５ｇ〜１０ｇでもよい。β−ラクタマーゼ阻害剤用には、ヒト注入での日用量は、０．１〜約１０ｇの範囲内が適切である。
【００３１】
更に、式(I)のβ−ラクタマーゼ阻害剤又はその医薬的に許容できる塩の、β−ラクタム種の抗生物質に対する割合も又、広い範囲で変化でき、それぞれ特定のケースに個々の病状に応じて適用されるべきである。一般的に約１：２０〜約１：１の範囲の割合が示される。
上記抗生物質医薬品又はβ−ラクタマーゼ阻害剤医薬品は、目的の投与方法で使用される有機性又は無機性、不活性の医薬賦形剤との混合物である医薬組成物の形で使用できる。本発明は又、活性成分として上記本発明の化合物の少なくとも１を含有する医薬組成物に関する。
【００３２】
これら組成物は、口腔内、直腸内、非経口的（腸管外、特に筋肉内）、又は皮膚及び粘膜への局所投与により局所的(topical)に投与できる。
これら組成物は固体又は液体でもよく、ヒト用医薬品に通常使用される医薬形状、例えば素（裸）錠又は糖衣錠、硬ゼラチンカプセル、顆粒剤、座薬、注射可能製品、軟膏、クリーム又はゲル等で提供され；従来法に従い製造できる。単数又は複数の活性成分は、通常これら医薬組成物中に使用される、タルク、アラビアゴム、ラクトース、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又は非水性ビヒクル等の賦形剤、動物又は植物由来の脂肪質、パラフィン誘導体、グリコール、種々の湿潤剤、分散剤又は乳化剤、及び防腐剤等の添加剤と共に組み合わせて使用出来る。
これら組成物は又、適切なビヒクル、例えば無菌アピロジェニック(apyrogenic)水中で使用する場合には溶解されるための凍結乾燥品の形で提供できる。
式(I)の化合物は又手術器具用殺菌剤として使用できる。
【００３３】
最後に本発明は、新規な工業製品及び好ましくは式(I)の化合物の製造に必要な中間体としての：
上記式(III)の化合物及び、その酸との塩、好ましくは塩酸塩若しくはトリフルオロ酢酸塩；上記式(II)の化合物及び、その酸との塩、好ましくは塩酸塩若しくはトリフルオロ酢酸塩、並びに；上記式(IV)、(V)、(VI)、(VII)及び(VIII)の化合物又は、その酸との塩、好ましくは塩酸塩若しくはトリフルオロ酢酸塩；に関する。
式(IV)の化合物は、例えば下記実施例に示される方法により調製できる。
下記実施例は本発明を例示するが、本発明を限定するものではない。
【実施例】
【００３４】
実施例１：４−（２−プロペニルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−メタノ−１Ｈ−１，２，４−ベンゾトリアゼピン−３−オン
ステージＡ：４−シンノリノール塩酸塩
５６０ｍｌの濃塩酸を反応器中へ投入した。１１１．６ｇの２−アセチルアニリンを室温で添加した。６２．８ｇの亜硝酸ナトリウムの１７０ｍｌ水中の溶液を、このオレンジ色の溶液へ−５℃で１時間かけて添加した。温度は添加中０℃に保った。反応溶媒を６５℃で３時間加熱した。混合物を次に２０分かけて冷却し、次に生成物をろ過し、エーテルで洗浄した。化合物をＰ2Ｏ5４５℃で一晩乾燥した。１１８．６グラム（７７％）の目的生成物を得た。
【００３５】
【化１２】
2006501258.tif 000014
【００３６】
ＮＭＲスペクトラム：（ｄ6−ＤＭＳＯ）１Ｈ：７．４３ｐｐｍ（ｂｔ、Ｊ＝７．５）１Ｈ：７．８０ｐｐｍ（ｔｄ、Ｊ＝７．５及び１．５）Ｈｂ及びＨｃ；１Ｈ：７．６８ｐｐｍ（ｂｄ、Ｊ＝７．５）１Ｈ：８．０４ｐｐｍ（ｂｄ、Ｊ＝７．５）Ｈａ及びＨｄ；１Ｈ：７．７６ｐｐｍ（ｓ）Ｈｅ；１Ｈ：１３．８ｐｐｍ（ｓ）ＯＨ
マススペクトラム：１４６＋  Ｍ＋
３６＋／３８＋特徴的ダブレットＨ35Ｃｌ+／Ｈ37Ｃｌ+
ＩＲスペクトラム：１６２５／１５６４ｃｍ-1芳香族＋共役系
ＵＶスペクトラム：２４２ｎｍ、ε＝８７００
３４０ｎｍ、ε＝６７００
【００３７】
ステージＢ：２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−シンノリノン(cinnolinone)塩酸塩
ステージＡで得られた６９．４１ｇの生成物を２．５リットルのエタノール中に溶解した。次に６２．７９ｇの亜鉛粉末を室温で加え、更に３００ｍｌのエタノール及び１５０ｍｌの酢酸の混合物を徐々に添加した。混合物を３０分加熱還流した。反応溶媒を次に静置分離し、亜鉛残渣を数回エタノールで洗浄した。氷／メタノール混合物（−１５℃）中で２０分放置冷却後、次に塩化水素ガスの酢酸エチル溶液を添加した（３５０ｍｌ；４Ｍ）。形成された沈殿物をろ過し、エーテル、次にペンタンで洗浄し、最後に（減圧下）乾燥した。４２．１２グラム（６０％）の目的生成物を得た。
【００３８】
【化１３】
2006501258.tif 000015
（但し、Ａ、Ｒ’１、Ｒ２、Ｂ及びｎは、請求項１２の定義と同様である。）
【００３９】
ＮＭＲスペクトラム：（ｄ6−ＤＭＳＯ）２Ｈ：４．０４ｐｐｍ（ｓ）Ｈｅ；１Ｈ：７．００ｐｐｍ（ｔｄ、Ｊ＝８及び１．５）１Ｈ：７．５５ｐｐｍ（ｔｄ、Ｊ＝８及び１．５）Ｈｂ及びＨｃ；１Ｈ：７．０６ｐｐｍ（ｂｄ、Ｊ＝８）１Ｈ：７．７３ｐｐｍ（ｄｄ、Ｊ＝８及び１．５）Ｈａ及びＨｄ；１Ｈ：９．７７ｐｐｍ（ｓ）移動性プロトン
マススペクトラム：１４８＋Ｍ＋；１１９＋  Ｍ＋；９２＋  Ｍ＋；３６＋／３８＋生成物の塩の形成
ＩＲスペクトラム：１６８６ｃｍ-1  ν（Ｃ＝Ｏ）；１６０６、１５５０、１５２０ｃｍ-1芳香族＋共役系
【００４０】
ステージＣ：１，１−ジメチルエチル  ３，４−ジヒドロ−４−オキソ−２（１Ｈ）−シンノリンカルボキシレート
ステージＢで得られた８２．１６ｇの生成物をＴＨＦ（１．７リットル）中に溶解した。１０６．７２ｇのジ（ｔ−ブチル）ジカルボン酸を次に加え、次に１５分間かけて９４．４ｇのトリエチルアミンを滴下した。混合物を２０時間攪拌し、次にろ過してトリエチルアミン塩を除去し、ＴＨＦで洗浄した。溶媒を留去し、残渣をヘプタン／ＡｃＯＥｔ（１：２）混合物及びＮａＨ2ＰＯ4（１Ｍ水溶液）中に加えた。酢酸エチルによる抽出を行い、水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、次に留去して乾燥した。６５．４２グラム（５９％）の目的生成物を得た。
【００４１】
【化１４】
2006501258.tif 000016
【００４２】
ＮＭＲスペクトラム：（ＣＤＣｌ3）９Ｈ：１．４６ｐｐｍ（ｓ）Ｈｆ；２Ｈ：４．３８ｐｐｍ（ｓ）Ｈｅ；１Ｈ：６．９１ｐｐｍ（ｂｄ、Ｊ＝８）Ｈｄ又はＨａ；１Ｈ：６．９６ｐｐｍ（ｔｄ、Ｊ＝８及び１．５）Ｈｃ；１Ｈ：７．４３ｐｐｍ（ｔｄ、Ｊ＝８及び１．５）Ｈｂ；１Ｈ：７．９１ｐｐｍ（ｄｄ、Ｊ＝８及び１．５）Ｈａ又はＨｄ；１Ｈ：７．１ｐｐｍ（ｓ）移動性プロトン。
マススペクトラム：２４８＋  Ｍ＋；２３３＋  Ｍ＋  −ＣＨ3；１９２＋  Ｍ＋  −ｔＢｕ；１４８＋  Ｍ＋  −ｂｏｃ；１１９＋  Ｍ＋  −［−（ＮＨ−Ｎｂｏｃ）−］；５７＋  ｔＢｕ＋；
ＩＲスペクトラム：１７１２、１６７０ｃｍ-1  ν（Ｃ＝Ｏ）；１６１０、１５７８ｃｍ-1  ν（Ｃ＝Ｃ）芳香族。
【００４３】
ステージＤ：１，１−ジメチルエチル  ３，４−ジヒドロ−４−［（２−プロペニルオキシ）イミノ］−２（１Ｈ）−シンノリンカルボキシレート
ステージＣで得られた３０．８ｇの生成物を２００ｍｌのピリジン中に溶解した。１４．９５ｇのアルキルヒドロキシルアミンを攪拌しながらアルゴン気流下で添加した。１時間後、ピリジンを留去した。残渣をヘプタン／ＡｃＯＥｔ（１：２）混合物及びＮａＨＳＯ4（１０％水溶液）中に加えた。酢酸エチルによる抽出を行い、水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、留去して乾燥した。３６．０８ｇの目的生成物（９６％）を単離した。
【００４４】
【化１５】
2006501258.tif 000017
【００４５】
ＮＭＲスペクトラム：（ＣＤＣｌ3）９Ｈ：１．４４ｐｐｍ（ｓ）Ｈｆ；２Ｈ：４．７３ｐｐｍ（ｓ）Ｈｅ；２Ｈ：４．６９ｐｐｍ（ｔｄ、Ｊ＝５．５及び１）Ｈｇ；１Ｈ：５．２２ｐｐｍ（ｄｑ、Ｊ＝１０及び１）；Ｈｉ１；１Ｈ：５．３２ｐｐｍ（ｄｑ、Ｊ＝１７．５及び１）Ｈｉ２；１Ｈ：６．０５ｐｐｍ（ｍ）Ｈｈ；１Ｈ：６．９１ｐｐｍ（ｔｄ、Ｊ＝８及び１．５）；１Ｈ：７．２２ｐｐｍ（ｔｄ、Ｊ＝８及び１．５）Ｈｂ及びＨｃ；１Ｈ：６．８１ｐｐｍ（ｂｄ、Ｊ＝８）１Ｈ：７．８６ｐｐｍ（ｄｄ、Ｊ＝８及び１．５）Ｈａ及びＨｄ
マススペクトラム：３０４＋  ＭＨ＋；２４７＋  Ｍ＋  −（Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2）。
ＩＲスペクトラム：１７０８ｃｍ-1  ν（Ｃ＝Ｏ）；１６３８、１６１０、１５８９、１４９４ｃｍ-1芳香族＋共役系
【００４６】
ステージＥ：１，１−ジメチルエチル  ３，４−ジヒドロ−４−［（２−プロペニルオキシ）アミノ］−２（１Ｈ）−シンノリンカルボキシレート
ステージＤで得られた１９ｇの生成物を２リットルのメタノール中に溶解した。次に６３．１８ｇのナトリウムシアノボロ水素化物を添加した。１０７．０３ｇ（９５．５ｍｌ）のボロントリフルオライドエーテラートを０℃で滴下した。メタノール留去後、残渣をＮａＨ2ＰＯ4（１Ｍ水溶液）で処理し、次にヘプタン／ＡｃＯＥｔ（１：２）混合物で抽出を行った。次に水による洗浄を行い、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、留去して乾燥した。化合物をエーテル／ペンタン混合物中に加えて０℃で化合物を結晶化させた。１３．９５ｇの目的生成物（７３％）を単離した。
【００４７】
【化１６】
2006501258.tif 000018
【００４８】
ＮＭＲスペクトラム：（ＣＤＣｌ3）：９Ｈ：１．４９ｐｐｍ（ｓ）Ｈｆ；１Ｈ：３．３５ｐｐｍ（ｄ）Ｈｅｌ；１Ｈ：４．６０ｐｐｍ（ｄｄ）Ｈｅ２；１Ｈ：４．１５ｐｐｍ（ｔ）Ｈｊ；１Ｈ：４．３０ｐｐｍ（ｍ）Ｈｇ；１Ｈ：５．２０ｐｐｍ（ｍ）Ｈｉｌ；１Ｈ：５．３０ｐｐｍ（ｍ）Ｈｉ２；１Ｈ：５．９６ｐｐｍ（ｍ）Ｈｂ；１Ｈ：６．７５ｐｐｍＨｈ；１Ｈ：６．８６ｐｐｍＨｄ；１Ｈ：７．１６ｐｐｍＨｃ；１Ｈ：７．２８ｐｐｍＨａ。
マススペクトラム：３０５＋  Ｍ＋；２０５＋  Ｍ＋  −ＣＯ2ｔＢｕ＋Ｈ；５７＋  ｔＢｕ＋。
ＩＲスペクトラム：３３４４ｃｍ-1  ν（ＮＨ）；１７０８ｃｍ-1  ν（Ｃ＝Ｏ）；１６３８、１６１０、１５８９、１４９４ｃｍ-1  ν（Ｃ＝Ｃ）＋芳香族。
ＵＶスペクトラム：２４４ｎｍ、ε＝８５００；２９０ｎｍ、ε＝２０００。
【００４９】
【表１】
2006501258.tif 000019
【００５０】
ステージＦ：１，２，３，４−テトラヒドロ−４−［（２−プロペニルオキシ）アミノ］シンノリン二塩酸塩
１１．２８ｇのステージＥで得られた生成物を４３ｍｌの酢酸エチル中に溶解した。次に７０ｍｌの５．３Ｍ塩化水素ガスの酢酸エチル溶液を、０℃で攪拌しながらアルゴン気流下で添加した。３０分後、沈殿物をろ過し、エーテルで洗浄し、次に乾燥した。８．９３ｇの目的とする化合物（１００％）を単離した。
【００５１】
【化１７】
2006501258.tif 000020
【００５２】
ＮＭＲスペクトラム：（ｄ6−ＤＭＳＯ）：１Ｈ：３．３７ｐｐｍ（ｄｄ、Ｊ＝４及び１３）Ｈｅ1；１Ｈ：３．６８ｐｐｍ（ｄｄ、Ｊ）＝３及び１３）Ｈｅ2；２Ｈ：４、２３ｐｐｍ（ｔｄ、Ｊ＝５．５及び１）Ｈｇ；１Ｈ：４、２８（ｄｄ、Ｊ＝３及び４）Ｈｊ；１Ｈ：５．１８ｐｐｍ（ｄｑ、Ｊ＝１０．５及び１．５）Ｈｉ１；１Ｈ：５．２９ｐｐｍ（ｄｑ、Ｊ＝１７．５及び１．５）Ｈｉ２；１Ｈ：５．９５ｐｐｍ（ｍ）Ｈｈ；１Ｈ：６．８３ｐｐｍ（ｄｄ、Ｊ＝７．５及び１）、１Ｈ：７．３９ｐｐｍ（ｄｄ、Ｊ＝７．５及び１）Ｈａ及びＨｄ；１Ｈ：６．９３（ｔｄ、Ｊ＝７．５及び１）；１Ｈ：７．２１ｐｐｍ（ｔｄ、Ｊ＝７．５及び１）Ｈｂ及びＨｃ；１Ｈ：７．３２（ｂｓ）移動性プロトン；１Ｈ：８、９６（ｂｓ）移動性プロトン；１Ｈ：１１．００（ｂｓ）移動性プロトン；１Ｈ：１１．７８（ｂｓ）移動性プロトン。
マススペクトラム：２０５＋  Ｍ＋；３６＋／３８＋  Ｈ35Ｃｌ＋／Ｈ37Ｃｌ＋。
ＩＲスペクトラム：＞３０００ｃｍ-1  ν（ＮＨ）；１６４２ｃｍ-1  ν（Ｃ＝Ｃ）；１６１２、１５９０、１５３０、１４９７ｃｍ-1  ν（Ｃ＝Ｃ）＋芳香族；
【００５３】
【表２】
2006501258.tif 000021
【００５４】
ステージＧ：４，５−ジヒドロ−４−（２−プロペニルオキシ）−２，５−メタノ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾトリアゼピン−３（１Ｈ）−オン
ステージＦで得られた８．９３ｇの生成物を３．７リットルのアセトニトリル中に溶解した。１４．９２ｇ（２０．６ｍｌ）のトリエチルアミンを滴下した。次に３．６６ｇ（２．２５ｍｌ）のジホスゲンを５分間かけて０℃で導入し、次に４．９６ｇのジメチルアミノピリジンを導入した。混合物を次に室温へ戻した。１時間後、アセトニトリルを留去し、残渣をＮａＨ2ＰＯ4（１Ｍ水溶液）で処理した。ヘプタン／ＡｃＯＥｔ（１：２）混合物で抽出を行い、水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥した。それをろ過し、留去し、化合物をエーテル中に加えて、０℃で結晶化させた。３．９４ｇの目的とする化合物（４６％）を得た。
【００５５】
【化１８】
2006501258.tif 000022
【００５６】
ＮＭＲスペクトラム：（ＣＤＣｌ3）：１Ｈ：３．２９ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１１．５）Ｈｆｌ、１Ｈ：３．７０ｐｐｍ（ｄｄ、Ｊ＝１１．５及び３）Ｈｆ２；１Ｈ：４．３８ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝３）Ｈｅ；２Ｈ：４．４２ｐｐｍ（ｂｄ、Ｊ＝６）Ｈｇ；１Ｈ：６．０２ｐｐｍ（ｍ）Ｈｈ；１Ｈ：５．３３ｐｐｍ（ｂｄ、Ｊ＝１０．５）Ｈｉ１；１Ｈ：５．３８ｐｐｍ（ｂｄ、Ｊ＝１７）Ｈｉ２；１Ｈ：６．６３ｐｐｍ（ｄｄ、Ｊ＝８及び１）；１Ｈ：７．１０ｐｐｍ（ｄｄ、Ｊ＝８及び１．５）Ｈａ及びＨｄ；１Ｈ：６．８２ｐｐｍ（ｔｄ、Ｊ＝８及び１）、１Ｈ：７．２１ｐｐｍ（ｔｄ、Ｊ＝８及び１．５）Ｈｃ及びＨｂ。
マススペクトラム：２３１＋  Ｍ＋；１７４＋  Ｍ＋  −（Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2）；１３１＋  カーバメート環の開環。
ＩＲスペクトラム：３３１２ｃｍ-1  ν（ＮＨ）；１７４４ｃｍ-1  ν（Ｃ＝Ｏ）；１６４８  ν（Ｃ＝Ｃ）；１６０８、１５８２、１４９２ｃｍ-1芳香族。
ＵＶスペクトラム：２４６ｎｍ、ε＝７４００；２９１ｎｍ、ε＝１８００
【００５７】
【表３】
2006501258.tif 000023
【００５８】
実施例２：４−ベンジルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−メタノ−１Ｈ−１，２，４−ベンゾトリアゼピン−３−オン
ステージＡ：１，１−ジメチルエチル  ３，４−ジヒドロ−４−（フェニルメトキシ）イミノ−２（１Ｈ）−シンノリンカルボキシレート
実施例１のステージＣで得られた３ｇの化合物を２５ｍｌのピリジン中に溶解した。次に２．１２ｇのベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩を攪拌しながらアルゴン気流下で添加した。１時間後、ピリジンを留去した。残渣をヘプタン／ＡｃＯＥｔ（１：２）混合物及びＮａＨＳＯ4（１０％水溶液）中に加えた。酢酸エチルによる抽出を行い、水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥した。それをろ過し、溶媒を留去し、４．３ｇの目的とする化合物（１００％）を単離した。
【００５９】
ステージＢ：１，１−ジメチルエチル  ３，４−ジヒドロ−４−［（フェニルメトキシ）アミノ］−２（１Ｈ）−シンノリンカルボキシレート
ステージＡで得られた４．２７ｇの化合物を４５０ｍｌのメタノール中に溶解した。次に１２．１４ｇのナトリウムシアノボロ水素化物を加え、次に０℃で２０．５７ｇ（１８．３６ｍｌ）のボロントリフルオライドエーテラートを滴下した。メタノール留去後、残渣をＮａＨ2ＰＯ4（１Ｍ水溶液）で処理し、次にヘプタン／ＡｃＯＥｔ（１：２）混合物で抽出を行った。次に酸性水溶液により洗浄し、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥して溶媒を留去した。化合物をエーテル／ペンタン混合物中に加えて０℃で化合物を結晶化させた。３．８１ｇの目的とする化合物（８９％）を単離した。
【００６０】
【化１９】
2006501258.tif 000024
【００６１】
ＮＭＲスペクトラム：（ＣＤＣｌ3）９Ｈ：１．５１ｐｐｍ（ｓ）Ｈｈ；１Ｈ：３．３５ｐｐｍ（ｂｄ、Ｊ＝１３．５）Ｈｅ１；１Ｈ：４．６３ｐｐｍ（ｂｄ、Ｊ＝１３．５）Ｈｅ２；１Ｈ：４．１０ｐｐｍ（ｔ、Ｊ＝２）Ｈｆ；２Ｈ：４．８１ｐｐｍ、ＡＢ型の系Ｈｇ；１Ｈ：６．７５ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝８）、１Ｈ：６．８３ｐｐｍ（ｔｄ、Ｊ＝８及び１．５）、２Ｈ：７．１６ｐｐｍ（ｍ）：Ｈａ、ｂ、ｃ、ｄ；５Ｈ：７．２６〜７．４２ｐｐｍＨｉ。
マススペクトラム：３５６＋  ＭＨ＋；３７８＋  ＭＮａ＋；７３３＋［２Ｍ＋Ｎａ］＋；３００＋  ＭＨ＋  −ｔＢｕ；２３３＋  ＭＨ＋−（−ＮＨ−Ｏ−ＣＨ2−Ｐｈ）；１７７＋２３３＋  −ｔＢｕ；１３３＋  ２３３＋−ＣＯ2ｔＢｕ；１０６＋  （Ｐｈ−ＣＨ2−Ｏ）＋。
【００６２】
ステージＣ：１，２，３，４−テトラヒドロ−４−［（フェニルメトキシ）アミノ］−シンノリン二塩酸塩
ステージＢで得られた３．８１ｇの化合物を１５ｍｌの酢酸エチル中に溶解した。次に２５ｍｌの４．３Ｍ塩化水素ガスの酢酸エチル溶液を、０℃で攪拌しながらアルゴン気流下で添加した。３０分後、反応溶媒をろ過し、ろ過残渣をエーテルで洗浄した。化合物を乾燥し、３．１３ｇの目的とする化合物（８９％）を単離した。
【００６３】
ステージＤ：４，５−ジヒドロ−４−（フェニルメトキシ）−２，５−メタノ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾトリアゼピン−３（１Ｈ）−オン
ステージＣで得られた３．１３ｇの化合物を１．９リットルのアセトニトリル中に溶解した。４．８１ｇ（６．６ｍｌ）のトリエチルアミンを１０分かけて滴下した。０．９４３ｇ（５７５μｌ）のジホスゲンを次に徐々に０℃で添加し、次に１．２７ｇのジメチルアミノピリジンを添加し、次に温度を室温へ戻した。１時間後、アセトニトリルを留去し、残渣をＮａＨ2ＰＯ4（１Ｍ水溶液）で処理した。ヘプタン／ＡｃＯＥｔ（１：２）混合物で抽出を行い、水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、留去して乾燥した。この残渣をエーテルから０℃で結晶化した。１．８２ｇの目的とする化合物（６８％）を得た。
【００６４】
【化２０】
2006501258.tif 000025
【００６５】
ＮＭＲスペクトラム：（ＣＤＣｌ3）：１Ｈ：３．１６ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１１）Ｈｆ１、１Ｈ：３．５５ｐｐｍ（ｄｄ、Ｊ＝１１及び２．５）Ｈｆ２；１Ｈ：３．８０ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝２．５）Ｈｅ；１Ｈ：４．８６ｐｐｍ、１Ｈ：４．９８ｐｐｍ、ＡＢ型の系Ｈｇ；１Ｈ：６．６０ｐｐｍ（ｂｄ、Ｊ＝８）、１Ｈ：６．９３ｐｐｍ（ｄｄ、Ｊ＝８及び１．５）Ｈａ及びＨｄ；１Ｈ：６．８０ｐｐｍ（ｔｄ、Ｊ＝８及び１．５）、１Ｈ：７．１９ｐｐｍ（ｔｄ、Ｊ＝８及び１．５）Ｈｂ及びＨｃ；５Ｈ：７．４３ｐｐｍ（ｍ）Ｈｈ。
マススペクトラム：２８１＋  Ｍ＋；１７４＋  Ｍ＋  −（Ｏ−ＣＨ2−Ｐｈ）；１３１＋カーバメート環の開環；９１＋  ＰｈＣＨ2＋。
ＩＲスペクトラム：３３２０ｃｍ-1  ν（ＮＨ）；１７４６ｃｍ-1  ν（Ｃ＝Ｏ）；１６０７、１５８０、１４９０ｃｍ-1芳香族。
ＵＶスペクトラム：２４７ｎｍ、ε＝７０００；２９０ｎｍ、ε＝１８００
【００６６】
【表４】
2006501258.tif 000026
【００６７】
実施例３：２−プロペニル［（３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２，５−メタノ−１Ｈ−１，２，４−ベンゾトリアゼピン−４−イル）オキシ］アセテート
ステージＡ：１，１−ジメチルエチル  ４−［（カルボキシメトキシ）イミノ］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−シンノリンカルボキシレート
実施例１のステージＣで得られた３ｇの化合物を２５ｍｌのピリジン中に溶解し、３．９ｇのカルボキシメチルヒドロキシルアミンを攪拌しながらアルゴン気流下で添加した。１時間後、ピリジンを留去し、残渣をヘプタン／ＡｃＯＥｔ（１：２）混合物及びＮａＨＳＯ4（１０％水溶液）中に加えた。抽出を１回酢酸エチルで行い、水で洗浄した。有機相を次にＭｇＳＯ4で乾燥した。それをろ過し、溶媒を留去し、３．５６ｇの目的とする化合物（９２％）を単離した。
【００６８】
【化２１】
2006501258.tif 000027
【００６９】
ＮＭＲスペクトラム：（ｄ6−ＤＭＳＯ）：９Ｈ：１．３５ｐｐｍ（ｓ）Ｈｆ；２Ｈ：４．６３ｐｐｍ（ｓ）、２Ｈ：４．６７ｐｐｍ（ｓ）Ｈｅ及びＨｇ；１Ｈ：６．８１ｐｐｍ（ｔｄ、Ｊ＝８及び１．５）、１Ｈ：７．２４ｐｐｍ（ｔｄ、Ｊ＝８及び１．５）Ｈｂ及びＨｃ；１Ｈ：６．９６ｐｐｍ（ｂｄ、Ｊ＝８）、１Ｈ：７．６２ｐｐｍ（ｂｄ、Ｊ＝８）Ｈａ及びＨｄ；１Ｈ：８．４９ｐｐｍ（ｂｓ）ＮＨ；１Ｈ：１２．８２ｐｐｍ（ｓ）Ｈｈ。
マススペクトラム：３２２＋  ＭＨ＋；３４４＋  ＭＮａ＋；６４３＋  （２Ｍ＋Ｈ）＋；２６６＋  ＭＨ＋  −ｔＢｕ；１４６＋  ＭＨ＋−ｂｏｃ−（Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ）。
ＩＲスペクトラム：３３４４ｃｍ-1  ν（ＮＨ）；１７０８ｃｍ-1  ν（Ｃ＝Ｏ）；１６３８、１６１０、１５８９、１４９４ｃｍ-1  ν（Ｃ＝Ｃ）＋芳香族。
ＵＶスペクトラム：２３６ｎｍ、ε＝１４８００；２５９ｎｍ、ε＝１２６００；３３０ｎｍ、ε＝４０００
【００７０】
【表５】
2006501258.tif 000028
【００７１】
ステージＢ：１，１−ジメチルエチル  ３，４−ジヒドロ−４−［［２−オキソ−２−（２−プロペニルオキシ）エトキシ］イミノ］−２（１Ｈ）−シンノリンカルボキシレート
ステージＡで記載された通りに得られた１５．５ｇの生成物を２００ｍｌのＤＭＦ中に溶解した。１２．１７ｇの重炭酸ナトリウム及び１７．５３ｇ（１２．５ｍｌ）の臭化アリルを溶液へ添加した。室温で４８時間、アルゴン気流下で攪拌後、反応溶媒をヘプタン／ＡｃＯＥｔ（１：２）混合物及びＮａＨ2ＰＯ4（１Ｍ水溶液）で処理した。ヘプタン／ＡｃＯＥｔ（１：２）で抽出し、有機相を水で洗浄し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄後、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥して溶媒を留去した。生成物をペンタンから結晶化した。１２．６８ｇの目的生成物（８１％）を単離した。
【００７２】
【化２２】
2006501258.tif 000029
【００７３】
ＮＭＲスペクトラム：（ＣＤＣｌ3）９Ｈ：１．４５ｐｐｍ（ｓ）Ｈｅ；２Ｈ：４．６９ｐｐｍ（ｄ）Ｈｈ；１Ｈ：５．９３ｐｐｍ（ｍ）Ｈｉ；１Ｈ：５．２５ｐｐｍ（ｑｄ）Ｈｊ１、１Ｈ：５．３５ｐｐｍ（ｑｄ）Ｈｊ２；２Ｈ：４．７６ｐｐｍ（ｓ）Ｈｇ；２Ｈ：４．８０ｐｐｍ（ｓ）Ｈｆ；１Ｈ：６．８１ｐｐｍ（ｄ）Ｈｄ；１Ｈ：６．８９ｐｐｍ（ｔｄ）Ｈａ；１Ｈ：７．２３ｐｐｍ（ｔｄ）Ｈｂ；１Ｈ：７．８１ｐｐｍ（ｄｄ）Ｈｃ。
マススペクトラム：３６２＋  ＭＨ＋；３８４＋  ＭＮａ＋；３２８＋  ＭＮａ＋  −ｔＢｕ；３６９＋  ＭＮａ＋  −ｔＢｕ＋ＣＨ3ＣＮ；ジアリル構造の存在：４２４＋  ＭＮａ＋；４０２＋  ＭＨ＋；３４６＋  ＭＨ＋  −ｔＢｕ。
ＩＲスペクトラム：３４７５ｃｍ-1  ν（ＮＨ）；３３６５、３３４０ｃｍ-1  ν（Ｃ＝Ｏ）；１７５７、１６９８ｃｍ-1  ν（Ｃ＝Ｃ）；１６４５ｃｍ-1芳香族；１６２２、１６０８、１５７８ｃｍ-1。
ＵＶスペクトラム：２３７ｎｍ、ε＝１４５００；２５９ｎｍ、ε＝１２０００；３３０ｎｍ、ε＝３８００
【００７４】
ステージＣ：１，１−ジメチルエチル  ３，４−ジヒドロ−４−［［２−オキソ−２−（２−プロペニルオキシ）エトキシ］アミノ］−２（１Ｈ）−シンノリンカルボキシレート
ステージＢで得られた１２．６８ｇの生成物を１．４リットルのメタノール中に溶解した。３５．３ｇのナトリウムシアノボロ水素化物を０℃で添加し、次に５９．７５ｇのボロントリフルオライドエーテラートを滴下した。メタノール留去後、残渣をＮａＨ2ＰＯ4（１Ｍ水溶液）で処理し、次にヘプタン／ＡｃＯＥｔ（１：２）混合物で抽出を行った。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥して溶媒を留去した。化合物を次にシリカに通した（溶離液：ヘプタン／ｔ−ＢｕＯＭｅ（４：１））。６．１６ｇの目的生成物（４８％）を単離した。
【００７５】
ステージＤ：２−プロペニル［［（１，２，３，４−テトラヒドロ−４−シンノリニル）アミノ］オキシ］アセテート二塩酸塩
ステージＣで得られた６．１６ｇの生成物を２２ｍｌの酢酸エチル中に溶解し、３８ｍｌの４．３Ｍ塩化水素ガスの酢酸エチル溶液を、０℃で攪拌しながらアルゴン気流下で添加した。混合物を室温へ戻した。３０分後、沈殿物をろ過し、エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥した。５．６３ｇの目的生成物（９９％）を単離した。
【００７６】
ステージＥ：２−プロペニル［（１，５−ジヒドロ−３−オキソ−２，５−メタノ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾトリアゼピン−４（３Ｈ）−イル）オキシ］アセテート
ステージＤで得られた５．６３ｇの生成物を２リットルのアセトニトリル中に溶解した。８．４５ｇのトリエチルアミンを徐々に添加し、次に０℃で１．６５８ｇのジホスゲン及び２．２５ｇのジメチルアミノピリジンを添加した。温度を室温へ戻した。１時間後、アセトニトリルを留去し、残渣をＮａＨ2ＰＯ4（１Ｍ水溶液）で処理し、ＡｃＯＥｔで抽出を行い、有機相を水で洗浄した。それをＭｇＳＯ4で乾燥して溶媒を留去した。残渣をシリカクロマトグラフィーにかけた（溶離液：ヘプタン／ＡｃＯＥｔ（４：１））。得られた化合物を０℃でエーテルから結晶化して得て、１．９６ｇの目的生成物（４１％）を単離した。
【００７７】
【化２３】
2006501258.tif 000030
【００７８】
ＮＭＲスペクトラム：（ＣＤＣｌ3）１Ｈ：３．３２ｐｐｍ（ｄ）Ｈｆｌ；１Ｈ：３．６９ｐｐｍ（ｄｄ）Ｈｆ２；１Ｈ：４．８３ｐｐｍ（ｄ）Ｈｅ；２Ｈ：４．５５ｐｐｍ（ｓ）Ｈｇ；２Ｈ：４．７１ｐｐｍ（ｄ）Ｈｈ；１Ｈ：５．９６ｐｐｍ（ｍ）Ｈｉ；１Ｈ：５．３２ｐｐｍ（ｑｄ）Ｈｊ１；１Ｈ：５．３８ｐｐｍ（ｑｄ）Ｈｊ２；１Ｈ：６．６４ｐｐｍ（ｄ）Ｈｄ；１Ｈ：７．２８ｐｐｍ（ｄｄ）Ｈａ；１Ｈ：６．８５ｐｐｍ（ｔｄ）Ｈｂ；１Ｈ：７．２２ｐｐｍ（ｔｄ）Ｈｃ。
マススペクトラム：２９０＋  ＭＨ＋；３１２＋（Ｍ＋Ｎａ）＋；６０１＋（２Ｍ＋Ｎａ）＋；
ＩＲスペクトラム：３３２０ｃｍ-1  ν（ＮＨ）；１７４６ｃｍ-1  ν（Ｃ＝Ｏ）；１６７８、１５８０、１４９０ｃｍ-1芳香族。
【００７９】
実施例４：２−プロペニル［［１，５−ジヒドロ−１−（メチルスルホニル）−３−オキソ−２，５−メタノ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾトリアゼピン−４（３Ｈ）−イル］オキシ］アセテート
実施例３で得られた１００ｍｇの生成物を２ｍｌの無水ＣＨ2Ｃｌ2中に溶解した。次に４３．５３ｍｇのメタンスルホン酸(sulfonic)クロリドを０℃で添加し、次に３８．４ｍｇのトリエチルアミン、次に４６．４ｍｇのジメチルアミノピリジンを添加した。１０分後、溶媒を留去し、残渣をヘプタン／ＡｃＯＥｔ（１：２）混合物及びＮａＨ2ＰＯ4（１Ｍ水溶液）で処理した。ＡｃＯＥｔで抽出後、次に有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥して溶媒を留去した。１１４．５ｍｇの目的生成物（９０％）を単離した。
【００８０】
実施例５：［［１，５−ジヒドロ−１−（メチルスルホニル）−３−オキソ−２，５−メタノ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾトリアゼピン−４（３Ｈ）−イル］オキシ］酢酸のＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミニウム塩
実施例４で得られた１１２ｍｇの生成物を０．８ｍｌのＴＨＦ中に溶解した。３５．３ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを添加し、次に１５４．２ｍｇのジイソプロピルアミンを溶液へ添加した。反応混合物を０℃で攪拌しながらアルゴン気流下で２０分間放置した。次に０．１ｍｌのエーテルを添加し、固体をろ過して１ｍｌのＴＨＦ／エーテル（４：１）混合物で洗浄した。９９．５ｍｇの目的生成物（７６％）を単離した。
【００８１】
【化２４】
2006501258.tif 000031
【００８２】
ＮＭＲスペクトラム：（ｄ6−ＤＭＳＯ）１２Ｈ：１．１９ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝６．５）Ｈｈ；２Ｈ：３．２７ｐｐｍ（ｓｅｐｔ、Ｊ＝６．５）Ｈｉ；１Ｈ：３．４４ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝９）Ｈｆ１；１Ｈ：３．６５ｐｐｍ（ｄｄ、Ｊ＝２．５）Ｈｆ２；１Ｈ：５．２２ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝２．５）Ｈｅ；３Ｈ：３．３９ｐｐｍ（ｓ）Ｈｋ；１Ｈ：７．４５ｐｐｍ（ｄｄ、Ｊ＝８及び１．５）Ｈａ；１Ｈ：７．１０ｐｐｍ（ｔｄ、Ｊ＝８及び１．５）Ｈｂ；１Ｈ：７．３５ｐｐｍ（ｔｄ、Ｊ＝８及び１．５）Ｈｃ；１Ｈ：７．６１ｐｐｍ（ｄｄ、Ｊ＝８及び１．５）Ｈｄ。
マススペクトラム：１０２＋  Ｍ＋；２７９＋Ｐｈ3Ｐ＝Ｏ＋；３２６−Ｍ−
ＵＶスペクトラム：２７８ｎｍ、ε＝１４００；３２２ｎｍ、ε＝１２００；変曲点２６０、２７５、２８６ｎｍ。
【００８３】
実施例６：２−プロペニル［［１−［（ベンゾイルアミノ）カルボニル］−１，５−ジヒドロ−３−オキソ−２，５−メタノ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾトリアゼピン−４（３Ｈ）−イル］オキシ］アセテート
実施例３で得られた１００ｍｇの生成物を５ｍｌのトルエン中に溶解した。５０．８５ｍｇのベンゾイルイソシアネートを０℃で添加した。混合物を室温へ戻した。アルゴン気流下で１時間攪拌後、生成物をろ過して１ｍｌのトルエンで洗浄した。それを乾燥し、８０ｍｇの目的生成物（５３％）を単離した。
【００８４】
実施例７：［［１−［（ベンゾイルアミノ）カルボニル］−１，５−ジヒドロ−３−オキソ−２，５−メタノ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾトリアゼピン−４（３Ｈ）−イル］オキシ］酢酸のＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミニウム塩
実施例６で得られた８０ｍｇの生成物を０．８ｍｌのＴＨＦ中に溶解した。２１．２ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを添加し、次に９２．６ｍｇのジイソプロピルアミンを溶液へ添加した。反応混合物を０℃で攪拌しながらアルゴン気流下で２０分間放置した。０．１ｍｌのエーテルを加え、次に生成物をろ過した。固体を１ｍｌのＴＨＦ／エーテル（４：１）混合物で洗浄した。５０．９ｍｇの目的生成物（５６％）を単離した。
【００８５】
【化２５】
2006501258.tif 000032
【００８６】
ＮＭＲスペクトラム：（ｄ6−ＤＭＳＯ）：１２Ｈ：１．１８ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝６．５）Ｈｈ；２Ｈ：３．２６ｐｐｍ（ｓｅｐｔ、Ｊ＝６．５）Ｈｉ；１Ｈ：３．５５ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１１．５）Ｈｆ１；１Ｈ：３．７８ｐｐｍ（ｄｄ、Ｊ＝１１．５及び２．５）Ｈｆ２；１Ｈ：５．３０ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝２．５）Ｈｅ；２Ｈ：４．０７ｐｐｍ、ＡＢ型の系Ｈｇ；９Ｈ：７．１２−８．３５ｐｐｍ（ｍ）；Ｈａ、Ｈｂ、Ｈｃ、Ｈｄ、Ｈｊ；＜１Ｈ：８．８４ｐｐｍ（ｂｓ）移動性Ｈ。
マススペクトラム：３９７＋  ＭＨ＋；３９５−（Ｍ−Ｈ）−
ＩＲスペクトラム：吸収領域  ν（ＮＨ）；１７７６、１７５８ｃｍ-1  ν（Ｃ＝Ｏ）；１６７８、１６３０ｃｍ-1  ν（Ｃ＝Ｏ）＋  ν（ＣＯＯ）；１５８６、１５０１ｃｍ-1アミドＩＩ＋芳香族。
【００８７】
【表６】
2006501258.tif 000033
【００８８】
実施例８：２プロペニル［［１，５−ジヒドロ−３−オキソ−１−［［（フェニルスルホニル）アミノ］カルボニル］−２，５−メタノ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾトリアゼピン−４（３Ｈ）−イル］オキシ］アセテート
実施例３で得られた１００ｍｇの生成物を１ｍｌのトルエン中に溶解した。６３．３ｍｇのベンゼンスルホニルイソシアネートを０℃で添加し、反応混合物をアルゴン気流下室温で４５分間攪拌した。この化合物を精製用(preparative)薄層クロマトグラフィー操作（溶離液：ヘプタン／ＡｃＯＥｔ（２：１））により精製し、１５０ｍｇの目的生成物（９２％）を単離した。
【００８９】
実施例９：［［１，５−ジヒドロ−３−オキソ−１−［［（フェニルスルホニル）アミノ］カルボニル］−２，５−メタノ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾトリアゼピン−４（３Ｈ）−イル］オキシ］酢酸のビス［Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミニウム］塩
実施例８で得られた１４８ｍｇの生成物を１．５ｍｌのＴＨＦ中に溶解した。３６ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを添加し、次に１５８．４ｍｇのジイソプロピルアミンを溶液へ添加した。反応混合物をアルゴン気流下０℃で２０分間攪拌した。０．１ｍｌのエーテルを加え、次に沈殿物をろ過した。それを１ｍｌのＴＨＦ／エーテル（４：１）混合物で洗浄し、６６ｍｇの目的生成物（３５％）を単離した。
【００９０】
【化２６】
2006501258.tif 000034
【００９１】
ＮＭＲスペクトラム：（ｄ6−ＤＭＳＯ）２４Ｈ：１．１８ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝６．５）Ｈｈ；４Ｈ：３．２８ｐｐｍ（ｓｅｐｔ、Ｊ＝６．５）；Ｈｉ；１Ｈ：２．９８ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１１．５）Ｈｆ１；１Ｈ：３．４４ｐｐｍ（ｄｄ、Ｊ＝１１．５及び２．５）Ｈｆ２；１Ｈ：４．９４ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝２．５）Ｈｅ；２Ｈ：４．０６ｐｐｍ；ＡＢ型の系Ｈｇ；１Ｈ：６．８４ｐｐｍ（ｔｄ、Ｊ＝８及び１．５）Ｈｂ；１Ｈ：７．１３ｐｐｍ（ｔｄ、Ｊ＝８及び１．５）Ｈｂ及びＨｄ；１Ｈ：７．２３ｐｐｍ（ｄｄ、Ｊ＝８及び１．５）Ｈａ、１Ｈ：８．０６ｐｐｍ（ｄｄ、Ｊ＝８及び１．５）Ｈｄ；３Ｈ：７．３７ｐｐｍ（ｍ）Ｈｊ；２Ｈ：７．７８ｐｐｍ（ｍ）Ｈｊ；＜４Ｈ：８．４９ｐｐｍ（ｂｓ）移動性Ｈ。
マススペクトラム：４３３＋  ＭＨ＋；４３１＋  ＭＨ＋。
ＩＲスペクトラム：吸収領域  ν（ＮＨ）；１７４８ｃｍ-1  ν（Ｃ＝Ｏ）＋  ν（ＣＯＯ−）；１５００ｃｍ-1芳香族。
【００９２】
実施例１０：エチル−４，５−ジヒドロ−α，３−ジオキソ−４−［２−オキソ−２−（２−プロペニルオキシ）エトキシ］−２，５−メタノ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾトリアゼピン−１（３Ｈ）−アセテート
実施例３で得られた１００ｍｇの生成物を４ｍｌの無水ＣＨ2Ｃｌ2中に溶解した。４５．４ｍｇのトリエチルアミンを次に加え、次に、０℃で６１．３７ｍｇのエチルクロログリオキシレート次に５４．８ｍｇのジメチルアミノピリジンを添加した。温度を室温へ戻した。１５分間後、ＣＨ2Ｃｌ2を留去し、残渣をヘプタン：ＡｃＯＥｔ（１：１）混合物及びＮａＨ2ＰＯ4（１Ｍ水溶液）で処理した。次にＡｃＯＥｔで抽出後有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去して１２４．６ｍｇの目的生成物（９３％）を単離した。
【００９３】
実施例１１：［（１，５−ジヒドロ−３−オキソ−２，５−メタノ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾトリアゼピン−４（３Ｈ）−イル）オキシ］酢酸のＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミニウム塩
実施例１０で得られた８０．７ｍｇの生成物を０．８ｍｌのＴＨＦ中に溶解した。３２．２ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを添加し、次に１４１．６ｍｇのジイソプロピルアミンを溶液へ添加した。反応混合物をアルゴン気流下０℃で２０分間攪拌した。０．１ｍｌのエーテルを加え、次に沈殿物をろ過して１ｍｌのＴＨＦ／エーテル（４：１）混合物で洗浄した。８７ｍｇの目的生成物（８９％）を単離した。
【００９４】
【化２７】
2006501258.tif 000035
【００９５】
ＮＭＲスペクトラム：（ｄ6−ＤＭＳＯ）：１２Ｈ：１．１８ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝６．５）Ｈｈ；２Ｈ：３．２４ｐｐｍ（ｓｅｐｔ、Ｊ＝６．５）Ｈｉ；１Ｈ：３．００ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１１）Ｈｆ１；１Ｈ：３．４８ｐｐｍ（ｄｄ、Ｊ＝１１及び２．５）Ｈｆ２；１Ｈ：４．９８ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝２．５）Ｈｅ；１Ｈ：４．０２ｐｐｍ（ｓ）Ｈｇ；１Ｈ：６．５４ｐｐｍ（ｄｄ、Ｊ＝８及び１）Ｈａ又はＨｄ；１Ｈ：６．６５ｐｐｍ（ｔｔ）Ｈｄ；１Ｈ：７．１１ｐｐｍ（ｔｄ、Ｊ＝８及び１．５）Ｈｂ及びＨｃ；１Ｈ：７．１５ｐｐｍ（ｄｄ、Ｊ＝８及び１）Ｈａ又はＨｄ；１Ｈ：８．５４移動性Ｈ。
マススペクトラム：３５１＋  ＭＨ＋。
ＩＲスペクトラム：吸収領域  ν（ＮＨ）  ν（Ｃ＝Ｏ）；１７５０ｃｍ-1  ν（ＣＯＯ−）＋芳香族＋ｄｅｆ．ＮＨ−ＮＨ2＋；１６４１、１６０７、１５７２、１５０５ｃｍ-1。
ＵＶスペクトラム：２４５ｎｍ、ε＝７２００；２８８ｎｍ、ε＝１８００
【００９６】
【表７】
2006501258.tif 000036
【００９７】
実施例１２：エチル−４，５−ジヒドロ−３−オキソ−４−（２−プロペニルオキシ）−２，５−メタノ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾトリアゼピン−１（３Ｈ）−アセテート
実施例１で得られた５００ｍｇの生成物を４ｍｌのＤＭＦ中に溶解した。３９７．２ｍｇのエチルブロモアセテートを次に加え、次に０℃で１１４．１ｍｇの水素化ナトリウム（５０％オイル中）を添加した。アルゴン気流下で２０分攪拌後、反応溶媒をヘプタン／ＡｃＯＥｔ（１：２）混合物及びＮａＨ2ＰＯ4（１Ｍ水溶液）で処理した。ＡｃＯＥｔで抽出後、有機相を水で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥して溶媒を留去した。残渣をシリカクロマトグラフィーにかけた（溶離液：ヘプタン／ＡｃＯＥｔ２：１）。４１８．４ｍｇの目的生成物（６１％）を単離した。
【００９８】
【化２８】
2006501258.tif 000037
【００９９】
ＮＭＲスペクトラム：（ＣＤＣｌ3）：３Ｈ：１．２７（ｔ、Ｊ＝７）エチルのＣＨ3；２Ｈ：４．２０ｐｐｍ（ｑ、Ｊ＝７）エチルのＣＨ2；１Ｈ：４．４０ｐｐｍ、１Ｈ：４．４７ｐｐｍＡＢ型の系Ｈｊ；１Ｈ：３．５２ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１１．５）Ｈｆ１；１Ｈ：３．６０ｐｐｍ（ｄｄ、Ｊ＝１１．５及び３）Ｈｆ２；１Ｈ：４．４０ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝３）Ｈｅ；２Ｈ：４．４２ｐｐｍ（マスクされている）Ｈｇ；１Ｈ：６．０１ｐｐｍ（ｍ）Ｈｈ；１Ｈ：５．３１ｐｐｍ（ｂｄ、Ｊ＝１０．５）Ｈｉ１、１Ｈ：５．３５ｐｐｍ（ｄｑ、Ｊ＝１７及び１．５）Ｈｉ２；１Ｈ：６．４６ｐｐｍ（ｂｄ、Ｊ＝８）Ｈｄ又はＨａ；１Ｈ：７．１１ｐｐｍ（ｄｄ、Ｊ＝８及び１．５）Ｈａ又はＨｄ；１Ｈ：６．７６ｐｐｍ（ｂｔ、Ｊ＝８）、１Ｈ：７．２２ｐｐｍ（ｔｄ、Ｊ＝８及び１．５）Ｈｃ及びＨｂ。
マススペクトラム：３４０＋  ＭＮａ＋；３１８＋  ＭＨ＋；２６０＋  Ｍ＋  −（Ｏ＝Ｃ−ＮＨ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2）；２１７＋僅か又はなし＝Ｃ−ＮＨ。
ＩＲスペクトラム：１７６７ｃｍ-1  ν（Ｃ＝Ｏ）（複合体）；１６４６ｃｍ-1  ν（Ｃ＝Ｃ）；１６０８、１５７８ｃｍ-1芳香族
ＵＶスペクトラム：２５０ｎｍ、ε＝１００００；２９５ｎｍ、ε＝２３００。
【０１００】
【表８】
2006501258.tif 000038
【０１０１】
実施例１３：４，５−ジヒドロ−１−メチル−４−（２−プロペニルオキシ）−２，５−メタノ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾトリアゼピン−３（１Ｈ）−オン
実施例１で得られた４６２．５ｍｇの生成物を５ｍｌのＤＭＦ中に溶解した。５６７．６ｍｇのヨウ化メチルを次に加え、次に０℃で９６ｍｇの水素化ナトリウム（５０％オイル中）を添加した。アルゴン気流下で３０分攪拌後、反応溶媒をヘプタン／ＡｃＯＥｔ（１：２）混合物及びＮａＨ2ＰＯ4（１Ｍ水溶液）で処理した。ＡｃＯＥｔで抽出後、次に有機相を水で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥して溶媒を留去した。残渣をシリカクロマトグラフィーにかけた（溶離液：ヘプタン：ＡｃＯＥｔ（２：１））。３９２ｍｇの目的生成物（８０％）を単離した。
【０１０２】
【化２９】
2006501258.tif 000039
【０１０３】
ＮＭＲスペクトラム：（ＣＤＣｌ3）：３Ｈ：３．２９（ｓ）Ｈｊ；１Ｈ：３．２３ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１１．５）Ｈｆ１；１Ｈ：３．５９ｐｐｍ（ｄｄ、Ｊ＝１１．５及び３）Ｈｆ２；１Ｈ：４．３７ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝３）Ｈｅ；２Ｈ：４．４１ｐｐｍ（ｂｄ、Ｊ＝７）Ｈｇ；１Ｈ：６．０１ｐｐｍ（ｍ）Ｈｈ；１Ｈ：５．３１ｐｐｍ（ｂｄ、Ｊ＝１０．５）Ｈｉ１；１Ｈ：５．３５ｐｐｍ（ｄｑ、Ｊ＝１１．５及び１．５）Ｈｉ２；１Ｈ：６．６４ｐｐｍ（ｄｄ、Ｊ＝８及び１．５）、１Ｈ：７．０７ｐｐｍ（ｄｄ、Ｊ＝８及び１．５）Ｈａ及びＨｄ；１Ｈ：６．７７ｐｐｍ（ｔｄ、Ｊ＝８及び１．５）、１Ｈ：７．２５ｐｐｍ（ｔｄ、Ｊ＝８及び１．５）Ｈｃ及びＨｂ。
マススペクトラム：２４５＋  Ｍ＋；１８８＋  Ｍ＋  −（Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2）；１４５＋  Ｍ＋  −（ＮＣＯ−Ｏ−Ａｌｌ）。
ＩＲスペクトラム：１７６４ｃｍ-1  ν（Ｃ＝Ｏ）；１６４４ｃｍ-1  ν（Ｃ＝Ｃ）；１６０８、１５７６ｃｍ-1芳香族。
ＵＶスペクトラム：２５３ｎｍ、ε＝８９００；２９３ｎｍ、ε＝２１００
【０１０４】
実施例１４：４，５−ジヒドロ−４−（２−プロペニルオキシ）−１−（３−ピリジニルメチル）−２，５−メタノ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾトリアゼピン−３（１Ｈ）−オン
実施例１で得られた４６２．５ｍｇの生成物を１０ｍｌのＤＭＦ中に溶解した。次に４２６．５ｍｇのクロロメチルピリジン塩酸塩を加え、次に０℃で１１３．５ｍｇの水素化ナトリウム（５０％オイル中）を添加した。アルゴン気流下で１時間攪拌後、反応溶媒をヘプタン／ＡｃＯＥｔ（１：１）混合物及びＮａＨ2ＰＯ4（１Ｍ水溶液）で処理した。次にＡｃＯＥｔで抽出後有機相を水で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去して残渣をシリカクロマトグラフィーにかけた（溶離液：ヘプタン：ＡｃＯＥｔ３：１）。１８０ｍｇの目的生成物（２８％）を単離した。
【０１０５】
実施例１５：４，５−ジヒドロ−３−オキソ−Ｎ−（フェニルスルホニル）−４−（２−プロペニルオキシ）−２，５−メタノ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾトリアゼピン−１（３Ｈ）−カルボキシアミド
実施例１で得られた３００ｍｇの生成物を３ｍｌのトルエン中に溶解した。２３７．６ｍｇのベンゼンスルホニルイソシアネートを０℃で添加した。温度を室温へ戻した。アルゴン気流下で１５分攪拌後、結晶をろ過してトルエンで洗浄した。４８０ｍｇの目的生成物（８９％）を単離した。
【０１０６】
実施例１６：Ｎ−ベンゾイル−４，５−ジヒドロ−３−オキソ−４−（２−プロペニルオキシ）−２，５−メタノ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾトリアゼピン−１（３Ｈ）−カルボキシアミド
実施例１で得られた４００ｍｇの生成物を５ｍｌのトルエン中に溶解した。２７９．５５ｍｇのベンゾイルイソシアネートを０℃で添加した。温度を室温へ戻した。アルゴン気流下で３０分攪拌後、結晶をろ過してトルエンで洗浄した。４２９．４ｍｇの目的生成物（６６％）を単離した。
【０１０７】
実施例１７：エチル  ４，５−ジヒドロ−α，３−ジオキソ−４−（２−プロペニルオキシ）−２，５−メタノ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾトリアゼピン−１（３Ｈ）−アセテート
実施例１で得られた４００ｍｇの生成物を４ｍｌの無水ＣＨ2Ｃｌ2中に溶解した。１９２．１ｍｇ（２６５μｌ）のトリエチルアミンを次に加え、次に、０℃で２５９．８ｍｇのエチルクロログリオキシレート次に２３２ｍｇのジメチルアミノピリジンを加えた。温度を室温へ戻した。アルゴン気流下で１５分攪拌後、ＣＨ2Ｃｌ2を留去した。残渣をヘプタン：ＡｃＯＥｔ（１：１）混合物及びＮａＨ2ＰＯ4（１Ｍ水溶液）で処理した。次にＡｃＯＥｔで抽出後有機相を水で洗浄しＭｇＳＯ4で乾燥して溶媒を留去した。５５６ｍｇの目的生成物（９７％）を単離した。
【０１０８】
【化３０】
2006501258.tif 000040
【０１０９】
ＮＭＲスペクトラム：（ＣＤＣｌ3）：３Ｈ：１．４０（ｔ、Ｊ＝７）エチルのＣＨ3；２Ｈ：４．４０ｐｐｍ（ｑ、Ｊ＝７）エチルのＣＨ2；１Ｈ：３．５０ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１２）Ｈｆ１；１Ｈ：３．７５ｐｐｍ（ｄｄ、Ｊ＝１２及び３）Ｈｆ２；１Ｈ：４．４０ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝３）Ｈｅ；１Ｈ：４．４１ｐｐｍ（マスクされている）Ｈｇ；１Ｈ：６．０１ｐｐｍ（ｍ）Ｈｈ；１Ｈ：５．３４ｐｐｍ（ｂｄ、Ｊ＝１０）Ｈｉ１；１Ｈ：５．３７ｐｐｍ（ｄｑ、Ｊ＝１７．５及び１．５）Ｈｉ２；１Ｈ：７．１６ｐｐｍ（ｔｄ、Ｊ＝８及び１）、１Ｈ：７．４２ｐｐｍ（ｔｄ、Ｊ＝８及び１）Ｈｂ及びＨｃ；１Ｈ：７．２３ｐｐｍ（ｄｄ、Ｊ＝８及び１）Ｈａ；１Ｈ：８．４０ｐｐｍ（ｄｄ、Ｊ＝８及び１）Ｈｄ。
マススペクトラム：３３２＋  ＭＨ＋；３５４＋  ＭＮａ＋；３９５＋  ＭＮａ＋＋ＣＨ3ＣＮ；６８５＋（２Ｍ＋Ｎａ）＋；２５９＋  ＭＨ＋−（ＣＯＯＥｔ）；１３１＋  ＭＨ＋−（ＣＯＣＯＯＥｔ）−（ＣＯ−Ｎ−ＯＡｌｌ）。
ＩＲスペクトラム：１７９４、１７４３、１６９９ｃｍ-1  ν（Ｃ＝Ｏ）；１６０２、１５８２ｃｍ-1芳香族；
ＵＶスペクトラム：２３７ｎｍ、ε＝７７００；２６０ｎｍ、ε＝８８００；変曲点２７６ｎｍ
【０１１０】
実施例１８：４，５−ジヒドロ−Ｎ−メチル−３−オキソ−４−（２−プロペニルオキシ）−２，５−メタノ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾトリアゼピン−１（３Ｈ）−スルホンアミド
実施例１で得られた４００ｍｇの生成物を５ｍｌの無水ＣＨ2Ｃｌ2中に溶解した。次に５７６ｍｇのトリエチルアミンを０℃で添加し、次に７４０ｍｇのメチルスルファモイル(sulfamoyl)クロリドを添加した。溶媒を２０分間攪拌した。ＣＨ2Ｃｌ2を留去し、残渣をヘプタン／ＡｃＯＥｔ（１：１）混合物及びＮａＨ2ＰＯ4（１Ｍ水溶液）で処理した。次にＡｃＯＥｔで抽出後有機相を水で洗浄しＭｇＳＯ4で乾燥して溶媒を留去した。１．５当量の二つの上記反応物で反応を繰り返した。化合物を次にシリカクロマトグラフィーにかけた（溶離液：ヘプタン／ＡｃＯＥｔ（２：１））。２２６ｍｇの目的生成物（４０％）を単離した。
【０１１１】
【化３１】
2006501258.tif 000041
【０１１２】
マススペクトラム：３２５＋  ＭＨ＋；３４７＋  ＭＮａ＋；３８８＋  ＭＮａ＋＋ＣＨ3ＣＮ；２６７＋  ＭＨ＋−（−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2）；２３２＋  ＭＨ＋−（−ＳＯ2−ＮＨ−ＣＨ3）；１３１＋  ＭＨ＋−（ＣＯ−Ｎ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2）−（−ＳＯ2−ＮＨ−ＣＨ3）。
ＩＲスペクトラム：３３８０ｃｍ-1  ν（ＮＨ）；１７８１ｃｍ-1  ν（Ｃ＝Ｏ）；１６４６ｃｍ-1  ν（Ｃ＝Ｃ）；１６０２ｃｍ-1芳香族；１３５５、１１７５ｃｍ-1  ν（ＳＯ2）。
ＵＶスペクトラム：変曲点２２６、２７２、２８７ｎｍ
【０１１３】
実施例１９：４，５−ジヒドロ−３−オキソ−Ｎ−フェニル−４−（２−プロペニルオキシ）−２，５−メタノ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾトリアゼピン−１（３Ｈ）−カルボチオアミド
実施例１で得られた４０ｍｇの生成物を２ｍｌのＤＭＦ中に溶解した。次に２５．７１ｍｇのフェニルイソチオシアネートを０℃で添加し、次に９．１２９ｍｇの水素化ナトリウム（５０％オイル中）を添加した。温度を室温へ戻した。２０分後、溶媒をヘプタン／ＡｃＯＥｔ（１：２）混合物及びＮａＨ2ＰＯ4（１Ｍ水溶液）で処理した。次にＡｃＯＥｔで抽出後有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥して溶媒を留去した。化合物をエーテル中で粉砕した。４１．５ｍｇの目的生成物（６６％）を単離した。
【０１１４】
【化３２】
2006501258.tif 000042
【０１１５】
ＮＭＲスペクトラム：（ＣＤＣｌ3）：１Ｈ：３．６８（ｄｄ、Ｊ＝１３及び２）Ｈｆ１；１Ｈ：４．８６ｐｐｍ（ｄｄ、Ｊ＝１３及び２）Ｈｆ２；１Ｈ：４．４３ｐｐｍ（ｔ、Ｊ＝２）Ｈｅ；２Ｈ：４．２２ｐｐｍ（ｍ）Ｈｇ；１Ｈ：５．９１ｐｐｍ（ｍ）Ｈｈ；１Ｈ：５．２１ｐｐｍ（ｂｄ、Ｊ＝１０）Ｈｉ１；１Ｈ：５．２７ｐｐｍ（ｄｑ、Ｊ＝１７及び１．５）Ｈｉ２；１Ｈ：５．５２ｐｐｍ（ｂｓ）移動性Ｈ；１Ｈ：７．３１ｐｐｍ（ｔｄ、Ｊ＝８及び１）、１Ｈ：７．５０ｐｐｍ（マスクされている）Ｈｂ及びＨｃ；１Ｈ：７．４１ｐｐｍ（ｄｄ、Ｊ＝８及び１）Ｈａ；１Ｈ：９．２８ｐｐｍ（ｄｄ、Ｊ＝８及び１）Ｈｄ；５Ｈ：７．４３及び７．６０ｐｐｍ（ｍ）Ｈｊ。
マススペクトラム：３６７＋  ＭＨ＋；２９４＋  ＭＨ＋−（−Ｎ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2）；１８９＋  ＭＨ＋−（Ｏ＝Ｃ−Ｎ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2）−（Ｐｈ）；１７５＋  ＭＨ＋−（ＣＯ−Ｎ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2）−（−ＮＨ−Ｐｈ）。
ＩＲスペクトラム：３４６８−３２６５ｃｍ-1  ν（ＮＨ）；１７４５ｃｍ-1  ν（Ｃ＝Ｏ）；１６４６ｃｍ-1  ν（Ｃ＝Ｃ）；１６０５、１５９６、１５８５、１４９４ｃｍ-1芳香族；１３５５、１１７５ｃｍ-1。
ＵＶスペクトラム：２４０ｎｍ、ε＝１７４００；３１１ｎｍ、ε＝１５６００。
【０１１６】
実施例２０：４，５−ジヒドロ−１−（メチルスルホニル）−４−（２−プロペニルオキシ）−２，５−メタノ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾトリアゼピン−３（１Ｈ）−オン
実施例１で得られた５００ｍｇの生成物を５ｍｌの無水ＣＨ2Ｃｌ2中に溶解した。次に５４５．２ｍｇのメタンスルホニルクロリドを０℃で添加し、次に４８０．８ｍｇのトリエチルアミン、次に５８１ｍｇのジメチルアミノピリジンを添加した。３０分後、ＣＨ2Ｃｌ2を留去し、残渣をヘプタン／ＡｃＯＥｔ（１：２）混合物及びＮａＨ2ＰＯ4（１Ｍ水溶液）で処理した。次にＡｃＯＥｔで抽出後有機相を水で洗浄しＭｇＳＯ4で乾燥して溶媒を留去した。３９３．８ｍｇの目的生成物（５９％）を単離した。
【０１１７】
【化３３】
2006501258.tif 000043
【０１１８】
ＮＭＲスペクトラム：（ＣＤＣｌ3）：３Ｈ：３．４１（ｓ）Ｈｊ；１Ｈ：３．６３ｐｐｍ（ｄ）Ｈｆ１；１Ｈ：３．７１ｐｐｍ（ｄｄ）Ｈｆ２；１Ｈ：４．３８ｐｐｍ（ｄ）Ｈｅ；２Ｈ：４．４３ｐｐｍ（ｄ）Ｈｇ；１Ｈ：６．０１ｐｐｍ（ｍ）Ｈｈ；１Ｈ：５．３５ｐｐｍ（ｄ）Ｈｉ１；１Ｈ：５．３７ｐｐｍ（ｄｑ）Ｈｉ２；１Ｈ：７．０３ｐｐｍ（ｔｄ）Ｈｂ；１Ｈ：７．３４ｐｐｍ（ｔｄ）Ｈｄ；１Ｈ：７．１７ｐｐｍ（ｄ）Ｈａ；１Ｈ：７．７５ｐｐｍ（ｄ）Ｈｄ。
マススペクトラム：３０９＋  Ｍ＋；２５２＋  Ｍ＋  −（−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2）；２３０＋  Ｍ＋  −ＳＯ2ＣＨ3；２１０＋２５２＋−（Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）；１７４＋＋  Ｍ＋  −（−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2）−（ＳＯ2−ＣＨ3）；１３１  １７４＋−（Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）；１０３＋１３１＋−Ｎ2。
ＩＲスペクトラム：僅か又はなし＝Ｃ−ＮＨ；１７９０ｃｍ-1  ν（Ｃ＝Ｏ）；１６４５ｃｍ-1  ν（Ｃ＝Ｃ）；１６０３、１５７８ｃｍ-1芳香族；推定ＳＯ2。
【０１１９】
【表９】
2006501258.tif 000044
【０１２０】
実施例２１：４，５−ジヒドロ−３−オキソ−４−（２−プロペニルオキシ）−２，５−メタノ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾトリアゼピン−１（３Ｈ）−カルボキシアミド
実施例１で得られた５００ｍｇの生成物を３５ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中に溶解した。次に６４２ｍｇのトリエチルアミンを加え、次に０℃で９８２．６３ｍｇのジホスゲン、最後に２９０ｍｇのジメチルアミノピリジンを加えた。温度を室温へ戻した。アルゴン気流下で２０分攪拌後、アンモニアで飽和したＣＨ2Ｃｌ2を数滴添加した。次に溶媒を留去し、残渣を次にヘプタン／ＡｃＯＥｔ（１：２）混合物及びＮａＨ2ＰＯ4（１Ｍ水溶液）で処理した。ＡｃＯＥｔで抽出後有機相を水で洗浄しＭｇＳＯ4で乾燥して溶媒を留去した。生成物をエーテル中にとり、結晶化させた。２８６ｍｇの目的生成物（４８％）を単離した。
【０１２１】
【化３４】
2006501258.tif 000045
【０１２２】
ＮＭＲスペクトラム：（ＣＤＣｌ3）：１Ｈ：３．３６ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１１．５）Ｈｆ１；１Ｈ：３．７３ｐｐｍ（ｄｄ、Ｊ＝１１．５及び３）Ｈｆ２；１Ｈ：４．４０ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝３）Ｈｅ；２Ｈ：４．４４ｐｐｍ（ｂｄ、Ｊ＝６．５）Ｈｇ；１Ｈ：６．０２ｐｐｍ（ｍ）Ｈｈ；１Ｈ：５．３５ｐｐｍ（ｂｄ、Ｊ＝１０）Ｈｉ１；１Ｈ：５．３７ｐｐｍ（ｄｑ、Ｊ＝１７及び１．５）Ｈｉ２；１Ｈ：７．０１ｐｐｍ（ｔｄ、Ｊ＝８及び１）、１Ｈ：７．３５ｐｐｍ（ｔｄ、Ｊ＝８及び１）Ｈｂ及びＨｃ；１Ｈ：７．１５ｐｐｍ（ｄｄ、Ｊ＝８及び１）Ｈａ；１Ｈ：８．４０ｐｐｍ（ｄｄ、Ｊ＝８及び１）Ｈｄ；１Ｈ：６．５２ｐｐｍ（ｓｔ）移動性Ｈ；１Ｈ：４．９６ｐｐｍ（ｂｓ）及び６．９６（ｂｓ）移動性ＮＨ2。
ＵＶスペクトラム：２４１ｎｍ、ε＝１００００；変曲点２７７．３ｎｍ。
ＩＲスペクトラム：３４７５ｃｍ-1  ν（ＮＨ）；１７７４、１７００ｃｍ-1  ν（Ｃ＝Ｏ）；１５６９ｃｍ-1芳香族。
【０１２３】
【表１０】
2006501258.tif 000046
【０１２４】
実施例２２：４，５−ジヒドロ−３−オキソ−Ｎ−（フェニルメチル）−４−（２−プロペニルオキシ）−２，５−メタノ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾトリアゼピン−１（３Ｈ）−カルボキシアミド
実施例１で得られた５００ｍｇの生成物を２２０ｍｌの無水ＣＨ2Ｃｌ2中に溶解した。次に４２８ｍｇのトリエチルアミンを０℃で添加し、次に４３６．７ｍｇのジホスゲン次に２９０ｍｇのジメチルアミノピリジンを添加した。２０分後、２５４ｍｇのベンジルアミンを添加した。温度を室温へ戻した。ＣＨ2Ｃｌ2を留去し、残渣をヘプタン／ＡｃＯＥｔ（１：２）混合物及びＮａＨ2ＰＯ4（１Ｍ水溶液）で処理した。次にＡｃＯＥｔで抽出後有機相を水で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥して溶媒を留去した。１３２ｍｇの目的生成物（１７％）を単離した。
【０１２５】
【化３５】
2006501258.tif 000047
【０１２６】
ＮＭＲスペクトラム：（ＣＤＣｌ3）：１Ｈ：３．３１ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１１．５）Ｈｆ１；１Ｈ：３．６８ｐｐｍ（ｄｄ、Ｊ＝１１．５及び３）Ｈｆ２；１Ｈ：４．３９ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝３）Ｈｅ；２Ｈ：４．４３ｐｐｍ（ｄｄ、Ｊ＝６）Ｈｇ；１Ｈ：６．０１ｐｐｍ（ｍ）Ｈｈ；１Ｈ：５．３３ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１０）Ｈｉ１；１Ｈ：５．３６ｐｐｍ（ｄｑ、Ｊ＝１７及び１．５）Ｈｉ２；２Ｈ：４．５１ｐｐｍ（ｍ）Ｈｊ；１Ｈ：７．０８ｐｐｍ（ブロードｔ、Ｊ＝５．５）移動性ＮＨ；１Ｈ：６．９９ｐｐｍ（ｔｄ、Ｊ＝８．１）Ｈｂ；１Ｈ：７．１４ｐｐｍ（ｄｄ、Ｊ＝８及び１）Ｈａ；６Ｈ：７．２７及び７．４０ｐｐｍ（ｍ）Ｈｋ＋Ｈｃ；１Ｈ：８．４５ｐｐｍ（ｂｄ、Ｊ＝８）Ｈｄ。
マススペクトラム：３６５＋  ＭＨ＋；３８７＋  ＭＮａ＋；４２８＋  ＭＮａ＋−ＣＨ3ＣＮ；７５１＋（２Ｍ＋Ｎａ）＋；３２２＋  ＭＨ＋−（−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2）；２９２＋  ＭＨ＋−（−Ｎ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2）；２６５＋  ＭＨ＋−（ＣＯ−Ｎ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2）。
ＩＲスペクトラム：３４２８ｃｍ-1  ν（ＮＨ）；１７８３、１６８９ｃｍ-1  ν（Ｃ＝Ｏ）；１６４５ｃｍ-1  ν（Ｃ＝Ｃ）；１６０５、１５８５、１５７５、１５０５ｃｍ-1芳香族。
ＵＶスペクトラム：ｍａｘ．２４４ｎｍ、ε＝１２８００；ｉｎｆｌ．２７９、２８８ｎｍ。
【０１２７】
実施例２３：４，５−ジヒドロ−１−（フェニルメチル）−４−（２−プロペニルオキシ）−２，５−メタノ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾトリアゼピン−３（１Ｈ）−オン
実施例１で得られた３００ｍｇの生成物を３ｍｌのＤＭＦ中に溶解した。１８０．６ｍｇのベンジルクロリドを０℃で添加し、次に６８．５ｍｇの水素化ナトリウム（５０％オイル中）を添加した。アルゴン気流下で５分０℃で攪拌後、更に３ｍｌのＤＭＦを添加した。２０分後０℃で、ベンジルクロリド及び水素化ナトリウムを再度添加した（同量）。１０分後、反応溶媒をヘプタン／ＡｃＯＥｔ（１：２）混合物及びＮａＨ2ＰＯ4（１Ｍ水溶液）で処理した。次にＡｃＯＥｔで抽出後有機相を水で洗浄しＭｇＳＯ4で乾燥して溶媒を留去した。生成物をエーテルから結晶化した。９５．８ｍｇの目的生成物（２３％）を単離した。
【０１２８】
実施例２４：１，１−ジメチルエチル  ４，５−ジヒドロ−３−オキソ−４−（２−プロペニルオキシ）−２，５−メタノ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾトリアゼピン−１（３Ｈ）−アセテート
実施例１で得られた１．２ｇの生成物を１５ｍｌの無水ＤＭＦ中に溶解した。次に１．２１ｇのtert-ブチルブロモアセテートを０℃で添加し、次に２７１ｍｇの水素化ナトリウム（５０％オイル中）を添加した。混合物を０℃で１５分放置した。反応溶媒をヘプタン／ＡｃＯＥｔ（１：２）混合物及びＮａＨ2ＰＯ4（１Ｍ水溶液）で処理した。次にＡｃＯＥｔで抽出後有機相を水で洗浄しＭｇＳＯ4で乾燥して溶媒を留去した。残渣をシリカクロマトグラフィーにかけ（溶離液：ヘプタン／ＡｃＯＥｔ１：２）、１．５２ｇの目的とするエステル（８５％）を単離した。
【０１２９】
実施例２５：４，５−ジヒドロ−３−オキソ−４−（２−プロペニルオキシ）−２，５−メタノ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾトリアゼピン−１（３Ｈ）−酢酸
実施例２４で得られたエステルを２．５ｃｍ3のＣＨ2Ｃｌ2及び７．５ｃｍ3のトリフルオロ酢酸中に溶解した。１５分間後、溶媒をトルエンと共沸させて留去し、次に化合物をエーテルから結晶化した。５１９ｍｇの目的とする酸（４１％）を得た。
【０１３０】
実施例２６：４，５−ジヒドロ−３−オキソ−４−（２−プロペニルオキシ）−Ｎ−プロピル−２，５−メタノ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾトリアゼピン−１（３Ｈ）−アセトアミド
実施例２５で得られた４８０ｍｇの酸を５ｍｌのＤＭＦ中に溶解した。３３６．５ｍｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、次に３５０ｍｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を０℃で添加した。０℃で２０分後１０７．９ｇのプロピルアミンを添加し、次に混合物を０℃で２０分間放置した。反応溶媒をヘプタン／ＡｃＯＥｔ（１：２）混合物及びＮａＨ2ＳＯ4（１Ｍ水溶液）で処理した。次にＡｃＯＥｔで抽出後有機相を水で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥して溶媒を留去した。残渣をシリカクロマトグラフィーにかけた（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2；６％アセトン）。２０７ｍｇの目的生成物（３８％）を単離した。
【０１３１】
実施例２７：エチル  ４，５−ジヒドロ−３−オキソ−４−（スルホオキシ）−２，５−メタノ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾトリアゼピン−１（３Ｈ）−アセテートのナトリウム塩
実施例１２で得られた４１０ｍｇの生成物を４ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中に溶解した。１５５．６ｍｇの酢酸、次に７４６ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを溶液へ添加した。アルゴン気流下で３０分攪拌後、溶媒を留去して残渣をシリカクロマトグラフィーにかけた（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2；アセトン／ＣＨ2Ｃｌ2；アセトン／ＣＨ2Ｃｌ2＋０．１％ＮＥｔ3（１００ｍｌ））。フラクション留去後、４ｃｍ3のピリジン次に７６４ｍｇのＳＯ3−ピリジン複合体を残渣へ添加し、アルゴン気流下で２時間攪拌した。反応溶媒溶液中に、エチル  ４，５−ジヒドロ−３−オキソ−４−（スルホオキシ）−２，５−メタノ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾトリアゼピン−１（３Ｈ）−アセテートの１−プロペニルトリフェニルホスホニウム塩を得た。次に生成物を商標名「Ｄｏｗｅｘ５０*８」樹脂Ｎａ+型に通過させ、溶出をＨ2Ｏ：１０％ＴＨＦで行った。ＴＨＦを留去し、対応するフラクションを凍結乾燥し、最後に生成物をアセトン中に加えて形成されたＮａ2ＳＯ4を除いた。１８２ｍｇの目的生成物（３７％）を単離した。
【０１３２】
実施例２８：４，５−ジヒドロ−１−メチル−４−（スルホオキシ）−２，５−メタノ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾトリアゼピン−３（１Ｈ）−オンのナトリウム塩
実施例１３で得られた３９２ｍｇの生成物を４ｃｍ3のＣＨ2Ｃｌ2中に溶解した。次に１９２ｍｇの酢酸を９２４．４７ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを溶液へ添加した。アルゴン気流下で３０分攪拌後、４ｃｍ3のピリジン次に７６４ｍｇのＳＯ3−ピリジン複合体を添加し、混合物をアルゴン気流下で２時間攪拌した後、溶媒を留去した。目的とするトリフェニルホスホニウム塩をシリカプレートクロマトグラフィーにより単離した（２０％アセトン＋０．１％トリエチルアミン）。目的生成物を含有するシリカを単離し、２５ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2／１５％ＭｅＯＨで抽出した。次に生成物を商標名「Ｄｏｗｅｘ５０*８」樹脂Ｎａ+型に通過させ、溶出をＨ2Ｏ：１０％ＴＨＦで行った。ＴＨＦを留去し、対応するフラクションを凍結乾燥し、最後に生成物をアセトン中に加えて形成されたＮａ2ＳＯ4を除いた。２２０ｍｇの目的生成物（４５％）を単離した。
【０１３３】
ＮＭＲスペクトラム：（ｄ6−ＤＭＳＯ）：３Ｈ：３．１６ｐｐｍ（ｓ）Ｈｇ；１Ｈ：３．１９ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１１．５）Ｈｆ１；１Ｈ：３．５４ｐｐｍ（ｄｄ、Ｊ＝１１．５及び３）Ｈｆ２；１Ｈ：４．７３ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝３）Ｈｅ；１Ｈ：６．７４ｐｐｍ（ｂｄ、Ｊ＝８）、１Ｈ：７．０５ｐｐｍ（ｄｄ、Ｊ＝８及び１）Ｈａ及びＨｄ；１Ｈ：６．７６ｐｐｍ（ｔｄ、Ｊ＝８及び１）、１Ｈ：７．２４ｐｐｍ（ｔｄ、Ｊ＝８及び１）Ｈｃ及びＨｂ
マススペクトラム：２７９＋Ｐｈ3Ｐ＝Ｏ＋；２８４＋  ＭＨ＋；
ＩＲスペクトラム：３４７５ｃｍ-1芳香族。
ＵＶスペクトラム（ＥｔＯＨ／ＨＣｌ）：２４２ｎｍ、ε＝７３００；２９６ｎｍ、ε＝１７００。
【０１３４】
実施例２９：４，５−ジヒドロ−１−（３−ピリジニルメチル）−４−（スルホオキシ）−２，５−メタノ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾトリアゼピン−３（１Ｈ）−オンのナトリウム塩
実施例１４で得られた１７０ｍｇの生成物を２ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中に溶解した。次に６３．３ｍｇの酢酸、３０４．７ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを溶液へ添加した。アルゴン気流下で３０分攪拌後、２ｃｍ3のピリジンを直接ＣＨ2Ｃｌ2へ添加し、次に２４６ｍｇのＳＯ3−ピリジン複合体を添加し、混合物をアルゴン気流下２時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカプレート上でクロマトグラフィーにかけた（３％アセトン＋０．１％トリエチルアミン）。目的生成物を含有するシリカを単離し、２５ｃｍ3のＣＨ2Ｃｌ2／１５％ＭｅＯＨで抽出した。次に生成物を商標名「Ｄｏｗｅｘ５０*８」樹脂Ｎａ+型に通過させ、溶出をＨ2Ｏ：１０％ＴＨＦで行った。ＴＨＦを留去し、対応するフラクションを凍結乾燥し、最後に生成物をアセトン中に加えて形成されたＮａ2ＳＯ4を除いた。５４ｍｇの目的生成物（２７％）を単離した。
【０１３５】
ＮＭＲスペクトラム：（ｄ6−ＤＭＳＯ）：１Ｈ：３．１５ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１１．５）Ｈｆ１；１Ｈ：３．５２ｐｐｍ（ｄｄ、Ｊ＝１１．５及び２．５）Ｈｆ２；１Ｈ：４．７６ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝２．５）Ｈｅ；１Ｈ：４．６４ｐｐｍ（ｄ、ＪAB＝１６）Ｈｇ１；１Ｈ：４．８９ｐｐｍ（ｄ、ＪAB＝１６）Ｈｇ２；１Ｈ：６．８５ｐｐｍ（ｂｄ、Ｊ＝８）、１Ｈ：７．０９ｐｐｍ（ｄｄ、Ｊ＝８及び１）Ｈａ及びＨｄ；１Ｈ：６．７８ｐｐｍ（ｔｄ、Ｊ＝８及び１）、１Ｈ：７．２３ｐｐｍ（ｔｄ、Ｊ＝８及び１）Ｈｂ及びＨｃ；７．３８及び８．６３ｐｐｍ（ｍ）Ｈｈ
マススペクトラム：３６３＋（Ｍ’＋２Ｈ）＋；３８５+（Ｍ’＋Ｈ＋Ｎａ）；７４７＋（２Ｍ’＋２Ｈ＋Ｎａ）＋；３６１＋  Ｍ＋；７２３＋（２Ｍ’＋Ｈ）；７４５＋（２Ｍ’＋Ｎａ）
ＩＲスペクトラム：吸収領域  ν（ＮＨ）；１７６２ｃｍ-1  ν（Ｃ＝Ｏ）；１６０４、１５７５ｃｍ-1ヘテロ環式＋芳香族。
【０１３６】
本発明の生成物の薬理的検討
Ｉ／ In vitro抗菌剤活性、液体溶媒中への希釈方法
試験管中に同量の無菌栄養溶媒を収めた一連の試験管を準備した。試験生成物をそれぞれの試験管中に量をだんだん増加していくように添加し、次にそれぞれの試験管へ微生物株を接種した。２４時間３７℃でオーブン中でインキュベート後、増殖の抑制を、透照法(transillumination) により評価した。透照法は最小の阻害濃度(M.I.C.)が決定可能であり、μｇ／ｍｌで表される。
実施例１１、１４及び２８の生成物を使用して、試験を上記記載のように行った。
これら化合物は下記表の活性を併せて有していた。
【０１３７】
【表１１】
2006501258.tif 000048
本発明の化合物は上記のように抗菌剤活性を示した。
【０１３８】
ＩＩ／β−ラクタマーゼ阻害活性
式(I)の化合物及びその医薬的に許容できる塩は、種々の微生物株のβ−ラクタマーゼに対する顕著な阻害活性を示し、これら治療的に有利な性質は、単離したβ−ラクタマーゼに関してin vitroで決定できる。
Ａ．β−ラクタマーゼＴｅｍ−１及びＰ９９の調製
β−ラクタマーゼはペニシリン及びセファロスポリンに耐性を有する微生物株から単離された（Ｔｅｍ１及びＰ９９はそれぞれＥ．ｃｏｌｉ２５０ＨＴ２１及びＥ．Ｃｌｏａｃａｅ２９３ＨＴ６から調製された）。
細菌は３７ｇ／リットル脳−心臓（浸出物）培養液（ＤＩＦＣＯ社製）中、３７℃で培養された。それらを対数期に採取し、冷却し、遠心分離した。微生物性ペレットを５０ｍＭリン酸ナトリウムバッファー、ｐＨ７．０中に投入し、再度遠心分離した．細菌を二つの容積の同じバッファー中に投入し、４℃に保持してフレンチプレスを使用して分解した(lyzed)。１時間１０００００ｇ、４℃で遠心分離後、微生物性抽出物の可溶性フラクションを含有する上澄みを回収し、−８０℃で冷凍した。
【０１３９】
Ｂ．β−ラクタマーゼ活性の決定
この方法は、ニトロセフィン(nitrocefin)（Ｏｘｏｉｄ社製）、（発色性セファロスポリン、赤色であり４８５ｎｍ吸収を示すβ−ラクタマーゼによるその加水分解生成物は）を基質として使用した。β−ラクタマーゼ活性は、基質の加水分解から得られる４８５ｎｍでの吸光度における差異をプレート分光光度計(Spectra Max Plus、Molecular Devices社製)で測定して動力学的に決定した。試験は３７℃で行った。酵素量は標準的なものであり(standardized)、測定は初速度で行った。
【０１４０】
Ｃ．β−ラクタマーゼ阻害活性の決定
測定は、反応の不可逆性を試験するために酵素及び阻害剤のプレインキュベーション無しとプレインキュベーション（５分間）ありの２回行った。生成物を６又は８濃度(concentration)で２回試験した。反応混合物は、１００μＭニトロセフィン及び５０ｍＭリン酸ナトリウムバッファー、ｐＨ７．０を含んでいた。
【０１４１】
Ｄ．ＩＣ50値の計算
加水分解速度を阻害剤あり及び無しの場合で測定した。酵素によるニトロｃｅｆｉｎの加水分解反応の５０％を阻害する阻害剤濃度を決定した（ＩＣ50）。データ処理はGraFitソフトウェア（Erathycusソフトウェア社製）を使用して行った。
【０１４２】
【表１２】
2006501258.tif 000049
ＩＣ50：酵素での５分間のプレインキュベーション後
【０１４３】
医薬組成物例：
１）下記成分を含む注射用医薬組成物を調製した：
実施例１１の化合物：５００ｍｇ、
無菌水性添加剤：全体で１０ｍｌとなる量。
２）下記成分を含む注射用医薬組成物（凍結乾燥物）を調製した：
一例は：実施例９の化合物：５００ｍｇ、
他方の例は：セフォタキシム：１ｇ、
無菌水性添加剤：全体で５ｍｌとなる量。
二つの活性成分は、必要なら二つの分離した小瓶又は瓶により別々に投与されてもよい。
【国際調査報告】
2006501258.tif 000066
2006501258.tif 000067
2006501258.tif 000068
2006501258.tif 000069