(57)【要約】本発明は、新規キノリン３−アミノクロマン誘導体およびかかる化合物を含有する組成物に関する。また、キノリン３−アミノクロマン誘導体およびかかる化合物を含有する組成物のセロトニン障害の治療における使用方法に関する。また、キノリン３−アミノクロマン誘導体の製造方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉまたは式ＩＩ：
【化１】
2006525350.tif 000007
［式中：Ｒ１は、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロプロピルまたはメチルシクロブチルであり；
Ｒ２は、水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ３は、５または６位のいずれかにあり、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨウド、シアノであり；
ｎは２〜４の整数である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１がプロピルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が水素である、請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が５−フルオロである、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
（ｒａｃ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｆ］キノリン−３−アミン；
（３Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｆ］キノリン−３−アミン；
（３Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｆ］キノリン−３−アミン；
（ｒａｃ）−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｆ］キノリン−３−アミン；
（３Ｒ）−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｆ］キノリン−３−アミン；
（３Ｓ）−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｆ］キノリン−３−アミン；
（ｒａｃ）−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−Ｎ−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｆ］キノリン−３−アミン；
（３Ｒ）−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−Ｎ−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｆ］キノリン−３−アミン；
（３Ｓ）−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−Ｎ−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｆ］キノリン−３−アミン；．
（ｒａｃ）−Ｎ−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｆ］キノリン−３−アミン；
（３Ｒ）−Ｎ−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｆ］キノリン−３−アミン；
（３Ｓ）−Ｎ−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｆ］キノリン−３−アミン；
（ｒａｃ）−Ｎ−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］−Ｎ−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｆ］キノリン−３−アミン；
（３Ｒ）−Ｎ−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］−Ｎ−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｆ］キノリン−３−アミン；または
（３Ｓ）−Ｎ−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］−Ｎ−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｆ］キノリン−３−アミン；
の１つである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項６】
（ｒａｃ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，２−ｆ］キノリン−２−アミン；
（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，２−ｆ］キノリン−２−アミン；
（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，２−ｆ］キノリン−２−アミン；
（ｒａｃ）−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，２−ｆ］キノリン−２−アミン；
（２Ｒ）−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，２−ｆ］キノリン−２−アミン；
（２Ｓ）−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，２−ｆ］キノリン−２−アミン；
（ｒａｃ）−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−Ｎ−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，２−ｆ］キノリン−２−アミン；；
（２Ｒ）−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−Ｎ−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，２−ｆ］キノリン−２−アミン；
（２Ｓ）−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−Ｎ−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，２−ｆ］キノリン−２−アミン；
（ｒａｃ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，２−ｆ］キノリン−２−アミン；
（２Ｒ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，２−ｆ］キノリン−２−アミン；
（２Ｓ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，２−ｆ］キノリン−２−アミン；
（ｒａｃ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，２−ｆ］キノリン−２−アミン；
（２Ｒ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，２−ｆ］キノリン−２−アミン；または
（２Ｓ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，２−ｆ］キノリン−２−アミン；
の１つである、請求項１記載の式ＩＩで示される化合物。
【請求項７】
請求項１〜６いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩および１種以上の医薬上許容される担体を含む組成物。
【請求項８】
セロトニン障害を患っている疑いがある患者の治療方法であって、患者に、治療的に有効な量の請求項１〜６いずれか１項記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項９】
セロトニン障害が、鬱病、不安、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害、注意力欠如障害、強迫障害、社会不安障害、全般性不安障害、肥満症、神経性食思不振症、神経性大食症、血管運動性顔面紅潮、コカイン中毒、アルコール中毒、または性機能不全である、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
セロトニン障害が鬱病である、請求項８記載の方法。
【請求項１１】
阻害を必要とする患者のセロトニン摂取の阻害方法であって、患者に治療的に有効な量の請求項１〜６いずれか１項記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１２】
拮抗を必要とする患者の５−ＨＴ１Ａ受容体を拮抗する方法であって、患者に治療的に有効な量の請求項１〜６いずれか１項記載の化合物を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願請求項は、２００３年４月３０日に出願された仮出願番号第６０／４６６，５８３の利益を受け、その開示は出典明示により本明細書に組み入れる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、新規キノリン３−アミノクロマン誘導体、かかる誘導体の製造方法および種々の精神的疾患の治療のためのかかる誘導体の使用に関する。本発明の好ましい化合物は、セロトニン再摂取阻害剤および５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニストとしての活性を示し、セロトニン−関連障害の治療に有用である。
【０００３】
発明の背景
大鬱病障害は、世界中で推定３億４千万の人に影響を与えている。鬱病は、最も頻繁に診断される精神障害であり、世界保健機関によると、４番目に大きい健康問題である。治療しないままである場合、鬱病の影響は、人の日々の活動を行うエネルギーやモチベーションを破壊し、奪い、時には自殺を引き起こす。障害の兆候は、悲しみまたは空虚感、ほとんどすべての活動における興味または楽しみの欠如および怠惰感または不当な罪悪感を含む。鬱病の個人的な経費に加えて、また、障害は、早死に、生産性の喪失および欠勤のため、米国だけで４００億ドル以上の年間経費が生じると推定されている。
【０００４】
選択的セロトニン再摂取阻害剤（ＳＳＲＩ）は、鬱病および関連する疾患の治療において成功を収めており、１９８０から最も処方された薬剤の１つである。最も広く知られているいくつかのＳＳＲＩは、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミンおよびシタロプラムを含む。トリサイクリック抗鬱剤（ＴＣＡ）と比較して、有利な副作用特定を有するが、セロトニン作動性部位の非選択的な刺激のために、それ自体特有の一連の副作用を有する。典型的には、これらは、ゆっくりと作用が発現して、時には数週間かけてこれらの完全な治療効果が生じる。さらに、一般的には、それらは、患者の３分の２未満でしか効果が見られない。
【０００５】
ＳＳＲＩは、セロトニンのニューロン再摂取を遮断し、シナプス領域のセロトニンの濃度を増加させ、かくして、シナプス後のセロトニン受容体の活性化を増大させることにより作用すると考えられている。ＳＳＲＩの単回投与は、ニューロンセロトニントランスポーターを阻害し、かくして、シナプスセロトニンが増大することが期待されるが、臨床的な改善は、一般的には、長期間の治療後にのみ観察されている。ＳＳＲＩの抗鬱作用の発現の遅延は、セロトニン作動性細胞体の近傍において、セロトニンレベルを増加させる結果となることが示唆されている。この過剰なセロトニンは、細胞体樹状突起自己受容体、すなわち、５−ＨＴ１Ａ受容体を活性化して、細胞燃焼活性を減少させ、ついで、前脳領域でのセロトニン放出を減少させると考えられている。このネガティブフィードバックは、抗鬱剤により強く誘発されうるシナプスセロトニンの増加を制限する。時間が経てば、細胞体樹状突起自己受容体は、脱感作され、前脳で発現されるべきＳＳＲＩの完全な効果が発揮される。この期間は、抗鬱活性の発現の待ち時間に相当することが解った［Perez, V., et al., The Lancet, 1997, 349: 1594-1597］。
【０００６】
ＳＳＲＩと対照的に、５−ＨＴ１Ａアゴニストまたは部分アゴニストは、シナプス後セロトニン受容体に直接作用して、ＳＳＲＩ効果の潜伏期に、セロトニン作動性神経伝達を増加させる。したがって、５−ＨＴ１Ａ部分アゴニストブスピロンおよびジェピロン［Feiger, A., Psychopharmacol. Bull., 1996, 32(4): 659-665; Wilcox, C., Psychopharmacol. Bull., 1996, 32(93): 335-342］および５−ＨＴ１Ａアゴニストフレシノキサン［Grof, P., International Clinical Psychopharmacology, 1993, 8(3): 167-172］は、鬱病の治療の臨床試験において有効性を示した。さらに、かかる薬剤は、細胞体樹状突起自己受容体を刺激して、かくして、それらの脱感作を加速させ、ＳＳＲＩ潜伏期を減少させると考えられる。抗鬱作用の二重機構を有する薬剤は、大きな効力を有し、かくして、治療に耐性のある患者の数を減少させることが期待される。実際に、標準ＳＳＲＩ治療に対するブスピロン増加は、最初に標準的な抗鬱治療に反応しない患者において著しい臨床的な改善が示された［Dimitriou, E., J. Clinical Psychopharmacol., 1998, 18(6): 465-469］。
【０００７】
しかしながら、現在の治療計画は、抗鬱作用の二重機構を効果的に示す単一化合物がない。
【０００８】
発明の概要
本発明は、新規キノリン３−アミノクロマン誘導体を提供する。好ましい具体例において、本発明の化合物は、セロトニン再摂取を阻害し、および／または５−ＨＴ１Ａ受容体でアゴニストまたは部分的アゴニストである。かくして、かかる好ましい化合物は、セロトニン−関連神経系の障害により影響される疾患、例えば鬱病、不安、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害、注意力欠如障害、強迫障害、社会不安障害、全般性不安障害、肥満症、神経性食思不振症、神経性大食症、血管運動性顔面紅潮、コカイン中毒、アルコール中毒、および性機能不全の治療に有用である。
【０００９】
一の態様において、本発明は、式ＩまたはＩＩ：
【化１】
2006525350.tif 000002
［式中、Ｒ１は、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロプロピルまたはメチルシクロブチルであり；
Ｒ２は、水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ３は、５または６位にあり、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨウド、シアノであり；
ｎは、２〜４の整数である］
を有するキノリン３−アミノクロマン誘導体またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１０】
他の態様において、本発明は、式ＩまたはＩＩで示される化合物および１種以上の医薬上許容される担体を含む組成物に関する。
また、有効量の１種以上の本発明の化合物のインビトロまたはインビボ投与による、セロトニンのニューロン再摂取を遮断する方法、および／または５−ＨＴ１Ａ受容体の活性を調節する方法を提供する。この点において、かかる化合物は、好ましくは、５−ＨＴ１Ａアゴニストとして機能する。
【００１１】
また、本発明は、セロトニン−関連障害を患っている疑いのある患者の治療方法であって、治療的に有効な量の式ＩまたはＩＩで示される化合物を投与する段階を含む方法を提供する。
【００１２】
さらに別の態様において、また、本発明は、阻害を必要とする患者のセロトニンの摂取の阻害方法であって、治療的に有効な量の式ＩまたはＩＩで示される化合物を投与する段階を含む方法に関する。
【００１３】
発明の詳細な記載
本明細書で用いられる場合、「アルキル」なる用語は、脂肪族炭化水素を意味し、限定するものではないが、１−１２個の炭素原子、好ましくは、１−６個の炭素原子を含有する、直鎖および分枝鎖を含む。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｉ−ブチルおよびｔ−ブチルが、アルキルなる用語に包含される。
【００１４】
本発明は、３−アミノ−クロマンのＲおよびＳ立体異性体の両方ならびにＲおよびＳ立体異性体の混合物に関する。本発明の全体にわたって、本発明の生成物の名称は、３−アミノ−クロマンの絶対配置が示されていない場合、個々のＲおよびＳエナンチオマーならびにその混合物を包含することを示す。
【００１５】
一の立体異性体が好ましい場合、いくつかの具体例において、これは、対応するエナンチオマーの実質的に含まずに提供されうる。かくして、「対応するエナンチオマーを実質的に含まないエナンチオマー」なる用語は、単離あるいは分割法により分割されたあるいは対応するエナンチオマーを含まずに製造した化合物を意味する。本明細書で用いられる場合、「実質的に含まない」なる用語は、比率が有意に大きい一の立体異性体により構成されている化合物を意味する。立体異性体は、標準的な分割法により、ラセミ混合物から、純粋な形態で単離することができる。
【００１６】
上記したＲ１基で好ましいものは、水素および１〜３個の炭素原子を有するアルキル基であり、特にプロピルが好ましい。好ましいＲ２基は、水素およびメチルであり、好ましいＲ３基は、水素、フルオロおよびシアノであり、インドールの５位にあるフルオロが特に好ましい。好ましい化合物は、Ｒ１が水素またはプロピルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が５−フルオロであり、ｎが２、３または４の整数である式ＩまたはＩＩで示される化合物である。
【００１７】
下記化合物：
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，２−ｆ］キノリン−２−アミン；
Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，２−ｆ］キノリン−２−アミン；
Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−Ｎ−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，２−ｆ］キノリン−２−アミン；
（＋）−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，２−ｆ］キノリン−２−アミン；
（−）−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，２−ｆ］キノリン−２−アミン；
（−）−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−Ｎ−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，２−ｆ］キノリン−２−アミン；
（＋）−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−Ｎ−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，２−ｆ］キノリン−２−アミン；
Ｎ−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，２−ｆ］キノリン−２−アミン；
Ｎ−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，２−ｆ］キノリン−２−アミン；
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｆ］キノリン−３−アミン；
Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｆ］キノリン−３−アミン；
Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−Ｎ−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｆ］キノリン−３−アミン；
（＋）−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｆ］キノリン−３−アミン；
（−）−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｆ］キノリン−３−アミン；
Ｎ−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｆ］キノリン−３−アミン；および
Ｎ−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］−Ｎ−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｆ］キノリン−３−アミン；およびその医薬上許容される塩が特に好ましい。
【００１８】
スキームＩ：式ＩまたはＩＩで示される化合物の製造のための一般スキーム
本発明の化合物を慣用的な方法により調製する。スキームＩに示すように、適当な３−ブロモアルキルインドール２を、キノリン３−アミノクロマン誘導体１ａまたは１ｂと、溶媒、例えばジエチルスルホキシド中で、トリエチルアミンの存在下混合し、８０〜１００℃に数時間加熱する。ついで、シアノボロヒドリドナトリウムおよび所望のアルキルアルデヒドを用いて還元して、所望により塩基性窒素上に適当なアルキル鎖Ｒ１を誘発する。
【００１９】
【化２】
2006525350.tif 000003
【００２０】
別法として、３−アミノアルキルインドールを出発物質として用い、キノリンクロマン３−カルボニルと、還元剤、例えばシアノボロヒドリドナトリウムまたはトリアセトキシボロヒドリドナトリウムの存在下で混合して、式ＩまたはＩＩ（式中、Ｒ１はＨである）で示される所望の生成物を得ることができる。ついで、シアノボロヒドリドナトリウムおよび所望のアルキルアルデヒドを用いて還元アミノ化して、所望により塩基性窒素上に、適当なアルキル鎖Ｒ１を誘導する。本発明の化合物を、慣用的な方法によりそのエナンチオマーに分割することができる。
【００２１】
本発明の化合物の調製に必要な３−ブロモアルキルインドールは、公知の化合物であり、米国特許第５，７５０，７２４号、第６，１２１，３０７号および第６，３１３，１１４号により教示される方法に一般的に従って調製することができる。２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，２−ｆ］キノリン−２−アミン１ａおよび３，４，−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｆ］キノリン−３−アミン１ｂは、新規化合物であり、それぞれ以下のスキームＩＩおよびＩＩＩに記載の方法により調製することができる。
【００２２】
スキームＩＩ：２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，２−ｆ］キノリン−２−アミンの調製
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，２−ｆ］キノリン−２−アミン１ａは、スキームＩＩに従って調製する。市販されている６−ヒドロキシキノリン３を、最初に、アリル基で保護し、得られた６−アリルオキシキノリン４を、ｐ−キシレン中で加熱することによりクライゼン転位に付して、５−アリル−キノリン−６−オール５を得る。得られたフェノールを、適当な保護基、例えばベンジルで保護し、得られた生成物６，５−アリル−６−ベンジルオキシ−キノリンを、シャープレス（Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ）触媒不斉ジヒドロキシル化剤、ＡＤ−ｍｉｘ−αを用いて３−（６−ベンジルオキシ−キノリン−５−イル）−プロパン−１，２−ジオール７に変換する。ついで、ジオールを、酢酸中３０％のＨＢｒ中で加熱して、ブロモアセテート８に変換し、同時にベンジル保護基を開裂させる。水素化ナトリウムを用いる塩基性条件下で９に環化する。アセチル基を、塩基性条件下で開裂させて、１０，２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，２−ｆ］キノリン−２−オールを定量的に得る。ついで、トシレート１１を、ピリジン中のｐ−トルエンスルホニルクロライドを用いて生成し、ＤＭＦ中のアジ化ナトリウムでアジド１２に変換する。最後に、アジドを、ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ中のトリフェニルホスフィンで処理することにより還元して、いくつかの本発明の誘導体を調製するのに適した２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，２−ｆ］キノリン−２−アミン１ａを得る。
【００２３】
【化３】
2006525350.tif 000004
【００２４】
スキームＩＩＩ：３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｆ］キノリン−３−アミンの調製
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｆ］キノリン−３−アミン１ｂは、スキームＩＩＩに従って調製する。市販されている５−ヒドロキシキノリン１３は、最初にアリル基で保護し、得られた５−アリルオキシキノリン１４を、ｐ−キシレン中で加熱することによりクライゼン転位に付して、６−アリル−キノリン−５−オール１５を得る。得られたフェノールを、適当な保護基、例えばベンジルで保護し、得られた生成物１６，６−アリル−５−ベンジルオキシ−キノリンを、シャープレス触媒不斉ジヒドロキシル化剤ＡＤ−ｍｉｘ−αを用いて、３−（５−ベンジルオキシ−キノリン−６−イル）−プロパン−１，２−ジオール１７に変換した。ついで、ジオールを、酢酸中３０％ＨＢｒ中で加熱して、ブロモアセテート１８に変換し、同時にベンジル保護基を開裂させる。水素化ナトリウムを用いる塩基性条件下で１９に環化する。アセチル基を、塩基性条件下で開裂させて、２０，３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３ｆ］キノリン−３−オールを定量的に得る。ついで、トシレート２１を、ピリジン中のｐ−トルエンスルホニルクロライドを用いて得、アジド２２にＤＭＦ中のアジ化ナトリウムを用いて変換する。アジドを、最終的に、ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ中のトリフェニルホスフィンにより還元して、いくつかの本発明の誘導体を調製するのに適した３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｆ］キノリン−３−アミン１ｂを得る。
【００２５】
【化４】
2006525350.tif 000005
【００２６】
すべてのエナンチオマーは、キラルカラムを用いる高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて分割した。
【００２７】
「有効量」、「治療的に有効名量」および「有効な投与量」なる用語は、本明細書で用いられる場合、患者に投与された場合に、患者が罹患する疑いのある症状を少なくとも部分的に緩和するのに有効な量である、式ＩまたはＩＩで示される化合物の量を意味する。かかる症状は、限定するものではないが、鬱病、不安、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害、注意力欠如障害、強迫障害、社会不安障害、全般性不安障害、肥満症、神経性食思不振症、神経性大食症、血管運動性顔面紅潮、コカイン中毒、アルコール中毒、および性機能不全を含む。
【００２８】
「医薬上許容される塩」なる用語は、本明細書で用いられる場合、有機酸および無機酸、例えば、酢酸、乳酸、クエン酸、桂皮酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、シュウ酸、プロピオン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、グリコール酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、サリチル酸、安息香酸および同様の公知の許容される酸由来の塩を意味する。
【００２９】
「患者」なる用語は、本明細書で用いられる場合、哺乳類、好ましくはヒトを意味する。
【００３０】
「投与する」または「投与」なる用語は、本明細書で用いられる場合、患者に化合物または組成物を直接投与すること、あるいは、患者の体内で同量の活性化合物または成分を形成するだろう化合物のプロドラッグ誘導体またはアナログを患者に投与することを意味する。
【００３１】
式ＩおよびＩＩで示される化合物は、セロトニン再摂取阻害剤として作用すること、５−ＨＴ１Ａ再摂取トランスポーターに対してアフィニティーを有することが見出された。したがって、これらは、セロトニン関連神経系の障害により影響される疾患、例えば限定するものではないが、鬱病、不安、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害、注意力欠如障害、強迫障害、社会不安障害、全般性不安障害、肥満症、神経性食思不振症、神経性大食症、血管運動性顔面紅潮、コカイン中毒、アルコール中毒、および性機能不全の治療に有用である。かくして、本発明は、少なくとも１つの式Ｉで示される化合物または１つの式ＩＩで示される化合物、その混合物；および所望により、１種以上の医薬上許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む、医薬組成物組成物を提供する。「担体」なる用語は、本明細書で用いられる場合、担体、賦形剤および希釈剤を包含する。
【００３２】
かかる担体の例は、当業者によくしられており、許容される医薬的方法、例えば、Remingtons Pharmaceutical Sciences, 17th edition, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985)（出典明示により本明細書に組み入れる）に記載の方法に従って調製される。医薬上許容される担体は、処方中で他の成分と適合し、生物学的に許容されるものである。
【００３３】
本発明の化合物は、経口または非経口で、ニートまたは慣用的な医薬担体と組み合わせて投与することができる。適当な固体担体は、フレーバー剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動促進剤、打錠補助剤、結合剤または錠剤崩壊剤またはカプセル化剤としても作用することができる、１またはそれ以上の物質を含みうる。これらは、慣用的な方法、例えば、公知の抗高血圧剤、利尿剤およびβ−遮断薬に関して用いる方法と類似の方法で処方する。本発明の活性化合物を含有する経口処方は、錠剤、カプセル、バッカル形態、トローチ、ロゼンジおよび経口液体、懸濁液または溶液を含む、いずれもの慣用的な経口形態を含みうる。粉末において、担体は、微細に砕かれた固体であり、微細に砕かれた活性成分と混合する。錠剤において、活性成分は、必要とする圧搾特性を有する担体と適当な割合で混合し、所望の形態および大きさに圧搾する。粉末および錠剤は、好ましくは、９９％までの活性成分を含有する。
【００３４】
カプセルは、活性化合物と不活性充填剤および／または希釈剤、例えば医薬上許容されるスターチ（例えば、コーン、ポテトまたはタピオカスターチ）、糖、人工甘味剤、粉末セルロース、例えば結晶性および微結晶セルロース、小麦粉、ゼラチン、ガム等の混合物を含有しうる。
【００３５】
有用な錠剤処方は、限定するものではないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、スターチ、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリジン、アルギン酸、アカシアガム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、シリカ複合体、炭酸カルシウム、グリシン、シュークロース、ソルビトール、リン酸二カルシウム塩、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂を含む、医薬上許容される希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、表面修飾剤（界面活性剤を含む）、懸濁化剤または安定化剤を利用して、慣用的な打錠、湿式造粒または乾式造粒法により製造することができる。好ましい表面修飾剤は、非イオン性およびアニオン性表面修飾剤を含む。表面修飾剤の代表的な例としては、限定するものではないが、ポリオキサマー１８８、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、コロイド様シリカジオキシド、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウムおよびトリエタノールアミンが挙げられる。本明細書の経口処方は、活性化合物の吸収性を変更することができる、標準的な徐放性または持続放出性処方を利用することができる。また、経口処方は、適宜適当な可溶化剤または乳化剤を含有する、水またはフルーツジュース中の活性成分を投与することからなりうる。
【００３６】
液体担体を、溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップおよびエリキシルの調製に用いることができる。本発明の活性成分は、医薬上許容される液体担体、例えば水、有機溶媒、両方の混合物、医薬上許容される油または脂質中に溶解または懸濁することができる。液体担体は、他の適当な医薬添加物、例えば可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、フレーバー剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定化剤または浸透圧調節剤を含有することができる。経口および非経口投与用の液体担体の適当な例としては、水（特に、上記添加剤、例えば、セルロース誘導体を含有し、好ましくは、ナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えばグリコールを含む）およびそれらの誘導体および油（例えば、ヤシ油およびラッカセイ油）が挙げられる。非経口投与に関して、また、担体は、油性エステル、例えばオレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルでありうる。滅菌液体担体を、非経口用の滅菌液体形態の組成物に用いることができる。加圧組成物用の液体担体は、ハロゲン化炭化水素または他の医薬上許容される推進剤でありうる。
【００３７】
滅菌溶液または懸濁液であり液体医薬組成物を、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下注射により利用することができる。また、滅菌溶液は、静脈内投与することができる。経口投与用組成物は、液体または固体形態のいずれであってもよい。
【００３８】
好ましくは、医薬組成物は、単位剤形であり、例えば、錠剤、カプセル、粉末、溶液、懸濁液、エマルジョン、顆粒または坐剤である。かかる形態において、組成物は、適当な量の活性成分を含有する単位投与量に分割され；単位剤形は、パックされた組成物、例えば、パックされた粉末、液体を含有するバイアル、アンプル、予備充填シリンジまたはサシェでありうる。単位剤形は、例えば、カプセルまたはそれ自体錠剤でありえるか、あるいは、適当な数の包装した形態の組成物でありえる。かかる単位剤形は、０．１〜１００ｍｇの、好ましくは２〜５０ｍｇの本発明の化合物を含有していてもよい。さらにより好ましい単位剤形は、５〜２５ｍｇの本発明の化合物を含有する。本発明の化合物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの投与量範囲で、または好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの投与量範囲で経口投与することができる。かかる組成物は、１日に１〜６回、より通常には、１日に１〜４回投与することができる。
【００３９】
特定の病状または障害を治療または阻害するために投与する場合、有効量は、利用する特定の化合物、投与経路、治療する症状およびその重症度、ならびに治療される個体に関する種々の身体的因子に応じて変化しうる。治療的適用において、本発明の化合物は、すでに疾患を患っている患者に、疾患の兆候およびその状態を、治療または少なくとも部分的に緩和する量で投与される。これに適した量が、「治療的に有効な量」として定義される。特定の場合の治療に用いられるべき投与量は、主治医の判断により決定される。関連する変数は、特定の症状および患者の大きさ、年齢および応答パターンを含む。本発明の化合物の効果的な投与は、約０．１ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の経口投与でありうる。好ましくは、投与は約１０ｍｇ／日〜約６００ｍｇ／日であり、より好ましくは、出発投与量が約５ｍｇ／日で、徐々に毎日の投与量を約１５０ｍｇ／日まで増加して、ヒトに望ましい投与レベルを提供する。投与は、単回投与量または２回以上の投与量に分割して投与してもよい。計画した毎日の投与量は、投与の経路により変化することと考えられる。
【００４０】
かかる投与量は、経口、埋め込み、非経口（静脈内、腹腔内、関節内および皮下注射を含む）、直腸、鼻腔内、局所、眼（点眼により）、経膣および経皮投与を含む、本発明の活性化合物を受容者の血流に誘導するいずれもの方法で投与することができる。
【００４１】
いつくかの場合において、化合物をエアロゾールの形態で直接気道に投与することが望ましい。鼻腔または気道吸入による投与に関しては、本発明の化合物を、水溶液または部分的に水溶液に処方することができる。
【００４２】
本発明の化合物は、非経口または腹腔内投与することができる。遊離塩基または医薬上許容される塩としてのこれらの活性化合物の溶液または懸濁液は、界面活性剤、例えばヒドロキシル−プロピルセルロースを適当に混合した水中において調製することができる。また、分散系は、グリセリン、液体ポリエチレングリコールその油中混合物中で調製することができる。通常の貯蔵および使用条件下で、これらの製剤は、微生物の成長を阻害するための保存剤を含有する。
【００４３】
注射の使用に適した医薬形態は、滅菌水溶液または分散液、もしくは、滅菌注射溶液または分散液の即席処方用の滅菌粉末を含む。すべての場合において、この形態は、滅菌されていなければならず、容易に注射可能な程度に流動性でなければならない。製造および貯蔵条件下で安定でなければならず、微生物、例えば細菌および菌の腐食作用に対して保護されなければならない担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセリン、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、その適当な混合物および植物油を含有する、溶媒または分散媒でありうる。
【００４４】
本発明の化合物は、経皮パッチを用いることにより経皮投与することができる。この開示の目的に関しては、経皮投与は、体の表面ならびに上皮および粘膜組織を含む体内の内層を経由するすべての投与を含むことは理解される。かかる投与は、親化合物またはその医薬上許容される塩を用いて、ローション、クリーム、泡沫、パッチ、懸濁液、溶液および坐剤（直腸および膣）で行うことができる。
【００４５】
慣用的な投与は、活性化合物、および活性化合物に不活性かつ皮膚に非毒性で、皮膚を介し血流に全身吸収させるために薬剤をデリバリーする担体を含有する経皮パッチを用いることにより行うことができる。担体は、多くの形態、例えばクリームおよび軟膏、ペースト、ゲルおよび閉塞デバイスであってもよい。クリームおよび軟膏は、粘性液または水中油型または油中水型の半固体エマルジョンであってもよい。また、活性成分を含有する石油または親水性石油中に分散させた吸収性粉末からなるペーストも適当である。種々の閉塞デバイスは、活性成分を血流に放出するために用いられ、例えば担体を一緒にまたはなしで活性成分を含有するリザーバー、または活性成分を含有するマトリックスを覆う半透膜である。他の閉塞デバイスは文献で公知のものである。
【００４６】
本発明の化合物は、慣用的な坐剤形態で、直腸または膣を介して投与することができる。坐剤処方は、ココアバターを含む慣用的な物質から、坐剤の融点を変更するためのワックスおよびグリセリンを用いるかまたは用いずに製造することができる。水溶性坐剤基剤、例えば種々の分子量のポリエチレングリコールも用いることができる。
【００４７】
本発明は、式Ｉまたは式ＩＩのいずれかの化合物のプロドラッグを含む。「プロドラッグ」は、本明細書で用いられる場合、インビボで代謝手段により（例えば、加水分解により）、式Ｉまたは式ＩＩで示されるいずれかの化合物に変換可能な化合物を意味する。種々の形態のプロドラッグが当該分野において公知のものであり、例えば、Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methodｓ in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al. (ed.), 「Design and Application of Prodrugs」, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991), Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver reviews, 8:1-38 (1992), Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988);およびHiguchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975)（各々出典明示により本明細書に組み入れる）に記載されている。
【００４８】
本発明は、さらに、活性治療物質として使用される本発明の化合物を提供する。本発明の化合物は、特にセロトニンの障害により影響を受ける疾患の治療において用いる。
【００４９】
本発明は、さらに、ヒトを含む哺乳類の、鬱病、不安、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害、注意力欠如障害、強迫障害、社会不安障害、全般性不安障害、肥満症、神経性食思不振症、神経性大食症、血管運動性顔面紅潮、コカイン中毒、アルコール中毒、または性機能不全の治療方法であって、罹患した哺乳類に有効量の本発明の化合物または医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００５０】
実施例
上記スキームＩＩおよびＩＩＩで用いた中間体および本発明の化合物の製造方法を、さらに以下に説明する。
【００５１】
実施例１：  中間体４−−６−アリルオキシキノリン
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（６０％、０．３３ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、６−ヒドロキシキノリン（１．０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。反応混合物を１時間撹拌し、ついで、臭化アリル（０．７２ｍｌ、８．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温にて１時間撹拌し、水でクエンチし、塩化メチレンで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去した。クロマトグラフィー（５０％のヘキサン−酢酸エチル）に付して、１．１４ｇ（８９％）の６−アリルオキシキノリンを褐色油として得た。ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ１８５［Ｍ＋Ｈ］＋
【００５２】
実施例２：  中間体５−−５−アリル−キノリン−６−オール
ｐ−キシレン（３０ｍｌ）中の６−アリルオキシキノリン（中間体４）（１．１４ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の溶液を、３日間還流した。有機溶媒を減圧下で除去した。クロマトグラフィー（３０％のヘキサン−酢酸エチル）に付して、０．８２ｇ（７２％）の５−アリル−キノリン−６−オールを白色固体として得た：ｍｐ１６２−１６４℃。元素分析Ｃ１２Ｈ１１ＮＯとして：計算値：Ｃ，７７．８１；Ｈ，５．９９；Ｎ，７．５６；実測値：Ｃ，７７．８２；Ｈ，５．９９；Ｎ，７．４５。
【００５３】
実施例３：  中間体６−−５−アリル−６−ベンジルオキシ−キノリン
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（６０％、０．７ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、５−アリル−キノリン−６−オール（中間体５）（２．６８ｇ、１４ｍｍｏｌ）をゆっくりと室温にて加えた。反応混合物を１時間撹拌し、ついで、臭化ベンジル（２．５７ｍｌ、２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて１．５時間撹拌し、水でクエンチし、塩化メチレンで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去した。クロマトグラフィー（３０％のヘキサン−酢酸エチル）に付して、３．６ｇ（９２％）の５−アリル−６−ベンジルオキシ−キノリンを淡黄色油として出た。ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ２７６［Ｍ＋Ｈ］＋
【００５４】
実施例４：  中間体７−−３−（６−ベンジルオキシ−キノリン−５−イル）プロパン−１，２−ジオール
２−メチル−２−プロパノール−水（３０ｍｌ：４０ｍｌ）中の市販されているＡＤ−ｍｉｘ−α（２０．２ｇ）の溶液に、１０ｍｌの２−メチル−２−プロパノール中の５−アリル−６−ベンジルオキシ−キノリン（中間体６）（４．２８ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。混合物を室温にて１８時間撹拌し、飽和硫化水素ナトリウム水和物溶液でクエンチし、塩化メチレンで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去した。クロマトグラフィー（１５％のメタノール−酢酸エチル）に付して、４．２３ｇ（８８％）の３−（６−ベンジルオキシ−キノリン−５−イル）プロパン−１，２−ジオールを灰黄色固体として得た：ｍｐ１６０−１６２℃。元素分析Ｃ１９Ｈ１９ＮＯ３として：計算値：Ｃ，７３．７７；Ｈ，６．１９；Ｎ，４．５３；実測値：Ｃ，７３．３９；Ｈ，６．１４；Ｎ，４．４１。
【００５５】
実施例５：  中間体８−−酢酸１−ブロモメチル−２−（６−ヒドロキシキノリン−５−イル）エチルエステル
１５ｍｌの臭化水素（酢酸中３０ｗｔ％溶液）中の３−（６−ベンジルオキシ−キノリン−５−イル）プロパン−１，２−ジオール（中間体７）（０．２５ｇ）の溶液を、４０℃で２時間加熱した。ついで、反応混合物を氷浴に注ぎ、１ＮのＮａＯＨで中和し、塩化メチレンで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。クロマトグラフィー（３％のメタノール−酢酸エチル）に付して、０．１７ｇ（６５％）の酢酸１−ブロモメチル−２−（６−ヒドロキシキノリン−５−イル）エチルエステルを白色固体として得た：ｍｐ１４５．５−１４７．５℃。ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ３２４［Ｍ＋Ｈ］＋
【００５６】
実施例６：  中間体９−−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，２−ｆ］キノリン−２−イルアセテート
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（６０％、０．２７ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、予備冷却した１０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の酢酸１−ブロモメチル−２−（６−ヒドロキシキノリン−５−イル）エチルエステル（中間体８）（１．９６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、水でクエンチし、塩化メチレンで抽出した。有機層水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去した。クロマトグラフィー（１０％のヘキサン−酢酸エチル）に付して、０．８９ｇ（６１％）の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，２−ｆ］キノリン−２−イルアセテートを白色固体として得た：ｍｐ１２５．４−１２７℃。ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ２４４［Ｍ＋Ｈ］＋
元素分析Ｃ１４Ｈ１３ＮＯ３として：計算値：Ｃ，６９．１２；Ｈ，５．３９；Ｎ，５．７６；実測値：Ｃ，６９．１２；Ｈ，５．４８；Ｎ，５．６４
【００５７】
実施例７：  中間体１０−−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，２−ｆ］キノリン−２−オール
メタノール（２０ｍｌ）中の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，２−ｆ］キノリン−２−イルアセテート（中間体９）（０．４９ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、炭酸カリウム（０．３３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を氷−Ｈ２Ｏ中に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、０．３７ｇ（９１％）の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，２−ｆ］キノリン−２−オールを白色固体として得た：ｍｐ１６０−１６１．５℃。ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ２０２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００５８】
実施例８：  中間体１１−−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，２−ｆ］キノリン−２−イル４−ベンゼンスルホン酸メチル
無水ピリジン（２０ｍＬ）中の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，２−ｆ］キノリン−２−オール（中間体１０）（０．４７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルクロライド（０．８９ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて２．５日間撹拌した。ついで、氷−Ｈ２Ｏ中に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（（１５：４：１）ＥｔＯＡｃ−ヘキサン−ＭｅＯＨ）に付して、０．７７ｇ（９３％）の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，２−ｆ］キノリン−２−イル４−ベンゼンスルホン酸メチルを灰白色固体として得た：ｍｐ１６７．５−１６９．５℃。ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ３５６［Ｍ＋Ｈ］＋
元素分析Ｃ１９Ｈ１７ＮＯ４Ｓとして：計算値：Ｃ，６４．２１；Ｈ，４．８２；Ｎ，３．９４；実測値：Ｃ，６３．９８；Ｈ，４．７９；Ｎ，３．８４
【００５９】
実施例９：  中間体１２−−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，２−ｆ］キノリン−２−イルアジド
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，２−ｆ］キノリン−２−イル４−ベンゼンスルホン酸メチル（中間体１１）（０．５８ｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（１．６ｇ、２４ｍｍｏｌ）の溶液おｗ、９０℃で１４時間加熱した。反応混合物を、氷−Ｈ２Ｏに注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付して、０．３８ｇ（７７％）の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，２ｆ］キノリン−２−イルアジドおよび副生成物としてのクロメン（２０−２５％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ２２７［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６０】
実施例１０：  中間体１ａ−−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，２−ｆ］キノリン−２−アミン
３０％の水−テトラヒドロフラン中の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，２−ｆ］キノリン−２−イルアジド（中間体１２）（２．０５ｇ、９．１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．６ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の溶液を、１８時間還流した。溶媒を減圧下で除去した。クロマトグラフィー（１０％のメタノール−塩化メチレン）に付して、１．２８ｇ（７０％）の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，２ｆ］キノリン−２−アミンを灰白色固体として得た。ついで、酢酸エチル中に溶解し、１ＭのＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ溶液（２．４等量）を加えることによりＨＣｌ塩に変換し、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，２ｆ］キノリン−２−アミンビス−塩酸塩を灰白色固体として得た：ｍｐ＞１８０℃。ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ２０１［Ｍ＋Ｈ］＋。元素分析Ｃ１２Ｈ１２Ｎ２Ｏ・２．００ＨＣｌ・０．３０Ｈ２Ｏとして；計算値：Ｃ，５１．７４；Ｈ，５．２８；Ｎ，１０．０６；実測値：Ｃ，５１．９４；Ｈ，５．７７；Ｎ，９．４９
【００６１】
実施例１１：  中間体１４−−５−アリルオキシキノリン
この化合物を、６−ヒドロキシキノリンの代わりに５−ヒドロキシキノリン（１０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を用いて、上記した中間体４の一般的方法に従って調製した。８５％の収率（１０．８３ｇ）で褐色油として単離した。ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ１８６［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６２】
実施例１２：  中間体１５−−６−アリル−キノリン−５−オール
この化合物を、６−アリルオキシキノリンの代わりに５−アリルオキシキノリン（中間体１４）（１０．８ｇ、５８ｍｍｏｌ）を用いて、上記した中間体５の一般的方法に従って調製した。４８％収率（５．１８ｇ）で白色固体として単離した：ｍｐ１５７−１５９℃。ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ１８６［Ｍ＋Ｈ］＋。元素分析Ｃ１２Ｈ１１ＮＯとして：計算値：Ｃ，７７．８１；Ｈ，５．９９；Ｎ，７．５６；実測値：Ｃ，７７．６０；Ｈ，５．９６；Ｎ，７．４１
【００６３】
実施例１３：  中間体１６−−６−アリル−５−ベンジルオキシ−キノリン
この化合物を、５−アリル−キノリン−６−オールの代わりに６−アリル−キノリン−５−オール（中間体１５）（５．１７ｇ、２８ｍｍｏｌ）を用いて、上記した中間体６の一般的方法に従って調製した。１００％収率（２ｇｍの回収された出発物質に基づいて）で灰白色固体として単離した：ｍｐ４５−４７℃。ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ２７６［Ｍ＋Ｈ］＋。元素分析Ｃ１９Ｈ１７ＮＯとして：計算値：Ｃ，８２．８８；Ｈ，６．２２；Ｎ，５．０９；実測値：Ｃ，８２．８０；Ｈ，６．２２；Ｎ，５．０６
【００６４】
実施例１４：  中間体１７−−３−（５−ベンジルオキシ−キノリン−６−イル）−プロパン−１，２−ジオール
この化合物を、５−アリル−６−ベンジルオキシ−キノリンの代わりに６−アリル−５−ベンジルオキシ−キノリン（中間体１６）（２．６４ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を用いて、上記した中間体７の一般的方法に従って調製した。９４％の収率（９．０ｇ）で灰白色固体として単離した：ｍｐ１１６−１１８℃。ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ３１０［Ｍ＋Ｈ］＋。元素分析Ｃ１９Ｈ１９ＮＯ３として：計算値：Ｃ，７３．７７；Ｈ，６．１９；Ｎ，４．５３；実測値：Ｃ，７３．８２；Ｈ，６．１３；Ｎ，４．５７
【００６５】
実施例１５：  中間体１８−−酢酸１−ブロモメチル−２−（５−ヒドロキシキノリン−６−イル）エチルエステル
この化合物を、３−（６−ベンジルオキシ−キノリン−５−イル）プロパン−１，２−ジオールの代わりに３−（５−ベンジルオキシ−キノリン−６−イル）−プロパン−１，２−ジオール（中間体１７）（０．４３ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を用いて、上記した中間体８の一般的方法に従って調製した。６６％の収率（０．３ｇ）で褐色油として単離した：ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ３２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６６】
実施例１６：  中間体１９−−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｆ］キノリン−３−イルアセテート
この化合物を、酢酸１−ブロモメチル−２−（６−ヒドロキシキノリン−５−イル）エチルエステルの代わりに酢酸１−ブロモメチル−２−（５−ヒドロキシキノリン−６−イル）エチルエステル（中間体１８）（０．３ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を用いて、上記した中間体９の一般的方法に従って調製した。６７％の収率（０．１５ｇ）で透明な油として単離した：ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ２４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６７】
実施例１７：  中間体２０−−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｆ］キノリン−３−オール
この化合物を、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，２−ｆ］キノリン−２−イルアセテートの代わりに３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｆ］キノリン−３−イルアセテート（中間体１９）（０．１５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を用いて、上記した中間体１０の一般的方法に従って調製した。８１％の収率（０．１０ｇ）で灰白色固体として単離した：ｍｐ１８２−１８３．５℃。ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ２０２［Ｍ＋Ｈ］＋。元素分析Ｃ１２Ｈ１１ＮＯ２として：計算値：Ｃ，７１．６３；Ｈ，５．５１；Ｎ，６．９６；実測値：Ｃ，７１．５０；Ｈ，５．４５；Ｎ，６．８３
【００６８】
実施例１８：  中間体２１−−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｆ］キノリン−３−イル４−ベンゼンスルホン酸メチル
この化合物を、２，３−ジヒドロ［３，２−ｆ］キノリン−２−オールの代わりに３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｆ］キノリン−３−オール（中間体２０）（１．３７ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を用いて、上記した中間体１１の一般的方法に従って調製した。５９％の収率（０．２ｇ）で白色固体として単離した：ｍｐ１１９℃／分解。元素分析Ｃ１９Ｈ１７ＮＯ４Ｓとして：計算値：Ｃ，６４．２１；Ｈ，４．８２；Ｎ，３．９４；実測値：Ｃ，６３．９６；Ｈ，４．８４；Ｎ，３．８３
【００６９】
実施例１９：  中間体２２−−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｆ］キノリン−３−イルアジド
この化合物を、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，２−ｆ］キノリン−２−イル４−メチルベンゼンスルホネートの代わりに３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｆ］キノリン−３−イル４−ベンゼンスルホン酸メチル（中間体２１）（１．１５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を用いて、上記した中間体１２の一般的方法に従って調製した。６８％の収率（０．５ｇ）で淡黄色油として単離した：ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ２２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７０】
実施例２０：  中間体１ｂ−−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｆ］キノリン−３−アミン
この化合物を、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，２−ｆ］キノリン−２−イルアジドの代わりに３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｆ］キノリン−３−イルアジド（中間体２２）（０．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を用いて、上記した中間体１ａの一般的方法に従って調製した。６８％の収率（０．３ｇ）で淡桃色固体として単離した：ｍｐ２４７−２４８．５℃。ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ２０１［Ｍ＋Ｈ］＋。元素分析Ｃ１２Ｈ１２Ｎ２Ｏ・０．１Ｈ２Ｏとして；計算値：Ｃ，７１．３４；Ｈ，６．０９；Ｎ，１３．８７；実測値：Ｃ，７１．２３；Ｈ，６．０８；Ｎ，１３．７０
【００７１】
実施例２１：Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，２−ｆ］キノリン−２−アミン（「化合物１」）
無水ジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）中の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，２−ｆ］キノリン−２−アミン（中間体１ａ）（０．６８ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、３−（３−ブロモプロピル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール（０．５８ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６３ｍＬ、４．５２ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、氷−Ｈ２Ｏに注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付して、０．５４ｇ（６４％）の生成物を褐色油として得た。酢酸エチル中に溶解し、１ＭのＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ溶液（２．４等量）を添加することによりＨＣｌ塩に変換して、Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，２−ｆ］キノリン−２−アミンビス−塩酸塩を淡褐色固体として得た：ｍｐ＞１８０℃。ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ３７６［Ｍ＋Ｈ］＋。元素分析Ｃ２３Ｈ２２ＦＮ３Ｏ・２．００ＨＣｌ・０．２５Ｈ２Ｏとして；計算値：Ｃ，６１．００；Ｈ，５．４５；Ｎ，９．２８；実測値：Ｃ，６１．０２；Ｈ，５．６６；Ｎ，９．０３
【００７２】
実施例２１ａおよび２１ｂ：（＋）−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，２−ｆ］キノリン−２−アミンおよび（−）−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，２−ｆ］キノリン−２−アミン（「化合物１ａおよび１ｂ」）
Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，２−ｆ］キノリン−２−アミン（実施例２１）のエナンチオマーを、キラルＨＰＬＣにより分割し、単離し、ラセミ体に関して上記したようにＨＣｌ塩に変換して、以下の生成物を得た：
【００７３】
黄色固体として、（＋）−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，２−ｆ］キノリン−２−アミンビス−塩酸塩（実施例２１ａ）：ｍｐ３３０℃／分解。［α］Ｄ２５＝＋３６．５°（ｃ＝１％溶液、ＤＭＳＯ）。ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ３７６［Ｍ＋Ｈ］＋；元素分析Ｃ２３Ｈ２２ＦＮ３Ｏ・２．００ＨＣｌ・０．５０Ｈ２Ｏとして；計算値：Ｃ，６０．４０；Ｈ，５．５１；Ｎ，９．１９；実測値：Ｃ，６０．６６；Ｈ，５．６９；Ｎ，９．１２
黄色固体として（−）−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，２−ｆ］キノリン−２−アミンビス−塩酸塩（実施例２１ｂ）：ｍｐ＞４６０℃／分解。［α］Ｄ２５＝−３６．１°（ｃ＝１％溶液、ＤＭＳＯ）。ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ３７６［Ｍ＋Ｈ］＋；元素分析Ｃ２３Ｈ２２ＦＮ３Ｏ・２．００ＨＣｌ・１．２５Ｈ２Ｏとして；計算値：Ｃ，５８．６７；Ｈ，５．６７；Ｎ，８．９２；実測値：Ｃ，５８．８５；Ｈ，５．７９；Ｎ，８．６７
【００７４】
実施例２２：  Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−Ｎ−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，２−ｆ］キノリン−２−アミン（「化合物２」）
無水メタノール（２０ｍＬ）中のＮ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，２−ｆ］キノリン−２−アミン（実施例２１）（０．１３ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）に、プロピオンアルデヒド（０．２５ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）、酢酸（０．２ｍｌ、０．３４ｍｍｏｌ）およびシアノボロヒドリドナトリウム（０．０４１ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を１ＮのＮａＯＨでクエンチし、塩化メチレンで抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付して、透明油として０．１１ｇ（７７％）の生成物を得た。酢酸エチル中に溶解し、１ＭのＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（２．４等量）を添加することによりＨＣｌ塩に変換して、Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−Ｎ−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，２−ｆ］キノリン−２−アミンビス−塩酸塩を淡黄色固体として得た：ｍｐ＞１４８℃。ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ４１６［Ｍ−Ｈ］−。元素分析Ｃ２６Ｈ２８ＦＮ３Ｏ・２．００ＨＣｌとして；計算値：Ｃ，６３．６７；Ｈ，６．１７；Ｎ，８．５７；実測値：Ｃ，６３．９７；Ｈ，６．４８；Ｎ，８．２８
【００７５】
実施例２３：  （−）−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−Ｎ−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラン［３，２−ｆ］キノリン−２−アミン（「化合物３」）
この化合物を、（＋）−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，２−ｆ］キノリン−２−アミン（実施例２１ａ）を出発物質として用いて、上記した中間体２２の一般的方法に従って調製した。酢酸エチル中に溶解し、１ＭのＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（２．４等量）を添加することによりＨＣｌ塩に変換して、（−）−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−Ｎ−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラン［３，２−ｆ］キノリン−２−アミンビス−塩酸塩を淡黄色固体として得た：ｍｐ８３．５℃／分解。［α］Ｄ２５＝−３９．８°（ｃ＝１％溶液、ＤＭＳＯ）。ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ４１８［Ｍ＋Ｈ］＋。元素分析Ｃ２６Ｈ２８ＦＮ３Ｏ・２．００ＨＣｌ・０．５０Ｈ２Ｏとして；計算値：Ｃ，６２．５３；Ｈ，６．２６；Ｎ，８．４１；実測値：Ｃ，６２．６９；Ｈ，６．５８；Ｎ，８．２０
【００７６】
実施例２４：  （＋）−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−Ｎ−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，２−ｆ］キノリン−２−アミン（「化合物４」）
この化合物を、（−）−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，２−ｆ］キノリン−２−アミン（実施例２１ｂ）を出発物質として用いて、上記した中間体２２の一般的方法に従って調製した。酢酸エチル中に溶解し、１ＭのＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（２．４等量）を添加することによりＨＣｌ塩に変換して、（＋）−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−Ｎ−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，２−ｆ］キノリン−２−アミンビス−塩酸塩を黄色固体として得た：ｍｐ１０６℃／分解。［α］Ｄ２５＝＋３８．０°（ｃ＝１％溶液、ＤＭＳＯ）。ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ４１８［Ｍ＋Ｈ］＋。元素分析Ｃ２６Ｈ２８ＦＮ３Ｏ・２．００ＨＣｌとして；計算値：Ｃ，６３．６７；Ｈ，６．１７；Ｎ，８．５７；実測値：Ｃ，６３．３２；Ｈ，６．３９；Ｎ，８．２７
【００７７】
実施例２５：  Ｎ−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，２−ｆ］キノリン−２−アミン（「化合物５」）
無水ジメチルスルホキシド（２０ｍｌ）中の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，２−ｆ］キノリン−２−アミン（中間体１ａ）（０．４２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、３−（２−ブロモエチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール（０．３９ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．２２ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で９時間撹拌した。反応混合物を氷−Ｈ２Ｏに注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（２％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付して、０．２２ｇ（３８％）の生成物を褐色油として得た。酢酸エチル中に溶解し、１ＭのＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（２．４等量）を添加することによりＨＣｌ塩に変換して、Ｎ−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，２−ｆ］キノリン−２−アミンビス−塩酸塩を緑固体として得た：ｍｐ９１℃／分解。ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。元素分析Ｃ２２Ｈ２０ＦＮ３Ｏ・２．００ＨＣｌ・１．５０Ｈ２Ｏとして；計算値：Ｃ，５７．２７；Ｈ，５．４６；Ｎ，９．１１；実測値：Ｃ，５７．５３；Ｈ，５．２９；Ｎ，８．６４
【００７８】
実施例２６：  Ｎ−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，２−ｆ］キノリン−２−アミン（「化合物６」）
この化合物を、Ｎ−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，２−ｆ］キノリン−２−アミン（実施例２５）を出発物質として用いて、上記した中間体２２の一般的方法に従って調製した。酢酸エチル中に溶解し、１ＭのＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（２．４等量）を添加することによりＨＣｌ塩に変換して、Ｎ−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，２−ｆ］キノリン−２−アミンビス−塩酸塩を黄色固体として得た：ｍｐ６７℃。ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ４０４［Ｍ＋Ｈ］＋。元素分析Ｃ２５Ｈ２６ＦＮ３Ｏ・２．００ＨＣｌ・１．２５Ｈ２Ｏとして；計算値：Ｃ，６０．１８；Ｈ，６．１６；Ｎ，８．４２；実測値：Ｃ，６０．４９；Ｈ，６．３５；Ｎ，８．１６
【００７９】
実施例２７：Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｆ］キノリン−３−アミン（「化合物７」）
この化合物を、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，３−ｆ］キノリン−３−アミン（中間体１ｂ）を出発物質として用いて、上記した中間体２１の一般的方法に従って調製した。酢酸エチル中に溶解し、１ＭのＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（２．４等量）を添加することによりＨＣｌ塩に変換して、ｔＮ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｆ］キノリン−３−アミンビス−塩酸塩を黄色固体として得た：ｍｐ３００℃／分解。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７６［Ｍ＋Ｈ］＋。元素分析Ｃ２３Ｈ２２ＦＮ３Ｏ・２．００ＨＣＩ・０．２５Ｈ２Ｏとして；計算値：Ｃ，６１．００；Ｈ，５．４５；Ｎ，９．２８；実測値：Ｃ，６１．１６；Ｈ，５．７２；Ｎ，９．００
【００８０】
実施例２７ａおよび２７ｂ：（＋）−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−３，４，−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｆ］キノリン−３−アミンおよび（−）−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｆ］キノリン−３−アミン（「化合物７および７ｂ」）
Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｆ］キノリン−３−アミン（実施例２７）のエナンチオマーを、キラルＨＰＬＣにより分割し、単離し、ラセミ体に関して上記したようにＨＣ１塩に変換して、以下の生成物を得た：
【００８１】
淡黄色固体として（＋）−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｆ］キノリン−３−アミンビス−塩酸塩（実施例２７ａ）：ｍｐ２５０℃／分解。［α］Ｄ２５＝＋２７．１４°（ｃ＝１％溶液、ＤＭＳＯ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７６［Ｍ＋Ｈ］＋。元素分析Ｃ２３Ｈ２２ＦＮ３Ｏ・２．００ＨＣ１・１．７５Ｈ２Ｏ・０．１０Ｃ４Ｈ８Ｏ２として；計算値：Ｃ，５７．５１；Ｈ，５．８４；Ｎ，８．６０；実測値：Ｃ，５７．４１；Ｈ，５．５０；Ｎ，８．５８
淡褐色固体として（−）−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｆ］キノリン−３−アミンビス−塩酸塩（実施例２７ｂ）：ｍｐ２５０℃／分解。［α］Ｄ２５＝−１７．９９°（ｃ＝１％溶液、ＤＳＭＯ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７６［Ｍ＋Ｈ］＋。元素分析Ｃ２３Ｈ２２ＦＮ３Ｏ・２．００ＨＣＩ・０．５０Ｈ２Ｏ・０．２５Ｃ４Ｈ８Ｏ２・０．２０Ｃ４Ｈ１０Ｏとして；計算値：Ｃ，６０．２７；Ｈ，５．９１；Ｎ，８．５０；実測値：Ｃ，５９．９５；Ｈ，６．１５；Ｎ，８．５８
【００８２】
実施例２８：Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−Ｎ−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｆ］キノリン−３−アミン（「化合物８」）
この化合物を、Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｆ］キノリン−３−アミン（実施例２７）を出発物質として用いて、上記した中間体２２の一般的方法に従って調製した。酢酸エチル中に溶解し、１ＭのＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（２．４等量）を添加することによりＨＣｌ塩に変換して、Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−Ｎ−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｆ］キノリン−３−アミンビス−塩酸塩を黄色固体として得た：ｍｐ１３４℃／分解。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１８［Ｍ＋Ｈ］＋。元素分析Ｃ２６Ｈ２８ＦＮ３Ｏ・２．００ＨＣ１・０．７５Ｈ２Ｏとして；計算値：Ｃ，６１．９７；Ｈ，６．３０；Ｎ，８．３４；実測値：Ｃ，６２．０９；Ｈ，６．６０；Ｎ，８．２０
【００８３】
実施例２９：  Ｎ−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｆ］キノリン−３−アミン（「化合物９」）
無水ジメチルスルホキシド（２０ｍｌ）中の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｆ］キノリン−３−アミン（中間体１ａ）（０．２０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、３−（４−ブロモブチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール（０．１９ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２８ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で１４時間撹拌した。反応混合物を、氷−Ｈ２Ｏ中に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付して、淡黄色油として０．０６ｇ（１８％）の生成物および未反応の出発物質を得た。酢酸エチル中に溶解し、１ＭのＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（２．４等量）を添加することによりＨＣｌ塩に変換して、Ｎ−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｆ］キノリン−３−アミンビス−塩酸塩を灰白色固体として得た：ｍｐ１７３℃／分解。ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ３９０［Ｍ＋Ｈ］＋。元素分析Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ３Ｏ・２．００ＨＣｌ・３．００Ｈ２Ｏとして；計算値：Ｃ，５５．８２；Ｈ，６．２５；Ｎ，８．１４；実測値：Ｃ，５５．５７；Ｈ，６．０６；Ｎ，７．７６
【００８４】
実施例３０：  Ｎ−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］−Ｎ−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｆ］キノリン−３−アミン（「化合物１０」）
この化合物を、Ｎ−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｆ］キノリン−３−アミン（実施例２９）を出発物質として用いて、上記した中間体２２の一般的方法に従って調製した。酢酸エチル中に溶解し、１ＭのＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（２．４等量）を添加することによりＨＣｌ塩に変換して、Ｎ−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］−Ｎ−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｆ］キノリン−３−アミンビス−塩酸塩を淡褐色固体として得た：ｍｐ１６４℃／分解。ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ４３２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８５】
実施例３１：  ５−ＨＴトランスポーターに対する化合物のアフィニティーの試験
Cheetham et al.（Neuropharmacol., 1993, 32: 73７）により用いられた方法と類似の方法を用いて、本発明の化合物のセロトニントランスポーターに対するアフィニティーを測定した。雄のラットの皮質膜から３Ｈ−パロキセチンを動かす化合物の能力を、遊離３Ｈ−パロキセチンから結合を分離するためにｔｏｍｔｅｃｈ濾過デバイスを用い、結合放射活性を定量するためにWallac 1205 BetaPlate（登録商標）計数機を用いて測定した。このように標準的な臨床抗鬱剤に関して測定したＫＩは、フルオキセチンに関して１．９６ｎｍ，イミプラミンに関して１４．２ｎｍおよびジメリジンに関して６７．６ｎｍである。ラットの前頭皮質からの３Ｈ−パロキセチン結合と３Ｈ−セロトニン摂取阻害の間に強い相関関係があることを見出した。
【００８６】
実施例３２：  ５−ＨＴ１Ａ受容体に対する化合物のアフィニティーの試験
セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体に対する高アフィニティーを、ヒト５−ＨＴ１Ａ受容体により安定してトランスフェクトされるＣＨＯ細胞を利用する、Hall et al.（J. Neurochem., 1985, 44: 1685）の方法を修飾した方法に従って、５−ＨＴ１Ａセロトニン受容体から［３Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（ジプロピルアミノテトラリン）を移動させる化合物の能力を試験することにより評価した。本発明の化合物に関する５−ＨＴ１ＡアフィニティーをＫＩとして以下に報告する。
【００８７】
実施例３３：  ５−ＨＴ１Ａ受容体での化合物のアゴニスト活性の試験
５−ＨＴ１Ａ受容体でのアゴニスト活性を、Lazareno and Birdsall（Br. J. Pharmacol., 1993, 109:1120）で用いられる方法と類似の３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合アッセイを用いることにより評価した。結合アッセイにより、試験化合物の３５Ｓ−ＧＴＰγＳの結合が、クローンヒト５−ＨＴ１Ａ受容体を含有する膜に影響を与える能力を測定する。アゴニストは結合を増加させる一方で、アンタゴニストは、標準アゴニスト８−ＯＨ−ＤＰＡＴの効果を増加させるのではなくむしろ減少させる。試験化合物の最大促進作用は、Ｅｍａｘとして示され、その効力はＥＣ５０により定義される
【００８８】
上記した３つの実施例に記載の３つの標準的な実験法の結果を、下記表１に記載する。
【表１】
2006525350.tif 000006
【００８９】
したがって、本発明の化合物は、複合セロトニン再摂取阻害剤／５−ＨＴ１Ａアゴニストであり、鬱病、およびセロトニンの再摂取により、およびセロトニン１Ａ受容体に関連するか、または影響を受ける他の症状の治療に有用である。他の症状は、強迫障害、パニック発作、全般性不安障害、性機能不全、摂食障害、エタノールまたはコカイン乱用により引き起こされる嗜癖障害および関連する疾患でありうる。
【００９０】
範囲を物理的性質、例えば分子量、または化学的性質、例えば化学構造式に関して本明細書で用いる場合、すべての組み合わせおよびサブ組み合わせまたは範囲および特定の具体例は、本明細書に含まれる。
【００９１】
本明細書に引用、記載された特許、特許出願および刊行物の開示は、出典明示により本明細書に組み入れる。
当業者は、種々の変更および改変が本発明の好ましい具体例を形成できること、およびかかる変更および改変が発明の精神から逸脱することなく行うことができることは明らかだろう。したがって、請求の範囲は、すべてのかかる等価的な変化を範囲に含み、発明の真の精神および範囲に含まれる。
【国際調査報告】
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