(57)【要約】式（ＩＡ）および（ＩＢ）のプレウロムチリン化合物は抗菌治療にて有用である。
2006523195.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＡ）または（ＩＢ）：
【化１】
2006523195.tif 000015
［式中：
Ｒ１はカルボン酸基で置換されている５−または６−員のアリールまたはヘテロアリール環であって、さらにハロゲン、（Ｃ１−６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、アリール（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、アミノ、モノ−およびジ−Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、アシルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アシルオキシ、カルバモイル、モノ−およびジ−Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルカルバモイル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ウレイド、グアニジノ、（Ｃ１−６）アルキルグアニジノ、アミジノ、（Ｃ１−６）アルキルアミジノ、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、（Ｃ１−６）アルキルチオ、（Ｃ１−６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル（Ｃ１−６）アルキルおよびヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルから独立して選択される４個までの基で置換されていてもよく、あるいは２個の隣接する環炭素原子が（Ｃ３−５）アルキレン鎖で連結されて炭素環式環を形成してもよく；
Ｒ２はビニルまたはエチルであり；および
Ｒ３は水素、ヒドロキシまたはフッ素であって、Ｒ４は水素であるか、あるいは
Ｒ３は水素であって、Ｒ４はフッ素である］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体；
ただし、式（ＩＡ）の化合物は（２−カルボキシラト−フェニルスルファニル）−酢酸ムチリン１４−エステル以外の化合物である。
【請求項２】
Ｒ１が、カルボン酸基で置換されており、窒素、硫黄または酸素より独立して選択される３個までのヘテロ原子を含有する、５−または６−員のアリール環あるいは５−または６−員のヘテロアリール環であるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、カルボン酸基で置換されており、１個または２個の窒素原子を含有する、６−員のアリール環または６−員のヘテロアリール環であるところの、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、カルボン酸基で置換されている、フェニルまたはピリジルであるところの、上記した請求項いずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
（４−カルボキシラト−フェニルスルファニル）−酢酸ムチリン１４−エステル；
（４−カルボキシラト−フェニルスルファニル）−酢酸１９，２０−ジヒドロ−ムチリン１４−エステル；
（３−カルボキシラト−フェニルスルファニル）−酢酸ムチリン１４−エステル；および
（５−カルボキシラト−ピリジン−２−イル−スルファニル）−酢酸ムチリン１４−エステル；
またはその医薬上許容される誘導体
から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
請求項１ないし５のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体と、医薬上許容される賦形剤、希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。
【請求項７】
治療法に用いるための、請求項１ないし５のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項８】
微生物感染の治療に用いるための医薬の製造における、請求項１ないし５のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用。
【請求項９】
微生物感染が皮膚または軟組織感染であるところの、請求項８記載の使用。
【請求項１０】
動物、特にヒトおよび家畜哺乳動物における微生物感染の治療法であって、請求項１ないし５のいずれか一項記載の化合物もしくはその医薬上許容される誘導体、または本発明の組成物を、その治療を必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項１１】
ヒトにおける皮膚または軟組織感染の治療法であって、請求項１ないし５のいずれか一項記載の化合物もしくはその医薬上許容される誘導体、または本発明の組成物を、その治療を必要とする患者に局所投与することを含む、方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の式（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物の製法であって：
（ａ）式（ＩＩＡ）または（ＩＩＢ）：
【化２】
2006523195.tif 000016
［式中、Ｙは水素またはヒドロキシ保護基であり、Ｒ２Ａ、Ｒ３ＡおよびＲ４Ａは請求項１に定義したＲ２、Ｒ３およびＲ４であるか、またはＲ２、Ｒ３およびＲ４に変換可能な基である］
で示される化合物を、エステル形成条件下、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2006523195.tif 000017
［式中、Ｒ１Ａは請求項１に定義したＲ１であるか、またはＲ１に変換可能な基である］
で示されるカルボン酸の活性な誘導体と反応させ、必要または所望により、
Ｙを水素に変換し、
Ｒ２Ａ、Ｒ３ＡおよびＲ４Ａ基をＲ２、Ｒ３およびＲ４基に変換し、および／または
一のＲ２、Ｒ３およびＲ４基をもう一つ別のＲ２、Ｒ３およびＲ４基に変換するか；
（ｂ）Ｒ３およびＲ４が共に水素である式（ＩＡ）の化合物の場合、式（ＩＩＣ）：
【化４】
2006523195.tif 000018
［式中、Ｒ２Ａは請求項１にて定義したＲ２であるか、またはＲ２に変換可能な基である］
で示されるエピ−ムチリン化合物を、上記した式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて、式（ＩＶ）：
【化５】
2006523195.tif 000019
で示される化合物を得、ついで、該生成物を酸と反応させ、必要または所望により、Ｒ１Ａ基をＲ１基に、Ｒ２Ａ基をＲ２基に変換するか；
（ｃ）式（ＶＡ）または（ＶＢ）：
【化６】
2006523195.tif 000020
（ＶＡ）（ＶＢ）
［式中、Ｘは脱離基であり、Ｙは水素またはヒドロキシ保護基であり、Ｒ２Ａ、Ｒ３ＡおよびＲ４Ａは請求項１にて定義したＲ２、Ｒ３およびＲ４であるか、またはＲ２、Ｒ３およびＲ４に変換可能な基である］
で示される化合物を、式（ＶＩ）：
【化７】
2006523195.tif 000021
［式中、Ｒ１Ａは請求項１にて定義したＲ１であるか、Ｒ１に変換可能な基である］
で示される化合物と反応させ、必要または所望により、
Ｙを水素に変換し、
Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３ＡまたはＲ４Ａ基をＲ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４基に変換し、および／または
一のＲ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４基をもう一つ別のＲ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４基に変換するか；または
（ｄ）式（ＶＣ）：
【化８】
2006523195.tif 000022
［式中、ＸおよびＲ２Ａは式（ＶＡ）および（ＶＢ）における記載と同じ］
で示される化合物を、化合物（ＶＩ）と反応させ、ついで該生成物を酸と反応させ、必要または所望により、
Ｒ１ＡまたはＲ２Ａ基をＲ１またはＲ２基に変換し、および／または
一のＲ１またはＲ２基をもう一つ別のＲ１またはＲ２基に変換する
ことを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、新規化合物に、その製法に、当該化合物含有の医薬組成物およびそれらの医療、特に抗菌剤療法における使用に関する。
【０００２】
（従来技術）
式（Ａ）の化合物、プレウロムチリン（Pleuromutilin）は抗マイコプラズマ活性と、穏やかな抗菌活性を有する天然の抗生物質である。ムチリンおよび他のＣ−１４に遊離ＯＨを有する化合物は不活性である。プレウロムチリンの活性についてＣ−１４をさらに修飾した場合の影響力が研究された（H. EggerおよびH. Reinshagen、J. Antibiotics、１９７６、２９、９２２３）。１４位のグリコール酸エステル部分のヒドロキシ基を、他のＯ、ＳまたはＮ−結合基と置き換えると、抗菌活性が改良されることが判明した。EggerおよびReinshagenはまた、（２−カルボキシラト−フェニルスルファニル）酢酸ムチリン１４−エステルの製造を記載した。しかしながら、彼らはこの誘導体が活性において実に親物質のプレウロムチリンより劣っていることを見出した。ジエチルアミノエチルチオ基を導入することで、獣医用抗生物質として用いられる、式（Ｂ）の化合物（チアムリン（Tiamulin）としても知られている）が得られる（G. Hogenauer、Antibiotics、Ｖ巻、part 1、F. E. Hahn編、Springer-Verlag、１９７９、３４４頁）。
【０００３】
【化１】
2006523195.tif 000003
（Ａ）                                    （Ｂ）
【０００４】
本明細書においては、一般に文献（G. Hogenauer、前掲）で使用される、慣用的でない番号付けシステムを使用する。
ＷＯ９７／２５３０９（スミスクライン・ビーチャム）は、アシルオキシ基のさらなる修飾を記載し、ムチリンまたは１９，２０−ジヒドロムチリンの１４−Ｏ−カルバモイル誘導体を開示しており、そこではカルバモイル基のＮ原子は置換されていないか、モノ−またはジ−置換されている。
ＷＯ９８／０５６５９（スミスクライン・ビーチャム）はムチリンまたは１９，２０−ジヒドロムチリンの１４−Ｏ−カルバモイル誘導体を開示し、そこではカルバモイル基のＮ−原子がアザビサイクリック部分を含む基によりアシル化されている。
ＷＯ９９／２１８５５（スミスクライン・ビーチャム）はムチリンまたは１９，２０−ジヒドロムチリンのさらなる誘導体を記載し、そこでは１４位にあるグリコール酸エステル部分がＲ２（ＣＨ２）ｍＸ（ＣＨ２）ｎＣＨ２ＣＯＯ−基（ここで、Ｒ２は非芳香族性単−または二環式基である）で置換されている。
ＷＯ００／２７７９０（スミスクライン・ビーチャム）は、ムチリンまたは１９，２０−ジヒドロムチリンのＣ−１４スピロサイクリック、アシルカルバマート、ヘテロアリールアルキルカルボキシラートまたはアリールアルコキシアルキルカルボキシラート誘導体を記載する。
【０００５】
ＷＯ００／３７０７４（スミスクライン・ビーチャム）は、Ｃ−１４位にヘテロアリールアセタート置換基を有する、ムチリンまたは１９，２０−ジヒドロムチリンのさらなる誘導体を記載する。
ＷＯ００／７３２８７（スミスクライン・ビーチャム）は、Ｃ−１４位にイソキサゾリンカルボキシラート置換基を有する、ムチリンまたは１９，２０−ジヒドロムチリンのさらなる誘導体を記載する。
ＷＯ０１／１４３１０（スミスクライン・ビーチャム）は、Ｃ−１４位にβ−ケトエステル置換基を有する、ムチリンまたは１９，２０−ジヒドロムチリンのさらなる誘導体を記載する。
ＷＯ０１／７４７８８（スミスクライン・ビーチャム）は２−ヒドロキシムチリンカルバマート誘導体を記載する。
ＷＯ０２／１２１９９（スミスクライン・ビーチャム）はＣ−１４位に複素環エステル置換基を有する誘導体を記載する。
【０００６】
ＷＯ０２／３０９２９（スミスクライン・ビーチャム）はＣ−１４位にオキシカルボニルカルバマート置換基を有する誘導体を記載する。
ＷＯ０２／３８５２８（スミスクライン・ビーチャム）はＣ−１４位にマロンアミドまたはマロン酸エステル置換基を有する誘導体を記載する。
加えて、１９，２０−ジヒドロ−２α−ヒドロキシ−ムチリンは、G. SchulzおよびH.Bernerにより、Tetrahedron、１９８４、４０巻、９０５−９１７頁に記載されており、ムチリンまたは１９，２０−ジヒドロムチリンの多くのＣ−１４エーテル、カルバマート、アミドおよび尿素誘導体がBrooksら、Bioorg. Ｍｅd. Chem.、２００１、９巻、１２２１−１２３１頁に記載されている。
【０００７】
本発明は、１４−位に芳香族カルボン酸置換基を有する新規なムチリン誘導体もまた、強力な抗微生物活性を有するという予期せぬ知見に基づくものである。
したがって、本発明は、式（ＩＡ）または（ＩＢ）：
【化２】
2006523195.tif 000004
（ＩＡ）                                  （ＩＢ）
【０００８】
［式中：
Ｒ１はカルボン酸基で置換されている５−または６−員のアリールまたはヘテロアリール環であって、さらにハロゲン、（Ｃ１−６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、アリール（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、アミノ、モノ−およびジ−Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、アシルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アシルオキシ、カルバモイル、モノ−およびジ−Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルカルバモイル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ウレイド、グアニジノ、（Ｃ１−６）アルキルグアニジノ、アミジノ、（Ｃ１−６）アルキルアミジノ、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、（Ｃ１−６）アルキルチオ、（Ｃ１−６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル（Ｃ１−６）アルキルおよびヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルから独立して選択される４個までの基で置換されていてもよく、あるいは２個の隣接する環炭素原子が（Ｃ３−５）アルキレン鎖で連結されて炭素環式環を形成してもよく；
Ｒ２はビニルまたはエチルであり；および
Ｒ３は水素、ヒドロキシまたはフッ素であって、Ｒ４は水素であるか、あるいは
Ｒ３は水素であって、Ｒ４はフッ素である］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体；
ただし、式（ＩＡ）の化合物は（２−カルボキシラト−フェニルスルファニル）−酢酸ムチリン１４−エステル以外の化合物である。
【０００９】
本発明の一の実施形態においては、式（ＩＡ）の化合物が提供される。
本発明の一の実施形態において、Ｒ１は、カルボン酸基で置換されている、窒素、硫黄または酸素から独立して選択される３個まで、好ましくは１個または２個のヘテロ原子を含有する、５−または６−員のアリール環または５−または６−員のヘテロアリール環、例えば、フェニル、フリル、チオフェニル、ピリジル、イミダゾリル、１、２、４−トリアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたは１、２、４−トリアジニルである。もう一つ別の実施形態において、Ｒ１は、カルボン酸基で置換されている、１個または２個の窒素原子を含有する、６−員のアリール環または６−員のヘテロアリール環、例えば、フェニルまたはピリジルである。
【００１０】
カルボン酸基はアリールまたはヘテロアリール環のいずれの位置に結合してもよい。好ましくは、該カルボン酸基は硫黄の結合点に隣接しない点で結合し、例えば、Ｒ１が６員のアリール環である場合、そのカルボン酸基は硫黄原子の結合点に対してメタまたはパラ位にあることが好ましい。
本発明の一の実施形態において、Ｒ１は、所望により、さらに、ハロゲン、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、およびモノ−およびジ−Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノより独立して選択される、４個までの基、例えば、１個または２個の基で置換されていてもよい。
本発明の一の実施形態において、Ｒ２はビニルである。
本発明の一の実施形態において、Ｒ３およびＲ４はＨである。
【００１１】
本明細書で用いる「アリール」なる語は、特記しない限り、各環が、適当には４ないし７個、好ましくは５または６個の環原子を含有する単環または縮合環を意味する。縮合環系は脂肪族環を含んでもよいが、芳香族環を１個だけは含む必要がある。適当なアリール基としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
本明細書で用いる「ヘテロアリール」なる語は、特記しない限り、その各々が、窒素、硫黄および酸素より選択される４個までの、好ましくは１個または２個のヘテロ原子を含む、単−または二環式複素環式環系を包含する。二環式複素環系は炭素環式環を含んでもよい。適当なヘテロアリール環として、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびキナゾリニルを挙げることができる。
本明細書で用いる「ハロゲン」または「ハロ」なる語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子をいう。
【００１２】
本明細書で用いる「（Ｃ１−６）アルキル」なる語は、６個までの炭素原子を含有する（個々のまたは別の基の一部としての）直鎖または分岐鎖状の基をいう。かかる基として、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチルまたはヘキシルが挙げられる。
本明細書で用いる「（Ｃ１−６）アルコキシ」なる語は、直鎖または分岐鎖状のアルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロパ−２−オキシ、ブトキシ、ブタ−２−オキシまたはメチルプロパ−２−オキシをいう。
本明細書で用いる「ハロ（Ｃ１−６）アルキル」なる語は、６個までの炭素原子を有するアルキル基であって、少なくとも一つの水素原子がハロゲンで置換されている基、例えば、トリフルオロエチル基をいう。
本明細書で用いる「アシル」なる語は（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、例えば、ホルミルをいう。
【００１３】
本明細書にて用いる「ヘテロサイクリル」および「複素環」なる語は、各環が、適当には、４個までのヘテロ原子（その各々は、独立して、酸素、窒素または硫黄より選択される）を含有する、非芳香族環、単環および縮合環をいい、窒素および硫黄のヘテロ原子は所望により酸化されていてもよく、また窒素原子は所望により四級化されていてもよい。各複素環は、好ましくは、４ないし７個、好ましくは５個または６個の環原子を有する。縮合複素環系は炭素環式環を含んでもよいが、複素環式環を１個だけは含む必要がある。複素環式環はヘテロ原子または炭素原子を介して結合していてもよい。適当な複素環式環として、例えば、モルホリニル、ピロリジノイル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニルおよびテトラヒドロチオピラニルが挙げられる。
【００１４】
本明細書にて用いる「アルキレン」なる語は、直鎖または分岐鎖状の飽和炭化水素リンカー基いう。アルキレン基として、例えば、メチレン（−ＣＨ２−）およびエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）が挙げられる。
立体異性体については、その置換基に応じて、式（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物の２種またはそれ以上のジアステレオマーが可能である。本発明はすべてのかかる個々のジアステレオマーおよびその混合物を包含する。
式（ＩＡ）の２−ヒドロキシ置換の化合物は（２Ｓ）配置のものである。式（ＩＡ）の２−Ｆ置換の化合物は（２Ｓ）配置であっても、（２Ｒ）配置であってもよく、あるいはその混合物として提供される。しかしながら、（２Ｓ）配置が好ましい。
【００１５】
本発明の代表的化合物として：
（４−カルボキシラト−フェニルスルファニル）−酢酸ムチリン１４−エステル；
（４−カルボキシラト−フェニルスルファニル）−酢酸１９，２０−ジヒドロ−ムチリン１４−エステル；
（３−カルボキシラト−フェニルスルファニル）−酢酸ムチリン１４−エステル；および
（５−カルボキシラト−ピリジン−２−イル−スルファニル）−酢酸ムチリン１４−エステルが挙げられる。
【００１６】
本明細書で用いる「医薬上許容される」なる語は、医薬的使用に適する化合物を意味する。医薬に用いるのに適する本発明の塩および溶媒和物は、対イオンまたは結合溶媒が医薬上許容されるものである。しかしながら、医薬上許容されない対イオンまたは結合溶媒を有する塩および溶媒和物も本発明の範囲内にあり、例えば、本発明の他の化合物およびその医薬上許容される塩および溶媒和物の調製における中間体として有用である。
本明細書で用いる「医薬上許容される誘導体」なる語は、患者に投与されると、本発明の化合物あるいはその活性代謝物または残渣を（直接的または間接的に）提供することのできる、本発明の化合物の医薬上許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグ、例えば、エステルを意味する。かかる誘導体は、当業者であれば、過度の実験を行うことなく、理解できる。それでもなお、Burger's Ｍｅdicinal Chemistry and Drug Discovery、５版、１巻：Principles and Practiceの教示を参考とし、かかる誘導体を教示する内容を出典明示により本明細書の一部とする。好ましい医薬上許容される誘導体は、塩、溶媒和物、エステル、カルバマートおよびホスフェートエステルである。特に好ましい医薬上許容される誘導体は塩、溶媒和物およびエステルである。最も好ましい医薬上許容される誘導体は塩およびエステルであり、特に塩である。
【００１７】
有機化学の分野における当業者であれば、多くの有機化合物が溶媒と複合体を形成し、その複合体形成において反応しうること、あるいはその複合体が沈殿または結晶化しうることが解るであろう。これらの複合体は「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は「水和物」として知られている。本発明の化合物の溶媒和物は本発明の範囲内にある。本発明はその範囲内に化学量論量の水和物ならびに可変量の水を含有する化合物を包含する。
【００１８】
本明細書で用いる「プロドラッグ」なる語は、体内で、例えば血中で加水分解により、医薬作用を有する、その活性な形態に変化する化合物を意味する。医薬上許容されるプロドラッグは、T.HiguchiおよびV.Stella、Prodrug as Novel Delivery Systems、Vol.14 of A.C.S. Symposium Series；Edward B. Roche編、Bioreversible Carriers in Drug Design、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、１９８７；およびD.Ｆleisher、S.RamonおよびH.Barbra、"Improved oral drug delivery：solubility overcome by the use of prodrugs"、Advanced Drug Delivery Reviews （１９９６）１９（２）１１５−１３０に記載されており、その各々を出典明示により本明細書の一部とする。
【００１９】
プロドラッグとは、かかるプロドラッグが患者に投与されると、インビボにて構造式（Ｉ）の化合物を放出する共有結合したキャリアである。プロドラッグは、一般に、慣用的な操作またはインビボのいずれかにて修飾が解除されて親化合物を生成するように、官能基を修飾することで調製される。プロドラッグとして、例えば、ヒドロキシまたはアミン基に何らかの基が結合しており、患者に投与されると、切断されてヒドロキシまたはアミン基を形成するところの、本発明の化合物が挙げられる。かくして、プロドラッグの代表例は、構造式（Ｉ）の化合物のアルコールまたはアミン官能基のアセタート、ホルマートおよびベンゾアート誘導体を包含するが、これに限定されるものではない。さらには、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合には、メチルエステル、エチルエステルなどのエステルを利用してもよい。エステルはそれ自身が活性であってもよく、および／または体内のインビボ条件下で加水分解可能であってもよい。適当な医薬上許容されるインビボにて加水分解可能なエステル基として、体内にて容易に崩壊し、親酸またはその塩となるものが挙げられる。
【００２０】
本発明の化合物は、結晶形でも非結晶形でもよく、結晶の場合は、所望により、水和または溶媒和されていてもよい。さらには、式（ＩＡ）および（ＩＢ）の化合物の結晶形のいくつかは多形体として存在してもよく、それらも本発明の範囲に含まれる。
本発明の化合物は、適当には、実質的に純粋な形、例えば、少なくとも５０％純度、適当には少なくとも６０％純度、有利には少なくとも７５％純度、好ましくは少なくとも８５％純度、より好ましくは少なくとも９５％純度、特に少なくとも９８％純度（いずれの％もｗ／ｗ％である）で提供される。
式（ＩＡ）および（ＩＢ）の化合物はカルボン酸基を含有し、したがって医薬上許容される塩の形態であってもよい。アミノ置換基などの塩基性基を含有する本発明の化合物は遊離塩基または酸付加塩の形態であってもよい。塩基性および酸性基を有する本発明の化合物は双性イオン、塩基性基の酸付加塩または（カルボン酸基の）アルカリ金属塩の形であってもよい。医薬上許容される塩が好ましい。
【００２１】
医薬上許容される酸付加塩は、Berge、BighleyおよびMonkhouse、J.Pharm.Sci.、１９７７、６６、１−１９に記載される塩を包含する。適当な付加塩は、非毒性塩を形成する酸より形成され、その一例が、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、サリチル酸塩、アスパラギン酸塩、ステアリン酸塩、パルミチン酸塩（palmate）、イタコン酸塩、グリコール酸塩、ピルビン酸塩、アスコルビン酸塩、パーモ酸塩、クエン酸塩、ビスメチレンサリチル酸、シュウ酸塩、オキサロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、サッカラート、安息香酸塩、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、エタンジスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、ラクトビオン酸塩およびイセチオン酸塩である。
【００２２】
医薬上許容される塩基付加塩（base salt）は、Berge、BighleyおよびMonkhouse、J.Pharm.Sci.、１９７７、６６、１−１９に記載される塩を包含する。適当な塩基付加塩として、アンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウムの塩などのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウムの塩などのアルカリ土類金属塩、およびイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミンおよびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの第一、第二および第三アミンの塩を含む、有機塩基との塩が挙げられる。好ましい塩はナトリウムおよびカリウム塩を包含する。
【００２３】
本発明の化合物およびその医薬上許容される誘導体は、当該分野にて周知の合成方法を適用することで入手可能な出発物質から容易に調製することができる。例えば、本発明の化合物およびその医薬上許容される誘導体は、本発明のさらなる形態を構成する、後記する方法により調製してもよい。以下の記載において、使用されている基は、特記しない限り、本発明の化合物について上記したとおりである。
本発明の化合物は、エステル基を形成するための、当該分野にて周知の操作を適用することで、プレウロムチリンまたは１９，２０−ジヒドロープレウロムチリン誘導体から容易に調製することができる。適当な操作は、例えば、I.O.Sutherland、Comprehensive Organic Chemistry、２巻、I.O.Sutherland編、８６９頁、Pergamon、１９７９；およびJ.M.Brown、同書、７７９頁にて掲載されている。
【００２４】
したがって、第一の態様において、本発明は、式（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物の調製方法であって、式（ＩＩＡ）または（ＩＩＢ）：
【化３】
2006523195.tif 000005
（ＩＩＡ）                              （ＩＩＢ）
［式中、Ｙは水素またはヒドロキシ保護基であり、Ｒ２Ａ、Ｒ３ＡおよびＲ４Ａは式（ＩＡ）および（ＩＢ）に定義されているＲ２、Ｒ３およびＲ４であるか、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４に変換可能な基である］
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化４】
2006523195.tif 000006
［式中、Ｒ１Ａは式（ＩＡ）および（ＩＢ）に定義したＲ１であるか、またはＲ１に変換可能な基である］
で示されるカルボン酸の活性な誘導体と反応させ、必要または所望により、
Ｙを水素に変換し、
Ｒ２Ａ、Ｒ３ＡおよびＲ４Ａ基をＲ２、Ｒ３およびＲ４基に変換し、および／または
一のＲ２、Ｒ３およびＲ４基をもう一つ別のＲ２、Ｒ３およびＲ４基に変換する
ことを含む方法を提供する。
【００２５】
エステル形成についての一般的方法が、文献、例えば、Comprehensive Organic Ｆunctional Group Transformations、５巻、C J Moody編、１２３−１３０頁、Elsevier Scientific、Oxford（１９９５）に記載されている。アシル化剤として使用される活性な誘導体が、例えば、酸塩化物、酸臭化物、混合無水物またはＮ−アシル−イミダゾールである。好ましいアシル化剤は酸塩化物である。かかるアシル化剤を形成する一般的方法が化学文献に記載されている（I O Sutherland、Comprehensive Organic Chemistry、２巻、I O Sutherland、８７５−８８３頁（Pergamon Press、Oxford、１９７９）およびその中の引用文献を参照のこと）。
【００２６】
エステル形成反応は、有機塩基、無機塩基または酸の存在下で行うことができる。有機塩基はピリジン、２，６−ルチジン、トリエチルアミンおよびＮ，Ｎ−ジメチルアニリンを包含する。無機塩基は水素化ナトリウム、水素化リチウム、炭酸カリウム、リチウムヘキサメチルジシラジドおよびナトリウムヘキサメチルジシラジドを包含する。酸はｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸および硫酸を包含する。塩基の存在下で反応を行う場合、所望により、４−ジメチルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジンなどのアシル化触媒（G HofleおよびW Steglich、Synthesis、１９７２、６１９）を該反応混合物に添加してもよい。エステル形成反応のための溶媒として、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタンおよびクロロホルムが挙げられる。好ましい溶媒はテトラヒドロフランである。
【００２７】
本発明において１４−ヒドロキシルをアシル化するための有用な方法は、以下：高温（例えば、１００℃ないし１２０℃）での酸塩化物／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；有機塩基（例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、ジイソプロピルエチルアミン）または無機塩基（例えば、ナトリウムまたはリチウムヘキサメチルジシラジド）の存在下での酸塩化物；ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびアシル化触媒（例えば、４−ジメチルアミノ−ピリジン、４−ピロリジノ−ピリジン）の存在下でのカルボン酸；ムチリン１４−クロロホルマート誘導体＋カルボン酸、三級塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピル−エチルアミン）およびアシル化触媒（例えば、４−ジメチルアミノ−ピリジン、４−ピロリジノ−ピリジン）の使用を包含する。
【００２８】
当業者であれば、本発明の化合物またはその溶媒和物の調製において、分子中の一またはそれ以上の反応性に富む基を保護し、望ましくない副反応を防止することが必要および／または望ましいことがわかるであろう。適当なヒドロキシ、カルボキシおよびアミノ保護基は当業者に周知の基であり、該分子の残りを崩壊させることなく、通常の条件下で除去することができる。ヒドロキシ、カルボキシおよびアミノ基を保護しうる方法および得られた保護誘導体を切断する方法の包括的な議論が、例えば、「Protective Groups in Organic Chemistry」（T.W. Greene、Wiley Interscience、New York、２版、１９９１）または「Protecting Group」P.J. Kocienski（Georg Thieme Verlag １９９４）にて得られる。特に適当なヒドロキシ保護基として、例えば、トリオルガノシリル基、例えば、トリメチルシリルまたはtert−ブチルジメチルシリルなどのトリアルキルシリル；オルガノカルボニルおよびオルガノオキシカルボニル基、例えば、アセチル、アリルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニルおよび４−ニトロベンジルオキシカルボニル；およびテトラヒドロピラニルなどのアルキルエーテルが挙げられる。特に適当なカルボキシ保護基は、アルキルおよびアリール基、例えば、メチル、エチルおよびフェニルを包含する。適当なアミノ保護基の例は、アシル型保護基（例えば、ホルミル、トリフルオロアセチル、アセチル）、芳香族ウレタン方保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および４−メトキシベンジルオキシカルボニルおよび４−ニトロベンジルオキシカルボニルなどの置換Ｃｂｚ）、脂肪族ウレタン保護基（例えば、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）およびイソプロピルオキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル、およびシクロヘキシルオキシカルボニル）ならびにアルキル型保護基（例えば、ベンジル、トリチル、クロロトリチル）を包含する。
【００２９】
Ｒ２Ａ、Ｒ３ＡまたはＲ４Ａ基のＲ２、Ｒ３またはＲ４基への変換は、典型的には、上記したカップリング反応の間、または以下に記載の操作により反応体を調製する間、保護基が必要とされる場合に生じる。一のＲ２、Ｒ３またはＲ４基の他の基への内部変換は、典型的には、式：ＩＡ／Ｂの一の化合物を式：ＩＡ／Ｂの別の化合物の直前先駆体として用いる場合、あるいは合成経路の終わりにより複雑なまたは関連する置換基を導入することが容易である場合に生じる。
好ましくは、Ｙは、例えば、−ＯＹがトリフルオロアセチルまたはジクロロアセチルであるような、アシル基などのヒドロキシ保護基である。Ｒ３もまたヒドロキシルを意図する場合、その場合、Ｒ３Ａもまたアシルオキシ、例えば、アセチルまたはジクロロアセチルであることが好ましい。１１および２位の（ＯＹおよびＲ３Ａ基のような）ヒドロキシル基は、例えば、無水ジクロロ酢酸およびピリジン／テトラヒドロフランまたはＮ−トリフルオロアセチル−イミダゾール／テトラヒドロフランを０℃で用いて保護することができる。酸（ＩＩＩ）の誘導体との反応が完了した後、例えば、ＮａＯＨのＭｅＯＨまたはテトラヒドロフラン／水中溶液を用いて加水分解することで、保護アシル基を除去してヒドロキシル基を復元してもよい。
【００３０】
式（ＩＩＡ）または（ＩＩＢ）の化合物との反応の前に酸成分（ＩＩＩ）の置換基を保護すること、例えば、Ｎ原子をアルコキシカルボニル、例えば、ｔ−ブトキシカルボニルで保護することも必要である。
Ｒ２Ａは、典型的には、Ｒ２のビニル基であり、これは、そのビニル基を水素化してエチル基を形成させ、典型的には酢酸エチル、エタノール、ジオキサンまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中、パラジウム触媒（例えば、炭素上１０％パラジウム）上で水素添加することで、別のＲ２のエチル基に変換してもよい。
Ｒ３Ａは、典型的には、水素またはアシルオキシなどの保護ヒドロキシルである。カップリング反応の後、例えばＮａＯＨ／ＭｅＯＨを用いて加水分解することで保護アシル基を除去してヒドロキシル基を復元してもよい。
【００３１】
式（ＩＡ）の化合物はまた、エピ−ムチリン（epi-mutilin）出発物質から調製してもよい。したがって、もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＩＡ）の化合物（ここで、Ｒ３およびＲ４は共に水素である）の調製方法であって、式（ＩＩＣ）：
【化５】
2006523195.tif 000007
（ＩＩＣ）
［式中、Ｒ２Ａは式（ＩＡ）および（ＩＢ）にて定義したＲ２、またはＲ２に変換可能な基である］
で示されるエピームチリンを、上記した式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて、式（ＩＶ）：
【化６】
2006523195.tif 000008
（ＩＶ）
で示される化合物を得、ついでその生成物を酸で処理し、必要または所望であれば、Ｒ１Ａ基をＲ１基に、およびＲ２Ａ基をＲ２基に変換することを含む方法を提供する。
【００３２】
上記した酸処理により、式（ＩＩＣ）のエピームチリン配置は式（ＩＩＡ）の通常のムチリン核に変換される。典型的には、この変換は、ジオキサン中の濃塩酸またはルーカス試薬（ＺｎＣｌ２で飽和させた濃塩酸）で処理することでなされる。
式（ＩＩＡ）および（ＩＩＢ）にあるようなＲ２Ａは、典型的には、Ｒ２のビニル基であり、これは、そのビニル基を水素化してエチル基を形成させることで別のＲ２基に変換してもよい。反応の前に酸成分（ＩＩＩ）の誘導体における置換基を保護すること、例えば、Ｎ原子を、例えば、ｔ−ブトキシカルボニルで保護することも必要である。
【００３３】
式（ＩＩＡ）および（ＩＩＢ）の中間体（Ｙがアセチルなど）を用いる場合には、塩基−不安定な保護基は、Ｙ基を脱保護すると同時に除去されるのが都合がよい。式（ＩＩＣ）の中間体を用いる場合には、酸−不安定な保護基は、エピ−ムチリン配置を本発明の化合物の所望の配置に変換する酸処理と同時に除去されるのが都合がよい。
一のＲ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４基の別のＲ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４基への内部変換が必要でありうることを認識すべきである。これは、典型的には、式（ＩＡ／Ｂ）の一の化合物を式（ＩＡ／Ｂ）の別の化合物の直前先駆体として用いる場合に、あるいは合成経路の終わりにより複雑なまたは反応性に富む置換基を導入することが容易である場合に生じる。Ｒ１の置換基は、文献に記載される官能基の一般的な変換方法の一の方法を用いて別の置換基に変換することができる（例えば、カルボン酸エステルは塩基でカルボン酸に加水分解できる；酸はアミドに変換することができる；tert−ブトキシカルボニルアミノ基はトリフルオロ酢酸で処理することでアミンに変換することができる；アミノ基はアルキル化またはアシル化することができる）；ただし、選択された方法は分子中の他の官能基（例えば、プレウロムチリン核のＣ−４にあるケトン）と適合するものとする。
【００３４】
官能基の変換は当該分野にて周知であり、例えば、Comprehensive Organic Ｆunctional Group Transformations、A.R. Katritzky編、O. Ｍｅth-CohnおよびC.W. Rees（Elsevier Science Ltd.、Oxford、１９９５）、Comprehensive Organic Chemistry、D.BartonおよびW.D.Ollis編（Pergamon Press、Oxford、１９７９）およびComprehensive Organic Transformations、R.C. Larock（VCH Publishers Inc.、New York、１９８９）に記載されている。
式（ＩＩＡ）の化合物（ここで、Ｒ３ＡおよびＲ４Ａは水素である）、（ＩＩＢ）および（ＩＩＣ）は、文献、例えば、G. SchulzおよびH. Berner、Tetrahedron、１９８４、４０、９０５、およびＷＯ  ９７／２５３０９およびＷＯ  ９８／０５６５９（SmithKline Beecham）に記載されている方法に従って容易に調製することができる。必要ならば、上記したように、Ｃ−１４エステルの鹸化を適当な段階で行ってもよい。
【００３５】
式（ＩＩＡ）の化合物（ここで、Ｒ３Ａはヒドロキシルまたはフルオロである）は、中間体の２−ジアゾ化合物を介して、プレウロムチリンより調製することができる。その調製は、G. SchulzおよびH. Berner、Tetrahedron、１９８４、４０、９０５に記載されている。必要ならば、Ｃ−１４エステル基の鹸化を、水酸化ナトリウムまたはナトリウムメトキシド／メタノールまたは水性テトラヒドロフラン溶液などの一般的技法を用いて適当な段階で行ってもよい。
２−ジアゾ化合物の中間体をカルボン酸と反応させて２−アシルオキシ−ムチリン誘導体を得てもよい。適当には、ジクロロ酢酸と反応させて２−ジクロロアセトキシ−ムチリン誘導体を得、それを上記したように適当な段階で脱保護して（２Ｓ）−２−ヒドロキシ誘導体を得ることができる。
【００３６】
式（ＩＩＡ）の化合物（Ｒ３Ａがフルオロである）は２−ジアゾ−ムチリンをフッ化水素源と反応させることで得ることができる。都合よくは、フッ化水素源はフッ化水素−ピリジンなどのフッ化水素のアミン複合体である。該反応は、無水溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン）中、−１５℃ないし２５℃の温度で行いうる。この反応で（２Ｓ）−２−フルオロ誘導体が生成される。（２Ｒ）−２−フルオロ−ムチリン誘導体は、（２Ｓ）−異性体を塩基（例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム／エタノール）と反応させることで調製してもよい。この操作では、通常、クロマトグラフィーまたは結晶化などの一般的技法を用いて分離することのできる、（２Ｓ）と（２Ｒ）−異性体の混合物が生成されるであろう。
式（ＩＩＢ）の化合物は１，２−ジデヒドロ−ムチリンであるか、または上記したＯＹおよびＲ２Ａの操作によりそれから得られるかのいずれかである。１，２−ジデヒドロ−ムチリンは、G. SchulzおよびH. Bernerにより、Tetrahedron、１９８４、４０、９０５に記載される方法を用いて調製することができる。
式（ＩＩＩ）の化合物は市販されている。
ムチリン核に対する上記した修飾はまた、式（ＩＩＡ）または（ＩＩＣ）の化合物（Ｒ３Ａは水素である）（すなわち、ムチリンおよびエピ−ムチリンを基礎として）と酸の活性な誘導体（ＩＩＩ）とをカップリングさせた後に行ってもよい。
【００３７】
好ましい態様において、本発明は、本発明の化合物の調製方法であって、式：ＶＡまたはＶＢ：
【化７】
2006523195.tif 000009
ＶＡ                                      ＶＢ
［式中、Ｘは脱離基であり、Ｙは水素またはヒドロキシ保護基であり、Ｒ２Ａ、Ｒ３ＡおよびＲ４Ａは式（ＩＡ）および（ＩＢ）にて定義したＲ２、Ｒ３およびＲ４であるか、またはＲ２、Ｒ３およびＲ４に変換可能な基である］
で示される化合物を、式（ＶＩ）：
【化８】
2006523195.tif 000010
［式中、Ｒ１Ａは式（ＩＡ）または（ＩＢ）にて定義したＲ１であるか、Ｒ１に変換可能な基である］
で示される化合物と反応させ、後記する一の操作により、必要または所望に応じて、
Ｙを水素に変換し、
Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３ＡまたはＲ４Ａ基をＲ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４基に変換し、および／または
一のＲ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４基をもう一つ別のＲ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４基に変換する、ことを含む方法を提供する。
【００３８】
Ｘは脱離基、例えば、ハロゲンまたはスルホン酸の反応性残基、特にメシラートまたはトシラート基である。
Ｙは、例えば、−ＯＹがトリフルオロアセチルまたはクロロアセチルであるような、アシル基などのヒドロキシ保護基であってもよい。好ましくは、Ｙは水素である。意図するＲ３もヒドロキシルである場合、その場合、Ｒ３Ａは好ましくはアシルオキシ、例えばアセチルまたはジクロロアセチルである。
化合物（ＶＡ）または（ＶＢ）との反応の前に、例えば、Ｎ原子をアルコキシカルボニル、例えばｔ−ブトキシカルボニルで保護して式（ＶＩ）の化合物の置換基を保護することも必要である。
適当なヒドロキシ、カルボキシおよびアミノ保護基は当該分野にて周知の基であり、上記したとおりである。
【００３９】
Ｒ２Ａは、典型的には、Ｒ２のビニル基であり、そのビニル基を水素化することでエチル基を形成させ、典型的には酢酸エチル、エタノール、ジオキサンまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中、パラジウム触媒（例えば、炭素上１０％パラジウム）上で水素添加することで、別のＲ２のエチル基に変換してもよい。
Ｒ３Ａは、典型的には、水素またはアシルオキシなどの保護されたヒドロキシルである。そのカップリング反応の後で、例えば、ＮａＯＨ／ＭｅＯＨを用いて加水分解し、アシル保護基を除去してヒドロキシル基を復元してもよい。
【００４０】
ＸＣＨ２ＣＯＯ−基を化合物：Ｒ１ＡＳＨとカップリングさせる操作として、ＲＬが４−ＭｅＣ６Ｈ４ＳＯ２Ｏ、ＭｅＳＯ２Ｏ、Ｆ３ＣＳＯ２Ｏ、ＢｒまたはＣｌなどの脱離基である場合、チオールのＲ１ＡＳＨを、適当な溶媒中、無機塩基の存在下、式（ＶＡ）／（ＶＢ）の化合物と反応させることが挙げられる。適当な塩基として、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムヘキサメチルジシラジドおよびリチウムヘキサメチルジシラジドが挙げられる。適当な溶媒として、例えば、水、２−プロパノール、エタノール、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランおよび１，４−ジオキサンが挙げられる。反応は、典型的には、０ないし４０℃、好ましくは室温で行われる。
【００４１】
別法として、上記した反応は、式（ＶＣ）：
【化９】
2006523195.tif 000011
（ＶＣ）
［式中、ＸおよびＲ２Ａは式（ＶＡ）および（ＶＢ）における記載と同じ］
で示される化合物を、上記した操作により、化合物（ＶＩ）と反応させ、ついで該生成物を酸と反応させ、必要または所望により、
Ｒ１ＡまたはＲ２Ａ基をＲ１またはＲ２基に変換し、および／または
一のＲ１またはＲ２基をもう一つ別のＲ１またはＲ２基に変換する
ことにより行ってもよい。
【００４２】
前に言われているように、上記した酸処理により、式（ＶＣ）のエピ−ムチリン構造は式（ＶＡ）の通常のムチリン核に変換される。典型的には、この変換は濃塩酸またはルーカス（Lukas）試薬（ＺｎＣｌ２飽和の濃塩酸）／ジオキサンで処理することで行われる。
式（ＶＡ）および（ＶＢ）において、Ｒ２Ａは、典型的には、Ｒ２のビニル基であり、この基はそのビニル基を水素化してエチル基を形成させることで別のＲ２基に変換することができる。また、反応の前に、例えば、Ｎ原子をアルコキシカルボニル、例えば、ｔ−ブトキシカルボニルで保護して式（ＶＩＩ）中の置換基を保護することも必要である。
式（ＶＡ）、（ＶＢ）および（ＶＣ）の化合物は、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）および（ＩＩＣ）の対応する化合物を常法に従って反応させて脱離基で置換されているアシル基を導入することで調製することができる。例えば、式（ＶＢ）の化合物の、（ＩＩＢ）の化合物からの調製がＷＯ９９／２１８５５の実施例５７に記載されており、そこではピリジンおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの存在下、クロロアセチルクロリドを用いるアシル化により１４−クロロアセチル基が導入されている。
【００４３】
式（ＶＡ）、（ＶＢ）および（ＶＣ）の化合物は、K Riedlの、J. Antibiotics、１９７６、２９、１３２にて、およびH EggerおよびH Reinshagenの、J. Antibiotics、１９７６、２９、９１５にて、ムチリンまたは１９、２０−ジヒドロ−プレウロムチリンについて記載されている方法により対応する１４−ヒドロキシアセチル類似体を調製することができる。
化合物（ＶＩ）は市販されているか、または常法により市販の化合物より、または文献記載の化合物より形成されうる。
上記した方法にて調製される中間体が新規化合物であるならば、その化合物も本発明の一部を形成する。
【００４４】
本発明の化合物はキラル中心を有してもよく、したがって上記した方法の生成物はジアステレオマーの混合物または単一のジアステレオマーを含みうる。単一のジアステレオマーは、ラセミ体の出発物質を用いて合成したジアステレオマーの混合物を分離するか、光学的に純粋な出発物質を用いて合成することにより製造できる。ジアステレオマーの分離は、通常の技法、例えば、分別結晶化、クロマトグラフィーまたはＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．により達成されうる。
本発明の方法の化合物は結晶形または非結晶形で存在してもよく、結晶形の場合、所望により水和または溶媒和されていてもよい。本発明の化合物の幾つかを有機溶媒から結晶または再結晶させる場合、結晶化操作の溶媒が結晶性生成物に存在してよい。本発明はかかる溶媒和物をその範囲内に含む。同様に、本発明の化合物の幾つかは、水を含む溶媒から結晶または再結晶させることができる。そのような場合、水和水が結晶性生成物に存在しうる。本発明はその範囲内に化学量論量の水和物ならびに凍結乾燥のような方法によって製造されうる種々の量の水を含有する化合物を含む。
【００４５】
本発明の方法で得られた化合物は、好適には実質的に純粋な形、例えば、少なくとも５０％純度、適当には少なくとも６０％純度、有利には少なくとも７５％純度、好ましくは少なくとも８５％純度、より好ましくは少なくとも９５％純度、特に、少なくとも９８％純度（％はいずれもｗ／ｗとして計算する）に仕上げる。本発明の化合物の純粋でない、または純度の低い形のものは、例えば、製剤用に適した同じまたは関連する化合物（例えば、対応する誘導体）のより純粋な形のものの製造に使用できる。
本発明はまた、本発明の化合物の医薬上許容される塩および誘導体を包含する。置換基の１つが酸性または塩基性基を有する場合、塩形成も可能である。塩は、通常の方法による塩交換によっても製造できる。典型的には、医薬上許容される塩は所望の酸または塩基を用いて適宜容易に調製することができる。塩を溶液から沈殿させ、濾過により集めてもよく、あるいは溶媒を蒸発させることで回収してもよい。
【００４６】
酸付加塩は医薬上許容されるものも、許容されないものもある。後者の場合、そのような塩は、本発明の化合物の単離および精製に、または中間体として有用であり、後に医薬上許容される塩または遊離塩基に変換される。医薬上許容される酸付加塩には、Berge、BighleyおよびMonkhous、J. Pharm. Sci.、１９７７、６６、１−１９に記載されるものが包含される。適当な塩は上記したものである。
【００４７】
本発明の化合物およびその医薬上許容される塩または誘導体は抗菌活性を有し、それ故、治療、特に、ヒトを含む動物、とりわけヒトおよび家畜（牧畜動物を含む）の細菌感染症の治療に有用である。本発明の化合物は、例えば、スタフィロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus）、スタフィロコッカス・エピダーミディス（Staphylococcus epidermidis）、エンテロコッカス・フェカリス（Enterococcus faecalis）、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Streptococcus pyogenes）、ストレプトコッカス・アガラクティア（Streptococcus agalactiae）、ストレプトコッカス・ニウモニア（Streptococcus pneumoniae）、ヘモフィラス・エス・ピー（Haemophilus sp.）、ナイセリア・エス・ピー（Neisseria sp.）、レジオネラ・エス・ピー（Legionella sp.）、クラミジア・エス・ピー（Chlamydia sp.）、モラキセラ・カタラリス（Moraxella catarrhalis）、マイコプラズマ・ニウモニア（Mycoplasma pneumoniae）およびマイコプラズマ・ガリセプチカム（Mycoplasma gallisepticum）を含む、グラム陽性およびグラム陰性菌ならびにマイコプラズマによって引き起こされる感染症の治療に使用できる。
【００４８】
かくして、本発明は、治療にて用いるための、本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
本発明はまた、必要とする患者に本発明の化合物またはその医薬上許容される塩、誘導体または溶媒和物あるいは本発明の組成物を投与することを含む、動物、特にヒトおよび家畜の微生物感染症の治療方法を提供する。
本発明はさらに、微生物感染症の治療用の医薬の製造における本発明の化合物またはその医薬上許容される塩、誘導体または溶媒和物の使用も提供するものである。
本発明の化合物は、局所塗布により皮膚および軟組織感染、例えば二次感染の皮膚病または外傷性病変およびインペチゴおよびアクネの治療に使用できる。したがって、さらなる態様において、本発明はヒトにおける皮膚および軟組織感染症の治療およびアクネの治療用の局所投与用医薬の製造における本発明の化合物またはその医薬上許容される塩、誘導体または溶媒和物の使用も提供する。
【００４９】
また、本発明の化合物は、本発明の化合物を鼻咽腔に投与することにより、特にそこに留まるエス・アウレウス（S. aureus）、エイチ・インフルエンザ（H. influenzae）、エス・ニウモニア（S. pneumonia）およびエム・カタラリス（M.catarrahlis）のような病原細菌の鼻保菌の除去または減少にも使用できる。したがって、さらなる態様において、本発明は、病原性生物の鼻保菌の除去または減少のために鼻腔投与用の医薬の製造における本発明の化合物またはその医薬上許容される塩、誘導体または溶媒和物の使用を提供する。好ましくは、該薬剤は、鼻咽腔、特に前鼻咽腔に集中してデリバリーするのに適する。
鼻保菌の除去または減少は、ヒトにおける再発性急性細菌性副鼻腔炎または再発性中耳炎の予防、特に、所定の期間にわたって患者が経験する症状の発現の回数を減らし、または症状の発現の間の時間的間隔を増加させるのに有用であると考えられる。したがって、さらなる態様において、本発明は、再発性急性細菌性副鼻腔炎または再発性中耳炎の予防のために鼻腔投与用の医薬の製造における本発明の化合物またはその医薬上許容される塩、誘導体または溶媒和物の使用を提供する。
【００５０】
本発明の化合物はまた、慢性副鼻腔炎の治療にも有用である。したがって、さらなる態様において、本発明は慢性副鼻腔炎の治療用の医薬の製造における本発明の化合物またはその医薬上許容される塩、誘導体または溶媒和物の使用を提供する。
したがって、治療に関する言及は、治療または予防ならびに確立された症状の軽減を含むことが理解されよう。
典型的には、顧問医が個々の対象に最適である実際の用量を決定するであろう。個人の特定の用量レベルおよび投与頻度は変化するもので、使用する特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用時間の長さ、年齢、体重、全体としての健康、性別、食事、投与方法および時間、排出割合、薬物の併用、特定の症状の重篤度および個々の受けている療法を含む、種々の因子に依存するであろう。
【００５１】
本発明の化合物は、１日の用量１．０〜５０ｍｇ／ｋｇ体重で患者に投与するのに適している。ヒト成人（体重約７０ｋｇ）に対しては、５０〜３０００ｍｇ、例えば、約１５００ｍｇの本発明の化合物を毎日投与できる。好適にはヒト成人の１日当りの用量は５〜２０ｍｇ／ｋｇである。しかし、通常の臨床的プラクティスに従って、これより高いまたは低い用量でもよい。
再発性中耳炎または再発性急性細菌性副鼻腔炎の予防の間に耐性の生物の発生を促す危険性を少なくするため、該薬剤は連続的よりも断続的に投与することが好ましい。再発性中耳炎または再発性副鼻腔炎の予防用の適当な断続的療法においては、薬剤物質を短い日数、例えば、２〜１０日間、適当には３〜８日間、さらに適当には約５日間、毎日投与し、ついで、間隔をあけて、例えば、数ヶ月の期間、例えば、６ヶ月までの期間にわたって１ヶ月ベースで、投与を繰り返す。あまり好ましくはないが、薬剤物質を、毎日長期にわたって、例えば、数ヶ月連続的に投与してもよい。再発性中耳炎および再発性副鼻腔炎の予防のため、好適には、薬剤物質は１日１回または２回投与する。好適には、薬剤物質は、再発性中耳炎や再発性副鼻腔炎が蔓延する傾向にある冬季に投与する。薬剤物質は各鼻孔に１日１回または２回０．０５〜１．００ｍｇ、典型的には約０．１〜０．２ｍｇの用量で投与できる。
【００５２】
治療にて用いるために、本発明の化合物を原料として投与することも可能であるが、例えば、その有効成分を意図する投与形路および標準的な薬務について選択される適当な医薬賦形剤、希釈剤または担体と混合するならば、その有効成分は医薬処方として服用されることが好ましい。
さらに詳細には、本発明の化合物および組成物は、他の抗生物質と同様に、ヒトまたは獣医用医薬に用いるための通常の方法で投与用に処方できる。
したがって、一の態様において、本発明は、少なくとも一の本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体と、医薬上許容される担体および／または賦形剤とを組み合わせて含む、医薬組成物または処方を提供する。
【００５３】
もう一つ別の態様において、本発明は、本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体と、医薬上許容される賦形剤、希釈剤または担体とを含む医薬組成物を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明は、有効成分、少なくとも一つの本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体を、治療、特に抗菌化合物による改善に感受的な症状を患っているヒトまたは動物対象の治療にて用いるための医薬上許容される担体および／または賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明は、治療上有効量の本発明の化合物と、医薬上許容される賦形剤、希釈剤または担体（それらの組み合わせを含む）とを含む医薬組成物を提供する。
【００５４】
さらには、本発明によって、医薬組成物の製法であって、少なくとも一つの本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体を、医薬上許容される賦形剤、希釈剤および／または担体と一緒に混合して含む、方法が提供される。
医薬組成物はヒトおよび獣医薬におけるヒトまたは動物の利用に供するものであり、典型的には、１またはそれ以上の医薬上許容される賦形剤、希釈剤または担体を含むであろう。治療的使用にて許容される担体または希釈剤は医学の分野において周知であり、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Co.（A. R. Gennaro編、１９８５）に記載されている。医薬用希釈剤、賦形剤または担体の選択は、意図する投与形路および標準的薬務について行うことができる。医薬組成物は、賦形剤、希釈剤または担体として、またはそれらに加えて、適当な結合剤、滑沢剤、沈殿防止剤、コーティング剤、可溶化剤、保存剤、安定化剤、色素、矯味矯臭剤および酸化防止剤を含んでいてもよい。保存剤として、例えば、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸およびｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルが挙げられる。
【００５５】
ある実施形態において、本発明の物質はまた、シクロデキストリンと組み合わせて用いることができる。シクロデキストリンは薬物分子と包接および非包接複合体を形成することが知られている。薬物−シクロデキストリンの複合体を形成することで、薬物分子の溶解性、溶出速度、生物学的利用能および／または安定性を修飾することができる。薬物−シクロデキストリンの複合体は、一般に、大抵の剤形および投与形路に有用である。薬物との複合化に関する別の一例として、シクロデキストリンを補助添加剤として、例えば、担体、希釈剤または可溶化剤として用いてもよい。アルファ−、ベータ−およびガンマ−シクロデキストリンが使用するのに最も一般的であり、適当な例がＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８およびＷＯ９８／５５１４８に記載されている。
【００５６】
本発明の化合物は湿式製粉などの既知の製粉方法を用いて製粉し、錠剤処方および他の型の処方に適する粒度を得ることができる。本発明の化合物の細分化（ナノ粒径）製剤は、当該分野にて既知の方法により調製することができる。例えば、国際特許出願ＷＯ０２／００１９６（スミスクライン・ビーチャム）を参照のこと。
投与（デリバリー）形路として、一またはそれ以上の、経口（例えば、錠剤、カプセル剤として、または摂取可能な溶液として）、局所、粘膜（例えば、鼻腔用スプレーまたは吸入用エアロジルとして）、鼻腔、非経口（例えば、注射可能な形態として）、胃腸、髄腔内、腹腔内、筋肉内、静脈内、子宮内、眼内、皮内、頭蓋内、気管内、膣内、脳室内、大脳内、皮下、経眼（硝子体内またはカメラ内（intracameral）を含む）、経皮、直腸、口腔、硬膜外、舌下投与を包含するが、これに限定されるものではない。
【００５７】
すべての化合物がすべて同じ経路で投与される必要のないことを理解すべきである。同様に、組成物が一以上の有効成分を含む場合、これらの成分は異なる経路で投与されてもよい。例えば、ある場合には、薬剤は経口投与することが好ましく、他の場合には、薬剤は局所投与することが好ましい。
組成物／処方の要件はデリバリーシステムが異なれば異なる。一例として、本発明の医薬組成物は、ミニポンプを用いてデリバリーされるように処方されてもよく、または粘膜経路により、例えば、鼻腔用スプレーまたは吸入用エアロゾルまたは摂取可能な溶液として、あるいは組成物が、例えば、静脈内、筋肉内または皮下経路によりデリバリーするための注射可能な形態に処方されているところの、非経口的にデリバリーされるように処方されていてもよい。また、該処方は両方の経路でデリバリーされるように設計されていてもよい。好ましい実施形態において、本発明の薬剤は局所的にデリバリーされる。かくして、該薬剤は局所デリバリーに適する形態であることが好ましい。
【００５８】
本発明の化合物および組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒、ロゼンジ、クリーム、シロップ、スプレー、オビュール（ovule）、エリキシル、または経口的使用に処方することのできる液体製剤、例えば溶液または懸濁液の形態にて、あるいは注射または注入による非経口投与用の滅菌形態にて投与（例えば、経口または局所投与）することができ、即時放出、遅延放出、持続放出、パルス放出または制御放出用に、矯味矯臭剤または着色剤を含有してもよい。
【００５９】
経口投与用の錠剤およびカプセル剤は単位投与形であってもよく、例えば、顆粒結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）およびシュークロース；充填剤、例えばラクトース、糖、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤化滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリルおよびタルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば澱粉（好ましくは、コーン、ポテトまたはタピオカスターチ）、澱粉グリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウムおよび特定の複合シリケート；医薬上許容される湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム；および微結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよび第二リン酸カルシウムなどの他の賦形剤を含む、通常の賦形剤を含有してもよい。錠剤は標準的な薬務にて周知の方法に従ってコーティングされていてもよい。
【００６０】
同様の型の固体組成物をゼラチンカプセル中に充填剤として利用してもよい。この点における好ましい賦形剤として、ラクトース、澱粉、セルロース、乳糖または高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁液および／またはエリキシルの場合、種々の甘味剤または矯味矯臭剤、着色剤または色素と、乳化剤および／または懸濁化剤と、および水、エタノール、プロピレングリコールおよびゼラチンなどの希釈剤と、およびその組み合わせと、合わせることもできる。
【００６１】
経口用液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であるか、使用前に水または他の適当なビヒクルで復元される乾燥製品として提出される。かかる液体製剤は、例えば、沈殿防止剤、例えばソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用油；乳化剤、例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）、例えばアーモンド油、油性エステル（例えば、グリセリン）、プロピレングリコールまたはエチルアルコール；保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルまたはソルビン酸；および所望により、通常の矯味矯臭剤および着色剤を含む、従来の添加剤を含有してもよい。
【００６２】
薬剤が胃腸粘膜を介して粘膜デリバリーされるべきものである場合、該薬剤は胃腸管以外の管にある間は安定性を保持しうるものでなければならず；例えば、蛋白分解に対して耐性であり、酸性ｐＨで安定しており、胆液の浄化作用に対して耐性でなければならない。
口腔または舌下投与する場合、組成物は、従来の方法にて処方することのできる、錠剤またはロゼンジの形態にて投与してもよい。
【００６３】
局所投与を意図とする本発明の組成物は、例えば、軟膏剤、クリーム、ローション、溶液、粉剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、鼻スプレー、含浸包帯およびエアロゾルの形態であってもよく、例えば、保存剤、薬剤の浸透を補助する溶媒ならびに軟膏剤およびクリーム中のエモリエントを含む、適当な従来の添加剤を含有してもよい。かかる局所処方はまた、適合しうる従来の担体、例えば、クリームまたは軟膏用基剤、ローション用エタノールまたはオレイルアルコールおよびスプレー用水性基剤を含有してもよい。かかる担体は処方の約１重量％ないし約９８重量％を構成してもよく；より一般的には処方の約８０重量％までを構成するであろう。例えば、本発明の薬剤は、例えば、活性化合物を以下の一またはそれ以上の物質：鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水との混合液に懸濁または溶解させて含有する適当な軟膏剤として処方することができる。また、以下の一またはそれ以上の物質：鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水の混合液に懸濁または溶解させた適当なローションまたはクリームとして処方しうる。
【００６４】
上記に加えて、局所投与を意図とする本発明の組成物はまた、ステロイド系抗炎症薬、例えば、ベタメタゾンを含有してもよい。
本発明の組成物は、例えば、皮膚パッチを用いることで、皮膚投与または経皮投与されてもよい。
本発明の組成物は、一般的な坐剤用基剤、例えば、カカオ脂または他のグリセリドを含有しうる、坐剤として処方されてもよい。例えば、本発明の化合物は坐剤またはペッサリーの形態で投与でき、あるいはゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏または粉剤の形態で局所的に塗布されてもよい。
本発明の組成物はまた、経肺経路、例えば、吸収により投与されてもよい。
【００６５】
本発明の組成物はまた経眼経路により投与されてもよい。経眼的使用の場合、該化合物は、所望により塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤と組み合わせてもよく、ｐＨ調節した等張生理食塩水中の微細化懸濁液として処方でき、あるいは好ましくはｐＨ調節した等張生理食塩水中の溶液として処方できる。また、ワセリンなどの軟膏に処方されうる。
【００６６】
非経口投与を意図とする本発明の組成物は、本発明の化合物および滅菌ビヒクル、好ましくは水を利用して調製することのできる、流動性の単位剤形であることが都合がよい。かかる投与として、例えば、一またはそれ以上の：静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内または皮下的に薬剤を投与すること；および／または注入技法を用いることが挙げられる。用いるビヒクルおよび濃度に応じて、化合物をビヒクルに懸濁させても、溶解させてもよい。溶液の調製においては、化合物を注射用水に溶かし、適当なバイアルまたはアンプルに充填する前に濾過滅菌し、ついでそれを密封する。有利には、例えば、局所麻酔剤、保存剤および緩衝化剤を含む、一般的な添加剤をビヒクルに溶かすことができる。例えば、該化合物は、他の物質、例えば溶液を血液と等張にするのに十分な塩またはグルコースを含有してもよい、滅菌水溶液の形態にて用いられてもよい。該水溶液は、適当には、必要に応じて、（好ましくは、３から９のｐＨに）緩衝化されている。滅菌条件下にある適当な非経口用処方の調製は、当該分野における当業者に周知の標準的な製薬手段により容易に達成される。該溶液の安定性を強化するために、バイアルに充填した後に組成物を凍結させ、水を真空下で除去してもよく；その得られた乾燥凍結粉末をバイアルに密封し、注射用水のバイアルを添付して供給し、使用前に液体に復元してもよい。非経口用懸濁液は、該化合物をビヒクルに溶解させる代わりに懸濁させること、滅菌を濾過により行うことができないことを除き、実質的に同じ方法にて調製することができる。その代わりに、該化合物は滅菌ビヒクルに懸濁させる前に酸化エチレンに曝すことで滅菌されてもよい。有利には、界面活性剤または湿潤剤をかかる懸濁液に配合し、化合物の均一な分布を促進する。
【００６７】
本発明の化合物または組成物は、適当には、抗微生物的に有効な量にて患者に投与される。
本発明の組成物は、適当には、投与方法に応じて、（組成物の全重量に基づいて）０．００１重量％、好ましくは（スプレー組成物以外で）１０ないし６０重量％の本発明の化合物を含有しうる。
本発明の組成物を例えば錠剤のような単位剤形で服用する場合、各単位用量は本発明の化合物を２５ないし１０００ｍｇ、好ましくは５０ないし５００ｍｇにて含むのが適当である。
【００６８】
本発明の代表的な組成物として、鼻腔内投与に適合する組成物、特に鼻咽頭に達するであろう組成物が挙げられる。かかる組成物は鼻咽頭に集中してデリバリーされ、その範囲内に留まるように適合されるのが好ましい。「集中してデリバリーされる」なる語は、該組成物が鼻孔内に留まるよりもむしろ鼻咽頭にデリバリーされることを意味するように使用される。鼻咽頭内に「留まる」なる語は、組成物が一度でも鼻咽頭にデリバリーされると多かれ少なかれ直ちに洗い流されるよりもむしろ、数時間にわたって鼻咽頭内に留まることを意味するように使用される。好ましい組成物として、スプレー組成物およびクリームが挙げられる。代表的なスプレー組成物として、水性組成物ならびに水分と接触した場合に組成物が粘度を増加させるように両親媒性物質を含有する油性組成物が挙げられる。クリーム、特に鼻咽頭にて容易に広がることのできる流動性を有するクリームを用いてもよい。
【００６９】
好ましい水性スプレー組成物は、水に加えて、塩、例えば塩化ナトリウムなどの等張性修飾剤；ベンズアルコニウム塩などの保存剤；非イオン性界面活性剤、例えば、ポリソルベートなどの界面活性剤；およびリン酸二水素ナトリウムなどの緩衝剤を包含するさらなる賦形剤を、典型的には１％よりも低いレベルで含む。貯蔵の間の薬物の最適な安定性のために、組成物のｐＨを調整してもよい。本発明の化合物の場合、５ないし６、好ましくは約５．３ないし５．８の範囲にある、典型的には約５．５のｐＨが最適である。
代表的な油性スプレーおよびクリーム組成物がＷＯ９８／１４１８９（スミスクライン・ビーチャム）に記載されている。代表的な水性スプレーが国際出願ＰＣＴ／ＧＢ９８／９３２１１（スミスクライン・ビーチャム）に記載されている。
【００７０】
適当には、薬物は、組成物の０．００１ないし５重量％、好ましくは０．００５ないし３重量％にて経鼻デリバリー用の組成物に含まれる。適当な量は、組成物（油性組成物およびクリームの場合）の０．５重量％ないし１重量％であり、（水性組成物では）０．０１ないし０．２重量％である。
本発明のスプレー組成物は、鼻用スプレーの分野にて周知のスプレー装置、例えば、空気揚水ポンプにより鼻腔にデリバリーされてもよい。好ましい装置として、単位容量、好ましくは約１００μｌ、所望により修飾ノズルを付加することで経鼻投与に適合する容量の組成物を計量して提供する装置が挙げられる。
【００７１】
本発明の化合物が鼻腔内または吸入により投与される場合、それは、適当な噴射剤、例えば、ジクロロフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ  １３４ＡＴ””）または１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ  ２２７ＥＡ）などのヒドロフルオロアルカン、二酸化炭素または他の適当な気体を使用して、圧縮容器、ポンプ、スプレーまたは噴霧器から乾燥粉末インヘイラーまたはエアロゾルスプレーの形態にてデリバリーされるのが都合がよい。圧縮エアロゾルの場合には、その投与単位はバルブを設けて計量された量をデリバリーすることで決定される。圧縮容器、ポンプ、スプレーまたは噴霧器は、例えば、エタノールと噴射剤の混合液を溶媒として用い、滑沢剤、例えばソルビタントリオレアートを付加的に含有してもよい、活性化合物の溶液または懸濁液を含有してもよい。
【００７２】
インヘイラーまたは吸入器にて用いるためのカプセルおよびカートリッジ（例えば、ゼラチンでできている）を、該化合物とラクトースまたは澱粉などの適当な粉末基剤との粉末混合物を含有するように処方してもよい。
本発明の化合物はまた他の治療薬と組み合わせて用いられてもよい。このように、本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体とさらなる治療薬を一緒に含む組み合わせを提供する。
【００７３】
本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体を同じ病態に対して有効な別の治療薬と組み合わせて用いる場合、各化合物の用量は化合物を単独で使用した場合の用量とは異なる。適当な用量は当業者であれば容易に理解するであろう。治療に用いるのに必要な本発明の化合物の量は、治療すべき症状の特性、患者の年齢および状態で変化し、最終的には顧問医または獣医が決定する。本発明の化合物は、ペニシリン、セファロスポリン、スルホンアミドまたはエリスロマイシンなどの他の抗菌薬と組み合わせて用いることができる。
【００７４】
上記した組み合わせは、都合よくは、医薬処方の形態にて用いるのに提供される。かくして、上記した組み合わせと、医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物は本発明のさらなる態様を形成する。かかる組み合わせの個々の成分は、連続して、または同時に、単独または併合の医薬処方にて都合のよい経路により投与することができる。
投与を連続的に行う場合、本発明の化合物または別の治療薬のいずれを最初に投与してもよい。投与が同時になされる場合、その組み合わせは同じまたは異なるいずれかの医薬組成物にて投与されうる。
同じ処方にて組み合わせる場合、２つの化合物は、相互に、および処方中の他の成分と安定かつ適合する必要のあることが理解されよう。別個に処方される場合、それらの化合物は、都合よくは当該分野のかかる化合物に公知の方法にて、いずれの便利な処方にて提供されてもよい。
【００７５】
本発明の以下の実施例を用いて説明する。
実施例
【化１０】
2006523195.tif 000012
【００７６】
【表１】
2006523195.tif 000013
【００７７】
実施例１：（４−カルボキシラト−フェニルスルファニル）−酢酸ムチリン１４−エステル
アルゴン雰囲気下、メタンスルホニルオキシ−酢酸ムチリン１４−エステル（６５ｇ、１４２ミリモル；H. EggerおよびH. Reinshagen、J. Antibiotics、１９７６、２９（９）、９１５）のＴＨＦ：水（２：１、１２００ｍｌ）中溶液を、４−メルカプト安息香酸（２０ｇ、１３０ミリモル）で処理した。２Ｍ水性水酸化ナトリウム（２８４ｍｌ、５６８ミリモル）を１５分間にわたって滴下し、攪拌を室温でさらに４時間続けた。減圧下で濃縮してＴＨＦを除去し、得られた水溶液を水で希釈し、総容量を８００ｍｌとした。これを酢酸エチル（２ｘ４００ｍｌ）で洗浄し、得られた得られた水相を５Ｍ  ＨＣｌでｐＨ４.５に調整した。得られた白色沈殿物を濾過で集め、水で洗浄し、真空下、４０℃で乾燥させ、標記化合物を白色固体として得た（５５ｇ、８０％）。アセトン：水（４：５、２.４リットル）から結晶化させて白色結晶を得た。融点２１８.３℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）特に０.５９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、０.８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、０.９８（３Ｈ，ｓ）、 １.３２（３Ｈ，ｓ）、２.０４−２.１８（３Ｈ，ｍ）、２.３７（１Ｈ，ｓ）、３.３８、（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３.９３および３.９８（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、４.４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４.９４４.９７（２Ｈ，ｍ）、５.５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６.０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７、１１Ｈｚ）、７.４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７.８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、１２.８９（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ５１３（Ｍ−Ｈ）−。
【００７８】
実施例２：（４−カルボキシラト−フェニルスルファニル）−酢酸１９、２０−ジヒドロ−ムチリン１４−エステル
（４−カルボキシラトフェニル−スルファニル）−酢酸ムチリン１４−エステル（２.０ｇ、３.９９ミリモル）のエタノール（１００ｍｌ）中溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（４.０ｇ）上、５０ｐｓｉで４８時間水素添加した。触媒をキーゼルガー（Kieselguhr）を介する濾過により除去し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をメタノールから結晶化させて標記化合物を白色固体（０.８２ｇ、３８％）として得た；ＭＳ（ＥＳ−）  ｍ／ｚ  ５１５（Ｍ−Ｈ）−。
【００７９】
実施例３：（４−カルボキシラト−フェニルスルファニル）−酢酸１９、２０−ジヒドロ−ムチリン１４−エステル
１９、２０−ジヒドロプレウロムチリン（８８.５ｇ、０.２１２モル）を氷浴にて冷却しながらジクロロメタン（７００ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（３２.４ ｍｌ、０.２５４モル）と、つづいて塩化メタンスルホニル（１８.０３ｍｌ、０.２３３モル）と反応させた。その反応混合物を室温で一夜攪拌し、ついで水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させてメタンスルホニルオキシ−酢酸１９、２０−ジヒドロ−ムチリン １４−エステルを泡沫体として得た。
メタンスルホニルオキシ−酢酸１９，２０−ジヒドロ−ムチリン１４−エステル（８.３ｇ、１８.３ミリモル）を、実施例１に記載の条件下で４−メルカプト安息香酸（２.２ｇ、１５.４ミリモル）と反応させた。その水相を酸性とした後、生成物を酢酸エチルに抽出し、合した有機抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて標記化合物を固体として得（３.０ｇ）、それをメタノールから再結晶して実施例２にて得られた化合物と同じ物質を得た。
【００８０】
実施例４：（３−カルボキシラト−フェニルスルファニル）−酢酸ムチリン１４−エステル
メタンスルホニルオキシ−酢酸ムチリン１４−エステル（０.５ｇ、１.１ミリモル）を３−メルカプト安息香酸（１３６ｍｇ、０.８８ミリモル）と、ＴＨＦ（１４ｍｌ）および水（７ｍｌ）中、実施例１に記載の条件下で反応させた。その水相を酸性とした後、生成物を酢酸エチルに抽出し、合した有機抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて標記化合物を白色固体として得た（３７０ｍｇ、６５％）；ＭＳ（ＥＳ−）  ｍ／ｚ  ５１３（Ｍ−Ｈ）−；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ５３２（ＭＮＨ４）＋。
【００８１】
実施例５：（５−カルボキシラト−ピリジン−２−イル−スルファニル）−酢酸ムチリン１４−エステル
実施例４に記載の方法を用いて、標記化合物を黄色固体として調製した（３２％收率）；ＭＳ（ＥＳ＋）、ｍ／ｚ  ５１６（ＭＨ＋）。
【００８２】
実施例６：（４−カルボキシラト−フェニルスルファニル）−酢酸ムチリン１４−エステル・ナトリウム塩
メタノール（１００ｍｌ）中の（４−カルボキシラト−フェニルスルファニル）−酢酸ムチリン１４−エステル（実施例１）（５.１４ｇ、１０.０ミリモル）を水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、５.０ｍｌ）と反応させた。３０分攪拌した後、該溶液を蒸発させ、その固体を水（１２０ｍｌ）に溶かした。ｐＨをチェック（ｐＨ７−８）し、該溶液をキーゼルガーを介して濾過し、細かい懸濁物を除去した。得られた溶液を凍結乾燥させて標記化合物を綿毛状白色固体として得た（５.７ｇ）。ＮＭＲは対応する遊離酸との比較において芳香族プロトンのシフトを示した；１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）特に７.２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、１２.８９（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ５１３（Ｍ−Ｈ）−。
【００８３】
実施例７：（４−カルボキシラト−フェニルスルファニル）−酢酸ムチリン１４−エステル・カリウム塩
メタノール（５０ｍｌ）中の（４−カルボキシラト−フェニルスルファニル）−酢酸ムチリン１４−エステル（実施例１）（２.５７ｇ、５.０ミリモル）を、実施例６の操作に従って、水酸化カリウム水溶液（１Ｍ、５.０ｍｌ）と反応させた。該生成物を凍結乾燥させて標記化合物を綿毛状白色固体として得た（２.８ｇ）。ＮＭＲは対応する遊離酸との比較において芳香族プロトンのシフトを示した；１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）特に７.１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、１２.８９（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ５１３（Ｍ−Ｈ）−。
【００８４】
生物学的データ
実施例１−５にて調製した化合物を従来の方法を用いて抗菌活性について試験した。スタフィロコッカス・アウレウスの３０の臨床単離菌に対して、該化合物は０．１２ないし０．２５マイクログラム／ミリリットルのＭＩＣ９０値（菌株の９０％について増殖が阻害される濃度）を示した。ストレプトコッカス・ピオゲネスの一連の１０の単離菌に対して、該化合物はまた、＜０．０６ないし０．２５マイクログラム／ミリリットルのＭＩＣの強力な活性を示した。（２−カルボキシラト−フェニルスルファニル）−酢酸ムチリン１４−エステルと比較した場合の実施例１の活性を、マイクログラム／ミリリットルのＭＩＣにて、以下の表に要約する。
【００８５】
【表２】
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【国際調査報告】
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