(57)【要約】送達形状と展開形状を備える改良されたエンドプロテーゼと製造方法が開示される。本発明によるいくつかの実施形態は、織込まれた管状構造と、前記構造をそれらの拡張された形状に保持するための手段とを備える。本発明の一実施形態において、１つ以上の繊維（１５、１７）に配置された係止要素（１２、１４）が前記エンドプロテーゼをその展開形状に保持する。代替的実施形態では、１つ以上の軸部材が前記エンドプロテーゼをその展開形状に保持することができる。さらに他の実施形態において、化学結合部または熱電対が前記エンドプロテーゼをその展開形状に保持することができる。本発明によるいくつかの実施形態は、侵食性材料を含んでもよい。
2006506209.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
略管状構造の輪郭を示す１つ以上の繊維を含むエンドプロテーゼであって、前記エンドプロテーゼは送達形状と展開形状を備え、前記エンドプロテーゼは前記エンドプロテーゼを前記展開形状に保持するための手段をさらに備える、エンドプロテーゼ。
【請求項２】
前記エンドプロテーゼは、１つ以上の侵食性材料を含む、請求項１に記載のエンドプロテーゼ。
【請求項３】
前記１つ以上の繊維は、１つ以上の係止要素を備える、請求項１に記載のエンドプロテーゼ。
【請求項４】
前記１つ以上の繊維は、１つ以上の交差点を備え、前記エンドプロテーゼが前記展開形状にあるとき、前記交差点１つ以上において、前記係止要素１つ以上が前記繊維１つ以上と係合する、請求項３に記載のエンドプロテーゼ。
【請求項５】
前記１つ以上の係止要素は、係止突起を備える、請求項４に記載のエンドプロテーゼ。
【請求項６】
前記１つ以上の係止要素は、１つ以上の切欠きを備える、請求項４に記載のエンドプロテーゼ。
【請求項７】
前記１つ以上の係止要素は、雄要素と雌要素を備える、請求項４に記載のエンドプロテーゼ。
【請求項８】
前記エンドプロテーゼが前記展開形状にあるとき、前記１つ以上の繊維は、前記１つ以上の交差点に化学結合を備える、請求項４に記載のエンドプロテーゼ。
【請求項９】
前記エンドプロテーゼを前記展開形状に保持するための前記手段は、前記エンドプロテーゼの長さに沿って実質的に延在する１つ以上の軸部材を備える、請求項１に記載のエンドプロテーゼ。
【請求項１０】
前記１つ以上の軸部材は、前記エンドプロテーゼに長手方向の圧縮力を加える、請求項９に記載のエンドプロテーゼ。
【請求項１１】
前記１つ以上の軸部材は、１つ以上の係止要素をさらに備える、請求項１０に記載のエンドプロテーゼ。
【請求項１２】
前記エンドプロテーゼは、第１端と第２端を備え、前記１つ以上の係止要素は、前記第１端に近接している、請求項１１に記載のエンドプロテーゼ。
【請求項１３】
前記１つ以上の係止要素は、１つ以上の熱電対を備える、請求項４に記載のエンドプロテーゼ。
【請求項１４】
前記エンドプロテーゼは第１端と第２端を備え、前記エンドプロテーゼを前記展開形状に保持するための前記手段は前記第１および第２端に近接して配置された１つ以上のエンドキャップを備え、前記エンドプロテーゼが前記展開形状にあるとき、前記１つ以上のエンドキャップは半径方向外方の力を加える、請求項１に記載のエンドプロテーゼ。
【請求項１５】
超臨界状態にある溶媒を利用して、前記エンドプロテーゼ内または前記エンドプロテーゼ上に治療薬が取込まれている、請求項１に記載のエンドプロテーゼ。
【請求項１６】
前記繊維は、１つ以上の硬化性材料を含む、請求項１に記載のエンドプロテーゼ。
【請求項１７】
体腔の狭窄を治療する方法であって、前記方法は、
送達形状と展開形状を備え、１つ以上の繊維から形成される略管状のエンドプロテーゼを設けるステップであって、前記繊維は１つ以上の係止要素と、前記１つ以上の繊維間の１つ以上の交差点とを備え、前記エンドプロテーゼが前記展開形状にあるとき、前記係止要素は前記繊維と係合するステップと、
前記エンドプロテーゼを体腔内に配置するステップと、
前記エンドプロテーゼを展開し、これによって、前記係止要素を係合させるステップと
を備える、方法。
【請求項１８】
前記係止要素は１つ以上の熱電対を備え、前記方法は、前記熱電対の１つ以上を加熱し、これによって、前記熱電対を係合させるステップをさらに備える、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
体腔内において３００ｍｍＨｇに耐えることができる織込まれた侵食性エンドプロテーゼであって、前記エンドプロテーゼは送達形状と展開形状を備え、前記エンドプロテーゼは前記エンドプロテーゼを前記展開形状に係止するための手段を備える、エンドプロテーゼ。
【請求項２０】
前記エンドプロテーゼを前記展開形状に係止するための前記手段は、指向性係止／係合機構を備え、前記機構は、０．２５ポンド未満の係合力と１．０ポンドよりも大きい係止力を必要とする、請求項１９に記載のエンドプロテーゼ。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
本出願は、２００２年１１月１５日に出願された米国特許仮出願第６０／４２６，７３７号、および２００３年１月１５日に出願された米国特許仮出願第１０／３４２，６２２号の利得を主張するものであり、これらの開示内容は、各々、参照することによって、その全体がここに含まれるものとする。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、一般的には、医学装置およびその製造に関し、さらに詳細には、体腔内の狭窄の治療に用いられる改良されたエンドプロテーゼに関する。
【背景技術】
【０００３】
虚血性心疾患は、先進工業国において、死亡の主たる原因である。心筋梗塞をもたらすことが多い虚血性心疾患は、冠状動脈のアテローム性硬化症の結果である。アテローム性動脈硬化症は、複雑な慢性の炎症性疾患であり、脂質と炎症細胞の局所性蓄積、平滑筋細胞の増殖と移動、および細胞外基質の合成を含んでいる。「ネイチャー（Nature)」、３６２、８０１−８０９（１９９３）。これらの複雑な細胞反応によって、コラーゲンに富む線維性蓋によって覆われた脂質に富む核からなるアテローム斑が形成される。このアテローム斑の厚みは、非常にさまざまである。さらに、アテローム班の崩壊に伴って、程度はさまざまであるが、内出血と管腔血栓症が生じる。何故なら、脂質核および露出したコラーゲンが血栓形成作用を有するからである。「米国心臓学会誌（J Am Coll Cardiol.)」、２３、１５６２〜１５６９（１９９４）。急性冠症候群は、通常、このような崩壊、またはいわゆる「脆弱なプラーク」の潰瘍化の結果として、生じる。「動脈硬化、血栓症、および血管生態（Arterioscler Thromb Vasc Biol.）」、２２巻、６号、１００２頁（２００２年、６月）。
【０００４】
冠状動脈バイパス手術に加えて、血管閉塞を軽減するための現在の治療の手法には、冠状動脈の内腔をバルーンによって拡張する経皮・経管冠動脈形成術がある。米国では、毎年、約８００，０００人の血管形成手術がなされている（「動脈硬化、血栓症、および血管生態（Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology）」、２２巻、６号、８８４頁（２００２年、６月））。しかし、血管形成手術がなされた患者の３０％から５０％は、間もなく、著しい動脈再狭窄、すなわち、平滑筋細胞の移動と成長による動脈の狭窄を患う。
【０００５】
血管形成術の後の著しい動脈再狭窄率に応えて、罹患した冠状動脈を通る流体の流れを維持するために、経皮的に配置されるエンドプロテーゼが広く開発されている。伝統的に金属合金を用いて作製されるこのようなエンドプロテーゼ、すなわち、ステントは、脈菅系内を「前進」し、１つ以上の病巣に近接して配置される自己拡張またはバルーンによって拡張可能な装置を備えている。ステントは血管形成の長期的な利得を著しく高めるが、ステントを受け入れる患者の１０％から５０％は、やはり、再狭窄を起こす。（「米国心臓学会誌」、３９、１８３〜１９３（２００２））。このため、該当する患者の集団のかなりの部分を占める人数が、継続的な監視を受け、多くの場合、追加的な治療を受ける。
【０００６】
ステント技術における継続的な改良は、容易に追跡され、容易に観察され、かつ速やかに展開されるステントであって、罹患した人体の脈菅系を横切るための小さな送達断面と十分な柔軟性を犠牲にすることなく、必要な半径方向の強度を示すステントを製造する点に向けられている。さらに、炎症細胞が蓄積される細胞機構および平滑筋細胞の増殖と移動の治療のための多数の治療薬は、虚血性心疾患の良好な長期の治療に対する非常に大きな展望を示している。その結果、このような治療薬の送出しと、疾患部位の近傍に送達される血管内プロテーゼの機械的な支持部とを組み合わせる技術の進展によって、心臓疾患を患う多数の患者に大きな希望がもたらされる。
【０００７】
虚血性心疾患が複雑な慢性の炎症過程であるという理解が進むと共に、冠動脈造影法のような従来の診断技術は、次世代の画像診断法に取って代わられるようになっている。実際、冠動脈造影法は、臨床徴候を生じる傾向にある炎症を起こしたアテローム斑を識別するのに全く有用でないことがある。例えば、温度差に基づく撮像が、冠動脈疾患を検出するのに用いられるために検討されている。磁気共鳴撮像（ＭＲＩ）は、現在、脆弱なプラーク形成の検出、診断、および監視を向上させる最先端の診断用動脈撮像として注目されている。ＭＲＩによって案内される経管介入がこれに続くと期待される。しかし、金属は、ＭＲ画像に歪と人為現象とを生じさせるので、冠状動脈、胆管、食道、尿管、および他の体腔内への従来の金属製ステントの使用は、ＭＲＩの使用とは適合しない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
その結果、明らかに、新しい画像診断法と適合し、かつそれを補完する介入装置に対する臨床的な必要性が生じている。さらに、人体の遠隔領域、特に冠状動脈の脈菅系内の予め検出され得ない疾患への追跡性能が改良された装置が必要とされている。最終的に、機械的な支持が改良され、かつ再狭窄の発生を低下またはなくすために補助的な治療薬と速やかに適合する装置が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
改良されたエンドプロテーゼおよび製造方法が、本明細書中に提供される。本発明によるエンドプロテーゼは織込みまたは編組みされた実質的に管状の構造を備えてよく、前記エンドプロテーゼは送達形状と展開形状をさらに備える。前記エンドプロテーゼは、そのエンドプロテーゼを展開形状に保持するための１つ以上の手段を備える。エンドプロテーゼは、さらに磁気共鳴撮像と適合する侵食性材料から構成されてもよい。本発明によるエンドプロテーゼは、治療薬または治療薬を含む被膜を備えてもよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明は、限定はされないが、そのいくつかの実施形態において、侵食性材料を含む。「侵食性」という用語は、所望の期間にわたって構造的な完全性を維持し、その後、徐々に多数のプロセスを受け、それによって、材料が引張強度と質量を実質的に失うような材料の能力を指す。これらのプロセス例として、加水分解、酵素による分解および酵素によらない分解、酸化、および酵素によって助長される酸化などが挙げられ、すなわち、生理学的環境と相互作用するときに、生体再吸収、溶解、および患者の組織が吸収、代謝、呼吸および／または排泄し得る成分への機械的な分解が挙げられる。ポリマー鎖は、加水分解によって切り裂かれ、クレブズ回路を介して人体から、主に二酸化炭素として、尿内に排出される。「侵食性」という用語と「分解され得る」という用語は、ここでは、同義的に用いられることを意図している。
【００１１】
「エンドプロテーゼ」という用語は、これに限定されるものではないが、体腔または導管を通る流体の流れを回復または向上させる目的で、体腔または導管を治療的に処置するために、その体腔または導管内に配置される任意のプロテーゼ装置を指す。
【００１２】
「自己拡張型」エンドプロテーゼは、装置を縮小された断面形状に保持する拘束物がその装置に存在せずに、縮小断面形状から大断面形状にたやすく戻る能力を有している。
【００１３】
「バルーン拡張型」という用語は、縮小された断面形状と拡張された断面形状を備え、任意の適切な膨張媒体によって拡張されたバルーンの半径方向外方の力を介して、縮小された断面形状から拡張された形状に変化させる装置を指す。
【００１４】
「バルーンアシスト」という用語は、最終的な展開が拡張されたバルーンによって助長される自己拡張装置を指す。
【００１５】
「繊維」という用語は、ポリマー、金属、または金属合金であろうと、天然または合成であろうと、任意の適切な材料から作製される任意の略細長の部材を指す。
【００１６】
繊維と関連して用いられるとき、「交差する点」という語句は、１本または２本以上の繊維の部分が交差、重複、巻付け、接線方向に通過、互いに貫通、または互いに接近または実際に接触する任意の点を指す。
【００１７】
装置を人体内に配置する手術が終了した後、その装置が人体内に留置され、任意の時間だけ保持される場合、ここでは、その装置は「移植された」と呼ばれる。
【００１８】
ここで用いられる「編組み」という用語は、全体的な幾何学的形状および所望の寸法に依存して、一本から数百本の縦方向および／または横方向細長要素を、０°から１８０°の間の角度、通常は、４５°から１０５°の間の角度で、織込み、編組み、メリヤス編み、螺旋巻き、または撚合せの任意の方法によって製造される任意の編組み、メッシュ、または同様の織り構造を指す。
【００１９】
特定されない限り、適切な取付け手段として、熱溶融結合、化学的結合、接着、焼結、溶接、または当該技術分野における任意の公知手段が挙げられる。
【００２０】
「形状記憶」という用語は、構造的な相変態を受ける材料が特定の物理的および／または化学的条件下において第１形状を確定し、それらの条件の変化したときに、代替的形状に戻るような能力を指す。形状記憶材料は、限定はされないが、ニッケルチタンを含む金属合金であってもよいし、ポリマーであってもよい。もし、あるポリマーの元の形状が（軟質セグメントの転移温度として定義される）形状回復温度を超える温度に加熱することによって回復されるなら、そのポリマーの元の成形された形状が形状回復温度よりも低い温度において機械的に破壊されても、または記憶された形状が他の刺激を加えることによって回復可能であっても、そのポリマーは、形状記憶ポリマーである。このような他の刺激として、限定はされないが、ｐＨ、塩分、および水和などが挙げられる。本発明による幾つかの実施形態は、第１形状と第２形状を取り得る構造を有する１つ以上のポリマーと、装置が第２形状にあるときに少なくともその構造の一部に被覆される十分な剛性を有する親水性のポリマーとを含んでよい。この装置を水性環境に配置し、その結果、親水性ポリマーの水和が生じるとき、ポリマー構造は、第１形状に戻る。
【００２１】
本明細書中に用いられる「セグメント」という用語は、形状記憶ポリマーの一部を形成するポリマーのブロックまたはシーケンスを指す。硬質セグメントと軟質セグメントという用語は、それらのセグメントの転移温度に関して、相対的な用語である。一般的に言うと、硬質セグメントは、例外もあるが、軟質セグメントよりも高いガラス転移温度を有している。天然のポリマーセグメントまたはポリマーとして、限定はされないが、タンパク質、例えば、カゼイン、ゼラチン、グルテン、ゼイン、変性ゼイン、血清アルブミン、およびコラーゲン、並びに多糖類、例えば、アルギン酸塩、キチン、セルロース、デキストラン、プルレン、並びにポリヒアルロン酸、ポリ（３−ヒドロキシアルカノエート）、特にポリ（βーヒドロキシブチレート）、ポリ（３−ヒドロキシオクタノエート）およびポリ（３−ヒドロキシ脂肪酸）が挙げられる。
【００２２】
代表的な天然の侵食性ポリマーセグメントまたはポリマーとして、多糖類、例えば、アルギン酸塩、デキストラン、セルロース、コラーゲン、およびそれらの化学的誘導体（置換、化学基、例えば、アルキル、アルキレン、の付加、水酸化、酸化、および当業者によって通常なされる他の変性による誘導体）、並びにタンパク質、例えば、アルブミン、ゼイン、およびそれらのコポリマーおよび混合物が挙げられる。これらは、単独で用いられてもよいし、または合成ポリマーと組合せて用いられてもよい。
【００２３】
好適な合成ポリマーブロックとして、ポリホスファゼン、ポリ（ビニルアルコール）、ポリアミド、ポリエステルアミド、ポリ（アミノ酸）、合成ポリ（アミノ酸）、ポリ酸無水物、ポリカーボネート、ポリアクリレート、ポリアルキレン、ポリアクリルアミド、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレンテレフタレート、ポリオルトエステル、ポリビニルエーテル、ポリビニルエステル、ポリハロゲン化ビニル、ポリビニルピロリドン、ポリエステル、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリシロキサン、ポリウレタン、およびそれらのコポリマーが挙げられる。
【００２４】
好適なポリアクリレートの例として、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（イソブチルメタクリレート）、ポリ（ヘキシルメタクリレート）、ポリ（イソデシルメタクリレート）、ポリ（ラウリルメタクリレート）、ポリ（フェニルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（イソブチルアクリレート）、およびポリ（オクタデシルアクリレート）が挙げられる。
【００２５】
合成的に変性された天然ポリマーとして、セルロース誘導体、例えば、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、ニトロセルロース、およびキトサンが挙げられる。適切なセルロース誘導体の例として、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、アルボキシメチルセルロース、三酢酸セルロース、セルロース硫酸ナトリウム塩が挙げられる。これらは、本明細書では、「セルロース」と総称される。
【００２６】
分解可能な合成ポリマーセグメントまたはポリマーの例として、ポリヒドロキシ酸、例えば、ポリラクチド、ポリグリコリドおよびそれらのコポリマー、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリ（ヒドロキシブチル酸）、ポリ（オキシ吉草酸）、ポリ［ラクチド−co−（ε−カプロラクトン）]、ポリ［グリコリド−co−（ε−カプロラクトン）]、ポリカーボネート、ポリ（擬似アミノ酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリ（ヒドロキシアルカノエート）、ポリ酸無水物、ポリオルトエステル、およびそれらのブレンドおよびコポリマーが挙げられる。
【００２７】
形状記憶ポリマーを含む実施形態の場合、ポリマーまたはポリマーブロックの結晶化度は、３％から８０％の間、多くの場合、３％から６５％の間である。転移温度よりも低い温度におけるポリマーの引張係数は、典型的には、５０ＭＰａから２ＧＰａ（ギガパスカル）の間であり、転移温度よりも高い温度におけるポリマーの引張係数は、典型的には、１ＭＰａから５００ＭＰａの間である。多くの場合、転移温度よりも高い温度と低い温度における弾性係数の比率は、２０以上である。
【００２８】
硬質セグメントの融点とガラス転移温度は、一般的に、軟質セグメントの転移温度よりも、少なくとも１０℃、好ましくは２０℃高い。硬質セグメントの転移温度は、好ましくは、６０℃から２７０℃の間、多くの場合、３０℃から１５０℃の間にある。軟質セグメントに対する硬質セグメントの重量比は、約５：９５から９５：５の間、多くの場合、２０：８０から８０：２０の間である。形状記憶ポリマーは、少なくとも１つの物理的な架橋（硬質セグメントの物理的な相互作用）を含むか、または硬質セグメントの代わりに共有架橋を含む。形状記憶ポリマーは、相互貫通したまたは半相互貫通した網状組織を有してもよい。
【００２９】
ポリマーの滑らかな表面が侵食されるにつれ、外面に露出されるカルボキシル基を有する、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ酸無水物、およびポリオルトエステルのような急速に侵食され得るポリマーを用いることもできる。さらに、ポリ酸無水物やポリエステルのような不安定な結合を含むポリマーは、加水分解において反応性を有することで、よく知られている。これらの加水分解の程度は、一般的に、ポリマーの骨格とそれらの配列構造を簡単に変化させることによって、変更させることができる。
【００３０】
好敵な親水性ポリマーの例として、限定はされないが、ポリ（エチレンオキシド）、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ（エチレングリコール）、ポリアクリルアミド−ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、親水性ポリウレタン、ＨＹＰＡＮ、指向性ＨＹＰＡＮ、ポリ（ヒドロキシエチルアクリレート）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メトキシル化ペクチンゲル、寒天、デンプン、変性デンプン、アルギン酸塩、ヒドロキシエチル炭水化物、並びにそれらの混合物およびコポリマーが挙げられる。
【００３１】
ヒドロゲルは、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリ（酢酸ビニル）、並びにそれらのコポリマーおよびブレンドから生成することができる。いくつかのポリマーセグメント、例えば、アクリル酸、は、そのポリマーが水和され、ヒドロゲルが生成されたときにのみゴム弾性状態を呈する。他のポリマーセグメント、例えば、メタクリル酸は結晶性であり、そのポリマーが水和されないときでも融解可能である。所望の用途および使用の条件に依存して、いずれの種類のポリマーブロックも用いることができる。
【００３２】
硬化性材料として、架橋、重合、または他の適切な工程によって、流動性または軟質の材料から硬質材料に変換可能な任意の材料が挙げられる。材料は、経時的、熱的、化学的、または放射線への露出によって、硬化され得る。放射線への露出によって硬化される材料の場合、その材料に依存して、多くの種類の放射線が用いられ得る。約１００〜１３００ｎｍのスペクトル範囲の波長が用いられるとよい。材料は、組織、血液成分、生理液、または水によって速やかに吸収されない波長範囲の光を吸収しなくてはならない。可視線、赤外線、および熱線と共に、約１００〜４００ｎｍの範囲の波長を有する紫外線が用いられるとよい。硬化性材料の例として、以下の材料、すなわち、ウレタン、ポリウレタン−オリゴマー混合物、アクリレートモノマー、脂肪族ウレタンアクリレートオリゴマー、アクリルアミド、ＵＶ硬化性エポキシ、光重合されるポリ酸無水物、および他のＵＶ硬化性モノマーおよびポリマーが挙げられる。あるいは、硬化性材料は、室温で加硫されるシリコーン系化合物のように、化学的に硬化され得る材料であってよい。
【００３３】
本発明によるいくつかの実施形態は、所望のパターンで硬化される材料を含む。このような材料は、前述の手段のいずれによって硬化されてもよい。さらに、光硬化性材料の場合、このようなパターンは、標準的なフォトレジスト技術を用いて、所望のパターンの陰画が得られるように、その材料にマスク材を被覆することによって、形成することができる。これによって、直接放射線と入射放射線の両方の吸収がマスク領域において遮られ、装置を所望のパターンに硬化させる。このような「マスキング」に対して、限定はされないが、金、マグネシウム、アルミニウム、銀、銅、プラチナ、インコネル、クロム、チタニウム−インジウム、インジウム−錫−酸化物を含む種々の生体適合性のある侵食性被膜材料を用いることができる。真空における２４０ｎｍ未満の紫外線波長を用いる投影式光学的フォトリソグラフィシステムは、より小さい断面寸法を達成するという点において利益をもたらす。１９３ｎｍまたは１５７ｎｍ波長領域の紫外線波長を利用するこのようなシステムは、より小さい断面寸法を有する精緻なマスキング装置を改良することが可能である。
【００３４】
限定はされないが、本発明によるいくつかの実施形態では、ステントを構成する材料の侵食と共に、又は独立して、プロテーゼの構造から溶出する１つ以上の治療物質を備えるように、表面が処理されている。あるいは、治療物質は、エンドプロテーゼを構成する材料内に混和されてもよい。本発明によれば、このような治療物質を備えるための表面処理および／またはそれの取込みは、二酸化炭素液、例えば、液状または超臨界状態にある二酸化炭素を利用する多数の工程の１つ以上を利用することによって実施することができる。
【００３５】
超臨界液は、その臨界温度および臨界圧（または「臨界点」）を越える物質である。気体を圧縮すると、通常、相分離を生じ、分離した液相が現れる。しかし、全ての気体は、臨界温度、すなわち、その温度よりも高い温度ではその気体を圧力の増大によって液化できない温度と、臨界圧力、すなわち、臨界温度においてその気体を液化するのに必要な圧力とを有している。例えば、超臨界状態にある二酸化炭素は、その液体状態と気体状態が互いに識別できない形態として存在する。二酸化炭素の場合、臨界温度は約３１℃（８８°Ｄ）であり、臨界圧力は約７３気圧、すなわち、約１０７０ｐｓｉである。
【００３６】
ここで用いられる「超臨界二酸化炭素」という用語は、約３１℃よりも高い温度で、かつ約１０７０ｐｓｉよりも高い圧力にある二酸化炭素を指す。液状の二酸化炭素は、約−１５℃から約−５５℃の間の温度で、かつ約７７ｐｓｉから約３３５ｐｓｉの間の圧力で得ることができる。一種以上の溶媒およびそのブレンドが、状況に応じて、二酸化炭素に含まれてもよい。例示的な溶媒として、限定はされないが、４フッ化イソプロパノール、クロロホルム、テトラヒドロフラン、シクロヘキサン、および塩化メチレンが挙げられる。このような溶媒の含有量は、典型的には、約２０重量％未満である。
【００３７】
一般的に、二酸化炭素は、ポリマー材料のガラス転移温度を効果的に低下させ、薬剤をポリマー材料内に浸透させるのを容易にするために用いることができる。このような薬剤として、限定はされないが、疎水性薬剤、親水性薬剤、および粒状の形態の薬剤が挙げられる。例えば、作製後に、エンドプロテーゼと疎水性薬剤が超臨界二酸化炭素内に浸漬されるとよい。超臨界二酸化炭素は、ポリマー材料を「可塑化」する。すなわち、超臨界二酸化炭素は、ポリマー材料を低温において軟化させ、その薬剤が変質および／または損傷する可能性の低い温度において、ポリマー製のエンドプロテーゼまたはステントのポリマー被膜内にその薬剤を浸透させるのを促進することができる。
【００３８】
他の例として、エンドプロテーゼと親水性薬剤を水中に浸漬し、二酸化炭素の「ブランケット」で覆うようにすることもできる。親水性薬剤は水中の溶液内に入り、二酸化炭素が前述したようにポリマー材料を「可塑化」し、これによって、ポリマー製のエンドプロテーゼまたはエンドプロテーゼのポリマー被膜内へのその薬剤の注入を容易にする。
【００３９】
さらに他の例として、二酸化炭素は、「粘着力を高める」のに用いることができる。すなわち、二酸化炭素は、ポリマー製のエンドプロテーゼまたはエンドプロテーゼのポリマー被膜をより接着性にし、薬剤を乾燥した微粉状態でそこに塗布するのを容易にすることができる。その際、薬剤を内部に拡散し得る能力の点から選択された薄膜形成ポリマーがエンドプロテーゼにわたり層状に適用されてもよい。適切な手段によって硬化させた後、所定の期間にわたって薬剤の拡散を許容する薄膜が形成される。
【００４０】
本発明の代替的実施形態において、少なくとも1つのモノマーまたはコモノマーを二酸化炭素内に溶解させ、フッ素モノマーと共重合させることができる。限定はされないが、アクリレート、メタクリレート、アクリルアミド、メタクリルアミド、スチレン系、エチレン、およびビニルエーテルのモノマーを含む任意の好適なモノマーまたはコモノマーを用いることができる。本発明の共重合は、前述したのと同様の温度および圧力下で実行されるとよい。
【００４１】
本発明によるエンドプロテーゼを形成する材料またはそのエンドプロテーゼを被覆する材料内に治療物質を含ませる目的として、動脈損傷部位における血小板の付着および凝集の低減、成長因子およびそれらのレセプターの発現の阻止、成長因子に対する競合的拮抗体の発現、レセプターが感受性細胞に送信することの妨害、および平滑筋の増殖に対する阻害物質の促進が挙げられる。抗血小板剤、抗凝血剤、抗腫瘍剤、抗線維素剤、酵素および酵素阻害剤、抗有糸分裂薬、抗代謝薬、抗炎症剤、抗トロンビン剤、抗増殖剤、および抗生物質などが好適である。
【００４２】
本発明による具体的な実施形態についての以下の説明から、本発明の詳細が良好に理解され得る。１例として、図１において、標準的な送達カテーテル１のエンドプロテーゼ１０を支持する遠位端３が示されている。本発明によるエンドプロテーゼは自己拡張型であってもよいが、遠位端３に取り付けられたエンドプロテーゼ１０は、バルーン拡張型である。従って、エンドプロテーゼ１０は、遠位端３にバルーン５を備える送達カテーテル１を介して、展開される。エンドプロテーゼ１０は、分子量、化学組成、および他の特性を考慮して選択された金属合金、ポリマー、または他の適切な材料を含む前述した従来の材料または形状記憶材料のいずれかから、所望の幾何学的形状を達成するように作製され、次いで、前述の説明のいずれかに従って、処理されてよい。このようなエンドプロテーゼ１０は、バルーン５の上に「ひだを作って」低断面送達形態に重ねられている。次いで、エンドプロテーゼ１０は、エンドプロテーゼ１０が展開され得る体腔内の病巣まで、決められたコースを前進させることができる。エンドプロテーゼ１０を展開するために、バルーン５が、カテーテル１を通る膨張媒体を介して膨張される。バルーン５を拡張する半径方向外方の力によって、エンドプロテーゼ１０は、その展開形状に拡張される。
【００４３】
図２は、カテーテル１が除去された後の展開形状にあるエンドプロテーゼ１０を示している。従って、エンドプロテーゼ１０はその展開直径にあり、この直径は、患者の血管（図示せず）のサイズに依存し、０．５ｍｍから４．０ｍｍの間にあるとよい。エンドプロテーゼ１０は、１本から５０本の間にある繊維１５および１７を含み、これらの繊維は、同種であっても、一種以上の異なる材料から作製される複合体であってもよい。あるいは、エンドプロテーゼ１０は、追加的な繊維を含んでもよい。繊維１５および１７は、１つ以上の点において互いに交差し、かつ略管状の構造を形成するように、前述したような任意の適切な方法で編組みされる。
【００４４】
係止要素１２が、１°から９０°の間の角度、最も適切には、１０°から４５°の間の角度で、繊維１５から第１方向２０に突出している。係止要素１２は、１．０ｍｍから５．０ｍｍの間の距離、多くの場合、１．０ｍｍから３．０ｍｍの間の距離だけ、互いに離間し、単独で、対になって、または群をなして機能することが可能である。同様に、係止要素１４は、繊維１７から第１方向２０と直交する第２方向２１に突出し、ステント１０の所望の寸法に対応する距離だけ、互いに離間している。係止要素１２は、エンドプロテーゼ１０が拡張作用を受けるとき、エンドプロテーゼ１０が所望の直径まで拡張されるまで、繊維１５が第１方向２０において係止要素１２を通り過ぎるように、配向されている。同様に、ステント１０が所望の直径に拡張されるまで、繊維１７は第２方向２１において係止要素１４を通り過ぎる。繊維１５および１７は、逆方向において、係止要素１４および１２を通り過ぎることができない。その結果、ステント１０が所望の直径に達したとき、係止要素１２および１４は、繊維１５および１７が互いに交差する箇所において、繊維１５および１７とそれぞれ係合する。その後、係止要素１２および１４は、繊維１５および１７が互いに滑って抜けるのを防ぎ、これによって、繊維１５および１７の位置を互いに対して維持する。その結果、エンドプロテーゼ１０が、小径に戻るのは阻止され、これによって、エンドプロテーゼ１０は、患者の血管または導管の壁に、その内部を通る流体の流れを増すかまたは回復させるために、半径方向外方の連続的な力を加えることができる。
【００４５】
図３は、図２のエンドプロテーゼ１０の領域Ａを拡大して示している。代替的な配置も可能であるが、係止要素１２の対が、繊維１５から矢印２０によって示される第１方向に突出し、繊維１７が繊維１５と交差する箇所において、繊維１７と係合し、力を矢印２０の方向に加える。同様に、例えば、代替的に単独でも作用するが、係止要素１４の対が、繊維１７から第２方向２１に突出している。係止要素１４は、方向２０と直交する矢印２１によって示される第２方向２１において、繊維１７に力を加える。これによって、繊維１５および１７の位置は互いに対して保持され、管腔を通る流体の流れが高められまたは回復されるように、エンドプロテーゼ１０はその治療直径を保持し、狭い血管の壁に半径方向外方の力を加えることができる。
【００４６】
図４Ａに示されるように、繊維１５は、１つ以上の係止要素１２を備え、これらの係止要素は、単独で配置されても、対になって配置されても、または任意の数の代替的な適切な構造で配置されてもよい。係止要素１２は、限定はされないが、接着剤による貼付、溶接、溶融取付けなどを含む当該技術分野において知られている任意の数の適切な方法によって、繊維１５に固着されてもよく、あるいは繊維１５と共押出しされた隆起であってもよい。係止要素１２は、繊維１５と同一の材料から作製されてもよいし、あるいは繊維１５よりも高い剛性を示す材料群から選択された材料から作製されてもよい。代替的に、エンドプロテーゼ１０は、その位置で溶出される1つ以上の治療薬をさらに含んでもよい。
【００４７】
図５を参照するに、本発明による他の実施形態が開示されている。典型的な送達カテーテル３１の遠位端３３が示されている。本発明によるエンドプロテーゼは代替的にバルーン拡張型であってもよいが、遠位端３３に取り付けられたエンドプロテーゼ３０は自己拡張型である。従って、エンドプロテーゼ３０は、患者の脈菅系内を前進するための低断面送達形状にひだ寄せされ、シース３４を介して、その低断面形状に保持されている。遠位端３３が治療すべき病巣（図示せず）に近接して位置決めされると、シース３４が引き込められ、エンドプロテーゼ３０は、その大径の展開形状に戻ることができる。エンドプロテーゼ３０は、所望の化学特性、分子量、および他の特徴を考慮して選択される前述のポリマー材料および金属合金を含む任意の数の好適な形状記憶材料から作製され、滅菌、所望の幾何学的形状、および生体内寿命を達成するように、処理されるとよい。
【００４８】
図６は、展開形状にあるエンドプロテーゼ３０を示している。図１〜４に関して述べた実施形態と同様に、エンドプロテーゼ３０は、１つ以上の交点３９において交差する繊維３５および３７によって、略管状の構造を形成するように編組みされている。同種または複合体であってもよく、同一または異なる材料から作製されてもよい繊維３５および３７は、２５°から１０５°の角度で互いに交差している。エンドプロテーゼ３０がその所望の展開直径に拡張されると、繊維３５および３７は、交差点３９において、互いに「入れ子」にされ、これによって、エンドプロテーゼ３０をその展開形状に係止する。繊維３５および３７は、切欠き４０を介して、互いに入れ子にされ得る。これらの切欠き４０は、所望の展開寸法に依存して、０．２５ｍｍから１．０ｍｍの間の幅を有し、１．０ｍｍから５．０ｍｍの距離で互いに離間している。
【００４９】
切欠き４０は、図７および８により詳細に示されている。例えば、図７は、エンドプロテーゼ３０の領域Ｂの部分を拡大して示している。ここで、繊維３５および３７は、入れ子の形態にある。図８Ａおよび８Ｂは、本発明によるエンドプロテーゼを作製するのに使用できる繊維の代替的な例を示している。図８Ａに単独で示される繊維３５は、切欠き４０を備えている。同様に、代替的な構成を有する図８Ｂの繊維４１は、切欠き４４を備えている。他の構成も好適である。
【００５０】
ステント３０が送達形状にあるとき、切欠き４０および４２は、繊維３５および３７から離脱されている。展開されると、エンドプロテーゼ３０を作製するのに用いられた材料の形状記憶特性によって、エンドプロテーゼ３０はその展開形状に戻るので、ステント３０は半径方向外方の力を示す。さらに、繊維３５および３７は、交差点３９において、切欠き４０および４２内に「入り子」されるように弾性的に運動し、これによって、ステント３０をより速やかに展開形状に係止し、より小さい直径に戻るように血管から加えられる圧力に対して耐える。
【００５１】
限定されないが、エンドプロテーゼ３０は、その全体が１つまたは多数の硬化性材料から作製されてもよいし、またはそのような材料によって被覆されてもよいし、あるいは交差点３９に１つ以上の硬化性材料を含んでもよい。拡張および係止位置において、紫外線が装置内に送達され、複数の交差点が同時に「溶接」される。このような硬化性材料が硬化することによって、切欠き４０および４２の「入り子」の機能の安定性が高められ得る。さらに他の代替的実施形態において、エンドプロテーゼ３０は１つ以上の硬化性材料から作製され、前述したようなフォトリソグラフィ技術を用いて、パターンに硬化され、切欠き４０および４２の硬化を向上させることができる。さらに、エンドプロテーゼ３０は、代替的に、前述の技術のいずれかを用いて、エンドプロテーゼ３０を構成する材料またはその表面に被覆される材料内に治療薬を含ませるように、処理することもできる。
【００５２】
本発明によるさらに他の実施形態は、図９および図１０に関して、より明快に説明することができる。図１〜８に関連して述べた本発明による実施形態と同様に、展開形状にあるエンドプロテーゼ５０が図９に示されているが、このエンドプロテーゼ５０は低断面の送達形状も有する。エンドプロテーゼ５０は、自己拡張型であっても、バルーン拡張型であっても、バルーンアシスト型でもよい。エンドプロテーゼ５０は、前述の繊維におけるような多数の可能性のある材料のいずれかを用いて、多数の可能性のある方法のいずれかによって作製され得る繊維５２および５４を含む。これらの繊維５２および５４は、略管状の構造を形成するように、互いに角度をなして織込まれる。繊維５２はビーズ状の「雄」要素５８を備え、繊維５４は雄要素５８が一方向にのみ貫通可能となるように構成された「雌」要素５６を備えている。適切な手段によって、ステント５０が拡張されると、雄要素５８は、雌要素５６を貫通し、逆方向において抜き戻すことができない。これによって、繊維５２は互いに対して「係止」され、その結果、エンドプロテーゼ５０は、いったん所望の直径に拡張されると、その展開形状に係止される。代替的に、雌要素５６と雄要素５８は、硬化性材料から構成されてもよく、および／またはエンドプロテーゼ５０は、パターンに硬化され、展開された後のステント５０の安定性を高めることができる。
【００５３】
図１１Ａおよび図１１Ｂにおいて、図９〜１０において述べた本発明の構成の代替例が示されている。図１１Ａにおいて、嵌合前の雄要素５５と雌要素５７が示されている。雄要素５５は、棘状の構造として構成され、雌要素５７がカップ状の構造として構成されている。図１１Ｂにおいて、雄要素５５は矢印５９の方向に移動され、雌要素５７内に不可逆的に受容される。雄要素５５は、矢印５９によって表される方向と逆の方向において雌要素５７を通って引き戻されることができない。しかし、前述したのは単なる例であること、および雄要素と雌要素は、不可逆的な連結のための多数の好適な構成のいずれによって、構成されてもよいことが強調されねばならない。
【００５４】
次に、完全に代替的な実施形態について説明する。図１２には、エンドプロテーゼ６０が示されている。このエンドプロテーゼ６０は、前述の実施形態と同様の編組みされた繊維構造を備えている。エンドプロテーゼ６０は、そのエンドプロテーゼ６０の長さに沿って実質的に延在する１つ以上の軸部材６４をさらに備えている。図１２Ａの実施形態において、エンドプロテーゼ６０は、略１２０°互いに離間している３本の軸部材６４を備えている。軸部材６４は、任意の数のエラストマー材料または形状記憶材料から作製されてよい。軸部材６４は、限定はされないが、好適な接着剤の使用、化学的な取付け、溶融結合、またはその場での硬化などを含む当該技術分野で公知の任意の好適な方法で、エンドプロテーゼ６０に固着されるとよい。図１２Ｂは、図１２の実施形態の端面図を示している。軸部材６４の可能性のある離間の例が示されている。
【００５５】
軸部材６４は、矢印６５および６６の方向において、エンドプロテーゼ６０に短縮する力を加える。このような短縮する力は、エンドプロテーゼ６０が伸長するのを防ぎ、エンドプロテーゼ６０の直径の減少を防ぐように作用する。これによって、軸部材６４は、エンドプロテーゼ６０を所望の展開直径に「係止」するように作用する。限定されはしないが、エンドプロテーゼ６０を縮小された断面形状に保持するために、軸部材６４および／またはエンドプロテーゼ６０は、縮小された断面形状にあるときに、親水性ポリマーによって被覆されるとよい。生理液に露出されると、このような親水性ポリマーは侵食され、軸部材６４、従って、エンドプロテーゼ６０を大きな断面の展開直径に戻すことができる。
【００５６】
図１３Ａは、図１２Ａおよび図１２Ｂに関連して述べたのと同様の実施形態を示している。図１３Ａにおいて、展開形状にあるエンドプロテーゼ７０が示されている。エンドプロテーゼ７０は、ステント７０の遠位端７５またはその近傍において、任意の適切な手段によって固着された１つ以上の軸部材７４を備えている。軸部材７４は、ステント７０の近位端７３またはその近傍において、雄要素７６と雌要素７８をさらに備えている。エンドプロテーゼ７０が展開されると、軸部材７４は「引締め」られ、エンドプロテーゼ７０に短縮する力を加える。任意の数の適切な形状を有することができる雄要素７６は、矢印７７の方向において、雌要素７４内を不可逆的に引っ張られる。雄要素７６は、その逆方向には通過することができない。前述の実施形態と同様、エンドプロテーゼ７０と軸部材７４は、前述の材料のいずれかを用いて、前述の工程のいずれかによって、作製することができる。図１３Ｂは、図１３Ａに関連して述べた実施形態の端面図を示している。
【００５７】
図１４Ａおよび１４Ｂは、本発明による代替的実施形態を示している。エンドプロテーゼ８０は、図１〜１３に関連して述べた実施形態に、任意の数の好適な材料の２つ以上から作製される編組みによる略管状の構造を備えるという点までは類似している。さらに、展開の後、エンドプロテーゼ８０は、繊維の１つ以上の交差点８４において、１つ以上の係止領域８６を備えている。代替的に、係止領域８６は、多くの他の構成によって画成されてもよい。図１４Ａおよび図１４Ｂの実施形態において、係止領域８６は、繊維８２および８３間に化学結合部を備えている。
【００５８】
さらに詳細には、エンドプロテーゼ８０は、アルギン酸塩繊維８２とカルシウム繊維８３と含む。カルシウム繊維８３は、任意の数の好適な親水性被膜８５の１つ以上によって被覆されている。エンドプロテーゼ８０が水性環境内に配置されると、親水性被膜８５が溶解し、カルシウム繊維８３を露出させ、１つ以上、典型的には無数の繊維の交差点８４においてアルギン酸塩繊維８２と接触させる。アルギン酸塩繊維８２とカルシウム繊維８３が接触すると、それらの材料間の化学反応によって、体温で硬化する材料を生じる。これによって、図１４Ｂに示されるように、係止領域８６が形成される。代替的に、エンドプロテーゼ８０は、光硬化材料を含む、他の手段により硬化可能な材料から作製され、場合によっては、先に詳述したフォトリソグラフィ技術を用いて、所望のパターンに従って、硬化させることもできる。
【００５９】
図１４Ｃ〜図１４Ｅは、繊維交差点またはその近傍に１つ以上の係止領域も備える本発明による異なる実施形態を示している。図１４Ｃの実施形態において、１つ以上の繊維交差点９１は、任意の好適な材料からなる熱電対９３を備えている。いったん熱電対９３を備えるエンドプロテーゼが展開形状に達したとき、誘導加熱を用いて、繊維９０および９４を交差点９１において接合し、これによって、このようなエンドプロテーゼを展開形状において係止することができる。代替的に、繊維を交差点またはその近傍において溶接又は接合するために、無線周波数の信号を用いて、熱電対９３を加熱することもできる。
【００６０】
図１４Ｄ〜図１４Ｅは、展開の前後における、エンドプロテーゼの係止領域の代替的実施形態を示している。図１４Ｄでは、展開の前に、繊維９７は繊維９８と角度９９をなして交差している。係止要素９５は、交差点９６またはその近傍に配置されている。自己拡張または他の手段によって展開した後、繊維９７は繊維９８と角度１００をなして交差し、係止要素９５と係合し、これによって、繊維９７および９８を角度１００またはそれに近い角度で係止し、その結果、係止要素９５を備えるエンドプロテーゼを展開形状に保持する。
【００６１】
前述の実施形態のいずれもが、単独で、またはエンドプロテーゼの侵食に伴って、溶出される治療薬をさらに含んでもよい。第１ステップとして、前述のエンドプロテーゼのいずれかを準備するときに、超臨界二酸化炭素溶液内の適切なポリマーを疎水性治療薬と混合させるとよい。その結果、疎水性治療薬がポリマー内に取込まれる。あるいは、本発明による実施形態で、図１５に示されるように、親水性治療薬がすでに含まれている外層１２０を備えてもよい。前述したように、作製の後、前述の材料のいずれかによって形成されたエンドプロテーゼ１１７がポリマー、水、および親水性治療薬の溶液内に浸漬され、超臨界二酸化炭素の「ブランケット」で覆われる。二酸化炭素はポリマーへの治療薬の取込みをいっそう鋭敏にする。治療薬を含むポリマーは、エンドプロテーゼ１１７の表面に層１２０を形成する。
【００６２】
エンドプロテーゼ１１７は、形状記憶材料から形成され、１つ以上の端１１９またはその近傍に配置されるエンドキャップ１１８をさらに備えている。エンドキャップ１１８は、エンドプロテーゼ１１７を展開形状に保持するように作用する半径方向外方の力を加える。
【００６３】
以上、本発明の特定の形態について、図示し、かつ説明したが、前述の説明は例示にすぎず、本発明の精神と範囲から逸脱することなく、種々の変更がなされ得ることは、当業者に明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【００６４】
【図１】本発明によるステントが取り付けられた従来のバルーンカテーテルの遠位端の平面図である。
【図２】展開形状にある図１の実施形態を示す。
【図３】図２の詳細な領域Ａを示す。
【図４Ａ】図１〜３の実施形態を作製するのに用い得る繊維の例を示す。
【図５】本発明による代替的実施形態が取り付けられた従来の送達カテーテルの遠位端の平面図である。
【図６】展開形状にある図５の実施形態を示す。
【図７】図６の詳細な領域Ｂを示す。
【図８Ａ−８Ｂ】本発明による実施形態を作製するのに用い得る繊維の例を示す。
【図９】展開形状にある本発明による他の実施形態を示す。
【図１０】図９の詳細領域Ｃを示す。
【図１１Ａ−１１Ｂ】本発明による代替的実施形態の構成要素を示す。
【図１２Ａ】展開形状にある本発明のさらに他の実施形態の平面図である。
【図１２Ｂ】図１２Ａに示される実施形態の端面図を示す。
【図１３Ａ】本発明による代替的実施形態の平面図である。
【図１３Ｂ】図１３Ａの実施形態の端面図である。
【図１４Ａ−１４Ｂ】本発明による実施形態の平面図である。
【図１４Ｃ−１４Ｅ】本発明によるエンドプロテーゼの係止領域の代替的実施形態を示す。
【図１５】拡張形状にある本発明によるさらに他の実施形態の平面図である。
【図１】
2006506209.tif 000003
【図２】
2006506209.tif 000004
【図３】
2006506209.tif 000005
2006506209.tif 000006
【図５】
2006506209.tif 000007
【図６】
2006506209.tif 000008
【図７】
2006506209.tif 000009
2006506209.tif 000010
【図９】
2006506209.tif 000011
【図１０】
2006506209.tif 000012
2006506209.tif 000013
2006506209.tif 000014
2006506209.tif 000015
2006506209.tif 000016
2006506209.tif 000017
【図１５】
2006506209.tif 000018
【国際調査報告】
2006506209.tif 000019