(57)【要約】第１の態様によれば、本発明は、式(VIII)：のトリエチレンテトラアミンまたは、式(VIII’)：のエチレンジアミンから式(I)：のサイクレンを調製する方法であって、以下の一連の連続的工程：  前記式(VIII)の化合物からの式(IIa)の化合物の１ポットでの製造の工程(E)、次いで式(IIa)の化合物を式(I)のサイクレンへと変換する工程(B)からなる一連の工程(III)；  前記式(VIII)の化合物からの式(IIb)の化合物の製造の工程(C)、次いで式(IIb)の化合物を式(I)のサイクレンへと変換する工程(D)からなる一連の工程(II)；または  前記式(VIII)の化合物からの前記式(IIa)の化合物の１ポットでの製造の工程(E)、次いで式(IIa)の化合物を式(I)のサイクレンへと変換する工程(B)からなる一連の工程(III)の一方または他方からなることを特徴とする方法。
2006527241.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(VIII)：
【化１】
2006527241.tif 000026
のトリエチレンテトラアミンまたは、式(VIII’)：
【化２】
2006527241.tif 000027
のエチレンジアミンから式(I)：
【化３】
2006527241.tif 000028
のサイクレンを調製する方法であって、以下の一連の連続的工程：
先に定義した式(VIII)の化合物からの式(IIa)：
【化４】
2006527241.tif 000029
の化合物の１ポット調製の工程(A)、次いで式(IIa)の化合物を式(I)のサイクレンへと変換する工程(B)を含む一連の工程(I)；
先に定義した式(VIII)の化合物からの式(IIb)：
【化５】
2006527241.tif 000030
の化合物の調製の工程(C)、次いで式(IIa)の化合物を式(I)のサイクレンへと変換する工程(D)を含む一連の工程(II)；または
先に定義した式(VIII’)の化合物からの先に定義した式(IIa)の化合物の１ポットでの調製の工程(E)、次いで式(IIa)の化合物を式(I)のサイクレンへと変換する工程(B)を含む一連の工程(III)
の一方または他方を含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
前記一連の工程(II)が、先に定義した式(VIII)の化合物からの式(III)：
【化６】
2006527241.tif 000031
の化合物の調製の工程(C1)、次いで式(III)の化合物を先に定義した式(IIb)の化合物へと変換する工程(C2)、次いで式(IIb)の化合物を式(I)のサイクレンへと変換する工程(D)を含んで成る請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記一連の工程(II)が１ポットで行なわれる請求項１記載の方法。
【請求項４】
式(IIb)：
【化７】
2006527241.tif 000032
の化合物。
【請求項５】
式(Va)：
【化８】
2006527241.tif 000033
のN-単官能化サイクレン誘導体および、式(Vb)：
【化９】
2006527241.tif 000034
のN1,N7-２官能化サイクレン誘導体
ここで式(Va)および(Vb)においてR’は、
-  1〜15個の炭素原子を含む直鎖または分岐したアルキル基または、
-  -(CH2)w-Y基（ここで、wは0より大きくかつ6以下、さらに詳細には3以下の数を表す）を表し、かつ、
-  Yは、任意にオルトおよび／またはメタおよび／またはパラ位で置換された、あるいはハロゲン原子あるいは1〜4個の炭素原子を含むアルキル基あるいはOH基あるいはOR1基（ここでR1は1〜4個の炭素原子を含むアルキル基、アリール基または芳香族ヘテロ環を表す）あるいはニトロ基あるいはNH2、-(C=O)NH2、NHR2、-(C=O)NHR2、NR2R3または-(C=O)NR2R3基（ここで、R2およびR3は、同一または異なり、互いに独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチルもしくはtert-ブチル基の中から選択されるアルキル基を表す）によって置換された、6〜14個の炭素原子を含む芳香族環を表すか、または
-Yは、任意にオルトおよび／またはメタおよび／またはパラ位で置換された、あるいはハロゲン原子あるいは1〜4個の炭素原子を含むアルキル基あるいはOH基あるいはOR1基（ここでR1は1〜4個の炭素原子を含むアルキル基、アリール基または芳香族ヘテロ環を表す）あるいはニトロ基あるいはNH2、-(C=O)NH2、NHR2、-(C=O)NHR2、NR2R3または-(C=O)NR2R3基（ここで、R2およびR3は、同一または異なり、互いに独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチルもしくはtert-ブチル基の中から選択されるアルキル基を表す）によって置換された、芳香族へテロ環、より詳細には1〜3個の窒素原子、4〜12個の炭素原子を含むヘテロ環を表すか、または
-Yは、シアノ、PO3H2、SO3H、NH2、-(C=O)NH2、NHR2、-(C=O)NHR2、NR2R3または-(C=O)NR2R3基（ここで、R2およびR3は、同一または異なり、互いに独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチルもしくはtert-ブチル基の中から選択されるアルキル基を表す）の中から選択される基または、CO2R4基（ここでR4は水素原子、1〜4個の炭素原子を含むアルキル基またはアリール基、より詳細にはフェニル基を表す）を表す、
を調製する方法であって、式(IX)：
R'    (IX)
（ここでXはハロゲン原子を表し、R’は前記と同義である）
の化合物が、請求項３で定義した式(IIb)の化合物と反応して、反応の化学量論に依存して、式(IVa)：
【化１０】
2006527241.tif 000035
の化合物および式(IV’a)：
【化１１】
2006527241.tif 000036
の化合物の混合物を生じるか、または
式(IVb)：
【化１２】
2006527241.tif 000037
の化合物を生じ、かつ該式(IVa)、(IV’a)の化合物もしくは該式(IVb)の化合物は、アルカリ加水分解に供されて、それぞれ式(Va)または(Vb)の化合物を生じることを特徴とする方法。
【請求項６】
請求項５で定義した式(IVb)の化合物の還元によって、式(VI)：
【化１３】
2006527241.tif 000038
の化合物を調製する方法。
【請求項７】
請求項６で定義した式(VI)の化合物の水素化分解によって、式(VII)：
【化１４】
2006527241.tif 000039
の化合物を調製する方法。
【請求項８】
式(IVa)、(IV’a)、(IVb)、(VI)および(VII)の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、多窒素化された環の新規な合成および幾つかのこれらの環に関する。
【背景技術】
【０００２】
環状ポリアミンの中で、サイクレンまたは1,4,7,10-テトラアザシクロドデカンは、もっとも徹底的に研究された化合物の１つである。なぜなら、それは、発光用プローブにおいて、放射免疫療法における放射性元素のためのベクターとして、あるいは医用画像化における造影剤として使用される多くの錯体の合成のための出発物であるからである。後者の用途においては、ガドリニウム(III)とカルボキシレートアームで多官能化されたサイクレンリガンドとの錯体は、非常に広く使用される。欧州でもっとも知られている製品は、Guerbetにより販売されているDotarem（商標）、Braccoにより販売されているProHance（商標）およびScheringにより販売されているGadovist（商標）である。
【化１】
2006527241.tif 000003
【０００３】
これらの系の経済的価値は、これらのリガンドのための新規な合成経路を開発するために、より初期段階の研究作業を必然的に奨励し、この研究は、本発表の最後に参考文献1〜39として挙げている多数の科学刊行物および特許出願をもたらした。
【０００４】
ガドリニウム(III)もしくはGd(III)と1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸もしくはDOTAとの錯体であるDotarem（商標）は、サイクレンから１工程で調製されるが、それに比べて、異なる官能基を有する他の錯体は、より繊細な合成法によって調製され、このことは、マクロ環を選択的に官能化するための方法の開発を必然的に伴う。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ここで、従来使用されてきた方法は、望まれない多置換生成物を最小にするために大過剰のマクロ環の使用を含むこと、または反応部位の連続的な一連の保護およびその後の脱保護を含むことにおいて不満足なものである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
サイクレンを調製するための最も有効な方法は、以下のスキームに従って行われる変形である：
【化２】
2006527241.tif 000004
【０００７】
工程α：
参考文献１に従う：1.(MeO)2CHNMe2（還流下で30分）；2.BrCH2CH2Br、Na2CO3、MeCN（還流下で3時間）；3.H2O2、水；4.EtOH中NaBH4（過剰）；全体的収率：52％；
参考文献２および９に従う：1.グリオキサール、EtOH（周囲温度で12時間）；2. BrCH2CH2Br、DMF（周囲温度で20時間）；全体的収率：70％（参考文献2）および28％（参考文献9）；
参考文献４、６および12に従う：1. グリオキサール、Ca(OH)2、水（5℃で2時間）；2. ClCH2CH2ClまたはBrCH2CH2BrまたはClCH2CH2Cl+NaBr、Na2CO3、DMAC（50℃で48時間）；（参考文献12においては+H3PO4／水）；全体的収率：33％（参考文献4）、62％（参考文献6）および58％（参考文献12）；
参考文献17に従う：1. グリオキサール、Ca(OH)2、水；2.(CO2Et)2、EtOH、2-ヒドロキシピリジンもしくはナトリウムメタノエートの存在下もしくは不在下または、Na2CO3の存在下でクロロ酢酸エチルおよびEtOH中NaI；3.還元剤：Red-Alもしくはビトリド(vitride)、トルエン（112℃）；工程２および３のための種々の手順；全体的収率：50％最大；
【０００８】
工程β：
参考文献２に従う：10当量のNH2OH、EtOH（還流下で16時間）；収率：80％；
参考文献４に従う：Br2またはKMnO4またはNaOCl、その後H2O/NaOH（オートクレーブ中150〜180℃）；収率：38〜68％；あるいは、50％H2SO4（112℃で24時間）；収率：22％；
参考文献13に従う：3当量のBr2、その後H2O/NaOH（還流下で36時間）；収率=65％；参考文献12に従う：ジエチレントリアミン、水／HCl（還流下で24時間）、その後HClでの連続的処理；収率：36％；
【０００９】
工程ε：
参考文献13に従う：1.  0.17当量のグリオキサール、EtOH（30分間還流）；2.  6当量のClCH2CH2Cl、Na2CO3、DMAC（70℃で24時間）；全体的収率：60％。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
第１の態様によれば、本発明は、式(VIII)：
【化３】
2006527241.tif 000005
のトリエチレンテトラアミンまたは、式(VIII’)：
【化４】
2006527241.tif 000006
のエチレンジアミンから式(I)：
【化５】
2006527241.tif 000007
のサイクレンを調製する方法であって、
該方法が、以下の一連の連続的工程：
前記式(VIII)の化合物からの式(IIa)：
【化６】
2006527241.tif 000008
の化合物の１ポット調製の工程(A)、次いで式(IIa)の化合物を式(I)のサイクレンへと変換する工程(B)を含む一連の工程(I)；
前記式(VIII)の化合物からの式(IIb)：
【化７】
2006527241.tif 000009
の化合物の調製の工程(C)、次いで式(IIa)の化合物を式(I)のサイクレンへと変換する工程(D)から成る一連の工程(II)；または、
前記式(VIII’)の化合物からの前記式(IIa)の化合物の１ポットでの調製の工程(E)、次いで式(IIa)の化合物を式(I)のサイクレンへと変換する工程(B)を含む一連の工程(III)
の一方または他方を含むことを特徴とする方法を提供する。
式(IIa) または式(IIb)の２つの「ビスアミナル(bisaminal)」中間体のうちの１つを経由する、式(VIII)のトリエチレンテトラアミンまたは(VIII’)のエチレンジアミンからのサイクレンの調製のために適当な実験条件は、下に続くスキームに挙げられる：
【化８】
2006527241.tif 000010
【００１１】
工程A：
２当量のグリオキサール、２当量のベンゾトリアゾール、水／MeOH（周囲温度で4時間）、その後NaBH4（周囲温度で2時間）；収率：68％。
【００１２】
工程B：
10当量のNH2OH、EtOH（還流下で16時間）または
Br2もしくはKMnO4もしくはNaOCl、その後H2O/NaOH（オートクレーブ中150〜180℃）または
３当量のBr2、その後H2O/NaOH（還流下で36時間）または
ジエチレントリアミン、水／HCl（還流下で24時間）、その後HClで連続処理。
【００１３】
工程C：
ピルブアルデヒド、水（2℃で2時間）、その後グリオキサール、2当量のベンゾトリアゾール、水／MeOH（周囲温度で2時間）、その後NaBH4（周囲温度で2時間）または
ピルブアルデヒド、水（2℃で2時間）、その後グリオキサール、2当量のベンゾトリアゾール、水／EtOH（周囲温度で2時間）、その後NaBH4（0℃、その後周囲温度で2時間）または
ピルブアルデヒド、EtOH（0℃で2時間）、その後グリオキサール、2当量のベンゾトリアゾール、水／EtOH（周囲温度で2時間）、その後NaBH4（0℃、その後周囲温度で2時間）または
ピルブアルデヒド、水（2℃で2時間）、その後BrCH2CH2Br、K2CO3、MeCN（60℃で48時間）。
【００１４】
工程D：
37％HCl（還流下で12時間）。
工程E：
0.5当量のグリオキサール、水（2℃で1時間）、その後1当量のグリオキサール、4当量のベンゾトリアゾール、水／MeOH（周囲温度で2時間）、その後NaBH4（周囲温度で2時間）。
【００１５】
前記方法の１つの変形に従えば、一連の工程(II)は、前記式(VIII)の化合物からの式(III)：
【化９】
2006527241.tif 000011
の化合物の調製の工程(C1)、次いで式(III)の化合物を、前記式(IIb)の化合物へと変換する工程(C2)、次いで式(IIb)の化合物を式(I)のサイクレンへと変換する工程(D)を含む。
前記方法の別の変形に従えば、一連の工程(II)は１ポットで行なわれる。
本発明の第２の態様に従えば、本発明は、前記式(IIb)の化合物を提供する。
本発明の第３の態様に従えば、本発明は、式(Va)：
【化１０】
2006527241.tif 000012
のN-単官能化サイクレン誘導体および、式(Vb)：
【化１１】
2006527241.tif 000013
のN1,N7-２官能化サイクレン誘導体
式(Va)および(Vb)においてR’は、
-  1〜15個の炭素原子を含む直鎖または分岐したアルキル基または、
-  -(CH2)w-Y基（ここで、wは0より大きくかつ6以下、さらに特には3以下の数を表す）を表し、かつ、
-Yは、任意的にオルトおよび／またはメタおよび／またはパラ位で置換された、あるいはハロゲン原子あるいは1〜4個の炭素原子を含むアルキル基あるいはOH基あるいはOR1基（ここでR1は1〜4個の炭素原子を含むアルキル基、アリール基または芳香族ヘテロ環を表す）あるいはニトロ基あるいはNH2、-(C=O)NH2、NHR2、-(C=O)NHR2、NR2R3または-(C=O)NR2R3基（ここで、R2およびR3は、同じまたは異なる、互いに独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチルもしくはtert-ブチル基の中から選択されるアルキル基を表す）によって置換された、6〜14個の炭素原子を含む芳香族環を表すか、または
-  Yは、任意的にオルトおよび／またはメタおよび／またはパラ位で置換された、あるいはハロゲン原子あるいは1〜4個の炭素原子を含むアルキル基あるいはOH基あるいはOR1基（ここでR1は1〜4個の炭素原子を含むアルキル基、アリール基または芳香族ヘテロ環を表す）あるいはニトロ基あるいはNH2、-(C=O)NH2、NHR2、-(C=O)NHR2、NR2R3または-(C=O)NR2R3基（ここで、R2およびR3は、同じまたは異なる、互いに独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチルもしくはtert-ブチル基の中から選択されるアルキル基を表す）によって置換された、芳香族へテロ環、より特には1〜3個の窒素原子、4〜12個の炭素原子を含むヘテロ環を表すか、または
-  Yは、シアノ、PO3H2、SO3H、NH2、-(C=O)NH2、NHR2、-(C=O)NHR2、NR2R3または-(C=O)NR2R3基（ここで、R2およびR3は、同じまたは異なる、互いに独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチルもしくはtert-ブチル基の中から選択されるアルキル基を表す）の中から選択される基または、CO2R4基（ここでR4は水素原子、1〜4個の炭素原子を含むアルキル基またはアリール基、より特にはフェニル基を表す）を表す、
を調製する方法であって、式(IX)：
R’    (IX)
（ここでXはハロゲン原子を表し、R’は前記と同義である）
の化合物が、前記式(IIb)の化合物と反応して、反応の化学量論に依存して、式(IVa)：
【化１２】
2006527241.tif 000014
の化合物および式(IV’a)：
【化１３】
2006527241.tif 000015
の化合物の混合物を生じるか、または
式(IVb)：
【化１４】
2006527241.tif 000016
の化合物を生じ、かつ該式(IVa)、(IV’a)の化合物もしくは該式(IVb)の化合物は、アルカリ加水分解に供されて、それぞれ式(Va)または(Vb)の化合物を生じることを特徴とする方法を提供する。
【００１６】
本発明の第４の態様に従えば、本発明は、式(IVb)の化合物の還元による、式(VI)：
【化１５】
2006527241.tif 000017
（ここでR’は先と同義である）
の化合物を調製する方法を提供する。
本発明の第５の態様に従えば、本発明は、前記式(VI)の化合物の水素化分解による、式(VII)：
【化１６】
2006527241.tif 000018
の化合物を調製する方法を提供する。
【００１７】
最後の観点に従えば、本発明は、式(IVa)、(IV’a)、(IVb)、(VI)および（VII)の化合物を提供する。
【００１８】
以下の実施例は、限定することなく本発明を説明する。
【実施例１】
【００１９】
デカヒドロ-2a,4a,6a,8a-テトラアザシクロペンタ[fg]アセナフチレンの合成[式(IIa)の化合物；一連の工程(I) 、工程(A)] 
【化１７】
2006527241.tif 000019
【００２０】
80mlのメタノール中19.86g（136.7ミリモル）のグリオキサール（水中40％）の溶液を、2℃に冷却した蒸留水200ml中10.00g（68.4ミリモル）のトリエチレンテトラアミンおよび16.30g（136.7ミリモル）のベンゾトリアゾール(BtH)の溶液に、ゆっくりと滴下して添加する。添加が終了したら、混合物を周囲温度に調整し、4時間撹拌する。次に5.18g（136.7ミリモル）の水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)を少量ずつ添加する。周囲温度で2時間撹拌後、メタノールを蒸発させ、13gの水酸化カリウム(KOH)ペレットを添加する。次に溶液を、3回の400mlのクロロホルムで抽出する。硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥し、溶媒を蒸発させた後、化合物(IIa)が、黄色オイルの形態で分離され、これは結晶化する（9.00g；収率＝68％）。
13C NMR（125MHz、CDCl3、ppmで表したδ）：50.9；51.7；78.1。
【実施例２】
【００２１】
デカヒドロ-2a,4a,6a,8a-テトラアザシクロペンタ[fg]アセナフチレンの合成[式(IIa)の化合物；一連の工程(III) 、工程(E)] 
【化１８】
2006527241.tif 000020
【００２２】
5mlの水中0.99g（6.8ミリモル）のグリオキサール（水中40％）の溶液を、2℃に冷却した蒸留水20ml中0.82g（13.6ミリモル）のエチレンジアミンの溶液に、ゆっくりと滴下して添加する。添加が終了したら、混合物を周囲温度に調整し、1時間撹拌する。次に3.25g（27.3ミリモル）のベンゾトリアゾールを添加し、20mlのメタノール中1.98g（13.6ミリモル）のグリオキサール（水中40％）の溶液を添加する。周囲温度で2時間撹拌後、1.03g（27.3ミリモル）のNaBH4を少量ずつ添加する。2時間撹拌後、メタノールを蒸発させ、2gのKOHペレットを添加する。次に溶液を、100mlのクロロホルムで3回抽出する。MgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた後、(IIa)が黄色オイルの形態で分離され、これは結晶化する（0.4g；収率＝30％）。
【実施例３】
【００２３】
8b-メチルデカヒドロ-2a,4a,6a,8a-テトラアザシクロペンタ[fg]アセナフチレンの合成[式(IIb)の化合物；一連の工程(II) 、工程(C1)および(C2)] 
【化１９】
2006527241.tif 000021
式(III) の化合物の合成「工程(C1)」
【００２４】
10mlの水中1.23g（6.8ミリモル）のピルブアルデヒド（水中40％）の溶液を、2℃に冷却した蒸留水40ml中1.00g（6.8ミリモル）のトリエチレンテトラアミンの溶液に、ゆっくりと滴下して添加する。添加が終了したら、反応混合物を2℃に2時間保持する。次に水を減圧下で蒸発させ、化合物(III)をオレンジ色のオイルの形態で得、これは、精製せずに化合物(IIb)の合成に使用される。
式(IIb) の化合物の合成「工程(C2)」
【００２５】
20mlのアセトニトリル中1.25g（6.8ミリモル）の化合物(III)および3.79g（27.4ミリモル）の炭酸カリウム(K2CO3)の溶液を60℃に調整する。次に10mlのアセトニトリル中1.38g（6.8ミリモル）の1,2-ジブロモエタンの溶液を添加する。混合物を60℃で2日間撹拌する。ろ過し、溶媒を蒸発させた後、残渣を20mlの水に再溶解させ、100 mlのクロロホルムで3回抽出する。MgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた後、(IIb)がオレンジ色のオイルの形態で分離される（0.42g；収率＝30％）。
13C NMR（125MHz、CDCl3、ppmで表したδ）：17.9;47.7;48.9;49.3;51.7;75.8;82.1。
【実施例４】
【００２６】
8b-メチルデカヒドロ-2a,4a,6a,8a-テトラアザシクロペンタ[fg]アセナフチレンの合成[式(IIb)の化合物；一連の工程(II) 、工程(C)]
【００２７】
20ml中の水中、水中61.53gのピルブアルデヒド（341.8ミリモル）の40％強度溶液を、2℃に冷却した蒸留水800ml中50g（341.8ミリモル）のトリエチレンテトラアミンの溶液に、ゆっくりと滴下して添加する。添加が終了したら、反応混合物を周囲温度に調整し、81.36g（683.6ミリモル）のベンゾトリアゾールを1回で添加する。次に200mlのメタノール中のグリオキサール（水中40％）（341.8ミリモル）の溶液を、ゆっくりと滴下して添加する。周囲温度で2時間撹拌後、25.85g（683.6ミリモル）のNaBH4を少量ずつ添加する。周囲温度で2時間撹拌後、メタノールを蒸発させ、50gのKOHペレットを残渣に添加する。次に溶液を、1.5リットルのクロロホルムで3回抽出する。MgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた後、(IIb)がオレンジ色のオイルの形態で分離される（28.50g；収率＝40％）。
【実施例５】
【００２８】
8b-メチルデカヒドロ-2a,4a,6a,8a-テトラアザシクロペンタ[fg]アセナフチレンの合成[式(IIb)の化合物；一連の工程(II) 、工程(C)]
【００２９】
100ml中の水中、水中61.56gのピルブアルデヒド（342ミリモル）の40％強度溶液を、2℃に冷却した蒸留水300ml中60.66g（342ミリモル）のトリエチレンテトラアミン水和物（17％の水を含有）の溶液に、ゆっくりと滴下して添加する。添加が終了したら、反応混合物を周囲温度に調整し、81.40g（684ミリモル）のベンゾトリアゾールを1回で添加する。次に300mlのエタノールを反応媒体に添加した後、100mlのエタノール中49.59gのグリオキサール（水中40％）（342ミリモル）の溶液をゆっくりと滴下して添加する。周囲温度で2時間撹拌後、溶液を0℃に冷却し、25.87g（684ミリモル）のNaBH4を少量ずつ添加する。周囲温度に戻した後、反応媒体を2時間撹拌し、エタノールを蒸発させ、70gのKOHペレットを残渣に添加する。次に溶液を、1リットルのクロロホルムで2回抽出する。MgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた後、(IIb)がオレンジ色のオイルの形態で分離される（32.3g；収率＝45％）。
【実施例６】
【００３０】
8b-メチルデカヒドロ-2a,4a,6a,8a-テトラアザシクロペンタ[fg]アセナフチレンの合成[式(IIb)の化合物；一連の工程(II) 、工程(C)]
【００３１】
10mlのエタノール中、水中6.16gのピルブアルデヒド（34.2ミリモル）の40％強度溶液を、0℃に冷却した30mlのエタノール中5g（34.2ミリモル）のトリエチレンテトラアミンの溶液にゆっくりと滴下して添加する。添加が終了したら、反応混合物を周囲温度に調整し、8.15g（68.5ミリモル）のベンゾトリアゾールを1回で添加する。5mlのエタノール中4.97gのグリオキサール（水中40％）（34.2ミリモル）の溶液をゆっくりと滴下して添加する。周囲温度で2時間撹拌後、溶液を0℃に冷却し、2.59g（68.5ミリモル）のNaBH4を少量ずつ添加する。周囲温度に戻した後、反応媒体を2時間撹拌し、エタノールを蒸発させ、50mlの水および6.5gのKOHペレットを残渣に添加する。次に溶液を、300mlのクロロホルムで2回抽出する。MgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた後、(IIb)（幾つかの異性体の混合物）がオレンジ色のオイルの形態で分離される（4.84g；収率＝68％）。
【実施例７】
【００３２】
サイクレンの合成[式(I)の化合物；一連の工程(II) 、工程(D)] 
【化２０】
2006527241.tif 000022
【００３３】
実施例４に従って調製した化合物(IIb)1.00gを、20mlの37％強度HClに入れる。混合物を還流下で12時間加熱する。冷却し、ろ過した後、化合物(I)のテトラクロロ水和物が白色粉末の形態で分離される（0.75g；収率=50%）。
13C NMR（125MHz、D2O、ppmで表したδ）：44.6。
【実施例８】
【００３４】
サイクレンの合成[式(I)の化合物；一連の工程(II)；工程(C)+(D)「１ポット」]
【００３５】
500mlの水中、水中555gのピルブアルデヒド（3.1モル）の40％強度溶液を、2℃に冷却した3.5リットルの蒸留水中581g（3.1モル）の水和したトリエチレンテトラアミン（22％の水を含有）の溶液にゆっくりと滴下して添加する。添加が終了したら、反応混合物を周囲温度に調整し、2時間撹拌する。3.5リットルのエタノール中739g（6.2モル）のベンゾトリアゾールを1回で添加した後、450gのグリオキサール（水中40％）（3.1モル）の溶液をゆっくりと滴下して添加する。周囲温度で12時間撹拌後、溶液を0℃に冷却し、235g（6.2モル）のNaBH4を少量ずつ添加する。周囲温度に戻した後、反応媒体を2時間撹拌する。形成した沈殿をろ過し、反応媒体の体積を3リットルに減らす。クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させた後、(IIb)がオレンジ色のオイルの形態で分離され、これは、4リットルの37%強度HCl中に入れられる。混合物を80℃に12時間加熱する。冷却し、ろ過した後、化合物(I)のテトラクロロ水和物が白色粉末の形態で分離される（147g；収率＝15％）。
【実施例９】
【００３６】
異性体混合物(IVa)+(IVa’) [R’=-CH2-C6H5およびX=Brである化合物] の合成
【化２１】
2006527241.tif 000023
【００３７】
0.66g（3.86ミリモル）の臭化ベンジルを、4mlのトルエン中1.01g（4.86ミリモル）の化合物(IIb)の溶液に添加する。周囲温度で24時間撹拌後、形成した固体をろ過し、エーテルで洗浄した後乾燥する。２種の異性体 (IVa)および(IVa’)（R’=-CH2-C6H5、X=Br）の混合物が、黄色粉末の形態で分離される（1.24g；収率=84%）。
13C NMR（125MHz、DMSO-d6、ppmで表したδ）：12.0;25.0;43.0;44.8;45.0;45.4;47.9;48.3;48.6;49.2;49.5;49.6;50.6;52.5;56.7;58.6;59.3;61.1;62.8;76.4;77.7;87.5;87.9;126.3;129.2;129.5;129.9;130.1;131.1;131.3;133.2;134.2。
【実施例１０】
【００３８】
異性体混合物(IVa)+(IVa’) [R’=-CH2-C6H4-pCH=CH2およびX=Iである化合物] の合成
【００３９】
0.62g（4.07ミリモル）の塩化4-ビニルベンジルを、6mlのアセトニトリル中1.06g（5.10ミリモル）の化合物(IIb)および0.61g（4.07ミリモル）のヨウ化ナトリウムの溶液に添加する。周囲温度で24時間撹拌後、形成した固体をろ過し、エーテルで洗浄した後乾燥する。２種の異性体 (IVa)および(IVa’)( R’=-CH2-C6H4-pCH=CH2、X=I) の混合物が、塩化ナトリウムを含む黄色粉末（0.92g）の形態で分離される。
13C NMR（125MHz、DMSO-d6、ppmで表したδ）：12.1;25.2;43.0;44.7;45.1;45.5;47.9;48.3;48.6;49.3;49.5;49.7;50.4;52.5;56.8;58.4;59.4;61.1;62.4;76.5;77.7;87.3;88.0;117.2;127.5;127.8;128.9;129.3;133.5;134.5;136.8;139.7;139.9。
【実施例１１】
【００４０】
異性体混合物(IVa)+(IVa’) [R’=-CH2CONH2およびX=Iである化合物] の合成
【００４１】
0.36g（1.95ミリモル）のヨードアセトアミドを、6mlのテトラヒドロフラン中0.51g（2.45ミリモル）の化合物(IIb)の溶液に添加する。周囲温度で24時間撹拌後、形成した固体をろ過し、エーテルで洗浄した後乾燥する。２種の異性体 (IVa)および(IVa’)( R’=-CH2CONH2、X=I) の混合物がオレンジ色の粉末の形態で分離される（0.46g；収率=60%）。
13C NMR（125MHz、D2O、ppmで表したδ）：11.2;21.5;25.7;41.0;43.9;44.7;45.5;46.3;47.0;47.7;47.9;48.4;49.3;50.6;56.7;58.6;60.2;62.0;65.0;68.3;75.9;77.6;89.1;157.0。
【実施例１２】
【００４２】
化合物(IVb)[ R’=-CH2-C6H5およびX=Iである化合物]の合成
【００４３】
1.21g（7.07ミリモル）の臭化ベンジルを、予備的な措置なしに、10mlのアセトニトリル中0.49g（2.36ミリモル）の化合物(IIb)および0.92g（7.07ミリモル）のヨウ化ナトリウムの溶液に添加する。周囲温度で24時間撹拌後、得られた沈殿をろ過し、エーテルで洗浄した後乾燥する。化合物(IVb)（R’=-CH2-C6H5、X=I）が、臭化ナトリウムを含む黄色-オレンジ色の粉末の形態で分離される（1.33g）。
13C NMR（125MHz、DMSO-d6、ppmで表したδ）：15.7;42.4;45.5;46.2;55.3;55.7;58.5;59.0;61.2;62.4;84.7;86.8;129.4;129.5;130.0;130.4;131.5;131.6;133.3;134.4。
【実施例１３】
【００４４】
R’=-CH2-C6H5である化合物(Va)の合成
【００４５】
水酸化カリウムの3M水性溶液50ml中実施例８に従い調製された異性体の混合物(IVa)+(IVa’)（R’=-CH2-C6H5、X=Br）1.10g（2.90ミリモル）の溶液を80℃に16時間加熱する。溶液を、30mlのクロロホルムで3回抽出する。MgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた後、化合物(Va)（R’=-CH2-C6H5）がオイルの形態で得られる（0.54g；収率=72%）。
13C NMR（125MHz、CDCl3、ppmで表したδ）：45.7;46.8;47.8;51.8;59.8;127.5;128.8;129.5;139.4。
【実施例１４】
【００４６】
R’=-CH2-C6H4-CH=CH2である化合物(Va)の合成
【００４７】
水酸化カリウムの2M水性溶液20ml中実施例９に従い調製された、塩化ナトリウムを含む異性体の混合物(IVa)+(IVa’)（R’=-CH2-C6H4-CH=CH2、X=I）0.92ｇの溶液を、周囲温度で72時間撹拌する。溶液を20mlのクロロホルムで3回抽出する。MgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた後、化合物(Va)（R’=-CH2-C6H4-CH=CH2）が黄色オイルの形態で得られる（0.40g；塩化4-ビニルベンジルに対する全体収率=34%）。
13C NMR（125MHz、CDCl3、ppmで表したδ）：45.5;46.8;47.6;52.0;59.4;113.8;126.8;129.7;136.9;137.2;139.2。
【実施例１５】
【００４８】
R’=-CH2-C6H5である化合物(Vb)の合成
【００４９】
3Mの水酸化カリウム溶液50ml中実施例11に従い調製された臭化ナトリウムを含む化合物(IVb) （R’=-CH2-C6H5、X=I）1.9gの溶液を、還流下で12時間加熱する。溶液を100mlのクロロホルムで3回抽出する。MgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた後、化合物(Vb)（R’=-CH2-C6H5）が黄色オイルの形態で得られる（0.45g；化合物(IIb)に対する全体収率=27%）。
13C NMR（125MHz、CDCl3、ppmで表したδ）：45.9;52.6;60.6;127.8;129.0;129.7;139.8。
【実施例１６】
【００５０】
R’=-CH2-C6H5である化合物(VI)の合成
【化２２】
2006527241.tif 000024
【００５１】
25mlの無水エタノール中実施例11に従い調製された臭化ナトリウムを含む化合物(IVb)（R’=-CH2-C6H5、X=I）0.75g（1.16ミリモル）の溶液を0℃に調整し、1.10g（29.1ミリモル）の水素化ホウ素ナトリウムをゆっくりと添加する。周囲温度で24時間撹拌した後、過剰の水素化ホウ素ナトリウムを、塩酸の37％強度溶液6mlの添加によって除去する。種々の溶媒を蒸発させた後、得られた固体を20mlの水に再溶解させる。溶液を10mlのジクロロメタンで3回抽出する。MgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた後、化合物(VI)（R’=-CH2-C6H5）が黄色固体の形態で得られる（0.23g；化合物(IIb)に対する全体収率=41%）。
13C NMR（125MHz、CDCl3、ppmで表したδ）：13.3;49.0;49.5;50.8;52.8;53.5;54.3;55.1;55.7;57.0;60.0;60.4;128.3;128.4;129.6;129.9;130.2;137.9;138.2。
【００５２】
化合物(VII)は、R’がベンジル基である式(VI)の化合物の水素化分解によって得ることができる。
【化２３】
2006527241.tif 000025
【００５３】
トリエチレンテトラアミンからデカヒドロ-2a,4a,6a,8a-テトラアザシクロペンタ[fg]アセナフチレン(IIa)を合成する方法[工程A]は、このサイクレン前駆体を調製するための以前に公知の方法に代わり有利である。
【００５４】
実際、全ての以前に発表された方法と違って、それは、中間体である非環状のビスアミナル誘導体の分離を必要としない１ポット法である。毒性の２ハロゲン化誘導体（ジブロモ-またはジクロロエタン）の使用が避けられる。最近の方法はまた、そのような誘導体を避ける事を可能にするが、３工程を必要とし、その１つは、ジアミド中間体の扱いにくい還元反応である。最後に、反応条件、周囲温度、濃縮された水／メタノール媒体、非常に短い反応時間は、デカヒドロ-2a,4a,6a,8a-テトラアザシクロペンタ[fg]アセナフチレン(IIa)のための工業的合成方法に適合される。
【００５５】
本発明において発表された中間体(IIb)を経てのサイクレンの合成方法[一連の工程(II)]は、化合物(IIa)の合成について先に挙げたのと同じ利点を示す。その上工程(D)は、工程(B)より行なうのが容易である。事実、HClの37％強度溶液での(IIb)の処理は、収率50％でサイクレンを得るのに十分であり、それで、過剰のヒドロキシルアミンあるいは酸化剤（Br2、KMnO4）のような試薬および／または厳しい条件（180℃でのオートクレーブ、還流下で濃H2SO4溶液を加熱すること）を使用するのを避けることを可能にする。
【００５６】
アミナル架橋は、環状テトラアミン23-30のトランス位での1個または2個のアミン官能性を選択的に官能化するための保護基として、またはサイクレンもしくはサイクラム(cyclam)31-39のマクロ２環誘導体への接近を得るために、すでに使用されてきた。しかしながら、ビスアミナルタイプの誘導体は、すでに形成されたマクロ環へのホルムアルデヒドまたはグリオキサールの作用によって得られる。本発明においては、8b-メチルデカヒドロ-2a,4a,6a,8a-テトラアザシクロペンタ[fg]アセナフチレン(IIb)は、塩基性加水分解後にN-１官能化もしくは1,7-２官能化サイクレンを生じるために選択的に１または２箇所-４級化され得る。式(IVa)、(IVa’)および(IVb)の化合物を脱保護するための条件は、グリオキサールを使用することによって得られるメチル化されていない類似体を加水分解するのに必要な条件より穏やかである。3個の-N-官能化されたサイクレンは、１個の-N-ベンジル化されたサイクレンの官能化、次いで水素化分解反応によって容易に得ることができる。２官能性のキレート剤である非常に付加価値の高いマクロ環は、その幾らかは、MRI造影剤として使用されるが、1個または3個-N-官能化されたサイクレンから同様にうまく調製することができる。
【００５７】
したがって本方法は、直鎖アミンから直接出発する２官能性のキレート剤の前駆体への直接接近を提供し、同じビスアミナル基は、環化反応を促進する「鋳型」として、かつ選択的官能化を可能にする保護基として同時に作用する。本発明の新規な方法はかくして、限られた数の工程で、医療用用途、特に医用画像化のための造影剤として使用される非常に付加価値の高いマクロ環を調製することを可能にする。最後に、２箇所-四級化された中間体の還元は、新規なマクロ２環リガンドを生じ、その化合物のメチル化された類似体は、すでに幾つかの特許の主題であることに注意すべきである。
【００５８】
本明細書において引用された刊行物のための参照は以下のとおりである：
（１）アテイ(Athey), P.S.；キーファー(Kiefer), G.E., WO 95/14726；アテイ(Athey), P.S.；キーファー(Kiefer), G.E.,J. Org. Chem. 2002, 67, 4081-4085。
（２）サンドネス(Sandnes), R.W.；バジレフスキス(Vasilevskis), I.；ウンドハイム(Undheim), K.；ガセク(Gacek), M., WO 96/28432
（３）シュルツ(Schultze), L.；ブルス(Bulls), A.R., WO 96/28433
（４）アルギース(Argese), M.；リパ(Ripa), G.；スカラ(Scala), A.；バレ(Valle), V. WO 97/49691
（５）ペトロフ(Petrov), O.；プレレ(Prelle), A.；グラスケ(Graske), K.；ニッキッシュ(Nickisch),K；ラドゥケル(Raduchel), B；プラツェク(Platzek), I., Wo 97/31905
（６）アルギース(Argese), M.；リパ(Ripa), G.；スカラ(Scala), A.；バレ(Valle), V. WO 98/45296
（７）ハーベ(Herve), G.；ベルナルド(Bernard), H.；レ  ブリス(Le Bris), N.；ヨアンク(Yaouanc), J.J.；ハンデル(Handel), H., Tetrahedron Lett. 1998, 39, 6861-6864
（８）リパ(Ripa), G.；アルギース(Argese), M., WO 98/49151
（９）サンドネス(Sandnes), R.W.；ガセク(Gacek), M.；ウンドハイム(Undheim), K. Acta Chem. Scand. 1998, 52, 1402-1404
（10）アルギース(Argese), M.；リパ(Ripa), G., WO 99/05145
（11）ハーベ(Herve), G.；ベルナルド(Bernard), H.；レ  ブリス(Le Bris), N.；レ  バッコン(Le Baccon), M.；ヨアンク(Yaouanc), J.1.；ハンデル(Handel), H., Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2517-2520
（12）アルギース(Argese), M.；マンフレディ(Manfredi), G.；レバスティ(Rebasti), F.；リパ(Ripa), G., WO00/53588
（13）フェラリ(Ferrari), M.；ジョベンザナ(Giovenzana), G.B.；パルミサノ(Palmisano), G.；システィ(Sisti), M., Synth. Commun. 2000, 30, 15-21
（14）ハーベ(Herve), G.；ベルナルド(Bernard), H.；トウペト(Toupet), L.；ハンデル(Handel), H., Eur. J. Org. Chem. 2000, 33-35
（15）プラツェク(Platzek), J.；ホイヤー(Hoyer), K.；グラスケ(Graske), K.-D.；ラドゥケル(Raduchel), B., WO 00/32581
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（19）リウ(Liu), S.；エドワーズ(Edwards), D.S., Bioconjugate Chem. 2001, 7-34
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（35）ウォン(Wong), E.H.；ワイスマン(Weisman), G.R.；ヒル(Hill), D.C.；リード(Reed), D.P.；ロジャース(Rogers), M.E.；コンドン(Condon), J.S.；フェイガン(Fagan), M.A.；カラブリース(Calabrese), J.C.；ラム(Lam), K.C.；グツェイ(Guzei), I.A.；レインゴールド(Rheingold), A.L. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 10561-10572
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【国際調査報告】
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