(57)【要約】本発明は、胃腸運動性の異常な亢進及びそれを惹起する腸状態を緩和、予防及び／又は管理するための方法及び製剤に関する。Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンの使用方法、及びＮ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンを含む製剤も包含される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
胃腸運動性の異常な亢進に苦しむ対象の胃腸運動性を緩和する方法であって、前記対象に胃腸運動性を緩和する量のＮ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩を投与することを含む方法。
【請求項２】
胃腸運動性の前記異常な亢進が、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、肉芽腫性腸炎、小腸若しくは大腸の感染性疾患、幽門痙攣、腹部痙攣、機能性腸障害、軽度赤痢、憩室炎、急性全腸炎、神経原性腸障害、脾結腸曲症候群、過敏結腸、痙攣性結腸から選択された少なくとも１つの状態によって惹起されるか、又は上記状態のいずれかの症状である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
該状態が機能性腸障害である、請求項２記載の方法。
【請求項４】
該状態が過敏性腸症候群である、請求項３記載の方法。
【請求項５】
Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩の慣用的な製剤の投与に付随する少なくとも１種類の副作用を最小にしながら、胃腸運動性の前記異常な亢進が緩和される、請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記少なくとも１種類の副作用が、前記対象の心拍数、血圧、視力及び膀胱機能に対する効果から選択される、請求項５記載の方法。
【請求項７】
前記Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩が、製薬的に受容される製剤の形態で投与される、請求項１記載の方法。
【請求項８】
前記製薬的に受容される製剤が調節放出製剤である、請求項７記載の方法。
【請求項９】
前記製薬的に受容される製剤が、経口、鼻腔内又は経皮投与に適している、請求項７記載の方法。
【請求項１０】
前記製薬的に受容される製剤が、頬側又は舌下投与に適している、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記製薬的に受容される製剤が、経口、鼻腔内又は経皮投与に適している、請求項８記載の方法。
【請求項１２】
前記製薬的に受容される製剤が、頬側又は舌下投与に適している、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
前記製薬的に受容される製剤が、即時放出製剤と組み合わせた調節放出製剤である、請求項７記載の方法。
【請求項１４】
前記製薬的に受容される製剤が、経口、鼻腔内又は経皮投与に適している、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
前記製薬的に受容される製剤が、頬側又は舌下投与に適している、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩の前記胃腸運動性緩和量が、約０．２ｍｇ〜約４０ｍｇである、請求項１記載の方法。
【請求項１７】
前記胃腸運動性緩和量が、約０．５ｍｇ〜約２０ｍｇである、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
前記胃腸運動性緩和量が、約１ｍｇ〜約１５ｍｇである、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
前記胃腸運動性緩和量が、約２ｍｇ〜約１２ｍｇである、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩の前記投与が、最初の投与後の約３．５時間目以降にＮ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンの最大血漿濃度を生じる、請求項１記載の方法。
【請求項２１】
Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンの前記最大血漿濃度が、最初の投与後の約６時間目以降に達せられる、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
前記Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩が１日１回投与される、請求項１記載の方法。
【請求項２３】
前記Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンが、ラセミＮ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、富化（Ｒ）−Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、富化（Ｓ）−Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、実質的に純粋な（Ｒ）−Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、実質的に純粋な（Ｓ）−Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、又はこれらの製薬的に受容される塩を含む、請求項１記載の方法。
【請求項２４】
前記Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンが、ラセミＮ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、又はその製薬的に受容される塩を含む、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
前記Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンが、富化Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、又はその製薬的に受容される塩を含む、請求項２３記載の方法。
【請求項２６】
前記Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンが、実質的に純粋なＮ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、又はその製薬的に受容される塩を含む、請求項２３記載の方法。
【請求項２７】
前記Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩が、少なくとも１種類の他の製薬的に有効な化合物と組み合わせて投与される、請求項１記載の方法。
【請求項２８】
前記少なくとも１種類の他の製薬的に有効な化合物が、神経節遮断薬、ニコチン性受容体アンタゴニスト、胃腸運動性改変剤、鎮痙薬、抗ムスカリン様作用薬、アヘン剤、５−ＨＴ受容体アゴニスト、５−ＨＴ受容体アンタゴニスト、カルシウム・チャンネル遮断薬、β−アドレナリン作動性受容体遮断薬、腸を横切っての流体輸送を改変する作用剤、胃腸細胞中へ又は胃腸細胞からの流体輸送を改変する作用剤、利尿薬、下痢止め、Ｈ2−抗ヒスタミン薬、プロトンポンプ阻害剤、制酸薬、抗炎症薬、ステロイド、ミネラロコルチコイド、コルチコステロイド、抗感染薬、免疫調整剤及び魚油から選択される、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
前記少なくとも１種類の他の製薬的に有効な化合物が、ヘキサメトニウム、トリメタファン、クロロイソンダミン、エリソジン、β−ジヒドロエリスロジン、アマンチジン、ペルピジン、スクシニルコリン、デカメトニウム、ツボクラリン、アトラクリウム、ドキサクリウム、ミビクリウム、パンクロニウム、ロクロニウム、ベンクロニウム、グリコピロレート、アトロピン、ヒスコミン、スコポラミン、ロペラミド、ジフェノキシン、コデイン、モルヒネ、オキシモルフォン、オキシコンチン、ジヒドロコデイン、フェンタニル、塩酸アロセトロン、ベラパミル、アミロリド、フロセミド、ビスマス、サンドスタチン、スルファサラジン、エストロゲン、プレドニゾン、プレドニゾロン、コルチゾール、コルチゾン、フルチカゾン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、５−アミノサリチル酸、メトロニダゾール、シプロフロキサシン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、サイクロスポリン、メトトレキセート、魚油、レミケード、ヘパリン、及びニコチンから選択される、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩を、経口、鼻腔内又は経皮投与のための調節放出製剤の形態で含む、製薬的に受容される製剤。
【請求項３１】
調節放出製剤が頬側又は舌下投与用である、請求項３０記載の製薬的に受容される製剤。
【請求項３２】
製剤が、Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩を、約０．２ｍｇ〜約４０ｍｇの範囲の量で含む、請求項３０記載の製薬的に受容される製剤。
【請求項３３】
製剤が、Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩を、約０．５ｍｇ〜約２０ｍｇの範囲の量で含む、請求項３２記載の製薬的に受容される製剤。
【請求項３４】
製剤が、Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩を、約１ｍｇ〜約１５ｍｇの範囲の量で含む、請求項３３記載の製薬的に受容される製剤。
【請求項３５】
製剤が、Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩を、約２ｍｇ〜約１２ｍｇの範囲の量で含む、請求項３４記載の製薬的に受容される製剤。
【請求項３６】
持続放出成分又は遅延放出成分、又は持続放出成分と遅延放出成分の両方を含む、請求項３０記載の製薬的に受容される製剤。
【請求項３７】
少なくとも１種類の即時放出成分をさらに含む、請求項３０記載の製薬的に受容される製剤。
【請求項３８】
請求項３０記載の製薬的に受容される製剤であって、対象へのその投与が、Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩の慣用的製剤の投与に付随する、少なくとも１種類の副作用を最小にしながら、胃腸運動性を緩和する製剤。
【請求項３９】
前記少なくとも１種類の副作用が、前記対象の心拍数、血圧、視力及び膀胱機能に対する効果から選択される、請求項３８記載の製薬的に受容される製剤。
【請求項４０】
製剤の最初の投与が、前記投与後の約３．５時間目以降にＮ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンの最大血漿濃度を生じる、請求項３０記載の製薬的に受容される製剤。
【請求項４１】
製剤の最初の投与が、前記投与後の約６時間目以降にＮ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンの最大血漿濃度を生じる、請求項４０記載の製薬的に受容される製剤。
【請求項４２】
製剤が、１日１回投与されるときに、治療的に有効である、請求項３０記載の製薬的に受容される製剤。
【請求項４３】
製剤が、Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンのピーク：トラフ血漿レベル比率、約４未満：１を生じる、請求項３０記載の製薬的に受容される製剤。
【請求項４４】
製剤が、前記ピーク：トラフ血漿レベル比率、約３未満：１を生じる、請求項４３記載の製薬的に受容される製剤。
【請求項４５】
前記ピーク：トラフ血漿レベル比率が約２未満：１である、請求項４４記載の製薬的に受容される製剤。
【請求項４６】
製剤の投与が、最初の投与後の少なくとも約２４時間に、該投与後に達せられるピーク血漿濃度の約２５％以上であるＮ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．２．１］ヘプタン−２−アミンの血漿濃度を生じる、請求項３０記載の製薬的に受容される製剤。
【請求項４７】
Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．２．１］ヘプタン−２−アミンの該血漿濃度が、最初の投与後の少なくとも約２４時間に、該投与後に達せられるピーク血漿濃度の約５０％以上である、請求項４６記載の製薬的に受容される製剤。
【請求項４８】
該製剤の投与が、最初の投与後の約１４時間以上にわたって、ピーク血漿濃度の約５０％以上であるＮ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンの血漿濃度を生じる、請求項３０記載の製薬的に受容される製剤。
【請求項４９】
Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンの該血漿濃度が、最初の投与後の約１６時間以上にわたって、ピーク血漿濃度の約５０％以上である、請求項４８記載の製薬的に受容される製剤。
【請求項５０】
Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンの該血漿濃度が、最初の投与後の約１８時間以上にわたって、ピーク血漿濃度の約５０％以上である、請求項４９記載の製薬的に受容される製剤。
【請求項５１】
Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンの該血漿濃度が、最初の投与後の約２４時間以上にわたって、ピーク血漿濃度の約５０％以上である、請求項５０記載の製薬的に受容される製剤。
【請求項５２】
該製剤が、米国薬局方（ＵＳＰ）タイプ２装置で３７℃において試験し、５０ｒｐｍにおいて、ｐＨ６．８リン酸緩衝液中で撹拌したときに、約２時間未満では該Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．２．１］ヘプタン−２−アミンの約５０％未満を、約１２時間以上では約４０％以上を、及び約２４時間以上では約７０％以上を放出する、請求項３０記載の製薬的に受容される製剤。
【請求項５３】
該Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．２．１］ヘプタン−２−アミンの約５０％以下が約２時間内に放出され、約７０％以下が約４時間内に放出され、約５０％以上が約８時間内に放出され、約６５％以上が約１２時間内に放出され、約８０％以上が約２４時間内に放出される、請求項５２記載の製薬的に受容される製剤。
【請求項５４】
該Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．２．１］ヘプタン−２−アミンの約４０％以下が約２時間内に放出され、約６５％以下が約４時間内に放出され、約６０％以上が約８時間内に放出され、約７０％以上が約１２時間内に放出され、約８０％以上が約２４時間内に放出される、請求項５３記載の製薬的に受容される製剤。
【請求項５５】
該Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．２．１］ヘプタン−２−アミンの約３０％以下が約２時間内に放出され、約２０％〜約６０％が約４時間内に放出され、約７０％以上が約８時間内に放出され、約７５％以上が約１２時間内に放出され、約８０％以上が約２４時間内に放出される、請求項５４記載の製薬的に受容される製剤。
【請求項５６】
ラセミＮ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、富化（Ｒ）−Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、富化（Ｓ）−Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、実質的に純粋な（Ｒ）−Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、実質的に純粋な（Ｓ）−Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、又はこれらの製薬的に受容される塩を含む、請求項３０記載の製薬的に受容される製剤。
【請求項５７】
ラセミＮ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、又はその製薬的に受容される塩を含む、請求項５６記載の製薬的に受容される製剤。
【請求項５８】
富化（Ｒ）−Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、又はその製薬的に受容される塩を含む、請求項５６記載の製薬的に受容される製剤。
【請求項５９】
実質的に純粋な（Ｒ）−Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、又はその製薬的に受容される塩を含む、請求項５６記載の製薬的に受容される製剤。
【請求項６０】
富化（Ｓ）−Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、又はその製薬的に受容される塩を含む、請求項５６記載の製薬的に受容される製剤。
【請求項６１】
実質的に純粋な（Ｓ）−Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、又はその製薬的に受容される塩を含む、請求項５６記載の製薬的に受容される製剤。
【請求項６２】
さらに、少なくとも１種類の他の製薬的に有効な化合物を含む、請求項３０記載の製薬的に受容される製剤。
【請求項６３】
該少なくとも１種類の他の製薬的に有効な化合物が、神経節遮断薬、ニコチン性受容体アンタゴニスト、胃腸運動性改変剤、鎮痙薬、抗ムスカリン様作用薬、アヘン剤、５−ＨＴ受容体アゴニスト、５−ＨＴ受容体アンタゴニスト、カルシウム・チャンネル遮断薬、β−アドレナリン作動性受容体遮断薬、腸を横切っての流体輸送を改変する作用剤、胃腸細胞中へ又は胃腸細胞からの流体輸送を改変する作用剤、利尿薬、下痢止め、Ｈ2−抗ヒスタミン薬、プロトンポンプ阻害剤、制酸薬、抗炎症薬、ステロイド、ミネラロコルチコイド、コルチコステロイド、抗感染薬、免疫調整剤及び魚油から選択される、請求項６２記載の製薬的に受容される製剤。
【請求項６４】
前記少なくとも１種類の他の製薬的に有効な化合物が、ヘキサメトニウム、トリメタファン、クロロイソンダミン、エリソジン、β−ジヒドロエリスロジン、アマンチジン、ペルピジン、スクシニルコリン、デカメトニウム、ツボクラリン、アトラクリウム、ドキサクリウム、ミビクリウム、パンクロニウム、ロクロニウム、ベンクロニウム、グリコピロレート、アトロピン、ヒスコミン、スコポラミン、ロペラミド、ジフェノキシン、コデイン、モルヒネ、オキシモルフォン、オキシコンチン、ジヒドロコデイン、フェンタニル、塩酸アロセトロン、ベラパミル、アミロリド、フロセミド、ビスマス、サンドスタチン、スルファサラジン、エストロゲン、プレドニゾン、プレドニゾロン、コルチゾール、コルチゾン、フルチカゾン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、５−アミノサリチル酸、メトロニダゾール、シプロフロキサシン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、サイクロスポリン、メトトレキセート、魚油、レミケード、ヘパリン、及びニコチンから選択される、請求項６３記載の製薬的に受容される製剤。
【請求項６５】
Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．２．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩を含む、製薬的に受容される経皮製剤であって、約３２℃においいてｐＨ約４〜約７のリン酸緩衝液中でヒト表皮の改変フランツ拡散セルを用いて試験するときに、Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．２．１］ヘプタン−２−アミンの約５０％未満が約２時間未満に放出され、約４０％以上が約１２時間以上で放出され、約７０％以上が約２４時間以上で放出されるような浸透速度を示す経皮製剤。
【請求項６６】
Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．２．１］ヘプタン−２−アミンの約４０％以下が約２時間内に放出され、約１０％〜約７０％が約４時間内に放出され、約２０％〜約８０％が約８時間内に放出され、約４０％以上が約１２時間内に放出され、約７０％以上が約２４時間内に放出される、請求項６５記載の製薬的に受容される経皮製剤。
【請求項６７】
Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．２．１］ヘプタン−２−アミンの約３０％以下が約２時間内に放出され、約１５％〜約６０％が約４時間内に放出され、約３０％〜約７０％が約８時間内に放出され、約５０％以上が約１２時間内に放出され、約７５％以上が約２４時間内に放出される、請求項６６記載の製薬的に受容される経皮製剤。
【請求項６８】
Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．２．１］ヘプタン−２−アミンの約２５％以下が約２時間内に放出され、約２０％〜約５０％が約４時間内に放出され、約４０％〜約７０％が約８時間内に放出され、約５５％以上が約１２時間内に放出され、約８０％以上が約２４時間内に放出される、請求項６７記載の製薬的に受容される経皮製剤。
【請求項６９】
さらに、少なくとも１種類の他の製薬的に有効な化合物を含む、請求項６８記載の製薬的に受容される経皮製剤。
【請求項７０】
前記少なくとも１種類の他の製薬的に有効な化合物が、神経節遮断薬、ニコチン性受容体アンタゴニスト、胃腸運動性改変剤、鎮痙薬、抗ムスカリン様作用薬、アヘン剤、５−ＨＴ受容体アゴニスト、５−ＨＴ受容体アンタゴニスト、カルシウム・チャンネル遮断薬、β−アドレナリン作動性受容体遮断薬、腸を横切っての流体輸送を改変する作用剤、胃腸細胞中へ又は胃腸細胞からの流体輸送を改変する作用剤、利尿薬、下痢止め、Ｈ2−抗ヒスタミン薬、プロトンポンプ阻害剤、制酸薬、抗炎症薬、ステロイド、ミネラロコルチコイド、コルチコステロイド、抗感染薬、免疫調整剤及び魚油から選択される、請求項６９記載の製薬的に受容される経皮製剤。
【請求項７１】
前記少なくとも１種類の他の製薬的に有効な化合物が、ヘキサメトニウム、トリメタファン、クロロイソンダミン、エリソジン、β−ジヒドロエリスロジン、アマンチジン、ペルピジン、スクシニルコリン、デカメトニウム、ツボクラリン、アトラクリウム、ドキサクリウム、ミビクリウム、パンクロニウム、ロクロニウム、ベンクロニウム、グリコピロレート、アトロピン、ヒスコミン、スコポラミン、ロペラミド、ジフェノキシン、コデイン、モルヒネ、オキシモルフォン、オキシコンチン、ジヒドロコデイン、フェンタニル、塩酸アロセトロン、ベラパミル、アミロリド、フロセミド、ビスマス、サンドスタチン、スルファサラジン、エストロゲン、プレドニゾン、プレドニゾロン、コルチゾール、コルチゾン、フルチカゾン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、５−アミノサリチル酸、メトロニダゾール、シプロフロキサシン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、サイクロスポリン、メトトレキセート、魚油、レミケード、ヘパリン、及びニコチンから選択される、請求項７０記載の製薬的に受容される経皮製剤。
【請求項７２】
ラセミＮ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、富化（Ｒ）−Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、富化（Ｓ）−Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、実質的に純粋な（Ｒ）−Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、実質的に純粋な（Ｓ）−Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、又はこれらの製薬的に受容される塩を含む、請求項６５記載の製薬的に受容される経皮製剤。
【請求項７３】
ラセミＮ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、又はその製薬的に受容される塩を含む、請求項７２記載の製薬的に受容される経皮製剤。
【請求項７４】
富化（Ｒ）−Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、又はその製薬的に受容される塩を含む、請求項７２記載の製薬的に受容される経皮製剤。
【請求項７５】
実質的に純粋な（Ｒ）−Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、又はその製薬的に受容される塩を含む、請求項７２記載の製薬的に受容される経皮製剤。
【請求項７６】
富化（Ｓ）−Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、又はその製薬的に受容される塩を含む、請求項７２記載の製薬的に受容される経皮製剤。
【請求項７７】
実質的に純粋な（Ｓ）−Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、又はその製薬的に受容される塩を含む、請求項７２記載の製薬的に受容される経皮製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願は、如何なる目的のためにもその全体で本明細書に援用される米国仮出願第６０／４５４，５２７号（２００３年３月１４日出願）の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、胃腸運動性の異常な亢進を緩和し、予防し、及び／又は管理するための方法及び製剤を含む。このような異常な亢進は、非限定的に、機能的腸障害（過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、機能性腹部鼓脹、機能性下痢及び不特定の機能性腸障害を包含する）；炎症性腸疾患（ＩＢＤ）；潰瘍性大腸炎；肉芽腫性腸炎；クローン病；小腸及び／若しくは大腸の感染性疾患；幽門痙攣；腹部痙攣；軽度赤痢；憩室炎；急性全腸炎；神経原性腸障害；脾結腸曲症候群；過敏結腸(neurogenic colon)；痙攣性結腸炎；及び／又は上記のいずれかの症状を包含する、１種類以上の腸状態によって惹起されうる。本発明は、非限定的に、Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン及びその製薬的に受容される塩を包含する、神経節遮断薬及び／又はニコチン性受容体アンタゴニストによって、胃腸運動性の異常な亢進を緩和し、予防し、及び／又は管理するための方法及び製剤を含む。
【０００３】
胃腸状態は、重大な、世界的規模の健康問題を引き起こす。機能性腸障害は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、機能性腹部鼓脹、機能性便秘、機能性下痢及び不特定の機能性腸障害を包含する、中間若しくは下部胃腸管に帰因する症状を有する機能性胃腸障害である。これらの障害は、１９９８  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｔｅａｍ（Thompson et al.,Gut,45(Suppl II):1143-1147,1999,本明細書に援用される）によって改正された診断基準による症状によって同定される。機能性腸障害の診断は、過去１２ヶ月間内の１２週間以上にわたる（１２週間が連続的であることが、必ずしも必要でないとしても）症状を必要とし、症状の構造的又は生化学的説明の存在しないことを推定する。
【０００４】
例えば、過敏性腸症候群は、１年間につき約３５００万回の医師往診を生じ、胃腸病専門医によってなされる最も一般的な診断であり、診断された全ての対象の約２５％割合を占めている(Camilleri and Choi,Aliment Pharmacol.Ther.,11(1):3-15,1997)。ＩＢＳに苦しむ対象は、腸症状を有さない対象に比べて、頻繁に通院し、低いクオリティ・オブ・ライフに甘んじ、しばしば仕事に失敗する(Drossman et al.,Dig.Dis.Sci.,38:1569-1580,1993)。その結果、ＩＢＳに罹患した個人は、この状態を有さない個人よりも著しく高い医療費を負担することになる(Talley et al.,Gastroenterology,109:1736-1741,1995)。
【０００５】
ＩＢＳは、下記３つの特徴：（１）排便による軽減、（２）排便回数の変化を伴う発現、及び／又は（３）過去１２ヶ月間における、連続的であることを必要としない、少なくとも１２週間にわたる大便の形状（外観）の変化を伴う発現（Thompson et al.,1999）のうちの２つを含む、腹部不快感又は腹痛によって診断される。ＩＢＳは、腹部不快感又は腹痛と、腸機能の変化を伴う(Caner et al.,Gastroenterology,107:271-93,1994; Camilleri and Choi,1997; Drossman et al.,Am.J.Gastroent.,91:2270-81,1996)。この状態は、急激な腹痛(crampy pain)、ガス発生、鼓腸、及び排便習慣の変化をもたらす。ＩＢＳを有する対象の一部は便秘（困難な又はまれな排便）を有し；他の該対象は下痢（頻繁な軟便、しばしば、排便を緊急に必要とする）を有し；また両方を経験する該対象もいる。ＩＢＳを有する対象は、時には、排便したいという急激な衝動を覚えるが、そうすることができない。ＩＢＳの一般的な説明に関しては、例えば、NIH Publication No.97-693,National Digestive Diseases Information Clearinghouse,National Institute of Health,1992及びNIH Publication No.03-693,National Digestive Diseases Information Clearinghouse,National Institute of Health,April 2003を参照のこと。
【０００６】
ＩＢＳは、充分に認識された、臨床的存在であるが、原因となる病因作用物質又は構造的若しくは生化学的欠陥はまだ明確には同定されていない。多くの対象においては、管腔内内容物が小腸及び結腸を通っての異常に迅速な移動を示す。罹患した対象は一般に、腹部不快感を訴え、聞こえる腸ノイズ、急激な腹痛(cramping and abdominal pain)、排便の緊急性及びしばしば粘液で覆われた軟便の通過を報告する。
【０００７】
機能性下痢は、腹痛を伴わない、連続的な又は水っぽい大便を意味する。診断基準は、腹痛のない時間の７５％に存在する、液状の（柔らかい）又は水っぽい大便を包含する(Thompson et al.,1999)。他の機能性腸障害の診断基準も、Thompson et al.,1999に同様に記載されている。
【０００８】
腸の炎症性疾患は、一般に、クローン病及び潰瘍性大腸炎を非限定的に包含する範囲の疾患を包括する、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の総称に分類される。ＩＢＤは、合衆国においてほぼ１００万人を冒している。
【０００９】
現在、ＩＢＤに罹患した対象のための治療オプションには、５−アミノサリチル酸とその同種のもの、種々なステロイド、アザチオプレンと６−メルカプトプリン、サイクロスポリン、メトトレキセート、魚油、レミケード(remicade)、ヘパリン、殺菌剤（例えば、シプロフロキサシンとメトロニダゾール）及びニコチンがある(Wolf and Lashner,Cleveland Clinic Journal of Medicine,69(8),621-631,2002)。しかし、これらの治療法の各々は、時には、重度になりうる、可能な副作用を付随する。それ故、ＩＢＤ系に包含される病気に罹患した対象は、弱い副作用を示す、効果的な治療を必要とする。
【００１０】
最近、聞くところによれば、新規なニコチン性受容体アゴニスト、ＴＣ−２４０３−１２が潰瘍性大腸炎の治療のための臨床試験を開始している(Targacept pressは、題名“Targacept and Dr.Falk Pharma Successfully Complete Phase 1 Studies of First in Class Drug for Ulcerative Colitis”,Winston-Salem,NC,October I,2002を公開している)。一般に、ニコチン性アゴニストは、胃腸管の炎症状態の軽減に有用でありうると考えられる。しかし、ニコチン性アゴニストが、本発明の方法及び製剤によって意図されるような、胃腸管運動性への直接効果を有するとは考えられない。
【００１１】
現在までに、ＩＢＳ又はＩＢＤのための効果的な長期間治療法は同定されていない。したがって、有効であり、かつ対象のクオリティ・オブ・ライフを改良する、ＩＢＳ又はＩＢＤのための新規な治療法の必要性が存在する。
【００１２】
メカミラミンＨＣｌ（Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミン・ヒドロクロリド）は、神経節遮断薬である(Stone et al.,J.Pharm.Exp.Ther.,117(2),169-183,1956; Stone et al.,J.Med.Pharm.Chem.,5(4),655-90,1962)。血液−脳関門を横切って、選択的ニコチン性受容体アンタゴニストとして機能することも認識されている(Papke et al., J.Pharmacol.Exp.Ther.,297(2),646-656,2001)。該化合物は、例えば高血圧のような心血管系状態のための治療法として用いられている(Stone et al.,British Med.J.,No.5016,422-425,1957)。該化合物は、また、自律神経性還流不良(autonomic dysreflexia)の治療に(Braddom et al., Am.J.Phys.Med.Rehabil.,70(5),234-240,1991)、禁煙の補助物質(aid)として(Stolerman et al., Pyschopharmacoliga,28,247-259,1973; Tennant et al.,NIDA Res.Monograph,291-297,1984; Rose et al., Clin.Pharm.Ther.,56(1),86-99,1994; Rose et al.,Exp.Clin.Pharmacol.,6(3),331-343,1998; Zevin et al.,Clin Pham.& Therapeutics,68(1),58-66,2000;及びWO 0033812)、コカイン依存性の軽減の補助物質として（Reid et al.,Neuropsychopharmacology,20(3),297-307,1999）用いられており、例えば、トゥーレット症状群のような、ある種のＣＮＳ状態の治療に研究されている(Sandberg et al.,Lancet,352(9129),705-706,1998; Young et al.,Clinical Therapeutics,23(4),2001; Silver et al., Child and Adolescent Psych.,40(9),1103-1110,2001)。
【００１３】
さらに、合衆国特許出願公開２００２／００１６３７０及び２００２／００１６３７１は、それぞれ、例えば物質嗜癖、禁煙、高血圧、高血圧性危機、トゥーレット症状群と他の振戦、癌、アテローム発生プロフィル(atherogenic profile)、神経精神病学的障害、慢性疲労症候群、クローン病、自律神経性還流不良及び痙攣発生的腸障害(spasmogenic intestinal disorders)のような医学的状態の治療に用いるためのエキソ−（Ｒ）−Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩、及びエキソ−（Ｓ）−Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩の使用を開示している。
【００１４】
慣用的製剤を用いて、塩酸メカミラミンを経口投与すると、該化合物がほぼ完全にかつ迅速に胃腸管から吸収されて、最大血漿濃度の迅速な達成をもたらすことが知られている(Bear et al.,Am.J.Physiol.,186,180-6,1956)。例えば、Youngらは、慣用的製剤中での２．５ｍｇ用量の塩酸メカミラミンの成人への投与が、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）約７．８９ｎｇ／ｍｌ及び最高血漿濃度に達するまでの時間（Ｔｍａｘ）３．１１時間を生じることを報告している。さらに、慣用的製剤中での成人への塩酸メカミラミン７．５ｍｇ投与量が、Ｃｍａｘ２３．６８ｎｇ／ｍｌ及びＴｍａｘ３．０４時間を生じるので、該薬物動態学的パラメータが投与量に比例することが報告されている(Young et al.,Clinical Therapeutics,23(4),2001)。このレポートはまた、慣用的製剤を用いて投与されたメカミラミンの平均排出半減期が、２．５ｍｇ又は７．５ｍｇ投与量レベルで約１０．１時間〜約１０．５時間であることを示している。Youngらは報告していないが、当業者は、このデータから、メカミラミンのピーク血漿濃度の、投与後２４時間のメカミラミンの血漿濃度に対する予想比率が約４：１になることを算出することができる。さらに、メカミラミンのピーク血漿濃度の約５０％が約１４時間維持され、２４時間血漿濃度レベルがピーク血漿濃度の約２５％未満であることが予想される。高血圧対象の治療に用いられる典型的な用量は、約２５ｍｇ／日であり、慣用的な製剤を用いて投与される。この用量から、当業者は、メカミラミンのピーク血漿濃度が約７８．９ｎｇ／ｍｌであると予想すると考えられる。この方法でのメカミラミンの１日１回投与は、性機能障害、毛様体筋麻痺、口腔乾燥症、発汗減少、体位性低血圧、低体温症、振戦(tremors)、抗利尿作用、痛覚抑制(antinociception)、視力障害、性的不能、排尿困難、振戦(tremor)、舞踏病型運動、精神異常、神経質、うつ病、不安、不眠症、不明瞭言語、衰弱、疲労、鎮静作用、頭痛、便秘及び腎不全を包含する、好ましくない副作用を惹起しうる血漿濃度レベルを生じる(Young et al.,Clinical Therapeutics,23(4),2001)。
【００１５】
本発明は、対象に投与したときに、慣用的製剤中でのメカミラミンの投与に比べて、副作用発生をも減じながら、異常な胃腸運動性を軽減する、Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩を含む、方法及び製薬的に受容される製剤を含む。
【００１６】
このような副作用軽減は、本発明によると、調節放出製剤の形態でＮ−２，３，３−テトラメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩を投与することによって、達成することができる。この方法によるＮ−２，３，３−テトラメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミンの投与は、比較的一定である、Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミンの血漿濃度を生じることができ、慣用的製剤中でのＮ−２，３，３−テトラメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミンの投与に関連した、高い初期濃度を回避する。Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミンの比較的一定の血漿濃度は、慣用的製剤中で投与するときに見られる、Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミンの比較的高い初期血漿濃度に関連した、好ましくない副作用をも減じながら、異常な胃腸運動性を軽減することによって、対象に有利に作用する。さらに、このような調節放出製剤は、例えば１日１回のような、少ない回数での用量投与を可能にする。この投与回数は、予定の用途にＮ−２，３，３−テトラメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩を用いる対象のために利便性を高めることができ、対象の投与指示遵守を改良することもできる。
【００１７】
本発明はまた、調節放出製剤又は複合調節放出／即時放出製剤(combined modified-release and immediate-release formulations)の形態でのＮ−２，３，３−テトラメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩を含む、製薬的に受容される製剤をも提供する。
【００１８】
本発明はまた、Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩を含む、このような調節放出製剤又は複合調節放出／即時放出製剤が、非限定的に、経口、鼻腔内、頬側、舌下及び経皮投与に適した形態を包含する、幾つかの形態でありうることを提供する。
【００１９】
本発明はまた、胃腸運動性の異常な亢進に苦しむ対象の胃腸運動性を緩和する方法であって、製薬的に受容される調節放出製剤又は複合調節放出／即時放出製剤の形態でＮ−２，３，３−テトラメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩の胃腸運動性緩和量を前記対象に投与することによる方法を含む。
【００２０】
本発明はまた、本発明による如何なる投与後にも、約３．５時間目以降に対象においてＮ−２，３，３−テトラメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミンの最大血漿濃度に達するための方法及び製剤を提供する。Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミンの最大血漿濃度は、投与後約３．５時間〜約７日間維持されることができる。本発明は、慣用的な製剤及び方法でのＮ−２，３，３−テトラメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミンの投与に関連した、少なくとも１種類の副作用(side effect)を軽減しながら、腸運動性の緩和を必要とする対象に腸運動性緩和という利益を与える。このような副作用(such effect)は、対象の心拍数、血圧、視力及び膀胱機能に対する効果(effects)でありうる。
【００２１】
さらに、本発明の方法及び製剤は、Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミンのピーク：トラフ血漿レベル比率  約４未満：１(less than about 4:1)、幾つかの実施態様では、約３未満：１(less than about 3:1)、及び幾つかの実施態様では、約２未満：１(less than about 2:1)を生じる。ピーク：トラフ比率に関して本明細書で用いる限り、「ピーク」とは最大血漿濃度若しくはＣｍａｘを意味し、「トラフ」とは最初の投与後２４時間目の血漿レベルを意味し、該２４時間の期間中、本発明の製剤の１回のみの投与を対象に与える。
【００２２】
さらに、本発明の方法及び製剤は、最初の投与後少なくとも約２４時間で、種々な実施態様において、投与後に達せられるピーク血漿濃度の少なくとも約２５％以上、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％であるか又は中間のいずれかの数(any number in between)である、Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミンの血漿濃度を生じる。
【００２３】
さらに、本発明の方法及び製剤は、最初の投与後約１４時間以上、１６時間、１８時間、２１時間、２４時間又は中間のいずれかの時間数、又はさらに長時間(any number in between,or longer)にわたって、ピーク血漿濃度の約５０％以上である、Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミンの血漿濃度を生じる。
【００２４】
さらに、本発明は、胃腸運動性の異常な亢進に苦しむ対象の胃腸運動性を緩和する方法であって、このような緩和を必要とする対象に、胃腸運動性緩和量のラセミＮ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、富化（Ｒ）−Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、富化（Ｓ）−Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、実質的に純粋な（Ｒ）−Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、実質的に純粋な（Ｓ）−Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、又はこれらの製薬的に受容される塩を投与することを含む方法を提供する。１実施態様では、ラセミＮ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩を投与することによって、対象における胃腸運動性が緩和される。
【００２５】
本発明はまた、ラセミＮ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、富化（Ｒ）−Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、富化（Ｓ）−Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、実質的に純粋な（Ｒ）−Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、実質的に純粋な（Ｓ）−Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、又はこれらの製薬的に受容される塩を、調節放出製剤又は複合調節放出／即時放出製剤の形態で含む製薬的製剤を提供する。１実施態様では、該製剤は、ラセミＮ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩を含む。
【００２６】
本発明の方法及び製剤は、Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．２．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩を含む調節放出製剤であって、該Ｎ−２，３，３−テトラメチルビシクロ−［２．２．１］ヘプタン−２−アミンの約５０％未満がin vitroで約２時間未満に放出され、約４０％以上が約１２時間以上で放出され、約７０％以上が約２４時間以上で放出される製剤を提供する。
【００２７】
本発明による経口製剤は、Ｕ．Ｓ．薬局方（ＵＳＰ）タイプ１装置（バスケット）又はＵ．Ｓ．薬局方（ＵＳＰ）タイプ２装置（パドル）によってｐＨ６．８以上のリン酸緩衝液中、３７℃で及び５０ｒｐｍ以上において測定期間にわたって測定した場合に、下記溶解プロフィル：２時間：約５０％以下；４時間：約７０％以下；８時間：約５０％以上；１２時間：約６５％以上；及び２４時間：約８０％以上を示すことができる。他の実施態様では、経口製剤は、下記プロフィル：２時間：約４０％以下；４時間：約６５％以下；８時間：約６０％以上；１２時間：約７０％以上；及び２４時間：約８０％以上を示すことができる。さらに他の実施態様では、経口製剤は、下記プロフィル：２時間：約３０％以下；４時間：約２０％〜約６０％；８時間：約７０％以上；１２時間：約７５％以上；及び２４時間：約８０％以上を示すことができる。
【００２８】
本発明による経皮製剤は、ヒト表皮の改変フランツ拡散セル（Franz,J. Invest.Dermatol.64:194-195(1975)及びGB-A-2098865から改変した方法による）を用いてｐＨ４．０以上のリン酸アンモニウム緩衝液中で、例えば３００ＲＰＭでレシービング・コンパートメントを撹拌しながら、かつ試験の持続期間にわたって温度を３２℃に維持しながら、試験するときに、下記溶解プロフィル：２時間：約４０％以下；４時間：約１０％〜約７０％；８時間：約２０％〜約８０％；１２時間：約４０％以上；及び２４時間：約７０％以上を示すことができる。他の実施態様では、経皮製剤は、下記プロフィル：２時間：約３０％以下；４時間：約１５％〜約６０％；８時間：約３０％〜約７０％；１２時間：約５０％以上；及び２４時間：約７５％以上を示すことができる。さらに他の実施態様では、経皮製剤は、下記プロフィル：２時間：約２５％以下；４時間：約２０％〜約５０％；８時間：約４０％〜約７０％；１２時間：約５５％以上；及び２４時間：約８０％以上を示すことができる。
【００２９】
本発明はまた、胃腸運動性の異常な亢進に苦しむ対象における胃腸運動性の緩和方法であって、製薬的に受容される調節放出製剤又は複合調節放出／即時放出製剤の形態で、胃腸運動性緩和量のラセミＮ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、富化（Ｒ）−Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、富化（Ｓ）−Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、実質的に純粋な（Ｒ）−Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、実質的に純粋な（Ｓ）−Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、又はこれらの製薬的に受容される塩を投与することによる方法を提供する。このような製剤は、非限定的に、経口、鼻腔内、頬側、舌下又は経皮投与に適した形態でありうる。１実施態様では、胃腸運動性は、ラセミＮ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩の投与によって緩和される。
【００３０】
本発明は、胃腸運動性の異常な亢進、同亢進を惹起する腸状態、及びこれらの症状を緩和する、予防する及び／又は管理するための新規で、有効な製剤及び方法を提供することによって、先行技術における欠陥及び問題を克服する。
【００３１】
胃腸運動性の異常な亢進を緩和する、予防する及び／又は管理するための方法は、このような緩和、予防及び／又は管理を必要とする対象に、胃腸運動性緩和量のＮ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩を投与することを含む。胃腸運動性の異常な亢進は、１種類以上の腸状態によって惹起されうる。したがって、本発明は、胃腸運動性を緩和することによって、このような腸状態を直接的又は間接的に緩和、予防及び／又は管理するためにも用いることができる。本発明によって治療、予防及び／又は管理することができる、腸状態の例は、非限定的に、機能性腸障害（過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、機能性腹部鼓脹、機能性下痢及び不特定の機能性腸障害を包含する）；炎症性腸疾患（ＩＢＤ）；潰瘍性大腸炎；肉芽腫性腸炎；クローン病；小腸及び／若しくは大腸の感染性疾患；幽門痙攣；腹部痙攣；軽度赤痢；憩室炎；急性全腸炎；神経原性腸障害（脾結腸曲症候群及び過敏結腸を包含する）；痙攣性結腸炎；及び／又は上記状態のいずれかの症状を包含する。当業者は、本発明から利益を受けることができる、胃腸運動性の異常な亢進を生じる他の種類の腸状態に熟知しているであろう。
【００３２】
本明細書で用いる限り、「胃腸運動性の異常な亢進」なる用語は、疾患又は異常な状態による胃腸管の運動の亢進を対象が経験する状況を意味する。該状態は、非限定的に、現在認識されている疾患、例えば、機能性腸障害（過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、機能性腹部鼓脹、機能性下痢及び不特定の機能性腸障害を包含する）；炎症性腸疾患（ＩＢＤ）；潰瘍性大腸炎；肉芽腫性腸炎；クローン病；小腸及び／若しくは大腸の感染性疾患；幽門痙攣；腹部痙攣；軽度赤痢；憩室炎；急性全腸炎；神経原性腸障害（脾結腸曲症候群及び過敏結腸を包含する）；痙攣性結腸炎；及び／又は上記状態のいずれかの症状を包含する。さらに、現在認識されていないが、ＩＢＳ、ＩＢＤ、クローン病又は潰瘍性大腸炎の同じ臨床的症状を示すような状態又は疾患、例えば、胃腸運動性の亢進、腹部不快感及び聞こえる腸ノイズ、急激な腹痛、排便の緊急性、粘液で覆われた軟便の通過及び下痢も包含される。本発明による、胃腸運動性の変化は、任意の既知方法、例えば、Miller et al.,Dig.Dis.Sci.,42:10-18,1997によるラクツロース投与後の水素呼吸試験(hydrogen breath test)によって測定することができる。
【００３３】
本明細書で用いる限り、「Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン」なる用語は、Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンの純粋な立体異性体、例えば、純粋な、エキソ−（Ｒ）−Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、エキソ−（Ｓ）−Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、エンド−（Ｒ）−Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、及びエンド−（Ｓ）−Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、又は特に指定しない限り、ありとあらゆる割合での、エキソ−（Ｒ）−Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、エキソ−（Ｓ）−Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、エンド−（Ｒ）−Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、及びエンド−（Ｓ）−Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンを含めたＮ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンの、ありとあらゆる可能な立体異性体の混合物を包含する。さらに、この定義には、２種類のエナンチオマー、例えばエキソ−（Ｒ）−Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンとエキソ−（Ｓ）−Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンとが等しい量で存在する、Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンの立体異性体の混合物も包含される。このような混合物を、本明細書では、「ラセミ」組成物と呼ぶ。この定義にはまた、１つの立体異性体が他方の立体異性体よりも大きな量で存在する、Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンを含む混合物も包含される。例えば、該混合物は、エキソ−（Ｒ）−Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン立体異性体が他の立体異性体よりも大きい量で存在するＮ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンを含むことができる。このような混合物を、本明細書では、「富化（Ｒ）−Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン」組成物と呼ぶ。或いは、該混合物は、エキソ−（Ｓ）−Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン立体異性体が他の立体異性体よりも大きい量で存在するＮ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンを含むことができる。このような混合物を、本明細書では、「富化（Ｓ）−Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン」組成物と呼ぶ。さらに、富化混合物(enriched mixture)は、エキソ−（Ｒ）−Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン立体異性体が、他の立体異性体よりも９０％以上多い量で存在する、主要な立体異性体であるＮ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンを含むことができる。このような混合物を、本明細書では、「実質的に純粋な（Ｒ）−Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン」組成物と呼ぶ。或いは、富化混合物は、エキソ−（Ｓ）−Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン立体異性体が、他の立体異性体よりも９０％以上多い量で存在するＮ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンを含むことができる。このような製剤を、本明細書では、「実質的に純粋な（Ｓ）−Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン」組成物と呼ぶ。当業者は、「富化」エキソ−（Ｓ）−Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンが「実質的に純粋な」エキソ−（Ｓ）−Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンを包含することを理解するであろう。さらに、Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンが本発明の任意の製剤中に１種類以上の製薬的に受容される塩として存在することができることも考えられる。
【００３４】
本明細書で用いる限り、「調節放出」製剤又は投与形なる用語は、該製剤からの薬物の所望の放出を達成する製薬的調製物を包含する。「調節放出」なる用語は、「持続放出(extended-release)」及び「遅延放出(delayed-release)」製剤、並びに持続放出と遅延放出の両方の特徴を有する製剤を包含する。対象への調節放出製剤の投与は、製薬的有効化合物の放出速度に影響を与えることによって、対象における該化合物の多くの薬物動態パラメータの１つを変えるように設計することができる。このような薬物動態パラメータの例は、非限定的に、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）、製剤の投与後に最大血漿濃度に達するまでの時間（Ｔｍａｘ）、血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）、ピーク：トラフ変動比率（ピーク：トラフ血漿比率又は変動指数(fluctuation index)（ＦＩ）とも呼ぶ）、見かけの排出半減期（ｔ1/2）、見かけの排出速度（Ｋelim）、用量／ＡＵＣとして計算した見かけのクリアランス（Ｃｌ）及び見かけの分配量(apparent volume of distribution)（Ｖd）を包含する。
【００３５】
「持続放出(extended-release)」製剤は、製薬的有効化合物のある一定血漿濃度が維持される時間、又は製薬的有効化合物の治療有効量の影響若しくは効果が対象において観察される時間を、慣用的製剤に比べて延長することができる。このような製剤は、本明細書では、「持続放出製剤」と呼ぶ。
【００３６】
「遅延放出」製剤は、製薬的有効化合物の放出を特定期間にわたって遅延させるように設計することができる。このような製剤は、本明細書では、「遅延放出」又は「遅延開始(delayed-onset)」製剤又は投与形と呼ぶ。
【００３７】
本明細書で用いる限り、「即時放出製剤(immediate-release formulation)」なる用語は、Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンの約５０％より多くが約２時間未満内に投与形から放出される、Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンを含む製剤を表す意味である。このような製剤は、本明細書では、「慣用的製剤(conventional formulations)」とも呼ぶ。
【００３８】
本発明の方法及び製剤は、調節放出及び調節放出性と即時放出性との組み合わせを示す、成分のあらゆる可能な組み合わせを含有するものを包含する意味である。例えば、本発明の製剤及び方法は、持続放出性と即時放出性の両方、又は遅延放出性と即時放出性の両方、又は持続放出性と遅延放出性の両方、又は３種類の性質全ての組み合わせを示す、複数の成分を含有することができる。例えば、即時放出成分と持続放出成分の両方を含む製剤はカプセル内で一緒にすることができ、このカプセルを次に、遅延放出効果を与えるように腸溶性被膜で被覆する。
【００３９】
本発明の製剤及び方法は、非限定的に、経口、鼻腔内、頬側、舌下及び経皮投与に適しており、これらの投与のいずれも、調節放出製剤又は複合調節放出／即時放出製剤の形態をとることができる。
【００４０】
本明細書で用いる限り、「鼻腔内」投与なる用語は、鼻腔の粘膜を通しての吸収を用いて対象に化合物を投与する形式、又は鼻腔を通してなされる、いずれの投与をも包含する意味である。
【００４１】
本明細書で用いる限り、「経口」なる用語は、口腔を介して対象に化合物を投与する形式を包含する意味である。口腔なる用語は、「頬側投与」及び「舌下投与」なる用語を包含する意味であり、これらの用語は、口腔の粘膜を通しての吸収を用いて対象に化合物を投与する形式、又は薬物が口腔から吸収される場合になされる、いずれの投与をも包含する意味である。
【００４２】
本明細書で用いる限り、「経皮投与」なる用語は、皮膚を通しての吸収を用いて、対象に化合物を投与する形式を包含する意味である。「経皮製剤」なる用語は、対象に化合物を経皮投与するために適している、製薬的製剤、デバイス(device)及び投与形式を包含する意味である。このような製剤は、製薬的に有効な化合物の他に、適当である、製薬的に不活性なキャリヤー又は作用剤(agents)を含むことができる。
【００４３】
本明細書で用いる限り、「製薬的に受容される賦形剤」なる用語は、製薬的製剤中の他の成分と相容性であり、治療的に受容される量で投与した場合に対象に有害でない化合物を包含する。
【００４４】
本明細書で用いる限り、「製薬的に受容される塩」なる用語は、対象によって生理的に許容される塩を包含する。このような塩は、無機酸及び／又は有機酸から製造することができる。適当な無機酸の例は、非限定的に、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、及びリン酸を包含する。有機酸は、脂肪族酸、芳香族酸、カルボン酸及び／又はスルホン酸でありうる。適当な有機酸は、非限定的に、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、フマル酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、粘液酸、酒石酸、パラ−トルエンスルホン酸、グリコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フロ酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、パモ酸(pamoic acid)、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ベンゼンスルホン酸（ベシラート）、ステアリン酸、スルファニル酸、アルギニン酸、ガラクツロン酸等を包含する。
【００４５】
本明細書で用いる限り、Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンの「胃腸運動性緩和量(gastrointestinal motility reducing amount)」なるフレーズは、単独で又は他の薬物と組み合わせて、胃腸運動性の何らかの軽減を生じる、Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩の量を意味する。このように、Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンは、胃腸運動性を亢進させる状態又は疾患の緩和、予防及び／又は管理に治療的利益を与えることができる。本明細書で用いる「治療(treatment)」なる用語は、本発明による方法又は製剤の使用時に観察される、胃腸運動性の何らかの緩和を意味する。本明細書で用いる「治療有効量」なる用語は、非限定的に、腹部不快感及び聞こえる腸ノイズ、急激な腹痛、排便の緊急性、粘液で覆われた軟便の通過及び下痢を包含する、胃腸運動性の亢進を惹起する状態又は疾患の少なくとも１つの症状を緩和するために充分である、単独又は他の薬物と組み合わせた、Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩の量を意味する。
【００４６】
本明細書で用いる「副作用」なる用語は、胃腸運動性の緩和以外の、Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンの投与後に対象に見られる生理的効果を意味し、該生理的効果は副交感神経系に対する効果に起因することも、しないこともありうる。例えば、このような効果は、非限定的に、対象の心拍数、血圧、視力及び膀胱機能に対する効果を包含する。副作用はしばしば好ましくない。
【００４７】
本明細書で用いる限り、「最初の投与」なる用語は、本発明の製剤を対象に最初に投与することを意味する。或いは、この用語は、本発明の製剤を対象に単回投与することを意味する。
【００４８】
本発明によると、例えば、対象の血圧、心拍数、視力及び膀胱機能に対する効果のような、少なくとも１種類の副作用を最小にしながら、胃腸運動性緩和効果を最大にするやり方で、Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩を製剤化及び／又は投与することができる。
【００４９】
本発明の幾つかの態様では、本発明の製剤の最初の投与後の約３．５時間目以降に、Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンの最大血漿濃度が達せられる。本発明による最初の投与後の約３．５、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１８又は２４時間目、又はそれ以降に、又は中間のいかなるときにも(anytime in between)、Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンの最大血漿濃度に達することができる。
【００５０】
その上、経口、鼻腔内、頬側又は舌下投与に適した、本発明の方法及び製剤は、Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンの放出が約２時間経過しないうちは最小であり、約２４時間で放出が完了する、in vitro放出プロフィルを生じる。或いは、該製剤及び方法は、約２時間で約５０％以下の放出、約４時間で約７０％以下の放出、約８時間で約５０％以上の放出、約１２時間で約６５％以上の放出、及び約２４時間で約８０％以上の放出を生じることができる。或いは、約２時間で約４０％以下が放出され、約４時間で約６５％以下が放出され、約８時間で約６０％以上が放出され、約１２時間で約７０％以上が放出され、約２４時間で約８０％以上が放出される。或いは、約２時間で約３０％以下が放出され、約４時間で約２０％〜約６０％が放出され、約８時間で約７０％以上が放出され、約１２時間で約７５％以上が放出され、約２４時間で約８０％以上が放出される。
【００５１】
その上、経皮投与に適した、本発明の方法及び製剤は、約２時間経過しないうちは放出が最小であり、約２４時間目以降に放出が完了する、in vitro放出プロフィルを生じる。或いは、該製剤及び方法は、約２時間で約４０％以下の放出、約４時間で約１０％〜約７０％の放出、約８時間で約２０％〜約８０％の放出、約１２時間で約４０％以上の放出、及び約２４時間で約７０％以上の放出を生じることができる。或いは、約２時間で約３０％以下が放出され、約４時間で約１５％〜約６０％が放出され、約８時間で約３０％〜約７０％が放出され、約１２時間で約５０％以上が放出され、約２４時間で約７５％以上が放出される。或いは、約２時間で約２５％以下が放出され、約４時間で約２０％〜約５０％が放出され、約８時間で約４０％〜約７０％が放出され、約１２時間で約５５％以上が放出され、約２４時間で約８０％以上が放出される。
【００５２】
本発明はまた、胃腸運動性の異常な亢進に苦しむ対象の胃腸運動性を緩和するための方法及び製剤であって、前記対象に、胃腸運動性緩和量のＮ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩を少なくとも１種類の付加的な製薬的有効化合物と組み合わせて投与することを含む方法及び製剤を提供する。Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンと組み合わせて用いることができる、他の製薬的有効化合物の例は、非限定的に、他の神経節遮断薬及び／又はニコチン性受容体アンタゴニスト（例えば、ヘキサメトニウム、トリメタファン、クロロイソンダミン(chloroisondamine)、エリソジン、β−ジヒドロエリトロジン、アマンチジン、ペルピジン、スクシニルコリン、デカメトニウム、ツボクラリン（例えばｄ−ツボクラリンのような、その異性体を含む）、アトラクリウム、ドキサクリウム、ミビクリウム、パンクロニウム、ロクロニウム、及びベンクロニウム）、胃腸運動性を改変する作用剤、鎮痙薬、抗ムスカリン様作用薬（例えば、アトロピン及びスコポラミン）、グリコピロレート、ヒスコミン、アヘン剤（例えば、ロペラミド、ジフェノキシン、コデイン、モルヒネ、オキシモルホン、オキシコンチン、ジヒドロコデイン、及びフェンタニル）、５−ＨＴ受容体アゴニスト、５−ＨＴ受容体アンタゴニスト（例えば、塩酸アロセトロン）、カルシウム・チャンネル遮断薬（例えば、ベラパミル、その腸選択性異性体を含む）、神経原性活性を通して胃腸機能に効果を及ぼすβ遮断薬を含めたβ遮断薬、腸を横切っての又は胃腸細胞中へ若しくは胃腸細胞からの流体輸送を改変する作用剤を含めた、種々な胃腸症状及び疾患の治療に用いる作用剤、利尿薬（例えば、アミロリド及びフロセミド）、下痢止め（例えば、ビスマス及びサンドスタチン）、Ｈ2−抗ヒスタミン薬、プロトンポンプ阻害剤、制酸薬、抗炎症薬、スルファサラジン、ステロイド（例えば、ミネラロコルチコイド、コルチコステロイド、エストロゲン、プレドニゾン、プレドニゾロン、コルチゾル、コルチゾン、フルチカゾン、デキサメタゾン及びベタメタゾン）、５−アミノサリチル酸、抗感染薬（例えば、メトロニダゾール、シプロフロキサシン及びアザチオプリン）、免疫調整剤（例えば、６−メルカプトプリン、サイクロスポリン及びメトトレキセート）、魚油、レミケード、ヘパリン及びニコチンを包含する。
【００５３】
Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩は、該製薬的有効化合物の１種類以上と共に投与することができる。Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩と、少なくとも１種類の他の製薬的有効化合物とが同じ投与形に含有されるように、組み合わせを投与することができる。或いは、Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンと、少なくとも１種類の付加的な製薬的有効化合物とが別々の投与形に含有され、同時に又は連続的に投与されるように、組み合わせを投与することができる。上記製薬的有効化合物と、ラセミＮ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、富化（Ｒ）−Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、富化（Ｓ）−Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、実質的に純粋な（Ｒ）−Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又は実質的に純粋な（Ｓ）−Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はこれらの製薬的に受容される塩との組み合わせも、具体的に考えられる。
【００５４】
本発明はまた、富化（Ｒ）−Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、富化（Ｓ）−Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、実質的に純粋な（Ｒ）−Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又は実質的に純粋な（Ｓ）−Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はこれらの製薬的に受容される塩の胃腸運動性緩和量を投与することによる、胃腸運動性の異常な亢進に苦しむ対象の胃腸運動性を緩和するための方法及び製剤を提供する。このような方法及び製剤は、富化（Ｒ）−Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、富化（Ｓ）−Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、実質的に純粋な（Ｒ）−Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又は実質的に純粋な（Ｓ）−Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はこれらの製薬的に受容される塩の投与に頼ることができ、この場合に、（Ｒ）−立体異性体又は（Ｓ）−立体異性体が、それぞれ、存在するＮ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンの総量の約５１％〜約１００％、又は約６１％〜約１００％、又は約７１％〜約１００％、又は約８１％〜約１００％、又は約９１％〜約１００％、又は約９５％〜約１００％を占める。
【００５５】
本発明によると、富化若しくは実質的に純粋な（Ｒ）−Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、又は富化若しくは実質的に純粋な（Ｓ）−Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンの最大血漿濃度は、それぞれ、本発明による、富化若しくは実質的に純粋な（Ｒ）−Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、又は富化若しくは実質的に純粋な（Ｓ）−Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、又はそれらの製薬的に受容される塩の、最初の投与後の約３．５、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１８又は２４時間目、又はそれ以降に、又は中間のいかなるときにも達することができる。
【００５６】
本発明によって用いるＮ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンは、任意の方法によって得ることができる。このような方法の例は、米国特許第２，８３１，０２７号、第２，８８５，４２８号及び第５，９８６，１４２号に記載されており、これらの特許の各々はこのために本明細書に援用される。これらの特許に記載されているプロトコールの改変並びに他の合成経路は、当業者に周知であり、本発明によって用いることができる。
【００５７】
Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンのありとあらゆる可能な立体異性体又はそれらの製薬的に受容される塩の混合物は、その目的のために適した任意の方法によって得ることができる。例えば、エキソ−（Ｒ）−Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンとエキソ−（Ｓ）−Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、又はこれらの製薬的に受容される塩のラセミ混合物は、米国特許第２，８３１，０２７号、第２，８８５，４２８号及び第５，９８６，１４２号に記載されている方法によって得ることができる。富化（Ｒ）−Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、富化（Ｓ）−Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、実質的に純粋な（Ｒ）−Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、又は実質的に純粋な（Ｓ）−Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、又はこれらの製薬的に受容される塩は、例えば、米国特許第５，０３９，８０１号又は米国特許出願公開２００２００１６３７１Ａ１に開示された方法によって得ることができる。
【００５８】
本明細書に述べる製薬的に受容される製剤は、本発明によって用いるための製薬的製剤の形態で提供することができる。このような製剤は任意に１種類以上の製薬的に受容される賦形剤を含む。適当な賦形剤の例は、当業者に知られており、例えば、Handbook of Pharmaceutical Excipients(Kibbe(ed.),3rd Edition(2000); American Pharmaceutical Association,Washington,D.C.)及びRemington: The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro(ed.),20th edition(2000),Mack Publishing,Inc.,Easton,PA)（以下では「Remington」と呼ぶ）に記載されており、これらの両方は、賦形剤と投与形に関するそれらの開示に関して、本明細書に援用される。
【００５９】
適当な賦形剤は、非限定的に、澱粉、糖、微結晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、保存剤、可塑剤(plasticizer)、ゲル化剤、増粘剤、硬化剤(hardener)、硬化剤(setting agent)、懸濁化剤、界面活性剤、保湿剤、キャリヤー、安定剤、酸化防止剤、及びこれらの組み合わせを包含する。
【００６０】
本発明の製薬的製剤は、所望の経路で対象に投与するために適した投与形で提供することができる。多くの適当な投与形を以下に記載するが、この記載は、全ての可能な選択を包含する意味ではない。当業者は、例えばRemington（この一部は上記で本明細書に援用されている）に記載されているような、本発明に用いるために適した、種々な投与形に精通している。任意の特定の場合に最も適した経路は、予防する、治療する及び／又は管理するべき状態の性質及び重症度に依存するであろう。本発明の製薬的製剤は、経口、鼻腔、頬側、舌下、直腸、膣内、非経口的、槽内(intracisternally)、局所及び経皮投与のために製剤化することができる。
【００６１】
経口投与に適した製剤は、非限定的に、カプセル剤、カシェ(cachet)、ピル、錠剤、トローチ剤（フレーバー入り基剤、通常は、スクロース及びアラビアゴム又はトラガカントを用いる）、粉末、顆粒、溶液、水性若しくは非水性液体中の懸濁液、水中油滴若しくは油性液体中水滴エマルジョン、エリキシル剤、シロップ、芳香製剤(pastilles)（例えば、ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアラビアゴムのような不活性基剤を用いる）、うがい薬、ペースト等を包含し、これらの各々は、１回以上の投与量で治療量の薬物を与えるように、所定量のＮ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩を含有する。
【００６２】
Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩を、経口投与のための投与形の製剤（カプセル剤、錠剤、ピル、粉末、顆粒等）中で製薬的に受容される賦形剤と混合することができる。適当な賦形剤は、非限定的に、例えばクエン酸ナトリウム若しくはリン酸二カルシウムのようなキャリヤー；例えば澱粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール若しくはケイ酸のような、充填剤若しくは賦形剤；例えばヒドロキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース若しくはアラビアゴムのような結合剤；例えばグリセロールのような保湿剤；例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ若しくはタピオカ澱粉、アルギン酸、ある種のシリケート、若しくは炭酸ナトリウムのような崩壊剤；例えばパラフィンのような溶解遅延剤(solution retarding agent)；例えば第４級アンモニウム化合物のような吸収促進剤；例えばセチルアルコール若しくはグリセロール・モノステアレートのような湿潤剤；例えばカオリン及びベントナイト粘土のような吸収剤；例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール及びラウリル硫酸ナトリウムのような滑剤；着色剤；緩衝剤；分散剤；保存剤；及び希釈剤を包含する。上記賦形剤は例としてのみ挙げるのであり、全ての可能な選択を包含する意味ではない。固体製剤は、例えばラクトース若しくは乳糖、高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を用いて、軟質及び硬質充填カプセル中の充填剤として用いることもできる。これらの投与形のいずれも、場合によっては、刻み目を入れるか、又は例えば腸溶性被膜及び放出速度を調節するための被膜のような、被膜及びシェル付きで製造することができ、これらの例は製薬的製剤化分野(pharmaceutical-formulating art)で周知である。
【００６３】
このような被膜は、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ゼラチン、製薬的グラッセ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸コポリマー、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリ酢酸フタル酸ビニル(polyvinyl acetate phthalate)、シェラク、スクロース、二酸化チタン、ワックス又はゼインを含むことができる。１実施態様では、コーティング物質はヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。コーティング物質はさらに、例えばタルクのような粘着防止剤(anti-adhesives)；可塑剤（選択したコーティング物質の種類に依存する）、例えばひまし油、ジアセチル化モノグリセリド、ジブチルセバケート、ジエチルフタレート、グリセリン、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、トリアセチン、トリエチルシトレート；例えば二酸化チタンのような不透明剤；及び／又は着色剤及び／又は顔料を含むことができる。塗布工程は、例えばGLATTTM、ACCELACOTATM及び／又はHICOATERTM装置のような多孔パン系(perforated pan system)を用いることによるような、任意の適当な手段によって行なうことができる。
【００６４】
本発明の製剤は、多粒子状製剤として存在することができる。本明細書で用いる「多粒子状」なる用語は、複数の個別の又は凝集した粒子、ビーズ、ペレット、錠剤又はこれらの混合物を、それらのサイズ、形状又は形態に関係なく、意味する。
【００６５】
錠剤は、任意の適当な方法によって成形することができ、このような方法の例は当業者に知られている。例えば、錠剤に成形する前に、成分を適当な装置内で混合することによって、乾式造粒又は湿式造粒することができる。錠剤に成形すべき、成分の顆粒を適当な噴霧／流動化又は押出／球形化(spheronisation)方法を用いて製造することもできる。
【００６６】
口腔内で迅速溶解する及び／又は迅速溶融する錠剤として作用するように、錠剤を適当な賦形剤を用いて製剤化することができる。さらに、錠剤はチュワブル投与形又は発泡性投与形の形態であることができる。発泡性投与形では、該錠剤を崩壊させ、溶解及び／又は分散させる、適当な液体中にそれを加えることができる。
【００６７】
高速度で錠剤を製造する装置を用いて、工業的な規模での製造を容易にするために、適当な硬度及び破砕性を有するように、錠剤を設計することができる。さらに、錠剤を任意の種類の容器中に包装又は充填することができる。他の性質のなかでも、錠剤の硬度が錠剤の形状によって影響されうることを注目すべきである。本発明によると、種々な形状の錠剤を用いることができる。錠剤は円形、扁球、長楕円形、又は任意の他の形状であることができる。錠剤の形状は崩壊速度に影響を与えることもできる。
【００６８】
本発明の製剤のいずれも、軟質及び硬質ゼラチン・カプセル中に封入することができ、これらのカプセルはまた、上記賦形剤のいずれをも包含することができる。例えば、カプセル封入投与形は、例えばラクトースのような充填剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素及びタルクのような微結晶グライダント(glidant)；例えばステアリン酸マグネシウムのような滑剤；及び例えば澱粉（例えば、トウモロコシ澱粉）のような崩壊剤を含むことができる。カプセル充填装置を用いて、カプセル封入すべき成分を一緒に粉砕し、ふるいにかけ、混合し、一緒に包装し、その後にカプセル中にデリバーすることができる。滑剤は、約０．５％（ｗ／ｗ）〜約２．０％（ｗ／ｗ）の量で存在することができる。１実施態様では、滑剤はカプセルの内容物の約１．２５％（ｗ／ｗ）である。
【００６９】
Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩を含む、本発明の製剤は、経口投与用の液体投与形に製剤化することもできる。適当な製剤は、エマルジョン、ミクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤を包含しうる。Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンは、イオン交換樹脂複合体、ミクロカプセル封入粒子、リポソーム粒子、又はポリマー被覆粒子若しくは顆粒として製剤化することができる。これらの製剤は、場合によっては、例えば水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤のような、当該技術分野で一般に用いられる希釈剤を含む。乳化剤は、非限定的に、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、及びこれらの混合物を包含する。さらに、本発明の製剤は、例えば湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、フレーバー剤、着色剤、芳香剤及び保存剤のようなアジュバントを含むことができる。適当な懸濁化剤は、非限定的に、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレン・ソルビトールとソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、並びにこれらの混合物を包含する。液体製剤は、そのままデリバーすることができるか、又は例えば硬質若しくは軟質カプセル入りで供給することができる。
【００７０】
存在する懸濁化剤の量は、用いる特定の懸濁化剤、及び懸濁化剤として作用するか若しくは製剤の粘度に顕著に寄与する能力を有する他の成分の有無に応じて変化する。懸濁液はさらに、その味を改良する成分、例えば甘味剤；苦味遮蔽剤、例えば塩化ナトリウム；味遮蔽フレーバー、例えばコントラマルム(contramarum)；フレーバー強化剤、例えばグルタミン酸一ナトリウム；及びフレーバー剤を含有することもできる。甘味剤の例は、バルク甘味料(bulk sweetener)、例えばスクロース、水素化グルコース・シロップ、糖アルコール  ソルビトールとキシリトール；及び甘味剤、例えばシクラミン酸ナトリウム、サッカリン・ナトリウム、アスパルテーム及びグリシルリジン酸アンモニウムを包含する。液体製剤はさらに、所望のｐＨを維持するために、必要に応じて、１種類以上の緩衝剤を含むことができる。
【００７１】
本発明の液体製剤は、軟質ゼラチン・カプセルに充填することもできる。該液体は、溶液、懸濁液、エマルジョン、ミクロエマルジョン、沈殿、又は製薬的有効化合物を含有する、任意の他の望ましい液体媒質を含むことができる。該液体は、放出時に製薬的有効化合物の溶解性を改良するように設計することができるか、又は放出時に薬物含有エマルジョン若しくは分散相を形成するように設計することができる。このような方法の例は、当該技術分野で周知である。軟質ゼラチン・カプセルを必要に応じて機能性被膜で被覆することができる。このような機能性被膜は、一般に、薬物の放出を所定期間にわたって遅延させるという目的を果たす。例えば、このような被膜は、投与形を胃酸又は消化液にさらすことなく胃を通過させることができる。したがって、このような被膜は、例えば上部腸のような胃腸管中の所望の箇所に達すると溶解する又は浸食されることができる。
【００７２】
本発明の製剤は、鼻腔内投与に適した形態で提供されることもできる。治療剤の鼻腔デリバリーは当該技術分野で知られている。例えば、本明細書に援用される、米国特許第４，４２８，８８３号、第４，２８４，６４８号、第４，３９４，３９０号及び第４，７７８１０号を参照のこと。鼻腔内投与に適した、本発明の製剤は、Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩を含み、非限定的に、ゲル、スプレー及び、滴の形態で投与されることができる溶液を包含する、鼻腔内投与に適した任意の形態である。
【００７３】
鼻腔内投与に適した製剤は、等張性水溶液、懸濁液、又は粘稠な製剤として提供されることができ、これらは特定のｐＨに緩衝化することができる。該製剤は、ゲル、ローション、軟膏、クリーム等の形態であることができ、約１０，０００ｃｐｓまでさえもの、より大きく粘稠な製剤が使用可能であるとしても、粘度が約２５００〜約６５００ｃｐｓであるような、充分な量の増粘剤を典型的に含有する。
【００７４】
鼻腔内投与用の製剤中のＮ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンの濃度は、例えば、対象の治療すべき状態、年齢及び体重（又は大きさ）のような要素によって変化しうる。本発明の製剤は、Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩を約１ｍｇ／ｍｌ〜約２０００ｍｇ／ｍｌの濃度で含有することができる。投与単位の量は、約０．０５ｍｌ〜約０．３ｍｌであることができる。
【００７５】
製剤の所望の等張性は、塩化ナトリウム、又は例えばデキストロース、ホウ酸、酒石酸ナトリウム、プロピレングリコール、又は他の無機若しくは有機溶質のような、他の製薬的に受容される作用剤を用いて得ることができる。
【００７６】
製剤の粘度は、製薬的に受容される増粘剤を用いて、所望のレベルに維持することができる。適当な増粘剤は、非限定的に、メチルセルロース、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びカルボマーを包含する。
【００７７】
鼻腔内投与に適した製剤はさらに、粘膜の乾燥を抑制し、刺激を防止するために製薬的に受容される保湿剤を含有することもできる。用いることができる、製薬的に受容される保湿剤は、非限定的に、ソルビトール・プロピレングリコール又はグリセロールを包含する。特定の(selected)保湿剤の濃度は、選択した保湿剤によって変化する。
【００７８】
鼻腔粘膜を通しての強化された吸収は、製薬的に受容される界面活性剤を用いることによって達成することができる。用いることができる、製薬的に受容される界面活性剤は、非限定的に、ソルビトール無水物の脂肪酸部分エステルのポリオキシエチレン誘導体、例えばTween 80、Polyoxyl 40 Stearate、Polyoxyethylene 50 Stearate  及びOctoxynolを包含する。これらの界面活性剤は、製剤の総重量を基準にして約１％〜約１０％の範囲内で用いることができる。
【００７９】
鼻腔内製剤はさらに、製薬的に受容される保存剤を包含することもできる。用いることができる保存剤は、非限定的に、ベンジルアルコール、パラベン、チメロサール、クロロブタノール及び塩化ベンズアルコニウムを包含する。これらの保存剤は、製剤の総重量を基準にして、約０．０２％〜約２％の範囲の量で用いることができる。
【００８０】
頬側又は舌下投与のために、本発明の製剤は、錠剤、パッチ、トローチの形態で、又は例えばゲル、軟膏、クリーム若しくはガムのような自由形式で(in free form)提供されることができる。適当な頬側又は舌下製剤及びデバイスの例は、例えば、米国特許第５，８６３，５５５号、第５，８４９，３２２号、第５，７６６，６２０号、第５，５１６，５２３号、第５，３４６，７０１号、第４，９８３，３９５号及び第４，８４９，２２４号に開示されている。このような製剤及びデバイスは、デバイスを頬側粘膜に接触させて維持するために、適当な接着剤を用いることができる。適当な接着剤の例は、例えば米国特許第３，９７２，９９５号、第４，２５９，３１４号、第４，６８０，３２３号、第４，７４０，３６５号、第４，５７３，９９６号、第４，２９２，２９９号、第４，７１５，３６９号、第４，８７６，０９２号、第４，８５５，１４２号、第４，２５０，１６３号、第４，２２６，８４８号及び第４，９４８，５８０号に見出される。典型的に、該接着剤は、湿った粘膜表面に接着することができる、親水性、例えば水溶性又は膨潤性のポリマー又はポリマー混合物のマトリックスを含む。これらの接着剤は、軟膏、薄いフィルム、錠剤、トローチ及び他の形態として製剤化することができる。
【００８１】
直腸又は膣投与のためには、本発明の製剤は座薬として提供されることができる。座薬は、１種類以上の非刺激性賦形剤、例えばポリエチレングリコール、座薬ワックス又はサリチレートを含むことができる。このような賦形剤は、所望の物理的性質に基づいて選択することができる。例えば、室温では固体であるが体温では液体である化合物は、直腸又は膣腔内で溶融して、有効化合物を放出する。或いは、該製剤を直腸デリバリーのために浣腸剤として提供することができる。膣投与に適した製剤はさらに、その例が当該技術分野で知られているようなキャリヤーを含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー製剤を包含する。
【００８２】
局所又は経皮投与に適した製剤は、非限定的に、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、及び吸入剤(inhalant)を包含する。このような製剤は、例えば動物性及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、澱粉、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、酸化亜鉛、又はこれらの混合物のような賦形剤を含有することができる。粉末及びスプレーはまた、例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末のような賦形剤を含有することができる。さらに、スプレーは例えばクロロフルオロ炭化水素及び揮発性非置換炭化水素（例えば、ブタン及び／又はプロパン）のような噴射剤を含有することができる。
【００８３】
経皮投与による製薬的有効化合物の全身デリバリーは、皮膚へのアクセス可能性並びに対象の受容性及びコンプライアンスという利点を有する。一般に、本発明の経皮デリバリー・デバイスは、非限定的に、膜−調節系、接着剤拡散−制御系、マトリックス分散−型系及びミクロリザバ(microreservoir)系を包含するカテゴリーに分類することができる。経皮デリバリー系に関する開示に関して、本明細書に援用されるRemington,Chapter 47,pp.903-929を参照のこと。
【００８４】
膜−調節系に関して、薬物不透過性バッキングと律速ポリマー膜とから形成された、浅い区画に薬物リザバ(drug reservoir)が一般に封入される。Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンは、微孔質又は無孔質でありうる律速膜から放出される。該膜の外表面には、デリバリー・デバイスを対象の皮膚と接触させるために、薬物相容性で、低アレルゲン性の接着剤ポリマー層を加えることができる。薬物相容性で、低アレルゲン性の接着剤ポリマーの例は、非限定的に、シリコーン及びポリアクリレート接着剤を包含する。ポリマー組成、透過係数、又は律速膜と接着剤との厚さを変えることによって、薬物放出速度を変化させることができる。
【００８５】
接着剤拡散−制御経皮系では、接着剤ポリマーマトリックス中に薬物を直接分散させ、この分散系を薬物不透過性バッキングのフラットシート上に広げて、薄い薬物−レザバー層を形成することによって、薬物レザバーが一般に製造される。この層の上部には、一定の厚さの、薬物を含有しない他の接着剤ポリマー層が配置される。商業的に購入することができるか又は固体の接着剤を適当な溶媒中に溶解することによる接着剤ポリマーの溶液を、必要に応じて強化剤中に溶解したか又は一様に分散させたＮ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンの溶液と混合することによって、接着剤マトリックスを製造することができる。この混合物は、型に注入するか又は単独で若しくは所望のバッキング材料上にキャストすることができる。このキャスチングを室温において又はやや高温のオーブン中で放置して、溶媒を蒸発させることができる。溶媒を蒸発させた後に、接着剤マトリックスは、約５０〜１００μｍの範囲内の厚さを有することができる接着剤ポリマーフィルムの形態になる。
【００８６】
マトリックス分散型経皮系は、一般に、薬物を疎水性又は親油性ポリマー中に分散させ、次にこれを、一定の表面積と制御された厚さを有するディスクに成形することによって形成される薬物レザバーを含む。場合によっては、薬物を均一に分散させることができる。該ディスクを、薬物不透過性バッキングから製造された区画中の閉塞性床板上に貼付することができる。該ディスクの周囲に沿ってリムを形成するように接着剤ポリマーを広げて、次に、これを対象の皮膚に貼付することができる。
【００８７】
ミクロレザバー系では、薬物粒子を水溶性ポリマーの水溶液中に懸濁させ、次に、これを親油性ポリマー中に例えば高剪断機械力によって分散させて、薬物の非浸出性微視的球体を形成することによって、薬物レザバーを製造することができる。場合によっては、薬物を均一に分散させることができる。該球体は、所望の皮膚浸透速度に達するために充分な速度で、閉じ込められた薬物を放出するのに効果的である。このような粒子は、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸、及びセルロースから選択された親水性ポリマーを含むことができる。粒子はリポソームであることができる。次に、ポリマーをその場で架橋させ、一定の表面積と決まった厚さを有する薬物含有ディスクを製造することによって、分散系を安定化させる。該ディスクを次に、接着剤リムで囲繞された経皮系の中心に配置することができる。
【００８８】
本発明による経皮製剤では、経皮デリバリー・デバイスを構成する任意の層の中に製薬的有効化合物は存在することができる。各層中に存在する製薬的有効化合物の量は、それぞれの所望の放出速度に応じて変化することができる。例えば、接着剤マトリックス中に負荷されるＮ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンの量は、キャスチング混合物中のその濃度と接着剤マトリックスの厚さを変えることによって、変化することができる。一定のパッチ面積の接着剤マトリックス中のＮ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンの量は、約４時間〜約７日間の範囲にわたって、又は約４時間〜約７２時間の範囲にわたって、又は約４時間〜約４８時間の範囲にわたって、又は約４時間〜約２４時間の範囲にわたって、又は中間の任意の時間数にわたって胃腸運動性緩和効果を及ぼすために充分であるべきである。
【００８９】
本発明による経皮デバイスは、ミクロカプセル封入された形態又はリポソーム形態で、経皮系に製剤化され、組み込まれたＮ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンを包含することができる。これらの形態は、該系の加工、安定性、耐用性又はデリバリー特徴を改良することができる。
【００９０】
本発明による経皮デバイスはまた、Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンの皮膚浸透速度を高めるために有効な強化剤を含むこともできる。Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンの経皮投与を強化するために有利に用いることができる強化剤は、非限定的に、脂肪酸、脂肪酸エステル及び脂肪アルコールを包含する。このような化合物は一般に、疎水性であり、限定された水溶性を有し、該化合物は約１５０〜約３００ダルトンの分子量を有することができる。脂肪アルコールは、非限定的に、ステアリルアルコール及びオレイルアルコールを包含する。脂肪酸は、非限定的に、オレイン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、リノール酸、カプリル酸、モノグリセリド、ジグリセリド、アシルコリン、カプリル酸、アシルカルニチン、カプリン酸ナトリウム、及びパルミトレイン酸を包含する。炭素１０、１１、１２個又はそれ以上を含有する脂肪酸エステルも使用可能である。脂肪酸エステルの例は、非限定的に、イソプロピルミリステートと、オレイン酸及びラウリン酸のメチルエステル及びエチルエステルを包含する。
【００９１】
イオン性強化剤も使用可能である。用いることができるイオン性強化剤は、非限定的に、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム、ポリオキシエチレン２０−セチルエーテル、laureth-9、ドデシル硫酸ナトリウム、及びスルホコハク酸ジオクチルナトリウムを包含する。
【００９２】
胆汁酸塩も使用可能である。用いることができる胆汁酸塩は、非限定的に、グリココール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、タウロジヒドロフシジン酸ナトリウム、及びグリコジヒドロフシジン酸ナトリウムを包含する。
【００９３】
キレート化剤も、強化剤として使用可能である。用いることができるキレート化剤の例は、非限定的に、ＥＤＴＡ、クエン酸及びサリチレートを包含する。
【００９４】
強化剤の他のグループは、低分子量アルコールを包含する。このようなアルコールは、約２００ダルトン未満、又は約１５０ダルトン未満、又は約１００ダルトン未満の分子量を有することができる。これらはまた、親水性であることができ、一般に、室温において水中で２重量％、５重量％又は１０重量％を超える溶解度を有する。このようなアルコールの例は、非限定的に、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロパンジオール、及びプロピレングリコールを包含する。
【００９５】
スルホキシドも、強化剤として使用可能である。スルホキシドの例は、非限定的に、ジメチルスルホキシド及びデカメチルスルホキシドを包含する。
【００９６】
使用可能である、他の強化剤は、非限定的に、尿素とその誘導体、不飽和環状尿素、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン、シクロデキストリン、エナミン誘導体、テルペン、リポソーム、アシルカルニチン、コリン、ペプチド（ポリアルギニン配列又はアルギニン富化配列を含む）、ペプチドミメチック、ジエチルヘキシルフタレート、オクチルドデシルミリステート、イソステアリルイソステアレート、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、グリセリルオレエート、及び種々な油（例えば、冬緑油又はオイカリプトール）を包含する。
【００９７】
本発明への使用に適した強化剤の他の例は、Santus,G.C.et al., Journal of Controlled Release,25:1-20(1993)、及びRemingtonによって与えられ、これらの両方が、強化剤についてのそれらの考察に関して、本明細書に援用される。
【００９８】
本発明による経皮製剤は、Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンの他に、少なくとも１種類の製薬的有効化合物を含むことができる。本発明に用いることができる、少なくとも１種類の付加的な製薬的有効化合物の中には、例えば、他の神経節遮断薬及び／又はニコチン性受容体アンタゴニスト（例えば、ヘキサメトニウム、トリメタファン、クロロイソンダミン、エリソジン、β−ジヒドロエリスロジン、アマンチジン、ペルピジン、スクシニルコリン、デカメトニウム、ツボクラリン（例えばｄ−ツボクラリンのような、その異性体を包含する）、アトラクリウム、ドキサクリウム、ミビクリウム、パンクロニウム、ロクロニウム及びベンクロニウム）、胃腸運動性を改変する作用剤、鎮痙薬、抗ムスカリン様作用薬、グリコピロレート、アトロピン、ヒスコミン、スコポラミン、アヘン剤（例えば、ロペラミド、ジフェノキシン、コデイン、モルヒネ、オキシモルフォン、オキシコンチン、ジヒドロコデイン及びフェンタニル）、５−ＨＴ受容体アゴニスト、５−ＨＴアンタゴニスト（例えば、塩酸アロセトロン）、カルシウム・チャンネル遮断薬（例えば、ベラパミル、その腸選択性異性体を含む）、β−遮断薬、神経原性活性を介して胃腸機能に効果を及ぼすβ−遮断薬、胃腸細胞中へ又は胃腸細胞からの流体輸送を改変する作用剤を包含する、種々な胃腸症状及び疾患を治療するために用いられる作用剤、利尿薬（例えば、アミロリド及びフロセミド）、下痢止め（例えば、ビスマス及びサンドスタチン）、Ｈ2−抗ヒスタミン薬、プロトンポンプ阻害剤、制酸薬、抗炎症薬、スルファサラジン、ステロイド（例えば、ミネラロコルチコイド、コルチコステロイド、エストロゲン、プレドニゾン、プレドニゾロン、コルチゾール、コルチゾン、フルチカゾン、デキサメタゾン及びベタメタゾン）、５−アミノサリチル酸、抗感染薬（例えば、メトロニダゾール、シプロフロキサシン及びアザチオプリン）、免疫調整剤（例えば、６−メルカプトプリン、サイクロスポリン及びメトトレキセート）、魚油、レミケード、ヘパリン及びニコチンが存在する。
【００９９】
接着剤マトリックス型経皮パッチに用いられる接着剤は、製薬的パッチに用いるために受容される、いずれの接着剤からも選択することができる。例えば、接着剤は、ポリイソブチレン、アクリル樹脂(acrylics)又はシリコーンに基づくものであることができる。接着剤の選択は、選択した強化剤（単数又は複数種類）、マトリックス中に負荷させた薬物量及び強化剤量に依存しうる。接着剤はこれらの添加物の存在下でその接着性を保持して、皮膚への良好な瞬間接着のための粘着、治療期間を通しての良好な接着、及び治療後の皮膚からのクリーンな除去を生じるべきである。幾つかの適当な接着剤は、Avery Chemical Corp.から及びNational Starch and Chemical Companyから入手可能なものを包含する。
【０１００】
さらに、本発明の経皮パッチは、Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンのデリバリーを強化するために、エネルギー補助デバイス(energy-assisted device)と組み合わせて用いることができる。このようなエネルギー補助デバイスの例は、非限定的に、イオントフォレーゼ・デバイス、ソーラー・デバイス及び熱によるデバイスを包含する。
【０１０１】
イオントフォレーゼ薬物デリバリー・デバイスでは、バッテリーをデバイス中の２電極と、皮膚上に置かれた電極に接続することができる。薬物は１つの電極に接触させて配置する（例えば、陽性薬物(positive drug)は陽極に接触させて配置することができる）、低電位の電流が電極を横断して与えられると、薬物は皮膚を通って対向電極方向に移動し、それによって身体に入る。デリバリーされる薬物量は、加える電流及び治療時間の関数であることができ、これらのパラメーターは当業者に知られている。イオントフォレーゼ及びイオントフォレーゼ・デバイスは、例えば、Ranade et al.,DRUG DELIVERY SYSTEMS,CRC Press,Chapter 6,(1996); Tyle,Pharmaceutical Res.,3:318(1986);及びBanga et al.,J.Controlled Release,7:1-24(1988)によって考察されており、これらの各々は、イオントフォレーゼ及びイオントフォレーゼ・デバイスについてのそれらの考察に関して、本明細書に援用される。
【０１０２】
本発明の経皮製剤の放出プロフィル及び皮膚浸透速度は、Franz, J.Invest.Dermatol.64:194-195(1975)及びＧＢ−Ａ−２０９８８６５から改変された方法によるin vitro拡散試験を用いて測定することができる。
【０１０３】
例えば注射（非限定的に、皮下、ボラス注射、筋肉内、腹腔内及び静脈内を包含する）による投与のような非経口投与のためには、製薬的製剤は、油性又は水性ビヒクル中の等張性懸濁液、溶液又はエマルジョンとして製剤化することができ、例えば懸濁化剤、安定剤又は分散剤のような処方剤(formulatory agents)を含有することができる。或いは、該製剤は、使用前に滅菌の、発熱性物質を含まない水又は等張性生理食塩水によって再構成するための、例えば粉末、結晶質又は噴霧乾燥した固体のような乾燥形で提供することができる。これらは、例えば、滅菌したアンプル又はバイアルに入れて提示することができる。
【０１０４】
適当な水性及び非水性賦形剤の例は、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、油、注射可能な有機エステル、及びこれらの混合物を包含する。例えば、界面活性剤の使用によって、適当な流動性を維持することができる。
【０１０５】
これらの製剤はさらに、例えば保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤のようなアジュバントを含有することもできる。種々な抗菌剤及び／又は抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等を含めることによって、微生物の作用を予防することもできる。例えば糖、塩化ナトリウム等のような等張剤(isotonic agent)を製剤中に含めることも、望ましいと考えられる。さらに、例えばモノステアリン酸アルミニウム及び／又はゼラチンのような、吸収を遅延させる作用剤を含めることによって、注射可能な薬剤形の持続性吸収(prolonged absorption)をもたらすことができる。
【０１０６】
薬物の治療効果を持続又は延長させるために、皮下注射又は筋肉内注射からの薬物の吸収を緩慢にすることが、しばしば望ましいと考えられる。これは、低い溶解性を有する結晶質又は非晶質物質の液体懸濁液の使用によって達成することができる。或いは、注射された形態の調節放出は、薬物の放出速度を制御する、生分解性又は生体適合性ポリマー中にＮ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンを封入することによって達成することができる。或いは、リポソーム製剤を用いることができる。この場合、薬物の吸収速度は一般に、溶解速度に依存し、該溶解速度は、結晶サイズ及び結晶形に依存しうる。或いは、非経口投与される形態の遅延吸収は、油性ビヒクル中に薬物を溶解又は懸濁させることによって達成することができる。
【０１０７】
本明細書に述べた本発明の投与形の他に、本発明の製剤は、Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンの放出を調節する経口投与形に製剤化することができる。調節放出製剤の例は、当該技術分野で知られており、例えば、米国特許第３，８４５，７７０号；第３，９１６，８９９号；第３，５３６，８０９号；第３，５９８，１２３号；第４，００８，７１９号；第５，６７４，５３３号；第５，０５９，５９５号；第５，５９１，７６７号；第５，１２０，５４８号；第５，０７３，５４３号；第５，６３９，４７６号；第５，３５４，５５６号；及び第５，７３３，５６６号に記載されている。調節放出製剤の利点は、薬物の活性延長(extended activity)、投与回数の減少、患者コンプライアンスの向上、及び腸管の特定の部位に薬物をデリバリーする能力を包含しうる。
【０１０８】
使用に適した、多くの調節投与形を以下に記載する。このような投与形のより詳細な考察は、例えば、The handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology, D.L.Wise(ed), Marcel Dekker,Inc.,New York(2000)に;及びさらに、Treatise on Controlled Drug Delivery: Fundamentals, Optimization,and Applications, A.Kydonieus(ed),Marcel Dekker,Inc.,New York(1992)に見出すことができ、これらの文献の各々の関連する内容は、この目的のために、本明細書に援用される。
【０１０９】
調節又は持続放出投与形の例は、非限定的に、拡散制御系、マトリックス系、浸透圧系、及びイオン交換系を包含する。これらは、単回（モノリシック）投与形又は多重単位投与形(multiunit dosage form)であることができる。拡散制御持続放出投与形では、問題の有効物質を含有する製剤を半浸透膜によって囲むことができる。半浸透膜は、水と溶質の両方に対して多かれ少なかれ(to a greater or lesser extent)透過性であるものを包含する。この膜は、水不溶性及び／又は水溶性ポリマーを含むことができ、ｐＨ依存性及び／又はｐＨ非依存性の溶解特徴を示すことができる。これらの種類のポリマーは、以下で詳細に説明する。一般に、ポリマー膜の特徴（例えば、膜の組成）が、投与形からの放出の性質を決定する。
【０１１０】
マトリックスに基づく投与形
【０１１１】
マトリックス型系は、水溶性、例えば親水性ポリマー又は水不溶性、例えば疎水性ポリマーのどちらかと混合して、問題の有効物質を含む。一般に、調節放出投与形に用いるポリマーの性質は、放出機構に影響する。例えば、親水性ポリマーを含有する投与形からの有効成分の放出は、表面拡散及び／又は浸食の両方によって進行することができる。製薬的系からの放出機構は、当業者に周知である。マトリックス型系はモノリシック又は多重単位であることもでき、水溶性及び／又は水不溶性ポリマー膜で被覆することができ、これらの膜の例は、上述してある。
【０１１２】
本発明のマトリックス製剤は、例えば、直接圧縮成形又は湿式造粒を用いて製造することができる。次に、上述した機能性被膜を本発明によって付加することができる。さらに、機能性被膜を付加する前に、マトリックス錠剤コア上にバリヤー塗膜又はシーラント塗膜を塗布することができる。バリヤー塗膜又はシーラント塗膜は、有効成分を、該有効成分と相互作用する可能性がある機能性被膜から分離するという目的を果たすことができる、又は該塗膜は、水分が有効成分に接触するのを防ぐことができる。バリヤー及びシーラントの詳細は、以下に述べる。
【０１１３】
本発明によるマトリックスに基づく投与形では、典型的に１種類以上の水溶性ポリマー及び／又は１種類以上の水不溶性ポリマーを含むポリマーマトリックス中に、Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンと、任意の、製薬的に受容される賦形剤（単数又は複数種類）を分散させる。薬物は、この投与形から拡散及び／又は浸食によって放出されることができる。このようなマトリックス系は、WiseとKydonieusの上記文献に詳述されている。
【０１１４】
適当な水溶性ポリマーは、非限定的に、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はポリエチレングリコール及び／又はこれらの混合物を包含する。
【０１１５】
適当な水不溶性ポリマーは、非限定的に、エチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、三酢酸セルロース、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（イソブチルメタクリレート）、ポリ（ヘキシルメタクリレート）、ポリ（イソデシルメタクリレート）、ポリ（ラウリルメタクリレート）、ポリ（フェニルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（イソブチルアクリレート）、ポリ（オクタデシルアクリレート）、ポリ（エチレン）、低密度ポリ（エチレン）、高密度ポリ（エチレン）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリ（ビニルイソブチルエーテル）、ポリ（酢酸ビニル）、ポリ（塩化ビニル）及びポリウレタン、及び／又はこれらの混合物を包含する。
【０１１６】
適当な、製薬的に受容される賦形剤は、非限定的に、例えばクエン酸ナトリウム及びリン酸二カルシウムのようなキャリヤー；例えばステアレート、シリカ、石膏、澱粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、タルク及びケイ酸のような、充填剤又は増量剤；例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアラビアゴムのような結合剤；例えば、グリセロールのような保湿剤；例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ及びタピオカ澱粉、アルギン酸、ある一定のシリケート、ＥＸＰＬＯＴＡＢTM、クロスポビドン及び炭酸ナトリウムのような崩壊剤；例えば、パラフィンのような溶解遅延剤(solution retarding agent)；例えば、第４級アンモニウム化合物のような吸収促進剤；例えば、セチルアルコール若しくはグリセロール・モノステアレートのような湿潤剤；例えば、カオリン及びベントナイト粘土のような吸収剤；例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール及びラウリル硫酸ナトリウムのような滑剤；例えばフマル酸のような安定剤；着色剤；緩衝剤；分散剤；保存剤；有機酸；及び有機塩基を包含する。上記賦形剤は、例として挙げたに過ぎず、全ての可能な選択を包含する意味ではない。さらに、多くの賦形剤は２つ以上(more than one)の役割若しくは機能を有することができる、又は２つ以上のグループに分類される可能性があり；該分類は単なる記述であるに過ぎず、特定の賦形剤の如何なる使用をも限定しようとは意図しない。
【０１１７】
例えば、マトリックスに基づく投与形は、Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン；例えば澱粉、ラクトース又は微結晶セルロース（ＡＶＩＣＥＬTM）のような充填剤；例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース又はポリビニルピロリドンのような結合剤；例えばＥＸＰＬＯＴＡＢTM、クロスポビドン又は澱粉のような崩壊剤；例えばステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸のような滑剤；例えばラウリル硫酸ナトリウム又はポリソルベートのような界面活性剤；及び例えばコロイド状二酸化ケイ素（ＡＥＲＯＳＩＬTM）又はタルクのようなグライダントを含む。
【０１１８】
本発明の製剤中のポリマーの量及び種類と、水溶性ポリマーの、水不溶性ポリマーに対する比率とは、一般に、Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンの所望の放出プロフィルを達成するように選択される。例えば、水溶性ポリマーの量に相対的に水不溶性ポリマーの量を高めることによって、薬物の放出を遅延させる又は緩慢化することができる。これは、一部は、ポリマーマトリックスの不透過性の増強と、場合によっては、胃腸管を通っての通過中の浸食速度の低下による。
【０１１９】
浸透圧ポンプ投与形
【０１２０】
他の実施態様では、本発明の調節放出製剤を浸透圧ポンプ投与形として提供する。浸透圧ポンプ投与形においては、Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンと任意に１種類以上の浸透性賦形剤を含有するコアが典型的には、少なくとも１つのオリフィスを有する選択的浸透膜によって覆われる。該選択的浸透膜は一般に水には浸透性であるが、薬物には不浸透性である。この系が体液に暴露されると、水が選択的浸透膜を通って、薬物と任意の浸透性賦形剤を含有するコア中に入る。浸透圧は投与形内で上昇する。その結果、薬物は、選択的浸透膜を横切る浸透圧を等しくしようとして、オリフィス（単数又は複数）を通って放出される。
【０１２１】
より複雑なポンプでは、投与形はコア内に２つの内部区画を含有することができる。第１区画は薬物を含有し、第２区画はポリマーを含有する、該ポリマーは水性流体と接触すると膨潤する。摂取後に、このポリマーは膨潤して、薬物含有区画に入って、薬物が占める容積を縮小して、それによって薬物を長時間にわたって制御された速度でデバイスからデリバリーする。このような投与形は、ゼロ次放出プロフィルが望ましい場合に、しばしば用いられる。
【０１２２】
浸透圧ポンプは当該技術分野で周知である。例えば、米国特許第４，０８８，８６４号、第４，２００，０９８号及び第５，５７３，７７６号（これらの各々は、このために本明細書に援用される）は浸透圧ポンプ及びそれらの製造方法を記載している。本発明によって有用な浸透圧ポンプは、浸透活性剤(osmotically active agent)と組み合わせた、浸透的に活性な薬物(osmotically active drug)又は浸透的に不活性な薬物(osmotically inactive drug)の錠剤を圧縮成形し、次に、該錠剤を選択的浸透膜で被覆する、該膜は外部水性流体には透過性であるが、薬物及び／又は浸透剤に対しては不透過性である。
【０１２３】
選択的浸透膜壁に、１つ以上のデリバリー・オリフィスを穿孔することができる。或いは、該壁に浸出性孔形成物質を組み込むことによって、該壁に１つ以上のオリフィスを形成することができる。操作において、外部水性流体は該選択的浸透膜壁を通って吸収されて、薬物と接触して、該薬物の溶液又は懸濁液を形成する。次に、新鮮な流体が選択的浸透膜を通って吸収されるにつれて、この薬物溶液又は懸濁液はオリフィスから排出される。
【０１２４】
選択的浸透膜のための典型的な物質は、浸透性膜及び逆浸透性膜に有用であると当技術分野において知られた選択的浸透ポリマー、例えばセルロース・アシレート(cellulose acylate)、セルロース・ジアシレート(cellulose diacylate)、セルロース・トリアシレート(cellulose triacylate)、酢酸セルロース、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、酢酸寒天(agar acetate)、三酢酸アミロース、酢酸βグルカン、アセトアルデヒド・ジメチルアセテート(acetaldehyde dimethyl acetate)、酢酸セルロース・エチルカルバメート(cellulose acetate ethyl carbamate)、ポリアミド、ポリウレタン、スルホン化ポリスチレン、酢酸フタル酸セルロース、酢酸セルロース・メチルカルバメート、酢酸コハク酸セルロース、酢酸セルロース・ジメチルアミノアセテート、酢酸セルロース・エチルカルバメート、酢酸セルロース・クロルアセテート、ジパルミチン酸セルロース、ジオクタン酸セルロース、ジカプリル酸セルロース、セルロース・ジペンタンレート(cellulose dipentanlate)、酢酸吉草酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、プロピオン酸コハク酸セルロース、メチルセルロース、酢酸ｐ−トルエンスルホン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、軽度に架橋したポリスチレン誘導体、架橋ポリ（スチレンスルホン酸ナトリウム）、ポリ（ビニルベンジルトリメチルアンモニウムクロリド）、酢酸セルロース、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース及び／又はこれらの混合物を包含する。
【０１２５】
ポンプに用いることができる浸透剤は、投与後にデバイスに侵入する流体中に典型的に溶解して、外部流体に対して選択的浸透膜を横切る浸透圧勾配を生じる。適当な浸透剤は、非限定的に、硫酸マグネシウム、硫酸カルシウム、塩化マグネシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、ｄ−マンニトール、尿素、ソルビトール、イノシトール、ラフィノース、スクロース、グルコース、例えばセルロースポリマーのような親水性ポリマー及び／又はこれらの混合物を包含する。
【０１２６】
上述したように、浸透圧ポンプ投与形は、膨潤性ポリマーを含有する第２区画を含有することができる。適当な膨潤性ポリマーは、典型的に、水及び／又は水性生体流体と相互作用し、該水及び／又は該流体はこれらのポリマーを平衡状態になるまで膨潤又は膨張させる。受容されるポリマーは水及び／又は水性生体流体中で膨潤して、このような吸収された流体のかなりの部分をそれらのポリマー構造中に保持して、投与形内の静水圧を高める能力を示す。該ポリマーは非常に高度に膨潤又は膨張して、通常、２〜５０倍の体積増加を示す。ポリマーは架橋されていなくても、架橋されていてもよい。１実施態様では、該膨潤性ポリマーは親水性ポリマーである。
【０１２７】
適当なポリマーは、非限定的に、３０，０００〜５，０００，０００ダルトンの分子量を有するポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）；κ−カラゲナン；１０，０００〜３６０，０００ダルトンの分子量を有するポリビニルピロリドン；非イオン性及びカチオン性ヒドロゲル；高分子電解質錯体；低量のアセテートを有し、グリオキサール、ホルムアルデヒド若しくはグルタルアルデヒドによって架橋され、２００〜３０，０００ダルトンの重合度を有するポリ（ビニルアルコール）；メチルセルロース、架橋寒天及びカルボキシメチルセルロースを含む混合物；スチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン若しくはイソブチレンによって微粉状無水マレイン酸の分散系を形成することによって製造される水不溶性、水膨潤性コポリマー；Ｎ−ビニルラクタムの水膨潤性ポリマー；及び／又は上記いずれかの混合物を包含する。
【０１２８】
本明細書で用いる“オリフィス”なる用語は、投与形から薬物を放出するために適した手段及び方法を含む。この表現は、機械的手段によって選択的浸透膜に穿孔されている、１つ以上の開口又はオリフィスを包含する。或いは、該選択的浸透膜に例えばゼラチンプラグのような浸食性要素を組み込むことによっても、オリフィスを形成することができる。このような場合には、該選択的浸透膜の孔は、薬物の通過のための“通路”を形成する。このような“通路”製剤は、例えば、米国特許第３，８４５，７７０号及び第３，９１６，８９９号に記載されており、これらの特許の関連する開示はこのために本明細書に援用される。
【０１２９】
本発明による有用な浸透圧ポンプは、当該技術分野で知られた手法によって製造することができる。例えば、薬物とその他の成分を一緒に粉砕して、所望の寸法（例えば、第１区画に対応する）を有する固体にプレスする。次に、膨潤性ポリマーを形成して、薬物と接触させて配置し、両方を選択的浸透剤で囲む。必要に応じて、薬物成分とポリマー成分とを一緒にプレスしてから、選択的浸透膜を適用する。該選択的浸透膜は任意の適当な方法によって、例えば、成形、吹き付け又は浸漬によって適用することができる。
【０１３０】
膜調節投与形
【０１３１】
本発明の調節放出製剤はさらに、膜調節製剤(membrane-modified formulation)として提供することもできる。本発明の膜調節製剤は、モノリシック（例えば、錠剤）型又は多重単位（例えば、ペレット）型であることができる迅速放出コア(rapid release core)を用意して、該コアを膜で被覆することによって製造することができる。次に、膜調節コアを機能性被膜でさらに被覆することができる。膜調節コアと機能性被膜との間に、バリヤー又はシーラントを適用することができる。膜調節投与形の詳細は以下に記載する。
【０１３２】
例えば、Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンは、多粒子膜調節製剤として提供することができる。Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンを約０．４〜約１．１ｍｍ又は約０．８５〜約１．００ｍｍの範囲内の平均直径を有するノンパレイル・シード(nonpareil seed)に塗布することによって、該化合物を活性コアに形成することができる。Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンを、付加的な賦形剤の有無に拘わらず、不活性コア上に塗布することができ、溶液又は懸濁液から流動床コーター（例えば、Wurster coating）又はパン・コーティング系を用いて吹き付けることができる。或いは、Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンをコア上に結合させるために結合剤を用いて、これらを粉末として、不活性コア上に塗布することができる。コアを適当な可塑剤（以下で説明）及び必要に応じて、任意の他の加工助剤と共に押出成形することによって、活性コアを形成することもできる。
【０１３３】
本発明の調節放出製剤は、薬物含有コアに膜コーティング(membrane coating)として塗布される、少なくとも１種類のポリマー物質を含む。適当な水溶性ポリマーは、非限定的に、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はポリエチレングリコール及び／又はこれらの混合物を包含する。
【０１３４】
適当な水不溶性ポリマーは、非限定的に、エチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、三酢酸セルロース、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（イソブチルメタクリレート）及びポリ（ヘキシルメタクリレート）、ポリ（イソデシルメタクリレート）、ポリ（ラウリルメタクリレート）、ポリ（フェニルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（イソブチルアクリレート）、ポリ（オクタデシルアクリレート）、ポリ（エチレン）、低密度ポリ（エチレン）、高密度ポリ（エチレン）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリ（ビニルイソブチルエーテル）、ポリ（酢酸ビニル）、ポリ（塩化ビニル）、ポリウレタン、及び／又はこれらの混合物を包含する。
【０１３５】
ＥＵＤＲＡＧＩＴTMポリマー（Rohm Pharmaから入手可能）は、アクリレート及び／又はメタクリレートに基づくポリマー・ラッカー物質である。有効成分及び水に対して自由に浸透性である適当なポリマーは、ＥＵＤＲＡＧＩＴTMＲＬである。有効成分及び水に対して弱浸透性である適当なポリマーは、ＥＵＤＲＡＧＩＴTMＲＳである。有効成分及び水に対して弱浸透性であり、ｐＨ依存性の浸透性を示す、他の適当なポリマーは、非限定的に、ＥＵＤＲＡＧＩＴTMＬ、ＥＵＤＲＡＧＩＴTMＳ及びＥＵＤＲＡＧＩＴTMＥを包含する。
【０１３６】
ＥＵＤＲＡＧＩＴTMＲＬ及びＲＳは、低含量の第４級アンモニウム基を有する、アクリル酸エステル及びメタクリル酸エステルのコポリマーを含むアクリル樹脂である。該アンモニウム基は塩として存在して、該ラッカー・フィルムの浸透性をもたらす。ＥＵＤＲＡＧＩＴTMＲＬ及びＲＳは、それぞれ、ｐＨに関係なく、自由浸透性（ＲＬ）及び弱浸透性（ＲＳ）である。該ポリマー類は、水中及び消化液中で、ｐＨ非依存的に膨潤する。膨潤した状態で、これらのポリマーは水及び溶解した有効化合物に対して浸透性である。
【０１３７】
ＥＵＤＲＡＧＩＴTMＬは、メタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルとから合成されるアニオンポリマーである。これは、酸及び純粋な水中に不溶性である。これは、中性〜弱アルカリ性条件では、溶解性になる。ＥＵＤＲＡＧＩＴTMＬの浸透性は、ｐＨ依存性である。ｐＨ５．０を超えると、該ポリマーはますます浸透性になる。
【０１３８】
膜調節投与形を含む１実施態様では、ポリマー物質は、メタクリル酸コポリマー、アンモニオメタクリレートコポリマー又はこれらの混合物を含む。例えばＥＵＤＲＡＧＩＴTMＳ及びＥＵＤＲＡＧＩＴTMＬ（Rohm Pharma）のようなメタクリル酸コポリマーは、本発明の調節放出製剤への使用に特に適している。これらのポリマーは胃耐性(gastroresistant)で、腸溶性のポリマーである。それらのポリマーフィルムは純粋な水及び希薄な酸に不溶性である。これらのポリマーは、それらのカルボン酸含量に依存して、高いｐＨで溶解する。ＥＵＤＲＡＧＩＴTMＳ及びＥＵＤＲＡＧＩＴTMＬはポリマー・コーティング中に単独成分として、又は任意の比率で組み合わせて用いることができる。これらのポリマーの組み合わせを用いることによって、該ポリマー物質は、ＥＵＤＲＡＧＩＴTMＬ及びＥＵＤＲＡＧＩＴTMＳが別々に溶解性であるｐＨの間のｐＨにおいて溶解性を示すことができる。
【０１３９】
膜コーティングは、主要な割合（即ち、総ポリマー含量の５０％超過）の１種類以上の製薬的に受容される水溶性ポリマーと、任意に、より小さい割合（即ち、総ポリマー含量の５０％未満）の１種類以上の製薬的に受容される水不溶性ポリマーを含むポリマー物質を含むことができる。或いは、膜コーティングは、主要な割合（即ち、総ポリマー含量の５０％超過）の１種類以上の製薬的に受容される水不溶性ポリマーと、任意に、より小さい割合（即ち、総ポリマー含量の５０％未満）の１種類以上の製薬的に受容される水溶性ポリマーを含むポリマー物質を含むことができる。
【０１４０】
例えばＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＲＳ及びＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＲＬ(Rohm Pharma)のような、アンモニオメタクリレート・コポリマーは、本発明の調節放出製剤への使用に適している。これらのポリマーは、純粋な水、希薄な酸、緩衝溶液又は全生理的ｐＨ範囲にわたる消化液中に不溶性である。該ポリマーは、水中及び消化液中でｐＨ非依存的に膨潤する。次に、膨潤した状態で、これらのポリマーは水及び溶解した活性物質に対して浸透性である。ポリマーの浸透性は、ポリマー中のエチルアクリレート（ＥＡ）基、メチルメタクリレート（ＭＭＡ）基及びトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド（ＴＡＭＣｌ）基の比率に依存する。１：２：０．２のＥＡ：ＭＭＡ：ＴＡＭＣｌ比率を有するポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴTMＲＬ）は、１：２：０．１の比率を有するポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴTMＲＳ）よりも大きく浸透性である。ＥＵＤＲＡＧＩＴTMＲＬのポリマーは、高浸透性の不溶性ポリマーである。ＥＵＤＲＡＧＩＴTMＲＳのポリマーは、低浸透性の不溶性フィルムである。
【０１４１】
アンモニオメタクリレート・コポリマーは、任意の所望の比率で組み合わせることができる。例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴTMＲＳ：ＥＵＤＲＡＧＩＴTMＲＬの比率（９０：１０）を用いることができる。さらに、薬物の放出を遅延させるように、これらの比率を調節することができる。例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴTMＲＳ：ＥＵＤＲＡＧＩＴTMＲＬの比率は、約１００：０〜約８０：２０、約１００：０〜約９０：１０又はこれらの中間の任意の比率であることができる。このような製剤では、低浸透性ＥＵＤＲＡＧＩＴTMＲＳが一般にポリマー物質の大部分を占めることになる。
【０１４２】
薬物の放出を望ましく遅延させるために、ポリマー物質中でアンモニオメタクリレート・コポリマーに、メタクリル酸コポリマーを組み合わせることができる。約９９：１から約２０：８０までの範囲内のアンモニオメタクリレート・コポリマー（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴTMＲＳ）の、メタクリル酸コポリマーに対する比率を用いることができる。該２種類のポリマーを一緒にして、同じポリマー物質にすることができる、又はコアに塗布する別々のコート(coat)として提供することもできる。
【０１４３】
上記ＥＵＤＲＡＧＩＴTMポリマーの他に、多くの他の、このようなコポリマーを用いて、薬物放出を制御することができる。これらには、メタクリレート・エステル・コポリマー（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴTMＮＥ３０Ｄ）が包含される。ＥＵＤＲＡＧＩＴTMポリマーに関するさらなる情報は、“Chemistry and Application Properties of Polymethacrylate Coating Systems,”in Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms,ed.James McGinity,Marcel Dekker Inc.,New York,pg 109-114)に見い出すことができる。
【０１４４】
該塗膜はさらに、該ポリマー物質の浸透性を高めるために、１種類以上の溶解性賦形剤を含むことができる。溶解性賦形剤は、溶解性ポリマー、界面活性剤、アルカリ金属塩、有機酸、糖、及び糖アルコールの中から適当に選択される。このような溶解性賦形剤は、非限定的に、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、塩化ナトリウム、例えばラウリル硫酸ナトリウム及びポリソルベートのような界面活性剤、例えば酢酸、アジピン酸、クエン酸、フマル酸、グルタル酸、リンゴ酸、コハク酸及び酒石酸のような有機酸、例えばデキストロース、フルクトース、グルコース、ラクトース及びスクロースのような糖、例えばラクチトール、マルチトール、マンニトール、ソルビトール及びキシリトールのような糖アルコール、キサンタンガム、デキストリン、並びにマルトデキストリンを包含する。幾つかの実施態様では、ポリビニルピロリドン、マンニトール及び／又はポリエチレングリコールを溶解性賦形剤として用いることができる。溶解性賦形剤（単数又は複数種類）は、ポリマーの総乾燥重量に基づいて、約１重量％〜約１０重量％の量で用いることができる。
【０１４５】
他の実施態様では、ポリマー物質は、胃腸液にも不溶性である、１種類以上の水不溶性ポリマーと、１種類以上の水溶性孔形成化合物を含む。例えば、該水不溶性ポリマーは、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル及び／又はポリビニルアルコールのターポリマーを含むことができる。適当な水溶性孔形成化合物は、非限定的に、サッカロース、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ポリビニルピロリドン及び／又はポリエチレングリコールを包含する。孔形成化合物は、水不溶性ポリマー全体にわたって均一に又はランダムに分布することができる。典型的には、孔形成化合物は、それぞれ水不溶性ポリマーの約１〜約１０部当り、約１部〜約３５部を占める。
【０１４６】
このような投与形が溶解媒質（例えば、消化液）に接触すると、ポリマー物質中の孔形成化合物は溶解して、多孔質構造を生じて、これを通して薬物が拡散する。このような製剤は、米国特許第４，５５７，９２５号にさらに詳述されており、この特許の関連する部分はこのために本明細書に援用される。該多孔質膜は、胃での放出を防止するために、本明細書に記載するように、腸溶性被膜でさらに被覆することもできる。
【０１４７】
例えば、孔形成調節放出投与形は、Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン；例えば澱粉、ラクトース又は微結晶セルロース（ＡＶＩＣＥＬTM）のような充填剤；例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース又はポリビニルピロリドンのような結合剤／調節放出ポリマー；例えばＥＸＰＬＯＴＡＢTM、クロスポビドン又は澱粉のような崩壊剤；例えばステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸のような滑剤；例えばラウリル硫酸ナトリウム又はポリソルベートのような界面活性剤；及び例えばコロイド状二酸化ケイ素（ＡＥＲＯＳＩＬTM）又はタルクのようなグライダントを含む。
【０１４８】
ポリマー物質はさらに、例えば充填剤、可塑剤及び／又は消泡剤のような、１種類以上の補助剤を含むことができる。代表的な充填剤は、タルク、ヒュームドシリカ(fumed silica)、グリセリルモノステアレート、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、カオリン、コロイド状シリカ、石膏、微粉状シリカ、及び三ケイ酸マグネシウムを包含する。充填剤の使用量は、ポリマーの総乾燥重量に基づいて、典型的に約２〜約３００重量％の範囲であり、約２０〜約１００重量％の範囲であることができる。１実施態様では、タルクが充填剤である。
【０１４９】
塗膜、及び機能性被膜も同様に、ポリマーの加工を改良する物質を含むこともできる。このような物質は、一般に、可塑剤と呼ばれ、例えば、アジペート、アゼレート、ベンゾエート、シトレート、イソエブケート(isoebucate)、フタレート、セバケート、ステアレート及びグリコールを包含する。代表的な可塑剤は、アセチル化モノグリセリド、ブチルフタリルブチルグリコレート、ジブチルタルトレート、ジエチルフタレート、ジメチルフタレート、エチルフタリルエチルグリコレート、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチンシトレート、トリアセチン、トリプロピノイン(tripropinoin)、ジアセチン、ジブチルフタレート、アセチルモノグリセリド、ポリエチレングリコール、ひまし油、トリエチルシトレート、多価アルコール、酢酸エステル、グリセロールトリアセテート、アセチルトリエチルシトレート、ジベンジルフタレート、ジヘキシルフタレート、ブチルオクチルフタレート、ジイソノニルフタレート、ブチルオクチルフタレート、ジオクチルアゼレート、エポキシド化タレート(epoxidised tallate)、トリイソオクチルトリメリテート、ジエチルヘキシルフタレート、ジ−ｎ−オクチルフタレート、ジ−ｉ−オクチルフタレート、ジ−ｉ−デシルフタレート、ジ−ｎ−ウンデシルフタレート、ジ−ｎ−トリデシルフタレート、トリ−２−エチルヘキシルトリメリテート、ジ−２−エチルヘキシルアジペート、ジ−２−エチルヘキシルセバケート、ジ−２−エチルヘキシルアゼレート(di-2-ethylhexylazelate)、ジブチルセバケート、グリセリルモノカプリレート、及びグリセリルモノカプレートを包含する。１実施態様では、可塑剤はジブチルセバケートである。ポリマー物質中の可塑剤の使用量は、乾燥ポリマーの重量に基づいて、典型的に約１０〜約５０％の範囲であり、例えば、約１０、２０、３０、４０又は５０％である。
【０１５０】
消泡剤を含めることもできる。１実施態様では、消泡剤はシメチコンである。消泡剤の使用量は、典型的に、最終製剤の約０％〜約０．５％を占める。
【０１５１】
膜調節製剤中のポリマーの使用量は典型的に、薬物のデリバリー量、薬物デリバリーの速度及び位置、薬物放出の遅延時間並びに製剤中の多粒子のサイズを含めた、望ましい薬物デリバリー特性が得られるように調節される。ポリマーの塗布量(the amount of polymer applied)は典型的に、コアに約１０〜約１００％の増量(weight gain)を生じる。１実施態様では、ポリマー物質による増量は約２５〜約７０％の範囲である。
【０１５２】
コポリマー、充填剤、可塑剤と、任意の賦形剤及び加工助剤を含めた、ポリマー物質の全固体成分の組み合わせは、典型的に、コアに約１０〜約４５０％の増量を与える。１実施態様では、この増量は約３０〜約１６０％である。
【０１５３】
ポリマー物質は、任意の既知方法によって、例えば、流動床コーター（例えば、Wurster coating)又はパン・コーティング系を用いる吹き付けによって塗布することができる。ポリマー物質の塗布後に、塗布されたコアを通常、乾燥又は硬化させる。硬化は、安定な放出速度を与えるために充分な時間、多粒子が制御された温度に保持されることを意味する。硬化は、例えばオーブン内で又は流動床乾燥器内で行なうことができる。硬化は、室温を超える任意の温度で行なうことができる。
【０１５４】
シーラント又はバリヤーをポリマー被膜に塗布することもできる。ポリマー物質を塗布する前のコアに、シーラント又はバリヤー層を付加することもできる。シーラント又はバリヤー層は、Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンの放出を調節するようには意図されない。適当なシーラント又はバリヤーは、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、及びキサンタンガムのような、浸透性又は溶解性の作用剤である。
【０１５５】
該シーラント又はバリヤー層の加工性を改良するために、他の作用剤を加えることができる。このような作用剤は、タルク、コロイド状シリカ、ポリビニルアルコール、二酸化チタン、微粉状シリカ、ヒュームドシリカ、グリセロールモノステアレート、三ケイ酸マグネシウム及びステアリン酸マグネシウム、又はこれらの混合物を包含する。該シーラント又はバリヤー層は、溶液（例えば、水性）又は懸濁液から、例えば流動床コーター（例えば、Wurster coating)又はパン・コーティング系のような、任意の既知手段を用いて付加することができる。適当なシーラント又はバリヤーは、例えば、ＯＰＡＤＲＹ  ＷＨＩＴＥ  Ｙ−１−７０００及びＯＰＡＤＲＹ  ＯＹ／Ｂ／２８９２０ＷＨＩＴＥを包含し、これらの各々は、Colorcon Limited,Englandから入手可能である。
【０１５６】
本発明はまた、上記で定義したような多粒子状Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン製剤を、キャプレット、カプセル剤、投与前の懸濁液用粒子、サシェ又は錠剤の形態で含有する経口投与形を提供する。投与形が錠剤の形態である場合には、錠剤は、崩壊する錠剤、迅速に溶解する錠剤、起沸性錠剤、迅速に溶融する錠剤及び／又はミニ錠剤であることができる。投与形は、例えば球状、キューブ形状、楕円形(oval)又は長円形(ellipsoidal)のような、薬物の経口投与に適した、任意の形状であることができる。投与形は、多粒子から当該技術分野で知られた方法で製造することができ、必要に応じて、付加的な製薬的に受容される賦形剤を含むことができる。
【０１５７】
非限定的に、マトリックスに基づく形、浸透圧ポンプに基づく形、軟質ゼラチンカプセル及び／又は膜調節形を含めた、さらにモノリシック及び／又は多重単位投与形の形態をとりうる、上述した特定の投与形の全ては、機能性被膜を有することができる。このような被膜は一般的に、薬物の放出を所定の期間遅延させるという目的を果たす。例えば、このような被膜は、投与形を胃酸又は消化液にさらさないで、胃を通過させることができる。したがって、このような被膜は、例えば上部腸のような、胃腸管中の望ましい点に達したときに溶解する又は浸食されることができる。
【０１５８】
このような機能性被膜は、ｐＨ依存性又はｐＨ非依存性のいずれの溶解プロフィルも示すことができる。ｐＨ非依存性プロフィルを有する被膜は、一般に、所定の期間後に浸食されるか又は溶解し、該期間は一般に該被膜の厚さに直接比例する。他方では、ｐＨ依存性プロフィルを有する被膜は、胃の酸性ｐＨ中に在る間はそれらの完全性を維持することができるが、より塩基性の上部腸に入ると迅速に浸食されるか又は溶解する。
【０１５９】
したがって、マトリックスに基づく製剤、浸透圧ポンプに基づく製剤又は膜調節製剤を、薬物の放出を遅延させる機能性被膜でさらに被覆することができる。例えば、膜調節製剤を、上部腸に達するまで該膜調節製剤の暴露を遅延させる腸溶性被膜で被覆することができる。酸性の胃を出て、より塩基性の腸に入ると、腸溶性被膜は溶解する。その結果、膜調節製剤は胃腸液に暴露され、本発明によって、Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンを長時間にわたって(over an extended period)放出する。例えばこれらのような、機能性被膜の例は当業者に周知である。
【０１６０】
製剤におけるポリマーの厚さ、ポリマーの量と種類、及び調節放出製剤における水溶性ポリマーの、水不溶性ポリマーに対する比率は、一般に、Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンの所望の放出プロフィルを達成するように選択される。例えば、水溶性ポリマーに対して水不溶性ポリマーの量を高めることによって、薬物の放出を遅延させる又は緩慢にすることができる。
【０１６１】
投与量並びに投与回数は、用いる特定の投与形及び投与経路に依存して変化する。投与量及び投与回数はまた、個々の対象の年齢、体重及び反応によっても変化する。典型的な投与計画は、過度な実験なしに、有能な医師によって容易に決めることができる。臨床医又は治療する医師が、個々の対象の反応に関連して、治療を中断する、調節する又は停止する方法及び時期を知るであろうことも、認められる。
【０１６２】
本発明の任意の製剤は、Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンの吸収を強化する、適当な化合物を含有することもできる。これらの強化剤は、非限定的に、細胞エンベロープ阻害性化合物(cell envelope disordering compounds)、溶媒、ステロイド系界面活性剤(steroidal detergents)、胆汁酸塩、キレーター(chelators)、界面活性剤、ノン−サーファクタント(non-surfactants)、脂肪酸及びこれらの混合物を包含する。有機溶媒は、非限定的に、Ｃ2若しくはＣ3アルコール、Ｃ2若しくはＣ3ジオール、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−ｎ−ドデシル−シクラアザシクロ−ヘプタン−２−オン、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピロリドン、トリアセチン、プロピレンカーボネート及びジメチルイソソルビド並びにこれらの混合物から選択することができる。用いることができる細胞エンベロープ阻害性化合物は、非限定的に、イソプロピルミリステート、メチルラウレート、オレイン酸、オレイルアルコール、グリセロールモノオレエート、グリセロールジオレエート、グリセロールトリオレエート、グリセロールモノステアレート、グリセロールモノラウレート、プロピレングリコール・モノラウレート、ドデシル硫酸ナトリウム、及びソルビタンエステル、並びにこれらの混合物を包含する。用いることができる胆汁酸塩は、非限定的に、天然及び合成のコラン酸塩と、これらの混合物を包含する。
【０１６３】
投与される投与量並びに投与回数は、用いる特定の投与形及び投与経路に依存して変化する。投与量及び投与回数は、個々の対象の年齢、体重及び反応によっても変化する。典型的な投与計画(dosing regimen)は、資格のある医師によって、過度の実験なしに容易に決定することができる。臨床医又は治療する医師が、個々の対象の反応に関連して、療法を中断、調節又は停止するべき方法及び時を知るであろうことも注目される。
【０１６４】
一般に、本発明による製剤のいずれかによって胃腸運動性の異常な上昇及び／又は、同上昇をもたらす腸状態を緩和、予防及び／又は管理するための総１日量は、Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩  約０．２ｍｇ〜約４０ｍｇ、又は約０．５ｍｇ〜約２０ｍｇ、又は約１ｍｇ〜約１５ｍｇ、又は約２ｍｇ〜約１２ｍｇ、又は中間のいずれかの量である。例えば、経口投与される投与形では、総１日量は、約０．５ｍｇ〜約２０ｍｇ、又は約１ｍｇ〜約１５ｍｇ、又は約２ｍｇ〜約１２ｍｇの範囲でありうる。したがって、単回経口投与量は、Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩  約０．２ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、又は中間のいずれかの量を含有するように製剤化することができる。
【０１６５】
経皮製剤の場合には、経皮吸収のための効果的な濃度勾配を保証するために、経皮系中に過剰なＮ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンを組み込むことができる。したがって、経皮単位は、約０．２ｍｇ〜約１２０ｍｇ、又は約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇ、又は約１ｍｇ〜約８０ｍｇ、又は約２ｍｇ〜約６０ｍｇ、又は中間のいずれかの量のＮ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンを含有することができる。
【０１６６】
本明細書に述べる製薬的製剤は、Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンの最大血漿濃度が、本発明の製剤の最初の投与後の約３．５、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１８又は２４時間又は中間のいずれかの時間で達成されうるように、製剤化することができる。
【０１６７】
Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩を含有する製薬的製剤は、毎日単回量で又は分割量で、１、２、３、４若しくはそれ以上の回数で投与することができる。或いは、投与量を２日、３日、４日、５日、６日、７日毎に又はそれ以上の日数毎に１回以上の回数でデリバリーすることができる。１実施態様では、該製薬的製剤を１日１回投与する。
【０１６８】
本明細書に記載する製薬的製剤及び投与形のいずれも、Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩以外の１種類以上の製薬的有効化合物をさらに含むことができる。このような化合物は、Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩によって緩和される、予防される及び／又は管理される胃腸運動性の亢進又は異なる状態を治療、予防及び／又は管理するために、含めることができる。当業者は、Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩を含む製剤中に、付加的な有効成分を組み入れるための方法の例に精通している。或いは、このような付加的な製薬的有効化合物を、別の製剤として提供して、本発明による製剤と一緒に、対象に共投与することができる。このような別の製剤は、Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩を含有する本発明の製剤の投与の前に、後に又は該投与と同時に投与することができる。用いることができる、付加的な製薬的有効化合物は、非限定的に、他の神経節遮断薬及び／又はニコチン性受容体アンタゴニスト（例えば、ヘキサメトニウム、トリメタファン、クロロイソンダミン、エリソジン、β−ジヒドロエリトロジン、アマンチジン、ペルピジン、スクシニルコリン、デカメトニウム、ツボクラリン（例えばｄ−ツボクラリンのような、その異性体を含む）、アトラクリウム、ドキサクリウム、ミビクリウム、パンクロニウム、ロクロニウム、及びベンクロニウム）、胃腸運動性を改変する作用剤、鎮痙薬、抗ムスカリン様作用薬、グリコピロレート、アトロピン、ヒスコミン、スコポラミン、アヘン剤（例えば、ロペラミド、ジフェノキシン、コデイン、モルヒネ、オキシモルホン、オキシコンチン、ジヒドロコデイン、及びフェンタニル）、５−ＨＴ受容体アゴニスト、５−ＨＴ受容体アンタゴニスト（例えば、塩酸アロセトロン）、カルシウム・チャンネル遮断薬（例えば、ベラパミル、その腸選択性異性体を含む）、β遮断薬（神経原性活性を通して胃腸機能に効果を及ぼすβ遮断薬を含む）、腸を横切っての又は胃腸細胞中へ若しくは胃腸細胞からの流体輸送を改変する作用剤を含めた、種々な胃腸症状及び疾患の治療に用いる作用剤、利尿薬（例えば、アミロリド及びフロセミド）、下痢止め（例えば、ビスマス及びサンドスタチン）、Ｈ2−抗ヒスタミン薬、プロトンポンプ阻害剤、制酸薬、抗炎症薬、スルファサラジン、ステロイド（例えば、ミネラロコルチコイド、コルチコステロイド、エストロゲン、プレドニゾン、プレドニゾロン、コルチゾル、コルチゾン、フルチカゾン、デキサメタゾン及びベタメタゾン）、５−アミノサリチル酸、抗感染薬（例えば、メトロニダゾール、シプロフロキサシン及びアザチオプリン）、免疫調整剤（例えば、６−メルカプトプリン、サイクロスポリン及びメトトレキセート）、魚油、レミケード、ヘパリン及びニコチンを包含する。
【０１６９】
下記実施例を参照することによって、本発明をさらに説明する。本発明の目的及び範囲から逸脱せずに、物質及び方法の両方に対して多くの改変を行なうことができることは、当業者に明らかであろう。
【０１７０】
実施例
【０１７１】
実施例１：結腸におけるＮ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンの活性
【０１７２】
例えば、過敏性腸症候群のために胃腸運動性亢進と診断された対象を、Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩の効果を試験する臨床研究に採用する。胃腸通過時間は、例えばラクツロース投与後の水素呼吸試験のような標準方法によって測定される(Miller et al.,Dig.Dis.Sci.,42:10-18,1997)。Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩の有効量投与の前後に、測定を行なう。通過時間の典型的な治療前値は、およそ７０分間である。Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩の投与後は、この通過時間の値は、およそ９０分間の正常範囲方向に上昇する。
【０１７３】
他の試験では、下痢が顕著な過敏性腸症候群と診断された対象を、直腸感受性を測定するための試験に採用する。バルーンを直腸内に入れ、対象が排便の必要性を感じるまで、体積を増大させる。Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩の有効量投与の前後に、この測定を行なう。下痢が顕著なＩＢＳ(diarrhea-dominant IBS)を有する対象は、正常な対照の対象よりも、直腸内バルーン膨張時に典型的に不快感の低い閾値を有する(Naliboff B.D.et al.,Gut,41:505-512,1997)。Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩の投与は、この閾値を正常値方向に高める。
【０１７４】
実施例２：湿式造粒を用いる、種々な量及び等級のＭｅｔｈｏｃｅｌTMによるＮ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンの調節放出錠剤製剤の製造
【表１】
2006520379.tif 000002
【０１７５】
上記成分の各々を計量する。ＰＶＰをＩＰＡ中に溶解して、ＰＶＰ溶液を形成する。適当なミキサー（例えば、Planetary(Hobart)、High Shear(Diosna/Fielder)）中でＮ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンを、ＭｅｔｈｏｃｅｌTM、ＡｖｉｃｅｌTMの５０％及びラクトースの５０％と１５分間混合して、均質な混合物を製造する。ＭｅｔｈｏｃｅｌTMを、製造者（Dow Chemicals）が記載しているように、例えばＫ及び／又はＥシリーズのような、種々な等級と置換することができる。混合を続けながら、造粒用流体(granulating fluid)（ＰＶＰ溶液）を加える。所望の造粒終点に達するまで（適当な顆粒を得るために必要な場合には、さらにＩＰＡを加える）、この組み合わせを混合する。水分（例えば、＜１．０％）とＩＰＡ（例えば、＜０．５％）の許容されるレベルに達するまで、顆粒を適当な乾燥装置（例えば、オーブン又は流動化装置）によって乾燥させる。
【０１７６】
乾燥した粒状物(granulate)を次に、適当なサイズのスクリーン（１００〜５００ミクロン）を備えた、適当な粉砕装置（例えば、Co-Mill、Fitzpatrickミル）に通す。この粒状物に、コロイド状二酸化ケイ素、澱粉グリコール酸ナトリウム、残りのラクトースとＡｖｉｃｅｌTMをブレンダー内で１５分間混合する。ステアリン酸マグネシウムを加えて、混合物をさらに５分間混合する。得られた混合物を目標重量までの楕円形錠剤に圧縮成形する。
【０１７７】
実施例３：Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンの即時放出性の薬物負荷多粒子製剤の製造
【表２】
2006520379.tif 000003
【０１７８】
Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン、結合剤、グライダント、及び粘着防止剤を水中に溶解及び／又は懸濁させる。懸濁液を次に、適当な流動化塗布機（例えば、Glatt装置）を用いて、ノンパレイルシード上に吹き付ける。溶液懸濁液を該ノンパレイルシード上に塗布した後に、薬物負荷した即時放出性多粒子を流動化塗布機内で乾燥させる。
【０１７９】
薬物負荷した即時放出性多粒子を次に、以下で説明するように、調節放出製剤にさらに加工することができる。さらに、薬物負荷した即時放出性多粒子を、望ましい放出プロフィルに依存して、実施例８に述べる調節放出多粒子と組み合わせて用いることができる。
【０１８０】
実施例４：Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンの調節放出性多粒子製剤の製造
【０１８１】
Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンの即時放出性薬物負荷多粒子を上述したように製造する。次に、該多粒子に下記のようなポリマー溶液Ａ又はＢを塗布して、調節放出性多粒子製剤を製造する。
【表３】
2006520379.tif 000004
【表４】
2006520379.tif 000005
【０１８２】
各表中の上記成分を混合して、それぞれ、ポリマー溶液Ａ又はＢを製造する。
【表５】
2006520379.tif 000006
【０１８３】
化合物負荷した即時放出性多粒子を適当な流動化塗布機（例えば、Glatt装置）に入れる。次に、該ポリマー溶液（ポリマー溶液Ａ又はＢ）を該化合物負荷即時放出性多粒子に上記量で吹き付ける。必要量のポリマー溶液が塗布された後に、ポリマー塗布した多粒子を流動化塗布機内で乾燥させる。得られた調節放出性多粒子を、０．２、０．５、１．０、２．０、２．５、３、４、５、６、８、１０、１２、１５、１８、２０又は２４ｍｇ投与量を生じるために充分な量で、自動化カプセル封入機を用いて、硬質ゼラチンカプセル中に封入する。
【０１８４】
実施例５：接着性拡散制御経皮製剤の製造
【表６】
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【０１８５】
Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンを溶媒中で溶解した接着性ポリマーと混合する。この混合物をポリエステル・バッキング層上に１０ｍｇ／ｃｍ2で塗布して、約３０〜５０℃において約５分間乾燥させる。この層を、規定残留溶媒レベル未満に乾燥させたときに、次に、剥離ライナーに張り合わせて、３層系を形成する。放出プロフィルを調節するために、付加的な接着剤層を加えることができる。この系から、カットされたパッチの表面積を反映する強度 (strength)と投与量で、個別の経皮パッチをカットする。皮膚を横切るin vitro流量、即ち、浸透速度を、改変Ｆｒａｎｚ拡散セルにおいてヒト死体皮膚のサンプルによって測定する。受け入れ量７ｍｌと有効面積０．６４ｃｍ2を有するヒト表皮セルを用いる。該セルの受け入れ区画に、ｐＨ４．０〜ｐＨ７．０のリン酸アンモニウム緩衝液を充填して、３００ＲＰＭで撹拌し、温度を３２℃に維持する。ヒト死体皮膚は皮膚バンクから、角質層を除去した「前剥離(pre-peeled)」状態で入手する。この皮膚を使用までリン酸アンモニウム溶液中に保存する。皮膚パンチ(skin punches)を、外部皮膚層をドナー区画に面させて、拡散セル上に載せる。本発明の経皮パッチを皮膚に貼付し、押圧して、皮膚に均一に接触させて、皮膚を拡散セルの受け入れ区画のオリフィスを横切って入れる。このセルを約３２℃の一定温度及び約４５％の相対湿度を有する室に入れる。受け入れ流体をマグネチック・スターラーによって実験を通して撹拌して、均質なサンプルと、皮膚の真皮側上の低い拡散バリヤーを確実にする。受け入れ流体の全量を約３、６、１２、２４、３６及び４８時間で取り出して、直ちに新鮮な流体と取り替える。取り出した流体を、慣用的な高性能液体クロマトグラフィー又は他の適当な分析方法を用いて、Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン含量に関して分析する。受け入れ区画中のＮ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンの累積量対時間の勾配から、浸透速度を算出する。
【０１８６】
実施例６：バイオ試験
【０１８７】
３種類の調節放出製剤の相対的生体適合性を即時放出形(Inversine 2.5mg錠、Targacept)と比較して、評価するために、オープンラベル、単回量、４回処置、４期間、平衡、無作為化、クロスオーバー試験を設計する。調節放出製剤は次のように製造する：（１）実施例２による調節放出錠剤；（２）実施例４による調節放出多粒子カプセル；及び（３）実施例５による調節放出経皮形。
【０１８８】
１６人の健康な被験者に、４つの場合の各々で、各投与間に少なくとも７日間のウォッシュアウト期間を置いて投薬する。各処置期間において投薬前に少なくとも４時間は、被験者は、水以外の食物及び飲み物を絶食させる。投薬時の１５０ｍｌの水を除いて、投薬前１時間及び投薬後１時間、水を禁止する。４８時間の期間にわたって、各投薬の直前及び直後に、一定の時間間隔で静脈血液サンプルを得る。血漿中のＮ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンの濃度を測定する。個々の血漿濃度曲線を作成して、Ｔmax、Ｃmax，ＡＵＣ及びＦＩを含めた、個々の平均及び相対的薬物動態パラメータを算出する。
【０１８９】
実施例７：Ｎ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミンによる過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療
【０１９０】
実施例２、４及び５による調節放出製剤を製造する。対象は、ＩＢＳのＲＯＭＥ  ＩＩ基準を満たすことによって下痢が顕著なＩＢＳと診断される。この基準は、３つの特徴：（１）排便による軽減；及び／又は（２）排便回数の変化を付随する発現；及び／又は（３）糞便の外観の変化を付随する発現；からの少なくとも２つを有する腹部不快感又は腹痛の、先行１２ヶ月間のうちの少なくとも１２週間（連続的である必要はない）を必要とする。さらに、この基準は、下記症状：（１）１日間に３回を超える排便；（２）軟らかい又は水っぽい糞便；及び（３）１週間に３回以上の排便、硬い若しくは塊状の糞便がない、及び排便中のいきみ(straining)なしと組み合された排便緊急性；の１つ以上を必要とする。
【０１９１】
このような対象は、約４週間約２．５ｍｇの初期用量で、調節放出形でのＮ−２，２，３−テトラメチルビシクロ−［２．１．１］ヘプタン−２−アミン又はその製薬的に受容される塩の１日１回投与を受ける。症状及び腹部不快感／腹痛の対象の包括的評価を用いて、症状の改善を測定する。血圧及び心拍数に対する効果をモニターすることを含めて、安全性を評価する。副作用が限定的である場合に、投与量を減少することができる。２．５ｍｇ投与量の効果及び許容される安全性がひと度確認されたならば、投与量を約４週間の間隔を置いてより高いレベルに安全に滴定することができる。
【０１９２】
この実施例の製剤は、ＩＢＳ症状を改善する効力を実証する。さらに、これらの製剤は、血圧、心拍数、視力及び膀胱機能を含めた、他の系に対する効果から胃腸運動性効果の分離を実証する。
【国際調査報告】
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