(57)【要約】本発明は、新規シクロオキシゲナーゼ2(COX-2)選択的阻害剤ならびに、少なくとも1つのシクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)選択的阻害剤、および任意で、一酸化窒素を供与、転移、もしくは放出するか、一酸化窒素の内因的合成を刺激するか、内皮由来の弛緩因子の内因性レベルを上昇させるか、または一酸化窒素シンターゼの基質である、少なくとも1つの化合物、および／または少なくとも1つの治療薬を含む、新規組成物を記載する。本発明はまた、任意で、ニトロソ化および／またはニトロシル化された少なくとも1つのCOX-2選択的阻害剤、ならびに任意で、少なくとも1つの一酸化窒素ドナー、および／または任意で少なくとも1つの治療薬を含む、新規キットも提供する。本発明の新規シクロオキシゲナーゼ2選択的阻害剤は、任意でニトロソ化および／またはニトロシル化されていてもよい。本発明はまた、炎症、疼痛、および発熱を治療する方法；COX-2選択的阻害剤の消化管特性を治療および／または改善する方法；創傷治癒を促進する方法；腎および／または呼吸器毒性を治療および／または予防する方法；シクロオキシゲナーゼ-2レベルの上昇によって生じる他の疾患を治療および／または予防する方法；ならびにCOX-2選択的阻害剤の循環器系プロファイルを改善する方法も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物が、
2006501179.tif 000202
（式中、
R1は、-S(O)2-CH3または-S(O)2-NH2であり、
R1'は、各出現時において独立に、水素、ハロゲン、メチルまたはCH2OHであり、
R2は、置換低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基または複素環基であり、
R3は、
2006501179.tif 000203
であり、
R4およびR'4は、各出現時において独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル基、アルコキシ基であるか、またはR4およびR'4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換低級アルキル、シクロアルキル基、アリール基もしくは複素環基であり、
Vは、-NO、-NO2または水素であり、
Yは、各出現時において独立に、酸素、-S(O)o-または-N(Ra)Ri-であり、
Zは、オキソ、チアール、オキシムまたはヒドラゾンであり、
QはYまたは共有結合であり、
Wは、各出現時において独立に、アリール基、アルキルアリール基、複素環基またはアルキル複素環基であり、
Eは-C(O)または-S(O)oであり、
Raは、孤立電子対、水素または低級アルキル基であり、
Riは、水素、アルキル、アリール、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルアリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸エステル、アミノアルキル、アミノアリール、-(C(R4)(R'4))n-O-V、その原子と二重結合を形成する隣接原子との結合、-(N2O2-)-・M+（式中、M+は、有機または無機陽イオンである）であり、
oは、0〜2の整数であり、
kは、1〜6の整数であり、
pは、各出現時において独立に、0〜10の整数であり、
nは、各出現時において独立に、2〜10の整数であり、
ただし、R2がシクロアルキル、アリールまたは複素環である場合には、R3は-(C(R4)(R'4))n-O-V（式中、R4およびR'4は、各出現時において独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル基、アルコキシ基であり、Vは水素である)であることができない）であり、
式(II)の化合物が、
2006501179.tif 000204
（式中、
R1、R1'、R2およびR3は、上記で定義するとおりであり、
ただし、R2がシクロアルキル、アリールまたは複素環である場合には、R3は-(C(R4)(R'4))n-O-V（式中、R4およびR'4は、各出現時において独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル基、アルコキシ基であり、Vは水素である)であることができない）であり、
式(III)の化合物が、
2006501179.tif 000205
（式中、
R5は、
2006501179.tif 000206
であり、
Bは、-C(Z)-、-Y-または共有結合であり、
Dは、-S(O)oまたは-N(Ra)(Ri)であり、かつ
R1、R1'、R2、R4、R'4、Ra、Ri、E、Y、V、Z、W、Q、oおよびkは上記で定義するとおりである）である、式(I)、(II)、(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
請求項1記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項３】
請求項2記載の組成物の治療的有効量を患者に投与する段階を含む、炎症、疼痛、または発熱の治療または軽減を必要としている患者において炎症、疼痛、または発熱を治療または軽減する方法。
【請求項４】
請求項2記載の組成物の治療的有効量を患者に投与する段階を含む、消化管疾患の治療またはCOX-2阻害剤の消化管特性の改善を必要としている患者において、消化管疾患を治療するか、またはCOX-2阻害剤の消化管特性を改善する方法。
【請求項５】
消化管疾患が、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、ストレス性潰瘍、出血性潰瘍、胃酸過多症、消化不良、胃不全麻痺、ゾリンジャー-エリソン症候群、胃食道逆流疾患、細菌感染症、短腸(吻合)症候群、または全身性肥満細胞症もしくは好塩基球性白血病および高ヒスタミン血症に関連する分泌過多状態である、請求項4記載の方法。
【請求項６】
請求項2記載の組成物の治療的有効量を患者に投与する段階を含む、創傷治癒の促進を必要としている患者において創傷治癒を促進する方法。
【請求項７】
創傷が潰瘍である、請求項6記載の方法。
【請求項８】
請求項2記載の組成物の治療的有効量を患者に投与する段階を含む、腎および／または呼吸器毒性の治療または回復を必要としている患者において腎および／または呼吸器毒性を治療または回復する方法。
【請求項９】
請求項2記載の組成物の治療的有効量を患者に投与する段階を含む、COX-2レベルの上昇によって生じる疾患の治療を必要としている患者においてCOX-2レベルの上昇によって生じる疾患を治療する方法。
【請求項１０】
COX-2レベルの上昇によって生じる疾患が、血管形成、関節炎、喘息、気管支炎、月経痙攣、早産、腱炎、滑液包炎、皮膚関連状態、腫瘍、疾患の炎症性過程、眼科疾患、肺の炎症、中枢神経系疾患、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、エンドトキシンショック症候群、アテローム性動脈硬化症、微生物感染症、循環器系疾患、尿疾患、泌尿器科疾患、内皮機能不全、臓器衰弱、組織衰弱、または炎症部位における好中球の活性化、接着、および浸潤である、請求項9記載の方法。
【請求項１１】
腫瘍が、脳癌、骨癌、上皮細胞由来の腫瘍(上皮細胞癌)、基底細胞癌、腺癌、消化管癌、口唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頚癌、肺癌、乳癌、皮膚癌、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、前立腺癌、腎細胞癌、癌性腫瘍、増殖、ポリープ、腺腫性ポリープ、家族性腺腫性ポリポーシス、または放射線療法によって生じる線維症である、請求項10記載の方法。
【請求項１２】
中枢神経系疾患が、皮質痴呆、アルツハイマー病、血管性痴呆、多発梗塞性痴呆、初老期痴呆、アルコール痴呆、老人性痴呆、または卒中、虚血、もしくは外傷によって生じる中枢神経系損傷である、請求項10記載の方法。
【請求項１３】
請求項2記載の組成物の治療的有効量を患者に投与する段階を含む、血小板凝集の阻害を必要としている患者において血小板凝集を阻害する方法。
【請求項１４】
少なくとも1つの治療薬をさらに含む、請求項2記載の組成物。
【請求項１５】
治療薬が、ステロイド、非ステロイド性抗炎症化合物、5-リポキシゲナーゼ(5-LO)阻害剤、ロイコトリエンB4受容体アンタゴニスト、ロイコトリエンA4加水分解酵素阻害剤、5-HTアゴニスト、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルコエンザイムA阻害剤、H2アンタゴニスト、抗腫瘍薬、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、トロンボキサン阻害剤、うっ血除去薬、利尿薬、鎮静作用のあるもしくは鎮静作用のない抗ヒスタミン薬、誘導性一酸化窒素シンターゼ阻害剤、オピオイド、鎮痛薬、ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)阻害剤、プロトンポンプ阻害剤、イソプロスタン阻害剤、またはそれらの2つもしくはそれ以上の混合物である、請求項14記載の組成物。
【請求項１６】
非ステロイド性抗炎症化合物が、アセトアミノフェン、アスピリン、ジクロフェナク、イブプロフェン、ケトプロフェン、またはナプロキセンである、請求項15記載の組成物。
【請求項１７】
請求項14記載の組成物の治療的有効量を患者に投与する段階を含む、炎症、疼痛、または発熱の治療または軽減を必要としている患者において炎症、疼痛、または発熱を治療または軽減する方法。
【請求項１８】
請求項14記載の組成物の治療的有効量を患者に投与する段階を含む、消化管疾患の治療またはCOX-2阻害剤の消化管特性の改善を必要としている患者において、消化管疾患を治療するか、またはCOX-2阻害剤の消化管特性を改善する方法。
【請求項１９】
消化管疾患が、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、ストレス性潰瘍、出血性潰瘍、胃酸過多症、消化不良、胃不全麻痺、ゾリンジャー-エリソン症候群、胃食道逆流疾患、細菌感染症、短腸(吻合)症候群、または全身性肥満細胞症もしくは好塩基球性白血病および高ヒスタミン血症に関連する分泌過多状態である、請求項18記載の方法。
【請求項２０】
請求項14記載の組成物の治療的有効量を患者に投与する段階を含む、創傷治癒の促進を必要としている患者において創傷治癒を促進する方法。
【請求項２１】
創傷が潰瘍である、請求項20記載の方法。
【請求項２２】
請求項14記載の組成物の治療的有効量を患者に投与する段階を含む、腎および／または呼吸器毒性の治療または回復を必要としている患者において腎および／または呼吸器毒性を治療または回復する方法。
【請求項２３】
請求項14記載の組成物の治療的有効量を患者に投与する段階を含む、COX-2レベルの上昇によって生じる疾患の治療を必要としている患者においてCOX-2レベルの上昇によって生じる疾患を治療する方法。
【請求項２４】
COX-2レベルの上昇によって生じる疾患が、血管形成、関節炎、喘息、気管支炎、月経痙攣、早産、腱炎、滑液包炎、皮膚関連状態、腫瘍、疾患の炎症性過程、眼科疾患、肺の炎症、中枢神経系疾患、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、エンドトキシンショック症候群、アテローム性動脈硬化症、微生物感染症、循環器系疾患、尿疾患、泌尿器科疾患、内皮機能不全、臓器衰弱、組織衰弱、または炎症部位における好中球の活性化、接着、および浸潤である、請求項23記載の方法。
【請求項２５】
腫瘍が、脳癌、骨癌、上皮細胞由来の腫瘍(上皮細胞癌)、基底細胞癌、腺癌、消化管癌、口唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頚癌、肺癌、乳癌、皮膚癌、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、前立腺癌、腎細胞癌、癌性腫瘍、増殖、ポリープ、腺腫性ポリープ、家族性腺腫性ポリポーシス、または放射線療法によって生じる線維症である、請求項24記載の方法。
【請求項２６】
中枢神経系疾患が、皮質痴呆、アルツハイマー病、血管性痴呆、多発梗塞性痴呆、初老期痴呆、アルコール痴呆、老人性痴呆、または卒中、虚血、もしくは外傷によって生じる中枢神経系損傷である、請求項24記載の方法。
【請求項２７】
請求項14記載の組成物の治療的有効量を患者に投与する段階を含む、血小板凝集の阻害を必要としている患者において血小板凝集を阻害する方法。
【請求項２８】
請求項1記載の少なくとも1つの化合物と、一酸化窒素を供与、転移、もしくは放出するか、または内因性一酸化窒素もしくは内皮由来の弛緩因子の産生を誘導するか、または一酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物を含む組成物。
【請求項２９】
薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項28記載の組成物。
【請求項３０】
一酸化窒素を供与、転移、もしくは放出するか、または内因性一酸化窒素もしくは内皮由来の弛緩因子の産生を誘導するか、または一酸化窒素シンターゼの基質である化合物が、S-ニトロソチオールである、請求項28記載の組成物。
【請求項３１】
S-ニトロソチオールが、S-ニトロソ-N-アセチルシステイン、S-ニトロソ-カプトプリル、S-ニトロソ-N-アセチルペニシラミン、S-ニトロソ-ホモシステイン、S-ニトロソ-システイン、S-ニトロソ-グルタチオン、またはS-ニトロソ-システイニル-グリシンである、請求項30記載の組成物。
【請求項３２】
S-ニトロソチオールが：
(i)HS(C(Re)(Rf))mSNO、
(ii)ONS(C(Re)(Rf))mRe、または
(iii)H2N-CH(CO2H)-(CH2)m-C(O)NH-CH(CH2SNO)-C(O)NH-CH2-CO2H
（式中、mは2〜20の整数であり、ReおよびRfは、各出現時において独立に、水素、アルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール複素環、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシハロアルキル、ハロアルコキシ、スルホン酸、スルホン酸エステル、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アリールアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、アミノアルキル、アミノアリール、アリール、アリールアルキル、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アミジル、カルボキシル、カルバモイル、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、エステル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、ハロアルコキシ、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、尿素、ニトロ、-T-Qもしくは-(C(Rg)(Rh))k-T-Qであるか、またはReおよびRfは、一緒になって、オキソ、チアール、複素環、シクロアルキル基、オキシム、ヒドラゾンまたは架橋シクロアルキル基であり、Qは-NOまたは-NO2であり、Tは独立に、共有結合、カルボニル、酸素、-S(O)o-または-N(Ra)Ri-（式中、oは0〜2の整数であり、Raは孤立電子対、水素、またはアルキル基であり、Riは水素、アルキル、アリール、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニル、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸エステル、アミノアルキル、アミノアリール、-CH2-C(T-Q)(Rg)(Rh)、または-(N2O2-)-・M+（式中、M+は有機または無機陽イオンである)であり、ただしRiが-CH2-C(T-Q)(Rg)(Rh)または-(N2O2-)・M+である場合には、「-T-Q」は水素、アルキル基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル基、ヒドロキシ基、またはアリール基であってよく、RgおよびRhは、各出現時において独立にReである）
である、請求項30記載の組成物。
【請求項３３】
一酸化窒素を供与、転移、もしくは放出するか、または内因性一酸化窒素もしくは内皮由来の弛緩因子の産生を誘導するか、または一酸化窒素シンターゼの基質である化合物が、L-アルギニン、L-ホモアルギニン、N-ヒドロキシ-L-アルギニン、ニトロソ化L-アルギニン、ニトロシル化L-アルギニン、ニトロソ化N-ヒドロキシ-L-アルギニン、ニトロシル化N-ヒドロキシ-L-アルギニン、ニトロソ化L-ホモアルギニン、ニトロシル化L-ホモアルギニン)、シトルリン、オルニチン、グルタミン、リジン、アルギナーゼ阻害剤または一酸化窒素媒介物質である、請求項28記載の組成物。
【請求項３４】
一酸化窒素を供与、転移、もしくは放出するか、または内因性一酸化窒素もしくは内皮由来の弛緩因子の産生を誘導するか、または一酸化窒素シンターゼの基質である化合物が、
(i)ON-O-もしくはON-N-基を少なくとも1つ含む化合物、
(ii)O2N-O-、O2N-N-もしくはO2N-S-基を少なくとも1つ含む化合物、または
(iii)式：R1''R2''N-N(O-M+)-NO（式中、R1''およびR2''は、各々独立に、ポリペプチド、アミノ酸、糖、オリゴヌクレオチド、直鎖状もしくは分岐鎖状で、飽和もしくは不飽和の、脂肪族もしくは芳香族の置換もしくは未置換炭化水素または複素環基であり、M+は有機または無機陽イオンである）
である、請求項28記載の組成物。
【請求項３５】
ON-O-またはON-N-基を少なくとも1つ含む化合物が、ON-O-ポリペプチド、ON-N-ポリペプチド、ON-O-アミノ酸、ON-N-アミノ酸、ON-O-糖、ON-N-糖、ON-O-オリゴヌクレオチド、ON-N-オリゴヌクレオチド、直鎖状もしくは分岐鎖状で、飽和もしくは不飽和の、脂肪族もしくは芳香族の置換もしくは未置換ON-O-炭化水素、直鎖状もしくは分岐鎖状で、飽和もしくは不飽和の、脂肪族もしくは芳香族の置換もしくは未置換ON-N-炭化水素、ON-O-複素環化合物、またはON-N-複素環化合物である、請求項34記載の組成物。
【請求項３６】
O2N-O-、O2N-N-またはO2N-S-基を少なくとも1つ含む化合物が、O2N-O-ポリペプチド、O2N-N-ポリペプチド、O2N-S-ポリペプチド、O2N-O-アミノ酸、O2N-N-アミノ酸、O2N-S-アミノ酸、O2N-O-糖、O2N-N-糖、O2N-S-糖、O2N-O-オリゴヌクレオチド、O2N-N-オリゴヌクレオチド、O2N-S-オリゴヌクレオチド、直鎖状もしくは分岐鎖状で、飽和もしくは不飽和の、脂肪族もしくは芳香族の置換もしくは未置換O2N-O-炭化水素、直鎖状もしくは分岐鎖状で、飽和もしくは不飽和の、脂肪族もしくは芳香族の置換もしくは未置換O2N-N-炭化水素、直鎖状もしくは分岐鎖状で、飽和もしくは不飽和の、脂肪族もしくは芳香族の置換もしくは未置換O2N-S-炭化水素、O2N-O-複素環化合物、O2N-N-複素環化合物、またはO2N-S-複素環化合物である、請求項34記載の組成物。
【請求項３７】
少なくとも1つの治療薬をさらに含む、請求項28記載の組成物。
【請求項３８】
治療薬が、ステロイド、非ステロイド性抗炎症化合物、5-リポキシゲナーゼ(5-LO)阻害剤、ロイコトリエンB4受容体アンタゴニスト、ロイコトリエンA4加水分解酵素阻害剤、5-HTアゴニスト、HMG CoA阻害剤、H2アンタゴニスト、抗腫瘍薬、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、トロンボキサン阻害剤、うっ血除去薬、利尿薬、鎮静作用のあるもしくは鎮静作用のない抗ヒスタミン薬、誘導性一酸化窒素シンターゼ阻害剤、オピオイド、鎮痛薬、ヘリコバクター・ピロリ阻害剤、プロトンポンプ阻害剤、イソプロスタン阻害剤、またはそれらの2つもしくはそれ以上の混合物である、請求項37記載の組成物。
【請求項３９】
非ステロイド性抗炎症化合物が、アセトアミノフェン、アスピリン、ジクロフェナク、イブプロフェン、ケトプロフェン、またはナプロキセンである、請求項38記載の組成物。
【請求項４０】
請求項29または37記載の組成物の治療的有効量を投与する段階を含む、炎症、疼痛、または発熱の治療または軽減を必要としている患者において炎症、疼痛、または発熱を治療または軽減する方法。
【請求項４１】
請求項29または37記載の組成物の治療的有効量を投与する段階を含む、消化管疾患の治療またはCOX-2阻害剤の消化管特性の改善を必要としている患者において、消化管疾患を治療するか、またはCOX-2阻害剤の消化管特性を改善する方法。
【請求項４２】
消化管疾患が、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、ストレス性潰瘍、出血性潰瘍、胃酸過多症、消化不良、胃不全麻痺、ゾリンジャー-エリソン症候群、胃食道逆流疾患、細菌感染症、短腸(吻合)症候群、または全身性肥満細胞症もしくは好塩基球性白血病および高ヒスタミン血症に関連する分泌過多状態である、請求項41記載の方法。
【請求項４３】
請求項29または37記載の組成物の治療的有効量を投与する段階を含む、創傷治癒の促進を必要としている患者において創傷治癒を促進する方法。
【請求項４４】
創傷が潰瘍である、請求項43記載の方法。
【請求項４５】
請求項29または37記載の組成物の治療的有効量を投与する段階を含む、腎および／または呼吸器毒性の治療または回復を必要としている患者において腎および／または呼吸器毒性を治療または回復する方法。
【請求項４６】
請求項29または37記載の組成物の治療的有効量を投与する段階を含む、COX-2レベルの上昇によって生じる疾患の治療を必要としている患者においてCOX-2レベルの上昇によって生じる疾患を治療する方法。
【請求項４７】
COX-2レベルの上昇によって生じる疾患が、血管形成、関節炎、喘息、気管支炎、月経痙攣、早産、腱炎、滑液包炎、皮膚関連状態、腫瘍、疾患の炎症性過程、眼科疾患、肺の炎症、中枢神経系疾患、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、エンドトキシンショック症候群、アテローム性動脈硬化症、微生物感染症、循環器系疾患、尿疾患および／または泌尿器科疾患、内皮機能不全、臓器衰弱、組織衰弱、または炎症部位における好中球の活性化、接着、および浸潤である、請求項46記載の方法。
【請求項４８】
腫瘍が、脳癌、骨癌、内皮細胞由来の腫瘍(内皮細胞癌)、基底細胞癌、腺癌、消化管癌、口唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頚癌、肺癌、乳癌、皮膚癌、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、前立腺癌、腎細胞癌、癌性腫瘍、増殖、ポリープ、腺腫性ポリープ、家族性腺腫性ポリポーシス、または放射線療法によって生じる線維症である、請求項47記載の方法。
【請求項４９】
中枢神経系疾患が、皮質痴呆、アルツハイマー病、血管性痴呆、多発梗塞性痴呆、初老期痴呆、アルコール痴呆、老人性痴呆、または卒中、虚血、もしくは外傷によって生じる中枢神経系損傷である、請求項47記載の方法。
【請求項５０】
請求項29または37記載の組成物の治療的有効量を患者に投与する段階を含む、血小板凝集の阻害を必要としている患者において血小板凝集を阻害する方法。
【請求項５１】
請求項1記載の少なくとも1つの化合物を含むキット。
【請求項５２】
(i)一酸化窒素を供与、転移、もしくは放出するか、内因性一酸化窒素もしくは内皮由来の弛緩因子の産生を誘導するか、または一酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物；(ii)少なくとも1つの治療薬；または(iii)一酸化窒素を供与、転移、もしくは放出するか、内因性一酸化窒素もしくは内皮由来の弛緩因子の産生を誘導するか、または一酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物、および少なくとも1つの治療薬をさらに含む、請求項51記載のキット。
【請求項５３】
一酸化窒素を供与、転移、もしくは放出するか、または内因性一酸化窒素もしくは内皮由来の弛緩因子の産生を誘導するか、または一酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物；少なくとも1つの治療薬；または一酸化窒素を供与、転移、もしくは放出するか、内因性一酸化窒素もしくは内皮由来の弛緩因子の産生を誘導するか、または一酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物、および少なくとも1つの治療薬が、キット中で別個の要素の形態で存在する、請求項52記載のキット。
【請求項５４】
請求項14、29または37記載の組成物を含むキット。
【請求項５５】
1-(1-シクロヘキシル-5-(4-メチルスルホニル)フェニル)ピラゾール-3-イル)-4-ヒドロキシブタン-1-オン、
1-3-((1Z)-4-(ヒドロキシ)ブト-1-エニル)-1-シクロヘキシルピラゾール-5-イル-4-メチルスルホニル)ベンゼン、
4-(3-((3-ヒドロキシプロポキシ)メチル)-1-フェニルピラゾール-5-イル)-1-(メチルスルホニル)ベンゼン、
1-(3-ジフルオロ(3-ヒドロキシプロポキシ)メチル)-1-フェニルピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、
1-(1-(4-クロロフェニル)-3-((3-ヒドロキシプロポキシ)メチル)ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、
1-(3-((3-ヒドロキシプロポキシ)メチル)-1-(4-メトキシフェニル)ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、
1-(3-((3-ヒドロキシプロポキシ)メチル)-1-(4-(トリフリオロメチル)フェニル)ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、
1-(3-((3-ヒドロキシプロポキシ)メチル)-1-(4-メトキシフェニル)ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、
1-(3-((1Z)-4-(ヒドロキシ)ブト-1-エニル)-1-フェニルピラゾール-5-イル)-4-メチルスルホニル)ベンゼン、
4-ヒドロキシ-1-(1-(4-メチルフェニル)-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピラゾール-3-イル)ブタン-1-オン、
1-(1-(4-フルオロフェニル)-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピラゾール-3-イル)-4-ヒドロキシブタン-1-オン、
1-(1-(4-ブロモフェニル)-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピラゾール-3-イル)-4-ヒドロキシブタン-1-オン、
1-(1-シクロヘキシル-3-((2-ヒドロキシエトキシ)メチル)ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、
1-(1-シクロヘキシル-3-((3-ヒドロキシプロポキシ)メチル)ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、
1-(1-シクロヘキシル-3-((3-(ヒドロキシメチル)フェノキシ)メチル)ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、
1-(1-(4-フルオロフェニル)-3-((3-ヒドロキシプロポキシ)メチル)ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、
1-(3-((3-ヒドロキシブトキシ)メチル)-1-フェニルピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、
1-(3-((1E)-4-(ヒドロキシ)ブト-1-エニル)-1-シクロヘキシルピラゾール-5-イル)-4-メチルスルホニル)ベンゼン、
1-(1-シクロヘキシル-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-ピラゾール-3-イル)-6-ヒドロキシヘキサン-1-オン、
4-ヒドロキシ-1-(5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1-(4-(トリフルオロメチル)-フェニル)ピラゾール-3-イル)ブタン-1-オン、
4-ヒドロキシ-1-(1-(4-メトキシフェニル)-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-ピラゾール-3-イル)ブタン-1-オン、
4-(3-((1E)-3-ヒドロキシプロプ-1-エニル)-1-シクロヘキシルピラゾール-5-イル)-1(メチルスルホニル)ベンゼン、
1-(1-シクロヘキシル-3-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、
4-(3-(4-ヒドロキシブタノイル)-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピラゾリル)ベンゼンカルボニトリル、
4-(1-シクロヘキシル-3-(4-ヒドロキシブタノイル)ピラゾール-5-イル)ベンゼンスルホンアミド、
1-(1-(4-クロロフェニル)-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピラゾール-3-イル)-4-ヒドロキシブタン-1-オン、
(1-シクロヘキシル-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピラゾール-3-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)カルボキサミド、
(1-シクロヘキシル-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピラゾール-3-イル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)カルボキサミド、
1-(1-シクロオクチル-3-((ニトロオキシ)メチル)ピラゾール-5-イル)-4-メチルスルホニル)ベンゼン、
1-(1-シクロヘプチル-3-((ニトロオキシ)メチル)ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、
1-(1-シクロヘキシル-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピラゾール-3-イル)-4-(ニトロオキシ)ブタン-1-オン、
1-(3-((1Z)4-(ニトロオキシ)ブト-1-エニル)-1-シクロヘキシルピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、
4-(3-((3-(ニトロオキシ)プロポキシ)メチル)-1-フェニルピラゾール-5-イル)-1-(メチルスルホニル)ベンゼン、
1-(3-(ジフルオロ(3-(ニトロオキシ)プロポキシ)メチル)-1-フェニルピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、
1-(1-(4-クロロフェニル)-3-((3-(ニトロオキシ)プロポキシ)メチル)ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、
1-(1-(4-メチルフェニル)-3-((3-(ニトロオキシ)プロポキシ)メチル)ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、
4-(メチルスルホニル)-1-(3-((3-(ニトロオキシ)プロポキシ)メチル)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピラゾール-5-イル)ベンゼン、
1-(1-(4-メトキシ-3-ニトロフェニル)-3-((3-(ニトロオキシ)プロポキシ)メチル)ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、
1-(3-((1Z)-4-(ニトロオキシ)ブト-1-エニル)-1-フェニルピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、
1-(3-((1E)-4-(ニトロオキシ)ブト-1-エニル)-1-フェニルピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、
1-(1-(4-メチルフェニル)-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピラゾール-3-イル)-4-(ニトロオキシ)ブタン-1-オン、
1-(1-(4-フルオロフェニル)-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピラゾール-3-イル)-4-(ニトロオキシ)ブタン-1-オン、
1-(1-(4-ブロモフェニル)-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピラゾール-3-イル)-4-(ニトロオキシ)ブタン-1-オン、
1-(1-シクロヘキシル-3-((2-(ニトロオキシ)エトキシ)メチル)ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、
1-(1-シクロヘキシル-3-((3-(ニトロオキシ)プロポキシ)メチル)ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、
1-(1-シクロヘキシル-3-((3-((ニトロオキシ)メチル)フェノキシ)メチル)ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、
1-(1-(4-フルオロフェニル)-3-((3-(ニトロオキシ)プロポキシ)メチル)ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、
4-(メチルスルホニル)-1-(3-((3-(ニトロオキシ)ブトキシ)メチル)-1-フェニルピラゾール-5-イル)ベンゼン、
1-(3-((1E)-4-(ニトロオキシ)ブト-1-エニル)-1-シクロヘキシルピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、
1-(1-シクロヘキシル-5-(4-(メチルスルホニル)ピラゾール-3-イル)-6-(ニトロオキシ)ヘキサン-1-オン、
1-(5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピラゾール-3-イル)-4-(ニトロオキシ)ブタン-1-オン、
1-(1-(4-メトキシフェニル)-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピラゾール-3-イル-4-(ニトロオキシ)ブタン-1-オン、
4-(1-シクロヘキシル-3-(2-(ニトロオキシ)エチル)ピラゾール-5-イル)-1-(メチルスルホニル)ベンゼン、
4-(1-シクロヘキシル-3-(3-(ニトロオキシ)プロピル)ピラゾール-5-イル)-1-(メチルスルホニル)ベンゼン、
1-(5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1-(2-ピリジル)ピラゾール-3-イル)-2-(ニトロオキシ)エタン-1-オン、
4-(1-(4-メトキシフェニル)-3-((3-(ニトロオキシ)プロポキシ)メチル)ピラゾール-5-イル)-1-(メチルスルホニル)ベンゼン、
4-(1-(4-メチル-3-ニトロフェニル)-3-((3-(ニトロオキシ)プロポキシ)メチル)ピラゾール-5-イル)-1-(メチルスルホニル)ベンゼン、
1-(3-((1E)-3-(ニトロオキシ)プロプ-1-エニル)-1-シクロヘキシルピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、
4-(5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-3-(4-(ニトロオキシ)ブタノイル)ピラゾリル)ベンゼンカルボニトリル、
4-(1-シクロヘキシル-3-(4-(ニトロオキシ)ブタノイル)ピラゾール-5-イル)ベンゼンスルホンアミド、
1-(1-(4-クロロフェニル)-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピラゾール-3-イル)-4-(ニトロオキシ)ブタン-1-オン、
(1-シクロヘキシル-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピラゾール-3-イル)-N-(2-(ニトロオキシ)エチル)カルボキサミド、
(1-シクロヘキシル-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピラゾール-3-イル)-N-(3(ニトロオキシ)プロピル)カルボキサミド、
3-(ニトロオキシ)プロピル4-(5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1-(4-(トリフルオロメチル)-フェニル)ピラゾール-3-イル)ブタノエート、
4-(3-((3-ヒドロキシプロポキシ)メチル)-5-(4-メチルフェニル)ピラゾリル)ベンゼンスルホンアミド、
1-(3-((1Z)-4-ヒドロキシブト-1-エニル)-5-(3-ピリジル)ピラゾリル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、
4-(5-(4-クロロフェニル)-3-((3-ヒドロキシプロポキシ)メチル)ピラゾリル)ベンゼンスルホンアミド、
4-(3-((3-ヒドロキシプロポキシ)メチル)-5-フェニルピラゾリル)ベンゼンスルホンアミド、
4-(5-(4-クロロフェニル)-3-((3-ヒドロキシプロポキシ)メチル)ピラゾリル)-ベンゼンスルホンアミド、
4-(5-(4-メチルフェニル)-3-((3-(ニトロオキシ)プロポキシ)メチル)ピラゾリル)ベンゼンスルホンアミド、
1-(3-((1Z)-4-(ニトロオキシ)ブト-1-エニル)-5-(3-ピリジル)ピラゾリル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、
4-(5-(4-クロロフェニル)-3-((3-(ニトロオキシ)プロポキシ)メチル)ピラゾリル)ベンゼンスルホンアミド、
4-(3-((3-(ニトロオキシ)プロポキシ)メチル)-5-フェニルピラゾリル)ベンゼンスルホンアミド、
4-(5-(クロロフェニル)-3-((3-(ニトロオキシ)プロポキシ)メチル)ベンゼン-スルホンアミド、
4-(5-(3-ヒドロキシプロポキシ)メチル)-3-フェニルイソキサゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-(5-(2-ヒドロキシエトキシ)メチル)-3-フェニルイソキサゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-(5-((2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシプロポキシ)メチル)-3-フェニルイソキサゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-(3-フェニル-5-(2,2,3,3-テトラフルオロ-4-ヒドロキシ)メチル)イソキサゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-(5-((2,2,3,3,4,4-ヘキサフルオロ-5-ヒドロキシペンチルオキシ)メチル)-3-フェニルイソキサゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-(5-((2-((2-ヒドロキシエチル)スルホニル)エトキシ)メチル)-3-フェニルイソキサゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-(5-(3-ニトロオキシ)プロポキシ)メチル)-3-フェニルイソキサゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-(5-(2-ニトロオキシ)エトキシ)メチル-3-フェニルイソキサゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-(5-((2,2-ジフルオロ-3-(ニトロオキシ)プロポキシ)メチル)-3-フェニルイソキサゾール-4-イル)ベンゼンスルホアミド、
4-(3-フェニル-5-(2,2,3,3-テトラフルオロ-4-ヒドロキシ)メチル)イソキサゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、および
4-(5-((2,2,3,3,4,4-ヘキサフルオロ-5-(ニトロオキシ)ペンチルオキシ)メチル)-3-フェニルイソキサゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-(5-((2-(ニトロオキシ)エチル)スルホニル)エトキシ)メチル)-3-フェニルイソキサゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５６】
請求項55記載の少なくとも1つの化合物と薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項５７】
(i)一酸化窒素を供与、転移、もしくは放出するか、内因性一酸化窒素もしくは内皮由来の弛緩因子の産生を誘導するか、または一酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物；(ii)少なくとも1つの治療薬；または(iii)一酸化窒素を供与、転移、もしくは放出するか、内因性一酸化窒素もしくは内皮由来の弛緩因子の産生を誘導するか、または一酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物、および少なくとも1つの治療薬をさらに含む、請求項56記載の組成物。
【請求項５８】
請求項55記載の少なくとも1つの化合物を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、共に参照として本明細書に組み入れられている、2002年6月27日提出の米国特許出願第60/391,769号および2003年3月14日提出の米国特許出願第60/454,307号の優先権を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、新規ニトロソ化および／またはニトロシル化シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)選択的阻害剤、および少なくとも1つのニトロソ化および／またはニトロシル化シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)選択的阻害剤、および任意で酸化窒素を供与、転移、もしくは放出する、酸化窒素の内因的合成を刺激する、内皮由来の弛緩因子の内因性レベルを上昇させる、または酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物および／または少なくとも1つの治療薬を含む新規組成物を記載する。本発明はまた、任意でニトロソ化および／またはニトロシル化されている少なくとも1つのCOX-2選択的阻害剤と、酸化窒素を供与、転移、もしくは放出する、内皮由来の弛緩因子の内因性レベルを上昇させる、酸化窒素の内因的合成を刺激する、または酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物および／または少なくとも1つの治療薬とを含む新規組成物を提供する。本発明はまた、任意でニトロソ化および／またはニトロシル化されている少なくとも1つのCOX-2選択的阻害剤と、任意で少なくとも1つの酸化窒素ドナーおよび／または少なくとも1つの治療薬とを含む新規キットを提供する。本発明はまた、炎症、疼痛、および発熱を治療する方法、消化管障害を治療し、かつ／またはCOX-2選択的阻害剤の消化管特性を改善する方法、創傷の治癒を促進する方法、腎および／または呼吸器毒性を治療および／または予防する方法、シクロオキシゲナーゼ-2レベルの上昇によって生じる他の疾患を治療および／または予防する方法、ならびにCOX-2選択的阻害剤の循環器系プロファイルを改善する方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
非ステロイド性抗炎症化合物(NSAID)は、疼痛、炎症、ならびに骨関節炎および関節リウマチ等の急性および慢性炎症性疾患の治療に広く利用されている。これらの化合物は、アラキドン酸をプロスタノイドに変換する酵素であるプロスタグランジンG/Hシンターゼとしても公知の酵素シクロオキシゲナーゼ(COX)の活性を阻害する。NSAIDはまた、他のプロスタグランジン、特にプロスタグランジンG2、プロスタグランジンH2およびプロスタグランジンE2の産生を阻害し、それによって炎症過程に関連するプロスタグランジン誘導性の疼痛および膨潤を軽減する。NSAIDの慢性的な使用は、消化管潰瘍および腎毒性等の有害作用に関連するとされている。望ましくない副作用はまた、罹患臓器におけるプロスタグランジンの阻害による。
【０００４】
最近、2つの別個の遺伝子にコードされるシクロオキシゲナーゼの2つのアイソフォーム(Kujubuら、J.)(COX-1)および誘導型シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)が同定されている。NSAIDの抗炎症作用はCOX-2の阻害によって媒介されるが、副作用はCOX-1の阻害によって生じると考えられている。現在市販されているNSAIDは、どちらのアイソフォームに対しても選択性が低く、COXの両方のアイソフォームを阻害するか、またはCOX-1選択性である。最近、COX-2選択的阻害剤である化合物が開発され、市販された。これらのCOX-2選択的阻害剤は、通常COX-1の阻害に関連する有害作用を生ずることなく、抗炎症薬の望ましい治療プロファイルを有する。しかし、これらの化合物は消化不良を生じることがあり、胃疾患を生じることがある(Mohammedら、N. Engl. J. Med., 340 (25) 2005 (1999))。さらに、COX-2選択的阻害剤は、ある患者において循環器系事象のリスクを増加させることがある(Mukherjeeら.、JAMA 286 (8) 954-959 (2001))、Hennanら、Circulation, 104: 820-825 (2001))。
【０００５】
胃保護特性を有し、創傷の治癒、腎毒性および消化不良の軽減、循環器系プロファイルの改善を促進し、低用量で使用することができる新規COX-2選択的阻害剤化合物の必要性が当技術分野において依然として存在している。本発明はこれらの重要な目的および他の重要な目的に関する。
【発明の開示】
【０００６】
発明の概要
本発明は、新規COX-2選択的阻害剤またはその薬学的に許容される塩を提供する。これらの化合物は強力な鎮痛薬であり、抗炎症作用を有し、創傷の治癒を促進する予測しなかった可能性を有する。新規化合物はまた、腎および／または呼吸器毒性を治療および／または予防する際、およびCOX-2選択的阻害剤の循環器系プロファイルを改善するための予測しなかった特性も有する。COX-2選択的阻害剤またはその薬学的に許容される塩は、酸素(水酸基の縮合)、硫黄(スルフヒドリルの縮合)、および／または窒素等の１つまたは複数の部位を介してニトロソ化および／またはニトロシル化されてもよい。本発明はまた、薬学的に許容される担体中に本明細書に記載する新規化合物を含む組成物も提供する。
【０００７】
本発明はまた、少なくとも1つのCOX-2選択的阻害剤ならびに少なくとも1つの酸化窒素ドナーを投与すること、または、少なくとも一つのニトロソ化および／もしくはニトロシル化されたCOX-2選択的阻害剤ならびに任意で少なくとも1つの酸化窒素ドナーを投与することが、COX-2選択的阻害剤によって誘導される消化管毒性を軽減するという発見に基づいている。酸化窒素ドナーには、例えばS-ニトロソチオール、亜硝酸塩、硝酸塩、N-オキソ-N-ニトロソアミン、SPM3672、SPM5185、SPM5186、およびそれらの類似物、ならびに酸化窒素シンターゼの種々のアイソザイムの基質が挙げられる。従って本発明の別の局面は、少なくとも1つのNOおよび／またはNO2基で任意に置換された（すなわち、ニトロシル化および／またはニトロソ化された）少なくとも1つのCOX-2選択的阻害剤と、荷電種、すなわちニトロソニウム(NO+)もしくはニトロキシル(NO-)として、または中性種、一酸化窒素(NO・)として、酸化窒素を供与、転移、または放出する、酸化窒素もしくはEDRFの内因性の産生をインビボにおいて刺激するおよび／または酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物とを含む組成物を提供する。本発明はまた、薬学的に許容される担体中に含まれるこのような組成物を提供する。
【０００８】
本発明のさらに別の局面は、任意で少なくとも1つのNO2基および／または少なくとも1つのNO基で置換されている(すなわち、それぞれニトロソ化および／またはニトロシル化されている)少なくとも1つのCOX-2選択的阻害剤と、任意で荷電種、すなわちニトロソニウム(NO+)もしくはニトロキシル(NO-)として、または中性種、酸化窒素(NO・)として酸化窒素を供与、転移、または放出する、および／または酸化窒素もしくはEDRFの内因性の産生をインビボにおいて刺激する、および／または酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物と、任意でステロイド、非ステロイド性抗炎症化合物(NSAID)、5-リポキシゲナーゼ(5-LO)阻害剤、ロイコトリエンB4(LTB4)受容体アンタゴニスト、ロイコトリエンA4(LTA4)加水分解酵素阻害剤、5-HTアゴニスト、HMG CoA阻害剤、H2アンタゴニスト、抗腫瘍薬、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、トロンボキサン阻害剤、うっ血除去薬、利尿薬、鎮静作用のあるもしくは鎮静作用のない抗ヒスタミン薬、誘導性酸化窒素シンターゼ阻害剤、オピオイド、鎮痛薬、ヘリコバクター・ピロリ阻害剤、プロトンポンプ阻害剤、イソプロスタン(isoprostane)阻害剤等を含むが、これらに限定されない少なくとも1つの治療薬とを含む組成物を提供する。
【０００９】
本発明のさらに別の局面は、任意で少なくとも1つのNO2基および／または少なくとも1つのNO基で置換されている(すなわち、それぞれニトロソ化および／またはニトロシル化されている)少なくとも1つのCOX-2選択的阻害剤と、任意で荷電種、すなわちニトロソニウム(NO+)もしくはニトロキシル(NO-)として、または中性種、酸化窒素(NO・)として、酸化窒素を供与、転移、または放出する、および／または酸化窒素もしくはEDRFの内因性の産生をインビボにおいて刺激する、および／または酸化窒素シンターゼの基質である、および／またはNOもしくはEDRFの内因性の産生をインビボにおいて刺激する、および／または酸化窒素シンターゼの基質(すなわち、NOドナー)である少なくとも1つの化合物の治療的に有効な量とを患者に投与する段階を含む、必要としている患者の炎症、疼痛、および発熱を治療および／または予防する方法、消化管障害を治療し、かつ／またはCOX-2阻害剤の消化管特性を改善する方法、創傷の治癒を促進する方法、腎および／または呼吸器毒性を治療および／または予防する方法、COX-2媒介性疾患(すなわち、COX-2レベルの上昇によって生じる他の疾患)を治療および／または予防する方法を提供する。本発明の方法は、任意で例えば、ステロイド、非ステロイド性抗炎症化合物(NSAID)、5-リポキシゲナーゼ(5-LO)阻害剤、ロイコトリエンB4(LTB4)受容体アンタゴニスト、ロイコトリエンA4(LTA4)加水分解酵素阻害剤、5-HTアゴニスト、HMG CoA阻害剤、H2アンタゴニスト、抗腫瘍薬、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、トロンボキサン阻害剤、うっ血除去薬、利尿薬、鎮静作用のあるもしくは鎮静作用のない抗ヒスタミン薬、誘導性一酸化窒素シンターゼ阻害剤、オピオイド、鎮痛薬、ヘリコバクター・ピロリ阻害剤、プロトンポンプ阻害剤、イソプロスタン阻害剤、またはそれら2つ以上の混合物等の少なくとも1つの治療薬を投与する段階をさらに含んでもよい。本発明のこの局面において、本発明の方法は、任意でニトロソ化および／またはニトロシル化されているCOX-2選択的阻害剤を投与する段階、任意でニトロソ化および／またはニトロシル化されているCOX-2選択的阻害剤とNOドナーとを投与する段階、任意でニトロソ化および／またはニトロシル化されているCOX-2選択的阻害剤と治療薬とを投与する段階、または任意でニトロソ化および／またはニトロシル化されているCOX-2選択的阻害剤とNOドナーと治療薬とを投与する段階を伴ってもよい。選択的COX-2阻害剤、酸化窒素ドナーおよび／または治療薬は、別個に投与しても、1つまたは複数の薬学的に許容される担体中の同一組成物の要素として投与してもよい。
【００１０】
本発明のさらに別の局面は、任意で少なくとも1つのNO2基および／またはNO基で置換されている(すなわち、ニトロソ化および／またはニトロシル化されている)少なくとも1つのCOX-2選択的阻害剤と、任意で荷電種、すなわちニトロソニウム(NO+)もしくはニトロキシル(NO-)として、または中性種、酸化窒素(NO・)として、酸化窒素を供与、転移、または放出する、および／または酸化窒素もしくはEDRFの内因性の産生をインビボにおいて刺激する、および／または酸化窒素シンターゼの基質である、および／またはNOもしくはEDRFの内因性の産生をインビボにおいて刺激する、および／または酸化窒素シンターゼの基質(すなわち、NOドナー)である、少なくとも1つの化合物の治療的に有効な量とを患者に投与する段階を含む、改善を必要とする患者のCOX-2選択的阻害剤の循環器系プロファイルを改善する方法を提供する。本発明の方法は、任意で3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルコエンザイムA(HMG-CoA)阻害剤、抗血小板剤、トロンビン阻害剤、トロンボキサン阻害剤、およびそれら2つ以上の混合物の少なくとも1つを投与する段階をさらに含んでもよい。本発明のこの局面において、本発明の方法は、ニトロソ化および／またはニトロシル化されているCOX-2選択的阻害剤と任意でニトロソ化および/またはニトロシル化されているNOドナーとを投与する段階、任意でニトロソ化および／またはニトロシル化されているCOX-2選択的阻害剤と、少なくとも1つの3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルコエンザイムA(HMG-CoA)阻害剤、抗血小板剤、トロンビン阻害剤、もしくはトロンボキサン阻害剤とを投与する段階、または任意でニトロソ化および／またはニトロシル化されているCOX-2選択的阻害剤と、NOドナーと、少なくとも1つの3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルコエンザイムA(HMG-CoA)阻害剤、抗血小板剤、トロンビン阻害剤もしくはトロンボキサン阻害剤とを投与する段階を伴ってもよい。COX-2阻害剤、酸化窒素ドナー、および／または3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルコエンザイムA(HMG-CoA)阻害剤、抗血小板剤、トロンビン阻害剤、またはトロンボキサン阻害剤は別個に投与しても、1つまたは複数の薬学的に許容される担体中の同一組成物の要素として投与してもよい。
【００１１】
さらに別の局面において、本発明は、任意で少なくとも1つのNO2基および／または少なくとも1つのNO基で置換されている(すなわち、それぞれ、ニトロソ化および／またはニトロシル化されている)少なくとも1つのCOX-2選択的阻害剤と、任意で荷電種、すなわちニトロソニウム(NO+)もしくはニトロキシル(NO-)として、または中性種、酸化窒素(NO・)として、酸化窒素を供与、転移、または放出する、および／または酸化窒素もしくはEDRFの内因性の産生をインビボにおいて刺激する、および／または酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物とを含むキットを提供する。キットは、例えば、ステロイド、非ステロイド性抗炎症化合物(NSAID)、5-リポキシゲナーゼ(5-LO)阻害剤、ロイコトリエンB4(LTB4)受容体アンタゴニスト、ロイコトリエンA4(LTA4)加水分解酵素阻害剤、5-HTアゴニスト、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルコエンザイムA (HMG CoA)阻害剤、H2アンタゴニスト、抗腫瘍薬、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、トロンボキサン阻害剤、うっ血除去薬、利尿薬、鎮静作用のあるもしくは鎮静作用のない抗ヒスタミン薬、誘導性酸化窒素シンターゼ阻害剤、オピオイド、鎮痛薬、ヘリコバクター・ピロリ阻害剤、プロトンポンプ阻害剤、イソプロスタン阻害剤、またはそれら2つ以上の混合物等の少なくとも1つの治療薬をさらに含んでもよい。COX-2選択的阻害剤、酸化窒素ドナーおよび／または治療薬はキット中の別個の要素であっても、1つまたは複数の薬学的に許容される担体中のキット中の組成物の形態で存在してもよい。
【００１２】
発明の詳細な説明
本明細書において使用する以下の用語は、特に示さない限り、以下の意味を持つと理解される。
【００１３】
「NSAID」とは、非ステロイド性抗炎症化合物または非ステロイド性抗炎症薬を指す。NSAIDは、プロスタグランジンの生合成を担当する酵素であるシクロオキシゲナーゼを阻害し、ある種のオータコイド阻害剤は、 (シクロオキシゲナーゼ-1およびシクロオキシゲナーゼ-2を含むがこれらに限定されない)種々のアイソザイムのシクロオキシゲナーゼの阻害剤、ならびにシクロオキシゲナーゼおよびリポキシゲナーゼの両方の阻害剤を含む。
【００１４】
「シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)選択的阻害剤」とは、シクロオキシゲナーゼ-1酵素よりもシクロオキシゲナーゼ-2酵素を選択的に阻害する化合物を指す。一つの態様において、本発明の化合物は、ヒト全血COX-2アッセイにおいてシクロオキシゲナーゼ-2 IC50が約2μM未満で、シクロオキシゲナーゼ-1 IC50が約5μMより多く(Brideauら、Inflamm Res., 45: 68-74 (1996)に記載のとおり)、またシクロオキシゲナーゼ-1阻害に対するシクロオキシゲナーゼ-2阻害の選択性の割合が少なくとも10、好ましくは少なくとも40である。別の態様において、本発明の化合物はシクロオキシゲナーゼ-1 IC50が約1μMより多く、好ましくは20μMより多い。本発明の化合物は、リポキシゲナーゼ酵素も阻害することができる。このような選択性は、一般的なNSAIDに誘導される副作用の発現頻度を低下することができることを示しうる。
【００１５】
「親COX-2阻害剤」とは非ニトロソ化および／または非ニトロシル化COX-2阻害剤またはその薬学的に許容される塩、もしくはその薬学的に許容されるエステルを指す。「親COX-2阻害剤」には、本明細書に記載する方法によってニトロソ化および／またはニトロシル化される前の式(I)、(II)、および(III)の化合物が挙げられる。
【００１６】
「治療薬」には、本明細書に記載する疾病を治療または予防するために利用できる任意の治療薬が挙げられる。「治療薬」には、例えばステロイド、非ステロイド性抗炎症化合物、5-リポキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエンB4受容体アンタゴニスト、ロイコトリエンA4加水分解酵素阻害剤、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルコエンザイムA阻害剤、H2アンタゴニスト、抗腫瘍薬、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、トロンボキサン阻害剤、うっ血除去薬、利尿薬、鎮静作用のあるもしくは鎮静作用のない抗ヒスタミン薬、誘導性酸化窒素シンターゼ阻害剤、オピオイド、鎮痛薬、ヘリコバクター・ピロリ阻害剤、プロトンポンプ阻害剤、イソプロスタン阻害剤等が挙げられる。治療薬は、プロドラッグおよび対応するニトロソ化および／またはニトロシル化誘導体を含むが、これらに限定されない薬学的な誘導体を含む。酸化窒素ドナーは治療作用を有するが、酸化窒素ドナーは別に規定するので、「治療薬」という用語は本明細書に記載する酸化窒素ドナーを含まない。
【００１７】
「循環器疾病または疾患」とは、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、アテローム発生、狭心症(特に、慢性的な安定狭心症)、虚血性疾患、急性心筋梗塞に関連するうっ血性心不全または肺浮腫、血栓症、高血圧(特に、心臓血管系の外科手術手順に関連する高血圧)における血圧の管理、血栓塞栓事象、血小板凝集、血小板接着、平滑筋細胞増殖、医療用具の使用に関連する血管合併症、医療用具の使用に関連する創傷、脳血管虚血事象等を含むが、これらに限定されない、当技術分野において公知の任意の循環器疾病または疾患を指す。医療用具の使用に関連する合併症は、血小板の沈着、活性化、血栓形成、または血小板および凝固タンパク質の消費の増加の結果として生じることがある。「循環器系疾病または疾患」の定義の範囲内であるこのような合併症には、例えば心筋梗塞、虚血性脳卒中、一過性虚血性脳卒中、血栓塞栓事象、肺血栓塞栓症、脳血栓塞栓症、血栓静脈炎、血小板減少症、出血性疾患および／または上記の疾患の結果として直接または間接的に生じる任意の他の合併症が挙げられる。
【００１８】
「再狭窄」とは、例えば血管形成術、バルーン拡張、アテレクトミー、レーザーアブレーション治療、またはステントの挿入等の損傷によって生じる動脈への外傷による抹消動脈または冠動脈の閉塞を指す循環器系疾病または疾患である。再狭窄はまた、例えば移植手術、静脈移植、冠動脈バイパス手術、動脈内膜切除、心臓移植、バルーン血管形成、アテレクトミー、レーザーアブレーション、血管内ステント留置等の数多くの侵襲性手術技法によっても生じることがある。
【００１９】
「アテローム性動脈硬化症」とは、通常は血流を調節する血管緊張を制御する動脈壁の正常な血管平滑筋細胞の一部が性質を変化させて「癌様の」挙動を発生する慢性血管損傷の一形態である。これらの血管平滑筋細胞は異常に増殖するようになり、増殖因子、組織分解酵素、および他のタンパク質等の物質を分泌して、内側の血管内皮構造に侵入させて拡散させ、血流を遮断し、局所的な血液凝固によって完全に遮断されることをその血管に異常に生じやすくし、その動脈が担当している組織の死を生じる。アテローム硬化性循環器疾患、冠動脈性心疾患(冠動脈疾患または虚血性心疾患としても公知)、脳血管疾患、および抹消血管疾患は全てアテローム性動脈硬化症の共通の発現であり、従って「アテローム性動脈硬化症」および「アテローム硬化性疾患」という用語に含まれる。
【００２０】
「循環器系プロファイルの改善」とは、lic事象のリスクの低下、アテローム性動脈硬化症発症、およびアテローム硬化性疾患のリスクの低下、ならびに親COX-2阻害剤の血小板凝集の阻害をいい、これらを含む。
【００２１】
「血栓塞栓事象」には、虚血性脳卒中、一過性虚血性脳卒中、心筋梗塞、狭心症、血栓症、血栓塞栓症、血栓性閉塞および再閉塞、急性血管事象、再狭窄、一過性虚血性発作、ならびに初回および二次的血栓性脳卒中(thrombotic stroke)が挙げられるが、これらに限定されない。血栓塞栓事象を発症するリスクにある患者には、虚血性脳卒中、一過性虚血性脳卒中、心筋梗塞を発症した経験のある、血栓塞栓性疾患の家族歴または遺伝的素因を有する者、不安定狭心症または慢性的な安定狭心症を有する者、ならびに糖尿病患者および関節リウマチ患者を含む、プロスタサイクリン／トロンボキサンA2ホメオスタシスが変更されているまたは正常なトロンボキサンA2レベルより高く、血栓塞栓症のリスクが増加している患者を挙げることができる。
【００２２】
「トロンボキサン阻害剤」とは、トロンボキサン合成を可逆的または非可逆的に阻害する任意の化合物をいい、いわゆるトロンボキサンA2受容体アンタゴニスト、トロンボキサンA2アンタゴニスト、トロンボキサンA2／プロスタグランジンエンドペルオキシドアンタゴニスト、トロンボキサン受容体(TP)アンタゴニスト、トロンボキサンアンタゴニスト、トロンボキサンシンターゼ阻害剤、ならびにトロンボキサンシンターゼ阻害剤とトロンボキサン受容体アンタゴニストとのデュアル作用型(dual acting)である化合物を含む。好ましいトロンボキサン阻害剤の特徴は、トロンボキサンA2形成の抑制(トロンボキサンシンターゼ阻害剤)、ならびに／または血小板および血管壁におけるトロンボキサンA2およびプロスタグランジンH2の遮断(トロンボキサン受容体アンタゴニスト)を含むべきである。それらの影響は血小板の活性化を遮断し、従って血小板機能を遮断するべきである。
【００２３】
「トロンボキサンA2受容体アンタゴニスト」とは、任意のトロンボキサンA2受容体の活性化を可逆的または非可逆的に遮断する任意の化合物を指す。
【００２４】
「トロンボキサンシンターゼ阻害剤」とは、トロンボキサン合成酵素を可逆的または非可逆的に阻害し、それによってトロンボキサンA2形成を減少させる任意の化合物を指す。トロンボキサンシンターゼ阻害剤はまた、プロスタサイクリンおよびプロスタグランジンD2を含む抗凝集性のプロスタグランジンの合成を増加させる場合もある。トロンボキサンA2受容体アンタゴニストおよびトロンボキサンシンターゼ阻害剤は、開示内容が全体として参照として本明細書に組み入れられている、Tai、Methods of Enzymology, Vol.86,110-113 (1982); Hall、Medicinal Research Reviews, 11: 503-579 (1991)およびColemanら、Pharmacol Rev., 46: 205-229 (1994)、ならびにそこに記載されている参照文献に記載されているアッセイを使用して同定することができる。
【００２５】
「トロンボキサン受容体アンタゴニストとトロンボキサンシンターゼ阻害剤とのデュアル作用型」とは、トロンボキサンA2受容体アンタゴニストおよびトロンボキサンシンターゼ阻害剤として同時に作用する任意の化合物を指す。
【００２６】
「トロンビン阻害剤」とは、フィブリノーゲンのフィブリンへの触媒的変換、第V因子から第Va因子への活性化、第VIII因子から第VIIIa因子への活性化、第XIII因子から第XIIIa因子への活性化、および血小板の活性化を含む、トロンビンの加水分解作用を阻害する化合物をいい、そのような化合物を含む。トロンビン阻害剤は、Lewisら、Thrombosis Research. 70:173-190 (1993)に記載されているアッセイを使用して同定することができる。
【００２７】
「血小板凝集」とは、１つまたは複数の血小板が互いに結合することを指す。血小板凝集は、通常全身性のアテローム性動脈硬化症に関連して言われ、医学的な手技中の物理的な損傷の結果として障害を生じた血管系への血小板の接着に関しては言わない。血小板凝集は、リガンドとその特異的な血小板表面受容体との相互作用に依存する血小板の活性化を必要とする。
【００２８】
「血小板の活性化」とは、細胞の形態(形状)の変化、細胞表面タンパク質の発現(例えば、IIb/IIIa受容体複合体、GPIb表面タンパク質の損失)および血小板由来因子(例えば、セロトニン、増殖因子)の分泌を指す。
【００２９】
「患者」とは、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトをいい、男性および女性、ならびに小児および成人を含む。
【００３０】
「治療的に有効な量」とは、意図された目的を達成するのに有効な化合物および／または組成物の量を指す。
【００３１】
「経皮的」とは、皮膚を介して血流中に化合物を流入させることによる化合物の送達を指す。
【００３２】
「経粘膜」とは、粘膜組織を介して血流中に化合物を流入させることによる化合物の送達を指す。
【００３３】
「透過性の増加」または「浸透性の増加」とは、化合物が皮膚または粘膜組織を浸透する速度が増加するように、選択した薬学的に活性な化合物に対する皮膚または粘膜組織での透過性の増加を指す。
【００３４】
「担体」または「ビヒクル」は、化合物の投与に好適な担体物質をいい、無毒性で、組成物の任意の成分と有害となるように相互作用しない、例えば、任意の液体、ゲル、溶媒、希釈液、溶解剤等の当技術分野において公知の任意のこのような物質を含む。
【００３５】
「酸化窒素付加物」または「NO付加物」とは、一酸化窒素種の生物活性が意図された作用部位において発現されるように、生理的条件下において、一酸化窒素の3つの酸化還元型(NO+、NO-、NO・)のいずれかを供与、放出、および／または直接または間接的に転移することができる化合物および官能基を指す。
【００３６】
「酸化窒素の放出」または「酸化窒素の供与」とは、一酸化窒素種の生物活性が意図された作用部位において発現されるように、一酸化窒素の3つの酸化還元型(NO+、NO-、NO・)のいずれかを供与、放出、および／または直接または間接的に転移する方法を指す。
【００３７】
「酸化窒素ドナー」または「NOドナー」とは、一酸化窒素種を供与、放出、および／または直接または間接的に転移する、および／または酸化窒素または内皮由来の弛緩因子(EDRF)の内因性の産生をインビボにおいて刺激する、および／または酸化窒素またはEDRFの内因的レベルをインビボにおいて上昇させる化合物を指す。「NOドナー」はまた、酸化窒素シンターゼの基質である化合物も含む。
【００３８】
「アルキル」とは、本明細書において規定する、低級アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、架橋シクロアルキル基、シクロアルキル基、または複素環を指す。アルキル基はまた、例えばシクロアルキルアルキル基または複素環アルキル基等の1つまたは複数のラジカル種を含んでもよい。
【００３９】
「低級アルキル」とは、炭素原子数1〜約10(好ましくは、炭素原子数1〜約8、さらに好ましくは炭素原子数1〜約6)の分岐鎖状または直鎖状非環式アルキル基を指す。例示的な低級アルキル基にはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、イソ-アミル、ヘキシル、オクチル等が挙げられる。
【００４０】
「置換低級アルキル」とは、１つまたは複数の水素原子が１つまたは複数のR100基(式中、各R100は、独立に、本明細書において規定する、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキサミド、ハロ、シアノ、またはアミノ基である)で置換されている、本明細書において規定する低級アルキル基を指す。
【００４１】
「ハロアルキル」とは、本明細書において規定する１つまたは複数のハロゲンが付加する、本明細書において規定する低級アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、架橋シクロアルキル基、シクロアルキル基、または複素環を指す。例示的なハロアルキル基には、トリフルオロメチル、クロロメチル、2-ブロモブチル、1-ブロモ-2-クロロ-ペンチル等が挙げられる。
【００４２】
「アルケニル」とは、１つまたは複数の炭素-炭素二重結合を含んでもよい分岐鎖状または直鎖状C2〜C10炭化水素(好ましくはC2〜C8炭化水素、さらに好ましくはC2〜C6炭化水素)を指す。例示的なアルケニル基には、プロピレニル、ブテン-1-イル、イソブテニル、ペンテン-1-イル、2,2-メチルブテン-1-イル、3-メチルブテン-1-イル、ヘキサン-1-イル、ヘプテン-1-イル、オクテン-1-イル等が挙げられる。
【００４３】
「低級アルケニル」とは、炭素-炭素二重結合を1つまたは2つ含んでもよい分岐鎖状または直鎖状C2〜C4炭化水素を指す。
【００４４】
「置換アルケニル」とは、１つまたは複数の水素原子が１つまたは複数のR100基(式中、各R100は、独立に本明細書において規定する、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキサミド、ハロ、シアノ、アミノ基である)で置換されている、１つまたは複数の炭素-炭素二重結合を含んでもよい分岐鎖状または直鎖状C2〜C10炭化水素(好ましくはC2〜C8炭化水素、さらに好ましくはC2〜C6炭化水素)を指す。
【００４５】
「アルキニル」とは、１つまたは複数の炭素-炭素三重結合を含んでもよい不飽和非環式C2〜C10炭化水素(好ましくはC2〜C8炭化水素、さらに好ましくはC2〜C6炭化水素)を指す。例示的なアルキニルには、エチニル、プロピニル、ブチン-1-イル、ブチン-2-イル、ペンチル-1-イル、ペンチル-2-イル、3-メチルブチン-1-イル、ヘキシル-1-イル、ヘキシル-2-イル、ヘキシル-3-イル、3,3-ジメチル-ブチン-1-イル等が挙げられる。
【００４６】
「架橋シクロアルキル」とは、2つ以上のシクロアルキル基、複素環基または隣接もしくは非隣接原子を介して融合されるその組み合わせを指す。架橋シクロアルキル基は、独立にアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシル、アルキルカルボン酸、アリール、アミジル、エステル、アルキルカルボン酸エステル、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、オキソおよびニトロから選択される1つ、2つまたは3つの置換基で置換されていても置換されていなくてもよい。例示的な架橋シクロアルキル基にはアダマンチル、デカヒドロナフチル、キヌクリジル(quinuclidyl)、2,6-ジオキサビシクロ(3.3.0)オクタン、7-オキサビシクロ(2.2.1)ヘプチル、8-アザビシクロ(3,2,1)オクト-2-エニル等が挙げられる。
【００４７】
「シクロアルキル」とは、炭素原子数約3〜約10の飽和または不飽和の環式炭化水素を指す。シクロアルキル基は、独立にアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アリール、アミジル、エステル、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシル、アルキルカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、オキソ、アルキルスルフィニル、およびニトロから選択される1つ、2つ、または3つの置換基で置換されていなくても置換されていてもよい。例示的なシクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ-1,3-ジエニル等が挙げられる。
【００４８】
「複素環または複素環基」とは、1〜約4の炭素原子が１つまたは複数の窒素、酸素、および／または硫黄原子で置換されている、炭素原子数約2〜約10(好ましくは炭素原子数約4〜約6)の飽和または不飽和の環式炭化水素基を指す。硫黄はチオ、スルフィニル、またはスルホニル酸化状態であってもよい。複素環または複素環基は、芳香族炭化水素基と融合してもよい。複素環基は、独立にアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、ヒドロキシ、オキソ、チアール、ハロ、カルボキシル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリール、アリールカルボン酸、アリールカルボン酸エステル、アミジル、エステル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルフィニル、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルホンアミド、およびニトロから選択される1つ、2つ、または3つの置換基で置換されていなくても置換されていてもよい。例示的な複素環基には、ピロリル、フリル、チエニル、3-ピロリニル、4,5,6-トリヒドロ-2H-ピラニル、ピリジニル、1,4-ジヒドロピリジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、インドリル、チオフェニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、テトラゾリル、ピロリニル、ピロリンジニル、オキサゾリジニル(oxazolindinyl)1,3-ジオキソラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル(imidazolindinyl)、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ピペリジニル、1,4-ジオキサニル、モルホリニル、1,4-ジチアニル、チオモルホリニル、ピラジニル、ピペラジニル、1,3,5-トリアジニル、1,3,5-トリチアニル、ベンゾ(b)チオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリニル、キノリニル等が挙げられる。
【００４９】
「複素環化合物」とは、少なくとも1つのアリールまたは複素環を含む単環式および多環式化合物を指す。
【００５０】
「アリール」とは、1つまたは2つの芳香環を含む単環系、二環系、炭素環系または複素環系を指す。例示的なアリール基には、フェニル、ピリジル、ナフチル、キノイル(quinoyl)、テトラヒドロナフチル、フラニル、インダニル、インデニル、インドイル(indoyl)等が挙げられる。アリール基は(二環式アリール基を含む)、独立にアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、ハロ、シアノ、アルキルスルフィニル、ヒドロキシ、カルボキシル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリール、アリールカルボン酸、アリールカルボン酸エステル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アミジル、エステル、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、カルボニル、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルホンアミド、およびニトロから選択される1つ、2つ、または3つの置換基で置換されていなくても置換されていてもよい。例示的な置換アリール基には、テトラフルオロフェニル、ペンタフルオロフェニル、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アリールスルホニル等が挙げられる。
【００５１】
「シクロアルケニル」とは、１つまたは複数の炭素-炭素三重結合を含んでもよい不飽和環式C2〜C10炭化水素(好ましくはC2〜C8炭化水素、さらに好ましくはC2〜C6炭化水素)を指す。
【００５２】
「アルキルアリール」とは、本明細書において規定するアリール基が付加されている本明細書において規定するアルキルを指す。例示的なアルキルアリール基には、ベンジル、フェニルエチル、ヒドロキシベンジル、フルオロベンジル、フルオロフェニルエチル等が挙げられる。
【００５３】
「アリールアルキル」とは、本明細書において規定するアルキル基に結合している本明細書において規定するアリール基を指す。例示的なアリールアルキル基には、ベンジル、フェニルエチル、4-ヒドロキシベンジル、3-フルオロベンジル、2-フルオロフェニルエチル等が挙げられる。
【００５４】
「アリールアルケニル」とは、本明細書において規定するアルケニル基に結合している本明細書において規定するアリール基を指す。例示的なアリールアルケニル基には、スチリル、プロペニルフェニル等が挙げられる。
【００５５】
「シクロアルキルアルキル」とは、本明細書において規定するアルキル基に結合している本明細書において規定するシクロアルキル基を指す。
【００５６】
「シクロアルキルアルコキシ」とは、本明細書において規定するアルコキシに結合している本明細書において規定するシクロアルキル基がを指す。
【００５７】
「シクロアルキルアルキルチオ」とは、本明細書において規定するアルキルチオに結合している本明細書において規定するシクロアルキル基を指す。
【００５８】
「複素環アルキル」とは、本明細書において規定するアルキル基に結合している本明細書において規定する複素環基を指す。
【００５９】
「アリール複素環」とは、本明細書において規定するアリール環を含む二環式または三環式環が、アリール環の2つの隣接炭素原子を介して、本明細書において規定する複素環に付加しているものを指す。例示的なアリール複素環には、ジヒドロインドール、1,2,3,4-テトラ-ヒドロキノリン等が挙げられる。
【００６０】
「アルキル複素環」は、本明細書で定義するアルキル基に、本明細書で定義する複素環基が結合したものをいう。例示的なアルキル複素環基には、2-ピリジルメチル、1-メチルピペリジン-2-オン-3-メチル等が挙げられる。
【００６１】
「アルコキシ」とは、R50O-(式中、R50は、本明細書において規定するアルキル基(好ましくは、本明細書において規定する低級アルキル基またはハロアルキル基)である)を指す。例示的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、t-ブトキシ、シクロペンチルオキシ、トリフルオロメトキシ等が挙げられる。
【００６２】
「アリールオキシ」とは、R55O-(式中、R55は、本明細書において規定するアリール基である)を指す。例示的なアリールオキシ基には、ナフチルオキシ、キノリルオキシ、イソキノリジニルオキシ等が挙げられる。
【００６３】
「アルキルチオ」とは、R50S-(式中、R50は、本明細書において規定するアルキル基である)を指す。
【００６４】
「低級アルキルチオ」とは、本明細書において規定するチオ基に付加している本明細書において規定する低級アルキル基を指す。
【００６５】
「アリールアルコキシ」または「アルコキシアリール」とは、本明細書において規定するアリール基が付加している本明細書において規定するアルコキシ基を指す。例示的なアリールアルコキシ基には、ベンジルオキシ、フェニルエトキシ、クロロフェニルエトキシ等が挙げられる。
【００６６】
「アルコキシアルキル」とは、本明細書において規定するアルキル基に付加している本明細書において規定するアルコキシ基がを指す。例示的なアルコキシアルキル基には、メトキシメチル、メトキシエチル、イソプロポキシメチル等が挙げられる。
【００６７】
「アルコキシハロアルキル」とは、本明細書において規定するハロアルキルに付加している本明細書において規定するアルコキシがを指す。例示的なアルコキシハロアルキニル基には、4-メトキシ-2-クロロブチル等が挙げられる。
【００６８】
「シクロアルコキシ」とは、R54O-(式中、R54は、本明細書において規定するシクロアルキル基または架橋シクロアルキル基である)を指す。例示的なシクロアルコキシ基には、シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロへキシルオキシ等が挙げられる。
【００６９】
「シクロアルキルチオ」とは、R54S-(式中、R54は、本明細書において規定するシクロアルキル基または架橋シクロアルキル基である)を指す。例示的なシクロアルキルチオ基には、シクロプロピルチオ、シクロペンチルチオ、シクロへキシルチオ等が挙げられる。
【００７０】
「ハロアルコキシ」とは、１つまたは複数のアルコキシ基の水素原子が、本明細書において規定するハロゲンで置換されている、本明細書において規定するアルコキシ基を指す。例示的なハロアルコキシ基には、1,1,1-トリクロロエトキシ、2-ブロモブトキシ等が挙げられる。
【００７１】
「ヒドロキシ」とは、-OHを指す。
【００７２】
「オキソ」とは、=Oを指す。
【００７３】
「オキシ」とは、-O-R77+(式中、R77は、有機または無機陽イオンである)を指す。
【００７４】
「オキシム」とは、=N-OR81(式中、R81は、水素、アルキル基、アリール基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、カルボン酸エステル、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、カルボキサミド基、アルコキシアルキル基、またはアルコキシアリール基である)を指す。
【００７５】
「ヒドラゾン」とは、=N-N(R81)(R'81)(式中、R'81は、独立に本明細書において規定されるR81から選択される)を指す。
【００７６】
「有機陽イオン」とは、正に荷電した有機イオンを指す。例示的な有機陽イオンには、アルキル置換アンモニウム陽イオン等が挙げられる。
【００７７】
「無機陽イオン」とは、正に荷電した金属イオンを指す。例示的な無機陽イオンには、例えばナトリウム、カリウム等のI族金属の陽イオンが挙げられる。
【００７８】
「ヒドロキシアルキル」とは、本明細書において規定するアルキル基に付加している本明細書において規定するヒドロキシ基を指す。
【００７９】
「硝酸塩」とは、-O-NO2を指す。
【００８０】
「亜硝酸塩」とは、-O-NOを指す。
【００８１】
「チオ硝酸塩」とは、-S-NO2を指す。
【００８２】
「チオ亜硝酸塩」および「ニトロソチオール」とは、-S-NOを指す。
【００８３】
「ニトロ」とは、-NO2基を指し「ニトロソ化」とは、それによって置換されている化合物を指す。
【００８４】
「ニトロソ」とは、-NO基を指し「ニトロシル化」とは、それによって置換されている化合物を指す。
【００８５】
「ニトリル」および「シアノ」とは、-CNを指す。
【００８６】
「ハロゲン」または「ハロ」とは、ヨウ素(I)、臭素(Br)、塩素(Cl)、および／またはフッ素(F)を指す。
【００８７】
「アミノ」とは、本明細書において規定する-NH2、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリールアミノ基、ジアリールアミノ基、アルキルアリールアミノ基、または複素環を指す。
【００８８】
「アルキルアミノ」とは、R50NH-(式中、R50は、本明細書において規定するアルキル基である)を指す。例示的なアルキルアミノ基には、メチルアミノ、エチルアミノ、ブチルアミノ、シクロへキシルアミノ等が挙げられる。
【００８９】
「アリールアミノ」とは、R55NH-(式中、R55は、本明細書において規定するアリール基である)を指す。
【００９０】
「ジアルキルアミノ」とは、R52R53N-(式中、R52およびR53は、各々独立に、本明細書において規定するアルキル基である)を指す。例示的なジアルキルアミノ基には、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロパルギルアミノ(propargylamino)等が挙げられる。
【００９１】
「ジアリールアミノ」とは、R55R60N-(式中、R55およびR60は、各々独立に本明細書において規定するアリール基である)を指す。
【００９２】
「アルキルアリールアミノまたはアリールアルキルアミノ」とは、R52R5５N-(式中、R52は、本明細書において規定するアルキル基であり、R55は、本明細書において規定するアリール基である)を指す。
【００９３】
「アルキルアリールアルキルアミノ」とは、R52R79N-(式中、R52は、本明細書において規定するアルキル基であり、R79は、本明細書において規定するアリールアルキル基である)を指す。
【００９４】
「アルキルシクロアルキルアミノ」とは、R52R80N-(式中、R52は、本明細書において規定するアルキル基であり、R80は、本明細書において規定するシクロアルキル基である)を指す。
【００９５】
「アミノアルキル」とは、本明細書において規定するアルキルに付加している本明細書において規定するアミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリールアミノ基、ジアリールアミノ基、アルキルアリールアミノ基、または複素環を指す。例示的なアミノアルキル基には、ジメチルアミノプロピル、ジフェニルアミノシクロペンチル、メチルアミノメチル等が挙げられる。
【００９６】
「アミノアリール」とは、アルキルアミノ基、アリールアミノ基またはアリールアルキルアミノ基に付加しているアリール基を指す。例示的なアミノアリール基には、アニリノ、N-メチルアニリノ、N-ベンジルアニリノ等が挙げられる。
【００９７】
「チオ」とは、-S-を指す。
【００９８】
「スルフィニル」とは、-S(O)-を指す。
【００９９】
「メタンチアール(methanthial)とは、-C(S)-を指す。
【０１００】
「チアール」とは、=Sを指す。
【０１０１】
「スルホニル」とは、-S(O)2-を指す。
【０１０２】
「スルホン酸」とは、-S(O)2OR76(式中、R76は、本明細書において規定する水素、有機陽イオンまたは無機陽イオンである)を指す。
【０１０３】
「アルキルスルホン酸」とは、本明細書において規定するアルキル基に付加している本明細書において規定するスルホン酸基を指す。
【０１０４】
「アリールスルホン酸」とは、本明細書において規定するアリール基に付加している本明細書において規定するスルホン酸基を指す。
【０１０５】
「スルホン酸エステル」とは、-S(O)2OR58(式中、R58は、本明細書において規定するアルキル基、アリール基、またはアリール複素環である)を指す。
【０１０６】
「スルホンアミド」とは、-S(O)2-N(R51)(R57)(式中、R51およびR57は、各々独立に本明細書において規定する水素原子、アルキル基、アリール基、もしくはアリール複素環であるか、またはR51およびR57は、一体として本明細書において規定する複素環、シクロアルキル基、もしくは架橋シクロアルキル基である)を指す。
【０１０７】
「アルキルスルホンアミド」とは、本明細書において規定するアルキル基に付加さいている本明細書において規定するスルホンアミド基を指す。
【０１０８】
「アリールスルホンアミド」とは、本明細書において規定するアリール基に付加している本明細書において規定するスルホンアミド基を指す。
【０１０９】
「アルキルチオ」とは、R50S-(式中、R50は、本明細書において規定するアルキル基(好ましくは、本明細書において規定する低級アルキル基)である)を指す。
【０１１０】
「アリールチオ」とは、R55S-(式中、R55は、本明細書において規定するアリール基である)を指す。
【０１１１】
「アリールアルキルチオ」とは、本明細書において規定するアルキルチオ基に付加している本明細書において規定するアリール基を指す。
【０１１２】
「アルキルスルフィニル」とは、R50-S(O)-(式中、R50は、本明細書において規定するアルキル基である)を指す。
【０１１３】
「アルキルスルホニル」とは、R50-S(O)2-(式中、R50は、本明細書において規定するアルキル基である)を指す。
【０１１４】
「アルキルスルホニルオキシ」とは、R50-S(O)2-O-(式中、R50は、本明細書において規定するアルキル基である)を指す。
【０１１５】
「アリールスルフィニル」とは、R55-S(O)-(式中、R55は、本明細書において規定するアリール基である)を指す。
【０１１６】
「アリールスルホニル」とは、R55-S(O)2-(式中、R55は、本明細書において規定するアリール基である)を指す。
【０１１７】
「アリールスルホニルオキシ」とは、R55-S(O)2-O-(式中、R55は、本明細書において規定するアリール基である)を指す。
【０１１８】
「アミジル」とは、R51C(O)N(R57)-(式中、R51およびR57は、各々独立に本明細書において規定する水素原子、アルキル基、アリール基、またはアリール複素環である)を指す。
【０１１９】
「エステル」とは、R51C(O)O-(式中、R51は、本明細書において規定する水素原子、アルキル基、アリール基またはアリール複素環である)を指す。
【０１２０】
「カルバモイル」とは、-O-C(O)N(R51)(R57)(式中、R51およびR57は、各々独立に本明細書において規定する水素原子、アルキル基、アリール基、もしくはアリール複素環であるか、またはR51およびR57は一体として、本明細書において規定する複素環、シクロアルキル基、もしくは架橋シクロアルキルである)を指す。
【０１２１】
「カルボキシル」とは、-C(O)OR76(式中、R76は、本明細書において規定する水素、有機陽イオン、または無機陽イオンである)を指す。
【０１２２】
「カルボニル」とは、-C(O)-を指す。
【０１２３】
「アルキルカルボニル」とは、R52-C(O)-(式中、R52は、本明細書において規定するアルキル基である)を指す。
【０１２４】
「アリールカルボニル」とは、R55-C(O)-(式中、R55は、本明細書において規定するアリール基である)を指す。
【０１２５】
「アリールアルキルカルボニル」とは、R55-R52-C(O)-(式中、R55は、本明細書において規定するアリール基であり、R52は、本明細書において規定するアルキル基である)を指す。
【０１２６】
「アルキルアリールカルボニル」とは、R52-R55-C(O)-(式中、R55は、本明細書において規定するアリール基であり、R52は、本明細書において規定するアルキル基である)を指す。
【０１２７】
「複素環アルキルカルボニル」とは、R78C(O)-(式中、R78は、本明細書において規定する複素環アルキル基である)を指す。
【０１２８】
「カルボン酸エステル」とは、-C(O)OR58(式中、R58は、本明細書において規定するアルキル基、アリール基またはアリール複素環基である)を指す。
【０１２９】
「アルキルカルボン酸」および「アルキルカルボキシル」とは、本明細書において規定するカルボキシル基に付加している本明細書において規定するアルキルを指す。
【０１３０】
「アルキルカルボン酸エステル」とは、本明細書において規定するカルボン酸エステル基に付加している本明細書において規定するアルキルを指す。
【０１３１】
「アリールカルボン酸」とは、本明細書において規定するカルボキシル基に付加している本明細書において規定するアリール基を指す。
【０１３２】
「アリールカルボン酸エステル」および「アリールカルボキシル」とは、本明細書において規定するカルボン酸エステル基に付加している本明細書において規定するアリール基を指す。
【０１３３】
「カルボキサミド」とは、-C(O)N(R51)(R57)(式中、R51およびR57は、各々独立に本明細書において規定する水素原子、アルキル基、アリール基、もしくはアリール複素環であるか、またはR51およびR57は一体として、本明細書において規定する複素環、シクロアルキル基、もしくは架橋シクロアルキルである)を指す。
【０１３４】
「アルキルカルボキサミド」とは、本明細書において規定するカルボキサミド基に付加している本明細書において規定するアルキルを指す。
【０１３５】
「アリールカルボキサミド」とは、本明細書において規定するカルボキサミド基に付加している本明細書において規定するアリール基を指す。
【０１３６】
「尿素」とは、-N(R59)-C(O)N(R51)(R57)(式中、R51、R57、およびR59は、各々独立に本明細書において規定する水素原子、アルキル基、アリール基、もしくはアリール複素環であるか、またはR51およびR57は一体として、本明細書において規定する複素環、シクロアルキル基、もしくは架橋シクロアルキルである)を指す。
【０１３７】
「ホスホリル」とは、-P(R70)(R71)(R72)(式中、R70は、孤立電子対、チアール、またはオキソであり、R71およびR72は、各々独立に、本明細書において規定する共有結合、水素、低級アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、オキシ、またはアリールである)を指す。
【０１３８】
酸化窒素種をインビボにおいて供与、転移、または放出する化合物は、広域的な利点および用途を有すると認識されている。本発明は、このような化合物単独および１つまたは複数のCOX-2阻害剤と併用した場合の予期しなかった影響の発見に基づいている。炎症、疼痛、および発熱の治療もしくは予防;消化管障害の治療および／またはCOX-2阻害剤の消化管特性の改善;創傷治癒の促進;ならびに腎および／または呼吸毒性およびシクロオキシゲナーゼ-2媒介性疾患の治療および／または予防は、本発明のCOX-2阻害剤を使用することによって、またはCOX-2阻害剤を酸化窒素を供与、放出、もしくは転移する、および／またはNOおよび／またはEDRFの内因的な産生をインビボにおいて刺激する、および／または酸化窒素シンターゼの基質である１つまたは複数の化合物、および任意で１つまたは複数の治療薬を併用使用することによって達成することができる。
【０１３９】
任意でニトロソ化および／またはニトロシル化されていてもよいCOX-2選択的阻害剤は、単独使用または酸化窒素を供与、放出、もしくは転移する、および／またはNOおよび／またはEDRFの内因的な産生をインビボにおいて刺激する、および／または酸化窒素シンターゼの基質である１つまたは複数の化合物、および／または例えばステロイド、非ステロイド性抗炎症化合物(NSAID)、5-リポキシゲナーゼ(5-LO)阻害剤、ロイコトリエンB4(LTB4)受容体アンタゴニスト、ロイコトリエンA4(LTA4)加水分解酵素阻害剤、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルコエンザイムA (HMG CoA)阻害剤、H2アンタゴニスト、抗腫瘍薬、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、トロンボキサン阻害剤、うっ血除去薬、利尿薬、鎮静作用のあるもしくは鎮静作用のない抗ヒスタミン薬、誘導性酸化窒素シンターゼ阻害剤、オピオイド、鎮痛薬、ヘリコバクター・ピロリ阻害剤、プロトンポンプ阻害剤、イソプロスタン阻害剤、およびそれら2つ以上の混合物等の１つまたは複数の治療薬と併用使用することができる。本発明のこれらの新規化合物および新規組成物は本明細書においてさらに詳細に記載される。
【０１４０】
一態様において、本発明は、式(I)のCOX-2阻害剤およびそれらの薬学的に許容される塩を記載する：
2006501179.tif 000002
（式中、
R1は、-S(O)2-CH3または-S(O)2-NH2であり、
R1'は、各出現時において独立に、水素、ハロゲン、メチルまたはCH2OHであり、
R2は、置換低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基または複素環基であり、
R3は、
2006501179.tif 000003
であり、
R4およびR'4は、各出現時において独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル基、アルコキシ基であるか、またはR4およびR'4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル基、アリール基もしくは複素環基であり、
Vは、-NO、-NO2または水素であり、
Yは、各出現時において独立に、酸素、-S(O)o-または-N(Ra)Ri-であり、
Zは、オキソ、チアール、オキシムまたはヒドラゾンであり、
QはYまたは共有結合であり、
Wは、各出現時において独立に、アリール基、アルキルアリール基、複素環基またはアルキル複素環基であり、
Eは-C(O)または-S(O)oであり、
Raは、孤立電子対、水素または低級アルキル基であり、
Riは、水素、アルキル、アリール、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルアリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸エステル、アミノアルキル、アミノアリール、-(C(R4)(R'4))n-O-V、その原子と二重結合を形成する隣接原子との結合、-(N2O2-)-・M+（式中、M+は、有機または無機陽イオンである）であり、
oは、0〜2の整数であり、
kは、1〜6の整数であり、
pは、各出現時において独立に、0〜10の整数であり、
nは、各出現時において独立に、2〜10の整数であり、
ただし、例えば、国際公開公報第98/47509号および国際公開公報第99/22720号に開示されているように、R2がシクロアルキル、アリールまたは複素環である場合には、R3は-(C(R4)(R'4))n-O-V（式中、R4およびR'4は、各出現時において独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル基、アルコキシ基であり、Vは水素である）であることができない）。
【０１４１】
配列中に存在する多数の変数の意味が「共有結合」として選択される場合または選択される整数が0である場合には、その意図は、1つの基を別の基に接続する1つの共有結合を示すということである。例えば、E0は共有結合を意味するが、E2は(E-E)を意味し、(C(R4)(R'4))2は-C(R4)(R'4)-C(R4)(R'4)-を示す。
【０１４２】
本発明の別の態様は、式(II)のCOX-2阻害剤およびそれらの薬学的に許容される塩を記載する：
2006501179.tif 000004
（式中、R1、R1'、R2およびR3は、本明細書に定義するとおりであり、
ただし、米国特許第5,516,907号、同第5,753,688号、同第5,760,068号および国際公開公報第95/15316号に開示されているように、R2がシクロアルキル、アリールまたは複素環である場合には、R3は-(C(R4)(R'4))n-O-V（式中、R4およびR'4は、各出現時において独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル基、アルコキシ基であり、Vは水素である）であることができない）。
【０１４３】
本発明の別の態様は、式(III)のCOX-2阻害剤およびそれらの薬学的に許容される塩を記載する：
2006501179.tif 000005
（式中、
R5は、
2006501179.tif 000006
であり、
Bは、-C(Z)-、-Y-または共有結合であり、
Dは、-S(O)oまたは-N(Ra)(Ri)であり、
R1、R1'、R2、R4、R'4、Ra、Ri、E、Y、V、Z、W、Q、oおよびkは本明細書に定義するとおりである）。
【０１４４】
式(I)、(II)、および(III)の化合物の好ましい態様において、R2は、低級アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基またはハロ基から独立に選択される1、2または3つの置換基で置換されているシクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基またはシクロオクチル基、選択的に、低級アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基またはハロ基から独立に選択される1、2または3つの置換基で置換されているフェニルまたはピリジルである。
【０１４５】
さらに好ましい態様において、式(I)の化合物は、
1-(1-シクロヘキシル-5-(4-メチルスルホニル)フェニル)ピラゾール-3-イル)-4-ヒドロキシブタン-1-オン、
1-3-((1Z)-4-(ヒドロキシ)ブト-1-エニル)-1-シクロヘキシルピラゾール-5-イル-4-メチルスルホニル)ベンゼン、
4-(3-((3-ヒドロキシプロポキシ)メチル)-1-フェニルピラゾール-5-イル)-1-(メチルスルホニル)ベンゼン、
1-(3-ジフルオロ(3-ヒドロキシプロポキシ)メチル)-1-フェニルピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、
1-(1-(4-クロロフェニル)-3-((3-ヒドロキシプロポキシ)メチル)ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、
1-(3-((3-ヒドロキシプロポキシ)メチル)-1-(4-メチルフェニル)ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、
1-(3-((3-ヒドロキシプロポキシ)メチル)-1-(4-(トリフリオロメチル)フェニル)ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、
1-(3-((3-ヒドロキシプロポキシ)メチル)-1-(4-メトキシフェニル)ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、
1-(3-((1Z)-4-(ヒドロキシ)ブト-1-エニル)-1-フェニルピラゾール-5-イル)-4-メチルスルホニル)ベンゼン、
4-ヒドロキシ-1-(1-(4-メチルフェニル)-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピラゾール-3-イル)ブタン-1-オン、
1-(1-(4-フルオロフェニル)-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピラゾール-3-イル)-4-ヒドロキシブタン-1-オン、
1-(1-(4-ブロモフェニル)-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピラゾール-3-イル)-4-ヒドロキシブタン-1-オン、
1-(1-シクロヘキシル-3-((2-ヒドロキシエトキシ)メチル)ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、
1-(1-シクロヘキシル-3-((3-ヒドロキシプロポキシ)メチル)ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、
1-(1-シクロヘキシル-3-((3-(ヒドロキシメチル)フェノキシ)メチル)ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、
1-(1-(4-フルオロフェニル)-3-((3-ヒドロキシプロポキシ)メチル)ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、
1-(3-((3-ヒドロキシブトキシ)メチル)-1-フェニルピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、
1-(3-((1E)-4-(ヒドロキシ)ブト-1-エニル)-1-シクロヘキシルピラゾール-5-イル)-4-メチルスルホニル)ベンゼン、
1-(1-シクロヘキシル-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-ピラゾール-3-イル)-6-ヒドロキシヘキサン-1-オン、
4-ヒドロキシ-1-(5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1-(4-(トリフルオロメチル)-フェニル)ピラゾール-3-イル)ブタン-1-オン、
4-ヒドロキシ-1-(1-(4-メトキシフェニル)-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-ピラゾール-3-イル)ブタン-1-オン、
4-(3-((1E)-3-ヒドロキシプロプ-1-エニル)-1-シクロヘキシルピラゾール-5-イル)-1(メチルスルホニル)ベンゼン、
1-(1-シクロヘキシル-3-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、
4-(3-(4-ヒドロキシブタノイル)-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピラゾリル)ベンゼンカルボニトリル、
4-(1-シクロヘキシル-3-(4-ヒドロキシブタノイル)ピラゾール-5-イル)ベンゼンスルホンアミド、
1-(1-(4-クロロフェニル)-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピラゾール-3-イル)-4-ヒドロキシブタン-1-オン、
(1-シクロヘキシル-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピラゾール-3-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)カルボキサミドであり、
式(I)のニトロソ化化合物は、
(1-シクロヘキシル-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピラゾール-3-イル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)カルボキサミド、
1-(1-シクロオクチル-3-((ニトロオキシ)メチル)ピラゾール-5-イル)-4-メチルスルホニル)ベンゼン、
1-(1-シクロヘプチル-3-((ニトロオキシ)メチル)ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、
1-(1-シクロヘキシル-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピラゾール-3-イル)-4-(ニトロオキシ)ブタン-1-オン、
1-(3-((1Z)-4-(ニトロオキシ)ブト-1-エニル)-1-シクロヘキシルピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、
4-(3-((3-(ニトロオキシ)プロポキシ)メチル)-1-フェニルピラゾール-5-イル)-1-(メチルスルホニル)ベンゼン、
1-(3-(ジフルオロ(3-(ニトロオキシ)プロポキシ)メチル)-1-フェニルピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、
1-(1-(4-クロロフェニル)-3-((3-(ニトロオキシ)プロポキシ)メチル)ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、
1-(1(4-メチルフェニル)-3-((3-(ニトロオキシ)プロポキシ)メチル)ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、
4-(メチルスルホニル)-1-(3-((3-(ニトロオキシ)プロポキシ)メチル)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピラゾール-5-イル)ベンゼン、
1-(1-(4-メトキシ-3-ニトロフェニル)-3-((3-(ニトロオキシ)プロポキシ)メチル)ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、
1-(3-((1Z)-4-(ニトロオキシ)ブト-1-エニル)-1-フェニルピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、
1-(3-((1E)-4-(ニトロオキシ)ブト-1-エニル)-1-フェニルピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、
1-(1-(4-メチルフェニル)-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピラゾール-3-イル)-4-(ニトロオキシ)ブタン-1-オン、
1-(1-(4-フルオロフェニル)-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピラゾール-3-イル)-4-(ニトロオキシ)ブタン-1-オン、
1-(1-(4-ブロモフェニル)-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピラゾール-3-イル)-4-(ニトロオキシ)ブタン-1-オン、
1-(1-シクロヘキシル-3-((2-(ニトロオキシ)エトキシ)メチル)ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、
1-(1-シクロヘキシル-3-((3-(ニトロオキシ)プロポキシ)メチル)ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、
1-(1-シクロヘキシル-3-(3-((ニトロオキシ)メチル)フェノキシ)メチル)ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、
1-(1-(4-フルオロフェニル)-3-((3-(ニトロオキシ)プロポキシ)メチル)ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、
4-(メチルスルホニル)-1-(3-((3-(ニトロオキシ)ブトキシ)メチル)-1-フェニルピラゾール-5-イル)ベンゼン、
1-(3-((1E)-4-(ニトロオキシ)ブト-1-エニル)-1-シクロヘキシルピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、
1-(1-シクロヘキシル-5-(4-(メチルスルホニル)ピラゾール-3-イル)-6-(ニトロオキシ)ヘキサン-1-オン、
1-(5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピラゾール-3-イル)-4-(ニトロオキシ)ブタン-1-オン、
1-(1-(4-メトキシフェニル)-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピラゾール-3-イル-4-(ニトロオキシ)ブタン-1-オン、
4-(1-シクロヘキシル-3-(2-(ニトロオキシ)エチル)ピラゾール-5-イル)-1-(メチルスルホニル)ベンゼン、
4-(1-シクロヘキシル-3-(3-(ニトロオキシ)プロピル)ピラゾール-5-イル)-1-(メチルスルホニル)ベンゼン、
1-(5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1-(2-ピリジル)ピラゾール-3-イル)-2-(ニトロオキシ)エタン-1-オン、
4-(1-(4-メトキシフェニル)-3-((3-(ニトロオキシ)プロポキシ)メチル)ピラゾール-5-イル)-1-(メチルスルホニル)ベンゼン、
4-(1-(4-メチル-3-ニトロフェニル)-3-((3-(ニトロオキシ)プロポキシ)メチル)ピラゾール-5-イル)-1-(メチルスルホニル)ベンゼン、
1-(3-((1E)-3-(ニトロオキシ)プロプ-1-エニル)-1-シクロヘキシルピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、
4-(5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-3-(4-(ニトロオキシ)ブタノイル)ピラゾリル)ベンゼンカルボニトリル、
4-(1-シクロヘキシル-3-(4-(ニトロオキシ)ブタノイル)ピラゾール-5-イル)ベンゼンスルホンアミド、
1-(1-(4-クロロフェニル)-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピラゾール-3-イル)-4-(ニトロオキシ)ブタン-1-オン、
(1-シクロヘキシル-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピラゾール-3-イル)-N-(2-(ニトロオキシ)エチル)カルボキサミド、
(1-シクロヘキシル-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピラゾール-3-イル)-N-(3(ニトロオキシ)プロピル)カルボキサミド、
3-(ニトロオキシ)プロピル4-(5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1-(4-(トリフルオロメチル)-フェニル)ピラゾール-3-イル)ブタノエートであり、
式(II)の化合物は、
4-(3-((3-ヒドロキシプロポキシ)メチル)-5-(4-メチルフェニル)ピラゾリル)ベンゼンスルホンアミド、
1-(3-((1Z)-4-ヒドロキシブト-1-エニル)-5-(3-ピリジル)ピラゾリル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、
4-(5-(4-クロロフェニル)-3-((3-ヒドロキシプロポキシ)メチル)ピラゾリル)ベンゼンスルホンアミド、
4-(3-((3-ヒドロキシプロポキシ)メチル)-5-フェニルピラゾリル)ベンゼンスルホンアミド、
4-(5-(4-クロロフェニル)-3-((3-ヒドロキシプロポキシ)メチル)ピラゾリル)-ベンゼンスルホンアミドであり、
式(II)のニトロソ化化合物は、
4-(5-(4-メチルフェニル)-3-((3-(ニトロオキシ)プロポキシ)メチル)ピラゾリル)ベンゼンスルホンアミド、
1-(3-((1Z)-4-(ニトロオキシ)ブト-1-エニル)-5-(3-ピリジル)ピラゾリル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、
4-(5-(4-クロロフェニル)-3-((3-(ニトロオキシ)プロポキシ)メチル)ピラゾリル)ベンゼンスルホンアミド、
4-(3-((3-(ニトロオキシ)プロポキシ)メチル)-5-フェニルピラゾリル)ベンゼンスルホンアミド、
4-(5-(クロロフェニル)-3-((3-(ニトロオキシ)プロポキシ)メチル)ベンゼン-スルホンアミドであり、
式(III)の化合物は、
4-(5-(3-ヒドロキシプロポキシ)メチル)-3-フェニルイソキサゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-(5-(2-ヒドロキシエトキシ)メチル)-3-フェニルイソキサゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-(5-((2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシプロポキシ)メチル)-3-フェニルイソキサゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-(3-フェニル-5-(2,2,3,3-テトラフルオロ-4-ヒドロキシ)メチル)イソキサゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-(5-((2,2,3,3,4,4-ヘキサフルオロ-5-ヒドロキシペンチルオキシ)メチル)-3-フェニルイソキサゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-(5-((2-((2-ヒドロキシエチル)スルホニル)エトキシ)メチル)-3-フェニルイソキサゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミドであり、
式(III)のニトロソ化化合物は、
4-(5-(3-ニトロオキシ)プロポキシ)メチル)-3-フェニルイソキサゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-(5-(2-ニトロオキシ)エトキシ)メチル-3-フェニルイソキサゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-(5-((2,2-ジフルオロ-3-(ニトロオキシ)プロポキシ)メチル)-3-フェニルイソキサゾール-4-イル)ベンゼンスンホアミド、
4-(3-フェニル-5-(2,2,3,3-テトラフルオロ-4-ヒドロキシ)メチル)イソキサゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、および
4-(5-((2,2,3,3,4,4-ヘキサフルオロ-5-(ニトロオキシ)ペンチルオキシ)メチル)-3-フェニルイソキサゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-(5-((2-(ニトロオキシ)エチル)スルホニル)エトキシ)メチル)-3-フェニルイソキサゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩である。
【０１４６】
本発明の別の態様は、式(I)、(II)、および(III)の化合物の代謝物ならびにそれらの薬学的に許容される塩を記載する。これらの代謝物には、式(I)、(II)、および(III)の化合物の非-ニトロソ化および／または非-ニトロシル化誘導体、分解生成物、加水分解生成物等ならびにそれらの薬学的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４７】
1つ以上の不斉炭素原子を有する本発明の化合物は、光学的に純粋なエナンチオマー、純粋なジアステレオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、エナンチオマーのラセミ混合物、ジアステレオマーのラセミ体またはジアステレオマーのラセミ体の混合物として存在してもよい。本発明は、このような異性体およびそれらの混合物を全て本発明の範囲内に含む。
【０１４８】
本発明の別の態様は、本発明の新規化合物を製造する方法およびこのような方法に有用な中間体を提供する。反応は、試薬に適当な溶媒中で実施され、材料は実施される変換に好適である。分子に存在する官能性は、提案される化学的変換に一致しなければならないことは有機合成の当業者に理解される。これは、合成段階の順序、必要な保護基および脱保護条件に関して当業者による判断を必要とすることがある。出発物質の置換基は、記載されている方法の一部に必要な反応条件の一部に適合しないことがあるが、反応条件に適合する別の方法および置換基は当業者に容易に明らかになる。硫黄および酸素保護基の使用は、合成手法中に望ましくない反応が生じないようにチオール基およびアルコール基を保護するために既知であり、多数のこのような保護基が既知であり、例えば、GreeneおよびWuts、有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)、第3版、John Wiley & Sons、ニューヨーク(1999年)によって記載されている。
【０１４９】
本明細書に記載されている化学反応は、本発明の化合物を製造するための最も広域的な用途に関して一般的に開示されている。場合によっては、反応は、開示されている範囲に含まれる各化合物に対して、記載されているように適用可能でないこともある。このようなことが生じる化合物は当業者に容易に理解される。このような全ての場合において、反応は、当業者に既知の従来の改良法によって、例えば、介在する基の適当な保護によって、別の従来の試薬に変更することによって、反応条件の通常の変更等によって結果がうまくいくように実施しても、または本明細書に開示する他の反応もしくは従来の反応が本発明の対応する化合物の製造に適用可能である。全ての製造方法において、全ての出発物質は既知であるか、または既知の出発物質から容易に製造される。
【０１５０】
式(I)、(II)、および(III)の化合物は、本明細書に記載する方法および実施例に従って当業者が合成することができる。非-ニトロソ化および／または非-ニトロシル化COX-2阻害剤の合成は、各々の開示内容が全体として参照として本明細書に組み入れられている、例えば、米国特許第5,344,991号、同第5,393,790号、同第5,466,823号、同第5,474,995号、同第5,486,534号、同第5,504,215号、同第5,508,426号、同第5,510,496号、同第5,516,907号、同第5,521,207号、同第5,536,752号、同第5,550,142号、同第、5,563,165号、同第5,616,601号、同第5,620,999号、同第5,677,318号、同第5,668,161号、同第5,691,374号、同第5,698,584号、同第5,710,140号、同第5,753,688号、同第5,859,257号、同第5,908,858号、同第5,945,539号、同第5,994,381号、同第6,080,876号、同第6,083,969号および同第6,071,954号ならびに国際公開公報第91/19708号、国際公開公報第94/15932号、国際公開公報第94/26731号、国際公開公報第94/27980号、国際公開公報第95/00501号、国際公開公報第95/11883号、国際公開公報第95/15315号、国際公開公報第95/15316号、国際公開公報第95/15317号、国際公開公報第95/15318号、国際公開公報第95/18799号、国際公開公報第95/21817号、国際公開公報第95/30652号、国際公開公報第96/30656号、国際公開公報第96/03387号、国際公開公報第96/03392号、国際公開公報第96/03385号、国際公開公報第96/03387号、国際公開公報第96/03388号、国際公開公報第96/09293号、国際公開公報第96/09304号、国際公開公報第96/16934号、国際公開公報第96/19462号、国際公開公報第96/19463号、国際公開公報第96/19469号、国際公開公報第96/25405号、国際公開公報第96/36617号、国際公開公報第96/36623号、国際公開公報第97/11704号、国際公開公報第97/13755号、国際公開公報第97/27181号、国際公開公報第97/14691号、国際公開公報第97/16435号、国際公開公報第97/34882、国際公開公報第97/36863号、国際公開公報第97/40012号、国際公開公報第97/45420号、国際公開公報第98/00416号、国際公開公報第98/11080号、国際公開公報第98/22422号、国際公開公報第98/41516号、国際公開公報第98/46594号、国際公開公報第98/52937号、国際公開公報第99/15531号、国際公開公報第99/23087号、国際公開公報第99/33796号、国際公開公報第99/25695号、国際公開公報第99/61016号、国際公開公報第99/62884号および国際公開公報第99/64415号ならびに欧州特許第0 745 596 A1号、欧州特許第0 087 629 B1号、欧州特許第0 418 845 B1号、欧州特許第0 554 829 A2号、欧州特許第0 863 134 Al号、欧州特許第1 006 114 Al号に記載されている。次いで、COX-2阻害剤は、本明細書において実施例に記載する方法および当業者に既知の従来の方法を使用して、酸素、硫黄および／または窒素などの1つ以上の部位にニトロソ化および／またはニトロシル化することができる。例えば、化合物をニトロソ化および／またはニトロシル化する既知の方法は、各々の開示内容が全体として参照として本明細書に組み入れられている、米国特許第5,380,758号および同第5,703,073号、国際公開公報第94/03421号、国際公開公報第94/04484号、国際公開公報第94/12463号、国際公開公報第95/09831号、国際公開公報第95/30641号、国際公開公報第97/27749号、国際公開公報第98/19672号、国際公開公報第00/25776号、国際公開公報第01/00563号および国際公開公報第01/04082号、国際公開公報第01/10814号、国際公開公報第01/45703号ならびにOaeら、Org. Prep. Proc. Int., 15(3):165-198(1983)に記載されている。本明細書の実施例およびこれらの参照文献に���載されている化合物をニトロソ化および／またはニトロシル化する方法を当業者が使用して、本明細書に記載するニトロソ化および／またはニトロシル化COX-2阻害剤のいずれかを製造することができる。
【０１５１】
本発明の化合物は、酸素(ヒドロキシル縮合)、硫黄(スルフヒドリル縮合)および／または窒素などの1つ以上の部位を介してニトロソ化および／またはニトロシル化されているCOX-2阻害剤を含む。本発明のニトロソ化および／またはニトロシル化COX-2阻害剤は、生物学的に活性な形態の一酸化窒素(すなわち、一酸化窒素)を供与、転移または放出する。
【０１５２】
一酸化窒素は3つの型：NO-(ニトロキシル)、NO・(非荷電の一酸化窒素)およびNO+(ニトロソニウム)で存在することができる。NO・は、反応性が高く、寿命の短い種で、細胞毒性を生じる可能性がある。NOの薬理効果は、送達される形態に依存するので、このことは重大である。一酸化窒素ラジカル(NO・)とは対照的に、ニトロソニウム(NO+)はO2またはO2-種と反応せず、NO+およびNO-を転移および／または放出することができる官能基も、多数の酸化還元金属の存在下において分解しない。結果として、荷電したNO等価物(正および／または負)の投与は、生物学的に活性なNOを望ましい作用部位に送達するより効果的な手段である。
【０１５３】
本発明において使用が考慮されている化合物(例えば、選択的にニトロソ化および／またはニトロシル化されていてもよいCOX-2選択的阻害剤)は、選択的に、一酸化窒素および一酸化窒素を放出する化合物または生物学的に活性な形態の一酸化窒素を、細胞膜上などの目的の作用部位にインビボにおいて直接もしくは間接的に送達もしくは転移する化合物と併用使用される。
【０１５４】
「一酸化窒素」という用語は、非荷電の一酸化窒素(NO・)および荷電一酸化窒素種、好ましくはニトロソニウムイオン(NO+)およびニトロキシルイオン(NO-)などの荷電一酸化窒素種を含む。一酸化窒素の反応型はガス状の一酸化窒素によって提供されうる。一酸化窒素を放出、送達または転移する化合物は構造式F-NO（式中、Fは一酸化窒素を放出、送達または転移する部分である）を有し、意図された目的のために活性な形態で目的の作用部位に一酸化窒素を提供する任意の全てのこのような化合物を含む。「NO付加物」という用語は、一酸化窒素を放出、送達または転移する任意の化合物を含み、例えば、S-ニトロソチオール、亜硝酸塩、硝酸塩、S-ニトロチオール、シドノニミン、2-ヒドロキシ-2-ニトロソヒドラジン、(NONOates)、(E)-アルキル-2-((E)-ヒドロキシイミノ)-5-ニトロ-3-ヘキセンアミド(FK-409)、(E)-アルキル-2-((E)-ヒドロキシイミノ)-5-ニトロ-3-ヘキセンアミン、N-((2Z,3E)-4-エチル-2-(ヒドロキシイミノ)-6-メチル-5-ニトロ-3-ヘプテニル)-3-ピリジンカルボキサミド(FR 146801)、ニトロソアミン、フロキサンおよび一酸化窒素を合成する内因性酵素の基質が挙げられる。NONOatesには、(Z)-1-(N-メチル-N-(6-(N-メチル-アンモニオヘキシル)アミノ)ジアゼン-1-イウム-1,2-ジオレート(「MAHMA/NO」)、(Z)-1-(N-(3-アミノプロピル)-N-(n-プロピル)アミノ)ジアゼン-1-イウム-1,2-ジオレート(「PAPA/NO」)、(Z)-1-(N-(3-アミノプロピル)-N-(4-(3-アミノプロピルアンモニオ)ブチル)-アミノ)ジアゼン-1-イウム-1,2-ジオレート(スペルミンNONOateまたは「SPER/NO」)および(Z)-1-(N,N-ジエチルアミノ)ジアゼニウム-1,2-ジオレートナトリウム(ジエチルアミンNONOateまたは「DEA/NO」)ならびにそれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。NONOatesは、開示内容が全体として参照として本明細書に組み入れられている、米国特許第6,232,336号、同第5,910,316号および同第5,650,447号にも記載されている。「NO付加物」は、生物学的に活性な形態の一酸化窒素の未処理の状態で反応性が高い種々の結合部位または人工的に提供した種々の結合部位がモノニトロシル化、ポリニトロシル化、モノニトロソ化および／またはポリニトロソ化されていてもよい。
【０１５５】
あるグループのNO付加物は、少なくとも1つの-S-NO基を含む化合物であるS-ニトソチオールである。これらの化合物には、S-ニトロソ-ポリペプチド(「ポリペプチド」という用語は、確認されている生物学的機能を持たないタンパク質およびポリアミノ酸ならびにそれらの誘導体を含む)、S-ニトロシル化アミノ酸(天然型および合成アミノ酸ならびにそれらの立体異性体およびラセミ混合物ならびにそれらの誘導体を含む)、S-ニトロシル化糖、修飾または未修飾のS-ニトロシル化オリゴヌクレオチド(好ましくは、少なくとも5つのヌクレオチド、さらに好ましくは5〜200のヌクレオチド)、直鎖状または分岐鎖状で、飽和または不飽和の置換または未置換脂肪族または芳香族S-ニトロシル化炭化水素ならびにS-ニトロソ複素環化合物が挙げられる。S-ニトソチオールおよびそれらを製造する方法は、各々の開示内容が全体として参照として本明細書に組み入れられている、米国特許第5,380,758号および同第5,703,073号、国際公開公報第97/27749号、国際公開公報第98/19672号ならびにOaeら、Org. Prep. Proc. Int.,15 (3): 165-198 (1983)に記載されている。
【０１５６】
本発明の別の態様は、ニトロソ化基が含硫アミノ酸およびその誘導体の硫黄基に結合しているS-ニトロソアミノ酸である。このような化合物には、例えば、S-ニトロソ-N-アセチルシステイン、S-ニトロソ-カプトプリル、S-ニトロソ-N-アセチルペニシラミン、S-ニトロソホモシステイン、S-ニトロソ-システイン、S-ニトロソ-グルタチオン、S-ニトロソ-システイニル-グリシン等が挙げられる。
【０１５７】
好適なS-ニトロシル化タンパク質には、組織プラスミノーゲン活性化因子(TPA)およびカテプシンBなどの酵素、リポタンパク質などの輸送タンパク質、ヘモグロビンおよび血清アルブミンなどのヘムタンパク質、免疫グロブリン、抗体およびサイトカインなどの生物学的防御タンパク質を含む種々の機能的クラスの、チオールを含有するタンパク質(NO基が、アミノ酸またはアミノ酸誘導体の1つ以上の硫黄基に結合している)が挙げられる。このようなニトロシル化タンパク質は、開示内容が全体として参照として本明細書に組み入れられている、国際公開公報第93/09806号に記載されている。例として、タンパク質の1つ以上のチオールまたは他の求核中心が修飾されているポリニトロシル化アルブミンが挙げられる。
【０１５８】
好適なS-ニトソチオールの他の例には以下が挙げられる：
(i)HS(C(Rc)(Rf))mSNO、
(ii)ONS(C(Re)(Rf))mRe、または
(iii)H2N-CH(CO2H)-(CH2)m-C(O)NH-CH(CH2SNO)-C(O)NH-CH2-CO2H
（式中、mは2〜20の整数であり、ReおよびRfは、各出現時において独立に、水素、アルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール複素環、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシハロアルキル、ハロアルコキシ、スルホン酸、スルホン酸エステル、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アリールアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、アミノアルキル、アミノアリール、アリール、アリールアルキル、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アミジル、カルボキシル、カルバモイル、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、エステル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、ハロアルコキシ、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、尿素、ニトロ、-T-Qもしくは-(C(Rg)(Rh))k-T-Qであるか、またはReおよびRfは、一緒になって、オキソ、チアール、複素環、シクロアルキル基、オキシム、ヒドラゾンまたは架橋シクロアルキル基であり、Qは-NOまたは-NO2であり、Tは独立に、共有結合、カルボニル、酸素、-S(O)o-または-N(Ra)Ri-（式中、oは0〜2の整数であり、Raは孤立電子対、水素、またはアルキル基であり、Riは水素、アルキル、アリール、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニル、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸エステル、アミノアルキル、アミノアリール、-CH2-C(T-Q)(Rg)(Rh)または-(N2O2-)-・M+（式中、M+は有機または無機陽イオンである）であるが、ただしRiが-CH2-C(T-Q)(Rg)(Rh)または-(N2O2-)・M+である場合には、「-T-Q」は水素、アルキル基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル基、ヒドロキシ基またはアリール基であってもよい）であり、
RgおよびRhは、各出現時において独立にReであり、
ReおよびRfが複素環であるかまたはReおよびRfが一緒になって複素環である場合には、Riは、その基に含まれる任意の二置換窒素の置換基であってもよい（ここで、Riは本明細書において規定するとおりである）。
【０１５９】
ニトソチオールは、種々の合成方法によって製造することができる。一般に、先ずチオール前駆体を製造し、次いで、S-ニトロソ誘導体を産生する酸性条件下において(pHは約2.5である)チオール基をNaNO2でニトロソ化することによってS-ニトソチオール誘導体に変換する。この目的に使用することができる酸には、硫酸水溶液、酢酸水溶液および塩酸水溶液が挙げられる。チオール前駆体は、不活性溶媒中で、亜硝酸tert-ブチルなどの有機亜硝酸塩またはテトラフルオロホウ酸ニトロソニウムなどのニトロソニウム塩と反応させることによってもニトロシル化することができる。
【０１６０】
NO付加物が、一酸化窒素を供与、転移または放出する化合物である、本発明に使用する別のグループのNO付加物には、少なくとも1つのON-OまたはON-N基を含む化合物が挙げられる。少なくとも1つのON-OまたはON-N基を含む化合物は、好ましくは、ON-O-またはON-N-ポリペプチド(「ポリペプチド」という用語は、確認されている生物学的機能を持たないタンパク質およびポリアミノ酸ならびにそれらの誘導体を含む)、ON-O-またはON-N-アミノ酸(天然型および合成アミノ酸ならびにそれらの立体異性体およびラセミ混合物を含む)、ON-O-またはON-N-糖、ON-O-もしくはON-N-修飾または未修飾オリゴヌクレオチド(少なくとも5つのヌクレオチド、好ましくは5〜200のヌクレオチドを含む)、直鎖状もしくは分岐鎖状で、飽和もしくは不飽和の、脂肪族もしくは芳香族の置換もしくは未置換ON-O-またはON-N-炭化水素、ならびにON-O-、ON-N-またはON-C-複素環化合物である。
【０１６１】
本発明に使用する別のグループのNO付加物には、O2N-O-、O2N-N-またはO2N-S-基を少なくとも1つ含む化合物などの、一酸化窒素を供与、転移または放出する硝酸塩が挙げられる。これらの化合物の中では、O2N-O-、O2N-N-またはO2N-S-ポリペプチド(「ポリペプチド」という用語は、確認されている生物学的機能を持たないタンパク質およびポリアミノ酸ならびにそれらの誘導体を含む)、O2N-O-、O2N-N-またはO2N-S-アミノ酸(天然型および合成アミノ酸ならびにそれらの立体異性体およびラセミ混合物を含む)、O2N-O-、O2N-N-またはO2N-S-糖、O2N-O-、O2N-N-もしくはO2N-S-修飾または未修飾オリゴヌクレオチド(少なくとも5つのヌクレオチド、好ましくは5〜200のヌクレオチドを含む)、直鎖状もしくは分岐鎖状で、飽和もしくは不飽和の、脂肪族もしくは芳香族の置換もしくは未置換O2N-O-、O2N-N-またはO2N-S-炭化水素、ならびにO2N-O-、O2N-N-またはO2N-S-複素環化合物が好ましい。O2N-O-、O2N-N-またはO2N-S-基を少なくとも1つ含む化合物の好ましい例には、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、クロニトレート(clonitrate)、四硝酸エリスリチル、六硝酸マンニトール、ニトログリセリン、ペンタエリスリトール四硝酸、ペントリニトロール(pentrinitrol)、硝酸プロパチルならびに例えば、SPM 3672、SPM 5185、SPM 5186、ならびに各々の開示内容が全体として参照として本明細書に組み入れられている、米国特許第5,284,872号、同第5,428,061号、同第5,661,129号、同第5,807,847号および同第5,883,122号ならびに国際公開公報第97/46521号、国際公開公報第00/54756号および国際公開公報第03/013432号に開示されているものなどのスルフヒドリル含有アミノ酸との有機硝酸塩が挙げられる。
【０１６２】
別のグループのNO付加物は、一酸化窒素を供与、転移または放出するN-オキソ-N-ニトロソアミンであり、式：R1''R2''N-N(O-M+)-NO（式中、R1''およびR2''は、各出現時において独立に、ポリペプチド、アミノ酸、糖、修飾または未修飾オリゴヌクレオチド、直鎖状もしくは分岐鎖状で、飽和もしくは不飽和の、脂肪族もしくは芳香族の置換もしくは未置換炭化水素または複素環基であり、M+は、例えば、アルキル置換アンモニウム陽イオンまたは第I族金属の陽イオンなどの有機または無機陽イオンである）によって表される。
【０１６３】
本発明は、内因性NOを刺激するもしくは内因性内皮由来弛緩因子(EDRF)のレベルをインビボにおいて上昇させるか、または一酸化窒素シンターゼの基質である化合物にも関する。このような化合物には、例えば、L-アルギニン、L-ホモアルギニン、ニトロソ化およびニトロシル化類似物(例えば、ニトロソ化L-アルギニン、ニトロシル化L-アルギニン、ニトロソ化N-ヒドロキシ-L-アルギニン、ニトロシル化N-ヒドロキシ-L-アルギニン、ニトロソ化L-ホモアルギニンおよびニトロシル化L-ホモアルギニン)を含むN-ヒドロキシ-L-アルギニン、例えば、シトルリン、オルニチン、グルタミン、リジンを含むL-アルギニンの前駆体および／または生理学的に許容されうる塩、これらのアミノ酸の少なくとも1つを含むポリペプチド、酵素アルギナーゼの阻害剤(例えば、N-ヒドロキシ-L-アルギニンおよび2(S)-アミノ-6-ボロノヘキサン酸)、例えば、ピルビン酸塩、ピルビン酸塩前駆体、炭素原子数4以上のα-ケト酸、炭素原子数4以上のα-ケト酸の前駆体を含む一酸化窒素媒介物質および／または生理学的に許容されうる塩(開示内容が全体として参照として本明細書に組み入れられている、国際公開公報第03/017996号に開示されている)ならびに一酸化窒素シンターゼの基質、サイトカイン、アデノシン、ブラジキニン、カルレチクリン、ビサコジルおよびフェノールフタレインが挙げられる。EDRFは内皮によって分泌される血管弛緩因子であり、一酸化窒素(NO)または密接に関連するその誘導体として同定されている(Palmerら、Nature, 327: 524-526(1987)、Ignarroら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84: 9265-9269(1987))。
【０１６４】
本発明はまた、本発明の化合物および組成物は、例えば、ステロイド、NSAID、5-リポキシゲナーゼ(5-LO)阻害剤、ロイコトリエンB4(LTB4)受容体アンタゴニスト、ロイコトリエンA4(LTA4)加水分解酵素阻害剤、5-HTアゴニスト、HMG CoA阻害剤、H2受容体アンタゴニスト、抗腫瘍薬、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、トロンボキサン阻害剤、うっ血除去薬、利尿薬、鎮静作用のあるもしくは鎮静作用のない抗ヒスタミン薬、誘導性一酸化窒素シンターゼ阻害剤、オピオイド、鎮痛薬、ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)阻害剤、プロトンポンプ阻害剤、イソプロスタン阻害剤等およびそれらの2つ以上の混合物との併用などの他の従来の抗炎症化合物と部分的または完全に代わるものとして、併用療法の他の治療薬と併用使用することができるという発見にも基づいている。
【０１６５】
ロイコトリエンA4(LTA4)加水分解酵素阻害剤は、ロイコトリエンA4(LTA4)加水分解酵素を、IC50が約10μm未満、好ましくはIC50が約1μm未満で選択的に阻害する化合物をいう。好適なLTA4加水分解酵素阻害剤には、RP-64966、(S,S)-3-アミノ-4-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-ヒドロキシ酪酸ベンジルエステル、N-(2(R)-(シクロヘキシルメチル)-3-(ヒドロキシカルバモイル)プロピオニル)-L-アラニン、7-(4-(4-ウレイドベンジル)フェニル)ヘプタン酸および3(3-(1E,3E-テトラデカジエニル)-2-オキシラニル)安息香酸リチウム塩およびそれらの2つ以上の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６６】
好適なLTB4受容体アンタゴニストには、エブセレン、リナゾラスト、オンタゾラスト、WAY 121006、Bay-x-1005、BI-RM-270、CGS-25019C、ETH-615、MAFP、TMK-688、T-0757、LY 213024、LY 210073、LY 223982、LY 233469、LY 255283、LY 264086、LY 292728およびLY2931l1、ONO-LB457、ONO-4057およびONO-LB-448、S-2474、カルシトロール、PF 10042、Pfizer 105696、RP 66153、SC-53228、SC-41930、SC-50605、SC-51146およびSC-53228、SB-201146およびSB-209247、SKF-104493、SM 15178、TMK-688、BPC 15およびそれらの2つ以上の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。好ましいLTB4受容体アンタゴニストはカルシトロール、エブセレン、Bay-x-1005、CGS-25019C、ETH-615、LY2931l1、ONO-4057およびTMK-688ならびにそれらの2つ以上の混合物である。
【０１６７】
好適な5-LO阻害剤には、A-76745、78773およびABT761、Bay-x-1005、CMI-392、E-3040、EF-40、F-1322、ML-3000、PF-5901、R-840、リロピロックス、フロブフェン(flobufen)、リナゾラスト(linasolast)、ロナポレン(lonapolene)、マソプロコール(masoprocol)、オンタゾラスト(ontasolast)、テニダップ、ジロイトン、プランルカスト、テポキサリン、リロピロックス、フレゼラスチン(flezalastine)塩酸塩、エナザドレム(enazadrem)リン酸塩およびブナプロラスト(bunaprolast)ならびにそれらの2つ以上の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。好適な5-LO阻害剤はまた、開示内容が全体として参照として本明細書に組み入れられている、国際公開公報第97/29776号に十分に記載されている。
【０１６８】
好適な5-HTアゴニストには、リザトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレプトリプタン(eleptriptan)、アルモトリプタン、麦角アルカロイド、ALX 1323、Merck L 741604 SB 220453およびLAS 31416が挙げられるが、これらに限定されない。好適な5-HTアゴニストは国際公開公報第0025779号および国際公開公報第00/48583号に詳細に記載されている。5-HTアゴニストは、5-HT1アゴニスト、5-HT1Bアゴニストおよび5-HT1Dアゴニスト等を含むが、これらに限定されない、任意の5-HT受容体のアゴニストである化合物をいう。
【０１６９】
好適なステロイドには、ブデソニド、デキサメサドン、コルチコステロン、プレドニゾロン等が挙げられるが、これらに限定されない。好適なステロイドは、CD-ROM版のMerck Index、第13版などの文献にさらに記載されている。
【０１７０】
好適なHMG CoA阻害剤には、例えば、スクアレン合成酵素阻害剤、ベンゾジアゼピンスクアレンシンターゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤などのレダクターゼおよびシンターゼ阻害剤、アシル-コエンザイムA、胆汁酸捕捉剤（bile acid sequestrant）、コレステロール吸収阻害剤等が挙げられるが、これらに限定されない。好適なHMG CoA阻害剤には、シンバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン等が挙げられ、開示内容が全体として参照として本明細書に組み入れられている、米国特許第6,245,797号および99/20110号にさらに詳細に記載されている。
【０１７１】
好適なNSAIDには、アセトアミノフェン、アスピリン、ジクロフェナク、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン等が挙げられるが、これらに限定されない。好適なNSAIDは、開示内容が全体として参照として本明細書に組み入れられている、GoodmanおよびGilman、治療の薬理学的基礎(The Pharmacological Basis of Therapeutics)(第9版)、McGraw-Hill、1995年、617〜657ページ、CD-ROM版のMerck Index、第13版およびNitroMed Inc.に付与された米国特許第6,057,347号および同第6,297,260号などの文献に詳細に記載されている。
【０１７２】
好適なH2受容体アンタゴニストには、シメチジン、ロキサチジン、ラニチジン等が挙げられるが、これらに限定されない。好適なH2受容体アンタゴニストは、開示内容が全体として参照として本明細書に組み入れられている、GoodmanおよびGilman、治療の薬理学的基礎(The Pharmacological Basis of Therapeutics)(第9版)、McGraw-Hill、1995年、901〜915ページ、CD-ROM版のMerck Index、第13版などの文献に詳細に記載されている。
【０１７３】
好適な抗腫瘍剤には、5-FU-フィブリノーゲン、アカンチ葉酸(acanthifolic acid)、アミノチアジアゾール、アルトレタミン、アナキシロン(anaxirone)、アクラルビシン等が挙げられるが、これらに限定されない。好適な抗悪性腫瘍剤は、開示内容が全体として参照として本明細書に組み入れられている、米国特許第6,025,353号および国際公開公報第00/38730号にも記載されている。
【０１７４】
好適な抗血小板薬には、アスピリン、チクロピジン、ジピリダモール、クロピドグレル、糖タンパク質IIb/IIIa受容体アンタゴニスト等が挙げられるが、これらに限定されない。好適な抗血小板薬は、開示内容が全体として参照として本明細書に組み入れられている、国際公開公報第99/45913号にも記載されている。本発明の好ましい態様において、抗血小板薬はアスピリンであり、さらに好ましくは低用量アスピリン(すなわち、75 mg〜100 mg/日)である。
【０１７５】
好適なトロンビン阻害剤には、N'-((1-(アミノイミノメチル)-4-ピペリジニル)メチル)-N-(3,3-ジフェニルプロピニル)-L-プロリンアミド)、3-(2-フェニルエチルアミノ)-6-メチル-1-(2-アミノ-6-メチル-5-メチレン-カルボキサミドメチルピリジニル)-2-ピラジノン、3-(2-フェネチルアミノ)-6-メチル-1-(2-アミノ-6-メチル-5-メチレンカルボキサミドメチルピリジニル)-2-ピリジノン等が挙げられるが、これらに限定されない。好適なトロンビン阻害剤は、開示内容が全体として参照として本明細書に組み入れられている、国際公開公報第00/18352号にも記載されている。
【０１７６】
好適なトロンボキサン阻害剤には、トロンボキサンシンターゼ阻害剤、トロンボキサン受容体アンタゴニスト等が挙げられるが、これらに限定されない。好適なトロンボキサン阻害剤は、開示内容が全体として参照として本明細書に組み入れられている、国際公開公報第01/87343号にも記載されている。
【０１７７】
好適なうっ血除去薬には、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードフェドリン(pseudophedrine)、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、レボ-デソキシエフェドリン等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７８】
好適な鎮咳剤には、コデイン、ヒドロコデイン、カラミフェン、カルベタペンタン、デキストロメトルファン等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７９】
好適なプロトンポンプ阻害剤には、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール等が挙げられるが、これらに限定されない。好適なプロトンポンプ阻害剤は、開示内容が全体として参照として本明細書に組み入れられている、GoodmanおよびGilman、治療の薬理学的基礎(The Pharmacological Basis of Therapeutics)(第9版)、McGraw-Hill、1995年、901〜915ページ；CD-ROM版のMerck Index、第13版およびNitroMed Inc.に付与された国際公開公報第00/50037号などの文献に詳細に記載されている。
【０１８０】
本発明の化合物および組成物は、オピオイド、ならびに麻薬性鎮痛薬、μ受容体アンタゴニスト、κ受容体アンタゴニスト、非麻薬性(すなわち、非耽溺性)鎮痛薬、モノアミン取り込み阻害剤、アデノシン調節剤、カンナビノイド誘導体、ニューロキニン1受容体アンタゴニスト、サブスタンスPアンタゴニスト、ニューロキニン-1受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャネル遮断剤、N-メチル-D-アスパルテート受容体アンタゴニストおよびそれらの2つ以上の混合物を含むが、これらに限定されない他の鎮痛薬との併用療法にも使用することができる。好ましい併用療法は、モルヒネ、メペリジン、コデイン、ペンタゾシン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、メプタジノール、ヒドロコドン、オキシコドン、メサドン、トラマドール((+)エナンチオマー)、Dup 747、ディノルフィンA、エナドリン、RP-60180、HN-11608、E-2078、ICI-204448、アセトアミノフェン(パラセタモール)、プロポキシフェン、ナルブフィン、E-4018、フィレナドール(filenadol)、ミルテンタニル(mirtentanil)、アミトリプチリン、DuP631、トラマドール((-)エナンチオマー)、GP-531、アカデシン(acadesine)、AKI-1、AKI-2、GP-1683、GP-3269、4030W92、トラマドールラセミ体、ディノルフィンA、E-2078、AXC3742、SNX-111、ADL2-1294、ICI-204448、CT-3、CP-99,994、CP-99,994およびそれらの2つ以上の混合物との併用であると思われる。
【０１８１】
本発明の化合物および組成物は、誘導性一酸化窒素シンターゼ(iNOS)阻害剤と併用使用することもできる。好適なiNOS阻害剤は、開示内容が全体として参照として本明細書に組み入れられている、米国特許第5,132,453号および同第5,273,875号ならびに国際公開公報第97/38977号および国際公開公報第99/18960号に開示されている。
【０１８２】
本発明は、本明細書に記載する化合物および組成物の治療的有効量の投与は、例えば、頭痛、片頭痛、術後疼痛、歯痛、筋肉痛および癌による疼痛を含むが、これらに限定されない疼痛の治療における鎮痛、リウマチ熱、インフルエンザまたは他のウィルス感染症に関連する症状、普通感冒、腰および頸部痛、月経困難症、頭痛、歯痛、捻挫、筋違い（strain）、筋炎、神経痛、滑膜炎を含むが、これらに限定されない発熱の治療のための解熱、関節リウマチ、変形性関節疾患(骨関節炎)、脊椎関節症(spondyloarthropathies)、痛風関節炎、全身性エリテマトーデスおよび若年性関節炎を含むが、これらに限定されない関節炎などの炎症、疼痛(慢性および急性)および発熱を治療するために有効であるという発見にも基づいている。例えば、本発明のCOX-2選択的阻害剤の少なくとも1つのニトロソ化および／またはニトロシル化誘導体の治療的有効量を患者に投与することができる。別の態様において、選択的にニトロソ化および／またはニトロシル化されている少なくとも1つのCOX-2選択的阻害剤および一酸化窒素を供与、転移、もしくは放出する、または内因性EDRFもしくは一酸化窒素レベルを上昇させるか、または一酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物の治療的有効量を患者に投与することができる。さらに別の態様において、選択的にニトロソ化および／またはニトロシル化されている少なくとも1つのCOX-2選択的阻害剤と、ステロイド、非ステロイド性抗炎症化合物(NSAID)、5-リポキシゲナーゼ(5-LO)阻害剤、ロイコトリエンB4(LTB4)受容体アンタゴニスト、ロイコトリエンA4(LTA4)加水分解酵素阻害剤、5-HTアゴニスト、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルコエンザイムA(HMG CoA)阻害剤、H2アンタゴニスト、抗腫瘍薬、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、トロンボキサン阻害剤、うっ血除去薬、利尿薬、鎮静作用のあるもしくは鎮静作用のない抗ヒスタミン薬、誘導性一酸化窒素シンターゼ阻害剤、オピオイド、鎮痛薬、ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)阻害剤、プロトンポンプ阻害剤、イソプロスタン阻害剤を含むが、これらに限定されない少なくとも1つの治療薬と、一酸化窒素を供与、転移、もしくは放出する、または内因性EDRFもしくは一酸化窒素レベルを上昇させるか、または一酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物の治療的有効量を患者に投与することができる。本発明の化合物は別個に投与してもまたは組成物の形態で投与してもよい。
【０１８３】
本発明の別の態様は、本明細書に記載する化合物および／または組成物の治療的有効量を必要としている患者に投与することによって、消化管疾患を治療する方法および／またはCOX-2選択的阻害剤の消化管特性を改善する方法を提供する。このような消化管疾患は、例えば、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、ストレス性潰瘍、胃酸過多症、消化不良、胃不全麻痺、ゾリンジャー-エリソン症候群、胃食道逆流疾患、細菌感染症(例えば、ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)関連疾病を含む)、短腸(吻合)症候群、全身性肥満細胞症もしくは好塩基球性白血病および高ヒスタミン血症に関連する分泌過多状態、ならびに例えば、脳外科的手術、頭部外傷、重症の身体的外傷または火傷によって生じる出血性消化性潰瘍を含む上部消化管(例えば、食道、胃、十二指腸、空腸)の任意の疾病または疾患をいう。例えば、本発明のCOX-2選択的阻害剤の少なくとも1つのニトロソ化および／またはニトロシル化誘導体の治療的有効量を患者に投与することができる。別の態様において、選択的にニトロソ化および／またはニトロシル化されている少なくとも1つのCOX-2選択的阻害剤および一酸化窒素を供与、転移、もしくは放出する、または内因性EDRFもしくは一酸化窒素レベルを上昇させるか、または一酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物の治療的有効量を患者に投与することができる。さらに別の態様において、選択的にニトロソ化および／またはニトロシル化されている少なくとも1つのCOX-2選択的阻害剤と、ステロイド、非ステロイド性抗炎症化合物(NSAID)、5-リポキシゲナーゼ(5-LO)阻害剤、ロイコトリエンB4(LTB4)受容体アンタゴニスト、ロイコトリエンA4(LTA4)加水分解酵素阻害剤、5-HTアゴニスト、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルコエンザイムA(HMG CoA)阻害剤、H2アンタゴニスト、抗腫瘍薬、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、トロンボキサン阻害剤、うっ血除去薬、利尿薬、鎮静作用のあるもしくは鎮静作用のない抗ヒスタミン薬、誘導性一酸化窒素シンターゼ阻害剤、オピオイド、鎮痛薬、ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)阻害剤、プロトンポンプ阻害剤、イソプロスタン阻害剤を含むが、これらに限定されない少なくとも1つの治療薬と、一酸化窒素を供与、転移、もしくは放出する、または内因性EDRFもしくは一酸化窒素レベルを上昇させるか、または一酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物の治療的有効量を患者に投与することができる。本発明の化合物は別個に投与してもまたは組成物の形態で投与してもよい。
【０１８４】
本発明のさらに別の態様は、本明細書に記載する化合物および／または組成物の治療的有効量を必要としている患者に投与することによって(例えば、潰瘍治癒、骨粗鬆症を含む骨治癒などの)創傷治癒を促進する方法を提供する。創傷は、組織の損失によって特徴付けられる任意の病変をいうもので、それを含み、潰瘍、切創、火傷、骨折、整形手技、創傷の苦痛(wound infliction)等が挙げられるが、これらに限定されない。潰瘍は、組織の損失によって特徴付けられる上部消化管内層の病変をいい、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎等が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、本発明のCOX-2選択的阻害剤の少なくとも1つのニトロソ化および／またはニトロシル化誘導体の治療的有効量を患者に投与することができる。別の態様において、選択的にニトロソ化および／またはニトロシル化されている少なくとも1つのCOX-2選択的阻害剤および一酸化窒素を供与、転移、もしくは放出する、または内因性EDRFもしくは一酸化窒素レベルを上昇させるか、または一酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物の治療的有効量を患者に投与することができる。さらに別の態様において、選択的にニトロソ化および／またはニトロシル化されている少なくとも1つのCOX-2選択的阻害剤と、少なくとも1つの治療薬と、選択的に少なくとも1つの一酸化窒素ドナーの治療的有効量を患者に投与することができる。本発明の化合物は別個に投与してもまたは組成物の形態で投与してもよい。
【０１８５】
本発明の別の態様は、本明細書に記載する化合物および／または組成物の治療的有効量を必要としている患者に投与することによって(例えば、腎毒性、呼吸器毒性などの)腎毒性および他の毒性を軽減するまたは回復する方法を提供する。例えば、本発明のCOX-2選択的阻害剤の少なくとも1つのニトロソ化および／またはニトロシル化誘導体の治療的有効量を患者に投与することができる。別の態様において、選択的にニトロソ化および／またはニトロシル化されている少なくとも1つのCOX-2選択的阻害剤および少なくとも1つの一酸化窒素ドナーの治療的有効量を患者に投与することができる。さらに別の態様において、選択的にニトロソ化および／またはニトロシル化されている少なくとも1つのCOX-2選択的阻害剤と、少なくとも1つの治療薬と、選択的に少なくとも1つの一酸化窒素ドナーの治療的有効量を患者に投与することができる。本発明の化合物は別個に投与してもまたは組成物の形態で投与してもよい。
【０１８６】
本発明の別の態様は、本明細書に記載する化合物および／または組成物の治療的有効量を必要としている患者に投与することによって、COX-2のレベルの上昇によって生じる疾患を治療または予防する方法を提供する。例えば、選択的にニトロソ化および／またはニトロシル化されている、本発明の少なくとも1つのCOX-2選択的阻害剤の治療的有効量を患者に投与することができる。別の態様において、選択的にニトロソ化および／またはニトロシル化されている少なくとも1つのCOX-2選択的阻害剤および一酸化窒素を供与、転移、もしくは放出する、または内因性EDRFもしくは一酸化窒素レベルを上昇させるか、または一酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物の治療的有効量を患者に投与することができる。さらに別の態様において、選択的にニトロソ化および／またはニトロシル化されている少なくとも1つのCOX-2選択的阻害剤と、ステロイド、非ステロイド性抗炎症化合物(NSAID)、5-リポキシゲナーゼ(5-LO)阻害剤、ロイコトリエンB4(LTB4)受容体アンタゴニスト、ロイコトリエンA4(LTA4)加水分解酵素阻害剤、5-HTアゴニスト、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルコエンザイムA(HMG CoA)阻害剤、H2アンタゴニスト、抗腫瘍薬、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、トロンボキサン阻害剤、うっ血除去薬、利尿薬、鎮静作用のあるもしくは鎮静作用のない抗ヒスタミン薬、誘導性一酸化窒素シンターゼ阻害剤、オピオイド、鎮痛薬、ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)阻害剤、プロトンポンプ阻害剤、イソプロスタン阻害剤を含むが、これらに限定されない少なくとも1つの治療薬と、選択的に、一酸化窒素を供与、転移、もしくは放出する、または内因性EDRFもしくは一酸化窒素レベルを上昇させるか、または一酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物の治療的有効量を患者に投与することができる。本発明の化合物は別個に投与してもまたは組成物の形態で投与してもよい。
【０１８７】
COX-2レベルの上昇によって生じる疾患(例えば、COX-2媒介性疾患)には、血管形成、関節炎、喘息、気管支炎、月経痙攣、早産、腱炎、滑液包炎、例えば、乾癬、湿疹、外傷、火傷および皮膚炎などの皮膚関連状態、例えば、白内障手術および屈折矯正手術等などの眼科的手術を含む術後炎症、例えば、脳癌、骨癌、例えば、基底細胞癌などの上皮細胞由来の腫瘍(上皮細胞癌)、腺癌、例えば、口唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌、胃癌などの消化管癌、結腸癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頚癌、肺癌、乳癌および扁平上皮細胞癌および基底細胞癌などの皮膚癌、前立腺癌、腎細胞癌および生体全体の上皮細胞に影響する他の既知の癌、良性および癌性腫瘍、増殖、ポリープ、家族性腺腫性ポリポーシスを含むが、これらに限定されない腺腫性ポリープ、放射線療法によって生じる線維症、例えば、血管疾患、片頭痛、動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症(sclerodoma)、リウマチ熱、I型糖尿病、筋無力症を含む神経筋接合部疾患、多発性硬化症を含む白質疾患、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、腎炎、過敏症、傷害後に生じる膨潤、心筋梗塞等などの疾患の炎症性過程の治療、例えば、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、羞明、眼科組織の急性傷害、緑内障、眼の炎症および眼内圧の上昇等などの眼科疾病および疾患の治療、例えば、ウィルス感染症および嚢胞性線維症に関連するもの等などの肺の炎症の治療、例えば、アルツハイマー病を含む皮質痴呆、血管性痴呆、多発梗塞性痴呆、初老期痴呆、アルコール痴呆、老人性痴呆、または卒中、虚血、もしくは外傷によって生じる中枢神経系損傷等などの中枢神経系疾患の治療、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、エンドトキシンショック症候群、アテローム性動脈硬化症の治療、例えば、眼、耳、鼻、喉および／または皮膚の炎症および／または感染症を含む炎症および／または微生物感染症の治療、例えば、冠動脈疾患、動脈瘤、動脈硬化症、心臓移植アテローム性動脈硬化症を含むが、これらに限定されないアテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、高血圧、虚血、塞栓症、卒中、血栓症、静脈血栓症、血栓塞栓症、血栓性閉塞および再閉塞、再狭窄、狭心症、不安定狭心症、ショック、心不全、冠動脈プラーク炎症、例えば、クラミジア性炎症などの細菌性炎症、ウィルス性炎症、例えば、血管移植、冠動脈バイパス術、例えば、血管形成、ステント留置、動脈内膜切除、動脈、静脈、毛細管に関係する血管手技などの血管再生手技等などの外科的手技に関連する炎症などの循環器系疾患の治療および／または予防、例えば、失禁等などの尿および／または泌尿器科疾患の治療および／または予防、例えば、これらの機能不全を伴う疾患、高コレステロール血症による内皮損傷、低酸素による内皮損傷、特に、例えば、経皮経管的血管形成術(PTA)および経皮経管的冠動脈形成術(PTCA)後の狭窄した血管の薬剤的および機械的再開通中および再開通後の機械的および化学的病毒による内皮損傷、梗塞後の内皮損傷、バイパス手術後の内皮媒介性再閉塞、抹消動脈の血液供給障害ならびに循環器疾患等などの内皮機能不全の治療および／または予防、例えば、臓器移植等などの臓器および組織の保存によって���療される疾患、炎症部位における好中球の活性化、接着、および浸潤の阻害または血小板凝集阻害によって治療される疾患ならびに血小板凝集の阻害および／または予防によって治療される疾患が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物および組成物は、酸性の胃内容物を吸引の危険を低下するために、緊急手術における前麻酔薬としても使用することができる。
【０１８８】
本発明の別の態様は、本明細書に記載する化合物および／または組成物の治療的有効量を必要としている患者に投与することによって、COX-2選択的阻害剤の循環器プロファイルを改善する方法を提供する。例えば、本発明の少なくとも1つのニトロソ化および／またはニトロシル化COX-2選択的阻害剤の治療的有効量を患者に投与することができる。別の態様において、選択的にニトロソ化および／またはニトロシル化されている少なくとも1つのCOX-2選択的阻害剤および少なくとも1つの一酸化窒素ドナーの治療的有効量を患者に投与することができる。さらに別の態様において、選択的にニトロソ化および／またはニトロシル化されている少なくとも1つのCOX-2選択的阻害剤と、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルコエンザイムA(HMG CoA)阻害剤、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、トロンボキサン阻害剤の少なくとも1つと、少なくとも1つの一酸化窒素ドナーの治療的有効量を患者に投与することができる。本発明の化合物は別個に投与してもまたは組成物の形態で投与してもよい。
【０１８９】
別個に投与する場合には、選択的にニトロソ化および／またはニトロシル化されているCOX-2選択的阻害剤は、全体の治療法の一部として、すなわち、併用療法としてほぼ同じ時に投与することができる。「ほぼ同じ時」は、それらが全体の治療法の一部として、すなわち、併用療法または治療カクテルとして投与される限り、同時に、逐次的に、同じ時に、同じ日の異なる時間にまたは異なる日に選択的にニトロソ化および／またはニトロシル化されているCOX-2選択的阻害剤を投与することを含む。
【０１９０】
インビボにおいて投与する場合には、本発明の化合物および組成物は、製薬学的に許容される担体と併用して、本明細書に記載する用量で投与することができる。本発明の化合物および組成物を、少なくとも1つのCOX-2選択的阻害剤および／または少なくとも1つのニトロソ化および／またはニトロシル化COX-2選択的阻害剤および／または少なくとも1つの一酸化窒素ドナーおよび／または治療薬との併用として投与する場合には、それらは、治療標的の具体的な疾病状態に有効であることが既知の1つ以上の追加の化合物と併用して使用することもできる。一酸化窒素ドナー、治療薬および／または他の追加の化合物は、COX-2選択的阻害剤および／またはニトロソ化および／またはニトロシル化COX-2選択的阻害剤の投与と同時、逐次的またはその前に投与することができる。
【０１９１】
本発明の化合物および組成物は、製薬学的に許容される従来の無毒性の担体、補助剤およびビヒクルを適宜含有する剤形製剤で、経口、口腔内、非経口、吸入スプレー、局所適用、注射、経皮的または直腸内(例えば、坐剤の使用による)を含むが、これらに限定されない利用可能で効果的な任意の送達システムによって投与することができる。非経口には、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入技法が挙げられる。
【０１９２】
当業者に既知の経皮的化合物投与は、化合物の経皮的通過を介して患者の全身の循環に注入する薬学的化合物の送達に関係する。局所投与も、経皮パッチまたはイオン導入装置などの経皮的投与の使用に関係することがある。他の成分を経皮パッチに組み入れることもできる。例えば、保存剤またはヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、コレステロール、塩化ベンザルコニウム等を含むが、これらに限定されない抗菌剤の1つ以上と共に、組成物および／または経皮的パッチを製剤化することができる。本発明の化合物および組成物の局所投与用の剤形には、クリーム、スプレー、ローション、ゲル、軟膏、点眼剤、点鼻剤、点耳剤等を挙げることができる。このような剤形では、本発明の組成物を例えば、保存剤としての1%または2%(wt/wt)ベンジルアルコール、乳化ワックス、グリセリン、パルミチン酸イソプロピル、乳酸、精製水およびソルビトール溶液と混合して、白色で、滑らかで、均一で、不透明なクリームまたはローションを形成することができる。また、本発明の組成物はポリエチレングリコール400を含有することができる。それらを、例えば、保存剤としての2%(wt/wt)ベンジルアルコール、白色ワセリン、乳化ワックスおよびテノックス(tenox)II(ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、クエン酸、プロピレングリコール)と混合して軟膏を形成することができる。織パッドまたはロール上の包帯材、例えば、ガーゼに、溶液、ローション、クリーム、軟膏状の本発明の組成物を含浸させてもまたは他のこのような形態を局所適用に使用してもよい。本発明の組成物は、樹脂性架橋剤を本発明の組成物と共に含浸させ、不浸透性の裏材に積層したアクリル系ポリマー接着剤の1つなどの経皮的システムを使用して局所的に適用することもできる。
【０１９３】
経口投与用の固体剤形には、カプセル、錠剤、発泡錠、咀嚼錠、ピル、粉末、サシェ、顆粒およびゲルを挙げることができる。このような固体剤形では、作用化合物を、サッカリン、乳糖またはデンプンなどの少なくとも1つの不活性希釈剤と混合することができる。このような剤形は、通常、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤を含むことができる。カプセル、錠剤、発泡錠およびピルの場合には、剤形は緩衝剤を含むことができる。軟ゼラチンカプセルは、本発明の作用化合物または組成物と植物油の混合物を含有するように製剤化することができる。硬ゼラチンカプセルは、本発明の作用化合物の顆粒を、乳糖、サッカリン、ソルビトール、マンニトール、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、アミロペクチン、ゼラチンのセルロース誘導体などの固体の粉状担体と組み合わせて含有することができる。錠剤およびピルは、腸溶コーティングを用いて製剤化することができる。
【０１９４】
経口投与用の液体剤形は、当技術分野において通常使用される水などの不活性な希釈剤を含有する、薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを挙げることができる。このような組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤ならびに甘味剤、矯味矯臭剤および芳香剤などの補助剤も含むことができる。
【０１９５】
小児発熱等を治療するためなどの、本発明の化合物および組成物の膣または直腸投与用の坐剤は、本発明の化合物または組成物を、直腸内で融解して薬物を放出するように、室温において固体であり、直腸体温において液体であるカカオ脂およびポリエチレングリコールなどの好適な無刺激性賦形剤と混合することによって製剤化することができる。
【０１９６】
注射用製剤、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁液は、好適な分散剤、湿潤剤および／または懸濁化剤を使用して既知の技術により製剤化することができる。滅菌注射用製剤は、例えば、1,3-ブタンジオールの溶液などの、非経口的に許容されうる無毒性の希釈剤または溶媒の滅菌注射用溶液または懸濁液であってもよい。使用することができる許容されうるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー液および等張性塩化ナトリウム溶液が含まれる。滅菌不揮発性油も、溶媒または懸濁媒体として従来から使用されている。
【０１９７】
本発明の組成物は、従来の賦形剤、すなわち、本発明の作用化合物と有害に反応しない、非経口適用に好適な薬学的に許容される有機または無機担体物質をさらに含むことができる。薬学的に許容される好適な担体には、例えば、水、塩溶液、アルコール、植物油、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、界面活性剤、ケイ酸、粘性パラフィン、芳香油、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペトロエトラル(petroethral)脂肪酸エステル、ヒドロキシメチル-セルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。薬学的製剤は滅菌し、適宜、作用化合物と有害に反応しない補助剤、例えば、潤滑剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、緩衝剤、着色剤、矯味矯臭剤および／または芳香性物質等と混合することができる。非経口適用のためには、特に好適なビヒクルは、好ましくは油性または水性溶液および懸濁液、エマルジョンもしくはインプラントからなる。水性懸濁液は、懸濁液の粘度を増加する物質を含有することができ、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび／またはデキストランを含む。選択的に、懸濁剤は安定剤も含有することができる。
【０１９８】
本発明の組成物は、適宜、少量の湿潤剤、乳化剤および／またはpH緩衝剤も含有することができる。本発明の組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、ピル、カプセル、徐放性製剤または粉末であってもよい。本発明の組成物は、従来の結合剤およびトリグリセリドなどの担体を含有する坐剤として製剤化することができる。経口製剤は、薬学用のマンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム等などの標準的な担体を含むことができる。
【０１９９】
例えば、リポソームへの封入化、超微粒気泡、エマルジョン、微粒子、マイクロカプセル等を含む、種々の送達系が既知であり、本発明の化合物または組成物を投与するために使用することができる。必要な用量は、単回投与単位または徐放性剤形として投与することができる。
【０２００】
本発明の組成物の生物利用能は、好適な賦形剤またはリン脂質もしくは界面活性剤などの物質の存在下において粉砕、製粉、噴霧乾燥等などの従来の技法を使用して製剤を微粒化することによって増大することができる。
【０２０１】
消化管疾患を治療するためのCOX-2選択的阻害剤および組成物の好ましい投与方法は経口、口腔内または吸入による。炎症および微生物感染症を治療するための好ましい投与方法は経口、口腔内、局所、経皮または吸入による。
【０２０２】
本発明の化合物および組成物は、薬学的に許容される塩の形態として製剤化することができる。薬学的に許容される塩には、例えば、アルカリ金属塩および遊離酸または遊離塩基の添加塩が挙げられる。塩の性質は重大ではないが、ただし、それは薬学的に許容される。薬学的に許容される好適な酸添加塩は、無機酸または有機酸から調製することができる。このような無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸等が挙げられるが、これらに限定されない。適当な有機酸には、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、p-ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボニック(embonic)酸（パモン(pamoic)酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、ステアリン酸、アルギン(algenic)酸、β-ヒドロキシ酪酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸等などの脂肪族、シクロ脂肪族、芳香族、複素環、カルボン酸およびスルホン酸クラスの有機酸が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される好適な塩基添加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から作製される金属塩または一級、二級および三級アミン、環状アミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N-メチルグルカミン)およびプロカイン等から作製される有機塩が挙げられるが、これらに限定されない。これらの全ての塩は、例えば、適当な酸または塩基を本発明の化合物と反応させることによって対応する化合物から従来の手段によって調製することができる。
【０２０３】
個々の必要量は変わる場合があるが、本発明の化合物および／または組成物の有効量の最適範囲の設定は当技術分野の範囲内である。一般に、当業者が調節することができる、本発明の化合物および組成物の有効量を提供するために必要な用量は、レシピエントの年齢、健康状態、身体状態、性別  食餌、体重、機能不全の程度、治療頻度ならびに患者の機能不全または疾病、医学的な状態の性質および範囲、投与経路、使用する特定の化合物の活性、効果、薬学動態的および毒性プロファイル、薬物送達システムを使用するかどうかおよび本発明の化合物を薬物併用の一部として投与するかどうかにより変わる。
【０２０４】
特定の疾患または状態を治療する際に有効である本発明の所定のCOX-2選択的阻害剤の量は、疾患または状態の性質に依存し、GoodmanおよびGilman（上記）、The Physician's Desk Reference、Medical Economics Company, Inc.、Oradell、N. J.、1995年およびDrugs Facts and Comparisons, Inc.、St. Louis、MO、1993年への参照を含む、標準的な臨床技法によって設定することができる。製剤に使用する正確な用量も、投与経路および疾病または疾患の重篤度に依存し、医師および患者の状況によって決定されるべきである。
【０２０５】
薬学的組成物中の一酸化窒素ドナーの量は、COX-2選択的阻害剤の分子当量の約0.1〜約10倍の量であってもよい。COX-2選択的阻害剤の通常の1日量は、1日あたり約0.001 mg〜約140 mg/kg体重、好ましくは1日あたり0.005 mg〜30 mg/kg、または、1日あたり約0.5 mg〜約7 g/患者である。例えば、炎症は、1日あたり約0.01mg〜50 mg の化合物/kg体重または別の方法として、1日あたり約0.5 mg〜約3.5 g/患者を投与することによって効果的に治療することができる。化合物は、1日最高6回、好ましくは1日1〜4回、最も好ましくは1日1回の療法で投与することができる。有効量は、インビトロまたは動物モデル試験システムから得られる用量-応答曲線から外挿することができ、Physician's Desk Reference（上記）において市販の化合物について記載されているものと同じ範囲か、またはそれより少ない。
【０２０６】
本発明はまた、選択的にニトロソ化および／またはニトロシル化されている新規COX-2選択的阻害剤の少なくとも1つ以上と本明細書に記載するNOドナーの1つ以上を含む、本発明の薬学的化合物および／または組成物の1つ以上の成分を充填した1つ以上の容器を含む薬学的キットを提供する。追加の治療薬または組成物(例えば、ステロイド、NSAID、5-リポキシゲナーゼ(5-LO)阻害剤、ロイコトリエンB4(LTB4)受容体アンタゴニストおよびロイコトリエンA4(LTA4)加水分解酵素阻害剤、5-HTアゴニスト、HMG CoA阻害剤、H2アンタゴニスト、抗腫瘍薬、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、トロンボキサン阻害剤、うっ血除去薬、利尿薬、鎮静作用のあるもしくは鎮静作用のない抗ヒスタミン薬、誘導性一酸化窒素シンターゼ阻害剤、オピオイド、鎮痛薬、ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)阻害剤、プロトンポンプ阻害剤、イソプロスタン阻害剤等)、本発明の組成物を投与する装置、およびヒト用の製造、使用または販売に関する当局による承認を反映する薬剤または生物学的製品の製造、使用または販売を規制する政府当局が規定する形態の通知が、このようなキットに付随することがある。
【０２０７】
実施例
以下の非限定例は、本発明を製造し、使用することをさらに記載しており、当業者に本発明を製造し、使用することを可能にする。実施例の各々において、フラッシュクロマトグラフィーは40ミクロンのシリカゲル(Baker)で実施した。
【０２０８】
実施例1:  1-(1-シクロオクチル)-3-((ニトロオキシ)メチル)ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
1a.  N-(アザシクロオクチリデンメチル)(tert-ブトキシ)カルボキサミド
シクロオクタノン(5g、39.6 mmol)およびt-ブチルカルバザート(carbazate)(5.24 g、39.6 mmol)のメタノール(140 mL)溶液を室温において1時間撹拌した。溶媒を留去し、生じた固体を真空下で乾燥して、白色の固体を定量的な収率で得た。Mp 133℃。
2006501179.tif 000007
【０２０９】
1b.  (tert-ブトキシ)-N-(シクロオクチルアミノ)カルボキサミド
シアノ水素化ホウ素ナトリウム(2.48 g、39.6 mmol)を、実施例1a(9.5 g、39.6 mmol)の生成物の50%酢酸(100 mL)懸濁液に室温において滴下した。得られた透明な溶液を室温において2時間撹拌した。反応混合物を1N NaOHで中和し、CH2Cl2で抽出し、飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥、ろ過、留去して、表題の化合物を無色の油状物質として定量的な収率で得た。粗生成物はさらに精製しないで使用した。
【０２１０】
1c.  シクロオクチルヒドラジントリフルオロアセテート
トリフルオロ酢酸(20 mL)を、実施例1bの生成物(5.6 g、36.9 mmol)のCH2Cl2(20 mL)溶液に滴下した。反応混合物を室温において1時間撹拌した。溶媒を留去して、表題の化合物のトリフルオロ酢酸塩を無色の油状物質として定量的な収率で得た。
2006501179.tif 000008
【０２１１】
1d.  メチル(2Z)-2-ヒドロキシ-4-(4-メチルチオフェニル)-4-オキソブト-2-エノエート
ジメチルオキサレート(26 g、180.7 mmol)を、0℃において撹拌中のナトリウムメトキシド(9.75 g, 180.7 mmol)の乾燥トルエン(200 mL)懸濁液に添加した。白色の懸濁液を0℃において15分間撹拌した。次いで、4'-(メチルチオ)アセトフェノン(15 g、90.4 mmol)の乾燥トルエン(150 mL)溶液を15分間かけて滴下し、黄色の懸濁液を得、これを室温において2時間撹拌した。粘稠な黄色の懸濁液を2リッターのフラスコに移し、10% HCl(250 mL)およびEtOAc(200 mL)と共に激しく撹拌して、存在する全ての固体を溶解した。有機層を分離し、水層をEtOAc(100 mL)で抽出した。有機層を合わせて水(250 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下で留去して、粘稠な茶色の油状物質を得た。茶色の油状物質をCH2Cl2(25 mL)およびヘキサン(125 mL)に溶解し、-20℃において16時間フリーザー内に放置して表題の化合物を橙色の固体として得た(18 g、収率79%)。Mp 81℃。
2006501179.tif 000009
【０２１２】
1e.  メチル1-シクロオクチル-5-(4-メチルチオフェニル)ピラゾール-3-カルボキシレート
メタノール(40 mL)中の実施例1dの生成物(2 g、7.9 mmol)と実施例1cの生成物(3.65 g、10.3 mmol)の混合物を70℃において2時間加熱し、室温に冷却した。混合物を5% Na2CO3で塩基性にし、EtOAcで抽出し、次いで飽和NaHC03および水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下で留去して、粘稠な油状物質を得、これをシリカゲルのクロマトグラフィーで、1:2 EtOAc:Hexで溶出して精製し、表題の化合物を無色の油状物質として得た(2.8 g、収率99%)。
2006501179.tif 000010
【０２１３】
1f.  (1-シクロオクチル-5-(4-メチルチオフェニル)ピラゾール-3-イル)メタン-1-オール
水素化リチウムアルミニウム(1M THF溶液6.78 mL、0.26 g、6.78 mmol)を実施例1eの生成物(2.43 g、6.78 mmol)のTHF(40 mL)溶液に0℃において滴下した。黄色の溶液を室温において1時間撹拌した。固体のNa2SO4・10H2Oを0℃において反応混合物に滴下し、その後数滴の水および0.1N NaOHを滴下した。固形物をろ過し、EtOAcで洗浄した。ろ液を留去して得られた残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーで、1:1 EtOAc:Hexで溶出して精製し、表題の化合物を油状物質として得た(1.64 g、収率73%)。
2006501179.tif 000011
【０２１４】
1g.  1-(1-シクロオクチル-3-(ヒドロキシメチル)ピラゾール-5-イル)-4-メチルスルホニル)ベンゼン
実施例1fの生成物(1.54 g、4.67 mmol)をMeOH(90 mL)に溶解した。水(20 mL)中のOXONE(登録商標)(5.74 g、9.33 mmol)を室温において添加した。反応混合物を1時間撹拌し、得られた固形物をろ別した。CH2Cl2をろ液に添加し、これを飽和NaHCO3、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過した。溶媒留去後の残渣をCH2Cl2/EtOAc/ヘキサンで再結晶して、表題の化合物を白色の針状結晶として得た(1.4 g、収率83%)。Mp 127-128℃。
2006501179.tif 000012
【０２１５】
1h.  1-(1-シクロオクチル-3-((ニトロオキシ)メチル)ピラゾール-5-イル)-4-メチルスルホニル)ベンゼン
実施例1gの生成物(0.52 g、1.43 mmol)をCHCl3を用いて、-10℃において発煙HN03(0.30 mL、0.45 g、7.13 mmol)とAc2O(1.1 mL、1.16 g、11.4 mmol)の混合物に添加し、-10℃において20分間撹拌した。反応混合物を氷水で急冷し、CH2Cl2で抽出した。抽出物を氷冷した飽和NaHCO3、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥、ろ過し、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をCH2Cl2/EtOAc/ヘキサンで再結晶して、表題の化合物を白色の固体として得た(0.36 g、収率63%)。Mp 110〜111℃。
2006501179.tif 000013
【０２１６】
実施例2:  1-(1-シクロヘプチル-3-((ニトロオキシ)メチル)ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
2a.  メチル1-シクロヘプチル-5-(4-メチルチオフェニル)ピラゾール-3-カルボキシレート
実施例1eの手法を使用して、実施例1dの生成物、(tert-ブトキシ)-N-(シクロヘプチルアミノ)カルボキサミド、TFAから表題の化合物を製造した。
2006501179.tif 000014
【０２１７】
2b.  メチル1-シクロヘプチル-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピラゾール-3-カルボキシレート
実施例2aの生成物(150 mg、0.44 mmol)をCH2Cl2(2 mL)に溶解し、0℃に冷却した。酸化剤、m-CPBA(240 mg、0.96mmol)を添加し、冷浴を除去した。反応混合物を室温において1時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(15 mL)で希釈し、1N Na2CO3(2×5)およびブライン(1×5)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。これにより固形物が得られ、EtOAc(300μL)およびヘキサン(450μL)で再結晶して、表題の化合物を白色の固体として得た(90 mg、収率54%)。Mp 115〜117℃。
2006501179.tif 000015
【０２１８】
2c.  1-(1-シクロヘプチル-3-(ヒドロキシメチル)ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
実施例2bの生成物(1.8 g、4.9 mmol)をTHF(20 mL)に溶解し、0℃に冷却した。固体の水素化リチウムアルミニウム(280 mg、7.5 mmol)を一度に全て添加した。0℃において30分間撹拌し、次に室温において30分間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、H2O(350μL)、15% NaOH(350μL)、H2O(1 mL)を逐次的に添加して過剰の水素化リチウムアルミニウムを分解した。形成した沈殿を、セライトでろ過して除去し、EtOAc(2×25)で洗浄した。ろ液を合わせて、Na2SO4で乾燥して、濃縮した。固体残渣をヘキサン(6 mL)およびEtOAc(3 mL)で粉砕して、表題の化合物を白色の固体として得た(1.0 g、収率60%)。Mp 116〜118℃。
2006501179.tif 000016
【０２１９】
2d.  1-(1-シクロヘプチル-3-((ニトロオキシ)メチル)ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
発煙硝酸90%(350μL、7.5 mmol)を無水酢酸(1.1 mL、12 mmol)に添加し、混合物を室温において30分間撹拌し、次いでそれを0℃に冷却し、EtOAc(10 mL)で希釈した。EtOAc中の実施例2cの生成物と上記の混合物を0℃において2時間撹拌した。反応混合物を、EtOAc(20mL)と飽和NaHCO3(20 mL)と共に20分間撹拌することによって分配した。有機層を除去し、水層をEtOAc(40 mL)で抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥して濃縮した。残渣をヘキサン(1.6 mL)およびEtOAc(0.4 mL)中で粉砕して、表題の化合物を白色の固体として得た(400 mg、収率70%)。Mp 119〜120℃。
2006501179.tif 000017
【０２２０】
実施例3:  1-(1-シクロヘキシル-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピラゾール-3-イル)-4-(ニトロオキシ)ブタン-1-オン
3a.  メチル(2Z)-2-ヒドロキシ-4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-4-オキソブト-2-エノエート
水(14 mL)中のOXONE(登録商標)(4.39 g、7.1 mmol)を、実施例1d(1.5 g、6.0 mmol)のMeOH(30 mL)とCH2Cl2(2 mL)の混合液溶液に0℃において滴下した。得られた懸濁液を1時間かけて徐々に室温にした。固形物をろ別し、ろ液をCH2Cl2で希釈して、飽和NaHCO3、水で洗浄して、乾燥し(Na2SO4)、ろ過した。溶媒を留去して、生成物を得た(0.8 g、収率47%)。質量スペクトル(API-TIS) m/z 285(MH+)、302(MNH4+)。
【０２２１】
3b.  メチル-1-シクロヘキシル-5-(4-メチルスルホニルフェニル)ピラゾール-3-カルボキシレート
実施例3aの生成物(7.4 g, 26 mmol)およびシクロヘキシルヒドラジン塩酸塩(4.3 g、29 mmol)をMeOH(100 mL)中で6時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、アセトンを数滴添加して結晶化を開始させた。得られた粘稠なスラリーをH2O(90 mL)および1N HCl(20 mL)で希釈し、次いでフリーザー内で-20℃に冷却した。固形物をろ過して単離し、H2O(2×50)で洗浄し、室温において真空下乾燥して、表題の化合物を黄褐色の固体として得た(8.3 g、収率88%)。Mp 108℃。
2006501179.tif 000018
【０２２２】
3c.  (1-シクロヘキシル-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピラゾール-3-イル)-N-メトキシ-N-メチルカルボキサミド
トリメチルアルミニウム(2Mのヘキサン溶液5.52 mL、0.80 g、11.1 mmol)を0℃において、ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩のCH2Cl2(10 mL)懸濁液に滴下した。透明な溶液を0℃において45分間撹拌し、次いで室温において40分間撹拌した。この溶液に、実施例3bの生成物(2.06 g、5.7 mmol)をCH2Cl2(4 mL)を用いて滴下した。室温において2時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、10% HClを慎重に滴下した。水相をEtOAcで抽出し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥して、ろ過した。溶媒留去後得られた残渣をCH2Cl2に溶解し、シリカゲルパッドでろ過し、EtOAcで洗浄した。ろ液と洗浄液を合わせて留去して、表題の化合物(1.48 g、収率67%)を白色の固体として得た。Mp 53℃。
2006501179.tif 000019
【０２２３】
3d.  1-(1-シクロヘキシル-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピラゾール-3-イル)-4-(1,1,2,2-テトラメチル-1-シラプロポキシ)ブタン-1-オン
実施例3cの生成物(1.0 g、2.56 mmol)のTHF(20 mL)溶液に、3-ブロモ-1-(1,1,2,2-テトラメチル-1-シラプロポキシ)プロパン(5 g、19.8 mmol)と切り屑状マグネシウム(1.02 g、42.5 mmol)からTHF(50 mL)中で製造したグリニャール試薬を0℃において窒素雰囲気下で滴下した。反応混合物を徐々に室温にした。全ての出発物質が消費されたら、飽和NH4Cl水溶液を0℃において滴下した。反応混合物をEtOAcで希釈して、層を分離した。水層をEtOAcで抽出して、有機層を合わせて水で洗浄し、乾燥して(Na2SO4)、ろ過した。溶媒留去後に得られた残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィーで、最初に1:10から2:10、次いで1:2から1:1、最後に2:1のEtOAc:ヘキサンで溶出して精製し、表題の化合物(1.27 g、収率98%)を無色の固体として得た。Mp 131〜133℃。
2006501179.tif 000020
【０２２４】
3e.  1-(1-シクロヘキシル-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピラゾール-3-イル)-4-ヒドロキシブタン-1-オン
フッ化テトラブチルアンモニウム(1MのTHF溶液2.57 mL(0.67 g、2.57 mmol)を実施例3dの生成物(1.04 g、2.06 mmol)のTHF(24 mL)溶液に0℃において滴下した。得られた溶液を0℃において2時間撹拌し、次いで室温において3時間撹拌した。溶媒留去後に得られた残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィーで、1:1から2:1のEtOAc:ヘキサンで溶出して精製し、油状物質を得、CH2Cl2/EtOAc/ヘキサンで再結晶して、表題の化合物(0.64 g、収率79%)を得た。Mp 112〜114℃。
2006501179.tif 000021
【０２２５】
3f.  1-(1-シクロヘキシル-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピラゾール-3-イル)-4-(ニトロオキシ)ブタン-1-オン
実施例1hの手法を使用して、実施例3eの生成物から表題の化合物を白色の固体として製造した。Mp 122〜124℃。
2006501179.tif 000022
【０２２６】
実施例4:  1-(3-((1Z)-4-(ニトロオキシ)ブト-1-エニル)-1-シクロヘキシルピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
4a.メチル-1-シクロヘキシル-5-(4-メチルチオフェニル)ピラゾール-3-カルボキシレート
実施例1d(1.98 g、7.8 mmol)とシクロヘキシルヒドラジン塩酸塩(1.54 g、10.2 mmol)の混合物をメタノール(40 mL)中で70℃において3時間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物を10% Na2C03で塩基性にし、EtOAc(3×25 mL)で抽出した。有機抽出層をNa2SO4で乾燥し、減圧下溶媒を留去して粘稠な油状物質を得た。油状物質をCH2Cl2(4 mL)およびヘキサン(20 mL)に溶解し、-10℃において16時間フリーザー内に置いて、表題の化合物(2.2 g、収率85%)を白色の固体として得た。Mp 84℃。
2006501179.tif 000023
【０２２７】
4b.  1-シクロヘキシル-5-(4-メチルチオフェニル)ピラゾール-3-イル)メタン-1-オール
水素化リチウムアルミニウム(1MのTHF溶液、2 mL、2 mmol)溶液を実施例4aの生成物(0.7 g、2.1 mmol)の撹拌中のTHF(15mL)溶液に0℃において添加した。得られた透明な溶液を室温において1時間撹拌した。固体のNa2S04・10H2O(2 g)を、粘稠な沈殿物が形成されるまで、少量ずつ撹拌しながら添加した。メタノールのCH2Cl2(10%、50 mL)溶液を添加し、混合物をろ過した。固形物を追加のメタノールのCH2Cl2(10%、50 mL)溶液で洗浄し、ろ液を合わせて留去して、表題の化合物(0.61 g、収率95%)を白色の固体として得た。Mp 97℃。
2006501179.tif 000024
【０２２８】
4c.  メチル-1-シクロヘキシル-5-(4-メチルチオフェニル)ピラゾール-3-カルボキシアルデヒド
窒素雰囲気下で-78℃において撹拌中の塩化オキサリル(0.66 mL、0.96 g、6.1 mmol)のCH2Cl2(2.5 mL)溶液に、20分間かけてDMSO(1.08mL、15.2 mmol)のCH2Cl2(2 mL)溶液を滴下した。この溶液に、実施例4bの生成物(1.84g、6.1 mmol)をCH2Cl2(12 mL)を用いて、-78℃において40分かけて滴下した。混合物を-78℃において1.5時間撹拌した。次いで、トリエチルアミン(4.25 mL、3.08 g、30.5 mmol)をCH2Cl2(2.6 mL)を用いて-78℃において45分間かけて滴下した。得られた混合物を0℃において20分間撹拌した。この混合物に水(2 mL)を滴下し、次にCH2Cl2(50 mL)を滴下した。有機層を分離して、水層をCH2Cl2で抽出した。有機抽出層を合わせて5% HClで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過した。溶媒留去後の残渣をH2Cl2/EtOAc/ヘキサンで再結晶して、表題の化合物(1.4 g、77% 収率)を白色の固体として得た。Mp 63℃。
2006501179.tif 000025
【０２２９】
4d.  1-((3Z)-4-(1-シクロヘキシル-5-(4-メチルチオフェニル)ピラゾール-3-イル)ブト-3-エニルオキシ)-1,1,2,2-テトラメチル-1-シラプロパン
n-ブチルリチウム(2.5 Mヘキサン溶液、2.25 mL、0.36 g、5.6mmol)を、(3-((1,1-ジメチルエチル)-ジメチルシリル)-オキシ)プロピル)-トリフェニルホスホニウムブロマイド(2.45 g、4.76 mmol)のTHF(13 mL)溶液に-78℃において滴下した。得られた溶液を-78℃で1時間撹拌した。この溶液に、実施例4cの生成物(1.3 g、4.3 mmol)をTHF(13 mL)を用いて滴下した。反応混合物を-78℃において1時間撹拌した。反応混合物を徐々に室温にし、24時間撹拌した。水を添加し、反応混合物をEtOAcで抽出し、次いで水で洗浄し、Na2S04で乾燥し、ろ過した。溶媒留去後に得られた残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィーで0.5:10のEtOAc:ヘキサンで溶出して精製し、純粋なZ-異性体(1.2 g、収率61%)を無色の油状物質として、および少量のE-異性体(0.1 g、収率5%)を得た。Z-異性体：
2006501179.tif 000026
【０２３０】
4e.  1-(3-((1Z)-4-(ヒドロキシ)ブト-1-エニル)-1-シクロヘキシルピラゾール-5-イル-4-メチルスルホニル)ベンゼン
実施例4dの生成物(1.17 g、2.6 mmol)をMeOH(51 mL)に溶解した。OXONE(登録商標)(4.73 g、7.7 mmol)を水(11 mL)を用いて室温において添加した。反応混合物を1時間撹拌し、次いでろ過して、固形物を除去した。CH2Cl2をろ液に添加して、飽和NaHCO3、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥して、ろ過した。溶媒留去後の残渣をCH2Cl2/EtOAc/ヘキサンで再結晶して、生成物(0.88 g、収率92%)を白色の固体として得た。Mp 170〜172℃。
2006501179.tif 000027
【０２３１】
4f.  1-(3-((1Z)-4-(ニトロオキシ)-ブト-1-エニル)-1-シクロヘキシルピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
実施例1hの手法に従って、実施例4eの生成物から表題の化合物を白色の結晶固体として製造した。Mp 137〜138℃。
2006501179.tif 000028
【０２３２】
実施例5:  4-(メチルスルホニル)-1-(3-((3-(ニトロオキシ)プロポキシ)メチル)-1-フェニルピラゾール-5-イル)ベンゼン
5a.  メチル5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1-フェニルピラゾール-3-カルボキシレート
フェニルヒドラジン塩酸塩(2.9 g、20 mmol)および実施例3aの生成物(4.5 g、16 mmol)をMeOHに添加し、溶液を4時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶液が濁って沈殿が形成されるまでH2Oを添加した。ろ過して沈殿を単離し、H2O(1×40)で洗浄した。固形物をMeOH(2×300)で再結晶して、表題の化合物(3 g、収率50%)を白色の固体として得た。Mp 190〜193℃。
2006501179.tif 000029
【０２３３】
5b.  4-(3-(ヒドロキシメチル)-1-フェニルピラゾール-5-イル)-1-(メチルスルホニル)ベンゼン
フラスコにTHF(8 mL)中の水素化リチウムアルミニウム(320 mg、8.4 mmol)を添加して、0℃に冷却した。実施例5aの生成物(1.85 mg、5.2 mmol)をTHF(10 mL)を用いて徐々に添加した。反応混合物を0℃において15分間撹拌し、次いで撹拌しながら室温にし、次いで室温において3時間撹拌した。H2O(500μL)、15% NaOH(500μL)、H2O(1.5 mL)を逐次的に添加することによって、過剰の水素化リチウムアルミニウムを分解した。形成した沈殿をセライトでろ過して除去し、フィルターケーキをEtOAc(2×20)で洗浄した。ろ液を合わせて、Na2S04で乾燥し、濃縮した。これにより、表題の化合物(1.6 mg、収率93%)を白色の固体として得た。
2006501179.tif 000030
【０２３４】
5c.  4-(3-(ブロモメチル)-1-フェニルピラゾール-5-イル)-1-(メチルスルホニル)ベンゼン
実施例5bの生成物(1.6 g、4.9 mmol)をCH2Cl2(25 mL)に溶解し、0℃に冷却した。三臭化リン(470μL、4.9 mmol)を添加し、混合物を室温において2.5時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈して、H2O(2×20)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を留去して、残渣を得、シリカゲルのクロマトグラフィーでヘキサン:EtOAc 1:1で溶出して精製し、表題の化合物(1.2 g、収率63%)を得た。
2006501179.tif 000031
【０２３５】
5d.  4-(3-((3-ヒドロキシプロポキシ)メチル)-1-フェニルピラゾール-5-イル)-1-(メチルスルホニル)ベンゼン
95% NaH(210 mg、8.4 mmol)のTHF(15 mL)のスラリーに、0℃において、3-ベンジルオキシプロパノール(850μL、5.6 mmol)を添加した。混合物を室温において40分間撹拌し、その時までに泡立ちは止まった。実施例5cの生成物(2 mg、5.1 mmol)をTHF(10 mL)を用いて添加し、反応混合物を室温において18時間撹拌した。1N HCl(40 mL)で過剰のNaHを失活させ、反応混合物をEtOAc(2×40)で抽出した。抽出液を合わせて、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をEtOH(30 mL)およびTFA(250μL)に取り、10% Pd/C(1 g)を50 psiの水素気圧下で使用して18時間水素化を実施した。反応混合物をセライトでろ過して、結晶を除去し、EtOAc(2×25)で洗浄した。ろ液を合わせて濃縮し、CHCl3(60 mL)に溶解した。クロロホルム溶液をH2O(2×30)で洗浄し、Na2SO4で乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーでEtOAcで溶出し、表題の化合物(600 mg、収率30%)を得た。
2006501179.tif 000032
【０２３６】
5e.  4-(3-((3-(ニトロオキシ)プロポキシ)メチル)-1-フェニルピラゾール-5-イル)-1-(メチルスルホニル)ベンゼン
発煙HN03(1.0 mL、26 mmol)を0℃に冷却した。実施例5dの生成物(400 mg、1 mmol)をCHCl3を用いて添加し、混合物を0℃において30分間撹拌した。反応混合物を飽和NaHC03(20 mL)水溶液に注いだ。混合物の水溶液をCHCl3(3×15)で抽出した。抽出液を合わせてNa2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーで1:1のヘキサン:EtOAcで溶出して精製し、表題の化合物(300 mg)を透明の油状物質として得た。
2006501179.tif 000033
【０２３７】
実施例6:  1-(3-(ジフルオロ(3-(ニトロオキシ)プロポキシ)メチル)-1-フェニルピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
6a.(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1-フェニルピラゾール-3-カルボン酸
実施例5aの生成物(1.0 g、2.8 mmol)およびNaOH(130 mg、3.2 mmol)をMeOH(10 mL)に加えて8時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(30 mL)と0.5 N HCl(30 mL)に分配した。水層をEtOAc(2×15)で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。これにより、表題の化合物(1 g、収率100%)を固体として得た。Mp 207〜208℃。
2006501179.tif 000034
【０２３８】
6b.  3-(フェニルメトキシ)プロピル5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1-フェニルピラゾール-3-カルボキシレート
実施例6aの生成物(7.5 g、22 mmol)を、DMF(25μL)を含有するトルエン(50 mL)に溶解した。塩化オキサリル(2M/CH2Cl2、22 mL、44 mmol)を滴下した。反応混合物を室温において1.5時間撹拌し、次いで粘稠な油状物質が得られるまで濃縮した。ベンジルオキシプロパノール(3.6 mL、22 mmol)およびピリジン(1.7 mL、22 mmol)のCH2Cl2(40 mL)溶液を調製し、0℃に冷却した。上記のように調製した酸塩化物をCH2Cl2(10 mL)に溶解し、アルコール／ピリジン混合液に滴下した。反応混合物を室温にし、18時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2(60 mL)で希釈し、1N HCl、飽和NaHC03および水(1×30)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、表題の化合物(10.3 g、収率95%)を油状物質として得た。
2006501179.tif 000035
【０２３９】
6c.  1-(メチルスルホニル)-4-(1-フェニル-3-((3-(フェニルメトキシ)プロポキシ)チオキソメチル)ピラゾール-5-イルベンゼン
実施例6bの生成物(10.3 g、21 mmol)およびLawesson試薬(32 g、80 mmol)をトルエン(120 mL)中で5日間加熱還流した。反応混合物を0℃に冷却すると、沈殿が形成した。ろ過して固形物を除去し、ろ液を濃縮して、粘稠な油状物質を得た。油状物質を1:1のヘキサン:EtOAc(100 mL)と混合した。第2の沈殿が形成し、これもろ過して除去し、ろ液を濃縮して油状物質を得た。油状の残渣をシリカゲルでろ過し、CHCl3〜5% MeOH/CHCl3で溶出して、表題の化合物(3.8 g、収率36%)を得た。
2006501179.tif 000036
【０２４０】
6d.  4-(3-(ジフルオロ(3-(フェニルメトキシ)プロポキシ)メチル)-1-フェニルピラゾール-5-イル)-1-(メチルスルホニル)ベンゼン
実施例6cの生成物(3.8 g, 7.5 mmol)およびSbC13(90 mg、0.4 mmol)をCH2Cl2(40 mL)に溶解し、0℃に冷却した。(ビス(2-メトキシエチル)アミノ)硫黄トリフルオリド(2.1 mL、11.3 mmol)を添加し、混合物を撹拌しながら、3時間かけて室温にした。反応混合物を0℃に冷却し、飽和NaHC03水溶液で過剰の試薬を失活させた。発泡が弱まるまではNaHC03(25 mL)を滴下し、次いで速やかに滴下した。水層を分離し、CH2Cl2で抽出した。有機層を合わせて1N HClおよびH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーで1:1のヘキサン:EtOAcで溶出して精製し、表題の化合物(2.4 g、収率62%)を得た。
2006501179.tif 000037
【０２４１】
6e.  1-(3-(ジフルオロ(3-ヒドロキシプロポキシ)メチル)-1-フェニルピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
実施例6dの生成物(1.05 g、2.05 mmol)およびNaIO4(2.7 g、12.3 mmol)を、CC14(20mL)、CH3CN(20 mL)およびH2O(30 mL)の二相混合液に取った。塩化ルテニウム(20 mg、0.1 mmol)を混合液に添加し、室温において18時間撹拌した。反応混合物を、CHCl3(20 mL)を用いて分液ロートに移し、NaClを飽和させた。有機層を分離し、水層をCHCl3(3×25)で抽出した。有機抽出層を合わせてNa2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣を、NaOH(200 mg、mmol)を含有するMeOH(20 mL)に取り、室温において5時間撹拌した。MeOHを留去し、H2O(100 mL)を添加した。混合物の水溶液をEtOAc(4×25)で抽出した。有機抽出層を合わせて、H2O(2×25)、ブライン(1×25)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィーで1:2のヘキサン:EtOAcで溶出して精製し、表題の化合物(390 mg、収率50%)を透明の油状物質として得た。
2006501179.tif 000038
【０２４２】
6f.  1-(3-(ジフルオロ(3-(ニトロオキシ)プロポキシ)メチル)-1-フェニルピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
CH3CN(3mL)中でAgN03(250 mg、1.5 mmol)をAcCl(110μL、1.5 mmol)に添加し、室温において15分間撹拌することによって硝酸アセチルを製造した。AgCl沈殿を綿栓でろ過して除去した。ろ過したAcON02溶液の2 mlを、CH3CN(6 mL)中で実施例6eの生成物に添加し、室温において2時間撹拌した。反応混合物を1:1のヘキサン:EtOAc(60 mL)で希釈した。有機混合液を飽和NaHC03(1×25)およびブライン(1×25)で抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィーで3:2のヘキサン:EtOAcで溶出して精製し、表題の化合物(100 mg、収率36%)を油状物質として、3-(ニトロオキシ)プロピル5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1-フェニルピラゾール-3-カルボキシレート(150 mg、収率54%)と共に得た。
2006501179.tif 000039
【０２４３】
実施例7:  1-(1-(4-クロロフェニル)-3-((3-ニトロオキシ)プロポキシ)メチル)ピラゾール-5-イル)-4-メチルスルホニル)ベンゼン
7a.  メチル1-(4-クロロフェニル)-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピラゾール-3-カルボキシレート
実施例3aの生成物(5.0 g、17.6 mmol)と4-クロロフェニルヒドラジン塩酸塩(3.46 g、19.35 mmol)の混合物をMeOH(100 mL)に加え、70℃において18時間加熱し、次いで室温に冷却した。溶媒を除去し、残渣をCH2Cl2に再度溶解した。有機溶液を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して固形物を得、これをCH2Cl2／ヘキサンで再結晶して、表題の化合物(4.27 g、収率62%)を淡黄色の固体として得た。Mp 169〜171℃。
2006501179.tif 000040
【０２４４】
7b.  1-(1-(4-クロロフェニル)-3-(ヒドロキシメチル)ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
実施例5bの手法に従って、実施例7aの生成物から表題の化合物(2.5g、収率61%)を製造した。Mp 96〜100℃。
2006501179.tif 000041
【０２４５】
7c.  1-(3-(ブロモメチル)-1-(4-クロロフェニル)ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
実施例5cの手法に従って、実施例7bの生成物から表題の化合物(2.1 g、収率96%)を製造した。Mp 60〜64℃。
2006501179.tif 000042
【０２４６】
7d.  1-(1-(4-クロロフェニル)-3-((3-ヒドロキシプロポキシ)メチル)ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
3-ベンジルオキシプロパノールを2-ベンジルオキシエタノールに換えたことを除いて、実施例5dの手法に従って、実施例7cの生成物から表題の化合物(531.4 mg、収率57%)を製造した。
2006501179.tif 000043
【０２４７】
7e.  1-(1-(4-クロロフェニル)-3-((3-(ニトロオキシ)プロポキシ)メチル)ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
実施例5eの手法に従って、実施例7dの生成物から表題の化合物(35.0 mg、収率39%)を製造した。
2006501179.tif 000044
【０２４８】
実施例8:  1-(1-(4-メチルフェニル)-3-((3-ニトロオキシ)プロポキシ)メチル)ピラゾール-5-イル)-4-メチルスルホニル)ベンゼン
8a.  メチル1-(4-メチルフェニル)-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピラゾール-3-カルボキシレート
実施例3aの生成物(5.0 g、17.6 mmol)と4-メチルフェニルヒドラジン塩酸塩(3.63 g、22.9 mmol)からメタノール(120 mL)中で表題の化合物を製造し、70℃において18時間加熱し、室温に冷却した。回転式エバポレーションで溶媒を留去し、残渣を塩化メチレンに溶解した。有機溶液を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して固体を得、これはNMRによって位置異性体の混合物であることが示された。粗生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィーで50%酢酸エチル：ヘキサンから100%酢酸エチル(濃度勾配)で溶出して精製した。溶出が遅い化合物をCH2Cl2/ヘキサンで再結晶して、表題の化合物(4.3 g、収率66%)を白色の固体として得た。Mp 173〜175℃。
2006501179.tif 000045
【０２４９】
8b.  1-(3-(ヒドロキシメチル)-1-(4-メチルフェニル)ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
実施例5bの手法に従って、実施例8aの生成物から表題の化合物(2.7 g、収率80%)を製造した。
2006501179.tif 000046
【０２５０】
8c.  1-(3-(ブロモメチル)-1-(4-メチルフェニル)ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
実施例5cの手法に従って、実施例8bの生成物から表題の化合物(2.7 g、収率86%)を製造した。
2006501179.tif 000047
【０２５１】
8d.  1-(3-((3-ヒドロキシプロポキシ)メチル)-1-(4-メチルフェニル)ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
実施例5dの手法に従って、実施例8cの生成物から表題の化合物(2.7 g、収率80%)を製造した。
2006501179.tif 000048
【０２５２】
8e.  1-(1-(4-メチルフェニル)-3-((3-(ニトロオキシ)プロポキシ)メチル)ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
実施例5eの手法に従って、実施例8dの生成物から表題の化合物(460 mg、収率64%)を製造した。
2006501179.tif 000049
【０２５３】
実施例9：  4-(メチルスルホニル)-1-(3-((3-ニトロオキシ)-プロポキシ)-メチル)-1-(4-トリフルオロメチル)フェニル)ピラゾール-5-イル)ベンゼン
9a.  メチル5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピラゾール-3-カルボキシレート
実施例3aの生成物(5.0 g、17.6 mmol)と4-(トリフルオロメチル)フェニルヒドラジン塩酸塩(4.03 g、22.9 mmol)から酢酸(120 mL)中で製造した表題の化合物を70℃において18時間加熱し、次いで室温に冷却した。回転式エバポレーションによって溶媒を留去し、残渣をCH2Cl2に溶解した。有機溶液を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して固形物を得、これをCH2Cl2／ヘキサンで再結晶して、表題の化合物を淡黄色の針状結晶として得た(5.38 g、収率72%)。Mp 204〜207℃。
2006501179.tif 000050
【０２５４】
9b.  1-(3-(ヒドロキシメチル)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピラゾール-5-イル-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
実施例5bの手法に従うことによって、実施例9aの生成物から表題の化合物(4.0 g、収率86%)を製造した。
2006501179.tif 000051
【０２５５】
9c.  1-(3-(ブロモメチル)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピラゾール-5-イル-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
実施例5cの手法に従うことによって、実施例9bの生成物から表題の化合物(3.7 g、収率80%)を製造した。
2006501179.tif 000052
【０２５６】
9d.  1-(3-((3-ヒドロキシプロポキシ)メチル)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
2-ベンジルオキシエタノールを3-ベンジルオキシプロパノールの換わりに使用したことを除いて、実施例5dの手法に従うことによって、実施例9aの生成物から表題の化合物(920 mg、収率79%)を製造した。
2006501179.tif 000053
【０２５７】
9e.  4-(メチルスルホニル)-1-(3-((3-(ニトロオキシ)プロポキシ)メチル)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピラゾール-5-イル)ベンゼン
実施例5eの手法に従うことによって、実施例9dの生成物から表題の化合物(189.3 mg、収率22%)を製造した。
2006501179.tif 000054
【０２５８】
実施例10：  1-(1-(4-メトキシ-3-ニトロフェニル)-3-((3-ニトロオキシ)プロポキシ)メチル)ピラゾール-5-イル)-4-メチルスルホニル)ベンゼン
10a.  メチル1-(4-メトキシフェニル)-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピラゾール-3-カルボキシレート
実施例3aの生成物(5.0 g、17.6 mmol)と4-メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩(4.00 g、22.9 mmol)メタノール(150 mL)溶液の混合物を用いて、実施例8aの手法に従うことによって、表題の化合物を白色(3.99 g、収率59%)の固体として製造した。Mp 136〜138℃。
2006501179.tif 000055
【０２５９】
10b.  1-(3-ヒドロキシメチル)-1-(4-メトキシフェニル)ピラゾール-5-イル)-4-メチルスルホニル)ベンゼン
実施例5bの手法に従うことによって、実施例10aの生成物から表題の化合物(3.2g、収率97%)を製造した。
2006501179.tif 000056
【０２６０】
10c.  1-(3-ブロモメチル)-1-(4-メトキシフェニル)ピラゾール-5-イル)-4-メチルスルホニル)ベンゼン
実施例5cの手法に従って、実施例10bの生成物から表題の化合物(1.7 g、収率46%を製造した。
2006501179.tif 000057
【０２６１】
10d.  (1-(3-((3-ヒドロキシプロポキシ)メチル)-1-(4-メトキシフェニル)ピラゾール-5-イル)-4-メチルスルホニル)ベンゼン
2-ベンジルオキシエタノールを3-ベンジルオキシプロパノールの代わりに使用したことを除いて、実施例5dの手法に従うことによって、実施例10cの生成物から表題の化合物(770 mg、収率47%)を製造した。
2006501179.tif 000058
【０２６２】
10e.  1-(1-(4-メトキシ-3-ニトロフェニル)-3-((3-(ニトロオキシ)プロポキシ)メチル)ピラゾール-5-イル)-4-メチルスルホニル)ベンゼン
実施例5eの手法に従うことによって、実施例10dの生成物から表題の化合物(120.5 mg、収率72%)を製造した。
2006501179.tif 000059
【０２６３】
実施例11：  1-(3-((IZ)-4-(ニトロオキシ)ブト-1-エニル)-1-フェニルピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼンおよび1-(3-((1E)-4-(ニトロオキシ)ブト-1-エニル)-1-フェニルピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
lla.  メチル5-(4-メチルチオフェニル)-1-フェニルピラゾール-3-カルボキシレート
メタノール(200 mL)中の実施例1dの生成物(10 g、39.6 mmol)とフェニルヒドラジン塩酸塩(7.45 g、51.6 mmol)の混合物を70℃において5時間加熱し、室温に冷却した。混合物を10% Na2CO3で塩基性にして、EtOAc(3×25 mL)で抽出した。有機抽出層をNa2SO4で乾燥し、ろ過した。溶媒留去後の残渣をCH2Cl2/EtOAc/ヘキサンで再結晶し、表題の化合物(8.8 g、収率68%)を白色の固体として得た 。Mp 94〜96℃。
2006501179.tif 000060
【０２６４】
11b.  (5-(4-メチルチオフェニル)-1-(フェニルピラゾール-3-イル)-メタノール
実施例1fの手法に従うことによって、実施例1fの生成物から表題の化合物を製造した。Mp 105〜106℃。
2006501179.tif 000061
【０２６５】
11c.  1-((3Z)-4-(5-(4-メチルチオフェニル)-1-フェニルピラゾール-3-イル)ブト-3-エニルオキシ)-1,1,2,2-テトラメチル-1-シラプロパンおよび1-((3E)-4-(5-(4-メチルチオフェニル)-1-フェニルピラゾール-3-イル)ブト-3-エニルオキシ)-1,1,2,2-テトラメチル-1-シラプロパン
活性MnO2(4.49 g、51.6 mmol)を70℃で、高真空下において2日間乾燥した。次いで、乾燥したMnO2(2 g、23.0 mmol)を、実施例11aの生成物(3.08 g、10.4 mmol)、(3-((1,1-ジメチルエチル)-ジメチルシリル)オキシ)プロピル)-トリフェニルホスホニウムブロマイド(5.9 g、11.5 mmol)、1,3,4,6,7,8-ヘキサヒドロ-1-メチル-2H-ピリミド(1,2-a)ピリミジン(3.45 g、22.5 mmol)、Ti(i-OPr)4(2.95 g、10.4 mmol)の乾燥THF(250 mL)溶液に添加し、窒素雰囲気下で加熱還流した。1時間後に2回目のMnO2(2.49 g、28.6 mmol)を添加し、反応混合物を4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドでろ過し、EtOAcで洗浄した。溶媒留去後得られた残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィーで1:2のEtOAc:ヘキサンで溶出して精製し、表題の化合物を無色の油状物質として得た。Z-異性体:(1.84 g、収率39%)およびE-異性体(0.3 g、収率6%)。
2006501179.tif 000062
【０２６６】
11d.  1-(3-((1Z)-4-(ヒドロキシ)ブト-1-エニル)-1-フェニルピラゾール-5-イル)-4-メチルスルホニル)ベンゼン
実施例3eの手法に従うことによって、実施例11cの生成物から表題の化合物を白色個体として製造した。Mp 104〜105℃。
2006501179.tif 000063
【０２６７】
11e.  1-(3-((1Z)-4-(ニトロオキシ)ブト-1-エニル)-1-フェニルピラゾール-5-イル)-4-メチルスルホニル)ベンゼン
発煙硝酸(2.2 mL、3.28 g、52.1 mmol)を実施例11dの生成物(0.64g、1.7 mmol)のCHCl3溶液に0℃において滴下し、室温において30分間撹拌した。この溶液をCH2Cl2で抽出し、飽和NaHC03、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過した。溶媒留去後の残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィーで1:2のEtOAc:ヘキサンで溶出して精製し、生成物を淡黄色の泡状物質(0.72 g、収率〜100%)を得た。
2006501179.tif 000064
【０２６８】
11f.  1-(3-((1E)-4-(ニトロオキシ)ブト-1-エニル)-1-フェニルピラゾール-5-イル)-4-メチルスルホニル)ベンゼン
実施例11eのように製造して、表題の化合物を白色の泡状物質として得た。
2006501179.tif 000065
【０２６９】
実施例12：  1-(1-(4-メチルフェニル)-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピラゾール-3-イル)-4-(ニトロオキシ)ブタン-1-オン
12a.  メチル1-(4-メチルフェニル)-5-(4-メチルチオフェニル)ピラゾール-3-カルボキシレート
実施例8aの手法に従って、実施例1dの生成物(5.05 g、20 mmol)および4-メチルフェニルヒドラジン塩酸塩(4.12 g、26 mmol)から表題の化合物(4.258 g、収率63%)を白色の固体として製造した。Mp 113〜l15℃。
2006501179.tif 000066
【０２７０】
12b.  N-メトキシ-N-メチル(1-(4-メチルフェニル)-5-(4-メチルチオフェニル)ピラゾール-3-イル)カルボキサミド
実施例3cの手法に従うことによって、実施例12aの生成物から表題の化合物を白色の固体として製造した。
2006501179.tif 000067
【０２７１】
12c.  1-(1-(4-メチルフェニル)-5-(4-メチルチオフェニル)ピラゾール-3-イル)-4-(1,1,2,2-テトラメチル-1-シラプロポキシ)ブタン-1-オン
実施例3dの手法に従うことによって、実施例12bの生成物から表題の化合物を白色の固体として製造した。
2006501179.tif 000068
【０２７２】
12d.  4-ヒドロキシ-1-(1-(4-メチルフェニル)-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピラゾール-3-イル)ブタン-1-オン
実施例12cの生成物(1.64 g、3.42 mmol)をMeOH(60 mL)に溶解した。OXONE(登録商標)(6.30 g、10.25 mmol)水(20 mL)を用いて室温において添加した。反応混合物を1時間撹拌し、得られた固形物をろ過して除去した。ろ液をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHC03および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過した。溶媒留去後の残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィーで1:2から1:1から2:1のEtOAc:ヘキサンで溶出して精製し、表題の化合物(0.8 g、収率59%)を白色の固体として得た。Mp 159〜161℃。
2006501179.tif 000069
【０２７３】
12e.  1-(1-(4-メチルフェニル)-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピラゾール-3-イル)-4-(ニトロオキシ)ブタン-1-オン
実施例1hの手法に従うことによって、実施例12dの生成物から表題の化合物を白色の固体として製造した。Mp 107〜109℃。
2006501179.tif 000070
【０２７４】
実施例13：  1-(1-(4-フルオロフェニル)-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピラゾール-3-イル)-4-(ニトロオキシ)ブタン-1-オン
13a.  メチル1-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メチルチオフェニル)ピラゾール-3-カルボキシレート
実施例10aの手法を使用して、メタノール(120 mL)中の実施例1dの生成物(5.05 g、20 mmol)と4-フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩(4.23 g、26 mmol)から表題の化合物を製造した。位置異性体を分離し、再結晶して、表題の化合物(5.124 g、収率75%)を白色の固体として得た。Mp 117〜119℃。
2006501179.tif 000071
【０２７５】
13b.  (1-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メチルチオフェニル)ピラゾール-3-イル)-N-メトキシ-N-メチルカルボキサミド
実施例3cの手法を使用して、実施例13aの生成物から表題の化合物を白色の固体として製造した。Mp 91〜93℃。
2006501179.tif 000072
【０２７６】
13c.  1-(1-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メチルチオフェニル)ピラゾール-3-イル)-4-(1,1,2,2-テトラメチル-1-シラプロポキシ)ブタン-1-オン
実施例3dの手法を使用して、実施例13bの生成物から表題の化合物を白色の固体として製造した。Mp 46〜47℃。
2006501179.tif 000073
【０２７７】
13d.  1-(1-(4-フルオロフェニル)-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピラゾール-3-イル)-4-ヒドロキシブタン-1-オン
実施例12dの手法を使用して、実施例13cの生成物から表題の化合物を白色の固体として製造した。Mp 164〜166℃。
2006501179.tif 000074
【０２７８】
13e.  1-(1-(4-フルオロフェニル)-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピラゾール-3-イル)-4-(ニトロオキシ)ブタン-1-オン
実施例1hの手法を使用して、実施例13dの生成物から表題の化合物を白色の固体として製造した。Mp 134〜136℃。
2006501179.tif 000075
【０２７９】
実施例14：  1-(1-(4-ブロモフェニル)-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピラゾール-3-イル)-4-(ニトロオキシ)ブタン-1-オン
14a.  メチル1-(4-ブロモフェニル)-5-(4-メチルチオフェニル)ピラゾール-3-カルボキシレート
実施例8aの手法を使用して、メタノール(120 mL)中の実施例1dの生成物(5.05 g、20 mmol)と4-ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩(5.81g、26 mmol)から表題の化合物を製造した。位置異性体を分離し、再結晶して、表題の化合物(6.798 g、収率84%)を白色の固体として得た。Mp 138〜140℃。
2006501179.tif 000076
【０２８０】
14b.  (1-(4-ブロモフェニル)-5-(4-(メチルチオフェニル)ピラゾール-3-イル)-N-メトキシ-N-メチルカルボキサミド
実施例3cの手法を使用して、実施例14aの生成物から表題の化合物を白色の固体として製造した。Mp 151〜153℃。
2006501179.tif 000077
【０２８１】
14c.  1-(1-(4-ブロモフェニル)-5-(4-(メチルチオフェニル)ピラゾール-3-イル)-4-(1,1,2,2-テトラメチル-1-シラプロポキシ)ブタン-1-オン
実施例3dの手法を使用して、実施例14bの生成物から表題の化合物を無色の油状物質として製造した。
2006501179.tif 000078
【０２８２】
14d.  1-(1-(4-ブロモフェニル)-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピラゾール-3-イル)-4-ヒドロキシブタン-1-オン
実施例12dの手法を使用して、実施例14cの生成物から表題の化合物を白色の固体として製造した。Mp 136〜137℃。
2006501179.tif 000079
【０２８３】
14e.  1-(1-(4-ブロモフェニル)-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピラゾール-3-イル)-4-(ニトロオキシ)ブタン-1-オン
実施例1hの手法を使用して、実施例14dの生成物から表題の化合物を白色の固体として製造した。Mp 150〜152℃。
2006501179.tif 000080
【０２８４】
実施例15：  1-(1-シクロヘキシル-3-((2-(ニトロオキシ)エトキシ)メチル)ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
15a.  4-(1-シクロヘキシル-3-(ヒドロキシメチル)ピラゾール-5-イル)-1-(メチルスルホニル)ベンゼン
実施例4bの生成物(0.6 g、2.0 mmol)をMeOH(20 mL)と水(8 mL)の混合液に溶解し、0℃に冷却した。OXONE(登録商標)(3 g)を添加し、得られた懸濁液を0℃において1時間撹拌した。水(25 mL)および15% NH40H(25 mL)を添加した。混合液をEtOAc(3×25 mL)で抽出し、有機抽出層をNa2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で留去して、白色の固形物を得、CH2Cl2(5 mL)およびヘキサン(20 mL)で再結晶して表題の化合物(0.62 g、収率94%)を白色の固体として得た。Mp 148℃。
2006501179.tif 000081
【０２８５】
15b.  1-(3-(ブロモメチル)-1-シクロヘキシルピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
実施例15aの生成物(2.0 g、5.9 mmol)および PBr3(1.1 mL、11.7 mmol)をCH2Cl2(10 mL)に取り、室温において終夜撹拌した。水層のワークアップ(work-up)の後、MgSO4で乾燥し、減圧下で溶媒を留去することにより、表題の化合物(1.9 g、収率83%)を黄色の固体として得た。
2006501179.tif 000082
【０２８６】
15c.  1-(1-シクロヘキシル-3-((2-(フェニルメトキシ)エトキシ)メチル)ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
2-ベンジルオキシ-1-エタノール(1.5 g、10.1 mmol)を、NaH(240.8 mg、10.1 mmol)の撹拌中の乾燥THF(10 mL)溶液に添加し、反応混合物を15分間撹拌した。実施例15bの生成物(2.0 g、5.0 mmol)を添加し、混合物を終夜撹拌した。試料をCH2Cl2(10 mL)で希釈し、飽和NH4Clおよびブラインで洗浄した。試料をMg2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィーで3:1のヘキサン/EtOAcで溶出して精製し、表題の化合物(1.3 g、収率51%)を黄色の油状物質として得た。
2006501179.tif 000083
【０２８７】
15d.  1-(1-シクロヘキシル-3-((2-ヒドロキシエトキシ)メチル)ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
実施例15cの生成物(l.3 g、2.8 mmol)をEtOH(100 mL)に溶解し、Parrシェーカーに入れた。Pd/C(500 mg)を添加し、試料に窒素を4回通気した。次いで、試料にH2(25〜30 psi)を数回通気した。30 psiのH2雰囲気下で30分間水素化を実施した。セライトでろ過して結晶を除去し、追加のEtOHで洗浄した。ろ液を合わせて減圧下で留去して、表題の化合物(513.7 mg、収率49%)を黄色の油状物質として得た。
2006501179.tif 000084
【０２８８】
15e.  1-(1-シクロヘキシル-3-((2-(ニトロオキシ)エトキシ)メチル)ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
発煙硝酸(5 mL)を0℃に冷却し、実施例15dの生成物(175.0 mg、0.46 mmol)を滴下した。反応混合物を0℃において1時間撹拌した。混合物が中和されるまで、水(5 mL)次にNa2CO3を添加した。CH2Cl2を添加し、有機層を分離した。水層部分を追加のCH2Cl2で抽出し、有機層分画を合わせて水で洗浄し、MgSO4で乾燥し溶媒を減圧下で留去して、表題の化合物(93.5 mg、収率48%)を淡黄色の固体として得た。
2006501179.tif 000085
【０２８９】
実施例16：  1-(-シクロヘキシル-3-((3-(ニトロオキシ)プロポキシ)メチル)ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
16a.  1-(1-シクロヘキシル-3-((3-フェノキシプロポキシ)メチル)ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
3-ベンジルオキシ-1-プロパノール(1.5 g、9.6 mmol)を、NaH(228.7 mg、9.6 mmol)の撹拌中の乾燥THF(10 mL)溶液に添加し、反応混合物を室温において15分間撹拌した。実施例15bの生成物(1.9 g、4.8 mmol)を添加し、混合物を終夜撹拌した。試料をCH2Cl2(10 mL)で希釈し、飽和NH4Clおよびブラインで洗浄し、Mg2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィーで3:1のヘキサン/EtOAcで溶出して精製し、表題の化合物(1.2 g、収率50%)を黄色の油状物質として得た。
2006501179.tif 000086
【０２９０】
16b.  1-(1-シクロヘキシル-3-((3-ヒドロキシプロポキシ)メチル)ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
実施例16aの生成物(1.3 g、2.3 mmol)をEtOH(100 mL)に溶解し、Parrシェーカーに入れた。Pd/C(500 mg)を添加し、試料に窒素を4回通気した。次いで、試料にH2(25〜30 psi)を数回通気した。フラスコにH2を30 psi まで充填し、試料を30分間振盪した。固形物をセライトでろ過して除去し、追加のEtOHで洗浄した。ろ液を回収し、MgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で留去して、表題の化合物(727.9 mg、収率80%)を黄色の油状物質として得た。
2006501179.tif 000087
【０２９１】
16c.  1-(1-シクロヘキシル-3-((3-(ニトロオキシ)プロポキシ)メチル)ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
発煙硝酸(5 mL)を0℃に冷却し、実施例16bの生成物(105.5 mg、0.27 mmol)をEtOAcを用いて滴下した。反応混合物を0℃において1時間撹拌した。混合物が中和されるまで、水(5 mL)次にNa2CO3を添加した。CH2Cl2を添加し、有機層を分離した。水層部分を追加のCH2Cl2で抽出し、有機層分画を合わせて水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で留去して、表題の化合物(49.1 mg、収率41%)を淡黄色の固体として得た。
2006501179.tif 000088
【０２９２】
実施例17：  1-(1-シクロヘキシル-3-((3-((ニトロオキシ)メチル)フェノキシ)メチル)ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
17a.  エチル3-((1-シクロヘキシル-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピラゾール-3-)メトキシ)ベンゾエート
実施例15bの生成物(562.2 mg、1.4mmol)、エチル-3-ヒドロキシベンゾエート(259.5 mg、1.6 mmol)、K2CO3(294.2 mg、2.1mmol)およびNaI(233.8 mg、1.6 mmol)をアセトン(10 mL)に取り、終夜還流して撹拌した。水層をワークアップし、次にMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で留去して、表題の化合物(377.1 mg、収率55%)を白色の泡状物質として得た。
2006501179.tif 000089
【０２９３】
17b.  1-(1-シクロヘキシル-3-((3-(ヒドロキシメチル)フェノキシ)メチル)ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
実施例17aの生成物(377.1 mg、0.78 mmol)を乾燥THF(7 mL)に溶解して、0℃に冷却した。1Mの水素化リチウムアルミニウム溶液(1.02 mL、1.02 mmol)を滴下し、混合物を0℃において3.5時間撹拌した。固形物が形成されるまで、固体のNa2SO4・10H2Oを添加した。沈殿をろ過して除去し、10% MeOH/CH2Cl2で洗浄した。ろ液を回収し、MgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィーで2.5% MeOH/CHCl3で溶出して精製し、表題の化合物(214.1 mg、収率62%)を透明の油状物質として得た。
2006501179.tif 000090
【０２９４】
17c.  1-(3-((3-(ブロモメチル)フェノキシ)メチル)-1-シクロヘキシルピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
実施例17bの生成物(204.8 mg、0.46 mmol)およびPBr3(88.4μL、0.93 mmol)をCH2Cl2(3 mL)に取り、終夜撹拌した。水層をワークアップし、次にMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、表題の化合物(161.6 mg、収率69%)を透明の油状物質として得た。
2006501179.tif 000091
【０２９５】
17d.  1-(1-シクロヘキシル-3-((3-((ニトロオキシ)メチル)フェノキシ)メチル)ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
実施例17cの生成物(161.6 mg、0.32 mmol)をアセトニトリル(5 mL)に溶解し、AgNO3(109.3 mg、0.64 mmol)を添加した。混合物を遮光して、室温において終夜撹拌した。1N HCl(4 mL)を添加し、沈殿をセライトでろ過して除去した。水層を分離して、塩化メチレンで抽出した。抽出液を合わせて水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で留去して、表題の化合物(67.0 mg、収率43%)を黄色の油状物質として得た。
2006501179.tif 000092
【０２９６】
実施例18：  1-(1-(4-フルオロフェニル)-3-((3-ニトロオキシ)プロポキシ)メチル)ピラゾール-5-イル)-4-メチルスルホニル)ベンゼン
18a.  メチル1-(4-フルオロフェニル)-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピラゾール-3-カルボキシレート
実施例10aの手法を使用して、メタノール(120 mL)中の実施例3aの生成物(5.68 g、20 mmol)と4-フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩(4.23g、26 mmol)から表題の化合物を製造した。位置異性体を分離し、再結晶して、表題の化合物を白色の固体(4.16g、収率55%)として得た。Mp 224〜227℃。
2006501179.tif 000093
【０２９７】
18b.  1-(1-(4-フルオロフェニル)-3-(ヒドロキシメチル)ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
実施例5bの手法に従うことによって、実施例18aの生成物から表題の化合物(0.4g、収率77%)を製造した。
2006501179.tif 000094
【０２９８】
18c.  1-(3-(ブロモメチル)-1-(4-フルオロフェニル)ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
実施例5cの手法に従うことによって、実施例18bの生成物から表題の化合物(3.3 g、収率82%)を製造した。
2006501179.tif 000095
【０２９９】
18d.  1-(1-(4-フルオロフェニル)-3-((3-ヒドロキシプロポキシ)メチル)ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
2-ベンジルオキシエタノールを3-ベンジルオキシプロパノールの換わりに使用したことを除いて、実施例5dの手法に従うことによって、実施例18c の生成物から表題の化合物(0.32 g、収率25%)を製造した。
2006501179.tif 000096
【０３００】
18e.  1-(1-(4-フルオロフェニル)-3-((3-(ニトロオキシ)プロポキシ)メチル)ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
実施例5eの手法に従うことによって、実施例18dの生成物から表題の化合物(69.3 mg、収率74%)を製造した。
2006501179.tif 000097
【０３０１】
実施例19：  4-(メチルスルホニル)-1-(3-((3-(ニトロオキシ)ブトキシ)メチル)-1-フェニルピラゾール-5-イル)ベンゼン
19a.  4-(メチルスルホニル)-1-(1-フェニル-3-((3-フェノキシブトキシ)メチル)ピラゾール-5-イル)ベンゼン
4-ベンジルオキシ-1-ブタノール(540.6 mg、3.1 mmol)を、NaH(133.3 mg、5.6 mmol)の撹拌中の乾燥THF(10 mL)溶液に添加し、反応混合物を15分間撹拌した。実施例5cの生成物(1.1 g、2.8 mmol)を添加し、混合物を終夜撹拌した。試料をCH2Cl2(10 mL)で希釈して、飽和NH4Clおよびブラインで洗浄した。試料をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィーで2:1のヘキサン/EtOAcで溶出して精製し、次に分取用薄層クロマトグラフィーで1:1のヘキサン/EtOAcで溶出して、表題の化合物(564.5 mg、収率42%)を黄色の油状物質として得た。
2006501179.tif 000098
【０３０２】
19b.  1-(3-((3-ヒドロキシブトキシ)メチル)-1-フェニルピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
実施例19aの生成物(564.5 mg、1.2 mmol)をEtOH(10 mL)に溶解し、Parrシェーカーに入れた。Pd/C(1.3 g)を添加し、試料に窒素を4回通気した。次いで、試料にH2(25〜30 psi)を数回通気した。30 psiで30分間水素化を実施した。セライトでろ過して触媒を除去し、EtOHで洗浄した。ろ液を合わせて減圧下で留去して、表題の化合物(0.23 g、収率51%)を黄色の油状物質として得た。
2006501179.tif 000099
【０３０３】
19c.  4-(メチルスルホニル)-1-(3-((3-(ニトロオキシ)ブトキシ)メチル)-1-フェニルピラゾール-5-イル)ベンゼン
実施例19bの生成物(46.5 mg、0.116 mmol)をアセトニトリル(3 mL)に溶解し、冷却した5 mlの発煙HNO3に滴下した。混合物を0℃において3時間撹拌した。混合液が中和されるまで、水(10 mL)、次いでNa2CO3を添加した。塩化メチレンを添加し、有機層を分離した。水層部分を追加の塩化メチレンで抽出し、有機層分画を合わせて水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で留去して、表題の化合物(37.6 mg、収率73%)を黄色の油状物質として得た。
2006501179.tif 000100
【０３０４】
実施例20：  4-(5-(4-メチルフェニル)-3-((3-(ニトロオキシ)プロポキシ)メチル)ピラゾリル)-ベンゼンスルホンアミド
20a.  メチル4-(4-メチルフェニル)-2, 4-ジオキソブタノエート
実施例1dの手法を使用して、ジメチルオキサレート(47.24 g、400 mmol)および4'-メチルアセトフェノン(26.84 g、200 mmol)から表題の化合物を製造した。ワークアップおよび再結晶により、表題の化合物を白色の針状結晶として得た(32.6 g、収率74%)。Mp 82〜84℃。
2006501179.tif 000101
【０３０５】
20b.  4-ヒドラジノベンゼンスルホンアミド
4-クロロベンゼンスルホンアミド(38.33 g、200 mmol)および無水ヒドラジン(31.4 mL、1.0 mol)の撹拌中の溶液を30分間加熱還流した。室温に冷却後、混合物を、撹拌しながら、水(500 mL)に注いだ。得られた沈殿をろ過して回収し、水で数回十分に洗浄し、空気乾燥してから、真空下で乾燥して、表題の化合物(35.5 g、収率95%)を白色の固体として得た。Mp 169〜171℃。
2006501179.tif 000102
【０３０６】
20c.  メチル5-(4-メチルフェニル)-1-(4-スルファモイルフェニル)ピラゾール-3-カルボキシレート
実施例20aの生成物(6.25 g、28.4 mmol)の撹拌中のMeOH(200 mL)溶液に、実施例20bの生成物(5.31 g、28.4 mmol)、次に12N HCl(2.4 mL)を添加した。混合物を6時間加熱還流し、次いで濃縮した。得られた固形物をMeOH:EtOAc(1:9)で結晶化して、表題の化合物を白色の板状結晶(10.1 g、収率96%)として得た。Mp 138〜139℃。
2006501179.tif 000103
【０３０７】
20d.  4-(3-(ヒドロキシメチル)-5-(4-メチルフェニル)ピラゾリル)ベンゼンスルホンアミド
実施例20cの生成物(5.55 g、14.96 mmol)の撹拌中のTHF(500 mL)溶液に、水素化リチウムアルミニウム(1.0MのTHF溶液、37 mL、37 mmol)を滴下した。室温において3時間撹拌後、混合物を粉砕した氷に注ぎ、12N HCl(20 mL)で酸性化し、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥し、ろ過して、濃縮した。得られた固形物を、EtOAc:ヘキサン(2:1)で再結晶して、表題の化合物を白色のプリズム状結晶(4.60 g、収率89%)として得た。Mp 130℃。
2006501179.tif 000104
【０３０８】
20e.  (5-(4-メチルフェニル)-1-(4-スルファモイルフェニル)ピラゾール-3-イル)メチルメチルスルホネート
実施例20d の生成物(4.79 g、13.97 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.96 mL、17 mmol)の撹拌中のTHF(120 mL)溶液に、塩化メタンスルホニル(1.08 mL、14 mmol)を添加した。室温において1時間撹拌後、混合物を2N HClに注ぎ、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥し、ろ過して、濃縮して、表題の化合物を白色の泡状物質(5.21 g)として得、これをさらに精製しないで、次の段階に使用した。
2006501179.tif 000105
【０３０９】
20f.  4-(3-((3-ヒドロキシプロポキシ)メチル)-5-(4-メチルフェニル)ピラゾリル)ベンゼンスルホンアミド
ナトリウム(0.66 g、28.7 mmol)を、完全に溶解するまで、加熱しながら(50℃)、1,3-プロパンジオール(8 mL)に撹拌した。THF(15 mL)中の実施例20eの生成物(1.26 g、3.00 mmol)を添加し、得られた溶液を2時間加熱還流した。混合物を氷冷中のNH4Cl水溶液に注ぎ、EtOAcで抽出、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過して、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーで、CHCl3中0〜5% MeOHの濃度勾配で溶出して、表題の化合物を白色の固体として得た(1.08 g、2段階の収率94%)。Mp 85〜86℃。
2006501179.tif 000106
【０３１０】
20g.  4-(5-(4-メチルフェニル)-3-((3-(ニトロオキシ)プロポキシ)メチル)ピラゾリル)ベンゼンスルホンアミド
90% HN03(1.17 mL、25 mmol)とAc2O(7 mL)の混合液を-10℃(氷冷したMeOH浴)において30分間撹拌した。THF(12 mL)中の実施例20fの生成物(2.09 g、5.21 mmol)を添加した。-10℃において20分間撹拌後、混合物を、氷を含むNa2CO3水溶液に注ぎ、EtOAcで抽出、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過して、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより2:1のEtOAc:ヘキサンで溶出して、表題の化合物をこげ茶色の固体(1.61 g、収率69%)として得た。Mp 62℃。
2006501179.tif 000107
【０３１１】
実施例21:  1-(3-((1E)-4-(ニトロオキシ)ブト-1-エニル)-1-シクロヘキシルピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
21a.  1-((3E)-4-(1-シクロヘキシル-5-(4-メチルチオフェニル)ピラゾール-3-イル)ブト-3-エニルオキシ)-1,1,2,2-テトラメチル-1-シラプロパン
n-ブチルリチウム(2.5Mのヘキサン溶液2.25mL、0.36 g、5.6mmol)を、ホスホニウム塩((3-((1,1-ジメチルエチル)-ジメチルシリル)-オキシ)プロピル)-トリフェニルホスホニウムブロマイド)(2.45 g、4.76 mmol)のTHF(13 mL)溶液に-78℃において滴下した。得られた溶液を-78℃において1時間撹拌した。この溶液に、THF(13 mL)中の実施例4cの生成物(1.3 g、4.3 mmol)を滴下し、-78℃において1時間撹拌した。反応混合物を徐々に室温にし、室温において24時間撹拌した。水を添加し、EtOAcで抽出し、次いで水で洗浄し、乾燥およびろ過した。溶媒留去後、残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィーで0.5:10のEtOAc:Hexで溶出して精製し、純粋なZ-異性体(1.2 g、収率61%)を無色の油状物質として、およびE-異性体(0.1 g、収率5%)を得た。E-異性体:
2006501179.tif 000108
【０３１２】
21b.  1-(3-((1E)-4-(ヒドロキシ)ブト-1-エニル)-1-シクロヘキシルピラゾール-5-イル)-4-メチルスルホニル)ベンゼン
実施例12dの手法に従うことによって、実施例21aの生成物から表題の化合物を白色の固体として製造した。Mp 129〜130℃。
2006501179.tif 000109
【０３１３】
21c.  1-(3-((1E)-4-(ニトロオキシ)ブト-1-エニル)-1-シクロヘキシルピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
実施例1hの手法に従うことによって、実施例21bの生成物から表題の化合物を白色の泡状物質として製造した。
2006501179.tif 000110
【０３１４】
実施例22：  1-(1-シクロヘキシル-5-(4-(メチルスルホニル)ピラゾール-3-イル)-6-(ニトロオキシ)ヘキサン-1-オン
22a.  (1-シクロヘキシル-5-(4-(メチルチオフェニル)ピラゾール-3-イル)-N-メトキシ-N-メチルカルボキサミド
実施例3cの手法に従うことによって、実施例4aの生成物から表題の化合物を白色の固体として製造した。Mp 80〜82℃。
2006501179.tif 000111
【０３１５】
22b.  1-(1-シクロヘキシル-5-(4-メチルチオフェニル)ピラゾール-3-イル)-6-(1,1,2,2-テトラメチル-1-シラプロポキシ)ヘキサノン-1-オン
実施例22aの生成物(6.0  g、16.7 mmol)のTHF(40 mL)溶液に、3-ブロモ-1-(1,1,2,2-テトラメチル-1-シラプロポキシ)ペンタン(6.15 g、21.8  mmol)と切り屑状マグネシウム(1.1 g、46.0 mmol)からTHF(40 mL)中で製造したグリニャール試薬を室温において窒素雰囲気下で滴下した。反応混合物を室温において撹拌し、次いで、飽和NH4Cl水溶液を0℃において添加して、失活した。反応混合物をEtOAcで希釈して、層を分離した。水層をEtOAcで抽出して、有機層を合わせて水で洗浄し、乾燥して(Na2SO4)、ろ過した。溶媒留去後に得られた残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィーで、1:10から2:10のEtOAc:ヘキサンで溶出して精製し、表題の化合物(3.79 g、収率48%)を無色の油状物質として得た。
2006501179.tif 000112
【０３１６】
22c.  1-(1-シクロヘキシル-5-(4-メチルスルホニル)フェニル)-ピラゾール-3-イル)-6-ヒドロキシヘキサン-1-オン
実施例12dの手法に従うことによって、実施例22bの生成物から表題の化合物を白色の固体として製造した。Mp 125〜127℃。
2006501179.tif 000113
【０３１７】
22d.  1-(1-シクロヘキシル-5-(4-(メチルスルホニル)ピラゾール-3-イル)-6-(ニトロオキシ)ヘキサン-1-オン
実施例1hの手法に従うことによって、実施例22cの生成物から表題の化合物を白色の固体として製造した。Mp 111〜113℃。
2006501179.tif 000114
【０３１８】
実施例23:  1-(5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピラゾール-3-イル)-4-(ニトロオキシ)ブタン-1-オン
23a.  メチル5-(4-メチルチオフェニル)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピラゾール-3-カルボキシレート
実施例7aと同様の方法で、実施例1dの生成物(5.0 g、20 mmol)および4-(トリフルオロメチル)フェニルヒドラジン塩酸塩(4.58 g、26 mmol)から酢酸(120 mL)中で表題の化合物を製造した。ワークアップおよび再結晶により、表題の化合物を白色の固体(4.05 g、収率52%)として得た。Mp 108〜110℃。
2006501179.tif 000115
【０３１９】
23b.  N-メトキシ-N-メチル(5-(4-メチルチオフェニル)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-ピラゾリル)カルボキサミド
実施例3cの手法に従うことによって、実施例23aの生成物から表題の化合物を製造した。Mp 142〜144℃。
2006501179.tif 000116
【０３２０】
23c.  1-(5-(4-メチルチオフェニル)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピラゾール-3-イル)-4-(1,1,2,2-テトラメチル-1-シラプロポキシ)ブタン-1-オン
実施例3dの手法に従うことによって、実施例23bの生成物から表題の化合物を白色の固体として製造した。Mp 102〜103℃。
2006501179.tif 000117
【０３２１】
23d.  4-ヒドロキシ-1-(5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1-(4-(トリフルオロメチル)-フェニル)-ピラゾール-3-イル)ブタン-1-オン
実施例12dの手法に従うことによって、実施例23cの生成物から表題の化合物を白色の固体として製造した。Mp 60〜63℃。
2006501179.tif 000118
【０３２２】
23e.  1-(5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピラゾール-3-イル)-4-(ニトロオキシ)ブタン-1-オン
実施例1hの手法に従うことによって、実施例23dの生成物から表題の化合物を白色の固体として製造した。Mp 152〜154℃。
2006501179.tif 000119
【０３２３】
実施例24：  1-(1-(4-メトキシフェニル)-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピラゾール-3-イル)-4-(ニトロオキシ)ブタン-1-オン
24a.  メチル1-(4-メトキシフェニル)-5-(4-メチルチオフェニル)ピラゾール-3-カルボキシレート
実施例8aの手法に従うことによって、実施例1dの生成物(5.05 g、20 mmol)および4-メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩(4.54 g、26 mmol)からメタノール(120 mL)中で表題の化合物を製造した。位置異性体を分離し、再結晶することにより、表題の化合物を白色の針状結晶(5.45 g、15.4 mmol、収率77%)として得た。Mp 106〜108℃。
2006501179.tif 000120
【０３２４】
24b.  N-メトキシ-(1-(4-メトキシフェニル)-5-(4-メチルチオフェニル)-ピラゾール-3-イル)-N-メチルカルボキサミド
実施例3cの手法に従うことによって、実施例24aの生成物から表題の化合物を白色の固体として製造した。Mp l31〜133℃。
2006501179.tif 000121
【０３２５】
24c.  1-(1-(4-メトキシフェニル)-5-(4-メチルチオフェニル)ピラゾール-3-イル)-4-(l,1,2,2-テトラメチル-1-シラプロポキシ)ブタン-1-オン
実施例3dの手法に従うことによって、実施例24bの生成物から表題の化合物を白色の固体として製造した。Mp 51〜53℃。
2006501179.tif 000122
【０３２６】
24d.  4-ヒドロキシ-1-(1-(4-メトキシフェニル)-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-ピラゾール-3-イル)ブタン-1-オン
実施例3eの手法に従うことによって、実施例24cの生成物から表題の化合物を白色の固体として製造した。Mp 125〜127℃。
2006501179.tif 000123
【０３２７】
24e.  1-(1-(4-メトキシフェニル)-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピラゾール-3-イル-4-(ニトロオキシ)ブタン-1-オン
実施例1hの手法に従うことによって、実施例24dの生成物から表題の化合物を白色の固体として製造した。Mp 132〜134℃。
2006501179.tif 000124
【０３２８】
実施例25：  1-(3-((1Z)-4-(ニトロオキシ)ブト-1-エニル)-5-(3-ピリジル)ピラゾリル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
25a.  メチル 2, 4-ジオキソ-4-(3-ピリジル)ブタノエート
ナトリウムメトキシド(5.4 g、100 mmol)およびジメチルオキサレート(11.8 g、100 mmol)を無水メタノール(700 mL)に溶解し、懸濁液が形成されるまで、窒素雰囲気下で室温において撹拌した。この混合液に、3-アセチルピリジン(5.5 mL、50 mmol)を添加し、室温において3日間撹拌した。全ての固形物が溶解するまで、十分量の5% KHSO4水溶液を添加して、反応を停止した。減圧下メタノールを除去し、残渣を酢酸エチル(3×200 mL)で抽出した。有機層を合わせて水(2×200 mL)、ブラインで洗浄し、乾燥し(NaSO4)、次に減圧下で溶媒を除去して、表題の化合物(8.67g、収率84%)を黄色の固体として得た。
2006501179.tif 000125
【０３２９】
25b.  メチル1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-5-(3-ピリジル)ピラゾール-3-カルボキサレート
実施例25aの生成物(295 mg、1.4 mmol)および4-メチルスルホニルフェニルヒドラジン塩酸塩(528 mg、2.8 mmol)の混合物を無水メタノール(10 mL)に溶解し、窒素雰囲気下で終夜還流(70℃)した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(各々50 mL)に分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥した(NaSO4)。減圧下で溶媒を除去して、1%メタノールのジクロロメタン溶液を用いたシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物(350 mg、収率69%)を橙色の固体として得た。
2006501179.tif 000126
【０３３０】
25c.  1-(3-(ヒドロキシメチル)-5-(3-ピリジル)ピラゾイル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
実施例25bの生成物(600 mg、1.7 mmol)を無水ジクロロメタン(50 mL)に溶解した。この溶液に、DIBAL-H(1Mのトルエン溶液、3.4 mL、3.4 mmol)を窒素雰囲気下で滴下し、室温において15分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水で反応を停止し、ろ過し、層を分離した。有機層を水(1×50 mL)、ブラインで洗浄し、乾燥し(NaSO4)、減圧下で溶媒を除去した。3%メタノールのジクロロメタン溶液を用いたシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物(310 mg、収率57%)を白色の固体として得た。
2006501179.tif 000127
【０３３１】
25d.  1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-5-(3-ピリジル)ピラゾール-3-カルボアルデヒド
実施例25cの生成物(200 mg、0.6 mmol)を無水ジクロロメタン(30 mL)に溶解し、アルミナ(1 g)を添加し、窒素雰囲気下で撹拌した。クロロクロム酸ピリジニウム(380 mg、1.8 mmol)を添加し、20分間撹拌した。反応混合物をろ過し、次いで炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(3×30 mL)、水(1×30 mL)、ブライン(1×30 mL)で洗浄し、乾燥し(NaSO4)、減圧下で溶媒を除去した。生成物を、3%メタノールのジクロロメタン溶液を用いたシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、純粋な表題の化合物(80 mg、収率41%)を固体として得た。
2006501179.tif 000128
【０３３２】
25e.  1-(3-((1Z)-4-ヒドロキシブト-1-エニル)-5-(3-ピリジル)ピラゾリル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
1-t-ブチルジメチルシリルオキシプロピル-3-トリフェニルホスホニウムブロマイド(310 mg、0.6 mmol、2.5当量)および無水THF(10 mL)を撹拌し、窒素雰囲気下で-78℃に冷却した。この懸濁液に、n-BuLi(1.6Mのヘキサン溶液、300μL、2 mmol)を添加し、暗橙色が観察されるまで、20分間撹拌した。この溶液に、無水THF(5 mL)に溶解した実施例25dの生成物(80 mg、0.24 mmol)を添加して30分間撹拌した。反応混合物を室温においてさらに2時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水(3 mL)で反応を停止し、層を分離した。全ての固形物が溶解するまで水層を希釈し、酢酸エチル(2×30 mL)で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥して(NaSO4)、ろ過し、減圧下で溶媒を除去した。生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、それをTHFに溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム(1M、2mL、2 mmol)を添加し、混合物を窒素雰囲気下終夜撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をジクロロメタンおよび水(各々30 mL)に分配して、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥して(NaSO4)、ろ過し、減圧下で溶媒を除去した。生成物を、1%メタノールのジクロロメタン溶液したシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物(40 mg、収率52%)を無色の泡状物質として得た。
2006501179.tif 000129
【０３３３】
25f.  1-(3-((1Z)-4-(ニトロオキシ)ブト-1-エニル)-5-(3-ピリジル)ピラゾリル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
実施例25eの生成物(40 mg、0.11 mmol)を酢酸エチル(3 mL)とジクロロメタン(2 mL)の混合液に溶解した。溶液を0℃に冷却した。別のフラスコにおいて、無水酢酸(620μL)および発煙硝酸(190μL)を0℃において混合した。Ac2O/HNO3混合液(270μL)を出発物質の溶液に添加し、0℃において10分間、室温において5分間撹拌した。粉砕した氷に注ぐことによって反応を停止し、層を分離し、水層を酢酸エチル(2×25 mL)で抽出した。有機層を合わせて水(3×25 mL)、ブライン(1×25 mL)で洗浄し、乾燥した(NaSO4)。溶液をろ過し、減圧下で溶媒を除去して、表題の化合物(38 mg、収率84%)を無色の泡状物質として得た。
2006501179.tif 000130
【０３３４】
実施例26：  4-(5-(3-ニトロオキシ)プロポキシ)-メチル)-3-フェニルイソキサゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
26a.  4-(5-(3-ヒドロキシプロポキシ)メチル)-3-フェニルイソキサゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
ナトリウム(0.50 g、22 mmol)を1,3-プロパンジオール(10mL)に溶解し、これに、4-(5-(クロロメチル)-3-フェニルイソキサゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(1.11 g、3.18 mmol、Talley, J. J.ら、J. Med. Chem. 2000, 43, 775-777の手法に従って製造)のTHF(20 mL)溶液を添加した。得られた混合物を4時間還流し、次いで氷を含むNH4Cl水溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。抽出層を合わせて、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、1:1のEtOAc:THF)により、表題の化合物を白色の固体(1.08 g、収率87%)として得た。
2006501179.tif 000131
【０３３５】
26b.  4-(5-(3-ニトロオキシ)プロポキシ)メチル)-3-フェニルイソキサゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
HN03(90%、1 mL)を-10℃(氷-MeOH浴)においてAc2O(6 mL)に添加し、溶液を同じ温度で30分間撹拌した。THF(10mL)中の実施例26aの生成物(910 mg、2.34 mmol)を添加し、得られた溶液を-10℃において20分間撹拌した。次いで、混合物を、氷を入れたNa2CO3水溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。抽出層を合わせてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、2:1のEtOAc:ヘキサン)により、表題の化合物を白色の固体(0.9 g、収率86%)として得た。
2006501179.tif 000132
【０３３６】
実施例27:  4-(5-(2-ニトロオキシ)エトキシ)メチル)-3-フェニルイソキサゾール-4-イル)ベンゼン-スルホンアミド
27a.  4-(5-(2-ヒドロキシエトキシ)メチル)-3-フェニルイソキサゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
ナトリウム(0.828 g、36 mmol)をエチレングリコール(15 mL)に溶解し、これに、4-(5-(クロロメチル)-3-フェニルイソキサゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(1.80 g、5.17 mmol、Talley, J. J.ら、J. Med. Chem. 2000, 43, 775-777の手法に従って製造)のTHF(15 mL)溶液を添加した。得られた混合物を4時間還流し、次いで氷を含むNH4Cl水溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。抽出層を合わせて、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、1:1のEtOAc:THF)により、表題の化合物を白色の固体(1.65 g、収率85%)として得た。
2006501179.tif 000133
【０３３７】
27b.  4-(5-(2-ニトロオキシ)エトキシ)メチル-3-フェニルイソキサゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
発煙HN03(90%、1 mL)を-10℃(氷-MeOH浴)においてAc2O(6 mL)に添加し、溶液を同じ温度において30分間撹拌した。THF(10 mL)中の実施例27aの生成物(1.00 g mg、2.67 mmol)を添加し、得られた溶液を-10℃において20分間撹拌した。次いで、混合物を、氷を入れたNa2CO3水溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。抽出層を合わせて、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、2:1 EtOAc:ヘキサン)により、表題の化合物を白色の固体(0.81 g、収率72%)として得た。
2006501179.tif 000134
【０３３８】
実施例28：  4-(5-(4-クロロフェニル)-3-((3-(ニトロオキシ)プロポキシ)メチル)ピラゾリル)ベンゼンスルホンアミド
28a.  4-(5-(4-クロロフェニル)-3-((3-ヒドロキシプロポキシ)メチル)ピラゾリル)ベンゼンスルホンアミド
実施例20fの生成物を使用して表題の化合物を製造した。
2006501179.tif 000135
【０３３９】
28b.  4-(5-(4-クロロフェニル)-3-((3(ニトロオキシ)プロポキシ)メチル)ピラゾリル)ベンゼンスルホンアミド
実施例20g の手法を使用して、実施例28aの生成物から表題の化合物を製造した。
2006501179.tif 000136
【０３４０】
実施例29:  4-(3-((3-(ニトロオキシ)プロポキシ)メチル)-5-フェニルピラゾリル)ベンゼンスルホンアミド
29a.  4-(3-((3-ヒドロキシプロポキシ)メチル)-5-フェニルピラゾリル)ベンゼンスルホンアミド
実施例20fの手法を使用して表題の化合物を製造した。
2006501179.tif 000137
【０３４１】
29b.  4-(3-((3-(ニトロオキシ)プロポキシ)メチル)-5-フェニルピラゾリル)ベンゼンスルホンアミド
実施例20gの手法を使用して、実施例29aの生成物から表題の化合物を製造した。
2006501179.tif 000138
【０３４２】
実施例30：  4-(1-シクロヘキシル-3-(2-(ニトロオキシ)エチル)ピラゾール-5-イル)-1-(メチルスルホニル)ベンゼン
30a.  4-(1-シクロヘキシル-3-ビニルピラゾール-5-イル)-1-メチルチオベンゼン
BuLi(1.6Mのヘキサン溶液5.07 mL、8.1 mmol)を、メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド(2.3 g、6.5 mmol)の撹拌中のTHF(20 mL)溶液に窒素雰囲気下において-78℃において添加した。得られた溶液を30分間撹拌し、次いでTHF(10 mL)中の実施例4cの生成物(1.3 g、4.3 mmol)を添加した。冷浴を除去し、混合物を室温において2時間撹拌した。飽和NH4Cl(50 mL)を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。有機抽出層を合わせてNa2SO4で乾燥した。溶媒を留去して、粗生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーに供し、(0.5:10)EtOAc:ヘキサンで溶出して、表題の化合物(0.92 g、収率71%)を油状物質として得た。
2006501179.tif 000139
【０３４３】
30b.  2-(1-シクロヘキシル-5-(4-メチルチオフェニル)ピラゾール-3-イル)-1-エタン-1-オール
1 M BH3・THF錯体(6 mL、6 mmol)の溶液を、実施例30aの生成物(0.9 g、3 mmol)のTHF溶液に0℃において滴下し、0℃において45分間撹拌した。10% NaOH(6 mL)、次に30% H2O2溶液（6 mL）を滴下した。生成物をEtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーに供し、(1:1)EtOAc:ヘキサンで溶出して、表題の化合物(0.18g、収率19%)を油状物質として得た。
2006501179.tif 000140
【０３４４】
30c.  2-(1-シクロヘキシル-3-(2-ヒドロキシエチル)ピラゾール-5-イル)-1-(メチルスルホニル)ベンゼン
実施例1gの手法を使用して、実施例30bの生成物(0.17 g、0.53 mmol)およびOXONE(登録商標)(0.66 g、1.07 mmol)から表題の化合物(0.18 g、収率96%)を製造した。Mp 108℃。
2006501179.tif 000141
【０３４５】
30d.  4-(1-シクロヘキシル-3-(2-(ニトロオキシ)エチル)ピラゾール-5-イル)-1-(メチルスルホニル)ベンゼン
実施例1hの手法を使用して、実施例30cの生成物(0.16 g、0.45 mmol)、発煙HNO3(94μL、0.14 g、2.24 mmol)およびAc2O(0.34 mL、0.37 g、3.58 mmol)から表題の化合物(0.12 g、収率66%)を製造した。
2006501179.tif 000142
【０３４６】
実施例31：  4-(1-シクロヘキシル-3-(3-(ニトロオキシ)プロピル)ピラゾール-5-イル)-1-(メチルスルホニル)ベンゼン
31a.  メチル(2E)-3-(1-シクロヘキシル-5-(4-メチルチオフェニル)ピラゾール-3-イル)プロプ-2-エノエート
BuLi(1.6Mのヘキサン溶液3.2mL、5.2 mmol)を、トリメチルホスホノアセテート(0.92 g、5.08 mmol)の撹拌中のTHF(10 mL)溶液にN2雰囲気下において-78℃において添加した。得られた溶液を30分間撹拌し、次いでTHF(10 mL)中の実施例4cの生成物(1.22 g、4.06 mmol)を添加した。冷浴を除去し、混合物を室温において2時間撹拌した。水(50 mL)を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。有機抽出層を合わせてNa2SO4で乾燥した。溶媒を留去して、粗生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーに供し、(1:9)EtOAc:ヘキサンで溶出して、表題の化合物(1.12 g、収率77%)を油状物質として得た。
2006501179.tif 000143
【０３４７】
31b.  (2E)-3-(1-シクロヘキシル-5-(4-メチルチオフェニル)ピラゾール-3-イル)プロプ-2-エン-1-オール
実施例1fの手法を使用して、実施例31aの生成物(1.12 g、3.4 mmol)および水素化リチウムアルミニウム(1MのTHF溶液3.4 mL、0.13 g、3.4 mmol)から表題の化合物(0.62 g、収率60%)を製造した。Mp 90℃。
2006501179.tif 000144
【０３４８】
31c.  4-(3-((1E)-3-ヒドロキシプロプ-1-エニル)-1-シクロヘキシルピラゾール-5-イル)-1(メチルスルホニル)ベンゼン
実施例1gの手法を使用して、実施例31bの生成物(0.62 g、1.89 mmol)および OXONE(登録商標)(1.45 g、2.36 mmol)から表題の化合物(0.52 g、収率76%)を製造した。Mp 121℃。
2006501179.tif 000145
【０３４９】
31d.  4-(1-シクロヘキシル-3-(3-ヒドロキシプロピル)ピラゾール-5-イル)-1-(メチルスルホニル)ベンゼン
実施例31cの生成物(0.52 g、1.44 mmol)をEtOH(20 mL)に溶解し、N2で脱気した。10% Pd/C(スパーテル2杯分)を添加し、3時間水素化した(20 p.s.i.)。ろ過して、炭素残渣を除去し、溶媒を減圧下で除去した。粗物質を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーに供し、(2:1)EtOAc:ヘキサンで溶出して、表題の化合物(0.37 g、収率71%)を白色の固体として得た。Mp 138℃。
2006501179.tif 000146
【０３５０】
31e.  4-(1-シクロヘキシル-3-(3-(ニトロオキシ)プロピル)ピラゾール-5-イル)-1-(メチルスルホニル)ベンゼン
実施例1hの手法を使用して、実施例31dの生成物(0.14 g、0.38 mmol)、発煙HNO3(81μL、0.12 g、1.93 mmol)およびAc20(0.29 mL、0.31 g、3.09 mmol)から表題の化合物(0.11 g, 収率70%)を製造した。Mp 77℃。
2006501179.tif 000147
【０３５１】
実施例32：  4-(5-((2,2-ジフルオロ-3-(ニトロオキシ)プロポキシ)メチル)-3-フェニルイソキサゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
32a.  2,2-ジフルオロプロパン-1,3-ジオール
ジエチルジフルオロマロネート(5.00 g、25.5 mmol)の0℃において撹拌中のTHF(100 mL)溶液に、水素化リチウムアルミニウム(1.0MのTHF溶液、61 mL、61 mmol)を窒素雰囲気下で滴下した。反応混合物を3時間撹拌し、次いで固体の硫酸ナトリウム十水和物(15 g)で慎重に反応を停止した。得られた混合物を30分間エージングして、ろ過し、フィルターケーキを、メタノールとTHFの1:1混合液で十分にすすいだ。ろ液を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、濃縮して、表題の化合物(1.58 g、収率55%)を白色の固体として得た。これはさらに精製する必要がなかった(反応を-78℃において実施すると、収率を最高82%まで改善することができる)。
2006501179.tif 000148
【０３５２】
32b.  4-(5-(クロロメチル)-3-フェニルイソキサゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
この化合物は、Talley, J. J. ら、J. Med. Chem. 43, 775-777,2000の方法によって製造した。
【０３５３】
32c.  4-(5-((2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシプロポキシ)メチル)-3-フェニルイソキサゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例32aの生成物(3.37 g、30 mmol)の撹拌中のTHF(100 mL)溶液に、NaH(0.72 g、30 mmol)を少量ずつ添加した。ガスの発生が観察されなくなるまで(約15分)、混合物を周囲温度において撹拌した。THF(20 mL)中の実施例32bの生成物(2.09 g、6.00 mmol)を添加し、反応混合物を35分間加熱還流した。35分経過時には出発物質の塩化物は、TLCで示されるように、完全に消費された。冷却し、混合物を塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチル(2×)で抽出した。有機層を合わせて水(3×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、濃縮した。残渣のクロマトグラフィー(シリカゲル、5%メタノールのジクロロメタン溶液)により、表題の化合物(1.96 g、収率77%)をベージュ色の固体として得た。Mp 93〜94℃。
2006501179.tif 000149
【０３５４】
32d.  4-(5-((2,2-フルオロ-3-(ニトロオキシ)プロポキシ)メチル)-3-フェニルイソキサゾール-4-イル)ベンゼンスルホアミド
硝酸(90%、1.41 mL、30 mmol、20当量)を、撹拌中の無水酢酸(4.3 mL)に0℃において添加した。15分後、事前に冷却しておいた(0℃)実施例32cの生成物(0.637 g、1.50 mmol)のTHF(5 mL)溶液を添加し、反応混合物を同じ温度において45分間撹拌した。TLCは出発物質のアルコールが完全に変換されたことを示した。混合物を酢酸エチルで希釈し、氷冷した2Mの炭酸ナトリウム水溶液(2×)および水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、濃縮した。得られた半固体を、ジクロロメタン／ヘキサン(1:1)で再結晶して精製し、表題の化合物(0.605 g、収率86%)を白色の針状結晶として得た。Mp 69℃。
2006501179.tif 000150
【０３５５】
実施例33：  4-(3-フェニル-5-((2,2,3,3-テトラフルオロ-4-(ニトロオキシ)ブトキシ)メチル)イソキサゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
33a.  4-(3-フェニル-5-(2,2,3,3-テトラフルオロ-4-ヒドロキシ)メチル)イソキサゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
2,2,3,3-テトラフルオロブタン-1,4-ジオール(5.78 g、35.7 mmol)の撹拌中のTHF(150 mL)溶液に、NaH(0.857 g、35.7 mmol)を室温において少量ずつ添加した。15分後、実施例32bの生成物(2.49 g、7.14 mmol)をTHF(20 mL)を用いて添加し、反応混合物を窒素雰囲気下で55分間加熱還流した。55分経過時には、出発物質の塩化物はTLCでは観察されなかった。冷却し、混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウム水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣を酢酸エチルで再結晶して、表題の化合物(2.66 g、収率79%)を白色のフレークとして得た。Mp 70℃。
2006501179.tif 000151
【０３５６】
33b.  4-(3-フェニル-5-(2,2,3,3-テトラフルオロ-4-ヒドロキシ)メチル)イソキサゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
硝酸(90%、4.66 mL、100 mmol、18当量)を撹拌中の無水酢酸(14 mL)に0℃において添加した。15分後、事前に冷却しておいた(0℃)実施例33aの生成物(2.66 g、5.60 mmol)のTHF(30 mL)溶液を添加し、反応混合物を周囲の雰囲気下において75分間撹拌した。TLCは出発物質のアルコールが完全に変換されたことを示した。混合物を酢酸エチルで希釈し、氷を加えた2Mの炭酸ナトリウム水溶液(2×)および水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、濃縮した。得られた固形物を、ジクロロメタン／ヘキサン(1:1)で再結晶して精製し、表題の化合物(2.36 g、収率81%)を白色のプリズム状結晶として得た。Mp 46℃。
2006501179.tif 000152
【０３５７】
実施例34：  4-(5-((2,2,3,3,4,4-ヘキサフルオロ-5-(ニトロオキシ)ペンチルオキシ)メチル)-3-フェニルイソキサゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
34a.  4-(5-((2,2,3,3,4,4-ヘキサフルオロ-5-ヒドロキシペンチルオキシ)メチル)-3-フェニルイソキサゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
2,2,3,3,4,4-ヘキサフルオロペンタン-1,5-ジオール(6.36 g、30 mmol)の撹拌中のTHF(100 mL)溶液に、水素化ナトリウム(0.72 g、30 mmol)を少量ずつ添加した。水素の発生が止まるまで(約10分)、混合物を周囲温度で撹拌した。THF(25 mL)中の実施例32bの生成物(2.12 g、6.09 mmol)を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下で80分間加熱還流した。この時点で、TLCで判断されるように、出発物質の塩化物は完全に変換されていた。混合物を、氷を加えた塩化アンモニウム水溶液に撹拌しながらそそぎ、酢酸エチル(2×)で抽出した。有機抽出層を合わせて水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣のクロマトグラフィー(シリカゲル、5%エタノールの酢酸エチル溶液)により、表題の化合物(2.62 g、収率82%)を白色の結晶性の固体として得た。Mp 50〜51℃。
2006501179.tif 000153
【０３５８】
34b.  4-(5-((2,2,3,3,4,4-ヘキサフルオロ-5-(ニトロオキシ)ペンチルオキシ)メチル)-3-フェニルイソキサゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
硝酸(90%、4.19 mL、90 mmol、30 当量)を撹拌中の無水酢酸(12.6 mL)に0℃において添加した。15分後、事前に冷却しておいた(0℃)実施例34aの生成物(1.58 g、3.01 mmol)のTHF(20 mL)溶液を添加し、反応混合物を周囲雰囲気下において0℃において105分間撹拌した。TLCは出発物質のアルコールが完全に変換されたことを示した。混合物を酢酸エチルで希釈し、氷水を加えた2M炭酸ナトリウム水溶液(2×)および水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。得られた油状物質を、ジクロロメタン／ヘキサン(1:1)で2回再結晶して精製して、表題の化合物(1.25 g、収率73%)を白色の固体として得た。Mp 38〜39℃。
2006501179.tif 000154
【０３５９】
実施例35：  1-(5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1-(2-ピリジル)ピラゾール-3-イル)-2-(ニトロオキシ)エタン-1-オン
35a.  2-ブロモ-1-(5-(4-メチルチオフェニル)-1-(2-ピリジル)ピラゾール-3-イル)エタン-1-オン
窒素雰囲気下で-78℃において撹拌中のメチル5-(4-メチルチオフェニル)-1-(2-ピリジル)ピラゾール-3-カルボキシレート(Penning, T. D. ら、J. Med. Chem. 1997, 40, 1347-1365に記載されているように製造した。0.39g、1.2 mmol)とジブロモメタン(0.17 mL、2.4 mmol)のTHF(10 mL)溶液に、メチルリチウム(1.6Mのエーテル溶液、1.4 mL、2.2 mmol)を添加した。同じ温度で90分間撹拌後、溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣のシリカゲルによるクロマトグラフィー(2:1のEtOAc:ヘキサン)により、表題の化合物(0.32 g、収率69%)を白色の泡状物質として得た。
2006501179.tif 000155
【０３６０】
35b.  2-ブロモ-1-(5-(4-(メチルスルホニル)ピラゾール-3-イル)エタン-1-オン
実施例35aの生成物(0.32 g、0.823 mmol)の撹拌中のメタノール(15 mL)溶液にOZONE(登録商標)(1.01 g、1.65 mmol)を水(10 mL)を用いて添加した。周囲温度で30分間撹拌後、混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣のシリカゲルによるクロマトグラフィー(2:1 EtOAc:ヘキサン)により、表題の化合物(0.34 g)を白色の固体として得た。Mp 116℃。
2006501179.tif 000156
【０３６１】
35c.  1-(5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1-(2-ピリジル)ピラゾール-3-イル)-2-(ニトロオキシ)エタン-1-オン
実施例35bの生成物(0.21 g、0.499 mmol)の撹拌中のアセトニトリル(10 mL)溶液に、硝酸銀(0.425 g、2.5 mmol)を添加した。周囲温度で20時間撹拌後、混合物を濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィーに供し(1:1のEtOAc:ヘキサン)、表題の化合物(0.19 g)を白色の固体として得た。Mp 82〜84℃。
2006501179.tif 000157
【０３６２】
実施例36：  4-(5-(クロロフェニル)-3-((3-(ニトロオキシ)プロポキシ)メチル)ベンゼン-スルホンアミド
36a.  5-(4-クロロフェニル)-1-(4-スルファモイルフェニル)ピラゾール-3-イル)メチルメチルスルホネート
4-(5-(4-クロロフェニル)-3-(ヒドロキシメチル)ピラゾール)-ベンゼンスルホンアミド(Penning, T. D.ら、J. Med. Chem. 1997,40,1347-1365に記載されているように製造した。8.50 g、23.2 mmol)の撹拌中のTHF(200mL)溶液に、MeSO2Cl(1.80mL、232 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(4.36 mL、25 mmol)を添加した。室温において90分間撹拌後、混合物を濃縮し、2N HClにそそぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮して、表題の化合物(10 g)を白色の泡状物質として得た。これはさらに精製しないで使用した。
【０３６３】
36b.  4-(5-(4-クロロフェニル)-3-((3-ヒドロキシプロポキシ)メチル)ピラゾリル)-ベンゼンスルホンアミド
ナトリウム(0.69 g、30 mmol)を1,3-ジヒドロキシプロパン(15 mL)に溶解した。THF(50 mL)中の実施例36bの生成物(4.21 g、10 mmol)を添加し、混合物を5時間加熱還流し、次いで氷を加えた塩化アンモニウム水溶液にそそいだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。得られた固形物を1:5 MeOH:CHCl3で再結晶して精製して、表題の化合物(2.12 g)を白色の針状結晶として得た。Mp 96℃。
2006501179.tif 000158
【０３６４】
36c.  4-(5-(クロロフェニル)-3-((3-(ニトロオキシ)プロポキシ)メチル)ベンゼン-スルホンアミド
硝酸(90%、1.2 mL、25 mmol)および無水酢酸(3.6 mL)を混合し、0℃において15分間撹拌し、次いで実施例36bの生成物(1.23 g、2.92 mmol)をTHF(10 mL)を用いて添加した。0℃において20分間撹拌した後、混合物を氷を加えた2Mの炭酸ナトリウムにそそぎ、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣を1:1のジクロロメタン:ヘキサンで再結晶して精製して、表題の化合物(1.11 g)を黄色の固体として得た。Mp 88℃。
2006501179.tif 000159
【０３６５】
実施例37：  4-(5-((2-(ニトロオキシ)エチル)スルホニル)エトキシ)メチル)-3-フェニルイソキサゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
37a.  4-(5-((2-(2-ヒドロキシエチルチオ)エトキシ)メチル)-3-フェニルイソキサゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
ナトリウム(0.69 g、30 mmol)を2,2'-チオジエタノール(10 mL)に50℃において溶解した。THF(25mL)中の4-((5-クロロメチル-3-フェニル)-4-イソキサゾリル)ベンゼンスルホンアミド(Talleyら、J. Med. Chem. 2002, 43, 775-777に記載されているように合成した。1.19 g、3.41 mmol)を添加し、溶液を窒素雰囲気下で150分間加熱還流した。混合物を塩化アンモニウム水溶液にそそぎ、EtOAcで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮して、油状物質(2.38 g)を得、さらに精製しないで使用した。
【０３６６】
37b.  4-(5-((2-((2-ヒドロキシエチル)スルホニル)エトキシ)メチル)-3-フェニルイソキサゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例37aの生成物(2.38 g 粗生成物)の撹拌中のメタノール(150 mL)溶液に、水(150 mL)中のOXONE(登録商標)(16.4 g、26.6 mmol)を添加した。室温において95分間撹拌後、混合物を水にそそぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出層を合わせて水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー(EtOAc)して、表題の化合物(1.28 g)を白色の固体として得た。Mp 81℃。
2006501179.tif 000160
【０３６７】
37c.  4-(5-((2-(ニトロオキシ)エチル)スルホニル)エトキシ)メチル)-3-フェニルイソキサゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
硝酸(90%、2.5 mL、51 mmol)および無水酢酸(8 mL)を混合し、0℃において15分間撹拌し、THF(10 mL)中の実施例37bの生成物(1.08 g、2.31 mmol)を添加した。0℃において20分間撹拌後、混合物を氷を加えた2Mの炭酸ナトリウムにそそぎ、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣を3:1のジクロロメタン:ヘキサンで結晶化して精製して、表題の化合物(0.81 g)を白色の固体として得た。Mp 62〜63℃。
2006501179.tif 000161
【０３６８】
実施例38：  1-(1-シクロヘキシル-3-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
38a.  1-(1-シクロヘキシル-3-(ヒドロキシメチル)ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
実施例4bの生成物(1.64g、5.43 mmol)をMeOH/H2O(6mL/lmL)に溶解し、OXONE(登録商標)を添加し(6.67 g、10.86 mmol)、混合物を室温において終夜撹拌した。得られた固形物をろ過して除去し、CH2Cl2で洗浄した。ろ液を回収して、追加のCH2Cl2(10 mL)で希釈し、有機層を分離し、乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、表題の化合物を黄色の固体(1.55 g、収率86%)として得た。
2006501179.tif 000162
【０３６９】
38b.  1-(3-(ブロモメチル)-1-シクロヘキシルピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
実施例38aの生成物(1.5o g、4.49 mmol)をCH2Cl2(10 mL)に溶解し、PBr3(853.1 mg、8.98 mmol)を添加した。混合物を室温において終夜撹拌した。水(10 mL)を徐々に添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を減圧下で除去して、表題の化合物を白色の固体(1.29 g、収率72%)として得た。
2006501179.tif 000163
【０３７０】
38c.  1-(1-シクロヘキシル-3-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)ピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
実施例38bの生成物(480 mg、1.209 mmol)およびエタノールアミン(109.4μL、1.813 mmol)をアセトニトリル(10 mL)に溶解し、室温において48時間撹拌した。減圧下でアセトニトリルを除去し、得られた残渣をCH2Cl2(15 mL)に溶解した。試料を水(2×8 mL)およびブラインで洗浄し、乾燥した(MgSO4)。減圧下溶媒を留去
して、表題の化合物を黄色の油状物質(37 mg、収率8%)として得た。
2006501179.tif 000164
【０３７１】
実施例39：  4-(1-(4-メトキシフェニル)-3-((3-(ニトロオキシ)プロポキシ)メチル)ピラゾール-5-イル)-1-(メチルスルホニル)ベンゼン
硝酸(3 mL)を0℃に冷却し、CH3CN(2 mL)中の実施例10dの生成物(31.2 mg、0.075 mmol)を滴下した。混合物を0℃において6時間撹拌し、H2O(3 mL)で希釈した。試料を固体のNa2CO3で中和して、水層部分をCH2Cl2(3×10 mL)で抽出した。有機層を合わせて乾燥し(MgSO4)、留去して、表題の化合物を黄色の油状物質(30.0 mg、収率87%)として得た。
2006501179.tif 000165
【０３７２】
実施例40：  4-(1-(4-メチル-3-ニトロフェニル)-3-((3-(ニトロオキシ)プロポキシ)メチル)ピラゾール-5-イル)-1-(メチルスルホニル)ベンゼン
実施例8dの生成物(41.9 mg、0.105 mmol)を0℃に冷却し、冷却したHNO3(5 mL)を滴下した。混合物を0℃において2.5時間撹拌し、H2O(10 mL)で希釈した。試料を固体のNa2CO3で中和して、水層をCH2Cl2(3×10 mL)で抽出した。有機層を合わせて乾燥し(MgSO4)、留去して、表題の化合物を黄色の油状物質(5 mg、収率10%)として得た。
2006501179.tif 000166
【０３７３】
実施例41：  1-(3-((1E)-3-(ニトロオキシ)プロプ-1-エニル)-1-シクロヘキシルピラゾール-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
実施例1hの製造手法に従って、実施例31cの生成物(33 mg、0.09 mmol)のCHCL3(0.3 mL)溶液、発煙HNO3(19μL、29 mg、0.46 mmol)およびAc2O(69μL、74.9 mg、0.73 mmol)から、表題の化合物を白色の泡状物質として製造した。
2006501179.tif 000167
【０３７４】
実施例42：  4-(5-(4-メチルスルホニル)フェニル)-3-(4-(ニトロオキシ)ブタノイル)ピラゾリル)ベンゼンカルボニトリル
42a.  メチル1-(4-シアノフェニル)-5-(4-メチルチオフェニル)ピラゾール-3-カルボキシレート
実施例1eの製造手法に従って、酢酸(120 mL)中の実施例1dの生成物(5 g、20 mmol)および4-シアノフェニルヒドラジン塩酸塩(4.4 g、26 mmol)から表題の化合物を製造した。精製して、黄色の固体(5.3 g、収率76%)を得た。Mp 177〜179℃。
2006501179.tif 000168
【０３７５】
42b.  1-(4-シアノフェニル)-5-(4-メチルチオフェニル)-ピラゾール-3-イル)カルボキサミド-N-メトキシ-N-メチル
実施例3cの製造手法に従って、実施例42aの生成物(1.77g、5.05 mmol)、トリメチルアルミニウム(2Mのヘキサン溶液5.05 mL、0.73g、10.1 mmol)およびジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.99g、10.1 mmol)から表題の化合物を製造した。精製して、白色の固体(1.8 g、収率94%)を得た。Mp 146〜147℃。
2006501179.tif 000169
【０３７６】
42c.  4-(5-(4-メチルチオフェニル)-3-(4-(1,1,2,2-テトラメチル-1-シラプロポキシ)ブタノイル)ピラゾリル)ベンゼンカルボニトリル
実施例3dの製造手法に従って、実施例42bの生成物(1.56 g、4.12 mmol)、グリニャール試薬(35 mL)(3-ブロモ-1-(1,1,2,2-テトラメチル-1-シラプロポキシ)プロパン(25 g、98.8 mmol)および切り屑状マグネシウム(4.98 g、0.21 mol)からTHF(180 mL)中で調製した)から表題の化合物を製造した。精製して、白色の固体(1.5 g、収率73%を得た)。
2006501179.tif 000170
【０３７７】
42d.  4-(3-(4-ヒドロキシブタノイル)-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピラゾリル)ベンゼンカルボニトリル
実施例12dの製造手法に従って、実施例42cの生成物(1.5 g、3.06 mmol)のMeOH(54 mL)およびOXONE(登録商標)(5.6 g、9.17 mmol)の水(18 mL)溶液から表題の化合物を製造した。精製して、白色の固体(0.64 g、収率52%)を得た。Mp 169〜171℃。
2006501179.tif 000171
【０３７８】
42e.  4-(5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-3-(4-(ニトロオキシ)ブタノイル)ピラゾリル)ベンゼンカルボニトリル
実施例1hの製造手法に従って、CHCl3(3.2 mL)中の実施例42dの生成物(0.4 g、0.98 mmol)、発煙HNO3(0.21 mL、0.31 g、4.89 mmol)およびAc2O(0.74 mL、0.80 g、7.8 mmol)から表題の化合物を製造した。精製して、白色の固体(0.32g、収率72%)を得た。Mp 148〜149℃。
2006501179.tif 000172
【０３７９】
実施例43：  4-(1-シクロヘキシル-3-(4-(ニトロオキシ)ブタノイル)ピラゾール-5-イル)ベンゼンスルホンアミド
43a.  (1-シクロヘキシル-5-(4-(メチルチオフェニル)ピラゾール-3-イル)-N-メトキシ-N-メチルカルボキサミド
実施例3cの製造手法に従って、実施例4aの生成物(7 g、21.2mmol)、トリメチルアルミニウム(2Mのヘキサン溶液21.1 mL、3.05 g、42.4 mmol)およびジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(4.13 g、42.4 mmol)から表題の化合物を製造した。精製して、白色の固体(7.1 g、収率93%)を得た。Mp 80〜82℃。
2006501179.tif 000173
【０３８０】
43b.  1-(1-シクロヘキシル-5-(4-メチルチオフェニル)ピラゾール-3-イル)-4-(1,1,2,2-テトラメチル-1-シラプロポキシ)ブタン-1-オン
実施例3dの製造手法に従って、実施例43aの生成物(3.9 g、11.0 mmol)のTHF(30 mL)溶液、3-ブロモ-1-(1,1, 2, 2-テトラメチル-1-シラプロポキシ)プロパン(25 g、98.8 mmol)および切り屑状マグネシウム(5.0 g、20.8 mol)からTHF(180 mL)中で製造したグリニャール試薬から表題の化合物を製造した。精製して、無色の油状物質(3.79 g、収率48%)を得た。
2006501179.tif 000174
【０３８１】
43c.  1-(1-シクロヘキシル-5-(4-(メチルスルフィニル)フェニル)ピラゾール-3-イル)-4-(1,1,2,2-テトラメチル-1-シラプロポキシ)ブタン-1-オン
実施例43bの生成物(3.23 g、6.84 mmol)をCH2Cl2(48 mL)およびMeOH(15 mL)に溶解した。モノペルオキシフタル酸マグネシウム六水和物(MMPP)(1.83 g、3.69 mmol)を5等分して1分間隔で添加した。得られた不均質な溶液を室温において1時間撹拌した。飽和NaHCO3を添加した。有機層を分離して、Na2SO4で乾燥し、真空下溶媒を留去して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーに供し、10% MeOH/CH2Cl2で溶出して、表題の化合物(1.5 g、収率45%)を油状物質として得た。
2006501179.tif 000175
【０３８２】
43d.  (4-(1-シクロヘキシル-3-(4-(1,1,2,2-テトラメチル-1-シラプロポキシ)ブタノイル)ピラゾール-5-イル)フェニルチオ)メチルアセテート
実施例43cの生成物(1.5 g、3.1 mmol)を無水酢酸(12 mL)に溶解した。粉末状の酢酸ナトリウム(1.1 g、13.4 mmol)を添加し、溶液を8時間還流した。溶媒を真空下で留去した。残渣をEtOAc:CH2Cl2(1:0.5)に取り、飽和NH4Cl、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。真空下で溶媒を除去して、表題の化合物(0.9 g、収率56%)を油状物質として得た。
2006501179.tif 000176
【０３８３】
43e.  ((4-(1-シクロヘキシル-3-(4-(1,1,2,2-テトラメチル-1-シラプロポキシ)ブタノイル)ピラゾール-5-イル)フェニル)スルホニル)メチルアセテート
実施例43dの生成物(0.9 g、1.7 mmol)およびMMPP(0.92 g、1.86 mmol)をCH2Cl2(16 mL)およびMeOH(5 mL)中で混合して、室温において16時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3で中和して、容量の半分まで溶媒を留去した。残渣をCH2Cl2で抽出し、飽和NaHCO3、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過、留去して、表題の化合物(0.74g、収率78%)を油状物質として得た。
2006501179.tif 000177
【０３８４】
43f.  4-(1-シクロヘキシル-3-(4-(1,1,2,2-テトラメチル-1-シラプロポキシ)ブタノイル)ピラゾール-5-イル)ベンゼンスルホンアミド
酢酸ナトリウム(0.77 g、9.4 mmol)を、実施例43eの生成物(0.66 g、1.17 mmol)のメタノール(14 mL)溶液に添加した。得られた混合物を室温において15分間撹拌した。K2CO3(0.46 g、3.3 mmol)を添加し、1.5時間撹拌した。この溶液に、ヒドロキシアミノスルホン酸(0.53 g、4.69 mmol)を添加した。混合物を室温において2時間撹拌し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3を添加した。少量になるまで溶媒を留去し、さらにEtOAcを添加した。有機層を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過した。溶媒留去後の残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーに供し、1:2から1:1のEtOAc:ヘキサンで溶出して、表題の化合物(0.38 g、収率64%)を白色の固体として得た。Mp 151〜153℃。
2006501179.tif 000178
【０３８５】
43g.  4-(1-シクロヘキシル-3-(4-ヒドロキシブタノイル)ピラゾール-5-イル)ベンゼンスルホンアミド
フッ化テトラブチルアンモニウム(1MのTHF溶液0.75 mL、0.20 g、0.75 mmol)を、実施例43fの生成物(0.38 g、0.75 mmol)のTHF(9 mL)溶液に滴下した。反応混合物を室温において16時間撹拌した。溶媒留去後の残渣を、シリカゲルでクロマトグラフィーして、1:1のEtOAc:CH2Cl2で溶出して、表題の化合物(0.23 g、収率78%)を白色の固体として得た。Mp 152〜154℃。
2006501179.tif 000179
【０３８６】
43h.  4-(1-シクロヘキシル-3-(4-(ニトロオキシ)ブタノイル)ピラゾール-5-イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例1hの製造手法に従って、実施例43gの生成物(0.15 g、0.38 mmol)、発煙硝酸(80μL、0.12 g、1.92 mmol)および無水酢酸(0.28 mL、0.31 g、3.1 mmol)から表題の化合物を製造した。精製して、白色の固体(0.12 g、収率74%)を得た。Mp 45〜47℃。
2006501179.tif 000180
【０３８７】
実施例44：  1-(1-(4-クロロフェニル)-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピラゾール-3-イル)-4-(ニトロオキシ)ブタン-1-オン
44a.  メチル 1-(4-クロロフェニル)-5-(4-メチルチオフェニル)ピラゾール-3-カルボキシレート
実施例1eの製造手法に従って、MeOH(120 mL)中の実施例1dの生成物(5 g、20 mmol)および4-クロロフェニルヒドラジン塩酸塩(4.7 g、26 mmol)から表題の化合物を製造した。精製し、白色の固体(5.7 g、収率79%を得た)。Mp 140〜143℃。
2006501179.tif 000181
【０３８８】
44b.  (1-(4-クロロフェニル)-5-(4-メチルチオフェニル)ピラゾール-3-イル)-N-メトキシ-N-メチルカルボキサミド
実施例3cの製造手法に従って、実施例44aの生成物(2.5g、7.0 mmol)、トリメチルアルミニウム(2Mのヘキサン溶液7.0 mL、1.00 g、13.9 mmol)およびジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.36 g、13.9 mmol)から表題の化合物を製造した。精製して、白色の固体(2.3 g、収率85%)を得た。Mp 128〜129℃。
2006501179.tif 000182
【０３８９】
44c.  1-(1-(4-クロロフェニル)-5-(4-メチルチオフェニル)ピラゾール-3-イル)-4-(1,1,2,2-テトラメチル-1-シラプロポキシ)ブタン-1-オン
実施例3dの製造手法に従って、実施例44bの生成物(2.3g、5.9 mmol)、グリニャール試薬(81 mL)(3-ブロモ-1-(1,1,2,2-テトラメチル-1-シラプロポキシ)プロパン(68 g、0.27 mol)と切り屑状マグネシウム(13.5 g、0.56 mol)からTHF(500 mL)中で製造した)から表題の化合物を製造した。精製して、白色の固体(1.9 g、収率65%)を得た。Mp 64〜65℃。
2006501179.tif 000183
【０３９０】
44d.  1-(1-(4-クロロフェニル)-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピラゾール-3-イル)-4-ヒドロキシブタン-1-オン
実施例12dの製造手法に従って、実施例44cの生成物(1.9 g、3.8 mmol)のMeOH(57mL)溶液およびOXONE(登録商標)(7.0 g、11.4 mmol)の水(19 mL)溶液から表題の化合物を製造した。精製して、白色の固体(0.47 g、収率29%)を得た。Mp 147〜148℃。
2006501179.tif 000184
【０３９１】
44e.  1-(1-(4-クロロフェニル)-5-(4-メチルスルホニル)フェニル)ピラゾール-3-イル)-4-(ニトロオキシ)ブタン-1-オン
実施例1hの製造手法に従って、CHCl3(2 mL)中の実施例44dの生成物(0.19g、0.45 mmol)、発煙HNO3(95.4μL、0.14 g、2.27 mmol)およびAc2O(0.34 mL、0.37 g、3.6 mmol)から表題の化合物を製造した。精製して、白色の固体を得た。Mp 131〜132℃。
2006501179.tif 000185
【０３９２】
実施例45：  (1-シクロヘキシル-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピラゾール-3-イル)-N-(2-(ニトロオキシ)エチル)カルボキサミド(NMI-1693)
45a.  (1-シクロヘキシル-5-(4-メチルチオフェニル)ピラゾール-3-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)カルボキサミド
実施例4bの生成物(1.8 g、5.45 mmol)およびエタノールアミン(12 ml、198.82 mmol)を60℃において2時間加熱した。混合物を室温にし、1N HClで酸性化した。反応混合物をエーテル(3×10 mL)で抽出し、有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、減圧下で溶媒を除去して、黄色の油状物質を得た。試料をEt2O中で撹拌して、表題の化合物を淡黄色の固体(998 mg、収率50%)として得た。Mp 149〜151℃。
2006501179.tif 000186
【０３９３】
45b.  (1-シクロヘキシル-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピラゾール-3-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)カルボキサミド
実施例45aの生成物(540 mg、1.50 mmol)を0℃に冷却し、MeOH/H2O(20mL/10mL)に溶解した。OXONE(登録商標)(1.20 g、1.95 mmol)を添加し、混合物を0℃において1時間撹拌した。混合物を室温にし、さらに1時間撹拌した。得られた固形物をろ過して除去し、ろ液を飽和Na2CO3溶液で塩基性にした。追加のH2O(10 mL)を添加し、試料をEtOAc(3×30 mL)で抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥し、減圧下で溶媒を除去して、表題の化合物を固体(94.5 mg、収率15%)として得た。Mp 199〜201℃。
2006501179.tif 000187
【０３９４】
45c.  (1-シクロヘキシル-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピラゾール-3-イル)-N-(2-(ニトロオキシ)エチル)カルボキサミド
発煙硝酸(700μL、17.55 mmol)を無水酢酸(756.6μL、8.01 mmol)に0℃において添加し、混合物を10分間撹拌した。次いで、混合物を、実施例45bの生成物(85.9 mg、0.22 mmol)のEtOAc(15 mL)溶液に0℃において添加し、混合物を2時間撹拌した。飽和NaHCO3を添加して混合物を塩基性にし、有機層を分離した。水層を追加のEtOAc(2×10 mL)で洗浄し、有機層を合わせて、MgSO4で乾燥し、減圧下で溶媒を除去して、表題の化合物(69.7 mg、収率73%)を固体として得た。Mp 168〜170℃。
2006501179.tif 000188
【０３９５】
実施例46：  (1-シクロヘキシル-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピラゾール-3-イル)-N-(3-(ニトロオキシ)プロピル)カルボキサミド
46a.  (1-シクロヘキシル-5-(4-メチルチオフェニル)ピラゾール-3-イル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)カルボキサミド
実施例4bの生成物(540.0 mg、1.64 mmol)およびプロパノールアミン(7 ml、91.5 mmol)を60℃において終夜加熱した。試料を室温に冷まし、EtOAc(30 mL)で希釈した。溶液をシリカゲルプラグに通して吸引し、過剰のプロパノールアミンを除去した。ろ液を回収して、減圧下で溶媒を除去して油状物質を得、室温において放置して、油状物質／結晶の混合物を得た。Et2Oを添加し、ろ過して結晶を回収した。試料をヘキサン／CH2Cl2で再結晶して精製し、表題の化合物(329.8 mg、収率54%)を白色の結晶として得た。
2006501179.tif 000189
【０３９６】
46b.  (1-シクロヘキシル-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピラゾール-3-イル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)カルボキサミド
実施例46aの生成物(392.8 mg、0.88 mmol)をMeOH/H2O(10 mL/5 mL)に溶解し、OXONE(登録商標)を添加した(3.7 mg、6.02 mmol)。混合物を室温において4時間撹拌した。得られた沈殿をろ過して除去し、固形物をMeOH(2 mL)で洗浄した。ろ液を回収して、CH2Cl2(10 mL)で希釈した。有機層を分離して、水層部分をCH2Cl2(2×10 mL)で抽出した。有機抽出層を合わせて回収し、MgSO4で乾燥し、減圧下で溶媒を除去して、表題の化合物(196.2 mg、収率55%)を白色の固体として得た。Mp 166〜168℃。
2006501179.tif 000190
【０３９７】
46c.  (1-シクロヘキシル-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピラゾール-3-イル)-N-(3(ニトロオキシ)プロピル)カルボキサミド
発煙硝酸(10 mL、250.7 mmol)を-10℃に冷却して、実施例46bの生成物(80.3 mg、0.19 mmol)を固体のままで添加した。混合物を-10℃において1.5時間撹拌し、氷水で希釈した。混合物を飽和Na2CO3溶液で中和して、EtOAc(3×15 mL)で抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去して、表題の化合物(60.8 mg、収率68%)を淡黄色の固体として得た。Mp 168〜170℃。
2006501179.tif 000191
【０３９８】
実施例47：  3-(ニトロオキシ)プロピル4-(5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピラゾール-3-イル)ブタノエート
47a.  メチル(6Z)-7-ヒドロキシ-7-(4-メチルチオフェニル)-5-オキソヘプト-6-エノエート
シクロヘキサン(1.5 M、28 mL、42 mmol)中のリチウムジイソプロピルアミドモノ(テトラヒドロフラン)を、1-(4-メチルチオフェニル)エタン-1-オン(5.16 g、31 mmol)のTHF(120 mL)溶液に添加し、-72℃において30分間撹拌した。メチル4-(クロロホルミル)ブチレート(1.78 g、10.8 mmol)を上記の溶液に添加して、30分間撹拌し、次いで-72℃から-45℃に徐々に加温した。反応混合物に、3 N HCl(50 mL)を添加し、酢酸エチル(100 mL×3)で抽出した。有機層を合わせて水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過して留去した。残渣にジエチルエーテル／ヘキサンを混ぜて、表題の化合物と出発物質の混合物(収率〜30%)を固体として(2.42 g)得た。粗物質は、精製しないで次の段階に使用した。少量の純粋な試料を混ぜ合わせの初めに得た。Mp 92〜93℃。
2006501179.tif 000192
【０３９９】
47b.  メチル4-(5-(4-メチルチオフェニル)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピラゾール-3-イル)ブタノエート
実施例47aの生成物(1.61 g)および4-(トリフルオロメチル)フェニルヒドラジン塩酸塩(1.28 g、7.3 mmol)のメタノール(50 mL)溶液を4時間加熱還流した。反応物を濃縮して、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーで、酢酸エチル／ヘキサン(1:4、Rf=0.2)で溶出して、表題の化合物と少量の未知の不純物(収率〜5%)の混合物を油状物質(1.80 g)として得た。粗物質は、精製しないで次の段階に使用した。
2006501179.tif 000193
【０４００】
47c.  4-(5-(4-メチルチオフェニル)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピラゾール-3-イル)ブタン酸
実施例47bの生成物(1.80 g)およびLiOH(0.11 g、4.47 mmol)の水(10 mL)、メタノール(40 mL)およびTHF(30 mL)の混合液の溶液を室温において終夜撹拌した。反応混合物を3N HClで酸性化し、次いで留去した。残渣の水溶液をCH2Cl2(30 mL×2)で抽出した。有機抽出層を合わせて、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過して留去した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーで、酢酸エチル／ヘキサン(1:2から3:2の濃度勾配、3:2のときRf=0.3)で溶出して分離し、表題の化合物を白色の固体(0.82 g)として得た。Mp 92〜93℃。
2006501179.tif 000194
【０４０１】
47d.  4-(5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピラゾール-3-イル)ブタン酸
OXONE(登録商標)(1.3 g、2.11 mmol)の水(15mL)溶液を、実施例47cの生成物(0.82 g、1.95 mmol)のメタノール(50 mL)溶液に添加して、室温において1.5時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、次いで留去した。残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過して留去した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで、酢酸エチル／ヘキサン(1:2から2:3の濃度勾配、1:2のときRf=0.1)で溶出して分離し、表題の化合物を油状物質として得た。生成物をエーテル／ヘキサンと混ぜて、表題の化合物を白色の固体(0.49 g、収率55%)として得た。Mp 155〜156℃。
2006501179.tif 000195
【０４０２】
47e.  3-(ニトロオキシ)プロピルアミン硝酸塩
3-アミノ-1-プロパノール(6.17 g、82.2 mmol)溶液を、氷冷した発煙硝酸(12 mL)の無水酢酸(50 mL)溶液に滴下した。反応混合物を氷浴中で10分間撹拌し、次いで室温において10分間撹拌した。40℃において真空下溶媒を留去した。生成物が沈殿形成するまで、残渣をジエチルエーテル(200 mL)中で撹拌した。混合物をろ過して、白色の結晶固体を真空下乾燥して、表題の化合物(12.1 g、収率80%)を得た。
2006501179.tif 000196
【０４０３】
47f.  3-(ニトロオキシ)プロピル4-(5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1-(4-(トリフルオロメチル)-フェニル)ピラゾール-3-イル)ブタノエート
実施例47dの生成物(0.35 g、0.78 mmol)、実施例47eの生成物(0.18 g、0.98 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(0.20 g、0.16 mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.21g、1.11 mmol)およびNEt3(0.4 mL、2.87 mmol)のCH2Cl2(30 mL)溶液を室温において終夜撹拌した。反応混合物を3N HCl(50 mL)とCH2Cl2(50 mL)に分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過して留去した。生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで、酢酸エチル(Rf=0.25)で溶出して分離し、表題の化合物を黄色がかった泡状物質(0.257 g、収率59%)として得た。
2006501179.tif 000197
【０４０４】
実施例48：  ヒト全血におけるヒトCOX-1およびCOX-2酵素活性のアッセイ
ヒト全血におけるヒトCOX-1およびCOX-2酵素活性のアッセイは、Brideauら、Inflamm Res., 45:68-74 (1996)に記載されているように実施した。アスピリンまたはNSAIDを14日間全く使用していない男性または女性ドナーの血液(約50 mL)を2箇所の地方の献血センターで採取し、ヘパリンナトリウム(血液1mLあたり20単位、最終濃度)を含有するポリプロピレンチューブに入れた。血液をアイスパックで保存して研究室に運び、採取から1.5時間以内に使用した。研究室で受け取ったら、血液を15分間かけて室温にしてから、24ウェルの組織培養プレートあたり1 mLの分量に分配した。次いで、プレートを37℃の5% CO2インキュベーターのゆっくり回転するプラットホームに15分間置いた。試験化合物を、望ましい最終濃度の1000倍でDMSOに溶解し、示すように、DMSOでさらに希釈した。試験化合物の各希釈液の1μLをウェルあたり添加し、試験化合物を入れていないウェル(例えば、基底、バックグラウンドまたは対照ウェル)には1μLのDMSOを入れた。
【０４０５】
COX-2を誘導するためには、大腸菌(E. coli)のリポポリサッカライド(LPS)(LPS、血清型 026:B6または血清型 0127:B8、Sigma Chemical Co.、St.Louis、MO、それぞれ、カタログ番号L3755またはL3129)を、10μg/mLの濃度(5 mg/mL LPSのDMSO溶液2μL)で、試験化合物の添加の15分後に適当なウェルに添加した。(LPSを入れてインキュベーションしなかった基底またはバックグラウンドのウェルは2μLのDMSOを入れた。COX-1を刺激するためには、カルシウムイオノフォア、A23187(Sigma Chemical Co.、St.Louis、MO、カタログ番号C7522の遊離酸)を25μMの濃度(25 mMのDMSOストック溶液1μL)で添加して、試験化合物添加の4.5時間後にウェルを分離した。(ここでも、A23187で刺激しなかった基底、バックグラウンドまたは対照ウェルは1μLのDMSOを入れた)。試験化合物添加の5時間経過時に、氷上に置き、2 mM EGTA(20 mM EGTA、四ナトリウムの、Ca++およびMg++を含有しないPBS（リン酸緩衝食塩水）（pH 7.2）の100μL)を添加して、全てのインキュベーションを停止させた。得られた溶液を、ポリエチレントランスファーピペットで、15 mLのポリプロピレン遠心管に移し、4℃において1200 gで10分間遠心分離した。各血液試料から100μLの血漿を取り、別の15 mLのポリプロピレン遠心管に入れた1 mLのメタノールに添加し、ボルテックスして、-20℃で終夜保存した。翌日、試料を2000 gで4℃において10分間遠心分離し、上清をガラス管に移し、乾燥するまで留去した。EIA緩衝液で再構成し、適当に希釈(COX-1試料は2000倍、COX-2試料は500倍)してから、Cayman Chemical Co.(Ann Arbor、MI、カタログ番号519031)製のEIAキットを使用して、試料をトロンボキサンB2について2連のウェルでアッセイした。
【０４０６】
ヒト全血におけるCOX-1およびCOX-2酵素活性の、示した濃度の試験化合物による%阻害を表1に示す。
【０４０７】
（表１）ヒト全血におけるCOX-1およびCOX-2酵素活性の%阻害
2006501179.tif 000198
2006501179.tif 000199
2006501179.tif 000200
結果は、表1の化合物がCOX-2選択性を持っていることを示している。
【０４０８】
実施例49:  ラットカラギーナン空気嚢
カラギーナン空気嚢モデルは、Sedgwickら、Agents Actions 8,429-438, (1986)およびMasferrerら、Proc. Natl. Acad. Sci. 91,3228-3232 (1994)によって記載されているように実施した。空気嚢は、麻酔したラット(雄CD、Charles River、175〜200g)の肩甲骨内領域に20 mlの滅菌空気を(-6)日目に皮下注射することによって形成した。空間を空けた状態に保ち、内側膜の発生を助けるために、3日後にさらに10 mlの滅菌空気を嚢に注射した。発熱物質を含まない生理食塩液に溶解したカラギーナン(Sigma、λ分画)の1%溶液の1 mLを嚢に直接注射して、炎症反応を生じさせた。炎症嚢へのカラギーナン注射の1時間前に、ビヒクル中の試験化合物を(3 mL/ラット、0.5%メトセル)経口挿管で投与した。4時間後、滲出液をピペットで、目盛付きの遠心管に取り、容積を測定した。赤血球細胞を排除するために低い閾値に設定したBeckman Coulter Particle Counterを用いた細胞数計測によって、滲出液中の白血球数を測定した。滲出液試料は、Cayman Chemical Co.(Ann Arbor、MI、カタログ番号514010)製のPGE2 EIAキット-Monoclonalを使用して、PGE2(プロスタグランジンE2)に関してさらに処理しないでアッセイした。
【０４０９】
示した濃度の試験化合物による細胞浸潤の%阻害およびPGE2の%阻害を表2に示す。
【０４１０】
（表２）
2006501179.tif 000201
【０４１１】
表2の化合物は、PGE2レベルの低下を伴って細胞浸潤を阻害する。
【０４１２】
本願に引用または記載する特許、特許出願および刊行物の各々の開示は全体の内容が参照として本明細書に組み入れられる。
【０４１３】
本発明を詳細に記載してきたが、数多くの変更および改良を本発明に加えることができること、ならびにそのような変更および改良は本発明の趣旨および範囲を逸脱することなく加えることができることを当業者は理解すると考えられる。
【国際調査報告】
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