(57)【要約】本発明に従って、以下のステップ(ｄ)フェノール性ヒドロキシ化合物をアルキルα：ωジアルデヒド又は糖様ポリヒドロキシジアルデヒドと反応して、ヘミアセタールを形成し；(ｅ)ステップ(ａ)からの生成物の末端アルデヒド基を水酸基と反応し；そしてステップ(ｂ)から形成された水酸基をリン酸化して、フェノール性ヒドロキシ化合物のホスフェート誘導体を生成するステップの反応生成物を含むフェノール性ヒドロキシ化合物のホスフェート誘導体が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下のステップ：
(ａ)  フェノール性ヒドロキシ化合物を、アルキルα：ωジアルキルアルデヒド又は糖様ポリヒドロキシ・ジアルデヒドと反応してヘミアセタールを生成し；
(ｂ)  ステップ(ａ)からの生成物上の末端アルデヒド基を、水酸基に還元し；及び
(ｃ)  ステップ(ｂ)で形成された水酸基をリン酸化して、フェノール性ヒドロキシ化合物のホスフェート誘導体を生成する
からの反応生成物を含むフェノール性ヒドロキシ化合物のホスフェート誘導体。
【請求項２】
化合物(Ｉ)[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5が各々独立してＨ又はアルキル基から選ばれてもよく、そしてｎ及びｍが独立して０〜８の範囲内である]の構造を有する、請求項１に記載のフェノール性ヒドロキシ化合物のホスフェート誘導体。
【請求項３】
化合物(ＩＩ)[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5が各々独立してＨ又はアルキル基から選ばれてもよく、そしてＲ6、Ｒ7、及びＲ8は各々独立してＨ又はＯＨでありうる]の構造を有する、請求項１に記載のフェノール性ヒドロキシ化合物のホスフェート誘導体。
【請求項４】
前記ステップ(ｃ)の生成物が、両性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、窒素官能基を有するアミノ酸、及び当該アミノ酸に富むタンパク質を含む群から選ばれる複合体形成剤と反応された、請求項１に記載のフェノール性ヒドロキシ化合物のホスフェート誘導体。
【請求項５】
前記フェノール性ヒドロキシ化合物が、プロポフォール又はプロポフォール誘導体である、請求項１に記載のフェノール性ヒドロキシ化合物のホスフェート誘導体。
【請求項６】
前記プロポフォールのホスフェート誘導体が、両性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、窒素官能基を有するアミノ酸、及び当該アミノ酸に富むタンパク質を含む群から選ばれる複合体形成剤と反応された、請求項５に記載のフェノール性ヒドロキシ化合物のホスフェート誘導体。
【請求項７】
前記複合体形成剤がアルギニンである、請求項６に記載のフェノール性ヒドロキシ化合物のホスフェート誘導体。
【請求項８】
前記複合体形成剤が、二ナトリウム・ラウリル-イミノ-ジプロピオネートである、請求項６に記載のフェノール性ヒドロキシ化合物のホスフェート誘導体。
【請求項９】
前記アルキルα：ωジアルデヒド又は糖様ポリヒドロキシ・ジアルデヒドが、グルタルアルデヒド、トリヒドロキシ・ペンタンジアル、グリオキサール、及びそれらの混合体からなる群から選ばれる、請求項１に記載のフェノール性ヒドロキシ化合物のホスフェート誘導体。
【請求項１０】
前記フェノール性ヒドロキシ化合物が、アドレナリン、麻酔薬、及びそれらの混合体から選ばれる、請求項１に記載のフェノール性ヒドロキシ化合物のホスフェート誘導体。
【請求項１１】
以下のステップ：
(ａ)  フェノール性ヒドロキシ化合物を、アルキルα：ωジアルキルアルデヒド又は糖様ポリヒドロキシ・ジアルデヒドと反応してヘミアセタールを生成し；
(ｂ)  ステップ(ａ)からの生成物上の末端アルデヒド基を、水酸基に還元し；及び
(ｃ)  ステップ(ｂ)で形成された水酸基をリン酸化して、フェノール性ヒドロキシ化合物のホスフェート誘導体を生成する
を含むフェノール性ヒドロキシ化合物のホスフェート誘導体の製造方法。
【請求項１２】
(ｄ)  前記ステップ(ｃ)の生成物を、両性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、窒素官能基を有するアミノ酸、及び当該アミノ酸に富むタンパク質を含む群から選ばれる複合体形成剤と反応するステップをさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記フェノール性ヒドロキシ化合物が、プロポフォール又はプロポフォールの誘導体である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記プロポフォールのホスフェート誘導体を、両性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、窒素官能基を有するアミノ酸、及び当該アミノ酸に富むタンパク質を含む群から選ばれる複合体形成剤と反応するステップをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記複合体形成剤がアルギニンである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記複合体形成剤が、二ナトリウム・ラウリル-イミノ-ジプロピオネートである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記アルキルα：ωジアルデヒド又は糖様ポリヒドロキシ・ジアルデヒドが、グルタルアルデヒド、トリヒドロキシ・ペンタンジアル、グリオキサール、及びそれらの混合体からなる群から選ばれる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１８】
以下のステップ：
(ａ)  プロポフォール又はプロポフォール誘導体を、アルキルα：ωジアルデヒド又は糖様ポリヒドロキシ・ジアルデヒドと反応してヘミアセタールを生成し；
(ｂ)  ステップ(ａ)からの生成物上の末端アルデヒド基を、水酸基に還元し；及び
(ｃ)  ステップ(ｂ)で形成された水酸基をリン酸化して、プロポフォールのホスフェート誘導体又はプロポフォールの誘導体を生成する、
からの反応生成物を含む、プロポフォールのホスフェート誘導体又はプロポフォールの誘導体。
【請求項１９】
前記ステップ(ｃ)からのホスフェート誘導体が、両性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、窒素官能基を有するアミノ酸、及び当該アミノ酸に富むタンパク質を含む群から選ばれる複合体形成剤と反応される、請求項１８に記載のプロポフォールのホスフェート誘導体又はプロポフォールの誘導体。
【請求項２０】
前記複合体形成剤がアルギニンである、請求項１９に記載のプロポフォールのホスフェート誘導体又はプロポフォールの誘導体。
【請求項２１】
前記複合体形成剤が二ナトリウム・ラウリル-イミノ-ジプロピオネートである、請求項１９に記載のプロポフォールのホスフェート誘導体又はプロポフォールの誘導体。
【請求項２２】
前記アルキルα：ωジアルデヒド又は糖様ポリヒドロキシ・ジアルデヒドが、グルタルアルデヒド、トリヒドロキシ・ペンタンジアル、グリオキサール、及びその混合体からなる群から選ばれる、請求項１８に記載のプロポフォールのホスフェート誘導体又はプロポフォールの誘導体。
【請求項２３】
プロドラッグとして使用される、請求項１〜８のいずれか１項に記載のフェノール性ヒドロキシ化合物のホスフェート誘導体。
【請求項２４】
麻酔薬として使用される、請求項１〜８のいずれか１項に記載のフェノール性ヒドロキシ化合物のホスフェート誘導体。
【請求項２５】
以下のステップ：
(ａ)  フェノール性ヒドロキシ化合物を、アルキルα：ωジアルキルアルデヒド又は糖様ポリヒドロキシ・ジアルデヒドと反応してヘミアセタールを生成し；
(ｂ)  ステップ(ａ)からの生成物上の末端アルデヒド基を、水酸基に還元し；及び
(ｃ)  ステップ(ｂ)で形成された水酸基をリン酸化して、フェノール性ヒドロキシ化合物のホスフェート誘導体を生成する
を含むフェノール性ヒドロキシ化合物の生物学的理利用能を改良する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フェノール性ヒドロキシ化合物のホスフェート誘導体及び該誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本明細書中では、文献、文書、又は知識が参照又は考察される場合、当該参照又は考察は、該文献、文書、又は知識、或いはそれらの組み合わせが、優先日における一般的な常識であったということ、又は本明細書に係る問題を解決する試みに関与すると知られていたことを認めるものではない。
【０００３】
以下の議論が、麻酔薬の活性化合物のデリバリーにおいて本発明のホスフェート誘導体の潜在的な使用に関する一方で、水溶性の改善、即座の活性、又は改善されたデリバリーが所望される場合、本発明がフェノール性水酸基を含む他の化合物、例えばアドレナリン(ＣＡＳ５１-４３-４＆９９-４５-６)及び鎮痛薬(ＣＡＳ３６３２２-９０-４)にも適用可能であるということを理解される。
【０００４】
理想的な麻酔薬は、スムーズにかつ迅速に麻酔状態を誘導し、次に使用中止の際に迅速な回復を可能にするであろう。当該麻酔薬はまた、使用に安全でありそして副作用を含まないが、単一の薬剤でこれらの特性の全てを有するものはないので、現在の慣用では薬剤の組合わせが使用されることが多い。
【０００５】
プロポフォールは、極めて重要な静脈内導入薬であり、静脈バルビツール酸系催眠薬と同等の速さで麻酔状態をもたらすが、回復はより早い。患者は、術後すぐに良くなることを報告し、そして他の薬剤と比較してすぐに動くことができた。術後の吐き気及び嘔吐は一般的ではない。なぜなら、プロポフォールは、制吐作用を有することが報告されるからである。これらの理由のため、プロポフォールは、麻酔状態の導入と維持の両方として使用される日帰り手術において特に一般的な薬剤である。
【０００６】
プロポフォールの重大な欠点はその脂溶性から生じ、溶解度を改善するより可溶性の脂質媒体、例えば中鎖トリグリセリド(クレモフォア)、水中油型乳濁液(Intralipid)、ポリオキシル３５カストル油(水素付加カストル油)又は他の脂質乳濁システムを必要とする。
【０００７】
過感受性反応は、プロポフォールについて報告されてきた。これらは、低血圧、紅潮、及び気管支痙攣を含み、それらは主に脂質溶媒クレモフォアのため生じると考えられる。
【０００８】
見込みのある代替アプローチは、プロポフォールの水溶性誘導体であるプロポフォール・ホスフェートを使用することである。プロポフォール・ホスフェートの静脈内投与は、アルカリホスファターゼなどの血漿及び組織ホスファターゼの作用を介して本化合物を変換することを予期される。in vitroでのプロポフォール・ホスフェートの使用は、麻酔状態を誘導せず、そして、ホスフェート基がゆっくり加水分解するので親薬剤は放出されない。
【０００９】
それゆえ、ある活性化合物のデリバリーを高めるために使用されるフェノール性ヒドロキシ化合物のさらなる誘導体への必要性がいまだに存在する。
【発明の開示】
【００１０】
本発明の第一態様に従って、以下のステップ：
(a)  フェノール性ヒドロキシ化合物を、アルキルα：ωジアルデヒド又は糖様ポリヒドロキシ・ジアルデヒドと反応して、ヘミアセタールを生成し：
(ｂ)  ステップ(a)から得た生成物の末端アルデヒド基を水酸基に還元し、及び
(ｃ)  ステップ(ｂ)で形成された水酸基をリン酸化する
からの反応生成物を含むフェノール性ヒドロキシ化合物のホスフェート誘導体が提供される。
【００１１】
以下の反応スキーム１及び２は、本発明の第一態様に記載される３個の反応ステップを記載する。該スキームの両方において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、各々独立してＨ又はアルキル基から選ばれてもよい。反応スキームＩにおいて、ｎ及びｍは、独立して０〜８の範囲である。反応スキーム２において、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は、各々独立してＨ又はＯＨでありうる。
【００１２】
【化１】
2006523622.tif 000002
【００１３】
【化２】
2006523622.tif 000003
【００１４】
一の好ましい実施態様では、ステップ(ｃ)の生成物を、さらに両性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、窒素官能基を有するアミノ酸、及び当該アミノ酸を多く含むタンパク質を含む群から選ばれる複合体形成剤とさらに反応する。
【００１５】
本発明の第二態様に従い、以下のステップ：
(ａ)  フェノール性ヒドロキシ化合物を、アルキルα：ωジアルデヒト又は糖様ポリヒドロキシ・ジアルデヒドと反応して、ヘミアセタールを生成し；
(ｂ)  ステップ(ａ)から得られた生成物の末端アルデヒド基を、水酸基に還元し；そして
(ｃ)  ステップ(ｂ)において形成される水酸基をリン酸化する
を含むフェノール性ヒドロキシ化合物のホスフェート誘導体を製造する方法が提供される。
【００１６】
一の好ましい実施態様では、ステップ(ｃ)の生成物を、両性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、窒素官能基を有するアミノ酸、及び当該アミノ酸を多く含むタンパク質を含む群から選ばれる複合体形成剤と反応するステップ(ｄ)をさらに含む。
【００１７】
本発明の第三の態様に従って、以下のステップ：
(ａ)  フェノール性ヒドロキシ化合物を、アルキルα：ωジアルデヒト又は糖様ポリヒドロキシ・ジアルデヒドと反応して、ヘミアセタールを生成し；
(ｂ)  ステップ(ａ)から得られた生成物の末端アルデヒド基を、水酸基に還元し；そして
(ｃ)  ステップ(ｂ)において形成される水酸基をリン酸化して、フェノール性ヒドロキシ化合物のホスフェート誘導体を生成する
を含むフェノール性ヒドロキシ化合物の生物学的利用能を改善するための方法が提供される。
【００１８】
本明細書中に使用される場合、「ホスフェート誘導体」は、ホスフェート基のリン原子に酸素を用いて共有結合される化合物をさす。ホスフェート誘導体は、遊離リン酸、その塩、２個のフェノール性ヒドロキシ化合物分子を含むジホスフェートエステル、及び１のフェノール性ヒドロキシ化合物と他のフェノール性ヒドロキシ化合物とを含む混合エステル、及び遊離ホスフェート酸素が、アルキル又は置換アルキル基との結合を形成するホスファチジル化合物の形態で存在してよい。
【００１９】
本発明で使用される適切な複合体形成剤は、アルキル・アミノ/アミド・ベタイン、サルテイン、ホスホベタイン、ホスフィタイン(Phosphitaine)、イミダゾリマム(Imidazolimum)、及び直鎖モノ及びジカルボキシ両性電解質、四級アンモニウム塩、及びカチオン性アルコキシル化モノ及びジ-脂質アミン；及び窒素官能基を有するアミノ酸及び当該アミノ酸を多く含むタンパク質を含むクラスから選ばれる選択界面活性剤であってよい。好ましい複合体形成剤は、N-ラウリル・イミノ・ジ-プロピオネート及びアルギニンである。
【００２０】
本発明中に使用するための窒素官能基を有する適切なアミノ酸は、グリシン、アルギニン、リジン、及びヒスチジンを含む。当該アミノ酸を多く含むタンパク質は、複合体形成剤として使用しても良い。例えばカゼインである。当該本組成物が、非限定的に吸入、経口摂取、経皮適用、点眼、又は坐薬を含む他の投与経路によりデリバリーされる必要があるとき、当該複合体形成剤は使用される。
【００２１】
両性界面活性剤は、特異的なｐＨ範囲で顕著な等電点を示す両性界面活性剤、又は全ｐＨ範囲にわたりカチオン性であり、かつ通常顕著な等電点を示さない双性界面活性剤であってもよい。当該両性界面活性剤は、三置換アミン、例えば以下の式：
ＮＲ9Ｒ10Ｒ11
[式中、
Ｒ9は、Ｃ６〜Ｃ２２の直鎖又は分枝鎖が混じったアルキル・ラジカル及びそのカルボニル誘導体を含む群から選ばれ、
Ｒ10及びＲ11は、Ｈ、ＣＨ2ＣＯＯＸ、ＣＨ2ＣＨＯＨＣＨ2ＳＯ3Ｘ、ＣＨ2ＣＨＯＨＣＨ2ＯＰＯ3Ｘ、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＸ、ＣＨ2ＣＯＯＸ、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨＯＨＣＨ2ＳＯ3Ｘ、又はＣＨ2ＣＨ2ＣＨＯＨＣＨ2ＯＰＯ3Ｘを含む群から独立して選ばれ、そしてＸは、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、又はアルカノールアミンである。但し、Ｒ10とＲ11の両方がＨであることはなく、
さらに、Ｒ9がＲＣＯである場合、Ｒ10はＣＨ3であってもよく、そしてＲ11は(ＣＨ2ＣＨ2)Ｎ(Ｃ2Ｈ4ＯＨ)-Ｈ2ＣＯＰＯ3であってもよいか、或いはＲ10とＲ11は、一緒になってＮ(ＣＨ2)2Ｎ(Ｃ2Ｈ4ＯＨ)ＣＨ2ＣＯＯ-であってもよい。]
で表されるアミンである。
【００２２】
市販されるものの例は、Henkel/Cognisにより販売されるデリファット(ＤＥＲＩＰＨＡＴ)、Henkel/Cognisにより販売されるデヒトン(ＤＥＨＹＴＯＮ)、Goldschmidtにより販売されるテゴベタイン(ＴＥＧＯＢＥＴＡＩＮＥ)、Rhone Poulencにより販売されるミラノール(ＭＩＲＡＮＯＬ)である。
【００２３】
カチオン性界面活性剤、例えば四級アンモニウム化合物は、ヒドロキシ化合物薬剤のリン酸化誘導体、例えばトコフェリル・ホスフェートとの複合体を形成するであろう。カチオン性界面活性剤の例は、以下：
(ａ)ＲＮ+(ＣＨ3)3Ｃｌ-
(ｂ)［Ｒ2Ｎ+ＣＨ3］2ＳＯ42-
(ｃ)［ＲＣＯＮ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ+(ＣＨ3)2Ｃ2Ｈ4ＯＨ］2ＳＯ42-
(ｄ)エトミーン(Ethomeens)：ＲＮ［(ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)xＣＨ2ＯＨ］［(ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)yＣＨ2ＯＨ］、[式中、ｘ及びｙは独立して１〜５０の整数である。]
を含む。ここでＲはＣ8〜Ｃ22の直鎖又は分枝鎖アルキル基又は混合アルキル基である。
【００２４】
親水性及び疎水性官能基を含むシリコーン界面活性剤もまた使用されてもよい。例えば、ジメチコーンＰＧベタイン、アモジメチコーン、又はトリメチルシリルアモジメチコーンである。例えば、Goldschmidt Chemical Co.のアバイル９９５０(ＡＢＩＬＥ９９５０）である。疎水性物質は、Ｃ６〜Ｃ２２の直線又は分岐アルキル又は混合アルキル、例えばフルオロアルキル、フルオロシリコーン、及び/又はその混合体でありうる。親水性部分は、カルボキシアルキル基又はスルホキシ・アルキル基のアルカリ金属、アルカリ土類金属、又はアルカノールアミンの塩でありうる。つまり、スルタイン、ホスファタイン、若しくはホスホベタイン、又はその混合体である。
【００２５】
典型的に、フェノール性ヒドロキシ化合物のホスフェート誘導体の複合体は、(１)フェノール性ヒドロキシ化合物の遊離リン酸を複合体形成剤で直接的に中和すること、又は(２)フェノール性ヒドロキシ化合物のホスフェート誘導体の混合ナトリウム塩を、複合体形成剤とｉｎ ｓｉｔｕ混合することにより作られる。
【００２６】
プロポフォールは、本発明が適用されるフェノール性ヒドロキシ化合物の例である。本明細書中で使用されうるプロポフォールの形態は、以下：
・２，６-ジイソプロピルフェノール(ＣＡＳ２０７８-５４-８)
・プロポフォール・ホスフェート又はフェノール,２,６-ビス(１-メチルエチル)-,二水素ホスフェート(９ＣＩ)(ＣＡＳ１８３５１-３８-７)
・フェノール,２,６-ビス(１-メチルエチル)-,二水素ホスフェート,二ナトリウム塩(９ＣＩ)(ＣＡＳ２５０３４５-８０-３)
アドレナリン及び鎮痛薬は、本発明において使用されうる他のフェノール性化合物の例である。
【実施例】
【００２７】
本発明は、以下の非制限的な例を参照することによりさらに説明及び例示されるであろう。
実施例１-プロポフォールのホスフェート誘導体の製造
１７.８ｇ(０.１Ｍ)の２,６-ジイソプロピルフェノール(プロポフォール)を、良い攪拌機を備えた１００ｍｌフラスコ中に配置した。４.２ｇの炭酸水素ナトリウム及び３.４ｇの炭酸ナトリウムを２３.２ｇの５０％グルタルアルデヒド水溶液中に溶解した。該溶液を２,６-ジイソプロピルフェノールに加え、１時間激しく攪拌した。次に、攪拌を１時間続けた。水を蒸発させて、２,６-ジイソプロピルフェノールの乾燥ヘミアセタール誘導体(Ａ)を与えた。Ａを５０ｍｌのトルエン中に溶解し、次に７.８ｇのＰ4Ｏ10を加え、そして温度を４０℃〜６０℃の範囲に維持して、１時間混合液を攪拌した。５０ｍｌの水を注意深く加え、そして混合液を３０分間攪拌して、全てのピロホスフェートを加水分解した。トルエン層を、分画ロートを使用して分離し、そして乾燥して２- (２,６-ジイソプロピルフェノキシ)-テトラヒドロピラン-６-イル,二水素ホスフェート(Ｉ)を生成した。
【００２８】
実施例２-プロポフォールのホスフェート誘導体の製造
１７.８ｇ(０.１Ｍ)の２,６ージイソプロピルフェノール(プロポフォール)を良い攪拌機を備える１００ｍｌフラスコ中に配置した。４.２ｇの炭酸水素ナトリウム及び３.４ｇの炭酸ナトリウムを３２.６ｇの５０％トリヒドロキシペンタンジアル(trihydroxy pentandial)水溶液中に溶解した。該溶液を、２,６-ジイソプロピルフェノールに加え、１時間激しく攪拌した。攪拌を１時間続けた。水を蒸発させて、乾燥２,６-ジイソプロピルフェノールのヘミアセタール誘導体(B)を与えた。Ｂを５０ｍｌのトルエン中に溶解し、次に７.８ｇのＰ4Ｏ10を加え、そして混合液を１時間攪拌し、温度を４０℃〜６0℃の範囲に維持した。５０ｍｌの水を注意深く加え、そして混合液を３０分間攪拌して、全てのピロホスフェートを加水分解した。トルエン層を分画漏斗を使用して分離し、そして乾燥して２-(２,６-ジイソプロピルフェノキシ)-３,４,５-トリヒドロキシ・テトラヒドロピランー６-イル,二水素ホスフェート(ＩＩ)を生成した。
【００２９】
実施例３-プロポフォールのホスフェート誘導体の製造
１７.８ｇ(０.１Ｍ)の２,６-ジイソプロピルフェノール(プロポフォール)をよい攪拌機を備える１００ｍｌフラスコ中に入れた。４.２ｇの炭酸水素ナトリウム及び３.４ｇの炭酸ナトリウムを１２.８ｇの５０％グリオキサール(glyoxyal)水溶液中に溶解した。当該溶液を、２,６-ジイソプロピルフェノールに加え、１時間激しく攪拌した。次に攪拌を１時間続けた。３.８ｇの水素化ホウ素ナトリウムを加え、そして混合液を１時間攪拌した。水を蒸発させて、乾燥２,６-ジイソプロピルフェノールのヘミアセタール誘導体(Ｃ)を与えた。Ｃを５０ｍｌのトルエン中に溶解し、次に７.８ｇのＰ4Ｏ10を加え、そして混合液を１時間攪拌し、温度を４０〜６０℃の範囲に維持した。２５ｍｌの水を注意深く加え、そして混合液を３０分間攪拌して、全てのピロホスフェートを加水分解した。トルエン層を分画漏斗を使用して分離し、そして乾燥して２-(2,6-ジイソプロピルフェノキシ)-2-ヒドロキシ・エチルホスフェート(III)を生成した。
【００３０】
実施例４-プロポフォールのホスフェート誘導体の複合体の製造
３７３ｇ(１M)の二ナトリウムラウリル-イミノ-ジプロピオネートを２０００ｍｌの脱イオン水中に溶解し、そして５０〜６０℃に熱して、pH１１〜１２の透明溶液を形成した。実施例１からの３５８ｇ(１M)の生成物Ｉを加え、よく攪拌して、pH８〜９で水溶液として二ナトリウム・ラウリル-イミノ-ジプロピオネート-２-(２,６-ジイソプロピルフェノキシ)テトラヒドロピラン-６-イル・二水素ホスフェート複合体(IV)を形成した。ｐＨを適切な量のどちらかの要素を加えることにより調節してよい。
【００３１】
実施例５  プロポフォールのホスフェート誘導体の複合体の製造
１７４ｇのアルギニンを１０００ｍｌの脱イオン水中に溶解した。実施例２からの４０６ｇの生成物ＩＩを当該溶液に加え、よく攪拌してアルギニン２-(２,６-ジイソプロピルフェノキシ)-３,４,５-トリヒドロキシ・テトラヒドロピラン-６-イル-二水素-ホスフェート複合体(Ｖ)を、終ｐＨ６.５〜７.５の水溶液として生成した。
【００３２】
実施例６-プロポフォールのホスフェート誘導体の複合体の製造
１７ｇ(０.１Ｍ)アルギニンを１００ｍｌの脱イオン水中に溶解した。実施例３由来の生成物ＩＩＩ、３１.８ｇ(０.１Ｍ)を当該溶液に加え、よく攪拌して、アルギニン２-(２,６-ジイソプロピルフェノキシ)-２-ヒドロキシ・エチルホスフェート複合体(ＶＩ)を終ｐＨ６.５〜７.５を有する水性複合体として形成した。
【００３３】
実施例７-プロポフォールのホスフェート誘導体の複合体の製造
３７３ｇ(１Ｍ)の二ナトリウム・ラウリル-イミノ-ジプロピオネートを２００ｍｌの脱イオン水中で溶解し、そして５０〜６０℃に熱して、ｐＨ１１〜１２の透明溶液を形成した。実施例１の３５８ｇ(１Ｍ)の生成物を加え、よく攪拌して二ナトリウム・ラウリル-イミノ-ジプロピオネート２-(２,６-ジイソプロピルフェノキシ)テトラヒドロピラン-６-イル・二水素ホスフェート複合体(ＶＩＩ)をｐＨ８〜９で水溶液として形成した。ｐＨを、適切な量のどちらかの要素を加えることにより調節してよい。溶液を次に２４時間凍結乾燥して、複合体を乾燥粉末として産生した。
【００３４】
実施例８-プロポフォールのホスフェート誘導体の複合体の製造
１７４ｇのアルギニンを２００ｍｌの脱イオン水中で溶解した。実施例２からの４０６ｇの生成物ＩＩを該溶液に加え、よく攪拌して２-(２,６-ジイソプロピルフェノキシ)-３,４,５-トリヒドロキシテトラヒドロピラン-６-イル・二水素・ホスフェート・アルギニン複合体を終ｐＨ６.５〜７.５で生成した。該溶液を２４時間凍結乾燥して複合体を乾燥粉末として産生した。
【００３５】
実施例９-プロポフォールのホスフェート誘導体の複合体の製造
１７ｇ(０.１Ｍ)のアルギニンを２０ｍｌの脱イオン水中に溶解した。実施例３の３１.８ｇ(０.１Ｍ)の生成物ＩＩＩを加えてよく攪拌し、２-(２,６-ジイソプロピルフェノキシ)-２-イルヒドロキシ・エチルホスフェート複合体(ＩＸ)を終ｐＨ６.５-７.５を有する水性複合体として形成した。溶液を次に２４時間凍結乾燥して複合体を乾燥粉末として産生した。
【００３６】
実施例１０-プロポフォールのホスフェート誘導体の複合体の製造
１７４ｇアルギニンを２００ｍｌの脱イオン水中に溶解した。実施例Ｉの３５８ｇの生成物Ｉを該溶液に加えて、よく攪拌し、２-(２,６-ジイソプロピルフェノキシ)-テトラヒドロピラン-６-イル二水素ホスフェート・アルギニン複合体(Ｘ)を終ｐＨ６.５〜７.５で産生した。０.３Ｍの２,６-ジーイソプロピルフェノールを加え、高せん断攪拌で十分乳濁化した。該溶液を２４時間凍結乾燥して、当該複合体と遊離２,６-ジ-イソプロピルフェノールとの混合体である生成物を産生した。当該混合体は、静脈内で使用されるとき、麻酔薬として作用した。遊離２,６-ジイソプロピルフェノールは、乳濁化状態において迅速な麻酔作用に利用され、そして当該複合体の加水分解後の２,６-ジイソプロピルフェノールのゆっくりとしたデリバリーに利用される。
【００３７】
本明細書中及び添付のクレーム中で使用される「含む」という単語及び「含む」という単語の形は、バリアント又は追加を除くようには特許請求される発明を制限しない。
本発明の改変及び改良は、当業者に容易に明らかであるであろう。そうした改変及び改良は、本発明の範囲内にあるとする。
【国際調査報告】
2006523622.tif 000004
2006523622.tif 000005