(57)【要約】本発明は式(I)で示される化合物およびその製薬上許容しうる塩に関する。これらの化合物は精神治療薬として有用である。
2006516604.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化１】
2006516604.tif 000061
(式中、
Zは、
【化２】
2006516604.tif 000062
である;
A、B、D、Eは独立にCHまたはNであり、A、B、D、Eのうち多くても2つはNである;
R、R1、R2、R3およびR4は各々独立に水素、低級アルキルであり、非置換体でもよいし、ハロ、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキル低級アルキルまたはシクロアルキル低級アルコキシからなる群より独立に選択される1〜4個の置換基をもつ置換体でもよい;
Yは5〜14個の環員原子をもち、少なくとも1個の環員窒素原子を含みまた随意に窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1個の追加環員ヘテロ原子を含む含窒素ヘテロアリールであって、5〜13個の環員炭素原子を、また合計20個までの炭素原子を含むことを特徴とする含窒素ヘテロアリールである;
R55とR56は独立にメチルまたはエチルである;
nは0〜4である;
n1は0〜5である;
n2は0〜5である;
n3は0〜4である; また
n4は0〜3である。)
で示される化合物またはその製薬上許容しうる塩。
【請求項２】
Zが、
【化３】
2006516604.tif 000063
である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
以下の式：
【化４】
2006516604.tif 000064
で示される、請求項1に記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
【請求項４】
Zが、
【化５】
2006516604.tif 000065
である、請求項3に記載の化合物。
【請求項５】
以下の式：
【化６】
2006516604.tif 000066
で示される、請求項1に記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
【請求項６】
n、n1、n2およびn3が1である、請求項5に記載の化合物。
【請求項７】
Rが低級アルキルでありかつR1、R2、R3およびR4が水素または非置換低級アルキルである、請求項5に記載の化合物。
【請求項８】
Yがピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリルまたはインドリルである、請求項5に記載の化合物。
【請求項９】
化合物が、
1-[2’-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール;
5-クロロ-1-[2’-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール;
6-クロロ-1-[2’-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール;
1-(4’-イミダゾール-1-イルメチル-ビフェニル-2-イル)-4-メチル-ピペラジン;
1-[2’-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-1H-インドール;
5-フルオロ-1-(2’-ピペラジン-1-イル-ビフェニル-4-イルメチル]-1H-インドール;
5-ブロモ-1-[2’-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-1H-インドール;
5-メチル-1-[2’-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-1H-インドール;
1-メチル-4-(4’-ピロール-1-イルメチル-ビフェニル-2-イル)-ピペラジン;
2-メチル-1-[2’-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-1H-インドール;
1-[2’-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
2-メチル-1-[2’-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール;
1-メチル-4-(4’-[1,2,4]トリアゾール-1-イルメチル-ビフェニル-2-イル)-ピペラジン;
3-(4’-[1,2,4]トリアゾール-1-イルメチル-ビフェニル-2-イル)-ピペリジン;
3-[4’-(2-エチル-ピロール-1-イルメチル)-ビフェニル-2-イル]-ピペリジン;
3-(4’-ピラゾール-1-イルメチル-ビフェニル-2-イル)-ピペリジン;
3-(4’-ピロール-1-イルメチル-ビフェニル-2-イル)-ピペリジン;
1-(2’-ピペリジン-3-イル-ビフェニル-4-イルメチル]-1H-インドール;
1-｛4-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ベンジル｝-1H-ベンゾイミダゾール;
5-クロロ-1-｛4-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ベンジル｝-1H-ベンゾイミダゾール;
6-クロロ-1-｛4-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ベンジル｝-1H-ベンゾイミダゾール;
1-[3-(4-イミダゾール-1-イルメチル-フェニル)-ピリジン-2-イル]-4-メチル-ピペラジン;
1-｛4-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ベンジル｝-1H-インドール;
5-フルオロ-1-｛4-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ベンジル｝-1H-インドール;
5-ブロモ-1-｛4-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ベンジル｝-1H-インドール;
5-メチル-1-｛4-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ベンジル｝-1H-インドール;
1-メチル-4-[3-(4-ピロール-1-イルメチル-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ピペラジン;
2-メチル-1-｛4-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ベンジル｝-1H-インドール;
1-｛4-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ベンジル｝-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
2-メチル-1-｛4-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ベンジル｝-1H-ベンゾイミダゾール; または
1-メチル-4-[3-(4-[1,2,4]トリアゾール-1-イルメチル-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ピペラジン; 
またはそれらの製薬上許容しうる塩;
である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１０】
治療有効量の請求項1に記載の化合物または製薬上許容しうるその塩と製薬上許容しうる担体とを含む製剤組成物。
【請求項１１】
哺乳動物のセロトニン作動性の神経伝達を調節することによって治療することができる疾患または病態を治療する方法であって、そうした治療を必要とする哺乳動物にセロトニン7受容体のアンタゴニストまたはアゴニストとしての有効量の請求項1に記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩を投与するステップを含む方法。
【請求項１２】
哺乳動物のセロトニン作動性の神経伝達を調節することによって治療することができる疾患または病態を治療するための、
a)  製薬上許容しうる担体;
b)  請求項1に記載の第1化合物またはその製薬上許容しうる塩; および
c)  5HT再取り込み阻害剤、5HT1B受容体アンタゴニスト、NK1受容体アンタゴニストからなる群より選択される第2化合物またはその製薬上許容しうる塩;
を含む製剤組成物であって、該第1化合物またはその製薬上許容しうる塩と第2化合物またはその製薬上許容しうる塩との合計含量はそうした疾患または病態を治療するうえで該組成物を有効にするような量であることを特徴とする製剤組成物。
【請求項１３】
哺乳動物のセロトニン作動性の神経伝達を調節することによって治療することができる疾患または病態を治療するための、そうした治療を必要とする哺乳動物に
a)  請求項1に記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩; および
b)  5HT再取り込み阻害剤、5HT1B受容体アンタゴニスト、NK1受容体アンタゴニストからなる群より選択される第2化合物またはその製薬上許容しうる塩;
を投与するステップを含む方法であって、該第1化合物またはその製薬上許容しうる塩、または第2化合物またはその製薬上許容しうる塩の含量はそうした疾患または病態を治療するうえで該併用を有効にするような量であることを特徴とする方法。
【請求項１４】
哺乳動物のうつ病、不安、回避性人格障害、早漏、摂食障害、片頭痛、月経前症候群、月経前不快気分障害、季節性気分障害、双極性障害、ジェット・ラグ、夜尿および下肢静止不能症候群からなる群より選択される障害または病態を治療する方法であって、そうした治療を必要とする哺乳動物に有効量の請求項1に記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩を投与するステップを含む方法。
【請求項１５】
睡眠障害が概日リズム睡眠障害、断民、レム睡眠障害、過眠症、パラソムニア、睡眠覚醒サイクル障害、失明に伴う睡眠障害、肥満に伴う睡眠障害、ナルコレプシー、または交替勤務または変則勤務に伴う睡眠障害である、請求項14に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規のセロトニン(5HT7)アンタゴニストおよび逆アゴニスト、それらを含む製剤組成物、およびそれらの医薬としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
セロトニン7受容体は体内時計を収めた脳領域である視交叉上核(SCN)に存在し、その活性化は体内時計のリセットにつながるが、リセットは用量と治療のタイミングとに規定される。そうした機械的関連は多数の事例で、すなわちSCNニューロン活性のin vitro電気物理学的研究および車回し運動や夜間メラトニン抑制の光誘起変化などで、明白であり、いずれの事例でも5HT7受容体の活性化は時計機能と光の時計リセット能の両方を調節する可能性を秘めている。従って、5HT7受容体の生理的なアンタゴニストおよび逆アゴニストは広範囲の化学的に有用な療法をもたらす。
【０００３】
セロトニン受容体に関連する薬理学的影響の非限定的な例は食欲抑制、体温調節、心血管/血圧低下作用、睡眠、精神病、不安、うつ病、吐き気、嘔吐、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病などである。Glennon論文"Serotonin receptors: Clinical Implications", Neuroscience and Behavioral Reviews, 14, 35-47 (1990)を参照。セロトニンは統合失調症の陽性、陰性両症状にも影響を及ぼす。
本発明はセロトニン系の障害に起因する疾患または病態の治療に有用な新規化合物に関する。
【発明の開示】
【０００４】
本発明は式Ｉ
【化１】
2006516604.tif 000003
で示される化合物またはその製薬上許容しうる塩に関するが、式中、
Zは、
【化２】
2006516604.tif 000004
である;
A、B、D、Eは独立にCHまたはNであり、A、B、D、Eのうち多くても2つはNである;
R、R1、R2、R3およびR4は各々独立に水素、ハロまたは低級アルキルであり、非置換体でもよいし、ハロ、低級アルキル、ヒドロキシル、低級アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、シクロアルコキシまたはシクロアルキル低級アルコキシからなる群より独立に選択される1〜4個の置換基をもつ置換体でもよい;
Yは5〜14個の環員原子をもち、少なくとも1個の環員窒素原子を含みまた随意に酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1個の追加環員ヘテロ原子を含む含窒素ヘテロアリールであって、5〜13個の環員炭素原子を、また合計20個までの炭素原子を含むことを特徴とするヘテロアリールである;
R5とR6は独立にメチルまたはエチルである;
nは0〜4である;
n1は0〜4である;
n2は0〜5である;
n3は0〜4である; また
n4は0〜3である。
【０００５】
本発明はまた、治療有効量の式Ｉ化合物と製薬上許容しうる担体とを含む製剤組成物に関する。
別の実施態様では、本発明はセロトニン系の障害に起因する疾患または病態を治療する方法であって、そうした治療を必要とする哺乳動物たとえばヒトに、治療有効量の式Ｉ化合物を投与するステップを含む方法を対象に関する。
【０００６】
さらに別の実施態様では、本発明は哺乳動物たとえばヒトのうつ病、不安、回避性人格障害、早漏、摂食障害、片頭痛、月経前症候群、月経前不快気分障害、季節性気分障害、双極性障害、ジェット・ラグ、概日リズム睡眠障害などの睡眠障害、断民、レム睡眠障害、過眠症、パラソムニア、睡眠覚醒サイクル障害、失明に伴う睡眠障害、肥満に伴う睡眠障害、ナルコレプシー、交替勤務または変則勤務に伴う睡眠障害、夜尿および下肢静止不能症候群からなる群より選択される障害または病態を治療する方法であって、そうした治療を必要とする該哺乳動物に治療有効量の式Ｉ化合物を投与するステップを含む方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
用語「低級アルキル」は本書では、単独でまたは他の基と組み合せて用いるとき、炭素原子数1〜6のアルキル基をいう。該アルキル基は直鎖型、分岐鎖型のいずれでもよい。その例はメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、n-ブチル、t-ブチル、sec-ブチル、i-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどである。好ましいアルキル基は炭素原子数が1〜3である。最も好ましいアルキル基はメチル基である。
【０００８】
用語「低級アルケニル」は、単独でまたは他の基と組み合せて用いるとき、炭素原子数2〜6のアルケニル基をいう。該アルケニル基は1個の炭素-炭素二重結合を含んでもよいし、また2個または3個の炭素-炭素二重結合を含んでもよい。また直鎖型、分岐鎖型のいずれでもよい。その例はエテニル、1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、2-メチル-2-ブテニルなどである。
【０００９】
用語「低級アルキニル」は、単独でまたは他の基と組み合せて用いるとき、炭素原子数2〜6のアルキニル基をいう。該アルキニル基は直鎖型、分岐鎖型のいずれでもよい。その例はエチニル、1-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニルなどである。
用語「ハロ」は本書ではフルオロ、ブロモ、クロロ、ヨードなどのハロゲンをいう。
【００１０】
用語「アリール」は環員炭素原子だけを含む芳香環をいう。アリール基は6〜14個の環員炭素原子を、また合計20個までの炭素原子を含む。アリール基は単環、二環または三環式のいずれでもよいし、また二環式、三環式の場合には環が縮合している。アリール基は非置換体でも、アルキル基による置換体でもよい。その例はフェニル、α-ナフチル、β-ナフチル、アントラセニルなどである。
「アラルキル」は本書では、架橋アルキレン基によって主鎖に連結されたアリール基をいう。その例はベンジル、フェネチル、フェンプロピル、ナフチレチルなどである。
【００１１】
「ヘテロアリール」は本書では、1個または複数個のヘテロ原子(O、SまたはN)を、好ましくは1〜4個のヘテロ原子を含む芳香族基をいう。少なくとも一環が芳香環であり1個または複数個のヘテロ原子を含む多環式基を「ヘテロアリール」基という。また、本発明の「ヘテロアリール」基は1個または複数個のオキソ基を置換基としてもつ環系でもよい。ヘテロアリール基の例はピリジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、トリアジニル、イソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフリル、フロピリジニル、ピロロピリミジニル、アザインドリルなどである。
【００１２】
ヘテロアリール基は本書では、単環、二環または三環式のいずれでもよいが、二環式、三環式の場合には環が縮合している。一例はベンゾ型複素環特に窒素原子だけを含むベンゾ型複素環である。ヘテロアリール基の他の例はピロリル; ピラゾリル; トリアゾリル特に1,2,3-トリアゾリルまたは1,2,4-トリアゾリル; ピラゾリル; イソインドリル; インドリル; インダゾリル; カルバゾール; カルボリニル; チアゾリル; イソチアゾリル; オキサジアゾリルたとえば1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリルおよび1,2,5-オキサジアゾリル; 3,4-オキサジアゾリル; オキサトリアゾリルたとえば1,2,3,4-オキサトリアゾリル; 1,2,3,4-オキサトリアゾリルおよび1,2,3,5-オキサトリアゾリルである。最も好ましいヘテロアリール期はベンゾイミダゾリル、イミダゾリル、インドリル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリルなどである。
【００１３】
シクロアルキルは本書では、環員炭素原子だけを、また3〜14個の環員炭素原子を含むシクロアルキル基をいう。該シクロアルキル木は単環、二環または三環式のいずれでもよいが、複数の環を含む場合には環が縮合している。例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、シクロヘプチル、デカリニル、ノルボルニルなどである。
【００１４】
変数n、n1、n2、n3およびn4は種々の環上に存在してもよい置換基の数を規定する。n、n1、n2、n3およびn4が0であれば、環は非置換体である。n、n1、n2、n3およびn4が1なら、環は一置換体である。それらの変数が2なら、環は二置換体である。環が複数の置換基を含む場合には、それらの置換基は同じでも異なってもよい。
【００１５】
Zの好ましい値は
【化３】
2006516604.tif 000005
である。
【００１６】
より好ましくは、Zは
【化４】
2006516604.tif 000006
である。
【００１７】
Zに関しては、環員原子だけに結合した環の価標は
【化５】
2006516604.tif 000007
に結合するZ環の位置を示すものとする。
【００１８】
たとえばZが存在する場合、式Ｉの構造は
【化６】
2006516604.tif 000008
となる。
【００１９】
n3とn4は0か1であるのが好ましく、n3とn4は0であるのが最も好ましい。R4は、水素以外であれば、低級アルキル特に非置換アルキルであるのが好ましく、メチルであるのが最も好ましい。最も好ましい実施態様では、n3とn4は独立に0である。
【００２０】
Rの好ましい値は水素またはメチルである。Zがピペラジニルであるときは、Rは低級アルキル特にメチルであるのが最も好ましい。Zがピペリジニルであるときは、Rは低級アルキル特にメチルであるのが好ましい。他方、Zがピペリジンであるときは、Rは低級アルキルたとえばメチル、または特に水素であるのが好ましい。
【００２１】
E、D、BまたはAのうち多くとも1つは窒素であるのが好ましく、それらはみなCHであるのが最も好ましい。nは0または1であるのが、すなわち環
【化７】
2006516604.tif 000009
は非置換体または一置換体であるのが好ましい。一置換体ならば、R1はアルキルであるのが好ましく、非置換アルキルであるがより好ましく、メチルであるが最も好ましい。しかし、R1は水素であるのが、すなわちnは0であるのが最も好ましい。
【００２２】
n1は0または1であるのが好ましく、0であるのが最も好ましい。R2の最も好ましい値は水素または低級アルキルたとえばメチルである。R2は水素であるのが最も好ましい。
n2は0または1であるのが好ましい。R3の最も好ましい値は水素、ハロまたは低級アルキルの非置換体またはハロ置換体である。R3は水素、メチル、またはブロモ、クロロまたはフルオロであるのが最も好ましい。
【００２３】
Yは少なくとも1個の環員窒素原子を含むのが好ましい。Yは、ヘテロアリールであれば、環員窒素原子の位置でCH2基に結合しているのがなお好ましい。好ましいヘテロアリールは前記の特定のヘテロアリールであり、より好ましいヘテロアリールは前記の最も好ましいヘテロアリールである。
【００２４】
好ましい式Ｉ化合物は式
【化８】
2006516604.tif 000010
で示され、式中R1、Z、R2、Y、R3、n、n1およびn2は前記のとおりである。
【００２５】
式Ｉのさらになお好ましい実施態様は式
【化９】
2006516604.tif 000011
で示され、式中Z、Y、R3およびn2は前記のとおりである。
【００２６】
式Ｉのさらになお好ましい実施態様は
【化１０】
2006516604.tif 000012
であり、式中R4、R、R3、Y、nおよびn3は前記のとおりである。
【００２７】
本発明の好ましい化合物は次のとおりである:
1-[2’-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール;
5-クロロ-1-[2’-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール;
6-クロロ-1-[2’-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール;
1-(4’-イミダゾール-1-イルメチル-ビフェニル-2-イル)-4-メチル-ピペラジン;
1-[2’-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-1H-インドール;
5-フルオロ-1-(2’-ピペラジン-1-イル-ビフェニル-4-イルメチル]-1H-インドール;
5-ブロモ-1-[2’-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-1H-インドール;
5-メチル-1-[2’-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-1H-インドール;
【００２８】
1-メチル-4-(4’-ピロール-1-イルメチル-ビフェニル-2-イル)-ピペラジン;
2-メチル-1-[2’-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-1H-インドール;
1-[2’-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
2-メチル-1-[2’-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール;
1-メチル-4-(4’-[1,2,4]トリアゾール-1-イルメチル-ビフェニル-2-イル)-ピペラジン;
3-(4’-[1,2,4]トリアゾール-1-イルメチル-ビフェニル-2-イル)-ピペリジン;
3-[4’-(2-エチル-ピロール-1-イルメチル)-ビフェニル-2-イル]-ピペリジン;
3-(4’-ピラゾール-1-イルメチル-ビフェニル-2-イル)-ピペリジン;
3-(4’-ピロール-1-イルメチル-ビフェニル-2-イル)-ピペリジン;
1-(2’-ピペリジン-3-イル-ビフェニル-4-イルメチル]-1H-インドール;
【００２９】
1-｛4-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ベンジル｝-1H-ベンゾイミダゾール;
5-クロロ-1-｛4-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ベンジル｝-1H-ベンゾイミダゾール;
6-クロロ-1-｛4-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ベンジル｝-1H-ベンゾイミダゾール;
【００３０】
1-[3-(4-イミダゾール-1-イルメチル-フェニル)-ピリジン-2-イル]-4-メチル-ピペラジン;
1-｛4-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ベンジル｝-1H-インドール;
5-フルオロ-1-｛4-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ベンジル｝-1H-インドール;
5-ブロモ-1-｛4-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ベンジル｝-1H-インドール;
5-メチル-1-｛4-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ベンジル｝-1H-インドール;
1-メチル-4-[3-(4-ピロール-1-イルメチル-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ピペラジン;
2-メチル-1-｛4-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ベンジル｝-1H-インドール;
1-｛4-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ベンジル｝-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
2-メチル-1-｛4-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ベンジル｝-1H-ベンゾイミダゾール;
1-メチル-4-[3-(4-[1,2,4]トリアゾール-1-イルメチル-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ピペラジン;
およびそれらの製薬上許容しうる塩。
【００３１】
式Ｉ化合物は技術上周知の技法で調製する。たとえば例示的なスキームは次のとおりである:
【化１１】
2006516604.tif 000013
(スキーム中R1、Z、E、D、B、A、R2、n、Y、R3およびR2は前記のとおりであり、またLは技術上周知の脱離基である。脱離基の例はハロ; スルホン酸アリールたとえばブロシル、トシル、メシルおよびノシル; またはスルホン酸トリフルオロアルキルたとえばトリフラートまたはトレスラート; またはスルホン酸ノナフルオロアルキルたとえばノナフラートなどである。)
【００３２】
式II化合物は式III 化合物と、置換反応条件下、塩基たとえばKOHまたはNaOH、LiOH、炭酸アルカリまたは水酸化トリアルキルアンモニウムなどとテトラブチルアンモニウム塩たとえば硫酸水素テトラブチルアンモニウムなどとの混合物の存在下に反応させる。塩基はNaOHであるのが好ましいし、反応には式IIおよび式III 化合物溶解性の溶媒たとえばトルエン/H2Oなどの混合溶媒、キシレンまたは他の炭化水素溶媒などを使用するのが好ましい。好ましい溶媒はトルエン/H2Oである。
【００３３】
この反応は所期の生成物を形成するような有効な条件下で行う。たとえば反応温度は室温〜溶媒還流温度である。反応はたとえば約30℃から約80℃へと、またより好ましくは約30℃から約60℃へと軽く加熱して行ってもよい。
【００３４】
あるいは、生成物はスキーム
【化１２】
2006516604.tif 000014
(スキーム中R、R1、Z、E、D、B、A、R2、R3、n0、n1、n2、n3、n4およびYは前記のとおりである。)
に概略を示す手順で調製してもよい。ヘテロアリールIII はアルコールIV+トリフェニルホスフィンおよびRaO2CN=NCO2Ra(式中Raはメチルまたはエチルなどのアルキルたとえばアゾジカルボン酸ジエチルである)と有効な反応条件下で反応させる。たとえばSynthesis, 1981, 1所載の光延論文を参照(同論文の内容は参照により本明細書に組み込まれる)。この反応はIII とIVの両方の溶解性溶媒たとえばTHF、エーテルまたはハロカーボン溶媒、好ましくはTHF中で行うのがよい。さらに、この反応はたとえば20℃〜還流温度の範囲内の有効な温度で行うが、反応温度は約50℃であるのが好ましい。
【００３５】
式IIおよびIV化合物は技術上周知の技法で調製する。例示的な手順は下記の通りである:
【化１３】
2006516604.tif 000015
(スキーム中R1、R2、Z、E、D、BおよびA、それにn1は前記のとおりであり、またL1はハロゲン化物である。)
【００３６】
式Ｖ化合物は式VIの4-ホルミルボロン酸(Boはボロン)と塩基たとえば炭酸ナトリウムおよびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムなどの存在下、アルデヒドVII を形成するような有効な条件下で反応させる。この反応は不活性ガス(たとえば窒素またはヘリウムなど)中で行う。この反応はドライボックス中で窒素雰囲気下に行うのが好ましい。反応溶媒はＶおよびVI化合物溶解性の溶媒たとえば水/エタノールの混合溶媒とするのが好ましいが、溶媒は反応実施前にたとえば窒素パージで酸素を除去しておくのが好ましい。反応温度は高温たとえば約20℃〜溶媒沸点、より好ましくは約80℃〜約100℃とする。
【００３７】
生成するアルデヒドVII をNaBH4またはLiAlH4の使用などのような還元条件下で還元して対応するアルコールIVとする。IVは式III 化合物と前記の要領で反応させてもよい。あるいは技術上周知の標準反応たとえばIIをHL(式中Lは前記のとおり)と反応させるなどによりIIに変換する。さらに、IVは技術上周知の技法により、たとえば塩化チオニル、PCl5、PCl3、POCl3などの使用により、対応するハロゲン化物たとえば塩化物へと変換することができる。
【００３８】
前記スキームの変法がスキーム4である:
【化１４】
2006516604.tif 000016
この代替スキームでは、アルコールVIIIをHLと前記のような置換条件下に反応させる。反応スキーム中L2はハロゲン化物であり、E、D、B、A、L、R3、Y、R1、n1、n2、R2、nおよびZは前記のとおりであり、またYは含窒素ヘテロアリールであって、式Ｉ化合物中ではCH2架橋基に結合している。IXはスキーム1に記載の条件下に式III 化合物と反応させる。生成物ＸはZHと、式Ｉ化合物を形成させるような有効な条件下に反応させる。Zが環員窒素原子を介して
【化１５】
2006516604.tif 000017
環に結合する場合には、生成物ＸをZHと反応させる。この反応はＩを形成させる有効な条件のもと、強塩基たとえばナトリウムt-ブトキシド、2,2-ビスジフェニルホスファニル-[1,1]-ビナフタレニルおよびパラジウム塩たとえば酢酸パラジウム(II)の存在下に行う。Acc. Chem. Research, 1998, 31, 805-818所載のWolfe et al.論文などを参照(同論文の内容は参照により本明細書に組み込まれる)。この反応は、反応物溶解性の不活性溶媒たとえばトルエン中で行う。反応温度はおよそ室温〜溶媒還流温度で行ってもよいが、反応混合物を加熱して約20℃〜約120℃とするのが好ましいし、約75℃〜約120℃とするのがより好ましい。
【００３９】
示してはいないが、Zが環員窒素原子を介して
【化１６】
2006516604.tif 000018
に結合している場合には、生成物ＸをVIIIから、スキーム2の要領で調製することができる。
【００４０】
他方、Zが環員炭素原子を介して
【化１７】
2006516604.tif 000019
に結合している場合は、生成物Ｉは技術上周知の技法で調製する。たとえばＸをB(Et)2Z1(式中Z1はヘテロアリールであり、その炭素原子にはBが結合している)と、塩基の存在下に、生成物
【化１８】
2006516604.tif 000020
を形成させるための有効な条件で、反応させる。
【００４１】
この反応には、反応物溶解性の溶媒たとえばTHF/水などのような混合溶媒を使用するのが好ましい。反応は室温〜約110℃の範囲の有効温度で行うが、約70℃〜約90℃の範囲の温度で行うのが好ましい。その生成物をXII溶解性の溶媒たとえばTHFまたは他溶媒中、水素化トリエチルホウ素リチウムなど技術上周知の有効な還元剤で還元するが、溶媒は式IV化合物を生成するのならTHFが好ましい。式IV化合物は前記の要領で式III 化合物と反応させて式Ｉ化合物とし、次いでそれを式II化合物に変換する。
【００４２】
前記の反応では、反応物上の任意の置換基が反応条件下で反応性の場合には、該置換基を技術上周知の保護基で保護してもよい。そうした保護基の例はTheodora W. Greeneの著書Protective Groups in Organic Synthesis (John Willey & Sons, NY, NY 1981)に求めることができる。あるいは該置換基が反応性である反応の完了後に、反応性置換基を生成物に付加してもよい。
【００４３】
前記の式Ｉ化合物は不斉中心を含み、従って種々の鏡像異性体として存在してもよい。本発明は式Ｉ化合物の諸々の光学異性体および他の諸々の立体異性体、およびそれらの混合物に関する。
【００４４】
製薬上許容しうる塩の例は式Ｉ化合物の製薬上許容しうる酸付加塩などである。式Ｉ化合物は塩基性であり、従って種々の無機酸と反応して多様な塩を形成することができる。
【００４５】
式Ｉ化合物の製薬上許容しうる酸付加塩の調製に使用してもよい酸の例は、無害の酸付加塩すなわち薬理学的に許容しうるイオンを含む塩たとえば塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、クエン酸塩、クエン酸-クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グリコン酸塩、グルカロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グリコン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およびp-トルエンスルホン酸塩などを形成する酸である。
【００４６】
本発明はまた、1つまたは複数の原子が自然に通常見られるものとは異なる原子質量または質量数をもつ点を除けば式Ｉ化合物と同じである同位体標識化合物を包含する。本発明の化合物に取り込ませることができる同位体の例は水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体たとえば2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18Fおよび36Clなどである。これらの同位体または他原子の他同位体を含む本発明の化合物、そのプロドラッグ、および該化合物または該プロドラッグの製薬上許容しうる塩は本発明の範囲に包摂される。本発明のある種の同位体標識化合物たとえば3Hや14Cなどの放射性同位体を取り込ませた化合物は薬物および/または基質の組織分布試験に有用である。三重水素すなわち3Hや炭素14すなわち14Cといった同位体は調製・検出しやすいため特に好ましい。さらに、二重水素すなわち2Hなどのようなより重い同位体は、代謝安定性の向上に由来するある種の治療面の利点たとえばin vivo半減期の延長または必要投与量の減少などをもたらしうるので、好ましい場合もあろう。同位体標識した式Ｉ化合物およびそのプロドラッグは一般に、以下のスキームおよび/または実施例で開示した手順を踏むことにより、または非同位体標識試薬を入手しやすい同位体標識試薬に置き換えることにより、調製することができる。
【００４７】
本発明はまた、上文で示唆したように、セロトニン系の障害に起因する疾患または病態を治療する方法であって、そうした治療を必要とする哺乳動物に治療有効量の式Ｉ化合物を投与するステップを含む方法に関する。
【００４８】
用語「哺乳動物」は本書では、乳腺と体毛をもつ哺乳綱の種をいう。その例はイヌ、ネコ、ウシ、ラバ、ウマ、ウサギ、サル、ヒツジ、ヒトなどである。好ましい哺乳動物はヒトである。
【００４９】
用語「治療する」は本書では、疾患、障害または病態もしくはそうした障害または病態の1つまたは複数の症状について、緩和しまたは予防すること、またはその進行を遅らせるか逆転させることをいう。用語「治療」は本書では、障害または病態を治療する(その意味は用語「治療する」で規定したとおりである)行為をいう。
【００５０】
用語「疾患」および「病態」は特に断らない限り、一時的な疾患および病態だけでなく慢性的な疾患および病態をも包摂する。本発明による治療が可能な疾患または病態は突発性のものでもよい。本発明によってカバーされる疾患または病態は遺伝性素因、環境因子のいずれに由来するものでもよい。
【００５１】
用語「セロトニン系の障害」は本書では、セロトニンを介した神経伝達を変化(たとえば増減)させることにより治療の実施または促進が可能になるような障害をいう。
【００５２】
本発明はまた、哺乳動物好ましくはヒトのうつ病、不安、回避性人格障害、早漏、摂食障害(たとえば拒食症や過食症)、片頭痛、月経前症候群、月経前不快気分障害、季節性気分障害、双極性障害、ジェット・ラグ、概日リズム睡眠障害などの睡眠障害、断民、レム睡眠障害、過眠症、パラソムニア、睡眠覚醒サイクル障害、ナルコレプシー、失明に伴う睡眠障害、肥満に伴う睡眠障害、交替勤務または変則勤務に伴う睡眠障害、夜尿および下肢静止不能症候群からなる群より選択される障害または病態を治療するための製剤組成物であって、そうした障害または病態を治療するうえで有効なある量の式Ｉ化合物(またはその製薬上許容しうる塩)と製薬上許容しうる担体とを含む製剤組成物に関する。
【００５３】
本発明はまた、哺乳動物好ましくはヒトのうつ病、不安、回避性人格障害、早漏、摂食障害、片頭痛、月経前症候群、月経前不快気分障害、季節性気分障害、双極性障害、ジェット・ラグ、概日リズム睡眠障害などの睡眠障害、断民、レム睡眠障害、過眠症、パラソムニア、睡眠覚醒サイクル障害、失明に伴う睡眠障害、肥満に伴う睡眠障害、ナルコレプシー、交替勤務または変則勤務に伴う睡眠障害、夜尿および下肢静止不能症候群からなる群より選択される障害または病態を治療する方法であって、そうした治療を必要とする哺乳動物好ましくはヒトに、そうした障害または病態を治療するうえで有効なある量の式Ｉ化合物またはその製薬上許容しうる塩を投与するステップを含む方法に関する。
【００５４】
本発明はまた、哺乳動物好ましくはヒトのうつ病、不安、回避性人格障害、早漏、摂食障害、片頭痛、月経前症候群、月経前不快気分障害、季節性気分障害、双極性障害、ジェット・ラグ、概日リズム睡眠障害などの睡眠障害、断民、レム睡眠障害、過眠症、パラソムニア、睡眠覚醒サイクル障害、失明に伴う睡眠障害、肥満に伴う睡眠障害、ナルコレプシー、交替勤務または変則勤務に伴う睡眠障害、夜尿および下肢静止不能症候群からなる群より選択される障害または病態を治療するための製剤組成物であって、5HT7受容体のアンタゴニスト(逆アゴニスト)としての有効量の式Ｉ化合物またはその製薬上許容しうる塩と製薬上許容しうる担体とを含む製剤組成物に関する。
【００５５】
本発明はまた、哺乳動物好ましくはヒトのうつ病、不安、回避性人格障害、早漏、摂食障害、片頭痛、月経前症候群、月経前不快気分障害、季節性気分障害、双極性障害、ジェット・ラグ、概日リズム睡眠障害などの睡眠障害、断民、レム睡眠障害、過眠症、パラソムニア、睡眠覚醒サイクル障害、失明に伴う睡眠障害、肥満に伴う睡眠障害、ナルコレプシー、交替勤務または変則勤務に伴う睡眠障害、夜尿および下肢静止不能症候群からなる群より選択される障害または病態を治療する方法であって、そうした治療を必要とする哺乳動物好ましくはヒトに、5HT7受容体のアンタゴニスト(逆アゴニスト)としての有効量の式Ｉ化合物またはその製薬上許容しうる塩を投与するステップを含む方法に関する。
【００５６】
本発明はまた、哺乳動物好ましくはヒトのうつ病、不安、回避性人格障害、早漏、摂食障害、片頭痛、月経前症候群、月経前不快気分障害、季節性気分障害、双極性障害、ジェット・ラグ、概日リズム睡眠障害などの睡眠障害、断民、レム睡眠障害、過眠症、パラソムニア、睡眠覚醒サイクル障害、失明に伴う睡眠障害、肥満に伴う睡眠障害、ナルコレプシー、交替勤務または変則勤務に伴う睡眠障害、夜尿および下肢静止不能症候群からなる群より選択される障害または病態を治療するための、(a)NK1受容体アンタゴニストまたはその製薬上許容しうる塩; (b)式Ｉ化合物または製薬上許容しうる塩; および(c)製薬上許容しうる担体を含む製剤組成物であって、前記のNK1受容体アンタゴニストまたはその製薬上許容しうる塩と式Ｉ化合物または製薬上許容しうる塩とが一緒に存在し、それぞれの存在量はそうした障害または病態を治療するうえで該組成物を有効にするような量であることを特徴とする製剤組成物に関する。
【００５７】
本発明はまた、哺乳動物好ましくはヒトのうつ病、不安、回避性人格障害、早漏、摂食障害、片頭痛、月経前症候群、月経前不快気分障害、季節性気分障害、双極性障害、ジェット・ラグ、概日リズム睡眠障害などの睡眠障害、断民、レム睡眠障害、過眠症、パラソムニア、睡眠覚醒サイクル障害、失明に伴う睡眠障害、肥満に伴う睡眠障害、ナルコレプシー、交替勤務または変則勤務に伴う睡眠障害、夜尿および下肢静止不能症候群からなる群より選択される障害または病態を治療するための、該哺乳動物に(a)NK1受容体アンタゴニストまたはその製薬上許容しうる塩; および(b)式Ｉ化合物または製薬上許容しうる塩を投与する方法であって、該NK1受容体アンタゴニストまたはその製薬上許容しうる塩と該式Ｉ化合物または製薬上許容しうる塩とが一緒に存在し、それぞれの存在量はそうした障害または病態を治療するうえで該組成物を有効にするような量であることを特徴とする方法に関する。
【００５８】
本発明はまた、哺乳動物好ましくはヒトのうつ病、不安、回避性人格障害、早漏、摂食障害、片頭痛、月経前症候群、月経前不快気分障害、季節性気分障害、双極性障害、ジェット・ラグ、概日リズム睡眠障害などの睡眠障害、断民、レム睡眠障害、過眠症、パラソムニア、睡眠覚醒サイクル障害、失明に伴う睡眠障害、肥満に伴う睡眠障害、ナルコレプシー、交替勤務または変則勤務に伴う睡眠障害、夜尿および下肢静止不能症候群からなる群より選択される障害または病態を治療するための、(a)セロトニン再取り込み阻害剤好ましくはセルトラリンまたはその製薬上許容しうる塩; (b)式Ｉ化合物または製薬上許容しうる塩; および(c)製薬上許容しうる担体を含む製剤組成物であって、該セロトニン再取り込み阻害剤またはその製薬上許容しうる塩と該式Ｉ化合物または製薬上許容しうる塩とが一緒に存在し、それぞれの存在量はそうした障害または病態を治療するうえで該組成物を有効にするような量であることを特徴とする製剤組成物に関する。
【００５９】
本発明はまた、哺乳動物好ましくはヒトのうつ病、不安、回避性人格障害、早漏、摂食障害、片頭痛、月経前症候群、月経前不快気分障害、季節性気分障害、双極性障害、ジェット・ラグ、概日リズム睡眠障害などの睡眠障害、断民、レム睡眠障害、過眠症、パラソムニア、睡眠覚醒サイクル障害、失明に伴う睡眠障害、肥満に伴う睡眠障害、ナルコレプシー、交替勤務または変則勤務に伴う睡眠障害、夜尿および下肢静止不能症候群からなる群より選択される障害または病態を治療するための、該哺乳動物に(a) セロトニン再取り込み阻害剤好ましくはセルトラリンまたはその製薬上許容しうる塩; および(b)式Ｉ化合物または製薬上許容しうる塩を投与する方法であって、該セロトニン再取り込み阻害剤またはその製薬上許容しうる塩と該式Ｉ化合物または製薬上許容しうる塩とが一緒に存在し、それぞれの存在量はそうした障害または病態を治療するうえで該組成物を有効にするような量であることを特徴とする方法に関する。
【００６０】
本発明はまた、哺乳動物好ましくはヒトのうつ病、不安、回避性人格障害、早漏、摂食障害、片頭痛、月経前症候群、月経前不快気分障害、季節性気分障害、双極性障害、ジェット・ラグ、概日リズム睡眠障害などの睡眠障害、断民、レム睡眠障害、過眠症、パラソムニア、睡眠覚醒サイクル障害、失明に伴う睡眠障害、肥満に伴う睡眠障害、ナルコレプシー、交替勤務または変則勤務に伴う睡眠障害、夜尿および下肢静止不能症候群からなる群より選択される障害または病態を治療するための、(a)5HT1B受容体アンタゴニストまたはその製薬上許容しうる塩; (b)式Ｉ化合物または製薬上許容しうる塩; および(c)製薬上許容しうる担体を含む製剤組成物であって、該5HT1B受容体アンタゴニストまたはその製薬上許容しうる塩と該式Ｉ化合物または製薬上許容しうる塩とが一緒に存在し、それぞれの存在量はそうした障害または病態を治療するうえで該組成物を有効にするような量であることを特徴とする製剤組成物に関する。
【００６１】
本発明はまた、哺乳動物好ましくはヒトのうつ病、不安、回避性人格障害、早漏、摂食障害、片頭痛、月経前症候群、月経前不快気分障害、季節性気分障害、双極性障害、ジェット・ラグ、概日リズム睡眠障害などの睡眠障害、断民、レム睡眠障害、過眠症、パラソムニア、睡眠覚醒サイクル障害、失明に伴う睡眠障害、肥満に伴う睡眠障害、ナルコレプシー、交替勤務または変則勤務に伴う睡眠障害、夜尿および下肢静止不能症候群からなる群より選択される障害または病態を治療するための、該哺乳動物に(a)5HT1B受容体アンタゴニストまたはその製薬上許容しうる塩; および(b)式Ｉ化合物または製薬上許容しうる塩を投与する方法であって、該5HT1B受容体アンタゴニストまたはその製薬上許容しうる塩と該式Ｉ化合物または製薬上許容しうる塩とが一緒に存在し、それぞれの存在量はそうした障害または病態を治療するうえで該組成物を有効にするような量であることを特徴とする方法に関する。
【００６２】
式Ｉ化合物とその製薬上許容しうる塩(以下、一括して「本発明の活性化合物」という)は5HT7受容体のアンタゴニストまたは逆アゴニストである。該活性化合物はうつ病、不安、回避性人格障害、早漏、摂食障害、片頭痛、月経前症候群、月経前不快気分障害、季節性気分障害、双極性障害、ジェット・ラグ、概日リズム睡眠障害などの睡眠障害、断民、レム睡眠障害、過眠症、パラソムニア、睡眠覚醒サイクル障害、肥満に伴う睡眠障害、ナルコレプシー、失明に伴う睡眠障害、交替勤務または変則勤務に伴う睡眠障害、夜尿および下肢静止不能症候群の治療に有用である。
【００６３】
本発明の化合物はうつ病の治療に有用である。うつ病という用語は本書では、大うつ病性障害、単一エピソードまたは反復性大うつ病性エピソード; 反復性うつ病; 気分変調症、気分循環症、特定不能のうつ病性障害、季節性気分障害; および双極性障害たとえば双極性Ｉ型障害、双極性II型障害および特定不能の双極性障害などを含む。
【００６４】
本書で使用する用語「うつ病」に包摂される他の気分障害の例は早発性また晩発性/非定型または定型の気分変調性障害; 抑うつ気分を伴うアルツハイマー型の早発性または晩発性認知症; 抑うつ気分を伴う脳血管性認知症; アルコール、アンフェタミン、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイド、フェンシクリジン、鎮痛剤、睡眠薬、抗不安薬または他の物質によって誘発される気分; 抑うつ型の統合失調感情障害; および抑うつ気分を伴う適応障害などである。
【００６５】
本書で使用する用語「うつ病」に包摂されるものとしては他に、がん患者のうつ病、パーキンソン病患者のうつ病、心筋梗塞後うつ病、亜症候群性の症状性うつ病、不妊女性うつ病、小児うつ病、児童虐待誘発型のうつ病、産後うつ病などがある。
【００６６】
大うつ病は、悲痛・絶望感や精神の鈍化と集中力の喪失、悲観的懸念、動揺、自己非難などを特徴とする。重篤なまたは「メランコリー型」のうつ病では特に、身体的な異変も起こる。たとえば不眠症または過眠症、拒食症および体重減少(または場合により過食症)、精力と性欲の減退、活動・体温および多数の内分泌機能の正常な概日リズムの混乱などである。これらもまたうつ病という用語によって包摂される。
【００６７】
本発明の化合物はまた不安の治療にも有用である。用語「不安」は本書では不安障害たとえば広場恐怖症を伴うまたは伴わないパニック障害、パニック障害の履歴を伴わない広場恐怖症、特定恐怖症たとえば特定動物恐怖症、社会恐怖症、心的外傷後ストレス障害や急性ストレス障害を含むストレス障害、および全般性不安障害などを含む。
【００６８】
「全般性不安障害」は一般に長期間(たとえば6か月以上)にわたる、同期間のほとんど毎日症状を示すような、過剰不安または懸念と定義される。その不安と懸念はコントロールし難く、また情動不安、疲れやすさ、集中困難、いらいら感、筋肉の緊張、睡眠障害を伴うことがある。
【００６９】
「パニック障害」は反復性パニック発作とそれに続く少なくとも1か月にわたるパニック発作再発への持続的な懸念の存在と定義される。「パニック発作」は不連続期間にわたる激しい不安、恐ろしさまたは恐怖の突然の出現である。パニック発作の間は、本人は動悸、発汗、震え、息切れ、胸痛、吐き気、目眩みなどを含む多様な症状を経験することがある。パニック障害は広場恐怖症を伴う場合も伴わない場合もある。
【００７０】
「恐怖症」は広場恐怖症、特定恐怖症、社会恐怖症を含む。「広場恐怖症」は脱出が困難であるかまたは憚られるような場所または状況に、またはパニック発作に見舞われたときに助けが得られないかもしれないような場所または状況に、身を置くことになりはしないかという不安を特徴とする。広場恐怖症の発症はパニック発作の履歴を伴わない場合もある。「特定恐怖症」は、恐れる対象としての物または状況によって引き起こされる臨床的に有意の不安を特徴とする。特定恐怖症は次の亜型を含む: 動物または昆虫をきっかけとする動物型; 自然環境に存在するもの、たとえば嵐、高所、水などをきっかけとする自然環境型; 血液や傷口を見たり、または注射や他の侵襲的医療処置を見たり受けたりすることをきっかけとする血液-注射-外傷型; 特定の状況たとえば公共輸送機関、トンネル、橋、エレベーター、飛行・走行または閉鎖空間をきっかけとする状況型; 他の刺激物をきっかけとするその他型。特定恐怖症は単一恐怖症ともいう。「社会恐怖症」はある種の社会環境または作業環境に身をさらすことによって引き起こされる臨床的に有意の不安を特徴とする。
【００７１】
用語「不安」に包摂される他の不安障害の例はアルコール、アンフェタミン、カフェイン、マリファナ、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイド、フェンシクリジン、鎮痛剤、睡眠薬、抗不安薬または他の物質によって誘発される不安障害; および不安を伴う、または混合不安+うつ病を伴う適応障害である。
【００７２】
不安は他の障害たとえば混合不安+うつ病性障害のなかのうつ病を伴っても伴わなくてもよい。従って、本発明の組成物はうつ病を伴うまたは伴わない不安の治療に有用である。
【００７３】
本発明はまた、哺乳動物好ましくはヒトのセロトニン作動性の神経伝達を調節することによって治療することができる疾患または病態を治療するための、5HT7受容体のアンタゴニストまたは逆アゴニストとしての有効量の式Ｉ化合物またはその製薬上許容しうる塩と製薬上許容しうる担体とを含む製剤組成物に関する。
【００７４】
本発明はまた、哺乳動物好ましくはヒトのセロトニン作動性の神経伝達を調節することによって治療することができる疾患または病態を治療する方法であって、そうした治療を必要とする哺乳動物に5HT7受容体のアンタゴニストまたは逆アゴニストとしての有効量の式Ｉ化合物またはその製薬上許容しうる塩を投与するステップを含む方法に関する。
【００７５】
本発明は、哺乳動物好ましくはヒトのセロトニン作動性の神経伝達を調節することによって治療することができる疾患または病態を治療するための、
a)  製薬上許容しうる担体;
b)  式Ｉ化合物またはその製薬上許容しうる塩; および
c)  セロトニン(5HT)再取り込み阻害剤たとえばフルボキサミン、セルトラリン、フルオキセチンまたはパロキセチン、好ましくはセルトラリン、またはその製薬上許容しうる塩;
を含む製剤組成物であって、その活性化合物(式Ｉ化合物と5HT再取り込み阻害剤)の含量は、そうした疾患または病態を治療するうえで該組成物を有効にするような量であることを特徴とする製剤組成物に関する。
【００７６】
本発明はまた、哺乳動物好ましくはヒトのセロトニン作動性の神経伝達を調節することによって治療することができる疾患または病態を治療するための、そうした治療を必要とする哺乳動物に
a)  式Ｉ化合物またはその製薬上許容しうる塩; および
b)  セロトニン(5HT)再取り込み阻害剤好ましくはセルトラリンまたはその製薬上許容しうる塩;
を投与するステップ含む方法であって、その活性化合物(式Ｉ化合物と5HT再取り込み阻害剤)の含量は、そうした疾患または病態を治療するうえで該併用を有効にするような量であることを特徴とする方法に関する。
【００７７】
セルトラリンすなわち(1S-シス)-4-(3,4-ジクロロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-N-メチル-1-ナフタレンアミンは本書では、化学式C17H17NCl2と次の構造式
【化１９】
2006516604.tif 000021
で示される。
【００７８】
その合成は米国特許第4,536,518号(Pfizer Inc.に譲渡)明細書で開示されており、その内容は参照により本書に組み込まれる。塩酸セルトラリンは抗うつ剤、食欲抑制剤として有用であり、またうつ病、薬物依存、不安、強迫性障害、恐怖症、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、および早漏の治療にも有用である。
【００７９】
本発明はまた、哺乳動物好ましくはヒトのセロトニン作動性の神経伝達を調節することによって治療することができる疾患または病態を治療するための、そうした治療を必要とする哺乳動物に
a)  式Ｉ化合物またはその製薬上許容しうる塩; および
b)  セロトニン(5HT)再取り込みアンタゴニストまたはその製薬上許容しうる塩;
を投与するステップ含む方法であって、式Ｉ化合物と5HT再取り込みアンタゴニストの併用量は、そうした疾患または病態を治療するうえで該併用を有効にするような量であることを特徴とする方法に関する。
【００８０】
本発明はまた、哺乳動物好ましくはヒトのセロトニン作動性の神経伝達を調節することによって治療することができる疾患または病態を治療するための、
a)  製薬上許容しうる担体;
b)  式Ｉ化合物またはその製薬上許容しうる塩; および
c)  セロトニン(5HT)再取り込みアンタゴニストまたはその製薬上許容しうる塩;
を含む製剤組成物であって、式Ｉ化合物と5HT再取り込みアンタゴニストの併用量は、そうした疾患または病態を治療するうえで該組成物を有効にするような量であることを特徴とする製剤組成物に関する。
【００８１】
本発明はまた、哺乳動物好ましくはヒトのセロトニン作動性の神経伝達を調節することによって治療することができる疾患または病態を治療するための、そうした治療を必要とする哺乳動物に
a)  式Ｉ化合物またはその製薬上許容しうる塩; および
b)  NK1受容体アンタゴニストまたはその製薬上許容しうる塩;
を投与するステップ含む方法であって、式Ｉ化合物とNK1受容体アンタゴニストの併用量は、そうした疾患または病態を治療するうえで該併用を有効にするような量であることを特徴とする方法に関する。
【００８２】
本発明はまた、哺乳動物好ましくはヒトのセロトニン作動性の神経伝達を調節することによって治療することができる疾患または病態を治療するための、
a)  製薬上許容しうる担体;
b)  式Ｉ化合物またはその製薬上許容しうる塩; および
c)  NK1受容体アンタゴニストまたはその製薬上許容しうる塩;
を含む製剤組成物であって、式Ｉ化合物とNK1受容体アンタゴニストの併用量は、そうした疾患または病態を治療するうえで該組成物を有効にするような量であることを特徴とする製剤組成物に関する。
【００８３】
本発明の前記のような併用法を使うときは、使用成分(a)、(b)の組み合わせがどれであれ、すなわち式Ｉ化合物またはその製薬上許容しうる塩と併用される成分が5HT1B受容体アンタゴニストまたはその塩、NK1受容体アンタゴニストまたはその塩、セロトニン再取り込み阻害剤またはその塩のずれであれ、患者への併用投与は合理的時間内に行うのが当然である。両化合物は同じ製薬上許容しうる担体に配合して同時に投与してもよいし、別個の製薬担体に配合して通常の経口剤とし、同時に投与してもよい。用語「併用」は本書では、別個の剤形をとる薬理活性化合物が順次に投与されるケースをもいう。従って、一例として、NK1受容体アンタゴニストを錠剤として投与し、次いで合理的時間内に、式Ｉ化合物を錠剤などの経口剤として、または即溶性経口剤として投与してもよい。「即溶性経口剤」は患者の舌上で数秒以内に溶解する経口剤をいう。
【００８４】
本発明に有用であるNK1受容体アンタゴニストの例は次の化合物である:
(2S,3S)-3-(6-メトキシ-3-トリフルオロメチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)メチルアミノ-2-フェニルピペリジン;
(2S,3S)-3-(6-メトキシ-1-メチル-1-トリフルオロメチルイソクロマン-7-イル)メチルアミノ-2-フェニルピペリジン;
(2S,3S)-3-(6-メトキシ-3-メチル-3-トリフルオロメチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)メチルアミノ-2-フェニルピペリジン;
(2S,3S)-3-(6-メトキシ-3-フェニル-3-トリフルオロメチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)メチルアミノ-2-フェニルピペリジン;
(2S,3S)-3-[1-(6-メトキシ-3-メチル-3-トリフルオロメチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)エチルアミノ]-2-フェニルピペリジン;
(2S,3S)-3-[(1R)-6-メトキシ-1-メチル-1-トリフルオロメチルイソクロマン-7-イル]メチルアミノ-2-フェニルピペリジン;
【００８５】
(2S,3S)-3-[(3R)-6-メトキシ-3-メチル-3-トリフルオロメチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル]メチルアミノ-2-フェニルピペリジン;
(2S,3S)-N-(5-エチル-2-メトキシフェニル)メチル-2-ジフェニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]-オクタン-3-アミン;
(2S,3S)-N-(5-イソプロピル-2-メトキシフェニル)メチル-2-ジフェニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]-オクタン-3-アミン;
(2S,3S)-N-(5-sec-ブチル-2-メトキシフェニル)-メチル-2-ジフェニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]-オクタン-3-アミン;
(2S,3S)-N-(5-tert-ブチル-2-メトキシフェニル)-メチル-2-ジフェニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]-オクタン-3-アミン; および
(2S,3S)-N-(5-メチル-2-メトキシフェニル)メチル-2-ジフェニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]-オクタン-3-アミン;
およびそれらの製薬上許容しうる塩。
【００８６】
本発明の他の例は、NK1受容体アンタゴニストが下記の化合物より選択される式XIII 化合物であることを特徴とする前記の併用法である:
(2S,3S)-3-(5-tert-ブチル-2-メトキベンジル)アミノ-2-(3-トリフルオロメトキシフェニル)ピペリジン;
(2S,3S)-3-(2-イソプロポキシ-5-トリフルオロメトキシベンジル)アミノ-2-フェニル-ピペリジン;
(2S,3S)-3-(2-エトキシ-5-トリフルオロメトキシベンジル)アミノ-2-フェニルピペリジン;
(2S,3S)-3-(2-メトキシ-5-トリフルオロメトキシベンジル)アミノ-2-フェニルピペリジン;
【００８７】
(2S,3S)-3-(5-tert-ブチル-2-トリフルオロメトキシベンジル)アミノ-2-フェニルピペリジン;
2-(ジフェニルメチル)-N-(2-メトキシ-5-トリフルオロメトキシ-フェニル)メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-アミン;
(2S,3S)-3-[5-クロロ-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-ベンジル]アミノ-2-フェニルピペリジン;
(2S,3S)-3-(5-tert-ブチル-2-トリフルオロメトキシベンジル)アミノ-2-フェニルピペリジン;
(2S,3S)-3-(2-イソプロピル-5-トリフルオロメトキシベンジル)アミノ-2-フェニルピペリジン;
(2S,3S)-3-(2-ジフルオロメトキシ-5-トリフルオロメトキシベンジル)アミノ-2-フェニルピペリジン;
(2S,3S)-2-フェニル-3-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシベンジル)-アミノピペリジン; および
(2S,3S)-2-フェニル-3-(2-トリフルオロメトキシベンジル)アミノピペリジン;
およびそれらの製薬上許容しうる塩。
【００８８】
本発明の他の実施態様は、前記の併用法であって、その方法に採用されるNK1受容体アンタゴニストが下記化合物より選択されることを特徴とする併用法に関する:
(2S,3S)-3-(6-メトキシ-1-メチル-1-トリフルオロメチルイソクロマン-7-イル)メチルアミノ-2-フェニルピペリジン;
(2S,3S)-3-[(1R)-6-メトキシ-1-メチル-1-トリフルオロメチルイソクロマン-7-イル]メチルアミノ-2-フェニルピペリジン;
(2S,3S)-N-(5-イソプロピル-2-メトキシフェニル)メチル-2-ジフェニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]-オクタン-3-アミン; および
(2S,3S)-N-(5-tert-ブチル-2-メトキシフェニル)-メチル-2-ジフェニルメチル-1-アザビシクロ[2.2.2]-オクタン-3-アミン;
およびそれらの製薬上許容しうる塩。
【００８９】
本発明の製剤組成物および方法に使用することができる5HT1Bアンタゴニストの例は次のとおりである:
3-(4-クロロフェニル)-5-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-ベンジリデン]-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
3-(4-クロロベンジル)-5-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-ベンジリデン]-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
3-(4-クロロベンジル)-5-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-ベンジリデン]-チアゾリジン-2,4-ジオン;
4-ベンジル-2-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-ベンジリデン]-チオモルホリン-3-オン;
4-(3,4-ジクロロベンジル)-2-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-ベンジリデン]-チオモルホリン-3-オン;
3-(4-クロロフェニル)-5-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-ベンジリデン]-チアゾリジン-2,4-ジオン;
3-(4-トリフルオロメチルフェニル)-5-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-ベンジリデン]-チアゾリジン-2,4-ジオン;
2-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-ベンジリデン]-4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-チオモルホリン-3-オン;
2-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-ベンジリデン]-チオモルホリン-3-オン;
4-(3,4-ジクロロフェニル)-2-[2-フルオロ-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-ベンジリデン]-チオモルホリン-3-オン;
4-(3,4-ジクロロフェニル)-2-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-ベンジリデン]-モルホリン-3-オン;
4-(3,4-ジクロロフェニル)-2-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-ベンジリデン]-チオモルホリン-3-オン;
4-(3,4-ジクロロフェニル)-2-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-ベンジル]-チオモルホリン-3-オン;
4-メチル-2-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-ベンジリデン]-チオモルホリン-3-オン; および
4-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(2-ピペラジン-1-イル-ベンジリデン)-チオモルホリン-3-オン;
およびそうした化合物の製薬上許容しうる塩。
【００９０】
本発明の製剤組成物および方法に使用することができるセロトニン再取り込み阻害剤の非限定的な例はセルトラリン、フルオキセチンおよびパロキセチンである。
「セロトニン作動性の神経伝達を調節する」は本書では、セロトニンが興奮時にシナプス前細胞によって放出されシナプスを横断してシナプス後細胞を刺激または抑制するという神経過程を促進または改善し、あるいは抑制しまたは遅延させることをいう。
【００９１】
用語「活性化合物」および［活性物質」は本書では特に断らない限り同義であり、従って互換的に使用される。この用語は、式Ｉ化合物およびその製薬上許容しうる塩を単独で、または5HT1B受容体アンタゴニスト、NK1受容体アンタゴニスト、5HT受容体アンタゴニストまたはそれらの製薬上許容しうる塩からなる群より選択される1つまたは複数の化合物と組み合せて、指す。
【００９２】
以下の参考文献はまとめて、NK1受容体アンタゴニストとしての活性を示しまた本発明の製剤組成物および方法に5HT7受容体アンタゴニストおよび逆アゴニストの式Ｉ化合物と併用しうるようなキヌクリジン、ピペリジン、エチレンジアミン、ピロリジンおよびアザノルボルナン誘導体および関連化合物に、またNK1受容体アンタゴニストの調製法に言及している: 米国特許第5,162,339号(1992年11月11日発行)明細書; 米国特許第5,232,929号(1993年8月3日発行)明細書; 国際公開公報WO 92/20676号(1992年11月26日発行); 国際公開公報WO 93/00331号(1993年1月7日); 国際公開公報WO 92/21677号(1992年12月10日); 国際公開公報WO 93/00330号(1993年1月7日); 国際公開公報WO 93/06099号(1993年4月1日); 国際公開公報WO 93/10073号(1993年5月27日); 国際公開公報WO 92/06079号(1992年4月16日); 国際公開公報WO 92/12151号(1992年7月23日); 国際公開公報WO 92/15585号(1992年9月17日); 国際公開公報WO 93/10073号(1993年5月27日); 国際公開公報WO 93/19064号(1993年9月30日); 国際公開公報WO 94/08997号(1994年4月28日); 国際公開公報WO 94/04496号(1994年3月3日); 国際公開公報WO 95/07908号(1995年3月3日); 国際公開公報WO 90/14088号(1990年11月29日); 国際出願PCT/IB02/13939号(2002年9月20日提出); 国際公開公報WO 94/20500号(1994年9月15日); 国際公開公報WO 94/13663号(1994年6月23日); 国際公開公報WO 95/16679号(1995年6月22日); 国際公開公報WO 97/08144号(1997年3月6日); 国際公開公報WO 97/03066号(1997年1月30日); 国際公開公報WO 99/25714号(1999年5月27日); 米国特許出願第988,653号(1992年11月10日)明細書; 米国特許出願第026,382号(1993年3月4日)明細書; 米国特許出願第123,306号(1993年9月17日)明細書; および米国特許出願第072,629号(1993年6月4日)明細書。以上の特許および特許出願明細書は参照によりその全体が本書に組み込まれる。
【００９３】
式XIII のNK1受容体アンタゴニストは次の特許および特許出願明細書に開示の要領で調製することができるが、これらの明細書はいずれも上文で触れており、また参照によりその全体が本書に組み込まれる: 国際公開公報WO 93/00331号、WO 92/21677号、WO 92/15585号、WO 92/01688号、WO 93/06099号、WO 91/18899号、米国特許第5,162,339号明細書および米国特許第5,232,929号明細書。
【００９４】
本発明の方法および製剤組成物による不安またはうつ病の治療のために式Ｉの5HT7アンタゴニストおよび/または逆アゴニストとの併用が可能な他のNK1受容体アンタゴニストは、次の参考文献で開示されている化合物およびその製薬上許容しうる塩である: 欧州特許出願公報EP 499,313号(1992年8月19日発行); 欧州特許出願公報EP 520,555号(1992年12月30日発行); 欧州特許出願公報EP 522,808号(1993年1月13日発行); 欧州特許出願公報EP 528,495号(1993年2月24日発行); 国際公開公報WO 93/14084号(1993年7月22日); 国際公開公報WO 93/01169号(1993年1月21日); 国際公開公報WO 93/01165号(1993年1月21日); 国際公開公報WO 93/01159号(1993年1月21日); 国際公開公報WO 92/20661号(1992年11月26日); 欧州特許出願公報EP 517,589号(1992年12月12日発行); 欧州特許出願公報EP 428,434号(1991年5月22日発行); および欧州特許出願公報EP 360,390号(1990年3月28日発行)。以上の特許および特許出願明細書は参照によりその全体が本書に組み込まれる。
【００９５】
本発明は前述のような不安、うつ病および他の障害を治療する方法であって、本発明の活性化合物とNK1受容体アンタゴニスト、5HT1B受容体アンタゴニストまたはセロトニン再取り込み阻害剤とを一緒に同じ製剤組成物の成分として投与することを特徴とする方法に、または2つの活性物質を別々に、併用療法の効果を実現するよう設計された適正用法に沿って、投与することを特徴とする方法に、関する。その適正用法、投与する各活性物質の用量、および各活性物質の具体的な投与間隔は治療対象者、投与する個別活性物質、および治療しようとする個別障害または病態の性質や重篤度に依存しよう。一般に、本発明の活性化合物は単一の活性物質としてまたは他の活性物質と併せて使用する場合には、成人に対して約0.01〜2000mgの量を、好ましくは0.1〜1000mgの量を、単回投与または分割投与する。そうした化合物の用法は1日6回以下、好ましくは1日1〜4回、特に1日2回とりわけ1日1回とする。にもかかわらず治療対象の動物種や該医薬に対するその個別応答、ならびに選択される製剤のタイプ、そうした投与を行う時間範囲および間隔に応じて、変異もあろう。前記用量範囲の下限を下回る用量でも十二分である場合もあろうし、またさらに大きな用量を採用しても、それを最初は数回分に小分割して1日がかりで投与する限り、副作用を何ら招くことがないという場合もあろう。
【００９６】
前記の病態の治療のために本発明の方法および組成物と組み合わせて平均的な成人に経口、非経口または舌下投与する5HT再取り込み阻害剤好ましくはセルトラリンの日用量案は約0.01mg〜約2000mg好ましくは約0.1mg〜約200mgの5HT再取り込み阻害剤/最小投薬単位であり、これはたとえば1日1〜4回分として投与することができる。
【００９７】
前記の病態の治療のために本発明の方法および組成物と組み合わせて平均的な成人に経口、非経口、直腸または舌下投与する5HT1B受容体アンタゴニストの日用量案は約0.01mg〜約200mg好ましくは約0.1mg〜約50mgの5HT1B受容体アンタゴニスト/最小投薬単位であり、これはたとえば1日1〜4回分として投与することができる。
【００９８】
前記の病態の治療のために本発明の方法および組成物と組み合わせて平均的な成人に経口、非経口または舌下投与するNK1受容体アンタゴニストの日用量案は約0.01mg〜約1500mg好ましくは約0.05mg〜約500mgのNK1受容体アンタゴニスト/最小投薬単位であり、これはたとえば1日1〜4回分として投与することができる。
【００９９】
活性物質は前述のいずれかの経路により、単独で投与しても、または製薬上許容しうる担体または希釈剤と混ぜて投与してもよい。また投与は単回投与でも分割投与でもよい。特に本発明の治療薬は種々の製薬上許容しうる不活性担体と混合して錠剤、カプセル剤、ドロップ剤、トローチ剤、ハードキャンディ、座剤、水性懸濁液、注射液、エリキシール、シロップなど多様な剤形で投与することができる。担体の例は固体希釈剤または賦形剤、滅菌水性溶媒、および多様な無害の有機溶媒などである。さらに、経口用の製剤組成物は適宜加糖および/または香料添加することができる。一般に本発明の治療剤は別個に投与する(すなわち同じ製剤組成物に含めない)場合には、そうした製剤中の濃度は約5.0〜70重量%とする。
【０１００】
経口用の製剤組成物はたとえば、製薬上許容しうる添加剤たとえば結合剤(アルファー化トウモロコシでんぷん、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースなど); 賦形剤(乳糖、微結晶セルロース、リン酸カルシウムなど); 潤滑剤(ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカなど); 崩壊剤(かたくり粉またはグリコール酸でんぷんナトリウム); 湿潤剤(ラウリル硫酸ナトリウム)を使用して通常の手段により調製される錠剤またはカプセル剤の形をとってもよい。錠剤は技術上周知の方法によりコートしてもよい。経口用液剤はたとえば溶液、シロップまたは懸濁液の形をとってもよいし、また乾燥品として提供し用時に水または他の好適な基剤で還元するようにしてもよい。そうした液剤は製薬上許容しうる添加剤たとえば懸濁化剤(ソルビトールシロップ、メチルセルロースまたは硬化食用油脂など); 乳化剤(レシチンまたはアカシアガムなど); 非水性基剤(アーモンド油、油性エステルまたはエチルアルコールなど); および防腐剤(p-ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピル、またはソルビン酸など)を使用して通常の手段により調製してよい。
【０１０１】
錠剤などのような固形組成物を調製するには、主活性成分を製薬担体たとえば通常の打錠成分(かたくり粉、乳糖、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはガムなど)および他の製薬添加剤たとえば水と混和して、治療剤またはその製薬上許容しうる無害の塩の均質混合物を含む固形の製剤前組成物へと成形する。この製剤前組成物を均質という場合、治療剤が組成物全体に均一に分散しているので、該組成物は等しく有効な単位量投与形態たとえば錠剤、丸薬、カプセル剤などへと容易に分割しうるという意味である。次にこの固形の製剤前組成物を再分割して、該組成物に含まれる各治療剤について0.05〜500mg程度を含む前記のような単位量投与形態とする。該組成物の錠剤または丸剤はコートし、または他のやり方で複合して、持続性作用の利点をもたらすような剤形とすることができる。たとえば錠剤または丸剤は内層成分と外層成分を含み、外層成分が内層成分を包み込むようにしてもよい。この2成分は腸溶層で仕切ることができる。腸溶層は胃内での崩壊に抵抗し、内層成分が原型のまま十二指腸に入るまたは徐放化されることを可能にする。そうした腸溶層または腸溶コーティングには、多数の高分子酸および高分子酸とシェラックアセチルアルコールや酢酸セルロースなどのような材料との混合物など種々の材料を使用することができる。
【０１０２】
舌下投与用の組成物は通常の方法で調製される錠剤またはドロップ剤などの形をとってもよい。
【０１０３】
活性物質は通常のカテーテル法または輸液法を含めた注射による非経口投与用に調製してもよい。注射剤は単位量投与形態たとえばアンプル入りまたは防腐剤の添加量を多くしたマルチドーズ容器入りとすることができる。組成物は油性または水性基剤の懸濁液、溶液または乳液などの形をとってもよいし、また調製助剤たとえば懸濁化剤、安定化剤、分散剤などを含んでもよい。治療薬のごま油または落花生油溶液や水性プロピレングリコール溶液を使用してもよい。水性溶液は必要に応じて適宜緩衝化するのがよいし、また希釈液はまず等張化するのがよい。油性溶液は関節内、筋内および皮下注射目的に好適である。これら溶液の滅菌条件下での調製は技術上周知の標準製薬技法により容易に実現される。あるいは活性成分を粉末にし、用時に好適な基剤たとえば発熱物質を含まない滅菌水で還元するようにしてもよい。
【０１０４】
鼻内投与または吸入投与用なら、本発明の活性化合物は、患者が主動圧縮するかポンプするタイプのポンプスプレー容器からの溶液または懸濁液の形で、または好適な推進剤たとえばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロメタン、二酸化炭素または他の好適なガスを使用して加圧容器またはネブライザーからのエアゾールスプレーとして、吐出するのが好都合である。加圧エアゾールの場合には、定分量吐出用のバルブを設けることで、単位分量が決まるようにしてもよい。加圧容器またはネブライザーには活性化合物の溶液または懸濁液を入れておく。吸入器に使用する(たとえばゼラチン製の)カプセルまたはカートリッジを、本発明の化合物と好適な粉末基剤たとえば乳糖またはでんぷんとの混合粉末を入れて、調製してもよい。
【０１０５】
平均的な成人の前記のような病態を治療するための本発明の活性化合物のエアゾール製剤は、定分量または「一吹き」のエアゾールが20μg〜1000μgの活性化合物を含むように準備するのが好ましい。エアゾールによる合計日用量は100μg〜10mgとなろう。1日の投与回数はたとえば2、3、4または8回とし、各回につき1、2または3分量を投与するようにする。
【０１０６】
式Ｉ化合物は、1つまたは複数の他治療剤たとえば三環系抗うつ剤(アミトリプティリン、ドチエピン、ドキセピン、トリミプラミン、ブトリピリン、クロミプラミン、デシプラミン、イミプラミン、イプリンドール、ロフェプラミン、ノルトリプチリンまたはプロトリプチリンなど)またはモノアミン酸化酵素阻害剤(イソカルボキサジド、フェネルジンまたはトラニルシプロミンなど)のような種々の抗うつ剤と、および/または抗パーキンソン病薬たとえばドーパミン作動性抗パーキンソン病薬(レボドパなど。好ましくはベンセラジドまたはカルビドパなどの末梢性脱炭酸酵素阻害剤との、またはブロモクリプチン、リスリドまたはペルゴリドなどのドーパミン・アゴニストとの、組み合わせ)と併用するのが有利であろう。本発明は、1つまたは複数の治療薬と組み合せた一般式Ｉで示される化合物またはその生理学的に許容しうる塩またはその溶媒和物の使用をカバーするものとする。
【０１０７】
5HT7受容体に対する活性化合物の親和性は、文献記載の標準放射性リガンド結合試験を用いて求めることができる。5HT7親和性は次の方法により測定することができる。
【０１０８】
3H-5-カルボキサミドトリプタミン(3H-5-CT)のラット5HT7受容体への結合:
材料:
Brinkman Polytron組織ホモジナイザー
リン酸緩衝生理食塩水(GIBCO)
キャップ付き遠心チューブ
遠心機
50mMトリスHCl緩衝液、pH7.7(Sigma T-4378)
EDTA(Sigma E-4884)
MgSO4(Sigma M-7506)
CaCl2(MCBCX156)
パルジリン(Sigma P-8013)
アスコルビン酸(Calbiochem1381)
5-HT硫酸クレアチン複合体(Sigma H-7752)
3H-5CT(Amersham TRK.1038)
12×75 mmホウケイ酸ガラスチューブ
96穴V底ポリプロピレンプレート(NUNC-442587)
Skatron 96穴ハーベスター
0.3%ポリエチレンイミン(Sigma P-3143)に予浸したWhatman GF/Bガラス繊維フィルター(Brandel FP-105)
Betaplateシンチレーションカウンター(Wallac/LKB)。
【０１０９】
組織の調製:
ラット5HT7受容体を発現する細胞を、標準細胞培養法に従って増殖させる。培地を除去して細胞を回収し、フラスコをリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で洗い、次いで2.5mM EDTAを加えたPBSと共に2〜3分静置する。細胞を剥がし、遠心チューブに注ぐ。フラスコをPBSで洗い、洗い液を遠心チューブに加える。細胞を40,000×g (Sorvall SS34遠心機で20,000 rpm)で10分間遠心にかける。上清を捨て、この時点で残留ペレットを計量し、また結合試験で使用するときまで冷凍保存(マイナス20℃)してもよい。ヒト組織を扱うための認証を受けているバイオ・セーフティフード内で、Polytronホモジナイザー(15,000 rpmにセット)を使用して、ペレット(新鮮または冷凍)を10秒間、50mMトリスHCl緩衝液(4℃でpH7.4)と共にホモジナイズする。ホモジネートを40,000×gで10分間遠心にかける。上清を捨て、Polytronを使用してペレットを新鮮氷冷50mMトリスHCl緩衝液(4℃でpH7.4)に再懸濁させ、再び遠心にかける。最終ペレットを試験緩衝液[0.5mM EDTA、10mM MgSO4、2mM CaCl2を含む50mMトリスHCl緩衝液(25℃でpH7.7)]に再懸濁させ、最終組織濃度が5〜15mg湿量-原ペレット/mL-緩衝液となるようにする(濃度: 2×最終濃度)。
【０１１０】
受容体結合:
インキュベーションはV-底ポリプロピレンプレート(×3)への組織の添加によって開始させる。インキュベーション条件は25℃で2時間である。
各チューブに次のものを分注する:
100μL組織懸濁液(5〜15mg/mL、原湿量)、50μL 3H-5CT** (0.4nM最終濃度)および50μL薬剤または緩衝液。
** 3H-5CTの調製には40μLパルジリンと0.4%アスコルビン酸を含む緩衝液を使用(し、それらの最終濃度10μLパルジリン、0.1%アスコルビン酸となるように)する。
【０１１１】
非特異的結合の判定には1μM 5-HT硫酸クレアチンを使用する。インキュベーションは、96穴Skatronハーベスター(3秒プリウェット、20秒洗浄、15秒乾燥)を使用した火炎処理Whatman GF/Bガラス繊維フィルター(0.3% PEIに2時間予浸し、乾燥させたもの)による急速真空ろ過によって終了させる。フィルターを10mL BetaScintと共にLKBサンプルバッグに入れる。BataPlateカウンター(LKB)を使用する液体シンチレーションカウンティングで放射能を測定する。
【０１１２】
試験化合物濃度ごとに特異的結合の阻害率を計算する。IC50値(特異的結合を50%阻害する濃度)を濃度-応答データ(対数濃度対ロジット%値)の線形回帰によって求める。Ki値をCheng and Prusoff式Ki=IC50/(1+(L/Kd)) (式中Lはこの試験に使用した放射性リガンドの濃度であり、Kd値は別の飽和試験で求められる該放射性リガンドの解離定数である)に従って求める。本発明の好ましい化合物は約0.1nM〜約50nMの範囲のKi値を示す。
5HT7受容体での化合物の機能活性を評価するには次の試験法を用いることができる。
【０１１３】
5-HT7受容体依存のアデニル酸シクラーゼ活性
材料:
容量1.5mLのシリコーン処理ポリプロピレン製マイクロ遠心チューブ(Costar 3207)
12×75 mmホウケイ酸ガラスチューブ
湯浴
ガラス-テフロン（登録商標）製ホモジナイザー
遠心機
ラット5-HT7受容体を発現する細胞
32P-ATP (30 Ci/mmol: NEG-003 - New England Nuclear)
3H-cAMP (30 Ci/mmol: NET-275 - New England Nuclear)。
【０１１４】
1.  細胞は標準細胞培養法に従って増殖させる。培地を、2.5mM EDTAを加えたリン酸緩衝生理食塩水に取って代えることにより、細胞を回収する。携帯型ガラス-テフロン（登録商標）製ホモジナイザーで細胞をホモジナイズする。ホモジネートを4℃、35,000×gで10分間遠心にかける。ペレットを1mM EGTAを含む100mM HEPES緩衝液 (pH7.5)に再懸濁させ、最終タンパク質濃度が40μg-タンパク質/チューブとなるようにする。
【０１１５】
2.  次の物質を記載の最終濃度となるようにチューブに入れて反応混合物を調製する: 4.0mM MgCl2、0.5mM MATP、1.0mM cAMP、0.5mM IBMX、10mMリン酸クレアチン、0.31mg/mLクレアチンホスホキナーゼ、および100μM GTP 0.5〜1マイクロキュリー[32P]-ATP/チューブ。
【０１１６】
3.  インキュベーションを、シリコーン処理マイクロ遠心チューブ(×2)への組織の添加によって開始させる。インキュベーション条件は37℃で15分間である。
各チューブに次のものを分注する:
200μL組織、20μL薬剤または緩衝液(濃度: 5×最終濃度)、20μL 100nMアゴニストまたは緩衝液(濃度: 5×最終濃度)、および40μL反応混合物。
【０１１７】
4.  カラムからのcAMPの回収をモニターするための40,000 dpm[3H]-cAMPを加えた100μL 2%SDS、1.3mM cAMP、45mM ATPの溶液を添加してインキュベーションを終了させる。その全体が参照により本書に組み込まれるSalomon et al.論文(Analytical Biochemistry 58: 541-548, 1974)に記載の方法で[32P]-ATPと[32P]-cAMPを分離する。液体シンチレーションカウンティングで放射能を測定する。
【０１１８】
アゴニストの最大効果をセロトニン(5-HT)の最大効果の点から規定する。5-HT刺激アデニル酸シクラーゼ活性に対する阻害能によってアゴニストを評価する。換算式IC50/(1+([アゴニスト]/アゴニストのEC50))によりIC50値を見掛けKi値に換算する。
【０１１９】
本発明の好ましい化合物は約60〜150%の範囲のアデニル酸シクラーゼ活性を示す。
抗うつ効果や関連の薬理学的特性を生み出す活性化合物複合体の活性は、その全体が参照により本書に組み込まれるKoe, B et al.論文[Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 226(3), 686-700(1983)]で開示されている下記の方法(1)〜(4)で求めることができる。すなわち活性は次ぐの能力を調べることで決定すことができる: (1)強制水泳マウスの水槽から逃れようとする努力に影響を及ぼす能力(Porsoltのマウス「行動絶望(behavior despair)」試験)、(2)マウスの5-HT誘発性行動症状をin vivoで可能にする能力、(3)ラット脳の塩酸p-クロロアンフェタミンのセロトニン枯渇作用にin vivoで拮抗する能力、および(4)シナプトソーム関連ラット脳細胞によるセロトニン、ノルエピネフリンおよびドーパミンの再取り込みをin vitroで阻止する能力。マウスのレセルピン誘発低体温にin vivoで対向する活性複合体の能力は、その全体が参照により本書に組み込まれる米国特許第4,029,731号明細書に記載の方法に従って決定することができる。
【０１２０】
以下の実施例では本発明の化合物の調製を例示する。融点は無補正値であるNMRデータはppm単位で報告しており、サンプル溶媒(特に断らない限り[2H]-クロロホルム)からの2Hロックシグナルを基準にしている。比旋光度は室温でナトリウムD線(589nm)を使用して測定した。市販試薬は再精製せずに使用した。THFはテトラヒドロフランをいい、DMFはN,N-ジメチルホルムアミドをいう。クロマトグラフィーは47〜61μmメッシュのシリカゲルを使用して窒素圧力(フラッシュクロマトグラフィー)条件下に行うカラムクロマトグラフィーをいう。室温または周囲温度は20〜25℃をいう。非水性反応はすべて、便宜上、また収率を極大化するために、窒素雰囲気下に行った。減圧濃縮はロータリーエバポレーターを使用したことを意味する。
【０１２１】
以下の実施例は本発明の例示であるが、本発明はこの明細書で完全に開示しまた請求項でも繰り返し述べており、以下の実施例の詳細によって限定されるものではない。
【実施例】
【０１２２】
実施例１
1-[2’-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール
ステップ1
2’-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ビフェニル-4-カルボキサルデヒド
水55ml/エタノール520mlの混合物を窒素雰囲気流下に酸素除去した。この溶液に1-(2-ブロモ-フェニル)-4-メチル-ピペラジン[7.5g, 29mmol; Eur. Pat. Appl.(1999): EP 99-302288 19990325]、4-ホルミルフェニルボロン酸(8.8g, 59mmol)、炭酸ナトリウム(6.3g, 59mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)(1.71g, 1.5mmol)を加えた。この反応系をハウスバキューム下に真空排気し窒素で置換する(×2)。反応混合物を18時間、窒素雰囲気下に撹拌し90℃に加熱した。冷ました混合物を珪藻土でろ過し、濃縮して19gの油を得た。フラッシュクロマトグラフィー(40μmメッシュのシリカゲル; 溶離液: 容量比3:97のメタノール:ジクロロメタン)で精製して、黄色フォームを得た(8.2g, 定量的収率)。
質量スペクトル: m/z 281(m+1)。
【０１２３】
ステップ2
[2’-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ビフェニル-4-イル]-メタノール
1Mの水素化アルミニウムリチウム/THF溶液(44.5ml, 45mmol)を実施例1のステップ1由来化合物(5.0g, 17.8mmol)のTHF(50mL)氷冷溶液に滴下した。水素化アルミニウムリチウムの添加完了後さらに1時間、反応混合物を撹拌し、冷却し、次いでさらに2時間室温で撹拌した。氷水冷却浴にもどした後、反応混合物をNaOH 1N水溶液8mLの滴下によりクエンチし、室温に温め、THF(75mL)で希釈し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。得られた混合物を珪藻土でろ過し、濃縮して油を得た。フラッシュクロマトグラフィー(40μmメッシュのシリカゲル; 溶離液: 容量比6:94のMeOH:ジクロロメタン)で精製して、油を得た(2.34mg, 収率47%)。
質量スペクトル: m/z 283(m+1)。
TLC-Rf(シリカゲルプレート; 溶離液は容量比6:94のメタノール:ジクロロメタン; UV:検出): 0.54。
【０１２４】
ステップ3
1-[2’-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール
ステップ2由来化合物(100mg, 0.35mmol)/THF(4ml)溶液にベンゾイミダゾール(21mg, 0.18mmol)、トリフェニルホスフィン(92mg, 0.35mmol)およびアゾジカルボン酸ジエチル(55μl, 0.35mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いで濃縮して油とした。この残渣を1N NaOH水溶液15mlとジクロロメタン15mlの間に分配した。層を分離し、水性部分を15mlジクロロメタン×2で抽出した。有機抽出物を合わせて乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して油とした。フラッシュクロマトグラフィー(40μmメッシュのシリカゲル; 溶離液: 容量比4:96のMeOH:ジクロロメタン)で精製して、無色の粘性物質を得た(28mg, 収率41%)。
質量スペクトル: m/z 360(m+1)。
TLC-Rf(シリカゲルプレート; 溶離液は容量比4:96のメタノール:ジクロロメタン; UV:検出): 0.25。
【化２０】
2006516604.tif 000022
【０１２５】
実施例２
5-クロロ-1-[2’-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾールおよび6-クロロ-1-[2’-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール
ステップ1
5-クロロ-1-[2’-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾールおよび6-クロロ-1-[2’-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール
標記化合物は、実施例1のステップ2の標記化合物(1.52g, 5.4mmol)、5-クロロベンゾイミダゾール(412mg, 2.7mmol)、トリフェニルホスフィン(1.41g, 5.4mmol)およびアゾジカルボン酸ジエチル(850μl, 5.4mmol)を使用して実施例1ステップ3と同様の要領で調製した。前掲異性体の混合物(760mg, 収率68%)が生成した。その一部を分取用HPLC [Chiral TechnologiesのChiralcelカラム(20μm, 10cm×50cm); 溶離液: 容量比65:35:0.025のヘプタン:エタノール:ジエチルアミン; UV検出(220nm)]にかけて、下記の異性体を得た。
5-クロロ-1-[2’-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール(混合物からの収率20%): 分取カラム保持時間: 60分。
【化２１】
2006516604.tif 000023
6-クロロ-1-[2’-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール(混合物からの収率41%): 分取カラム保持時間: 70分。
【化２２】
2006516604.tif 000024
【０１２６】
実施例３
1-(4’-イミダゾール-1-イルメチル-ビフェニル-2-イル)-4-メチル-ピペラジン
ステップ1
1-(4’-イミダゾール-1-イルメチル-ビフェニル-2-イル)-4-メチル-ピペラジン
標記化合物は、実施例1のステップ2の標記化合物(100mg, 0.35mmol)、イミダゾール(12mg, 0.18mmol)、トリフェニルホスフィン(92mg, 0.35mmol)およびアゾジカルボン酸ジエチル(55μl, 0.35mmol)を使用して実施例1ステップ3と同様の要領で調製した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(40μmメッシュのシリカゲル; 溶離液: 容量比4:96のメタノール:ジクロロメタン→10:90メタノール:ジクロロメタン)で精製して、油を得た(15mg, 収率13%)。
質量スペクトル: m/z 333(m+1)。
【化２３】
2006516604.tif 000025
【０１２７】
実施例４
1-[2’-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-1H-インドール
ステップ1
メタンスルホン酸2’-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ビフェニル-4-イルメチル=エステル
実施例1のステップ2の標記化合物(200mg, 0.71mmol)/ジクロロメタン(2mL)の氷冷溶液にトリエチルアミン(124μl, 0.89mmol)と塩化メタンスルホニル(60μl, 0.78mmol)を加えた。反応混合物を15分間撹拌し、次いで炭酸水素ナトリウム10%水溶液(15ml)で希釈し、ジクロロメタン(15ml)で抽出した(×3)。有機抽出物を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、トルエン1mlで希釈した。ジクロロメタンを減圧留去し、得られた不安定標記化合物のトルエン溶液を単離または精製せずにそのままスすぐにテップ2に使用した。
【０１２８】
ステップ2
1-[2’-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-1H-インドール
水酸化ナトリウム(500mg)/水(500μl)溶液にインドール(55mg, 0.47mmol)、硫酸水素テトラブチルアンモニウム(12mg, 0.05mmol)、および実施例4のステップ1標記化合物(定量的収率と想定、0.71mmol)のトルエン(1ml)溶液を加えた。反応混合物を1時間撹拌しながら33℃に加熱し、また室温で14時間撹拌した。水5mlで希釈後、反応混合物をジクロロメタン10mlで抽出し(×3)、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して油とした。フラッシュクロマトグラフィー(40μmメッシュのシリカゲル; 溶離液: 容量比4:96のメタノール:ジクロロメタン)で精製して、標記化合物を油として得た(68mg, 収率25%)。
質量スペクトル: m/z 382(m+1)。
TLC-Rf(シリカゲルプレート; 溶離液は容量比4:96のメタノール:ジクロロメタン; UV:検出): 0.36。
【化２４】
2006516604.tif 000026
【０１２９】
実施例５
5-フルオロ-1-(2’-ピペラジン-1-イル-ビフェニル-4-イルメチル]-1H-インドール
ステップ1
4-(2-ブロモ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(10g, 54mmol)を1,2-ジブロモベンゼン(9.8ml, 81mmol)/トルエン(150ml)溶液に加えた。この混合物に2,2’-ビス-ジフェニルホスファニル-[1,1’]ビナフタレニル(672mg, 1.1mmol)、酢酸パラジウム(II)(248mg, 1.1mmol)およびナトリウム-tert-ブトキシド(7.27g, 76mmol)を加えた。得られた混合物を120℃で4時間加熱し、室温で14時間撹拌した。次いで反応混合物を水(150ml)で希釈し、酢酸エチル(200ml)で抽出した(×2)。有機抽出物を合わせて乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して黒色油とした。フラッシュクロマトグラフィー(40μmメッシュのシリカゲル; 溶離液: 容量比10:90の酢酸エチル:ヘキサン)で精製して、標記化合物を油として得た(9.4g, 収率52%)。
質量スペクトル: m/z 342(m+1)。
TLC-Rf(シリカゲルプレート; 溶離液は容量比10:90の酢酸エチル:ヘキサン; UV:検出): 0.34。
【化２５】
2006516604.tif 000027
【０１３０】
ステップ2
4-(4’-ホルミル-ビフェニル-2-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
標記化合物は、実施例5のステップ1の標記化合物(9.4g, 28mmol)、4-ホルミルフェニルボロン酸(8.25g, 55mmol)、炭酸ナトリウム(5.82g, 55mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.61g, 1.4mmol)を使用して、実施例1ステップ1と同様の要領で調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(40μmメッシュのシリカゲル; 溶離液: 容量比12:88の酢酸エチル:ヘキサン)で精製して、標記化合物を黄色油として得た(5.7g, 収率56%)。
TLC-Rf(シリカゲルプレート; 溶離液は容量比12:88の酢酸エチル:ヘキサン; UV:検出): 0.44。
【化２６】
2006516604.tif 000028
【０１３１】
ステップ3
4-(4’-ヒドロキシメチル-ビフェニル-2-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
1Mの水素化アルミニウムリチウム/THF溶液(31.2ml, 31.2mmol)を実施例5のステップ2の標記化合物のTHF(40mL)氷冷溶液に滴下した。水素化アルミニウムリチウムの添加完了後、反応混合物を15分間撹拌し、次いでNaOH 1N水溶液8mlの滴下によりクエンチした。クエンチ完了後、反応混合物を室温に温め、THF(50ml)で希釈し、Na2SO4により乾燥させた。得られた混合物を珪藻土でろ過し、濃縮して油性固形物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(40μmメッシュのシリカゲル; 溶離液: 容量比30:70の酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、標記化合物を油性固形物として得た(3.53g, 収率61%)。
質量スペクトル: m/z 369(m+1)。
TLC-Rf(シリカゲルプレート; 溶離液は容量比30:70の酢酸エチル/ヘキサン; UV:検出): 0.50。
【化２７】
2006516604.tif 000029
ステップ4
4-(4’-メタンスルホニルオキシメチル-ビフェニル-2-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
実施例5ステップ3の標記化合物(200mg, 0.54mmol)をジクロロメタン(2ml)に溶解し、氷水浴で冷やした。この溶液にトリエチルアミン(94μl, 0.68mmol)と塩化メタンスルホニル(46μl, 0.6mmol)を加えた。得られた混合物を10分間撹拌し、冷却浴から取り出し、室温で30分間撹拌した。炭酸水素ナトリウム10%水溶液(10ml)で希釈した後、反応混合物をジクロロメタン(15ml)で抽出した(×3)。有機抽出物を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して標記化合物を油として得た。これは再精製せずにそのまますぐに次のステップ5に使用した。収率は定量的であると想定した。
【０１３２】
ステップ5
4-[4’-(5-フルオロ-インドール-1-イルメチル)-ビフェニル-2-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
水酸化ナトリウム(380mg)/水(400μl)溶液に5-フルオロインドール(74mg, 0.55mmol)、硫酸水素テトラブチルアンモニウム(9.3mg, 0.03mmol)、および実施例5ステップ4の標記化合物(0.54mmol)のトルエン(1.5ml)溶液を加えた。反応混合物を18時間 33℃に加熱し、炭酸水素ナトリウム10%水溶液(5ml)で希釈し、ジクロロメタン8mlで抽出した(×3)。有機抽出物を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して油とした。フラッシュクロマトグラフィー(40μmメッシュのシリカゲル; 溶離液: 容量比8:92の酢酸エチル:ヘキサン)で精製して、白色フォームを得た(109mg, 収率42%)。
質量スペクトル: m/z 386(m+1-BOC)。
TLC-Rf(シリカゲルプレート; 溶離液は容量比8:92の酢酸エチル:ヘキサン; UV:検出): 0.42。
【化２８】
2006516604.tif 000030
【０１３３】
ステップ6
5-フルオロ-1-(2’-ピペラジン-1-イル-ビフェニル-4-イルメチル]-1H-インドール
実施例5ステップ5の標記化合物(109mg, 0.22mmol)にHClガス飽和ジエチルエーテル(3ml)を加えた。混合物を室温で18時間撹拌し、次いで濃縮して薄いピンク色の固形HCl塩を得た(94mg, 定量的収率)。
質量スペクトル: m/z 386(m+1)。
【化２９】
2006516604.tif 000031
【０１３４】
実施例６
5-ブロモ-1-[2’-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-1H-インドール
ステップ1
4-[4’-(5-ブロモ-インドール-1-イルメチル)-ビフェニル-2-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
標記化合物は、NaOH(380mg)、H2O(400μl)、5-ブロモインドール(106mg, 0.54 mmol)、硫酸水素テトラブチルアンモニウム(9.2mg, 0.27mmol)、および実施例5ステップ4の標記化合物(0.54mmol)を使用して、実施例5ステップ5の標記化合物と同様の要領で調製した。粗製油をフラッシュクロマトグラフィー(40μmメッシュのシリカゲル; 溶離液: 容量比12:88の酢酸エチル:ヘキサン)で精製して、無色油を得た(196mg, 収率66%)。
質量スペクトル: m/z 446, 448(m+1-BOC, m+2-BOC)。
TLC-Rf(シリカゲルプレート; 溶離液は容量比15.85の酢酸エチル:ヘキサン; UV:検出): 0.47。
【化３０】
2006516604.tif 000032
【０１３５】
ステップ2
5-ブロモ-1-(2’-ピペラジン-1-イル-ビフェニル-4-イルメチル)-1H-インドール
実施例6ステップ1の標記化合物(195mg, 0.36mmol)にクロロホルム(10ml)とHClガス飽和ジエチルエーテル(10ml)を加えた。混合物を室温で18時間撹拌し、濃縮してピンク色の固形HCl塩とした(119mg, 収率67%)。
【化３１】
2006516604.tif 000033
【０１３６】
ステップ3
5-ブロモ-1-[2’-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-1H-インドール
実施例6ステップ2の標記化合物(109mg, 0.25mmol)をTHF(1.0ml)に溶解した溶液に、ギ酸(19μl, 0.5mmol)と37%ホルマリン水溶液(22μl, 0.3mmol)を加えた。反応混合物を80℃で4時間加熱し、次いで追加量のギ酸(19μl, 0.5mmol)と37%ホルマリン水溶液(22μl, 0.3mmol)を加えた。得られた混合物を80℃で1時間加熱し、室温で17時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム10%水溶液(5ml)で希釈した後、混合物をジクロロメタン8mlで抽出し(×3)、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して油とした。フラッシュクロマトグラフィー(40μmメッシュのシリカゲル; 溶離液: 容量比4:96のメタノール:ジクロロメタン)で精製して、純物質を得た(3.5mg, 収率3%)。
質量スペクトル: m/z 462(m+1)。
【化３２】
2006516604.tif 000034
【０１３７】
実施例７
5-メチル-1-[2’-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-1H-インドール
ステップ1
メタンスルホン酸2’-ブロモ-ビフェニル-4-イルメチル=エステル
(2’-ブロモ-ビフェニル-4-イル)-メタノール[3.00g, 11mmol; PCT Int. Appl. (1997), WO 97-US5383 19970401]/ジクロロメタン(50ml)の氷冷溶液にトリエチルアミン(1.98ml, 14.2mmol)と塩化メタンスルホニル(970μl, 12.5mmol)を加えた。得られた混合物を10分間撹拌し、次いで冷却浴から取り出し、20分間撹拌した。追加量のトリエチルアミン(900μl, 6.5mmol)と塩化メタンスルホニル(485μl, 6.3mmol)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。次いで反応混合物を炭酸水素ナトリウム10%水溶液(50ml)で希釈し、ジクロロメタン(50ml)で抽出した(×3)。有機抽出物を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して油とした。フラッシュクロマトグラフィー(40μmメッシュのシリカゲル; 溶離液: 容量比5:95の酢酸エチル:ヘキサン)で精製して、標記化合物を油として得た(2.71g, 収率72%)。
TLC-Rf(シリカゲルプレート; 溶離液は容量比5.95の酢酸エチル:ヘキサン; UV:検出): 0.62。
【化３３】
2006516604.tif 000035
【０１３８】
ステップ2
1-(2’-ブロモ-ビフェニル-4-イルメチル)-5-メチル-1H-インドール
水酸化ナトリウム(541mg)/水(600μl)溶液に5-メチルインドール(101mg, 0.77mmol)、硫酸水素テトラブチルアンモニウム(13mg, 0.03mmol)、および実施例7ステップ1の標記化合物(264mg、0.77mmol)のトルエン(2ml)溶液を加えた。得られた反応混合物を18時間、33℃に加熱した。冷却後、混合物を水5mlで希釈し、ジクロロメタン15mlで抽出した(×3)。有機抽出物を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して油とした。フラッシュクロマトグラフィー(40μmメッシュのシリカゲル; 溶離液: 容量比5:95の酢酸エチル:ヘキサン)で精製して、生成物を油として得た(159mg, 収率55%)。
質量スペクトル: m/z 377, 378(m+1, m+2)。
TLC-Rf(シリカゲルプレート; 溶離液は容量比5:95の酢酸エチル:ヘキサン; UV:検出): 0.39。
【化３４】
2006516604.tif 000036
【０１３９】
ステップ3
5-メチル-1-[2’-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-1H-インドール
実施例7ステップ2の標記化合物(159mg, 0.42mmol)のトルエン(5ml)溶液に1-メチルピペラジン(283μl, 2.5mmol)、酢酸パラジウム(II)(9.6mg, 0.042mmol)、2,2’-ビスジフェニルホスファニル-[1,1’]ビナフタレニル(26mg, 0.042mmol)およびナトリウム-tert-ブトキシド(121mg, 1.26mmol)を加えた。反応混合物を120℃で18時間加熱し、次いで追加量の1-メチルピペラジン(283μl, 2.5mmol)、酢酸パラジウム(II)(9.6mg, 0.042mmol)、2,2’-ビスジフェニルホスファニル-[1,1’]ビナフタレニル(26mg, 0.042mmol)およびナトリウム-tert-ブトキシド(121mg, 1.26mmol)を加えた。得られた混合物を120℃で7時間加熱し、次いで室温で18時間撹拌した。水(15ml)で希釈した後、反応混合物をジクロロメタン(15ml)で抽出した(×3)。有機抽出物を合わせて乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して油とした。フラッシュクロマトグラフィー(40μmメッシュのシリカゲル; 溶離液: 容量比4:96のメタノール:ジクロロメタン)で精製して、生成物を油として得た(20.5mg, 収率12%)。
質量スペクトル: m/z 396(m+1)。
TLC-Rf(シリカゲルプレート; 溶離液は容量比4:96のメタノール:ジクロロメタン; UV:検出): 0.38。
【化３５】
2006516604.tif 000037
【０１４０】
実施例８
1-メチル-4-(4’-ピロール-1-イルメチル-ビフェニル-2-イル)-ピペラジン
ステップ1
1-(2’-ブロモ-ビフェニル-4-イルメチル)-1H-ピロール
標記化合物を、実施例7ステップ2と同様の要領で、水酸化ナトリウム(1.78g, 44mmol)、水(2ml)、硫酸水素テトラブチルアンモニウム(50mg, 0.148mmol)および実施例7ステップ1の標記化合物(2.96mmol)のトルエン(8ml)溶液を使用して調製した。フラッシュクロマトグラフィー(40μmメッシュのシリカゲル; 溶離液: 容量比4:96の酢酸エチル:ヘキサン)で精製して、生成物を油として得た(256mg, 収率27%)。
質量スペクトル: m/z 313(m+1)。
【化３６】
2006516604.tif 000038
【０１４１】
ステップ2
1-メチル-4-(4’-ピロール-1-イルメチル-ビフェニル-2-イル)-ピペラジン
標記化合物は、実施例7ステップ3と同様の要領で、実施例8ステップ1の標記化合物(123mg, 0.39mmol)/トルエン(2ml)、1-メチルピペラジン(264μl, 2.4mmol)、酢酸パラジウム(II)(41mg, 0.18mmol)、2,2’-ビスジフェニルホスファニル-[1,1’]ビナフタレニル(112mg, 0.18mmol)およびナトリウム-tert-ブトキシド(300mg, 3.12mmol)を使用して調製した。反応混合物を33℃で18時間加熱した後、水(5ml)で希釈しジクロロメタン(15ml)で抽出した(×3)。フラッシュクロマトグラフィー(40μmメッシュのシリカゲル; 溶離液: 容量比4:96のメタノール:ジクロロメタン)で精製して、45mgの生成物を油として得た。
質量スペクトル: m/z 332(m+1)。
【化３７】
2006516604.tif 000039
【０１４２】
実施例９
2-メチル-1-[2’-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-1H-インドール
ステップ1
1-(2’-ブロモ-ビフェニル-4-イルメチル)-2-メチル-1H-インドール
標記化合物は、実施例7ステップ2と同様の要領で、水酸化ナトリウム(667mg)、水(750μl)、2-メチルインドール(125mg, 0.95mmol)、硫酸水素テトラブチルアンモニウム(16mg, 0.05mmol)および実施例7ステップ1の標記化合物(0.95mmol)のトルエン(4ml)溶液を使用して調製した。フラッシュクロマトグラフィー(40μmメッシュのシリカゲル; 溶離液: 容量比3:97の酢酸エチル:ヘキサン)で精製して、標記化合物を油として得た(51mg, 収率15%)。
質量スペクトル: m/z 376, 378(m, m+2)。
TLC-Rf(シリカゲルプレート; 溶離液は容量比3:97の酢酸エチル:ヘキサン; UV:検出): 0.43。
【化３８】
2006516604.tif 000040
【０１４３】
ステップ2
2-メチル-1-[2’-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-1H-インドール
標記化合物は、実施例7ステップ3と同様の要領で、実施例9ステップ1の標記化合物(51mg, 0.14mmol)/トルエン(0.75ml)、1-メチルピペラジン(91μl, 0.81mmol)、酢酸パラジウム(II)(6.4mg, 0.028mmol)、2,2’-ビスジフェニルホスファニル-[1,1’]ビナフタレニル(17.4mg, 0.028mmol)およびナトリウム-tert-ブトキシド(108mg, 1.1mmol)を使用して調製した。反応混合物を120℃で6時間加熱した後、室温で18時間撹拌した。反応混合物を実施例7ステップ3と同様の要領でワークアップし、フラッシュクロマトグラフィー(40μmメッシュのシリカゲル; 溶離液: 容量比5:95のメタノール:ジクロロメタン)で精製して、標記化合物を油として得た(15mg, 収率27%)。
質量スペクトル: m/z 396(m+1)。
【化３９】
2006516604.tif 000041
【０１４４】
実施例１０
1-[2’-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
ステップ1
1-(2’-ブロモ-ビフェニル-4-イルメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
標記化合物は、実施例7ステップ2と同様の要領で、水酸化ナトリウム(667mg)、水(750μl)、7-アザインドール(112mg, 0.95mmol)、硫酸水素テトラブチルアンモニウム(16mg, 0.05mmol)および実施例7ステップ1の標記化合物(0.95mmol)のトルエン(4ml)溶液を使用して調製した。フラッシュクロマトグラフィー(40μmメッシュのシリカゲル; 溶離液: 容量比10:90の酢酸エチル:ヘキサン→100%メタノール)で精製して、標記化合物を油として得た(112mg, 収率33%)。
【化４０】
2006516604.tif 000042
【０１４５】
ステップ2
1-[2’-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
標記化合物は、実施例7ステップ3と同様の要領で、実施例10ステップ1の標記化合物(112mg, 0.31mmol)/トルエン(2.0ml)、1-メチルピペラジン(207μl, 1.86mmol)、酢酸パラジウム(II)(142mg, 0.62mmol)、2,2’-ビスジフェニルホスファニル-[1,1’]ビナフタレニル(386mg, 0.62mmol)およびナトリウム-tert-ブトキシド(238mg, 2.48mmol)を使用して調製した。反応混合物を120℃で1.5時間加熱した後、室温で18時間撹拌した。反応混合物を実施例7ステップ3と同様の要領でワークアップし、フラッシュクロマトグラフィー(40μmメッシュのシリカゲル; 溶離液: 容量比6:94のメタノール:ジクロロメタン)で精製して、標記化合物を油として得た(1.5mg, 収率27%)。
質量スペクトル: m/z 383(m+1)。
【化４１】
2006516604.tif 000043
【０１４６】
実施例１１
2-メチル-1-[2’-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール
ステップ1
1-(2’-ブロモ-ビフェニル-4-イルメチル)-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール
水素化ナトリウム(53mg, 1.3mmol)を、2-メチルベンゾイミダゾール(176mg, 1.3mmol)/DMF(0.5ml)溶液に加えた。混合物を室温で10分間撹拌し、次いで50℃に10分間加熱した。実施例7ステップ1の標記化合物(0.95mmol)のDMF(0.5ml)溶液を加え、反応混合物を50℃に18時間加熱した。反応混合物を冷まし、水10mlで希釈し、ジクロロメタン15mlで抽出した(×3)。有機抽出物を合わせ乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して油とした。フラッシュクロマトグラフィー(40μmメッシュのシリカゲル; 溶離液: 容量比3:97のメタノール/ジクロロメタン)で精製して、標記化合物を油として得た(234mg, 収率65%)。
質量スペクトル: m/z 377, 379(m, m+2)。
【化４２】
2006516604.tif 000044
【０１４７】
ステップ2
2-メチル-1-[2’-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール
標記化合物は、実施例7ステップ3と同様の要領で、実施例11ステップ1の標記化合物(234mg, 0.62mmol)/トルエン(3.0ml)、1-メチルピペラジン(416μl, 13.7mmol)、酢酸パラジウム(II)(28.5mg, 0.12mmol)、2,2’-ビスジフェニルホスファニル-[1,1’]ビナフタレニル(77mg, 0.12mmol)およびナトリウム-tert-ブトキシド(358mg, 3.7mmol)を使用して調製した。反応混合物を100℃で2時間加熱した後、室温で18時間撹拌した。反応混合物を実施例7ステップ3と同様の要領でワークアップし、フラッシュクロマトグラフィー(40μmメッシュのシリカゲル; 溶離液: 容量比5:95のメタノール:ジクロロメタン)で精製して、標記化合物を油として得た(135mg, 収率55%)。
TLC-Rf(シリカゲルプレート; 溶離液は容量比5:95のメタノール:ジクロロメタン; UV:検出): 0.53。
【化４３】
2006516604.tif 000045
【０１４８】
実施例１２
1-メチル-4-(4’-[1,2,4]トリアゾール-1-イルメチル-ビフェニル-2-イル)-ピペラジン
ステップ1
1-(2’-ブロモ-ビフェニル-4-イルメチル)-1H-[1,2,4]トリアゾール
1,2,4-トリアゾールナトリウム塩(236mg, 2.7mmol)を、実施例7ステップ1の標記化合物(1.9mmol)のDMF(1.5ml)溶液に加え、得られた混合物を50℃に18時間加熱した。反応混合物を冷まし、炭酸水素ナトリウム10%水溶液(15ml)で希釈し、ジクロロメタン15mlで抽出した(×3)。有機抽出物を合わせ乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して油とした。フラッシュクロマトグラフィー(40μmメッシュのシリカゲル; 溶離液: 容量比3:97のメタノール/ジクロロメタン)で精製して、標記化合物を油として得た(415mg, 収率70%)。
質量スペクトル: m/z 314, 316(m, m+2)。
【化４４】
2006516604.tif 000046
【０１４９】
ステップ2
1-メチル-4-(4’-[1,2,4]トリアゾール-1-イルメチル-ビフェニル-2-イル)-ピペラジン
標記化合物は、実施例7ステップ3と同様の要領で、実施例12ステップ1の標記化合物(207mg, 0.66mmol)/トルエン(3.0ml)、1-メチルピペラジン(442μl, 4.0mmol)、酢酸パラジウム(II)(30mg, 0.13mmol)、2,2’-ビスジフェニルホスファニル-[1,1’]ビナフタレニル(81mg, 0.13mmol)およびナトリウム-tert-ブトキシド(384mg, 4.0mmol)を使用して調製した。反応混合物を100℃で3時間加熱した後、室温で18時間撹拌した。反応混合物を実施例7ステップ3と同様の要領でワークアップし、フラッシュクロマトグラフィー(40μmメッシュのシリカゲル; 溶離液: 容量比10:90のメタノール:ジクロロメタン)で精製して、標記化合物を油として得た(9mg, 収率4.1%)。
質量スペクトル: m/z 334 (m+1)。
【化４５】
2006516604.tif 000047
【０１５０】
実施例１３
3-(4’-[1,2,4]トリアゾール-1-イルメチル-ビフェニル-2-イル)-ピペリジン
ステップ1
3-(4’-[1,2,4]トリアゾール-1-イルメチル-ビフェニル-2-イル)-ピリジン
ジエチル(3-ピリジル)ボラン(110mg, 0.75mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)塩化物(71mg, 0.01mmol)、および炭酸ナトリウム(320mg, 3mmol)の水(2ml)溶液を、実施例12ステップ1の標記化合物(207mg, 0.67mmol)のTHF(4ml)溶液に加えた。得られた混合物を80℃に6時間加熱し、次いで室温で18時間撹拌した。混合物を水(15ml)で希釈した後、ジクロロメタン20mlで抽出した(×3)。有機抽出物を合わせ乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して油とした。フラッシュクロマトグラフィー(40μmメッシュのシリカゲル; 溶離液: 容量比5:95のメタノール/ジクロロメタン)で精製して、標記化合物を油として得た(178mg, 収率85%)。
質量スペクトル: m/z 313(m+1)。
【化４６】
2006516604.tif 000048
【０１５１】
ステップ2
3-(4’-[1,2,4]トリアゾール-1-イルメチル-ビフェニル-2-イル)-ピペリジン
実施例13ステップ1の標記化合物の溶液に水素化トリエチルホウ素リチウム(980μl, 0.98mmol)の1M溶液を加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、次いで追加分量の水素化トリエチルホウ素リチウム(980μl, 0.98mmol)を加えた。室温で2時間撹拌後、反応混合物をメタノール100μlの滴下によりクエンチした。室温で1時間撹拌後、反応混合物を炭酸ナトリウム10mlで希釈し、ジクロロメタン15mlで抽出した(×3)。有機抽出物を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して油とした。フラッシュクロマトグラフィー(40μmメッシュのシリカゲル; 溶離液: 容量比0.5:5:94.5の水酸化アンモニウム:メタノール:ジクロロメタン)で精製して、標記化合物を油として得た(29mg, 収率33%)。
質量スペクトル: m/z 319 (m+1)。
【化４７】
2006516604.tif 000049
【０１５２】
実施例１４
3-[4’-(2-エチル-ピロール-1-イルメチル)-ビフェニル-2-イル]-ピペリジン
ステップ1
1-(2’-ブロモ-ビフェニル-4-イルメチル)-2-エチル-1H-ピロール
標記化合物は、実施例7ステップ2と同様の要領で、水酸化ナトリウム(1.52g)、水(1.5ml)、2-エチルピロール(181mg, 1.9mmol)、硫酸水素テトラブチルアンモニウム(32mg, 0.01mmol)および実施例7ステップ1の標記化合物(1.9mmol)のトルエン(6ml)溶液を使用して調製した。反応混合物を50℃に18時間加熱し、実施例7ステップ2と同様の要領でワークアップした。フラッシュクロマトグラフィー(40μmメッシュのシリカゲル; 溶離液: 容量比3:97の酢酸エチル:ヘキサン)で精製して、標記化合物を油として得た(88mg, 収率14%)。
TLC-Rf(シリカゲルプレート; 溶離液は容量比3:97の酢酸エチル:ヘキサン; UV:検出): 0.58。
【化４８】
2006516604.tif 000050
【０１５３】
ステップ2
3-[4’-(2-エチル-ピロール-1-イルメチル)-ビフェニル-2-イル]-ピリジン
標記化合物は、実施例13ステップ1と同様の要領で、実施例14ステップ1の標記化合物(88mg, 0.26mmol)/トルエン(2.5ml)、ジエチル-3-ピリジルボラン(44mg, 0.30mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)塩化物(26mg, 0.04mmol)、炭酸ナトリウム(124mg, 1.2mmol)/水(0.75ml)を使用して調製した。反応混合物を75℃で4時間加熱した後、室温で18時間撹拌した。反応混合物を実施例13ステップ1と同様の要領によるワークアップで得られた油を、フラッシュクロマトグラフィー(40μmメッシュのシリカゲル; 溶離液: 容量比30:70の酢酸エチル:ヘキサン)で精製して、標記化合物を油として得た(60mg, 収率69%)。
TLC-Rf(シリカゲルプレート; 溶離液は容量比30:70の酢酸エチル:ヘキサン; UV:検出): 0.46。
【化４９】
2006516604.tif 000051
【０１５４】
ステップ3
3-[4’-(2-エチル-ピロール-1-イルメチル)-ビフェニル-2-イル]-ピペリジン
実施例14ステップ2の標記化合物(629μl, 0.63mmol)のTHF溶液1.5mlに水素化トリエチルホウ素リチウム(629μl, 0.63mmol)の1M溶液を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、1M水素化トリエチルホウ素リチウム(310μl, 0.31mmol)を加え、反応混合物を室温でさらに1時間撹拌した。反応混合物をメタノール100μlの滴下によりクエンチした。クエンチ完了後、反応混合物を室温で10分間撹拌し、炭酸ナトリウム飽和水溶液10mlで希釈し、ジクロロメタン15mlで抽出した(×3)。フラッシュクロマトグラフィー(40μmメッシュのシリカゲル; 溶離液: 容量比0.5:5:94.5の水酸化アンモニウム:メタノール:ジクロロメタン)で精製して、生成物を油として得た(16mg, 収率26%)。
質量スペクトル: m/z 345 (m+1)。
【化５０】
2006516604.tif 000052
【０１５５】
実施例１５
3-(4’-ピラゾール-1-イルメチル-ビフェニル-2-イル)-ピペリジン
ステップ1
1-(2’-ブロモ-ビフェニル-4-イルメチル)-1H-ピラゾール
標記化合物は、実施例7ステップ2と同様の要領で、水酸化ナトリウム(1.52g, 3.8mmol)、水(1.5ml)、ピラゾール(258mg, 3.8mmol)、硫酸水素テトラブチルアンモニウム(32mg, 0.01mmol)および実施例7ステップ1の標記化合物(1.9mmol)を使用して調製した。反応混合物を18時間加熱し、実施例7ステップ2と同様の要領でワークアップし、生成物を得た(547mg, 収率93%)。
【化５１】
2006516604.tif 000053
【０１５６】
ステップ2
3-(4’-ピラゾール-1-イルメチル-ビフェニル-2-イル)-ピリジン
標記化合物は、実施例13ステップ1と同様の要領で、実施例15ステップ1の標記化合物(547mg, 1.74mmol)/THF(14ml)、ジエチル-3-ピリジルボラン(295mg, 2.0mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)塩化物(183mg, 0.26mmol)、炭酸ナトリウム(829mg, 7.8mmol)/水(4ml)を使用して調製した。反応混合物を75℃で18時間加熱し、実施例13ステップ1と同様の要領でワークアップした。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(40μmメッシュのシリカゲル; 溶離液: 容量比3:97のメタノール:ジクロロメタン)で精製して、標記化合物を油として得た(447mg, 収率82%)。
質量スペクトル: m/z 312 (m+1)。
【化５２】
2006516604.tif 000054
【０１５７】
ステップ3
3-(4’-ピラゾール-1-イルメチル-ビフェニル-2-イル)-ピペリジン
実施例15ステップ2の標記化合物の溶液に、水素化トリエチルホウ素リチウム(5.02ml, 5.02mmol)の1M溶液を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。メタノール(200μl)を滴下して反応をクエンチし、クエンチ完了後、混合物を室温でさらに30分間撹拌した。炭酸ナトリウム飽和水溶液30mlで希釈後、混合物をジクロロメタン30mlで抽出した(×3)。有機抽出物を合わせ乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して油とした。フラッシュクロマトグラフィー(40μmメッシュのシリカゲル; 溶離液: 容量比0.5:5:94.5の水酸化アンモニウム:メタノール:ジクロロメタン)で精製して、標記化合物を油として得た(80mg, 収率18%)。
質量スペクトル: m/z 318 (m+1)。
【化５３】
2006516604.tif 000055
【０１５８】
実施例１６
3-(4’-ピロール-1-イルメチル-ビフェニル-2-イル)-ピペリジン
ステップ1
3-(4’-ピロール-1-イルメチル-ビフェニル-2-イル)-ピリジン
標記化合物は、実施例13ステップ1と同様の要領で、実施例8ステップ1の標記化合物(123mg, 0.39mmol)のTHF(3ml)溶液、ジエチル-3-ピリジルボラン(66mg, 0.45mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)塩化物(41mg, 0.06mmol)、および炭酸ナトリウム(186mg, 1.76mmol)の水(1ml)溶液を使用して調製した。反応混合物を75℃に18時間加熱した。混合物を実施例13ステップ1と同様の要領でワークアップし、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(40μmメッシュのシリカゲル; 溶離液: 容量比4:96のメタノール/ジクロロメタン)で精製して、生成物を油として得た(71mg, 収率59%)。
質量スペクトル: m/z 311(m+1)。
【化５４】
2006516604.tif 000056
【０１５９】
ステップ2
3-(4’-[1,2,4]トリアゾール-1-イルメチル-ビフェニル-2-イル)-ピペリジン
実施例16ステップ1の標記化合物(57mg, 0.18mmol)のTHF(1ml)溶液に水素化トリエチルホウ素リチウム(630μl, 0.63mmol)の1M溶液を加えた。室温で2時間撹拌した後、メタノール100μlを滴下して反応をクエンチした。反応混合物を炭酸ナトリウム8mlで希釈した後、ジクロロメタン15mlで抽出した(×3)。有機抽出物を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して油とした。フラッシュクロマトグラフィー(40μmメッシュのシリカゲル; 溶離液: 容量比0.5:5:94.5の水酸化アンモニウム:メタノール:ジクロロメタン)で精製して、標記化合物を油として得た(24mg, 収率42%)。
質量スペクトル: m/z 317 (m+1)。
【化５５】
2006516604.tif 000057
【０１６０】
実施例１７
1-(2’-ピペリジン-3-イル-ビフェニル-4-イルメチル]-1H-インドール
ステップ1
1-(2’-ブロモ-ビフェニル-4-イルメチル)-1H-インドール
標記化合物は、実施例7ステップ2と同様の要領で、水酸化ナトリウム(541mg)、水(600μl)、硫酸水素テトラブチルアンモニウム(13mg, 0.04mmol)および実施例7ステップ1の標記化合物(264mg, 0.77mmol)のトルエン(2.5ml)溶液を使用して調製した。反応混合物を35℃に18時間加熱し、実施例7ステップ2と同様の要領でワークアップした。フラッシュクロマトグラフィー(40μmメッシュのシリカゲル; 溶離液: 容量比3:97の酢酸エチル:ヘキサン)で精製し、標記化合物を得た(154mg, 収率54%)。
質量スペクトル: m/z 362, 364 (m, m+2)。
【化５６】
2006516604.tif 000058
【０１６１】
ステップ2
1-(2’-ピリジン-3-イル-ビフェニル-4-イルメチル)-1H-インドール
実施例17ステップ1の標記化合物(124mg, 0.34mmol)のTHF(3ml)溶液に、ジエチル-3-ピリジルボラン(57mg, 0.39mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)塩化物(36mg, 0.05mmol)および炭酸ナトリウム(166mg, 1.6mmol)/水(1ml)を加えた。反応混合物を80℃で18時間加熱し、冷却し、水8nlで希釈し、ジクロロメタン15mlで抽出した(×3)。有機抽出物を合わせ乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して油とした。施例13ステップ1と同様の要領でワークアップした。フラッシュクロマトグラフィー(40μmメッシュのシリカゲル; 溶離液: 容量比4:96のメタノール:ジクロロメタン)で精製して、標記化合物を油として得た(17mg, 収率14%)。
質量スペクトル: m/z 361 (m+1)。
【化５７】
2006516604.tif 000059
【０１６２】
ステップ3
1-(2’-ピペリジン-3-イル-ビフェニル-4-イルメチル]-1H-インドール
実施例17ステップ2の標記化合物(17mg, 0.05mmol)を水素化トリエチルホウ素リチウム(165μl, 0.17mmol)の1M溶液で処理し、室温で20分間撹拌した。反応混合物を追加分量の水素化トリエチルホウ素リチウム(165μl, 0.17mmol)で処理し、メタノール(100μl)を滴下して反応をクエンチした。クエンチ完了後の混合物を炭酸ナトリウム飽和水溶液5mlで希釈し、ジクロロメタン8mlで抽出した(×3)。有機抽出物を合わせ乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して油とした。フラッシュクロマトグラフィー(40μmメッシュのシリカゲル; 溶離液: 容量比0.5:5:94.5の水酸化アンモニウム:メタノール:ジクロロメタン)で精製し、標記化合物を油として得た(1.5mg, 収率9%)。
質量スペクトル: m/z 367(m+1)。
TLC-Rf(シリカゲルプレート; 溶離液は容量比0.5:5:94.5の水酸化アンモニウム:メタノール:ジクロロメタン; UV:検出): 0.31。
【化５８】
2006516604.tif 000060
【０１６３】
実施例１８
次の化合物は本書で開示した要領で調製する:
1-｛4-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ベンジル｝-1H-ベンゾイミダゾール;
5-クロロ-1-｛4-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ベンジル｝-1H-ベンゾイミダゾール;
6-クロロ-1-｛4-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ベンジル｝-1H-ベンゾイミダゾール;
1-[3-(4-イミダゾール-1-イルメチル-フェニル)-ピリジン-2-イル]-4-メチル-ピペラジン;
1-｛4-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ベンジル｝-1H-インドール;
5-フルオロ-1-｛4-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ベンジル｝-1H-インドール;
5-ブロモ-1-｛4-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ベンジル｝-1H-インドール;
5-メチル-1-｛4-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ベンジル｝-1H-インドール;
1-メチル-4-[3-(4-ピロール-1-イルメチル-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ピペラジン;
2-メチル-1-｛4-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ベンジル｝-1H-インドール;
1-｛4-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ベンジル｝-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
2-メチル-1-｛4-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ベンジル｝-1H-ベンゾイミダゾール;
および1-メチル-4-[3-(4-[1,2,4]トリアゾール-1-イルメチル-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ピペラジン。
【国際調査報告】
2006516604.tif 000067
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2006516604.tif 000069
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