(57)【要約】定義の通りのベンゾチアジアゾール誘導体およびＣＯＸ−２阻害剤を含む、同時、連続または別々の使用のための、疼痛の処置用医薬組成物。また提供されるのは疼痛を有する患者の処置法であり、患者に有効量の定義の通りのベンゾチアジアゾール誘導体と有効量のＣＯＸ−２阻害剤を投与することを含む、方法である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2006505560.tif 000013
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ７アルキルチオである。〕
のベンゾチアジアゾール誘導体およびＣＯＸ−２阻害剤を組み合わせて含む、同時、連続または別々の使用のための、疼痛の処置用医薬組成物。
【請求項２】
請求項１で定義の式Ｉのベンゾチアジアゾール誘導体と組み合わせて使用するための疼痛の処置用医薬の製造のための、ＣＯＸ−２阻害剤の使用。
【請求項３】
ＣＯＸ−２阻害剤と組み合わせて使用するための疼痛の処置用医薬の製造のための、請求項１で定義の式Ｉのベンゾチアジアゾール誘導体の使用。
【請求項４】
疼痛を有する患者の処置法であり、該患者に有効量の上記で定義の式Ｉのベンゾチアジアゾール誘導体と有効量のＣＯＸ−２阻害剤を投与することを含む、方法。
【請求項５】
請求項１で定義の式Ｉのベンゾチアジアゾール誘導体を、疼痛の処置のためにＣＯＸ−２阻害剤と組み合わせて使用するための指示書と共に含む包装物、または、
ＣＯＸ−２阻害剤を、疼痛の処置のために請求項１で定義の式Ｉのベンゾチアジアゾール誘導体と組み合わせて使用するための指示書と共に含む包装物。
【請求項６】
ＣＯＸ−２阻害剤がロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブまたは５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸誘導体ＣＯＸ−２阻害剤、または薬学的に許容されるその塩、または任意のその水和物からなる群から選択される、請求項１から５のいずれか記載の組成物、方法、使用または包装物。
【請求項７】
ＣＯＸ−２阻害剤が、式Ｖ
【化２】
2006505560.tif 000014
〔式中、Ｒはメチルまたはエチルであり；
Ｒ１はクロロまたはフルオロであり；
Ｒ２は水素またはフルオロであり；
Ｒ３は水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはヒドロキシであり；
Ｒ４は水素またはフルオロであり；そして
Ｒ５はクロロ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはメチルである。〕
の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルである、請求項７記載の組成物、方法、使用または包装物。
【請求項８】
ＣＯＸ−２阻害剤が５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルである、請求項８記載の組成物、方法、使用または包装物。
【請求項９】
ベンゾチアジアゾール誘導体が５−クロロ−４−(２−イミダゾール−２−イルアミノ)−２,１,３−ベンゾチアジアゾールである、請求項１から８のいずれかに記載の組成物、方法、使用または包装物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明はＣＯＸ−２阻害剤、特にＣＯＸ−２阻害剤と筋弛緩剤の組み合わせの使用およびこのような組み合わせを含む組成物に関する。
【０００２】
したがって、本発明は、式Ｉ
【化１】
2006505560.tif 000002
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ７アルキルチオである。〕
のベンゾチアジアゾール誘導体とＣＯＸ−２阻害剤の組み合わせを含む、同時、連続または別々の使用のための、疼痛の処置用医薬組成物を提供する。
【０００３】
さらに、本発明は、上記で定義の式Ｉのベンゾチアジアゾール誘導体と組み合わせて使用するための疼痛の処置用の医薬の製造のための、ＣＯＸ−２阻害剤の使用を提供する。
【０００４】
別の方法では、本発明は、ＣＯＸ−２阻害剤と組み合わせて使用するための疼痛の処置用の医薬の製造のための、上記で定義の式Ｉのベンゾチアジアゾール誘導体の使用を提供する。
【０００５】
さらなる態様において、本発明は、疼痛に罹患している患者の処置法であり、該患者に有効量の上記で定義の式Ｉのベンゾチアジアゾール誘導体と有効量のＣＯＸ−２阻害剤を投与することを含む方法を提供する。
【０００６】
さらなる態様において、本発明は：
(ｉ)上記で定義の式Ｉのベンゾチアジアゾール誘導体を、疼痛の処置のためにＣＯＸ−２阻害剤と組み合わせて使用するための指示書と共に含む包装物、または
(ii)ＣＯＸ−２阻害剤を、疼痛の処置のために上記で定義の式Ｉのベンゾチアジアゾール誘導体と組み合わせて使用するための指示書と共に含む包装物
を提供する。
【０００７】
侵害受容性または炎症性疼痛の両方を含む疼痛が一般に本発明にしたがい処置し得る。特に、本発明の組み合わせ処置は筋骨格系疼痛、とりわけ下背部疼痛の処置に使用し得る。
【０００８】
本明細書において、“処置”または“処置する”なる用語は、疼痛リスクを有する患者ならびにすでに疼痛を有する患者の処置を含む、予防的または防止的処置ならびに治癒的または疾病修飾的処置の両方を含む。
【０００９】
式中、ハロゲンは好ましくは臭素または塩素を意味する。
式Ｉの化合物は互変異性化し、その互換異性体の使用は本発明の範囲内である。
【００１０】
式Ｉの好ましい化合物は以下のものを含む：
７−クロロ−４−(２−イミダゾリン−２−イル−アミノ)−２,１,３−ベンゾチアジアゾール；
４−(２−イミダゾリン−２−イル−アミノ)−７−メチル−２,１,３−ベンゾチアジアゾール；
７−クロロ−４−(２−イミダゾリン−２−イル−アミノ)−５−メチル−２,１,３−ベンゾチアジアゾール；
５,７−ジメチル−４−(２−イミダゾリン−２−イル−アミノ)−２,１,３−ベンゾチアジアゾール；
５−クロロ−４−(２−イミダゾリン−２−イル−アミノ)−７−メチル−２,１,３−ベンゾチアジアゾール；
５,７−ジクロロ−４−(２−イミダゾリン−２−イル−アミノ)−２,１,３−ベンゾチアジアゾール；
５,６−ジメチル−４−(２−イミダゾリン−２−イル−アミノ)−２,１,３−ベンゾチアジアゾール；
７−ヒドロキシ−４−(２−イミダゾリン−２−イル−アミノ)−２,１,３−ベンゾチアジアゾール；
５,６−ジクロロ−４−(２−イミダゾリン−２−イル−アミノ)−２,１,３−ベンゾチアジアゾール；
６,７−ジクロロ−４−(２−イミダゾリン−２−イル−アミノ)−２,１,３−ベンゾチアジアゾール；
４−(２−イミダゾリン−２−イル−アミノ)−７−メトキシ−２,１,３−ベンゾチアジアゾール；
５−ブロモ−７−クロロ−４−(２−イミダゾリン−２−イル−アミノ)−２,１,３−ベンゾチアジアゾール；
７−ブロモ−５−クロロ−４−(２−イミダゾリン−２−イル−アミノ)−２,１,３−ベンゾチアジアゾール；
４−(２−イミダゾリン−２−イル−アミノ)−２,１,３−ベンゾチアジアゾール；
４−(２−イミダゾリン−２−イル−アミノ)−５−メチル−２,１,３−ベンゾチアジアゾール；
４−(２−イミダゾリン−２−イル−アミノ)−５−クロロ−２,１,３−ベンゾチアジアゾール；
４−(２−イミダゾリン−２−イル−アミノ)−５−メトキシ−２,１,３−ベンゾチアジアゾール；
５−エチル−４−(２−イミダゾリン−２−イル−アミノ)−２,１,３−ベンゾチアジアゾール、および
５−ブロモ−４−(２−イミダゾリン−２−イル−アミノ)−２,１,３−ベンゾチアジアゾール。
【００１１】
本発明における使用のための最も好ましい式Ｉの化合物は、５−クロロ−Ｎ−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−２,１,３−ベンゾチアダゾール−４−アミン、ＤＳ−１０３−２８２、Sirdaludおよびテルネリンとしても既知である５−クロロ−４−(２−イミダゾリン−２−イル−アミノ)−７−メチル−２,１,３−ベンゾチアジアゾールである。
式Ｉの化合物の製造法は文献に；例えば、ＵＳＰ３,８４３,６６８に記載されている。
【００１２】
本発明の医薬組成物および処置法に使用するＣＯＸ−２阻害剤は、例えばBrideau et al. in Inflamm. Res. 45:68-74 (1996)に記載のアッセイで測定したとき、典型的にＣＯＸ−２阻害に関するＩＣ５０が約２μＭより小さく、ＣＯＸ−１阻害に関するＩＣ５０が約５μＭより大きいものである。好ましくはＣＯＸ−２阻害剤は、少なくとも１０、より好ましくは少なくとも４０の選択比を、ＣＯＸ−１阻害を超えてＣＯＸ−２阻害に関して有する。
【００１３】
このように、例えば、本発明における使用に適したＣＯＸ−２阻害剤は、以下の化合物またはその誘導体またはその薬学的に許容されるその塩もしくは任意のその水和物を含む：ロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブまたは５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸誘導体ＣＯＸ−２阻害剤、例えば下記で定義される式Ｖを有する。
【００１４】
本発明において使用するためのＣＯＸ−２阻害剤の他のクラスは、ＵＳ特許第６,１３６,８０４号(Merck)に記載されているものを含む。
式ＶのＣＯＸ−２阻害剤が、本発明における使用に特に好ましい。
【００１５】
このように、好ましい実施態様において、本発明において使用するＣＯＸ−２阻害剤は、式Ｖ
【化２】
2006505560.tif 000003
〔式中、
Ｒはメチルまたはエチルであり；
Ｒ１はクロロまたはフルオロであり；
Ｒ２は水素またはフルオロであり；
Ｒ３は水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはヒドロキシであり；
Ｒ４は水素またはフルオロであり；そして
Ｒ５はクロロ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはメチルである。〕
の化合物を含む。
【００１６】
上記および本明細書の任意の場所において、“ベンゾチアジアゾール誘導体”および“ＣＯＸ−２阻害剤”なる用語は、必要に応じて、その薬学的に許容される塩およびエステルを含む。
【００１７】
特に好ましい式Ｖの化合物は、式中、Ｒがメチルまたはエチルであり；Ｒ１がクロロまたはフルオロであり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３が水素、フルオロ、クロロ、メチルまたはヒドロキシであり；Ｒ４が水素であり；そしてＲ５がクロロ、フルオロまたはメチルであるもの；薬学的に許容されるその塩；および薬学的に許容されるそのエステルである。
【００１８】
特に好ましい本発明の実施態様は、式中、Ｒがメチルまたはエチルであり；Ｒ１がフルオロであり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３が水素、フルオロまたはヒドロキシであり；Ｒ４が水素であり；そしてＲ５がクロロである式Ｖの化合物；薬学的に許容されるその塩；および薬学的に許容されるそのプロドラッグエステルに関する。
【００１９】
本発明の他の特に好ましい実施態様は、式中、Ｒがエチルまたはメチルであり；Ｒ１がフルオロであり；Ｒ２が水素またはフルオロであり；Ｒ３が水素、フルオロ、エトキシまたはヒドロキシであり；Ｒ４が水素またはフルオロであり；そしてＲ５がクロロ、フルオロまたはメチルである式Ｖの化合物；薬学的に許容されるその塩；および薬学的に許容されるそのプロドラッグエステルに関する。
【００２０】
さらには、式中、Ｒがメチルまたはエチルであり；Ｒ１がフルオロであり；Ｒ２−Ｒ４が水素またはフルオロであり；そしてＲ５がクロロまたはフルオロである該化合物；薬学的に許容されるその塩；および薬学的に許容されるそのプロドラッグエステルである。
【００２１】
本発明のさらなる実施態様は、式中、Ｒがメチルまたはエチルであり；Ｒ１がフルオロであり；Ｒ２がフルオロであり；Ｒ３が水素、エトキシまたはヒドロキシであり；Ｒ４がフルオロであり；そしてＲ５がフルオロである式Ｖの化合物；薬学的に許容されるその塩；および薬学的に許容されるそのプロドラッグエステルに関する。
【００２２】
本発明の別の実施態様は、式中、Ｒがメチルであり；Ｒ１がフルオロであり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３が水素またはフルオロであり；Ｒ４が水素であり；そしてＲ５がクロロである式Ｖの化合物；薬学的に許容されるその塩；および薬学的に許容されるそのプロドラッグエステルに関する。
【００２３】
本発明の特に好ましい実施態様は
(ａ)式中、Ｒがメチルであり；Ｒ１がフルオロであり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３が水素であり；Ｒ４が水素であり；そしてＲ５がクロロである式Ｖの化合物；薬学的に許容されるその塩；および薬学的に許容されるそのプロドラッグエステル；
(ｂ)式中、Ｒがメチルであり；Ｒ１がフルオロであり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３がフルオロであり；Ｒ４が水素であり；そしてＲ５がクロロである式Ｖの化合物；薬学的に許容されるその塩；および薬学的に許容されるそのプロドラッグエステル；
(ｃ)式中、Ｒがエチルであり；Ｒ１がフルオロであり；Ｒ２がフルオロであり；Ｒ３が水素であり；Ｒ４がフルオロであり；そしてＲ５がフルオロである式Ｖの化合物；薬学的に許容されるその塩；および薬学的に許容されるそのプロドラッグエステル；そして
(ｄ)式中、Ｒがエチルであり；Ｒ１がクロロであり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３がクロロであり；Ｒ４が水素であり；そしてＲ５がメチルである式Ｖの化合物；薬学的に許容されるその塩；および薬学的に許容されるそのプロドラッグエステル
に関する。
【００２４】
最も好ましくは式ＶのＣＯＸ−２阻害剤は５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸またはその塩もしくはエステルである。
【００２５】
式Ｖの化合物の薬学的に許容されるプロドラッグエステルは、加溶媒分解または生理学的条件下で、式Ｖの遊離カルボン酸に変換可能なエステル誘導体である。このようなエステルは、例えば低級アルキルエステル(メチルまたはエチルエステルのような)、カルボキシメチルエステルのようなカルボキシ−低級アルキルエステル、ニトロオキシ−低級アルキルエステル(４−ニトロオキシブチルエステルのような)などである。好ましいプロドラッグは、式Ｉａ
【化３】
2006505560.tif 000004
〔式中、ＲおよびＲ１−Ｒ５は、式Ｖの化合物に関して上記で定義の意味を有する。〕の化合物；および薬学的に許容されるその塩である。
【００２６】
式ＶおよびＶａの化合物、ならびにその合成は、公開国際特許出願ＷＯ９９／１１６０５およびＷＯ０１／２３３４６に記載され、この教示は出典明示により本明細書に包含させる。
【００２７】
ベンゾチアジアゾール誘導体およびＣＯＸ−２阻害剤の薬理学的に許容される塩は、好ましくは塩基との塩、簡便にはアルカリ金属塩、例えばカリウムおよびとりわけナトリウム塩、またはアルカリ土類金属塩、好ましくはカルシウムまたはマグネシウム塩を含む、元素の周期表のＩａ、Ｉｂ、IIａおよびIIｂ族由来の金属塩、およびまたアンモニアまたは有機アミンとのアンモニウム塩を含む。
【００２８】
本発明の薬剤、すなわちＣＯＸ−２阻害剤とベンゾチアジアゾール誘導体は、好ましくは適切な治療的有効量の各活性成分を(別々にまたは組み合わせて)、所望により、投与に適した無機または有機の、固体または液体の、薬学的に許容される担体を共にまたは混合して含む、医薬製剤の形で使用する。本発明の薬剤は同じ医薬組成物中に、好ましくは、別々の医薬組成物中に、それぞれ含まれ得る。このように、活性成分は同じ時間に(例えば同時に)または異なる時間に(例えば連続して)および、互いに別々であるか重複し得る異なる期間にわたり投与し得る。
【００２９】
医薬組成物は、例えば、経口、直腸、エアロゾル吸入または経鼻投与のような経腸投与用組成物、静脈内または皮下投与のような非経腸投与用組成物、または経皮(例えば受動的またはイオン泳動的(iontophoretic))投与用組成物であり得る。
【００３０】
特定の投与の形態および投与量は、担当医が患者のとりわけ年齢、体重、ライフスタイル、活動レベルおよび疾患状態を必要に応じて考慮して選択し得る。
好ましくは、ＣＯＸ−２阻害剤とベンゾチアジアゾール誘導体の医薬組成物の両方が経口または非経腸(とりわけ経口)投与に適する。静脈内および経口、第一にそして主として、経口投与が特に重要であると考えられる。好ましくはＣＯＸ−２阻害剤活性成分は経口形である。
【００３１】
投与するＣＯＸ−２阻害剤の投与量は、温血動物(哺乳類)の種、体重、年齢および個々の状態、および投与の形に依存する。約５０から７０kgの哺乳類への経口投与のための単位投与量は、約５から１５００mg、例えば１００−１０００mg、好ましくは２００−８００mgの間の活性成分を含み得る。
【００３２】
単一投与単位形のＣＯＸ−２阻害剤製剤は好ましくは約１％から約９０％の、そして非単一投与単位形製剤は、好ましくは約０.１％から約２０％の活性成分を含む。カプセル、錠剤または糖衣錠のような投与単位形は、例えば、約１mgから約１５００mgの活性成分を含む。
単一投与単位形のＣＯＸ−２阻害剤製剤は好ましくは約１％から約９０％の、および非単一投与単位形製剤は、好ましくは約０.１％から約２０％の活性成分を含む。カプセル、錠剤または糖衣錠のような１回投与単位形は、例えば、約１mgから約１５００mgの活性成分を含む。
【００３３】
同様に、投与するベンゾチアジアゾール誘導体の投与量は、温血動物(哺乳類)の種、体重、年齢および個々の状態、および投与の形に依存する。一般に、ベンゾチアジアゾール誘導体の一日投与量は約０.０１mg／kgから約１００mg／kgの間で変化する。糖衣錠、錠剤または坐薬のような適当な単位投与形は、好ましくは約１０から約４００mgのベンゾチアジアゾール誘導体を含む。経口投与用の投与単位は好ましくは１０％から９０重量％のベンゾチアジアゾール誘導体を含む。
【００３４】
経腸および非経腸投与用医薬製剤は、例えば、糖衣錠、錠剤またはカプセルおよびまたアンプルのような投与単位形である。それらは、それ自体既知の方法で、例えば慣用の混合、造粒、糖衣、溶解または凍結乾燥工程の手段により製造する。例えば、経口投与用医薬製剤は、活性成分と固体担体を合わせ、適当な場合、得られた混合物を造粒し、所望によりまたは必要に応じて適当な補助剤の添加後に混合物または顆粒を錠剤または糖衣錠コアに加工することにより、得ることができる。
【００３５】
他の経口投与可能な医薬製剤は、ゼラチンから成る乾燥充填カプセル、およびまたゼラチンとグリセロールまたはソルビトールのような可塑剤から成る軟密封カプセルである。乾燥充填カプセルは、例えばラクトースのような充填剤、澱粉のような結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムのような流動促進剤、および、適当な場合、安定化剤との混合物の、顆粒の形の活性成分を含み得る。軟カプセルにおいては、活性成分を好ましくは脂肪油、パラフィン油または液体ポリエチレングリコールのような適当な液体に溶解または懸濁し、安定化剤を添加することも可能である。
【００３６】
非経腸製剤はとりわけ静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、皮内または皮下のような種々の方法に有効な注射用流体である。このような流体は好ましくは等張性水性溶液または懸濁液であり、これは、使用前に、例えば活性成分を単独でまたは薬学的に許容される担体と共に含む凍結乾燥製剤から調製できる。医薬組成物は滅菌することができ、それに加えて、またはそれに代えて、補助剤、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を含み得る。
【００３７】
経皮投与に適した製剤は、有効量の活性成分と担体を含む。有利な担体は、宿主の皮膚を通した通過を助けるための、吸収可能な薬理学的に許容される溶媒である。特徴的に、経皮デバイスは、裏打ち部材、所望により担体と共に化合物を含む貯蔵部、所望により活性成分を宿主の皮膚に制御されたかつ長期間にわたり予定された速度で送達させるための速度制御バリア、および、皮膚にデバイスを固定する手段を含む、バンデージの形である。
【００３８】
以下の実施例は本発明の説明を意図し、それを限定するものと見なしてはならない。
【００３９】
実施例
Ａ. 製剤実施例
実施例１
【表１】
2006505560.tif 000005
**医薬物質の重量はアッセイ値(力価)に基づいて乾燥物質(１００パーセント)の重量として秤量する。重量の差違を使用する微結晶性セルロースの量により調節する。
***処理中に除去。
****コーティング処理中の損失のために、５０％過剰に含む。
【００４０】
上記の表１は、５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)−フェニル酢酸の約２５０,０００個の即時放出型フィルムコーティング錠のバッチの処方を記載する。錠剤を製造するために、二酸化チタンを水に分散し、続いてポビドンを添加し、２０分混合してポビドン／二酸化チタン懸濁液を形成する。医薬物質、ラクトース、微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースを、高剪断ミキサー(例えば、Collette Gral)で５分混合し、医薬混合物を形成する。医薬混合物を高剪断ミキサー中でポビドン／二酸化チタン懸濁液と造粒する。懸濁液を３kg／分の速度で医薬混合物にポンプ輸送する。得られた混合物を、全ての懸濁液を添加した後さらに９０秒混合する。湿性顆粒を、５０℃の注入空気温度を使用して流動床乾燥機で乾燥する。目標水分残量は３.５％である(許容範囲２.５−４.５％)。乾燥顆粒をミル(振動機)および３０メッシュ篩いを使用して篩過する。先の工程を繰り返しで第２の顆粒を作る。
【００４１】
顆粒外相二酸化チタンを、６０メッシュ手動篩いで篩過する。乾燥顆粒を顆粒外相微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよび二酸化チタンと、ツイン・シェルミキサー中、３００回転で混合し、打錠前混合物を形成する。ステアリン酸マグネシウムを６０メッシュ手動篩いで篩過し、ツイン・シェルミキサー中、打錠前混合物と５０回転で混合し、打錠用混合物を形成する。打錠用混合物を、錠剤圧縮機および卵形杵を使用して錠剤に圧縮する。
【００４２】
コーティング粉末(Opadry)を精製水と混合して１５％ｗ／ｗコーティング懸濁液を形成する。錠剤を６０℃から７５℃の注入空気温度を使用したコーティングパン中、コーティング懸濁液でコーティングする。
【００４３】
表２は、２００mg  ５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸フィルムコーティング錠剤の成分を記載する。
【表２】
2006505560.tif 000006
＊処理中に除去
さらに、本錠剤は５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)ベンジルアルコールおよび／または５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)安息香酸を約０.０１から２重量％、より具体的には約０.１から１の間の量で含み得る。
【００４４】
実施例２
別の製剤を表３に、パーセントｗ／ｗ、mg／用量およびkg／５０,０００錠剤バッチに関する情報と共に記載する。
【表３】
2006505560.tif 000007
＊最終生成物には見られない。造粒に使用するために添加した水のパーセントは、医薬物質およびクロスカルメロースナトリウムの乾燥重量に対するもの。
【００４５】
バッチは、実施例１に記載のように造粒する。顆粒を１.７９％の残存湿度(％ＬＯＤ)まで乾燥する。製剤過程は、コーティングパンにおいてOpadryでコーティングする付加的段階以外、上記の開発バッチに関するものと同じである。コーティング粉末(Opadry)を精製水と混合して１５％ｗ／ｗコーティング懸濁液を作る。錠剤を６０℃から７５℃注入空気温度を使用したコーティングパンにおいてコーティング懸濁液でフィルムコーティングする。破砕性データに基づき、目標圧力１８ＫＮ(１６−２０ＫＮ範囲)を使用して残りのバッチを圧縮し、許容される破砕性(０.５％未満)および５分未満の崩壊時間を得る。排
出力は、打錠過程を通して約８００Ｎである。これは、混合物が十分に滑沢化されていることを示している。２２５分後においても、杵表面に付着物／粘着物は観察されなかった。このように、高薬剤負荷(６５％)の小型錠剤が、高剪断造粒過程および１７×６.７mm卵形型ツールを使用して製造され、許容される硬度および破砕性特性の錠剤を得る。
【００４６】
さらに、本錠剤製剤は５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)ベンジルアルコールおよび／または５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)安息香酸を約０.０１から２重量％、より具体的には約０.１から１％の間の量で含み得る。
【００４７】
実施例３
湿式造粒錠剤組成
【表４】
2006505560.tif 000008
５から１２５mgの間の薬物含量の錠剤は、総重量および最初の３つの成分の割合を変えることにより適合できる。一般に、微結晶性セルロース：ラクトース一水和物に関して１：１比を維持することが好ましい。
【００４８】
実施例４
硬ゼラチンカプセル組成
【表５】
2006505560.tif 000009
１から５０mgの間の薬物含量のカプセルは、総充填量および最初の３つの成分の割合を変えることにより適合できる。一般に、微結晶性セルロース：ラクトース一水和物に関して１：１比を維持することが好ましい。
【００４９】
実施例５
経口溶液
【表６】
2006505560.tif 000010
【００５０】
実施例６
静脈内輸液
【表７】
2006505560.tif 000011
【００５１】
実施例７：
ベンゾチアジアゾール誘導体製剤
錠剤組成の例は、４０mgの５−クロロ−４−(２−イミダゾリン−２−イル−アミノ)−２,１,３−ベンゾチアゾール、７０mgのラクトース、５mgのメイズ澱粉、５mのタルクおよび０.１mgのステアリン酸マグネシウムを含む。
【００５２】
実施例８  患者の処置
設定条件：
１)二種の製剤：２００mg  Prexige＋３００mg  Sirdalud
２００mg  Prexige＋６００mg  Sirdalud
２)１日２回投与
３)タイトレーション制限
４)Sirdalud有効量＝９００−１２００mg／日
Prexige有効量＝４００mg／日
５)患者数は統計学的により推定
６)試験スケジュールは、ＰＯＣを達成するために設定しているが、統計的有意でない可能性がある
設計：二重盲検、プラセボ対照、平行群、多施設
期間：スクリーニングを含み、４から６週間
【００５３】
患者集団：
包含基準−男性または女性、１８歳以上
−足に放射され得る下部背疼痛(Ｔ６より下、殿溝より上)
−３ヶ月以上続く疼痛
−７日中５日存在する疼痛
−直近７日中４日のＶＡＳスコア＞４０mm
−特定した神経試験を含む、包括的な病歴および身体試験
除外基準−不安定背骨分節
−進行性神経学的欠陥
−除外薬剤：全ての他のＮＳＡＩＤ、オピオイド、ＴＣＡ、ＡＥＤ、喘息または皮膚状態の治療用を除く経口ステロイド、ステロイド注射
−下部背疼痛の評価を妨害し得る他の疼痛状態
−以前PrexigeまたはSirdaludで処置された患者
−カルバマゼピン、オキシカルバゼピンまたはルミラコキシブおよび、アスピリンを含む他の非ステロイド性抗炎症剤に過敏症の患者
−活動不能損害賠償を請求または神経根障害疼痛に関連する任意の訴訟をしている患者。
【００５４】
可変値：
一次効果可変値−ＶＡＳ
二次効果可変値−応答者の割合、睡眠評価、ＳＦ−３６、ＰＯＭＳ、背中可動性および下背部疼痛特異的ＱＯＬの評価
示唆される通院スケジュール：
通院１(−１４日目から−１日目)  スクリーニング
通院２(１日目)                  無作為化、力価測定および処置
通院３(２１日目)                投薬中止
通院４(２８日目)                最終通院
投薬中止相は除外でき、４週間(１週間力価測定、３週間維持)の総処置とすることができる。
【００５５】
力価測定および維持投与スケジュール：
【表８】
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ａmg  Prexige／mg  Sirdaludとして示す
【国際調査報告】
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