(57)【要約】置換基が請求項１および１５に定義されるものである式Ｉおよび式ＩＩＩのキノリンおよびキノキサリン、該化合物を含有する医薬組成物、および、高密度リポ蛋白−コレステロールを包含する特定の血漿中脂質濃度を上昇させるため、および、ＬＤＬ−コレステロールおよびトリグリセリドのような特定の他の血漿中脂質濃度を低減するため、および、相応して、ヒトを含む一部の哺乳類におけるアテローム性動脈硬化症および心臓血管疾患のようなＨＤＬコレステロールの低濃度および／またはＬＤＬ−コレステロールおよびトリグリセリドの高濃度により悪化する疾患を治療するための、そのような化合物の使用。  【化１】2006521344.tif 000402
2006521344.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ：
【化１】
2006521344.tif 000400
の化合物または薬学的に許容されるその塩またはプロドラッグ。
式中、  
Ｃ３は炭素であり；
Ｊは窒素または炭素であり、ここでＪが炭素である場合は、Ｃ３とＪとの間の結合は単結合または二重結合であり、そしてＪが窒素である場合は、Ｃ３とＪとの間の結合は単結合であり；
Ｒ1はＹ、Ｗ−ＸまたはＷ−Ｙ1であり；ここでＷはカルボニル、チオカルボニル、スルフィニルまたはスルホニルであり；Ｘは−Ｏ−Ｙ、−Ｓ−Ｙ、−Ｎ（Ｈ）−Ｙまたは−Ｎ−（Ｙ）2であり；Ｙは各々につき独立してＺまたは完全飽和、部分飽和または完全不飽和の1〜１０員の直鎖または分枝鎖の炭素鎖であり、ここで各炭素は、連結炭素以外は、場合により酸素、イオウおよび窒素から独立して選択されるヘテロ原子１または２個で置き換えられていてよく、そして該炭素は場合によりハロで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、該炭素は場合によりヒドロキシでモノ置換されており、該炭素は場合によりオキソでモノ置換されており、該イオウは場合によりオキソでモノまたはジ置換されており、該窒素は場合によりオキソでモノまたはジ置換されており、そして該炭素鎖は場合によりＺでモノ置換されており；そしてＹ1は各々につき独立してＺまたは完全飽和、部分飽和または完全不飽和の１〜１０員の直鎖または分枝鎖の炭素鎖であり、ここで各炭素は、連結炭素以外は、場合により酸素、イオウおよび窒素から独立して選択されるヘテロ原子１または２個で置き換えられていてよく、そして該炭素は場合によりハロで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、該炭素は場合によりヒドロキシでモノ置換されており、該炭素は場合によりオキソでモノ置換されており、該イオウは場合によりオキソでモノまたはジ置換されており、該窒素は場合によりオキソでモノまたはジ置換されており、そして該炭素鎖は場合によりＺでモノ置換されており；ここでＺは酸素、イオウおよび窒素から独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を場合により有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜８員の環または窒素、イオウおよび酸素から独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を場合により有する独立して縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員の環２個よりなる２環であり；そして該Ｚ置換基は場合によりハロ、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、ここで該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は場合によりハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ置換基もまた場合によりフッ素１〜９個で置換されており；
Ｒ2は部分飽和、完全飽和または完全不飽和の１〜６員の直鎖または分枝鎖の炭素鎖であり、ここで各炭素は、連結炭素以外は、場合により酸素およびイオウから独立して選択されるヘテロ原子１または２個で置き換えられていてよく、そして該炭素は場合によりハロで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、該炭素鎖は場合によりオキソでモノ置換されており、該炭素は場合によりヒドロキシでモノ置換されており、該イオウは場合によりオキソでモノまたはジ置換されているか；または、該Ｒ2は酸素およびイオウから独立して選択されるヘテロ原子１〜２個を場合により有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜７員の環であり、ここで該Ｒ2環は場合により（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを介して結合しており；ここで該Ｒ2環は場合によりハロ、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、ここで該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は場合によりハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、オキソまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニルで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており；
Ｒ3はＣ４ａを有する完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の１〜６員の直鎖または分枝鎖の炭素鎖であり、ここでＣ４ａはＪに連結した炭素原子であり、ここで炭素鎖内の各炭素は場合により酸素、イオウおよび窒素から選択されるヘテロ原子１個で置き換えられていてよく、そして該炭素は場合によりハロでモノ、ジまたはトリ置換されており、該炭素は場合によりヒドロキシでモノ置換されており、該炭素は場合によりオキソまたは窒素でモノ置換されており、該イオウは場合によりオキソでモノまたはジ置換されており、該窒素は場合により水素またはオキソでモノまたはジ置換されており、そして該炭素鎖はＣ４ａまたはＣ４ａに隣接するＲ3炭素においてＶでモノ、ジまたはトリ置換されており；ただしＲ3においてＪが炭素である場合はヘテロ原子１個で場合により置き換えられるのはＣ４ａ以外であり；またＲ3においてＪが窒素である場合はヘテロ原子で場合により置き換えられるのはＣ４ａ以外であり、そしてヒドロキシまたは窒素で場合によりモノ置換されるのはＣ４ａ以外であり；ここでＶはＶがイミダゾリルとはならないように酸素、イオウおよび窒素から独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を場合により有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜８員の環であるか、または、環の窒素がＲ３基に連結した完全飽和の複素環窒素含有環；窒素、イオウおよび酸素から独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を場合により有する独立して縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員の環２個よりなる２環；または窒素、イオウおよび酸素から独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を場合により有する独立して縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員の環３個よりなる３環であり；そして、該Ｖ置換基は場合によりＶ1、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｖ1、Ｃ（Ｏ）−Ｖ1、Ｏ−（Ｃ0−Ｃ6）アルキル−Ｖ1、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｖ1、Ｃ（Ｏ）−モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｖ1、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボキサモイル、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立してモノ、ジ、トリ、テトラまたはペンタ置換されており、ここで該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル置換基は場合によりヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、ここで各（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニルまたは（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル置換基もまた場合によりフッ素１〜９個で置換されており；ここでＶ1は酸素、イオウおよび窒素��ら独立して選択されるヘテロ原子１〜２個を場合により有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員の環、または、窒素、イオウおよび酸素から独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を場合により有する独立して縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員の環２個よりなる２環であり；そして該Ｖ1置換基は場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立してモノ、ジ、トリ、テトラまたはペンタ置換されており、ここで該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は場合によりオキソでモノ置換されており、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ置換基もまた場合によりフッ素１〜９個で置換されており；そして、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7の各々は独立して水素、結合、ニトロまたはハロであり、ここで該結合はＴまたは部分飽和、完全飽和もしくは完全不飽和の（Ｃ1−Ｃ12）直鎖または分枝鎖の炭素鎖により置換され、ここで各炭素は場合により炭素鎖当たりヘテロ原子１または２個で置き換えられてよく、ここでヘテロ原子は独立して酸素、イオウおよび窒素から選択され、ここで該炭素は場合により独立してハロでモノ、ジまたはトリ置換されており、該炭素は場合によりヒドロキシでモノ置換されており、該炭素は場合によりオキソまたは窒素でモノ置換されており、該イオウは場合によりオキソでモノまたはジ置換されており、該窒素は場合により水素またはオキソでモノまたはジ置換されており、そして、該炭素鎖は場合によりＴでモノ置換されており；ここでＴは酸素、イオウおよび窒素から独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を場合により有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜１２員の環、または、窒素、イオウおよび酸素から独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を場合により有する独立して縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員の環２個よりなる２環であり；そして該Ｔ置換基は場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、ここで該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は場合によりヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ置換基もまた場合によりフッ素１〜９個を有し；
Ｒ4とＲ5、Ｒ5とＲ6、および／またはＲ6とＲ7は場合により一緒になって、窒素、イオウおよび酸素から独立して選択されるヘテロ原子１〜３個を場合により有する部分飽和または完全不飽和の４〜８員の環である環少なくとも１つを形成することができ；ここでＲ4とＲ5、Ｒ5とＲ6、および／またはＲ6とＲ7で形成される各環は場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、ここで該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は場合によりヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基もまた場合によりフッ素１〜９個を有しており；
ただし、
ａ）Ｃ３とＪとの間に単結合が存在し、そしてＲ3がＶによりＣ４ａ上で置換された完全飽和の１〜６員の直鎖または分枝鎖の炭素鎖である場合は、Ｒ1は場合によりハロでモノ、ジまたはトリ置換されたＣ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルではなく、そしてＲ1はＣ（Ｏ）−単環芳香族環ではなく；または、
ｂ）Ｃ３とＪとの間に単結合が存在し、そしてＲ3が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＶでありそしてＲ2がフェニルである場合は、Ｒ1は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルではなく；そして、
ｃ）Ｃ３とＪとの間に二重結合が存在し、そしてＲ2がメチルである場合は、Ｒ3は−ＣＨ2−Ｏ−Ｖ−、−ＣＨ2−Ｖまたは−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｖではない。
【請求項２】
Ｊが炭素であり；
Ｒ1がＷ−Ｘであり；
Ｗがカルボニルであり；
Ｘが−Ｏ−Ｙであり；
Ｙは各々につき独立して（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは場合によりフッ素１〜９個を有するか、または該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは場合によりＺでモノ置換されており；
ここでＺは酸素、イオウおよび窒素から独立して選択されるヘテロ原子１〜２個を場合により有する、部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員の環であり；
ここで該Ｚ置換基は場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、ニトロ、シアノ、オキソまたは（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシカルボニルで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、該（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシは場合によりフッ素１〜９個で置換されており；
Ｒ2はベータであり、そして部分飽和、完全飽和または完全不飽和の（Ｃ1−Ｃ4）直鎖または分枝鎖の炭素鎖であり、ここで連結炭素以外の炭素１つは、場合により酸素またはイオウで置き換えられていてよく、そしてここで、該炭素は場合によりハロで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、該炭素は場合によりオキソまたはヒドロキシでモノ置換されており、該イオウは場合によりオキソでモノまたはジ置換されているか；或は、該Ｒ2は酸素およびイオウから独立して選択されるヘテロ原子１個を場合により有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜５員の環であり；
ここで該Ｒ2環は場合によりハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アミノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシカルボニルまたはカルボキシで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており；
Ｒ3は完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の１〜６員の直鎖または分枝鎖の炭素鎖であり、ここで各炭素は、Ｃ４ａ以外は、場合により酸素、イオウおよび窒素から選択されるヘテロ原子１個で置き換えられていてよく、そして、該炭素は場合によりハロで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、該炭素は場合によりヒドロキシでモノ置換されており、該炭素は場合によりシアノでモノ置換されており、該炭素は場合によりオキソまたは窒素でモノ置換されており、該イオウは場合によりオキソでモノまたはジ置換されており、該窒素は場合により水素またはオキソでモノまたはジ置換されており、そして該炭素鎖は場合によりＣ４ａにおいて、またはＣ４ａに隣接するＲ3炭素においてＶでモノ、ジまたはトリ置換されており；ＶはＶがイミダゾリルとはならないように酸素、イオウおよび窒素から独立して選択されるヘテロ原子１〜３個を場合により有する３、４、５または６員の部分飽和、完全飽和または完全不飽和の環、または、環の窒素がＲ3基に連結されている完全飽和の複素環窒素含有環であり；
該Ｖ環は場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノまたはオキソで独立してモノ、ジオ、トリ、テトラまたはペンタ置換されており、ここで該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ置換基は場合によりフッ素１〜９個を有し；
Ｒ4は水素であり；
Ｒ5およびＲ6は各々独立して水素、ハロ、Ｔ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、該（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は場合によりフッ素１〜９個を有するか、または、該（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は場合によりＴでモノ置換されており；
ここでＴは場合により酸素、イオウおよび窒素から独立して選択されるヘテロ原子１〜２個を場合により有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の５〜６員の環であり；
ここで該Ｔ置換基は場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、ここで該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ置換基は場合によりフッ素１〜９個で置換されており；
Ｒ7は水素である
請求項１記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｙがメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピルまたはｔ−ブチルであり；
Ｒ2はメチル、エチル、２−プロピル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり；
Ｒ3は−Ｃ（Ｏ）−Ｖ、−Ｃ（ＯＨ）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3）（Ｖ）、−ＣＨ（Ｆ）（Ｖ）、−ＣＦ2（Ｖ）、−ＣＨ（ＯＣＨ3）（Ｖ）、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3）（Ｖ）、−ＣＨ（ＣＮ）（Ｖ）、−ＣＨ（ＯＨ）（Ｖ）、−ＣＨ2（Ｖ）、−ＣＨ（ＮＨ2）（Ｖ）、−ＣＮ（ＮＨ（ＣＨ3））（Ｖ）、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＮＨ2）（Ｖ）、−ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）Ｖ、−ＣＨ（ＣＨ2ＯＣＨ3）Ｖ、−ＣＨ（ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3）Ｖ、−ＣＨ（ＣＨ2Ｆ）Ｖまたは−ＣＨ（ＣＨ2ＮＨ2）Ｖであり；そして、
Ｖは場合によりハロ、ニトロまたは（Ｃ1−Ｃ2）アルキルで独立してモノ、ジまたはトリ置換されたフェニルであり、ここで該（Ｃ1−Ｃ2）アルキルは場合によりフッ素１〜５個を有し；
Ｒ5およびＲ6は各々独立して水素、メチル、メトキシまたはクロロであり；該メトキシは場合によりフッ素１〜３個を有し、該メチルは場合によりフッ素１〜３個を有する
請求項２記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｙはエチルであり；
Ｒ2はエチルまたはメチルであり；
Ｒ3は（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−フェニル）−ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル；（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル；（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル；３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル；（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル；（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−フルオロ−メチル；（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ジフルオロ−メチル；（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−ベンジル）；（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−メチル；アミノ−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−フェニル）−メチル；（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−フェニル）−メチルアミン−メチル；１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−フェニル）−２−アミノ−エチル；１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−フェニル）−２−フルオロ−エチル；１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−フェニル）−２−メトキシ−エチル；１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル；または２−アセトキシ−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−フェニル）−エチルであり；
Ｒ5はメトキシまたはトリフルオロメチルであり；そして、
Ｒ6は水素またはメトキシである
請求項３記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｊが窒素であり；
Ｃ３とＪとの間の結合は単結合であり；
Ｒ1がＷ−Ｘであり；
Ｗがカルボニルであり；
Ｘが−Ｏ−Ｙであり；
Ｙは各々につき独立して（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは場合によりフッ素１〜９個を有するか、または該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは場合によりＺでモノ置換されており；
ここでＺは酸素、イオウおよび窒素から独立して選択されるヘテロ原子１〜２個を場合により有する、部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員の環であり；
ここで該Ｚ置換基はハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、ニトロ、シアノ、オキソまたは（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシカルボニルで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、該（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシは場合によりフッ素１〜９個で置換されており；
Ｒ2は部分飽和、完全飽和または完全不飽和の（Ｃ1−Ｃ4）直鎖または分枝鎖の炭素鎖
であり、ここで連結炭素以外の炭素１つは、場合により酸素またはイオウで置き換えられていてよく、そしてここで、該炭素鎖は場合によりハロで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、該炭素鎖は場合によりオキソでモノ置換されており、該炭素は場合によりヒドロキシでモノ置換されており、該イオウは場合によりオキソでモノまたはジ置換されているか；或は、該Ｒ2は酸素化されたイオウから独立して選択されるヘテロ原子１個を場合により有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜５員の環であり；
ここで該Ｒ2環は場合によりハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アミノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシカルボニルまたはカルボキシで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており；
Ｒ3は完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の１〜６員の直鎖または分枝鎖の炭素鎖であり、ここで各炭素は、Ｃ４ａまたはＣ４ａに隣接したＲ3炭素以外は、場合により酸素、イオウおよび窒素から選択されるヘテロ原子１個で置き換えられていてよく、そして、該炭素は場合によりハロで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、該炭素はＣ４ａ以外は場合によりヒドロキシでモノ置換されており、該炭素は場合によりシアノでモノ置換されており、該炭素は場合によりオキソまたは窒素でモノ置換されており、該イオウは場合によりオキソでモノまたはジ置換されており、該窒素は場合により水素またはオキソでモノまたはジ置換されており、そして該炭素鎖は場合によりＣ４ａにおいて、またはＣ４ａに隣接するＲ3炭素においてＶでモノ、ジまたはトリ置換されており；
ＶはＶがイミダゾリルとはならないように酸素、イオウおよび窒素から独立して選択されるヘテロ原子１〜３個を場合により有する５または６員の部分飽和、完全飽和または完全不飽和の環、または、環の窒素がＲ3基に連結されている完全飽和の複素環窒素含有環であり；ここで該Ｖ環は場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、ニトロ、シアノまたはオキソで独立してモノ、ジオ、トリ、テトラまたはペンタ置換されており、ここで該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ置換基は場合によりフッ素１〜９個を有し；
Ｒ4は水素であり；
Ｒ5およびＲ6は各々独立して水素、ハロ、Ｔ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、該（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は場合によりフッ素１〜９個を有するか、または、該（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は場合によりＴでモノ置換されており；
ここでＴは場合により酸素、イオウおよび窒素から独立して選択されるヘテロ原子１〜２個を場合により有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の５〜６員の環であり；
ここで該Ｔ置換基は場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、ここで該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ置換基は場合によりフッ素１〜９個を有し；
Ｒ7は水素である
請求項１記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｙは（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、ここで該（Ｃ1−Ｃ4）アルキル置換基は場合によりフッ素１〜９個を有し；
Ｒ2は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり；
Ｒ3は−Ｃ（Ｏ）−Ｖ、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル）（Ｖ）または−ＣＨ（ＣＮ）（Ｖ）であり；
Ｖは場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ニトロ、シアノまたはオキソで独立してモノ、ジまたはトリ置換されたフェニルであり、
ここで該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は場合によりフッ素１〜９個を有し；
Ｒ5およびＲ6は各々独立して水素、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、該（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシは場合によりフッ素１〜９個を有し、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは場合によりフッ素１〜７個を有する
請求項５記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｙはメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピルまたはｔ−ブチルであり；
Ｒ2はメチル、エチル、２−プロピル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり；
Ｒ3は３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチルまたは（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチルであり；
Ｒ5はメチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ6は水素またはメチルである
請求項６記載の化合物。
【請求項８】
下記物質：
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［アミノ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［アミノ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メチルアミノメチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メチルアミノメチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［２−アセトキシ−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［２−アセトキシ−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メトキシ−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メトキシ−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−フルオロ−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−フルオロ−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−アミノ−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−アミノ−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−フルオロ−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−フルオロ−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−フルオロ−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−フルオロ−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸メチルエステル；
（Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸メチルエステル；
（Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
（Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
（Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル；および、
（Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル；
よりなる群から選択される請求項１記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
請求項１〜８の何れかに記載の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に許容される塩の治療量を、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、冠動脈心臓疾患、冠動脈血管疾患、末梢血管疾患、異脂肪血症、高ベータリポ蛋白血症、低アルファリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症または心筋梗塞の治療の必要な哺乳類に投与することによる、哺乳類における該疾患の治療方法。
【請求項１０】
請求項１〜８の何れかに記載の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に許容される塩の治療有効量または薬学的に許容されるベヒクル、希釈剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項１１】
下記成分：
第１の化合物、ただし該第１の化合物は請求項１〜８の何れかの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に許容される塩であるもの；
第２の化合物、ただし該第２の化合物はＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌抑制剤、ＰＰＡＲモジュレーター、胆汁酸再取り込み抑制剤、コレステロール吸収抑制剤、コレステロール合成抑制剤、フィブレート、ナイアシン、緩徐放出ナイアシン、ナイアシンとロバスタチンの組み合わせ物、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤または胆汁酸封鎖剤であるもの；および、
製薬用のベヒクル、希釈剤または担体；
を含む組成物の治療有効量を含む薬学的組み合わせ組成物。
【請求項１２】
第２の化合物がＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤またはＰＰＡＲモジュレーターである請求項１１記載の薬学的組み合わせ組成物。
【請求項１３】
第２の化合物がロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトロバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチンである請求項１２記載の薬学的組み合わせ組成物。
【請求項１４】
請求項１〜８の何れかの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物または該プロドラッグの薬学的に許容される塩の治療有効量および薬学的に許容される担体を含む第１の治療薬、ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＰＰＡＲモジュレーター、コレステロール吸収抑制剤、コレステロール合成抑制剤、フィブレート、ナイアシン、緩徐放出ナイアシン、ナイアシンとロバスタチンの組み合わせ物、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤または胆汁酸封鎖剤の治療有効量および薬学的に許容される担体を含む第２の治療薬、および、該第１および第２の薬剤の投与に関する使用注意書がパッケージとして含まれる、哺乳類における治療効果を達成するためのキット。
【請求項１５】
下記式ＩＩＩ：
【化２】
2006521344.tif 000401
［式中、
Ｃ３は炭素であり；
Ｊは炭素であり、ここでＣ３とＪとの間の結合は単結合または二重結合であり；
ｎはＣ３とＪとの間の結合が二重結合である場合は０であるか、または、Ｃ３とＪとの間の結合が単結合である場合は１であり；
Ｒ2は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり；
Ｒ5はＣＦ3であり；
Ｒ6は水素であり；
Ｒ10は完全飽和の（Ｃ1−Ｃ4）直鎖または分枝鎖の炭素鎖であり；
Ｒ11はハロ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）（Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）であり；
Ｒ12は水素またはハロであり、ここでＲ12がハロである場合はＲ11はハロではないか；
または、Ｒ11とＲ12は一緒になってオキソまたはＮ2を形成する］の化合物、薬学的に許容されるその塩またはプロドラッグ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はキノリンおよびキノキサリン化合物、そのような阻害剤を含有する医薬組成物、および、高密度リポ蛋白（ＨＤＬ）−コレステロールを包含する特定の血漿中脂質濃度を上昇させるため、および、低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）−コレステロールおよびトリグリセリドのような特定の他の血漿中脂質濃度を低減するため、および、相応して、ヒトを含む一部の哺乳類（即ちその血漿中にＣＥＴＰを有するもの）におけるアテローム性動脈硬化症および心臓血管疾患のようなＨＤＬコレステロールの低濃度および／またはＬＤＬ−コレステロールおよびトリグリセリドの高濃度により影響される疾患を治療するための、そのような阻害剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アテローム性動脈硬化症およびそれに関連する冠動脈疾患（ＣＡＤ）は先進国における死亡の主要原因である。二次的な危険因子（喫煙、肥満、運動欠乏）を改変する試みおよび食餌の改変および薬剤療法による異脂肪血症の治療にもかかわらず、冠動脈心疾患（ＣＨＤ）は米国における死亡の最も一般的な原因であり続けており、米国では心臓血管疾患は全死亡の４４％に相当し、これらの５３％はアテローム性動脈硬化性の冠動脈疾患を伴う。
【０００３】
この状態を発症する危険性は特定の血漿中脂質濃度に強く相関していることがわかっている。上昇したＬＤＬ−Ｃは異脂肪血症の最もよく知られた形態であるが、これが唯一の顕著な脂質関連のＣＨＤ寄与物質ではない。低いＬＤＬ−ＣはまたＣＨＤの危険因子としても知られている（Ｇｏｒｄｏｎ，Ｄ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｈｉｇｈ−ｄｅｎｓｉｔｙ  Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ａｎｄ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ”，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，（１９８９），７９：８−１５）。
【０００４】
高ＬＤＬ−コレステロールとトリグリセリドの濃度は正の相関があるが、ＨＤＬコレステロールの高濃度は心臓血管疾患の発症の危険性とは負の相関がある。即ち異脂肪血症はＣＨＤの統一された危険の特徴ではないが、脂質異常の１種以上に含まれる。
【０００５】
これらの疾患依存性の要素の血漿中濃度を制御する多くの因子のうち、コレステリルエステル転移蛋白（ＣＥＴＰ）の活性は３つの全てに影響する。ヒトを含む多くの動物種においてみとめられるこの７０，０００ダルトンの血漿中糖蛋白の役割は高密度リポ蛋白（ＨＤＬ）、低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）、超低密度リポ蛋白（ＶＬＤＬ）およびカイロミクロンを含むリポ蛋白粒子間にコレステリルエステルおよびトリグリセリドを転移させることである。ＣＥＴＰ活性の実質的な結果はＨＤＬコレステロールを低下させることおよびＬＤＬコレステロールの上昇である。リポ蛋白の特徴に対するこの作用は、特に脂質の特徴がＣＨＤの増大した危険性を構成している対象において、前アテローム形成性であると考えられている。
【０００６】
完全に満足できるＨＤＬ上昇剤は現在市販されていない。ナイアシンはＨＤＬを顕著に上昇させるが、コンプライアンスを低下させる重大な耐容性の問題を有している。フィブレートおよびＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤はＨＤＬ−Ｃを上昇させるが、一部の患者においては、結果は僅かな比率の上昇（〜１０〜１２％）である。結果として、血漿中ＨＤＬ濃度を上昇させ、これによりアテローム性動脈硬化症の進行を退行または遅延させる認可された治療薬が必要とされている。
【０００７】
即ち種々の抗アテローム性動脈硬化剤が存在するが、この分野における代替薬剤の必要性はなお存在しており、研究も存続している。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は下記式Ｉ：
【化１】
2006521344.tif 000003
[式中、
Ｃ３は炭素であり；
Ｊは窒素または炭素であり、ここでＪが炭素である場合は、Ｃ３とＪとの間の結合は単結合または二重結合であり、そしてＪが窒素である場合は、Ｃ３とＪとの間の結合は単結合であり；
【０００９】
Ｒ1はＹ、Ｗ−ＸまたはＷ−Ｙ1であり；ここでＷはカルボニル、チオカルボニル、スルフィニルまたはスルホニルであり；Ｘは−Ｏ−Ｙ、−Ｓ−Ｙ、−Ｎ（Ｈ）−Ｙまたは−Ｎ−（Ｙ）2であり；Ｙは各々につき独立してＺまたは完全飽和、部分飽和または完全不飽和の1〜１０員の直鎖または分枝鎖の炭素鎖であり、ここで各炭素は、連結炭素以外は、場合により酸素、イオウおよび窒素から独立して選択されるヘテロ原子１または２個で置き換えられていてよく、そして該炭素は場合によりハロで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、該炭素は場合によりヒドロキシでモノ置換されており、該炭素は場合によりオキソでモノ置換されており、該イオウは場合によりオキソでモノまたはジ置換されており、該窒素は場合によりオキソでモノまたはジ置換されており、そして該炭素鎖は場合によりＺでモノ置換されており；そしてＹ1は各々につき独立してＺまたは完全飽和、部分飽和または完全不飽和の1〜１０員の直鎖または分枝鎖の炭素鎖であり、ここで各炭素は、連結炭素以外は、場合により酸素、イオウおよび窒素から独立して選択されるヘテロ原子１または２個で置き換えられていてよく、そして該炭素は場合によりハロで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、該炭素は場合によりヒドロキシでモノ置換されており、該炭素は場合によりオキソでモノ置換されており、該イオウは場合によりオキソでモノまたはジ置換されており、該窒素は場合によりオキソでモノまたはジ置換されており、そして該炭素鎖は場合によりＺでモノ置換されており；ここでＺは酸素、イオウおよび窒素から独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を場合により有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜８員の環または窒素、イオウおよび酸素から独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を場合により有する独立してとらえられる縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員の環２個よりなる２環であり；そして該Ｚ置換基は場合によりハロ、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、ここで該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は場合によりハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ置換基もまた場合によりフッ素１〜９個で置換されており；
【００１０】
Ｒ2は部分飽和、完全飽和または完全不飽和の１〜６員の直鎖または分枝鎖の炭素鎖であり、ここで各炭素は、連結炭素以外は、場合により酸素およびイオウから独立して選択されるヘテロ原子１または２個で置き換えられていてよく、そして該炭素は場合によりハロで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、該炭素鎖は場合によりオキソでモノ置換されており、該炭素は場合によりヒドロキシでモノ置換されており、該イオウは場合によりオキソでモノまたはジ置換されているか；または、該Ｒ2は酸素およびイオウから独立して選択されるヘテロ原子１〜２個を場合により有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜７員の環であり、ここで該Ｒ2環は場合により（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを介して結合しており；ここで該Ｒ2環は場合によりハロ、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、ここで該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は場合によりハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、オキソまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニルで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており；
【００１１】
Ｒ3はＣ４ａを有する完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の１〜６員の直鎖または分枝鎖の炭素鎖であり、ここでＣ４ａはＪに連結した炭素原子であり、ここで炭素鎖内の各炭素は場合により酸素、イオウおよび窒素から選択されるヘテロ原子１個で置き換えられていてよく、そして該炭素は場合によりハロでモノ、ジまたはトリ置換されており、該炭素は場合によりヒドロキシでモノ置換されており、該炭素は場合によりオキソまたは窒素でモノ置換されており、該イオウは場合によりオキソでモノまたはジ置換されており、該窒素は場合により水素またはオキソでモノまたはジ置換されており、そして該炭素鎖はＣ４ａまたはＣ４ａに隣接するＲ3炭素においてＶでモノ、ジまたはトリ置換されており；ただし条件としてＲ3においてＪが炭素である場合はヘテロ原子１個で場合により置き換えられるのはＣ４ａ以外であり；そして条件としてＲ3においてＪが窒素である場合はヘテロ原子で場合により置き換えられるのはＣ４ａ以外であり、そしてヒドロキシまたは窒素で場合によりモノ置換されるのはＣ４ａ以外であり；ここでＶはＶがイミダゾリルとはならないように酸素、イオウおよび窒素から独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を場合により有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜８員の環であるか、または、環の窒素がＲ3基に連結した完全飽和の複素環窒素含有環；窒素、イオウおよび酸素から独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を場合により有する独立してとらえられる縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員の環２個よりなる２環；または窒素、イオウおよび酸素から独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を場合により有する独立してとらえられる縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員の環３個よりなる３環であり；そして、該Ｖ置換基は場合によりＶ1、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｖ1、Ｃ（Ｏ）−Ｖ1、Ｏ−（Ｃ0−Ｃ6）アルキル−Ｖ1、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｖ1、Ｃ（Ｏ）−モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｖ1、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルバモイル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボキサモイル、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立してモノ、ジ、トリ、テトラまたはペンタ置換されており、ここで該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル置換基は場合によりヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、ここで各（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニルまたは（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル置換基もまた場合によりフッ素１〜９個で置換され��おり；ここでＶ1は酸素、イオウおよび窒素から独立して選択されるヘテロ原子１〜２個を場合により有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員の環、または、窒素、イオウおよび酸素から独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を場合により有する独立してとらえられる縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員の環２個よりなる２環であり；そして該Ｖ1置換基は場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立してモノ、ジ、トリ、テトラまたはペンタ置換されており、ここで該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は場合によりオキソでモノ置換されており、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ置換基もまた場合によりフッ素１〜９個で置換されており；
【００１２】
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7の各々は独立して水素、結合、ニトロまたはハロであり、ここで該結合はＴまたは部分飽和、完全飽和または完全不飽和の（Ｃ1−Ｃ12）直鎖または分枝鎖の炭素鎖により置換され、ここで各炭素は場合により炭素鎖当たりヘテロ原子１または２個で置き換えられてよく、ここでヘテロ原子は独立して酸素、イオウおよび窒素から選択され、ここで該炭素は場合によりハロでモノ、ジまたはトリ置換されており、該炭素は場合によりヒドロキシでモノ置換されており、該炭素は場合によりオキソまたは窒素でモノ置換されており、該イオウは場合によりオキソでモノまたはジ置換されており、該窒素は場合により水素または酸素でモノまたはジ置換されており、そして、該炭素鎖は場合によりＴでモノ置換されており；ここでＴは酸素、イオウおよび窒素から独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を場合により有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜１２員の環、または、窒素、イオウおよび酸素から独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を場合により有する独立してとらえられる縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員の環２個よりなる２環であり；そして該Ｔ置換基は場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、ここで該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は場合によりヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ置換基もまた場合によりフッ素１〜９個で置換されており；
【００１３】
Ｒ4とＲ5、Ｒ5とＲ6、および／またはＲ6とＲ7は場合により一緒になって、窒素、イオウおよび酸素から独立して選択されるヘテロ原子１〜３個を場合により有する部分飽和または完全不飽和の４〜８員の環である環少なくとも１つを形成することができ；ここでＲ4とＲ5、Ｒ5とＲ6、および／またはＲ6とＲ7で形成される各環は場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、ここで該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は場合によりヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ
で独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基もまた場合によりフッ素１〜９個で置換されている］の化合物または薬学的に許容されるその塩またはプロドラッグ；
ただし下記条件：
ａ）Ｃ３とＪとの間に単結合が存在し、そしてＲ3がＶによりＣ４ａ上で置換された完全飽和の１〜６員の直鎖または分枝鎖の炭素鎖である場合は、Ｒ1は場合によりハロでモノ、ジまたはトリ置換されたＣ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルではなく、そしてＲ1はＣ（Ｏ）−単環芳香族環ではないか；または、
ｂ）Ｃ３とＪとの間に単結合が存在し、そしてＲ3が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＶでありそしてＲ2がフェニルである場合は、Ｒ1は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルではなく；そして、
ｃ）Ｃ３とＪとの間に二重結合が存在し、そしてＲ2がメチルである場合は、Ｒ3は−ＣＨ2−Ｏ−Ｖ−、−ＣＨ2−Ｖまたは−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｖではない；
に従う上記物質に関する。
【００１４】
更にまた本発明は下記式ＩＩ：
【化２】
2006521344.tif 000004
［式中、
Ｒ1がＷ−Ｘであり；
Ｗがカルボニルであり；
Ｘが−Ｏ−Ｙであり；
Ｙは各々につき独立して（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは場合によりフッ素１〜９個を有するか、または該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは場合によりＺでモノ置換されており；
ここでＺは酸素、イオウおよび窒素から独立して選択されるヘテロ原子１〜２個を場合により有する、部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員の環であり；
ここで該Ｚ置換基はハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、ニトロ、シアノ、オキソまたは（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシカルボニルで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、該（Ｃ1−Ｃ4）アルキルは場合によりフッ素１〜９個で置換されており；
【００１５】
Ｒ2は部分飽和、完全飽和または完全不飽和の（Ｃ1−Ｃ4）直鎖または分枝鎖の炭素鎖であり、ここで連結炭素以外の炭素１つは、場合により酸素またはイオウから独立して選択されるヘテロ原子１つで置き換えられていてよく、そしてここで、該炭素は場合によりハロで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、該炭素は場合によりオキソでモノ置換されており、該炭素はヒドロキシでモノ置換されており、該イオウは場合によりオキソでモノまたはジ置換されているか；或は、該Ｒ2は酸素およびイオウから独立して選択されるヘテロ原子１個を場合により有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜５員の環であり；
ここで該Ｒ2環は場合によりハロまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており；
ここでＲ3は−ＣＨ2ＮＲ8Ｒ9または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9であり；
ここでＲ8およびＲ9は独立して水素または（Ｃ1−Ｃ2）直鎖炭素鎖であり、ここでＲ8
およびＲ9の少なくとも１つは水素ではなく、そしてここで該炭素は場合によりハロで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、該炭素は、連結炭素以外は場合によりヒドロキシでモノ置換されており、該炭素は場合によりオキソでモノ置換されており、そして該炭素鎖は場合によりＶ3でモノ、ジまたはトリ置換されており、ここでＲ8またはＲ9の何れかはＶ3で置換されるか、または、Ｒ8およびＲ9が共にＶ3で置換されており；
ここでＶ3は酸素、イオウおよび窒素から独立して選択されるヘテロ原子１〜２個を場合により有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員の環または窒素、イオウおよび酸素から独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を場合により有する独立してとらえられる縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員の環２個よりなる２環であり；
【００１６】
該Ｖ3置換基は場合によりＶ4、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｖ4、Ｃ（Ｏ）−Ｖ4、Ｏ−（Ｃ0−Ｃ6）アルキル−Ｖ4、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｖ4、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立してモノ、ジ、トリ、テトラまたはペンタ置換されており、ここで該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は場合によりオキソでモノ置換されており、ここで該（Ｃ1−Ｃ6）置換基は場合によりヒドロキシでモノ置換されており、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ置換基は場合によりフッ素１〜９個で置換されており；
ここでＶ4は酸素、イオウおよび窒素から独立して選択されるヘテロ原子１〜２個を場合により有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員の環または窒素、イオウおよび酸素から独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を場合により有する独立してとらえられる縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員の環２個よりなる２環であり；
ここで該Ｖ4置換基は場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立してモノ、ジ、トリまたはテトラ置換されており、ここで該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は場合によりオキソでモノ置換されており、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ置換基はまた場合によりフッ素１〜９個で置換されているか；
または、ここでＲ8とＲ9は一緒になって酸素、イオウおよび窒素から独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を場合により有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜８員の環または窒素、イオウおよび酸素から独立して選択される縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員の環２個よりなる２環であり；
【００１７】
Ｒ4は水素であり；
Ｒ5およびＲ6は各々独立して水素、ハロ、Ｔ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、該（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は場合によりフッ素１〜９個を有するか、または、該（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は場合によりＴでモノ置換されており；
ここでＴは場合により酸素、イオウおよび窒素から独立して選択されるヘテロ原子１〜２個を場合により有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の５〜６員の環であり；
ここで該Ｔ置換基は場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、ここで該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は場合によりフッ素１〜９個で置換されており；
Ｒ7は水素である］の化合物または薬学的に許容されるその塩またはそのプロドラッグ
に関する。
【００１８】
更にまた、本発明は下記式ＩＩＩ：
【化３】
2006521344.tif 000005
［式中、
Ｃ３は炭素であり；
Ｊは炭素であり、ここでＣ３とＪとの間の結合は単結合または二重結合であり；
ｎはＣ３とＪとの間の結合が二重結合である場合は０であるか、または、Ｃ３とＪとの間の結合が単結合である場合は１であり；
Ｒ2は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり；
Ｒ5はＣＦ3であり；
Ｒ6は水素であり；
Ｒ10は完全飽和の（Ｃ1−Ｃ4）直鎖または分枝鎖の炭素鎖であり；
Ｒ11はハロ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）（Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）であり；
Ｒ12は水素またはハロであり、ここでＲ12がハロである場合はＲ11はハロではないか；
または、Ｒ11とＲ12は一緒になってオキソまたはＮ２を形成する］の化合物または薬学的に許容されるその塩またはプロドラッグを提供する。
【００１９】
更にまた本発明は、本発明の化合物または該化合物の薬学的に許容される形態のアテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、冠動脈心臓疾患、冠動脈血管疾患、末梢血管疾患、異脂肪血症、高ベータリポ蛋白血症、低アルファリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症または心筋梗塞治療量をアテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、冠動脈心臓疾患、冠動脈血管疾患、末梢血管疾患、異脂肪血症、高ベータリポ蛋白血症、低アルファリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症または心筋梗塞の治療の必要な哺乳類に投与することによる、哺乳類における該治療のための方法を提供する。
【００２０】
更にまた本発明は、本発明の化合物または該化合物の薬学的に許容される形態の治療有効量および薬学的に許容されるベヒクル、希釈剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
【００２１】
更にまた本発明は、本発明の化合物またはその化合物の薬学的に許容される形態の治療有効量および薬学的に許容されるベヒクル、希釈剤または担体を含む、哺乳類におけるアテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、冠動脈心臓疾患、冠動脈血管疾患、末梢血管疾患、異脂肪血症、高ベータリポ蛋白血症、低アルファリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症または心筋梗塞治療量をアテロームの治療のための医薬組成物を提供する。
【００２２】
更に本発明は、下記成分：
第１の化合物、ただし該第１の化合物は本発明の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩であるもの；
第２の化合物、ただし該第２の化合物はＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌抑制剤、ＰＰＡＲモジュレーター、胆汁酸再取り込み抑制剤、コレステロール吸収抑制剤、コレステロール合成抑制剤、フィブレート、ナイアシン、緩徐放出ナイアシン、ナイアシンとロバスタチンの複合物、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤または胆汁酸封鎖剤（好ましくはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＰＰＡＲモジュレーター、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトロバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチン）であるもの；および、
製薬用のベヒクル、希釈剤または担体；
を含む組成物の治療有効量を含む薬学的複合組成物を提供する。この組成物はアテローム性動脈硬化症を包含する上記した疾患を治療するために使用してよい。  更にまた、本発明は、治療効果を達成するための、請求項１、８、１２または１３の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物または該プロドラッグの薬学的に許容される塩の治療有効量および薬学的に許容される担体を含む第１の治療薬、ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＰＰＡＲモジュレーター、コレステロール吸収抑制剤、コレステロール合成抑制剤、フィブレート、ナイアシン、緩徐放出ナイアシン、ナイアシンとロバスタチンの複合物、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤または胆汁酸封鎖剤の治療有効量および薬学的に許容される担体を含む第２の治療薬、および、該第１および第２の薬剤の投与に関する使用上の注意がパッケージとして含まれる哺乳類における治療効果を達成するためのキットを提供する。
【００２３】
上記した一般的な説明および後述する詳細な説明は例示であり説明しているのみであり、請求項に示す本発明を制限するものではない。
【００２４】
本発明は本発明の例示される実施形態の以下の詳細な説明およびそれに含まれる実施例を参照することにより、より容易に理解される。
【００２５】
本発明の化合物、組成物および方法を開示して説明する前に、当然ながら変動する製造の特定の合成方法に本発明が制限されないと理解しなければならない。また、本明細書において使用した用語は特定の実施形態を説明することをのみ目的としており、限定する意図はない。
【００２６】
本発明はまた本発明の化合物の薬学的に許容される酸付加塩にも関する。本発明の上記した塩基化合物の薬学的に許容される酸付加塩を製造するために使用する酸は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカレート（ｓａｃｃｈａｒａｔｅ）、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（即ち１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）塩）のような、非毒性の酸付加塩、即ち、薬理学的に許容されるアニオンを含有する塩を形成するものである。
【００２７】
本発明はまた本発明の化合物の塩基付加塩に関する。本来酸性である本発明の化合物の薬学的に許容される塩基塩を製造するために試薬として使用してよい化学塩基はそのような化合物と非毒性の塩基を形成するものである。このような非毒性の塩基塩は、例えばアルカリ金属カチオン（例えばカリウムおよびナトリウム）およびアルカリ土類金属カチオン（例えばカルシウムおよびマグネシウム）のような薬学的に許容されるカチオンから誘導したもの、アンモニウムまたは水溶性アミンの付加塩、例えばＮ−メチルグルカミン−（メグルミン）および低級アルカノールアンモニウムおよび薬学的に許容される有機アミンの他の塩基塩を包含する。
【００２８】
化学の当業者が知るとおり、本発明の特定の化合物は特定の立体化学または幾何学的な配置にある原子１つ以上を含み、立体異性体および配座異性体を与える。このような異性体およびその混合物の全ては本発明に包含される。本発明の化合物の水和物および溶媒和物も包含される。
【００２９】
本発明の化合物が立体中心２つ以上を有し、そして絶対および相対的な立体化学を命名する場合、ＲおよびＳの標記は、各分子の従来のＩＵＰＡＣ数法に従って、それぞれ昇順（１、２、３等）において各立体中心を指すものとする。本発明の化合物が立体中心１つ以上を有し、そして立体化学が命名されていない場合には、名称および構造はラセミ体を含む化合物の全ての形態を包含するものとする。
【００３０】
本発明の化合物はオレフィン様二重結合を含む。このような二重結合が存在する場合は、本発明の化合物はシスおよびトランス配置として、および、その混合物として存在する。「シス」という用語は２つの置換基の相互および環の平面に対する方向（共に「上」または共に「下」）を指す。同様に、「トランス」という用語は２つの置換基の相互および環の平面に対する方向（置換基が環の反対側にある）を指す。
【００３１】
アルファおよびベータは環の平面に対する置換基の方向を指す。ベータは環の平面の上方、アルファは環の平面の下方である。
【００３２】
本発明はまた、１つまたは１つより多くの原子が特定の原子量または質量数を有する原子１つまたは１つより多くにより置き換えられているという事実を除いて式ＩおよびＩＩにより説明されるものと同一である同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物に取り込むことができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、イオウ、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、18Ｆおよび36Ｃｌを包含する。上記した同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物、そのプロドラッグ、および、化合物またはプロドラッグの薬学的に許容される塩は本発明の範囲に包含される。本発明の特定の同位体標識化合物、例えば3Ｈおよび14Ｃのような放射性同位体が取り込まれたものは薬剤および／または基質の組織分布試験において有用である。トリチル化（即ち3Ｈ）および炭素−１４（即ち14Ｃ）同位体は、その製造容易性および検出能のために特に好ましい。更にまた重水素（即ち2Ｈ）のようなより重い同位体による置換により、より高い代謝安定性、例えば延長したインビボの半減期または低減した用量要求性から得られる特定の治療上の利点がもたらされ、従って、一部の状況下では好ましい場合がある。本発明の同位体標識された化合物およびそのプロドラッグは一般的には非同位体標識試薬を容易に入手できる同位体標識試薬と置き換えることにより、後述するスキームおよび／または実施例に開示した操作法を実施することにより製造できる。
【００３３】
本明細書および後述する請求項においては、以下の意味を有すると定義される多くの用語を参照することになる。
【００３４】
本明細書においては哺乳類という用語はその血漿中にＣＥＴＰを含有する全ての哺乳類、例えばウサギおよび霊長類、例えばサルおよびヒト、例えば男性および女性を指すものとする。特定の他の哺乳類、例えばイヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ヒツジおよびウマはその血漿中にＣＥＴＰを含有しないので、本発明には包含されない。
【００３５】
「治療すること」、「治療する」または「治療」という用語は本明細書においては防止（例えば予防）および一時的治療を包含する。
【００３６】
「薬学的に許容される」とは、担体、希釈剤、賦形剤および／または塩が製剤の他の成分と適合し、そのレシピエントに対して無害でなければならないことを意味する。
【００３７】
「化合物」とは、本明細書においては、何れかの薬学的に許容される誘導体または変異体、例えば立体配座の異性体（例えばシスおよびトランス異性体）および全ての光学異性体（例えばエナンチオマーおよびジアステレオマー）、ラセミジアステレオマーおよび他のこのような異性体の混合物、並びに溶媒和物、水和物、同形体、多形体、互変異性体、エステル、塩形態およびプロドラッグを包含する。「互変異性体」とは通常は水素原子の位置が異なる形態の、平衡状態において異なる構造（異性体）の２種以上の形態で存在するキメラ化合物を意味する。種々の型の互変異性、例えばケト−エノール、環−鎖および環−環の互変異性がありえる。「プロドラッグ」という表現は、投与の後何らかの化学的または生理学的過程を介してインビボで薬物を放出する薬物の前駆体である化合物を指す（例えば生理学的ｐＨとなるか、酵素作用を経たプロドラッグが所望の薬物形態に変換される）。例示されるプロドラッグは切断により相当する遊離の酸を放出し、そしてこのような本発明の化合物の加水分解性のエステル形成性の残基には、例えば、遊離の水素が（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ2−Ｃ7）アルカノイルオキシメチル、炭素原子４〜９個を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、炭素原子５〜１０個を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、炭素原子３〜６個を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、炭素原子４〜７個を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、炭素原子５〜８個を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、炭素原子３〜９個を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、炭素原子４〜１０個を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルアミノ（Ｃ2−Ｃ3）アルキル（例えばβ−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルバモイル−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ2−Ｃ3）アルキルにより置き換えられたカルボキシル部分を有するものが挙げられるがこれに限定されない。
【００３８】
以下のパラグラフは本明細書に含まれる包括的な環の説明のための例示される環を説明する。
【００３９】
例示される酸素、窒素およびイオウから独立して選択されるヘテロ原子１または２個を場合により有する５〜６員の芳香族環は、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルを包含する。
【００４０】
例示される酸素、イオウおよび窒素から独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を場合により有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の５〜８員の環は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびフェニルを包含する。別の例示される５員環は２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、２Ｈ−イミダゾリル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２−ジチオリル、１，３−ジチオリル、３Ｈ−１，２−オキサチオリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３，４−オキサトリアゾリル、１，２，３，５−オキサトリアゾリル、３Ｈ−１，２，３−ジオキサゾリル、１，２，４−ジオキサゾリル、１，３，２−ジオキサゾリル、１，３，４−ジオキサゾリル、５Ｈ−１，２，５−オキサチアゾリルおよび１，３−オキサチオリルを包含する。
【００４１】
別の例示される６員環は、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、１，２−ジオキシニル、１，３−ジオキシニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、４Ｈ−１，２−オキサジニル、２Ｈ−１，３−オキサジニル、６Ｈ−１，３−オキサジニル、６Ｈ−１，２−オキサジニル、１，４−オキサジニル、２Ｈ−１，２−オキサジニル、４Ｈ−１，４−オキサジニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，４−オキサジニル、ｏ−イソオキサジニル、ｐ−イソオキサニジル、１，２，５−オキサチアジニル、１，２，６−オキサチアジニル、１，４，２−オキサジアジニルおよび１，３，５，２−オキサジアジニルを包含する。別の例示される７員環はアゼピニル、オキセピニルおよびチエピニルを包含する。
【００４２】
別の例示される８員環はシクロオクチル、シクロオクテニルおよびシクロオクタジエニルを包含する。
【００４３】
例示される窒素、イオウおよび酸素から独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を場合により有する独立してとらえられる縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員の環２個よりなる２環は、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−イソインドリル、インドリニル、シクロペンタ（ｂ）ピリジニル、ピラノ（３，４−ｂ）ピロリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾ（ｂ）チエニル、ベンゾ（ｃ）チエニル、１Ｈ−インダゾリル、インドオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、インデニル、イソインデニル、ナフチル、テトラリニル、デカリニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、ピリド（３，４−ｂ）ピリジニル、ピリド（３，２−ｂ）−ピリジニル、ピリド（４，３−ｂ）−ピリジニル、２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、１Ｈ−２，３−ベンゾオキサジニル、４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１，２−ベンゾオキサジニルおよび４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルを包含する。
【００４４】
「アルキレン」とは隣接する炭素２個から水素原子を除去した飽和炭化水素（直鎖または分枝鎖）を意味する。このような基の例は（指定された長さが特定の例を包含すると仮定）はメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレンである。
【００４５】
「ハロ」または「ハロゲン」とはクロロ、ブロモ、ヨードまたはフルオロを意味する。
【００４６】
「アルキル」とは直鎖飽和炭化水素または分枝鎖飽和炭化水素を意味する。このような基（指定された長さが特定の例を包含すると仮定）はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチルおよびオクチルである。
【００４７】
「アルケニル」とは本明細書においては直鎖または分枝鎖のものを指し、環状（例えばシクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル）または２環式であるか、または環状の基を含んでもよい。それらはシスまたはトランスであることができる炭素炭素二重結合１〜３個を含む。
【００４８】
「アルコキシ」とは酸素を介して結合した直鎖飽和アルキルルまたは分枝鎖飽和アルキルを意味する。このようなアルコキシ基の例（指定された長さが特定の例を包含すると仮定）はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ｔ−ペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、ヘプトキシおよびオクトキシである。
【００４９】
本明細書においては、「モノ−Ｎ−」または「ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃx）アルキル」という用語はそれがジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃx）アルキルの場合には独立してとらえられる（Ｃ1−Ｃx）部分を指す（ｘは整数を指す）。
「該炭素は場合によりハロで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、該炭素は場合によりヒドロキシでモノ置換されており、該炭素は場合によりオキソでモノ置換されている」という表現における「該炭素」の内容（例えば請求項１）は連結する炭素を含む炭素鎖内の炭素の各々を指す。
【００５０】
「窒素・・・オキソでジ置換されている」の内容は本明細書においては（例えば請求項１）窒素官能基を構成する末端窒素を指す。
【００５１】
炭素環または複素環部分が結合の特定の点を指定することなく異なる環原子を介して指定された基体に結合またはその他連結されている場合、炭素原子または例えば３価の窒素原子を介するかに関わらず、全ての可能な点が意図される。例えば「ピリジル」という用語は２−、３−または４−ピリジルを意味し、「チエニル」という用語は２−または３−チエニルを意味する。
【００５２】
ＤＴＴはジチオスレイトールを意味する。ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを意味する。ＥＤＴＡはエチレンジアミン４酢酸を意味する。
【００５３】
本明細書においては、「反応不活性溶媒」および「不活性溶媒」という表現は所望の生成物の収率に悪影響を及ぼす態様で原料、試薬、中間体または生成物と相互作用することのない溶媒またはその混合物を指す。
【００５４】
本発明の式Ｉの化合物の１つの実施形態においては、
Ｊは炭素であり；
Ｒ1はＷ−Ｘであり；
Ｗはカルボニルであり；
Ｘは−Ｏ−Ｙであり；
Ｙは各々につき独立して（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは場合によりフッ素１〜９個を有するか、または該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは場合によりＺでモノ置換されており；
ここでＺは酸素、イオウおよび窒素から独立して選択されるヘテロ原子１〜２個を場合により有する、部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員の環であり；
ここで該Ｚ置換基はハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、ニトロ、シアノ、オキソまたは（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシカルボニルで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、該（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシは場合によりフッ素１〜９個で置換されており；
【００５５】
Ｒ2はベータであり、そして部分飽和、完全飽和または完全不飽和の（Ｃ1−Ｃ4）直鎖または分枝鎖の炭素鎖であり、ここで連結炭素以外の炭素１つは、場合により酸素またはイオウから独立して選択されるヘテロ原子１つで置き換えられていてよく、そしてここで、該炭素は場合によりハロで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、該炭素は場合によりオキソまたはヒドロキシでモノ置換されており、該イオウは場合によりオキソでモノまたはジ置換されているか；或は、該Ｒ2は酸素およびイオウから独立して選択されるヘテロ原子１個を場合により有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜５員の環であり；
ここで該Ｒ2環は場合によりハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アミノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシカルボニルまたはカルボキシで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており；
【００５６】
Ｒ3は完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の１〜６員の直鎖または分枝鎖の炭素鎖であり、ここで各炭素は、Ｃ４ａ以外は、場合により酸素、イオウおよび窒素から選択されるヘテロ原子１個で置き換えられていてよく、そして、該炭素は場合によりハロで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、該炭素は場合によりヒドロキシでモノ置換されており、該炭素は場合によりシアノでモノ置換されており、該炭素は場合によりオキソまたは窒素でモノ置換されており、該イオウは場合によりオキソでモノまたはジ置換されており、該窒素は場合により水素またはオキソでモノまたはジ置換されており、そして該炭素鎖は場合によりＣ４ａにおいて、またはＣ４ａに隣接するＲ3炭素においてＶでモノ、ジまたはトリ置換されており；ＶはＶがイミダゾリルとはならないように酸素、イオウおよび窒素から独立して選択されるヘテロ原子１〜３個を場合により有する３、４、５または６員の部分飽和、完全飽和または完全不飽和の環、または、環の窒素がＲ3基に連結されている完全飽和の複素環窒素含有環であり；
該Ｖ環は場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、ニトロ、シアノまたはオキソで独立してモノ、ジ、トリ、テトラまたはペンタ置換されており、ここで該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ置換基は場合によりフッ素１〜９個を有し；
【００５７】
Ｒ4は水素であり；
Ｒ5およびＲ6は各々独立して水素、ハロ、Ｔ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、該（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は場合によりフッ素１〜９個を有するか、または、該（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は場合によりＴでモノ置換されており；
ここでＴは場合により酸素、イオウおよび窒素から独立して選択されるヘテロ原子１〜２個を場合により有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の５〜６員の環であり；
ここで該Ｔ置換基は場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、ここで該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ置換基は場合によりフッ素１〜９個で置換されており；そして、
Ｒ7は水素である。
【００５８】
本発明の式Ｉの化合物の別の実施形態においては、
Ｙは（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、ここで該（Ｃ1−Ｃ4）アルキル置換基は場合によりフッ素１〜９個を有し；
Ｒ2は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり；
Ｒ3は−（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）（ＮＨ2）（Ｖ）、−（（Ｃ1−Ｃ3）アルキル）（ＮＨ（Ｃ1−Ｃ2）アルキル））（Ｖ）、−（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）（ＯＨ）（Ｖ）、−（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）（Ｆ）（Ｖ）、−（（Ｃ1−Ｃ2）アルキル）（Ｏ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ2）アルキル）（Ｖ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｖ、−Ｃ（ＯＨ）（Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル）（Ｖ）、−ＣＦ2（Ｖ）、−（（Ｃ1−Ｃ2）アルキル）（ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ2）アルキル）（Ｖ）、ＣＨ2（Ｖ）、−（（Ｃ1−Ｃ2）アルキル）（Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ2）アルキル（Ｖ）、−（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）（Ｃ（Ｏ）ＮＨ2）（Ｖ）、−（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）（ＣＮ）（Ｖ）または−（（Ｃ1−Ｃ2）アルキル）（（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ）（Ｖ）であり；
Ｖは場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ニトロ、シアノまたはオキソで独立してモノ、ジまたはトリ置換されたフェニルであり、ここで該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ置換基は場合によりフッ素１〜９個を有し；
Ｒ５およびＲ６は各々独立して水素、ハロ、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、該（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシは場合によりハロ１〜７個を有し、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは場合によりハロ１〜９個を有する。
【００５９】
本発明の式Ｉの化合物の更に別の実施形態においては、
Ｙがメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピルまたはｔ−ブチルであり；
Ｒ2はメチル、エチル、２−プロピル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり；
Ｒ3は−Ｃ（Ｏ）−Ｖ、−Ｃ（ＯＨ）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3）（Ｖ）、−ＣＨ（Ｆ）（Ｖ）、−ＣＦ2（Ｖ）、−ＣＨ（ＯＣＨ3）（Ｖ）、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3）（Ｖ）、−ＣＨ（ＣＮ）（Ｖ）、−ＣＨ（ＯＨ）（Ｖ）、−ＣＨ2（Ｖ）、−ＣＨ（ＮＨ2）（Ｖ）、−ＣＮ（ＮＨ（ＣＨ3））（Ｖ）、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＮＨ2）（Ｖ）、−ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）Ｖ、−ＣＨ（ＣＨ2ＯＣＨ3）Ｖ、−ＣＨ（ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3）Ｖ、−ＣＨ（ＣＨ2Ｆ）Ｖまたは−ＣＨ（ＣＨ2ＮＨ2）Ｖであり；そして、
Ｖは場合によりハロ、ニトロまたは（Ｃ1−Ｃ2）アルキルで独立してモノ、ジまたはトリ置換されたフェニルであり、ここで該（Ｃ1−Ｃ2）アルキルは場合によりフッ素１〜５個を有し；
Ｒ5およびＲ6は各々独立して水素、メチル、メトキシまたはクロロであり；該メトキシは場合によりフッ素１〜３個を有し、該メチルは場合によりフッ素１〜３個を有する。
【００６０】
本発明の別の実施形態においては、式Ｉの化合物の置換基は、
Ｙはエチルであり；
Ｒ2はエチルまたはメチルであり；
Ｒ3は（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−フェニル）−ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル；（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル；（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル；３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル；（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル；（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−フルオロ−メチル；（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ジフルオロ−メチル；（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−ベンジル）；（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−メチル；アミノ−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−フェニル）−メチル；（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−フェニル）−メチルアミン−メチル；１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−フェニル）−２−アミノ−エチル；１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−フェニル）−２−フルオロ−エチル；１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−フェニル）−２−メトキシ−エチル；１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル；または２−アセトキシ−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−フェニル）−エチルであり；
Ｒ5はメトキシまたはトリフルオロメチルであり；そして、
Ｒ6は水素またはメトキシである。
【００６１】
式Ｉの化合物の別の実施形態においては、Ｃ３とＪとの間の結合は単結合である。
式Ｉの化合物の更に別の実施形態においては、Ｃ３とＪとの間の結合は二重結合である。
【００６２】
別の実施形態においては、式Ｉの化合物は下記物質：
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［アミノ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［アミノ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メチルアミノメチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メチルアミノメチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
【００６３】
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
【００６４】
（Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［２−アセトキシ−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［２−アセトキシ−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メトキシ−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メトキシ−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−フルオロ−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−フルオロ−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
【００６５】
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−アミノ−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−アミノ−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
【００６６】
（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−フルオロ−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−フルオロ−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−フルオロ−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−フルオロ−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
【００６７】
（Ｒ，Ｒ）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
または、薬学的に許容されるその塩またはプロドラッグよりなる群から選択される。
【００６８】
本発明の式Ｉの化合物の更に別の実施形態においては、
Ｊは窒素であり；
Ｃ３とＪとの間の結合は単結合であり；
Ｒ1はＷ−Ｘであり；
Ｗはカルボニルであり；
Ｘは−Ｏ−Ｙであり；
Ｙは各々につき独立して（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは場合によりフッ素１〜９個を有するか、または該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは場合によりＺでモノ置換されており；
ここでＺは酸素、イオウおよび窒素から独立して選択されるヘテロ原子１〜２個を場合により有する、部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員の環であり；
ここで該Ｚ置換基はハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、ニトロ、シアノ、オキソまたは（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシカルボニルで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、該（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシは場合によりフッ素１〜９個で置換されており；
【００６９】
Ｒ2は部分飽和、完全飽和または完全不飽和の（Ｃ1−Ｃ4）直鎖または分枝鎖の炭素鎖であり、ここで連結炭素以外の炭素各々は、場合により酸素およびイオウから独立して選択されるヘテロ原子１個で置き換えられていてよく、そしてここで、該炭素は場合によりハロで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、該炭素は場合によりオキソでモノ置換されており、該炭素は場合によりヒドロキシでモノ置換されており、該イオウは場合によりオキソでモノまたはジ置換されているか；或は、該Ｒ2は酸素化されたイオウから独立して選択されるヘテロ原子１個を場合により有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜５員の環であり；
ここで該Ｒ2環は場合によりハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アミノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシカルボニルまたはカルボキシで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており；
Ｒ3は完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の１〜６員の直鎖または分枝鎖の炭素鎖であり、ここで各炭素は、Ｃ４ａまたはＣ４ａに隣接したＲ3炭素以外は、場合により酸素、イオウおよび窒素から選択されるヘテロ原子１個で置き換えられていてよく、そして、該炭素は場合によりハロで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、該炭素はＣ４ａ以外は場合によりヒドロキシでモノ置換されており、該炭素は場合によりシアノでモノ置換されており、該炭素は場合によりオキソまたは窒素でモノ置換されており、該イオウは場合によりオキソでモノまたはジ置換されており、該窒素は場合により水素またはオキソでモノまたはジ置換されており、そして該炭素鎖は場合によりＣ４ａにおいて、またはＣ４ａに隣接するＲ3炭素においてＶでモノ、ジまたはトリ置換されており；
【００７０】
ＶはＶがイミダゾリルまたは、環の窒素がＲ3基に連結されている完全飽和の複素環窒素含有環とはならないように酸素、イオウおよび窒素から独立して選択されるヘテロ原子１〜３個を場合により有する５または６員の部分飽和、完全飽和または完全不飽和の環であり；ここで該Ｖ環は場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、ニトロ、シアノまたはオキソで独立してモノ、ジ、トリ、テトラまたはペンタ置換されており、ここで該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ置換基は場合によりフッ素１〜９個を有し；
Ｒ4は水素であり；
Ｒ5およびＲ6は各々独立して水素、ハロ、Ｔ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、該（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は場合によりフッ素１〜９個を有するか、または、該（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は場合によりＴでモノ置換されており；
ここでＴは場合により酸素、イオウおよび窒素から独立して選択されるヘテロ原子１〜２個を場合により有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の５〜６員の環であり；
ここで該Ｔ置換基は場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、ここで該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ置換基は場合によりフッ素１〜９個で置換されており；
Ｒ7は水素である。
【００７１】
本発明の式Ｉの化合物の更に別の実施形態においては、
Ｙは（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、ここで該（Ｃ1−Ｃ4）アルキル置換基は場合により
フッ素１〜９個を有し；
Ｒ2は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり；
Ｒ3は−Ｃ（Ｏ）−Ｖ、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル）（Ｖ）または−ＣＨ（ＣＮ）（Ｖ）であり；
Ｖは場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ニトロ、シアノまたはオキソで独立してモノ、ジまたはトリ置換されたフェニルであり、ここで該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は場合によりフッ素１〜９個を有し；
Ｒ5およびＲ6は各々独立して水素、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、該（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシは場合によりフッ素１〜９個を有し、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは場合によりフッ素１〜７個を有するもの；
または薬学的に許容されるその塩である。
【００７２】
本発明の式Ｉの化合物の更に別の実施形態においては、
Ｙはメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピルまたはｔ−ブチルであり；
Ｒ2はメチル、エチル、２−プロピル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり；
Ｒ3は３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチルまたは（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチルであり；
Ｒ5はメチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ6は水素またはメチルである。
【００７３】
式Ｉの化合物の更に別の実施形態においては、化合物は下記物質：
（Ｒ）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸メチルエステル；
（Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸メチルエステル；
（Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
（Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
（Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル；および、
（Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル；
または薬学的に許容されるその塩またはプロドラッグ；
よりなる群から選択される。
【００７４】
更にまた本発明の１つの実施形態は式ＩまたはＩＩの化合物または該化合物の薬学的に許容される塩または該プロドラッグのアテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、冠動脈心臓疾患、冠動脈血管疾患、末梢血管疾患、異脂肪血症、高ベータリポ蛋白血症、低アルファリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症または心筋梗塞治療量をアテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、冠動脈心臓疾患、冠動脈血管疾患、末梢血管疾患、異脂肪血症、高ベータリポ蛋白血症、低アルファリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症または心筋梗塞の治療の必要な哺乳類に投与することによる、哺乳類における該治療のための方法を包含する。
【００７５】
別の実施形態においては、アテローム性動脈硬化症を治療する。
別の実施形態においては、末梢血管疾患を治療する。
別の実施形態においては、異脂肪血症を治療する。
別の実施形態においては、高ベータリポ蛋白血症を治療する。
別の実施形態においては、低アルファリポ蛋白血症を治療する。
別の実施形態においては、家族性高コレステロール血症を治療する。
別の実施形態においては、冠動脈疾患を治療する。
別の実施形態においては、心筋梗塞を治療する。
【００７６】
更にまた本発明は式ＩまたはＩＩの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物の薬学的に許容される塩もしくは該プロドラッグの薬学的に許容される塩の治療有効量および薬学的に許容されるベヒクル、希釈剤または担体を含む医薬組成物を包含する。
【００７７】
１つの実施形態において、本発明は式ＩまたはＩＩの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物の薬学的に許容される塩もしくは該プロドラッグの薬学的に許容される塩の治療有効量および薬学的に許容されるベヒクル、希釈剤または担体を含む、哺乳類におけるアテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、冠動脈心臓疾患、冠動脈血管疾患、末梢血管疾患、異脂肪血症、高ベータリポ蛋白血症、低アルファリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症または心筋梗塞の治療のための医薬組成物である。
【００７８】
別の実施形態において、本発明は式ＩまたはＩＩの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物の薬学的に許容される塩もしくは該プロドラッグの薬学的に許容される塩のアテローム性動脈硬化症治療量および薬学的に許容されるベヒクル、希釈剤または担体を含む、哺乳類におけるアテローム性動脈硬化症の治療のための医薬組成物である。
【００７９】
別の実施形態において、本発明は、以下の成分：  第１の化合物、ただし該第１の化合物は式ＩまたはＩＩの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に許容される塩であるもの；  第２の化合物、ただし該第２の化合物はＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌抑制剤、ＰＰＡＲモジュレーター、胆汁酸再取り込み抑制剤、コレステロール吸収抑制剤、コレステロール合成抑制剤、フィブレート、ナイアシン、緩徐放出ナイアシン、ナイアシンとロバスタチンの複合物、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤または胆汁酸封鎖剤であるもの；および、製薬用のベヒクル、希釈剤または担体；を含む組成物の治療有効量を含む薬学的複合組成物を包含する。
【００８０】
別の実施形態において、本発明は、第２の化合物がＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤またはＰＰＡＲモジュレーターである薬学的複合組成物を包含する。
【００８１】
別の実施形態において、本発明は、第２の化合物がロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトロバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチンである薬学的複合組成物を包含する。
【００８２】
別の実施形態において、本発明はコレステロール吸収抑制剤を更に含む薬学的複合組成物を包含する。別の実施形態において、コレステロール吸収抑制剤はエゼチマイブである。
【００８３】
本発明の１つの別の実施形態は、以下の成分：第１の化合物、ただし該第１の化合物は式ＩまたはＩＩの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に許容される塩であるもの；第２の化合物、ただし該第２の化合物はＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＰＰＡＲモジュレーター、コレステロール吸収抑制剤、コレステロール合成抑制剤、フィブレート、ナイアシン、緩徐放出ナイアシン、ナイアシンとロバスタチンの複合物、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤または胆汁酸封鎖剤であるものを、アテローム性動脈硬化症の治療の必要な哺乳類に投与することを含む哺乳類における該治療方法を包含し；ここで、第１および第２の化合物の量は治療効果をもたらすものである。
【００８４】
別の実施形態においては、本発明は第２の化合物がＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤またはＰＰＡＲモジュレーターであるアテローム性動脈硬化症の治療方法を包含する。
【００８５】
別の実施形態においては、本発明は、第２の化合物がロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトロバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチンであるアテローム性動脈硬化症の治療方法を包含する。
【００８６】
別の実施形態においては、本発明は、方法が更に、コレステロール吸収抑制剤を投与することを含むアテローム性動脈硬化症の治療方法を包含する。別の実施形態においては、コレステロール吸収抑制剤はエゼチマイブである。
【００８７】
本発明の更に別の実施形態は、治療効果を達成するための、請求項１、８、１２または１３の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に許容される塩の治療有効量および薬学的に許容される担体を含む第１の治療薬、ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＰＰＡＲモジュレーター、コレステロール吸収抑制剤、コレステロール合成抑制剤、フィブレート、ナイアシン、緩徐放出ナイアシン、ナイアシンとロバスタチンの複合物、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤または胆汁酸封鎖剤の治療有効量および薬学的に許容される担体を含む第２の治療薬、および、該第１および第２の薬剤の投与に関する使用上の注意がパッケージとして含まれる哺乳類における治療効果を達成するためのキットを包含する。
【００８８】
別の実施形態においては、本発明は該第２のかご物がＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤またはＰＰＡＲモジュレーターであるキットを包含する。
【００８９】
別の実施形態においては、本発明は、第２の化合物がロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトロバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチンであるキットを包含する。
【００９０】
別の実施形態においては、本発明は、更にコレステロール吸収抑制剤を含むキットを包含する。別の実施形態においては、コレステロール吸収抑制剤はエゼチマイブである。
【００９１】
式ＩＩＩの特定の化合物は下記物質：
２−エチル−４−ヨード−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
２−エチル−４−ヨード−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−クロロ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−ブロモ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−ジアゾ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−クロロ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１，４−ジカルボン酸１−エチルエステル４−メチルエステル；
２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１，４−ジカルボン酸１−エチルエステル４−メチルエステル；
２−エチル−４−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１，４−ジカルボン酸１−エチルエステル４−メチルエステル；
４−クロロ−２−エチル−４−メトキシカルボンカルボニル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
２−エチル−４−メトキシカルボンカルボニル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−ジアゾ−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
６，７−ジメトキシ−４−メトキシカルボンカルボニル−２−メチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１，４−ジカルボン酸−１−エチルエステル−４−メチルエステル；
６，７−ジメトキシ−４−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
【００９２】
２−エチル−４−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
２−エチル−４−オキソ−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
２−エチル−４−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸メチルエステル；
２−エチル−４−オキソ−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸メチルエステル；
２−エチル−４−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸１−プロピルエステル；
２−エチル−４−オキソ−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸１−プロピルエステル；
２−エチル−４−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２−プロピルエステル；
２−エチル−４−オキソ−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２−プロピルエステル；
２−エチル−４−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル；
２−エチル−４−オキソ−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル；および、
２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１，４−ジカルボン酸１−エチルエステル−４−メチルエステル；
を包含する。
【００９３】
一般的に、本発明の化合物は特に本明細書に含まれる説明を参照しながら、化学分野で知られた方法に類似の方法を含む方法により製造できる。本発明の化合物の製造のための特定の方法は本発明の別の特徴として提供され、そして、以下の反応スキームにより説明される。他の方法は実験のセクションにおいて説明する場合がある。類似の方法は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる以下の米国特許、即ち、米国特許６,１４０,３４２；米国特許６,３６２,１９８；米国特許６,１４７,０９０；米国特許６,３９５,７５１；米国特許６,１４７,０８９；米国特許６,３１０,０７５；米国特許６,１９７,７８６；米国特許６,１４０,３４３；米国特許６,４８９,４７８；および国際特許出願ＷＯ００／１７１６４に開示されている。
【００９４】
本明細書に記載した反応スキームは記載した実施例の多くの製造において使用した方法の一般的説明を示すことを意図している。しかしながら、実験のセクションにおいて示した詳細な説明から明らかな通り、使用した製造の様式は本明細書に記載した一般的操作法を超越している。特に、これらのスキームに従って製造した化合物は、本発明の範囲内において改変することにより新しい実施例となってよい。例えば、エステル官能基を当該分野で知られた操作法を用いて更に反応させることにより別のエステル、アミド、カルビノールまたはケトンとしてよい。
【００９５】
【化４】
2006521344.tif 000006
【００９６】
スキーム１
反応スキーム１によれば、Ｊが炭素であり、任意の二重結合が非存在であり、Ｒ3が基
ＣＨ（Ｖ）（Ｌ）、ただしＬが（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル基であるものであり、そして、Ｖ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記した通り定義される所望の化合物（式ＩＩの化合物としてスキーム１に示す）は二重結合の還元により相当するスキームＩの式ＩＩＩの化合物からジアステレオマーの混合物として製造してよく、或は、Ｌは本明細書に定義したＲ3である。これは、２〜２４時間、１５〜５０ｐｓｉの水素圧下、炭素上のパラジウムまたはロジウムのような触媒を用いてメタノール、エタノールまたは酢酸のような反応不活性溶媒中の水素化によるか、または、０〜８０℃、典型的には２５〜６０℃の温度でメタノールまたはエタノールのような反応不活性溶媒中の炭素上のパラジウムのような触媒の存在下、還流メタノール中のギ酸アンモニウムを用いた転移水素化により、達成される。これらの特定の式Ｉの化合物を製造するこの方法では典型的にはＲ2およびＲ3基が相互にシスであるようなジアステレオマーが優勢となる。
【００９７】
Ｌ、Ｖ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記したものである所望の式ＩＩＩの化合物はヒドロキシル基の除去により相当する式ＩＶの化合物からジアステレオマーの混合物として製造してよい。これは１〜２４時間、０〜６０℃、典型的には周囲温度で、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンまたは２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジンのような塩基を場合により含有する塩化メチレンまたはクロロホルムのような反応不活性溶媒中で塩化リン（ＩＩＩ）またはチオニルクロリドのような塩素化剤で処理することにより達成してよい。このようにして形成されたクロロ誘導体を次に、２５℃〜６０℃、典型的には周囲温度でメタノール、水またはテトラヒドロフランのような適当な溶媒または溶媒混合物中、酢酸または塩酸のような酸または酸混合物の存在下、亜鉛のような微細分割金属で処理することにより、式ＩＩＩの所望の生成物とする。
【００９８】
Ｌが（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル基であり、そしてＶ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記したものである所望の式ＩＶの化合物は、例えばＬ．Ａ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ（Ｅｄ），Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ，Ｅｎｇｌａｎｄ，１９９５に記載されている当該分野でよく知られた方法を用いてＨａｌが塩素、臭素またはヨウ素原子を表す化合物Ｖ−Ｈａｌから製造されるマグネシウムまたはリチウムの誘導体のようなＶ基の適当な有機金属誘導体との反応により相当する式Ｖの化合物からジアステレオマーの混合物として製造してよい。この反応は−７８℃〜２５℃の温度、典型的には−７８℃でテトラヒドロフランまたはジエチルエーテルのような適当な反応不活性溶媒中で行うことにより、式ＩＶの所望の生成物が得られる。
【００９９】
Ｌが（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル基であり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記したものである所望の式Ｖの化合物は、場合により存在する可能性のあるＨＫの痕跡量を除去するためにジイソプロイピルエチルアミンまたはトリエチルアミンのような塩基の存在下、アセトニトリルまたはトルエンのような反応不活性溶媒中、０℃〜２５℃の温度、典型的には周囲温度で、Ｋが塩素または臭素のような脱離基であるアシル化合物ＫＣＯＬとの反応により相当する式ＶＩの化合物から製造してよい。式ＶＩの化合物上の置換基の性質およびＬの性質に応じて、式Ｖの化合物は相当する式ＶＩＩの化合物との混合物として得てよい。
【０１００】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記したものである所望の式ＶＩの化合物は０℃〜２５℃の温度、典型的には周囲温度で、ジエチルエーテルのような適当な反応不活性溶媒中、適当な酸化剤、典型的には酸化マンガン（ＩＶ）との反応により相当する式ＶＩＩＩの化合物から製造してよい。この反応はその後の工程において有害となる可能性がある水を等量生成するため、これは場合により、アセトニトリルまたはトルエンのような次の反応のために適する溶媒の添加、および、添加した溶媒の容量より幾分少ないが乾固しない程度に溶媒混合物を蒸発させることにより除去してよい。
【０１０１】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記したものである所望の式ＶＩＩＩの化合物は２５℃〜１８０℃の温度、典型的には８０℃〜１７０℃で、エタノールまたはトルエンのような適当な反応不活性溶媒中ヒドラジン水和物との反応により、相当する式ＩＸの化合物から製造してよい。ヒドラジンの形成はＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を使用するか、電子レンジを用いるなどして溶媒の沸点を超えた温度にまで閉鎖容器中で加熱することによるなどして、水を連続的に除去することにより支援してよい。
【０１０２】
Ｌが（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル基であり、そしてＶ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記したものである所望の式ＩＩの化合物の代替製造法は、１〜２４時間、０℃〜６０℃の温度、典型的には周囲温度で、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンまたは２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジンのような塩基を場合により含有する塩化メチレンまたはクロロホルムのような反応不活性溶媒中塩化リン（ＩＩＩ）またはチオニルクロリドのような塩素化剤で処理することにより相当する式Ｘの化合物から達成してよい。ジアステレオマーの混合物としてこのように形成されたクロロ誘導体を次に、２５℃〜６０℃、典型的には周囲温度でメタノール、水またはテトラヒドロフランのような適当な溶媒または溶媒混合物中、酢酸または塩酸のような酸または酸混合物の存在下、亜鉛のような微細分割金属で処理することにより、式ＩＩの所望の生成物とする。
【０１０３】
Ｌが（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル基であり、そしてＶ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記したものである所望の式Ｘの化合物は、例えばＬ．Ａ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ（Ｅｄ），Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ，Ｅｎｇｌａｎｄ，１９９５に記載されている当該分野でよく知られた方法を用いてＨａｌが塩素、臭素またはヨウ素原子を表す化合物Ｖ−Ｈａｌから製造されるマグネシウムまたはリチウムの誘導体のようなＶ基の適当な有機金属誘導体との反応により相当する式Ｖの化合物からジアステレオマーの混合物として製造してよい。この反応は−７８℃〜２５℃の温度、典型的には−７８℃でテトラヒドロフランまたはジエチルエーテルのような適当な反応不活性溶媒中で行うことにより、式Ｘの所望の生成物が得られる。
【０１０４】
Ｌが（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル基であり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記したものである所望の式ＸＩの化合物は、二重結合の還元により相当する式Ｖの化合物からジアステレオマーの混合物として製造してよい。これは、２〜２４時間、１５〜５０ｐｓｉの水素圧下、炭素上のパラジウムまたはロジウムのような触媒を用いてメタノール、エタノールまたは酢酸のような反応不活性溶媒中の水素化によるか、または、０〜８０℃、典型的には２５〜６０℃の温度でメタノールまたはエタノールのような反応不活性溶媒中の炭素上のパラジウムのような触媒の存在下、還流メタノール中のギ酸アンモニウムを用いた転移水素化により、達成される。
【０１０５】
Ｌが（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル基であり、そして、Ｖ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記したものである所望の式Ｘの化合物の代替製造法は、２〜２４時間、１５〜５０ｐｓｉの水素圧下、炭素上のパラジウムまたはロジウムのような触媒を用いてメタノール、エタノールまたは酢酸のような反応不活性溶媒中の水素化によるか、または、０〜８０℃、典型的には２５〜６０℃の温度でメタノールまたはエタノールのような反応不活性溶媒中の炭素上のパラジウムのような触媒の存在下、還流メタノール中のギ酸アンモニウムを用いた転移水素化により式Ｘの所望の生成物とすることにより、Ｋが塩素または臭素のような脱離基である相当する式ＸＩＩの化合物からジアステレオマーの混合物として製造してよい。
【０１０６】
Ｌが（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル基であり、そして、Ｖ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、
Ｒ6およびＲ7が上記したものである所望の式Ｘの化合物の別の代替製造法は、二重結合の還元により相当する式ＩＶの化合物からジアステレオマーの混合物として製造してよい。これは、２〜２４時間、１５〜５０ｐｓｉの水素圧下、炭素上のパラジウムまたはロジウムのような触媒を用いてメタノール、エタノールまたは酢酸のような反応不活性溶媒中の水素化によるか、または、０〜８０℃、典型的には２５〜６０℃の温度でメタノールまたはエタノールのような反応不活性溶媒中の炭素上のパラジウムのような触媒の存在下、還流メタノール中のギ酸アンモニウムを用いた転移水素化により式Ｘの所望の生成物を得ることにより達成される。還元の代替法は、Ｌ．Ａ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ（Ｅｄ），Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ，Ｅｎｇｌａｎｄ，１９９５に記載されている当該分野でよく知られた多くの方法により、式ＩＶの化合物の存在下、反応不活性溶媒中インサイチュで生成されるジイミドによる処理を包含する。
【０１０７】
Ｌが（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル基であり、Ｋが塩素または臭素のような脱離基であり、そしてＶ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記したものである所望の式ＸＩＩの化合物は、Ｈａｌが塩素、臭素またはヨウ素原子を表す化合物Ｖ−Ｈａｌから製造されるマグネシウムまたはリチウムの誘導体のようなＶ基の適当な有機金属誘導体との反応により相当する式ＶＩＩの化合物からジアステレオマーの混合物として製造してよい。この反応は−７８℃〜２５℃の温度、典型的には−７８℃でテトラヒドロフランまたはジエチルエーテルのような適当な反応不活性溶媒中で行うことにより、式ＸＩＩの所望の生成物が得られる。
【０１０８】
上記した通り、Ｌが（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル基であり、Ｋが塩素または臭素のような脱離基であり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記したものである所望の式ＶＩＩの化合物は、場合により存在する可能性のあるＨＫの痕跡量を除去するためにジイソプロイピルエチルアミンまたはトリエチルアミンのような塩基の存在下、アセトニトリルまたはトルエンのような反応不活性溶媒中、０℃〜２５℃の温度、典型的には周囲温度で、アシル化合物ＫＣＯＬとの反応により相当する式ＶＩの化合物からジアステレオマーの混合物として製造してよい。式ＶＩの化合物上の置換基の性質およびＬの性質に応じて、式ＶＩＩの化合物は相当する式Ｖの化合物との混合物として得てよい。
【０１０９】
Ｍが（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基であり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記したものである所望の式ＸＩＩＩの化合物は、ジイソプロピルアミンまたはトリエチルアミンのような塩基の存在下、アセトニトリルまたはトルエンのような反応不活性溶媒中、０℃〜２５℃の温度、典型的には周囲温度でホスゲンとの反応により相当する式ＶＩの化合物からジアステレオマーの混合物として製造してよい。次に過剰な塩基の存在下の酸クロリドへの所望のアルコールＭＯＨの添加により、所望の式ＸＩＩＩの化合物がえられる。
【０１１０】
Ｍが（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基であり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記したものである所望の式ＸＩＶの化合物は、水素化分解により相当する式ＸＩＩＩの化合物からジアステレオマーの混合物として製造してよい。これは、２〜２４時間、１５〜５０ｐｓｉの水素圧下、炭素上のパラジウムまたはロジウムのような触媒を用いてメタノール、エタノールまたは酢酸のような反応不活性溶媒中の水素化によるか、または、０〜８０℃、典型的には２５〜６０℃の温度でメタノールまたはエタノールのような反応不活性溶媒中の炭素上のパラジウムのような触媒の存在下、還流メタノール中のギ酸アンモニウムを用いた転移水素化により、達成される。或は、式ＸＩＩＩの化合物は、２５℃〜６０℃、典型的には周囲温度でメタノール、水またはテトラヒドロフランのような適当な溶媒または溶媒混合物中、酢酸または塩酸のような酸または酸混合物の存在下、亜鉛のような微細分割金属で処理することにより、所望の式ＸＩＶの化合物としてよい。
【０１１１】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記したものである所望の式ＸＶの化合物は、例えばＬ．Ａ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ（Ｅｄ），Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ，Ｅｎｇｌａｎｄ，１９９５に記載されている当該分野でよく知られた方法を用いて、例えば１〜２０時間０℃〜１００℃の温度（好ましくは室温）で極性溶媒、好ましくはジオキサン中、水性の塩基、好ましくはリチウム、ナトリウムまたはカリウムの水酸化物で処理することにより、式ＸＩＶの化合物のエステル基の加水分解して所望の式ＸＶの化合物を得ることにより製造してよい。
【０１１２】
【化５】
2006521344.tif 000007
【０１１３】
スキーム２
反応スキーム２によれば、Ｊが炭素であり、任意の二重結合が非存在であり、Ｒ3が基
ＣＨ（Ｖ）（Ｌ）、ただしＬが（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル基またはシアノ基であるものであり、そして、Ｖ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記した通り定義される所望の化合物（式ＸＶＩの化合物として示す）は０℃〜６０℃の温度、典型的には周囲温度でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルまたはトルエンのような反応不活性溶媒中、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンまたは水素化ナトリウムのような適当な塩基の存在下、化合物ＶＣＨ2Ｌとの反応により相当する式ＸＶＩＩの化合物のジアステレオマーの混合物として製造してよい。
【０１１４】
Ｑが塩素、臭素、メタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシであり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記した通り定義される所望の式ＸＶＩＩの化合物は０℃〜６０℃の温度、典型的には周囲温度でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、塩化メチレンまたはトルエンのような反応不活性溶媒中、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンのような適当な塩基の存在下、メタンスルホニルクロリドまたはトルエンスルホニルクロリドのような適切な試薬との反応により、相当する式ＸＶＩＩＩの化合物からジアステレオマーの混合物として製造してよい。式ＸＶＩＩの化合物の形成のための他の適当な試薬は、場合により０℃〜６０℃の温度、典型的には周囲温度におけるクロロホルム、塩化メチレン、ピリジンまたはトルエンのような反応不活性溶媒中の塩化リン（ＩＩＩ）、臭化リン（ＩＩＩ）およびチオニルクロリドを包含する。
【０１１５】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記した通り定義される所望の式ＸＶＩＩＩの化合物は、例えばＬ．Ａ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ（Ｅｄ），Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ，Ｅｎｇｌａｎｄ，１９９５に記載されている当該分野でよく知られた方法および試薬を用いて例えば０℃〜６０℃の温度、典型的には周囲温度でメタノールまたはエタノールのようなアルコール溶媒中のナトリウムボロハイドライドを使用しながら、または、−７８℃〜２５℃の温度で、典型的には０℃でテトラヒドロフランまたはジエチルエーテルのような反応不活性溶媒中、カリウムｔｒｉ−ｓ−ブチルボロハイドライド（Ｋ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ(R)）を用いながら、カルボニル基を還元することにより相当する式ＩＸの化合物からジアステレオマーの混合物として製造してよい。
【０１１６】
代替の操作法においては、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記した通り定義される所望の式ＸＶＩＩＩの化合物は、酸、好ましくは酢酸の存在下の亜硝酸ナトリウムで相当する式ＸＩＸの化合物を処理し、次いで、エタノールのような適当な水酸基溶媒中、リチウム、ナトリウムまたはカリウムの水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウムのような適当な塩基を用いた加水分解により得てよい。式ＸＩＸの化合物の製造方法は米国特許６１９７７８６および国際出願ＷＯ０１４０１９０に記載されている。
【０１１７】
Ｒ1がアルコキシカルボニル基であり、そしてＲ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記したものである所望の式ＩＸの化合物は、テトラヒドロフランのような反応不活性溶媒中−１００℃〜７０℃の温度、典型的には−７８℃でエチルクロロホルメートのようなアシル化剤と共にＲ2基の有機マグネシウム誘導体による処理を行い、ついで０．１〜２４時間、好ましくは１時間、０℃〜約７０℃の温度（好ましくは周囲温度）まで加温し、次いで、水性の酸、好ましくは１Ｎ塩酸中の加水分解を行うことにより、米国特許６１９７７８６に記載の通り、式ＸＸの相当する４−メトキシキノリン化合物から製造してよい。
【０１１８】
代替の操作法においては、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記したものである所望の式ＩＸの化合物は、例えばＬ．Ａ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ（Ｅｄ），Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ，Ｅｎｇｌａｎｄ，１９９５に記載されている当該分野でよく知られた方法および試薬、例えば塩化メチレンのような適当な反応不活性溶媒中の２，２，６，６−テトラメチル−１−ピリジニルオキシ（ＴＥＭＰＯ）フリーラジカル触媒量および触媒の臭化カリウムの存在下のピリジニウムクロロホルメート、水性の次亜塩素酸ナトリウムを用いるか、または、無水酢酸およびジメチルスルホキシドを用いながら、相当する式ＸＶＩＩＩの化合物の酸化により得てよい。
【０１１９】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記したものである所望の式ＸＸＩの化合物は１〜１２時間、好ましくは５時間、約２５℃〜約１４０℃、好ましくは約８０℃〜約１００℃の温度で、ルイス酸、好ましくはヨウ化亜鉛触媒量の存在下、芳香族炭化水素（例えばベンゼン、トルエン、キシレン）のような不活性溶媒中、トリメチルシリルシアニドで処理することにより相当する式ＩＸの化合物から製造してよい。得られた溶液を濃縮乾固し、更に精製することなく直接極性溶媒（例えばメタノール、エタノール）に添加する。極性非プロトン性溶媒（好ましくはジオキサン）中の酸（好ましくは塩酸）の溶液を溶液に添加し、混合物を１〜２４時間、好ましくは１２時間、０℃〜約１００℃の温度、好ましくは室温で攪拌することにより式ＸＸＩの化合物を得る。
【０１２０】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7が上記したものである所望の式ＸＸＩＩの化合物は、０．１〜５時間（好ましくは０．７５時間）約０℃〜約１００℃の温度（好ましくは還流温度）でメタノールまたはエタノール好ましくはエタノールのような反応不活性溶媒中、ナトリウムボロハイドライドまたはナトリウムシアノボロハイドライドのような還元剤で処理して所望の式ＸＸＩＩの化合物とすることにより相当する式ＸＸＩの化合物から製造してよい。
【０１２１】
或は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7が上記したものである所望の式ＸＸＩＩの化合物は、１〜１２時間、０℃〜１００℃の温度でジメチルホルムアミドのような反応不活性溶媒中リチウム、ナトリウム、カリウムまたはテトラアルキルアンモニウムのシアン化物のようなシアン化塩で処理して式ＸＸＩＩの化合物とすることによりＱが上記した脱離基である相当する式ＸＶＩＩの化合物から製造してよい。
【０１２２】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7が上記したものである所望の式ＸＸＩＩＩの化合物は、１〜２０時間、０℃〜１００℃の温度（好ましくは室温）で５等量の水を含有する濃硫酸中に溶解することにより相当する式ＸＸＩＩの化合物から製造してよい。得られたアミドを次に極性溶媒（好ましくは塩化メチレン）中に溶解し、１〜２０時間（好ましくは１２時間）０℃〜１００℃の温度（好ましくは室温）で４フッ化ホウ酸トリメチルオキソニウムで処理する。得られたイミノエステルを次に１〜２０時間０℃〜１００℃の温度（好ましくは室温）で極性溶媒、好ましくはジオキサン中水性の塩基、好ましくはリチウム、ナトリウムまたはカリウムの水酸化物で処理することにより式ＸＸＩＩＩの化合物とする。
【０１２３】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9が上記したものである所望の式ＸＸＩＶの化合物は、１〜２４時間（好ましくは１２時間）０℃〜１００℃の温度（好ましくは周囲温度）で１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）および塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）の存在下、相当するアミン（ＮＨＲ8Ｒ9）で反応不活性溶媒（好ましくはジクロロメタン）中で上記酸を処理することにより相当する式ＸＸＩＩＩの化合物から製造してよい。
【０１２４】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7が上記したものであり、そしてＶ2がＶが前述の通りである基ＶまたはＣＨ2Ｖである式ＸＸＶの化合物はＭｅｔが金属、好ましくはマグネシウムまたはリチウムである種々のＶ2Ｍｅｔ化合物で処理して所望の式ＸＸＶの化合物とす
ることによりＲ8がメチルでありＲ9がメトキシである相当する式ＸＸＩＶの化合物（Ｗｅｉｎｒｅｂアミド）から製造してよい。
【０１２５】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9が上記したものである所望の式ＸＸＶＩ
の化合物（本発明の範囲内に包含される）は１〜２０時間（好ましくは１２時間）０℃〜１００℃の温度で反応不活性溶媒（好ましくはテトラヒドロフラン）中のトリフルオロ酢酸のような酸の存在下、水素化物原料、好ましくはナトリウムボロハイドライドで還元することにより相当する式ＸＸＩＶの化合物から製造してよい。Ｒ8および／またはＲ9がＨである場合は、アミンはＬ．Ａ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ（Ｅｄ），Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ，Ｅｎｇｌａｎｄ，１９９５に記載されている当該分野で知られた標準的なアミドカップリング条件を用いてアシル化することにより別の式ＸＸＶＩ化合物としてよい。
【０１２６】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記したものであり、そしてＲ8およびＲ9がＨである所望の式ＸＸＶＩの化合物の代替の製造法では、例えばＬ．Ａ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ（Ｅｄ），Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ，Ｅｎｇｌａｎｄ，１９９５に記載されている当該分野で知られた操作法を用いて例えば反応不活性溶媒中のボラン−テトラヒドロフラン複合体を用いながら、相当する式ＸＸＩＩの化合物の還元を行う。これらの第１級アミンはその後、上記した通りアミドに変換することにより本発明の範囲に包含される別の化合物としてよい。
【０１２７】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＶ2が上記したものであり、そしてＸ1がＯＨ、ＦまたはＨである所望の式ＸＸＶＩＩの化合物のは１〜１０時間（好ましくは１時間）約０℃〜約１００℃の温度でメタノールまたはエタノールのような極性溶媒中ナトリウムボロハイドライドのような還元剤で処理してＸ1がＯＨである式ＸＸＶＩＩの化合物とすることにより相当する式ＸＸＶの化合物から製造してよい。
【０１２８】
Ｘ1＝Ｎである式ＸＸＶＩＩの化合物はメシレートに変換されアジ化ナトリウムにより置き換えられている相当するアルコール（Ｘ1＝ＯＨ）から製造してよい。アジ化物は水素化してＮＨ2とする。当業者の知るとおり、相当する無水物およびナトリウムボロハイドライドまたはナトリウムシアノボロハイドライドのような還元剤を用いた標準的な還元的アミノ化条件によりＮＨ2をＮＲ1Ｈに変換できる。ＮＲ1Ｈは還元的アミノ化と同様の条件を用いてＮＲ1Ｒ2に変換することによりＮＲ1Ｒ2を製造できる。
【０１２９】
更にまた、Ｘ1がＮＨ2である場合は、相当するアルコール（Ｘ1＝ＯＨ）はメシレートに変換し、アジドで置き換え、そして水素で還元して単一のジアステレオマーとしてよい。Ｘ1がＮＨＲ1（Ｒ1＝Ｍｅ）である場合は、相当する第１級アミンＮＨ2は１〜２４時間（好ましくは１２時間）０〜１００℃の温度でギ酸エチルで処理することによりＮＨＲ1に変換してよい。得られたホルムアミドは１〜２４時間（好ましくは１２時間）０℃〜１００℃の温度で、非極性溶媒（例えばベンゼン、トルエン、好ましくはトルエン）およびボランメチルスルフィド複合体のような還元剤に更に精製することなく直接添加して所望のモノメチルアミン生成物とする。Ｘ1がＮＨＲ1である場合は、相当する第１級アミンＮＨ2は１〜２４時間（好ましくは１２時間）０〜１００℃の温度でナトリウムボロハイドライドまたはナトリウムシアノボロハイドライドの存在下、メタノールまたはエタノールのような極性溶媒中アルデヒドＲ1で処理することにより標準的な還元的アミノ化条件によりＮＨＲ1に変換してよい。Ｘ1がＮＲ1Ｒ2である場合は、相当する第２級アミンＮＨＲ1は前述の通り標準的還元によりＮＲ1Ｒ2に変換してよい。化合物ＸＸＶはまた前述の通り相当するアルデヒドまたはケトンを用いた標準的な還元的アミノ化条件によりＮＨ2、ＮＨＲ1およびＮＲ1Ｒ2に変換してよい。この方法によりシリカゲルクロマトグラフィーにより分離してよいアミンジアステレオマーの混合物が得られる。
【０１３０】
これらは０．１〜１０時間（好ましくは１時間）−７８℃〜約１００℃の温度（好ましくは周囲温度）でジクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタンのような反応不活性溶媒中三フッ化ジエチルアミノイオウ（ＤＡＳＴ）または三フッ化［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］イオウ（Ｄｅｏｘｙｆｌｕｏｒ）のようなフッ素化剤で処理することによりＸ1がＦである相当する式ＸＸＶＩＩの化合物に変換してよい。これらは０．１〜１０時間−７８℃〜約１００℃の温度、好ましくは約０℃でテトラヒドロフランのような反応不活性溶媒中の水素化ジイソブチルアルミニウムのような適当な水素化物原料で還元することによりＸ1がＨである相当する式ＸＸＶＩＩの化合物に変換してよい。
【０１３１】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7が上記したものであり、そしてＶ2がＶが前述の通りである基ＶまたはＣＨ2Ｖである所望の式ＸＸＶＩＩの化合物は０．１〜２４時間（好ましくは１２時間）−７８℃〜約１００℃の温度（好ましくは周囲温度）でジクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタンのような反応不活性溶媒中三フッ化ジエチルアミノイオウ（ＤＡＳＴ）または三フッ化［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］イオウ（Ｄｅｏｘｙｆｌｕｏｒ）のようなフッ素化剤で処理することにより相当する式ＸＸＶの化合物から製造してよい。
【０１３２】
【化６】
2006521344.tif 000008
【０１３３】
スキーム３
スキーム３によれば、Ｊが窒素であり、任意の二重結合が非存在であり、そして、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記した通り定義される所望の式ＸＸＩＸの化合物は高温においてエタノールまたはメタノールのようなプロトン性溶媒中アルファ−ケトカルボン酸Ｒ2ＣＯＣＯ2Ｈとの反応により相当する式ＸＸＸの化合物から製造できる。これらの温度は便利および安全には、Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｒｉｍｉｚｅｒ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）またはＭｉｌｅｓｔｏｎｅ電子レンジ（Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｓｏｒｉｓｏｌｅ，Ｉｔａｌｙ）のような当業者の知る電子レンジ器具を用いて好都合かつ安全に達成できる。得られた反応混合物を濃縮乾固し、式ＸＸＩＸの化合物は通常は結晶化できるか、または、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製できる。
【０１３４】
Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記した通り定義される所望の式ＸＸＸＩの化合物は塩化リン（ＩＩＩ）、オキシ塩化リン（Ｖ）、チオニルクロリドまたはトリフェニルホスフィン／四塩化炭素のような塩素化剤で処理することにより相当する式ＸＸＩＸの化合物から製造してよい。典型的には式ＸＸＩＸの化合物は過剰量のオキシ塩化リンに溶解し、そして、１２〜１８時間約１００℃に混合物を加熱する。冷却後、過剰なオキシ塩化リン（Ｖ）を留去し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ3で慎重にクエンチングする。得られた水性懸濁液を適切な有機溶媒、好ましくは塩化メチレンで抽出する。
【０１３５】
Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記した通り定義される所望の式ＸＸＸＩＩの化合物は例えばＬ．Ａ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ（Ｅｄ），Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ，Ｅｎｇｌａｎｄ，１９９５に記載されている当該分野でよく知られた標準的な触媒の存在下の接触還元により相当する式ＸＸＸＩの化合物から製造してよい。典型的には、化合物を有機溶媒、好ましくは酢酸のような極性溶媒に溶解する。酢酸ナトリウムのような添加剤を通常は用いることにより反応速度を向上させる。適切な触媒、例えば炭素上パラジウムを選択する。還元は好ましくは約６時間適切な器具中で上昇した圧力において実施する。触媒を濾去して式ＸＸＸＩＩの化合物を得るが、これは典型的にはシリカゲル上のクロマトグラフィーの後に単離される。
【０１３６】
Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記した通り定義される所望の式ＸＸＸＩＩＩの化合物はＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９１に記載の通りｂｏｃ−無水物との反応により相当する式ＸＸＸＩＩの化合物から製造してよい。典型的には、反応は−７８℃〜０℃、典型的には−４０℃で塩化メチレンのような溶媒中に行う。一般的には本操作法においては式ＸＸＸＩＩの化合物における遮蔽度の低い窒素の選択的官能性付与が起こる。式ＸＸＸＩＩＩの化合物は所望により標準的なシリカゲルクロマトグラフィーにより精製できる。
【０１３７】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記した通り定義される所望の式ＸＸＸＩＶの化合物はアシル、カルバモイル、スルホニル基Ｒ1を導入することにより相当する式ＸＸＸＩＩＩの化合物から製造してよい。これは１〜２４時間０℃〜６０℃の温度、典型的には周囲温度で、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンまたは２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジンのような塩基を場合により含有する塩化メチレンまたはクロロホルムのような適当な反応不活性溶媒中、適切な試薬、例えばエチルクロロホルメートまたはイソプロピルクロロホルメートで処理することにより達成してよい。場合により反応は溶媒としてのピリジン中で行う。生成物は通常は標準的な抽出による後処理およびシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより単離する。
【０１３８】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記したものである所望の式ＸＸＸＶの化合物は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９１に記載の通り酸で処理することにより相当する式ＸＸＸＩＶの化合物から製造してよい。典型的な操作法においては、ビス−カーバメートを１〜２４時間、典型的には３時間、周囲温度においてトリフルオロ酢酸で処理する。終了後、酸を蒸発により除去し、残留物を有機溶媒、好ましくは塩化メチレンおよび水性の炭酸水素ナトリウムの間に分配する。有機溶媒の蒸発により所望の式ＸＸＸＶの化合物が得られる。
【０１３９】
【化７】
2006521344.tif 000009
【０１４０】
スキーム４
スキーム４によれば、Ｊが窒素であり、任意の二重結合が非存在であり、そして、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記した通り定義され、Ｒ3が前述の通りであり、ここで連結炭素はオキソ置換されている（式ＸＸＸＶＩ化合物として示す）所望の化合物は１〜２４時間、０℃〜６０℃の温度、典型的には周囲温度において、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンまたは２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジンのような塩基を場合により含有する塩化メチレンまたはクロロホルムのような溶媒中、酸クロリドとの反応により相当する式ＸＸＸＶの化合物から製造してよい。反応終了後、混合物を水性の酸および塩水で洗浄し、シリカゲルクロマトグラフィーの後に式ＸＸＸＶＩの化合物を得る。所望により、酸クロリドは四塩化炭素、ヘキサクロロエタンまたはトリクロロアセトニトリルのような試薬と組み合わせて相当するカルボン酸およびトリフェニルホスフィンからインサイチュで発生させることができる。この後者の操作法は自動化化学を可能にする樹脂結合トリフェニルホスフィンを用いて実施できる。樹脂の濾過、次いで蒸発およびシリカゲル上の精製により式ＸＸＸＶＩの所望の化合物が得られる。
【０１４１】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記した通り定義され、Ｒ3が前述の通りであり、ここで基Ｖは連結炭素原子に結合している所望の式ＸＸＸＶＩＩの化合物は適切なアルキルブロミドによるアルキル化により相当する式ＸＸＸＶの化合物から製造してよい。これらのアルキル化は典型的には２５℃〜２００℃の温度、典型的には１５０℃で、塩基（例えば炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ルチジン）の存在下、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン等のような極性溶媒中で行う。キノキサリンの不反応性のため、適切な温度における電子レンジによる加熱がこの操作法には特に適している。アルキル化はアリールメチルブロミドまたはアルファ−置換アリールメチルブロミドのような種々のアルキルブロミドを用いて実施できる。Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｒｉｍｉｚｅｒ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）またはＭｉｌｅｓｔｏｎｅ電子レンジ（Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｓｏｒｉｓｏｌｅ，Ｉｔａｌｙ）のような適当な電子レンジ装置を用いることによりこれらの反応を促進できる。
【０１４２】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＶが上記したものである所望の式ＸＸＸVIIIの化合物は、相当するアルファ−ブロモエステルＶＣＨＢｒＣＯ2Ｍｅ化合物から製造してよい。これらのアルキル化は典型的には２５℃〜２００℃の温度、典型的には１５０℃で、塩基（例えば炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ルチジン）の存在下、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン等のような極性溶媒中で行う。キノキサリンの不反応性のため、適切な温度における電子レンジによる加熱がこの操作法には特に適している。Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｒｉｍｉｚｅｒ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）またはＭｉｌｅｓｔｏｎｅ電子レンジ（Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｓｏｒｉｓｏｌｅ，Ｉｔａｌｙ）のような適当な電子レンジ装置を用いることによりこれらの反応を促進できる。
【０１４３】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＶが上記したものである所望の式ＸＸＸＩＸの化合物は、当業者のよく知る試薬および条件を用いてエステル官能基を還元することにより相当する式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物から製造してよい。例えば、式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物は−７８℃〜０℃の温度でテトラヒドロフランまたはエーテルのような無水エーテル溶媒中のリチウムアルミニウムハイドライドで処理できる。典型的には反応混合物を硫酸ナトリウムの６水和物またはシリカゲル／クロロホルムで処理し、濾過により固体を除去することにより、粗生成物が得られ、これより、典型的にはシリカゲルクロマトグラフィーにより式ＸＸＸＩＸの化合物を単離する。
【０１４４】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＶが上記したものである所望の式Ｌの化合物はテトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドのような反応不活性溶媒中、ヨウ化または臭化アルキルのような適切なアルキル化剤および水素化ナトリウムのような塩基を用いて所望の式Ｌの化合物を得ることにより相当する式ＸＸＸＩＸの化合物から製造してよい。
【０１４５】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＶが上記したものであり、そしてＡｃがアシル基である所望の式ＬＩの化合物（本発明の範囲に包含される）はジクロロメタンのような無水溶媒中、適当なアシルクロリドおよびピリジン、トリエチルアミンまたは４−ジメチルアミノピリジンのような塩基を用いることにより相当する式ＸＸＸＩＸの化合物から製造してよい。アシルクロリドの反応性に応じて、溶媒としてピリジンのような塩基を使用できる。生成物は通常は反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで生成物を精製することにより単離できる。
【０１４６】
【化８】
2006521344.tif 000010
【０１４７】
スキーム５
スキーム５は、Ｊが窒素であり、任意の二重結合が非存在（即ちキノキサリン）である別の化合物の調製を説明するものであり、Ｖ．Ｋｒｃｈｎａｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．４２，２４４３−２４４６（２００１）に記載のものと同様の固相化学を用いており、これはいくつかの利点を与えるものである。この化学はまた、４−メトキシベンジルまたは２，４−ジメトキシベンジルのような電子リッチのアリールメチル基で樹脂を置換すること、および、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９１に記載のような適切な条件下で脱離を行うことにより、溶液相おいて実施することもできる。特に、このスキームは当業者のよく知る方法および試薬を用いて広範に入手可能なキラルアミノ酸から容易に製造できるキラルアミノアルコールからのキラルキノキサリンの製造のための方法を提供する。
【０１４８】
Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記したものである樹脂結合の式ＬＩＩの化合物はＶ．Ｋｒｃｈｎａｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．４２，２４４３−２４４６（２００１）に記載の方法により最初に樹脂に結合した相当するアミノアルコールＲ2ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）ＮＨ2から製造できる。次にこれを典型的には当業者の知る通りポリスチレン系樹脂を膨潤させることができるジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたはジメチルアセトアミドのような極性溶媒中で相当する式ＬＩＩＩの化合物で処理する。反応は１２〜３６時間実施し、次に樹脂を洗浄して所望の樹脂結合の式ＬＩＩの化合物を単離する。
【０１４９】
Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記したものである所望の樹脂結合の式ＬＩＶの化合物は当業者のよく知る通りアルコール官能基を活性化することにより式ＬＩＩの相当する樹脂結合のアルコールから製造してよい。これにはスルホネート（例えばメタンスルホネートまたはトルエンスルホネート）、ハライド（例えばクロリドまたはブロミド）またはアセテートへのアルコールの変換を行う。好ましくは反応はジクロロメタンまたはジクロロエタンのような溶媒中ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンのような塩基またはプロトンスポンジの存在下メタンスルホニルクロリドで樹脂結合の式ＬＩＩの化合物を処理することにより行われ、この場合、反応は典型的には１〜５時間行う。得られた樹脂結合スルホネートから全ての試薬を洗浄し、そしてニトロ基を例えばＬ．Ａ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ（Ｅｄ），Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ，Ｅｎｇｌａｎｄ，１９９５に記載されている当該分野でよく知られた種々の還元剤により還元することができる。例えばポリスチレン系樹脂を膨潤することができるＮ−メチルピロリドンまたはジメチルホルムアミドのような極性溶媒中塩化スズ（ＩＩ）を使用できる。反応は典型的には１〜５時間行い、試薬を洗い出し、得られた第１級アミンは分子内閉環を起こして樹脂結合の式ＬＩＶ化合物を与える。上記したメタンスルホネート以外の活性化基を使用する場合は、閉環のための反応時間は当業者が知る通りより長くなる。
【０１５０】
Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＶが上記したものである樹脂結合の式ＬＶの化合物は、１〜２４時間、０℃〜６０℃の温度、典型的には周囲温度でピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンまたは２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジンのような塩基を場合により含有する塩化メチレンまたはクロロホルムのような溶媒中、酸クロリドＶＯＣｌとの反応により相当する式ＬＩＶの化合物から製造してよい。樹脂結合の式ＬＶの化合物はその後濾過し、ジクロロメタン、メタノールおよび水のような溶媒で繰り返し洗浄し、過剰の試薬を洗浄する。
【０１５１】
Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＶが上記したものである所望の式ＬＶＩの化合物は場合によりジクロロメタンまたはジクロロエタンのような反応不活性溶媒中トリフルオロ酢酸またはフッ化水素酸のような当業者のよく知る強酸で処理することにより相当する樹脂結合の式ＬＶの化合物から製造してよい。典型的には所望の式ＬＶＩの化合物はジクロロメタン、ジクロロエタンまたはテトラヒドロフランのような適切な有機溶媒で樹脂を濾過および洗浄することにより単離できる。必要に応じて、式ＬＶＩの化合物は更に標準的条件下にシリカゲルクロマトグラフィーにより精製できる。
【０１５２】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＶが上記したものである所望の式ＬＶＩＩの化合物は１〜２４時間、０℃〜６０℃の温度、典型的には周囲温度で、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンまたは２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジンのような塩基を場合により含有する塩化メチレンまたはクロロホルムのような反応不活性溶媒中、適切な試薬、例えばエチルクロロホルメートまたはイソプロピルクロロホルメートで処理することにより相当する式ＬＶＩの化合物から製造してよい。場合により反応は溶媒としてのピリジン中で行う。Ｒ1がカーバメートまたは尿素である特定の場合においては、生成物は、０℃〜６０℃の温度でピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンまたは２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジンのような塩基を場合により含有するトルエン中のホスゲンで式ＬＶＩの化合物を処理し、その後、それぞれアルコールまたはアミドで処理して所望の式ＬＶＩＩのカーバメートまたは尿素とすることにより、得ることができる。生成物は通常は標準的な抽出による後処理、および、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより単離される。
【０１５３】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記したものであり、そしてＲ3が上記したものであり、ここで基Ｖは連結炭素に結合している所望の式ＬＶＩＩＩの化合物は、適切な臭化またはヨウ化アルキルを用いたアルキル化により相当する樹脂結合の式ＬＩＶの化合物から製造してよい。これらのアルキル化は典型的には塩基（トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ルチジン）の存在下、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはＮ−メチルピロリドンのような極性溶媒中で行う。この反応で使用する溶媒は当業者のよく知るとおりポリスチレン樹脂を膨潤することができる。これらの反応は通常は周囲温度〜約１５０℃で行う。キノキサリンの不反応性のため、適切な温度における電子レンジによる加熱が好ましい。アルキル化はアリールメチルブロミドまたはアルファ置換アリールメチルブロミドのような種々のアルキルブロミドを使用して実施できる。アルキル化反応は典型的にはアルファ電子吸引基でブロミドが置換されている場合により高収率で進行する（スキーム４の式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物の製造の場合など）。
【０１５４】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記したものである式ＬＩＸのキノキサリン化合物は別の溶媒（ジクロロメタンまたはジクロロエタン）を用いるか用いることなく、トリフルオロ酢酸またはフッ化水素酸のような当業者のよく知る強酸で処理することにより相当する樹脂結合の式ＬＶＩＩＩの化合物から製造してよい。典型的には式ＬＩＸのキノキサリン化合物はジクロロメタン、ジクロロエタンまたはテトラヒドロフランのような適切な有機溶媒で樹脂を濾過および洗浄することにより単離できる。溶媒の蒸発により通常は清浄な所望の式ＬＩＸの化合物が得られる。必要に応じて、単離した生成物は標準的条件下、シリカゲルクロマトグラフィーにより更に精製できる。
【０１５５】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記したものである所望の式ＬＸの化合物は１〜２４時間、０℃〜６０℃の温度、典型的には周囲温度で、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンまたは２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジンのような塩基を場合により含有する塩化メチレンまたはクロロホルムのような反応不活性溶媒中、アシル化／スルホン化剤溶媒、例えばエチルまたはイソプロピルクロロホルメートで処理することにより相当する式ＬＩＸの化合物から製造してよい。場合により反応は溶媒としてのピリジン中で行う。Ｒ1がカーバメートまたは尿素である特定の場合においては、生成物は、０℃〜６０℃の温度でピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンまたは２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジンのような塩基を場合により含有するトルエン中のホスゲンで式ＬＸの化合物を処理し、その後、それぞれアルコールまたはアミドで処理して所望の式ＬＸのカーバメートまたは尿素とすることにより、得ることができる。生成物は通常は標準的な抽出による後処理、および、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより単離される。
【０１５６】
Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＶが上記したものである所望の式ＬＶＩの化合物の代
替の製造法は、１〜２４時間、０℃〜６０℃の温度、典型的には周囲温度でピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンまたは２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジンのような塩基を場合により含有する塩化メチレンまたはクロロホルムのような溶媒中、酸クロリドＶＯＣｌのようなアシル化剤との反応により相当する式ＸＸＸＶの化合物から行ってよい。典型的にはこのような条件下、Ｒ2が水素でない場合は、キノキサリンの遮蔽度の低い窒素原子が優先的にアシル化を起こし、所望の式ＬＶＩの化合物を与える。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7が上記した通り定義され、Ｒ3が前述の通りであり、ここで基Ｖは連結炭素原子に結合している所望の式ＬＶＩＩの化合物は上記した操作法を用いてアルキル化またはアシル化により相当する式ＬＶＩの化合物から得てよい。
【０１５７】
Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7が上記した通り定義され、Ｒ3が前述の通りであり、ここで基Ｖは連結炭素原子に結合している所望の式ＬＩＸの化合物の代替の製造法は、適切な臭化またはヨウ化アルキルを用いたアルキル化により式ＬＩＸの化合物を経て相当する式ＸＸＸＶの化合物から行ってよい。これらのアルキル化は典型的には塩基（トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ルチジン）の存在下、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよびＮ−メチルピロリドンのような極性溶媒中で行う。これらの反応は通常は周囲温度〜約１５０℃で行う。キノキサリンの不反応性のため、適切な温度における電子レンジによる加熱が好ましい。アルキル化はアリールメチルブロミドまたはアルファ置換アリールメチルブロミドのような種々のアルキルブロミドを使用して実施できる。典型的にはこのような条件下、Ｒ2が水素でない場合は、キノキサリンの遮蔽度の低い窒素原子が優先的にアルキル化を起こし、所望の式ＬＩＸの化合物を与える。
【０１５８】
Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記したものである所望の式ＸＸＸＶの化合物は場合によりジクロロメタンまたはジクロロエタンのような反応不活性溶媒中、トリフルオロ酢酸またはフッ化水素酸のような当業者のよく知る強酸で処理することにより、相当する樹脂結合の式ＬＩＶの化合物から製造してよい。
【０１５９】
【化９】
2006521344.tif 000011
【０１６０】
スキーム６
反応スキーム６によれば、Ｊが炭素であり、任意の二重結合が存在し、Ｒ3が基ＣＯＶであり、そして、Ｖ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記した通り定義される所望の化合物（式ＬＸＩＩＩの化合物として示す）はアルコールの酸化により相当する式ＬＸＩＩの化合物から製造できる。これは例えばＬ．Ａ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ（Ｅｄ），Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ，Ｅｎｇｌａｎｄ，１９９５に記載されている当該分野でよく知られた種々の方法により達成してよい。例えば式ＬＸＩＩの化合物は０℃〜２５℃の温度、典型的には周囲温度で、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはジクロロメタンのような適当な反応不活性溶媒中、活性化された酸化マンガン（ＩＶ）で処理して式ＬＸＩＩＩの所望の生成物を得ることができる。
【０１６１】
Ｖ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記した通り定義される所望の式ＬＸＩＩの化合物は−１２０℃〜０℃の温度、典型的には−７８℃でテトラヒドロフランまたはジエチルエーテルのような適当な反応不活性溶媒中、適当な金属転移剤、例えばアルキルリチウム化合物、例えばｎ−ブチリリチウムまたはｓ−ブチルリチウム、または、アルキルマグネシウムハライド、例えば塩化イソプロピルマグネシウムで処理してビニルリチウム物質種とし、ついにこれを−１２０℃〜０℃の温度、典型的には−７８℃〜２３℃の温度で式ＶＣＨＯの適切なアルデヒドと反応させて式ＬＸＩＩの所望の生成物とすることにより、相当する式ＬＸＩのジアステレオマーの混合物として製造できる。一部の場合においては、アルデヒドとヨウ化物の混合物に金属転移剤を添加することが好都合である。
【０１６２】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記した通り定義される所望の式ＬＸＩの化合物は、２５℃〜１００℃、典型的には２５℃〜８５℃の温度でテトラヒドロフランのような適当な反応不活性溶媒中１，１，３，３−テトラメチルグアニジンのような適当なヒンダード塩基の存在下ヒドラゾンをヨウ素と反応させて反応の過程において溶媒を除去して式ＬＸＩの所望の生成物とするＤ．Ｈ．Ｒ．Ｂａｒｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９８３  ２４，１６０５）記載の一般的方法を用いながら、相当する式ＶＩＩＩの化合物（スキームＩに記載の通り製造）から製造できる。
【０１６３】
Ｌが（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル基であり、そしてＶ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記したものである所望の式ＩＶの化合物の代替の製造法は、−１２０℃〜０℃の温度、典型的には−７８℃でテトラヒドロフランまたはジエチルエーテルのような適当な反応不活性溶媒中ｎ−ブチルリチウムまたはｓ−ブチルリチウムのようなアルキルリチウム化合物または塩化イソプロピルマグネシウムのようなハロゲン化アルキルマグネシウムのような適当な金属転移剤で処理しビニルリチウム化合物種を得、次にこれを−１２０℃〜０℃の温度、典型的には−７８℃で式ＶＣＯＬの適切なケトンと反応させて式ＩＶの所望の生成物とすることによる、相当する式ＬＸＩの化合物からの式ＬＸＩＩの化合物の製造に関して記載したものと同様の態様において達成できる。一部の場合においては、ケトンとヨウ化物の混合物に金属転移剤を添加することが好都合である。
【０１６４】
化合物の製造における第１の注意事項として、本明細書に記載した化合物の製造に有用な製造方法の一部は遠隔位置の官能基（例えば第１級アミン、第２級アミン、中間体におけるカルボキシル）の保護を必要とする場合がある。このような保護の必要性は遠隔位置の官能基の性質および製造方法の条件に応じて変動する。このような保護の必要性は当業者により容易に決定される。このような保護／脱保護の方法の使用もまた当業者の知るとおりである。保護基とその使用に関する一般的説明についてはＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１を参照できる。
【０１６５】
例えば反応スキームにおいて、特定の化合物は未保護状態のままでは分子の別の部位において反応を妨害する可能性のある第１級アミンまたはカルボン酸官能基を含んでいる。従って、このような官能基は後の工程において除去してよい適切な保護基により保護してよい。アミンおよびカルボン酸の保護のための適当な保護基は、記載した反応条件下では一般的に化学的に反応性ではなく、典型的には化合物における他の官能基を化学的に改変することなく除去できるペプチド合成において一般的に使用されている保護基（例えばアミンに対してはＮ−ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルおよび９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル、そして、カルボン酸に対しては低級アルキルまたはベンジルエステル）を包含する。
【０１６６】
本発明の化合物のプロドラッグは当該分野で知られた方法に従って調製してよい。例示される方法を以下に示す。
【０１６７】
化合物のカルボン酸のカルボキシル基がエステルで置き換えられている本発明のプロドラッグは約１〜約２４時間、約０〜１００℃の温度でジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、炭酸カリウムのような塩基の存在下適切なアルキルハライドにカルボン酸を組み合わせることにより製造してよい。或は、酸は約１時間〜約２４時間、約２０〜１００℃の温度、好ましくは還流下、濃硫酸のような酸の触媒量の存在下、溶媒としての適切なアルコールと組み合わせる。別の方法は、物理的（例えばＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋとラップ）または化学的（例えばモレキュラーシーブ）な手段により生成した水を同時に除去しながら、トルエンまたはテトラヒドロフランのような不活性溶媒中酸の触媒量の存在下、アルコールの化学量論的な量との酸の反応である。
【０１６８】
アルコール官能基がエーテルとして誘導されている本発明のプロドラッグは約１〜約２４時間約０〜１００℃の温度でジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中炭酸カリウムのような塩基の存在下、適切な臭化またはヨウ化アルキルにアルコールを組み合わせることにより製造してよい。アルカノイルアミノメチルエーテルはＵＳ４,９９７,９８４に記載の方法に従って、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中、酸の触媒量の存在下、ビス−（アルカノイルアミノ）メタンとのアルコールの反応により得てよい。或は、これらの化合物はＨｏｆｆｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４，５９，３５３０の記載した方法により製造してよい。
【０１６９】
グリコシドは酸の存在下、トルエンのような不活性溶媒中のアルコールと炭水化物の反応により製造する。典型的には反応において形成された水をそれが形成される時点において上記した通り除去する。代替の操作法は塩基の存在下適当に保護されたグリコシルハライドとのアルコールの反応とその後の脱保護である。
【０１７０】
Ｎ−（１−ヒドロキシアルキル）アミド、Ｎ−（１−ヒドロキシ−１−（アルコキシカルボニル）メチル）アミドは２５〜７０℃の温度で中性または塩基性の条件下（例えばエタノール中のナトリウムエトキシド）において適切なアルデヒドに親アミドを反応させることにより製造してよい。Ｎ−アルコキシメチルまたはＮ−１−（アルコキシ）アルキル誘導体は不活性溶媒中の塩基の存在下の必要なアルキルハライドとのＮ−未置換の化合物の反応により得ることができる。
【０１７１】
本発明の化合物はまた本明細書に記載した疾患／状態の治療のための他の薬剤（例えばＬＤＬ−コレステロール低下剤、トリグリセリド低下剤）と組み合わせて使用してよい。例えば、これらはＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤、コレステロール合成抑制剤、コレステロール吸収抑制剤、ＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌抑制剤、ＰＰＡＲモジュレーターおよび他のコレステロール低下剤、例えば、フィブレート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤または胆汁酸封鎖剤と組み合わせて使用してよい。他の薬剤はまた以下のもの、即ち胆汁酸再取り込み抑制剤、回腸胆汁酸輸送抑制剤、ＡＣＣ阻害剤、抗高血圧剤（例えばＮＯＲＶＡＳＣ(R)）、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、抗生物質、抗糖尿病剤（例えばメトホルミン、ＰＰＡＲγ活性化剤、スルホニル尿素、インスリン、アルドース還元酵素阻害剤（ＡＲＩ）およびソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤（ＳＤＩ））およびアスピリン（アセチルサリチル酸）を包含する。ナイアシンの緩徐放出形態も入手可能であり、Ｎｉａｓｐａｎとして知られている。ナイアシンはまたＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤であり後に説明するスタチン類、即ちロバスタチンのような他の治療薬と組み合わせてよい。この複合療法はＡＤＶＩＣＯＲ(R)として知られている（Ｋｏｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）。複合療法の治療においては、本発明の化合物と他の治療薬の両方を従来の方法により哺乳類（例えばヒト、男性および女性）に投与する。
いずれのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤も本発明の組み合わせの局面において使用してもよい。
【０１７２】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は酵素ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素により触媒されるメバロン酸へのヒドロキシメチルグルタリル補酵素Ａの生体変換を抑制する化合物を指す。このような阻害は標準的な試験法（例えばＭｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９８１；７１：４５５−５０９およびその引用文献）に従って当業者が容易に測定できる。このような化合物の種々のものを以下に説明および参照するが他のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤も当業者が知るとおりである。米国特許４,２３１,９３８（参照により本明細書に組み込まれる）はロバスタチンのようなＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ属に属する微生物の培養後に単離した特定の化合物を開示している。更にまた、米国特許第４,４４４,７８４（参照により本明細書に組み込まれる）は、シンバスタチンのような上記の化合物の合成誘導体を開示している。更にまた、米国特許４,７３９,０７３（参照により本明細書に組み込まれる）はフルバスタチンのような特定の置換インドールを開示している。更にまた、米国特許４,３４６,２２７（参照により本明細書に組み込まれる）はプラバスタチンのようなＭＬ−２３６Ｂ誘導体を開示している。更にまた、ＥＰ−４９１２２６Ａ（参照により本明細書に組み込まれる）はセリバスタチンのような特定のピリジルジヒドロキシヘプテン酸を開示している。更にまた、米国特許５,２７３,９９５（参照により本明細書に組み込まれる）はアトロバスタチンのような特定の６−［２−（置換−ピロール−１−イル）アルキル］ピラン−２−オンおよび何れかの薬学的に許容されるその形態（即ちＬＩＰＩＴＯＲ(R)）を開示している。別のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤にはロスバスタチンおよびピタバスタチンが包含される。
【０１７３】
いずれのＰＰＡＲモジュレーターを本発明の組み合わせの特徴において使用してよい。ＰＰＡＲモジュレーターという用語は哺乳類、特にヒトにおいてパーオキソーム増殖物質活性化剤受容体（ＰＰＡＲ）をモジュレートする化合物を指す。これらのモジュレーションは文献既知の標準的試験法に従って当業者が容易に測定できる。このような化合物はＰＰＡＲ受容体をモジュレートすることにより脂肪酸の酸化におけるもののような脂質およびグルコースの代謝に関わる重要な遺伝子、および、高密度リポ蛋白（ＨＤＬ）組立に関わるもの転写（例えばアポリポ蛋白ＡＩ遺伝子転写）を調節し、これにより全血中の脂質を低減し、ＨＤＬコレステロールを増大させると考えられる。それらの活性のため、これらの化合物は、哺乳類、特にヒトにおいて、トリグリセリド、ＶＬＤＬコレステロール、ＬＤＬコレステロールおよびその関連の成分、例えばアポリポ蛋白Ｂの血漿中濃度を低下させ、かつＨＤＬコレステロールおよびアポリポ蛋白ＡＩを増大させる。従って、これらの化合物はアテローム性動脈硬化症および心臓血管疾患、例えば低アルファリポ蛋白血症および高トリグリセリド血症の発症および発生率に関わると観察される種々の異脂肪血症の治療および是正のために有用である。種々のこのような化合物を以下に説明し、参照するが、他のものも当該分野で知られている。国際特許出願ＷＯ０２／０６４５４９および０２／０６４１３０および２００３年１１月２４日出願の米国特許出願１０／７２０９４２（参照により本明細書に組み込まれる）はＰＰＡＲα活性化剤である特定の化合物を開示している。
【０１７４】
いずれのＭＴＰ／ＡｐｏＢ（ミクロソームトリグリセリド転移蛋白および／またはアポリポ蛋白Ｂ）分泌抑制剤は本発明の組み合わせの特徴において使用してよい。ＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌抑制剤という用語はトリグリセリド、コレステリルエステルおよびリン脂質の分泌を抑制する化合物を指す。このような抑制は標準的な試験に従って当業者が容易に測定できる（例えばＷｅｔｔｅｒａｕ，Ｊ．Ｒ．１９９２；Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５８：９９９）。種々のこのような化合物を以下に説明し、参照するが、他のＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌抑制剤、例えばイムプタプリド（Ｂａｙｅｒ）および他の化合物、例えばＷＯ９６／４０６４０およびＷＯ９８／２３５９３（２つの例示される文献）に開示されているものも当該分野で知られている。
【０１７５】
例えば以下のＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌阻害剤が特に有用である。
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド；
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２−アセチルアミノ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］アミド；
（２−｛６−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−エチル）−カルバミン酸メチルエステル；
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド；
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２，２−ジフェニル−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド；および、
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２−エトキシ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド。
【０１７６】
何れかのＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤を本発明の組み合わせの特徴において使用してよい。ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤という用語は、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼにより触媒されるアセチル補酵素Ａおよびアセトアセチル補酵素Ａからのヒドロキシメチルグルタリル補酵素Ａの生合成を抑制する化合物を指す。このような抑制は標準的試験法に従って当業者が容易に測定できる（Ｍｅｔｈ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９７５；３５：１５５−１６０：Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９８５；１１０：１９−２６およびその引用文献）。種々のこのような化合物を以下に説明し、参照するが、他のＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤も当該分野で知られている。米国特許５,１２０,７２９（参照により本明細書に組み込まれる）は特定のベータラクタム誘導体を開示している。米国特許５,０６４,８５６（参照により本明細書に組み込まれる）は微生物（ＭＦ５２５３）を培養することにより製造される特定のスピロラクトン誘導体を開示している。米国特許４,８４７,２７１（参照により本明細書に組み込まれる）は１１−（３−ヒドロキシメチル−４−オキソ−２−オキセタニル）−３，５，７−トリメチル−２，４−ウンデカ−ジエン酸誘導体のような特定のオキセタン化合物を開示している。
【０１７７】
いずれかのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の遺伝子発現を低下させる何れかの化合物を本発明の組み合わせの特徴において使用してよい。このような薬剤はＤＮＡの転写をブロックするＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素転写抑制剤またはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素をコードするｍＲＮＡの蛋白への翻訳を防止または低下させる翻訳抑制剤であってよい。このような化合物は直接転写または翻訳に影響するか、または、コレステロールの生合成カスケードの酵素１つ以上により上記した活性を有する化合物に生体変換されるか、または上記した活性を有するイソプレン代謝産物の蓄積をもたらす。このような化合物は部位１のプロテアーゼ（Ｓ１Ｐ）の活性を抑制するか、ｏｘｚｇｅｎａｌ受容体またはＳＣＡＰをアゴナイズすることによりＳＲＥＢＰ（ステロール受容体結合蛋白）の濃度を低下させることによりこの作用をもたらす。このような調節は標準的な試験法に従って当業者が容易に測定できる（Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９８５；１１０：９−１９）。数種の化合物を以下に説明し、参照するが、他のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素遺伝子発現の抑制剤も当該分野で知られている。米国特許５,０４１,４３２（参照により本明細書に組み込まれる）は特定の１５置換ラノステロール誘導体を開示している。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の合成を抑制する他の酸素付与されたステロールはＥ．Ｉ．Ｍｅｒｃｅｒ（Ｐｒｏｇ．Ｌｉｐ．Ｒｅｓ．１９９３；３２：３５７−４１６）により考察されている。
【０１７８】
何れかのスクアレン合成酵素阻害剤を本発明の組み合わせの特徴において使用してよい。スクアレン合成酵素阻害剤という用語は酵素スクアレン合成酵素により触媒されるファルネシルピロホスフェート２分子の縮合によるスクアレンの形成を抑制する化合物を指す。このような抑制は標準的な試験法に従って当業者が容易に測定できる（Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９６９；１５：３９３−４５４およびＭｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９８５；１１０：３５９−３７３およびその引用文献）。種々のこのような化合物を以下に説明し、参照するが、他のスクアレン合成酵素阻害剤も当該分野で知られている。米国特許５,０２６,５５４（参照により本明細書に組み込まれる）はザラゴジック酸を含む微生物ＭＦ５４６５（ＡＴＣＣ７４０１１）の醗酵生成物を開示している。他の特許付与されたスクアレン合成酵素阻害剤の一覧が示されている（Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（１９９３）８６１−４）。
【０１７９】
何れかのスクアレンエポキシダーゼ阻害剤を本発明の組み合わせの特徴において使用してよい。スクアレンエポキシダーゼ阻害剤という用語は酵素スクアレンエポキシダーゼにより触媒されるスクアレンと分子状酸素からスクアレン−２，３−エポキシドへの生体変換を抑制する化合物を指す。このような抑制は標準的な試験法に従って当業者が容易に測定できる（Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ１９８４；７９４：４６６−４７１）。種々のこのような化合物を以下に説明し、参照するが、他のスクアレンエポキシダーゼ阻害剤も当該分野で知られている。米国特許５,０１１,８５９および５,０６４,８６４（参照により本明細書に組み込まれる）はスクアレンの特定のフルオロ類縁体を開示している。ＥＰ公開３９５,７６８Ａ（参照により本明細書に組み込まれる）は特定の置換アリルアミン誘導体を開示している。ＰＣＴ公開ＷＯ９３１２０６９Ａ（参照により本明細書に組み込まれる）は特定のアミノアルコール誘導体を開示している。米国特許５,０５１,５３４（参照により本明細書に組み込まれる）は特定のシクロプロピルオキシ−スクアレン誘導体を開示している。
【０１８０】
何れかのスクアレンサイクラーゼ阻害剤を本発明の組み合わせの特徴に置ける第２の成分として使用してよい。スクアレンサイクラーゼ阻害剤という用語は酵素スクアレンサイクラーゼにより触媒されるスクアレン−２，３−エポキシドからラノステロールへの生体変換を抑制する化合物を指す。このような抑制は標準的な試験法に従って当業者が容易に測定できる（ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．１９８９；２４４：３４７−３５０）。更に以下に記載し参照する化合物はスクアレンサイクラーゼ阻害剤であるが、他のスクアレンサイクラーゼ阻害剤も当該分野で知られている。ＰＣＴ公開ＷＯ９４１０１５０（参照により本明細書に組み込まれる）は特定の１，２，３，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−５，５，８（ベータ）−トリメチル−６−イソキノリンアミン誘導体、例えばＮ−トリフルオロアセチル−１，２，３，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２−アリル−５，５，８（ベータ）−トリメチル−６（ベータ）−イソキノリンアミンを開示している。仏国特許公開２６９７２５０（参照により本明細書に組み込まれる）は特定のベータ、ベータ−ジメチル−４−ピペリジンエタノール誘導体、例えば１−（１，５，９−トリメチルデシル）−ベータ、ベータ−ジメチル−４−ピペリジンエタノールを開示している。
【０１８１】
何れかの複合スクアレンエポキシダーゼ／スクアレンサイクラーゼ阻害剤を本発明の組み合わせの特徴における第２の成分として使用してよい。複合スクアレンエポキシダーゼ／スクアレンサイクラーゼ阻害剤という用語はスクアレン−２，３−エポキシド中間体を介したスクアレンからラノステロールへの生体変換を抑制する化合物を指す。一部の試験においては、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤とスクアレンサイクラーゼ阻害剤の識別が不可能であるが、これらの試験法は当業者の知るとおりである。即ち、複合スクアレンエポキシダーゼ／スクアレンサイクラーゼ阻害剤による阻害はスクアレンサイクラーゼまたはスクアレンエポキシダーゼ阻害剤に関する上記した標準的試験法に従って当業者が容易に測定できる。種々のこのような化合物を以下に説明し、参照するが、他のスクアレンエポキシダーゼ／スクアレンサイクラーゼ阻害剤も当該分野で知られている。米国特許５,０８４,４６１および５,２７８,１７１（参照により本明細書に組み込まれる）は特定のアザデカリン誘導体を開示している。ＥＰ公開４６８,４３４（参照により本明細書に組み込まれる）は２−（１−ピペリジニル）ペンチルイソペンチルスルホキシドおよび２−（１−ピペリジル）エーテルエチルスルフィドのような特定のピペリジルエーテルおよびチオエーテル誘導体を開示している。ＰＣＴ公開ＷＯ９４０１４０４（参照により本明細書に組み込まれる）は１−（１−オキソペンチル−５−フェニルチオ）−４−（２−ヒドロキシ−１−メチル）−エチル）ピペリジンのような特定のアシル−ピペリジンを開示している。米国特許５,１０２,９１５（参照により本明細書に組み込まれる）は特定のシクロプロピルオキシ−スクアレン誘導体を開示している。
【０１８２】
本発明の化合物はまた血漿中コレステロール濃度を低下させる作用を有する天然に存在する化合物との組み合わせにおいて投与できる。これらの天然に存在する化合物は一般的には栄養剤（ｎｅｕｔｒａｃｅｈｔｉｃａｌｓ）と称され、例えばニンニクエキスおよびナイアシンが包含される。ナイアシンの緩徐放出形態が入手可能であり、Ｎｉａｓｐａｎとして知られている。ナイアシンはまたロバスタチンのような他の治療薬とも組み合わせてよく、または、他のものはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤である。ロバスタチンとのこの複合治療薬はＡＤＶＩＣＯＲTM（Ｋｏｓ  Ｐｈａｒｍｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．，）として知られている。
【０１８３】
何れかのコレステロール吸収抑制剤を本発明の組み合わせの特徴における付加物として使用できる。コレステロール吸収抑制剤という用語は腸の管腔内に含まれるコレステロールが腸の細胞に進入することおよび／または腸の細胞の内部からリンパ系および／または血流中に至ることを防止する化合物の能力を指す。このようなコレステロール吸収の抑制活性は標準的な試験法に従って当業者が容易に測定できる（例えばＪ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．（１９９３）３４：３７７−３９５）。コレステロール吸収抑制剤は当該分野でよく知られており、ＰＣＴＷＯ９４／００４８０２記載されている。最近認可されたコレステロール吸収抑制剤の例はＺＥＴＩＡTM（エゼチマイブ）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ／Ｍｅｒｃｋ）である。
【０１８４】
何れかのＡＣＡＴ阻害剤を本発明の複合療法の特徴において使用してよい。ＡＣＡＴ阻害剤という用語は酵素アシルＣｏＡ：コレステロールアシル転移酵素による食餌コレステロールの細胞内エステル化を抑制する化合物を指す。このような抑制は例えばＨｅｉｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．，２４：１１２７（１９８３）に記載の方法のような標準的な試験法に従って当業者が容易に測定できる。これらの化合物の種々のものが当該分野で知られており、例えば米国特許５,５１０,３７９は特定のカルボキシスルホネートを開示しており、ＷＯ９６／２６９４８およびＷＯ９６／１０５５９はＡＣＡＴ阻害抑制を有する尿素誘導体を開示している。ＡＣＡＴ阻害剤の例はＡｖａｓｉｍｉｂｅ（Ｐｈｉｚｅｒ）、ＣＳ−５０５（Ｓａｎｋｙｏ）およびＥｆｌｕｃｉｍｉｂｅ（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｐｉｅｅｒｅ  Ｆａｂｒｅ）のような化合物を包含する。
【０１８５】
リパーゼ阻害剤を本発明の複合療法の特徴において使用してよい。リパーゼ阻害剤は食餌トリグリセリドまたは血漿中リン脂質から遊離の脂肪酸および相当するグリセリド（例えばＥＬ、ＨＬ等）への代謝分解を抑制する化合物である。正常な生理学的条件下では、脂質分解はリパーゼ酵素の活性化セリン部分のアシル化を含む２工程の過程を経て起こる。これが脂肪酸−リパーゼヘミアセタール中間体の生産をもたらし、次にこれが分解されてジグリセリドを放出する。更に脱アシル化が進んだ後、リパーゼ−脂肪酸中間体は分解され、遊離のリパーゼ、グリセリドおよび脂肪酸が生じる。腸内においては、生成した遊離の脂肪酸およびモノグリセリドが胆汁酸−リン脂質ミセル内に取り込まれ、これがその後、小腸の刷子縁のレベルにおいて吸収される。ミセルは最終的にはカイロミクロンとして末梢循環系に進入する。このようなリパーゼ阻害活性は標準的な試験法に従って当業者が容易に測定できる（例えばＭｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．２８６：１９０−２３１）。
【０１８６】
膵臓リパーゼは１−および３−炭素の位置においてトリグリセリドからの脂肪酸の代謝的切断を媒介する。摂取された脂肪の代謝の主要な部位は十二指腸および近位の空腸において膵臓リパーゼにより行われるが、これは通常は上部小腸において脂肪の分解のために必要な量より大過剰で分泌される。膵臓リパーゼは食餌トリグリセリドの吸収のために必要な主要な酵素であるため、阻害剤は肥満および他の関連の状態の治療において有用性を有する。このような膵臓リパーゼの阻害活性は標準的な試験法に従って当業者が容易に測定できる（例えばＭｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．２８６：１９０−２３０）。
【０１８７】
胃リパーゼは食餌脂肪の消化の約１０〜４０％に関与する免疫学的に異なるリパーゼである。胃リパーゼは機械的刺激、食物の摂取、脂肪食品の存在に応答して、または交感神経薬剤により分泌される。摂取された脂肪の胃脂肪分解は腸における膵臓リパーゼ活性をトリガーずるために必要な脂肪酸の提供において生理学的に重要であり、そしてまた、膵臓不全に関わる種々の生理学的および病理学的な状態における脂肪吸収においても重要である。例えばＣ．Ｋ．Ａｂｒａｍｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，９２，１２５（１９８７）を参照できる。このような胃リパーゼの阻害活性は標準的な試験法に従って当業者が容易に測定できる（例えばＭｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．２８６：１９０−２３１）。
【０１８８】
種々の胃および／または膵臓リパーゼが当該分野で知られている。好ましいリパーゼ阻害剤はリプスタチン、テトラヒドロリプスタチン（オルリスタット）、バリラクトン、エステラスチン、エベラクトンＡおよびエベラクトンＢよりなる群から選択される阻害剤である。化合物テトラヒドロリプスタチンが特に好ましい。リパーゼ阻害剤、Ｎ−３−トリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−３−クロロ−４’−トリフルオロメチルフェニル尿素およびそれに関連する種々の尿素誘導体が米国特許４,４０５,６４４に開示されている。リパーゼ阻害剤エステラシンは米国特許４,１８９,４３８および４,２４２,４５３に開示されている。リパーゼ阻害剤、シクロ−Ｏ，Ｏ’−［（１，６−ヘキサンジイル）−ビス−（イミノカルボニル）］ジオキシムおよびそれに関連する種々のビス（イミノカルボニル）ジオキシムは、Ｐｅｔｅｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｅｂｉｇ’ｓ  Ａｎｎａｌｅｎ，５６２，２０５−２２９（１９４９）に記載の通り調製してよい。
【０１８９】
種々の膵臓リパーゼ阻害剤を以下に記載する。膵臓リパーゼ阻害剤リプスタチン、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｚ，１０Ｚ）−５−［（Ｓ）−２−ホルムアミド−４−メチル−バレリルオキシ］−２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−７，１０−ヘキサデカン酸ラクトンおよびテトラヒドロリプスタチン（オルリスタット）、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−［（Ｓ）−２−ホルムアミド−４−メチル−バレリルオキシ］−２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−ヘキサデカン１，３酸ラクトンおよび種々の置換Ｎ−ホルミルロイシン誘導体のおよびその立体異性体が米国特許４,５９８,０８９に開示されている。例えばテトラヒドロリプスタチンは例えば米国特許５,２７４,１４３;５,４２０,３０５；５,５４０,９１７および５,６４３,８７４に記載の通り製造する。膵臓リパーゼ阻害剤ＦＬ−３８６、１−［４−（２−メチルプロピル）シクロヘキシル］−２−［（フェニルスルホニル）オキシ］−エタノンおよびそれに関連する種々の置換されたスルホネート誘導体は米国特許４,４５２,８１３に記載されている。膵臓リパーゼ阻害剤、ＷＡＹ−１２１８９８、４−フェノキシフェニル−４−メチルピペリジン−１−イル−カルボキシレートおよびそれに関連する種々のカーバメートエステルおよび薬学的に許容される塩は米国特許５,５１２,５６５；５,３９１,５７１および５,６０２,１５１に記載されている。膵臓リパーゼ阻害剤、バリラクトンおよび放線菌株ＭＧ１４７−ＣＦ２の微生物培養によるその製造方法はＫｉｔａｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４０（１１），１６４７−１６５０（１９８７）に開示されている。膵臓リパーゼ阻害剤、エベラクトンＡおよびエベラクトンＢおよび放線菌株ＭＧ７−Ｇ１の微生物培養によるその製造方法はＵｍｅｚａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｏｉｔｉｃｓ，３３，１５９４−１５９６（１９８０）に記載されている。モノグリセリド形成の抑制におけるエベラクトンＡおよびＢの使用は１９９６年６月４日公開の日本国特許公開０８−１４３４５７に開示されている。
【０１９０】
高コレステロール血症を含む高脂血症のために販売されており、アテローム性動脈硬化症の防止または治療に寄与することを意図している他の化合物は、胆汁酸封鎖剤、例えばＷｅｌｃｈｏｌ(R)、Ｃｏｌｅｓｔｉｄ(R)、ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ(R)およびＱｕｅｓｔｒａｎ(R)；およびフィブリック酸誘導体、例えばＡｔｒｏｍｉｄ(R)、Ｌｏｐｉｄ(R)およびＴｒｉｃｏｒ(R)を包含する。
【０１９１】
糖尿病は、糖尿病（特にＩＩ型）、インスリン耐性、グルコース耐容性障害、代謝症候群等または糖尿病合併症の何れか、例えば神経障害、腎障害、網膜症または白内障を有する患者に対し、糖尿病を治療するために使用できる他の薬剤（例えばインスリン）と組み合わせて本発明の化合物の治療有効量を投与することにより治療できる。これには本明細書に記載した抗糖尿病剤（および特定の薬剤）のクラスが包含される。
【０１９２】
何れかのグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤を本発明の化合物と組み合わせて第２の薬剤として使用できる。グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤という用語は酵素グリコーゲンホスホリラーゼにより触媒されるグリコーゲンからグルコース−１−ホスフェートへの生体変換を抑制する化合物を指す。このようなグリコーゲンホスホリラーゼの阻害活性は標準的な試験法に従って当業者が容易に測定できる（例えばＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１（１９９８）２９３４−２９３８）。種々のグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤が当該分野で知られており、例えばＷＯ９６／３９３８４およびＷＯ９６／３９３８５に記載されている。
【０１９３】
何れかのアルドース還元酵素阻害剤を本発明の化合物と組み合わせて使用できる。アルドース還元酵素阻害剤という用語は酵素アルドース還元酵素により触媒されるグルコースからソルビトールへの生体変換を抑制する化合物を指す。アルドース還元酵素の阻害は標準的な試験法に従って当業者が容易に測定できる（例えばＪ．Ｍａｌｏｎｅ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２９：８６１−８６４（１９８０）．Ｒｅｄ  Ｃｅｌｌ  Ｓｏｒｂｉｔｏｌ，ａｎ  ｉｎｄｉｃａｔｏｒ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｃｏｎｔｒｏｌ）。種々のアルドース還元酵素阻害剤が当該分野で知られている。
【０１９４】
何れかのソルビトール脱水素酵素阻害剤を本発明の化合物と組み合わせて使用できる。ソルビトール脱水素酵素阻害剤という用語は酵素ソルビトール脱水素酵素により触媒されるソルビトールからフラクトースへの生体変換を抑制する化合物である。このようなソルビトール脱水素酵素阻害剤の活性は標準的な試験法に従って当業者が容易に測定できる（
例えばＡｎａｌｙｔ．Ｂｉｏｃｙｅｍ（２０００）２８０：３２９−３３１）。種々のソルビトール脱水素酵素阻害剤が知られており、例えば米国特許５,７２８,７０４および５,８６６,５７８は酵素ソルビトール脱水素酵素を阻害することにより糖尿病合併症を治療または防止するための化合物および方法を開示している。
【０１９５】
何れかのグルコシダーゼ阻害剤を本発明の化合物と組み合わせて使用できる。グルコシダーゼ阻害剤は生体利用性の単純な糖類、例えばグルコースへの、グリコシドヒドロラーゼ、例えばアミラーゼまたはマルターゼによる複合炭水化物の酵素加水分解を抑制する。特に高濃度の炭水化物を摂取した後のグルコシダーゼの急速な代謝作用は食事性の高血糖症をもたらし、これは肥満または糖尿病の対象において、インスリンの分泌の増強、脂肪合成の増大および脂肪分解の低下をもたらす。このような高血糖症の後、存在するインスリンの増強された濃度により、低血糖症が頻繁に起こる。更に、胃内に残存するキームスが胃液の生産を促進し、これは胃炎または十二指腸潰瘍を発症させるかそれを促すということが知られている。従って、グルコシダーゼ阻害剤は胃を経由する炭水化物の通過を加速させ、そして、腸からのグルコースの吸収を抑制する際に有用であることがわかっている。更にまた、脂肪組織における炭水化物から脂質への変換およびその後の食餌製脂肪の脂肪組織沈着物内部への取り込みが低減または遅延され、それと同時にそれより生じる有害な異常性を低減または防止するという利点が伴う。このようなグルコシダーゼ阻害活性は標準的な試験法に従って当業者が容易に測定できる（例えばＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９６９）８：４２１４）。
【０１９６】
一般的に好ましいグルコシダーゼ阻害剤にはアミラーゼ阻害剤が包含される。アミラーゼ阻害剤はマルトースへの澱粉またはグリコーゲンの酵素的分解を抑制するグルコシダーゼ阻害剤である。このようなアミラーゼ阻害活性は標準的な試験法に従って当業者が容易に測定できる（例えばＭｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．（１９５５）１：１４９）。このような酵素的分解の抑制はグルコースおよびマルトースを含む生体利用性の糖類の量と、それと同時に生じる有害な状態を低減する際に有益である。
【０１９７】
種々のグルコシダーゼ阻害剤が当該分野で知られており、その例は以下に示す通りである。好ましいグルコシダーゼ阻害剤はアカルボース、アジポシン、ボグリボース、ミグリトール、エミグリテート、カミグリボース、テンダミステート、トレスタチン、プラジミシン−Ｑおよびサルボスタチンよりなる群から選択される阻害剤である。グルコシダーゼ阻害剤アカルボースおよびこれに関連する種々のアミノ糖誘導体は米国特許４,０６２,９５０および４,１７４,４３９にそれぞれ開示されている。グルコシダーゼ阻害剤アジポシンは米国特許４,２５４,２５６に開示されている。グルコシダーゼ阻害剤ボグリボース、３，４−ジデオキシ−４−［［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ］−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−Ｄ−エピ−イノシトールおよびその種々のＮ置換擬似アミノ糖は米国特許４,７０１,５５９に開示されている。グリコシダーゼ阻害剤ミグリトール、（２Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）−３，４，５−ピペリジントリオールおよびそれに関連する種々の３，４，５−トリヒドロキシピペリジンは米国特許４,６３９,４３６に記載されている。グルコシダーゼ阻害剤エミグリテート、エチルｐ−［２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジノ］エトキシ］ベンゾエート、それに関連する種々の誘導体およびその薬学的に許容される酸付加塩は米国特許５,１９２,７７２に開示されている。グルコシダーゼ阻害剤ＭＤＬ−２５６３７、２，６−ジデオキシ−７−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシル−２，６−イミノ−Ｄ−グリセロール−Ｌ−グルコ−ヘプチトール、それに関連する種々のホモ二糖類および薬学的に許容されるその酸付加塩は米国特許４,６３４,７６５に開示されている。グルコシダーゼ阻害剤カミグリボース、メチル６−デオキシ−６−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジノ］−α−Ｄ−グルコピラノシドセスキ水和物、それに関連するデオキシノジリマイシ誘導体、その種々の薬学的に許容される塩およびその製造のための合成方法は米国特許５,１５７,１１６および５,５０４,０７８に開示されている。グリコシダーゼ阻害剤サルボスタチンおよびそれに関連する種々の擬似糖類は米国特許５,０９１,５２４に開示されている。
【０１９８】
種々のアミラーゼ阻害剤が当該分野で知られている。アミラーゼ阻害剤テンダミスタットおよびそれに関連する種々の環状ペプチドは米国特許４,４５１,４５５に開示されている。アミラーゼ阻害剤ＡＩ−３６８８およびそれに関連する種々の環状ポリペプチドは米国特許４,６２３,７１４に開示されている。トレスタチンＡ、トレスタチンＢおよびトレスタチンＣの混合物よりなるアミラーゼ阻害剤トレスタチンおよびそれに関連する種々のトレハロース含有アミノ糖は米国特許４,２７３,７６５に開示されている。
【０１９９】
本発明の化合物と組み合わせて第２の薬剤として使用できる別の抗糖尿病化合物は例えば以下のもの、即ち、ビグアニド（例えばメトホルミン）、インスリン分泌促進剤（例えばスルホニル尿素およびグリニド）、グリタゾン、非グリタゾンＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲβアゴニスト、ＤＰＰ−ＩＶの阻害剤、ＰＤＥ５の阻害剤、ＧＳＫ−３の阻害剤、グルカゴン拮抗剤、ｆ−１，６−ＢＰａｓｅの阻害剤（Ｍｅｔａｂａｓｉｓ／Ｓａｎｋｙｏ）、ＧＬＰ−１／類縁体（ＡＣ２９９３、別名エキセジン−４）、インスリンおよびインスリンミメティック（Ｍｅｒｃｋ天然産物）を包含する。他の例はＰＫＣ−β阻害剤およびＡＧＥブレーカーを包含する。
【０２００】
本発明の化合物は他の抗肥満剤と組み合わせて使用できる。何れかの抗肥満剤をこのような組み合わせにおける第２の薬剤として使用でき、例を本明細書に記載する。このような抗肥満活性は標準的な試験法に従って当業者が容易に測定できる。
【０２０１】
適当な抗肥満剤は、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、フェンテルミン、β3アドレナリン受容体アゴニスト、アポリポ蛋白−Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセリド転移蛋白（ａｐｏ−Ｂ／ＭＴＰ）抑制剤、ＭＣＲ４−アゴニスト、コレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト、モノアミン再取り込み抑制剤（例えばシブトラミン）、交感神経様作用剤、セロトニン作用剤、カンナビノイド受容体拮抗剤（例えばリモナバント（ＳＲ−１４１，７１６Ａ））、ドーパミンアゴニスト（例えばブロモクリプチン）、メラノサイト刺激ホルモン受容体類縁体、５ＨＴ２ｃアゴニスト、メラニン濃縮ホルモン拮抗剤、レプチン（ＯＢ蛋白）、レプチン類縁体、レプチン受容体アゴニスト、ガラニン拮抗剤、リパーゼ阻害剤（例えばテトラヒドロリプスタチン、即ちオルリスタット）、ボンベシンアゴニスト、食欲抑制剤（例えばボンベシンアゴニスト）、ニューロペプチドＹ拮抗剤、チロキシン、タイロミメティック剤、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類縁体、グルココルチコイド受容体アゴニストまたは拮抗剤、オレキシン受容体拮抗剤、ウロコルチン結合蛋白拮抗剤、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、毛様体神経栄養因子（例えばＡｘｏｋｉｎｅTM）、ヒトアグーチ関連蛋白（ＡＧＲＰ）、グレリン受容体拮抗剤、ヒスタミン３受容体拮抗剤または逆アゴニスト、ニューロメジンＵ受容体アゴニスト等を包含する。
【０２０２】
タイロミメティック剤は本発明の化合物と組み合わせて第２の薬剤として使用できる。このようなタイロミメティック活性は標準的な試験法に従って当業者が容易に測定できる（例えばＡｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ（１９９６）１２６：５３−６３）。種々のタイロミメテッィク剤が当該分野で知られており、例えば米国特許４,７６６,１２１；４,
８２６,８７６；４,９１０,３０５；５,０６１,７９８；５,２８４,９７１；５,４０１,７２２；５,６５４,４６８および５,５６９,６７４に記載されている。他の抗肥満剤は米国特許４,９２９,６２９に記載されているシブトラミンおよび米国特許３,７５２,８１４および３,７５２,８８８に記載されている通り調製できるブロモクリプチンを包含する。
【０２０３】
本発明の化合物はまた他の抗高血圧剤と組み合わせて使用できる。何れかの抗高血圧剤をそのような組み合わせにおいて第２の薬剤として使用でき、例は本明細書に示すとおりである。このような抗高血圧活性は標準的な試験法に従って当業者が容易に測定できる（例えば血圧の測定）。
【０２０４】
抗高血圧剤を含有する現在市販されている製品の例は、カルシウムチャンネルブロッカー、例えばＣａｒｄｉｚｅｍ(R)、Ａｄａｌａｔ(R)、Ｃａｌａｎ(R)、Ｃａｒｄｅｎｅ(R)、Ｃｏｖｅｒａ(R)、Ｄｉｌａｃｏｒ(R)、ＤｙｎａＣｉｒｃ(R)、ＰｒｏｃａｒｄｉａＸＬ(R)、Ｓｕｌａｒ(R)、Ｔｉａｚａｃ(R)、Ｖａｓｃｏｒ(R)、Ｖｅｌｅｒａｎ(R)、Ｉｓｏｐｔｉｎ(R)、Ｎｉｍｏｔｏｐ(R)、Ｎｏｒｖａｓｃ(R)およびＰｌｅｎｄｉ(R)；アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、例えばＡｃｃｕｐｒｉｌ(R)、Ａｌｔａｃｅ(R)、Ｃａｐｒｏｐｒｉｌ(R)、Ｌｏｔｅｎｓｉｎ(R)、Ｍａｖｉｋ(R)、Ｍｏｎｏｐｒｉｌ(R)、Ｐｒｉｎｉｖｉｌ(R)、Ｕｎｉｖａｓｃ(R)、Ｖａｓｏｔｅｃ(R)およびＺｅｓｔｒｉｌ(R)を包含する。
【０２０５】
骨粗鬆症は全身骨格の疾患であり、低い骨量および骨組織崩壊を特徴とし、その結果、骨の脆さが増大し、骨折しやすくなる。合衆国においては、状態は２５００百万人以上に及んでおり、毎年１．３百万人超が骨折し、うち年間５００,０００例が背骨、２５０,０００例が腰部、そして２４０,０００例が手の骨折である。腰部骨折が骨粗鬆症の最も重篤な帰結であり、患者の５〜２０％が１年以内に死亡し、生存者の５０％超が障害者となる。
【０２０６】
高齢者は骨粗鬆症の最大危険性に瀕しており、従って問題は人口の高齢化と共により顕著となることが予測される。世界的な骨折の発生率は今後６０年に渡り三倍増加すると予測されており、ある研究によれば、２０５０年には腰部骨折は全世界で４．５百万例と推定されている。
【０２０７】
女性は男性より骨粗鬆症の危険性が高い。閉経後５年間の骨損失は女性では急激に加速する。危険性を増大させる他の要因は喫煙、アルコール乱用、非活動的な生活習慣および低いカルシウム摂取である。
【０２０８】
当業者の知るとおり、抗再吸収剤（例えばプロゲスチン、ポリホスホネート、ビスホスホネート、エストロゲンアゴニスト／拮抗剤、エストロゲン、エストロゲン／プロゲスチン複合物、Ｐｒｅｍａｒｉｎ(R)、エストロン、エストリオールまたは１７α−または１７β−エチニルエストラジオール）を本発明の化合物とともに使用してよい。
【０２０９】
例示されるプロゲスチンは市販品を入手でき、アルゲストンアセトフェニド、アルトレノゲスト、酢酸アマジノン、酢酸アナゲストン、酢酸クロマジノン、シンゲストール、酢酸クロゲストン、酢酸クロメゲストン、酢酸デルマジノン、デソゲエストレル、ジメチステロン、ジドロゲステロン、エチネロン、２酢酸エチノジオール、エトノゲストレル、酢酸フルロゲストン、ゲスタクロン、ゲストデン、カプロン酸ゲストノロン、ゲストリノン、ハロプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、リネストレノール、メドロゲストン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メレンゲストロール、２酢酸メチノジオール、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、ノルゲスチメート、ノルゲストメト、ノルゲストレル、フェンプロピオン酸オキソゲストン、プロゲステロン、酢酸キンゲスタノール、キンゲストロンおよびチゲストールを包含する。
【０２１０】
好ましいプロゲスチンはメドロキシプロゲストロン、ノルエチンドロンおよびノルエチ
ノドレルである。
【０２１１】
例示される骨再吸収抑制ポリホスフェートは参照により本明細書に組み込まれる米国特許３,６８３,０８０に記載される型のポリホスホネートを包含する。好ましいポリホスホネートはゲミナルジホスホネート（ビスホスホネートとも称する）である。チルドロネート２ナトリウムは特に好ましいポリホスホネートである。イバンドロニック酸は特に好ましいポリホスホネートである。アレンドロネートおよびレシンドロネートは特に好ましいポリホスホネートである。ゾレドロニック酸は特に好ましいポリホスホネートである。他の好ましいポリホスホネートは６−アミノ−１−ヒドロキシ−ヘキシリデン−ビスホスホン酸および１−ヒドロキシ−３（メチルペンチルアミノ）−プロピリデン−ビスホスホン酸である。ポリホスホネートは酸または可溶性アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩の形態で投与してよい。ポリホスホネートの加水分解可能なエステルも同様に包含される。特定の例にはエタン−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、メタンジホスホン酸、ペンタン−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、メタンジクロロジホスホン酸、メタンヒロドキシジホスホン酸、エタン−１−アミノ−１，１−ジホスホン酸、エタン−２−アミノ−１，１−ジホスホン酸、プロパン−３−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、プロパン−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、プロパン−３，３−ジメチル−３−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、フェニルアミノメタンジホスホン酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメタンジホスホン酸、Ｎ（２−ヒドロキシエチル）アミノメタンジホスホン酸、ブタン−４−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、ペンタン−５−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、ヘキサン−６−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸および薬学的に許容されるその塩が包含される。
【０２１２】
特に、本発明の化合物は哺乳類のエストロゲンアゴニスト／拮抗剤と組み合わせてよい。何れかのエストロゲンアゴニスト／拮抗剤を本発明の組み合わせの特徴において使用してよい。エストロゲンアゴニスト／拮抗剤という用語はエストロゲン受容体と結合し、骨のターンオーバーを抑制し、そして／または骨損失を防止する化合物を指す。特にエストロゲン拮抗剤は、本明細書においては、哺乳類組織におけるエストロゲン受容体部位に結合し、組織１つ以上においてエストロゲンの作用を模倣することができる化学物質として定義する。エストロゲン拮抗剤は、本明細書においては、哺乳類組織におけるエストロゲン受容体部位に結合し、組織１つ以上においてエストロゲンの作用をブロックすることができる化学物質として定義する。このような活性は標準的な試験法、例えばエストロゲン受容体結合試験、標準的な骨組織形態学および密度測定法、およびＥｒｉｋｓｅｎ  Ｅ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｏｎｅ  Ｈｉｓｔｏｍｏｒｐｈｏｍｅｔｒｙ，Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４，ｐ１−７４；Ｇｒｉｅｒ  Ｓ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｄｕａｌ−Ｅｎｅｒｇｙ  Ｘ−Ｒａｙ  Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｍｅｔｒｙ  Ｉｎ  Ａｎｉｍａｌｓ，Ｉｎｖ．Ｒａｄｉｏｌ．，１９９６，３１（１）：５０−６２；Ｗａｈｎｅｒ  Ｈ．Ｗ．ａｎｄ  Ｆｏｇｅｌｍａｎ  Ｉ．，Ｔｈｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ：Ｄｕａｌ  Ｅｎｅｒｇｙ  Ｘ−Ｒａｙ  Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｍｅｔｒｙ  ｉｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ．，Ｍａｒｔｉｎ  Ｄｕｎｉｔｚ  Ｌｔｄ．，Ｌｏｎｄｏｎ  １９９４，ｐ．１−２９６に従って当業者が容易に測定できる。種々のこのような化合物が以下に記載する参考文献に記載されている。
【０２１３】
別の好ましいエストロゲンアゴニスト／拮抗剤はＷｉｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９７，１３８，３９０１−３９１１に開示されている３−（４−（１，２−ジフェニル−ブタ−１−エニル）−フェニル）−アクリル酸である。
【０２１４】
別の好ましいエストロゲンアゴニスト／拮抗剤は参照により本明細書に組み込まれる米国特許４,５３６,５１６に開示されているタモキシフェン：（エタンアミン、２−（−４−（１，２−ジフェニル−１−ブテニル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル、（Ｚ）−２−，２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシレート（１：１））および関連の化合物である。
【０２１５】
別の関連化合物は参照により本明細書に組み込まれる米国特許４,６２３,６６０に開示されている４−ヒドロキシタモキシフェンである。
【０２１６】
好ましいエストロゲンアゴニスト／拮抗剤は参照により本明細書に組み込まれる米国特許４,４１８,０６８に記載されているラロキシフェン：（メタノン、塩酸（６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）（４−（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）フェニル）である。
【０２１７】
別の好ましいエストロゲンアゴニスト／拮抗剤は参照により本明細書に組み込まれる米国特許４,９９６,２２５に記載されているトレミフェン：（エタンアミン、２−（４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−１−ブテニル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−、（Ｚ）−、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシレート（１：１））である。
【０２１８】
別の好ましいエストロゲンアゴニスト／拮抗剤は参照により本明細書に組み込まれる米国特許３,８２２,２８７に記載されているセントクロマン：１−（２−（（４−（−メトキシ−２，２ジメチル−３−フェニル−クロマン−４−イル）−フェノキシ）−エチル）−ピロリジンである。やはり好ましいものはレボルメロキシフェンである。
【０２１９】
別の好ましいエストロゲンアゴニスト／拮抗剤は参照により本明細書に組み込まれる米国特許４,８３９,１５５に記載されているイドキシフェン:（Ｅ）−１−（２−（４−（２−（４−ヨード−フェニル）−２−フェニル−ブタ−１−エニル）−フェノキシ）−エチル）−ピロリジノンである。
【０２２０】
別の好ましいエストロゲンアゴニスト／拮抗剤は参照により本明細書に組み込まれる米国特許５,４８８,０５８に記載されている２−（４−メトキシ−フェニル）−３−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オールである。
【０２２１】
別の好ましいエストロゲンアゴニスト／拮抗剤は参照により本明細書に組み込まれる米国特許５,４８４,７９５に記載されている６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル）−ナフタレン−２−オールである。
【０２２２】
別の好ましいエストロゲンアゴニスト／拮抗剤はＰｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃに譲渡されているＰＣＴ公開ＷＯ９５／１０５１３に製造法と共に開示されている（４−（２−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−エトキシ）−フェニル）−（６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−メタノンである。
【０２２３】
他の好ましいエストロゲンアゴニスト／拮抗剤は化合物ＴＳＥ−４２４（Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）およびアラゾキシフェンである。
【０２２４】
他の好ましいエストロゲンアゴニスト／拮抗剤は参照により本明細書に組み込まれる共通譲渡されている米国特許５,５５２,４１２に記載されている化合物を包含する。そこに記載されている特に好ましい化合物は以下の通りである。
【０２２５】
シス−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；
（−）−シス−６−フェニル−５−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール（ラソフォキシフェンとしても知られている）；
シス−６−フェニル−５−（４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；
シス−１−（６’−ピロリジノエトキシ−３’−ピリジル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン；
１−（４’−ピロリジノエトキシフェニル）−２−（４’’−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
シス−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；および、
１−（４’−ピロリジノエトキシフェニル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン。
【０２２６】
他のエストロゲンアゴニスト／拮抗剤は米国特許４,１３３,８１４に記載されている（参照により本明細書に組み込まれる）。米国特許４,１３３,８１４は２−フェニル−３−アロイル−ベンゾチオフェンおよび２−フェニル−３−アロイルベンゾチオフェン−１−オキシドの誘導体を開示している。
【０２２７】
本発明の化合物と組み合わせて第２の薬剤として使用できる他の抗骨粗鬆症剤は例えば以下のもの、即ち、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）（骨異化剤）；副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）分泌促進剤（例えば米国特許６,１３２,７７４参照）、特にカルシウム受容体拮抗剤；カルシトニン；およびビタミンＤおよびビタミンＤ類縁体を包含する。
【０２２８】
何れかの選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）を本発明の化合物と組み合わせて使用できる。選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）はアンドロゲン活性を有し組織選択的作用を示す化合物である。ＳＡＲＭ化合物はアンドロゲン受容体アゴニスト、部分的アゴニスト、部分的拮抗剤または拮抗剤として機能できる。適当なＳＡＲＭの例は酢酸シプロテロン、クロルマジノン、フルタミド、ヒドロキシフルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、スピロノラクトン、４−（トリフルオロメチル）−２（１Ｈ）−ピロリジノ［３，２−ｇ］キノリン誘導体、１，２−ジヒドロピリジノ［５，６−ｇ］キノリン誘導体およびピペリジノ−［３，２−ｇ］キノリノン誘導体を包含する。
【０２２９】
（１ｂ，２ｂ）−６−クロロ−１，２−ジヒドロ−１７−ヒドロキシ−３’Ｈ−シクロプロパ［１，２］プレグナ−１，４，６−トリエン−３，２０−ジオンとしても知られているシプテロンは米国特許３,２３４,０９４に開示されている。１７−（アセチルオキシ）−６−クロロプレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオンとしても知られているクロロマジノンは酢酸塩形態において抗アンドロゲンとして機能し、米国特許３,４８５,８５２に開示されている。５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，４−イミダゾリジンジオンおよび商品名Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ(R)としても知られるニルタミドは米国特許４,０９７,５７８に開示されている。２−メチル−Ｎ−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミドおよび商品名Ｅｕｌｅｘｉｎ(R)として知られているフルタミドは米国特許３,８４７,９８８に記載されている。４’−シアノ−ａ’，ａ’，ａ’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドおよび商品名Ｃａｓｏｄｅｘ(R)としても知られているビカルタミドＥＰ−１００１７２に開示されている。ビクルタミドのエナンチオマーはＴｕｃｋｅｒ  ａｎｄ  Ｃｈｅｓｔｅｒｔｏｎ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８，３１，８８５−８８７において考察されている。多くの組織において知られているアンドロゲン受容体拮抗剤であるヒドロキシフルタミドはＨｏｆｂａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．１９９９，１４，１３３０−１３３７に開示されている通り、骨芽細胞によるＩＬ−６生産に対する作用についてＳＡＲＭとして機能することが示唆されている。別のＳＡＲＭは米国特許６,０１７,９２４；ＷＯ０１／１６１０８、ＷＯ０１／１６１３３、ＷＯ０１／１６１３９、ＷＯ０２／００６１７、ＷＯ０２／１６３１０、米国特許出願２００２／００９９０９６、米国特許出願２００３／００２２８６８、ＷＯ０３／０１１３０２およびＷＯ０３／０１１８２４に開示されている。上記した参考文献は全て参照により本明細書に組み込まれる。
【０２３０】
上記した化合物のための原料および試薬は容易に入手できるか、または有機合成の従来法を用いて当業者が容易に合成できる。例えば本明細書において使用する化合物の多くは、科学的価値や市場要求性が大きい化合物に関連するかこれより誘導されるものであり、従ってこのような化合物の多くは市販されているか、または文献に報告されているか、または文献記載の方法により他の市販の物質から容易に製造できる。
【０２３１】
本発明の化合物またはその合成における中間体の一部は不斉炭素原子を有し、従って、エナンチオマーまたはジアステレオマーである。ジアステレオマー混合物は自体公知の方法、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶によりその物理化学的相違に基づいてその個々のジアステレオマーに分離できる。エナンチオマーは例えばキラルＨＰＬＣ法によるかまたは、適切な光学活性化合物（例えばアルコール）との反応によりエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換すること、ジアステレオマーを分離すること、および、個々のジアステレオマーを相当する純粋なエナンチオマーに変換（例えば加水分解）することにより分離できる。更にまた、酸性または塩基性の部分を含有する化合物またはその合成における中間体のエナンチオマー混合物は光学的に純粋なキラルの塩基または酸（例えば１−フェニル−エチルアミンまたは酒石酸）とのジアステレオマー塩を形成し、そして、分別結晶によりジアステレオマーを分離し、その後中和して塩を分解し、相当する純粋なエナンチオマーとすることにより、その相当する純粋なエナンチオマーに分離することができる。ジアステレオマー、エナンチオマーおよびこれらの混合物を含む全てのこのような異性体は、本発明の化合物を含む本発明の化合物の全てに関して本発明の部分とみなされる。更にまた、本発明の化合物の一部はアトロプ異性体（例えば置換ビアリール）であり、そして本発明の部分とみなされる。
【０２３２】
より詳細には、本発明の化合物は０〜５０％イソプロパノール（好ましくは２〜２０％）および０〜５％アルキルアミン（好ましくは０．１％ジエチルアミン）を含有する炭化水素（好ましくはヘプタンまたはヘキサン）よりなる移動相を用いて非対称樹脂（好ましくはＣｈｉｒａｌｃｅｌTMＡＤまたはＯＤ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｅｘｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａより入手））上のクロマトグラフィー（好ましくは高速液体クロマトグラフィー［ＨＰＬＣ］）を用いて最終化合物またはその合成中間体の合成においてそれらのラセミ化合物を分割することによりエナンチオマーリッチ形態で得てよい。画分を含有する生成物の濃縮により所望の物質が得られる。
【０２３３】
本発明の化合物の一部は酸性であり、薬学的に許容されるカチオンとの塩を形成する。本発明の化合物の一部は塩基性であり、薬学的に許容されるアニオンとの塩を形成する。このような塩は全て本発明の範囲内であり、それらは、適宜、水性、非水性または部分水性の媒体中に通常は化学量論的な比率で酸性および塩基性の物質を組み合わせるような、従来の方法により製造できる。塩は濾過によるか、非溶媒を用いた沈殿とその後の濾過によるか、溶媒の蒸発によるか、または、水溶液の場合は、凍結乾燥によるかして、適宜、回収する。化合物はエタノール、ヘキサンまたは水／エタノール混合物のような適切な溶媒中に溶解することにより結晶形態で得ることができる。
【０２３４】
更にまた、本発明の化合物が水和物または溶媒和物を形成する場合は、それらも本発明の範囲に包含される。
【０２３５】
本発明の化合物、そのプロドラッグおよびそのような化合物およびプロドラッグの塩は全て哺乳類、特にヒトにおけるコレステロールエステル転移蛋白活性を阻害する薬剤として治療用途に適用される。即ち、本発明の化合物は、哺乳類、特にヒトにおいて、血漿中ＨＤＬコレステロール、その関連成分、およびそれらにより行われる機能を上昇させる。その活性のため、これらの試薬は哺乳類、特にヒトにおいて、トリグリセリド、ＶＬＤＬコレステロール、Ａｐｏ−Ｂ、ＬＤＬコレステロールおよびその関連の成分の血漿中濃度も低下させる。更にまた、これらの化合物はＬＤＬコレステロールとＨＤＬコレステロールを等しくすることにおいても有用である。従って、これらの化合物はアテローム性動脈硬化症および心臓血管疾患、例えば冠動脈疾患、冠動脈心臓疾患、冠動脈血管疾患、末梢血管疾患、低アルファリポ蛋白血症、高ベータリポ蛋白血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、低ＨＤＬおよび関連成分、高ＬＤＬおよび関連成分、上昇したＬｐ（ａ）、上昇した小型緻密ＬＤＬ、上昇したＶＬＤＬおよび関連成分、および食餌後の脂血症の発症および発生率に関連すると考えられる種々の異脂肪血症の治療および是正のために有用である。
【０２３６】
更にまたＣＥＴＰ欠損動物（マウス）への機能的ＣＥＴＰ遺伝子の導入は低減したＨＤＬ濃度（Ａｇｅｌｌｏｎ，Ｌ．Ｂ．，ｅｔ  ａｌ：Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９１）２６６：１０７９６−１０８０１）およびアテローム性動脈硬化症への罹患性の増大（Ｍａｒｏｔｔｉ，  Ｋ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ：Ｎａｔｕｒｅ（１９９３）３６４：７３−７５）をもたらす。更にまた、抑制性の抗体によるＣＥＴＰ活性の阻害はハムスター（Ｅｖａｎｓ，Ｇ，Ｆ．，ｅｔ  ａｌ：Ｊ．ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９４）３５：１６３４−１６４５）およびウサギ（Ｗｈｉｔｌｏｃｋ，Ｍ．Ｅ．，ｅｔ  ａｌ：Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．（１９８９）８４：１２９−１３７）においてＨＬＤ−コレステロールを上昇させる。ＣＥＴＰｍＲＮＡに対するアンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドの静脈内注射による血漿中ＣＥＴＰ上昇の抑制はコレステロール給餌ウサギにおいてアテローム性動脈硬化症を低減している（Ｓｕｇａｎｏ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ：Ｊ．ｏｆ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９８）２７３：５０３３−５０３６）。重要な点は、遺伝子突然変異により血漿中ＣＥＴＰが欠損しているヒト対象は顕著に上昇した血漿中ＨＤＬコレステロール濃度およびＨＤＬの主要アポ蛋白成分であるアポリポ蛋白Ａ−Ｉを有する。更に、大部分は顕著に低下した血漿中ＬＤＬコレステロールおよびアポリポ蛋白Ｂ（ＬＤＬの主要なアポリポ蛋白成分）を示す（Ｉｎａｚｕ，Ａ．，Ｂｒｏｗｎ，Ｍ．Ｌ．，Ｈｅｓｌｅｒ，Ｃ．Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．：Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．（１９９０）３２３：１２３４−１２３８）。
【０２３７】
心臓血管、脳血管および末梢血管の疾患の発症に関して、ＨＤＬコレステロール濃度とＨＤＬ関連リポ蛋白の間に負の相関があり、そして、血中のトリグリセリド、ＬＤＬコレステロールおよびその関連アポリポ蛋白との間に正の相関があるとすれば、本発明の化合物、そのプロドラッグおよびこのような化合物およびプロドラッグの塩は、それらの薬理学的作用により、アテローム性動脈硬化症およびその関連疾患状態の防止、停止および／または退行のために有用である。これらには、心臓血管障害（例えばアンギナ、虚血症、心臓虚血および心筋梗塞）、心臓血管疾患治療による合併症（例えば再灌流障害および血管形成再狭窄）、高血圧、高血圧に伴う上昇した心臓血管の危険性、卒中、臓器移植に関わるアテローム性動脈硬化症、脳血管疾患、認知不全（例えばアテローム性動脈硬化症、一過性の脳虚血発作、神経変性、ニューロン不全およびアルツハイマー病の遅延した発症または進行に続く認知症）、酸化ストレスの上昇、Ｃ反応性蛋白濃度上昇、代謝症候群およびＨｂＡ１Ｃ濃度上昇が包含される。
【０２３８】
上昇したＨＤＬ濃度に広範に関連する有利な作用のため、ＨＤＬ上昇能力によりヒトにおいてＣＥＴＰ活性を阻害する薬剤はまた、多くの他の疾患領域においても価値ある多くの治療法をもたらす。
【０２３９】
即ち、本発明の化合物、そのプロドラッグおよびそのような化合物およびプロドラッグの塩がコレステロールエステル転移を抑制することによりリポ蛋白組成を改変する能力があるとすれば、それらは糖尿病に関連する血管の合併症、糖尿病に関連するリポ蛋白異常、および、糖尿病および血管疾患に関連する性的機能不全の治療において有用である。高脂血症は真性糖尿病の患者の大部分において存在している（Ｈｏｗａｒｄ，Ｂ．Ｖ．１９８７，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．２８，６１３）。正常な脂質濃度が存在する場合であっても、糖尿病対象は心臓血管疾患のより高い危険性を経験する（Ｋａｎｎｅｌ，Ｗ．Ｂ．ａｎｄ  ＭｃＧｅｅ，Ｄ．Ｌ．１９７９，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ２，１２０）。ＣＥＴＰ媒介コレステリルエステル転移はインスリン依存性（Ｂａｇｄａｄｅ，Ｊ．Ｄ．，Ｓｕｂｂａｕａｇ，Ｐ．Ｖ．ａｎｄ  Ｒｉｔｔｅｒ，Ｍ．Ｃ．１９９１，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２１，１６１）び非インスリン依存性（Ｂａｇｄａｔｅ，Ｊ．Ｄ．，Ｒｉｔｔｅｒ，Ｍ．Ｃ．，Ｌａｎｅ．Ｊ．ａｎｄ  Ｓｕｂｂａｉａｈ，１９９３．Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  １０４，６９）の糖尿病の両方において異常な上昇を示すことがわかっている。コレステロール転移の異常な上昇はよりアテローム形成性であるＶＬＤＬおよびＬＤＬの関して特に、リポ蛋白の組成を変化させることが示唆されている（Ｂａｇｄａｄｅ，Ｊ．Ｄ．，Ｗａｇｎｅｒ，Ｊ．Ｄ．，Ｒｕｄｅｌ，Ｌ．Ｌ．，ａｎｄ  Ｃｌａｒｋｓｏｎ，Ｔ．Ｂ．１９９５．Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．３６，７９５）。これらの変化は日常的な脂質のスクリーニングの間には必ずしも観察されない。即ち、本発明は糖尿病の状態の結果としての血管の合併症の危険性を低下させる場合に有用である。
【０２４０】
記載した薬剤は肥満および肥満に関連する心臓血管危険性の上昇の治療において有用である。ヒト（Ｒａｄｅａｕ，Ｔ．，Ｌａｕ，Ｐ．，Ｒｏｂｂ，Ｍ．，ＭｃＤｏｎｎｅｌｌ，Ｍ．，Ａｉｌｈａｕｄ，Ｇ．ａｎｄＭｃＰｈｅｒｓｏｎ，Ｒ．，１９９５．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３６（１２）：２５５２−６１）および非ヒト霊長類（Ｗｕｉｎｅｔ，Ｅ．，Ｔａｌｌ，Ａ．，Ｒａｍａｋｒｉｓｈｎａｎ，Ｒ．ａｎｄ  Ｒｕｄｅｌ，Ｌ．，１９９１．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ．８７（５）：１５５９−６６）の両方において、ＣＥＴＰのｍＲＮＡは脂肪組織において高濃度で発現される。脂肪メッセージは脂肪給餌により増大し（Ｍａｒｔｉｎ，Ｌ．Ｊ．，Ｃｏｎｎｅｌｌｙ，Ｐ．Ｗ．，Ｎａｎｃｏｏ，Ｄ．，Ｗｏｏｄ，Ｎ．，Ｚｈａｎｇ，Ｚ．Ｊ．，Ｍａｇｕｉｒ，Ｇ．Ｑｕｉｎｅｔ，Ｅ．，Ｔａｌｌ，Ａ．Ｒ．，Ｍａｒｃｅｌ，Ｙ．Ｌ．ａｎｄ  ＭｃＰｈｅｒｓｏｎ，Ｒ．，１９９３．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．３４（３）：４３７−４６）、そして機能的転移蛋白に翻訳され、そして、分泌を介して血漿中ＣＥＴＰ濃度に大きく影響する。ヒトの脂肪細胞においては、コレステロールの大部分が血漿中ＬＤＬおよびＨＤＬにより与えられる（Ｆｏｎｇ，Ｂ．Ｓ．，ａｎｄ  Ａｎｇｅｌ，Ａ．，１９８９．Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ａｃｔａ．１００４（１）：５３−６０）。ＨＤＬコレステリルエステルの取り込みは大部分がＣＥＴＰに依存している（Ｂｅｎｏｉｓｔ，Ｆ．，Ｌａｕ，Ｐ．，ＭｃＤｏｎｎｅｌｌ，Ｍ．，Ｄｏｅｌｌｅ，Ｈ．，Ｍｉｌｎｅ，Ｒ．ａｎｄ  ＭｃＰｈｅｒｓｏｎ，Ｒ．，１９９７．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．２７２（３８）：２３５７２−７）。肥満対象における脂肪細胞へのＨＤＬの結合の増大と組み合わせられたＨＤＬコレステリルの取り込みを刺激するＣＥＴＰのこの能力（Ｊｉｍｅｎｅｚ，Ｊ．Ｇ．，Ｆｏｎｇ，Ｂ．，Ｊｕｌｉｅｎ，Ｐ．，Ｄｅｓｐｒｅｓ，Ｊ．Ｐ．，Ｒｏｔｓｔｅｉｎ，Ｌ．ａｎｄ  Ａｎｇｅｌ，Ａ．，１９８９．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｂｅｓｉｔｙ．１３（５）：６９９−７０９）は、これらの対象における低ＨＤＬ表現型を発生させることのみならず、コレステロールの蓄積を促進することによる肥満そのものの発症においてもＣＥＴＰの役割を示唆している。従ってこの過程をブロックするＣＥＴＰ活性の抑制は体重減少をもたらす場合に食餌療法の有用な補助として機能する。
【０２４１】
ＣＥＴＰ阻害剤はグラム陰性敗血症および敗血症性ショックによる炎症の治療において有用である。例えば、グラム陰性敗血症の全身毒性は大部分が内毒素、即ち広範な炎症を誘発する細菌の外表面から放出されたリポ多糖類（ＬＰＳ）によるものである。リポ多糖類はリポ蛋白と複合体を形成できる（Ｕｌｅｖｉｔｃｈ，Ｒ．Ｊ．，Ｊｏｈｎｓｔｏｎ，Ａ．Ｒ．，ａｎｄ  Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ，Ｄ．Ｂ．，１９８１．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．６７，８２７−３７）。インビトロの試験はＨＤＬへのＬＰＳの結合が炎症のメディエーターの生産および放出を大きく低減することを示している（Ｕｌｅｖｉｔｃｈ，Ｒ．Ｊ．，Ｊｏｈｎｓｔｏｎ，Ａ．Ｒ．，１９７８．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．６２，１３１３−２４）。インビボの試験はヒトａｐｏ−ＡＩおよび上昇したＨＤＬ濃度を発現するトランスジェニックマウスが敗血症性ショックから保護されることを示している（Ｌｅｖｉｎｅ，Ｄ．Ｍ．，Ｐａｒｋｅｒ，Ｔ．Ｓ．，Ｄｏｎｎｅｌｌｙ，Ｔ．Ｍ．，Ｗａｌｓｈ，Ａ．Ｍ．，ａｎｄ  Ｒｕｂｉｎ，Ａ．Ｌ．１９９３．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９０，１２０４０−４４）。重要な点は、内毒素で攻撃されたヒトへの再構成したＨＤＬの投与は低下した炎症応答をもたらしたことである（Ｐａｊｋｒｔ，Ｄ．，Ｄｏｒａｎ，Ｊ．Ｅ．，Ｋｏｓｔｅｒ，Ｆ．，Ｌｅｒｃｈ，Ｐ．Ｇ．，Ａｒｎｅｔ，Ｂ．，ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｐｏｌｌ，Ｔ．，ｔｅｎ  Ｃａｔｅ，Ｊ．Ｗ．，ａｎｄ  ｖａｎ  Ｄｅｖｅｎｔｅｒ，Ｓ．Ｊ．Ｈ．１９９６．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８４，１６０１−０８）。ＣＥＴＰ阻害剤はそれがＨＤＬ濃度を上昇させるという事実により、炎症および敗血症性ショックの発症を減少させる。これらの化合物は内毒素血症、自己免疫疾患および他の全身疾患の適応症、臓器または組織の移植拒絶および癌の治療においても有用である。
【０２４２】
哺乳類（例えばヒト、男性または女性）における上記した疾患／状態の治療における薬剤としての本発明の化合物、そのプロドラッグおよびそのような化合物およびプロドラッグの塩の有用性は従来の試験法および後述するインビボの試験法における本発明の化合物の活性により示される。インビボの試験（当業者の知る適切な改変を伴う）を用いて他の脂質またはトリグリセリド制御剤並びに本発明の化合物の活性を測定してよい。以下に記載する複合プロトコルは本明細書に記載した脂質およびトリグリセリド剤（例えば本発明の化合物）の組み合わせの有用性を示す場合に有用である。このような試験法はまた本発明の化合物、そのプロドラッグおよびそのような化合物およびプロドラッグの塩（または本明細書に記載する他の薬剤）の活性を相互に、そして他の既知化合物の活性と比較することが可能となる手段を提供する。これらの比較の結果はそのような疾患の治療のためのヒトを含む哺乳類における用量水準の決定のために有用である。
【０２４３】
以下のプロトコルは当然ながら当業者が変更することができる。
【０２４４】
化合物の高アルファコレステロール血症活性は本質的にはＭｏｒｔｏｎ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５６，１１９９２，１９８１およびＤｉａｓ，Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．３４，２３２２，１９８８により以前記載されたとおり、リポ蛋白画分間の放射標識脂質の相対的転移の比を測定することによりコレステリルエステル転移蛋白の作用に対するこれらの化合物の作用を評価することにより測定できる。
【０２４５】
ＣＥＴＰインビトロ試験
以下は９７％（全）または希釈ヒト血漿（インビトロ）および動物血漿（エクスビボ）中のコレステリルエステル転移の試験の概略であり：それぞれ、ヒト血漿中の非ＨＤＬまたはＨＤＬリポ蛋白画分への外因性トレーサーＨＤＬまたはＬＤＬから、または、動物血漿中のＨＤＬ画分への3Ｈ標識ＬＤＬからの、3Ｈ標識コレステリルオレエート（ＣＯ）の転移を測定することにより、薬剤の存在下または非存在下におけるＣＥＴＰ活性を試験する。標識されたヒトリポ蛋白基質は血漿中の内因性ＣＥＴＰ活性を用いて3Ｈ−ＣＯをリン脂質リポソームから血漿中の全てのリポ蛋白画分に転移させるＭｏｒｔｏｎにより記載された方法と同様にして製造する。3Ｈ標識ＬＤＬおよびＨＤＬはその後、それぞれ１．０１９〜１．０６３および１．１０〜１．２１ｇ／ｍｌの密度カットにおいて逐次的に超遠心分離を行うことにより単離する。
【０２４６】
９７％即ち全血漿の活性試験については、3Ｈ標識ＨＤＬを１０〜２５ナノモルＣＯ／ｍｌで血漿に添加し、試料を２．５〜３時間３７℃でインキュベートする。次に２０％（ｗｔ／ｖｏｌ）ポリエチレングリコール８０００（Ｄｉａｓ）を等量添加することにより非ＨＤＬリポ蛋白を沈殿させた。試料を７５０ｇｘ２０分遠心分離し、そしてＨＤＬ含有上澄みに含まれる放射能を液体シンチレーション計数により測定する。ヒト血漿中にジメチルスルホキシド中の溶液としての本発明の化合物の種々の量を導入した後、放射者標識コレステリルオレエートを添加し、そして阻害剤化合物を含有しないインキュベーションと転移放射標識量を比較することにより、コレステリルエステル転移抑制活性が測定できる。
【０２４７】
より感度の高い試験が望まれる場合は、希釈ヒト血漿を用いた試験を利用する。この試験のために、3Ｈ−標識ＬＤＬを５０ナノモルＣＯ／ｍｌで血漿に添加し、試料を７時間３７℃でインキュベートする。次に１００ｍＭの終濃度でリン酸カリウムを、次いで、２０ｍＭの終濃度で塩化マグネシウムを添加することにより非ＨＤＬリポ蛋白を沈殿させる。回転混合の後、試料を７５０ｇｘ２０分遠心分離し、そしてＨＤＬ含有上澄みに含まれる放射能を液体シンチレーション計数により測定する。ヒト希釈血漿中にジメチルスルホキシド中の溶液としての本発明の化合物の種々の量を導入した後、放射者標識コレステリルオレエートを添加し、そして阻害剤化合物を含有しないインキュベーションと転移放射標識量を比較することにより、コレステリルエステル転移抑制活性が測定できる。この試験はＷａｌｌａｃプレートリーダーを用いて行う液体シンチレーション計数によるマイクロプレートフォーマットにおいて実施するように適合されている。
【０２４８】
ＣＥＴＰインビボ試験
これらの化合物のインビボの活性は、ＣＥＴＰ含有動物種において、対照と比較して、エクスビボの種々の時点において５０％までコレステリルエステル転移活性を抑制する、または、所定の比率だけＨＤＬコレステロールを上昇させるために必要な投与量により測定することができる。ヒトＣＥＴＰおよびヒトアポリポ蛋白ＡＩの両方を発現するトランスジェニックマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を用いて化合物をインビボで評価してよい。調べるべき化合物は２０％’ｖ：ｖ）オリーブ油および８０％タウロコール酸ナトリウム（０．５％）を含有するエマルジョンベヒクル中で胃管栄養法により投与する。投与前の血液試料が必要な場合は、血液をマウスの眼窩後方より採取した後に投与する。４〜２４時間に渡る投与後種々の時点で動物を屠殺し、心臓穿刺により採血し、そして、総コレステロール、ＨＤＬおよびＬＤＬコレステロールおよびトリグリセリドを含む脂質パラメーターを測定する。ＣＥＴＰ活性はＨＤＬの場合とは異なりドナー原料として3Ｈコレステリルオレエート含有ＬＤＬを使用した以外は上記した方法と同様にして測定する。脂質および転移活性に関して得られた数値を投与前の数値および／またはベヒクルのみを投与したマウスの数値と比較する。
【０２４９】
血漿中脂質の試験
これらの化合物の活性はまた、ヒトと同様のＣＥＴＰ活性および血漿中リポ蛋白特性を有する特定の哺乳類、例えばマーモセットの血漿中の血漿中の脂質の濃度、例えばＨＤＬコレステロール濃度、ＬＤＬコレステロール濃度、ＶＬＤＬコレステロール濃度またはトリグリセリドを改変するために必要な薬剤の量を測定することにより明らかにしてよい（Ｃｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  １０，６２５，１９９０）。総、ＨＤＬ、および／またはＬＤＬ血漿中コレステロール濃度について同様の平均±ＳＤとなるように成熟マーモセットを投与群に割り付ける。群の割付の後、１〜８日間、混餌または胃管栄養法により、化合物を毎日マーモセットに投与する。対照のマーモセットにはベヒクルのみ投与する。血漿中の総、ＬＤＬ、ＶＬＤＬおよびＨＤＬコレステロールの数値は、肘前静脈から採血し、血漿リポ蛋白を密度勾配遠心分離によりその個々のサブクラスに分離し、そして前述の通りコレステロール濃度を測定することにより、試験の期間中の種々の時点で測定する（Ｃｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  １０，６２５，１９９０）。
【０２５０】
インビボのアテローム性動脈硬化症試験
化合物の抗アテローム性動脈硬化作用はウサギ大動脈において脂質の付着を低減するために必要な化合物の量により測定できる。雄性ニュージーランド白ウサギに４日間０．２％コレステロールおよび１０％ココナツ油を含有する飼料（一日当たり１回給餌）を与える。ウサギの耳介辺縁静脈から採血し、これらの試料から総血漿中コレステロール濃度を測定する。次に各群が血漿中総コレステロール濃度、ＨＤＬコレステロール濃度、トリグリセリド濃度および／またはコレステリルエステル転移蛋白活性について同じ平均±ＳＤとなるようにウサギを投与群に割り付ける。割付の後、混餌またはゼラチン系菓子小片上において化合物を毎日ウサギに投与する。対照ウサギには飼料またはゼラチン菓子であるベヒクルのみを投与する。コレステロール／ココナツ油食事は試験期間を通じて化合物の投与とともに継続する。血漿中コレステロール値およびコレステリルエステル転移蛋白活性は辺縁の耳介静脈から採血することにより試験期間の何れかの時点において測定する。３〜５ヵ月後、ウサギを屠殺し、大動脈を胸弓から腸骨動脈の分岐部に向けて摘出する。大動脈の外膜を除去し、長手方向に切開し、ＳｕｄａｎＩＶで染色するか染色することなく、Ｈｏｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，（Ｌａｂ．Ｉｎｓｔ．１９５８，７，４２−４７）に記載の通り分析する。罹患面積のパーセントをＯｐｔｉｍａｓ  Ｉｍａｇｅ  Ａｎａｌｙｚｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｉｍａｇｅ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）  を用いた密度測定により定量する。低減した脂質の付着は対照ウサギと比較した場合の化合物投与群における罹患表面積のパーセントの低下により示される。
【０２５１】
抗肥満プロトコル
体重減少を誘発するＣＥＴＰ阻害剤の能力はボディマス指数（ＢＭＩ）≧３０ｋｇ／ｍ2を有する肥満ヒト対象において評価できる。阻害剤の用量はＨＤＬコレステロール濃度の≧２５％増大をもたらすのに十分な量とする。ＢＭＩおよびウエスト（Ｗ）のヒップ（Ｈ）に対する比（ＷＨＲ）として定義される身体脂肪分布は３〜６ヶ月の経過中モニタリングし、投与群の結果をプラセボ群と比較する。
【０２５２】
インビボ敗血症試験
インビボ試験によれば、ヒトａｐｏ−ＡＩおよび上昇したＨＤＬ濃度を発現するトランスジェニックマウスは敗血症ショックから保護されることを示す。即ち、敗血症性ショックから保護するＣＥＴＰ阻害剤の能力はヒトａｐｏ−ＡＩおよびヒトＣＴＥＰトランスジーンの両方を発現するトランスジェニックマウスにおいて示すことができる（Ｌｅｖｉｎｅ，Ｄ．Ｍ．，Ｐａｒｋｅｒ，Ｔ．Ｓ．，Ｄｏｎｎｅｌｌｙ，Ｔ．Ｍ．，Ｗａｌｓｈ，Ａ．Ｍ．ａｎｄ  Ｒｕｂｉｎ，Ａ．Ｌ．，１９９３．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９０，１２０４０−４４）。ＨＤＬの上昇がもたらされるための適切な用量でＣＥＴＰ阻害剤を投与されている動物に対し、腹腔内注射によりＥ．ｃｏｌｉ由来ＬＰＳを３０ｍｇ／ｋｇ投与する。生存マウス数をＬＰＳ注射後４８時間まで経時的に測定し、ベヒクルのみ投与したマウス（無ＣＥＴＰ）と比較する。
【０２５３】
本発明の化合物の投与は本発明の化合物を送達する何れかの方法を介して全身および／または局所投与できる。これらの方法は経口、非経腸、十二指腸内等を包含する。一般的に、本発明の化合物は経口投与するが、例えば経口投与が対象には不適切であるか、または患者が薬剤の摂取が不可能である場合には、非経腸投与（例えば静脈内、筋肉内、皮下または骨髄内）も使用してよい。
【０２５４】
一般的に所望の治療効果（例えばＨＤＬ上昇）を達成するために十分な本発明の化合物のある量を使用する。
【０２５５】
一般的に本発明の化合物の有効用量は化合物、そのプロドラッグ、または該化合物または該プロドラッグの薬学的に許容される塩の約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日である。特に好ましい用量は、化合物、そのプロドラッグ、または該化合物または該プロドラッグの薬学的に許容される塩の約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０２５６】
ＣＥＴＰ阻害剤と組み合わせて使用する複合医薬品の用量は治療すべき適応症に対して有効であるものとする。
【０２５７】
例えば典型的にはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の有効用量は０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。一般的にＰＰＡＲモジュレーターに関する有効用量は０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【０２５８】
本発明の化合物は一般的には以下に記載する薬学的に許容されるベヒクル、希釈剤または担体と共に本発明の化合物少なくとも１つを含む医薬組成物の形態で投与する。即ち、本発明の化合物は何れかの好都合な経口、非経腸、直腸または経皮投与の剤型において個々に、または共に投与できる。
【０２５９】
経口投与のためには医薬組成物は溶液、懸濁液、錠剤、丸薬、カプセル、粉末等の形態をとることができる。クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウムのような種々の賦形剤を含有する錠剤を、澱粉および好ましくは馬鈴薯またはタピオカ澱粉および特定の複合シリケートのような種々の錠剤崩壊剤と共に、そして、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアカシアのような結合剤と共に使用する。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような潤滑剤が錠剤成型目的のために有用である場合が多い。同様の型の固体組成物もまた、ソフトおよびハードゼラチンカプセル中の充填剤として使用され；この場合の好ましい物質はラクトース即ち乳糖、並びに高分子量のポリエチレングリコールを包含する。好ましい製剤は、ソフトゼラチンカプセル中の、油、例えば植物油、例えばオリーブ油；トリグリセリド、例えばＭｉｇｌｙｏｌTMの商品名で販売されているもの；または、モノまたはジグリセリド、例えばＣａｐｍｕｌTMの商品名で販売されているものの溶液または懸濁液である。抗酸化剤は長期分解を防止するために適宜添加してよい。水性懸濁液および／またはエリキシルが経口投与用に望ましい場合は、本発明の化合物を種々の甘味剤、フレーバー剤、着色剤、乳化剤および／または懸濁剤、並びに希釈剤、例えば水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれらの組み合わせと組み合わせることができる。
【０２６０】
コレステリルエステル転移蛋白（ＣＥＴＰ）阻害剤および濃度上昇重合体の固体不定形分散体を含む医薬組成物は参照により本明細書に組み込まれる国際特許出願ＷＯ０２／１１７１０に記載されている。コレステリルエステル転移蛋白（ＣＥＴＰ）阻害剤の自己乳化処方が本明細書に組み込まれる国際特許出願ＷＯ０３／０００２９５に記載されている。賦形剤に小型薬剤結晶を付着させる方法は参照により本明細書に組み込まれるＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９７８，３９：７６９−７７３のような文献に記載されている。
【０２６１】
非経腸投与の目的のためには、ゴマ油またはピーナツ油中または水性プロピレングリコール中の溶液、並びに相当する水溶性塩の滅菌水溶液を使用できる。このような水溶液は必要に応じて適当に緩衝され、そして液体希釈剤はまず十分な生理食塩水またはグルコースを用いて等張液とする。これらの水溶液は静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内の注射目的のために特に適している。この点に関し、使用される滅菌水溶液の媒体は全て当業者のよく知る標準的な技術により容易に得られるものである。
【０２６２】
経皮（例えば局所）投与のためには、他の点については上記非経腸溶液と同様である希薄な滅菌水性または部分水性の溶液（通常は約０．１〜５％濃度）を製造する。
【０２６３】
活性成分の特定の量を用いた種々の医薬組成物の製造方法は知られているものであるか、或は、本開示を参考にすることにより当業者には明らかである。医薬組成物の製造のための例示される方法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｅｒ，Ｐａ．，１５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９７５）を参照できる。
【０２６４】
本発明の医薬組成物は本発明の化合物０．１〜９５％、好ましくは１〜７０％を含有してよい。いずれの場合も投与される組成物または製剤は治療される対象の疾患／状態、例えばアテローム性動脈硬化症を治療するのに有効な量の本発明の化合物のある量を含有する。
【０２６５】
本発明は個別に投与してよい活性成分の組み合わせを用いた本明細書に記載した疾患／状態の治療に関する特徴を有しているため、本発明はまたキット形態において個別の医薬組成物を組み合わせることに関する。キットは２種の個別の医薬組成物を包含する：本発明の化合物、そのプロドラッグまたはそのような化合物またはプロドラッグの塩、および上記した第２の成分を含む。キットはコンテナー、分割されたボトル、または分割されたホイルパックのような個別の組成物を含有する手段を含む。典型的には、キットは個別の成分の投与のための使用上の注意を含む。キットの形態は、個別の成分が好ましくは異なる剤型（例えば経口および非経腸）で投与され、異なる投薬間隔で投与される場合、または、組み合わせの個々の成分の投与（ｔｉｔｒａｔｉｏｎ）が担当医により望まれる場合には、特に好都合である。
【０２６６】
このようなキットの例はいわゆるブリスタパックである。ブリスタパックは包装業界ではよく知られており、医薬品の単位剤型（錠剤、カプセル等）の包装に汎用されている。ブリスタパックは一般的に好ましくは透明のプラスチック材料のホイルで被覆された比較的硬い材料のシートよりなる。包装工程においてプラスチックホイルに凹部が形成される。凹部は充填すべき錠剤またはカプセルの大きさおよび形状を有する。次に、錠剤またはカプセルを凹部にいれ、比較的硬い材料のシートを、凹部が形成された方向とは逆のホイルの面でプラスチックホイルに対向させて密封する。その結果、錠剤またはカプセルはプラスチックホイルとシートの間の凹部に密封される。好ましくは、シートの強度は凹部に対して手作業で圧力をかけることにより凹部の位置においてシート内に開口部が形成されることによりブリスタパックから錠剤またはカプセルが取り出すことができるようなものとする。次に錠剤またはカプセルを該開口部から取り出す。
【０２６７】
例えば錠剤またはカプセルの隣の数字の形態でキットに記憶補助機能を与えることにより、数字が特定の錠剤またはカプセルを服用する用法の日に相当するようにすることが望ましい場合がある。このような記憶補助機能の別の例はカード上に印刷されたカレンダーであり、例えば「第１週、月、火・・等、第２週、月、火・・等」とする。記憶補助手段の他の変形例は自明である。「一日当たり用量」はある１日に服用すべき、単一の錠剤またはカプセル、または、数個の丸薬またはカプセルであることができる。本発明の化合物の一日当たり用量は錠剤またはカプセル１錠よりなることができるが、第２の化合物の一日当たり用量は錠剤またはカプセル数個よりなることができ、また逆も可である。記憶補助手段はこのことを反映しなければならない。
【０２６８】
本発明の別の特定の実施形態においては、その意図する使用の順番で一度に１回一日当たり用量を供給するように設計されたディスペンサーが提供される。好ましくは、ディスペンサーは記憶補助手段を具備しており、これにより用法へのコンプライアンスを更に改善する。このような記憶補助手段の例は供給された一日当たり用量の数を示す機械的カウンターである。このような記憶補助手段の別の例は電池を電源とする液晶読み取り装置と組み合わせたマイクロチップのメモリ、または、例えば最後の一日当たり用量が服用された日付を読み上げ、および／または次回服用するのは何時かを指示する音声による指示シグナルである。
【０２６９】
単独または相互にまたは別の化合物と組み合わせた本発明の化合物は一般的には好都合な製剤で投与する。以下の製剤例は説明を目的とするのみであり、本発明の範囲を限定する意図はない。
【０２７０】
以下の製剤においては、「活性成分」とは本発明の化合物を意味する。
製剤１：ゼラチンカプセル
ハードゼラチンカプセルを下記成分を用いて製造する。
成分                                量（ｍｇ／カプセル）
活性成分                               ０．２５〜１００
澱粉ＮＦ                               ０〜６５０
澱粉流動性粉末                         ０〜５０
シリコーン液３５０センチストークス     ０〜１５           
錠剤製剤は下記成分を用いて製造する。
【０２７１】
製剤２：錠剤
成分                              量（ｍｇ／錠） 
活性成分                           ０．２５〜１００
微結晶セルロース                   ２００〜６５０
２酸化ケイ素、燻煙                 １０〜６５０
ステアリン酸                       ５〜１５        
成分をブレンドし、圧縮成型して錠剤とする。
【０２７２】
或は、活性成分０．２５〜１００ｍｇを各々含有する錠剤を以下の通り製造する。
製剤３：錠剤
成分                                    量（ｍｇ／錠） 
活性成分                                 ０．２５〜１００
澱粉                                     ４５
微結晶セルロース                         ３５
ポリビニルピロリドン（水中１０％溶液）   ４
カルボキシメチルセルロースナトリウム     ４．５
ステアリン酸マグネシウム                 ０．５
タルク                                   １               
活性成分、澱粉およびセルロースをＮｏ．４５メッシュのＵＳシーブに通し、十分混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を残りの粉末と混合し、これを次にＮｏ．１４メッシュのＵＳシーブに通す。このようにして得られた顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、Ｎｏ．１８メッシュのＵＳシーブに通す。次にあらかじめＮｏ．６０ＵＳシーブに通しておいたカルボキシメチル澱粉ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒に添加し、これを混合後、錠剤成型器で圧縮して錠剤とする。
【０２７３】
５ｍｌ用量当たり活性成分０．２５〜１００ｍｇを各々含有する懸濁液を以下の通り製造する。
製剤４：懸濁液
成分                                   量（ｍｇ／５ｍｌ）  
活性成分                               ０．２５〜１００ｍｇ
カルボキシメチルセルロースナトリウム   ５０ｍｇ
シロップ                               １．２５ｍｇ
安息香酸溶液                           ０．１０ｍｌ
フレーバー                             ｑ．ｖ．
着色料                                 ｑ．ｖ．
精製水                                 〜５ｍｌ               
活性成分をＮｏ．４５メッシュＵＳシーブに通し、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合し、滑らかなペーストを形成する。安息香酸溶液、フレーバーおよび着色料をある程度の量の水で希釈し、攪拌しながら添加する。次に十分な量の水を添加して必要な容量とする。
【０２７４】
以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する。
製剤５：エアロゾル
成分                                   量（重量％）
活性成分                                 ０．２５
エタノール                               ２５．７５
高圧ガス２２（クロロジフルオロメタン）   ７０．００  
活性成分をエタノールと混合し、混合物を３０℃に冷却した高圧ガス２２の一部に添加し、充填装置に移す。次に必要な量をステンレス容器に供給し、残余の高圧ガスで希釈する。次に弁ユニットを容器に装着する。
【０２７５】
坐剤は以下の通り製造する。
製剤６：坐剤
成分                           量（ｍｇ／坐剤）
活性成分                           ２５
飽和脂肪酸グリセリド               ２０００      
活性成分をＮｏ．６０メッシュのＵＳシーブに通し、あらかじめ最低限の熱で溶融しておいた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。混合物を名目２ｇの容量を有する坐剤鋳型に注ぎ込み、放冷する。
【０２７６】
静脈内製剤を以下の通り製造する。
製剤７：静脈内溶液
成分                                      量      
１％エタノールに溶解した活性成分         ２０ｍｇ
ＩｎｔｒａｌｉｐｉｄTMエマルジョン       １０００ｍＬ
上記成分の溶液を分当たり約１ｍｌの速度で患者に静脈内投与する。
【０２７７】
ソフトゼラチンカプセルを以下の通り製造する。
製剤６：油状製剤を有するソフトゼラチンカプセル
成分                                    量（ｍｇ／カプセル）
活性成分                                  １０〜５００
オリーブオイルまたはＭｉｇｌｙｏｌTM油    ５００〜１０００     
上記活性成分はまた薬剤の組み合わせであってもよい。
【０２７８】
一般的な実験の操作法
以下の例は、当業者にどのようにして本明細書に記載した化合物、組成物および方法が作られ、評価したかを開示、説明するために記載しており、純粋に本発明の例示であることを意図しており、発明者等が本発明とみなす範囲を限定することは意図していない。特段の記載が無い限り、成分および組成物の総重量が記載されていればパーセントは重量パーセントであり、温度は摂氏（℃）または周囲温度であり、そして圧力は大気圧または大気圧付近である。市販の試薬を更に精製することなく使用した。室温または周囲温度は２０〜２５℃を指す。全ての非水性の反応は便宜上、および収率を最大限とするため窒素雰囲気下で行った。真空下に濃縮とはロータリーエバポレーターの使用を意味する。本発明の化合物の名称はＢｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｓｓｙｓｔｅｍｅ  ＧｍｂＨのＡｕｔｏｎｏｍ２．１ＰＣ−バッチバージョンにより作成した（ＩＳＢＮ３−８９５３６−９７６−４）。記載した化学構造は一般的構造または限定された異性体を例示したのみであり、化学名において示される特定の立体化学を包含しない。
【０２７９】
ＮＭＲスペクトルはＶａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  ４００（Ｖａｒｉａｎ  Ｃｏ．，Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡ）ＮＭＲ分光光度計上で周囲温度において記録した。化学シフトは外標準（テトラメチルシラン）に対するｐｐｍ（δ）として表示する。ピークの形状の説明は、ｓ：一重線、ｄ：二重線、ｔ：三重線、ｑ：四重線、ｑ：五重線、ｍ：多重線であり、添え字のｂｒはブロードなシグナルを示す。示したカップリング定数（Ｊ）のデータは得られたスペクトルのデジタル化により±０．４１Ｈｚの最大誤差を有する。質量スペクトルは（１）Ｆｉｓｏｎｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＩＩ  ＳｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒまたはＭｉｃｒｏｍａｓｓＭＺＤＳｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ，Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ，ＵＫ）を用いた交互の正イオンおよび負イオンモードにおける大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）、または（２）Ｇｉｌｓｏｎ  ＬＣ−ＭＳインターフェイス（Ｇｉｌｓｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ，ＷＩ）とともにＭｉｃｒｏｍａｓｓＭＺＤＳｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ，Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ，ＵＫ）を用いた交互の正イオンおよび負イオンモードにおける電子スプレーイオン化、または（３）電子スプレーイオン化または大気圧化学イオン化を利用した正および負の単一イオンモニタリングモードで作動するＱＰ−８０００質量スペクトル分析器（Ｓｉｍａｄｚｕ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｙｏｔｏ，Ｊａｐａｎ）により得た。塩素または臭素を含有するイオンの強度を記載する場合は、予測される強度の比を観察し（35Ｃｌ／37Ｃｌ含有イオンについては約３；１、そして、79Ｂｒ／81Ｂｒ含有イオンについては１：１）、低質量イオンのみの位置を得た。
【０２８０】
カラムクロマトグラフィーはＢａｋｅｒ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ（４０μｍ）（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ，Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ，Ｎ．Ｊ．）またはＳｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ６０（４０−６３μｍ）（ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ，Ｎ．Ｊ．）のいずれかを用いて実施した。フラッシュクロマトグラフィーはＦｌａｓｈ１２またはＦｌａｓｈ４０カラム（Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｄｙａｒ  Ｃｏｒｐ．，Ｃｈａｒｉｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ，ＶＡ）を用いて実施した。分取用ＨＰＬＣ精製はＳＩＬ−１０Ａ型オートサンプラーおよび８Ａ型ＨＰＬＣポンプを用いながらＳｈｉｍａｄｚｕ１０Ａ分取用ＨＰＬＣシステム（Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｙｏｔｏ，Ｊａｐａｎ）上で実施した。分取用ＨＰＬＣ−ＭＳは電子スプレーイオン化または大気圧化学イオン化を利用した正および負の単一イオンモニタリングモードで作動するＱＰ−８０００質量スペクトル分析器で改良した同一のシステム上で実施した。溶離は０．１％ギ酸または水酸化アンモニウムを変性剤として含有する水／アセトニトリル勾配を用いて実施した。酸性モードにおいては、使用した典型的なカラムはＷａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ８．５μｍ，１９ｘ５０ｍｍまたは３０ｘ５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８．５μｍ、５０ｘ５０（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）またはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｍａｘ−ＲＰ  ４μｍ、５０ｘ５０ｍｍ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｉｎｃ．，Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）を包含した。塩基性モードにおいては、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｍａｘ−ＲＰ４μｍ、２１．２ｘ５０ｍｍまたは３０ｘ５０ｍｍカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｉｎｃ．，Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）を使用した。
【０２８１】
光学的反応はＪａｓｃｏ  Ｐ−１０２０  Ｐｏｒａｒｉｍｅｔｅｒ  Ｊａｓｃｏ  Ｉｎｃ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＭＤ）を用いて測定した。
【０２８２】
ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエンおよびジクロロメタンはＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）より入手した無水等級のものとした。特段の記載が無い限り試薬は販売元より入手した状態で使用した。「濃縮」および「蒸発」という用語は４５℃未満のバス温度でロータリーエバポレーター上で水銀圧力１〜２００ｍｍで溶媒を除去することを指す。「ｍｉｎ」は「分」、「ｈ」または「ｈｒ」は「時間」を略記したものである。「ｇｍ」または「ｇ」という略記法はグラムを意味する。「μｌ」または「μＬ」という略記法はマイクロリットルを意味する。
【０２８３】
製造例１
（Ｒ，Ｓ）−２−エチル−４−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（方法１）
氷酢酸（３８８２ｍＬ）中の（Ｒ，Ｓ）−４−アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（１２９４ｇｍ、４．０９モル、ＷＯ０１４０１９０に記載された操作法に従って製造）の溶液を温度を２０〜２５℃に維持しながら水（１６１８ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（５８２ｇｍ、８．１８モル）の溶液に添加した。溶媒を真空下に除去し、残留物を塩化メチレン（２００６ｍＬ）に溶解し、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。溶媒を周囲圧力で蒸留により除去し、残留物を無水エタノール（２６８８ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム水（６２．２ｇｍ、１．５５モル）で処理した。溶媒を真空下に除去し、残留物を塩化メチレン（２０００ｍＬ）に溶解し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、真空下に蒸発乾固し、油状物として得られた標題化合物（１２１９ｇｍ）を得、それをさらに精製することなく次操作法に使用した。
【０２８４】
製造例２
（ＲＳ）−２−エチル−４−オキソ−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
塩化メチレン（４６６３ｍＬ）中の（Ｒ，Ｓ）−２−エチル−４−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（１２０８ｇｍ、３．８１モル）の溶液に２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ（ＴＥＭＰＯ）、フリーラジカル（６．１ｇｍ、０．０３８モル）および水（１９１ｍＬ）に溶解した臭化カリウム（４５．８ｇｍ、０．３８１モル）の溶液を添加した。固体炭酸水素ナトリウム（７８ｇｍ）でｐＨ８．６〜９．５に緩衝された６％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（７７４８ｍＬ）を０〜５℃でゆっくり添加した。水層を塩化メチレン（１２０８ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を１．４Ｎ塩酸（１４９３ｍＬ）で洗浄し、それにヨウ化カリウム（１２．８ｇｍ、０．０７６モル）、次に水（１２０８ｍＬ）に溶解したチオ硫酸ナトリウム（６０．８ｇｍ、０．３８１モル）水、および最後に水（１６９１ｍＬ）を添加した。有機層を無水硫酸マグネシウム上に乾燥し、真空下に蒸発乾固し、黄色油状物として標題化合物（１１９３ｇｍ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ8.03 (m, 2H), 7.91 (dd, J=9.12, 2.49 Hz, 1H), 4.79 (m,1H), 4.23 (q, J=7.05 Hz, 2H), 3.25 (dd, J=17.42, 5.81 Hz), 2.61 (dd, J=17.42, 1.66 Hz, 1H), 1.42 (m, 2H), 1.25 (t, J=7.05 Hz, 3H), 0.76 (t, J=7.05 Hz, 3H). 
【０２８５】
製造例３および４
（Ｒ）−２−エチル−４−オキソ−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（３）および（Ｓ）−２−エチル−４−オキソ−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（４）
（ＲＳ）−２−エチル−４−オキソ−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルをＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．，Ｅｘｔｏｎ，ＰＡ）で充填された１０ｃｍ×２５ｃｍカラム上のキラルクロマトグラフィーにより分割した。メタノール（０．８４ｍＬ）中のラセミ体ケトン（３００ｍｇ）をカラム上に注入し、２７５ｍＬ／分の流量でヘプタン：イソプロパノール９９：１で溶離し、標題化合物を得た。
（Ｒ）−２−エチル−４−オキソ−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（３）、保持時間７．８２分、［α］D＝−１３９．８１°（ｃ＝０．４３８、クロロホルム）
（Ｓ）−２−エチル−４−オキソ−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（４）、保持時間８．９３分、［α］D＝＋１３９．７°（ｃ＝０．４１、クロロホルム）
【０２８６】
製造例５
４−ヒドラゾノ−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
６，７−ジメトキシ−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（１．００ｇｍ、３．４１ミリモル、ドイツ特許ＤＥ２４６１０５０に記載の操作法に従って製造）、ヒドラジン水和物（３３０μｌ、６．８０ミリモル）およびエタノール（４．５ｍＬ）の混合物を電子レンジ（Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）中に３０分間１５０℃でクリンプトップのバイアル中に共に加熱した。溶媒を真空下に除去し、残留物をエタノール（４．５ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン水和物（３３０μｌ、６．８０ミリモル）を添加し、溶液を上記のように３０分間１５０℃で加熱した。溶媒を真空下に蒸発させ、淡黄色固体として標題化合物を得た。
ＭＳ：３０８．２［Ｍ＋Ｈ］+測定値
1H-NMR (CDCl3) δ7.39 (s, 1H), 7.03 (brs, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.04 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.61 (dd, J=17, 5.81 Hz, 1H),
2.53 (dd, J=17, 1.66Hz, 1H), 1.28 (t, J=7.47 Hz, 3H), 1.08 (d, J=6.64Hz, 3H). 
【０２８７】
製造例６
（Ｒ）−２−エチル−４−ヒドラゾノ−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
（Ｒ）−２−エチル−４−オキソ−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（製造例３、１．１３ｇｍ、３．５８ミリモル）、ヒドラジン水和物（３４８μｌ、７．１６ミリモル）およびエタノール（１０ｍＬ）の混合物を溶媒がゆっくり蒸留される条件下にＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ器具中に加熱した。５時間後、蒸留物約５ｍＬを収集した。溶液を等容量のトルエンで希釈し、溶媒を真空下に蒸発させ、得られた淡緑色固体を少量のヘキサンで磨砕し、リンスしてほぼ無色の固体として標題化合物を得た。
ＭＳ：３３０．２［Ｍ＋Ｈ］+測定値
1H-NMR (CDCl3) δ8.23 (s, 1H), 7.62 (brd, J=8.30 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=8.30, 1.66 Hz, 1H), 5.45 (brs, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 2.64 (m, 2H), 1.36 (m, 2H), 1.31 (t, J=7.47 Hz, 3H), 0.84 (t, J=7.47 Hz, 3H).
【０２８８】
製造例７
４−ジアゾ−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中の４−ヒドラゾノ−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（製造例５、２００ｍｇ、０．６５ミリモル）の溶液に酸化マンガン（ＩＶ）（４００ｍｇ、活性化、〜８５％、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）を添加した。懸濁液を３０分間暗所で窒素下に周囲温度で攪拌し、次にＣｅｌｉｔｅ(R)を通して固体を濾去し、鮮赤紫色の溶液として得られた標題化合物を典型的には直ちに使用した。
【０２８９】
製造例８
（Ｒ）−４−ジアゾ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
ジエチルエーテル（６ｍＬ）中の（Ｒ）−２−エチル−４−ヒドロゾノ−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（製造例６、３１７ｍｇ、０．９６２ミリモル）の溶液に酸化マンガン（ＩＶ）（１．１ｇ、活性化、〜８５％、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）を添加した。懸濁液を１．５時間暗所で窒素下に周囲温度で攪拌し、次にＣｅｌｉｔｅ(R)を通して固体を濾去した。濾液をトルエン（１５ｍＬ）で希釈し、約１０ｍＬの最終容量（乾固しない）に蒸発させ、鮮赤紫色の溶液として得られた標題化合物を典型的には直ちに使用した。
【０２９０】
製造例９および１０
（Ｒ）−４−クロロ−２−エチル−４−メトキシカルボンカルボニル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（９）および（Ｒ）−２−エチル−４−メトキシカルボンカルボニル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（１０）
上述のトルエン溶液として製造例６から製造した（Ｒ）−４−ジアゾ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（製造例８）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３３５μｌ、１．９２ミリモル）を添加し、次いでクロロオキソ酢酸メチル（０．９６２ミリモル、８８．４μｌ）を滴加した。混合物を窒素下に室温で攪拌した。ガス放出が観察され、約１０分以内に鮮赤紫色が黄橙色に変化した。溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次に水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、蒸発乾固した。残留物を１９：１から４：１勾配のヘキサン：酢酸エチルを溶離剤とするシリカ上のクロマトグラフィーに付し、標題化合物を得た。
【０２９１】
（Ｒ）−４−クロロ−２−エチル−４−メトキシカルボンカルボニル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（早期溶離ジアステレオマー、８２ｍｇ）
ＭＳ：４２２．０［Ｍ＋Ｈ］+測定値
1H-NMR (CDCl3) δ7.72 (d, J=9.13 Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.54 (s. 1H), 4. 57(m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.85 (dd, J=14.11, 6.64 Hz, 1H), 2.77 (dd, J=14.11, 6.92 Hz, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.30 (t, J=7.47 Hz, 3H), 0.87 (t, J=7.47 Hz, 3H).
（Ｒ）−４−クロロ−２−エチル−４−メトキシカルボンカルボニル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（後期溶離ジアステレオマー、７３ｍｇ）
ＭＳ：４２２．０［Ｍ＋Ｈ］+測定値
1H-NMR (CDCl3) δ7.88 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.54 (s. 1H), 4.57 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.26 (dd, J=13.8, 7.47 Hz, 1H), 2.23 (dd, J=13.8, 6.75 Hz, 1H), 1. 65 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.27 (t, J=7.47 Hz, 3H), 0.89 (t, J=7.47 Hz, 3H). 
（Ｒ）−２−エチル−４−メトキシカルボンカルボニル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル、１３３ｍｇ
ＭＳ：３８４．１［Ｍ＋Ｈ］-測定値
1H-NMR (CDCl3) δ8.27 (s, 1H), 7.71 (brd, J=8.30 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=8.30, 1.66 Hz, 1H), 7.20 (d, J=6.64Hz, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.57 (m, 1H), 1.41 (m, 1H), 1.32 (t, J=7.47 Hz, 3H), 0.91 (t, J=7.47 Hz, 3H).
【０２９２】
製造例１１
２−エチル−４−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（方法２）
メタノール（２０ｍＬ）中の２−エチル−４−オキソ−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（０．８９ｇｍ、２．８３ミリモル）の溶液に固体ナトリウムボロハイドライド（１０２ｍｇ、２．８ミリモル）を添加した。１０分後、アセトンを添加し、反応混合物をクエンチングし、混合物を２時間攪拌後、真空下に溶媒を蒸発させた。残留物を塩化メチレンに溶解し、溶液を０．０５Ｎ塩酸で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、トルエンで希釈し、蒸発乾固してジアステレオマーの混合物として得られた標題化合物を分離せずに次に使用した。
ＭＳ：３１８．０［Ｍ＋Ｈ］+測定値
（トランス異性体−少量）
1H-NMR (CDCl3) δ7.80 (d, J=8.30 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.49 (dd, J=8.30, 1.66 Hz, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1. 32 (t, J=7.47 Hz, 3H), 0.90 (t, J=7.47 Hz, 3H). 
ＭＳ：３１８．０［Ｍ＋Ｈ］+測定値
（シス異性体−大量）
1H-NMR (CDCl3) δ7.73 (s, 1H), 7.58 (d, J=9.13 Hz, 1H), 7. 50 (dd, J=9.13, 1.66 Hz, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.24 (m, 2H), 2.52 (ddd, J=13.28, 7.47, 4.98 Hz, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.30 (t, J=7.47 Hz, 3H), 0.85 (t, J=7.47Hz, 3H).
【０２９３】
製造例１２
４−クロロ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（方法１）
前記製造例からの生成物（製造例１１、２．８３ミリモル）を無水塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、トリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．１７ミリモル）、次いで塩化メタンスルホニル（２４５μｌ、３．１６ミリモル）を添加した。２時間後トリエチルアミンの別のアリコート（１．０ｍＬ、７．１７ミリモル）を添加し、混合物を１５時間周囲温度で攪拌し、次に２Ｎ塩酸を含有する水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、蒸発乾固し、ヘキサン：アセトン２５：１を溶離剤とするシリカ上のクロマトグラフィーに付し、ジアステレオマーの不均等な混合物として得られた標題化合物（５９０ｍｇ）を典型的には分離せずに次に使用した。
ジアステレオマー１（大量）
ＭＳ：３３６．０［Ｍ＋Ｈ］+測定値
1H-NMR (CDCl3) δ7.69 (d, J=8.29Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.63 (d, J=8.29 Hz, 1H), 5.12 (dd, J=6.64, 4.98 Hz, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.27 (m, 2H), 2.60 (ddd, J=14.11, 6.64, 6.64 Hz, 1H), 2.13 (ddd, J=14.11, 6.64, 4.98 Hz, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.31 (t, J=7.47 Hz, 3H), 0. 89 (t, J=7.47 Hz, 3H). 
ジアステレオマー２（少量）
ＭＳ：３３６．０［Ｍ＋Ｈ］+測定値
1H-NMR (CDCl3) δ7.82 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.30 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=8.30, 1.66 Hz, 1H), 5.08 (dd, J=5.81, 5.81 Hz, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 2.71 (ddd, J=14.11, 5.81, 5.81 Hz, 1H), 2.18 (ddd, J=14.11, 5.81, 5.81 Hz, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.31 (t, J=7. 47 Hz, 3H), 0.91(t, J=7.47 Hz, 3H).
【０２９４】
製造例１３
（Ｒ，Ｓ）−２−エチル−４−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（方法３）
窒素下に０℃で無水テトラヒドロフラン中の（Ｒ）−２−エチル−４−オキソ−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（１．１ｇｍ、３．４９ミリモル）の溶液にカリウムトリイソブチルボロハイドライド（Ｋ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ(R)、テトラヒドロフラン中１Ｍ、８．０ｍＬ、８ミリモル）を添加した。１．５時間後、混合物を周囲温度に戻し、１６時間攪拌し、次に追加のアリコートのＫ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ(R)（３．４９ｍＬ、３．４９ミリモル）を添加した。１．５時間後、溶媒を真空下に除去し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、溶液を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）、次いで過酸化水素（３０％、１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上に乾燥し、低容量に濃縮した。残留物をアセトニトリルに溶解し、蒸発乾固（ｘ３）し、残存する水分を除去し、得られた標題化合物（１００％）は上述の生成物（製造例１１）のシス異性体と同定された。
【０２９５】
製造例１４
（Ｒ）−４−クロロ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（方法２）
（Ｒ，Ｓ）−２−エチル−４−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（製造例１３、１．１ｇｍ、３．４７ミリモル）を窒素下に周囲温度で塩化チオニル（２０ｍＬ）に溶解した。１時間後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）を添加し、混合物を１５時間周囲温度で攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチル−ヘキサン５０：１を溶離剤とするシリカ上のクロマトグラフィーに付し、混合物の大量と少量の部分が逆転している以外は実施例１２で得られたのと非常に似た陽子ＮＭＲスペクトルを有する、黄色油状物として標題化合物（４０５ｍｇ）を得た。
【０２９６】
実施例１
【化１０】
2006521344.tif 000012
４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
上述のようにジエチルエステル中の溶液として製造された４−ジアゾ−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（製造例７、０．６５ミリモル）の溶液をジエチルエーテル（１５ｍＬ）中の塩化３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル（１８０ｍｇ、０．６５ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２０μｌ、０．６５ミリモル）の溶液に添加し、１５時間暗所で窒素下に室温で攪拌した。溶媒を真空下に除去し、残留物をヘキサン：酢酸エチル３：１を溶離剤とするシリカ上のクロマトグラフィーに付し、得られた一部精製された生成物を逆相クロマトグラフィー（直線アセトニトリル：水勾配、アセトニトリル５５％〜１００％、両層は０．１％ギ酸を含有）によりさらに精製し、レモン黄色固体として標題化合物（９０ｍｇ）を得た。
ＭＳ：５１８．１［Ｍ＋Ｈ］+測定値
1H-NMR (CDCl3) δ8.26 (s, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.25 (brs, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.32 (d, J=6.64 Hz, 1H), 5.31 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 1.33 (t, J=7.47Hz, 3H), 1.20 (d, J=6.64 Hz, 3H). 
【０２９７】
実施例２
【化１１】
2006521344.tif 000013
（Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシル−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
無水テトラヒドロフラン（０．７ｍＬ）中の３，５−ビストリフルオロメチルブロモベンゼン（０．８１８ｍＬ、４．７４ミリモル）の溶液を３５℃で無水テトラヒドロフラン（４．７ｍＬ）中のマグネシウム粉末（１１６ｍｇ、４．７４ミリモル）の攪拌懸濁液に滴加することにより３，５−ビス（トリフルオロメチルフェニル）マグネシウムブロミドの溶液を製造した。次に混合物を１時間還流下に加熱し、暗色の溶液を得た。この溶液の一部（１．５ｍＬ）を−７８℃で無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の（Ｒ）−２−エチル−４−メトキシカルボンカルボニル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（製造例１０、１３３ｍｇ、０．３４５ミリモル）の溶液に滴加した。３０分後、混合物を０℃に加温し、水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し、２Ｎ塩酸数滴を添加し、層の分離を促進した。有機層を無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、蒸発乾固した。無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−エチル−４−メトキシカルボンカルボニル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（製造例１０、２３５ｍｇ、０．６０９ミリモル）を使用し、３，５−ビス（トリフルオロメチルフェニル）マグネシウムブロミド（２ｍＬ）を添加し、全く同様の方法でこの操作法を繰り返した。合わせた粗生成物を５％〜３０％勾配酢酸エチル−ヘキサンを溶離剤とするシリカ上のクロマトグラフィーに付し、ジアステレオマーの混合物として得られた標題化合物（４６３ｍｇ）を分離せずに次に使用した。
ＭＳ：５９７．９［Ｍ−Ｈ］-測定値
ジアステレオマー１
1H-NMR (CDCl3) δ7.92 (s, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.65 (d, J=8.30 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=8.30, 1.66 Hz, 1H), 5.97 (d, J=6.64 Hz, 1H), 5. 04 (m, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.47 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.28 (t, J=7.47 Hz, 3H), 0.85 (d, J=6.64 Hz, 3H).
ＭＳ：５９７．９［Ｍ−Ｈ］-測定値
ジアステレオマー２
1H-NMR (CDCl3) δ8.16 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.65 (d, J=8.30, 1H), 7.63 (s, 1H),
7.45 (dd, J=8.30, 1.66 Hz, 1H), 5.82 (d, J=6.42 Hz, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.34 (s,
1H), 4.27 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.47 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.33 (t, J=7. 47 Hz, 3H), 0. 83 (d, J=7.47 Hz, 3H).
【０２９８】
実施例３および４
【化１２】
2006521344.tif 000014
（Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【化１３】
2006521344.tif 000015
（Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０２９９】
クロロホルム（７ｍＬ）中の（Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（実施例２、１２５ｍｇ、０．２０８ミリモル）および２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジン（２５６ｍｇ、１．２４８ミリモル）の溶液に、塩化チオニル（３０．４μｌ、０．４１７ミリモル）を添加した。周囲温度で１８時間攪拌後、混合物を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥した。真空下に溶媒を除去後、残留物を０％〜４０％勾配酢酸エチル−ヘキサンを溶離剤とするシリカ上のクロマトグラフィーに付し、ジアステレオマーの混合物として４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−クロロ−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルを得た。この物質（１２８ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）と酢酸（２ｍＬ）の混合物に溶解した。亜鉛粉（２００ｍｇ、３．０５ミリモル）、次いで２Ｎ塩酸（１．５ｍＬ）を添加した。懸濁液を３時間周囲温度で攪拌し、次に塩化メチレンに希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、真空下に蒸発乾固した。残留物を６０％〜８０％勾配塩化メチレン−ヘキサンを溶離剤とするシリカ上のクロマトグラフィーに付し、標題化合物を得た。
【０３００】
ジアステレオマー１：４４ｍｇ
ＭＳ：５８４．０［Ｍ＋Ｈ］+測定値
1H-NMR (CDCl3) δ 7.79 (s, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.74 (d, J=8.30 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.30 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.02 (d, J=6.64 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 5. 01 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.53 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 1.30 (t, J=7.47 Hz, 3H), 0. 87 (d, J=7.47 Hz, 3H). 
ジアステレオマー２：１６ｍｇ
ＭＳ：５８４．０［Ｍ＋Ｈ］+測定値
1H-NMR (CDCl3) δ 7.88 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.30 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.30 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.96 (d, J=5.81 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 1.47 (m, 1H), 1.36 (m, 1H), 1.34 (t, J=7.47 Hz, 3H), 0.84 (d, J=7.47 Hz, 3H). 
【０３０１】
実施例５および６
【化１４】
2006521344.tif 000016
（ＲＳ，ＳＲ，ＲＳ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【化１５】
2006521344.tif 000017
（ＲＳ，ＳＲ，ＳＲ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
無水ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の４−クロロ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（製造例１２、２７５ｍｇ、０．８２ミリモル）および３，５−ビス（トリフルオロメチルフェニル）酢酸メチルエステル（２８６ｍｇ、１ミリモル）の溶液に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、〜１００ｍｇ）を添加した。混合物を２４時間周囲温度で、次に１５時間５０℃で攪拌した。混合物を水に注ぎ込み、少量の２Ｎ塩酸を添加して酸性化し、塩化メチレン（ｘ３）で抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、蒸発乾固し、残留物を最初に逆相クロマトグラフィーにより、最後にヘキサン−酢酸エチル６：１を溶離剤とするシリカ上のクロマトグラフィーにより精製した。
【０３０２】
（ＲＳ，ＳＲ，ＲＳ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（１３．８ｍｇ、最初に溶離したジアステレオマー）
ＭＳ：５８６．０［Ｍ＋Ｈ］+測定値
1H-NMR (CDCl3) δ 7.90 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.59 (d, J=8.30 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.30 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 4.39-4.27 (m, 2H), 4.27-4.18 (m, 1H), 3.78 (d, J=11.61Hz, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 1.76 (ddd, J=14.10, 8.30, 3.30 Hz, 1H), 1.61-1.55 (m, 1H), 1.57-1.50 (m, 1H), 1.48-1.40 (m, 1H), 1.35 (t, J=7.47 Hz, 3H), 0.73 (t, J=7.47 Hz, 3H).
【０３０３】
（ＲＳ，ＳＲ，ＳＲ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（３３．７ｍｇ、２番目に溶離したジアステレオマー）
ＭＳ：５８６．０［Ｍ＋Ｈ］+測定値
1H-NMR (CDCl3) δ 7.66 (s, 1H), 7.42 (d, J=8.30 Hz, 1H), 7.40 (s, 2H), 7.33 (dd,
J=8.30, 1.66 Hz, 1H), 6.47 (d, J=1.66 Hz, 1H), 4.55-4.47 (m, 1H), 4.34 (m, 1H),
4.32 (m, 1H), 3.83 (d, J=11.61 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.43 (ddd, J=11.61, 4.98,
2.49 Hz, 1H), 2.44 (ddd, J=14.11, 8.30, 2.49 Hz,1H), 1.81 (ddd, J=14.10, 8.30, 4.98 Hz, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.33 (t, J=7.47 Hz, 3H), 0.85 (t, J=7.47 Hz, 3H).
【０３０４】
実施例７および８
【化１６】
2006521344.tif 000018
（ＲＳ，ＲＳ，ＳＲ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【化１７】
2006521344.tif 000019
（２Ｓ，ＲＳ，ＲＳ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０３０５】
水酸化パラジウム（炭素上２０％、２０ｍｇ）を含有するエタノール（５ｍＬ）中の（ＲＳ，ＲＳ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルおよび（ＲＳ，ＳＲ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルの混合物（ラセミ体原料を使用し、生成されたジアステレオマー混合物を分離しない以外は、実施例３および４に記載された全く同様の操作法により製造）（２０ｍｇ、０．０３４２ミリモル）を５時間４０ｐｓｉでＰａｒｒ振とう器（Ｐａｒｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｏｌｉｎｅ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）中に水素化した。触媒をＣｅｌｉｔｅ(R)を通して濾去し溶媒を真空下に除去した。残留物を０％〜１０％勾配酢酸エチル−ヘキサンを溶離剤とするシリカ上のクロマトグラフィーに付し、標題化合物を得た。
【０３０６】
（ＲＳ，ＲＳ，ＳＲ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（最初に溶離したジアステレオマー、８ｍｇ）
ＭＳ：５８６．０［Ｍ＋Ｈ］+測定値
1H-NMR (CDCl3) δ 7.89 (s, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 4.55-4.47 (m, 1H), 4.34-4.24 (m, 2H), 4.24-4.18 (m, 1H), 4.03 (d, J=11.62 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.38 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.49 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.31 (t, J=7.47 Hz, 3H), 0.96 (m, 1H), 0.71 (t, J=7.47 Hz, 3H). 
（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（２番目に溶離したジアステレオマー、５ｍｇ）
ＭＳ：５８６．０［Ｍ＋Ｈ］+測定値
1H-NMR (CDCl3) δ 7.93 (s, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.53 (d, J=8.29 Hz, 1H), 7.43 (dd,
J=8.29 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.27 (d, J=9.96 Hz, 1H), 4.26 (m, 2H), 4.32 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.28 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.31 (t, J=7.47 Hz, 3H), 0.84 (t, J=7.47 Hz, 3H).
【０３０７】
実施例９および１０
【化１８】
2006521344.tif 000020
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【化１９】
2006521344.tif 000021
（Ｒ，Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％分散、３４ｍｇ、０．８５ミリモル）を無水ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の３，５−ビス（トリフルオロメチルフェニル）アセトニトリル（２１２ｍｇ、０．８４ミリモル）の溶液に添加した。周囲温度で３０分間窒素下に攪拌後、無水ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の（Ｒ）−４−クロロ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（製造例１４、１８８ｍｇ、０．５６ミリモル）の溶液を添加した。混合物を１６時間周囲温度で攪拌し、次に水（２０ｍＬ）に注ぎ込み、ジエチルエーテル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、溶媒を真空下に除去した。この物質を最初酢酸エチル−ヘキサン（１：１９）を溶離剤とするシリカ上のクロマトグラフィーにより精製し、得られた不純な形態の所望の混合物の１つのジアステレオマーを逆相クロマトグラフィーによりさらに精製して、透明な油状物として標題化合物実施例９（６９ｍｇ）を得た。酢酸エチル−ヘキサン（１：４）でシリカカラムをさらに溶離して、黄色油状物として実施例１０の標題化合物（５４ｍｇ）を得た。
【０３０８】
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＭＳ：５５３［Ｍ＋Ｈ］+測定値
1H-NMR (CDCl3) δ 7.80 (s, 1H), 7.60 (d, J=8.30 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=8.30, 1.66 Hz, 1H), 7.40 (s, 2H), 6.60 (d, J=1.66 Hz, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.06 (d, J=9.96, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.34 (t, J=7.47 Hz, 3H), 0.96 (m, 1H), 0.88 (t, J=7.47 Hz, 3H).
（Ｒ，Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＭＳ：５５３［Ｍ＋Ｈ］+測定値
1H-NMR (CDCl3) δ7.89 (s, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.62 (d, J=8.30 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.30 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.16 (m, 1H), 4.15 (d, J=8.30 Hz, 1H), 3.48 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.41 (m,
1H), 1.29 (t, J=7.47 Hz, 3H), 0.77 (t, J=7.47 Hz, 3H).
【０３０９】
製造例１５
【化２０】
2006521344.tif 000022
［（Ｒ，Ｓ），（Ｓ，Ｒ）］および［（Ｒ，Ｒ），（Ｓ，Ｓ）］−４−シアノ−６，７−ジメトキシ−２−メチル−４−トリメチルシラニルオキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
［（ＲＳ）］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（８．０２ｇｍ、２７．３ミリモル、１当量）およびヨウ化亜鉛（０．４３ｇｍ、１．３７ミリモル、０．０５当量）を磁気攪拌子および窒素雰囲気下に還流コンデンサーを装着した乾燥丸底フラスコに添加した。フラスコにトルエン（２０ｍＬ）、次いでシアン化トリメチルシリル（４．４０ｍＬ、３３．０ミリモル、１．２当量）を添加した。反応混合物を８０℃に加熱した。５時間後、反応混合物を濃縮乾固し、得られた標題化合物（１０．７ｇｍ、２７．２ミリモル、収率１００％）をさらに精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９３（ＭＨ＋）
【０３１０】
製造例１６
【化２１】
2006521344.tif 000023
（ＲＳ）−４−シアノ−６，７−ジメトキシ−２−メチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
［（Ｒ，Ｓ），（Ｓ，Ｒ）］および［（Ｒ，Ｒ），（Ｓ，Ｓ）］−４−シアノ−６，７−ジメトキシ−２−メチル−４−トリメチルシラニルオキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（１０．７ｇｍ、２７．３７ミリモル）を１００ｍＬ丸底フラスコ中に入れ、エタノール（２５ｍＬ）に溶解した。ジオキサン中の塩酸（４．０Ｍ溶液２１．０ｍＬ）を混合物に添加した。室温で１２時間後、反応混合物を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチングし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、濃縮した。８０／２０ヘキサン／酢酸エチルを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーにより標題化合物（５．４９ｇｍ、１８．１ミリモル、収率６７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：３０３（ＭＨ＋）
1H-NMR (CDCl3): δ1.13 (d, 3H), 1.33 (t, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.30 (m, 2H), 5.25 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.24 (br s, 1H).
【０３１１】
製造例１７および１８
【化２２】
2006521344.tif 000024
［（Ｒ，Ｓ），（Ｓ，Ｒ）］および［（Ｒ，Ｒ），（Ｓ，Ｓ）］−４−シアノ−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
（ＲＳ）−４−シアノ−６，７−ジメトキシ−２−メチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（４．９９ｇｍ、１６．５ミリモル）を磁気攪拌子を装着した丸底フラスコに入れ、エタノール４７ｍＬ中に溶解し、ナトリウムボロハイドライド（３．１８ｇｍ、８４．３ミリモル、５．１当量）を添加した。還流下に４５分間加熱後、混合物を濃縮乾固し、水でクエンチングし、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を収集し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、濃縮して標題化合物（４．９１ｇｍ、１６．１ミリモル、収率９８％）を得た。
シス異性体：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：３０５（ＭＨ＋）
（Ｒ，Ｓ）および（Ｓ，Ｒ）
1H-NMR (CDCl3): δ1.23 (d, 3H), 1.29 (t, 3H), 1.78 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.22 (m, 2H), 4.61 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.10 (s, 1H). 
トランス異性体：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：３０５（ＭＨ＋）
（Ｒ，Ｒ）および（Ｓ，Ｓ）
1H-NMR (CDCl3): δ1.16 (d, 3H), 1.32 (t, 3H), 2.03 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.94 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 4.86 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.30 (s, 1H). 
【０３１２】
製造例１９および２０
【化２３】
2006521344.tif 000025
［（Ｒ，Ｓ），（Ｓ，Ｒ）］および［（Ｒ，Ｒ），（Ｓ，Ｓ）］−４−カルバモイル−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
［（Ｒ，Ｓ），（Ｓ，Ｒ）］および［（Ｒ，Ｒ），（Ｓ，Ｓ）］−４−シアノ−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（２．２２ｇｍ、７．３２ミリモル、１当量）を濃硫酸（１２ｍＬ）および水（０．６６ｍＬ、３６．６ミリモル、５当量）に溶解した。周囲温度で１２時間後、反応混合物を固体重炭酸ナトリウム中にクエンチングし、水に溶解し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、濃縮して標題化合物（２．２５ｇｍ、６．９８ミリモル、収率９５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：３２３（ＭＨ＋）
[(R, S), (S, R)]: 1H-NMR (CDCl3): δ1.20 (d, 3H), 1.30 (t, 3H), 1.89 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.22 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.21 (s, 1H). 
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：３２３（ＭＨ＋）
[(R, R), (S, S)]: 1H-NMR (CDCl3): δ1.17 (d, 3H), 1.30 (t, 3H), 1.74 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.21 (m, 2H), 4.58 (m, 1H), 5.36 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.15 (s, 1H). 
【０３１３】
製造例２１および２２
【化２４】
2006521344.tif 000026
［（Ｒ，Ｓ），（Ｓ，Ｒ）］および［（Ｒ，Ｒ），（Ｓ，Ｓ）］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１，４−ジカルボン酸−１−エチルエステル−４−メチルエステル
［（Ｒ，Ｓ），（Ｓ，Ｒ）］および［（Ｒ，Ｒ），（Ｓ，Ｓ）］−４−カルバモイル−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（２．２４ｇｍ、６．９５ミリモル、１当量）を攪拌子を装着した１００ｍＬ丸底フラスコに入れ、塩化メチレン（５６．５ｍＬ）に溶解した。トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（１．２９ｇｍ、８．７６ミリモル、１．２６当量）、次いで塩化メチレン１２．２ｍＬ以上を溶液に添加した。周囲温度で１２時間後、反応混合物を濃縮乾固し、さらに精製することなく使用した。生成物（２．８４ｇｍ、６．９５ミリモル、１当量）を水（２０ｍＬ）に溶解し、室温で数時間攪拌した。混合物を塩化ナトリウム溶液で飽和させ、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。８０／２０ヘキサン／酢酸エチルを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーにより標題化合物（１．６５ｇｍ、４．８８ミリモル、収率７０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：３３８（ＭＨ＋）
[(R, S) (S, R)] 1H-NMR (CDCl3): δ1.17 (d, 3H), 1.29 (t, 3H), 1.81 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.21 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.11 (s, 1H). 
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：３３８（ＭＨ＋）
[(R, R) (S, S)]: 1H-NMR (CDCl3): δ1.13 (d, 3H), 1.29 (t, 3H), 1.78 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.71 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.21 (m, 2H), 4.74(m, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.13 (s, 1H).
【０３１４】
製造例２３および２４
【化２５】
2006521344.tif 000027
［（Ｒ，Ｓ），（Ｓ，Ｒ）］および［（Ｒ，Ｒ），（Ｓ，Ｓ）］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１，４−ジカルボン酸−１−エチルエステル
［（Ｒ，Ｓ），（Ｓ，Ｒ）］および［（Ｒ，Ｒ），（Ｓ，Ｓ）］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１，４−ジカルボン酸エチルエステル−４−メチルエステル（０．６２ｇｍ、１．７３ミリモル、１当量）を磁気攪拌子を有する丸底フラスコ中にジオキサン（１２ｍＬ）および水（１２ｍＬ）に溶解した。水酸化ナトリウム（０．１３ｇｍ、３．４８ミリモル、２当量）を添加し、室温で攪拌した。１２時間後、反応混合物を濃縮し、１．０Ｎ水酸化ナトリウム水とジエチルエーテルの間に分配した。水層を収集し、濃塩酸で酸性化し、エーテルで抽出した。有機層を収集し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、濃縮してジアステレオマーの混合物として標題化合物（０．５３ｇｍ、１．６５ミリモル、収率９０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：３２４（ＭＨ＋）
[(R, S), (S, R)]: 1H-NMR (CDCl3): δ1.18 (d, 3H), 1.30 (t, 3H), 1.89 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.21 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.15 (s, 1H). 
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：３２４（ＭＨ＋）
[(R, R), (S, S)]: 1H-NMR (CDCl3): δ1.14 (d, 3H), 1.29 (t, 3H), 1.83 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.85 (s, 6H), 4.21 (m, 2H), 4.76 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.14 (s, 1H). 
【０３１５】
実施例１１および１２
【化２６】
2006521344.tif 000028
［（Ｒ，Ｓ），（Ｓ，Ｒ）］および［（Ｒ，Ｒ），（Ｓ，Ｓ）］−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
［（Ｒ，Ｓ），（Ｓ，Ｒ）］および［（Ｒ，Ｒ），（Ｓ，Ｓ）］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１，４−ジカルボン酸−１−エチルエステル（０．２２９ｇｍ、０．７１０ミリモル）を攪拌子を装着した２５ｍＬ丸底フラスコに入れた。塩化メチレン（７．０ｍＬ）、次いで３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（０．５１９ｇｍ、２．１４ミリモル、３．０当量）を添加した。この反応混合物に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０２２ｇｍ、０．１４６ミリモル、０．２当量）および塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．２３２ｇｍ、１．２１ミリモル、１．７当量）を添加した。反応混合物を室温で攪拌した。１２時間後、反応混合物を水でクエンチングし、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を収集し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、濃縮してジアステレオマーの混合物として標題化合物（０．１２２５ｇｍ、０．２２３ミリモル、収率５８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４９（ＭＨ＋）
1H NMR [(R, R), (S, S) および (R, S) (S, R)] (CDCl3): δ1.16 (d, 3H), 1.24 (t, 3H), 1.80 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.11 (m, 2H), 4.29 (m, 1H), 4.56 (m, 2H), 4.70 (m, 2H), 6.05 (m, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.80 (s, 1H). LCMS (ESI+): 549 (MH+). 
【０３１６】
製造例２５および２６
［（Ｒ，Ｓ），（Ｓ，Ｒ）］および［（Ｒ，Ｒ），（Ｓ，Ｓ）］−６，７−ジメトキシ−４−（メトキシメチル−カルバモイル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
［（Ｒ，Ｓ），（Ｓ，Ｒ）］および［（Ｒ，Ｒ），（Ｓ，Ｓ）］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１，４−ジカルボン酸−１−エチルエステル（０．５３６ｇｍ、１．５５ミリモル）を攪拌子を装着した２５ｍＬ丸底フラスコに入れ、塩化メチレン（１０ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を０℃に冷却し、ジ−イソ−プロピルエチルアミン（０．１８ｇｍ、２．０ミリモル、１．３当量）、次いで塩酸Ｎ，Ｏ−ジ−メチルヒドロキシアミン（１．１当量）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１当量）、および塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１．２当量）を添加した。反応混合物を室温で攪拌した。１２時間後、反応混合物を水でクエンチングし、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を収集し、乾燥し、濾過し、濃縮して得られた標題化合物（０．５６ｇｍ、１．５２ミリモル、収率９８％）をさらに精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６７（ＭＨ＋）
[(R, R), (S, S)] 1H-NMR (CDCl3): δ1.10 (d, 3H), 1.28 (t, 3H), 1.83 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.06 (m, 1H), 4.21 (m, 2H), 4.84 (m 1H), 6.55 (s, 1H), 7.16 (s, 1H).
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６７（ＭＨ＋）
[(R, S), (S, R)] 1H-NMR (CDCl3): δ1.32 (d, 3H), 1.65 (t, 3H), 1.75 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.06 (m, 1H), 4.21 (m, 2H), 4.84 (m 1H), 6.45 (s, 1H), 7.05 (s, 1H).
【０３１７】
実施例１３および１４
【化２７】
2006521344.tif 000029
［（Ｒ，Ｓ），（Ｓ，Ｒ）］および［（Ｒ，Ｒ），（Ｓ，Ｓ）］−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
［（Ｒ，Ｓ），（Ｓ，Ｒ）］および［（Ｒ，Ｒ），（Ｓ，Ｓ）］−６，７−ジメトキシ−４−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（０．５６ｇｍ、１．４５ミリモル、１当量）を磁気攪拌子を装着した丸底フラスコ中にテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）に溶解した。反応混合物を０℃に冷却した。３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルマグネシウムブロミド（０．５Ｍ溶液１３．６ｍＬ）を滴加し、反応混合物を室温で攪拌した。１２時間後、反応混合物を塩化アンモニウム水でクエンチングし、さらにＮａＣｌで飽和し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を収集し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。９０／１０ヘキサン／酢酸エチルを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーにより標題化合物（０．５５６ｇｍ、１．０７ミリモル、収率７３％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２０（ＭＨ＋）
[(R, S), (S, R)]: 1H NMR (CDCl3): δ1.24 (d, 3H), 1.35 (t, 3H), 1.81 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.29 (m, 2H), 4.42 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.45 (s, 2H). 
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２０（ＭＨ＋）
[(R, R), (S, S)] 1H NMR (CDCl3): δ1.18 (d, 3H), 1.28 (t, 3H), 1.88 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.21 (m, 2H), 4.45 (t, 1H), 4.88 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.25 (s, 2H).
【０３１８】
実施例１５
【化２８】
2006521344.tif 000030
［（Ｒ，Ｒ），（Ｓ，Ｓ）］−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ジフルオロ−メチル］−２−メチル−５，６−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
［（Ｒ，Ｒ），（Ｓ，Ｓ）］−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−メチル−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（０．０６２ｇｍ、０．１２０ミリモル）を磁気攪拌子を装着したバイアル中に塩化メチレン（０．２５ｍＬ）に溶解した。三フッ化［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］イオウ（０．２２ｍＬ、１．２０ミリモル、１０当量）をこの溶液に添加し、反応混合物を室温で攪拌した。１２時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチングし、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を収集し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、濃縮し、９０／１０ヘキサン／酢酸エチルを溶離剤とするシリカ上のクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．０４５ｇｍ、０．０８ミリモル、収率６６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４２（ＭＨ＋）
[(R, R), (S, S)]: 1H NMR (CDCl3): δ1.10 (d, 3H), 1.22 (t, 3H), 1.95 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.00 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.6 (s, 2H), 7.90 (s, 1H).
【０３１９】
実施例１６および１７
【化２９】
2006521344.tif 000031
［（Ｒ，Ｒ，Ｒ），（Ｓ，Ｓ，Ｓ）］および［（Ｒ，Ｒ，Ｓ），（Ｓ，Ｓ，Ｒ）］−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
［（Ｒ，Ｒ），（Ｓ，Ｓ）］−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（０．３０２ｇｍ、０．５８ミリモル、１当量）を磁気攪拌子を装着した丸底フラスコに入れた。メタノール（１２ｍＬ）、次いでナトリウムボロハイドライド（０．１３１ｇｍ、３．４８ミリモル、６当量）を室温で添加した。１時間後、反応混合物を塩水溶液でクエンチングし、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウム上に乾燥した。物質を７５／２５ヘキサン／酢酸エチルを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．２７１ｇｍ、０．５２ミリモル、収率８９％）を得た。
ジアステレオマー１（収率２９％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２２（ＭＨ＋）
1H NMR (CDCl3): δ1.12 (d, 3H), 1.29 (t, 3H), 1.39 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.81 (br s, 1H), 2.94 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.21 (m, 2H), 4.67 (m, 1H), 5.04 (d, 1H), 6.18 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.72 (s, 1H).
ジアステレオマー２（収率６０％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２２（ＭＨ＋）
1H NMR (CDCl3): δ1.14 (d, 3H), 1.34 (t, 3H), 1.56 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.26 (m, 2H), 4.49 (m, 1H), 4.77 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.84 (s, 3H). 
【０３２０】
実施例１８および１９
【化３０】
2006521344.tif 000032
［（Ｒ，Ｒ，Ｒ），（Ｓ，Ｓ，Ｓ）および（Ｒ，Ｒ，Ｓ），（Ｓ，Ｓ，Ｒ）］−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−フルオロ−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
［（Ｒ，Ｒ，Ｒ），（Ｓ，Ｓ，Ｓ）および（Ｒ，Ｒ，Ｓ），（Ｓ，Ｓ，Ｒ）］−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（０．０６ｇｍ、０．１１５ミリモル）を磁気攪拌子を含む小型丸底フラスコに入れ、ジクロロメタン（０．２５ｍＬ）に溶解した。この反応混合物に三フッ化（ジエチルアミノ）イオウ（０．１５２ｍＬ）を室温で滴加した。２時間後、反応溶液を塩化アンモニウム水溶液を添加してクエンチングし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を収集し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮して４０％単離収率で標題化合物（０．０２４ｇｍ、０．０４６ミリモル）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２４（ＭＨ＋）
1H NMR (CDCl3): δ1.19 (d, 3H), 1.30 (t, 3H), 2.02 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.26 (m, 2H), 4.49 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.8 (s, 3H), 7.95 (s, 1H).
【０３２１】
製造例２７
【化３１】
2006521344.tif 000033
［（Ｒ，Ｓ）および（Ｒ，Ｒ）］−４−クロロ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１，４−ジカルボン酸−１−エチルエステル−４−メチルエステル
（Ｒ）−２−エチル−４−ヒドラゾノ−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（製造例６、１．２２ｇｍ、３．７０ミリモル）を攪拌子を装着した２５０ｍＬ丸底フラスコに入れた。ジエチルエーテル（１００ｍＬ）、次いでＭｎＯ2（２２．２ミリモル、６当量）を添加した。反応混合物を光から保護し、９０分間室温で攪拌した。溶液をＣｅｌｉｔｅ(R)を通して濾過し、最終容量３０ｍＬに濃縮した。追加のトルエン（１００ｍＬ）を添加し、４０ｍＬに濃縮した。この溶液にジ−イソ−プロピルエチルアミン（３．２５ｍＬ、１８．５ミリモル）、次いでトルエン（７．５ｍＬ）中の２０％ホスゲン溶液を添加した。反応混合物を４５分間攪拌後、無水メタノール（１０ｍＬ）を添加した。２時間後、反応混合物を２０ｍＬに濃縮し、塩化メチレン中に抽出し、０．１ＮＨＣｌで洗浄した。有機層を収集し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、濃縮乾固して標題化合物（１．４３ｇｍ、３．６６ミリモル、収率９８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９４（ＭＨ＋）
(R, S), (R, R): 1H NMR (CDCl3): δ0.95 (t, 3H), 1.25 (m, 2H), 1.30 (t, 3H), 2.60 (dd, 1H), 2.79 (dd, 1H), 3.99 (s, 3H), 4.23 (m, 2H), 4.62 (m, H), 7.61 (d, 1H), 7.70 (d, 1H).
【０３２２】
製造例２８および２９
【化３２】
2006521344.tif 000034
［（Ｒ，Ｓ）および（Ｒ，Ｒ）］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１，４−ジカルボン酸−１−エチルエステル−４−メチルエステルの製造
［（Ｒ，Ｓ）および（Ｒ，Ｒ）］−４−クロロ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１，４−ジカルボン酸−１−エチルエステル−４−メチルエステル（１．４０グラム、３．５６ミリモル）をメタノール３０ｍＬに溶解後、１０％Ｐｄ／Ｃ０．１５グラムを添加し、混合物を２時間Ｐａｒｒ振とう器上に４５ｐｓｉで水素化した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅを通して濾過し、濃縮した。次に粗製の混合物をジクロロメタンに溶解し、有機物を収集し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濃縮した。９０：１０ヘキサン−アセトン溶液を溶離剤とするカラムクロマトグラフィーによる精製後、生成物を単離し、標題化合物８３％（２．９８ミリモル）を得た。
(R, S): 1H NMR (CDCl3): δ? 0.84 (t, 3H), 1.30 (t, 3H), 1.40 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.3 (m, 2H), 4.42 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.70 (d, 1H).
LCMS (ESI+): 360 (MH+)
(R, R): 1H NMR (CDCl3): δ? 0.86 (t, 3H), 1.28 (t, 3H), 1.38 (m, 2H), 2.1 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.90 (t, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.58 (m, 1H). 7.46 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.70 (d, 1H) 
LCMS (ESI+): 360 (MH+)
【０３２３】
製造例３０
【化３３】
2006521344.tif 000035
［（Ｒ，Ｓ）および（Ｒ，Ｒ）］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１，４−ジカルボン酸−１−エチルエステル
［（Ｒ，Ｓ）および（Ｒ，Ｒ）］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１，４−ジカルボン酸−１−エチルエステル−４−メチルエステル（製造例２８および２９、０．０７０ｇｍ、０．１９５ミリモル、１当量）をジオキサン（１．５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）を含有する磁気攪拌子付き丸底フラスコ中に溶解した。水酸化ナトリウム（０．０１６ｇｍ、０．４０９ミリモル、２．１当量）を添加し、室温で攪拌した。１２時間後、反応混合物を最小容量に濃縮し、１．０Ｎ水酸化ナトリウム水とジエチルエーテルの間に分配した。水層を収集し、濃塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、濃縮し、標題化合物（０．０６７ｇｍ、０．１９４ミリモル、収率９９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４６（ＭＨ＋）
[(R, S), (R, R)]: 1H-NMR (CDCl3): δ0.84 (t, 3H), 1.23 (t, 3H), 1.39 (m, 2H), 1.94 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 3.84 (t, 1H), 4.19 (m, 2H), 4.62 (m, H), 7.49 (m, 2H), 7.63 (d, 1H).
【０３２４】
製造例３１
【化３４】
2006521344.tif 000036
［（Ｒ，Ｓ）および（Ｒ，Ｒ）］−２−エチル−４−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
［（Ｒ，Ｓ）および（Ｒ，Ｒ）］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１，４−ジカルボン酸−１−エチルエステル（０．０６６ｇｍ、０．２３９ミリモル）を攪拌子を装着した５ｍＬ丸底フラスコに入れた。塩化メチレン（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却した。ジ−イソ−プロピルエチルアミン（０．０３２ｇｍ、０．２４８ミリモル、１．３当量）、次いでＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミンＨＣｌ塩（０．２３９ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０１９ミリモル）および塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．２１０ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で攪拌した。１２時間後、反応混合物を水でクエンチングし、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を収集し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、濃縮し、標題化合物（０．０６５ｇｍ、０．１６７ミリモル、収率８８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８９（ＭＨ＋）
[(R, S), (R, R)]: 1H-NMR (CDCl3): δ0.90 (t, 3H), 1.33 (t, 3H), 1.39 (m, 2H), 2.0 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 4.19 (m, 2H), 4.62 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.40 (s, 2H), 7.62 (d, 2H).
【０３２５】
実施例２０および２１
【化３５】
2006521344.tif 000037
［（Ｒ，Ｓ）］および［（Ｒ，Ｒ）］−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
［（Ｒ，Ｓ），（Ｒ，Ｒ）］−２−エチル−４−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（０．５６４ｇｍ、１．４５ミリモル、１当量）を攪拌子を装着した丸底フラスコ中にテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）に溶解した。反応混合物を０℃に冷却した。３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルマグネシウムブロミド（０．５Ｍ溶液１３．６ｍＬ）を滴加し、反応混合物を室温で攪拌した。１２時間後、反応混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチングし、ＮａＣｌでさらに飽和し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を収集し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。９０／１０ヘキサン／酢酸エチルを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーにより標題化合物（０．５５６ｇｍ、１．０２ミリモル、収率７０％）を得た。
トランス異性体：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４２（ＭＨ＋）
(R, R): 1H-NMR (CDCl3): δ0.98 (t, 3H), 1.29 (t, 3H), 1.52 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.66 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 8.05 (s, 2H), 8.24 (s, 1H). 
シス異性体：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４２（ＭＨ＋）
(R, S): 1H-NMR (CDCl3): δ0.91 (t, 3H), 1.39 (t, 3H), 1.43 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 4.34 (m, 2H), 4.56 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.44 (s, 2H). 
【０３２６】
実施例２２、２３、２４および２５
【化３６】
2006521344.tif 000038
［（Ｒ，Ｒ，Ｒ）］，［（Ｒ，Ｒ，Ｓ）］，［（Ｒ，Ｓ，Ｓ）］，および［（Ｒ，Ｓ，Ｒ）］−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
［（Ｒ，Ｓ）および（Ｒ，Ｒ）］−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（０．１８２ｇｍ、０．３４ミリモル、１当量）を磁気攪拌子を装着した丸底フラスコに入れた。メタノール（６．８ｍＬ）、次いでナトリウムボロハイドライド（０．０７７ｇｍ、２．０５ミリモル、６当量）を室温で添加した。１時間後、反応混合物を塩水溶液でクエンチングし、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウム上に乾燥した。物質を９０／１０ヘキサン／酢酸エチルを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、３分画の標題化合物を得た。
【０３２７】
(R, S, R): 
LCMS (ESI+): 544 (MH+). 
1H-NMR (CDCl3): δ0.81 (t, 3H), 1.27 (t, 3H), 2.04 (m, 1H), 4.22 (m, 3H), 7.86 (s, 1H), 7.90 (s, 1H). 
(R, S, S):
LCMS (ESI+): 544 (MH+). 
1H-NMR (CDCl3): δ0.73 (t, 3H), 1.09 (m, 1H), 1.27 (t, 3H), 1.43 (m, 2H), 1.67 (m, 1H), 2.44 (d, 1H), 2.87 (m, 1H), 4.24 (m, 3H), 5.17 (dd, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.90 (s, 2H), 7.92 (s, 1H).
（Ｒ，Ｒ，Ｒ）および（Ｒ，Ｒ，Ｓ）：  この混合物を２７５ｍＬ／分の流量でヘプタン／ＩＰＡ  ９８／２を溶離剤とする１０ｃｍ×５０ｃｍのＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム上で分離した。
(R, R, R): 1H-NMR (CDCl3): δ0.77 (t, 3H), 1.31 (t, 3H), 1.41 (m, 2H), 2.21 (d,
1H), 3.19 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.83 (d, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.79 (s, 1H). 
LCMS (ESI+): 544 (MH+). 
(R, R, S): 1H-NMR (CDCl3): δ0.81 (t, 3H), 1.33 (t, 3H), 1.6 (m, 2H), 2.22 (d, 1H), 3.05 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.62 (m, 1H), 5.19 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.40 (s, 2H), 7.85 (s, 1H).
LCMS (ESI+): 544 (MH+). 
【０３２８】
製造例３２および３３
［（Ｒ，Ｒ），（Ｓ，Ｓ）］および［（Ｓ，Ｒ），（Ｒ，Ｓ）］−４−アミノメチル−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
ナトリウムボロハイドライド（０．８２８ｇｍ、２１．９ミリモル）を攪拌子を装着した乾燥５０ｍＬ丸底フラスコ中にテトラヒドロフラン（１３．５ｍＬ）に懸濁させた。別のフラスコ中にトリフルオロ酢酸（１．６８ｍＬ、２１．８ミリモル）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解した。５０ｍＬ反応フラスコを０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸溶液をゆっくり添加した。反応混合物を室温で攪拌した。３０分後、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の［（Ｒ，Ｒ），（Ｓ，Ｓ）］および［（Ｓ，Ｒ），（Ｒ，Ｓ）］−４−シアノ−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（１．３３ｇｍ、４．３７ミリモル）を反応混合物に滴加した。１２時間後、反応混合物を冷却して０℃に戻し、慎重に水でクエンチングした。水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を９７／２／１塩化メチレン／メタノール／トリエチルアミンを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．９８２ｇｍ、３．１８ミリモル、収率７３％）を得た。
LCMS (ESI+): 309 (MH+). 
[(R, S), (S, R)] 1H-NMR (CDCl3): δ1.18 (d, 3H), 1.27 (t, 3H), 2.47 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.19 (m, 2H), 4.47 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.02 (s, 1H). 
LCMS (ESI+): 309 (MH+). 
[(R, R), (S, S)] 1H-NMR (CDCl3): δ1.15 (d, 3H), 1.31 (t, 3H), 1.76 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.94 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.22 (m, 2H), 4.61 (m, 1H),
6.69 (s, 1H), 7.12 (s, 1H). 
【０３２９】
実施例２８
【化３７】
2006521344.tif 000039
［（Ｒ，Ｓ），（Ｒ，Ｒ）］および［（Ｓ，Ｓ），（Ｓ，Ｒ）］−４−［（３，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
塩化メチレン（１．０ｍＬ）中の［（Ｒ，Ｓ），（Ｒ，Ｒ）］および［（Ｓ，Ｓ），（Ｓ，Ｒ）］−４−アミノメチル−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（０．０１２ｇｍ、０．０３９ミリモル）の溶液に３，５−ジフルオロ安息香酸（０．００６５ｇｍ、０．０４１ミリモル、１．０当量）、次いで塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．０１２ｇｍ、０．０６５ミリモル、１．６当量）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．００５ｇｍ、０．０３９ミリモル、１当量）を添加した。反応混合物を１２時間周囲温度で攪拌した。混合物を濃縮し、ジメチルスルホキシドに溶解し、ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（０．００８ｇｍ、０．０１９ミリモル）を得た。
LCMS (ESI+): 449 (MH+). 
[(R, S), (R, R)]および[(S, S), (S, R)]: 1H-NMR (CDCl3): δ1.15 (d, 3H), 1.30 (t,
3H), 1.79 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.63 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.22 (m, 2H), 4.63 (m,1H), 6.13 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.92 (m, 1H),
7.13 (s, 1H), 7.19 (m, 2H).
【０３３０】
実施例２７および２８
【化３８】
2006521344.tif 000040
［（Ｒ，Ｓ），（Ｓ，Ｒ）］および［（Ｒ，Ｒ），（Ｓ，Ｓ）］−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
［（Ｒ，Ｓ），（Ｓ，Ｒ）］および［（Ｓ，Ｓ），（Ｒ，Ｒ）］−４−アミノメチル−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルを攪拌子を装着した１０ｍＬ丸底フラスコ中にジクロロエタン（２．０ｍＬ）に溶解した。この溶液に３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（０．０７１ｍＬ、０．４３１ミリモル）、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（０．２７２ｇｍ、１．２８ミリモル）を添加した。
１２時間周囲温度で攪拌後、反応混合物を１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でクエンチングし、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を収集し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、濃縮した。８０／２０ヘキサン／酢酸エチルを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．０６３ｇｍ、０．１２ミリモル、収率２８％）を得た。
LCMS (ESI+): 535 (MH+). 
[(R, S) (S, R)] 1H-NMR (CDCl3): δ1.09 (m, 1H), 1.17 (d, 3H), 1.28 (t, 3H), 2.47 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.02 (s, 2H), 4.20 (m, 2H), 4.47 (m,1 H), 6.81 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.87 (s, 2H). 
LCMS (ESI+): 535 (MH+). 
[(R, R) (S, S)] 1H-NMR (CDCl3): 1.14 (d, 3H), 1.28 (t, 3H), 1.74 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.79 (m, 2H), 2.93 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 4.20 (m, 2H), 4.56 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.79 (s, 2H).
【０３３１】
実施例２９および３０
【化３９】
2006521344.tif 000041
［（Ｒ，Ｓ），（Ｓ，Ｒ）］および［（Ｒ，Ｒ），（Ｓ，Ｓ）］−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
［（Ｒ，Ｓ），（Ｓ，Ｒ）］および［（Ｒ，Ｒ），（Ｓ，Ｓ）］−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（０．０２０ｇｍ、０．０３７ミリモル）を攪拌子を装着した１０ｍＬ丸底フラスコ中に、テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、炭酸カリウム（０．１３４ｇｍ、０．９７２ミリモル）、次いでメチルクロロホルメート（０．０３０ｍＬ、０．３８８ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で攪拌した。１２時間後、反応混合物を１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でクエンチングし、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を収集し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、濃縮した。６５／３５ヘキサン／酢酸エチルを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．００５ｇｍ、０．００８ミリモル、収率３０％）を得た。
LCMS (ESI+): 593 (MH+). 
(R, S) (S, R)] 1H-NMR (CDCl3): δ1.17 (d, 3H), 1.29 (t, 3H), 2.30 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.22 (m, 2H), 4.39 (m, 1H), 7.03 (s, 1H). 
LCMS (ESI+): 593 (MH+). 
[(R, R) (S, S)] 1H-NMR (CDCl3): δ1.15 (d, 3H), 1.24 (m, 3H), 1.63 (m, 1H), 2.15
(m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.17 (m, 2H), 4.53 (m, 1H), 7.06 (s, 1H). 
【０３３２】
以下の実施例は上記実施例に記載と同様の原料から同様の方法を使用して製造された。
【０３３３】
実施例３１
【化４０】
2006521344.tif 000042
［（Ｒ，Ｓ），（Ｓ，Ｒ）］−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
1H-NMR (CDCl3): δ1.2 (d, 3H), 1.35 (t, 3H), 1.95 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 3.60 (s
, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.20 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 6.2
(s, 1H), 7.1 (s, 1H) 8.19 (s, 1H), 8.45 (s, 2H). 
LCMS (ESI+): 522 (MH+). 
【０３３４】
実施例３２
【化４１】
2006521344.tif 000043
［（Ｒ，Ｓ，Ｓ），（Ｓ，Ｒ，Ｒ），（Ｒ，Ｓ，Ｒ），（Ｓ，Ｒ，Ｓ）］−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
1H-NMR (CDCl3): δ1.13 (d, 3H), 1.34 (t, 3H), (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.26 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 5.05 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.84 (s, 3H).
LCMS (ESI+): 522 (MH+). 
【０３３５】
実施例３３
【化４２】
2006521344.tif 000044
（Ｒ，Ｓ）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
（Ｒ，Ｓ）］−シス：
1H-NMR (CDCl3): δ0.91 (t, 3H), 1.39 (t, 3H), 1.43 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 4.34 (m, 2H), 4.56 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.44 (s, 2H). 
LCMS (ESI+): 542 (MH+). 
【０３３６】
実施例３４
【化４３】
2006521344.tif 000045
［（Ｒ，Ｒ，Ｓ），（Ｓ，Ｓ，Ｒ），（Ｒ，Ｒ，Ｒ），（Ｓ，Ｓ，Ｓ）］−４−［アセトキシ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
1H-NMR (CDCl3): δ1.10 (d, 3H), 1.29 (t, 3H), 1.62 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 3.22 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.21 (m, 2H), 4.47 (m, 1H), 5.89 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.80 (s, 1H). 
LCMS (ESI+) : 564 (MH+).
【０３３７】
実施例３５
【化４４】
2006521344.tif 000046
［（Ｒ，Ｒ，Ｒ）（Ｓ，Ｓ，Ｓ）および（Ｒ，Ｒ，Ｓ）および（Ｓ，Ｓ，Ｒ）］−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−フルオロ−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
1H-NMR (CDCl3): δ1.19 (d, 3H), 1.30 (t, 3H), 2.02 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.26 (m, 2H), 4.49 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.8 (s, 3H), 7.95 (s, 1H).
LCMS (ESI+): 524 (MH+). 
【０３３８】
実施例３６
【化４５】
2006521344.tif 000047
［（Ｒ，Ｒ），（Ｓ，Ｓ），（Ｒ，Ｓ），（Ｓ，Ｒ）］−４−（ヒドロキシ−ジフェニル−メチル）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
1H-NMR (CDCl3): 1.0 (d, 3H), 1.32 (t, 3H), 2.2 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.26 (m, 2H), 4.6 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.2-7.4 (m, 10H). 
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４４（ＭＨ＋）（マイナス１７ＯＨ基）
【０３３９】
実施例３７
【化４６】
2006521344.tif 000048
［（Ｒ，Ｒ），（Ｓ，Ｓ）−４−ベンゾイル−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
1H-NMR (CDCl3): δ1.19 (d, 3H), 1.25 (t, 3H), 2.4 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.30 (m, 2H), 4.6 (m, 1 H), 4.9 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.5 (t, 1H), 7.9 (d, 2H). 
LCMS (ESI+): 384 (MH+). 
【０３４０】
実施例３８
【化４７】
2006521344.tif 000049
［（Ｒ，Ｓ，Ｓ），（Ｒ，Ｓ，Ｒ），（Ｓ，Ｒ，Ｒ），（Ｓ，Ｒ，Ｓ）］−４−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
LCMS (ESI+): 386 (MH+)
【０３４１】
表Ａの実施例３９〜１６９は適当な原料から上記と同様の方法を使用してラセミ体混合物として製造され、以下の構造を有している。
【表１】
2006521344.tif 000050
【０３４２】
【表２】
2006521344.tif 000051
【０３４３】
【表３】
2006521344.tif 000052
【０３４４】
【表４】
2006521344.tif 000053
【０３４５】
【表５】
2006521344.tif 000054
【０３４６】
【表６】
2006521344.tif 000055
【０３４７】
【表７】
2006521344.tif 000056
【０３４８】
【表８】
2006521344.tif 000057
【０３４９】
【表９】
2006521344.tif 000058
【０３５０】
【表１０】
2006521344.tif 000059
【０３５１】
【表１１】
2006521344.tif 000060
【０３５２】
【表１２】
2006521344.tif 000061
【０３５３】
【表１３】
2006521344.tif 000062
【０３５４】
【表１４】
2006521344.tif 000063
【０３５５】
【表１５】
2006521344.tif 000064
【０３５６】
【表１６】
2006521344.tif 000065
【０３５７】
【表１７】
2006521344.tif 000066
【０３５８】
【表１８】
2006521344.tif 000067
【０３５９】
【表１９】
2006521344.tif 000068
【０３６０】
【表２０】
2006521344.tif 000069
【０３６１】
【表２１】
2006521344.tif 000070
【０３６２】
【表２２】
2006521344.tif 000071
【０３６３】
【表２３】
2006521344.tif 000072
【０３６４】
製造例３４
３−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
５，６−ジメチルフェニレンジアミン（２２．４５ｇｍ、１６５ミリモル、１当量）、２−ケト酪酸（１６．８３ｇｍ、１６５ミリモル、１当量）およびエタノール（７５ｍＬ）の混合物を１８０℃で５分間、Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅマイクロウェーブ装置（Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｓｏｒｉｓｏｌｅ，Ｉｔａｌｙ）中で照射した。冷却後の固体生成物を濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、さらに結晶化して所望のキノキサリン−２−オン（１８．４５ｇｍ、５５．２％）を得た。
1H-NMR (dmso-d6): δ1.17 (t, J=7.05 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.74 (q, J=7.05 Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 12.15 (brs, 1H).
ESI-MS: 203 (MH+).
【０３６５】
製造例３５
３−クロロ−２−エチル−６，７−ジメチル−１，２−ジヒドロ−キノキサリン
３−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（１８．４５ｇ、９１．２ミリモル）をオキシ塩化リン１８０ｍＬに溶解し、混合物を水酸化カリウムおよびＤｒｉｅｒｉｔｅ(R)を充填した乾燥試験管下に１１０℃で１夜加熱した。冷却後、オキシ塩化リン（Ｖ）を慎重に留去し、残留物を慎重に氷、次いで飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチングした。水性懸濁液を塩化メチレンで数回抽出した。合わせた有機物を塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、蒸発させて、得られた標題化合物（１９．３ｇｍ、８１％）をさらに精製することなく次に使用した。
1H-NMR (dmso-d6): δ1.30 (t, J=7.47 Hz, 3H), 3.04 (q, J=7.47 Hz, 2H), 7.74, (s, 1H), 7.83 (s, 1H).
【０３６６】
製造例３６
２−エチル−６，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン
３−クロロ−２−エチル−６，７−ジメチル−１，２−ジヒドロ−キノキサリンを含有する残留物を酢酸２００ｍＬに溶解し、酢酸ナトリウム１８．２ｇ（２２２ミリモル、３当量）を添加した。窒素でフラッシュした後、容器をＰｄ／Ｃ（１０％、７．８６ｇｍ、０．１当量Ｐｄ、７．３９ミリモル）で充填した。反応混合物を５時間４５ｐｓｉで水素化に付し、それにより水素摂取は終了した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ(R)を通して濾過し、蒸発させた。残留物をヘプタンとともに３回共沸し、さらに酢酸を除去した。次に残留物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水との間に分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水で３回、塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、蒸発させた。２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーにより綿毛状の桃色味を帯びた固体として所望のキノキサリン（１０．５６ｇｍ、収率６３％）を得た。
1H-NMR (dmso-d6): δ0.89 (t, J=7.46 Hz, 3H), 1.35 (m, 2H), 1.89, (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 2.75 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 6.12, (s, 1H), 6.17 (s, 1H).
【０３６７】
製造例３７
３−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
２−エチル−６，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン（１０．５６ｇ、５５．６ミリモル、１当量）を無水塩化メチレンに溶解し、エチレングリコール／ドライアイスバス中に−３０℃に冷却した。塩化メチレン（５０ｍＬ）中の２炭酸ジ−ｔ−ブチル（１２．１３ｇｍ、５５．６ミリモル、１当量）の溶液を滴加し、反応混合物を１夜かけて室温にゆっくり戻した。反応混合物を蒸発乾固し、酢酸エチルと０．１ＭＨＣｌの間に再分配した。有機層を０．１ＭＨＣｌで３回、飽和炭酸水素ナトリウムで１回、塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、蒸発させた。１０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤とするシリカクロマトグラフィーにより所望の化合物（１０．３５ｇ、６４％）を得た。
1H-NMR (dmso-d6): δ0.90 (t, J=7.47 Hz, 3H), 1.34 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 2.02 (s, 6H), 3.09 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 5.74 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 7.05 (brs, 1H).
ＥＳＩ−ＭＳ：２９０（Ｍ＋）、２３５（ＭＨ＋−イソブチレン）
【０３６８】
製造例３８
２−エチル−６，７−ジメチル−２，３−ジヒドロ−キノキサリン−１，４−ジカルボン酸４−ｔ−ブチルエステル１−エチルエステル
無水ピリジン（２５０ｍＬ）中の３−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１０．３５ｇｍ、３５．７ミリモル、１当量）および４−ジメチルアミノピリジン（４３６ｍｇ、３．５７ミリモル、０．１当量）の溶液を０℃に冷却し、エチルクロロホルメート（１７．０ｍＬ、１７８．３ミリモル、５当量）を滴加した。反応混合物を１夜かけて室温に戻した。溶媒を真空下に蒸発させ、ヘプタンで３回共沸した。真空下に乾燥後、残留物を酢酸エチルと０．１ＭＨＣｌの間に分配した。抽出物が酸性になるまで有機層を０．１ＭＨＣｌで抽出し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水で１回、水で１回、塩水で１回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、蒸発させて所望の化合物（１００％）を得た。
1H-NMR (dmso-d6): δ0.77 (t, J=7.05 Hz, 3H), 1.20 (t, J=7.05 Hz, 3H), 1.25 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 2.13 (s, 6H), 3.55 (dd, J=13.35, 4.98 Hz, 1H), 3.78 (dd, J=13.1, 3.32 Hz, 1H), 4.12 (m, 2H), 4.39 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.44 (s, 1H).
ＥＳＩ−ＭＳ：３０７（ＭＨ＋−イソブチレン）、２６３（ＭＨ＋−ｂｏｃ）
【０３６９】
製造例３９
２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
２−エチル−６，７−ジメチル−２，３−ジヒドロ−キノキサリン−１，４−ジカルボン酸４−ｔ−ブチルエステル１−エチルエステル（１２．９３ｇ）にトリフルオロ酢酸（２００ｍＬ）を添加し、溶液が形成されるまで混合物を攪拌し、次に真空下に蒸発乾固した。残留物をヘプタンで３回共沸し、真空下に乾燥した。次に残存した油状物を塩化メチレンと飽和重炭酸ナトリウム水の間に分配した。水層を塩化メチレンで３回抽出した。合わせた塩化メチレン抽出物を無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、蒸発させ、所望のキノキサリン（１００％）を得た。
1H-NMR (dmso-d6): δ0.77 (t, J=7.47Hz, 3H), 1.19 (t, J=7.05 Hz, 3H), 1.24 (m, 2H), 2.02 (s, 6H), 3.14 (m, 2H), 4.08 (m, 2H), 4.24 (m, 1H), 5.72 (m, 1H), 7.11 (brs, 1H). 
ESI-MS: 263 (MH+).
このラセミ体キノキサリンをＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ  １０ｘ２５ｃｍキラルプリペラティブカラムを使用したプリペラティブキラル分離に付した。溶離剤はヘプタン中の５％エタノール、流量２７５ｍＬ／分、３００ｎｍで観察。試料を２：１メタノール／ジクロロメタンを使用してカラムにロードした。Ｓ−エナンチオマーの保持時間は１６分、Ｒ−エナンチオマーは２２分であった。試料２５ｇをこれらの条件に付し、Ｒ−エナンチオマー１０ｇ、９９．４％ｅｅおよびＳ−エナンチオマー１１ｇ、９５．１％ｅｅを得た。
【０３７０】
実施例１７０、１７１、１７２および１７３
【化４８】
2006521344.tif 000073
（Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｓ，Ｓ，ＲおよびＳ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
方法Ａ：  ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の（ＲＳ）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル（６５２ｍｇ、１当量、２．５ミリモル）、ブロモ−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−酢酸メチルエステル（１．０ｇｍ、１．１当量、２．７４ミリモル）および２，６−ルチジン（０．８７ｍＬ、３当量、７．４７ミリモル）の混合物をＥｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）中のマイクロウェーブ照射により２０分間１４０℃で加熱した。混合物を塩化メチレンと水の間に分配し、層を分離した。水層を塩化メチレンで３回抽出し、合わせた有機抽出物を水で２回、塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、蒸発させた。溶離剤としてヘキサン中の１０％酢酸エチルを使用したシリカゲル上のクロマトグラフィーにより２つのジアステレオマーの混合物として標題化合物（９００ｍｇ、６６％）を得た。
方法Ｂ：ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の（ＲＳ）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル（６５２ｍｇ、１当量、２．５ミリモル）、ブロモ−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−酢酸メチルエステル（１．０ｇｍ、１．１当量、２．７４ミリモル）および２，６−ルチジン（０．８７ｍＬ、３当量、７．４７ミリモル）の混合物を２４時間室温で攪拌した。混合物を塩化メチレンと水の間に分配し、層を分離した。水層を塩化メチレンで３回抽出し、合わせた有機抽出物を水で２回、塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、蒸発させた。溶離剤としてヘキサン中の１０％酢酸エチルを使用したシリカゲル上のクロマトグラフィーにより２つのジアステレオマーの混合物として標題化合物（９００ｍｇ、６６％）を得た。
【０３７１】
ジアステレオマー１
1H-NMR (CDCl3): δ0.71 (t, J=7.57 Hz, 3H), 1.30 (t, J=7.05 Hz, 3H), 1.46 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.77 (dd, J=9.54, 2.08 Hz, 1H), 3.37 (dd,J=11.38, 3.32 Hz, 1H) 3.82 (s, 3H), 4.20 (m, 2H), 4.26 (m, 1H), 5.82 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.49 (brs, 1H) 7.75 (s, 2H), 7.88 (s, 1H). 
LCMS (ESI+): 547 (MH+)
ジアステレオマー２
1H-NMR (CDCl3): δ0.87 (t, J=7.47 Hz, 3H), 1.28 (t, J=6.64 Hz, 3H), 1.43 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 3.11 (dd, J=11.35, 4.98 Hz, 1H), 3.22 (dd, J=10.79, 1.66 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 4.19 (m, 2H), 4.44 (m, 1H), 5.66 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 7.28 (brs, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.86 (s, 1H). 
LCMS (ESI+): 547(MH+).
ジアステレオマーのラセミ体混合物は５％エタノール／ヘプタンを用い１００ｍＬ／分で溶離するＰｉｒｋｌｅ  Ｃｏｖａｌｅｎｔ（Ｓ，Ｓ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１カラム（Ｒｅｇｉｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｍｏｒｔｏｎ  Ｇｒｏｖｅ，ＩＬ）上のキラルＨＰＬＣによりさらに分離され３つの画分が得られた。
異性体１、保持時間＝１８分
異性体２および３、保持時間＝２５分
異性体４、保持時間＝３７分
【０３７２】
実施例１７４および１７５
【化４９】
2006521344.tif 000074
４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸メチルエステルの製造
この化合物は４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサ
リン−１−カルボン酸エチルエステルの上記操作法を使用するが、エチルクロロホルメートの代わりにメチルホルメートを使用して製造された。
ジアステレオマー１
1H-NMR (CDCl3): δ0.86 (t, J=7.47 Hz, 3H), 1.43 (m, 2H), 2.18 (s, 6H), 3.10 (dd,
J=11.48, 4.98 Hz, 1H), 3.22 (dd, J=11.17 Hz 1.66Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.43 (m,
1H), 3.82 (s, 3H), 5.66 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 7.22 (brs, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.86 (s, 1H). 
LCMS (ESI+): 532 (M+).
ジアステレオマー２
1H-NMR (CDCl3): δ0.71 (t, J=7.47 Hz, 3H), 1.19 (m, 1H), 1.43 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.77 (dd, J=11.47, 1.65 Hz, 1H), 3.38 (dd, J=11.30, 3.74 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.38 (m, 1 H), 5.83 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.37
(s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.88 (s, 1H). 
LCMS (ESI+): 532 (M+).
【０３７３】
実施例１７６および１７７
【化５０】
2006521344.tif 000075
４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの製造
この化合物は４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステルの上記操作法を使用するが、エチルクロロホルメートの代わりにイソプロピルクロロホルメートを使用して製造された。
ジアステレオマー１
1H-NMR (CDCl3): δ0.86 (t, J=7.47 Hz, 3H), 1.16 (dd, J=6.22, 6.22Hz, 3H), 1.26 (dd,J=15.07, 6.22Hz, 3H), 1.50 (m, 2H), 2.17, (s, 6H), 3.10, (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.42 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.65 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 7.31 (brs, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.74 (s, 1H).). 
LCMS (ESI+): 560 (M+).
ジアステレオマー２
1H-NMR (CDCl3): δ0.71 (t, J=7.47, 3H), 1.16 (m, 1H), 1.26 (d, J=6.23 Hz), 1.29 (d, J=5.81 Hz), 1.44 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.76 (dd, J=11.52, 2.07 Hz, 1H), 3.37 (dd, J=11.52, 3.32 Hz), 3.82 (s, 3H), 4.38 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 5.82 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.47 (brs, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.88 (s, 1H). 
LCMS (ESI+) : 561 (MH+).
【０３７４】
製造例４０
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ブロモ−アセトニトリル
四塩化炭素（２０ｍＬ）中の（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトニトリル（２．０ｇ、７．９ミリモル）の溶液に過酸化ジベンゾイル（０．０７６ｇ、０．３ミリモル）およびＮ−ブロモスクシンイミド（１．４ｇ、７．９ミリモル）を添加した。この反応混合物を２４時間還流し、次に塩化メチレンで希釈し、塩水で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して得られた粗生成物を溶離剤としてヘキサン中の２％酢酸エチルを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（２．０ｇ、７５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：３３３（ＭＨ＋）
【０３７５】
実施例１７８
【化５１】
2006521344.tif 000076
４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
方法Ａ：  アセトニトリル（５ｍＬ）中の２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル（１ｇ、１当量、３．８１ミリモル）、３，５−ビス−（トリフルオロメチル−フェニル）−ブロモ−アセトニトリル（製造例４０、１．２７ｇｍ、１当量、３．８１ミリモル）および炭酸カリウム（１．５８ｇｍ、３当量、１１．４３ミリモル）の混合物を２０分間１４０℃でＥｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）中にマイクロウェーブ照射に付した。反応混合物を酢酸エチルと水との間に分配し、層を分離した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機抽出物を水で２回、塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、蒸発させた。溶離剤としてヘキサン中の１０〜３０％酢酸エチル勾配を使用したシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、２つのジアステレオマーの混合物（１．５：１）として所望の二トリル（９００ｍｇ、２９％）を得た。
方法Ｂ：  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル（１ｇ、１当量、３．８１ミリモル）、３，５−ビス−（トリフルオロメチル−フェニル）−ブロモ−アセトニトリル（製造例４０、１．２７ｇｍ、１当量、３．８１ミリモル）および２，６−ルチジン（３当量、１１．４３ミリモル）の混合物を２４時間室温で攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間に分配し、層を分離した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機抽出物を水で２回、塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、蒸発させた。溶離剤としてヘキサン中の１０〜３０％酢酸エチル勾配を使用したシリカゲル上のクロマトグラフィーにより２つのジアステレオマーの混合物（１．５：１）として所望のニトリル（９００ｍｇ、２９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１４（ＭＨ＋）
【０３７６】
実施例１７９
【化５２】
2006521344.tif 000077
４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステルの製造
−７８℃でテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル（０．１４ｇ、０．２６ミリモル）の溶液に、リチウムアルミニウムハイドライド（テトラヒドロフラン中に１Ｍ、０．１６ｍＬ）を滴加した。この溶液を３時間室温にゆっくり戻した。反応混合物を硫酸ナトリウム６水和物（２ｇｍ）でクエンチングし、混合物を３０分間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して得られた粗生成物（ジアステレオマーの混合物）をヘキサン中の１０％酢酸エチルを溶離剤とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．０８ｇ、７０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ0.71 (t, J=7.57 Hz, 3H), 0.95 (t, J=7.05 Hz, 3H), 1.26 (m, 2H), 2.20 (bs, 6H), 2.97 (dd, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 4.15 (m, 3H), 4.5 (bm, 1H), 4.62 (m,1 H), 4.70 (m, 1H), 5.82 (s,1 H), 6.58 (s, 1H), 7.49 (brs, 1H) 7.75 (s, 2H), 7.88 (s, 1H).
LCMS (ESI+): 518 (MH+)
【０３７７】
実施例１８０
【化５３】
2006521344.tif 000078
４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メトキシ−エチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステルの製造
無水ジメチルホルムアミド（９３ｍＬ）中の４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル（０．０４４ｇｍ、０．１３ミリモル）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％懸濁液、０．００５ｇｍ、０．２７ミリモル）を添加し、混合物を２０分間攪拌した。過剰のヨウ化メチルを添加し、反応混合物を１時間攪拌し、飽和塩化アンモニウムでクエンチングした。混合物をエーテル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、濃縮した。溶離剤としてヘキサン中の酢酸エチル１０〜３０％勾配を使用した粗生成物のシリカゲルクロマトグラフィーにより油状物として所望の生成物（０．０１５ｇｍ、３５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ0.71 (t, J=7.57 Hz, 3H), 1.30 (t, J=7.05 Hz, 3H), 1.46 (m, 2H), 2.20 (brs, 6H), 2.97 (dd, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.4 (s, 3H), 3.85 (m, 2H), 4.26 (m, 1H), 4.5 (bm, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 5.82 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.49 (brs, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.88 (s, 1H). 
LCMS (ESI+): 532 (MH+). 
【０３７８】
実施例１８１
【化５４】
2006521344.tif 000079
４−［２−アセトキシ−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステルの製造
４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル−）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステルを無水酢酸とピリジンの１：１混合物（４ｍＬ）に溶解し、混合物を１０時間周囲温度で攪拌した。溶媒を真空下に除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の酢酸塩（２５ｍｇ、５８％；ジアステレオマーの混合物）を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ0.71 (t, J=7.57 Hz, 3H), 1.30 (t, J=7.0 5Hz, 3H), 1.46 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.77 (dd, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.26 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 5.82 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.49 (brs, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.88 (s, 1H). 
LCMS (ESI+): 560 (MH+).
【０３７９】
実施例１８２
【化５５】
2006521344.tif 000080
４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステルの製造
塩化メチレン５ｍＬ中の２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル（０．１ｇｍ、１当量、０．３８ミリモル）の室温溶液を３，５−ビス−（トリフルオロメチル）安息香酸（１４７ｍｇ、１．５当量、０．５７ミリモル）、塩化オキサリル（０．０５ｍＬ、１．５当量、０．５７ミリモル）および無水ジメチルホルムアミド１滴の結合によって形成された酸クロリドで処理した。反応混合物を室温で１夜攪拌し、その時点で、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチングし、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機抽出物を１ＭＨＣｌで１回、飽和炭酸水素ナトリウムで１回、塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、蒸発させた。ヘキサン中の１０〜２０％酢酸エチル勾配を使用したシリカゲル上のクロマトグラフィーにより４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル（１３０ｍｇ、６８％）を得た。
1H-NMR（CDCｌ3): δ0.91 (t, J=7.47 Hz, 3H), 1.30 (t, J=7.04 Hz, 3H), 1.50 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 3.39 (m, 1H), 4.26 (q, J=6.22 Hz, 2H), 4.68 (m, 2H), 6.29 (brs, 1H), 7.41 (brs, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.85 (s, 1H).
FIA-MS (APCI+): 503 (MH+).
【０３８０】
製造例４１
６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン
３−（Ｒ）−アミノ−ペンタン−１−オールおよび２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ニトロベンゼンを使用し、Ｖ．Ｋｒｃｈｎａｋ等（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｆｔ．４２，２４４３〜２４４６（２００１））により記載された方法を使用して所望のキノキサリンを製造した。
1H-NMR (dmso-d6): δ1.06 (t, J=7.48 Hz, 3H), 1.73 (m, J=7.90 Hz, 2H), 3.19 (dd, J=9. 96 Hz, 1H), 3.68 (dd, J=9.55 Hz, 1H), 3.71 (m, 1H), 6.98 (d, J=8.3 Hz, 1H),
7.25 (dd, 1H), 7.43 (s, 1H). 
ESI-MS: 231 (MH+).
【０３８１】
実施例１８３
【化５６】
2006521344.tif 000081
４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン（製造例４１、．０１ｇ、０．０４ミリモル、１当量）、３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチルブロミド（０．０１７ｇ、０．０４４ミリモル、１．１当量）および２，６−ルチジン（．０１４ｇ、０．１２ミリモル、３当量）の溶液を１４０℃で１０分間、Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅマイクロウェーブ装置（Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｓｏｒｉｓｏｌｅ，Ｉｔａｌｙ）中に照射した。溶媒を減圧下に除去し、得られた暗色の油状物をさらに精製することなく使用した。
ＥＳＩ−ＭＳ：５４２（ＭＨ+）
この残留物にジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の２，６−ルチジン（０．０１８ｇ、０．１６ミリモル、２当量）およびエチルクロロホルメート（０．０１７５ｇ、０．１６ミリモル、２当量）を添加し、Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅマイクロウェーブ装置（Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｓｏｒｉｓｏｌｅ，Ｉｔａｌｙ）中で照射することにより１０分間１４０℃で加熱した。溶液を水０．１％ＮＨ4ＯＨ、７０〜０％アセトニトリル０．１％ＮＨ4ＯＨ、勾配時間６分、試行時間８分で溶離した分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：５８７（ＭＨ＋）
【０３８２】
アミドの並行合成の一般的操作法
セプタム蓋付き２ドラムバイアル中に、所望の安息香酸（０．０６ミリモル、１当量）にＰＳ−ＰＰｈ3（１１５ｍｇ、１．５１ミリモル／ｇ、３当量、０．１８ミリモル）（Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）を添加した。この固体混合物にＴｅｃａｎ  ＵＳ（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ，ＮＣ）液体ハンドラーを介してジクロロエタン（１ｍＬ）を添加した。この懸濁液にＴｅｃａｎを介してジクロロエタン（１ｍＬ）中のトリクロロアセトニトリル（０．００７２ｍＬ、１．２当量、０．０７ミリモル）の溶液を添加し、反応混合物を３時間オービタル振とう器を用いて穏やかに振とうした。この溶液にＰＳ−ＤＩＰＡＭ（５６ｍｇ、３．２ミリモル／ｇ、３当量、０．１８ミリモル）（Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ａｍｈｅｒｓｔ，ＭＡ）を添加し、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル（１５ｍｇ、０．０６ミリモル、１．０当量）の溶液をＴｅｃａｎを介して添加した。反応混合物を１夜振とうした。反応混合物をＴｅｃａｎ液体ハンドラーを使用して濾過試験管を通して濾過し、残留物をジクロロエタンで３回洗浄した。溶液をＧｅｎｅｖａｃ  Ｍｅｇａ６６０遠心エバポレーター（Ｇｅｎｅｖａｃ  Ｌｔｄ．，Ｓｕｆｆｏｌｋ，ＵＫ）を使用して蒸発させ、残留物をジメチルスルホキシド（０．２ｍＬ）に溶解し、１９ｘ５０ｍｍ  Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃｏｌｕｍｎ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）上に、２５ｍＬ／ｍｉｎで３０〜１００％アセトニトリル／水／０．１％ギ酸勾配、試行８分間、勾配６分間、ＵＶトリガー収集、２１０ｎｍで観察、で溶離したＳｈｉｍａｄｚｕ分取ＨＰＬＣシステム（Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｙｏｔｏ，Ｊａｐａｎ）を使用して精製した。Ｇｅｎｅｖａｃ  Ｍｅｇａ６６０遠心エバポレーター（Ｇｅｎｅｖａｃ  Ｌｔｄ．，Ｓｕｆｆｏｌｋ，ＵＫ）を使用して生成物を含有する画分を蒸発乾固した。
【０３８３】
適当な原料を使用し、実施例１８３と同様の方法でラセミ体混合物として実施例１８４〜４０９を作成した。
【０３８４】
実施例１８４
【化５７】
2006521344.tif 000082
４−（５−ｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２７（ＭＨ＋）
【０３８５】
実施例１８５
【化５８】
2006521344.tif 000083
２−エチル−４−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：（ＭＨ＋）
【０３８６】
実施例１８６
【化５９】
2006521344.tif 000084
４−（２−ジフルオロメトキシ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７８（ＭＨ＋）
【０３８７】
実施例１８７
【化６０】
2006521344.tif 000085
４−（３−ジフルオロメトキシ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３３（ＭＨ＋）
【０３８８】
実施例１８８
【化６１】
2006521344.tif 000086
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（２−トリフルオロメチル−［１，８］ナフチリジン−３−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８７（ＭＨ＋）
【０３８９】
実施例１８９
【化６２】
2006521344.tif 000087
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（２−トリフルオロメチル−［１，６］ナフチリジン−３−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８７（ＭＨ＋）
【０３９０】
実施例１９０
【化６３】
2006521344.tif 000088
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチル−チオ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９２（ＭＨ＋）
【０３９１】
実施例１９１
【化６４】
2006521344.tif 000089
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０２（ＭＨ＋）
【０３９２】
実施例１９２
【化６５】
2006521344.tif 000090
４−（４−ジプロピルスルファモイル−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５３０（ＭＨ＋）
【０３９３】
実施例１９３
【化６６】
2006521344.tif 000091
４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボニル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４０９（ＭＨ＋）
【０３９４】
実施例１９４
【化６７】
2006521344.tif 000092
４−（３−ブロモ−４−クロロ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８０（ＭＨ＋）
【０３９５】
実施例１９５
【化６８】
2006521344.tif 000093
４−（２−クロロ−３−メチル−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１５（ＭＨ＋）
【０３９６】
実施例１９６
【化６９】
2006521344.tif 000094
４−（２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７９（ＭＨ＋）
【０３９７】
実施例１９７
【化７０】
2006521344.tif 000095
４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３６（ＭＨ＋）
【０３９８】
実施例１９８
【化７１】
2006521344.tif 000096
２−エチル−４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９７（ＭＨ＋）
【０３９９】
実施例１９９
【化７２】
2006521344.tif 000097
２−エチル−４−（２−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９８（ＭＨ＋）
【０４００】
実施例２００
【化７３】
2006521344.tif 000098
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０１（ＭＨ＋）
【０４０１】
実施例２０１
【化７４】
2006521344.tif 000099
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２１（ＭＨ＋）
【０４０２】
実施例２０２
【化７５】
2006521344.tif 000100
２−エチル−４−（２−メタンスルホニル−ベンゾイル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４５（ＭＨ＋）
【０４０３】
実施例２０３
【化７６】
2006521344.tif 000101
２−エチル−４−（９Ｈ−フルオレン−４−カルボニル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５５（ＭＨ＋）
【０４０４】
実施例２０４
【化７７】
2006521344.tif 000102
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（２，３，６−トリフルオロ−ベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２１（ＭＨ＋）
【０４０５】
実施例２０５
【化７８】
2006521344.tif 000103
４−（４，５−ジクロロ−イソチアゾール−３−カルボニル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４３（ＭＨ＋）
【０４０６】
実施例２０６
【化７９】
2006521344.tif 000104
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（５−メチル−２−フェニル−２Ｈ［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４８（ＭＨ＋）
【０４０７】
実施例２０７
【化８０】
2006521344.tif 000105
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（２−フェノキシメチル−ベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７３（ＭＨ＋）
【０４０８】
実施例２０８
【化８１】
2006521344.tif 000106
４−（３−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５７（ＭＨ＋）
【０４０９】
実施例２０９
【化８２】
2006521344.tif 000107
４−（３−クロロ−４−メチル−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１５（ＭＨ＋）
【０４１０】
実施例２１０
【化８３】
2006521344.tif 000108
４−（３−ブロモ−２，６−ジメトキシ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０６（ＭＨ＋）
【０４１１】
実施例２１１
【化８４】
2006521344.tif 000109
４−（２−クロロ−３，４−ジメトキシ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６１（ＭＨ＋）
【０４１２】
実施例２１２
【化８５】
2006521344.tif 000110
４−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５３５（ＭＨ＋）
【０４１３】
実施例２１３
【化８６】
2006521344.tif 000111
４−（３−エトキシ−チオフェン−２−カルボニル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１７（ＭＨ＋）
【０４１４】
実施例２１４
【化８７】
2006521344.tif 000112
４−（５−クロロ−４−メトキシ−チオフェン−３−カルボニル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３７（ＭＨ＋）
【０４１５】
実施例２１５
【化８８】
2006521344.tif 000113
４−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０８（ＭＨ＋）
【０４１６】
実施例２１６
【化８９】
2006521344.tif 000114
４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８１（ＭＨ＋）
【０４１７】
実施例２１７
【化９０】
2006521344.tif 000115
２−エチル−４−（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５５（ＭＨ＋）
【０４１８】
実施例２１８
【化９１】
2006521344.tif 000116
２−エチル−４−（３−イソプロポキシ−４−メトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５５（ＭＨ＋）
【０４１９】
実施例２１９
【化９２】
2006521344.tif 000117
４−（３−ブトキシ−４−メトキシ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６９（ＭＨ＋）
【０４２０】
実施例２２０
【化９３】
2006521344.tif 000118
２−エチル−４−（５−メトキシカルボニル−ピリジン−２−カルボニル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２６（ＭＨ＋）
【０４２１】
実施例２２１
【化９４】
2006521344.tif 000119
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３６（ＭＨ＋）
【０４２２】
実施例２２２
【化９５】
2006521344.tif 000120
２−エチル−６，７−ジメチル−４−［６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６６（ＭＨ＋）
【０４２３】
実施例２２３
【化９６】
2006521344.tif 000121
２−エチル−４−［５−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゾイル］−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９５（ＭＨ＋）
【０４２４】
実施例２２４
【化９７】
2006521344.tif 000122
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（２−メチル−５−フェニル−フラン−３−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４７（ＭＨ＋）
【０４２５】
実施例２２５
【化９８】
2006521344.tif 000123
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フラン−３−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３９（ＭＨ＋）
【０４２６】
実施例２２６
【化９９】
2006521344.tif 000124
２−エチル−４−（２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９９（ＭＨ＋）
【０４２７】
実施例２２７
【化１００】
2006521344.tif 000125
４−（２−ｔ−ブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２７（ＭＨ＋）
【０４２８】
実施例２２８
【化１０１】
2006521344.tif 000126
２−エチル−４−［２−（４−エチル−ベンゾイル）−ベンゾイル］−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９９（ＭＨ＋）
【０４２９】
実施例２２９
【化１０２】
2006521344.tif 000127
４−（２−エトキシ−ナフタレン−１−カルボニル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６１（ＭＨ＋）
【０４３０】
実施例２３０
【化１０３】
2006521344.tif 000128
４−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボニル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８８（ＭＨ＋）
【０４３１】
実施例２３１
【化１０４】
2006521344.tif 000129
４−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９４（ＭＨ＋）
【０４３２】
実施例２３２
【化１０５】
2006521344.tif 000130
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（２−ｐ−トリルオキシ−ピリジン−３−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７４（ＭＨ＋）
【０４３３】
実施例２３３
【化１０６】
2006521344.tif 000131
２−エチル−４−（５−イソブチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１４（ＭＨ＋）
【０４３４】
実施例２３４
【化１０７】
2006521344.tif 000132
２−エチル−４−｛４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ベンゾイル｝−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４０（ＭＨ＋）
【０４３５】
実施例２３５
【化１０８】
2006521344.tif 000133
４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３４（ＭＨ＋）
【０４３６】
実施例２３６
【化１０９】
2006521344.tif 000134
２−エチル−４−［４−（５−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾイル］−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６３（ＭＨ＋）
【０４３７】
実施例２３７
【化１１０】
2006521344.tif 000135
２−エチル−６，７−ジメチル−４−［３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾイル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４９（ＭＨ＋）
【０４３８】
実施例２３８
【化１１１】
2006521344.tif 000136
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（５−プロピル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４００（ＭＨ＋）
【０４３９】
実施例２３９
【化１１２】
2006521344.tif 000137
２−エチル−４−（５−イソブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２７（ＭＨ＋）
【０４４０】
実施例２４０
【化１１３】
2006521344.tif 000138
２−エチル−４−（５−メトキシメチル−フラン−２−カルボニル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４０１（ＭＨ＋）
【０４４１】
実施例２４１
【化１１４】
2006521344.tif 000139
２−エチル−４−（５−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９９（ＭＨ＋）
【０４４２】
実施例２４２
【化１１５】
2006521344.tif 000140
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（４−モルホリン−４−イル−ベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５２（ＭＨ＋）
【０４４３】
実施例２４３
【化１１６】
2006521344.tif 000141
４−（５−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５４（ＭＨ＋）
【０４４４】
実施例２４４
【化１１７】
2006521344.tif 000142
４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロル−２−カルボニル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８４（ＭＨ＋）
【０４４５】
実施例２４５
【化１１８】
2006521344.tif 000143
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６０（ＭＨ＋）
【０４４６】
実施例２４６
【化１１９】
2006521344.tif 000144
４−［４−（２，５−ジメトキシ−ベンゾイル）−ベンゾイル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５３１（ＭＨ＋）
【０４４７】
実施例２４７
【化１２０】
2006521344.tif 000145
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（２−メチル−チアゾール−４−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８８（ＭＨ＋）
【０４４８】
実施例２４８
【化１２１】
2006521344.tif 000146
４−［３−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゾイル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６１（ＭＨ＋）
【０４４９】
実施例２４９
【化１２２】
2006521344.tif 000147
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（２−ｐ−トリル−キノリン−４−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０８（ＭＨ＋）
【０４５０】
実施例２５０
【化１２３】
2006521344.tif 000148
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（５−メチル−１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２３（ＭＨ＋）
【０４５１】
実施例２５１
【化１２４】
2006521344.tif 000149
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（４−ピペリジン−１−イル−ベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５０（ＭＨ＋）
【０４５２】
実施例２５２
【化１２５】
2006521344.tif 000150
４−［３−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンゾイル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７５（ＭＨ＋）
【０４５３】
実施例２５３
【化１２６】
2006521344.tif 000151
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（キノリン−２−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１８（ＭＨ＋）
【０４５４】
実施例２５４
【化１２７】
2006521344.tif 000152
２−エチル−４−（フラン−３−カルボニル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５７（ＭＨ＋）
【０４５５】
実施例２５５
【化１２８】
2006521344.tif 000153
４−（５−ブロモ−２−クロロ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８０（ＭＨ＋）
【０４５６】
実施例２５６
【化１２９】
2006521344.tif 000154
４−（４−アセチル−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４０９（ＭＨ＋）
【０４５７】
実施例２５７
【化１３０】
2006521344.tif 000155
４−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１９（ＭＨ＋）
【０４５８】
実施例２５８
【化１３１】
2006521344.tif 000156
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（ナフタレン−２−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１７（ＭＨ＋）
【０４５９】
実施例２５９
【化１３２】
2006521344.tif 000157
４−（３−ブロモ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４６（ＭＨ＋）
【０４６０】
実施例２６０
【化１３３】
2006521344.tif 000158
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５７（ＭＨ＋）
【０４６１】
実施例２６１
【化１３４】
2006521344.tif 000159
２−エチル−４−（４−エチル−ベンゾイル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９５（ＭＨ＋）
【０４６２】
実施例２６２
【化１３５】
2006521344.tif 000160
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（２−フェニル−キノリン−４−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９４（ＭＨ＋）
【０４６３】
実施例２６３
【化１３６】
2006521344.tif 000161
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３５（ＭＨ＋）
【０４６４】
実施例２６４
【化１３７】
2006521344.tif 000162
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３５（ＭＨ＋）
【０４６５】
実施例２６５
【化１３８】
2006521344.tif 000163
４−［２−（４−クロロ−ベンゾイル）−ベンゾイル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０６（ＭＨ＋）
【０４６６】
実施例２６６
【化１３９】
2006521344.tif 000164
４−（３，４−ジエトキシ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５５（ＭＨ＋）
【０４６７】
実施例２６７
【化１４０】
2006521344.tif 000165
４−（２−クロロ−５−メチルスルファニル−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４８（ＭＨ＋）
【０４６８】
実施例２６８
【化１４１】
2006521344.tif 000166
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８７（ＭＨ＋）
【０４６９】
実施例２６９
【化１４２】
2006521344.tif 000167
４−（２，５−ジメトキシ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２７（ＭＨ＋）
【０４７０】
実施例２７０
【化１４３】
2006521344.tif 000168
４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４０３（ＭＨ＋）
【０４７１】
実施例２７１
【化１４４】
2006521344.tif 000169
４−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４０３（ＭＨ＋）
【０４７２】
実施例２７２
【化１４５】
2006521344.tif 000170
４−（３−ブロモ−４−メチル−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６０（ＭＨ＋）
【０４７３】
実施例２７３
【化１４６】
2006521344.tif 000171
２−エチル−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４０９（ＭＨ＋）
【０４７４】
実施例２７４
【化１４７】
2006521344.tif 000172
２−エチル−４−（２−メトキシ−４−メチルスルファニル−ベンゾイル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４３（ＭＨ＋）
【０４７５】
実施例２７５
【化１４８】
2006521344.tif 000173
４−（３，５−ジフルオロ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４０３（ＭＨ＋）
【０４７６】
実施例２７６
【化１４９】
2006521344.tif 000174
４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１９（ＭＨ＋）
【０４７７】
実施例２７７
【化１５０】
2006521344.tif 000175
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６９（ＭＨ＋）
【０４７８】
実施例２７８
【化１５１】
2006521344.tif 000176
４−（４−ベンゾフラン−２−カルボニル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４０７（ＭＨ＋）
【０４７９】
実施例２７９
【化１５２】
2006521344.tif 000177
２−エチル−４−（２−メトキシカルボニル−ベンゾイル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２５（ＭＨ＋）
【０４８０】
実施例２８０
【化１５３】
2006521344.tif 000178
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（２，４，５−トリフルオロ−ベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２１（ＭＨ＋）
【０４８１】
実施例２８１
【化１５４】
2006521344.tif 000179
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（４−プロピル−ベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４０９（ＭＨ＋）
【０４８２】
実施例２８２
【化１５５】
2006521344.tif 000180
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（２，３，４−トリフルオロ−ベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２１（ＭＨ＋）
【０４８３】
実施例２８３
【化１５６】
2006521344.tif 000181
２−エチル−４−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５３（ＭＨ＋）
【０４８４】
実施例２８４
【化１５７】
2006521344.tif 000182
２−エチル−６，７−ジメチル−４−［２−（４−メチル−ベンゾイル）−ベンゾイル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８５（ＭＨ＋）
【０４８５】
実施例２８５
【化１５８】
2006521344.tif 000183
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１１（ＭＨ＋）
【０４８６】
実施例２８６
【化１５９】
2006521344.tif 000184
２−エチル−４−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１５（ＭＨ＋）
【０４８７】
実施例２８７
【化１６０】
2006521344.tif 000185
２−エチル−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２５（ＭＨ＋）
【０４８８】
実施例２８８
【化１６１】
2006521344.tif 000186
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（４−プロポキシ−ベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２５（ＭＨ＋）
【０４８９】
実施例２８９
【化１６２】
2006521344.tif 000187
４−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１９（ＭＨ＋）
【０４９０】
実施例２９０
【化１６３】
2006521344.tif 000188
４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０３（ＭＨ＋）
【０４９１】
実施例２９１
【化１６４】
2006521344.tif 000189
４−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２８（ＭＨ＋）
【０４９２】
実施例２９２
【化１６５】
2006521344.tif 000190
４−（２−ブロモ−５−メトキシ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７６（ＭＨ＋）
【０４９３】
実施例２９３
【化１６６】
2006521344.tif 000191
２−エチル−４−（２−フルオロ−ベンゾイル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８５（ＭＨ＋）
【０４９４】
実施例２９４
【化１６７】
2006521344.tif 000192
４−（２，５−ジメチル−フラン−３−カルボニル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８５（ＭＨ＋）
【０４９５】
実施例２９５
【化１６８】
2006521344.tif 000193
２−エチル−４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５３（ＭＨ＋）
【０４９６】
実施例２９６
【化１６９】
2006521344.tif 000194
４−（２−ベンゾイル−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７１（ＭＨ＋）
【０４９７】
実施例２９７
【化１７０】
2006521344.tif 000195
４−（４−ベンゾイル−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７１（ＭＨ＋）
【０４９８】
実施例２９８
【化１７１】
2006521344.tif 000196
４−（ビフェニル−２−カルボニル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４３（ＭＨ＋）
【０４９９】
実施例２９９
【化１７２】
2006521344.tif 000197
４−（ビフェニル−４−カルボニル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４３（ＭＨ＋）
【０５００】
実施例３００
【化１７３】
2006521344.tif 000198
４−（３−クロロ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４０１（ＭＨ＋）
【０５０１】
実施例３０１
【化１７４】
2006521344.tif 000199
４−（４−シアノ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９２（ＭＨ＋）
【０５０２】
実施例３０２
【化１７５】
2006521344.tif 000200
４−（２，３−ジメトキシ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２７（ＭＨ＋）
【０５０３】
実施例３０３
【化１７６】
2006521344.tif 000201
４−（２，４−ジメトキシ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２７（ＭＨ＋）
【０５０４】
実施例３０４
【化１７７】
2006521344.tif 000202
４−（３，４−ジメトキシ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２７（ＭＨ＋）
【０５０５】
実施例３０５
【化１７８】
2006521344.tif 000203
４−（３，５−ジメトキシ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２７（ＭＨ＋）
【０５０６】
実施例３０６
【化１７９】
2006521344.tif 000204
４−（３，４−ジメチル−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９５（ＭＨ＋）
【０５０７】
実施例３０７
【化１８０】
2006521344.tif 000205
４−（３，５−ジメチル−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９５（ＭＨ＋）
【０５０８】
実施例３０８
【化１８１】
2006521344.tif 000206
２−エチル−４−（３−フルオロ−４−メチル−ベンゾイル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９９（ＭＨ＋）
【０５０９】
実施例３０９
【化１８２】
2006521344.tif 000207
２−エチル−４−（フラン−２−カルボニル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５７（ＭＨ＋）
【０５１０】
実施例３１０
【化１８３】
2006521344.tif 000208
２−エチル−４−（３−フルオロ−ベンゾイル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８５（ＭＨ＋）
【０５１１】
実施例３１１
【化１８４】
2006521344.tif 000209
２−エチル−４−（３−メトキシ−４−メチル−ベンゾイル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１１（ＭＨ＋）
【０５１２】
実施例３１２
【化１８５】
2006521344.tif 000210
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（５−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８７（ＭＨ＋）
【０５１３】
実施例３１３
【化１８６】
2006521344.tif 000211
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（ナフタレン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１７（ＭＨ＋）
【０５１４】
実施例３１４
【化１８７】
2006521344.tif 000212
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（６−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８２（ＭＨ＋）
【０５１５】
実施例３１５
【化１８８】
2006521344.tif 000213
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（２，４，６−トリメトキシ−ベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５７（ＭＨ＋）
【０５１６】
実施例３１６
【化１８９】
2006521344.tif 000214
４−［３−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８２（ＭＨ＋）
【０５１７】
実施例３１７
【化１９０】
2006521344.tif 000215
４−（２−ブロモ−５−クロロ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８０（ＭＨ＋）
【０５１８】
実施例３１８
【化１９１】
2006521344.tif 000216
４−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７６（ＭＨ＋）
【０５１９】
実施例３１９
【化１９２】
2006521344.tif 000217
４−（４−ベンジルオキシ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７３（ＭＨ＋）
【０５２０】
実施例３２０
【化１９３】
2006521344.tif 000218
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（チオフェン−２−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７３（ＭＨ＋）
【０５２１】
実施例３２１
【化１９４】
2006521344.tif 000219
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（２−メチル−ベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８１（ＭＨ＋）
【０５２２】
実施例３２２
【化１９５】
2006521344.tif 000220
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（３−メチル−ベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８１（ＭＨ＋）
【０５２３】
実施例３２３
【化１９６】
2006521344.tif 000221
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（４−メチル−ベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：（ＭＨ＋）
【０５２４】
実施例３２４
【化１９７】
2006521344.tif 000222
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（３，４，５−トリメトキシ−ベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５７（ＭＨ＋）
【０５２５】
実施例３２５
【化１９８】
2006521344.tif 000223
２−エチル−４−（イソキノリン−１−カルボニル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１８（ＭＨ＋）
【０５２６】
実施例３２６
【化１９９】
2006521344.tif 000224
４−（２，６−ジメチル−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９５（ＭＨ＋）
【０５２７】
実施例３２７
【化２００】
2006521344.tif 000225
４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０３（ＭＨ＋）
【０５２８】
実施例３２８
【化２０１】
2006521344.tif 000226
４−ベンゾイル−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６７（ＭＨ＋）
【０５２９】
実施例３２９
【化２０２】
2006521344.tif 000227
４−（５−クロロ−３−フェニル−Ｈ−インドール−２−カルボニル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１７（ＭＨ＋）
【０５３０】
実施例３３０
【化２０３】
2006521344.tif 000228
２−エチル−４−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６１（ＭＨ＋）
【０５３１】
実施例３３１
【化２０４】
2006521344.tif 000229
２−エチル−４−（３’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６１（ＭＨ＋）
【０５３２】
実施例３３２
【化２０５】
2006521344.tif 000230
２−エチル−４−（２’−フルオロ−ビフェニル−３−カルボニル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６１（ＭＨ＋）
【０５３３】
実施例３３３
【化２０６】
2006521344.tif 000231
２−エチル−４−（３’−フルオロ−ビフェニル−３−カルボニル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６１（ＭＨ＋）
【０５３４】
実施例３３４
【化２０７】
2006521344.tif 000232
２−エチル−４−（４’−フルオロ−ビフェニル−３−カルボニル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６１（ＭＨ＋）
【０５３５】
実施例３３５
【化２０８】
2006521344.tif 000233
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（［１，２，５］チアジアゾール−３−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７５（ＭＨ＋）
【０５３６】
実施例３３６
【化２０９】
2006521344.tif 000234
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（２−ピラゾール−１−イル−ベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３３（ＭＨ＋）
【０５３７】
実施例３３７
【化２１０】
2006521344.tif 000235
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（４−ピラゾール−１−イル−ベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３３（ＭＨ＋）
【０５３８】
実施例３３８
【化２１１】
2006521344.tif 000236
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（３−フェニル−イソオキサゾール−５−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３４（ＭＨ＋）
【０５３９】
実施例３３９
【化２１２】
2006521344.tif 000237
２−エチル−４−［５−（４−メトキシ−フェニル）−フラン−２−カルボニル］−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６３（ＭＨ＋）
【０５４０】
実施例３４０
【化２１３】
2006521344.tif 000238
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（２−メチル−５−プロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１３（ＭＨ＋）
【０５４１】
実施例３４１
【化２１４】
2006521344.tif 000239
２−エチル−４−（５−エチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９９（ＭＨ＋）
【０５４２】
実施例３４２
【化２１５】
2006521344.tif 000240
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］キノリン−２−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５７（ＭＨ＋）
【０５４３】
実施例３４３
【化２１６】
2006521344.tif 000241
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８２（ＭＨ＋）
【０５４４】
実施例３４４
【化２１７】
2006521344.tif 000242
２−エチル−４−［５−（４−メトキシ−フェニル）−チオフェン−２−カルボニル］−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７９（ＭＨ＋）
【０５４５】
実施例３４５
【化２１８】
2006521344.tif 000243
４−（５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７７（ＭＨ＋）
【０５４６】
実施例３４６
【化２１９】
2006521344.tif 000244
２−エチル−４−（３−メトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９７（ＭＨ＋）
【０５４７】
実施例３４７
【化２２０】
2006521344.tif 000245
２−エチル−４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８５（ＭＨ＋）
【０５４８】
実施例３４８
【化２２１】
2006521344.tif 000246
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４８（ＭＨ＋）
【０５４９】
実施例３４９
【化２２２】
2006521344.tif 000247
４−（２−クロロ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４０１（ＭＨ＋）
【０５５０】
実施例３５０
【化２２３】
2006521344.tif 000248
４−（４−クロロ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４０１（ＭＨ＋）
【０５５１】
実施例３５１
【化２２４】
2006521344.tif 000249
２−エチル−４−［２−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ベンゾイル］−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８９（ＭＨ＋）
【０５５２】
実施例３５２
【化２２５】
2006521344.tif 000250
４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４６（ＭＨ＋）
【０５５３】
実施例３５３
【化２２６】
2006521344.tif 000251
４−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３６（ＭＨ＋）
【０５５４】
実施例３５４
【化２２７】
2006521344.tif 000252
４−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３６（ＭＨ＋）
【０５５５】
実施例３５５
【化２２８】
2006521344.tif 000253
４−（４−エトキシ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１１（ＭＨ＋）
【０５５６】
実施例３５６
【化２２９】
2006521344.tif 000254
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（４−メチルスルファニル−ベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１３（ＭＨ＋）
【０５５７】
実施例３５７
【化２３０】
2006521344.tif 000255
４−（４−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３１（ＭＨ＋）
【０５５８】
実施例３５８
【化２３１】
2006521344.tif 000256
４−（２−エトキシ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１１（ＭＨ＋）
【０５５９】
実施例３５９
【化２３２】
2006521344.tif 000257
４−（２，３−ジクロロ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３６（ＭＨ＋）
【０５６０】
実施例３６０
【化２３３】
2006521344.tif 000258
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（チオフェン−３−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７３（ＭＨ＋）
【０５６１】
実施例３６１
【化２３４】
2006521344.tif 000259
４−（２，３−ジフルオロ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４０３（ＭＨ＋）
【０５６２】
実施例３６２
【化２３５】
2006521344.tif 000260
２−エチル−４−（４−フルオロ−ナフタレン−１−カルボニル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３５（ＭＨ＋）
【０５６３】
実施例３６３
【化２３６】
2006521344.tif 000261
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５１（ＭＨ＋）
【０５６４】
実施例３６４
【化２３７】
2006521344.tif 000262
２−エチル−４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５３（ＭＨ＋）
【０５６５】
実施例３６５
【化２３８】
2006521344.tif 000263
４−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０３（ＭＨ＋）
【０５６６】
実施例３６６
【化２３９】
2006521344.tif 000264
２−エチル−４−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５３（ＭＨ＋）
【０５６７】
実施例３６７
【化２４０】
2006521344.tif 000265
２−エチル−４−（３−フルオロ−２−メチル−ベンゾイル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９９（ＭＨ＋）
【０５６８】
実施例３６８
【化２４１】
2006521344.tif 000266
４−（２，４−ジクロロ−５−フルオロ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５４（ＭＨ＋）
【０５６９】
実施例３６９
【化２４２】
2006521344.tif 000267
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（２，４，６−トリフルオロ−ベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２１（ＭＨ＋）
【０５７０】
実施例３７０
【化２４３】
2006521344.tif 000268
２−エチル−４−（５−フルオロ−２−メチル−ベンゾイル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９９（ＭＨ＋）
【０５７１】
実施例３７１
【化２４４】
2006521344.tif 000269
２−エチル−４−（２−フルオロ−５−メチル−ベンゾイル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９９（ＭＨ＋）
【０５７２】
実施例３７２
【化２４５】
2006521344.tif 000270
４−（５−ブロモ−チオフェン−２−カルボニル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５２（ＭＨ＋）
【０５７３】
実施例３７３
【化２４６】
2006521344.tif 000271
４−（４−ジフルオロメトキシ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３３（ＭＨ＋）
【０５７４】
実施例３７４
【化２４７】
2006521344.tif 000272
４−（２，６−ジメトキシ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２７（ＭＨ＋）
【０５７５】
実施例３７５
【化２４８】
2006521344.tif 000273
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（４−メチル−ナフタレン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３１（ＭＨ＋）
【０５７６】
実施例３７６
【化２４９】
2006521344.tif 000274
４−（３−クロロ−２，６−ジメトキシ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６１（ＭＨ＋）
【０５７７】
実施例３７７
【化２５０】
2006521344.tif 000275
４−（３−クロロ−２−フルオロ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１９（ＭＨ＋）
【０５７８】
実施例３７８
【化２５１】
2006521344.tif 000276
４−（３−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４０７（ＭＨ＋）
【０５７９】
実施例３７９
【化２５２】
2006521344.tif 000277
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５１（ＭＨ＋）
【０５８０】
実施例３８０
【化２５３】
2006521344.tif 000278
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（５−メトキシ−イソオキサゾール−３−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７２（ＭＨ＋）
【０５８１】
実施例３８１
【化２５４】
2006521344.tif 000279
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（３−メチル−フラン−２−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７１（ＭＨ＋）
【０５８２】
実施例３８２
【化２５５】
2006521344.tif 000280
４−（４−ブロモ−２−メチル−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６０（ＭＨ＋）
【０５８３】
実施例３８３
【化２５６】
2006521344.tif 000281
４−（４−ブロモ−２−クロロ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８０（ＭＨ＋）
【０５８４】
実施例３８４
【化２５７】
2006521344.tif 000282
４−（４−ブロモ−３−メチル−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６０（ＭＨ＋）
【０５８５】
実施例３８５
【化２５８】
2006521344.tif 000283
４−（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４０７（ＭＨ＋）
【０５８６】
実施例３８６
【化２５９】
2006521344.tif 000284
４−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０３（ＭＨ＋）
【０５８７】
実施例３８７
【化２６０】
2006521344.tif 000285
４−（３，５−ジメトキシ−４−メチル−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４１（ＭＨ＋）
【０５８８】
実施例３８８
【化２６１】
2006521344.tif 000286
４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２３（ＭＨ＋）
【０５８９】
実施例３８９
【化２６２】
2006521344.tif 000287
４−（４−クロロ−３−メチル−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１５（ＭＨ＋）
【０５９０】
実施例３９０
【化２６３】
2006521344.tif 000288
４−（２−ブロモ−４−クロロ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８０（ＭＨ＋）
【０５９１】
実施例３９１
【化２６４】
2006521344.tif 000289
４−（２−ブロモ−３−メチル−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６０（ＭＨ＋）
【０５９２】
実施例３９２
【化２６５】
2006521344.tif 000290
４−（２−ブロモ−５−メチル−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６０（ＭＨ＋）
【０５９３】
実施例３９３
【化２６６】
2006521344.tif 000291
４−（３−ブロモ−２−メチル−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６０（ＭＨ＋）
【０５９４】
実施例３９４
【化２６７】
2006521344.tif 000292
４−（２−クロロ−４，５−ジメトキシ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６１（ＭＨ＋）
【０５９５】
実施例３９５
【化２６８】
2006521344.tif 000293
４−（７−エトキシ−ベンゾフラン−２−カルボニル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５１（ＭＨ＋）
【０５９６】
実施例３９６
【化２６９】
2006521344.tif 000294
２−エチル−６，７−ジメチル−４−［２−（１−フェニル−エチルカルバモイル）−ベンゾイル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１４（ＭＨ＋）
【０５９７】
実施例３９７
【化２７０】
2006521344.tif 000295
４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボニル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１１（ＭＨ＋）
【０５９８】
実施例３９８
【化２７１】
2006521344.tif 000296
４−（４−ｔ−ブチル−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２３（ＭＨ＋）
【０５９９】
実施例３９９
【化２７２】
2006521344.tif 000297
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（２−フェノキシ−ベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５９（ＭＨ＋）
【０６００】
実施例４００
【化２７３】
2006521344.tif 000298
４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０３（ＭＨ＋）
【０６０１】
実施例４０１
【化２７４】
2006521344.tif 000299
４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０３（ＭＨ＋）
【０６０２】
実施例４０２
【化２７５】
2006521344.tif 000300
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２０（ＭＨ＋）
【０６０３】
実施例４０３
【化２７６】
2006521344.tif 000301
４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２３（ＭＨ＋）
【０６０４】
実施例４０４
【化２７７】
2006521344.tif 000302
２−エチル−４−（２−メトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９７７（ＭＨ＋）
【０６０５】
実施例４０５
【化２７８】
2006521344.tif 000303
４−（２，３−ジメチル−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９５（ＭＨ＋）
【０６０６】
実施例４０６
【化２７９】
2006521344.tif 000304
４−（２，４−ジメチル−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９５（ＭＨ＋）
【０６０７】
実施例４０７
【化２８０】
2006521344.tif 000305
４−（２，５−ジメチル−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９５（ＭＨ＋）
【０６０８】
実施例４０８
【化２８１】
2006521344.tif 000306
２−エチル−４−（４−メトキシ−３−メチル−ベンゾイル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１１（ＭＨ＋）
【０６０９】
実施例４０９
【化２８２】
2006521344.tif 000307
４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステルの製造
アセトニトリル（２ｍＬ）中の２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル（０．０５ｇ、１当量、０．１９ミリモル）、３，５−ビス−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（０．０３８ｍＬ、２．２当量、０．４２ミリモル）およびトリエチルアミン（０．０６２ｍＬ、３当量、０．５７ミリモル）の溶液を触媒ヨウ化カリウムで処理し、１８０℃でＥｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）化学マイクロウェーブ上に１０分間サイクル２回付した。反応混合物を蒸発乾固し、４０〜１００％アセトニトリル／水を使用し、勾配６分間、総試行８分間でＳｈｉｍａｄｚｕ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｋｙｏｔｏ，Ｊａｐａｎ）分取ＨＰＬＣシステム上に精製し、標題化合物（０．００４５ｍｇ、５％）を得た。
1HNMR (CDCl3): δ0.90 (t, J=7.47 Hz, 3H), 1.31 (t, J=7.05 Hz, 3H), 1.46 (m, 2H),
2.11 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 3.17 (dd, J=11.28, 1.24Hz, 1H), 3.49 (dd, J=11.16, 4.15 Hz, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.46 (d, J=17.43Hz), 4.52 (m, 1H), 4.66 (d, J=17.01 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 7.29 (brs, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.78 (s, 1H).LCMS (ESI+): 489 (MH+). 
【０６１０】
予測的実施例４１０〜４２７は、本明細書に記載のものと同様の方法を使用し、示された相当するラセミ体もしくはその合成の中間体の分割により光学的にリッチ化された形態で製造されてよい。
【０６１１】
実施例４１０（実施例２の立体異性体）
【化２８３】
2006521344.tif 000308
（Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシル−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシル−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシル−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；または
（Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシル−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
または、上記化合物の製薬上許容しうる塩。
【０６１２】
実施例４１１（実施例３および４の立体異性体）
【化２８４】
2006521344.tif 000309
（Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；または
（Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；または、上記化合物の製薬上許容しうる塩。
【０６１３】
実施例４１２（実施例５、６、７および８の立体異性体）
【化２８５】
2006521344.tif 000310
（Ｒ，Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｓ，Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｓ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；または
（Ｓ，Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；または、上記化合物の製薬上許容しうる塩。
【０６１４】
実施例４１３（実施例９および１０の立体異性体）
【化２８６】
2006521344.tif 000311
（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｓ，Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｓ，Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｓ，Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；または
（Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
または、上記化合物の製薬上許容しうる塩。
【０６１５】
実施例４１４（実施例１３および１４の立体異性体）
【化２８７】
2006521344.tif 000312
（Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；または
（Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
または、これらの製薬上許容しうる塩。
【０６１６】
実施例４１５（実施例１８、１９および３５の立体異性体）
【化２８８】
2006521344.tif 000313
（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−フルオロ−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−フルオロ−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−フルオロ−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−フルオロ−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｓ，Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−フルオロ−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｓ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−フルオロ−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｓ，Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−フルオロ−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；または
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−フルオロ−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
または、上記化合物の製薬上許容しうる塩。
【０６１７】
実施例４１６（実施例２０および２１の立体異性体）
【化２８９】
2006521344.tif 000314
（Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）］−２−エチル−６−フルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；または
（Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）］−２−エチル−６−フルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
または、上記化合物の製薬上許容しうる塩。
【０６１８】
実施例４１７（実施例１６および１７の立体異性体）
【化２９０】
2006521344.tif 000315
（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｓ，Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｓ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｓ，Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；または
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
または、上記化合物の製薬上許容しうる塩。
【０６１９】
実施例４１８（実施例３４の立体異性体）
【化２９１】
2006521344.tif 000316
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［アセトキシ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［アセトキシ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｒ）−４−［アセトキシ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−４−［アセトキシ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−４−［アセトキシ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｓ，Ｒ，Ｓ）−４−［アセトキシ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｓ，Ｓ，Ｒ）−４−［アセトキシ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；または
（Ｓ，Ｒ，Ｒ）−４−［アセトキシ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
または、上記化合物の製薬上許容しうる塩。
【０６２０】
実施例４１９（実施例２２、２３、２４および２５）
【化２９２】
2006521344.tif 000317
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｓ，Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｓ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；または
（Ｓ，Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
または、上記化合物の製薬上許容しうる塩。
【０６２１】
実施例４２０
【化２９３】
2006521344.tif 000318
４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ジフルオロ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ジフルオロ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ジフルオロ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ジフルオロ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；または
（Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ジフルオロ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
または、上記化合物の製薬上許容しうる塩。
【０６２２】
実施例４２１（実施例１５の立体異性体）
【化２９４】
2006521344.tif 000319
（Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ジフルオロ−メチル］−２−メチル−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ジフルオロ−メチル］−２−メチル−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ジフルオロ−メチル］−２−メチル−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；または
（Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ジフルオロ−メチル］−２−メチル−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
または、上記化合物の製薬上許容しうる塩。
【０６２３】
実施例４２２（実施例１８２の立体異性体）
【化２９５】
2006521344.tif 000320
（Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；または
（Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
または、上記化合物の製薬上許容しうる塩。
【０６２４】
実施例４２３（実施例１７８の立体異性体）
【化２９６】
2006521344.tif 000321
（Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；または
（Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
または、上記化合物の製薬上許容しうる塩。
【０６２５】
実施例４２４（実施例１７０、１７１、１７２および１７３の立体異性体）
【化２９７】
2006521344.tif 000322
（Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；または
（Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
または、上記化合物の製薬上許容しうる塩。
【０６２６】
実施例４２５（実施例１７４および１７５の立体異性体）
【化２９８】
2006521344.tif 000323
（Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸メチルエステル；
（Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸メチルエステル；
（Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸メチルエステル；または
（Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸メチルエステル；
または、上記化合物の製薬上許容しうる塩。
【０６２７】
実施例４２６（実施例１７６および１７７の立体異性体）
【化２９９】
2006521344.tif 000324
（Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
（Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
（Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；および
（Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
または、上記化合物の製薬上許容しうる塩。
【０６２８】
実施例４２７（実施例１８３の立体異性体）
【化３００】
2006521344.tif 000325
（Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル；または
（Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル；
または、上記化合物の製薬上許容しうる塩。
【０６２９】
実施例４２８および４２９
【化３０１】
2006521344.tif 000326
（Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステルおよび
（Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２（Ｒ）−Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル（１ｇ、１当量、３．８１ミリモル）、３，５−ビス−（トリフルオロメチル−フェニル）−ブロモ−アセトニトリル（製造例４０、１．２７ｇｍ、１当量、３．８１ミリモル）および２，６−ルチジン（３当量、１１．４３ミリモル）の混合物を２４時間室温で攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水の間に分配し、層を分離した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機抽出物を水で２回、塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、蒸発させた。溶離剤としてヘキサン中の１０〜３０％酢酸エチル勾配を使用したシリカゲル上のクロマトグラフィーにより所望のニトリルジアステレオマー（１．５：１）（１．０ｇおよび０．７ｇ、６０％）を得た。
異性体１：
LCMS (ESI+): 514 (MH+)
1H-NMR (CDCl3) δ0.88 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.49 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 3.03 (dd, J1=11.0 Hz, J2=2.9 Hz, 1H), 3.19 (dd, J1=11.0 Hz, J2=5.4 Hz, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.50 (brm, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 7.33 (brs, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.97 (s, 2H). 
異性体２：
LCMS (ESI+): 514 (MH+)
1H-NMR (CDCl3) δ0.76 (t, J=7.48 Hz, 3H), 1.31 (t, J=7.06 Hz, 3H), 152 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.75 (dd, J1=11.0 Hz, J2=2.1 Hz, 1H), 3.29 (dd, J1=11.0 Hz, J2=3.73 Hz, 1H), 4.19-4.30 (m, 2H), 4.52 (brm, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.47 (brs, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.00 (s, 2H). 
【０６３０】
製造例４２
【化３０２】
2006521344.tif 000327
（Ｒ）−２−エチル−４−ヨード−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
Ｄ．Ｈ．Ｒ．Ｂａｒｔｏｎ等（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９８３  ２４，１６０５）により記載された一般的な操作法を使用して標題化合物を製造した。窒素下に無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のヨード（３．０ｇｍ、９．１ミリモル）の溶液に無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（６３．７ミリモル、８ｍＬ）の溶液をゆっくり添加した。混合物を室温で１０分間攪拌した後、無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−エチル−４−ヒドラゾノ−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（製造例６、９．１ミリモル、３ｇｍ）を添加した。１５分後、溶媒を真空下に除去し、残留物を９０分間８５℃で窒素下に加熱した。残留物を酢酸エチルに溶解し、２Ｎ塩酸、亜硫酸ナトリウム水溶液（２．５％）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥した。粗生成物を１９：１〜８５：１５のヘキサン／酢酸エチルを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体として標題化合物（２．８ｇｍ、７２％）を得た。
ＭＳ：４２６．３［Ｍ＋Ｈ］+測定値
1H-NMR (CDCl3) δ7.69 (brs, 1H), 7.61 (brd, J=8.14 Hz, 1H), 7.49 (brd, J=8.14 Hz, 1H), 6.85 (d, J=6.64 Hz, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.27 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.32 (t, J=7.47 Hz, 3H), 0.87 (t, J=7.47 Hz, 3H).
【０６３１】
実施例４３０
【化３０３】
2006521344.tif 000328
（ＲＳ，ＲＳ）および（ＲＳ，ＳＲ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
−７８℃で窒素下に無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の（ＲＳ）−２−エチル−４−ヨード−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（８１４ｍｇ、１．９１ミリモル、ラセミ体原料を使用する以外は（Ｒ）異性体の上記の通り製造）の溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ、２．８７ミリモル、１．１５ｍＬ）を滴加した。５分後、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（６．０６ミリモル、１ｍＬ）を滴加した。−７８℃で４５分後、混合物を室温に戻し、１時間後水を添加した。混合物を２Ｎ塩酸を添加して酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機溶液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、真空下に蒸発させた。残留物を９：１〜４：１のヘキサン／酢酸エチルを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、次にジクロロメタンを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、ジアステレオマーの混合物として標題化合物（６０ｍｇ）を得た。
ＭＳ：５４０．３［Ｍ−Ｈ］+測定値
【０６３２】
実施例４３１
【化３０４】
2006521344.tif 000329
（ＲＳ，ＲＳ）および（ＲＳ，ＳＲ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
窒素下にジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中の（ＲＳ，ＲＳ）および（ＲＳ，ＳＲ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（実施例４３０、３２ｍｇ、０．０５９ミリモル）のジアステレオマー混合物の溶液に粉末水酸化カリウム（０．２３６ミリモル、１３ｍｇ）、直後にヨードメタン（０．１１８ミリモル、７．４μＬ）を添加した。混合物を２時間室温で攪拌し、次に２Ｎ塩酸で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、真空下に蒸発させた。粗生成物をヘキサン、次にヘキサン／酢酸エチル１９：１次に９：１次に８５：１５を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、ジアステレオマーの混合物として標題化合物（１３ｍｇ）を得た。
【０６３３】
実施例４３２
【化３０５】
2006521344.tif 000330
（ＲＳ）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
無水ジエチルエーテル（１ｍＬ）中の（ＲＳ，ＲＳ）および（ＲＳ，ＳＲ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（実施例４３０、１１ｍｇ、０．０２０ミリモル）のジアステレオマー混合物の溶液に酸化マンガン（ＩＶ）（２２ｍｇ、活性化、〜８５％、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）を添加した。懸濁液を９０分間周囲温度で攪拌した。酸化マンガン（ＩＶ）の２番目のアリコート（２０ｍｇ）を添加し、さらに１時間攪拌を続行し、その後酸化マンガン（ＩＶ）の３番目のアリコート（３０ｍｇ）を添加した。１０分後、固体をＣｅｌｉｔｅ(R)を通して濾去し、溶媒を真空下に除去し、残留物をヘキサン、次にヘキサン／酢酸エチル１９：１次に９：１次に１８：１５次に４：１を溶離剤とするＢａｋｅｒ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ（１ｇｍ、４０μｍ）（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ，Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ，Ｎ．Ｊ．）上のクロマトグラフィーに付し、標題化合物（６．６ｍｇ）を得た。
ＭＳ：５４０．３［Ｍ＋Ｈ］+測定値
1H-NMR (CDCl3) δ8.27 (s, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.79 (brd, J=8.3Hz, 1H), 7.77 (brs,
1H), 7.57 (brd, J=8.3 Hz, 1H), 6.56 (d, J=6.64 Hz, 1H), 5.18 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.33(t, J=7.47 Hz, 3H), 0.96 (t, J=7.47 Hz, 3H).
【０６３４】
実施例４３３および４３４
【化３０６】
2006521344.tif 000331
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【化３０７】
2006521344.tif 000332
（Ｓ，Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０６３５】
（ＲＳ，ＲＳ，ＳＲ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（実施例７）をＰｉｒｋｌｅ  Ｃｏｖａｌｅｎｔ（Ｓ，Ｓ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１カラム（Ｒｅｇｉｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｍｏｒｔｏｎ  Ｇｒｏｖｅ，ＩＬ）上に５％エタノール／ヘプタンを用い１００ｍＬ／分で溶離して分離し、２つの画分を得た。
１番目の溶離：（Ｓ，Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
ＭＳ：５８５．８［Ｍ＋Ｈ］+測定値
２番目の溶離：（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＭＳ：５８６．２［Ｍ＋Ｈ］+測定値
【０６３６】
実施例４３５および４３６
【化３０８】
2006521344.tif 000333
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−カルボキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【化３０９】
2006521344.tif 000334
（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−カルボキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０６３７】
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（実施例４３３、９８ｍｇ、０．１６７ミリモル）、水酸化ナトリウム水（１Ｎ、１ｍＬ、１ミリモル）および無水テトラヒドロフラン（２．４ｍＬ）の混合物を５日間室温で攪拌後、２Ｎ塩酸を添加して酸ｐＨにした。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機溶液を水（ｘ３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上の乾燥した。溶媒を真空下に除去し、残留物を０％〜８０％酢酸エチル勾配のヘキサン−酢酸エチルを溶離剤とするＢａｋｅｒ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ（１ｇｍ、４０μｍ）（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ，Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ，Ｎ．Ｊ．）上のクロマトグラフィーに付し、標題化合物を得た。
１番目の溶離：（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−カルボキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（６７ｍｇ）；
ＭＳ：５７２．４［Ｍ＋Ｈ］+測定値
1H-NMR (CDCl3) δ7.90 (s, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.46 (brs, 1H), 4.28 (m, 2H), 4.22 (m, 1H), 4.08 (d, J=11.2Hz, 1H), 3.37 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.31 (t, J=7.05 Hz, 3H), 0.95 (m, 1H), 0.70 (t, J=7.47 Hz, 3H). 
２番目の溶離：（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−カルボキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（２９．５ｍｇ）
ＭＳ：５７２．３［Ｍ＋Ｈ］+測定値
1H-NMR (CDCl3) δ7.94 (s, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.50 (d, J=8.14 Hz, 1H), 7.41 (brd,
J=8.14 Hz, 1H), 7.01 (brs, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.22 (m, 2H), 4.21 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.41 (m, 1H), 1.41 (m, 1H), 1.28 (t, J=7.47 Hz, 3H), 0.79 (t, J=7.47 Hz, 3H). 
【０６３８】
実施例４３７
【化３１０】
2006521344.tif 000335
（Ｒ，Ｒ）および（Ｒ，Ｓ）−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
−４０℃で窒素下に、無水テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の（Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルおよび（Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（実施例３および４、分離前に得られた混合物として使用、３２９ｍｇ、０．５６３ミリモル）の溶液に、リチウムアルミニウムハイドライド溶液（テトラヒドロフラン中の１Ｍ、８４５μＬ、０．８４５ミリモル）を滴加した。３０分後、過剰の酢酸エチルを添加し、反応混合物をクエンチングし、混合物を室温に戻した。混合物を水／酢酸エチルで振とうし、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、真空下に蒸発させた。粗生成物をヘキサン、次にヘキサン／酢酸エチル９：１次に４：１次に７：３を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、ジアステレオマーの混合物として標題化合物（２４３ｍｇ）を得た。
ＭＳ：５５６．３［Ｍ＋Ｈ］+測定値
【０６３９】
実施例４３８
【化３１１】
2006521344.tif 000336
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバモイル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−カルボキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（実施例４３５、１１０ｍｇ、０．１９３ミリモル）および塩化チエニル（１ｍＬ）の混合物を３日間窒素下に室温で攪拌し、次に過剰の塩化チエニルを真空下に除去した。残留物にジオキサン中のアンモニア溶液（０．５Ｍ、６ｍＬ、３ミリモル）を添加した。１２時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水（ｘ２）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、次に真空下に蒸発乾固した。粗生成物をジクロロメタン／酢酸エチル３９：１次に１９：１を溶離剤とするシリカ上のクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１０３ｍｇ）を得た。
ＭＳ：５７１．３［Ｍ＋Ｈ］+測定値
1H-NMR (CDCl3) δ7.88 (s, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.46 (brs, 1H), 5.80 (brs, 1H), 5.53 (brs, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.82 (d, J=10.79 Hz, 1H), 3.45 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.49 (m, 1H), 1.39 (m, 1H), 1.29 (t, J=7.06 Hz, 3H), 0.95 (m, 1H), 0.70 (t, J=7.47 Hz, 3H). 
【０６４０】
以下の２つの化合物をアンモニアの代わりに各々メチルアミンおよびジメチルアミンを使用して同様の操作法により製造した。
【０６４１】
実施例４３９
【化３１２】
2006521344.tif 000337
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メチルカルバモイル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＭＳ：５８５．３［Ｍ＋Ｈ］+測定値
【０６４２】
実施例４４０
【化３１３】
2006521344.tif 000338
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ジメチルカルバモイル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＭＳ：５９９．３［Ｍ＋Ｈ］+測定値
【０６４３】
実施例４４１および４４２
【化３１４】
2006521344.tif 000339
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【化３１５】
2006521344.tif 000340
（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０６４４】
無水ジクロロメタン（１ｍＬ）中の（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバモイル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（実施例４３８、３０ｍｇ、０．０５３ミリモル）の溶液に水酸化（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウム（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、３７ｍｇ、０．１５７ミリモル）を添加した。混合物を窒素下に７２時間室温で攪拌し、真空下に蒸発させた。粗生成物をヘキサン次にヘキサン／酢酸エチル１９：１次に９：１を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。
１番目の溶離化合物：（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（８ｍｇ）；
ＭＳ：５５３．３［Ｍ＋Ｈ］+測定値
1H-NMR (CDCl3) δ7.96 (s, 1H), 7.90 (s, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.56 (brs, 1H), 4.88 (d, J=3.32 Hz, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.27 (t, J=7.47 Hz, 3H), 0.83 (t, J=7.47Hz, 3H). 
２番目の溶離化合物：（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（２０ｍｇ）；
ＭＳ：５５３．３［Ｍ＋Ｈ］+測定値
1H-NMR (CDCl3) δ7.96 (s, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.59 (brs, 1H), 7.57 (m, 2H), 4.36 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.27 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.43 (m, 1H), 1.30 (t, J=7.47 Hz, 3H), 1.27 (m, 1H), 0.79 (t, J=7.47 Hz, 3H). 
【０６４５】
製造例４３
（Ｒ）−４−ブロモ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
窒素下に周囲温度でジクロロメタン（２５ｍＬ）中の（Ｒ，Ｓ）−２−エチル−４−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（製造例１３、３．２９ｇｍ、１０．３７ミリモル）の溶液にピリジン（１．５８ｍＬ）を添加し、次いでジクロロメタン（１０ｍＬ）中の臭化リン（ＩＩＩ）（１．１ｍＬ）の溶液を滴加した。混合物を１５時間周囲温度で攪拌し、次に水とジクロロメタンの間に分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、溶媒を減圧下に除去し、ジアステレオマーおよび臭化水素の除去により形成された不定量の（Ｒ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルの約５：１混合物を含む黄色油状物として標題化合物（３．７９ｇｍ）を得た。粗製の臭化塩をさらに精製することなく直接使用するか、あるいは冷蔵庫に保管してそれ以上の分解を停止した。
ＭＳ：３７９，３８１［Ｍ］+測定値（ＧＣ−ＭＳ）
【０６４６】
実施例４４３および４４４
【化３１６】
2006521344.tif 000341
（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−４−［シアノ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【化３１７】
2006521344.tif 000342
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［シアノ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０６４７】
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の３，５−ジクロロフェニルアセトニトリル（１３４ｍｇ、０．７２ミリモル、ＷＯ００／５８２９２に記載の操作法に従って製造）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散、０．９２５ミリモル、３７ｍｇ）を添加し、混合物を３０分間室温で攪拌した。無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の（Ｒ）−４−ブロモ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（製造例４３、２５０ｍｇ、上記製造の通り異性体の混合物）を添加し、混合物を５分間室温で攪拌した。水を添加し、混合物をジエチルエーテル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物をヘプタンで希釈し、蒸発乾固して黄色油状物として粗生成物（〜４００ｍｇ）を得た。ヘキサン／酢酸エチル９：１を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製することにより最初の精製を行った。標題化合物を含有する画分をヘキサン／酢酸エチル９：１を溶離剤とする２ｍｍシリカゲルローターを用いたラジアルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｒｏｎ７９２４Ｔ型、Ｈａｒｒｉｓｏｎ  ｅｓｅａｒｃｈ，Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡ）を使用してさらに精製し、標題化合物を得た。
【０６４８】
１番目の溶離化合物：
（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−４−［シアノ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（１４ｍｇ）；
1H-NMR (CDCl3) δ7.59 (s, 2H), 7.54 (s ,1H), 7.43 (t, J=1.95 Hz, 1H), 7.35 (d, J=1.95 Hz, 2H), 4.69 (d, J=3.52 Hz, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.49 (m, 1H), 1.29 (t, J=7.03 Hz, 3H), 0.84 (t, J=7.42 Hz, 3H).
２番目の溶離化合物：
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［シアノ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（５ｍｇ）；
ＭＳ：４８５．２［Ｍ＋Ｈ］+測定値
1H-NMR (CDCl3) δ7.59 (s, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.42 (t, J=1.66 Hz, 1H), 7.33 (d, J=1.66 Hz, 2H), 4.34 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.01 (d, J=9.13 Hz, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.42 (m, 1H), 1.30 (t, J=7.47 Hz, 3H), 1.16 (m, 1H), 0.78 (t, J=7.47 Hz, 3H).
【０６４９】
実施例４４５
【化３１８】
2006521344.tif 000343
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
濃硫酸（４滴）を含有する無水エタノール（５ｍＬ）中の（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−カルボキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（実施例４３５、３３ｍｇ、０．０５８ミリモル）の溶液を１８時間還流下に加熱し、次に溶媒を真空下に蒸発させた。残留物を水および酢酸エチルの間に分配し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、真空下に蒸発させた。残留物をヘキサン次に９：１〜４：６勾配のヘキサン／酢酸エチルを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、ガム状物として標題化合物（１７．５ｍｇ）を得た。
ＭＳ：６００．６［Ｍ＋Ｈ］+測定値
1H-NMR (CDCl3) δ7.88 (s, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.44 (brs, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.27 (m, 2H), 4.22 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 4.01 (d, J=11.62 Hz, 1H), 3.37 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.30 (t, J=7.06 Hz, 3H), 1.27 (t, J=7.06 Hz, 3H), 0.94 (m, 1H), 0.70 (t, J=7.47 Hz, 3H).
【０６５０】
実施例４４６
【化３１９】
2006521344.tif 000344
（Ｒ）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
窒素下にテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の（Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルおよび（Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（実施例３および４、分離前に得られた混合物として使用、１４８ｍｇ、０．２５３ミリモル）の溶液に水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、２５０μＬ、０．２５ミリモル）を添加した。７２時間室温で攪拌後、水酸化ナトリウム水溶液の追加のアリコート（１Ｍ、１００μＬ、０．１ミリモル）を添加した。７２時間後、混合物を２Ｎ塩酸を添加して酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、真空下に蒸発させ、残留物をジクロロメタン／ヘキサン１：１次に３：１次いでジクロロメタン次にジクロロメタン／メタノール９：１次に９：１〜４：６勾配のヘキサン／酢酸エチルを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（４．５ｍｇ）を得た。
ＭＳ：５２６．３［Ｍ＋Ｈ］+測定値
1H-NMR (CDCl3) δ7.76 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.42 (brs, 1H), 5.76 (d, J=5.81 Hz, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.92 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.32 (t, J=7.47 Hz, 3H), 0.85 (t, J=7.47 Hz, 3H).
【０６５１】
実施例４４７
【化３２０】
2006521344.tif 000345
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
窒素下にテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−カルボキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（実施例４３５、６７ｍｇ、０．１１７ミリモル）の溶液にボラン−ジメチルスルフィド複合体（２２．２μＬ、０．２３４ミリモル）を添加した。２４時間後、水酸化ナトリウム水（１Ｍ、４滴）を添加し、反応混合物をクエンチングし、混合物を１時間攪拌した。混合物を２Ｎ塩酸を添加して酸性化し、１０分間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させた。粗生成物をヘキサン次にヘキサン／酢酸エチル１９：１次に９：１次に４：１次に３：７最後に２：３を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（５４ｍｇ）を得た。
ＭＳ：５５８．３［Ｍ＋Ｈ］+測定値
1H-NMR (CDCl3) δ7.83 (s, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.60 (brs, 1H), 7.52 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.63 (brs, 1H), 1.46 (m, 1H), 1.32 (m, 1H), 1.31 (t, J=7.05 Hz, 3H), 0.87 (m, 1H), 0.69 (t, J=7.47 Hz, 3H). 
【０６５２】
製造例４４
メチル（３，５−ジクロロ）−フェニル酢酸塩
３，５−ジクロロフェニルアセトニトリル（２ｇｍ、ＷＯ００／５８２９２に記載の操作法に従って製造）、エタノール（２５ｍＬ）、水酸化カリウム（３．９５ｇｍ）および水（１０ｍＬ）の混合物を４時間還流下に加熱し、次に真空下に蒸発乾固した。残留物を水（２０ｍＬ）およびジエチルエーテルの間に分配し、水層を濃塩酸を添加することによりｐＨ１に酸性化した。混合物をジエチルエーテル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、真空下に蒸発させた。カルボン酸をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、トリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中の２Ｍ溶液、３０ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）をゆっくり添加した。１時間後、溶媒を真空下に除去し、残留物をジエチルエーテルに溶解し、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、蒸発乾固し、標題化合物（２．１ｇｍ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ7.27 (s, 1H), 7.17 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.57 (s, 2H). 
【０６５３】
実施例４４８、４４９、４５０および４５１
【化３２１】
2006521344.tif 000346
（Ｒ，Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ジクロロ−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０６５４】
【化３２２】
2006521344.tif 000347
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ジクロロ−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０６５５】
【化３２３】
2006521344.tif 000348
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ジクロロ−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０６５６】
【化３２４】
2006521344.tif 000349
（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ジクロロ−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０６５７】
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中のメチル（３，５−ジクロロ）−フェニル酢酸（３１１ｍｇ、１．４２ミリモル）の溶液に水素化ナトリウム（６０％鉱物油分散、１．９３ミリモル、７７ｍｇ）を添加し、混合物を３０分間室温で攪拌した。無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の（Ｒ）−４−ブロモ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（４９０ｍｇ、異性体の混合物、製造例４３）の溶液を添加し、混合物を５分間室温で攪拌した。水を添加し、混合物をジエチルエーテル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物をヘプタンで希釈し、蒸発乾固して黄色の油状物として粗生成物（〜４６０ｍｇ）を得た。ヘキサン／酢酸エチル９：１を溶離剤とする４ｍｍシリカゲルローターを用いたラジアルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｒｏｎ７９２４Ｔ型、Ｈａｒｒｉｓｏｎ  ｅｓｅａｒｃｈ，Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡ）を使用して精製を行い、続いてジクロロメタン／ヘキサン４５：５５を溶離剤として適当な画分を再クロマトグラフィーに付し、標題化合物を得た。
【０６５８】
（Ｒ，Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ジクロロ−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（１０ｍｇ）；
ＭＳ：５１８．３［Ｍ＋Ｈ］+測定値
1H-NMR (CDCl3) δ7.55 (brd, J=8.30 Hz, 1H), 7.49 (brd, J=8.30 Hz, 1H), 7.48 (brs, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.56 (d, J=11.62 Hz, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 1.86 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.47 (m, 2H), 1.34 (t, J=7.47 Hz, 3H), 0.74 (t, J=7.47 Hz, 3H). 
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ジクロロ−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（２４ｍｇ）；
ＭＳ：５１８．３［Ｍ＋Ｈ］+測定値
1H-NMR (CDCl3) δ7.52 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.35 (t, J=1.66 Hz, 1H), 7.32 (brs,
1H), 7.30 (d, J=1.66 Hz, 2H), 4.30 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.78 (d, J=11.61 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.28 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.49 (m, 1H), 1.39 (m, 1H), 1.30 (t, J=7.47 Hz, 3H), 0.91 (m, 1H), 0.72(t, J=7.47 Hz, 3H).
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ジクロロ−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（２９ｍｇ）；
ＭＳ：５１８．３［Ｍ＋Ｈ］+測定値
1H-NMR (CDCl3) δ7.43 (d, J=8.30 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=8.30, 1.66 Hz, 1H), 7.15 (t, J=1.66, 1H), 6.88 (d, J=1.66Hz, 2H), 6.69 (brs, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.62 (d, J=10.79 Hz, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.34 (t, J=7.47 Hz, 3H), 0.83 (t, J=7.47 Hz, 3H).
（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ジクロロ−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（１８ｍｇ）；
ＭＳ：５１８．３［Ｍ＋Ｈ］+測定値
1H-NMR (CDCl3) δ7.51 (brd, J=8.59 Hz, 1H), 7.43 (brd, J=8.59 Hz, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.10 (brs, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.06 (d, J=10.15 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.24 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.32 (t, J=7.02 Hz, 3H), 0.83 (t, J=7.47 Hz, 3H). 
【０６５９】
実施例４５２
【化３２５】
2006521344.tif 000350
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，４−ジクロロ−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のメチル（３，４−ジクロロ）−フェニル酢酸（１．２２ｇｍ、５．５７ミリモル）の溶液に水素化ナトリウム（６０％鉱物油分散、７ミリモル、２８０ｍｇ）を添加し、混合物を５分間室温で攪拌した。無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の（Ｒ）−４−ブロモ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（７９８ｍｇ、異性体の混合物、製造例４３）の溶液を添加し、混合物を１５分間室温で攪拌した。水を添加し、混合物を２Ｎ塩酸を添加することにより酸性化し、次にジクロロメタン（ｘ３）で抽出し、有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、蒸発乾固し、黄色油状物を得た。これをテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム水（２Ｎ，１０ｍＬ）を添加した。混合物を２４時間室温で攪拌し、次に塩酸（０．１Ｎ）とジクロロメタンの間に分配した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、蒸発乾固し、カルボン酸の混合物を得た。この物質をヘキサン／酢酸エチル５：１次に４：１を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。（所望のＲ，Ｒ，Ｓ立体化学的特徴を有する）溶離した１番目のカルボン酸を含有する画分を合わせ、真空下に蒸発乾固し、メタノール（２５ｍＬ）に溶解した。トリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中の２Ｍ溶液、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）を発泡がなくなるまでゆっくり添加し、黄色が持続した。少量の酢酸を添加することによりこれを脱色（ｄｉｓｃｈａｒｇｅｄ）し、次に溶媒を真空下に除去し、残留物を２：１〜１：２勾配のヘキサン／ジクロロメタンを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。３０〜１００％アセトニトリル／水／０．１％ギ酸勾配を溶離剤とし、１９×５０ｍｍ  Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃｏｌｕｍｎ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）上に、試行８分、勾配６分、２５ｍＬ／分、ＵＶトリガー収集、２１０ｎｍで観察したＳｈｍａｄｚｕプリペアティブＨＰＬＣシステム（Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｙｏｔｏ，Ｊａｐａｎ）を使用した逆相ＨＰＬＣを使用して最終精製を行った。生成物を含有する画分を蒸発乾固し、標題化合物（７５ｍｇ）を得た。
ＭＳ：５１８．３「Ｍ＋Ｈ］+測定値
1H-NMR (CDCl3) δ7.52 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.47 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.34 (brs, 1H), 7.25 (dd, J=8.3, 2.49 Hz, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.80 (d, J=11.62 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3. 29 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.30 (t, J=7.47 Hz, 3H), 0.90 (m, 1H), 0.71 (t, J=7.47 Hz, 3H). 
【０６６０】
実施例４５３
【化３２６】
2006521344.tif 000351
（Ｒ，Ｓ）および（Ｒ，Ｒ）−４−［２−アセトキシ−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
窒素下にジクロロメタン（１ｍＬ）中の（Ｒ，Ｒ）および（Ｒ，Ｓ）−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（実施例４３７、５７ｍｇ、０．１０２ミリモル）の溶液にトリエチルアミン（４３μＬ、０．３０６ミリモル）、次いで塩化アセチル（９μＬ、０．１３２ミリモル）を添加した。３時間後、混合物を水とジクロロメタンに分配し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、真空下に蒸発させた。残留物をヘキサン次にヘキサン／酢酸エチル１９：１次に９：１次に４：１次に３：７そして最後に２：３を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、ジアステレオマーの混合物として標題化合物（５１ｍｇ）を得た。
ＭＳ：５９８．３「Ｍ＋Ｈ］+測定値
【０６６１】
実施例４５４
【化３２７】
2006521344.tif 000352
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［２−アセトキシ−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
窒素下にジクロロメタン（１ｍＬ）中の（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（実施例４４７、５０ｍｇ、０．０８９６ミリモル）の溶液にトリエチルアミン（３７μＬ、０．２６９ミリモル）、次いで塩化アセチル（８．３μＬ、０．１１６ミリモル）を添加した。３０分後、混合物を水とジクロロメタンの間に分配し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、真空下に蒸発させた。残留物をヘキサン次にヘキサン／酢酸エチル１９：１次に９：１次に４：１を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（４１ｍｇ）を得た。
ＭＳ：６００．４［Ｍ＋Ｈ］+測定値
1H-NMR(CDCl3) δ7.88 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.62 (m,
1H), 4.80 (dd, J=11.62, 4. 15 Hz, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.72 (ddd, J=9.13, 9.13, 3.32 Hz, 1H), 2.79 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.84 (m, 1H), 1.46 (m, 1H), 1.32 (m, 1H), 1.31 (t, J=7.47 Hz, 3H), 0.87 (m, 1H), 0.69 (t, J=7.47 Hz, 3H).
【０６６２】
実施例４５５
【化３２８】
2006521344.tif 000353
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メトキシ−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
窒素下にテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（実施例４４７、２０ｍｇ、０．０３５ミリモル）の溶液に水素化ナトリウム（６０％鉱物油分散、０．０４３ミリモル、１．７ｍｇ）、次いで５分後にヨードメタン（２滴）を添加した。１６時間攪拌後、追加のアリコートの水素化ナトリウム（２ｍｇ）およびヨードメタン（３滴）を添加した。混合物を４８時間室温で攪拌し、次に酢酸エチルで希釈した。混合物を水で洗浄し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、真空下に蒸発させた。粗生成物をヘキサン次にヘキサン／酢酸エチル１９：１次に９：１を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１９ｍｇ）を得た。
ＭＳ：５７２．５［Ｍ＋Ｈ］+測定値
1H-NMR (CDCl3) δ7.81 (s, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.61 (brs, 1H), 7.52 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.89 (dd, J=9.96, 3.32 Hz, 1H), 3.74 (dd, J=9.13, 7.47 Hz, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.32 (m, 1H), 1.31 (t, J=7.47 Hz, 3H), 0.87 (m, 1H), 0.69 (t, J=7.47 Hz, 3H). 
【０６６３】
実施例４５６
【化３２９】
2006521344.tif 000354
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−フルオロ−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
窒素下にジクロロメタン（１ｍＬ）中の（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（実施例４４７、２０ｍｇ、０．０３５ミリモル）の溶液に三フッ化ジエチルアミノイオウ（４７μＬ、０．３５８ミリモル）を添加した。混合物を３時間室温で攪拌し、次に三フッ化ジエチルアミノイオウの追加のアリコート（４７μＬ、０．３５８ミリモル）を添加した。１時間後、混合物を水とジクロロメタンの間に分配し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、真空下に蒸発させた。最初に残留物をヘキサン／酢酸エチル１９：１次に１９：１次に９：１を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、そして最後に、３０〜１００％アセトニトリル／水／０．１％ギ酸勾配を溶離剤とし、１９×５０ｍｍ  Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃｏｌｕｍｎ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）上に、試行８分、勾配６分、２５ｍＬ／分、ＵＶトリガー収集、２１０ｎｍで観察したＳｈｍａｄｚｕプリペアティブＨＰＬＣシステム（Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｙｏｔｏ，Ｊａｐａｎ）を使用した逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有する画分を蒸発乾固し、標題化合物（３ｍｇ）を得た。
ＭＳ：５６０．３［Ｍ＋Ｈ］+測定値
1H-NMR (CDCl3) δ7.86 (s, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.80 (s, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 4.93 (ddd, J=46.97, 9.96, 4.14 Hz, 1H), 4.82 (ddd, J=46.47, 9.96, 6.64 Hz, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.34 (m, 1H), 1.32 (t, m=7.47 Hz, 3H), 0.92 (m, 1H), 0.71 (t, J=7.47 Hz, 3H).
【０６６４】
実施例４５７
【化３３０】
2006521344.tif 000355
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−アミノ−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
窒素下にテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバモイル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（実施例４３８、２５ｍｇ、０．０４３８ミリモル）の溶液にボラン−ジメチルスルフィド複合体（８．３μＬ、０．０８７６ミリモル）を添加した。混合物を４８時間７０℃に加熱し、次に水（２．５ｍＬ）および飽和炭酸ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を添加した。混合物を１時間７０℃に加熱し、次に水とジクロロメタンの間に分配した。有機層を真空下に蒸発乾固し、残留物をジエチルエーテル（５ｍＬ）に溶解し、２Ｎ塩酸（１ｍＬ）を添加した。２４時間後、混合物を水に希釈し、炭酸ナトリウム溶液を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させた。粗生成物をヘキサン／酢酸エチル３：１次に酢酸エチルを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１８．５ｍｇ）を得た。
ＭＳ：５５７．４［Ｍ＋Ｈ］+測定値
1H-NMR (CDCl3) δ7.84 (s, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.58 (brs, 1H), 7.52 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.44 (dd, J=13.28, 3.32 Hz, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.09 (dd, J=13.28, 9.13 Hz, 1H), 2.76 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.34 (m, 1H), 1.31 (t, J=7.47 Hz, 3H), 0.84 (m, 1H), 0.69 (t, J=7.47 Hz, 3H). 
【０６６５】
実施例４５８、４５９、４６０および４６１
【化３３１】
2006521344.tif 000356
［（Ｒ，Ｓ，Ｓ）］−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０６６６】
【化３３２】
2006521344.tif 000357
［（Ｒ，Ｒ，Ｒ）］−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０６６７】
【化３３３】
2006521344.tif 000358
［（Ｒ，Ｒ，Ｓ）］−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０６６８】
【化３３４】
2006521344.tif 000359
［（Ｒ，Ｓ，Ｒ）］−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０６６９】
これらの化合物（前述の実施例２２、２３、２４および２５において製造）は本明細書に記載したものと同様の方法を用いて、記載した相当するラセミ体またはその合成中間体の分割により光学的にリッチ化された形態で製造した
【０６７０】
実施例４６２、４６３，４６４および４６５
【化３３５】
2006521344.tif 000360
［（Ｒ，Ｒ，Ｒ）］，［（Ｒ，Ｒ，Ｓ）］，［（Ｒ，Ｓ，Ｓ）］および［（Ｒ，Ｓ，Ｒ）］−４−［アミノ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルの製造
アミン化合物を製造するための一般的操作法：［（Ｒ，Ｒ，Ｒ）］−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−２−エチル−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（０．５２７グラム、０．９７１ミリモル、１当量）を磁気攪拌子を装着した丸底フラスコ内に入れた。塩化メチレン（２０ｍＬ）を添加し、次にトリエチルアミン（０．４５６ｍｌ、３．３７ミリモル、３．３７当量）および塩化メシル（０．１５０ｍｌ、１．９４ミリモル、２．０当量）を室温で添加し、反応混合物を一夜攪拌した。反応混合物を水でクエンチングし、酢酸エチルで４回抽出した。有機層を０．１ＭＨＣｌ、次いで飽和重炭酸塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥した。溶液を濾過し、濃縮し、高真空下に乾燥して白色固体として［（Ｒ，Ｒ，Ｒ）］−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メタンスルノニルオキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（０．５９９グラム、９９％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝６２２（Ｍ＋１）
【０６７１】
［（Ｒ，Ｒ，Ｒ）］−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メタンスルノニルオキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（０．３１３グラム、０．５０４ミリモル、１当量）を磁気攪拌子を装着した丸底フラスコに入れた。ＤＭＦ（１２ｍＬ）を添加し、次いでアジ化ナトリウム（０．２０１グラム、０．３１０ミリモル、６．１当量）を添加した。反応混合物を１２時間７０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ２００ｍｌ中に希釈し、塩水および水で４回洗浄した。ＥｔＯＡｃを収集し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、濃縮した。物質をＢｉｏｔａｇｅフラッシュ４０ｓ上で精製し、［（Ｒ，Ｒ，Ｓ）］−４−［アジド−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル０．２０２グラム（７１％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５６９（Ｍ＋１）
【０６７２】
［（Ｒ，Ｒ，Ｓ）］−４−［アジド−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（０．２０２グラム、０．３５６モル、１当量）を磁気攪拌子および還流コンデンサを装着した丸底フラスコ内に入れた。ＮＨ4ＣＯ2Ｈ（０．２２６グラム、３．５８モル、１０．１当量）およびＰｄ／Ｃ（０．１１３グラム、０．１０７モル、０．３０当量）を添加し、次いで、メタノールおよび酢酸エチルの２：１溶液（８．８０ｍＬ）を添加した。反応混合物を２時間還流し、Ｃｅｌｉｔｅ(R)で濾過した。濾液を乾固しない程度に濃縮し、酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配した。有機層を収集し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、濃縮した。組成の物質をＢｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ４０Ｍ上で精製し、所望の化合物、［（Ｒ，Ｒ，Ｓ）］，４−［アミノ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（０．１６２グラム、８３％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５４３（Ｍ＋１）
1H NMR (CDCl3): δ0.82 (t, 3H), 1.32 (t, 3H), 1.34-1.57 (m, 3H), 2.53 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 4.28 (q, 2H), 4.50 (d, 1H), 4.54 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.72 (s, 1H).
MS (ES+) m/z=543 (M+1). 
【０６７３】
これらの追加の化合物は本明細書に記載したものと類似の操作法を用いて製造した。
【０６７４】
【化３３６】
2006521344.tif 000361
［（Ｒ，Ｓ，Ｓ）］，４−［アミノ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
1H NMR (CDCl3): δ0.71 (t, 3H), 1.00 (m, 1H), 1.29 (t, 3H), 1.33-1.52 (m, 2H), 1.67 (m, 1H & H2O), 2.70 (m, 1H), 4.15-4.31 (m, 3H), 4.47 (d, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.91 (s, 1H);
MS (ES+) m/z=543 (M+1). 
【０６７５】
【化３３７】
2006521344.tif 000362
［（Ｒ，Ｒ，Ｒ）］，４−［アミノ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
HNMR (CDCl3): δ0.75 (t, 3H), 1.33 (t, 3H), 1.37-1.62 (m, 3H), 1.82 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 4.17-4.36 (m, 4H), 7.51 (s, 1H), 7.53-7.61 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.86 (s, 2H);
MS (ES+) m/z=543 (M+1). 
【０６７６】
【化３３８】
2006521344.tif 000363
［（Ｒ，Ｓ，Ｒ）］，４−［アミノ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
HNMR (CDCl3): δ0.82 (t, 3H), 1.27 (t, 3H), 1.40-1.64 (m, 3H), 2.07 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 4.09-4.27 (m, 3H), 5.07 (m, 1H), 7.55 (q, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.83 (s,
1H), 7.96 (s, 2H); 
MS (ES+) m/z=543 (M+1). 
【０６７７】
実施例４６６、４６７、４６８および４６９
以下の化合物は上記、特に実施例１８、１９および４５６に記載したものと類似の原料および操作法により製造した。
【化３３９】
2006521344.tif 000364
［（Ｒ，Ｓ，Ｒ）］−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−フルオロ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
1H-NMR (CDCl3): δ7.92 (s, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 6.5 (d, 1H), 4.24 (m, 3H), 2.91 (dd, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.51 (m, 3H), 1.27 (t, 3H), 0.80 (t, 3H); 
MS：546.3[M＋H]+  実測値
【０６７８】
【化３４０】
2006521344.tif 000365
［（Ｒ，Ｓ，Ｓ）］−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−フルオロ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
1H-NMR (CDCl3): δ7.96 (s, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.55 (s, t, 2H), 5.86 (dd, J=9.13 Hz, 1H), 4.25 (m, 3H), 3.10 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.47 (m, 2H), 1.29 (t, 3H), 1.18 (t, 3H), 0.77 (t, 3H);
MS：546.4[M＋H]+  実測値
【０６７９】
【化３４１】
2006521344.tif 000366
［（Ｒ，Ｒ，Ｓ）］−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−フルオロ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
1H-NMR (CDCl3): δ7.8 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.43 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.65 (dd, J=7.88 Hz, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 2.65 (m, 3H), 1.74 (m, 1H), 1.41-1.62 (m, 2H), 1.31 (t, 3H), 0.86 (t, 3H); 
MS：546.3[M＋H]+  実測値
【０６８０】
【化３４２】
2006521344.tif 000367
［（Ｒ，Ｒ，Ｒ）］−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−フルオロ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
1H-NMR (CDCl3): δ7.88 (s, 1H), 7.63 (s, d, 3H), 7.52 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 5.58 (dd, J=7.47 Hz, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.24 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.41 (m, 2H), 1.27 (t, 3H), 0.79 (t, 3H);
MS：546.3[M＋H]+  実測値
【０６８１】
実施例４７０、４７１、４７２および４７３
以下の化合物はスキーム２に示したものと類似の原料および操作法により製造し、ここで、ＸＸＶへのＨａｌが塩素、臭素またはヨウ素である化合物アルキル−Ｈａｌから製造したマグネシウムまたはリチウム誘導体のような適当な有機金属誘導体の添加により、実施例４７０、４７１、４７２および４７３に記載の化合物が生成した。
【０６８２】
［（Ｒ，Ｒ），（Ｓ，Ｓ）］−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）］−６−トリフルオロメチル−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（０．０１５グラム、０．０２８ミリモル）を磁気攪拌子を含む小型丸底フラスコに入れ、テトラヒドロフラン０．５０ｍｌに溶解した。臭化メチルマグネシウム溶液（０．０２８ｍＬ、ジエチルエーテル中３．０Ｍ）を室温で反応混合物に添加し、２時間攪拌した。次に反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチングし、酢酸エチルに抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して粗製の油状物として所望の生成物を得た。アルコールジアステレオマーをシリカゲルクロマトグラフィーで分離し、［（Ｒ，Ｒ，Ｒ）］−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）］−１−ヒドロキシ−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルおよび［（Ｒ，Ｒ，Ｓ）］−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）］−１−ヒドロキシ−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルを得た。
【０６８３】
【化３４３】
2006521344.tif 000368
［（Ｒ，Ｒ，Ｒ）］，［（Ｒ，Ｒ，Ｓ）］−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）］−１−ヒドロキシ−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
１番目の溶離化合物：
1H-NMR (CDCl3): δ7.86 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.53 (dd, 2H), 7.34 (s, 1H), 4.3 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.80 (s, 1H), 1.5-1.63 (m, 4H), 1.24-1.45 (m, 5H), 0.70 (t, 3H);
ＭＳ：５８８．３［Ｍ＋Ｈ］+測定値
２番目の溶離化合物：
1H-NMR (CDCl3): δ 7.76 (m, 3H), 7.53 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.41(m, 1H), 4.2 (q, 2H), 3.18 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 1.91 (br s, 1H), 1.62-1.74 (m,
4H), 1.24-1.43 (m, 5H), 0.77 (t, 3H);
ＭＳ：５８８．３［Ｍ＋Ｈ］+測定値
【０６８４】
【化３４４】
2006521344.tif 000369
［（Ｒ，Ｓ，Ｒ）］，［（Ｒ，Ｓ，Ｓ）］−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）］−１−ヒドロキシ−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
１番目の溶離化合物：
1H-NMR (CDCl3): δ7.86 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.35(s, 1H), 4.3 (m, 2H), 4.19 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.30 (t, 3H), 0.70 (t, 3H);
ＭＳ：５５６．２［Ｍ−Ｈ］-測定値
２番目の溶離化合物：
1H-NMR (CDCl3): δ8.0 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.50 (brs, 1H), 7.40 (dd, 2H), 4.4(br m, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.05 (d, 1H), 2.55 (br m, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.63 (m, 1H), 1.43 (m, 2H), 1.30 (t, 3H), 0.90 (t, 3H);
ＭＳ：５５８．３［Ｍ＋Ｈ］+測定値
【０６８５】
実施例４７４および４７５
以下の化合物は上記のスキーム１、特に実施例２に記載したものと類似の原料および操作法により製造した。
【化３４５】
2006521344.tif 000370
［（Ｒ，Ｒ），（Ｓ，Ｓ）］−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）］−１−ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
ジアステレオマー１：
1H-NMR (CDCl3): δ7.92 (s, 2H), 7.73 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.80 (d, 1H), 5.20(br m, 1H), 4.40 (brs, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.20 (br m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 1.34 (m, 4H), 1.09 (d, 3H); 
ＭＳ：５７８．５［Ｍ＋Ｈ］＋測定値
ジアステレオマー２：
1H-NMR (CDCl3): δ8.18 (s, 2H), 7.87(s, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 5.65 (brs, 1H), 5.15 (brs, 1H), 4.31 (brm, 1H), 4.20 (br m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.33 (t, 3H), 1.09 (d, 3H); 
ＭＳ：５７８．６［Ｍ＋Ｈ］＋測定値
【０６８６】
実施例４７６および４７７
以下の化合物は上記のスキーム１、特に実施例７および８に記載したものと類似の原料および操作法により製造した。
【化３４６】
2006521344.tif 000371
［（Ｒ，Ｓ，Ｒ）］，［（Ｒ，Ｓ，Ｓ）］−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
１番目の溶離：
1H NMR (CDCl3): δ8.18 (s, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.03 (brs, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.30 (d, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.21-1.30 (t, m, 4H), 1.09 (d, 3H); 
ＭＳ：５８０．６［Ｍ＋Ｈ］＋測定値
２番目の溶離：
1H NMR (CDCl3): δ8.25 (s, 2H), 7.84 (s, 1H), 6.92 (br s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.20 (m,1H), 3.88 (s, 3H), 3.80 (s, 3H) 3.60 (d, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.03 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.32 (t, 3H) 1.09 (d, 3H) ;
ＭＳ：５８０．５［Ｍ＋Ｈ］＋測定値
【０６８７】
実施例４７８および４７９
以下の化合物は上記、特に実施例４４８、４４９、４５０および４５１に記載したものと類似の原料および操作法により製造した。
［（Ｒ，Ｒ，Ｒ）］，［（Ｒ，Ｒ，Ｓ）］−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【化３４７】
2006521344.tif 000372
1H NMR (CDCl3): δ7.97 (s, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.0 (brs, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.50(m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.17 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.32 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 1.31 (t, 3H), 1.20 (d, 3H);
ＭＳ：５６４．５［Ｍ＋Ｈ］＋測定値
【０６８８】
【化３４８】
2006521344.tif 000373
1H NMR (CDCl3): δ7.87 (s, 3H), 7.03 (br s, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 4.31 (m, 2H), 4.20 (m,1 H), 3.98 (d, 1H), 3.86 (s, 6H), 3.75 (s, 3H), 3.32 (t, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.30 (t, 3H), 1.07 (d, 3H), 0.80 (m, 1H) ;
ＭＳ：５６４．４［Ｍ＋Ｈ］＋測定値
【０６８９】
実施例４８０
以下の化合物は上記、特に実施例４７０、４７１、４７２および４７３に記載したものと類似の原料および操作法により製造した。
［（Ｒ，Ｒ，Ｒ）］，［（Ｒ，Ｒ，Ｓ）］−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−１−ヒドロキシ−エチル］−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（０．０７９グラム、０．１４２ミリモル）を磁気攪拌子の入った小型丸底フラスコにいれ、無水クロロホルム１．５ｍｌ中に溶解した。この反応溶液に、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジン（０．１１７グラム、０．５６８ミリモル）およびチオニルクロリド（０．０５１グラム、０．４２５ミリモル）を添加し、４時間室温で攪拌した。反応混合物を水でクエンチングし、塩化メチレンに抽出した。有機層を０．１ＮＨＣｌで洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、濃縮し、油状物として得られた［（Ｒ，Ｒ，Ｒ）］，［（Ｒ，Ｒ，Ｓ）］−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−１−クロロ−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルを更に精製することなく使用した。［（Ｒ，Ｒ，Ｒ）］，［（Ｒ，Ｒ，Ｓ）］−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−１−クロロ−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（０．０８５グラム、０．１４２ミリモル）を時期攪拌子の入った小型丸底フラスコにいれ、ＴＨＦ０．４８ｍｌに溶解した。この溶液を氷酢酸（０．４８ミリモル）、ＨＣｌ（０．８０ミリモル）および亜鉛粉（０．０９３グラム、１．４２ミリモル）に添加した。反応混合物を３時間室温で攪拌した。反応混合物を水でクエンチングし、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、濃縮して［（Ｒ，Ｒ）］−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルを油状物として得た。
【０６９０】
［（Ｒ，Ｒ）］−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（１５ｍｇ）を小型丸底フラスコにいれ、メタノール１０ｍｌに溶解した。この溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ１０ｍｇを添加した。反応混合物を１２時間４５ｐｓｉで水素化した。次に反応混合物をＣｅｌｉｔｅ(R)で濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮して油状物とし、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して６６％収率で［（Ｒ，Ｒ，Ｒ）］，［（Ｒ，Ｒ，Ｓ）］−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−６，７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルを得た。
【０６９１】
【化３４９】
2006521344.tif 000374
［（Ｒ，Ｓ，Ｒ）］，［（Ｒ，Ｓ，Ｓ）］−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−２−エチル−６，７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
1H NMR (CDCl3): δ7.78 (s, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.59 (dd, 2H), 7.41 (s, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.58 (m, 2H), 1.40 (m, 1H), 1.30 (t, 3H), 1.20 (d, 3H), 0.72 (t, 3H);
ＭＳ：５４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋測定値
【０６９２】
実施例４８１（実施例４６２、４６３、４６４および４６５の立体異性体）
【化３５０】
2006521344.tif 000375
［（Ｓ，Ｒ，Ｓ）］，４−［アミノ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［（Ｓ，Ｓ，Ｓ）］，４−［アミノ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［（Ｓ，Ｒ，Ｒ）］，４−［アミノ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［（Ｓ，Ｓ，Ｒ）］，４−［アミノ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
または該化合物の製薬上許容しうる塩。
【０６９３】
実施例４６２、４６３、４６４および４６５の上記した立体異性体本明細書に記載したものと同様の方法を用いて、記載した相当するラセミ体またはその合成中間体の分割により光学的にリッチ化された形態で製造してよい。
【０６９４】
実施例４８２および４８３
【化３５１】
2006521344.tif 000376
［（Ｒ，Ｒ）］−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［（Ｒ，Ｓ）］−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
２つのジアステレオマーの混合物（実施例２、１．０ｇ）を２：３〜４：１の塩化メチレン−ヘキサンの勾配で溶離しながらシリカ（Ｆｌａｓｈ  ４０Ｍカラム、Ｂｉｏｔａｇｅ，  Ｄｙａｒ  Ｃｏｒｐ．，Ｃｈａｒｉｏｔｔｅｓｖｉｌｅｅ，ＶＡ）上のクロマトグラフィーに付し、白色固体として標題化合物を得た。
１番目の溶離ジアステレオマー：
ＭＳ：５９７．９［Ｍ−Ｈ］-測定値
1H-NMR (CDCl3) δ7.92 (s, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.65 (d, J=8.30 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=8.30, 1.66 Hz, 1H), 5.97 (d, J=6.64 Hz, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.47 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.28 (t, J=7.47
Hz, 3H), 0.85 (d, J=6. 64 Hz, 3H).
２番目の溶離ジアステレオマー：
ＭＳ：５９７．９［Ｍ−Ｈ］-測定値
1H-NMR (CDCl3) δ8.16 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.65 (d, J=8.30, 1H), 7.63 (s, 1H),
7.45 (dd, J=8.30, 1.66 Hz, 1H), 5.82 (d, J=6.42 Hz, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.34 (s,
1H), 4.27 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.47 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.33 (t, J=7.47 Hz, 3H), 0.83 (d, J=7.47 Hz, 3H).
【０６９５】
実施例４８４
【化３５２】
2006521344.tif 000377
（Ｒ，Ｒ）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
［（Ｒ，Ｒ，Ｒ）］−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メタンスルホニルオキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（０．０４５ミリモル、０．０２７８ｇ）を５ｍｌの反応フラスコに入れた。これに、ＤＭＦ３ｍｌ、次いでナトリウムボロハイドライド（０．５２６ミリモル、０．０１９ｇ）を添加した。反応混合物を１２時間８５℃に加熱した。次に反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水性の塩水溶液で洗浄した。有機層を収集し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。粗製の反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して７８％収率で所望の生成物（Ｒ，Ｒ）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１８．５ｍｇを得た。
1HNMR (CDCl3): 0.80 ppm (t, 3H), 1.10 (m, 1H), 1.29 (t, 3H), 1.41-1.62 (m, 2H & H2O), 2.16 (m, 1H), 2.76-2.87 (m, 2H), 3.64 (d, 1H), 4.15-4.32 (m, 3H), 7.47 (s,
1H), 7.51-7.57 (m, 2H), 7.70 (s, 2H), 7.80 (s, 1H).
MS (ES+) m/z=528 (M+1). 
【０６９６】
実施例４８５
【化３５３】
2006521344.tif 000378
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メチルアミノエチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
［（Ｒ，Ｒ，Ｓ）］４−［アミノ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（０．１９３ｇ、０．３５７ミリモル）をギ酸エチル７ｍｌの入った密封試験管に入れた。試験管を密封し、１００℃で１２時間過熱した。次に反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー上で精製し、８１％収率でホルムアミド０．１６５ｇを得た。次にこの生成物を磁気攪拌子を装着した丸底フラスコにいれ、トルエン７．３ｍｌに溶解した。この溶液にトルエン中のボランメチルスルフィド複合体（２．０Ｍ）２．９２ｍＬを添加した。還流コンデンサをフラスコに連結し、反応混合物を１２時間７４℃に加熱した。次に反応混合物をメタノールおよび数滴のＨＣｌでクエンチングした。次にこの混合物を１時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を水性ＮａＨＣＯ3でクエンチングし、酢酸エチルで３回抽出した。有機物を収集し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、濃縮乾固した。粗製の油状物をシリカゲルクロマトグラフィー上で精製し、４１％収率で（Ｒ，Ｒ，Ｓ）４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メチルアミノエチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルを得た。
1H NMR (CDCl3): 0.81 ppm (t, 3H), 1.33 (t, 3H), 1.36-1.52 (m, 3H), 2.25 (s, 3H),
2.52 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 3.99 (d, 1H), 4.28 (m, 2H), 4.52 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.59-7.61 (m, 3H), 7.72 (s, 1H).
MS (ES+) m/z=557 (M+1). 
【０６９７】
実施例４８６〜４９９
これらの化合物は上記の実施例９、１０、４３３、４３４、４３８、４４３、４４４、４５２、４５４、４５７およびスキーム２に一般的に記載されたものと類似の適切な原料および操作法により製造した。スキーム２中式ＸＶＩＩとして示される適切に置換されたブロモ中間体はＭａｔｓｕｇｉ，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ２０００，４１，８５２３およびＨａｒｄｙの米国特許６,２８８,０７５に記載の操作法を用いて製造した。
【化３５４】
2006521344.tif 000379
（ＲＳ，ＲＳ，ＳＲ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−６−フルオロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
GCMS (El): 535 (M+)
1H-NMR (CDCl3): δ0.87 (m, 1H), 1.04 (d, 3H), 1.25 (m, 3H), 1.32 (d, 3H), 1.69 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.92 (d, 1H), 4.29 (m, 1H), 5.03 (m, 1H), 6.81 (dd, 1H), 6.87 (m, 1H), 7.38 (bs, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.87 (s, 1H). 
【０６９８】
実施例４８７
【化３５５】
2006521344.tif 000380
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−６−フルオロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
GCMS (El): 535 (M+)
1H-NMR (CDCl3): δ0.83 (m, 1H), 1.04 (d, 3H), 1.26 (d, 3H), 1.32 (d, 3H), 1.72 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.91 (d, 1H), 4.28 (m, 1H), 5.03 (m, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.38 (bs, 1H), 7.84 (s, 2H), 7.87 (s, 1H). 
【０６９９】
実施例４８８
【化３５６】
2006521344.tif 000381
（Ｓ，Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−６−フルオロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
GCMS (El): 535 (M+) 
1H-NMR (CDCl3): δ0.83 (m, 1H), 1.04 (d, 3H), 1.26 (d, 3H), 1.32 (d, 3H), 1.69 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.91 (d, 1H), 4.28 (m, 1H), 5.03 (m, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.38 (bs, 1H), 7.84 (s, 2H), 7.87 (s, 1H). 
【０７００】
実施例４８９
【化３５７】
2006521344.tif 000382
（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−６−フルオロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
GCMS (El): 535 (M+) 
1H-NMR (CDCl3): δ0.87 (m, 1H), 1.17 (d, 3H), 1.26 (m, 3H), 1.32 (d, 3H), 2.31 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 4.17 (d, 1H), 4.46 (m, 1H), 5.04 (m, 1H), 6.44 (dd, 1H), 6.87 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7. 84 (s, 1H), 7.89 (s, 2H). 
【０７０１】
実施例４９０
【化３５８】
2006521344.tif 000383
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバモイル−メチル］−６−フルオロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
GCMS (El) : 520 (M+)
1H-NMR (CDCl3): δ0.85 (m, 1H), 1.05 (d, 3H), 1.25 (d, 3H), 1.30 (d, 3H), 1.64 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.71 (d, 1H), 4.26 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 5.53 (bs, 1H), 5.78 (bs, 1H), 6.93 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.87 (s, 1H).
【０７０２】
実施例４９１
【化３５９】
2006521344.tif 000384
（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−６−フルオロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
LCMS (ESI+): 503 (MH+)
1H-NMR (CDCl3): δ1.19 (d, 3H), 1.24 (d, 3H), 1.28 (d, 3H), 1.45 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.77 (d, 1H), 4.99 (m, 1H), 7.04 (bs, 1H), 7.06 (bs, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.90 (s, 2H), 7.96 (s, 1H). 
【０７０３】
実施例４９２
【化３６０】
2006521344.tif 000385
（ＲＳ，ＲＳ，ＳＲ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
GCMS (El): 585 (M+)
1H-NMR (CDCl3): δ0.91 (m, 1H), 1.09 (d, 3H), 1.29 (d, 3H), 1.34 (d, 3H), 1.75 (m, 1H), 3.38 (t, 1H), 3.77 (s, 3H), 4.02 (d, 1H), 4.31 (m, 1H), 5.06 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.88 (bs, 3H).
【０７０４】
実施例４９３
【化３６１】
2006521344.tif 000386
（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
LCMS (ESI+): 585 (M+)
1H-NMR (CDCl3): δ1.22 (d, 3H), 1.28 (d, 3H), 1.33 (d, 3H), 1.39 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.27 (d, 1H), 4.46 (m, 1H), 5.06 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.93 (s, 2H). 
【０７０５】
実施例４９４
【化３６２】
2006521344.tif 000387
（ＲＳ，ＲＳ，ＳＲ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバモイル−メチル］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
LCMS (ESI+): 571 (MH+)
1H-NMR (CDCl3): δ0.91 (m, 1H), 1.09 (d, 3H), 1.27 (d, 3H), 1.33 (d, 3H), 1.68 (m, 1H), 3.46 (t, 1H), 3.81 (d, 1H), 4.28 (m, 1H), 5.04 (m, 1H), 5.54 (bs, 1H), 5.82 (bs, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.88 (s, 3H). 
【０７０６】
実施例４９５
【化３６３】
2006521344.tif 000388
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバモイル−メチル］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
LCMS (ESI+): 571 (MH+)
1H-NMR (CDCl3): δ0.87 (m, 1H), 1.09 (d, 3H), 1.26 (d, 3H), 1.33 (d, 3H), 1.69 (m, 1H), 3.45 (t, 1H), 3.83 (d, 1H), 4.27 (m, 1H), 5.03 (m, 1H), 5.65 (bs, 1H), 5.99 (bs, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.88 (s, 3H). 
【０７０７】
実施例４９６
【化３６４】
2006521344.tif 000389
（Ｓ，Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバモイル−メチル］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
LCMS (ESI+): 571 (MH+)
1H-NMR (CDCl3): δ0.87 (m, 1H), 1.08 (d, 3H), 1.26 (d, 3H), 1.32 (d, 3H), 1.68 (m, 1H), 3.44 (t, 1H), 3.84 (d, 1H), 4.26 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 5.69 (bs, 1H), 6.01 (bs, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.87 (s, 3H). 
【０７０８】
実施例４９７
【化３６５】
2006521344.tif 000390
（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバモイル−メチル］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
LCMS (ESI+): 571 (MH+)
1H-NMR (CDCl3): δ0.87 (m, 1H), 1.18 (d, 3H), 1.24 (d, 3H), 1.28 (d, 3H), 2.54 (m, 1H), 3.37 (t, 1H), 4.00 (d, 1H), 4.48 (m, 1H), 5.04 (m, 1H), 6.02 (bs, 1H), 6.33 (bs, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.98 (s, 2H). 
【０７０９】
実施例４９８
【化３６６】
2006521344.tif 000391
（ＲＳ，ＲＳ，ＳＲ）−４−［２−アミノ−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
LCMS (ESI+): 557 (MH+)
1H-NMR (CDCl3): δ0.80 (m, 1H), 1.04 (d, 3H), 1.28 (d, 3H), 1.34 (d, 3H), 1.76 (m, 1H), 2.75 (t, 1H), 3.11 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 5.06 (m, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.77 (s, 2H), 7.84 (s, 1H). 
【０７１０】
実施例４９９
【化３６７】
2006521344.tif 000392
（ＲＳ，ＲＳ，ＳＲ）−４−［２−アセチルアミノ−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
LCMS (ESI+): 599 (MH+)
1H-NMR (CDCl3): δ0.78 (m, 1H), 1.04 (d, 3H), 1.28 (d, 3H), 1.34 (d, 3H), 1.76 (m, 1H), 1.93 (s, 3H), 2.68 (s, 1H), 3.01 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 5.06 (m, 1H), 5.40 (m, 1H), 7.53 (s, 2H), 7.70 (s, 2H), 7.85 (s, 1H), 8.41 (s, 1H). 
【０７１１】
実施例５００および５０１
【化３６８】
2006521344.tif 000393
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【化３６９】
2006521344.tif 000394
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の３，５−ビス（トリフルオロメチルフェニル）酢酸メチルエステル（１．４１ｇ、４．９３ミリモル）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％鉱物油分散液、６．５５ミリモル、２６２ｍｇ）を添加し、混合物を６０分間室温で攪拌した。無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の（Ｒ）−４−クロロ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（１．１０ｇ、３．２８ミリモル、異性体混合物、製造例１４）の溶液を添加し、混合物を７２時間室温で攪拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をジエチルエーテル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、溶媒を真空下に除去し、黄色油状物（〜２ｇ）として粗生成物を得た。精製はヘキサン／酢酸エチル９：１で溶離しながら４ｍｍシリカゲルローターを有するラジアルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｒｏｎ７９２４Ｔ型、Ｈａｒｒｉｓｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡ）を用いて行い、標題化合物を得た。
【０７１２】
（Ｒ，Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（１番目のジアステレオマー）
ＭＳ：５８６．０［Ｍ＋Ｈ］+測定値
1H-NMR (CDCl3): δ7.90 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.59 (d, J=8.30 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.30 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 4.39-4.27 (m, 2H), 4.27-4.18 (m, 1H), 3.78 (d, J=11.61 Hz, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 1.76 (ddd, J=14.10, 8.30, 3.30 Hz, 1H), 1.61-1.55 (m, 1H), 1. 57-1.50 (m, 1H), 1.48-1.40 (m, 1H), 1.35 (t, J=7.47 Hz, 3H), 0.73 (t, J=7.47 Hz, 3H). 
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（５３６ｍｇ、２番目のジアステレオマー）
ＭＳ：５８６．０［Ｍ＋Ｈ］+測定値
1H-NMR (CDCl3): δ7.66 (s, 1H), 7.42 (d, J=8.30 Hz, 1H), 7.40 (s, 2H), 7.33 (dd,
J=8.30, 1.66 Hz, 1H), 6.47 (d, J=1.66 Hz, 1H), 4.55-4.47 (m, 1H), 4.34 (m, 1H),
4.32 (m, 1H), 3.83 (d, J=11.61 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.43 (ddd, J=11.61, 4.98,
2.49 Hz, 1H), 2.44 (ddd, J=14.11, 8.30, 2.49 Hz, 1H), 1.81 (ddd, J=14.10, 8.30,
4.98 Hz, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.33 (t, J=7.47 Hz, 3H), 0.85 (t, J=7.47 Hz, 3H).
【０７１３】
実施例５０２および５０３
【化３７０】
2006521344.tif 000395
（Ｒ，Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−カルボキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【化３７１】
2006521344.tif 000396
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−カルボキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０７１４】
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（実施例５０１、１００ｍｇ、０．１７１ミリモル）、水性水酸化ナトリウム（２Ｎ、０．５１２ｍＬ、１．０２４ミリモル）および無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）の混合物を２日間室温で攪拌し、その後２Ｎ塩酸（１．５ｍＬ）を添加した。混合物をアセトニトリルで希釈し、真空下で蒸発乾固し、油状物として粗生成物（１２８ｍｇ）を得た。精製はヘキサン／酢酸エチル５５：４５で溶離しながら４ｍｍシリカゲルローターを有するラジアルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｒｏｎ７９２４Ｔ型、Ｈａｒｒｉｓｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡ）を用いて行い、標題化合物を得た。
【０７１５】
１番目の溶離：（Ｒ，Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−カルボキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（１４ｍｇ）：
1H-NMR (CDCl3): δ7.88 (s, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.80 (d, J=10.79 Hz, 1H), 3.57 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.43 (m, 1H), 1.32 (t, J=7.47 Hz, 3H), 0.71 (t, J=7.47 Hz, 3H).
２番目の溶離：（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−カルボキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（３２ｍｇ）：
1H-NMR (CDCl3): δ7.67 (s, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 6.51 (brs, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.85 (d, J=10.79 Hz, 1H), 3.43 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.31 (t, J=7.47 Hz, 3H), 0.84 (t, J=7.47 Hz, 3H).
【０７１６】
実施例５０４および５０５
【化３７２】
2006521344.tif 000397
（Ｒ，Ｓ，Ｒ）−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【化３７３】
2006521344.tif 000398
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
【０７１７】
窒素下テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の（Ｒ，Ｓ，Ｒ）−および（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−カルボキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（実施例５０２および５０３、異性体は分離せず上記の通り調製、１４３ｍｇ、０．２５ミリモル）の溶液に、ボラン−ジメチルスルフィド複合体（テトラヒドロフラン中２Ｍ、０．２５ｍｌ、０．５ミリモル）を添加した。２４時間後、混合物をメタノール（１ｍＬ）で希釈し、真空下に蒸発乾固した。残留物に２Ｎ塩酸（３ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間攪拌し、次にジエチルエーテル（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、溶媒を真空下に除去し、油状物として粗生成物を得た（１７５ｍｇ）。精製は４:１〜７：３のヘキサン／酢酸エチル勾配で溶離しながら１ｍｍシリカゲルローターを有するラジアルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｒｏｎ７９２４Ｔ型、Ｈａｒｒｉｓｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡ）を用いて行い、標題化合物を得た。
【０７１８】
１番目の溶離：（Ｒ，Ｓ，Ｒ）−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（９ｍｇ）：
ＭＳ：５５８．３［Ｍ＋Ｈ］+測定値
1H-NMR (CDCl3): δ7.83 (s, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.53 (brs, 1H), 7.52 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 3.34 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.57 (m, 2H), 1.57 (m,1H), 1.45 (m, 1H), 1.33 (t, J=7.47 Hz, 3H), 0.71 (t, J=7.47 Hz, 3H).
２番目の溶離：（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（３０ｍｇ）：
ＭＳ：５５８．５［Ｍ＋Ｈ］+測定値
1H-NMR (CDCl3): δ7.63 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.39 (s, 2H), 7.32 (m, 1H), 6.62 (brs, 1H) 4.48 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 1.69 (m, 3H), 1.50 (m, 1H), 1.29 (t, J=7.47 Hz, 3H), 0.86 (t, J=7.47 Hz, 3H).
【０７１９】
実施例５０６
【化３７４】
2006521344.tif 000399
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
[（Ｒ，Ｒ，Ｓ）]−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（０．０３０グラム、０．０５５ミリモル、１当量）を磁気攪拌子を装着した丸底フラスコに入れた。ＤＭＳＯ（１．０ｍｌ）を添加し、次いで水酸化カリウム（０．０１２グラム、０．２１１ミリモル、４当量）およびヨウ化メチル（０．０１６グラム、０．１１０ミリモル、２当量）を室温で添加した。１．５時間後、反応混合物を１ＮＨＣｌでクエンチングし、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウム上に乾燥した。粗製の物質をシリカゲルクロマトグラフィー上で精製し、標題化合物を得た。
LCMS (ESI+): 551(MH+).
1H NMR (CDCl3): δ0.95 (t, 3H), 1.31 (t, 3H), 1.41 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 4.33 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.2- (s, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.5 (d, 1H) 7.70 (s, 1H).
【０７２０】
本出願全体にわたり、種々の出版物を参照した。これらの出版物の開示は全ての目的のために参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０７２１】
種々の改変または変更が本発明の範囲または精神を外れることなく可能であることは当業者の知るとおりである。本発明の他の実施形態は本明細書に記載した本発明の明細書の検討および実施により、当業者には明らかである。明細書および実施例は説明を目的とするのみであり、本発明の真の範囲および精神は添付する請求項に示すとおりである。
【手続補正書】
【提出日】平成18年4月14日(2006.4.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ：
【化１】
2006521344.tif 000403
の化合物または薬学的に許容されるその塩またはプロドラッグ。
式中、  
Ｃ３は炭素であり；
Ｊは窒素または炭素であり、ここでＪが炭素である場合は、Ｃ３とＪとの間の結合は単結合または二重結合であり、そしてＪが窒素である場合は、Ｃ３とＪとの間の結合は単結合であり；
Ｒ1はＹ、Ｗ−ＸまたはＷ−Ｙ1であり；ここでＷはカルボニル、チオカルボニル、スルフィニルまたはスルホニルであり；Ｘは−Ｏ−Ｙ、−Ｓ−Ｙ、−Ｎ（Ｈ）−Ｙまたは−Ｎ−（Ｙ）2であり；Ｙは各々につき独立してＺまたは完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の1〜１０員の直鎖または分枝鎖の炭素鎖であり、ここで各炭素は、連結炭素以外は、場合により酸素、イオウおよび窒素から独立して選択されるヘテロ原子１または２個で置き換えられていてよく、そして該炭素は場合によりハロで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、該炭素は場合によりヒドロキシでモノ置換されており、該炭素は場合によりオキソでモノ置換されており、該イオウは場合によりオキソでモノまたはジ置換されており、該窒素は場合によりオキソでモノまたはジ置換されており、そして該炭素鎖は場合によりＺでモノ置換されており；そしてＹ1は各々につき独立してＺまたは完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の１〜１０員の直鎖または分枝鎖の炭素鎖であり、ここで各炭素は、連結炭素以外は、場合により酸素、イオウおよび窒素から独立して選択されるヘテロ原子１または２個で置き換えられていてよく、そして該炭素は場合によりハロで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、該炭素は場合によりヒドロキシでモノ置換されており、該炭素は場合によりオキソでモノ置換されており、該イオウは場合によりオキソでモノまたはジ置換されており、該窒素は場合によりオキソでモノまたはジ置換されており、そして該炭素鎖は場合によりＺでモノ置換されており；ここでＺは酸素、イオウおよび窒素から独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を場合により有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜８員の環または窒素、イオウおよび酸素から独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を場合により有する独立して縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員の環２個よりなる２環であり；そして該Ｚ置換基は場合によりハロ、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、ここで該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は場合によりハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ置換基もまた場合によりフッ素１〜９個で置換されており；
Ｒ2は部分飽和、完全飽和または完全不飽和の１〜６員の直鎖または分枝鎖の炭素鎖で
あり、ここで各炭素は、連結炭素以外は、場合により酸素およびイオウから独立して選択されるヘテロ原子１または２個で置き換えられていてよく、そして該炭素は場合によりハロで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、該炭素鎖は場合によりオキソでモノ置換されており、該炭素は場合によりヒドロキシでモノ置換されており、該イオウは場合によりオキソでモノまたはジ置換されているか；または、該Ｒ2は酸素およびイオウから独
立して選択されるヘテロ原子１〜２個を場合により有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜７員の環であり、ここで該Ｒ2環は場合により（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを介し
て結合しており；ここで該Ｒ2環は場合によりハロ、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミ
ノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、ここで該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は場合によりハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、オキソまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニルで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており；
Ｒ3はＣ４ａを有する完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の１〜６員の直鎖または分枝鎖の炭素鎖であり、ここでＣ４ａはＪに連結した炭素原子であり、ここで炭素鎖内の各炭素は場合により酸素、イオウおよび窒素から選択されるヘテロ原子１個で置き換えられていてよく、そして該炭素は場合によりハロでモノ、ジまたはトリ置換されており、該炭素は場合によりヒドロキシでモノ置換されており、該炭素は場合によりオキソまたは窒素でモノ置換されており、該イオウは場合によりオキソでモノまたはジ置換されており、該窒素は場合により水素またはオキソでモノまたはジ置換されており、そして該炭素鎖はＣ４ａまたはＣ４ａに隣接するＲ3炭素においてＶでモノ、ジまたはトリ置換されており；ただしＲ3においてＪが炭素である場合はヘテロ原子１個で場合により置き換えられるのはＣ４ａ以外であり；またＲ3においてＪが窒素である場合はヘテロ原子で場合により置き換えられるのはＣ４ａ以外であり、そしてヒドロキシまたは窒素で場合によりモノ置換されるのはＣ４ａ以外であり；ここでＶはＶがイミダゾリルとはならないように酸素、イオウおよび窒素から独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を場合により有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜８員の環であるか、または、環の窒素がＲ3基に連結した完全飽和の複素環窒素含有環；窒素、イオウおよび酸素から独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を場合により有する独立して縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員の環２個よりなる２環；または窒素、イオウおよび酸素から独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を場合により有する独立して縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員の環３個よりなる３環であり；そして、該Ｖ置換基は場合によりＶ1、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｖ1、Ｃ（Ｏ）−Ｖ1、Ｏ−（Ｃ0−Ｃ6）アルキル−Ｖ1、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｖ1、Ｃ（Ｏ）−モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル−Ｖ1、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、ヒドロキシ、
（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボキサモイル、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立してモノ、ジ、トリ、テトラまたはペンタ置換されており、ここで該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル置換基は場合によりヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、ここで各（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニルまたは（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル置換基もまた場合によりフッ素１〜９個で置換されており；ここでＶ1は酸素、イオウおよび窒素から独立して選択されるヘテロ原子１〜２個を場合により有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員の環、または、窒素、イオウおよび酸素から独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を場合により有する独立して縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員の環２個よりなる２環であり；そして該Ｖ1置換基は場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立してモノ、ジ、トリ、テトラまたはペンタ置換されており、ここで該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は場合によりオキソでモノ置換されており、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ置換基もまた場合によりフッ素１〜９個で置換されており；そして、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7の各々は独立して水素、結合、ニトロまたはハロであり、ここで該結合はＴまたは部分飽和、完全飽和もしくは完全不飽和の（Ｃ1−Ｃ12）直鎖または
分枝鎖の炭素鎖により置換され、ここで各炭素は場合により炭素鎖当たりヘテロ原子１または２個で置き換えられてよく、ここでヘテロ原子は独立して酸素、イオウおよび窒素から選択され、ここで該炭素は場合により独立してハロでモノ、ジまたはトリ置換されており、該炭素は場合によりヒドロキシでモノ置換されており、該炭素は場合によりオキソまたは窒素でモノ置換されており、該イオウは場合によりオキソでモノまたはジ置換されており、該窒素は場合により水素またはオキソでモノまたはジ置換されており、そして、該炭素鎖は場合によりＴでモノ置換されており；ここでＴは酸素、イオウおよび窒素から独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を場合により有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜１２員の環、または、窒素、イオウおよび酸素から独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を場合により有する独立して縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員の環２個よりなる２環であり；そして該Ｔ置換基は場合によりハロ、（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（
Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、ここで該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は場合によりヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ置換基もまた場合によりフッ素１〜９個を有し；
Ｒ4とＲ5、Ｒ5とＲ6、および／またはＲ6とＲ7は場合により一緒になって、窒素、イオウおよび酸素から独立して選択されるヘテロ原子１〜３個を場合により有する部分飽和ま
たは完全不飽和の４〜８員の環である環少なくとも１つを形成することができ；ここでＲ4とＲ5、Ｒ5とＲ6、および／またはＲ6とＲ7で形成される各環は場合によりハロ、（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、ヒドロ
キシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、ここで該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は場合によりヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基もまた場合によりフッ素１〜９個を有しており；
ただし、
ａ）Ｃ３とＪとの間に単結合が存在し、そしてＲ3がＶによりＣ４ａ上で置換された完全
飽和の１〜６員の直鎖または分枝鎖の炭素鎖である場合は、Ｒ1は場合によりハロでモノ
、ジまたはトリ置換されたＣ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルではなく、そしてＲ1はＣ（
Ｏ）−単環芳香族環ではなく；または、
ｂ）Ｃ３とＪとの間に単結合が存在し、そしてＲ3が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＶでありそしてＲ2がフェニルである場合は、Ｒ1は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルではなく；そして、
ｃ）Ｃ３とＪとの間に二重結合が存在し、そしてＲ2がメチルである場合は、Ｒ3は−ＣＨ2−Ｏ−Ｖ、−ＣＨ2−Ｖまたは−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｖではない。
【請求項２】
Ｊが炭素であり；
Ｒ1がＷ−Ｘであり；
Ｗがカルボニルであり；
Ｘが−Ｏ−Ｙであり；
Ｙは各々につき独立して（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは場合によりフッ素１〜９個を有するか、または該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは場合によりＺでモノ置換されており；
ここでＺは酸素、イオウおよび窒素から独立して選択されるヘテロ原子１〜２個を場合により有する、部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員の環であり；
ここで該Ｚ置換基は場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、ニトロ、シアノ、オキソまたは（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシカルボニルで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、該（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシは場合によりフッ素１〜９個で置換されており；
Ｒ2はベータであり、そして部分飽和、完全飽和または完全不飽和の（Ｃ1−Ｃ4）直鎖
または分枝鎖の炭素鎖であり、ここで連結炭素以外の炭素１つは、場合により酸素またはイオウで置き換えられていてよく、そしてここで、該炭素は場合によりハロで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、該炭素鎖は場合によりオキソまたはヒドロキシでモノ置換されており、該イオウは場合によりオキソでモノまたはジ置換されているか；或は、該Ｒ2は酸素およびイオウから独立して選択されるヘテロ原子１個を場合により有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜５員の環であり；
ここで該Ｒ2環は場合によりハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アミノ、ニ
トロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシカルボニルまたはカルボキシで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており；
Ｒ3は完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の１〜６員の直鎖または分枝鎖の炭素鎖
であり、ここで各炭素は、Ｃ４ａ以外は、場合により酸素、イオウおよび窒素から選択されるヘテロ原子１個で置き換えられていてよく、そして、該炭素は場合によりハロで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、該炭素は場合によりヒドロキシでモノ置換されており、該炭素は場合によりシアノでモノ置換されており、該炭素は場合によりオキソまたは窒素でモノ置換されており、該イオウは場合によりオキソでモノまたはジ置換されて
おり、該窒素は場合により水素またはオキソでモノまたはジ置換されており、そして該炭素鎖は場合によりＣ４ａにおいて、またはＣ４ａに隣接するＲ3炭素においてＶでモノ、ジまたはトリ置換されており；ＶはＶがイミダゾリルとはならないように酸素、イオウおよび窒素から独立して選択されるヘテロ原子１〜３個を場合により有する３、４、５または６員の部分飽和、完全飽和または完全不飽和の環、または、環の窒素がＲ3基に連結さ
れている完全飽和の複素環窒素含有環であり；
該Ｖ環は場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノまたはオキソで独立してモノ、ジ、トリ、テトラまたはペンタ置換されており、ここで該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ置換基は場合によりフッ素１〜９個を有し；
Ｒ4は水素であり；
Ｒ5およびＲ6は各々独立して水素、ハロ、Ｔ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシまたは（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルであり、該（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は
場合によりフッ素１〜９個を有するか、または、該（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシまたは（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル置換基は場合によりＴでモノ置換されており；
ここでＴは酸素、イオウおよび窒素から独立して選択されるヘテロ原子１〜２個を場合により有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の５〜６員の環であり；
ここで該Ｔ置換基は場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、ここで該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ置換基は場合によりフッ素１〜９個を有し；
Ｒ7は水素である
請求項１記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｙがメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピルまたはｔ−ブチルであり；
Ｒ2はメチル、エチル、２−プロピル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり；
Ｒ3は−Ｃ（Ｏ）−Ｖ、−Ｃ（ＯＨ）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3）（Ｖ）、−ＣＨ（Ｆ）（Ｖ）、−ＣＦ2（Ｖ）、−ＣＨ（ＯＣＨ3）（Ｖ）、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3）（Ｖ）、−ＣＨ（ＣＮ）（Ｖ）、−ＣＨ（ＯＨ）（Ｖ）、−ＣＨ2（Ｖ）、−ＣＨ（ＮＨ2）（Ｖ）、−ＣＨ（ＮＨ（ＣＨ3））（Ｖ）、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＮＨ2）（Ｖ）、−ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）Ｖ、−ＣＨ（ＣＨ2ＯＣＨ3）Ｖ、−ＣＨ（ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3）Ｖ、−ＣＨ（ＣＨ2Ｆ）Ｖまたは−ＣＨ（ＣＨ2ＮＨ2）Ｖであり；そして、
Ｖは場合によりハロ、ニトロまたは（Ｃ1−Ｃ2）アルキルで独立してモノ、ジまたはトリ置換されたフェニルであり、ここで該（Ｃ1−Ｃ2）アルキルは場合によりフッ素１〜５個を有し；
Ｒ5およびＲ6は各々独立して水素、メチル、メトキシまたはクロロであり；該メトキシは場合によりフッ素１〜３個を有し、該メチルは場合によりフッ素１〜３個を有する
請求項２記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｙはエチルであり；
Ｒ2はエチルまたはメチルであり；
Ｒ3は（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−フェニル）−ヒドロキシ−メトキシ
カルボニル−メチル；（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル；（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル；３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル；（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル；（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−フルオロ−メチル；（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ジフルオロ−メチル；（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−ベンジル）；（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−メチル；アミノ−（３，５−ビス−（トリフ
ルオロメチル）−フェニル）−メチル；（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−フェニル）−メチルアミン−メチル；１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−フェニル）−２−アミノ−エチル；１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−フェニル）−２−フルオロ−エチル；１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−フェニル）−２−メトキシ−エチル；１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル；または２−アセトキシ−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−フェニル）−エチルであり；
Ｒ5はメトキシまたはトリフルオロメチルであり；そして、
Ｒ6は水素またはメトキシである
請求項３記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｊが窒素であり；
Ｃ３とＪとの間の結合は単結合であり；
Ｒ1がＷ−Ｘであり；
Ｗがカルボニルであり；
Ｘが−Ｏ−Ｙであり；
Ｙは各々につき独立して（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは場合によりフッ素１〜９個を有するか、または該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは場合によりＺでモノ置換されており；
ここでＺは酸素、イオウおよび窒素から独立して選択されるヘテロ原子１〜２個を場合により有する、部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員の環であり；
ここで該Ｚ置換基はハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−
Ｃ4）アルキルチオ、ニトロ、シアノ、オキソまたは（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシカルボ
ニルで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、該（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシは場合によりフッ素１〜９個で置換されており；
Ｒ2は部分飽和、完全飽和または完全不飽和の（Ｃ1−Ｃ4）直鎖または分枝鎖の炭素鎖
であり、ここで連結炭素以外の炭素１つは、場合により酸素またはイオウで置き換えられていてよく、そしてここで、該炭素は場合によりハロで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、該炭素鎖は場合によりオキソでモノ置換されており、該炭素は場合によりヒドロキシでモノ置換されており、該イオウは場合によりオキソでモノまたはジ置換されているか；或は、該Ｒ2は酸素およびイオウから独立して選択されるヘテロ原子１個を場合により有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜５員の環であり；
ここで該Ｒ2環は場合によりハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アミノ、ニ
トロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシカルボニルまたはカルボキシで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており；
Ｒ3は完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の１〜６員の直鎖または分枝鎖の炭素鎖
であり、ここで各炭素は、Ｃ４ａまたはＣ４ａに隣接したＲ3炭素以外は、場合により酸
素、イオウおよび窒素から選択されるヘテロ原子１個で置き換えられていてよく、そして、該炭素は場合によりハロで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、該炭素はＣ４ａ以外は場合によりヒドロキシでモノ置換されており、該炭素は場合によりシアノでモノ置換されており、該炭素は場合によりオキソまたは窒素でモノ置換されており、該イオウは場合によりオキソでモノまたはジ置換されており、該窒素は場合により水素またはオキソでモノまたはジ置換されており、そして該炭素鎖は場合によりＣ４ａにおいて、またはＣ４ａに隣接するＲ3炭素においてＶでモノ、ジまたはトリ置換されており；
ＶはＶがイミダゾリルとはならないように酸素、イオウおよび窒素から独立して選択されるヘテロ原子１〜３個を場合により有する５または６員の部分飽和、完全飽和または完全不飽和の環、または、環の窒素がＲ3基に連結されている完全飽和の複素環窒素含有環
であり；ここで該Ｖ環は場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−
Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノまたはオキソで独立してモノ、ジ、トリ、テトラまたはペンタ置換されており、ここで該（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ置換基は場合によりフッ素１〜９個を有し；
Ｒ4は水素であり；
Ｒ5およびＲ6は各々独立して水素、ハロ、Ｔ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシまたは（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルであり、該（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は
場合によりフッ素１〜９個を有するか、または、該（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシまたは（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル置換基は場合によりＴでモノ置換されており；
ここでＴは酸素、イオウおよび窒素から独立して選択されるヘテロ原子１〜２個を場合により有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の５〜６員の環であり；
ここで該Ｔ置換基は場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、ここで該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ置換基は場合によりフッ素１〜９個を有し；
Ｒ7は水素である
請求項１記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｙは（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、ここで該（Ｃ1−Ｃ4）アルキル置換基は場合によりフッ素１〜９個を有し；
Ｒ2は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり；
Ｒ3は−Ｃ（Ｏ）−Ｖ、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル）（Ｖ）または−Ｃ
Ｈ（ＣＮ）（Ｖ）であり；
Ｖは場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ニトロ、シアノまたはオキソで独立してモノ、ジまたはトリ置換されたフェニルであり、
ここで該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は場合によりフッ素１〜９個を有し；
Ｒ5およびＲ6は各々独立して水素、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、該（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシは場合によりフッ素１〜９個を有し、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは場合によりフッ素１〜７個を有する
請求項５記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｙはメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピルまたはｔ−ブチルであり；
Ｒ2はメチル、エチル、２−プロピル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり；
Ｒ3は３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチルまたは（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチルであり；
Ｒ5はメチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ6は水素またはメチルである
請求項６記載の化合物。
【請求項８】
下記物質：
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［アミノ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［アミノ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メチルアミノメチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリ
ン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メチルアミノメチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−
ヒドロキシ−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［２−アセトキシ−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［２−アセトキシ−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メトキシ−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メトキシ−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−フルオロ−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−フルオロ−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−アミノ−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−アミノ−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−フルオロ−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−フルオロ−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−フルオロ−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−フルオロ−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリ
ン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸メチルエステル；
（Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸メチルエステル；
（Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
（Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
（Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル；および、
（Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル；
よりなる群から選択される請求項１記載の化合物または薬学的に許容されるその塩またはプロドラッグ。
【請求項９】
請求項１〜８の何れかに記載の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に許容される塩を含む、哺乳類におけるアテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、冠動脈心臓疾患、冠動脈血管疾患、末梢血管疾患、異脂肪血症、高ベータリポ蛋白血症、低アルファリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症または心筋梗塞の治療のための医薬。
【請求項１０】
請求項１〜８の何れかに記載の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に許容される塩の治療有効量および薬学的に許容されるベヒクル、希釈剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項１１】
下記成分：
第１の化合物、ただし該第１の化合物は請求項１〜８の何れかの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に許容される塩であるもの；
第２の化合物、ただし該第２の化合物はＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌抑制剤、ＰＰＡＲモジュレーター、胆汁酸再取り込み抑制剤、コレステロール吸収抑制剤、コレステロール合成抑制剤、フィブレート、ナイアシン、緩徐放出ナイアシン、ナイアシンとロバスタチンの組み合わせ物、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤または胆汁酸封鎖剤であるもの；および、
製薬用のベヒクル、希釈剤または担体；
を含む組成物の治療有効量を含む薬学的組み合わせ組成物。
【請求項１２】
第２の化合物がＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤またはＰＰＡＲモジュレーターである請求項１１記載の薬学的組み合わせ組成物。
【請求項１３】
第２の化合物がロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチンである請求項１２記載の薬学的組み合わせ組成物。
【請求項１４】
請求項１〜８の何れかの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物または該プロドラッグの薬学的に許容される塩の治療有効量および薬学的に許容される担体を含む第１の治療薬、ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＰＰＡＲモジュレーター、コレステロール吸収抑制剤、コレステロール合成抑制剤、フィブレート、ナイアシン、緩徐放出ナイアシン、ナイアシンとロバスタチンの組み合わせ物、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤または胆汁酸封鎖剤の治療有効量および薬学的に許容される担体を含む第２の治療薬、および、該第１および第２の薬剤の投与に関する使用注意書がパッケージとして含まれる、哺乳類における治療効果を達成するためのキット。
【請求項１５】
下記式ＩＩＩ：
【化２】
2006521344.tif 000404
［式中、
Ｃ３は炭素であり；
Ｊは炭素であり、ここでＣ３とＪとの間の結合は単結合または二重結合であり；
ｎはＣ３とＪとの間の結合が二重結合である場合は０であるか、または、Ｃ３とＪとの間の結合が単結合である場合は１であり；
Ｒ2は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり；
Ｒ5はＣＦ3であり；
Ｒ6は水素であり；
Ｒ10は完全飽和の（Ｃ1−Ｃ4）直鎖または分枝鎖の炭素鎖であり；
Ｒ11はハロ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）（Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）であり；
Ｒ12は水素またはハロであり、ここでＲ12がハロである場合はＲ11はハロではないか；
または、Ｒ11とＲ12は一緒になってオキソまたはＮ2を形成する］の化合物、薬学的に許容されるその塩またはプロドラッグ。
【国際調査報告】
2006521344.tif 000405
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2006521344.tif 000408
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2006521344.tif 000411