(57)【要約】本発明は、有効成分および生物学的に不活性な物質を含む薬物送達用組成物であって、その生物学的に不活性な物質がナノコンポジット物質である薬物送達用組成物に関する。好ましくは、この生物学的に不活性な物質は、ポリマー物質中に分散されたナノサイズ（１〜１０００ｎｍ）の粘土粒子を最大約４０重量％含むポリマークレイ系ナノコンポジットである。有効成分は、ナノコンポジット物質中に分散させてもよく、或いはそれに吸収させてもよい。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分および生物学的に不活性な物質を含む薬物送達用組成物であって、生物学的に不活性な前記物質がナノコンポジット物質である薬物送達用組成物。
【請求項２】
前記有効成分が生物学的に不活性な前記物質を含むマトリックスの全体に分散されている請求項１に記載の薬物送達用組成物。
【請求項３】
ナノコンポジットがポリマークレイ系ナノコンポジットである、請求項１または２に記載の薬物送達用組成物。
【請求項４】
ナノコンポジットが、ポリエチレングリコール、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリビニルピロリドン、ポリラクチド、ポリエチレン、ポリスチレン、ポリ（ジメチルシロキサン）、ポリアニリン、ポリエステル、ポリイミド、ヒドロキシプロピルメチルセルロースやエチルセルロースなどのセルロース誘導体、アルギン酸類やキトサンなどの多糖類、ゼラチン、ポリメタクリル酸メチル、シリコーン、ポリアクリロニトリル、ＰＥＥＫ、ポリアミド、ポリウレタン、骨セメント、歯科用セメント、デンプン、およびデンプン誘導体からなる群から選択される少なくとも１種のポリマーを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の薬物送達用組成物。
【請求項５】
ナノコンポジットが、ベントナイト、モンモリロナイト、フルオロヘクトライト、フルオロマイカ、および層状複水酸化物からなる群から選択される少なくとも１種の粘土を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の薬物送達用組成物。
【請求項６】
ナノコンポジット内の粘土の量が最大で前記ナノコンポジット物質の４０重量％である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の薬物送達用組成物。
【請求項７】
インドメタシン、パラセタモール、ヒドロコルチゾン、シクロスポリンＡ、カルシトニン、インシュリン、およびヒト組換えデオキシリボヌクレアーゼからなる群から選択される少なくとも１種の有効成分を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の薬物送達用組成物。
【請求項８】
前記有効成分が前記薬物送達用組成物の最大４０重量％の量で存在する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の薬物送達用組成物。
【請求項９】
生物学的に不活性な前記物質を含むビヒクルに有効成分を担持させまたは吸収させた薬物送達系であって、生物学的に不活性な前記物質がナノコンポジット物質である薬物送達系。
【請求項１０】
前記ナノコンポジット物質がポリマークレイ系ナノコンポジットである薬物送達系。
【請求項１１】
ナノコンポジットが、ポリエチレングリコール、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリビニルピロリドン、ポリラクチド、ポリエチレン、ポリスチレン、ポリ（ジメチルシロキサン）、ポリアニリン、ポリエステル、ポリイミド、ヒドロキシプロピルメチルセルロースやエチルセルロースなどのセルロース誘導体、アルギン酸類やキトサンなどの多糖類、ゼラチン、ポリメタクリル酸メチル、シリコーン、ポリアクリロニトリル、ＰＥＥＫ、ポリアミド、ポリウレタン、骨セメント、歯科用セメント、デンプン、およびデンプン誘導体からなる群から選択される少なくとも１種のポリマーを含む、請求項９または１０に記載の薬物送達系。
【請求項１２】
ナノコンポジットが、ベントナイト、モンモリロナイト、フルオロヘクトライト、フルオロマイカ、および層状複水酸化物からなる群から選択される少なくとも１種の粘土を含む、請求項９または１１に記載の薬物送達系。
【請求項１３】
ナノコンポジット内の粘土の量が最大で前記ナノコンポジット物質の４０重量％である、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の薬物送達系。
【請求項１４】
インドメタシン、パラセタモール、ヒドロコルチゾン、シクロスポリンＡ、カルシトニン、インシュリン、およびヒト組換えデオキシリボヌクレアーゼからなる群から選択される少なくとも１種の有効成分を含む、請求項９〜１３のいずれか一項に記載の薬物送達系。
【請求項１５】
前記有効成分が前記薬物送達系の最大４０重量％の量で存在する、請求項９〜１４のいずれか一項に記載の薬物送達系。
【請求項１６】
ポリマー、粘土、および有効成分を含む混合物を形成させるステップと、前記混合物を押し出して押出物を得るステップとを含む、薬物送達用組成物の製造方法。
【請求項１７】
請求項１６に記載の方法によって製造される、請求項１〜８のいずれか一項で定義される薬物送達用組成物。
【請求項１８】
実質的に上記に記載したとおりの薬物送達用組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、薬物送達用組成物におけるナノコンポジット物質の使用に関する。
【０００２】
最終製剤の調製の際に生物学的に不活性なマトリックスに薬物を分散させることが望ましいいくつかの状況があることは良く認識されている。例えば、ポリマーマトリックス中への薬物および生物活性分子の組込み（例えばインプラント製剤および固体分散体製剤）は、より優れた薬物送達の手段としてかなりの関心を集めている。同様に、薬物または生物活性物質を担持させたマイクロスフェアおよびナノスフェアはかなりの注目を受けてきた。様々な薬物送達用組成物は、薬物の生物活性および治療効果を最適化するように制御された速度で薬物が放出される調節放出系を含む（例えば、制御放出型経口薬物送達系）。別の例は、薬物担持医療デバイスの使用である。これにより、ステントなどのポリマーデバイスは、微生物増殖の予防などの目的のために抗生物質または抗凝血薬を含有することができる。さらに別の例は、組織工学用スキャフォルドの使用である。これにより、増殖因子をポリマーマトリックス中に組み込んでそのマトリックス上での細胞増殖を最適化することができる。すべての事例において、薬物を適切な速度で放出するだけでなく個々の適用に適した機械的性質を有する系を形成することが必要である。
【０００３】
ナノコンポジットは、別の物質の全体に分散された平均径がナノサイズ範囲（１〜１０００ｎｍ）の１種の化合物の粒子からなる物質、一般に有機ポリマー内に分散された改質無機粘土である。これらのポリマークレイ系ナノコンポジット（ＰＣＮ）は、粘土の量が５％以下であっても、ポリマーのみのものと比べて、機械的強度の上昇、気体透過性の低減、および耐熱性の上昇など有利な性質を有している。ナノコンポジット物質は、粘土の組込みによってベースポリマーの性質に様々な変化をもたらすため、大きな関心を集めている（例えば、Ｓｃｈｍｉｄｔ他、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎ．Ｓｏｌｉｄ  Ｓｔａｔｅ  Ｍａｔ．Ｓｃｉ．（２００２年）６、２０５〜２１２頁；Ｃｈｏｉ他、Ｃｈｅｍ．Ｍａｔｅｒ．（２００２年）１４、２９３６〜２９３９頁；Ｔ．Ｊ．ＰｉｎｎａｖａｉａおよびＧ．Ｗ．Ｂｅａｌｌ、「Ｐｏｌｙｍｅｒ−ｃｌａｙ  ｎａｎｏｃｏｍｐｏｓｉｔｅｓ」、Ｗｉｌｅｙ、Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ、２００１年を参照のこと）。さらに、これらは、十分に確立されている機器を用いる一連の技術によって製造することができ、したがって、製造するのに経済的である（一般に、使用する材料は良く認識されており安価であるが、材料の選択に応じて変わる）。
【０００４】
薬物送達用組成物における潜在的に有用なマトリックス物質の使用は、その機械的性質によって制限されることがある。マトリックスは、製造工程の進行する間ならびにその後の取扱いおよび使用を通じて、適切な機械的結合性を維持しなければならない。
【０００５】
既知の薬物送達用組成物の機械的性質および／または薬物もしくは生物活性物質の放出速度が最適ではない多くの例がある。本発明は、薬物または生物活性物質を担持させたナノコンポジットを提供するものであり、これらの問題点に取り組もうとするものである。
【０００６】
したがって、所与の薬物または適用形態に対して最適化されるように薬物の放出速度を操作または変更できる薬物送達用組成物を提供することが本発明の目的である。
【０００７】
薬物送達用組成物を入れる先の適用形態に機械的に適し、また、その製造、保管、取扱い、および適宜使用の過程を通じて機械的結合性を維持することができる薬物送達用組成物を提供することが本発明の別の目的である。
【０００８】
容易に入手可能な機器を用いて採算の合う形でその製造を行うことができる薬物送達用組成物を提供することが本発明のさらなる目的である。
【０００９】
したがって、本発明は、薬物送達用組成物の製造におけるナノコンポジット物質の使用を提供する。
【００１０】
本発明はまた、有効成分および生物学的に不活性な物質を含む薬物送達用組成物であって、その生物学的に不活性な物質がナノコンポジット物質、好ましくはポリマークレイ系ナノコンポジットである薬物送達用組成物も提供する。
【００１１】
有効成分は、生物学的に不活性な物質を含むマトリックスの全体に分散されることが好ましいが、本発明は、生物学的に不活性な物質を含むビヒクルに有効成分を担持させまたは吸収させた薬物送達系も提供する。
【００１２】
本発明はさらに、ポリマー、粘土、および有効成分を含む混合物を形成させるステップと、その混合物を押し出して押出物を得るステップとを含む、薬物送達用組成物の製造方法も提供する。
【００１３】
ナノコンポジット物質は、最大約９９．９重量％のポリマーを含んでよい。このポリマーは、ナノコンポジットの約９０重量％〜約９９重量％の量で存在することが好ましい。
【００１４】
様々なポリマーを生物学的に不活性な物質において使用することができる。適切なポリマーの例には、ポリエチレングリコール、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリビニルピロリドン、ポリラクチド、ポリエチレン、ポリスチレン、ポリ（ジメチルシロキサン）、ポリアニリン、ポリエステル、ポリイミド、ヒドロキシプロピルメチルセルロースやエチルセルロースなどのセルロース誘導体、アルギン酸類やキトサンなどの多糖類、ゼラチン、ポリメタクリル酸メチル、シリコーン、ポリアクリロニトリル、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリアミド、ポリウレタン、骨セメント、歯科用セメント、および他のポリマー系補てつ物が含まれる。さらに、デンプンやデンプン誘導体などの物質も、不活性物質中で使用するのに適しているはずである。複数のポリマーまたは１種のポリマーとポリエチレングリコール、水、グリセロールなどの可塑剤とからなる物質も含まれてよい。
【００１５】
通常、ナノコンポジット内の粘土レベルは、１重量％未満〜約４０重量％の範囲としてよいが、より高いレベルを含めてもよい。好ましくは、ナノコンポジット中の粘土の量は、ナノコンポジット物質の１重量％〜１０重量％の範囲内である。
【００１６】
様々な粘土を単独または組み合わせて使用してよい。通常、シリケートを使用してよく、これは、天然に存在する（例えばベントナイト、モンモリロナイト、および他のスメクタイト）ものでも合成のもの（例えばフルオロヘクトライト、フルオロマイカ、層状複水酸化物）でもよい。
【００１７】
粘土ナノ粒子を存在させることにより、ポリマーのみからなるマトリックスを使用する従来の薬物送達ビヒクルと比べて、その系が個々の適用形態に格段に適切になるように本発明の組成物の機械的性質を劇的に変えることができる。本発明の薬物送達用組成物の機械的性質は、ナノコンポジット成分の材料（すなわち、使用するポリマーおよび粘土）および／または製造条件を適切に選択することにより操作することができる。さらに、この組成物の生分解速度はポリマーのみのものの生分解速度と異なることができ、個々の有効成分または治療用適用形態に合うように調整することができる。
【００１８】
本発明の教示は、ナノコンポジット製造のこれらすべての方法および製造条件に耐えられるすべての有効成分（増殖因子、機能性食品、抗菌薬などを含めた薬物および生物活性物質）に適用可能である。適切な薬物および生物活性物質には、例えば、インドメタシンやパラセタモールなどの低分子量化合物、ヒドロコルチゾンなどの高分子量化合物、シクロスポリンＡやカルシトニンなどのペプチド、およびインシュリンやヒト組換えデオキシリボヌクレアーゼなどのタンパク質が含まれる。使用する製造方法は、製造方法を適切に選択することによって分解を最小限に抑えるようにして、組成物の性能要件および組み込まれる生物活性物質の易変性の双方に合うように調整することができる。
【００１９】
本発明の薬物送達用組成物中で使用する有効成分の量は、個々の作用物質の特性に応じて変動してよい。しかし、有効成分は、薬物送達用組成物から放出されるとすぐに治療応答を導き出すのに十分な量で使用されるべきである。通常、有効成分は、組成物の１重量％未満〜約４０重量％の量で使用することができる。
【００２０】
本発明の薬物送達用組成物は、薬物または生物活性分子の組込みを容易にするように改変できる任意の既知のナノコンポジット製造方法に従って、例えば溶融押出によって調製することができる。他の製造方法には、ｉｎ  ｓｉｔｕ重合法（Ｐａｕｌ他、（２００３年）Ｐｏｌｙｍｅｒ、４４、４４３〜４５０頁）、溶融インターカレーション（Ｌｅｐｏｉｔｔｅｖｉｎ他、（２００２年）Ｐｏｌｙｍｅｒ  ４３、４０１７〜４０２３頁）、音波処理（ＢｕｒｎｓｉｄｅおよびＧｉａｎｎｅｌｉｓ（１９９５年）Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ、７、１５９７〜１６００頁）、ゾル−ゲル法、および溶液混合が含まれる。
【００２１】
溶融押出によって製造する場合は、ナノコンポジット物質の全体に有効成分を分散させるために様々な成分を同時に（押出しの前に）混合してよいが、混合の順序が製品の構造および性能に影響を及ぼすことがあり、これは、組成物の性質および放出特性を制御することができる別の手段になる。押出用スクリューの形状寸法の選択など他の要素が押出物の構造および性能に影響を与えることがある。製造した薬物担持ナノコンポジット押出物を粉砕して、次に錠剤やカプセル剤などの剤形に調製してよい。このような場合、希釈剤、滑剤、流動促進剤、崩壊剤などの賦形剤を最終製剤の調製に利用してよいことを当業者なら理解するであろう。例えば、腸溶コーティングや味のマスキング用コーティングの適用など製剤化学分野で既知のさらなる改変法も使用してよい。
【００２２】
本発明が特に有用な剤形の範疇には、調節（速いまたは遅い）放出用の経口薬物送達系、インプラント系（生分解性または非生分解性）、経口送達、経鼻送達、非経口送達、局所送達用のマイクロスフェアおよびナノ粒子、医療デバイス、坐剤、膣坐剤、皮膚用製剤、組織工学用スキャフォルドが含まれる。
【００２３】
本発明は、生物学的に不活性な物質を含むビヒクルに有効成分を担持させまたは吸収させた薬物送達系であって、その生物学的に不活性な物質がナノコンポジット物質である薬物送達系も提供する。薬物担持医療デバイス（例えば、抗生物質または抗凝血薬を含有するステントなどのデバイス）の製造においてナノコンポジットを使用すると、有効成分の送達制御および丈夫さの点で先に論じたような利点が得られる。
【００２４】
［実施例１］
ポリエチレングリコールベースのナノコンポジット中に分散させた、薬物経口投与用の薬物分散系を以下のように調製した。
【００２５】
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）２００００（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社）をポリマーとして使用し、Ｃｌｏｉｓｉｔｅ  ３０Ｂ（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｃｌａｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ社、米国）を粘土成分として使用した。パラセタモール（Ｓｉｇｍａ社、英国）を有効成分のモデルとして使用した。ナノコンポジットの製造は、棒状ダイ付き単軸押出機のＫｉｌｌｏｎ  ＫＮ−ｌ００（Ｄａｖｉｓ  Ｓｔａｎｄａｒｄ社、米国）を使用し、溶融押出によって行った（スクリュー径  ３８ｍｍ、速度  ２０〜２２ｒｐｍ、ダイ温度  ５４〜５７℃、温度領域１  ５０℃−温度領域２  ５５〜６０℃−温度領域３  ５５〜６０℃−温度領域４  ５５〜６０℃、引取速度３〜４ｍ／分、室温まで放冷）。この３種の成分を同時に簡単に混ぜた以外は、押出成形の前に粉末には何も処理を加えなかった。
【００２６】
以下の組合せを使用した（すべての％値は、重量パーセンテージである）。
・パラセタモールカプセル剤（３号、白色、ゼラチンカプセル剤）
・ＰＥＧ中５％パラセタモール（ｐＰＥＧ）
・パラセタモール５％／Ｃｌｏｉｓｉｔｅ  ３０Ｂ  ４％／ＰＥＧ  ９５％（本発明の薬物担持ナノコンポジット）
【００２７】
押出物は、直径約５ｍｍの円筒型の管状固体構造物として出てきた。ｐＰＥＧの加工中は、以下の示度、すなわち、スクリューアンペア：４；ダイ圧力：０．１ｋｇ／ｃｍ２が得られた。しかし、ナノコンポジット混合物が押し出されるとき、スクリューアンペアおよびダイ圧力の値はそれぞれ８および０．４に上昇し、ナノコンポジットの機械的強度および耐性が増強されていることが証明された。この系をＰＥＧの融点（約６０℃）を超えるまで最初に加熱し、また、過冷却状態のときにこの物質を押し出すために約５６℃まで冷まし、それにより機器から押し出したときの急速な固化をうまく進めることによって、押出条件を最適化した。得られたナノコンポジット押出物は機械的に丈夫であり、圧力を手で加えることによってポキンと折ることができた。
【００２８】
各サンプルの放出特性を試験する際、以下の溶出試験法を使用した（Ｃｏｐｌｅｙ社  ＤＩＳ  ８０００）：ＵＳＰ装置２−回転パドル  ５０ｒｐｍ、培地−９００ｍｌ脱イオン水（３７℃±０．５℃）、分析−ＵＶ分光光度計（２４３ｎｍ）。
【００２９】
溶解特性を以下のようにして測定した。２４９ｎｍで測った測定値を用いてパラセタモールの原液（１００ｍｌ中１００ｍｇ）からＵＶ検量線を作成した。適切な時間間隔で１０ｍｌを取り出し、３７℃の脱イオン水１０ｍｌを代わりに入れて調製した５種のサンプルを各実験に使用した。２４９ｎｍでＵＶ測定をしてサンプルを分析した。押出物を約１ｃｍの長さに切断することによって、対応するサンプル重量が約０．３ｇであるサンプルを調製した。ｐＰＥＧサンプルの場合は、５分間隔で３０分間サンプルを取った。ナノコンポジット組成物の場合は、２０分間隔で４時間サンプルを取った。
【００３０】
試験した３種の組合せ物の放出プロファイルを図１に示す。本発明のパラセタモールナノコンポジットの放出プロファイルは、約３０分で一定状態に達するパラセタモールカプセル剤からの放出速度と比べて、約６０分で一定状態に達するより遅い放出速度を示している。ｐＰＥＧサンプルの放出プロファイルは、本発明の薬物担持ナノコンポジットおよびパラセタモールカプセル剤のどちらよりも速く、約２０分後に一定状態に達した。
【００３１】
試験データは、粘土を含有していない系と比べて、組成物からの薬物放出を遅らせ、またはそうでない場合は操作する制御放出薬物送達系としてナノコンポジット系を使用できることを示している。
【００３２】
［実施例２］
挿入型デバイスで使用するための薬物担持ポリウレタンナノコンポジットの形態の別の薬物送達用組成物を以下のようにして調製した。
【００３３】
ポリマー／粘土／薬物組成物は、熱可塑性ポリウレタン（９５％）／Ｃｌｏｉｓｉｔｅ３０Ｂ（４％）／ヒドロコルチゾン（１％）を使用した。Ｃｏｌｌｉｎ  ＧｍｂＨ社製の２軸押出機（モデル  ＺＫ  ２５）をアダプター温度１９０℃、ダイ温度１９℃、融解温度１８８℃で使用して構成成分の混合物を押し出した。このとき、押出機の供給部の端からの融解領域を１９５℃〜１９０℃の間に設定し、スクリュー速度は９０ｒｐｍとした。混合物をキャストフィルム用ダイから押し出し、厚さ２００ミクロン、幅４０〜５０ｍｍの薬物担持ナノコンポジットのフィルムを得た。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】試験した３種の組合せ物の放出プロファイルを示すグラフである。
【図１】
2006525301.tif 000002
【国際調査報告】
2006525301.tif 000003
2006525301.tif 000004
2006525301.tif 000005