(57)【要約】本発明は新規化合物、それらの製造法およびそこで使用される新規中間体、治療的に活性な前記化合物を含有する医薬製剤、並びに治療における前記活性化合物の使用に関し、例えばＧＳＫ３で選択的な阻害作用を示す化合物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離塩基または薬学的に許容しうる塩、溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物としての次の化合物：
３−アミノ−Ｎ−（３−ニトロフェニル）−６−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−３−アミノ−６−［４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）スルホニル］フェニル］−２−ピラジンカルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［３−（アミノスルホニル）フェニル］−６−［４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）スルホニル］フェニル］−２−ピラジンカルボキサミド；
３−アミノ−６−［４−（｛［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］アミノ｝スルホニル）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩；
３−アミノ−６−［４−（｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］アミノ｝スルホニル）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩；
３−アミノ−６−（４−｛［（２−エトキシエチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩；
３−アミノ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−６−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩；
３−アミノ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−６−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩；
３−アミノ−Ｎ−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−６−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩；
３−アミノ−Ｎ−［３−（アミノカルボニル）フェニル］−６−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩；
３−アミノ−Ｎ−（３−シアノフェニル）−６−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩；
３−アミノ−Ｎ−（２−ブロモフェニル）−６−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩；
３−アミノ−Ｎ−（３−ブロモフェニル）−６−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩；
３−アミノ−６−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩；
３−アミノ−Ｎ−［４−（アミノカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩；
３−アミノ−Ｎ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−６−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩；
３−アミノ−６−［３−フルオロ−４−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］フェニル］−Ｎ−３−ピリジニル−２−ピラジンカルボキサミド塩酸塩；
３−アミノ−６−［４−［［（１−エチル−３−ピペリジニル）アミノ］スルホニル］フェニル］−Ｎ−３−ピリジニル−２−ピラジンカルボキサミド塩酸塩；
３−アミノ−６−［４−［［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］スルホニル］フェニル］−Ｎ−３−ピリジニル−２−ピラジンカルボキサミド塩酸塩；
３−アミノ−６−［４−［［（３−メチルブチル）アミノ］スルホニル］フェニル］−Ｎ−３−ピリジニル−２−ピラジンカルボキサミド塩酸塩；
３−アミノ−６−［４−［［［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］アミノ］
カルボニル］フェニル］−Ｎ−３−ピリジニル−２−ピラジンカルボキサミド塩酸塩；
３−アミノ−Ｎ−３−ピリジニル−６−［４−［［［２−（１−ピロリジニル）エチル］アミノ］カルボニル］フェニル］−２−ピラジンカルボキサミド塩酸塩；
３−アミノ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−６−［４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）スルホニル］フェニル］−２−ピラジンカルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（３−アセチルフェニル）−３−アミノ−６−［４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）スルホニル］フェニル］−２−ピラジンカルボキサミド塩酸塩；
３−アミノ−６−［４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）スルホニル］フェニル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピラジンカルボキサミド塩酸塩。
【請求項２】
活性成分として治療的に有効な量の請求項１記載の化合物を薬学的に許容しうる担体または希釈剤と一緒に含有する医薬製剤。
【請求項３】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３が関与する症状の予防および／または治療に使用される請求項２記載の医薬製剤。
【請求項４】
治療に使用される請求項１記載の化合物。
【請求項５】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３が関与する症状を予防および／または治療するための薬剤の製造における請求項１記載の化合物の使用。
【請求項６】
痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型痴呆パーキンソン型、Ｇｕａｍのパーキンソン痴呆複合、ＨＩＶ痴呆、神経原線維変化病と関連する疾患およびボクサー痴呆を予防および／または治療するための薬剤の製造における請求項１記載の化合物の使用。
【請求項７】
予防および／または治療はアルツハイマー病のためである請求項６記載の使用。
【請求項８】
筋委縮性側索硬化症、大脳皮質基底核変性症、ダウン症候群、ハンチントン病、脳炎後パーキンソン症候群、進行性核上麻痺、ピック病、ニーマン−ピック病、卒中、頭部外傷および他の慢性神経変性疾患、双極性疾患、情動障害、うつ病、統合失調症、認知障害、脱毛症、避妊薬療法、Ｉ型およびII型糖尿病、糖尿病性神経障害、並びに糖尿病関連疾患を予防および／または治療するための薬剤の製造における請求項１記載の化合物の使用。
【請求項９】
予防および／または治療はＩ型およびII型糖尿病、糖尿病性神経障害、並びに糖尿病関連疾患のためである請求項８記載の使用。
【請求項１０】
痴呆状態、軽度の認知障害、加齢による記憶障害、加齢による認識力低下、非痴呆性認知障害、軽度の認識力低下、軽度の神経認識力低下、高齢期の健忘症、記憶障害および認知障害、血管性痴呆、レビー小体痴呆、前頭側頭型痴呆および男性型脱毛症を予防および／または治療するための薬剤の製造における請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１１】
治療的に有効な量の請求項１記載の化合物を、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３が関与する症状の予防および／または治療の必要なヒトを含む哺乳動物に投与することからなる該症状を予防および／または治療する方法。
【請求項１２】
治療的に有効な量の請求項１記載の化合物を、痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型痴呆パーキンソン型、Ｇｕａｍのパーキンソン痴呆複合、ＨＩＶ痴呆、神経原線維変化病と関連する疾患およびボクサー痴呆の予防および／または治療の必要なヒトを含む哺乳動物に投与することからなる該疾病を予防および／または治療する方法。
【請求項１３】
予防および／または治療はアルツハイマー病のためである請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
治療的に有効な量の請求項１記載の化合物を、筋委縮性側索硬化症、大脳皮質基底核変性症、ダウン症候群、ハンチントン病、脳炎後パーキンソン症候群、進行性核上麻痺、ピック病、ニーマン−ピック病、卒中、頭部外傷および他の慢性神経変性疾患、双極性疾患、情動障害、うつ病、統合失調症、認知障害、脱毛症、避妊薬療法、Ｉ型およびII型糖尿病、糖尿病性神経障害、並びに糖尿病関連疾患の予防および／または治療の必要なヒトを含む哺乳動物に投与することからなる該疾病を予防および／または治療する方法。
【請求項１５】
予防および／または治療はＩ型およびII型糖尿病、糖尿病性神経障害、並びに糖尿病関連疾患のためである請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
治療的に有効な量の請求項１記載の化合物を、前痴呆状態、軽度の認知障害、加齢による記憶障害、加齢による認識力低下、非痴呆性認知障害、軽度の認識力低下、軽度の神経認識力低下、高齢期の健忘症、記憶障害および認知障害、血管性痴呆、レビー小体痴呆、前頭側頭型痴呆および男性型脱毛症の予防および／または治療の必要なヒトを含む哺乳動物に投与することからなる該疾病を予防および／または治療する方法。
【請求項１７】
Ａ）式IV（式中、Ｈａｌはハロゲンである）の化合物を適当なアリール種と脱ハロゲン化カップリングさせて式Ｉの化合物を得る：
【化１】
2006516124.tif 000025
Ｂ）式VI（式中、Ｒ8はＣ1-6アルキルまたは水素である）の化合物を適当なアミンでアミド化する：
【化２】
2006516124.tif 000026
Ｃ）式XXの化合物を適当なアミンでアミド化して式Ｉの化合物を得る：
【化３】
2006516124.tif 000027
Ｄ）式XIXの化合物を適当なアミンでアミド化し、カップリング試薬で処理する：
【化４】
2006516124.tif 000028
ことからなる、一般式Ｉ（式中、Ｙ、Ｘ、Ｚ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ａ、ｍおよびｎは式Ｉで定義された通りである）の請求項１記載の化合物の製造法。
【請求項１８】
遊離塩基または塩、溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物としての３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミドである化合物。
【請求項１９】
遊離塩基または塩、溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物としての、
４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］ベンゼンスルホンアミド；
４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］ベンゼンスルホンアミド；
４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］ベンゼンスルホンアミド；
４−ブロモ−Ｎ−（１−エチル−３−ピペリジニル）ベンゼンスルホンアミド；
４−ブロモ−Ｎ,Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−ブロモ−Ｎ−（３−メチルブチル）−ベンゼンスルホンアミド；
４−ブロモ−Ｎ−（２−エトキシエチル）ベンゼンスルホンアミド
である化合物。
【請求項２０】
遊離塩基または塩、溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物としての、
メチル３−アミノ−６−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］ピラジン−２−カルボキシレート；
メチル３−アミノ−６−［４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）スルホニル］フェニル］ピラジン−２−カルボキシレート；
３−アミノ−６−［４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）スルホニル］フェニル］−２−ピラジンカルボン酸
である化合物。
【請求項２１】
遊離塩基または塩、溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物としての
４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニルボロン酸；
４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニルボロン酸
である化合物。
【請求項２２】
遊離塩基または塩、溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物としての、４−［２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）エチル］モルホリンである化合物。
【請求項２３】
遊離塩基または塩、溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物としての、式
【化５】
2006516124.tif 000029
（式中、Ｒ、Ｒ3、Ｐ、Ｘ、Ｚおよびｍは上記で定義された通りであり、ＥおよびＦはメトキシ基または水素であり、そしてＧは酸素および炭素から選択される原子を含有するスペーサー鎖である）で表される化合物。
【請求項２４】
遊離塩基または塩、溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物としての、
３−｛［２,６−ジメトキシ−４−（２−フェニルエトキシ）ベンジル］アミノ｝−６−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］ピラジン−２−カルボン酸ポリスチレン；
メチル３−｛［２,６−ジメトキシ−４−（２−フェニルエトキシ）ベンジル］アミノ｝−６−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］ピラジン−２−カルボキシレートポリスチレン
である化合物。
【請求項２５】
遊離塩基または塩、溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物としての、４−｛５−アミノ−６−［（ピリジン−３−イルアミノ）カルボニル］ピラジン−２−イル｝安息香酸である化合物。
【請求項２６】
請求項１記載の式Ｉの化合物の製造における請求項１８〜２５のいずれか１項に記載の中間体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は遊離塩基または薬学的に許容しうる塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物としての式Ｉの新規化合物、前記化合物を含有する医薬組成物、および治療での前記化合物の使用に関する。本発明はさらに式Ｉの化合物の製造法、およびそこで使用される新規中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ３(ＧＳＫ３)は異なる遺伝子によりコード化されるが、触媒ドメイン内で高度に相同である２種の異性体(αおよびβ)からなるセリン／スレオニンプロテインキナーゼである。ＧＳＫ３は中枢および末梢神経系で高度に発現する。ＧＳＫ３はタウ、β−カテニン、グリコーゲンシンターゼ、ピルビン酸デヒドロゲナーゼおよび伸長開始因子２ｂ（ｅＩＦ２ｂ）を含む幾つかの基質をリン酸化する。インシュリンおよび成長因子はプロテインキナーゼＢを活性化し、これはセリン９残基でＧＳＫ３をリン酸化し、それを不活性化する。
【０００３】
アルツハイマー病(ＡＤ)痴呆およびタウパシー(taupathy）
ＡＤは認識力の低下、コリン作動性障害、神経細胞の死、神経原線維変化、およびアミロイド−βの沈着からなる老人斑を特徴とする。ＡＤにおけるこれらの事象の順序は不明確であるが、関連があると考えられている。グリコーゲンシンターゼキナーゼ３β(ＧＳＫ３β)またはタウ(τ)リン酸化キナーゼはＡＤ脳で高リン酸化される部位において神経細胞の微小管結合タンパク質τを選択的にリン酸化する。高リン酸化されたタンパク質τは微小管に対する親和性が低く、対になったらせん状フィラメントとして蓄積し、これはＡＤ脳における神経原線維変化および神経網の糸(neuropil thread)を構成する主な成分である。このことは微小管の脱重合を招き、これにより軸索の枯死および神経症性ジストロフィーが引き起こされる。神経原線維変化はＡＤ、筋萎縮性側索硬化症、Ｇｕａｍのパーキンソン痴呆、大脳皮質基底核変性症、ボクサー痴呆、頭部外傷、ダウン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、進行性核上麻痺、ニーマン−ピック病およびピック病のような疾患で常に見られる。一次海馬培養物にアミロイド−βを加えると、τの高リン酸化およびＧＳＫ３β活性の誘導による対になったらせん状フィラメント様状態、続けて軸索輸送の阻害および神経細胞の死が起こる(ImahoriおよびUchidaのJ. Biochem 121：179〜188(1997年))。ＧＳＫ３βは神経原線維変化を優先的に標識し、ＡＤ脳の変化前(pre-tangle)の神経細胞において活性であることが示されている。また、ＡＤ患者の脳組織においてＧＳＫ３タンパク質濃度は５０％まで増加している。さらに、ＧＳＫ３βは解糖経路の鍵酵素であるピルビン酸デヒド ロゲナーゼをリン酸化し、ピルビン酸のアセチル−Ｃｏ−Ａへの変換を防止する(HoshiらのPNAS 93：2719〜2723(1996年))。アセチル−Ｃｏ−Ａは認知機能に関する神経伝達物質であるアセチルコリンの合成において重要である。したがって、ＧＳＫ３βの阻害はアルツハイマー病や他の上記疾患に関する進行および認知障害に有益な効果を示し得る。
【０００４】
慢性および急性の神経変性疾患
成長因子が関与するＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の活性化は神経細胞の生存において主要な役割を果たすことが示されている。この経路の活性化はＧＳＫ３βの阻害をもたらす。最近の研究(BhatらのPNAS 97：11074〜11079(2000年))によりＧＳＫ３β活性は脳虚血または成長因子欠乏後のような神経変性の細胞および動物モデルにおいて増加することが示されている。例えば、活性部位のリン酸化は一般にアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側策硬化症、ハンチントン病 、ＨＩＶ痴呆、虚血性脳卒中および頭部外傷のような慢性および急性の神経変性疾患で起こると考えられているタイプの細胞死であるアポトー
シスを受けやすい神経細胞において増加した。リチウムは細胞内および脳内のアポトーシスの阻害においてＧＳＫ３βの阻害を引き起こす用量で神経を保護した。したがって、ＧＳＫ３β阻害剤は神経変性疾患の進行を遅らせるのに有用である。
【０００５】
双極性障害(ＢＤ)
双極性障害(ＢＤ)は躁状態および鬱状態を特徴とする。リチウムはその気分安定効果に基づいてＢＤの治療に使用されている。リチウムの不利点は狭い治療濃度域およびリチウム中毒を引き起こし得る過剰投与の危険性である。リチウムがＧＳＫ３を治療的濃度で阻害するという最近の発見はこの酵素が脳におけるリチウムの作用の主要な標的である可能性を高めている(StambolicらのCurr. Biol. 6：1664〜1668(1996年)；KleinおよびMeltonのPNAS 93：8455〜8459(1996年))。したがって、ＧＳＫ３βの阻害は情動障害を有するＡＤ患者だけでなくＢＤの治療とも治療的に関連がある。
【０００６】
統合失調症
ＧＳＫ３は多様な細胞過程、特に神経系の発達中におけるシグナル伝達カスケードに関与する。Kozlovskyら(Am. J. Psychiatry；157(5)：831〜3(2000年5月))は統合失調症患者のＧＳＫ３β量が対照被験者に比べて４１％低いことを見出した。この研究は統合失調症が神経発達上の病理に関与し、異常なＧＳＫ３調節が統合失調症に影響を与えることを示している。さらに、β−カテニン量の減少が統合失調症を示す患者で報告されている(CotterらのNeuroreport 9：1379〜1383(1998年))。
【０００７】
糖尿病
インシュリンは骨格筋においてグリコーゲンシンターゼの脱リン酸化、すなわち活性化によりグリコーゲン合成を刺激する。静止状態下でＧＳＫ３は脱リン酸化によりグリコーゲンシンターゼをリン酸化し、不活性化する。ＧＳＫ３はまた、II型糖尿病患者の筋肉内で過剰発現する(NikoulinaらのDiabetes；49(2)：263〜71(2000年2月))。ＧＳＫ３の阻害はグリコーゲンシンターゼの活性を増大させ、その結果グルコースのグリコーゲンへの変換によりグルコース量が減少する。したがって、ＧＳＫ３阻害はＩ型およびII型糖尿病、糖尿病性神経障害、並びに糖尿病関連疾患の治療と治療的に関連がある。
【０００８】
脱毛症
ＧＳＫ３はβ−カテニンをリン酸化し、分解する。β−カテニンはケラトニン合成経路のエフェクターである。β−カテニンの安定化は毛髪発生の増加を引き起こす。ＧＳＫ３によりリン酸化された部位の突然変異により安定化したβ−カテニンを発現するマウスは新毛髪形態の形成に似たプロセスを経過する(GatらのCell；95(5)：605〜14(1998年11月25日))。新しい毛包は通常胚形成においてのみ確認される皮脂腺および皮膚乳頭の形成をもたらす。したがって、ＧＳＫ３阻害は禿頭症の治療法を提供することができる。
【０００９】
経口避妊薬
Vijajaraghavanら(Biol Reprod；62(6)：1647〜54(2000年6月))は不動性精子と比べて可動性精子のＧＳＫ３は高いことを報告している。免疫細胞化学によりＧＳＫ３が鞭毛および精子頭部の前方部分に存在することが明らかになっている。これらのデータはＧＳＫ３が精巣上体の運動開始および成熟精子の機能調節の基礎をなす重要な要素であることを示唆している。ＧＳＫ３の阻害剤は男性の避妊薬として有用である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は良好な生物学的利用能を有するだけでなくＧＳＫ３で選択的な阻害作用を示す化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
遊離塩基または薬学的に許容しうる塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物としての一般式Ｉ：
【化１】
2006516124.tif 000002
［式中、
ＺはＮであり；
ＹはＣＯＮＲ5であり；
ＸはＮであり；
Ｐはフェニルであり；
Ｑはフェニル、または、独立してＮ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する５または６員のヘテロ芳香環であり；
ＲはＣ0-6アルキル（ＳＯ2）ＮＲ1Ｒ2、Ｃ0-6アルキルＣＯＮＲ1Ｒ2およびＯＣ1-6アルキルＮＲ1Ｒ2から選択され；
Ｒ1およびＲ2は独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキルＯＲ6、および独立してＮ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する５または６員の複素環式環から選択され、前記Ｃ1-6アルキルまたは複素環式環は場合によりＡで置換され；
Ｒ1およびＲ2は一緒になって独立してＮ、Ｏ、またはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する置換された５または６員の複素環式環を形成してもよく、前記複素環式環は場合によりＡで置換され；
Ｒ3およびＲ4は独立してハロ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ0-6アルキルＣＮ、Ｃ0-6アルキルＯＲ6、Ｃ0-6アルキルＣＯＮＲ6Ｒ7、Ｃ0-6アルキルＮＲ6（ＣＯ）Ｒ7、Ｃ0-6アルキルＣＯＲ6、Ｃ0-6アルキル（ＳＯ2）ＮＲ6Ｒ7から選択され；
ｍは０または１であり；
ｎは０または１であり；
Ｒ5は水素であり；
Ｒ6およびＲ7は独立して水素およびＣ1-6アルキルから選択され；
Ｒ6およびＲ7は一緒になって独立してＮ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する置換された５または６員の複素環式環を形成してもよく、前記複素環式環は場合によりＡで置換され；
ＡはＣ1-6アルキルである］
の範囲内の化合物。
【００１２】
本発明の一見地において、遊離塩基または薬学的に許容しうる塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物としての次の化合物が提供される：
３−アミノ−Ｎ−（３−ニトロフェニル）−６−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−３−アミノ−６−［４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）スルホニル］フェニル］−２−ピラジンカルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［３−（アミノスルホニル）フェニル］−６−［４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）スルホニル］フェニル］−２−ピラジンカルボキサミド；
３−アミノ−６−［４−（｛［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］アミノ｝スルホニル）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩；
３−アミノ−６−［４−（｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］アミノ｝スルホニル）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩；
３−アミノ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−６−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩；
３−アミノ−６−（４−｛［（２−エトキシエチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩；
３−アミノ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−６−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩；
３−アミノ−Ｎ−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−６−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩；
【００１３】
３−アミノ−Ｎ−［３−（アミノカルボニル）フェニル］−６−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩；
３−アミノ−Ｎ−（３−シアノフェニル）−６−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩；
３−アミノ−Ｎ−（２−ブロモフェニル）−６−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩；
３−アミノ−Ｎ−（３−ブロモフェニル）−６−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩；
３−アミノ−６−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩；
３−アミノ−Ｎ−［４−（アミノカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩；
３−アミノ−Ｎ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−６−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩；
３−アミノ−６−［３−フルオロ−４−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］フェニル］−Ｎ−３−ピリジニル−２−ピラジンカルボキサミド塩酸塩；
３−アミノ−６−［４−［［（１−エチル−３−ピペリジニル）アミノ］スルホニル］フェニル］−Ｎ−３−ピリジニル−２−ピラジンカルボキサミド塩酸塩；
３−アミノ−６−［４−［［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］スルホニル］フェニル］−Ｎ−３−ピリジニル−２−ピラジンカルボキサミド塩酸塩；
【００１４】
３−アミノ−６−［４−［［（３−メチルブチル）アミノ］スルホニル］フェニル］−Ｎ−３−ピリジニル−２−ピラジンカルボキサミド塩酸塩；
３−アミノ−６−［４−［［［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］アミノ］カルボニル］フェニル］−Ｎ−３−ピリジニル−２−ピラジンカルボキサミド塩酸塩；
３−アミノ−Ｎ−３−ピリジニル−６−［４−［［［２−（１−ピロリジニル）エチル］アミノ］カルボニル］フェニル］−２−ピラジンカルボキサミド塩酸塩；
３−アミノ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−６−［４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）スルホニル］フェニル］−２−ピラジンカルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（３−アセチルフェニル）−３−アミノ−６−［４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）スルホニル］フェニル］−２−ピラジンカルボキサミド塩酸塩；
３−アミノ−６−［４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）スルホニル］フェニル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピラジンカルボキサミド塩酸塩。
【００１５】
本発明の他の見地において、式Ｉの化合物を製造するための中間体として有用である遊離塩基または塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物としての式XIX：
【化２】
2006516124.tif 000003
（式中、Ｒ、Ｒ3、Ｐ、Ｘ、Ｚおよびｍは上記で定義された通りであり、ＥおよびＦはメトキシ基または水素であり、そしてＧは酸素および炭素から選択される原子を含有するスペーサー鎖である)の化合物が提供される。
【００１６】
さらに本発明の他の見地において、式Ｉの化合物を製造するための中間体として有用である遊離塩基または塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物としての次の化合物が提供される：
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド；
１−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］ピロリジン；
４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニルボロン酸；
４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］ベンゼンスルホンアミド；
４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］ベンゼンスルホンアミド；
４−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］ベンゼンスルホンアミド；
メチル３−アミノ−６−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］ピラジン−２−カルボキシレート；
４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニルボロン酸；
メチル３−アミノ−６−［４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）スルホニル］フェニル］ピラジン−２−カルボキシレート；
３−アミノ−６−［４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）スルホニル］フェニル］−２−ピラジンカルボン酸；
【００１７】
４−［２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）エチル］モルホリン；
４−ブロモ−Ｎ−（１−エチル−３−ピペリジニル）ベンゼンスルホンアミド；
４−ブロモ−Ｎ,Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−ブロモ−Ｎ−（３−メチルブチル）−ベンゼンスルホンアミド；
４−ブロモ−Ｎ−（２−エトキシエチル）ベンゼンスルホンアミド；
メチル３−｛［２,６−ジメトキシ−４−（２−フェニルエトキシ）ベンジル］アミノ｝−６−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］ピラジン−２−カルボキシレートポリスチレン；
３−｛［２,６−ジメトキシ−４−（２−フェニルエトキシ）ベンジル］アミノ｝−６−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル］ピラジン−２−カルボン酸ポリスチレン；
４−｛５−アミノ−６−［（ピリジン−３−イルアミノ）カルボニル］ピラジン−２−イル｝安息香酸。
【００１８】
本明細書および特許請求の範囲で本発明を詳しく説明するために使用される様々な用語の定義を下記に挙げる。
【００１９】
疑念を回避するために、本明細書において基が「上記で定義された」、「前記で定義された」、「上記で定義された通りである」または「上記で定義されたような」により限定された場合、その基は最初に記載した最も広い定義およびその基の好ましい定義のそれぞれすべてを包含することは理解されよう。
【００２０】
疑念を回避するために、本明細書において「Ｃ0-6」は０、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する炭素基を意味することは理解されよう。
【００２１】
特に断りがなければ、本明細書において「アルキル」なる用語は直鎖状および分枝鎖状のアルキル基を共に包含する。Ｃ1-6アルキルはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシルである。
【００２２】
特に断りがなければ、本明細書で使用される「アルコキシ」なる用語は「アルキル」が上記で定義されたような「アルキル」Ｏ基を包含する。Ｃ1-5アルコキシはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ
、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｉ−ペンチルオキシ、ｔ−ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシである。
【００２３】
特に断りがなければ、本明細書において「独立してＮ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する５または６員のヘテロ芳香環」なる用語はフリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、チアゾリル、チエニルまたはイミダゾリルを意味するが、これらに限定されない。
【００２４】
特に断りがなければ、本明細書において「独立してＮ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する５または６員の複素環式環」なる用語はイミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニルまたはチオモルホリニルを意味するが、これらに限定されない。
【００２５】
特に断りがなければ、本明細書において「ハロゲン」なる用語はフッ素、塩素、臭素または沃素である。式中のＨａｌはハロゲンを意味する。
【００２６】
本発明は遊離塩基としての上記で定義されたような式Ｉの化合物の使用、並びに、その塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物に関する。医薬組成物に使用される塩は薬学的に許容しうる塩であるが、他の塩は式Ｉの化合物の製造において有用である。
【００２７】
有機および無機酸を使用して本発明の化合物の非毒性で薬学的に許容しうる酸付加塩、例えば塩酸塩を形成することができる。さらに、十分に酸性である本発明の化合物の適当な薬学的に許容しうる塩はアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、または生理学的に許容しうるカチオンを与える有機塩基との塩である。
【００２８】
本発明の特定の化合物は非溶媒和形態だけでなく溶媒和形態、例えば水和形態でも存在できることは理解されよう。本発明は上記の活性を有するこのような溶媒和形態をすべて包含することは理解されよう。
【００２９】
幾つかの式Ｉの化合物はキラル中心および／または幾何異性中心（Ｅ−およびＺ−異性体）を有することができ、また本発明はＧＳＫ３阻害活性を有するこのようなジアステレオ異性体、光学異性体および幾何異性体をすべて包含することは理解されよう。
【００３０】
本発明は式Ｉの化合物のありとあらゆる互変異性体に関することは理解されよう。
本発明の目的は治療に使用される式Ｉの化合物、特にヒトを含む哺乳動物のグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ３）と関係がある症状の予防および／または治療において有用な化合物を提供することである。特に、ＧＳＫ−３に対して選択的な親和性を示す式Ｉの化合物である。
また、本発明の目的は経口投与後に治療的効果を示す化合物を提供することである。  
【００３１】
製造法
本発明の他の見地において、本発明は遊離塩基または薬学的に許容しうる塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物としての式Ｉの化合物の製造法を提供する。このような方法についての次の説明全体を通して、有機合成分野の当業者に容易に理解されるようなやり方で、必要ならば、適当な保護基が種々の反応体および中間体に加えられ、その後で除去されることは理解されよう。このような保護基を使用するための慣用の方法および適当な保護基の例は例えばT.W. Green, P.G.M. Wutsの「有機合成の保護基」, Wiley-Interscience,ニューヨーク(1999年)に記載されている。
【００３２】
中間体の製造法
中間体(ここでＹ、Ｘ、Ｚ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ａ、ｍおよびｎは特に断りがなければ式Ｉで定義された通りである)の製造法は下記工程からなる：
【化３】
2006516124.tif 000004
【００３３】
（ｉ）式II（式中、ＸおよびＺはＮであり、Ｒ8は水素、Ｃ1-6アルキルであり、またはＲ8が水素である場合は酸形態または塩、例えばナトリウム塩である）の化合物をハロゲン化して式III（式中、Ｈａｌはハロゲンである）の化合物を得る工程は、適当なハロゲン化試薬、例えば沃素、臭素、塩素、ハロゲン化物塩、例えばＩＣｌ、ＢｒＣｌまたはＨＯＣｌ、または他の適当なハロゲン化試薬、例えばＮ−ブロモスクシンイミドまたは三臭化リンを使用して行なうことができる。反応は金属または酸、例えばＦｅ、Ｃｕ−塩、酢酸または硫酸により触媒したり、または酸化剤、例えば硝酸、過酸化水素または三酸化硫黄により助長したりすることができる。反応は水、酢酸またはクロロホルムのような適当な溶媒中、−７０℃〜＋１００℃の範囲の温度で行なわれる。
【化４】
2006516124.tif 000005
【００３４】
（ii）式III（式中、ＸおよびＺはＮであり、Ｒ8はＣ1-6アルキルである）の化合物をアミド化して式IV（式中、ＹはＣＯＮＲ5であり、そしてＲ4、Ｑおよびｍは上記で定義された通りである）の化合物を得る工程は、式IIIの化合物を式Ｖ（式中、Ｑはフェニル、または、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する５または６員のヘテロ芳香環であり、そしてＲ4およびｍは上記で定義された通りである）の化合物のような適当なアミンで処理することにより行なうことができる。反応はニートで、またはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレンまたは酢酸エチルのような適当な溶媒を使用して−２５℃〜＋１５０℃の範囲の温度で行なわれる。反応は炭酸カリウム、トリエチルアミンまたは１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エンのような塩基、または、トリメチルアルミニウムまたはｐ−トルエンスルホン酸のような酸を使用して助長することができる。
【化５】
2006516124.tif 000006
【００３５】
（iii）式III(式中、Ｒ8は水素である)の化合物をアミド化して式IV(式中、ＹはＣＯＮＲ5であり、ｍは上記で定義された通りであり、そしてＲ4は特定のカップリング剤に影響されない置換基である）の化合物を得る工程は、式IIIの化合物を１,３−ジイソプロピルカルボジイミド、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、１,１’−カルボニルジイミダゾールまたはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートのようなカップリング試薬で処理するか（この反応は１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を加えて助長することができる）、または、塩化シアヌル、塩化オキサリル、塩化チオニルまたはブロモトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートのようなハロゲン化アシル試薬を使用して活性化し、次に０℃〜還流温度の反応温度において塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリルまたはテトラヒドロフランのような適当な溶媒中、式Ｖの化合物のような適当なアミンで処理することにより行なうことができる。反応は炭酸カリウムまたはトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミンまたはＮ−エチル−Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミンのような塩基を使用して助長することができる。
【化６】
2006516124.tif 000007
【００３６】
（iv）式IIIの化合物から式VI(式中、ＸおよびＺはＮであり、Ｒ8はＣ1-6アルキルであり、そしてＲ、Ｒ3、Ｐおよびｎは上記で定義された通りである)の化合物への変換は適当な式XVIa−cの化合物と脱ハロゲン化カップリングさせることにより行なうことができる。
反応は式IIIの化合物を適当な式 XVIa−cのアリールボロン酸またはボロン酸エステル(ボロン酸またはボロン酸エステルは式XI、XIII、XVまたはXXIの化合物および(xii)に記載した条件を使用して現場で生成することができる)とカップリングさせることにより行なうことができる。反応はアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、または炭酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムまたはフッ化セシウムのような適当な塩基、または、Ｚｎおよびナトリウムトリフェニルホスフィントリメタスルホネートと共に木炭上のニッケルまたはＮｉ（ｄｐｐｅ）Ｃｌ2のようなニッケル触媒の存在下、場合によりＰ（ｔ−ブチル）3または２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルのような適当なリガンドを含むＰｄ（ＰＰｈ3）4、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2またはＰｄ（ＯＡｃ）2のような適当なパラジウム触媒を使用して行なうことができる。アルキルアミン、例えばトリエチルアミン、または炭酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムまたはフッ化セシウムのような適当な塩基を反応で使用することができ、その反応は＋２０℃〜＋１６０℃の範囲の温度において油浴またはマイクロ波オーブンを使用してエタノール、水、トルエン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはこれらの混合物のような適当な溶媒中で行なわれる。
【００３７】
（ｖ）式VI(式中、Ｒ8はＣ1-6アルキルである）の化合物から式VI（式中、Ｒ8は水素である）の化合物への変換は＋２０℃〜＋６０℃の反応温度において炭酸カリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムのような適当な塩基の存在下、テトラヒドロフランまたは水またはこれらの混合物のような適当な溶媒中で行なうことができる。
【化７】
2006516124.tif 000008
【００３８】
（vi）式VII(式中、Ｒ9はハロゲン、例えば臭素、またはＮＨ2であり、そしてＰ、Ｒ3およびｎは上記で定義された通りである)の化合物をハロゲン化して式VIIIの化合物を得る工程は、式VIIの化合物を塩化チオニルまたは塩化オキサリルのようなハロゲン化試薬で処理することにより行なうことができる。反応はニートで、または、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたは塩化メチレンのような適当な溶媒中、−２０℃〜＋６０℃の範囲の温度で行なわれる。
【化８】
2006516124.tif 000009
【００３９】
（vii）式VIII(式中、Ｒ9はハロゲン、例えば臭素、またはＮＨ2であり、そしてＰ、Ｒ3およびｎは上記で定義された通りである)の化合物をアミド化して式IXの化合物を得る工程は、式VIIIの化合物を適当なアミンＨＮＲ1Ｒ2と反応させることにより行なうことができる。反応はテトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは塩化メチレンのような適当な溶媒中、場合によりトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、または炭酸カリウム、水酸化ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムのような適当な塩基と共に０℃〜＋５０℃の範囲の温度で行なわれる。
【化９】
2006516124.tif 000010
【００４０】
（viii）式Ｘの化合物から式XI(式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｎおよびＰは上記で定義された通りである）の化合物を得る変換は、式Ｘの化合物を亜硝酸ナトリウムおよび臭化水素酸で処理し、次に水のような適当な溶媒中、ＣｕＢｒのような臭化物源を０℃〜＋５℃の範囲の温度で加えることにより行なうことができる。
【化１０】
2006516124.tif 000011
【００４１】
（ix）式XIII(式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｎおよびＰは上記で定義された通りである）のアミドの生成は、式XII（式中、Ｒ8はＣ1-6アルキルである）の化合物を適当なアミンＨＮＲ1Ｒ2で処理することにより行なうことができる。反応はニートで、または、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレンまたは酢酸エチルのような適当な溶媒を使用して−２５℃〜＋１５０℃の範囲の温度で行なわれる。反応は炭酸カリウム、トリエチルアミンまたは１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エンのような塩基、または、トリメチルアルミニウムまたはｐ−トルエンスルホン酸のような酸を使用して助長することができる。
【００４２】
（ｘ）式XII(式中、Ｒ8は水素であり、そしてＲ3、ｎおよびＰは上記で定義された通りである)の化合物をアミド化して式XIIIの化合物を得る工程は、式XIIの化合物を１,３−ジイソプロピルカルボジイミド、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、１,１’−カルボニルジイミダゾールまたはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートのようなカップリング試薬で処理するか（この反応は１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を加えて助長することができる）、または、塩化シアヌル、塩化オキサリル、塩化チオニルまたはブロモトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートのようなハロゲン化アシル試薬を使用して活性化し、次に適当なアミンＨＮＲ1Ｒ2で処理することにより行なうことができる。反応はＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたは塩化メチレンのような適当な溶媒中、場合によりアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミンまたはＮ−メチルモルホリン、または、炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムのような適当な塩基と共に−２５℃〜＋１５０℃の範囲の温度で行なわれる。
【化１１】
2006516124.tif 000012
（xi）式XIV（式中、Ｒ3、ｎおよびＰは上記で定義された通りである）の化合物から式XV（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｎおよびＰは上記で定義された通りである）の化合物への変換は式XIVの化合物を適当なアルコール、Ｒ1Ｒ2ＮＣ1-6アルキルＯＨと、トリフェニルホスフィンおよび適当なアジドジカルボキシレート、例えばジエチルアジドジカルボキシレートの存在下で反応させることにより行なうことができる。反応はテトラヒドロフラン、トルエンまたは塩化メチレンのような適当な溶媒中、０℃〜６０℃の反応温度で行なわれる。
【化１２】
2006516124.tif 000013
（xii）式XI、XIIIおよびXVの化合物から式XVIａ−ｃの化合物へのボリル化（XIからXVIａ、XVからXVIｂおよびXIIIからXVI）（式中、Ｐ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｃ1-6アルキルおよびｎは上記で定義された通りであり、Ｒ10はスキームＩ
【化１３】
2006516124.tif 000014
に示した基であってよく、Ｒ11およびＲ12はＣ1-6アルコキシまたはヒドロキシであるか、または一緒になってＣ1-3アルコキシ縮合して５または６員の環状ホウ素−酸素−Ｃ2-3アルキル種を形成し、そしてアルコキシ、アリール基、または、５または６員の環状ホウ素−酸素−Ｃ2-3アルキル種は場合により置換される）は次のものと反応させることにより行なうことができる：
ａ）ブチルリチウムまたはマグネシウムおよび適当なホウ素化合物、例えばホウ酸トリメチルまたはホウ酸トリイソプロピルと。反応はテトラヒドロフラン、ヘキサンまたは塩化メチレンのような適当な溶媒中、−７８℃〜＋２０℃の範囲の温度で行なわれる；または
ｂ）パラジウム触媒、例えば場合により２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルのような適当なリガンドを含むパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、パ
ラジウムジフェニルホスフィンフェロセンジクロライドまたは酢酸パラジウム、および適当なホウ素種、例えばビス（カテコラート）ジボロン、ビス（ピナコラート）ジボロンまたはピナコールボランと。式XI、XIIIおよびXVの化合物のダイマー化を促進しない反応条件下で第３級アミン、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン、または酢酸カリウムのような適当な塩基を使用することができる。反応はジオキサン、トルエンまたはアセトニトリルのような溶媒中、＋８０℃〜＋１００℃の温度で行なわれる。
【化１４】
2006516124.tif 000015
（xiii）式XVII（式中、Ｒ8はＣ1-6アルキルであり、そしてＲ、Ｒ3、Ｐ、Ｘ、Ｚおよびｍは上記で定義された通りである）の化合物から式XVIII（式中、ＥおよびＦはメトキシ基または水素であり、そしてＧは酸素および炭素から選択される原子を含有するスペーサー鎖である）の化合物への変換は、ホルミルポリスチレン、例えば２−（３,５−ジメトキシ−４−ホルミルフェノキシ）エチルポリスチレンまたは２−（４−ホルミル−３−メトキシフェノキシ）エチルポリスチレンのような適当な固相試薬と、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは塩化メチレンのような適当な溶媒中、酢酸のような適当な酸およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような適当な還元試薬の存在下、０℃〜＋５０℃の範囲の適当な反応温度で反応させることにより行なうことができる。反応は塩化トリメチルシリルを加えて助長することができる。
【化１５】
2006516124.tif 000016
（xiv）式XVIII（式中、Ｒ、Ｒ3、Ｒ8、Ｐ、Ｘ、Ｚおよびｍは上記で定義された通りであり、ＥおよびＦはメトキシ基または水素であり、そしてＧは酸素および炭素から選択される原子を含有するスペーサー鎖である）の化合物を加水分解して式XIXの化合物とする工程は、水、テトラヒドロフランまたはこれらの混合物のような適当な溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムのような適当な塩基の存在下、＋２５℃〜還流温度の範囲の適当な反応温度で行なうことができる。
【化１６】
2006516124.tif 000017
（xv）式IX（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｐおよびｎは上記で定義された通りであり、Ｒ2はＣ1-6アルキルＯＲ6であり、Ｒ6は水素であり、そしてＲ9はハロゲン、例えば臭素、またはＮＨ2である）の化合物から式IX（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ9、Ｐおよびｎは上記で定義された通りであり、Ｒ2はＣ1-6アルキルＯＲ6であり、そしてＲ6はＣ1-6アルキルである）の化合物への変換は、塩化メチレンまたはクロロホルムのような適当な溶媒中、（トリメチルシリル）ジアゾメタンのような適当な試薬を使用して０℃〜２０℃の反応温度で行なうことができる。反応はフルオロホウ酸のような試薬を使用して助長することができる。
【化１７】
2006516124.tif 000018
（xvi）式IV（式中、Ｚ、Ｘ、Ｑ、Ｙ、Ｒ4およびｍは上記で定義された通りであり、そしてＨａｌはハロゲンである）の化合物から式XX（式中、Ｚ、Ｘ、Ｑ、Ｙ、Ｒ4およびｍは上記で定義された通りである）の化合物への変換は、（iv）に記載した方法により式XXI（式中、Ｐ、Ｒ3、Ｒ9およびｎは上記で定義された通りである）の化合物を使用して行なうことができる。
【化１８】
2006516124.tif 000019
【００４３】
最終生成物の製造法
本発明の他の目的は次の工程からなる一般式Ｉ（式中、Ｙ、Ｘ、Ｚ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ａ、ｍおよびｎは特に断りがなければ式Ｉで定義された通りである）の化合物の製造法である：
【００４４】
Ａ
式IVの化合物を適当なアリール種と脱ハロゲン化カップリングさせて式Ｉの化合物を得る（ここでＲ3およびＲ4は反応中に特定の試薬に影響されない置換基である）：
【化１９】
2006516124.tif 000020
すなわち、工程Ａの脱ハロゲン化カップリングは式IVの化合物を次のものとカップリングさせることにより行なうことができる：
【００４５】
ａ）金属、例えば銅、ニッケルまたは亜鉛およびニッケル複合体、酸化銅または酢酸パラジウムおよび臭化テトラブチルアンモニウム、並びに炭酸カリウムまたはトリエチルアミンのような塩基の存在下で沃化アリール、臭化アリールまたは塩化アリールのような適当なアリールハロゲンと。反応はＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエンまたは２−ペンタノールのような適当な溶媒中、２０℃〜１８０℃の温度で行なわれる；または
ｂ）適当なアリールボロン酸またはボロン酸エステル、例えば式XVIa-cの化合物（ボロン酸またはボロン酸エステルは式XI、XIIIおよびXVの化合物および（xii）に記載した条件を使用して現場で生成することができる）と。反応はアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、または炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムまたはフッ化セシウムのような適当な塩基の存在下、場合によりＰ（ｔ−ブチル）3のような適当なリガンドを含むＰｄ（ＰＰｈ3）4、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2またはＰｄ（ＯＡｃ）2のような適当なパラジウム触媒を使用して行なうことができ、それは＋２０℃〜＋１６０℃の範囲の温度において油浴またはマイクロ波オーブンを使用してトルエン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル／水、ジメトキシエタン／水またはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒または溶媒混合物中で行なわれる；または
２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、またはＺｎおよびナトリウムトリフェニルホスフィントリメタスルホネートと共に木炭上のニッケルまたはＮｉ（ｄｐｐｅ）Ｃｌ2のようなニッケル触媒と。アルキルアミン、例えばトリエチルアミン、または炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムまたはフッ化セシウムのような適当な塩基を反応で使用することができ、それは＋２０℃〜＋１６０℃の範囲の温度において油浴またはマイクロ波オーブンを使用してトルエン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン／水、ジメトキシエタン／水またはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒または溶媒混合物中で行なわれる；または
ｃ）Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2またはＰｄ（ｄｂａ）3のようなパラジウム触媒、必要ならば４−ｔ−ブチルカテコール、塩化リチウムまたは炭酸カリウムのような補助試薬の存在下で適当なアリールスタンナンと。適当な溶媒はトルエン、テトラヒドロフランまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドである。反応は＋２０℃〜＋１２０℃の範囲の温度で行なわれる；または
ｄ）沃化アリールまたは臭化アリールのような適当なアリールハロゲンと。テトラヒドロフランのような適当な溶媒中、−７８℃〜−２５℃の反応温度でブチルリチウムにより処理し、そして炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのような適当な塩基を使用してＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2またはＰｄ（ＯＡｃ）2のような適当なパラジウム触媒の存在下、２５℃〜還流温度の反応温度で行なわれる。
【００４６】
Ｂ
式VIの化合物を適当なアミンでアミド化する（ここでＲ3およびＲ4は反応中に特定の試薬に影響されない置換基である）：
【化２０】
2006516124.tif 000021
すなわち、工程Ｂのアミド化は式VI（式中、Ｒ8はＣ1-6アルキルである）の化合物を式Ｖの化合物のような適当なアミンで処理することにより行なうことができる。反応はニートで、または、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、塩化メチレンまたは酢酸エチルのような適当な溶媒を使用して−２５℃〜＋１５０℃の範囲の温度で行なわれる。反応は炭酸カリウム、トリエチルアミンまたは１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エンのような塩基、または、トリメチルアルミニウムまたはｐ−トルエンスルホン酸のような酸を使用して助長することができる；または
式VI（式中、Ｒ8は水素である）の化合物のアミド化は、式VIの化合物を１,３−ジイソプロピルカルボジイミド、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキ
サフルオロホスフェート、１,１’−カルボニルジイミダゾールまたはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートのようなカップリング試薬で処理するか（この反応は１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を加えて助長することができる）、または、塩化シアヌル、塩化オキサリル、塩化チオニルまたはブロモトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートのようなハロゲン化アシル試薬を使用して活性化し、次に０℃〜還流温度の反応温度において塩化メチレンクロロホルム、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフランまたはこれらの混合物のような適当な溶媒中、式Ｖの化合物のような適当なアミンで処理することにより行なうことができる。反応は炭酸カリウムまたはトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミンまたはＮ−エチル−Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミンのような塩基を使用して助長することができる。
【００４７】
Ｃ
式XXの化合物を適当なアミンでアミド化して式Ｉの化合物を得る（ここでＲ3およびＲ4は反応中に特定の試薬に影響されない置換基である）：
【化２１】
2006516124.tif 000022
すなわち、工程Ｃの式XXの化合物のアミド化は、式XXの化合物のカルボン酸官能基を、１,３−ジイソプロピルカルボジイミド、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、１,１’−カルボニルジイミダゾールまたはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートのようなカップリング試薬で処理するか（この反応は１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を加えて助長することができる）、または、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、メタノール、ジオキサンまたはテトラヒドロフランのような適当な溶媒中で塩化シアヌル、塩化オキサリル、塩化チオニルまたはブロモトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートのようなハロゲン化アシル試薬を使用して活性化し、次に２５℃〜７０℃の反応温度において適当なアミンＨＮＲ1Ｒ2で処理することにより行なうことができる。
【００４８】
Ｄ
式XIXの化合物を適当なアミンでアミド化する（ここでＲ3およびＲ4は反応中に特定の試薬に影響されない置換基である）：
【化２２】
2006516124.tif 000023
すなわち、式XIXの化合物のアミド化は、式XIXの化合物を１,３−ジイソプロピルカルボジイミド、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、１,１’−カルボニルジイミダゾールまたはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートのようなカップリング試薬で処理するか（この反応は１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を加えて助長することができる）、または、塩化シアヌル、塩化オキサリル、塩化チオニルまたはブロモトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートのようなハロゲン化アシル試薬を使用して活性化し、次に０℃〜還流温度の反応温度において塩化メチレンクロロホルム、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはテトラヒドロフランのような適当な溶媒中、式Ｖの化合物のような適当なアミンで処理することにより行なうことができる。反応は炭酸カリウムまたはトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミンまたはＮ−エチル−Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミンのような塩基を使用して助長することができる。次に、固相部分を０℃〜還流温度の反応温度において塩化メチレンまたはクロロホルムのような適当な溶媒中、トリフルオロ酢酸のような適当な酸で処理することにより切断して式（Ｉ）の化合物を得る。
【００４９】
式Ｉの化合物の塩酸塩は式Ｉの化合物を０℃〜＋２５℃の範囲の温度において塩化メチレン、テトラヒドロフランまたは塩化メチレン／メタノール混合物のような適当な溶媒中、塩酸で処理することにより得ることができる。
【実施例】
【００５０】
実施例1
3−アミノ−6−ブロモ−N−ピリジン−3−イルピラジン−2−カルボキサミド
70℃で3−アミノピリジン(10g、106ミリモル)にメチル3−アミノ−6−ブロモ−2−ピラジンカルボキシレート(1.0g、4.3ミリモル)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(645μL、4.3ミリモル)を加えた。反応溶液を4時間攪拌し、水(75mL)で希釈し、塩化メチレンで抽出した。合一した有機層を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空下で蒸発させた。溶離剤として塩化メチレン/エタノール(9：1)を使用して粗生成物をシリカゲルカラム上で精製して750mg(収率59%)の表題化合物を黄色の固体として得た：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.50 (br s, 1 H), 8.82 (d, J = 3 Hz, 1 H), 8.43 (dd, J = 5 および 1 Hz, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.23 (ddd, J = 8, 3および2 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J = 8, 5 Hz, 1 H)； MS (TSP) m/z 294 (M+＋1)。
【００５１】
実施例2
1−[(4−ブロモフェニル)スルホニル]ピロリジン
ピロリジン(2.5g、35.2ミリモル)を0℃で塩化メチレン(10mL)中における塩化4−ブロモベンゼンスルホニル(4.5g、17.6ミリモル)の溶液に加えた。混合物を2時間攪拌し、水酸化ナトリウム水溶液(1M、5mL)を加え、攪拌をさらに10分間続けた。有機相を分離し、塩化メチレン(40mL)で希釈し、HCl水溶液(1M、10mL)および水(2×10mL)で洗浄した。有機相を乾燥(硫酸ナトリウム)し、溶媒を蒸発させた。表題化合物を5.0g(収率98%)で白色の固体として単離した：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.65 (m, 4 H), 3.20 (m, 4 H), 1.74 (m, 4 H)； 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ135.93, 132.17, 128.84, 127.39, 47.84, 25.13；MS (ES) m/z 290および292 (M+＋1)。
【００５２】
実施例3
4−(ピロリジン−1−イルスルホニル)フェニルボロン酸
窒素雰囲気下、無水テトラヒドロフラン(10mL)中における1−[(4−ブロモフェニル)スルホニル]ピロリジン(3.0g、10.3ミリモル)およびホウ酸トリイソプロピル(7.2mL、30.9モル)の冷却(−78℃)溶液にn−ブチルリチウム(20mL、31ミリモル)を30分間にわたって滴加した。反応混合物を−78℃で1時間攪拌し、その後温度を3時間にわたって室温にした。シリカゲルを加え、溶媒を蒸発させた。塩化メチレン(100%)〜塩化メチレン/エタノール(1：1)でグラジエント溶離するシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより処理して1.85g(収率70%)の表題化合物を白色の固体として得た：1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.90 (d, J = 7 Hz, 2 H), 7.75 (d, J = 8 Hz, 2 H), 3.21 (m, 4 H), 1.72 (m, 4 H)； 13C NMR (CDCl3/CD3OD (1：1), 100 MHz) δ136.79, 133.50, 125.48, 47.19, 24.30； MS (ES) m/z 256 (M+＋1)。
【００５３】
実施例4
4−ブロモ−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]ベンゼンスルホンアミド
(2R)−2−アミノプロパン−1−オール(2.0g、26.7ミリモル)およびN−エチル−N,N−ジイソプロピルアミン(8.5mL、48.9ミリモル)を塩化メチレン(20mL)中における塩化4−ブロモベンゼンスルホニル(6.12g、24ミリモル)の冷却(0°C)溶液に20分間にわたって滴加し
た。反応混合物を1時間攪拌した。水を加え、混合物をHCl(水性、1M)で2回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で1回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて6.8g(収率96%)の表題化合物を得た：1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.82 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.76 (d, J = 8 Hz, 2 H), 3.44 (m, 1 H), 3.34 (m, 3 H), 1.03 (d, J = 7 Hz, 3 H)； MS (ESI) m/z (M+＋1)； 13C NMR (CD3OD, 100 MHz) 142.42, 133.36, 129.74, 127.90, 66.81, 52.49, 17.94。
【００５４】
実施例5
4−ブロモ−N−[(1R)−2−メトキシ−1−メチルエチル]ベンゼンスルホンアミド
(トリメチルシリル)ジアゾメタン(10mL、10ミリモル)を塩化メチレン(25mL)中における4−ブロモ−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]ベンゼンスルホンアミド(1.0g、3.4ミリモル)およびフルオロホウ酸水溶液(濃度42%、6.8ミリモル)の激しく攪拌した混合物に、0℃で1時間にわたって5回に分けて加えた。攪拌を0℃で続け、さらにトリメチルシリルジアゾメタン(5mL、5ミリモル)を30分間にわたって加えた。攪拌を30分間続け、水に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。溶離剤としてヘプタン〜ヘプタン/酢酸エチル(2：1)のグラジエント溶媒を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して0.155g(収率15%)の表題化合物を得た：MS (ESI) 309 m/z (M+＋1)。
【００５５】
実施例6
4−ブロモ−N−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエチル]ベンゼンスルホンアミド
(1S)−2−メトキシ−1−メチルエチルアミン(7.34g、82.4ミリモル)およびN−エチル−N,N−ジイソプロピルアミン(19.1、110ミリモル)を塩化メチレン(200mL)中における塩化4−ブロモベンゼンスルホニル(14.0g、55ミリモル)の冷却(0°C)溶液に20分間にわたって滴加した。反応混合物を1時間攪拌した。水を加え、混合物をHCl(1M)で2回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で1回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて15.1g(収率94%)の表題化合物を得た：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.76 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.65 (d, J = 8 Hz, 2 H), 4.97 (m, 1 H), 3.46 (m, 1 H), 3.23 (m, 5 H), 1.12 (d, J = 7 Hz, 3 H)； MS (ESI) m/z 308および310 (M+＋1)。
【００５６】
実施例7
メチル3−アミノ−6−[4−(ピロリジン−1−イルスルホニル)フェニル]ピラジン−2−カルボキシレート
4−(ピロリジン−1−イルスルホニル)フェニルボロン酸(0.33g,1.29ミリモル)、メチル3−アミノ−6−ブロモピラジン−2−カルボキシレート(0.25g、1.08ミリモル；H. EllingsonのJ. Amer. Chem. Soc.,2798(1949年)に記載されている)、K3PO3(3M、1.1mL、3.2ミリモル)およびPd(dppf)Cl2(0.044g、54μモル)をエチレングリコールジメチルエーテル/水(1.5：0.5mL)中で懸濁し、マイクロ波オーブンにおいて160℃で10分間加熱した。反応を3回繰り返した。合一した生成物混合物をシリカゲルと共に蒸発させ、粗生成物をヘプタン〜酢酸エチルでグラジエント溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して0.96g(収率82%)の表題化合物を得た：MS (ES) m/z 363 (M+＋1)。
【００５７】
実施例8
4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)スルホニル]フェニルボロン酸
ホウ酸トリイソプロピル(0.64mL、2.8ミリモル)を窒素雰囲気下、−78℃で無水テトラヒドロフラン(7mL)中における1−[(4−ブロモフェニル)スルホニル]−4−メチルピペラジン(0.602g、1.9ミリモル；Keasling, H. H.らのJ. Med. Chem., 8, 548〜550(1965年)に記載されている)の溶液に加え、次にn−ブチルリチウム(1.4mL、2.2ミリモル)を滴加した。得られた混合物を−78℃で2時間、室温でさらに16時間攪拌した。水(2.0mL)を加え、混合物を30分間攪拌し、蒸発乾固した。残留物を予めシリカ上に吸着させ、溶離剤として塩化メチレン/メタノール(9：1〜1：9)を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を水から再結晶して311mg(収率58%)の表題化合物を白色の結晶として得た：融点215〜218℃；1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 10.89 (br s, 1 H), 8.47 (br s, 2 H), 8.05 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.73 (d, J = 8 Hz, 2 H), 3.77 (m, 2 H), 3.40 (m, 2 H), 3.13 (m, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 2.65 (m, 2 H)； 13C NMR (DMSO−d6, 100 MHz) δ 133.7, 133.3, 124.7, 49.8, 41.6, 41.4； MS (TSP) m/z 285 (M+＋1)。
【００５８】
実施例9
メチル3−アミノ−6−[4−[(4−メチル−1−ピペラジニル)スルホニル]フェニル]ピラジン−2−カルボキシレート
ホウ酸トリイソプロピル(2.7mL、11.6ミリモル)を窒素雰囲気下、−78℃で無水テトラヒドロフラン(25mL)中における1−[(4−ブロモフェニル)スルホニル]−4−メチルピペラジン(1.24g、3.87ミリモル；Keasling, H. H.らのJ. Med. Chem., 8, 548〜550(1965年)に記載されている)の溶液に加え、次にn−ブチルリチウム(9.8mL、15.5ミリモル)を滴加した。得られた混合物を−78℃で30分間攪拌し、次に室温まで加温した。HCl(3M水溶液、7.8mL、23.2ミリモル)を加え、混合物を室温で10分間攪拌した。炭酸ナトリウム(4.1g、38.7ミリモル)を加え、次にメチル3−アミノ−6−ブロモ−2−ピラジンカルボキシレート(0.79g、3.4ミリモル；H. EllingsonのJ. Amer. Chem. Soc., 2798(1949年)に記載されている)およびPd(dppf)Cl2(95mg、0.12ミリモル)を加えた。得られた混合物を55℃で一晩加熱した。シリカを加え、溶媒を蒸発させ、粗製混合物を溶離剤としてクロロホルム/メタノール(99：1)を使用するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して0.923g(収率69%)の塩基を黄色の固体として得た：1H NMR (DMSO−d6)δ9.0 (s, 1 H), 8.22 (d, J = 7 Hz, 2 H), 7.80 (d, J = 7 Hz, 2 H), 7.62 (br s, 2 H), 3.90 (s, 3 H) 2.91 (m, 4 H), 2.36 (m, 4 H), 2.12 (s, 3 H)； 13CNMR (DMSO−d6)δ166.2, 155.1, 145.8, 140.33, 127.5, 134.0, 128.1, 125.7, 109.1, 53.5, 52.3, 45.7, 45.2； MS (ESP) m/z 392 (M+＋1)。
【００５９】
実施例10
3−アミノ−6−[4−[(4−メチル−1−ピペラジニル)スルホニル]フェニル]−2−ピラジンカルボン酸
メチル3−アミノ−6−[4−[(4−メチル−1−ピペラジニル)スルホニル]フェニル]ピラジン−2−カルボキシレートを無水テトラヒドロフラン(10mL)に溶解した。水(19mL)中の水酸化リチウム(0.113g,4.72ミリモル)を室温で加え、得られた混合物を50℃で3時間攪拌した。テトラヒドロフランを蒸発させ、水相のpHをHCl(水性)で6に調整した。沈殿した生成物をろ過し、水で洗浄し、乾燥して0.763g(収率86%)の表題化合物を淡黄色の固体として得た：1HNMR (TFA) δ 8.83 (s, 2 H), 8.23 (m, 2 H), 7.97 (m, 2 H), 4.09 (m, 2 H), 3.76 (m, 2 H), 2.25 (m, 2 H), 3.04 (m, 5 H)；13CNMR (TFA) δ 165.81, 147.39, 139.5, 139.2, 135.7, 132.1, 131.1, 128.5, 127.3, 53.9, 43.5, 43.2； MS (ESP) m/z
378 (M+＋1)。
【００６０】
実施例11
4−[2−(4−ブロモ−2−フルオロフェノキシ)エチル]モルホリン
4−ブロモ−2−フルオロフェノール(0.612g、3.2ミリモル；FingerらのJ. Amer.Chem. Soc., 81, 94(1959年)に記載されている)、4−(2−ヒドロキシエチル)モルホリン(0.47ml、3.84ミリモル)およびトリフェニルホスフィン(1.0g、3.84ミリモル)の混合物を無水テトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、0℃まで冷却した。ジエチルアゾジカルボキシレート(0.6mL、3.84ミリモル)を滴加し、得られた混合物を室温で3.5時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水および塩化メチレンに分配した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で2回洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を蒸発させた。生成物を溶離剤としてトルエン/アセトニトリル(4：1〜0：1)のグラジエント溶媒を使用するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して0.655g(収率67%)の表題化合物を透明な油状物として得た：1H NMR (CDCl3 ) δ 7.21 (d, J = 11 Hz, 1 H), 7.16 (m, 1 H), 6.83 (t, J = 9 Hz, 1 H), 4.14 (t, J = 6 Hz, 2 H), 3.71 (t, J = 5 Hz, 4 H), 2.80 (t, J = 6 Hz, 2 H), (t, J = 5 Hz, 4 H)； 13C NMR (CDCl3, 100) δ 154.2, 151.7, 146.5, 146.4, 127.4, 127.4, 120.1, 119.9, 116.8, 116.8, 112.7, 112.7, 68.1, 67.1, 57.6, 54.3； MS (ESP) m/z 304, 306 (M+＋1)。
【００６１】
実施例12
4−ブロモ−N−(1−エチル−3−ピペリジニル)ベンゼンスルホンアミド
3−アミノ−1−エチルピペリジン(0.4mL、3.13ミリモル)を室温で塩化メチレン(10mL)中における塩化4−ブロモ−ベンゼンスルホニル(0.4g、1.56ミリモル)の溶液に加えた。混合物を一晩攪拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で3回抽出し、乾燥(MgSO4)し、蒸発させて0.533g(収率93%)の表題化合物を明褐色の固体として得た：1H NMR (CDCl3) δ 7.74 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.62 (d, J = 9 Hz, 2 H), 3.45 (br s, 1 H), 2.46 (br s, 1 H), 2.27 (m, 2 H), 2.23 (m, 2 H), 2.13 (m, 1 H), 1.64 (m, 1 H), 1.45 (m, 3 H), 0.93 (t, J = 7 Hz, 3 H)； 13C NMR (CDCl3) δ 140.7, 132.5, 128.7, 127.5, 53.2, 52.3, 49.7, 21.9, 12.1； MS (ESP) m/z 347, 349 (M+＋1)。
次の実施例13〜14の化合物を実施例12に記載のようにして合成した：
【００６２】
実施例13
4−ブロモ−N,N−ビス(2−メトキシエチル)ベンゼンスルホンアミド
出発物質：ビス(2−メトキシエチル)アミンおよび塩化4−ブロモベンゼンスルホニル。収率：99%、黄色の油状物として：1H NMR (CDCl3) δ 7.69 (d, J = 9 Hz, 2 H), ( 7.62
(d, J = 9 Hz, 2 H), 3.49 (m, 4 H), 3.39 (m, 4 H), 3.27 (s, 6 H)； MS (ESP) m/z 352, 354 (M+＋1)。
【００６３】
実施例14
4−ブロモ−N−(3−メチルブチル)−ベンゼンスルホンアミド
出発物質：イソアミルアミンおよび塩化4−ブロモベンゼンスルホニル。収率98%、白色の固体として：1H NMR (CDCl3) δ 7.71 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.62 (d, J = 9 Hz, 2 H), 4.26 (br s, 1 H), 2.82 (t, J = 7 Hz, 2 H), 1.52 (m, 1 H), 1.30 (q, J = 7 Hz, 2 H), 0.86 (s, 3 H), 0.84 (s, 3 H)； 13C NMR (CDCl3) δ139.3, 132.6, 128.8, 127.7, 41.7, 38.6, 25.6, 22.8, 22.4； MS (ESP) m/z 306, 308 (M+＋1)。
【００６４】
実施例15
メチル3−{[2,6−ジメトキシ−4−(2−フェニルエトキシ)ベンジル]アミノ}−6−[4−(ピロリジン−1−イルスルホニル)フェニル]ピラジン−2−カルボキシレートポリスチレン
N,N−ジメチルホルムアミド/酢酸(98：2、20mL)中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.6g、12.2ミリモル)および塩化トリメチルシリル(1.17mL、9.18ミリモル)をN,N−ジメチルホルムアミド(60mL)中におけるメチル3−アミノ−6−[4−(ピロリジン−1−イルスルホニル)フェニル]ピラジン−2−カルボキシレート(4.4g、12.2ミリモル)および2−(3,5−ジメトキシ−4−ホルミルフェノキシ)エチルポリスチレン(12g、0.51ミリモル/g)の混合物に加えた。混合物を3時間振騰し、ろ過した。ポリスチレン樹脂をN,N−ジメチルホルムアミドで3回、塩化メチレンで3回洗浄した。この操作をN,N−ジメチルホルムアミド/酢酸(98：2、20mL)中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.6g、12.24ミリモル)、塩化トリメチルシリル(1.17ml、9.18ミリモル)およびメチル3−アミノ−6−[4−(ピロリジン−1−イルスルホニル)フェニル]ピラジン−2−カルボキシレート(12g、0.51ミリモル/g)を使用して繰り返し、振騰を18時間続けた。ポリスチレン樹脂をN,N−ジメチルホルムアミドで3回、ジクロロメタンで3回、そしてメタノールで3回洗浄した。樹脂を真空下で乾燥し、12.5gの表題化合物を得た。
分析：表題化合物(50mg)をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸(濃度95%)で30分間処理し、ろ過し、その溶媒をMSにより分析した：MS (ESI) 363 m/z (M+＋1)(出発物質に相当する)。
【００６５】
実施例16
3−{[2,6−ジメトキシ−4−(2−フェニルエトキシ)ベンジル]アミノ}−6−[4−(ピロリジン−1−イルスルホニル)フェニル]ピラジン−2−カルボン酸ポリスチレン
水酸化リチウム溶液(4M、10mL)をテトラヒドロフラン(100mL)中におけるメチル3−{[2,6−ジメトキシ−4−(2−フェニルエトキシ)ベンジル]アミノ}−6−[4−(ピロリジン−1−イルスルホニル)フェニル]ピラジン−2−カルボキシレートポリスチレン(12g、0.51ミリモル/g)の懸濁液に加えた。混合物を17時間振騰した。ろ過し、樹脂をN,N−ジメチルホルムアミド/水(4：1)で3回、N,N−ジメチルホルムアミド/酢酸(98：2)で3回、そしてメタノールで3回洗浄し、その樹脂を乾燥して11.8gの表題化合物を得た。
分析：表題化合物(50mg)をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸(濃度95%)で30分間処理し、ろ過し、その溶媒をMSにより分析した：MS (ESI) 349 m/z  (M+＋1)。
【００６６】
実施例17
3−アミノ−6−[4−([{(1R)−2−メトキシ−1−メチルエチル]アミノ}スルホニル)フェニル]−N−ピリジン−3−イルピラジン−2−カルボキサミド塩酸塩
n−ブチルリチウム(1.3mL、2.1ミリモル)を窒素雰囲気下、無水テトラヒドロフラン(10mL)中における4−ブロモ−N−[(1R)−2−メトキシ−1−メチルエチル]ベンゼンスルホンアミド(0.125g、0.406ミリモル)およびホウ酸トリイソプロピル(0.28mL、1.2ミリモル)の冷却(−78℃)溶液に30分間にわたって滴加した。反応混合物を−78℃で2時間攪拌した。HCl(水性、3M、0.81mL)を反応混合物に加え、混合物を室温まで加温した。炭酸ナトリウム(0.516g、4.9ミリモル)、次にPd(dppf)Cl2(16mg、20μモル)および3−アミノ−6−ブロモ−N−ピリジン−3−イルピラジン−2−カルボキサミド(0.143g、0.487ミリモル)を加えた。テトラヒドロフラン(10mL)を加え、混合物を65℃に15時間加熱した。溶媒を除去し、溶離剤として塩化メチレン〜塩化メチレン/メタノール(2：1)のグラジエント溶媒を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して黄色の固体を得た。固体を塩化メチレン(10mL)に溶解し、ジエチルエーテル中のHCl(1M、2.5ml)を加えた。黄色の沈殿物が生成した。ろ過し、乾燥して73mg(収率35%)の表題化合物を黄色の固体として得た：1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 9.28 (s, 1 H), 8.53 (s, 3 H), 8.0 (m, 1 H), 7.96 (d, J =8 Hz, 2 H), 7.70 (d, J =8 Hz, 2 H), 3.42 (m, 1 H), 3.27 (m, 1 H), 3.16 (s, 3 H), 0.93 (d, J = 7 Hz, 3 H)；
【００６７】
実施例18
3−アミノ−6−[4−({[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエチル]アミノ}スルホニル)フェニル]−N−ピリジン−3−イルピラジン−2−カルボキサミド塩酸塩
表題化合物を4−ブロモ−N−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエチル]ベンゼンスルホンアミドを使用して実施例17に記載のようにして製造した。収率：黄色の固体として77%の表題化合物：1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 9.27 (s, 1 H), 8.53 (m, 3 H), 8.0 (d, J =8 Hz, 2 H), 7.99 (m, 1 H), 7.70 (d, J =8 Hz, 2 H), 3.42 (m, 1 H), 3.26 (d, m , 2 H), 3.25 (s, 3 H), 0.92 (d, J = 6 Hz, 3 H)； MS (ESI) 443 m/z (M+＋1)。
【００６８】
実施例19
3−アミノ−N−(3−ニトロフェニル)−6−[4−(ピロリジン−1−イルスルホニル)フェニル]ピラジン−2−カルボキサミド
3−ニトロアニリン(70mg、0.51ミリモル)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(0.164g、0.51ミリモル)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(69mg、0.51ミリモル)をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の3−{[2,6−ジメトキシ−4−(2−フェニルエトキシ)ベンジル]アミノ}−6−[4−(ピロリジン−1−イルスルホニル)フェニル]ピラジン−2−カルボン酸ポリスチレン(0.50g、0.51ミリモル/g、0.255ミリモル)に加えた。混合物を5分間振騰し、その後N−エチル−N,N−ジイソプロピルアミン(0.133mL、0.765ミリモル)を加えた。混合物を18時間振騰し、ろ過し、N,N−ジメチルホルムアミドで洗浄し、そして塩化メチレンで3回洗浄した。樹脂を塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸(濃度95%)で30分間処理することにより生成物を単離し、ろ過した。溶液を蒸発させ、分取用HPLC(カラム：XTerra C8 19×300mm、溶離剤：アセトニトリル/水のグラジエント溶媒(20：80〜80：20))により精製して3.1mg(収率1.3%)の表題化合物を得た：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.60 (s, 1 H), 7.99 (m, 3 H), 7.80 (m,  3 H), 7.50 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.38 (t, J = 8 Hz, 1 H), 3.15 (m, 4 H), 1.68 (m, 4 H)； MS (ESI) 439 m/z (M+＋1)。
【００６９】
実施例20
3−アミノ−6−[4−(ピロリジン−1−イルスルホニル)フェニル]−N−1H−テトラゾール−5−イルピラジン−2−カルボキサミド
表題化合物を1H−テトラゾール−5−アミンを使用して実施例19に記載のようにして製造した。収率：1.1%：MS (ESI) 416 m/z  (M+＋1)。
【００７０】
実施例21
3−アミノ−N−(2−メトキシフェニル)−6−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)スルホニル]フェニル}ピラジン−2−カルボキサミド塩酸塩
2−メトキシアニリン(80mg、318ミリモル)をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中における3−アミノ−6−[4−[(4−メチル−1−ピペラジニル)スルホニル]フェニル]−2−ピラジンカルボン酸(80mg、212ミリモル)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(82mg、255ミリモル)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(34mg、255ミリモル)およびN−エチル−N,N−ジイソプロピルアミン(0.111mL、0.637ミリモル)の混合物に加えた。反応混合物を13時間攪拌した。反応混合物を水(1mL)でクエンチし、溶媒を蒸発させた。分取用HPLC(カラム：XTerra C8 19×300mm、溶離剤：アセトニトリル/水のグラジエント溶媒(20：80〜80：20))により精製し、次に溶媒を蒸発させて黄色がかった固体を得、それを塩化メチレン(10mL)に溶解した。攪拌しながらジエチルエーテル中のHCl(1M、2.5mL)を加えた。ろ過し、乾燥して12mg(収率12%)の表題化合物を得た：MS (ESI) 483 m/z (M+＋1)。
次の実施例22〜30の化合物を実施例21に記載のようにして合成した：
【００７１】
実施例22
3−アミノ−N−(4−メトキシフェニル)−6−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)スルホニル]フェニル}ピラジン−2−カルボキサミド塩酸塩
出発物質：4−メトキシアニリン。収率：62%：MS (ESI) 483 m/z (M+＋1)。
【００７２】
実施例23
3−アミノ−N−[2−(アミノカルボニル)フェニル]−6−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)スルホニル]フェニル}ピラジン−2−カルボキサミド塩酸塩
出発物質：2−アミノベンズアミド。収率：19%：MS (ESI) 496 m/z (M+＋1)。
【００７３】
実施例24
3−アミノ−N−[3−(アミノカルボニル)フェニル]−6−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)スルホニル]フェニル}ピラジン−2−カルボキサミド塩酸塩
出発物質：3−アミノベンズアミド。収率：49%：MS (ESI) 496 m/z (M+＋1)。
【００７４】
実施例25
3−アミノ−N−(3−シアノフェニル)−6−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)スルホニル]フェニル}ピラジン−2−カルボキサミド塩酸塩
出発物質：3−アミノベンゾニトリル。収率：19%：MS (ESI) 478 m/z (M+＋1)。
【００７５】
実施例26
3−アミノ−N−(2−ブロモフェニル)−6−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)スルホニル]フェニル}ピラジン−2−カルボキサミド塩酸塩
出発物質：2−ブロモアニリン。収率：20%：MS (ESI) 531, 533 m/z (M+＋1)。
【００７６】
実施例27
3−アミノ−N−(3−ブロモフェニル)−6−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)スルホニル]フェニル}ピラジン−2−カルボキサミド塩酸塩
出発物質：3−ブロモアニリン。収率：2.3%：MS (ESI) 531, 533 m/z (M+＋1)。
【００７７】
実施例28
3−アミノ−6−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)スルホニル]フェニル}−N−1H−ピラゾール−3−イルピラジン−2−カルボキサミド塩酸塩
出発物質：1H−ピラゾール−3−アミン。収率：36%：MS (ESI) 443 m/z (M+＋1)。
【００７８】
実施例29
3−アミノ−N−[4−(アミノカルボニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−6−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)スルホニル]フェニル}ピラジン−2−カルボキサミド塩酸塩
出発物質：3−アミノ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド。収率：36%：MS (ESI) 486 m/z (M+＋1)。
【００７９】
実施例30
3−アミノ−N−1H−イミダゾール−2−イル−6−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)スルホニル]フェニル}ピラジン−2−カルボキサミド塩酸塩
出発物質：1H−イミダゾール−2−アミン。収率：5%：MS (ESI) 443 m/z  (M+＋1)。
【００８０】
実施例31
3−アミノ−6−[3−フルオロ−4−[2−(4−モルホリニル)エトキシ]フェニル]−N−3−ピリジニル−2−ピラジンカルボキサミド塩酸塩
ホウ酸トリイソプロピル(0.91mL、3.96ミリモル)を窒素雰囲気下、−78℃で無水テトラヒドロフラン(10mL)中における4−[2−(4−ブロモ−2−フルオロフェノキシ)エチル]モルホリン(0.402g、1.32ミリモル)の溶液に加え、n−ブチルリチウム(2.5mL、3.96ミリモル)を5分間にわたって滴加した。得られた混合物を−78℃で50分間攪拌し、次に室温まで加温した。HCl(3M水溶液、2.2mL、6.61ミリモル)を加え、混合物を室温で10分間攪拌した。炭酸ナトリウム(1.40g、13.2ミリモル)を加え、次に3−アミノ−6−ブロモ−N−ピリジン−3−イルピラジン−2−カルボキサミド(0.272g、0.92ミリモル)およびPd(dppf)Cl2(32mg、0.04ミリモル)を加えた。得られた混合物を55℃で一晩加熱した。シリカを加え、溶媒を蒸発させ、粗製混合物を溶離剤として酢酸エチル、次にクロロホルム、次にクロロホルム/メタノール(98：2)を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して0.335g(収率58%)の塩基を黄色の固体として得た：13C NMR (DMSO−d6) δ 165.4, 154.4, 163.6, 151.2, 146.8, 146.7, 145.3, 144.8, 143.6, 137.8, 134.9, 129.4, 129.4, 129.0, 123.7, 123.4, 122.1, 115.2, 113.9, 113.7, 79.4, 67.0, 6.5, 57.2, 53.9。
ジエチルエーテル中の塩酸(0.28mL、1M)を塩化メチレン/メタノール(9：1)中における塩基(0.324g、0.74ミリモル)の溶液に加えた。黄色の沈殿物をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、次に分取用HPLC(カラム：XTerra C8 19×300mm、溶離剤：水/アセトニトリル/酢酸アンモニウムのグラジエント溶媒)により精製した。精製した生成物を含有するフラクション中のアセトニトリルを蒸発させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで2回抽出した。有機相を乾燥(MgSO4)し、溶媒を蒸発させて再び塩基を得た。ジエチルエーテル中の塩酸(0.56mL、1M)を塩化メチレン/メタノール(9：1)中における塩基(0.123g、0.28ミリモル)の溶液に加えた。黄色の沈殿物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥して120mg(収率90%)の表題化合物を黄色の固体として得た：1H NMR (D2O) δ 9.37 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.62 (m, 1 H), 8.57 (d, J = 6 Hz, 1 H),  8.55 (s, 1 H),  8.04 (dd, J = 8 および 6 Hz, 1 H), 7.74 (dd, J = 13 および 2 Hz, 1 H), 7.64 (m, 1 H), 7.15 (t, J = 9 Hz, 1 H), 4.49 (t, J = 5 Hz, 2 H), 4.14 (br s, 2 H), 3.91 (br s, 2 H), 3.73 (t, J = 5 Hz, 2 H), 3.66 (br s, 2 H), 3.39 (br s, 2 H)； MS (ESP) m/z 440 (M+＋1)。
次の実施例32〜34の化合物を実施例31に記載のようにして合成した：
【００８１】
実施例32
3−アミノ−6−[4−[[(1−エチル−3−ピペリジニル)アミノ]スルホニル]フェニル]−N−3−ピリジニル−2−ピラジンカルボキサミド塩酸塩
出発物質：4−ブロモ−N−(1−エチル−3−ピペリジニル)ベンゼンスルホンアミド。粗生成物を溶離剤としてクロロホルム/メタノール(95：5)を使用するシリカ上で精製した。収率：39%の塩基。
塩酸塩の収率：71%：1H NMR (D2O) δ 9.38 (s, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 8.63 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.59 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.13 (d, J = 8 Hz, 2 H), 8.06 (dd, J = 8 および 6 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 8 Hz, 2 H), 3.55 (m, 1 H), 3.45 (m, 2 H), 3.45 (m, 2
H), 3.12 (m, 2 H), 2.73 (m, 1 H), 1.54 (m, 4 H), 1.31 (t, J = 7 Hz, 1 H), 8.63 (d, J = 7 Hz, 2 H), 1.16 (t, J = 7 Hz, 1 H)； 13C NMR (D2O) δ 165.3, 154.1, 145.5, 140.0, 139.0, 137.6, 137.0, 132.9, 128.0, 127.6, 66.4, 55.3, 52.4, 48.3, 28.4, 21.7, 14.5； MS (TSP) m/z 482 (M+＋1)。
【００８２】
実施例33
3−アミノ−6−[4−[[ビス(2−メトキシエチル)アミノ]スルホニル]フェニル]−N−3−ピリジニル−2−ピラジンカルボキサミド塩酸塩
出発物質：4−ブロモ−N,N−ビス(2−メトキシエチル)ベンゼンスルホンアミド。粗生成物を溶離剤としてヘプタン/酢酸エチル(1：1)を使用するシリカ上で精製した。収率：62%の塩基。1H NMR (CDCl3) δ 9.79 (s, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.41 (d, J = 8  Hz, 1 H), 8.25 (m, 1 H), 8.03 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.99 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.33 (m, 1 H), 3.54 (t, J = 6 Hz, 4 H), 3.41 (t, J = 6 Hz, 4 H), 3.25 (s, 6 H)； 13C NMR (CDCl3) δ 164.4, 154.8, 146.0, 145.7, 141.8, 140.1, 139.9, 138.8, 134.2, 128.2, 127.3, 126.2, 124.6, 124.0, 71.7, 59.0, 48.9。
塩酸塩の収率：78%：1H NMR (DMSO−d6) δ 9.38 (s, 1 H), 9.05 (s, 1 H), 8.88 (d, J
= 8 Hz, 1 H), 8.65 (d, J = 5 Hz, 1 H), 8.42 (d, J = 8 Hz, 2 H), 8.03 (m, 1 H), 7.87 (d, J = 8 Hz, 2 H), δ3.41 (t, J = 6 Hz, 4 H), 3.30 (t, J = 6 Hz, 4 H), 3.18 (s, 6 H)； MS (ESP) m/z 487 (M+＋1)。
【００８３】
実施例34
3−アミノ−6−[4−[[(3−メチルブチル)アミノ]スルホニル]フェニル]−N−3−ピリジニル−2−ピラジンカルボキサミド塩酸塩
出発物質：4−ブロモ−N−(3−メチルブチル)ベンゼンスルホンアミド。粗生成物を溶離剤としてヘプタン/酢酸エチル(2：1〜1：2)を使用するシリカ上で精製した。収率：62%の塩基：1H NMR (DMSO−d6) δ 9.03 (s, 1 H), 8.99 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.42 (d, J = 8 Hz, 2 H), 8.33 (m, 1 H), 8.18 (m, 1 H), 7.87 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.83 (br s,
2 H), 7.61 (m, 1 H), 7.39 (dd, J = 8 および 5 Hz, 1 H), 2.69 (q, J = 7 Hz, 2 H), 1.50 (7重項, J = 7 Hz, 1 H), 1.20 (q, J = 7 Hz, 2 H), 0.80 (s, 3 H), 0.78 (s, 3 H)。
塩酸塩の収率：78%：1H NMR (DMSO−d6) δ 9.38  (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.05 (s, 1 H),
8.91 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.69 (d, J = 5 Hz, 1 H), 8.45 (d, J = 8 Hz, 2 H), 8.06
(dd, J = 9 および 6 Hz, 1 H), 7.84 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.62 (br s, 1 H), 2.71 (br s, 2 H), 1.50 (7重項, J = 7 Hz, 1 H), 1.23 (4重項, J = 7 Hz, 2 H), 0.80 (s, 3 H), 0.78 (s, 3 H)； MS (ESP) m/z 442 (M+＋1)。
【００８４】
実施例35
3−アミノ−6−[4−[[[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエチル]アミノ]カルボニル]フェニル]−N−3−ピリジニル−2−ピラジンカルボキサミド塩酸塩
トリエチルアミン(0.12mL、0.89ミリモル)を室温で塩化メチレン/メタノール(9：1、10mL)中における4−{5−アミノ−6−[(ピリジン−3−イルアミノ)カルボニル]ピラジン−2−イル}安息香酸(100mg、0.30ミリモル)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(0.105g、0.33ミリモル)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(44mg、0.33ミリモル)の混合物に加えた。(S)−(＋)−1−メトキシ−2−プロピルアミンを滴加し、得られた混合物を室温で1.5時間攪拌した。混合物をシリカ上で蒸発させ、溶離剤としてトルエン/アセトニトリル(2：1〜0：1)を使用するシリカ上のクロマトグラフィーにより精製した。生成した黄色の固体を塩化メチレンに溶解した。ジエチルエーテル中の塩酸(0.4mL、1M)を加え、混合物を室温で攪拌した。沈殿した生成物をろ過し、40℃で真空乾燥して39mg(収率29%)の生成物を黄色の固体として得た。1H NMR (DMSO−d6) δ 9.38 (m, 1 H), 9.08 (s, 1 H), 8.85 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.67 (d, J = 5 Hz, 1 H), 8.36 (d, J = 8 Hz, 2 H), 8.32 (d, J = 8 Hz, 2 H), 8.03 (m, J = 6 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.80 (br s, 1 H), 4.23 (m, 1 H), 3.45 (m, 1 H), 3.32 (m, 1 H), 3.29 (s, 3 H), 1.17 (d, J = 7 Hz, 3 H)； 13C NMR (D2O) δ 165.8, 165.5, 154.9, 146.3, 138.2, 138.1, 137.5, 135.6, 134.3, 128.0, 126.9, 125.6, 123.0, 75.3, 58.4, 44.8, 17.6； MS (ESP) m/z 407 (M+＋1)。
【００８５】
実施例36
3−アミノ−N−3−ピリジニル−6−[4−[[[2−(1−ピロリジニル)エチル]アミノ]カルボニル]フェニル]−2−ピラジンカルボキサミド塩酸塩
表題化合物を1−(2−アミノエチル)ピロリジンを使用して実施例35に記載のようにして製造した。粗生成物を溶離剤としてクロロホルム/メタノール(95：5)を使用するシリカ上で精製した。塩酸塩の収率23%：1H NMR (D2O) δ 9.33 (s, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.55 (d, J = 6 Hz, 2 H), 8.0 (m, 3 H), 7.82 (d, J = 8 Hz, 2 H), 3.83 (t, J = 6 Hz, 4 H), 4.53 (t, J = 6 Hz, 2 H), 3.23 (m, 2 H), 2.23 (m, 2 H), 2.09 (m, 2 H)； 13C NMR (D2O) δ 170.3, 165.4, 154.0, 145.5, 138.8, 137.5, 136.4, 133.6, 132.7, 128.2, 127.6, 125.7, 123.8, 55.0, 54.3, 36.6, 23.0； MS (ESP) m/z 432 (M+＋1)。
【００８６】
実施例37
3−アミノ−N−(3−メトキシフェニル)−6−[4−[(4−メチル−1−ピペラジニル)スルホニル]フェニル]−2−ピラジンカルボキサミド塩酸塩
トリエチルアミン(0.48mL、3.44ミリモル)をN,N−ジメチルホルムアミド/アセトニトリル(1：1、5mL)中における3−アミノ−6−ブロモ−2−ピラジンカルボン酸(0.25g、1.15ミリモル；Ellingson, R. C.；Henry, R. L.のJ. Am. Chem. Soc., 2798〜2800(1949年)に記載されている)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(0.405g、1.26ミリモル)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.17g、1.26ミリモル)の混合物に加えた。室温で0.5時間攪拌した後、3−メトキシアニリン(0.15mL、1.38ミリモル)を加え、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。水(5〜10mL)を加え、沈殿物をろ過し、水で洗浄して0.25g(収率68%)の黄色の固体を得た：MS (ESP) m/z 323, 325 (M+＋1)。
前記工程からの固体(0.19g、0.59ミリモル)を4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)スルホニル]フェニルボロン酸(0.25g、0.88ミリモル)、炭酸ナトリウム(0.187g、1.76ミリモル)およびPd(dppf)Cl2 (14mg、0.018ミリモル)と一緒にテトラヒドロフラン/水(5：1、5mL)に溶解した。得られた混合物を70℃で一晩攪拌した(N2−雰囲気)。混合物をシリカ上で蒸発させ、溶離剤としてトルエン/アセトニトリルのグラジエント溶媒(4：1〜1：2)を使用するクロマトグラフィーにより精製して82mg(収率29%)の黄色の固体を得、それを40℃で真空乾燥した。48mgの塩基を塩化メチレン/メタノール混合物(9：1)に溶解し、ジエチルエーテル中の塩酸(0.13mL、1M)を加えた。沈殿物をジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥して37mg(収率63%)の表題化合物を得た：1H NMR (DMSO−d6) δ 9.05 (s, 1 H), 8.54 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.86 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.51 (m, 1 H), 7.44 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 6.75 (m, 1 H), 3.83 (d, J = 12 Hz, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.44 (m, 2 H), 3.16 (m, 2 H), 2.73 (m, 5 H)； 13C NMR (DMSO−d6) δ 164.3, 159.5, 154.7, 145.4, 140.6, 139.0, 136.2, 133.4, 129.4, 128.0, 126.4, 124.5, 113.3, 109.8, 106.8, 55.1, 51.5, 43.1, 41.9； MS (ESP) m/z 483 (M+＋1)。
次の実施例38〜41の化合物を実施例37に記載のようにして合成した。
【００８７】
実施例38
N−(3−アセチルフェニル)−3−アミノ−6−[4−[(4−メチル−1−ピペラジニル)スルホニル]フェニル]−2−ピラジンカルボキサミド塩酸塩
出発物質：3−アセチルアニリン。表題化合物を溶離剤としてトルエン/アセトニトリルのグラジエント溶媒(4：1〜0：1)を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、塩酸塩を生成した。収率2%：1NMR (DMSO−d6) δ 10.7 (s, 1 H), 9.07 (s, 1 H),
8.57 (d, J = 8 Hz, 2 H), 8.43 (s, 1 H), 8.12 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.87 (d, J = 8
Hz, 2 H), 7.78 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.84 (d, J = 12 Hz,
2 H), 3.46 (d, J = 12 Hz, 2 H), 3.17 (m, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.70 (m, 2 H), 2.62 (s, 3 H)； 13C NMR (DMSO−d6) δ 197.6, 164.6, 154.7, 145.5, 140.6, 138.2, 137.2, 136.2, 133.2, 128.9, 128.0, 126.4, 125.7, 124.2, 120.4, 51.5, 43.0, 41.8, 26.8；MS (ESP) m/z 495 (M+＋1)。
【００８８】
実施例39
3−アミノ−6−[4−[(4−メチル−1−ピペラジニル)スルホニル]フェニル]−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ピラジンカルボキサミド塩酸塩
出発物質：3−トリフルオロメチルアニリン。分取用HPLC(カラム：XTerra C8 19×300mm、溶離剤：水/アセトニトリル/酢酸アンモニウムのグラジエント溶媒)により表題化合物を精製し、次に塩酸塩を生成して表題化合物を収率8%で得た：1H NMR (DMSO−d6) δ 8.38 (s, 1 H), 7.71 (m, 2 H), 7.54 (m, 3 H), 7.26 (m, 1 H) 7.0 (m, 2 H), 3.52 (m, 4 H), 3.20 (m, 4 H), 2.95 (s, 3 H)；MS (ESP) m/z 521。
【００８９】
実施例40
N−[3−(アセチルアミノ)フェニル]−3−アミノ−6−[4−[(4−メチル−1−ピペラジニル)スルホニル]フェニル]−2−ピラジンカルボキサミド
出発物質：3−アミノアセトアニリド。表題化合物を溶離剤としてトルエン/アセトニトリルのグラジエント溶媒(4：1〜0：1)を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。収率：黄色の固体として55%の表題化合物：1H NMR (DMSO−d6) δ 10.43, (s, 1 H), 10.01 (s, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 8.50 (d, J = 8 Hz, 2 H), 8.09 (s, 1 H), 7.86 (br s, 1 H), 7.81 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.42 (m, 2 H), 7.30 (t, J = 8 Hz, 2 H), 2.96 (br s, 4 H), 2.45 (br s, 4 H), 2.21 (br s, 3 H), 2.06 (s, 3 H)；13C NMR (DMSO−d6) δ 168.3, 165.3, 154.7, 145.3, 140.3, 139.5, 138.0, 136.4, 133.8, 128.7, 127.9, 126.2, 124.5, 116.2, 115.2, 112.1, 53.3, 45.7, 45.5, 25.1；MS (ESP) m/z 510 (M+＋1)。
【００９０】
実施例41
3−アミノ−N−[3−(アミノスルホニル)フェニル]−6−[4−[(4−メチル−1−ピペラジニル)スルホニル]フェニル]−2−ピラジンカルボキサミド
出発物質：3−アミノベンゼンスルホンアミド。表題化合物を分取用HPLC(カラム：XTerra C8 19×300mm、溶離剤：水/アセトニトリル/酢酸アンモニウムのグラジエント溶媒)により精製して表題化合物を収率9%で黄色の固体として得た：1H NMR (DMSO−d6) δ 9.04 (s, 1 H), 8.51 (d, J = 8 Hz, 2 H), 8.43 (s, 1 H), 8.01 (m, 1 H), 7.87 (br s, 2 H), 7.81 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.61 (m, 2 H), 7.40 (s, 2 H), 2.94 (m, 4 H), 2.37 (m, 4 H), 2.14 (s, 3 H)；13C NMR (DMSO−d6) δ 164.7, 154.7, 145.6, 144.6, 140.2, 138.3, 136.6, 133.9, 129.2, 127.9, 126.3, 124.2, 124.1, 121.2, 118.1, 53.5, 45.7, 45.3；MS (ESP) m/z 532 (M+＋1)。
【００９１】
実施例42
4−{5−アミノ−6−[(ピリジン−3−イルアミノ)カルボニル]ピラジン−2−イル}安息香酸
Pd(PPh3)4(1.05g、0.91ミリモル)をテトラヒドロフラン/水(1：1、240mL)中における3−アミノ−6−ブロモ−N−ピリジン−3−イルピラジン−2−カルボキサミド(2.0g、6.8ミリモル)、4−カルボキシフェニルボロン酸(1.12g、6.7ミリモル)および炭酸ナトリウム(2.88g、27.2ミリモル)の溶液に加え、得られた混合物を75℃で16日間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を水に溶解した。水相を酢酸エチルで洗浄し、HCl(10%水溶液)を使用して中和(pH7)した。生成した結晶をろ過し、真空下で乾燥して1.7g(収率77%)の表題化合物を得た：MS (ES) m/z 336 (M+＋1)。
【００９２】
実施例43
4−ブロモ−N−(2−エトキシエチル)ベンゼンスルホンアミド
(2−エトキシエチル)アミン(0.178g、2.0ミリモル)を0℃でテトラヒドロフラン(10mL)中における塩化4−ブロモベンゼンスルホニル(0.256g、1.0ミリモル)の攪拌溶液に加え、次にN−エチル−N,N−ジイソプロピルアミン(0.260g、2.0ミリモル)を加えた。得られた混合物を0℃で10分間攪拌し、次に室温まで戻した。NaHCO3の飽和水溶液を加え、相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合一した有機相をNa2SO4上で乾燥し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。溶離剤として酢酸エチル/ヘプタン(1：10〜1：1)を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して0.278g(収率90%)の表題化合物を得た：MS (ES) m/z 294 および 296 (M+＋1)。
【００９３】
実施例44
3−アミノ−6−(4−{[(2−エトキシエチル)アミノ]スルホニル}フェニル)−N−ピリジン−3−イルピラジン−2−カルボキサミド塩酸塩
表題化合物を4−ブロモ−N−(2−エトキシエチル)ベンゼンスルホンアミドを使用して実施例17に記載のようにして製造した。収率：10%：1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 9.29 (d,
J = 3 Hz, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.54 (m, 1 H), 8.52 (m, 1 H), 8.01 (dd, J = 9, 6
Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.71 (d, J = 9 Hz, 2 H), 3.45 (t, J = 5 Hz, 2 H), 3.41 (q, J = 7 Hz, 2 H), 3.07 (t, J = 5 Hz, 2 H), 1.05 (t, J = 7 Hz, 3 H)；MS (ES) m/z 443 (M+＋1)。
【００９４】
医薬組成物
本発明の一態様によれば、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３が関与する症状の予防および／または治療に使用される遊離塩基または薬学的に許容しうる塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物としての式Ｉの化合物を含有する医薬組成物が提供される。
【００９５】
本組成物は経口投与に適した形態、例えば錠剤であり、注射剤の場合は無菌の液剤または懸濁剤である。一般に、上記組成物は薬用担体または希釈剤を使用して慣用の方法で製造することができる。ヒトを含む哺乳動物の治療における式Ｉの化合物の適当な１日量は経口投与では約０.０１〜２５０mg／kg体重であり、非経口投与では約０.００１〜２５０mg／kg体重である。活性成分の典型的な１日量は広い範囲内で変動し、関連する兆候、投与経路、患者の年齢、体重および性別のような様々な要因に応じて決まり、医師により決定され得る。
【００９６】
式Ｉの化合物、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物はそのままで使用することができるが、通常は式Ｉの化合物／塩／溶媒和物（活性成分）を薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含有する医薬組成物の形態で投与される。投与方法に応じて、医薬組成物は０.０５〜９９重量％、例えば０.１０〜５０重量％の活性成分を含有するが、すべての重量百分率は全組成物に基づいている。
【００９７】
希釈剤または担体には水、水性ポリ(エチレングリコール)、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖(例えばラクトース)、ペクチン、デキストリン、スターチ、トラガカント、微結晶性セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたはカカオ脂がある。
【００９８】
本発明の組成物は錠剤または注射剤の形態であってよい。錠剤はさらに崩壊剤を含有してもよく、そして／または被覆されていてもよい(例えば腸溶コーチングで、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなコーチング剤で被覆することができる)。
【００９９】
本発明はさらに前記で定義されたような式Ｉの化合物、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物を薬学的に許容しうる希釈剤または担体と混合することからなる本発明の医薬組成物の製造法を提供する。
【０１００】
本発明の医薬組成物の例は前記で定義されたような本発明の化合物、または薬学的に許容しうる塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物および滅菌水、および必要ならば最終組成物のｐＨを約ｐＨ５にする水酸化ナトリウムまたは塩酸、さらに場合により溶解を補助する界面活性剤を含有する注射液である。
【０１０１】
水に溶解した遊離塩基または薬学的に許容しうる塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物としての式Ｉの化合物を含有する溶液：
【表１】
2006516124.tif 000024
【０１０２】
医学的用途
驚くべきことに、遊離塩基または薬学的に許容しうる塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物としての本発明で定義された化合物はグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３(ＧＳＫ３)を阻害するのに適していることがわかった。したがって、本発明の化合物はグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３活性が関与する症状の予防および／または治療において有用であると考えられる、すなわち本化合物はこのような予防および／または治療の必要なヒトを含む哺乳動物でＧＳＫ３の阻害作用を引き起こすために使用することができる。
【０１０３】
ＧＳＫ３は中枢および末梢神経系や他の組織で高度に発現する。したがって、本発明の化合物は中枢および末梢神経系のグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３が関与する症状の予防および／または治療に適していると考えられる。特に、本発明の化合物はとりわけ痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型痴呆パーキンソン型、Ｇｕａｍのパーキンソン痴呆複合、ＨＩＶ痴呆、神経原線維変化病と関連する疾患およびボクサー痴呆と関連する症状の予防および／または治療に適していると考えられる。
【０１０４】
他の症状は筋委縮性側索硬化症、大脳皮質基底核変性症、ダウン症候群、ハンチントン病、脳炎後パーキンソン症候群、進行性核上麻痺、ピック病、ニーマン−ピック病、卒中、頭部外傷および他の慢性神経変性疾患、双極性疾患、情動障害、うつ病、統合失調症、認知障害、脱毛症、避妊薬療法、Ｉ型およびII型糖尿病、糖尿病性神経障害、並びに糖尿病関連疾患から選択される。
【０１０５】
さらに他の症状は前痴呆状態、軽度の認知障害、加齢による記憶障害、加齢による認識力低下、非痴呆性認知障害、軽度の認識力低下、軽度の神経認識力低下、高齢期の健忘症、記憶障害および認知障害、血管性痴呆、レビー小体痴呆および男性型脱毛症から選択される。
【０１０６】
本発明の一態様は痴呆およびアルツハイマー病の予防および／または治療に関する。
特定の疾患の治療的または予防的処置に必要な投与量は、必然的に、治療する患者、投与経路および治療する病気の程度に応じて変動する。
【０１０７】
本発明はまた、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３が関与する症状を予防および／または治療するための薬剤の製造における前記で定義されたような式Ｉの化合物の使用に関する。
本明細書において、特にそれに反する断りがなければ、「治療」なる用語は「予防」もまた包含する。「治療的」および「治療的に」なる用語は適宜に解釈される。
【０１０８】
本発明はまた、治療的に有効な量の前記で定義されたような式Ｉの化合物を治療および／または予防の必要なヒトを含む哺乳動物に投与することからなるグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３が関与する症状を治療および／または予防する方法を提供する。
【０１０９】
非医学的用途
治療用薬剤におけるそれらの使用の他に、遊離塩基または薬学的に許容しうる塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物としての式Ｉの化合物はまた、新規治療剤を探索する一環としてネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスのような実験動物でＧＳＫ３に関連する活性の阻害効果を評価するための試験管内および生体内試験システムの開発および標準化における薬理学的ツールとして有用である。
【０１１０】
薬理試験
シンチレーション近接ＧＳＫ３βアッセイによるＡＴＰ競合の測定
ＧＳＫ３βシンチレーション近接アッセイ
競合実験は底が透明なマイクロタイタープレート(Wallac社製、フィンランド)において１０種の異なる濃度の阻害剤を使用して二連で行なった。１mUの組換えヒトＧＳＫ３β(ダンディー大学、英国)、１２mMのモルホリンプロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）、ｐＨ７.０、０.３ｍＭのＥＤＴＡ、０.０１％β−メルカプトエタノール、０.００４％Ｂｒｉｊ３５（天然界面活性剤）、０.５％グリセロールおよび０.５μgのＢＳＡを含有するアッセイ緩衝液（２５μl）にビオチン化ペプチド基質のビオチン−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ（ＰＯ3Ｈ2）−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ（AstraZeneca社製、ルント゛）を１μMの最終濃度で加えた。０.０４μＣｉの［(γ−33Ｐ］ＡＴＰ（Amersham社製、英国）および非標識ＡＴＰを１μMの最終濃度および２５μlのアッセイ容量で加えて反応を開始した。室温で２０分間インキュベートした後、５mMのＥＤＴＡ、５０μMのＡＴＰ、０.１％トリトンＸ−１００および０.２５mgのストレプトアビジン被覆シンチレーション近接アッセイ（SPA）ビーズ（Amersham社製、英国）を含有する２５μlの停止溶液を加えることにより各反応を終了させた。６時間後、放射活性を液体シンチレーションカウンター（1450 MicroBeta Trilux、Wallac社製）において測定した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（米国）を使用して阻害曲線を非線形回帰により分析した。種々の化合物の阻害定数（Ki）を計算するために使用したＧＳＫ３βに対するＡＴＰのＫm値は２０μMである。
【０１１１】
次の略語を使用した：
MOPS      モルホリンプロパンスルホン酸
EDTA      エチレンジアミン四酢酸
BSA       ウシ血清アルブミン
ATP       アデノシントリホスフェート
SPA       シンチレーション近接アッセイ
GSK3      グリコーゲンシンターゼキナーゼ3
【０１１２】
結  果
本発明の化合物の典型的なＫi値は約０.００１〜約１０,０００nMの範囲である。他のＫi値は約０.００１〜約１０００nMの範囲である。さらにＫi値は約０.００１nM〜約３００nMの範囲である。
【国際調査報告】
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2006516124.tif 000031
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2006516124.tif 000033
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