(57)【要約】１０から１００００ｎｍの範囲の平均直径を有し、２５℃で固体であり、活性化合物媒体粒子と乳化剤との組合せを有し、それによりナノ粒子の内部および表面に乳化剤が存在するように、ナノ粒子の全体に浸透する膜を形成する、膜構造固体ナノ粒子が説明される。  ワックス、重合体または脂質を基材とし、１０から１００００ｎｍの範囲の平均直径を有し、かつ少なくとも１つの活性の医薬品、化粧品および／または食品技術化合物を含む固体の活性化合物媒体粒子が存在する水性の媒体分散は、  ａ）ワックス、重合体または脂質を基材とする活性化合物媒体を含む活性化合物と、ステージｂ）においてリオトロピック液晶混合相の形成をもたらす少なくとも１つの乳化剤とを、活性化合物媒体の融点または軟化点よりも上の温度で混合して相Ｂを形成するステップと、  ｂ）相Ｂと、乳化剤を含み得る水性相Ａとを活性化合物媒体の融点または軟化点よりも上の温度で、相Ｂ対相Ａの重量比は１：５から５：１で、高圧下均質化なしに機械的に混合して、リオトロピック液晶混合相を形成するステップと、  ｃ）混合相を、乳化剤を含み得る水性相で、活性化合物媒体の融点または軟化点未満である水性相の温度で、撹拌しながら高圧下均質化なしに、分散の所望の最終的な濃度にまで希釈するステップとにより作製される。
2006520750.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
固体の活性化合物媒体粒子が存在する水性の媒体分散を作製するための方法であって、前記粒子は、ワックス、重合体または脂質を基材とし、１０から１００００ｎｍの範囲の平均直径を有し、かつ少なくとも１つの活性の医薬品、化粧品および／または食品技術化合物、香料またはフレーバを含み、前記方法は、
ａ）ワックス、重合体または脂質を基材とする活性化合物媒体を含む活性化合物と、ステージｂ）においてリオトロピック液晶混合相の形成をもたらす少なくとも１つの乳化剤とを、活性化合物媒体の融点または軟化点よりも上の温度で混合して相Ｂを形成するステップと、
ｂ）相Ｂと、乳化剤を含み得る水性相Ａとを活性化合物媒体の融点または軟化点よりも上の温度で、相Ｂ対相Ａの重量比は１：５から５：１で、高圧下均質化なしに機械的に混合して、好ましくはゲル状のリオトロピック液晶混合相を形成するステップと、
ｃ）混合相を、乳化剤を含み得る水性相で、活性化合物媒体の融点または軟化点未満である水性相の温度で、撹拌しながら高圧下均質化なしに、分散の所望の最終的な濃度にまで希釈するステップとを含む、方法。
【請求項２】
ステージｂ）における機械的混合およびステージｃ）における撹拌は、１から２０ｍ／ｓの範囲における周速度を有する撹拌機で行なわれることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
撹拌機の剪断作用は、家庭用台所用ミキサの剪断作用に対応することを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ステージｂ）における相Ｂ対相Ａの重量比は、１：２から２：１であることを特徴とする、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
活性化合物媒体粒子は、ジグリセリド、トリグリセリド、脂肪アルコール、それらのエステルまたはエーテル、ワックス、脂質ペプチドまたはそれらの混合物を基材とすることを特徴とする、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
活性化合物媒体粒子の平均直径は５０から１０００ｎｍであることを特徴とする、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
請求項１から請求項６のいずれかに記載の方法によって得られる水性活性化合物媒体分散。
【請求項８】
さらなるポリオール相または油相で、請求項１から請求項６のいずれかに記載の方法によって調製された分散を混合することにより多数の分散を作製するための方法。
【請求項９】
請求項８に記載の方法により得られる多数の分散。
【請求項１０】
請求項７に記載の分散または請求項９に記載の多数の分散を含む、薬剤、化粧品または食品添加剤。
【請求項１１】
膜構造固体ナノ粒子であって、１０から１００００ｎｍの範囲の平均直径を有し、２５℃で固体であり、活性化合物媒体粒子と乳化剤との組合せを有し、それにより乳化剤がナノ粒子の内部および表面に存在するようにナノ粒子の全体に浸透する膜を形成する、膜構造固体ナノ粒子。
【請求項１２】
ナノ粒子の断面をわたって膜構造が存在しない領域は本質的にないことを特徴とする、請求項１１に記載のナノ粒子。
【請求項１３】
膜は、水の存在下で自己乳化するリオトロピック液晶混合相で形成されることを特徴とする、請求項１１または１２に記載のナノ粒子。
【請求項１４】
負荷されるナノ粒子に基づき、６０重量％までの量で少なくとも１つの活性医薬品、化粧品および／または食品技術化合物で負荷されることを特徴とする、請求項１１から１３のいずれかに記載のナノ粒子。
【請求項１５】
日焼け防止剤で負荷されることを特徴とする、請求項１４に記載のナノ粒子。
【請求項１６】
請求項１から６のいずれかに記載の方法によって作製され得る請求項１から請求項１５のいずれかに記載のナノ粒子。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は水性活性化合物媒体分散を作製するための方法と、この種の分散と、それを含む薬剤、化粧品または食品添加剤とに関する。活性化合物媒体は、膜構造個体ナノ粒子（ＭＳＳＮ）を含む。
【背景技術】
【０００２】
活性の医薬品、化粧品および／または食品技術の化合物は、活性化合物の標的を定めた放出を行なうために、またはその化学的分解を防ぐために、しばしば活性化合物媒体にカプセル化される。活性化合物媒体は特定の用途に適合することができ、活性化合物の適切な計量および放出を可能にする。過去には、ＳＬＮと称する固体脂質ナノ粒子が開発された。それらは乳濁液およびリポソームに代わる担体系を代表する。ナノ粒子は、活性の親水性または疎水性の医薬品化合物を含み、経口的または非経口的に投与され得る。この場合、通常、５０ｎｍから１μｍの範囲の平均直径を有するナノ粒子が用いられる。公知の乳濁液とは対照的に、用いられる基質材料は固体脂質である。高い生体適合性および良好な生体内崩壊を確実にするために、生理的に適合する脂質、または、内因性脂肪酸からのグリセリドなどの生理的化合物を含む脂質が主に用いられる。作製の間に、乳化剤または界面活性剤を用いるのが通常である。作製は、高圧下均質化により行なわれる。この場合、用いられる脂質基質は融解されて、活性医薬品化合物は融解物内に溶解または分散される。融解された活性化合物は、通常同じ温度で撹拌しながら水性界面活性剤溶液に分散される。こうして得られた分散は次いで、２００から１５００バールの範囲の圧力で、たとえばプランジャー／スロットホモジェナイザなどの高圧ホモジェナイザにおいて熱い状態で均質化される。これにより、冷却されると脂質層が固体脂質ナノ粒子に再結晶化する乳濁液が作製される。
【０００３】
これに代えて、加熱なしの（cold）均質化を行なってもよく、この場合、活性医薬品化合物はやはり融解された脂質相に導入される。結果として生じる混合相は次いで冷却され、固体は５０から１００μｍの範囲の粒径に粉砕される。こうして得られた脂質粒子は次いで冷たい界面活性剤溶液に分散され、結果として生じる分散は次いで高圧下均質化される。
【０００４】
ＳＬＮ分散を作製するための１つの方法は、たとえばＥＰ−Ｂ−０  １６７  ８２５に記載される。ここに記載される脂質ナノペレットは、経口的投与を意図した薬剤のための媒体系として用いられる。脂質ナノペレットは、融解された脂質を高速撹拌機を用いて水に分散させることにより作製される。次いで、所望の粒径分布が超音波処理によって設定される。撹拌は、通常２００００ｍｉｎ-1の範囲の速度で行なわれる。得られた粒子は、１００から１０００ｎｍの範囲の平均直径を有する。
【０００５】
ＥＰ−Ｂ０  ６０５  ４９７は、固体脂質粒子を含む薬剤媒体を記載する（固体脂質ナノスフィア（ＳＬＮ））。作製は、５００から１５５０バールの圧力での高圧下均質化または高圧分散により行なわれる。用いられる高圧ホモジェナイザは、たとえば、スロットホモジェナイザまたは高圧ホモジェナイザである。通常、回転子／固定子ディスパーザを用いて予備的分散が行なわれる。
【０００６】
同様の方法が、米国特許第５，８８５，４８６号に記載される。コロイド状に分散された固体脂質粒子は脂質融解物の水性相への高圧下均質化により作製される。ここでも、作業は５００バール以上の圧力で行なわれる。
【０００７】
活性の医薬品および化粧品化合物の担体としての固体脂質ナノ粒子の使用についての研究は、J. Microencapsulation、１９９９年、ｖｏｌ．１６、Ｎｏ．６、第７５１頁から第７６７頁に見出される。これは特に、どのようにビタミンＥがＳＬＮ系に導入されるかの記載を含む。固体脂質ナノ粒子への導入の結果として、どのようにビタミンＥの肌への改良された浸透および作用が達成されるかの記載がある。
【０００８】
J. Cosmet. Sci.、５２、第３１３頁から第３２４頁には、固体脂質ナノ粒子の吸蔵効果が記載される。この研究の特定の主題は、皮膚の加湿である。水分中４０％のパルミチン酸セチルおよび５％の界面活性剤を含むＳＬＮ調合物が、高速撹拌機により実現された；表Ｉの調製物ＣＰｅを参照。３μｍの平均粒径が見出された；表ＩＩを参照。
【０００９】
先行技術に従った、小さな平均粒子直径の固体脂質ナノ粒子の作製はコストが高く不便であるが、なぜならばそれは通常高圧ホモジェナイザの使用を必要とするからである。高速での単純な撹拌では、３μｍの比較的大きな平均粒子直径しか作製されない。脂質粒子の負荷能力は限定されており、それらの形態は常に容易に制御されるとは限らない。特定の表面修飾は行なうのが困難である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
この発明の目的は、公知のナノ粒子と比較して、より高い負荷能力を有し、活性化合物および界面活性剤のより広い選択を可能にし、かつ分散において高い濃度で存在し得る固体ナノ粒子の革新的な系と、公知の方法の欠点をなくし、かつ実現にコストがかからず不便でもない固体ナノ粒子分散を作製するための方法とを提供することである。特に意図されるのは、少ない機械的混合の努力で、小さな粒子直径を得ることである。さらに、該ナノ粒子のように、特に高い負荷能力を有し、広い範囲の活性化合物媒体および乳化剤を可能にし、表面の修飾を可能にする、革新的な固体ナノ粒子分散を提供することが意図される。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
この目的は、特に膜構造固体ナノ粒子を含む水性媒体分散を作製するための方法によってこの発明に従って達成され、該方法は、固体の活性化合物媒体粒子が存在する水性の媒体分散を作製するための方法であって、該活性化合物媒体粒子は、ワックス、重合体または脂質を基材とし、１０から１００００ｎｍの範囲の平均直径を有し、かつ少なくとも１つの活性の医薬品、化粧品および／または食品技術化合物、香料またはフレーバを含み、該方法は、
ａ）ワックス、重合体または脂質を基材とする活性化合物媒体を含む活性化合物と、ステージｂ）においてリオトロピック液晶混合相の形成をもたらす少なくとも１つの乳化剤とを、活性化合物媒体の融点または軟化点よりも上の温度で混合して相Ｂを形成するステップと、
ｂ）相Ｂと、乳化剤を含み得る水性相Ａとを活性化合物媒体の融点または軟化点よりも上の温度で、相Ｂ対相Ａの重量比は１：５から５：１で、高圧下均質化なしに機械的に混合して、好ましくはゲル状のリオトロピック液晶混合相を形成するステップと、
ｃ）混合相を、乳化剤を含み得る水性相で、活性化合物媒体の融点または軟化点よりも下である水性相温度で、たとえば少なくとも５℃下で、好ましくは少なくとも１５℃下で、撹拌しながら高圧下均質化なしに、分散の所望の最終的な濃度にまで希釈するステップを含む、方法。
【００１２】
この発明に従うと、脂質融解物と、１：５から５：１の定められた重量比で同じ温度に加熱された水性相とを混合した場合に、１０から１０００ｎｍの範囲の平均直径を有する固体の脂質を基材とする活性化合物媒体が存在する水性活性化合物媒体分散を有利に作製
し得ることが見出された。この場合混合は、家庭用ミキサ（または家庭用の台所用ミキサ）の撹拌性能を有する従来の機械的撹拌機によって行なうことができる。たとえば実験室での操作では、５０ｍｍの全直径を有する二重アームのプロペラ形状のミキシングヘッドを有するブラウン（登録商標）台所用ミキサを用いて十分な撹拌を達成することができた。混合プロペラは、６３ｍｍの直径を有する保護リングによって囲まれていた。台所用ミキサの最大パワーは３５０Ｗであった。当該モデルはＭＲ５５０、タイプ４１８９であった。
【００１３】
ステージｂ）での機械的混合およびステージｃ）での撹拌は、１から２０ｍ／ｓ、より好ましくは１から３ｍ／ｓの範囲の周速度を有する撹拌機によって好ましくは行なわれる。
【００１４】
撹拌機の剪断作用は、上述の標準的な商業的タイプの家庭用の台所用ミキサの剪断作用に好ましくは対応する。
【００１５】
相Ａと相Ｂとの割合を観察することにより、低い剪断エネルギの入力でも非常に強力な混合作用を達成することが可能である。
【００１６】
どのような理論にも拘束されず、相Ｂが水性相Ａと混合された場合に得られるリオトロピック液晶マイクロエマルジョンは、マイクロエマルジョンが１相挙動を示すように完全浸透する２つのネットワークの系として理解することができる。マイクロエマルジョンは、剪断下で低い粘度を有する。
【００１７】
ステージｂ）における相Ｂ対相Ａの重量比は、好ましくは１：２から２：１であり、より好ましくは１：１．５対１．５：１である。
【００１８】
該目標は、膜構造固体ナノ粒子によりこの発明にしたがってさらに達成され、該ナノ粒子は、１０から１００００ｎｍの範囲の平均直径を有し、２５℃で固体であり、活性化合物媒体粒子と乳化剤との組合せを有し、それによりナノ粒子の内部および表面に乳化剤が存在するように、ナノ粒子の全体に浸透する膜を形成する。
【００１９】
好ましくは、ナノ粒子の断面をわたって膜構造が存在しない領域は本質的にない。膜は、好ましくは水の存在下で自己乳化するリオトロピック液晶混合相において形成される。
【００２０】
公知のＳＬＮと比較して、この発明のナノ粒子の乳化剤は粒子の内部に存在する。粒子全体が１つのまたは複数の膜からなるのに対し、ＳＬＮにおいては活性化合物媒体の固体コアは乳化剤の層により取囲まれている。したがって、ナノ粒子は、それらが観察されるスケールから本質的に独立して、膜構造を含んだ均一な構造を有する。膜構造固体ナノ粒子（ＭＳＳＮ）は、上述の方法によってこの発明に従って作製され得る。ＳＬＮと比較して、それらは粒子じゅうに点在して構成される膜により区別される。よって、活性化合物が埋込まれ得る実質的により大きな膜表面積が存在する。したがって、この発明に従って大量の活性の医薬品、化粧品および／または食品技術化合物を膜内またはナノ粒子内に導入することが可能である。たとえば、負荷されたナノ粒子に基づき、７０重量％までの、好ましくは６０重量％までの量を導入することが可能である。これらの活性化合物は膜内のナノ粒子の表面領域だけではなく、粒子じゅうに格納され得る。これにより、活性化合物の、延長された期間の放出を含めた、高度に標的を定めた態様の放出が可能になる。したがって、概してナノ粒子または脂質粒子は、粒子全体に浸透する膜を構成する。この相互の浸透が、この発明のＭＳＳＮの特徴である。
【００２１】
膜の構造は、層状、六方晶系またはキュービック液晶系のような公知の液晶系によって
達成され得る。
【００２２】
液晶混合相は通常異方性であり、よって混濁しているかまたは不透明である。
【００２３】
膜構造またはリオトロピック液晶混合相は、水の存在下で、自己乳化性質を有する。換言すれば、乳化プロセスが水との界面で自発的に発生する。高レベルの脂質負荷であってさえも、膜構造またはリオトロピック液晶混合相は、導電性を示す。上述の方法による作製の途中で、水での希釈前またはその間に、液晶ゲル状態を経る。該作製方法において得られる分散は、ＭＳＳＮ相の広い重量範囲内で自由に流れる。たとえば、分散全体に基づき、ＭＳＳＮ相の６０重量％までの分散が、自由に流れる。したがって、たとえばＭＳＳＮ相の４０重量％から６０重量％で自由に流れる分散を作製することが可能である。
【００２４】
ＭＳＳＮは、以下により詳細に説明するように、極めて多様な活性化合物のいずれでも負荷されることができる。可能な最大負荷レベルは、特に、負荷される物質（活性化合物）の融点に依存する。活性化合物が活性化合物媒体において高い溶解度を有するならば、高レベルの負荷が得られる。
【００２５】
この発明のＭＳＳＮは、非常に多数の利点を有する。活性化合物は、標的を定めた、かつ遅延された態様で放出可能である。作製の間に、粒径だけではなく放出特性をも制御することが可能である。
【００２６】
皮膚に塗布する際に、皮膚への活性物質の浸透は、「プラスター効果」の結果として起こり得る。この場合、皮膚が膨張させられ、毛穴が開き、活性化合物が染み込むことが可能である。ＭＳＳＮによって、経皮水分損失を減じることが可能である。
【００２７】
ＭＳＳＮは、非常に多数の乳化剤および／または界面活性剤を用いて作製され得る。原則として、（事実上）すべての従来の界面活性剤を、ある場合には適切な組合せで、用い得る。
【００２８】
この発明に従ったさらなる可能性は、界面活性剤を利用してＭＳＳＮの表面の修飾を可能にすることである。アニオン系の、カチオン系の、両性のまたはさらなる界面活性剤を、同時に使用または順次適用することにより、活性化合物媒体の負荷率および表面構造を調整し、それによりその吸収特性を最適化することができる。
【００２９】
特に、この発明に従って、医薬品的に許容できるおよび／または食品法で承認された乳化剤を用いることが可能である。
【００３０】
乳化剤の濃度は、非常に低濃度にまで制御することができる。たとえば、活性化合物媒体に基づき、５重量％以下の、より好ましくは３重量％以下の界面活性剤を用いることが可能である。用途の分野に依存して、界面活性剤の量の下限は、約０．０５重量％である。
【００３１】
この発明のＭＳＳＮ分散は、保存においても安定しており、高いナノ粒子濃度においてさえも非常に良好な流動度を有する。
【００３２】
界面を安定させるかまたは修飾する目的で、さらにヒドロコロイドを用いることが可能である。
【００３３】
粒子の固体形式と粒子内に活性化合物が包含されることとにより、酸素の進入が大きく減じられるので、包含された活性化合物が酸化劣化から保護される。
【００３４】
この発明のＭＳＳＮは、水性相を介した質量の輸送により、特定の状況下で膜活性乳化小滴と相互作用することができる。これはオストワルド熟成の原則の逆を示唆する。この相互作用を、性能特性に対し有利に用いることができる。
【００３５】
ＳＬＮ技術と比較すると、用いることができる界面活性剤およびワックスまたは脂質構造の選択は、非常に拡大される。さらに、表面の修飾が可能である。既に述べたように、ＭＳＳＮは高いコストまたは不便なしに作製することができ、かつ高い負荷能力を有する。活性化合物媒体に拘らず、その特性は特定の要件に適合可能である。たとえば異なった活性化合物が、アルコール系溶液または相、たとえばエタノール系溶液または相によって活性化合物媒体相に導入され、標的を定められた態様で埋込まれることが可能である。
【００３６】
膜構造が親水性領域と疎水性領域との両方を備えるので、疎水性、両親媒性、および親水性活性化合物がこの発明のＭＳＳＮに同時に埋込まれ得る。
【００３７】
添付の図面において、図１は、内相の粘度ｎと体積ｆとの間の関係を示す。従来の乳濁液の作製が、乳濁液すなわち２−または３−相系における最大内相体積ｆよりもはるか下でしか作用しないのに対し、この発明は混合されたリオトロピック液晶相が得られるように、この範囲よりもやや上で作用する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３８】
以下により詳細に説明されるのは、活性化合物媒体、層状構造をなす好適な乳化剤、好適な活性医薬品、化粧品および食品技術化合物、ならびに水性活性化合物媒体分散のさらなる可能な構成要素である。
【００３９】
用いられる活性化合物媒体は好ましくは脂質を基材とする粒子である。それらは脂質および脂質類似構造を含む。好適な脂質の例は、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、セロチン酸およびメレシン酸（melesinic acid）などの、１２から３０の炭素原子を有する飽和直鎖脂肪酸のジグリセリドおよびトリグリセリド、および、これらと、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、アラキジルアルコール、ベヘニルアルコールなどの４から２２、好ましくは１２から２２の炭素原子を有する他の飽和脂肪アルコール、リグノセリルアルコール、セチルアルコール、セテアリルアルコールおよびミリスチルアルコールなどの２４から３０の炭素原子を有する飽和ワックスアルコールとのエステルを含む。優先度は、ジグリセリドおよびトリグリセリド、脂肪アルコール、それらのエステルまたはエーテル、ワックス、脂質ペプチドまたはそれらの混合物に与えられる。個々の物質のの形式または混合物の形式で、たとえば硬質の脂肪の形式で、特に合成ジグリセリドおよびトリグリセリドが用いられる。グリセリル３脂肪酸エステルの例は、グリセリルトリラウリレート、グリセリルトリミリステート、グリセリルトリパルミテート、グリセリルトリステアレート、またはグリセリルトリパルミテートである。この発明に従って使用可能なワックスは、植物ワックス、動物ワックス、鉱蝋、および石油化学ワックスなどの天然ワックスおよび、ハードワックスなどの化学的に変更されたワックス、ならびに合成ワックスを含む。好適なワックスの列挙については、Rompp Chemielexikon第９版、見出し「ワックス」を参照されたい。好適なワックスの例は、蜜蝋、カルナウバワックス、カンデリラワックス、パラフィンワックス、イソパラフィンワックス、およびコメヌカワックスである。好適なワックスのさらなる例は、パルミチン酸セチルおよびセラアルバ（cera alba）である（晒蝋、ＤＡＢ（ドイツ薬局方）９）。好適なエステルはさらに、たとえば、分枝鎖脂肪酸、および脂肪アルコール、グリセロール、ソルビタン、プロピレングリコール、メチルグリコシド、クエン酸、酒石酸、およびメリト酸に由来する。セラミド、フィトスフィンゴシン、コレステロール、およびフィトステロールを用い
ることがさらに可能である。
【００４０】
さらなる可能性とは、シリコンワックスおよびＰＶＰ誘導体などの重合体を用いることである。これらはたとえば、アルキル置換ＰＶＰ誘導体であり、その例はたとえばトリコンタニル−ＰＶＰ、ＰＶＰ−ヘキサデセン共重合体、およびＰＶＰ／エイコサン（eicosene）共重合体である。これらはたとえば単独で、またはたとえば媒体材料として脂質への添加剤として用い得る。
【００４１】
また、たとえばアルゾ・インターナショナル・インコーポレーテッド（ALZO International Inc.）により販売されるような、液体、半固体および／または固体ウレタン誘導体を用いることが可能である。これらはたとえば、脂肪アルコール（分岐）二量体／ＩＰＤＩ、脂肪アルコール（線状）二量体／ＩＰＤＩ、エトキシ化脂肪アルコール（分岐）二量体／ＩＰＤＩ、エトキシ化脂肪アルコール（線状）二量体／ＩＰＤＩ、ジメチコノール／ＩＰＤＩ共重合体、トリグリセリドエステル（水素化）／ＩＰＤＩ共重合体、エトキシ化トリグリセリドエステル（水素化）／ＩＰＤＩ共重合体、アミノ化エトキシ化およびエトキシ化されていないトリグリセリドエステル／ＩＰＤＩ共重合体を含む。
【００４２】
活性化合物媒体粒子の量は、全水性活性化合物媒体分散に基づき、好ましくは０．１重量％から７０重量％、より好ましくは１重量％から６０重量％、たとえば０．１重量％から３０重量％または１重量％から１０重量％である。脂質に加えて、分散安定剤を用いることが可能である。これらはたとえば、０．０１重量％から２０重量％、好ましくは０．０５重量％から５重量％の量で用いることができる。好適な物質の例は、界面活性剤であり、特に乳酸ステアロイルなどの乳酸アルキル、イソチオネート、セチル硫酸ナトリウムなどの硫酸アルキル、ジアミド硫酸エーテル、アルキルポリグリコシド、ソディウムイソトリデシルホスフェートなどのリン酸エステル、タウレート、スルホサクシネート、アルキルポリグリコシド、ラウリルサルコシン酸ナトリウムなどのアルキルサルコシネート、およびラウリルグルタミン酸ナトリウムなどのグルタミン酸アルキル、エトキシ化ソルビタン脂肪酸エステル、（たとえばポロクサマおよびポロクサミンなどの）ブロック重合体およびブロック共重合体、ポリグリセロールエーテルおよびエステル、（たとえば卵レシチンまたは大豆レシチンなどの）さまざまな由来のレシチン、（たとえば水素化レシチンなどの）化学的に修飾されたレシチン、およびリン脂質およびスフィンゴリピド、レシチンとリン脂質との混合物、ステロール（たとえばコレステロールおよびコレステロール誘導体ならびにスチグマステロールも）、糖または糖アルコールと脂肪酸または脂肪アルコールとのエステルおよびエーテル（たとえばスクロースモノステアレート）、ポロクサマおよびポロクサミンなどの立体的安定化物質（ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック重合体）、エトキシ化ソルビタン脂肪酸エステル、エトキシ化モノグリセリドおよびジグリセリド、エトキシ化脂質およびリポイド、エトキシ化脂肪アルコールまたは脂肪酸、ならびに、たとえば、リン酸ジセチル、ホスファチジルグリセロール、飽和および不飽和脂肪酸などの電荷安定剤または電荷担体、コール酸ナトリウム、ソディウムグリコールコレート、ソディウムタウロコレートまたはその混合物、クエン酸ナトリウムなどのアミノ酸またはペプタイザ（J.S. Lucks、B.W. Muller、R.H. Muller、Int. J. Pharmaceutics ６３、１８３頁から１８頁参照（１９９０））、セルロースエーテルおよびセルロースエステルなどの粘度増強剤（たとえばメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ソディウムカルボキシメチルセルロース）、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセテートなどのポリビニル誘導体、アルギネート、ポリアクリレート（たとえばカルボポール）、キサンタン、およびペクチンである。
【００４３】
水性相Ａとして、水、水性溶液、または水とグリセロールまたはポリエチレングリコールなどの水混和性液体との混合物を用いることができる。さらに、水性相のためのさらな
る化合物は、たとえばマンノース、グルコース、フルクトース、キシロース、トレハロース、マンニトール、ソルビトール、キシリトールまたは他のポリエチレングリコールなどのポリオール、もしくは塩化ナトリウムなどの電解質である。これらのさらなる化合物は、水性相Ａに基づき、１重量％から６０重量％の量で、たとえば１重量％から３０重量％の量で用いることができる。
【００４４】
さらに、所望であれば、ＥＰ−Ｂ−０  ６０５  ４９７に記載の増粘剤または電荷担体を用いることが可能である。用いることのできる増粘剤は、たとえば、多糖類、ポリアルキルアクリレート、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリアルキルビニルピロリドン、アクリル重合体、ポリ乳酸またはポリラクチドを含む。
【００４５】
リオトロピックＬＣ構造または層状構造を形成する乳化剤としては、天然物または合成物を用いることができる。界面活性剤混合物を用いることもさらに可能である。好適な乳化剤の例は、コール酸ナトリウム、デヒドロコール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、およびタウロコール酸ナトリウムなどの生理的胆汁酸塩である。レシチンなどの動物および植物リン脂質ならびにそれらの水素化物形式、ならびにゼラチンなどのポリペプチドおよびそれらの修飾形式をも用い得る。
【００４６】
好適な合成界面活性物質は、スルホコハク酸エステル、ポリオキシエチレンベタイン酸エステル、ベタイン酸エステル、およびソルビタンエーテルの塩、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、ステアリン酸ポリオキシエチレンエステル、ならびに対応のポリオキシレン−メチルポリオキシプロピレンエーテル、エトキシ化飽和グリセリド、部分脂肪酸グリセリドおよびポリグリセリドの混合物凝縮液である。好適な界面活性剤の例は、バイオベース（Biobase）（登録商標）EPおよびセラルーション（Ceralution）（登録商標）Hである。
【００４７】
好適な乳化剤の例は、さらに、グリセリルエステル、ポリグリセリルエステル、ソルビタンエステル、ソルビトールエステル、脂肪アルコール、プロピレングリコールエステル、アルキルグルコシトールエステル、糖エステル、レシチン、シリコン共重合体、ラノリン、およびそれらの混合物または誘導体である。グリセリルエステル、ポリグリセリルエステル、アルコキシレートおよび脂肪アルコール、ならびにイソアルコールも、たとえばキャスター脂肪酸、１２−ヒドロキシステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ステアリン酸、ミリスチン酸、ラウリン酸、およびカプリン酸から誘導し得る。
【００４８】
上述のエステル以外にも、脂肪酸のサクシネート、アミドまたはエタノールアミドが存在しても良い。特に好適な脂肪酸アルコキシレートは、エトキシレート、プロポキシレートまたは混合エトキシレート／プロポキシレートである。さらに、シリコンコポリオールおよびシリコンベタインなどのシリコン界面活性剤を用いてもよい。
【００４９】
この発明に従うと、共乳化剤（脂肪アルコール、脂肪酸、ソルビタンエステルなどのゲルネットワーク形成剤）と特定の界面活性剤との混合物が、水との界面でミエリン構造を形成する乳化剤系を用いることが好ましい。好適な界面活性剤は、たとえば、トリカプリン酸ポリグリセリル−１０（polyglyceryl-10 tricaprylate）、トリラウリン酸ポリグリセリル−１０（polyglyceryl-10 trilaurate）、オレイン酸ポリグリセリル−２（polyglyceryl-2 oleate）、ラウロイル乳酸ナトリウム（sodium lauroyl lactylate）、ココイル乳酸ナトリウム（sodium cocoyl lactylate）、およびグリセリルココエートシトレートラクチレート（glyceryl cocoate citrate lactylate）を含む。
【００５０】
優先的に平衡複合乳化剤を用いることも可能である。
【００５１】
ＭＳＳＮを作製するための親水性界面活性剤対共乳化剤の好適な比率は、好ましくはゲルネットワーク形成のための好適な割合よりも高い。
【００５２】
ワックス／重合体／脂質および乳化剤は、好ましくは５０：１から２０：１、好ましくは１５：１から３０：１の重量比で用いられる。
【００５３】
活性医薬品、化粧品および／または食品技術化合物は、相Ｂに基づき、好ましくは０．１重量％から７０重量％、より好ましくは１重量％から１０重量％の量で用いられる。
【００５４】
以下に挙げるのは、たとえば自由な形態で、塩として、もしくはエステルまたはエーテルとして用い得る、活性医薬品化合物の例である。
【００５５】
モルヒネ、コデイン、ピリトラミド、フェンタニルおよびフェンタニル誘導体、レボメサドン、トラマドール、ジクロフェナック、イブプロフェン、インドメタシン、ナプロクセン、ピロキシカム、ペニシラミンなどの鎮痛剤／抗炎症剤；フェニルアミン、ジメチンデン、テルフェナジン、アステミゾール、ロラタジン、ドキシラミン、メクロジン、バミピン、クレマスチンなどの抗アレルギー薬；コリスチン、ポリミキシンＢ、テイコプラミン、バンコマイシンなどのポリペプチド抗生物質などの抗生物質／化学療法剤；キニーネ、ハロファントリン、メフロキン、クロロキンなどの抗マラリア薬、ガンシクロビル、フォスカルネット、ジコブジン、アシクロビルなどのウイルス抑制剤（virostatics）、ダプソン、フォスフォマイシン、フサファンギン、トリペトプリムなどのその他のもの；内服薬：フェニトイン、メスキシミド、エトスキシミド、プリミドン、フェノバルビタール、バルプロ酸、カルバマゼピン、クロナゼパムなどの抗てんかん薬；ニスタチン、ナタマイシン、アルフォテリシンＢ、フルシトシン、ミコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾールなどの、および外用薬：クロトリマゾール、エコナゾール、チオコナゾール、フェンチコナゾール、ビフォナゾール、オキシコナゾール、ケトコナゾール、イソコナゾール、トルナフテートなどの、抗真菌剤；アルドステロン、フルドロコルチゾン、ベタメタゾン、デクサメタゾン、トリアムシノロン、フルオコルトロン、ヒドロキシコルチゾン、プレドニソロン、プレドニリデン（prednylidene）、クロプレドノール、メチルプレドニソロンなどのコルチコイド（内用）；抗生物質：テトラサイクリン、エリスロマイシン、ネオマイシン、ゲンタマイシン、クリンダマイシン、フラマイセチン、タイロスリシン、クロルテトラサイクリン、ムピロシン、フシジン酸などの、皮膚病薬；上記ウイルス抑制剤、およびまた：ポドフィロトキシン、ビダラビン、トロマンタジン；上記コルチコイド、およびまた：アムシノニド、フルプレドニデン（fluprednidene）、アクロメタゾン、クロベタゾール、ジフロラゾン、ハルシノニド、フルオシノロン、クロコルトロン、フルメタゾン、ジフルオコルトロン、フルドロキシコルチド、ハロメタゾン、デスオキシメタゾン、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルプレトニデン、プレドニカルベート（prednicarbate）、デソニド；脂質またはリポイドまたは他の分子に共有結合されるか複合体、たとえば脂質などの高度に置換された要素を含有する化合物における、Ｔｅ９９ｍ、Ｉｎ１１１またはＩ１３１などの放射性同位元素などの、診断用薬；血液凝固因子ＶＩＩＩ、ＩＸなどの止血剤（hemostyptics）；シクロバルビタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、メタカロン、ベンゾジアゼピン（フルラゼパム、ミダゾラム、ネトラゼパム（netrazepam）、ロルメタゼパム、フルニトラゼパム、トラゾラム、ブロチゾラム、テマゼパム、ロプラゾラム）などの催眠剤、鎮静剤；コルチコトロフィン、テトラコサクチド、絨毛性生殖腺刺激ホルモン、尿性卵胞性刺激ホルモン、尿性生殖腺刺激ホルモン、成長ホルモン、メテルゴリン、ブロモクリプチン、テルリプレシン、デスモプレシン、オキシトシン、アルギプレシン、オル���プレシン、リュープロレリン、トリプトレリン、ゴナドレリン、ブセレリン、ナファレリン、ゴセレリン、ソマトスタチンなどの、下垂体ホルモン、視床下部ホルモン、調節ペプチドおよびそれらの抑制剤；ジメプラノール
４−アセトアミドベンゾエート、チモペンチン、α−インターフェロン、β−インターフェロン、フィルグラスチム、インターロイキン、アザチオプリン、シクロスポリンなどの免疫療法薬およびサイトカイン；内服薬：ブタニリカイン、メピバカイン、ブピバカイン、エチドカイン、リドカイン、アルチカイン、プリロカイン；および外用薬：プロピトカイン、オキシブプロカイン、エトラカイン（etracaine）、ベンゾカインなどの、局部麻酔薬；プロキシバルバール、リスリド、メチセルジド、ジヒドロエルゴタミン、クロニジン、エルゴタミン、ピゾチフェンなどの偏頭痛治療薬；メトヘキシタル、プロポフォル、エトミデート、ケタミン、アルフェンタニール、チオペンタール、ドロペリドール、フェンタニールなどの麻酔薬；ジヒドロタキステロール、カルシトニン、クロドロン酸（clodronic acid）、エチドロン酸などの副甲状腺ホルモン、カルシウム代謝調整剤；アトロピン、シクロドリン（cyclodrine）、シクロペントレート、ホマトロピン、トロピカミド、スコポラミン、フォレドリン、エドクスウジン（edoxudine）、イドクスウリジン（idoxuridine）、トロマンタジン、アシクロビール、アセタゾラミド、ジクロフェナミド、カルテオロール、チモロール、メチプラノロール、ベタクソロール、ピンドロール、ベフノロール、ブプラノロール、レボブロノール、カルバコール、ピロカルピン、クロニジン、ネオスティグミンなどの点眼薬；ベンゾジアゼピン（ロラゼパム、ジアゼパム）、クロメチアゾールなどの向精神薬；１−チロキシン、カルビマゾール、チアマゾール、プロピルチオウラシルなどの甲状腺治療薬；一般の免疫グロブリンおよび肝炎型、風疹、サイトメガロウイルス、狂犬病などに特定の免疫グロブリンなどの、血清、免疫グロブリン、ワクチン；ＴＢＥ、水痘帯状疱疹、破傷風、Ｒｈ因子、ボツリヌス抗毒素、ジフテリア、ガス壊疽、ヘビ毒、サソリ毒などの免疫血清、インフルエンザ、結核、コレラ、ジフテリア、肝炎型、ＴＢＥ、風疹、ヘモウイルス属インフルエンザ、麻疹、ナイセリア、流行性耳下腺炎、ポリオ、破傷風、狂犬病、発疹チフスなどのワクチン；同化促進剤、アンドロゲン、アンチアンドロゲン、ゲスタゲン、エストロゲン、アンチエストロゲン（タモキシフェンなど）などの性ホルモンおよびそれらの抑制剤；ニムスチン、メルファラン、カルムスチン、ロムスチン、シクロホスファミド、イフォスファミド、トロフォスファミド（trofosfamide）、クロルアムブシル（chlorambucil）、ブスルファン、トレオスルファン、プレドニムスチン（prednimustine）、チオテーパなどのアルキル化剤、シタラビン、フルオロウラシル、メトトレキサート、メルカプトプリン、チオグアニンなどの代謝拮抗剤、およびビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンレジンなどのアルカロイド、などの細胞増殖抑制剤および転移阻害因子；アクラルビシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンおよびプリカマイシンなどの抗生物質；カルボプラチン、シスプラチンなどの遷移元素（たとえばＴｉ、Ｚｒ、Ｖ、Ｎｂ、Ｔａ、Ｍｏ、Ｗ、Ｐｔ）の複合物、チタノセンジクロリド、アムサクリン、ダカルバジル、エストラムスキン、エトポシド、ヒドロ��シカーバミド、ミトクサントロン（mitoxantrone）、プロカルバジンおよびテミポシド（temiposide）などのメタロセン化合物、アルキルアミドリン脂質（J.M. Zeidler、F. Emling、W. ZimmermannおよびH.J. Roth、Archiv der Pharmazie、３２４（１９９１）、６８７に記載）、ならびにR. Zeisig、D. ArndtおよびH. Brachwitz  ４５（１９９０）、８０９から８１８に記載のような、ヘキサデシルホスホコリン、イルモホシン、および類似体などのエーテル脂質。
【００５６】
さらなる好適な活性化合物の例は、ジクロフェナク、イブプロフェン、アセチルサリチル酸、サリチル酸、エリスロマイシン、ケトプロフェン、コルチゾン、およびグルココルチコイドを含む。
【００５７】
さらに好適なのは、たとえばポリフェノールなどの、特に酸化または加水分解に反応する活性化粧品化合物である。ここでは（エピカテキン、エピカテキン３−ガラート、エピガロカテキン、エピガロカテキン３−ガラートなどの）カテキン、（ルテオリン、アピゲニン、ルチン、クエルセチン、フィセチン、ケムフェロール、ラムネチンなどの）フラボノイド、（ゲンステイン、ダイゼイン、グリシテイン、プルネチンなどの）イソフラボン
、（ダフネチン、アンベリフェロンなどの）クマリン、エモジン、レスベラトロール、およびオレゴニンが挙げられる。
【００５８】
好適なビタミンは、レチノール、トコフェロール、アスコルビン酸、リボフラビン、およびピリドキシンを含む。
【００５９】
さらに、上述の分子または分子の類を含む植物からの全抽出物が好適である。
【００６０】
この発明の一実施例に従うと、活性化合物は日焼け防止剤である。それらは、液体または固体の形式で室温（２５℃）で有機日焼け防止剤の形態で存在する。好適な日焼け防止剤（ＵＶフィルタ）はたとえば、ベンゾフェノン、ジフェニルシアノアクリレートまたはパラアミノ安息香酸を基材とする化合物である。特定の例は（ＩＮＣＩまたはＣＴＦＡ名）ベンゾフェノン−３、ベンゾフェノン−４、ベンゾフェノン−２、ベンゾフェノン−６、ベンゾフェノン−９、ベンゾフェノン−１、ベンゾフェノン−１１、エトクリレン、オクトクリレン、ＰＥＧ−２５ＰＡＢＡ、フェニルベンジミダゾールスルホン酸、エチルヘキシルメトキシシナメート、エチルヘキシルジメチルＰＡＢＡ、４−メチルベンジリデンカンフル、ブチルメトキシジベンゾイルメタン、サリチル酸エチルヘキシル、ホモサレート、およびメチレン−ビス−ベンゾトリアゾイルテトラメチルブチルフェノール（２，２′−メチレン−ビス｛６−（２Ｈ−ベンゾトリアゾル−２−イル）−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノール｝、２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンゾフェノン−５−スルホン酸、および２，４，６−トリアニリノ−ｐ−（カルボ−２′−エチルヘキシル−１′−オキシ）−１，３，５−トリアゾンである。
【００６１】
さらなる有機日焼け防止剤は、オクチルトリアゾン、アボベンゾン、オクチルメトキシシナメート、サリチル酸オクチル、ベンゾトリアゾール、およびトリアジンである。
【００６２】
この発明のさらなる実施例に従うと、用いられる活性化合物は、通例化粧品または医薬品調合物に存在するような活性フケ取り剤である。その一例は、ピロクトンオラミンである（好ましくは２−アミノエタノールとの組合せ（１：１）における、１−ヒドロキシ−４−メチル−６−（２，４，４−ジメチルペンチル）−２−（１Ｈ）−ピロリドン）。フケ治療のためのさらなる好適な薬剤は、当業者には公知である。
【００６３】
好適な活性化合物は、たとえば、トコフェロールなどのすべての酸化に反応する活性化合物を含む。
【００６４】
この発明のさらなる実施例に従うと、活性化合物として、またはその代わりに、有機染料が用いられる。
【００６５】
さらなる好適な活性化合物は防虫剤であり、食品技術の分野においては、香料およびフレーバである。好適な香料およびフレーバは、当業者には公知である。
【００６６】
さらに、ＴｉＯ2およびＺｎＯなどの色素無機固体を活性化合物媒体に組入れることも可能である。
【００６７】
乳化剤によって、単層状または多層状系もしくはリオトロピック液晶混合相を形成することが可能である。
【００６８】
活性化合物粒子の平均直径は好ましくは５０から１０００ｎｍ、より好ましくは１００から５００ｎｍである。
【００６９】
この発明は、上記方法に従って得られる水性活性化合物媒体分散をも提供する。
【００７０】
この発明はさらに、上述のように作製される分散とさらなるポリオール相または油相とを混合することにより、多数の分散を作製する方法を提供する。この発明はそのように作製される多数の分散をも提供する。多数の乳濁液はたとえば、ＤＥ−Ａ−４３  ４１  １１３に記載される。
【００７１】
この発明はさらに、上述の分散または多数の分散を含む薬品、化粧品または食品添加剤をも提供する。
【００７２】
この発明に従って作製される水性活性化合物媒体分散のさらなる構成要素は、ＥＰ−Ｂ−０  ６０５  ４９７、ＥＰ−Ｂ−０  １６７  ８２５、およびＵＳ５，８８５，４８６に記載される。特に好適な安定化物質および電荷安定剤については、ＥＰ−Ｂ−０  ６０５  ４９７を参照されたい。
【００７３】
この発明の一実施例に従うと、活性化合物媒体分散は、ハロゲン化有機溶媒を使用せずに作製される。
【００７４】
薬剤は、経静脈的に、筋肉内投与により、経動脈的に、経腔的に、皮下に、経皮的に、経腸的に、経肺的に、かつ局所的または経眼付与により、投与可能である。
【００７５】
この発明を以下の実施例により、より詳細に説明する。
【実施例１】
【００７６】
実施例
以下の実施例においては、以下の化合物が用いられた。
【００７７】
【表１】
2006520750.tif 000003
【００７８】
水性活性化合物媒体分散は、以下に説明する相ＡおよびＢを６０℃にまで別々に加熱することにより作製された。相Ｂは次いで相Ａに撹拌され、５０ｍｍの撹拌ブレード直径を有するブラウン台所用ミキサ（最大パワー３５０Ｗ）を用いて、混合物は小滴サイズが３５０ｎｍ以下になるまで均質化された。次いで、室温で、同様に室温の相Ｃが熱い乳化剤に加えられた。再びブラウン台所用ミキサで撹拌が行なわれた。
【００７９】
以下の表の最後の３行は、平均の粒子直径、１μｍ未満の直径を有する粒子の重量分率、および比表面積（ｃｍ2／ｃｍ3）を示す。個々の相の組成物および定められたパラメータは、以下の表から明らかである。
【００８０】
【表２】
2006520750.tif 000004
【００８１】
【表３】
2006520750.tif 000005
【００８２】
【表４】
2006520750.tif 000006
【図１】
2006520750.tif 000007
【手続補正書】
【提出日】平成17年8月1日(2005.8.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
固体の活性化合物媒体粒子が存在する水性の媒体分散を作製するための方法であって、前記活性化合物媒体粒子は、ワックス、重合体または脂質を基材とし、１０から１００００ｎｍの範囲の平均直径を有し、かつ少なくとも１つの活性の医薬品、化粧品および／または食品技術化合物、香料またはフレーバを含み、前記方法は、
ａ）ワックス、重合体または脂質を基材とする活性化合物媒体を含む活性化合物と、ステージｂ）においてリオトロピック液晶混合相の形成をもたらす少なくとも１つの乳化剤とを、活性化合物媒体の融点または軟化点よりも上の温度で混合して相Ｂを形成するステップと、
ｂ）相Ｂと、乳化剤を含み得る水性相Ａとを活性化合物媒体の融点または軟化点よりも上の温度で、相Ｂ対相Ａの重量比は１：５から５：１で、高圧下均質化なしに機械的に混合して、好ましくはゲル状のリオトロピック液晶混合相を形成するステップと、
ｃ）混合相を、乳化剤を含み得る水性相で、活性化合物媒体の融点または軟化点未満である水性相の温度で、撹拌しながら高圧下均質化なしに、分散の所望の最終的な濃度にまで希釈するステップとを含む、方法。
【請求項２】
ステージｂ）における機械的混合およびステージｃ）における撹拌は、１から２０ｍ／ｓの範囲における周速度を有する撹拌機で行なわれることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
撹拌機の剪断作用は、家庭用台所用ミキサの剪断作用に対応することを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ステージｂ）における相Ｂ対相Ａの重量比は、１：２から２：１であることを特徴とする、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
活性化合物媒体粒子は、ジグリセリド、トリグリセリド、脂肪アルコール、それらのエ
ステルまたはエーテル、ワックス、脂質ペプチドまたはそれらの混合物を基材とすることを特徴とする、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
活性化合物媒体粒子の平均直径は５０から１０００ｎｍであることを特徴とする、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
請求項１から請求項６のいずれかに記載の方法によって得られる水性活性化合物媒体分散。
【請求項８】
さらなるポリオール相または油相で、請求項１から請求項６のいずれかに記載の方法によって調製された分散を混合することにより多数の分散を作製するための方法。
【請求項９】
請求項８に記載の方法により得られる多数の分散。
【請求項１０】
請求項７に記載の分散または請求項９に記載の多数の分散を含む、薬剤、化粧品または食品添加剤。
【請求項１１】
膜構造固体ナノ粒子であって、１０から１００００ｎｍの範囲の平均直径を有し、２５℃で固体であり、活性化合物媒体粒子と乳化剤との組合せを有し、それにより乳化剤がナノ粒子の内部および表面に存在するようにナノ粒子の全体に浸透する膜を形成し、請求項１から６のいずれかに記載の方法によって作製され得る、膜構造固体ナノ粒子。
【請求項１２】
ナノ粒子の断面をわたって膜構造が存在しない領域は本質的にないことを特徴とする、請求項１１に記載のナノ粒子。
【請求項１３】
膜は、水の存在下で自己乳化するリオトロピック液晶混合相で形成されることを特徴とする、請求項１１または１２に記載のナノ粒子。
【請求項１４】
負荷されるナノ粒子に基づき、６０重量％までの量で少なくとも１つの活性医薬品、化粧品および／または食品技術化合物で負荷されることを特徴とする、請求項１１から１３のいずれかに記載のナノ粒子。
【請求項１５】
日焼け防止剤で負荷されることを特徴とする、請求項１４に記載のナノ粒子。
【手続補正書】
【提出日】平成18年1月12日(2006.1.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は水性活性化合物媒体分散を作製するための方法と、この種の分散と、それを含む薬剤、化粧品または食品添加剤とに関する。活性化合物媒体は、膜構造個体ナノ粒子（ＭＳＳＮ）を含む。
【背景技術】
【０００２】
活性の医薬品、化粧品および／または食品技術の化合物は、活性化合物の標的を定めた放出を行なうために、またはその化学的分解を防ぐために、しばしば活性化合物媒体にカプセル化される。活性化合物媒体は特定の用途に適合することができ、活性化合物の適切な計量および放出を可能にする。過去には、ＳＬＮと称する固体脂質ナノ粒子が開発された。それらは乳濁液およびリポソームに代わる担体系を代表する。ナノ粒子は、活性の親水性または疎水性の医薬品化合物を含み、経口的または非経口的に投与され得る。この場合、通常、５０ｎｍから１μｍの範囲の平均直径を有するナノ粒子が用いられる。公知の乳濁液とは対照的に、用いられる基質材料は固体脂質である。高い生体適合性および良好な生体内崩壊を確実にするために、生理的に適合する脂質、または、内因性脂肪酸からのグリセリドなどの生理的化合物を含む脂質が主に用いられる。作製の間に、乳化剤または界面活性剤を用いるのが通常である。作製は、高圧下均質化により行なわれる。この場合、用いられる脂質基質は融解されて、活性医薬品化合物は融解物内に溶解または分散される。融解された活性化合物は、通常同じ温度で撹拌しながら水性界面活性剤溶液に分散される。こうして得られた分散は次いで、２００から１５００バールの範囲の圧力で、たとえばプランジャー／スロットホモジェナイザなどの高圧ホモジェナイザにおいて熱い状態で均質化される。これにより、冷却されると脂質層が固体脂質ナノ粒子に再結晶化する乳濁液が作製される。
【０００３】
これに代えて、加熱なしの（cold）均質化を行なってもよく、この場合、活性医薬品化合物はやはり融解された脂質相に導入される。結果として生じる混合相は次いで冷却され
、固体は５０から１００μｍの範囲の粒径に粉砕される。こうして得られた脂質粒子は次いで冷たい界面活性剤溶液に分散され、結果として生じる分散は次いで高圧下均質化される。
【０００４】
ＳＬＮ分散を作製するための１つの方法は、たとえばＥＰ−Ｂ−０  １６７  ８２５に記載される。ここに記載される脂質ナノペレットは、経口的投与を意図した薬剤のための媒体系として用いられる。脂質ナノペレットは、融解された脂質を高速撹拌機を用いて水に分散させることにより作製される。次いで、所望の粒径分布が超音波処理によって設定される。撹拌は、通常２００００ｍｉｎ-1の範囲の速度で行なわれる。得られた粒子は、１００から１０００ｎｍの範囲の平均直径を有する。
【０００５】
ＥＰ−Ｂ０  ６０５  ４９７は、固体脂質粒子を含む薬剤媒体を記載する（固体脂質ナノスフィア（ＳＬＮ））。作製は、５００から１５５０バールの圧力での高圧下均質化または高圧分散により行なわれる。用いられる高圧ホモジェナイザは、たとえば、スロットホモジェナイザまたは高圧ホモジェナイザである。通常、回転子／固定子ディスパーザを用いて予備的分散が行なわれる。
【０００６】
同様の方法が、米国特許第５，８８５，４８６号に記載される。コロイド状に分散された固体脂質粒子は脂質融解物の水性相への高圧下均質化により作製される。ここでも、作業は５００バール以上の圧力で行なわれる。
【０００７】
活性の医薬品および化粧品化合物の担体としての固体脂質ナノ粒子の使用についての研究は、J. Microencapsulation、１９９９年、ｖｏｌ．１６、Ｎｏ．６、第７５１頁から
第７６７頁に見出される。これは特に、どのようにビタミンＥがＳＬＮ系に導入されるかの記載を含む。固体脂質ナノ粒子への導入の結果として、どのようにビタミンＥの肌への改良された浸透および作用が達成されるかの記載がある。
【０００８】
J. Cosmet. Sci.、５２、第３１３頁から第３２４頁には、固体脂質ナノ粒子の吸蔵効
果が記載される。この研究の特定の主題は、皮膚の加湿である。水分中４０％のパルミチン酸セチルおよび５％の界面活性剤を含むＳＬＮ調合物が、高速撹拌機により実現された；表Ｉの調製物ＣＰｅを参照。３μｍの平均粒径が見出された；表ＩＩを参照。
【０００９】
先行技術に従った、小さな平均粒子直径の固体脂質ナノ粒子の作製はコストが高く不便であるが、なぜならばそれは通常高圧ホモジェナイザの使用を必要とするからである。高速での単純な撹拌では、３μｍの比較的大きな平均粒子直径しか作製されない。脂質粒子の負荷能力は限定されており、それらの形態は常に容易に制御されるとは限らない。特定の表面修飾は行なうのが困難である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
この発明の目的は、公知のナノ粒子と比較して、より高い負荷能力を有し、活性化合物および界面活性剤のより広い選択を可能にし、かつ分散において高い濃度で存在し得る固体ナノ粒子の革新的な系と、公知の方法の欠点をなくし、かつ実現にコストがかからず不便でもない固体ナノ粒子分散を作製するための方法とを提供することである。特に意図されるのは、少ない機械的混合の努力で、小さな粒子直径を得ることである。さらに、該ナノ粒子のように、特に高い負荷能力を有し、広い範囲の活性化合物媒体および乳化剤を可能にし、表面の修飾を可能にする、革新的な固体ナノ粒子分散を提供することが意図される。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
この目的は、特に膜構造固体ナノ粒子を含む水性媒体分散を作製するための方法によってこの発明に従って達成され、該方法は、固体の活性化合物媒体粒子が存在する水性の媒体分散を作製するための方法であって、該活性化合物媒体粒子は、ワックス、重合体または脂質を基材とし、１０から１００００ｎｍの範囲の平均直径を有し、かつ少なくとも１つの活性の医薬品、化粧品および／または食品技術化合物、香料またはフレーバを含み、該方法は、
ａ）ワックス、重合体または脂質を基材とする活性化合物媒体を含む活性化合物と、ステージｂ）においてリオトロピック液晶混合相の形成をもたらす少なくとも１つの乳化剤とを、活性化合物媒体の融点または軟化点よりも上の温度で混合して相Ｂを形成するステップと、
ｂ）相Ｂと、乳化剤を含み得る水性相Ａとを活性化合物媒体の融点または軟化点よりも上の温度で、相Ｂ対相Ａの重量比は１：５から５：１で、高圧下均質化なしに機械的に混合して、好ましくはゲル状のリオトロピック液晶混合相を形成するステップと、
ｃ）混合相を、乳化剤を含み得る水性相で、活性化合物媒体の融点または軟化点よりも下である水性相温度で、たとえば少なくとも５℃下で、好ましくは少なくとも１５℃下で、撹拌しながら高圧下均質化なしに、分散の所望の最終的な濃度にまで希釈するステップを含む、方法。
【００１２】
この発明に従うと、脂質融解物と、１：５から５：１の定められた重量比で同じ温度に加熱された水性相とを混合した場合に、１０から１０００ｎｍの範囲の平均直径を有する固体の脂質を基材とする活性化合物媒体が存在する水性活性化合物媒体分散を有利に作製し得ることが見出された。この場合混合は、家庭用ミキサ（または家庭用の台所用ミキサ）の撹拌性能を有する従来の機械的撹拌機によって行なうことができる。たとえば実験室での操作では、５０ｍｍの全直径を有する二重アームのプロペラ形状のミキシングヘッドを有するブラウン（登録商標）台所用ミキサを用いて十分な撹拌を達成することができた。混合プロペラは、６３ｍｍの直径を有する保護リングによって囲まれていた。台所用ミキサの最大パワーは３５０Ｗであった。当該モデルはＭＲ５５０、タイプ４１８９であった。
【００１３】
ステージｂ）での機械的混合およびステージｃ）での撹拌は、１から２０ｍ／ｓ、より好ましくは１から３ｍ／ｓの範囲の周速度を有する撹拌機によって好ましくは行なわれる。
【００１４】
撹拌機の剪断作用は、上述の標準的な商業的タイプの家庭用の台所用ミキサの剪断作用に好ましくは対応する。
【００１５】
相Ａと相Ｂとの割合を観察することにより、低い剪断エネルギの入力でも非常に強力な混合作用を達成することが可能である。
【００１６】
どのような理論にも拘束されず、相Ｂが水性相Ａと混合された場合に得られるリオトロピック液晶マイクロエマルジョンは、マイクロエマルジョンが１相挙動を示すように完全浸透する２つのネットワークの系として理解することができる。マイクロエマルジョンは、剪断下で低い粘度を有する。
【００１７】
ステージｂ）における相Ｂ対相Ａの重量比は、好ましくは１：２から２：１であり、より好ましくは１：１．５対１．５：１である。
【００１８】
該目標は、膜構造固体ナノ粒子によりこの発明にしたがってさらに達成され、該ナノ粒子は、１０から１００００ｎｍの範囲の平均直径を有し、２５℃で固体であり、活性化合物媒体粒子と乳化剤との組合せを有し、それによりナノ粒子の内部および表面に乳化剤が
存在するように、ナノ粒子の全体に浸透する膜を形成する。
【００１９】
好ましくは、ナノ粒子の断面をわたって膜構造が存在しない領域は本質的にない。膜は、好ましくは水の存在下で自己乳化するリオトロピック液晶混合相において形成される。
【００２０】
公知のＳＬＮと比較して、この発明のナノ粒子の乳化剤は粒子の内部に存在する。粒子全体が１つのまたは複数の膜からなるのに対し、ＳＬＮにおいては活性化合物媒体の固体コアは乳化剤の層により取囲まれている。したがって、ナノ粒子は、それらが観察されるスケールから本質的に独立して、膜構造を含んだ均一な構造を有する。膜構造固体ナノ粒子（ＭＳＳＮ）は、上述の方法によってこの発明に従って作製され得る。ＳＬＮと比較して、それらは粒子じゅうに点在して構成される膜により区別される。よって、活性化合物が埋込まれ得る実質的により大きな膜表面積が存在する。したがって、この発明に従って大量の活性の医薬品、化粧品および／または食品技術化合物を膜内またはナノ粒子内に導入することが可能である。たとえば、負荷されたナノ粒子に基づき、７０重量％までの、好ましくは６０重量％までの量を導入することが可能である。これらの活性化合物は膜内のナノ粒子の表面領域だけではなく、粒子じゅうに格納され得る。これにより、活性化合物の、延長された期間の放出を含めた、高度に標的を定めた態様の放出が可能になる。したがって、概してナノ粒子または脂質粒子は、粒子全体に浸透する膜を構成する。この相互の浸透が、この発明のＭＳＳＮの特徴である。
【００２１】
膜の構造は、層状、六方晶系またはキュービック液晶系のような公知の液晶系によって達成され得る。
【００２２】
液晶混合相は通常異方性であり、よって混濁しているかまたは不透明である。
【００２３】
膜構造またはリオトロピック液晶混合相は、水の存在下で、自己乳化性質を有する。換言すれば、乳化プロセスが水との界面で自発的に発生する。高レベルの脂質負荷であってさえも、膜構造またはリオトロピック液晶混合相は、導電性を示す。上述の方法による作製の途中で、水での希釈前またはその間に、液晶ゲル状態を経る。該作製方法において得られる分散は、ＭＳＳＮ相の広い重量範囲内で自由に流れる。たとえば、分散全体に基づき、ＭＳＳＮ相の６０重量％までの分散が、自由に流れる。したがって、たとえばＭＳＳＮ相の４０重量％から６０重量％で自由に流れる分散を作製することが可能である。
【００２４】
ＭＳＳＮは、以下により詳細に説明するように、極めて多様な活性化合物のいずれでも負荷されることができる。可能な最大負荷レベルは、特に、負荷される物質（活性化合物）の融点に依存する。活性化合物が活性化合物媒体において高い溶解度を有するならば、高レベルの負荷が得られる。
【００２５】
この発明のＭＳＳＮは、非常に多数の利点を有する。活性化合物は、標的を定めた、かつ遅延された態様で放出可能である。作製の間に、粒径だけではなく放出特性をも制御することが可能である。
【００２６】
皮膚に塗布する際に、皮膚への活性物質の浸透は、「プラスター効果」の結果として起こり得る。この場合、皮膚が膨張させられ、毛穴が開き、活性化合物が染み込むことが可能である。ＭＳＳＮによって、経皮水分損失を減じることが可能である。
【００２７】
ＭＳＳＮは、非常に多数の乳化剤および／または界面活性剤を用いて作製され得る。原則として、（事実上）すべての従来の界面活性剤を、ある場合には適切な組合せで、用い得る。
【００２８】
この発明に従ったさらなる可能性は、界面活性剤を利用してＭＳＳＮの表面の修飾を可能にすることである。アニオン系の、カチオン系の、両性のまたはさらなる界面活性剤を、同時に使用または順次適用することにより、活性化合物媒体の負荷率および表面構造を調整し、それによりその吸収特性を最適化することができる。
【００２９】
特に、この発明に従って、医薬品的に許容できるおよび／または食品法で承認された乳化剤を用いることが可能である。
【００３０】
乳化剤の濃度は、非常に低濃度にまで制御することができる。たとえば、活性化合物媒体に基づき、５重量％以下の、より好ましくは３重量％以下の界面活性剤を用いることが可能である。用途の分野に依存して、界面活性剤の量の下限は、約０．０５重量％である。
【００３１】
この発明のＭＳＳＮ分散は、保存においても安定しており、高いナノ粒子濃度においてさえも非常に良好な流動度を有する。
【００３２】
界面を安定させるかまたは修飾する目的で、さらにヒドロコロイドを用いることが可能である。
【００３３】
粒子の固体形式と粒子内に活性化合物が包含されることとにより、酸素の進入が大きく減じられるので、包含された活性化合物が酸化劣化から保護される。
【００３４】
この発明のＭＳＳＮは、水性相を介した質量の輸送により、特定の状況下で膜活性乳化小滴と相互作用することができる。これはオストワルド熟成の原則の逆を示唆する。この相互作用を、性能特性に対し有利に用いることができる。
【００３５】
ＳＬＮ技術と比較すると、用いることができる界面活性剤およびワックスまたは脂質構造の選択は、非常に拡大される。さらに、表面の修飾が可能である。既に述べたように、ＭＳＳＮは高いコストまたは不便なしに作製することができ、かつ高い負荷能力を有する。活性化合物媒体に拘らず、その特性は特定の要件に適合可能である。たとえば異なった活性化合物が、アルコール系溶液または相、たとえばエタノール系溶液または相によって活性化合物媒体相に導入され、標的を定められた態様で埋込まれることが可能である。
【００３６】
膜構造が親水性領域と疎水性領域との両方を備えるので、疎水性、両親媒性、および親水性活性化合物がこの発明のＭＳＳＮに同時に埋込まれ得る。
【００３７】
添付の図面において、図１は、内相の粘度ｈと体積ｆとの間の関係を示す。従来の乳濁液の作製が、乳濁液すなわち２−または３−相系における最大内相体積ｆよりもはるか下でしか作用しないのに対し、この発明は混合されたリオトロピック液晶相が得られるように、この範囲よりもやや上で作用する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３８】
以下により詳細に説明されるのは、活性化合物媒体、層状構造をなす好適な乳化剤、好適な活性医薬品、化粧品および食品技術化合物、ならびに水性活性化合物媒体分散のさらなる可能な構成要素である。
【００３９】
用いられる活性化合物媒体は好ましくは脂質を基材とする粒子である。それらは脂質および脂質類似構造を含む。好適な脂質の例は、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、セロチン酸およびメレシン酸（melesinic acid）などの、１２から３０の炭素原子を有する飽和直鎖脂肪酸のジグリ
セリドおよびトリグリセリド、および、これらと、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、アラキジルアルコール、ベヘニルアルコールなどの４から２２、好ましくは１２から２２の炭素原子を有する他の飽和脂肪アルコール、リグノセリルアルコール、セチルアルコール、セテアリルアルコールおよびミリスチルアルコールなどの２４から３０の炭素原子を有する飽和ワックスアルコールとのエステルを含む。優先度は、ジグリセリドおよびトリグリセリド、脂肪アルコール、それらのエステルまたはエーテル、ワックス、脂質ペプチドまたはそれらの混合物に与えられる。個々の物質のの形式または混合物の形式で、たとえば硬質の脂肪の形式で、特に合成ジグリセリドおよびトリグリセリドが用いられる。グリセリル３脂肪酸エステルの例は、グリセリルトリラウリレート、グリセリルトリミリステート、グリセリルトリパルミテート、グリセリルトリステアレート、またはグリセリルトリパルミテートである。この発明に従って使用可能なワックスは、植物ワックス、動物ワックス、鉱蝋、および石油化学ワックスなどの天然ワックスおよび、ハードワックスなどの化学的に変更されたワックス、ならびに合成ワックスを含む。好適なワックスの列挙については、Rompp Chemielexikon
第９版、見出し「ワックス」を参照されたい。好適なワックスの例は、蜜蝋、カルナウバワックス、カンデリラワックス、パラフィンワックス、イソパラフィンワックス、およびコメヌカワックスである。好適なワックスのさらなる例は、パルミチン酸セチルおよびセラアルバ（cera alba）である（晒蝋、ＤＡＢ（ドイツ薬局方）９）。好適なエステルは
さらに、たとえば、分枝鎖脂肪酸、および脂肪アルコール、グリセロール、ソルビタン、プロピレングリコール、メチルグリコシド、クエン酸、酒石酸、およびメリト酸に由来する。セラミド、フィトスフィンゴシン、コレステロール、およびフィトステロールを用いることがさらに可能である。
【００４０】
さらなる可能性とは、シリコンワックスおよびＰＶＰ誘導体などの重合体を用いることである。これらはたとえば、アルキル置換ＰＶＰ誘導体であり、その例はたとえばトリコンタニル−ＰＶＰ、ＰＶＰ−ヘキサデセン共重合体、およびＰＶＰ／エイコサン（eicosene）共重合体である。これらはたとえば単独で、またはたとえば媒体材料として脂質への添加剤として用い得る。
【００４１】
また、たとえばアルゾ・インターナショナル・インコーポレーテッド（ALZO International Inc.）により販売されるような、液体、半固体および／または固体ウレタン誘導体
を用いることが可能である。これらはたとえば、脂肪アルコール（分岐）二量体／ＩＰＤＩ、脂肪アルコール（線状）二量体／ＩＰＤＩ、エトキシ化脂肪アルコール（分岐）二量体／ＩＰＤＩ、エトキシ化脂肪アルコール（線状）二量体／ＩＰＤＩ、ジメチコノール／ＩＰＤＩ共重合体、トリグリセリドエステル（水素化）／ＩＰＤＩ共重合体、エトキシ化トリグリセリドエステル（水素化）／ＩＰＤＩ共重合体、アミノ化エトキシ化およびエトキシ化されていないトリグリセリドエステル／ＩＰＤＩ共重合体を含む。
【００４２】
活性化合物媒体粒子の量は、全水性活性化合物媒体分散に基づき、好ましくは０．１重量％から７０重量％、より好ましくは１重量％から６０重量％、たとえば０．１重量％から３０重量％または１重量％から１０重量％である。脂質に加えて、分散安定剤を用いることが可能である。これらはたとえば、０．０１重量％から２０重量％、好ましくは０．０５重量％から５重量％の量で用いることができる。好適な物質の例は、界面活性剤であり、特に乳酸ステアロイルなどの乳酸アルキル、イソチオネート、セチル硫酸ナトリウムなどの硫酸アルキル、ジアミド硫酸エーテル、アルキルポリグリコシド、ソディウムイソトリデシルホスフェートなどのリン酸エステル、タウレート、スルホサクシネート、アルキルポリグリコシド、ラウリルサルコシン酸ナトリウムなどのアルキルサルコシネート、およびラウリルグルタミン酸ナトリウムなどのグルタミン酸アルキル、エトキシ化ソルビタン脂肪酸エステル、（たとえばポロクサマおよびポロクサミンなどの）ブロック重合体およびブロック共重合体、ポリグリセロールエーテルおよびエステル、（たとえば卵レシ
チンまたは大豆レシチンなどの）さまざまな由来のレシチン、（たとえば水素化レシチンなどの）化学的に修飾されたレシチン、およびリン脂質およびスフィンゴリピド、レシチンとリン脂質との混合物、ステロール（たとえばコレステロールおよびコレステロール誘導体ならびにスチグマステロールも）、糖または糖アルコールと脂肪酸または脂肪アルコールとのエステルおよびエーテル（たとえばスクロースモノステアレート）、ポロクサマおよびポロクサミンなどの立体的安定化物質（ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック重合体）、エトキシ化ソルビタン脂肪酸エステル、エトキシ化モノグリセリドおよびジグリセリド、エトキシ化脂質およびリポイド、エトキシ化脂肪アルコールまたは脂肪酸、ならびに、たとえば、リン酸ジセチル、ホスファチジルグリセロール、飽和および不飽和脂肪酸などの電荷安定剤または電荷担体、コール酸ナトリウム、ソディウムグリコールコレート、ソディウムタウロコレートまたはその混合物、クエン酸ナトリウムなどのアミノ酸またはペプタイザ（J.S. Lucks、B.W. Muller、R.H. Muller、Int. J. Pharmaceutics ６３、１８３頁から１８頁参照（１９９０））、セルロースエーテルおよびセルロースエステルなどの粘度増強剤（たとえばメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ソディウムカルボキシメチルセルロース）、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセテートなどのポリビニル誘導体、アルギネート、ポリアクリレート（たとえばカルボポール）、キサンタン、およびペクチンである。
【００４３】
水性相Ａとして、水、水性溶液、または水とグリセロールまたはポリエチレングリコールなどの水混和性液体との混合物を用いることができる。さらに、水性相のためのさらなる化合物は、たとえばマンノース、グルコース、フルクトース、キシロース、トレハロース、マンニトール、ソルビトール、キシリトールまたは他のポリエチレングリコールなどのポリオール、もしくは塩化ナトリウムなどの電解質である。これらのさらなる化合物は、水性相Ａに基づき、１重量％から６０重量％の量で、たとえば１重量％から３０重量％の量で用いることができる。
【００４４】
さらに、所望であれば、ＥＰ−Ｂ−０  ６０５  ４９７に記載の増粘剤または電荷担体を用いることが可能である。用いることのできる増粘剤は、たとえば、多糖類、ポリアルキルアクリレート、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリアルキルビニルピロリドン、アクリル重合体、ポリ乳酸またはポリラクチドを含む。
【００４５】
リオトロピックＬＣ構造または層状構造を形成する乳化剤としては、天然物または合成物を用いることができる。界面活性剤混合物を用いることもさらに可能である。好適な乳化剤の例は、コール酸ナトリウム、デヒドロコール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、およびタウロコール酸ナトリウムなどの生理的胆汁酸塩である。レシチンなどの動物および植物リン脂質ならびにそれらの水素化物形式、ならびにゼラチンなどのポリペプチドおよびそれらの修飾形式をも用い得る。
【００４６】
好適な合成界面活性物質は、スルホコハク酸エステル、ポリオキシエチレンベタイン酸エステル、ベタイン酸エステル、およびソルビタンエーテルの塩、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、ステアリン酸ポリオキシエチレンエステル、ならびに対応のポリオキシレン−メチルポリオキシプロピレンエーテル、エトキシ化飽和グリセリド、部分脂肪酸グリセリドおよびポリグリセリドの混合物凝縮液である。好適な界面活性剤の例は、バイオベース（Biobase）（登録商標）EPおよびセラルーション（Ceralution）（登録商
標）Hである。
【００４７】
好適な乳化剤の例は、さらに、グリセリルエステル、ポリグリセリルエステル、ソルビタンエステル、ソルビトールエステル、脂肪アルコール、プロピレングリコールエステル、アルキルグルコシトールエステル、糖エステル、レシチン、シリコン共重合体、ラノリ
ン、およびそれらの混合物または誘導体である。グリセリルエステル、ポリグリセリルエステル、アルコキシレートおよび脂肪アルコール、ならびにイソアルコールも、たとえばキャスター脂肪酸、１２−ヒドロキシステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ステアリン酸、ミリスチン酸、ラウリン酸、およびカプリン酸から誘導し得る。
【００４８】
上述のエステル以外にも、脂肪酸のサクシネート、アミドまたはエタノールアミドが存在しても良い。特に好適な脂肪酸アルコキシレートは、エトキシレート、プロポキシレートまたは混合エトキシレート／プロポキシレートである。さらに、シリコンコポリオールおよびシリコンベタインなどのシリコン界面活性剤を用いてもよい。
【００４９】
この発明に従うと、共乳化剤（脂肪アルコール、脂肪酸、ソルビタンエステルなどのゲルネットワーク形成剤）と特定の界面活性剤との混合物が、水との界面でミエリン構造を形成する乳化剤系を用いることが好ましい。好適な界面活性剤は、たとえば、トリカプリン酸ポリグリセリル−１０（polyglyceryl-10 tricaprylate）、トリラウリン酸ポリグリセリル−１０（polyglyceryl-10 trilaurate）、オレイン酸ポリグリセリル−２（polyglyceryl-2 oleate）、ラウロイル乳酸ナトリウム（sodium lauroyl lactylate）、ココイ
ル乳酸ナトリウム（sodium cocoyl lactylate）、およびグリセリルココエートシトレー
トラクチレート（glyceryl cocoate citrate lactylate）を含む。
【００５０】
優先的に平衡複合乳化剤を用いることも可能である。
【００５１】
ＭＳＳＮを作製するための親水性界面活性剤対共乳化剤の好適な比率は、好ましくはゲルネットワーク形成のための好適な割合よりも高い。
【００５２】
ワックス／重合体／脂質および乳化剤は、好ましくは５０：１から２０：１、好ましくは１５：１から３０：１の重量比で用いられる。
【００５３】
活性医薬品、化粧品および／または食品技術化合物は、相Ｂに基づき、好ましくは０．１重量％から７０重量％、より好ましくは１重量％から１０重量％の量で用いられる。
【００５４】
以下に挙げるのは、たとえば自由な形態で、塩として、もしくはエステルまたはエーテルとして用い得る、活性医薬品化合物の例である。
【００５５】
モルヒネ、コデイン、ピリトラミド、フェンタニルおよびフェンタニル誘導体、レボメサドン、トラマドール、ジクロフェナック、イブプロフェン、インドメタシン、ナプロクセン、ピロキシカム、ペニシラミンなどの鎮痛剤／抗炎症剤；フェニルアミン、ジメチンデン、テルフェナジン、アステミゾール、ロラタジン、ドキシラミン、メクロジン、バミピン、クレマスチンなどの抗アレルギー薬；コリスチン、ポリミキシンＢ、テイコプラミン、バンコマイシンなどのポリペプチド抗生物質などの抗生物質／化学療法剤；キニーネ、ハロファントリン、メフロキン、クロロキンなどの抗マラリア薬、ガンシクロビル、フォスカルネット、ジコブジン、アシクロビルなどのウイルス抑制剤（virostatics）、ダ
プソン、フォスフォマイシン、フサファンギン、トリペトプリムなどのその他のもの；内服薬：フェニトイン、メスキシミド、エトスキシミド、プリミドン、フェノバルビタール、バルプロ酸、カルバマゼピン、クロナゼパムなどの抗てんかん薬；ニスタチン、ナタマイシン、アルフォテリシンＢ、フルシトシン、ミコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾールなどの、および外用薬：クロトリマゾール、エコナゾール、チオコナゾール、フェンチコナゾール、ビフォナゾール、オキシコナゾール、ケトコナゾール、イソコナゾール、トルナフテートなどの、抗真菌剤；アルドステロン、フルドロコルチゾン、ベタメタゾン、デクサメタゾン、トリアムシノロン、フルオコルトロン、ヒドロキシコルチゾン、
プレドニソロン、プレドニリデン（prednylidene）、クロプレドノール、メチルプレドニソロンなどのコルチコイド（内用）；抗生物質：テトラサイクリン、エリスロマイシン、ネオマイシン、ゲンタマイシン、クリンダマイシン、フラマイセチン、タイロスリシン、クロルテトラサイクリン、ムピロシン、フシジン酸などの、皮膚病薬；上記ウイルス抑制剤、およびまた：ポドフィロトキシン、ビダラビン、トロマンタジン；上記コルチコイド、およびまた：アムシノニド、フルプレドニデン（fluprednidene）、アクロメタゾン、
クロベタゾール、ジフロラゾン、ハルシノニド、フルオシノロン、クロコルトロン、フルメタゾン、ジフルオコルトロン、フルドロキシコルチド、ハロメタゾン、デスオキシメタゾン、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルプレトニデン、プレドニカルベート（prednicarbate）、デソニド；脂質またはリポイドまたは他の分子に共有結合されるか
複合体、たとえば脂質などの高度に置換された要素を含有する化合物における、Ｔｅ９９ｍ、Ｉｎ１１１またはＩ１３１などの放射性同位元素などの、診断用薬；血液凝固因子ＶＩＩＩ、ＩＸなどの止血剤（hemostyptics）；シクロバルビタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、メタカロン、ベンゾジアゼピン（フルラゼパム、ミダゾラム、ネトラゼパム（netrazepam）、ロルメタゼパム、フルニトラゼパム、トラゾラム、ブロチゾラム、テマゼパム、ロプラゾラム）などの催眠剤、鎮静剤；コルチコトロフィン、テトラコサクチド、絨毛性生殖腺刺激ホルモン、尿性卵胞性刺激ホルモン、尿性生殖腺刺激ホルモン、成長ホルモン、メテルゴリン、ブロモクリプチン、テルリプレシン、デスモプレシン、オキシトシン、アルギプレシン、オルニプレシン、リュープロレリン、トリプトレリン、ゴナドレリン、ブセレリン、ナファレリン、ゴセレリン、ソマトスタチンなどの、下垂体ホルモン、視床下部ホルモン、調節ペプチドおよびそれらの抑制剤；ジメプラノール４−アセトアミドベンゾエート、チモペンチン、α−インターフェロン、β−インターフェロン、フィルグラスチム、インターロイキン、アザチオプリン、シクロスポリンなどの免疫療法薬およびサイトカイン；内服薬：ブタニリカイン、メピバカイン、ブピバカイン、エチドカイン、リドカイン、アルチカイン、プリロカイン；および外用薬：プロピトカイン、オキシブプロカイン、エトラカイン（etracaine）、ベンゾカインなどの、局部麻
酔薬；プロキシバルバール、リスリド、メチセルジド、ジヒドロエルゴタミン、クロニジン、エルゴタミン、ピゾチフェンなどの偏頭痛治療薬；メトヘキシタル、プロポフォル、エトミデート、ケタミン、アルフェンタニール、チオペンタール、ドロペリドール、フェンタニールなどの麻酔薬；ジヒドロタキステロール、カルシトニン、クロドロン酸（clodronic acid）、エチドロン酸などの副甲状腺ホルモン、カルシウム代謝調整剤；アトロピン、シクロドリン（cyclodrine）、シクロペントレート、ホマトロピン、トロピカミド、スコポラミン、フォレドリン、エドクスウジン（edoxudine）、イドクスウリジン（idoxuridine）、トロマンタジン、アシクロビール、アセタゾラミド、ジクロフェナミド、カルテオロール、チモロール、メチプラノロール、ベタクソロール、ピンドロール、ベフノロール、ブプラノロール、レボブロノール、カルバコール、ピロカルピン、クロニジン、ネオスティグミンなどの点眼薬；ベンゾジアゼピン（ロラゼパム、ジアゼパム）、クロメチアゾールなどの向精神薬；１−チロキシン、カルビマゾール、チアマゾール、プロピルチオウラシルなどの甲状腺治療薬；一般の免疫グロブリンおよび肝炎型、風疹、サイトメガロウイルス、狂犬病などに特定の免疫グロブリンなどの、血清、免疫グロブリン、ワクチン；ＴＢＥ、水痘帯状疱疹、破傷風、Ｒｈ因子、ボツリヌス抗毒素、ジフテリア、ガス壊疽、ヘビ毒、サソリ毒などの免疫血清、インフルエンザ、結核、コレラ、ジフテリア、肝炎型、ＴＢＥ、風疹、ヘモウイルス属インフルエンザ、麻疹、ナイセリア、流行性耳下腺炎、ポリオ、破傷風、狂犬病、発疹チフスなどのワクチン；同化促進剤、アンドロゲン、アンチアンドロゲン、ゲスタゲン、エストロゲン、アンチエストロゲン（タモキシフェンなど）などの性ホルモンおよびそれらの抑制剤；ニムスチン、メルファラン、カルムスチン、ロムスチン、シクロホスファミド、イフォスファミド、トロフォスファミド（trofosfamide）、クロルアムブシル（chlorambucil）、ブスルファン、トレオスルファン、プレドニムスチン（prednimustine）、チオテーパなどのアルキル化剤、シタラビン、フルオ
ロウラシル、メトトレキサート、メルカプトプリン、チオグアニンなどの代謝拮抗剤、お
よびビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンレジンなどのアルカロイド、などの細胞増殖抑制剤および転移阻害因子；アクラルビシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンおよびプリカマイシンなどの抗生物質；カルボプラチン、シスプラチンなどの遷移元素（たとえばＴｉ、Ｚｒ、Ｖ、Ｎｂ、Ｔａ、Ｍｏ、Ｗ、Ｐｔ）の複合物、チタノセンジクロリド、アムサクリン、ダカルバジル、エストラムスキン、エトポシド、ヒドロキシカーバミド、ミトクサントロン（mitoxantrone）、プロカルバジンおよびテミポシド（temiposide）などのメタロセン化合物、アルキルアミドリン脂質（J.M. Zeidler、F. Emling、W. ZimmermannおよびH.J. Roth、Archiv der Pharmazie、３２４（１９９１）、６８７に記載）、ならびにR. Zeisig、D. ArndtおよびH. Brachwitz  ４５（１９９０）、８０９から８１８に記載のような、ヘキサデシルホスホコリン、イルモホシン、および類似体などのエーテル脂質。
【００５６】
さらなる好適な活性化合物の例は、ジクロフェナク、イブプロフェン、アセチルサリチル酸、サリチル酸、エリスロマイシン、ケトプロフェン、コルチゾン、およびグルココルチコイドを含む。
【００５７】
さらに好適なのは、たとえばポリフェノールなどの、特に酸化または加水分解に反応する活性化粧品化合物である。ここでは（エピカテキン、エピカテキン３−ガラート、エピガロカテキン、エピガロカテキン３−ガラートなどの）カテキン、（ルテオリン、アピゲニン、ルチン、クエルセチン、フィセチン、ケムフェロール、ラムネチンなどの）フラボノイド、（ゲンステイン、ダイゼイン、グリシテイン、プルネチンなどの）イソフラボン、（ダフネチン、アンベリフェロンなどの）クマリン、エモジン、レスベラトロール、およびオレゴニンが挙げられる。
【００５８】
好適なビタミンは、レチノール、トコフェロール、アスコルビン酸、リボフラビン、およびピリドキシンを含む。
【００５９】
さらに、上述の分子または分子の類を含む植物からの全抽出物が好適である。
【００６０】
この発明の一実施例に従うと、活性化合物は日焼け防止剤である。それらは、液体または固体の形式で室温（２５℃）で有機日焼け防止剤の形態で存在する。好適な日焼け防止剤（ＵＶフィルタ）はたとえば、ベンゾフェノン、ジフェニルシアノアクリレートまたはパラアミノ安息香酸を基材とする化合物である。特定の例は（ＩＮＣＩまたはＣＴＦＡ名）ベンゾフェノン−３、ベンゾフェノン−４、ベンゾフェノン−２、ベンゾフェノン−６、ベンゾフェノン−９、ベンゾフェノン−１、ベンゾフェノン−１１、エトクリレン、オクトクリレン、ＰＥＧ−２５ＰＡＢＡ、フェニルベンジミダゾールスルホン酸、エチルヘキシルメトキシシナメート、エチルヘキシルジメチルＰＡＢＡ、４−メチルベンジリデンカンフル、ブチルメトキシジベンゾイルメタン、サリチル酸エチルヘキシル、ホモサレート、およびメチレン−ビス−ベンゾトリアゾイルテトラメチルブチルフェノール（２，２′−メチレン−ビス｛６−（２Ｈ−ベンゾトリアゾル−２−イル）−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノール｝、２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンゾフェノン−５−スルホン酸、および２，４，６−トリアニリノ−ｐ−（カルボ−２′−エチルヘキシル−１′−オキシ）−１，３，５−トリアゾンである。
【００６１】
さらなる有機日焼け防止剤は、オクチルトリアゾン、アボベンゾン、オクチルメトキシシナメート、サリチル酸オクチル、ベンゾトリアゾール、およびトリアジンである。
【００６２】
この発明のさらなる実施例に従うと、用いられる活性化合物は、通例化粧品または医薬品調合物に存在するような活性フケ取り剤である。その一例は、ピロクトンオラミンである（好ましくは２−アミノエタノールとの組合せ（１：１）における、１−ヒドロキシ−
４−メチル−６−（２，４，４−ジメチルペンチル）−２−（１Ｈ）−ピロリドン）。フケ治療のためのさらなる好適な薬剤は、当業者には公知である。
【００６３】
好適な活性化合物は、たとえば、トコフェロールなどのすべての酸化に反応する活性化合物を含む。
【００６４】
この発明のさらなる実施例に従うと、活性化合物として、またはその代わりに、有機染料が用いられる。
【００６５】
さらなる好適な活性化合物は防虫剤であり、食品技術の分野においては、香料およびフレーバである。好適な香料およびフレーバは、当業者には公知である。
【００６６】
さらに、ＴｉＯ2およびＺｎＯなどの色素無機固体を活性化合物媒体に組入れることも
可能である。
【００６７】
乳化剤によって、単層状または多層状系もしくはリオトロピック液晶混合相を形成することが可能である。
【００６８】
活性化合物粒子の平均直径は好ましくは５０から１０００ｎｍ、より好ましくは１００から５００ｎｍである。
【００６９】
この発明は、上記方法に従って得られる水性活性化合物媒体分散をも提供する。
【００７０】
この発明はさらに、上述のように作製される分散とさらなるポリオール相または油相とを混合することにより、多数の分散を作製する方法を提供する。この発明はそのように作製される多数の分散をも提供する。多数の乳濁液はたとえば、ＤＥ−Ａ−４３  ４１  １１３に記載される。
【００７１】
この発明はさらに、上述の分散または多数の分散を含む薬品、化粧品または食品添加剤をも提供する。
【００７２】
この発明に従って作製される水性活性化合物媒体分散のさらなる構成要素は、ＥＰ−Ｂ−０  ６０５  ４９７、ＥＰ−Ｂ−０  １６７  ８２５、およびＵＳ５，８８５，４８６に記載される。特に好適な安定化物質および電荷安定剤については、ＥＰ−Ｂ−０  ６０５  ４９７を参照されたい。
【００７３】
この発明の一実施例に従うと、活性化合物媒体分散は、ハロゲン化有機溶媒を使用せずに作製される。
【００７４】
薬剤は、経静脈的に、筋肉内投与により、経動脈的に、経腔的に、皮下に、経皮的に、経腸的に、経肺的に、かつ局所的または経眼付与により、投与可能である。
【００７５】
この発明を以下の実施例により、より詳細に説明する。
【実施例１】
【００７６】
実施例
以下の実施例においては、以下の化合物が用いられた。
【００７７】
【表１】
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【００７８】
水性活性化合物媒体分散は、以下に説明する相ＡおよびＢを６０℃にまで別々に加熱することにより作製された。相Ｂは次いで相Ａに撹拌され、５０ｍｍの撹拌ブレード直径を有するブラウン台所用ミキサ（最大パワー３５０Ｗ）を用いて、混合物は小滴サイズが３５０ｎｍ以下になるまで均質化された。次いで、室温で、同様に室温の相Ｃが熱い乳化剤に加えられた。再びブラウン台所用ミキサで撹拌が行なわれた。
【００７９】
以下の表の最後の３行は、平均の粒子直径、１μｍ未満の直径を有する粒子の重量分率、および比表面積（ｃｍ2／ｃｍ3）を示す。個々の相の組成物および定められたパラメータは、以下の表から明らかである。
【００８０】
【表２】
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【００８１】
【表３】
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【００８２】
【表４】
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【図面の簡単な説明】
【００８３】
【図１】内相の粘度ｈと体積ｆとの間の関係を示した図である。
【国際調査報告】
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