(57)【要約】ある種の新規なピペラジン尿素誘導体は、ヒトメラノコルチン−４受容体（ＭＣ−４Ｒ）の作働薬であり、特にはＭＣ−４Ｒの受容体サブタイプ選択的作働薬である。それらは、肥満および糖尿病などのＭＣ−４Ｒの活性化に応答する疾患および障害の治療、管理または予防において有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１】
2006505531.tif 000124
［式中、
ｍは１または２であり；
各ｐは独立に０、１または２であり；
各ｎは独立に０、１または２であり；
Ｒ１は、
水素、
Ｃ１−８アルキル、
（ＣＨＲ１２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ＣＨＲ１２）ｎ−Ｏ（ＣＨＲ１２）アリール、
（ＣＨＲ１２）ｎ−アリールおよび
（ＣＨＲ１２）ｎ−ヘテロアリール
からなる群から選択され；
上記において、アリールおよびヘテロアリールは未置換であるか独立にＲ１１から選択される１〜３個の基で置換されており；アルキルおよびシクロアルキルは未置換であるか独立にＲ１１およびオキソから選択される１〜３個の基で置換されており；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、
水素、
Ｃ１−８アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−アリール、
（ＣＨ２）ｎＣ３−６シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールおよび
（ＣＨ２）ｎ−複素環
からなる群から選択され；
上記において、アリールおよびヘテロアリールは未置換であるか独立にＲ１１から選択される１〜３個の基で置換されており；アルキル、シクロアルキルおよび複素環は未置換であるか独立にＲ１１およびオキソから選択される１〜３個の基で置換されており；
あるいはＲ３およびＲ５とそれらが結合している炭素原子とが、５〜７員環を形成しており；
あるいはＲ３およびＲ９とそれらが結合している炭素原子とが、５〜７員環を形成しており；
あるいはＲ５およびＲ７とそれらが結合している炭素原子とが、５〜７員環を形成しており；
あるいはＲ７およびＲ９とそれらが結合している炭素原子とが、５〜７員環を形成しており；
Ｒ２は、
水素、
Ｃ２−６アルケニル、
Ｃ１−８アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−アリール、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−複素環、
（ＣＨ２）１−２ＯＲ１２、
（ＣＨ２）１−２ＣＯ２Ｒ１２、
（ＣＨ２）１−２ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、
ＣＨ２Ｃ≡ＣＨおよび
ＣＨ２ＣＨＦ２
からなる群から選択され；
上記において、アリールおよびヘテロアリールは未置換であるか独立にＲ１１から選択される１〜３個の基で置換されており；アルキル、シクロアルキルおよび複素環は未置換であるか独立にＲ１１およびオキソから選択される１〜３個の基で置換されており；
あるいはＲ２およびＲ３とそれらが結合している炭素原子（carbonom）とが、５〜７員環を形成しており；
あるいはＲ３およびＲ４とそれらが結合している炭素原子とが、３〜６員スピロ環を形成しており；
Ｒ１１は、
水素、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−複素環、
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
ハロゲン、
ＯＲ１２、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１２）２、
（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、
ＮＯ２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１２、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ１２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１２、
Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、
ＣＦ３、
ＣＨ２ＣＦ３、
ＯＣＦ３およびＯＣＨ２ＣＦ３
からなる群から選択され；
上記において、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環は未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチルおよびＣ１−４アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており；Ｒ１１でのいずれのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の基で置換されており；あるいは同一のメチレン（ＣＨ２）炭素原子上にある場合の２個の置換基が、それらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピル基を形成しており；
各Ｒ１２は独立に、
水素、
Ｃ１−８アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールおよび
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル
からなる群から選択され；
Ｒ１２でのいずれのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の基で置換されており；あるいは２個のＲ１２基がそれらが結合している原子と一体となって、ヘテロ原子Ｏ、ＳおよびＮＣ１−４アルキルから選択される別のヘテロ原子を含んでいても良い５〜８員の単環式または二環式環系を形成しており；
各Ｒ１３は独立に、
水素、
Ｃ１−８アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−アリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−複素環および
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル
からなる群から選択され；
上記において、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環およびシクロアルキルは未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−４アルキルアミノ）から選択される１〜３個の基で置換されており；あるいは２個のＲ１３基がそれらが結合している原子と一体となって、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１２、ＮＢｏｃおよびＮＣｂｚから選択される別のヘテロ原子を有していても良い５〜８員の単環式または二環式環系を形成しており；
Ｘは、
Ｃ１−８アルキル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ複素環、
（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１３Ｒ１３）、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１３、
（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、
（ＣＨ２）ｎＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、
（ＣＨ２）ｎＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１３、
（ＣＨ２）ｎＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１３、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ１３、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）、
（ＣＨ２）ｎＯＲ１３、
（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、
（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、
（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１３）（Ｒ１３）、および
（ＣＨ２）ｎＮＲ１３ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）
からなる群から選択され；
上記において、フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは未置換であるか独立にＲ１１から選択される１〜３個の基で置換されており；アルキル、シクロアルキルおよび複素環は未置換であるか独立にＲ１１およびオキソから選択される１〜３個の基で置換されており；Ｘにおけるいずれのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の基で置換されており；
Ｙは、
水素、
Ｃ１−８アルキル、
Ｃ２−６アルケニル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールおよび
（ＣＨ２）ｎ−複素環
からなる群から選択され；
上記において、フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは未置換であるか独立にＲ１１から選択される１〜３個の基で置換されており；アルキル、シクロアルキルおよび複素環は未置換であるか独立にＲ１１およびオキソから選択される１〜３個の基で置換されており；Ｙにおけるいずれのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の基で置換されている。］
【請求項２】
Ｒ１がＣＨＲ１２−アリールであり、ＣＨＲ１２ＯＣＨＲ１２−アリールまたはＣＨＲ１２−ヘテロアリールであり、その場合のアリールおよびヘテロアリールが未置換であるか独立にＲ１１から選択される１〜２個の基で置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、未置換であるか独立にハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＣＦ３およびＯＣＦ３から選択される１個または２個の基で置換されているベンジルである請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が４−クロロベンジル；４−フルオロベンジル；３，４−ジフルオロベンジル；３，５−ジフルオロベンジル；２−シアノ−４−フルオロベンジル；または４−メトキシベンジルである請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が
水素、
Ｃ１−８アルキル、
ＣＨ２−アリール、
ＣＨ２−ヘテロアリール、
ＣＨ２−複素環、
ＣＨ２Ｃ３−６シクロアルキル、
ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１２、
ＣＨ２ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、
ＣＨ２ＯＲ１２、
ＣＨ２Ｃ≡ＣＨおよび
ＣＨ２ＣＨＦ２
からなる群から選択され；
上記において、アリールおよびヘテロアリールが未置換であるか独立にＲ１１から選択される１〜３個の基で置換されており；アルキル、シクロアルキルおよび複素環が未置換であるか独立にＲ１１およびオキソから選択される１〜３個の基で置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が水素またはＣ１−４アルキルである請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が水素である請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ＸがＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−複素環、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１３、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ１３、（ＣＨ２）ｎＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３および（ＣＨ２）ｎＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１３からなる群から選択され；上記において、フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールが未置換であるか独立にＲ１１から選択される１〜３個の基で置換されており；アルキルおよび複素環が未置換であるか独立にＲ１１およびオキソから選択される１〜３個の基で置換されており；（ＣＨ２）ｎ基が未置換であるか独立にＲ１２、ハロゲン、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）２およびＯＲ１２から選択される１〜３個の基で置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ＸがＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−１−フェニル、（ＣＨ２）０−１−ヘテロアリール、（ＣＨ２）０−１−複素環、（ＣＨ２）０−１ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、（ＣＨ２）０−１ＣＯ２Ｒ１３および（ＣＨ２）０−１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）からなる群から選択され；上記において、フェニルおよびヘテロアリールが未置換であるか独立にＲ１１から選択される１〜３個の基で置換されており；アルキルおよび複素環が未置換であるか独立にＲ１１およびオキソから選択される１〜３個の基で置換されている請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ヘテロアリールがピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリルおよびイミダゾリルからなる群から選択される請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
ＹがＣ１−８アルキル、（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−複素環または（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールであり；上記において、アリールおよびヘテロアリールが未置換であるか独立Ｒ１１にから選択される１〜３個の基で置換されており；（ＣＨ２）ｎ、アルキル、シクロアルキルおよび複素環が未置換であるか独立にＲ１１およびオキソから選択される１〜３個の基で置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
ＹがＣ３−６シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルであり、その場合にアルキルおよびシクロアルキルが未置換であるか独立にＲ１１およびオキソから選択される１〜３個の基で置換されている請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
ＹがシクロヘキシルまたはＣ１−６アルキルであり、そのシクロヘキシルおよびアルキル基が未置換であるか独立にＲ１１およびオキソから選択される１〜３個の基で置換されている請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
ｍが１である請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、水素またはＣ１−４アルキルであり；あるいはＲ３およびＲ５とそれらが結合している炭素原子とが、５〜７員環を形成しており；あるいはＲ３およびＲ９とそれらが結合している炭素原子とが、５〜７員環を形成している請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立に水素またはＣ１−４アルキルであり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が水素である請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３およびＲ５がそれぞれ独立に水素またはＣ１−４アルキルであり、Ｒ４およびＲ６が水素である請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
下記構造式ＩＩの請求項１に記載の化合物。
【化２】
2006505531.tif 000125
［式中、
ｍは１または２であり；
各Ｒ１１は独立に、
水素、
ハロゲン、
シアノ、
Ｃ１−４アルキル、
Ｃ１−４アルコキシ、
Ｃ１−４アルキルチオ、
トリフルオロメチルおよび
トリフルオロメトキシ
からなる群から選択され；
Ｒ２は水素または未置換であるか独立にＲ１１およびオキソから選択される１〜３個の基で置換されているＣ１−４であり；
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７およびＲ９はそれぞれ独立に、水素またはＣ１−４アルキルであり；あるいはＲ３およびＲ５とそれらが結合している炭素原子とが、５〜７員環を形成しており；あるいはＲ３およびＲ９とそれらが結合している炭素原子とが、５〜７員環を形成しており；
Ｙは、Ｃ５−７シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルであり、その場合にアルキルおよびシクロアルキルは未置換であるか独立にＲ１１およびオキソから選択される１〜３個の基で置換されており；
Ｘは、
【化３】
2006505531.tif 000126
2006505531.tif 000127
2006505531.tif 000128
2006505531.tif 000129
2006505531.tif 000130
からなる群から選択される。］
【請求項１９】
＊の印を施した炭素原子がＲ配置を有する請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
ｍが１である請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３およびＲ５がそれぞれ独立に水素またはＣ１−４アルキルであり、Ｒ７およびＲ９が水素である請求項１８に記載の化合物。
【請求項２２】
下記のものからなる群から選択される下記構造式ＩＩＩの請求項１９に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【表１】
2006505531.tif 000131
2006505531.tif 000132
2006505531.tif 000133
【請求項２３】
下記のものからなる群から選択される下記構造式ＩＶの請求項１９に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【表２】
2006505531.tif 000134
2006505531.tif 000135
2006505531.tif 000136
2006505531.tif 000137
【請求項２４】
下記のものからなる群から選択される下記構造式Ｖの請求項１９に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【表３】
2006505531.tif 000138
2006505531.tif 000139
【請求項２５】
下記のものからなる群から選択される請求項１９に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化４】
2006505531.tif 000140
2006505531.tif 000141
【請求項２６】
処置を必要とする被験者でのメラノコルチン−４受容体活性化に応答する障害、疾患または状態の治療、管理または予防方法であって、前記被験者に対して治療上または予防上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項２７】
処置を必要とする被験者での肥満の治療、管理または予防方法であって、前記被験者に対して治療上または予防上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項２８】
処置を必要とする被験者での糖尿病の治療、管理または予防方法であって、前記被験者に対して治療上または予防上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項２９】
請求項１に記載の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３０】
インシュリン増感剤、インシュリン様作用剤、スルホニル尿素、α−グルコシダーゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、抗肥満セロトニン作働薬、β３アドレナリン受容体作働薬、神経ペプチドＹ１またはＹ５拮抗薬、膵リパーゼ阻害薬およびカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬もしくは逆作働薬からなる群から選択される第２の有効成分をさらに含む請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
処置を必要とする被験者での糖尿病または肥満の治療方法であって、前記被験者に対して、インシュリン増感剤、インシュリン様作用剤、スルホニル尿素、α−グルコシダーゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、抗肥満セロトニン作働薬、β３アドレナリン受容体作働薬、神経ペプチドＹ１またはＹ５拮抗薬、膵リパーゼ阻害薬あるいはカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬もしくは逆作働薬と併用して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項３２】
下記の化合物または該化合物の製薬上許容される塩である請求項２５に記載の化合物。
【化５】
2006505531.tif 000142
【請求項３３】
下記の化合物または該化合物の製薬上許容される塩である請求項２５に記載の化合物。
【化６】
2006505531.tif 000143
【請求項３４】
下記の化合物または該化合物の製薬上許容される塩である請求項２５に記載の化合物。
【化７】
2006505531.tif 000144
【請求項３５】
下記の化合物または該化合物の製薬上許容される塩である請求項２５に記載の化合物。
【化８】
2006505531.tif 000145
【請求項３６】
下記の化合物または該化合物の製薬上許容される塩である請求項２５に記載の化合物。
【化９】
2006505531.tif 000146
【請求項３７】
前記化合物の製薬上許容される塩が塩酸塩である請求項２５に記載の化合物。
【請求項３８】
前記化合物の製薬上許容される塩が硫酸塩である請求項２５に記載の化合物。
【請求項３９】
前記化合物の製薬上許容される塩がベンゼンスルホン酸である請求項２５に記載の化合物。
【請求項４０】
処置を必要とする哺乳動物での大食、過食および食欲異常亢進、高血圧、糖尿病、高血漿インシュリン濃度およびインシュリン耐性、異脂肪血症、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌および結腸癌、骨関節炎、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心臓疾患、心調律動の異常および不整脈、心筋梗塞、鬱血性心不全、冠動脈性心臓疾患、突然死、卒中、多嚢胞性卵巣症、頭蓋咽頭腫、プラダーウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、ＧＨ欠乏被験者、ノーマルバリアント低身長、ターナー症候群、代謝症候群、インシュリン耐性症候群、性的・生殖機能障害、不妊、生殖機能不全、男性型多毛症、肥満関連胃−食道逆流、ピックウィック症候群、心血管障害、炎症、全身性血管炎症、アテローム性動脈硬化、高コレステレロール血症、高尿酸血症、腰痛、胆嚢疾患、痛風および腎臓癌、心臓過形成および左心室過形成からなる群から選択される肥満関連障害の治療方法であって、その哺乳動物に対して、治療上または予防上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項４１】
処置を必要とする哺乳動物での大食、過食および食欲異常亢進、高血圧、糖尿病、高血漿インシュリン濃度およびインシュリン耐性、異脂肪血症、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌および結腸癌、骨関節炎、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心臓疾患、心調律動の異常および不整脈、心筋梗塞、鬱血性心不全、冠動脈性心臓疾患、突然死、卒中、多嚢胞性卵巣症、頭蓋咽頭腫、プラダーウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、ＧＨ欠乏被験者、ノーマルバリアント低身長、ターナー症候群、代謝症候群、インシュリン耐性症候群、性的・生殖機能障害、不妊、生殖機能不全、男性型多毛症、肥満関連胃−食道逆流、ピックウィック症候群、心血管障害、炎症、全身性血管炎症、アテローム性動脈硬化、高コレステレロール血症、高尿酸血症、腰痛、胆嚢疾患、痛風および腎臓癌、心臓過形成および左心室過形成からなる群から選択される肥満関連障害の予防方法であって、その哺乳動物に対して、治療上または予防上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項４２】
メラニン濃縮ホルモン受容体拮抗薬、ボンベシン受容体サブタイプ３作働薬、グレリン受容体拮抗薬およびジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬からなる群から選択される第２の有効成分をさらに含む請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
処置を必要とする哺乳動物での糖尿病または肥満の治療方法であって、該哺乳動物に対して、メラニン濃縮ホルモン受容体拮抗薬、ボンベシン受容体サブタイプ３作働薬、グレリン受容体拮抗薬またはジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬との併用で治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項４４】
処置を必要とするヒト被験者でのメラノコルチン−４受容体が介在する疾患の治療または予防に有用な医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項４５】
前記メラノコルチン−４受容体が介在する疾患が肥満および糖尿病からなる群から選択される請求項４３に記載の使用。
【請求項４６】
大食、過食および食欲異常亢進、高血圧、糖尿病、高血漿インシュリン濃度およびインシュリン耐性、異脂肪血症、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌および結腸癌、骨関節炎、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心臓疾患、心調律動の異常および不整脈、心筋梗塞、鬱血性心不全、冠動脈性心臓疾患、突然死、卒中、多嚢胞性卵巣症、頭蓋咽頭腫、プラダーウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、ＧＨ欠乏被験者、ノーマルバリアント低身長、ターナー症候群、代謝症候群、インシュリン耐性症候群、性的・生殖機能障害、不妊、生殖機能不全、男性型多毛症、肥満関連胃−食道逆流、ピックウィック症候群、心血管障害、炎症、全身性血管炎症、アテローム性動脈硬化、高コレステレロール血症、高尿酸血症、腰痛、胆嚢疾患、痛風および腎臓癌、心臓過形成および左心室過形成からなる群から選択される肥満関連障害の治療または予防に有用な医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピペラジン尿素誘導体、それの合成およびそれのメラノコルチン−４受容体（ＭＣ−４Ｒ）作働薬としての使用に関する。詳細には本発明の化合物は、メラノコルチン−４受容体（ＭＣ−４Ｒ）の受容体サブタイプ選択的部分作働薬であり、肥満および糖尿病などのＭＣ−４Ｒの部分活性化に応答する障害の治療、管理または予防において有用である。
【背景技術】
【０００２】
プロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）由来ペプチド類は、食物摂取に影響することが知られている。いくつかの系統の証拠が、メラノコルチン受容体（ＭＣ−Ｒ）ファミリー（そのうちのいくつかは脳で発現される）のＧ−蛋白共役受容体（ＧＰＣＲ）が、食物摂取および代謝の制御に関与するＰＯＭＣ由来ペプチドの標的であるという認識を裏付けている。肥満抑制の標的とすることができる具体的な１種類のＭＣ−Ｒが確認されているわけではないが、ＭＣ−４Ｒ信号伝達が摂取行動において重要であることを示す証拠が示されている（S. Q. Giraudo et al.,″Feeding effects of hypothalamic injection of melanocortin-4 receptor ligands,″Brain Research, 80 : 302-306 (1998)）。
【０００３】
これまでに５種類の異なるＭＣ−Ｒが確認されており、それらは異なる組織で発現される。ＭＣ−１Ｒは最初に、チロシナーゼ制御を介してフェオメラニンからオイメラニンへの変換を制御することで毛色に影響する、延長（Extension）座での機能突然変異の優性取得を特徴とするものであった。ＭＣ−１Ｒは主として、メラニン細胞で発現される。ＭＣ−２Ｒは副腎で発現され、ＡＣＴＨ受容体を代表する。ＭＣ−３Ｒは、脳、腸および胎盤で発現され、食物摂取および熱発生の制御に関与し得る。ＭＣ−４Ｒは脳で独特の発現をされ、その失活が肥満を引き起こすことが明らかになった（A. Kask, et al.,″Selective antagonist for the melanocortin-4 receptor (HS014) increases food intake in free-feeding rats,″Biochem. Biophys. Res. Commun., 245 : 90-93 (1998)）。ＭＣ−５Ｒは、白色脂肪、胎盤および外分泌腺などの多くの組織で発現される。脳でも低レベルの発現が認められる。ＭＣ−５Ｒノックアウトマウスでは、皮脂腺脂質産生の低下が明らかになっている（Chen et al., Cell, 91 : 789-798 (1997)）。
【０００４】
肥満におけるＭＣ−Ｒ類の関与を示す証拠には、ｉ）異所的にＭＣ−１Ｒ、ＭＣ−３Ｒおよび−４Ｒの拮抗薬を発現するアグーチ（Ａｖｙ）マウスが肥満であり、これら３種類のＭＣ−Ｒの作用の遮断が過食症および代謝障害を生じ得ることを示していること；ｉｉ）ＭＣ−４Ｒノックアウトマウス（D. Huszar et al., Cell, 88 : 131-141 (1997)）が、アグーチマウスの表現型を反復し、これらのマウスが肥満であること；ｉｉｉ）齧歯類において心室内注射（ＩＣＶ）した場合に、環状ヘプタペプチドＭＴ−ＩＩ（非選択的ＭＣ−１Ｒ、−３Ｒ、−４Ｒおよび−５Ｒ作働薬）がいくつかの動物飼料飼育モデル（ＮＰＹ、ｏｂ／ｏｂ、アグーチ、絶食）で飼料摂取を低下させ、ＩＣＶ注射ＳＨＵ−９１１９（ＭＣ−３Ｒおよび４Ｒ拮抗薬；ＭＣ−１Ｒおよび−５Ｒ作働薬）がその効果を逆転させて、過食症を誘発し得ること；ｉｖ）ズッカー（Zucker）肥満ラットに対するα−ＮＤＰ−ＭＳＨ誘導体（ＨＰ２２８）の慢性腹腔内投与が、ＭＣ−１Ｒ、−３Ｒ、−４Ｒおよび−５Ｒを活性化し、１２週間にわたって飼料摂取および体重増を低下させることが報告されていること（I. Corcos et al.,″HP228 is a potent agonist of melanocortin receptor-4 and significantly attenuates obesity and diabetes in Zucker fatty rats,″Society for Neuroscience abstracts, 23 : 673 (1997)）などがある。ＭＴ−ＩＩの食欲抑制効果は、ＭＣ−４Ｒが欠落したマウスではもはや認められない（D. J. Marsh, et al., ″Response of melanocortin-4 receptor-deficient mice to anorectic and orexigenic peptides,″ Nat. Genet. , 21: 119-122 (1999)）。
【０００５】
上記の所見に基づき、脳におけるメラノコルチン系は、摂食およびエネルギーバランスを調節する上で非常に重要な役割を果たすものと考えられており、そのＭＣ−４Ｒ作働薬は、肥満の治療において有用であると考えられる。摂食行動および体重の中枢調節におけるＭＣ−４Ｒの関与ならびに肥満治療におけるMC−４Ｒ作働薬の可能性についての議論に関しては、（１）ウィクベルクらの報告（J. Wikberg, et al., ″New aspects of the melanocortins and their receptors,″ Pharmacological Res., 42: 393-420 (2000)）（２）ウィクベルクらの報告（J. Wikberg, ″Melanocortin receptors: new opportunities in drug discovery,″ Exp. Opin. Ther. Patents, 11: 61-76 (2001)）；（３）アンダーソンらの報告（P. M. Andersson, et al., ″Ligands to the melanocortin receptors,″ Exp. Opin. Ther. Patents, 11: 1583- 1592 (2001)）；（４）チャキらの報告（S. Chaki and A. Nakazato, ″Recent advances in feeding suppressing agents: potential therapeutic strategy for the treatment of obesity,″ Exp. Opin. Ther. Patents, 11: 1677- 1692 (2001)）が挙げられる。
【０００６】
男性および女性性機能不全におけるメラノコルチン受容体の関与も報告されている。勃起不全とは、性交を奏功させるだけの陰茎の勃起が達成できない医学的状態を指す。「インポテンツ」という用語が、この一般的な状態を説明するのに用いられる場合が多い。合成メラノコルチン受容体作働薬（メラノトロピック（melanotropic）ペプチド）は、心因性勃起不全の男性において勃起を生じさせることが認められている［H. Wessells et al.,″Synthetic Melanotropic Peptide Initiates Erections in Men With Psychogenic Erectile Dysfunction : Double-Blind, Placebo Controlled Crossover Study,″J. Urol., 160 : 389-393 (1998) ; Fifteenth American Peptide Symposium, June 14-19, 1997 (Nashville TN)参照］。上記の試験では、中枢作用性α−メラニン細胞刺激ホルモン類縁体であるメラノタン（melanotan）−ＩＩ（ＭＴ−ＩＩ）が、心因性勃起不全の男性に対して筋肉注射または皮下注射した場合に、アポモルヒネで得られる結果と同様、７５％の応答率を示した。ＭＴ−ＩＩは、合成環状ヘプタペプチドであるＡｃ−Ｎｌｅ−ｃ［Ａｓｐ−Ｈｉｓ−ＤＰｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ］−ＮＨ２であり、α−ＭＳＨおよび副腎皮質刺激ホルモンに共通するがラクタム架橋を有する４〜１０個のメラノコルチン受容体結合領域を有する。これは非選択的ＭＣ−１Ｒ、−３Ｒ、−４Ｒおよび−５Ｒ作働薬である（Dorr et al., Life Sciences, Vol. 58, 1777-1784, 1996）。ＭＴ−ＩＩ（ＰＴ−１４とも称される）（エレクチド（Erectide；登録商標）が現在、非陰茎皮下注射製剤として、パラチン・テクノロジーズ社（Palatin Technologies, Inc.）およびテラテク社（TheraTech, Inc.）によって臨床開発中である。これは性的応答の「開始剤」であると考えられている。
【０００７】
心因性勃起不全治療のためのメラノトロピックペプチド類の組成物および方法が、コンペティティブ・テクノロジーズ（Competitive Technologies）に譲渡された米国特許第５５７６２９０号に開示されている。メラノトロピックペプチドを用いた女性における性的応答の刺激方法が、米国特許第６０５１５５５号に開示されている。
【０００８】
ＷＯ  ９９／６４００２（１９９９年１２月１６日）；ＷＯ  ００／７４６７９（２０００年１２月１４日）；ＷＯ  ０１／７０７０８（２００１年９月２７日）；ＷＯ  ０１／７０３３７（２００１年９月２７日）；ＷＯ  ０１／９１７５２（２００１年１２月６日）；ＷＯ０２／１５９０９（２００２年２月２８日）；ＷＯ０２／５９０９５（２００２年８月１日）；米国特許第６２９４５３４号（２００１年９月２５日）；米国特許第６３５０７６０号（２００２年２月２６日）；および米国特許第６４５８７９０号（２００２年１０月１日）に、メラノコルチン受容体の作働薬として、特にはＭＣ−４Ｒ受容体の選択的作働薬としてのスピロピペリジン誘導体およびピペリジン誘導体、そして肥満および糖尿病、ならびに勃起不全および女性性機能不全などの性的機能不全の治療におけるそれらの有用性が開示されている。肥満および糖尿病の治療用のメラノコルチン受容体作働薬としての類似のピペラジンおよびピペリジン誘導体が、ＷＯ０２／５９１０７（２００２年８月１日）；ＷＯ０２／５９１０８（２００２年８月１日）；およびＷＯ０２／５９１１７（２００２年８月１日）；ならびにＷＯ０２／０６８３８７（２００２年９月６日）；ＷＯ０２／０６８３８８（２００２年９月６日）；ＷＯ０３／００７９４９（２００３年１月３０日）；ＷＯ０３／００９８４７（２００３年２月６日）；およびＷＯ０３／３１４１０に開示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
現在もなお、肥満および糖尿病の治療、管理または予防のための、薬力学的および薬物動態特性が改善された強力かつ受容体サブタイプ選択的ＭＣ−４Ｒ作働薬が必要とされている。特に、肥満および糖尿病の治療、管理または予防において有用であるが、エストロゲン性が低減された強力かつ受容体サブタイプ選択的ＭＣ−４Ｒ作働薬が必要とされている。
【００１０】
従って本発明の目的は、肥満および糖尿病の治療、管理または予防において有用なメラノコルチン−４受容体（ＭＣ−４Ｒ）作働薬であるピペラジン尿素誘導体を提供することにある。
【００１１】
本発明の別の目的は、メラノコルチン−４（ＭＣ−４Ｒ）受容体の受容体サブタイプ選択的作働薬であるピペラジン尿素誘導体を提供することにある。
【００１２】
本発明の別の目的は、メラノコルチン−４（ＭＣ−４Ｒ）受容体の受容体サブタイプ選択的部分作働薬であるピペラジン尿素誘導体を提供することにある。
【００１３】
本発明の別の目的は、製薬上許容される担体とともに本発明のメラノコルチン−４受容体作働薬を含む医薬組成物を提供することにある。
【００１４】
本発明の別の目的は、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによる、処置を必要とする被験者でのメラノコルチン−４受容体の活性化に応答する障害、疾患または状態の治療または予防方法を提供することにある。
【００１５】
本発明の別の目的は、処置を必要とする被験者に対して、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによる、肥満および糖尿病の治療、管理または予防方法を提供することにある。
【００１６】
上記および他の目的は、下記の詳細な説明から容易に明らかになるであろう。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明は、下記構造式Ｉのピペラジン尿素誘導体に関する。
【００１８】
【化１０】
2006505531.tif 000002
【００１９】
これらのピペラジン尿素誘導体は、メラノコルチン−４受容体作働薬として有効であり、受容体サブタイプ選択的メラノコルチン−４受容体（ＭＣ−４Ｒ）部分作働薬として特に有効である。これらは、肥満および糖尿病などのＭＣ−４Ｒの活性化に応答する障害の治療、管理または予防において有用である。
【００２０】
本発明はまた、本発明の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物に関するものである。
【００２１】
本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによる、処置を必要とする被験者でのメラノコルチン−４受容体の活性化に対して応答する障害、疾患または状態の治療、管理または予防方法に関するものである。
【００２２】
本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによる、肥満および糖尿病の治療、管理または予防方法に関するものである。
【００２３】
本発明はまた、肥満の治療または予防方法であって、その状態を治療または予防する上で有用であることが知られている治療上有効量の別の薬剤との併用で本発明の化合物を投与することによる方法に関するものである。
【００２４】
本発明はまた、糖尿病の治療または予防方法であって、その状態を治療または予防する上で有用であることが知られている治療上有効量の別の薬剤との併用で本発明の化合物を投与することによる方法に関するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
本発明は、メラノコルチン−４受容体作働薬として、特には受容体サブタイプ選択的ＭＣ−４Ｒ部分作働薬として有用なピペラジン尿素誘導体に関するものである。本発明の化合物は、下記構造式Ｉによって表されるか、それの製薬上許容される塩である。
【００２６】
【化１１】
2006505531.tif 000003
【００２７】
式中、
ｍは１または２であり；
各ｐは独立に０、１または２であり；
各ｎは独立に０、１または２であり；
Ｒ１は、
水素、
Ｃ１−８アルキル、
（ＣＨＲ１２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ＣＨＲ１２）ｎ−Ｏ（ＣＨＲ１２）アリール、
（ＣＨＲ１２）ｎ−アリールおよび
（ＣＨＲ１２）ｎ−ヘテロアリール
からなる群から選択され；
上記において、アリールおよびヘテロアリールは未置換であるか独立にＲ１１から選択される１〜３個の基で置換されており；アルキルおよびシクロアルキルは未置換であるか独立にＲ１１およびオキソから選択される１〜３個の基で置換されており；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、
水素、
Ｃ１−８アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−アリール、
（ＣＨ２）ｎＣ３−６シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールおよび
（ＣＨ２）ｎ−複素環
からなる群から選択され；
上記において、アリールおよびヘテロアリールは未置換であるか独立にＲ１１から選択される１〜３個の基で置換されており；アルキル、シクロアルキルおよび複素環は未置換であるか独立にＲ１１およびオキソから選択される１〜３個の基で置換されており；
あるいはＲ３およびＲ５とそれらが結合している炭素原子とが、５〜７員環を形成しており；
あるいはＲ３およびＲ９とそれらが結合している炭素原子とが、５〜７員環を形成しており；
あるいはＲ５およびＲ７とそれらが結合している炭素原子とが、５〜７員環を形成しており；
あるいはＲ７およびＲ９とそれらが結合している炭素原子とが、５〜７員環を形成しており；
Ｒ２は、
水素、
Ｃ１−８アルキル、
Ｃ２−６アルケニル、
（ＣＨ２）ｎ−アリール、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−複素環、
（ＣＨ２）１−２ＯＲ１２、
（ＣＨ２）１−２ＣＯ２Ｒ１２、
（ＣＨ２）１−２ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、
ＣＨ２Ｃ≡ＣＨおよび
ＣＨ２ＣＨＦ２
からなる群から選択され；
上記において、アリールおよびヘテロアリールは未置換であるか独立にＲ１１から選択される１〜３個の基で置換されており；アルキル、シクロアルキルおよび複素環は未置換であるか独立にＲ１１およびオキソから選択される１〜３個の基で置換されており；
あるいはＲ２およびＲ３とそれらが結合している炭素原子とが、５〜７員環を形成しており；
あるいはＲ３およびＲ４とそれらが結合している炭素原子とが、３〜６員スピロ環を形成しており；
Ｒ１１は、
水素、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−複素環、
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
ハロゲン、
ＯＲ１２、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１２）２、
（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、
ＮＯ２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１２、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ１２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１２、
Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、
ＣＦ３、
ＣＨ２ＣＦ３、
ＯＣＦ３およびＯＣＨ２ＣＦ３
からなる群から選択され；
上記において、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環は未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチルおよびＣ１−４アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており；Ｒ１１でのいずれのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の基で置換されており；あるいは同一のメチレン（ＣＨ２）炭素原子上にある場合の２個の置換基が、それらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピル基を形成しており；
各Ｒ１２は独立に、
水素、
Ｃ１−８アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールおよび
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル
からなる群から選択され；
Ｒ１２でのいずれのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の基で置換されており；あるいは２個のＲ１２基がそれらが結合している原子と一体となって、ヘテロ原子Ｏ、ＳおよびＮＣ１−４アルキルから選択される別のヘテロ原子を含んでいても良い５〜８員の単環式または二環式環系を形成しており；
各Ｒ１３は独立に、
水素、
Ｃ１−８アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−アリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−複素環および
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル
からなる群から選択され；
上記において、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環およびシクロアルキルは未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−４アルキルアミノ）から選択される１〜３個の基で置換されており；あるいは２個のＲ１３基がそれらが結合している原子と一体となって、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１２、ＮＢｏｃおよびＮＣｂｚから選択される別のヘテロ原子を有していても良い５〜８員の単環式または二環式環系を形成しており；
Ｘは、
Ｃ１−８アルキル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ複素環、
（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１３Ｒ１３）、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１３、
（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、
（ＣＨ２）ｎＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、
（ＣＨ２）ｎＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１３、
（ＣＨ２）ｎＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１３、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ１３、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）、
（ＣＨ２）ｎＯＲ１３、
（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、
（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、
（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１３）（Ｒ１３）、および
（ＣＨ２）ｎＮＲ１３ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）
からなる群から選択され；
上記において、フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは未置換であるか独立にＲ１１から選択される１〜３個の基で置換されており；アルキル、シクロアルキルおよび複素環は未置換であるか独立にＲ１１およびオキソから選択される１〜３個の基で置換されており；Ｘにおけるいずれのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の基で置換されており；
Ｙは、
水素、
Ｃ１−８アルキル、
Ｃ２−６アルケニル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールおよび
（ＣＨ２）ｎ−複素環
からなる群から選択され；
上記において、フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは未置換であるか独立にＲ１１から選択される１〜３個の基で置換されており；アルキル、シクロアルキルおよび複素環は未置換であるか独立にＲ１１およびオキソから選択される１〜３個の基で置換されており；Ｙにおけるいずれのメチレン（ＣＨ２）炭素原子も、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の基で置換されている。
【００２８】
構造式Ｉの化合物の１実施形態では、Ｒ１はＣＨＲ１２−アリールであり、ＣＨＲ１２ＯＣＨＲ１２−アリールまたはＣＨＲ１２−ヘテロアリールであり、その場合のアリールおよびヘテロアリールは未置換であるか独立にＲ１１から選択される１〜２個の基で置換されている。この実施形態の１群では、Ｒ１は独立にハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＣＦ３およびＯＣＦ３から選択される１個または２個の基で置換されていても良いベンジルである。この群の１小群では、Ｒ１は４−クロロベンジル；４−フルオロベンジル；３，４−ジフルオロベンジル；３，５−ジフルオロベンジル；２−シアノ−４−フルオロベンジル；または４−メトキシベンジルである。
【００２９】
式Ｉの化合物の第２の実施形態では、Ｒ２は
水素、
Ｃ１−８アルキル、
ＣＨ２−アリール、
ＣＨ２−ヘテロアリール、
ＣＨ２−複素環、
ＣＨ２Ｃ３−６シクロアルキル、
ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１２、
ＣＨ２ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、
ＣＨ２ＯＲ１２、
ＣＨ２Ｃ≡ＣＨおよび
ＣＨ２ＣＨＦ２
からなる群から選択され；
上記において、アリールおよびヘテロアリールは未置換であるか独立にＲ１１から選択される１〜３個の基で置換されており；アルキル、シクロアルキルおよび複素環は未置換であるか独立にＲ１１およびオキソから選択される１〜３個の基で置換されている。この実施形態の１群では、Ｒ２は水素またはＣ１−４アルキルである。この群の１小群では、Ｒ２は水素である。
【００３０】
構造式Ｉの化合物の第３の実施形態では、ＸはＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−複素環、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１３、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ１３、（ＣＨ２）ｎＯＲ１３、（ＣＨ２）ｎＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３および（ＣＨ２）ｎＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１３からなる群から選択され；上記において、フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは未置換であるか独立にＲ１１から選択される１〜３個の基で置換されており；アルキルおよび複素環は未置換であるか独立にＲ１１およびオキソから選択される１〜３個の基で置換されており；（ＣＨ２）ｎ基は未置換であるか独立にＲ１２、ハロゲン、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）２およびＯＲ１２から選択される１〜３個の基で置換されている。
【００３１】
この第３の実施形態の１群では、ＸはＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−１−フェニル、（ＣＨ２）０−１−ヘテロアリール、（ＣＨ２）０−１−複素環、（ＣＨ２）０−１ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、（ＣＨ２）０−１ＣＯ２Ｒ１３および（ＣＨ２）０−１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１３）からなる群から選択され；上記において、フェニルおよびヘテロアリールは未置換であるか独立にＲ１１から選択される１〜３個の基で置換されており；アルキルおよび複素環は未置換であるか独立にＲ１１およびオキソから選択される１〜３個の基で置換されている。この群の１小群では、ヘテロアリールはピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリルおよびイミダゾリルからなる群から選択される。
【００３２】
構造式Ｉの化合物の第４の実施形態では、ＹはＣ１−８アルキル、（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−複素環または（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールであり；上記において、アリールおよびヘテロアリールは未置換であるか独立Ｒ１１にから選択される１〜３個の基で置換されており；（ＣＨ２）ｎ、アルキル、シクロアルキルおよび複素環は未置換であるか独立にＲ１１およびオキソから選択される１〜３個の基で置換されている。この実施形態の１群では、ＹはＣ３−６シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルであり、その場合にアルキルおよびシクロアルキルは未置換であるか独立にＲ１１およびオキソから選択される１〜３個の基で置換されている。この群の１小群では、ＹはシクロヘキシルまたはＣ１−６アルキルであり、そのシクロヘキシルおよびアルキル基は未置換であるか独立にＲ１１およびオキソから選択される１〜３個の基で置換されている。
【００３３】
構造式Ｉの化合物の第５の実施形態では、ｍは１である。
【００３４】
構造式Ｉの化合物の第６の実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、水素またはＣ１−４アルキルであり；あるいはＲ３およびＲ５とそれらが結合している炭素原子とが、５〜７員環を形成しており；あるいはＲ３およびＲ９とそれらが結合している炭素原子とが、５〜７員環を形成している。この実施形態の１群では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に水素またはＣ１−４アルキルであり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は水素である。この群の１小群では、Ｒ３およびＲ５はそれぞれ独立に水素またはＣ１−４アルキルであり、Ｒ４およびＲ６は水素である。
【００３５】
構造式Ｉの化合物の第７の実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうちの少なくとも１個がＣ１−４アルキルである。
【００３６】
本発明のさらに別の実施形態では、下記構造式ＩＩの化合物が提供される。
【００３７】
【化１２】
2006505531.tif 000004
【００３８】
式中、
ｍは１または２であり；
各Ｒ１１は独立に、
水素、
ハロゲン、
シアノ、
Ｃ１−４アルキル、
Ｃ１−４アルコキシ、
Ｃ１−４アルキルチオ、
トリフルオロメチルおよび
トリフルオロメトキシ
からなる群から選択され；
Ｒ２は水素または未置換であるか独立にＲ１１およびオキソから選択される１〜３個の基で置換されているＣ１−４であり；
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７およびＲ９はそれぞれ独立に、水素またはＣ１−４アルキルであり；あるいはＲ３およびＲ５とそれらが結合している炭素原子とが、５〜７員環を形成しており；あるいはＲ３およびＲ９とそれらが結合している炭素原子とが、５〜７員環を形成しており；
Ｙは、Ｃ５−７シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルであり、その場合にアルキルおよびシクロアルキルは未置換であるか独立にＲ１１およびオキソから選択される１〜３個の基で置換されており；
Ｘは、
【００３９】
【化１３】
2006505531.tif 000005
2006505531.tif 000006
2006505531.tif 000007
2006505531.tif 000008
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からなる群から選択される。
【００４０】
構造式ＩＩの化合物のこの実施形態の１群では、＊印を付した炭素原子はＲ配置を有する。
【００４１】
構造式ＩＩの化合物のこの実施形態の第２の群では、ｍは１である。
【００４２】
構造式ＩＩの化合物のこの実施形態の第３の群では、Ｒ３およびＲ５はそれぞれ独立に水素またはＣ１−４アルキルであり、Ｒ７およびＲ９は水素である。
【００４３】
構造式ＩＩの化合物のこの実施形態の第４の群では、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７およびＲ９のうちの少なくとも１個がＣ１−４アルキルである。
【００４４】
メラノコルチン−４受容体作働薬として有用な本発明の化合物の例を挙げると、下記式ＩＩＩの化合物またはそれの製薬上許容される塩があるが、これらに限定されるものではない。
【００４５】
【表４】
2006505531.tif 000010
2006505531.tif 000011
2006505531.tif 000012
【００４６】
メラノコルチン−４受容体作働薬として有用な本発明の化合物の別の例を挙げると、下記式ＩＶの化合物またはそれの製薬上許容される塩があるが、これらに限定されるものではない。
【００４７】
【表５】
2006505531.tif 000013
2006505531.tif 000014
2006505531.tif 000015
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【００４８】
メラノコルチン−４受容体作働薬として有用な本発明の化合物の別の例を挙げると、下記式Ｖの化合物がある。
【００４９】
【表６】
2006505531.tif 000017
2006505531.tif 000018
2006505531.tif 000019
【００５０】
構造式Ｉの化合物は、メラノコルチン−４受容体作働薬として有効であり、ＭＣ−４Ｒの受容体サブタイプ選択的部分作働薬として特に有効である。それらの化合物は、肥満および糖尿病などのＭＣ−４Ｒの活性化に応答する障害の治療、管理または予防に有用である。
【００５１】
本発明の別の態様は、処置を必要とする被験者における肥満または糖尿病の治療、管理または予防方法において、前記被験者に治療上もしくは予防上有効量の構造式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法を提供する。
【００５２】
本発明の別の態様は、構造式Ｉの化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００５３】
本発明のさらに別の態様は、肥満の治療、管理または予防方法において、そのような治療または予防を必要とする被験者に対して、その状態の治療において有用であることが知られている治療上有効量の別の薬剤との併用で、治療上または予防上有効量の構造式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法を提供する。
【００５４】
本願を通じて、以下の用語は下記に示した意味を有する。
【００５５】
上記のアルキル基は、直鎖または分岐の配置を有する指定の長さのアルキル基を含むものである。そのようなアルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどがある。
【００５６】
「アルケニル」という用語は、炭素鎖について別段の定義がない限り、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、直鎖もしくは分岐またはそれらの組合せであることができる炭素鎖を指す。アルケニルの例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどがある。例えばＣ５−１０からのように具体的な炭素原子数が許容される場合、アルケニルという用語は、シクロアルケニル基および直鎖、分岐および環状構造の組合せを含む。炭素原子数が具体的に指定されていない場合は、Ｃ２−６が意図されている。
【００５７】
「シクロアルキル」という用語は、アルキルの１下位集合であり、指定数の炭素原子を有する飽和炭素環を意味する。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどがある。別段の断りがない限り、シクロアルキル基は通常は単環式である。別段の定義がない限り、シクロアルキル基は飽和である。
【００５８】
「ハロゲン」という用語は、ハロゲン原子であるフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含むものである。
【００５９】
「アリール」という用語は、炭素環原子を有する単環式または多環式の芳香環系を意味する。好ましいアリールは、単環式または二環式の６〜１０員芳香環系である。フェニルおよびナフチルが好ましいアリールである。最も好ましいアリールはフェニルである。
【００６０】
「ヘテロアリール」という用語には、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する単環式および二環式芳香環などがある。「５員または６員ヘテロアリール」とは単環式ヘテロ芳香環を表し、その例にはチアゾール、オキサゾール、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、トリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンなどがある。二環式ヘテロ芳香環には、ベンゾチアジアゾール、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、イソキノリン、プリン、フロピリジンおよびチエノピリジンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６１】
「複素環」または「複素環式」という用語は、酸化型の硫黄であるＳＯおよびＳＯ２をも包含するＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の非芳香性の環または環系を指す。複素環の例には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリンなどがある。
【００６２】
上記で定義された用語のある種のものは、上記式において複数回出てくることがあるが、そのような場合、各用語は他のものとは独立に定義されるものとする。そこで例えば、ＮＲ１２Ｒ１２はＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３などを表すことができる。
【００６３】
「処置を必要とする哺乳動物」の１実施形態は、「処置を必要とするヒト」であり、そのヒトは男性または女性のいずれかである。
【００６４】
医薬組成物での場合のような「組成物」という用語は、有効成分、および担体を構成する不活性成分、ならびにいずれか２種類以上の成分の組み合わせ、錯形成もしくは凝集から、または１以上の成分の解離から、または１以上の成分の他の種類の反応もしくは相互作用から直接または間接に生じる生成物を含む製造物を包含するものである。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および製薬上許容される担体を混合することで製造される組成物を包含するものである。
【００６５】
メラノコルチン受容体「作働薬」とは、メラノコルチン受容体と相互作用し、メラノコルチン受容体の薬理応答特性を開始することができる内因性または薬剤物質もしくは化合物を意味する。メラノコルチン受容体「拮抗薬」とは、通常別の生理活性薬剤によって誘発されるメラノコルチン受容体関連応答に対抗する薬剤または化合物を意味する。本発明の化合物の「作働薬」特性とは、以下に記載の機能アッセイで測定したものである。その機能アッセイは、メラノコルチン受容体拮抗薬からメラノコルチン受容体作働薬を区別するものである。
【００６６】
「結合アフィニティ」とは、生体標的に化合物／薬剤が結合する能力を意味し、本願の場合には構造式Ｉの化合物がメラノコルチン受容体と結合する能力である。本発明の化合物についての結合アフィニティは、下記の結合アッセイで測定したものであり、ＩＣ５０として表している。
【００６７】
「効力」とは、作働薬が同数の受容体を同じアフィニティで占有する場合であっても、それが生じさせる応答において変動する相対的強度を表すものである。効力とは、薬剤が応答を生じさせることができる特性である。化合物／薬剤の特性は２つの群に分類することができ、それらを受容体と会合させる特性（結合アフィニティ）および刺激を生じる特性（効力）である。「効力」という用語は、作働薬が誘発する最大応答レベルを特徴づけるのに用いられる。受容体の作働薬が全て、同じレベルの最大応答を誘発できるわけではない。最大応答は、受容体結合の効率、すなわち、受容体への薬剤の結合から望ましい生理効果を生じる一連の事象からの効率によって決まる。「完全作働薬」とは、最大効果を有する濃度で、受容体群の最大の活性化を誘発する、すなわちその受容体を「完全に」活性状態とさせる薬剤を意味する。「部分作働薬」とは、投与される薬剤の量とは無関係に、受容体群の最大活性化を誘発することはできない作働薬を意味する。薬剤−受容体相互作用の量的側面についての詳細な議論については、グッドマンらの著作（Goodman and Gilman, ″The Pharmacological Basis of Therapeutics,″ 8th Ed., Pergamon Press, Section I, pages 43-48 (1990)）を参照する（これは、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる）。
【００６８】
特定濃度での本発明の化合物におけるＥＣ５０として表現される機能的活性および「作働薬効力」は、以下に記載の機能アッセイで測定した。
【００６９】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異体
構造式Ｉの化合物は１以上の不斉中心を有することから、ラセミ体およびラセミ混合物、単独のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして得られる場合がある。本発明は、構造式Ｉの化合物のそのような全ての異性体を包含するものである。
【００７０】
本明細書に記載の化合物の一部はオレフィン系二重結合を有し、別段の断りがない限り、ＥおよびＺの幾何異性体の両方を含むものである。
【００７１】
本明細書に記載の化合物の一部は、ケト−エノール互変異体などの互変異体として存在することができる。個々の互変異体ならびにそれらの混合物は、構造式Ｉの化合物に包含される。
【００７２】
構造式Ｉの化合物は、例えばメタノールもしくは酢酸エチルまたはそれらの混合物などの好適な溶媒からの分別結晶によって、あるいは光学活性固定相を用いるキラルクロマトグラフィーを用いて、個々のジアステレオマーに分離することができる。絶対立体化学は、必要に応じて、既知の絶対配置の不斉中心を有する試薬で誘導体化した結晶生成物または結晶中間体のＸ線結晶解析によって決定することができる。
【００７３】
別法として、構造式ＩおよびＩＩの化合物のジアステレオマーは、絶対配置が既知である光学的に純粋な原料または試薬を用いる立体特異的合成によって得ることができる。
【００７４】
塩
「製薬上許容される塩」という用語は、無機もしくは有機塩基および無機もしくは有機酸などの製薬上許容される無毒性の塩基もしくは酸から製造される塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などがある。特に好ましいものとしては、アンモニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。製薬上許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、１級、２級および３級アミン塩、天然置換アミンを含む置換アミンの塩、環状アミン塩および塩基性イオン交換樹脂の塩などがあり、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩がある。
【００７５】
本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機酸および有機酸などの製薬上許容される無毒性酸から製造することができる。そのような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、マロン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などがある。特に好ましいものは、クエン酸、フマル酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。
【００７６】
本明細書で使用する場合に、構造式Ｉの化合物についての言及は、製薬上許容される塩をも含むことは明らかであろう。
【００７７】
用途
式Ｉの化合物はメラノコルチン−４受容体作働薬であることから、メラノコルチン−４の活性化に応答する疾患、障害または状態の治療、管理または予防において有用である。そのような疾患、障害または状態には、肥満（食欲低下、代謝速度上昇、脂肪摂取低減または炭水化物欲求低下による）、糖尿病（耐糖能促進、インシュリン耐性低下による）、高血圧、高脂血症、骨関節炎、癌、胆嚢疾患、睡眠無呼吸、抑鬱、不安、強迫、神経症、不眠症／睡眠障害、薬物乱用、疼痛、発熱、炎症、免疫調節、関節リウマチ、日焼け、アクネおよび他の皮膚障害、アルツハイマー病治療などの神経保護および認識および記憶促進などがあるが、それらに限定されるものではない。式Ｉによって包含される一部の化合物は、ＭＣ−１Ｒ、ＭＣ−２Ｒ、ＭＣ−３ＲおよびＭＣ−５Ｒと比較してメラノコルチン−４受容体の高選択的作働薬であることから、肥満および糖尿病の治療、管理または予防において特に有用である。それらの化合物は、糖尿病を生じる危険性がある肥満患者におけるＩＩ型（非インシュリン依存型）糖尿病の発症を遅延または予防する上でも有用である。構造式Ｉによって包含される一部の化合物は、メラノコルチン−４受容体の非常に選択的な「部分作働薬」であることから、肥満および糖尿病の予防および治療において特別に有用であるが、ＭＣ−４Ｒの「完全作働薬」の勃起誘発性は低い。
【００７８】
本発明の組成物は、肥満関連障害の治療または予防においても有用である。本明細書における肥満は、遺伝的または環境的を問わずあらゆる原因によるものであることができる。
【００７９】
この場合での肥満関連障害は、肥満に関連しているか、肥満によって生じるか、あるいは肥満の結果であるものである。肥満関連障害の例には、大食、過食および食欲異常亢進、高血圧、糖尿病、高血漿インシュリン濃度およびインシュリン耐性、異脂肪血症、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌および結腸癌、骨関節炎、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心臓疾患、心調律動の異常および不整脈、心筋梗塞、鬱血性心不全、冠動脈性心臓疾患、突然死、卒中、多嚢胞性卵巣症、頭蓋咽頭腫、プラダーウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、ＧＨ欠乏被験者、ノーマルバリアント低身長、ターナー症候群ならびに代謝活性低下または総無脂肪重量のパーセントとしての休止時エネルギー消費低下を示す他の病的状態、例えば急性リンパ芽球性白血病の小児などがある。肥満関連障害の別の例には、代謝症候群、インシュリン耐性症候群、性的・生殖機能障害（例：不妊、男性における生殖機能不全および女性における男性型多毛症）、消化管運動障害（例：肥満関連胃−食道逆流）、呼吸障害（例：肥満関連性換気低下症候群（ピックウィック症候群））、心血管障害、炎症（例：全身性血管炎症）、アテローム性動脈硬化、高コレステレロール血症、高尿酸血症、腰痛、胆嚢疾患、痛風および腎臓癌がある。本発明の組成物は、左心室過形成のリスク低下などの肥満の二次的結果のリスクを低下させる上でも有用である。
【００８０】
症候群Ｘとも称される「代謝症候群」という用語は、文献で定義されている（the Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (ATP-III). E. S. Ford et al., JAMA, vol.287(3), Jan. 16, 2002, pp356-359）。すなわち、腹部肥満、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬコレステロール、高血圧および高空腹時血漿糖という症状のうち３個以上を有する人は、代謝障害を有すると定義される。これらについての基準は、ＡＴＰ−Ｍで定義されている。
【００８１】
本明細書で定義される「糖尿病」という用語は、インシュリン依存型糖尿病（すなわち、Ｉ型糖尿病とも称されるＩＤＤＭ）および非インシュリン依存型糖尿病（すなわち、ＩＩ型糖尿病とも称されるＮＩＤＤＭ）の両方を含む。Ｉ型糖尿病すなわちインシュリン依存型糖尿病は、グルコース利用を調節するホルモンであるインシュリンの絶対的欠乏の結果である。ＩＩ型糖尿病すなわち非インシュリン依存型糖尿病（すなわち、非インシュリン依存型糖尿病）は多くの場合、正常または高レベルのインシュリンにもかかわらず生じるものであり、組織がインシュリンに対して適切に応答できないことによる結果であるように思われる。ＩＩ型糖尿病患者のほとんどが肥満でもある。本発明の組成物は、Ｉ型およびＩＩ型の両方の糖尿病を治療する上で有用である。その組成物は、Ｉ型糖尿病を治療する上で特に有効である。本発明の化合物または組成物は、妊娠性糖尿病の治療および／または予防においても有用である。
【００８２】
糖尿病の治療とは、本発明の化合物または組合せ剤の投与による糖尿病治療を指す。治療の一つの結果は、高血糖レベルのある被験者での血糖レベルの低下であることができる。治療の別の結果は、血糖コントロールの改善であることができる。治療の別の結果は、高インシュリンレベルの被験者でのインシュリンレベル降下であることができる。治療の別の結果は、高血漿トリグリセリドの被験者での血漿トリグリセリド低下であることができる。治療の別の結果は、高ＬＤＬコレステロールレベルの被験者でのＬＤＬコレステロールの低下であることができる。治療の別の結果は、低ＨＤＬコレステロールレベルの被験者でのＨＤＬコレステロールの上昇であることができる。別の結果は、処置を必要とする被験者でのＬＤＬ／ＨＤＬ比の低下であることができる。治療の別の結果は、インシュリン感受性の上昇であることができる。治療の別の結果は、グルコース不耐性の被験者でのグルコース耐性の向上であることができる。治療の別の結果は、インシュリン耐性上昇またはインシュリンレベル上昇がある被験者でのインシュリン耐性の低下であることができる。別の結果は、高トリグリセリドの被験者でのトリグリセリドの低下であることができる。さらに別の結果は、ＬＤＬコレステロール、非ＨＤＬコレステロール、トリグリセリド、ＨＤＬコレステロールその他の脂質分析物プロファイルの改善であることができる。
【００８３】
糖尿病の予防とは、本発明の化合物または組合せ剤を投与することで、糖尿病のリスクがある哺乳動物での糖尿病の発症を予防することを指す。
【００８４】
「肥満」とは、体脂肪の過剰がある状態である。肥満の実務上の定義は、肥満指数（ＢＭＩ）に基づくものであり、それはメートル単位の身長の二乗当たりの体重（ｋｇ／ｍ２）として計算される。「肥満」とは、別の点については健康な被験者が３０ｋｇ／ｍ２以上の肥満指数（ＢＭＩ）を有する状態、あるいは少なくとも一つの併存疾患を有する被験者が２７ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する状態を指す。「肥満被験者」とは、肥満指数（ＢＭＩ）が３０ｋｇ／ｍ２以上である他の面では健康な被験者または少なくとも一つの併存疾患を有して２７ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する被験者である。「肥満の危険性がある被験者」とは、ＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２〜３０ｋｇ／ｍ２未満であって他の面では健康な被験者または少なくとも一つの併存疾患を有して２５ｋｇ／ｍ２〜２５ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有する被験者である。
【００８５】
肥満に関連する高リスクが、アジア人において比較的低い肥満指数（ＢＭＩ）で起こる。日本を含めたアジア諸国では「肥満」とは、減量を必要とするか、減量によって改善されると考えられる少なくとも一つの肥満誘発または肥満関連の併存疾患を有する被験者が、２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する状態を指す。日本を含めたアジア諸国では「肥満被験者」とは、減量を必要とするか、減量によって改善されると考えられる少なくとも一つの肥満誘発または肥満関連の併存疾患を有し、２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する被験者を指す。太平洋地域のアジアでは、「肥満の危険性がある被験者」とは、ＢＭＩが２３ｋｇ／ｍ２強〜２５ｋｇ／ｍ２未満である被験者である。
【００８６】
本明細書で使用される場合、「肥満」という用語は、上記の肥満の定義全てを包含するものである。
【００８７】
肥満誘発または肥満関連の併存疾患いは、糖尿病、非インシュリン依存型糖尿病−ＩＩ（２）型、グルコース耐性障害、空腹時血糖障害、インシュリン耐性症候群、異脂肪血症、高血圧、高尿酸血症、痛風、冠動脈疾患、心筋梗塞、狭心症、睡眠時無呼吸症候群、ピックウィック症候群、脂肪肝、脳梗塞、脳血栓、一過性虚血性発作、整形外科的障害、変形関節炎、腰痛（lumbodynia）、月経異常および不妊などがあるが、それらに限定されるものではない。特には併存疾患には、高血圧、高脂血症、異脂肪血症、耐糖能障害、心血管疾患、睡眠時無呼吸、糖尿病および他の肥満関連状態などがある。
【００８８】
肥満および肥満関連障害の治療とは、本発明の化合物または組合せ剤を投与して、肥満被験者の体重を減少または維持させることを指す。治療の一つの結果は、本発明の化合物または組合せ剤を投与する直前のその被験者の体重と比較して肥満被験者の体重が減少することであることができる。治療の別の結果は、ダイエット、運動または薬物療法の結果としてこれまでに減量した体重の再獲得の予防であることができる。治療の別の結果は、肥満関連疾患の発生の減少および／または重度の低下であることができる。その治療によって好適には、総食物摂取の減少または炭水化物または脂肪などの食事の特定成分の摂取の減少などの被験者による食物またはカロリー摂取の減少；および／または栄養分吸収の阻害；および／または代謝速度低下の阻害；ならびに必要とされる被験者での減量を生じさせることができる。治療は、代謝速度低下の阻害ではなく、あるいはそれに加えての、代謝速度上昇などの代謝速度変化；および／または通常は減量によって生じる代謝抵抗性の低下を生じさせることもできる。
【００８９】
肥満および肥満関連障害の予防とは、本発明の化合物または組合せ剤を投与して、肥満の危険性がある被験者の体重を減少または維持することを指す。予防の一つの結果は、本発明の化合物または組合せ剤を投与する直前のその被験者の体重と比較して肥満の危険性がある被験者の体重が減少することであることができる。予防の別の結果は、ダイエット、運動または薬物療法の結果としてこれまでに減量した体重の再獲得の予防であることができる。予防の別の結果は、肥満の危険性がある被験者での肥満発症に先だって投与を行った場合に、肥満が起こるのを防止することであることができる。予防の別の結果は、肥満の危険性がある被験者での肥満発症に先だって投与を行った場合に、肥満関連障害の発生および／または重度を低下させることであることができる。さらに、すでに肥満である被験者で処置を開始した場合に、そのような処置によって、アテローム性動脈硬化、ＩＩ型糖尿病、多嚢胞性卵巣症、心血管疾患、骨関節炎、皮膚障害、高血圧、インシュリン耐性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症および胆石症など（それらに限定されるものではない）の肥満関連障害の発生、進行または重症化を防止することができる。
【００９０】
本発明の治療方法を実施するための本発明の化合物の投与は、そのような治療または予防を必要とする被験者に対して治療上または予防上有効量の化合物を投与することで行われる。本発明の方法による予防的投与の必要性は、既知の危険因子を用いることで決定される。
【００９１】
本明細書で使用される場合の「治療上有効量」という用語は、治療対象の障害の症状改善を含む、研究者、獣医、医師その他の臨床関係者が探求している組織、系、被験者、哺乳動物またはヒトにおいて生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物の量を意味する。本発明の新規な治療方法は、当業者が公知の障害に対するものである。
【００９２】
本明細書で使用される場合の「予防上有効量」という用語は、研究者、獣医、医師その他の臨床関係者が探求している組織、系、被験者、哺乳動物またはヒトにおいて生物学的または医学的応答を誘発して、肥満または障害の危険がある被験者における障害の発症を防止する活性化合物の量を意味する。
【００９３】
個々の化合物の治療上または予防上有効な量または用量は、最終的な分析で、その患者を担当している医師が決定するものであるが、治療対象の詳細な疾患、その疾患の重度および患者が患っている他の疾患もしくは状態、選択される投与経路、患者が同時に必要とし得る他の薬剤および治療、ならびに医師の判断での他の要素などの要素によって決まる。
【００９４】
用法および用量範囲
哺乳動物、特にヒトに有効な用量の本発明の化合物を投与するのに、いずれか好適な投与経路を用いることができる。例えば、経口投与、直腸投与、局所投与、非経口投与、眼球投与、肺投与、経鼻投与などを用いることができる。製剤には、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、液剤、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどがある。好ましくは構造式Ｉの化合物は、経口投与または局所投与する。
【００９５】
使用する有効成分の有効用量は、使用される特定の化合物、投与形態、治療対象の状態および治療対象の状態の重度に応じて変動し得る。そのような用量は、当業者であれば容易に確定することができる。
【００９６】
糖尿病および／または高血糖とともにあるいは単独で肥満を治療する場合、本発明の化合物を約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ動物体重の１日用量で投与した場合、好ましくは単回投与または１日２〜６回の分割投与にてあるいは徐放剤の形で投与した場合に、ほぼ満足できる結果が得られる。体重７０ｋｇの成人の場合、総１日用量は約０．０７ｍｇ〜約３５００ｍｇとなる。この投与法を調節して、至適な治療応答を得ることができる。
【００９７】
糖尿病および／または高血糖、ならびに式Ｉの化合物が有用である他の疾患または障害を治療する場合、本発明の化合物を約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ動物体重の１日用量で投与した場合、好ましくは単回投与または１日２〜６回の分割投与にてあるいは徐放剤の形で投与した場合に、ほぼ満足できる結果が得られる。体重７０ｋｇの成人の場合、総１日用量は約０．０７ｍｇ〜約３５００ｍｇとなる。この投与法を調節して、至適な治療応答を得ることができる。
【００９８】
肥満関連障害を治療する場合、本発明の化合物を好ましくは１日１回投与または１日２〜６回の分割投与での約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ動物体重の１日用量で、あるいは徐放製剤で投与した場合に、満足できる結果が得られる。７０ｋｇの成人男性の場合、総１日用量は一般的に約０．０７ｍｇ〜約３５００ｍｇである。この投与法は、至適な治療応答が得られるように調節することができる。
【００９９】
経口組成物を用いる場合、好適な用量範囲は例えば、１日当たり式Ｉの化合物約０．０１ｍｇ〜約１５００ｍｇ、好ましくは１日当たり約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇである。経口投与の場合、組成物は好ましくは、治療を受ける患者に対する用量の症状に応じた調節を行うために有効成分を０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、２．５、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、１００、２５０、５００、７５０、１０００、１２５０または１５００ｍｇ含む錠剤の形態で提供される。
【０１００】
静脈投与用の組成物を用いる場合、好適な用量範囲は、式Ｉの化合物約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．１ｍｇ〜１０ｍｇ／ｋｇである。この投与法は、至適な治療応答を得るために調節することができる。場合によってはこの範囲外の用量を用いる必要が生じることがある。
【０１０１】
眼球疾患の治療の場合、許容される眼科製剤中での式Ｉの化合物の０．００１〜１重量溶液を含む眼球投与用の眼科製剤を用いることができる。
【０１０２】
本発明の化合物の予防用量または治療用量の大きさは当然のことながら、使用される特定の化合物、投与形態、治療対象の状態および治療対象の状態の重度に応じて変動する。それは、個々の患者の年齢、体重および応答に応じても変動する。そのような用量は、当業者であれば容易に確認することができる。
【０１０３】
併用療法
構造式Ｉの化合物は、構造式Ｉの化合物が有用である疾患または状態の治療／予防／抑制または改善において用いられる他薬剤と併用することができる。そのような他薬剤は、それに関して一般的に使用される経路および量で、構造式Ｉの化合物と同時または順次投与することができる。構造式Ｉの化合物を１以上の他薬剤と同時使用する場合、構造式Ｉの化合物以外にそのような他薬剤を含む医薬組成物が好ましい。本発明の組成物を１以上の他の薬剤と同時に用いる場合、そのような他薬剤と本発明の組成物を含む単位製剤での医薬組成物が好ましい。しかしながら、その併用療法は、本発明の組成物と１以上の他薬剤を異なる重複スケジュールで投与する療法をも含むものである。１以上の他の有効成分と併用して用いる場合、本発明の組成物および他の有効成分は、それぞれを単独で用いる場合より低い用量で用いることができることも想到される。従って本発明の医薬組成物には、構造式Ｉの化合物以外に、１以上の他の有効成分を含むものが包含される。
【０１０４】
別個に投与されるか同じ医薬組成物中にて、肥満および／または糖尿病の治療または予防を目的として構造式Ｉの化合物と併用することができる他の有効成分の例としては、下記のものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１０５】
（ａ）（ｉ）グリタゾン類（例：シグリタゾン、ダルグリタゾン（darglitazone）、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン（isaglitazone；ＭＣＣ−５５５）、ＢＲＬ４９６５３、モシグリタゾン（mosiglitazone）；ＣＬＸ−０９２１；５−ＢＴＺＤなど）、ＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１およびＬＹ−３００５１２など）およびＷＯ９７／１０８１３、ＷＯ９７／２７８５７、９７／２８１１５、９７／２８１３７および９７／２７８４７に開示の化合物などのＰＰＡＲγ作働薬；（ｉｉ）メトホルミン（グルコファージ（Glucophage；登録商標）、ブホルミンおよびフェンホルミンなどのビグアニド類のようなインシュリン増感剤；
（ｂ）バイオタ、ＬＰ−１００、ノバラピド（novarapid）、インシュリン・デテミール（detemir）、インシュリン・リスプロ（lispro）、インシュリン・グラルジン（glargine）、インシュリン・亜鉛懸濁液（レンテおよびウルトラレンテ）；Ｌｙｓ−Ｐｒｏインシュリン、ＧＬＰ−１（７３−７）（インシュリントロピン（insulintropin））；およびＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ２）などのインシュリンまたはインシュリン様作用剤；
（ｃ）トルブタミドおよびグリピジド、アセトヘキサミド；クロルプロパミド；ダイヤビニーズ；グリベンクラミド；グリブリド；グリメピリド（glimepiride）；グリクラジド；グルペンジド（glipentide）；グリキドン（gliquidone）；グリソラミド（glisolamide）；およびトラザミドなどのスルホニル尿素類；
（ｄ）α−グルコシダーゼ阻害薬（アカルボース、アジポシン（adiposine）；カミグリボース（camiglibose）；エミグリテート（emiglitate）；ミグリトール（miglitol）；ボグリボース（voglibose）；プラジミシン（pradimicin）−Ｑ；サルボスタチン（salbostatin）；ＣＫＤ−７１１；ＭＤＬ−２５６３７；ＭＤＬ−７３９４５；およびＭＯＲ１４など）；
（ｅ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン、ＺＤ−４５２２および他のスタチン類）、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポールおよび架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、コレセベラム（colesevelum）、コレスチド（Colestid；登録商標））；ロコレスト（LoCholest；登録商標）など）、（ｉｉ）ニコチニルアルコールニコチン酸またはそれの塩、（ｉｉｉ）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベンザフィブレート（benzafibrate））などの増殖因子−活性化因子受容体α作働薬、（ｉｖ）例えばβ−シトステロール、スタノールエステル類、チクエシド（tiqueside）などのステロールグリコシド類；およびエゼチミベ、エフシミベ（efucimibe）、ＫＹ５０５、ＳＭＰ７９７などのアゼチジノン類のようなコレステロール吸収阻害薬および例えばメリナミドおよびアバシミベ（avasimibe）などの（アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ）阻害薬、（ｖ）プロブコールなどの抗酸化剤、（ｖｉ）ビタミンＥおよび（ｖｉｉ）甲状腺様作用剤（thyromimetics）のようなコレステロール降下剤；
（ｆ）ＷＯ９７／２８１４９に開示のものなど、そしてＧＷ５０１５１６およびＧＷ５９０７３５に開示のものなどのＰＰＡＲδ作働薬；
（ｇ）フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンチラミンおよびスルビトラミンなどの抗肥満セロトニン作働薬；
（ｈ）ＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（大日本（Dainippon）／武田（Takeda））、ＣＬ−３１６２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＧＷ４２７３５３、ＢＴＡ−２４３、トレカドリン（Trecadrine）、ゼネカ（Zeneca）Ｄ７１１４、ＳＲ５９１１９Ａ、ならびに米国特許出願第５７０５５１５号および米国特許第５４５１６７７号およびＰＣＴ特許公開ＷＯ９４／１８１６１、ＷＯ９５／２９１５９、ＷＯ９７／４６５５６、ＷＯ９８／０４５２６およびＷＯ９８／３２７５３、ＷＯ０１／７４７８２およびＷＯ０２／３２８９７に開示のものなどのβ３−アドレナリン受容体作働薬；
（ｉ）オルリスタット（キセニカル（Xenical；登録商標））、トリトン（Triton）ＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニン（teasaponin）、ジエチル−アンベリフェリルホスフェート、ＦＬ−３８６、ＷＡＹ−１２１８９８、Ｂａｙ−Ｎ−３１７６、バリラクトン、エステラシン（esteracin）、エベラクトン（ebelactone）Ａ、エベラクトンＢおよびＲＨＣ８０２６７、ならびにＰＣＴ出願ＷＯ０１／７７０９４および米国特許第４５９８０８９号、４４５２８１３号、５５１２５６５号、５３９１５７１号、５６０２１５１号、４４０５６４４号、４１８９４３８号および４２４２４５３号に開示のものなどの膵リパーゼ阻害薬；
（ｊ）ＷＯ９７／１９６８２、ＷＯ９７／２０８２０、ＷＯ９７／２０８２１、ＷＯ９７／２０８２２、ＷＯ９７／２０８２３、ＷＯ０１／１４３７６および米国特許第６１９１１６０号に開示のものなどの神経ペプチドＹＹ１およびＹ５拮抗薬；ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９Ａならびに米国特許第６００１８３６号およびＰＣＴ特許公開ＷＯ９６／１４３０７、ＷＯ０１／２３３８７、ＷＯ９９／５１６００、ＷＯ０１／８５６９０、ＷＯ０１／８５０９８、ＷＯ０１／８５１７３およびＷＯ０１／８９５２８に開示のものなどの神経ペプチドＹ１拮抗薬；ならびに１５２８０４、ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ、ＦＲ２３５２０８、ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４、１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＬＹ−３６６３７７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９Ａ、ＪＣＦ−１０４およびＨ４０９／２２；および米国特許第６１４０３５４号、６１９１１６０号、６２５８８３７号、６３１３２９８号、６３３７３３２号、６３２９３９５号、６３２６３７５号、６３３５３４５号および６３４０６８３号、欧州特許ＥＰ−０１０１０６９１およびＥＰ−０１０４４９７０そしてＰＣＴ特許公開ＷＯ９７／１９６８２、ＷＯ９７／２０８２０、ＷＯ９７／２０８２１、ＷＯ９７／２０８２２、ＷＯ９７／２０８２３、ＷＯ９８／２７０６３、ＷＯ００／１０７４０９、ＷＯ００／１８５７１４、ＷＯ００／１８５７３０、ＷＯ００／６４８８０、ＷＯ００／６８１９７、ＷＯ００／６９８４９、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／１４３７６、ＷＯ０１／８５７１４、ＷＯ０１／８５７３０、ＷＯ０１／０７４０９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／２３３８８、ＷＯ０１／２３３８９、ＷＯ０１／４４２０１、ＷＯ０１／６２７３７、ＷＯ０１／６２７３８、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０２／２０４８８、ＷＯ０２／２２５９２、ＷＯ０２／４８１５２、ＷＯ０２／４９６４８およびＷＯ０２／０９４７８９；およびノーマンらの報告（Norman et al., J. Med. Chem. 43: 4288-4312 (2000)）に開示のものなどの神経ペプチドＹ５拮抗薬のような摂食行動調節剤；
（ｋ）ＳＢ−３３４８６７−ＡならびにＰＣＴ特許出願ＷＯ０１／９６３０２、ＷＯ０１／６８６０９、ＷＯ０２／５１２３２、ＷＯ０２／５１８３８およびＷＯ０３／０２３５６１に開示のものなどのオレキシン（orexin）−１受容体拮抗薬；
（ｌ）グラクソ（Glaxo）によってＷＯ９７／３６５７９に記載のようなＰＰＡＲα作働薬、そしてベクロフィブレート、ベンザフィブレート、シプロフィブレート、クロフィブレート、エトフィブレート、フェノフィブレート、ゲムカベン（gemcabene）、ゲムフィブロジル（gemfibrozil）、ＧＷ７６４７、ＢＭ１７０７４４およびＬＹ５１８６７４；ならびにアトロミド（Atromid（登録商標））、ロピド（Lopid（登録商標））およびトリコール（Tricol（登録商標））などの他のフィブリン酸誘導体のようなＰＰＡＲα作働薬；
（ｍ）ＷＯ９７／１０８１３に記載のようなＰＰＡＲγ拮抗薬；
（ｎ）フルオキセチン、パロキセチンおよびセルトラリン（sertraline）などのセロトニン再取り込み阻害薬；
（ｏ）ＭＫ−０６７７などの成長ホルモン分泌促進剤、ならびにＮＮ７０３、ヘキサレリン（hexarelin）、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４３９１、Ｌ−６９２４２９およびＬ−１６３２５５および米国特許出願５５３６７１６および６３５８９５１、米国特許出願２００２／０４９１９６および２００２／０２２６３７そしてＰＣＴ出願ＷＯ０１／５６５９２およびＷＯ０２／３２８８８に開示のものなどの成長ホルモン分泌促進剤受容体作働薬／拮抗薬；
（ｐ）リモナバント（サノフィ・シンセラボ（Sanofi-Synthelabo））ならびにＳＲ−１４７７７８およびＳＲ１４１７１６Ａ（サノフィ・シンセラボ）、ＳＬＶ−３１９（ソルベイ（Solvay））、ＢＡＹ６５−２５２０（バイエル（Bayer））ならびに米国特許第５５３２２３７号、４９７３５８７号、５０１３８３７号、５０８１１２２号、５１１２８２０号、５２９２７３６号、５６２４９４１号、６０２８０８４号、ＰＣＴ出願ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９８／３３７６５、ＷＯ９８／４３６３６、ＷＯ９８／４３６３５、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ９８／３１２２７、ＷＯ９８／４１５１９、ＷＯ９８／３７０６１、ＷＯ００／１０９６７、ＷＯ００／１０９６８、ＷＯ９７／２９０７９、ＷＯ９９／０２４９９、ＷＯ０１／５８８６９、ＷＯ０１／６４６３２、ＷＯ０１／６４６３３、ＷＯ０１／６４６３４、ＷＯ０２／０７６９４９、ＷＯ０３／００６０００７およびＷＯ０３／００７８８７；そしてＥＰＯ出願ＥＰ−６５８５４６、ＥＰ−６５６３５４、ＥＰ−５７６３５７に開示のものなどのカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬または逆作働薬などのカンナビノイド受容体リガンド；
（ｑ）蛋白チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬；
（ｒ）（１）ＷＯ０１／２１５７７およびＷＯ０１／２１１６９に開示のものなどのメラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）受容体拮抗薬；（２）Ｔ−２２６２９６（武田）、ＳＮＰ−７９４１およびＰＣＴ特許出願ＷＯ０１／８２９２５、ＷＯ０１／８７８３４、ＷＯ０２／０５１８０９、ＷＯ０２／０６２４５、ＷＯ０２／０４４３３、ＷＯ０２／０７６９２９、ＷＯ０２／０７６９４７、ＷＯ０２／５１８０９、ＷＯ０２／０８３１３４、ＷＯ０２／０９４７９９およびＷＯ０３／００４０２７および日本特許出願ＪＰ１３２２６２６９に開示のものなどのメラニン濃縮ホルモン１受容体（ＭＣＨ１Ｒ）拮抗薬；（３）メラニン濃縮ホルモン２受容体（ＭＣＨ２Ｒ）作働薬／拮抗薬；（４）フルオキセチン、パロキセチンおよびセルトラリンならびに米国特許出願第６３６５６３３号ならびにＰＣＴ特許出願ＷＯ０１／２７０６０およびＷＯ０１／１６２３４１に開示のものなどのセロトニン再取り込み阻害薬；（５）メラノタン（Melanotan）ＩＩまたはＷＯ９９／６４００２およびＷＯ００／７４６７９に記載のものなどのメラノコルチン作働薬；（６）ＣＨＩＲ８６０３６（Chiron）、ＭＥ−１０１４２およびＭＥ−１０１４５（Melacure）、そしてＰＣＴ出願ＷＯ０１／９９１７５２、ＷＯ０１／７４８４４、ＷＯ０２／１２１６６、ＷＯ０２／１１７１５およびＷＯ０２／１２１７８に開示のものなどのＭｃ４ｒ（メラノコルチン４受容体）作働薬；（７）５ＨＴ−２作働薬；（８）ＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＷＡＹ１６１５０３、Ｒ−１０６５、ＩＫ２６４およびＰＮＵ２２３９４ならびに米国特許第３９１４２５０号およびＰＣＴ出願ＷＯ０２／３６５９６、ＷＯ０２／４８１２４、ＷＯ０２／１０１６９、ＷＯ０１／６６５４８、ＷＯ０２／４４１５２、ＷＯ０２／５１８４４、ＷＯ０２／４０４５６およびＷＯ０２／４０４５７に開示のものなどの５ＨＴ２Ｃ（セロトニン受容体２Ｃ）作働薬；（９）ガラニン拮抗薬；（１０）ＣＣＫ作働薬；（１１）ＡＲ−Ｒ１５８４９、ＧＩ１８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３およびＳＲ１４６１３１、ならびに米国特許第５７３９１０６に開示のものなどのＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）作働薬；（１２）ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド１）作働薬；（１３）コルチコトロピン放出ホルモン作働薬；（１４）ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）調節剤；（１５）ヒオペラミド（hioperamide）、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピルＮ−（４−ペンテニル）カーバメート、クロベンプロピット（clobenpropit）、ヨードフェンプロピット（iodophenpropit）、イモプロキシファン（imoproxifan）、ＧＴ２３９４（Gliatech）、Ａ３３１３３０ならびにＰＣＴ特許出願ＷＯ０２／１５９０５に記載のもの、ならびにＯ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノール］−カーバメート類（Kiec-Kononowicz, K. et al., Pharmazie, 55: 349-55 (2000)）、ピペリジン含有ヒスタミンＨ３−受容体拮抗薬（Lazewska, D. et al., Pharmazie, 56: 927-32 (2001)）、ベンゾフェノン誘導体および関連化合物（Sasse, A. et al., Arch. Pharm. (Weinheim) 334: 45-52 (2001)）、置換Ｎ−フェニルカーバメート類（Reidemeister, S. et al., Pharmazie, 55: 83-6 (2000)）およびプロキシファン誘導体（Sasse, A. et al., J. Med. Chem., 43: 3335-43 (2000)）などのヒスタミン受容体−３（Ｈ３）拮抗薬／逆作働薬；（１６）ＢＶＴ３４９８、ＢＶＴ２７３３ならびにＷＯ０１／９００９１、ＷＯ０１／９００９０、ＷＯ０１／９００９２に開示の化合物などの１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１阻害薬（１１β−ＨＳＤ−１）；テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト（zaprinast）、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド（cilostamide）、ロリプラム（rolipram）およびシロミラスト（cilomilast）などのＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害薬；（１８）ホスホジエステラーゼ−３Ｂ（ＰＤＥ３Ｂ）阻害薬；（１９）ＧＷ３２０６５９、デスピラミン（despiramine）、タルスプラム（talsupram）およびノミフェンシンなどのＮＥ（ノルエピネフリン）輸送阻害薬；（２０）ＰＣＴ特許出願ＷＯ０１／８７３３５およびＷＯ０２／０８２５０に開示のものなどのグレリン受容体拮抗薬；（２１）組換えヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ、Hoffman La Roche）および組換えメチオニルヒトレプチン（Amgen）などのレプチン；（２２）米国特許第５５５２５２４号、５５５２５２３号、５５５２５２２号、５５２１２８３号ならびにＰＣＴ国際公開ＷＯ９６／２３５１３、ＷＯ９６／２３５１４、ＷＯ９６／２３５１５、ＷＯ９６／２３５１６、ＷＯ９６／２３５１７、ＷＯ９６／２３５１８、ＷＯ９６／２３５１９およびＷＯ９６／２３５２０に開示のものなどのレプチン誘導体；（２３）ＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）作働薬；（２４）ＧＩ−１８１７７１（Glaxo-SmithKline）、ＳＲ１４６１３１（Sanofi Synthelabo）、ブタビンダイド、ＰＤ１７０２９２およびＰＤ１４９１６４（Pfizer）などのＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）；（２５）アキソキン（axokine）（Regeneron）ならびにＰＣＴ特許出願ＷＯ９４／０９１３４、ＷＯ９８／２２１２８およびＷＯ９９／４３８１３に開示のものなどのＣＮＴＦ誘導体；（２６）シブトラミン（メリジア（Meridia；登録商標）／レズクチル（Reductil；登録商標））ならびに米国特許第４７４６６８０号、４８０６５７０号および５４３６２７２号および米国特許公開２００２／０００６９６４、ＷＯ０１／２７０６８およびＷＯ０１／６２３４１に開示のものなどのモノアミン再取り込み阻害剤；（２７）フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）、レチノイン酸ならびにＰＣＴ特許出願ＷＯ９９／００１２３に開示のものなどのＵＣＰ−１（脱共役タンパク質−１）、−２または−３活性化剤；（２８）ＫＢ−２６１１（KaroBioBMS）ならびにＰＣＴ特許出願ＷＯ０２／１５８４５および日本特許出願ＪＰ２０００−２５６１９０に開示のものなどの甲状腺ホルモン作働薬；（２９）セルレニンおよびＣ７５などのＦＡＳ（脂肪酸シンターゼ）阻害薬；（３０）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセリン−アシルトランスフェラーゼ１）阻害薬；（３１）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセリン−アシルトランスフェラーゼ２）阻害薬；（３２）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）阻害薬；（３３）グルココルチコイド拮抗薬；（３４）デル・マル−グラサらの報告（del Mar-Grasa, M. et al., Obesity Research, 9: 202-9 (2001)）に開示のオレイル−エストロンなどのアシルエストロゲン類；（３５）イソロイシンチアゾリジド；ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８；Ｐ３２／９８；ＬＡＦ２３７、ＴＳＬ２２５、バリンピロリジド、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＣＤ−２６阻害薬、ＦＥ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ０１７７、ＤＰＰ４、ＳＤＺ２７４−４４４；ならびにＷＯ０３／００４４９８；ＷＯ０３／００４４９６；ＥＰ１２５８４７６；ＷＯ０２／０８３１２８；ＷＯ０２／０６２７６４；ＷＯ０３／０００２５０；ＷＯ０３／００２５３０；ＷＯ０３／００２５３１；ＷＯ０３／００２５５３；ＷＯ０３／００２５９３；ＷＯ０３／０００１８０；およびＷＯ０３／０００１８１に開示の化合物などのジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害薬；（３６）脂肪酸輸送体阻害薬；（３７）ジカルボキシレート輸送体阻害薬；（３８）グルコース輸送体阻害薬；（３９）リン酸輸送体阻害薬；（４０）トピラメート（Topiramate）（トピマックス（Topimax）；登録商標）；（４１）パロキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、セルトラリンおよびイミプラミンなどの５ＨＴ（セロトニン）輸送体阻害薬；（４２）ナルメフェン（レベックス（Revex；登録商標））、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソンおよびナルトレキソンならびにＷＯ００／２１５０９に開示のものなどのオピオイド拮抗薬；（４３）Ｍｃ３ｒ（メラノコルチン３受容体）作働薬；（４４）フィトファーム（phytopharm）化合物５７（ＣＰ６４４６７３）；（４５）セルレニン（Cerulenin）およびＣ７５などのＦＡＳ（脂肪酸合成酵素）阻害薬；（４６）ＳＣＤ−１（ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ−１）阻害薬など；（４７）アミノレックス；（４８）アンフェクロラール；（４９）アンフェタミン；（５０）ベンズフェタミン；（５１）クロルフェンテルミン；（５２）クロベンゾレックス（clobenzorex）；（５３）クロフォレックス（cloforex）；（５４）クロミノレックス（clominorex）；（５５）クロルテルミン（clortermine）；（５６）シクレキセドリン（Cyclexedrine）；（５７）デキストロアンフェタミン；（５８）ジエチルプロピオン；（５９）ジフェメトキシジン、（６０）Ｎ−エチルアンフェタミン；（６１）フェンブトラゼート（fenbutrazate）；（６２）フェニソレックス（fenisorex）；（６３）フェンプロプレックス（fenproporex）；（６４）フルドレックス（fludorex）；（６５）フルミノレックス（fluminorex）；（６６）フルフリルメチルアンフェタミン；（６７）レブアンフェタミン；（６８）レボファセトペラン；（６９）マジンドール；（７０）メフェノレックス；（７１）メトアンフェプラモン（metamfepramone）；（７２）メトアンフェタミン（ノルシュードエフェドリン）；（７３）ペントレックス（pentorex）；（７４）フェンジメトラジン；（７５）フェンメトラジン；（７６）フェニルプロパノールアミン；（７７ピシロレックス（picilorex）；および（７８）ゾニサミド（zonisamide）などの抗肥満薬；
（ｓ）（１）ＪＴＴ７０５、トルセトラピブ、ＣＰ５３２６３２、ＢＡＹ６３−２１４９、ＳＣ５９１、ＳＣ７９５などのＣＥＴＰ阻害薬；（２）スクアレン合成酵素阻害薬；（３）ＧＷ４０６４、ＳＲ１０３９１２などのＦＸＲ受容体調節剤；（４）ＧＷ３９６５、Ｔ９０１３１３７およびＸＴＣ０１７９６２８などのＬＸＲ受容体；（５）ナイアシンなどのリポタンパク質合成阻害剤；（６）レニンアンギオテンシン系阻害薬；（７）ＰＰＡＲδ部分作働薬；（８）ＢＡＲＩ１４５３、ＳＣ４３５、ＰＨＡ３８４６４０、Ｓ８９２１、ＡＺＤ７７０６などの胆汁酸再吸収阻害薬（９）トリグリセリド合成阻害薬；（１０）インプリタピド（inplitapide）、ＬＡＢ６８７およびＣＰ３４６０８６などのミクロソームトリグリセリド輸送（ＭＴＴＰ）阻害薬；（１１）転写調節剤；（１２）スクアレンエポキシダーゼ阻害薬；（１３）低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体誘発剤；（１４）血小板凝固阻害剤；（１５）５−ＬＯまたはＦＬＡＰ阻害剤；ならびに（１６）ナイアシン受容体作働薬などの脂質低下剤；
（ｔ）（１）レパグリニド（repaglinide）およびナテグリニド（nateglinide）などのメグリチニド類；（２）テンダミスタット（tendamistat）、トレスタチン（trestatin）およびＡｌ−３６８８などのα−アミラーゼ阻害薬；（３）リノグリリド（linogliride）およびＡ−４１６６などのなどのインシュリン分泌促進剤；（４）クロモキシル（clomoxir）およびエトモキシル（etomoxir）などの脂肪酸酸化阻害剤；（５）ミダグリゾール（midaglizole）；イサグリドール（isaglidole）；デリグリドール（deriglidole）；イダゾキサン（idazoxan）；エアロキサン（earoxan）；およびフルパロキサン（fluparoxan）などのＡ２拮抗薬；（６）ＪＴ−５０１およびファルグリタザール（farglitazar）（ＧＷ−２５７０／ＧＩ−２６２５７９）などの非チアゾリジンジオン類；（７）ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０、ＳＢ２１９９９４およびＭＫ−７６７などのＰＰＡＲα／γ二重作働薬；（８）他のインシュリン感作剤；そして（９）ＶＰＡＣ２受容体作働薬などの抗糖尿病薬；
（ｕ）（１）クロルタリドン、クロルチアジド、ジクロロフェナミド（dichlorophenamide）、ヒドロフルメチアジド、インダパミドおよびヒドロクロロチアジドを含むチアジド類などの利尿剤；ブメタニド、エタクリン酸、フロセミドおよびトルセミドなどのループ利尿剤；アミロリドおよびトリアムテレンなどのカリウム保持性利尿薬；ならびにスピロノラクトン、エピレノンなどのアルドステロン拮抗薬；（２）アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、カルテオロール、カルベジロール（carvedilol）、セリプロロール、エスモロール、インデノロール、メタプロロール（metaprolol）、ナドロール、ネビボロール（nebivolol）、ペンブトロール、ピンドロール、プロパノロール、ソタロール、テルタトロール、チリソロール（tilisolol）およびチモロールなどのβ−アドレナリン遮断薬；（３）アムロジピン（amlodipine）、アラニジピン（aranidipine）、アゼルニジピン（azelnidipine）、バルニジピン（barnidipine）、ベニジピン（benidipine）、ベプリジル、シナルジピン（cinaldipine）、クレビジピン（clevidipine）、ジルチアゼム、エフォニジピン（efonidipine）、フェロジピン、ガロパミル、イスラジピン（isradipine）、ラシジピン（lacidipine）、レミルジピン（lemildipine）、レルカニジピン（lercanidipine）、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン（nilvadipine）、ニモデピン（nimodepine）、ニソルジピン、ニトレンジピン（nitrendipine）、マニジピン（manidipine）、プラニジピン（pranidipine）およびベラパミルなどのカルシウムチャンネル遮断薬；（４）ベナゼプリル（benazepril）；カプトプリル；シラザプリル（cilazapril）；デラプリル（delapril）；エナラプリル；フォシノプリル（fosinopril）；イミダプリル（imidapril）；ロシノプリル（losinopril）；モエキシプリル（moexipril）；キナプリル（quinapril）；キナプリラト（quinaprilat）；ラミプリル（ramipril）；ペリンドプリル（perindopril）；ペリンドロプリル（perindropril）；クアニプリル（quanipril）；スピラプリル（spirapril）；テノカプリル（tenocapril）；トランドラプリル（trandolapril）およびゾフェノプリル（zofenopril）などのアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬；（５）オマパトリラト（omapatrilat）、カドキサトリル（cadoxatril）およびエカドトリル（ecadotril）、フォシドトリル（fosidotril）、サムパトリラト（sampatrilat）、ＡＶＥ７６８８、ＥＲ４０３０などの中性エンドペプチダーゼ阻害薬；（６）テゾセンタン（tezosentan）、Ａ３０８１６５およびＹＭ６２８９９などのエンドテリン拮抗薬；（７）ヒドララジン、クロニジン、ミノキシジルおよびニコチニルアルコールなどの血管拡張薬；（８）カンデサルタン（candesartan）、エプロサルタン（eprosartan）、イルベサルタン（irbesartan）、ロサルタン、プラトサルタン（pratosartan）、タソサルタン（tasosartan）、テルミサルタン（telmisartan）、バルサルタン（valsartan）およびＥＸＰ−３１３７、ＦＩ６８２８ＫおよびＲＮＨ６２７０などのアンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬；（９）ニプラジロール、アロチノロールおよびアモスラロールなどのα／βアドレナリン遮断薬；（１０）テラゾシン、ウラピジル（urapidil）、プラゾシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドキサゾシン、ナフトピジル（naftopidil）、インドラミン、ＷＨＩＰ１６４およびＸＥＮ０１０などのα１遮断薬；（１１）ロフェキシジン、チアメニジン、モキソニジン、リルメニジンおよびグアノベンズなどのα２作働薬；ならびに（１２）アルドステロン阻害薬などの抗高血圧剤。
【０１０６】
構造式Ｉの化合物と併用することができる抗肥満薬の例は、文献に開示されている（″Patent focus on new anti-obesity agents″, Exp. Opin. Ther. Patents, 10: 819-831 (2000); ″Novel anti-obesity drugs″, Exp. Opin. Invest. Drugs, 9: 1317-1326 (2000); and ″Recent advances in feeding suppressing agents: potential therapeutic strategy for the treatment of obesity″, Exp. Pin. Ther. Patents, 11: 1677-1692 (2001)）。肥満における神経ペプチドＹの役割について、文献に記載されている（Exp. Opin. Invest. Drugs, 9: 1327-1346 (2000)）。カンナビノイド受容体リガンドについて、文献に記載されている（Exp. Opin. Invest. Drugs, 9:1553-1571 (2000)）。肥満治療への各種薬理学的アプローチが、文献で議論されている（J-A Fernandez-Lopez, Drugs: 62: 915-944 (2002) and in H. Bays, et al., ″Anti-obesity drug development,″ Exp. Opin. Invet. Drugs, 11: 1189-1204 (2002), and in D. Spanswick, et al., ″Emerging Anti-obesity Drugs,″ Exp. Opin. Engineering Drugs. 8(1): 217-237 (2003)）。
【０１０７】
本発明はまた、第２の有効成分と組み合わせて両方のＭＣ−４Ｒ作働薬を含む単一の医薬製剤の投与、ならびに各活性剤のそれ自体の別個の医薬製剤の投与をも含むものである。別個の製剤を用いる場合、組成物の個々の成分は、実質的に同じ時間に、すなわち同時に、あるいは別個に時間に食い違いを持たせて、すなわち組成物の他方の成分を投与する前または後に順次にて投与することができる。従って本発明は、そのような同時または交互での全ての投与法を包含するものと理解すべきであり、「投与」という用語は、それに従って解釈すべきである。
【０１０８】
これらの各種方法での投与は、ＭＣ−４Ｒ作働薬と第２の有効成分の組合せによる有益な医薬的効果が、患者によって実質的に同時に実現される限りにおいて、本発明の組成物において好適である。そのような有益な効果は好ましくは、各有効成分の目標血中レベル濃度が実質的に同時に維持される場合に得られる。ＭＣ−４Ｒ作働薬と第２の有効成分を１日１回投与の計画で同時に併用投与することが好ましい。しかしながら、ＭＣ−４Ｒ作働薬を１日１回および第２の有効成分を１日１回、２回または３回などのように投与計画を変えることも、本発明に包含される。ＭＣ−４Ｒ作働薬と第２の有効成分の両方からなる単一経口製剤が好ましい。単一製剤は患者にとって便利であり、それは特に、複数の投薬が必要である可能性がある糖尿病患者または肥満患者については重要な考慮事項である。
【０１０９】
上記の併用には、１種類の他の活性化合物だけでなく、２種類以上の他の活性化合物との本発明の組成物の組合せが含まれる。例を挙げると、脂質低下剤および抗高血圧剤から選択される１種類、２種類またはそれ以上の活性化合物との本発明の組成物の組合せなどがあるが、それらに限定されるものではない。脂質低下剤および抗高血圧剤から選択される１種類、２種類またはそれ以上の活性化合物との本発明の組成物の組合せは、代謝症候群を治療、管理または予防する上で有用である。特に、抗糖尿病薬および／または脂質低下剤に加えてメラノコルチン−４受容体作働薬などの抗肥満薬、抗高血圧薬を含む組成物は、代謝症候群を相乗的に治療、管理または予防する上で有用である。
【０１１０】
本発明の併用での化合物は別個に投与することができる。従って本発明は、キットの形態に別個の医薬組成物を組み合わせることにも関するものである。本発明によればそのキットは、予防上または治療上有効量のメラノコルチン−４受容体作働薬またはそれの製薬上許容される塩もしくはエステルおよび製薬上許容される担体もしくは希釈剤を第１の単位製剤で含む第１の単位製剤、ならびに予防上または治療上有効量の第２の有効成分もしくは薬剤またはそれの製薬上許容される塩もしくはエステルおよび製薬上許容される担体もしくは希釈剤を第２の単位製剤で含む第２の単位製剤という２種類の別個の医薬組成物を含む。
【０１１１】
１実施形態において、そのキットはさらに容器を含む。そのようなキットは特に、錠剤またはカプセルなどの固体経口剤の投与に好適である。そのようなキットは好ましくは、多くの単位製剤を含む。そのようなキットは、所期の使用順序で配列された製剤を含むカードを含むことができる。そのようなキットの例には、「ブリスタパック」がある。ブリスタパックは包装業では公知であり、医薬単位制剤を包装するのに広く用いられている。所望に応じて、例えば数字、文字その他の印の形態で、あるいはカレンダー挿入物で、製剤を投与することができる投与計画における期日または時刻を示す記憶補助物を提供することができる。
【０１１２】
医薬組成物
本発明の別の態様は、構造式Ｉの化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、有効成分としての構造式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩を含有し、製薬上許容される担体および場合によって他の治療成分を含むこともできる。「製薬上許容される塩」という用語は、無機塩基もしくは酸および有機塩基もしくは酸を含む製薬上許容される無毒性塩基もしくは酸から製造される塩を指す。
【０１１３】
その組成物には、経口投与、直腸投与、局所投与、非経口投与（皮下投与、筋肉投与および静脈投与など）、眼球投与（点眼）、肺投与（経鼻または口腔内吸入）または経鼻投与に好適な組成物などがある。ただし、いずれか特定の場合に最も適した経路は、治療対象の状態の性質および重度ならびに有効成分の性質よって決まる。それらは簡便には単位製剤で提供することができ、製薬業界で公知の方法によって製造することができる。
【０１１４】
実際の使用では、従来の医薬調合法に従って、構造式Ｉの化合物を医薬担体と十分に混合して組み合わせることができる。その担体は、投与に望ましい剤型、例えば経口製剤または非経口製剤（静脈投与を含む）に応じて多様な形態をとり得る。経口製剤用組成物の製造では、懸濁液、エリキシル剤および液剤などの経口液体製剤の場合には例えば水、グリコール類、オイル類、アルコール類、香味剤、保存剤、着色剤などの通常の医薬媒体を用いることができ、あるいは粉剤、硬および軟カプセルおよび錠剤などの経口固体製剤の場合には例えば、デンプン、糖類、微結晶セルロール、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を用いることができ、液体製剤より固体経口製剤の方が好ましい。
【０１１５】
投与が容易であることから、錠剤およびカプセルが最も有利な経口単位製剤を代表するものであり、その場合は明らかに、固体の医薬担体を用いる。所望に応じて、標準的な水系もしくは非水系法によって錠剤をコーティングすることができる。そのような組成物および製剤は、少なくとも０．１％の活性化合物を含むものでなければならない。当然のことながら、これら組成物中の活性化合物のパーセントは変動し得るものであり、簡便には単位重量の約２％〜約６０％であることができる。そのような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な用量が得られるようなものとする。活性化合物は、例えば液体滴剤または噴霧剤として鼻腔内投与することもできる。
【０１１６】
錠剤、丸薬、カプセルなどは、トラガカントガム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；およびショ糖、乳糖またはサッカリンなどの甘味剤を含むこともできる。単位製剤がカプセルである場合、それは上記の種類の材料以外に、脂肪油などの液体担体を含むことができる。
【０１１７】
他の各種材料が、コーティングとして存在したり、あるいは単位製剤の物理的形態を変えるために存在しても良い。例えば錠剤は、シェラック、糖またはその両方でコーティングされていても良い。シロップまたはエリキシル剤は、有効成分以外に、甘味剤としてのショ糖、保存剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、色素ならびにチェリー香味もしくはオレンジ香味などの香味剤を含有することができる。
【０１１８】
構造式Ｉの化合物はまた、非経口投与することもできる。これら活性化合物の液剤または懸濁液は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と好適に混合した水中で調製することができる。分散液も、グリセリン、液体ポリエチレングリコール類およびそれらのオイル中混合物中で調製することができる。通常の保管および使用条件下では、これらの製剤は微生物成長を防止するために保存剤を含有する。
【０１１９】
注射用途に好適な医薬製剤には、無菌の水系液剤または分散液ならびに無菌注射液もしくは注射分散液の即時調製のための無菌粉剤などがある。いずれの場合も、その製剤は無菌でなければならず、容易に注射器注入できる程度の流動性を有するものでなければならない。それは、製造および保管条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して防腐されなければならない。担体は、例えば水、エタノール、多価アルコール（例：グリセリン、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、それらの好適な混合物および植物油を含む溶媒または分散媒体であることができる。
【０１２０】
本発明の化合物の製造
本発明の構造式Ｉの化合物は、適切な材料を用いて以下の図式および実施例の手順に従って製造することができ、下記の具体的な実施例によってさらに例示される。さらに、本明細書に含まれる開示内容とともに、米国特許第６２９４５３４号（２００１年９月２５日）および米国特許第６３５０７６０号（２００２年２月２６日）（それらの全内容は参照によって本明細書に組み込まれる）に詳細に記載の手順を用いることで、当業者であれば、本明細書で特許請求される本発明の別の化合物を容易に製造することができる。しかしながらこれら実施例に示した化合物は、本発明と見なされる唯一の属を形成するものと解釈すべきではない。以下の実施例は、本発明の化合物の製造についての詳細をさらに説明するものである。当業者であれば、以下の製造手順の条件および工程についての公知の変更を用いてこれら化合物を製造可能であることは明らかであろう。本発明の化合物は概して、本明細書で前述したものなどの製薬上許容される塩の形で単離される。単離された塩に相当する遊離アミン塩基は、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムの水溶液などの好適な塩基による中和、ならびに生じたアミン遊離塩基の有機溶媒への抽出とそれに続く溶媒留去によって得ることができる。このようにして単離されたアミン遊離塩基はさらに、有機溶媒に溶解させ、次に適切な酸を加え、その後溶媒留去、沈殿または結晶化を行うことで、別の製薬上許容される塩に変換することができる。別段の断りがない限り、温度は全て摂氏単位である。質量分析（ＭＳ）は、電子スプレーイオン質量分析によって測定した。
【０１２１】
「標準的なペプチドカップリング条件」という表現は、ＨＯＢＴなどの触媒存在下に、塩化メチレンなどの不活性溶媒中、ＥＤＣ、ＤＣＣおよびＢＯＰなどの酸活性化剤を用いてカルボン酸とアミンをカップリングさせることを意味している。アミン官能基およびカルボン酸官能基用の保護基を用いて所望の反応を促進し、望ましくない反応を低減する方法は確立されている。保護基を外すのに必要な条件は、標準的な教科書に記載されている（例えば、Greene, T, and Wuts. P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991）。ＣＢＺおよびＢＯＣは、有機合成において一般的に使用される保護基であり、それらの脱離条件は当業者には公知である。例えばＣＢＺは、メタノールまたはエタノールなどのプロトン性溶媒中、パラジウム／活性炭などの貴金属またはそれの酸化物存在下に、接触水素化することで脱離させることができる。他の反応性であり得る官能基が存在するために接触水素化が禁忌である場合、ＣＢＺ基の脱離は、酢酸中臭化水素溶液での処理によって、あるいはＴＦＡとジメチルスルフィドとの混合物で処理することで行うこともできる。ＢＯＣ保護基の脱離は、トリフルオロ酢酸、塩酸または塩化水素ガスなどの強酸を用いて、塩化メチレン、メタノールもしくは酢酸エチルなどの溶媒中で行う。
【０１２２】
本発明の化合物の製造についての説明で使用される略称
ＢＯＣ（ｂｏｃ）：ｔ−ブチルオキシカルボニル、
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｕ：ブチル、
ｃａｌｃ．：計算値、
セライト：珪藻土の商品名、
ＣＢＺ（Ｃｂｚ）：ベンジルオキシカルボニル、
ＣＨ２Ｃｌ２：塩化メチレン、
ｃ−ｈｅｘ：シクロヘキシル、
ｃ−ｐｅｎ：シクロペンチル、
ｃ−ｐｒｏ：シクロプロピル、
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル、
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン、
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン、
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、
［ＤＰＰＰ］ＮｉＣｌ２：［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ジクロロニッケル（ＩＩ）、
ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）３−エチルカルボジイミドＨＣｌ、
ｅｑ．：当量、
ＥＳ−ＭＳ：電子噴霧イオン−質量分析、
Ｅｔ：エチル、
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル、
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、
ＨＡＴＵ：Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタナミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキサイド、
ＨＯＡｔ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー、
ＬＡＨ：水素化リチウムアルミニウム、
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド、
ＭＣ−χＲ：メラノコルチン受容体（χは数字である）、
Ｍｅ：メチル、
ＭｇＳＯ４：硫酸マグネシウム、
ＭＦ：分子式、
ＭＳ：質量分析スペクトラム、
Ｍｓ：メタンスルホニル、
ＭＴＢＥ：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、
Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム、
ＮＥＭ：Ｎ−エチルマレイミド、
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン、
ＮＭＰ：１−メチル−２−ピロリジノン、
Ｐｈ：フェニル、
Ｐｈｅ：フェニルアラニン、
Ｐｒ：プロピル、
ｐｒｅｐ．：分取、
ＰｙＢｒｏｐ：ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート、
ＯＴｆ：トリフルオロメタンスルホニル、
ｒ．ｔ．：室温、
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー、
ＴＰＡＰ：過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム、
ＴｓＯＨ：トルエンスルホン酸。
【０１２３】
反応図式ＡおよびＢには、構造式Ｉの本発明の化合物の合成で用いられる方法を示してある。置換基はいずれも、別段の断りがない限り上記で定義の通りである。
【０１２４】
反応図式Ａには、本発明の構造式Ｉの新規化合物の合成における主要段階を示してある。反応図式Ａに示したように、一般式１の４−置換ピペリジンと一般式２のアミノ酸誘導体との反応とそれに続くアミン保護基Ｑの脱離によって、一般式３の中間体アミンが得られる。次に、式３のアミンを構造式Ｉの所望の非対称尿素に変換する。その尿素連結の構築は、３級アミン存在下でホスゲンを用いることによる式３の１級アミンのイソシアネートへの変換によって行われる［J. Nowick, et al., J. Org. Chem., 57: 7364-7366 (1992)］。そうして得られたイソシアネート中間体を次に、保護されていても良い一般式４のピペラジンと反応させ、次に存在する場合があるＱ′を脱離させることで、構造式（Ｉ）の所望の化合物（Ｒ２＝Ｈ）を得る。そのイソシアネートの好ましい製造方法には、重炭酸ナトリウム水溶液の存在下にトリホスゲンと１級アミンとの反応が関与する［J. Tsai, et al., Org. Syn., 78: 220-224 (2000)］。非対称尿素の別途製造方法では、炭酸系試薬を利用する。Ｎ，Ｎ′−ジスクシニミジルカーボネート（ＤＳＣ）（Y. Konda et al., Tetrahedron, 57: 4311-4321 (2001)］が最も一般的に用いられる炭酸系試薬である。非対称尿素は、アミンとＤＳＣとの順次反応によって得られる。ウレイド連結形成のための他の比較的使用頻度の低い炭酸系試薬には、クロルギ酸４−ニトロフェニル［J. Gante, Chem. Ber., 98: 3334 (1965) and J. Izdiebski et al., Synthesis, 423 (1989)］および１，１−カルボニルジイミダゾール ［H. A. Staab, Ann. Chem., 609: 75 (1957)］。
【０１２５】
反応図式Ａに示したアミド結合カップリング反応は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、塩化メチレンなどの適切な不活性溶媒中で行い、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）またはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジンホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）などのアミドカップリング反応に好適な各種試薬を用いて行うことができる。反応図式Ａに示したアミド結合カップリング反応の好ましい条件は、有機合成の当業者には公知である。そのような修飾には、トリエチルアミン（ＴＥＡ）もしくはＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）などの塩基性試薬の使用、あるいは１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）もしくは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）などの添加剤の添加などがあり得るが、それらに限定されるものではない。あるいは式１の４−置換ピペリジンを、カルボン酸２から誘導される活性エステルまたは酸塩化物で処理することができ、それによっても式３の中間体が得られる。反応図式Ａに示したアミド結合カップリングは通常、０℃〜室温の温度で行い、場合によって高温で行う。カップリング反応は代表的には、１〜２４時間にわたって行う。
【０１２６】
Ｒ２が水素である構造式Ｉの化合物を製造することが望まれる場合、未保護ピペラジンまたはモノＮ−ＢｏｃもしくはＮ−Ｃｂｚ保護ピペラジン（Ｑ′＝Ｈ、ＢｏｃまたはＣｂｚ）のいずれかを構造式Ｉの化合物の製造で用いることができ、例えば室温で塩化メチレンなどの溶媒中のトリフルオロ酢酸または酢酸エチルなどの溶媒中の塩化水素を用いて酸性条件下でＢｏｃ脱保護するか、あるいは接触水素化によってＣｂｚ脱保護することができる。
【０１２７】
Ｒ２が水素ではない構造式Ｉの化合物を製造することが望まれる場合、一般式Ｉ（Ｒ２＝Ｈ）の化合物は、反応図式Ｂで下記に記載の方法を用いてさらに修飾することができる。
【０１２８】
【化１４】
2006505531.tif 000020
【０１２９】
反応図式Ｂには、反応図式Ａで説明した構造式Ｉの化合物（Ｒ２＝ＢｏｃまたはＣｂｚ）の組立後のＲ２置換基の一般的形成方法を示してある。最初に、構造式ＩのＮ−Ｂｏｃ保護化合物を、例えば酢酸エチル中塩化水素で処理するか、塩化メチレン中トリフルオロ酢酸を用いて酸性条件下にで脱保護するか、あるいはＮ−Ｃｂｚ保護化合物を接触水素化によって脱保護する。次に、得られた構造式Ｉの複素環化合物（Ｒ２＝Ｈ）について、有機化学において公知のいくつかのアルキル化戦略のいずれかを行うことができる。例えば、化合物（Ｉ）（Ｒ２＝Ｈ）を、一般式５の好適なカルボニル含有相手化合物との還元的アミノ化反応で用いることができる。その還元的アミノ化は、式Ｉのアミン（Ｒ２＝Ｈ）と式５のアルデヒドもしくはケトンとの間での最初のイミン形成によって行われる。次に、中間体であるイミンを、水素化シアノナトリウムまたは水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムなどの炭素−窒素二重結合を還元する能力を有する還元剤で処理し、構造式Ｉのアルキル化生成物を製造する。あるいは、構造式（Ｉ）の複素環化合物（Ｒ２＝Ｈ）を、ＤＭＦなどの極性非プロトン性溶媒中６などのアルキル化剤を用いて直接アルキル化することができる。この反応では、化合物６の置換基Ｚは、ハライド、メタンスルホン酸エステル（ＯＭｓ）またはトリフルオロメタンスルホン酸エステル（ＯＴｆ）などの良好な脱離基であり、生成物はＲ２置換基を有する構造式Ｉの化合物である。
【０１３０】
【化１５】
2006505531.tif 000021
2006505531.tif 000022
【０１３１】
４−置換ピペリジン中間体：一般式１の製造
図式Ａにおける一般構造２の適切なカルボン酸中間体とのカップリングのための図式Ａにおける一般構造１の４−置換ピペリジン中間体の製造は、米国特許第６３５０７６０号および６４５８７９０号（これらの全内容は、参照によって本明細書に組み込まれる）に開示されている。本発明の化合物を製造するのに必要な別の４−置換ピペリジン中間体の合成を、以下にて提供する。
【０１３２】
ピペリジン中間体１
【０１３３】
【化１６】
2006505531.tif 000023
【０１３４】
４−シクロヘキシル４−ホルミル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン（２．５６ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液に、酢酸（２ｍＬ）および１−アミノ−１−シクロペンタンメタノール（１．０ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）を加えた。ディーン−スターク装置を用いて１１時間還流した後、反応混合物を濃縮した。残留物を酢酸（７０ｍＬ）に溶かし、酸化白金（５００ｍｇ）の存在下に風船水素ガス雰囲気下で終夜水素化した。触媒を濾去し、溶媒を除去して無色油状物を得た。それをメタノールに溶かし、ＮａＯＨ（５Ｎ、４ｍＬ）を加えることで塩基性とし、濃縮した。残留物を水とＣＨ２Ｃｌ２との間で分配し、２層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、標題化合物を無色油状物として得た（２．１ｇ）。
【０１３５】
ＭＳ：Ｃ２３Ｈ４２Ｎ２Ｏ３の計算値：３９４．３；実測値：３９５（Ｍ＋１）、４１７（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１３６】
ピペリジン中間体２
【０１３７】
【化１７】
2006505531.tif 000024
【０１３８】
中間体１（２．１ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）溶液に０℃で、ＤＭＡＰ（０．６５ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３．７６ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌ）を加え、次にホスゲン（４．１ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌後、氷−水浴を外し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して粗生成物を得た。それを、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２から５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物を白色個体として得た（１．２ｇ）。
【０１３９】
ＭＳ：Ｃ２４Ｈ４０Ｎ２Ｏ４の計算値：４２０．３；実測値：（Ｍ＋１）、（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１４０】
ピペリジン中間体３
【０１４１】
【化１８】
2006505531.tif 000025
【０１４２】
中間体２（１．２ｇ）に、塩化水素（４．０Ｍのジオキサン溶液）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た（１．２ｇ）。
【０１４３】
ＭＳ：Ｃ１９Ｈ３２Ｎ２Ｏ２の計算値：３２０．３；実測値：３２１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４４】
ピペリジン中間体４
【０１４５】
【化１９】
2006505531.tif 000026
【０１４６】
中間体１の製造について記載の方法と同様にして、中間体４を（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−プロパノールから製造した。
【０１４７】
ＭＳ：Ｃ２０Ｈ３８Ｎ２Ｏ３の計算値：３５４；実測値：３５５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４８】
ピペリジン中間体５
【０１４９】
【化２０】
2006505531.tif 000027
【０１５０】
中間体２の製造について記載の方法と同様にして、中間体５を中間体４から製造した。
【０１５１】
ＭＳ：Ｃ２１Ｈ３Ｎ２Ｏ４の計算値：３８０．３；実測値：３８１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５２】
ピペリジン中間体６
【０１５３】
【化２１】
2006505531.tif 000028
【０１５４】
中間体３の製造について記載の方法と同様にして、中間体６を中間体５から製造した。
【０１５５】
ＭＳ：Ｃ１６Ｈ２８Ｎ２Ｏ２の計算値：２８０．３；実測値：２８１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５６】
ピペリジン中間体７
【０１５７】
【化２２】
2006505531.tif 000029
【０１５８】
１−アミノシクロプロパン−１−カルボン酸（２．８ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）懸濁液に、室温で窒素下にてボラン−テトラヒドロフラン錯体（１００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を７０℃で終夜撹拌し、冷却して０℃とした。メタノール（１２．２ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を３０分間撹拌した。次に、酢酸（１．６ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を濃縮して、標題化合物を無色油状物（３．０ｇ）として得た。
【０１５９】
ピペリジン中間体８
【０１６０】
【化２３】
2006505531.tif 000030
【０１６１】
中間体１の製造について記載の方法と同様にして、中間体８を中間体７から製造した。
【０１６２】
ＭＳ：Ｃ２１Ｈ３８Ｎ２Ｏ３の計算値：３６６．３；実測値：３６７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６３】
ピペリジン中間体９
【０１６４】
【化２４】
2006505531.tif 000031
【０１６５】
中間体８（０．８ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液に０℃で、ＤＭＡＰ（０．２６６ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．５２ｍＬ、８．７４ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（０．６４８ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌後、氷−水浴を外し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して粗生成物を得た。それを、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１０％ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を無色油状物として得た（０．１３ｇ）。
【０１６６】
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ２２Ｈ３６Ｎ２Ｏ４の計算値：３９２；実測値：３９３（Ｍ＋１）。
【０１６７】
ピペリジン中間体１０
【０１６８】
【化２５】
2006505531.tif 000032
【０１６９】
中間体３の製造について記載の方法と同様にして、中間体１０を中間体９から製造した。
【０１７０】
ＭＳ：Ｃ１７Ｈ２８Ｎ２Ｏ２の計算値：２９２．２；実測値：２９３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７１】
ピペリジン中間体１１
【０１７２】
【化２６】
2006505531.tif 000033
【０１７３】
モレキュラーシーブス（２ｇ）４−メチルモルホリンＮ−オキサイド（ＮＭＭＯ）（４．４４９ｇ、３７．９８ｍｍｏｌ）を含むアルコール（９．４１ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に０℃で、ＴＰＡＰ（１．１２ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌後、反応混合物を昇温させて室温とし、さらに５時間撹拌した。反応混合物を濃縮して容量を半量とし、ヘキサン（２５０ｍＬ）で希釈し、シリカゲル層で濾過し、濃縮して純粋な標題化合物を得た（９．４ｇ）。
【０１７４】
ピペリジン中間体１２
【０１７５】
【化２７】
2006505531.tif 000034
【０１７６】
アルデヒド（２ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液に、酢酸（５００μＬ）およびアミノアルコール（６６６ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）を加えた。ディーン−スターク装置を用いて８時間還流温度で反応混合物を撹拌した後、混合物を濃縮し、酢酸（３０ｍＬ）に溶かした。その混合物に、ＰｔＯ２（５００ｍｇ）を加え、それをＨ２雰囲気下で終夜撹拌した。反応混合物に窒素を流し、濾過し、濃縮して標題化合物を得た（２ｇ）。
【０１７７】
ピペリジン中間体１３
【０１７８】
【化２８】
2006505531.tif 000035
【０１７９】
ＤＩＥＡ（６．９８ｇ、５３．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．６４ｇ、１３．４７ｍｍｏｌ）を含むアミノアルコール（４．９６ｇ、１３．４７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に０℃で、ホスゲンのトルエン溶液（１．９３Ｍ、１０．４７ｍＬ、２０．２１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌後、昇温させて室温とし、さらに２時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水、ブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、純粋な生成物（３．９５ｇ）を得た。
【０１８０】
ピペリジン中間体１４
【０１８１】
【化２９】
2006505531.tif 000036
【０１８２】
中間体１３（３．９５ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、飽和ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ溶液５ｍＬを加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌後、溶媒を除去し、残留物をベンゼン／メタノール溶液から凍結乾燥して、標題化合物（３．８５ｇ）を得た。
【０１８３】
ピペリジン中間体１５
【０１８４】
【化３０】
2006505531.tif 000037
【０１８５】
段階Ａ
ディーン−スタークトラップおよび磁気攪拌子を取り付けた５００ｍＬ丸底フラスコに、１−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（Ｍ−１）（２０．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチルエステル（１０．６ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＯＡｃ（０．７７ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（０．５７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）およびベンゼン（２００ｍＬ）を加えた。混合物を還流温度で終夜撹拌した。冷却して室温とした後、揮発分を減圧下に除去し、残留物を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｍ−２を白色固体として得た（２１．６ｇ）。
【０１８６】
ＥＳ−ＭＳ：Ｃ１５Ｈ２２Ｎ２Ｏ４の計算値：２９４；実測値：３１７（Ｍ＋＋Ｎａ）。
【０１８７】
段階Ｂ
ＣｕＣＮ（３．２８ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１００ｍＬ）懸濁液に、シクロヘキシルマグネシウムクロライド（３６．６ｍＬ、７３．２ｍｍｏｌ、２．０Ｎエーテル溶液）を加えた。得られた懸濁液を−５０℃で３０分間撹拌し、次に昇温させて室温とした。１時間撹拌した後、化合物Ｍ−１（５．４０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、混合物中に２分間かけてカニューレで加えた。混合物を−５０℃で１時間撹拌し、−２５℃で終夜維持した。混合物を徐々に昇温させて−１０℃とし、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２５０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を水で３回、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して、化合物Ｍ−３を無色油状物として得た（７．１２ｇ）。
【０１８８】
ＥＳ−ＭＳ：Ｃ２１Ｈ３４Ｎ２Ｏ４の計算値：３７８；実測値：４０１（Ｍ＋＋Ｎａ）。
【０１８９】
段階Ｃ
Ｍ−３（６．９１ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（１．０９ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）、水（１．４０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１００ｍＬ）の混合物を１６０℃で１時間撹拌した。冷却して室温とした後、混合物を水（８００ｍＬ）に投入し、Ｅｔ２Ｏで抽出した（２５０ｍＬで４回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｍ−４を無色油状物として得た（２．８３ｇ）。
【０１９０】
ＥＳ−ＭＳ：Ｃ１８Ｈ３０Ｎ２Ｏ２の計算値：３０６；実測値：３２９（Ｍ＋＋Ｎａ）。
【０１９１】
段階Ｄ
４．０Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（３０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）に、Ｍ−４（２．６０ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、揮発分を減圧下に除去した。残留物を濃ＨＣｌ（１００ｍＬ）に溶かした。混合物を還流温度で終夜撹拌した。冷却して室温とした後、揮発分を減圧下に除去して、化合物Ｍ−５を黄色固体として得た（２．４２ｇ）。
【０１９２】
ＥＳ−ＭＳ：Ｃ１３Ｈ２３ＮＯ２の計算値：２２５；実測値：２２６（Ｍ＋＋１）。
【０１９３】
段階Ｅ
化合物Ｍ−５（１．９１ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ、５．０Ｎ  ＮａＯＨ  ５．０ｍＬ、２５ｍｍｏｌを含有）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．２２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、揮発分を減圧下に除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）の混合物で反応停止した。層を分液し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して、Ｍ−６を白色固体として得た（２．９７ｇ）。
【０１９４】
ＥＳ−ＭＳ：Ｃ１８Ｈ３１ＮＯ４の計算値：３２５；実測値：３２６（Ｍ＋＋１）。
【０１９５】
段階Ｆ
化合物Ｍ−６（１．０ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３０ｍＬに溶かし、ジエチルアミン（０．３８ｍＬ、３．６８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０３７ｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．１８ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２２０ｍＬで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液２０ｍＬ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液２０ｍＬ、Ｈ２Ｏ２０ｍＬおよび飽和ＮａＣｌ溶液２０ｍＬで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して、Ｍ−７（１．１６ｇ）を得た。
【０１９６】
ＥＳ−ＭＳ：Ｃ２２Ｈ４０Ｎ２Ｏ３の計算値：３８０；実測値：３８１（Ｍ＋＋１）。
【０１９７】
段階Ｇ
４．０Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（３０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）に、Ｍ−７（１．１６ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、揮発分を減圧下に除去してＭ−８（０．９９ｇ）を得た。
【０１９８】
ＥＳ−ＭＳ：Ｃ１７Ｈ３２Ｎ２Ｏの計算値：２８０；実測値：２８１（Ｍ＋＋１）。
【０１９９】
ピペリジン中間体１６
【０２００】
【化３１】
2006505531.tif 000038
2006505531.tif 000039
【０２０１】
段階Ａ
Ｍ−６（０．１８ｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（８．０ｍＬ）溶液に、ボラン−ジメチルスルフィド錯体（１．１０ｍＬ、２．０Ｎ  ＴＨＦ溶液、２．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を終夜撹拌し、ＭｅＯＨで反応停止した。揮発分を減圧下に除去して、Ｎ−１を得た（０．１１ｇ）。
【０２０２】
ＥＳ−ＭＳ：Ｃ１８Ｈ３３ＮＯ３の計算値：３１１；実測値：３３４（Ｍ＋＋Ｎａ）。
【０２０３】
段階Ｂ
Ｎ−１（０．１１ｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリンＮ−オキサイド（０．０４９ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブスの脱水塩化メチレン（５．０ｍＬ）中懸濁液に、ＴＰＡＰ（０．０１２ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、混合物をシリカゲル層で濾過し、エーテルで洗浄した。有機溶液を溶媒留去して、化合物Ｎ−２を油状物として得た（０．１１ｇ）。
【０２０４】
ＥＳ−ＭＳ：Ｃ１８Ｈ３１ＮＯ３の計算値：３０９；実測値：３３２（Ｍ＋＋Ｎａ）。
【０２０５】
段階Ｃ
Ｎ−２（０．１１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３．０ｍＬ）溶液に、ジエチルアミン（０．０７２ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブスを加えた。約５分間撹拌した後、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．２２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で６時間撹拌した。モレキュラーシーブスを濾過した後、混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去してＮ−３（０．０８０ｇ）を得た。
【０２０６】
ＥＳ−ＭＳ：Ｃ２２Ｈ４２Ｎ２Ｏ２の計算値：３６６；実測値：３６７（Ｍ＋＋１）。
【０２０７】
段階Ｄ
４．０Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）に、化合物Ｎ−３（０．０８０ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、揮発分を減圧下に除去してＮ−４（０．０７５ｇ）を得た。
【０２０８】
ＥＳ−ＭＳ：Ｃ１７Ｈ３４Ｎ２の計算値：２６６；実測値：２２７（Ｍ＋＋１）。
【０２０９】
ピペリジン中間体１７〜２１
【０２１０】
【化３２】
2006505531.tif 000040
【０２１１】
段階Ａ
４−シクロヘキシル−４−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｏ−１）（３ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、それに２−メチル−２−プロパンチオール酸ナトリウム（０．７８ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を６０℃で１８時間撹拌し、水（１５０ｍＬ）に投入し、ジエチルエーテルで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、Ｏ−２（Ｗ＝ｉＰｒ）を透明無色油状物として得た（２．４ｇ）。
【０２１２】
ＥＳ−ＭＳ：Ｃ２１Ｈ３７ＮＯ２Ｓの計算値：３５５．２５；実測値：３７８（Ｍ＋＋Ｎａ）。
【０２１３】
段階Ｂ
Ｏ−２（Ｗ＝ｉＰｒ）（２．４ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、ＨＣｌ（５Ｎジオキサン溶液）（５０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。揮発分を減圧下に除去して、Ｏ−３（Ｗ＝ｉＰｒ）を透明無色ガム状物として得た（１．９ｇ）。
【０２１４】
ＥＳ−ＭＳ：Ｃ１５Ｈ２９ＮＳの計算値：２５５．２０；実測値：２５６（Ｍ＋＋１）。
【０２１５】
ピペリジン中間体Ｏ−３（Ｗ＝Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、シクロプロピルメチルおよびシクロブチル）を、４−シクロヘキシル−４−［（イソプロピルチオ）メチル］ピペリジニウムクロライド（Ｏ−３、Ｗ＝ｉＰｒ）の製造について記載の方法と同様にして製造した。
【０２１６】
Ｏ−３（Ｗ＝Ｅｔ）：ＥＳ−ＭＳ：Ｃ１４Ｈ２７ＮＳの計算値：２４１．１９；実測値：２４２（Ｍ＋＋１）。
【０２１７】
Ｏ−３（Ｗ＝Ｍｅ）：ＥＳ−ＭＳ：Ｃ１３Ｈ２５ＮＳの計算値：２２７．１７；実測値：２２８（Ｍ＋＋１）。
【０２１８】
Ｏ−３（Ｗ＝ｎ−Ｐｒ）：ＥＳ−ＭＳ：Ｃ１５Ｈ２９ＮＳの計算値：２５５．２０；実測値：２５６（Ｍ＋＋１）。
【０２１９】
Ｏ−３（Ｗ＝シクロプロピルメチル）：ＥＳ−ＭＳ：Ｃ１６Ｈ２９ＮＳの計算値：２６７．２０；実測値：２６８（Ｍ＋＋１）。
【０２２０】
Ｏ−３（Ｗ＝シクロブチルチオ）：ＥＳ−ＭＳ：の計算値Ｃ１６Ｈ２９ＮＳ：２６７．２０；実測値：２６８（Ｍ＋＋１）。
【０２２１】
ピペリジン中間体２２
【０２２２】
【化３３】
2006505531.tif 000041
【０２２３】
段階Ａ
Ｐ−１（０．７４５ｇ、２．０７２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４０ｍＬ）溶液に０℃で、ＤＭＦ（１ｍＬ）を加え、オキサリルクロライド（２Ｍ塩化メチレン溶液１．１４ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を１時間かけて昇温させて室温とし、再度冷却して０℃としてから、高撹拌している飽和水酸化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）に移し入れた。得られた混合物を塩化メチレン（４０ｍＬ）に投入し、１Ｎ  ＮａＯＨ（４０ｍＬ）で希釈した。層を分液し、水相を塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、揮発分を減圧下に除去した。シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（２５％アセトン／塩化メチレン）によって、Ｐ−２を白色泡状物として得た（０．６１５ｇ）。
【０２２４】
ＥＳ−ＭＳ：Ｃ２１Ｈ３０Ｎ２Ｏ３の計算値：３５８．２３；実測値：３５９（Ｍ＋＋１）。
【０２２５】
段階Ｂ
Ｐ−２（０．１５０ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１ｍＬ）溶液を１２０℃で２時間還流させ、冷却して室温とした。反応液を濃縮し、残留物を酢酸（１ｍＬ）に溶かした。エチルヒドラジンを加え、反応液を９５℃で３．５時間加熱した。揮発分を減圧下に除去し、反応液を重炭酸ナトリウムと酢酸エチルとの間で分配した。有機層を回収し、水およびブラインで洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、揮発分を減圧下に除去した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（０％から１５％アセトン／塩化メチレン）によって、Ｐ−３を淡黄色油状物として得た（７９ｍｇ）。
【０２２６】
ＥＳ−ＭＳ：Ｃ２４Ｈ３４Ｎ４Ｏ２の計算値：４１０．２７；実測値：４１１（Ｍ＋＋１）。
【０２２７】
段階Ｃ
Ｐ−３（７９ｍｇ）の塩化メチレン溶液に、３０％ＨＢｒ酢酸溶液（５ｍＬ）を加え、反応液を２時間撹拌した。揮発分を除去し、反応液を１Ｎ  ＮａＯＨと塩化メチレンとの間で分配した。有機層を脱水し（硫酸ナトリウム）、溶媒留去して、Ｐ−４を油状物として得た（５９ｍｇ）。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ１６Ｈ２８Ｎ４の計算値：２７６．２３；実測値：２７７（Ｍ＋＋１）。
【０２２８】
ピペリジン中間体２３
【０２２９】
【化３４】
2006505531.tif 000042
2006505531.tif 000043
【０２３０】
段階Ａ
Ｑ−１（１．３３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１２ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それにＤＭＡＰ（０．１４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）および３−クロロピバロイルクロライド（０．８７ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、塩化メチレンで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に除去して、Ｑ−２  ２．１ｇを油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ；Ｃ２２Ｈ３９ＣｌＮ２Ｏ３の計算値：４１４；実測値：４１５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３１】
段階Ｂ
Ｑ−１（２．２５ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それにＮａＨ（０．５２ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１６時間加熱した。混合物をＭｅＯＨと次に水で反応停止した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、２０×１００ｍｍ、５０％から１００％アセトニトリル）によって精製して、Ｑ−３  ８５０ｍｇを黄色固体として得た。ＥＳ−ＭＳ；Ｃ２２Ｈ３８Ｎ２Ｏ３の計算値：３７８；実測値：３７９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３２】
段階Ｃ
化合物Ｑ−３（１．０５ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を、室温にて３０分間、ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ溶液で処理した。混合物を溶媒留去して、Ｏ−４  ６９０を固体として得た。ＥＳ−ＭＳ；Ｃ１７Ｈ３０Ｎ２Ｏの計算値：２７８；実測値：２７９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３３】
ピペリジン中間体２４
【０２３４】
【化３５】
2006505531.tif 000044
【０２３５】
段階Ａ
３−クロロプロピオニルクロライドを用いた以外は、Ｑ−２と同様にして、化合物Ｒ−１を合成した。ＥＳ−ＭＳ；Ｃ２０Ｈ３５ＣｌＮ２Ｏ３の計算値：３８６；実測値：３８７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３６】
段階Ｂ
Ｑ−３と同様にして、Ｒ−１から化合物Ｒ−２を合成した。ＥＳ−ＭＳ；Ｃ２０Ｈ３４Ｎ２Ｏ３の計算値：３５０；実測値：３５１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３７】
段階Ｃ
Ｑ−４と同様にして、Ｒ−２から化合物Ｒ−３を合成した。ＥＳ−ＭＳ；Ｃ１５Ｈ２６Ｎ２Ｏの計算値：２５０；実測値：２５１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３８】
ピペリジン中間体２５
【０２３９】
【化３６】
2006505531.tif 000045
【０２４０】
段階Ａ
４−クロロブチリルクロライドを用いた以外は、Ｑ−２と同様にして、化合物Ｓ−１を合成した。ＥＳ−ＭＳ；Ｃ２１Ｈ３７ＣｌＮ２Ｏ３の計算値：４００；実測値：４０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４１】
段階Ｂ
Ｑ−３と同様にして、Ｓ−２から化合物Ｓ−２を合成した。ＥＳ−ＭＳ；Ｃ２１Ｈ３６Ｎ２Ｏ３の計算値：３６４；実測値：３６５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４２】
段階Ｃ
Ｑ−４と同様にして、Ｓ−２から化合物Ｓ−３を合成した。ＥＳ−ＭＳ；Ｃ１６Ｈ２８Ｎ２Ｏの計算値：２６４；実測値：２６５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４３】
ピペリジン中間体２６
【０２４４】
【化３７】
2006505531.tif 000046
【０２４５】
段階Ａ
Ｓ−２（２．３ｇ、６．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を−７８℃での冷却下に撹拌しながら、それにリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）（２Ｍ  ＴＨＦ溶液）（３当量）を注射器を用いて２０分間かけてゆっくり加え、撹拌を１時間続けた。ヨウ化メチルを加え、混合物を１時間撹拌した。反応混合物を昇温させて室温とし、撹拌をさらに３０分間続けた。次に、反応混合物を再度冷却して−４５℃とし、追加のＬＤＡ  １．５当量を加えた。混合物を１５分間撹拌し、追加のヨウ化メチル１当量を反応混合物に導入し、撹拌を１時間続けた。水で反応停止し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／２Ｎ  ＨＣｌとの間で分配し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物についてクロマトグラフィー（シリカ、１：４ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行って、Ｔ−１  ７２０ｍｇを白色固体として得た。ＥＳ−ＭＳ；Ｃ２３Ｈ４０Ｎ２Ｏ３の計算値：３９２；実測値：３９３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４６】
段階Ｂ
Ｑ−４と同様にして、Ｔ−１から化合物Ｔ−２を製造した。ＥＳ−ＭＳ；Ｃ１８Ｈ３２Ｎ２Ｏの計算値：２９２；実測値：２９３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４７】
ピペリジン中間体２７
【０２４８】
【化３８】
2006505531.tif 000047
【０２４９】
４−シクロヘキシル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−モノベンジルエステル（６８２ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン（２２０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒｏｐ（１．５３ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１２０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３．０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それにＤＩＥＡ（６９１ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２時間撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃと２Ｎ  ＨＣｌとの間で分配した（１０ｍＬで２回）。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去し、標題化合物を得た。ＥＳ−ＭＳ；Ｃ２６Ｈ３６Ｎ２Ｏ３の計算値：４２４；実測値：４２５（Ｍ＋Ｈ）。接触水素化によって、ベンジルカーバメート保護基を脱離させた。
【０２５０】
ピペリジン中間体２８
【０２５１】
【化３９】
2006505531.tif 000048
【０２５２】
４−シクロヘキシル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−モノベンジルエステル（３．６６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）および塩化チオニルの撹拌溶液を、４時間還流させた。反応混合物を減圧下に濃縮し、塩化メチレン（２０ｍＬ）で希釈した。ＤＩＥＡ（２．７４ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロピラノール（２．２ｇ、２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間還流させた。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃと２Ｎ  ＨＣｌとの間で分配し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た。ＥＳ−ＭＳ；Ｃ２５Ｈ３５ＮＯ５の計算値：４２９；実測値：４３０（Ｍ＋Ｈ）。接触水素化によって、ベンジルカーバメート保護基を脱離させた。
【０２５３】
ピペリジン中間体２９
【０２５４】
【化４０】
2006505531.tif 000049
【０２５５】
７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンに代えてジエチルアミンを用いた以外、中間体２７と同様にして標題化合物を合成した。
【０２５６】
ＥＳ−ＭＳ；Ｃ２４Ｈ３６Ｎ２Ｏ３の計算値：４００；実測値：４０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５７】
ピペリジン中間体３０および３１
中間体３０
【０２５８】
【化４１】
2006505531.tif 000050
【０２５９】
段階Ａ
酸（３０−１）（１０ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）に、塩化チオニル（３０ｍＬ）を加えた。反応混合物を９０℃で７時間加熱してから、塩化チオニルを蒸留によって除去した。得られた残留物を１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とし、ジイソプロピルアミン（２０．７ｍＬ、１４７．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１０．３ｍＬ、５９．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、７０℃で終夜加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、ＨＣｌ（０．１Ｎ）、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して褐色油状物を得た。その油状物をカラムクロマトグラフ（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）によって分離して、中間体（３０−２）を褐色油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２６Ｈ３４Ｎ２Ｏ３の計算値：４２２．３；実測値：４２３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６０】
段階Ｂ
中間体（３０−２）（３．８ｇ、９．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（４．５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ、４．０Ｍジオキサン溶液）およびＰｄ（ＯＨ）２（１．５ｇ）を加えた。混合物を、パールの装置で約０．３１ＭＰａ（４５ｐｓｉ）で１７時間水素化した。次に、触媒をセライトで濾去し、濾液を濃縮して、中間体（３０−３）を褐色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ１８Ｈ２８Ｎ２Ｏの計算値：２８８．２；実測値：２８９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６１】
段階Ｃ
中間体（３０−３）（１．２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（４．０Ｍジオキサン溶液、２．８ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）およびＲｈ／Ａｌ２Ｏ３（１．２ｇ）を加えた。混合物を、パールの装置で約０．６９ＭＰａ（１００ｐｓｉ）で１８時間水素化した。触媒をセライトによって濾去し、濾液を濃縮して、中間体（３０−４）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ１８Ｈ３４Ｎ２Ｏの計算値：２９４．３；実測値：２９５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６２】
中間体３１
経路Ａ
【０２６３】
【化４２】
2006505531.tif 000051
【０２６４】
段階Ａ
Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−４−シクロヘキシル−ピペリジン−４−カルボン酸３１−１（２．５ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２３６ｍＬに溶かし、氷−Ｈ２Ｏ浴で０℃にて冷却した。オキサリルクロライド（２．０ＭＣＨ２Ｃｌ２溶液、３．９８ｍＬ、７．９６ｍｍｏｌ）を滴下し、続いてＤＭＦ１〜２滴を加えた。その混合物を０℃で２時間撹拌し、トルエンとともに濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、氷−Ｈ２Ｏ浴にて０℃で冷却し、ｔ−ブチルアミン（２．２８ｍＬ、２１．７２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、昇温させて室温とし、室温で終夜撹拌した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、中間体３１−２を固体として得た。質量分析スペクトラム：Ｃ２４Ｈ３６Ｎ２Ｏ３の計算値：４００．２７；実測値：４０１（Ｍ＋＋１）。
【０２６５】
段階Ｂ
中間体３１−２（７．２４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２３０ｍＬに溶かし、３０％ＨＢｒ／酢酸（７．２ｍＬ、３６．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４５分間撹拌し（反応をＴＬＣによって追跡）、ジエチルエーテルを加えた。得られた沈殿を濾過し、エーテルで洗浄した。固体を酢酸エチルに溶かし、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＫ２ＣＯ３で脱水し、濾過し、濃縮して、中間体３１−３を白色固体として得た。質量分析スペクトラム：Ｃ１６Ｈ３０Ｎ２Ｏの計算値：２６６．２４；実測値：２６７（Ｍ＋＋１）。
【０２６６】
経路Ｂ
【０２６７】
【化４３】
2006505531.tif 000052
【０２６８】
段階Ａ
トシル酸ピペリジン３１−４（４ｋｇ）、ＴＨＦ（３２リットル）および１Ｎ  ＮａＯＨ（２４リットル）の混合物を冷却して１０℃とし、温度を１７℃以下に維持しながらジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．５５ｋｇ）のＴＨＦ（２リットル）溶液をゆっくり加えた。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート溶液をＴＨＦ（１００ｍＬ）で洗い、温度を２０℃以下に維持しながら５Ｎ  ＮａＯＨ（４リットル）を加えて、ｐＨを１２とした。混合物を室温で終夜熟成させた。ＴＨＦを蒸留によって除去し、得られた水溶液を２Ｎ  ＨＣｌ（２０リットル）で酸性として、生成物を沈殿させた。その生成物を濾過によって回収し、冷水（１５リットル）で洗浄した。取得物を、窒素を流しながら（２５０トル）、４０℃で真空乾燥して、３１−５を固体として得た。
【０２６９】
段階Ｂ
中間体３１−５のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）溶液に、５％Ｒｈ／アルミナ（１２．５ｇ、２５重量％）を加え、次にＭｅＯＨ洗浄（１００ｍＬ）を行った。混合物を約０．４８ＭＰａ（７０ｐｓｉ）および７０℃で７時間水素化し、冷却して室温とし、触媒を濾過によって除去した。ＭｅＯＨケーキ洗浄（１００ｍＬ）後、上清を溶媒留去して固体とした。その固体をＭＴＢＥ（５００ｍＬ）でスラリーとし、ＤＭＦ（５ｍＬ）を加えた。混合物を冷却して約０℃〜８℃とし、オキサリルクロライド（１７．１ｍＬ、１９３ｍｍｏｌ）を４５分間かけて加えた。得られた溶液を、ガス発生が停止するまで室温で撹拌した（１８時間）。ＭＴＢＥを留去し、油状物をトルエン（１００ｍＬ）で２回洗った。その酸クロライドを、ｔ−ブチルアミン（８４ｍＬ、８０５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４４ｇ、３２１ｍｍｏｌ、２当量）、ＭＴＢＥ（５００ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）の混合物を高撹拌したものに加えた。酸塩化物をＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）で洗浄し、混合物を４時間撹拌した。水相を除去し、有機層を２Ｎ  ＨＣｌ（３５０ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で洗浄し、溶媒留去し、ＭｅＯＨで洗った。残留物をＭｅＯＨ（５００ｍＬ）に溶かし、濃ＨＣｌ（５０ｍＬ）を加え、溶液を４０〜４５℃で４時間加熱した。溶液を溶媒留去し、エタノールで洗って（２５０ｍＬで２回）残留する酸を除去し、ＴＨＦ（２５０ｍＬで２回）で残留ＥｔＯＨを除去した。ＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶かし、種を投入すると、中間体３１−６がＨＣｌ塩として結晶化した。少なくとも１８時間熟成させた後、逆溶媒としてＭＴＢＥ（６００ｍＬ）を加え、混合物をさらに１８時間撹拌した。中間体３１−６を２：１  ＭＴＢＥ：ＴＨＦ洗浄液（１００ｍＬ）で回収し、４０℃で真空乾燥して固体を得た。
【０２７０】
【化４４】
2006505531.tif 000053
2006505531.tif 000054
【０２７１】
段階Ａ
４−シクロヘキシル−４−ホルミル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン（３．７ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）およびジエチルｔ−ブチルホスホノアセテート（３．２ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）中混合物を室温で撹拌した。２Ｍ  ＬＤＡ（０．２６ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を注射器からゆっくり加え、撹拌を４時間続けた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、橙赤色残留物を得た。それをヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離液として用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物（３８０ｍｇ）およびＰｄ−Ｃ（０．４１ｇ）のエタノール（７５ｍＬ）溶液を、水素ガス風船下で４時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を濃縮してＵ−１を得た。
【０２７２】
ＥＳ−ＭＳ；Ｃ２１Ｈ３７ＮＯ４の計算値：３６７；実測値：３６８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７３】
段階Ｂ
Ｕ−１（３．００ｇ、８．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）中混合物を−４５℃で撹拌しながら、それにメチルリチウム（１．４Ｍ  ＴＨＦ溶液で３当量）を注射器によって加えた。混合物をさらに３０分間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、昇温させて室温とした。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去してＵ−２を得た。ＥＳ−ＭＳ；Ｃ２１Ｈ３９ＮＯ３の計算値：３５３；実測値：３５４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７４】
段階Ｃ
ビス−（２−メトキシエチル）−アミノ硫黄トリフルオリド（２４９．２ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（２ｍＬ）の混合物を−７８℃で撹拌しながら、それに、Ｕ−２（３６０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４ｍＬ）溶液を加えた。撹拌を２時間続け、混合物を昇温させて室温とし、さらに１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応停止し、塩化メチレンで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して標題化合物を得た。ＥＳ−ＭＳ；Ｃ２１Ｈ３８ＦＮＯ２の計算値：３５５；実測値：３５６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７５】
【化４５】
2006505531.tif 000055
【０２７６】
段階Ａ
Ｕ−１（３８０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびチタンテトライソプロポキシド（７５．５３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の脱水エチルエーテル（５ｍＬ）中混合物に室温で、エチルマグネシウムブロミド（１Ｍ  ＴＨＦ溶液で２．１当量）を加えた。反応混合物をさらに５時間撹拌し、１０％Ｈ２ＳＯ４で反応停止した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去してＶ−１を得た。ＥＳ−ＭＳ；Ｃ２１Ｈ３７ＮＯ３の計算値：３５１；実測値：３５２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７７】
段階Ｂ
Ｕ−３と同様にして、Ｖ−１から化合物Ｖ−２を合成した。ＥＳ−ＭＳ；Ｃ２１Ｈ３６ＦＮＯ２の計算値：３５３；実測値：３５４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７８】
ピペリジン尿素中間体の製造
中間体３２
【０２７９】
【化４６】
2006505531.tif 000056
【０２８０】
Ｂｏｃ−（Ｄ）−バリン（２．０ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２４２．０ｍＬに溶かし、Ｎ−ベンジルエタノールアミン（１．２７ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．７６ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．２４ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５．８３ｍＬ、３３．５０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２１００ｍＬで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ  ５０ｍＬ、飽和ＮａＨＣＯ３  ５０ｍＬ、飽和ＮａＣｌ溶液５０ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して黄色油状物を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（３０：１から３：１塩化メチレン−アセトン）によって精製して、化合物３２を透明油状物として得た。
【０２８１】
中間体３２ａ〜ｇを、中間体３２と同様にして製造した。
【０２８２】
【表７】
2006505531.tif 000057
【０２８３】
中間体３３
【０２８４】
【化４７】
2006505531.tif 000058
【０２８５】
中間体３３ａ〜ｂを、中間体３２と同様にして製造した。
【０２８６】
【表８】
2006505531.tif 000059
【０２８７】
中間体３４
【０２８８】
【化４８】
2006505531.tif 000060
【０２８９】
化合物３３（１．６０ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２１１．４ｍＬおよびトリフルオロ酢酸１１．４ｍＬに溶かした。その溶液を室温で３０分間撹拌し、濃縮し、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液２０ｍＬで洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で脱水し、濾過し、濃縮した。その残留物をＴＨＦ４６ｍＬに溶かし、トリフェニルホスフィン（１．５５ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（０．９３ｍＬ、３．９３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で終夜撹拌した。その混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（８：１から４：１ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ）によって精製して、化合物３４を透明油状物として得た。
【０２９０】
中間体３４ａ〜ｇを、中間体３４と同様にして製造した。
【０２９１】
【表９】
2006505531.tif 000061
2006505531.tif 000062
【０２９２】
中間体３５
【０２９３】
【化４９】
2006505531.tif 000063
【０２９４】
中間体３５ａ〜ｂを、中間体３４と同様にして製造した。
【０２９５】
【表１０】
2006505531.tif 000064
【０２９６】
中間体３６
【０２９７】
【化５０】
2006505531.tif 000065
【０２９８】
化合物３４（１．０３ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  １０ｍＬに溶かし、１．０Ｍ  ＬＡＨのＴＨＦ溶液（１２．９ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を終夜還流させた。冷却して室温とした後、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）、１０％ＮａＯＨ溶液（０．７５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．２ｍＬ）をゆっくり加えることで、混合物を反応停止した。残留物をエチルエーテル２１ｍＬで希釈し、室温で１時間撹拌した。得られた固体を濾過し、エチルエーテル、ＣＨ２Ｃｌ２およびエチルエーテルの順で洗浄した。合わせた濾液をＫ２ＣＯ３で脱水し、濾過し、濃縮して油状物を得た。カラムクロマトグラフィー（３％から２０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）精製によって、化合物３６を透明油状物として得た。
【０２９９】
中間体３６ａ〜ｆを、中間体３６と同様にして製造した。
【０３００】
【表１１】
2006505531.tif 000066
【０３０１】
中間体３７
【０３０２】
【化５１】
2006505531.tif 000067
【０３０３】
中間体３６７ａ〜ｂを、中間体３６と同様にして製造した。
【０３０４】
【表１２】
2006505531.tif 000068
【０３０５】
中間体３８
【０３０６】
【化５２】
2006505531.tif 000069
【０３０７】
化合物３６（０．４１ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（９．３ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ−無水物（０．４５ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、化合物３８を透明油状物として得た。
【０３０８】
中間体３８ａ〜ｆを、中間体３８と同様にして製造した。
【０３０９】
【表１３】
2006505531.tif 000070
【０３１０】
中間体３９
【０３１１】
【化５３】
2006505531.tif 000071
【０３１２】
化合物３４ｇ（１．０８ｇ、５．００ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２２５ｍＬで希釈し、Ｂｏｃ−無水物（１．２０ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１０％から２５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、化合物３９を透明油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ１８Ｈ２４Ｎ２Ｏ３の計算値：３１６．３９；実測値：２１７（Ｍ−Ｂｏｃ＋１）。
【０３１３】
中間体４０
【０３１４】
【化５４】
2006505531.tif 000072
【０３１５】
化合物３９（１．２０ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ３０ｍＬに溶かし、２．０ＭＢＨ３・Ｍｅ２ＳのＴＨＦ溶液（５．７ｍＬ、１１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を５０℃で２時間加熱した。冷却して室温とした後、メタノール６ｍＬをゆっくり加えることで混合物を反応停止した。発泡が停止した後、ＭｅＯＨ２０ｍＬを加え、混合物を濃縮した。得られた油状物を、９：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲル層で濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１０％から２５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、化合物４０を粘稠透明油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ１８Ｈ２６Ｎ２Ｏ２の計算値：３０２．４１；実測値：３０３（Ｍ＋１）。
【０３１６】
中間体４１
【０３１７】
【化５５】
2006505531.tif 000073
【０３１８】
化合物３８（０．４０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ６．３ｍＬに溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０４ｇ）を加え、Ｈ２下に室温で終夜撹拌した。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２を用いてセライトで濾過し、濃縮して、化合物４１を油状物として得た。
【０３１９】
中間体４１ａ〜ｇを、中間体４１と同様にして製造した。
【０３２０】
【表１４】
2006505531.tif 000074
【０３２１】
中間体４２
【０３２２】
【化５６】
2006505531.tif 000075
【０３２３】
化合物３７（０．７１ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ１５．４ｍＬに溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１４ｇ）および３Ｍ  ＨＣｌ（２．５ｍＬ、７．３９ｍｍｏｌ）を加え、Ｈ２下に室温で終夜撹拌した。その混合物を、ＭｅＯＨを用いてセライトで濾過し、濃縮して、化合物４２を白色固体として得た。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ８Ｈ１６Ｎ２の計算値：１４０．１３；実測値：１４１（Ｍ＋１）；５ｈ、ＥＳ−ＭＳ：Ｃ８Ｈ１６Ｎ２の計算値：１４０．１３；実測値：１４１（Ｍ＋１）。
【０３２４】
中間体４２ａ〜ｂを、中間体４２と同様にして製造した。
【０３２５】
【表１５】
2006505531.tif 000076
【０３２６】
ピペラジン中間体の製造
【０３２７】
【化５７】
2006505531.tif 000077
【０３２８】
段階Ａ
１−１（８．８５ｇ、５９．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に０℃で、［ＤＰＰＰ］ＮｉＣｌ２（１．６１ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を加え、次にＥｔＭｇＢｒ（２Ｍ  ＴＨＦ溶液６５．３４ｍＬ、１３０．６８ｍｍｏｌ）を２０分以内でゆっくり加えた。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した後、混合物を昇温させて７０℃とし、終夜撹拌した。混合物を冷却して室温とし、水（１０ｍＬ）をゆっくり加えることで過剰のＥｔＭｇＢｒを分解した。反応混合物を濾過し、残留物をＴＨＦで洗浄した。合わせたＴＨＦ抽出液に、ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を加え、ＴＨＦを減圧下に除去し、混合物をエチルエーテルで抽出した。有機層を脱水し、濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液として７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して１−２（７．７ｇ）を得た。ＥＳ−ＭＳ；Ｃ８Ｈ１２Ｎ２の計算値：１３６；実測値：１３７（Ｍ＋１）。
【０３２９】
段階Ｂ
１−２（７．７ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）の酢酸（７５ｍＬ）溶液に、ＰｔＯ２（６００ｍｇ）を加えた。反応混合物をＨ２雰囲気下に終夜撹拌した後、混合物に窒素を流し、濾過し、濃縮して１−３を得た。ＥＳ−ＭＳ；Ｃ８Ｈ１８Ｎ２の計算値：１４２；実測値：１４３（Ｍ＋１）。
【０３３０】
段階Ｃ
１−２（４．４３ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）のメタノール（７５ｍＬ）溶液に、５Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を加えた。メタノールを減圧下に除去し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を脱水し、濃縮して１−３（２．１５ｇ）を得た。
【０３３１】
【化５８】
2006505531.tif 000078
【０３３２】
２−１（５ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）の酢酸（７５ｍＬ）溶液に、ＰｔＯ２（４５０ｍｇ）を加えた。反応混合物をＨ２雰囲気下に終夜撹拌した後、混合物に窒素を流し、濾過し、濃縮した。そのビス酢酸塩（９．６３ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、５Ｎ  ＮａＯＨ（４０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を加えた。メタノールを減圧下に除去し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を脱水し、濃縮して２−２（４．２６ｇ）を得た。
【０３３３】
【化５９】
2006505531.tif 000079
2006505531.tif 000080
【０３３４】
段階Ａ
Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｄ−アラニン（３−１）（１０ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２００ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（８．７ｍＬ、７９．２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（７．８ｇ、５８．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１５．２ｇ、７９．２ｍｍｏｌ）およびジベンジルアミン（１１．２ｍＬ、５８．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出液を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して白色固体を得た。それをヘキサンで洗浄して残留ジベンジルアミンを除去することで、３−２を白色固体として得た（１６．０ｇ）。ＥＳ−ＭＳ；Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ３の計算値：３６８．２；実測値：３６９（Ｍ＋Ｈ）、３９１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３３５】
段階Ｂ
３−２（７．６ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液に、０°で１時間にわたりＴＦＡ（３０ｍＬ）を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を塩化メチレンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。水層を塩化メチレンで抽出し、合わせた抽出液を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に除去して、３−３を油状物として得た（４．９ｇ）。ＥＳ−ＭＳ；Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２Ｏの計算値：２６８；実測値：２６９（Ｍ＋Ｈ）、２９１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３３６】
段階Ｃ
３−３（４．８９ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＢＨ３・ＴＨＦ（１．０Ｍ、１２８ｍｍｏｌ、１２８ｍＬ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。冷却して０℃とした後、ＨＣｌ（２．０Ｍ、６０ｍＬ）をゆっくり加えることで反応混合物を反応停止した。混合物をＮａＯＨ（５Ｎ、２０ｍＬ）で塩基性とし、ＫＯＨ（３８ｇ、６７８．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２４時間加熱還流した。反応混合物を冷却して室温とし、２層を分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、３−４を白色半固体として得た（４．９５ｇ）。ＥＳ−ＭＳ；Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２の計算値：２５４；実測値：２５５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３７】
段階Ｄ
（Ｓ）−乳酸メチル（１．７ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８５ｍＬ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を０℃で加えた。１０分間撹拌した後、２，６−ルチジン（２．５７ｍＬ、２２．０５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８．５ｍＬ）溶液を加えた。０℃でさらに１０分間撹拌した後、トリエチルアミン（３．１ｍＬ、２２．１ｍｍｏｌ）を含む中間体３−４（３．５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を０℃で２時間、室温で３時間撹拌し、その時点で混合物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２でさらに抽出し、合わせた有機抽出液を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。混合物を濾過し、減圧下に濃縮して褐色油状物を得た。それをカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−５を無色油状物として得た（２．６ｇ）。ＥＳ−ＭＳ；Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２Ｏ２の計算値：３４０．２；実測値：３４１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３８】
段階Ｅ
３−５（２．５ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）のエタノール（８０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（炭素上２０重量％、０．３７５ｇ）およびＨＣｌ（４．０Ｍジオキサン溶液、３．６８ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を排気し、窒素で３回パージし、風船の水素ガス雰囲気下で１８時間水素化した。混合物をセライトで濾過し、固体をＭｅＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を濃縮した。残留物をエタノール（８０ｍＬ）に溶かし、ｐ−トルエンスルホン酸（０．４２ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２でさらに抽出し、合わせた有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して３−６を黄色油状物として得た（１．１ｇ）。
【０３３９】
ＥＳ−ＭＳ；Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｏの計算値：２１８．１；実測値：２１９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４０】
段階Ｆ
３−６（１．１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、ＢＨ３・ＴＨＦ（１．０Ｍ、１５．２ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、６５℃で１８時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、メタノール（６．１ｍＬ、１５２ｍｍｏｌ）でゆっくり反応停止した。室温で０．５時間撹拌した後、ＨＣｌ（４．０Ｍジオキサン溶液、４．５ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０．５時間還流し、濃縮した。残留物をメタノール（４０ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌ（４．０Ｍジオキサン溶液、５ｍＬ）を加え、混合物を還流温度で３時間加熱し、濃縮した。残留物をジエチルエーテルで磨砕して、３−７を固体として得た（１．１ｇ）。ＥＳ−ＭＳ；Ｃ１３Ｈ２０Ｎ２の計算値：２０４．２；実測値：２０５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４１】
段階Ｇ
３−７（１．１８ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（炭素上２０重量％、０．２４ｇ）およびＨＣｌ（４．０Ｍジオキサン溶液２．８９ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を排気し、窒素で３回パージし、風船の水素ガス雰囲気下に１８時間水素化した。触媒をセライトでの濾過によって除去し、濾液を濃縮した。残留物をジエチルエーテルで磨砕して、３−８を白色固体として得た（０．８５ｇ）。ＥＳ−ＭＳ；Ｃ６Ｈ１４Ｎ２の計算値：１１４；実測値：１１５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４２】
【化６０】
2006505531.tif 000081
2006505531.tif 000082
【０３４３】
段階Ａ
化合物３−２の製造について記載のものと同様の方法で、化合物４−２をＢｏｃ−Ｄ−２−アミノブタン酸から製造した。
【０３４４】
ＥＳ−ＭＳ；Ｃ２３Ｈ３０Ｎ２Ｏ３の計算値：３８２．２；実測値：３８３（Ｍ＋Ｈ）、４０５（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３４５】
段階Ｂ
化合物３−３の製造について記載のものと同様の方法で、化合物４−３を４−２から製造した。
【０３４６】
ＥＳ−ＭＳ；Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏの計算値：２８２．２；実測値：２８３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４７】
段階Ｃ
化合物３−４の製造について記載のものと同様の方法で、化合物４−４を４−３から製造した。
【０３４８】
ＥＳ−ＭＳ；Ｃ１８Ｈ２４Ｎ２の計算値：２６８．２；実測値：２６９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４９】
段階Ｄ
３−５の製造について記載のものと同様の方法で、化合物４−５を４−４および（Ｓ）（−）−２−ヒドロキシ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルから製造した。ＥＳ−ＭＳ；Ｃ２６Ｈ３８Ｎ２Ｏ２の計算値：４１０．３；実測値：４１１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５０】
段階Ｅ
４−５（１．０ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（炭素上２０重量％、０．１５ｇ）およびＨＣｌ（４．０Ｍジオキサン溶液、１．２２ｍＬ、４．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を排気し、窒素で３回パージし、風船の水素ガス雰囲気下に１８時間水素化した。混合物をセライトで濾過し、固体をＭｅＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を濃縮した。残留物をトルエン（４０ｍＬ）に溶かし、酢酸（０．４２ｍＬ、７．３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流温度で４８時間加熱した。反応混合物を濃縮して、４−６を褐色油状物として得た（０．３５ｇ）。
【０３５１】
ＥＳ−ＭＳ；Ｃ１５Ｈ２２Ｎ２Ｏの計算値：２４６．２；実測値：２４７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５２】
段階Ｆ
３−７の製造について記載のものと同じ方法で、化合物４−７を４−６から製造した。
【０３５３】
ＥＳ−ＭＳ；Ｃ８Ｈ１６Ｎ２Ｏの計算値：１５６；実測値：１５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５４】
段階Ｇ
３−８の製造について記載のものと同じ方法で、化合物４−６を４−７から製造した。
【０３５５】
ＥＳ−ＭＳ；Ｃ８Ｈ１８Ｎ２の計算値：１４２．２；実測値：１４３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５６】
【化６１】
2006505531.tif 000083
【０３５７】
段階Ａ
３−４（１．０ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液に、アセト酢酸メチル（０．４７ｍＬ、４．３３ｍｍｏｌ）および酢酸（０．４５ｍＬ、７．８８ｍｍｏｌ）を加えた。６５℃で０．５時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残留物をトルエン（１５ｍＬ）に溶かし、６５℃でさらに０．５時間撹拌し、濃縮した。残留物をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かし、酢酸（０．４５ｍＬ、７．８８ｍｍｏｌ）を加え、次に水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（２．５ｇ、１１．８２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、昇温させて室温とし、１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液との間で分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して油状物を得た。それフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／酢酸エチル）をによって精製して、５−１を白色半固体として得た（０．６５ｇ）。
【０３５８】
ＥＳ−ＭＳ；Ｃ２２Ｈ３０Ｎ２Ｏ２の計算値：３５４．２；実測値：３５５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５９】
段階Ｂ
５−１（０．６５ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のエタノール（８０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（炭素上２０重量％、０．９８ｇ）およびＨＣｌ（４．０Ｍジオキサン溶液」、０．９２ｍＬ、３．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を排気し、窒素で３回パージし、風船の水素ガス雰囲気下に１８時間水素化した。混合物をセライトで濾過し、固体をＭｅＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、５−２を褐色油状物として得た（０．３１ｇ）。
【０３６０】
ＥＳ−ＭＳ；Ｃ８Ｈ１８Ｎ２Ｏ２の計算値：１７４．２；実測値：１７５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６１】
段階Ｃ
封止された瓶に、５−２（０．１７ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液を入れ、ナトリウムメトキシド（２５重量％メタノール溶液、０．９８ｍＬ、４．２９ｍｍｏｌ）を加えた。その瓶を封止し、８５℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、ＮａＨＣＯ３（０．３６ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）で反応停止し、濃縮した。得られた固体をＥｔＯＡｃ−ＣＨ３ＯＨ（１５：１）に溶かし、セライトで濾過して無機塩を除去した。濾液を濃縮して、５−３を黄色油状物として得た（０．１３ｇ）。
【０３６２】
ＥＳ−ＭＳ；Ｃ７Ｈ１４Ｎ２Ｏの計算値：１４２．２；実測値：１４３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６３】
段階Ｄ
３−７の製造について記載のものと同様の方法で、化合物５−４を５−３から製造した。ＥＳ−ＭＳ；Ｃ７Ｈ１６Ｎ２の計算値：１２８．１；実測値：１２９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６４】
【化６２】
2006505531.tif 000084
【０３６５】
段階Ａ
５−１の製造について記載のものと同様の方法で、化合物６−１を中間体３−４および酢酸エチルプロピオニルから製造した。ＥＳ−ＭＳ；Ｃ２４Ｈ３４Ｎ２Ｏ２の計算値：３８２．３；実測値：３８３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６６】
段階Ｂ
化合物５−２の製造について記載のものと同様の方法で、化合物６−２を６−１から製造した。
【０３６７】
ＥＳ−ＭＳ；Ｃ１０Ｈ２２Ｎ２Ｏ２の計算値：２０２．２；実測値：２０３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６８】
段階Ｃ
化合物５−３の製造について記載のものと同様の方法で、化合物６−３を６−２から製造した。
【０３６９】
ＥＳ−ＭＳ；Ｃ８Ｈ１６Ｎ２Ｏの計算値：１５６．１；実測値：１５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７０】
段階Ｄ
化合物５−４の製造について記載のものと同様の方法で、化合物６−４を６−３から製造した。
【０３７１】
ＥＳ−ＭＳ；Ｃ８Ｈ１８Ｎ２の計算値：１４２．２；実測値：１４３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７２】
以下の実施例は、本発明を説明するために提供されるものであり、いかなる形態でも本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
【０３７３】
【化６３】
2006505531.tif 000085
2006505531.tif 000086
【実施例】
【０３７４】
（実施例１）
経路Ａ
段階Ａ
７−１（３．７４ｇ、１３．２４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に室温で、ＥＤＣ（３．０４４ｇ、１５．８８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２．１４ｇ、１５．８８ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（５．３７ｇ、５２．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５分間撹拌した後、ピペリジン中間体７−２（４ｇ、１３．２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水、０．５ＮＨＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を脱水し、濃縮し、残留物を１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液として用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、７−３を得た（７ｇ）。
【０３７５】
ＥＳ−ＭＳ；Ｃ３０Ｈ４６Ｎ３Ｏ４Ｆの計算値：５３１；実測値：５３２（Ｍ＋１）。
【０３７６】
段階Ｂ
７−３（７ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液に室温で、５Ｎ  ＨＣｌのイソプロパノール溶液（１５ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌した後、反応混合物を濃縮して、７−４を塩酸塩として得た。
【０３７７】
ＥＳ−ＭＳ；Ｃ２５Ｈ３８Ｎ３Ｏ４Ｆの計算値：４３１；実測値：４３２（Ｍ＋１）。
【０３７８】
段階Ｃ
７−４（４ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６５ｍＬ）溶液に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６５ｍＬ）を加えた。反応混合物を５分間撹拌した後、トリホスゲン（１．０２ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をさらに２０分間撹拌した。有機層を分離し、脱水し、濾過した。その溶液に、ＤＩＥＡ（１．１０６ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）および２，６−ジメチルピペラジン７−５（２．４３ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を加えた。反応混合物を１時間撹拌した後、有機層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、遊離塩基４ｇを得た。それを５％ＭｅＯＨ／ベンゼンに溶かし、５Ｎ  ＨＣｌのイソプロパノール溶液（４ｍＬ）で処理した。混合物を冷却し、凍結乾燥して、塩酸塩７−６を得た。
【０３７９】
ＥＳ−ＭＳ；Ｃ３２Ｈ５０Ｎ５Ｏ３Ｆの計算値：５７１；実測値：５７２（Ｍ＋１）。
【０３８０】
【化６４】
2006505531.tif 000087
【０３８１】
経路Ｂ
段階Ａ
アセトニトリル（５００ｍＬ、１０ｍＬ／ｇ、容量はいずれも原料の酸に対するもの）に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５９．６ｇ、４４０ｍｍｏｌ）を加え、次にＢｏｃ−Ｄ−フルオロフェニルアラニン７−１（５０．０ｇ、１８０ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−エチルカルボジイミド塩酸塩（４１．４ｇ、２２０ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルモルホリン（９１．６ｍＬ、７２０ｍｍｏｌ）をその順序で加えた。得られた溶液を１０分間撹拌し、ピペリジン−アミド塩酸塩中間体３１−６（６０．０ｇ、２００ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で２．５時間熟成させ、水（１．０リットル、２０ｍＬ／ｇ）で反応停止し、トルエン（１．０リットル、２０ｍＬ／ｇ）で抽出した。相を分液し、トルエン層を水（５００ｍＬ、１０ｍＬ／ｇ）で２回洗浄した。残った溶液を共沸によって脱水し、大気圧下での蒸留によって濃縮して５００ｍＬとし、得られた化合物７−３のトルエン溶液を段階Ｂで用いた。
【０３８２】
段階Ｂ
化合物７−３のトルエン溶液に室温で、ＴＦＡ（２７７．３ｍＬ、３．６ｍｏｌ）を加えた。反応を室温で約２時間熟成させて、中間体７−７を得た。反応完了後、溶液を減圧下に濃縮して、過剰のＴＦＡを除去し、溶媒を完全に酢酸エチルに切り換えた（ＥｔＯＡｃ５００ｍＬを２回流す）。得られた酢酸エチル溶液（約２０ｍＬ／ｇまで再希釈、１．０リットル）を飽和重炭酸塩溶液で洗浄し（５００ｍＬで２回）、そして最後に水で洗浄した（５００ｍＬ）。洗浄後、酢酸エチル溶液を減圧下に共沸脱水し、約１０ｍＬ／ｇまで再希釈した（５００ｍＬ）。７−７の酢酸エチル溶液を段階Ｃで用いた。
【０３８３】
段階Ｃ
ジイソプロピルエチルアミン（３１．４ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）を室温で、中間体７−７の酢酸エチル溶液に加え、得られた溶液を氷浴で冷却して−５℃とした。クロルギ酸フェニル（２３．９ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ）を、温度を２０℃以下に維持しながら滴下漏斗によって徐々に加えた。反応を室温で３０分間熟成させ、等量の水（５００ｍＬ）で反応停止した。ＥｔＯＡｃ層を飽和塩化アンモニウム（５００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）で洗浄した。得られたＥｔＯＡｃ溶液を、ＮＭＰ（約５ｍＬ／ｇ、２５０ｍＬ）に溶媒交換し、シス−２，６−ジメチルピペラジン７−８（２６．７ｇ、２３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で約１６時間熟成させ、水（５００ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を等容量の１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（５００ｍＬで２回）および水洗浄液（２５０ｍＬ）で洗浄して、粗７−９の酢酸エチル溶液を得た。その粗７−９の酢酸エチル溶液（７５ｇアッセイ、１３０ｍｍｏｌ）に、ベンゼンスルホン酸（２７ｇ、１７１ｍｍｏｌ）を加え、混合物に７−９ベシレート・１水和物のシードを添加した。得られたスラリーを１８時間、すなわち平衡に達するまで熟成させた。生成物を濾過によって単離し、ケーキをＥｔＯＡｃ１５０ｍＬで洗浄した。その取得物を、６０℃で窒素パージしながら真空乾燥して、７−９の粗ベシレート・１水和物を得た。７−９の粗ベシレート・１水和物１０ｇを６０℃の３％ＴＨＦ水溶液（１３０ｍＬ、１３容量）に溶かした。溶液を濾過し、ポットをＴＨＦ（１０ｍＬ、１容量）で洗った。その溶液を冷却し、３５℃でシード（１００ｍｇ）を加えた。混合物を１８時間熟成させ、ＥｔＯＡｃ（１４０ｍＬ、１４容量）を２時間かけて加えた。上清濃度２．４ｍｇ／ｍＬで平衡に達するまで（約４８時間）、混合物を熟成させた。生成物を濾過によって単離し、３％ＴＨＦ水溶液／ＥｔＯＡｃ洗浄液２０ｍＬで洗浄した。取得物を６０℃で窒素パージしながら真空乾燥して、化合物７−９をベシレート塩・１水和物として得た。
【０３８４】
【化６５】
2006505531.tif 000088
2006505531.tif 000089
【０３８５】
（実施例２）
８−１（５４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３ｍＬ）溶液を冷却して０℃として撹拌しながら、それにトリホスゲン（１３ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０分間撹拌した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。得られた溶液に、トリエチルアミン（１３．３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、次に２，６−ジメチルピペラジン（７−５）（１５．７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌した。それを濃縮し、最少量のメタノールに取り、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、３０％アセトニトリル／水−８０％アセトニトリル／水）を行って、所望の生成物を遊離塩基として得た。それを５％ＭｅＯＨ／ベンゼンに溶かし、５Ｎ  ＨＣｌのイソプロパノール溶液で処理した。混合物を冷却し、凍結乾燥して塩酸塩８−２を得た。
【０３８６】
ＥＳ−ＭＳ；Ｃ３４Ｈ５０ＦＮ５Ｏ３の計算値：５９５；実測値：５９６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８７】
実施例１および２について上記の記載のものと同様の手順に従って、構造式ＩＩＩの下記の化合物を塩酸塩として得た。
【０３８８】
【表１６】
2006505531.tif 000090
2006505531.tif 000091
2006505531.tif 000092
【０３８９】
塩酸塩としての下記の構造式ＩＶの化合物も、適切なピペリジンおよびピペラジン中間体を用いて、実施例１および２と同様にして製造した。
【０３９０】
【表１７】
2006505531.tif 000093
2006505531.tif 000094
2006505531.tif 000095
2006505531.tif 000096
【０３９１】
塩酸塩としての下記の構造式Ｖの化合物も、適切なピペリジンおよびピペラジン中間体を用いて、実施例１および２と同様にして製造した。
【０３９２】
【表１８】
2006505531.tif 000097
2006505531.tif 000098
2006505531.tif 000099
【０３９３】
（実施例７５）
【０３９４】
【化６６】
2006505531.tif 000100
【０３９５】
フルオロ（Ｄ）−Ｐｈｅ、ｔ−ブチルアミドジペプチド中間体７−４（０．３０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３．５ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（０．４９ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ）を加え、フラスコを冷却して０℃とした。クロルギ酸４−ニトロフェニル（０．１４ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加え、黄色混合物を０℃で０．５時間撹拌した。化合物３（０．１５ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加え、０℃でさらに０．５時間撹拌し、昇温させて室温とし、２時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水、１Ｎ  ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して黄色油状物を得た。カラムクロマトグラフィー精製（９：１から３：１ＣＨ２Ｃｌ２−アセトン）によって、化合物５を白色泡状固体として得た。
【０３９６】
塩酸塩としての下記の構造式ＶＩの化合物も、適切なピペリジンおよびピペラジン中間体を用いて、実施例７５と同様にして製造した。
【０３９７】
【表１９】
2006505531.tif 000101
【０３９８】
塩酸塩としての下記の構造式ＶＩＩの化合物も、適切なピペリジンおよびピペラジン中間体を用いて、実施例７５と同様にして製造した。
【０３９９】
【表２０】
2006505531.tif 000102
【０４００】
（実施例８８）
【０４０１】
【化６７】
2006505531.tif 000103
【０４０２】
実施例７５の化合物（０．１９ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ１．５ｍＬに溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０２ｇ）および２Ｍ  ＨＣｌ溶液（０．２８ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＨ２下に室温で４時間撹拌した。その混合物をＭｅＯＨを用いてセライトで濾過し、濃縮して、化合物８８を白色固体として得た。
【０４０３】
塩酸塩としての下記の構造式ＶＩＩＩの化合物も、適切なピペリジンおよびピペラジン中間体を用いて、実施例７５と同様にして製造した。
【０４０４】
【表２１】
2006505531.tif 000104
2006505531.tif 000105
【０４０５】
塩酸塩としての下記の構造式ＩＸの化合物も、適切なピペリジンおよびピペラジン中間体を用いて、実施例７５と同様にして製造した。
【０４０６】
【表２２】
2006505531.tif 000106
2006505531.tif 000107
【０４０７】
（実施例１０１）
【０４０８】
【化６８】
2006505531.tif 000108
【０４０９】
フルオロ−（Ｄ）−Ｐｈｅ、ｔ−ブチルアミドジペプチド中間体７−４（０．２８ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３．３ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（０．４７ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）を加え、フラスコを冷却して０℃とした。クロルギ酸４−ニトロフェニル（０．１３ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、黄色混合物を０℃で０．５時間撹拌した。化合物５（０．１５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、０℃でさらに０．５時間撹拌し、昇温させて室温とし、２時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水、１Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して黄色油状物を得た。カラムクロマトグラフィー精製（９：１から３：１ＣＨ２Ｃｌ２−アセトン）によって、化合物１０１を白色泡状固体として得た。
【０４１０】
塩酸塩としての下記の構造式Ｘの化合物も、適切なピペリジンおよびピペラジン中間体を用いて、実施例１０１と同様にして製造した。
【０４１１】
【表２３】
2006505531.tif 000109
【０４１２】
（実施例１１１）
【０４１３】
【化６９】
2006505531.tif 000110
【０４１４】
塩酸塩としての実施例１１１Ｘの化合物も、適切なピペリジンおよびピペラジン中間体を用いて、実施例１０１と同様にして製造した。
【０４１５】
（実施例１１２）
【０４１６】
【化７０】
2006505531.tif 000111
【０４１７】
実施例１０１の化合物（０．２８ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２１．０ｍＬおよびトリフルオロ酢酸１．０ｍＬに溶かした。その溶液を室温で３０分間撹拌し、濃縮し、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液５ｍＬで洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で脱水し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー精製（３％から２０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）によって、白色泡状固体を得た。その塩基のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）溶液に、１Ｍ  ＨＣｌのエチルエーテル溶液（０．４１ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。沈殿を濃縮して、化合物１１２を白色固体として得た。
【０４１８】
塩酸塩としての下記の構造式ＸＩの化合物も、適切なピペリジンおよびピペラジン中間体を用いて、実施例１１２と同様にして製造した。
【０４１９】
【表２４】
2006505531.tif 000112
2006505531.tif 000113
【０４２０】
（実施例１２２）
【０４２１】
【化７１】
2006505531.tif 000114
【０４２２】
実施例１０３の化合物（０．１６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の１：１  ＴＦＡ−ＣＨ２Ｃｌ２（１．２ｍＬ）溶液を室温で０．５時間撹拌し、濃縮した。そのＴＦＡ塩をＭｅＯＨ１．２ｍＬに溶かし、酢酸ナトリウム（０．０９ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（０．０８ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、水素化ホウ素シアノナトリウム（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．７４ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。その混合物を濃縮し、得られたスラリーをＥｔＯＡｃに溶かし、１Ｎ  ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー精製（３％から１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）によって、化合物１２２を白色泡状固体として得た。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ３４Ｈ５４ＦＮ５Ｏ３の計算値：５９９．４２；実測値：６００（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２３】
（実施例１２３）
【０４２４】
【化７２】
2006505531.tif 000115
【０４２５】
実施例１２２の化合物（０．１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２０．５ｍＬで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌのエチルエーテル溶液（０．２０ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を用いた。沈殿を濃縮して、化合物１２３を白色固体として得た。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ３４Ｈ５４ＦＮ５Ｏ３の計算値：５９９．４２；実測値：６００（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２６】
（実施例１２４）
【０４２７】
【化７３】
2006505531.tif 000116
【０４２８】
実施例１１１の化合物（０．３９ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を１：１  ＴＦＡ−ＣＨ２Ｃｌ２溶液３．０ｍＬで希釈し、室温で０．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液５ｍＬで洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で脱水し、濾過し、濃縮して化合物１２４を白色泡状固体として得た。
【０４２９】
ＥＳ−ＭＳ：Ｃ３１Ｈ４６ＦＮ５Ｏ３の計算値：５５５．３６；実測値：５５６（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３０】
塩酸塩としての下記の構造式ＸＩＩの化合物も、適切なピペリジンおよびピペラジン中間体を用いて、実施例１２４と同様にして製造した。
【０４３１】
【表２５】
2006505531.tif 000117
【０４３２】
（実施例１２８）
【０４３３】
【化７４】
2006505531.tif 000118
【０４３４】
実施例１２４の化合物（０．１７ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ１．６ｍＬに溶かし、酢酸ナトリウム（０．１３ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．０２ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）およびアセトン（０．１１ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、水素化ホウ素シアノナトリウム（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。その混合物を濃縮し、得られたスラリーをＥｔＯＡｃに溶かし、１Ｎ  ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー精製（３％から２０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）によって、化合物１２８を白色泡状固体として得た。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ３４Ｈ５２ＦＮ５Ｏ３の計算値：５９７．４１；実測値：５９８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３５】
（実施例１２９）
【０４３６】
【化７５】
2006505531.tif 000119
【０４３７】
実施例１２８の化合物（０．１１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２０．７ｍＬで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌのエチルエーテル溶液（０．２２ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。沈殿を濃縮して、化合物１２９を白色固体として得た。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ３４Ｈ５２ＦＮ５Ｏ３の計算値：５９７．４１；実測値：５９８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３８】
化合物１２８を得るための還元的アミノ化段階でホルムアルデヒド、アセトアルデヒドまたはアセトンを用い、化合物１２９の場合と同様にして、構造式ＸＩＩＩの化合物を合成した。
【０４３９】
【表２６】
2006505531.tif 000120
2006505531.tif 000121
【０４４０】
（実施例１３７）
【０４４１】
【化７６】
2006505531.tif 000122
【０４４２】
化合物１２４のＴＦＡ塩（０．０６０ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２０．９ｍＬに溶かし、窒素下にパージした。混合物を氷−水浴で０℃にて冷却して、トリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３６０ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（０．００８ｍＬ、０．１０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で９分間撹拌し、昇温させて室温とし、室温で撹拌した。６８．５時間後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液で２回、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して透明油状物を得た。カラムクロマトグラフィー精製（１：１ＣＨ２Ｃｌ２−アセトン）によって、化合物１３７を白色固体として得た。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ３２Ｈ４８ＦＮ５Ｏ５Ｓの計算値：６３３．８２；実測値：６３４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４３】
（実施例１３８）
【０４４４】
【化７７】
2006505531.tif 000123
【０４４５】
化合物１２４のＴＦＡ塩（０．０６０ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２０．９ｍＬに溶かし、窒素下にパージした。混合物を氷−水浴で０℃にて冷却して、トリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３６０ｍｍｏｌ）およびメタンスルファモイルクロライド（０．０１２ｍＬ、０．１０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で７分間撹拌し、昇温させて室温とし、室温で撹拌した。６８．５時間後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液で２回、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して透明油状物を得た。カラムクロマトグラフィー精製（１：１ＣＨ２Ｃｌ２−アセトン）によって、化合物１３８を白色固体として得た。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ３３Ｈ５１ＦＮ６Ｏ５Ｓの計算値：６６２．８６；実測値：６６３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４６】
生物アッセイ
Ａ．結合アッセイ
膜結合アッセイを用いて、マウスＬ−またはチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）−細胞で発現されるクローニングヒトＭＣＲへの１２５Ｉ−ＮＤＰ−α−ＭＳＨ結合の競争的阻害薬を確認した。
【０４４７】
メラノコルチン受容体を発現する細胞系を、Ｌ−グルコース４．５ｇ、２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓを含み、ピルビン酸ナトリウムを含まないダルベッコの調整イーグル培地（ＤＭＥＭ）１リットル（Gibco/BRI）；１０％加熱失活ウシ胎仔血清（Sigma）１００ｍＬ；１００００単位／ｍＬのペニシリンおよび１００００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン（Gibco/BRI）１０ｍＬ；２００ｍＭＬ−グルタミン（Gibco/BRI）１０ｍＬ；１ｍｇ／ｍＬゲネチシン（Geneticin）（Ｇ４１８）（Gibco/BRI）という組成の選択培地の入ったＴ−１８０フラスコで成長させた。所望の細胞密度および細胞数が得られるまで、ＣＯ２および湿度の管理を行いながら、細胞を３７℃で成長させた。
【０４４８】
培地を注ぎ出し、酵素を含まない解離培地を１０ｍＬ／単層（Specialty Media Inc.）で加えた。細胞を３７℃で、１０分間またはフラスコを手に当てた場合に細胞が剥離するまでインキュベートした。
【０４４９】
細胞を２００ｍＬ遠心管に回収し、１０００ｒｐｍ、４℃で１０分間遠心した。上清を廃棄し、細胞を１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．２〜７．４；４μｇ／ｍＬロイペプチン（Sigma）；１０μＭホスホラミドン（Boehringer Mannheim）；４０μｇ／ｍＬバシトラシン（Sigma）；５μｇ／ｍＬアプロチニン（Sigma）；１０ｍＭペファブロック（Pefabloc）（Boehringer Mannheim）という組成を有する５ｍＬ／単層膜調製緩衝液に再懸濁させた。細胞を、モーター式ダウンス（dounce）（Talboy setting 40）で、１０行程を用いて均質化し、得られたホモジネートを４℃にて６０００ｒｐｍで１５分間遠心した。
【０４５０】
ペレットを０．２ｍＬ／単層膜調製緩衝液に再懸濁させ、小分けサンプルを試験管に入れ（５００〜１０００μＬ／管）、液体窒素で急速冷凍し、−８０℃で保存した。
【０４５１】
被験化合物または未標識ＮＤＰ−α−ＭＳＨを、膜結合緩衝液１００μＬに最終濃度１μＭまで加えた。膜結合緩衝液は、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．２；２ｍＭＣａＣｌ２；１ｍＭ  ＭｇＣｌ２；５ｍＭ  ＫＣｌ；０．２％ＢＳＡ；４μｇ／ｍＬロイペプチン（SIGMA）；１０μＭホスホラミドン（Boehringer Mannheim）；４０μｇ／ｍＬバシトラシン（SIGMA）；５μｇ／ｍＬアプロチニン（SIGMA）；１０ｍＭペファブロック（Pefabloc）（Boehringer Mannheim）という組成を有するものであった。膜蛋白１０〜４０μｇを含む膜結合緩衝液１００μＬを加え、次に１００μＭ  １２５Ｉ−ＮＤＰ−α−ＭＳＨを最終濃度１００ｐＭまで加えた。得られた混合物を短時間渦撹拌し、振盪しながら９０〜１２０分間室温でインキュベートした。
【０４５２】
混合物を０．１％ポリエチレンイミン（Sigma）を含むパッカードユニフィルター（Packard Unifilter）９６ウェルＧＦ／Ｃフィルターを用いるパッカード・マイクロプレート１９６フィルター装置で濾過した。フィルターを、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．２および２０ｍＭ  ＮａＣｌの組成を有する室温のフィルター洗浄液で洗浄した（ウェル当たり１０ｍＬの総量で５回）。フィルターを乾燥し、底を封止し、パッカード・マイクロシンチ（Microscint）−２０  ５０μＬを各ウェルに加えた。頂部を封止し、パッカード・トップカウント（Topcount）マイクロプレートシンチレーションカウンターで放射能を定量した。
【０４５３】
Ｂ．機能アッセイ
機能細胞に基づくアッセイを開発して、メラノコルチン受容体作働薬を拮抗薬から区別した。
【０４５４】
ヒトメラノコルチン受容体を発現する細胞（例：ＣＨＯ−またはＬ−細胞あるいは他の真核細胞）（例えば、Yang-YK; Ollmann-MM; Wilson-BD; Dickinson-C; Yamada-T; Barsh-GS; Gantz-I; Mol-Endocrinol. 1997 Mar; 11 (3): 274-80参照）を、ＣａおよびＭｇを含まないリン酸緩衝生理食塩水（１４１９０−１３６、Life Technologies, Gaithersburg, MD）で洗浄することで組織培養フラスコから解離させ、酵素を含まない解離緩衝液（Ｓ−０１４−Ｂ、Specialty Media, Lavellette, NJ）とともに、３７℃で５分間インキュベートして分離した。細胞を遠心によって回収し、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭグルタミンおよび１ｍｇ／ｍＬウシ血清アルブミンを加えたアールの平衡塩類溶液（１４０１５−０６９、Life Technologies, Gaithersburg, MD）に再懸濁させた。細胞をカウントし、希釈して１〜５×１０６／ｍＬとした。ホスホジエステラーゼ阻害薬である３−イソブチル−１−メチルキサンチンを、０．６ｍＭまで細胞に加えた。
【０４５５】
被験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で希釈し（１０−５〜１０−１０Ｍ）、化合物溶液０．１容量部を細胞懸濁液０．９容量部に加えた。最終ＤＭＳＯ濃度は１％であった。室温で４５分間インキュベーション後、１００℃で５分間インキュベーションすることで細胞を溶解させて、蓄積ｃＡＭＰを放出させた。
【０４５６】
細胞溶解物の小分けサンプルにおいて、アマシャム（Amersham; Arlington Heights, IL）ｃＡＭＰ検出アッセイ（ＲＰＡ５５６）を用いてｃＡＭＰを測定した。未知化合物から得られたｃＡＭＰ産生の量を、１００％作働薬と定義されるα−ＭＳＨに応答して産生されたｃＡＭＰの量と比較した。ＥＣ５０は、薬剤自体の最大刺激レベルと比較して、最大値の１／２刺激を生じる化合物濃度と定義される。
【０４５７】
拮抗薬アッセイ
拮抗薬活性は、化合物がα−ＭＳＨに応答してｃＡＭＰ産生を遮断する能力と定義した。上記の方法に従って、被験化合物の溶液および受容体含有細胞の懸濁液を調製し、混合した。混合物を１５分間インキュベートし、ＥＣ５０用量（約１０ｎＭ  α−ＭＳＨ）を細胞に加えた。アッセイを４５分間で終了させ、ｃＡＭＰを上記の方法に従って定量した。被験化合物非存在下で産生された量と被験化合物の存在下で産生されたｃＡＭＰの量を比較することで、阻害パーセントを求めた。
【０４５８】
本発明の代表的な化合物について調べたところ、メラノコルチン−４受容体に結合することが認められた。これらの化合物は概して、２μＭ未満のＩＣ５０値を有することが認められた。本発明の代表的な化合物について機能アッセイでも調べたところ、１μＭ未満のＥＣ５０値でメラノコルチン−４受容体を活性化することが認められた。
【０４５９】
Ｃ．in vivo飼料摂取モデル
１）終夜飼料摂取
スプレーグ・ドーリーラットに、５０％プロピレングリコール／人工脳脊髄液４００ｎＬ中の被験化合物を脳室内注射してから、１時間後に暗周期を開始する（１２時間）。各ラットの飼料をコンピュータでモニタリングする天秤に乗せるコンピュータ化システムを用いて測定する。化合物投与後１６時間にわたる累積飼料摂取を測定する。
【０４６０】
２）食餌誘発肥満マウスでの飼料摂取
４週齢から６．５ヶ月間にわたって高脂肪飼料（６０％脂肪カロリー）に維持した雄Ｃ５７／Ｂ１６Ｊマウスに、被験化合物を腹腔内投与する。飼料摂取および体重を８日間にわたって測定する。レプチン、インシュリン、トリグリセリド、遊離脂肪酸、コレステロールおよび血清グルコースレベルなどの肥満に関係する生化学パラメータを測定する。
【０４６１】
医薬組成物の例
本発明の組成物の経口組成物の具体的な実施形態として、実施例１の化合物５ｍｇを、十分に微粉砕した乳糖と調合して総量５８０〜５９０ｍｇを得て、Ｏ型硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０４６２】
本発明の化合物の経口組成物の別の具体的な実施形態として、実施例２の化合物１０ｍｇを十分に微粉砕した乳糖と調合して総量５８０〜５９０ｍｇを得て、Ｏ型硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０４６３】
以上、本発明のある種の好ましい実施形態を参照しながら、本発明について記載および説明したが、当業者であれば、本発明の精神および範囲を逸脱しない限りにおいて各種の変更、修正および置き換えを行うことが可能であることは明らかであろう。例えば、吸収によって生じる骨障害の重度あるいは上記で示した本発明の化合物についての他の適応症に関して治療を受ける哺乳動物の応答性における変動の結果として、上記本明細書に記載の好ましい用量以外の有効な用量が適用可能となる場合がある。同様に、認められる具体的な薬理応答は、選択される特定の活性化合物に応じて、あるいは医薬担体が存在するか否かに応じて、さらには使用される製剤の種類および投与形態に応じて変動し得るものであり、そのような結果において予想される変動または差は、本発明の目的および実務により想到されるものである。従って本発明は、添付の特許請求の範囲のみに限定されるものであり、そのような特許請求の範囲は妥当な限り広く解釈すべきである。
【国際調査報告】
2006505531.tif 000147