(57)【要約】本発明は、システインプロテアーゼ阻害剤、特にカテプシンＫ、Ｌ、Ｓ及びＢの阻害剤である式（１）：    【化１１】2006504719.tif 000013を有する化合物に関する。前記化合物は骨吸収の抑制を必要とする疾患、例えば骨粗しょう症を治療するために有用である。
2006504719.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2006504719.tif 000012
［式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９またはアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ３は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニルであり、前記したアルキル及びアルケニル基は場合によりＣ３−６シクロアルキルまたはハロで置換されていてもよく；
Ｒ４は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニルであり、前記したアルキル及びアルケニル基は場合によりＣ３−６シクロアルキルまたはハロで置換されていてもよく；
或いはＲ３及びＲ４はこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−８シクロアルキル環、Ｃ５−８シクロアルケニル環または５〜７員ヘテロシクリルを形成し得、前記したシクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロシクリル基は場合によりＣ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはケトで置換されていてもよく；
Ｒ５は水素、または１〜６個のハロで置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ６はアリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、前記したアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキル基は場合によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＳＲ９、−ＳＲ１２、−ＳＯＲ９、−ＳＯＲ１２、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＣＨ（Ｒ１２）（Ｒ１１）、−ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）またはシアノで置換されていてもよく；
ＤはＣ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、前記したアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基は単環式または二環式であり得、場合により炭素原子またはヘテロ原子においてＣ１−６アルキル、ハロまたはケトから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＳｉ［ＣＨ（ＣＨ３）２］３、−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｒ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）ＯＨ、−ＳＲ１２、−ＳＲ９、−Ｒ１０ＳＲ９、−Ｒ９、−Ｃ（Ｒ９）３、−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ（Ｒ１２）、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、−ＳＯ２ＣＨ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）（Ｒ１２）、−ＳＯ２（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−ＯＳＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）ＮＲ１０Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｒ９、−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ（Ｒ１０）Ｒ９、−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）ＳＣ（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｒ９、Ｒ１０Ｓ−、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）ＮＲａＣ（Ｒａ）（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｓ（Ｒａ）（Ｒｂ）またはＣ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）であり、前記基は場合により炭素原子またはヘテロ原子においてＣ１−６アルキル、ハロ、ケト、シアノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＯＲ９、−Ｏ（アリール）、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｒ９ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ（Ｒ１２）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）（Ｒ１２）、−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｓｉ（ＣＨ３）３、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ８は水素またはＣ１−６アルキルであり；
或いはＲ４及びＲ８はこれらが結合しているかまたはこれらの間にある原子と一緒になって４〜１０員ヘテロシクリル環系を形成し得、前記環系は単環式または二環式であり得、場合によりＣ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ケト、ＯＲ１０、ＳＲ１０またはＮ（Ｒ１０）２で置換されていてもよく；
Ｒ９は水素、アリール、アリール（Ｃ１−４アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル（Ｃ１−４アルキル）及びヘテロシクリル（Ｃ１−４アルキル）からなる群から選択され、前記基は場合によりハロまたはアルコキシで置換されていてもよく；
Ｒ１０は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１１は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２は水素、または場合によりハロ、アルコキシ、シアノ、−ＮＲ１０または−ＳＲ１０で置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒａは水素、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アリール、（Ｃ１−６アルキル）ヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、ヒドロキシ、ハロ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、前記したアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル及びヘテロシクリルは場合により炭素原子またはヘテロ原子においてＣ１−６アルキルまたはハロで置換されていてもよく；
Ｒｂは水素、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アリール、（Ｃ１−６アルキル）ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、前記したアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル及びヘテロシクリルは場合により炭素原子またはヘテロ原子においてＣ１−６アルキルまたはハロで置換されていてもよく；
或いはＲａ及びＲｂはこれらが結合しているかまたはこれらの間にある炭素原子と一緒になってＣ３−８シクロアルキル環またはＣ３−８ヘテロシクリル環を形成し得、前記した３〜８員環系は場合によりＣ１−６アルキルまたはハロで置換されていてもよく；
Ｒｃは水素、または場合によりハロまたはＯＲ９で置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒｄは水素、または場合によりハロまたはＯＲ９で置換されたＣ１−６アルキルであり；
或いはＲｃ及びＲｄはこれらが結合しているかまたはこれらの間にある窒素原子と一緒になって場合によりＣ１−６アルキル、ハロヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはケトで置換されたＣ３−８ヘテロ環式環を形成し得；
ｎは独立して０〜３の整数から選択される］
を有する化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩、立体異性体及びＮ−オキシド誘導体。
【請求項２】
Ｒ３及びＲ４がそれぞれ水素及びＣ１−４アルキルから独立して選択されるか、或いはＲ３及びＲ４がこれらが結合している炭素原子と一緒になって６員シクロアルキル環系を形成している請求の範囲第１項に記載の化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩、立体異性体及びＮ−オキシド誘導体。
【請求項３】
Ｒ５が１〜６個のハロで置換されているＣ１−６アルキルであり、Ｒ６が１〜６個のハロで置換されているＣ１−６アルキルである請求の範囲第１項に記載の化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩、立体異性体及びＮ−オキシド誘導体。
【請求項４】
Ｒ５が水素であり、Ｒ６が１〜６個のハロで置換されているＣ１−６アルキルである請求の範囲第１項に記載の化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩、立体異性体及びＮ−オキシド誘導体。
【請求項５】
Ｒ５が水素であり、Ｒ６がアリールまたはヘテロアリールであり、前記したアリールまたはヘテロアリールは場合によりハロまたは−ＳＯ２Ｒ１２で置換されている請求の範囲第１項に記載の化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩、立体異性体及びＮ−オキシド誘導体。
【請求項６】
Ｒ４及びＲ８がこれらが結合しているかまたはこれらの間にある原子と一緒になって４〜１０員ヘテロシクリル環系を形成し得、前記環系は単環式または二環式であり得、場合によりＣ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ケト、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０または−Ｎ（Ｒ１０）２で置換されている請求の範囲第１項に記載の化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩、立体異性体及びＮ−オキシド誘導体。
【請求項７】
Ｒ４及びＲ８がこれらが結合しているかまたはこれらの間にある原子と一緒になって５〜６員ヘテロシクリル環系を形成し得、前記環系は場合によりＣ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ケト、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０または−Ｎ（Ｒ１０）２で置換されている請求の範囲第６項に記載の化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩、立体異性体及びＮ−オキシド誘導体。
【請求項８】
Ｎ１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−イルスルホニル）アゼパン−４−イル］−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド、並びにその医薬的に許容され得る塩、立体異性体及びＮ−オキシド誘導体。
【請求項９】
請求の範囲第１項に記載の化合物及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項１０】
請求の範囲第１項〜第８項のいずれか１項に記載の化合物及び医薬的に許容され得る担体を混合して製造される医薬組成物。
【請求項１１】
請求の範囲第１項に記載の化合物及び医薬的に許容され得る担体を混合することを含む医薬組成物の製造方法。
【請求項１２】
治療を要する哺乳動物に対して治療有効量の請求の範囲第１項に記載の化合物を投与することを含む哺乳動物におけるカテプシン活性の阻害方法。
【請求項１３】
カテプシン活性がカテプシンＫ活性である請求の範囲第１３項に記載の方法。
【請求項１４】
治療を要する哺乳動物に対して治療有効量の請求の範囲第１項に記載の化合物を投与することを含む哺乳動物における骨粗しょう症、グルココルチコイド誘発の骨粗しょう症、パジェット病、異常に速い骨代謝回転、歯周病、抜歯、骨折、関節リウマチ、骨関節症、補綴物周囲の骨溶解、骨形成不全症、転移性骨疾患、悪性疾患の高カルシウム血症及び多発性骨髄腫から選択される疾患の治療または予防方法。
【請求項１５】
治療を要する哺乳動物に対して治療有効量の請求の範囲第１項に記載の化合物を投与することを含む哺乳動物における骨損失の治療または予防方法。
【請求項１６】
治療を要する哺乳動物に対して治療有効量の請求の範囲第１項に記載の化合物を投与することを含む哺乳動物における骨粗しょう症の治療または予防方法。
【請求項１７】
治療を要する哺乳動物に対して治療有効量の請求の範囲第１項に記載の化合物を投与することを含む哺乳動物におけるカテプシン依存状態の治療方法。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物、及び有機ビスホスホネート、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、破骨細胞プロトンＡＴＰアーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、インテグリン受容体アンタゴニスト、骨芽細胞同化剤、並びにその医薬的に許容され得る塩及び混合物から選択される別の物質を含む医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物、及び有機ビスホスホネート、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、破骨細胞プロトンＡＴＰアーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、インテグリン受容体アンタゴニスト、骨芽細胞同化剤、並びにその医薬的に許容され得る塩及び混合物から選択される別の物質を含む骨粗しょう症の治療方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物、及び有機ビスホスホネート、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、破骨細胞プロトンＡＴＰアーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、インテグリン受容体アンタゴニスト、骨芽細胞同化剤、並びにその医薬的に許容され得る塩及び混合物から選択される別の物質を含む骨損失の治療方法。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物、及び有機ビスホスホネート、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、破骨細胞プロトンＡＴＰアーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、インテグリン受容体アンタゴニスト、骨芽細胞同化剤、並びにその医薬的に許容され得る塩及び混合物から選択される別の物質を含む医薬組成物。
【請求項２２】
カテプシン活性、例えばカテプシンＫ活性の阻害において使用するための請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物、或いはその医薬的に許容され得る塩、立体異性体またはＮ−オキシド誘導体。
【請求項２３】
請求項１４に記載の疾患の治療薬または予防薬の製造における請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物、或いはその医薬的に許容され得る塩、立体異性体またはＮ−オキシド誘導体の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ヒト及び他の哺乳動物における各種疾患は異常な骨吸収を伴っているかまたは異常な骨吸収に関連している。前記疾患には、骨粗しょう症、グルココルチコイド誘発の骨粗しょう症、パジェット病、異常に速い骨代謝回転、歯周病、抜歯、骨折、関節リウマチ、骨関節症、補綴物周囲の骨溶解、骨形成不全症、転移性骨疾患、悪性疾患の高カルシウム血症及び多発性骨髄腫が含まれるが、これらに限定されない。上記疾患の最も一般的なものの１つが骨粗しょう症である。これは非常にしばしば閉経後女性で生ずる。骨粗しょう症は、低い骨量及び骨組織のマイクロ構造劣化を特徴とし、骨がますます脆くなり、骨折しやすくなる全身骨疾患である。骨粗しょう症性骨折は高齢者の罹患率及び死亡率の主因である。女性の５０％くらいの多数及び男性の１／３が骨粗しょう症性骨折を経験するであろう。高齢者の大部分は既に低い骨密度及び高い骨折のリスクを有している。骨粗しょう症及び骨吸収に関連する他の状態を予防し、治療する必要性は高い。骨粗しょう症及び骨損失に関連する他の疾患は通常慢性状態であるので、適切に治療するには通常長期にわたり治療しなければならないと考えられる。
【０００２】
骨粗しょう症は、骨強度の低下及び高い骨折率につながる骨構造の段階的喪失及び石灰化を特徴とする。骨格は常に新しい骨を造る骨芽細胞と骨を分解もしくは吸収する破骨細胞間のバランスによりリモデリングされている。幾つかの病的状態で加齢と共に、骨形成と吸収のバランスは崩れる。骨は急速に除去される。形成に対する吸収のアンバランスが長期間にわたると、骨構造が弱くなり、骨折の危険性が高くなる。
【０００３】
骨吸収は主に多核巨大細胞である破骨細胞により実施される。破骨細胞は、まず細胞を骨組織に接着させた後細胞外区画または裂孔を形成することにより骨を吸収する。裂孔はプロトン−ＡＴＰポンプにより低ｐＨに維持されている。裂孔の酸性化環境により、骨がまず脱石灰化し、その後システインプロテアーゼのようなプロテアーゼにより骨タンパク質またはコラーゲンが分解する。参照により本明細書に含まれるとするＪ．Ｍ．Ｄｅｌａｉｓｓｅら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，１９２：３６５−３６８（１９８０）；Ｊ．Ｄｅｌａｉｓｓｅら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，４４１−４４７（１９８４）；Ｊ．Ｍ．Ｄｅｌａｉｓｓｅら，Ｂｏｎｅ，８：３０５−３１３（１９８７）を参照されたい。コラーゲンは骨の器質マトリックスの９５％を構成している。従って、コラーゲン分解に関与するプロテアーゼは骨代謝回転の必須成分であり、その結果骨粗しょう症の発生及び進行に大きく関わっている。
【０００４】
カテプシンはシステインプロテアーゼのパパイン上科に属する。プロテアーゼは結合組織の正常な生理学的及び病的退化の両方において機能する。カテプシンは細胞内タンパク質分解、代謝回転及びリモデリングにおいて重要な役割を果たしている。今日まで、多数のカテプシンが多数のソースから同定され、配列決定されている。カテプシンはもともと各種組織中に存在している。例えば、カテプシンＢ、Ｆ、Ｈ、Ｌ、Ｋ、Ｓ、Ｗ及びＺがクローン化された。カテプシンＫ（略語ｃａｔ  Ｋ）はカテプシンＯ及びカテプシンＯ２としても公知である。参照により本明細書に含まれるとする１９９６年５月９日に公開された国際特許出願公開第９６／１３５２３号パンフレット（Ｋｈｅｐｒｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）を参照されたい。カテプシンＬは正常なリソソームタンパク質分解及び幾つかの病的状態に関与しており、前記病的にはメラノーマの転移が含まれるが、これに限定されない。カテプシンＳはアルツハイマー病、特定の自己免疫疾患（この中には、若年性糖尿病、多発性硬化症、尋常天疱瘡、グレーブス病、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ及び橋本病が含まれるが、これらに限定されない）、アレルギー疾患（この中には、喘息が含まれるが、これに限定されない）及び同種異系免疫応答（この中には、臓器移植片または組織移植片の拒絶が含まれるが、これらに限定されない）に関与している。高いカテプシンＢレベル及び酵素の再分布が腫瘍で見られ、腫瘍侵襲及び転移に関わっていると示唆されている。また、異常なカテプシンＢ活性は関節リウマチ、骨関節症、ニューモシスチス・カリニ、急性膵炎、炎症性気道疾患、骨及び関節疾患のような病的状態に関与している。
【０００５】
Ｅ−６４（ｔｒａｎｓ−エポキシスクシニル−Ｌ−ロイシルアミド−（４−グアニジノ）ブタン）のようなシステインプロテアーゼ阻害剤が骨吸収を抑制するのに有効であることが公知である。参照により本明細書に含まれるとするＪ．Ｍ．Ｄｅｌａｉｓｓｅら，Ｂｏｎｅ，８：３０５−３１３（１９８７）を参照されたい。最近、カテプシンＫがクローン化され、破骨細胞での特異的発現が見られた。参照により本明細書に含まれるとするＫ．Ｔｅｚｕｋａら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６９：１１０６−１１０９（１９９４）；Ｇ．Ｐ．Ｓｈｉら，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．，３５７：１２９−１３４（１９９５）；Ｄ．Ｂｒｏｍｍｅ及びＫ．Ｏｋａｍｏｔｏ，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｈｏｐｐｅ．Ｓｅｙｌｅｒ．，３７６：３７９−３８４（１９９５）；Ｄ．Ｂｒｏｍｍｅら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７１：２１２６−２１３２（１９９６）；Ｆ．Ｈ．Ｄｒａｋｅら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７１：１２５１１−１２５１６（１９９６）を参照されたい。クローニングと同時に、骨吸収の減少を伴う大理石骨病表現型を特徴とする常染色体劣性障害の多発異骨症がカテプシンＫ遺伝子中に存在する突然変異にマッピングされた。今日まで、カテプシンＫ遺伝子で同定されたすべての突然変異により不活性タンパク質が生ずることが分かっている。参照により本明細書に含まれるとするＢ．Ｇｅｌｂら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７３：１２３６−１２３８（１９９６）；Ｍ．Ｒ．Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．，６：１０５０−１０５５（１９９６）を参照されたい。従って、カテプシンＫは破骨細胞媒介骨吸収に関与していると見做される。
【０００６】
カテプシンＫはリソソーム区画に局在化し、多分低ｐＨで成熟２７ｋＤａ酵素に自己活性化されるであろう３７ｋＤａプレ−プロ酵素として合成されている。参照により本明細書に含まれるとするＭ．Ｓ．ＭｃＱｕｅｎｅｙら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７２：１３９５５−１３９６０（１９９７）；Ａ．Ｌｉｔｔｌｅｗｏｏｄ−Ｅｖａｎｓら，Ｂｏｎｅ，２０：８１−８６（１９９７）を参照されたい。カテプシンＫはアミノ酸レベルで５６％配列同一性を有するカテプシンＳに最も近似している。カテプシンＫのＳ２Ｐ２基質特異性は、それぞれアルギニンのような正帯電残基及びフェニルアラニンやシステインのような疎水性残基に対してＰ１及びＰ２位置が好ましい点でカテプシンＳと類似している。参照により本明細書に含まれるとするＤ．Ｂｒｏｍｍｅら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７１：２１２６−２１３２（１９９６）；Ｍ．Ｊ．Ｂｏｓｓａｒｄら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７１：１２５１７−１２５２４（１９９６）を参照されたい。カテプシンＫはｐＨ４〜８で有意な活性を有して広いｐＨ範囲で活性であり、よってｐＨが約４〜５の破骨細胞の吸収裂孔で良好な触媒活性を示す。
【０００７】
骨の主要コラーゲンであるヒトＩ型コラーゲンがカテプシンＫに対する良好な基質である。参照により本明細書に含まれるとするＷ．Ｋａｆｉｅｎａｈら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３３１：７２７−７３２（１９９８）を参照されたい。カテプインＫに対するアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いたインビトロ実験でインビトロでの骨吸収の減少が認められ、これは多分カテプンＫ  ｍＲＮＡの翻訳の減少に起因しているのであろう。参照により本明細書に含まれるとするＴ．Ｉｎｕｉら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７２：８１０９−８１１２（１９９７）を参照されたい。カテプシンＫの結晶構造が分割された。参照により本明細書に含まれるとするＭ．Ｅ．ＭｃＧｒａｔｈら，Ｎａｔ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．，４：１０５−１０９（１９９７）；Ｂ．Ｚｈａｏら，Ｎａｔ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．，４：１０９−１１１（１９９７）を参照されたい。また、カテプシンＫの選択的ペプチドベースの阻害剤が開発された。参照により本明細書に含まれるとするＤ．Ｂｒｏｍｍｅら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，２１５：８５−８９（１９９６）；Ｓ．Ｋ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９４：１４２４９−１４２５４（１９９７）を参照されたい。従って、カテプシンＫ阻害剤は骨吸収を減少させ得る。前記阻害剤は骨吸収が関与する疾患、例えば骨粗しょう症の治療において有用であろう。
【発明の開示】
【０００８】
本発明は、治療を要する哺乳動物においてカテプシ依存状態または病的状態を治療及び／または予防し得る化合物に関する。本発明の１態様は、式Ｉを有する化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩、立体異性体及びＮ−オキシド誘導体である。
【０００９】
【化２】
2006504719.tif 000003
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明は、下記化学式：
【００１１】
【化３】
2006504719.tif 000004
を有する化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩、立体異性体及びＮ−オキシド誘導体に関する。上記式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９またはアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ３は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニルであり、前記したアルキル及びアルケニル基は場合によりＣ３−６シクロアルキルまたはハロで置換されていてもよく；
Ｒ４は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニルであり、前記したアルキル及びアルケニル基は場合によりＣ３−６シクロアルキルまたはハロで置換されていてもよく；
或いはＲ３及びＲ４はこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−８シクロアルキル環、Ｃ５−８シクロアルケニル環または５〜７員ヘテロシクリルを形成し得、前記したシクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロシクリル基は場合によりＣ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはケトで置換されていてもよく；
Ｒ５は水素、または１〜６個のハロで置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ６はアリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、前記したアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキル基は場合によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＳＲ９、−ＳＲ１２、−ＳＯＲ９、−ＳＯＲ１２、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＣＨ（Ｒ１２）（Ｒ１１）、−ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）またはシアノで置換されていてもよく；
ＤはＣ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、前記したアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基は単環式または二環式であり得、場合により炭素原子またはヘテロ原子においてＣ１−６アルキル、ハロまたはケトから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＳｉ［ＣＨ（ＣＨ３）２］３、−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｒ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）ＯＨ、−ＳＲ１２、−ＳＲ９、−Ｒ１０ＳＲ９、−Ｒ９、−Ｃ（Ｒ９）３、−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ（Ｒ１２）、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、−ＳＯ２ＣＨ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）（Ｒ１２）、−ＳＯ２（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−ＯＳＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）ＮＲ１０Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｒ９、−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ（Ｒ１０）Ｒ９、−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）ＳＣ（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｒ９、Ｒ１０Ｓ−、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）ＮＲａＣ（Ｒａ）（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｓ（Ｒａ）（Ｒｂ）またはＣ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）であり、前記基は場合により炭素原子またはヘテロ原子においてＣ１−６アルキル、ハロ、ケト、シアノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＯＲ９、−Ｏ（アリール）、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｒ９ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ（Ｒ１２）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）（Ｒ１２）、−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｓｉ（ＣＨ３）３、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ８は水素またはＣ１−６アルキルであり；
或いはＲ４及びＲ８はこれらが結合しているかまたはこれらの間にある原子と一緒になって４〜１０員ヘテロシクリル環系を形成し得、前記環系は単環式または二環式であり得、場合によりＣ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ケト、ＯＲ１０、ＳＲ１０またはＮ（Ｒ１０）２で置換されていてもよく；
Ｒ９は水素、アリール、アリール、アリール（Ｃ１−４アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル（Ｃ１−４アルキル）及びヘテロシクリル（Ｃ１−４アルキル）からなる群から選択され、前記基は場合によりハロまたはアルコキシで置換されていてもよく；
Ｒ１０は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１１は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２は水素、または場合によりハロ、アルコキシ、シアノ、−ＮＲ１０または−ＳＲ１０で置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒａは水素、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アリール、（Ｃ１−６アルキル）ヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、ヒドロキシ、ハロ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、前記したアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル及びヘテロシクリルは場合により炭素原子またはヘテロ原子においてＣ１−６アルキルまたはハロで置換されていてもよく；
Ｒｂは水素、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アリール、（Ｃ１−６アルキル）ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、前記したアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル及びヘテロシクリルは場合により炭素原子またはヘテロ原子においてＣ１−６アルキルまたはハロで置換されていてもよく；
或いはＲａ及びＲｂはこれらが結合しているかまたはこれらの間にある炭素原子と一緒になってＣ３−８シクロアルキル環またはＣ３−８ヘテロシクリル環を形成し得、前記した３〜８員環系は場合によりＣ１−６アルキルまたはハロで置換されていてもよく；
Ｒｃは水素、または場合によりハロまたはＯＲ９で置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒｄは水素、または場合によりハロまたはＯＲ９で置換されたＣ１−６アルキルであり；
或いはＲｃ及びＲｄはこれらが結合しているかまたはこれらの間にある窒素原子と一緒になって場合によりＣ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはケトで置換されたＣ３−８ヘテロ環式環を形成し得；
ｎは独立して０〜３の整数から選択される。
【００１２】
本発明の実施態様では、Ｒ１は−ＳＯ２Ｒ９であり、Ｒ２は水素である。本発明の実施態様では、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立してＣ１−４アルキルまたはＨである。本発明の更なる実施態様では、Ｒ３はイソブチルであり、Ｒ４はＨである。本発明の更なる実施態様では、Ｒ３及びＲ４は、同一炭素原子上にあるときこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−８シクロアルキル環、Ｃ５−８シクロアルケニル環または５〜６員ヘテロシクリルを形成し得、前記したシクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロシクリル基は場合によりＣ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはケトで置換されていてもよい。形成され得る環系の例には、ヘテロ環が場合により上記した１個以上の置換基で置換されていてもよいことを考慮して、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが含まれるが、これらに限定されない。好ましい実施態様では、シクロヘキシルが形成される。
【００１３】
本発明の実施態様では、Ｒ５は１〜６個のハロで置換されたＣ１−６アルキルであり、Ｒ６は１〜６個のハロで置換されたＣ１−６アルキルである。本発明の別の実施態様では、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は１〜６個のハロで置換されたＣ１−６アルキルである。更なる実施態様では、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は１〜６個のフッ素で置換されたＣ１−６アルキルである。更なる実施態様では、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は３個のフッ素で置換されたＣ１−３アルキルである。本発明の別の実施態様では、Ｒ５は水素であり、Ｒ６はアリールまたはヘテロアリールであり、前記したアリール及びヘテロアリールは場合によりハロまたは−ＳＯ２Ｒ１２で置換されていてもよい。
【００１４】
本発明の実施態様では、Ｒ４及びＲ８はこれらが結合しているかまたはその間にある原子と一緒になって４〜１０員ヘテロシクリル環系を形成し得る。前記環系は単環式または二環式であり得、場合によりＣ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ケト、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０または−Ｎ（Ｒ１０）２で置換されていてもよい。本発明の更なる実施態様では、Ｒ４及びＲ８は、これらが結合しているかまたはその間にある窒素と一緒になって各環が５〜７員で、場合により窒素に加えてＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜２個の追加ヘテロ原子を含有している単環式または二環式ヘテロシクリルを形成し得るように定義される。前記したヘテロシクリルは場合によりＣ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ケト、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０または−Ｎ（Ｒ１０）２から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。形成され得るヘテロシクリル環系の非限定例には、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル等が含まれる。更なる例で、Ｒ４及びＲ８はこれらが結合している窒素と一緒になって５〜６員ヘテロシクリル環系を形成するように定義される。こうして形成され得るヘテロシクリルの例には、少なくとも１個の窒素を含有し、場合により上記した１個以上の置換基で置換されていてもよい５〜６員環が含まれるが、これに限定されない。好ましい実施態様では、場合により置換されたピロリジニルが形成される。
【００１５】
本発明の別の実施態様では、Ｒａ及びＲｂはこれらが結合しているかまたはその間にある炭素原子と一緒になってＣ３−８シクロアルキル環またはＣ３−８ヘテロシクリル環を形成し得、前記したシクロアルキル及びヘテロシクリル系は場合によりＣ１−６アルキル及びハロで置換されていてもよい。形成され得る環系の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、イミダゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１６】
本発明の実施態様は、異常な骨吸収に関連する疾患の治療方法である。前記疾患には、粗しょう症、グルココルチコイド誘発の骨粗しょう症、パジェット病、異常に速い骨代謝回転、歯周病、抜歯、骨折、関節リウマチ、骨関節症、補綴物周囲の骨溶解、骨形成不全症、転移性骨疾患、悪性疾患の高カルシウム血症及び多発性骨髄腫が含まれるが、これらに限定されない、好ましい実施態様には、骨粗しょう症及び転移性骨疾患の治療方法が含まれる。より好ましい実施態様には、骨粗しょう症の治療方法が含まれる。
【００１７】
本発明の具体的実施態様には、Ｎ１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−イルスルホニル）アゼパン−４−イル］−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド、並びにその医薬的に許容され得る塩、立体異性体及びＮ−オキシド誘導体が含まれるが、これらに限定されない。
【００１８】
本発明の範囲には、上記した式Ｉを有する化合物及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物も包含される。本発明はまた、医薬的に許容され得る担体及び本明細書に具体的に記載されている化合物を含む医薬組成物をも包含する。本発明の上記態様及び他の態様は本明細書中の教示から明らかである。
【００１９】
有用性
本発明化合物はカテプシン阻害剤であり、よって哺乳動物、好ましくはヒトにおけるカテプシン依存疾患または状態の治療または予防のために使用される。具体的には、本発明化合物はカテプシンＫ阻害剤であり、よって哺乳動物、好ましくはヒトにおけるカテプシンＫ依存疾患または状態の治療または予防のために使用される。
【００２０】
「カテプシン依存疾患または状態」は、１つ以上のカテプシンの活性に依存する病的状態を指す。「カテプシンＫ依存疾患または状態」はカテプシンＫの活性に依存する病的状態を指す。カテプシンＫ活性に関連する疾患には、骨粗しょう症、グルココルチコイド誘発の骨粗しょう症、パジェット病、異常に速い骨代謝回転、歯周病、抜歯、骨折、関節リウマチ、骨関節症、補綴物周囲の骨溶解、骨形成不全症、転移性骨疾患、悪性疾患の高カルシウム血症及び多発性骨髄腫が含まれる。前記状態を本発明化合物で治療する場合、治療に必要な用量は特定の疾患により異なり、当業者により容易に確認される。治療及び予防の両方が本発明の範囲で意図されるが、好ましくは上記状態の治療に使用される。
【００２１】
本発明の実施態様は、治療を要する哺乳動物に対して治療有効量の上記した化合物または医薬組成物を投与することを含む前記哺乳動物におけるカテプシン活性の阻害方法である。
【００２２】
この実施態様の１クラスは、カテプシン活性がカテプシンＫ活性である方法である。
【００２３】
本発明の別の実施態様は、治療を要する哺乳動物に対して治療有効量の上記した化合物または医薬組成物を投与することを含む前記哺乳動物におけるカテプシン依存状態の治療または予防方法である。
【００２４】
この実施態様の１クラスは、カテプシン活性がカテプシンＫ活性である方法である。
【００２５】
本発明の別の実施態様は、治療を要する哺乳動物に対して治療有効量の上記した化合物または医薬組成物を投与することを含む前記哺乳動物における骨損失の抑制方法である。本発明の別の実施態様は、治療を要する哺乳動物に対して治療有効量の上記した化合物または医薬組成物を投与することを含む前記哺乳動物における骨損失の低減方法である。骨吸収の抑制におけるカテプシンＫ阻害剤の有用性は文献から公知である。Ｇ．Ｂ．Ｓｔｒｏｕｐ，Ｍ．Ｗ．Ｌａｒｋ，Ｄ．Ｆ．Ｖｅｂｅｒ，Ａ．Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｒｙａ，Ｓ．Ｂｌａｋｅ，Ｌ．Ｃ．Ｄａｒｅ，Ｋ．Ｆ．Ｅｒｈａｒｄ，Ｓ．Ｊ．Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｉ．Ｅ．Ｊａｍｅｓ，Ｒ．Ｗ．Ｍａｒｑｕｉｓ，Ｙ．Ｒｕ，Ｊ．Ａ．Ｖａｓｋｏ−Ｍｏｓｅｒ，Ｂ．Ｒ．Ｓｍｉｔｈ，Ｔ．Ｔｏｍａｓｚｅｋ及びＭ．Ｇｏｗｅｎ，「非ヒト霊長類においてヒトカテプシンＫの強力で選択的な抑制によりインビボで骨吸収が抑制される(Potent and selective inhibitation of human cathepsin K leads to inhibitation of bone resorption in vivo in a nonhuman primate)」，Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．，１６：１７３９−１７４６（２００１）及びＢ．Ｊ．Ｖｏｔｔａ，Ｍ．Ａ．Ｌｅｖｙ，Ａ．Ｂａｄｇｅｒ，Ｒ．Ａ．Ｄｏｄｄｓ，Ｉ．Ｅ．Ｊａｍｅｓ，Ｓ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｍ．Ｊ．Ｂｏｓｓａｒｄ，Ｔ．Ｃａｒｒ，Ｊ．Ｒ．Ｃｏｎｎｏｒ，Ｔ．Ａ．Ｔｏｍａｓｚｅｋ，Ｌ．Ｓｚｅｗｃｚｕｋ，Ｆ．Ｈ．Ｄｒａｋｅ，Ｄ．Ｖｅｂｅｒ及びＭ．Ｇｏｗｅｎ，「カテプシンＫのペプチドアルデヒド阻害剤はインビボ及びインビトロで骨吸収を抑制する(Peptide aldehyde inhibitors of cathepsin K inhibit bone resorption both in vivo and in vitro)」，Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．，１２：１３９６−１４０６（１９９７））を参照されたい。
【００２６】
本発明の別の実施態様は、治療を要する哺乳動物に対して治療有効量の上記した化合物または医薬組成物を投与することを含む前記哺乳動物における骨粗しょう症の治療または予防方法である。骨粗しょう症の治療または予防におけるカテプシンＫ阻害剤の有用性は文献から公知である。Ｐ．Ｓａｆｔｉｇ，Ｅ．Ｈｕｎｚｉｋｅｒ，Ｏ．Ｗｅｈｍｅｙｅｒ，Ｓ．Ｊｏｎｅｓ，Ａ．Ｂｏｙｄｅ，Ｗ．Ｒｏｍｍｅｒｓｋｉｒｃｈ，Ｊ．Ｄ．Ｍｏｒｉｔｚ，Ｐ．Ｓｃｈｕ及びＫ．Ｖｏｎｆｉｇｕｒａ，「カテプシンＫ欠乏マウスにおいて破骨細胞骨吸収が損なわれると骨粗しょう症となる(Impaired osteoclast bone resorption leads to osteoporosis in cathepsin K-deficienet mice)」，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９５：１３４５３−１３４５８（１９９８）を参照されたい。
【００２７】
本発明の別の態様は、治療を要する哺乳動物に対して治療有効量の上記した化合物または医薬組成物を投与することを含む前記哺乳動物におけるガンの治療方法である。カテプシンＫがヒト乳癌で発現することは文献から公知である。Ａ．Ｊ．Ｌｉｔｔｌｅｗｏｏｄ−Ｅｖａｎｓ，Ｇ，Ｂｉｌｂｅ，Ｗ．Ｂ．Ｂｏｗｌｅｒ，Ｄ．Ｆａｒｌｅｙ，Ｂ．Ｗｌｏｄａｒｓｋｉ，Ｔ．Ｋｏｋｕｂｏ，Ｔ．Ｉｎａｏｋａ，Ｊ．Ｓｌｏａｎｅ，Ｄ．Ｂ．Ｅｖａｎｓ，Ｊ．Ａ．Ｇａｌｌａｇｈｅｒ，「破骨細胞関連プロテアーゼカテプシンＫはヒト乳癌で発現する(The osteoclast-associated protease cathepsin K is expressed in human brest carcinoma)」，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，５７（２３）：５３８６−９０（１９９７年１２月）を参照されたい。
【００２８】
本発明の具体例は、治療を要する哺乳動物における骨粗しょう症の治療薬及び／または予防薬の製造における上記した化合物の使用である。更なる具体例は、骨損失、骨吸収、骨折、転移性骨疾患及び／またはカテプシン機能に関連する疾患の治療薬及び／または予防薬の製造における上記した化合物の使用である。
【００２９】
本発明化合物は、標準の薬学プラクティスに従って単独でまたは好ましくは医薬的に許容され得る担体または希釈剤、場合により公知の助剤（例えば、ミョウバン）を含む医薬組成物の形態で哺乳動物（好ましくは、ヒト）に投与され得る。本発明化合物は経口的、または静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸または局所ルートを含めて非経口的に投与され得る。
【００３０】
経口投与用錠剤の場合、通常使用される担体にはラクトース及びコーンスターチが含まれ、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤が通常添加される。カプセル形態で経口投与するための有用な希釈剤にはラクトース及び乾燥コーンスターチが含まれる。本発明に従って治療用化合物を経口投与するためには、特定化合物を例えば錠剤またはカプセル剤の形態、または水性溶液または懸濁液として投与され得る。錠剤またはカプセル剤の形態で経口投与する場合には、活性薬物成分は経口用非毒性医薬的に許容され得る不活性担体（例えば、ラクトース、スターチ、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸ジカルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール等）と混合され得る。液体形態で経口投与する場合には、活性薬物成分は経口用非毒性医薬的に許容され得る不活性担体（例えば、エタノール、グリセロール、水等）と混合され得る。更に、所望または所要により、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤も混合物中に配合され得る。適当な結合剤には、スターチ、ゼラチン、天然糖（例えば、グルコースまたはβ−ラクトース）、コーン甘味剤、天然及び合成ゴム（例えば、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が含まれる。上記剤形中に使用される滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が含まれる。崩壊剤の非限定例には、スターチ、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が含まれる。経口投与するために水性懸濁液を必要とするときには、活性成分を乳化剤及び懸濁剤と混合する。所望により、特定の矯味剤及び／または矯臭剤が添加され得る。筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈投与するためには、通常活性成分の無菌溶液が調製され、その溶液のｐＨは適当に調節及び緩衝されなければならない。静脈内投与の場合、製剤を等張性とすべく溶質の総濃度を調整しなければならない。
【００３１】
本発明化合物はリポソームデリバリーシステム、例えば小さい単層小胞、大きい単層小胞及び多層小胞の形態でも投与され得る。リポソームは各種リン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミン及びホスファチジルコリンから形成され得る。
【００３２】
本発明化合物は、化合物分子をカップリングさせる個別の担体としてモノクローナル抗体を使用することによってもデリバリーされ得る。本発明化合物は標的可能な薬物担体としての可溶性ポリマーとカップリングさせてもよい。前記ポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパラミド−フェノールまたはポリエチレンオキシド−パルミチル残基で置換されたポリリシンが含まれ得る。更に、本発明化合物は薬物の制御放出を達成する際に有用な生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸−ポリゴリコール酸コポリマー、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーにカップリングされ得る。
【００３３】
本発明化合物は、カテプシン媒介状態の治療のために有用な他の物質と一緒に使用され得る。前記配合剤の各成分を治療中別々の時期に別々に投与しても、または分割または単一配合剤の形態で同時に投与してもよい。従って、本発明は同時または交互治療のレジメのすべてを包含すると理解され、用語「投与する」はそのように解釈すべきである。本発明化合物とカテプシン媒介状態の治療のために有用な他の物質の組合せの範囲には原則的にエストロゲン機能に関連する疾患を治療するために有用な医薬組成物との組合せが含まれる。
【００３４】
本発明化合物は、骨粗しょう症、グルココルチコイド誘発の骨粗しょう症、パジェット病、異常に速い骨代謝回転、歯周病、抜歯、骨折、関節リウマチ、骨関節症、補綴物周囲の骨溶解、骨形成不全症、転移性骨疾患、悪性疾患の高カルシウム血症及び多発性骨髄腫を治療または予防するために有用である公知物質と組み合わせても使用される。本明細書に開示されている化合物と骨粗しょう症または他の骨疾患の治療または予防において有用な他の物質の組合せは本発明の範囲内である。当業者は、いずれの物質の組合せが薬物の特性及び関係する疾患に基づいて有用であるかを決定することができる。前記物質には有機ビスホスホネート、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、破骨細胞プロトンＡＴＰアーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、インテグリン受容体アンタゴニスト、骨芽細胞同化剤（例えば、ＰＴＨ）、並びにその医薬的に許容され得る塩及び混合物が含まれる。本発明化合物と有機ビスホスホネートの組合せが好ましい。本発明化合物とエストロゲン受容体モジュレーターの組合せも好ましい。本発明化合物とアンドロゲン受容体モジュレーターの組合せも好ましい。本発明化合物と骨芽細胞同化剤の組合せも好ましい。
【００３５】
「有機ビスホスホネート」には、化学式：
【００３６】
【化４】
2006504719.tif 000005
（式中、ｎは０〜７であり；ｎが０のときＡ及びＸの両方がＨからもＯＨからも選択されない条件で、Ａ及びＸは独立してＨ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、ＳＨ、フェニル、Ｃ１−３０アルキル、Ｃ３−３０分枝鎖アルキルまたはシクロアルキル、２〜３個のＮを含有する二環式構造、Ｃ１−３０置換アルキル、Ｃ１−１０アルキル置換ＮＨ２、Ｃ３−１０分枝鎖アルキルまたはシクロアルキル置換ＮＨ２、Ｃ１−１０ジアルキル置換ＮＨ２、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルキル置換チオ、チオフェニル、ハロフェニルチオ、Ｃ１−１０アルキル置換フェニル、ピリジル、フラニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル及びベンジルからなる群から選択されるかまたはＡ及びＸはこれらが結合している炭素原子または原子と一緒になってＣ３−１０環を形成する）
を有する化合物が含まれるが、これに限定されない。
【００３７】
上記化学式において、アルキル基は十分な原子を化学式に対して選択するとして直鎖、分枝鎖または環状であり得る。Ｃ１−３０置換アルキルは広範囲の置換基を含み、その非限定例にはフェニル、ピリジル、フラニル、ピロリジニル、イミダゾニル、ＮＨ２、Ｃ１−１０アルキルまたはジアルキル置換ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ及びＣ１−１０アルコキシからなる群から選択される基が含まれる。
【００３８】
上記化学式中のＡ及び／またはＸ置換基には複合炭素環式、芳香族及びヘテロ原子構造も包含され、その非限定例にはナフチル、キノリル、イソキノリル、アダマンチル及びクロロフェニルチオが含まれる。
【００３９】
ビスホスホネートの医薬的に許容され得る塩及び誘導体も本発明において使用される。塩の非限定例には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、モノ−，ジ−，トリ−もしくはテトラ−Ｃ１−３０アルキル置換アンモニウムが含まれる。ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及びアンモニウム塩からなる群から選択される塩が好ましい。ナトリウム塩がより好ましい。誘導体の非限定例には、エステル、水和物及びアミドからなる群から選択されるものが含まれる。
【００４０】
本発明の治療剤を指すときに本明細書中で使用される「ビスホスホネート」はジホスホネート、ビホスホン酸及びジホスホン酸、並びにその塩及び誘導体を包含するように意味すると留意されるべきである。ビスホスホネートを指すときに特定の命名法を使用することは、特記しない限り本発明の範囲を限定することを意味しない。当業者は混合命名法を現在使用しているので、本発明のビスホスホネート化合物の具体的重量またはパーセンテージは特記しない限り酸活性分重量に基づいている。例えば、“アレンドロン酸活性分重量基準で約５ｍｇのアレンドロネート、その医薬的に許容され得る塩及びその混合物から選択される骨吸収抑制性ビスホスホネート”という表現は、選択したビスホスホネート化合物の量がアレンドロン酸５ｍｇに基づいて計算されていることを意味する。
【００４１】
本発明において有用なビスホスホネートの非限定例には、
いずれも参照により本明細書に含まれるとする１９９０年５月１日にＫｉｅｃｚｙｋｏｗｓｋｉに付与された米国特許第４，９２２，００７号明細書、１９９１年５月２８日にＫｉｅｃｚｙｋｏｗｓｋｉに付与された米国特許第５，０１９，６５１号明細書、１９９６年４月２３日にＤａｕｅｒに付与された米国特許第５，５１０，５１７号明細書及び１９９７年７月１５日にＤａｕｅｒに付与された米国特許第５，６４８，４９１号明細書に記載されているアレンドロネート（アレンドロン酸、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリドン−１，１−ビスホスホン酸、アレンドロン酸ナトリウム、アレンドロネートモノナトリウム３水和物または４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸モノナトリウム３水和物としても公知）；
参照により本明細書に含まれるとする１９９０年１１月１３日にＩｓｏｍｕｒａらに付与された米国特許第４，９７０，３３５号明細書に記載されているシクロヘプチルアミノメチレン−１，１−ビスホスホン酸，ＹＭ１７５，Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ（インカドロネート、旧シマドルネート）；
いずれも参照により本明細書に含まれるとするベルギー特許第６７２，２０５号明細書（１９９６）及びＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３２：４１１１（１９６７）に記載されている１，１−ジクロロメチレン−１，１−ジホスホン酸（クロドロン酸）及びジナトリウム塩（クロドロネート，Ｐｒｏｃｔｅｒ  ａｎｄ  Ｇａｍｂｌｅ）；
１−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジニル）−プロピリジン−１，１−ビスホスホン酸（ＥＢ−１０５３）；
１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸（エチドロン酸）；
参照により本明細書に含まれるとする１９９０年５月２２日に付与された米国特許第４，９２７，８１４号明細書に記載されているＢＭ−２１０９５５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｍａｎｎｈｅｉｍ（イバンドロネート））としても公知の１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ）プロピリデン−１，１−ビスホスホン酸；
１−ヒドロキシ−２−イミダゾ−（１，２−ａ）ピリジン−３−イルエチリデン（ミノドロネート）；
６−アミノ−１−ヒドロキシヘキシリデン−１，１−ビスホスホン酸（ネリドロネート）；
３−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸（オルパドロネート）；
３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸（パミドロネート）；
参照により本明細書に含まれるとする米国特許第４，７６１，４０６号明細書に記載されている［２−（２−ピリジニル）エチリデン］−１，１−ビスホスホン酸（ピリドロネート）；
参照により本明細書に含まれるとする米国特許第５，５８３，１２２号明細書に記載されている１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）−エチリデン−１，１−ビスホスホン酸（リセドロネート）；
参照により本明細書に含まれるとする１９８９年１０月２４日にＢｒｅｌｉｅｒｅに付与された米国特許第４，８７６，２４８号明細書に記載されている（４−クロロフェニル）チオメタン−１，１−ジホスホン酸（チルドロネート）；
１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）エチリデン−１，１−ビスホスホン酸（ゾレドロネート）；
が含まれる。
【００４２】
ビスホスホネートの非限定例には、アレンドロネート、シマドロネート、クロドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、インカドロネート、ミノドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、パミドロネート、ピリドロネート、リセドロネート、チルドロネート及びゾレンドロネート、並びにその医薬的に許容され得る塩及びエステルが含まれる。特に好ましいビスホスホネートはアレンドロネート、特にアレンドロン酸のナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムまたはアンモニウム塩である。好ましいビスホスホネートの例として、アレンドロネートのナトリウム塩、特にアレンドロネートの水和ナトリウム塩が挙げられる。前記塩は水のモルの全数でまたは水のモルの非全数で水和され得る。好ましいビスホスホネートの例として、アレンドロネートの水和ナトリウム塩、特にアレンドロネートモノナトリウム３水和物が挙げられる。
【００４３】
２つ以上のビスホスホネート活性物質の混合物を使用し得ることも考えられる。
【００４４】
有機ビスホスホネートの正確な用量は投与スケジュール；選択した特定ビスホスホネート；哺乳動物またはヒトの年齢、大きさ、性別及び状態；治療対象の疾患の種類及び重篤度；及び他の関連する医学的及び肉体的要因により異なる。よって、正確な医薬的に有効な用量は前もって特定できず、介護者または医者により容易に決定され得る。適切な量は動物モデル及びヒト臨床試験からルーチン実験で決定され得る。通常、ビスホスホネートの適切な量は骨吸収抑制効果が得られるように選択される。すなわち、ビスホスホネートの骨吸収抑制量が投与される。ヒトに対するビスホスホネートの有効経口用量は通常約１．５〜約６０００μｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１０〜約２０００μｇ／ｋｇ体重である。アレンドロネートモノナトリウム３水和物を用いるときには、ヒトに対する投与量は通常約２〜約４０ｍｇ／日、好ましくは約５〜約４０ｍｇ／日である。米国においてアレンドロネートモノナトリウム３水和物に関して現在承認されている用量は骨粗しょう症の予防のためには５ｍｇ／日、骨粗しょう症の治療のためには１０ｍｇ／日、パジェット病の治療のためには４０ｍｇ／日である。
【００４５】
他の投与方式では、ビスホスホネートは毎日以外の間隔で、例えば１週間に１回、１週間に２回、２週間に１回、１ヶ月に２回投与され得る。１週間に１回の投与方式では、アレンドロネートモノナトリウム３水和物は３５ｍｇ／週または７０ｍｇ／週の用量で投与される。
【００４６】
「エストロゲン受容体モジュレーター」は、メカニズムに関係なくエストロゲンの受容体への結合を妨害または阻止する化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレーターの例には、エストロゲン、プロゲストロゲン、エストラジオール、ドロロキシフェン、ラロキシフェン、ラソホキシフェン、ＴＳＥ−４２４、タモキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニルヒドラゾン及びＳＨ６４６が含まれるが、これらに限定されない。
【００４７】
「アンドロゲン受容体モジュレーター」は、メカニズムに関係なくアンドロゲンの受容体への結合を妨害または阻止する化合物を指す。アンドロゲン受容体モジュレーターの例には、フィナステリド及び他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾル及びアビラテロンアセテートが含まれる。
【００４８】
アンドロゲン受容体をモジュレートする特性を有する非ステロイド化合物は、いずれもＬｉｇａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓに譲渡された米国特許第５，６８８，８０８号明細書、同第５，６９６，１３０号明細書、同第６，０１７，９２４号明細書、同第６，０９３，８２１号明細書、及び国際特許出願公開第０１／１６１３９号パンフレット（２００１年３月８日公開）及び国際特許出願公開第０１／１６１０８号パンフレット（２００１年３月８日公開）、並びに科研製薬に譲渡された国際特許出願公開第０１／２７０８６号パンフレットに開示されている。選択的アンドロゲン受容体モジュレーターの開発の背後の根本的理由の別の背景はＬ．Ｚｈｉ及びＥ．Ｍａｒｔｉｎｂｏｒｏｕｇｈ，Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３６：１６９−１８０（２００１）に記載されている。非ステロイドＳＡＲＭは、Ｊ．Ｐ．Ｅｄｗａｒｄｓ，「４−（トリフルオロメチル）−２（１Ｈ）−ピロリジノ［３，２−ｇ］キノリノンを主成分とする新しい非ステロイドアンドロゲン受容体モジュレーター(New Nonsteroidal Androgen Receptor Modulators Based on 4-(Trifluoromethyl)-2(1H)-Pyrrolidino[3,2-g]quinolinone)」，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，８：７４５−７５０（１９９８）及びＬ．Ｚｈｉら，「ピペリジノ［３，４−ｇ］キノリノン上のＣ環置換基を修飾することによるアンドロゲン受容体アンタゴニストのアゴニストへの変換(Switching Androgen Receptor Antagonists to Agonists by Modifying C-ring Substituents on Piperidino[3,4-g]quinolinone)」，Ｂｉｏｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，９：１００９−１０１２（１９９９））に開示されている。
【００４９】
「破骨細胞プロトンＡＴＰアーゼ阻害剤」は、破骨細胞の頂端膜上に存在し、骨吸収プロセスにおいて重要な役割を果たすことが報告されているプロトンＡＴＰアーゼの阻害剤を指す。このプロトンポンプは、骨粗しょう症及び関連する代謝疾患の治療及び予防において潜在的に有用である骨吸収阻害剤を設計するための魅力的な標的である。参照により本明細書に含まれるとするＣ．Ｆａｒｉｎａら，「新規骨吸収防止剤としての破骨細胞空胞プロトンＡＴＰアーゼの選択的阻害剤(Selective inhibitors of the osteoclast vacuolar proton ATPase as novel bone antiresorptive agents)」，ＤＤＴ，４：１６３−１７２（１９９９）を参照されたい。
【００５０】
「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤を指す。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼに対して阻害活性を有する化合物は当業界で公知のアッセイを用いて容易に同定することができる。例えば、米国特許第４，２３１，９３８号明細書の第６欄及び国際特許出願公開第８４／０２１３１号パンフレットの３０〜３３ページに記載または引用されているアッセイを参照されたい。用語「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」及び「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤」は本明細書中で使用されているとき同一の意味を有する。
【００５１】
使用可能なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例には、ロバスタチン［ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８号明細書、同第４，２９４，９２６号明細書及び同第４，３１９，０３９号明細書参照］、シンバスタチン［ＺＯＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４号明細書、同第４，８２０，８５０号明細書及び同第４，９１６，２３９号明細書参照］、プラバスタチン［ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７号明細書、同第４，５３７，８５９号明細書、同第４，４１０，６２９号明細書、同第５，０３０，４４７号明細書及び同第５，１８０，５８９号明細書参照］、フルバスタチン［ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２号明細書、同第４，９１１，１６５号明細書、同第４，９２９，４３７号明細書、同第５，１８９，１６４号明細書、同第５，１１８，８５３号明細書、同第５，２９０，９４６号明細書及び同第５，３５６，８９６号明細書参照］、アトルバスタチン［ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５号明細書、同第４，６８１，８９３号明細書、同第５，４８９，６９１号明細書及び同第５，３４２，９５２号明細書］、及びセリバスタチン［リバスタチンとしても公知、ＢＡＹＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第５，１７７，０８０号明細書］が含まれるが、これらに限定されない。本発明で使用可能な上記及び他のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の構造式は、Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ，「コレステロール低下薬(Cholesterol Lowering Drugs)」，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，ｐ．８５−８９（１９９６年２月５日）の８７ページ、米国特許第４，７８２，０８４号明細書及び同第４，８８５，３１４号明細書に記載されている。本明細書中、用語「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」には、すべての医薬的に許容され得るラクトン及び開環酸形態（すなわち、ラクトンが開環して遊離酸が形成されている）、並びにＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する化合物の塩及びエステル形態が含まれ、よって前記した塩、エステル及び開環酸及びラクトン形態の使用も本発明の範囲に含まれる。ラクトン部分及びその対応開環酸形態の例を以下に構造Ｉ及びＩＩとして示す。
【００５２】
【化５】
2006504719.tif 000006
【００５３】
開環酸形態が存在し得るＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤では、塩及びエステル形態は好ましくは開環酸から形成され、前記形態のすべてが本明細書中の用語「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」の意味の範囲内に含まれる。好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤はロバスタチン及びシンバスタチンから選択され、最も好ましくはシンバスタチンである。本明細書中、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤に関して、用語「医薬的に許容され得る塩」は、通常遊離酸を好適な有機もしくは無機塩基と反応させて製造される本発明で使用される化合物の非毒性塩を意味し、特にナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛及びテトラメチルアンモニウムのようなカチオンから形成される塩、並びにアンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−ｐ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イル−メチルベンゾイミダゾール、ジエチルアミン、ピペラジン及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンのようなアミンから形成される塩を意味する。塩形態のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の更なる例には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウムエデト酸塩、カムシレート、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシレート、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアラサニン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／リン酸水素酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド及び吉草酸塩が含まれるが、これらに限定されない。
【００５４】
記載されているＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害化合物のエステル誘導体は、温血動物の血流中に吸収されたときに薬物形態を遊離し、薬物が向上した治療効果を与えるように開裂し得るプロドラッグとして作用し得る。
【００５５】
上記したように、「インテグリン受容体アンタゴニスト」は、生理学的リガンドのαｖβ３インテグリンへの結合を選択的に拮抗、抑制または中和する化合物、生理学的リガンドのαｖβ５インテグリンへの結合を選択的に拮抗、抑制または中和する化合物、生理学的リガンドのαｖβ３インテグリン及びαｖβ５インテグリンの両方への結合を選択的に拮抗、抑制または中和する化合物、並びに毛細管内皮細胞で発現した特定インテグリンの活性を拮抗、抑制または中和する化合物を指す。この用語はまた、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１及びα６β４インテグリンのアンタゴニストをも指す。この用語は、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１及びα６β４インテグリンの任意の組合せのアンタゴニストをも指す。Ｈ．Ｎ．Ｌｏｄｅら（ＰＮＡＳ  ＵＳＡ，９６：１５９１−１５９６（１９９９））は、自然腫瘍転移の撲滅における抗血管新生αｖインテグリンアンタゴニストと腫瘍特異的抗体−サイトカイン（インタ−ロイキン２）融合タンパク質の間の相乗作用を観察した。この結果から、前記組合せがガン及び転移性腫瘍増殖の治療に使用し得ることが示唆された。αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストはすべての現在市販されている薬物とは異なる新しいメカニズムにより骨吸収を抑制する。インテグリンは細胞−細胞及び細胞−細胞マトリックス相互作用を媒介するヘテロダイマー貫膜付着受容体である。α及びβインテグリンサブユニットは非共有的に相互作用し、２価カチオン依存的に細胞外マトリックスリガンドに結合する。破骨細胞上に最も豊富にあるインテグリンはαｖβ３（＞１０７／破骨細胞）であり、これは細胞移動及び局在化にとって重要な細胞骨格組織化において律速役割を果たすと見られる。αｖβ３拮抗効果は骨吸収の抑制、再狭窄の抑制、黄斑変性の抑制、関節炎の抑制及びガン及び転移増殖の抑制から選択される。インテグリン受容体アンタゴニスト及びその製造方法の非限定例は、米国特許第５，９２５，６５５号明細書（１９９９年７月２０日付与）、同第６，２１１，１８４号明細書（２００１年４月３日付与）、同第５，９１９号７９２明細書（１９９９年７月６日付与）、同第５，９５２，７９２号明細書（１９９９年９月１４日付与）、同第６，０１７，９２５号明細書（２０００年１月２５日付与）、同第６，０４８，７６１号明細書（２０００年４月１１日付与）、同第６，２３２，３０８号明細書（２００１年５月１５日付与）、同第６，３５８，９７０号明細書（２００２年３月１９日付与）、同第６，０４０，３１１号明細書（２０００年３月２１日付与）、同第６，０６６，６４８号明細書（２０００年５月２３日付与）、同第６，２１１，１９１号明細書（２００１年４月３日付与）、同第６，０１７，９２６号明細書（２０００年１月２５日付与）、同第６，０９０，９４４号明細書（２０００年７月１８日付与）、同第６，４１０，５２６号明細書（２００２年６月２５日付与）、同第６，４１３，９５５号明細書（２００２年７月２日付与）、同第６，４２６，３５３号明細書（２００２年７月３０日付与）、同第６，４４４，６８０号明細書（２００２年９月３日付与）、国際特許出願公開第００��４８６０３号パンフレット（２０００年８月２４日公開）、同第０１／５３２９７号パンフレット（２００１年７月２６日公開）、同第０１／５３２６２号パンフレット（２００１年７月２６日公開）、同第０２／２２６１６号パンフレット（２００２年３月２１日公開）、同第０２／０７７３０号パンフレット（２００２年１月３１日公開）、同第０２／２８８４０号パンフレット（２００２年４月１１日公開）、同第０２／４０５０５号パンフレット（２００２年５月２３日公開）に記載されている。
【００５６】
「骨芽細胞同化剤」は、ＰＴＨのような骨を構築する物質を指す。副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはそのアミノ末端断片やアナログを間断的に投与すると動物及びヒトにおいて骨損失を防止、停止または部分的に逆行させ、骨形成を刺激することが判明している。詳細についてはＤ．Ｗ．Ｄｅｍｐｓｔｅｒら，「副甲状腺ホルモンの骨に対する同化作用(Anabolic actions of parathyroid hormone on bone)」，Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｖ．，１４：６９０−７０９（１９９３）を参照されたい。複数の研究で副甲状腺ホルモンが骨形成を刺激し、よって骨量及び強度を向上させるという臨床効果が立証された。結果はＲ．Ｍ．Ｎｅｅら，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３４４：１４３４−１４４１（２００１）に報告された。
【００５７】
更に、ＰＴＨｒＰ−（１−３６）のような副甲状腺ホルモン関連タンパク質断片またはアナログの有力な抗カルシウム尿効果が立証され［Ｍ．Ａ．Ｓｙｅｄら，「副甲状腺ホルモン関連タンパク質（１−３６）は健常人において腎臓細管カルシウム吸収を刺激する：悪性疾患の体液高カルシウム血症の病因に対する関与(Parathyroid hormone-related protein-(1-36) stimulates renal tubular calcium reabsorption in normal human volunteers: implications for the pathogenesis of humoral hypercalcemia of malignancy)」，ＪＣＥＭ，８６：１５２５−１５３１（２００１）］、骨粗しょう症を治療するための同化剤として使用し得る。
【００５８】
一定用量として製剤化する場合には、配合製剤は下記する用量範囲の本発明化合物及び承認されている用量範囲の他の医薬的活性物質を使用する。配合製剤が不適切なときには、本発明化合物と公知の医薬的に許容され得る物質を逐次使用することもできる。
【００５９】
本発明化合物に関連して、用語「投与」及びその均等語（例えば、化合物を「投与する」）は、化合物または化合物のプロドラッグを治療を要する動物の全身に導入することを意味する。本発明化合物またはそのプロドラッグを１つ以上の他の活性物質（例えば、細胞毒性物質等）と組み合わせて提供する場合、「投与」及びその均等語はそれぞれ化合物またはそのプロドラッグと他の物質との同時導入及び逐次導入を包含すると理解される。本発明はその範囲内に本発明化合物のプロドラッグを包含する。通常、プロドラッグはインビボで容易に所要化合物に変換され得る本発明化合物の官能誘導体である。よって、本発明の治療方法において、用語「投与」は具体的に記載されている化合物または具体的に記載されていないが患者に投与後インビボで特定化合物に変換する化合物を用いる記載されている各種状態の治療を包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択及び製造するための慣用方法は、例えば参照により本明細書に含まれるとする「プロドラッグの設計(Design of Prodrugs)」，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５年）発行に記載されている。上記化合物の代謝物は本発明化合物を生物学的環境に導入したときに産生される活性種を含む。
【００６０】
本明細書中、用語「組成物」は、特定成分を特定量含む製品、及び特定量の特定成分の組合せから直接もしくは間接的に生ずる製品を包含すると意図する。
【００６１】
本明細書中、用語「治療有効量」は、組織、系、動物またはヒトにおいて研究者、獣医、医師または他の臨床家が求めている生物学的または医学的応答を引き出す活性化合物または医薬物質の量を指す。
【００６２】
用語病気を「治療する」または病気の「治療」には、病気の予防、すなわち病気に冒されていたりかかりやすいが病気の症状を経験したり呈したりしていない哺乳動物において病気の臨床症状を発現させないこと；病気の抑制、すなわち病気またはその臨床症状の発現を阻止または抑えること；または病気の緩解、すなわち病気またはその臨床症状を後退させることが含まれる。
【００６３】
用語「骨吸収」は、破骨細胞が骨を破壊するプロセスを指す。
【００６４】
本発明は、治療有効量の本発明化合物を場合により医薬的に許容され得る担体または希釈剤と一緒に投与することを含む骨粗しょう症または他の骨疾患の治療において有用な医薬組成物をも包含する。本発明の好適な組成物には、本発明化合物及び医薬的に許容され得る担体、例えばｐＨレベルが例えば７．４の食塩液を含む水溶液を含む。前記溶液は局所ボーラス注射により患者の血流に導入され得る。
【００６５】
本発明化合物をヒトに投与する場合、１日用量は通常担当医により決定され、用量は通常患者の年令、体重及び応答、並びに患者の症状の重篤度により異なる。
【００６６】
１つの適用例において、適当量の化合物がカテプシン依存状態の治療を受けている哺乳動物に対して投与される。必要な効果のために使用する場合、本発明の経口用量は約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日（ｍｇ／ｋｇ／日）、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは０．１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／日である。経口投与の場合、組成物は治療対象の患者に対する用量の症状別調節のために０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００及び５００ｍｇの活性成分を含有する錠剤の形態で提供される。薬剤は通常約０．０１〜約５００ｍｇの活性成分、好ましくは約１〜約１００ｍｇの活性成分を含有する。静注の場合、最も好ましい用量は一定速度の注入中約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分である。有利には、本発明化合物は１日１回投与しても、または全１日用量を２〜４回／日に分けて投与してもよい。更に、本発明の好ましい化合物は適当な鼻内ビヒクルを用いる局所投与により、当業者に公知の経皮パッチの形態を用いる経皮ルートにより鼻内形態で投与され得る。経皮デリバリーシステムで投与する場合、投与レジメを通して間断的よりはむしろ連続的に投与する。
【００６７】
本発明の上記態様及び他の態様は本明細書の教示から明らかであろう。
【００６８】
定義
本発明化合物は、（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ及びＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，「炭素化合物の立体化学(Stereochemistry of Carbon Compounds)」，ニューヨークに所在のＪｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ（１９９４年）発行，ｐ．１１１９−１１９０に記載されているように）非対称中心、キラル軸及びキラル面を有し得、ラセミ体、ラセミ混合物及び個別のジアステレオマーとして存在し得、光学異性体を含めた考えられるすべての異性体及びその混合物が本発明に含まれる。更に、本明細書に開示されている化合物は互変異性体として存在し得、たとえ１つの互変異性体構造しか示されていなくとも両方の互変異性体形態が本発明の範囲に含まれると意図される。例えば、以下の化合物Ａを指すときには互変構造Ｂ及びその混合物を含み、その逆もあると理解されたい。
【００６９】
【化６】
2006504719.tif 000007
【００７０】
任意の可変因子（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ等）が構成要素中に複数回存在するとき、その定義は毎回独立である。また、置換基及び可変因子の組合せも安定な化合物が生ずるならば許容され得る。置換基から環系に引き出された線は、指定の結合が置換可能な環炭素原子に結合され得ることを示す。環系が多環式であるならば、結合は近隣環上のみの適当な炭素原子に結合されていると意図される。
【００７１】
本発明化合物上の置換基及び置換基パターンは、化学的に安定であり且つ容易に入手可能な出発物質から当業界で公知の方法や下記する方法により容易に合成され得る化合物を与えるように当業者により選択することができると理解される。置換基それ自体が２個以上の基で置換されている場合には、安定な構造が生ずる限りこれらの複数の置換基は同一の炭素または異なる炭素上に存在し得ると理解される。「場合により１個以上の置換基で置換されていてもよい」という表現は「場合により少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい」という表現と同等であると見做すべきであり、その場合好ましい実施態様は０〜３個の置換基を有する。
【００７２】
本明細書中、「アルキル」は、特定数の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むと意図される。例えば、「Ｃ１−１０アルキル」中のＣ１−１０は、直鎖、分枝鎖または環状配置で１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有する基を含むと定義される。例えば、「Ｃ１−１０アルキル」には、具体的にはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が含まれる。「アルコキシ」は酸素架橋を介して結合している指定数の炭素原子を有するアルキル基を表す。
【００７３】
用語「シクロアルキル」または「炭素環」は、全部で３〜８個の炭素原子またはこの範囲内の任意の数を有するアルカンの環状環（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル）を意味する。
【００７４】
炭素原子の数が特定されていない場合、用語「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む２〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の非芳香族炭化水素基を指す。１個の炭素−炭素二重結合が存在することが好ましいが、非芳香族炭素−炭素二重結合は最高４個まで存在し得る。よって、「Ｃ２−６アルケニル」は２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニル及びシクロヘキセニルが含まれる。アルキルに関して上記したように、アルケニル基の直鎖、分子鎖または環状部分は二重結合を含んでいてもよく、置換アルケニル基の場合には置換されていてもよい。
【００７５】
用語「シクロアルケニル」は、３〜１０個の炭素原子及び少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む環状環（すなわち、シクロプレンピル、シクロブテニル、シクロペネンチル、シクヘキセニル、シクロヘプテニルまたはシクロオセンチル）を意味する。
【００７６】
用語「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む２〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。炭素−炭素三重結合は最高３個まで存在し得る。よって、「Ｃ２−６アルキニル」は２〜６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基には、エチニル、プロピニル及びブチニルが含まれる。アルキルに関して上記したように、アルキニル基の直鎖、分子鎖または環状部分が三重結合を含んでいてもよく、置換アルキニル基の場合には置換されていてもよい。
【００７７】
ある場合、Ｃ０−６アルキレン−アリールのように置換基は０を含めた範囲の炭素数で定義され得る。アリールがフェニルとするとき、この定義にはフェニルそのものの他に、−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｐｈ等が含まれる。
【００７８】
本明細書中、「アリール」は、少なくとも１個の環が芳香族である条件で各環に最高１０個の原子を有する安定な単環式または二環式炭素環を意味すると意図される。前記アリールの例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリルまたはアセナフチルが含まれる。アリール置換基が二環式であり、１個の環が非芳香族の場合、結合は芳香族環を介すると理解される。
【００７９】
本明細書中、用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環が芳香族であり且つＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む条件で、各環に最高１０個の原子を有する安定な単環式、二環式または三環式環を表す。この定義に入るヘテロアリール基には、ベンゾイミダゾリル、ベンジフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、アジリジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロアリール置換基が二環式であり且つ１個の環が非芳香族であるかまたはヘテロ原子を含まない場合、結合は芳香族環またはヘテロ原子含有環を介すると理解される。ヘテロアリールが窒素原子を含む場合にはその対応のＮ−オキシド誘導体もこの定義に含まれると理解される。
【００８０】
当業者は認識しているように、本明細書中、「ハロ」及び「ハロゲン」は塩素、フッ素、臭素及びヨウ素を含むと意図される。用語「ケト」はカルボニル（Ｃ＝Ｏ）を意味する。用語「アルコキシ」は酸素原子を介して分子の残り部分に結合しているアルキル部分（アルキルは上に定義した通り）を意味する。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ等が含まれる。
【００８１】
用語「ハロアルキル」は、１〜５個のハロで置換されているアルキル部分（アルキルは上に定義した通り）を含む。
【００８２】
用語「アリールアルキル」はアルキル部分（アルキルは上に定義した通り）及びアリール部分（アリールは上に定義した通り）を含む。アリールアルキルの例には、ベンジル、フルオロベンジル、クロロベンジル、フロェニルエチル、フェニルプロピル、フルオロフェニルエチル及びクロロフェニルエチルが含まれるが、これらに限定されない。アルキルアリールの例には、トルイル、エチルフェニル及びプロピルフェニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００８３】
本明細書中、用語「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール部分（ヘテロアリールは上に定義した通り）及びアルキル部分を含む系を指す。ヘテロアリールアルキルの例には、チエニルメチル、チエニルエチル、チエニルプロピル、ピリジルメチル、ピリジルエチル及びイミダゾリルメチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００８４】
用語「ヒドロキシアルキル」は、２つのヒドロキシ基が存在するならばこれらは同一の炭素原子上にないという条件で１〜２個のヒドロキシ基で置換された炭素数１〜６個の直鎖１価炭化水素基または炭素数３〜６の分枝鎖１価炭化水素基を意味する。代表的な例には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００８５】
本明細書中、用語「ヘテロ環」または「ヘテロシクリル」は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員非芳香族環を意味すると解され、２環式基も含まれる。よって、「ヘテロシクリル」には、イミダゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピペリジニル、テトラヒドロチオフェニル等が含まれるが、これらに限定されない。ヘテロ環が窒素を含んでいるならば、その対応のＮ−オキシドもこの定義に包含されると理解される。
【００８６】
本発明は式Ｉを有する化合物のＮ−オキシド誘導体及び保護誘導体をも含む。例えば、式Ｉを有する化合物が酸化可能な窒素原子を含む場合その窒素原子は当業界で公知の方法によりＮ−オキシドに変換され得る。式Ｉを有する化合物がヒドロキシ、カルボキシ、チオールまたは窒素含有基のような基を含む場合にはこれらの基は適当な保護基で保護され得る。適当な保護基の包括的リストは、参照により本明細書に含まれるとするＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９８１年）発行に見つけることができる。式（Ｉ）を有する化合物の保護誘導体は当業界で公知の方法により製造され得る。
【００８７】
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル置換基は、特記しない限り未置換であっても置換されていてもよい。例えば、Ｃ１−６アルキルはＯＨ、オキソ、ハロゲン、アルコキシ、ジアルキルアミノまたはヘテロシクリル（例えば、モルホリニル、ピペリジニル等）から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。この場合、例えば１個の置換基がオキソで、他方がＯＨのジ置換アルキルとすると、その定義には−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ（Ｏ）等が含まれる。
【００８８】
「アルキル」または「アリール」、或いは接頭語としてのその用語が置換基の名前（例えば、アリールＣ０−８アルキル）中に現れている場合にはいつでも、“アルキル”及び“アリール”に関して上記した限定を含むと解釈される。炭素原子の指定数（例えば、Ｃ１−１０）は独立してアルキルまたは環状アルキル部分、またはアルキルが接頭語として使われているより大きな置換基のアルキル部分中の炭素原子の数を指す。
【００８９】
本発明化合物の医薬的に許容され得る塩は、無機酸または有機酸から形成されるような本発明化合物の慣用の非毒性塩を含む。例えば、慣用の非毒性塩には、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等）から誘導される塩及び有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸等）から製造される塩が含まれる。上記した医薬的に許容され得る塩及び他の典型的な医薬的に許容され得る塩は、参照により本明細書に含まれるとするＢｅｒｇら，「医薬塩(Pharmaceutical Salts)」，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６：１−１９（１９７７）に詳しく記載されている。本発明化合物の医薬的に許容され得る塩は、慣用の化学的方法により塩基性または酸性部分を含む本発明化合物から合成され得る。通常、塩基性化合物の塩はイオン交換クロマトグラフィーによるかまたは遊離塩基を適当な溶媒または溶媒混合物中で化学量論量または過剰量の所望の塩を形成する無機酸または有機酸と反応させることにより製造される。また、酸性化合物の塩は適当な無機塩基または有機塩基との反応により形成される。
【００９０】
本明細書において以下の略語は指定の意味を有する：
ＢｕＬｉ  ＝ブチルリチウム、
Ｂｕ４ＮＨＳＯ４  ＝アミノ硫酸ブチル、
ＣＨ２Ｃｌ２  ＝ジクロロメタン、
ＣｒＯ３  ＝酸化クロム、
ＤＭＡＰ  ＝４−（ジメチルアミノ）ピリジン、
Ｅｔ３Ｎ  ＝トリエチルアミン、
ＥｔＯＡｃ  ＝酢酸エチル、
ＥｔＯＨ  ＝エタノール、
Ｈ５ＩＯ６  ＝過ヨウ素酸、
ＬｉＯＨ  ＝水酸化リチウム、
ＭｅＯＨ  ＝メタノール、
ＭｇＳＯ４  ＝硫酸マグネシウム、
ＮａＣＮＢＨ３  ＝シアノホウ水素化ナトリウム、
Ｎａ２ＣＯ３  ＝炭酸ナトリウム、
ＮａＣｌＯ  ＝次亜塩素酸ナトリウム、
ＮａＨＣＯ３  ＝炭酸水素ナトリウム、
ＮａＨＰＯ４  ＝リン酸水素ナトリウム、
ＮａＨＳＯ３  ＝硫酸水素ナトリウム、
ＮａＯＨ  ＝水酸化ナトリウム、
Ｎａ２ＷＯ４・２Ｈ２Ｏ  ＝タングステン酸ナトリウム２水和物、
ＮＨ４Ｃｌ  ＝塩化アンモニウム、
Ｐｄ／Ｃ  ＝炭素担持パラジウム、
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）  ＝［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、
Ｐｄ（ＯＡｃ）２  ＝酢酸パラジウム、
ｉＰｒ２ＥｔＮ  ＝ジイソプロピルエチルアミン、
ＰｙＢＯＰ  ＝ベンゾトリアゾル−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、
ＰＧ  ＝保護基、
ＰＰｈ３  ＝トリフェニルホスフィン、
ｒｔ  ＝室温、
ｓａｔ．ａｑ．  ＝飽和水性、
ＳｉＯ２  ＝二酸化ケイ素、
ＴＨＦ  ＝テトラヒドロフラン、
ＴｉＣｌ４  ＝塩化チタン、
ｔｌｃ  ＝薄層クロマトグラフィー、
Ｍｅ  ＝メチル、
Ｅｔ  ＝エチル。
【００９１】
本発明の新規化合物は、適当な材料を用いて以下の一般的手順に従って製造され得、更に以下の特定実施例により例示されている。しかしながら、実施例に例示されている化合物は発明と見做される唯一の類概念を構成すると解釈されない。以下の実施例により本発明の化合物の製造を詳細に説明する。本発明化合物を製造するために下記製造手順の条件及び方法を公知のように変更し得ることは当業者なら容易に理解されるであろう。特記しない限り、温度はすべて℃である。
【００９２】
スキーム
本発明化合物は下記するスキーム１に従って製造され得る。すなわち、α−アミノエステルをハロアルキルケトンに付加してアミナールを形成し得る。このアミナールは脱水剤（例えば、ＴｉＣｌ４、ＭｇＳＯ４またはトリフルオロ酢酸イソプロピル）の存在下でイミンに脱水され得る。イミンを還元剤（例えば、シアノホウ水素化ナトリウムまたはホウ水素化ナトリウム）を用いて還元するとアミンが生じる。パラジウム触媒を用いて適当なボロン酸とスズキカップリングすると分子の左手側が生じる。エステル加水分解し、７員環アミン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４４：１３８０（２００１）で合成）とカップリングするとアミドが生ずる。アミン保護基を除去し、アリール／ヘテロアリールＳＯ２Ｃｌまたはアリール／ヘテロアリールＣ（Ｏ）Ｃｌとカップリングし、アルコールをケトンに酸化することにより前記分子は本発明化合物に加工される。
【００９３】
【化７】
2006504719.tif 000008
【００９４】
本発明化合物は下記するスキーム２に従っても製造され得る。ハロアルキルケトンまたはアルデヒドをアミノアルコールと縮合させると、環状アミナールが生じ得る。３当量のグリニヤール試薬または有機リチウム試薬で処理すると、適当にアルキル化されたアミノアルコールが生ずる。このアルコールをクロム系（例えば、Ｈ５ＩＯ６／ＣｒＯ３）または２段階酸化（例えば、塩化オキサリル／ＤＭＳＯ／Ｅｔ３Ｎ、次いでＮａＣｌＯ）により酸化すると、対応のカルボン酸が生ずる。この酸はスキーム１に記載されているようにして本発明化合物に変換され得る。
【００９５】
【化８】
2006504719.tif 000009
【００９６】
本発明化合物は下記するスキーム３に従って製造され得る。ヘミアセタールを、アルコール部分が適当な保護基で保護されているアミノアルコールと縮合させ得る。生じたイミンをグリニヤール試薬または有機リチウム試薬で処理し、アルコール保護基を除去すると、適当にアルキル化されたアミノアルコールが生ずる。パラジウム触媒を用いて適当なボロン酸とスズキカップリングし、アルコールをＨ５ＩＯ６／ＣｒＯ３を用いて酸化すると、対応のカルボン酸が生ずる。この酸はスキーム１に記載されているようにして本発明化合物に変換され得る。
【００９７】
【化９】
2006504719.tif 000010
【００９８】
医薬組成物
本発明の特定実施態様として、Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−ピペラジン−１−イル−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−Ｌ−ロイシンアミド（１００ｍｇ）を十分に細かいラクトースと一緒に処方して総量５８０〜５９０ｍｇとし、これをサイズ０の硬ゼラチンカプセル中に充填する。
【００９９】
本明細書中に記載されている化合物は以下のアッセイにおいて活性を示した。
【０１００】
カテプシンＫアッセイ：
試験化合物の５００μＭから０．００８５μＭまでの段階希釈物（１／３）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で作成した。次いで、各希釈物からのＤＭＳＯ（２μｌ）をアッセイ緩衝液（５０ｍＭ  ＭＥＳ（ｐＨ５．５）、２．５ｍＭ  ＥＤＴＡ及び２．５ｍＭ  ＤＴＴ）（５０μｌ）及びアッセイ緩衝液中０．１ｎＭ  ヒトカテプシンＫ（２５μｌ）に添加した。このアッセイ溶液を振動プレート上で５〜１０秒間混合し、室温で１５分間インキュベートした。アッセイ溶液にアッセイ緩衝液（２５μｌ）中Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（８μＭ）を添加した。クマリン離脱基（ＡＭＣ）の加水分解を分光蛍光分析（Ｅｘλ＝３５５ｎｍ；Ｅｍλ＝４６０ｎｍ）により１０分間追跡した。実験値を用量応答の標準数学的モデルに当てはめることにより阻害率を計算した。
【０１０１】
カテプシンＬアッセイ：
試験化合物の５００μＭから０．００８５μＭまでの段階希釈物（１／３）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で作成した。次いで、各希釈物からのＤＭＳＯ（２μｌ）をアッセイ緩衝液（５０ｍＭ  ＭＥＳ（ｐＨ５．５）、２．５ｍＭ  ＥＤＴＡ及び２．５ｍＭ  ＤＴＴ）（５０μｌ）及びアッセイ緩衝液中１．５ｎＭ  ヒトカテプシンＬ（２５μｌ）に添加した。このアッセイ溶液を振動プレート上で５〜１０秒間混合し、室温で１５分間インキュベートした。アッセイ溶液にアッセイ緩衝液（２５μｌ）中Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（８μＭ）を添加した。クマリン離脱基（ＡＭＣ）の加水分解を分光蛍光分析（Ｅｘλ＝３５５ｎｍ；Ｅｍλ＝４６０ｎｍ）により１０分間追跡した。実験値を用量応答曲線の標準数学的モデルに当てはめることにより阻害率を計算した。
【０１０２】
カテプシンＢアッセイ：
試験化合物の５００μＭから０．００８５μＭまでの段階希釈物（１／３）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で作成した。次いで、各希釈物からのＤＭＳＯ（２μｌ）をアッセイ緩衝液（５０ｍＭ  ＭＥＳ（ｐＨ５．５）、２．５ｍＭ  ＥＤＴＡ及び２．５ｍＭ  ＤＴＴ）（５０μｌ）及びアッセイ緩衝液中２．５ｎＭ  ヒトカテプシンＢ（２５μｌ）に添加した。このアッセイ溶液を振動プレート上で５〜１０秒間混合し、室温で１５分間インキュベートした。アッセイ溶液にアッセイ緩衝液（２５μｌ）中Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（８μＭ）を添加した。クマリン離脱基（ＡＭＣ）の加水分解を分光蛍光分析（Ｅｘλ＝３５５ｎｍ；Ｅｍλ＝４６０ｎｍ）により１０分間追跡した。実験値を用量応答曲線の標準数学的モデルに当てはめることにより阻害率を計算した。
【０１０３】
カテプシンＳアッセイ：
試験化合物の５００μＭから０．００８５μＭまでの段階希釈物（１／３）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で作成した。次いで、各希釈物からのＤＭＳＯ（２μｌ）をアッセイ緩衝液（５０ｍＭ  ＭＥＳ（ｐＨ５．５）、２．５ｍＭ  ＥＤＴＡ及び２．５ｍＭ  ＤＴＴ）（５０μｌ）及びアッセイ緩衝液中４ｎＭ  ヒトカテプシンＳ（２５μｌ）に添加した。このアッセイ溶液を振動プレート上で５〜１０秒間混合し、室温で１５分間インキュベートした。アッセイ溶液にアッセイ緩衝液（２５μｌ）中Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（８μＭ）を添加した。クマリン離脱基（ＡＭＣ）の加水分解を分光蛍光分析（Ｅｘλ＝３５５ｎｍ；Ｅｍλ＝４６０ｎｍ）により１０分間追跡した。実験値を用量応答曲線の標準数学的モデルに当てはめることにより阻害率を計算した。
【実施例１】
【０１０４】
Ｎ１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−イルスルホニル）アゼパン−４−イル］−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミドの合成
【０１０５】
【化１０】
2006504719.tif 000011
【０１０６】
ステップ１：（２Ｓ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−メチルペンタン−２−アミンの製造
ジクロロメタン（１００ｍｌ）中にＬ−ロイシノール（６．０ｇ）を含む室温溶液にトリエチルアミン（１１ｍｌ）、ＤＭＡＰ（０．１ｇ）及びｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（８．５ｇ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後水を添加した。有機層を分離し、水性層を更にジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去して、標記化合物を得た。残渣をそのまま次反応で使用した。
【０１０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）  δ  ３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．３２（ｍ，１Ｈ）、２．７６（ｍ，１Ｈ）、１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．２２−１．０２（ｍ，２Ｈ）、０．８８（ｍ，１５Ｈ）、０．０６（ｓ，６Ｈ）。
【０１０８】
ステップ２：（２Ｓ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−メチル−Ｎ−［（１Ｅ）−２，２，２−トリフルオロエチリデン］ペンタン−２−アミンの製造
トルエン（３００ｍｌ）中にステップ１からの（２Ｓ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−メチルペンタン−２−アミン（５０ｇ）及びトリフルオロアセトアルデヒドメチルヘミアセタール（３５ｍｌ）を含む溶液を１６時間還流加熱した。この間水をＤｅａｎ−Ｓｔｒａｋトラップに集めた。溶媒を真空下で蒸発させ、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（９：１）を用いてＳｉＯ２で精製して、標記化合物を得た。
【０１０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）  δ  ７．８８（ｍ，１Ｈ）、３．７６―３．４５（ｍ，３Ｈ）、１．６０−１，２５（ｍ，３Ｈ）、０．８８（ｍ，１５Ｈ）、０．０６（ｓ，３Ｈ）、０．０４（ｓ，３Ｈ）。
【０１１０】
ステップ３：（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝−４−メチルペンタン−１−オールの製造
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，４２ｍｌ）をＴＨＦ（４００ｍｌ）中に１，４−ジブロモベンゼン（２５．８ｇ）を含む−７０℃溶液に添加し、混合物を２５分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（３０ｍｌ）中に（２Ｓ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−メチル−Ｎ−［（１Ｅ）−２，２，２−トリフルオロエチリデン］ペンタン−２−アミン（３１ｇ）を含む溶液を滴下し、混合物を１．５時間撹拌した。次いで、激しく撹拌しながら酢酸エチル（５００ｍｌ）、水（２Ｌ）、氷（３００ｇ）及び塩化アンモニウム（１００ｇ）の混合物にゆっくり注いだ。有機層を分離し、水性層を更に酢酸エチル（２×５００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去すると残渣が生じた。この残渣をそのまま使用した。上記残渣をＴＨＦ（２５０ｍｌ）中に溶解し、溶液を０℃に冷却した。ｔ−ブチルアンモニウムフロリドの１Ｍ  ＴＨＦ溶液（１１０ｍｌ）を滴下し、混合物を４時間反応した。激しく撹拌しながら、酢酸エチル（３００ｍｌ）、水（２Ｌ）及び塩化アンモニウム（１００ｇ）に注いだ。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去すると残渣が生じた。この残渣を溶離液として酢酸エチル／ヘキサン（１：５→１：４）を用いてＳｉＯ２で精製して、標記化合物を得た。
【０１１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）  δ  ７．６（２Ｈ，ｄ）、７．４５（２Ｈ，ｄ）、４．５５（１Ｈ，ｍ）、３．６５−３．７（１Ｈ，ｍ）、３．５−３．５５（１Ｈ，ｍ）、３．２５−３．３５（１Ｈ，ｍ）、２．６−２．７（１Ｈ，ｍ）、２．２５−２．３５（１Ｈ，ｍ）、１．６５−１．７５（１Ｈ，ｍ）、１．３−１．４（１Ｈ，ｍ）、１．２−１．３（１Ｈ，ｍ）、０．７５−０．９（６Ｈ，ｄｄ）。
【０１１２】
ステップ４：（２Ｓ）−４−メチル−２−（｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝アミノ）ペンタン−１−オールの製造
ステップ３からの臭化物（２７．７ｇ）、４−（メチルチオ）フェニルボロン酸（１５．７ｇ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１００ｍｌ）及びｎ−プロパノール（５００ｍｌ）からなる懸濁液に窒素流を１５分間流した。次いで、Ｐｄ（ＯＡｃ）２とＰＰｈ３の１：３混合物（３．５ｇ）を添加し、反応物を７０℃に加温し、窒素下で８時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５００ｍｌ）で希釈し、水（２Ｌ）及び氷（５００ｇ）に注いだ。酢酸エチル層を分離し、水性層を更に酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を０．５Ｎ  ＮａＯＨ（２×２００ｍｌ）、水性ＮＨ４Ｃｌ及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去すると残渣が残り、この残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１：４→１：３）、次いでアセトン／トルエン（１：１０）を用いてＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製した。残渣を熱ヘキサン（２００ｍｌ）中に溶解し、溶液を撹拌しながら０℃に冷却した。得られた固体を濾過し、乾燥して、標記化合物を得た。
【０１１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）  δ  ７．７（２Ｈ，ｄ）、７．６５（２Ｈ，ｄ）、７．６（２Ｈ，ｄ）、７．３５（２Ｈ，ｄ）、４．５−４．６（１Ｈ，ｍ）、３．７（１Ｈ（ＯＨ），ｍ）、３．５−３．６（１Ｈ，ｍ）、３．３−３．４（１Ｈ，ｍ）、２．７（１Ｈ，ｍ）、２．５（３Ｈ，ｓ）、２．３−２．４（１Ｈ（ＮＨ），ｍ）、１．６５−１．７５（１Ｈ，ｍ）、１．２−１．４（３Ｈ，ｍ）、０．８−０．９（６Ｈ，ｄｄ）。
【０１１４】
ステップ５：（２Ｓ）−４−メチル−２−（｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝アミノ）ペンタン−１−オールの製造
トルエン（４００ｍｌ）中にステップ４からのスルフィド（１９ｇ）を含む０℃溶液にＮａ２ＷＯ４・２Ｈ２Ｏ（０．１６ｇ）及びＢｕ４ＮＨＳＯ４（０．８１ｇ）を添加した。次いで、３０％  過酸化水素（１２．２ｍｌ）をゆっくり添加し、混合物を室温で４．５時間撹拌した。混合物を氷、希チオ硫酸ナトリウム水溶液及び酢酸エチルの混合物にゆっくり注いだ。有機層を分離し、水性層を更に酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去すると残渣が生じた。この残渣を溶離液として酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を用いてＳｉＯ２で精製して、標記化合物を得た。
【０１１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）  δ  ８．０５（２Ｈ，ｄ）、８．０（２Ｈ，ｄ）、７．８５（２Ｈ，ｄ）、７．７（２Ｈ，ｄ）、４．６−４．７（１Ｈ，ｍ）、３．７５（１Ｈ，ｍ）、３．６（１Ｈ，ｍ）、３．３５−３．４５（１Ｈ，ｍ）、３．２（３Ｈ，ｓ）、２．７−２．８（１Ｈ，ｍ）、２．３５−２．４５（１Ｈ，ｍ）、１．７−１．８（１Ｈ，ｍ）、１．２−１．５（２Ｈ，ｍ）、０．８−０．９５（６Ｈ，ｄｄ）。
【０１１６】
ステップ６：Ｎ−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンの製造
Ｈ５ＩＯ６／ＣｒＯ３懸濁液（ＣＨ３ＣＮ中０．４４Ｍ，５２９ｍｌ；下記注参照）を０℃に冷却し、ＣＨ３ＣＮ（２３０ｍｌ）中にステップ５からのアルコール（２０ｇ）を含む溶液を滴下した。混合物を０〜５℃で３．５時間撹拌した。激しく撹拌しながらｐＨ４のＮａ２ＨＰＯ４（１．５Ｌ）に注ぎ、混合物をジエチルエーテル（３×２５０ｍｌ）で抽出した。合わせたエーテル抽出物を水／ブライン（１：１）、希ＮａＨＳＯ３水溶液及びブラインで洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発乾固すると残渣が生じた。この残渣を以下の精製のために２つのバッチに分けた。
【０１１７】
上記からの粗な酸（１０ｇ）を酢酸イソプロピル（２５０ｍｌ）中に溶解し、冷０．１Ｎ  ＮａＯＨ（３×２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物をジエチルエーテル（２５０ｍｌ）で洗浄した後、６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４に酸性化した。カルボン酸を酢酸イソプロピル（２×２５０ｍｌ）で抽出し、酢酸イソプロピル層を乾燥し、濃縮して、本質的に純粋な標記化合物を得た。これをそのまま次ステップで使用した。
【０１１８】
注：酸化剤（Ｈ５ＩＯ６／ＣｒＯ３）は、ＨＰＬＣ級ＣＨ３ＣＮ（０．５％  水含有）を使用する以外はＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，３９：５３２３−５３２６（１９９８）に記載されているように製造した。水は添加しなかった。
【０１１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）  δ  ８．０５（２Ｈ，ｄ）、７．９５（２Ｈ，ｄ）、７．８（２Ｈ，ｄ）、７．６５（２Ｈ，ｄ）、４．４５−４．５５（１Ｈ，ｍ）、３．５５−３．６（１Ｈ，ｍ）、３．２（３Ｈ，ｓ）、２．８−３．０（幅広ｍ、ＮＨ／ＯＨ）、１．９５−２．０５（１Ｈ，ｍ）、１．５５−１．６（２Ｈ，ｍ）、０．９−１．０（６Ｈ，ｍ）。
【０１２０】
ステップ７：３−ヒドロキシ−４−［（Ｎ−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシル）アミノ］アゼパン−１−カルボン酸ベンジルの製造
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中にＮ−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシン（６０５ｍｇ，１．３７ミリモル）及び４−アミノ−３−ヒドロキシアゼパン−１−カルボン酸ベンジル（３２６ｍｇ，１．２３ミリモル；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４４：１３８０（２００１）に従って製造）を含む冷（０℃）溶液を撹拌し、ここにＥｔ３Ｎ（０．４５ｍｌ，３．２３ミリモル）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、室温で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、１Ｎ  ＮａＯＨ及びエーテルを添加した。有機層をｐＨ３．５  リン酸緩衝液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中６５％  ＥｔＯＡｃ→１００％  ＥｔＯＡｃの勾配溶離）により精製して、標記化合物を得た。
【０１２１】
ステップ８：Ｎ１−（３−ヒドロキシアゼパン−４−イル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミドの製造
ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（２：１，８０ｍｌ）中に３−ヒドロキシ−４−［（Ｎ−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシル）アミノ］アゼパン−１−カルボン酸ベンジル（７１０ｍｇ，１．０３ミリモル）を含む溶液を撹拌し、ここにＨ２を流し、室温で２時間撹拌した。懸濁液をセライトを介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物を得た。これをそのまま次反応で使用した。
【０１２２】
ステップ９：Ｎ１−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−イルスルホニル）アゼパン−４−イル］−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミドの製造
Ｅｔ３Ｎ（０．２５ｍｌ，１．８ミリモル）中にＮ１−（３−ヒドロキシアゼパン−４−イル）−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド（５６７ｍｇ，１．０２ミリモル）を含む冷（０℃）溶液を撹拌し、ここにピリジン−２−スルホニルクロリド（２０４ｍｇ，１．１５ミリモル）を添加した。反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。次いで、反応物を４℃冷蔵庫に移し、一晩放置した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。有機層をブラインで洗浄し、綿を介して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中７０％  ＥｔＯＡｃ→１００％  ＥｔＯＡｃの勾配溶離）により精製して、標記化合物を得た。
【０１２３】
ステップ１０：Ｎ１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−イルスルホニル）アゼパン−４−イル］−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミドの製造
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中にＮ１−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−イルスルホニル）アゼパン−４−イル］−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド（４６０ｍｇ，０．７３ミリモル）を含む溶液にＤｅｓｓ  Ｍａｒｔｉｎ過ヨウ酸塩（４２０ｍｇ，０．９９ミリモル）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。溶液を１Ｎ  ＮａＯＨ及びブラインで洗浄し、綿を介して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中６０％  ＥｔＯＡｃ→１００％  ＥｔＯＡｃの勾配溶離）により精製して、標記化合物を得た。
【０１２４】
ＭＳ（＋ＥＳＩ）：６９５．３［Ｍ＋１］＋。
【国際調査報告】
2006504719.tif 000014
2006504719.tif 000015
2006504719.tif 000016
2006504719.tif 000017