(57)【要約】Ｃ型肝炎の感染を治療する化合物、組成物および方法が開示されている。本発の医薬組成物は、薬学的に受容可能な希釈剤と本発明の化合物または１種以上のこのような化合物の混合物の治療有効量とを含有する。本発明の、哺乳動物のＨＣＶを治療する方法は、ＨＣＶと診断されたかＨＣＶを発症する危険がある哺乳動物に、薬学的に受容可能な希釈剤と本発明の化合物またはこのような化合物の１種以上の混合物の治療有効量とを含有する医薬組成物を投与する工程を包含する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に受容可能なプロドラッグおよび塩：
【化１】
2006505537.tif 000065
ここで、ＲおよびＲ１は、別個に、以下からなる群から選択される：
水素、
アルキル、
置換アルキル、
アルケニル、
置換アルケニル、
アルキニル、
置換アルキニル；
Ｒ１３は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される；
Ｒ１４は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される；
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、別個に、＞Ｎ、＞ＣＨ、＞Ｃ−ＣＮ、＞Ｃ−ＮＯ２、＞Ｃ−アルキル、＞Ｃ−置換アルキル、＞Ｃ−アルケニル、＞Ｃ−置換アルケニル、＞Ｃ−アルキニル、＞Ｃ−置換アルキニル、＞Ｃ−ＮＨＣＯＮＨ２、＞Ｃ−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、＞Ｃ−ＣＯＯＲ１５、＞Ｃ−ヒドロキシ、＞Ｃ−アルコキシ、＞Ｃ−アミノ、＞Ｃ−アルキルアミノ、＞Ｃ−ジアルキルアミノ、＞Ｃ−ハロゲン、＞Ｃ−（１，３−オキサゾール−２−イル）、＞Ｃ−（１，３−オキサゾール−５−イル）、＞Ｃ−（１，３−チアゾール−２−イル）、＞Ｃ−（イミダゾール−２−イル）、＞Ｃ−（２−オキソ−［１，３］ジチオール−４−イル）、＞Ｃ−（フラン−２−イル）および＞Ｃ−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）からなる群から選択される；
Ｆは、＞Ｎ、＞Ｃ−ＣＮ、＞Ｃ−ＮＯ２、＞Ｃ−アルキル、Ｃ−置換アルキル、＞Ｃ−アルケニル、＞Ｃ−置換アルケニル、＞Ｃ−アルキニル、＞Ｃ−置換アルキニル、＞Ｃ−ＮＨＣＯＮＨ２、＞Ｃ−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、＞Ｃ−ＣＯＯＲ１５、＞Ｃ−アルコキシ、＞Ｃ−（１，３−オキサゾール−２−イル）、＞Ｃ−（１，３−オキサゾール−５−イル）、＞Ｃ−（１，３−チアゾール−２−イル）、＞Ｃ−（イミダゾール−２−イル）、＞Ｃ−（２−オキソ−［１，３］ジチオール−４−イル）、＞Ｃ−（フラン−２−イル）、＞Ｃ−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）および＞Ｃ−Ｙから選択され、ここで、Ｙは、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキルチオエーテルおよび−ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択され、ここで、Ｒ３およびＲ４は、別個に、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から選択され、ここで、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環基を形成するが、但し、Ｒ３およびＲ４の１個だけが、ヒドロキシ、アルコキシまたは置換アルコキシである；
Ｒ１５およびＲ１６は、別個に、以下からなる群から選択される：
水素、
アルキル、
置換アルキル、
シクロアルキル、
置換シクロアルキル、
アリール、
置換アリール、
ヘテロアリール、
置換ヘテロアリール、そして
Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールを形成し得る；
Ｗ、Ｗ２およびＷ３は、別個に、以下からなる群から選択される：
水素、
ホスフェート、
ホスホネート、
モノフルオロホスフェート、
アシル、
スルホン酸エステル、
脂質、
アミノ酸、
炭水化物、
ペプチド、および
コレステロール；
但し、式Ｉの化合物は、以下ではない：
ａ）９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−６−ヒドロキシルアミノプリン；
ｂ）７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−４−ヒドロキシルアミノ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
ｃ）９−（２’−Ｃ−メチル−α−Ｄ−リボフラノシル）−６−ヒドロキシルアミノプリン；
ｄ）９−（５’−Ｏ−モノホスフェート−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−ヒドロキシルアミノプリン；および
ｅ）９−（５’−Ｏ−トリホスフェート−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−ヒドロキシルアミノプリン。
【請求項２】
ＲおよびＲ１が、両方共に水素になることはない、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式ＩＡの化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩：
【化２】
2006505537.tif 000066
ここで、ＲおよびＲ１は、別個に、以下からなる群から選択される：
水素、
アルキル、
置換アルキル、
アルケニル、
置換アルケニル、
アルキニル、
置換アルキニル；
但し、ＲおよびＲ１は、両方共に水素になることはない；
Ｒ１３は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される；
Ｒ１４は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される；
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、別個に、＞Ｎ、＞ＣＨ、＞Ｃ−ＣＮ、＞Ｃ−ＮＯ２、＞Ｃ−アルキル、＞Ｃ−置換アルキル、＞Ｃ−ＮＨＣＯＮＨ２、＞Ｃ−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、＞Ｃ−ＣＯＯＲ１５、＞Ｃ−ヒドロキシ、＞Ｃ−アルコキシ、＞Ｃ−アミノ、＞Ｃ−アルキルアミノ、＞Ｃ−ジアルキルアミノ、＞Ｃ−ハロゲン、＞Ｃ−（１，３−オキサゾール−２−イル）、＞Ｃ−（１，３−チアゾール−２−イル）および＞Ｃ−（イミダゾール−２−イル）からなる群から選択される；
Ｆは、＞Ｎ、＞ＣＨ、＞Ｃ−ＣＮ、＞Ｃ−ＮＯ２、＞Ｃ−アルキル、＞Ｃ−置換アルキル、＞Ｃ−ＮＨＣＯＮＨ２、＞Ｃ−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、＞Ｃ−ＣＯＯＲ１５、＞Ｃ−アルコキシ、＞Ｃ−（１，３−オキサゾール−２−イル）、＞Ｃ−（１，３−チアゾール−２−イル）、＞Ｃ−（イミダゾール−２−イル）および＞Ｃ−Ｙから選択され、ここで、Ｙは、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキルチオエーテルおよび−ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択され、ここで、Ｒ３およびＲ４は、別個に、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から選択され、ここで、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環基を形成するが、但し、Ｒ３およびＲ４の１個だけが、ヒドロキシ、アルコキシまたは置換アルコキシである；
Ｒ１５およびＲ１６は、別個に、以下からなる群から選択される：
水素、
アルキル、
置換アルキル、
シクロアルキル、
置換シクロアルキル、
アリール、
置換アリール、
ヘテロアリール、
置換ヘテロアリール、そして
Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合する窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールを形成し得る；
Ｗは、以下からなる群から選択される：
水素、
ホスフェート、
ホスホネート、
アシル、
アルキル、
スルホン酸エステル、
脂質、
アミノ酸、
炭水化物、
ペプチドおよび
コレステロール；
但し、式ＩＡの化合物は、９−（２’−Ｃ−メチル−α−Ｄ−リボフラノシル）−６−ヒドロキシルアミノプリンではない、
化合物。
【請求項４】
式ＩＢの化合物およびそれらの薬学的に受容可能なプロドラッグおよび塩：
【化３】
2006505537.tif 000067
ここで、ＲおよびＲ１は、別個に、以下からなる群から選択される：
水素、
アルキル、
置換アルキル、
アルケニル、
置換アルケニル、
アルキニル、および
置換アルキニル；
Ｒ１３は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される；
Ｒ１４は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される；
Ｙは、以下からなる群から選択される：
水素、
ハロ、
ヒドロキシ、
アルキルチオエーテル、
−ＮＲ３Ｒ４であって、ここで、Ｒ３およびＲ４は、別個に、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から選択され、ここで、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環基を形成するが、但し、Ｒ３およびＲ４の１個だけが、ヒドロキシ、アルコキシまたは置換アルコキシである；
Ｚは、以下からなる群から選択される：
水素、
ハロ、
ヒドロキシ、
アルキル、
置換アルキル、
アルケニル、
置換アルケニル、
アルキニル、
置換アルキニル、
シアノ、
カルボキシル、
カルボキシルエステル、
アシルアミノ、
１，３−オキサゾール−２−イル、
１，３−オキサゾール−５−イル、
１，３−チアゾール−２−イル、
イミダゾール−２−イル、
２−オキソ−［１，３］ジチオール−４−イル、
フラン−２−イル、
２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル、および
−ＮＲ３Ｒ４であって、ここで、Ｒ３およびＲ４は、別個に、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から選択され、ここで、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環基を形成するが、但し、Ｒ３およびＲ４の１個だけが、ヒドロキシ、アルコキシまたは置換アルコキシである；
Ｗ、Ｗ２およびＷ３は、別個に、以下からなる群から選択される：
水素、
ホスフェート、
ホスホネート、
モノフルオロホスフェート、
アシル、
スルホン酸エステル、
脂質、
アミノ酸、
炭水化物、
ペプチド、および
コレステロール；
但し、式ＩＢの化合物は、以下ではない：
ａ）９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−６−ヒドロキシルアミノプリン；
ｂ）９−（２’−Ｃ−メチル−α−Ｄ−リボフラノシル）−６−ヒドロキシルアミノプリン；
ｃ）９−（５’−Ｏ−モノホスフェート−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−ヒドロキシルアミノプリン；および
ｄ）９−（５’−Ｏ−トリホスフェート−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−ヒドロキシルアミノプリン。
【請求項５】
ＲおよびＲ１の少なくとも１個が、水素以外のものである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
化学式ＩＣの化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩であって：
【化４】
2006505537.tif 000068
ここで、ＲおよびＲ１は、別個に、以下からなる群から選択され：
水素、
アルキル、
置換アルキル、
アルケニル、
置換アルケニル、
アルキニル、および
置換アルキニル；
但し、ＲおよびＲ１は、両方共に水素になることはなく；
Ｒ１３は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１４は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；
Ｙは、以下からなる群から選択され：
水素、
ハロ、
ヒドロキシ、
アルキルチオエーテル、
−ＮＲ３Ｒ４であって、ここで、Ｒ３およびＲ４は、別個に、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から選択され、ここで、Ｒ３およびＲ４は、それらに結合する窒素原子と一緒になって、複素環基を形成するが、但し、Ｒ３およびＲ４の１個のみが、ヒドロキシ、アルコキシまたは置換アルコキシであって；
Ｚは、以下からなる群から選択され：
水素、
ハロ、
ヒドロキシ、
アルキル、および
−ＮＲ３Ｒ４であって、ここで、Ｒ３およびＲ４は、別個に、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から選択され、ここで、Ｒ３およびＲ４は、それらに結合する窒素原子と一緒になって、複素環基を形成するが、但し、Ｒ３およびＲ４の１個のみが、ヒドロキシ、アルコキシまたは置換アルコキシであって；
Ｗは、以下からなる群から選択され：
水素、
ホスフェート、
ホスホネート、
アシル、
スルホン酸エステル、
脂質、
アミノ酸、
炭水化物、
ペプチド、および
コレステロール；
但し、化学式ＩＣの化合物は、９−（２’−Ｃ−メチル−α−Ｄ−リボフラノシル）−６−（−ＳまたはＲ  不活性−）−ヒドロキシルアミノプリンではない、
化合物。
【請求項７】
化学式ＩＣ−Ａの化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩：
【化５】
2006505537.tif 000069
ここで、ＲおよびＲ１は、別個に、以下からなる群から選択され：
水素、
アルキル、
置換アルキル、
アルケニル、
置換アルケニル、
アルキニル、および
置換アルキニル；
但し、ＲおよびＲ１は、両方共に水素になることはなく；
Ｒ２は、−ＮＲ３’Ｒ４’であり、ここで、Ｒ３’は、水素であり、そしてＲ４’は、ヒドロキシまたはアルコキシであって；
Ｙは、以下からなる群から選択され：
水素、
ハロ、
ヒドロキシ、
アルキルチオエーテル、
−ＮＲ３Ｒ４であって、ここで、Ｒ３およびＲ４は、別個に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から独立に選択され、ここで、Ｒ３およびＲ４は、それらに結合する窒素原子と一緒になって、複素環基を形成し；
Ｚは、以下からなる群から選択され：
水素、
ハロ、
ヒドロキシ、および
−ＮＲ３Ｒ４であって、ここで、Ｒ３およびＲ４は、別個に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から選択され、ここで、Ｒ３およびＲ４は、それらに結合する窒素原子と一緒になって、複素環基を形成し；
Ｗは、以下からなる群から選択される：
水素、
ホスフェート、
アシル、
スルホン酸エステル、
脂質、
アミノ酸、
炭水化物、
ペプチド、および
コレステロール；
但し、化学式ＩＣ−Ａの化合物は、９−（２’−Ｃ−メチル−α−Ｄ−リボフラノシル）−６−ヒドロキシルアミノプリンではない、
化合物。
【請求項８】
式ＩＤの化合物ならびにそれらの薬学的に受容可能なプロドラッグおよび塩：
【化６】
2006505537.tif 000070
ここで、ＲおよびＲ１は、別個に、以下からなる群から選択される：
水素、
アルキル、
置換アルキル、
アルケニル、
置換アルケニル、
アルキニル、および
置換アルキニル；
Ｒ１３は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される；
Ｒ１４は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される；
Ｙは、以下からなる群から選択される：
水素、
ハロ、
ヒドロキシ、
アルキルチオエーテル、および
−ＮＲ３Ｒ４であって、ここで、Ｒ３およびＲ４は、別個に、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から選択され、ここで、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素と一緒になって、複素環基を形成するが、但し、Ｒ３およびＲ４の１個だけが、ヒドロキシ、アルコキシまたは置換アルコキシである；
Ｚ２は、以下からなる群から選択される：
水素、
ハロ、
ヒドロキシ、
アルキル、
置換アルキル、
アルケニル、
置換アルケニル、
アルキニル、
置換アルキニル、
シアノ、
カルボキシル、
カルボキシルエステル、
アシルアミノ、
１，３−オキサゾール−２−イル、
１，３−オキサゾール−５−イル、
１，３−チアゾール−２−イル、
イミダゾール−２−イル、
２−オキソ−［１，３］ジチオール−４−イル、
フラン−２−イル、
２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル、および
−ＮＲ３Ｒ４であって、ここで、Ｒ３およびＲ４は、別個に、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から選択され、ここで、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素と一緒になって、複素環基を形成するが、但し、Ｒ３およびＲ４の１個だけが、ヒドロキシ、アルコキシまたは置換アルコキシである；
Ｗ、Ｗ２およびＷ３は、別個に、以下からなる群から選択される：
水素、
ホスフェート、
ホスホネート、
モノフルオロホスフェート、
アシル、
アルキル、
スルホン酸エステル、
脂質、
アミノ酸、
炭水化物、
ペプチド、および
コレステロール；
但し、該式ＩＤの化合物は、７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−４−ヒドロキシルアミノ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンではない、
化合物。
【請求項９】
ＲおよびＲ１の少なくとも１個が、水素以外のものである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
式ＩＥの化合物ならびにそれらの薬学的に受容可能なプロドラッグおよび塩：
【化７】
2006505537.tif 000071
ここで、ＲおよびＲ１は、別個に、以下からなる群から選択される：
水素、
アルキル、
置換アルキル、
アルケニル、
置換アルケニル、
アルキニル、および
置換アルキニル；
Ｒ１３は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される；
Ｒ１４は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される；
Ｙは、以下からなる群から選択される：
水素、
ハロ、
ヒドロキシ、
アルキルチオエーテル、および
−ＮＲ３Ｒ４であって、ここで、Ｒ３およびＲ４は、別個に、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から選択され、ここで、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素と一緒になって、複素環基を形成するが、但し、Ｒ３およびＲ４の１個だけが、ヒドロキシ、アルコキシまたは置換アルコキシである；
Ｚ３は、以下からなる群から選択される：
水素、
ハロ、
ヒドロキシ、
アルキル、
置換アルキル、
アルケニル、
置換アルケニル、
アルキニル、
置換アルキニル、
シアノ、
カルボキシル、
カルボキシルエステル、
アシルアミノ、
１，３−オキサゾール−２−イル、
１，３−オキサゾール−５−イル、
１，３−チアゾール−２−イル、
イミダゾール−２−イル、
２−オキソ−［１，３］ジチオール−４−イル、
フラン−２−イル、
２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル、および
−ＮＲ３Ｒ４であって、ここで、Ｒ３およびＲ４は、別個に、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から選択され、ここで、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素と一緒になって、複素環基を形成するが、但し、Ｒ３およびＲ４の１個だけが、ヒドロキシ、アルコキシまたは置換アルコキシである；
Ｗ、Ｗ２およびＷ３は、別個に、以下からなる群から選択される：
水素、
ホスフェート、
ホスホネート、
モノフルオロホスフェート、
アシル、
スルホン酸エステル、
脂質、
アミノ酸、
炭水化物、
ペプチド、および
コレステロール。
【請求項１１】
ＲおよびＲ１の少なくとも１個が、水素以外のものである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
式ＩＩの化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩：
【化８】
2006505537.tif 000072
ここで、ＲおよびＲ１は、別個に、以下からなる群から選択される：
水素、
アルキル、
置換アルキル、
アルケニル、
置換アルケニル、
アルキニル、および
置換アルキニル；
Ｙ２は、ＣＨ２、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２である；
Ｎは、−Ｃ（Ｈ）ｂおよびＹ２と一緒になって、複素環、置換複素環、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基を形成し、ここで、該複素環、置換複素環、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基の各々は、必要に応じて、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリールおよびヘテロアリール基からなる群から選択される１個またはそれ以上の環構造と縮合されて、二縮合または多縮合環系（好ましくは、５個より多い縮合環）を形成し、順に、このような環構造の各々は、必要に応じて、以下からなる群から選択される１個〜４個の置換基で置換される：ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、置換アルコキシ、チオアルキル、置換チオアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、ニトロ、シアノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミノおよび置換アミノ；
ｂは、０または１に等しい整数である；
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、別個に、＞Ｎ、＞ＣＨ、＞Ｃ−ＣＮ、＞Ｃ−ＮＯ２、＞Ｃ−アルキル、＞Ｃ−置換アルキル、＞Ｃ−アルケニル、＞Ｃ−置換アルケニル、＞Ｃ−アルキニル、＞Ｃ−置換アルキニル、＞Ｃ−ＮＨＣＯＮＨ２、＞Ｃ−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、＞Ｃ−ＣＯＯＲ１５、＞Ｃ−ヒドロキシ、＞Ｃ−アルコキシ、＞Ｃ−アミノ、＞Ｃ−アルキルアミノ、＞Ｃ−ジアルキルアミノ、＞Ｃ−ハロゲン、＞Ｃ−（１，３−オキサゾール−２−イル）、＞Ｃ−（１，３−オキサゾール−５−イル）、＞Ｃ−（１，３−チアゾール−２−イル）、＞Ｃ−（イミダゾール−２−イル）、＞Ｃ−（２−オキソ−［１，３］ジチオール−４−イル）、＞Ｃ−（フラン−２−イル）および＞Ｃ−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）からなる群から選択される；
Ｆは、＞Ｎ、＞Ｃ−ＣＮ、＞Ｃ−ＮＯ２、＞Ｃ−アルキル、Ｃ−置換アルキル、＞Ｃ−アルケニル、＞Ｃ−置換アルケニル、＞Ｃ−アルキニル、＞Ｃ−置換アルキニル、＞Ｃ−ＮＨＣＯＮＨ２、＞Ｃ−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、＞Ｃ−ＣＯＯＲ１５、＞Ｃ−アルコキシ、＞Ｃ−（１，３−オキサゾール−２−イル）、＞Ｃ−（１，３−オキサゾール−５−イル）、＞Ｃ−（１，３−チアゾール−２−イル）、＞Ｃ−（イミダゾール−２−イル）、＞Ｃ−（２−オキソ−［１，３］ジチオール−４−イル）、＞Ｃ−（フラン−２−イル）、＞Ｃ−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）および＞Ｃ−Ｙから選択され、ここで、Ｙは、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキルチオエーテルおよび−ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択され、ここで、Ｒ３およびＲ４は、別個に、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から選択され、ここで、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環基を形成するが、但し、Ｒ３およびＲ４の１個だけが、ヒドロキシ、アルコキシまたは置換アルコキシである；
Ｒ１５およびＲ１６は、別個に、以下からなる群から選択される：
水素、
アルキル、
置換アルキル、
シクロアルキル、
置換シクロアルキル、
アリール、
置換アリール、
ヘテロアリール、
置換ヘテロアリール、そして
Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールを形成し得る；
Ｗ、Ｗ２およびＷ３は、別個に、以下からなる群から選択される：
水素、
ホスフェート、
ホスホネート、
モノフルオロホスフェート、
アシル、
スルホン酸エステル、
脂質、
アミノ酸、
炭水化物、
ペプチド、および
コレステロール。
【請求項１３】
ＲおよびＲ１の少なくとも１個が、水素以外のものである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
式ＩＩＡの化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩：
【化９】
2006505537.tif 000073
ここで、ＲおよびＲ１は、別個に、以下からなる群から選択される：
水素、
アルキル、
置換アルキル、
アルケニル、
置換アルケニル、
アルキニル、および
置換アルキニル；
但し、ＲおよびＲ１は、両方共に水素になることはない；
Ｙ２は、ＣＨ２、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２である；
Ｎは、−Ｃ（Ｈ）ｂおよびＹ２と一緒になって、複素環、置換複素環、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基を形成し、ここで、該複素環、置換複素環、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基の各々は、必要に応じて、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリールおよびヘテロアリール基からなる群から選択される１個またはそれ以上の環構造と縮合されて、二縮合または多縮合環系（好ましくは、５個より多い縮合環）を形成し、順に、このような環構造の各々は、必要に応じて、以下からなる群から選択される１個〜４個の置換基で置換される：ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、置換アルコキシ、チオアルキル、置換チオアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、ニトロ、シアノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミノおよび置換アミノ；
ｂは、０または１に等しい整数である；
Ｗは、以下からなる群から選択される：
水素、
ホスフェート、
ホスホネート、
アシル、
アルキル、
スルホン酸エステル、
脂質、
アミノ酸、
炭水化物、
ペプチド、および
コレステロール；
Ｙは、以下からなる群から選択される：
水素、
ハロ、
ヒドロキシ、
アルキルチオエーテル、および
−ＮＲ３Ｒ４であって、ここで、Ｒ３およびＲ４は、別個に、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から選択され、ここで、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環基を形成するが、但し、Ｒ３およびＲ４の１個だけが、ヒドロキシ、アルコキシまたは置換アルコキシである；
Ｚは、以下からなる群から選択される：
水素、
ハロ、
ヒドロキシ、
アルキル、および
−ＮＲ３Ｒ４であって、ここで、Ｒ３およびＲ４は、別個に、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から選択され、ここで、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環基を形成するが、但し、Ｒ３およびＲ４の１個だけが、ヒドロキシ、アルコキシまたは置換アルコキシである、
化合物。
【請求項１５】
Ｒ１４が、水素であり、そしてＲ１３が、アルキルおよび水素からなる群から選択される、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１４が、水素であり、そしてＲ１３が、水素、メチル、エチルおよびｎ−プロピルからなる群から選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒが、水素であり、そしてＲ１が、メチル、ビニル、アリル、アセチレニル、プロパルギルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ａが、＞ＣＨであり、Ｂが、＞Ｎであり、Ｄが、＞Ｎであり、Ｆが、＞ＣＨまたは＞Ｃ−Ｙであり、そしてＥが、＞Ｎである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ａが、＞ＣＨであり、Ｂが、＞Ｃ−Ｑであり、Ｄが、＞Ｎであり、Ｆが、＞ＣＨまたは＞Ｃ−Ｙであり、そしてＥが、＞Ｎであり、ここで、Ｑが、水素、ハロ、シアノ、アシルアミド、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｑが、水素、クロロ、ブロモ、シアノ、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、メチル、エチル、ビニル、アセチレニルおよびオキサジジン−２−イルからなる群から選択される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２１】
Ａが、＞Ｎであり、Ｂが、＞Ｃ−Ｑであり、Ｄが、＞Ｎであり、Ｆが、＞ＣＨまたは＞Ｃ−Ｙであり、そしてＥが、＞Ｎであり、ここで、Ｑが、水素、ハロ、シアノ、アシルアミド、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｑが、水素、クロロ、ブロモ、シアノ、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、メチル、エチル、ビニルおよびアセチレニルからなる群から選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｗが、水素、アシルまたはトリホスフェートからなる群から選択される、請求項１、３、４、６、７、８、１０、１２および１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
Ｗ２およびＷ３が、水素またはアシルである、請求項１、４、８、１０および１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
Ｗ２が、水素またはアシルであり、そしてＷ３が、水素である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｗ２が、アシルである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
前記アシル基が、アミノ酸から誘導したアシル基、トリメチルアセチルおよびアセチルからなる群から選択される、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｎが、−Ｃ（Ｈ）ｂおよびＹ２と一緒になって、複素環または置換複素環基を形成する、請求項１２または１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】
前記複素環または置換複素環基が、２−カルボキサミド−ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、Ｎ−モルホリノ、Ｎ−チオモルホリノ、アゼチジン−１−イル、ピロリン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルおよび１，３，４，９−テトラヒドロ−ベータ−カルボリン−２−イルからなる群から選択される、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
以下からなる群から選択される、化合物：
９−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−ヒドロキシルアミノプリン；
９−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−メトキシルアミノプリン；
９−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−プロポキシルアミノプリン；
７−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−４−ヒドロキシルアミノ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
７−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−４−メトキシルアミノ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
１−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−４−メトキシルアミノ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−４−ヒドロキシルアミノ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
７−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−クロロ−４−ヒドロキシルアミノ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
７−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−ブロモ−４−ヒドロキシルアミノ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
７−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−メチル−４−ヒドロキシルアミノ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
７−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−シアノ−４−ヒドロキシルアミノ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
７−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−４−ヒドロキシルアミノ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン  ５−カルボキシルアミド；
７−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−エチル−４−ヒドロキシルアミノ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
７−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−ブロモ−４−メトキシルアミノ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
７−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−メチル−４−メトキシルアミノ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
７−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−シアノ−４−メトキシルアミノ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
７−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−４−メトキシルアミノ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン  ５−カルボキシルアミド；
１−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−３−ブロモ−４−ヒドロキシルアミノ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−３−メチル−４−ヒドロキシルアミノ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−３−シアノ−４−ヒドロキシルアミノ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−４−メトキシルアミノ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
１−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−３−ブロモ−４−メトキシルアミノ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−３−メチル−４−メトキシルアミノ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−３−シアノ−４−メトキシルアミノ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−４−メトキシルアミノ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
９−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（−ＳまたはＲ−）−ヒドロキシルアミノプリン；
９−（２’−Ｃ−メチル−５’−Ｏ−トリホスフェート−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（−ＳまたはＲ−）−ヒドロキシルアミノプリン；
７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−４−ヒドロキシルアミノ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
７−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−４−ヒドロキシルアミノ−５−エチニル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
７−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−４−ヒドロキシルアミノ−５−エテニル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
７−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−４−ヒドロキシルアミノ−５−（１，３−オキサゾール−５−イル）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
６−ヒドロキシルアミノ−９−（２’−Ｃ−メチル−３’，５−ジホスファイト−β−Ｄ−リボフラノシル）プリン；
９−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−［２−アミノカルボニル−（ピロリジン−１−イル）］−プリン；
９−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（１，３，４，９−テトラヒドロ−ベータ−カルボリン−２−イル）プリン；
９−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（ピペリジン−１−イル）プリン；
９−（２’−Ｃ−トリフルオロメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−［２−アミノカルボニル−（ピロリジン−１−イル）］−プリン；
９−（２’−Ｃ−エテニル−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−［２−アミノカルボニル−（ピロリジン−１−イル）］−プリン；
９−（２’−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−［２−アミノカルボニル−（ピロリジン−１−イル）］−プリン；
９−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（アゼチジン−１−イル）プリン；
９−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（ピロリジン−１−イル）プリン；
９−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）プリン；および
９−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）プリン。
【請求項３１】
薬学的に受容可能な希釈剤と、請求項１〜３０のいずれかに記載の化合物または化合物の混合物の治療有効量とを含有する、医薬組成物。
【請求項３２】
哺乳動物のＨＣＶを処置する方法であって、ＨＣＶと診断されたかＨＣＶを発症する危険がある哺乳動物に、請求項１〜３０のいずれかに記載の化合物または化合物の混合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３３】
哺乳動物のＨＣＶを処置する方法であって、ＨＣＶと診断されたかＨＣＶを発症する危険がある哺乳動物に、請求項３１の医薬組成物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、製薬化学の分野に関し、特に、Ｃ型肝炎ウイルスの感染を治療するための化合物、組成物および方法に関する。
【０００２】
（参考文献）
以下の刊行物は、本願にて、上付き番号で引用されている。
【０００３】
１．Ｃｈｅｎら、Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．，９５（１）：６−１２（１９９６）
２．Ｃｏｒｎｂｅｒｇら、「Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ：ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ」Ｆｏｒｕｍ（Ｇｅｎｏｖａ），１１（２）：１５４−６２（２００１）
３．Ｄｙｍｏｃｋら、Ａｎｔｉｖｉｒ．Ｃｈｅｍ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１１（２）：７９−９６（２０００）
４．Ｄｅｖｏｓら、国際特許出願公開ＷＯ０２／１８４０４  Ａ２（２００２年３月７日公開）
５．Ｓｏｍｍａｄｏｓｓｉら、国際特許出願公開ＷＯ０１／９０１２１（２００１年５月２３日公開）
６．Ｃａｒｒｏｌｌら、国際特許出願公開ＷＯ０２／０５７４２５
７．Ｓｅｅｌａ，Ｆ．；Ｓｔｅｋｅｒ，Ｈ．，Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，ｐ．１５７６（１９８３）
８．Ｌｉ，Ｎ−．Ｓ．；Ｔａｎｇ，Ｘ．−Ｑ．；Ｐｉｃｃｉｒｉｌｌｉ，Ｊ．Ａ．，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，３（７）：１０２５（２００１）。
【０００４】
上記刊行物の全ての内容は、各個々の刊行物が具体的かつ個々に本明細書中で参考として援用されている同じ範囲まで、本明細書中で参考として援用されている。
【背景技術】
【０００５】
（従来技術）
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、肝臓に損傷を与える感染を引き起こし、肝硬変、肝機能不全、または肝臓癌を引き起こし得、そして最終的には、死に導く。ＨＣＶは、約９．４ｋｂの正センス一本鎖ＲＮＡゲノムを含有し、３０〜６０ｎｍのビリオンサイズを有するエンベロープウイルスである１。
【０００６】
ＨＣＶは、輸血後および散在性非Ａ非Ｂ型肝炎の主要な原因因子である。ＨＣＶによる感染は、高い比率の慢性感染した（かつ感染性の）キャリアとして潜伏し、数年間臨床的症候を示さないこともある。
【０００７】
ＨＣＶは処置するのが困難であり、世界中で５億人が感染していると見積もられる。現在利用可能な有効な免疫法はなく、Ｃ型肝炎は、他の予防手段（例えば、衛生状態および保健状態の改善）によって、および伝染経路を破壊することによってのみ制御可能である。
【０００８】
現在、慢性的なＣ型肝炎に対する唯一の許容可能な処置は、インターフェロン（ＩＦＮ−α）であり、これは、少なくとも６ヶ月間の処置および／またはリババリン（ｒｉｂａｖａｒｉｎ；感染細胞におけるウイルス複製を阻害することができ、また、一部の人間においては肝臓機能を改善する）を必要とする。
【０００９】
ＩＦＮ−αは、抗ウイルス活性、免疫調節活性、および抗腫瘍活性のような、特徴的な生物学的効果を有する天然に存在する小タンパク質のファミリーに属しており、ほとんどの動物核化細胞により、いくつかの疾患（特に、ウイルス感染）に応答して産生および分泌される。ＩＦＮ−αは、細胞のコミュニケーションおよび免疫学的制御に影響を及ぼす増殖および分化の重要なレギュレーターである。しかし、インターフェロンを用いたＨＣＶの処置は、有効期間が限定的であり、応答率も約２５％である。さらに、インターフェロンを用いたＨＣＶの処置は、しばしば、疲労、発熱、悪寒、頭痛、筋肉痛、関節痛、軽い脱毛、精神医学的効果、ならびに付随する障害、自己免疫現象、ならびに付随する障害および甲状腺機能不全のような、有害な副作用効果を伴う。
【００１０】
イノシン５’−モノフォスフェートデヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨ）のインヒビターである、リバビリン（１−β−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−１，２，−４−トリアゾール−３−カルボキサミド）は、ＨＣＶの処置におけるＩＦＮ−αの効果を増強する。リバビリンの導入にかかわらず、５０％より多くの患者は、現在の標準的なインターフェロン−α（ＩＦＮ）およびリバビリン治療によってこのウイルスを排除しない。現在まで、慢性Ｃ型肝炎の標準的な治療法は、ＰＥＧ−ＩＦＮおよびリバビリンの組み合わせに変化している。しかし、多くの患者はなおも、主にリバビリンに関連する有意な副作用を有する。リバビリンは、現在推奨されている用量で処置した患者の１０〜２０％において有意な溶血を引き起こし、この薬物は、奇形発生性かつ胎児毒性の両方である。
【００１１】
このウイルスを戦うために、他のアプローチが検討されている。これらのアプローチとしては、例えば、ＨＣＶ複製を阻害するためのアンチセンスオリゴヌクレオチドまたはリボザイムの適用が挙げられる。さらに、ＨＣＶタンパク質を直接阻害しウイルス複製を妨害する低分子量化合物が、ＨＣＶ感染を制御するための魅力的なストラテジーとして検討されている。ＮＳ３／４Ａセリンプロテアーゼ、リボ核酸（ＲＮＡ）ヘリカーゼ、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼが、新規薬物のための潜在的な標的として考慮されている２、３。
【００１２】
Ｄｅｖｏｓら４は、プリンおよびピリミジンヌクレオシド誘導体およびＨＣＶ  ＲＮＡ複製のインヒビターとしてのそれらの使用を記載している。Ｓｏｍｍａｄｏｓｓｉら５は、１’，２’修飾、または３’修飾ヌクレオシドおよびＨＣＶ感染宿主を処置するためのそれらの使用を記載している。
【００１３】
ＨＣＶの世界規模の伝染レベルという状況から、ＨＣＶ処置に対する新規の有効な薬物に対する強い必要性が存在する。本発明は、ＨＣＶ感染を処置するためのヌクレオシド誘導体を提供する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
（発明の要旨）
本発明は、哺乳動物のＨＣＶを治療する際に有用な新規化合物に関する。具体的には、１局面では、本発明の化合物は、以下の式Ｉで表わされるか、それらの薬学的に受容可能なプロドラッグおよび塩である：
【００１５】
【化１０】
2006505537.tif 000002
ここで、ＲおよびＲ１は、別個に、以下からなる群から選択される：
水素、
アルキル、
置換アルキル、
アルケニル、
置換アルケニル、
アルキニル、
置換アルキニル；
Ｒ１３は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される；
Ｒ１４は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される；
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、別個に、＞Ｎ、＞ＣＨ、＞Ｃ−ＣＮ、＞Ｃ−ＮＯ２、＞Ｃ−アルキル、＞Ｃ−置換アルキル、＞Ｃ−アルケニル、＞Ｃ−置換アルケニル、＞Ｃ−アルキニル、＞Ｃ−置換アルキニル、＞Ｃ−ＮＨＣＯＮＨ２、＞Ｃ−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、＞Ｃ−ＣＯＯＲ１５、＞Ｃ−ヒドロキシ、＞Ｃ−アルコキシ、＞Ｃ−アミノ、＞Ｃ−アルキルアミノ、＞Ｃ−ジアルキルアミノ、＞Ｃ−ハロゲン、＞Ｃ−（１，３−オキサゾール−２−イル）、＞Ｃ−（１，３−オキサゾール−５−イル）、＞Ｃ−（１，３−チアゾール−２−イル）、＞Ｃ−（イミダゾール−２−イル）、＞Ｃ−（２−オキソ−［１，３］ジチオール−４−イル）、＞Ｃ−（フラン−２−イル）および＞Ｃ−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）からなる群から選択される；
Ｆは、＞Ｎ、＞Ｃ−ＣＮ、＞Ｃ−ＮＯ２、＞Ｃ−アルキル、Ｃ−置換アルキル、＞Ｃ−アルケニル、＞Ｃ−置換アルケニル、＞Ｃ−アルキニル、＞Ｃ−置換アルキニル、＞Ｃ−ＮＨＣＯＮＨ２、＞Ｃ−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、＞Ｃ−ＣＯＯＲ１５、＞Ｃ−アルコキシ、＞Ｃ−（１，３−オキサゾール−２−イル）、＞Ｃ−（１，３−オキサゾール−５−イル）、＞Ｃ−（１，３−チアゾール−２−イル）、＞Ｃ−（イミダゾール−２−イル）、＞Ｃ−（２−オキソ−［１，３］ジチオール−４−イル）、＞Ｃ−（フラン−２−イル）、＞Ｃ−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）および＞Ｃ−Ｙから選択され、ここで、Ｙは、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキルチオエーテルおよび−ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択され、ここで、Ｒ３およびＲ４は、別個に、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から選択され、ここで、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素と一緒になって、複素環基を形成するが、但し、Ｒ３およびＲ４の１個だけが、ヒドロキシ、アルコキシまたは置換アルコキシである；
Ｒ１５およびＲ１６は、別個に、以下からなる群から選択される：
水素、
アルキル、
置換アルキル、
シクロアルキル、
置換シクロアルキル、
アリール、
置換アリール、
ヘテロアリール、
置換ヘテロアリール、そして
Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合する窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基を形成し得る；
Ｗ、Ｗ２およびＷ３は、別個に、以下からなる群から選択される：
水素、
ホスフェート、
ホスホネート、
モノフルオロホスフェート、
アシル、
スルホン酸エステル、
脂質、
アミノ酸、
炭水化物、
ペプチド、および
コレステロール；
但し、式Ｉの化合物は、以下ではない：
ａ）９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−６−ヒドロキシルアミノプリン；
ｂ）７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−４−ヒドロキシルアミノ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
ｃ）９−（２’−Ｃ−メチル−α−Ｄ−リボフラノシル）−６−ヒドロキシルアミノプリン；
ｄ）９−（５’−Ｏ−モノホスフェート−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−ヒドロキシルアミノプリン；および
ｅ）９−（５’−Ｏ−トリホスフェート−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−ヒドロキシルアミノプリン。
【００１６】
好ましくは、ＲおよびＲ１が、両方共に水素ではない。
【００１７】
その化合物の他の局面では、本発明は、式ＩＡの化合物およびそれらの薬学的に受容可能なプロドラッグおよび塩に関する：
【００１８】
【化１１】
2006505537.tif 000003
ここで、ＲおよびＲ１は、別個に、以下からなる群から選択される：
水素、
アルキル、
置換アルキル、
アルケニル、
置換アルケニル、
アルキニル、
置換アルキニル；
但し、ＲおよびＲ１は、両方共に水素ではない；
Ｒ１３は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される；
Ｒ１４は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される；
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、別個に、＞Ｎ、＞ＣＨ、＞Ｃ−ＣＮ、＞Ｃ−ＮＯ２、＞Ｃ−アルキル、＞Ｃ−置換アルキル、＞Ｃ−ＮＨＣＯＮＨ２、＞Ｃ−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、＞Ｃ−ＣＯＯＲ１５、＞Ｃ−ヒドロキシ、＞Ｃ−アルコキシ、＞Ｃ−アミノ、＞Ｃ−アルキルアミノ、＞Ｃ−ジアルキルアミノ、＞Ｃ−ハロゲン、＞Ｃ−（１，３−オキサゾール−２−イル）、＞Ｃ−（１，３−チアゾール−２−イル）および＞Ｃ−（イミダゾール−２−イル）からなる群から選択される；
Ｆは、＞Ｎ、＞Ｃ−ＣＮ、＞Ｃ−ＮＯ２、＞Ｃ−アルキル、＞Ｃ−置換アルキル、＞Ｃ−ＮＨＣＯＮＨ２、＞Ｃ−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、＞Ｃ−ＣＯＯＲ１５、＞Ｃ−アルコキシ、＞Ｃ−（１，３−オキサゾール−２−イル）、＞Ｃ−（１，３−チアゾール−２−イル）、＞Ｃ−（イミダゾール−２−イル）および＞Ｃ−Ｙから選択され、ここで、Ｙは、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキルチオエーテルおよび−ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択され、ここで、Ｒ３およびＲ４は、別個に、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から選択され、ここで、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素と一緒になって、複素環基を形成するが、但し、Ｒ３およびＲ４の１個だけが、ヒドロキシ、アルコキシまたは置換アルコキシである；
Ｒ１５およびＲ１６は、別個に、以下からなる群から選択される：
水素、
アルキル、
置換アルキル、
シクロアルキル、
置換シクロアルキル、
アリール、
置換アリール、
ヘテロアリール、
置換ヘテロアリール、そして
Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合する窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールを形成し得る；
Ｗは、以下からなる群から選択される：
水素、
ホスフェート、
ホスホネート、
アシル、
アルキル、
スルホン酸エステル、
脂質、
アミノ酸、
炭水化物、
ペプチドおよび
コレステロール；
但し、式ＩＡの化合物は、９−（２’−Ｃ−メチル−α−Ｄ−リボフラノシル）−６−ヒドロキシルアミノプリンではない。
【００１９】
その化合物のさらに他の局面では、本発明は、式ＩＢの化合物およびそれらの薬学的に受容可能なプロドラッグおよび塩に関する：
【００２０】
【化１２】
2006505537.tif 000004
ここで、ＲおよびＲ１は、別個に、以下からなる群から選択される：
水素、
アルキル、
置換アルキル、
アルケニル、
置換アルケニル、
アルキニル、および
置換アルキニル；
Ｒ１３は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される；
Ｒ１４は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される；
Ｙは、以下からなる群から選択される：
水素、
ハロ、
ヒドロキシ、
アルキルチオエーテル、
−ＮＲ３Ｒ４であって、ここで、Ｒ３およびＲ４は、別個に、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から選択され、ここで、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素と一緒になって、複素環基を形成するが、但し、Ｒ３およびＲ４の１個だけが、ヒドロキシ、アルコキシまたは置換アルコキシである；
Ｚは、以下からなる群から選択される：
水素、
ハロ、
ヒドロキシ、
アルキル、
置換アルキル、
アルケニル、
置換アルケニル、
アルキニル、
置換アルキニル、
シアノ、
カルボキシル、
カルボキシルエステル、
アシルアミノ、
１，３−オキサゾール−２−イル、
１，３−オキサゾール−５−イル、
１，３−チアゾール−２−イル、
イミダゾール−２−イル、
２−オキソ−［１，３］ジチオール−４−イル、
フラン−２−イル、
２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル、および
−ＮＲ３Ｒ４であって、ここで、Ｒ３およびＲ４は、別個に、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から選択され、ここで、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素と一緒になって、複素環基を形成するが、但し、Ｒ３およびＲ４の１個だけが、ヒドロキシ、アルコキシまたは置換アルコキシである；
Ｗ、Ｗ２およびＷ３は、別個に、以下からなる群から選択される：
水素、
ホスフェート、
ホスホネート、
モノフルオロホスフェート、
アシル、
スルホン酸エステル、
脂質、
アミノ酸、
炭水化物、
ペプチド、および
コレステロール；
但し、式ＩＢの化合物は、以下ではない：
ａ）９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−６−ヒドロキシルアミノプリン；
ｂ）９−（２’−Ｃ−メチル−α−Ｄ−リボフラノシル）−６−ヒドロキシルアミノプリン；
ｃ）９−（５’−Ｏ−モノホスフェート−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−ヒドロキシルアミノプリン；および
ｄ）９−（５’−Ｏ−トリホスフェート−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−ヒドロキシルアミノプリン。
【００２１】
好ましくは、ＲおよびＲ１の少なくとも１個は、水素以外のものである。
【００２２】
その化合物の他の局面では、本発明は、式ＩＣの化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩に関する：
【００２３】
【化１３】
2006505537.tif 000005
ここで、ＲおよびＲ１は、別個に、以下からなる群から選択される：
水素、
アルキル、
置換アルキル、
アルケニル、
置換アルケニル、
アルキニル、および
置換アルキニル；
但し、ＲおよびＲ１は、両方共に水素になることはない；
Ｒ１３は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される；
Ｒ１４は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される；
Ｙは、以下からなる群から選択される：
水素、
ハロ、
ヒドロキシ、
アルキルチオエーテル、および
−ＮＲ３Ｒ４であって、ここで、Ｒ３およびＲ４は、別個に、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から選択され、ここで、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素と一緒になって、複素環基を形成するが、但し、Ｒ３およびＲ４の１個だけが、ヒドロキシ、アルコキシまたは置換アルコキシである；
Ｚは、以下からなる群から選択される：
水素、
ハロ、
ヒドロキシ、
アルキル、および
−ＮＲ３Ｒ４であって、ここで、Ｒ３およびＲ４は、別個に、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から選択され、ここで、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素と一緒になって、複素環基を形成するが、但し、Ｒ３およびＲ４の１個だけが、ヒドロキシ、アルコキシまたは置換アルコキシである；
Ｗは、以下からなる群から選択される：
水素、
ホスフェート、
ホスホネート、
アシル、
スルホン酸エステル、
脂質、
アミノ酸、
炭水化物、
ペプチド、および
コレステロール；
但し、式ＩＣの化合物は、９−（２’−Ｃ−メチル−α−Ｄ−リボフラノシル）−６−（−ＳまたはＲ  Ｉｎａｃｔｉｖｅ−）−ヒドロキシルアミノプリンではない。
【００２４】
その化合物の他の局面では、本発明は、式ＩＣ−Ａの化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩：
【００２５】
【化１４】
2006505537.tif 000006
ここで、ＲおよびＲ１は、別個に、以下からなる群から選択される：
水素、
アルキル、
置換アルキル、
アルケニル、
置換アルケニル、
アルキニル、および
置換アルキニル；
但し、ＲおよびＲ１は、両方共に水素になることはない；
Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４であり、ここで、Ｒ３は、水素であり、そしてＲ４は、ヒドロキシまたはアルコキシである；
Ｙは、以下からなる群から選択される：
水素、
ハロ、
ヒドロキシ、
アルキルチオエーテル、および
−ＮＲ３Ｒ４であって、ここで、Ｒ３およびＲ４は、別個に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から選択され、ここで、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素と一緒になって、複素環基を形成するが、但し、Ｒ３およびＲ４の１個だけが、ヒドロキシ、アルコキシまたは置換アルコキシである；
Ｚは、以下からなる群から選択される：
水素、
ハロ、
ヒドロキシ、および
−ＮＲ３Ｒ４であって、ここで、Ｒ３およびＲ４は、別個に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から選択され、ここで、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素と一緒になって、複素環基を形成するが、但し、Ｒ３およびＲ４の１個だけが、ヒドロキシ、アルコキシまたは置換アルコキシである；
Ｗは、以下からなる群から選択される：
水素、
ホスフェート、
アシル、
スルホン酸エステル、
脂質、
アミノ酸、
炭水化物、
ペプチド、および
コレステロール；
但し、式ＩＣ−Ａの化合物は、９−（２’−Ｃ−メチル−α−Ｄ−リボフラノシル）−６−ヒドロキシルアミノプリンではない。
【００２６】
その組成物の他の局面では、本発明は、式ＩＤの化合物およびそれらの薬学的に受容可能なプロドラッグおよび塩に関する：
【００２７】
【化１５】
2006505537.tif 000007
ここで、ＲおよびＲ１は、別個に、以下からなる群から選択される：
水素、
アルキル、
置換アルキル、
アルケニル、
置換アルケニル、
アルキニル、および
置換アルキニル；
Ｒ１３は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される；
Ｒ１４は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される；
Ｙは、以下からなる群から選択される：
水素、
ハロ、
ヒドロキシ、
アルキルチオエーテル、および
−ＮＲ３Ｒ４であって、ここで、Ｒ３およびＲ４は、別個に、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から選択され、ここで、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素と一緒になって、複素環基を形成するが、但し、Ｒ３およびＲ４の１個だけが、ヒドロキシ、アルコキシまたは置換アルコキシである；
Ｚ２は、以下からなる群から選択される：
水素、
ハロ、
ヒドロキシ、
アルキル、
置換アルキル、
アルケニル、
置換アルケニル、
アルキニル、
置換アルキニル、
シアノ、
カルボキシル、
カルボキシルエステル、
アシルアミノ、
１，３−オキサゾール−２−イル、
１，３−オキサゾール−５−イル、
１，３−チアゾール−２−イル、
イミダゾール−２−イル、
２−オキソ−［１，３］ジチオール−４−イル、
フラン−２−イル、
２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル、および
−ＮＲ３Ｒ４であって、ここで、Ｒ３およびＲ４は、別個に、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から選択され、ここで、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素と一緒になって、複素環基を形成するが、但し、Ｒ３およびＲ４の１個だけが、ヒドロキシ、アルコキシまたは置換アルコキシである；
Ｗ、Ｗ２およびＷ３は、別個に、以下からなる群から選択される：
水素、
ホスフェート、
ホスホネート、
モノフルオロホスフェート、
アシル、
アルキル、
スルホン酸エステル、
脂質、
アミノ酸、
炭水化物、
ペプチド、および
コレステロール；
但し、式ＩＤの化合物は、７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−４−ヒドロキシルアミノ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンではない。
【００２８】
好ましくは、ＲおよびＲ１が、両方共に水素になることはない。
【００２９】
その化合物のさらに他の局面では、本発明は、式ＩＥの化合物およびそれらの薬学的に受容可能なプロドラッグおよび塩に関する：
【００３０】
【化１６】
2006505537.tif 000008
ここで、ＲおよびＲ１は、別個に、以下からなる群から選択される：
水素、
アルキル、
置換アルキル、
アルケニル、
置換アルケニル、
アルキニル、および
置換アルキニル；
Ｒ１３は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される；
Ｒ１４は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される；
Ｙは、以下からなる群から選択される：
水素、
ハロ、
ヒドロキシ、
アルキルチオエーテル、および
−ＮＲ３Ｒ４であって、ここで、Ｒ３およびＲ４は、別個に、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から選択され、ここで、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素と一緒になって、複素環基を形成するが、但し、Ｒ３およびＲ４の１個だけが、ヒドロキシ、アルコキシまたは置換アルコキシである；
Ｚ３は、以下からなる群から選択される：
水素、
ハロ、
ヒドロキシ、
アルキル、
置換アルキル、
アルケニル、
置換アルケニル、
アルキニル、
置換アルキニル、
シアノ、
カルボキシル、
カルボキシルエステル、
アシルアミノ、
１，３−オキサゾール−２−イル、
１，３−オキサゾール−５−イル、
１，３−チアゾール−２−イル、
イミダゾール−２−イル、
２−オキソ−［１，３］ジチオール−４−イル、
フラン−２−イル、
２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル、および
−ＮＲ３Ｒ４であって、ここで、Ｒ３およびＲ４は、別個に、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から選択され、ここで、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素と一緒になって、複素環基を形成するが、但し、Ｒ３およびＲ４の１個だけが、ヒドロキシ、アルコキシまたは置換アルコキシである；
Ｗ、Ｗ２およびＷ３は、別個に、以下からなる群から選択される：
水素、
ホスフェート、
ホスホネート、
モノフルオロホスフェート、
アシル、
アルキル、
スルホン酸エステル、
脂質、
アミノ酸、
炭水化物、
ペプチド、および
コレステロール。
【００３１】
好ましくは、ＲおよびＲ１が、両方共に水素になることはない。
【００３２】
その組成物の別の局面では、本発明は、式ＩＩの化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩に関する：
【００３３】
【化１７】
2006505537.tif 000009
ここで、ＲおよびＲ１は、別個に、以下からなる群から選択される：
水素、
アルキル、
置換アルキル、
アルケニル、
置換アルケニル、
アルキニル、および
置換アルキニル；
Ｙ２は、ＣＨ２、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２である；
Ｎは、−Ｃ（Ｈ）ｂおよびＹ２と一緒になって、複素環、置換複素環、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基を形成し、ここで、該複素環、置換複素環、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基の各々は、必要に応じて、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリールおよびヘテロアリール基からなる群から選択される１個またはそれ以上の環構造と縮合されて、二縮合または多縮合環系（好ましくは、５個以下の縮合環）を形成し、順に、このような環構造の各々は、必要に応じて、以下からなる群から選択される１個〜４個の置換基で置換される：ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、置換アルコキシ、チオアルキル、置換チオアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、ニトロ、シアノ、カルボキシル、カルボキシルエーテル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミノおよび置換アミノ；
ｂは、０または１に等しい整数である；
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、別個に、＞Ｎ、＞ＣＨ、＞Ｃ−ＣＮ、＞Ｃ−ＮＯ２、＞Ｃ−アルキル、＞Ｃ−置換アルキル、＞Ｃ−アルケニル、＞Ｃ−置換アルケニル、＞Ｃ−アルキニル、＞Ｃ−置換アルキニル、＞Ｃ−ＮＨＣＯＮＨ２、＞Ｃ−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、＞Ｃ−ＣＯＯＲ１５、＞Ｃ−ヒドロキシ、＞Ｃ−アルコキシ、＞Ｃ−アミノ、＞Ｃ−アルキルアミノ、＞Ｃ−ジアルキルアミノ、＞Ｃ−ハロゲン、＞Ｃ−（１，３−オキサゾール−２−イル）、＞Ｃ−（１，３−オキサゾール−５−イル）、＞Ｃ−（１，３−チアゾール−２−イル）、＞Ｃ−（イミダゾール−２−イル）、＞Ｃ−（２−オキソ−［１，３］ジチオール−４−イル）、＞Ｃ−（フラン−２−イル）および＞Ｃ−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）からなる群から選択される；
Ｆは、＞Ｎ、＞Ｃ−ＣＮ、＞Ｃ−ＮＯ２、＞Ｃ−アルキル、Ｃ−置換アルキル、＞Ｃ−アルケニル、＞Ｃ−置換アルケニル、＞Ｃ−アルキニル、＞Ｃ−置換アルキニル、＞Ｃ−ＮＨＣＯＮＨ２、＞Ｃ−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、＞Ｃ−ＣＯＯＲ１５、＞Ｃ−アルコキシ、＞Ｃ−（１，３−オキサゾール−２−イル）、＞Ｃ−（１，３−オキサゾール−５−イル）、＞Ｃ−（１，３−チアゾール−２−イル）、＞Ｃ−（イミダゾール−２−イル）、＞Ｃ−（２−オキソ−［１，３］ジチオール−４−イル）、＞Ｃ−（フラン−２−イル）、＞Ｃ−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）および＞Ｃ−Ｙから選択され、ここで、Ｙは、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキルチオエーテルおよび−ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択され、ここで、Ｒ３およびＲ４は、別個に、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から選択され、ここで、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環基を形成するが、但し、Ｒ３およびＲ４の１個だけが、ヒドロキシ、アルコキシまたは置換アルコキシである；
Ｒ１５およびＲ１６は、別個に、以下からなる群から選択される：
水素、
アルキル、
置換アルキル、
シクロアルキル、
置換シクロアルキル、
アリール、
置換アリール、
ヘテロアリール、
置換ヘテロアリール、そして
Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールを形成し得る；
Ｗ、Ｗ２およびＷ３は、別個に、以下からなる群から選択される：
水素、
ホスフェート、
ホスホネート、
モノフルオロホスフェート、
アシル、
スルホン酸エステル、
脂質、
アミノ酸、
炭水化物、
ペプチド、および
コレステロール；
好ましくは、ＲおよびＲ１の少なくとも１つは、水素以外である。
【００３４】
その化合物のなおさらなる局面では、本発明は、式ＩＩＡの化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩に関する：
【００３５】
【化１８】
2006505537.tif 000010
ここで、ＲおよびＲ１は、別個に、以下からなる群から選択される：
水素、
アルキル、
置換アルキル、
アルケニル、
置換アルケニル、
アルキニル、および
置換アルキニル、
但し、ＲおよびＲ１は、両方共に水素になることはない；
Ｙ２は、ＣＨ２、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２である；
Ｎは、−Ｃ（Ｈ）ｂおよびＹ２と一緒になって、複素環、置換複素環、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基を形成し、ここで、該複素環、置換複素環、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基の各々は、必要に応じて、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリールおよびヘテロアリール基からなる群から選択される１個またはそれ以上の環構造と縮合されて、二縮合または多縮合環系（好ましくは、５個以下の縮合環）を形成し、順に、このような環構造の各々は、必要に応じて、以下からなる群から選択される１個〜４個の置換基で置換される：ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、置換アルコキシ、チオアルキル、置換チオアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、ニトロ、シアノ、カルボキシル、カルボキシルエーテル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミノおよび置換アミノ；
ｂは、０または１に等しい整数である；
Ｗは、以下からなる群から選択される：
水素、
ホスフェート、
ホスホネート、
アシル、
アルキル、
スルホン酸エステル、
脂質、
アミノ酸、
炭水化物、
ペプチド、および
コレステロール；
Ｙは、以下からなる群から選択される：
水素、
ハロ、
ヒドロキシ、
アルキルチオエーテル、および
−ＮＲ３Ｒ４であって、ここで、Ｒ３およびＲ４は、別個に、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から選択され、ここで、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環基を形成するが、但し、Ｒ３およびＲ４の１個だけが、ヒドロキシ、アルコキシまたは置換アルコキシである；
Ｚは、以下からなる群から選択される：
水素、
ハロ、
ヒドロキシ、
アルキル、および
−ＮＲ３Ｒ４であって、ここで、Ｒ３およびＲ４は、別個に、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から選択され、ここで、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素と一緒になって、複素環基を形成するが、但し、Ｒ３およびＲ４の１個だけが、ヒドロキシ、アルコキシまたは置換アルコキシである。
【００３６】
好ましい１実施態様では、式Ｉ〜ＩＥのＲ１４は、水素であり、そしてＲ１３は、アルキルおよび水素からなる群から選択される。
【００３７】
別の好ましい実施態様では、式Ｉ〜ＩＥのＲ１４は、水素であり、そしてＲ１３は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルなどからなる群から選択される。
【００３８】
好ましくは、本発明の化合物では、Ｒは、水素であり、そしてＲ１は、メチル、ビニル、アリル、アセチレニル、プロパルギル、トリフルオロメチルなどからなる群から選択される。
【００３９】
好ましい１実施態様では、式Ｉの化合物では、Ａは、＞ＣＨであり、Ｂは、＞Ｎであり、Ｄは、＞Ｎであり、Ｆは、＞ＣＨまたは＞Ｃ−Ｙであり、そしてＥは、＞Ｎである。
【００４０】
別の好ましい実施態様では、式Ｉの化合物では、Ａは、＞ＣＨであり、Ｂは、＞Ｃ−Ｑであり、Ｄは、＞Ｎであり、Ｆは、＞ＣＨまたは＞Ｃ−Ｙであり、そしてＥは、＞Ｎであり、ここで、Ｑは、水素、ハロ、シアノ、アシルアミド、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロアリールからなる群から選択される。さらに好ましくは、Ｑは、水素、クロロ、ブロモ、シアノ、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、メチル、エチル、ビニル、アセチレニルおよびオキサジジン−２−イルである。
【００４１】
別の好ましい実施態様では、式Ｉの化合物では、Ａは、＞Ｎであり、Ｂは、＞Ｃ−Ｑであり、Ｄは、＞Ｎであり、Ｆは、＞ＣＨまたは＞Ｃ−Ｙであり、そしてＥは、＞Ｎであり、ここで、Ｑは、水素、ハロ、シアノ、アシルアミド、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される。さらに好ましくは、Ｑは、水素、クロロ、ブロモ、シアノ、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、メチル、エチル、ビニルおよびアセチレニルである。
【００４２】
好ましい実施態様では、本発明の化合物では、Ｗは、水素、アシルまたはトリホスフェートである。
【００４３】
式Ｉ、ＩＢ、ＩＤ、ＩＥおよびＩＩの化合物では、Ｗ２およびＷ３は、好ましくは水素またはアシルである。さらに好ましくは、Ｗ２は、水素またはアシルであり、そしてＷ３は、水素である。特に好ましいアシル基は、アミノ酸基から誘導される（例えば、（ＣＨ３）２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）−、トリメチルアセチル、アセチルなど）。
【００４４】
式ＩＩおよびＩＩＡの化合物の好ましい１実施態様では、Ｎは、−Ｃ（Ｈ）ｂおよびＹ２と一緒になって、複素環または置換複素環基を形成する。このような好ましい基は、２−カルボキサミド−ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、Ｎ−モルホリノ、Ｎ−チオモルホリノ、アゼチジン−１−イル、ピロリン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イルなどにより、例示される。
【００４５】
本発明の範囲内に含まれる化合物には、例えば、以下で示したもの（それらの薬学的に受容可能な塩を含めて）が挙げられる：
【００４６】
【化１９】
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【００４７】
【化２０】
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【００４８】
【化２１】
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【００４９】
【化２２】
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【００５０】
【化２３】
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【００５１】
【化２４】
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【００５２】
【化２５】
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【００５３】
【化２６】
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本発明はまた、薬学的に受容可能な希釈剤と本発明の化合物または１種以上のこのような化合物の混合物の治療有効量とを含有する医薬組成物に関する。
【００５４】
本発明は、さらに、哺乳動物のＨＣＶを治療する方法に関し、該方法は、ＨＣＶと診断されたかＨＣＶを発症する危険がある哺乳動物に、薬学的に受容可能な希釈剤と本発明の化合物またはこのような化合物の１種以上の混合物の治療有効量とを含有する医薬組成物を投与する工程を包含する。
【００５５】
（発明の詳細な説明）
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルスの感染を治療する化合物、組成物および方法に関する。しかしながら、本発明を詳細に記述する前に、まず、以下の用語を定義する：
（定義）
本明細書中で使用する「アルキル」とは、１個〜５個の炭素原子、さらに好ましくは、１個〜３個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどのような基で例示される。
【００５６】
「置換アルキル」とは、１個〜３個、好ましくは、１個〜２個の置換基を有するアルキル基であり、この置換基は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択される。
【００５７】
「アルコキシ」とは、「アルキル−Ｏ−」基を意味し、これらは、一例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、第二級ブトキシ、ｎ−ペントキシなどが挙げられる。
【００５８】
「置換アルコキシ」とは、「置換アルキル−Ｏ−」基を意味する。
【００５９】
「アシル」とは、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−  シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）、複素環−Ｃ（Ｏ）−、および置換複素環−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書中で定義したとおりである。
【００６０】
「アシルアミノ」とは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ基を意味し、ここで、各Ｒは、別個に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から選択され、この場合、各Ｒは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環または置換複素環を形成し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書中で定義したとおりである。
【００６１】
「アシルオキシ」とは、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、複素環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−および置換複素環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基を意味し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書中で定義したとおりである。
【００６２】
「アルケニル」とは、好ましくは、２個〜６個の炭素原子、さらに好ましくは、２個〜４個の炭素原子と、少なくとも１個、好ましくは、１個〜２個のアルケニル不飽和部位とを有するアルケニル基を意味する。このような基は、ビニル、アリル、ブト−３−エン−１−イルなどにより、例示される。
【００６３】
「置換アルケニル」とは、１個〜３個の置換基、好ましくは、１個〜２個の置換基を有するアルケニル基を意味し、これらの置換基は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択されるが、但し、任意のヒドロキシル置換基は、ビニル（不飽和）炭素原子に結合していない。
【００６４】
「アルキニル」とは、好ましくは、２個〜６個の炭素原子、さらに好ましくは、２個〜３個の炭素原子と、少なくとも１個、好ましくは、１個〜２個のアルキニル不飽和部位とを有するアルキニル基を意味する。
【００６５】
「置換アルキニル」とは、１個〜３個の置換基、好ましくは、１個〜２個の置換基を有するアルキニル基を意味し、これらの置換基は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択される。
【００６６】
「アミノ」とは、−ＮＨ２基を意味する。
【００６７】
「置換アミノ」とは、−ＮＲ’Ｒ”基を意味し、ここで、Ｒ’およびＲ”は、別個に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から選択され、ここで、Ｒ’およびＲ”は、それらへ結合する窒素と一緒になって結合し、複素環基または置換複素環基を形成するが、但し、Ｒ’およびＲ”は、両方共に水素になることはない。Ｒ’が水素であり、そしてＲ”がアルキルである場合、この置換アミノ基は、時には、本明細書中では、アルキルアミノと呼ばれる。Ｒ’およびＲ”がアルキルである場合、この置換アミノ基は、時には、本明細書中では、ジアルキルアミノと呼ばれる。
【００６８】
「アミノアシル」とは、−ＮＲＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）アルキニル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アルキニル、−ＮＲＣ（Ｏ）アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｏ）置換ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｏ）複素環および−ＮＲＣ（Ｏ）置換複素環を意味し、ここで、Ｒは、水素またはアルキルであり、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書中で定義したとおりである。
【００６９】
「アリール」または「Ａｒ」は、単一環（例えば、フェニル）または複数の縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する６個〜１４個の炭素原子の一価芳香族炭素環基を意味し、この縮合環は、芳香族であってもよく、また芳香族でなくてもよく（例えば、２−ベンゾキサゾリノン、２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン−７−イルなど）、但し、その結合点は、芳香族炭素原子にある。好ましいアリールには、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００７０】
「置換アリール」とは、１個〜３個の置換基、好ましくは、１個〜２個の置換基で置換されたアリール基を意味し、この置換基は、ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオ複素環、置換チオ複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシおよび置換ヘテロシクリルオキシからなる群から選択される。
【００７１】
「アリールオキシ」とは、アリール−Ｏ−基を意味し、これには、一例として、フェノキシ、ナフトキシなどが挙げられる。
【００７２】
「置換アリールオキシ」とは、置換アリール−Ｏ−基を意味する。
【００７３】
「アリールオキシアリール」とは、−アリール−Ｏ−アリール基を意味する。
【００７４】
「置換アリールオキシアリール」とは、いずれかまたは両方のアリール環（これは、置換アリールについて、上で定義されている）上で１個〜３個の置換基で置換されたアリールオキシアリール基を意味する。
【００７５】
「カルボキシル」とは、−ＣＯＯＨまたはそれらの塩を意味する。
【００７６】
「カルボキシルエステル」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル−、Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル−、Ｃ（Ｏ）Ｏアリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール基を意味し、ここで、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールは、本明細書中で定義したとおりである。
【００７７】
「シクロアルキル」とは、単一または複数の環を有する３個〜１０個の炭素原子の環状アルキル基を意味し、これには、一例として、アダマンチル（ａｄａｍａｎｔｙｌ）、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどが挙げられる。
【００７８】
「シクロアルケニル」とは、単一または複数の環を有し、さらに少なくとも１個、好ましくは、１個〜２個の内部エチレン性またはビニル（＞Ｃ＝Ｃ＜）不飽和部位を有する４個〜１０個の炭素原子の環状アルケニル基を意味する。
【００７９】
「置換シクロアルキル」および「置換シクロアルケニル」とは、１個〜５個の置換基を有するシクロアルキル基またはシクロアルケニル基を意味し、この置換基は、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択される。
【００８０】
「シクロアルコキシ」とは、−Ｏ−シクロアルキル基を意味する。
【００８１】
「置換シクロアルコキシ」とは、−Ｏ−置換シクロアルキル基を意味する。
【００８２】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード、好ましくは、フルオロまたはクロロを意味する。
【００８３】
「ヘテロアリール」とは、環内に、１個〜１０個の炭素原子および１個〜４個のヘテロ原子を有する芳香族基を意味し、このヘテロ原子は、酸素、窒素およびイオウからなる群から選択される。このようなヘテロアリール基は、単一の環（例えば、ピリジルまたはフリル）または複数の縮合環（例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニル）を有し得、ここで、これらの縮合環は、芳香族であってもよく、また芳香族でなくてもよく、そして／またはヘテロ原子を含有するが、但し、その結合点は、この芳香族ヘテロアリール基の原子を介している。好ましいヘテロアリールには、ピリジル、ピロリル、インドリル、チオフェニルおよびフリルが挙げられる。
【００８４】
「置換ヘテロアリール」とは、１個〜３個の置換基で置換したヘテロアリール基を意味し、これらの置換基は、置換アリールについて定義した置換基と同じ基から選択される。
【００８５】
「ヘテロアリールオキシ」とは、−Ｏ−ヘテロアリール基を意味し、そして「置換ヘテロアリールオキシ」とは、−Ｏ−置換ヘテロアリール基を意味する。
【００８６】
「ヘテロサイクル」または「複素環」または「ヘテロシクロアルキル」とは、環内に単一の環または複数の縮合環を有する飽和基または不飽和基を意味し、この基は、１個〜１０個の炭素原子、および１個〜４個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、窒素、イオウまたは酸素からなる群から選択され、ここで、縮合環系では、１個またはそれ以上の環は、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり得るが、但し、その結合点は、その複素環を介している。
【００８７】
「置換複素環」または「置換ヘテロシクロアルキル」とは、置換シクロアルキルについて定義した置換基と同じ１個〜３個の置換基で置換した複素環基を意味する。
【００８８】
複素環およびヘテロアリールの例には、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル（これはまた、チアモルホリニルとも呼ばれる）、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８９】
「ヘテロシクリルオキシ」とは、−Ｏ−複素環基を意味し、そして「置換ヘテロシクリルオキシ」とは、−Ｏ−置換複素環基を意味する。
【００９０】
「ホスフェート」とは、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２（モノホスフェート）基、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２（ジホスフェート）基および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２（トリホスフェート）基またはそれらの塩（それらの部分塩を含めて）を意味する。
【００９１】
「ホスホネート」とは、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ）（ＯＨ）基または−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ）（ＯＲ）基またはそれらの塩（それらの部分塩を含めて）を意味し、ここで、各Ｒは、別個に、水素、アルキル、置換アルキル、カルボン酸およびカルボキシルエステルから選択される。
【００９２】
「スルホン酸エステル」とは、−ＳＯ２ＯＲ基を意味し、ここで、Ｒは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択される。
【００９３】
「チオール」とは、−ＳＨ基を意味する。
【００９４】
「チオアルキル」または「アルキルチオエーテル」または「チオアルコキシ」とは、−Ｓ−アルキル基を意味する。
【００９５】
「置換チオアルキル」または「置換アルキルチオエーテル」または「置換チオアルコキシ」とは、−Ｓ−置換アルキル基を意味する。
【００９６】
「チオシクロアルキル」とは、−Ｓ−シクロアルキル基を意味し、そして「置換チオシクロアルキル」とは、−Ｓ−置換シクロアルキル基を意味する。
【００９７】
「チオアリール」とは、−Ｓ−アリール基を意味し、そして「置換チオアリール」とは、−Ｓ−置換アリール基を意味する。
【００９８】
「チオヘテロアリール」とは、−Ｓ−ヘテロアリール基を意味し、そして「置換チオヘテロアリール」とは、−Ｓ−置換ヘテロアリール基を意味する。
【００９９】
「チオ複素環」とは、−Ｓ−複素環基を意味し、そして「置換チオ複素環」とは、−Ｓ−置換複素環基を意味する。
【０１００】
「アミノ酸」との用語は、式Ｈ２ＮＣＨ（Ｒ７）ＣＯＯＨのα−アミノ酸を意味し、ここで、Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキルまたはアリールである。好ましくは、このα−アミノ酸は、２０種の天然に存在しているＬアミノ酸のうちの１種である。
【０１０１】
「炭水化物」との用語は、２個〜２０個の糖類単位を含むオリゴ糖を意味する。使用する特定の糖類単位は、重要ではなく、一例として、グルコース、ガラクトース、Ｎ−アセチルグルコサミン、Ｎ−アセチルガラクトサミン、フコース、シアル酸などの全ての天然および合成誘導体が挙げられる。それらのピラノース形状であることに加えて、本明細書中で記述した全ての糖類単位は、フコース（これは、そのＬ型である）以外、それらのＤ型である。
【０１０２】
「脂質」との用語は、当該技術分野で認められた用語であり、これは、例えば、Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７０，１８９ページ以下（これは、本明細書中でその全体が、参考として援用されている）で定義されている。
【０１０３】
「ペプチド」との用語は、α−アミノ酸の重合体を意味し、これは、約２個〜約２０個、好ましくは、約２個〜約１０個、さらに好ましくは、約２個〜約５個のアミノ酸単位を含有する。
【０１０４】
「安定化ホスフェートプロドラッグ」との用語は、モノ−、ジ−およびトリ−ホスフェート基を意味し、そこに、１個またはそれ以上のペンダント水酸基を有し、アルコキシ基、置換アルコキシ基、アリールオキシ基または置換アリールオキシ基に変換されている。
【０１０５】
「薬学的に受容可能なプロドラッグ」との用語は、１個またはそれ以上の官能基への当該技術分野で認められた改変を意味し、これらの官能基は、インビボで代謝されて、本発明の化合物またはそれらの活性代謝物を提供する。このような官能基は、当該技術分野で周知であり、それには、ヒドロキシル置換および／またはアミノ置換のためのアシル基、モノ−、ジ−およびトリ−ホスフェートのエステルが挙げられ、ここで、そのペンダント水酸基の１個またはそれ以上は、アルコキシ基、置換アルコキシ基、アリールオキシ基または置換アリールオキシ基などに変換されている。
【０１０６】
「薬学的に受容可能な塩」とは、化合物の薬学的に受容可能な塩を意味し、これらの塩は、当該技術分野で周知の種々の有機および無機対イオンから誘導され、一例としてのみ、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどが挙げられ；その分子が塩基性官能基を含む場合、有機酸または無機酸の塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩など）が挙げられる。
【０１０７】
上で定義した全ての置換基では、置換基をそれら自体に対するさらなる置換基で定義することにより得られる重合体（例えば、置換基として置換アリール基を有する置換アリール（これは、それ自体、置換アリール基などで置換されている））は、本明細書中では、含めることを意図しないことが理解される。このような場合、このような置換基の最大数は、３個である。すなわち、上記定義の各々は、限定により制約され、例えば、置換アリール基は、−置換アリール−（置換アリール）−置換アリールに限定される。
【０１０８】
同様に、上記定義は、許容できない置換パターン（例えば、５個のフルオロ基またはエチレン性またはアセチレン性不飽和に対してアルファにある水酸基で置換されたメチル）を含むことは意図しないことが理解される。このような許容できない置換パターンは、当業者に周知である。
【０１０９】
（一般的な合成方法）
本発明の化合物は、一般に、有機化学、特に、ヌクレオシドおよびヌクレオチド類似物合成の技術分野で公知の種々の方法により、調製され得る。これらの合成の出発物質は、業者から容易に入手できるか、または当該技術分野で公知であるか、または当該技術分野で公知の技術により調製され得るかのいずれかである。ヌクレオシドおよびヌクレオチド類似物の調製の一般的な概説は、以下に含まれる：１）Ｍｉｃｈｅｌｓｏｎ  Ａ．Ｍ．「Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ」、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６３；２）Ｇｏｏｄｍａｎ  Ｌ．「Ｂａｓｉｃ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｉｎ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９７４，ｖｏｌ．１，Ｃｈ．２；および３）「Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  ｉｎ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｅｄｓ．Ｚｏｒｂａｃｈ  Ｗ．＆Ｔｉｐｓｏｎ  Ｒ．，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９７３，ｖｏｌ．１および２。
【０１１０】
本発明の化合物の合成は、一般に、下記のように、収束または線形合成経路のいずれかに従う。
【０１１１】
本発明の化合物の合成に利用できる方法には、例えば、以下が挙げられる：
（２’−Ｃ−分枝ヌクレオシドの一般的な合成）
式ＩＶの２’−Ｃ−分枝リボヌクレオシド：
【０１１２】
【化２７】
2006505537.tif 000019
ここで、Ｒ１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｗ、Ｗ２、Ｗ３、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦは、上で定義されており、以下の合成方法の１つにより、調製できる。
【０１１３】
収束アプローチ：適切に改変した糖を使った核酸塩基のグリコシル化
このプロセスの重要な出発物質は、２’−ＯＨおよび２’−Ｈを適切な脱離基（例えば、アシル基またはクロロ基、ブロモ基、フルオロ基またはヨード基）で適切に置換した糖である。この糖は、購入できるか、または任意の公知手段（例えば、標準的なエピマー化、置換、酸化および／または還元技術を含めて）により、調製できる。例えば、市販の１，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−α−Ｄ−リボフラノース（Ｐｆａｎｓｔｉｅｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）が使用できる。この置換した糖は、次いで、相溶性溶媒（ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ  ｓｏｌｖｅｎｔ）中にて、適切な温度で、適切な酸化剤で酸化でき、その２’−改変糖が得られる。可能な酸化剤には、例えば、以下がある：Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ過ヨウ化物（ｐｅｒｉｏｄｉｎｅ）試薬、Ａｃ２Ｏ＋ＤＣＣ（ＤＭＳＯ中）、Ｓｗｅｒｎ酸化（ＤＭＳＯ、塩化オキサリル、トリエチルアミン）、Ｊｏｎｅｓ試薬（クロム酸および硫酸の混合物）、Ｃｏｌｌｉｎｓ試薬（ジピリジンＣｒ（ＶＩ）オキシド、Ｃｏｒｅｙ試薬（クロロクロム酸ピリジニウム）、ニクロム酸ピリジニウム、酸ジクロメート、過マンガン酸カリウム、ＭｎＯ２、ルテニウムテトラオキシド、相間移動触媒（例えば、重合体上で支持したクロム酸または過マンガン酸塩）、Ｃｌ２−ピリジン、Ｈ２Ｏ２−モリブデン酸アンモニウム、ＮａＢｒＯ２−ＣＡＮ、ＨＯＡｃ中のＮａＯＣｌ、亜クロム酸銅、酸化銅、ラネーニッケル、酢酸パラジウム、メーヤワイン−ポンドルフ−バーレー（Ｍｅｅｒｗｉｎ−Ｐｏｎｄｏｒｆ−Ｖｅｒｌｅｙ）試薬（別のケトンと共にアルミニウムｔ−ブトキシド）およびＮ−ブロモスクシンイミド。
【０１１４】
有機金属炭素求核試薬（例えば、ＴＢＡＦ中のグリニャール試薬、有機リチウム、リチウムジアルキル銅またはＲ１−ＳｉＭｅ３）を、適切な非プロトン性溶媒を使って、適切な温度で、このケトンとカップリングすると、その２’−アルキル化糖が得られる。例えば、Ｒ１ＭｇＢｒ／ＴｉＣｌ４またはＲ１ＭｇＢｒ／ＣｅＣｌ３は、Ｗｏｌｆｅら、１９９７．Ｊ．Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ．６２：１７５４−１７５９（ここで、Ｒ１は、本明細書中で定義したとおりである）で記述されているように、使用できる。このアルキル化糖は、必要に応じて、Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，第２版，１９９１で教示されているように、当業者に周知の方法により、適切な保護基（好ましくは、アシル基、置換アルキル基またはシリル基）で保護できる。
【０１１５】
次いで、必要に応じて保護した糖は、Ｔｏｗｎｓｅｎｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９９４で教示されているように、当業者に周知の方法により、このプリン塩基にカップリングできる。例えば、アシル化糖は、適切な溶媒中にて、適切な温度で、ルイス酸（例えば、四塩化スズ、四塩化チタンまたはトリメチルシリルトリフレート）を用いてシリル化塩基にカップリングできる。あるいは、ハロ−糖は、トリメチルシリルトリフレートを用いて、シリル化塩基にカップリングできる。
【０１１６】
上記のことに加えて、本明細書中で記述した合成方法で使用される２’−および３’−Ｃ−置換した糖は、当該技術分野で周知であり、例えば、Ｓｏｍｍａｄｏｓｓｉら５およびＣａｒｒｏｌら６（それらの両方は、本明細書中でその全体が参考として援用されている）により、記述されている。
【０１１７】
以下のスキーム１は、本明細書中で記述した塩基にカップリングするのに有用な保護糖の代替合成を記述している。
【０１１８】
スキーム１：代替糖合成およびカップリング
【０１１９】
【化２８】
2006505537.tif 000020
上記スキーム１での糖ａの形成は、市販のＤ−リボースから出発して、Ｍａｎｄａｌ，Ｓ．Ｂ．ら、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９３，９，１２３９ページで記述されているように、達成される。これらの水酸基を保護して糖ｂを形成することは、Ｗｉｔｔｙ，Ｄ．Ｒ．ら、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９０，３１，４７８７ページに記述されている。糖ｃおよびｄは、Ｎｉｎｇ，Ｊら、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．，２００１，３３０，１６５ページの方法および本明細書中で記述された方法を用いて、調製される。糖ｅのＲは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニルであり得る。特に好ましいＲ基は、メチル、トリフルオロメチル、アルケニルおよびアルキニルである。糖ｅは、本明細書中で記述されているように、（チタン／セリウムを必要とせずに）、ＲＭｇＢｒまたは他の適切な有機金属とのグリニャール反応の改変を使用することにより、調製される。最後に、引き続いたカップリング反応で使用されるハロゲン化糖は、上記糖ｂを製造する際に使用されるように、同じ保護方法を使用して、調製される。このハロゲン化は、Ｓｅｅｌａ７に記述されている。
【０１２０】
引き続いて、記述したヌクレオシドのいずれかは、Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，第２版，１９９１で教示されているように、当業者に周知の方法により、脱保護できる。
【０１２１】
複素環塩基にカップリングするのに有用な保護糖を製造するさらに別の代替アプローチは、以下のスキーム２で詳述する。この合成の詳細は、実施例３２に見出される。
【０１２２】
（スキーム２）
【０１２３】
【化２９】
2006505537.tif 000021
（線形アプローチ：予め形成したヌクレオシドの改変）
このプロセスの重要な出発物質は、２’−ＯＨおよび２’−Ｈで適切に置換したヌクレオシドである。このヌクレオシドは、購入できるか、または任意の公知手段（標準的なカップリング技術を含めて）により調製できる。このヌクレオシドは、必要に応じて、Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，第２版，１９９１に教示されているように、当業者に周知の方法により、適切な保護基（好ましくは、アシル基、置換アルキル基またはシリル基）で保護できる。
【０１２４】
この適切に保護したヌクレオシドは、次いで、相溶性溶媒中にて、適切な温度で、適切な酸化剤で酸化でき、その２’−改変糖が得られる。可能な酸化剤には、例えば、以下がある：Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ過ヨウ化物試薬、Ａｃ２Ｏ＋ＤＣＣ（ＤＭＳＯ中）、Ｓｗｅｒｎ酸化（ＤＭＳＯ、塩化オキサリル、トリエチルアミン）、Ｊｏｎｅｓ試薬（クロム酸および硫酸の混合物）、Ｃｏｌｌｉｎｓ試薬（ジピリジンＣｒ（ＶＩ）オキシド、Ｃｏｒｅｙ試薬（クロロクロム酸ピリジニウム）、ニクロム酸ピリジニウム、酸ジクロメート、過マンガン酸カリウム、ＭｎＯ２、ルテニウムテトラオキシド、相間移動触媒（例えば、重合体上で支持したクロム酸または過マンガン酸塩）、Ｃｌ２−ピリジン、Ｈ２Ｏ２−モリブデン酸アンモニウム、ＮａＢｒＯ２−ＣＡＮ、ＨＯＡｃ中のＮａＯＣｌ、亜クロム酸銅、酸化銅、ラネーニッケル、酢酸パラジウム、メーヤワイン−ポンドルフ−バーレー（Ｍｅｅｒｗｉｎ−Ｐｏｎｄｏｒｆ−Ｖｅｒｌｅｙ）試薬（別のケトンと共にアルミニウムｔ−ブトキシド）およびＮ−ブロモスクシンイミド。有機金属炭素求核試薬（例えば、ＴＢＡＦ中のグリニャール試薬、有機リチウム、リチウムジアルキル銅またはＲ１−ＳｉＭｅ３）を、適切な非プロトン性溶媒を使って、適切な温度で、このケトンとカップリングすると、その適切に置換したヌクレオシドが得られる。
【０１２５】
引き続いて、このヌクレオシドは、Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１で教示されているように、当業者に周知の方法により、脱保護できる。
【０１２６】
本発明の１実施態様では、そのＬ−鏡像異性体が好ましい。しかしながら、Ｄ−鏡像異性体もまた、本明細書中で有用である。これらのＬ−鏡像異性体は、本発明の化合物に対応しており、出発物質として、対応するＬ−糖またはヌクレオシドＬ−鏡像異性体で開始して、上述の同じ一般方法に従って、調製できる。特定の実施態様では、この２’−Ｃ−分枝リボヌクレオシドが望ましい。他の実施態様では、この３’−Ｃ−分枝リボヌクレオシドが望ましい。
【０１２７】
（複素環塩基の一般的な合成）
式Ｖの塩基は、当該技術分野で周知であるか、および／または商業的に得ることができる：
【０１２８】
【化３０】
2006505537.tif 000022
ここで、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦは、上で記述したとおりであり、Ｚは、ハロであり、そしてＭは、水素またはアルカリ金属（例えば、リチウム）である。例えば、Ｃａｒｒｏｌｌら、国際特許出願公開第ＷＯ０２／０５７４２５号（この出願の内容は、本明細書中で参考として全体において援用されている）を参照。それに加えて、複素環塩基の調製は、Ｇ．Ｓｈａｗの「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｖｏｌ．５，ｃｈａｐｔｅｒ  ４．０９，ｐ．４４９）および「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ」（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｖｏｌ．７，ｃｈａｐｔｅｒ  ７．１１，ｐ．３９７）で概説されている。
【０１２９】
例えば、式Ｖの適当な複素環塩基は、その複素環塩基の２位置または８位置を適当な脱離基（例えば、ハロゲンまたはスルホネート）で置換した複素環塩基から調製され得る。脱離基を有するこのような複素環塩基前駆体は、市販されているか（例えば、６−クロロプリン（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、２，６−ジクロロプリン（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、２−クロロ−６−アミノプリン（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、８−ブロモアデニン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ））、または当該技術分野で公知の手順により、得られる。例えば、２−および６−クロロ置換プリンは、塩素化剤（例えば、オキシ塩化リン）を使用することによって、それぞれ、対応する２および６−ヒドロキシプリンを塩素化することにより、調製できる（Ｂａｋｕｎｉら、Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．，Ｓｅｃｔ  Ｂ１９８４，２３，１２８６；ＬａＭｏｎｔａｇｎｅら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９８３，２０，２９５）のに対して、プリンの８−位置に臭素を導入することは、臭化剤（例えば、臭素）（Ｍａｎｏら、Ｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｕｌｌ  １９８３，３１，３４５４）またはＮ−ブロモスクシンイミド（Ｋｅｌｌｅｙら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９９０，２７，１５０５）を使用する直接臭素化により、達成できる。その６−置換基がヒドロキシルアミノ、アルコキシルアミノであるプリンは、対応する６−ハロプリンを適当なヒドロキシルアミンおよびアルコキシルアミンで処理することにより、調製され得る（例えば、Ｃｈａｅら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，１９９４，３７，３４２；Ｎｉｅｂｃｈ  ａｎｄ  Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，Ｚ．Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ．Ｂ．Ａｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｂｉｏｌ．１９７２，２７，６７５；ＬａＭｏｎｔａｇｎｅら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ  Ｃｈｅｍ  １９８３，２０，２９５；Ｅｓｔｅｐら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  １９９５，３８，２５８２）。同様に、２−置換プリンは、対応する２−ハロプリンから調製でき、例えば、その２−置換基がアルコキシ、アリールオキシ、ＳＨ、アルキルチオ、アリールチオまたはＮＲ３Ｒ４であるプリンは、アルコキシド、チオールまたはアミンで処理することにより、対応する２−ハロプリンから調製できる（例えば、Ｂａｒｌｉｎ  ａｎｄ  Ｆｅｎｎ，Ａｕｓｔ  Ｊ  Ｃｈｅｍ，１９８３，３６，６３３；Ｎｕｇｉｅｌら、Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ，１９９７，６２，２０１）。同様に、８−置換プリンは、対応する８−ハロプリンから調製できる。例えば、その８−置換基がアルコキシ、アリールオキシ、ＳＨ、アルキルチオ、アリールチオまたはＮＲ３Ｒ４であるプリンは、対応する８−ブロモプリンを、適当なアルコキシド、チオールまたはアミンで処理することにより、調製できる（Ｘｉｎｇら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ，１９９０，３１，５８４９；Ｍａｎｏら、Ｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｕｌｌ  １９８３，３１，３４５４）。
【０１３０】
ある場合には、その６−置換基は、窒素含有ヘテロアリールまたは複素環基であり、これは、そのプリン環に結合した窒素原子を介して連結され、このプリン環は、ジカルボニル化合物またはこの反応性誘導体（例えば、アセタール）と反応させることにより、その６−アミノプリンから調製され得る。例えば、６−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−１Ｈ−プリンは、Ｅｓｔｅｐら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  １９９５，３８，２５８２で記述されているように、２，５−ジメトキシテトラヒドロフランと反応させることにより、６−アミノプリンから調製できる。
【０１３１】
（Ｎ６−置換アデニンおよびＮ４−置換シトシンの一般的な合成）
６−ヒドロキシアミノまたはアルコキシアミノ−置換プリンの合成は、スキーム３で示されている。９−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−メチルチオ−プリン４９の合成は、Ｒ．Ｈａｒｒｙ−Ｏ’ｋｕｒｕ，Ｊ．ＳｍｉｔｈおよびＭ．Ｗｏｌｆ  Ｊ  Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７，６２，１７５４−１７５９で記述されているようにして、実行される。メチルチオ−プリンは、Ｙ−Ｚ．Ｘｕ  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９６，５２，１０７３７−１０７５０；Ｙ−Ｚ．Ｘｕ，Ｑ．Ｚｈｅｎｇ，ａｎｄ  Ｐ．Ｓｗａｎｎ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  １９９５，１４，９２９−９３４で記述された手順を使用して、メチルスルホニル−プリン５１に酸化される。メチルスルホニルをヒドロキシルアミノまたはアルコキシアミノで置換するには、Ｐ．Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ，Ｇ．Ｒｅｖａｎｋａｒ，Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓ，ａｎｄ  Ｒ．Ｒｏｕｓｓｅａｕ  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１９８１，２４，３９３−３９８によりデオキシヌクレオシドについて報告されたプロトコルと類似のプロトコルが使用でき、そのＮ−ヒドロキシまたはＮ−アルコキシ誘導体５２が提供でき、この場合、Ｒ１３は、上で記述したとおりである。プリンヌクレオシドの臭素化は、Ｊ．Ｇｅｒｓｔｅｒら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６８，３３，１０７０−１０７３で記述されているようにして、実行できる。
【０１３２】
（スキーム３）
【０１３３】
【化３１】
2006505537.tif 000023
（７−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよび１−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの４−ヒドロキシルアミノ誘導体および４−メトキシルアミノ誘導体の合成）
７−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの４−ヒドロキシルアミノ誘導体および４−メトキシルアミノ誘導体の合成は、スキーム４〜スキーム７で示されている。
【０１３４】
（スキーム４）
【０１３５】
【化３２】
2006505537.tif 000024
（スキーム５）
【０１３６】
【化３３】
2006505537.tif 000025
（スキーム６）
【０１３７】
【化３４】
2006505537.tif 000026
（スキーム７）
【０１３８】
【化３５】
2006505537.tif 000027
７−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−４−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１４１）は、ＷＯ０２／０５７２８７，ｐ２７−３０で記述されているようにして、調製できる。７−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−４−ヒドロキシルアミノ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１１７）は、ヒドロキシルアミン（これは、Ｐ．Ｋ．Ｃｈａｎｇ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９６５，８，８８４で記述されているようにして、調製した）との反応により、ヌクレオシド１４１から調製した。
【０１３９】
７−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−４−メトキシルアミノ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１１８）は、ヒドロキシルアミンをメトキシルアミンで置き換えて、ヌクレオシド１４１から調製できる。
【０１４０】
２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−２’−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（１４２）は、１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンを６−ブロモプリンで置き換えることにより、合成できる。
【０１４１】
２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−２’−メチル−４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１４３）は、ＳＯＣｌ２と反応させることにより、ヌクレオシド１４２から得ることができる。
【０１４２】
ヌクレオシド１４３は、ヒドロキシルアミン（これは、Ｐ．Ｋ．Ｃｈａｎｇ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９６５，８，８８４で記述されているようにして、調製した）と反応させることにより、１−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−４−ヒドロキシルアミノ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１２０）に変換できる。
【０１４３】
１−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−４−メトキシルアミノ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１１９）は、メトキシルアミンをヒドロキシルアミンで置き換えて、ヌクレオシド１４３から調製できる。
【０１４４】
７−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−クロロ−４−ヒドロキシルアミノ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１２３）は、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）と反応させることにより、ヌクレオシド１１７から調製できる。
【０１４５】
７−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−ブロモ−４−ヒドロキシルアミノ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１２４）は、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）と反応させることにより、ヌクレオシド１１７から調製できる。
【０１４６】
７−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−メチル−４−ヒドロキシルアミノ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１２５）は、以下の３工程で、ヌクレオシド１４１から調製できる：（１）ヌクレオシド１４１をＮＢＳと反応させて、７−ブロモ−６−クロロ−７−デアザプリンリボシドを得る工程；（２）工程１から得たヌクレオシドを、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）およびトリメチルボロキシンと反応させて、７−メチル−６−クロロ−７−デアザプリンリボシドを得る工程；（３）工程２から得たヌクレオシドをヒドロキシルアミンと反応させる工程。
【０１４７】
７−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−メチル−４−メトキシルアミノ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１３０）は、ヒドロキシルアミンをメトキシルアミンで置き換えて、合成できる。
【０１４８】
７−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−エチル−４−ヒドロキシルアミノ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１２８）は、７−ブロモ−６−クロロ−７−デアザプリンリボシドをパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）およびジエチル亜鉛と反応させて７−エチル−６−クロロ−７−デアザプリンリボシドを得、引き続いて、この７−エチル−６−クロロ−７−デアザプリンリボシドをヒドロキシルアミンと反応させることにより、調製できる。
【０１４９】
７−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−シアノ−４−ヒドロキシルアミノ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１２６）は、７−ブロモ−６−クロロ−７−デアザプリンリボシドをパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）およびシアン化亜鉛と反応させて７−シアノ−６−クロロ−７−デアザプリンリボシドを得、引き続いて、この７−シアノ−６−クロロ−７−デアザプリンリボシドをヒドロキシルアミンと反応させることにより、調製できる。
【０１５０】
７−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−シアノ−４−メトキシルアミノ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１３１）は、ヒドロキシルアミンをメトキシルアミンで置き換えて、合成できる。
【０１５１】
７−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−４−ヒドロキシルアミノ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン５−カルボキシルアミド（１２７）は、この７−シアノ−６−クロロ−７−デアザプリンリボシドを７−カルボキサミド−６−クロロ−７−デアザプリンに変換することにより、引き続いて、その７−カルボキサミド−６−クロロ−７−デアザプリンをヒドロキシルアミンと反応させることにより、調製できる。
【０１５２】
７−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−４−メトキシルアミノ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン５−カルボキシルアミド（１３２）は、ヒドロキシルアミンをメトキシルアミンで置き換えて、合成できる。
【０１５３】
７−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−ブロモ−４−メトキシルアミノ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１２９）は、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）と反応させることにより、ヌクレオシド１１８から調製できる。
【０１５４】
１−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−３−ブロモ−４−ヒドロキシルアミノ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１３３）は、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）と反応させることにより、ヌクレオシド１２０から調製できる。
【０１５５】
１−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−３−メチル−４−ヒドロキシルアミノ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１３４）は、以下の３工程で、ヌクレオシド１４３から調製できる：（１）ヌクレオシド１４３をＮＢＳと反応させる工程；（２）工程１から得たヌクレオシドを、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）およびトリメチルボロキシンと反応させる工程；（３）工程２から得たヌクレオシドをヒドロキシルアミンと反応させる工程。
【０１５６】
１−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−３−シアノ−４−ヒドロキシルアミノ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１３５）は、化合物１２６の合成について記述した条件を使用して、ヌクレオシド１４３から合成できる。
【０１５７】
１−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−４−ヒドロキシルアミノ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１３６）は、化合物１２７の合成について記述した条件を使用して、ヌクレオシド１４３から合成できる。
【０１５８】
１−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−３−ブロモ−４−メトキシルアミノ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１３７）は、化合物１２５の合成について記述した条件を使用して、ヌクレオシド１１９から調製できる。
【０１５９】
１−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−３−メチル−４−メトキシルアミノ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１３８）は、化合物１２５の合成について記述した条件を使用して、ヒドロキシルアミンをメトキシルアミンで置き換えて、ヌクレオシド１４３から合成できる。
【０１６０】
１−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−３−シアノ−４−メトキシルアミノ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１３９）は、化合物１２６の合成について記述した条件を使用して、ヒドロキシルアミンをメトキシルアミンで置き換えて、ヌクレオシド１４３から合成できる。
【０１６１】
１−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−４−メトキシルアミノ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１４０）は、化合物１２７の合成について記述した条件を使用して、ヒドロキシルアミンをメトキシルアミンで置き換えて、ヌクレオシド１４３から合成できる。
【０１６２】
上で示した手順および当該技術分野で周知の手順ならびにＬｉら８で記述された手順に従って、２’−Ｃ−トリフルオロメチル−β−Ｄ−リボフラノシル誘導体が調製できる。
【０１６３】
上で示した手順ならびに当該技術分野で周知の手順（Ｄｅｖｏｓ４らおよびＳｏｍｍａｄｏｓｓｉ５らで示された手順を含めて）に従って、以下の化合物が製造できる。
【０１６４】
１−デアザプリンは、Ｃｒｉｓｔａｌｌｉら、Ｊ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，３０（９）ｐ．１６８６またはＳｅｅｌａ，Ｆ．ら、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，１９９８，１７（４），ｐ．７２９で記述されているように、調製でき、そしてリボフラノシル誘導体にカップリングできる。
【０１６５】
【化３６】
2006505537.tif 000028
Ｒ２０は、適当な脱離基（例えば、クロロまたはブロモ）である。
【０１６６】
（用途、試験および投与）
（用途）
本発明は、抗菌活性（Ｃ型肝炎ウイルスを含めて）を有する新規化合物を提供する。本発明の化合物は、ＨＣＶの複製に関与している酵素（ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを含めて）を阻害することにより、この複製を阻止する。それらはまた、ＨＣＶの作用または増殖で使用される他の酵素を阻害し得る。
【０１６７】
本発明の化合物はまた、プロドラッグヌクレオシドとして、使用できる。そういうものとして、それらは、細胞に吸収され、そしてキナーゼにより、細胞内でトリホスフェートにホスホリル化でき、次いで、ポリメラーゼ（ＮＳ５ｂ）の阻害剤となるか、および／または鎖停止剤として作用する。
【０１６８】
本発明の化合物は、単独で、またはウイルスを治療する他の化合物と併用して、使用され得る。
【０１６９】
（投与および医薬組成物）
一般に、本発明の化合物は、類似の有用性を与える薬剤に許容される投与様式のいずれかにより、治療有効量で、投与される。本発明の化合物の実際の量（すなわち、活性成分）は、多数の要因（例えば、治療する疾患の重症度、被験体の年齢および相対的な健康状態、使用する化合物の効力、投与経路および投与様式および他の要因）に依存している。この薬剤は、１日１回以上、好ましくは、１日１回または２回、投与できる。
【０１７０】
本発明の化合物の治療有効量は、約０．０５〜５０ｍｇ／受容者の体重１ｋｇ／日；好ましくは、約０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ／日、さらに好ましくは、約０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。それゆえ、７０ｋｇの人に投与するには、その投薬量範囲は、最も好ましくは、約３５〜７０ｍｇ／日である。
【０１７１】
一般に、本発明の化合物は、以下の経路のいずれか１つにより、医薬組成物として、投与される：経口、全身（例えば、経皮、鼻内もしくは座剤）、または非経口（例えば、筋肉内、静脈内もしくは皮下）投与。好ましい投与様式は、好都合な毎日投薬レジメン（これは、病気の程度に従って、調節できる）を使用する経口である。組成物は、錠剤、丸薬、カプセル剤、半固形物、粉剤、徐放処方、溶液、懸濁液、エリキシル剤、エアロゾル、または任意の他の適当な組成物の形状をとることができる。本発明の化合物を投与する他の好ましい様式は、吸入である。これは、特に、喘息および類似または関連した気道障害のような疾患を治療する際に、気道に治療剤を直接送達する有効な方法である（米国特許第５，６０７，９１５号を参照）。
【０１７２】
処方の選択は、種々の要因（例えば、薬剤の投与様式および薬剤物質のバイオアベイラビリティー）に依存している。吸入で送達するためには、この化合物は、液体溶液、懸濁液、エアロゾル、推進剤または乾燥粉剤として処方でき、そして投与に適当なディスペンサーに装填できる。複数の形式の薬剤吸入装置−噴霧吸入器、計量用量吸入器（ＭＤＩ）および乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）が存在している。噴霧装置は、高速の空気流れを生じ、これは、ミストとして治療剤（これは、液状に処方されている）を噴霧し、このミストは、患者の気道内に運ばれる。ＭＤＩは、典型的には、圧縮気体を詰めた処方である。起動すると、この装置は、圧縮気体により、測定した量の治療剤を排出し、それにより、所定量の薬剤を投与する信頼できる方法を与える。ＤＰＩは、遊離流動性粉末（これは、装置による吸気時に患者の気流に分散できる）の形態で、治療剤を分配する。遊離の流動性粉末を得るために、この治療剤は、適当な賦形剤（例えば、ラクトース）と処方できる。測定した量の治療剤は、カプセル形状で保存され、そして各起動と共に、分配される。
【０１７３】
最近では、特に、表面積を大きくする（すなわち、粒径を小さくする）ことによりバイオアベイラビリティーを高めることができるという原理に基づいて、特に、バイオアベイラビリティーに乏しい薬剤用の医薬品処方が開発されている。例えば、米国特許第４，１０７，２８８号は、１０〜１，０００ｎｍの粒径範囲の粒子を有する医薬品処方を記述しており、ここで、その活性物質は、高分子の架橋マトリックスで支持されている。米国特許第５，１４５，６８４号は、医薬品処方の製造を記述しており、ここで、その薬剤物質は、表面改質剤の存在下にて、ナノ粒子（４００ｎｍの平均粒径）まで微粉砕され、次いで、液体媒体で分散されて、著しく高いバイオアベイラビリティーを示す医薬品処方が得られる。
【０１７４】
これらの組成物は、一般に、少なくとも１種の薬学的に受容可能な賦形剤と組み合わせて、本発明の化合物またはそれらの混合物から構成される。受容可能な賦形剤は、非毒性であり、投与を助け、そして本発明の化合物の治療効果に悪影響を与えない。このような賦形剤は、任意の固形、液状、半固形、またはエアロゾル組成物の場合、気体状賦形剤（これは、一般に、当業者に入手可能である）であり得る。
【０１７５】
固形医薬品賦形剤には、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、コムギ、石灰、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルクなどが挙げられる。液状および半固形賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールおよび種々のオイル（石油起源、動物起源、植物起源または合成起源のもの（例えば、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油など）を含めて）から選択される。特に、注射可能溶液に好ましい液状担体には、水、生理食塩水、水性デキストロースおよびグリコールが挙げられる。
【０１７６】
圧縮気体は、本発明の化合物をエアロゾル形状で分配するのに使用され得る。この目的に適当な不活性気体には、窒素、二酸化炭素などがある。他の適当な医薬品賦形剤およびそれらの処方は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１８ｔｈ  ｅｄ．，１９９０）で記述されている。
【０１７７】
処方中のこの化合物の量は、当業者が使用する全範囲内で、変えることができる。典型的には、この処方は、重量パーセント（重量％）基準で、その全処方を基準にして、約０．０１〜９９．９９重量％の本発明の化合物を含有し、その残りは、１種またはそれ以上の適当な医薬品賦形剤である。好ましくは、この化合物は、約１〜８０重量％のレベルで、存在している。本発明の化合物を含有する代表的な医薬品処方は、以下で記述する。
【実施例】
【０１７８】
以下の実施例だけでなく本願全体を通じて、以下の略語は、以下の意味を有する。用語は、もし定義されていないなら、それらの一般的に認められた意味を有する。
【０１７９】
ＡｃＯＨまたはＨＯＡｃ＝酢酸
Ａｃ２Ｏ＝無水酢酸
ａｔｍ＝気圧
ＣＡＮ＝含セリウム硝酸アンモニウム
ｃｍ＝センチメートル
ｄ＝二重項
ｄｄ＝二重項の二重項
ｄｔ＝三重項の二重項
ＤＣＢ＝ジクロロベンジル
ＤＣＣ＝Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＭＡＰ＝ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥＭ＝ダルベッコ最小イーグル培地
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ＝ジチオスレイトール
ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸
ｅｑ．＝当量
ｅｔｈｅｒ＝ジエチルエーテル
ｇ＝グラム
ｈ＝時間
ＨＣＶ＝Ｃ型肝炎ウイルス
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＩＥＨＰＬＣ＝イオン交換高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＴＧ＝
ＩＵ＝国際単位
ｋｂ＝キロベース
ｋｇ＝キログラム
ｍ＝多重項
Ｍ＝モル
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｇ＝ミリグラム
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍ＝ミリメートル
ｍＭ＝ミリモル濃度
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ＭＳ＝質量スペクトル
ＮＢＳ＝ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ＝ｎ−クロロスクシンイミド
ｎｇ＝ナノグラム
ｎｍ＝ナノメートル
ｎＭ＝ナノモル濃度
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＮＴＡ＝ニトリロ三酢酸
ＮＴＰ＝ヌクレオチド三リン酸
ＲＰ  ＨＰＬＣ＝逆相高速液体クロマトグラフィー
ｓ＝一重項
ｔ＝三重項
ＴＢＡＦ＝フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
μＬ＝マイクロリットル
ｖ／ｖ＝容量：容量
ｗ／ｗ＝重量：重量
ｗｔ％＝重量パーセント
それに加えて、全ての反応温度は、特に明記しない限り、摂氏であり、そして全ての割合は、特に明記しない限り、モルパーセントである。
【０１８０】
（実施例１）
（６−ヒドロキシルアミノ−９−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリンおよび６−ヒドロキシルアミノ−９−（２’−Ｃ−メチル−α−Ｄ−リボフラノシル）プリン）
（工程１：６−クロロ−９−［２’−Ｃ−メチル−３’，５’−ビス−Ｏ−（２．４−ジクロロフェニルメチル）−β−Ｄ−リボフラノシル］プリンの合成）
【０１８１】
【化３７】
2006505537.tif 000029
６−クロロプリン（６ｇ、３８ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル１Ｌに懸濁した。ＮａＨ（１．５ｇ、オイル中で６０％）を加え、その混合物を、アルゴン雰囲気下にて、４時間攪拌した。１−Ｏ−メチル−３，５−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロフェニルメチル）−２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシド（７ｇ、１４ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン２００ｍＬに溶解し、０℃まで冷却し、そしてＨＢｒ／ＡｃＯＨを滴下した。その反応物を、０℃で、１時間保持し、そして室温で、さらに３時間以上保持した。次いで、溶媒を蒸発させた。その混合物を、乾燥トルエンと共に、２回蒸発させ、乾燥ジクロロメタン２００ｍＬに溶解し、そして塩基のナトリウム塩に加えた。その反応混合物を、室温で、一晩保持し、そして乾燥状態まで蒸発させた。その残留物を、酢酸エチルと水との間で分配した。水画分を酢酸エチル（４×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機画分をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、蒸発させた。その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／トルエン、３：７  ｖ／ｖ）で精製して、５．５ｇ（６８％）の保護ヌクレオシドを得た。ＭＳ：５２５．０７（Ｍ＋ＮＨ４＋）。
【０１８２】
（工程２：６−クロロ−９−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリンおよび６−クロロ−９−（２’−Ｃ−メチル−α−Ｄ−リボフラノシル）プリンの合成）
【０１８３】
【化３８】
2006505537.tif 000030
工程１から得た生成物の溶液（４．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、次いで、−７８℃まで冷却した。冷却した溶液に、三塩化ホウ素（ジクロロメタン中で１Ｍ）（１００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、−７８℃で、１時間、次いで、−２０℃で、数時間攪拌した。その反応物をジクロロメタン／メタノール  １：１（１００ｍＬ）でクエンチし、−２０℃で、０．５時間攪拌し、そして０℃で、アンモニア水で中和した。その固形物を濾過し、ジクロロメタン／メタノール  １：１で洗浄し、合わせた抽出物を、真空中で蒸発させた。その残留物をシリカゲルカラム（これは、溶離液として、クロロホルム／メタノールを使用する）で精製した。対応する画分を合わせ、濃縮し、そしてメタノール／エーテルから再結晶して、１．６ｇ（７０％）の表題化合物を得た。
【０１８４】
【化３８Ａ】
2006505537.tif 000031
母液をカラムクロマトグラフィーで再精製して、１５０ｍｇ（１０％）の６−クロロ−９−（２’−Ｃ−メチル−α−Ｄ−リボフラノシル）プリンを単離した。
【０１８５】
【化３８Ｂ】
2006505537.tif 000032
（工程３：６−ヒドロキシルアミノ−９−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシルプリンおよび６−ヒドロキシルアミノ−９−（２’−Ｃ−メチル−α−Ｄ−リボフラノシル）プリンの合成）
【０１８６】
【化３９】
2006505537.tif 000033
６−クロロ−９−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリン（３００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を乾燥エタノール３０ｍＬに懸濁し、そしてＯ−トリメチルシリルヒドロキシルアミン（１０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を２時間還流し、蒸発させ、その粗混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘカラム（２５０×２０ｍｍ）上のＲＰ  ＨＰＬＣ（これは、０〜１００％のアセトニトリル（水中）の勾配を使用する）で分離した。対応する画分を蒸発させて、灰白色発泡体として、２００ｍｇ（７０％）のベータ異性体であるＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  Ａ、３を得た。
【０１８７】
【化３９Ａ】
2006505537.tif 000034
工程２から得た６−クロロプリンヌクレオシドの対応するα−アノマーから、ヌクレオシドＢを得た。
【０１８８】
【化３９Ｂ】
2006505537.tif 000035
（実施例２）
（９−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−メトキシアミノプリン（１１１））
【０１８９】
【化４０】
2006505537.tif 000036
実施例１、工程３で記述したようにして、メトキシルアミンおよび６−クロロ−９−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリンから、上記化合物を合成した。
【０１９０】
【化４０Ａ】
2006505537.tif 000037
（実施例３）
（７−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−４−ヒドロキシルアミノ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１１７））
【０１９１】
【化４１】
2006505537.tif 000038
（工程１：７−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル−４−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１４１）の合成）
これを、ＷＯ０２／０５７２８７、ｐ２７〜３０で記述されているようにして、調製した。
【０１９２】
（工程２：７−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−４−ヒドロキシルアミノ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１１７））
ヌクレオシド１４１（３００ｍｇ、１ｍＭ）を乾燥エタノール（１０ｍＬ）に溶解した。ヒドロキシルアミンの溶液（これは、Ｐ．Ｋ．Ｃｈａｎｇ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９６５，８，８８４で記述されているようにして、調製した）を加え（１０ｍＭ）、その混合物を１時間還流し、次いで、真空中で濃縮した。その残留物をＨＰＬＣ（緩衝液Ａ中の０〜３０％の緩衝液Ｂ、３０分間、流速１０ｍＬ／分）で精製した。
【０１９３】
Ａ−０．２％の酢酸トリエチルアンモニウム（水中）、Ｂ−０．２％の酢酸トリエチルアンモニウム（ＣＨ３ＣＮ中）。対応する画分を合わせ、蒸発させ、水（３×１０ｍＬ）と共に蒸発させ、メタノール（１ｍＬ）に溶解し、そしてエーテル（３５ｍＬ）で沈殿させて、白色固形物として、１１７を得た。
【０１９４】
【化４１Ａ】
2006505537.tif 000039
（実施例４）
（６−ヒドロキシルアミノ−９−（２’−Ｃ−メチル−３’，５−ジホスファイト−β−Ｄ−リボフラノシル）プリン（４２））
（工程１：３’，５−ジホスファイト化合物の合成）
６−ヒドロキシルアミノ−９−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリン（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（３×１ｍＬ）と共に蒸発させることにより乾燥し、リン酸トリメチル５ｍＬに溶解し、そして０℃まで冷却した。三塩化リンを加え（０．１２ｍｍｏｌ）、続いて、プロトンスポンジ（０．１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、０℃で、２時間保持した。次いで、この反応物を（Ｂｕｔ３Ｎ）ＨＣＯ３でクエンチし、続いて、蒸発させた。その残留物を、実施例２６で記述したようにして、ＩＥ  ＨＰＬＣで精製し、そしてＲＦ  ＨＰＬＣで再精製した。
【０１９５】
【化４２】
2006505537.tif 000040
（工程２：表題化合物の合成）
このクロロプリンヌクレオチドをエタノール（３×２ｍＬ）と共に蒸発させ、エタノール５ｍＬに溶解し、そしてＯ−トリメチルシリルヒドロキシルアミン０．１ｍＬを加えた。その混合物を、６５℃で、５時間保持し、蒸発させ、そしてＲＰ  ＨＰＬＣ（水中のアセトニトリルの勾配）で精製した。表題化合物を含有する画分を蒸発させた。
【０１９６】
【化４２Ａ】
2006505537.tif 000041
（実施例５）
（７−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−４−メトキシルアミノ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１１８））
ヒドロキシルアミンをメトキシルアミンで置き換えて、ヌクレオシド１４１（実施例３、工程１）からヌクレオシド１１８を調製した。
【０１９７】
（実施例６）
（１−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−４−ヒドロキシルアミノ−ピラゾロ［３、４−ｄ］ピリミジン（１２０））
（工程１：２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−２’−メチル−１．５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（１４２）の合成）
１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンを６−ブロモプリンで置き換えることにより、実施例１で記述したようにして、ヌクレオシド１４２を合成した。
【０１９８】
（工程２：２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−２’−メチル−４−クロロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１４３）の合成）
ヌクレオシド１４２をトルエンに溶解し、１０当量のＳＯＣｌ２を加え、その混合物を、５０℃で、２時間加熱した。真空中で溶媒を蒸発させ、その残留物をトルエンと共に蒸発させ、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（トルエン−酢酸エチル、９：１  ｖ／ｖ）で精製した。対応する画分を蒸発させ、メタノール１０ｍＬに溶解し、そしてＮＨ４ＯＨ（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を、室温で、一晩保持し、そして蒸発させた。実施例３、工程２で記述したようにして、表題ヌクレオシドをＨＰＬＣで単離した。
【０１９９】
（工程３：１−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−４−ヒドロキシルアミノ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１２０））
実施例３、工程２で記述したようにして、ヌクレオシド１４３をヌクレオシド１２０に変換した。
【０２００】
（実施例７）
（１−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−４−メトキシルアミノ−ピラゾール［３、４−ｄ］ピリミジン（１１９））
メトキシルアミンをヒドロキシルアミンで置き換えて、ヌクレオシド１４３（実施例６、工程３）からヌクレオシド１１９を調製した。
【０２０１】
（実施例８）
（７−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−クロロ−４−ヒドロキシルアミノ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１２３））
ヌクレオシド１１７（０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却する。次いで、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解したＮＣＳ（０．１ｍｍｏｌ）を滴下し、その反応物を、０℃で、３０分間、そして室温で、３０分間攪拌する。この反応物をメタノール（５ｍＬ）でクエンチし、次いで、濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（これは、ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使う）にかけると、１２３が得られる。
【０２０２】
（実施例９）
（７−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−ブロモ−４−ヒドロキシルアミノ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１２４））
ＮＣＳをＮＢＳで置き換えて、１２３と同じ様式で、ヌクレオシド１２４を調製する。
【０２０３】
（実施例１０）
（７−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル−５−メチル−４−ヒドロキシルアミノ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１２５））
工程１：
ヌクレオシド１４１（１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却する。次いで、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解したＮＢＳ（１ｍｍｏｌ）を滴下し、その反応物を、０℃で、３０分間、そして室温で、３０分間攪拌する。この反応物をメタノール（５０ｍＬ）でクエンチし、次いで、濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（これは、ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使う）にかけると、７−ブロモ−６−クロロ−７−デアザプリンリボシドが得られる。
【０２０４】
工程２：
工程１から得たヌクレオシド（０．５ｍｍｏｌ）を１０％ジオキサン水溶液（２．５ｍＬ）に溶解し、そして炭酸カリウム（１．５ｍｍｏｌ）およびカリウムテトラキス（トリフェニル−ホスフィン）を加え、続いて、トリメチルボロキシン（０．５ｍｍｏｌ）を加える。その反応物を１８時間還流し、次いで、セライトで濾過し、そして濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（これは、ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用する）にかけると、７−メチル−６−クロロ−７−デアザプリンリボシドが得られる。
【０２０５】
工程３：
ヒドロキシルアミンを使用して、実施例３、工程２で記述したようにして、ヌクレオシド１２５を合成する。
【０２０６】
（実施例１１）
（７−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル−５−エチル−４−ヒドロキシルアミノ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１２８））
工程１：
実施例１０、工程１から得たヌクレオシド（０．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、次いで、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）を加える。次いで、この反応物に、ジエチル亜鉛を加え、その反応物を、６時間にわたって、還流状態まで加熱する。この反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、そして抽出的にワークアップする。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（これは、ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用する）にかけると、７−エチル−６−クロロ−７−デアザプリンリボシドが得られる。
【０２０７】
工程２：
ヒドロキシルアミンを使用して、実施例３、工程２で記述したようにして、ヌクレオシド１２８を合成する。
【０２０８】
（実施例１２）
（７−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル−５−シアノ−４−ヒドロキシルアミノ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１２６））
工程１：
実施例１０、工程１から得たヌクレオシド（０．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、次いで、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）を加える。次いで、この反応物に、シアン化亜鉛を加え、その反応物を、６時間にわたって、還流状態まで加熱する。この反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、そして抽出的にワークアップする。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（これは、ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用する）にかけると、７−シアノ−６−クロロ−７−デアザプリンリボシドが得られる。
【０２０９】
工程２：
ヒドロキシルアミンを使用して、実施例３、工程２で記述したようにして、ヌクレオシド１２６を合成する。
【０２１０】
（実施例１３）
（７−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−４−ヒドロキシルアミノ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン５−カルボキシルアミド（１２７））
工程１：
実施例１２、工程１から得たヌクレオシド（０．５ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１０ｍＬ）に溶解し、次いで、無水ＨＣｌで飽和する。その反応物を、室温で、一晩攪拌し、次いで、濃縮する。その残留物をエタノール（５ｍＬ）に再溶解し、次いで、水（１ｍＬ）を加え、その反応物を、２時間攪拌する。この溶液を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（これは、ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用する）によって精製すると、７−カルボキサミド−６−クロロ−７−デアザプリンリボシドが得られる。
【０２１１】
工程２：
ヒドロキシルアミンを使用して、実施例３、工程２で記述したようにして、ヌクレオシド１２７を合成する。
【０２１２】
（実施例１４）
（７−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−ブロモ−４−メトキシルアミノ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１２９））
実施例９で記述したようにして、１１８から、ヌクレオシド１２９を合成する。
【０２１３】
（実施例１５）
（７−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−メチル−４−メトキシルアミノ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１３０））
ヒドロキシアミンをメトキシアミンで置き換えて、実施例３、工程２で記述したようにして、ヌクレオシド１３０を合成する。
【０２１４】
（実施例１６）
（７−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−シアノ−４−メトキシルアミノ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１３１））
実施例１５で記述したようにして、実施例１０、工程２から得たヌクレオシドを１３１に変換する。
【０２１５】
（実施例１７）
（７−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−４−メトキシルアミノ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン５−カルボキシルアミド（１３２））
実施例１５で記述したようにして、実施例１２、工程２から得たヌクレオシドを１３２に変換する。
【０２１６】
（実施例１８）
（１−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−３−ブロモ−４−ヒドロキシルアミノ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１３３））
実施例９で記述したようにして、ヌクレオシド１２０を１３３に変換する。
【０２１７】
（実施例１９）
（１−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−３−メチル−４−ヒドロキシルアミノ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１３４））
実施例１０で記述した条件を使用して、１４３から、ヌクレオシド１３４を合成する。
【０２１８】
（実施例２０）
（１−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−３−シアノ−４−ヒドロキシルアミノ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１３５））
実施例１２で記述した条件を使用して、１４３から、ヌクレオシド１３５を合成する。
【０２１９】
（実施例２１）
（１−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−４−ヒドロキシルアミノ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１３６））
実施例１３で記述した条件を使用して、１４３から、ヌクレオシド１３６を合成する。
【０２２０】
（実施例２２）
（１−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−３−ブロモ−４−メトキシルアミノ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１３７））
実施例１０で記述した条件を使用して、化合物１１９から、ヌクレオシド１３７を合成する。
【０２２１】
（実施例２３）
（１−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−３−メチル−４−メトキシルアミノ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１３８））
ヒドロキシアミンをメトキシアミンで置き換えて、実施例１０で記述した条件を使用して、１４３から、ヌクレオシド１３８を合成する。
【０２２２】
（実施例２４）
（１−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−３−シアノ−４−メトキシルアミノ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１３９））
ヒドロキシアミンをメトキシアミンで置き換えて、実施例１２で記述した条件を使用して、１４３から、ヌクレオシド１３９を合成する。
【０２２３】
（実施例２５）
（１−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−４−メトキシルアミノ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン  ３−カルボキサミド（１４０））
ヒドロキシアミンをメトキシアミンで置き換えて、実施例１３で記述した条件を使用して、１４３から、ヌクレオシド１４０を合成する。
【０２２４】
（実施例２６）
（６−ヒドロキシルアミノ−９−β−Ｄ−リボフラノシルプリン  ５’−トリホスフェート）
実施例２６は、不活性化合物であるが、ヒドロキシルアミン置換プリンのトリホスフェートの合成を説明する目的のために、含める。
【０２２５】
【化４３】
2006505537.tif 000042
（工程１：６−クロロ−９−β−Ｄ−リボフラノシルプリン  ５’−トリホスフェートの合成）
【０２２６】
【化４４】
2006505537.tif 000043
６−クロロ−９−β−Ｄ−リボフラノシルプリン（２７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦと共に、３回蒸発させ、ＰＯ（ＯＭｅ）３（２ｍＬ）に溶解し、５℃まで冷却し、そしてＰＯＣｌ３（３５μＬ）およびプロトンスポンジ（６４ｍｇ）を加えた。その混合物を、５℃で、３時間攪拌し、次いで、ピロリン酸テトラブチルアンモニウム（２ｍｍｏｌ、０．５Ｍ  ＤＭＦ溶液４ｍＬ）を加え、この混合物を、同じ温度で、さらに２時間保持した。その反応を、（Ｅｔ３Ｎ）ＨＣＯ３緩衝液（ｐＨ７．５）に続いて水でクエンチした。溶媒を蒸発させ、その残留物をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、そしてエーテル（３０ｍＬ）で沈殿させた。その固形残留物を、Ｖｉｄａｃカラム（２５０×１０ｍｍ）上のＩＥ  ＨＰＬＣ（０〜１００％のＢ）で精製した。緩衝液Ａは、２５ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４／Ｎａ２ＨＰＯ４（ｐＨ３）であり、緩衝液Ｂは、３１０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４／Ｎａ２ＨＰＯ４（ｐＨ３）であった。最後のピークを集め、５ｍＬの容量まで濃縮し、そしてＰｈｅｎｏｍｉｎｅｘカラム（２５０×２０ｍｍ）上のＲＰ  ＨＰＬＣ（緩衝液Ａ中で、０〜１００％の緩衝液Ｂの勾配）で再精製した。緩衝液Ａは、酢酸トリエチルアンモニウムの０．５Ｍ水溶液であり、緩衝液Ｂは、酢酸トリエチルアンモニウムの０．５Ｍアセトニトリル溶液であった。表題化合物の画分を合わせ、蒸発させ、水と共に３回蒸発させ、そして水から凍結乾燥した。
【０２２７】
【化４５】
2006505537.tif 000044
（工程２：６−ヒドロキシルアミノ−９−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリン５’−トリホスフェートの合成）
工程１から得たトリホスフェートを、無水エタノールと共に、３回蒸発させ、無水エタノールに溶解し、そしてＯ−トリメチルシリルヒドロキシルアミン（１０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、６５℃で、０．５時間加熱し、ＨＣｌ／ジオキサンで中和し、そして蒸発させた。この粗混合物をＰｈｅｎｏｍｉｎｅｘカラム（２５０×２０ｍｍ）上のＲＰ  ＨＰＬＣ（これは、水中での０〜１００％のアセトニトリル勾配を使用する）で分離した。対応する画分を濃縮し、そして水から凍結乾燥した。
【０２２８】
【化４５Ａ】
2006505537.tif 000045
（実施例２７）
（６−ヒドロキシルアミノ−９（２’−メチル−β−Ｄ−リボフラノシルプリン５’−トリホスフェート（２２７））
【０２２９】
【化４６】
2006505537.tif 000046
実施例２６、工程１〜２で記述したようにして、６−クロロ−９−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリンから、表題化合物を合成した。
【０２３０】
【化４７】
2006505537.tif 000047
（実施例２８）
（１−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−４−ヒドロキシルアミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１２０））
（工程１：４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの合成）
【０２３１】
【化４８】
2006505537.tif 000048
Ｒ．ＲｏｂｉｎｓのＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５７，Ｖ．７９，Ｎ２０，Ｐ．６４０７−６４１５で記述されているようにして、４−ヒドロキシピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンおよびＰＯＣｌ３から、４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを合成した。
【０２３２】
（工程２：１−［２’−Ｃ−メチル３’，５’−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロフェニルメチル）−β−Ｄ−リボフラノシル］−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの合成）
【０２３３】
【化４９】
2006505537.tif 000049
実施例１、工程１で記述したようにして、４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（工程１）および１−Ｏ−メチル−３，５−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロフェニルメチル）−２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシドから、表題化合物を合成した。
【０２３４】
ＭＳ：５２５．０７（Ｍ＋ＮＨ４＋）。
【０２３５】
（工程３：１−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジンの合成）
【０２３６】
【化５０】
2006505537.tif 000050
実施例１、工程２で記述したようにして、工程２から得たヌクレオシドから、表題化合物を合成した。
【０２３７】
ＭＳ：３０１．９３（Ｍ＋Ｈ
（工程４：１−（２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−４−ヒドロキシルアミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３．４−ｄ］ピリミジン
【０２３８】
【化５１】
2006505537.tif 000051
実施例１、工程３で記述したようにして、工程３から得たヌクレオシドから、表題化合物を合成した。ＭＳ：２９８．１３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３９】
（実施例２９）
【０２４０】
【化５２】
2006505537.tif 000052
（２−（４−アミノ−５−エチニル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−ヒドロキシメチル−メチル−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール（２２９））
（工程１：４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの合成）
Ａ．Ｇａｎｇｊｅｅら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００３）４６，５９１−６００で記述されているようにして、６−クロロプリン（Ｔｏｒｏｎｔｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）から、４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを合成した。
【０２４１】
（工程２：４−クロロ−５−トリメチルシラニルエチニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの合成）
Ａ．Ｇａｎｇｊｅｅら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００３）４６，５９１−６００で記述されているようにして、４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（工程１）から、４−クロロ−５−トリメチルシラニルエチニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを合成した。
【０２４２】
（工程３：２−（４−クロロ−５−トリメチルシラニルエチニル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシメチル）−３−メチル−テトラヒドロ−フラン−３−オールの合成）
工程２から得た２−（４−クロロ−５−トリメチルシラニルエチニル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシメチル）−３−メチル−テトラヒドロフラン−３−オール（０．４４０ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を、無水アセトニトリル３１ｍＬに懸濁した。ＮａＨ（オイル中で６０％）（０．０６３ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、アルゴン雰囲気下にて、４時間攪拌した。その間、１−Ｏ−メチル−３，５−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロフェニルメチル）−２’−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシド（０．３３９ｇ、０．９０２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、０℃まで冷却し、そしてＨＢｒ（０．７５ｍＬ、ＡｃＯＨ中で３０％ｗ／ｗ）を滴下した。その反応物を、０℃で、１時間維持し、そして室温で、さらに２．５時間維持し、次いで、溶媒を蒸発させた。この混合物を、無水トルエンと共に、３回蒸発させ、無水アセトニトリル１０ｍＬに溶解し、そして塩基のナトリウム塩に加えた。その反応混合物を、室温で、一晩保持し、そして乾燥状態まで蒸発させた。その残留物を、酢酸エチルと水との間で分配した。その水画分を酢酸エチル（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、蒸発させた。その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン、５：１００  ｖ／ｖ）で精製して、０．２１５ｇ（３３％）の保護ヌクレオシドを得た。ＭＳ：７１４．０８（Ｍ＋１）。
【０２４３】
（工程４：２−（４−クロロ−５−トリメチルシラニルエチニル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−ヒドロキシメチル−３−メチル−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール）
工程３から得た生成物（０．２１５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液（これは、−７８℃で維持した）に、三塩化ホウ素（ジクロロメタン中で１Ｍ）（２．９ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、−７８℃で、１時間、次いで、−２０℃で、一晩攪拌した。その反応をジクロロメタン／メタノール（１：１、７．５ｍＬ）でクエンチし、−２０℃で、０．５時間攪拌し、そして０℃で、アンモニア水で中和した。その固形物を濾過し、ジクロロメタン／メタノール（１：１）で洗浄し、合わせた抽出物を真空中で蒸発させた。その残留物を、溶離液としてクロロホルム／メタノール（１：１）を使って、シリカゲルカラムで精製した。対応する画分を合わせ、濃縮して、０．０８２ｇ（７０％）の脱保護ヌクレオシドを得た。
【０２４４】
（工程５：２−（５−エチニル−４−ヒドロキシアミノ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−ヒドロキシメチル−３−メチル−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール）
工程４から得た化合物を無水エタノールに懸濁し、そしてＯ−トリメチルシリルヒドロキシルアミン（１０当量）を加える。その混合物を２時間還流し、蒸発させ、その粗混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘカラム（２５０×２０ｍｍ）上のＲＰ  ＨＰＬＣ（これは、３０分間にわたって、１０ｍＬ／分で、水中にて、０〜３０％のアセトニトリルの勾配を使用する）で精製する。
【０２４５】
（実施例３０）
【０２４６】
【化５３】
2006505537.tif 000053
（２−（４−ヒドロキシアミノ−５−ビニル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−ヒドロキシメチル−３−メチル−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール（２３０））
実施例２９から得た表題化合物をＴＨＦに溶解し、そして１モルの水素が消費されるまで、リンドラー触媒の存在下にて、水素（１ａｔｍ）下に置く。
【０２４７】
（実施例３１）
（２−（４−ヒドロキシアミノ−５−オキサゾール−５−イル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−ヒドロキシメチル−３−メチル−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール（２３１））
【０２４８】
【化５４】
2006505537.tif 000054
（工程１：４−クロロ−７−（３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−３−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン−５−カルボアルデヒド）
Ｓ．ＷａｔａｎａｂｅおよびＴ．Ｕｅｄａ．Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ（１９８３）２（２），１１３−１２５で記述されている手順に従って、多段階反応経路により、４−クロロ−７−（３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボアルデヒドを合成する。しかしながら、ツベルシディン（ｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎ）の代わりに、２−（４−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−ヒドロキシメチル−３−メチル−テトラヒドロフラン−３，４−ジオールを使用する。
【０２４９】
（工程２：２−（４−クロロ−５−オキサゾール−５−イル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−ヒドロキシメチル−３−メチル−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール）
工程１から得た化合物に、ＭｅＯＨ中のイソシアン下トシルメチル（１当量）（これは、Ｋ２ＣＯ３（１当量）を含有する）を加え、その混合物を、出発物質が消費されるまで、加熱還流する。真空中にて溶媒を除去し、その粗混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘカラム（２５０×２０ｍｍ）上のＲＰ  ＨＰＬＣ（これは、３０分間にわたって、１０ｍＬ／分で、水中にて、０〜３０％のアセトニトリルの勾配を使用する）で精製する。
【０２５０】
（工程３：２−（４−ヒドロキシアミノ−５−オキサゾール−５−イル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−ヒドロキシメチル−３−メチル−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール）
工程２から得た化合物を無水エタノールに懸濁し、そしてＯ−トリメチルシリルヒドロキシルアミン（１０当量）を加える。その混合物を２時間還流し、蒸発させ、その粗生成物を、Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘカラム（２５０×２０ｍｍ）上のＲＰ  ＨＰＬＣ（これは、３０分間にわたって、１０ｍＬ／分で、水中にて、０〜３０％のアセトニトリルの勾配を使用する）で精製して、表題化合物を得る。
【０２５１】
（実施例３２）
（中間体メチル２−メチル−３，５−ビス（ＤＣＢ）−リボースの調製）
【０２５２】
【化５５】
2006505537.tif 000055
（工程１：メチル−２，３，５−トリス−Ｏ−２，４−ジクロロベンジル）−１−Ｏ−メチル−Ｄ−リボフラノースの調製）
市販のＤ−リボースで出発して、Ｍａｒｔｉｎ，Ｐ．；Ｈｅｌｖ．Ｃｌａｉｍ．Ａｃｔａ，１９９５，７８，４８６で記述されている方法を使用して、表題化合物を合成する。
【０２５３】
（工程２：メチル−３，５−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロベンジル）−１−Ｏ−メチル−Ｄ−リボフラノースの調製）
工程１の生成物（１７１．６０ｇ、０．２６７６ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．８Ｌ）（これは、０℃まで冷却した）溶液に、攪拌しながら、ＣＨ２Ｃｌ２（１３４ｍＬ）中の塩化スズ（３１．５２２ｍＬ、０．２６７６ｍｏｌ）を滴下した。この溶液を、３℃で、２７時間保持した後、別のＳｎＣｌ４（５．０３１ｍＬ、０．０４２８２ｍｏｌ）を加え、その溶液を、３℃で、一晩保持した。４３時間後、この溶液を１．９Ｌ飽和ＮａＨＣＯ３溶液に慎重に加えることにより、その反応物をクエンチした。セライトで濾過することにより、スズ塩を除去し、その後、その有機相を単離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で蒸発させた。暗黄色原料油の収量は、１７３．６ｇであり、これは、塩化２，４−ジベンゾイルを含有している。この粗製オイルを、次の工程で、さらに精製することなく使用した。
【０２５４】
（工程３：メチル−２−Ｏ−アセチル−３，５−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロベンジル−１−Ｏ−メチル−Ｄ−リボフラノースの調製）
上記工程２から得た原料油のピリジン（１．３７９Ｌ）溶液（１７３．６ｇ、０．３６００ｍｏｌ）に、Ａｃ２Ｏ（３３．９７０ｍＬ、０．３６００ｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．３７６６ｇ、０．０１１２７ｍｏｌ）を加えた。室温で２１時間攪拌した後、Ｈ２Ｏ（１．４Ｌ）を加えた。この溶液を、濃ＨＣｌ（１．４Ｌ）で酸性化した。酸性化した生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。その残留物を、８５．７５ｇ（０．１６３６ｍｏｌ）の透明油として、単離した。
【０２５５】
（工程４：３，５−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロベンジル）−１−Ｏ−メチル−Ｄ−リボフラノースの調製）
上記工程３から得た化合物（８５．７５ｇ、０．１６３６ｍｏｌ）を、飽和含メタノール炭酸カリウム８２０ｍＬ中にて、室温で、４５分間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。その油性残留物をＣＨ２Ｃｌ２（８２０ｍＬ）に懸濁し、水（４９３ｍＬ＋５×３２８ｍＬ）およびブライン（３２８ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＮａＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、この生成物を得た。このオイル（７５．９３ｇ、０．１５７３ｍｏｌ）を、次の工程で、さらに精製することなく、直ちに使用した。
【０２５６】
（工程５：３，５−ビス−Ｏ−（２，４−ジクロロベンジル）−１−Ｏ−メチル−Ｄ−エリスロ−ペンタフラノス−２−ルロースの調製）
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ過ヨージナン（ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）（１０６．７５ｇ、０．２５１７ｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（７４０ｍＬ）氷冷懸濁液に、アルゴン下にて、０．５時間にわたって、上記工程４の生成物の無水ＣＨ２Ｃｌ２（６６２ｍＬ）を滴下した。その反応混合物を、０℃で、０．５時間、次いで、室温で、６日間攪拌した。この混合物を無水Ｅｔ２Ｏ（１．２６Ｌ）で希釈し、そしてＮａＨＣＯ３飽和水溶液４．７Ｌ中のＮａ２Ｓ２Ｏ３５Ｈ２Ｏ（２４１．２ｇ、１．５２５８ｍｏｌ）の氷冷混合物に注いだ。層分離し、その有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液１．３Ｌ、水１．７Ｌおよびブライン１．３Ｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、表題化合物を得た。この表題化合物（７２．３８ｇ、０．１５０７ｍｏｌ）を、次の工程で、さらに精製することなく使用した。
【０２５７】
（工程６：表題化合物の調製）
上記工程５の生成物（７２．３８ｇ、０．１５０７ｍｏｌ）の無水Ｅｔ２Ｏ（５０２ｍＬ）溶液に、５５℃で、ＭｅＭｇＢｒの無水Ｅｔ２Ｏ（５００ｍＬ）溶液を滴下した。その反応混合物を−３０℃まで温め、そして−３０〜−１５℃で、４時間にわたって、機械攪拌し、次いで、２Ｌ氷冷水に注いだ。室温で０．５時間激しく攪拌した後、この混合物をセライトのパッド（１４×５ｃｍ）で濾過し、これを、Ｅｔ２Ｏと共に十分に攪拌した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。その残留物をヘキサン（粗製物１グラムあたり、約１ｍＬ）に溶解し、シリカゲルカラム（ヘキサン中で１．５Ｌのシリカゲル）に適用し、そしてヘキサンおよび［４：１のヘキサン：酢酸エチル、ｖ／ｖ］で溶出して、５３．５８ｇ（０．１０８０ｍｏｌ）の精製した最終生成物を得た。表題化合物の形態は、灰黄色の粘稠なオイルの形態であった。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１４．０６（Ｍ＋ＮＨ４＋）。
【０２５８】
（生物学的実施例）
（実施例１．抗Ｃ型肝炎活性）
本発明の化合物は、ＨＣＶポリメラーゼを阻害することによって、複製サイクルに必要とされる他の酵素を阻害することによって、または他の経路によって抗Ｃ型肝炎活性を示す。多数のアッセイが、これらの活性を評価するために公表されている。培養物中のＨＣＶウイルスの総量の増加を評価する一般的な方法は、以下に開示されている：Ｍｉｌｅｓらに対する米国特許第５，７３８，９８５号。インビトロアッセイは、以下に報告されている：Ｆｅｒｒａｒｉら、Ｊｎｌ．ｏｆ  Ｖｉｒ．，７３：１６４９−１６５４，１９９９；Ｉｓｈｉｉら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２９：１２２７−１２３５，１９９９；Ｌｏｈｍａｎｎら、Ｊｎｌ  ｏｆ  Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．，２７４：１０８０７−１０８１５，１９９９；およびＹａｍａｓｈｉｔａら、Ｊｎｌ．ｏｆ  Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．，２７３：１５４７９−１５４８６，１９９８。
【０２５９】
ＷＯ  ９７／１２０３３（発明者としてＥｍｏｒｙ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ｌｉｓｔｉｎｇ  Ｃ．ＨａｇｅｄｏｒｎおよびＡ．Ｒｅｉｎｏｌｄｕｓによって１９９６年９月２７日に出願、これは、Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６０／００４，３８３（１９９５年９月に出願）に対して優先権を主張する）は、本明細書中に記載される化合物の活性を評価するために使用され得るＨＣＶポリメラーゼアッセイを記載する。別のＨＣＶポリメラーゼアッセイは、Ｂａｒｔｈｏｌｏｍｅｕｓｚら、Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ（ＨＣＶ）ＲＮＡ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  ａｓｓａｙ  ｕｓｉｎｇ  ｃｌｏｎｅｄ  ＨＣＶ  ｎｏｎ−ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ；Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ  １９９６：１（Ｓｕｐｐ  ４）１８−２４によって記載されている。
【０２６０】
ＨＣＶ薬物由来のキナーゼ活性の減少を測定するスクリーニングは、以下に開示される：Ｋａｔｚｅらに対する米国特許第６，０３０，７８５号、Ｄｅｌｖｅｃｃｈｉｏらに対する米国特許、およびＪｕｂｉｎらに対する米国特許第５，７５９，７９５号。候補ＨＣＶ薬物のプロテアーゼ阻害活性を測定するスクリーニングは、以下に開示される：Ｓｕらに対する米国特許第５，８６１，２６７号、Ｄｅ  Ｆｒａｎｃｅｓｃｏらに対する米国特許第５，７３９，００２号、Ｈｏｕｇｈｔｏｎらに対する米国特許第５，５９７，６９１号。
【０２６１】
（実施例２．レプリコンアッセイ）
細胞株、ＥＴ（Ｈｕｈ−ｌｕｃｕｂｉｎｅｏ−ＥＴ）は、ＨＣＶ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼに対して本発明の化合物をスクリーニングするために使用される。ＥＴ細胞株を、Ｉ３８９ｌｕｃ−ｕｂｉ−ｎｅｏ／ＮＳ３−３’／ＥＴ；ホタルルシフェラーゼ−ユビキチン−ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ融合タンパク質および細胞培養物順応性変異体を含むＥＭＣＶ−ＩＲＥＳ駆動ＮＳ３−５Ｂポリタンパク質を有するレプリコン、を提供するＲＮＡ転写物を用いて安定にトランスフェクトする（Ｅ１２０２Ｇ；Ｔ１２８０Ｉ；Ｋ１８４６Ｔ）（Ｋｒｉｅｇｅｒら、２００１および未公表）。ＥＴ細胞を、ＤＭＥＭ（１０％胎仔ウシ血清、２ｍＭグルタミン、ペニシリン（１００ＩＵ／ｍＬ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）、１×非必須アミノ酸、および２５０μｇ／ｍＬ  Ｇ４１８（「Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ」）を補充されている）中で増殖させる。これらは、全てＬｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ）から入手可能である。この細胞を、９６ウェルプレートに０．５〜１．０×１０４細胞／ウェルでプレーティングし、２４時間インキュイベートし、その後ヌクレオシドアナログを添加する。次いで、それぞれ５μＭおよび５０μＭのこの化合物を、細胞に添加する。ルシフェラーゼ活性を、溶解緩衝液および基質（カタログ番号、Ｇｌｏ−溶解緩衝液Ｅ２６６１およびＢｒｉｇｈｔ−ＧｌｏルシフェラーゼシステムＥ２６２０  Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を添加した４８〜７２時間後に測定する。細胞は、アッセイの間コンフルエントすぎるべきでない。複製の阻害割合を、化合物のないコントロールと比較してプロットする。同じ条件下で、化合物の細胞傷害性を、細胞増殖試薬ＷＳＴ−１（Ｒｏｃｈｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して測定する。抗ウイルス性活性を示すが、十分な細胞傷害性を示さないこの化合物を、ＩＣ５０およびＴＣ５０について測定するために選択する。
【０２６２】
（実施例３．組換えＨＣＶ−ＮＳ５ｂのクローニングおよび発現）
ＮＳ５ｂタンパク質のコード配列を、以下のプライマーを使用して、Ｌｏｈｍａｎｎ，Ｖ．ら（１９９９）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８５，１１０−１１３によって記載されるようにｐＦＫＩ３８９ｌｕｃ／ＮＳ３−３’／ＥＴからＰＣＲによってクローン化する：
【０２６３】
【数１】
2006505537.tif 000056
（配列番号１）
【０２６４】
【数２】
2006505537.tif 000057
（配列番号２）。
【０２６５】
このクローン化フラグメントはＣ末端の２１アミノ酸残基を失っている。このクローン化フラグメントは、タンパク質のカルボキシ末端でエピトープタグ（Ｈｉｓ）６を提供するＩＰＴＧ誘導性発現プラスミドに挿入される。
【０２６６】
組換え酵素は、ＸＬ−１細胞中で発現され、そして発現の導入の後に、このタンパク質は、ニッケル−ＮＴＡカラムのアフィニティークロマトグラフィーを使用して精製される。保存条件は、−２０℃にて、１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ  ７．５）、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ、２０％グリセロールである。
【０２６７】
（実施例４．ＨＣＶ−ＮＳ５ｂ酵素活性）
ポリメラーゼ活性を、ポリＡ鋳型（１０００〜１００００ヌクレオチド）およびオリゴ−Ｕ１２プライマーを使用するＲＮＡ産物への放射標識化ＵＴＰの取り込みを測定することによってアッセイする。あるいは、ＨＣＶゲノムの一部を鋳型として使用し、放射標識化ＧＴＰを使用する。一般的に、アッセイ混合物（５０μＬ）は、１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０ｍＭ  ＫＣｌ、１ユニット／μＬ  ＲＮＡｓｉｎ、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０μＭ  各ＮＴＰ、α−［３２Ｐ］−ＧＴＰ、１０ｎｇ／μＬ  ポリＡ鋳型および１ｎｇ／μＬ  オリゴＵプライマーを含む。試験化合物を、０〜１％  ＤＭＳＯを含有する水中に溶解する。代表的に、化合物を、１ｎＭ〜１０μＭの濃度で試験する。反応を酵素の添加で開始し、そして室温または３０℃にて１〜２時間維持する。反応を、２０μＬの１０ｍＭ  ＥＤＴＡでクエンチし、そして反応混合物（５０μＬ）をＤＥ８１フィルターディスクにスポットし、放射標識化ＲＮＡ産物を捕捉する。０．５ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４（３回）、水（１回）、およびエタノール（１回）で洗浄した後、取り込まれていないＮＴＰを取り除き、このディスクを乾燥し、そして放射活性の取り込みを、シンチレーション計数によって測定する。
【０２６８】
（処方実施例）
以下は、式ＩＶまたはＩＶＡの化合物を含む代表的な薬学的処方物である。
【０２６９】
（実施例１：錠剤処方物）
以下の成分を十分に混合し、単一の錠剤に押し固める。
【０２７０】
【表１】
2006505537.tif 000058
（実施例２：カプセル処方物）
以下の成分を十分に混合し、そしてハードシェルゼラチン（ｈａｒｄ−ｓｈｅｌｌ  ｇｅｌａｔｉｎ）カプセルに充填する。
【０２７１】
【表２】
2006505537.tif 000059
（実施例３：懸濁処方物）
以下の成分を混合し、経口投与のための懸濁液を形成する。
【０２７２】
【表３】
2006505537.tif 000060
（実施例４：注射可能処方物）
以下の成分を混合し、注射可能な処方物を形成する。
【０２７３】
【表４】
2006505537.tif 000061
（実施例５：坐剤処方物）
全量２．５ｇ坐剤を、Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｈ−１５（飽和植物脂肪酸のトリグリセリド；Ｒｉｃｈｅｓ−Ｎｅｌｓｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）と本発明の化合物を混合することによって調製し、そして以下の組成物を有する。
【０２７４】
【表５】
2006505537.tif 000062
前述の記述から、上記発明における種々の改良および変更は、当業者に想起される。添付の請求の範囲の範囲内に入るこのような改良は、本明細書中に含まれると解釈される。
【配列表】
2006505537.tif 000063
2006505537.tif 000064
【国際調査報告】
2006505537.tif 000074