(57)【要約】女性の性的欲求および性的反応性を高めるために、随時に投与可能な、即放性局所用薬学的組成物が提供される。この処方物は、ＩＩＩ型、ＩＶ型、Ｖ型または非特異的なホスホジエステラーゼインヒビターを作用薬として含む。本発明の処方物および方法は、女性の性的欲求および性的反応性を高めるだけでなく、女性の性器の組織健常性を改善し、膣萎縮を予防し、性交不快症の結果としての性交中の疼痛を防止し、性交不快症およびその他の症状に関連した膣の掻痒および乾燥を軽減するのにも有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
女性個体における性的欲求および性的反応性を高めるための随時の局所薬学的処方物であって、ここで、該処方物は、以下：
（ａ）ＩＩＩ型ホスホジエステラーゼインヒビター、ＩＶ型ホスホジエステラーゼインヒビター、Ｖ型ホスホジエステラーゼインヒビターおよび非特異的ホスホジエステラーゼインヒビターから選択される薬理学的に有効な単位投薬量のホスホジエステラーゼインヒビターであって、ここで、該単位投薬量が、約５μｇ〜約１２５ｍｇの範囲である、ホスホジエステラーゼインヒビター；ならびに
（ｂ）該個体の外陰部および／または膣の粘膜表面との接触後、約１分〜約６０分以内に、該処方物からの該ホスホジエステラーゼインヒビターの完全な放出を提供する、薬学的に受容可能な局所キャリア
を含有する、処方物。
【請求項２】
前記単位投薬量が、約５０μｇ〜約５０ｍｇの範囲である、請求項１に記載の処方物。
【請求項３】
前記薬学的に受容可能な局所キャリアが、該個体の外陰部および／または膣の粘膜表面との接触後、約５分〜約６０分以内に、前記処方物からの前記ホスホジエステラーゼインヒビターの完全な放出を提供する、請求項１または請求項２に記載の処方物。
【請求項４】
前記ホスホジエステラーゼインヒビターが、ＩＩＩ型ホスホジエステラーゼインヒビターである、請求項１、２または３のいずれか１項に記載の薬学的処方物。
【請求項５】
前記ＩＩＩ型ホスホジエステラーゼインヒビターが、ビピリジン、イミダゾロン、イミダゾリン、ジヒドロピリダジノン、キノリノン、アナグレリド、ベモラダン（ｂｅｍｏｒａｄａｎ）、イソマゾール（ｉｓｏｍａｚｏｌｅ）、リキサジノン（ｌｉｘａｚｉｎｏｎｅ）、ピモベンダン（ｐｉｍｏｂｅｎｄａｎ）、シグアゾダン（ｓｉｇｕａｚｏｄａｎ）およびトレキンシン（ｔｒｅｑｕｉｎｓｉｎ）からなる群より選択される、請求項４に記載の薬学的処方物。
【請求項６】
前記ＩＩＩ型ホスホジエステラーゼインヒビターが、（５−（４−アセトアミドフェニル）ピラジン−２−（１Ｈ）−オン）、アムリノン、アネルグレリド（ａｎｅｒｇｒｅｌｉｄｅ）、ベモラダン、シロスタミド（ｃｉｌｏｓｔａｍｉｄｅ）、シロスタゾール、エノキシモン（ｅｎｏｘｉｍｏｎｅ）、イマゾダン（ｉｍａｚｏｄａｎ）、インドリダン（ｉｎｄｏｌｉｄａｎ）、イソマゾール（ｉｓｏｍａｚｏｌｅ）、リキサジノン、５−メチルイマゾダン（ｍｅｔｈｙｌｉｍａｚｏｄａｎ）、ミルリノン、ピモベンダン、ピロキシモン（ｐｉｒｏｘｉｍｏｎｅ）、シグアゾダン、トレケンシン（ｔｒｅｑｕｅｎｓｉｎ）およびベスナリノンから選択される、請求項５に記載の薬学的処方物。
【請求項７】
前記ホスホジエステラーゼインヒビターが、ＩＶ型ホスホジエステラーゼインヒビターである、請求項１、２または３のいずれか１項に記載の薬学的処方物。
【請求項８】
前記ＩＶ型ホスホジエステラーゼインヒビターが、ロリプラム、４−（３−ブチルオキシ−４−メトキシフェニル）−イミダゾリジノン（ＲＯ２０−１７２４）、ニトラクアゾン（ｎｉｔｒａｑｕａｚｏｎｅ）、１−（カルボメトキシフェニル）−３−ベンジルピリド［２，３ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）ジオン（ＣＰ−７７０５９）、１−（３−ニトロフェニル）−３−（４−ピリジルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−２，４−ジオン（ＲＳ−２５３４４−００）、デンブフィリン（ｄｅｎｂｕｆｙｌｌｉｎｅ）、エタゾレート（ｅｔａｚｏｌａｔｅ）、５−［１−（３、４−ジメトキシベンゾイル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（ｃｈｉｎｏｌｉｎ）−６−イル］−６−メチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン（ＥＭＤ５４６２２）、アロフィリン（ａｒｏｆｙｌｌｉｎｅ）およびこれらの誘導体からなる群より選択される、請求項７に記載の薬学的処方物。
【請求項９】
前記ホスホジエステラーゼインヒビターが、Ｖ型ホスホジエステラーゼインヒビターである、請求項１、２または３のいずれか１項に記載の薬学的処方物。
【請求項１０】
前記Ｖ型ホスホジエステラーゼインヒビターが、ピラゾロピリミジノン、グリセオリン酸（ｇｒｉｓｅｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）誘導体、２−フェニルプリノン、フェニルピリドン誘導体、ピリミジン、ピリミドピリミジン、プリン、キナゾリン、キナゾリノン、キノキサリン、ベンズイミダゾール、シクロヘプタイミダゾール、フェニルピリミジノン、イミダゾキナゾリンおよびイミダゾキノキサリノンまたはそのアザアナログからなる群より選択される、請求項８に記載の薬学的処方物。
【請求項１１】
前記Ｖ型ホスホジエステラーゼインヒビターがピラゾロピリミジノンである、請求項１０に記載の薬学的処方物。
【請求項１２】
前記Ｖ型ホスホジエステラーゼインヒビターが、シルデナフィルおよびその酸付加塩より選択される、請求項１１に記載の薬学的処方物。
【請求項１３】
前記Ｖ型ホスホジエステラーゼインヒビターがタダラフィルである、請求項９に記載の薬学的処方物。
【請求項１４】
前記Ｖ型ホスホジエステラーゼインヒビターがザプリナストである、請求項９に記載の薬学的処方物。
【請求項１５】
前記Ｖ型ホスホジエステラーゼインヒビターがジピリダモールである、請求項９に記載の薬学的処方物。
【請求項１６】
前記Ｖ型ホスホジエステラーゼインヒビターがバルデナフィルである、請求項９に記載の薬学的処方物。
【請求項１７】
前記Ｖ型ホスホジエステラーゼインヒビターが、（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンジルアミノ）−５−［Ｎ−（２−ピリミジニルメチル）カルバモイル］ピリミジン、２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−［Ｎ−（２−モルホリノエチル）カルバモイル］−ピリミジンおよび（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンジルアミノ）−５−［Ｎ−（１，３，５−トリメチル−４−ピラゾリル）カルバモイル］−ピリミジンより選択される、請求項９に記載の薬学的処方物。
【請求項１８】
前記ホスホジエステラーゼインヒビターが非特異的ホスホジエステラーゼインヒビターである、請求項１、２または３のいずれか１項に記載の薬学的処方物。
【請求項１９】
前記ホスホジエステラーゼインヒビターが、テオフィリン、ＩＢＭＸ、ペントキシフィリンおよびパパベリンからなる群より選択される、請求項１８に記載の薬学的処方物。
【請求項２０】
追加の活性因子をさらに含む、請求項１に記載の薬学的処方物。
【請求項２１】
女性個体における性的欲求および性的反応性っを高めるための方法であって、該方法は、該個体に、長期的な投薬レジメンの状況内で定期的投薬を伴わずに随時に、請求項１の処方物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２２】
前記個体が、性機能不全になりやすいか、または、性機能不全に罹患している、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記性機能不全が、興奮期性機能不全である、請求項２２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、女性の性的欲求および性的反応性を高めるための薬学的処方物および方法に関する。より具体的には、本発明は、女性の性的欲求および性的反応性を高めるために、随時に投与され得る局所薬学的処方物に関する。
【背景技術】
【０００２】
女性における性的反応は一般に、４つの段階：すなわち興奮期、プラトー期、オルガスム期および消散期に分類される。Ｍａｓｔｅｒｓ  ａｎｄ  Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｘｕａｌ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ（Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ：Ｌｉｔｔｌｅ，Ｂｒｏｗｎ  ＆Ｃｏ．，１９６６）。性的覚醒および興奮に伴って、血管鬱血および筋肉の緊張は、主として性器において漸進的に増大し、血流量増大、管腔酸素圧上昇、ならびに膣上皮の流体再吸収能力を飽和する血漿の濾出の結果としての膣表面潤滑により明示される。性的興奮は、多数の心因性または体細胞原性刺激のうちのいずれかにより開始され、そしてオルガスムを引き起こすよう高めなければならない。連続刺激により、興奮はプラトー段階に強度が進行し、これから個体はオルガスムに転じ得る。オルガスム段階は、血管鬱血および筋肉緊張からの急速解放を特徴とする。
【０００３】
性的反応の種々の段階の間、特徴的な性器反応および性器外反応が生じる。エストロゲンは、性的反応を拡大するが、性的反応はまた、エストロゲン不全の個体においても生じ得る。性機能不全は、器官的または機能的障害によるものであり得る。例えば神経学的機能に作用する種々の疾患（真正糖尿病および多発性硬化症を含む）は、性的覚醒を妨げ得る。より一般的には、局所性骨盤障害、例えばともに性交不快症（性交困難または疼痛性性交）を引き起こす子宮内膜症および膣炎も、女性の性的反応に影響を及ぼし得る。さらに膣萎縮および性交不快症を引き起こすエストロゲン欠乏は、性機能不全の一般的原因である。女性性機能不全のその他の原因の考察に関しては、例えば、Ｋａｐｌａｎ，Ｔｈｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＳｅｘｕａｌＤｉｓｏｒｄｅｒｓ：Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｓｐｅｃｔｓ（ＮｅｗＹｏｒｋ：Ｂｒｕｎｎｅｒ−Ｍａｚｅｌ，１９８３）およびＫｏｌｏｄｎｙら，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  ＳｅｘｕａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ（Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ：Ｌｉｔｔｌｅ，Ｂｒｏｗｎ  ＆  Ｃｏ．，１９７９）を参照のこと。
【０００４】
興奮段階機能不全は一般に、触覚障害、陰核感覚損失および膣乾燥を含む。このような興奮期機能不全は一般に、性交不快症を生じる。性交不快症は、大部分が不十分な潤滑に起因して、約４０％の女性に影響を及ぼすと考えられる。４０００万人を超える女性が、その人生のある時期に性交不快症を罹患する、と推定されている。約２５００万人が、閉経期前後および閉経後に性交不快を経験する（Ｋｅｌｌｙ，Ｓ．（１９９２）Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ａｎｄＳｅｘｕａｌｉｔｙ  ８（８）：２およびＳａｔｏら（１９９２）Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ  ｉｎ  Ｓｅｘｕａｌｉｔｙ８（５）：１参照）。現代の対症療法は一般に、生理学的に安全な潤滑沢剤、例えば卵白、Ｋ−Ｙ外科用潤滑ゼリー（ヒドロキシエチルセルロース）、Ａｓｔｒｏｇｌｉｄｅ（登録商標）およびＲｅｐｌｅｎｓ（登録商標）の使用を含む（例えばＳｅｍｍｅｎｓ（１９７４）Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｓｐｅｃｔｓｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｘｕａｌｉｔｙ  ８：８５−８６およびＦｒｉｓｈｍｅｎら（１９９２）Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ５８（３）：６３０参照）。対症療法が出来ない場合、薬理学的処置が指示され得る。
【０００５】
エストロゲン療法は一般に、女性における性機能不全の薬理学的処置に用いられる。エストロゲンベースの療法は一般に、粘液産生を増大させ、血管拡張作用を提供し、あるいは膣の一般的健康を増大させるために用いられる（Ｎａｄｅｌｓｏｎら編、Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｘｕａｌｉｔｙ（ＮｅｗＹｏｒｋ：ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ，１９８３））。このような処置において、エストロゲンは経口的に、非経口的に（例えば注射により）または局所的に投与される。経口投与を用いる場合、肝臓が遭遇するエストロゲン濃度は一般に、末梢血中のエストロゲンレベルより４〜５倍高い（「初回通過効果」）。この作用は、肝臓によるある種の凝固因子およびレニン基質の産生の望ましくない増大につながり得る。非経口投与エストロゲンは、肝臓における初回通過効果を回避する。しかしながらエストロゲンベースの療法はすべて、処置個体における子宮内膜過形成、子宮内膜癌および乳癌の危険を増大させることが既知である。
【０００６】
Ｐｌａｃｅらに対する米国特許第６，４６９，０１６号、同第６，５９３，３１３号および同第５，８７７，２１６号（全て、ＶＩＶＵＳ，Ｉｎｃ．，Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａに譲渡されている）は、ホスホジエステラーゼインヒビター、プロスタグランジン、アンドロゲンおよび他の血管作用薬を用いて女性における性機能不全を処置するための方法および処方物を記載し、ここで、この処方物は、個体の膣および／または外陰部に投与される。Ｎｅａｌに対する米国特許第６，５９３，３６９号（これもまた、ＶＩＶＵＳ，Ｉｎｃ．に譲渡されている）は、局所投与可能なプロスタグランジン組成物を用いて、女性の性的欲求および性的反応性を高めるための方法および処方物を記載する。これらの方法および処方物は、ことのほか効率的であることが実証されたが、さらなる利点を提供する改善された処方物に対する必要性が存在し続ける。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
従って、本発明は、当該分野における上記の必要性に取り組み、女性の性的欲求および性的反応性を高める新規の方法を提供するが、この場合、薬物の投与は、慢性的薬物療法を含むのではなく、「随時」ベースであり、薬物投与は、大多数の女性において高度に有効である。本発明の処方物および方法は、女性の性的欲求および性的反応性を高めるだけでなく、女性の性器の組織健常性を改善し、膣萎縮を予防し、性交不快症の結果としての性交中の疼痛を防止し、性交不快症およびその他の症状に関連した膣の掻痒および乾燥を軽減するのにも有用である。
【０００８】
１つの実施形態において、（ａ）薬理学的有効量のホスホジエステラーゼインヒビター（例えば、ＩＩＩ型、ＩＶ型またはＶ型ホスホジエステラーゼインヒビター）および（ｂ）薬学的に受容可能な局所キャリアを含む即放性局所薬学的処方物が提供される。局所キャリアは、体表面との（すなわち、個体の外陰部および／または膣の粘膜表面との）接触の際に、すなわち、投与後約１分〜約６０分以内、好ましくは、投与後約５分〜約６０分以内に、処方物からの実質的に完全な（＞７５％、好ましくは＞９０％）放出を提供するように選択される。従って、このような即放性処方物は、「随時の」投与、すなわち、性的活動の直前のある時点での、すなわち、性的活動の、約１分〜約６０分、より好ましくは、約５分〜約６０分前の投与を可能にする。治療有効投薬量のホスホジエステラーゼは、当然、特定のインヒビター、投薬形態および他の因子と共に変化するが、一般には、投薬あたり約５μｇ〜約１２５ｍｇの範囲、より代表的には、投薬あたり約５０μｇ〜約５０ｍｇの範囲である。クリーム、ゲル、軟膏などについては、ホスホジエステラーゼインヒビターの濃度は、一般に、約０．０５重量％〜約５重量％の範囲である。
【０００９】
血管作用薬であってもそうでなくてもよい１つ以上の追加の活性因子が、ホスホジエステラーゼインヒビターと共に投与される。活性因子は、同じ組成物中もしくは投薬形態中、または、別の組成物中もしくは投薬形態中のいずれかで同時に投与され得るか、あるいは、別の活性因子が連続して投与され得る。好ましくは、追加の活性因子は、予備医薬または予備処置として、局所的、経口的に与えられるか、または、いくつかの他の投与経路が使用される。
【００１０】
別の実施形態において、本発明は、上記の処方物を局所的に投与することによって、すなわち、この処方物を、個体の外陰部および／または膣に、随時に投与することによって、女性における性的欲求および性的反応性を高めるための方法を提供する。「性的欲求および性的反応性の増加」が、性機能不全になりやすいかまたは性機能不全に罹患している個体の予防および処置、ならびに、「正常な」個体（すなわち、性機能不全になりやすくも性機能不全に罹患してもいない個体）における性的欲求および性的反応性の増加を含むことが理解される。
【００１１】
別の実施形態において、本発明の薬学的組成物、保管の間に処方物を収容する容器、および治療的に有効な方法で薬物投与を実行するための指示書（例えば、パッケージ挿入物またはラベル上に書かれた指示書）を含む梱包されたキットが提供される。処方物は、ホスホジエステラーゼインヒビターを含有する任意の局所投与可能な投薬形態の形状で（例えば、クリーム、ゲルまたは膣坐薬として）梱包され得る。投薬形態は、単位投薬量形態、すなわち、単位投薬量の作用薬を含有する投薬形態であり得、この場合、単位投薬形態は、女性の性機能不全の処置のための治療有効投薬量であり、投薬あたり約５μｇ〜約１２５ｍｇの範囲、一般に、約５０μｇ〜約５０ｍｇの範囲である。
【００１２】
（発明の詳細な説明）
本発明を詳細に説明する前に、本発明は、特定の薬物、キャリアまたは特定の薬物送達系の使用（このようなものは様々であり得る）に限定されないことが理解されるべきである。本明細書中で用いられる専門用語は特定の実施形態を説明するためのみであり、限定されるよう意図されないことも、理解されるべきである。
【００１３】
本明細書中および添付の特許請求の範囲で用いられる場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、本文中に明らかに別記しない限り、複数の指示対象を含む、ということに留意しなければならない。従って、例えば「１つのホスホジエステラーゼインヒビター」についての言及は、単一のホスホジエステラーゼインヒビター、ならびに２つ以上のホスホジエステラーゼインヒビターの組合せ（例えば、混合物）を含み、「薬学的に受容可能なキャリア」についての言及は、単一のこのようなキャリア、ならびに２つ以上の薬学的に受容可能なキャリアの組合せ（例えば、混合物）を含む、等である。
【００１４】
本発明を記載し、特許請求するに際して、以下の専門用語が以下に記述の定義に従って用いられる。
【００１５】
「作用薬」および「薬理学的作用薬」という用語は、所望の薬理学的、生理学的作用（すなわち、この場合は女性の性機能不全の処置）を誘導する化合物をいうために、本明細書中で交換可能に用いられる。本明細書中の主要な作用薬は、ホスホジエステラーゼインヒビターである。「作用薬」および「薬理学的作用薬」という用語はまた、本明細書中で特に記述されたその作用薬の薬学的に受容可能な薬理活性誘導体も含み、その例としては、塩、エステル、アミド、封入複合体、プロドラッグ、代謝産物、アナログ等が挙げられるが、これらに限定されない。「作用薬」、「薬理学的作用薬」、「ホスホジエステラーゼインヒビター」という用語、ならびに、特定の薬物もしくは薬物型をいうための任意の他の用語が用いられる場合、作用薬それ自体、ならびに薬学的に受容可能な薬理学的に活性な塩、エステル、アミド、封入複合体、プロドラッグ、代謝産物、アナログ等が意図される、と理解されるべきである。
【００１６】
「キャリア」または「ビヒクル」とは、本明細書中で用いる場合、外陰および／または膣への薬物投与に適したキャリア物質をいい、非毒性であり、かつ薬学的組成物の他の構成成分と有害な様式で相互作用しないような、当該技術分野で公知の任意の物質（例えば、任意の液体、ゲル、溶媒、液体希釈物、可溶化剤など）が挙げられる。
【００１７】
薬物または薬理学的作用薬の「有効」量、「薬理学的有効量」または「治療的有効量」とは、非毒性であるが、本発明の所望の作用、すなわち女性の性的欲求および性的反応の増強（女性の性機能不全の処置を含む）を提供するのに十分な薬物または薬剤の量を意味する。「有効で」ある量は、個体の年齢および全身状態、特定の作用薬などに応じて、被検体により変わる。従って、的確な「有効量」を特定することは常に可能であるわけではない。しかし、任意の個々の場合における適切な「有効」量は、慣習的な実験を用いて当業者により確定され得る。
【００１８】
「処置すること」および「処置」という用語は、本明細書中で用いる場合、症候の重篤度および／または頻度の低減、症候および／または根源的原因の除去、症候の発生および／またはそれらの根源的原因の予防、ならびに損傷の改善または治療をいう。従って、例えば性機能不全を「処置すること」とは、この用語が本明細書中で用いられる場合、臨床的無症候性個体における性機能不全の予防、および臨床的症候性個体における機能不全の処置の両方を含む。「性機能不全の処置」とは、この用語が本明細書中で用いられる場合、女性の性的欲求および／または性的反応の障害（女性の性的反応性または女性の性的欲求の減少または不在を引き起こす、任意の障害または機能不全を意味する）の処置を含むことが理解される。これは、性的活動に対する欲求の持続的または再発性の任意の不全を含む。これはまた、女性の勃起組織の勃起反応の遅延または減少；膣の湿潤の遅延、低減または非存在；オルガスムを有する能力の遅延、低減または非存在；オルガスムの強度の低下またはオルガスムにおける満足度の低下；性不感症；性嫌悪；ならびに全身の病状（例えば、閉経期または閉経後の状態、骨盤の放射線療法、アテローム性動脈硬化症、骨盤の外傷または外科手術、末梢ニューロパシー、自律神経性ニューロパシー、糖尿病メリティスおよび任意の性器官の神経支配の障害）に派生する女性の性的欲求および性的反応の障害のような、性的刺激に対する生理学的反応の減少を含む。女性の性機能不全の処置はまた、物質誘導性の性機能不全の処置を含み、これらとしては、抗鬱薬、神経遮断薬、抗高血圧薬、タバコ、アヘン、アルコールおよび性的応答サイクルの任意の部分を低減または排除することが見出されている任意の他の薬物の次の欲求および反応性の減少が挙げられるがこれらに限定されない。原発的および二次的なオルガスムが含まれる。
【００１９】
「薬学的に受容可能な」とは、例えば「薬学的に受容可能なキャリア」または「薬学的に受容可能な酸付加塩」との詳細において、生物学的にまたは別の状況で望ましくないわけではない物質を意味し、すなわちこの物質は、任意の望ましくない生物学的作用を引き起こすか、またはそれが含入される組成物の他の構成成分のいずれかと有害に相互作用することなく、患者に投与される薬学的組成物中に配合され得る。「薬理学的に活性な」（または単に「活性な」）とは、「薬理学的に活性な」誘導体または代謝産物の場合のように、親化合物と同じ種類の、そしてほぼ等価の程度の薬理学的活性を有する誘導体または代謝産物をいう。「薬学的に受容可能な」という用語が作用薬の誘導体（例えば塩）を指すために用いられる場合、化合物は同様に薬理学的に活性であり、すなわち女性の性的欲求および性的反応性を高めるために治療的に有効である、と理解されるべきである。
【００２０】
「随時」投薬するとは、「臨機応変に」投薬する、「ｐｒｎ」投薬する、および「要求に応じて」投薬することまたは投与も指すが、薬物効力が望まれる時点の直前時点での、例えば予測される性活動の直前の、そして所望の治療効果、すなわち性的活動中の性的欲求および性的反応性の高まりを提供するのに十分な時間間隔内での、作用薬の投与を意味する。好ましくは、「随時」投与は、本明細書中では、初回投与または慢性投与を含まない。随時投与は、一般には予測される性的活動の約１分〜約６０分、より代表的には約５分〜約３０分前である。
【００２１】
用語「即放性」は、局所投与の後、の中に含まれる薬物の少なくとも７５重量％、好ましくは少なくとも９０重量％を放出する処方物を言う。
【００２２】
用語「局所投与」は、皮膚または粘膜への局所的な薬物または薬学的活性薬の送達を意味するために、その従来の意味で使用される。従って、局所投与は、本発明の文脈において経粘膜投与を含み、外陰投与および膣送達の両方を含む。膣送達は、処置を受けている個体の膣への薬学的処方物の直接投与を含み、一般には、膣から数センチ離れたところへの投与を含む。
【００２３】
本発明の処方物における作用薬は、ホスホジエステラーゼインヒビターである。例示的なホスホジエステラーゼインヒビターとしては、ＩＩＩ型ホスホジエステラーゼ（ｃＡＭＰ−特異的−ｃＧＭＰ阻害可能な形態）、ＩＶ型ホスホジエステラーゼ（高親和性−高特異性のｃＡＭＰ形態）およびＶ型ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰ特異的形態）のインヒビターが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２４】
適切なＩＩＩ型インヒビターとしては、Ｄｏｈｅｒｔｙ，Ｊｒらに対する米国特許第６，１５６，７５３号（ＶＩＶＵＳ，Ｉｎｃ．（Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ，ＣＡ）に譲渡されている）に記載されているものが挙げられるがこれらに限定されない。このようなインヒビターは、例として、以下が挙げられる：ビピリジン（例えば、ミルリノン、アムリノンおよびオルプリノン）；イミダゾロン（例えば、ピロキシモン（ｐｉｒｏｘｉｍｏｎｅ）およびエノキシモン（ｅｎｏｘｉｍｏｎｅ））；イミダゾリン（例えば、イマゾダン（イマゾダン（ｉｍａｚｏｄａｎ））および５−メチル−イマゾダン）；ミダゾキノキサリン；ジヒドロピリダジノン（例えば、インドリダン（ｉｎｄｏｌｉｄａｎ）およびＬＹ１８１５１２（５−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン））；ジヒドロキノリノン化合物（例えば、シロスタミド（ｃｉｌｏｓｔａｍｉｄｅ）、シロスタゾール、ベンスナリノンおよびＯＰＣ  ３９１１（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシメチル−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルオキシ）−ブチルアミド））；他の化合物（例えば、アナグレリド、ベモラダン（ｂｅｍｏｒａｄａｎ）、イブジラスト（ｉｂｕｄｉｌａｓｔ）、イソマゾール（ｉｓｏｍａｚｏｌｅ）、リキサジノン（ｌｉｘａｚｉｎｏｎｅ）、モタピゾン（ｍｏｔａｐｉｚｏｎｅ）、オルプリノン、フタラジノール、ピモベンダン（ｐｉｍｏｂｅｎｄａｎ）、クアジノンン（ｑｕａｚｉｎｏｎｅ）、シグアゾダン（ｓｉｇｕａｚｏｄａｎ）およびトレキンシン（ｔｒｅｑｕｉｎｓｉｎ）；ならびに混合型ＩＩＩ型およびＩＶ型インヒビター（例えば、ベナフェントリン（ｂｅｎａｆｅｎｔｒｉｎｅ）、シス−６−［ｐ−アセトアミドフェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−８，９−ジメトキシ−２−メチルベンゾ−［ｃ］［１，６］−ナフチリジン、ＥＭＤ  ５４６２２（５−［１−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（ｃｈｉｎｏｌｉｎ）−６−イル］−６−メチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン）、Ｏｒｇ  ２０２４１（Ｎ−ヒドロキシ−４−［３，４−ジメトキシフェニル］−チアゾール−２−カルボキシミドアミド（ｃａｒｂｏｘｉｍｉｄａｍｉｄｅ））、Ｏｒｇ  ３００２９（Ｎ−ヒドロキシ−５，６−ジメトキシベンゾ−［ｂ］−チオフェン−２−カルボキシミドアミド）、サテリノン（ｓａｔｅｒｉｎｏｎｅ）、トラフェントリン（ｔｏｌａｆｅｎｔｒｉｎｅ）およびザルダベリン（ｚａｒｄａｖｅｒｉｎｅ））
適切なＩＶ型インヒビターとしては、これまたＶＩＶＵＳ，Ｉｎｃに譲渡されているＤｏｈｅｒｔｙ，Ｊｒ．らに対する米国特許第６，１２７，３６３号に記載されたものが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の方法と組み合せて投与され得るＩＶ型インヒビターの例としては、例として、以下が挙げられる：ピロリジノン（例えば、ロリプラム（４−（３−シクロペンチルオキシ−４’−メトキシフェニル）−２−ピロリジノン）））およびロリプラム誘導体（例えば、ＲＯ２０−１７２４（４−（３−ブチルオキシ−４−メトキシフェニル）−イミダゾリジノン））およびＲＳ  ３３７９３（８−（３−ニトロフェニル）−６−（３−メチル−２−ブテニル）ピリド−［２，３ａ］ピラジン−５−オン））；キナゾリンジオン（例えば、ニトラクアゾン（ｎｉｔｒａｑｕａｚｏｎｅ）（３−［３’−ニトロフェニル］Ｎ−エチルキナゾリン−２，６−ジオン）、ＣＰ−７７０５９（１−（カルボメトキシフェニル）−３−ベンジル−ピリド［２，３ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）ジオン）、ＲＳ−２５３４４（１−（３−ニトロフェニル）−３−（４−ピリジルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−２，４−ジオン））および他のニトラクアゾンアナログ）；キサンチン誘導体（例えば、デンブフィリン（ｄｅｎｂｕｆｙｌｌｉｎｅ）（１，３−ジ−ｎ−ブチル−７−［２’−オキソプロピル］キサンチン）、ＸＴ−４４（１−ｎ−ブチル−３−ｎ−プロピルキサンチン）、アロフィリン（ａｒｏｆｙｌｌｉｎｅ）（ＬＡＳ  ３１０２５；１−プロピル−３−（４−クロロフェニル）−キサンチン）およびＢＲＬ  ６１０６３）；フェニルエチルピリジン（例えば、ＣＤＰ  ８４０（４−（１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエチル）ピリジン）およびＧｕａｙらに対するＷＯ  ９７／２２５８５に記載されている化合物）；テトラヒドロピリミドン（例えば、アチゾラム（ａｔｉｚｏｒａｍ）（ＣＰ  ８０６３３））；ジアゼピン誘導体（例えば、ＣＩ  １０１８およびＰａｓｃａｌらに対するＷＯ  ９７／３６９０５に開示される化合物）；カルバミン酸オキシム（例えば、フィラミナスト（ｆｉｌａｍｉｎａｓｔ）（ＰＤＡ−６４１））；ナフチリジノン（例えば、ＲＳ  １７５９７）；ベンゾフラン（例えば、２−ブチル−７−メトキシ−ベンゾフラン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−アミド、２−ベンジル−７−メトキシ−ベンゾフラン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−アミド、７−メトキシ−２−フェネチル−ベンゾフラン−４−カルボン酸（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−アミドおよび５−（２−ブチル−７−メトキシ−ベンゾフラン−４−イル）−テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン）、フェナンチリジン（例えば、Ｇｕｔｔｅｒｅｒに対する米国特許第６，１９１，１３８号に開示されるもの）；２−ヘテロアリールおよび２−複素環ベンゾキシアゾール（例えば、Ｃａｖａｌｌａらに対する米国特許第６，１６６，０４１号に開示されるもの）；フェニルジヒドロ−ベンゾフラン化合物（例えば、Ｕｌｒｉｃｈに対する米国特許第５，９０２，８２４号に開示されるもの）；ベンゾフランカルボキサミド（例えば、Ａｍｓｃｈｌｅｒらに対する米国特許第６，２１１，２０３号に開示されるもの）；４−置換ベンゾフラン化合物（例えば、ＥＰ  ８１９６８８Ａ１に開示されるもの）；Ｐｅｒｒｉｅｒら（１９９９）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．９：３２３−３２６（１９９９）に開示されるような置換フラン；ナフタレン誘導体（例えば、Ｔ  ４４０）；プリン誘導体（例えば、Ｖ  １１２２９４ＡおよびＣａｖａｌｌａらに対する米国特許第６，２２８，８５９号に開示される化合物）；シクロヘキサンカルボン酸（例えば、アリフロ（ａｒｉｆｌｏ）（ＳＢ  ２０７４９９、ｃ−４−シアノ−４−［３’−シクロペンチルオキシ−４’−メトキシフェニル］−ｒ−１−シクロヘキサン−カルボン酸）；ベンズアミド（例えば、ピクラミラスト（ｐｉｃｌａｍｉｌａｓｔ）（ＲＰ７３４０１））；Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−３−シクロペントキシ−４−メトキシベンズアミド）；ベンゾチオフェン（例えば、チベネラスト（ｔｉｂｅｎｅｌａｓｔ）（ＬＹ  １８６６５５）））；ピリドピリダジノン（例えば、８−（３−ニトロフェニル）−６−ピリジン−４−イルメチル−６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オン））；イミダゾリジノン（例えば、５−［３−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルオキシ）−４−メトキシフェニル−１−メチル−イミダゾリジン−２−オン）；Ｗａｒｒｅｌｌｏｗらに対する米国特許第５，８９１，８９６号に開示されるような置換フェニル化合物；Ｄｈａｉｎａｕｔらに対する米国特許第５，８７７，１９０号に開示されるような置換ビフェニル化合物；エタゾレート（ｅｔａｚｏｌａｔｅ）；  およびＳ−（＋）−グロウシン（ｇｌａｕｃｉｎｅ）。
【００２５】
Ｖ型ホスホジエステラーゼインヒビターの例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：ピラゾロピリミジノン、グリセオリン酸（ｇｒｉｓｅｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）誘導体、２−フェニルプリノン誘導体、フェニルピリドン誘導体、縮合および縮重ピリミジン、ピリミドピリミジン誘導体、プリン化合物、キナゾリン化合物、フェニルピリミジノン誘導体、イミダゾキノキサリノン誘導体およびＷＯ  ９６／１６６４４に開示される他の化合物。
【００２６】
適切なピラゾロピリミジノンとしては、限定はしないが、５−（２−エトキシ−５−モルホリノアアセチルフェニル）−ｌ−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（５−モルホリノアアセチル−２−ｎ−プロポキシフェニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）−フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−アリールオキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）−フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−［４−（２−プロピル）−１−ピペラジニルスルホニル）−フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル−スルホニル］−２−ｎ−プロポキシフェニル］−１−メチル１，３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルカルボニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンおよび５−［２−エトキシ−５−（ｌ−メチル−２−イミダゾリル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンが挙げられる。
【００２７】
本発明と組み合せて有用な、なお他のＶ型ホスホジエステラーゼインヒビターとしては、以下が挙げられる：Ａｏｙａｍａ（Ｔａｎａｂｅ  Ｓｅｉｙａｋｕ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）に対するＰＣＴ公報番号ＷＯ  ０１／１９８０２に記載される化合物、特に、（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシメチル−ｌ−ピロリジニル）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンジルアミノ）−５−［Ｎ−（２−ピリミジニルメチル）カルバモイル］ピリミジン、２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−［Ｎ−（２−モルホリノエチル）カルバモイル］−ピリミジンおよび（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル）−４−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンジルアミノ）−５−［Ｎ−（１，３，５−トリメチル−４−ピラゾリル）カルバモイル］ピリミジン；ザプリナスト（１，４−ジヒドロ−５−（２−プロポキシフェニル）−７Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン）；１−（３−クロロアニリノ）−４−フェニルフタラジン（ＭＹ５４４５）；ジピリダモール、ビンポセチン（ｖｉｎｐｏｃｅｔｉｎｅ）；ＦＲ２２９９３４（Ｆｕｊｉｓａｗａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）；１−メチル−３−イソブチル−８−（メチルアミノ）キサンチン；タダラフィル（ＩＣ−３５１；Ｃｉａｌｉｓ（登録商標））；バルデナフィル（Ｂａｙｅｒ）；４−アリール−１−イソキノリノン誘導体（例えば、メチル２−（４−アミノフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−オキソ−７−（２−ピリジンイルメトキシ）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３−カルボン酸イソキノリンジヒドロクロリドおよびその硫酸塩（Ｔ−１０３２）；４−ブロモ−５−（ピリジルメチルアミノ）−６−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］−３（２Ｈ）ピリダジノン；１−［４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−６−クロロ−２−キナゾリニル］−４−ピペリジン−カルボン酸，一ナトリウム塩；（＋）−シス−５，６α，７，９，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−フェニルメチル−５−メチル−シクロペンタ−４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）オン；フラゾロシリン（ｆｕｒａｚｌｏｃｉｌｌｉｎ）；シス−２−ヘキシル−５−メチル−３，４，５，６ａ，７，８，９，９ａ−オクタイドロシクロペンタ［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−オン；３−アセチル−１−（２−クロロベンジル）−２−プロピルインドール−６−カルボン酸；４−ブロモ−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−３−（２Ｈ）ピリダジノン；１−メチル−５−（５−モルホリノアアセチル−２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン；１−［４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−６−クロロ−２−キナゾリニル］−４−ピペリジンカルボキシレート，一ナトリウム塩；以下の分子構造
【００２８】
【化１】
2006511491.tif 000002
を有する、薬物プロジェクト番号４５１６（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）；以下の分子構造
【００２９】
【化２】
2006511491.tif 000003
を有する、薬物プロジェクト番号５０６４（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ；ＷＯ  ９６／２６９４０を参照のこと）；以下の分子構造
【００３０】
【化３】
2006511491.tif 000004
を有する、薬物プロジェクト番号５０６９（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ）；および以下の分子構造
【００３１】
【化４】
2006511491.tif 000005
を有する、Ｓｃｈ−５１８６６；ＧＦ−１９６９６０（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）；ナトリウム−１−［６−クロロ−４−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−アミノキナゾリン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸セスキ水和物（Ｅ４０２１）；および６−フェニルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジノン（例えば、１，３−ジメチル−６（２−プロポキシ−５−メタンスルホンアミドフェニル）−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンおよび１−エチル−３−メチル−６−（２−プロポキシ−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）フェニル−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン。
【００３２】
本発明と組み合せて使用するために、特に好ましいＶ型ホスホジエステラーゼインヒビターは、シルデナフィル（５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ジピリミジン−７−オン］）、タダラフィル、バルデナフィル、ザプリナスト、ジピリダモールおよびＡｏｙａｍａに対するＷＯ  ０１／１９８０２の化合物（特に上に同定されるもの）である。
【００３３】
他のホスホジエステラーゼインヒビターとしては、テオフィリン、テオブロミン、ＩＢＭＸ、ペントキシフィリンおよびパパベリンのような非特異的インヒビターが挙げられる。
【００３４】
１つ以上の追加の作用薬は、同時または連続的のいずれかで、ホスホジエステラーゼインヒビターと共に投与され得る。追加の作用薬は、一般に、女性の性機能不全を処置する際に有効なもの、および／または、ホスホジエステラーゼインヒビターの効果を増強する薬剤である必要はない。
【００３５】
このような追加の作用薬はまた、本明細書中で、「二次」作用薬と呼ばれ、一般に、プロスタグランジン、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター、アンジオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト、αレセプター遮断剤（「αブロッカー」）、β２−アドレナリン作動性アゴニスト、他のアドレナリン受容体薬剤、ニトロ血管拡張剤、エンドセリン由来弛緩因子、ムスカリン性薬剤、ドパミン作動性アゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、麦角アルカロイド、ポリペプチド神経伝達物質、アデニル酸シクラーゼを刺激する薬剤、平滑筋弛緩剤、カルシウムチャネル遮断剤、ロイコトリエンインヒビター、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）インヒビター、ステロイドおよびステロイドアンタゴニストおよび部分から選択される。
【００３６】
適切なプロスタグランジンは、天然に存在るもの、半合成品、または合成品であり得る。好ましいプロスタグランジンとしては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：天然に存在するプロスタグランジンＰＧＥ０（１３，１４−ジヒドロ−ＰＧＥＩ）、ＰＡＧＥＬ、１９−ヒドロキシ−ＰＧＥ１、ＰＧＥ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＥ２、ＰＧＡ１、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ１、ＰＧＡ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ２、ＰＧＢ１、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ１、ＰＧＢ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ２、ＰＧＢ３、ＰＧＤ２、ＰＧＦ１α、ＰＧＦ２α（ジノプロスト）、ＰＧＥ３、ＰＧＦ３α、ＰＧＩ２（プロスタサイクリン）およびこれらの組合せ。しかし、ＰＧＥ０、ＰＧＥ１、ＰＧＥ２およびこれらの加水分解性の低級アルキルエステル（例えば、メチルエステル、エチルエステルおよびイソプロピルエステル）が、特に好ましい。本発明の方法および処方物と組み合せて使用するのに有用な他のプロスタグランジンは、限定することなく、アルボプロスチル（ａｒｂｏｐｒｏｓｔｉｌ）、カルバプロスタサイクリン（ｃａｒｂａｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎ）、カルボプロストトロメタミン、ジノプロストトロメタミン、ジノプロストン、エノプロスチル（ｅｎｐｒｏｓｔｉｌ）、イロプロスト（ｉｌｏｐｒｏｓｔ）、リポプロスト（ｌｉｐｏｐｒｏｓｔ）、ゲメプロスト、メテノプロスト、スルプロストン（ｓｕｌｐｒｏｓｔｏｎｅ）、チアプロスト（ｔｉａｐｒｏｓｔ）、ビプロスチル（ｖｉｐｒｏｓｔｉｌ）（ＣＬ  １１５，３４７）、ビプロスチルメチルエステル、１６，１６−ジメチル−Δ２−ＰＧＥ１メチルエステル、１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６−メチル−ＰＧＥ１メチルエステル（ミソプロストール）、１６，１６−ジメチル−ＰＧＥ１、１１−デオキシ−１５−メチル−ＰＧＥ１、１６−メチル−１８，１８，１９，１９−テトラヒドロカルバサイクリン、１６（ＲＳ）−１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６−メチル−ＰＧＥ１メチルエステル、（＋）−４，５−ジデヒドロ−１６−フェノキシ−ａ−テトラノル−ＰＧＥ２メチルエステル、１１−デオキシ−１１α，１６，１６−トリメチル−ＰＧＥ２、（＋）−１１α，１６α，１６β−ジヒドロキシ−１，９−ジオキソ−１−（ヒドロキシメチル）−１６−メチル−トランス−プロステン、９−クロロ−１６，１６−ジメチル−ＰＧＥ２、１６，１６−ジメチル−ＰＧＥ２、１５（Ｓ）−１５−メチル−ＰＧＥ２、９−デオキシ−９−メチレン−１６，１６−ジメチル−ＰＧＥ２，カリウム塩、１９（Ｒ）−ヒドロキシ−ＰＧＥ２および１１−デオキシ−１６，１６−ジメチル−ＰＧＥ２によって例示される。
【００３７】
アンジオテンシン変換酵素（「ＡＣＥ」）インヒビターとしては、例えば、カプトプリル、エナラプリル、エナプラプリラット、キナプリル、リシノプリルおよびラミプリルが挙げられる。ＡＣＥインヒビターは、本発明の処方物および方法の効率を増強し得、そして、炎症反応および線維性反応のような長期にわたる合併症を減少し得る。
【００３８】
α遮断剤としては、以下が挙げられるがこれらに限定されず：プラゾシン、フェントラミン、フェノキシベンザミン、ジベナミン、ドキサゾシン、テラゾシン、トリマゾシン、トラゾリン、コリンサニン（ｃｏｒｙｎｔｈａｎｉｎｅ）、ラウオルシン（ｒａｕｗｏｌｓｃｉｎｅ）、ピペロキサン、アルフゾシン、タムスロシン、インドラミン、そして、本発明の方法の効率を増加し、かつ、作用を延長するために特に所望である。他のアドレナリン受容体薬剤（ヨヒンビン、ラベタロール、カルベジロールおよびブシンドロール）がまた、本発明の方法の活性を増強し、かつ、作用を延長し得る。
【００３９】
ニトロ血管拡張剤としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：ニトログリセリン、イソソルビド二硝酸塩、イソソルビド一硝酸塩、硝酸アミル、モルシドミン、塩酸リンシドミン（ｌｉｎｓｉｄｏｍｉｎｅ）無水物（「ＳＩＮ−１」）、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチル−ｄ，ｌ−ペニシラミン（「ＳＮＡＰ」）、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−グルタチオン（「ＳＮＯ−ＧＬＵ」）、エリスリチルテトラニトレート、ナトリウムニトロプルシド、およびジアゼニウムジオレート、すなわち、「ＮＯＮＯエート」。ＮＯＮＯエートとしては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：（Ｚ）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［６−（Ｎ−メチル−アンモニオヘキシル）アミノ］｝ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート（「ＭＡＨＭＡ／ＮＯ」）、（Ｚ）−１−［Ｎ−（３−アンモニオプロピル）−Ｎ−（ｎ−プロピル）アミノ］ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート（「ＰＡＰＡ／ＮＯ」）、（Ｚ）−１−｛Ｎ−［３−アミノプロピル］−Ｎ−［４−（３−アミノプロピルアンモニオ）ブチル］アミノ｝ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート（スペルミンＮＯＮＯエートすなわち「ＳＰＥＲ／ＮＯ」）および（Ｚ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレートナトリウム（ジエチルアミンＮＯＮＯエートすなわち「ＤＥＡ／ＮＯ」）およびこれらの誘導体）。
【００４０】
適切なムスカリン作動性薬剤の例は、ピロカイン、エドロホニウムおよびベタネコールであり、代表的なドパミン作動性アゴニストは、アポモルヒネおよびブロモクリプチンである。オピオイドアンタゴニストとしては、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェン、ナロルフィン、メチルナルトレキソン、ＣＴＯＰジプレノルフィン、Ｐ−フナルトレキサミン、ナロキソナジン、ノルビナルトルフィミン（ｎｏｒｂｉｎａｌｔｏｒｐｈｉｍｉｎｅ）、ナトリンドール、ＢＮＴＸおよびオピオイド拮抗性特性を示す他のアナログが挙げられる。
【００４１】
例示的な麦角アルカロイドとしては、エルゴタミンおよびエルゴタミンアナログ（例えば、アセトエルガミン、ブラゾエルゴリン、ブロムエルグリド、シアンエルゴリン、クラネゴロン、デロルゴトリル、ジスルエルジン、マレイン酸エルゴノビン、酒石酸エルゴタミン、エチスレジン、レルゴトリル、リセルジド、メスルエルジン、メトエルゴリン、メトエルゴタミン、ニセルゴリン、ペルゴリド、プロピセルジド、プロテルグリドおよびテルグリドが挙げられる。
【００４２】
好ましいポリペプチド神経伝達物質は、血管作用性ポリペプチド神経伝達物質であり、これらとしては、例えば、腸管ポリペプチド（ＶＩＰ）、ＶＩＰアゴニスト（ＶＩＰアナログ）、ＶＩＰの誘導体およびＶＩＰアゴニスト、特に、加水分解性低級アルキルエステル、ならびに、カルシトニン、カルシトニン遺伝子関連生成物、コレシストキニンおよびコレシストキニンアナログ（例えば、ＣＣＫ８）が挙げられる。他の適切な二次因子としては以下が挙げられる：アデニル酸シクラーゼを直接刺激するフォルスコリンおよびその水溶性アナログ；ジブチリル−サイクリックＡＭＰ；ジブチリル−サイクリックＧＭＰ；ならびにグアニリン（ｇｕａｎｙｌｉｎ）。
【００４３】
しかし、二次因子は必ずしも血管作用薬である必要はない。例えば、処方物は、ホスホジエステラーゼインヒビターに加えて、ステロイドまたはステロイドのアゴニスト、部分アゴニスト、もしくはアンタゴニストを含み得る。
【００４４】
ステロイドは一般に、プロゲスチン、エストロゲン、アンドロゲンおよびこれらの組合せからなる群より選択される。適切なプロゲスチンとしては以下が挙げられるがこれらに限定されない：アセトキシ−プレグネノロン、アリルエストレノール、酢酸アナゲストン、酢酸クロルマジノン、シプロテロン、酢酸シプロテロン、デソゲストレル、ジヒドロゲステロン、ジメチステロン、エチステロン（１７α−エチニルテストステロン）、エチノジオールジアセテート、酢酸フルロゲストン、ゲスタデン、ヒドロキシプロゲステロン、酢酸ヒドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、ヒドロキシメチルプロゲステロン、酢酸ヒドロキシメチルプロゲステロン、３−ケトデソゲストレル、レボノルゲストレル、リネストレノール、メドロゲストン、酢酸メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチステロン、酢酸ノルエチステロン、ノルエチノドレル、ノルゲスチメート、ノルゲストレル、ノルゲストリエノン、ノルメチステロンおよびプロゲステロン。プロゲステロン、酢酸シプロテロン、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロンおよびレボノルゲストレルが好ましいプロゲスチンである。適切なエストロゲンとしては、例えば：エストラジオール（すなわち、１，３，５−エストラトリエン−３，１７β−ジオール、すなわち「β−エストラジオール」）およびそのエステル（安息香酸エストラジオール、吉草酸エストラジオール、エストラジオールシピオネート（ｃｙｐｉｏｎａｔｅ）、エストラジオールヘプタノエート、デカン酸エストラジオール、酢酸エストラジオール、二酢酸エストラジオールを含む）；１７α−エストラジオール；エチニルエストラジオール（すなわち、１７α−エチニルエストラジオール）およびそのエステルおよびエーテル（エチニルエストラジオール３−アセテートおよびエチニルエストラジオール３−安息香酸を含む）；エストリオールおよびコハク酸エストリオール；リン酸ポリエステロール；エストロンならびにそのエステルおよび誘導体（酢酸エストロン、硫酸エストロンおよび硫酸ピペラジンエストロン）；キネストロール；メストラノル；ならびに結合体化エキンエストロゲンのような合成および天然のエストロゲンが挙げられる。エストラジオールおよびエチニルエストラジオールが特に好ましい。適切なアドレナリン作用薬としては、以下を含む、天然に存在するアンドロゲンおよびその誘導体が挙げられる：アンドロステロン、酢酸アンドロステロン、プロピオン酸アンドロステロン、安息香酸アンドロステロン、アンドロステンジオール、アンドロステンジオール−３−アセテート、アンドロステンジオール−１７−アセテート、アンドロステンジオール−３，１７−ジアセテート、アンドロステンジオール−１７−安息香酸、アンドロステンジオール−３−アセテート−１７−安息香酸、アンドロステンジオン、エチルエストレノール、オキサンドロロン、プロピオン酸ナンドロロンフェン、デカン酸ナンドロロン、フリルプロピオン酸ナンドロロン、シクロヘキサン−プロピオン酸ナンドロロン、安息香酸ナンドロロン、ナンドロロンシクロヘ��サンカルボキシレート、スタノゾロール、ドロモスタノロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストステロン、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ；また「プラステロン」とも呼ばれる）、デヒドロエピアンドロステロン硫酸ナトリウム、４−ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ；また、「スタノロン」とも呼ばれる）および５α−ジヒドロテストステロン；テストステロンおよび４−ジヒドロテストステロンの薬学的に受容可能なエステル、代表的には、Ｃ−１７位にあるヒドロキシル基から形成されたエステル（エナンテートエステル、プロピオネートエステル、シピオネートエステル、フェニルアセテートエステル、アセテートエステル、イソブチレートエステル、ブシクレートエステル、ヘプタノエートエステル、デカノエートエステル、ウンデカノエートエステル、カプレートエステルおよびイソカプレートエステルが挙げられるがこれらに限定されない）；ならびに、テストステロンの薬学的に受容可能な誘導体（例えば、メチルテストステロン、テストラクトン、オキシメソロンおよびフルオキシメステロン）。テストステロンおよびテストステロンエステル（例えば、テストステロンエナンテート、プロピオン酸テストステロンおよびテストステロンシピオネート）が、特に好ましい。
【００４５】
好ましいステロイドアンタゴニストまたは部分アゴニストの例は、タモキシフェン、センクロマン、クロミフェン、ドロロキシフェン、ラロキシフェンンおよびこれらの薬学的に受容可能な塩であり、特に、タモキシフェンまたはクエン酸クロミフェンが好ましい。
【００４６】
特定の所望の二次活性因子は、Ｅ−シリーズのプロスタグランジン（特に、ＰＧＥ０、ＰＧＥ１、ＰＧＥ２およびこれらの加水分解性低級アルキルエステル）およびホスホジエステラーゼインヒビター、α遮断剤および／または男性ステロイドである。
【００４７】
任意の作用薬が、塩、エステル、アミド、封入複合体、プロドラッグ、代謝産物、アナログまたは他の誘導体の形状で投与され得、このような誘導体は、合成有機化学の当業者に公知の標準的な手順を用いて調製され得、これらの手順は、例えば、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｎａｉｓｔｎｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｒｚｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，第４版（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９２）により記載されている。例えば、酸付加塩は、適切な酸との反応を含む、従来の手段を用いて、遊離塩基の形態（代表的には、薬物の中性形態が、中性−ＮＨ２基を有する）で作用薬から調製される。一般に、塩基形態の薬物は、極性有機溶媒（例えば、メタノールまたはエタノール）中に溶解され、酸がそこに添加される。得られた塩は、沈殿するか、または、極性の少ない溶媒の添加によって、溶液を生じ得る。酸付加塩を調製するために適切な酸としては、有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸など）ならびに、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）の両方が挙げられる。酸付加塩は、適切な塩基を用いる処理により、遊離塩基に再変換され得る。逆に、薬物中に存在し得る酸部分（例えば、プロスタン酸のカルボン酸官能基）の塩基塩の調製は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、トリメチルアミンなどの薬学的に受容可能な塩基を用いて、類似の様式で調製される。エステルの調製は、カルボニルカルボンにおけるＲＯ部分の求核性攻撃を含む従来のエステル化反応によって、カルボン酸基の転換を含む。エステル化はまた、ヒドロキシル基のエステル化試薬（例えば、酸塩化物）との反応により実施され得る。エステルは、必要な場合、従来の加水分解手順を使用することによって、遊離酸に再変換され得る。アミドは、適切なアミン反応物を用いてエステルから調製され得るか、または、アンモニアまたは低級アルキルアミンとの反応により、無水物または酸塩化物から調製され得る。
【００４８】
プロドラッグおよび活性代謝産物はまた、当業者に公知であるか、または、適切な文献に記載される技術を用いて調製され得る。プロドラッグは、代表的には、ある部分の共有結合により調製され、結果として、個体の代謝系により修飾されるまで、治療的に不活性な化合物を生じる。封入複合体は、分子の寸法の分子内空隙を含む大環状化合物のより小さな薬理学的に活性な薬剤との相互作用により形成される複合体である。好ましい封入複合体は、α−、β−およびγ−シクロデキストリンから形成されるか、または、「ゲスト」分子（例えば、作用薬）がフィットする空間を含む「宿主」分子が結晶格子を形成するクラスリンから形成される。例えば、Ｈａｇａｎ，Ｃｌａｔｈｒａｔｅ  Ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｒｅｉｎｈｏｌｄ，１９６２）を参照のこと。プロドラッグ、活性代謝産物および他の誘導体は、当業者に公知の技術を用いて、ならびに／または、適切なテキストおよび文献に記載される合成を用いて調製され得る。
【００４９】
本明細書中の一次作用薬、すなわち、ホスホジエステラーゼインヒビターは、外陰部および／または膣への投与に適切な任意の処方物または投薬形態中に組み込まれ、そして、投与され得る。二次作用薬がまた局所投与される場合、二次作用薬は、ホスホジエステラーゼインヒビターと共に、または、別個の処方物もしくは投薬形態としてのいずれかで同じ型の処方物または投薬形態に組み込まれ得る。これらの処方物および投薬形態は、代表的には、特定の型の処方物（すなわち、ゲル、軟膏、坐薬など）に適切な１種以上の薬学的に受容可能なキャリアを含む。このキャリアは、作用薬または処方物の他の成分に悪影響を及ぼさない、天然に存在するか、または合成起源の物質から構成される。本明細書中での用途に適切なキャリアとしては、水、シリコーン、蝋、石油ゼリー、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、リポソーム、糖（例えば、マンニトールおよびラクトース）および種々の他の物質が挙げられ、これらは再び、使用される処方物の特定の型に依存する。外陰部および／または膣への投与のために使用される薬学的処方物および投薬形態は、延長された、除放プロフィールの全体にわたってではなく、随時の、必要に応じて、薬物を送達するために使用される。
【００５０】
本明細書中で使用される処方物は、軟膏、クリーム、乳液、ローション、ゲル、固体、溶液、懸濁液、発泡体またはリポソーム処方物の形態であり得る；これらの処方物は、陰核送達、外陰送達または膣送達に使用され得る。あるいは処方物は、膣リング、タンポン、坐薬、スポンジ、枕、パフまたは浸透ポンプ系内に含入され得る。しかし、これらの投薬形態は、随時の投与が可能となるように、作用薬の即放性を提供するように選択される。
【００５１】
当該分野で周知のように、軟膏は、代表的にはペトロラタムまたはその他の石油誘導体を基礎にした半固体調製物である。用いられる特定の軟膏基剤は、当業者に理解されるように、最適薬物送達を提供するものである。その他のキャリアまたはビヒクルを用いる場合、軟膏基剤は不活性、安定、非刺激性および非感作性であるべきである。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆＰｈａｒｍａｃｙ（上記）の１０３４−１０３８に説明されているように、軟膏基剤は４種類に分類され得る：すなわち、油脂性基剤；乳化性基剤；乳液基剤；および水溶性基剤である。油脂性軟膏基剤としては、例えば、植物油、動物から得られる脂肪、ならびに石油から得られる半固体炭化水素が挙げられる。吸収性軟膏基剤としても既知の乳化性軟膏基剤は、水をほとんどまたは全く含有せず、例としては、例えば硫酸ヒドロキシステアリン；無水ラノリンおよび親水性ペトロラタムが挙げられる。乳液軟膏基剤は、油中水（Ｗ／Ｏ）乳液または水中油（Ｏ／Ｗ）乳液のいずれかであり、例としては例えばセチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラノリンおよびステアリン酸が挙げられる。好ましい水溶性軟膏基剤は、種々の分子量のポリエチレングリコールから調製される（さらなる情報のためにまた、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙが参照され得る）。
【００５２】
ローションは、摩擦を伴わずに塗布され得る調製物であり、代表的には、固体粒子（作用薬を含む）が水またはアルコール基剤中に存在する液体または半液体調製物である。ローションは、通常は、固体の懸濁液であり、好ましくは本発明の目的のために、水中油型の液体油性乳液を含む。ローション中の不溶性物質が微粉砕されることが一般的に必要である。ローションは代表的には、より良好な分散液を生成するための懸濁剤、ならびに皮膚との接触に際して作用薬を局在化するために有用である化合物（例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等）を含有する。
【００５３】
薬学的乳液処方物は一般に、分散相（例えば薬理学的作用薬）、分散媒質および乳化剤から生成される。所望により、乳液安定剤が同様に処方物中に含まれ得る。多数の薬学的に有用な乳液が当該技術分野で既知であり、例としては、水中油（ｏ／ｗ）型処方物、油中水（ｗ／ｏ）型処方物、ならびに多相乳液、例えばｗ／ｏ／ｗまたはｏ／ｗ／ｏ処方物が挙げられる。このような処方物中で使用するのに適した乳化剤としては、ＴＷＥＥＮ６０（登録商標）、Ｓｐａｎ８０（登録商標）、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５４】
薬学的クリームは、当該技術分野で既知であるように、粘性液体または半固体乳液（水中油または油中水型のいずれか）である。クリーム基剤は水洗浄可能であり、油相、乳化剤および水相を含有する。油相は、時としては「内部」相とも呼ばれ、一般的にペトロラタムおよび脂肪アルコール（例えばセチルまたはステアリルアルコール）から成り；水相は、通常は容積が油相を上回らず（しかし必ずしもというわけではない）、そして一般的に湿潤剤を含有する。クリーム処方物中の乳化剤は一般に、非イオン性、陰イオン性、陽イオン性または両性界面活性剤である。
【００５５】
上記の薬学的処方物は、従来の技法を用いて、代表的には薬剤を小量の基剤とすりつぶして、濃縮物を生成し、これを次にさらなる基剤で幾何級数的に希釈することにより、ビヒクルまたは基剤全体に均一に微粉砕された作用薬または溶解された作用薬を分散することにより生成される。あるいは、機械的ミキサーが用いられ得る。クリーム、ローションおよび乳液は、油相成分が加熱下で併合されて、液化均一系を提供する二相加熱系により生成される。水相成分は、加熱を用いて別々に併合される。油相および水相は次に、絶えず撹拌しながら一緒に添加され、冷却される。この時点で、濃縮薬剤がスラリーとして添加され得る。揮発性または芳香性物質は、乳液が十分に冷却された後に、添加され得る。このような薬学的処方物の調製は、当該技術分野の一般的技術の範囲内である。
【００５６】
薬剤はまた、公知の技法を用いてゲル処方物中にも配合され得る。二相ゲル系は一般に、分散相および液相を提供するために液体に十分に浸透された小離散粒子の懸濁液または網状構造を含む。単一相ゲル系は、分散相と液相との間に明らかな境界が存在しないよう、液全体に均一に有機高分子を分配することにより生成される。本明細書中で用いるための適切なゲル化剤としては、合成高分子（例えばＣａｒｂｏｍｅｒ（登録商標）、ポリビニルアルコールおよびポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー）、ゴム（例えばトラガカントゴム）、ならびにアルギン酸ナトリウム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロースが挙げられる。均一ゲルを調製するために、分散剤（例えばアルコールまたはグリセリン）が添加され得、あるいはゲル化剤が、粉砕、機械的混合または撹拌、あるいはそれらの組合せにより分散され得る。
【００５７】
リポソームは、脂質二重層からなる脂質壁を有する微小な小胞であり、本明細書中で同様に薬物送達系として用いられ得る。一般にリポソーム処方物は、難溶性または不溶性薬学的薬剤のために好ましい。本発明に用いるためのリポソーム調製物としては、陽イオン性（正荷電）調製物、陰イオン性（負荷電）調製物および中性調製物が挙げられる。陽イオン性リポソームは、容易に入手可能である。例えば、Ｎ［１−（２，３−ジオレイルオキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリエチルアンモニウム（「ＤＯＴＭＡ」）リポソームは、Ｌｉｐｏｆｅｃｔｉｎ（登録商標）（ＧＩＢＣＯ  ＢＲＬ，ＧｒａｎｄＩｓｌａｎｄ，ＮＹ）の商品名で入手可能である。同様に陰イオン性リポソームおよび中性リポソームは、例えばＡｖａｎｔｉ  ＰｏｌａｒＬｉｐｉｄｓ（Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ，ＡＬ）から同様に容易に入手可能であり、あるいは容易に入手可能な物質を用いて容易に調製され得る。このような物質としては、特に、ホスファチジルコリン、コレステロール、ホスファチジルエタノールアミン、ジオレオイルホスファチジルコリン（「ＤＯＰＣ」）、ジオレオイルホスファチジルグリセロール（「ＤＯＰＧ」）、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（「ＤＯＰＥ」）が挙げられる。これらの物質はまた、適切な比でＤＯＴＭＡと混合され得る。これらの物質を用いたリポソームの製造方法は、当該技術分野で周知である。
【００５８】
膣坐薬は代表的には、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレンオキシドおよび／またはその他の低融点または水溶性のポリマー（脂肪酸エステルを含む）を用いて製造される。坐薬は外陰部にも塗布され得るが、この場合、常温で固体であるこれらの投薬形態を、陰核にならびに外陰部内に置くと、急速に融解する。
【００５９】
代表的には、外陰部および／または膣投与用の組成物および投薬形態は、有効単位投薬量の作用薬が処方物の１回の塗布で送達されるような濃度でホスホジエステラーゼインヒビターを含有する。有効単位投薬量は、ホスホジエステラーゼインヒビター、投薬形態および他の因子に依存するが、一般に、投薬あたり約５μｇ〜１２５ｍｇ、より代表的には、投薬あたり約５０μｇ〜５０ｍｇの範囲である。本発明の処方物において、ホスホジエステラーゼインヒビターの濃度は、一般に、約０．０５重量％〜約５重量％の範囲である。しかし、薬物の投薬量は、代表的に、個体間で変化するので、所望の効果を達成するために繰り返しの塗布が用いられ得る。
【００６０】
本発明の処方物および投薬形態は、１種以上の薬学的に受容可能な賦形剤、すなわち、薬理学的に活性ではないが、処方物に対して、いくつかの望ましい特徴を付与する添加物を含み得る。適切な賦形剤は、当業者に公知であり、例えば、界面活性剤、浸透増強剤、抗酸化剤、ｐＨ調節剤および緩衝剤が挙げられる。適切な界面活性剤は、処方物または投薬形態中の作用薬の溶解度を増加させ、それによって、薬剤の投与後のバイオアベイラビリティを増加させるものである。界面活性剤は、代表的に、非イオン性、陰イオン性、陽イオン性または両性の界面活性剤である。本発明を実施する際に、界面活性剤は、投与部位における局所的な刺激を防止するように選択される。適切な界面活性剤の例としては、Ｔｅｒｇｉｔｏｌ（登録商標）およびＴｒｉｔｏｎ（登録商標）界面活性剤（Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ａｎｄ  Ｐｌａｓｔｉｃｓ，Ｄａｎｂｕｒｙ，ＣＴ）、ポリオキシエチレンソルビタン（例えば、ＴＷＥＥＮ（登録商標）界面活性剤（Ａｔｌａｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ））ならびに薬学的に受容可能な脂肪酸エステル（例えば、ラウリル硫酸）などが挙げられる。浸透増強剤は、体表面からの作用薬の浸透を増強し、比較的低い浸透速度を有するこれらの作用薬の経粘膜投与と組み合せて、本明細書中で有用な化合物である。適切な浸透増強剤としては、一般に、局所、経皮または経粘膜の薬物送達と組み合せて有用なものが挙げられる。適切な浸透増強剤の例としては、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、デシルメチルスルホキシド（Ｃ１０ＭＳＯ）、ポリエチレングリコールモノラウレート（ＰＥＧＭＬ）、グリセロールモノラウレート、レシチン、１−置換アザシクロヘプタン−２−オン、特に、１−ｎ−ドデシルシクロアザシクロヘプタン−２−オン（Ｚｏｎｅ（登録商標）の商品名で、Ｎｅｌｓｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｃｏ．，Ｉｒｖｉｎｅ，ＣＡから入手可能）、低級アルカノール（例えば、エタノール）、ＳＥＰＡ（Ｍａｃｒｏｃｈｅｍ  Ｃｏ．，Ｌｅｘｉｎｇｔｏｎ，ＭＡから入手可能）、および、上記の界面活性剤（例えば、Ｔｅｒｇｉｔｏｌ（登録商標）、Ｎｏｎｏｘｙｎｏｌ−９（登録商標）およびＴＷＥＥＮ−８０（登録商標）を含む）が挙げられる。
【００６１】
処方物はまた、処方物中の１種以上の成分の酸化を減少させるための化合物を含み得る。抗酸化剤は、当業者に周知である。本明細書中に記載される処方物における用途に適切な抗酸化剤としては、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸ならびにそのナトリウム塩およびカリウム塩、クエン酸塩（例えば、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウムまたはクエン酸アンモニウム）ならびにトコフェロールが挙げられる。抗酸化剤の量は、特定の抗酸化剤、処方物の量および他の変数に従って変化する。任意の特定の処方物についての抗酸化剤の適切な抗酸化量は、当業者により決定され得る。
【００６２】
処方物および投薬形態はまた、１種以上のｐＨ調整剤を含み得る。十分な量の薬学的に受容可能な酸または塩基（例えば、ＨＣｌまたはＮａＯＨ）が、所望の値までｐＨを調節するために、本明細書中に記載される水性処方物に添加され得る。非水性処方物については、ｐＨの調節は、緩衝化水溶液（例えば、有機酸の塩の水溶液、所望のｐＨを有する水溶液）の凍結乾燥により得られた単位投薬量の残留粉末を添加することによって達成され得る。このような緩衝化水溶液は、クエン酸ナトリウムのようなクエン酸塩を用いて遊離に調製され得る。粘膜との接触に際し、凍結乾燥化塩溶液は、粘膜流体のｐＨを所望の範囲内のｐＨまで緩衝する。
【００６３】
本明細書中に記載されるような随時の投与は、長期的な薬理学的インターベンションに対していくつかの利点を有する。第１に、いくつかの薬剤の長期的な投与は、医薬による合併症を生じ得る。第２に、患者のコンプライアンスが、計画された投薬スキームに対して問題となり得る。さらに、随時の投与は簡便であり、性的活動が予想されるときのみ投薬がなされる。従って、無駄な投薬量を消費する必要が避けられ、それによって、処置の全体的な費用が減少する。
【００６４】
薬学的処方物および投薬形態は、膣へとおよび／または外陰部への塗布により投与され得る。しばしば、処方物は、これは、陰核の被いの下に引っ込んでいるかまたは隠れている陰核に投与される。従って、投与前には、陰核の被いは、片方の手の指により引っ張られ得、陰核の被いは、投薬が適用されると、戻されるはずである。さらに、処方物は、陰核への適用を達成するために、マッサージしながら、陰核を被う組織（例えば、小陰唇包皮および小陰唇小帯）に適用され得る。
【００６５】
処置される患者は、何らかの種類の性機能不全または障害に罹患した女性であり得るか、あるいは臨床医またはその他の専門家により定義されるものと理解される用語である「正常な」性的欲求および／または「正常な」性的反応性を保有し得る。これらの「正常な」女性に関して、本発明は、彼女の代表的性経験と比較して、性的欲求および性的反応性の増大を提供する。しかしながらしばしば、性的欲求および性的反応性の増強を求める女性患者は、性機能不全、例えば女性の性反応の４つの段階：興奮、プラトー、オルガスムまたは消散の１つに影響を及ぼす症状、疾患または障害を被る。より具体的には、患者は、以下のうちの１つ以上のいずれかに罹患し得る：
女性の性的反応性または女性の性的欲求の低減または非存在；
性的活動に対する性的空想および欲求の持続性または再発性欠乏あるいは非存在；
性的刺激に対する生理学的応答の低減（例えば女性勃起組織の勃起応答の遅延または低減あるいは非存在；膣の潤滑の遅延、低減または非存在；オルガスムに達する能力の遅延、低減または非存在；オルガスムの強度のまたはオルガスムにおけるプラトーの低減を含むが、これらに限定されない）；
性不感症；
性嫌悪；
性的欲求および性的反応性低減を引き起こし得る状態、疾患または障害（閉経期または閉経期後状態、骨盤の放射線療法、多発性硬化症、アテローム硬化症、骨盤の外傷または外科手術、末梢性ニューロパシー、自律神経性ニューロパシー、真正糖尿病、および性器官のいずれかの神経支配の障害を含むが、これらに限定されない）；
性的欲求および性的反応性の物質誘導性低減（抗鬱薬、神経弛緩薬、抗高血圧薬、アヘン、アルコール、ならびに性的応答サイクルの任意の部分を低減または排除することが見出された任意の他の薬剤（これらに限定されない）のような薬理学的薬剤の投与に関連した低減を含むが、これらに限定されない）；ならびに
一次および二次無オルガスム症。
【００６６】
女性の性的欲求および性的反応性を高めることに加えて、本発明の方法、組成物および投薬形態は、女性器の組織の健康を改善し、膣萎縮を防止し、性交不快症の結果としての性交中の疼痛を防止し、性交不快症およびその他の症状に関連した膣の掻痒および乾燥を軽減するのにも有用である。
【００６７】
別の実施形態では、投与される薬学的処方物（すなわち女性の性的欲求および性的反応性を高めるためのアンドロゲン作用薬を含有する投薬形態）、貯蔵中および使用前に投薬形態を収容するための、好ましくは密封された容器、ならびに性的欲求および性的反応性を高めるのに有効な様式で薬物投与を実行するための使用説明書を含むパッケージキットが提供される。指示書は、代表的にはパッケージ挿入物、ラベル上に、および／またはキットのその他の構成成分に書かれた指示書である。キットは、同じ薬剤の異なる投薬量の複数の処方物および／または異なる作用薬の複数の処方物を含み得る。
【実施例】
【００６８】
（実験）
本発明を、その好ましい特定の実施形態とともに記載してきたが、上記の説明ならびに以下の実施例は、本発明を例示し、そして本発明の範囲を限定するものではないことが意図されることを理解するべきである。本発明の範囲内の他の局面、利点および改変は、本発明に関連する当業者には明らかである。
【００６９】
本発明の実施は、他に示されない限り、当業者の技術範囲内の薬物処方などの従来技術を採用する。このような技術は、文献に十分に例示される。例えば、Ｒｅｎｚｉｎｇｔｏｔｉ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｌａａｒｎａａｃｙ、前出を参照のこと。特に、処方物は、無菌条件下で調製されるべきである。さらに、多くの処方物（例えば、坐薬処方物）は、好ましくは、約３℃〜約８℃の範囲で保存され、好ましくは、約１５℃〜約３８℃の範囲、より好ましくは、約２１℃〜約３２℃の融点を有する。さらに、処方物が劣化し得、そして、作用薬が不活性になり得るので、凍結処方物の溶解の繰り返しは、避けるべきである。最適には、処方物は、遮光される。
【００７０】
以下の実施例では、用いられた数値（例えば量、温度等）に関する正確さを保障するための努力がなされたが、多少の実験的誤差および偏差を考慮する必要がある。別記しない限り、温度は℃であり、圧力は海面での大気圧またはほぼ大気圧である。試薬はすべて、別記しない限り市販のものを入手した。
【００７１】
（実施例１）
クリーム処方物を、シルデナフィルの局所投与のために調製する。このクリームは、以下の成分を含む：
シルデナフィル                                    ５００ｍｇ
Ｂｅｅｓｗａｘ                                    ２．７ｇ
Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９３４  適量      １００．０ｇ
組成物全体に均質に分配された作用薬を有する均一なクリーム混合物が得られるまで、タイルおよびスパチュラを用いて混合を行う。
【００７２】
（実施例２）
実施例１の手順を、以下の成分が使用されることを除いて、繰返す：
シルデナフィル                                    ３．５ｇ
ポリエチレングリコール４００                    ３７．５ｇ
１，２，６−ヘキサントリオール                  ２０．０ｇ
ポリエチレングリコール４０００  適量          １００．０ｇ
均一なクリーム混合物が得られる。
【００７３】
（実施例３）
実施例１の手順を、以下の成分が使用されることを除いて、繰返す：
タダラフィル                                      １．０ｇ
ポリエチレングリコール４００                    ３７．０ｇ
ポリエチレングリコール４００モノステアレート    ２６．０ｇ
ポリエチレングリコール４０００  適量          １００．０ｇ
均一なクリーム混合物が得られる。
【００７４】
（実施例４）
実施例１の手順を、以下の成分が使用されることを除いて、繰返す：
ＴＡ−１７９０                                    ２．５ｇ
ポリエチレングリコール４００                    ４７．５ｇ
セチルアルコール                                  ５．０ｇ
ポリエチレングリコール４０００  適量          １００．０ｇ
均一なクリーム混合物が得られる。
【００７５】
（実施例５）
膣坐薬処方物を、シルデナフィルの投与のために調製する。この坐薬は、以下の成分を含む：
シルデナフィル                                    ５．０ｇ
ポリエチレングリコール４００                    ３７．０ｇ
グリセロールゼラチン                            ２０．０ｇ
ポリエチレングリコール４０００  適量          １００．０ｇ
作用薬を含有するポリエチレングリコール４００溶液を、機械混合装置を用いてグリセロールゼラチンと十分に混合し、加熱して、液体を形成する。より高分子量のポリエチレングリコールを添加して、混合物を坐薬型内で冷やす。
【００７６】
（実施例６）
膣坐薬処方物。シルデナフィルのゲル調製物を、２．５ｇのシルデナフィルと、１００ｇの高純度ダイズレシチン（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）と混合することによって調製した。次いで、薄い粘調性のゲルが生成するまで、撹拌しながら水をゆっくりと添加した。
【００７７】
（実施例７）
以下のようにリポソーム溶液を調製する。タダラフィルおよび任意の追加の活性因子の水ベースまたは油ベースのいずれかの溶液を、例えば、１００ｍｌの最終容量中、１０ｇのベニバナ油、１０ｇのダイズ油、１．２ｇの卵ホスファチド、および２．５ｇのグリセリンの混合物（残りは水である）に添加し得る。２ｇのタダラフィルが添加され得、次いで、得られた混合物を、全ての成分が溶解するまで撹拌する。リポソーム溶液は、水への可溶性が制限された作用薬について特に望ましい。
【００７８】
（実施例８）
個体を評価、かつ予備スクリーニングして、性機能不全に罹患している女性被験者の実験群を集める。種々のホスホジエステラーゼインヒビターを用いて処方された、実施例１〜７において調製された処方物を、実験被験者において、子宮上皮血流量または膣上皮血流を増大する彼女等の能力に関して各々評価する。処方物を、膣に塗布し、そして血管拡張性処方物の塗布後に、公知の方法を用いて、血流量または膣液産生の変化を測定する。間接的方法（例えば、フォトプレチスモグラフィー（Ｌｅｖｉｎ（１９８０）Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｉｎＯｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎａｅｃｏｌ．７：２１３−２５２）、加熱酸素電極（Ｗａｇｎｅｒら（１９７８），「Ｖａｇｉｎａｌ  Ｆｌｕｉｄ」ＴｈｅＨｕｍａｎ  Ｖａｇｉｎａ，Ｅｖａｎｓら（編），Ａｍｓｔｅｒｄａｍ：Ｅｌｓｅｖｉｅｒ／Ｎｏｒｔｈ  Ｈｏｌｌａｎｄ  ＢｉｏｍｅｄｉｃａｌＰｒｅｓｓ，１２１−１３７頁）、ならびに放射性キセノンの直接クリアランス（Ｗａｇｎｅｒら（１９８０）Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎａｅｃｏｌ．５６：６２１−６２４））を用いて、膣上皮血流量の増大を測定する。レーザードップラー速度測定（Ｓａｒｒｅｌ，Ｐ．Ｍ．（１９９０）Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎａｅｃｏｌ．７５：２６Ｓ−３２Ｓ）を用いて、外陰部血流量の変化をモニタリングする。
【００７９】
膣乾燥および／または性交不快症の低減は、膣血流速度と負の相関を示すが、この場合、膣への血流量増大は、潤滑増大、ならびに性交不快症の頻度および重篤度の低減と相関する（Ｓａｒｒｅｌ，Ｐ．Ｍ．（１９９０）Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎａｅｃｏｌ．７５：２６Ｓ−３２Ｓ）。従って、レーザードップラー速度測定を用いて処置後の外陰部血流量を評価し、そしてベースラインレベルと比較する。局所用ホスホジエステラーゼインヒビター処方物による処置の結果としての膣潤滑性増大もまた、Ｓｅｍｍｅｎｓら（１９８２）Ｊ．Ａｍ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．２４８：４４５−４４８の方法を用いて評価し得る。実施例１〜７の処方物は、このような方法を用いて評価した場合、膣および外陰部への血流量を実質的に増大し、膣乾燥を軽減することが判明した。
【国際調査報告】
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