(57)【要約】本発明によれば、低分子量トロンビン阻害剤、又はその医薬的に許容される誘導体の、コレステロール低下療法、及び／又は脂質（トリグリセリド）、リポタンパク質、及びアポリポタンパク質、心臓血管系合併症の増加リスクに関連したプロフィールの改善に使用の医薬品の製造への使用が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
低分子量トロンビン阻害剤又はその医薬的に許容される誘導体の、コレステロール低下療法に使用の医薬品の製造への使用。
【請求項２】
低分子量トロンビン阻害剤又はその医薬的に許容される誘導体の、高コレステロール血症、高リポタンパク血症、及び／又は高トリグリセリド血症の治療用医薬品の製造への使用。
【請求項３】
療法／治療が、コレステロール、低密度リポタンパク質、超低密度リポタンパク質、トリグリセリド及び／又はアポリポタンパク質Ｂの血清レベルの減少；及び／又は、高密度リポタンパク質及び／又はアポリポタンパク質Ａ−Ｉの血清レベルの増加をもたらす、請求項１又は請求項２に記載の使用。
【請求項４】
トロンビン阻害剤がメラガトランである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】
メラガトランの誘導体がメラガトランのプロドラッグである、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
プロドラッグが式：
Ｒ1Ｏ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ
［式中、Ｒ1は、直鎖又は分岐鎖のＣ1-6アルキルを表し、ＯＨ基は、Ｐａｂ中のアミジノ水素の１つに置き換わる］のものである、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
Ｒ1が、メチル、エチル又はプロピルを表す、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
Ｒ1がエチルを表す、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
トロンビン阻害剤が式Ｉ：
【化１】
2006520813.tif 000012
［式中：
Ｒaは、−ＯＨ又は−ＣＨ2ＯＨを表し；
Ｒ1は、少なくとも１つの随意のハロ置換基を表し；
Ｒ2は、１又は２のＣ1-3アルコキシ置換基を表し、該置換基のアルキル部分は、１以上のフルオロ置換基でそれ自身置換され；
Ｙは、−ＣＨ2−又は−（ＣＨ2）2−を表し；そして
Ｒ3は、式Ｉ（ｉ）又はＩ（ｉｉ）：
【化２】
2006520813.tif 000013
｛式中：
Ｒ4は、Ｈ又は１以上のフルオロ置換基を表し；そして
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4の１又は２つは−Ｎ−を表し、その他は−ＣＨ−を表す｝の構造断片を表す］のものである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１０】
トロンビン阻害剤が：
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ2）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ；
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ2）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）；又は
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｆ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂである、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
トロンビン阻害剤の誘導体がその阻害剤のプロドラッグである、請求項９又は請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
プロドラッグが式Ｉａ：
【化３】
2006520813.tif 000014
［式中、Ｒ3aは、式Ｉ（ｉｉｉ）又はＩ（ｉｖ）：
【化４】
2006520813.tif 000015
｛式中、Ｒ5は、ＯＲ6又はＣ（Ｏ）ＯＲ7を表し；
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-3アルキルアリール、又はＣ1-3アルキルオキシアリールを表し（後の２つの基のアルキル部分は、１以上の酸素原子により随意に中断され、そして後の２つの基のアリール部分は、ハロ、フェニル、メチル又はメトキシより選択される１以上の置換基により随意に置換され、ここで後の３つの基も、１以上のハロ置換基により随意に置換される）；
Ｒ7は、Ｃ1-10アルキル（この後者の基は、１以上の酸素原子により随意に置換される）、又はＣ1-3アルキルアリール、又はＣ1-3アルキルオキシアリールを表す（後の２つの基のアルキル部分は、１以上の酸素原子により随意に中断され、後の２つの基のアリール部分は、ハロ、フェニル、メチル又はメトキシより選択される１以上の置換基により随意に置換され、ここで後の３つの基も、１以上のハロ置換基により随意に置換される）｝の構造断片を表し；そして
Ｒa、Ｒ1、Ｒ2、Ｙ、Ｒ4、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、請求項９に定義される通りである］のものである、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
プロドラッグが：
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ2）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）；
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ2）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（ＯＭｅ）；又は
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｆ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
コレステロール低下療法の方法であって、低分子量トロンビン阻害剤又はその医薬的に許容される誘導体の、そのような療法の必要な患者への投与を含む、前記方法。
【請求項１５】
高コレステロール血症、高リポタンパク血症、及び／又は高トリグリセリド血症の治療の方法であって、低分子量トロンビン阻害剤又はその医薬的に許容される誘導体の、そのような治療の必要な患者への投与を含む、前記方法。
【請求項１６】
療法／治療が、コレステロール、低密度リポタンパク質、超低密度リポタンパク質、トリグリセリド及び／又はアポリポタンパク質Ｂの血清レベルの減少；及び／又は、高密度リポタンパク質及び／又はアポリポタンパク質Ａ−Ｉの血清レベルの増加をもたらす、請求項１４又は請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
トロンビン阻害剤がメラガトランである、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
メラガトランの誘導体がメラガトランのプロドラッグである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
プロドラッグが式：
Ｒ1Ｏ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ
［式中、Ｒ1は、直鎖又は分岐鎖のＣ1-6アルキルを表し、ＯＨ基は、Ｐａｂ中のアミジノ水素の１つに置き換わる］のものである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ1が、メチル、エチル又はプロピルを表す、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ1がエチルを表す、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
トロンビン阻害剤が式Ｉ：
【化５】
2006520813.tif 000016
［式中：
Ｒaは、−ＯＨ又は−ＣＨ2ＯＨを表し；
Ｒ1は、少なくとも１つの随意のハロ置換基を表し；
Ｒ2は、１又は２のＣ1-3アルコキシ置換基を表し、該置換基のアルキル部分は、１以上のフルオロ置換基でそれ自身置換され；
Ｙは、−ＣＨ2−又は−（ＣＨ2）2−を表し；そして
Ｒ3は、式Ｉ（ｉ）又はＩ（ｉｉ）：
【化６】
2006520813.tif 000017
｛式中：
Ｒ4は、Ｈ又は１以上のフルオロ置換基を表し；そして
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4の１又は２つは−Ｎ−を表し、その他は−ＣＨ−を表す｝の構造断片を表す］のものである、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
トロンビン阻害剤が：
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ2）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ；
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ2）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）；又は
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｆ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
トロンビン阻害剤の誘導体がその阻害剤のプロドラッグである、請求項２２又は請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
プロドラッグが式Ｉａ：
【化７】
2006520813.tif 000018
［式中、Ｒ3aは、式Ｉ（ｉｉｉ）又はＩ（ｉｖ）：
【化８】
2006520813.tif 000019
｛式中、Ｒ5は、ＯＲ6又はＣ（Ｏ）ＯＲ7を表し；
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-3アルキルアリール、又はＣ1-3アルキルオキシアリールを表し（後の２つの基のアルキル部分は、１以上の酸素原子により随意に中断され、そして後の２つの基のアリール部分は、ハロ、フェニル、メチル又はメトキシより選択される１以上の置換基により随意に置換され、ここで後の３つの基も、１以上のハロ置換基により随意に置換される）；
Ｒ7は、Ｃ1-10アルキル（この後者の基は、１以上の酸素原子により随意に中断される）、又はＣ1-3アルキルアリール、又はＣ1-3アルキルオキシアリールを表す（後の２つの基のアルキル部分は、１以上の酸素原子により随意に中断され、後の２つの基のアリール部分は、ハロ、フェニル、メチル又はメトキシより選択される１以上の置換基により随意に置換され、ここで後の３つの基も、１以上のハロ置換基により随意に置換される）｝の構造断片を表し；そして
Ｒa、Ｒ1、Ｒ2、Ｙ、Ｒ4、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、請求項２２に定義される通りである］のものである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
プロドラッグが：
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ2）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）；
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ2）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（ＯＭｅ）；又は
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｆ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
（Ａ）低分子量トロンビン阻害剤又はその医薬的に許容される誘導体；及び
（Ｂ）別のコレステロール低下、又は脂質低下／改善性の治療剤を含んでなり、成分（Ａ）及び（Ｂ）のそれぞれは、医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体と混合して製剤化される、組合せ製品。
【請求項２８】
トロンビン阻害剤又は誘導体、他の治療剤、及び医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体が含まれる医薬製剤を含む、請求項２７に記載の組合せ製品。
【請求項２９】
成分：
（ａ）トロンビン阻害剤、又は誘導体が医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含まれる医薬製剤；及び
（ｂ）他の治療剤が医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含まれる医薬製剤を含んでなるパーツのキットを含み、成分（ａ）及び（ｂ）は、他と一緒の投与に適している形態でそれぞれ提供される、請求項２７に記載の組合せ製品。
【請求項３０】
トロンビン阻害剤がメラガトランである、請求項２７〜２９のいずれか１項に記載の組合せ製品。
【請求項３１】
メラガトランの誘導体がメラガトランのプロドラッグである、請求項３０に記載の組合せ製品。
【請求項３２】
プロドラッグが式：
Ｒ1Ｏ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ
［式中、Ｒ1は、直鎖又は分岐鎖のＣ1-6アルキルを表し、ＯＨ基は、Ｐａｂ中のアミジノ水素の１つに置き換わる］のものである、請求項３１に記載の組合せ製品。
【請求項３３】
Ｒ1が、メチル、エチル又はプロピルを表す、請求項３２に記載の組合せ製品。
【請求項３４】
Ｒ1がエチルを表す、請求項３３に記載の組合せ製品。
【請求項３５】
トロンビン阻害剤が式Ｉ：
【化９】
2006520813.tif 000020
［式中：
Ｒaは、−ＯＨ又は−ＣＨ2ＯＨを表し；
Ｒ1は、少なくとも１つの随意のハロ置換基を表し；
Ｒ2は、１又は２のＣ1-3アルコキシ置換基を表し、該置換基のアルキル部分は、１以上のフルオロ置換基でそれ自身置換され；
Ｙは、−ＣＨ2−又は−（ＣＨ2）2−を表し；そして
Ｒ3は、式Ｉ（ｉ）又はＩ（ｉｉ）：
【化１０】
2006520813.tif 000021
｛式中：
Ｒ4は、Ｈ又は１以上のフルオロ置換基を表し；そして
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4の１又は２つは−Ｎ−を表し、その他は−ＣＨ−を表す｝の構造断片を表す］のものである、請求項２７〜２９のいずれか１項に記載の組合せ製品。
【請求項３６】
トロンビン阻害剤が：
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ2）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ；
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ2）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）；又は
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｆ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂである、請求項３５に記載の組合せ製品。
【請求項３７】
トロンビン阻害剤の誘導体がその阻害剤のプロドラッグである、請求項３５又は請求項３６に記載の組合せ製品。
【請求項３８】
プロドラッグが式Ｉａ：
【化１１】
2006520813.tif 000022
［式中、Ｒ3aは、式Ｉ（ｉｉｉ）又はＩ（ｉｖ）：
【化１２】
2006520813.tif 000023
｛式中、Ｒ5は、ＯＲ6又はＣ（Ｏ）ＯＲ7を表し；
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-3アルキルアリール、又はＣ1-3アルキルオキシアリールを表し（後の２つの基のアルキル部分は、１以上の酸素原子により随意に中断され、そして後の２つの基のアリール部分は、ハロ、フェニル、メチル又はメトキシより選択される１以上の置換基により随意に置換され、ここで後の３つの基も、１以上のハロ置換基により随意に置換される）；
Ｒ7は、Ｃ1-10アルキル（この後者の基は、１以上の酸素原子により随意に中断される）、又はＣ1-3アルキルアリール、又はＣ1-3アルキルオキシアリールを表す（後の２つの基のアルキル部分は、１以上の酸素原子により随意に中断され、後の２つの基のアリール部分は、ハロ、フェニル、メチル又はメトキシより選択される１以上の置換基により随意に置換され、ここで後の３つの基も、１以上のハロ置換基により随意に置換される）｝の構造断片を表し；そして
Ｒa、Ｒ1、Ｒ2、Ｙ、Ｒ4、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、請求項３５に定義される通りである］のものである、請求項３７に記載の組合せ製品。
【請求項３９】
プロドラッグが：
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ2）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）；
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ2）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（ＯＭｅ）；又は
Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｆ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）である、請求項３８に記載の組合せ製品。
【請求項４０】
他の治療剤がスタチンである、請求項２７〜３９のいずれか１項に記載の組合せ製品。
【請求項４１】
スタチンが、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、又はロスバスタチンである、請求項４０に記載の組合せ製品。
【請求項４２】
有効量の低分子量トロンビン阻害剤又はその医薬的に許容される誘導体を含む、コレステロール低下療法に使用の医薬製剤。
【請求項４３】
低分子量トロンビン阻害剤又はその医薬的に許容される誘導体の、その阻害剤又は医薬的に許容される誘導体を患者へ投与することによる、コレステロール低下療法における使用。
【請求項４４】
低分子量トロンビン阻害剤又はその医薬的に許容される誘導体の、コレステロール低下療法における使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、低分子量トロンビン阻害剤の新規使用に関する。
背景技術
高レベルのコレステロールが心臓疾患と関連があることはよく知られている。すべての米国市民の半数より多くは推奨されるレベルを超えるコレステロールレベルを有すると理解されていて、５人に１人は高いとみなされるコレステロールレベルを有する。
【０００２】
コレステロールは、細胞膜の産生及び維持、並びに、性ホルモン（プロゲステロン、テストステロン、エストラジオール、及びコルチゾールが含まれる）、胆汁酸塩、及びビタミンＤの産生に関与している。それは、主に肝臓で形成されるが、小腸のような身体の他の部分でも形成される。
【０００３】
健常個体において、上記の機能を達成するために必要とされるコレステロールのすべては、自然に産生される。しかしながら、典型的な血液検査において、血中に循環しているコレステロールの量のうち、約８５％が内因性であり、他の１５％は、外部の供給源より生じる。食事コレステロールは、通常、肉、鶏肉、魚、シーフード、及び酪農製品を起源とする。この点で、これら食料の消費レベルが高いと、血流中に増加コレステロールレベルを生じる可能性がある。
【０００４】
血清中の増加コレステロールレベルは、血管遮断（狭窄）のリスクを有意に高めることが知られているアテローム性動脈硬化症、ひいては、狭心症、心筋梗塞、及び卒中のような他の心臓血管系合併症の可能性と関連づけられてきた。
【０００５】
コレステロールは、水系環境では不溶性であるので、血流内では、アポリポタンパク質（Ａｐｏｓ）により輸送される必要がある。アポリポタンパク質がコレステロールと会合するとき、リポタンパク質として知られる複合体が形成される。これらリポタンパク質の密度は、分子中のタンパク質の量によって決定され、この点で、血中の主要なコレステロール担体である低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）は、本明細書に言及するネガティブ効果を保護的な高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）より多く有することが知られている。従って、高レベルのＬＤＬがアテローム性動脈硬化症と関連するのに対し、より高いレベルのＨＤＬは、過剰コレステロールの除去（それを処理のために肝臓へ輸送すること）により、狭窄、ひいては冠血管リスクに対する何らかの保護を提供すると理解されている。
【０００６】
第三群の担体分子、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）は、トリグリセリドの筋肉及び脂肪組織への送達に続いてＬＤＬへ変換される。トリグリセリドは、脂肪酸及びグリセロールの混合物であり、血液中に循環する脂質の主要成分である。コレステロールと同じように、トリグリセリドは、血流において内因的に見出される物質であり、脂肪組織において処理することができる。トリグルセリドは、正常な細胞機能に必要とされる燃料の多くを提供する高エネルギー脂肪酸を含有する。しかしながら、血流中の過剰量のトリグリセリド又はＶＬＤＬは、高コレステロール及びＬＤＬレベル、並びに肥満及び糖尿病と関連した問題に類似した問題を生じる場合がある。
【０００７】
このように、ＨＤＬ、ＬＤＬ、総コレステロール、及びトリグリセリドのレベルは、いずれも、アテローム性動脈硬化症と、冠動脈疾患（例、狭心症、心筋梗塞、等）、卒中（脳血管発作及び一過性虚血発作が含まれる）、末梢動脈閉塞性疾患、肥満、及び糖尿病のような関連した心臓血管系障害のリスクを決定する上で重要な指標である。総コレステロール及び／又はトリグルセリドレベルが高い患者は、好ましいＨＤＬレベルも有するかどうかに拘らず、重大なリスク状態にある。コレステロールレベルは正常であるがＨＤＬレベルが低い患者も、高まったリスク状態にある。最近、高レベルのアポリポタンパクＢ（ＡｐｏＢ；ＶＬＤＬ及びＬＤＬ中の脂質を担う）、及び／又は低レベルのアポリポタンパクＡ−Ｉ（ＡｐｏＡ−Ｉ；ＨＤＬ中の脂質を担う）と関連した心臓血管系疾患のリスクのレベルがきわめて高いことも注目されている。
【０００８】
コレステロール及びトリグリセリドのレベルに影響を及ぼす数多くの因子があり、食事、年齢、体重、性、遺伝、疾患（糖尿病のような）、及び生活様式が含まれる。
食事、生活様式、及び運動に関連したポジティブ変化は、心臓血管系の問題のリスクを減少させるのにしばしば不十分である。そのような事例では、コレステロール及び／又はトリグリセリド低下医薬品が処方される場合がある。
【０００９】
血清中のＬＤＬレベルを低下させる薬物は、動脈遮断プラークの構築を予防又は抑制することができて、プラーク破裂と関連した血栓−塞栓合併症のリスクを低下させることができる。血液コレステロールレベルを低下させることを促進し得るいくつかの種類の薬物がある。最も一般的に処方されているのは、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、及びロスバスタチン（例、ロスバスタチン−カルシウム）のようなスタチン、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤である。これらの薬物は、肝臓中でのコレステロールの形成を直接予防して、それにより心臓血管系疾患のリスクを低下させる。他の処方される薬物カテゴリーには、樹脂（コレスチラミン及びコレスチポールのような）が含まれ、これは、胆汁酸へ結合することによって作用して、肝臓がそれをさらに多くを産生することを引き起こし、このプロセスにおいてコレステロールを消費させる。さらに、ビタミンＢのナイアシンは、高用量で、ＨＤＬレベルを高めることに加えて、トリグリセリド及びＬＤＬのレベルを低下させることが報告されている。フィブラート（ジェムフィブロジル及びフェノフィブラートのような）は、トリグリセリドを低下させることが知られていて、ＨＤＬレベルを高めることができる。
【００１０】
しかしながら、これらの薬物のなかには、肝障害が含まれる副作用を有することが知られているものがある。従って、コレステロール低下療法における使用への代替的、及び／又はより有効な薬物へのニーズがある。
【００１１】
低分子量トロンビン阻害剤の初期の開発については、Claesson によって Blood Coagul. Fibrinol. (1994) 5, 411 に記載されている。低分子量トロンビン阻害剤（とそのプロドラッグ）は、より最近、米国特許第４，３４６，０７８号；国際特許出願ＷＯ９３／１１１５２、ＷＯ９３／１８０６０、ＷＯ９３／０５０６９、ＷＯ９４／２０４６７、ＷＯ９４／２９３３６、ＷＯ９５／３５３０９、ＷＯ９５／２３６０９、ＷＯ９６／０３３７４、ＷＯ９６／０６８３２、ＷＯ９６／０６８４９、ＷＯ９６／１７８６０、ＷＯ９６／２４６０９、ＷＯ９６／２５４２６、ＷＯ９６／３２１１０、ＷＯ９７／０１３３８、ＷＯ９７／０２２８４、ＷＯ９７／１５１９０、ＷＯ９７／２３４９９、ＷＯ９７／３０７０８、ＷＯ９７／４００２４、ＷＯ９７／４６５７７、ＷＯ９８／０６７４０、ＷＯ９７／４９４０４、ＷＯ９７／１１６９３、ＷＯ９７／２４１３５、ＷＯ９７／４７２９９、ＷＯ９８／０１４２２、ＷＯ９８／５７９３２、ＷＯ９９／２９６６４、ＷＯ９８／０６７４１、ＷＯ９９／３７６６８、ＷＯ９９／３７６１１、ＷＯ９８／３７０７５、ＷＯ９９／００３７１、ＷＯ９９／２８２９７、ＷＯ９９／２９６７０、ＷＯ９９／４００７２、ＷＯ９９／５４３１３、ＷＯ９６／３１５０４、ＷＯ００／０１７０４、ＷＯ００／０８０１４、ＷＯ００／３５８５９、ＷＯ００／３５８６９、ＷＯ００／４２０５９、ＷＯ００／６１５７７、ＷＯ００／６１６０８、ＷＯ００／６１６０９、ＷＯ０１／８７８７９、ＷＯ０２／１４２７０、ＷＯ０２／４４１４５、ＷＯ０３／０００６５３、ＷＯ０４／０００８１８、及びＷＯ０４／０１４８９４；並びに、ヨーロッパ特許出願６４８  ７８０、４６８  ２３１、５５９  ０４６、６４１  ７７９、１８５  ３９０、５２６  ８７７、５４２  ５２５、１９５  ２１２、３６２  ００２、３６４  ３４４、５３０  １６７、２９３  ８８１、６８６  ６４２、６６９  ３１７、６０１  ４５９、及び６２３  ５９６に記載されている。
【００１２】
特に、国際特許出願、ＷＯ９４／２９３３６は、メラガトランとしても知られる、ＨＯＯＣ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｈ（ここで、Ｃｇｌは、シクロヘキシルグリシルを表し、Ａｚｅは、アゼチジン−２−カルボキシルを表し、そしてＰａｂ−Ｈは、４−アミジノベンジルアミノを表す）が含まれる化合物の群を開示する（ＷＯ９４／２９３３６の実施例１を参照のこと）。国際特許出願ＷＯ９７／２３４９９は、特に、メラガトランのプロドラッグを開示する。
【００１３】
より最近、国際特許出願ＷＯ０２／４４１４５は、α−ヒドロキシ酸をベースとする低分子量トロンビン阻害剤とそのプロドラッグを開示する。
出願人の知識によれば、上記の文献のなかで、コレステロール低下療法及び／又は脂質（トリグリセリドが含まれる）、リポタンパク質、又はアポリポタンパク質プロフィールの改善における低分子量トロンビン阻害剤又はそのプロドラッグの直接使用を開示又は示唆するものは１つもない。
【００１４】
発明の開示
我々は、驚くべきことに、低分子量トロンビン阻害剤の投与が、血流中の総コレステロール、ＬＤＬ（即ち、ＬＤＬ−コレステロール）、及びトリグリセリドのような脂質の低下レベルを生じて、さらにＨＤＬ（即ち、ＨＤＬ−コレステロール）レベルを高める可能性があることを見出した。
【００１５】
本発明の第一の側面によれば、低分子量トロンビン阻害剤又はその医薬的に許容される誘導体の、コレステロール低下療法に使用の医薬品の製造への使用が提供される。
本発明及び開示の文脈に利用されるとき、用語「コレステロール低下療法」には、総コレステロール、脂質（トリグリセリドが含まれる）、リポタンパク質又はアポリポタンパク質の血清プロフィールの有益な改善をもたらすあらゆる療法が含まれるので、用語「脂質改善療法」及び「脂質（及びトリグリセリド）低下療法」、並びに、高コレステロール血症（血液中の高コレステロールレベル；一次性及び二次性（複合型）高コレステロール血症が含まれる）、高リポタンパク血症（上昇した血漿リポタンパク質レベル）及び／又は高トリグリセリド血症（血液中の高トリグリセリドレベル）が含まれる、高脂血症（即ち、血流中の脂質の上昇）の治療が含まれると理解されよう。従って、この用語には、Ｉ、ＩＩ（ＩＩａ及びＩＩｂ）、ＩＩＩ、ＩＶ及び／又はＶ型高リポタンパク血症、並びに、二次性高トリグリセリド血症、及び／又は家族性レシチンコレステロールアシルトランスフェラーゼ欠乏症が含まれるが、原理的には、コレステロール、ＬＤＬ、ＶＬＤＬ、トリグリセリド、及び／又はアポＢの血清レベルの減少、及び／又はＨＤＬ及び／又はアポＡ−Ｉの血清レベルの増加をもたらす患者のあらゆる治療が含まれると理解されよう。
【００１６】
本発明の第二の側面によれば、コレステロール低下療法の方法が提供され、該方法は、低分子量トロンビン阻害剤又はその医薬的に許容される誘導体の、そのような療法の必要な患者への投与を含む。
【００１７】
疑念の回避のために言えば、本開示の文脈において、用語「治療」、「療法」及び「療法の方法」には、コレステロール、脂質（トリグリセリドが含まれる）、リポタンパク質及び／又はアポリポタンパク質のプロフィールの改善の必要な患者の療法的及び／又は予防的治療が含まれる。
【００１８】
トロンビン阻害剤の「医薬的に許容される誘導体」には、塩（例えば、医薬的に許容される無毒の有機又は無機酸付加塩）と溶媒和物が含まれる。この用語には、関連の阻害剤と同じ生物学的機能及び／又は活性を有するか又はもたらす誘導体がさらに含まれると理解されよう。従って、本発明の目的では、この用語には、トロンビン阻害剤のプロドラッグも含まれる。
【００１９】
用語「低分子量トロンビン阻害剤」は、当業者により理解される。また、この用語には、in vivo 及び／又は in vitro 試験において実験的に決定可能な度合いまでトロンビンを阻害し、２，０００未満、好ましくは１，０００未満の分子量を保有する物質（例えば、化学化合物）のあらゆる組成物が含まれると理解してよい。
【００２０】
好ましい低分子量トロンビン阻害剤には、低分子量のペプチドベース、アミノ酸ベース、及び／又はペプチド類似体ベースのトロンビン阻害剤が含まれる。
用語「低分子量のペプチドベース、アミノ酸ベース、及び／又はペプチド類似体ベースのトロンビン阻害剤」は、１〜４のペプチド連結のある低分子量トロンビン阻害剤が含まれ、Claesson, Blood Coagul. Fibrin. (1994) 5, 411 による概説論文に記載されるもの、並びに、米国特許第４，３４６，０７８号；国際特許出願ＷＯ９３／１１１５２、ＷＯ９３／１８０６０、ＷＯ９３／０５０６９、ＷＯ９４／２０４６７、ＷＯ９４／２９３３６、ＷＯ９５／３５３０９、ＷＯ９５／２３６０９、ＷＯ９６／０３３７４、ＷＯ９６／０６８３２、ＷＯ９６／０６８４９、ＷＯ９６／１７８６０、ＷＯ９６／２４６０９、ＷＯ９６／２５４２６、ＷＯ９６／３２１１０、ＷＯ９７／０１３３８、ＷＯ９７／０２２８４、ＷＯ９７／１５１９０、ＷＯ９７／３０７０８、ＷＯ９７／４００２４、ＷＯ９７／４６５７７、ＷＯ９８／０６７４０、ＷＯ９７／４９４０４、ＷＯ９７／１１６９３、ＷＯ９７／２４１３５、ＷＯ９７／４７２９９、ＷＯ９８／０１４２２、ＷＯ９８／５７９３２、ＷＯ９９／２９６６４、ＷＯ９８／０６７４１、ＷＯ９９／３７６６８、ＷＯ９９／３７６１１、ＷＯ９８／３７０７５、ＷＯ９９／００３７１、ＷＯ９９／２８２９７、ＷＯ９９／２９６７０、ＷＯ９９／４００７２、ＷＯ９９／５４３１３、ＷＯ９６／３１５０４、ＷＯ００／０１７０４、ＷＯ００／０８０１４、ＷＯ００／３５８５９、ＷＯ００／３５８６９、ＷＯ００／４２０５９、ＷＯ００／６１５７７、ＷＯ００／６１６０８、ＷＯ００／６１６０９、ＷＯ０１／８７８７９、ＷＯ０２／１４２７０、ＷＯ０２／４４１４５、ＷＯ０３／０００６５３、及びＷＯ０４／０００８１８；並びに、ヨーロッパ特許出願６４８  ７８０、４６８  ２３１、５５９  ０４６、６４１  ７７９、１８５  ３９０、５２６  ８７７、５４２  ５２５、１９５  ２１２、３６２  ００２、３６４  ３４４、５３０  １６７、２９３  ８８１、６８６  ６４２、６６９  ３１７、６０１  ４５９、及び６２３  ５９６に開示されるものが含まれると当業者により十分理解され、この文献のすべてにある具体的及び一般的な開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００２１】
好ましい低分子量ペプチドベースのトロンビン阻害剤には、国際特許出願ＷＯ９８／３７０７５に一般的及び具体的に記載されるものが含まれ、（１−メチル−２−［Ｎ−（４−アミジノフェニル）アミノメチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸、Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（２−ヒドロキシカルボニル−エチル）アミド）と公開されたその出願の特許請求項８の主題である化合物と、（１−メチル−２−［Ｎ−［４−（Ｎ−ｎ−ヘキシルオキシカルボニルアミジノ）フェニル］アミノメチル］ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸、Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）アミド）と公開された、その出願の特許請求項１０の主題である化合物のような、そのプロドラッグ、並びに国際特許出願ＷＯ０４／０１４８９４に記載されるものが含まれる。
【００２２】
好ましい低分子量ペプチドベースのトロンビン阻害剤にはまた、ＨＯＯＣ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｈａ−Ｐｉｃ−Ｎａｇ−Ｈ（式中、Ｃｈａは、シクロヘキシルアラニンを表し、Ｐｉｃは、（Ｓ）−ピペコリン酸を表し、Ｎａｇは、ノルアグマチンを表す；イノガトランとして知られる；国際特許出願ＷＯ９３／１１１５２を参照のこと）と、特に、ＨＯＯＣ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｈ（メラガトランとして知られる；上記と国際特許出願ＷＯ９４／２９３３６を参照のこと）が含まれる。
【００２３】
さらなるトロンビン阻害剤には、式Ｉ：
【００２４】
【化１】
2006520813.tif 000002
【００２５】
［式中：
Ｒaは、−ＯＨ又は−ＣＨ2ＯＨを表し；
Ｒ1は、少なくとも１つの随意のハロ置換基を表し；
Ｒ2は、１又は２のＣ1-3アルコキシ置換基を表し、該置換基のアルキル部分は、１以上のフルオロ置換基でそれ自身置換され（即ち、Ｒ2は、１又は２のフルオロアルコキシ（Ｃ1-3）基を表す）；
Ｙは、−ＣＨ2−又は−（ＣＨ2）2−を表し；そして
Ｒ3は、式Ｉ（ｉ）又はＩ（ｉｉ）：
【００２６】
【化２】
2006520813.tif 000003
【００２７】
｛式中：
Ｒ4は、Ｈ又は１以上のフルオロ置換基を表し；そして
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4の１又は２つは−Ｎ−を表し、その他は−ＣＨ−を表す｝の構造断片を表す］のものが含まれる。
【００２８】
式Ｉの好ましい化合物には：
（ａ）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ2）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ：
【００２９】
【化３】
2006520813.tif 000004
【００３０】
（ｂ）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ2）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）：
【００３１】
【化４】
2006520813.tif 000005
【００３２】
（ｃ）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｆ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ：
【００３３】
【化５】
2006520813.tif 000006
【００３４】
が含まれる。
低分子量トロンビン阻害剤の「プロドラッグ」という用語には、経口又は非経口投与に続き、in vivo で代謝されて、低分子量トロンビン阻害剤（本明細書に定義されるような）を実験的に検出可能な量で、そして予め決定された時間内に（例えば、６時間と２４時間の間（即ち、１日１回〜４回）の投薬間隔内に）形成する、あらゆる化合物が含まれる。疑念の回避のために言えば、用語「非経口」投与には、経口投与以外のすべての投与形態が含まれる。
【００３５】
言及され得るトロンビン阻害剤、メラガトランのプロドラッグには、国際特許出願ＷＯ９７／２３４９９に開示されるものが含まれる。好ましいプロドラッグは、式：Ｒ1Ｏ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ（上記又はＷＯ９７／２３４９９中の略語のリストを参照のこと）（式中、Ｒ1は、直鎖又は分岐鎖Ｃ1-6アルキル（例、Ｃ1-4アルキル、特に、メチル、プロピル、及び、特別には、エチル）のようなＣ1-10アルキル又はベンジルを表し、ＯＨ基は、Ｐａｂ中のアミジノ水素の１つに置き換わる）のものである。
【００３６】
言及し得る、式Ｉの化合物の好ましいプロドラッグには、式Ｉａ：
【００３７】
【化６】
2006520813.tif 000007
【００３８】
［式中、Ｒ3aは、式Ｉ（ｉｉｉ）又はＩ（ｉｖ）：
【００３９】
【化７】
2006520813.tif 000008
【００４０】
｛式中、Ｒ5は、ＯＲ6又はＣ（Ｏ）ＯＲ7を表し；
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-3アルキルアリール、又はＣ1-3アルキルオキシアリールを表し（後の２つの基のアルキル部分は、１以上の酸素原子により随意に中断され、そして後の２つの基のアリール部分は、ハロ、フェニル、メチル又はメトキシより選択される１以上の置換基により随意に置換され、ここで後の３つの基も、１以上のハロ置換基により随意に置換される）；
Ｒ7は、Ｃ1-10アルキル（この後者の基は、１以上の酸素原子により随意に中断される）、又はＣ1-3アルキルアリール、又はＣ1-3アルキルオキシアリールを表す（後の２つの基のアルキル部分は、１以上の酸素原子により随意に中断され、後の２つの基のアリール部分は、ハロ、フェニル、メチル又はメトキシより選択される１以上の置換基により随意に置換され、ここで後の３つの基も、１以上のハロ置換基により随意に置換される）｝の構造断片を表し；そして
Ｒa、Ｒ1、Ｒ2、Ｙ、Ｒ4、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、上記に定義される通りである］のものが含まれる。
【００４１】
式Ｉの化合物の好ましいプロドラッグは、そのメトキシアミジンプロドラッグである。従って、式Ｉａの好ましい化合物には：
（ｉ）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ2）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）：
【００４２】
【化８】
2006520813.tif 000009
【００４３】
（ｉｉ）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨＦ2）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（２，６−ジＦ）（ＯＭｅ）：
【００４４】
【化９】
2006520813.tif 000010
【００４５】
（ｉｉｉ）Ｐｈ（３−Ｃｌ）（５−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｆ）−（Ｒ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ（ＯＭｅ）：
【００４６】
【化１０】
2006520813.tif 000011
【００４７】
が含まれる。
式Ｉ及びＩａの化合物は、国際特許出願ＷＯ０２／４４１４５に記載される技術に従って作製することができる。
【００４８】
本発明によれば、トロンビン阻害剤とその誘導体は、トロンビン阻害剤又はプロドラッグを医薬的に許容される剤形において含んでなる医薬調製物の形態で、経口、静脈内、皮下、頬内、直腸、皮内、経鼻、気管、気管支より、局所的に、あらゆる他の非経口経路により、又は吸入により投与してよい。治療すべき障害及び患者、並びに投与の経路に依存して、本組成物は、様々な用量で投与してよい。
【００４９】
好ましい送達の形式は全身性である。メラガトランとその誘導体では、好ましい投与の形式は、非経口であり、より好ましくは静脈内、そして特に皮下である。メラガトランのプロドラッグと式Ｉａの化合物では、好ましい投与の形式は、経口である。
【００５０】
哺乳動物、具体的にはヒトの療法的治療において、トロンビン阻害剤、トロンビン阻害剤のプロドラッグ、そのいずれかの誘導体は、一般に、企図される投与の経路と標準的な製剤実践を十分に考慮して選択され得る、医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と混合した医薬組成物として投与される。
【００５１】
トロンビン阻害剤を投与するときの使用に適した製剤は、当該技術分野で知られていて、米国特許第４，３４６，０７８号；国際特許出願ＷＯ９３／１１１５２、ＷＯ９３／１８０６０、ＷＯ９３／０５０６９、ＷＯ９４／２０４６７、ＷＯ９４／２９３３６、ＷＯ９５／３５３０９、ＷＯ９５／２３６０９、ＷＯ９６／０３３７４、ＷＯ９６／０６８３２、ＷＯ９６／０６８４９、ＷＯ９６／１７８６０、ＷＯ９６／２４６０９、ＷＯ９６／２５４２６、ＷＯ９６／３２１１０、ＷＯ９７／０１３３８、ＷＯ９７／０２２８４、ＷＯ９７／１５１９０、ＷＯ９７／３０７０８、ＷＯ９７／４００２４、ＷＯ９７／４６５７７、ＷＯ９８／０６７４０、ＷＯ９７／４９４０４、ＷＯ９７／１１６９３、ＷＯ９７／２４１３５、ＷＯ９７／４７２９９、ＷＯ９８／０１４２２、ＷＯ９８／５７９３２、ＷＯ９９／２９６６４、ＷＯ９８／０６７４１、ＷＯ９９／３７６６８、ＷＯ９９／３７６１１、ＷＯ９８／３７０７５、ＷＯ９９／００３７１、ＷＯ９９／２８２９７、ＷＯ９９／２９６７０、ＷＯ９９／４００７２、ＷＯ９９／５４３１３、ＷＯ９６／３１５０４、ＷＯ００／０１７０４、ＷＯ００／０８０１４、ＷＯ００／３５８５９、ＷＯ００／３５８６９、ＷＯ００／４２０５９、ＷＯ００／６１５７７、ＷＯ００／６１６０８、ＷＯ００／６１６０９、ＷＯ０１／８７８７９、ＷＯ０２／１４２７０、ＷＯ０２／４４１４５、ＷＯ０３／０００６５３、及びＷＯ０４／０００８１８；並びに、ヨーロッパ特許出願６４８  ７８０、４６８  ２３１、５５９  ０４６、６４１  ７７９、１８５  ３９０、５２６  ８７７、５４２  ５２５、１９５  ２１２、３６２  ００２、３６４  ３４４、５３０  １６７、２９３  ８８１、６８６  ６４２、６６９  ３１７、６０１  ４５９、及び６２３  ５９６より知られるものが含まれ、この文献のすべての開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００５２】
メラガトラン、その誘導体及びプロドラッグを用いた使用に適した製剤は、例えば、特に、国際特許出願ＷＯ９４／２９３３６、ＷＯ９６／１４０８４、ＷＯ９６／１６６７１、ＷＯ９７／２３４９９、ＷＯ９７／３９７７０、ＷＯ９７／４５１３８、ＷＯ９８／１６２５２、ＷＯ９９／２７９１２、ＷＯ９９／２７９１３、ＷＯ００／１２０４３、及びＷＯ００／１３６７１に記載されるような文献に記載され、これら文献の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。あるいは、好適な製剤の調製は、定型的な技術を使用して、当業者が非創造的に達成してよい。
【００５３】
製剤中のトロンビン阻害剤又は誘導体の量は、治療する状態の重症度と患者、並びに、利用する化合物に依存するが、当業者が非創造的に決定してもよい。
哺乳動物、具体的にはヒト患者の療法的及び／又は予防的治療におけるトロンビン阻害剤及びその誘導体の好適な用量は、医療従事者や他の熟練者が定型的に決定してよく、上記に言及される先行技術の参考文献（その関連の開示は、参照により本明細書に組み込まれる）において考察されるそれぞれの用量が含まれる。
【００５４】
メラガトランの場合、哺乳動物、具体的にはヒト患者の療法的及び／又は予防的治療における活性化合物、そのプロドラッグ及び誘導体の好適な用量には、関連する状態の治療クールにわたり５μモル／Ｌまで、例えば０．００１〜５μモル／Ｌの範囲の平均血漿濃度を与えるものが含まれる。従って、好適な用量は、メラガトランでは１日１回０．１ｍｇ〜１日３回２５ｍｇまでの範囲、及び／又は２４時間の間にわたり非経口的に１００ｍｇ注入、そしてメラガトランのプロドラッグでは１日１回０．１ｍｇ〜１日３回１００ｍｇまでの範囲であり得る（メラガトランのプロドラッグ、キシメラガトランについては、下記に言及する具体的な用量も参照のこと）。
【００５５】
式Ｉ及びＩａの化合物の場合、ヒトの療法的治療における化合物の好適な１日用量は、経口投与で約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）、そして非経口投与で０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇ（体重）である。
【００５６】
どんな場合でも、個々の患者に最も適している実際の投与量を決定することができるのは医師、又は熟練者であり、それは、治療すべき状態の重症度、並びに治療すべき特別な患者の年齢、体重、性別、及び応答に応じて変動する可能性がある。上記の投与量は平均的な症例の例示であるので、当然ながら、より高いか又はより低い投与量範囲が有利である個別の症例もあり得て、それも本発明の範囲内にある。
【００５７】
低分子量トロンビン阻害剤は、本明細書に記載の方法において、スタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤）、特に上記に具体的に言及されるスタチンのいずれか１つのように上記に言及される、他のコレステロール低下、又は脂質低下／改善性の薬物／療法とともに組合せ療法において同時投与により利用してよい。
【００５８】
本発明のさらなる側面によれば：
（Ａ）低分子量トロンビン阻害剤又はその医薬的に許容される誘導体；及び
（Ｂ）別のコレステロール低下、又は脂質低下／改善性の治療剤を含んでなり、成分（Ａ）及び（Ｂ）のそれぞれは、医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体と混合して製剤化される、組合せ製品が提供される。
【００５９】
このような組合せ製品は、低分子量トロンビン阻害剤／誘導体の他の治療剤と一緒の投与を提供するので、別々の製剤として提示しても（ここでは、これら製剤の少なくとも１つはトロンビン阻害剤／誘導体を含み、そして少なくとも１つは他の治療剤を含む）、組合せ調製物（即ち、製剤化された）として提示してもよい（即ち、トロンビン阻害剤／誘導体と他の治療剤が含まれる単一の製剤として提示する）。
【００６０】
従って：
（１）低分子量トロンビン阻害剤、又はその医薬的に許容される誘導体；別のコレステロール低下、又は脂質低下／改善性の治療剤；及び、医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体が含まれる医薬製剤；及び
（２）成分：
（ａ）低分子量トロンビン阻害剤、又はその医薬的に許容される誘導体が医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と混合して含まれる医薬製剤；及び
（ｂ）別のコレステロール低下、又は脂質低下／改善性の治療剤が医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含まれる医薬製剤を含んでなるパーツのキット（ここで、成分（ａ）及び（ｂ）は、他と一緒の投与に適している形態でそれぞれ提供される）が提供される。
【００６１】
本明細書に記載の方法は、コレステロール低下療法において、そのような療法における使用について先行技術で知られている同様の方法（治療法）より、それが医師及び／又は患者にとってより簡便である、より有効である、より毒性が少ない、より広範囲の活性を有する、より強力である、より副作用を生じない、又は他の有用な薬理学的特性を有し得るという利点を有する可能性がある。
【００６２】
本発明を以下の実施例において例示するが、本発明はそれによって決して限定されない。
実施例１
臨床試験においてトロンビン阻害療法を受けた患者の脂質測定
化合物、ＥｔＯ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−（Ｓ）Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ（キシメラガトラン；国際特許出願ＷＯ９７／２３４９９の実施例１７を参照のこと）の、非弁性心房細動の患者の卒中の予防における効果を本適応症の現行の標準治療薬であるワルファリンとの比較により立証するために、大規模第ＩＩＩ相臨床試験を設定した。
【００６３】
キシメラガトランは、低分子量トロンビン阻害剤、メラガトランのプロドラッグである（国際特許出願ＷＯ９４／２９２２６の実施例１を参照のこと）。
臨床試験プロトコールは、国際特許出願ＷＯ０２／３６１５７に記載のものと同様であったが、以下の重要な違いがあった：
（ａ）本試験の目的は、慢性の非弁性心房細動患者のすべての卒中（致死性及び非致死性）及び全身性塞栓イベントの予防において、キシメラガトランの効果が、ＩＮＲ２．０〜３．０（ＩＮＲ測定は、少なくとも２８±３日ごとに行う）を目標とする、用量補正したワルファリンのそれに劣らないことを示すことであった；
（ｂ）キシメラガトランの投与量は、３６ｍｇ  ｂｉｄに固定した；
（ｃ）除外基準において、直近３０日以内の卒中、又は直近３日以内の一過性虚血発作を体験した患者は、除外した（これに対し、ＷＯ０２／３６１５７に記載の試験では２年間）；
（ｄ）治療の期間は、長期であった（１２〜２６ヶ月）；及び
（ｅ）試験の患者の総数は、３４０７であった（これに対し、ＷＯ０２／３６１５７に記載の試験では２２０）。本試験は、多施設、多国籍、ＩＶＲＳ無作為化、オープンラベル、パラレル群試験であり、約２５ヶ国の約３００施設にわたって行った。
【００６４】
試験の最初の２１ヶ月にわたり、すべての患者より、標準的なやり方で、以下の間隔で血液試料を採取した：投与前、１、１．５、２、３、４、５、６、８、１０、１２、１５、１８、及び２１ヶ月。これらの試料について、総コレステロール、ＬＤＬ（即ち、ＬＤＬ−コレステロール）、ＨＤＬ（即ち、ＨＤＬ−コレステロール）、及び総トリグリセリドの含量を、これらの脂質の血清中の検出用の標準技術を使用して、定型的に分析した。
【００６５】
キシメラガトラン（ｎ＝１７０４）とワルファリン（ｎ＝１７０３）の患者間で比較を行った。生データを解析したとき、キシメラガトラン群に有利な不測の統計学的有意差を観測した。治療の第二月の時点で、コレステロール、トリグリセリド、及びＬＤＬ血清濃度（キシメラガトラン群において、全２１ヶ月にわたり一貫して有意に低い）、そしてＨＤＬ血清濃度（キシメラガトラン群において、全２１ヶ月にわたり一貫して有意に高い）について、それぞれ図１〜４に例示するように、顕著な平均の差を観測した。
【００６６】
上記のデータは、メラガトランとその誘導体（例えば、キシメラガトランのようなプロドラッグ）、並びに、潜在的には、低分子量トロンビン阻害剤とその誘導体／プロドラッグのコレステロール低下療法における潜在的な有用性を明瞭に証明する。
【図面の簡単な説明】
【００６７】
【図１】図１は、２１ヶ月間にわたる臨床試験クールの間キシメラガトラン（３６ｍｇ  ｂｉｄ）又はワルファリン（２と３の間のＩＮＲレベル）を服用した患者間の血清中総コレステロールレベルの平均値（＋９５％信頼区間）の差異を例示する。
【図２】図２は、２１ヶ月間にわたる臨床試験クールの間キシメラガトラン（３６ｍｇ  ｂｉｄ）又はワルファリン（２と３の間のＩＮＲレベル）を服用した患者間の血清中総トリグリセリドのレベルの平均値（＋９５％信頼区間）の差異を例示する。
【図３】図３は、２１ヶ月間にわたる臨床試験クールの間キシメラガトラン（３６ｍｇ  ｂｉｄ）又はワルファリン（２と３の間のＩＮＲレベル）を服用した患者間の血清中ＬＤＬ（即ち、ＬＤＬ−コレステロール）レベルの平均値（＋９５％信頼区間）の差異を例示する。
【図４】図４は、２１ヶ月間にわたる臨床試験クールの間キシメラガトラン（３６ｍｇ  ｂｉｄ）又はワルファリン（２と３の間のＩＮＲレベル）を服用した患者間の血清中ＨＤＬ（即ち、ＨＤＬ−コレステロール）レベルの平均値（＋９５％信頼区間）の差異を例示する。
【図１】
2006520813.tif 000024
【図２】
2006520813.tif 000025
【図３】
2006520813.tif 000026
【図４】
2006520813.tif 000027
【国際調査報告】
2006520813.tif 000028
2006520813.tif 000029
2006520813.tif 000030
2006520813.tif 000031