(57)【要約】式Ｉに従ったアリール置換されたイミダゾキノリン化合物、化合物を含有する医薬組成物、中間体、および動物において、そしてウィルスおよび新生物をはじめとする疾患の治療において、サイトカイン生合成を誘発または阻害するための免疫調節物質としてのこれら化合物の使用法が開示される。式（Ｉ）、（式中、Ｒはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、およびトリフルオロメチルより成る群から選択され、Ｎは０または１であり、Ｒ3は−Ｚ−Ａｒ、−Ｚ−Ａｒ’−Ｙ−Ｒ4、−Ｚ−Ａｒ’−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、Ｚ−Ａｒ’−Ｒ5、および−Ｚ−Ａｒ’−Ｘ−Ｒ5より成る群から選択され、Ａｒはアリールおよびヘテロアリールより成る群から選択され、該アリールおよびヘテロアリールは、双方が置換されていないまたは独立してアルキル、アルケニル、アルコキシ、メチレンジオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノより成る群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていることができる。
2006513212.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）、
【化１】
2006513212.tif 000311
（式中、
Ｒは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、およびトリフルオロメチルより成る群から選択され、
ｎは、０または１であり、
Ｒ’およびＲ”は、独立して水素および非妨害性置換基より成る群から選択され、
Ｒ3は、−Ｚ−Ａｒ、
−Ｚ−Ａｒ’−Ｙ−Ｒ4、
−Ｚ−Ａｒ’−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｚ−Ａｒ’−Ｒ5、および
−Ｚ−Ａｒ’−Ｘ−Ｒ5
より成る群から選択され、
Ａｒは、アリールおよびヘテロアリールより成る群から選択され、該アリールおよびヘテロアリールは、双方が置換されていないかまたは独立してアルキル、アルケニル、アルコキシ、メチレンジオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノより成る群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていることができ、
Ａｒ’は、アリーレンおよびヘテロアリーレンより成る群から選択され、該アリーレンおよびヘテロアリーレンは、双方が置換されていないかまたは独立してアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノより成る群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていることができ、
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンより成る群から選択され、前記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基には任意にアリーレン、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクリレンが割り込むことができ、あるいはそれによって終端することができ、任意に１つ以上の−Ｏ−基が割り込むことができ、
Ｙは、
−Ｓ（Ｏ）0-2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、
【化２】
2006513212.tif 000312
より成る群から選択され、
Ｚは、結合、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンより成る群から選択され、
Ｒ4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルより成る群から選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基が、置換されていないかまたは独立してアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシより成る群から選択される１つ以上の置換基、そしてアルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合、オキソによって置換されていることができ、
Ｒ5は、
【化３】
2006513212.tif 000313
より成る群から選択され、
各Ｒ6は、独立して＝Ｏおよび＝Ｓより成る群から選択され、
各Ｒ7は、独立してＣ2-7アルキレンであり、
Ｒ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、およびアリールアルキレニルより成る群から選択され、
Ｒ9は、水素およびアルキルより成る群から選択され、
各Ｒ10は、独立してＣ3-8アルキレンであり、
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−ＣＨ2−、および−Ｎ（Ｒ4）−より成る群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−より成る群から選択され、
Ｖは、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、および−Ｓ（Ｏ）2−より成る群から選択され、
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）2−より成る群から選択され、そして、
ａおよびｂは、独立して１〜６の整数であるが、ただしａ＋ｂは≦７である）の化合物、
または薬学上許容可能なそれらの塩。
【請求項２】
前記化合物または塩が、１つ以上のサイトカインの生合成を誘発する、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３】
前記化合物または塩が、ＴＮＦの生合成を阻害する、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項４】
−Ｚ−が結合である、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項５】
Ｒ3が−Ｚ−Ａｒである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項６】
Ｒ3が−Ｚ−Ａｒ’−Ｙ−Ｒ4または−Ｚ−Ａｒ’−Ｘ−Ｙ−Ｒ4である、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項７】
ｎが０である、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項８】
Ｒ’が、
−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、および
−Ｘ−Ｒ5
（式中、各Ｘは独立して選択され、各Ｙは独立して選択され、各Ｒ4は独立して選択され、各Ｒ5は独立して選択される）より成る群から選択される、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項９】
Ｒ”が、
−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、および
−Ｘ−Ｒ5
（式中、各Ｘは独立して選択され、各Ｙは独立して選択され、各Ｒ4は独立して選択され、各Ｒ5は独立して選択される）より成る群から選択される、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項１０】
式（ＩＩ）、
【化４】
2006513212.tif 000314
（式中、
Ｒは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、およびトリフルオロメチルより成る群から選択され、
ｎは、０または１であり、
Ｒ1は、
−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、および
−Ｘ−Ｒ5より成る群から選択され、
Ｒ2は、
−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、および
−Ｘ−Ｒ5より成る群から選択され、
Ｒ3は、
−Ｚ−Ａｒ、
−Ｚ−Ａｒ’−Ｙ−Ｒ4、
−Ｚ−Ａｒ’−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｚ−Ａｒ’−Ｒ5、および
−Ｚ−Ａｒ’−Ｘ−Ｒ5より成る群から選択され、
（式中、
Ａｒは、アリールおよびヘテロアリールより成る群から選択され、該アリールおよびヘテロアリールは、双方が置換されていないかまたは独立してアルキル、アルケニル、アルコキシ、メチレンジオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノより成る群から選択される１つ以上の置換基によって、置換されていることができ、
Ａｒ’は、アリーレンおよびヘテロアリーレンより成る群から選択され、該アリーレンおよびヘテロアリーレンは、双方が置換されていないかまたは独立してアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノより成る群から選択される１つ以上の置換基によって、置換されていることができ、
各Ｘは、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンより成る群から選択され、前記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基には、任意にアリーレン、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクリレンが割り込むことができ、あるいはそれによって終端することができ、任意に１つ以上の−Ｏ−基が割り込むことができ、
各Ｙは、独立して
−Ｓ（Ｏ）0-2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、
【化５】
2006513212.tif 000315
より成る群から選択され、
Ｚは、結合、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンより成る群から選択され、
各Ｒ4は、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルより成る群から選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基が、置換されていないかまたは独立してアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシより成る群から選択される１つ以上の置換基、そしてアルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合、オキソによって置換されていることができ、
各Ｒ5は、独立して
【化６】
2006513212.tif 000316
より成る群から選択され、
各Ｒ6は、独立して＝Ｏおよび＝Ｓより成る群から選択され、
各Ｒ7は、独立してＣ2-7アルキレンであり、
Ｒ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、およびアリールアルキレニルより成る群から選択され、
Ｒ9は、水素およびアルキルより成る群から選択され、
各Ｒ10は、独立してＣ3-8アルキレンであり、
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−ＣＨ2−、および−Ｎ（Ｒ4）−より成る群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−より成る群から選択され、
Ｖは、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、および−Ｓ（Ｏ）2−より成る群から選択され、
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）2−より成る群から選択され、そして
ａおよびｂは、独立して１〜６の整数であるが、ただしａ＋ｂは≦７である）の化合物、
または薬学上許容可能なそれらの塩。
【請求項１１】
前記化合物または塩が、１つ以上のサイトカインの生合成を誘発する、請求項１０に記載の化合物または塩。
【請求項１２】
前記化合物または塩が、ＴＮＦの生合成を阻害する、請求項１０に記載の化合物または塩。
【請求項１３】
−Ｚ−が結合である、請求項１０に記載の化合物または塩。
【請求項１４】
ｎが０である、請求項１０に記載の化合物または塩。
【請求項１５】
Ｒ3が−Ｚ−Ａｒである、請求項１０に記載の化合物または塩。
【請求項１６】
Ｒ3が、それぞれが置換されていないかまたはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、カルボキシ、およびシアノより成る群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていることができる、フェニル、ピリジル、ピロリル、チエニル、およびフリルより成る群から選択される、請求項１０に記載の化合物または塩。
【請求項１７】
Ｒ3が−Ｚ−Ａｒ’−Ｙ−Ｒ4、−Ｚ−Ａｒ’−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、または−Ｚ−Ａｒ’−Ｒ5である、請求項１０に記載の化合物または塩。
【請求項１８】
Ａｒ’が、フェニルまたはピリジルであり、
Ｙが、
−Ｓ（Ｏ）0-2−、
−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、および
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−
（式中、Ｑは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）2−より成る群から選択され、Ｒ8は、水素、Ｃ1-4アルキル、およびアルコキシアルキレニルより成る群から選択される）より成る群から選択され、
Ｘが、Ｃ1-4アルキレンであり、
Ｒ4が、アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルより成る群から選択され、
Ｒ5が、
【化７】
2006513212.tif 000317
である、
請求項１７に記載の化合物または塩。
【請求項１９】
Ｒ1が、アルキル、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、ヒドロキシアルキル、アルキルスルホニルアルキレニル、−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、および−Ｘ−Ｒ5
（式中、
Ｘは、アルキレンであり、Ｙは、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）−、および
【化８】
2006513212.tif 000318
より成る群から選択される）より成る群から選択され、
Ｒ4が、アルキル、アリール、およびヘテロアリールより成る群から選択され、
Ｒ5が、
【化９】
2006513212.tif 000319
より成る群から選択される、
請求項１０に記載の化合物または塩。
【請求項２０】
Ｒ2が水素、アルキル、およびアルコキシアルキレニルより成る群から選択される、請求項１０に記載の化合物または塩。
【請求項２１】
式（ＩＩａ）
【化１０】
2006513212.tif 000320
（式中、
Ｒは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、およびトリフルオロメチルより成る群から選択され、
ｎは、０または１であり、
Ｒ1は、
−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、および
−Ｘ−Ｒ5より成る群から選択され、
Ｒ2は、
−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、および
−Ｘ−Ｒ5より成る群から選択され、
Ｒ3は、
−Ｚ−Ａｒおよび
−Ｚ−Ａｒ’−Ｙ−Ｒ4
より成る群から選択され、
各Ｘは、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンより成る群から選択され、前記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基には、任意にアリーレン、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクリレン、または任意に１つ以上の−Ｏ−基が割り込むことができ、
各Ｙは、独立して
−Ｓ（Ｏ）0-2−、
−ＣＲ6−、
−ＣＲ6−Ｏ−、
−Ｏ−ＣＲ6−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−ＮＲ8−Ｑ−、
−ＣＲ6−ＮＲ8−、
−Ｏ−ＣＲ6−ＮＲ8−、
−ＣＲ6−Ｎ（ＯＲ9）−
【化１１】
2006513212.tif 000321
より成る群から選択され、
Ｚは、結合、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンより成る群から選択され、
Ａｒは、アリールおよびヘテロアリールより成る群から選択され、該アリールおよびヘテロアリールは、双方が置換されていないかまたは独立してアルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノより成る群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていることができ、
Ａｒ’は、アリーレンおよびヘテロアリーレンより成る群から選択され、該アリーレンおよびヘテロアリーレンは、双方が置換されていないかまたは独立してアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノより成る群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていることができ、
各Ｒ4は、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルより成る群から選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基が、置換されていないかまたは独立してアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノより成る群から選択される１つ以上の置換基、そしてアルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合、オキソによって置換されていることができ、
各Ｒ5は、独立して
【化１２】
2006513212.tif 000322
より成る群から選択され、
Ｒ6は、＝Ｏおよび＝Ｓより成る群から選択され、
Ｒ7は、Ｃ2-7アルキレンであり、
存在する各Ｒ8は、独立して水素、アルキル、およびアリールアルキルより成る群から選択され、
Ｒ9は、水素およびアルキルより成る群から選択され、
Ａは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−ＮＲ4−、および−ＣＨ2−より成る群から選択され、
Ｑは、−ＣＲ6−、−ＳＯ2−、−ＣＲ6−ＮＲ8−Ｗ−、−ＳＯ2−ＮＲ8−、−ＣＲ6−Ｏ−、および−ＣＲ6−Ｎ（ＯＲ9）−より成る群から選択され、
Ｖは、−ＣＲ6−、−Ｏ−ＣＲ6−、および−ＮＲ8−ＣＲ6−より成る群から選択され、
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−ＳＯ2−より成る群から選択され、そして
ａおよびｂは、独立して１〜６の整数であるが、ただしａ＋ｂは≦７である）の化合物、
または薬学上許容可能なそれらの塩。
【請求項２２】
前記化合物または塩が、１つ以上のサイトカインの生合成を誘発する、請求項２１に記載の化合物または塩。
【請求項２３】
前記化合物または塩が、ＴＮＦの生合成を阻害する、請求項２１に記載の化合物または塩。
【請求項２４】
Ｒ1が、Ｒ4または−Ｘ−Ｙ−Ｒ4である、請求項２１に記載の化合物または塩。
【請求項２５】
Ｒ1が、アルキルまたはヒドロキシアルキルである、請求項２１に記載の化合物または塩。
【請求項２６】
−Ｘ−が、Ｃ2-6アルキレンである、請求項２４に記載の化合物または塩。
【請求項２７】
−Ｙ−が−Ｓ（Ｏ）0-2−または−ＮＲ8−Ｑ−である、請求項２４に記載の化合物または塩。
【請求項２８】
Ｒ2が、Ｒ4である、請求項２１に記載の化合物または塩。
【請求項２９】
Ｒ2が、アルキルまたはアルコキシアルキルである、請求項２１に記載の化合物または塩。
【請求項３０】
Ｒ3が、−Ｚ−Ａｒである、請求項２１に記載の化合物または塩。
【請求項３１】
−Ｚ−が、結合である、請求項３０に記載の化合物または塩。
【請求項３２】
−Ａｒが、置換されていないアリールまたはヘテロアリールである、請求項３０に記載の化合物または塩。
【請求項３３】
−Ａｒが、フェニル、チエニルまたはピリジルである、請求項３２に記載の化合物または塩。
【請求項３４】
Ｒ3が、７−位に付着する、請求項２１に記載の化合物または塩。
【請求項３５】
Ｒ3が、８−位に付着する、請求項２１に記載の化合物または塩。
【請求項３６】
ｎが０である、請求項２１に記載の化合物または塩。
【請求項３７】
式（ＩＩＩ）、
【化１３】
2006513212.tif 000323
（式中、
Ｒ2は、
−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、および
−Ｘ−Ｒ5より成る群から選択され、
Ｒ3は、
−Ｚ−Ａｒ、
−Ｚ−Ａｒ’−Ｙ−Ｒ4、
−Ｚ−Ａｒ’−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｚ−Ａｒ’−Ｒ5、および
−Ｚ−Ａｒ’−Ｘ−Ｒ5より成る群から選択され、
Ａｒは、アリールおよびヘテロアリールより成る群から選択され、該アリールおよびヘテロアリールは、双方が置換されていないかまたは独立してアルキル、アルケニル、アルコキシ、メチレンジオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノより成る群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていることができ、
Ａｒ’は、アリーレンおよびヘテロアリーレンより成る群から選択され、該アリーレンおよびヘテロアリーレンは、双方が置換されていないかまたは独立してアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノより成る群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていることができ、
各Ｘは、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンより成る群から選択され、前記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基には、任意にアリーレン、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクリレンが割り込むことができ、あるいはそれによって終端することができ、任意に１つ以上の−Ｏ−基が割り込むことができ、
Ｘ’はＣ2-8アルキレンであり、
各Ｙは、独立して
−Ｓ（Ｏ）0-2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、
【化１４】
2006513212.tif 000324
より成る群から選択され、
Ｚは、結合、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンより成る群から選択され、
各Ｒ4は、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルより成る群から選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基が、置換されていないかまたは独立してアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシより成る群から選択される１つ以上の置換基、そしてアルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合、オキソによって置換されていることができ、
各Ｒ5は、独立して
【化１５】
2006513212.tif 000325
より成る群から選択され、
各Ｒ6は、独立して＝Ｏおよび＝Ｓより成る群から選択され、
各Ｒ7は、独立してＣ2-7アルキレンであり、
Ｒ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、およびアリールアルキレニルより成る群から選択され、
Ｒ9は、水素およびアルキルより成る群から選択され、
各Ｒ10は、独立してＣ3-8アルキレンであり、
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−ＣＨ2−、および−Ｎ（Ｒ4）−より成る群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−より成る群から選択され、
Ｖは、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、および−Ｓ（Ｏ）2−より成る群から選択され、
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）2−より成る群から選択され、そして
ａおよびｂは、独立して１〜６の整数であるが、ただしａ＋ｂは≦７である）の化合物、
または薬学上許容可能なそれらの塩。
【請求項３８】
前記化合物または塩が、１つ以上のサイトカインの生合成を誘発する、請求項３７に記載の化合物または塩。
【請求項３９】
前記化合物または塩が、ＴＮＦの生合成を阻害する、請求項３７に記載の化合物または塩。
【請求項４０】
Ｘ’が−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−である、請求項３７に記載の化合物または塩。
【請求項４１】
Ｒ2が水素、Ｃ1-4アルキル、およびＣ1-4アルキル−Ｏ−Ｃ1-4アルキレニルより成る群から選択される、請求項３７に記載の化合物または塩。
【請求項４２】
Ｒ4がアルキル、アリール、およびヘテロアリールより成る群から選択される、請求項３７に記載の化合物または塩。
【請求項４３】
Ｒ3が、フェニルまたはピリジルであって、そのどちらかが置換されていないかまたはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノアルキレニル、アリールスルホニルアミノアルキレニル、アルキルカルボニルアミノアルキレニル、およびアリールカルボニルアミノアルキレニルより成る群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていることができる、請求項３７に記載の化合物または塩。
【請求項４４】
式（ＩＶ）、
【化１６】
2006513212.tif 000326
（式中、
Ｒ2は、
−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、および
−Ｘ−Ｒ5より成る群から選択され、
Ｒ3は、
−Ｚ−Ａｒ、
−Ｚ−Ａｒ’−Ｙ−Ｒ4、
−Ｚ−Ａｒ’−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｚ−Ａｒ’−Ｒ5、および
−Ｚ−Ａｒ’−Ｘ−Ｒ5より成る群から選択され、
Ａｒは、アリールおよびヘテロアリールより成る群から選択され、該アリールおよびヘテロアリールは、双方が置換されていないかまたは独立してアルキル、アルケニル、アルコキシ、メチレンジオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノより成る群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていることができ、
Ａｒ’は、アリーレンおよびヘテロアリーレンより成る群から選択され、該アリーレンおよびヘテロアリーレンは、双方が置換されていないかまたは独立してアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノより成る群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていることができ、
各Ｘは、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンより成る群から選択され、前記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基には、任意にアリーレン、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクリレンが割り込むことができ、あるいはそれによって終端することができ、任意に１つ以上の−Ｏ−基が割り込むことができ、
Ｘ’は、Ｃ2-8アルキレンであり、
各Ｙは、独立して
−Ｓ（Ｏ）0-2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、
【化１７】
2006513212.tif 000327
より成る群から選択され、
Ｚは、結合、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンより成る群から選択され、
各Ｒ4は、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルより成る群から選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基が、置換されていないかまたは独立してアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシより成る群から選択される１つ以上の置換基、そしてアルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合、オキソによって置換されていることができ、
各Ｒ5は、独立して
【化１８】
2006513212.tif 000328
より成る群から選択され、
各Ｒ6は、独立して＝Ｏおよび＝Ｓより成る群から選択され、
各Ｒ7は、独立してＣ2-7アルキレンであり、
Ｒ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、およびアリールアルキレニルより成る群から選択され、
Ｒ9は、水素およびアルキルより成る群から選択され、
各Ｒ10は、独立してＣ3-8アルキレンであり、
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−ＣＨ2−、および−Ｎ（Ｒ4）−より成る群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−より成る群から選択され、
Ｖは、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、および−Ｓ（Ｏ）2−より成る群から選択され、
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）2−より成る群から選択され、そして
ａおよびｂは、独立して１〜６の整数であるが、ただしａ＋ｂは≦７である）の化合物、
または薬学上許容可能なそれらの塩。
【請求項４５】
前記化合物または塩が、１つ以上のサイトカインの生合成を誘発する、請求項４４に記載の化合物または塩。
【請求項４６】
前記化合物または塩が、ＴＮＦの生合成を阻害する、請求項４４に記載の化合物または塩。
【請求項４７】
Ｘ’が、−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−である、請求項４４に記載の化合物または塩。
【請求項４８】
Ｒ2が、水素、Ｃ1-4アルキル、およびＣ1-4アルキル−Ｏ−Ｃ1-4アルキレニルより成る群から選択される、請求項４４に記載の化合物または塩。
【請求項４９】
Ｒ4が、アルキル、アリール、およびヘテロアリールより成る群から選択される、請求項４４に記載の化合物または塩。
【請求項５０】
Ｒ3が、フェニルまたはピリジルであって、そのどちらかが置換されていないかまたはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノアルキレニル、アリールスルホニルアミノアルキレニル、アルキルカルボニルアミノアルキレニル、およびアリールカルボニルアミノアルキレニルより成る群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていることができる、請求項４４に記載の化合物または塩。
【請求項５１】
式（Ｖ）、
【化１９】
2006513212.tif 000329
（式中、
Ｒ2は、
−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、および
−Ｘ−Ｒ5より成る群から選択され、
Ｒ3は、
−Ｚ−Ａｒ、
−Ｚ−Ａｒ’−Ｙ−Ｒ4、
−Ｚ−Ａｒ’−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｚ−Ａｒ’−Ｒ5、および
−Ｚ−Ａｒ’−Ｘ−Ｒ5より成る群から選択され、
Ａｒは、アリールおよびヘテロアリールより成る群から選択され、該アリールおよびヘテロアリールは、双方が置換されていないかまたは独立してアルキル、アルケニル、アルコキシ、メチレンジオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノより成る群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていることができ、
Ａｒ’は、アリーレンおよびヘテロアリーレンより成る群から選択され、該アリーレンおよびヘテロアリーレンは、双方が置換されていないかまたは独立してアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノより成る群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていることができ、
各Ｘは、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンより成る群から選択され、前記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基には任意にアリーレン、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクリレンが割り込むことができ、あるいはそれによって終端することができ、任意に１つ以上の−Ｏ−基が割り込むことができ、
Ｘ’は、Ｃ2-8アルキレンであり、
各Ｙは、独立して
−Ｓ（Ｏ）0-2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、
【化２０】
2006513212.tif 000330
より成る群から選択され、
Ｚは、結合、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンより成る群から選択され、
各Ｒ4は、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルより成る群から選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基が、置換されていないかまたはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシより成る群から選択される１つ以上の置換基、そしてアルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合、オキソによって置換されていることができ、
各Ｒ5は、独立して
【化２１】
2006513212.tif 000331
より成る群から選択され、
各Ｒ6は、独立して＝Ｏおよび＝Ｓより成る群から選択され、
各Ｒ7は、独立してＣ2-7アルキレンであり、
Ｒ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、およびアリールアルキレニルより成る群から選択され、
Ｒ9は、水素およびアルキルより成る群から選択され、
各Ｒ10は、独立してＣ3-8アルキレンであり、
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−ＣＨ2−、および−Ｎ（Ｒ4）−より成る群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−より成る群から選択され、
Ｖは、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、および−Ｓ（Ｏ）2−より成る群から選択され、
Ｗは、結合−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）2−より成る群から選択され、そして
ａおよびｂは、独立して１〜６の整数であるが、ただしａ＋ｂは≦７である）の化合物、
または薬学上許容可能なそれらの塩。
【請求項５２】
前記化合物または塩が、１つ以上のサイトカインの生合成を誘発する、請求項５１に記載の化合物または塩。
【請求項５３】
前記化合物または塩が、ＴＮＦの生合成を阻害する、請求項５１に記載の化合物または塩。
【請求項５４】
Ｘ’が、−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−である、請求項５１に記載の化合物または塩。
【請求項５５】
Ｒ2が、水素、Ｃ1-4アルキル、およびＣ1-4アルキル−Ｏ−Ｃ1-4アルキレニルより成る群から選択される、請求項５１に記載の化合物または塩。
【請求項５６】
Ｒ4がアルキル、アリール、およびヘテロアリールより成る群から選択される、請求項５１に記載の化合物または塩。
【請求項５７】
Ｒ3が、フェニルまたはピリジルであって、そのどちらかが、置換されていないかまたはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノアルキレニル、アリールスルホニルアミノアルキレニル、アルキルカルボニルアミノアルキレニル、およびアリールカルボニルアミノアルキレニルより成る群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていることができる、請求項５１に記載の化合物または塩。
【請求項５８】
式（ＶＩ）、
【化２２】
2006513212.tif 000332
（式中、
Ｒ2は、
−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、および
−Ｘ−Ｒ5より成る群から選択され、
Ｒ3は、
−Ｚ−Ａｒ、
−Ｚ−Ａｒ’−Ｙ−Ｒ4、
−Ｚ−Ａｒ’−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｚ−Ａｒ’−Ｒ5、および
−Ｚ−Ａｒ’−Ｘ−Ｒ5より成る群から選択され、
Ａｒは、アリールおよびヘテロアリールより成る群から選択され、該アリールおよびヘテロアリールは、双方が置換されていないかまたは独立してアルキル、アルケニル、アルコキシ、メチレンジオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノより成る群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていることができ、
Ａｒ’は、アリーレンおよびヘテロアリーレンより成る群から選択され、該アリーレンおよびヘテロアリーレンは、双方が置換されていないかまたは独立してアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノより成る群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていることができ、
各Ｘは、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンより成る群から選択され、前記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基には任意にアリーレン、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクリレンが割り込むことができ、あるいはそれによって終端することができ、任意に１つ以上の−Ｏ−基が割り込むことができ、
Ｘ’は、Ｃ2-8アルキレンであり、
各Ｙは、独立して
−Ｓ（Ｏ）0-2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、
【化２３】
2006513212.tif 000333
より成る群から選択され、
Ｚは、結合、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンより成る群から選択され、
各Ｒ4は、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルより成る群から選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基が、置換されていないかまたは独立してアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシより成る群から選択される１つ以上の置換基、そしてアルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合、オキソによって置換されていることができ、
各Ｒ5は、独立して、
【化２４】
2006513212.tif 000334
より成る群から選択され、
各Ｒ6は、独立して＝Ｏおよび＝Ｓより成る群から選択され、
各Ｒ7は、独立してＣ2-7アルキレンであり、
Ｒ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、およびアリールアルキレニルより成る群から選択され、
Ｒ9は、水素およびアルキルより成る群から選択され、
各Ｒ10は、独立してＣ3-8アルキレンであり、
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−ＣＨ2−、および−Ｎ（Ｒ4）−より成る群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−より成る群から選択され、
Ｖは、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、および−Ｓ（Ｏ）2−より成る群から選択され、
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）2−より成る群から選択され、そして
ａおよびｂは、独立して１〜６の整数であるが、ただしａ＋ｂは≦７である）の化合物、
または薬学上許容可能なそれらの塩。
【請求項５９】
前記化合物または塩が、１つ以上のサイトカインの生合成を誘発する、請求項５８に記載の化合物または塩。
【請求項６０】
前記化合物または塩が、ＴＮＦの生合成を阻害する、請求項５８に記載の化合物または塩。
【請求項６１】
Ｑが、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である、請求項５８に記載の化合物または塩。
【請求項６２】
Ｒ2が水素、Ｃ1-4アルキル、およびＣ1-4アルキル−Ｏ−Ｃ1-4アルキレニルより成る群から選択される、請求項５８に記載の化合物または塩。
【請求項６３】
Ｒ4がアルキル、アリール、およびヘテロアリールより成る群から選択される、請求項５８に記載の化合物または塩。
【請求項６４】
Ｒ3が、フェニルまたはピリジルであって、そのどちらかが、置換されていないかまたはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノアルキレニル、アリールスルホニルアミノアルキレニル、アルキルカルボニルアミノアルキレニル、およびアリールカルボニルアミノアルキレニルより成る群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていることができる、請求項５８に記載の化合物または塩。
【請求項６５】
式（ＶＩＩ）、
【化２５】
2006513212.tif 000335
（式中、
Ｒ2は、
−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、および
−Ｘ−Ｒ5より成る群から選択され、
Ｒ3は、
−Ｚ−Ａｒ、
−Ｚ−Ａｒ’−Ｙ−Ｒ4、
−Ｚ−Ａｒ’−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｚ−Ａｒ’−Ｒ5、および
−Ｚ−Ａｒ’−Ｘ−Ｒ5より成る群から選択され、
Ａｒは、アリールおよびヘテロアリールより成る群から選択され、該アリールおよびヘテロアリールは、双方が置換されていないかまたは独立してアルキル、アルケニル、アルコキシ、メチレンジオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノより成る群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていることができ、
Ａｒ’は、アリーレンおよびヘテロアリーレンより成る群から選択され、該アリーレンおよびヘテロアリーレンは、双方が置換されていないかまたは独立してアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノより成る群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていることができ、
各Ｘは、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンより成る群から選択され、前記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基には任意にアリーレン、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクリレンが割り込むことができ、あるいはそれによって終端することができ、任意に１つ以上の−Ｏ−基が割り込むことができ、
Ｘ’は、Ｃ2-8アルキレンであり、
各Ｙは、独立して
−Ｓ（Ｏ）0-2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、
【化２６】
2006513212.tif 000336
より成る群から選択され、
Ｚは、結合、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンより成る群から選択され、
各Ｒ4は、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルより成る群から選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基が、置換されていないかまたはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシより成る群から選択される１つ以上の置換基、そしてアルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合、オキソによって置換されていることができ、
各Ｒ5は、独立して
【化２７】
2006513212.tif 000337
より成る群から選択され、
各Ｒ6は、独立して＝Ｏおよび＝Ｓより成る群から選択され、
各Ｒ7は、独立してＣ2-7アルキレンであり、
Ｒ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、およびアリールアルキレニルより成る群から選択され、
Ｒ9は、水素およびアルキルより成る群から選択され、
各Ｒ10は、独立してＣ3-8アルキレンであり、
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−ＣＨ2−、および−Ｎ（Ｒ4）−より成る群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−より成る群から選択され、
Ｖは、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、および−Ｓ（Ｏ）2−より成る群から選択され、
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）2−より成る群から選択され、
ａおよびｂは独立して１〜６の整数であるが、ただしａ＋ｂは≦７である）の化合物、
または薬学上許容可能なそれらの塩。
【請求項６６】
前記化合物または塩が、１つ以上のサイトカインの生合成を誘発する、請求項６５に記載の化合物または塩。
【請求項６７】
前記化合物または塩が、ＴＮＦの生合成を阻害する、請求項６５に記載の化合物または塩。
【請求項６８】
Ｒ2が、水素、Ｃ1-4アルキル、およびＣ1-4アルキル−Ｏ−Ｃ1-4アルキレニルより成る群から選択される、請求項６５に記載の化合物または塩。
【請求項６９】
Ｒ3が、フェニルまたはピリジルであって、そのどちらかが、置換されていないかまたはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノアルキレニル、アリールスルホニルアミノアルキレニル、アルキルカルボニルアミノアルキレニル、およびアリールカルボニルアミノアルキレニルより成る群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていることができる、請求項６５に記載の化合物または塩。
【請求項７０】
各Ｒ5が、独立して
【化２８】
2006513212.tif 000338
より成る群から選択される、請求項６５に記載の化合物または塩。
【請求項７１】
式（ＶＩＩＩ）、
【化２９】
2006513212.tif 000339
（式中、
Ｒ2は、
−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、および
−Ｘ−Ｒ5より成る群から選択され、
Ｒ3は、
−Ｚ−Ａｒ、
−Ｚ−Ａｒ’−Ｙ−Ｒ4、
−Ｚ−Ａｒ’−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｚ−Ａｒ’−Ｒ5、および
−Ｚ−Ａｒ’−Ｘ−Ｒ5より成る群から選択され、
Ａｒは、アリールおよびヘテロアリールより成る群から選択され、該アリールおよびヘテロアリールは、双方が置換されていないかまたは独立してアルキル、アルケニル、アルコキシ、メチレンジオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノより成る群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていることができ、
Ａｒ’は、アリーレンおよびヘテロアリーレンより成る群から選択され、該アリーレンおよびヘテロアリーレンは、双方が置換されていないかまたは独立してアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノより成る群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていることができ、
各Ｘは、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンより成る群から選択され、ここで、該アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は任意にアリーレン、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクリレンが割り込むことができ、あるいはそれによって終端することができ、任意に１つ以上の−Ｏ−基が割り込むことができ、
各Ｙは、独立して
−Ｓ（Ｏ）0-2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、
【化３０】
2006513212.tif 000340
より成る群から選択され、
Ｚは、結合、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンより成る群から選択され、
各Ｒ4は、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルより成る群から選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基が、置換されていないかまたは独立してアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシより成る群から選択される１つ以上の置換基、そしてアルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合、オキソによって置換されていることができ、
各Ｒ5は、独立して
【化３１】
2006513212.tif 000341
より成る群から選択され、
各Ｒ6は、独立して＝Ｏおよび＝Ｓより成る群から選択され、
各Ｒ7は、独立してＣ2-7アルキレンであり、
Ｒ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、およびアリールアルキレニルより成る群から選択され、
Ｒ9は、水素およびアルキルより成る群から選択され、
各Ｒ10は、独立してＣ3-8アルキレンであり、
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−ＣＨ2−、および−Ｎ（Ｒ4）−より成る群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−より成る群から選択され、
Ｖは、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、および−Ｓ（Ｏ）2−より成る群から選択され、
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）2−より成る群から選択され、そして
ａおよびｂは独立して１〜６の整数であるが、ただしａ＋ｂは≦７である）の化合物、
または薬学上許容可能なそれらの塩。
【請求項７２】
前記化合物または塩が、１つ以上のサイトカインの生合成を誘発する、請求項７１に記載の化合物または塩。
【請求項７３】
前記化合物または塩が、ＴＮＦの生合成を阻害する、請求項７１に記載の化合物または塩。
【請求項７４】
Ｒ2が、水素、Ｃ1-4アルキル、およびＣ1-4アルキル−Ｏ−Ｃ1-4アルキレニルより成る群から選択される、請求項７１に記載の化合物または塩。
【請求項７５】
Ｒ3が、フェニルまたはピリジルであって、そのどちらかが、置換されていないかまたはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノアルキレニル、アリールスルホニルアミノアルキレニル、アルキルカルボニルアミノアルキレニル、およびアリールカルボニルアミノアルキレニルより成る群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていることができる、請求項７１に記載の化合物または塩。
【請求項７６】
Ｒ4が、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルキル−Ｏ−Ｃ1-4アルキレニル、およびアリール−Ｏ−Ｃ1-4アルキレニルより成る群から選択される、請求項７１に記載の化合物または塩。
【請求項７７】
Ｒ4が、２−メチルプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、３−メトキシプロピル、およびフェノキシエチルより成る群から選択される、請求項７６に記載の化合物または塩。
【請求項７８】
式（ＸＬＶＩＩ）、
【化３２】
2006513212.tif 000342
（式中、
Ｒは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、およびトリフルオロメチルより成る群から選択され、
ｎは、０または１であり、
Ｒ1は、
−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、および
−Ｘ−Ｒ5より成る群から選択され、
Ｒ2は、
−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、および
−Ｘ−Ｒ5より成る群から選択され、
Ｒ3は、
−Ｚ−Ａｒ、
−Ｚ−Ａｒ’−Ｙ−Ｒ4、
−Ｚ−Ａｒ’−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｚ−Ａｒ’−Ｒ5、および
−Ｚ−Ａｒ’−Ｘ−Ｒ5より成る群から選択され、
Ａｒは、アリールおよびヘテロアリールより成る群から選択され、該アリールおよびヘテロアリールは、双方が置換されていないかまたは独立してアルキル、アルケニル、アルコキシ、メチレンジオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノより成る群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていることができ、
Ａｒ’は、アリーレンおよびヘテロアリーレンより成る群から選択され、該アリーレンおよびヘテロアリーレンは、双方が置換されていないかまたは独立してアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノより成る群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていることができ、
各Ｘは、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンより成る群から選択され、前記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基には、任意にアリーレン、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクリレンが割り込むことができ、あるいはそれによって終端することができ、任意に１つ以上の−Ｏ−基が割り込むことができ、
各Ｙは、独立して
−Ｓ（Ｏ）0-2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、
【化３３】
2006513212.tif 000343
より成る群から選択され、
Ｚは、結合、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンより成る群から選択され、
各Ｒ4は、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルより成る群から選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基が、置換されていないかまたは独立してアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシより成る群から選択される１つ以上の置換基、そしてアルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合、オキソによって置換されていることができ、
各Ｒ5は、独立して
【化３４】
2006513212.tif 000344
より成る群から選択され、
各Ｒ6は、独立して＝Ｏおよび＝Ｓより成る群から選択され、
各Ｒ7は、独立してＣ2-7アルキレンであり、
Ｒ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、およびアリールアルキレニルより成る群から選択され、
Ｒ9は、水素およびアルキルより成る群から選択され、
各Ｒ10は、独立してＣ3-8アルキレンであり、
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−ＣＨ2−、および−Ｎ（Ｒ4）−より成る群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−より成る群から選択され、
Ｖは、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、および−Ｓ（Ｏ）2−より成る群から選択され、
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）2−より成る群から選択され、そして
ａおよびｂは独立して１〜６の整数であるが、ただしａ＋ｂは≦７である）の化合物、
または薬学上許容可能なそれらの塩。
【請求項７９】
式（ＸＬＶＩＩＩ）、
【化３５】
2006513212.tif 000345
（式中、
Ｒは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、およびトリフルオロメチルより成る群から選択され、
ｎは、０または１であり、
Ｒ1は：
−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、および
−Ｘ−Ｒ5より成る群から選択され、
Ｒ2は、
−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、および
−Ｘ−Ｒ5；より成る群から選択され、
各Ｘは、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンより成る群から選択され、前記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基には、任意にアリーレン、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクリレンが割り込むことができ、あるいはそれによって終端することができ、任意に１つ以上の−Ｏ−基が割り込むことができ、
各Ｙは、独立して
−Ｓ（Ｏ）0-2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、
【化３６】
2006513212.tif 000346
より成る群から選択され、
各Ｒ4は、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルより成る群から選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基が、置換されていないかまたは独立してアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシより成る群から選択される１つ以上の置換基、そしてアルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合、オキソによって置換されていることができ、
各Ｒ5は、独立して
【化３７】
2006513212.tif 000347
より成る群から選択され、
各Ｒ6は、独立して＝Ｏおよび＝Ｓより成る群から選択され、
各Ｒ7は、独立してＣ2-7アルキレンであり、
Ｒ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、およびアリールアルキレニルより成る群から選択され、
Ｒ9は、水素およびアルキルより成る群から選択され、
各Ｒ10は、独立してＣ3-8アルキレンであり、
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−ＣＨ2−、および−Ｎ（Ｒ4）−より成る群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−より成る群から選択され、
Ｖは、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、および−Ｓ（Ｏ）2−より成る群から選択され、
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）2−より成る群から選択され、そして
ａおよびｂは、独立して１〜６の整数であるが、ただしａ＋ｂは≦７である）の化合物、
または薬学上許容可能なそれらの塩。
【請求項８０】
式（ＸＬＶＩ）、
【化３８】
2006513212.tif 000348
（式中、
Ｒ1は、
−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、および
−Ｘ−Ｒ5より成る群から選択され、
Ｒ2は、
−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、および
−Ｘ−Ｒ5より成る群から選択され、
各Ｘは、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンより成る群から選択され、前記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基には、任意にアリーレン、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクリレンが割り込むことができ、あるいはそれによって終端することができ、任意に１つ以上の−Ｏ−基が割り込むことができ、
各Ｙは、独立して
−Ｓ（Ｏ）0-2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、
【化３９】
2006513212.tif 000349
より成る群から選択され、
各Ｚは、独立して結合、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンより成る群から選択され、
各Ｒ4は、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルより成る群から選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基が、置換されていないかまたは独立してアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシより成る群から選択される１つ以上の置換基、そしてアルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合、オキソによって置換されていることができ、
各Ｒ5は、独立して
【化４０】
2006513212.tif 000350
より成る群から選択され、
各Ｒ6は、独立して＝Ｏおよび＝Ｓより成る群から選択され、
各Ｒ7は、独立してＣ2-7アルキレンであり、
Ｒ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、およびアリールアルキレニルより成る群から選択され、
Ｒ9は、水素およびアルキルより成る群から選択され、
各Ｒ10は、独立してＣ3-8アルキレンであり、
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−ＣＨ2−、および−Ｎ（Ｒ4）−より成る群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−より成る群から選択され、
Ｖは、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、および−Ｓ（Ｏ）2−より成る群から選択され、
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）2−より成る群から選択され、
ａおよびｂは、独立して１〜６の整数であるが、ただしａ＋ｂは≦７である）の化合物、
または薬学上許容可能なそれらの塩。
【請求項８１】
前記化合物または塩が、１つ以上のサイトカインの生合成を誘発する、請求項８０に記載の化合物または塩。
【請求項８２】
前記化合物または塩が、ＴＮＦの生合成を阻害する、請求項８０に記載の化合物または塩。
【請求項８３】
Ｚが結合である、請求項８０に記載の化合物または塩。
【請求項８４】
Ａｒ’がフェニレンである、請求項８０に記載の化合物または塩。
【請求項８５】
Ｒ1がアルキル、ヒドロキシアルキル、および−Ｘ−Ｙ−Ｒ4（式中、Ｘはアルキレンであり、Ｙは−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｓ（Ｏ）2−、および−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）−より成る群から選択され、Ｒ4はアルキルである）より成る群から選択される、請求項８０に記載の化合物または塩。
【請求項８６】
Ｒ2が水素、アルキル、およびアルコキシアルキレニルより成る群から選択される、請求項８０に記載の化合物または塩。
【請求項８７】
治療的に有効量の請求項１に記載の化合物または塩、および薬学上許容可能なキャリアを含んで成る医薬組成物。
【請求項８８】
治療的に有効量の請求項１０に記載の化合物または塩、および薬学上許容可能なキャリアを含んで成る医薬組成物。
【請求項８９】
治療的に有効量の請求項２１に記載の化合物または塩、および薬学上許容可能なキャリアを含んで成る医薬組成物。
【請求項９０】
治療的に有効量の請求項３７に記載の化合物または塩、および薬学上許容可能なキャリアを含んで成る医薬組成物。
【請求項９１】
治療的に有効量の請求項４４に記載の化合物または塩、および薬学上許容可能なキャリアを含んで成る医薬組成物。
【請求項９２】
治療的に有効量の請求項５１に記載の化合物または塩、および薬学上許容可能なキャリアを含んで成る医薬組成物。
【請求項９３】
治療的に有効量の請求項５８に記載の化合物または塩、および薬学上許容可能なキャリアを含んで成る医薬組成物。
【請求項９４】
治療的に有効量の請求項６５に記載の化合物または塩、および薬学上許容可能なキャリアを含んで成る医薬組成物。
【請求項９５】
治療的に有効量の請求項７１に記載の化合物または塩、および薬学上許容可能なキャリアを含んで成る医薬組成物。
【請求項９６】
治療的に有効量の請求項８０に記載の化合物または塩、および薬学上許容可能なキャリアを含んで成る医薬組成物。
【請求項９７】
動物に請求項２に記載の有効量の化合物または塩を投与するステップを含んで成る、動物においてサイトカイン生合成を誘発する方法。
【請求項９８】
動物に請求項１１に記載の有効量の化合物または塩を投与するステップを含んで成る、動物においてサイトカイン生合成を誘発する方法。
【請求項９９】
動物に請求項２２に記載の有効量の化合物または塩を投与するステップを含んで成る、動物においてサイトカイン生合成を誘発する方法。
【請求項１００】
動物に請求項３８に記載の有効量の化合物または塩を投与するステップを含んで成る、動物においてサイトカイン生合成を誘発する方法。
【請求項１０１】
動物に請求項４５に記載の有効量の化合物または塩を投与するステップを含んで成る、動物においてサイトカイン生合成を誘発する方法。
【請求項１０２】
動物に請求項５２に記載の有効量の化合物または塩を投与するステップを含んで成る、動物においてサイトカイン生合成を誘発する方法。
【請求項１０３】
動物に請求項５９に記載の有効量の化合物または塩を投与するステップを含んで成る、動物においてサイトカイン生合成を誘発する方法。
【請求項１０４】
動物に請求項６６に記載の有効量の化合物または塩を投与するステップを含んで成る、動物においてサイトカイン生合成を誘発する方法。
【請求項１０５】
動物に請求項７２に記載の有効量の化合物または塩を投与するステップを含んで成る、動物においてサイトカイン生合成を誘発する方法。
【請求項１０６】
動物に請求項８１に記載の有効量の化合物または塩を投与するステップを含んで成る、動物においてサイトカイン生合成を誘発する方法。
【請求項１０７】
動物に請求項３に記載の有効量の化合物または塩を投与するステップを含んで成る、動物においてＴＮＦの生合成を阻害する方法。
【請求項１０８】
動物に請求項１２に記載の有効量の化合物または塩を投与するステップを含んで成る、動物においてＴＮＦの生合成を阻害する方法。
【請求項１０９】
動物に請求項２３に記載の有効量の化合物または塩を投与するステップを含んで成る、動物においてＴＮＦの生合成を阻害する方法。
【請求項１１０】
動物に請求項３９に記載の有効量の化合物または塩を投与するステップを含んで成る、動物においてＴＮＦの生合成を阻害する方法。
【請求項１１１】
動物に請求項４６に記載の有効量の化合物または塩を投与するステップを含んで成る、動物においてＴＮＦの生合成を阻害する方法。
【請求項１１２】
動物に請求項５３に記載の有効量の化合物または塩を投与するステップを含んで成る、動物においてＴＮＦの生合成を阻害する方法。
【請求項１１３】
動物に請求項６０に記載の有効量の化合物または塩を投与するステップを含んで成る、動物においてＴＮＦの生合成を阻害する方法。
【請求項１１４】
動物に請求項６７に記載の有効量の化合物または塩を投与するステップを含んで成る、動物においてＴＮＦの生合成を阻害する方法。
【請求項１１５】
動物に請求項７３に記載の有効量の化合物または塩を投与するステップを含んで成る、動物においてＴＮＦの生合成を阻害する方法。
【請求項１１６】
動物に請求項８２に記載の有効量の化合物または塩を投与するステップを含んで成る、動物においてＴＮＦの生合成を阻害する方法。
【請求項１１７】
動物に請求項２に記載の有効量の化合物または塩を投与するステップを含んで成る、動物においてウィルス性疾患を治療する方法。
【請求項１１８】
動物に請求項１１に記載の有効量の化合物または塩を投与するステップを含んで成る、動物においてウィルス性疾患を治療する方法。
【請求項１１９】
動物に請求項２２に記載の有効量の化合物または塩を投与するステップを含んで成る、動物においてウィルス性疾患を治療する方法。
【請求項１２０】
動物に請求項３８に記載の有効量の化合物または塩を投与するステップを含んで成る、動物においてウィルス性疾患を治療する方法。
【請求項１２１】
動物に請求項４５に記載の有効量の化合物または塩を投与するステップを含んで成る、動物においてウィルス性疾患を治療する方法。
【請求項１２２】
動物に請求項５２に記載の有効量の化合物または塩を投与するステップを含んで成る、動物においてウィルス性疾患を治療する方法。
【請求項１２３】
動物に請求項５９に記載の有効量の化合物または塩を投与するステップを含んで成る、動物においてウィルス性疾患を治療する方法。
【請求項１２４】
動物に請求項６６に記載の有効量の化合物または塩を投与するステップを含んで成る、動物においてウィルス性疾患を治療する方法。
【請求項１２５】
動物に請求項７２に記載の有効量の化合物または塩を投与するステップを含んで成る、動物においてウィルス性疾患を治療する方法。
【請求項１２６】
動物に請求項８１に記載の有効量の化合物または塩を投与するステップを含んで成る、動物においてウィルス性疾患を治療する方法。
【請求項１２７】
動物に請求項２に記載の有効量の化合物または塩を投与するステップを含んで成る、動物において新生物疾患を治療する方法。
【請求項１２８】
動物に請求項１１に記載の有効量の化合物または塩を投与するステップを含んで成る、動物において新生物疾患を治療する方法。
【請求項１２９】
動物に請求項２２に記載の有効量の化合物または塩を投与するステップを含んで成る、動物において新生物疾患を治療する方法。
【請求項１３０】
動物に請求項３８に記載の有効量の化合物または塩を投与するステップを含んで成る、動物において新生物疾患を治療する方法。
【請求項１３１】
動物に請求項４５に記載の有効量の化合物または塩を投与するステップを含んで成る、動物において新生物疾患を治療する方法。
【請求項１３２】
動物に請求項５２に記載の有効量の化合物または塩を投与するステップを含んで成る、動物において新生物疾患を治療する方法。
【請求項１３３】
動物に請求項５９に記載の有効量の化合物または塩を投与するステップを含んで成る、動物において新生物疾患を治療する方法。
【請求項１３４】
動物に請求項６６に記載の有効量の化合物または塩を投与するステップを含んで成る、動物において新生物疾患を治療する方法。
【請求項１３５】
動物に請求項７２に記載の有効量の化合物または塩を投与するステップを含んで成る、動物において新生物疾患を治療する方法。
【請求項１３６】
動物に請求項８１に記載の有効量の化合物または塩を投与するステップを含んで成る、動物において新生物疾患を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イミダゾキノリン化合物誘導体およびその化合物を含有する医薬組成物に関する。本発明のさらに別の態様は、動物において、そしてウィルス性および新生物疾患をはじめとする疾患治療において、サイトカイン生合成を誘導するための免疫調節物質としてのこれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン環系に関する最初の信頼できる報告で、バックマン（Ｂａｃｋｍａｎ）ら、Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１５、１２７８〜１２８４（１９５０）は、抗マラリア剤として使用可能な１−（６−メトキシ−８−キノリニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンの合成について述べている。引き続いて、様々な置換された１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンの合成が報告された。例えばジェイン（Ｊａｉｎ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１１、８７〜９２（１９６８）は、可能な抗痙攣および心臓血管薬として、化合物１−［２−（４−ピペリジル）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを合成した。またブラノブ（Ｂａｒａｎｏｖ）ら、Ｃｈｅｍ．Ａｂｓ．、８５、９４３６２（１９７６）はいくつかの２−オキソイミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを報告しており、（Ｂｅｒｅｎｙｉ）ら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．、１８、１５３７〜１５４０（１９８１）は特定の２−オキソイミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを報告している。
【０００３】
特定の１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンおよびそれらの１−および２−置換された誘導体は、後に抗ウィルス剤、気管支拡張剤、および免疫調節物質として有用であることが判明した。これらについてはとりわけ米国特許第４，６８９，３３８号明細書、同第４，６９８，３４８号明細書、同第４，９２９，６２４号明細書、同第５，０３７，９８６号明細書、同第５，２６８，３７６号明細書、同第５，３４６，９０５号明細書、および同第５，３８９，６４０号明細書で述べられる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
イミダゾキノリン環系に対する継続的な関心があり、サイトカイン生合成またはその他の機序の誘導によって免疫応答を変調する能力を有する化合物に対する継続的な必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、動物においてサイトカイン生合成を誘導するのに有用な新しいクラスの化合物を提供する。このような化合物は、
式（Ｉ）、
【化１】
2006513212.tif 000003
そしてより具体的には
式（ＩＩ）、
【化２】
2006513212.tif 000004
（式中、
Ｒ、ｎ、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は下で定義されるとおりである）
を有する。
【０００６】
式ＩおよびＩＩの化合物は、動物に投与されると、サイトカイン生合成を変調し（例えば１つ以上のサイトカインの生合成または生成を誘導または阻害する）、免疫応答を別なやり方で変調するそれらの能力のために、免疫応答調節剤（ＩＲＭ）として有用である。化合物は、実施例の項で述べられる試験手順に従って試験できる。化合物は、濃度範囲３０〜０．０１４μＭの化合物を含む培養中でヒトＰＢＭＣを培養し、培養上清中のインターフェロン（α）または腫瘍壊死因子（α）について分析することで、サイトカイン生合成の誘導について試験できる。化合物は、例えば５μＭの単一濃度の化合物を含む培養中でマウスマクロファージ細胞系Ｒａｗ  ２６４．７を培養し、培養上清中の腫瘍壊死因子（α）について分析することで、サイトカイン生合成の阻害について試験できる。化合物は、例えば０．０３、０．１、０．３、１、３、５、および１０μＭのいくつかの化合物濃度で試験を実施して、用量応答についてさらに試験できる。サイトカイン生合成を変調する能力により、化合物は、免疫応答におけるこのような変化に応答性であるウィルス性疾患、新生物疾患、および自己免疫疾患などの多様な病状の治療において有用になる。
【０００７】
別の態様では、本発明は、免疫応答調節剤化合物を含有する医薬組成物、および動物に有効量の式Ｉの（そしてより具体的には式ＩＩの）１つ以上の化合物および／またはそれらの薬学上許容可能な塩を投与することで、動物においてサイトカイン生合成を変性し（例えば誘導または阻害する）、動物においてウィルス性疾患を治療し、動物において新生物疾患を治療する方法を提供する。
【０００８】
別の態様では、本発明は、式ＩおよびＩＩの化合物、およびこれらの化合物の合成において有用な中間体を合成する方法を提供する。
【０００９】
ここでの用法では「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、「少なくとも１つ」、および「１つ以上」は、区別なく使用される。
【００１０】
「含んで成る」という用語およびそのバリエーションは、これらの用語が解説および請求項に現れる場合、限定的意味を有さない。
【００１１】
上の本発明の要約は、本発明の開示される各実施形態、またはあらゆる実施について述べることを意図しない。続く説明は、例証的な実施形態をより詳しく例示する。様々な組み合わせで使用できる実施例の一覧を通じて、ガイダンスもまたここで提供される。各場合において、列挙したリストは代表的グループとしてのみの役割を果たし、排他的なリストとして解釈すべきではない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明は、
式（Ｉ）、
【化３】
2006513212.tif 000005
（式中、
Ｒはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、およびトリフルオロメチルより成る群から選択され、
ｎは０または１であり、
Ｒ’およびＲ”は独立して水素および非妨害性置換基より成る群から選択され、
Ｒ3は−Ｚ−Ａｒ、
−Ｚ−Ａｒ’−Ｙ−Ｒ4、
−Ｚ−Ａｒ’−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｚ−Ａｒ’−Ｒ5、および
−Ｚ−Ａｒ’−Ｘ−Ｒ5
より成る群から選択され、
Ａｒはアリールおよびヘテロアリールより成る群から選択され、該アリールおよびヘテロアリールは、双方が置換されていないかまたは独立してアルキル、アルケニル、アルコキシ、メチレンジオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノより成る群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていることができ、
Ａｒ’はアリーレンおよびヘテロアリーレンより成る群から選択され、該アリーレンおよびヘテロアリーレンは、双方が置換されていないかまたは独立してアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノより成る群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていることができ、
Ｘはアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンより成る群から選択され、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基には任意にアリーレン、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクリレンが割り込むことができ、あるいはそれによって終端することができ、任意に１つ以上の−Ｏ−基が割り込むことができ、
Ｙは
−Ｓ（Ｏ）0-2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、
【化４】
2006513212.tif 000006
より成る群から選択され、
Ｚは結合、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンより成る群から選択され、
Ｒ4は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルより成る群から選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、置換されていないかまたは独立してアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシより成る群から選択される１つ以上の置換基、そしてアルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合、オキソによって置換されていることができ、
Ｒ5は
【化５】
2006513212.tif 000007
より成る群から選択され、
Ｒ6は＝Ｏおよび＝Ｓより成る群から選択され、
各Ｒ7は独立してＣ2-7アルキレンであり、
Ｒ8は水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、およびアリールアルキレニルより成る群から選択され、
Ｒ9は水素およびアルキルより成る群から選択され、
各Ｒ10は独立してＣ3-8アルキレンであり、
Ａは−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−ＣＨ2−、および−Ｎ（Ｒ4）−より成る群から選択され、
Ｑは結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−より成る群から選択され、
Ｖは−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、および−Ｓ（Ｏ）2−より成る群から選択され、
Ｗは結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）2−より成る群から選択され、
ａおよびｂは独立して１〜６の整数であるが、ただしａ＋ｂは≦７である）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
【００１３】
式Ｉの特定の実施形態ではｎは０であり、−Ｚ−は結合である。式Ｉの特定の実施形態ではＲ3は−Ｚ−Ａｒであり、特定のその他の実施形態ではＲ3は−Ｚ−Ａｒ’−Ｙ−Ｒ4または−Ｚ−Ａｒ’−Ｘ−Ｙ−Ｒ4である。
【００１４】
式Ｉのいくつかの実施形態では、
Ｒ’は
−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、および
−Ｘ−Ｒ5
（式中、
各Ｘは独立して選択され、各Ｙは独立して選択され、各Ｒ4は独立して選択され、各Ｒ5は独立して選択される）より成る群から選択される。
【００１５】
式Ｉのいくつかの実施形態では、
Ｒ”は
−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、および
−Ｘ−Ｒ5
（式中、
各Ｘは独立して選択され、各Ｙは独立して選択され、各Ｒ4は独立して選択され、各Ｒ5は独立して選択される）より成る群から選択される。
【００１６】
本発明はまた、
式（ＩＩ）、
【化６】
2006513212.tif 000008
（式中、
Ｒはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、およびトリフルオロメチルより成る群から選択され、
ｎは０または１であり、
Ｒ1は
−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、および
−Ｘ−Ｒ5より成る群から選択され、
Ｒ2は
−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、および
−Ｘ−Ｒ5より成る群から選択され、
Ｒ3は
−Ｚ−Ａｒ、
−Ｚ−Ａｒ’−Ｙ−Ｒ4、
−Ｚ−Ａｒ’−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｚ−Ａｒ’−Ｒ5、および
−Ｚ−Ａｒ’−Ｘ−Ｒ5より成る群から選択され、
（式中、
Ａｒはアリールおよびヘテロアリールより成る群から選択され、該アリールおよびヘテロアリールは、双方が置換されていないかまたは独立してアルキル、アルケニル、アルコキシ、メチレンジオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノより成る群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていることができ、
Ａｒ’はアリーレンおよびヘテロアリーレンより成る群から選択され、該アリーレンおよびヘテロアリーレンは、双方が置換されていないかまたは独立してアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノより成る群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていることができ、
各Ｘは独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンより成る群から選択され、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基には、任意にアリーレン、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクリレンが割り込むことができ、あるいはそれによって終端することができ、任意に１つ以上の−Ｏ−基が割り込むことができ、
各Ｙは独立して
−Ｓ（Ｏ）0-2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、
【化７】
2006513212.tif 000009
より成る群から選択され、
Ｚは結合、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンより成る群から選択され、
各Ｒ4は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルより成る群から選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基が、置換されていないかまたは独立してアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシより成る群から選択される１つ以上の置換基、そしてアルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合、オキソによって置換されていることができ、
各Ｒ5は独立して
【化８】
2006513212.tif 000010
より成る群から選択され、
各Ｒ6は独立して＝Ｏおよび＝Ｓより成る群から選択され、
各Ｒ7は独立してＣ2-7アルキレンであり、
Ｒ8は水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、およびアリールアルキレニルより成る群から選択され、
Ｒ9は水素およびアルキルより成る群から選択され、
各Ｒ10は独立してＣ3-8アルキレンであり、
Ａは−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−ＣＨ2−、および−Ｎ（Ｒ4）−より成る群から選択され、
Ｑは結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−より成る群から選択され、
Ｖは−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、および−Ｓ（Ｏ）2−より成る群から選択され、
Ｗは結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）2−より成る群から選択され、
ａおよびｂは独立して１〜６の整数であるが、ただしａ＋ｂは≦７である）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩も提供する。
【００１７】
式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒ1がアルキル、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、ヒドロキシアルキル、アルキルスルホニルアルキレニル、−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、および−Ｘ−Ｒ5
（式中、
Ｘはアルキレンであり、Ｙは−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）−、および
【化９】
2006513212.tif 000011
より成る群から選択され、
Ｒ4はアルキル、アリール、およびヘテロアリールより成る群から選択され、
Ｒ5は
【化１０】
2006513212.tif 000012
より成る群から選択される）より成る群から選択される。
【００１８】
式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒ2は水素、アルキル、およびアルコキシアルキレニルより成る群から選択される。
【００１９】
式ＩＩのいくつかの実施形態では、ｎは０であり、−Ｚ−は結合である。式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒ3は−Ｚ−Ａｒであり、特定のこれらの実施形態ではＲ3はフェニル、ピリジル、ピロリル、チエニル、およびフリルより成る群から選択され、そのそれぞれが、置換されていないかまたはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、カルボキシ、およびシアノより成る群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていることができる。
【００２０】
式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒ3は−Ｚ−Ａｒ’−Ｙ−Ｒ4、−Ｚ−Ａｒ’−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、または−Ｚ−Ａｒ’−Ｒ5であり、特定のこれらの実施形態では、Ａｒ’はフェニルまたはピリジルであり、
Ｙは
−Ｓ（Ｏ）0-2−、
−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、および
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−
（式中、
Ｑは結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）2−より成る群から選択され、Ｒ8は水素、Ｃ1-4アルキル、およびアルコキシアルキレニルより成る群から選択される）より成る群から選択され、
ＸはＣ1-4アルキレンであり、
Ｒ4はアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルより成る群から選択され、
Ｒ5は
【化１１】
2006513212.tif 000013
である。
【００２１】
本発明はまた、
式（ＩＩａ）、
【化１２】
2006513212.tif 000014
（式中、
Ｒはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、およびトリフルオロメチルより成る群から選択され、
ｎは０または１であり、
Ｒ1は
−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、および
−Ｘ−Ｒ5より成る群から選択され、
Ｒ2は
−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、および
−Ｘ−Ｒ5より成る群から選択され、
Ｒ3は
−Ｚ−Ａｒおよび
−Ｚ−Ａｒ’−Ｙ−Ｒ4より成る群から選択され、
各Ｘは独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンより成る群から選択され、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基には、任意にアリーレン、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクリレンが、または１つ以上の−Ｏ−基が割り込むことができ、
各Ｙは独立して
−Ｓ（Ｏ）0-2−、
−ＣＲ6−、
−ＣＲ6−Ｏ−、
−Ｏ−ＣＲ6−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−ＮＲ8−Ｑ−、
−ＣＲ6−ＮＲ8−、
−Ｏ−ＣＲ6−ＮＲ8−、
−ＣＲ6−Ｎ（ＯＲ9）−
【化１３】
2006513212.tif 000015
より成る群から選択され、
Ｚは結合、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンより成る群から選択され、
Ａｒはアリールおよびヘテロアリールより成る群から選択され、該アリールおよびヘテロアリールは、双方が置換されていないかまたは独立してアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノより成る群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていることができ、
Ａｒ’はアリーレンおよびヘテロアリーレンより成る群から選択され、該アリーレンおよびヘテロアリーレンは、双方が置換されていないかまたは独立してアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノより成る群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていることができ、
各Ｒ4は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルより成る群から選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基が、置換されていないかまたは独立してアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノより成る群から選択される１つ以上の置換基、そしてアルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合、オキソによって置換されていることができ、
各Ｒ5は独立して
【化１４】
2006513212.tif 000016
より成る群から選択され、
Ｒ6は＝Ｏおよび＝Ｓより成る群から選択され、
Ｒ7はＣ2-7アルキレンであり、
存在する各Ｒ8は独立して水素、アルキル、およびアリールアルキルより成る群から選択され、
Ｒ9は水素およびアルキルより成る群から選択され、
Ａは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−ＮＲ4−、および−ＣＨ2−より成る群から選択され、
Ｑは−ＣＲ6−、−ＳＯ2−、−ＣＲ6−ＮＲ8−Ｗ−、−ＳＯ2−ＮＲ8−、−ＣＲ6−Ｏ−、および−ＣＲ6−Ｎ（ＯＲ9）−より成る群から選択され、
Ｖは−ＣＲ6−、−Ｏ−ＣＲ6−、および−ＮＲ8−ＣＲ6−より成る群から選択され、
Ｗは結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−ＳＯ2−より成る群から選択され、
ａおよびｂは独立して１〜６の整数であるが、ただしａ＋ｂは≦７である）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩も提供する。
【００２２】
式ＩＩａの特定の実施形態では、ｎは０であり、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3基は、次のように定義される。Ｒ1はＲ4または−Ｘ−Ｙ−Ｒ4であり、Ｒ1はアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、−Ｘ−はＣ2-6アルキレンであり、−Ｙ−は−Ｓ（Ｏ）0-2−または−ＮＲ8−Ｑ−であり、Ｒ2はＲ4であり、またはＲ2はアルキルまたはアルコキシアルキルであり、Ｒ3は−Ｚ−Ａｒであり、−Ｚ−は結合であり、−Ａｒは非置換のアリールまたはヘテロアリールであり、より詳しくは−Ａｒはフェニル、チエニルまたはピリジルであり、Ｒ3は以下の番号付けスキームに従って７−位または８−位に付着する。
【化１５】
2006513212.tif 000017
【００２３】
本発明はまた、スルホンアミド官能性基を含む
式（ＩＩＩ）、
【化１６】
2006513212.tif 000018
（式中、
Ｒ2は
−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、および
−Ｘ−Ｒ5より成る群から選択され、
Ｒ3は
−Ｚ−Ａｒ、
−Ｚ−Ａｒ’−Ｙ−Ｒ4、
−Ｚ−Ａｒ’−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｚ−Ａｒ’−Ｒ5、および
−Ｚ−Ａｒ’−Ｘ−Ｒ5より成る群から選択され、
Ａｒはアリールおよびヘテロアリールより成る群から選択され、該アリールおよびヘテロアリールは、双方が置換されていないかまたは独立してアルキル、アルケニル、アルコキシ、メチレンジオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノより成る群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていることができ、
Ａｒ’はアリーレンおよびヘテロアリーレンより成る群から選択され、該アリーレンおよびヘテロアリーレンは、双方が置換されていないかまたは独立してアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノより成る群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていることができ、
各Ｘは独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンより成る群から選択され、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基には、任意にアリーレン、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクリレンが割り込むことができ、あるいはそれによって終端することができ、任意に１つ以上の−Ｏ−基が割り込むことができ、
Ｘ’はＣ2-8アルキレンであり、
各Ｙは独立して
−Ｓ（Ｏ）0-2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、
【化１７】
2006513212.tif 000019
より成る群から選択され、
Ｚは結合、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンより成る群から選択され、
各Ｒ4は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルより成る群から選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、置換されていないかまたは独立してアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシより成る群から選択される１つ以上の置換基、そしてアルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合、オキソによって置換されていることができ、
各Ｒ5は独立して
【化１８】
2006513212.tif 000020
より成る群から選択され、
各Ｒ6は独立して＝Ｏおよび＝Ｓより成る群から選択され、
各Ｒ7は独立してＣ2-7アルキレンであり、
Ｒ8は水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、およびアリールアルキレニルより成る群から選択され、
Ｒ9は水素およびアルキルより成る群から選択され、
各Ｒ10は独立してＣ3-8アルキレンであり、
Ａは−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−ＣＨ2−、および−Ｎ（Ｒ4）−より成る群から選択され、
Ｑは結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−より成る群から選択され、
Ｖは−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、および−Ｓ（Ｏ）2−より成る群から選択され、
Ｗは結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）2−より成る群から選択され、
ａおよびｂは独立して１〜６の整数であるが、ただしａ＋ｂは≦７である）の化合物、およびその薬学上許容可能な塩も提供する。
【００２４】
式ＩＩＩの特定の実施形態ではＸ’は−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−である。
【００２５】
式ＩＩＩの特定の実施形態では、Ｒ2は水素、Ｃ1-4アルキル、およびＣ1-4アルキル−Ｏ−Ｃ1-4アルキレニルより成る群から選択される。
【００２６】
式ＩＩＩの特定の実施形態では、Ｒ4はアルキル、アリール、およびヘテロアリールより成る群から選択される。
【００２７】
式ＩＩＩの特定の実施形態では、Ｒ3はフェニルまたはピリジルであって、そのどちらも、置換されていないかまたはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノアルキレニル、アリールスルホニルアミノアルキレニル、アルキルカルボニルアミノアルキレニル、およびアリールカルボニルアミノアルキレニルより成る群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていることができる。
【００２８】
本発明はまた、アミド官能基を含む
式（ＩＶ）、
【化１９】
2006513212.tif 000021
（式中、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＸ’は上に記載した式ＩＩＩと同じものである）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩も提供する。
【００２９】
式ＩＶの特定の実施形態では、Ｘ’は−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−である。
【００３０】
式ＩＶの特定の実施形態では、Ｒ2は水素、Ｃ1-4アルキル、およびＣ1-4アルキル−Ｏ−Ｃ1-4アルキレニルより成る群から選択される。
【００３１】
式ＩＶの特定の実施形態では、Ｒ4はアルキル、アリール、およびヘテロアリールより成る群から選択される。
【００３２】
式ＩＶの特定の実施形態では、Ｒ3がフェニルまたはピリジルであって、そのどちらも、置換されていないかまたはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノアルキレニル、アリールスルホニルアミノアルキレニル、アルキルカルボニルアミノアルキレニル、およびアリールカルボニルアミノアルキレニルより成る群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていることができる。
【００３３】
本発明はまた、尿素官能基を含む
式（Ｖ）、
【化２０】
2006513212.tif 000022
（式中、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＸ’は上に記載した式ＩＩＩと同じものである）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩も提供する。
【００３４】
式Ｖの特定の実施形態では、Ｘ’は−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−である。
【００３５】
式Ｖの特定の実施形態では、Ｒ2は水素、Ｃ1-4アルキル、およびＣ1-4アルキル−Ｏ−Ｃ1-4アルキレニルより成る群から選択される。
【００３６】
式Ｖの特定の実施形態では、Ｒ4はアルキル、アリール、およびヘテロアリールより成る群から選択される。
【００３７】
式Ｖの特定の実施形態では、Ｒ3がフェニルまたはピリジルであって、そのどちらも、置換されていないかまたはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノアルキレニル、アリールスルホニルアミノアルキレニル、アルキルカルボニルアミノアルキレニル、およびアリールカルボニルアミノアルキレニルより成る群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていることができる。
【００３８】
本発明はまた、ピペリジン部分を含む
式（ＶＩ）、
【化２１】
2006513212.tif 000023
（式中、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｑ、およびＸ’は上に記載した式ＩＩＩと同じものである）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩も提供する。
【００３９】
式ＶＩの特定の実施形態では、Ｑは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−より成る群から選択される。
【００４０】
式ＶＩの特定の実施形態では、Ｒ2は水素、Ｃ1-4アルキル、およびＣ1-4アルキル−Ｏ−Ｃ1-4アルキレニルより成る群から選択される。
【００４１】
式ＶＩの特定の実施形態では、Ｒ4はアルキル、アリール、およびヘテロアリールより成る群から選択される。
【００４２】
式ＶＩの特定の実施形態では、Ｒ3がフェニルまたはピリジルであって、そのどちらも、置換されていないかまたはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノアルキレニル、アリールスルホニルアミノアルキレニル、アルキルカルボニルアミノアルキレニル、およびアリールカルボニルアミノアルキレニルより成る群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていることができる。
【００４３】
本発明はまた、
式（ＶＩＩ）、
【化２２】
2006513212.tif 000024
（式中、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、およびＸ’は上に記載した式ＩＩＩと同じものである）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩も提供する。
【００４４】
式ＶＩＩの特定の実施形態では、Ｒ2は水素、Ｃ1-4アルキル、およびＣ1-4アルキル−Ｏ−Ｃ1-4アルキレニルより成る群から選択される。
【００４５】
式ＶＩＩの特定の実施形態では、Ｒ3がフェニルまたはピリジルであって、そのどちらも、置換されていないかまたはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノアルキレニル、アリールスルホニルアミノアルキレニル、アルキルカルボニルアミノアルキレニル、およびアリールカルボニルアミノアルキレニルより成る群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていることができる。
【００４６】
式ＶＩＩの特定の実施形態では、
Ｒ5は
【化２３】
2006513212.tif 000025
より成る群から選択される。
【００４７】
本発明はまた
式（ＶＩＩＩ）、
【化２４】
2006513212.tif 000026
（式中、
Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4、は上に記載した式ＩＩＩと同じものである）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩も提供する。
【００４８】
式ＶＩＩＩの特定の実施形態では、Ｒ2は水素、Ｃ1-4アルキル、およびＣ1-4アルキル−Ｏ−Ｃ1-4アルキレニルより成る群から選択される。
【００４９】
式ＶＩＩＩの特定の実施形態では、Ｒ3がフェニルまたはピリジルであって、そのどちらも、置換されていないかまたはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノアルキレニル、アリールスルホニルアミノアルキレニル、アルキルカルボニルアミノアルキレニル、およびアリールカルボニルアミノアルキレニルより成る群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていることができる。
【００５０】
式ＶＩＩＩの特定の実施形態では、Ｒ4はＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アルキル−Ｏ−Ｃ1-4アルキレニル，およびアリール−Ｏ−Ｃ1-4アルキレニルより成る群から選択される。
【００５１】
式ＶＩＩＩの特定の実施形態では、Ｒ4は２−メチルプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、３−メトキシプロピル、およびフェノキシエチルより成る群から選択される。
【００５２】
本発明はまた
式（ＸＬＶＩ）、
【化２５】
2006513212.tif 000027
（式中、
Ｒ1は
−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、および
−Ｘ−Ｒ5より成る群から選択され、
Ｒ2は
−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、および
−Ｘ−Ｒ5より成る群から選択され、
Ａｒ’はアリーレンおよびヘテロアリーレンより成る群から選択され、該アリーレンおよびヘテロアリーレンは、双方が置換されていないかまたは独立してアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノより成る群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていることができ、
各Ｘは独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンより成る群から選択され、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基には、任意にアリーレン、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクリレンが割り込むことができ、あるいはそれによって終端することができ、任意に１つ以上の−Ｏ−基が割り込むことができ、
各Ｙは独立して
−Ｓ（Ｏ）0-2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、
【化２６】
2006513212.tif 000028
より成る群から選択され、
各Ｚは結合、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンより成る群から選択され、
各Ｒ4は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルより成る群から選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基が、置換されていないかまたは独立してアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシより成る群から選択される１つ以上の置換基、そしてアルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合、オキソによって置換されていることができ、
各Ｒ5は独立して
【化２７】
2006513212.tif 000029
より成る群から選択され、
各Ｒ6は独立して＝Ｏおよび＝Ｓより成る群から選択され、
各Ｒ7は独立してＣ2-7アルキレンであり、
Ｒ8は水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、およびアリールアルキレニルより成る群から選択され、
Ｒ9は水素およびアルキルより成る群から選択され、
各Ｒ10は独立してＣ3-8アルキレンであり、
Ａは−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−ＣＨ2−、および−Ｎ（Ｒ4）−より成る群から選択され、
Ｑは結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−より成る群から選択され、
Ｖは−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、および−Ｓ（Ｏ）2−より成る群から選択され、
Ｗは結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）2−より成る群から選択され、
ａおよびｂは独立して１〜６の整数であるが、ただしａ＋ｂは≦７である）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩も提供する。
【００５３】
式ＸＬＶＩの特定の実施形態では、Ｚは結合であり、Ａｒ’はフェニレンである。式ＸＬＶＩの特定の実施形態では、Ｒ1はアルキル、ヒドロキシアルキル、および−Ｘ−Ｙ−Ｒ4（式中、Ｘはアルキレンであり、Ｙは−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｓ（Ｏ）2−、および−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）−より成る群から選択され、Ｒ4はアルキルである）より成る群から選択される。式ＸＬＶＩの特定の実施形態では、Ｒ2は水素、アルキル、およびアルコキシアルキレニルより成る群から選択される。
【００５４】
本発明はまた、本発明の特定の化合物の調製における中間体である、
式ＸＬＶＩＩおよびＸＬＶＩＩＩ、
【化２８】
2006513212.tif 000030
および
【化２９】
2006513212.tif 000031
（式中、
Ｒはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、およびトリフルオロメチルより成る群から選択され、
ｎは０または１であり、
Ｒ1は
−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、および
−Ｘ−Ｒ5より成る群から選択され、
Ｒ2は
−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、および
−Ｘ−Ｒ5より成る群から選択され、
Ｒ3は
−Ｚ−Ａｒ、
−Ｚ−Ａｒ’−Ｙ−Ｒ4、
−Ｚ−Ａｒ’−Ｘ−Ｙ−Ｒ4、
−Ｚ−Ａｒ’−Ｒ5、および
−Ｚ−Ａｒ’−Ｘ−Ｒ5より成る群から選択され、
Ａｒはアリールおよびヘテロアリールより成る群から選択され、該アリールおよびヘテロアリールは、双方が置換されていないかまたは独立してアルキル、アルケニル、アルコキシ、メチレンジオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノより成る群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていることができ、
Ａｒ’はアリーレンおよびヘテロアリーレンより成る群から選択され、該アリーレンおよびヘテロアリーレンは、双方が置換されていないかまたは独立してアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノより成る群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていることができ、
各Ｘは独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンより成る群から選択され、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基には、任意にアリーレン、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクリレンが割り込むことができ、あるいはそれによって終端することができ、任意に１つ以上の−Ｏ−基が割り込むことができ、
各Ｙは独立して
−Ｓ（Ｏ）0-2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、
【化３０】
2006513212.tif 000032
より成る群から選択され、
Ｚは結合、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンより成る群から選択され、
各Ｒ4は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルより成る群から選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基が、置換されていないかまたは独立してアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシより成る群から選択される１つ以上の置換基、そしてアルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合、オキソによって置換されていることができ、
各Ｒ5は独立して
【化３１】
2006513212.tif 000033
より成る群から選択され、
各Ｒ6は独立して＝Ｏおよび＝Ｓより成る群から選択され、
各Ｒ7は独立してＣ2-7アルキレンであり、
Ｒ8は水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、およびアリールアルキレニルより成る群から選択され、
Ｒ9は水素およびアルキルより成る群から選択され、
各Ｒ10は独立してＣ3-8アルキレンであり、
Ａは−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、−ＣＨ2−、および−Ｎ（Ｒ4）−より成る群から選択され、
Ｑは結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−より成る群から選択され、
Ｖは−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、および−Ｓ（Ｏ）2−より成る群から選択され、
Ｗは結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）2−より成る群から選択され、
ａおよびｂは独立して１〜６の整数であるが、ただしａ＋ｂは≦７である）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩も提供する。
【００５５】
ここでは「非妨害性」とは、化合物または塩が１つ以上のサイトカインの生合成を変調する（例えば誘導または阻害する）能力が、非妨害性置換基によって破壊されないことを意味する。例証的な非妨害性Ｒ’基としては、上で式ＩＩのＲ1について述べたものが挙げられる。例証的な非妨害性Ｒ”基としては上で式ＩＩのＲ2について述べたものが挙げられる。
【００５６】
ここでの用法では、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、および接頭辞詞「アルク−」という用語は、直鎖および分枝鎖基の双方、および環式基すなわちシクロアルキルおよびシクロアルケニルを包含する。特に断りのない限り、これらの基は１〜２０個の炭素原子を含有し、アルケニル基は２〜２０個の炭素原子を含有し、アルキニル基は２〜２０個の炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、これらの基は全部で１０個までの炭素原子、８個までの炭素原子、６個までの炭素原子、または４個までの炭素原子を有する。環式基は、単環式または多環式であることができ、好ましくは３〜１０個の環炭素原子を有する。例示的な環式基としては、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、および置換されたおよび非置換のボルニル、ノルボルニル、およびノルボルネニルが挙げられる。
【００５７】
特に断りのない限り、「アルキレン」、「アルケニレン」および「アルキニレン」は、上で定義した「アルキル」、「アルケニル」、および「アルキニル」基の二価の形態である。同様に「アルキレニル」、「アルケニレニル」、および「アルキニレニル」は、上で定義した「アルキル」、「アルケニル」、および「アルキニル」基の二価の形態である。例えばアリールアルキレニル基は、アリール基が付着したアルキレン部分を含んで成る。
【００５８】
「ハロアルキル」という用語は、過フッ素化された基をはじめとする、１つ以上のハロゲン原子によって置換された基を包含する。これは接頭辞「ハロ−」を含むその他の基についてもあてはまる。適切なハロアルキル基の例は、クロロメチル、トリフルオロメチルなどである。
【００５９】
ここでの用法では、「アリール」という用語は、炭素環式芳香族環または環系を含む。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオレニルおよびインデニルが挙げられる。
【００６０】
「ヘテロ原子」という用語は、原子Ｏ、Ｓ、またはＮを指す。
【００６１】
「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つの環ヘテロ原子（例えばＯ、Ｓ、Ｎ）を含有する芳香族環または環系を含む。適切なヘテロアリール基としては、フリル、チエニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、ピロリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、プリニル、キナゾリニル、ピラジニル、１−オキシドピリジル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、オキザジアゾリル、チアジアゾリルなどが挙げられる。
【００６２】
「ヘテロシクリル」という用語は、少なくとも１つの環ヘテロ原子（例えばＯ、Ｓ、Ｎ）を含有する非芳香族環または環系を含み、上で言及されるヘテロアリール基の完全に飽和および部分的に不飽和の誘導体全てを含む。例示的なヘテロ環式基としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、キヌクリジニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニルなどが挙げられる。
【００６３】
「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」、および「ヘテロシクリレン」という用語は、上で定義される「アリール」、「ヘテロアリール」、および「ヘテロシクリル」基の二価の形態である。同様に「アリーレニル」、「ヘテロアリーレニル」、および「ヘテロシクリレニル」は、上で定義される「アリール」、「ヘテロアリール」、および「ヘテロシクリル」基の二価の形態である。例えばアルキルアリーレニル基は、それにアルキル基が付着するアリーレン部分を含んで成る。
【００６４】
ここで述べる式Ｉ−ＶＩＩＩまたはＸＬＶＩ−ＸＬＶＩＩＩ中に、基が１回を超えて存在する場合、各基は、特に述べられているかどうかに関わらず独立して選択される。例えば式中に１個を超えるＹ基が存在する場合、各Ｙ基は独立して選択される。さらにこれらの基内に含有される下位集団もまた独立して選択される。例えば各Ｙ基がＲ6を含有する場合、各Ｒ6もまた独立して選択される。
【００６５】
本発明は、ここで述べられる化合物およびその塩を異性体（例えばジアステレオマーおよび鏡像異性体）、溶媒和化合物、多形体などをはじめとする、あらゆる薬学上許容可能なそれらの形態で包含する。特に化合物が光学活性である場合、本発明は特に化合物の鏡像異性体、ならびに鏡像異性体のラセミ混合物のそれぞれを含む。
【００６６】
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＶＩＩＩおよびＸＬＶＩの化合物は、１つ以上のサイトカインの生合成を誘導する。
【００６７】
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＶＩＩＩおよびＸＬＶＩの化合物は、１つ以上のサイトカインの生合成を阻害する。
【００６８】
化合物の調製
本発明の化合物は、鈴木カップリング反応、スティルカップリング反応、薗頭カップリング反応、およびヘック反応などの既知のパラジウム触媒カップリング反応を使用して調製できる。
【００６９】
鈴木カップリング反応は、Ｒ1、Ｒ2、およびＲが上で定義されるとおりであり、Ｒ3aが−Ｚa−Ａｒ、−Ｚa−Ａｒ’−Ｙ−Ｒ4、または−Ｚa−Ａｒ’−Ｘ−Ｙ−Ｒ4（式中、Ｚaは結合、アルキレンまたはアルケニレンである）であり、Ｈａｌがブロモ、クロロまたはヨードである、反応スキームＩで使用される。
【００７０】
反応スキームＩでは、式ＩＸのハロゲン置換されたイミダゾキノリンが、式Ｘのボロン酸とカップリングされ、式ＩＩの亜属である式ＸＩのイミダゾキノリンを提供する。式ＩＸの化合物は、ｎ−プロパノールなどの適切な溶剤中、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリフェニルホスフィン、および炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下で、式Ｘのボロン酸と組み合わされる。反応は高温（例えば８０〜１００℃）で実施できる。
【化３２】
2006513212.tif 000034
【００７１】
式ＩＸの多くの化合物が知られている。例えば米国特許第４，６８９，３３８号明細書、同第４，９２９，６２４号明細書、同第５，２６８，３７６号明細書、同第５，３４６，９０５号明細書、同第５，３８９，６４０号明細書、同第５，７５６，７４７号明細書、同第６，３３１，５３９号明細書、および同第６，４５１，８１０号明細書号、ＰＣＴ公報国際公開第００／７６５１８号パンフレット、国際公開第０２／４６１８８号パンフレット、国際公開第０２／４６１８９号パンフレット、国際公開第０２／４６１９０号パンフレット、国際公開第０２／４６１９１号パンフレット、国際公開第０２／４６１９２号パンフレット、および国際公開第０２／４６１９３号パンフレット、欧州特許出願第１  １０４  ７６４号明細書、および特願平９−２５５９２６号公報を参照されたい。その他は、既知の合成法を使用して容易に調製できる。例えば米国特許第４，９８８，８１５号明細書、同第５，１７５，２９６号明細書、同第５，３６７，０７６号明細書、同第５，３９５，９３７号明細書、および同第５，７４１，９０号明細書を参照されたい。
【００７２】
式Ｘの多くのボロン酸は市販され、その他は既知の合成法を使用して容易に調製できる。例えばリ，Ｗ．（Ｌｉ，Ｗ．）ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６７、５３９４〜５３９７（２００２）を参照されたい。鈴木カップリング反応はまた、式Ｒ3a−Ｂ（Ｏ−アルキル）2のボロン酸エステルおよび式Ｘのボロン酸無水物を使用しても実施できる。
【００７３】
Ｚがアルキニレンである本発明の化合物は、スティルカップリング反応を使用して、式ＩＸのハロゲン置換されたイミダゾキノリンを式−Ｃ≡Ｃ−Ａｒの末端アルキンにカップリングさせて調製できる。
【００７４】
本発明の化合物は反応スキームＩＩに従って調製でき、そこではＲbがアルキル、およびアルコキシから選択され、Ｒ1bおよびＲ2bが上で定義されるようにＲ1およびＲ2のサブセットであり、サブセットが当業者がステップ（９）において酸化を受けやすいと見なす置換基を含まず、例としては−Ｓ−またはヘテロアリール基を含有する置換基が挙げられ、Ｒ3bが、独立してアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノから選択された１つ以上の置換基によって置換されていないまたは置換されていても良いアリールであり、ｎが０または１である。
【００７５】
反応スキームＩＩのステップ（１）では、式ＸＩＩのブロモアニリンが、反応スキームＩで述べられる方法を使用して、式Ｒ3b−Ｂ（ＯＨ）2のボロン酸、その無水物、または式Ｒ3a−Ｂ（Ｏ−アルキル）2のボロン酸エステルとカップリングされ、式ＸＩＩＩのアリール置換されたアニリンを提供する。式ＸＩＩの多くのブロモアニリンが市販され、その他は既知の合成法を使用して容易に調製できる。
【００７６】
反応スキームＩＩのステップ（２）では、式ＸＩＩＩのアリール置換されたアニリンが、高温（５０〜５５℃）でオルトギ酸トリエチルとメルドラムの酸（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン）との混合物と反応し、式ＸＩＶの化合物を提供する。
【００７７】
反応スキームＩＩのステップ（３）では、式ＸＶのキノリン−４−オールが、式ＸＩＶの化合物の熱分解によって調製される。反応は、熱伝達流体中で式ＸＩＶの化合物の溶液を加熱（ほぼ２１５℃）して実施できる。
【００７８】
反応スキームＩＩのステップ（４）では、式ＸＶのキノリン−４−オールを従来のニトロ化法を使用してニトロ化し、式ＸＶＩの３−ニトロキノリン−４−オールを提供する。反応は、高温（ほぼ１３０℃）で、プロピオン酸などの適切な溶剤中で、式ＸＶの化合物を硝酸酸と組み合わせて実施できる。
【００７９】
反応スキームＩＩのステップ（５）では、式ＸＶＩの３−ニトロキノリン−４−オールが従来の塩素化方法を使用して塩素化され、式ＸＶＩＩの４−クロロ−３−ニトロキノリンを提供する。反応は、トルエンなどの適切な溶剤中で、式ＸＶＩの化合物をオキシ塩化リンと組み合わせて実施できる。反応は周囲温度で実施できる。
【００８０】
反応スキームＩＩのステップ（６）では、式ＸＶＩＩの４−クロロ−３−ニトロキノリンが式Ｒ1b−ＮＨ2のアミンと反応して、式ＸＶＩＩＩの３−ニトロキノリン−４−アミンを提供する。反応は、トリエチルアミンなどの三級アミン存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの適切な溶剤中で、アミンを式ＸＶＩＩの化合物の溶液に添加して実施できる。添加は、低温（０℃）または周囲温度で実施できる。
【００８１】
反応スキームＩＩのステップ（７）では、式ＸＶＩＩＩの３−ニトロキノリン−４−アミンが還元されて式ＸＩＸのキノリン−３，４−ジアミンを提供する。反応は、炭素上の白金または炭素上のパラジウムなどの従来の不均一水素付加触媒を使用して実施できる。反応は、トルエン、イソプロパノール、またはそれらの混合物などの適切な溶剤中のパール装置上で都合良く実施できる。
【００８２】
代案としては、亜ジチオン酸ナトリウムを使用してステップ（７）の還元が実施できる。エタノールまたはイソプロパノールなどの適切な溶剤中の式ＸＶＩＩＩの化合物の溶液または懸濁液を亜ジチオン酸ナトリウム水溶液で処理する。反応は、高温（還流）または周囲温度で実施できる。
【００８３】
反応スキームＩＩのステップ（８）では、式ＸＩＸのキノリン−３，４−ジアミンをカルボン酸またはその同等物と反応させて、式ＸＸの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを提供する。適切なカルボン酸同等物としては、オルトエステル、および１，１−ジアルコキシアルキルアルカノアートが挙げられる。カルボン酸または同等物は、式ＸＸの化合物中に所望のＲ2b置換基を提供するように選択される。例えばオルトギ酸トリエチルは、Ｒ2bが水素である化合物を提供し、オルト吉草酸トリメチルはＲ2bがブチルである化合物を提供する。反応は、溶剤の不在下で、またはトルエンなどの不活性溶剤中で実施できる。反応は、反応副産物として形成されたあらゆるアルコールまたは水を蒸発させるのに十分なように加熱して実施される。任意に、ピリジン塩酸塩などの触媒を含めることができる。
【００８４】
代案としては、（ｉ）式ＸＩＸの化合物を式Ｒ2bＣ（Ｏ）ＣｌまたはＲ2bＣ（Ｏ）Ｂｒのアシルハロゲン化物と反応させて、次に（ｉｉ）環化して、ステップ（８）を実施できる。パート（ｉ）では、アセトニトリル、ピリジンまたはジクロロメタンなどの不活性溶剤中で、アシルハロゲン化物が式ＸＩＸの化合物の溶液に添加される。反応は周囲温度で実施できる。任意にピリジン塩酸塩などの触媒を含めることができる。パート（ｉｉ）では、パート（ｉ）の生成物がピリジン中で加熱される。ステップ（ｉ）をピリジン中で実施する場合、２つのステップを単一ステップに組み合わせることができる。
【００８５】
反応スキームＩＩのステップ（９）では、Ｎ−酸化物を形成できる従来の酸化剤を使用して、式ＸＸの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンが酸化され、式ＸＸＩのＮ−酸化物を提供する。反応は、周囲温度においてクロロホルムまたはジクロロメタンなどの適切な溶剤中で、式ＸＸの化合物の溶液を３−クロロペルオキシ安息香酸で処理して実施できる。
【００８６】
反応スキームＩＩのステップ（１０）では、式ＸＸＩのＮ−酸化物がアミノ化されて、式ＩＩの亜属である、式ＸＸＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを提供する。反応は２つのパートで実施される。パート（ｉ）では、式ＸＸＩの化合物が、アシル化剤と反応する。適切なアシル化剤としては、塩化アルキル−またはアリールスルホニル（例えば塩化ベンゼンスルホニル、塩化メタンスルホニル、および塩化ｐ−トルエンスルホニル）が挙げられる。パート（ｉｉ）では、パート（ｉ）の生成物が過剰なアミノ化剤と反応する。適切なアミノ化剤としては、アンモニア（例えば水酸化アンモニウムの形態の）およびアンモニウム塩（例えば炭酸アンモニウム、炭酸水素アンモニウム、リン酸アンモニウム）が挙げられる。反応は、式ＸＸＩの化合物をジクロロメタンまたはクロロホルムなどの適切な溶剤中に溶解し、水酸化アンモニウムを溶液に添加して、次に塩化ｐ−トルエンスルホニルを添加することで実施できる。生成物またはその薬学上許容可能な塩は、従来の方法を使用して分離できる。
【化３３】
2006513212.tif 000035
【００８７】
いくつかの実施態様では、反応スキームＩＩに示す化合物を従来の合成方法を使用して、さらに精緻化できる。例えば式Ｒ1b−ＮＨ2（式中、Ｒ1bはＲ4bであり、Ｒ4bはＲ4のサブセットであり、当業者がステップ（９）で酸化を受けやすいと見なす置換基を含まない）のアミンは、ヒドロキシまたは第２のアミノ基で置換されても良く、それは反応スキームＩＩのステップ（７）の前にさらに官能化できる。例えばＲ1bがアミノ置換基を有するＲ4bである式ＸＶＩＩＩの３−ニトロキノリン−４−アミンは、式Ｒ4bＣ（Ｏ）Ｃｌの酸塩化物、式Ｒ4bＳ（Ｏ）2Ｃｌの塩化スルホニル、または式（Ｒ4bＳ（Ｏ）2）2Ｏのスルホン酸無水物と反応して、Ｒ1bが−Ｘ−Ｙ−Ｒ4b（式中Ｙは−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−であり、Ｒ8は上で定義したとおりであり、Ｑは−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ2−である）である式ＸＶＩＩＩの化合物を提供できる。多数の酸塩化物、塩化スルホニル、およびスルホン酸無水物が市販され、その他は既知の合成方法を使用して容易に調製できる。反応は、ジクロロメタンなどの適切な溶剤中で、式ＸＶＩＩＩの３−ニトロキノリン−４−アミン溶液（式中、Ｒ1bはアミノ置換基、およびトリエチルアミンなどの塩基を有するＲ4bである）に、式Ｒ4bＣ（Ｏ）Ｃｌの酸塩化物、式Ｒ4bＳ（Ｏ）2Ｃｌの塩化スルホニル、または式（Ｒ4bＳ（Ｏ）2）2Ｏのスルホン酸無水物を添加して都合良く実施できる。反応は周囲温度で実施できる。
【００８８】
Ｒ1bが、アミノ置換基を有するＲ4bである、式ＸＶＩＩＩの３−ニトロキノリン−４−アミンはまた、式Ｒ4bＮ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネートと反応して、Ｒ1bが−Ｘ−Ｙ−Ｒ4b（式中、Ｙは−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−であり、Ｒ8は上で定義したとおりであり、Ｑは−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−であり、Ｒ6は＝Ｏであり、Ｗは結合である）である式ＸＶＩＩＩの化合物を提供できる。式Ｒ4bＮ＝Ｃ＝Ｏの多数のイソシアネートが市販され、その他は既知の合成方法を使用して容易に調製できる。反応は、ジクロロメタンなどの適切な溶剤中で、Ｒ1bがアミノ置換基を有するＲ4bである、式ＸＶＩＩＩの３−ニトロキノリン−４−アミン溶液に、式Ｒ4bＮ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネートを添加して都合良く実施できる。反応は周囲温度で実施できる。代案としては、式Ｒ4b（ＣＯ）Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネート、式Ｒ4bＮ＝Ｃ＝Ｓのチオイソシアネート、式Ｒ4bＳ（Ｏ）2Ｎ＝Ｃ＝Ｏのスルホニルイソシアネート、または式Ｒ4bＮ−（Ｒ8）−Ｃ（Ｏ）Ｃｌまたは
【化３４】
2006513212.tif 000036
の塩化カルバモイルで式ＸＶＩＩＩの化合物を処理して、Ｒ1bが−Ｘ−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−Ｒ4bまたは
【化３５】
2006513212.tif 000037
である、式ＸＶＩＩＩの化合物を提供できる。
Ｑは−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−であり、Ｒ6、Ｒ8、およびＷは上で定義されたとおりである。生成物は次に反応スキームＩＩのステップ（７）〜（１０）に従って処理して、式ＸＸＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを提供できる。
【００８９】
Ｒ1cが−Ｘ−Ｙ−Ｒ4bまたは−Ｘ−Ｒ5であり、Ｙが−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−であり、Ｒ5が
【化３６】
2006513212.tif 000038
であり、Ｘ、Ｑ、Ｒ、Ｒ2、Ｒ3a、Ｒ4b、およびｎが上で定義されたとおりである本発明の化合物は、反応スキームＩＩＩに従って調製できる。反応スキームＩＩＩのステップ（１）〜（４）は、反応スキームＩＩのステップ（２）〜（５）で述べられたようにして実施される。
【００９０】
反応スキームＩＩＩのステップ（５）では、式ＸＸＶＩＩの４−クロロ−３−ニトロキノリンが、式（ＣＨ3）3ＣＯ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｘ−ＮＨ2のＢｏｃ−保護されたジアミンで処理されて、式ＸＸＶＩＩＩの保護された３−ニトロキノリン−４−アミンを提供する。式（ＣＨ3）3ＣＯ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｘ−ＮＨ2のＢｏｃ−保護されたジアミンのいくつかは市販され、その他は既知の合成方法によって調製できる。反応は、トリエチルアミンなどの三級アミン存在下、ジクロロメタンなどの適切な溶剤中で、式ＸＸＶＩＩの４−クロロ−３−ニトロキノリン冷却溶液に、式（ＣＨ3）3ＣＯ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｘ−ＮＨ2のＢｏｃ−保護されたジアミン溶液を添加して都合良く実施される。反応は周囲温度で実施でき、生成物は従来の方法を使用して分離できる。
【００９１】
反応スキームＩＩＩのステップ（６）および（７）では、最初に式ＸＸＶＩＩＩの３−ニトロキノリン−４−アミンを還元して式ＸＸＩＸのキノリン−３，４−ジアミンを提供し、それはカルボン酸同等物との反応によって式ＸＸＸの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンに変換される。反応スキームＩＩＩのステップ（６）および（７）は、反応スキームＩＩのステップ（７）および（８）で述べられるようにして実施できる。ステップ（６）での亜ジチオン酸ナトリウム還元は、周囲温度において、炭酸カリウムおよび１，１’−ジ−ｎ−オクチル−４，４’−ビピリジニウム二臭化物の存在下、ジクロロメタンと水の混合物中で都合良く実施できる。ステップ（７）のパート（ｉｉ）では、環化はまた、加熱還流しながらエタノール中で実施できる。
【００９２】
反応スキームＩＩＩのステップ（８）では、式ＸＸＸの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンのＢｏｃ−保護基が取り除かれて式ＸＸＸＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを提供する。反応は、エタノールなどの適切な溶剤中の式ＸＸＸの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン溶液に、塩酸またはエタノール中の塩酸溶液を添加して都合良く実施できる。反応は、例えば溶剤還流温度のような高温で実施できる。生成物またはその薬学上許容可能な塩は、従来の方法で分離できる。
【００９３】
反応スキームＩＩＩのステップ（９）では、従来の方法を使用して、式ＸＸＸＩのアミノ−置換された１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンが、Ｒ1cが上に定義したとおりである式ＸＸＸＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル化合物に変換される。例えば式ＸＸＸＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンは、式Ｒ4bＣ（Ｏ）Ｃｌの酸塩化物と反応して、Ｒ1cが−Ｘ−Ｙ−Ｒ4bであり、Ｙが−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−であり、Ｑが−Ｃ（Ｏ）−である式ＸＸＸＩＩの化合物を提供できる。さらに式ＸＸＸＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンは、式Ｒ4bＳ（Ｏ）2Ｃｌの塩化スルホニルまたは式（Ｒ4bＳ（Ｏ）2）2Ｏのスルホン酸無水物と反応して、Ｒ1cが−Ｘ−Ｙ−Ｒ4bであり、Ｙが−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−であり、Ｑが−Ｓ（Ｏ）2−である、式ＸＸＸＩＩの化合物を提供できる。多数の式Ｒ4bＣ（Ｏ）Ｃｌの酸塩化物、式Ｒ4bＳ（Ｏ）2Ｃｌの塩化スルホニル、および式（Ｒ4bＳ（Ｏ）2）2Ｏのスルホン酸無水物は市販され、その他は既知の合成方法を使用して容易に調製できる。反応は、式ＸＶＩＩＩの化合物について上述したように実施できる。
【００９４】
Ｒ1cが−Ｘ−Ｙ−Ｒ4bであり、Ｙが−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−であり、Ｑが−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−であり、ＷおよびＲ8が上で定義されるようである式ＸＸＸＩＩの尿素は、式ＸＸＸＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを式Ｒ4Ｎ＝Ｃ＝Ｏまたは式Ｒ4（ＣＯ）Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネート、式Ｒ4Ｎ＝Ｃ＝Ｓのチオイソシアネート、式Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｎ＝Ｃ＝Ｏのスルホニルイソシアネート、または式Ｒ4Ｎ−（Ｒ8）−Ｃ（Ｏ）Ｃｌの塩化カルバモイルと反応させて調製できる。多数のこれらタイプの化合物が市販され、その他は既知の合成方法を使用して容易に調製できる。反応は、式ＸＶＩＩＩの化合物について上述したように実施できる。
【００９５】
Ｒ1c−Ｘ−Ｒ5であり、Ｒ5が、
【化３７】
2006513212.tif 000039
である式ＸＸＸＩＩの化合物は、式ＸＸＸＩのアミノ−置換された１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを式Ｃｌ−Ｒ7Ｓ（Ｏ）2Ｃｌのクロロアルカン塩化スルホニルで処理して調製できる。反応は、周囲温度において、クロロホルムなどの適切な溶剤中の式ＸＸＸＩのアミノ−置換された１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン溶液に、クロロアルカン塩化スルホニルを添加して、都合良く実施される。次に周囲温度において、ＤＭＦなどの適切な溶剤中で、分離できる中間体クロロアルカンスルホンアミドを１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンなどの塩基で処理して、環化をもたらすことができる。生成物は、従来の方法を使用して分離できる。
【００９６】
反応スキームＩＩＩのステップ（１０）および（１１）では、式ＸＸＸＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンが酸化されて、式ＸＸＸＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−酸化物を与え、それはアミノ化されて式ＸＸＸＩＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを提供する。反応スキームＩＩＩのステップ（１０）および（１１）は、反応スキームＩＩのステップ（９）および（１０）でそれぞれ述べられるようにして実施できる。
【００９７】
反応スキームＩＩＩのステップ（１２）では、式ＸＸＸＩＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが、式Ｘのボロン酸、その無水物、または式Ｒ3a−Ｂ（Ｏ−アルキル）2のボロン酸エステルとのカップリング反応を被る。鈴木カップリング反応を反応スキームＩで述べられるようにして実施して、式ＩＩの亜属である式ＸＸＸＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを提供できる。生成物またはその薬学上許容可能な塩は、従来の方法を使用して分離できる。
【化３８】
2006513212.tif 000040
【００９８】
本発明の化合物はまた、Ｒ、Ｒ2、Ｒ3a、Ｒ4、Ｒ10、Ｘ、およびＱが上で定義されるようである反応スキームＩＶに従って調製できる。反応スキームＩＶのステップ（１）では、式ＸＸＶＩＩの４−クロロ−３−ニトロキノリンが式ＸＸＸＶＩのＢｏｃ−保護されたジアミンで処理され、式ＸＸＸＶＩＩの３−ニトロキノリン−４−アミンを提供する。式ＸＸＸＶＩＩのＢｏｃ−保護されたジアミンは、カールセラー（Ｃａｒｃｅｌｌｅｒ，Ｅ．）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３９、４８７〜４９３（１９９６）で述べられる方法によって得られる。反応は、反応スキームＩＩＩのステップ（５）について述べられるようにして実施できる。
【００９９】
反応スキームＩＶのステップ（２）〜（５）では、最初に式ＸＸＸＶＩＩの３−ニトロキノリン−４−アミンが還元されて式ＸＸＸＶＩＩＩのキノリン−３，４−ジアミンを提供し、それはカルボン酸同等物との反応によって式ＸＸＸＩＸの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンに変換される。次に式ＸＸＸＩＸの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを酸化して式ＸＬの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−酸化物を得て、それをアミノ化して式ＸＬＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを提供する。反応スキームＩＶのステップ（２）、（３）、（４）、および（５）は、それぞれ反応スキームＩＩのステップ（７）、（８）、（９）、および（１０）で述べられるようにして実施できる。
【０１００】
反応スキームＩＶのステップ（６）では、式ＸＬＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンのＢｏｃ保護基が取り除かれて、式ＸＬＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを提供し、それはステップ（７）で、式ＸＬＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリニル化合物に変換される。反応スキームＩＶのステップ（６）および（７）は、反応スキームＩＩＩのステップ（８）および（９）で述べられるようにして実施できる。
【０１０１】
次にステップ（８）では、式ＸＬＩＩＩの化合物が、式Ｘのボロン酸、その無水物、または式Ｒ3a−Ｂ（Ｏ−アルキル）2のボロン酸エステルとカップリングされて、式ＩＩの亜属である式ＸＬＩＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを提供する。鈴木カップリング反応は、反応スキームＩで述べられるようにして実施できる。いくつかの実施形態では、ステップ（６）および（７）に示す脱保護および官能化反応に先だって、ステップ（８）に示すカップリング反応を実施して式ＸＬＩＶの化合物を提供する。生成物またはその薬学上許容可能な塩は、従来の方法を使用して分離できる。
【化３９】
2006513212.tif 000041
【０１０２】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ、Ｈａｌ、およびｎが上で定義されるようであり、Ａｒaが−Ａｒ、−Ａｒ’−Ｙ−Ｒ4、または−Ａｒ’−Ｘ−Ｙ−Ｒ4である反応スキームＶのステップ（１）に示すようにして、ヘック反応を使用して本発明の化合物を調製できる。反応スキームＶのステップ（１）では、式ＩＸのハロゲン−置換されたイミダゾキノリン−４−アミンがビニル−置換された式Ｌの化合物とカップリングされて、式ＩＩの亜属である式ＬＩのイミダゾキノリン−４−アミンを提供する。
【０１０３】
代案としては、式Ｌの化合物をトリフルオロメタンスルホン酸塩−置換されたイミダゾキノリン−４−アミンとカップリングでき、そこでは式ＩＸのＨａｌが−ＯＳＯ2ＣＦ3によって置き換えられる。式Ｌのいくつかの化合物は市販され、その他は既知の方法によって調製できる。反応は、アセトニトリルまたはトルエンなどの適切な溶剤中で、パラジウム（ＩＩ）酢酸、トリフェニルホスフィンまたはトリ−オルト−トリルホスフィン、およびトリエチルアミンなどの塩基の存在下、式ＩＸのイミダゾキノリン−４−アミンを式Ｌのビニル−置換された化合物に組み合わせて都合良く実施される。反応は、不活性雰囲気の下１００〜１２０℃のような高温で実施できる。化合物またはその薬学上許容可能な塩は、従来の方法を使用して分離できる。
【０１０４】
反応スキームＶのステップ（２）では、式ＬＩのイミダゾキノリン−４−アミンのビニル基が還元されて、これもまた式ＩＩの亜属である式ＬＩＩのイミダゾキノリン−４−アミンを提供する。還元は、炭素上のパラジウムなどの従来の不均一水素付加触媒を使用して、水素付加によって実施できる。反応は、エタノール、メタノール、またはそれらの混合物などの適切な溶剤中のパール装置上で都合良く実施できる。化合物またはその薬学上許容可能な塩は、従来の方法を使用して分離できる。
【化４０】
2006513212.tif 000042
【０１０５】
またパラジウムで触媒されるカップリング反応を使用して、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ9、Ｒ、Ｈａｌ、Ａｒa、およびｎが上で定義されるとおりである、反応スキームＶＩに従って本発明の化合物を調製できる。反応スキームＶＩのステップ（１）では、式ＩＸのハロゲン−置換されたイミダゾキノリン−４−アミンが、式ＬＩＩＩのカリウムアルケニルトリフルオロホウ酸塩との鈴木−タイプのカップリングを被り、式ＸＬＶＩＩのイミダゾキノリン−４−アミンを提供する。反応は、ｎ−プロパノールなどの適切な溶剤中で、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物、およびトリエチルアミンなどの塩基存在下で、式ＩＸのイミダゾキノリン−４−アミンをカリウムビニルトリフルオロホウ酸塩などの式ＬＩＩＩの化合物と組み合わせて、都合良く実施される。反応は、不活性雰囲気の下、溶剤の還流温度のような高温で実施できる。化合物またはその薬学上許容可能な塩は、従来の方法を使用して分離できる。
【０１０６】
反応スキームＶＩのステップ（２）ではヘック反応が使用されて、式ＸＬＶＩＩのビニル化イミダゾキノリン−４−アミンを式Ａｒa−Ｈａｌのアリールまたはヘテロアリールハロゲン化物または式Ａｒa−ＯＳＯ2ＣＦ3のトリフルオロメタンスルホン酸塩にカップリングする。多数の式Ａｒa−Ｈａｌの化合物が市販され、その他は既知の合成方法を使用して容易に調製できる。反応は反応スキームＶのステップ（１）で述べられる条件下で都合良く実施され、式ＬＩのイミダゾキノリン−４−アミンを提供する。生成物またはその薬学上許容可能な塩は、従来の方法を使用して分離できる。
【０１０７】
反応スキームＶＩのステップ（３）では、式ＬＩのイミダゾキノリン−４−アミンのビニル基が還元されて、式ＬＩＩのイミダゾキノリン−４−アミンを提供する。反応は反応スキームＶのステップ（２）で述べられる条件下で、水素付加によって都合良く実施される。
【化４１】
2006513212.tif 000043
【０１０８】
本発明の二量体は、Ｒ1、Ｒ2、Ｚ、Ｈａｌ、およびＡｒ’が上で定義されるとおりである反応スキームＶＩＩに従って調製できる。反応スキームＶＩＩでは、鈴木カップリング反応は、式ＬＩＶのイミダゾキノリン−４−アミン、および式ＬＶの二官能性ボロン酸、あるいはそのエステルまたは無水物を用いて施される。式ＬＶのいくつかのボロン酸は市販され、その他は既知の合成方法によって調製できる。カップリングは反応スキームＩで述べられるようにして実施され、式ＸＬＶＩの二量体を提供できる。化合物またはその薬学上許容可能な塩は、従来の方法を使用して分離できる。
【化４２】
2006513212.tif 000044
【０１０９】
本発明の化合物はまた、Ｒ、Ｒ3a、ｎ、およびＨａｌが上で定義されるとおりであり、Ｒ1dおよびＲ2dが当業者がステップ（５）で求核攻撃を受けやすいと見なす置換基を含まないＲ1およびＲ2のサブセットである、反応スキームＶＩＩＩに従って調製できる。これらの基としては、例えばエステルおよび尿素が挙げられる。反応スキームＶＩＩＩのステップ（１）では、式ＬＶＩのニトロ−置換されたキノリン−２，４−ジオールが塩素化されて式ＬＶＩＩの２，４−ジクロロキノリンを提供する。式ＬＶＩのニトロ−置換されたキノリン−２，４−ジオールは、バックル（Ｂｕｃｋｌｅ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１８、７２６〜７３２（１９７５）で述べられる方法に従って、置換されたアニリンから調製できる。塩素化は、式ＬＶＩの化合物およびフェニルホスホン酸ジクロリドを１４０℃などの高温に加熱することで、都合良く実施できる。反応は溶剤なしで実施でき、生成物は従来の方法を使用して分離できる。
【０１１０】
反応スキームＶＩＩＩのステップ（２）では、式ＬＶＩＩの２，４−ジクロロキノリンが式Ｒ1−ＮＨ2のアミンと反応して、式ＬＶＩＩＩの２−クロロ−３−ニトロキノリン−４−アミンを提供する。反応は、反応スキームＩＩのステップ（６）で述べられるようにして実施できる。
【０１１１】
反応スキームＶＩＩＩのステップ（３）では、式ＬＶＩＩＩの２−クロロ−３−ニトロキノリン−４−アミンのニトロ基が還元されて、式ＬＩＸの２−クロロキノリンｅ−３，４−ジアミンを提供する。還元は、反応スキームＩＩのステップ（７）で述べられる方法に従って、亜ジチオン酸ナトリウムを使用して都合良く実施される。
【０１１２】
反応スキームＶＩＩＩのステップ（４）では、式ＬＩＸの２−クロロキノリン−３，４−ジアミンがカルボン酸またはその同等物で処理されて、式ＬＸの４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを提供する。反応は、反応スキームＩＩのステップ（８）で述べられるようにして実施できる。
【０１１３】
反応スキームＶＩＩＩのステップ（５）では、式ＬＸの４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンがアミノ化されて、式ＬＸＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを提供する。反応は、ボンベ反応器内で式ＬＸの化合物をメタノール中のアンモニア溶液と組み合わせて、１２０℃などの高温に加熱して都合良く実施される。生成物またはその薬学上許容可能な塩は、従来の方法を使用して分離できる。
【０１１４】
反応スキームＶＩＩＩのステップ（６）では、式ＬＸＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが、式Ｘのボロン酸、その無水物、または式Ｒ3a−Ｂ（Ｏ−アルキル）2のボロン酸エステルとのカップリング反応を被る。鈴木カップリング反応が反応スキームＩで述べられるようにして実施され、式ＩＩの亜属である式ＬＸＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを提供できる。生成物またはその薬学上許容可能な塩は、従来の方法を使用して分離できる。
【化４３】
2006513212.tif 000045
【０１１５】
いくつかの実施態様では、Ｒ、Ｒ2、Ｒ3a、Ｒ4、Ｘ、Ｑ、およびｎが上で定義されるとおりである反応スキームＩＸに従って、本発明の化合物が調製される。反応スキームＩＸのステップ（１）では、式ＸＸＶＩＩの４−クロロ−３−ニトロキノリンが式ＬＸＩＩＩのＢｏｃ−保護されたピペラジンで処理されて、式ＬＸＩＶの３−ニトロキノリン−４−アミンを提供する。反応は、反応スキームＩＩＩのステップ（５）で述べられるようにして実施できる。
【０１１６】
反応スキームＩＸのステップ（２）および（３）では、式ＬＸＩＶの３−ニトロキノリン−４−アミンが最初に還元されて、式ＬＸＶのキノリン−３，４−ジアミンを提供し、それはカルボン酸同等物との反応によって、式ＬＸＶＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンに変換される。反応スキームＩＸのステップ（２）は、反応スキームＩＩのステップ（７）または反応スキームＩＩＩのステップ（８）で述べられるようにして実施できる。反応スキームＩＸのステップ（３）は、反応スキームＩＩのステップ（８）で述べられるようにして実施できる。
【０１１７】
次に式ＬＸＶＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンは、反応スキームＩＸのステップ（４）で酸化されて、式ＬＸＶＩＩのジオキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを与える。酸化反応は、反応スキームＩＩのステップ（９）と同様のやり方で、しかし追加的な３−クロロペルオキシ安息香酸同等物を用いて都合良く実施される。生成物は従来の方法を使用して分離できる。
【０１１８】
反応スキームＩＸのステップ（５）では、式ＬＸＶＩＩのジオキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンがアミノ化されて、式ＬＸＶＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを提供する。反応スキームＩＸのステップ（５）は、反応スキームＩＩのステップ（１０）で述べられるようにして実施できる。
【０１１９】
反応スキームＩＸのステップ（６）では、式ＬＸＶＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンのピペラジンＮ−酸化物が還元されて、式ＬＸＩＸの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを提供する。反応は、クロロホルムなどの適切な溶剤中で、亜リン酸トリクロリドを式ＬＸＶＩＩＩのＮ−酸化物に添加して都合良く実施される。反応は４℃などの周囲温度以下で実施できる。生成物は従来の方法を使用して分離できる。
【０１２０】
反応スキームＩＸのステップ（７）では、式ＬＸＩＸの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンのＢｏｃ保護基が取り除かれて、式ＬＸＸの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを提供する。脱保護は、反応スキームＩＩＩのステップ（８）で述べられるようにして実施できる。
【０１２１】
反応スキームＩＸのステップ（８）では、式ＬＸＸの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが、式Ｘのボロン酸、その無水物、または式Ｒ3a−Ｂ（Ｏ−アルキル）2のボロン酸エステルとカップリングされ、式ＩＩの亜属である式ＬＸＸＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを提供する。鈴木カップリング反応は、反応スキームＩで述べられるようにして実施できる。生成物またはその薬学上許容可能な塩は、従来の方法を使用して分離できる。
【０１２２】
反応スキームＩＸのステップ（９）では、式ＬＸＸＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが式ＬＸＸＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリニル化合物に変換される。ステップ（９）は反応スキームＩＩＩのステップ（９）で述べられるようにして実施でき、生成物またはその薬学上許容可能な塩は、従来の方法を使用して分離できる。
【化４４】
2006513212.tif 000046
【０１２３】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ、Ｒ2、Ｒ4、Ｈａｌ、およびｎが上で定義されるようであり、Ｘ1-1がＣ1-10アルキレン、Ｃ4-10アルケニレン、およびＣ4-10アルキニレンより成る群から選択され、アルケニレンおよびアルキニレンの末端炭素原子が四面体である、反応スキームＸに従って調製できる。ステップ（１）では、式ＬＸＸＩＩＩの３−ニトロキノリン−４−アミンが還元されて、式ＬＸＸＩＶのキノリン−３，４−ジアミンをを提供する。反応は、反応スキームＩＩのステップ（７）のようにして実施できる。生成物またはその薬学上許容可能な塩は、従来の方法を使用して分離できる。多くの式ＬＸＸＩＩＩの３−ニトロキノリン−４−アミンは既知であり、または既知の合成方法を使用して調製できる。例えば米国特許第４，６８９，３３８号明細書、同第５，１７５，２９６号明細書、および同第５，３８９，６４０号明細書、およびそこで引用される参考文献を参照されたい。
【０１２４】
反応スキームＸのステップ（２）では、式ＬＸＸＩＶのキノリン−３，４−ジアミンがカルボン酸またはその同等物と反応して、式ＬＸＸＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを提供する。反応は、反応スキームＩＩのステップ（８）で述べられるようにして都合良く実施できる。生成物またはその薬学上許容可能な塩は、従来の方法を使用して分離できる。
【０１２５】
反応スキームＸのステップ（３）では、式ＬＸＸＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンが水素化ナトリウムと反応してアルコキシドを形成し、それはビニルスルホンと反応して、式ＬＸＸＶＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを提供する。反応は、ＤＭＦまたはテトラヒドロフランなどの適切な溶剤中の式ＬＸＸＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンおよび式ＣＨ2＝ＣＨ−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ4のビニルスルホン溶液に、鉱油中に分散された触媒性水素化ナトリウムを添加して実施できる。反応は周囲温度で実施できる。生成物またはその薬学上許容可能な塩は、従来の方法を使用して分離できる。
【０１２６】
反応スキームＸのステップ（４）では、式ＬＸＸＶＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンが酸化されて、式ＬＸＸＶＩＩのＮ−酸化物を提供する。反応は、反応スキームＩＩのステップ（９）のようにして都合良く実施できる。
【０１２７】
ステップ（５）では、式ＬＸＸＶＩＩのＮ−酸化物がアミノ化されて、式ＬＸＸＶＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを提供する。反応は、反応スキームＩＩ．のステップ（１０）のように実施される。生成物またはその薬学上許容可能な塩は、従来の方法を使用して分離できる。
【０１２８】
反応スキームＸのステップ（６）では、式ＬＸＸＶＩＩＩのハロゲン−置換された１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンは、式Ｘのボロン酸、その無水物、または式Ｒ3a−Ｂ（Ｏ−アルキル）2のボロン酸エステルとのカップリング反応を被る。鈴木カップリング反応は反応スキームＩで述べられるようにして実施でき、式ＩＩの亜属である式ＬＸＸＩＸの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを提供する。生成物またはその薬学上許容可能な塩は、従来の方法を使用して分離できる。
【化４５】
2006513212.tif 000047
【０１２９】
その他の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ8、Ｘ、Ｈａｌ、およびｎが上で定義されるようである、反応スキームＸＩに従って調製できる。反応スキームＸＩのステップ（１）では、式ＬＸＸＸの３−ニトロキノリン−４−アミンのヒドロキシ基が従来の方法を使用して塩素化され、式ＬＸＸＸＩの３−ニトロキノリン−４−アミンを提供する。式ＬＸＸＩＩＩの多くの３−ニトロキノリン−４−アミンは既知であり、または既知の合成方法を使用して調製でき、例えば米国特許第４，６８９，３３８号明細書、同第５，１７５，２９６号明細書、および同第５，３８９，６４０号明細書、およびそこで引用される参考文献を参照されたい。塩素化は、ジクロロメタンなどの適切な溶剤中の式ＬＸＸＸの３−ニトロキノリン−４−アミン溶液に、塩化チオニルを添加して都合良く実施される。反応は周囲温度で実施でき、生成物は従来の方法を使用して分離できる。
【０１３０】
反応スキームＸＩのステップ（２）では、式ＬＸＸＸＩの３−ニトロキノリン−４−アミンが還元されて、式ＬＸＸＸＩＩのキノリンｅ−３，４−ジアミンを提供する。還元は反応スキームＩＩのステップ（７）で述べられるようにして、亜ジチオン酸ナトリウムによって実施できる。生成物は従来の方法を使用して分離できる。
【０１３１】
反応スキームＸＩのステップ（３）では、式ＬＸＸＸＩＩのキノリン−３，４−ジアミンがカルボン酸またはその同等物と反応して、式ＬＸＸＸＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを提供する。反応は、反応スキームＩＩのステップ（８）で述べられるようにして都合良く実施でき、生成物は従来の方法を使用して分離できる。
【０１３２】
反応スキームＸＩのステップ（４）では、式ＬＸＸＸＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンのクロロ基がカリウムチオ酢酸で置き換えられて、式ＬＸＸＸＩＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを提供する。反応は、ＤＭＦなどの適切な溶剤中の式ＬＸＸＸＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン溶液に、カリウムチオ酢酸を添加して都合良く実施される。反応は周囲温度で実施でき、生成物は従来の方法を使用して分離できる。
【０１３３】
反応スキームＸＩのステップ（５）では、式ＬＸＸＸＩＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンのチオ酢酸基が塩基性条件下で加水分解されて、式ＬＸＸＸＶのチオール−置換された１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを提供する。反応は、メタノール中の式ＬＸＸＸＩＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン溶液に、メタノール中のナトリウムメトキシド溶液を添加して都合良く実施される。反応は周囲温度で実施でき、生成物は従来の方法を使用して分離できる
【０１３４】
反応スキームＸＩのステップ（６）では、式ＬＸＸＸＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンのチオール基が式ＬＸＸＸＶＩの塩化スルホニルに酸化される。反応は、塩酸中の式ＬＸＸＸＶのチオール−置換された１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン溶液に、水などの適切な溶剤中の塩素酸ナトリウム溶液を添加して都合良く実施される。反応は、０℃などの周囲温度以下で実施でき、生成物は従来の方法を使用して分離できる。
【０１３５】
代案としては、ステップ（４）、（５）、および（６）を反応スキームＸＩのステップ（４ａ）および（５ａ）で置き換えるとができる。ステップ（４ａ）では、式ＬＸＸＸＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンのクロロ基がチオ尿素で置き換えられ、式ＬＸＸＸＶＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを提供する。反応は、ＤＭＦなどの適切な溶剤中の式ＬＸＸＸＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン溶液に、チオ尿素および触媒量のヨウ化カリウムを添加して都合良く実施される。反応は、１１０℃などの高温で実施でき、生成物は従来の方法を使用して分離できる。
【０１３６】
反応スキームＸＩのステップ（５ａ）では、ステップ（６）で述べられる条件下で、式ＬＸＸＸＶＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンのチオ尿素基が式ＬＸＸＸＶＩの塩化スルホニルに変換される。
【０１３７】
反応スキームＸＩのステップ（７）では、式ＬＸＸＸＶＩの塩化スルホニルが、アミンまたはアミン塩で処理されて、式ＬＸＸＸＶＩＩＩのスルホンアミドを提供する。反応は、ジクロロメタンなどの適切な溶剤中の式ＬＸＸＸＶＩの塩化スルホニルに、式ＮＨ（Ｒ4）（Ｒ8）のアミンを添加して都合良く実施される。反応は周囲温度で実施でき、生成物は従来の方法を使用して分離できる。代案としてはステップ（７）は、ジクロロメタンなどの適切な溶剤中の式ＬＸＸＸＶＩの塩化スルホニル溶液に、式（Ｒ4）（Ｒ8）ＮＨ・ＨＣｌのアミン塩酸塩、続いて炭酸カリウム水を添加して実施できる。反応は周囲温度で実施でき、生成物は従来の方法を使用して分離できる。
【０１３８】
反応スキームＸＩのステップ（８）および（９）では、式ＬＸＸＸＶＩＩＩのスルホンアミド−置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンがステップ（８）で酸化されて、式ＬＸＸＸＩＸの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−酸化物を与え、それはステップ（９）でアミノ化されて式ＸＣの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを提供する。反応スキームＸＩのステップ（８）および（９）は、反応スキームＩＩのステップ（９）および（１０）で述べられるようにして実施できる。
【０１３９】
反応スキームＸＩのステップ（１０）では、式Ｘの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが、式ＸＣのボロン酸、その無水物、または式Ｒ3a−Ｂ（Ｏ−アルキル）2のボロン酸エステルとカップリングされて、式ＩＩの亜属である式ＸＣＩ１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを提供する。ステップ（１０）は、反応スキームＩで述べられるようにして実施できる。生成物またはその薬学上許容可能な塩は、従来の方法を使用して分離できる。
【化４６】
2006513212.tif 000048
【０１４０】
その他の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、およびＨａｌ、およびｎが上で定義されるようであり、ＨＡが窒素原子に付着するヘテロアリール基である、反応スキームＸＩＩに従って調製できる。反応スキームＸＩＩでは、式ＩＸのハロゲン−置換イミダゾキノリン−４−アミンが窒素含有ヘテロアリール化合物によって銅で触媒されるアミノ化を被り、式ＩＩの亜属である式ＸＣＩＩのイミダゾキノリン−４−アミンを提供する。イミダゾールおよびピラゾールなどのいくつかの窒素含有ヘテロアリール化合物は市販され、その他は既知の方法によって調製できる。反応は、１，４−ジオキサンなどの適切な溶剤中で、ヨウ化銅（Ｉ）、カリウムリン酸塩、およびトランス−１，２−ジアミノシクロヘキサンの存在下、式ＩＸのイミダゾキノリン−４−アミンおよび窒素を含有するヘテロアリール化合物を組み合わせて都合良く実施される。反応は１１０℃などの高温で実施できる。化合物またはその薬学上許容可能な塩は、従来の方法を使用して分離できる。
【化４７】
2006513212.tif 000049
【０１４１】
医薬組成物および生物学的活性
本発明の医薬組成物は、上述のように薬学上許容可能なキャリアとの組み合わせで、治療的に有効量の本発明の化合物を含有する。
【０１４２】
「治療的有効量」または「有効量」という用語は、サイトカイン誘導、サイトカイン阻害、免疫調節、抗腫瘍活性、および／または抗ウィルス活性などの治療的なまたは予防的な効果を誘導するのに十分な化合物の量を意味する。本発明の医薬組成物中で使用される活性化合物の正確な量は、化合物の物理的および化学的性質、キャリアの性質、および意図される投与計画などの当業者に既知の要因に従って変動するが、本発明の組成物が、対象に約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量の化合物を提供するのに十分な活性成分を含有することが予期される。錠剤、トローチ剤、カプセル、非経口調合物、シロップ、クリーム、軟膏、煙霧剤調合物、経皮パッチ、経粘膜パッチなどの多様な投薬形態を使用しても良い。
【０１４３】
本発明の化合物は、治療措置において単一治療剤として投与でき、あるいは本発明の化合物は、互いに組み合わせて、または追加的免疫応答調節剤、抗ウィルス性物質、抗生物質、抗体、タンパク質、ペプチド、オリゴヌクレオチドなどをはじめとするその他の活性剤と組み合わせて投与しても良い。
【０１４４】
本発明の化合物は、以下で述べる試験に従って実施される実験において、特定のサイトカインの生成を変調する（例えば誘導または阻害する）ことが示されている。これらの結果は、本発明の化合物が、いくつかの異なるやり方で免疫応答を変調できる免疫応答調節剤として有用であることを示唆し、多様な疾患の治療においてそれらを有用にする。
【０１４５】
本発明に従った特定の化合物の投与によって生成が誘導されるかもしれないサイトカインは、概してインターフェロン−α（ＩＦＮ−α）および／または腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）ならびに特定のインターロイキン（ＩＬ）を含む。特定の本発明の化合物によって生合成が誘導されても良いサイトカインとしては、ＩＦＮ−α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、およびＩＬ−１２、および多様なその他のサイトカインが挙げられる。その他の効果としては、これらのおよびその他のサイトカインは、ウィルス生成および腫瘍細胞成長を阻害でき、化合物をウィルス性疾患および新生物疾患の治療において有用にする。したがって本発明は、有効量の本発明の化合物または組成物を動物に投与するステップを含んで成る、動物においてサイトカイン生合成を誘導する方法を提供する。サイトカイン生合成の誘導のために化合物または組成物が投与される動物は、下で述べられるような例えばウィルス性疾患または新生物疾患などの疾患を有しても良く、化合物の投与が治療的処置を提供しても良い。代案としては、化合物の投与が予防的処置を提供するように、動物が疾患にかかるのに先だって化合物が動物に投与されても良い。
【０１４６】
サイトカイン生成を誘導する能力に加えて、特定の本発明の化合物は生得免疫応答のその他の側面に影響する。例えばサイトカイン誘導に起因するかもしれない影響として、ナチュラルキラー細胞活性が刺激されても良い。特定の化合物がマクロファージを活性化しても良く、それは次に酸化窒素の分泌および追加的サイトカインの生成を刺激しても良い。さらに特定の化合物は、Ｂ−リンパ球の増殖および分化を引き起こすかもしれない。
【０１４７】
特定の本発明の化合物はまた、獲得免疫応答に対する効果を有する。例えば本発明の化合物を投与すると、Ｔヘルパータイプ１（ＴH１）サイトカインＩＦＮ−γの生成が間接的に誘導され、Ｔヘルパータイプ２（ＴH２）サイトカインＩＬ−４、ＩＬ−５、およびＩＬ−１３の生成が阻害される。
【０１４８】
本発明に従った特定の化合物の投与によって生成が阻害されるその他のサイトカインとしては、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）が挙げられる。その他の効果としては、ＴＮＦ−α生成の阻害は、ＴＮＦが仲介する動物における疾患の予防法または治療的処置を提供でき、例えば己免疫疾患の治療において化合物を有用にする。したがって本発明は、有効量の本発明の化合物または組成物を動物に投与するステップを含んで成る、動物においてＴＮＦ−αの生合成を阻害する方法を提供する。ＴＮＦ−αの生合成の阻害のために化合物または組成物が投与される動物は、下で述べられるような例えば自己免疫疾患などの疾患を有しても良く、化合物の投与は治療的処置を提供しても良い。代案としては、化合物の投与が予防的処置を提供するように、動物が疾患にかかるのに先だって化合物が動物に投与されても良い。
【０１４９】
疾患の予防法または治療的処置のどちらのためか、生得または獲得免疫のどちらのためかに関わらず、化合物または組成物は単独で、または例えばワクチンアジュバント中などで１つ以上の活性構成要素との組み合わせで投与されても良い。その他の構成要素と共に投与される場合、化合物およびその他の構成要素または構成要素群は、別々に投与されても、一緒にしかし溶液中などで独立して投与されても、あるいは例えばコロイド懸濁液中などで一緒にそして互いに会合して（ａ）共有結合的に連結して、または（ｂ）非共有結合的に会合して投与されても良い。
【０１５０】
ここで特定されるＩＲＭを使用しても良い治療としては次が挙げられるが、これに限定されるものではない。
（ａ）例えば、アデノウィルス、ヘルペスウィルス（例えばＨＳＶ−Ｉ、ＨＳＶ−ＩＩ、ＣＭＶ、またはＶＺＶ）、ポックスウィルス（例えば痘瘡またはワクシニアまたは伝染性軟属腫などのオルトポックスウィルス）、ピコルナウィルス（例えばライノウィルスまたはエンテロウィルス）、オルトミクソウィルス（例えばインフルエンザウィルス）、パラミクソウィルス（例えばパラインフルエンザウィルス、おたふく風邪ウィルス、はしかウィルス、および呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ））、コロナウィルス（例えばＳＡＲＳ）、パポバウィルス（例えば生殖器疣、尋常性肬贅、または足底疣贅を引き起こすものなどの乳頭腫ウィルス）、ヘパドナウィルス（例えば肝炎Ｂウィルス）、フラビウィルス（例えば肝炎Ｃウィルスまたはデングウィルス）、またはレトロウィルス（例えばＨＩＶなどのレンチウィルス）による感染から起きる疾患などのウィルス性疾患。
（ｂ）例えば、エシェリキア、エンテロバクター、サルモネラ、ブドウ球菌、赤痢菌、リステリア、アエロバクター、ヘリコバクター、クレブシエラ、プロテウス、シュードモナス、連鎖球菌、クラミジア、マイコプラズマ、肺炎球菌、ナイセリア、クロストリジウム、バシラス、コリネバクテリウム、マイコバクテリウム、カンピロバクター、ビブリオ、セラチア、プロビデンシア、クロモバクテリウム、ブルセラ、エルシニア、ヘモフィルスまたはボルデテラ属などの細菌による感染から起きる疾患などの細菌性疾患。
（ｃ）カンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラスマ症、クリプトコックス髄膜炎をはじめとするが、これに限定されるものではないクラミジア、真菌疾患などのその他の感染性疾患、あるいはマラリア、ニューモシスティス、カリニ肺炎，レーシュマニア症、クリプトスポリジウム症、トキソプラスマ症、およびトリパノソーマ感染をはじめとするが、これに限定されるものではない寄生虫病。
（ｄ）上皮内の新生物形成、子宮頚部異形成、光線性角化症、基底細胞癌、扁平細胞癌、腎細胞癌、カポジ肉腫、メラノーマ、腎細胞癌などをはじめとする新生物疾患と、骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ−細胞リンパ腫、Ｂ−細胞リンパ腫、および有毛細胞白血病をはじめとするがこれに限定されるものではない白血病と、その他の癌。
（ｅ）アトピー性皮膚炎または湿疹、好酸球増加症、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎、全身性エリテマトーデス、本態性血小板血症、多発性硬化症、オーメン症候群、円板状エリテマトーデス、円形脱毛症などのＴH２−仲介アトピー性および自己免疫疾患と、ケロイドその他のタイプの瘢痕形成の阻害と、慢性創傷をはじめとする創傷治癒の向上。
【０１５１】
ここで特定されるＩＲＭはまた、例えばＢＣＧ、コレラ、ペスト、腸チフス、肝炎Ａ、肝炎Ｂ、肝炎Ｃ、インフルエンザＡ、インフルエンザＢ、パラインフルエンザ、ポリオ、狂犬病、はしか、おたふく風邪、風疹、黄熱病、破傷風、ジフテリア、ヘモフィルスインフルエンザｂ、結核、髄膜炎菌性および肺炎球菌ワクチン、アデノウィルス、ＨＩＶ、水痘、サイトメガロウィルス、デング、ネコ白血病、家禽ペスト、ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２、豚コレラ、日本脳炎、呼吸器合胞体ウィルス、ロタウィルス、乳頭腫ウィルス、黄熱病、およびアルツハイマー病などに関連して使用するための例えば生ウィルス性、細菌性、または寄生虫免疫原と、不活性化ウィルス性、腫瘍由来、原生動物性、生物体由来、真菌または細菌性の免疫原、類毒素、毒素と、自己抗原と、多糖類と、タンパク質と、糖タンパク質と、ペプチドと、細胞ワクチンと、ＤＮＡワクチンと、組み換えタンパク質と、糖タンパク質と、ペプチドなどの体液性および／または細胞仲介免疫応答を上昇させるあらゆる材料と組み合わせて使用するためのワクチンアジュバントとして有用かもしれない。
【０１５２】
ＩＲＭはまた、免疫機能が損なわれた個人において特に役立つかもしれない。例えばＩＲＭ化合物は、例えば移植患者、癌患者、およびＨＩＶ患者において、細胞仲介免疫の抑制後に生じる日和見感染および腫瘍を治療するために使用されても良い。
【０１５３】
したがって動物に治療的に有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＸＬＶＩの化合物または塩またはそれらの組み合わせを投与することで、それを必要とする（疾患を有する）動物において、例えばウィルス性疾患、新生物疾患などの１つ以上の上記疾患または上記タイプの疾患を治療しても良い。
【０１５４】
サイトカイン生合成を誘導または阻害するのに効果的な化合物の量は、単球、マクロファージ、樹状細胞、およびＢ−細胞などの１つ以上の細胞タイプに、このようなサイトカインの背景レベルに対して増大する（誘導される）または減少する（阻害される）、例えばＩＦＮ−α、ＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、およびＩＬ−１２などの一定量の１つ以上のサイトカインを生じさせるのに十分な量である。正確な量は、技術分野で既知の要因に従って変動するが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量であることが期待される。本発明はまた、動物に有効量の本発明の化合物または組成物を投与するステップを含んで成る、動物においてウィルス性感染を治療する方法、および動物において新生物疾患を治療する方法を提供する。ウィルス性感染を治療または阻害するのに効果的な量は、未処置動物との比較で、ウィルス性病変、ウィルス性負荷、ウィルス生成速度、および死亡率などの１つ以上のウィルス性感染の徴候に減少を引き起こす量である。このような治療に効果的な正確な量は技術分野で既知の要因に従って変動するが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量であることが期待される。新生物の容態を治療するのに効果的な化合物の量は腫瘍サイズまたは腫瘍病巣数に減少を引き起こす量である。ここでも正確な量は技術分野で既知の要因に従って変動するが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量であることが期待される。
【０１５５】
特にここで述べられる調合物および使用に加えて、その他の調合物、使用、および本発明の化合物に適切な投与装置については、例えば国際公開第０３／０７７９４４号パンフレット、国際公開第０３／０８０１１４号パンフレット、国際公開第０３／０４５４９４号パンフレット、国際公開第０２／０２４２２５号パンフレット、国際公開第０２／０３６５９２号パンフレット、米国特許第６，２４５，７７６号明細書、および米国特許公報第２００２／０１９３７２９号明細書および同第２００３／０１３９３６４号明細書で述べられる。
【０１５６】
以下の実施例によって本発明の対象物および利点をさらに例証するが、これらの実施例で述べられる特定の材料およびそれらの量、ならびにその他の条件および詳細は、本発明を不当に制限するものではない。
【実施例】
【０１５７】
以下の実施例では、ウォーターズ・フラクション・リンクス（Ｗａｔｅｒｓ  Ｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｌｙｎｘ）自動精製システムを使用して、分取高速液体クロマトグラフィー（分取ＨＰＬＣ）によっていくつかの化合物を精製した。マイクロマス（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）ＬＣ−ＴＯＦＭＳを使用して分取ＨＰＬＣ画分を分析し、適切な画分を合わせて遠心分離蒸発させ、所望化合物のトリフルオロ酢酸塩を提供した。純度を最大化するために、化合物を精製工程に２回送り込んだ。カラム：フェノメネックス・ルナ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ）Ｃ１８（２）、２１．２×５０ミリメートル（ｍｍ）、粒度１０μｍ、孔１００オングストローム（Å）；流速：１分当たり２５ミリリットル（ｍＬ／分）；５〜９５％のＢで９分間（精製１回目）、および５〜６５％のＢで１６分間（精製２回目）の非線形勾配溶出、次に９５％のＢに２分間保持し、ここでＡは０．０５％のトリフルオロ酢酸／水であり、Ｂは０．０５％のトリフルオロ酢酸／アセトニトリルである；質量選択トリガーによる画分収集。
【０１５８】
フェノメネックス・ルナ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ）Ｃ１８（２）カラム（２１．２×５０ミリメートル（ｍｍ）、粒度１０μｍ）またはウォーターズ・エクステラ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ）Ｃ１８カラム（１９×５０ｍｍ、粒度５μｍ）のどちらかを使用して、以下の実施例に示すその他の化合物の分取ＨＰＬＣ精製のために、多様なクロマトグラフィー条件を使用した。溶出は９５：５〜５：９５のＡ：Ｂの非線形勾配中で実施し、ここでＡは０．０５％トリフルオロ酢酸／水であり、Ｂは０．０５％トリフルオロ酢酸／アセトニトリルである。画分収集は質量選択トリガーによって実施した。
【０１５９】
鈴木カップリング反応によって調製した化合物のいくつかは、分取ＨＰＬＣ精製に先だって、ウォーターズ・オアシス（Ｗａｔｅｒｓ  Ｏａｓｉｓ）サンプル抽出カートリッジＭＣＸ（６ｃｃ）に通過させた。次の手順を使用した。カップリング反応からの生成物を１Ｎ塩酸（３ｍＬ）に溶解してｐＨ５〜７に調節し、任意に軽い窒素圧力を使用してカートリッジに通過させた。任意に軽い窒素圧力を使用してカートリッジをメタノール（５ｍＬ）で洗浄し、清浄な試験管に移した。次に任意に軽い窒素圧力を使用してメタノール中の１％アンモニア溶液（２×５ｍＬ）をカートリッジに通過させ、塩基性溶液を収集して濃縮した。
【０１６０】
実施例１
２−ブチル−１−イソブチル−７−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化４８】
2006513212.tif 000050
パートＡ
オルトギ酸トリエチル（１５４グラム（ｇ）、１．０４モル（ｍｏｌ））とメルドラムの酸（１４２ｇ、０．９８３モル）の混合物を５５℃で４時間（ｈ）加熱した。５０℃に冷却後、反応温度が５０〜５５℃の間に維持されるように、エタノール（３００ｍＬ）中の３−ブロモアニリン（１６２．６ｇ、０．９４５モル）の溶液を添加した。３−ブロモアニリンの半量を添加した後、固形物の形成のために撹拌が困難になったので、より多くのエタノール（１リットル（Ｌ））を添加して撹拌を容易にした。添加完了後、反応を室温（ＲＴ）に冷却し、濾過によって固形物を収集した。洗浄液がほぼ無色になるまで濾過ケークを氷冷エタノールで洗浄し、生成物を真空下において６５℃で乾燥させて、２８７ｇの５−［（３−ブロモフェニルアミノ）メチレン］−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオンを灰色がかった固形物として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１１．１９（ｂｒｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４〜７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、２．２、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．７５（ｓ、６Ｈ）。
【０１６１】
パートＢ
文献（Ｄ．ディビエンドゥ（Ｄｉｂｙｅｎｄｕ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４１、４９１８〜４９２６（１９９８））の手順に従って、またはダウサーム（ＤＯＷＴＨＥＲＭ）Ａ熱伝達流体中での５−［（３−ブロモフェニルアミノ）メチレン］−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオンの熱分解によって７−ブロモキノリン−４−オールを調製したところ、次のスペクトル特性を有した。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１１．７０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝８．７、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．０５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１６２】
パートＣ
プロピオン酸（１５００ｍＬ）中の７−ブロモキノリン−４−オール（１６２ｇ、０．７２３モル）の撹拌される懸濁液を１１０℃にした。温度が１１０〜１１５℃の間に維持されるように、７０％硝酸（８５ｇ）を１時間かけて滴下して添加した。硝酸の半量を添加した後、固形物形成のために撹拌が困難になり、追加的な２００ｍＬのプロピオン酸を添加した。添加完了後、反応を１１０℃で１時間撹拌して室温に冷却し、固形物を濾過によって収集した。濾過ケークを洗浄液がほぼ無色になるまで氷冷エタノールでで洗浄し（８００ｍＬ）、生成物を真空下において６０℃で乾燥させ、１５２ｇの７−ブロモ−３−ニトロ−キノリン−４−オールを淡黄色固形物として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１３．０（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．２２（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝８．７、１．９Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１６３】
パートＤ
７−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−オール（４２ｇ、１５６ミリモル（ｍｍｏｌ））をＰＯＣｌ3（１３０ｍＬ）中に懸濁し、Ｎ2雰囲気下で１０２℃にした。４５分後に全ての固形物が溶解したので、反応を室温（ＲＴ）に冷却した。得られた固形物を濾過して収集してＨ2Ｏで洗浄し、次にＣＨ2Ｃｌ2（３Ｌ）および２ＭのＮａ2ＣＯ3（５００ｍＬ）で分割した。有機層を分離してＨ2Ｏ（１×）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、３３．７ｇの７−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロキノリンをベージュの固形物として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ９．２６（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．１Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１６４】
パートＥ
７−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロキノリン（３３．５ｇ、１１７ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（１３．０ｇ、１２８ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（５００ｍＬ）中に溶解し、氷浴上で冷却した。イソブチルアミン（９．３６ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を一度に添加し、次に反応が室温に暖まるまで置いた。２時間後、反応混合物を水（５００ｍＬ）で洗浄し、水性層をＣＨ2Ｃｌ2（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、３８．０ｇの黄色固形物を得た。還流するイソプロパノール（１．１Ｌ）からの再結晶化によって、３４．０ｇの（７−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イル）イソブチルアミンを黄針状晶晶として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ９．７９（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．３５（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ＝９．１、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｄｄ、Ｊ＝６．６、５．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．１４〜２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．１０（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１６５】
パートＦ
沸騰するイソプロパノール（１Ｌ）中の（７−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イル）イソブチルアミン（３２．０ｇ、９９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ2Ｏ（１Ｌ）中のＮａ2Ｓ2Ｏ4（１９３ｇ）の溶液を添加した。添加完了後、反応混合物を室温に冷却し、イソプロパノールの大部分を回転蒸発器上で除去した。得られた混合物をＣＨ2Ｃｌ2（３×）で抽出し、合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、３９．５ｇの粗製７−ブロモ−Ｎ4−イソブチルキノリン−３，４−ジアミンを黄色固形物として得た。
【０１６６】
パートＧ
７−ブロモ−Ｎ4−イソブチルキノリン−３，４−ジアミン（３９．４ｇの粗製品）、トリメチルオルト吉草酸（３２ｇ、０．２０モル）、およびピリジン塩酸塩（０．３１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を無水トルエン（５００ｍＬ）と合わせ、加熱して３０分間還流させた。反応を室温に冷却し、濃縮して、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン中７５％の酢酸エチル〜１００％の酢酸エチルへの勾配）によって精製し、２１．２ｇの７−ブロモ−２−ブチル−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを黄色固形物として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ９．２８（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝９．１、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９７〜２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．４０〜２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．０１〜１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．５２（六重項、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．０２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）、１．０１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）；
ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１+）計算値３６２．１、観測値３６２．１。
【０１６７】
パートＨ
ＣＨ2Ｃｌ2（３００ｍＬ）中の７−ブロモ−２−ブチル−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１０．８ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（１０．４ｇ、純度約７７％を）添加した。反応を一晩撹拌し、２ＭのＮａ2ＣＯ3（２００ｍＬ）で洗浄した。水性層をＣＨ2Ｃｌ2（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過して濃縮し、１３．６ｇのオレンジ色の固形物を得た。沸騰する酢酸エチル（３００ｍＬ）からの再結晶化によって、８．２５ｇの７−ブロモ−２−ブチル−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン５−酸化物を黄色粉末として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ９．２４（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、９．００（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝９．１、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４〜２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．３７〜２．２３（ｍ、１Ｈ）、１．９７〜１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．５１（六重項、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．０３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、１．０１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）；
ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１+）計算値３７８．１、観測値３７８．１。
【０１６８】
パートＩ
ＣＨ2Ｃｌ2（７ｍＬ）中の７−ブロモ−２−ブチル−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン５−酸化物（３４５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）と、ＮＨ4ＯＨ（０．５０ｍＬの３０％）の激しく撹拌される混合物に、塩化ｐ−トルエンスルホニル（１７５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。１５時間後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、２ＭのＮａ2ＣＯ3で洗浄した。水性層をＣＨ2Ｃｌ2（２×）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させて（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し濃縮して３３１ｍｇの黄色固形物を得た。沸騰するイソプロパノール（３ｍＬ）からの再結晶化とそれに続くシリカゲル（トルエン中４０％のアセトン〜トルエン中５０％のアセトンへの勾配）上での精製によって、２０８ｍｇの７−ブロモ−２−ブチル−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを融点１９８〜２００℃の白色固形物として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．９８（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．７、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｓ、２Ｈ）、４．２２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２〜２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．３８〜２．２４（ｍ、１Ｈ）、１．９３〜１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．５０（六重項、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．００（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）、１．００（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）；
13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１５４．４、１５２．０、１４６．２、１３３．３、１２９．９、１２７．２、１２５．２、１２１．１、１２０．５、１１４．６、５２．８、３０．３、２９．４、２７．７、２２．８、２０．０、１４．１；
ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１+）計算値３７５．１、観測値３７５．２；
分析Ｃ18Ｈ23ＢｒＮ4に関する計算値：Ｃ、５７．６０；Ｈ、６．１８；Ｎ、１４．９３。計測結果：Ｃ、５７．５４；Ｈ、６．１７；Ｎ、１４．９８。
【０１６９】
パートＪ
７−ブロモ−２−ブチル−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（７５１ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、チオフェン−３−ボロン酸（２６９ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、およびｄｎ−プロパノール（３．６ｍＬ）を反応容器内で合わせて、Ｎ2雰囲気下に置いた。Ｐｄ（ＯＡｃ）2（１．３ｍｇ、０．００６０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４．７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3（１．２ｍＬの２Ｍ溶液、２．４ｍｍｏｌ）、およびＨ2Ｏ（０．７ｍＬ）を添加し、反応混合物を油浴内で加熱して２．５時間還流させた。ＲＴへの冷却後、固形物生成物を濾過によって収集し、Ｈ2Ｏおよびエタノールで洗浄した。シリカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2中５％〜６％のメタノール（ＭｅＯＨ）勾配）上での精製から７００ｍｇの生成物を得て、それを沸騰するイソプロパノール（２０ｍＬ）再結晶化して、５３５ｍｇの２−ブチル−１−イソブチル−７−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを融点２２９〜２３０℃の灰色がかった粉末として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．０８（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１〜７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝５．２、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝５．２、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｓ、２Ｈ）、４．２６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３〜２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．４６〜２．３２（ｍ、１Ｈ）、１．９４〜１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．５１（六重項、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．０３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、１．０１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）；
13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１５４．１、１５１．７、１４５．５、１４２．３、１３４．３、１３３．６、１２７．２、１２６．５３、１２６．４７、１２４．６、１２１．０、１２０．６、１２０．４、１１４．８、５２．８、３０．４、２９．５、２７．８、２２．９、２０．０、１４．１；
ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１+）計算値３７９．１９５６、観測値３７９．１９４３；
分析Ｃ22Ｈ26Ｎ4Ｓに関する計算値：Ｃ、６９．８０；Ｈ、６．９２；Ｎ、１４．８０；Ｓ、８．４７。計測結果：Ｃ、６９．４５；Ｈ、７．１０；Ｎ、１４．９０；Ｓ、８．４４。
【０１７０】
実施例２
２−ブチル−１−イソブチル−７−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化４９】
2006513212.tif 000051
実施例１のパートＪで述べる一般手順に従って、７−ブロモ−２−ブチル−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンとベンゼンボロン酸をカップリングした。シリカゲル上のクロマトグラフィー（トルエン中２０％のアセトン〜トルエン中６０％のアセトン勾配）による精製によって、２−ブチル−１−イソブチル−７−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを融点＞２５０℃の白色固形物として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．０９（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７〜７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０〜７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｔｔ、Ｊ＝７．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）、４．２８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４〜２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．４８〜２．３４（ｍ、１Ｈ）、１．９５〜１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．５２（六重項、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．０４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、１．０１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）；
13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１５４．２、１５１．７、１４５．３、１４１．０、１３９．６、１３３．６、１２９．１、１２７．６、１２７．４、１２７．２、１２５．４、１２１．６、１２０．４、１１４．９、５２．９、３０．４、２９．５、２７．８、２２．９、２０．０、１４．１；
ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１+）計算値３７３．２、観測値３７３．２；
分析Ｃ24Ｈ28Ｎ4に関する計算値：Ｃ、７７．３８；Ｈ、７．５８；Ｎ、１５．０４。計測結果：Ｃ、７７．１６；Ｈ、７．６２；Ｎ、１４．９５。
【０１７１】
実施例３
２−ブチル−７−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化５０】
2006513212.tif 000052
実施例１のパートＪで述べる一般手順に従って、７−ブロモ−２−ブチル−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンと２，４−ジメトキシベンゼンボロン酸をカップリングした。実施例１のパートＨおよびＩで述べる一般手順に従って、得られた２−ブチル−７−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを酸化して次にアミノ化し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中８％のメタノール〜ＣＨ2Ｃｌ2中１０％のメタノール勾配）によって精製し、続いて１／１酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶化によって、２−ブチル−７−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを融点１８７〜１８９℃の淡いオレンジ色の固形物として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．９６（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０〜７．３７（ｍ、１Ｈ）、６．６２〜６．５８（ｍ、２Ｈ）、５．３８（ｓ、２Ｈ）、４．２５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、２．９３〜２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．５０〜２．３６（ｍ、１Ｈ）、１．９４〜１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．５１（六重項、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．０２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、１．０１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；
13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１６０．６、１５７．８、１５２．９、１５１．４、１４５．０、１３７．２、１３３．６、１３１．７、１２７．７、１２７．１、１２４．３、１２３．５、１１９．３、１１４．３、１０５．０、９９．３、５５．８、５５．６、５２．８、３０．３、２９．４、２７．７、２２．９、２０．０、１４．１；
ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１+）計算値４３３．２６０４、観測値４３３．２６００；
分析Ｃ26Ｈ32Ｎ4Ｏ2・０．１７Ｈ2Ｏに関する計算値：Ｃ、７１．６７；Ｈ、７．４８；Ｎ、１２．８６。計測結果：Ｃ、７１．２５；Ｈ、７．４６；Ｎ、１２．８１。水含有量はカールフィッシャー分析によって求めた。
【０１７２】
実施例４
２−ブチル−７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化５１】
2006513212.tif 000053
実施例１のパートＪで述べる一般手順に従って、７−ブロモ−２−ブチル−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンと４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンホウ素酸をカップリングした。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中５％のメタノール〜ＣＨ2Ｃｌ2中６％のメタノール勾配）による精製とそれに続く酢酸エチルからの再結晶化によって、２−ブチル−７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを融点２１９〜２２０℃の白色固形物として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．０９（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄｍ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄｍ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．３８（ｓ、２Ｈ）、４．２７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４〜２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．４８〜２．３５（ｍ、１Ｈ）、１．９２〜１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．５１（六重項、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）、１．０３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、１．０１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）；
13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１５４．１、１５１．６、１５０．６、１４５．４、１３９．４、１３８．０、１３３．６、１２７．１、１２７．０、１２６．０、１２５．１、１２１．５、１２０．３、１１４．８、５２．８、３４．８、３１．６、３０．４、２９．４、２７．８、２２．９、２０．０、１４．１；
ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１+）計算値４２９．３、観測値４２９．５；
分析に関する計算値Ｃ28Ｈ36Ｎ4：Ｃ、７８．４６；Ｈ、８．４７；Ｎ、１３．０７。計測結果：Ｃ、７８．１０；Ｈ、８．４５；Ｎ、１３．０２。
【０１７３】
実施例５
２−ブチル−１−イソブチル−７−（４−プロポキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化５２】
2006513212.tif 000054
実施例１のパートＪで述べる一般手順に従って、７−ブロモ−２−ブチル−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンと４−プロポキシベンゼンボロン酸をカップリングした。生成物をイソプロパノールから再結晶化し、濾過によって収集してＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、次にヘキサンによって沈殿させて、２−ブチル−１−イソブチル−７−（４−プロポキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを融点１９４〜１９７℃の淡黄色固形物として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．０３（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｍ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄｍ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．４２（ｓ、２Ｈ）、４．２５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３〜２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｓｅｐｔｅｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．９４〜１．７９（ｍ、４Ｈ）、１．５１（六重項、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．０６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．０２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）、１．０１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）；
13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１５９．０、１５４．０、１５１．６、１４５．５、１３９．３、１３３．６、１３３．３、１２８．３、１２７．１、１２４．８、１２１．２、１２０．３、１１５．１、１１４．５、６９．８、５２．８、３０．４、２９．４、２７．７、２２．８７、２２．８４、２０．０、１４．１、１０．８；
ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１+）計算値４３１．２８１１、観測値４３１．２８２１；
分析に関する計算値Ｃ27Ｈ34Ｎ4Ｏ：Ｃ、７５．３１；Ｈ、７．９６；Ｎ、１３．０１。計測結果：Ｃ、７５．２０；Ｈ、８．１８；Ｎ、１２．９６。
【０１７４】
実施例６
２−ブチル−１−イソブチル−７−（２−プロポキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化５３】
2006513212.tif 000055
実施例１のパートＪで述べる一般手順に従って、７−ブロモ−２−ブチル−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンと２−プロポキシベンゼンボロン酸をカップリングした。生成物をイソプロパノールから再結晶化し、濾過によって収集してＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、次にヘキサンによって沈殿させ、２−ブチル−１−イソブチル−７−（２−プロポキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを融点１７４．５〜１７６．０℃の白色粉末として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．９８（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝８．７、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝７．５、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４〜７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．０７〜７．００（ｍ、２Ｈ）、５．４６（ｓ、２Ｈ）、４．２７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４〜２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｓｅｐｔｅｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．９４〜１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．７６（六重項、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．５１（六重項、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．０３〜０．９３（ｍ、１２Ｈ）；
13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１５６．４、１５３．９、１５１．４、１４５．１、１３７．６、１３３．６、１３１．３、１３１．０、１２８．８、１２７．９、１２７．２、１２４．５、１２１．１、１１８．９、１１４．５、１１３．０、７０．４、５２．８、３０．４、２９．４、２７．８、２２．９、２２．８、２０．０、１４．１、１０．９；
ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１+）計算値４３１．２８１１、観測値４３１．２８０９；
分析に関する計算値Ｃ27Ｈ34Ｎ4Ｏ・０．１６Ｈ2Ｏ：Ｃ、７４．８２；Ｈ、７．９８；Ｎ、１２．９３。計測結果：Ｃ、７４．６４；Ｈ、７．９９；Ｎ、１２．７８。水含有量はカール−フィッシャー滴定によって求めた。
【０１７５】
実施例７
２−ブチル−１−イソブチル−７−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化５４】
2006513212.tif 000056
実施例１のパートＪで述べる一般手順に従って、７−ブロモ−２−ブチル−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンおよびｔｒａｎｓ−２−フェニルビニルボロン酸をカップリングした。トルエンからの再結晶化とそれに続くシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中８％のメタノール）から、融点２１５〜２１６℃の２−ブチル−１−イソブチル−７−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．９２（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７〜７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．４０〜７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．３０〜７．２４（ｍ、３Ｈ）、５．４４（ｓ、２Ｈ）、４．２４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３〜２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｓｅｐｔｅｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．９４〜１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．５１（六重項、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．０２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）、１．００（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）；
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．２４（ＡＢパターンの中央、Ｊ＝１６．４Ｈｚ）；
13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１５４．２、１５１．６、１４５．１、１３７．６、１３６．０、１３３．６、１２９．２、１２８．９、１２８．８、１２７．９、１２７．１、１２６．８、１２５．６、１２０．５、１２０．２、１１５．１、５２．８、３０．４、２９．４、２７．７、２２．９、２０．０、１４．１；
ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１+）計算値３９９．３、観測値３９９．２；
分析に関する計算値Ｃ26Ｈ30Ｎ4：Ｃ、７８．３６；Ｈ、７．５９；Ｎ、１４．０６。計測結果：Ｃ、７８．０５；Ｈ、７．６１；Ｎ、１４．０１。
【０１７６】
実施例８
２−ブチル−１−イソブチル−７−フェネチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化５５】
2006513212.tif 000057
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）および薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析で判定して出発原料が消費されるまで、パールボトル内で炭素上のパラジウム（１０％）上において、２−ブチル−１−イソブチル−７−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（５６２ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を水素化した。シリカ（ＣＨ2Ｃｌ2中５％〜１０％のメタノール勾配）上での精製とそれに続く沸騰するＣＨ3ＣＮからの再結晶化によって、融点１８１〜１８２℃の１５０ｍｇの２−ブチル−１−イソブチル−７−フェネチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．８０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２〜７．１４（ｍ、６Ｈ）、５．４４（ｓ、２Ｈ）、４．２３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．１１〜３．００（ｍ、４Ｈ）、２．９２〜２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．４３〜２．３０（ｍ、１Ｈ）、１．９３〜１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．５０（六重項、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．００（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、１．００（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）；
13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１５３．９、１５１．４、１４５．１、１４２．１、１４０．８、１３３．７、１２８．７、１２８．６、１２６．８、１２６．５、１２６．１、１２３．４、１１９．８、１１４．０、５２．８、３８．１、３８．０、３０．４、２９．４、２７．７、２２．９、２０．０、１４．１；
ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１+）計算値４０１．２７０５、観測値４０１．２７０５；
分析に関する計算値Ｃ26Ｈ32Ｎ4：Ｃ、７７．９６；Ｈ、８．０５；Ｎ、１３．９９。計測結果：Ｃ、７７．９５；Ｈ、８．０２；Ｎ、１４．０４。
【０１７７】
実施例９
２−エトキシメチル−１−イソブチル−７−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化５６】
2006513212.tif 000058
パートＡ
無水ピリジン（４１３ｍＬ）中の７−ブロモ−Ｎ4−イソブチルキノリン−３，４−ジアミン（８５ｇ、実施例１のパートＦに従って調製した）の溶液を氷浴内に浸漬し、塩化エトキシアセチル（３６．９ｇ、３００ｍｍｏｌ）を添加した。反応が室温に暖まるまで置いて、次に８５℃に保持される油浴内で３．５時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をジエチルエーテル内に取り込んで２ＭＮａ2ＣＯ3（２×）、続いてＨ2Ｏ（１×）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過して濃縮した。得られた固形物を沸騰するヘキサン中の１５％酢酸エチルから再結晶化して、４３．０ｇの７−ブロモ−２−エトキシメチル−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを褐色結晶として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ９．２８（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８（ｓ、２Ｈ）、４．４９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５〜２．３１（ｍ、１Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．０１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）；
ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１+）計算値３６４．１、観測値３６４．１。
【０１７８】
パートＢ
実施例１のパートＨおよびIで述べる一般手順に従って、７−ブロモ−２−エトキシメチル−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを酸化し、次にアミノ化した。イソプロパノールからの再結晶化によって精製して、７−ブロモ−２−エトキシメチル−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを黄針状晶晶として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．９６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．８０（ｓ、２Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６０（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．４２〜２．２８（ｍ、１Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．９９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）；
13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１５２．４、１４９．９、１４６．５、１３４．１、１２９．８、１２７．１、１２５．３、１２１．５、１２１．１、１１４．５、６６．５、６５．５、５３．１、２９．２、２０．０、１５．２；
分析Ｃ17Ｈ21ＢｒＮ4Ｏに関する計算値：Ｃ、５４．１２；Ｈ、５．６１；Ｎ、１４．８５。計測結果：Ｃ、５４．１６；Ｈ、５．６１；Ｎ、１４．６７。
【０１７９】
パートＣ
実施例１のパートＪで述べる一般手順に従って、７−ブロモ−２−エトキシメチル−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンとチオフェン−３−ボロン酸をカップリングした。イソプロパノールからの再結晶化、それに続くシリカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2中５％のメタノール〜ＣＨ2Ｃｌ2中７％のメタノール勾配）上での精製によって、２−エトキシメチル−１−イソブチル−７−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを融点１８７〜１８９℃の淡黄色固形物として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．０８（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３〜７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝５．２、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝５．２、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｓ、２Ｈ）、４．８３（ｓ、２Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４（ｓｅｐｔｅｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．０４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）；
13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１５２．０、１４９．７、１４５．８、１４２．２、１３４．９、１３４．５、１２７．１、１２６．５、１２４．６、１２１．１、１２０．８４、１２０．８２、１１４．８、６６．５、６５．６、５３．１、２９．３、２０．１、１５．３；
ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１+）計算値３８１．１７４９、観測値３８１．１７６３；
分析に関する計算値Ｃ21Ｈ24Ｎ4ＯＳ：Ｃ、６６．２９；Ｈ、６．３６；Ｎ、１４．７２。計測結果：Ｃ、６６．５４；Ｈ、６．３７；Ｎ、１４．７３。
【０１８０】
実施例１０
２−ブチル−１−（３−メタンスルホニルプロピル）−７−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化５７】
2006513212.tif 000059
パートＡ
ｎ−プロパノール中の３−ブロモアニリン（３４４ｇ、２．００モル）およびフェニルボロン酸（２６８ｇ、２．２モル）（３．５Ｌ）の溶液をＮ2で１０分間スパージングした。この溶液にＰｄ（ＯＡｃ）2（１．３５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４．７２ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3（１．２Ｌの２Ｍ溶液、２．４モル）、およびＨ2Ｏ（７００ｍＬ）を添加した。反応をＮ2雰囲気下で４５分間還流させ、次にＲＴに冷却し、分液漏斗に移した。透明な水性層を抜き取り（１．１Ｌ）、有機層を鹹水（３×５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を木炭（９０ｇのダルコ（Ｄａｒｃｏ）Ｇ−６０）およびＭｇＳＯ4（１６０ｇ）で処理し、セライト（ＣＥＬＩＴＥ）濾材を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮して（４２０ｇのオレンジ色の油）、１．１Ｌの１／１ヘキサン／イソプロパノールに溶解し、濾過して可溶性固形物を取り除き、次に追加的な１．９Ｌの１／１ヘキサン／イソプロパノールで希釈した。得られた溶液を氷浴内で冷却し、次にエーテル中の無水ＨＣｌ（１．０５Ｌの２Ｍ溶液、２．１モル）を添加した。固形物を濾過によって収集して７００ｍＬのジエチルエーテル（Ｅｔ2Ｏ）で洗浄し、ＲＴにおいて真空オーブン内で乾燥させ、３４５ｇのビフェニル−３−イルアミンのＨＣｌ塩を黄色結晶として得た。固形物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルおよび１ＮのＮａＯＨと共に振盪し、続いて常法で単離して遊離塩基を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：文献（Ｃ．Ｎ．キャリガン（Ｃａｒｒｉｇａｎ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４５、２２６０〜２２７６（２００２））のデータと一致する。
【０１８１】
パートＢ
オルトギ酸トリエチル（１４８ｇ、１．００モル）、メルドラムの酸（１３７ｇ、０．９５モル）、およびビフェニル−３−イルアミン（１５５ｇ、０．９１６モル）を合わせて、実施例１のパートＡで述べる一般手順に従って処理し、２８３ｇの５−（ビフェニル−３−イルアミノメチレン）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオンを黄色固形物として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１１．３３（ｂｒｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０〜７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．５１〜７．３７（ｍ、６Ｈ）、７．２５〜７．２１（ｍ、１Ｈ）、１．７７（ｓ、６Ｈ）。
【０１８２】
パートＣ
５−（ビフェニル−３−イルアミノメチレン）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（１６０．２ｇ、４９６ｍｍｏｌ）を８００ｍＬの１００℃のダウサーム（ＤＯＷＴＨＥＲＭ）Ａ熱伝達流体に溶解し、カニューレラインを経由して１．３Ｌの２１５℃に予熱されるダウサーム（ＤＯＷＴＨＥＲＭ）Ａ熱伝達流体に４０分間かけて添加した。完全に添加した後、反応を２１５℃に９０分間保持し、次にＲＴに冷却した。得られた固形物を濾過によって収集し、逐次、ジエチルエーテル（１．７Ｌ）およびアセトン（５００ｍＬ）で洗浄し、次に７０℃の真空オーブン内で一晩乾燥させた。得られた生成物（７４．５ｇ）は、ほぼ５％の所望されない異性体を含有した。この生成物を別の実験からの材料（５１．４ｇ）と合わせ、４４０ｍＬの還流するエタノール中でスラリーにした。スラリーを熱いうちに濾過し、続いて逐次、エタノールとジエチルエーテルで洗浄して、１０６．１ｇの７−フェニルキノリン−４−オールを黄褐色固形物として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ6〜ＤＭＳＯ）δ１１．７７（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５〜７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．７５〜７．７０（ｍ、３Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６〜７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．４７〜７．４２（ｍ、１Ｈ）、６．０５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１８３】
パートＤ
プロピオン酸（８５０ｍＬ）中の７−フェニルキノリン−４−オール（８４．９ｇ、３８４ｍｍｏｌ）の撹拌される懸濁液を１２９℃に加熱した。硝酸（７０％、４５．０ｇ）を２５分かけて滴下して添加し、その間に温度は１２４℃に低下した。その温度で反応をさらに３時間撹拌し、次に氷浴上で５℃に冷却した。得られた固形物を濾過によって収集し、氷冷エタノールで洗浄し（洗浄液がほぼ無色になるまで）、７０℃の真空オーブン内で一晩乾燥させて、８３．２ｇの３−ニトロ−７−フェニルキノリン−４−オールをベージュの粉末として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１３．００（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．２３（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７〜７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．５９〜７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．５１〜７．４５（ｍ、１Ｈ）；
ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１+）計算値２６７．１、観測値２６７．１。
【０１８４】
パートＥ
８０ｍＬのＤＭＦ中の３−ニトロ−７−フェニルキノリン−４−オール（５．０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）懸濁液に、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１４ｍＬ）中の亜リン酸オキシクロリド（３．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を３分間かけて添加した。反応１．５時間撹拌し、次に２５０ｍＬの砕いた氷の上に注いだ。得られた沈殿物を濾過によって収集してＨ2Ｏで洗浄し、真空下で２時間乾燥させた。このようにして得られた粗製４−クロロ−３−ニトロ−７−フェニルキノリンをさらに精製することなく使用した。
【０１８５】
パートＦ
４−クロロ−３−ニトロ−７−フェニルキノリン（５．３ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）と３−メチルスルファニル−プロピルアミン（２．１７ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を合わせて、実施例１のパートＥで述べる一般手順に従って処理した。イソプロパノールからの再結晶化によって、６．２ｇの（３−メチルスルファニルプロピル）−（３−ニトロ−７−フェニルキノリン−４−イル）アミンを金色のプレートとして得た。
【０１８６】
パートＧ
パールボトル内で、４２ｍＬのトルエン中のＰｔ／Ｃ（０．３ｇの５％）上で、（３−メチルスルファニルプロピル）−（３−ニトロ−７−フェニルキノリン−４−イル）アミン（３．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を１時間かけて水素化した。反応混合物をセライト（ＣＥＬＩＴＥ）濾材を通して濾過し、メタノール（１００ｍＬ）およびＣＨＣｌ3（５０ｍＬ）で洗浄し、次に濃縮して２．７５ｇのＮ4−（３−メチルスルファニルプロピル）−７−フェニルキノリン−３，４−ジアミンを褐色油として得た。
【０１８７】
パートＨ
Ｎ4−（３−メチルスルファニルプロピル）−７−フェニルキノリン−３，４−ジアミン（２．７５ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）、トリメチルオルト吉草酸（１．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）、およびピリジン塩酸塩（０．３ｇ）をトルエン（２８ｍＬ）に溶解し、加熱して１．５時間還流させて、揮発分をディーン−スターク・トラップ内に収集した。室温への冷却後、真空下で溶剤を除去した。得られた固形物をヘキサン（１００ｍＬ）中で１時間かけてスラーリにし、次に濾過によって収集して、３．０ｇの２−ブチル−１−（３−メチルスルファニルプロピル）−７−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを得た。
【０１８８】
パートＩ
ＣＨＣｌ3（３９ｍＬ）中の２−ブチル−１−（３−メチルスルファニルプロピル）−７−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（３．０ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（６．７４ｇの純度約７７％）を２０分かけて添加した。ＮＨ4ＯＨ水溶液（３９ｍＬ、３０％）を添加し、得られた急速に撹拌される二相懸濁液に、塩化ｐ−トルエンスルホニル（１．８ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。出発原料が残っていないことを示唆する薄層クロマトグラフィーによってモニターした後、反応混合物を逐次、１％Ｎａ2ＣＯ3（２×５０ｍＬ）および鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、次に乾燥させて（Ｎａ2ＳＯ4）濾過し、褐色の固形物に濃縮した。シリカ（ＣＨ2Ｃｌ2中５％のメタノール）上での精製とそれに続くＣＨ3ＣＮからの再結晶化によって、０．５０ｇの２−ブチル−１−（３−メタンスルホニルプロピル）−７−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを融点２１４〜２１６℃の無色の針晶として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ８．２１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８〜７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．５７〜７．４８（ｍ、３Ｈ）、７．４１〜７．３６（ｍ、１Ｈ）、６．５２（ｓ、２Ｈ）、４．６９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０〜２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．８２（ｐｅｎｔｅｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．４７（六重項、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、０．９７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）；
ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１+）計算値４３７．２、観測値４３７．３；
分析Ｃ24Ｈ28Ｎ4Ｏ2Ｓに関する計算値：Ｃ、６６．０３；Ｈ、６．４６；Ｎ、１２．８６。計測結果：Ｃ、６６．０９；Ｈ、６．４３；Ｎ、１２．５７。
【０１８９】
実施例１１
８−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化５８】
2006513212.tif 000060
パートＡ
酢酸（１５０ｍＬ）中の１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１０．０ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）の溶液にＢｒ2（１０．０ｇ、６２．６ｍｍｏｌ）を添加し、２４時間後、得られた固形物を濾過によって収集しＨ2Ｏで洗浄した。オレンジ色の固形物を飽和ＮａＨＳＯ3水溶液に懸濁し、その後それを再度収集して２ＭのＮａ2ＣＯ3溶液中で１８時間撹拌した。固形物を濾過によって収集してＨ2Ｏで洗浄し、回転蒸発器上でトルエンによって共沸的に乾燥させた。シリカゲル上での精製（ＣＨ2Ｃｌ2中７％〜１０％のメタノール勾配）によって、３．４ｇの８−ブロモ−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．００（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．６０（ｓ、２Ｈ）、４．２６（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３７〜２．２７（ｍ、１Ｈ）、１．０５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１９０】
パートＢ
実施例１のパートＪで述べる一般手順に従って、８−ブロモ−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンと４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンボロン酸をカップリングした。イソプロパノールからの再結晶化とそれに続くシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中７％のメタノール）によって、８−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを融点＞２５０℃の白色固形物として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０〜７．６７（ｍ、３Ｈ）、７．５２（ｄｔ、Ｊ＝８．６、２．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．６８（ｓ、２Ｈ）、４．４９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２８（ｓｅｐｔｅｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．３３（ｓ、９Ｈ）、０．９７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）；
13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１５２．２、１４９．４、１４４．３、１４３．４、１３７．６、１３２．７、１３１．７、１２８．５、１２６．７、１２６．２、１２５．８、１２５．５、１１８．０、１１５．１、５３．５、３４．２、３１．１、２８．５、１９．４；
分析Ｃ24Ｈ28Ｎ4に関する計算値：Ｃ、７７．３８；Ｈ、７．５８；Ｎ、１５．０４。計測結果：Ｃ、７７．１７；Ｈ、７．５７；Ｎ、１４．９９。
【０１９１】
実施例１２
１−イソブチル−８−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化５９】
2006513212.tif 000061
実施例１のパートＪで述べる一般手順に従って、８−ブロモ−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンとチオフェン−３−ボロン酸をカップリングした。イソプロパノールからの再結晶化とそれに続くシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中７％のメタノール）によって、１−イソブチル−８−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを融点２３５〜２３６℃の白色固形物として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ＝３．０、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝５．１、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４〜７．６２（ｍ、２Ｈ）、６．６６（ｓ、２Ｈ）、４．５１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．２３（ｓｅｐｔｅｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、０．９６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）；
13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１５２．１、１４４．２、１４３．４、１４１．８、１３１．７、１２８．５、１２８．１、１２７．２、１２６．６、１２６．１、１２５．３、１１９．９、１１７．５、１１５．０、５３．５、２８．４、１９．４；
分析Ｃ18Ｈ18Ｎ4Ｓに関する計算値：Ｃ、６７．０５；Ｈ、５．６３；Ｎ、１７．３８。計測結果：Ｃ、６６．７４；Ｈ、５．４６；Ｎ、１７．３２。
【０１９２】
実施例１３
８−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化６０】
2006513212.tif 000062
実施例１のパートＪで述べる一般手順に従って、８−ブロモ−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンと２，４−ジメトキシベンゼンボロン酸をカップリングした。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中７％のメタノール）による精製によって、８−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを融点２２３〜２２７℃の白色固形物として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｓ、２Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、２．３４〜２．２４（ｍ、１Ｈ）、０．９３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）；
13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１５９．８、１５７．１、１５２．０、１４３．６、１４３．２、１３１．７、１３０．９、１３０．５、１２８．３、１２８．１、１２５．７、１２２．５、１２０．８、１１４．４、１０５．４、９９．０、５５．６、５５．３、５５．４、２８．２、１９．３；
分析Ｃ22Ｈ24Ｎ4Ｏ2に関する計算値：Ｃ、７０．１９；Ｈ、６．４３；Ｎ、１４．８８。計測結果：Ｃ、６９．９２；Ｈ、６．４１；Ｎ、１４．６７。
【０１９３】
実施例１４
１−イソブチル−８−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化６１】
2006513212.tif 000063
実施例１のパートＪで述べる一般手順に従って、８−ブロモ−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンとピリジン−３−ボロン酸をカップリングした。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中７％〜１０％のメタノール勾配）による精製によって、１−イソブチル−８−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを融点２４４〜２４６℃の白色固形物として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ９．０１（ｄｄ、Ｊ＝２．３、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｄｄ、Ｊ＝４．７、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、２．５、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、４．７、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、２Ｈ）、４．５２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２９〜２．２２（ｍ、１Ｈ）、０．９５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）；
13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１５２．５、１４７．９、１４７．６、１４４．８、１４３．５、１３５．９、１３３．８、１３１．７、１２９．５、１２８．５、１２６．９、１２５．５、１２３．９、１１８．７、１１５．２、５３．４、２８．４、１９．４；
分析Ｃ19Ｈ19Ｎ5に関する計算値：Ｃ、７１．９０；Ｈ、６．０３；Ｎ、２２．０７。計測結果：Ｃ、７１．７３；Ｈ、５．９１；Ｎ、２１．８６。
【０１９４】
実施例１５
１−イソブチル−８−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化６２】
2006513212.tif 000064
実施例１のパートＪで述べる一般手順に従って、８−ブロモ−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンとベンゼンボロン酸をカップリングした。イソプロパノールからの再結晶化とそれに続くメタノールからの再結晶化によって、１−イソブチル−８−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを融点２０３〜２０４℃のベージュの固形物として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８〜７．７６（ｍ、３Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２〜７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｔｔ、Ｊ＝７．４、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、２Ｈ）、４．４９（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３２〜２．２１（ｍ、１Ｈ）、０．９６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）；
13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１５２．３、１４４．４、１４３．４、１４０．５、１３２．８、１３１．８、１２９．０、１２８．５、１２６．９、１２６．７、１２６．５、１２５．６、１１８．４、１１５．１、５３．６、２８．５、１９．４；
分析Ｃ20Ｈ20Ｎ4に関する計算値：Ｃ、７５．９２；Ｈ、６．３７；Ｎ、１７．７１。計測結果：Ｃ、７５．８０；Ｈ、６．２６；Ｎ、１７．６８。
【０１９５】
実施例１６
２−エチル−１−イソブチル−８−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化６３】
2006513212.tif 000065
パートＡ
酢酸（１０ｍＬ）中の２−エチル−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（８０５ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の溶液にＢｒ2（７１９ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を添加し、２０時間後、得られた固形物を濾過によって収集してＨ2Ｏで洗浄した。オレンジ色の固形物をＮａＨＳＯ3（２５ｍＬの飽和溶液）中に懸濁して２３時間撹拌し、その後それを再度収集して、ＮａＨＣＯ3（２０ｍＬの飽和溶液）およびＣＨ2Ｃｌ2中に撹拌した。有機層を抜き取り、Ｈ2Ｏで洗浄して乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して濃縮し、８５８ｍｇの黄色固形物を得た。シリカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2中５％〜７％のＭｅＯＨ勾配）上での精製によって、４５０ｍｇの８−ブロモ−２−エチル−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを黄色固形物として得た。前と同様のシリカ上でのさらなる精製とそれに続く沸騰するイソプロパノール（１０ｍＬ）からの再結晶化によって、３１６ｍｇの融点２２２〜２２３℃の白針状晶晶を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、２Ｈ）、６．６５（ｓ、２Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１８〜２．０７（ｍ、１Ｈ）、１．３７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．９４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）；
13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１５５．１、１５２．１、１４３．６、１３１．４、１２８．９、１２８．３、１２７．０、１２２．３、１１６．２、１１２．８、５１．３、２８．９、２０．２、１９．２、１２．１；
分析Ｃ16Ｈ19ＢｒＮ4に関する計算値：Ｃ、５５．３４；Ｈ、５．５２；Ｎ、１６．１３。計測結果：Ｃ、５５．２６；Ｈ、５．３６；Ｎ、１６．１４。
【０１９６】
パートＢ
実施例１のパートＪで述べる一般手順に従って、８−ブロモ−２−エチル−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンとベンゼンボロン酸をカップリングした。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中５％〜７％のメタノール勾配）によって、２−エチル−１−イソブチル−８−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを融点２３３〜２３５℃の白色固形物として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ８．１５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７〜７．７２（ｍ、３Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２〜７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｔｔ、Ｊ＝７．４、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｓ、２Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５〜２．２４（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．９８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）；
13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１５４．６、１５１．９、１４４．２、１４０．７、１３２．７、１３２．５、１２９．０、１２６．９、１２６．８、１２６．６、１２５．１、１１８．２、１１５．１、５１．５、２８．９、２０．２、１９．３、１２．１；
分析Ｃ22Ｈ24Ｎ4に関する計算値：Ｃ、７６．７１；Ｈ、７．０２；Ｎ、１６．２７。計測結果：Ｃ、７６．５２；Ｈ、６．８９；Ｎ、１６．３０。
【０１９７】
実施例１７
２−エチル−１−イソブチル−８−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化６４】
2006513212.tif 000066
実施例１のパートＪで述べる一般手順に従って、８−ブロモ−２−エチル−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンとピリジン−３−ボロン酸をカップリングした。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中５％〜７％のメタノール勾配）続いてイソプロパノールからの再結晶化によって、２−エチル−１−イソブチル−８−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを融点＞２５０℃の白色結晶として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ９．００（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄｔ、Ｊ＝７．９、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝７．９、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｓ、２Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．３３〜２．２３（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．９６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）；
13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１５４．７、１５２．２、１４７．９、１４７．６、１４４．７、１３６．１、１３３．９、１３２．４、１２９．４、１２７．０、１２６．９、１２５．１、１２４．０、１１８．６、１１５．２、５１．４、２８．９、２０．３、１９．３、１２．１；
分析Ｃ21Ｈ23Ｎ5に関する計算値：Ｃ、７３．０２；Ｈ、６．７１；Ｎ、２０．２７。計測結果：Ｃ、７３．２４；Ｈ、６．７７；Ｎ、２０．６５。
【０１９８】
実施例１８
１−ブチル−２−エトキシメチル−８−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化６５】
2006513212.tif 000067
パートＡ
実施例１１のパートＡで述べる一般手順に従って、１−ブチル−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンをブロム化した。シリカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2中６％〜１０％のメタノール）上での精製とそれに続くイソプロパノールからの再結晶化によって、８−ブロモ−１−ブチル−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを融点１８２〜１８３℃の黄針状晶晶として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．０７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｓ、２Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、４．５６〜４．５１（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．０２〜１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．５７（六重項、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．０７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）；
13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１５１．８、１４９．７、１４４．０、１３３．３、１３０．６、１２９．１、１２７．３、１２２．７、１１７．０、１１５．５、６６．６、６５．４、４６．２、３２．３、２０．３、１５．３、１３．９；
ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１+）計算値３７９．１、観測値３７９．０；
分析Ｃ17Ｈ21ＢｒＮ4Ｏに関する計算値：Ｃ、５４．１２；Ｈ、５．６１；Ｎ、１４．８５。計測結果：Ｃ、５４．０１；Ｈ、５．５０；Ｎ、１４．８３。
【０１９９】
パートＢ
実施例１のパートＪで述べる一般手順に従って、８−ブロモ−１−ブチル−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンとベンゼンボロン酸をカップリングした。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中１０％のメタノール）続いてイソプロパノールからの再結晶化によって、１−ブチル−２−エトキシメチル−８−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを融点１８６〜１８７℃の灰色がかった固形物として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．１７（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝８．７、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９〜７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．５２〜７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｔｔ、Ｊ＝７．３、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．４６（ｓ、２Ｈ）、４．８２（ｓ、２Ｈ）、４．６４〜４．５８（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．１１〜２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．５８（六重項、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．０５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）；
13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１５１．７、１４９．２、１４４．７、１４１．５、１３５．４、１３４．５、１２９．１、１２７．８、１２７．３、１２７．２、１２６．９、１１８．５、１１５．９、６６．５、６５．４、４６．４、３２．５、２０．４、１５．３、１３．９；
ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１+）計算値３７５．２、観測値３７５．２；
分析Ｃ23Ｈ26Ｎ4Ｏに関する計算値：Ｃ、７３．７７；Ｈ、７．００；Ｎ、１４．９６。計測結果：Ｃ、７３．７６；Ｈ、７．１５；Ｎ、１４．９５。
【０２００】
実施例１９
１−ブチル−２−エトキシメチル−８−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化６６】
2006513212.tif 000068
実施例１のパートＪで述べる一般手順に従って、８−ブロモ−１−ブチル−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンとピリジン−３−ボロン酸をカップリングした。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中８％〜１０％のメタノール勾配）とそれに続くてイソプロパノールからの再結晶化（３×）、および上と同様のクロマトグラフィーによって、１−ブチル−２−エトキシメチル−８−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを融点２２０〜２２２℃の白色固形物として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．９５（ｄｄ、Ｊ＝２．３、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６３（ｄｄ、Ｊ＝４．７、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄｄｄ、Ｊ＝７．８、２．５、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．７、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、４．８、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４７（ｓ、２Ｈ）、４．８３（ｓ、２Ｈ）、４．６５〜４．６０（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．１０〜１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．５７（六重項、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．０４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）；
13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１５２．０、１４９．５、１４８．４９、１４８．５１、１４５．２、１３７．０、１３４．４、１３４．３、１３１．８、１２８．３、１２７．４、１２６．６、１２３．９、１１８．７、１１６．２、６６．６、６５．４、４６．５、３２．５、２０．４、１５．３、１４．０；
ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１+）計算値３７６．２、観測値３７６．２；
分析Ｃ22Ｈ25Ｎ5Ｏに関する計算値：Ｃ、７０．３７；Ｈ、６．７１；Ｎ、１８．６６。計測結果：Ｃ、７０．００；Ｈ、６．４９；Ｎ、１８．６４。
【０２０１】
実施例２０〜６５
次の方法に従って、以下の表の化合物を調製した。１：１の容積比（ｖ：ｖ）のジクロロメタン：メタノールに、８−ブロモ−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２５ｍｇ）を溶解した。アリコート（２ｍＬ、１．０当量（ｅｑ．））を２ドラムの（７．４ｍＬ）バイアルに入れた。真空遠心分離によって溶剤を除去した。バイアルに適切なボロン酸（１．２５ｅｑ．）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１ｅｑ．）、およびｎ−プロパノール（９００μＬ）を装入し、次に３０秒間超音波処理した。次にバイアルに２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（３１３μＬ）、脱イオン水（６３μＬ）、およびｎ−プロパノール中のトリフェニルホスフィン（６３μＬ、０．１５ｅｑ．）の溶液を挿入した。バイアルに栓をして、次に砂浴内で８０℃に５時間加熱した。バイアルを室温に冷却し、次に真空遠心分離によって溶剤を除去した。上述の方法を使用して分取高速液体クロマトグラフィーによって残留物を精製し、所望の化合物のトリフルオロ酢酸塩を提供した。以下の表は、遊離塩基の構造と測定された質量（Ｍ＋Ｈ）を示す。
【０２０２】
【表１】
2006513212.tif 000069
【表２】
2006513212.tif 000070
【表３】
2006513212.tif 000071
【表４】
2006513212.tif 000072
【表５】
2006513212.tif 000073
【表６】
2006513212.tif 000074
【０２０３】
実施例６６〜１０５
７−ブロモ−２−ブチル−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを出発原料として使用して、上の実施例２０〜６５の方法に従って、以下の表の化合物を調製した。以下の表は、遊離塩基の構造と測定された質量（Ｍ＋Ｈ）を示す。
【０２０４】
【表７】
2006513212.tif 000075
【表８】
2006513212.tif 000076
【表９】
2006513212.tif 000077
【表１０】
2006513212.tif 000078
【表１１】
2006513212.tif 000079
【０２０５】
実施例１０６〜１１６
実施例１のパートＪで述べる一般手順に従って、７−ブロモ−２−エトキシメチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンと以下の表のボロン酸またはボロン酸エステルをカップリングした。以下の表で特に断りのない限り、反応を加熱して一晩還流させた。固形物を反応から収集し、ヘキサンで洗浄した。サンプルをイソプロパノール、次にジクロロメタン：ヘキサンから再結晶化し、高真空下で一晩乾燥させた。アセトニトリルから再結晶化したサンプルを次にヘキサンで洗浄して、７５〜８０℃の真空オーブン内で一晩乾燥させた。実施例１１５および１１６の精製については、以下の表で述べる。
【０２０６】
【表１２】
2006513212.tif 000080
【０２０７】
実施例１０６
２−エトキシメチル−１−（２−メチルプロピル）−７−（３−プロポキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
生成物を融点１４０．０〜１４１．０℃の灰色がかった粉末として得た。
分析Ｃ26Ｈ32Ｎ4Ｏ2：に関する計算値Ｃ、７２．１９；Ｈ、７．４６；Ｎ、１２．９５。計測結果：Ｃ、７１．８８；Ｈ、７．３６；Ｎ、１２．７２。
【０２０８】
実施例１０７
２−エトキシメチル−１−（２−メチルプロピル）−７−（４−プロポキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
生成物を融点２０９．０〜２１０．０℃の白色固形物として得た。
分析に関する計算値Ｃ26Ｈ32Ｎ4Ｏ2：Ｃ、７２．１９；Ｈ、７．４６；Ｎ、１２．９５。計測結果：Ｃ、７１．９３；Ｈ、７．４１；Ｎ、１２．７６。
【０２０９】
実施例１０８
２−エトキシメチル−１−（２−メチルプロピル）−７−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
生成物を融点１７６．５−１７８．０℃の白色固形物として得た。
分析Ｃ23Ｈ26Ｎ4Ｏに関する計算値：Ｃ、７３．７７；Ｈ、７．００；Ｎ、１４．９６。計測結果：Ｃ、７３．６５；Ｈ、６．９０；Ｎ、１４．８０。
【０２１０】
実施例１０９
２−エトキシメチル−１−（２−メチルプロピル）−７−（２−プロポキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
生成物を融点１６８．０〜１６９．０℃の淡黄針状晶晶として得た。
分析Ｃ26Ｈ32Ｎ4Ｏ2に関する計算値：Ｃ、７２．１９；Ｈ、７．４６；Ｎ、１２．９５。計測結果：Ｃ、７１．９６；Ｈ、７．４０；Ｎ、１３．１３。
【０２１１】
実施例１１０
４−（４−アミノ−２−エトキシメチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル）ベンゾニトリル
生成物を融点２１１．０〜２１２．０℃の灰色がかった固形物として得た。
分析Ｃ24Ｈ25Ｎ5Ｏに関する計算値：Ｃ、７２．１６；Ｈ、６．３１；Ｎ、１７．５３。計測結果：Ｃ、７１．８７；Ｈ、６．２２；Ｎ、１７．４０。
【０２１２】
実施例１１１
３−（４−アミノ−２−エトキシメチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル）ベンゾニトリル
生成物を融点２１０．０〜２１１．０℃の淡褐色結晶として得た。
分析に関する計算値Ｃ24Ｈ25Ｎ5Ｏ：Ｃ、７２．１６；Ｈ、６．３１；Ｎ、１７．５３。計測結果：Ｃ、７１．８８；Ｈ、６．０６；Ｎ、１７．６３。
【０２１３】
実施例１１２
２−エトキシメチル−１−（２−メチルプロピル）−７−｛（Ｅ）−２−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
生成物を融点１９３．０〜１９４．０℃の淡黄針状晶晶として得た。
分析Ｃ26Ｈ27Ｆ3Ｎ4Ｏに関する計算値：Ｃ、６６．６５；Ｈ、５．８１；Ｎ、１１．９６。計測結果：Ｃ、６６．５１；Ｈ、５．７６；Ｎ、１１．９６。
【０２１４】
実施例１１３
２−エトキシメチル−１−（２−メチルプロピル）−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
アセトニトリルからの再結晶化に続いて、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって結晶を精製した。溶出液の極性構成要素は、８０：１８：２のクロロホルム：メタノール：水酸化アンモニウム混合物（ＣＭＡ）であった。逐次、９５：５、９０：１０、８５：１５、８０：２０、および７５：２５のクロロホルム：ＣＭＡで溶出して、クロマトグラフィーの分離を実施した。生成物を含有する画分を合わせて硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、沈殿が形成し始めるまで減圧下で濃縮した。ヘキセンを添加し、得られた固形物を濾過により単離して、２−エトキシメチル−１−（２−メチルプロピル）−７−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを融点１７９．５〜１８１．５℃の白色固形物として提供した。
分析Ｃ22Ｈ25Ｎ5Ｏに関する計算値：Ｃ、７０．３８；Ｈ、６．７１；Ｎ、１８．６５。計測結果：Ｃ、７０．０７；Ｈ、６．８７；Ｎ、１８．５７。
【０２１５】
実施例１１４
７−（４−ジメチルアミノフェニル）−２−エトキシメチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
生成物を融点２１４．５〜２１５．５℃の黄色固形物として得た。
分析Ｃ25Ｈ31Ｎ5Ｏに関する計算値：Ｃ、７１．９１；Ｈ、７．４８；Ｎ、１６．７７。計測結果：Ｃ、７１．６６；Ｈ、７．４０；Ｎ、１６．７１。
【０２１６】
実施例１１５
｛５−［４−アミノ−２−エトキシメチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］ピリジン−３−イル｝メタノール
パートＡ
公開された手順（ザング（Ｚｈａｎｇ）、Ｎ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４５、２８３２〜２８４０（２００２））に従って、３−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）ピリジンを調製した。窒素雰囲気下で、乾燥ＴＨＦ中の３−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）ピリジン（２８．７０ｇ、９４．９４ｍｍｏｌ）およびホウトリイソプロピル（２６．３ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）の溶液を−７０℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（４５．６ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）を滴下して１．５時間かけて添加した。反応をさらに３０分間撹拌し、次に−２０℃に暖まるまで置いた。希釈塩化アンモニウム水を添加して、混合物が周囲温度に暖まるまで置いた。水性層を分離してジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機画分を減圧下で濃縮し、得られた油にメタノールを添加した。固形物が形成し、それを水中で２日間撹拌し、濾過し単離して減圧下で乾燥させて、１８．１９ｇの５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）ピリジン−３−ボロン酸を白色固形物として提供した。
【０２１７】
パートＢ
カップリング反応を加熱して４日間還流させ、生成物をバイオタージ・ホライゾン（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＨＯＲＩＺＯＮ）高速フラッシュクロマトグラフィー器材（ＨＰＦＣ）（１００：０〜５５：４５のクロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）上で精製した。生成物を含有する画分を合わせて、沈殿物が形成し始めるまで減圧下で濃縮した。ヘキサンを添加し、得られた固形物を濾過により単離して、７０℃のオーブン内で一晩乾燥させ、［５−（４−アミノ−２−エトキシメチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル）ピリジン−３−イル］メタノールを融点２１１．０〜２１２．０℃の灰色がかった粉末として提供した。
分析Ｃ23Ｈ27Ｎ5Ｏ2に関する計算値：Ｃ、６８．１３；Ｈ、６．７１；Ｎ、１７．２７。計測結果：Ｃ、６８．０４；Ｈ、７．０７；Ｎ、１７．２１。
【０２１８】
実施例１１６
２−エトキシメチル−１−（２−メチルプロピル）−（７−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
反応を加熱して４８時間還流させ、反応混合物を塩化ナトリウム水溶液とジクロロメタンの間で分離した。水性層をジクロロメタンで２回抽出し、有機画分を合わせて硫酸マグネシウム上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（９５：５〜８０：２０のクロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）、続いてアセトニトリルからの再結晶化によって、２−エトキシメチル−１−（２−メチルプロピル）−（７−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを融点２１１〜２１３℃の白色固形物として提供した。
分析Ｃ22Ｈ25Ｎ5Ｏに関する計算値：Ｃ、７０．３８；Ｈ、６．７１；Ｎ、１８．６５。計測結果：Ｃ、７０．３３；Ｈ、６．７６；Ｎ、１８．６９。
【０２１９】
実施例１１７
２−エトキシメチル−１−（２−メチルプロピル）−７−｛２−［（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化６７】
2006513212.tif 000081
炭素上の１０％パラジウム（０．３０ｇ）を装入したパール容器に、酢酸エチル（２００ｍＬ）中の２−エトキシメチル−１−（２−メチルプロピル）−７−｛（Ｅ）−２−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（０．４７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。反応を水素圧力（５０ｐｓｉ、３．４×１０5Ｐａ）下に７日間置いた。反応混合物を濾過し、濾過ケークを酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、０．２２ｇの２−エトキシメチル−１−（２−メチルプロピル）−７−｛２−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを融点１７５．５〜１７８℃の白色粉末としてを提供した。
分析Ｃ26Ｈ29Ｆ3Ｎ4Ｏに関する計算値：Ｃ、６６．３７；Ｈ、６．２１；Ｎ、１１．９１。計測結果：Ｃ、６６．０９；Ｈ、６．３９；Ｎ、１１．５３。
【０２２０】
実施例１１８〜１２２
実施例１１８〜１２１では、８−ブロモ−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．２８ｇ、４．００ｍｍｏｌ）、以下の表からのボロン酸（６．００ｍｍｏｌ、１．５当量）、ｎ−プロパノール（７ｍＬ）、炭酸ナトリウム水溶液（５．０ｍＬの２Ｍ）、および水（１．４ｍＬ）の混合物に、トリフェニルホスフィン（３１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応を窒素でパージして、窒素雰囲気下で加熱して１〜２時間還流させた。周囲温度への冷却後、固形物が形成し、濾過により単離して水で洗浄した。粗生成物をメタノールから再結晶化し、１．３３Ｐａおよび９８℃で一晩乾燥させて、以下の表に列挙した生成物を提供した。
【０２２１】
実施例１２２では、実施例１のパートＪで述べる一般手順に従って、８−ブロモ−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンと以下の表のボロン酸をカップリングした。反応を加熱して一晩還流させた。粗生成物をメタノールから再結晶化した。
【０２２２】
【表１３】
2006513212.tif 000082
【０２２３】
実施例１１８
８−（４−エチルフェニル）−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
生成物を融点２３８〜２４０℃の淡黄針状晶晶として得た。
分析Ｃ22Ｈ24Ｎ4に関する計算値：Ｃ、７６．７１；Ｈ、７．０２；Ｎ、１６．２６。計測結果：Ｃ、７６．６７；Ｈ、７．００；Ｎ、１６．３１。
【０２２４】
実施例１１９
８−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
生成物を融点２０４〜２０５℃の淡黄針状晶晶として得た。
分析Ｃ22Ｈ24Ｎ4に関する計算値：Ｃ、７６．７１；Ｈ、７．０２；Ｎ、１６．２６。計測結果：Ｃ、７６．３３；Ｈ、７．２８；Ｎ、１６．２１。
【０２２５】
実施例１２０
１−｛３−［４−アミノ−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−イル］フェニル｝エタノン
生成物を融点２１７〜２１８℃の白色固形物として得た。
分析Ｃ22Ｈ22Ｎ4Ｏに関する計算値：Ｃ、７３．７２；Ｈ、６．１９；Ｎ、１５．６３。計測結果：Ｃ、７３．８７；Ｈ、６．２４；Ｎ、１５．７５。
【０２２６】
実施例１２１
８−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
生成物を融点２４７〜２４８℃の淡黄針状晶晶として得た。
分析に関する計算値Ｃ22Ｈ20Ｎ4Ｓ・０．１４Ｈ2Ｏ：Ｃ、７０．４６；Ｈ、５．４５；Ｎ、１４．９４。計測結果：Ｃ、７０．２８；Ｈ、５．２６；Ｎ、１４．９１。
【０２２７】
実施例１２２
１−（２−メチルプロピル）−８−スチリル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
生成物を融点２２８〜２３０℃の淡黄色結晶として得た。
分析Ｃ22Ｈ22Ｎ4・１．５Ｈ2Ｏに関する計算値：Ｃ、７１．５２；Ｈ、６．８２；Ｎ、１５．１６。計測結果：Ｃ、７１．３４；Ｈ、６．６３；Ｎ、１５．２０。
【０２２８】
実施例１２３
１−（２−メチルプロピル）−８−フェネチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化６８】
2006513212.tif 000083
炭素上の１０％パラジウム（１３７ｍｇ）を装入したパール容器に、エタノール（４０ｍＬ）中の１−（２−メチルプロピル）−８−スチリル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．３７ｇ、４．００ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。反応を水素圧力（４０ｐｓｉ、２．８×１０5Ｐａ）下に６日間置いた。セライト（ＣＥＬＩＴＥ）濾過助剤層を通して反応混合物を濾過し、濾過ケークをエタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をメタノールから再結晶化して、０．３００ｇの１−（２−メチルプロピル）−８−フェネチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを融点１７５〜１７８℃の白色固形物として提供した。
分析Ｃ22Ｈ24Ｎ4・０．７５Ｈ2Ｏに関する計算値：Ｃ、７３．８２；Ｈ、７．１８；Ｎ、１５．６５。計測結果：Ｃ、７３．４５；Ｈ、７．３２；Ｎ、１５．３３。
【０２２９】
実施例１２４
２−メチル−１−（３−メタンスルホニルプロピル）−７−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化６９】
2006513212.tif 000084
パートＡ
実施例１０のパートＨで述べる一般方法に従って、Ｎ4−（３−メチルスルファニルプロピル）−７−フェニルキノリン−３，４−ジアミンとオルト酢酸トリメチルを反応させた。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（９５：５のジクロロメタン：メタノールで溶出）によって精製し、２−メチル−１−（３−メタンスルファニルプロピル）−７−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを淡褐色の固形物として提供した。
【０２３０】
パートＢ
実施例１０のパートＩで述べる方法に従った。粗生成物をアセトニトリル（６７ｍＬ／ｇ）、次にメタノール（１０６ｍＬ／ｇ）から再結晶化した。結晶をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（９０：１０のジクロロメタン：メタノールで溶出）によって精製し、得られた固形物をアセトニトリル（２２０ｍＬ／ｇ）から再結晶化して８５℃で１７時間真空下で乾燥させ、２−メチル−１−（３−メタンスルホニルプロピル）−７−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを融点２０３〜２０５℃の白色粉末として提供した。
分析Ｃ21Ｈ22Ｎ4Ｏ2Ｓに関する計算値：Ｃ、６３．９４；Ｈ、５．６２：Ｎ、１４．２０。計測結果：Ｃ、６３．８１；Ｈ、５．４７；Ｎ、１４．１４。
【０２３１】
実施例１２５〜１３５
パートＡ
ジクロロメタン（２５３ｍＬ）中の７−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロキノリン（２９．８４ｇ、１０４ｍｍｏｌ）溶液に、トリエチルアミン（１７．３５ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ）を添加して、反応を０℃に冷却した。１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（１０．１７ｇ、１１４ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、次に反応が周囲温度になるまで置いて一晩撹拌した。沈殿物が形成され、濾過により単離して水で洗浄した。粗製固形物をイソプロパノールとアセトニトリルの混合物から再結晶化し、２７．７８ｇの１−（７−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イルアミノ）−２−メチルプロパン−２−オールを固形物として提供した。
【０２３２】
パートＢ
炭素上の５％白金（０．８４ｇ）を装入したパール容器に、アセトニトリル（１．２Ｌ）中の１−（７−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イルアミノ）−２−メチルプロパン−２−オール（２７．７８ｇ、８１．６６ｍｍｏｌ）の溶液を入れ、反応を水素圧力下（５０ｐｓｉ、３．４×１０5Ｐａ）に２日間置いた。セライト（ＣＥＬＩＴＥ）濾過助剤の層を通して反応混合物を濾過し、濾過ケークをエタノール（１Ｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、２１．７０ｇの１−（３−アミノ−７−ブロモキノリン−４−イルアミノ）−２−メチルプロパン−２−オールを黄色油として提供した。
【０２３３】
パートＣ
ジクロロメタン（１．２Ｌ）中の１−（３−アミノ−７−ブロモキノリン−４−イルアミノ）−２−メチルプロパン−２−オール（１５８．１９ｇ、０．５１０モル）溶液を０℃に冷却した。塩化エトキシアセチル（６２．５０ｇ、０．５１０モル）を滴下して添加し、次に反応が周囲温度に暖まるまで置いて、一晩撹拌した。沈殿物が形成され、濾過により単離して、Ｎ−［７−ブロモ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）キノリン−３−イル］−２−エトキシアセトアミドを固形物として提供した。
【０２３４】
パートＤ
エタノール（７００ｍＬ）中のＮ−［７−ブロモ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）キノリン−３−イル］−２−エトキシアセトアミド（１７０．８８ｇ、０．４３１モル）溶液に、水（２０５ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（２５ｇ、０．６２５モル）の溶液を添加し、窒素雰囲気下で反応を加熱して２時間還流させた。反応の冷却後、沈殿物が形成され、濾過により単離した。固形物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（逐次、クロロホルム、９９：１のクロロホルム：メタノール、および９７：３のクロロホルム：メタノールで溶出）によって精製して、８０．３１ｇの１−（７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オールを黄褐色固形物として提供した。
【０２３５】
パートＥ
ジクロロメタン（９５０ｍＬ）中の１−（７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（８０．３１ｇ、０．２１２モル）の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（７３．２７ｇの純度５０％の材料、０．２１２モル）を４回に分けて３０分間かけて添加し、反応を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ）で洗浄し、次に追加的なジクロロメタン（総容積１．５Ｌ）で希釈した。溶液を０℃に冷却し、濃水酸化アンモニウム（８３ｍＬ）を添加した。次に塩化ｐ−トルエンスルホニル（４８．５６ｇ、０．２５４モル）を２０分かけて添加し、反応が周囲温度に暖まるまで置いて一晩撹拌した。沈殿物が形成され、濾過により単離して、逐次、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄した。粗生成物を２：１イソプロパノール：アセトニトリルから再結晶化し、２回に分けて収集して、５８．４ｇの１−（４−アミノ−７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オールを固形物として提供した。
【０２３６】
パートＦ
実施例１のパートＪで述べる一般手順に従って、１−（４−アミノ−７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オールと以下の表のボロン酸またはボロン酸エステルをカップリングした。反応を加熱して１．５〜２７時間還流させた。反応混合物を鹹水とクロロホルムの間で分離した。水性層をクロロホルムで２回抽出し、合わせた有機画分を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。各化合物の精製および性質決定を下の表に示す。
【０２３７】
【表１４】
2006513212.tif 000085
【０２３８】
実施例１２５
１−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール
粗生成物を２−ブタノンから再結晶化し、次にシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（９０：１０〜６５：３５のクロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）によって精製した。得られた固形物をアセトニトリルから再結晶化し、１−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オールを融点２０４〜２０５℃の白色結晶として提供した。
分析Ｃ21Ｈ24Ｎ4Ｏ2Ｓに関する計算値：Ｃ、６３．６１；Ｈ、６．１０；Ｎ、１４．１３。計測結果：Ｃ、６３．７１；Ｈ、６．２３；Ｎ、１４．３１。
【０２３９】
実施例１２６
１−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール
粗生成物をＨＰＦＣ（９０：１０〜７０：３０のクロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）によって３回精製した。得られた固形物をアセトニトリルから再結晶化し、１．３３Ｐａおよび９８℃で一晩乾燥させ、１−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オールを融点１９７〜１９９℃の白色固形物として提供した。
分析Ｃ22Ｈ25Ｎ5Ｏ2・０．２８Ｈ2Ｏに関する計算値：Ｃ、６６．６３；Ｈ、６．５０；Ｎ、１７．６６。計測結果：Ｃ、６６．６３；Ｈ、６．５５；Ｎ、１７．８８。
【０２４０】
実施例１２７
１−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール
粗生成物をＨＰＦＣ（１００：０〜５５：４５のクロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）によって２回精製した。純粋な生成物を含有する画分を沈殿物が形成するまで減圧下で濃縮した。ヘキサンを添加し、得られた固形物を濾過により単離して、一晩真空下で乾燥させ、１−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オールを融点２２０〜２２１℃の淡黄色固形物として提供した。
分析Ｃ22Ｈ25Ｎ5Ｏ2・０．３９Ｈ2Ｏに関する計算値：Ｃ、６６．３１；Ｈ、６．５２；Ｎ、１７．５７。計測結果：Ｃ、６５．９５；Ｈ、６．３２；Ｎ、１７．４４。
【０２４１】
実施例１２８
１−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール
粗生成物をＨＰＦＣ（１００：０〜４０：６０のクロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）によって精製し、続いてメタノールからの再結晶化して、１−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オールを融点＞２５０℃の白色顆粒結晶として提供した。
分析Ｃ20Ｈ24Ｎ6Ｏ2に関する計算値：Ｃ、６３．１４；Ｈ、６．３６；Ｎ、２２．０９。計測結果：Ｃ、６２．８９；Ｈ、６．３５；Ｎ、２１．９４。
【０２４２】
実施例１２９
｛３−［４−アミノ−２−エトキシメチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］フェニル｝ピロリジン−１−イルメタノン
粗生成物をＨＰＦＣ（１００：０〜６５：３５のクロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）によって精製し、続いてイソプロパノールおよびアセトニトリルから再結晶化して、｛３−［４−アミノ−２−エトキシメチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］フェニル｝ピロリジン−１−イルメタノンを融点２１６．５〜２１７．５℃の白色粉末として提供した。
分析Ｃ28Ｈ33Ｎ5Ｏ3に関する計算値：Ｃ、６８．９７；Ｈ、６．８２；Ｎ、１４．３６。計測結果：Ｃ、６８．６７；Ｈ、７．０１；Ｎ、１４．４２。
【０２４３】
実施例１３０
｛３−［４−アミノ−２−エトキシメチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］フェニル｝モルホリン−４−イルメタノン
粗生成物をＨＰＦＣ（１００：０〜７０：３０のクロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）精製し、続いてイソプロパノール、ジクロロメタン：ヘキサン、およびイソプロパノールから再結晶化した。結晶を真空下で加熱して乾燥させ、｛３−［４−アミノ−２−エトキシメチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］フェニル｝モルホリン−４−イルメタノンを融点１５２．０〜１５４．０℃の白色粉末として提供した。
分析Ｃ28Ｈ33Ｎ5Ｏ4・０．５Ｈ2Ｏに関する計算値：Ｃ、６５．６１；Ｈ、６．６９；Ｎ、１３．６６。計測結果：Ｃ、６５．６７；Ｈ、７．０９；Ｎ、１３．７２。
【０２４４】
実施例１３１
１−（４−アミノ−２−エトキシメチル−７−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
粗生成物をメタノール：水から再結晶化し、次にＨＰＦＣ（１００：０〜７０：３０のクロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）で精製し、１−（４−アミノ−２−エトキシメチル−７−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オールを融点２１１〜２１２℃の白色固形物として提供した。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ｍＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．３４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６〜７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．５２〜７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．３８〜７．３５（ｍ、１Ｈ）、６．５８（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．８８（ｓ、３Ｈ）、４．６８（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．５２（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、１．１９（ｂｒｓ、６Ｈ）、１．１３（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９１．２１２４（３９１．２１３４に関する計算値Ｃ23Ｈ26Ｎ4Ｏ2、（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４５】
実施例１３２
４−［４−アミノ−２−エトキシメチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
粗生成物をＨＰＦＣ（１００：０〜７０：３０のクロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）によって、３回精製した。純粋な生成物を含有する画分を沈殿物が形成するまで減圧下で濃縮した。ヘキサンを添加し、得られた固形物を濾過して単離し、８０℃の真空オーブン内で一晩乾燥させ、次に真空下で溶融点に加熱して、４−［４−アミノ−２−エトキシメチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを淡緑色の固形物として提供した。
13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１６８．７、１５２．３、１５１．０、１４５．５、１４１．９、１３７．０、１３３．９、１３３．０、１２８．５、１２６．２、１２３．７、１２２．２、１１９．１、１１４．８、７０．６、６５．２、６４．８、６０．７、５４．８、３３．２、２７．６、１４．９；
ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ４７８．２４４６（Ｃ26Ｈ31Ｎ5Ｏ4に関する計算値４７８．２４５４）。
【０２４６】
実施例１３３
１−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（５−ヒドロキシメチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール
反応を加熱して３時間還流させ、次に冷却するまで置いて周囲温度に数日間放置した。粗生成物をＨＰＦＣ（１００：０〜６５：３５のクロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）によって精製した。固形物（３．７３ｇ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）、および酢酸（１５ｍＬ）に溶解した。溶液を室温に３日間放置して、次に溶剤を減圧下で除去した。残留物をクロロホルムと２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液：鹹水の間で分離し、水性層をクロロホルム（７×）で抽出した。合わせた有機画分を減圧下で濃縮した。次に残留物をＨＰＦＣ（１００：０〜３５：６５のクロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）で精製し、続いてアセトニトリルからの再結晶化によって、１−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（５−ヒドロキシメチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オールを融点１８８〜１９０℃の白色粉末として提供した。
分析Ｃ23Ｈ27Ｎ5Ｏ3に関する計算値：Ｃ、６５．５４；Ｈ、６．４６；Ｎ、１６．６２。計測結果：Ｃ、６５．２２；Ｈ、６．６６；Ｎ、１６．５６。
【０２４７】
実施例１３４
１−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（５−エトキシメチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール
パートＡ
公開された手順（ザング（Ｚｈａｎｇ）、Ｎ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４５、２８３２〜２８４０（２００２））に従って、（５−ブロモピリジン−３−イル）メタノールを調製した。ＴＨＦ中の溶液（５−ブロモピリジン−３−イル）メタノール（７．３９ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）を０℃に冷却した。ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（３９．３ｍＬのＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）を添加して、反応を２０分間撹拌した。ヨードエタン（３．４６ｍＬ、４３．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦを添加し、反応が周囲温度になるまで置いて一晩撹拌した。鹹水を添加し、水性層をヘキサンで２回抽出した。合わせた有機画分を減圧下で濃縮し、残留物をＨＰＦＣ（１００：０〜７０：３０のヘキサン：エチル酢酸勾配で溶出）で精製して５．１１ｇの３−ブロモ−５−エトキシメチルピリジンを無色の油として提供した。
【０２４８】
パートＢ
実施例１１５のパートＡで述べる方法を使用して、３−ブロモ−５−エトキシメチルピリジン（５．１１ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）を５−エトキシメチルピリジン−３−イルボロン酸に変換し、それを白色固形物として得た。
【０２４９】
パートＣ
カップリング反応からの粗生成物をジクロロメタン：ヘキサンから再結晶化し、ＨＰＦＣ（１００：０〜７０：３０のクロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）によって２回精製した。得られた固形物をジクロロメタン：ヘキサンから再結晶化し、１−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（５−エトキシメチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オールを融点１５６．０〜１５６．５℃の白色粉末として提供する。
分析Ｃ25Ｈ31Ｎ5Ｏ3に関する計算値：Ｃ、６６．７９；Ｈ、６．９５；Ｎ、１５．５８。計測結果：Ｃ、６６．４６；Ｈ、６．９８；Ｎ、１５．５１。
【０２５０】
実施例１３５
３−［４−アミノ−２−エトキシメチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］安息香酸
粗生成物を反応混合物から固形物として単離し、ジメチルスルホキシドから再結晶化してメタノール：水中に撹拌し、濾過により単離して、３−［４−アミノ−２−エトキシメチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］安息香酸を融点＞２５０℃の白色粉末として提供する。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３５．２０１６（Ｃ24Ｈ26Ｎ4Ｏ4（Ｍ＋Ｈ）に関する計算値４３５．２０３２）。
【０２５１】
実施例１３６〜１４１
パートＡ
実施例９のパートＡで述べる方法を使用して、１−（３−アミノ−７−ブロモキノリン−４−イルアミノ）−２−メチルプロパン−２−オール（２９．０ｇ、９３．５ｍｍｏｌ）と３−メトキシプロピオニルクロリド（１１．５ｇ、９３．５ｍｍｏｌ）を反応させた。粗生成物を２：１の酢酸エチル：ヘキサンから再結晶化し、次にシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（逐次、６０：４０のアセトン：トルエンおよびアセトンで溶出される）で精製した。得られた固形物を３：１酢酸エチルヘキサンから再結晶化し、１３．３ｇの１−［７−ブロモ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オールを半透明の結晶として提供した。
【０２５２】
パートＢ
実施例１のパートＨおよびＩで述べる方法に従って１−［７−ブロモ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オールを酸化して、次にアミノ化した。エタノールからの再結晶化後、１−［４−アミノ−７−ブロモ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オールを淡いオレンジ色の固形物として得た。
【０２５３】
パートＣ
実施例１のパートＪで述べる一般手順に従って、１−［４−アミノ−７−ブロモ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オールと以下の表のボロン酸またはボロン酸エステルをカップリングした。反応を加熱して３時間から一晩還流させた。実施例１３６では、室温に冷却後、固形物が形成され、濾過により単離してヘキサンで洗浄した。実施例１３７〜１４１では、反応混合物を鹹水およびクロロホルムの間で分離した。水性層をクロロホルムで２回抽出し、有機画分を合わせて硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。各化合物の精製および性質決定を以下の表に示す。
【０２５４】
【表１５】
2006513212.tif 000086
【０２５５】
実施例１３６
１−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−７−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール
粗生成物をイソプロパノール、次にジクロロメタン：ヘキサンから２回再結晶化し、一晩真空下で乾燥させて１−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−７−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オールを融点２２６〜２２７℃の白色固形物として提供した。
分析Ｃ23Ｈ26Ｎ4Ｏ2に関する計算値：Ｃ、７０．７５；Ｈ、６．７１；Ｎ、１４．３５。計測結果：Ｃ、７０．４９；Ｈ、６．５６；Ｎ、１４．２８。
【０２５６】
実施例１３７
１−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−７−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール
粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（８５：１５〜７０：３０のクロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）によって精製した。得られた固形物をエタノールから再結晶化し、１−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−７−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オールを融点２３３〜２３４℃の白色結晶として提供した。
分析Ｃ21Ｈ24Ｎ4Ｏ2Ｓに関する計算値：Ｃ、６３．６１；Ｈ、６．１０；Ｎ、１４．１３。計測結果：Ｃ、６３．４５；Ｈ、６．２１；Ｎ、１４．０７。
【０２５７】
実施例１３８
１−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール
粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（９０：１０〜７０：３０のクロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）によって精製した。得られた固形物をメタノールから再結晶化し、１−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オールを融点１５８〜１６０℃の白針状晶晶として提供した。
分析Ｃ22Ｈ25Ｎ5Ｏ2・１．１０Ｈ2Ｏに関する計算値：Ｃ、６４．２６；Ｈ、６．６７；Ｎ、１７．０３。計測結果：Ｃ、６４．１２；Ｈ、７．０２；Ｎ、１７．２７。
【０２５８】
実施例１３９
Ｎ−｛３−［４−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］フェニル｝メタンスルファミド
粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（９０：１０〜８０：２０のクロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）によって精製し、Ｎ−｛３−［４−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］フェニル｝メタンスルファミドを融点１５６〜１５８℃の白色粉末として提供した。
分析Ｃ24Ｈ29Ｎ5Ｏ4Ｓ・３．０Ｈ2Ｏに関する計算値：Ｃ、５３．６２；Ｈ、６．５６；Ｎ、１３．０３。計測結果：Ｃ、５３．５０；Ｈ、６．４９；Ｎ、１２．９５。
【０２５９】
実施例１４０
１−［４−アミノ−７−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール
粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（９０：１０〜８０：２０のクロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）によって精製して、１−［４−アミノ−７−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オールを融点２１２〜２１３℃の白色粉末として提供した。
分析Ｃ24Ｈ28Ｎ4Ｏ3・０．１７Ｈ2Ｏに関する計算値：Ｃ、６８．０６；Ｈ、６．７４；Ｎ、１３．２２。計測結果：Ｃ、６７．７３；Ｈ、６．６３；Ｎ、１３．０４。
【０２６０】
実施例１４１
１−［４−アミノ−７−（５−ヒドロキシメチルピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール
粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（９０：１０〜８０：２０のクロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）によって精製し、１−［４−アミノ−７−（５−ヒドロキシメチルピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オールを融点２１０〜２１１℃の黄色固形物として提供した。
分析Ｃ23Ｈ27Ｎ5Ｏ3・１．０Ｈ2Ｏに関する計算値：Ｃ、６２．８５；Ｈ、６．６５；Ｎ、１５．９３。計測結果：Ｃ、６２．４７；Ｈ、６．３３；Ｎ、１５．８３。
【０２６１】
実施例１４２〜１４４
パートＡ
無水トルエン（３００ｍＬ）中の１−（３−アミノ−７−ブロモキノリン−４−イルアミノ）−２−メチルプロパン−２−オール（２２．１ｇ、７０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルオルトプロピオネート（１２．９ｇ、７３．２ｍｍｏｌ）およびピリジン塩酸塩（２２０ｍｇ）を添加し、反応を加熱して３時間還流させた。反応が周囲温度になるまで置いて、一晩放置したところ沈殿物が形成された。沈殿物を濾過して単離し、トルエンで洗浄して風乾させ、１８．４２ｇの１−（７−ブロモ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オールをベージュの結晶として提供した。
【０２６２】
パートＢ
実施例１のパートＨおよびＩで述べる方法に従って、１−（７−ブロモ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オールを酸化し、次にアミノ化した。アミノ化からの生成物を反応混合物から濾過して単離し、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液およびクロロホルム中で１０分間撹拌した。得られた固形物を濾過して単離し、水で洗浄して、１−（４−アミノ−７−ブロモ−２−メトキシエチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オールを白色固形物として提供し、それをさらに精製することなく使用した。
【０２６３】
パートＣ
実施例１のパートＪで述べる一般手順に従って、１−（４−アミノ−７−ブロモ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オールと以下の表のボロン酸またはボロン酸エステルをカップリングした。反応を加熱して１２〜５４時間還流させた。実施例１２５〜１３１のパートＦで述べるワークアップ手順に従い、各化合物の精製および性質決定について以下の表で述べる。
【０２６４】
【表１６】
2006513212.tif 000087
【０２６５】
実施例１４２
１−［４−アミノ−２−エチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール
粗生成物をＨＰＦＣ（１００：０〜５５：４５のクロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）で精製した。得られた固形物をクロロホルムに溶解してヘキサンで沈殿させ、アセトニトリルから２回再結晶化し、最後に３：１アセトニトリル：メタノールから再結晶化して、１．３３Ｐａおよび８０℃で乾燥させ、１−［４−アミノ−２−エチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オールを融点２４５〜２４７℃の白針状晶晶として提供した。
分析Ｃ21Ｈ23Ｎ5Ｏに関する計算値：Ｃ、６９．７８；Ｈ、６．４１；Ｎ、１９．３８。計測結果：Ｃ、６９．６０；Ｈ、６．５３；Ｎ、１９．５８。
【０２６６】
実施例１４３
１−［４−アミノ−２−エチル−７−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール
粗生成物をＨＰＦＣ（１００：０〜６５：３５のクロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）によって精製した。得られた固形物をアセトニトリル：メタノールから再結晶化し、風乾して１−［４−アミノ−２−エチル−７−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オールを融点＞２５０℃の白色固形物として提供した。
分析Ｃ21Ｈ23Ｎ5Ｏに関する計算値：Ｃ、６９．７８；Ｈ、６．４１；Ｎ、１９．３８。計測結果：Ｃ、６９．６８；Ｈ、６．５４；Ｎ、１９．４３。
【０２６７】
実施例１４４
１−［４−アミノ−２−エチル−７−（５−ヒドロキシメチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール
粗生成物をＨＰＦＣによって精製し、得られた固形物をＴＨＦ（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）、および酢酸（１５ｍＬ）に溶解した。溶液を室温に３日間放置して、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液を添加してｐＨ１１に調節した。固形物が存在し、濾過して単離し、ＨＰＦＣTM（１００：０〜３５：６５のクロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）によって精製した。得られた固形物を３：１メタノール：アセトニトリルから再結晶化し、１．３３Ｐａおよび８０℃で一晩乾燥させ、１−［４−アミノ−２−エチル−７−（５−ヒドロキシメチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オールを融点＞２５０℃の白色結晶として提供した。
分析Ｃ22Ｈ25Ｎ5Ｏ2に関する計算値：Ｃ、６７．５０；Ｈ、６．４４；Ｎ、１７．８９。計測結果：Ｃ、６７．２８；Ｈ、６．７１；Ｎ、１８．０６。
【０２６８】
実施例１４５
２−（２−メトキシエチル）−１−（２−メチルプロピル）−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化７０】
2006513212.tif 000088
塩化エトキシアセチルの代わりに塩化メトキシプロパノイルを使用し、実施例９のパートＡおよびＢで述べる手順に従って７−ブロモ−２−（２−メトキシエチル）−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを調製した。実施例１１８〜１２１で述べる方法に従って、７−ブロモ−２−（２−メトキシエチル）−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンをピリジン−３−ボロン酸１，３−プロパンジオール環式エステルとカップリングした。反応を加熱して一晩還流させ、実施例１２５〜１３１のパートＦで述べるワークアップ手順に従った。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（９０：１０〜７６：２４のクロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）で精製し、続いてメタノールから再結晶化した。結晶を１．３３Ｐａおよび９８℃で乾燥させ、２−（２−メトキシエチル）−１−（２−メチルプロピル）−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを融点２０７〜２０８℃の白針状晶晶として提供した。
分析Ｃ22Ｈ25Ｎ5Ｏに関する計算値：Ｃ、７０．３８；Ｈ、６．７１；Ｎ、１８．６５。計測結果：Ｃ、７０．３１；Ｈ、６．７６；Ｎ、１８．７６。
【０２６９】
実施例１４６
｛５−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］ピリジン−３−イル｝メタノール
【化７１】
2006513212.tif 000089
実施例１１８〜１２１で述べる方法に従って、７−ブロモ−２−（２−メトキシエチル）−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンと５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）ピリジン−３−ボロン酸をカップリングした。反応を加熱して２．２５時間還流させ、実施例１２５〜１３１のパートＦで述べるワークアップ手順に従った。実施例１４４で述べる手順に従って粗生成物を精製し、脱保護した。得られた固形物をＨＰＦＣ（１００：０〜５５：４５のクロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）によって精製し、続いてアセトニトリルからの再結晶化によって｛５−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］ピリジン−３−イル｝メタノールを融点２０２〜２０４℃の白針状晶晶として提供する。
分析Ｃ23Ｈ27Ｎ5Ｏ2に関する計算値：Ｃ、６８．１３；Ｈ、６．７１；Ｎ、１７．２７。計測結果：Ｃ、６７．８９；Ｈ、６．６２；Ｎ、１７．２６。
【０２７０】
実施例１４７〜１５０
パートＡ
実施例１のパートＡ〜Ｄで述べる方法に従って４−ブロモアニリンから調製された６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロキノリンを実施例１２５〜１３５のパートＡおよびＢで述べる方法に従って処理し、１−（３−アミノ−６−ブロモキノリン−４−イルアミノ）−２−メチルプロパン−２−オールを提供した。
【０２７１】
パートＢ
実施例９のパートＡおよびＢで述べる方法に従って、１−（３−アミノ−６−ブロモキノリン−４−イルアミノ）−２−メチルプロパン−２−オールを処理し、１−（４−アミノ−８−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オールを提供した。
【０２７２】
パートＣ
実施例１のパートＪで述べる一般手順に従って、１−（４−アミノ−８−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オールと以下の表のボロン酸またはボロン酸エステルをカップリングした。反応を一晩撹拌した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（逐次、９５：５および９０：１０のジクロロメタン：メタノールで溶出される）によって精製し、続いてメタノールからの再結晶化によって以下の表に示す生成物を提供する。
【０２７３】
実施例１５０では、カップリング反応（１．５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）からの生成物をＴＨＦ（２５ｍＬ）中に溶解した。フッ化テトラブチルアンモニウム（３．６４ｍＬのＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）を添加して、反応を周囲温度で１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）を添加して水性層を分離し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を硫酸ナトリウム上で乾燥させて濾過した。濾液中に沈殿物が形成され、濾過して単離した。固形物をジクロロメタンで洗浄し、メタノール中で撹拌し、濾過により単離してメタノールで洗浄し、以下の表に示す生成物を提供した。
【０２７４】
【表１７】
2006513212.tif 000090
【０２７５】
【表１８】
2006513212.tif 000091
【０２７６】
実施例１５１
１−（４−アミノ−２−エトキシメチル−８−フェネチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
【化７２】
2006513212.tif 000092
実施例１２３で述べる方法に従って、１−（４−アミノ−２−エトキシメチル−８−スチリル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を処理した。メタノールからの再結晶化に先だって、粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（９５：５のジクロロメタン：メタノールで溶出）によって精製し、０．５００ｇの１−（４−アミノ−２−エトキシメチル−８−フェネチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オールを融点１７５〜１７６℃の白色結晶として提供した。
分析Ｃ25Ｈ30Ｎ4Ｏ2に関する計算値：Ｃ、７０．３８；Ｈ、７．３０；Ｎ、１３．１３。計測結果：Ｃ、７０．２７；Ｈ、７．２６；Ｎ、１３．１１。
【０２７７】
実施例１５２〜１５６
パートＡ
ジクロロメタン（４００ｍＬ）中の７−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロキノリン（７４．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２０．６ｍＬ、１４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブトキシＮ−（４−アミノブチル）カルバミン酸（１５．３８ｇ、８１．７ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間かけて滴下して添加し、反応を周囲温度で一晩撹拌した。反応をジクロロメタン（５００ｍＬ）で希釈し、逐次、水および鹹水で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をイソプロパノールから再結晶化し、ｔｅｒｔ−ブチル［４−（７−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イルアミノ）ブチル］カルバミン酸を黄色固形物として提供した。
【０２７８】
パートＢ
ジクロロメタン（３６８ｍＬ）および水（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［４−（７−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イルアミノ）ブチル］カルバミン酸（２４．３ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）および１，１’−ジエチル−４，４’−ビピリジニウム二臭化物（１．０３ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の混合物に、水（３００ｍＬ）中のヒドロ亜硫酸ナトリウム（４３．３５ｇ、２４９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３８．２８ｇ、２７７ｍｍｏｌ）の溶液を添加して、反応を周囲温度で一晩撹拌した。セライト（ＣＥＬＩＴＥ）濾過助剤の層を通して、反応混合物を濾過した。水性濾液をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機画分を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して、２２．４ｇのｔｅｒｔ−ブチル［４−（３−アミノ−７−ブロモキノリン−４−イルアミノ）ブチル］カルバメートを褐色粉末として提供した。
【０２７９】
パートＣ
実施例１２５〜３５のパートＣで述べる方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル［４−（３−アミノ−７−ブロモキノリン−４−イルアミノ）ブチル］カルバメート（２４．３ｇ、５９．４ｍｍｏｌ）を塩化エトキシアセチル（７．２８ｇ、５９．４ｍｍｏｌ）で処理した。
【０２８０】
パートＤ
エタノール（２９５ｍＬ）中のパートＣからの材料およびトリエチルアミン（３３．１ｍＬ、２３８ｍｍｏｌ）の溶液を加熱して、２時間還流させた。次に反応が周囲温度に冷却するまで置いて、溶剤を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタンに溶解し、得られた溶液を逐次、水および鹹水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗生成物（逐次、９０：１０および８５：１５のクロロホルム：ＣＭＡで溶出）をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２３．６ｇのｔｅｒｔ−ブチル［４−（７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］カルバメートを黄褐色固形物として提供した。
【０２８１】
パートＥ
エタノール中のｔｅｒｔ−ブチル［４−（７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］カルバメート（２３．２ｇ、４８ｍｍｏｌ）の溶液に、濃塩酸（１５．６ｍＬ、０．１９４モル）を添加して、反応を加熱して２０分間還流させた。沈殿物が形成し、反応を周囲温度にして一晩放置した。固形物を濾過して単離し、エタノールで洗浄して水に溶解した。溶液をジクロロメタンで洗浄し、次に５０％水酸化ナトリウム水溶液の添加によって塩基性にした。塩基性溶液をジクロロメタン（３×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して、１７ｇの４−（７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチルアミンを灰色がかった固形物として提供した。
【０２８２】
パートＦ
ジクロロメタン（３００ｍＬ）中の４−（７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチルアミン（１６．９ｇ、４４．８ｍｍｏＬ）およびトリエチルアミン（９．４２ｍＬ、６７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化３−クロロプロパンスルホニル（５．４５ｍＬ、４４．８ｍｍｏｌ）を４分間かけて滴下して添加し、反応を周囲温度で３０分間撹拌した。反応を水中に注ぎ、有機層を鹹水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。得られた固形物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３００ｍＬ）に溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）（１０．１ｍＬ、６７．６ｍｍｏｌ）を添加した。窒素雰囲気下で反応を周囲温度で一晩撹拌した。追加的なＤＢＵ（５ｍＬ）を添加し、反応をさらに４時間時間撹拌した。溶剤を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン中に溶解した。得られた溶液を水（２×２００ｍＬ）および鹹水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮して、７−ブロモ−１−［４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを油として提供した。
【０２８３】
パートＧ
実施例１のパートＨおよびＩで述べる方法に従って、７−ブロモ−１−［４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを酸化して、次にアミノ化した。クロロホルム中で酸化を実施し、数当量の３−クロロペルオキシ安息香酸を使用した。アミノ化からの生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（逐次、９８：２および８５：１５のクロロホルム：ＣＭＡで溶出）で精製し、続いてアセトニトリルからの再結晶化によって、７−ブロモ−１−［４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを白色固形物として提供した。
【０２８４】
パートＨ
実施例１のパートＪで述べる一般手順に従って、７−ブロモ−１−［４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンと以下の表のボロン酸またはボロン酸エステルをカップリングした。ＨＰＬＣによる分析で反応が完結したことが示唆されるまで、反応を加熱して還流させた。実施例１２５〜１３５のパートＦで述べるワークアップ手順に従って、粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）によって精製し、続いて以下の表に示す溶剤を使用して再結晶化した。
【０２８５】
実施例１５５では、反応を加熱して３時間還流させた。実施例１４４で述べる方法に従って、クロマトグラフィーでの精製に続いて残留物を脱保護し、カラムクロマトグラフィーで精製してアセトニトリルから再結晶化した。
【０２８６】
実施例１５６では、トリフェニルホスフィンの代わりにトリ（オルト−トリル）ホスフィンを使用してカップリングを実施した。
【０２８７】
【表１９】
2006513212.tif 000093
【０２８８】
実施例１５２
１−［４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ブチル］−２−エトキシメチル−７−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
生成物を融点１６７〜１６８．５℃の白色結晶として得た。
13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１５２．３、１４８．９、１４５．６、１４０．１、１３８．５、１３２．８、１２９．０、１２７．４、１２６．７、１２６．４、１２３．８、１２１．０、１２０．１、１１３．８、６５．４、６４．１、４６．５、４６．１、４５．１、４３．８、２７．２、２４．３、１８．３、１４．９；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４９４．２２１３（Ｃ26Ｈ31Ｎ5Ｏ3Ｓ、Ｍ＋Ｈに関する計算値４９４．２２２６）；
分析に関する計算値Ｃ26Ｈ31Ｎ5Ｏ3Ｓ：Ｃ、６３．２６；Ｈ、６．３３；Ｎ、１４．１９；Ｓ、６．５０。計測結果：Ｃ、６２．６６；Ｈ、６．３４；Ｎ、１４．１０；Ｓ、６．４５。
【０２８９】
実施例１５３
１−［４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）−ブチル］−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
生成物を融点１７１〜１７３℃の白色綿状の結晶として得た。
分析Ｃ25Ｈ30Ｎ6Ｏ3Ｓに関する計算値：Ｃ、６０．７１；Ｈ、６．１１；Ｎ、１６．９９。計測結果：Ｃ、６０．５６；Ｈ、６．１８；Ｎ、１６．９２．
【０２９０】
実施例１５４
１−［４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）−ブチル］−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
生成物を融点１８６〜１８７．５℃の白色結晶性固形物として得た。
分析Ｃ25Ｈ30Ｎ6Ｏ3Ｓに関する計算値：Ｃ、６０．７１；Ｈ、６．１１；Ｎ、１６．９９；Ｓ、６．４８。計測結果：Ｃ、６０．３６；Ｈ、６．３８；Ｎ、１６．８８；Ｓ、６．４２。
【０２９１】
実施例１５５
（５−｛４−アミノ−１−［４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ブチル］−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル｝ピリジン−３−イル）メタノール
生成物を融点１８４．５〜１８６℃の白色粉末固形物として得た。
分析Ｃ26Ｈ32Ｎ6Ｏ4Ｓに関する計算値：Ｃ、５９．５２；Ｈ、６．１５；Ｎ、１６．０２；Ｓ、６．１１。計測結果：Ｃ、５９．５３；Ｈ、６．０１；Ｎ、１６．０６；Ｓ、６．０４。
【０２９２】
実施例１５６
（５−｛４−アミノ−１−［４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ブチル］−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル｝フェニル）メタノール
生成物を融点１５８〜１６１℃の白色粉末として得た。
13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１５２．３、１４８．９、１４５．４、１４３．３、１３９．９、１３８．７、１３２．９、１２８．７、１２６．３、１２５．５、１２５．０、１２４．８、１２３．６、１２１．０、１２０．１、１１３．７、６５．４、６４．１、６２．９、４６．５、４６．１、４５．１、４３．８、２７．２、２４．３、１８．３、１４．９；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５２４．２（Ｃ27Ｈ33Ｎ5Ｏ4Ｓ、Ｍ＋Ｈに関する計算値５２４．２）；
分析Ｃ27Ｈ33Ｎ5Ｏ4Ｓ・０．３Ｈ2Ｏに関する計算値：Ｃ、６１．９３；Ｈ、６．３５；Ｎ、１３．３７；Ｓ、６．１２。計測結果：Ｃ、６１．５１；Ｈ、６．７８；Ｎ、１３．２４；Ｓ、６．１２。
【０２９３】
実施例１５７
ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝カルバメート
【化７３】
2006513212.tif 000094
実施例１のパートＨおよびＩで述べる方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル［４−（７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］カルバメートを酸化してアミノ化し、ｔｅｒｔ−ブチル［４−（４−アミノ−７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］カルバミン酸を得て、それを実施例１のパートＪで述べる方法に従って３−ピリジルボロン酸とカップリングした。反応を加熱して４時間還流させ、実施例１２５〜１３５のパートＦ述べるワークアップ手順に従った。粗生成物をアセトニトリル（１ｍＬ／ｇ）から再結晶化し、ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝カルバメートを融点１１７〜１１９℃の白色固形物として提供した。
分析Ｃ27Ｈ34Ｎ6Ｏ3に関する計算値：Ｃ、６４．３３；Ｈ、７．１０；Ｎ、１６．６７。計測結果：Ｃ、６４．３５；Ｈ、７．４２；Ｎ、１６．７１。
【０２９４】
実施例１５８
ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［４−アミノ−２−プロピル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝カルバメート
【化７４】
2006513212.tif 000095
実施例１２５〜１３５のパートＣおよびＤで述べる方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル［４−（３−アミノ−７−ブロモキノリン−４−イルアミノ）ブチル］カルバメートを塩化ブチリルで処理して環化した。実施例１のパートＨおよびＩで述べる方法に従って、得られた生成物ｔｅｒｔ−ブチル［４−（７−ブロモ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］カルバメートを酸化してアミノ化し、ｔｅｒｔ−ブチル［４−（４−アミノ−７−ブロモ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］カルバミン酸を得て、それを実施例１のパートＪで述べる方法に従って３−ピリジルボロン酸とカップリンした。反応を加熱して４時間還流させ、実施例１２５〜１３５のパートＦで述べるワークアップ手順に従った。粗生成物をトルエン（１ｍＬ／ｇ）から再結晶化し、ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［４−アミノ−２−プロピル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝カルバメートを融点１３６〜１３８℃の黄褐色粉末として提供した。
分析Ｃ27Ｈ34Ｎ6Ｏ2に関する計算値：Ｃ、６５．８３；Ｈ、７．３７；Ｎ、１７．０６。計測結果：Ｃ、６５．９２；Ｈ、７．６１；Ｎ、１６．９２。
【０２９５】
実施例１５９〜１６１
パートＡ
実施例１２５〜１３５のパートＡで述べる方法に従って、７−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロキノリン（３９．８５ｇ、１３８．６ｍｍｏｌ）を２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタンアミン（２０．０ｇ、１５２ｍｍｏｌ）と反応させて、４８．３５ｇの（７−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル）アミンを黄色固形物として提供した。生成物は再結晶化しなかった。
【０２９６】
パートＢ
実施例１５２〜１５６のパートＢ、Ｃ、およびＤで述べる方法を使用して、（７−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル）アミンを７−ブロモ−１−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンに変換し、それは融点１３８〜１４０℃の灰色がかった固形物としてとして得られた。パートＢでは、１，１’−ジエチル−４，４’−ビピリジニウム二臭化物の代わりに１，１’−ジ−ｎ−オクチル−４，４’−ビピリジニウム二臭化物を使用した。パートＣでトリエチルアミン（１．１当量）を添加した。
分析Ｃ19Ｈ22ＢｒＮ3Ｏ3に関する計算値：Ｃ、５４．３０；Ｈ、５．２８；Ｎ、１０．００。計測結果：Ｃ、５４．０７；Ｈ、５．２５；Ｎ、９．９０。
【０２９７】
パートＣ
実施例１のパートＨおよびＩで述べる方法に従って、７−ブロモ−１−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを酸化して次にアミノ化した。酸化生成物は再結晶化しなかった。アミノ化からの生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（９５：５〜８５：１５のクロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）によって精製し、続いてアセトニトリルからの再結晶化によって、７−ブロモ−１−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを融点１７４〜１７５℃の白色固形物として提供した。
分析Ｃ19Ｈ23ＢｒＮ4Ｏ3に関する計算値：Ｃ、５２．４２；Ｈ、５．３３；Ｎ、１２．８７。計測結果：Ｃ、５２．４１；Ｈ、５．２５；Ｎ、１２．８１。
【０２９８】
パートＤ
実施例１１８〜１２１で述べる方法に従って、７−ブロモ−１−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンと以下の表のボロン酸またはエステルをカップリングした。実施例１２５〜１３５のパートＦで述べるワークアップ手順に従った。実施例１５９および１６０では、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）によって精製し、続いて以下の表に示す溶剤から再結晶化した。実施例１６１では、粗生成物を熱メタノール中に溶解し、濾過して減圧下で濃縮した。酢酸エチルで磨砕して濾過により単離し、次にメタノールから再結晶化した。
【０２９９】
【表２０】
2006513212.tif 000096
【０３００】
【表２１】
2006513212.tif 000097
【０３０１】
実施例１６２
３−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロパン−１，２−ジオール
【化７５】
2006513212.tif 000098
ＴＨＦ中の１−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（０．７５ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（１２ｍＬの１Ｎ）を添加し、反応を周囲温度で一晩撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、残る溶液に１％水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨ９に調節した。沈殿物が形成され、濾過して単離し、水で洗浄して６０℃のオーブン内で乾燥させ、０．６１ｇの３−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロパン−１，２−ジオールを融点２１８〜２２０℃の白色固形物として提供した。
分析Ｃ21Ｈ23Ｎ5Ｏ3に関する計算値：Ｃ、６２．６８；Ｈ、６．０１；Ｎ、１７．４０。計測結果：Ｃ、６２．５８；Ｈ、５．９９；Ｎ、１７．２９。
【０３０２】
実施例１６３〜１７５
パートＡ
実施例１２５〜１３５のパートＡで述べる方法に従って、７−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロキノリン（２９．５４ｇ、１０２．７ｍｍｏｌ）を３−メトキシプロピルアミン（１０．０７ｇ、１１３．０ｍｍｏｌ）を反応させ３２．９ｇの（７−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イル）−（３−メトキシプロピル）アミンを黄色固形物としてを提供した。生成物は再結晶化しなかった。
【０３０３】
パートＢ
実施例１５２〜１５６のパートＢ、Ｃ、およびＤで述べる方法を使用して、（７−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イル）−（３−メトキシプロピル）アミンを７−ブロモ−２−エトキシメチル−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンに変換し、それを白色固形物として得た。パートＢでは、１，１’−ジエチル−４，４’−ビピリジニウム二臭化物の代わりに１，１’−ジ−ｎ−オクチル−４，４’−ビピリジニウム二臭化物を使用した。トリエチルアミン（１．１当量）をパートＣで添加した。酢酸エチル：アセトンを溶出液として使用して、パートＤにおけるクロマトグラフィーの精製を実施した。
【０３０４】
パートＣ
実施例１のパートＨおよびＩで述べる方法に従って、７−ブロモ−２−エトキシメチル−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを酸化し、次にアミノ化した。酸化生成物は再結晶化しなかった。実施例１５９〜１６１のパートＣで述べるようにして、アミノ化からの生成物を精製し、７−ブロモ−２−エトキシメチル−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを灰色がかった結晶として提供した。
【０３０５】
パートＤ
実施例１１８〜１２１または実施例１のパートＪで述べる方法に従って、７−ブロモ−２−エトキシメチル−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンと以下の表のボロン酸またはエステルをカップリングした。実施例１５９では生成物を固形物として単離し、エタノールから再結晶化した。残る実施例では、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）によって精製し、続いて以下の表に示す溶剤から再結晶化した。
【０３０６】
実施例１６７では、実施例１４４で述べる方法に従って、クロマトグラフィーの精製に続いて生成物を脱保護した。粗製脱保護生成物をイソプロパノール、次にアセトニトリルから再結晶化して、以下の表に示す生成物を提供する。
【０３０７】
【表２２】
2006513212.tif 000099
【表２３】
2006513212.tif 000100
【０３０８】
【表２４】
2006513212.tif 000101
【表２５】
2006513212.tif 000102
【０３０９】
実施例１７６
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【化７６】
2006513212.tif 000103
パートＡ
パートＡで１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（アミノメチル）ピペリジン（カールセラー（Ｃａｒｃｅｌｌｅｒ）、Ｅ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３９、４８７〜４９３（１９９６））を使用して、実施例１５２〜１５６のパートＡ〜Ｄで述べる方法に従って、７−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロキノリンを処理した。パートＢでは、１，１’−ジエチル−４，４’−ビピリジニウム二臭化物の代わりに１，１’−ジ−ｎ−オクチル−４，４’−ビピリジニウム二臭化物を使用した。パートＣの反応では、トリエチルアミン（１．１当量）を添加した。パートＤでのクロマトグラフィー精製（９５：５のクロロホルム：ＣＭＡで溶出）に続いて、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートを灰色がかった固形物として得た。生成物のごく一部をアセトニトリルから再結晶化し、融点１６９〜１７０℃の白色固形物を提供した。
分析Ｃ24Ｈ31ＢｒＮ4Ｏ3に関する計算値：Ｃ、５７．２６；Ｈ、６．２１；Ｎ、１１．１３。計測結果：Ｃ、５７．３１；Ｈ、６．２９；Ｎ、１１．０７。
【０３１０】
パートＢ
実施例１のパートＨおよびＩで述べる方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートを酸化し、次にアミノ化した。酸化生成物は再結晶化しなかった。実施例１５９〜１６１のパートＣで述べるようにして、アミノ化からの生成物を精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−アミノ−７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートを黄褐色固形物として提供した。
【０３１１】
パートＣ
実施例１１８〜１２１で述べる方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−アミノ−７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１２．７９ｇ、２４．６７ｍｍｏｌ）とピリジン−３−ボロン酸１，３−プロパンジオール環式エステル（４．４２ｇ、２７．１４ｍｍｏｌ）をカップリングした。実施例１２５〜１３５のパートＦで述べるワークアップ手順に従った。粗生成物を酢酸エチルから２回再結晶化して１０．８９ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−｛［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレートを融点１９７〜１９８℃の灰色がかった固形物として提供した。
分析Ｃ29Ｈ36Ｎ6Ｏ3・０．５Ｈ2Ｏに関する計算値：Ｃ、６６．２６；Ｈ、７．１０；Ｎ、１５．９９。計測結果：Ｃ、６６．４７；Ｈ、７．４７；Ｎ、１６．００。
【０３１２】
実施例１７７
２−エトキシメチル−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミントリ塩酸塩
【化７７】
2006513212.tif 000104
無水エタノール中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（９．７１ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸エタノール（１７．６８ｍＬの４．２５Ｍ）を添加して、反応を加熱し２時間還流させた。沈殿物が形成され、反応が周囲温度になるまで置いた。固形物を濾過して単離し、小容量の冷エタノールで洗浄して減圧下で乾燥させ、７．１ｇの２−エトキシメチル−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミントリ塩酸塩を融点＞２５０℃の灰色がかった固形物として提供した。
分析Ｃ24Ｈ28Ｎ6Ｏ・３ＨＣｌ・１．１７Ｈ2Ｏに関する計算値：Ｃ、５２．７０；Ｈ、６．１４；Ｎ、１５．３６。計測結果：Ｃ、５３．１１；Ｈ、６．４８；Ｎ、１５．０７。
【０３１３】
実施例１７８〜１８１
以下の表に示す溶剤中の０．０２〜０．０３Ｍの２−エトキシメチル−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミントリ塩酸塩（１当量）およびトリエチルアミン（５当量）の溶液を４℃に冷却した。以下の表のからの試薬（１当量）を滴下して添加し、反応が周囲温度に暖まるまで置いて２〜２４時間撹拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、得られた溶液を逐次、水、４％炭酸ナトリウム水溶液（２×）、水、および鹹水で洗浄し、次に減圧下で濃縮した。実施例１７８、１７９、および１８１では、残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ＣＭＡで溶出）によって精製し、続いて以下の表に示す溶剤から再結晶化した。実施例１８０では、粗生成物を酢酸エチルから再結晶化した。生成物の構造を表に示す。
【０３１４】
【表２６】
2006513212.tif 000105
【０３１５】
【表２７】
2006513212.tif 000106
【０３１６】
実施例１８２
２−エトキシメチル−７−（ピリジン−３−イル）−１−｛［１−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化７８】
2006513212.tif 000107
クロロホルム（８０ｍＬ）中の２−エトキシメチル−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミントリ塩酸塩（１．０ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３５ｍＬ、９．５０ｍｍｏｌ）の溶液を４℃に冷却した。２−テトラヒドロフロ酸（０．２４３ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメトキシアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．４０１ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を逐次、添加し、反応を２時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析によれば反応は不完全であった。反応を４℃に冷却し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２８３ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応が周囲温度に暖まるまで置いて１６時間撹拌し、次にクロロホルム（１００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を逐次、水（１００ｍＬ）、４％炭酸ナトリウム水溶液（２×１００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、および鹹水（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＦＣによって精製した、続いて酢酸エチルからの再結晶化によって、０．６８ｇの２−エトキシメチル−７−（ピリジン−３−イル）−１−｛［１−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを融点１９１〜１９２℃の白色結晶性固形物として提供した。
分析Ｃ29Ｈ34Ｎ6Ｏ3・０．３Ｈ2Ｏ：に関する計算値Ｃ、６６．９８；Ｈ、６．７１；Ｎ、１６．１６。計測結果：Ｃ、６６．８７；Ｈ、６．７０；Ｎ、１５．７７。
【０３１７】
実施例１８３〜１８６
パートＡ
実施例１のパートＥで述べる方法に従って、７−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロキノリン（３５．２６ｇ、１２３．８ｍｍｏｌ）を１−（３−アミノプロピル）ピロリジン−２−オン（１９．１ｍＬ、１３６．２ｍｍｏｌ）で処理し、４０．８７ｇの１−［３−（７−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イルアミノ）プロピル］ピロリジン−２−オンを黄色固形物として提供した。
【０３１８】
パートＢ
実施例１５２〜１５６のパートＢ、Ｃ、およびＤで述べる方法に従って、１−［３−（７−ブロモ３−ニトロキノリン−４−イルアミノ）プロピル］ピロリジン−２−オンを処理した。３−メトキシプロピオニルクロリドをパートＣで使用して、反応混合物にトリエチルアミン（１．３当量）を添加した。パートＤから得られた粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（逐次、１００：０および９２．５：７．５のクロロホルム：メタノールで溶出される）によって精製し、続いてアセトニトリルから再結晶化した。結晶をアセトニトリルおよびジエチルエーテルで洗浄し、６０℃の真空オーブン内で乾燥させ、１−｛３−［７−ブロモ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝ピロリジン−２−オンを淡灰色の固形物としてを提供した。
【０３１９】
パートＣ
実施例１のパートＨおよびＩで述べる方法に従って、１−｛３−［７−ブロモ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝ピロリジン−２−オンを酸化し、次にアミノ化した。アミノ化からの生成物をイソプロパノール、次にエタノールから再結晶化した。結晶を冷エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、６０℃の真空オーブン内で一晩乾燥させ、１−｛３−［４−アミノ−７−ブロモ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝ピロリジン−２−オンを融点２２８〜２３１℃の白色固形物として提供した。
分析Ｃ20Ｈ24Ｎ5Ｏ2Ｂｒに関する計算値：Ｃ、５３．８２；Ｈ、５．４２；Ｎ、１５．６９。計測結果：Ｃ、５３．４８；Ｈ、５．３７；Ｎ、１５．４５。
【０３２０】
パートＤ
実施例１１８〜１２１で述べる方法に従って、１−｛３−［４−アミノ−７−ブロモ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝ピロリジン−２−オンと以下の表のボロン酸またはエステルをカップリングした。実施例１２５〜１３５のパートＦで述べるワークアップ手順に従った。粗生成物をＨＰＦＣ（１００：００〜７０：３０のクロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）で精製し、続いて以下の表に列挙する溶剤から再結晶化して、表に示す生成物を提供する。
【０３２１】
【表２８】
2006513212.tif 000108
【０３２２】
【表２９】
2006513212.tif 000109
【０３２３】
実施例１８７〜１９０
パートＡ
実施例１のパートＥで述べる方法に従って、実施例１のパートＡ〜Ｄで述べる方法に従って４−ブロモアニリンから調製した６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロキノリン（５０．６２ｇ、１７７．８ｍｍｏｌ）を１−（３−アミノプロピル）ピロリジン−２−オン（２７．５ｍＬ、１９６ｍｍｏｌ）で処理し、６１．４１ｇの１−［３−（６−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イルアミノ）プロピル］ピロリジン−２−オンを固形物として提供した。
【０３２４】
パートＢ
実施例１５２〜１５６のパートＢ、Ｃ、およびＤで述べる方法に従って、１−［３−（６−ブロモ３−ニトロキノリン−４−イルアミノ）プロピル］ピロリジン−２−オンを処理した。パートＣでは塩化３−メトキシプロピオニルを使用した。パートＤで得られた粗生成物をアセトニトリルから再結晶化した。結晶を冷アセトニトリルおよびジエチルエーテルで洗浄し、６０℃の真空オーブン内で乾燥させて、１−｛３−［８−ブロモ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝ピロリジン−２−オンを淡灰色の固形物として提供した。
【０３２５】
パートＣ
実施例１のパートＨおよびＩで述べる方法に従って、１−｛３−［８−ブロモ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝ピロリジン−２−オンを酸化して次にアミノ化した。アミノ化からの生成物をイソプロパノールから２回、再結晶化した。結晶を冷イソプロパノールで洗浄し、６０℃の真空オーブン内で乾燥させ、１−｛３−［４−アミノ−８−ブロモ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝ピロリジン−２−オンを融点１８５〜１８８℃の白色固形物として提供した。
分析Ｃ20Ｈ24Ｎ5Ｏ2Ｂｒに関する計算値：Ｃ、５３．８２；Ｈ、５．４２；Ｎ、１５．６９。観測値：Ｃ、５３．６７；Ｈ、５．２８；Ｎ、１５．４５。
【０３２６】
パートＤ
実施例１１８〜１２１で述べる方法に従って、１−｛３−［４−アミノ−８−ブロモ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝ピロリジン−２−オンと、以下の表のボロン酸またはエステルをカップリングした。反応を加熱して一晩還流した。実施例１２５〜１３１のパートＦで述べるワークアップ手順に従った。実施例１〜３では、粗生成物を以下の表に示す溶剤から再結晶化した。実施例４では、粗生成物をＨＰＦＣTM（１００：００〜７５：２５のクロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）によって精製し、続いて以下の表に列挙される溶剤から再結晶化して、表に示す生成物を提供した。
【０３２７】
【表３０】
2006513212.tif 000110
【０３２８】
【表３１】
2006513212.tif 000111
【０３２９】
実施例１９１
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−アミノ−２−エトキシメチル−７−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化７９】
2006513212.tif 000112
パートＡ
実施例１５２〜１５６のパートＡで述べる方法に従って、４−クロロ−３−ニトロ−７−フェニルキノリン（８．３５ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）を１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（アミノメチル）ピペリジン（７．５４ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）で処理した。粗製固形物を水で磨砕して濾過により単離し、ジエチルエーテルと共に超音波処理して濾過により単離し、４０℃の真空オーブン内で４時間乾燥させ、１２．７８ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−［（３−ニトロ−７−フェニルキノリン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートを融点１５３〜１５４℃の黄色固形物として提供した。
【０３３０】
パートＢ
実施例１５２〜１５６のパートＢ〜Ｄで述べる方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（３−ニトロ−７−フェニルキノリン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートを処理した。パートＢでは、１，１’−ジエチル−４，４’−ジピリジニウム二臭化物の代わりに１，１’−ジ−ｎ−オクチル−４，４’−ジピリジニウム二臭化物を使用した。パートＣでは反応にトリエチルアミン（１．１当量）を添加した。パートＤからの粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（９５：５のクロロホルム：ＣＭＡで溶出）によって精製し、続いてジクロロメタン：ジエチルエーテルから再結晶化してｔｅｒｔ−ブチル４−［（２−エトキシメチル−７−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートを融点１６６〜１６７℃の白色粉末として提供した。
分析Ｃ30Ｈ36Ｎ4Ｏ3に関する計算値：Ｃ、７１．９７；Ｈ、７．２５；Ｎ、１１．１９。観測値：Ｃ、７１．８６；Ｈ、７．２０；Ｎ、１１．１１。
【０３３１】
パートＣ
実施例１のパートＨおよびＩで述べる方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２−エトキシメチル−７−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートを酸化して次にアミノ化した。酸化生成物は再結晶化しなかった。アミノ化からの生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（９０：１０のクロロホルム：ＣＭＡで溶出）によって精製し、続いて酢酸エチルから再結晶化して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−アミノ−２−エトキシメチル−７−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートを融点１９４〜１９５℃の白色粉末として提供した。
分析Ｃ30Ｈ37Ｎ5Ｏ3に関する計算値：Ｃ、６９．８８；Ｈ、７．２３；Ｎ、１３．５８。観測値：Ｃ、６９．８５；Ｈ、７．１６；Ｎ、１３．４３。
【０３３２】
実施例１９２
２−エトキシメチル−７−フェニル−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化８０】
2006513212.tif 000113
実施例１７７で述べる方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−アミノ−２−エトキシメチル−７−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．６４ｇ）を脱保護した。粗製固形物を水（１０ｍＬ）に溶解し、溶液が塩基性になるまで水酸化アンモニウムを添加した。次に混合物をクロロホルム（２×１０ｍＬ）で抽出し、抽出物を合わせて硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリルから再結晶化し、６０℃の真空オーブン内で１６時間乾燥させて、０．２８ｇの２−エトキシメチル−７−フェニル−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを融点１４２〜１４３℃の白色結晶性固形物として提供した。
分析Ｃ25Ｈ29Ｎ5Ｏ・０．５Ｈ2Ｏに関する計算値：Ｃ、７０．７３；Ｈ、７．１２；Ｎ、１６．５０。観測値：Ｃ、７０．５８；Ｈ、７．２４；Ｎ、１６．６１。
【０３３３】
実施例１９３〜１９５
実施例１７７で述べる方法に従って、２−エトキシメチル−７−フェニル−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン二塩酸塩を調製した。ジクロロメタン（３５ｍＬ）中の２−エトキシメチル−７−フェニル−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン二塩酸塩（１．０ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１４ｍＬ、８．２０ｍｍｏｌ）の溶液を４℃に冷却した。以下の表の試薬（２．０５ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、反応が周囲温度に暖まるまで置いて１〜３時間撹拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、得られた溶液を逐次、水、４％炭酸ナトリウム水溶液（２×）、水、および鹹水で洗浄し、次に減圧下で濃縮した。粗生成物を以下の表に列挙する溶剤から再結晶化し、表に示す化合物を提供した。
【０３３４】
【表３２】
2006513212.tif 000114
【０３３５】
【表３３】
2006513212.tif 000115
【０３３６】
実施例１９６〜１９８
パートＡ
実施例１２５〜１３５のパートＡで述べる方法に従って、４−クロロ−３−ニトロ−７−フェニルキノリン（６．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）を２−フェノキシエチルアミン（３．１８ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）で処理した。粗製固形物を水（１００ｍＬ）で磨砕して、濾過により単離して、ジエチルエーテルと共に超音波処理し、濾過により単離して４０℃の真空オーブン内で２時間乾燥させ、８．１２ｇの（３−ニトロ−７−フェニルキノリン−４−イル）−（２−フェノキシエチル）アミンを黄色固形物として提供した。
【０３３７】
パートＢ
メタノール（１５０ｍＬ）中の（３−ニトロ−７−フェニルキノリン−４−イル）−（２−フェノキシエチル）アミン（７．２５ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）の溶液を炭素上の５％白金（０．８４ｇ）を装入したパール容器に入れ、反応を水素圧力（５０ｐｓｉ、３．４×１０5Ｐａ）下に３時間置いた。反応混合物をセライト（ＣＥＬＩＴＥ）濾過助剤を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮してトルエン（２×２５ｍＬ）に溶解し、減圧下で濃縮して、Ｎ4−（２−フェノキシエチル）−７−フェニルキノリン−３，４−ジアミンを黄色半固形物として提供した。
【０３３８】
パートＣ
実施例１２５〜１３５のパートＣで述べる方法の変法に従った。ジクロロメタン中のパートＢからの材料およびトリエチルアミン（１当量）の０．２Ｍ溶液を以下の表に示す酸塩化物（１当量）で処理した。
【０３３９】
パートＤ
実施例１５２〜１５６のパートＤで述べる方法に従って、パートＣからの材料を環化した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（９５：５のクロロホルム：ＣＭＡで溶出）によって精製し、続いて酢酸エチルまたは酢酸エチル：ジエチルエーテルから再結晶化して、以下の生成物を提供した。
【０３４０】
実施例１９６：２−シクロプロピルメチル−１−（２−フェノキシエチル）−７−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを融点１７５〜７６℃の白色粉末として得た。分析Ｃ28Ｈ25Ｎ3Ｏに関する計算値：Ｃ、８０．１６；Ｈ、６．０１；Ｎ、１０．０２。観測値：Ｃ、７９．８７；Ｈ、５．９２；Ｎ、９．８５。
【０３４１】
実施例１９７：２−エトキシメチル−１−（２−フェノキシエチル）−７−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを融点１３７〜１３８℃の黄色結晶性固形物として得た。分析Ｃ27Ｈ25Ｎ3Ｏ2に関する計算値：Ｃ、７６．５７；Ｈ、５．９５；Ｎ、９．９２。観測値：Ｃ、７６．６０；Ｈ、６．１０；Ｎ、９．６６。
【０３４２】
実施例１９８：２−（４−メトキシベンジル）−１−（２−フェノキシエチル）−７−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを融点２０５〜２０６℃の白色結晶性粉末として得た。分析Ｃ32Ｈ27Ｎ3Ｏ2に関する計算値：Ｃ、７９．１５；Ｈ、５．６０；Ｎ、８．６５。観測値：Ｃ、７８．８７；Ｈ、５．６５；Ｎ、８．６０。
【０３４３】
パートＥ
実施例１のパートＨおよびＩで述べる方法に従って、パートＤからの材料を酸化して次にアミノ化した。酸化生成物は再結晶化しなかった。アミノ化からの生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（９５：５または９０：１０のクロロホルム：ＣＭＡで溶出）によって精製し、続いて酢酸エチルから再結晶化して、以下の表に示す生成物を提供した。
【０３４４】
【表３４】
2006513212.tif 000116
【０３４５】
【表３５】
2006513212.tif 000117
【０３４６】
実施例１９９
Ｎ−｛４−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−７−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝メタンスルホンアミド
【化８１】
2006513212.tif 000118
パートＡ
窒素雰囲気下で、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−アミノブチル）カルバメート（１３．８ｇ、７３．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５．３ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）溶液を０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（６．３ｍＬ、８１ｍｍｏｌ）を添加し、反応が周囲温度に暖まるまで置いて一晩撹拌した。酢酸水溶液（２００ｍＬの１０％）を添加した。次に有機層を分離して、水（２００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、および鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、１８．９ｇのｔｅｒｔ−ブチル［４−（メタンスルホニルアミノ）ブチル］カルバメートを灰色がかった固形物として提供した。
【０３４７】
パートＢ
エタノール（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［４−（メタンスルホニルアミノ）ブチル］カルバメート（１８．９ｇ、７１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、エタノール中の塩酸溶液を添加し、反応を１００℃で２時間加熱した。溶剤を減圧下で除去した。得られた油に、ジクロロメタン：ヘキサンの混合物を添加して減圧下で除去し、この工程を数回繰り返した。残留物を真空下で３日間乾燥させ、１４．３ｇのＮ−（４−アミノブチル）メタンスルホンアミド塩酸塩を黄褐色固形物として提供した。
【０３４８】
パートＣ
ＮＭＰ（８０ｍＬ）中の４−クロロ−３−ニトロ−７−フェニルキノリン（３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．０ｇ、７９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ−（４−アミノブチル）メタンスルホンアミド塩酸塩（７．８ｇ、３９ｍｍｏｌ）を添加して、反応を周囲温度で一晩撹拌した。得られた溶液を水（３５０ｍＬ）中に注いで固形物を形成し、それを濾過により単離して水で洗浄し、風乾してアセトニトリルから再結晶化し、１２．０ｇのＮ−［４−（３−ニトロ−７−フェニルキノリン−４−イルアミノ）ブチル］メタンスルホンアミドを黄色いプレートとして提供した。
【０３４９】
パートＤ
実施例１２５〜１３５のパートＢで述べる方法を使用して、Ｎ−［４−（３−ニトロ−７−フェニルキノリン−４−イルアミノ）ブチル］メタンスルホンアミド（１２．０ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）をＮ−［４−（３−アミノ−７−フェニルキノリン−４−イルアミノ）ブチル］メタンスルホンアミドに変換し、それを褐色固形物として単離した。
【０３５０】
パートＥ
実施例９のパートＡで述べる方法に従って、パートＤからの材料を処理した。粗生成物をメチルエチルケトンから再結晶化し、次にシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（９５：５〜７５：２５のクロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出し、１００：０〜９５：５のアセトン：メタノール勾配で溶出する）によって２回精製した。
【０３５１】
パートＦ
実施例１のパートＨおよびＩで述べる方法に従って、Ｎ−｛４−［２−（２−メトキシエチル）−７−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝メタンスルホンアミドを酸化して次にアミノ化した。双方の反応をクロロホルム中で実施した。酸化生成物を５：１アセトニトリル：酢酸エチルから再結晶化し、真空下において４５℃で一晩乾燥させた。アミノ化生成物をアセトニトリルから再結晶化し、７０℃の真空オーブン内で乾燥させ、Ｎ−｛４−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−７−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝メタンスルホンアミドを融点２０１〜２０２℃の白色固形物として提供した。
分析Ｃ24Ｈ29Ｎ5Ｏ3Ｓに関する計算値：Ｃ、６１．６５；Ｈ、６．２５；Ｎ、１４．９８。観測値：Ｃ、６１．５５；Ｈ、６．１１；Ｎ、１５．０１。
【０３５２】
実施例２００
Ｎ−［２−（４−アミノ−７−フェニル−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］メタンスルホンアミド
【化８２】
2006513212.tif 000119
パートＡ
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン（９．３ｍＬ、８８．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．０ｍＬ、３５．５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の４−クロロ−３−ニトロ−７−フェニルキノリン（５．０６ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）の溶液を４５分間かけて添加し、次に反応が周囲温度に暖まるまで置いた。溶液を逐次、水（２×１００ｍＬ）および鹹水（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮し、Ｎ1−（３−ニトロ−７−フェニルキノリン−４−イル）−２−メチルプロパン−１，２−ジアミンをオレンジ色の固形物として提供した。
【０３５３】
パートＢ
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中のＮ1−（３−ニトロ−７−フェニルキノリン−４−イル）−２−メチルプロパン−１，２−ジアミン（５．８５ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）溶液を０℃に冷却した。トリエチルアミン（３．６ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸無水物（３．０３、１７．４ｍｍｏｌ）を逐次添加した。反応が周囲温度に暖まるまで置いて、２時間撹拌した。追加的なメタンスルホン酸無水物（０．７６ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応を一晩撹拌した。沈殿物が存在し、濾過により単離して水で洗浄し、７５℃において高真空下で２時間乾燥させた。濾液を逐次、水（２×１００ｍＬ）および鹹水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、ジクロロエタンから再結晶化した。２つの固形物を合わせて、５．２６ｇのＮ−［１，１−ジメチル−２−（３−ニトロ−７−フェニルキノリン−４−イルアミノ）エチル］メタンスルホンアミドを黄色粉末として提供した。
【０３５４】
パートＣ
実施例１２５〜１３５のパートＢで述べる方法を使用して、Ｎ−［１，１−ジメチル−２−（３−ニトロ−７−フェニルキノリン−４−イルアミノ）エチル］メタンスルホンアミド（５．２６ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を４．５３ｇのＮ−［２−（３−アミノ−７−フェニルキノリン−４−イルアミノ）−１，１−ジメチルエチル］メタンスルホンアミドに変換し、それを黄みがかったオレンジ色の固形物として単離した。
【０３５５】
パートＤ
実施例１のパートＧで述べる方法に従って、Ｎ−［２−（３−アミノ−７−フェニルキノリン−４−イルアミノ）−１，１−ジメチルエチル］メタンスルホンアミド（２．２０ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）をトリメチルオルトブチレート（０．９０ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）で処理した。９２．５：７．５のジクロロメタン：メタノールで溶出してクロマトグラフィー精製を実施し、１．８ｇのＮ−［２−（７−フェニル−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］メタンスルホンアミドを黄褐色固形物として提供した。
【０３５６】
パートＥ
実施例１のパートＨおよびＩで述べる方法に従って、Ｎ−［２−（７−フェニル−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］メタンスルホンアミドを酸化して次にアミノ化した。酸化反応をクロロホルム中で実施し、生成物は再結晶化しなかった。アミノ化からの生成物をエタノールから再結晶化し、濾過により単離した。固形物をアセトニトリルから再結晶化し、結晶をジクロロメタン：メタノールに溶解し、減圧下で濃縮し、６０℃において高真空下で乾燥させ、Ｎ−［２−（４−アミノ−７−フェニル−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］メタンスルホンアミドを融点１３５〜１４１℃の白色結晶性固形物として提供した。
分析Ｃ24Ｈ29Ｎ5Ｏ2Ｓに関する計算値：Ｃ、６３．８３；Ｈ、６．４７；Ｎ、１５．５１。観測値：Ｃ、６３．４８；Ｈ、６．８０；Ｎ、１５．３４。
【０３５７】
実施例２０１
Ｎ−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル−７−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］メタンスルホンアミド
【化８３】
2006513212.tif 000120
パートＡ
実施例１２５〜１３５のパートＣで述べる方法の変法を使用して、Ｎ−［１，１−ジメチル−２−（３−アミノ−７−フェニルキノリン−４−イルアミノ）エチル］メタンスルホンアミド（２．３３ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）を塩化エトキシアセチル（０．７２ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）で処理した。トリエチルアミン（１．５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を反応に添加し、それを一晩撹拌した。
【０３５８】
パートＢ
無水トルエン（１００ｍＬ）中のパートＡからの材料およびトリエチルアミン（１．５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）の溶液を加熱して一晩還流した。次に溶剤を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を逐次、１％炭酸ナトリウム水溶液（２×１００ｍＬ）および鹹水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（９５：５のジクロロメタン：メタノールで溶出）によって精製し、２．０７ｇのＮ−［２−（２−エトキシメチル−７−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］メタンスルホンアミドを黄色固形物として提供した。
【０３５９】
パートＣ
実施例１のパートＨおよびＩで述べる方法に従って、Ｎ−［２−（２−エトキシメチル−７−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］メタンスルホンアミドを酸化して次にアミノ化した。酸化反応をクロロホルム中で実施して、生成物は再結晶化しなかった。アミノ化からの生成物をアセトニトリルから再結晶化し、結晶をジクロロメタン：メタノールに溶解し、減圧下で濃縮して真空オーブン内で乾燥させ、Ｎ−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル−７−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］メタンスルホンアミドを融点２３９〜２４２℃の白色粉末として提供した。
分析Ｃ24Ｈ29Ｎ5Ｏ2Ｓ・０．３Ｈ2Ｏに関する計算値：Ｃ、６０．９４；Ｈ、６．３１；Ｎ、１４．８１。観測値：Ｃ、６０．９１；Ｈ、６．０３；Ｎ、１４．７１。
【０３６０】
実施例２０２
シクロヘキサンＮ−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル−７−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］カルボキサミド
【化８４】
2006513212.tif 000121
パートＡ
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のＮ1−（３−ニトロ−７−フェニルキノリン−４−イル）−２−メチルプロパン−１，２−ジアミン（３．５６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。トリエチルアミン（３．０ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）および塩化シクロヘキサンカルボニル（１．５５ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を逐次添加した。反応が周囲温度に暖まるまで置いて、２時間撹拌した。反応を逐次、水（２×１００ｍＬ）および鹹水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（６５：３５のヘキサン：酢酸エチルで溶出）によって精製し、３．３３ｇのシクロヘキサンＮ−［１，１−ジメチル−２−（３−ニトロ−７−フェニルキノリン−４−イルアミノ）エチル］カルボキサミドを黄色固形物として提供した。
【０３６１】
パートＢ
実施例１２５〜１３５のパートＢで述べる方法を使用して、シクロヘキサンＮ−［１，１−ジメチル−２−（３−ニトロ−７−フェニルキノリン−４−イルアミノ）エチル］カルボキサミド（３．３３ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）を３．０６ｇのシクロヘキサンＮ−［２−（３−アミノ−７−フェニルキノリン−４−イルアミノ）−１，１−ジメチルエチル］カルボキサミドに変換し、それをオレンジ色の固形物として単離した。
【０３６２】
パートＣ
実施例２０１のパートＡ〜Ｃで述べる方法に従って、シクロヘキサンＮ−［２−（３−アミノ−７−フェニルキノリン−４−イルアミノ）−１，１−ジメチルエチル］カルボキサミドを処理した。アミノ化からの生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（９２．５：７．５のジクロロメタン：メタノールで溶出）によって精製し、続いてイソプロパノールから再結晶化した。結晶をジクロロメタン：メタノールに溶解し、減圧下で濃縮し、６５℃において高真空下で２日間乾燥させ、シクロヘキサンＮ−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル−７−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］カルボキサミドを融点１９５〜１９８℃の白色粉末として提供した。
分析Ｃ30Ｈ37Ｎ5Ｏ2・０．２５Ｈ2Ｏに関する計算値：Ｃ、７１．４７；Ｈ、７．５０；Ｎ、１３．８９。観測値：Ｃ、７１．４９；Ｈ、７．５４；Ｎ、１３．８８。
【０３６３】
実施例２０３
Ｎ−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル−７−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−Ｎ’−シクロヘキシル尿素
【化８５】
2006513212.tif 000122
パートＡ
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のＮ1−（３−ニトロ−７−フェニルキノリン−４−イル）−２−メチルプロパン−１，２−ジアミン（３．５６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。シクロヘキシルイソシアナート（３．００ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌ）を１日かけて添加し、反応を周囲温度で３日間撹拌した。溶剤を減圧下で除去した。キシレン（３ｃ×１００ｍＬ）を添加して減圧下で除去し、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−［１，１−ジメチル−２−（３−ニトロ−７−フェニルキノリン−４−イルアミノ）エチル］尿素を黄色固形物として提供した。
【０３６４】
パートＢ
実施例１２５〜１３５のパートＢで述べる方法を使用して、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−［１，１−ジメチル−２−（３−ニトロ−７−フェニルキノリン−４−イルアミノ）エチル］尿素（４．８８ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を４．３５ｇのＮ−［２−（３−アミノ−７−フェニルキノリン−４−イルアミノ）−１，１−ジメチルエチル］−Ｎ’−シクロヘキシル尿素に変換し、それをオレンジ色の粉末として単離した。
【０３６５】
パートＣ
実施例２０１のパートＡ〜Ｃで述べる方法にに従って、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−［２−（３−アミノ−７−フェニルキノリン−４−イルアミノ）−１，１−ジメチルエチル］尿素を処理した。アミノ化からの生成物をエタノールから２回、再結晶化した。結晶をジクロロメタンに溶解し、得られた溶液を逐次、水（２×）および鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、６５℃において高真空下で２日間乾燥させ、Ｎ−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル−７−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−Ｎ’−シクロヘキシル尿素を融点１５２〜１５６℃の灰色がかった粉末として提供した。
分析Ｃ30Ｈ38Ｎ6Ｏ2に関する計算値：Ｃ、７０．０１；Ｈ、７．４４；Ｎ、１６．３３。観測値：Ｃ、６９．７８；Ｈ、７．６３；Ｎ、１６．２４。
【０３６６】
実施例２０４
１−［３−（４−アミノ−７−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）プロピル］ピロリジン−２−オン
【化８６】
2006513212.tif 000123
パートＡ
実施例１のパートＥで述べる方法に従って、４−クロロ−３−ニトロ−７−フェニルキノリン（３．５１ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を１−（３−アミノプロピル）ピロリジン−２−オン（２．３ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）で処理し、４．２３ｇの１−［３−（３−ニトロ−７−フェニルキノリン−４−イルアミノ）プロピル］ピロリジン−２−オンを黄色固形物として提供した。
【０３６７】
パートＢ
実施例１５２〜１５６のパートＢで述べる方法を使用して、１−［３−（３−ニトロ−７−フェニルキノリン−４−イルアミノ）プロピル］ピロリジン−２−オン（４．２５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を３．６６ｇの１−［３−（３−アミノ−７−フェニルキノリン−４−イルアミノ）プロピル］ピロリジン−２−オンに変換し、それを褐色固形物として得た。パートＢでは、１，１’−ジエチル−４，４’−ジピリジニウム二臭化物の代わりに１，１’−ジ−ｎ−オクチル−４，４’−ジピリジニウム二臭化物を使用した。
【０３６８】
パートＣ
無水トルエン（６５ｍＬ）および１，２−ジクロロエタン（３５ｍＬ）中の１−［３−（３−アミノ−７−フェニルキノリン−４−イルアミノ）プロピル］ピロリジン−２−オン（３．５９ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）およびピリジン塩酸塩（５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、オルトギ酸トリエチル（２．５０ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を添加して、反応を加熱して窒素雰囲気下で一晩還流した。次に溶液を飽和炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄した。水性層をジクロロメタン（２×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機画分を鹹水（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。得られた固形物をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を添加して固形物を形成し、それを濾過により単離して６０℃の真空オーブン内で乾燥させ、２．５１ｇの淡褐色固形物を提供した。生成物の一部を２５：７５酢酸エチル：ヘプタンから再結晶化し、６０℃の真空オーブン内で乾燥させ、１−［３−（７−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）プロピル］ピロリジン−２−オンを融点１３８〜１４１℃の淡褐色固形物として提供した。
分析Ｃ23Ｈ22Ｎ4Ｏに関する計算値：Ｃ、７４．５７；Ｈ、５．９９；Ｎ、１５．１２。観測値：Ｃ、７４．４５；Ｈ、６．１７；Ｎ、１５．０６。
【０３６９】
パートＤ
実施例１のパートＨおよびＩで述べる方法に従って、１−［３−（７−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）プロピル］ピロリジン−２−オンを酸化して次にアミノ化した。アミノ化からの生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（１００：０〜７０：３０のクロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）によって２回精製した。得られた固形物をジエチルエーテルで洗浄し、アセトニトリルから再結晶化して、６０℃の真空オーブン内で乾燥させ、１−［３−（４−アミノ−７−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）プロピル］ピロリジン−２−オンを融点２０１〜２０４℃の淡褐色固形物として提供した。
分析Ｃ23Ｈ23Ｎ5Ｏに関する計算値：Ｃ、７１．６７；Ｈ、６．０１；Ｎ、１８．１７。観測値：Ｃ、７１．６４；Ｈ、５．９５；Ｎ、１８．４８。
【０３７０】
実施例２０５
１−［３−（４−アミノ−２−エトキシメチル−７−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）プロピル］ピロリジン−２−オン
【化８７】
2006513212.tif 000124
パートＡ
実施例１５２〜１５６のパートＣおよびＤで述べる方法に従って、１−［３−（３−アミノ−７−フェニルキノリン−４−イルアミノ）プロピル］ピロリジン−２−オン（２．２１ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）を塩化エトキシアセチル（０．９５ｍＬ、８．７６ｍｍｏｌ）で処理した。パートＣではトリエチルアミン（８．６ｍｍｏｌ）を添加した。パートＤからの生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（アセトン、次に９５：５〜９０：１０のクロロホルム：メタノール勾配で溶出）によって精製し、１．４９ｇの１−［３−（２−エトキシメチル−７−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）プロピル］ピロリジン−２−オンを褐色固形物として提供した。
【０３７１】
パートＢ
実施例１のパートＨおよびＩで述べる方法に従って、１−［３−（２−エトキシメチル−７−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）プロピル］ピロリジン−２−オンを酸化して次にアミノ化した。アミノ化からの生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（（１００：０〜７５：２５のクロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）によって精製し、続いてアセトニトリルから再結晶化して、６０℃の真空オーブン内で乾燥させ、１−［３−（４−アミノ−２−エトキシメチル−７−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）プロピル］ピロリジン−２−オンを融点１９９〜２０３℃の淡褐色固形物として提供した。
分析Ｃ26Ｈ29Ｎ5Ｏ2に関する計算値：Ｃ、７０．４１；Ｈ、６．５９；Ｎ、１５．７９。観測値：Ｃ、７０．０４；Ｈ、６．５５；Ｎ、１５．５５。
【０３７２】
実施例２０６
１−｛３−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−７−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝ピロリジン−２−オン
【化８８】
2006513212.tif 000125
実施例２０４のパートＡで述べる方法を使用して、１−［３−（３−アミノ−７−フェニルキノリン−４−イルアミノ）プロピル］ピロリジン−２−オン（１．１９ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を塩化３−メトキシプロピオニル（０．４５ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）で処理して１−｛３−［２−（２−メトキシエチル）−７−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝ピロリジン−２−オンを得て、それを実施例１のパートＨおよびＩで述べる方法に従って酸化し次にアミノ化した。アミノ化からの生成物をアセトニトリルから２回、再結晶化し、６０℃の真空オーブン内で乾燥させて、１−｛３−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−７−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝ピロリジン−２−オンを融点１８７〜１９１℃の淡褐色固形物として提供した。
分析Ｃ26Ｈ29Ｎ5Ｏ2・０．１３Ｈ2Ｏに関する計算値：Ｃ、７０．０５；Ｈ、６．６１；Ｎ、１５．７１。観測値：Ｃ、６９．６６；Ｈ、６．７３；Ｎ、１５．８２。
【０３７３】
実施例２０７〜２４３
実施例２０〜６５で述べる手順に従って、７−ブロモ−２−エトキシメチル−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンと、適切なボロン酸またはボロン酸エステルをカップリングし、次に上述の手順に従って分取ＨＰＬＣによって精製した。以下の表は、各実施例で得られた化合物の構造、および単離トリフルオロ酢酸塩の観察された正確な質量を示す。
【０３７４】
【表３６】
2006513212.tif 000126
【表３７】
2006513212.tif 000127
【表３８】
2006513212.tif 000128
【表３９】
2006513212.tif 000129
【０３７５】
実施例２４４〜３２３
クロロホルム（２ｍＬ）中の２−エトキシメチル−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミントリ塩酸塩（３０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４８ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ、４．８当量）の溶液を含有する試験管に、以下の表の試薬（０．０６４ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。試験管に栓をして、周囲温度で振盪機に一晩載せた。次に１滴の脱イオン水を各試験管に添加し、溶剤を真空遠心分離によって除去した。実施例３２３では、栓をした試験管を砂浴中で６０℃に一晩加熱し、次にリチウムトリフルオロメタンスルホンイミド（３ｍｇ）を添加し、続いてさらに４時間振盪した。上述の方法に従って、生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。以下の表は、各実施例で使用した試薬、得られる化合物の構造、単離トリフルオロ酢酸塩の観察された正確な質量を示す。
【０３７６】
【表４０】
2006513212.tif 000130
【表４１】
2006513212.tif 000131
【表４２】
2006513212.tif 000132
【表４３】
2006513212.tif 000133
【表４４】
2006513212.tif 000134
【表４５】
2006513212.tif 000135
【表４６】
2006513212.tif 000136
【表４７】
2006513212.tif 000137
【表４８】
2006513212.tif 000138
【０３７７】
実施例３２３〜３３１
実施例２００のパートＣおよび実施例２０１のパートＡ〜Ｃで述べる方法に従って、１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−エトキシメチル−７−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンをＮ1−（３−ニトロ−７−フェニルキノリン−４−イル）−２−メチルプロパン−１，２−ジアミンから調製した。クロロホルム（２ｍＬ）中の１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−エトキシメチル−７−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１８ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を含有する試験管に、以下の表の試薬（０．０５１〜０．０５８ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。試験管に栓をして、周囲温度で一晩振盪機に載せた。実施例３２４および３２７では、次に試験管を砂浴中で２時間５０℃に加熱した。その他の反応に水酸化アンモニウム（２滴）を添加し、振盪機上に戻した。溶剤を真空遠心分離によって除去し、上述の方法に従って生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。以下の表は、各実施例で使用した試薬、得られる化合物の構造、単離トリフルオロ酢酸塩の観察された正確な質量を示す。
【０３７８】
【表４９】
2006513212.tif 000139
【表５０】
2006513212.tif 000140
【０３７９】
実施例３３２〜３６２
パートＡ
実施例１７７で述べる方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−アミノ−７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１１．８３ｇ、２２．８２ｍｍｏｌ）を処理し、９．７３ｇの７−ブロモ−２−エトキシメチル−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン二塩酸塩を融点＞３００℃の白色結晶性固形物として提供した。
【０３８０】
パートＢ
実施例１７８〜１８１で述べる方法使用して、７−ブロモ−２−エトキシメチル−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン二塩酸塩（４．９５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）をメタンスルホン酸無水物（１．７６ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）で処理した。反応はジクロロメタン（１５０ｍＬ）中で実施した。クロマトグラフィー精製（１００：０〜９０：１０のクロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）に続いて、生成物を酢酸エチルから再結晶化し、２．３７ｇの７−ブロモ−２−エトキシメチル−１−｛［１−（メタンスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを融点２３３〜２３４℃の白色結晶性固形物として提供した。
分析Ｃ20Ｈ26ＢｒＮ5Ｏ3Ｓに関する計算値：Ｃ、４７．８７；Ｈ、５．３４；Ｎ、１３．９６。観測値：Ｃ、４８．１４；Ｈ、５．２８；Ｎ、１３．５６。
【０３８１】
パートＣ
実施例２０〜６５で述べる手順に従って、７−ブロモ−２−エトキシメチル−１−｛［１−（メタンスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンと、適切なボロン酸またはボロン酸エステルをカップリングした。上述の方法に従って、生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。以下の表は、各実施例で使用した試薬、得られる化合物の構造、単離トリフルオロ酢酸塩の観察された正確な質量を示す。
【０３８２】
【表５１】
2006513212.tif 000141
【表５２】
2006513212.tif 000142
【表５３】
2006513212.tif 000143
【０３８３】
実施例３６３
２−エトキシメチル−１−｛２−［２−（メタンスルホニル）エトキシ］−２−メチルプロピル｝−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化８９】
2006513212.tif 000144
パートＡ
無水ＴＨＦ（５７ｍＬ）中のメチルビニルスルホン（３．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）および１−（７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（５．４ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液を窒素でパージし、固形水素化ナトリウム（ミネラル油中の６０％分散体として入手できる、５７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応を周囲温度で７０分間撹拌し、その時点でＨＰＬＣによる分析は生成物と出発原料との比率が３：１であることを示唆した。反応混合物を別の実験からの材料と合わせ、水（１００ｍＬ）を添加した。水性層を分離して、酢酸エチル（１００ｍＬ、５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（９５：５のジクロロメタン：メタノールで溶出）によって精製し、７−ブロモ−２−エトキシメチル−１−｛２−［２−（メタンスルホニル）エトキシ］−２−メチルプロピル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを提供した。
【０３８４】
パートＢ
実施例１のパートＨで述べた方法の変法を使用して、７−ブロモ−２−エトキシメチル−１−｛２−［２−（メタンスルホニル）エトキシ］−２−メチルプロピル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（３．６５ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）を３−クロロペルオキシ安息香酸（２．２ｇの純度６０％の材料、７．５３ｍｍｏｌ）で酸化した。反応をクロロホルム（３８ｍＬ）中で実施し、１時間進行させた。粗生成物を精製することなく使用した。
【０３８５】
パートＣ
実施例１のパートＩで述べる方法に従って、パートＢからの材料をアミノ化した。粗生成物をアセトニトリル（３５ｍＬ）から再結晶化し、結晶を濾過により単離して、アセトニトリルで洗浄し、６５℃において真空下で４時間乾燥させ、７−ブロモ−２−エトキシメチル−１−｛２−［２−（メタンスルホニル）エトキシ］−２−メチルプロピル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを融点１９８〜２０１℃の金色の結晶性プレートとして提供した。
分析Ｃ20Ｈ27ＢｒＮ4Ｏ4Ｓに関する計算値：Ｃ、４８．１０；Ｈ、５．４５；Ｎ、１１．２２。観測値：Ｃ、４７．９６；Ｈ、５．３４；Ｎ、１１．２０。
【０３８６】
パートＤ
実施例１のパートＪで述べた方法に従って、７−ブロモ−２−エトキシメチル−１−｛２−［２−（メタンスルホニル）エトキシ］−２−メチルプロピル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）と、ピリジン−３−ボロン酸１，３−プロパンジオール環式エステル（０．４７ｇ、２．９ｍｍｏｌ）をカップリングした。実施例１２５〜１３５のパートＦで使用したワークアップ手順に従った。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（逐次、９５：５および９０：１０のジクロロメタン：メタノールで溶出）によって精製し、続いてアセトニトリル（５２ｍＬ／ｇ）から再結晶化した。結晶を濾過により単離して、アセトニトリルで洗浄し、６５℃において真空下で４時間乾燥させ、０．７０ｇの２−エトキシメチル−１−｛２−［２−（メタンスルホニル）エトキシ］−２−メチルプロピル｝−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを融点２０２〜２０４℃の白色結晶性プレートとして提供した。
分析Ｃ25Ｈ31Ｎ5Ｏ4Ｓに関する計算値：Ｃ、６０．３４；Ｈ、６．２８；Ｎ、１４．０７。観測値：Ｃ、６０．１９；Ｈ、６．４５；Ｎ、１４．０２。
【０３８７】
実施例３６４
２−エトキシメチル−１−｛２−［２−（メタンスルホニル）エトキシ］−２−メチルプロピル｝−７−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化９０】
2006513212.tif 000145
実施例１のパートＪで述べた方法に従って、７−ブロモ−２−エトキシメチル−１−｛２−［２−（メタンスルホニル）エトキシ］−２−メチルプロピル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）と、ピリジン−５−メトキシ−３−ボロン酸ピナコールエステル（０．６３ｇ、２．７ｍｍｏｌ）をカップリングした。実施例１２５〜１３５のパートＦで使用したワークアップ手順に従った。粗生成物をＨＰＦＣ（９９：１〜８５：１５のジクロロメタン：メタノール勾配で溶出）によって精製し、続いて酢酸エチルで磨砕した。結晶濾過により単離し、６５℃において真空下で４時間乾燥させ、０．１ｇの２−エトキシメチル−１−｛２−［２−（メタンスルホニル）エトキシ］−２−メチルプロピル｝−７−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを融点１８６〜１８８℃の白色粉末として提供した。
分析Ｃ26Ｈ33Ｎ5Ｏ5Ｓに関する計算値：Ｃ、５９．１８；Ｈ、６．３０；Ｎ、１３．２７。観測値：Ｃ、５８．９６；Ｈ、６．６４；Ｎ、１３．０９。
【０３８８】
実施例３６５
ジメチル４−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブタン−１−スルホンアミド
【化９１】
2006513212.tif 000146
パートＡ
実施例１のパートＥで述べる方法の変法を使用して、７−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロキノリン（２０．０ｇ、６９．６ｍｍｏｌ）を４−アミノ−１−ブタノール（６．９ｍＬ、７６．５ｍｍｏｌ）で処理した。４−アミノ−１−ブタノールの添加を周囲温度で実施した。生成物、４−（７−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イルアミノ）ブタン−１−オール（２１．１ｇ）を黄色固形物として単離し、精製することなく使用した。
【０３８９】
パートＢ
ジクロロメタン（２２０ｍＬ）中の４−（７−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イルアミノ）ブタン−１−オール（２０．７５ｇ、６１．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を０℃に冷却し、塩化チオニル（４．９０ｍＬ、６７．１ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下して添加した。反応を０℃で５分間撹拌し、周囲温度に暖まるまで置いて一晩撹拌した。重炭酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬの５０％）を緩慢に添加した。水性層を分離して、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、オレンジ色の半固形物を得た。ＬＣＭＳによる分析は、出発原料の存在を示唆し、半固形物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解して、上述のようにして塩化チオニル（３．０ｍＬ）で処理した。ワークアップ手順に続いて、粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（１００：０〜９５：５のジクロロメタン：メタノール勾配で溶出）によって精製し、８．３ｇの（７−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イル）−（４−クロロブチル）アミンを黄色固形物として提供した。
【０３９０】
パートＣ
メタノール（２５０ｍＬ）中の（７−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イル）−（４−クロロブチル）アミン（８．０５ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を０℃に冷却し、ヒドロ亜硫酸ナトリウム（１９．５ｇ、１１２ｍｍｏｌ）水溶液（８０ｍＬ）を３０分間かけて滴下して添加した。反応を周囲温度で２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（３００ｍＬ）と重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬの５０％）の間で分離した。水性層を分離して、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、７．２５ｇの粗製７−ブロモ−Ｎ4−（４−クロロブチル）キノリン−３，４−ジアミンを淡褐色の半固形物として提供した。
【０３９１】
パートＤ
実施例１２５〜１３５のパートＣで述べる方法の変法を使用して、７−ブロモ−Ｎ4−（４−クロロブチル）キノリン−３，４−ジアミン（７．２５ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を塩化エトキシアセチル（２．７６ｍＬ、２４．３ｍｍｏｌ）で処理した。反応を１時間撹拌した後、減圧下で濃縮し、Ｎ−［７−ブロモ−４−（４−クロロブチルアミノ）キノリン−３−イル］−２−エトキシアセトアミド塩酸塩を黄色固形物として提供した。
【０３９２】
パートＥ
エタノール（１００ｍＬ）中のパートＤからの材料の懸濁液に、水酸化ナトリウム水溶液（１６．６ｍＬの２Ｍ、３３．２ｍｍｏｌ）を添加して、反応を６０℃で３０分間加熱し、６０℃で１時間撹拌した。反応が周囲温度になるまで置いて、次に減圧下で濃縮した。残留物を水（１５０ｍＬ）とジクロロメタン（３００ｍＬ）の間で分離した。水性層を分離して、ジクロロメタン（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を鹹水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（２０：８０〜１００：０の酢酸エチル：クロロホルム勾配で溶出）によって精製し、４．４６ｇの７−ブロモ−１−（４−クロロブチル）−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを黄褐色固形物として提供した。
【０３９３】
パートＦ
撹拌されるＤＭＦ（６５ｍＬ）中の７−ブロモ−１−（４−クロロブチル）−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（５．３７ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、チオ酢酸カリウム（１．７０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を一度に添加して、反応を周囲温度で２１時間撹拌した。ＤＭＦを減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン（３００ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）の間で分離した。有機層を分離して鹹水（１２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して濃縮し、６．０９ｇのチオ酢酸Ｓ−［４−（７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］エステルを褐色固形物として提供した。
【０３９４】
パートＧ
メタノール（４５ｍＬ）中のチオ酢酸Ｓ−［４−（７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］エステル（１．９３ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素を吹き込んで、次にナトリウムメトキシド（２．５ｍＬのメタノール中２５重量％、１１．１ｍｍｏｌ）を３分間かかけて滴下して添加した。黄色溶液を周囲温度で１時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（２５０ｍＬ）と水（１２５ｍＬ）の間で分離して、塩酸（約３ｍＬの２Ｍ）を添加し、混合物をｐＨ７に調節した。水性層を分離してジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機画分を鹹水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、１．７３ｇの４−（７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブタン−１−チオールを黄褐色固形物として提供した。
【０３９５】
パートＨ
濃塩酸（７．５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の４−（７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブタン−１−チオール（１．７３ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）溶液を０℃に冷却した。塩素酸ナトリウム（０．６１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）水溶液（２．５ｍＬ）を３分間かけて激しく撹拌しながら滴下して添加した。反応を０℃で９０分間撹拌し、次にジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。炭酸カリウム水溶液（８ｍＬの６Ｍ）を緩慢に添加して、混合物をｐＨ５に調節した。ジクロロメタン（１００ｍＬ）および水（７５ｍＬ）を添加し、撹拌しながら反応が周囲温度に暖まるまで置いた。水性層を分離して、ジクロロメタン（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、１．６１ｇの塩化４−（７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブタン−１−スルホニルを黄褐色固形物として提供した。
【０３９６】
パートＩ
撹拌されるジクロロメタン（３５ｍＬ）中の塩化４−（７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブタン−１−スルホニル（１．６１ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルアミン塩酸塩（０．６０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム水溶液（１．４６ｍＬの６Ｍ、８．７ｍｍｏｌ）を逐次添加して、反応を周囲温度で８０分間撹拌した。ジクロロメタン（１８０ｍＬ）および重炭酸ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）を添加した。水性層を分離してジクロロメタン（２×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機画分を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、１．４９ｇのジメチル４−（７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブタン−１−スルホンアミドを黄褐色固形物として提供した。
【０３９７】
パートＪ
撹拌されるクロロホルム（７ｍＬ）中のジメチル４−（７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブタン−１−スルホンアミド（０．３０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（０．１２６ｇの純度７０％の材料、０．７３ｍｍｏｌ）を一度に添加し、溶液を周囲温度で２時間撹拌した。水酸化アンモニウム（２ｍＬ）および塩化ｐ−トルエンスルホニル（０．１５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を逐次添加して、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。ジクロロメタン（１００ｍＬ）を添加し、混合物を逐次、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２×３０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×３０ｍＬ）、および鹹水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（１００：０〜８０：２０の酢酸エチル：エタノール勾配で溶出）によって精製し、続いてジクロロメタン：ヘプタンから再結晶化した。結晶を４０℃において真空下で２時間乾燥させ、０．１８５ｇのジメチル４−（４−アミノ−７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブタン−１−スルホンアミドを融点１９３℃の白色固形物として提供した。
分析Ｃ19Ｈ26ＢｒＮ5Ｏ3Ｓに関する計算値：Ｃ、４７．１１；Ｈ、５．４１；Ｎ、１４．４６。観測値：Ｃ、４６．８５；Ｈ、５．４８；Ｎ、１４．１４。
【０３９８】
パートＫ
実施例１のパートＪで述べた方法に従って、別の実験で調製したジメチル４−（４−アミノ−７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブタン−１−スルホンアミド（１．００ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）と、ピリジン−３−ボロン酸１，３−プロパンジオールエステル（０．４０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をカップリングした。反応を加熱して１４時間還流し、実施例１２５〜１３５のパートＦで使用したワークアップ手順に従った。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（９５：５〜８０：２０のクロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）によって精製し、次に逐次、ジクロロメタンおよびメタノールで磨砕し、濾過により単離して、１４０℃において高真空下で２日間乾燥させ、０．６９５ｇのジメチル４−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブタン−１−スルホンアミドを融点２０５〜２０６℃の黄色針状晶として提供した。
分析Ｃ24Ｈ30Ｎ6Ｏ3Ｓに関する計算値：Ｃ、５９．７３；Ｈ、６．２７；Ｎ、１７．４１。観測値：Ｃ、５９．４９；Ｈ、６．２４；Ｎ、１７．３６。
【０３９９】
実施例３６６
ジメチル４−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブタン−１−スルホンアミド
【化９２】
2006513212.tif 000147
実施例１のパートＪで述べた方法に従って、ジメチル４−（４−アミノ−７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブタン−１−スルホンアミド（０．６６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）と、フェニルボロン酸（０．２０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）をカップリングした。反応を加熱して１４時間還流させ、実施例１２５〜１３５のパートＦで使用したワークアップ手順に従った。粗生成物をメタノールから再結晶化し、次にシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（１００：０〜９０：１０のクロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）によって精製した。次にＨＰＦＣによって固形物を精製し、０．１４ｇのジメチル４−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブタン−１−スルホンアミドを融点２０７〜２０８℃の灰色がかった針状晶として提供した。
分析Ｃ25Ｈ31Ｎ5Ｏ3Ｓに関する計算値：Ｃ、６１．５６；Ｈ、６．５５；Ｎ、１４．３６。観測値：Ｃ、６１．６５；Ｈ、６．６７；Ｎ、１４．３０。
【０４００】
実施例３６７
４−メトキシベンジル４−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブタン−１−スルホンアミド
【化９３】
2006513212.tif 000148
パートＡ
実施例３６５のパートＡ〜Ｈで述べる方法に従って調製したジクロロメタン（６０ｍＬ）中の塩化４−（７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブタン−１−スルホニル（２．９ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌しながら、ｐ−メトキシベンジルアミン（１．９ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を３分間かけて滴下して添加した。反応を周囲温度で９０分間撹拌し、次にジクロロメタン（１５０ｍＬ）および鹹水（１００ｍＬ）で希釈した。水性層を分離してジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機画分を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で磨砕して白色固形物を提供し、それを濾過により単離した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（９０：１０〜２０：８０のクロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）によって精製し、白色固形物を提供し、それをジクロロメタンで磨砕し、濾過により単離した。固形物を合わせて、１．９２ｇの４−メトキシベンジル４−（７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブタン−１−スルホンアミドを白色固形物として得た。
【０４０１】
パートＢ
実施例３６５のパートＪで述べる一般方法に従って、４−メトキシベンジル４−（７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブタン−１−スルホンアミドを酸化して次にアミノ化した。酸化反応を５時間撹拌し、アミノ化反応を一晩撹拌した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（９５：５〜８０：２０クロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）で２回精製し、０．８０ｇの４−メトキシベンジル４−（４−アミノ−７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブタン−１−スルホンアミドを提供した。この材料を別の実験からの材料と混合した。
【０４０２】
パートＣ
実施例１のパートＪで述べた方法に従って、４−メトキシベンジル４−（４−アミノ−７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブタン−１−スルホンアミド（１．１６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）と、ピリジン−３−ボロン酸（０．３０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）をカップリングした。反応を加熱して１４時間還流させ、その時点で追加的なピリジン−３−ボロン酸（０．３当量）を添加し、反応をさらに５時間加熱した。実施例１２５〜１３５のパートＦで使用したワークアップ手順に従った。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（１００：０〜８０：２０のクロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）によって精製し、次にメタノールで磨砕し、濾過により単離して１４０℃において高真空下で２０時間乾燥させ、０．６２ｇの４−メトキシベンジル４−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブタン−１−スルホンアミドを融点２３０〜２３１．５℃のベージュ粉末として提供した。
分析Ｃ30Ｈ34Ｎ6Ｏ4Ｓに関する計算値：Ｃ、６２．７０；Ｈ、５．９６；Ｎ、１４．６２。観測値：Ｃ、６２．３９；Ｈ、６．０６；Ｎ、１４．５６。
【０４０３】
実施例３６８
４−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブタン−１−スルホンアミド
【化９４】
2006513212.tif 000149
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中の４−メトキシベンジル４−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブタン−１−スルホンアミド（０．５０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で４時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をメタノールに溶解して減圧下で濃縮し、この工程を３回繰り返した。次に残留物を水に懸濁し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨ７に調節した。混合物を３０分間撹拌し、得られた固形物を濾過により単離して、水で洗浄しＨＰＦＣ（１００：０〜３０：７０のクロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）で精製した。精製した生成物を８０℃において高真空下で一晩乾燥させ、０．３１ｇの４−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブタン−１−スルホンアミドを融点２５０〜２５１．５℃の黄褐色針状晶として提供した。
分析Ｃ22Ｈ26Ｎ6Ｏ3Ｓに関する計算値：Ｃ、５８．１３；Ｈ、５．７７；Ｎ、１８．４９。観測値：Ｃ、５７．８９；Ｈ、５．４４；Ｎ、１８．１６。
【０４０４】
実施例３６９
メチル４−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブタン−１−スルホンアミド
【化９５】
2006513212.tif 000150
パートＡ
実施例３６５のパートＩで述べる方法を使用して、実施例３６５のパートＡ〜Ｈで述べる方法に従って調製した塩化４−（７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブタン−１−スルホニル（１．６１ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）をメチルアミン塩酸塩（０．５０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム水溶液（１．３ｍＬの６Ｍ、７．７ｍｍｏｌ）で処理して、１．４ｇのメチル４−［７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブタン−１−スルホンアミドを黄褐色固形物として提供した。
【０４０５】
パートＢ
実施例３６５のパートＪで述べる一般に従って、メチル４−（７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブタン−１−スルホンアミドを酸化して次にアミノ化した。酸化反応を３時間撹拌し、アミノ化反応を９０分間撹拌した。粗生成物をジクロロメタン、ヘプタン、および微量のメタノールの混合物から再結晶化し、濾過により単離した。母液を濃縮しシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（９５：５〜８０：２０のクロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）によって精製して、次にジクロロメタンで磨砕し、濾過により単離した。生成物を１４０℃において高真空下で一晩乾燥させ、全部で０．８６ｇのメチル４−（４−アミノ−７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブタン−１−スルホンアミドを融点１９９〜２００℃の白色固形物として提供した。
分析Ｃ18Ｈ24ＢｒＮ5Ｏ3Ｓに関する計算値：Ｃ、４５．９６；Ｈ、５．１４；Ｎ、１４．８９。観測値：Ｃ、４６．０２；Ｈ、４．８５；Ｎ、１４．６５。
【０４０６】
パートＣ
実施例１のパートＪで述べた方法に従って、メチル４−（４−アミノ−７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブタン−１−スルホンアミド（０．７８ｇ、１．７ｍｍｏｌ）と、ピリジン−３−ボロン酸１，３−プロパンジオール環式エステル（０．３３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をカップリングした。反応を加熱して１５時間還流させ、その時点で追加的なピリジン−３−ボロン酸１，３−プロパンジオール環式エステル、酢酸パラジウム、およびトリフェニルホスフィンを添加し、反応をさらに３時間加熱した。実施例１２５〜１３５のパートＦで使用したワークアップ手順に従った。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（９５：５〜７０：３０のクロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）によって２回精製し、次にメタノールで磨砕して、濾過により単離して、１００℃において高真空下で８時間乾燥させ、０．７８ｇのメチル４−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブタン−１−スルホンアミドを融点２１６〜２１８℃の灰色がかった針状晶として提供した。
分析Ｃ23Ｈ28Ｎ6Ｏ3Ｓ・０．２３Ｈ2Ｏに関する計算値：Ｃ、５８．４４；Ｈ、６．０７；Ｎ、１７．７８。観測値：Ｃ、５８．０８；Ｈ、５．９７；Ｎ、１７．７１。
【０４０７】
実施例３７０
ジメチル５−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ペンタン−１−スルホンアミド
【化９６】
2006513212.tif 000151
パートＡ
実施例３６５のパートＡで述べる方法を使用して、７−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロキノリン（２０．０ｇ、６９．５ｍｍｏｌ）を４−アミノ−１−ペンタノール（７．９ｇ、７６ｍｍｏｌ）で処理し、２４．０ｇの５−（７−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イルアミノ）ペンタン−１−オールを黄色固形物として提供した。
【０４０８】
パートＢ
ジクロロメタン（１３ｍＬ）中の５−（７−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イルアミノ）ペンタン−１−オール（０．９２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を０℃に冷却し、塩化チオニルを滴下して添加した。反応を５分間０℃で撹拌し、次に周囲温度に暖まるまで置いて一晩撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）、続いて水（２５ｍＬ）を緩慢に添加した。水性層を分離して、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機画分を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、０．９１ｇの（７−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イル）−（５−クロロペンチル）アミンを黄色の半固形物として提供した。
【０４０９】
パートＣ
実施例３６５のパートＣ〜Ｅで述べる方法を使用して、（７−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イル）−（５−クロロペンチル）アミンを７−ブロモ−１−（５−クロロペンチル）−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンに変換した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（１００：０〜９０：１０のクロロホルム：メタノール勾配で溶出）で２回精製した。
【０４１０】
パートＤ
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の７−ブロモ−１−（５−クロロペンチル）−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１．３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、チオ尿素（０．２９ｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．０５２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を逐次添加し、反応を１１０℃で２４時間加熱した。ＤＭＦを減圧下で除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）の間で分離した。混合物を１０％塩酸の添加によってｐＨ７に調節した。反応フラスコの壁に残った生成物をメタノールで溶解した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、固形物を提供した。水性層を減圧下で濃縮し、得られた固形物をメタノールで磨砕して、濾過により単離した。上述のように、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を磨砕して単離した。単離した固形物をわせて高真空下で乾燥させ、１．４９ｇの２−［５−（７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ペンチル］イソチオ尿素塩酸塩を黄色固形物として提供した。
【０４１１】
パートＥ
７Ｍ塩酸（８ｍＬ）中の２−［５−（７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ペンチル］イソチオ尿素塩酸塩（１．４９ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。塩素酸ナトリウム（０．４４ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の水溶液（１．０ｍＬ）を滴下して撹拌しながら添加し、反応を０℃で１時間撹拌した。沈殿物が形成され、濾過により単離して氷冷水（４×４ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させて、０．９２ｇの塩化５−（７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ペンタン−１−スルホニルを黄色固形物として提供した。
【０４１２】
パートＦ
実施例３６５のパートＩで述べる方法を使用して、塩化５−（７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ペンタン−１−スルホニル（０．９１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）をジメチルアミン塩酸塩（０．３３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）で処理した。粗生成物をＨＰＦＣ（１００：０〜９０：１０の酢酸エチル：メタノール勾配で溶出）によって精製し、０．５７ｇのジメチル５−（７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ペンタン−１−スルホンアミドを黄色固形物として提供した。
【０４１３】
パートＧ
実施例３６５のパートＪで述べる方法に従って、ジメチル５−（７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ペンタン−１−スルホンアミドを酸化してアミノ化した。粗生成物をＨＰＦＣ（１００：０〜９０：１０のクロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）によって２回精製し、次に酢酸エチルで磨砕し、濾過により単離して酢酸エチル（２×１ｍＬ）で洗浄し、１５０℃において高真空下で数時間乾燥させ、ジメチル５−（４−アミノ−７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ペンタン−１−スルホンアミドを黄色固形物として提供した。
【０４１４】
パートＨ
実施例１のパートＪで述べた方法に従って、ジメチル５−（４−アミノ−７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ペンタン−１−スルホンアミド（０．２６ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）と、ピリジン−３−ボロン酸（０．７８ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をカップリングした。反応を１００℃で３１時間加熱して、その時点で追加的な酢酸パラジウム（０．００２当量）を添加した。加熱を１４時間再開し、次に追加的なピリジン−３−ボロン酸（０．３当量）を添加した。反応をさらに２２時間加熱した。実施例１２５〜１３５のパートＦで使用したワークアップ手順に従った。粗生成物をＨＰＦＣ（１００：０〜８０：２０のクロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）によって２回精製し、次に酢酸エチルで磨砕して濾過により単離した。生成物を最後にイソプロパノールから再結晶化し、濾過により単離して、１００℃において高真空下で８時間乾燥させ、０．０９０ｇのジメチル５−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ペンタン−１−スルホンアミドを融点１５９〜１６０℃の白色粉末として提供した。
分析Ｃ25Ｈ32Ｎ6Ｏ3Ｓに関する計算値：Ｃ、６０．４６；Ｈ、６．４９；Ｎ、１６．９２。観測値：Ｃ、６０．３３；Ｈ、６．５６；Ｎ、１６．８１。
【０４１５】
実施例３７１
メチル５−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ペンタン−１−スルホンアミド
【化９７】
2006513212.tif 000152
パートＡ
実施例３６５のパートＩで述べる方法を使用して、塩化５−（７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ペンタン−１−スルホニル（１．１１ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）をメチルアミン塩酸塩（０．３３ｇ、４．９ｍｍｏｌ）で処理した。反応を一晩撹拌し、追加的なメチルアミン塩酸塩（０．３当量）および６Ｍカリウム炭酸（０．４当量）を添加した。反応をさらに４時間撹拌した。粗生成物をＨＰＦＣ（１００：０〜８０：２０のクロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）によって精製して、０．８０ｇのメチル５−（７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ペンタン−１−スルホンアミドを白色固形物として提供した。
【０４１６】
パートＢ
実施例３６５のパートＪで述べる方法に従って、メチル５−（７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ペンタン−１−スルホンアミドを酸化してアミノ化した。酸化反応を３時間撹拌し、アミノ化反応を９０分間撹拌した。生成物が反応混合物から沈殿し、濾過により単離した。粗生成物をＨＰＦＣ（１００：０〜８０：２０のクロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）によって精製して、メチル５−（４−アミノ−７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ペンタン−１−スルホンアミドを白色固形物として提供した。
【０４１７】
パートＣ
実施例１のパートＪおよび実施例３７０のパートＨで述べる方法に従って、メチル５−（４−アミノ−７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ペンタン−１−スルホンアミド（０．４７ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）と、ピリジン−３−ボロン酸（０．１４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をカップリングした。粗生成物をＨＰＦＣ（１００：０〜７０：３０のクロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）によって２回精製し、次にメタノールから再結晶化し、濾過により単離して、１００〜１４０℃において高真空下で５日間乾燥させて、０．１３ｇのメチル５−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ペンタン−１−スルホンアミドを融点１９１〜１９２℃の白色粉末として提供した。
分析Ｃ24Ｈ30Ｎ6Ｏ3Ｓに関する計算値：Ｃ、５９．７３；Ｈ、６．２７；Ｎ、１７．４１。観測値：Ｃ、５９．４８；Ｈ、６．５８；Ｎ、１７．５６。
【０４１８】
実施例３７２〜３７６
パートＡ
濃塩酸（４００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル｛４−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝カルバメート（４０．３５ｇ、８２．２４ｍｍｏｌ）溶液を１時間撹拌し、濾過して減圧下で濃縮した。残留物を最小量の水に溶解し、５０％の水酸化ナトリウム水溶液を添加して、溶液をｐＨ１４に調節した。クロロホルム（１．２Ｌ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液と１％炭酸ナトリウム水溶液の混合物（６００ｍＬ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。有機層を分離して硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、３６．４８ｇの１−（４−アミノブチル）−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを淡黄色固形物として提供した。
【０４１９】
パートＢ
クロロホルム（１５０ｍＬ）中の１−（４−アミノブチル）−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（３．００ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．３９ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加して、次に以下の表に示す試薬（１．１当量）を添加した。反応を１時間または完了するまで撹拌し、反応が完了するまで、必要に応じて追加的なトリエチルアミンおよび示された試薬を添加した。脱イオン水（１５〜２０ｍＬ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。有機層を分離して１％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、任意に硫酸ナトリウムで乾燥させ濾過して減圧下で濃縮した。粗生成物を以下の表に列挙する溶剤から再結晶化して、乾燥オーブン内で一晩乾燥させ、下に示す構造を有する化合物を提供した。
【０４２０】
【表５４】
2006513212.tif 000153
【０４２１】
【表５５】
2006513212.tif 000154
【０４２２】
実施例３７７〜３７９
クロロホルム（２０−５０ｍＬ／ｇ）中の１−（４−アミノブチル）−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１当量）の溶液に、以下の表に示すイソシアナートを緩慢に添加した。沈殿物は５分以内に形成され、あるいは１５分後に反応混合物を約０℃に冷却した際に形成された。沈殿物を濾過により単離して、オーブン内で一晩乾燥させた。固形物を以下の表に列挙する溶剤でスラリーにして濾過により単離して、オーブン内で一晩乾燥させて、以下の表に示す構造を有する生成物を提供した。
【０４２３】
【表５６】
2006513212.tif 000155
【０４２４】
【表５７】
2006513212.tif 000156
【０４２５】
実施例３８０〜３８２
濃塩酸（２１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル｛４−［４−アミノ−２−プロピル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝カルバメート（４１．９２ｇ、８８．３２ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間撹拌し、５０％水酸化ナトリウム水溶液を添加して、溶液をｐＨ１４に調節した。クロロホルム（２．０Ｌ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液と１％炭酸ナトリウム水溶液の混合物（３００ｍＬ）を添加した。有機層を分離して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して黄色固形物を提供した。水性相を塩化ナトリウムおよびクロロホルム（４００ｍＬ）で処理し、混合物を一晩撹拌した。有機層を分離して硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して黄色固形物を提供した。２つの固形物を合わせて、２８．７７ｇの１−（４−アミノブチル）−２−プロピル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを淡黄色固形物として得た。
【０４２６】
クロロホルム（１４１ｍＬ）中の１−（４−アミノブチル）−２−プロピル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（３．００ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．３４ｍＬ、９．６１ｍｍｏｌ）を添加し、次に溶液を０℃に冷却した。次にクロロホルム（９ｍＬ）中の以下の表に列挙する試薬（１．０当量）の冷溶液を添加した。反応を１５または９０分間撹拌し、脱イオン水（２５ｍＬ）を添加した。沈殿物が形成され、濾過により単離して乾燥オーブン内で一晩乾燥させた。粗生成物を以下の表に列挙する溶剤で磨砕し、濾過により単離して乾燥オーブン内で一晩乾燥させ、下に示す構造を有する化合物を提供した。
【０４２７】
【表５８】
2006513212.tif 000157
【０４２８】
【表５９】
2006513212.tif 000158
【０４２９】
実施例３８３〜３８５
クロロホルム（１８ｍＬ／ｇ）中の１−（４−アミノブチル）−２−プロピル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンの溶液（１当量）を０℃に冷却し、クロロホルム（２ｍＬ／ｇ）中の以下の表に示すイソシアナートの冷溶液（１．０５当量）を添加した。沈殿物が１０分以内に形成され、または反応混合物を約０℃で３０分間冷却した際に形成された。沈殿物を濾過により単離して、オーブン内で一晩乾燥させた。１：１アセトニトリル：水からの固形物を濾過により単離して、６３℃のオーブン内で５日間乾燥させ、以下の表に示す構造を有する生成物を提供した。
【０４３０】
【表６０】
2006513212.tif 000159
【０４３１】
【表６１】
2006513212.tif 000160
【０４３２】
実施例３８６
Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エチル｝−２−メチルプロパンアミド
【化９８】
2006513212.tif 000161
パートＡ
クロロホルム（２．８Ｌ）中の７−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロキノリン（１４０．００ｇ、４８６．９６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。トリエチルアミン（８２．０ｍＬ、５８８ｍｏｌ）およびエチレンジアミン（３５．７５ｍＬ、５３５．６ｍｍｏｌ）を逐次添加して、得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、次に周囲温度に暖まるまで置いて２時間撹拌した。追加的なエチレンジアミン（０．１当量）を添加して、反応をさらに１．７５時間撹拌した。追加的なトリエチルアミン（８８．０ｍＬ、６３１ｍｍｏｌ）、続いてクロロホルム（３２０ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１８０．０ｍＬ、７７９．１ｍｍｏｌ）液を添加し、反応を周囲温度で一晩撹拌した。水（７５０ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間撹拌した。有機層を分離して１％水溶液炭酸ナトリウム（２×７５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、セライト（ＣＥＬＩＴＥ）濾過助剤の層を通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固形物を熱アセトニトリル（９５℃で５ｍＬ／ｇ）で磨砕し、氷浴内で冷却して濾過により単離し、１６５．０ｇのｔｅｒｔ−ブチル［２−（７−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イルアミノ）エチル］カルバメートを淡黄色固形物として提供した。
【０４３３】
パートＢ
アセトニトリル（３．３Ｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル［２−（７−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イルアミノ）エチル］カルバメート（１６５．０ｇ、４０１．２ｍｍｏｌ）の溶液、およびイソプロパノール（９９０ｍＬ）および炭素上の５％白金（１３．２ｇ）をパール容器に入れて、水素圧力下（５０ｐｓｉ、３．４×１０5Ｐａ）に一晩置いた。セライト（ＣＥＬＩＴＥ）濾過助剤層を通して混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、１３９．２９ｇのｔｅｒｔ−ブチル［２−（３−アミノ−７−ブロモキノリン−４−イルアミノ）エチル］カルバメートを黄色固形物として提供した。生成物をジクロロメタン（４ｍＬ／ｇ）とクロロホルム（８ｍＬ／ｇ）の混合物中に懸濁し、懸濁液を２つの等しい部分に分割した。
【０４３４】
パートＣ
パートＢからの懸濁液の一部に、クロロホルム（５０ｍＬ）中の塩化エトキシアセチル（２５．４４ｇ、１８２．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られる褐色の溶液を３０分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。
【０４３５】
パートＤ
エタノール（１．１Ｌ）中のパートＣからの材料の懸濁液に、トリエチルアミン（１０１．８５ｍＬ、７３０．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を加熱して２時間還流させ、３日間静置して減圧下で濃縮した。残留物をクロロホルム（１．２Ｌ）と水（４００ｍＬ）の間で分離した。有機層を分離して鹹水（２×４００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗生成物を９５℃においてアセトニトリル（１０ｍＬ／ｇ）で磨砕し、濾過により単離して３日間乾燥させ、５１．４８ｇのｔｅｒｔ−ブチル［２−（７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチル］カルバメートを白色固形物として提供した。
【０４３６】
パートＥ
実施例１のパートＨで述べる方法の変法を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル［２−（７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチル］カルバメート（３６．４８ｇ、８１．１８ｍｍｏｌ）を３−クロロペルオキシ安息香酸（３６．３１ｇの純度７７％の材料、１０５．５ｍｍｏｌ）で酸化した。反応をクロロホルム（３７０ｍＬ）中で実施し、３０分間進行させた。粗生成物を精製することなく使用した。
【０４３７】
パートＦ
実施例１のパートＩで述べる方法に従って、パートＥからの材料をアミノ化し、反応は１時間後に完了した。粗生成物を９５℃においてアセトニトリル（７ｍＬ／ｇ）で磨砕し、得られた固形物を濾過により単離して、２６．８９ｇのｔｅｒｔ−ブチル［２−（４−アミノ−７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチル］カルバメートを綿毛様白色固形物として提供した。
【０４３８】
パートＧ
実施例１のパートＪで述べた方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル［２−（４−アミノ−７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチル］カルバメート（２１．８０ｇ、４６．９４ｍｍｏｌ）と、３−ピリジルボロン酸（６．６４ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）をカップリングした。酢酸パラジウム（ＩＩ）をトルエン中の５ｍｇ／ｍＬ溶液として添加した。反応を４．５時間後に終了させ、実施例１２５〜１３１のパートＦで述べるワークアップ手順に従った。粗生成物をアセトニトリル（１２ｍＬ／ｇ）から再結晶化して、１０．８０ｇのｔｅｒｔ−ブチル｛２−［２−エトキシメチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エチル｝カルバメートを白色固形物として提供した。
【０４３９】
パートＨ
実施例３７２〜３７６のパートＡで述べる方法を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［２−エトキシメチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エチル｝カルバメート（１０．８０ｇ、２３．３４ｍｍｏｌ）を８．３８ｇの１−（２−アミノエチル）−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンに白色固形物として変換した。
【０４４０】
パートＩ
実施例３７２〜３７６のパートＢで述べる方法に従って、１−（２−アミノエチル）−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２．００ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（１．００ｍＬ、７．２０ｍｍｏｌ）および塩化イソブチリル（０．６４ｍＬ、６．１０ｍｍｏｌ）で処理した。粗生成物を９３：７のアセトニトリル：水から、次にイソプロパノール（７．３ｍＬ／ｇ）から再結晶化し、乾燥オーブン内で２時間乾燥させて、０．７８ｇのＮ−｛２−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エチル｝−２−メチルプロパンアミドを融点２１３〜２１５℃の白色固形物として提供した。
分析Ｃ24Ｈ28Ｎ6Ｏ2・０．７５Ｈ2Ｏに関する計算値：Ｃ、６４．６３；Ｈ、６．６７；Ｎ、１８．８４。観測値：Ｃ、６４．６６；Ｈ、６．５４；Ｎ、１８．７１。
【０４４１】
実施例３８７
Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エチル｝メタンスルホンアミド
【化９９】
2006513212.tif 000162
クロロホルム（４０ｍＬ）中の１−（２−アミノエチル）−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２．００ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）溶液をトリエチルアミン（１．６２ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホル（０．４７ｍＬ、６．０５ｍｍｏｌ）で処理した。反応を１．５時間撹拌し、追加的な塩化メタンスルホニル（２当量）を添加した。反応を３０分間撹拌し、次に脱イオン水（１５ｍＬ）を添加した。沈殿物が形成され、濾過により単離して、メタノールで１回、クロロホルムおよび１％炭酸ナトリウム水溶液で２回磨砕し、濾過により単離してオーブン内で一晩乾燥させ、０．６５ｇのＮ−｛２−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エチル｝メタンスルホンアミドを融点２３３〜２３５℃の白色固形物として提供した。
分析Ｃ21Ｈ24Ｎ6Ｏ3Ｓ・０．５Ｈ2Ｏに関する計算値：Ｃ、５６．１１；Ｈ、５．６１；Ｎ、１８．６９。観測値：Ｃ、５６．０２；Ｈ、５．７１；Ｎ、１８．６４。
【０４４２】
実施例３８８
Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エチル｝−Ｎ’−（１−メチルエチル）尿素
【化１００】
2006513212.tif 000163
実施例３７７〜３７９で述べる方法に従って、クロロホルム（５０ｍＬ）中の１−（２−アミノエチル）−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２．５０ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）の溶液をイソプロピルイソシアナート（０．６５ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）で処理した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（９４：６のクロロホルム：メタノールで溶出）によって精製し、続いて９５℃においてアセトニトリル（１５ｍＬ／ｇ）で磨砕した。混合物を氷浴内で冷却し、濾過により単離して１００℃の真空オーブン内で１時間乾燥させ、０．８８ｇのＮ−｛２−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エチル｝−Ｎ’−（１−メチルエチル）尿素を融点１９４〜１９６℃の白色固形物として提供した。
分析Ｃ24Ｈ29Ｎ7Ｏ2に関する計算値：Ｃ、６４．４１；Ｈ、６．５３；Ｎ、２１．９１。観測値：Ｃ、６４．３４；Ｈ、６．８２；Ｎ、２２．０５。
【０４４３】
実施例３８９
１−［２−（１，１−ジオキソ１−イソチアゾリジン−２−イル）エチル］−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化１０１】
2006513212.tif 000164
クロロホルム（５０ｍＬ）中の１−（２−アミノエチル）−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２．５０ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）溶液に、塩化３−クロロプロパンスルホニル（２．５２ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ）を２回に分けて２時間かけて添加し、反応を周囲温度で一晩撹拌した。追加的な塩化３−クロロプロパンスルホニル（１．７２ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（２．０２ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）を添加して反応を完了させた。クロロホルム（５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。沈殿物が形成され、濾過により単離してＤＭＦ（６６ｍＬ）およびＤＢＵ（２．０６ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）と混合した。得られた溶液を周囲温度で３日間撹拌して、次に水（６６０ｍＬ）およびクロロホルム（４００ｍＬ）と合わせた。有機層を分離して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（９５：５のクロロホルム：メタノールで溶出）によって精製した。得られた固形物を８０℃においてメタノールで磨砕し、氷浴内で冷却し濾過により単離して、真空オーブン内で一晩乾燥させ、０．２８ｇの１−［２−（１，１−ジオキソ１−イソチアゾリジン−２−イル）エチル］−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを融点２４４〜２４６℃の白色固形物として提供した。
分析Ｃ23Ｈ26Ｎ6Ｏ3Ｓ・０．１１Ｈ2Ｏに関する計算値：Ｃ、５８．９６；Ｈ、５．６４；Ｎ、１７．９４。観測値：Ｃ、５８．８６；Ｈ、５．６９；Ｎ、１７．９０。
【０４４４】
実施例３９０
Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−ブチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エチル｝−２−メチルプロパンアミド
【化１０２】
2006513212.tif 000165
パートＡ
実施例３８６のパートＢからの懸濁液の一部に、クロロホルム（５０ｍＬ）中の塩化バレリル（２１．６８ｍＬ、１８２．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られる褐色溶液を３０分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。
【０４４５】
パートＢ
エタノール（６４０ｍＬ）中のパートＡからの材料の懸濁液に、水酸化ナトリウム（２１．９２ｇ、２７４．０ｍｍｏｌ）水溶液（１１０ｍＬ）を添加し、混合物を加熱して４時間還流させ、次に減圧下で濃縮した。残留物をクロロホルム（１．２Ｌ）と脱イオン水（４００ｍＬ）の間で分離した。混合物を３０分間撹拌した。有機画分を分離して硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。得られた固形物を９５℃においてイソプロパノールで磨砕し、濾過により単離して濾過用漏斗上で乾燥させ、３９．７８ｇのｔｅｒｔ−ブチル［２−（７−ブロモ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチル］カルバメートをピンクがかった灰色の固形物として提供した。
【０４４６】
パートＣ
実施例３８６のパートＥおよびＦで述べる方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル［２−（７−ブロモ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチル］カルバメート（２４．７８ｇ、５５．４ｍｍｏｌ）を酸化し次にアミノ化した。精製後、１９．１３ｇのｔｅｒｔ−ブチル［２−（４−アミノ−７−ブロモ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチル］カルバメートを灰色固形物として得た。
【０４４７】
パートＤ
実施例３８６のパートＧで述べる方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル［２−（４−アミノ−７−ブロモ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチル］カルバメート（１４．０９ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）と、３−ピリジルボロン酸（４．３１ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）をカップリングした。反応を２．５時間加熱した。粗生成物を１２３℃においてトルエン（１５ｍＬ／ｇ）で磨砕し、濾過により単離して、１１．３１ｇのｔｅｒｔ−ブチル｛２−［２−ブチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エチル｝カルバメートを白色固形物として提供した。
【０４４８】
パートＥ
実施例３７２〜３７６のパートＡで述べる方法を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［２−ブチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エチル｝カルバメート（１１．３１ｇ、２４．５６ｍｍｏｌ）を１−（２−アミノエチル）−２−ブチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンに変換した。
【０４４９】
パートＦ
実施例３７２〜３７６のパートＢで述べる方法に従って、１−（２−アミノエチル）−２−ブチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２．００ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（１．０１ｍＬ、７．２６ｍｍｏｌ）および塩化イソブチリル（０．６４ｍＬ、６．１０ｍｍｏｌ）で処理した。粗生成物をイソプロパノール（４ｍＬ／ｇ）から再結晶化し、次にアセトニトリル（１２．５ｍＬ／ｇ）で磨砕し、濾過により単離して乾燥オーブン内で一晩乾燥させ、０．６１ｇのＮ−｛２−［４−アミノ−２−ブチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エチル｝−２−メチルプロパンアミドを融点２２８〜２３０℃の白色固形物として提供した。
分析Ｃ25Ｈ30Ｎ6Ｏに関する計算値：Ｃ、６９．７４；Ｈ、７．０２；Ｎ、１９．５２。観測値：Ｃ、６９．３７；Ｈ、６．９７；Ｎ、１９．６０。
【０４５０】
実施例３９１
Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−ブチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エチル｝メタンスルホンアミド
【化１０３】
2006513212.tif 000166
実施例３８７でべる方法を使用して、１−（２−アミノエチル）−２−ブチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンをＮ−｛２−［４−アミノ−２−ブチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エチル｝メタンスルホンアミドに変換した。
【０４５１】
実施例３９２
Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−ブチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エチル｝−Ｎ’−（１−メチルエチル）尿素
【化１０４】
2006513212.tif 000167
クロロホルム（１１３ｍＬ）中の１−（２−アミノエチル）−２−ブチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．１３ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、イソプロピルイソシアナート（０．２９ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を緩慢に添加した。沈殿物が１５分以内に形成され、濾過により単離してオーブン内で一晩乾燥させ、０．６６ｇのＮ−｛２−［４−アミノ−２−ブチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エチル｝−Ｎ’−（１−メチルエチル）尿素を融点２４０〜２４１℃の白色固形物として提供した。
分析に関する計算値Ｃ25Ｈ31Ｎ7Ｏ：Ｃ、６７．３９；Ｈ、７．０１；Ｎ、２２．００。観測値：Ｃ、６７．２４；Ｈ、７．０８；Ｎ、２１．９０．
【０４５２】
実施例３９３
１−［２−（１，１−ジオキソ１−イソチアゾリジン−２−イル）エチル］−２−ブチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化１０５】
2006513212.tif 000168
実施例３８９で述べる方法を使用して、１−（２−アミノエチル）−２−ブチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（４．００ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を１．０５ｇの１−［２−（１，１−ジオキソ１−イソチアゾリジン−２−イル）エチル］−２−ブチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンに変換し、それを融点２９０〜２９２℃の白色固形物として単離した。
分析Ｃ24Ｈ28Ｎ6Ｏ2Ｓ・０．０６Ｈ2Ｏに関する計算値：Ｃ、６１．９０；Ｈ、６．０９；Ｎ、１８．０５。観測値：Ｃ、６１．５２；Ｈ、６．０３；Ｎ、１８．０５。
【０４５３】
実施例３９４〜４０３
実施例１２５〜１３５のパートＣ、Ｄ、およびＥで述べる方法を使用して、１−（３−アミノ−７−ブロモキノリン−４−イルアミノ）−２−メチルプロパン−２−オールを１−（４−アミノ−７−ブロモ−２−メトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オールに変換した。パートＣでは、塩化エトキシアセチルの代わりに塩化メトキシアセチルを使用した。
【０４５４】
実施例１２５〜１３５のパートＦで述べる手順に従って、１−（４−アミノ−７−ブロモ−２−メトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オールと、以下の表のボロン酸またはボロン酸エステルをカップリングした。ワークアップ手順後、粗生成物をＨＰＦＣ（１００：０〜７０：３０のクロロホルム：メタノール勾配で溶出）によって精製した。得られる生成物をジクロロメタンに溶解し、沈殿物が形成し始めるまで減圧下で濃縮した。ヘキサンを添加し、得られた固形物を濾過により単離して、７０℃において一晩真空下で乾燥させ、以下の表に示す化合物を提供した。実施例３９９では、固形物を濾過により単離して、アセトニトリルで磨砕し、濾過により単離して真空下で乾燥させた。実施例４０２では、実施例１５０のパートＣで述べる方法に従って、カップリング反応からの生成物を脱保護し、以下の表に示す生成物を提供した。実施例４０３の精製および性質決定は、以下の表に示す。
【０４５５】
【表６２】
2006513212.tif 000169
【０４５６】
実施例３９４〜４０２の性質決定データを以下の表に示す。
【０４５７】
【表６３】
2006513212.tif 000170
【表６４】
2006513212.tif 000171
【０４５８】
実施例４０３
１−［４−アミノ−７−（５−エトキシメチルピリジン−３−イル）−２−メトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール
カップリング反応からの生成物をアセトニトリル：イソプロパノールからの２回の再結晶化によってさらに精製し、続いてシリカゲル上のクロマトグラフィー（９９：１〜７０：３０のクロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）による２回目の精製によって、生成物を白色粉末として提供した。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ｍＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6＠４５℃）δ８．９０（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．８９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．８３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．６９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．６０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．５８（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、１．２２〜１．１７（ｍ、９Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３６．２３６１（Ｃ24Ｈ29Ｎ5Ｏ3、Ｍ＋Ｈに関する計算値４３６．２３４９）。
【０４５９】
実施例４０４
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［４−アミノ−２−エチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１０６】
2006513212.tif 000172
パートＡ
実施例１４２〜１４４のパートＡで述べる方法を使用してｔｅｒｔ−ブチル４−［（３−アミノ−７−ブロモキノリン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１５．０ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）をトリエチルオルトプロピオネート（６．６８ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）で処理した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（９５：５のクロロホルム：ＣＭＡで溶出）で精製し、続いて酢酸エチルから再結晶化し、１２．６ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−［（７−ブロモ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートを融点２０８〜２０９℃の白色粉末として提供した。
分析Ｃ23Ｈ29ＢｒＮ4Ｏ2に関する計算値：Ｃ、５８．３５；Ｈ、６．１７；Ｎ、１１．８３。観測値：Ｃ、５８．１３；Ｈ、５．８５；Ｎ、１１．６９。
【０４６０】
パートＢ
実施例１のパートＨおよびＩで述べる方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（７−ブロモ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートを酸化して次にアミノ化した。酸化生成物は再結晶化せず、アミノ化反応を１６時間撹拌した。アミノ化からの生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（９０：１０のクロロホルム：ＣＭＡで溶出）によって精製し、続いて酢酸エチルから再結晶化して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−アミノ−７−ブロモ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートを融点１３１〜１３２℃の灰色がかった粉末として提供した。
分析Ｃ23Ｈ30ＢｒＮ5Ｏ2に関する計算値：Ｃ、５６．５６；Ｈ、６．１９；Ｎ、１４．３４。観測値：Ｃ、５６．３０；Ｈ、６．１４；Ｎ、１４．０６。
【０４６１】
パートＣ
実施例１１８〜１２１で述べる方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−アミノ−７−ブロモ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（９．２４ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）と、ピリジン−３−ボロン酸１，３−プロパンジオール環式エステル（３．３９ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）をカップリングした。反応を１６時間加熱した後に、追加的な試薬を添加し、反応を１６時間継続した。水（２０ｍＬ）を添加し、ｎ−プロパノールを減圧下で除去した。残る混合物をクロロホルム（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機画分をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（クロロホルムおよびクロロホルム：ＣＭＡで溶出）によって精製した。得られた固形物をアセトニトリルから再結晶化し、５．４４ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−｛［４−アミノ−２−エチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレートを融点２２９〜２３１℃の白色綿毛様固形物として提供した。
分析Ｃ28Ｈ34Ｎ6Ｏ2に関する計算値：Ｃ、６９．１１；Ｈ、７．０４；Ｎ、１７．２７。観測値：Ｃ、６９．１８；Ｈ、７．０７；Ｎ、１７．３６。
【０４６２】
実施例４０５
２−エチル−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミントリ塩酸塩
【化１０７】
2006513212.tif 000173
実施例１７７で述べる方法を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［４−アミノ−２−エチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（５．２２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を５．１５ｇの２−エチル−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミントリ塩酸塩に変換し、それを融点＞２５０℃の白色固形物として得た。
分析Ｃ23Ｈ26Ｎ6・３ＨＣｌ・１．４Ｈ2Ｏに関する計算値：Ｃ、５３．０１；Ｈ、６．１５；Ｎ、１６．１３。観測値：Ｃ、５３．４０；Ｈ、６．５３；Ｎ、１６．１５。
【０４６３】
実施例４０６〜４０８
クロロホルム（実施例４０６では１００ｍＬ、実施例４０７および４０８では２５０ｍＬ）およびピリジン（実施例４０６では６０ｍＬ、実施例４０７および４０８では１００ｍＬ）中の２−エチル−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミントリ塩酸塩（１．５０ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５または１０当量）の溶液を４℃に冷却した。下の表の試薬（１当量）を滴下して添加し、反応が周囲温度に暖まるまで置いて１２〜４８時間撹拌し、実施例４０６では追加的な試薬を添加した。実施例４０６では反応混合物をクロロホルムで希釈し、得られた溶液を逐次、水（１００ｍＬ）、４％炭酸ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、および鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、次に減圧下で濃縮した。実施例４０７および４０８では反応混合物を減圧下で濃縮し、次に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で磨砕し、固形物を得て濾過により単離した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホルムおよびクロロホルム：ＣＭＡで溶出）によって精製し、続いてアセトニトリルから再結晶化し、下の表に示す生成物を提供した。以下の表は、これらの化合物の性質決定データを含む。
【０４６４】
【表６５】
2006513212.tif 000174
【０４６５】
【表６６】
2006513212.tif 000175
【０４６６】
実施例４０９
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［４−アミノ−２−プロピル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１０８】
2006513212.tif 000176
パートＡ
実施例１４２〜１４４のパートＡで述べる方法を使用してｔｅｒｔ−ブチル４−［（３−アミノ−７−ブロモキノリン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１５．０ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）をオルト酪酸トリメチル（５．６２ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）で処理した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（９５：５のクロロホルム：ＣＭＡで溶出）で精製し、続いて酢酸エチルから再結晶化して、１３．１ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−［（７−ブロモ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートを、融点２１５〜２１６℃の白色固形物として提供した。
分析Ｃ24Ｈ31ＢｒＮ4Ｏ2に関する計算値：Ｃ、５９．１４；Ｈ、６．４１；Ｎ、１１．４９。観測値：Ｃ、５９．０６；Ｈ、６．２４；Ｎ、１１．４２。
【０４６７】
パートＢ
実施例１のパートＨおよびＩで述べる方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（７−ブロモ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートを酸化して次にアミノ化した。酸化生成物は再結晶化せず、アミノ化反応を１６時間撹拌した。アミノ化からの生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（９０：１０のクロロホルム：ＣＭＡで溶出）によって精製し、続いて酢酸エチルから再結晶化して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−アミノ−７−ブロモ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートを融点１３４〜１３７℃の灰色がかった針状晶として提供した。
分析Ｃ24Ｈ32ＢｒＮ5Ｏ2に関する計算値：Ｃ、５７．３７；Ｈ、６．４２；Ｎ、１３．９４。観測値：Ｃ、５７．１４；Ｈ、６．４１；Ｎ、１３．５２。
【０４６８】
パートＣ
実施例４０４のパートＣで述べる方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−アミノ−７−ブロモ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（８．０２ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）と、ピリジン−３−ボロン酸１，３−プロパンジオール環式エステル（２．８６ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）をカップリングし、精製後に４．１２ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−｛［４−アミノ−２−プロピル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレートを融点２０９〜２１１℃の灰色がかった固形物として提供した。
分析Ｃ29Ｈ36Ｎ6Ｏ2・０．６Ｈ2Ｏに関する計算値：Ｃ、６８．１０；Ｈ、７．３３；Ｎ、１６．４３。観測値：Ｃ、６７．７２；Ｈ、７．２６；Ｎ、１６．３１。
【０４６９】
実施例４１０
１−（ピペリジン−４−イルメチル）−２−プロピル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミントリ塩酸塩
【化１０９】
2006513212.tif 000177
実施例１７７で述べる方法を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［４−アミノ−２−プロピル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（４．００ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）を３．８４ｇの１−（ピペリジン−４−イルメチル）−２−プロピル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミントリ塩酸塩に変換し、それを融点＞２５０℃の白色固形物として得た。
分析Ｃ24Ｈ28Ｎ6・３ＨＣｌ・０．５９Ｈ2Ｏに関する計算値：Ｃ、５５．３９；Ｈ、６．２３；Ｎ、１６．１５。観測値：Ｃ、５５．３５；Ｈ、６．５２；Ｎ、１６．０８。
【０４７０】
実施例４１１〜４１３
実施例４０６、４０７、および４０８で述べる方法を実施例４１１、４１２、および４１３でそれぞれ実施し、下の表に示す生成物を提供した。
【０４７１】
【表６７】
2006513212.tif 000178
【０４７２】
実施例４１１〜４１３の性質決定データを下の表に示す。
【０４７３】
【表６８】
2006513212.tif 000179
【０４７４】
実施例４１４
２−エトキシメチル−１−（２−ピペラジン−１−イルエチル）−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化１１０】
2006513212.tif 000180
パートＡ
実施例１のパートＥで述べる方法に従って、７−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロキノリン（３３．０ｇ、１１５ｍｍｏｌ）を  ４−（２−アミノエチル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン（２６．４ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）で処理した。反応を一晩撹拌した。粗生成物をジエチルエーテルで磨砕して濾過により単離し、３３．０５ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（７−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イルアミノ）エチル］ピペラジン−１−カルボキシレートを黄色固形物として提供した。
【０４７５】
パートＢ
実施例１５２〜１５６のパートＢ〜Ｄで述べる方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（７−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イルアミノ）エチル］ピペラジン−１−カルボキシレートを処理した。パートＣで反応にトリエチルアミン（１．１当量）を添加し、パートＤの反応を加熱して一晩還流させた。パートＤでのクロマトグラフィー精製（１００：０〜９４：６のクロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）に続いて、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチル］ピペラジン−１−カルボキシレートを融点１４０〜１４３℃の白色固形物として得た。
分析Ｃ24Ｈ32ＢｒＮ5Ｏ3に関する計算値：Ｃ、５５．６０；Ｈ、６．２２；Ｎ、１３．５１。観測値：Ｃ、５５．６２；Ｈ、６．３１；Ｎ、１３．４０。
【０４７６】
パートＣ
実施例１のパートＨで述べる方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２１．５ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）を３当量の３−クロロペルオキシ安息香酸（２８．６３ｇの純度７５％の材料、１２４．４ｍｍｏｌ）で酸化して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（７−ブロモ−２−エトキシメチル−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチル］−４−オキシドピペラジン−１−カルボキシレートを提供し、それを精製することなく使用した。
【０４７７】
パートＤ
実施例１のパートＩで述べる方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（７−ブロモ−２−エトキシメチル−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチル］−４−オキシドピペラジン−１−カルボキシレートをアミノ化した。反応を一晩撹拌し、粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（９５：５〜７０：３０のクロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）で精製し、１０．８４ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（４−アミノ−７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチル］−４−オキシドピペラジン−１−カルボキシレートを白色固形物として提供した。
【０４７８】
パートＥ
クロロホルム（４００ｍＬ）のｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（４−アミノ−７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチル］−４−オキシドピペラジン−１−カルボキシレート（８．８４ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）の溶液を４℃に冷却した。亜リン酸トリクロリド（９．８２ｍＬ、１１３ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、反応を４℃で４５分間撹拌した。水（１滴）を反応に添加して、周囲温度に暖まるまで置いた。クロロホルムを減圧下で除去し、残留物をエタノール（１５０ｍＬ）に溶解した。塩化水素（２１．５ｍＬのエタノール中３Ｍ溶液）を添加し、反応を加熱して２５分間還流させた。反応を室温に冷却させると沈殿物が形成され、濾過により単離して、６．８６ｇの７−ブロモ−２−エトキシメチル−１−（２−ピペラジン−１−イルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン二塩酸塩を淡黄色固形物として提供した。
【０４７９】
パートＦ
窒素雰囲気下で、ｎ−プロパノール（８ｍＬ）中の７−ブロモ−２−エトキシメチル−１−（２−ピペラジン−１−イルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンジ塩酸塩（５．２８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）およびピリジン−３−ボロン酸１，３−プロパンジオール環式エステル（１．８７ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（０．０４０９ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１８．３ｍＬ、３６．５ｍｍｏｌ）、および温トルエン中の酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１１７ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応を窒素下で加熱して３時間還流させ、次に周囲温度に冷却するまで置いた。脱イオン水を添加し、有機溶剤を減圧下で除去した。水性混合物を酢酸エチル（３×）で抽出し、合わせた有機画分を逐次、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液および鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。組成物を別の実験からの材料と合わせ、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（９０：１０〜５０：５０のクロロホルム：ＣＭＡ勾配、および５０：５０のクロロホルム：メタノールで溶出）によって精製し、３．５４ｇの２−エトキシメチル−１−（２−ピペラジン−１−イルエチル）−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを融点２０８〜２１１℃の白色固形物として提供した。
分析Ｃ24Ｈ29Ｎ7Ｏ・０．５Ｈ2Ｏに関する計算値：Ｃ、６５．４３；Ｈ、６．８６；Ｎ、２２．２６。観測値：Ｃ、６５．５９；Ｈ、７．０９；Ｎ、２２．５３。
【０４８０】
実施例４１５〜４１７
クロロホルム中の２−エトキシメチル−１−（２−ピペラジン−１−イルエチル）−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．００ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３〜１．４当量）の０．０１５Ｍ溶液を４℃に冷却した。下の表の試薬（１．１〜１．２当量）を滴下して添加し、反応が周囲温度に暖まるまで置いて２または３時間撹拌した。実施例４１５および４１７では、追加的なトリエチルアミンおよび表に示す試薬を４℃で添加して、反応を一晩撹拌した。実施例１７８〜１８１で述べるワークアップ手順を実施した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーまたはＨＰＦＣ（約１００：０〜７５：２５のクロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）で精製し、続いてアセトニトリルから再結晶化して、下の表に示す生成物を提供した。
【０４８１】
【表６９】
2006513212.tif 000181
【０４８２】
実施例４１５〜４１７の性質決定データを下の表に提供する。
【０４８３】
【表７０】
2006513212.tif 000182
【０４８４】
実施例４１８〜４２０
パートＡ
無水トルエン（１２０ｍＬ）中の１−（３−アミノ−７−ブロモキノリン−４−イルアミノ）−２−メチルプロパン−２−オール（２２．５１ｇ、７２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、オルト酪酸トリメチル（１１．６１ｍＬ、７２．６ｍｍｏｌ）および触媒のピリジン塩酸塩を添加して、反応を加熱して２時間還流させた。溶剤を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタンに溶解して水で洗浄した。沈殿物が形成し始めるまで、ジクロロメタンを減圧下で除去した。ヘキサンを添加して沈殿物を濾過により単離し、２０．１７ｇの１−（７−ブロモ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オールを提供した。
【０４８５】
パートＢ
実施例１２５〜１３５のパートＥで述べる方法に従って、１−（７−ブロモ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オールを酸化して次にアミノ化し、１４．６ｇの１−（４−アミノ−７−ブロモ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オールを白色固形物として提供し、それを精製することなく使用した。
【０４８６】
パートＣ
実施例１のパートＪで述べる一般手順に従って、１−（４−アミノ−７−ブロモ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オールと、下の表のボロン酸をカップリングした。実施例４２０を加熱して一晩還流させた。各化合物の精製および性質決定について下の表で述べる。
【０４８７】
【表７１】
2006513212.tif 000183
【０４８８】
実施例４１８
１−［４−アミノ−２−プロピル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール
反応混合物を減圧下で濃縮し、ヘキサンを添加して沈殿物を形成させた。沈殿物を濾過により単離し、ＨＰＦＣ（１００：０〜７０：３０のクロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）によって精製し、生成物を融点２３８．５〜２４１℃の灰色がかった固形物として提供した。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．９７（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９（ｓ、１Ｈ）、７．５５〜７．４７（ｍ、２Ｈ）、６．３９（ｓ、２Ｈ）、４．７１（ｓ、１Ｈ）、４．５６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．０１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８６（ｓｅｘｔｅｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．２（ｓ、６Ｈ）、１．０１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３７６（Ｍ＋Ｈ）+；
分析Ｃ22Ｈ25Ｎ5Ｏ・０．３３Ｈ2Ｏに関する計算値：Ｃ、６９．２８；Ｈ、６．７８；Ｎ、１８．３６。観測値：Ｃ、６９．６８；Ｈ、７．２４；Ｎ、１８．５８。
【０４８９】
実施例４１９
１−［４−アミノ−７−フェニル−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール
単離された固形物をメタノール：水から再結晶化し、次にＨＰＦＣ（１００：０〜７０：３０のクロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）によって精製した。アセトニトリル：イソプロパノールにより第２の再結晶化を実施して、生成物を白色固形物として提供した。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ｍＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．３５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７〜７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．５２〜７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．３９〜７．３４（ｍ、１Ｈ）、６．３２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．７１（ｓ、１Ｈ）、４．５７（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．０２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．８６（ｓｅｘｔｅｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．２１（ｂｒ  ｓ、６Ｈ）、１．０２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３７５．２１８０（Ｃ23Ｈ26Ｎ4Ｏに関する計算値３７５．２１８５）。
【０４９０】
実施例４２０
１−［４−アミノ−７−（５−ヒドロキシメチルピリジン−３−イル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール
粗生成物をＨＰＦＣ（酢酸エチル、次に９０：１０〜７０：３０のクロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）によって精製し、次に実施例１５０のパートＣで述べる方法に従って脱保護した。脱保護からの生成物をＨＰＦＣ（１００：０〜６０：４０のクロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）によって精製した。得られた生成物をジクロロメタンと混合し、固形物が形成し始めるまで減圧下で濃縮した。固形物を濾過により単離して真空下で乾燥させ、１−［４−アミノ−７−（５−ヒドロキシメチルピリジン−３−イル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オールを融点２２５〜２２６℃の白色固形物として提供した。
分析Ｃ23Ｈ27Ｎ5Ｏ2・０．６７Ｈ2Ｏに関する計算値：Ｃ、６６．１７；Ｈ、６．８４；Ｎ、１６．７８。観測値：Ｃ、６５．８６；Ｈ、６．８５；Ｎ、１６．６６。
【０４９１】
実施例４２１〜４２４
パートＡ
実施例２００のパートＡで述べる方法を使用して、７−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロキノリン（５０．０ｇ、１７４ｍｍｏｌ）を１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン（３６．５ｍＬ、３４８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４５ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）で処理した。ワークアップ手順に続いて、ジクロロメタン中のＮ1−（３−ニトロ−７−ブロモキノリン−４−イル）−２−メチルプロパン−１，２−ジアミンの溶液を容積１Ｌに濃縮した。
【０４９２】
パートＢ
パートＡからの溶液を窒素雰囲気下で０℃に冷却した。トリエチルアミン（４８．５ｍＬ、３４８ｍｍｏｌ）、続いてジクロロメタン（２００ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４１．８ｇ、１９１ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間かけて添加した。反応が周囲温度に暖まるまで置いて３日間撹拌した。反応を脱イオン水（２×５００ｍＬ）および鹹水（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムおよび硫酸マグネシウム上で乾燥させ、セライト（ＣＥＬＩＴＥ）濾過助剤の層を通して濾過して減圧下で濃縮し、５８ｇのｔｅｒｔ−ブチル［２−（７−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イルアミノ）−１，１−ジメチルエチル］カルバメートを黄色固形物として提供した。
【０４９３】
パートＣ
実施例１２５〜１３５のパートＢで述べる方法を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル［２−（７−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イルアミノ）−１，１−ジメチルエチル］カルバメート（５８．０５ｇ、１３２ｍｍｏｌ）を２３．７４ｇのｔｅｒｔ−ブチル［２−（３−アミノ−７−ブロモキノリン−４−イルアミノ）−１，１−ジメチルエチル］カルバメートに還元し、オレンジ色の固形物にした。
【０４９４】
パートＤ
実施例１２５〜１３５のパートＣで述べる方法の変法を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル［２−（３−アミノ−７−ブロモキノリン−４−イルアミノ）−１，１−ジメチルエチル］カルバメート（２３．７ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）を塩化エトキシアセチル（６．４ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）で処理した。トリエチルアミン（１２．１ｍＬ、８７．０ｍｍｏｌ）を反応に添加して一晩撹拌した。反応を脱イオン水（２×）および鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムおよび硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し減圧下で濃縮して、２６．２５ｇのオレンジ色の固形物を提供した。
【０４９５】
パートＥ
実施例１５２〜１５６のパートＤで述べる方法に従った。反応を４日間加熱して還流させた。粗生成物を最初にＨＰＦＣ（８５：１５〜８０：２０のクロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）、次にシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（８５：１５のクロロホルム：ＣＭＡで溶出）によって精製し、１５．９４ｇのｔｅｒｔ−ブチル［２−（７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］カルバメートを褐色固形物として提供した。
【０４９６】
パートＦ
実施例１のパートＨおよびＩで述べる方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル［２−（７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］カルバメート（１５．９４ｇ、３３．３９ｍｍｏｌ）を酸化して次にアミノ化した。酸化反応をクロロホルム中で実施し、一晩撹拌した。生成物は再結晶しなかった。ワークアップ手順後に、アミノ化からの生成物、ｔｅｒｔ−ブチル［２−（４−アミノ−７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］カルバメートを褐色固形物として得て、精製することなく使用した。
【０４９７】
パートＧ
実施例１７７で述べる方法に従って、パートＦからの材料を脱保護した。水酸化アンモニウムを添加する前に水溶液をジクロロメタンで２回洗浄したこと以外は、実施例１９２で述べるワークアップ手順に従った。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（９５：５〜９０：１０のジクロロメタン：メタノール勾配で溶出）によって精製し、７．２７ｇの１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを黄褐色固形物として提供した。
【０４９８】
パートＨ
下の表に示す溶剤中の１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１当量、４．５−５ｍｍｏｌ）の溶液を−２０℃または０℃に冷却して、トリエチルアミン（２当量）を添加した。下の表に示す試薬（１．１当量）を緩慢に添加し、反応を１時間から一晩撹拌した。反応を脱イオン水（２×）および鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗生成物をＨＰＦＣ（実施例４２２および４２４では１００：０〜７０：３０のクロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出、実施例４２３では９０：１０のジクロロメタン：メタノールで溶出）によって精製した。
【０４９９】
パートＩ
窒素雰囲気下で、ｎ−プロパノール（０．０５〜０．１５Ｍ）中のパートＧ（実施例４２１）またはパートＨ（実施例４２２〜４２４）からの材料（１当量）およびピリジン−３−ボロン酸１，３−プロパンジオール環式エステル（１．１当量）の溶液に、トリフェニルホスフィン（０．０１５当量）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．２当量）、および温トルエン中の酢酸パラジウム（ＩＩ）の溶液（０．００５当量）を添加した。反応を窒素下で加熱して１．５〜３．５時間還流させた。脱イオン水を添加し、有機溶剤を減圧下で除去した。水性混合物で酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機画分を２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して減圧下で濃縮した。粗生成物をＨＰＦＣ（１００：０〜７０：３０のクロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）によって精製し、下の表に示す生成物を提供した。性質決定データを表の下に示す。
【０５００】
【表７２】
2006513212.tif 000184
【０５０１】
実施例４２１
１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
生成物を灰色がかった粉末として得た。分析Ｃ22Ｈ26Ｎ6Ｏ・０．２５Ｈ2Ｏに関する計算値：Ｃ、６６．９０；Ｈ、６．７６；Ｎ、２１．２８。観測値：Ｃ、６６．６２；Ｈ、７．０５、Ｎ、２１．３４。
【０５０２】
実施例４２２
Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝−２−メチルプロパミド
生成物を黄色粉末として得た。分析Ｃ26Ｈ32Ｎ6Ｏ2・０．４０Ｈ2Ｏに関する計算値：Ｃ、６７．０２；Ｈ、７．０５；Ｎ、１８．０４。観測値：Ｃ、６６．８１；Ｈ、７．２５、Ｎ、１８．０６。
【０５０３】
実施例４２３
Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝メタンスルホンアミド
生成物を白色粉末として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．９９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５９（ｄｄ、Ｊ＝４．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｍ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９〜７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、２Ｈ）、４．９０（ｓ、４Ｈ）、３．５７（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｂｒ  ｓ、６Ｈ）、１．１５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６９．２０１８（Ｃ23Ｈ28Ｎ6Ｏ3Ｓ、Ｍ＋Ｈ+に関する計算値４６９．２０２２）。
【０５０４】
実施例４２４
Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝モルホリン−４−カルボキサミド
生成物を灰色がかった粉末として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ９．００（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．６２（ｍ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６〜８．０１（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、１Ｈ）、５．４９（ｓ、２Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、４．８２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．４４（ｓ、１Ｈ）、３．６２（ｍ、６Ｈ）、３．２２（ｍ、４Ｈ）、１．４１（ｂｒ  ｓ、６Ｈ）、１．２６（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０４．２７３４（Ｃ27Ｈ33Ｎ7Ｏ3、Ｍ＋Ｈ+に関する計算値５０４．２７２３）。
【０５０５】
実施例４２５
１−（２−メチルプロピル）−８−（２−ピリジン−４−イルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化１１１】
2006513212.tif 000185
パートＡ
クロロホルム（６２０ｍＬ）中の１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（３０．０ｇ、１２５ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃に加熱し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２８．８ｇ、１６２ｍｍｏｌ）を５回に分けて５分間かけて添加した。得られた暗赤色溶液を加熱して４５分間還流させ、周囲温度に冷却するまで置いて１時間撹拌した。沈殿物が形成され、濾過により単離し水およびジエチルエーテルで洗浄して、９．０ｇの８−ブロモ−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−キノリン−４−アミンを固形物として提供した。
【０５０６】
パートＢ
アセトニトリル（５０ｍＬ）８−ブロモ−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−キノリン−４−アミン（３．０ｇ、９．４ｍｍｏｌ）、４−ビニルピリジン（２．０ｍＬ、１９ｍｍｏｌ），トリフェニルホスフィン（２４６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２．７ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素を１５分間吹き込んだ。酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加して、反応を１００℃で３日間加熱した。溶剤を減圧下で除去し、濃塩酸の添加により残留物をｐＨ２に調節した。水を添加して、セライト（ＣＥＬＩＴＥ）濾過助剤の層を通して混合物を濾過した。濾液に炭酸ナトリウム水溶液（２Ｎ）を添加して、溶液をｐＨ１０に調節した。次に溶液をジクロロメタンで抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（９５：５〜８０：２０のクロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）で精製し、２．１ｇの１−（２−メチルプロピル）−８−（２−ピリジン−４−イルビニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−キノリン−４−アミンを黄色固形物として提供した。
【０５０７】
パートＣ
１−（２−メチルプロピル）−８−（２−ピリジン−４−イルビニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−キノリン−４−アミン（２．１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を実施例１２３で述べる方法に従って処理し、反応７日間にわたり進行させた。プロトン核磁気共鳴分光法による分析は、精製された生成物中に出発原料の存在を示唆した。生成物混合物をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、炭素上の１０％のパラジウム（２００ｍｇ）を添加した。反応を水素圧力（４０ｐｓｉ、２．８×１０5Ｐａ）下に４日間置いて、実施例１２３で述べるように生成物を単離した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（９０：１０のクロロホルム：ＣＭＡで溶出）で精製し、続いてアセトニトリルから再結晶化して、３８０ｍｇの１−（２−メチルプロピル）−８−（２−ピリジン−４−イルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−キノリン−４−アミンを融点２２１〜２２４℃の淡黄色結晶として提供した。
分析Ｃ21Ｈ23Ｎ5に関する計算値：Ｃ、７３．０２；Ｈ、６．７１；Ｎ、２０．２７。観測値：Ｃ、７２．７７；Ｈ、６．３９；Ｎ、２０．２３。
【０５０８】
実施例４２６
１−（２−メチルプロピル）−８−（４−フェニルブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化１１２】
2006513212.tif 000186
パートＡ
実施例４２５のパートＢで述べる方法に従って、８−ブロモ−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（３．０ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を４−フェニルブテン（４．２ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応を一晩加熱した。クロマトグラフィーによる精製（９５：５のクロロホルム：メタノールで溶出）に続いて、１．８ｇの１−（２−メチルプロピル）−８−（４−フェニルブト−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを灰色がかった固形物として得た。
【０５０９】
パートＢ
１−（２−メチルプロピル）−８−（４−フェニルブト−１−エニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．８ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を実施例１２３で述べる方法に従って処理した。粗生成物をアセトニトリル、次にタノールから再結晶化し、７００ｍｇの１−（２−メチルプロピル）−８−（４−フェニルブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを融点１７６〜１７７℃の白色結晶として提供した。
分析Ｃ24Ｈ28Ｎ4に関する計算値：Ｃ、７７．３８；Ｈ、７．５８；Ｎ、１５．０４。観測値：Ｃ、７６．９９；Ｈ、７．４５；Ｎ、１４．９７。
【０５１０】
実施例４２７〜４２９
パートＡ
アセトニトリル（１．８Ｌ）中の（７−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イル）−（２−メチルプロピル）アミン（３０．９ｇ、１０５ｍｍｏｌ）の溶液およびイソプロパノール（２００ｍＬ）をパール容器に入れた。炭素上の５％白金（３．０ｇ）およびアセトニトリル：イソプロパノール（２０ｍＬ）の混合物を添加して、容器を窒素でパージした。容器を水素圧力（４０ｐｓｉ、２．８×１０5Ｐａ）下に２時間置いた。１時間後、圧力を２０ｐｓｉ（１．４×１０5Ｐａ）に低下させ、４０ｐｓｉ（２．８×１０5Ｐａ）に再調整した。セライト（ＣＥＬＩＴＥ）濾過助剤の層を通して反応混合物を濾過し、濾過ケークをアセトニトリルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、７−ブロモ−Ｎ4−（２−メチルプロピル）キノリン−３，４−ジアミンを油として提供した。
【０５１１】
パートＢ
窒素雰囲気下で、パートＡからの材料、トリエチルオルトギ酸（２０．９ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル中のピリジン塩酸塩（３．１ｇ、２７ｍｍｏｌ）の混合物を加熱して２０分間還流させた。ディーン−スターク・トラップを使用して揮発分を収集した。反応混合物を減圧下で濃縮し、１８．７ｇの７−ブロモ−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを金色の固形物として提供した。
【０５１２】
パートＣ
実施例３６５のパートＪで述べる方法を使用して、７−ブロモ−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１８．７ｇ、５８．４ｍｍｏｌ）を酸化してアミノ化した。酸化ステップ中に３−クロロペルオキシ安息香酸（２２．１ｇの純度５０％の材料、１２９ｍｍｏｌ）を５回に分けて添加し、水酸化アンモニウム（１４６ｍＬ）および塩化ｐ−トルエンスルホニル（１６．６ｇ、８７．６ｍｍｏｌ）によるアミノ化を一晩進行させた。粗生成物を油として得て、それをアセトニトリルで処理して沈殿物を形成させた。沈殿物を濾過により単離し、少量のアセトニトリルで洗浄し、アセトニトリルから再結晶化して、４ｇの７−ブロモ−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを融点２１８〜２２０℃の灰色がかった針状晶として提供した。
分析Ｃ14Ｈ15ＢｒＮ4に関する計算値：Ｃ、５２．６８；Ｈ、４．７４；Ｎ、１７．５５。観測値：Ｃ、５２．５５；Ｈ、４．９９；Ｎ、１７．４４。
【０５１３】
パートＤ
実施例１のパートＪおよび実施例１２５〜１３５のパートＦで述べる一般方法に従って、７−ブロモ−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンと、下の表に示すボロン酸をカップリングし、酢酸パラジウム（ＩＩ）をトルエン中の５ｍｇ／ｍＬ溶液として添加して、反応を一晩加熱した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（実施例４２８および４２９では９０：１０のクロロホルム：ＣＭＡ、実施例４２７では９５：５〜９０：１０のクロロホルム：メタノール勾配で溶出）で精製した。実施例４２７および４２８を下の表に示す溶剤から再結晶化し、濾過により単離して高真空下で乾燥させた。
【０５１４】
実施例４２９をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム（４．０ｍＬのＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）を添加した。反応を１５分間撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた黒色油をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（９０：１０ｔ〜７５：２５のメタノール：ＣＭＡ勾配で溶出）で精製して油を提供し、それを０℃でアセトニトリルと共に撹拌して固形物を提供し、それをアセトニトリル／メタノールから再結晶化して、以下の表に示す化合物を提供した。
【０５１５】
【表７３】
2006513212.tif 000187
【０５１６】
【表７４】
2006513212.tif 000188
【０５１７】
実施例４３０
１−（２−メチルプロピル）−７−フェネチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化１１３】
2006513212.tif 000189
実施例１２３で述べる方法の変法を使用して、１−（２−メチルプロピル）−７−スチリル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を還元した。反応をメタノール（１００ｍＬ）中で７日間実施した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（９０：１０のクロロホルム：ＣＭＡで溶出）で精製し、続いてアセトニトリルから再結晶化して、１−（２−メチルプロピル）−７−フェネチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを融点１７２〜１７３℃の白色結晶として提供した。
分析Ｃ22Ｈ24Ｎ4に関する計算値：Ｃ、７６．７１；Ｈ、７．０２；Ｎ、１６．２７。観測値：Ｃ、７６．５６；Ｈ、７．１５；Ｎ、１６．２４。
【０５１８】
実施例４３１〜４３６
パートＡ
トリエチルオルトギ酸（１０．０ｍＬ、６０．１ｍｍｏｌ）、メルドラムの酸（８．２ｇ、５７ｍｍｏｌ）、および下の表に示すメタノール（３０３ｍＬ）中の３−ベンジルアニリンまたは４−ベンジルアニリン（１０．０ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）のどちらかを合わせて、実施例１のパートＡで述べる方法に従って処理し、５−［（３−ベンジルフェニルアミノ）メチレン］−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（１５．５ｇ）または５−［（４−ベンジルフェニルアミノ）メチレン］−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（１５．２ｇ）をそれぞれ提供した。
【０５１９】
パートＢ
５−［（３−ベンジルフェニルアミノ）メチレン］−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（１５．５ｇ、４６．０ｍｍｏｌ、実施例４３１〜４３３）または５−［（４−ベンジルフェニルアミノ）メチレン］−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（１５．２ｇ、４５．０ｍｍｏｌ、実施例４３４〜４３６）をダウサーム（ＤＯＷＴＨＥＲＭ）Ａ熱伝達流体内で２３０℃に１時間加熱して、次に反応が周囲温度に冷めるまで一晩置いた。
【０５２０】
実施例４３１〜４３３では、１，４−ジオキサン中の４．０Ｍの塩化水素溶液、続いてジエチルエーテルを反応に添加して塩を沈殿させ、それは反応フラスコ側面に付着した。塩をジエチルエーテル（３×）で洗浄し、ジクロロメタンに溶解した。炭酸ナトリウム（２Ｍ）を添加し、溶液をｐＨ１１に調節して水を添加した。水性層を分離してジクロロメタンで抽出し、合わせた有機画分を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＦＣ（９７：３〜４０：６０のクロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）によって精製し、４．０ｇの７−ベンジルキノリン−４−オールおよび４．７５ｇの５−ベンジルキノリン−４−オールを提供した。
【０５２１】
実施例４３４〜４３６では、冷却時に沈殿物が形成され、濾過により単離してジエチルエーテルで洗浄し、６−ベンジルキノリン−４−オールを淡褐色固形物として提供した。
【０５２２】
パートＣ
実施例１０のパートＤで述べる方法を使用して、７−ベンジルキノリン−４−オールまたは６−ベンジルキノリン−４−オールを硝酸で処理し、それぞれ７−ベンジル−３−ニトロキノリン−４−オールまたは６−ベンジル−３−ニトロキノリン−４−オールを固形物として提供した。
【０５２３】
パートＤ
実施例１０のパートＥで述べる方法を使用して、７−ベンジル−３−ニトロキノリン−４−オールまたは６−ベンジル−３−ニトロキノリン−４−オールを亜リン酸オキシクロリドで処理し、７−ベンジル−４−クロロ−３−ニトロキノリンを淡黄色粉末として、または６−ベンジル−４−クロロ−３−ニトロキノリンを黄褐色粉末としてそれぞれ提供した。
【０５２４】
パートＥ
窒素雰囲気下で、ジクロロメタン中の７−ベンジル−４−クロロ−３−ニトロキノリンまたは６−ベンジル−４−クロロ−３−ニトロキノリン（１当量）およびトリエチルアミン（３当量）の０．２Ｍの溶液に、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（１．２当量）を添加して、反応を周囲温度で一晩撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、残留物を水（５０ｍＬ）と共に１時間撹拌した。得られた黄色固形物を濾過により単離して水で洗浄し、１−（７−ベンジル−３−ニトロキノリン−４−イルアミノ）−２−メチルプロパン−２−オールまたは１−（６−ベンジル−３−ニトロキノリン−４−イルアミノ）−２−メチルプロパン−２−オールをそれぞれ提供した。
【０５２５】
パートＦ
実施例４２７〜４２９のパートＡで述べる方法の変法を使用して、１−（７−ベンジル−３−ニトロキノリン−４−イルアミノ）−２−メチルプロパン−２−オールまたは１−（６−ベンジル−３−ニトロキノリン−４−イルアミノ）−２−メチルプロパン−２−オールを還元した。反応を１または２日間振盪し、１−（３−アミノ−７−ベンジルキノリン−４−イルアミノ）−２−メチルプロパン−２−オールまたは１−（３−アミノ−６−ベンジルキノリン−４−イルアミノ）−２−メチルプロパン−２−オールを提供した。
【０５２６】
パートＧ
実施例４３１および４３４では、実施例４２７〜４２９のパートＢで述べる方法の変法を使用して１−（３−アミノ−７−ベンジルキノリン−４−イルアミノ）−２−メチルプロパン−２−オールまたは１−（３−アミノ−６−ベンジルキノリン−４−イルアミノ）−２−メチルプロパン−２−オールを下の表に示すようなトリエチルオルトギ酸で処理した。反応を加熱して１時間還流させ、次に周囲温度で一晩撹拌した。沈殿物が形成され、それを濾過により単離し、１−（７−ベンジル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オールまたは１−（８−ベンジル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オールを提供した。
【０５２７】
実施例４３２、４３３、４３５、および４３６では、実施例９のパートＡで述べる方法に従って、１−（３−アミノ−７−ベンジルキノリン−４−イルアミノ）−２−メチルプロパン−２−オールまたは１−（３−アミノ−６−ベンジルキノリン−４−イルアミノ）−２−メチルプロパン−２−オールを下の表に示す酸塩化物で処理した。反応を一晩加熱して、ワークアップ手順後に、粗生成物をＨＰＦＣ（９９：１〜７０：３０のクロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）によって精製した。
【０５２８】
パートＨ
実施例３６５のパートＪで述べる方法を使用して、パートＧからの材料を酸化してアミノ化した。酸化ステップ中に３−クロロペルオキシ安息香酸（１〜１．５当量の純度５０％の材料）を２回に分けて３０分間かけて添加した。ワークアップ手順後に粗生成物をＨＰＦＣ（約１００：０〜約６０：４０のクロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）によって精製し、続いてアセトニトリルから再結晶化して、下の表に示す生成物を提供した。実施例４３４ではクロマトグラフィーによる精製を実施せず、生成物をアセトニトリル：メタノールから再結晶化した。
【０５２９】
【表７５】
2006513212.tif 000190
【０５３０】
【表７６】
2006513212.tif 000191
【０５３１】
実施例４３７〜４３９
パートＡ
窒素雰囲気下で、ジクロロメタン（５２４ｍＬ）中の７−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロキノリン（３０．０ｇ、１０５ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロヘキシルメチルアミン（４０．９ｍＬ、３１５ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応を周囲温度で１８時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。水（２００ｍＬ）を残留物に添加して、混合物を３時間撹拌した。アセトニトリルを添加して、沈殿物が形成された。固形物を濾過により単離し、通気中で２時間乾燥させてアセトニトリルから再結晶化し、２４．０ｇの（７−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イル）シクロヘキシルメチルアミンを黄色固形物として提供した。
【０５３２】
パートＢ
実施例４２７〜４２９のパートＡで述べる方法を使用して、（７−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イル）シクロヘキシルメチルアミン（２４．０ｇ、６５．９ｍｍｏｌ）を２１．０ｇの７−ブロモ−Ｎ4−（シクロヘキシルメチル）キノリン−３，４−ジアミンに還元し、緑がかった固形物を得た。
【０５３３】
パートＣ
実施例９のパートＡで述べる方法の変法を使用して、７−ブロモ−Ｎ4−（シクロヘキシルメチル）キノリン−３，４−ジアミン（７．３ｇ、２２ｍｍｏｌ）を塩化エトキシアセチル（２．７５ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応を９０℃に一晩加熱し、次に減圧下で濃縮して、７−ブロモ−１−シクロヘキシルメチル−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを暗褐色の半固形物として提供した。
【０５３４】
パートＤ
実施例３６５のパートＪで述べる方法を使用して、７−ブロモ−１−シクロヘキシルメチル−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（７．５８ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を酸化してアミノ化した。酸化ステップ中に３−クロロペルオキシ安息香酸（９．１ｇの純度５０％の材料、２６．４ｍｍｏｌ）を５回に分けて添加し、水酸化アンモニウム（５５ｍＬ）および塩化ｐ−トルエンスルホニル（６．３ｇ、３３ｍｍｏｌ）によるアミノ化が一晩進行した。粗生成物を油として得て、それをアセトニトリルで処理して沈殿物を形成させた。沈殿物を濾過により単離して少量のアセトニトリルで洗浄した。褐色固形物の一部をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（９５：５〜８５：１５のクロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）で精製し、７−ブロモ−１−シクロヘキシルメチル−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを融点２１５〜２１６℃の褐色固形物として提供した。
分析Ｃ20Ｈ25ＢｒＮ4Ｏに関する計算値：Ｃ、５７．５６；Ｈ、６．０４；Ｎ、１３．４２。観測値：Ｃ、５７．５７；Ｈ、５．９３；Ｎ、１３．４４。
【０５３５】
パートＥ
実施例１のパートＪおよび実施例１２５〜１３５のパートＦで述べる一般方法に従って、７−ブロモ−１−シクロヘキシルメチル−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンと、下の表に示すボロン酸をカップリングした。酢酸パラジウム（ＩＩ）をトルエン中の５ｍｇ／ｍＬ溶液として添加し、反応を一晩加熱した。粗生成物をＨＰＦＣ（実施例４３７および４３８では９０：１０〜５５：４５、実施例４３９では９５：５〜８５：１５のクロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）によって精製し、続いてアセトニトリルから再結晶化して、下の表に示す生成物を提供した。
【０５３６】
実施例４２９で述べるようにして、実施例４３９を処理した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（９０：１０〜７０：３０のクロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）によって２回精製し、続いてメタノールから再結晶化し、以下の表に示す化合物を提供した。
【０５３７】
【表７７】
2006513212.tif 000192
【０５３８】
【表７８】
2006513212.tif 000193
【０５３９】
実施例４４０〜４６３
パートＡ
（７−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イル）−（２−メチルプロピル）アミン（１１７ｇ）を熱トルエン（２Ｌ）に溶解し、ステンレス製のパール容器に注いだ。追加的なトルエン（２Ｌ）および炭素上の５％白金（１２．５ｇ）を添加した。容器を排気して、水素（５４ｐｓｉ、３．７×１０5Ｐａ）を装入し、室温で一晩振盪した。反応混合物を排気してセライト（ＣＥＬＩＴＥ）濾過助剤の層を通して濾過し、減圧下で濃縮して、７−ブロモ−Ｎ4−（２−メチルプロピル）キノリン−３，４−ジアミンを提供し、それを精製することなく使用した。
【０５４０】
パートＢ
室温において、撹拌されるピリジン（７００ｍＬ）中の７−ブロモ−Ｎ4−（２−メチルプロピル）キノリン−３，４−ジアミン（５２．９ｇ、０．１８ｍｏｌ）溶液に、塩化ブチリル（１．１当量）を緩慢に添加した。淡黄色の沈殿物が形成され、次に溶液に溶けた。反応混合物を加熱して８時間還流させ、次に週末にかけて緩慢に室温に冷却した。暗い金色の濁った反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を１Ｎ塩酸に溶解し、次に１０％水酸化ナトリウム水溶液の添加によってｐＨ１４に調節した。沈殿物が形成され、濾過により単離し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄して濾過用漏斗上で一晩乾燥させ、７−ブロモ−１−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを灰色がかった固形物として提供した。
【０５４１】
パートＣ
撹拌されるジクロロメタン（１Ｌ）中の７−ブロモ−１−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（５１．１ｇ、０．１４８ｍｏｌ）の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（１．０当量の５０％純度の材料）を少量ずつ緩慢に添加した。反応を室温に１時間維持した。濃水酸化アンモニウム（６００ｍＬ）を撹拌しながら添加した。１５分後、塩化ｐ−トルエンスルホニル（１．１当量）を少量ずつ添加した。反応を室温で一晩撹拌した。水（１Ｌ）を添加して反応をクエンチさせ、さらに１時間撹拌した。固形物が存在し、濾過により単離して、７−ブロモ−１−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを灰色がかった固形物として提供した。
【０５４２】
パートＤ
ｎ−プロパノール（３０ｍｌ／ｇ）中の７−ブロモ−１−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．０当量）の溶液に、トリエチルアミン（３．０当量）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（１．０当量）、およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．２当量）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で完了するまで加熱して還流させ（４〜１８時間）、次に水（３容量）に注いだ。混合物のｐＨをモニターし、必要ならば１０％水酸化ナトリウム水溶液の添加によってｐＨ１２に調節した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機画分を濾過して減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００：０〜９０：１０のクロロホルム：メタノール勾配で溶出）で精製し、続いてアセトニトリルから再結晶化して、１−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−７−ビニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを灰色がかった固形物として提供した。
【０５４３】
パートＥ
磁気撹拌棒を装着した厚肉ガラス管に、アセトニトリル（２０ｍＬ／ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１当量）、トリ−オルト−トリルホスフィン（０．３当量）、トリエチルアミン（３．０当量）、１−（２−メチルプロピル）−２−プロピル−７−ビニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．０当量）、および下の表に示すアリール−またはヘテロアリール−ハロゲン化物（１．５当量）を装入した。管を窒素でパージして密封した。反応混合物を１２０℃で２４〜４８時間加熱し、次に周囲温度に冷めるまで置いた。溶剤を減圧下で除去した。次に固形物をジクロロメタンと水の間で分割し、必要ならば１０％水酸化ナトリウム水溶液の添加によって混合物をｐＨ１２に調節した。有機層を分離して、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００：０〜９０：１０のクロロホルム：メタノール勾配で溶出）で精製し、続いてアセトニトリルから再結晶化し、下の表に示す化合物を提供した。
【０５４４】
【表７９】
2006513212.tif 000194
【表８０】
2006513212.tif 000195
【０５４５】
実施例４４０〜４４６および実施例４５２の性質決定データを下の表に示す。
【０５４６】
【表８１】
2006513212.tif 000196
【表８２】
2006513212.tif 000197
【０５４７】
【表８３】
2006513212.tif 000198
【０５４８】
実施例４５６〜４６１
パール水素化容器に、下の表に示す出発原料、１：１のメタノール：エタノール混合物（３０ｍＬ／ｇ）、および炭素上の１０％パラジウム（５０％ｗｔ．／ｗｔ．）を装入した。反応容器を排気して水素（４５ｐｓｉ、３．１×１０5Ｐａ）を装入し、反応が完了するまで（２４〜４８時間）振盪した。セライト（ＣＥＬＩＴＥ）濾材を通して反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００：０〜９０：１０のジクロロメタン：メタノールの勾配で溶出）によって精製し、続いてアセトニトリルから再結晶化して、下の表に示す生成物を提供した。
【０５４９】
【表８４】
2006513212.tif 000199
【０５５０】
実施例４５６〜４６１の性質決定データを下の表に示す。
【０５５１】
【表８５】
2006513212.tif 000200
【０５５２】
実施例４６２〜４７１
以下の化合物を水素化して下の表に示す生成物を提供するのに、実施例４５６〜４６１で述べる手順も使用できる。
【０５５３】
【表８６】
2006513212.tif 000201
【０５５４】
実施例４７２
２−エトキシメチル−１−（３−メトキシプロピル）−７−（ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化１１４】
2006513212.tif 000202
撹拌棒を含有する４ドラムのバイアルに、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０３８ｇ）、リン酸カリウム（０．８９０ｇ）、ピラゾール（０．１６４ｇ）、７−ブロモ−２−エトキシメチル−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（０．７８６ｇ）、（±）−ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン（０．０３０ｍＬ）、および無水１，４−ジオキサン（２ｍＬ）を逐次装入した。バイアルを窒素でフラッシュし、栓をして１１０℃の油浴中に入れた。１５．５時間後、反応を室温に冷却し、溶出液としてＣＭＡ／クロロホルム勾配を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。引き続くアセトニトリルからの再結晶化により、０．１９０ｇの２−エトキシメチル−１−（３−メトキシプロピル）−７−（ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを融点１５９．０〜１６０．０℃の白色固形物として得た。
分析Ｃ20Ｈ24Ｎ6Ｏ2に関する計算値：％Ｃ、６３．１４；％Ｈ、６．３６；％Ｎ、２２．０９。観測値：％Ｃ、６２．９１；％Ｈ、６．３２；％Ｎ、２２．０６。
【０５５５】
実施例４７３
２−エトキシメチル−７−（イミダゾｌ−１−イル）−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化１１５】
2006513212.tif 000203
反応物としてピラゾールをイミダゾールで置き換えて、実施例４５２で述べる一般方法に従った。室温への冷却後、反応混合物を水中に注いでジクロロメタンで希釈した。混合物を１０分間撹拌し、層分離が続いた。水性画分をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機画分を濃縮した。残留物を最初にクロロホルム中の１〜３０％ＣＭＡの直線濃度勾配で溶出して、ＨＰＦＣにより精製した。アセトニトリルからの最終再結晶化によって、０．０７０ｇの２−エトキシメチル−７−（イミダゾｌ−１−イル）−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを融点１６７．５〜１６９．０℃の灰色がかった固形物として提供した。
分析Ｃ20Ｈ24Ｎ6Ｏ2に関する計算：％Ｃ、６３．１４；％Ｈ、６．３６；％Ｎ、２２．０９。観測値：％Ｃ、６３．１１；％Ｈ、６．３０；％Ｎ、２２．１６。
【０５５６】
実施例４７４
１−（４−アミノ−７−｛４−［４−アミノ−２−エトキシメチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］フェニル｝−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
【化１１６】
2006513212.tif 000204
１−（４−アミノ−７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（２．１８ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）、１，４−フェニレンビスボロン酸（０．４４ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ｎ−プロパノール（３６ｍＬ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３．２ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）、および水の混合物を３回脱気して、窒素雰囲気下に置いた。２５０μＬの温トルエン中の酢酸パラジウム（ＩＩ）（１２ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を添加して反応を２回脱気して、窒素雰囲気下に置いた。反応を１００℃で１時間加熱し、次に周囲温度に冷めるまで置いた。沈殿物が形成され、濾過により単離し、エタノール（３００ｍＬ）から再結晶して濾過により単離し、エタノールで洗浄して６０℃の真空オーブン内で乾燥させ、２８６ｍｇの１−（４−アミノ−７−｛４−［４−アミノ−２−エトキシメチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］フェニル｝−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オールを融点３２５〜３２８℃の灰色がかった針状晶として提供した。
分析Ｃ40Ｈ46Ｎ8Ｏ4・１．４Ｈ2Ｏに関する計算値：Ｃ、６５．９９；Ｈ、６．７６；Ｎ、１５．３９。観測値：Ｃ、６５．８６；Ｈ、６．８０；Ｎ、１５．３９。
【０５５７】
実施例４７５
１−（４−アミノ−７−｛７−［４−アミノ−２−エトキシメチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］−９，９−ジヘキキシル−９Ｈ−フルオレン−２−イル｝−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
【化１１７】
2006513212.tif 000205
実施例４７４で述べる方法に従って、１−（４−アミノ−７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（２．１８ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）と、９，９−ジヘキキシルフルオレン−２，７−ジボロン酸（１．１２ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）をカップリングした。反応完了時に、ｎ−プロパノールを減圧下で除去して、残留物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を逐次、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗生成物をＨＰＦＣ（１００：０〜７５：２５のクロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）によって精製し、続いてジクロロメタン（１５ｍＬ）およびヘプタン（３０ｍＬ）から再結晶化した。固形物を濾過により単離してヘプタンで洗浄し、６０℃の真空オーブン内で一晩乾燥させ、０．６８ｇの１−（４−アミノ−７−｛７−［４−アミノ−２−エトキシメチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］−９，９−ジヘキキシル−９Ｈ−フルオレン−２−イル｝−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オールを融点２６１〜２６５℃の灰色がかった針状晶として提供した。
分析Ｃ59Ｈ74Ｎ8Ｏ4・１．１Ｈ2Ｏに関する計算値：Ｃ、７２．３５；Ｈ、７．８５；Ｎ、１１．４４。観測値：Ｃ、７２．２４；Ｈ、７．９９；Ｎ、１１．４７。
【０５５８】
実施例４７６
１−［４−アミノ−７−（７−｛４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１−［３−（ピロリジン−２−オン）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル｝−９，９−ジヘキキシル−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝ピロリジン−２−オン
【化１１８】
2006513212.tif 000206
実施例４７４で述べる方法に従って、１−｛３−［４−アミノ−７−ブロモ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝ピロリジン−２−オン（０．９１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）と、９，９−ジヘキキシルフルオレン−２，７−ジボロン酸（０．４１ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）をカップリングし、実施例４７５で述べるワークアップ手順に従った。粗生成物をＨＰＦＣ（９０：１０〜６５：３５のクロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）によって精製し、続いてイソプロパノール（４０ｍＬ）から再結晶化した。固形物を濾過により単離し、イソプロパノールで洗浄して６０℃の真空オーブン内で３日間乾燥させ、０．４５ｇの１−［４−アミノ−７−（７−｛４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１−［３−（ピロリジン−２−オン）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル｝−９，９−ジヘキキシル−９Ｈ−フルオレン−２−イル）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝ピロリジン−２−オンを融点２５１〜２５４℃の灰色がかった針状晶として提供した。
分析Ｃ65Ｈ80Ｎ10Ｏ4・０．８Ｈ2Ｏに関する計算値：Ｃ、７２．２７；Ｈ、７．６２；Ｎ、１２．９７。観測値：Ｃ、７２．０７；Ｈ、７．８４；Ｎ、１２．９９．
【０５５９】
実施例４７７〜４８０
パートＡ
メタノール（５００ｍＬ）中の酢酸テトラヒドロピラニルメチル（２０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化アンモニウム（１Ｌ）を添加して、反応を周囲温度で一晩撹拌した。追加的な水酸化アンモニウム（５００ｍＬ）を添加し、反応をさらに４日間撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。水性層に固形塩化ナトリウムを添加して、クロロホルム（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、１１．４ｇのテトラヒドロピラン−４−カルボキサミドを白色固形物として提供した。
【０５６０】
パートＢ
ＴＨＦ（４４１ｍＬ）中のテトラヒドロピラン−４−カルボキサミド（１１．４ｇ、８８．３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。水素化リチウムアルミニウム（１０．０ｇ、２６５ｍｍｏｌ）を６回に分けて１０分間かけて添加した。添加と添加の間に反応フラスコを窒素でパージした。反応混合物が泡立たなくなったら、加熱して６時間還流させた。次に反応を０℃にに冷却し、泡立ちが治まるまで酢酸エチルを滴下して添加した。次に泡立ちが治まるまでメタノールを滴下して添加した。水（１０ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、および水（３０ｍＬ）を逐次添加した。有機画分をデカントして除去し、残る灰色固形物をクロロホルムで洗浄した。合わせた有機画分を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、Ｃ−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチルアミンを提供した。
【０５６１】
パートＣ
実施例４３１〜４３６のパートＥで述べる方法を使用して、７−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロキノリン（１２．４３ｇ、４３．４５ｍｍｏｌ）をＣ−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチルアミン（１０ｇ、８７ｍｍｏｌ）で処理し、１５．０ｇの（７−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イル）（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）アミンを鮮黄色の固形物として提供した。
【０５６２】
パートＤ
実施例４２７〜４２９のパートＡで述べる方法を使用して、（７−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イル）（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）アミン（１５．０ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）を７−ブロモ−Ｎ4−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）キノリン−３，４−ジアミンに還元し、緑がかった固形物を得た。
【０５６３】
パートＥ
実施例９のパートＡで述べる方法に従って、パートＤからの材料を塩化エトキシアセチル（５．５ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）で処理した。反応を一晩加熱し、ワークアップ手順後、粗生成物をＨＰＦＣ（１００：０〜８０：２０のクロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）によって精製し、９．３ｇの７−ブロモ−２−エトキシメチル−１−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを油として提供した。
【０５６４】
パートＦ
実施例３６５のパートＪで述べる方法を使用して、７−ブロモ−２−エトキシメチル−１−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（９．３ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を酸化してアミノ化した。酸化ステップ中に、３−クロロペルオキシ安息香酸（７．９ｇの純度５０％の材料、２３ｍｍｏｌ）を５回に分けて添加して一晩撹拌した。追加的な３−クロロペルオキシ安息香酸（２００ｍｇ）を添加して、水酸化アンモニウム（６０ｍＬ）および塩化ｐ−トルエンスルホニル（６．５８ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）を添加する前に、反応を２０分間撹拌した。粗生成物を油として得て、それをアセトニトリルで処理して沈殿物を形成させた。沈殿物を濾過により単離し、ＨＰＦＣ（１００：０〜８０：２０のクロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）によって精製し、６．０ｇの７−ブロモ−２−エトキシメチル−１−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを融点１８６〜１８８℃の白色固形物として提供した。
【０５６５】
パートＧ
実施例１のパートＪおよび実施例１２５〜１３５のパートＦで述べる一般方法に従って、７−ブロモ−２−エトキシメチル−１−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンと、下の表に示すボロン酸をカップリングした。酢酸パラジウム（ＩＩ）をトルエン中の５ｍｇ／ｍＬの溶液として添加し、反応を一晩加熱した。粗生成物をＨＰＦＣ（１００：０〜７０：３０のクロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）によって精製した。得られた油を少量のアセトニトリルと共に撹拌し、固形物を得て、それを濾過により単離した。実施例４７７および４７８では、固形物をアセトニトリルから２回再結晶化し、下の表に示す生成物を得た。実施例４７９および４８０では、濾過用漏斗内で固形物を乾燥させて下の表に示す生成物を提供した。
【０５６６】
【表８７】
2006513212.tif 000207
【０５６７】
実施例４７７〜４８０の性質決定データを下の表に提供する。
【０５６８】
【表８８】
2006513212.tif 000208
【０５６９】
実施例４８１
１−（２−メチルプロピル）−８−（１−ピロリル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化１１９】
2006513212.tif 000209
パートＡ
濃硫酸（１５０ｍＬ）中の１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２８．３ｇ、０．１１８ｍｏｌ）の溶液を５℃に冷却した。硫酸（３０ｍＬ）中の７０％硝酸（８．４ｍＬ、０．１３０ｍｏｌ）の溶液を小分けして１時間かけて添加した。反応温度を１０℃未満に維持した。溶液が周囲温度に暖まるまで置いて２時間撹拌し、次に５００ｇの氷の上に注いだ。溶液の温度が上がらないようにしながら、得られた溶液を水酸化アンモニウムの添加によって塩基性にした。沈殿物が形成され、濾過により単離して水で洗浄し乾燥させて、１−（２−メチルプロピル）−８−ニトロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを黄色固形物として提供した。
【０５７０】
パートＢ
濃塩酸（５００ｍＬ）中の塩化スズ（ＩＩ）（１１４ｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）の９８％溶液に、パートＡからの材料を撹拌しながら緩慢に添加し、反応を１００℃で１５分間加熱して周囲温度に冷めるまで置いて、０℃に冷却した。沈殿物が形成し、濾過により単離し、少量のエタノールで洗浄して水中に懸濁した。懸濁液をｐＨ１３〜１４に調節し、得られた沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄して水と混合した。６Ｎ塩酸水溶液の添加によって得られた懸濁液を酸性にし、次に濾過した。濾液をｐＨ１３〜１４に調節して沈殿物を形成させ、それを濾過により単離して水で洗浄し乾燥させて、２１．８ｇの８−アミノ−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを固形物として提供した。
【０５７１】
パートＣ
酢酸（６０ｍＬ）中の８−アミノ−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（３．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（１．６ｍＬの９５％、１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応を加熱して１時間還流させた。得られた暗褐色の溶液を減圧下で濃縮し、残留物を水と混合した。水酸化アンモニウムの添加によって得られた混合物を塩基性にして、３０分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過により単離して、水で洗浄し乾燥させて、エタノール（１００ｍＬ）から再結晶した。結晶を３回に分けて収集した。第１の収集物を１００℃の真空オーブン内で１日間乾燥させ、２．１ｇの１−（２−メチルプロピル）−８−（１−ピロリル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを融点２２７．５〜２３１．５℃の固形物として提供した。
分析Ｃ18Ｈ19Ｎ5に関する計算値：Ｃ、７０．８；Ｈ、６．３；Ｎ、２２．９。観測値：Ｃ、７０．６；Ｈ、６．３；Ｎ、２３．１。
【０５７２】
実施例４８２
１−（２−メチルプロピル）−９−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化１２０】
2006513212.tif 000210
パートＡ
５−［（３−ブロモフェニルアミノ）メチレン］−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（３２．６ｇ、０．１００ｍｏｌ）をダウサーム（ＤＯＷＴＨＥＲＭ））Ａ熱伝達流体内で２５０℃に１時間加熱し、次に反応が周囲温度に冷めるまで置いた。冷却すると沈殿物が形成され、濾過により単離しジエチルエーテルで洗浄して、７−ブロモキノリン−４−オールと５−ブロモキノリン−４−オールを２：１の比率で提供した。
【０５７３】
パートＣ
実施例１０のパートＤで述べる方法を使用して、パートＡからの材料を硝酸（１０．３ｍＬの１１．７４Ｍ、０．１２１ｍｍｏｌ）で処理し、１８．０ｇの７−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−オールと５−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−オールの２：１混合物を提供した。
【０５７４】
パートＤ
実施例１のパートＤで述べる方法を使用して、７−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−オールおよび５−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−オール（１０．０ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）を亜リン酸オキシクロリド（３２．０ｍＬの１．１６Ｍ）で処理し、７−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロキノリンと５−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロキノリンの２：１混合物を提供した。
【０５７５】
パートＥ
窒素雰囲気下で、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のパートＤからの材料およびトリエチルアミン（１１．０ｍＬ、０．１１１ｍｏｌ）に、イソブチルアミン（１１．０ｍＬ、０．１１１ｍｏｌ）を添加した。反応を周囲温度で３０分間撹拌し、揮発分を減圧下で除去して、いくらかのトリエチルアミンを含有する（７−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イル）イソブチルアミンと（５−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イル）イソブチルアミンの２：１混合物を提供した。
【０５７６】
パートＦ
１：１のエタノール：アセトニトリル（３００ｍＬ）中のパートＥからの材料の溶液に、水（８ｍＬ）中のヒドロ亜硫酸ナトリウム（３．２ｇ、１８５ｍｍｏｌ）の溶液を添加して、反応を周囲温度で１時間撹拌した。溶剤を減圧下で除去し、得られた混合物水で希釈した。水性混合物をクロロホルム（３×）で抽出した。合わせた抽出物をＨＰＦＣ（１００：０〜８０：２０のクロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）によって精製し、最初に溶出された化合物は、５−ブロモ−Ｎ4−（２−メチルプロピル）キノリン−３，４−ジアミンであった。精製に続いて、この化合物の２．２ｇが単離された。
【０５７７】
パートＧ
アセトニトリル（１７ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ4−（２−メチルプロピル）キノリン−３，４−ジアミン（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、トリエチルオルトギ酸（０．９ｍＬ、５ｍｍｏｌ）、およびピリジン塩酸塩（１１７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を加熱して一晩還流させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＨＰＦＣ（１００：０〜７０：３０のクロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）によって精製し、９−ブロモ−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを暗色の油として提供した。
【０５７８】
パートＨ
実施例１のパートＪに従って、９−ブロモ−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（０．３４ｍｍｏｌ）と、ベンゼンボロン酸（６２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をカップリングした。実施例１２５〜１３５で述べるワークアップ手順に従った。粗生成物をＨＰＦＣ（１００：０〜８５：１５のクロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）によって精製し、１−（２−メチルプロピル）−９−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを提供した。
【０５７９】
パートＩ
実施例３６５のパートＪで述べる方法を使用して、１−（２−メチルプロピル）−９−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（０．３４ｍｍｏｌ）を酸化してアミノ化した。粗生成物をＨＰＦＣ（１００：０〜８５：１５のクロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）によって精製し、４０ｍｇの１−（２−メチルプロピル）−９−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを融点２６３〜２６５℃の淡黄色粉末として提供した。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５〜７．３９（ｍ、６Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ブロードｓ、２Ｈ）、２．５７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．４８（ｍ、１Ｈ）、０．２２（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１７．１７７０（Ｃ20Ｈ20Ｎ4に関する計算値３１７．１７６６、Ｍ＋Ｈ+）。
【０５８０】
実施例４８３
１−（２−メチルプロピル）−９−（４−プロポキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化１２１】
2006513212.tif 000211
パートＡ
実施例１のパートＪに従って、９−ブロモ−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）と、４−プロポキシフェニルボロン酸（１．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）をカップリングした。酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）をトルエン中の５ｍｇ／ｍＬの溶液として添加した。実施例１２５〜１３５で述べるワークアップ手順に従った。粗生成物をＨＰＦＣ（１００：０〜７０：３０のクロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）によって精製し、１．１ｇの１−（２−メチルプロピル）−９−（４−プロポキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを暗褐色の油として提供した。
【０５８１】
パートＩ
実施例３６５のパートＪで述べる方法を使用して、１−（２−メチルプロピル）−９−（４−プロポキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１．１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を酸化してアミノ化した。アミノ化反応を３６時間撹拌した。粗生成物をＨＰＦＣ（１００：０〜７０：３０のクロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）によって精製して油を得て、それをアセトニトリルと共に撹拌して固形物を提供した。固形物を濾過により単離しアセトニトリルから再結晶化して、１６５ｍｇの１−（２−メチルプロピル）−９−（４−プロポキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを融点１８１〜１８２℃の淡黄褐色針状晶として提供した。
分析Ｃ23Ｈ26Ｎ4Ｏ・０．２Ｈ2Ｏに関する計算値：Ｃ、７３．０７；Ｈ、７．０４；Ｎ、１４．８２。観測値：Ｃ、７２．７０；Ｈ、６．９０；Ｎ、１４．８７。
【０５８２】
実施例４８４〜４８６
パートＡ
マロン酸ジエチル（１０１ｍＬ、０．９８９ｍｏｌ）および２−ブロモアニリン（５０．ｇ、０．２９１ｍｏｌ）を合わせて、１８０℃で６時間加熱した。ディーン−スターク・トラップを使用して、揮発分を収集した。反応が周囲温度に冷めるまで一晩置いて、沈殿物が形成された。沈殿物を濾過により単離し、メタノール（１６０ｍＬ）、水（８００ｍＬ）、および固形炭酸ナトリウム（１０５ｇ）と合わせた。混合物を加熱して２時間還流させ、周囲温度に冷却するまで置いて、次に０℃に冷却した。３Ｎ塩酸の添加によって混合物をｐＨ２に調節し、白色沈殿物が形成された。沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄して濾過用漏斗上で一晩乾燥させ、４３ｇのＮ−（２−ブロモフェニル）マロンアミド酸を白色固形物として提供した。
【０５８３】
パートＢ
Ｎ−（２−ブロモフェニル）マロンアミド酸（４３ｇ、１７０ｍｍｏｌ）、ポリリン酸（３３４ｍＬの０．５Ｍ）、および塩酸（４４４ｍＬの１Ｎ）を合わせて、１４０℃で３時間加熱した。溶液が周囲温度に冷めるまで置いて、追加的な塩酸（６０３ｍＬの１Ｎ）を添加した。反応を４時間撹拌し、次に２０％水酸化ナトリウム水溶液の添加によってｐＨ４に調節した。沈殿物が形成され、濾過により単離して水で洗浄し乾燥させて、３７．４ｇの８−ブロモキノリン−２，４−ジオールを固形物として提供した。
【０５８４】
パートＣ
実施例１０のパートＤで述べる方法の変法を使用して、８−ブロモキノリン−２，４−ジオール（１０．０ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）を硝酸（３．６ｍＬの１１．７４Ｍ、５４ｍｍｏｌ）で処理した。硝酸を周囲温度で添加して、次に反応を１００℃で１時間加熱し、その時点で発滅反応が起きた。反応が周囲温度に冷めるまで置いた。沈殿物が形成され、濾過により単離して少容量の水で洗浄し、７．５８ｇの８−ブロモ−３−ニトロキノリン−２，４−ジオールを黄色固形物として提供した。
【０５８５】
パートＤ
フェニルホスホン酸ジクロリド（１４．１ｍＬの９０％純度材料、９９．３ｍｍｏｌ）および８−ブロモ−３−ニトロキノリン−２，４−ジオール（７．０８ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）の混合物を１４０℃で３時間加熱し、次に周囲温度に冷却するまで置いた。氷水を添加して混合物を２０分間撹拌し、沈殿物を形成させた。沈殿物を濾過により単離し、８−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−ニトロキノリンを固形物として提供した。
【０５８６】
パートＥ
ジクロロメタン（７３ｍＬ）中のパートＤからの材料の溶液に、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（２．０８ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０．４ｍＬ、７４．４ｍｍｏｌ）を添加して、反応を３０分間撹拌した。溶剤およびいくらかのアミンを減圧下で除去し、残留物を水で希釈した。水性層を分離してクロロホルムで抽出し、合わせた有機画分をＨＰＦＣ（１００：０〜８０：２０のクロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）によって精製し、１−（８−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロキノリン−４−イルアミノ）−２−メチルプロパン−２−オールを黄色固形物として提供した。
【０５８７】
パートＦ
実施例４８２のパートＦで述べる方法を使用して、パートＥからの材料をヒドロ亜硫酸ナトリウム（２５．４ｇ、１２４ｍｍｏｌ）で還元し、５．１５ｇの１−（３−アミノ−８−ブロモ−２−クロロキノリン−４−イルアミノ）−２−メチルプロパン−２−オールを褐色油として提供した。
【０５８８】
パートＧ
ジクロロメタン（７２ｍＬ）中の１−（３−アミノ−８−ブロモ−２−クロロキノリン−４−イルアミノ）−２−メチルプロパン−２−オール（４．６５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）および塩化エトキシアセチル（１．９ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で１時間撹拌した。溶剤を減圧下で除去し、エタノール（４３ｍＬ）、水（２９ｍＬ）、および炭酸カリウム（３．９８ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応を４０℃で３６時間撹拌した。溶剤を減圧下で除去し、残留物を水で希釈した。水溶液をクロロホルムで抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、４．４ｇの１−（６−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オールをオレンジ色の固形物として提供した。
【０５８９】
パートＨ
高圧容器内で、アンモニア（５０ｍＬのメタノール中の７Ｎの溶液）および１−（６−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（４．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）を１２０℃で７２時間加熱した。溶剤を減圧下で除去し、３．５ｇの黄褐色粉末を提供した。粉末をクロロホルムに溶解し、水で洗浄して硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、１−（４−アミノ−６−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オールを黄褐色固形物として提供した。
【０５９０】
パートＩ
実施例１のパートＪで述べる手順に従って、１−（４−アミノ−６−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（８４２ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）と、下の表に示すボロン酸（２．５６ｍｍｏｌ）をカップリングした。酢酸パラジウム（ＩＩ）をトルエン中の５ｍｇ／ｍＬの溶液として添加した。反応を１５〜１７時間加熱して、その時点で追加的な酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．５ｍｇ）および任意に追加的なボロン酸を添加して、反応をさらに１６時間加熱した。実施例１２５〜１３５述べるワークアップ手順に従った。粗生成物をＨＰＦＣ（１００：０〜７０：３０のクロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）によって精製し、続いて下の表に示す溶剤から再結晶化した。実施例４８４では、ＨＰＦＣによる第２の精製によって得られた油をアセトニトリルで磨砕し、固形物として提供した。生成物の構造を下の表に示す。
【０５９１】
【表８９】
2006513212.tif 000212
【０５９２】
実施例４８４〜４８６の性質決定データを下の表に示す。
【０５９３】
【表９０】
2006513212.tif 000213
【０５９４】
実施例４８７
（Ｒ）−１−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化１２２】
2006513212.tif 000214
パートＡ
実施例１５２〜１５６のパートＡで述べる方法に従って、７−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロキノリン（２２．００ｇ、７６．５２ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタンアミン（１１．６１ｇ、１１４．８ｍｍｏｌ）で処理した。粗生成物を水（２００ｍＬ）で磨砕し、濾過により単離して水で洗浄し、乾燥してジエチルエーテル（１００ｍＬ）に懸濁した。懸濁液を超音波処理し、得られた固形物を濾過により単離し４０℃の真空オーブン内で４時間乾燥させ、２５．８４ｇの（Ｒ）−（７−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イル）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル）アミンを融点１３６〜１３７℃の黄色固形物として提供した。
分析Ｃ15Ｈ16ＢｒＮ3Ｏ4に関する計算値：Ｃ、４７．１４；Ｈ、４．２２；Ｎ、１０．９９。観測値：Ｃ、４６．７８；Ｈ、３．９３；Ｎ、１０．９０。
【０５９５】
パートＢ
実施例１５２〜１５６のパートＢ、Ｃ、およびＤで述べる方法を使用して、（Ｒ）−（７−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イル）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル）アミン（２５．８ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）を処理した。パートＣでトリエチルアミン（１１．３ｍＬ、８１．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応後４時間撹拌して減圧下で濃縮し、パートＤで使用した。パートＤでのクロマトグラフィー（９５：５のクロロホルム：ＣＭＡで溶出）による精製に続いて、得られた白色固形物をアセトニトリルから再結晶化し、１７．３７ｇの（Ｒ）−７−ブロモ−１−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを融点９０〜９１℃の白色結晶性固形物として提供した。
分析Ｃ19Ｈ22ＢｒＮ3Ｏ3に関する計算値：Ｃ、５４．３０；Ｈ、５．２８；Ｎ、１０．００。観測値：Ｃ、５４．３７；Ｈ、５．０６；Ｎ、９．９４。
【０５９６】
パートＣ
実施例１のパートＨおよびＩで述べる方法に従って、（Ｒ）−７−ブロモ−１−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１７．３７ｇ、４１．２２ｍｍｏｌ）を酸化して次にアミノ化した。酸化生成物は再結晶化しなかった。アミノ化からの生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００：０〜９０：１０のクロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）で精製し、続いてアセトニトリルから再結晶化し、７．４８ｇの（Ｒ）−７−ブロモ−１−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを融点１７６〜１７７℃の白色固形物として提供した。
分析Ｃ19Ｈ23ＢｒＮ4Ｏ3・０．２５Ｈ2Ｏに関する計算値：Ｃ、５１．８９；Ｈ、５．３９；Ｎ、１２．７４。観測値：Ｃ、５２．１０；Ｈ、５．３１；Ｎ、１２．８８。
【０５９７】
パートＤ
実施例１１８〜１２１で述べる方法に従って、（Ｒ）−７−ブロモ−１−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（３．０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）と、ピリジン−３−ボロン酸（１．０２ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）をカップリングした。実施例１２５〜１３５のパートＦで述べるワークアップ手順に従った。粗生成物をＨＰＦＣ（１００：０〜８０：２０のクロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）によって精製し、続いてアセトニトリルから再結晶化して、１．９６ｇの（Ｒ）−１−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを融点１５５〜１５６℃の白色結晶性固形物として提供した。
分析Ｃ24Ｈ27Ｎ5Ｏ3に関する計算値：Ｃ、６６．５０；Ｈ、６．２８；Ｎ、１６．１５。観測値：Ｃ、６６．３７；Ｈ、６．２２；Ｎ、１６．３７。
【０５９８】
実施例４８８
（Ｒ）−３−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロパン−１，２−ジオール
【化１２３】
2006513212.tif 000215
実施例１６２の方法に従って、（Ｒ）−１−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を処理した。生成物をメタノールから再結晶化し、０．６０ｇの（Ｒ）−３−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロパン−１，２−ジオールを融点２０２〜２０４℃の白色結晶性固形物として提供した。
分析Ｃ21Ｈ23Ｎ5Ｏ3・０．５Ｈ2Ｏに関する計算値：Ｃ、６２．６７；Ｈ、６．０１；Ｎ、１７．４０。観測値：Ｃ、６２．５８；Ｈ、５．９９；Ｎ、１７．２９。
【０５９９】
実施例４８９
（ｓ）−１−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化１２４】
2006513212.tif 000216
パートＡ
実施例１２５〜１３５のパートＡで述べる方法に従って、７−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロキノリン（１１．００ｇ、３８．２６ｍｍｏｌ）を（ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−メタンアミン（５．８１ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）と反応させた。反応が完了したら、それを減圧下で濃縮し、残留物を水（１００ｍＬ）と共に撹拌した。得られた固形物を濾過により単離し、エタノールと２回混合して減圧下で濃縮した。次に固形物をジエチルエーテルで磨砕し、濾過により単離してジクロロメタンに溶解した。不溶性の不純物を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、１４．０５ｇの（ｓ）−（７−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イル）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル）アミンを黄色固形物として提供した。
【０６００】
パートＢ
実施例１５２〜１５６のパートＢ、Ｃ、およびＤで述べる方法を使用して、（ｓ）−（７−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イル）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル）アミン（１０．７ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）を処理した。パートＣではトリエチルアミン（４．６７ｍＬ、３３．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応を１．５時間撹拌した後、追加的な試薬を添加した。減圧下で濃縮してパートＤで使用する前に、反応をさらに４時間撹拌した。パートＤでのＨＰＦＣ（１００：０〜７８：２２のクロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）による精製に続いて、得られた白色固形物をジエチルエーテルと混合して、固形物が形成された。固形物を濾過により単離し、８．８８ｇの（ｓ）−７−ブロモ−１−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを融点８９〜９０℃の白色固形物として提供した。
分析Ｃ19Ｈ22ＢｒＮ3Ｏ3に関する計算値：Ｃ、５４．３０；Ｈ、５．２８；Ｎ、１０．００。観測値：Ｃ、５４．３１；Ｈ、５．２５；Ｎ、１０．００。
【０６０１】
パートＣ
実施例１のパートＨおよびＩで述べる方法に従って、（ｓ）−７−ブロモ−１−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（８．７４ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を酸化して次にアミノ化した。酸化生成物は再結晶化しなかった。アミノ化からの生成物をＨＰＦＣ（１００：０〜８０：２０のクロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）によって精製し、続くアセトニトリルからの再結晶化により、４．２８ｇの（ｓ）−７−ブロモ−１−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを融点１８４〜１８５℃の白色固形物として提供した。
分析Ｃ19Ｈ23ＢｒＮ4Ｏ3に関する計算値：Ｃ、５２．４２；Ｈ、５．３３；Ｎ、１２．８７。観測値：Ｃ、５２．４１；Ｈ、５．１３；Ｎ、１２．９１。
【０６０２】
パートＤ
実施例１１８〜１２１で述べる方法に従って、（ｓ）−７−ブロモ−１−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２．６５ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）と、ピリジン−３−ボロン酸１，３−プロパンジオール環式エステル（１．１９ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）をカップリングした。実施例１２５〜１３５のパートＦで述べるワークアップ手順に従った。粗生成物をＨＰＦＣ（１００：０〜８０：２０のクロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）によって精製し、続いてアセトニトリルから再結晶化して、１．４３ｇの（ｓ）−１−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを融点１５７〜１５８℃の白色固形物として提供した。
分析Ｃ24Ｈ27Ｎ5Ｏ3・０．３Ｈ2Ｏに関する計算値：Ｃ、６５．６８；Ｈ、６．３４；Ｎ、１５．９６。観測値：Ｃ、６５．７６；Ｈ、６．２４；Ｎ、１６．０５。
【０６０３】
実施例４９０
（ｓ）−３−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロパン−１，２−ジオール
【化１２５】
2006513212.tif 000217
実施例１６２の方法に従って、（ｓ）−１−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（０．７２ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を処理した。生成物をメタノールから再結晶化し、０．３８ｇの（ｓ）−３−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロパン−１，２−ジオールを融点２０３〜２０４℃の白色結晶性固形物として提供した。
分析Ｃ21Ｈ23Ｎ5Ｏ3・０．２５Ｈ2０に関する計算値：Ｃ、６３．３８；Ｈ、５．９５；Ｎ、１７．６０。観測値：Ｃ、６３．４１；Ｈ、６．０２；Ｎ、１７．６１。
【０６０４】
実施例４９１
２−エトキシメチル−１−（ピペリジン−２−イルメチル）−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミントリ塩酸塩
【化１２６】
2006513212.tif 000218
パートＡ
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（アミノメチル）ピペリジン（１０．０ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）をパートＡで使用して、実施例１５２〜１５６のパートＡ〜Ｄで述べる方法に従って、７−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロキノリン（１２．０８ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）を処理した。パートＡからの生成物をジエチルエーテルで磨砕し、濾過により単離した。パートＣで、反応にトリエチルアミン（１．１当量）を添加した。パートＣの反応完了時に、溶剤を減圧下で除去し、残留物をパートＤで使用した。パートＤにおけるクロマトグラフィー（１００：０〜９８：２のクロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）による精製に続いて、ｔｅｒｔ−ブチル２−［（７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートを淡黄色固形物として得た。
【０６０５】
パートＢ
実施例１のパートＨおよびＩで述べる方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル２−［（７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（８．６８ｇ、１７．２４ｍｍｏｌ）を酸化して次にアミノ化した。酸化生成物は再結晶化しなかった。アミノ化からの生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００：０〜９０：１０のクロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２−［（４−アミノ−７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートを融点１９０〜１９２℃の白色固形物として提供した。
分析Ｃ24Ｈ32ＢｒＮ5Ｏ3に関する計算値：Ｃ、５５．６０；Ｈ、６．２２；Ｎ、１３．５１。観測値：Ｃ、５５．５２；Ｈ、６．２０；Ｎ、１３．３１。
【０６０６】
パートＣ
実施例４１４のパートＦで述べる方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル２−［（４−アミノ−７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（４．８２ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）と、ピリジン−３−ボロン酸１，３−プロパンジオール環式エステル（１．６７ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）をカップリングしした。酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１０３ｆ、０．０４６ｍｍｏｌ）を固形物として添加した。反応を１５時間加熱した。粗生成物をＨＰＦＣ（１００：０〜７２：２８のクロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）によって精製し、３．４ｇのｔｅｒｔ−ブチル２−｛［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレートを灰色がかった結晶性固形物として提供した。
【０６０７】
パートＤ
実施例１７７で述べる方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル２−｛［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（３．１５ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）を脱保護し、２．５４ｇの２−エトキシメチル−１−（ピペリジン−２−イルメチル）−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミントリ塩酸塩を融点＞２５０℃の灰色がかった固形物として提供した。
分析Ｃ24Ｈ28Ｎ6Ｏ・３ＨＣｌ・２Ｈ2Ｏに関する計算値：Ｃ、５１．３０；Ｈ、６．２８；Ｎ、１４．９６。観測値：Ｃ、５０．９５；Ｈ、６．３８；Ｎ、１５．１０。
【０６０８】
実施例４９２
２−エトキシメチル−１−｛［１−（メタンスルホニル）ピペリジン−２−イル］メチル｝−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化１２７】
2006513212.tif 000219
クロロホルム（５０ｍＬ）中の２−エトキシメチル−１−（ピペリジン−２−イルメチル）−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミントリ塩酸塩（０．６０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７９ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液を４℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（０．１２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応が周囲温度に暖まるまで置いて一晩撹拌した。追加的な塩化メタンスルホニル（２．５当量）を４℃で数日間かけて添加した。実施例１７８〜１８１で述べるワークアップ手順を実施した。粗生成物をＨＰＦＣ（約１００：０〜７０：３０のクロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）によって精製し、続いてアセトニトリルから再結晶化して、０．１９ｇの２−エトキシメチル−１−｛［１−（メタンスルホニル）ピペリジン−２−イル］メチル｝−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンをの融点１５２〜１５４℃の白色固形物として提供した。
分析Ｃ25Ｈ30Ｎ6Ｏ3Ｓ・０．５Ｈ2Ｏに関する計算値：Ｃ、５９．６２；Ｈ、６．２０；Ｎ、１６．６９。観測値：Ｃ、５９．６２；Ｈ、６．４４；Ｎ、１６．７８．
【０６０９】
実施例４９３
Ｎ−｛４−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イルメチル］ベンジル｝メタンスルホンアミド
【化１２８】
2006513212.tif 000220
パートＡ
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の７−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロキノリン（５．８１ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．６３ｍＬ）の混合物に、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノメチル）−４−（アミノメチル）ベンゼン（５．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応を１６時間撹拌し、次に逐次、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機画分を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し濃縮して黄色結晶性固形物を提供した。２−プロパノールからの再結晶化から、９．１ｇのｔｅｒｔ−ブチル｛４−［（７−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イルアミノ）メチル］ベンジル｝カルバメートを黄色粉末として得た。
【０６１０】
パートＢ
ジクロロメタン（１１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル｛４−［（７−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イルアミノ）メチル］ベンジル｝カルバメート（９．０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、エチルビオロゲン二臭化物（０．０６９ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２．７６ｇ、９２ｍｍｏｌ）水溶液（５５ｍＬ）、およびヒドロ亜硫酸ナトリウム（１１．２５ｇ、６５ｍｍｏｌ）水溶液（５５ｍＬ）を逐次添加した。得られた二相の混合物を２０時間撹拌した。反応を水（６００ｍＬ）およびジクロロメタン（５００ｍＬ）で希釈した。層が分離し、水性画分をジクロロメタンで抽出した。有機画分を合わせて、逐次、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機画分を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、８．５ｇのｔｅｒｔ−ブチル｛４−［（３−アミノ−７−ブロモキノリン−４−イルアミノ）メチル］ベンジル｝カルバメートを黄色−褐色非晶質固形物として得た。
【０６１１】
パートＣ
ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［（３−アミノ−７−ブロモキノリン−４−イルアミノ）メチル］ベンジル｝カルバメート（８．４６ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．２５ｍＬ）、およびジクロロメタン（９２ｍＬ）を合わせた。塩化エトキシアセチル（２．９２ｇ、２４ｍｍｏｌ）を混合物に滴下して添加した。反応をさらに１．５時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物にエタノール（９２ｍＬ）およびトリエチルアミン（１０．３１ｍＬ）を添加して、反応を還流温度で１．５時間加熱した。沈殿物が形成された。反応室温に冷却し、次に減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、逐次、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機画分を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。クロロホルム（２〜１０％）中のＣＭＡ勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによる最初の精製に続き、アセトニトリルから再結晶化して、３．４ｇのｔｅｒｔ−ブチル［４−（７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イルメチル）ベンジル］カルバメートを黄色−オレンジ色の結晶として提供した。
【０６１２】
パートＤ
クロロホルム（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［４−（７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イルメチル）ベンジル］カルバメート（３．２ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（２．９１ｇ、９．３ｍｍｏｌ、５５％純度）を添加した。反応を１時間撹拌し、次に氷浴で冷却した。水酸化アンモニウム（４０ｍＬ）を添加して、反応を１０分間撹拌した。塩化ｐ−トルエンスルホニル（１．１６ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を２回に分けて添加した。冷浴を除去し、混合物をさらに１６時間撹拌した。層が分離し、水性画分をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機画分を逐次、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＭＡ／クロロホルム）による残留物の精製と、ひき続くアセトニトリルからの再結晶化により、１．１５ｇのｔｅｒｔ−ブチル［４−（４−アミノ−７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イルメチル）ベンジル］カルバメートを黄褐色固形物として得た。
【０６１３】
パートＥ
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（４−アミノ−７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イルメチル）ベンジル］カルバメート（１．１５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．００５ｇ）、ピリジン−３−ボロン酸１，３−プロパンジオール環式エステル（０．３６５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、およびｎ−プロパノール（３．６７ｍＬ）を合わせた。混合物に炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、１．１２ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）を添加して、フラスコを窒素でフラッシュした。トルエン（０．２００ｍＬ）中の酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００１３ｇ）を添加して、フラスコを再度窒素でフラッシュした。フラスコを密封し、油浴中で１０５℃の温度に１６時間加熱した。反応が室温に冷めるまで置いて、混合物をジクロロメタンおよび水で希釈した。層が分離し、水性画分をジクロロメタンで抽出した。有機画分を合わせて、逐次、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。ＣＭＡ／クロロホルム勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによる残留物の精製、および引き続くアセトニトリルからの再結晶化によって、０．７２５ｇのｔｅｒｔ−ブチル｛４−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イルメチル］ベンジル｝カルバメートを融点１９５．５〜１９７．０℃の綿状白色結晶として得た。
分析Ｃ31Ｈ34Ｎ6Ｏ3に関する計算値：％Ｃ、６９．１３；％Ｈ、６．３６；％Ｎ、１５．６０。観測値：％Ｃ、６８．８５；％Ｈ、６．３４；％Ｎ、１５．６３。
【０６１４】
パートＦ
エタノール性塩化水素（４Ｍ、１０ｍＬ）に、ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イルメチル］ベンジル｝カルバメート（０．６６０ｇ）を添加して、溶液を還流温度で３０分間加熱した。反応を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。油性残留物にジエチルエーテルおよび水を添加して、層を分離した。水性画分を１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１３にして、次に逐次、ジクロロメタンと、５％メタノールを含有するジクロロメタンとで抽出した。有機画分を合わせて、逐次、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ濾過して減圧下で濃縮し、０．５２６ｇの１−（４−アミノメチルベンジル）−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを融点２１１．０〜２１３．５℃の灰色がかった固形物として得た。
分析Ｃ26Ｈ26Ｎ6Ｏに関する計算値：％Ｃ、７１．２１；％Ｈ、５．９８；％Ｎ、１９．１６。観測値：％Ｃ、７０．８５；％Ｈ、５．９８；％Ｎ、１９．２２。
【０６１５】
パートＧ
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１−（４−アミノメチルベンジル）−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（０．５２０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化メタンスルホニル（０．１３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応を１６時間撹拌し、次に飽和炭酸ナトリウム水溶液を添加した。層が分離し、水性画分を９５：５のクロロホルム／メタノールで抽出した。有機画分を合わせて、逐次、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。クロロホルム中のＣＭＡ勾配（２％〜１０％）を溶出液として、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、得られた固形物を精製した。２−プロパノールからの最終再結晶化により、０．２４０ｇのＮ−｛４−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イルメチル］ベンジル｝メタンスルホンアミドを融点２２８．０〜２２９．０℃の白色顆粒結晶として提供した。
分析Ｃ27Ｈ28Ｎ6Ｏ3Ｓに関する計算値：％Ｃ、６２．７７；％Ｈ、５．４６；％Ｎ、１６．２７；％Ｓ、６．２１。観測値：％Ｃ、６２．５５；％Ｈ、５．１３；％Ｎ、１６．１５；％Ｓ、６．１１。
【０６１６】
実施例４９４
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］−４−［（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニルメチル］ベンズアミド
【化１２９】
2006513212.tif 000221
クロロホルム（７ｍＬ）中の４−［（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニルメチル］安息香酸（０．４３３ｇ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１９６ｇ）の混合物を０℃に冷却し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２７７ｇ）を少量ずつ２分間かけて添加した。混合物を１時間撹拌し、次に冷却した（０℃）無水ジメチルアセトアミド（７ｍＬ）中の１−（４−アミノブチル）−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（０．４００ｇ）の溶液に、滴下して添加した。冷浴を除去し、反応をさらに１６時間撹拌した。水を添加し、混合物を４Ｎ塩酸の添加によって酸性にした。水性画分をジエチルエーテル（３×）で抽出し、ジメチルアセトアミドを除去した。水酸化ナトリウム（１０％水溶液）を添加して水性画分を塩基性にし、引き続いて水性画分をジクロロメタンで数回抽出した。有機画分を合わせて、逐次、水および鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。ＣＭＡ／クロロホルムの勾配を溶出液として使用して、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。アセトニトリルからの最終再結晶化により、０．４２６ｇのＮ−［４−（４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］−４−［（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニルメチル］ベンズアミドを融点１５７．０〜１６１．０℃の白色結晶性固形物として提供した。
分析Ｃ40Ｈ45Ｎ7Ｏ3・１．０Ｈ2Ｏに関する計算値：％Ｃ、６９．６４；％Ｈ、６．８７；％Ｎ、１４．２１。観測値：％Ｃ、６９．８１；％Ｈ、７．０７；％Ｎ、１４．２５。
【０６１７】
実施例４９５
Ｎ−［２−（４−アミノ−２−ブチル−７−ビニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチル］メタンスルホンアミド
【化１３０】
2006513212.tif 000222
パートＡ
室温で、撹拌される２００ｍＬのＤＭＦ中のエチレンジアミン溶液に、８００ｍＬの温ＤＭＦ中の７−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロキノリン（１４３．８ｇ、０．５ｍｏｌ）の溶液を添加し、反応を室温で一晩撹拌した。反応を２Ｌの水でクエンチし、さらに１時間撹拌した。水をさらに添加し、混合物を一晩撹拌した。沈殿物が形成し、濾過により単離して濾過用漏斗上で一晩風乾させ、Ｎ1−（７−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イル）エタン−１，２−ジアミンを黄色固形物として提供した。
【０６１８】
パートＢ
撹拌される１５００ｍＬのジクロロメタン中のＮ1−（７−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イル）エタン−１，２−ジアミン（５０ｇ、０．１６７ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２当量）の溶液に、メタンスルホン酸無水物（１．２当量）を緩慢に添加し、反応を室温で一晩撹拌した。水（１Ｌ）を添加し、混合物を１時間激しく撹拌した。有機層を分離し、減圧下で濃縮して、Ｎ−［２−（７−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イルアミノ）エチル］メタンスルホンアミドを提供した。
【０６１９】
パートＣ
８Ｌのステンレス製パール容器に、Ｎ−［２−（７−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イルアミノ）エチル］メタンスルホンアミド（６１ｇ）、５％Ｐｔ／Ｃ触媒（６．０ｇ）、およびアセトニトリル（３Ｌ）を装入した。容器を排気して水素（４５ｐｓｉ、３．１×１０5Ｐａ）を充填し、周囲温度で一晩振盪した。セライト（ＣＥＬＩＴＥ）濾材を通して反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ−［２−（３−アミノ−７−ブロモキノリン−４−イルアミノ）エチル］メタンスルホンアミドを提供した。
【０６２０】
パートＤ
撹拌される１０００ｍＬのピリジン中のＮ−［２−（３−アミノ−７−ブロモキノリン−４−イルアミノ）エチル］メタンスルホンアミド（４６．４ｇ、０．１２９ｍｏｌ）溶液に、塩化バレリル（１．１当量）を緩慢に添加した。１．５時間後、混合物は黄色で濁っていた。次に反応混合物を加熱して１２時間還流させ、周囲温度に冷却するまで置いて、減圧下で濃縮した。残留物を１０％ＨＣｌにほとんど溶解し、ｐＨ１に調節した。得られた懸濁液を５０％水酸化ナトリウム水溶液によってｐＨ１２に調節し、一晩撹拌した。沈殿物が形成され、濾過により単離して風乾させ、４５ｇのＮ−［２−（７−ブロモ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチル］メタンスルホンアミドを淡灰色／緑色固形物として提供した。
【０６２１】
パートＥ
１０００ｍＬのジクロロメタン中のＮ−［２−（７−ブロモ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチル］メタンスルホンアミド（４４ｇ、１０３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（１．０当量の純度５０％の材料）を添加した。２時間後、濃水酸化アンモニウム溶液（６００ｍＬ）を添加した。塩化ｐ−トルエンスルホニル（１．１当量）を少量ずつ緩慢に添加する前に、反応を１５分間撹拌した。反応を室温で一晩撹拌し、次に水および炭酸カリウムを激しく撹拌しながら添加した。沈殿物が形成され、濾過により単離して、Ｎ−［２−（４−アミノ−７−ブロモ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−エチル］メタンスルホンアミドを提供した。
【０６２２】
パートＦ
実施例４４０〜４５５のパートＤで述べる手順に従って、Ｎ−［２−（４−アミノ−７−ブロモ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチル］メタンスルホンアミドと、カリウムビニルトリフルオロホウ酸塩をカップリングし、アセトニトリルから再結晶化して、Ｎ−［２−（４−アミノ−２−ブチル−７−ビニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチル］メタンスルホンアミドを灰色がかった固形物として提供した。
【０６２３】
実施例４９６
１−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル−７−ビニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチル］−３−（２−メチルエチル）尿素
【化１３１】
2006513212.tif 000223
パートＡ
Ｎ1−（７−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イル）エタン−１，２−ジアミン（４０ｇ、０．１２９ｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．０当量）、および１Ｌジクロロメタンの混合物を激しく撹拌しながら、イソプロピルイソシアネート（１．１当量）を滴下して添加した。反応が進行するに連れてそれはより均質になり、次に黄色沈殿物が形成された。４時間後、ジクロロメタンの容積を減圧下で減少させた。黄色固形物を濾過により単離し、一晩風乾させて、４３ｇの１−（２−メチルエチル）−３−［２−（３−ニトロキノリン−４−イルアミノ）エチル］尿素を提供した。
【０６２４】
パートＢ
８Ｌのステンレス製パール容器に、１−（２−メチルエチル）−３−［２−（３−ニトロキノリン−４−イルアミノ）エチル］尿素（４４ｇ、０．１１１ｍｏｌ）、炭素上の５％白金（５ｇ）、およびアセトニトリル（４０００ｍＬ）を装入した。容器を排気して水素を装入し、６時間激しく振盪した。ＨＰＬＣおよびＴＬＣによる分析は、反応が完了していないことを示唆した。追加的な触媒（５ｇ）を添加し、容器を水素圧力下に置いて一晩振盪した。反応混合物を濾過して減圧下で濃縮し、１−［２−（３−アミノ−７−ブロモキノリン−４−イルアミノ）エチル］−３−（２−メチルエチル）尿素を提供した。
【０６２５】
パートＣ
撹拌される６００ｍＬのピリジン中の１−［２−（３−アミノ−７−ブロモキノリン−４−イルアミノ）エチル］−３−（２−メチルエチル）尿素（２７．２ｇ、０．０７４３ｍｏｌ）の溶液に、塩化エトキシアセチル（１．１当量）を緩慢に添加した。１．５時間後、混合物は黄色で濁っていた。次に反応混合物を８０℃で１２時間加熱し、次に減圧下で濃縮した。残留物を水および飽和炭酸カリウム水溶液に溶解し、３時間激しく撹拌した。沈殿物が存在し、濾過により単離し４８時間風乾させて、３２ｇの１−［２−（７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチル］−３−（２−メチルエチル）尿素を提供した。
【０６２６】
パートＤ
実施例４９５のパートＥで述べる方法を使用して、１−［２−（７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチル］−３−（２−メチルエチル）尿素（３１ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）を酸化してアミノ化した。単離された生成物をアセトニトリルから再結晶化し、１−［２−（４−アミノ−７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチル］−３−（２−メチルエチル）尿素を提供した。
【０６２７】
パートＥ
実施例４４０〜４５５のパートＤで述べる手順に従って、１−［２−（４−アミノ−７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチル］−３−（２−メチルエチル）尿素と、カリウムビニルトリフルオロホウ酸塩をカップリングして、Ｎ−［２−（４−アミノ−２−ブチル−７−ビニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチル］−３−（２−メチルエチル）尿素を灰色がかった固形物として提供した。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３９７．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０６２８】
実施例４９７〜５００
実施例４４０〜４６３のパートＤで述べる手順に従って、下の表に示す臭化物出発原料とカリウムビニルトリフルオロホウ酸塩をカップリングして、アセトニトリルから再結晶化し、下の表に示す生成物を提供した。
【０６２９】
【表９１】
2006513212.tif 000224
【０６３０】
【表９２】
2006513212.tif 000225
【０６３１】
実施例５０１〜５０６
実施例４４０〜４５５のパートＥで述べる方法を使用して、下の表に示すビニル化合物と３−ブロモピリジンをカップリングし、下の表で示され命名される生成物を提供した。
【０６３２】
【表９３】
2006513212.tif 000226
【表９４】
2006513212.tif 000227
【表９５】
2006513212.tif 000228
【０６３３】
実施例５０７
（Ｅ）−２−エトキシメチル−１−（３−メトキシプロピル）−７−（２−ピリジン−２−イルビニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化１３２】
2006513212.tif 000229
磁気撹拌棒を装着した肉厚ガラス管に、トルエン（２０ｍＬ／ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１当量）、トリ−オルト−トリルホスフィン（０．３当量）、トリエチルアミン（３．０当量）、２−ビニルピリジン（１．０当量）、および７−ブロモ−２−エトキシメチル−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．０ｅｑ）を装入した。管を窒素でパージして密封した。反応混合物を１２０℃で２４〜４８時間加熱した。反応混合物が冷めるまで置いて、次に減圧下で濃縮した。固形残留物をジクロロメタンおよび水の間で分割し、１０％水酸化ナトリウム水溶液の添加によって混合物をｐＨ１２に調節した。有機層をフラッシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１００：０〜９０：１０のクロロホルム：メタノール勾配で溶出）によって分離して精製し、続いてアセトニトリルから再結晶化して、（Ｅ）−２−エトキシメチル−１−（３−メトキシプロピル）−７−（２−ピリジン−２−イルビニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを灰色がかった固形物として提供した。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４１８．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０６３４】
実施例５０８〜５５７
パートＡ
エタノール（６．４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［４−（４−アミノ−７−ブロモ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］カルバメート（３．１９ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、濃塩酸（約１５ｍＬ）を添加し、反応を３０分間撹拌した。反応を５０％水酸化ナトリウム水溶液の添加によってｐＨ１３に調節した。沈殿物が形成され、濾過により単離して１％炭酸ナトリウムで洗浄し、濾過用漏斗上で一晩乾燥させて、いくらかの水を含有する１−（４−アミノブチル）−７−ブロモ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン提供した。
【０６３５】
パートＢ
クロロホルム（２０ｍＬ）中の１−（４−アミノブチル）−７−ブロモ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２．００ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を０℃に冷却して、クロロホルム（３ｍＬ／ｇ）中のイソプロピルイソシアネート（５．３ｍｍｏｌ）の溶液を８分間かけて緩慢に添加した。１時間後、追加的なクロロホルム中のイソプロピルイソシアネート（０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。さらに２．５時間後、追加的なイソプロピルイソシアネート（２．１５ｍｍｏｌ）を添加した。沈殿物が存在し、濾過により単離して冷クロロホルムで洗浄し、濾過用漏斗上で一晩乾燥させて、１．９９ｇのＮ−｛４−［４−アミノ−７−ブロモ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝−Ｎ’−（１−メチルエチル）尿素を白色固形物として提供した。
【０６３６】
パートＣ
実施例２０〜６５で述べる手順に従って、Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−ブロモ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝−Ｎ’−（１−メチルエチル）尿素と、適切なボロン酸またはボロン酸エステルをカップリングした。上述の方法に従って、生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。下の表は、各実施例で得られた化合物の構造、および単離トリフルオロ酢酸塩の観察された正確な質量を示す。
【０６３７】
【表９６】
2006513212.tif 000230
【表９７】
2006513212.tif 000231
【表９８】
2006513212.tif 000232
【表９９】
2006513212.tif 000233
【表１００】
2006513212.tif 000234
【０６３８】
実施例５５８〜５８２
パートＡ
クロロホルム（２４０ｍＬ）中の１−（４−アミノブチル）−７−ブロモ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２．４２ｇ、６．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．９９ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）の懸濁液を０℃に冷却し、塩化シクロペンタンカルボニル（０．７８ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を滴下して５分間かけて添加した。反応を１０分間撹拌し、逐次、水（５０ｍＬ）および１％水性炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて減圧下で濃縮した。残留物をイソプロパノール：水（１０ｍＬ／ｇおよび１．７ｍＬ／ｇ）で磨砕し、濾過により単離した。濾液を減圧下で濃縮し、イソプロパノール（５ｍＬ／ｇ）から再結晶化した。２つの固形物を合わせて真空オーブン内で一晩乾燥させ、１．５１ｇのＮ−｛４−［４−アミノ−７−ブロモ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝シクロペンタンカルボキサミドを淡黄色固形物として提供した。
【０６３９】
パートＢ
実施例２０〜６５で述べる手順に従って、Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−ブロモ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝−シクロペンタンカルボキサミドと、適切なボロン酸またはボロン酸エステルをカップリングした。上述の方法に従って、生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。下の表は、各実施例で得られた化合物の構造、および単離トリフルオロ酢酸塩の観察された正確な質量を示す。
【０６４０】
【表１０１】
2006513212.tif 000235
【表１０２】
2006513212.tif 000236
【表１０３】
2006513212.tif 000237
【０６４１】
実施例５８３〜６１１
パートＡ
クロロホルム（３００ｍＬ）中の７−ブロモ−２−エトキシメチル−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン二塩酸塩（４．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．６７ｍＬ、４０．７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、塩化４−モルホリンカルボニル（０．９５ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応が周囲温度になるまで置いて、クロロホルム（２００ｍＬ）で希釈する前に一晩撹拌し、逐次、水（２００ｍＬ）、２Ｍ炭酸ナトリウム（２×２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、および鹹水（２００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルで磨砕し、引き続いてアセトニトリルから再結晶化して、３．６４ｇの７−ブロモ−２−エトキシメチル−１−｛［１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを融点１９８〜１９９℃の白色固形物として提供した。
分析Ｃ24Ｈ31ＢｒＮ6Ｏ3に関する計算値：Ｃ、５４．２４；Ｈ、５．８８；Ｎ、１５．８１。観測値：Ｃ、５４．２７；Ｈ、５．６４；Ｎ、１５．８７。
【０６４２】
パートＢ
実施例２０〜６５で述べる手順に従って、７−ブロモ−２−エトキシメチル−１−｛［１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンと、適切なボロン酸またはボロン酸エステルをカップリングした。上述の方法に従って、生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。下の表は、各実施例で得られた化合物の構造、および単離トリフルオロ酢酸塩の観察された正確な質量を示す。
【０６４３】
【表１０４】
2006513212.tif 000238
【表１０５】
2006513212.tif 000239
【表１０６】
2006513212.tif 000240
【０６４４】
実施例６１２〜６４２
パートＡ
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（４−アミノ−７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］カルバメート（１０．０ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）に、塩化水素（１００ｍＬの１，４−ジオキサン中の４Ｍ溶液）を添加し、反応を１時間撹拌した。少量の水中の水酸化ナトリウムペレットの添加によって、反応をｐＨ１１に調節した。クロロホルム（３００ｍＬ）、続いて飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を添加した。有機層を分離して硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、乾燥オーブン内で一晩乾燥させて、５．６０ｇの１−（４−アミノブチル）−７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを淡黄色固形物として提供した。
【０６４５】
パートＢ
クロロホルム（１００ｍＬ）中の１−（４−アミノブチル）−７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２．０４ｇ、５．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．９４ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化メタンスルホニル（０．４４ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を添加して、反応を４時間撹拌した。水を添加して、沈殿物が形成された。５０％水酸化ナトリウム水溶液の添加によって水性層をｐＨ１０に調節した。沈殿物を濾過により単離して、冷クロロホルムで洗浄し、濾過用漏斗上で一晩乾燥させた。別の実験からの材料を添加し、手順全体を繰り返して未反応出発原料を排除した。Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝メタンスルホンアミド（２．９５ｇ）を白色固形物として得た。
【０６４６】
パートＣ
実施例２０〜６５で述べる手順に従って、Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝メタンスルホンアミドと、適切なボロン酸またはボロン酸エステルをカップリングした。上述の方法に従って、生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。下の表は、各実施例で得られた化合物の構造、および単離トリフルオロ酢酸塩の観察された正確な質量を示す。
【０６４７】
【表１０７】
2006513212.tif 000241
【表１０８】
2006513212.tif 000242
【表１０９】
2006513212.tif 000243
【表１１０】
2006513212.tif 000244
【０６４８】
実施例６４３〜６６３
パートＡ
クロロホルム（３６ｍＬ）中の１−（４−アミノブチル）−７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２．００ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、クロロホルム（４ｍＬ）中のイソプロピルイソシアネート（０．５０ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）の冷溶液を緩慢に添加した。沈殿物が形成され、反応を４５分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で磨砕し、沈殿物を濾過により単離して乾燥オーブン内で３日間乾燥させ、１．８６ｇのＮ−｛４−［４−アミノ−７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝−Ｎ’−（１−メチルエチル）尿素を融点２１１℃の白色固形物として提供した。
分析Ｃ21Ｈ29ＢｒＮ6Ｏ2に関する計算値：Ｃ、５２．８３；Ｈ、６．１２；Ｎ、１７．６０。観測値：Ｃ、５２．５２；Ｈ、６．１３；Ｎ、１７．２９。
【０６４９】
パートＢ
実施例２０〜６５で述べる手順に従って、Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝−Ｎ’−（１−メチルエチル）尿素と、適切なボロン酸またはボロン酸エステルをカップリングした。上述の方法に従って、生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。下の表は、各実施例で得られた化合物の構造、および単離トリフルオロ酢酸塩の観察された正確な質量を示す。
【０６５０】
【表１１１】
2006513212.tif 000245
【表１１２】
2006513212.tif 000246
【０６５１】
実施例６６４〜７０３
実施例２０〜６５で述べる手順に従って、１−｛３−［４−アミノ−７−ブロモ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝ピロリジン−２−オンと、適切なボロン酸またはボロン酸エステルをカップリングした。上述の方法に従って、生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。下の表は、各実施例で得られた化合物の構造、および単離トリフルオロ酢酸塩の観察された正確な質量を示す。
【０６５２】
【表１１３】
2006513212.tif 000247
【表１１４】
2006513212.tif 000248
【表１１５】
2006513212.tif 000249
【表１１６】
2006513212.tif 000250
【０６５３】
実施例７０４〜７３８
実施例２０〜６５で述べる手順に従って、１−｛３−［４−アミノ−８−ブロモ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝ピロリジン−２−オンと、適切なボロン酸またはボロン酸エステルをカップリングした。上述の方法に従って、生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。下の表は、各実施例で得られた化合物の構造、および単離トリフルオロ酢酸塩の観察された正確な質量を示す。
【０６５４】
【表１１７】
2006513212.tif 000251
【表１１８】
2006513212.tif 000252
【表１１９】
2006513212.tif 000253
【表１２０】
2006513212.tif 000254
【表１２１】
2006513212.tif 000255
【０６５５】
実施例７３９〜７６２
パートＡ
実施例５８３〜６１１のパートＡで述べる方法に従って、クロロホルム（３００ｍＬ）中の７−ブロモ−２−エトキシメチル−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン二塩酸塩（４．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．６７ｍＬ、４０．７ｍｍｏｌ）の溶液を塩化イソブチリル（０．８５ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後に反応が完了した。酢酸エチルでの磨砕に続いて固形物を酢酸エチルから再結晶化し、次に熱アセトニトリルで磨砕し濾過により単離して、３．６３ｇの７−ブロモ−２−エトキシメチル−１−｛［１−（２−メチルプロピルカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを融点１９９〜２００℃の白色固形物として提供した。
分析Ｃ23Ｈ30ＢｒＮ5Ｏ2に関する計算値：Ｃ、５６．５６；Ｈ、６．１９；Ｎ、１４．３４。観測値：Ｃ、５６．４９；Ｈ、６．３３；Ｎ、１４．１２。
【０６５６】
パートＢ
実施例２０〜６５で述べる手順に従って、７−ブロモ−２−エトキシメチル−１−｛［１−（２−メチルプロピルカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンと、適切なボロン酸またはボロン酸エステルをカップリングした。上述の方法に従って、生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。下の表は、各実施例で得られた化合物の構造、および単離トリフルオロ酢酸塩の観察された正確な質量を示す。
【０６５７】
【表１２２】
2006513212.tif 000256
【表１２３】
2006513212.tif 000257
【表１２４】
2006513212.tif 000258
【０６５８】
実施例７６３〜７８５
パートＡ
クロロホルム（２００ｍＬ）中の１−（４−アミノブチル）−７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２．００ｇ、５．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７８ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化シクロペンタンカルボニル（０．８０ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を滴下して５分間かけて添加した。反応を２．５時間撹拌し、次に冷蔵庫に３日間保存した。追加的な塩化シクロペンタンカルボニル（０．１８ｍＬ）を添加し、反応を３０分間撹拌し、実施例５５８〜５８３で述べるようにして処理した。粗生成物をイソプロパノール（１３ｍＬ／ｇ）から再結晶化し、濾過により単離して濾過用漏斗上で一晩乾燥させ、１．６０ｇのＮ−｛４−［４−アミノ−７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝シクロペンタンカルボキサミドを白色固形物として提供した。
【０６５９】
パートＢ
実施例２０〜６５で述べる手順に従って、Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝−シクロペンタンカルボキサミドと、適切なボロン酸またはボロン酸エステルをカップリングした。上述の方法に従って、生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。下の表は、各実施例で得られた化合物の構造、および単離トリフルオロ酢酸塩の観察された正確な質量を示す。
【０６６０】
【表１２５】
2006513212.tif 000259
【表１２６】
2006513212.tif 000260
【表１２７】
2006513212.tif 000261
【０６６１】
実施例７８６〜８０６
パートＡ
クロロホルム（１６５ｍＬ）中の１−（４−アミノブチル）−７−ブロモ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（３．２７ｇ、８．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．８２ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を０℃に冷却した。クロロホルム（１０ｍＬ）中の塩化メタンスルホニル（１．３７ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）の冷溶液を緩慢に添加した。１５分後、反応が周囲温度になるまで置いた。追加的なトリエチルアミン（３．７４ｍＬ）および塩化メタンスルホニル（２．１２ｍＬ）を数日間かけて添加して反応を完了させた。反応を減圧下で濃縮し、残留物を１％水性炭酸ナトリウムおよびクロロホルムの間で分割した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液および５０％水酸化ナトリウム水溶液の添加によって、水性層をｐＨ１３に調節した。沈殿物を濾過により単離し、風乾して別の実験からの材料と合わせた。粗生成物をイソプロパノール：水（１５ｍＬ／ｇ：１．５ｍＬ／ｇ）から再結晶化し、乾燥オーブン内で数日間乾燥させ、１．４８ｇのＮ−｛４−［４−アミノ−７−ブロモ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝メタンスルホンアミドを白色固形物として提供した。
【０６６２】
パートＢ
実施例２０〜６５で述べる手順に従って、Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−ブロモ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝メタンスルホンアミドと、適切なボロン酸またはボロン酸エステルをカップリングした。上述の方法に従って、生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。下の表は、各実施例で得られた化合物の構造、および単離トリフルオロ酢酸塩の観察された正確な質量を示す。
【０６６３】
【表１２８】
2006513212.tif 000262
【表１２９】
2006513212.tif 000263
【０６６４】
実施例８０７〜８６０
実施例２０〜６５で述べる手順に従って、１−（４−アミノ−８−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オールと、適切なボロン酸またはボロン酸エステルをカップリングした。上述の方法に従って、生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。下の表は、各実施例で得られた化合物の構造、および単離トリフルオロ酢酸塩の観察された正確な質量を示す。
【０６６５】
【表１３０】
2006513212.tif 000264
【表１３１】
2006513212.tif 000265
【表１３２】
2006513212.tif 000266
【表１３３】
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【表１３４】
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【表１３５】
2006513212.tif 000269
【表１３６】
2006513212.tif 000270
【０６６６】
実施例８６１〜９２１
実施例２０〜６５で述べる手順に従って、１−（４−アミノ−７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オールと、適切なボロン酸またはボロン酸エステルをカップリングした。上述の方法に従って生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。下の表は、各実施例で得られた化合物の構造、および観察された単離トリフルオロ酢酸塩の正確な質量を示す。
【０６６７】
【表１３７】
2006513212.tif 000271
【表１３８】
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【表１３９】
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【表１４０】
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【表１４１】
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【表１４２】
2006513212.tif 000276
【０６６８】
実施例９２２〜９５５
クロロホルム（２ｍＬ）中の１−（４−アミノブチル）−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（３９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２４ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ、１．４当量）の溶液を含有する試験管に、下の表の試薬（０．１１ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。試験管に栓をして周囲温度で一晩振盪機にのせた。次に各試験管に１滴の脱イオン水を添加して、溶剤を真空遠心分離によって除去した。上述の方法に従って生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。下の表は、各実施例で使用した試薬、得られた化合物の構造、および単離されたトリフルオロ酢酸塩の観察された正確な質量を示す。
【０６６９】
【表１４３】
2006513212.tif 000277
【表１４４】
2006513212.tif 000278
【表１４５】
2006513212.tif 000279
【表１４６】
2006513212.tif 000280
【０６７０】
実施例９５６〜９８１
パートＡ
実施例１のパートＪで述べる手順に従って、１−（４−アミノ−７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（２．６２ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）と、３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニルボロン酸（２．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）をカップリングした。酢酸パラジウム（ＩＩ）をトルエン中の５ｍｇ／ｍＬ溶液として添加した。反応を４時間加熱し、実施例１２５〜１３５で述べるワークアップ手順に従った。粗生成物をＨＰＦＣ（１００：０〜８０：２０のクロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）で精製し、２．９４ｇのｔｅｒｔ−ブチル｛３−［４−アミノ−２−エトキシメチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル］ベンジル｝カルバメートを白色固形物として提供する。
【０６７１】
パートＢ
パートＡからの材料に、塩化水素（３０ｍＬのエタノール中の３Ｍ溶液）を添加して、反応を加熱して３０分間還流させた。沈殿物が形成された。ジエチルエーテルを添加して沈殿物を濾過により単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、風乾させて灰色がかった固形物を提供した。固形物を２Ｍ水性炭酸ナトリウム、鹹水、およびクロロホルムの間で分割した。水性層をクロロホルムで抽出した。合わせた有機画分を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＦＣ（１００：０〜５０：５０のクロロホルム：ＣＭＡ勾配で溶出）で精製した。得られる白色固形物をアセトニトリルから再結晶し、濾過により単離して冷アセトニトリルで洗浄し、風乾させて、１．７ｇの１−［４−アミノ−７−（３−アミノメチルフェニル）−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オールを白色固形物として提供した。
【０６７２】
パートＣ
クロロホルム（２ｍＬ）中の１−［４−アミノ−７−（３−アミノメチルフェニル）−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール（４０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２２ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ、１．２５当量）の溶液を含有する試験管に、下の表の試薬（０．１１ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。試験管に栓をして周囲温度で一晩振盪機にのせた。溶剤を真空遠心分離によって除去した。上述の方法に従って、生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。下の表は、各実施例で使用した試薬、得られた化合物の構造、および単離されたトリフルオロ酢酸塩の観察された正確な質量を示す。
【０６７３】
【表１４７】
2006513212.tif 000281
【表１４８】
2006513212.tif 000282
【表１４９】
2006513212.tif 000283
【０６７４】
実施例９８２〜１０２０
実施例２０〜６５で述べる手順に従って、７−ブロモ−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンと、適切なボロン酸またはボロン酸エステルをカップリングした。上述の方法に従って生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。下の表は、各実施例で得られた化合物の構造、および観察された単離トリフルオロ酢酸塩の正確な質量を示す。
【０６７５】
【表１５０】
2006513212.tif 000284
【表１５１】
2006513212.tif 000285
【表１５２】
2006513212.tif 000286
【表１５３】
2006513212.tif 000287
【０６７６】
ヒト細胞におけるサイトカイン誘導
本発明の多くの化合物は、下で述る方法を使用して試験すると、インターフェロンαおよび／または腫瘍壊死因子αの生成を誘導することで、サイトカイン生合成を変調することが分かっている。特定の例としては、実施例１〜１０、１２、１６、１８〜２１、２４〜３１、４３、４４、５１、５４、５５、６３、６６〜１０１、１０３〜１１７、１１９、１２１〜２０３、２０５〜３９０、３９２〜４００、４０３〜４０７、４０９〜４１２、４１４〜４１８、４２０、４２５、４２６、４２８、４３０〜４４０、４４２〜４４６、４６４〜４６６、４６８、４７２〜４７４、４７６、４９３、４９４、５０８〜６６３、８０７〜８３０、８３２〜８３７、８３９〜８４１、８４３、８４４、８４７〜８４９、８５２、８５６、８５８、８６０〜９１６、および９２２〜９５５の化合物が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【０６７７】
生体内（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）ヒト血液細胞系を使用して、サイトカイン誘導を評価する。テスターマン（Ｔｅｓｔｅｒｍａｎ）ら、「免疫調節物質イミキモドおよびＳ−２７６０９によるサイトカイン誘導（Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ  ａｎｄ  Ｓ−２７６０９）」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、５８、３６５〜３７２（１９９５年９月）で述べられるように、活性は、培養液中に分泌されるインターフェロンおよび腫瘍壊死因子（α）（それぞれＩＦＮおよびＴＮＦ）の測定に基づく。
【０６７８】
培養のための血液細胞調製
静脈穿刺によって健康なヒト供与者からの全血をＥＤＴＡバキュテイナー管に採取した。ＨＩＳＴＯＰＡＱＵＥ−１０７７を使用して濃度勾配遠心分離により、末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を全血から分離する。血液をダルベッコのリン酸緩衝食塩水（ＤＰＢＳ）またはハンクス液溶液（ＨＢＳＳ）によって１：１に希釈する。ＰＢＭＣ層を収集してＤＰＢＳまたはＨＢＳＳで２回洗浄し、完全ＲＰＭＩに４×１０6細胞／ｍＬに再度懸濁する。試験化合物を含有する等容積の完全ＲＰＭＩ培地を含有する、マサチューセッツ州ケンブリッジのコスター（Ｃｏｓｔａｒ、（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ））またはニュージャージー州リンカン・パークのベクトン・ディキンソン・ラブウェア（ＢｅｃｔｏｎＤｉｃｋｉｎｓｏｎＬａｂｗａｒｅ（Ｌｉｎｃｏｌｎ  Ｐａｒｋ、ＮＪ））からの４８ウェルの平底無菌組織培養プレートに、ＰＢＭＣ懸濁液を入れる。
【０６７９】
化合物の調製
化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で可溶化する。培養ウェルへの添加に際し、ＤＭＳＯ濃度は１％の最終濃度を超えてはならない。化合物を概して３０〜０．０１４μＭ範囲の濃度で試験する。
【０６８０】
培養
完全ＲＰＭＩを含有する第１のウェルに、試験化合物の溶液を６０μＭで添加して、ウェル内で一連の３倍希釈を作成する。次にＰＢＭＣ懸濁液を等容積でウェルに添加して、試験化合物濃度を所望の範囲（３０〜０．０１４μＭ）にする。ＰＢＭＣ懸濁液の最終濃度は、２×１０6細胞／ｍＬである。プレートを滅菌プラスチック蓋で覆い、穏やかに混和し、次に５％二酸化炭素雰囲気内で１８〜２４時間、３７℃で培養する。
【０６８１】
分離
培養に続いて、プレートを４℃において１０００ｒｐｍ（ほぼ２００×ｇ）で１０分間遠心分離する。細胞フリーの培養上清を滅菌ポリプロピレンピペットで取り除き、滅菌ポリプロピレン管に移す。サンプルを分析するまで−３０〜−７０℃に維持する。サンプルをＥＬＩＳＡによってインターフェロン（α）について、そしてＥＬＩＳＡまたはＩＧＥＮ分析によって腫瘍壊死因子（α）について分析する。
【０６８２】
ＥＬＩＳＡによるインターフェロン（α）および腫瘍壊死因子（α）分析
インターフェロン（α）濃度は、ニュージャージー州ニュー・ブランズウィックのＰＢＬバイオメディカル・ラボラトリーズ（ＰＢＬ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ、ＮＪ））からのヒト多種キットを使用して、ＥＬＩＳＡによって求める。結果をｐｇ／ｍＬで表す。
【０６８３】
腫瘍壊死因子（α）（ＴＮＦ）濃度は、カリフォルニア州カマリロのバイオソース・インターナショナル（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、（Ｃａｍａｒｉｌｌｏ、ＣＡ））から入手できるＥＬＩＳＡキットを使用して求める。代案としてはＴＮＦ濃度をゲーサーズバーグのＩＧＥＮインターナショナル（ＩＧＥＮＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ））からのＩＧＥＮＭ−８分析器によって求め、ＯＲＩＧＥＮＭ−Ｓｅｒｉｅｓイムノアッセイで読み取ることができる。イムノアッセイは、カリフォルニア州カマリロのバイオソース・インターナショナル（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、（Ｃａｍａｒｉｌｌｏ、ＣＡ））からのヒトＴＮＦ捕獲および検出抗体ペアを使用する。結果をｐｇ／ｍＬで表す。
【０６８４】
マウス細胞におけるＴＮＦ−α阻害
本発明の特定の化合物は、下で述べる方法を使用して試験した際に、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）の生成を阻害することで、サイトカイン生合成を変調することが分かっている。特定の実施例としては、実施例１４、１５、および４８１の化合物が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【０６８５】
マウスマクロファージ細胞系Ｒａｗ２６４．７を使用して、リポ多糖類（ＬＰＳ）によって刺激されたときに、化合物が腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）生成を阻害する能力を評価する。
【０６８６】
単一濃度アッセイ
培養のための血液細胞調製
生細胞（ＡＴＣＣ）を穏やかにこすり落として収集し、次に計数する。１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）によって、細胞懸濁液をＲＰＭＩ中で３×１０5細胞／ｍＬにする。細胞懸濁液（１００μＬ）をニュージャージー州ニュー・ブランズウィックのＰＢＬバイオメディカル・ラボラトリーズ（ＰＢＬ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ、ＮＪ））からの９６ウェル平底滅菌組織培養プレートに入れる。細胞の最終濃度は３×１０4細胞／ウェルである。プレートを３時間培養する。試験化合物の添加に先だって、培地を３％ＦＢＳ入りの無色のＲＰＭＩ培地に置き換える。
【０６８７】
化合物調製
化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で可溶化する。ＤＭＳＯ濃度は、培養ウェルへの添加に際し、１％の最終濃度を超えてはならない。化合物を５μＭで試験する。ＬＰＳ（ネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）からのリポ多糖類、シグマ−アルドリッチ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ））を無色のＲＰＭＩによって、用量応答アッセイにより測定されるＥＣ70の濃度に希釈する。
【０６８８】
培養
試験化合物溶液（１μＬ）を各ウェルに添加する。プレートを微量定量プレート振盪機上で１分間混和し、次に培養器に入れる。２０分後、ＬＰＳ（１μＬ、ＥＣ70濃度約１０ｎｇ／ｍｌ）の溶液を添加して、プレートを振盪機上で１分間混和する。プレートを５％二酸化炭素雰囲気内で、１８〜２４時間３７℃で培養する。
【０６８９】
ＴＮＦ−α分析
培養に続いて、上清をピペットで取り除く。カリフォルニア州カマリロのバイオソース・インターナショナル（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、（Ｃａｍａｒｉｌｌｏ、ＣＡ））からのマウスＴＮＦ−αキットを使用して、ＴＮＦ−α濃度をＥＬＩＳＡによって求める。結果をｐｇ／ｍＬで表す。ＬＰＳ単独での刺激時のＴＮＦ−α発現は、１００％応答と見なされる。
【０６９０】
用量応答アッセイ：
培養のための血液細胞調製
生細胞（ＡＴＣＣ）を穏やかにこすり落として収集し、次に計数する。１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）によって、細胞懸濁液をＲＰＭＩ中で４×１０5細胞／ｍＬにする。細胞懸濁液（２５０μＬ）をマサチューセッツ州ケンブリッジのコスター（Ｃｏｓｔａｒ、（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ））からの４８ウェル平底滅菌組織培養プレートに入れる。細胞の最終濃度は１×１０5細胞／ウェルである。プレートを３時間培養する。試験化合物の添加に先だって、培地を３％ＦＢＳ入りの無色のＲＰＭＩ培地に置き換える。
【０６９１】
化合物調製
化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で可溶化する。ＤＭＳＯ濃度は、培養ウェルへの添加に際し、１％の最終濃度を超えてはならない。化合物を０．０３、０．１、０．３、１、３、５および１０μＭで試験する。ＬＰＳ（ネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）からのリポ多糖類、シグマ−アルドリッチ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ））を無色のＲＰＭＩによって、用量応答アッセイにより測定されるＥＣ70の濃度に希釈する。
【０６９２】
培養
試験化合物溶液（２００μＬ）を各ウェルに添加する。プレートを微量定量プレート振盪機上で１分間混和し、次に培養器に入れる。２０分後、ＬＰＳ（２００μＬ、ＥＣ70濃度約１０ｎｇ／ｍｌ）の溶液を添加して、プレートを振盪機上で１分間混和する。プレートを５％二酸化炭素雰囲気内で、１８〜２４時間３７℃で培養する。
【０６９３】
ＴＮＦ−α分析
培養に続いて、上清をピペットで除去する。カリフォルニア州カマリロのバイオソース・インターナショナル（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、（Ｃａｍａｒｉｌｌｏ、ＣＡ））からのマウスＴＮＦ−αキットを使用して、ＥＬＩＳＡによってＴＮＦ−αの濃度を求める。結果をｐｇ／ｍＬで表す。ＬＰＳ単独での刺激時のＴＮＦ−α発現は、１００％応答と見なされる。
【０６９４】
例示的な化合物
上の実施例で述べたいくつかのものをはじめとする特定の例示的化合物は、次の式（ＸＬＶ）（式中、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3はすぐ下で定義する）を有する。
【化１３３】
2006513212.tif 000288
【０６９５】
Ｒ1置換基：
４−メタンスルホニルアミノブチル（環系の一部のみで示される）
【化１３４】
2006513212.tif 000289
２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル（環系の一部のみで示される）
【化１３５】
2006513212.tif 000290
２−メチルプロピル（環系の一部のみで示される）
【化１３６】
2006513212.tif 000291
、
２−メタンスルホニルアミノ−２−メチルプロピル（環系の一部のみで示される）
【化１３７】
2006513212.tif 000292
３−メトキシプロピル（環系の一部のみで示される）
【化１３８】
2006513212.tif 000293
および
２−［３−（１−メチルエチル）ウレイド］エチル（環系の一部のみで示される）。
【化１３９】
2006513212.tif 000294
【０６９６】
Ｒ2置換基：
エトキシメチル（環系の一部のみで示される）
【化１４０】
2006513212.tif 000295
メトキシメチル（環系の一部のみで示される）
【化１４１】
2006513212.tif 000296
エチル（環系の一部のみで示される）
【化１４２】
2006513212.tif 000297
水素（環系の一部のみで示される）
【化１４３】
2006513212.tif 000298
および
２−メトキシエチル（環系の一部のみで示される）。
【化１４４】
2006513212.tif 000299
【０６９７】
Ｒ3置換基：
ピリジン−３−イル（環系に付着して示される）
【化１４５】
2006513212.tif 000300
５−ヒドロキシメチルピリジン−３−イル（環系に付着して示される）
【化１４６】
2006513212.tif 000301
ピリジン−４−イル（環系に付着して示される）
【化１４７】
2006513212.tif 000302
２−エトキシフェニル（環系に付着して示される）
【化１４８】
2006513212.tif 000303
および
３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル（環系に付着して示される）。
【化１４９】
2006513212.tif 000304
【０６９８】
特定の例示的な化合物は、上の式（ＸＬＶ）および以下の置換基を有し、表の各行は特異的化合物を表す。
【０６９９】
【表１５４】
2006513212.tif 000305
【表１５５】
2006513212.tif 000306
【表１５６】
2006513212.tif 000307
【表１５７】
2006513212.tif 000308
【表１５８】
2006513212.tif 000309
【表１５９】
2006513212.tif 000310
【０７００】
ここで引用した特許、特許文献、および公報の完全な開示は、その内容全体を参照によって個別に本願明細書に引用したものとする。本発明の範囲と精神を逸脱することなく、本発明の様々な修正と変更が可能であることは業者には明らかである。本発明は、ここで述べる例証的な実施態様および実施例により不当な制限を受けず、このような実施例および実施態様は例証の目的のみで提示され、本発明の範囲は冒頭で述べる請求項によってのみ制限されるものとする。
【国際調査報告】
2006513212.tif 000351
2006513212.tif 000352
2006513212.tif 000353
2006513212.tif 000354
2006513212.tif 000355