(57)【要約】本発明は４−アミノピペリジン誘導体、それらの製造方法、それらの治療における使用及びそれらを含む医薬組成物に関する。より具体的には、これらの化合物は中枢及び／又は末梢神経系の障害の治療に有用である。特に興味深いことは、これらの化合物が示す強力な抗うつ作用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの４−アミノピペリジン化合物、及びその医薬的に許容される塩。
【化１】
2006513151.tif 000011
（式Ｉ中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は独立して、水素、フッ素、塩素、メチル及びトリフルオロメチルから選択される。但し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４が水素の場合、Ｒ３は水素又はハロゲンでない。）
【請求項２】
Ｒ２が水素、フッ素又はメチルであり、且つＲ４が水素、フッ素、塩素又はトリフルオロメチルである請求項１記載の４−アミノピペリジン化合物。
【請求項３】
Ｒ１が水素、フッ素又は塩素であり、Ｒ２が水素、フッ素又はメチルであり、Ｒ３が水素、フッ素、塩素又はメチルであり、且つＲ４が水素、フッ素又は塩素である、請求項１記載の４−アミノピペリジン化合物。
【請求項４】
Ｒ１が水素又はフッ素であり、Ｒ２が水素又はフッ素であり、Ｒ３がフッ素又はメチルであり、且つＲ４が水素である、請求項１記載の４−アミノピペリジン化合物。
【請求項５】
Ｎ−（４−メチルベンジル）−Ｎ−フェニル−４−ピペリジナミン；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−ピペリジナミン；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）−４−ピペリジナミン；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジナミン；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）−４−ピペリジナミン、
又はその医薬的に許容できる塩、
からなる群から選択される、請求項１記載の４−アミノピペリジン化合物。
【請求項６】
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−ピペリジナミン又はその医薬的に許容できる塩。
【請求項７】
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）−４−ピペリジナミン又はその医薬的に許容できる塩。
【請求項８】
活性成分として、治療的に有効な量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物及び、医薬的に許容できるアジュバント、希釈剤又は担体を含む医薬組成物。
【請求項９】
医薬品として使用する請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
薬剤の製造における請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
神経疾患の治療用薬剤の製造における請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
式ＩＩの合成中間体。
【化２】
2006513151.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は独立して、水素、フッ素、塩素、メチル及びトリフルオロメチルから選択される。但し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４が水素の場合、Ｒ３は水素又はハロゲンでなく、且つＰはアミン保護基である。）
【請求項１３】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［３−フルオロ（４−フルオロベンジル）アニリノ］−１−ピペリジンカルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アニリノ｝−１−ピペリジンカルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３−クロロベンジル）アニリノ］−１−ピペリジンカルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３，４−ジフルオロベンジル）アニリノ］−１−ピペリジンカルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３，４−ジクロロベンジル）アニリノ］−１−ピペリジンカルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（４−メチルベンジル）アニリノ］−１−ピペリジンカルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル）］アニリノ］−１−ピペリジンカルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３，４−ジフルオロベンジル）−３−フルオロアニリノ］−１−ピペリジンカルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（４−クロロベンジル）−３−フルオロアニリノ］−１−ピペリジンカルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３，４−ジクロロベンジル）−３−フルオロアニリノ］−１−ピペリジンカルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３−フルオロ（４−メチルベンジル）アニリノ］−１−ピペリジンカルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛（３−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）ベンジル）］アニリノ｝−１−ピペリジンカルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３−クロロベンジル）−３−メチルアニリノ｝−１−ピペリジンカルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３，４−ジフルオロベンジル）−３−メチルアニリノ］−１−ピペリジンカルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（４−フルオロベンジル）−３−メチルアニリノ］−１−ピペリジンカルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（４−クロロベンジル）−３−メチルアニリノ｝−１−ピペリジンカルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３，４−ジクロロベンジル）−３−メチルアニリノ｝−１−ピペリジンカルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛３−メチル［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アニリノ｝−１−ピペリジンカルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（ベンジル−４−フルオロアニリノ）−１−ピペリジンカルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛４−フルオロ［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アニリノ｝−１−ピペリジンカルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３−クロロベンジル）−４−フルオロアニリノ］−１−ピペリジンカルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３，４−ジフルオロベンジル）−４−フルオロアニリノ］−１−ピペリジンカルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−フルオロ（４−フルオロベンジル）アニリノ］−１−ピペリジンカルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（４−クロロベンジル）−４−フルオロアニリノ］−１−ピペリジンカルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３，４−ジクロロベンジル）−４−フルオロアニリノ］−１−ピペリジンカルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−フルオロ（４−メチルベンジル）アニリノ］−１−ピペリジンカルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛４−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アニリノ｝−１−ピペリジンカルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−クロロ（４−フルオロベンジル）アニリノ］−１−ピペリジンカルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３−クロロベンジル）−４−メチルアニリノ］−１−ピペリジンカルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３，４−ジフルオロベンジル）−４−メチルアニリノ］−１−ピペリジンカルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（４−フルオロベンジル）−４−メチルアニリノ］−１−ピペリジンカルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（４−クロロベンジル）−４−メチルアニリノ］−１−ピペリジンカルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３，４−ジクロロベンジル）−４−メチルアニリノ］−１−ピペリジンカルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛４−メチル［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アニリノ｝−１−ピペリジンカルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（４−フルオロベンジル）−４−（トリフルオロメチル）アニリノ］−１−ピペリジンカルボキシレート、及び
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３−クロロベンジル）−３−フルオロアニリノ］−１−ピペリジンカルボキシレート、
からなる群から選択される、請求項１２記載の合成中間体。
【請求項１４】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−フルオロアニリノ）−１−ピペリジンカルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−トルイジノ）−１−ピペリジンカルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−トルイジノ）−１−ピペリジンカルボキシレート、
からなる群から選択される合成中間体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は４−アミノピペリジン誘導体、それらの製造方法、治療におけるそれらの使用及びそれらを含む医薬組成物に関する。より具体的には、これらの化合物は中枢及び末梢神経系の障害の治療に有用である。特に興味深いことは、これらの化合物が示す強力な抗うつ作用である。
【背景技術】
【０００２】
従って、これらの４−アミノピペリジン誘導体はうつ病、不安を伴う重度のうつ病、不安障害及び情動障害の予防及び／又は治療に特に有用である。
【０００３】
うつ病の生涯の有病率は１９％で、人口の１０％を冒し、顕著な死亡率に関連している。三環系抗うつ薬による伝統的なうつ病の治療は、脳のセロトニン系を特異的に標的にした薬物、即ち、広く使用されているフルオキセチンで代表される特異的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩｓ）の導入以来、人気が低下した。ＳＳＲＩｓが三環系抗うつ薬に比べて副作用が改善されていることが真実であるとしても、このカテゴリーの薬物がうつ病の固有の部分である不安と不眠の症状のカバーが不十分であることを示すデータが蓄積されつつある。さらに、これらの物質は、それ自体が神経過敏、不眠及び不安を誘発する。従って、かなりの数の患者はベンゾジアゼピン又は抗ヒスタミンのような抗不安薬／催眠薬の併用を必要としている。後者の化合物、特に、ヒドロキシジンはベンゾジアゼピンよりも、ＳＳＲＩｓとの併用に適している。ＳＳＲＩｓのもう一つの重要な副作用は、セロトニン５−ＨＴ２受容体を介すると思われる性機能障害である。
【０００４】
従って、多剤治療を避けるために、ＳＳＲＩｓの効果を有し、神経過敏、不安及び性機能障害を軽快できる性質を付与した１つの化合物は患者にとって非常に有益である。特にそのような分子はセロトニン取り込み部位（ＳＳＲＩｓの主な作用様式）、神経過敏、不安を改善し、睡眠を容易にするために、ヒスタミンＨ１受容体、及び（その遮断によって性的副作用の予防が期待される）セロトニン５−ＨＴ２受容体に、強い親和性を有さなければならない。
【０００５】
出願人らの本領域の研究努力によって、これらの３つの性質、即ちセロトニン再取り込み部位の阻害、ヒスタミン作動性受容体の遮断及びセロトニン５−ＨＴ２受容体の遮断を有する分子を発見するに至った。
【０００６】
出願人らが行った最近の薬理学試験で、本明細書に示した式Ｉの新規のアミノピペラジン誘導体の知られていない、強力な薬理学的性質が明らかになり、これはこれらの化合物が上に記載したような障害（これらに限定されないが）の治療に有用なことを示唆している。
【０００７】
米国特許第５，４６１，０６６号は合成中間体としての４−アミノピペリジン誘導体を記載している。日本特許第０５１４８２３４号の要約は、抗ヒスタミン作用及び抗アレルギー作用を有する化合物として、次の２つの化合物、即ち、Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−フェニル−４−ピペリジナミン及びＮ−フェニル−Ｎ−（フェニルメチル）−４−ピペリジナミンを記載している。
【０００８】
従って１つの態様に従って、本発明は、その医薬的に許容できる塩を含む式Ｉの４−アミノピペリジン誘導体を提供する。
【化１】
2006513151.tif 000002
式Ｉ中、式Ｉ中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は独立して、水素、フッ素、塩素、メチル及びトリフルオロメチルから選択される。但し、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４が水素の場合、Ｒ３は水素又はハロゲンでない。
【０００９】
本発明による好適な化合物は式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩であって、
式Ｉ中、
Ｒ２は水素、フッ素又はメチルであり、
Ｒ４は水素、フッ素、塩素又はトリフルオロメチルであり、
Ｒ１とＲ３は上に記載したのと同じ定義を有する。但し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４が水素である場合は、Ｒ３は水素又はハロゲンでない。
【００１０】
本発明によるより好適な化合物は式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩であって、
式Ｉ中、
Ｒ１は水素、フッ素又は塩素であり、
Ｒ２は水素、フッ素又はメチルであり、
Ｒ３は水素、フッ素、塩素又はメチルであり、
Ｒ４は水素、フッ素又は塩素である。
但し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４が水素である場合は、Ｒ３は水素又はハロゲンでない。
【００１１】
本発明の最も好適な化合物は式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるその塩であって、
式Ｉ中、
Ｒ１は水素又はフッ素であり、
Ｒ２は水素又はフッ素であり、
Ｒ３は水素又はメチルであり、
Ｒ４は水素である。
但し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４が水素である場合は、Ｒ３はフッ素でない。
【００１２】
本発明の好適な化合物は、
Ｎ−フェニル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−ピペリジナミン；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−Ｎ−フェニル−４−ピペリジナミン；
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−フェニル−４−ピペリジナミン；
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−フェニル−４−ピペリジナミン；
Ｎ−（４−メチルベンジル）−Ｎ−フェニル−４−ピペリジナミン；
Ｎ−フェニル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−ピペリジナミン；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−ピペリジナミン；
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−ピペリジナミン；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−ピペリジナミン；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−ピペリジナミン；
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−ピペリジナミン；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）−４−ピペリジナミン；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−ピペリジナミン；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−Ｎ−（３−メチルフェニル）−４−ピペリジナミン；
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（３−メチルフェニル）−４−ピペリジナミン；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−メチルフェニル）−４−ピペリジナミン；  Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（３−メチルフェニル）−４−ピペリジナミン；
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（３−メチルフェニル）−４−ピペリジナミン；
Ｎ−（３−メチルフェニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−ピペリジナミン；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジナミン；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−ピペリジナミン；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジナミン；
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジナミン；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジナミン；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジナミン；
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジナミン；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）−４−ピペリジナミン；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−ピペリジナミン；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−ピペリジナミン；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−Ｎ−（４−メチルフェニル）−４−ピペリジナミン；
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−メチルフェニル）−４−ピペリジナミン；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−メチルフェニル）−４−ピペリジナミン；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（４−メチルフェニル）−４−ピペリジナミン；
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（４−メチルフェニル）−４−ピペリジナミン；
Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−ピペリジナミン；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−［４−トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジナミン、
又はその医薬的に許容できるその塩である。
【００１３】
本発明のより好適な化合物は、
Ｎ−（３−クロロベンジル）−Ｎ−フェニル−４−ピペリジナミン；
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−フェニル−４−ピペリジナミン；
Ｎ−（４−メチルベンジル）−Ｎ−フェニル−４−ピペリジナミン；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−ピペリジナミン；
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−ピペリジナミン；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−ピペリジナミン；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−ピペリジナミン；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）−４−ピペリジナミン；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−メチルフェニル）−４−ピペリジナミン；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジナミン；
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジナミン；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジナミン；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジナミン；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）−４−ピペリジナミン；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−ピペリジナミン、又はその医薬的に許容できるその塩である。
【００１４】
本発明の最も好適な化合物は、
Ｎ−（４−メチルベンジル）−Ｎ−フェニル−４−ピペリジナミン；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−ピペリジナミン；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）−４−ピペリジナミン；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジナミン；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）−４−ピペリジナミン又はその剤学的に許容できるその塩。
【００１５】
最良の結果はＮ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−ピペリジナミン及びＮ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）−４−ピペリジナミン又はその医薬的に許容できる塩を用いて得られた。
【００１６】
本発明の「医薬的に許容できる塩」は式Ｉの化合物が形成しうる治療上活性な、無毒性の酸の塩である。塩基として、その遊離形で生じる式Ｉの化合物の酸付加塩の形は、遊離塩基を、例えば塩酸又は臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸及び類似物のような適切な無機酸、又は例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サイクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸又は類似物のような有機酸で処理して得られる。
【００１７】
反対に、当該塩の形は適切な塩基を用いた処理によって遊離形に変換できる。
【００１８】
式Ｉの化合物及びそれらの塩は溶媒和物の形であってもよく、それは本発明の範囲内である。そのような溶媒和物には例えば水和物、アルコール和物及び類似物が含まれる。
【００１９】
本発明はまた、式Ｉの化合物の製造法に関する。
【００２０】
本発明による式Ｉの化合物は有機合成化学の技術分野の当業者が理解するような従来の方法に類似した方法で製造できる。
【００２１】
次の方法の記載は、例示的に特定の合成経路を示している。当業者には別法及び／又は類似した方法は容易に明らかであろう。
【００２２】
１つの実施形態によると、一般式Ｉを有する化合物は式ＩＩの化合物を次の反応式に従って保護することによって製造できる。
【化２】
2006513151.tif 000003
（式中、Ｐは保護基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は上に記載したのと同じ定義を有する）
【００２３】
保護基Ｐは、例えば、カーバメート、スルフェニル誘導体、スルホニル誘導体、アルキル及びアリールのような適したアミノ保護基である。例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメトキシカルボニル、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、２−フェニルエトキシカルボニル、２−クロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ベンジルスルフェニル、２−ニトロベンゼンスルフェニル、トシル、ベンゼンスルホニル、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アリル、ベンジル、ビス（４−メトキシフェニル）メチル又は２，４−ジニトロフェニルであるが、これらに限定されない。脱保護法の詳細については、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｃｈａｐｔｅｒ  ２，Ｊ．Ｆ．Ｗ．Ｏｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９７３及び”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｃｈａｐｔｅｒ７，Ｔｈ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９を参照されたい。
【００２４】
この転換は当業者に周知のすべての手順で実施してよい。
【００２５】
式ＩＩの化合物は式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合物との次の反応式による反応によって製造してよい。
【化３】
2006513151.tif 000004
式中、Ｘはハロゲン原子、好適には臭素であり、Ｐ，Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上に記載したのと同じ定義を有する。
【００２６】
この転換は例えばアセトニトリル又はジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で、例えばトリエチルアミン又は炭酸カリウムのような有機又は無機塩基の存在下で５０℃から１００℃の間で行ってよい。
【００２７】
式ＩＶの化合物は商業的に入手できる。
【００２８】
化合物ＩＩＩは、式Ｖの化合物と式ＩＶのケトンとの次の反応式による反応によって製造してよい。
【化４】
2006513151.tif 000005
【００２９】
この転換は例えばメタノールのようなアルコール性溶剤中で、例えば酢酸のような酸の１乃至２等量、及び例えばシアノボロヒドライドナトリウムのような還元剤の１乃至２等量の存在下で行ってよい。
【００３０】
式Ｖと式ＩＶの化合物は商業的に入手できる。
【００３１】
もう１つの態様では、本発明は、医薬品としての使用に対して、式（Ｉ）の４−アミノピペリジン誘導体及びその製剤学的に許容できる塩を提供する。
【００３２】
最終的に、式（Ｉ）の化合物とその製剤学的に許容できる塩は特に有効な抗うつ剤であることが見出された。
【００３３】
従って、これらの化合物は抑うつ及び不安を伴った重度の抑うつの予防及び／又は治療に特に有用である。
【００３４】
これらの化合物は不安障害を含む他の神経障害、特に全身不安障害（ＧＡＤ）、パニック障害（ＰＤ）、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、社会的不安障害（ＳＡＤ）、強迫障害及び広場恐怖、双極障害、そう病、慢性疼痛、神経障害痛、偏頭痛、脳虚血、心臓不整脈、ミオトニー、コカインとアルコールの乱用、卒中、ミオクローヌス、震顫、新生児脳内出血、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、痙攣、パーキンソン病及び他の神経変性及び運動障害に使用してよい。
【００３５】
従って、本発明はさらなる態様において、上記のような神経障害の治療及び／又は予防の医薬品を製造するために、式Ｉの化合物又は、上記に定義した製剤学的に許容できるその塩の使用に関する。
【００３６】
特に本発明は、抑うつの治療及び／又は予防の医薬品を製造するために、式Ｉの化合物又は、上記に定義した製剤学的に許容できるその塩の使用に関する。
【００３７】
本発明はまた、治療を必要とする哺乳動物において、少なくとも１つの式Ｉの化合物及び製剤学的に許容できるその塩を患者に投与することを含む抑うつの治療法に関する。
【００３８】
本発明の方法は上記疾患に罹っている哺乳動物（好適にはヒト）に、本発明による医薬組成物をその状態を軽減するための十分な量を投与することを含む。本化合物は、任意の適した単位剤形で、単位剤形あたり０．５から５００ｍｇ、好適には１から１００ｍｇの活性成分を含む剤形で都合よく投与されるが、これに限定されない。
【００３９】
出願人が使う「治療」と言う用語は治癒のための治療及び予防のための治療を意味する。
【００４０】
「治癒的」とは抑うつ相の現在の症状の治療における、式Ｉの化合物有効性を意味する。
【００４１】
「予防的」又は「維持」とは抑うつ症状の再発の予防を意味する。
【００４２】
疾患の治療のために、式Ｉの化合物又はその製剤学的に許容できる塩は有効な１日用量を用い、医薬組成物を介して投与してよい。
【００４３】
従って、本発明のもう１つの実施形態は、本明細書に記載したすべての疾患のための製剤学的に許容できる担体とともに、式Ｉの化合物又はその製剤学的に許容できる塩又は誘導体の有効量を含む医薬組成物である。
【００４４】
本発明の医薬組成物を製造するために、１つ又はそれ以上の式Ｉの化合物又はその製剤学的に許容できる塩を、例えば経口、経直腸又は非経口のような投与に望ましい剤形にしたがって、広範囲の種類の剤形を採り得る医薬品の担体と従来の医薬品配合技術によって親密に混合される。
【００４５】
本発明は疾患の治療及び／又は予防のために、本化合物の有効量の投与を要求する。本発明に従って要求される用量は疾患の軽減を可能にするために十分高くなければならない。化合物を含む医薬組成物は、例えば経口又は非経口、即ち静脈内、筋肉内又は皮下、くも膜下注入できる。
【００４６】
経口投与に使用できる医薬組成物は固体又は液体であることができ、例えば錠剤、ピル、糖衣錠、ゼラチンカプセル、溶液、シロップ及び類似の剤形であることができる。
【００４７】
このために、化合物は、不活性希釈剤又は非毒性の、例えば澱粉又は乳頭のような医薬的に許容される賦形剤と混合して使用できる。これらの医薬組成物は任意に、例えば微結晶セルローズ、トラガカントゴム又はゼラチン、アルギン酸のような崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、コロイド状二酸化シリコンのような滑剤、蔗糖又はサッカリンのような甘味剤、着色剤又はペパーミント又はサリチル酸メチルのような芳香剤を含むことができる。
【００４８】
医薬組成物はまた、活性物質を制御された仕方で放出できる成分を含む。非経口投与に使用できる医薬組成物はこの投与法で周知の医薬品の製剤中にあり、一般的にアンプル、使い捨て注射器、ガラス又はプラスチックのバイアル又は注射用容器に入れられた水性又は油性の溶液又は懸濁液の形である。
【００４９】
活性化合物に加え、これらの溶液又は懸濁液は、例えば注射用水、生理食塩水、油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶剤、例えばベンジルアルコールのような抗菌剤、アスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウムのような抗酸化剤、エチレンジアミン四酢酸のようなキレート化剤、酢酸塩、クエン酸塩又は燐酸塩のような緩衝剤及び塩化ナトリウム又はデキストローズのような浸透圧を調整する試薬を任意に含むことができる。
【００５０】
これらの医薬組成物は日常薬剤師が使用する方法を用いて製造できる。
【００５１】
医薬組成物中の式Ｉの化合物の割合は広範囲の濃度であることができ、患者の性別、年令、体重及び医学的状態のようなさまざまな因子及び投与方法に依存する。従って、経口用の医薬組成物中の式Ｉの化合物の量は、少なくとも０．５重量％であり、組成物重量等に関して８０重量％までであることができる。
【００５２】
もう１つの実施形態では、本発明はまた、置換基Ｒ及び保護基Ｐが上に定義されている、式ＩＩ又はＩＩＩの合成中間体に関する。
【００５３】
式ＩＩの好適な化合物は、
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［３−フルオロ（４−フルオロベンジル）アニリノ］−１−ピペリジンカルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アニリノ｝−１−ピペリジンカルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［３−クロロベンジル）アニリノ］−１−ピペリジンカルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３，４−ジフルオロベンジル）アニリノ］−１−ピペリジンカルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３，４−ジクロロベンジル）アニリノ］−１−ピペリジンカルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（４−メチルベンジル）アニリノ］−１−ピペリジンカルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛［４−（トリフルオロメメチル）ベンジル］アニリノ｝−１−ピペリジンカルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３，４−ジフルオロベンジル）−３−フルオロアニリノ］−１−ピペリジンカルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（４−クロロベンジル）−３−フルオロアニリノ］−１−ピペリジンカルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３，４−ジクロロベンジル）−３−フルオロアニリノ］−１−ピペリジンカルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３−フルオロ（４−メチルベンジル）アニリノ］−１−ピペリジンカルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛（３−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）ベンジル）］アニリノ」｝−１−ピペリジンカルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３−クロロベンジル）−３−メチルアニリノ］−１−ピペリジンカルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３，４−ジフルオロベンジル）−３−メチルアニリノ］−１−ピペリジンカルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（４−フルオロベンジル）−３−メチルアニリノ］−１−ピペリジンカルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（４−クロロベンジル）−３−メチルアニリノ］−１−ピペリジンカルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３，４−ジクロロベンジル）−３−メチルアニリノ］−１−ピペリジンカルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛（３−メチル［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アニリノ｝−１−ピペリジンカルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（ベンジル−４−フルオロアニリノ）−１−ピペリジンカルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛４−フルオロ［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アニリノ｝−１−ピペリジンカルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３−クロロベンジル）−４−フルオロアニリノ］−１−ピペリジンカルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３，４−ジフルオロベンジル）−４−フルオロアニリノ］−１−ピペリジンカルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−フルオロ（４−フルオロベンジル）アニリノ］−１−ピペリジンカルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（４−クロロベンジル）−４−フルオロアニリノ］−１−ピペリジンカルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３，４−ジクロロベンジル）−４−フルオロアニリノ］−１−ピペリジンカルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−フルオロ（４−メチルベンジル）アニリノ］−１−ピペリジンカルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛４−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アニリノ｝−１−ピペリジンカルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−クロロ（４−フルオロベンジル）アニリノ｝−１−ピペリジンカルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３−クロロベンジル）−４−メチルアニリノ］−１−ピペリジンカルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３，４−ジフルオロベンジル）−４−メチルアニリノ］−１−ピペリジンカルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（４−フルオロベンジル）−４−メチルアニリノ］−１−ピペリジンカルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（４−クロロベンジル）−４−メチルアニリノ］−１−ピペリジンカルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３，４−ジクロロベンジル）−４−メチルアニリノ］−１−ピペリジンカルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛４−メチル［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アニリノ｝−１−ピペリジンカルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（４−フルオロベンジル）−４−（トリフルオロメチル）アニリノ］−１−ピペリジンカルボキシレート；及び
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３−クロロベンジル）−３−フルオロアニリノ］−１−ピペリジンカルボキシレート、
である。
【００５４】
式ＩＩＩの好適な化合物は、
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−フルオロアニリノ］−１−ピペリジンカルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−トルイジノ］−１−ピペリジンカルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−トルイジノ］−１−ピペリジンカルボキシレート、
である。
【００５５】
次の実施例は例示のためにだけ、提供するもので、本発明を如何なる仕方においても制限することを意図するものではなく、又は制限すると解釈されるべきでない。当業者は本発明の精神又は範囲を逸脱せずに、以下の実施例の日常的な変形及び修正ができることを理解するであろう。
【００５６】
実施例で特に断らない限り、化合物の特性化は次の方法に従って行った。
【００５７】
ＮＭＲスペクトルをＡｓｐｅｃｔ３０００コンピューター及び５ｍｍ１Ｈ／１３Ｃ２つのプローブヘッドに繋いだＢＲＵＫＥＲ  ＡＣ  ２５０  Ｆｏｕｒｉｅｒ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍ  ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ又はＳＧ  Ｉｎｄｉｇｏ２コンピューター及び５ｍｍ逆幾何学１Ｈ／１３Ｃ／１５Ｎ２つのプローブヘッドに繋いだＢＲＵＫＥＲ  ＤＲＸ  ４００  ＦＴ  ＮＭＲ上で記録した。化合物はプローブ温度３１３Ｋで、２から２０ｍｇ／ｍｌの濃度範囲でＤＭＳＯ−ｄ６（又はＣＤＣｌ３）中で試験する。装置はＤＭＳＯ−ｄ６（又はＣＤＣｌ３）のジウテリウム信号上でロックされる。化学シフトは内部標準のＴＭＳから下流側にｐｐｍで示される。ＤＭＳＯ−ｄ６（重水素化ジメチルスルホキシド）。
【００５８】
ＬＣ／ＭＳモードにおける質量分析測定は次のように行う。
【００５９】
ＨＰＬＣの条件
質量分析測定はＩＮＥＲＴＳＩＬ  ＯＤＳ３−，ＤＰ５μｍ、２５０ｘ４．６ｍｍカラム搭載ＷＡＴＥＲ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＰＬＣシステムを用いて実施する。
【００６０】
勾配は１００％溶剤Ａ（アセトニトリル、水、ＴＦＡ［１０／９０／０．１ｖ／ｖ／ｖ］）から１００％溶剤Ｂ（アセトニトリル、水、ＴＦＡ［１０／９０／０．１ｖ／ｖ／ｖ］）までの７分間で、１００％Ｂに４分保持して実施した。流速は２．５ｍｌ／分に設定し、ＡＰＩソース（ｓｏｕｒｃｅ）直前まで１／１０のスプリット（ｓｐｌｉｔ）を用いた。クロマトグラフィーは３０℃で行った。
【００６１】
ＭＳの条件
試料をアセトニトリル／水、７０／３０．ｖ／ｖに約２５０μｇ／ｍｌで溶解した。ＡＰＩスペクトル（＋又は）はＦＩＮＮＩＧＡＮ（Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ，ＵＳＡ）ＬＣＱイオントラップ質量スペクトルメーターを用いて実施した。ＡＰＩソースは４５０℃で作動し、毛管ヒーターは１６０℃で作動する。ＥＳＩソースは３．５ｋＶで作動し、毛管ヒーターは２１０℃で作動する。
【００６２】
ＥＩ／ＤＩＰモードにおける質量分析測定は次のように行う：プローブを５０℃から２５０℃で５分加熱して試料を蒸発する。ＥＩ（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｉｍｐａｃｔ）スペクトルをＦＩＮＮＩＧＡＮ（Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ，ＵＳＡ）ＴＳＱ７００  ｔａｎｄｅｍ  ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ質量分析計を用いて記録する。ソース温度は１５０℃に設定する。
【００６３】
ＧＣ／ＭＳモードにおけるＴＳＱ７００  ｔａｎｄｅｍ  ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ質量分析計（Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＭＡＴ，Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ，ＵＳＡ）上での質量分析測定は、スプリット／スプリットレス（ｓｐｌｉｔｌｅｓｓ）注入器とＪ＆ＷＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｆｏｌｓｏｍ，ＣＡ，ＵＳＡ）製のＤＢ−５ＭＳ熔融シリカカラム（１５ｍ  ｘ０．２５ｍｍ  Ｉ．Ｄ．，１μｍ）に繋いだガスクロマトグラフィーモデル３４００（Ｖａｒｉａｎ，Ｗａｌａｌｎｕｔ  Ｃｒｅｅｋ，ＣＡ，ＵＳＡ）を用いて行った。ヘリウム（純度９９．９９９％）を担体ガスに用いた。注入器（ＣＴＣ  Ａ２００Ｓ自動サンプル装置）と移動ラインはそれぞれ２９０及び２５０℃で作動する。試料（１μｌ）をスプリットレスモードで注入し、オーブンの温度を次にようにプログラムする：５０℃で５分、２３℃／分で２８０℃に上昇し、１０分保持する。ＴＳＱ７００分光器は電子衝撃（ＥＩ）モード又は化学イオン化（ＣＩ／ＣＨ４）モード（質量範囲３３−８００、スキャン時間１．００秒）で作動する。ソース温度は１５０℃に設定する。
【００６４】
水分含量はＭｅｔｒｏｈｍ  ｍｉｃｒｏｃｏｕｌｏｍｅｔｒｉｃ  Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ  ｔｉｔｒａｔｏｒを用いて測定する。
【００６５】
分取クロマトグラフィー分離は粒子径１５−４０μｍのシリカゲル（参照  １．１５１１１．９０２５）６０  Ｍｅｒｃｋ上で、  内部で改良したＪＯＢＩＮ  Ｙｖｏｎ型軸圧縮カラム（８０ｍｍ  ｉ．ｄ．）、流速７０から１５０ｍｌ／分の間で行う。シリカゲルと溶剤混合物の量は個別に記載する。
【００６６】
融点はＢｕｃｈｉ５３５Ｔｏｔｏｌｉ型熔融メーター上で測定し、補正を行わないか、又はＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＤＳＣ７上の開始温度によって測定する。
【００６７】
試料で特に断らないかぎり、化合物は天然型で得られる。
【実施例１】
【００６８】
式Ｉの化合物の合成
【化５】
2006513151.tif 000006
１．１  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−フルオロアニリノ）−１−ピペリジンカルボキシレート  １
３−フルオロアニリン（４０ｇ）をＭｅＯＨに溶解し、溶液を０℃に冷却した。溶液にｔｅｒｔ−ブチル  ４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート（７９ｇ、１．１ｅｑ）、酢酸（２６．８ｍｌ、１．３ｅｑ）及びシアノボロヒドリドナトリウム（２９ｇ、１．３ｅｑ、分割して）連続的に加えた。反応混合物を完了するまで室温で攪拌した。ついで、反応混合物を０℃に冷却し、混合物にＮａＯＨ（２０％）の水溶液を注いだ（ｐＨ〜１０）。析出物をろ過し、水で洗浄し、乾燥し、ｉＰｒＯＨから再結晶化し、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−フルオロアニリノ）−１−ピペリジンカルボキシレート  １（６８．５ｇ）を得た。
収率：６３％
ＭＳ（ＭＨ＋）２９５
【００６９】
表１に示した式ＩＩＩの化合物は類似した方法で合成できる。
表１  式ＩＩＩの化合物
【表１】
2006513151.tif 000007
【００７０】
１．２  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［３−フルオロ（４−フルオロベンジル）アニリノ］−１−ピペリジンカルボキシレート  ８の合成
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−フルオロアニリノ）−１−ピペリジンカルボキシレート  １（２０ｇ）をアセトニトリル（２５０ｍｌ）に溶解した。この溶液に炭酸カリウム（３３．２ｇ）と１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン（１１ｍｌ）を加えた。反応混合物を一夜還流して過熱し、ついで冷却し、濃縮し、残渣をジクロロメタンと水に移した。水性層をジクロロメタンで２回洗浄した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。得られた白色固体をヘキサン中で粉末化し、ろ過してｔｅｒｔ−ブチル  ４−［３−フルオロ（４−フルオロベンジル）アニリノ］−１−ピペリジンカルボキシレート  ８（２５．５ｇ）を得た。
収率：８９％
ＭＳ（ＭＨ＋）４０３
【００７１】
表２に示した式ＩＩの化合物は類似した方法で合成できる。
表ＩＩ  式ＩＩの化合物
【表２】
2006513151.tif 000008
【００７２】
１．３  Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−ピペリジナミン  ４３の合成
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［３−フルオロ（４−フルオロベンジル）アニリノ］−１−ピペリジンカルボキシレート  ８をジクロロメタンに溶解し、その溶液を０℃に冷却した。その溶液にＴＦＡ（３０ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で攪拌した。１時間３０分後、ＴＦＡ（２０ｍｌ）を加え、反応混合物を更に３０分攪拌した。真空下で溶剤を除去し、残渣をジクロロメタンと水に移した。水性層をＮａＯＨを加えてアルカリ化し、ジクロロメタンで洗浄した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗製物をクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９５／５／０．５）で精製し、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−ピペリジナミン（１８．４ｇ）を遊離塩基として得た。
【００７３】
エーテルに溶解したＮ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−ピペリジナミンにＨＣｌで飽和したエーテル溶液を加えた。析出物をろ過し、エーテルで洗浄し、真空下でオーブン中（５０℃）で乾燥し、白色固体として１７．５１ｇのＮ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−ピペリジナミンを得た。
収率：７２％
ＭＳ（ＭＨ＋）３０３
【００７４】
表３に示した式Ｉの化合物は類似した方法で合成できる。
表ＩＩＩ  式Ｉの化合物
【表３−１】
2006513151.tif 000009
【表３−２】
2006513151.tif 000010
【実施例２】
【００７５】
結合アッセイ
２．１  Ｈ１結合
試験化合物のヒトのヒスタミン受容体への親和性を［３Ｈ］−メピラミン結合アッセイで評価した。結合はＧｉｌｌａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．（Ｇｉｌｌａｒｄ  Ｍ．，Ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｐｅｒｒｅｎ  Ｃ．，Ｍｏｇｕｉｌｅｖｓｋｙ  Ｎ．，Ｍａｓｓｉｎｇｈａｍ  Ｒ，Ｃｈａｔｅｌａｉｎ  Ｐ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２００２）、６１、３９１−３９９）の記載通りに実施した。
【００７６】
２．２  ５−ＨＴ取り込み
試験化合物のセロトニントランスポーター（Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）への親和性を［３Ｈ］−パロキセチン結合アッセイで評価した。この結合は、Ｍａｒｃｕｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ（Ｍａｒｃｕｓｓｏｎ  Ｊ．Ｏ．，Ｂｅｒｇｓｔｏｍ  Ｍ．，Ｅｒｉｋｓｓｏｎ  Ｋ．，Ｒｏｓｓ  Ｓ．Ｂ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．（１９９８），５０，１７８３）に記載された方法を若干修正して行った。ラットの大脳皮質からの膜蛋白質（１００−２００μｇ）を、２ｍＭのＭｇＣｌ２と０．０５ｎＭの放射性リガンドを含む５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液２ｍｌ中で２５℃で１２０分培養した。５μＭのイミプラミンの存在下で、残存結合として定義される特異的結合は測定されなかった。
【００７７】
２．２  ５−ＨＴ２結合
試験化合物の５−ＨＴ２受容体への親和性を［３Ｈ］−ケタンセリン結合アッセイで評価した。この結合は、Ｌｅｙｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ（Ｌｅｙｓｅｎ  Ｊ．Ｅ．，Ｎｉｅｍｅｇｅｅｒｓ  Ｃ．Ｊ．，Ｖａｎ  Ｎｕｅｔｅｎ  Ｊ．Ｍ．，Ｌａｄｕｒｏｎ  Ｐ．Ｍ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９８２），２１，３０１−３１４）に記載された方法を若干修正して行った。簡単に言うと、ラットの大脳皮質からの２５０μｇの膜蛋白質を、２ｍＭのＭｇＣｌ２と０．２ｎＭの放射性リガンドを含む５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液１ｍｌ中で、２５℃で６０分培養した。１μＭのクロロプロマジンの存在下で、残存結合として定義される特異的結合は測定されなかった。
【国際調査報告】
2006513151.tif 000013
2006513151.tif 000014
2006513151.tif 000015