(57)【要約】【課題】            ｐ３８キナーゼ、好ましくはｐ３８−αの阻害剤として有用な化合物を提供する。【解決手段】        アザインドール（但し、該アザインドールがピペリジン又はピペラジン型のリンカーを介して、もう一つの環状成分と結合する）である化合物、又は、その使用。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式の化合物：
【化１】
2006505552.tif 000098
及び、それらの医薬的に許容しうる塩、ここで、
2006505552.tif 000099
は単結合又は二重結合を表し；
各Ｚ２は互いに独立してＣＲ１又はＣ(Ｒ１)２であるが、ここで各々のＲ１は
互いに独立して水素原子又は非妨害性置換基であり;
Ｚ３は、ＮＲ７、酸素原子、又は硫黄原子であり；
Ｒ７は水素原子又は非妨害性置換基であり;
Ｚ４及びＺ５の各々は、独立して窒素原子又はＣＲ１であるが、ここでＲ１は上記のように規定され、ここで少なくともＺ４及びＺ５のうち一つは窒素原子であり;
各Ｒ３は互いに独立して非妨害性置換基であり;
ｎは０−３であり;
Ｌ１及びＬ２の各々はリンカーであり;
各Ｒ４は独立して非妨害性置換基であり;
ｍは０−４であり;
Ｚ１はＣＲ５又は窒素原子であるが、但しＲ５は水素原子又は非妨害性置換基であり;
ｌ及びｋの各々は、０−２の整数であるが、但しｌとｋの和は０−３であり;
Ａは、０−５の非妨害性置換基で置換された環状基であるが、但し、二つの当該非妨害性置換基は融合環を形成していてもよい。
【請求項２】
一つのＲ１が-Ｗｉ-ＣＯＸｊＹである請求項１に記載の化合物、
但し、ＹはＣＯＲ２又はそのアイソスターであり、Ｒ２は水素原子又は非妨害性置換基であり、Ｗ及びＸの各々は２−６Åのスペーサーであり、ｉ及びｊの各々は互いに独立して０又は１である。
【請求項３】
前記Ｒ１がＣＯＸｊＣＯＲ２である請求項２に記載の化合物、
ここでＲ２は、水素原子、又は、直鎖若しくは分枝鎖のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリールアルキルで、各々は、ハロ、アルキル、ヘテロアルキル、ＳＲ、ＯＲ、ＮＲ２、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯ２ＮＲ２、ＯＣＯＮＲ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＣＯＲ若しくはＲ３Ｓｉで任意的に置換されており、各々のＲは互いに独立して水素原子、アルキル、アルケニル若しくはアリール、又は、それらのヘテロ原子含有型であり、或いは、
ここでＲ２は、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＯＣＯＮＲ２若しくはＮＲＳＯ２ＮＲ２であるが、各々のＲは互いに独立して水素原子、アルキル、アルケニル若しくはアリール又はそれらのヘテロ原子含有型であり、且つ、同一の原子に結合した二つのＲは３−８員環（但し、該環はさらにアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、互いに任意的なハロ置換、ＳＲ、ＯＲ、ＮＲ２、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯ２ＮＲ２、ＯＣＯＮＲ２又はＲ３Ｓｉで置換されていてもよく、各々のＲは、水素原子、アルキル、アルケニル若しくはアリール、又はそれらのヘテロ原子含有型で、同一の原子と結合した二つのＲは３−８員環を形成していてもよい）を形成していてもよく、上に規定されたように任意的に置換され;並びに
Ｘは、存在するならば、アルキレンである。
【請求項４】
ｊが０である請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ７が水素原子、又は、Ｒ７が任意的に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル若しくはヘテロアルキルアリール、又は、Ｒ７がＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、アルキル-ＣＯＲ、ＳＯ３Ｒ、ＣＯＮＲ２、ＳＯ２ＮＲ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＲ２、ＯＲ、アルキル-ＳＲ、アルキル-ＳＯＲ、アルキル-ＳＯ２Ｒ、アルキル-ＯＣＯＲ、アルキル-ＣＯＯＲ、アルキル-ＣＮ、アルキル-ＣＯＮＲ２、若しくはＲ３Ｓｉ（但し、各Ｒは独立して水素原子、アルキル、アルケニル若しくはアリール又はそれらのヘテロ型）である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ７が水素原子、又は、Ｒ７が任意的に置換されたアルキル任意的に置換されたアシル、ＯＲ若しくはＮＲ２（但し、各Ｒは互いに独立して水素原子、アルキル、アルケニル若しくはアリール又はそれらのヘテロ型）である請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ｋ及びｌの双方が１である請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｌ１がＣＯ、ＣＨＯＨ又はＣＨ２である請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｌ１がＣＯである請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｚ１がＮである請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｚ１がＣＲ５、但し、Ｒ５は水素原子、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ又はハロであり、各Ｒは互いに独立して水素原子、アルキル、アルケニル若しくはアリール又はそれらのヘテロ原子含有型である請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｌ２が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアルキルアリール、ＮＨ-アロイル、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＲ２、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、アルキル-ＯＯＲ、ＳＯ３Ｒ、ＣＯＮＲ２、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２ＮＲ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｒ３Ｓｉ及びＮＯ２から成る群より選択された成分（moiety）で任意的に置換された、アルキレン(１−４Ｃ)又はアルケニレン(１−４Ｃ)である請求項１に記載の化合物、
但し、各Ｒは各々独立して水素原子、アルキル、アルケニル若しくはアリール又はそれらのヘテロ型で、並びに、Ｌ２における二つの置換基が非芳香族の飽和若しくは非飽和の環（該環は、酸素原子、硫黄原子及び／又は窒素原子である０−３のヘテロ原子を含み、且つ３−８員である）を形成するために結合してもよく、又は、Ｌ２における二つの置換基は、カルボニル成分（moiety）又は当該カルボニル成分（moiety）のオキシム、オキシムエーテル、オキシムエステル若しくはケタールを形成するために結合してもよい。
【請求項１３】
Ｌ２が置換されていないアルキレンである請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｌ２が置換されていないメチレンである請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物、
但し、Ａが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアルキルアリール、ＮＨ-アロイル、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＲ２、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、アルキル-ＯＯＲ、ＳＯ３Ｒ、ＣＯＮＲ２、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２ＮＲ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｒ３Ｓｉ及びＮＯ２から成る群より選択される０−５置換基で任意的に置換され、そこで、各々のＲは独立して水素原子、アルキル、アルケニル若しくはアリール又はそれらのヘテロ型であり、また、隣接した位置にある前記置換基の二つが結合して、任意的に置換された芳香族若しくは非芳香族の、飽和若しくは非飽和の３−８員を含有する融合環を形成していてもよい。
【請求項１６】
Ａが任意的に置換されたフェニルである請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
前記任意的置換基がハロ、ＯＲ、又はアルキルである請求項１６の化合物。
【請求項１８】
前記フェニルが置換されていないか又は一つの置換基を有する請求項１７の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアルキルアリール、ＮＨ-アロイル、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＲ２、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、アルキル-ＯＯＲ、ＳＯ３Ｒ、ＣＯＮＲ２、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２ＮＲ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｒ３Ｓｉ及びＮＯ２から成る群より選択される請求項１に記載の化合物、
但し、各Ｒは独立して水素原子、アルキル、アルケニル若しくはアリール又はそれらのヘテロ型であり、及び、隣接した位置にある二つのＲ４が結合して、融合した、任意的に置換された芳香族若しくは非芳香族の、飽和若しくは非飽和の３−８員を含有する環を形成していてもよく、或いは、Ｒ４は＝Ｏ又はそのオキシム、オキシムエーテル、オキシムエステル若しくはケタールである。
【請求項２０】
各Ｒ４がハロ、ＯＲ、又はアルキルである請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
ｍが０、１、又は２である請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
ｍが２で、且つ双方のＲ４がアルキルである請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
各Ｒ３がハロ、アルキル、ヘテロアルキル、ＯＣＯＲ、ＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＳＲ、又はＮＲ２で、Ｒが水素原子、アルキル、アリール、又はそれらのヘテロ型である請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３がハロ又はアルコキシである請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
ｎが０、１、又は２である請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
各々のＲ１は、独立して、水素原子、又は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアルキルアリール、ＮＨ-アロイル、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＲ２、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、アルキル-ＯＯＲ、ＳＯ３Ｒ、ＣＯＮＲ２、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２ＮＲ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｒ３Ｓｉ及びＮＯ２である請求項１に記載の化合物、
但し、各々のＲは水素原子、アルキル、アルケニル若しくはアリール又はそれらのヘテロ型であり、並びに、Ｒ１の二つは結合して、任意的に置換された芳香族若しくは非芳香族の、飽和若しくは非飽和の３−８員を含有する融合環を形成していてもよく、並びに／又は、Ｒ１の一つは任意な−Ｗｉ-ＣＯＸｊＹ（但し、ここでＷ、Ｘ、Ｙ、ｉ及びｊは請求項２の定義と同じである）である。
【請求項２７】
Ｒ１の一つが−Ｗｉ-ＣＯＸｊＹ（但し、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ｉ及びｊは請求項２と同じく定義される）であり、並びに、他の各Ｒ１が水素原子、アルキル、アシル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＮＲＣＯＲ、アルキル-ＯＯＲ、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、及びＣＮから成る群より選択される請求項２６に記載の化合物、
但し、各々のＲは独立して水素原子、アルキル若しくはアリール又はそれらのヘテロ型である。
【請求項２８】
2006505552.tif 000100
が二重結合を表す請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｚ４が窒素原子で、且つ、Ｚ５がＣＲ１である請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｚ５が窒素原子で、且つ、Ｚ４がＣＲ１である請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｚ４及びＺ５が窒素原子である請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
式(1)の化合物が実施例１−５３において製造された化合物から成る群より選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
治療上有効量の少なくとも一つの請求項１に記載の化合物と少なくとも一つの医薬的に許容しうる賦形剤とを含む、亢進したｐ３８-α活性によって特徴付けられる状態(conditions)を治療するための医薬組成物。
【請求項３４】
更に付加的な治療薬を含む請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
前記付加的な治療薬が副腎皮質ステロイド、モノクローナル抗体、又は細胞分裂阻害剤である請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
ｐ３８キナーゼによって仲介された状態を治療する必要のある患者に、請求項１の化合物又はそれらの医薬組成物を投与することを含む、そのような状態を治療する方法。
【請求項３７】
前記状態が炎症誘発性反応である請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記炎症誘発性反応が、多発性硬化症、炎症性腸疾患、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形関節炎、通風性関節炎、その他の関節炎状態、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、毒素ショック症候群、喘息、成人呼吸窮迫症候群、脳卒中、再灌流傷害、中枢神経系の障害、乾癬、再狭窄、脳性マラリア、慢性肺炎症疾患、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性繊維症、珪肺症、肺サルコーシス、骨折治癒、骨吸収性疾患、軟部組織損傷、移植片対宿主反応、クローン病、潰瘍性大腸炎、アルツハイマー病及び発熱（pyresis）である請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
式(1)の化合物が実施例１−２７において製造された化合物から成る群より選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】
式(1)の化合物が実施例２８−５３において製造された化合物から成る群より選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項４１】
式(1)の化合物が実施例７、８、１１−２７、及び３３−４７において製造された化合物から成る群より選択される請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
本出願は、２００２年１０月９日に出願された米国仮特許出願第６０／４１７，５９９号に基づく優先権を主張する。この米国仮出願は引用を以って本書に繰り込みここに記載されたものとみなす。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、キナーゼｐ３８の亢進した活性と関連する種々の疾患の治療に関する。より具体的には、これらの方法において有用なものとして、ピペラジン系又はピペリジン系成分を介してアリール基と結合したアザインドールに関連した化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
極めて多くの慢性及び急性の疾患状態が、炎症反応の撹乱と関連することが認識されている。極めて多様なサイトカイン、例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８及びＴＮＦがこの反応に関与する。炎症の調節におけるこれらサイトカインの活性は、細胞情報伝達経路に関する酵素、即ち一般的にはｐ３８として或いは別名ＣＳＢＰ及びＲＫとして知られているＭＡＰキナーゼファミリーのメンバーの活性に少なくとも部分的に依存しているものと思われる。このキナーゼは、生理化学的ストレス、リポ多糖による処理又はＩＬ−１及びＴＮＦのような炎症誘発性サイトカインの処理による刺激後の二重（dual）リン酸化によって活性化される。従って、ｐ３８のキナーゼ活性の阻害剤は、有用な抗炎症剤であるといえる。
【０００４】
国際特許出願（ＰＣＴ出願）ＷＯ９８／０６７１５、ＷＯ９８／０７４２５及びＷＯ９６／４０１４３は、種々の疾患状態とｐ３８キナーゼ阻害剤との関係について記載している。これら国際特許出願は引用を以って本書に繰り込みここに記載されているものとみなす。これらの出願において言及されているように、ｐ３８キナーゼの阻害剤は、慢性炎症と関連する種々の疾患の治療に有用である。これらの出願は、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形関節炎、通風性関節炎、その他の関節炎状態、敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒物ショック症候群、喘息、成人呼吸窮迫症候群、脳卒中、再灌流損傷、神経性外傷及び虚血のような中枢神経系損傷、乾癬、再狭窄、脳性マラリア、慢性肺炎症性疾患、慢性閉塞性肺疾患、膵嚢胞性繊維症、珪肺症、肺サルコーシス（sarcosis）、骨折治癒（bone fracture healing）、骨粗鬆症のような骨吸収疾患、軟組織損傷、移植片対宿主反応、クローン病、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を含む潰瘍性大腸炎及び発熱（pyresis）を列記している。
【０００５】
上記で参照したＰＣＴ出願は、上記疾患状態の治療に有用であると言及されたｐ３８キナーゼ阻害剤である複数の化合物を開示している。これらの化合物は、イミダゾールであるか、又は、カルボキサミド結合によって結合されるピペラジン環によって３位若しくは４位において置換を受けたインドールである。ピペラジンとインドールとの共役化合物は他にもあり、それら化合物はＷＯ９７／２６２５２に殺虫剤として記載されている。この国際特許出願も引用を以って本書に繰り込みここに記載されているものとみなす。
【０００６】
ｐ３８−αキナーゼを阻害するアロイル／フェニル置換ピペラジン及びピペリジンが、２０００年３月９日に公開されたＰＣＴ公報ＷＯ００／１２０７４に幾つか記載されている。更に、当該酵素を阻害するインドリル置換ピペリジン及びピペラジンが１９９９年１２月２日に公開されたＰＣＴ公報ＷＯ９９／６１４２６に記載されている。ｐ３８−α阻害剤としてのピペリジン及びピペラジンのカルボレン誘導体が２０００年１０月１２日に公開されたＰＣＴ公報ＷＯ００／５９９０４に記載されている。同様の化合物における別の置換について、２０００年１１月３０日に公開されたＰＣＴ公報ＷＯ００／７１５３５に記載されている。これらの公開文書の内容は引用を以って本書に繰り込みここに記載されているものとみなす。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、亢進したｐ３８活性によって特徴付けられる疾患状態の治療に有用な方法及び化合物を提供する。これらの状態には、後述するような炎症、増殖性疾患及びある種の循環器障害並びにアルツハイマー病等が含まれる。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の化合物は、ｐ３８キナーゼ特にαアイソフォームを阻害することが見出され、従ってこれらキナーゼの活性によって仲介される疾患の治療に有用である。本発明の化合物は、式
【０００９】
【化１】
2006505552.tif 000002
で表されるもの、及び、それらの医薬的に許容しうる塩、又はそれらの医薬組成物であり、但し、
2006505552.tif 000003
は単結合又は二重結合を表し；
各Ｚ２は互いに独立してＣＲ１又はＣ(Ｒ１)２であるが、ここで各々のＲ１は
互いに独立して水素原子又は非妨害性置換基であり;
Ｚ３は、ＮＲ７、酸素原子、又は硫黄原子であり；
Ｒ７は水素原子又は非妨害性置換基であり;
Ｚ４及びＺ５の各々は、独立して窒素原子又はＣＲ１であるが、ここでＲ１は上記のように規定され、ここで少なくともＺ４及びＺ５のうち一つは窒素原子であり;
各Ｒ３は互いに独立して非妨害性置換基であり;
ｎは０−３であり;
Ｌ１及びＬ２の各々はリンカーであり;
各Ｒ４は独立して非妨害性置換基であり;
ｍは０−４であり;
Ｚ１はＣＲ５又は窒素原子であるが、ここでＲ５は水素原子又は非妨害性置換基であり;
ｌ及びｋの各々は、０−２の整数であるが、但しｌとｋの和は０−３であり;
Ａは、０−５の非妨害性置換基で置換された環状基であるが、但し、二つの当該非妨害性置換基は融合環を形成していてもよく；及び
Ｌ２と結合したＡの原子とα環の中心との距離は、好ましくは４．５−２４Åである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
式（１）の化合物は、ｐ３８キナーゼ特にαアイソフォームの過剰活性によって特徴付けられる状態の治療に有効である。「亢進したｐ３８活性によって特徴付けられる」状態には、当該酵素量が増加して存在する状態又は当該酵素がその本来の活性が増加するように修飾された状態又は前二者が同時に生じた状態が含まれる。従って、「亢進した活性」は、その原因に関わらず、当該タンパク質の有効性が不所望に大きい任意の状態をいう。
【００１１】
本発明の化合物は、ｐ３８キナーゼが亢進した活性を示す状態において有用である。こうしたｐ３８キナーゼが亢進した活性を示す状態においては、線維症及び器官硬化症が、炎症、酸化傷害、低酸素、変動した温度若しくは浸透圧濃度、又は、細胞ストレス、アポトーシス若しくはネクローシスを引き起こす状態、によって、惹起されるか若しくは付随する。これらの状態には、虚血−再灌流傷害、鬱血性心不全、進行性肺及び気管支繊維症、肝炎、関節炎、炎症性腸疾患、糸球体硬化症、間質性腎線維症、眼、膀胱及び生殖系の慢性瘢痕疾患、骨髄異形成症、慢性感染性又は自己免疫性状態、及び外傷性又は手術起因性創傷が含まれる。これらの状態は、ｐ３８を阻害する化合物によって治癒され得ることはもちろんである。更に、本発明の化合物による治療方法は、後述のとおりである。
【００１２】
[本発明の化合物]
本発明において有用な化合物は、アザインドール系誘導体である。
【００１３】
上記の説明中で、分子の所定の位置が「非妨害性置換基」を許容すると記載してある。当該位置における置換が、一般的に、全体として呈する当該分子の本質的な活性に重要ではないため、この術語を使用した。当該位置においては極めて多様な置換基を適用することができ、また、特定の任意な置換基が「非妨害性」であるか否かを決定することは、当業者であれば容易に実行できる。
【００１４】
本書において、「非妨害性置換基」とは、ｐ３８活性を阻害する式（１）の化合物の能力を質的に損なわない状態に維持する置換基をいうものとする。従って、この置換基は、ｐ３８に対する阻害の程度を変化させることもあり得る。しかしながら、式（１）の化合物がｐ３８活性を阻害する能力を維持する限り、該置換基は「非妨害性」であると分類される。任意の化合物のｐ３８活性を阻害する能力を判別するためのアッセイは多々存在し、当業者であれば容易に利用できる。この評価のための全血アッセイを以下に説明する：ｐ３８の遺伝子をクローン化し、タンパク質を組換え的に調製し、その活性を評価することができ、それには、任意に選択された化合物の当該活性を妨害する能力の評価も含まれる。分子の本質的特徴が厳格に規定される。「非妨害性置換基」によって占有される位置は、当業者に知られている通常の有機成分によって置換することも可能である。そのような置換基の外側の限界を調べることは本発明には関係が無い。本化合物の本質的特徴は、本書に詳細に示されるとおりである。
【００１５】
更に、Ｌ１及びＬ２は、本書において、分子の部分間に距離を付与するリンカーとして記載している。典型的なリンカーは、置換された又は置換されていないアルキレン、即ち(ＣＨ２)ｎ、ここでの「ｎ」の使用は、一般的には、「ｎ度（nth degree）」又は「ＣＨ２がｎ個存在する（where ＣＨ２ occurs n times）」における、数に対する包括的な指定であり、アルケニレン、即ち二重結合を含むアルキルレン成分（一方の末端に二重結合を有するものを含む）、及び、アルキニレン、即ち三重結合を含むアルキレン成分である。他の適当なリンカーは、例えば、置換されたアルケニレン若しくはアルケニレン、及び、カルボニル若しくはスルホニル成分、などを含む。
【００１６】
本書において、「ハイドロカルビル（hydrocarbyl）残基」とは、炭素及び水素のみを含有する残基をいうものとする。この残基は、脂肪族又は芳香族、直鎖状、環状、分枝状、飽和又は不飽和の何れであってもよい。しかしながら、ハイドロカルビル残基は、そのように指称される場合、置換残基の構成要素として炭素及び水素の他にヘテロ原子を含有することもある。従って、そのようなヘテロ原子を含有すると特に言及された場合、ハイドロカルビル残基は、カルボニル基、アミノ基、水酸基等を含有し得、又はハイドロカルビル残基の「骨格」の内部に（「骨格」の一部として）ヘテロ原子を含有し得る。
【００１７】
本書において、「無機残基」とは、炭素を含有しない残基をいうものとする。例えば、ハロ、ヒドロキシ、ＮＯ２又はＮＨ２が該当するが、これらに限定されない。
【００１８】
本書において、術語「アルキル」、「アルケニル」及び「アルキニル」には、直鎖状、分枝状及び環状の一価の置換基が含まれる。例えば、メチル、エチル、イソブチル、シクロヘキシル、シクロペンチルエチル、２−プロペニル、３−ブチニル等が該当する。典型的には、アルキル、アルケニル及びアルキニル置換基は、１−１０Ｃ（アルキル）又は２−１０Ｃ（アルケニル又はアルキニル）を含有する。好ましくは、１−６Ｃ（アルキル）又は２−６Ｃ（アルケニル又はアルキニル）を含有する。ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル及びヘテロアルキニルも同様に定義されるが、骨格残基内部に１−２個のへテロ原子Ｏ、Ｓ若しくはＮ又はそれらの任意の組合せを含有し得る。
【００１９】
本書において「アシル」は、カルボニル基を介して更なる他の残基と結合されたアルキル、アルケニル、アルキニル及びそれらの関連するヘテロ型の定義を含めて使用する。
【００２０】
「芳香族」成分とは、フェニル又はナフチルのような単環又は融合二環成分をいうが、また「複素芳香族」とは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１又は２以上のヘテロ原子を含有する単環又は融合二環系をいうものとする。ヘテロ原子の包含は、５員環及び６員環の包含を許容する。従って、典型的な芳香族系には、ピリジル、ピリミジル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソキノリル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル等が含まれる。環系全体に亘る電子分布の観点において芳香族の性質を有する任意の単環又は融合二環系は、この定義に含まれる。典型的には、該環系は、５−１２環員原子を含有する。
【００２１】
同様に、「アリールアルキル」及び「ヘテロアルキル」とは、炭素鎖（置換又は非置換型、飽和又は不飽和型の炭素鎖、典型的には１−６Ｃ）を介して他の残基と結合した芳香族及びヘテロ芳香族系をいうものとする。これらの炭素鎖は、カルボニル基を含んでもよく、その場合にはアシル成分としてのそれらの置換基を提供することができる。
【００２２】
式（１）の化合物が１又は２以上のキラル中心を有する場合、本発明は、光学的に純粋な型、及び立体異性体又は鏡像異性体の混合型を含む。
【００２３】
Ｌ２と結合したＡ(原文はＡｒだがＡの間違い)の原子とα環との間の化合物部分に関して、Ｌ１及びＬ２はリンカーであり、そのリンカーによって環αから置換基Ａ(原文はＡｒだがＡの間違い)までの距離が、好ましくは４．５から２４Åの範囲に、好ましくは２４Å以下に、より好ましくは２０Å以下に、更により好ましくは１５Å以下となる。この間隔は、α環の中心と、リンカーＬ２が結合するＡ(原文はＡｒだがＡの間違い)の原子との間で測定される。典型的には、勿論限定されるべきではないが、Ｌ１及びＬ２の或る実施形態はＣＯ及びそのアイソスター（同配体）であるが、そのアイソスターは、次に、オキシム、オキシムエーテル、オキシムエステル、若しくはケタール、又は、任意的に置換されたアイソスター、又は、より長い鎖状型に、変換されてもよい。Ｌ２は特に非妨害性置換基で任意的に置換されたアルキレン若しくはアルケニレンでもよく、或いは、Ｌ１若しくはＬ２は、窒素、硫黄若しくは酸素のようなヘテロ原子であるか、又はヘテロ原子を含んでいてもよい。このような置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ＮＨ-アロイル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＲ２、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、アルキル-ＯＯＲ、ＳＯ３Ｒ、ＣＯＮＲ２、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２ＮＲ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｒ３Ｓｉ、及びＮＯ２から成る群より選択される成分を含むがこれに限定されない、但し、各Ｒは独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル若しくはアリールそれらのヘテロ型であり、ここで、二つの置換基が結合して、カルボニル成分、又は当該カルボニル成分のオキシム、オキシムエーテル、オキシムエステル、若しくはケタールを形成してもよい。
【００２４】
ＣＯ及びＣＨ２のアイソスターは、ＳＯ、ＳＯ２、又はＣＨＯＨを含む。ＣＯ及びＣＨ２が好ましい。
【００２５】
Ａは、置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、環状脂肪族、及び環状へテロ脂肪族を含む環状成分である。Ａは、例えば、シクロヘキシル、ピペラジニル、ベンゾイミダゾリル、モルホリニル、ピリジル、ピリミジル、フェニル、ナフチル等でもよい。Ａは好ましくは、置換された若しくは置換されていないアリール若しくはヘテロアリールであり、より好ましくは任意的に置換されたフェニルである。
【００２６】
Ａにおける各置換基は、独立して、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される０−５のヘテロ原子を含むハイドロカルビル残基(１−２０Ｃ)であるか、又は、無機残基である。好ましい置換基には、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアルキルアリール、ＮＨ-アロイル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＲ２、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、アルキル-ＯＯＲ、ＳＯ３Ｒ、ＣＯＮＲ２、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２ＮＲ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｒ３Ｓｉ、及びＮＯ２から成る群から選択されるものが含まれる。但し、各Ｒは独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル若しくはアリール又はそれらのヘテロ型であり、隣接する位置にある当該任意的な置換基の二つは結合して、任意的に置換される芳香族若しくは非芳香族の、飽和若しくは非飽和の、融合３−８員環を形成していてもよい。より好ましい置換基はハロ、アルキル(１−４Ｃ)を含み、更により好ましくはフルオロ、クロロ及びメチルを含む。これらの置換基は、Ａ環の全ての有効な位置を占めてもよいが、好ましくは２置換、より好ましくは１置換である。これらの置換基は、列挙されたものと同様の置換基によって任意的に置換されてもよい。勿論、当業者に知られているように、ハロのような幾つかの置換基は更に置換されることは無い。
【００２７】
Ａにおける二つの置換基は結合して、任意的に置換された芳香族若しくは非芳香族の、飽和若しくは非飽和の、３−８員の融合環を形成してもよい。
【００２８】
Ｌ１とＬ２の間には、以下の式で表されるピペリジン又はピペラジン型の成分が介在する。
【００２９】
【化２】
2006505552.tif 000004
【００３０】
Ｚ１は窒素原子又はＣＲ５であるが、但し、Ｒ５はＨ又は非妨害性置換基である。ｌ及びｋの各々は、０−２の整数であるが、但し、ｌとｋの和は０−３である。非妨害性置換基Ｒ５は、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、アシル、カルボキシ、又はヒドロキシを含むが、これらに限定されない。好ましくは、Ｒ５はＨ、アルキル、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ又はハロであるが、但しＲはＨ又はアルキルである。更に、Ｒ５はＲ４置換基と結合して、任意的に置換された非芳香族の、飽和若しくは非飽和の、３−８員で酸素原子、窒素原子及び／又はＳのような０−３のヘテロ原子を含むハイドロカルビル環を形成してもよい。好ましい態様には、Ｚ１がＣＨ若しくは窒素原子、及びｌとｋの双方が１である化合物を含む。
【００３１】
Ｒ４は、酸素原子、硫黄原子及びＮから選択される０−５のヘテロ原子を含むハイドロカルビル残基(１−２０Ｃ)のような非妨害性置換基を表す。好ましくは、Ｒ４は、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ＲＣＯ、アシル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ、ＮＲＣＯＲ、又はＮＲであるが、但し、ＲはＨ、アルキル(好ましくは１−４Ｃ)、アリール、又はそれらのヘテロ型である。各々の適当な置換基は、それ自体、置換されていないか又は１−３の置換基で置換されている。置換基は好ましくは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアルキルアリール、ＮＨ-アロイル、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＲ２、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、アルキル-ＯＯＲ、ＳＯ３Ｒ、ＣＯＮＲ２、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２ＮＲ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｒ３Ｓｉ、及びＮＯ２を含む群（但し各Ｒは独立してＨ、アルキル、アルケニル若しくはアリール又はそれらのヘテロ型である）から選択され、並びに、隣接した位置にある二つのＲ４は結合して、任意的に置換された芳香族若しくは非芳香族の、飽和若しくは非飽和の、３−８員の融合環を形成してもよく、或いは、Ｒ４は＝Ｏ又はそれらのオキシム、オキシムエーテル、オキシムエステル、若しくはケタールである。Ｒ４が環上にｍ個存在していてもよい;ｍは０−４の整数である。Ｒ４の好ましい態様には、アルキル(１−４Ｃ)、直鎖又は分枝、特に、更に置換されてもよい二つのアルキル置換基が、含まれる。最も好ましくは、ピペリジニル又はピペラジニル環の２位と５位、又は３位と６位において、二つのメチル基を含む。置換型は鏡像異性（chiral）であってもよく、単離された鏡像異性体（enantiomer）が好ましい。
【００３２】
Ｒ３も、また非妨害性置換基を表す。この置換基には、酸素原子、硫黄原子及び／又は窒素原子から選択される０−２のヘテロ原子を含有するハイドロカルビル残基(１−６Ｃ)、並びに、無機残基を含む。ｎは０−３までの整数、好ましくは０又は１である。好ましくはＲ３によって表される置換基は、独立して、ハロ、アルキル、ヘテロアルキル、ＯＣＯＲ、ＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＳＲ、及びＮＲ２であり、ここでＲはＨ、アルキル、アリール又はそれらのヘテロ型である。より好ましくは、Ｒ３置換基は、アルキル、アルコキシ又はハロから選択され、最も好ましくはメトキシ、メチル及びクロロから選択される。最も好ましくは、ｎは０でＬ１を除いてα環が置換されておらず、又は、ｎが１でＲ３がハロ又はアルコキシ好ましくはメトキシである。
【００３３】
Ｒ７の好ましい態様は、Ｈ、任意的に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アリールアシル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアシルを含み、又は、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、アルキル-ＣＯＲ、ＳＯ３Ｒ、ＣＯＮＲ２、ＳＯ２ＮＲ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＲ２、ＯＲ、アルキル-ＳＲ、アルキル-ＳＯＲ、アルキル-ＳＯ２Ｒ、アルキル-ＯＣＯＲ、アルキル-ＣＯＯＲ、アルキル-ＣＮ、アルキル-ＣＯＮＲ２、若しくはＲ３Ｓｉであるが、ここで各Ｒは独立してＨ、アルキル、アルケニル若しくはアリール又はそれらのヘテロ型である。より好ましくは、Ｒ７は水素原子又はアルキル(１−４Ｃ)、好ましくはメチル又はアシル(１−４Ｃ)又はＣＯＯＲ（但し、ＲはＨ、アルキル、アルケニル若しくはアリール又はそれらのヘテロ型）である。Ｒ７は、また、好ましくは、置換されたアルキルであるが、但し、好ましい置換基はエーテル結合を形成しているか、又は、スルフィン酸若しくはスルホン酸成分を含む。他の好ましい置換基には、スルフヒドリルで置換されたアルキル置換基を含む。更に他の好ましい置換基は、ＣＯＮＲ２を含む、但し、Ｒは上記のように定義される。
【００３４】
好ましくは、点線は二重結合を表す；しかしながら、飽和β環を含む化合物も本発明の範囲に入る。
【００３５】
好ましいＲ１の態様は、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアルキルアリール、ＮＨ-アロイル、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＲ２、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、アルキル-ＯＯＲ、ＳＯ３Ｒ、ＣＯＮＲ２、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２ＮＲ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｒ３Ｓｉ及びＮＯ２を含み（但し、各Ｒは独立してＨ、アルキル、アルケニル若しくはアリール又はそれらのヘテロ型である）、そして、Ｒ１の二つが結合して、任意的に置換された非芳香族の、飽和若しくは非飽和の、３−８員の融合環を形成してもよい。最も好ましくは、Ｒ１はＨ、メチルのようなアルキルで、最も好ましくは、β環(原文αだがβの間違い)は二重結合を含み、ＣＲ１はＣＨ又はＣ-アルキルである。他の好ましいＲ１の型は、Ｈ、アルキル、アシル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＮＲＣＯＲ、アルキル-ＯＯＲ、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、及びＣＮを含む、但し、各Ｒは独立してＨ、アルキル若しくはアリール又はそれらのヘテロ型である。
【００３６】
特に好ましい態様の単一のＲ１は−Ｗｉ-ＣＯＸｊＹであるが、ここでＹはＣＯＲ２又はそれらのアイソスターであり、Ｒ２は水素原子又は非妨害性置換基であり、ＷとＸの各々は２−６Åのスペーサーであり、ｉとｊの各々は独立して０又は１である。ＷとＸの各々はスペーサーであり、そして、例えば、任意的に置換されたアルキル、アルケニル,又はアルキニルであり、ｉとｊの各々は０又は１でもよい。好ましくはＷ及びＸは置換されていない。好ましくは、二つのカルボニル基が互いに隣接するように、ｊは０である。好ましくは、また、近位のＣＯが環に隣接するように、ｉは０である。しかし、近位のＣＯが環から距離のある化合物は、最初にグリオキサール置換されたβ環の選択的還元によって、容易に調製できる。本発明の最も好ましい態様としては、点線が二重結合、その３位のＣＲ１は、Ｒ１がＷｉＣＯＸｊＹ、好ましくはＣＯＣＯＲ２、そして、２位のＣＲ１がＣＨである。
【００３７】
Ｒ２によって表される非妨害性置換基は、Ｒ２がＨ以外の場合、Ｏ、Ｓ及び／又はＮから選択される０〜５個のヘテロ原子を含有するハイドロカルビル残基（１−２０Ｃ）であるか、又は無機残基である。好ましい態様としては、Ｒ２はＨ、又は、直鎖若しくは分枝鎖のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリールアルキルであり、各々はハロ、アルキル、ヘテロアルキル、ＳＲ、ＯＲ、ＮＲ２、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯ２ＮＲ２、ＯＣＯＮＲ２、ＣＯＮＲ２、若しくはＲ３Ｓｉで任意的に置換され（但し、各Ｒは独立してＨ、アルキル、アルケニル若しくはアリール又はそれらのヘテロ原子含有型である）、或いは、Ｒ２はＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＯＣＯＮＲ２、又はＮＲＳＯ２ＮＲ２である〔但し、各Ｒは独立してＨ、アルキル、アルケニル若しくはアリール又はそれらのヘテロ原子含有型であり、そして、同じ原子に結合した二つのＲは３−８員環を形成してもよく、該環は更に、ハロ、ＳＲ、ＯＲ、ＮＲ２、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯ２ＮＲ２、ＯＣＯＮＲ２、若しくはＲ３Ｓｉで任意的に置換された、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルによって、置換されてもよい（但し、各Ｒは独立してＨ、アルキル、アルケニル若しくはアリール又はそれらのヘテロ原子含有型であり、そして、同じ原子に結合した二つのＲは３−８員環を形成してもよく、上述のように任意的に置換される）〕。
【００３８】
他の好ましい態様のＲ２はＨ、ヘテロアリールアルキル、-ＮＲ２、ヘテロアリール、-ＣＯＯＲ、-ＮＨＲＮＲ２、ヘテロアリール-ＣＯＯＲ、ヘテロアリールオキシ、-ＯＲ、ヘテロアリール-ＮＲ２、-ＮＲＯＲ及びアルキルである。最も好ましいＲ２は、イソプロピルピペラジニル、メチルピペラジニル、ジメチルアミン、ピペラジニル、イソブチルカルボキシレート、オキシカルボニルエチル、ベンゾイミダゾリル、アミノエチルジメチルアミン、イソブチルカルボキシレートピペラジニル、オキシピペラジニル、エチルカルボキシレートピペラジニル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、メチル、アミン、アミノエチルピロリジニル、アミノプロパンジオール、ピペリジニル、ピロリジニル-ピペリジニル、又は、メチルピペリジニルであるが、但し、列挙された各環は任意に置換されてもよい。
【００３９】
Ｙによって表すＣＯＲ２のアイソスターを、以下に定義する。
【００４０】
前記アイソスターは異なる親油性を有しており、亢進した代謝安定性に寄与しているかもしれない。そのため、Ｙは、表１で示すようなアイソスターで置き換えてもよい。
【００４１】
【化３】
2006505552.tif 000005
【００４２】
【表１】
2006505552.tif 000006
【００４３】
従って、アイソスターは、テトラゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール及びイミダゾールを含む。
【００４４】
式（１）の化合物は、塩酸、硫酸、臭化水素酸、又はリン酸のような無機酸の塩又は酢酸、酒石酸、琥珀酸、安息香酸、サリチル酸等のような有機酸の塩を含む当該化合物の医薬的に許容しうる酸付加塩（acid-addition salts）の形態で提供されてもよい。式（１）の化合物中にカルボキシル成分が存在する場合、該化合物は、医薬的に許容しうるカチオンを有する塩として提供されてもよい。
【００４５】
[本発明の化合物の合成]
本発明の化合物は当業者に知られた方法で合成してもよい。以下は、反応スキームについての説明図である。
【００４６】
【化４】
2006505552.tif 000007
【００４７】
2,6-ジフルオロピリジンをＴＨＦ中にて-７８℃でリチウムジイソプロピルアミドのような塩基で処理してから乾燥ＣＯ２流中を通過させることにより、カルボン酸Ａに変換できる。カルボン酸Ａを、ＴＢＴＵ若しくはＥＤＣＩのような一般的なカップリング用試薬並びに適切に置換されたアミンで処理することにより、アミドＢに変換できる。Ｂをエタノール、メタノール又はイソプロパノールのようなアルコール溶媒に溶解し、すぐにアンモニアガスを溶液に通過させる。溶液を密封し、完全にＣに変換するまで加熱する。所望のアルコール溶媒中でＣをＫ-ＯｔＢｕで処理することにより化合物Ｄが得られる。ＤＭＦ中でＤをヨウ素及び過ヨウ素酸ナトリウムと加熱することによりＥが得られる。ＴＨＦ及びピリジン中のＥの溶液に塩化アセチルを添加すると、Ｆが得られる。Ｆを、Ｐｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２、ＣｕＩ、及びアミン塩基の存在下でトリメチルシリルアセチレンで処置することによりトリメチルシリルアセチレン基を導入する。Ｇ及びテトラブチルアンモニウムフルオライドの溶液を還流させることによりＨへと環化させる。この時点でＫＯＨ又はＬｉＨＭＤＳのような塩基で処理することによりＨが機能させられ、次いで適切な求電子試薬の添加によりＩが得られる。それからＤＣＭ、ＤＣＥ又はクロロホルム中でＩを塩化オキサリルで処理する。そして得られた中間体に所望の求核試薬を添加することによりＫが得られる。Ｈは同様の方法によりＪに変換される。
【００４８】
【化５】
2006505552.tif 000008
【００４９】
「Ｎ-アミノ化の改良試薬（Improved Ｒeagents for Ｎ-Amination）」と題する２００２年７月１１日に出願された米国仮特許出願第６０／３９５，６９３号、及び１９８２年のTetrahedron Ｌett., vol. 23, Ｎo. 37, ページ3835-3836 において記述されているように（これらは引用を以って本書に繰り込みここに記載されたものとみなす）、インドール窒素（indole nitrogen）をＮ-アミノ化試薬によりアミノ化でき、化合物ＡをＮ-アミノ化試薬と反応させる事によりインドールＮ-置換化合物Ｂが得られる。
【００５０】
実施例のＮ-アミノ化試薬はＲＯＮＨ２である。但し、Ｒは、モノ若しくはジ−ニトロ基;ジアリールホスフィニル;又は置換されたスルホニル基のような電子吸引性の基で適切に置換された芳香族である。実施例は、(Ａｒ)ＯＮＨ２、(Ａｒ２ＰＯ)ＯＮＨ２、及び(ＲＯＳＯ２)ＯＮＨ２を含むが、これらに限定されない。
【００５１】
【化６】
2006505552.tif 000009
【００５２】
6-アルコキシ-１Ｈ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボン酸アミドを調製する代替法（alternate method）をスキーム３で示す。ＤＭＦ中のＡをヨウ素及び過ヨウ素酸ナトリウムと共に加熱するとＢが得られる。これをＰｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２、ＣｕＩ、及びアミンベーストリメチルシリルアセチレンとカップリングさせるとＣが得られる。ＴＨＦ及びピリジン中の溶液Ｃに塩化アセチルを添加するとＤが得られる。ＴＨＦ中のテトラブチルアンモニウムフルオライドの存在下で還流しながらＤを加熱すると環化が生じ、Ｅが得られる。Ｅを水溶性塩基で処理することにより、対応するカルボン酸に変換できる。ＴＢＴＵ又はＥＤＣＩのようなカップリング試薬を用いた標準的な条件下でＦを置換されたアミンとカップリングさせると、Ｇのような化合物が得られる。
【００５３】
【化７】
2006505552.tif 000010
【００５４】
多種類の6-アミノ-2-アルコキシ-ニコチン酸エステルを、2,6-ジクロロニコチン酸から調製できる；まず、触媒作用の量の酸（塩酸又は硫酸など）と適切なアルコール中で加熱することによりエステルＡに変換される。Ａをジクロロメタン中のナトリウムアルコキシドと処理することにより、化合物Ｂを調製できる。Ｎ-メチルピロリジノンのような極性(polar)を有する非プロトン溶媒中でアミン基の存在下、Ｂ及び4-メトキシベンジルアミンを加熱することにより、化合物Ｃが得られる。Ｃは、温めたＴＦＡ中で脱保護(deprotection)が完了するまで加熱することにより、Ｄに変換される。
【００５５】
【化８】
2006505552.tif 000011
【００５６】
別の方法としては、高温にてＮ-メチルピロリジノン中のジベンジルアミン及びアミン基で2,6-ジクロロ-3-トリフルロメチルピリジンを処理する事により、化合物Ａが得られる。ＤＭＦ中のＡ及び適切なナトリウムアルコキシドを加熱することにより、化合物Ｂが得られる。水素の圧力(pressure)下で炭素上の水酸化パラジウムと湿メタノール中の化合物Ｂの溶液を処理して、ジフェニル保護基の除去を促進するとＣが得られる。ナトリウムメトキシドの存在下にてメタノール中でＣを加熱することによりＤに変換できる。適切なアルコール溶媒中で希釈した塩酸でＤを処理する事により、エステルＥが得られる。
【００５７】
[ｐ３８αキナーゼ阻害のアッセイ]
後述するアッセイ方法の何れにおいても、ＴＮＦ−αの産生はｐ３８αキナーゼの活性と関連している。
【００５８】
[Ａ．ｐ３８キナーゼ阻害のためのヒト全血アッセイ]
ボランティアの男性健常者から静脈血をヘパリン処理したシリンジに採取し、２時間以内に使用する。試験化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解し、０から１ｍＭの範囲で濃度を振った一定量の薬物１μｌを、２４穴の微量定量プレートに４回分を分注する(Nunclon Delta ＳＩ, Applied Scientific, So. San Francisco, CA)。全血を１ｍｌ／ｗｅｌｌの量加え，混合物を、５％ＣＯ２、３７℃の加湿雰囲気下で１５分間継続的に振とうしながらインキュベートする(Titer Plate Shaker, Lab-Line Instruments, Inc. , Melrose Park, IL)。全血の培養は、非希釈又はＲＰＭＩ １６４０ (Gibco 31800 + NaHC03, Life Technologies,Rockville,MD and Scios, Inc., Sunnyvale, CA)による１：１０希釈の、いずれかで行う。インキュベーション時間の最後に、１０μｌのＬＰＳ(E.coli 0111: B4, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO)を最終濃度が１又は０．１μｇ／ｍｌになるよう非希釈又は１：１０希釈の全血に、それぞれ加える。そして、さらに２時間インキュベーションを継続する。微量定量プレートを氷冷槽に置き反応を終結させ、３０００ｒｐｍ、４℃で１０分間、遠心し、血漿又は細胞の混入していない上清を集める。血漿試料は、Quantikine Human TNF-α assay kit(R & D Systems, Minneapolis,MN)に添付の指示書に基づきＥＬＩＳＡでＴＮＦαレベルを測定するまでは、-８０℃で保存する。
【００５９】
ＩＣ５０値は、対照と比較して５０％の減少をもたらした阻害剤の濃度から算出する。
【００６０】
[Ｂ．ｐ３８キナーゼ阻害のための濃縮単核細胞アッセイ]
以下に手順を示す濃縮単核細胞アッセイ法は、凍結保存されたヒト末梢血単核細胞（ＨＰＢＭＣ）（Clonetics Corp.）をすすぎ、温まった細胞増殖用培地の混合液に再懸濁することから始まる。次に、再懸濁された細胞を数え、２４ウェルマイクロタイタープレートに１ｘ１０６細胞／ウェルで細胞を播く。プレートをインキュベーター内で１時間放置し、各ウェル中で細胞を安定させる。
【００６１】
細胞が安定した後、培地を吸引し、マイクロタイタープレートの各ウェルに１００ｎｇ／ｍｌのサイトカイン刺激因子リポ多糖（ＬＰＳ）と試験化合物を含む新しい培地を加える。従って、各ウェルには、ＨＰＢＭＣ、ＬＰＳ、および、試験化合物が含まれる。その後、細胞を２時間培養し、固相酵素免疫検定法（ＥＬＩＳＡ）によりサイトカイン腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）の量を測定する。このようなＴＮＦ−αの産生量を検出するためのＥＬＩＳＡは、Ｒ＆Ｄシステムズ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）より市販されている。各ウェルにおけるＨＰＢＭＣによるＴＮＦ−αの産生量を対照ウェルのものと比較することにより、サイトカイン産生に対する阻害剤として化合物が作用するかを判別する。
ＨＰＢＭＣにおけるＬＰＳ誘導性のサイトカイン合成
凍結保存ＨＰＢＭＣ（カタログ番号ＣＣ−２７０２ Clonetics Corp）
ＬＧＭ−３培地（カタログ番号ＣＣ−３２１２ Clonetics Corp）
ＬＰＳストック１０μｇ／ｍｌ(カタログ番号Ｌ２６３０血清型０１１１：Ｂ４ Sigma)
ヒトＴＮＦ−αＥＬＩＳＡ（R＆D Systems）
ＤＮａｓｅ Ｉ（１０ｍｇ／ｍｌ 原液）
細胞の調製
ＬＧＭ−３倍地を３７℃まで加温。
１０ｍｌの培地にＤＮａｓｅ Ｉストックを５μＬ添加。
急激に細胞を解凍し、上記の培地に懸濁。
室温１０分間、２００ｘｇで遠心分離。
滅菌ＰＢＳ １０ｍｌにペレットを回収。
室温１０分間、２００ｘｇで遠心分離。
１０ｍｌのＬＧＭ−３にペレットを再懸濁し、ＬＧＭ−３で５０ｍｌまで希釈。
細胞数を測定。
細胞数が１ｘＥ０６／ウェルとなるよう調整。
２４ウェルプレートに１ｍｌ／ウェルで播く。
プレートを１時間インキュベーターに入れて、プレートに沈降させる。
インキュベーション培地の調製
１００ｎｇ／ｍｌのＬＰＳを含むＬＧＭ−３（例えば、培地５０ｍｌとＬＰＳストック０．５ｍｌ）
２ｍｌずつ分注し、１０００ｘ希釈の阻害剤を添加。
【００６２】
インキュベーション
細胞が沈降してから、培地を吸引し、１ｍＬの適切なインキュベーション培地を重層する。プレートを２時間もしくは２４時間、インキュベーターに戻す。インキュベーション後に上清を除去し、ラベルしたチューブへ移し直ちにＴＮＦの（若しくは他の）のＥＬＩＳＡを行うか、後のアッセイのために凍結する。
【００６３】
ＩＣ５０値は、対照と比較して５０％の減少をもたらす阻害剤の濃度から算出する。
【００６４】
[投与および使用]
本発明の化合物は、いくつかの兆候の中でも炎症と関連する状態の治療に関し有用である。従って、式（１）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩は、サイトカインの過剰産生及び／又は不適切若しくは統制されていないサイトカイン活性によって特徴付けられる状態に関し、人間を含む哺乳類の予防又は治療処置のための薬物の製造に使用される。
【００６５】
本発明の化合物は、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６及びＩＬ−８のようなサイトカイン、即ち多くの異なる疾患状態及び症候群において重要な炎症誘発性要素であるサイトカインの産生を阻害する。従って、これらサイトカインの阻害は、多くの疾患の制御及び緩和に利点を有する。本発明の化合物が、ｐ３８ＭＡＰＫ（又はｐ３８）、ＣＳＢＰ、又はＳＡＰＫ−２など様々に称されるＭＡＰキナーゼファミリーのメンバーを阻害することが本書で示される。このタンパク質の活性化は、例えば、リポ多糖やＴＮＦ及びＩＬ−１のようなサイトカインの処置によって惹起されるストレスに応答した疾患の悪化に伴っている事が示されている。従って、ｐ３８活性の抑制から、薬物の能力、すなわち、アルツハイマー病、冠動脈疾患、鬱血性心不全、心筋症、心筋炎、血管炎、再狭窄、冠動脈形成後に発症するような疾患、アテローム性動脈硬化症、ＩＢＤ、関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、骨関節炎、通風性関節炎及びその他の関節炎状態、多発性硬化症、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、珪肺症、肺サルコシス（sarcosis）、敗血症、敗血症ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒素ショック症候群、虚血及び再灌流傷害によって特徴付けられる心不全及び脳不全（脳卒中）、移植処置及び移植片除去のような外科処置、心肺バイパス、冠動脈バイパス移植片、開放性及び非開放性頭部損傷を含む中枢神経系傷害、結膜炎及びブドウ膜炎のような炎症性眼状態、急性腎不全、糸球体腎炎、クローン病又は潰瘍性大腸炎のような炎症性腸疾患、移植片対宿主疾患、骨粗鬆症のような骨吸収疾患、ＩＩ型糖尿病、発熱（pyresis）、乾癬、悪液質、ＨＩＶ、ＣＭＶ及びヘルペスによるウイルス性疾患、及び大脳マラリアなどの疾患の治療において、薬効を有するかを予測できる。
【００６６】
ここ数年の間に、ｐ３８は、ｐ３８−α、ｐ３８−β、ｐ３８−γ及びｐ３８−δと称される一群のＭＡＰキナーゼを含むことが示された。Jiang, Y., et. al. J Biol Chem (1996) 271:17920-17926において、ｐ３８−αと密接に関連する３７２アミノ酸タンパク質であるｐ３８−βの性質が決定され報告された。この著者らは、ｐ３８−αの活性とｐ３８−βの活性を比較することにより、両者が共に炎症誘発性サイトカイン及び環境ストレスによって活性化されるが、ｐ３８−βの方が、ＭＡＰキナーゼキナーゼ−６（ＭＫＫ６）によって優位に活性化、そして、活性化転写因子２（ＡＴＦ−２）によって優位に活性化されたと述べているが、こうした事から、別個の作用機構がこれらの（アイソ）フォームに関係していることを示唆している。
【００６７】
クメール（Ｋｕｍａｒ， Ｓ．）らのＢｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍ （１９９７） ２３５： ５３３−５３８、および、ステイン（Ｓｔｅｉｎ，Ｂ．）らのＪ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ （１９９７） ２７２： １９５０９−１９５１７においてｐ３８−βの２番目のアイソフォームであるｐ３８−β２（ｐ３８−αに対して７３％の同一性を示し３６４個のアミノ酸からなる）が報告された。これら報告の全ては、ｐ３８−βが炎症誘発性サイトカインおよび環境ストレスにより活性化される証拠を示す一方で、２番目に報告されたｐ３８−βイソ型であるｐ３８−β２がｐ３８−αの遍在的な組織発現と比較すると中枢神経系、心臓および骨格筋で優位に発現しているように見える。更に、活性転写因子−２（ＡＴＦ−２）が、ｐ３８−αよりもｐ３８−β２のより良い基質であることが見出された為、これらのアイソフォームに別々の作用機構が関与している可能性が示唆される。ｐ３８−β１は、ヒトの組織で発見されておらず、ｐ３８−αの基質に対して、感知できる程度のキナーゼ活性を示さない為、その生理的役割が後２者の報告によって疑問視された。
【００６８】
ｐ３８−γの同定はリー（Ｌｉ， Ｚ．）らのＢｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍ （１９９６） ２２８： ３３４−３４０、ｐ３８−δの同定はワング（Ｗａｎｇ，Ｘ．）らのＪ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ （１９９７） ２７２： ２３６６８−２３６７４及びクメール（Ｋｕｍａｒ， Ｓ．）らのＢｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ ＲｅｓＣｏｍｍ （１９９７） ２３５： ５３３−５３８により報告された。これらのデータは、この２つのｐ３８アイソフォーム（γおよびδ）が、その組織発現パターン、基質利用、直接的及び間接的刺激に対する応答、並びにキナーゼ阻害剤に対する感受性から、ＭＡＰＫファミリー特有のサブセット（下位集合）であることを示唆している。
【００６９】
本発明において有用な化合物及びその関連化合物の投与及び製剤の態様は、（疾患）状態の性質、（疾患）状態の重症度、特定の被検体、及び医師の判断に依存する。また、製剤は、投与の態様に依存する。本発明の化合物は小分子なので、タブレット、カプセル、シロップ等を作成するのに好適な医薬賦形剤を配合することによって、容易に経口投与することができる。経口投与のための好適な処方物は、緩衝剤、香料等のような微量成分を含有してもよい。処方物中の活性成分の量は、通常は、処方物全量に対し５％〜９５％の範囲にあるが、基材に応じて大幅に変更することができる。好適な基材としては、スクロース、ペクチン、ステアリン酸マグネシウム、ラクトース、落花生油、オリーブ油、水等が該当する。
【００７０】
本発明において有用な化合物は、座薬又はその他の経粘膜媒体によって投与することもできる。そのような処方物は、通常は、医薬的に許容しうる界面活性剤のような、化合物の粘膜通過を促進する賦形剤を含む。
【００７１】
本発明の化合物は、乾癬のような局所的（疾患）状態に対し、局所的に投与すること、又は皮膚に浸透することを意図した処方物に配合することも可能である。例えば、既知の方法で処方可能なローション、クリーム、軟膏等が該当する。
【００７２】
本発明の化合物は、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射又は腹腔内注射等のような注射によって投与することも可能である。このような使用のための典型的な製剤は、ハンクス液又はリンガー液のような等張性溶媒中の液体処方物である。
【００７３】
その他の製剤としては、点鼻薬、リポソーム製剤、および徐放製剤等が当業者において知られている。
【００７４】
如何なる好適な製剤も使用し得る。当業者において公知の製剤の概説は、「レミントンの製薬科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」、最新版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ に記載されている。この手引書の参照は、当業者において日常的である。
【００７５】
本発明の化合物の投与量は、各患者において異なる多数の要因により決定される。しかしながら、一般的に用いられる一日あたりの経口投与量は、総体重１ｋｇあたり０．００１〜１００ｍｇ、好ましくは０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇと考えられている。しかしながら、用量管理は、治療される状態及び医師の判断に応じて変化する。
【００７６】
式（１）の化合物は、単独の有効成分として、又は、この式で表される複数の態様の混合物として投与できることに注意すべきである。更に、ｐ３８キナーゼの阻害剤は、単独の治療薬として、又は、その他の治療薬と組み合わせて使用できる。これらの化合物と有効に組合せることが可能な薬剤としては、天然若しくは合成副腎皮質ステロイド、特にプレドニゾン及びその誘導体、免疫系の細胞を標的とするモノクローナル抗体、免疫若しくは非免疫サイトカインを標的とする抗体若しくは可溶性受容体若しくは受容体融合タンパク質、並びに、細胞分裂、蛋白質合成又はｍＲＮＡ転写若しくは翻訳に対する低分子阻害剤、又は、免疫細胞の分化若しくは活性化の阻害剤等が挙げられる。
【００７７】
上記に示唆されているとおり、本発明の化合物は、ヒトにおいて使用し得るが、これらは被験動物を治療するために獣医学的にも使用できる。
【００７８】
以下の実施例は、本発明を説明するためのものであって本発明を限定することを意図したものではない。また、以下の実施例は、上記反応スキームの使用を説明することを意図している。
【実施例１】
【００７９】
1-{5-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-ピペリジン-1-カルボニル]-6-メトキシ-１Ｈ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}-2-ピロリジン-1-イル-エタン-1,2-ジオンの調製
【００８０】
【化９】
2006505552.tif 000012
【００８１】
【化１０】
2006505552.tif 000013
【００８２】
2,6-ジフルオロピリジン-3-カルボン酸(1)は、Rewcastle, G. Ｗ., et al., J Ｍed. Chem. (1996) 39:1823-1835によって記述された方法を用いて調整した。
【００８３】
【化１１】
2006505552.tif 000014
【００８４】
2,6-ジフルオロピリジン-3-カルボン酸(１３．１４ｇ)をジクロロメタン(２００ｍＬ)に懸濁し、０℃で冷却した。これに窒素ガス存在下で塩化チオニル(３０．１４ｍＬ、４１３．２ｍｍｏｌ)を滴下した。氷冷槽を除き、混合物を３時間還流した。溶媒を減圧下で除去した。生成物をジクロロメタン(２００ｍＬ)に加え、氷冷槽で撹拌し、4-フルオロベンジルピペリジン塩酸塩(２０．９３ｇ、９１ｍｍｏｌ)の添加に続き、ＤＩＰＥＡ(２８．７ｍＬ、１６５．３ｍｍｏｌ)を更に滴下した。これを氷冷槽から取り出し、室温でさらに２時間撹拌を続けた。反応混合液を水に注ぎ、有機層を分離した。更にジクロロメタン(１００ｍＬ)で水層を抽出した。化合有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで酢酸エチル-ヘキサン(２０−５０％酢酸エチル勾配)により溶出して精製し、２３．５８ｇの目的生成物を得た。ＬＣＭＳ:３３５、Ｍ＋１。
【００８５】
【化１２】
2006505552.tif 000015
【００８６】
(2,6-ジフルオロ-ピリジン-3-イル)-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン(２３．５８ｇ)を封管中でメタノール(１２０ｍＬ)に溶解した。これをドライアイス−アセトン槽で冷却し、そして、アンモニアガス流を溶液中に５分間通過させ、その後、反応容器を密閉しておく。混合物を６０℃の油槽中で２０分間加熱する。減圧して溶媒を除去し、残渣をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムで酢酸エチル-ヘキサン(５０−７０％酢酸エチル勾配)により溶出して精製した。２番目の主要な分画(５．９８ｇ、２５％)が目的のアイソマーを含んでいた。ＬＣＭＳ:３３２、Ｍ＋1。
【００８７】
【化１３】
2006505552.tif 000016
【００８８】
(6-アミノ-2-フルオロ-ピリジン-3-イル)-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン(５．８６ｇ、１７．７ｍｍｏｌ)をメタノール(６０ｍＬ)に加えた。カリウム-t-ブトキシド(９．９ｇ、８５．５ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を６時間還流した。メタノールを減圧下で除去し残渣を酢酸エチルで水から抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮し、酢酸エチル-ヘキサン(５０−７０％勾配)を溶出剤としたシリカゲルカラムでの精製により、５．４６ｇ(９０％)の目的生成物が得られた。
【００８９】
【化１４】
2006505552.tif 000017
【００９０】
(6-アミノ-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン(５．４４ｇ、１５．８６ｍｍｏｌ)を乾燥ＤＭＦ(７０ｍＬ)に溶解した。ヨウ素(３．２３ｇ、１２．７０ｍｍｏｌ、０．８ eq.)に続き、過ヨウ素酸ナトリウム(１．３６ｇ、６．３４ｍｍｏｌ、０．４ eq.)を添加した。混合物を、４．５時間、窒素の下で撹拌されながら５０℃に加熱した。それから、これを水に注ぎ、酢酸エチル(３×１００ｍＬ)で抽出した。過剰なヨウ素を除去するため、混合性の抽出物を、希釈したチオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄した。酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、酢酸エチル-ヘキサン(２０−４０％酢酸エチル勾配)でシリカゲルカラムにより溶出して精製し、６．４６ｇ(８６．８％)の目的生成物が得られた。ＬＣＭＳ:４７０、Ｍ＋１。
【００９１】
【化１５】
2006505552.tif 000018
【００９２】
(6-アミノ-5-ヨード-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン(６．４６ｇ、１３．８ｍｍｏｌ)を乾燥ＴＨＦ(１００ｍＬ)に加えた。ピリジン(１．７ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を氷冷槽で冷却した。この混合物に、窒素の下で、乾燥ＴＨＦ(１０ｍＬ)中の塩化アセチル(１．３ｍＬ、１８ｍｍｏｌ)を滴下した。添加後、氷冷槽を除き、室温で更に２０時間撹拌した。溶媒を減圧下で除き、残渣を水に加え、ジクロロメタン(３×１００ｍＬ)で抽出した。混合抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣はシリカゲルカラムで酢酸エチル-ヘキサン(４０−７０％酢酸エチル勾配)により溶出して精製し、４．９１g(６９．６％)の目的生成物を得た。ＬＣＭＳ:５１１。
【００９３】
【化１６】
2006505552.tif 000019
【００９４】
Ｎ-{5-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-ピペリジン-1-カルボニル]-3-ヨード-6-メトキシ-ピリジン-2イル}-アセトアミド(４．９ｇ、９．５９ｍｍｏｌ)を乾燥ジクロロメタン(１００ｍＬ)に加え、次いでＴＥＡ(１．６ｍＬ、１１．５１ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を氷冷槽で冷却し、Ｐｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２(３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ)及びＣｕＩ(１９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ)を添加した。そして撹拌された混合物にトリメチルシリルアセチレン(１．４９ｍＬ、１０．５５ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を氷冷槽から除き、室温で２０時間撹拌を続けた。反応混合物は固体を除くため濾過し、濾液は乾燥させて濃縮した。残渣はシリカゲルカラムで酢酸エチル-ヘキサン(２０−５０％酢酸エチル勾配)により溶出して精製し、４．２４ｇ（９２％）の目的化合物を得た。ＬＣＭＳ:４８１。
【００９５】
【化１７】
2006505552.tif 000020
【００９６】
Ｎ-{5-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-ピペリジン-1-カルボニル]-6-メトキシ-3-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-2-イル}-アセトアミド(４．２４ｇ、８．８ｍｍｏｌ)を乾燥ＴＨＦ(５０ｍＬ)に溶解した。テトラブチルアンモニウムフルオライド(ＴＨＦ中に１Ｍの溶液、１７．６ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を３時間撹拌しながら還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水に加え、ジクロロメタン(３×７５ｍＬ)で抽出した。混合抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣はシリカゲルカラムで酢酸エチル-ヘキサン(２０−５０％酢酸エチル勾配)により溶出して精製し、２．７gの目的生成物を得た。ＬＣＭＳ:３６８、Ｍ＋１。
【００９７】
【化１８】
2006505552.tif 000021
【００９８】
[4-(4-フルオロ-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-(6-メトキシ-１Ｈ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-メタノン(３６８ｍｇ、１ｍｍｏｌ)を乾燥ジクロロメタン(５ｍＬ)に溶解した。氷冷槽で冷却し、塩化オキサリル(４．５ｍＬ、ジクロロメタン中に２Ｍの溶液)を添加した。混合物を０℃で１時間、次いで室温で４時間撹拌した。乾燥して濃縮した。次いで、ジクロロメタンに再溶解し、ピロリジン(３ｍｍｏｌ)で処理する。３０分間撹拌後に、水を添加し、生成物をジクロロメタン(３×２５ｍＬ)で抽出する。混合抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒の濃縮後、クロロホルム-メタノール(０−３％メタノール)を用いたラジアルクロマトグラフィー（radial chromatography）により生成物を精製し、３４０ｍｇの目的生成物を得た。ＬＣＭＳ:４９３、Ｍ＋１。
【実施例２】
【００９９】
2-{5-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-ピペリジン-1-カルボニル-6-メトキシ-1-Ｈ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]-Ｎ,Ｎ-ジメチル-2-オキソ-アセトアミドの調製
【０１００】
【化１９】
2006505552.tif 000022
【０１０１】
[4-(4-フルオロ-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-(6-メトキシ-１Ｈ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-メタノン及び、ピロリジンの代わりにジメチルアミンを用いて、実施例１のステップＩで説明したのと同じ方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ:４６７、Ｍ＋１。
【実施例３】
【０１０２】
2-{5-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-ピペリジン-1-カルボニル]-6-メトキシ-１Ｈ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}-Ｎ-メチル-2-オキソ-アセトアミドの調製
【０１０３】
【化２０】
2006505552.tif 000023
【０１０４】
[4-(4-フルオロ-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-(6-メトキシ-１Ｈ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-メタノン及び、ピロリジンの代わりにメチルアミンを用いて、実施例１のステップＩで説明されたのと同じ方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ:４５３、Ｍ＋１。
【実施例４】
【０１０５】
1-{5-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-ピペリジン-1-カルボニル]-6-メトキシ-１Ｈ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}-2-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-エタン-1,2-ジオンの調製
【０１０６】
【化２１】
2006505552.tif 000024
【０１０７】
[4-(4-フルオロ-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-(6-メトキシ-１Ｈ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-メタノン及び、ピロリジンの代わりに3-ヒドロキシピロリジンを用いて、実施例１のステップＩで説明されたのと同じ方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ:５０９、Ｍ＋１。
【実施例５】
【０１０８】
2-{5-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-ピペリジン-1-カルボニル]-6-メトキシ-１Ｈ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}-Ｎ-(2-ヒドロキシ-エチル)-2-オキソ-アセトアミドの調製
【０１０９】
【化２２】
2006505552.tif 000025
【０１１０】
[4-(4-フルオロ-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-(6-メトキシ-１Ｈ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-メタノン及び、ピロリジンの代わりにエタノールアミンを用いて、実施例１のステップＩで説明されたのと同じ方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ:４８３、Ｍ＋１。
【実施例６】
【０１１１】
Ｎ-エチル-2-{5-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-ピペリジン-1-カルボニル]-6-メトキシ-１Ｈ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}-Ｎ-メチル-2-オキソ-アセトアミドの調製
【０１１２】
【化２３】
2006505552.tif 000026
【０１１３】
[4-(4-フルオロ-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-(6-メトキシ-１Ｈ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-メタノン及び、ピロリジンの代わりにメチルエチルアミンを用いて、実施例１のステップＩで説明されたのと同じ方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ:４８１、Ｍ＋１。
【実施例７】
【０１１４】
2-{5-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-ピペリジン-1-カルボニル]-6-メトキシ-１Ｈ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}-2-オキソ-Ｎ-ピロリジン-1-イル-アセトアミドの調製
【０１１５】
【化２４】
2006505552.tif 000027
【０１１６】
この化合物は、ピロリジンの代わりにピロリジン-1-イルアミンを用いて実施例１のステップＩの手順に従って調整した。Ｍ＋Ｈ＋(５０８)。
【実施例８】
【０１１７】
2-{5-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-ピペリジン-1-カルボニル]-6-メトキシ-１Ｈ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}-2-オキソ-アセトアミドの調製
【０１１８】
【化２５】
2006505552.tif 000028
【０１１９】
ピロリジンの代わりにアンモニアを用いて、実施例１のステップＩの手順に従って調製した。Ｍ＋Ｈ＋(４３９)。
【実施例９】
【０１２０】
Ｎ-エチル-2-{5-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-ピペリジン-1-カルボニル]-6-メトキシ-１Ｈ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}-2-オキソ-アセトアミドの調製
【０１２１】
【化２６】
2006505552.tif 000029
【０１２２】
ピロリジンの代わりにエチルアミンを用いて、実施例１のステップＩの手順に従って調製した。Ｍ＋Ｈ＋(４６７)。
【実施例１０】
【０１２３】
1-{5-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-ピペリジン-1-カルボニル]-6-メトキシ-1-メチル-１Ｈ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}-2-ピロリジン-1-イル-エタン-1,2-ジオンの調製
【０１２４】
【化２７】
2006505552.tif 000030
【０１２５】
【化２８】
2006505552.tif 000031
【０１２６】
無水アセトン(１５ｍＬ)中の[4-(4-フルオロ-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-(6-メトキシ-１Ｈ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-メタノン(１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ)及び粉砕したＫＯＨ(７６ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ)の溶液に、ヨードメタン(９６ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ)を０℃で添加する。反応混合物を徐々に室温まで加温し、オーバナイトで撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、乾燥、濃縮した。ＥｔＯＡｃ:ヘキサン(１:１)での溶出によるシリカゲルクロマトグラフィで残渣を精製したところ、白い固体として１００ｍｇ（９８％の収率）の目的生成物を得た。Ｍ＋Ｈ＋(３８２)。
【０１２７】
【化２９】
2006505552.tif 000032
【０１２８】
無水ＣＨ２Ｃｌ２(１５ｍＬ)中の[4-(4-フルオロ-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-(6-メトキシ-1-メチル-１Ｈ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-メタノン(１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ)溶液に、塩化オキサリル(０．５２ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ、ＣＨ２Ｃｌ２中に２Ｍ)を室温で添加した。反応混合物を４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を減圧下で１時間乾燥させ、ＣＨ２Ｃｌ２(１５ｍＬ)に再溶解した。過剰量のピロリジン(７４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ)を反応混合物に加えた。１時間撹拌後、反応混合物を水で処理した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２:ＭｅＯＨ(９５:５)での溶出によるシリカゲルクロマトグラフィで残渣を精製したところ、白い固体(７０ｍｇ)として収率５３％で目的生成物を得た。Ｍ＋Ｈ＋(５０７)。
【実施例１１】
【０１２９】
[追加的な化合物]
以下の化合物の合成が、実施例１０に記載した手順と似た方法により実施可能である。
【０１３０】
【化３０】
2006505552.tif 000033
【実施例１２】
【０１３１】
1-{5-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-ピペリジン-1-カルボニル]-6-メトキシ-1-メトキシメチル-１Ｈ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}-2-ピロリジン-1-イル-エタン-1,-2-ジオンの調製
【０１３２】
【化３１】
2006505552.tif 000034
【０１３３】
【化３２】
2006505552.tif 000035
【０１３４】
無水アセトン(１５ｍＬ)中の[4-(4-フルオロ-ベンジル)-ピペリジン-1-イル]-(6-メトキシ-１Ｈ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-メタノン(１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ)及び粉砕したＫＯＨ(１１４ｍｇ、２ｍｍｏｌ)の溶液に、塩化ＭＯＭ(８２ｍｇ、１ｍｍｏｌ)を０℃で添加した。反応混合物を徐々に室温まで加温し、オーバナイトで撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、乾燥、濃縮した。ＥｔＯＡｃ:ヘキサン(１:１)での溶出によるシリカゲルクロマトグラフィで残渣を精製したところ、白い固体として１３０ｍｇ（７７％の収率)の目的生成物を得た。Ｍ＋Ｈ＋(４１１)。
【０１３５】
【化３３】
2006505552.tif 000036
【０１３６】
実施例１０のステップＢの手順に従って、この化合物を調製した。Ｍ＋Ｈ＋(５３７)。
【実施例１３】
【０１３７】
[追加的な化合物]
以下の化合物の合成が、実施例１２に記載した手順と似た方法により実施可能である。
【０１３８】
【化３４】
2006505552.tif 000037
【実施例１４】
【０１３９】
1-{1-アミノ-5-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-ピペリジン-1-カルボニル]-6-メトキシ-１Ｈ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}-2-ピロリジン-1-イル-エタン-1,2-ジオンの調製
【０１４０】
【化３５】
2006505552.tif 000038
【０１４１】
【化３６】
2006505552.tif 000039
【０１４２】
ＤＭＦ(１０ｍＬ)中の1-{5-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-ピペリジン-1-カルボニル]-6-メトキシ-１Ｈ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}-2-ピロリジン-1-イル-エタン-1,2-ジオン(７６ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ)溶液に、2,5-ジニトロベンゾヒドロキシルアミン(４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ)及びＫ２ＣＯ３(４３ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌してから、水(２０ｍＬ)で処理した。生じた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。２％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２での溶出によるシリカゲルクロマトグラフィで残渣を精製したところ、白い固体として５７ｍｇ（７３％の収率）の目的生成物を得た。Ｍ＋Ｈ＋（５０８）。
【実施例１５】
【０１４３】
[追加的な化合物]
以下の化合物の合成が、実施例１４に記載した手順と似た方法により実施可能である。
【０１４４】
【化３７】
2006505552.tif 000040
【実施例１６】
【０１４５】
1-{5-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2Ｒ,5Ｓ-ジメチル-ピペラジン-1-カルボニル]-6-メトキシ-１Ｈ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}-2-ピロリジン-1-イル-エタン-1,2-ジオンの調製
【０１４６】
【化３８】
2006505552.tif 000041
【０１４７】
【化３９】
2006505552.tif 000042
【０１４８】
ジメチルホルムアミド中の2,6-ジフルオロピリジン-3-カルボン酸(４．１６ｇ、２６．２ｍｍｏｌ)及び4-フルオロベンジル-2Ｓ,5Ｒ-ジメチルピペラジン(４．８ｇ、２１．８ｍｍｏｌ)溶液に、ＴＢＴＵ(１０．５ｇ、３２．７ｎｍｏｌ)、次いで、トリエチルアミン(９ｍＬ、６５．４ｍｍｏｌ)を添加する。反応混合物を室温でオーバナイト撹拌し、それから氷水に注ぐ。形成された沈殿物を濾過しジクロロメタンに溶解する。二つのシリカゲルのスコップ（scoops）を溶液に添加する。混合物を減圧下で濃縮する。乾燥した残渣をシリカゲルカラム上でＥｔＯＡｃ:ヘキサン(４:６)により溶出すると、白い固体として４ｇ(４２％)の目的生成物が得られた。Ｍ＋Ｈ＋（３６４）。
【０１４９】
【化４０】
2006505552.tif 000043
【０１５０】
アンモニアガス(２ｍＬ)を液化させ、-７８℃のＰａｒｒ圧力反応容器内で、メタノール(２０ｍＬ)中の(2,6-ジフルオロ-ピリジン-3-イル)-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2Ｒ,5Ｓ-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-メタノン(２ｇ、８．２６ｍｍｏｌ)の低温溶液に添加する。反応容器を密閉し、直ちに室温まで加温した。反応混合物を６０℃でオーバナイト加熱し、-７８℃で冷却した。反応容器を開封し、反応混合物を濃縮した。ＥｔＯＡｃ:ヘキサン(１:１)そしてＥｔＯＡｃ:ヘキサン(４:１)での溶出によるシリカゲルクロマトグラフィにより残渣を精製すると、７５０ｍｇ（２５％）の目的外の位置異性体に続き、白い固体として８００ｍｇ（２７％）の目的生成物が得られた。Ｍ＋Ｈ＋(３６１)。
【０１５１】
【化４１】
2006505552.tif 000044
【０１５２】
無水メタノール(10ｍＬ)中の(6-アミノ-2-フルオロ-ピリジン-3-イル)-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2Ｒ,5Ｓ-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-メタノン(１．６ｇ、４．４４ｍｍｏｌ)の溶液に、カリウムtert-ブトキシ(２．５ｇ、２２．２ｍｍｏｌ)を室温で加えた。反応混合物をオーバナイトで還流し、濃縮した。残渣を水で処理し、生じた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥、濃縮した。ＥｔＯＡｃ:ヘキサン(２:１)での溶出によるシリカゲルクロマトグラフィで残渣を精製したところ、白い気泡として１．３ｇ（７９％)の目的生成物を得た。Ｍ＋Ｈ＋(３６１)。
【０１５３】
【化４２】
2006505552.tif 000045
【０１５４】
方法１:  無水ＤＭＦ(２０ｍＬ)中の(6-アミノ-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2Ｒ,5Ｓ-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-メタノン(８００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ)の溶液にヨウ素(５５７ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ)と過ヨウ素酸ナトリウム(２３８ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物をオーバナイトで５０℃に加熱する。反応混合物を氷水に注ぎ、そして、過剰なヨウ素を除くためチオ硫酸ナトリウム(１０％)溶液を添加した。沈殿を濾過した。ＥｔＯＡｃ:ヘキサン(１:２)での溶出によるシリカゲルクロマトグラフィ(Ｅｔ３Ｎで前処理)で粗生成物を精製したところ、白い気泡として５２２ｍｇ（５２％）の目的生成物を得た。Ｍ＋Ｈ＋(４９９)。
【０１５５】
方法２：  無水ジクロロメタン(２５ｍＬ)中の(6-アミノ-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2Ｒ,5Ｓ-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-メタノン(１．２ｇ、３．２ｍｍｏｌ)及び炭酸カルシウム(１．１ｇ、１１ｍｍｏｌ)の溶液に、室温で、ベンジルトリメチルアンモニウムジクロロヨウ素酸(１．４６ｇ、４．２ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物をオーバナイトで撹拌した。有機層を水と１０％チオ硫酸ナトリウムで洗浄し、乾燥、濃縮した。ＥｔＯＡｃ:ヘキサン(１:２)での溶出によるシリカゲルクロマトグラフィで残渣を精製したところ、白い気泡として、(５７％)の目的生成物を得た。Ｍ＋Ｈ＋(４９９)。
【０１５６】
【化４３】
2006505552.tif 000046
【０１５７】
ジクロロメタン(１０ｍＬ)中の(6-アミノ-5-ヨード-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2Ｒ,5Ｓ-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-メタノン(２３５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ)及びピリジン(０．０５７ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ)の溶液に、室温で、塩化アセチル(４８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物をオーバナイトで撹拌し、水で処理した。有機層を分離し、乾燥、濃縮した。ＥｔＯＡｃ:ヘキサン(１:１)での溶出によるシリカゲルクロマトグラフィで残渣を精製したところ、無色の油として１５０ｍｇ(５９％)の目的生成物を得た。Ｍ＋Ｈ＋(５４１)。
【０１５８】
【化４４】
2006505552.tif 000047
【０１５９】
無水ジクロロメタン(５ｍＬ)中のＮ-{5-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2Ｒ,5Ｓ-ジメチル-ピペラジン-1-カルボニル]-3-ヨード-6-メトキシ-ピリジン-2-イル}-アセトアミド(１００ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ)、パラジウムビス(トリフェニルホスファン)ジクロライド(６５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ)、ヨウ化銅(２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ)の溶液に、トリメトルシリアセチレン(１８ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ)を、０℃で滴下した。反応混合物を室温オーバナイトで撹拌し、セライトの栓（plug）を介して濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチルに加え、水とブラインで洗浄し、乾燥、濃縮した。ＥｔＯＡｃ:ヘキサン(１:１)での溶出によるシリカゲルクロマトグラフィで残渣を精製したところ、９０ｍｇ(９６％)の目的生成物を得た。Ｍ＋Ｈ＋(５１１)。
【０１６０】
【化４５】
2006505552.tif 000048
【０１６１】
無水ＴＨＦ中のＮ-{5-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2Ｒ,5Ｓ-ジメチル-ピペラジン-1-カルボニル]-6-メトキシ-3-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-2-イル}-アセトアミド（３５０ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムフルオライド(１．３７ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中で１．０Ｍ)の混合物を還流しながら４時間加熱した。反応混合物を濃縮して、残渣を酢酸エチルに加えた。有機層を水とブラインで洗浄し、乾燥、濃縮した。ＥｔＯＡｃ:ヘキサン(４:６)での溶出によるシリカゲルクロマトグラフィで残渣を精製したところ、無色の油として１７０ｍｇ(６３％)の目的生成物を得た。Ｍ＋Ｈ＋(３９７)。
【０１６２】
【化４６】
2006505552.tif 000049
【０１６３】
無水ＣＨ２Ｃｌ２(１５ｍＬ)中の[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2Ｒ,5Ｓ-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-(6-メトキシ-１Ｈ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-メタノン(１７０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ)溶液に、室温で、塩化オキサリル(０．８６ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ、ＣＨ２Ｃｌ２中で２Ｍ)を添加した。反応混合物をオーバナイトで撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を１時間減圧下で乾燥させ、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。過剰量のピロリジン(１２２ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ)を反応混合物に添加した。１時間撹拌して、反応混合物を水で処理した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２:ＭｅＯＨ(９５:５)での溶出によるシリカゲルクロマトグラフィで残渣を精製したところ、目的生成物(１５０ｍｇ)が収率６７％で白色の固体として得られた。Ｍ＋Ｈ＋(５２１)。
【実施例１７】
【０１６４】
2-{5-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2Ｒ,5Ｓ-ジメチル-ピペラジン-1-カルボニル]-6-メトキシ-１Ｈ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}-2-オキソ-アセトアミドの調製
【０１６５】
【化４７】
2006505552.tif 000050
【０１６６】
ピロリジンの代わりにアンモニアを用いて、実施例１６のステップＨの手順に従って調製した。Ｍ＋Ｈ＋(４６８)。
【実施例１８】
【０１６７】
2-{5-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2Ｒ,5Ｓ-ジメチル-ピペラジン-1-カルボニル]-6-メトキシ-１Ｈ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}-Ｎ-メチル-2-オキソ-アセトアミドの調製
【０１６８】
【化４８】
2006505552.tif 000051
【０１６９】
ピロリジンの代わりにメチルアミンを用いて、実施例１６のステップＨの手順に従って調製した。Ｍ＋Ｈ＋(４８２)。
【実施例１９】
【０１７０】
2-{5-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2Ｒ,5Ｓ-ジメチル-ピペラジン-1-カルボニル]-6-エトキシ-１Ｈ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}-Ｎ-メチル-2-オキソ-アセトアミドの調製
【０１７１】
【化４９】
2006505552.tif 000052
【０１７２】
実施例２６(以下)と同様に調製した。但し、ステップＥのナトリウムメトキシドの代わりにナトリウムエトキシドを用い、及び、ステップＭの1-[1-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-3-メチル-ピペラジンの代わりに4-フルオロベンジル-2Ｓ,5Ｒ-ジメチルピペラジンを組み合わせた。Ｍ＋Ｈ＋(４９６)。
【実施例２０】
【０１７３】
2-{5-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2Ｒ,5Ｓ-ジメチル-ピペラジン-1-カルボニル]-6-メトキシ-１Ｈ-ピロロ[2,3-b]ピドリジン-3-イル}-Ｎ,Ｎ-ジメチル-2-オキソ-アセトアミドの調製
【０１７４】
【化５０】
2006505552.tif 000053
【０１７５】
ピロリジンの代わりにジメチルアミンを用いて、実施例１６のステップＨの手順に従って調製した。Ｍ＋Ｈ＋(４９６)。
【実施例２１】
【０１７６】
Ｎ-エチル-2-{5-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2Ｒ,5Ｓ-ジメチル-ピペラジン-1-カルボニル]-6-メトキシ-１Ｈ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}-Ｎ-メチル-2-オキソ-アセトアミドの調製
【０１７７】
【化５１】
2006505552.tif 000054
【０１７８】
ピロリジンの代わりにメチルエチルアミンを用いて、実施例１６のステップＨの手順に従って調製した。Ｍ＋Ｈ＋(５１０)。
【実施例２２】
【０１７９】
1-{5-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2Ｒ,5Ｓ-ジメチル-ピペラジン-1-カルボニル]-6-メトキシ-１Ｈ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}-2-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-エタン-1,2-ジオンの調製
【０１８０】
【化５２】
2006505552.tif 000055
【０１８１】
ピロリジンの代わりに3-ヒドロキシピロリジンを用いて、実施例１６のステップＨの手順に従って調製した。Ｍ＋Ｈ＋(５３８)。
【実施例２３】
【０１８２】
[追加的な化合物]
以下の化合物の合成が、実施例１０に記載した手順と似た方法により実施可能である。
【０１８３】
【化５３】
2006505552.tif 000056
【実施例２４】
【０１８４】
[追加的な化合物]
以下の化合物の合成が、実施例１２に記載した手順と似た方法により実施可能である。
【０１８５】
【化５４】
2006505552.tif 000057
【実施例２５】
【０１８６】
[追加的な化合物]
以下の化合物の合成が、実施例１４に記載した手順と似た方法により実施可能である。
【０１８７】
【化５５】
2006505552.tif 000058
【０１８８】
実施例２６−３０は、合成スキーム３−５で記述したように、スキーム１の代替法を使用することにより提供される。
【実施例２６】
【０１８９】
2-(5-{4-[1-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-2Ｒ-メチル-ピペラジン-1-カルボニル}-6-メトキシ-１Ｈ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-Ｎ-メチル-2-オキソ-アセトアミドの調製
【０１９０】
【化５６】
2006505552.tif 000059
【０１９１】
【化５７】
2006505552.tif 000060
【０１９２】
５０ｍＬの４８％ＨＢｒ水溶液に、4-フルオロ-α-メチルベンジルアルコール(７ｇ、６．３ｍｌ、５０ｍｍｏｌ)を、０℃で添加した。溶液を室温で３時間撹拌し、ヘキサンで抽出した。乾燥、濃縮後、１０ｇの無色の油を得た。Ｍ＋Ｈ＋(203)。
【０１９３】
【化５８】
2006505552.tif 000061
【０１９４】
１００ｍＬのＤＭＦ中の６．４ｇの1-(4-フルオロフェニル)-エチル臭素に、ピペラジンを添加した。そして、混合物を室温オーバナイトで撹拌した。溶液を濃縮し、残渣を少量のシリカゲルで濾過し、酢酸エチルとメタノールで洗浄した。ＣＨＣｌ３/ＭｅＯＨ/Ｅｔ３Ｎ=９０／８／２(又はＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ=９０／１０)のフラッシュクロマトグラフィ（flash chromatography）を用いて、精製を行った。６．２ｇ(９０％)の純粋化合物(混合した分離不能な二つのジアステロオマー)が得られた。Ｍ＋Ｈ＋(２２３)。
【０１９５】
【化５９】
2006505552.tif 000062
ジアステロオマーの分離
【０１９６】
メタノール(２．５ｍＬ)中の二つのジアステロオマー(１ｇ、４．５ｍｍｏｌ)の混合物に、メタノール(４．２ｍＬ)中のＬ-酒石酸(１．４ｇ、９ｍｍｏｌ)溶液を添加した。生じた混合物を０℃で３０時間以上置いておくことにより、結晶化が起きた。生じた物質を濾過し、１５％ＮａＯＨを母液に添加した。遊離の塩基（free base）を酢酸エチルで抽出した。濃縮して得られた無色の油を、所望の純度が得られるまで(プロトンＮＭＲにより判別)、２−３回ヘキサンで再結晶化した。Ｍ＋Ｈ＋(２２３)。
【０１９７】
【化６０】
2006505552.tif 000063
【０１９８】
１５０ｍＬメタノール中の2,6-ジクロロニコチン酸(３０ｇ、０．１６ｍｏｌ)溶液に、３ｍＬの濃硫酸（con. Ｈ２ＳＯ４）を添加し、混合物を１２時間還流した。メタノールを気化させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、水、１０％炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮すると、目的生成物(２９．０ｇ、８７％)の白い固体が得られた。
【０１９９】
【化６１】
2006505552.tif 000064
【０２００】
ジクロルメタン(８０ｍｌ)中の2,6-ジクロロ-ニコチン酸メチルエステル(２０．０ｇ、０．１ｍｏｌ)の溶液に、０℃で、ナトリウムメトキシド(ＮａＯＭｅ)(８．１ｇ、０．１５ｍｏｌ)を徐々に加え、０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮すると、徐々に白い固体(１４．０ｇ、７０％)として凝固してくる油性の生成物が得られた。
【０２０１】
【化６２】
2006505552.tif 000065
【０２０２】
５０ｍＬのＮＭＰ中の6-クロロ-2-メトキシ-ニコチン酸メチルエステル(１８．５．０ｇ、０．０９２ｍｏｌ)の溶液に、p-メトキシベンジルアミン(１９．０ｇ、０．１４ｍｏｌ)及びトリエチルアミン(１０．０ｇ、０．１ｍｏｌ)を添加した。混合物を７０℃で４時間加熱後、冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮すると、油が得られ、その油をエチルアセテート/ヘキサン混合物(１:１)で沈殿させる。そして、これを濾過し、乾燥させると、１５ｇ(６０％)の標的化合物が得られた。
【０２０３】
【化６３】
2006505552.tif 000066
【０２０４】
2-メトキシ-6-(4-メトキシ-ベンジルアミノ)-ニコチン酸メチルエステルに、ＴＦＡ(５０ｍＬ)を添加し、混合物を４０℃に加熱した。大部分のＴＦＡを気化させ、残渣を酢酸エチル/２０％炭酸カリウムに懸濁し、セライトのパッド（pad）を通して濾過した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮すると、５．４g(６５％)の生成物が白い固体として得られた。
【０２０５】
【化６４】
2006505552.tif 000067
【０２０６】
6-アミノ-2-メトキシ-ニコチン酸メチルエステル(２０ｇ、１０９．８９ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(１００ｍＬ)に加え、ヨウ素(２２．４ｇ、８８ｍｍｏｌ)とＮａＩＯ４(９．４２ｇ、４４ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を５０℃で５時間窒素ガスの下で撹拌した。そして、水に注ぎ込み、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をチオ硫酸ナトリウム溶液で脱色した。更に、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。結晶化した生成物を濾過して集めた。更に母液を濃縮すると、もう一つの群（crop）として２２．２５ｇの目的生成物が得られた。ＬＣＭＳ:３０９。
【０２０７】
【化６５】
2006505552.tif 000068
【０２０８】
6-アミノ-5-ヨード-2-メトキシ-ニコチン酸メチルエステル(１９．０４ｇ、６１．８２ｍｍｏｌ)をジクロロメタン(１９０ｍＬ)に加え、トリエチルアミン(１３ｍＬ、９３ｍｍｏｌ)とＰｄ(ＰＰｈ)２Ｃｌ２(２２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ)とＣｕＩ(４１１ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を氷冷槽で冷却し、トリメチルシリルアセチレン(９．６１ｍＬ、６８ｍｍｏｌ)を滴下した。混合物を氷上で３０分間撹拌し、その後、氷冷槽を除いて、更に５時間撹拌を続けた。固体を除去するため濾過して、乾燥、濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン(０から２０％酢酸エチル勾配)での溶出によるシリカカラムで生成物を精製したところ、１５．６９ｇの目的生成物を得た。ＬＣＭＳ:２７９。
【０２０９】
【化６６】
2006505552.tif 000069
【０２１０】
6-アミノ-2-メトキシ-5-トリメチルシラニルエチニルニコチン酸メチルエステル(２４．６３ｇ、８８．６ｍｍｏｌ)をジクロロメタン(２５０ｍＬ)に加え、ピリジン(１４．３ｍＬ、１７７．２ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を氷冷槽で冷却し、塩化アセチル(７．５６ｍＬ、１０６．３２ｍｍｏｌ)を滴下した。１時間後、氷冷槽を除去し、２０時間窒素の下で撹拌を続けた。反応混合物を水で洗浄し、乾燥、濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン(０から３０％酢酸エチル勾配)での溶出によるシリカゲルカラムで残渣を精製したところ、２３．４２ｇの目的生成物を得た。ＬＣＭＳ:３２１。
【０２１１】
【化６７】
2006505552.tif 000070
【０２１２】
6-アセチルアミノ-2-メトキシ-5-トリメチルシラニルエチニル-ニコチン酸メチルエステル(１８ｇ、５６．２５ｍｍｏｌ)を乾燥ＴＨＦ(５０ｍＬ)に溶解し、ＴＢＡＦ(ＴＨＦ中で１Ｍの溶液、２２５ｍＬ、２２５ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を２０時間撹拌した。揮発性（物質）を除去し、残渣を水からジクロロメタンで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、酢酸エチル-ヘキサン(０から２５％酢酸エチル勾配)での溶出によるシリカゲルカラムで精製したところ、１０．０ｇの目的生成物を得た。ＬＣＭＳ:２０７。
【０２１３】
【化６８】
2006505552.tif 000071
【０２１４】
6-メトキシ-１Ｈ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボン酸メチルエステル(２．０６ｇ、１０ｍｍｏｌ)をメタノール(５０ｍＬ)に加え、１０％ＮａＯＨ水溶液(１６ｍＬ)及び水(１０ｍＬ)を添加した。混合物を２時間還流した。メタノールを除去するため蒸発させ、水で希釈し、１０％ＨＣｌで酸性化した。沈殿した生成物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮すると、１．９３ｇの目的生成物が得られた。ＬＣＭＳ:１９３。
【０２１５】
【化６９】
2006505552.tif 000072
【０２１６】
6-メトキシ-１Ｈ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボン酸(３９５ｍｇ、２ｍｍｏｌ)及び1-[1-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-3-メチル-ピペラジン(８８８ｍｇ、４ｍｍｏｌ)を乾燥ＤＭＦ(１５ｍＬ)に溶解し、ＴＢＴＵ(１．２８ｇ、４ｍｍｏｌ)に続いてＴＥＡ(６００ｍｇ、６ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を２０時間撹拌した。生成物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥、濃縮し、酢酸エチル-ヘキサン(２０−４０％酢酸エチル勾配)での溶出によるシリカゲルカラムで精製したところ、５１０ｍｇの目的生成物を得た。ＬＣＭＳ:３９７。
【０２１７】
【化７０】
2006505552.tif 000073
【０２１８】
{4-[1-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-2-メチル-ピペラジン-1-イル}-(6-メトキシ-１Ｈ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-メタノン(５１０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ)を乾燥ジクロロメタン(１０ｍＬ)に加え、氷冷槽で冷却した。塩化オキサリル(ジクロロメタン中に２Ｍの溶液、５ｍＬ)を添加し、混合物を窒素の下で1時間撹拌した。氷冷槽を除去し、室温で更に、６時間撹拌を続けた。乾燥して濃縮し、乾燥ジクロロメタン(１５ｍＬ)に再懸濁し、氷冷槽で冷却した。メチルアミン(ＴＨＦ中に２Ｍの溶液、５ｍＬ)をシリンジで添加し、撹拌を３０分間続けた。これを水に注ぎ、生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥、濃縮し、溶出液としてＣＨＣｌ３-メタノール(０から３％メタノール)を使用し、ラジアルクロマトグラフィ（radial chromatography）で残渣を精製したところ、３１０ｍｇの目的生成物を得た。ＬＣＭＳ:４８２。
【実施例２７】
【０２１９】
2-[5-(4-ベンズヒドリル-2Ｒ,5Ｓ-ジメチル-ピペラジン-1-カルボニル)-6-メトキシ-１Ｈ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]-Ｎ,Ｎ-ジメチル-2-オキソ-アセトアミドの調製
【０２２０】
【化７１】
2006505552.tif 000074
【０２２１】
【化７２】
2006505552.tif 000075
【０２２２】
クルードな物質（crude material）をアセトニトリル(６００ｍＬ)及びヨウ化カリウム(４５．２ｇ、２７２ｍｍｏｌ)に溶解し、炭酸カリウム(３７．７ｇ、２７２ｍｍｏｌ)とα-ブロモジフェニルメタン(７３．９ｇ、２９９ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を室温オーバナイトで撹拌し、溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃに加え、５％炭酸カリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。この物質をジオキサン中の４ＭのＨＣｌに溶解し、１時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、１０％ＮａＯＨとブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮すると、粗（crude）な1-ベンズヒドリル-2Ｓ,5Ｒ-ジメチル-ピペラジンが得られ、これをフラッシュクロマトグラフィ（flash chromatography）(ＥｔＯＡｃ/ヘキサンs)を用いて精製すると、３７ｇの純（pure）な1-ベンズヒドリル-2Ｓ,5Ｒ-ジメチル-ピペラジンが得られた。Ｍ＋Ｈ＋(２８１)。
【０２２３】
【化７３】
2006505552.tif 000076
【０２２４】
実施例２６のステップＭに記述した手順に従い、6-メトキシ-１Ｈ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボン酸と1-ベンズヒドリル-2Ｓ,5Ｒ-ジメチル-ピペラジンから調製した。Ｍ＋Ｈ＋(４５５)。
【０２２５】
【化７４】
2006505552.tif 000077
【０２２６】
ピロリジンの代わりにジメチルアミンを用いて、実施例１６のステップＨの手順に従って調製した。Ｍ＋Ｈ＋(５５４)。
【実施例２８】
【０２２７】
2-[5-(4-ベンズヒドリル-2Ｒ,5Ｓ-ジメチル-ピペラジン-1-カルボニル)-6-メトキシ-１Ｈ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]-Ｎ-メチル-2-オキソ-アセトアミドの調製
【０２２８】
【化７５】
2006505552.tif 000078
【０２２９】
ジメチルアミンの代わりにメチルアミンを用いて、実施例２７のステップＣの手順に従って調製した。Ｍ＋Ｈ＋(５４０)。
【実施例２９】
【０２３０】
1-[5-(4-ベンズヒドリル-2Ｒ,5Ｓ-ジメチル-ピペラジン-1-カルボニル)-6-メトキシ-１Ｈ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]-2-ピロリジン-1-イル-エタン-1,2-ジオンの調製
【０２３１】
【化７６】
2006505552.tif 000079
【０２３２】
ジメチルアミンの代わりにピロジジンを用いて、実施例２７のステップＣの手順に従って調製した。Ｍ＋Ｈ＋(５８０)。
【実施例３０】
【０２３３】
2-[5-(4-ベンズヒドリル-2Ｒ,5Ｓ-ジメチル-ピペラジン-1-カルボニル)-6-メトキシ-１Ｈ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]-Ｎ-シクロペンチル-2-オキソ-アセトアミドの調製
【０２３４】
【化７７】
2006505552.tif 000080
【０２３５】
ピロリジンの代わりにシクロペンチルアミンを用いて、実施例２７のステップＣの手順に従って調製した。Ｍ＋Ｈ＋(５５４)。
【実施例３１】
【０２３６】
2-{5-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2Ｒ-メチル-ピペラジン-1-カルボニル]-6-メトキシ-１Ｈ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}-Ｎ-メチル-2-オキソ-アセトアミドの調製
【０２３７】
【化７８】
2006505552.tif 000081
【０２３８】
実施例２６と同様に、但し、ステップＭの1-[1-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-3-メチル-ピペラジンに代えて4-フルオロベンジル-3Ｒ-メチルピペラジンを使用して調製した。Ｍ＋Ｈ＋(４６８)。
【実施例３２】
【０２３９】
2-{5-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2Ｒ-メチル-ピペラジン-1-カルボニル]-6-メトキシ-１Ｈ-ピロロ[2,3-b]ピドリジン-3-イル}-2-オキソ-アセトアミドの調製
【０２４０】
【化７９】
2006505552.tif 000082
【０２４１】
実施例２６と同様に、但し、ステップＭの1-[1-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-3-メチル-ピペラジンに代えて4-フルオロベンジル-3Ｒ-メチルピペラジンを、ステップＮのメチルアミンに代えてアンモニアを使用して調製した。Ｍ＋Ｈ＋(４５４)。
【実施例３３】
【０２４２】
2-{6-エトキシ-5-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2Ｒ,5Ｓ-ジメチル-ピペラジン-1-カルボニル]-１Ｈ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}-2-オキソ-アセトアミドの調製
【０２４３】
【化８０】
2006505552.tif 000083
【０２４４】
実施例２６と同様に、但し、ステップＥのナトリウムメトキシドに代えてナトリウムエトキシドに、ステップＭの1-[1-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-3-メチル-ピペラジンに代えて4-フルオロベンジル-2Ｓ,5Ｒ-ジメチルピペラジンを、ステップＮのメチルアミンに代えてアンモニアを使用して調製した。Ｍ＋Ｈ＋(４８２)。
【実施例３４】
【０２４５】
2-{6-エトキシ-5-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-ピペリジン-1-カルボニル]-1-Ｈ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}-Ｎ-メチル-2-オキソ-アセトアミドの調製
【０２４６】
【化８１】
2006505552.tif 000084
【０２４７】
実施例２６と同様に、但し、ステップＥのナトリウムメトキシドに代えてナトリウムエトキシドを、ステップＭの1-[1-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-3-メチル-ピペラジンに代えて4-フルオロベンジル-ピペリジンを使用して調製した。Ｍ＋Ｈ＋(４６７)。
【実施例３５】
【０２４８】
2-{6-エトキシ-5-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-ピペリジン-1-カルボニル]-1-Ｈ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}-2-オキソ-アセトアミドの調製
【０２４９】
【化８２】
2006505552.tif 000085
【０２５０】
実施例２６と同様に、但し、ステップＥのナトリウムメトキシドに代えてナトリウムエトキシドに、ステップＭの1-[1-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-3-メチル-ピペラジンに代えて4-フルオロベンジル-ピペリジンを、ステップＮのメチルアミンに代えてアンモニアを使用して調製した。Ｍ＋Ｈ＋(４８２)。
【実施例３６】
【０２５１】
2-{5-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2Ｒ,5Ｓ-ジメチル-ピペラジン-1-カルボニル]-6-メチル-１Ｈ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}-Ｎ,Ｎ-ジメチル-2-オキソ-アセトアミドの調製
【０２５２】
【化８３】
2006505552.tif 000086
【０２５３】
【化８４】
2006505552.tif 000087
【０２５４】
アミノピリジン(２ｇ)、Ｚｎ(ＣＮ)２(７５３ｍｇ)及び1,1-ビス(ジフェニルホスホイノ)フェロセン(ＤＰＰＦ)(７１１ｍｇ)の脱気したＤＭＦ溶液に対して、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(４８９ｍｇ)を添加した。封管の中で３日間１３０℃に加熱して反応させた。それから反応液を８５℃に冷却し、２００ｍｌのＮＨ４Ｃｌ(Ｓat'd)、Ｈ２Ｏ及びＮＨ２ＯＨ(４:４:１)で希釈した。そして混合物を８５℃でオーバナイト撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣を順相シリカゲルカラムにより０−５０％ＥｔＯＡｃのヘキサンで溶出し、精製した。
【０２５５】
【化８５】
2006505552.tif 000088
【０２５６】
Ｂａ(ＯＨ)２(１．２８ｇ)を、シアノピリジン(１．０ｇ)の水性懸濁液(１０ｍｌ)に添加した。反応液を９５℃で２時間加熱した。反応液に熱水を添加し希釈した後、セライトを添加した。温度を９５℃に維持したまま、ＣＯ２ガスを反応混合物に３０分間通過させ、ｐＨ=８から９になるまで反応混合物を飽和させる。反応液を濾過し、フィルターケーキ（filter cake）を熱水で３回洗浄した。混合水溶液を減圧下で濃縮すると、粗生成物として１．０ｇの白い固体が得られた。
【０２５７】
【化８６】
2006505552.tif 000089
【０２５８】
6-アミノ-2-メチル-ニコチン酸(１．０ｇ)をＭｅＯＨに溶解し、氷水槽中で０℃に冷却した。それからＨＣｌガスを溶液に１５分間通した。反応液を室温まで温め、オーバナイトで撹拌した。ＭｅＯＨを気化させた後、残渣をＮａ２ＣＯ３の飽和溶液で中性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去すると、５００ｍｇの粗生成物が得られ、これを更なる精製無しで、次のステップで使用した。
【０２５９】
【化８７】
2006505552.tif 000090
【０２６０】
6-アミノ-2-メチル-ニコチン酸メチルエステル(５００ｍｇ)のＤＭＦ溶液に、ヨウ素(６４４ｍｇ)とＮａＩＯ４(７５４ｍｇ)を連続して添加した。反応液を５０℃でオーバナイト加熱した。室温になるまで冷却した後、ＮａＨＳ２Ｏ３を、反応混合物が明黄色に変化するまで反応液に添加した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去すると、９００ｍｇの粗生成物が得られた。
【０２６１】
【化８８】
2006505552.tif 000091
【０２６２】
０℃で、塩化アセチル(０．２２ｍｌ)を、6-アミノ-5-ヨード-2-メチル-ニコチン酸メチルエステル(９００ｍｇ)のＤＣＭ溶液に添加し、続いて、ピリジン(０．３８ｍｌ)を添加した。反応液を０℃で１時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、水、炭酸ナトリウム標準溶液、水で２回、そしてブラインで洗浄した。粗生成物を、２５％ＥｔＯＡｃのＤＣＭによる溶出にてカラム精製すると２００ｍｇの生成物が得られた。
【０２６３】
【化８９】
2006505552.tif 000092
【０２６４】
6-アセチルアミノ-5-ヨード-2-メチル-ニコチン酸メチルエステル(２００ｍｇ)のＤＣＭ溶液に、ＣｕＩ(１７ｍｇ)、ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(６３ｍｇ)、ＴＭＳアセチレン(８８ｍｇ)、及びＴＥＡ(２．５ｍＬ)を連続して添加した。反応液を室温でオーバナイト撹拌し、ＤＣＭで希釈した。混合物をセライト濾過し、水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を濃縮し、残渣を５％ＥｔＯＡｃのＤＣＭによる溶出でシリカゲルカラム精製すると、２００ｍｇの生成物が得られた。
【０２６５】
【化９０】
2006505552.tif 000093
【０２６６】
ＴＢＡＦ(１．３ｍｌ、１．０Ｍ/ＴＨＦ)を、6-アセチルアミノ-2-メチル-5-トリメチルシラニルエチニル-ニコチン酸メチルエステル(２００ｍｇ)のＴＨＦ溶液に添加した。反応液を還流下で４時間加熱した。ＴＨＦを除去した後、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水とブラインで洗浄した。溶媒を除去し、残渣を１０−３０％ＥｔＯＡｃのＤＣＭによる溶出でシリカゲルカラム精製すると、７０ｍｇの生成物が得られた。
【０２６７】
【化９１】
2006505552.tif 000094
【０２６８】
6-メチル-１Ｈ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボン酸メチルエステル(７０ｍｇ)及びＫ２ＣＯ３(７６ｍｇ)のＭｅＯＨ懸濁液を還流下で４時間加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、ＨＣｌ(６Ｎ)をｐＨ３になるまで滴下した。ＭｅＯＨを除去した後、残渣を熱いＭｅＯＨで３回洗浄した。混合ＭｅＯＨ溶液を減圧濃縮すると、粗生成物として１２０ｍｇの黄色の固体を得た。粗生成物を直接次のステップで使用した。
【０２６９】
【化９２】
2006505552.tif 000095
【０２７０】
実施例２６のステップＭで記述した手順に従って、6-メチル-１Ｈ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボン酸と1-(4-フルオロ-ベンジル)-2Ｓ,5Ｒ-ジメチル-ピペラジンから調製した。
【０２７１】
【化９３】
2006505552.tif 000096
【０２７２】
実施例２６のステップＮで記述した手順に従って、[4-(4-フルオロ-ベンジル)-2Ｒ,5Ｓ-ジメチル-ピペラジン-1-イル]-(6-メチル-１Ｈ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-メタノンとジメチルアミンから調製した。Ｍ＋Ｈ＋(４８０)。
【実施例３７】
【０２７３】
[追加的な化合物]
以下の化合物の合成が、実施例３６に記述された手順と同様の方法で実行できる。
【０２７４】
【化９４】
2006505552.tif 000097
【実施例３８】
【０２７５】
[生物学的活性]
ここで提供された化合物は、ｐ３８キナーゼに対して様々なレベルの活性を示す。例えば、実施例１−５、７−９、１６、１７、１９−２２、２６−２９、及び３１−３６の各々の化合物は、ここで説明した希釈全血アッセイ（diluted Ｗhole Blood Assay）において、１μＭ又はそれより少ないＩＣ５０値を示す。
【国際調査報告】
2006505552.tif 000101
2006505552.tif 000102
2006505552.tif 000103