(57)【要約】本発明は、式（I）（式中のR1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、およびAは定義される）の化合物を提供する。式（I）の化合物はAβペプチド生成の阻害活性を有する。本発明はまた、哺乳類における疾患、例えばアルツハイマー病を治療するための式（I）の化合物を含む薬用組成物および方法を提供する。
2006504725.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化１】
2006504725.tif 000039
｛式中、
Aは、−C(=O)C(=O)−、−C(=O)Z−、−C(=S)Z−、−C(=NR5)Z−、および−S(O)2−から選択され、ただしZは、−CH2−、−CH(OH)−、−CH(OC(=O)R11)−、−CH(NH2)−、−CH(CH2(OH))−、−CH(CH(C1−C4アルキル)(OH))−、または−CH(C(C1−C4アルキル(C1−C4アルキル)(OH))−であり、
R1は、C1−C20アルキルおよび−C1−C20アルコキシ、C3−C8シクロアルキル、(C4−C8)シクロアルケニル、(C5−C11)ビ−またはトリシクロアルキル、(C7−C11)ビ−またはトリシクロアルケニル、(3〜8員)ヘテロシクロアルキル、(C6−C14)アリール、または(5〜14員)ヘテロアリールから選択され、前記アルキルおよびアルコキシはそれぞれ任意選択で1〜5個の二重または三重結合を含有し、また前記アルキルおよびアルコキシの各水素原子は任意選択でフッ素で置換され、
ここで、R1がアルキルまたはアルコキシの場合、R1は任意選択で1〜3個の置換基R1aで置換され、またR1がシクロアルキル、シクロアルケニル、ビ−またはトリシクロアルキル、ビ−またはトリシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールの場合、R1は任意選択で1〜3個の置換基R1bで置換され、
R1aは、それぞれの場合に−OH、独立に任意選択で1〜3個の二重または三重結合を含有する−C1−C6アルキル、独立に任意選択で1〜3個の二重または三重結合を含有する−C1−C6アルコキシ、−Cl、−F、−Br、−I、−CN、−NO2、−NR9R10、−C(=O)R9R10、−S(O)nR9R10、−C(=O)R11、−S(O)nR11、−C(=O)OR12、−C3−C8シクロアルキル、−C4−C8シクロアルケニル、−(C5−C11)ビ−またはトリシクロアルキル、−(C7−C11)ビ−またはトリシクロアルケニル、−(3〜8員)ヘテロシクロアルキル、−(C6−C14)アリール、−(5〜14員)ヘテロアリール、−(C6−C14)アリールオキシ、および−(5〜14員)ヘテロアリールオキシから独立に選択され、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビ−またはトリシクロアルキル、ビ−またはトリシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、およびヘテロアリールオキシは、それぞれ独立に任意選択で1〜3個の置換基R1bで置換され、
R1bは、それぞれの場合に独立に−Clと、−Fと、−Brと、−Iと、−CNと、−NO2と、−(C0−C4アルキレン)−NR9R10と、−(C0−C4アルキレン)−C(=O)NR9R10と、−(C0−C4アルキレン)−C(=O)R11と、−(C0−C4アルキレン)−C(=O)OR12と、−(C0−C4アルキレン)−S(O)nR11と、−(C0−C4アルキレン)−S(O)nNR9R10と、−(C0−C4アルキレン)−OHと、独立に任意選択で1〜3個の二重または三重結合を含有する−C1−C6アルキルと、独立に任意選択で1〜3個の二重または三重結合を含有する−C1−C6アルコキシと、−C1−C6ヒドロキシアルキルと、−C6−C14アリールオキシと、−(5〜14員)ヘテロアリールオキシと、−(C6−C14)アリールと、−(5〜15員)ヘテロアリールと、独立に任意選択で1〜3個の二重または三重結合を含有し、かつ独立にF、Cl、Br、およびIから選択される1〜6個の原子で独立に置換される−C1−C6アルキルとから選択され、
R2は、−H、任意選択で1〜2個の二重または三重結合を含有する−C1−C4アルキル、−C(=O)(C1−C4アルキル)、−C6−C10アリール、−SO2−(C6−C10アリール)、および−SO2−CH2−(C6−C10アリール)から選択され、またR2は任意選択で1〜3個の置換基R1bで置換され、
R3は、−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、−C2−C6アルキニル、−(C0−C4アルキレン)−(C3−C6シクロアルキル)、および−(C0−C4アルキレン)−(C3−C6シクロアルケニル)から選択され、前記アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、それぞれ任意選択で−OH、−C1−C4アルコキシ、および−S−(C1−C4アルキル)から選択される置換基で置換され、
R4は、−H、−D、−F、または−C1−C4アルキルであるか、
あるいはR3およびR4が、任意選択で全体としてシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリノ、ピペリジノ、またはペルヒドロ−2H−ピラン部分を形成してもよく、R3およびR4によって形成される前記部分は任意選択で、独立に−OH、−Cl、−F、−CN、−CF3、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アリル、および−OCF3から選択される1〜3個の置換基で置換され、
R5は、−H、任意選択で1〜3個のR1a基で置換される−C1−C6アルキル、および任意選択で1〜3個のR1a基で置換される−C6−C10アリールから選択されるか、
あるいはR5およびR1が、任意選択で全体として5〜14員ヘテロアリール環または5〜8員ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環は任意選択でN、O、およびSから選択される1〜2個の更なるヘテロ原子を含有し、前記ヘテロシクロアルキル環は任意選択で1〜3個の二重結合を含有し、また前記ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環は任意選択で1〜3個のR1b置換基で置換され、
R6は、−H、−C1−C20アルキル、−Cl、−F、−Br、−I、−CN、−CF3、−C(=O)R11、−C(=O)OR12、−S(O)nNR9R10、−S(O)nR11、−C(=NR9)R15、−(C3−C12)シクロアルキル、−(C4−C12)シクロアルケニル、および−C6−C10アリールから選択され、前記R6のアルキル、アルキレン、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびアリールはそれぞれ任意選択で1〜3個のR1b置換基で置換され、
R7は、−H、−Cl、−F、−Br、−I、−CN、−NO2、−NR14R15、−CF3、−C(=O)NR14R15、−C(=O)R13、−S(O)nR13、−C(=O)OR13、−C(=NR9)R15、−S(O)nNR14R15、−C1−C20アルキル、−C1−C20アルコキシ、−(C0−C4アルキレン)−(C3−C12シクロアルキル)、−(C0−C4アルキレン)−((C4−C12)シクロアルケニル)、−(C0−C4アルキレン)−((C5−C20)ビ−またはトリシクロアルキル)、−(C0−C4アルキレン)−((C7−C20)ビ−またはトリシクロアルケニル)、−(C0−C4アルキレン)−((3〜12員)ヘテロシクロアルキル)、−(C0−C4アルキレン)−((7〜20員)ヘテロビ−またはヘテロトリシクロアルキル)、−(C0−C4アルキレン)−((C6−C14)アリール)、および−(C0−C4アルキレン)−((5〜15員)ヘテロアリール)から選択され、任意選択でR7は、R1a、−(CH2)1−10NR9R10、−C3−C12シクロアルキル、−((4〜12員)ヘテロシクロアルキル)、−(C6−C14)アリール、−((5〜15員)ヘテロアリール)、−((4〜12員)ヘテロシクロアルコキシ)、−(C6−C12)アリールオキシ、および−((5〜12員)ヘテロアリールオキシ)から独立に選択される1〜3個の置換基で置換され、前記R7のシクロアルキル、シクロアルケニル、ビ−またはヘテロトリシクロアルキル、ビ−またはトリシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ任意選択でかつ独立に1〜6個のFで置換され、前記R7のアルキル、アルコキシ、およびアルキレンはそれぞれ任意選択で1〜5個の二重または三重結合を含有し、また前記R7の前記アルキル、アルコキシ、およびアルキレンの各水素原子は独立に任意選択でフッ素で置換されるか、
あるいはR6と、R7またはR7およびその最も近くの窒素原子とが、全体として任意選択で、式Iのピラゾール環に接合した−(C6−C10)アリール環、−(C6−C8)シクロアルキルまたはシクロアルケニル環、5〜8員ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル環、−(C10−C14)員ビシクロアルキルまたはビシクロアルケニル環、もしくは10〜14員ビシクロヘテロアルキルまたはビシクロヘテロアルケニル環を形成してもよく、前記ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニル環の1〜3員と前記ビシクロヘテロアルキルおよびビシクロヘテロアルケニル環の1〜5員は独立にN、O、およびSから選択され、また前記アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、ビシクロヘテロアルキル、およびビシクロヘテロアルケニル環は任意選択で1〜3個のR1b基で置換され、
R8は、−Hと、−C1−C4アルキルと、−Clと、−Fと、−Brと、−Iと、−CNと、−CF3と、−(=O)R11と、−C(=O)R12と、ピラゾール環が常に芳香族であり、かつR8がいずれかの環の窒素と結合しているという条件で−C6−C10アリールとから選択され、
R9およびR10はそれぞれ独立に、−Hと、−OHと、独立に任意選択で1〜3個の二重または三重結合を含有し、かつ各水素が独立に任意選択でフッ素で置換される−C1−C6アルキルと、独立に任意選択で1〜3個の二重または三重結合を含有し、かつ各水素が独立に任意選択でフッ素で置換される−C1−C6アルコキシと、−C(=O)R11と、−S(O)nR11と、−C(=O)OR12と、−S(O)nNR11R12と、−(C0−C4アルキレン)−(C3−C8シクロアルキル) と、−(C0−C4アルキレン)−(C4−C8シクロアルケニル) と、−(C0−C4アルキレン)−((C5−C11)ビ−またはトリシクロアルキル) と、−(C0−C4アルキレン)−((C7−C11)ビ−またはトリシクロアルケニル) と、−(C0−C4アルキレン)−(C6−C14アリール) と、−(C0−C4アルキレン)−(3〜8員ヘテロシクロアルキル) と、−(C0−C4アルキレン)−(5〜14員ヘテロアリール) とから選択され、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ビ−またはトリシクロアルキル、ビ−またはトリシクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールは、それぞれ任意選択で独立に−Clと、−Fと、−Brと、−Iと、−CNと、−NO2と、−NR14R15と、−C(=O)NR14R15と、−C(=O)R11と、−C(=O)OR12と、−S(O)nR11と、−S(O)nNR14R15と、−OHと、独立に任意選択で1〜3個の二重または三重結合を含有する−C1−C6アルキルと、独立に任意選択で1〜3個の二重または三重結合を含有する−C1−C6アルコキシと、−C1−C6ヒドロキシアルキルと、−(C6−C14)アリールオキシと、(5〜14員)ヘテロアリールオキシと、−(C0−C4)−(C6−C14)アリールと、−(C0−C4)−(5〜14員ヘテロアリール) と、独立に任意選択で1〜3個の二重または三重結合を含有し、かつ独立にF、Cl、Br、およびIから選択される1〜6個の原子で独立に置換される−C1−C6アルキルとから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されるか、
あるいはNR9R10が、独立に任意選択で4〜7個の環員のヘテロシクロアルキル部分を形成することができ、前記ヘテロシクロアルキル部分は独立に任意選択でN、O、およびSから独立に選択される1または2個の更なるヘテロ原子を含み、かつ独立に任意選択で1〜3個の二重結合を含有し、また前記ヘテロシクロアルキル部分は独立に任意選択で−Clと、−Fと、−Brと、−Iと、−CNと、−NO2と、−NR14R15と、−C(=O)NR14R15と、−C(=O)R11と、−C(=O)OR12と、−S(O)nR11と、−S(O)nNR14R15と、−OHと、独立に任意選択で1〜3個の二重または三重結合を含有する−C1−C6アルキルと、独立に任意選択で1〜3個の二重または三重結合を含有する−C1−C6アルコキシと、独立に任意選択で1〜3個の二重または三重結合を含有する−C1−C6ヒドロキシアルキルと、−(C6−C14)アリールオキシと、(5〜14員)ヘテロアリールオキシと、−(C0−C4)−(C6−C14)アリールと、−(C0−C4)−(5〜14員ヘテロアリール) と、独立に任意選択で1〜3個の二重または三重結合を含有し、かつ独立にF、Cl、Br、およびIから独立に任意選択で選択される1〜6個の原子で独立に置換される−C1−C6アルキルとから独立に選択される1〜3個の置換基で置換され、
R11およびR12は、それぞれ独立に−H、−C1−C6アルキル、−(C0−C4アルキレン)−(C3−C8シクロアルキル)、−(C0−C4アルキレン)−(C4−C8シクロアルケニル)、−(C0−C4アルキレン)−((C5−C11)ビ−またはトリシクロアルキル)、−(C0−C4アルキレン)−((C7−C11)ビ−またはトリシクロアルケニル)、−(C0−C4アルキレン)−(C6−C10アリール)、−(C0−C4アルキレン)−(3〜8員ヘテロシクロアルキル)、および−(C0−C4アルキレン)−(5〜14員ヘテロアリール)から選択され、またR11およびR12は独立に任意選択で1〜3個のR1bで置換され、
R13は、−Hと、任意選択で1〜3個の二重または三重結合を含有し、かつ各水素が独立に任意選択でフッ素で置換される−C1−C6アルキルと、−(C0−C4アルキレン)−(C3−C12シクロアルキル) と、−(C0−C4アルキレン)−(C4−C12シクロアルケニル) と、−(C0−C4アルキレン)−((C5−C20)ビ−またはトリシクロアルキル) と、−(C0−C4アルキレン)−((C7−C20)ビ−またはトリシクロアルケニル) と、−(C0−C4アルキレン)−(C6−C14アリール) と、−(C0−C4アルキレン)−(3〜12員ヘテロシクロアルキル) と、−(C0−C4アルキレン)−((7〜20員)ヘテロビ−またはヘテロトリシクロアルキル) と、−(C0−C4アルキレン)−((5〜14員)ヘテロアリール) とから選択され、またR13は任意選択で1〜3個の置換基R1bで置換され、
R14およびR15は、それぞれ独立に、−Hと、独立に任意選択で1〜5個の二重または三重結合を含有し、かつ各水素が独立に任意選択でフッ素で置換される−C1−C20アルキルと、−C(=O)R11と、−S(O)nR11と、−C(=O)OR12と、−S(O)nNR11R12と、−(C0−C4アルキレン)−(C3−C12シクロアルキル) と、−(C0−C4アルキレン)−(C4−C12シクロアルケニル) と、−(C0−C4アルキレン)−((C5−C20)ビ−またはトリシクロアルキル) と、−(C0−C4アルキレン)−((C7−C20)ビ−またはトリシクロアルケニル) と、−(C0−C4アルキレン)−(C6−C14アリール) と、−(C0−C4アルキレン)−(3〜8員ヘテロシクロアルキル) と、−(C0−C4アルキレン)−(5〜14員ヘテロアリール) とから選択され、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ビ−またはトリシクロアルキル、ビ−またはトリシクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールは、それぞれ独立に任意選択で、1〜3個の二重または三重結合を含有し、かつ各水素が独立に任意選択でフッ素で置換される−C1−C6アルキルと、−Clと、−Fと、−Brと、−Iと、−CNと、−NO2と、−NH2と、−OHと、C(=O)Hと、−S(O)nHと、−C(=O)OHと、−C(=O)NH2と、−S(O)nNH2と、1〜3個の二重または三重結合を含有し、かつ各水素が独立に任意選択でフッ素で置換される−C1−C6アルコキシと、1〜3個の二重または三重結合を含有し、かつ各水素が独立に任意選択でフッ素で置換される−C1−C6ヒドロキシアルキルと、−(5〜14員)ヘテロアリールオキシと、−(C6−C14)アリールオキシと、−(C0−C4アルキレン)−(C6−C14アリール) と、−(C0−C4アルキレン)−((5〜14員)ヘテロアリール) と、独立にF、Cl、Br、およびIから選択される1〜6個の原子で独立に置換され、かつ独立に任意選択で1〜3個の二重または三重結合を含有する−C1−C6アルキルとから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されるか、
あるいはNR14R15が、独立に任意選択で4〜7個の環員のヘテロシクロアルキル部分を形成することができ、前記ヘテロシクロアルキル部分は独立に任意選択で、N、O、およびSから独立に選択される1または2個の更なるヘテロ原子を含み、かつ独立に任意選択で1〜3個の二重結合を含有し、また前記ヘテロシクロアルキル部分は、独立に任意選択で1〜3個の二重または三重結合を含有し、かつ各水素が独立に任意選択でフッ素で置換される−C1−C6アルキルと、−Clと、−Fと、−Brと、−Iと、−CNと、−NO2と、−NH2と、−OHと、C(=O)Hと、−S(O)nHと、−C(=O)OHと、−C(=O)NH2と、−S(O)nNH2と、1〜3個の二重または三重結合を含有し、かつ各水素が独立に任意選択でフッ素で置換される−C1−C6アルコキシと、1〜3個の二重または三重結合を含有し、かつ各水素が独立に任意選択でフッ素で置換される−C1−C6ヒドロキシアルキルと、−(5〜14員)ヘテロアリールオキシと、−(C6−C14)アリールオキシと、−(C0−C4アルキレン)−(C6−C14アリール)と、−(C0−C4アルキレン)−((5〜14員)ヘテロアリール) と、独立に任意選択で1〜3個の二重または三重結合を含有し、かつ独立にF、Cl、Br、およびIから選択される1〜6個の原子で独立に置換される−C1−C6アルキルとから独立に選択される1〜3個の置換基で置換され、
nは、それぞれの場合に0、1、2、および3から独立に選択される整数である。｝で表される化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Aが−C(=O)Z−または−C(=O)C(=O)−である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
Zが−CH2−または−CH(OH)−である、請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
R3がアリル、メチル、エチル、n−プロピル、i−ブチル、s−ブチル、または−CH2CH2SCH3である、請求項1、2または3のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項５】
R6が水素、メチル、エチル、−F、−Cl、−Br、および−CF3から選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項６】
R1が、−C2−C12アルキル、−C3−C8シクロアルキル、−(C5−C8)シクロアルケニル、−(C5−C11)ビ−またはトリシクロアルキル、−(C7−C11)ビ−またはトリシクロアルケニル、−(3〜8員)ヘテロシクロアルキル、−(C6−C10)アリール、−(5〜10員)ヘテロアリール、あるいはR1aで置換される−C1−C4アルキルから選択され、R1aが−(C6−C10)アリールまたは−(5〜10員)ヘテロアリールである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項７】
R1が直鎖C2−C10アルキルまたは分枝C3−C10アルキルである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項８】
R1が、任意選択でまた独立に1または2個の置換基R1bで置換されるフェニル、チエニル、およびピリジルから選択される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項９】
R7が、−Hと、任意選択で1〜5個の二重結合を含有し、かつ各水素が独立に任意選択でフッ素で置換される−C1−C12アルキルと、任意選択で1〜5個の二重結合を含有し、かつ各水素原子が独立に任意選択でフッ素で置換される−C1−C20アルコキシと、−Fと、−Clと、−Brと、−Iと、−CNと、−NO2と、任意選択で1〜6個のフッ素で置換される−(C3−C12シクロアルキル)と、任意選択で1〜6個のフッ素で置換される−((3〜12員)ヘテロシクロアルキル)と、−(C6−C14)アリールと、−((5〜15員)ヘテロアリール)と、−CHOと、−C(=O)(C1−C15アルキル)と、−C(=O)((5〜12員) ヘテロトリシクロアルキル)と、−C(=O)(C6−C14アリール)と、−C(=O)((5〜15員)ヘテロアリール)と、−C(=O)(C5−C12シクロアルキル)と、−C(=O)O(C1−C8アルキル)と、−C(=O)N(C1−C10アルキル)(C1−C10アルキル)と、−C(=O)N(C1−C10アルキル)(C6−C10アリール)と、−C(=O)NH(C6−C10アリール)と、−C(=O)N(C1−C10アルキル)((5〜10員)ヘテロアリール)と、−C(=O)NH((5〜10員)ヘテロアリール)と、−C(=O)N(C1−C10アルキル)((5〜10員)ヘテロシクロアルキル)と、−C(=O)NH((5〜10員)ヘテロシクロアルキル)と、−C(=O)N(C1−C10アルキル)(C5−C10シクロアルキル)と、−C(=O)NH(C5−C10シクロアルキル)と、−S(O)n(C1−C15アルキル)と、−S(O)n(C5−C12シクロアルキル)と、−S(O)n(C6−C15アリール)と、−S(O)n((5〜10員)ヘテロアリール)とから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールが、それぞれ任意選択で独立に−F、−Cl、−Br、−I、−OH、独立に任意選択で1〜3個の二重または三重結合を含有する−C1−C6アルコキシ、−NR9R10、−(CH2)1-10NR9R10、−C(=O)R11、−S(O)nR11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR9R10、−S(O)nNR9R10、−(C3−C12シクロアルキル)、−((4〜12員)ヘテロシクロアルキル)、−(C6−C15)アリール、−((5〜15員)ヘテロアリール)、−((4〜12員)ヘテロシクロアルコキシ)、−(C6−C12)アリールオキシ、および−((6〜12員)ヘテロアリールオキシ)から独立に選択される1〜3個の置換基で置換される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１０】
R7が、任意選択で1〜5個の二重結合を含み、かつ各水素が独立に任意選択でフッ素で置換される−C1−C12アルキルと、任意選択で1〜6個のフッ素で置換される−(C3−C12シクロアルキル)と、任意選択で1〜6個のフッ素で置換される((3〜12員)ヘテロシクロアルキル)とから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルが、それぞれ任意選択で独立に、−OH、独立に任意選択で1〜3個の二重または三重結合を含有する−C1−C6アルコキシ、−NR9R10、−(CH2)1-6NR9R10、−C(=O)R11、−C(=O)OR11、−C(=O)NR9R10、−S(O)nNR9R10、−(C6−C15)アリール、−((5〜15員)ヘテロアリール)、−((4〜12員)ヘテロシクロアルコキシ)、−(C6−C12)アリールオキシ、および−((6〜12員)ヘテロアリールオキシ)から独立に選択される1〜3個の置換基で置換される、請求項9に記載の化合物。
【請求項１１】
2−(2−ベンゾ[b]チオフェン−4−イル−アセチルアミノ)−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−プロピオンアミド、
N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−(2−チオフェン−2−イル−アセチルアミノ)−プロピオンアミド、
2−[2−(4−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−アセチルアミノ]−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−プロピオンアミド、
2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−アセチルアミノ]−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−プロピオンアミド、
N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−(2−m−トリル−アセチルアミノ)−プロピオンアミド、
2−[2−(2, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−プロピオンアミド、
2−[2−ヒドロキシ−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アセチルアミノ]−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−プロピオンアミド、
2−(2−フルオロ−2−フェニル−アセチルアミノ)−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−プロピオンアミド、
N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アセチルアミノ]−プロピオンアミド、
2−[2−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−アセチルアミノ]−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−プロピオンアミド、
2−[2−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセチルアミノ]−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−プロピオンアミド、
N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−[2−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−プロピオンアミド、
2−[2−(3−フェノキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−プロピオンアミド、
N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−[2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−プロピオンアミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−アセチルアミノ]−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−プロピオンアミド、
酢酸 (3, 5−ジフルオロ−フェニル)−[1−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イルカルバモイル)エチルカルバモイル]−メチルエステル、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−アセチルアミノ]−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−プロピオンアミド、  
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−アセチルアミノ]−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−プロピオンアミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−アセチルアミノ]−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−ブチルアミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−アセチルアミノ]−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−ブチルアミド、
N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−(2−ピリジン−3−イル−アセチルアミノ)−ブチルアミド、
N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−2−イル)−2−(2−ピリジン−2−イル−アセチルアミノ) −ブチルアミド、
2−[2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−アセチルアミノ]−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−ブチルアミド、
2−(3−シクロペンチル−プロピオニルアミノ)−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−ブチルアミド、
2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸[1−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イルカルバモイル)−プロピル]−アミド、
N−[1−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イルカルバモイル)−プロピル]−スクシンアミド酸メチルエステル、
3, 3−ジメチル−N−[1−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イルカルバモイル)−プロピル]−ブチルアミド、
ドデカン酸[1−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イルカルバモイル)−プロピル]−アミド、
2−フェニルアセチルアミノ−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−ブチルアミド、
ヘキサン酸[1−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イルカルバモイル)−プロピル]−アミド、
ヘプタン酸[1−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イルカルバモイル)−プロピル]−アミド、
2−(3−クロロ−プロピオニルアミノ)−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−ブチルアミド、
2−(3−フェニル−プロピオニルアミノ)−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−ブチルアミド、
3−メチル−N−[1−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イルカルバモイル)−プロピル]−ブチルアミド、
デカン酸[1−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イルカルバモイル)−プロピル]−アミド、
2−ブチルアミノ−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−ブチルアミド、
5−クロロ−ペンタン酸[1−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イルカルバモイル)−プロピル]−アミド、
2−[2−(3−フェノキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−ブチルアミド、
3−{[1−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イルカルバモイル)−プロピルカルバモイル]−メチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、  
N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチルアミド、
2−[2−(3−ヨード−フェニル)−アセチルアミノ]−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−ブチルアミド、
2−[2−(3−クロロ−フェニル)−アセチルアミノ]−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−ブチルアミド、
4−メチルスルファニル−2−[2−(3−フェノキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−ブチルアミド、
2−ヒドロキシ−4−メチル−ペンタン酸[3−メチルスルファニル−1−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イルカルバモイル)−プロピル]−アミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−アセチルアミノ]−4−メチルスルファニル−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−ブチルアミド、
2−アセチルアミノ−4−メチルスルファニル−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−ブチルアミド、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル、
5−[2−(2−ヒドロキシ−4−メチル−ペンタノイルアミノ)−ブチリルアミノ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−N−(5−ヒドロキシメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−ブチルアミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−N−(5−ヒドラジノカルボニル−2H−ピラゾール−3−イル)−ブチルアミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−N−[5−(5−フェニル−4H−[1, 2, 4]トリアゾール−3−イル)−2H−ピラゾール−3−イル]−ブチルアミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−N−(4−オキソ−4, 5−ジヒドロ−ピラゾロ[1, 5−d][1, 2, 4]トリアジン−2−イル)−ブチルアミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−N−(4−メトキシ−7−フェニル−ピラゾロ[1, 5−d][1, 2, 4]トリアジン−2−イル)−ブチルアミド、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸アミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−N−(4−オキソ−7−フェニルスルファニルメチル−4, 5−ジヒドロ−ピラゾロ[1, 5−d][1, 2, 4]トリアジン−2−イル)−ブチルアミド、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルアミド、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(1−エチル−プロピル)−アミド、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ブチル−エチル−アミド、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−N−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−ブチルアミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−N−[5−(ピロリジン−1−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−ブチルアミド、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸sec−ブチル−アミド、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸シクロヘキシル−エチル−アミド、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ジアリルアミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−N−[5−(フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−プロピオンアミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−3−メチル−ペンタン酸(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−3−メチル−ペンタン酸(5−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
2−フェニルアセチルアミノ−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−プロピオンアミド、
2−[2−(3−フルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−プロピオンアミド、
2−[2−(3, 5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−アセチルアミノ]−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−プロピオンアミド、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−プロピオニルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ブチルエステル、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−N−[5−(1H−インドール−3−イル)−2H−ピラゾール−3−イル]−プロピオンアミド、
N−[5−(4−tert−ブチル−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−プロピオンアミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−N−[5−(4−エチル−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−プロピオンアミド、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−プロピオニルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル、
N−(4−ブロモ−5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−プロピオンアミド、
1−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−シクロペンタンカルボン酸(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
N−(4−クロロ−5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−プロピオンアミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ペント−4−エン酸(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル) −アミド、
[(5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−プロピオニルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−フェニル−酢酸tert−ブチルエステル、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−プロピオニルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ベンジルアミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ペント−4−エン酸(4−ブロモ−5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル) −アミド、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−プロピオニルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−2−フェニル−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アセトアミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−アセチルアミノ]−ペント−4−エン酸(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル) −アミド、
3−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−アセチルアミノ]−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−スクシンアミド酸メチルエステル、
2−シクロヘキシル−2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アセトアミド、
2−シクロヘキシル−2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−アセチルアミノ]−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アセトアミド、
3−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−アセチルアミノ]−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−スクシンアミド酸ベンジルエステル、
2−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセチルアミノ)−ペント−4−エン酸(5−チオフェン−2−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ペンタン酸(5−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
2−(2−ビシクロ[2, 2, 1]ヘプト−2−イル−アセチルアミノ)−ペンタン酸(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
2−(2−シクロヘキシル−アセチルアミノ)−ペンタン酸(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
2−(3−ヒドロキシ−2−フェニル−プロピオニルアミノ)−ペンタン酸(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル) −アミド、
2−(2−アダマンタン−1−イル−アセチルアミノ)−ペンタン酸(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル) −アミド、
4−メチル−ペンタン酸[1−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イルカルバモイル)−ブチル]−アミド、
3−メチル−ペンタン酸[1−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イルカルバモイル)−ブチル]−アミド、
2−(2−シクロペンチル−アセチルアミノ)−ペンタン酸(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル) −アミド、
2−(2−シクロプロピル−アセチルアミノ)−ペンタン酸(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル) −アミド、
2−(2−インダン−2−イル−アセチルアミノ)−ペンタン酸(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル) −アミド、
2−(3−フェニル−ブチリルアミノ)−ペンタン酸(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル) −アミド、
5−オキソ−ヘキサン酸[1−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イルカルバモイル) −ブチル]−アミド、
2−[2−(3−クロロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ペンタン酸(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル) −アミド、
2−[2−(3−ブロモ−フェニル)−アセチルアミノ]−ペンタン酸(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル) −アミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−N−(5−フラン−2−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−プロピオンアミド、
N−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−プロピオンアミド、
N−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−プロピオンアミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ペンタン酸(5−フラン−2−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ペンタン酸(5−チオフェン−2−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ペンタン酸(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ペンタン酸[5−(4−クロロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−アミド、
N−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−3−メチル−ブチルイミド、
1−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−シクロプロパンカルボン酸(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
1−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−シクロプロパンカルボン酸(5−フラン−2−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
N−(5−ビフェニル−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−プロピオンアミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−N−[5−(3′, 4′−ジメチル−ビフェニル−4−イル)−2H−ピラゾール−3−イル]−プロピオンアミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ペンタン酸(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
2−フェニルメタンスルホニルアミノ−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−プロピオンアミド、
2−(4−フルオロ−フェニルメタンスルホニルアミノ)−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−プロピオンアミド、
2−(2−ニトロ−フェニルメタンスルホニルアミノ)−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−プロピオンアミド、
2−フェニルメタンスルホニルアミノ−ペンタン酸(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
2−(4−フルオロ−フェニルメタンスルホニルアミノ) −ペンタン酸(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
N−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−フェニルメタンスルホニルアミノ−プロピオンアミド、
2−p−トリルメタンスルホニルアミノ−ペンタン酸(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
2−フェニルメタンスルホニルアミノ−ペンタン酸(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
2−(デカン−1−スルホニルアミノ)−ペンタン酸(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
2−(ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−ペンタン酸(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
2−(4−クロロ−フェニルメタンスルホニルアミノ) −ペンタン酸(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
2−ベンゼンスルホニルアミノ−4−メチルスルファニル−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−ブチルアミド、
2−(4−フルオロ−フェニルメタンスルホニルアミノ) −ペンタン酸(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
2−(4, 5−ジクロロ−チオフェン−2−スルホニルアミノ)−4−メチルスルファニル−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−ブチルアミド、および
2−(4−クロロ−フェニルメタンスルホニルアミノ) −ペンタン酸(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド、
3, 7−ジメチル−オクト−6−エン酸[1−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イルカルバモイル)−ブチル]−アミド、
2−[2−(1−ベンジル−ピペリジン−3−イル)−アセチルアミノ]−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−ブチルアミド、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ジブチルアミド、
3−{[1−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イルカルバモイル)−プロピルカルバモイル]−メチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、
3−{[1−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イルカルバモイル)−プロピルカルバモイル]−メチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル−メチル−アミド、
2−[2−(3−クロロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ペンタン酸[5−(4−クロロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−アミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−N−[5−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−ブチルアミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−N−[5−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−ブチルアミド、
2−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−アセチルアミノ)−ペンタン酸(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
2−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−アセチルアミノ)−ペンタン酸(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−N−[5−(2, 6−ジメチル−モルホリン−4−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−ブチルアミド、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−プロピル−アミド、
1−(5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−ピペリジン−3−カルボン酸エチルエステル、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(2, 2−ジメトキシ−エチル)−メチル−アミド、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ジエチルアミド、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ジイソブチルアミド、
3, 7−ジメチル−オクト−6−エン酸[1−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イルカルバモイル)−ブチル]−アミド、
3, 7−ジメチル−オクト−6−エン酸[1−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イルカルバモイル)−ブチル]−アミド、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ジベンジルアミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−N−[5−(2−エチル−ピペリジン−1−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−ブチルアミド、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ベンジル−エチル−アミド、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ブチル−メチル−アミド、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ジヘキシルアミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−アセチルアミノ]−ペンタン酸(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
2−[2−(1−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−3−イル)−アセチルアミノ]−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−ブチルアミド、
2−[2−(1−アセチル−ピペリジン−3−イル)−アセチルアミノ]−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−ブチルアミド、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ジプロピルアミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−N−[5−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2H−ピラゾール−3−イル]−ブチルアミド、
2−[2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−アセチルアミノ]−ペンタン酸[5−(4−クロロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−アミド、
2−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセチルアミノ]−ペンタン酸[5−(4−クロロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−アミド、
2−[2−(3−メトキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−ペンタン酸[5−(4−クロロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−アミド、
3−{1−[5−(4−クロロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イルカルバモイル]−ブチルカルバモイル}−5−メチル−2−プロピル−ヘキサン酸tert−ブチルエステル、
N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−[2−(5−フェニル−ピリジン−3−イル)−アセチルアミノ]−ブチルアミド、
N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−(2−ピペリジン−1−イル−アセチルアミノ)−ブチルアミド、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ジペンチルアミド、
2−ヒドロキシ−ヘキサン酸[1−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イルカルバモイル)−ブチル]−アミド、
2−[2−(2−クロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−アセチルアミノ]−ペンタン酸(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ペンタン酸(2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−N−[5−(5, 6, 7, 8−テトラヒドロ−[1, 2, 4]トリアゾロ[4, 3−a]ピリジン−3−イル)−2H−ピラゾール−3−イル]−ブチルアミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−3, 3−ジメチル−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−ブチルアミド、
2−(2−ヒドロキシ−3−メチル−ブチリルアミノ)−ペンタン酸(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
2−[2−(5−o−トリル−ピリジン−3−イル)−アセチルアミノ]−ペンタン酸[5−(4−クロロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−アミド、
2−ヒドロキシ−3−メチル−N−[1−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イルカルバモイル)−プロピル]−ブチルアミド、
2−[2−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アセチルアミノ]−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−ブチルアミド、
2−[2−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アセチルアミノ]−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−ブチルアミド、
3, 7−ジメチル−オクタ−2, 6−ジエン酸[1−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イルカルバモイル)−ブチル]−アミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ペンタン酸(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、および
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ヘキサン酸(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、および
これらの薬学的に許容できる塩
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項１２】
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−N−(5−フラン−2−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−プロピオンアミド、
N−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−プロピオンアミド、
N−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−プロピオンアミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ペンタン酸(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ペンタン酸(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ペンタン酸(5−フラン−2−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ペンタン酸(5−チオフェン−2−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ペンタン酸(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ペンタン酸[5−(4−クロロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−アミド、
2−フェニルアセチルアミノ−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−プロピオンアミド、
2−[2−(3−フルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−プロピオンアミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−アセチルアミノ]−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−プロピオンアミド、
2−[2−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセチルアミノ]−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−プロピオンアミド、
2−[2−(3−フェノキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−プロピオンアミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ペント−4−エン酸(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−アセチルアミノ]−4−メチルスルファニル−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−ブチルアミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−アセチルアミノ]−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−ブチルアミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−アセチルアミノ]−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−ブチルアミド、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル、
5−[2−(2−ヒドロキシ−4−メチル−ペンタノイルアミノ)−ブチリルアミノ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル) −2−ヒドロキシ−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−アセチルアミノ]−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−プロピオンアミド、
N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−(2−ピリジン−3−イル−アセチルアミノ)−ブチルアミド、
2−[2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−アセチルアミノ]−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−ブチルアミド、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ブチル−エチル−アミド、
2−[2−(3−フェノキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−ブチルアミド、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸シクロヘキシル−エチル−アミド、
2−(2−シクロヘキシル−アセチルアミノ)−ペンタン酸(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
4−メチル−ペンタン酸[1−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イルカルバモイル)−ブチル]−アミド、
3−メチル−ペンタン酸[1−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イルカルバモイル)−ブチル]−アミド、
2−(2−シクロペンチル−アセチルアミノ)−ペンタン酸(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
2−(2−シクロプロピル−アセチルアミノ)−ペンタン酸(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル) −アミド、
2−[2−(3−クロロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ペンタン酸(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
2−[2−(3−ブロモ−フェニル)−アセチルアミノ]−ペンタン酸(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド、
3, 7−ジメチル−オクト−6−エン酸[1−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イルカルバモイル)−ブチル]−アミド、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ジブチルアミド、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル−メチル−アミド、
2−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−アセチルアミノ)−ペンタン酸(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−N−[5−(2, 6−ジメチル−モルホリン−4−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−ブチルアミド、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−プロピル−アミド、
1−(5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−ピペリジン−3−カルボン酸エチルエステル、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(2, 2−ジメトキシ−エチル)−メチル−アミド、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ジイソブチルアミド、
3, 7−ジメチル−オクト−6−エン酸[1−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イルカルバモイル)−ブチル]−アミド、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ジベンジルアミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−N−[5−(2−エチル−ピペリジン−1−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−ブチルアミド、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ベンジル−エチル−アミド、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ブチル−メチル−アミド、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ジヘキシルアミド、
2−[2−(2, 3−ジフルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−アセチルアミノ]−ペンタン酸(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
2−[2−(1−アセチル−ピペリジン−3−イル)−アセチルアミノ]−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−ブチルアミド、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ジプロピルアミド、
N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−[2−(5−フェニル−ピリジン−3−イル)−アセチルアミノ]−ブチルアミド、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ジペンチルアミド、
2−[2−(5−o−トリル−ピリジン−3−イル)−アセチルアミノ]−ペンタン酸[5−(4−クロロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−アミド、および
2−ヒドロキシ−3−メチル−N−[1−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イルカルバモイル)−エチル]−ブチルアミド、および
これらの薬学的に許容できる塩、
からなる群から選択される、請求項11に記載の化合物。
【請求項１３】
哺乳類においてAβペプチド生成と関連のある疾患または症状を治療するための薬用組成物であって、a）Aβ生成を阻害するのに有効な量、またはb)前記疾患または症状を抑制するのに有効な量の請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物と、薬学的に許容できる担体とを含む、組成物。
【請求項１４】
哺乳類において、アルツハイマー病、アミロイドーシスによる遺伝性脳出血、脳アミロイド血管障害、プリオンが仲介する疾患、封入体筋炎、卒中、およびダウン症候群から選択される疾患または症状の治療方法であって、前記哺乳類にa）Aβ生成を阻害するのに有効な請求項1〜12のいずれかに記載の化合物の量、またはb) 前記疾患または症状を抑制するのに有効な請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物の量を投与することを含む、治療方法。
【請求項１５】
アルツハイマー病を含めた哺乳類における痴呆の治療方法であって、前記哺乳類に請求項1〜12のいずれかに記載の化合物の有効な量を単独または別の薬剤と併用して、別々にまたは単一薬用組成物の一部として投与することを含み、前記他の薬剤が記憶増強剤、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、睡眠障害薬、抗炎症薬、抗酸化剤、コレステロール調節薬、または抗高血圧薬から選択される、治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒトを含めた哺乳類のアルツハイマー病および他の神経変性障害の治療に関する。本発明はまた、ヒトを含めた哺乳類においてアミロイドタンパク質の神経学的沈着物の形成に寄与する可能性のあるβアミロイドペプチド（Aβペプチド）の生成を阻害することに関する。より詳細には本発明は、Aβペプチド生成と関連のあるアルツハイマー病およびダウン症候群などの神経的障害の治療に有用なピラゾール化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
痴呆は、広範な特有の病理学的過程の結果として起こる。痴呆を引き起こす最も一般的な病理学的過程は、アルツハイマー病（AD）、脳アミロイド血管障害（CAA）、およびプリオンが仲介する疾患である（例えば、Haan等の論文、Clin. Neurol Neurosurg. 1990, 92 (4): 305−310およびGlenner等の論文、J. Neurol. Sci. 1989, 94: 1−28を参照されたい）。ADはすべての年齢85歳を過ぎた人の約半分を襲う。この年齢85歳を過ぎた人は、米国合衆国の人口のうちで最も急速に増えている部分である。したがって米国合衆国中のAD患者数は、次世紀の中頃までには約4百万人から約14百万人まで増えると予想される。
ADの治療は一般に世話をする家族構成員によって施される。規則正しい刺激による記憶訓練は、記憶の喪失を停めはしないが遅くしている。幾つかの薬剤、例えばAricept(商標)は、ADの治療を可能にする。
【０００３】
ADの顕著な特徴は、アミロイドプラークと呼ばれる細胞外不溶性沈着物および神経原線維濃縮体と呼ばれるニューロン細胞内の異常病変の脳内蓄積である。プラーク形成の増加は、ADの危険度の増加と関連がある。実際には神経原線維濃縮体と共にアミロイドプラークが存在することが、ADの決定的な病理学的診断の基盤である。
【０００４】
アミロイドプラークの主要成分は、Aβペプチドとも呼ばれるアミロイドAβペプチドであり、これはAβ1-40、Aβ1-42、およびAβ1-43ペプチドと呼ばれるそれぞれアミノ酸を40個、42個、または43個有する3種類のタンパク質からなる。これらのAβペプチドは、これらが試験管内および生体内でニューロンに対して毒性をもつため、部分的に神経細胞の破壊を引き起こすと考えられる。
【０００５】
これらのAβペプチドは、APP 695、APP 714、APP 751、および APP 771と呼ばれるそれぞれ695個、714個、751個、または771個のアミノ酸を含有する4種類のタンパク質からなる、より大型のβアミロイド前駆体タンパク質（APPタンパク質）から誘導される。プロテアーゼが、様々なAPPタンパク質内の特定のアミノ酸配列を切断することによりAβペプチドを生成すると考えられる。これらのプロテアーゼは、それらの生成するAβペプチドが細胞によって細胞外環境中へ分泌されるために「セクレターゼ」と呼ばれる。これらのセクレターゼは、Aβペプチドを生成させる開裂に従ってそれぞれ呼ばれる。APPはアルファおよびベータセクレターゼにより切断される。これらセクレターゼは、タンパク質（αAPP類およびβAPP類）の可溶性の誘導体の放出と、膜結合性のアミノ酸83個および99個のフラグメント（C83およびC99）の貯留とを引き起こす。これらのフラグメントは、酵素ガンマセクレターゼの基質である。ガンマセクレターゼは、C99からAβペプチドフラグメントを、またC83からp3を産生する。したがってガンマセクレターゼおよびベータセクレターゼ阻害剤は、Aβペプチドの生成を阻害することが期待される（Haass, CおよびSelkoe, D. J. の論文、1993 Cell 75: 1039−1042、Selkoe, D. J.等の論文、Annu. Rev. Cell Biol. 10, 373−403 (1994)、およびWolfe, M. S.等の論文、Nature, 398, 513）。  
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、Aβペプチドの生成を阻害する新規な化合物、このような化合物を含む薬用組成物、および神経変性障害の治療にこのような化合物を使用する方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、以下の式：
【化１】
2006504725.tif 000003
の化合物および薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。
【０００８】
上式で、
Aは、−C(=O)C(=O)−、−C(=O)Z−、−C(=S)Z−、−C(=NR5)Z−、および−S(O)2（ただしZは、−CH2−、−CH(OH)−、−CH(OC(=O)R11)−、−CH(NH2)−、−CH(CH2(OH))−、−CH(CH(C1−C4アルキル)(OH))−、または−H(C(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)(OH))−、例えば−CH(C(CH3)(CH3))(OH)−または−CH(C(CH3)(CH2CH3)(OH))−である）から選択される。
【０００９】
R1は、−C1−C20アルキルおよび−C1−C20アルコキシ、−C3−C8シクロアルキル、−(C4−C8)シクロアルケニル、−(C5−C11)ビ−またはトリシクロアルキル、−(C7−C11)ビ−またはトリシクロアルケニル、−(3〜8員)ヘテロシクロアルキル、−(C6−C14)アリール、または−(5〜14員)ヘテロアリールから選択され、上記アルキルおよびアルコキシはそれぞれ任意選択で1〜5個の二重または三重結合を含有し、また上記アルキルおよびアルコキシの各水素原子は任意選択でフッ素で置換される。
【００１０】
ただしR1がアルキルまたはアルコキシの場合、R1は任意選択で1〜3個の置換基R1aで置換され、またR1がシクロアルキル、シクロアルケニル、ビ−またはトリシクロアルキル、ビ−またはトリシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールの場合、R1は任意選択で1〜3個の置換基R1bで置換される。
【００１１】
R1aは、それぞれの場合に−OH、独立に任意選択で1〜3個の二重または三重結合を含有する−C1−C6アルキル、独立に任意選択で1〜3個の二重または三重結合を含有する−C1−C6アルコキシ、−Cl、−F、−Br、−I、−CN、−NO2、−NR9R10、−C(=O)R9R10、−S(O)nR9R10、−C(=O)R11、−S(O)nR11、−C(=O)OR12、−C3−C8シクロアルキル、−C4−C8シクロアルケニル、−(C5−C11)ビ−またはトリシクロアルキル、−(C7−C11)ビ−またはトリシクロアルケニル、−(3〜8員)ヘテロシクロアルキル、−(C6−C14)アリール、−(5〜14員)ヘテロアリール、−(C6−C14)アリールオキシ、および−(5〜14員)ヘテロアリールオキシから独立に選択され、上記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビ−またはトリシクロアルキル、ビ−またはトリシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、およびヘテロアリールオキシは、それぞれ独立に任意選択で1〜3個のR1b置換基で置換される。
【００１２】
R1bは、それぞれの場合に独立に−Clと、−Fと、−Brと、−Iと、−CNと、−NO2と、−(C0−C4アルキレン)−NR9R10と、−(C0−C4アルキレン)−C(=O)NR9R10と、−(C0−C4アルキレン)−C(=O)R11と、−(C0−C4アルキレン)−C(=O)OR12と、−(C0−C4アルキレン)−S(O)nR11と、−(C0−C4アルキレン)−S(O)nNR9R10と、−(C0−C4アルキレン)−OHと、独立に任意選択で1〜3個の二重または三重結合を含有する−C1−C6アルキルと、独立に任意選択で1〜3個の二重または三重結合を含有する−C1−C6アルコキシと、−C1−C6ヒドロキシアルキルと、−(C6−C14)アリールオキシと、−(5〜14員)ヘテロアリールオキシと、−(C6−C14)アリールと、−(5〜15員)ヘテロアリールと、独立に任意選択で1〜3個の二重または三重結合を含有し、かつ独立にF、Cl、Br、およびIから選択される1〜6個の原子で独立に置換される−C1−C6アルキルとから選択される。
【００１３】
R2は、−H、任意選択で1〜2個の二重または三重結合を含有する−C1−C4アルキル、−C(=O)(C1−C4アルキル)、−C6−C10アリール、−SO2−(C6−C10アリール)、および−SO2−CH2−(C6−C10アリール)から選択され、またR2は任意選択で1〜3個の置換基R1bで置換される。
【００１４】
R3は、−C1−C6アルキル、−C2−C6アルケニル、−C2−C6アルキニル、−(C0−C4アルキレン)−(C3−C6シクロアルキル)、および−(C0−C4アルキレン)−(C3−C6シクロアルケニル)から選択され、上記アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、それぞれ任意選択で−OH、−C1−C4アルコキシ、および−S−(C1−C4アルキル)から選択される置換基で置換される。
【００１５】
R4は、−H、−D、−F、または−C1−C4アルキルである。
あるいはR3およびR4は、任意選択で全体としてシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリノ、ピペリジノ、またはペルヒドロ−2H−ピラン部分を形成してもよく、R3およびR4によって形成される上記部分は任意選択で、独立に−OH、−Cl、−F、−CN、−CF3、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アリル、および−OCF3から選択される1〜3個の置換基で置換される。
【００１６】
R5は、−H、任意選択で1〜3個のR1a基で置換される−C1−C6アルキル、および任意選択で1〜3個のR1a基で置換される−C6−C10アリールから選択される。
【００１７】
あるいはR5およびR1は、任意選択で全体として5〜14員ヘテロアリール環または5〜8員ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、上記ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環は任意選択でN、O、およびSから選択される1〜2個の更なるヘテロ原子を含有し、また上記ヘテロシクロアルキル環は任意選択で1〜3個の二重結合を含有し、また上記ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環は任意選択で1〜3個の置換基R1b基で置換される。
【００１８】
R6は、−H、−C1−C20アルキル、−Cl、−F、−Br、−I、−CN、−CF3、−C(=O)R11、−C(=O)OR12、−S(O)nNR9R10、−S(O)nR11、−C(=NR9)R15、−(C3−C12)シクロアルキル、−(C4−C12)シクロアルケニル、および−C6−C10アリールから選択され、上記R6の各アルキル、アルキレン、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびアリールは任意選択で1〜3個のR1b置換基で置換される。
【００１９】
R7は、−H、−Cl、−F、−Br、−I、−CN、−NO2、−NR14R15、−CF3、−C(=O)NR14R15、−C (=O)R13、−S(O)nR13、−C(=O)OR13、−C(=NR9)R15、−S(O)nNR14R15、−C1−C20アルキル、−C1−C20アルコキシ、−(C0−C4アルキレン)−(C3−C12シクロアルキル)、−(C0−C4アルキレン)−((C4−C12)シクロアルケニル)、−(C0−C4アルキレン)−((C5−C20)ビ−またはトリシクロアルキル)、−(C0−C4アルキレン)−((C7−C20)ビ−またはトリシクロアルケニル)、−(C0−C4アルキレン)−((3〜12員)ヘテロシクロアルキル)、−(C0−C4アルキレン)−((7〜20員)ヘテロビ−またはヘテロトリシクロアルキル)、−(C0−C4アルキレン)−((C6−C14アリール)、および−(C0−C4アルキレン)−((5〜15員)ヘテロアリール)から選択される。任意選択でR7は、R1a、−(CH2)1−10NR9R10、−C3−C12シクロアルキル、−((4〜12員)ヘテロシクロアルキル)、−(C6−C14)アリール、−((5〜15員)ヘテロアリール)、−((4〜12員)ヘテロシクロアルコキシ)、−(C6−C12)アリールオキシ、および−((5〜12員)ヘテロアリールオキシから独立に選択される1〜3個の置換基で置換され、R7の上記シクロアルキル、シクロアルケニル、ビ−またはヘテロトリシクロアルキル、ビ−またはトリシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ任意選択でかつ独立に1〜6個のFで置換され、R7の上記アルキル、アルコキシ、およびアルキレンはそれぞれ任意選択で1〜5個の二重または三重結合を含有し、またR7の上記アルキル、アルコキシ、およびアルキレンの各水素原子は独立に任意選択でフッ素で置換される。
【００２０】
あるいはR6と、R7またはR7およびその最も近くの窒素原子とは、全体として任意選択で、式Iのピラゾール環に接合した−(C6−C10)アリール環、−(C6−C8)シクロアルキルまたはシクロアルケニル環、5〜8員ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル環、−(C10−C14)員ビシクロアルキルまたはビシクロアルケニル環、もしくは10〜14員ビシクロヘテロアルキルまたはビシクロヘテロアルケニル環を形成してもよく、上記ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニル環の1〜3員と上記ビシクロヘテロアルキルおよびビシクロヘテロアルケニル環の1〜5員は独立にN、O、およびSから選択され、また上記アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、ビシクロヘテロアルキル、およびビシクロヘテロアルケニル環は任意選択で1〜3個のR1b基で置換される。
【００２１】
R8は、−Hと、−C1−C4アルキルと、−Clと、−Fと、−Brと、−Iと、−CNと、−CF3と、−C(=O)R11と、−C(=O)R12と、ピラゾール環が常に芳香族であり、かつR8がいずれかの環の窒素に結合しているという条件で−C6−C10アリールとから選択される。
【００２２】
R9およびR10はそれぞれ独立に、−Hと、−OHと、独立に任意選択で1〜3個の二重または三重結合を含有し、かつ各水素が独立に任意選択でフッ素で置換される−C1−C6アルキルと、独立に任意選択で1〜3個の二重または三重結合を含有し、かつ各水素が独立に任意選択でフッ素で置換される−C1−C6アルコキシと、−C(=O)R11と、−S(O)nR11と、−C(=O)OR12と、−S(O)nNR11R12と、−(C0−C4アルキレン)−(C3−C8シクロアルキル) と、−(C0−C4アルキレン)−(C4−C8シクロアルケニル) と、−(C0−C4アルキレン)−((C5−C11)ビ−またはトリシクロアルキル) と、−(C0−C4アルキレン)−((C7−C11)ビ−またはトリシクロアルケニル) と、−(C0−C4アルキレン)−(C6−C14アリール) と、−(C0−C4アルキレン)−(3〜8員ヘテロシクロアルキル) と、−(C0−C4アルキレン)−(5〜14員ヘテロアリール) とから選択され、上記シクロアルキル、シクロアルケニル、ビ−またはトリシクロアルキル、ビ−またはトリシクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールは、それぞれ任意選択で独立に、−Clと、−Fと、−Brと、−Iと、−CNと、−NO2と、−NR14R15と、−C(=O)NR14R15と、−C(=O)R11と、−C(=O)OR12と、−S(O)nR11と、−S(O)nNR14R15と、−OHと、独立に任意選択で1〜3個の二重または三重結合を含有する−C1−C6アルキルと、独立に任意選択で1〜3個の二重または三重結合を含有する−C1−C6アルコキシと、−C1−C6ヒドロキシアルキルと、−(C6−C14)アリールオキシと、(5〜14員)ヘテロアリールオキシと、−(C0−C4)−((C6−C14)アリール)と、−(C0−C4)−(5〜14員ヘテロアリール) と、独立に任意選択で1〜3個の二重または三重結合を含有し、かつ独立にF、Cl、Br、およびIから選択される1〜6個の原子で独立に置換される−C1−C6アルキルとから独立に選択される1〜3個の置換基で置換される。
【００２３】
あるいはNR9R10は、独立に任意選択で4〜7個の環員のヘテロシクロアルキル部分を形成することができ、上記ヘテロシクロアルキル部分は独立に任意選択でN、O、およびSから独立に選択される1または2個の更なるヘテロ原子を含み、かつ独立に任意選択で1〜3個の二重結合を含有する。また上記ヘテロシクロアルキル部分は独立に任意選択で、−Clと、−Fと、−Brと、−Iと、−CNと、−NO2と、−NR14R15と、−C(=O)NR14R15と、−C(=O)R11と、−C(=O)OR12と、−S(O)nR11と、−S(O)nNR14R15と、−OHと、独立に任意選択で1〜3個の二重または三重結合を含有する−C1−C6アルキルと、独立に任意選択で1〜3個の二重または三重結合を含有する−C1−C6アルコキシと、独立に任意選択で1〜3個の二重または三重結合を含有する−C1−C6ヒドロキシアルキルと、−(C6−C14)アリールオキシと、−(5〜14員)ヘテロアリールオキシと、−(C0−C4)−((C6−C14)アリール)と、−(C0−C4)−(5〜14員ヘテロアリール) と、独立に任意選択で1〜3個の二重または三重結合を含有し、かつ独立にF、Cl、Br、およびIから独立に選択される1〜6個の原子で独立に置換される−C1−C6アルキルとから独立に選択される1〜3個の置換基で置換される。
【００２４】
R11およびR12は、それぞれ独立に−H、−C1−C6アルキル、−(C0−C4アルキレン)−(C3−C8シクロアルキル)、−(C0−C4アルキレン)−(C4−C8シクロアルケニル)、−(C0−C4アルキレン)−((C5−C11)ビ−またはトリシクロアルキル)、−(C0−C4アルキレン)−((C7−C11)ビ−またはトリシクロアルケニル)、−(C0−C4アルキレン)−(C6−C10アリール)、−(C0−C4アルキレン)−(3〜8員ヘテロシクロアルキル)、および−(C0−C4アルキレン)−(5〜14員ヘテロアリール)から選択され、またR11およびR12は独立に任意選択で1〜3個のR1bで置換される。
【００２５】
R13は、−Hと、任意選択で1〜3個の二重または三重結合を含有し、かつ各水素が独立に任意選択でフッ素で置換される−C1−C6アルキルと、−(C0−C4アルキレン)−(C3−C12シクロアルキル) と、−(C0−C4アルキレン)−(C4−C12シクロアルケニル) と、−(C0−C4アルキレン)−((C5−C20)ビ−またはトリシクロアルキル) と、−(C0−C4アルキレン)−((C7−C20)ビ−またはトリシクロアルケニル) と、−(C0−C4アルキレン)−(C6−C14アリール) と、−(C0−C4アルキレン)−((3〜12員)ヘテロシクロアルキル) と、−(C0−C4アルキレン)−((7〜20員)ヘテロビ−またはヘテロトリシクロアルキル) と、−(C0−C4アルキレン)−((5〜14員)ヘテロアリール) とから選択され、またR13は任意選択で1〜3個の置換基R1bで置換される。
【００２６】
R14およびR15は、それぞれ独立に、−Hと、独立に任意選択で1〜5個の二重または三重結合を含有し、かつ各水素が独立に任意選択でフッ素で置換される−C1−C20アルキルと、−C(=O)R11と、−S(O)nR11と、−C(=O)OR12と、−S(O)nNR11R12と、−(C0−C4アルキレン)−(C3−C12シクロアルキル) と、−(C0−C4アルキレン)−(C4−C12シクロアルケニル) と、−(C0−C4アルキレン)−((C5−C20)ビ−またはトリシクロアルキル) と、−(C0−C4アルキレン)−((C7−C20)ビ−またはトリシクロアルケニル) と、−(C0−C4アルキレン)−(C6−C14アリール) と、−(C0−C4アルキレン)−(3〜8員ヘテロシクロアルキル) と、−(C0−C4アルキレン)−(5〜14員ヘテロアリール) とから選択され、上記シクロアルキル、シクロアルケニル、ビ−またはトリシクロアルキル、ビ−またはトリシクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールは、それぞれ独立に任意選択で、1〜3個の二重または三重結合を含有し、かつ各水素が独立に任意選択でフッ素で置換される−C1−C6アルキルと、−Clと、−Fと、−Brと、−Iと、−CNと、−NO2と、−NH2と、−OHと、C(=O)Hと、−S(O)nHと、−C(=O)OHと、−C(=O)NH2と、−S(O)nNH2と、1〜3個の二重または三重結合を含有し、かつ各水素が独立に任意選択でフッ素で置換される−C1−C6アルコキシと、1〜3個の二重または三重結合を含有し、かつ各水素が独立に任意選択でフッ素で置換される−C1−C6ヒドロキシアルキルと、−(5〜14員)ヘテロアリールオキシと、−(C6−C14)アリールオキシと、−(C0−C4アルキレン)−(C6−C14アリール) と、−(C0−C4アルキレン)−((5〜14員)ヘテロアリール) と、独立にF、Cl、Br、およびIから選択される1〜6個の原子で独立に置換され、かつ独立に任意選択で1〜3個の二重または三重結合を含有する−C1−C6アルキルとから独立に選択される1〜3個の置換基で置換される。
【００２７】
あるいはNR14R15は、独立に任意選択で4〜7個の環員のヘテロシクロアルキル部分を形成することができ、上記ヘテロシクロアルキル部分は独立に任意選択で、N、O、およびSから独立に選択される1または2個の更なるヘテロ原子を含み、かつ独立に任意選択で1〜3個の二重結合を含有する。また上記ヘテロシクロアルキル部分は、独立に任意選択で1〜3個の二重または三重結合を含有し、かつ各水素が独立に任意選択でフッ素で置換される−C1−C6アルキルと、−Clと、−Fと、−Brと、−Iと、−CNと、−NO2と、−NH2と、−OHと、C(=O)Hと、−S(O)nHと、−C(=O)OHと、−C(=O)NH2と、−S(O)nNH2と、1〜3個の二重または三重結合を含有し、かつ各水素が独立に任意選択でフッ素で置換される−C1−C6アルコキシと、1〜3個の二重または三重結合を含有し、かつ各水素が独立に任意選択でフッ素で置換される−C1−C6ヒドロキシアルキルと、−(5〜14員)ヘテロアリールオキシと、−(C6−C14)アリールオキシと、−(C0−C4アルキレン)−(C6−C14アリール)と、−(C0−C4アルキレン)−((5〜14員)ヘテロアリール) と、独立に任意選択で1〜3個の二重または三重結合を含有し、かつ独立にF、Cl、Br、およびIから選択される1〜6個の原子で独立に置換される−C1−C6アルキルとから独立に選択される1〜3個の置換基で置換される。
【００２８】
nは、それぞれの場合に0、1、2、および3から独立に選択される整数である。
【００２９】
式Iの化合物は、Aβペプチドの生成を阻害する。したがって式Iの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、ヒトを含めた哺乳類の神経変性障害、例えばADの治療に有用である。
【００３０】
一実施形態において本発明は、Aが−C(=O)Zまたは−C(=O)C(=O)−である式Iの化合物を提供する。Aが−C(=O)Zの場合、Zは好ましくは−CH2−または−CH(OH)−である。
【００３１】
別の実施形態において本発明は、R3が−C1−C4アルキルであり、その各水素が独立に任意選択でフッ素で置換される式Iの化合物を提供する。別の実施形態ではR3がアリルである。別の実施形態ではR3はメチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、または−CH2CH2SCH3である。
【００３２】
別の実施形態において本発明は、R6が水素、メチル、エチル、−F、−Cl、−Br、および−CF3から選択される式Iの化合物を提供する。
【００３３】
別の実施形態において本発明は、R1が−C2−C12アルキル、−C3−C8シクロアルキル、−(C5−C8)シクロアルケニル、−(C5−C11)ビ−またはトリシクロアルキル、−(C7−C11)ビ−またはトリシクロアルケニル、−(3〜8員)ヘテロシクロアルキル、−(C6−C10)アリール、−(5〜10員)ヘテロアリール、またはR1aで置換したC1−C4アルキルである式Iの化合物を提供する。このR1aは−(C6−C10)アリールまたは−(5〜10員)ヘテロアリールである。
【００３４】
別の実施形態において本発明は、R1が−C2−C10アルキル、−C3−C10シクロアルキル、または−(C7−C11)ビシクロアルキルであり、上記アルキルが任意選択で1〜5個の二重結合を含有し、かつ上記アルキルの各水素原子が任意選択でフッ素で置換されてもよい式Iの化合物を提供する。
【００３５】
R1が−C2−C10アルキルである場合、一実施形態ではR1は直鎖である。別の実施形態ではR1が−C2−C10アルキルである場合、R1は分枝−C3−C10アルキルである。
【００３６】
別の実施形態においてR1は第三炭素を含む−C3−C10アルキル、例えばi−プロピルまたは2−メチルプロピルである。別の実施形態ではR1は第四炭素を含む−C4−C10アルキル、例えばt−ブチルである。
【００３７】
更なる実施形態においてR1は、フェニル、チエニル、およびピリジルから選択され、任意選択かつ独立に1または2個の置換基R1bで置換される。R1が任意選択で1または2個の置換基R1bで置換されるフェニル、チエニル、またはピリジルである場合、各R1bは好ましくは独立に−C1−C4アルキル（別の実施形態では独立に任意選択で1または2個の二重または三重結合を含有する）、−CF3、−C1−C4アルコキシ（別の実施形態では独立に任意選択で1または2個の二重または三重結合を含有する）、−F、−Cl、−Br、フェニル、およびフェノキシから選択される。
【００３８】
更なる実施形態においてR1は、フェニルまたはピリジルであり、任意選択で、−F、−Cl、および−CF3から独立に選択される1または2個の置換基R1bで置換される。
【００３９】
別の実施形態においてR1は−C3−C7シクロアルキル、例えば[2. 2. 1]−ヘプタニルである。
【００４０】
前述の実施形態のそれぞれにおいて、Aは好ましくは−C(=O)Zまたは−C(=O)C(=O)−であり、Zは好ましくは−CH2−または−CH(OH)−である。さらにR3は、好ましくはC1−C4アルキル、例えばメチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチルであるか、あるいはR3はアリルまたは−CH2CH2SCH3であり、またR6は好ましくは水素、メチル、エチル、−F、−Cl、−Br、および−CF3である。
【００４１】
更なる実施形態において、Aは−C(=O)Zまたは−C(=O)C(=O)−であり、Zは−CH2−または−CH(OH)−であり、R3は各水素原子が独立に任意選択でフッ素で置換される−C1−C4アルキルであるか、あるいはR3はアリルまたは−CH2CH2SCH3であり、R6は水素、メチル、エチル、−F、−Cl、−Br、および−CF3から選択され、R1は−C2−C12アルキル、−C3−C8シクロアルキル、−(C5−C8)シクロアルケニル、−(C5−C11)ビ−またはトリシクロアルキル、−(C7−C11)ビ−またはトリシクロアルケニル、−((3〜8員)ヘテロシクロアルキル)、−(C6−C10)アリール、−(5〜10員)ヘテロアリール、またはR1a（R1aは−(C6−C10)アリールまたは−(5〜10員)ヘテロアリール）で置換したC1−C4アルキルである。
【００４２】
別の実施形態において本発明は、Aが−C(=O)Zまたは−C(=O)C(=O)−であり、Zが−CH2−または−CH(OH)−であり、R3は各水素原子が独立に任意選択でフッ素で置換される−C1−C4アルキルであるか、あるいはR3がアリルまたは−CH2CH2SCH3であり、R6が水素、メチル、エチル、−F、−Cl、−Br、および−CF3から選択され、R1はそのアルキルが任意選択で1〜5個の二重結合を含有し、かつそのアルキルの各水素原子が任意選択でフッ素で置換される−C2−C10アルキル、−C3−C10シクロアルキル、または−(C7−C11)ビシクロアルキルである式Iの化合物を提供する。
【００４３】
別の実施形態において本発明は、Aが−C(=O)Zまたは−C(=O)C(=O)−であり、Zが−CH2−または−CH(OH)−であり、R3は各水素原子が独立に任意選択でフッ素で置換される−C1−C4アルキルであるか、あるいはR3がアリルまたは−CH2CH2SCH3であり、R6が水素、メチル、エチル、−F、−Cl、−Br、および−CF3から選択され、またR1が直鎖C2−C10アルキルまたは分枝C3−C10アルキルである式Iの化合物を提供する。
【００４４】
別の実施形態において、Aは−C(=O)Zまたは−C(=O)C(=O)−であり、Zは−CH2−または−CH(OH)−であり、R3は各水素原子が独立に任意選択でフッ素で置換される−C1−C4アルキルであるか、あるいはR3はアリルまたは−CH2CH2SCH3であり、R6は水素、メチル、エチル、−F、−Cl、−Br、および−CF3から選択され、またR1は第三炭素を含む−C3−C10アルキル、例えばi−プロピルまたは2−メチルプロピルであるか、あるいはR1は第四炭素を含むC4−C10アルキル、例えばt−ブチルである。
【００４５】
更なる実施形態において、Aは−C(=O)Zまたは−C(=O)C(=O)−であり、Zは−CH2−または−CH(OH)−であり、R3は各水素原子が独立に任意選択でフッ素で置換される−C1−C4アルキルであるか、あるいはR3はアリルまたは−CH2CH2SCH3であり、R6は水素、メチル、エチル、−F、−Cl、−Br、および−CF3から選択され、またR1は1または2個の置換基R1bで置換されるフェニル、チエニル、およびピリジルから任意選択で独立に選択され、好ましくはR1bは独立に−C1−C4アルキル、−CF3、−C1−C4アルコキシ、−F、−Cl、−Br、フェニル、およびフェノキシから選択される。
【００４６】
更なる実施形態において、Aは−C(=O)Zまたは−C(=O)C(=O)−であり、Zは−CH2−または−CH(OH)−であり、R3は各水素原子が独立に任意選択でフッ素で置換される−C1−C4アルキルであるか、あるいはR3はアリルまたは−CH2CH2SCH3であり、R6は水素、メチル、エチル、−F、−Cl、−Br、および−CF3から選択され、R1はフェニルまたはピリジルであり、また任意選択で、−F、−Cl、および−CF3から独立に選択される1または2個の置換基R1bで置換される。
【００４７】
別の実施形態において、Aは−C(=O)Zまたは−C(=O)C(=O)−であり、Zは−CH2−または−CH(OH)−であり、R3は各水素原子が独立に任意選択でフッ素で置換される−C1−C4アルキルであるか、あるいはR3はアリルまたは−CH2CH2SCH3であり、R6は水素、メチル、エチル、−F、−Cl、−Br、および−CF3から選択され、またR1は−C3−C7シクロアルキル、例えば[2. 2. 1]−ヘプタニルである。
【００４８】
別の実施形態において本発明は、R7が−Hと、任意選択で1〜5個の二重結合を含有し、かつ各水素原子が独立に任意選択でフッ素で置換されるC1−C12アルキルと、任意選択で1〜5個の二重結合を含有し、かつ各水素原子が独立に任意選択でフッ素で置換されるC1−C20アルコキシと、−Fと、−Clと、−Brと、−Iと、−CNと、−NO2と、任意選択で1〜6個のフッ素で置換される−C3−C12シクロアルキルと、任意選択で1〜6個のフッ素で置換される((3〜12員)ヘテロシクロアルキル)と、(C6−C14)アリールと、((5〜15員)ヘテロアリール)と、−CHOと、−C(=O)(C1−C15アルキル)と、−C(=O)((5〜12員)ヘテロシクロアルキル)と、−C(=O)(C6−C14アリール)と、−C(=O)((5〜15員)ヘテロアリール)と、−C(=O)(C5−C12シクロアルキル)と、−C(=O)O(C1−C8アルキル)と、−C(=O)N(C1−C10アルキル)(C1−C10アルキル)と、−C(=O)N(C1−C10アルキル)(C6−C10アリール)と、−C(=O)NH (C6−C10アリール)と、−C(=O)N(C1−C10アルキル)((5〜10員)ヘテロアリール)と、−C(=O) NH((5〜10員)ヘテロアリール)と、−C(=O)N(C1−C10アルキル)((5〜10員)ヘテロシクロアルキル)と、−C(=O)NH ((5〜10員)ヘテロシクロアルキル)と、−C(=O)N(C1−C10アルキル)(C5−C10シクロアルキル)と、−C(=O)NH(C5−C10シクロアルキル)と、−S(O)n(C1−C15アルキル)と、−S(O)n(C5−C12シクロアルキル)と、−S(O)n(C6−C15アリール)と、−S(O)n((5〜10員)ヘテロアリール)とから選択され、上記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールがそれぞれ任意選択で、−Fと、−Clと、−Brと、−Iと、−OHと、独立に任意選択で1〜3個の二重または三重結合を含有するアルコキシと、−NR9R10と、−(CH2)1-10NR9R10と、−C(=O)R11と、−S(O)nR11と、−C(=O)OR11と、−C(=O)NR9R10と、−S(O)nNR9R10と、−(C3−C12)シクロアルキルと、−((4〜12員)ヘテロシクロアルキル)と、−(C6−C15)アリールと、−((5〜15員)ヘテロアリール)と、−((4〜12員)ヘテロシクロアルコキシ)と、−(C6−C12)アリールオキシと、−((6〜12員)ヘテロアリールオキシ)とから選択される式Iの化合物を提供する。
【００４９】
別の実施形態においてR7は、任意選択で1〜5個の二重結合を含有し、かつ各水素が独立に任意選択でフッ素で置換される−(C1−C12)アルキルと、任意選択で1〜6個のフッ素で置換される−(C3−C12)シクロアルキルと、任意選択で1〜6個のフッ素で置換される−((3〜12員)ヘテロシクロアルキル)とから選択され、上記アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルはそれぞれ任意選択で、−OHと、独立に任意選択で1〜3個の二重または三重結合を含有する−C1−C6アルコキシと、−NR9R10と、−(CH2)1-6NR9R10と、−C(=O)R11と、−C(=O)OR11と、−C(=O)NR9R10と、−S(O)nNR9R10と、−(C6−C14)アリールと、−((5〜15員)ヘテロアリール)と、−((4〜12員)ヘテロシクロアルコキシ)と、−(C6−C12)アリールオキシ)と、−((6〜12員)ヘテロアリールオキシ)とから選択される。
【００５０】
別の実施形態において本発明は、R7が任意選択で、1〜5個の二重結合を含有する−C1−C12アルキル、−(C3−C12)シクロアルキル、および−((3〜12員)ヘテロシクロアルキル)から選択され、上記アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルがそれぞれ任意選択で、−OH、独立に任意選択で1〜3個の二重または三重結合を含有する−C1−C6アルコキシ、−NR9R10、および−(CH2)1-6NR9R10から独立に選択される1〜3個の置換基で置換される式Iの化合物を提供する。
【００５１】
別の実施形態においてR7は、任意選択で1〜5個の二重結合を含有する−C1−C12アルキル、−(C3−C12)シクロアルキル、および−(3〜12員)ヘテロシクロアルキルから選択され、上記アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルがそれぞれ任意選択で、−OHと、独立に任意選択で1〜3個の二重または三重結合を含有する−C1−C6アルコキシとから独立に選択される1〜3個の置換基で置換される。
【００５２】
別の実施形態においてR7は、任意選択で1〜5個の二重結合を含有する−C1−C12アルキルと、−(C3−C15)シクロアルキルとから選択され、上記アルキルおよびシクロアルキルがそれぞれ任意選択で独立に1〜3個の置換基−NR9R10で置換される。
【００５３】
別の実施形態においてR7は−((3〜12員)ヘテロシクロアルキル)であり、上記ヘテロシクロアルキルが任意選択で、−OH、独立に任意選択で1〜3個の二重または三重結合を含有する−C1−C6アルキル、独立に任意選択で1〜3個の二重または三重結合を含有する−C1−C6アルコキシ、−(C6−C10)アリール、および−(5〜15員)ヘテロアリールから独立に選択される1〜3個の置換基で置換される。
【００５４】
本明細書中で使用する用語「ハロゲン」、「ハロ」などには、別段の指定がない限りF、Cl、Br、およびIが含まれる。
【００５５】
本明細書中で使用する用語「アルキル」には、別段の指定がない限り直線状または分枝部分を有する飽和一価炭化水素基が含まれる。アルキル基の例にはメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、およびt−ブチルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００５６】
本明細書中で使用する用語「アルケニル」には、別段の指定がない限り少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を有するアルキル部分（アルキルは上記で定義される）が含まれる。アルケニルの例にはエテニルおよびプロペニルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００５７】
本明細書中で使用する用語「アルキニル」には、別段の指定がない限り少なくとも1個の炭素−炭素三重結合を有するアルキル部分（アルキルは上記で定義される）が含まれる。アルキニル基の例にはエチニルおよび2−プロピニルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００５８】
本明細書中で使用する用語「シクロアルキル」には、別段の指定がない限り非芳香族飽和環状アルキル部分（アルキルは上記で定義される）が含まれる。シクロアルキルの例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが挙げられるがこれらに限定されない。「ビシクロアルキル」および「トリシクロアルキル」基は、少なくとも1個の炭素原子を共有するそれぞれ2および3個の環からなる非芳香族飽和炭素環式基である。本発明の目的では、また別段の指定がない限りビシクロアルキル基にはスピロ基および縮合環基が含まれる。ビシクロアルキル基の例には、ビシクロ−[3. 1. 0]−ヘキシル、ビシクロ−[2. 2. 1]−ヘプト−1−イル、ノルボルニル、スピロ[4. 5]デシル、スピロ[4. 4]ノニル、スピロ[4. 3]オクチル、およびスピロ[4. 2]ヘプチルが挙げられるがこれらに限定されない。トリシクロアルキル基の例はアダマンタニルである。他のシクロアルキル、ビシクロアルキル、およびトリシクロアルキル基が当業界で知られており、このような基は本明細書中の定義「シクロアルキル」、「ビシクロアルキル」、および「トリシクロアルキル」に包含される。「シクロアルケニル」、「ビシクロアルケニル」、および「トリシクロアルケニル」は、炭素環構成員同士を結びつける1または複数個の炭素−炭素二重結合（「環内」二重結合）および／または炭素環構成員と隣接する非環状炭素を結びつける1または複数個の炭素−炭素二重結合（「環外」二重結合）を含むことを除いて、上記で定義される非芳香族炭素環式シクロアルキル、ビシクロアルキル、およびトリシクロアルキル部分を意味する。シクロアルケニル基の例にはこれらに限定されないがシクロペンテニル、シクロブテニル、およびシクロヘキセニルが挙げられ、またビシクロアルケニル基の非限定的な例はノルボルネニルである。シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、およびビシクロアルケニル基にはまた、1または複数個のオキソ部分で置換される基が含まれる。オキソ部分を有するこのような基の例は、オキソシクロペンチル、オキソシクロブチル、オキソシクロペンテニル、およびノルカンファリルである。他のシクロアルケニル、ビシクロアルケニル、およびトリシクロアルケニル基が当業界で知られており、このような基は本明細書中の定義「シクロアルケニル」、「ビシクロアルケニル」、および「トリシクロアルケニル」中に包含される。
本明細書中で使用する用語「アリール」には、別段の指定がない限り1個の水素の除去により芳香族炭化水素から誘導されるフェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、およびフルオレニルなどの有機基が含まれる。「アリール」は、少なくとも1個の環が芳香族である縮合環基を包含する。
【００５９】
本明細書中で使用する用語「ヘテロ環式」、「ヘテロシクロアルキル」などは、それぞれO、S、およびNから選択される1または複数個のヘテロ原子、好ましくは1〜4個のヘテロ原子を含有する非芳香族環式基を意味する。「ヘテロビシクロアルキル」基は、それらの環が1または2個の原子を共有し、かつそれら環の少なくとも1個がヘテロ原子（O、S、またはN）を含有する非芳香族二環式環状基である。本発明の目的では、また別段の指定がない限りヘテロビシクロアルキル基には、スピロ基および縮合環基が含まれる。一実施形態においてこのヘテロビシクロアルキル中の各環は、4個のヘテロ原子（すなわち、少なくとも1個の環が少なくとも1個のヘテロ原子を含有するという条件で0〜4個のヘテロ原子）まで含有する。本発明のヘテロ環式基にはまた、1または複数個のオキソ部分で置換した環系を含めることができる。非芳香族ヘテロ環式基の例は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、ピペラジニル、1, 2, 3, 6−テトラヒドロピリジニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピロリニル、インドリニル、2H−ピラニル、4H−ピラニル、ジオキサニル、1, 3−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3−アザビシクロ[3. 1. 0]ヘキサニル、3−アザビシクロ[4. 1. 0]ヘプタニル、キノリジニル、キヌクリジニル、1, 4−ジオキサスピロ[4. 5]デシル、1, 4−ジオキサスピロ[4. 4]ノニル、1, 4−ジオキサスピロ[4. 3]オクチル、および1, 4−ジオキサスピロ[4. 2]ヘプチルである。
【００６０】
本明細書中で使用する用語「ヘテロアリール」は、1または複数個のヘテロ原子（O、S、またはN）、好ましくは1〜4個のヘテロ原子を含有する芳香族基を意味する。その基の少なくとも1個の環が芳香族である1または複数個のヘテロ原子を含有する多環式基は、「ヘテロアリール」基である。本発明のヘテロアリール基にはまた、1または複数個のオキソ部分で置換した環系を含めることができる。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、1, 2, 3, 4−テトラヒドロギノリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、トリアジニル、1, 2, 4−トリアジニル、1, 3, 5−トリアジニル、イソインドリル、1−オキソイソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノオキサリニル、ナフチリジニル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフリル、フロピリジニル、ピロロピリミジニル、およびアザインドリルである。
【００６１】
さきに列挙した化合物から誘導される前述の基は、そのようなことが可能ならばC結合型であってもN結合型であってもよい。例えばピロールから誘導される基は、ピロール−1−イル（N結合型）またはピロール−3−イル（C結合型）であることができる。この基を指す用語はまた、すべての考えられる互変異性体を包含する。
【００６２】
式Iの化合物は光心を有することができ、したがって様々な鏡像配置、ジアステレオ配置、およびメソ立体配置で存在することができる。本発明には、このような式Iの化合物のすべての鏡像異性体、ジアステレオマー、および他の立体異性体、ならびにそれらのラセミおよびその他の混合物が含まれる。本発明にはまた、式Iのすべての互変異性体が含まれる。本発明の式Iの化合物はR3およびR4が結合している光心を含有する場合には、「S」鏡像異性体が好ましい。
【００６３】
本発明にはまた同位元素で標識した式Iの化合物が含まれ、これらは1または複数個の原子が自然界で最も豊富なその原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されること以外は式Iで列挙したものと同一である。本発明の化合物中に組み込むことができる同位元素の例には、3H、11C、14C、18F、123I、および125Iなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体が挙げられる。本発明の式Iの化合物と、上記同位元素および／または他の原子の他の同位元素を含有する上記化合物の薬学的に許容できる塩、錯体、および誘導体とが本発明の範囲内にある。同位元素で標識した式Iの化合物、例えば3Hや14Cなどの放射性同位元素が取り込まれるものは、薬剤および／または基質組織分布検定に有用である。トリチウム化すなわち3H同位元素および炭素14すなわち14C同位元素は、それらの調製の容易さおよび検出能の故に特に好ましい。さらに、重水素すなわち2Hなどのより重い同位元素による置換は、より大きな代謝安定性、例えば生体内の半減期の増加または投与必要量の低減の結果としての幾つかの治療上の利点を提供することができ、したがって一部の状況下では好ましいことがある。同位元素で標識した本発明の式Iの化合物は、一般にこの化合物の調製時に非同位元素標識試薬を、容易に入手できる同位元素標識試薬に代えることにより調製することができる。
【００６４】
式Iの化合物の塩は、式Iの化合物上に存在する任意の酸性または塩基性の基により塩を形成させることによって得ることができる。式Iの化合物の薬学的に許容できる塩の例は、塩酸、p−トルエンスルホン酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、サリチル酸、シュウ酸、臭化水素酸、リン酸、メタンスルホン酸、酒石酸、マレイン酸、ジ−p−トルオイル酒石酸、酢酸、硫酸、ヨウ化水素酸、マンデル酸、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、およびリチウムの塩である。
【００６５】
本発明の好ましい実施形態には式Iの下記化合物、それらのすべての薬学的に許容できる塩、それらの錯体、および投与時に薬学的に活性な化合物に転換するそれらの誘導体が含まれる。すなわち
2−(2−ベンゾ[b]チオフェン−4−イル−アセチルアミノ)−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−プロピオンアミド、
N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−(2−チオフェン−2−イル−アセチルアミノ)−プロピオンアミド、
2−[2−(4−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−アセチルアミノ]−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−プロピオンアミド、
2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−アセチルアミノ]−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−プロピオンアミド、
N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−(2−m−トリル−アセチルアミノ)−プロピオンアミド、
【００６６】
2−[2−(2, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−プロピオンアミド、
2−[2−ヒドロキシ−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アセチルアミノ]−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−プロピオンアミド、
2−(2−フルオロ−2−フェニル−アセチルアミノ)−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−プロピオンアミド、
N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アセチルアミノ]−プロピオンアミド、
2−[2−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−アセチルアミノ]−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−プロピオンアミド、
2−[2−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセチルアミノ]−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−プロピオンアミド、
N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−[2−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−プロピオンアミド、
2−[2−(3−フェノキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−プロピオンアミド、
N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−[2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−プロピオンアミド、
【００６７】
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−アセチルアミノ]−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−プロピオンアミド、
酢酸(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−[1−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イルカルバモイル)エチルカルバモイル]−メチルエステル、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−アセチルアミノ]−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−プロピオンアミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−アセチルアミノ]−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−プロピオンアミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−アセチルアミノ]−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−ブチルアミド、
【００６８】
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−アセチルアミノ]−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−ブチルアミド、
N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−(2−ピリジン−3−イル−アセチルアミノ) −ブチルアミド、
N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−2−イル)−2−(2−ピリジン−2−イル−アセチルアミノ) −ブチルアミド、
2−[2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−アセチルアミノ]−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−ブチルアミド、
2−(3−シクロペンチル−プロピオニルアミノ)−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−ブチルアミド、
2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸[1−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イルカルバモイル)−プロピル]−アミド、
N−[1−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イルカルバモイル)−プロピル]−スクシンアミド酸メチルエステル、
【００６９】
3, 3−ジメチル−N−[1−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イルカルバモイル)−プロピル]−ブチルアミド、
ドデカン酸[1−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イルカルバモイル)−プロピル]−アミド、
2−フェニルアセチルアミノ−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−ブチルアミド、
ヘキサン酸[1−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イルカルバモイル)−プロピル]−アミド、
ヘプタン酸[1−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イルカルバモイル)−プロピル]−アミド、
2−(3−クロロ−プロピオニルアミノ)−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−ブチルアミド、
【００７０】
2−(3−フェニル−プロピオニルアミノ)−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−ブチルアミド、
3−メチル−N−[1−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イルカルバモイル)−プロピル]−ブチルアミド、
デカン酸[1−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イルカルバモイル)−プロピル]−アミド、
2−ブチルアミノ−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−ブチルアミド、
5−クロロ−ペンタン酸[1−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イルカルバモイル)−プロピル]−アミド、
2−[2−(3−フェノキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−ブチルアミド、
3−{[1−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イルカルバモイル)−プロピルカルバモイル]−メチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、  
N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチルアミド、
【００７１】
2−[2−(3−ヨード−フェニル)−アセチルアミノ]−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−ブチルアミド、
2−[2−(3−クロロ−フェニル)−アセチルアミノ]−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−ブチルアミド、
4−メチルスルファニル−2−[2−(3−フェノキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−ブチルアミド、
2−ヒドロキシ−4−メチル−ペンタン酸[3−メチルスルファニル−1−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イルカルバモイル)−プロピル]−アミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−アセチルアミノ]−4−メチルスルファニル−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−ブチルアミド、
【００７２】
2−アセチルアミノ−4−メチルスルファニル−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−ブチルアミド、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル、
5−[2−(2−ヒドロキシ−4−メチル−ペンタノイルアミノ)−ブチリルアミノ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−N−(5−ヒドロキシメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−ブチルアミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−N−(5−ヒドラジノカルボニル−2H−ピラゾール−3−イル)−ブチルアミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−N−[5−(5−フェニル−4H−[1, 2, 4]トリアゾール−3−イル)−2H−ピラゾール−3−イル]−ブチルアミド、
【００７３】
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−N−(4−オキソ−4, 5−ジヒドロ−ピラゾロ[1, 5−d][1, 2, 4]トリアジン−2−イル)−ブチルアミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−N−(4−メトキシ−7−フェニル−ピラゾロ[1, 5−d][1, 2, 4]トリアジン−2−イル)−ブチルアミド、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸アミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−N−(4−オキソ−7−フェニルスルファニルメチル−4, 5−ジヒドロ−ピラゾロ[1, 5−d][1, 2, 4]トリアジン−2−イル)−ブチルアミド、
【００７４】
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルアミド、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(1−エチル−プロピル)−アミド、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ブチル−エチル−アミド、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−N−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−ブチルアミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−N−[5−(ピロリジン−1−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−ブチルアミド、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸sec−ブチル−アミド、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
【００７５】
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸シクロヘキシル−エチル−アミド、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ジアリルアミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−N−[5−(フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−プロピオンアミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−3−メチル−ペンタン酸(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
【００７６】
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−3−メチル−ペンタン酸(5−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
2−フェニルアセチルアミノ−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−プロピオンアミド、
2−[2−(3−フルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−プロピオンアミド、
2−[2−(3, 5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−アセチルアミノ]−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−プロピオンアミド、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−プロピオニルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ブチルエステル、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−N−[5−(1H−インドール−3−イル)−2H−ピラゾール−3−イル]−プロピオンアミド、
N−[5−(4−tert−ブチル−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−プロピオンアミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−N−[5−(4−エチル−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−プロピオンアミド、
【００７７】
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−プロピオニルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル、
N−(4−ブロモ−5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−プロピオンアミド、
1−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−シクロペンタンカルボン酸(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
N−(4−クロロ−5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−プロピオンアミド、
2−[2−(3−フェノキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−プロピオンアミド、
【００７８】
[(5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−プロピオニルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−フェニル−酢酸tert−ブチルエステル、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−プロピオニルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ベンジルアミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ペント−4−エン酸(4−ブロモ−5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル) −アミド、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−プロピオニルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルエステル、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−2−フェニル−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アセトアミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−アセチルアミノ]−ペント−4−エン酸(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
3−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−アセチルアミノ]−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−スクシンアミド酸メチルエステル、
【００７９】
2−シクロヘキシル−2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アセトアミド、
2−シクロヘキシル−2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−アセチルアミノ]−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アセトアミド、
3−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−アセチルアミノ]−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−スクシンアミド酸ベンジルエステル、
2−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−アセチルアミノ)−ペント−4−エン酸(5−チオフェン−2−イル−2H−ピラゾール−3−イル) −アミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ペンタン酸(5−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
【００８０】
2−(2−ビシクロ[2, 2, 1]ヘプト−2−イル−アセチルアミノ)−ペンタン酸(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
2−(2−シクロヘキシル−アセチルアミノ)−ペンタン酸(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
2−(3−ヒドロキシ−2−フェニル−プロピオニルアミノ)−ペンタン酸(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
2−(2−アダマンタン−1−イル−アセチルアミノ)−ペンタン酸(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル) −アミド、
4−メチル−ペンタン酸[1−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イルカルバモイル)−ブチル]−アミド、
3−メチル−ペンタン酸[1−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イルカルバモイル)−ブチル]−アミド、
2−(2−シクロペンチル−アセチルアミノ)−ペンタン酸(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル) −アミド、
2−(2−シクロプロピル−アセチルアミノ)−ペンタン酸(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
【００８１】
2−(2−インダン−2−イル−アセチルアミノ)−ペンタン酸(5−チオフェン−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
2−(3−フェニル−ブチリルアミノ)−ペンタン酸(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
5−オキソ−ヘキサン酸[1−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イルカルバモイル) −ブチル]−アミド、
2−[2−(3−クロロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ペンタン酸(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
2−[2−(3−ブロモ−フェニル)−アセチルアミノ]−ペンタン酸(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
【００８２】
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−N−(5−フラン−2−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−プロピオンアミド、
N−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−プロピオンアミド、
N−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−プロピオンアミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ペンタン酸(5−フラン−2−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ペンタン酸(5−チオフェン−2−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ペンタン酸(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ペンタン酸[5−(4−クロロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−アミド、
【００８３】
N−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−3−メチル−ブチルイミド、
1−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−シクロプロパンカルボン酸(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
1−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−シクロプロパンカルボン酸(5−フラン−2−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
N−(5−ビフェニル−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−プロピオンアミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−N−[5−(3′, 4′−ジメチル−ビフェニル−4−イル)−2H−ピラゾール−3−イル]−プロピオンアミド、
【００８４】
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ペンタン酸(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
2−フェニルメタンスルホニルアミノ−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−プロピオンアミド、
2−(4−フルオロ−フェニルメタンスルホニルアミノ)−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−プロピオンアミド、
2−(2−ニトロ−フェニルメタンスルホニルアミノ)−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−プロピオンアミド、
2−フェニルメタンスルホニルアミノ−ペンタン酸(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
2−(4−フルオロ−フェニルメタンスルホニルアミノ) −ペンタン酸(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
N−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−フェニルメタンスルホニルアミノ−プロピオンアミド、
2−p−トリルメタンスルホニルアミノ−ペンタン酸(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
【００８５】
2−フェニルメタンスルホニルアミノ−ペンタン酸(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
2−(デカン−1−スルホニルアミノ)−ペンタン酸(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
2−(ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−ペンタン酸(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
2−(4−クロロ−フェニルメタンスルホニルアミノ) −ペンタン酸(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
2−ベンゼンスルホニルアミノ−4−メチルスルファニル−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−ブチルアミド、
2−(4−フルオロ−フェニルメタンスルホニルアミノ) −ペンタン酸(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
2−(4, 5−ジクロロ−チオフェン−2−スルホニルアミノ)−4−メチルスルファニル−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−ブチルアミド、および
2−(4−クロロ−フェニルメタンスルホニルアミノ) −ペンタン酸(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド。
【００８６】
本発明の式Iの他の特定の化合物は、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−N−[5−(5−メトキシ−1, 5−ジメチル−ヘキシル)−2H−ピラゾール−3−イル]−ブチルアミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−アセチルアミノ]−N−[5−(5−メトキシ−1, 5−ジメチル−ヘキシル)−2H−ピラゾール−3−イル]−ブチルアミド、
2−[2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチルアミノ]−N−[5−(5−メトキシ−1, 5−ジメチル−ヘキシル)−2H−ピラゾール−3−イル]−ブチルアミド、
【００８７】
2−ヒドロキシ−N−{1−[5−(5−メトキシ−1, 5−ジメチル−ヘキシル)−2H−ピラゾール−3−イルカルバモイル]−プロピル}−3−メチル−ブチルアミド、
2−ヒドロキシ−N−{1−[5−(5−メトキシ−1, 5−ジメチル−ヘキシル)−2H−ピラゾール−3−イルカルバモイル]−プロピル}−3, 3−ジメチル−ブチルアミド、
2−(4, 5−ジクロロ−チオフェン−2−スルホニルアミノ)−4−メチルスルファニル−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−ブチルアミド、
2−(4−クロロ−フェニルメタンスルホニルアミノ)−ペンタン酸(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、および
これらの薬学的に許容される塩、これらの錯体、および投与時に薬学的に活性な化合物に転換するそれらの誘導体が含まれる。
【００８８】
式Iの他の好ましい化合物は、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド、
3, 7−ジメチル−オクト−6−エン酸[1−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イルカルバモイル)−ブチル]−アミド、
2−[2−(1−ベンジル−ピペリジン−3−イル)−アセチルアミノ]−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−ブチルアミド、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ジブチルアミド、
3−{[1−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イルカルバモイル)−プロピルカルバモイル]−メチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、
3−{[1−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イルカルバモイル)−プロピルカルバモイル]−メチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル−メチル−アミド、
【００８９】
2−[2−(3−クロロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ペンタン酸[5−(4−クロロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−アミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−N−[5−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−ブチルアミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−N−[5−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−ブチルアミド、
2−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−アセチルアミノ)−ペンタン酸(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
2−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−アセチルアミノ)−ペンタン酸(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
【００９０】
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−N−[5−(2, 6−ジメチル−モルホリン−4−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−ブチルアミド、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−プロピル−アミド、
1−(5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−ピペリジン−3−カルボン酸エチル−エステル、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(2, 2−ジメトキシ−エチル)−メチル−アミド、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ジエチルアミド、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ジイソブチルアミド、
3, 7−ジメチル−オクト−6−エン酸[1−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イルカルバモイル)−ブチル]−アミド、
3, 7−ジメチル−オクト−6−エン酸[1−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イルカルバモイル)−ブチル]−アミド、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ジベンジルアミド、
【００９１】
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−N−[5−(2−エチル−ピペリジン−1−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−ブチルアミド、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ベンジル−エチル−アミド、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ブチル−メチル−アミド、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ジヘキシルアミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−アセチルアミノ]−ペンタン酸(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
【００９２】
2−[2−(1−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−3−イル)−アセチルアミノ]−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−ブチルアミド、
2−[2−(1−アセチル−ピペリジン−3−イル)−アセチルアミノ]−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−ブチルアミド、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ジプロピルアミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−N−[5−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2H−ピラゾール−3−イル]−ブチルアミド、
2−[2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−アセチルアミノ]−ペンタン酸[5−(4−クロロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−アミド、
2−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセチルアミノ]−ペンタン酸[5−(4−クロロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−アミド、
2−[2−(3−メトキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−ペンタン酸[5−(4−クロロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−アミド、
【００９３】
3−{1−[5−(4−クロロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イルカルバモイル]−ブチルカルバモイル}−5−メチル−2−プロピル−ヘキサン酸tert−ブチルエステル、
N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−[2−(5−フェニル−ピリジン−3−イル)−アセチルアミノ]−ブチルアミド、
E−224354：N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−(2−ピリジン−1−イル−アセチルアミノ)−ブチルアミド、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ジペンチルアミド、
2−ヒドロキシ−ヘキサン酸[1−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イルカルバモイル)−ブチル]−アミド、
【００９４】
2−[2−(2−クロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−アセチルアミノ]−ペンタン酸(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ペンタン酸(2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−N−[5−(5, 6, 7, 8−テトラヒドロ−[1, 2, 4]トリアゾロ[4, 3−a]ピリジン−3−イル)−2H−ピラゾール−3−イル]−ブチルアミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−3, 3−ジメチル−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−ブチルアミド、
2−(2−ヒドロキシ−3−メチル−ブチリルアミノ)−ペンタン酸(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
2−[2−(5−o−トリル−ピリジン−3−イル)−アセチルアミノ]−ペンタン酸[5−(4−クロロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−アミド、
2−ヒドロキシ−3−メチル−N−[1−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イルカルバモイル)−プロピル]−ブチルアミド、
【００９５】
2−[2−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アセチルアミノ]−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−ブチルアミド、
2−[2−(2−オキソ−アゼパン−3−イル)−アセチルアミノ]−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−ブチルアミド、
3, 7−ジメチル−オクタ−2, 6−ジエン酸[1−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イルカルバモイル)−ブチル]−アミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ペンタン酸(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、および
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ヘキサン酸(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
【００９６】
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−N−(4−オキソ−4, 5−ジヒドロ−ピラゾロ[1, 5−d][1, 2, 4]トリアジン−2−イル)−ブチルアミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−N−(4−メトキシ−7−フェニル−ピラゾロ[1, 5−d][1, 2, 4]トリアジン−2−イル)−ブチルアミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−N−(4−オキソ−7−フェニルスルファニルメチル−4, 5−ジヒドロ−ピラゾロ[1, 5−d][1, 2, 4]トリアジン−2−イル)−ブチルアミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ペンタン酸(5−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド、および
これらの薬学的に許容される塩、これらの錯体、および投与時に薬学的に活性な化合物に転換するそれらの誘導体である。
【００９７】
本発明の最も好ましい実施形態には、式Iの下記化合物、それらのすべての薬学的に許容できる塩、それらの錯体、および投与時に薬学的に活性な化合物に転換するそれらの誘導体が含まれる。すなわち
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−N−(5−フラン−2−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−プロピオンアミド、
N−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−プロピオンアミド、
N−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−プロピオンアミド、
【００９８】
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ペンタン酸(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ペンタン酸(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ペンタン酸(5−フラン−2−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ペンタン酸(5−チオフェン−2−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ペンタン酸(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ペンタン酸[5−(4−クロロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−アミド、
2−フェニルアセチルアミノ−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−プロピオンアミド、
2−[2−(3−フルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−プロピオンアミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−アセチルアミノ]−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−プロピオンアミド、
【００９９】
2−[2−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセチルアミノ]−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−プロピオンアミド、
2−[2−(3−フェノキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−プロピオンアミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ペント−4−エン酸(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
【０１００】
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−アセチルアミノ]−4−メチルスルファニル−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−ブチルアミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−アセチルアミノ]−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−ブチルアミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−アセチルアミノ]−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−ブチルアミド、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル、
5−[2−(2−ヒドロキシ−4−メチル−ペンタノイルアミノ)−ブチリルアミノ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチルエステル、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−アセチルアミノ]−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−プロピオンアミド、
N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−(2−ピリジン−3−イル−アセチルアミノ)−ブチルアミド、
2−[2−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−アセチルアミノ]−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−ブチルアミド、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ブチル−エチル−アミド、
【０１０１】
2−[2−(3−フェノキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−ブチルアミド、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸シクロヘキシル−エチル−アミド、
2−(2−シクロヘキシル−アセチルアミノ)−ペンタン酸(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
4−メチル−ペンタン酸[1−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イルカルバモイル)−ブチル]−アミド、
【０１０２】
3−メチル−ペンタン酸[1−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イルカルバモイル)−ブチル]−アミド、
2−(2−シクロペンチル−アセチルアミノ)−ペンタン酸(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
2−(2−シクロペンチル−アセチルアミノ)−ペンタン酸(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
2−[2−(3−クロロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ペンタン酸(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
2−[2−(3−ブロモ−フェニル)−アセチルアミノ]−ペンタン酸(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド、
3, 7−ジメチル−オクト−6−エン酸[1−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イルカルバモイル)−ブチル]−アミド、
【０１０３】
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ジブチルアミド、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル−メチル−アミド、
2−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−アセチルアミノ)−ペンタン酸(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−N−[5−(2, 6−ジメチル−モルホリン−4−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−ブチルアミド、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−プロピル−アミド、
1−(5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−ピペリジン−3−カルボン酸エチルエステル、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(2, 2−ジメトキシ−エチル)−メチル−アミド、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ジイソブチルアミド、
【０１０４】
3, 7−ジメチル−オクト−6−エン酸[1−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イルカルバモイル)−ブチル]−アミド、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ジベンジルアミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−N−[5−(2−エチル−ピペリジン−1−カルボニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−ブチルアミド、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ベンジル−エチル−アミド、
【０１０５】
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ブチル−メチル−アミド、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ジヘキシルアミド、
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ペンタン酸(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド、
2−[2−(1−アセチル−ピペリジン−3−イル)−アセチルアミノ]−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−ブチルアミド、
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ブチリルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ジプロピルアミド、
N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−[2−(5−フェニル−ピリジン−3−イル)−アセチルアミノ]−ブチルアミド、
【０１０６】
5−{2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ジペンチルアミド、
2−[2−(5−o−トリル−ピリジン−3−イル)−アセチルアミノ]−ペンタン酸[5−(4−クロロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−アミド、および
2−ヒドロキシ−3−メチル−N−[1−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イルカルバモイル)−エチル]−ブチルアミド。
【０１０７】
本発明はまた、哺乳類においてAβペプチド生成と関連のある疾患または症状の治療用の薬用組成物を提供するものであり、この薬用組成物は、ガンマセクレターゼの阻害に有効な量の式Iの化合物および薬学的に許容できる担体を含む。
【０１０８】
本発明はまた、ヒトを含めた哺乳類においてAβペプチド生成と関連のある疾患または症状の治療用薬用組成物を提供するものであり、この薬用組成物は、Aβ生成を阻害するのに有効な量の式Iの化合物および薬学的に許容できる担体を含む。
【０１０９】
本発明はまた、ヒトを含めた哺乳類においてAβペプチド生成と関連のある疾患または症状の治療用の薬用組成物を提供するものであり、この薬用組成物は、上記疾患または症状を抑制するのに有効な量の式Iの化合物および薬学的に許容できる担体を含む。
【０１１０】
本発明はまた、ヒトを含めた哺乳類において、アルツハイマー病、Dutch型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管障害、全身性アミロイドーシス、プリオンが仲介する疾患、封入体筋炎、卒中、およびダウン症候群から選択される疾患または症状の治療用の薬用組成物を提供するものであり、この薬用組成物は、Aβ生成を阻害するのに有効な量の式Iの化合物および薬学的に許容できる担体を含む。
【０１１１】
本発明はまた、ヒトを含めた哺乳類において、アルツハイマー病、Dutch型脳アミロイド血管障害を伴うアミロイドーシスによる遺伝性脳出血、全身性アミロイドーシス、プリオンが仲介する疾患、封入体筋炎、卒中、およびダウン症候群から選択される疾患または症状の治療用薬用組成物を提供するものであり、この薬用組成物は、上記疾患または症状を抑制するのに有効な量の式Iの化合物および薬学的に許容できる担体を含む。
【０１１２】
本発明はまた、ヒトを含めた哺乳類においてAβペプチド生成と関連のある疾患または症状の治療方法を提供するものであり、この方法は、Aβ生成を阻害するのに有効な式Iの化合物の量を上記哺乳類に投与することを含む。
【０１１３】
本発明はまた、ヒトを含めた哺乳類においてAβペプチド生成と関連のある疾患または症状の治療方法を提供するものであり、この方法は、上記疾患または症状を治療するのに有効な式Iの化合物の量を上記哺乳類に投与することを含む。
【０１１４】
本発明はまた、ヒトを含めた哺乳類において、アルツハイマー病、Dutch型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管障害、全身性アミロイドーシス、プリオンが仲介する疾患、封入体筋炎、卒中、およびダウン症候群から選択される疾患または症状の治療方法を提供するものであり、この方法は、Aβ生成を阻害するのに有効な式Iの化合物の量を上記哺乳類に投与することを含む。
【０１１５】
本発明はまた、ヒトを含めた哺乳類において、アルツハイマー病、Dutch型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管障害、全身性アミロイドーシス、プリオンが仲介する疾患、封入体筋炎、卒中、およびダウン症候群から選択される疾患または症状の治療方法を提供するものであり、この方法は、上記疾患または症状を治療するのに有効な式Iの化合物の量を上記哺乳類に投与することを含む。
【０１１６】
式Iの化合物は単独で使用することもでき、またこれらには限定されないが任意の記憶増強剤、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、睡眠障害薬、抗炎症薬、抗酸化剤、コレステロール調節薬（例えば、LDLを低下またはHDLを上昇させる物質）、または抗高血圧薬を含めた任意の他の薬剤と併用することもできる。したがって本発明はまた、式Iの化合物の有効量および別の薬剤、例えば記憶増強剤、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、睡眠障害薬、抗炎症薬、抗酸化剤、コレステロール調節薬（例えば、LDLを低下またはHDLを上昇させる物質）、または抗高血圧薬の有効量と、薬学的に許容できる担体とを含む、それを必要とするヒトを含めた哺乳類の治療用の薬用組成物を提供する。本発明はまた、式Iの化合物の有効量および別の薬剤、例えば記憶増強剤、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、睡眠障害薬、抗炎症薬、抗酸化剤、コレステロール調節薬（例えば、LDLを低下またはHDLを上昇させる物質）、または抗高血圧薬の有効量を、ヒトを含めた哺乳類に投与することを含む哺乳類の痴呆、例えばアルツハイマー病の治療方法を提供する。
【０１１７】
式Iの化合物、またはこの直ぐ前の段落で述べたそれらの組合せのいずれかは、任意選択でベラパミルなどの周知のP−糖タンパク質阻害剤と共に使用することができる。
【０１１８】
本明細書中での「Aβペプチド生成と関連のある」疾患または症状に関する言及は、少なくとも一部がAβペプチドおよび／またはその生成によって引き起こされる疾患または症状を意味する。したがってAβペプチドは「Aβペプチド生成と関連のある疾患または症状」の誘因であるが、必ずしも唯一の誘因ではない。
【０１１９】
用語「治療」、「治療すること」などは、障害または症状の進行を反転、軽減、または抑制することを意味する。本明細書中で使用する「治療」および「治療用」などの用語はまた、哺乳類における疾患または症状の発生の確率または頻度を、治療されない対照個体群と比較して、または治療前のその同じ哺乳類において本発明により低減することを意味する。「治療」または「治療用」にはまた、疾患または症状の始まりを遅らせまたは防ぐことを含めることができる。本明細書中で使用する「治療」または「治療用」はまた、疾患または症状の再発を予防することを包含する。
【０１２０】
本発明ではピラゾール環は常に芳香族である。R8がその環の窒素原子のいずれかと結合している場合、そのピラゾール環が芳香族であることは当業者はよく分かっている。
R8が水素の場合、式Iの2種類の互変異性体が溶液平衡の状態で存在することもまたよく知られている。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１２１】
式Iの化合物は、下記の反応スキームおよび説明に従って調製することができる。別段の指示がない限り、以下の反応スキームおよび考察中のR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびAは前述の定義と同様である。
【化２】
2006504725.tif 000004
【０１２２】
スキーム1は、式Iの化合物の調製1aを意味する。アミノピラゾール1（5−置換−2H−イルアミン）またはその対応する互変異性体（5−置換−2H−ピラゾール−3−イルアミン）は、窒素を保護されたアミノ酸2と結合する。この窒素保護基Yは、当業界でよく知られている窒素保護基、例えばTheodora W. GreeneおよびPeter G. M. Wuts共著、「Protective Groups in Organic Synthesis」Third Edition (1999)などの文献中に記載のいずれかから選択することができる。反応物2の保護用窒素基の例には次のものが挙げられる。2で−C(=O)OYがブトキシカルボニル（「BOC」、Y＝tert−ブチル）またはベンジロキシカルボニル（「CBZ」、Y＝ベンジル）の場合、ジ炭酸ジ−tert−ブチル（Aldrich Chemical Company, Milwaukee Wisconsin）またはクロロホルム酸ベンジル（Aldrich）のいずれかを用いて、無機または有機塩基（例えば炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミン）のいずれかの存在下で有機溶媒（例えば塩化メチレン）中または水と有機溶媒（例えば酢酸エチル）の混合物中で約0〜約30℃において調製される（スキームII）（Muller著、Methoden Der Organischen Chemie,「Vierte Auglage−Synthesis von Peptiden I」−Houben Weyl−Georg-Thieme Verlag Stuttgart, 1974, Band XV/1を参照されたい）。
【０１２３】
【化３】
2006504725.tif 000005
【０１２４】
中間体1は、クロロビニルニトリル（Hartmanの論文、1984, Synthesis, p276−277）またはケトニトリル（Elnagdiの論文、Tetrahedron, 1974, 31, 63）のいずれかを用いてスキームIIIに示した手順に従って調製することができる。
【０１２５】
【化４】
2006504725.tif 000006
【０１２６】
当業界でよく知られた非常に多くの試薬を用いて1と2（式中RはHである）を結合させ、有機化学業界で周知の標準的なペプチド連鎖法を用いて3aまたは3aと3の混合物を形成することができる（スキームI）。HATU（O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1, 1, 3, 3−テトラメチルウロニウム六フッ化リン酸塩）またはPyBOP（(ベンゾトリアゾール−1−イル)−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム六フッ化リン酸塩）によるカルボン酸の活性化、あるいは塩化メチレン、THF、DMF、または2種類の溶剤の混合物などの適切な溶媒に溶かしたHBTU／トリアルキルアミンまたはHBOt／EDC／トリアルキルアミンのような塩基によるDMFに溶かしたTBTUの活性化と、試薬類の混合とを織り交ぜて透明な溶液を形成した。これらのペプチド連鎖剤、またはポリスチレンビーズと結合したFmoc（フルオレニルメチルカルボニル）で保護されたヒドロキシルアミンなどの固相合成用の樹脂の多くが一般的であり、また文献中でよく知られている。Fmoc 基の脱保護は、DMFに溶かした20％ピペリジンを用いて標準状態下で行うことができる。参考：O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N, N, N′, N′−テトラメチルウロニウム六フッ化リン酸塩（「HBTU」、Aldrich Chemical Company）およびO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N, N, N′, N′−テトラメチルウロニウム六フッ化リン酸塩（「HATU」、Aldrich）（Fieser著、Reagents for Organic Synthesis, 1986, Wiley Inerscience, New York, Vol. 12, p44、Hruby著、Biorganic Chemistry: Peptides and Proteins, 1998, Oxford University press, New York, p27−64、およびMuller著、Methoden Der Organischen Chemie, Vierte Auflage−Synthese von Peptiden II−Houben Weyl, George-Thieme Verlag Stuttgart, 1974, Band XV/2を参照されたい）。任意選択で活性な試薬を使用する場合、温度、時間、および塩基の選択などの反応条件は、ラセミ化を避けるために慎重に制御しなければならない。保護されるアミノ基またはカルボン酸基は、有機化学雑誌、上記T. W. GreeneおよびWuts著による「Protective Groups in Organic Synthesis」などの教科書中に記載のアミノ酸保護基についての文献中でよく知られている方法により調製することができる。化合物3aは、約80〜約180℃、好ましくは約150〜約170℃の適切な温度で加熱して化合物3を得ることができる。
【０１２７】
スキームIの中間体3を、ブトキシカルボニルの場合には強酸による処理を介して、またはカルボベンジロキシカルボニルの場合には水素化分解を介して脱保護してアミノアミド4（またはその対応する1H−ピラゾール互変異性体）を得る。具体的にはBOC−3の場合、塩酸またはトリフルオロ酢酸により有機溶媒（例えば、ジオキサン、THF、または塩化メチレン）中で約30℃で約1〜約19時間処理すると、4の対応する塩が得られる。あるいはCBZ−3は、水素（約1〜約10気圧）、重金属触媒（例えば、炭素担持パラジウムまたは炭素担持水酸化パラジウム、1〜10％触媒装填、基質の約0.01〜約0.50倍で存在）、および溶媒（例えば、メタノール、エタノール、または酢酸エチル）の存在下、約20〜約50℃での触媒水素化分解を介して脱保護することができる。
【０１２８】
別法では中間体3は1と2（ただしRはメチルまたはエチルなどのアルキル）を、トリアルキルアルミニウム（AlMe3など）の存在下でTHF／トルエンまたはジクロロエタン／トルエンなどの適切な溶媒中で、適切な温度、例えばおよそ室温からおよそ還流の温度において大気または加圧反応器あるいは封管装置中で反応させることによって調製することができる。
【０１２９】
スキームI中の化合物1a（またはその対応する1H−ピラゾール互変異性体）は、4を9（ただしXは脱離基（例えばハロゲン化物またはトリフル酸塩である））と反応させることによって調製される。この反応は、約0〜約30℃において有機溶剤（例えば塩化メチレン、酢酸エチル、またはDMF）中で有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、またはN−メチルモルホリン）の存在下で約1分〜約24時間行う。あるいはスキームI中の化合物1aは、1と2を3aおよび／または3に転化する上記と同様の標準的なアミドカップリング剤（塩化メチレンまたはDMFに溶かした HBOt／EDC／トリエチルアミンなど）を用いて4を9（ただしXは−OHである）と反応させることによって調製される。
別法では化合物1bは、スキームIについて述べた一般条件を採用してスキームIVの手順に従って調製することができる。スキームIVにおいてRはアルキルまたはベンジルであることができる。スキームIVにおける9と11の結合は、塩基（例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン）の存在下で約0〜約30℃の間で有機溶剤（例えば塩化メチレン、酢酸エチル、またはDMF）中で行うことができる。Rがアルキルの場合、酸性または塩基性いずれかの加水分解を用いて12を13に転化することができる。Rがベンジルの場合、13を調製するために触媒水素化分解もまた用いることができる。
【０１３０】
【化５】
2006504725.tif 000007
【０１３１】
上記アミド結合の形成は、トリアルキルアルミニウム（AlMe3など）の存在下で適切な溶媒、例えばTHF、トルエン、またはTHF／トルエンの混合物中で開管または封管中で、所望の生成物（スキームIV中の1b）へ完全に転化するまで約80〜約150℃の間の温度でエステル（スキームIV中の12）を1と結合させることにより調製することができる。
【０１３２】
【化６】
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【０１３３】
R7のエステル基は、アミド結合の形成の場合と同様の方法を用いて、好ましくはスキームVで示した適切な溶媒またはTHF／トルエンなどの溶媒の混合物中でトリメチルアルミニウムを用いてその対応するアミドに転化することができる。
【０１３４】
ハロ基X2は、スキームVIに従って出発材料（ただしR5はHである）をNBS、NCS、I2と塩化メチレンまたはクロロホルムなどの適切な溶媒中で反応させることによって発生させることができる。このハロ基は、ハロゲン−金属交換などの当業界で周知の方法を使用し、続いて求電子試薬で失活することにより別の基に置き換えるか、またはTHF、DME、エタノール、およびボロン酸などの適切な溶媒中において塩基として炭酸ナトリウムと共にテトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウムのようなパラジウム錯体などの触媒を採用する一般的なSuzukiのカップリング条件を用いて別の基に置き換えることができる。
【０１３５】
式Iの化合物の調製に用いた手順とは無関係に、精製は結晶化によって、あるいは酢酸エチル／ヘキサン溶離勾配またはクロロホルム／メタノール溶離勾配のいずれかによるシリカゲル上のクロマトグラフィを用いて行うことができる。
【０１３６】
式Iの化合物の薬学的に許容できる塩は、その対応する遊離の塩基または酸の溶液または懸濁液を、1化学当量の薬学的に許容できる酸または塩基で処理することによって従来の方法で調製することができる。従来の濃度または結晶化技術を使用してそれらの塩を単離することができる。適切な酸の例は、酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、安息香酸、ケイ皮酸、フマル酸、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、スルファミン酸、メタンスルホン酸、スルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、および関連する酸である。塩基の例は、ナトリウム、カリウム、およびカルシウムである。
【０１３７】
本発明の化合物は単独で、または薬学的に許容できる担体と組み合わせて単一または複数回用量のいずれかで投与することができる。適切な薬学的担体には、不活性固体の希釈剤または増量剤、滅菌水性溶液、および様々な有機溶剤が挙げられる。次いで、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩を混ぜ合わせることにより形成される薬用組成物は、錠剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、注射液などの様々な剤形で容易に投与することができる。望むならばこれらの薬用組成物は、矯味料、結合剤、賦形剤などの追加成分を含有することもできる。したがって経口投与の目的ではデンプン、メチルセルロース、アルギン酸、および特定の複合ケイ酸塩など様々な崩壊剤、ならびにポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン、およびアラビアゴムなどの結合剤と一緒にクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、およびリン酸カルシウムなどの様々な賦形剤を含有する錠剤を使用することができる。さらにステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびタルクなどの滑沢剤が多くの場合、錠剤化のために有用である。同様のタイプの固体組成物もまた、軟および硬充填カプセル剤の充填剤として使用することができる。このための好ましい材料には、ラクトースすなわち乳糖と、高分子量ポリエチレングリコールがある。水性懸濁液またはエリキシル剤が経口投与にとって望ましい場合、その必須の活性成分を様々な甘味または矯味料、着色物質または染料、および望むならば乳化または懸濁剤、ならびに水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、およびこれらの組合せなどの希釈剤と共に混ぜ合わせることができる。
【０１３８】
非経口投与の場合、ゴマ油または落花生油、水性プロピレングリコール、あるいは滅菌水性溶液中に本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩を含有する溶液を使用することができる。このような水性溶液は必要に応じて適切に緩衝すべきであり、また最初にその液状希釈剤を十分な塩類溶液またはグルコースで等張力にするべきである。これらの特定の水性溶液は、特に静脈内、筋肉内、皮下、および腹膜内投与に適している。使用される滅菌水性媒体はすべて、当業技術者には周知の標準的な技術により容易に入手可能である。
【０１３９】
式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩は、経口的に、経皮的（例えばパッチの使用を介して）に、非経口的（例えば静脈を通して）に、直腸で、または局所に投与することができる。一般には、神経変性の疾患または症状あるいはAβペプチド生成と関連のある疾患または症状の治療のための1日当たりの用量は通常、体重1 kg当たり約0.1 mg〜約5 g、好ましくは体重1 kg当たり約0.1 mg〜約100 mgの範囲にあるはずである。上記用量を基準とする変量は、治療される個人の体重、年齢、および症状、苦痛の激しさ、ならびに選択される特定の投与経路などの周知の配慮事項を考慮に入れて普通の技能の医師により行うことができる。
【０１４０】
Aβペプチドの生成を阻害するために式Iのある特定の化合物を普通の当業技術者には周知の生物検定、例えば下記の検定法を用いて求めることができる。
【０１４１】
ガンマセクレターゼ活性の阻害における本発明の化合物の活性は、一般にMcLendon等の論文、Cell-free assays for γ-secretase activity, The FASEB Journal (Vol. 14, December 2000, p2383−2386) 中で得られる記述による可溶性膜の調製によって判定された。このような検定法を用いた場合、本発明の化合物は、ガンマセクレターゼ活性を阻害するIC50活性が約32マイクロモル未満であると判定された。例えば下記実施例84は約1マイクロモルのIC50を有し、また下記実施例138は約5マイクロモルのIC50を有していた。
【０１４２】
下記の実施例は本発明を例示するものである。しかしながら本明細書中に完全に記述されている、また特許請求の範囲中で具陳されている本発明は、下記実施例の詳細により限定されるものではないことを理解されたい。
【実施例】
【０１４３】
一般手順：
ステップA： L−ノルバリン−メチルエステルHClへのL−ノルバリンの転化
L−ノルバリン3.0 g（25.6 mモル、1.0当量）をメタノール50.0 mL中に溶解し、0℃に冷却した。これをHClガスで飽和し、室温まで徐々に温めた。 14時間後、溶剤を除去し、五塩化リンを含むデシケーター中で固形物を一晩乾燥した。白色固体3.6 g（86％）を得た。
【化７】
2006504725.tif 000009
【０１４４】
ステップB：2−[2−(ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ペンタン酸メチルエステルの合成
ステップAの標題の化合物1.0 g（7.8 mモル、1.0当量）をフラスコ中で室温において(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−酢酸1.62 g（9.4 mモル、1.2当量）、HBTU 4.1 g（9.4 mモル、1.0当量）、トリエチルアミン2.6 mL（18.7 mモル、3.0当量）、およびジクロロメタン40 mLと混ぜ合わせた。室温で一晩攪拌した後、MSおよびTLCは反応の終了を示した。溶液を、1N HCl、水、飽和重炭酸ナトリウム、水、およびブラインで連続して抽出した。これを硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を除去した。得られた油を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル4 : 1を用いたフラッシュクロマトグラフィにより精製した。所望の生成物800 mg（36％）を得た。
【化８】
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【０１４５】
ステップC： 2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−酢酸への2−[2−(ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ペンタン酸メチルエステルの転化
ステップBの標題の化合物（2−[2−(ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ペンタン酸メチルエステル）800 mg（2.8 mモル、1.0当量）をH2O 20 mL／テトラヒドロフラン20 mLの溶液中に溶解した。水酸化リチウム336 mg（14.0 mモル、5.0当量）を加え、これを室温で一晩攪拌した。pHを6.0N HClで1.0に調整し、溶剤を元の体積の1/2まで取り除いた。所望の生成物700 mg（92％）が溶液から沈殿した。
【化９】
2006504725.tif 000011
【０１４６】
ステップD：N−[1−(5−アミノ−3−フェニル−ピラゾール−1−カルボニル)−ブチル]−2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセトアミドの合成
5−アミノ−3−フェニルピラゾール220 mg（1.38 mモル、1.25当量）をフラスコ中で室温においてHBTU 595 mg（1.38 mモル、1.25当量）、N−メチルピペリジン0.4 mL（3.3 mモル、3.0当量）、およびジクロロメタン8 mLと混ぜ合わせた。15分後、ステップCの生成物（2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−酢酸）300 mg（1.1 mモル、1.0当量）を加えた。2.5時間後、MSおよびTLCは反応の終了を示した。溶液を、飽和重炭酸ナトリウム、水、およびブラインで連続して抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を除去した。得られた黄色固体を、ヘキサン／酢酸エチル3 : 1を用いてフラッシュにより精製し、白色固体260 mg（57％）を得た。
【化１０】
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【０１４７】
ステップE： 2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミン]−ペンタン酸(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミドへのN−[1−(5−アミノ−3−フェニル−ピラゾール−1−カルボニル)−ブチル]−2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセトアミドの転位
ステップDの標題の化合物（N−[1−(5−アミノ−3−フェニル−ピラゾール−1−カルボニル)−ブチル]−2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセトアミド）260 mgをきっちり150℃まで加熱した。2時間後、LC／MSは反応の終了を示した。その固体をヘキサンですり潰して最終生成物240 mgを得た。
【化１１】
2006504725.tif 000013
【０１４８】
2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ペンタン酸(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミドの手順
ステップA：[1−(5−アミノ−3−フェニル−ピラゾール−1−カルボニル)−ブチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成
boc−ノルバリン492 mg（2.26 mモル、1.2当量）をフラスコ中で5−アミノ−3−フェニルピラゾール300 mg（1.9 mモル、1.0当量）、トリエチルアミン0.80 mL（5.7 mモル、3.0当量）、HBTU 820 mg（1.9 mモル、1.0当量）、および無水ジクロロメタン10 mLと混ぜ合わせた。室温で1時間の攪拌後、MSおよびTLCは反応の終了を示した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム、続いて水およびブラインで抽出した。これを硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を除去した。得られた黄色の油を、溶媒としてヘキサン／酢酸エチル3 : 1を用いたフラッシュクロマトグラフィにより精製した。黄色の油471 mg（69％）を得た。
【化１２】
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【０１４９】
ステップB：2−アミノ−1−(5−アミノ−3−フェニル−ピラゾール−1−イル)−ペンタン−1−オンDi−HCl塩を得るための転位／BOC除去
ステップAの標題の化合物（[1−(5−アミノ−3−フェニル−ピラゾール−1−カルボニル)−ブチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル）471 mgを4.0N HClのジオキサン溶液4.5 mL中に溶解し、室温で攪拌した。 1時間後、MSは反応の終了を示した。溶剤を除去し、得られた残査をエーテルですり潰して白色固体250 mg（73％）を得た。
【化１３】
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【０１５０】
ステップC：2−[2−(3, 5−ジフルオロ−フェニル)−アセチルアミノ]−ペンタン酸(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミドの合成
ステップBの標題の化合物（2−アミノ−1−(5−アミノ−3−フェニル−ピラゾール−1−イル)−ペンタン−1−オンDi−HCl）160 mg（0.62 mモル、1.0当量）をフラスコ中で3, 5−ジフルオロ−フェニル酢酸128 mg（0.74 mモル、1.2当量）、トリエチルアミン0.31 mL（2.2 mモル、3.0当量）、HBTU 267 mg（0.62 mモル、1.0当量）、および無水ジクロロメタン10 mLと混ぜ合わせた。室温で2時間の攪拌後、MSおよびTLCは反応の終了を示した。所望の生成物をH1 NMRおよびLC／MSにより確認した。
【０１５１】
2−フェニルメタンスルホニルアミノ−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−プロピオンアミドの手順
ステップA：[1−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イルカルバモイル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得るためのアミノピラゾールとBOC−Alaの結合
塩化メチレン4 mL に溶かした5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イルアミン（またはその対応する互変異性体5−フェニル−1H−ピラゾール−3−イルアミン）348 mg（2.2 mモル）およびBOD−L−アラニン（Aldrich）378 mg（2 mモル）に、トリエチルアミン0.61 mL（4.4 mモル）、続いて20分後にシアノホスホン酸ジエチル0.33 mL（3.3 mモル）を0℃で攪拌しながら1滴ずつ加えた。この反応物を室温まで温め、24時間攪拌した。TLCおよび質量分析により反応が終りまで進んだことを判定した後、塩化メチレンを蒸発させ、残査を酢酸エチルに溶解した。その有機層を1N HCl、SATD NaHCO3、およびブラインで連続して洗浄し、続いて硫酸ナトリウムで乾燥した。蒸発して[1−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イルカルバモイル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル770 mgを得た。
（定量）（MS: 331 [P+1]/329 [P−1]）（RF=0.6 ON SILICA TLC (9/1クロロホルム／メタノール)）
【０１５２】
ステップB：[1−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イルカルバモイル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルの脱保護によるアミノ−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−プロピオンアミドの二塩化水素化物
ステップAの生成物（[1−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イルカルバモイル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル）100 mg（0.30 mモル）に周囲温度で4N HClのジオキサン溶液（Aldrich）1 mLを加えた。この反応物を3時間攪拌した。乾燥状態まで蒸発させ、エーテルですり潰した後、アミノ−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−プロピオンアミドの二塩化水素化物73 mgを白色粉末として得た（80％）（MS: 231 [P+1] / 229 [P−1]）（RF=0.2 ON SILICA TLC (9/1クロロホルム／メタノール)）。
【０１５３】
ステップC：フェニルメタンスルホニルアミノ−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−プロピオンアミドを得るためのアミノ−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−プロピオンアミドの二塩化水素化物と塩化ベンジルスルホニルの結合
0℃で攪拌しながら塩化エチレン2 mLに溶かしたステップBの生成物（アミノ−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−プロピオンアミドの二塩化水素化物）73 mg（0.24 mモル）およびトリエチルアミン0.10 mL（0.72 mモル）に、塩化ベンジルスルホニル46 mg（0.24 mモル）を加えた。1時間後、この反応物を周囲温度まで温め、19時間攪拌した。質量分析は反応が終りまで進んだことを示した。エーテルですり潰すステップAの作業手順を用いて32 mgの純粋なフェニルメタンスルホニルアミノ−N−(5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−プロピオンアミド7（35％）を得た（MS: 385 [P+1] / 383 [P−1]）（RF=0.75（CHCl3／CH3OH 18/1を用いたシリカゲルTLC））。
【０１５４】
本発明の式Iの化合物の下記実施例は、本発明の「発明の開示」中のスキームI〜VIに従って調製した。
【０１５５】
【表１】
2006504725.tif 000016
【０１５６】
【表２】
2006504725.tif 000017
【０１５７】
【表３】
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【０１５８】
【表４】
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【０１５９】
【表５】
2006504725.tif 000020
【０１６０】
【表６】
2006504725.tif 000021
【０１６１】
【表７】
2006504725.tif 000022
【０１６２】
【表８】
2006504725.tif 000023
【０１６３】
【表９】
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【０１６４】
【表１０】
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【０１６５】
【表１１】
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【０１６６】
【表１２】
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【０１６７】
【表１３】
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【０１６８】
【表１４】
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【０１６９】
【表１５】
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【０１７０】
【表１６】
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【０１７１】
【表１７】
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【０１７２】
【表１８】
2006504725.tif 000033
【０１７３】
【表１９】
2006504725.tif 000034
【０１７４】
【表２０】
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【０１７５】
【表２１】
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【０１７６】
【表２２】
2006504725.tif 000037
【０１７７】
【表２３】
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【国際調査報告】
2006504725.tif 000040
2006504725.tif 000041
2006504725.tif 000042
2006504725.tif 000043