(57)【要約】本発明は、患者の感染症疾患の治療又は予防の目的で非経口投与できる水溶液の形態の薬剤組成物に関する。特に、本発明は、活性成分Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸０．２水和物又はＳ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸アルギニン塩を含む組成物又はベンゾキノリジン−２−カルボン酸抗菌剤に関連する。本発明の分野は、該組成物を調製する手順、調製した該組成物の薬剤への使用及び該組成物の治療又は予防への使用も含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
感染症疾患を有する又は感染症疾患へ罹患するリスクを有する対象へ、治療又は予防投与を目的とする薬剤組成物であって、
当該組成物は、
水溶液中で水溶性の担体、
（ａ）生理学的に適合するｐＨでの実質的に等張の水溶液における現実的な溶解度の限界を超える治療又は予防に有効な薬剤濃度のベンゾキノリジン−２−カルボン酸抗菌剤、又はそれらの塩、多形体、鏡像異性体、その他の異性体若しくはラセミ体、
（ｂ）溶液中における薬剤を、生理学的に適合するｐＨでの実質的に等張の水溶液における現実的な溶解度の限界を超える薬剤濃度に維持するのに十分な濃度の、塩基性アミノ酸、シクロデキストリン、シクロデキストリンポリマー、若しくはそれらの誘導体又はそれらの混合体から選択された薬学的に許容できる溶解剤
を含む組成物。
【請求項２】
請求項１の組成物であって、非経口投与に適切である組成物。
【請求項３】
請求項１の組成物であって、静注投与又は注入に適切である組成物。
【請求項４】
請求項１の組成物であって、薬剤濃度が約１〜約１００ｍｇ／ｍｌである組成物。
【請求項５】
請求項１の組成物であって、薬剤濃度が約４〜約１２ｍｇ／ｍｌである組成物。
【請求項６】
請求項１の組成物であって、薬剤濃度が約５〜約９ｍｇ／ｍｌである組成物。
【請求項７】
請求項１の組成物であって、ベンゾキノリジン−２−カルボン酸抗菌剤が以下の式
【化１】
2006513188.tif 000010
（ＩＩ）
の化合物から選択され、
Ｒ５はＣ１−６のアルキル基で、鏡象異性体の混合物又は立体化学的配置であり、
Ｒ８は４−ヒドロキシピペリジニル基で、さらに１つ以上のＣ１−６のアルキル基で置換されていても良く、ヒドロキシピペリジニル基はさらにＣ１−６のアルキル基で１個／複数置換されていても良く、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−５のアルキル、アミノ、アルキルアミノ又はアシルアミノ基、若しくはそれらの光学異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体若しくはそれらの多形体、偽多形体、プロドラッグ若しくはそれらの薬学的に許容できる塩若しくは水和物又はそれらの混合体から選択される組成物。
【請求項８】
請求項７の組成物であって、分子式（Ｉ）において、
Ｒ２は水素であり、
Ｒ５はＳ−位のＣＨ３であり、
Ｒ８は
【化２】
2006513188.tif 000011
であり、
Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ６のアルキル、グリコシル、Ｃ１−Ｃ６のアルカノイル又はアミノアルカノイルであるか、又は
ＲはＣ６Ｈ１１Ｏ６、ＰＯ３Ｈ２又はＳＯ３Ｈであり、各々、該化合物のグルコン酸、リン酸及びスルホン酸エステル誘導体を提供し、
Ｒ１及びＲ２は同じ又は異なるもので、水素、Ｃ１−４のアルキル、アラルキル、アミノアルキル、トリフルオロアルキル又はハロゲンから選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−４のアルキル、ＣＦ３、フェニル又はフッ素であり、Ｒ４はピペリジン環の２−、４−、５−、又は６−の位置に存在し、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−５のアルキル、アミノ、アルキルアミノ又はアシルアミノ基から選択される組成物。
【請求項９】
請求項７の組成物であって、
ベンゾキノリジン−２−カルボン酸抗菌剤は、
ＲＳ−（±）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、
Ｒ（＋）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、
Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、
ＲＳ−（±）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸アルギニン塩及びその溶媒多形体又は多形体、
Ｒ（＋）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸アルギニン塩及びその溶媒多形体又は多形体、
Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸アルギニン塩及びその溶媒多形体又は多形体、
ＲＳ−（±）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸０．２水和物、
Ｒ（＋）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸０．２水和物、
Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸０．２水和物、
Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−｛トランス−４−（ＲＳ）−ヒドロキシ−３−（ＲＳ）−メチルピペリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、
Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−｛シス−４−（ＲＳ）−ヒドロキシ−３−（ＲＳ）−メチルピペリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、
Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−｛シス−（−）−４−Ｒ−ヒドロキシ−３−Ｓ−メチルピペリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、
Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−｛シス−（＋）−４−Ｓ−ヒドロキシ−３−Ｒ−メチルピペリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、及び
Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（３−エチル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸（シス−ラセミ化合物とトランス−ラセミ化合物の混合体）及びその純粋な光学異性体
からなる群より選択される組成物。
【請求項１０】
請求項９の組成物であって、ベンゾキノリジン−２−カルボン酸抗菌剤が、Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸アルギニン塩又はその溶媒多形体又は多形体である組成物。
【請求項１１】
請求項９の組成物であって、ベンゾキノリジン−２−カルボン酸抗菌剤が、Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸０．２水和物である組成物。
【請求項１２】
請求項９の組成物であって、ベンゾキノリジン−２−カルボン酸抗菌剤が、Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸である組成物。
【請求項１３】
請求項１の組成物であって、ベンゾキノリジン−２−カルボン酸抗菌剤が、当該組成物の約０．１〜約１．０重量％を占める組成物。
【請求項１４】
請求項１の組成物であって、アミノ酸はアルギニン、ヒスチジン、アルギニン酢酸塩、アルギニングルタミン酸塩、アルギニン一塩酸塩、ヒスチジン酢酸塩、酢酸ヒスチジン二水和物、ヒスチジン一塩酸塩、ヒスチジン一塩酸一水和物、リシン、リシン酢酸塩、リシン一塩酸塩、オルニチン、トリプトファン又はその塩から選択される組成物。
【請求項１５】
請求項１４の組成物であって、アミノ酸にＬ−アルギニンが含まれる組成物。
【請求項１６】
請求項１４の組成物であって、アミノ酸にＬ−リシンが含まれる組成物。
【請求項１７】
請求項１の組成物であって、シクロデキストリンポリマ−は、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン又はそれらの誘導体から選択される組成物。
【請求項１８】
請求項１７の組成物であって、シクロデキストリンポリマ−は、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンから選択される組成物。
【請求項１９】
請求項１の組成物であって、溶解剤が、当該組成物の約１．５〜約３．５重量％を占める組成物。
【請求項２０】
請求項１４の組成物であって、溶解剤はアミノ酸であり、当該組成物の約０．１〜約１．４重量％を占める組成物。
【請求項２１】
請求項１７の組成物であって、溶解剤はシクロデキストリンポリマーであり、当該組成物の約１．５〜約３．５重量％を占める組成物。
【請求項２２】
請求項１の組成物であって、酸、塩基、無機塩基性塩、有機塩基性塩、緩衝剤又はそれらの混合物及び／又は浸透圧調整剤から選択される変性剤を含む、溶液が実質的に等張性であると共に生理学的に許容できるｐＨを有する量の、薬学的に許容できる賦形剤を含む組成物。
【請求項２３】
請求項１の組成物であって、濃縮液、乾燥凍結剤、粉末、溶液又は懸濁液のいずれかから選択した物理的な形態を有する組成物。
【請求項２４】
細菌による患者の感染症疾患を治療又は予防する方法で、患者へ請求項１の薬学的な組成物を治療又は予防に有効な用量での投与を含む方法。
【請求項２５】
請求項２４の方法であって、組成物を患者へ投与する前に薬学的に許容できる液体で希釈する方法。  
【請求項２６】
請求項２４の方法であって、対象はヒト又は動物である方法。
【請求項２７】
請求項２４の方法であって、ベンゾキノリジン−２−カルボン酸抗菌剤が、
Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸アルギニン塩又はその溶媒多形体又は多形体、
Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸０．２水和物又は
Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸である方法。
【請求項２８】
請求項２４の方法であって、Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸アルギニン塩又はその０．２水和物を１日用量約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲で投与する方法。
【請求項２９】
請求項２４の方法であって、ベンゾキノリジン−２−カルボン酸抗菌剤が、組成物の約０．１〜１．０重量％を占める方法。
【請求項３０】
請求項２４の方法であって、該溶解剤は、アミノ酸、シクロデキストリンポリマー若しくはそれらの誘導体又はそれらの混合物の群から選択される方法。
【請求項３１】
請求項２４の方法であって、該組成物を静注投与又は注入にて投与する方法。
【請求項３２】
請求項２４の方法であって、投与経路は非経口である方法。
【請求項３３】
薬学的組成物を調製する工程であって、
請求項１に従って分子式（Ｉ）の薬学的に有効な量のベンゾキノリジン−２−カルボン酸抗菌剤を、生理学的に許容できるｐＨで溶液中に薬剤を維持するのに有効な濃度の溶解剤を含む薬学的に許容できる賦形剤と混合する工程。
【請求項３４】
請求項３３の工程であって、該溶解剤は、アミノ酸、シクロデキストリンポリマー若しくはそれらの誘導体又はそれらの混合物から選択される工程。
【請求項３５】
請求項３４の工程であって、ベンゾキノリジン−２−カルボン酸抗菌剤が、
Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸アルギニン塩、その溶媒多形体又は多形体、
Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸０．２水和物又は
Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸
である。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、感染症疾患又はそのリスクを有する対象へ治療又は予防を目的として投与する薬剤の組成物に関する。本組成物は、水溶液中に水溶性の担体とＳ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸０．２水和物又はＳ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸アルギニン塩、一般的なベンゾキノリジン−２−カルボン酸抗菌剤又はその多形体、鏡像異性体その他の異性体、ラセミ体を生理学的に適合するｐＨで現実的な溶解度の限界を超え治療又は予防に有効な薬剤濃度で含み、薬学的に許容できる塩基性アミノ酸又はシクロデキストリン又はその両方などの溶解剤を水溶液中で薬剤を維持するのに十分な濃度つまり薬剤濃度で含む。本組成物は、注射用及び／又は注入用溶液又は使用前にそれらに転換できる投与形態であり、薬剤の静注投与に特に有効である。
【０００２】
［発明の属する技術分野］
本発明は、患者の感染症疾患の治療又は予防の目的で非経口投与できる溶液の形態の薬学的組成に関する。本発明は、特に活性成分Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸０．２水和物又はＳ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸アルギニン塩を有する組成又はベンゾキノリジン−２−カルボン酸抗菌剤に関する。本発明の分野には、該組成物の調製、薬剤への調製手順及び該組成物を治療又は予防に利用するための手順も含まれる。
【０００３】
［発明の背景］
アキラル及びキラルのベンゾキノリジン−２−カルボン酸組成物は、治療及び／又は予防に有効な抗生物質、抗微生物剤であり、特に抗菌効果を有するとの報告がある。そのような化合物は以下の特許／出願に詳細に開示されており、各々を参照として記載する。
【０００４】
米国特許第４，３９９，１３４号明細書
米国特許第４，５５２，８７９号明細書
米国特許第６，５１４，９８６号明細書
米国特許第６，６０８，０７８号明細書
米国特許第６，６６４，２６７号明細書
欧州特許第９，０８１，８１  号明細書
米国特許出願公開第０９／５６６，８７５号明細書
米国特許出願公開第０９／６４０，９４７号明細書
上記特許及び特許出願に記載される化合物には、例えば化合物９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸が含まれる。上記特許及び出願に開示される化合物で、特に本発明に関連する化合物は、Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸０．２水和物及びＳ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸アルギニン塩及びそれらの多形体に関する。Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸の構造を分子式Ｉに示す。
【０００５】
【化３】
2006513188.tif 000002
分子式Ｉ
Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸０．２水和物及びＳ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸アルギニン塩及びそれらの多形体及び一般的に適切に置換されたベンゾキノリジン−２−カルボン酸は、以下の有機体を含むグラム陽性菌感受性及び耐性株へ強い抗菌性を示す：ブドウ球菌（例、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌）、連鎖球菌（例、ヴィリダンス型連鎖球菌、肺炎連鎖球菌）、エンテロコッカス（例、腸球菌、腸球菌）、嫌気性グラム陰性桿菌、カルディオバクテリウム及びナイセリア、クリセオバクテリウム・メニンゴセプティカム及びＣ．ｉｎｄｏｌｏｇｅｎｓｅなどの新興グラム陰性菌及び大腸菌、クレブシェラ、プロテウス、セラチア、シトロバクタ−及び緑膿菌などのグラム陰性病原菌。本発明が示すベンゾキノリジン−２−カルボン酸化合物は、バクテロイデス属及びクロストリジウム属などの嫌気性菌及びヒド型結核菌、イントラセルラーレ菌、アビウム菌を含むマイコバクテリウム族などの抗酸菌へも一般に効果を有する。
【０００６】
ベンゾキノリジン−２−カルボン酸の中核の８位の置換基に４−ヒドロキシピペリジン基を有するＳ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸は、ｐＫａ値が６．８である。上記化合物又はその０．２水和物は、酸添加塩を形成しない又は形成しにくい。米国特許第４，３９９，１３４号及び第４，５５２，８７９号明細書では、ベンゾキノリジン−２−カルボン酸は、水酸化アルカリ及び有機塩基を用いて薬学的に許容な塩基性化合物を添加すると対応するカルボン酸塩へ転換することができることを示している。米国特許第４，３９９，１３４号明細書、米国特許第４，５５２，８７９号及び欧州特許第９０８１８１号明細書の実施例では、ベンゾキノリジンカルボン酸のナトリウム塩の使用を示しているが、実際の調製の説明や物理化学特性の提示はしていない。本発明は、Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸及びその０．２水和物が、塩基性アミノ酸を対イオンとして添加し塩基添加塩を形成する事を示している。米国特許第６，５１４，９８６号及び第６，６６４，２６７号明細書では、特にＳ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸アルギニン塩及びその多形体の異なる多形体を開示している。一般に、Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸０．２水和物及びＳ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸アルギニン塩及びそれらの多形体又は薬学的に許容な液体、特に水溶液担体中で適切に置換された溶液状のベンゾキノリジン−２−カルボン酸薬剤は、その水への比較的低い溶解度を考えると生成するのは困難である。ＲＳ−（±）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸の場合は、室温における溶解度は０．０３ｍｇ／ｍｌである。例えば、Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸０．２水和物の場合は、室温における溶解度は０．１ｍｇ／ｍｌ以下である。Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カ���ボン酸又はＳ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸０．２水和物又はＳ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸アルギニン塩及びそれらの多形体又は適切に置換されたベンゾキノリジン−２−カルボン酸薬剤は、室温における溶解度は１．５ｍｇ／ｍｌ以下である。
【０００７】
上記米国特許第６，５１４，９８６号、第６，６０８，０７８号及び第６，６６４，２６７号明細書、米国特許出願公開第０９／５６６，８７５号及び第０９／６４０，９４７号明細書では、抗菌剤ベンゾキノリジン−２−カルボン酸及び特にＳ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸０．２水和物及び異なるＳ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸アルギニン塩及びその多形体は、溶液中の液体組成として生成することができる。例えば米国特許第６，５１４，９８６号、第６，６０８，０７８号及び第６，６６４，２６７号明細書、米国特許出願公開第０９／５６６，８７５号及び第０９／６４０，９４７号明細書では、該抗菌剤ベンゾキノリジン−２−カルボン酸化合物を経口投与、直腸投与、非経口投与、経皮投与及び／又は局所投与することが可能で、非経口投与は、静注投与、注入又は他の非経口投与が可能であることを開示している。非経口投与の場合、適切な組成物は、通常、薬学的に許容できる量の液体担体中又は水などの希釈液に溶解し、注入可能な緩衝等張液を形成するベンゾキノリジンカルボン酸化合物を含むと示している。
【０００８】
特に、Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸０．２水和物及びＳ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸アルギニン塩及びそれらの多形体又は一般的に適切に置換されたベンゾキノリジン−２−カルボン酸薬剤の非経口又は経口の投与を考慮する場合には、血中の薬剤の全身濃度が、標的有機体の９０％の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ９０）以上である事が望ましい。組成物が比較的高い薬剤濃度でもない限り、薬剤が溶解した形態で比較的少量の組成物を投与してそのような濃度を達成することは、特に、Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸０．２水和物及びＳ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸アルギニン塩又はその多形体又は一般のほとんどのベンゾキノリジン−２−カルボン酸の水への溶解度の限界をはるかに上回る薬剤濃度で投与する事が困難である事は容易に理解できる。
【０００９】
従って、水中での薬剤の溶解度の実際の限度を実質的に超える薬剤濃度を有するＳ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸０．２水和物及びＳ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸アルギニン塩及びそれらの多形体又は適切に置換されたベンゾキノリジン−２−カルボン酸薬剤の溶液組成物についての必要性が存在する。比較的高い濃度の薬剤を有するＳ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸０．２水和物及びＳ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸アルギニン塩及びそれらの多形体又は適切に置換されたベンゾキノリジン−２−カルボン酸の非経口的に投与可能な溶液の組成物について特に必要性が存在する。
【００１０】
キノロンカルボン酸の中には、注入によって血管へ刺激を与える原因となるものが知られており、これらの化合物を患者へ非経口投与すると有害事象を起こす。しかし、血管への刺激及び静脈炎を低減するベンゾキノロンカルボン酸溶液は、ヒト又は動物への投与が適切であるが、未だ文献に報告されておらず、Ｗｏｃｋｈａｒｄｔ’ｓ自身の特許出願以外に、発明者が血管の刺激及び静脈炎を低減するベンゾキノリジンカルボン酸溶液はヒト又は動物への投与に適していると指摘する公開文献は存在せず、又その開示に着目している者もいない。
【００１１】
［発明の開示］
本発明は、感染症又はそのリスクを有する患者へ治療又は予防投与する薬学的に安定した組成物、直ぐ使用可能な組成物、又は投与前に投与可能な組成物へ転換する組成物の形態を提供し、水溶液中の担体と、（ａ）生理学的に適合するｐＨで実質的に等張性の水溶液中における薬剤の溶解度の実際上の限界を超える治療又は予防に有効な薬剤濃度のＳ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸０．２水和物又はＳ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸アルギニン塩又はそれらの多形体、又は適切に置換されたベンゾキノリジン−２−カルボン酸薬剤、（ｂ）溶液中で薬剤を維持するのに十分な薬剤の濃度の塩基性アミノ酸若しくはシクロデキストリン又はその両方などのような薬学的に許容できる溶解剤とを含む。好ましくは、薬剤濃度は組成物の約１ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌの範囲である。
【００１２】
本発明で述べる「安定した」とは、組成物が、通常の使用状況で直接投与に適するｐＨを有しながら光及び温度に対して安定していることを示す。
【００１３】
本明細書で示す「治療又は予防に適切な投与」とは、直接投与に適する注射、注入溶液の組成物であり、適切な薬学的に許容できる液体で希釈された投与用の組成物であり、注射用溶液又は注入用溶液へ変換する前のその他の形態の投与用に調製した組成物を示す。本明細書における「注入用溶液」とは、血管系を経由して組成物の薬剤伝達を可能とするため、水又は他の水溶性の生理学的に適合性の賦形剤へ薬剤を溶解させて得られる薬剤の組成物を含む。
【００１４】
組成物を直接投与用に調製する場合の薬剤濃度は、好ましくは約４ｍｇ／ｍｌ〜約１２ｍｇ／ｍｌの範囲で、より好ましくは約５ｍｇ／ｍｌ〜約９ｍｇ／ｍｌの範囲である。
【００１５】
血管への刺激と静脈炎を低減させ、且つ異常毒性のような薬剤規制当局の安全基準にもまた適合するであろう、安定な溶液投与形態を提供するために、異なる対イオンを備えたＳ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸のｐＨ溶解度曲線を研究した結果、薬学的に許容できる塩基性アミノ酸を選択した。
【００１６】
以前の研究で、米国特許第４，３９９，１３４号明細書及び米国特許第４，５５２，８７９号明細書及び欧州特許第９０８１８１号明細書が開示するように、アミノ酸以外の対イオンを使用したところ、溶液の特性は、静脈炎を軽減できない、異常な毒性が認められる、十分な安定性が得られない又は市販用非経口薬剤としての利用価値がないなど、これら１つ以上の性質が認められた。本発明は、一定量のアミノ酸、特にアミノ酸アルギニンを処方範囲で添加することによって得られた溶液において（ａ）ベンゾキノリジン−２−カルボン酸の溶解度が増加した、（ｂ）静脈炎を誘引する可能性が低下した、（ｃ）異常毒性基準へ適合した及び（ｄ）特定の温度及び湿度範囲で長期間保存しても安定であったなどの点を確証し、これに基づいている。これらの特性と、他の利点によって、初めて治療及び予防に効果的な用量の、Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸０．２水和物及びＳ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸アルギニン塩を、臨床上有効で便利である少量で投与することが可能となり、高血圧、心疾患、腎臓及び／又はその他の問題を抱え多量の静注投与は耐えることができない患者へも、本発明の薬剤では静脈投与が可能となる。例えば、Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸アルギニン塩及び／又はその多形体を９００ｍｇ用量で投与する場合でも、アルギニンを含む本発明の組成物を利用すれば静注投与で１００ｍｌ以下の用量を投与すれば良い。
【００１７】
同様な研究において、上記薬剤の溶解度を増加するために、適切なシクロデキストリンを選択している。裏付ける理論はないが、シクロデキストリンを含む本発明の組成物における薬剤の溶解度の増加は、少なくとも薬剤の一部がシクロデキストリンと結合しているためである。さらに、水性媒体における薬剤の溶解度を高めるために、薬剤がシクロデキストリン化合物と関連する、少なくとも１つの機構が、包接錯体の形成にあると考えられている。シクロデキストリン錯体が、結合した酸性の薬剤自体又は酸性の薬剤の塩と共に形成される可能性がある。様々な薬剤がこれらの錯体又は共役体を形成することが技術的に知られ、薬学分野でシクロデキストリン薬剤錯体の使用に関する数多くの利点が示されている。Ｂｅｋｅｒｓら（１９９１年）Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，１７，１５０３−１５４９、Ｓｚｅｊｔｌｉ（１９９４年）Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１４，３５３−３８６；Ｚｈａｎｇ及びＲｅｅｓ（１９９９）Ｅｘｐｏｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ，９，１６９７−１７１７；及びＲｅｄｅｎｔｉ  ｅｔ  ａｌ，（２００１）Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，９０，９７９−９８６の実施例のレビューを参照すること。
【００１８】
様々なシクロデキストリンを添加した薬剤の形態が、以下に参照する特許及び出版物を含む特許文献へ記載されている。
【００１９】
米国特許第５，６７０，５３０号明細書では、ロダシアニン抗癌剤及びシクロデキストリンを含む組成物を開示している。
【００２０】
米国特許第５，７５６，５４６号明細書では、ニメスライド及びシクロデキストリンを含む組成物を開示している。
【００２１】
米国特許第５，８０７，８９５号明細書では、プロスタグランジン及びシクロデキストリンを含む組成物を開示している。
【００２２】
米国特許第５，８２４，６６８号明細書では、５βステロイド薬及びシクロデキストリンを含む組成物を開示している。
【００２３】
国際公開第９６／３２１３５号パンフレットでは、プロポフォル及びシクロデキストリンを含む組成物を開示している。
【００２４】
国際公開第９６／３８１７５号パンフレットでは、抗潰瘍ベンズイミダゾ−ル化合物及び分鎖状のシクロデキストリンカルボン酸を含む組成物を開示している。
【００２５】
国際公開第９７／３９７７０号パンフレットでは、トロンビン阻害剤及びシクロデキストリンを含む組成物を開示している。
【００２６】
国際公開第９８／３７８８４号パンフレットでは、３，４−ジアリルクロマン化合物及びシクロデキストリンを含む組成物を開示している。
【００２７】
国際公開第９８／５５１４８号パンフレットでは、難溶性の薬剤、シクロデキストリン、水溶性の酸及び水溶性有機ポリマ−を含む組成物を開示している。
【００２８】
国際公開第９８／５８６７７号パンフレットでは、ボリコナゾール及びシクロデキストリンを含む組成物を開示している。
【００２９】
国際公開第９９／２０７３号パンフレットでは、パクリタクセル又はドセタキセルなどのタキソイド及びシクロデキストリンを含む組成物を開示している。
【００３０】
国際公開第９９／２７９３２号パンフレットでは、特定の形態を有する抗真菌化合物及びシクロデキストリンを含む組成物を開示している。
【００３１】
国際公開第０１／８２９７１号パンフレットでは、グリコペプチド抗生物質及びシクロデキストリンを含む組成物を開示している。
【００３２】
国際公開第０２／１５９４０号パンフレットでは、オキサゾリジノン抗菌剤及びシクロデキストリンを含む組成物を開示している。
【００３３】
国際公開第０２／４７６６０号パンフレットでは、ドヌダロン及びシクロデキストリンを含む組成物を開示している。
【００３４】
シクロデキストリンは、高価な賦形剤で多くの場合溶解度の向上の程度又はその他の得るべき利点は経済的ではなく、シクロデキストリンの添加から生じる製剤のためのコストが増加する。本発明は、比較的少ない量のシクロデキストリン化合物を添加し、Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸０．２水和物又はＳ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸アルギニン塩又はそれらの多形体又は適切に置換したベンゾキノリジン−２−カルボン酸薬剤又はそれらの塩に塩基性アミノ酸を驚くべき量添加し化合物の溶解度を増加させたという発見に一部基づいている。例えば、Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸アルギニン塩及び／又はその多形体を９００ｍｇ用量で投与する場合、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンを含む本発明の組成物を利用すれば、静注投与で１００ｍｌ以下の量ですむ。
【００３５】
本発明でアミノ酸又はシクロデキストリン又はその他の賦形剤に関して「薬学的に許容な」とは、治療する患者の健康へ持続的な有害な影響がない事を示す。薬学的に許容なアミノ酸又はシクロデキストリンは、他の要因の中でも特に争点となるアミノ酸又はシクロデキストリン化合物の投与組成物の濃度及び投与経路に依存する。
【００３６】
薬剤に関する「溶解度の事実上の限界」とは、通常の製造、梱包、保存、取り扱い及び使用条件の範囲において、沈殿や結晶化のリスク無しで薬剤を液状の形態に調剤できる最高濃度を意味する。一般に、事実上の溶解度の限界は、特定の溶媒中での真の溶解度の限界よりも例えば真の溶解度の７０％などと大きく下回る。このように、ある溶媒中で真の溶解度の限界が、２．９ｍｇ／ｍｌである場合、事実上の溶解度の限界は、約２ｍｇ／ｍｌとなるであろう。
【００３７】
本明細書では文章で明示しない限り、複数を考慮する場合にも単数を使用する。例えば、本発明の組成物が「ベンゾキノリジン−２−カルボン酸抗菌剤」及び「薬学的に許容できるアミノ酸又は塩基性アミノ酸及びシクロデキストリン化合物」の場合、組成物にはアミノ酸及び／又はシクロデキストリン化合物の薬剤が１つ以上含まれていると考えられる。
【００３８】
本発明は、感染症疾患の治療又は予防の目的のために、本明細書に記載される組成物から薬剤を調製する方法も含まれる。
【００３９】
又本発明は、該薬剤の組成物による感染症の患者の治療又は予防の方法、治療又は予防に有効な用量を患者への投与する方法も含む。そのような投与形態は、経口投与、非経口投与又は局所投与が含まれるが、好ましくは非経口投与形態で、さらに好ましくは静注投与又は注入による投与である。
【００４０】
本発明の方法は、感染症疾患が１つ以上のグラム陽性菌が原因となっている場合、例えばブドウ球菌（例、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌）、連鎖球菌（例、ヴィリダンス型連鎖球菌、肺炎連鎖球菌）、エンテロコッカス（例、腸球菌、腸球菌）、嫌気性グラム陰性桿菌、カルディオバクテリウム及びナイセリア、バクテロイデス属及びクロストリジウム属などの嫌気性菌及びマイコバクテリウム族などの抗酸菌へ特に有効である。本発明の方法は、感染症の原因がフルオロキノロン、βラクタム、マクロライド、オキサゾリジノン、ストレプトグラミン及び／又はリポペプチド抗生剤へ耐性を有するグラム陽性菌の場合特に有効である。
【００４１】
［発明の詳細な説明］
本発明は、ベンゾキノリジン−２−カルボン酸、Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸アルギニン塩、Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸０．２水和物又はＳ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸又はその多形体、鏡像異性体、その他の異性体又はラセミ体をアミノ酸又はシクロデキストリン、又は塩基アミノ酸及びシクロデキストリンの両方から調製する組成の使用について示す。その他の好ましいベンゾキノリジン−２−カルボン酸は、式ＩＩの分子式を有する化合物である。
【００４２】
【化４】
2006513188.tif 000003
式ＩＩ
Ｒ５はＣ１−６のアルキル基でより好ましくはＲ５はＣＨ３基であり、好ましくはＳ位の立体化学的配置である。
【００４３】
Ｒ８は４−ヒドロキシピペリジニル基でさらに１つ以上のＣ１−６のアルキル基で置換されていても良く又ヒドロキシピペリジニル基は１個／複数のＣ１−６のアルキル基で置換されていても良い。
【００４４】
さらに好ましくはＲ８は
【００４５】
【化５】
2006513188.tif 000004
ここで上式のＲは、水素、Ｃ１−Ｃ６のアルキル、グリコシル、又はベンジルのようなアラルキル、又はＲはアセチル、プロピオニル、ピバロイルのようなＣ１−Ｃ６のアルカノイル、又はＲは自然発生する２０種のアミノ酸の一つから派生したアミノ酸残基、即ち、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、及びバリン、又はそれらに存在する光学活性な異性体、又はそれらに存在するラセミ混合物から選択されるか、又はＲは、Ｃ６Ｈ１１Ｏ６、ＰＯ３Ｈ２又はＳＯ３Ｈから選択され、従ってグルコン酸、リン酸、スルホン酸のエステル誘導体を提供する。
【００４６】
ここでＲ１及びＲ２は同じか異なるもので、水素、Ｃ１−４のアルキル、アラルキル、アミノアルキル、トリフルオロアルキル又はハロゲンから選択される。
【００４７】
Ｒ４は、水素、Ｃ１−４のアルキル、ＣＦ３、フェニル又はフッ素から選択され、ピペリジン環の２−，４−，５−，又は６−の位置に存在する。
【００４８】
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−５のアルキル、アミノ、アルキルアミノ又はアシルアミノ又はこれらの光学異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体若しくはこれらの多形体、偽多形体、プロドラッグ又は薬学的に許容できる塩及び水和物から選択される。
【００４９】
本明細書が示す「光学異性体」、「立体異性体」、「ジアステレオマー」は標準的な技術で認められている意味を示す。
【００５０】
その他の好ましいベンゾキノリジン−２−カルボン酸は、式ＩＩの分子式を有する化合物であり、
Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸又はそのＲＳ−又はＲ−形態、
Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸アルギニン塩及びそれらの多形体又はそのＲＳ−又はＲ−形態、
Ｓ−（−）−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸０．２水和物又はそのＲＳ−又はＲ−形態、
Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−｛トランス−  ４−（ＲＳ）−ヒドロキシ−３−（ＲＳ）−メチルピペリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、
Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−｛シス−４−（ＲＳ）−ヒドロキシ−３−（ＲＳ）−メチルピペリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、
Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−｛シス−（−）−４−Ｒ−ヒドロキシ−３−Ｓ−メチルピペリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、
Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−｛シス−（＋）−４−Ｓ−ヒドロキシ−３−Ｒ−メチルピペリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、又は
Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（３−エチル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸（シス−ラセミ化合物とトランス−ラセミ化合物の混合体）又はその純粋な光学異性体である。
【００５１】
本発明の実施例は、本発明の組成物に光学的に純粋な異性体の混合体が左旋性異性体に対する右旋性異性体の割合で１〜９９％：１〜９９％の割合で含まれても良い。
【００５２】
本発明では、特にそのＳ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸アルギニン塩又はその多形体を示す。Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸又はＳ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸０．２水和物又は他のベンゾキノリジン抗菌剤は、必要であれば全体又は部分的にＳ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸アルギニン塩及びそれらの多形体と適切に本明細書に述べる濃度、用量範囲、組成及び方法を調節しながら置換しても良い。
【００５３】
Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸アルギニン塩及びその多形体は、例えば以下の特許で開示される手順によって調製しても良く、各々を個別に参照として記載する。
【００５４】
米国特許第６，５１４，９８６号及び第６，６６４，２６７号明細書
Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸０．２水和物及びその多形体は、例えば以下の特許で開示される手順によって調製しても良く、各々を個別に参照として記載する。米国特許出願公開第０９／５６６，８７５号明細書、国際公開第００／６８２２９号パンフレット  実施例２を参照のこと。
【００５５】
その他のベンゾキノリジン化合物は、そのような薬剤を開示する特許文献に定められたそれぞれの手順にて調製することができる。
【００５６】
米国特許第６，６０８，０７８号、第４，３９９，１３４号及び第４，５５２，８７９号明細書、米国特許出願公開第０９／５６６，８７５号及び第０９／６４０，９４７号明細書
好ましくは、活性成分、本発明に従い水及び他の通常の調剤用の助剤、注入溶液に加えて、アルギニン、ヒスチジン、アルギニン酢酸塩、アルギニングルタミン酸塩、アルギニン一塩酸塩、ヒスチジン酢酸塩、酢酸ヒスチジン二水和物、ヒスチジン一塩酸塩、ヒスチジン一塩酸塩一水和物、リシン、リシン酢酸塩、リシン一塩酸塩、オルニチン、トリプトファン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−アルギニン酢酸塩、Ｌ−アルギニン−Ｌグルタミン酸塩、Ｌ−アルギニン一塩酸塩、Ｌ−ヒスチジン酢酸塩、Ｌ−ヒスチジン酢酸二水和物、Ｌ−ヒスチジン一塩酸塩、Ｌ−ヒスチジン一塩酸塩一水和物、Ｌ−リシン、Ｌ−リシン酢酸塩、Ｌ−リシン一塩酸塩及び／又はその塩及び／又はこれらアミノ酸のＤ又はＤＬ形態又はそれらの塩を、活性化合物を溶解し、溶液を安定するのに十分な量で含む。
【００５７】
Ｌ−アルギニン及びＬ−リシン又はＬ−アルギニン及びＬ−リシンの混合物が特に好ましい。
【００５８】
又、シクロデキストリンは、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン及びそれらの誘導体が好ましい。特に、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンが好ましい
特に、溶解剤は、組成物の約１．５〜３．５重量％である事が好ましい。
【００５９】
溶解剤が、アミノ酸である場合、アミノ酸は組成物の約０．１〜１．４重量％である事が好ましい。
【００６０】
溶解剤が、シクロデキストリンポリマーである場合、シクロデキストリンポリマーは組成物の約１．５〜３．５重量％である事が好ましい。
【００６１】
Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸アルギニン塩又はその多形体は、本発明の組成物において、濃度約１ｍｇ／ｍｌから例えば１００ｍｇ／ｍｌなど塩基性アミノ酸又はシクロデキストリン又はその両方が現実的に有効である高い濃度まで効果的に組成物に存在する。直接投与用に調剤した組成では、Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸アルギニン塩又はその多形体の濃度は、好ましくは約１〜１００ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは約５〜約９ｍｇ／ｍｌなど約４〜約１２ｍｇ／ｍｌの範囲である。投与前に薬学的に許容できる液体中で希釈する場合の組成物では、Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸アルギニン塩又はその多形体の濃度は、好ましくは約１０〜約１，０００ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは約５０〜約９０ｍｇ／ｍｌなど約４０〜約１２０ｍｇ／ｍｌの範囲である。その他のベンゾキノリジン薬剤の有効な濃度は、Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸アルギニン塩及びその多形体と治療上同等で、上記に示す濃度範囲で存在する。
【００６２】
一般に、直接投与用に調剤した組成物では、Ｌ−アルギニンの適切な濃度は、好ましくは約３ｍｇ／ｍｌ〜約１０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約５ｍｇ／ｍｌである。投与前に希釈する場合には、Ｌ−アルギニンの濃度は１５ｍｇ／ｍｌ〜２５ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約２０ｍｇ／ｍｌである。凍結乾燥した生成物を投与前に再構成する場合には、Ｌ−アルギニンの濃度は１２０〜１４０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約１３０ｍｇ／ｍｌである。
【００６３】
一般に、直接投与用に調剤した組成物では、シクロデキストリンの適切な濃度は、約１５〜３５ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約２５ｍｇ／ｍｌである。組成物を投与前に希釈する場合には、シクロデキストリンの濃度は例えば約１５０〜約３５０ｍｇ／ｍｌなど顕著に高い濃度である。
【００６４】
酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、塩酸などの酸、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム及びトリス−ヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基及びクエン酸塩／リン酸塩、重炭酸ナトリウム及び塩化アンモニウムなどの緩衝剤など１つ以上の薬学的に許容できるｐＨ調整剤及び／又は緩衝剤も本発明の組成物に含むことができる。このような酸、塩基及び緩衝剤は、特に非経口投与用など生理学的に許容のできる範囲内で組成物のｐＨを維持するのに必要な量が含まれる。非経口投与を目的とし、生理学的に許容できるｐＨの範囲は、ｐＨ３〜９．８、好ましくはｐＨ５〜９．８である。
【００６５】
１つ以上の薬学的に許容できる塩又はその他の溶液は、このような酸、塩基及び緩衝剤は、特に非経口投与用など生理学的に許容のできる浸透圧を維持する範囲内で必要な量で、組成物に含むことができる。そのような塩は、ナトリウム、カリウム又はアンモニウム陽イオン及び塩素、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩、重炭酸塩、硫酸塩、チオ硫酸塩又は亜硫酸水素イオンを有し、好ましい塩には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム及び硫酸アンモニウムがあり、塩化ナトリウムは特に好ましい。好ましい塩化ナトリウム溶液は、０．４〜０．９％の水溶液である。浸透圧を調製するために適する他の溶液には、デキストロース、好ましくは５％デキストロース溶液など糖が含まれる。
【００６６】
よって、本発明の特別な実施例には、上記に示すとおり、さらに緩衝液及び／又は溶液が十分に等張性を有する量で生理学的に許容できるｐＨを有するように浸透圧調整剤を加えても良い。
【００６７】
その他従来技術の機能を有し、それらの機能に必要な量の薬学的に許容できる賦形剤も、本発明の組成物に適宜含まれてよい。例えば、アルカリ性のアルコール、好ましくはプロピレングリコ−ル（５０％まで）など水溶性の有機溶媒も米国特許第５，４８６，５０８号明細書のＮｉｓｈｉｄａらが開示するように、注射に適する組成物を得るため、軽度に水溶性の薬剤、シクロデキストリン及び水溶性の有機溶媒などが適宜含まれてよい。
【００６８】
本発明の組成物には、水又は賦形剤中に以下の成分、活性化合物、活性化合物の完全な可溶化を保証する目的で加える１つ以上のアミノ酸又はその塩、シクロデキストリン、等張性調整剤及びその他の賦形剤を添加及び溶解させ調整しても良い。  
本発明の組成物には、活性化合物、１つ以上のアミノ酸又はその塩及び／又は活性化合物を溶解させるのに十分な量のシクロデキストリン、等張性調整剤、その他の賦形剤を含む混合物へ水を加えたり、活性化合物を加えたり、適切な場合には、他の添加物をアミノ酸及び／又はシクロデキストリン溶液へ加えて調整することもできる。
【００６９】
本発明はさらに従来技術で調製する凍結乾燥物にも関連し、好ましくはマニトールなどの賦形剤を本発明の上記組成へ含んでも良く、本発明に従い、凍結乾燥物は、水、生理食塩水又はデキストロース溶液など従来の注入用溶媒へ溶解させて目的に適する注入用溶液へ調製する。この種類の凍結乾燥物は、例えば本発明の注射溶液など活性化合物、アルギニン、マニトール及び／又は等張剤溶液を含む様々な開始溶液をフリーズドライすることによって入手できる。活性化合物の濃度が、１ｍｇ／ｍｌなど顕著により低い濃度の溶液や、実施例の注入用溶液に示す濃度９ｍｇ／ｍｌよりも高い濃度５０ｍｇ／ｍｌなどの溶液をフリーズドライする事も可能であろう。
【００７０】
凍結乾燥物は、フリーズドライによってガラス製又はプラスチック製の瓶又はアンプルなど最終容器へ調製したり、バルクフリーズドライによって適切な容器へ調製し後の使用のために保存することも可能である。
【００７１】
投与前に凍結乾燥物を希釈する場合には、本発明の目的に適切な溶液を凍結乾燥物を含む容器へ添加したり、凍結乾燥物を適切な溶液中へ添加すること又はこれらの手順を組み合わせて行う事ができる。
【００７２】
凍結乾燥物は、希釈に用いる溶液の組成によって大きく異なる可能性がある。
【００７３】
希釈剤が水のみの場合には、凍結乾燥物へ投与するべき全成分の純粋な活性成分が凝縮している場合もある。
【００７４】
本発明は、投与前に本発明に従って注入溶液を調製するため、溶液を加える活性化合物を含む凍結乾燥物の化合物にも関する。
【００７５】
本発明はさらに、本発明に従い従来の注入溶液用賦形剤など適切な溶媒中で溶解させ再構成し注入溶液へ調製する従来技術の粉末状組成物にも関連する。
【００７６】
再構成する粉末組成物は、活性化合物を滅菌条件下、滅菌環境で前もって再結晶させ入手し、個別に前もって滅菌処理した１つ以上のアミノ酸及び／又はシクロデキストリン及び／又は上記に示す等張剤と混合し、適切な容器へ保存し、後に賦形剤又は溶媒を添加し、再構成して活性化合物を入手することができる。
【００７７】
再構成する粉末組成物を投与前に希釈する場合には、本発明の目的に適切な溶液を粉末組成物を含む容器へ添加したり、粉末組成物を適切な溶液中へ添加したり、又はこれらの手順を組み合わせて行う事ができる。
【００７８】
再構成する粉末組成物は、希釈に用いる溶液の組成によって大きく異なる可能性がある。
【００７９】
希釈剤が水のみの場合には、再構成する粉末組成物へ、投与するべき全成分の純粋な活性成分が凝縮している場合もある。
【００８０】
本発明は、投与前に本発明に従って注入溶液を調製するため、再構成する粉末組成物と混合する溶液中の活性化合物にも関する。
【００８１】
又本発明は、溶解した補助剤、好ましくはポリソルベート−８０、活性化合物、アルギニン及び本発明に従って投与前に溶液へ調製するための適切な量の水を含むアルカリ性グリコール、好ましくはプロピレングリコールなど有機溶媒を添加して入手する濃縮液／懸濁液も含む。
【００８２】
このため、濃縮液／懸濁液には、様々な組成物が含まれる可能性もある。又、本発明に従って注入用溶液を調製するために、ただ単に水を加えて希釈又は溶解させるだけの場合もある。
【００８３】
又、本発明は、本発明及びその各手順に従い最終の結果として注入用溶液を入手するための他の形態やその組み合わせに関する。
【００８４】
凍結乾燥物、濃縮液及び懸濁液など他の形態の組成を入れ希釈する容器は、ガラス製やプラスチック製で良い。これに関連して、容器の素材には、例えば、光又は酸素などからの特別な保護機能を有する物質が含まれても良い。
【００８５】
本発明の組成物は、従来技術の手順によって経口、非経口又は局所投与用に調製することも可能である。本発明で組成物を調整する手順には、上記に示すベンゾキノリジン−２−カルボン酸、その水和物、塩、多形体及び／又は異性体とアミノ酸及び他の賦形剤との適宜攪拌を伴う簡単な混合が含まれる。第二の手順には、上記に示すベンゾキノリジン−２−カルボン酸、その水和物、塩、多形体及び／又は異性体を添加するシクロデキストリン溶液を最初に調製し、そこへ微細な粒子の形態に完全に溶解するまで攪拌し混合する方法が含まれる。例えば静注投与など緩衝等張液を調整する必要がある場合には、上記に定義した緩衝剤及び浸透圧調整剤をどの段階でも添加することが可能であるが、上記に定義するベンゾキノリジン−２−カルボン酸、その水和物、塩、多形体、異性体を添加する前にシクロデキストリン化合物の溶液へ添加するのが好ましい。本発明の組成物を調製する手順は、特に非経口投与を目的とする場合滅菌組成物を入手できる手順で行うのが好ましい。
【００８６】
非経口投与を目的とする本発明の組成物は、一般に、従来の静注投与用バッグ及び装置へ梱包及び調剤するのに適切である。
【００８７】
本発明の組成物は、例えばスプレー乾燥によって乾燥させ粉末を形成し再構成することも可能である。粉末を滅菌水中で溶解させ、本明細書に示す非経口投与用の組成物を再構成することも可能である。
【００８８】
感染症疾患の治療又は予防を目的とする本発明の方法で、上記に開示する組成物のその目的の１日の有効な用量を必要な患者へ投与する。そのような投与形態は、経口投与、非経口投与又は局所投与が含まれるが、好ましくは非経口投与形態で、さらに好ましくは静注投与又は注入による投与である。
【００８９】
本発明の特別な実施例では、感染症疾患を治療又は予防する方法は、（ａ）本発明の直接投与の組成物を用いる方法、（ｂ）薬学的に許容できる液体で本明細書に記述する組成物を希釈し、直接投与に適する希釈組成物を生成する方法及び（ｃ）治療又は予防に有効な１日の容量で希釈された組成物をそれが必要な患者へ投与する方法を含む。上記に述べる投与方法は、好ましくは非経口投与で、該組成物を、例えば食塩水又は十分な等張緩衝液など非経口投与に適する液状の担体で希釈した液体で、さらに好ましくは生理学的に適するｐＨ値３．０〜９．８の生理食塩水及び／又はデキストロース溶液で希釈した液体で、最も好ましくはｐＨ５．０〜８．０である。
【００９０】
上記に示すとおり、本発明の方法は１つ以上のグラム陽性菌の感染によって起こる感染症に特に有効である。グラム陰性菌までのより広い範囲の抗菌活性を有する場合には、必要時に第２の抗菌剤をカクテル剤なども含む併用療法として本発明の組成物と共に投与することが可能である。第２の抗菌剤は、標的のグラム陰性菌に有効であるように選択する。そのような併用療法及びカクテル療法は、本発明の実施例に記載されている。
【００９１】
第２の抗菌剤は、アミノグリコシド、セファロスポリン、ジアミンピリジン、オキサゾリジノン、スルファミド及びテトラサイクリンから選択できる。様々な分類の特別な抗菌剤の中で、以下のものは本発明の実施例に従い第２の抗菌剤として特に有用である。アミカシン、セフィキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフタジディム、セフティゾキシム、セフトリアゾン、イミペネム、メロペネム、エルタペネム、キロラムフェニコール、クリンダミシン、コリスチン、ダプトマイシン、ドメクロシクリン、デキシシクリン、ゲンタミシン、リネゾリド、マフェナイド、メタサイクリン、ミノサイクリン、ネオマイシン、オキシテラサイクリン、ポリミキシンＢ、ピリメタミン、キヌプリスチン−ダルフォプリスチン、スルファジアジン銀、スルファセタミド、スルフィゾクサゾール、テトラサイクリン、トブラミシン又はトリメトプリム。
【００９２】
本発明は、例として抗菌剤以外の１つ以上の薬剤と共に投与するカクテル療法なども含む併用療法として本明細書に記載する抗菌剤組成物の投与など治療及び予防方法も含む。
【００９３】
本発明の治療及び予防方法は、治療を必要とする患者へ有効である。対象は、好ましくは温血動物で、さらに好ましくは哺乳類及び最も好ましくはヒトである。しかし、本発明の特別な実施例では、感染症のリスクを有するペット、家畜又は動物園の動物などヒト以外の動物対象を本発明の組成で治療する獣医学的方法を示している。
【００９４】
特別な状況下に適用すべき適切な用量、回数及び期間、つまり薬剤の処方については、追加の試験無しでも当業者には容易に決めることができ、その他の要因、特に組成物中のベンゾキノリジン化合物、治療又は予防すべき感染症疾患の種類又は症状、患者の年齢、体重及び健康の状態、患者の現在の投薬治療歴に依存するであろう。本発明の方法に従う治療への応答をモニターし、その結果必要に応じて投薬処方を調節するのが好ましい。
【００９５】
ベンゾキノリジン−２−カルボン酸は、Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸アルギニン塩及びそれらの多形体では、ヒト対象への１日投与量は、一般に約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日で、好ましくは０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日である。平均体重が７０ｋｇのヒトでは、Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸アルギニン塩及びそれらの多形体の１日用量は、本発明の組成を単回又は複数回投与で０．７〜７ｍｇ／日又は好ましくは０．７〜３．５ｍｇ／日となるであろう。他のＳ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸又はＳ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸０．２水和物及び本明細書が定義する他のベンゾキノリジン−２−カルボン酸では、上記のＳ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸アルギニン塩及びそれらの多形体の用量範囲と治療上同等の１日用量を投与することができる。
【００９６】
［実施例］
以下に示す実施例は、本発明を詳しく解説する目的で提示するのみであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００９７】
［試験実施例−１］
アルギニンを添加する溶解度試験
Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸及びＳ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸アルギニン塩の異なるアルギニン塩濃度を含む液体系の溶解度を調べる試験を実施した。
【００９８】
試験手順：
Ｌ−アルギニンの水溶液を濃度５、１０、１５、２５、５０、１００及び２００ｍｇ／ｍｌで調製した。正確に測量したＳ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸（試料Ａ）及び個別のＳ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸アルギニン塩（試料Ｂ）へ上記溶液３ｍｌを添加した。上記組成物を含むフラスコを自動攪拌器へ入れ、温度２７℃１４０ｒｐｍにて１６時間攪拌した。０．２ミクロンのシリンジフィルターで溶液をろ過した。ろ過物を適切に希釈し、ＨＰＬＣへ注入した。試料のピーク面積を標準液のピ−ク面積と比較し、溶解している量を測定した。
【００９９】
各アルギニン濃度において溶解する試料Ａ及び試料Ｂを各々以下の表へ示す：
【０１００】
【表１】
2006513188.tif 000005
同様に、異なるアルギニン濃度の溶液中のＳ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸０．２水和物の溶解度の測定も実施した。
【０１０１】
［試験実施例−２］
β−シクロデキストリン及びヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンの溶解度試験
異なるβ−シクロデキストリン（β−ＣＤ）及びヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）濃度を含む液体系におけるＳ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸の溶解度を調べる試験を実施した。
【０１０２】
β−シクロデキストリン（β−ＣＤ）及びヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）の水溶液を濃度０、２、５、１０及び５０ｍｇ／ｍｌで調製した。正確に測量した（約２０ｍｇの）Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸（試料Ａ）へ上記溶液１ｍｌを各々添加した。上記組成物を含むフラスコを自動攪拌器へ入れ、温度２７℃１４０ｒｐｍにて２４時間攪拌した。０．２ミクロンのシリンジフィルターで溶液をろ過した。ろ過物を適切に希釈し、ＨＰＬＣへ注入した。試料のピ−ク面積を標準液のピーク面積と比較し、溶解している量を測定した。
【０１０３】
各々のβ−シクロデキストリン（β−ＣＤ）又は（ＨＰ−β−ＣＤ）又はヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン濃度において溶解する試料Ａを各々以下の表に示す
試料Ａ：
Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸
試料Ｃ：
ＲＳ−（±）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸
試料Ｄ：
Ｒ−（＋）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸
【０１０４】
【表２】
2006513188.tif 000006
［試験実施例３］
Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸アルギニン塩及びヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）。
【０１０５】
（ＨＰ−β−ＣＤ）の水溶液を濃度２５、６０、１００及び２５０ｍｇ／ｍｌで調製した。正確に測量した１０、２５、４０及び９０ｍｇのＳ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸アルギニン塩へ上記溶液１ｍｌを各々添加した。混合液を約１分間攪拌し、透明な溶液を入手した。Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸アルギニン塩が完全に溶解しているため全ての溶液は透明であった。上記溶液を０．２μｍのＷｈａｔｍａｎナイロンフィルターでろ過した。ろ過した溶液は、ポリフィルムでしっかりとカバーした。上記組成物を含む試験管を自動攪拌器のスタンドへ入れ、１５０ｒｐｍにて６時間攪拌し続いて２４時間静置した。
【０１０６】
全溶液は２４時間後に透明のままであった。２４時間後の溶液のｐＨを以下の表に示す。
【０１０７】
【表３】
2006513188.tif 000007
［試験実施例４］
異常毒性試験
規制参照：本試験は、インド薬局方（ＩＰ）１９９６、付属資料２．２、方法Ｂ、生物試験及び測定方法、異常毒性試験、インド政府、厚生家庭福利省の推奨に準拠し設計した。
【０１０８】
投与形態：該組成物を各々のマウスへ１２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。
【０１０９】
試験方法及び管理：週齢約５〜６週で体重約２８〜３０ｇのＳｗｉｓｓマウス１０匹（雄５匹及び雌５匹）をポリプロピレンのケージへ各々５匹ずつ同性種を入れた。試験期間中、動物の飼育室の温度及び相対湿度を、各々２２〜２３℃及び３０〜７０％に維持した。１２時間明るく、１２時間暗く（午前８時〜午後８時）なるように照明を管理した。全てのマウスは自由にＵｌｔｒａ−ｇｕａｒｄ水（滅菌及び冷却の）へアクセスし、オートクレーブによる標準のペレット状試験動物用飼料を与えた。オートクレーブ済のトウモロコシの皮をベッドとして使用し１日おきにこれを交換した。
【０１１０】
試験の最終評価前に、全てのＳｗｉｓｓマウスの健康を調査し、健康なマウスのみを選択した。
【０１１１】
試験手順：
試験物質の投与：実施例４の手順で入手できる注射用組成をＳｗｉｓｓマウスへ単回静注用量で投与した。試験組成物は、濃度９ｍｇ／ｍｌで透明な溶液であった。組成物を各マウスの尾の静脈から、２６  １／２Ｇニ−ドル付１ｍｌ使い捨て用目盛り付シリンジを使用して静注投与した。各々のマウスについて試験開始前に記録した体重に従い１２０ｍｇ／ｋｇとして計算し投与した。
【０１１２】
マウスの観察：臨床徴候、体重、死亡率
被験物質を投与し、７日間のマウスの観察期間中、被験物質は、何ら行動の変化、死亡率の上昇及び体重の増加の減少を発現せず異常毒性試験の基準に合格した。
【０１１３】
［試験実施例５］
動物への優れた耐性
７〜２８日間の範囲で被験物質のラットへの反復静注投与試験を毎日実施し、本発明の組成物Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸アルギニン塩を動物へ投与し、Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸ナトリウム塩へ対し比較し、優れた耐性が示された。
【０１１４】
［試験手順］
アルギニン塩の試験組成物
Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸アルギニン塩を濃度７５ｍｇ／ｍｌで２７ｍｇ／ｍｌアルギニン溶液中へ溶解させた。
【０１１５】
ナトリウム塩の試験組成物
Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸ナトリウム塩を濃度７５ｍｇ／ｍｌでｐＨを９．０へ調節した蒸留水へ溶解させた。
【０１１６】
体重が９０〜１００ｇｍの範囲のＷｉｓｔａｒラットへ上記試験組成物を以下の表に示す用量で７〜２８日間静注投与した。試験の用量で組成物を各ラットの尾の静脈から、２６  １／２Ｇニ−ドル付１ｍｌ使い捨て用目盛り付シリンジを使用して０．５〜１．０ｍｌ静注投与した。各反復投与量を雄５匹及び雌５匹へ各々投与した。静脈炎又は完全静脈閉塞の進行がないか被験動物をモニターした。
【０１１７】
【表４】
2006513188.tif 000008
アルギニン塩に基づく組成物の優れた静脈への耐性は、反復長期静注投与を行う場合、臨床上優れた機能である。
【０１１８】
試験実施例６：
安定性試験
実施例１及び２で入手した注射用組成を定温の培養器にて４０℃で６ヶ月間保管した結果物理的に透明な溶液を入手した。また溶液は一定期間経過しても透明であることが確認された。
【０１１９】
［実施例１］
Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸アルギニン塩を含む溶液を調製。
【０１２０】
予め窒素ガスの噴霧で不活性化した注射用の８０ｍｌの水へ、１．０ｇのＬ−アルギニン、０．９ｇのＳ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸アルギニン塩を溶解させ注射用の水で１００ｍｌとした。ここで入手した溶液を被膜フィルターでろ過し瓶へ入れオートクレーブで１２１℃にて２０分間滅菌した。溶液のｐＨは、９．３７±０．２５であった。
【０１２１】
異常毒性試験において溶液は基準へ準拠することが確認された。
【０１２２】
溶液を４０℃にて６ヶ月間保存した結果、ｐＨ値に変化は見られなかった。
【０１２３】
上記溶液は、対応するＳ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸のナトリウム塩から調製した溶液と比較したところ、静脈への刺激を低減し、重篤な静脈炎へ進行するような静脈の閉塞も何ら認められなかった。
【０１２４】
［実施例２］
Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸を含む溶液を調製。
【０１２５】
実施例１の手順に従い、Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸アルギニン塩を等モル量のＳ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸へ置換えて溶液を調製した。
【０１２６】
［実施例３］
Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸０．２水和物を含む溶液を調製。
【０１２７】
実施例１の手順に従い、Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸アルギニン塩を等モル量のＳ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸０．２水和物へ置換えて溶液を調製した。
【０１２８】
［実施例４］
Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸アルギニン塩を塩化ナトリウムで等張にした溶液を調製。
【０１２９】
予め窒素ガスの噴霧で不活性化した注射用の水８０ｍｌへ、Ｌ−アルギニン１．０ｇ、Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸アルギニン塩０．９ｇ、塩化ナトリウム０．６７ｇを溶解させ、注射用の水を加え１００ｍｌとした。ここで入手した溶液を被膜フィルターでろ過し瓶へ入れオートクレーブで１２１℃にて２０分間滅菌した。溶液のｐＨは、９．７５であった。
【０１３０】
異常毒性試験において溶液は基準へ準拠することが確認された。
【０１３１】
溶液を４０℃にて６ヶ月間保存した結果、ｐＨ値への変化は見られなかった。
【０１３２】
上記溶液は、対応するＳ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸のナトリウム塩から調製した溶液と比較したところ、静脈への刺激を低減し、重篤な静脈炎へ進行するような静脈の閉塞も何ら認められなかった。
【０１３３】
［実施例５及び６］
実施例４の手順に従い、等モル量のＳ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸及びＳ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸０．２水和物を含む溶液を調製した。
【０１３４】
［実施例７、８、９及び１０］
Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸アルギニン塩へ異なる濃度のＬ−アルギニンを添加した溶液を調製。
【０１３５】
実施例１に示す従来の製造方法に従い、以下の形態の注射用溶液を調製した。
【０１３６】
【表５】
2006513188.tif 000009
［実施例１１及び１２］
実施例７〜１０の手順に従い、等モル量のＳ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸及びＳ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸０．２水和物を含む溶液を調製した。
【０１３７】
［実施例１３］
Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸アルギニン塩とヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンを含み塩化ナトリウムで等張にした溶液を調製。
【０１３８】
注射用の水９０  ｍｌへ予め窒素ガスをパ−ジし不活性化した溶液へ、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン２．５０ｇ、Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸アルギニン塩０．９ｇ、塩化ナトリウム０．８０ｇを溶解させ、注射用の水を加え１００ｍｌとした。ここで入手した溶液を被膜フィルターでろ過し瓶へ入れオートクレーブで１２１℃にて２０分間滅菌した。
【０１３９】
溶液のｐＨは、７．８９±０．２５であった。
【０１４０】
溶液の透明度は透明であった。
【０１４１】
［実施例１４］
ＲＳ−（±）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸アルギニン塩とヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンを含み塩化ナトリウムで等張にした溶液を調製。
【０１４２】
予め窒素ガスの噴霧で不活性化した注射用の水９０ｍｌへ、アルギニン０．２９３ｇ、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン６．０ｇ、ＲＳ−（±）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸アルギニン塩０．６ｇ、塩化ナトリウム０．７０ｇを溶解させ、注射用の水を加え１００ｍｌとした。注射用の水を加え体積を１００ｍｌとした。ここで入手した溶液を被膜フィルターでろ過し瓶へ入れオートクレーブで１２１℃にて２０分間滅菌した。
【０１４３】
溶液のｐＨは、７．６０±０．２５であった。
溶液の透明度は透明であった。
【０１４４】
［実施例１５及び１６］
実施例１３の手順に従い、等モル量のＳ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸及びＳ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸０．２水和物と各々必要量のアルギニン、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン及び塩化ナトリウムを含む溶液を調製した。
【０１４５】
［実施例１７］
注射用濃縮溶液の調整
Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸アルギニン塩を含む溶液を、以下に示す作成手順に従って、静注用溶液へ適合する液体で希釈して使用するための注射用の濃縮溶液を調製。
【０１４６】
窒素ガスの噴霧で予め不活性化したプロピレングリコール５ｍｌへ、ポリソルベート２．０ｇ、はポリソルベート−８０，Ｌ−アルギニン０．２ｇ、Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸アルギニン塩０．９ｇを溶解させ注射用の水で１０ｍｌとした。このようにして入手した溶液を被膜フィルターでろ過し瓶へ入れた。溶液のｐＨは、８．９０±０．２５であった。
【０１４７】
溶液を４０℃にて６ヶ月間保存した結果、ｐＨ値の変化は見られなかった。
【０１４８】
［実施例１８］
凍結乾燥した調合物の調製
Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸アルギニン塩（９％ｗ／ｖ）０．９ｇ、Ｌ−アルギニン（１３％ｗ／ｖ）及びマニトール（４％ｗ／ｖ）を注射用の水へ溶解させた。滅菌ろ過後、溶液を各々１０ｍｌのバイアルへ分注し、従来の方法でフリーズドライさせ凍結乾燥した調剤を入手した。
【０１４９】
調剤へ１０ｍｌの水を注ぎ注射用溶液へ再構成した。その結果入手した溶液は、透明であった。
【０１５０】
［実施例１９］
粉末状組成物の調製
Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸アルギニン塩（４０．９１％ｗ／ｗ）、Ｌ−アルギニン（５９．０９％ｗ／ｗ）を混合し、続いて滅菌下にて各々１０ｍｌのバイアルへ粉末混合物２．２ｇを充填させた。
【０１５１】
調剤へ１０ｍｌの水を注ぎ注射用溶液へ再構成した。その結果入手した溶液は、透明であった。
【０１５２】
［実施例２０］
実施例１〜１９の全てに同等の組成物を、Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸又はその０．２水和物若しくはアルギニン酸塩へＲ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸又はその水和物若しくはアルギニン塩を混合し、９９％Ｓ−（−）−鏡像異性体＋１％Ｒ−（＋）−鏡像異性体から１％Ｓ−（−）−鏡像異性体＋９９％Ｒ−（−）−９−鏡像異性体の割合の範囲で同様に調製できる。
【国際調査報告】
2006513188.tif 000012
2006513188.tif 000013
2006513188.tif 000014