(57)【要約】本発明は、コートされた製造容器の、医薬品の製造での使用に関する。ポリマーコーティング（ＥＣＴＦＥ、ＰＶＤＦ、ＰＦＡ）は、容器内での化合物の付着または固着を回避する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物および医薬上許容可能な賦形剤を含んで成る医薬製剤の製造における、コートされた製造容器の使用。
【請求項２】
ｐＭＤＩ用医薬製剤の製造における、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
医薬製剤は、吸入用懸濁液である、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
加圧条件下で製造を実施する、請求項１〜３のいずれかに記載の使用。
【請求項５】
非加圧条件下で製造を実施する、請求項１〜３のいずれかに記載の使用。
【請求項６】
薬物は、フマル酸フォルモテロール二水和物である、請求項１〜５のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
容器は、ステンレススチール容器である、請求項１〜６のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
コーティングは、ＥＣＴＦＥ、ＰＶＤＦまたはＰＦＡ製である、請求項１〜７のいずれかに記載の使用。
【請求項９】
コーティングは、ＰＦＡ製である、請求項１〜７のいずれかに記載の使用。
【請求項１０】
容器をコートして薬物の付着を減らすことを特徴とする製造容器。
【請求項１１】
コーティングは、ＥＣＴＦＥ、ＰＶＤＦまたはＰＦＡ製である、請求項１０に記載のステンレススチール容器。
【請求項１２】
コーティングは、ＰＦＡ製である、請求項１０に記載の製造容器。
【請求項１３】
コートされたパイプ、バルブおよび付属品を更に含む、請求項１１または１２に記載の製造容器。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、医薬品（ＭＤＩ）製造における、コートされた製造容器の使用、および該容器の付着性（または粘着性）物質との使用に関する。
【０００２】
医薬製剤の原料は、製造の間に製造装置の表面に付着（または粘着）することが知られている。このことは、製剤が希釈される場合には潜在的な問題である。付着性成分は活性な薬物であり、従って、ごく少量の活性な薬物が用いられている。例えば、フォルモテロール（フマル酸フォルモテロール二水和物として用いられる）等の薬物は、ｐＭＤＩ’ｓ（加圧式定量吸入器）用の薬剤の製造に用いられる装置の表面に付着する傾向があり、その結果、材料の著しい損失（時には１５％未満）をもたらす。数日を要する又はバッチを撹拌状態にしておく大規模な製造が不測の堆積をもたらし得るように、付着は時間に依存し得る。
過剰量の有効（または活性）成分を限られた量で用いて損失を補うことができるが、付着物は再生できないため、これらの過剰量は、缶（can）内の有効量のばらつき、その結果、ｐＭＤＩからの薬物用量のばらつきをもたらし得る。
【０００３】
いくらかの場合において、室温以下の温度で製造することによってこの課題を解決することができ、製造温度の最適化が製品を改良し得ること（Drug delivery to the Lungs、1997、Production Scale Optimisation of the Manufacturing Process for HFA-134a metered Dose Inhaler Containing Both Salmeterol and Fluticasone propionate、SJ  Duqueminら）が該技術分野では知られているが、これは冷却装置の使用を必要とし、製造規模が増加するにつれコストが急上昇する。また、室温以下の温度の製造方法を用いることは、他の原料の挙動に影響を及ぼす可能性を有するため、室温以下での方法を避けるのが最も好ましい。
【０００４】
この課題は、初めの添加量が多い場合、また、原料が高価である場合よりも、損失が添加量のより多くの割合を構成するような、原料が希釈されている場合になおいっそう重大になる。
【０００５】
本発明において、混合物中の１またはそれより多くの原料が常套の容器の表面に付着する傾向を有する場合、製造装置のコーティングによって、薬物の損失を減らし、そして製造の際の室温以下の温度の使用を無くすことを見出した。
【０００６】
加えて、コートされていない容器（その表面への原料の付着のためにクリーニングに時間がかかる）に比べて、使用後の装置のクリーニングが著しく容易であることが分かった。薬科機器の効率的なクリーニングは、ＧＭＰ（Good Manufacturing Practice：医薬品の製造および品質管理に関する基準）の下、必要とされている。
【０００７】
従って、本発明は、第１態様において、薬物および医薬上許容可能な賦形剤を含んで成る医薬製剤の製造における、コートされた製造容器の使用を提供する。
【０００８】
好ましくは、コートされた製造容器を、ｐＭＤＩ用医薬製剤の製造に用いる。
【０００９】
好ましくは、コートされた製造容器を、ｐＭＤＩ用医薬製剤の製造に用い、このとき、好ましくは、活性な薬物はフマル酸フォルモテロール二水和物である。
【００１０】
本発明の容器および方法は、例えば噴霧用水性懸濁液、例えば、タンパク質、抗体等の特にスチールの容器表面に付着することが知られている物質の、加圧および非加圧での製造に適用できる。
【００１１】
更なる態様として、コーティングを、容器だけでなく、攪拌器、バルブ、パイプ、およびフロー内の又は製剤混合物と接触する他のいずれの装置にも限定する必要はない。
【００１２】
コーティングを塗布するのが困難であろう隙間が存在しないように、容器の外形をコーティング用に最適化し、そして、例えばバッフルおよび撹拌ブレード等の表面からのコーティングの剥離を防ぐために、標準設計に対して変更を行った。
【００１３】
コーティングは、例えばＥＣＴＦＥ（エチレン−クロロトリフルオロエチレン）、ＰＶＤＦ（ポリビニリデンフルオライド）およびＰＦＡ（パーフルオロアルコキシ）等のいずれの適当な低表面エネルギーコーティングでもあり得るが、コーティング剤は、用いる医薬製剤の製造に際してコーティングに適するもの（例えば、製剤への浸出または製剤の汚染が無いもの）に限定される。
【００１４】
製造容器は、好ましくは下記の方法を用いて、ＰＦＡコーティングにより好ましくはコートする。好ましくは、容器はステンレススチール容器である。
【００１５】
本発明は、混合物が希釈されている場合、従って損失は少ないが重大である場合に特に有用である。
以下の例およびデータにより本発明を説明する。
【００１６】
容器の設計およびコーティング手順
適当な容器は、３１６Ｌステンレススチール製であり、英国規格（British standard：BS）５５００カテゴリー２に従って製造した。
適当なコーティング手順は、以下の通りである：
・容器を約４００℃まで加熱して、いずれの製造残渣も焼き尽くす
・溶媒ベースのプライマーをベアメタルに塗布する
・容器を約４００℃まで加熱して、プライマーを所定の位置で硬化する
・容器をＰＦＡポリマーの薄層でコートする−容器は帯電され、塗布されたＰＦＡは反対に帯電した粉体として存在する。
・容器を約４００℃まで加熱して、プライマー上にＰＦＡを焼結する
・層の厚さが約０．５ｍｍになるまで繰り返す
・ホリディ・ディテクター（または塗り残し検出器：Holiday Detector−コーティングの完全性をテストするための市販のツール）を用いてテストする。容器の壁と容器の内側との間の伝導率を測定した。良好なコート＝電気伝導なし
本発明は、いずれの設計の容器にも適用でき、そのような容器の一例を図５に示す。
【００１７】
コートされた容器を用いたｐＭＤＩ製造プロセス条件
コートされた容器を用いて、フォルモテロールおよびＨＦＡ−１３４ａ：２２７＝７５：２５のブレンドを含むＭＤＩの製造プロセスを行った。コートされた容器を２０℃で用いた。ヘッドスペースの過剰量のプロペラント（または噴射剤、propellant）を必要としなかった。加圧充填法を用いたが、本発明はこれに限定されない。
【００１８】
製造温度が、より一般的である１２℃ではなく２０℃であることを除いては、通常の製造手順に従った。従来は、より低い温度が用いられていたので、成分の付着を減らし、充填、従って投薬を減らして、缶（canister）は、より再生可能であった。
【００１９】
上記の方法を利用し、以下実施例１に示す製剤を用いて、加圧式吸入器のバッチ（または１回分：batch）を製造した。
【００２０】
実施例１
【表１】
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全ての従来のバッチは、コートされていない３０リットルの容器を用いて、いずれかは１２℃で、その他は２０℃で製造されていた。製造時間は通常２日であったが、本実施例のバッチでも同様であった。
【００２１】
プロペラントＨＦＡ−２２７によってパージされた、コートされたエアゾール缶にプロダクトを供給し、計量バルブでクリンプした。
【００２２】
結果を、室温および室温以下で製造された従来の３０リットルのガスティ（Giusti）のバッチと比較した。
【００２３】
目視観察
バッチ処理の間中、いろいろな時に、容器の蓋にあるのぞき窓を介して観察を行った。容器の側面、撹拌器およびバッフルのコートされた面への堆積は、わずかであった。懸濁液を夜通し撹拌させた容器の側面には、３つのわずかな汚れの跡（tidemark）が見られた。攪拌器またはバッフルでは汚れの跡は１つも見られなかった。上述の観察結果は、容器の全部分にはっきりと汚れの跡が見られた、コートされていない容器でできたバッチとは対照的であった。
【００２４】
結果の分析
バッチ処理を通して様々な点で取ったサンプルのフォルモテロール濃度を表２に示す。
【表２】
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上の表２は、有効濃度が、進行の間中、適度に一定であることを示す。
いずれかの点でのフォルモテロールの平均濃度を理論濃度（添加重量基準、この場合では０．０１７％ｗ／ｗ）で割り、１００をかけたときのバルク混合物中のフォルモテロール濃度（％）を以下の表３に示す。
【表３】
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これらの値を図１および２にプロットする。
【００２５】
データは、成分添加後直ちにフォルモテロールが４％損失すること、および２日を超えるとフォルモテロール濃度が更に７％下がることを示す。
しかしながら、注目すべきは、混合物を処理すること無しに容器内にかなりの時間保管した場合に、起こる損失がわずかだったことである。このことは、従来のバッチとは対照的であり、このタイプの容器では、損失無く夜通しで混合物を撹拌させておくことができるということを示す。
【００２６】
また、普通は、プロペラントが気化して容器のヘッドスペースに入ることに起因して混合物の濃度が減少するに従い、原料の濃度が増加するであろうと予想される。このことは、付着性物質の場合には起こり得ない、なぜなら、物質が容器の壁に堆積するため、バルク中での濃度が下がるからである。図の表示から分かるように、このプロセスを、コートされていない容器では予測することはできないが、コートされた容器では、より予測することができる。
【００２７】
この原料の損失は、成分の濃度が下がるにつれて広い面での損失がより重大になるため、量が少ない場合、即ち希釈混合物または懸濁液の場合には特に重大である。
【００２８】
他のバッチとの比較
【表４】
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表４は、コートされた容器のバッチでは、そのバッチの最後での、フォルモテロールの全体での損失が最も低いことを示す。１２および２０℃での同様のバッチに比べてフォルモテロールの低下が少ないことがわかった。
【００２９】
結果の説明
全ての部分を材料層でコートした製造容器を用いることにより、いずれの製剤成分の、いずれの非処理面への接触も防ぎ、容器表面における該成分の損失を減らす。
【００３０】
また、これは、より予測可能な製造プロセスをもたらし、対応するコートされていない容器に比べてクリーニングが容易である。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】図１は、表３の値をプロットしたものである。
【図２】図２は、用いた懸濁液の量に対する、バッチを通してのフマル酸フォルモテロール二水和物の濃度（％）のプロットを示す。
【図３】図３は、薬剤添加後の時間に対する、理論濃度と比較した、バッチを通してのフマル酸フォルモテロール二水和物の濃度（％）のプロットを示す。
【図４】図４は、コートされた容器のバッチを通してのフォルモテロール濃度の滑らかなプロフィールを示す。
【図５】図５は、コートされた容器を用いるバッチが、室温以下でのコートされていない容器におけるバッチに比べて、より損失が少ないことを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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