(57)【要約】本発明は、GPCRポリペプチドおよびポリヌクレオチド、組換え材料ならびにトランスジェニックマウス、さらにはそれらの作製のための方法を提供する。これらのポリペプチドおよびポリヌクレオチドは、例えば、疾患および障害の診断法および治療法において有用である。本発明はまた、本発明のGPCRポリペプチドおよびポリヌクレオチドを用いて化合物（例えば、アゴニストまたはアンタゴニスト）を同定するための方法、ならびにGPCR機能異常と関連性のある状態をGPCRポリペプチド、ポリヌクレオチドまたは同定された化合物によって治療するための方法も提供する。本発明はまた、GPCRの活性またはレベルが不適切であることと関連性のある疾患または障害を発見するための診断アッセイも提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
表2に列記されたポリペプチド配列を含む、実質的に純粋なポリペプチド。
【請求項２】
表2に列記されたポリペプチドに対して少なくとも90％の配列同一性を有する、実質的に純粋なポリペプチド。
【請求項３】
表2に列記されたポリペプチドに対して少なくとも95％の同一性を有する、請求項2記載の実質的に純粋なポリペプチド。
【請求項４】
表2に列記されたポリペプチドに対して少なくとも97％の同一性を有する、請求項3記載の実質的に純粋なポリペプチド。
【請求項５】
表2に列記されたポリペプチドに対して少なくとも98％の同一性を有する、請求項4記載の実質的に純粋なポリペプチド。
【請求項６】
表2に列記されたポリペプチドに対して少なくとも99％の同一性を有する、請求項5記載の実質的に純粋なポリペプチド。
【請求項７】
表2に列記されたポリペプチドに対して少なくとも90％の配列同一性を有する領域を含む、実質的に純粋なポリペプチド。
【請求項８】
その領域が、表2に列記されたポリペプチドに対して少なくとも95％の同一性を有する、請求項7記載の実質的に純粋なポリペプチド。
【請求項９】
その領域が、表2に列記されたポリペプチドに対して少なくとも97％の同一性を有する、請求項8記載の実質的に純粋なポリペプチド。
【請求項１０】
その領域が、表2に列記されたポリペプチドに対して少なくとも98％の同一性を有する、請求項9記載の実質的に純粋なポリペプチド。
【請求項１１】
その領域が、表2に列記されたポリペプチドに対して少なくとも99％の同一性を有する、請求項10記載の実質的に純粋なポリペプチド。
【請求項１２】
表2に列記された実質的に純粋なポリペプチド、またはその断片。
【請求項１３】
表2に列記されたポリペプチド配列を有するポリペプチドをコードする、実質的に純粋なポリヌクレオチド。
【請求項１４】
表2に列記されたポリペプチドに対して少なくとも90％の配列同一性を有するポリペプチドをコードする、実質的に純粋なポリヌクレオチド。
【請求項１５】
表2に列記されたポリペプチドに対して少なくとも95％の同一性を有する、請求項14記載の実質的に純粋なポリヌクレオチド。
【請求項１６】
表2に列記されたポリペプチドに対して少なくとも97％の同一性を有する、請求項15記載の実質的に純粋なポリヌクレオチド。
【請求項１７】
表2に列記されたポリペプチドに対して少なくとも98％の同一性を有する、請求項16記載の実質的に純粋なポリヌクレオチド。
【請求項１８】
表2に列記されたポリペプチドに対して少なくとも99％の同一性を有する、請求項17記載の実質的に純粋なポリヌクレオチド。
【請求項１９】
表2に列記されたポリペプチドに対して少なくとも90％の配列同一性を有する領域を含むポリペプチドをコードする、実質的に純粋なポリヌクレオチド。
【請求項２０】
その領域が、表2に列記されたポリペプチドに対して少なくとも95％の同一性を有する、請求項19記載の実質的に純粋なポリヌクレオチド。
【請求項２１】
その領域が、表2に列記されたポリペプチドに対して少なくとも97％の同一性を有する、請求項20記載の実質的に純粋なポリヌクレオチド。
【請求項２２】
その領域が、表2に列記されたポリペプチドに対して少なくとも98％の同一性を有する、請求項21記載の実質的に純粋なポリヌクレオチド。
【請求項２３】
その領域が、表2に列記されたポリペプチドに対して少なくとも99％の同一性を有する、請求項22記載の実質的に純粋なポリヌクレオチド。
【請求項２４】
表2に列記されたポリペプチドをコードする、実質的に純粋なポリヌクレオチド。
【請求項２５】
表2に列記された実質的に純粋なポリヌクレオチド。
【請求項２６】
表2に列記されたポリヌクレオチドに対して少なくとも90％の配列同一性を有する、実質的に純粋なポリヌクレオチド。
【請求項２７】
表2に列記されたポリヌクレオチドに対して少なくとも95％の同一性を有する、請求項26記載の実質的に純粋なポリヌクレオチド。
【請求項２８】
表2に列記されたポリヌクレオチドに対して少なくとも97％の同一性を有する、請求項27記載の実質的に純粋なポリヌクレオチド。
【請求項２９】
その領域が、表2に列記されたポリヌクレオチドに対して少なくとも98％の同一性を有する、請求項28記載の実質的に純粋なポリヌクレオチド。
【請求項３０】
その領域が、表2に列記されたポリヌクレオチドに対して少なくとも99％の同一性を有する、請求項29記載の実質的に純粋なポリヌクレオチド。
【請求項３１】
表2に列記されたポリヌクレオチドの逆相補鎖（reverse complement）である、実質的に純粋なポリヌクレオチド。
【請求項３２】
表2に列記されたポリヌクレオチドの逆相補鎖に対して少なくとも90％の配列同一性を有する、実質的に純粋なポリヌクレオチド。
【請求項３３】
表2に列記されたポリヌクレオチドの逆相補鎖に対して少なくとも95％の同一性を有する、請求項32記載の実質的に純粋なポリヌクレオチド。
【請求項３４】
表2に列記されたポリヌクレオチドの逆相補鎖に対して少なくとも97％の同一性を有する、請求項33記載の実質的に純粋なポリヌクレオチド。
【請求項３５】
その領域が、表2に列記されたポリヌクレオチドの逆相補鎖に対して少なくとも98％の同一性を有する、請求項34記載の実質的に純粋なポリヌクレオチド。
【請求項３６】
その領域が、表2に列記されたポリヌクレオチドの逆相補鎖に対して少なくとも99％の同一性を有する、請求項35記載の実質的に純粋なポリヌクレオチド。
【請求項３７】
患者が神経学的な疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、表3〜14および33のいずれか1つに列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする患者の遺伝子における変異の存在を判定することを含み、該変異の存在によって該患者が神経学的な疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項３８】
患者が神経学的な疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、該患者または該患者からの細胞における表3〜14および33のいずれか1つに列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの生物活性レベルを測定することを含み、正常と比較して該生物活性のレベルが変化していることによって該患者が神経学的な疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項３９】
患者が神経学的な疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、該患者または該患者からの細胞における表3〜14および33のいずれか1つに列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの発現を測定することを含み、正常レベルと比較して該発現のレベルが変化していることによって該患者が神経学的な疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項４０】
発現が、GPCRポリペプチドのレベルを測定することによって決定される、請求項39記載の方法。
【請求項４１】
発現が、GPCRポリペプチドをコードするRNAのレベルを測定することによって決定される、請求項39記載の方法。
【請求項４２】
患者が神経学的な疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、表3〜14および33のいずれか1つに列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする患者の遺伝子における多型の存在を判定することを含み、神経学的な疾患または障害と関連性のある該多型の存在によってその人が神経学的な疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項４３】
患者が副腎の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、表15および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする患者の遺伝子における変異の存在を判定することを含み、該変異の存在によって該患者が副腎の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項４４】
患者が副腎の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、該患者または該患者からの細胞における表15および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの生物活性レベルを測定することを含み、正常と比較して該生物活性のレベルが変化していることによって該患者が副腎の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項４５】
患者が副腎の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、該患者または該患者からの細胞における表15および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの発現を測定することを含み、正常レベルと比較して該発現のレベルが変化していることによって該患者が副腎の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項４６】
発現が、GPCRポリペプチドのレベルを測定することによって決定される、請求項45記載の方法。
【請求項４７】
発現が、GPCRポリペプチドをコードするRNAのレベルを測定することによって決定される、請求項45記載の方法。
【請求項４８】
患者が副腎の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、表15および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする患者の遺伝子における多型の存在を判定することを含み、副腎の疾患または障害と関連性のある該多型の存在によってその人が副腎の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項４９】
患者が結腸の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、表16および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする患者の遺伝子における変異の存在を判定することを含み、該変異の存在によって該患者が結腸の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項５０】
患者が結腸の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、該患者または該患者からの細胞における表16および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの生物活性レベルを測定することを含み、正常と比較して該生物活性のレベルが変化していることによって該患者が結腸の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項５１】
患者が結腸の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、該患者または該患者からの細胞における表16および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの発現を測定することを含み、正常レベルと比較して該発現のレベルが変化していることによって該患者が結腸の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項５２】
発現が、GPCRポリペプチドのレベルを測定することによって決定される、請求項51記載の方法。
【請求項５３】
発現が、GPCRポリペプチドをコードするRNAのレベルを測定することによって決定される、請求項51記載の方法。
【請求項５４】
患者が結腸の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、表16および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする患者の遺伝子における多型の存在を判定することを含み、結腸の疾患または障害と関連性のある該多型の存在によってその人が結腸の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項５５】
患者が心血管の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、表17および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする患者の遺伝子における変異の存在を判定することを含み、該変異の存在によって該患者が心血管の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項５６】
患者が心血管の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、該患者または該患者からの細胞における表17および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの生物活性レベルを測定することを含み、正常と比較して該生物活性のレベルが変化していることによって該患者が血管の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項５７】
患者が心血管の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、該患者または該患者からの細胞における表17および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの発現を測定することを含み、正常レベルと比較して該発現のレベルが変化していることによって該患者が血管の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項５８】
発現が、GPCRポリペプチドのレベルを測定することによって決定される、請求項57記載の方法。
【請求項５９】
発現が、GPCRポリペプチドをコードするRNAのレベルを測定することによって決定される、請求項57記載の方法。
【請求項６０】
患者が心血管の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、表17および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする患者の遺伝子における多型の存在を判定することを含み、心血管の疾患または障害と関連性のある該多型の存在によってその人が心血管の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項６１】
患者が腸の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、表18および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする患者の遺伝子における変異の存在を判定することを含み、該変異の存在によって該患者が腸の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項６２】
患者が腸の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、該患者または該患者からの細胞における表18および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの生物活性レベルを測定することを含み、正常と比較して該生物活性のレベルが変化していることによって該患者が腸の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項６３】
患者が腸の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、該患者または該患者からの細胞における表18および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの発現を測定することを含み、正常レベルと比較して該発現のレベルが変化していることによって該患者が腸の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項６４】
発現が、GPCRポリペプチドのレベルを測定することによって決定される、請求項63記載の方法。
【請求項６５】
発現が、GPCRポリペプチドをコードするRNAのレベルを測定することによって決定される、請求項63記載の方法。
【請求項６６】
患者が腸の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、表18および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする患者の遺伝子における多型の存在を判定することを含み、腸の疾患または障害と関連性のある該多型の存在によってその人が腸の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項６７】
患者が腎臓の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、表19および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする患者の遺伝子における変異の存在を判定することを含み、該変異の存在によって該患者が腎臓の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項６８】
患者が腎臓の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、該患者または該患者からの細胞における表19および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの生物活性レベルを測定することを含み、正常と比較して該生物活性のレベルが変化していることによって該患者が腎臓の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項６９】
患者が腎臓の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、該患者または該患者からの細胞における表19および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの発現を測定することを含み、正常レベルと比較して該発現のレベルが変化していることによって該患者が腎臓の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項７０】
発現が、GPCRポリペプチドのレベルを測定することによって決定される、請求項69記載の方法。
【請求項７１】
発現が、GPCRポリペプチドをコードするRNAのレベルを測定することによって決定される、請求項69記載の方法。
【請求項７２】
患者が腎臓の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、表19および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする患者の遺伝子における多型の存在を判定することを含み、腎臓の疾患または障害と関連性のある該多型の存在によってその人が腎臓の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項７３】
患者が肝臓の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、表20および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする患者の遺伝子における変異の存在を判定することを含み、該変異の存在によって該患者が肝臓の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項７４】
患者が肝臓の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、該患者または該患者からの細胞における表20および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの生物活性レベルを測定することを含み、正常と比較して該生物活性のレベルが変化していることによって該患者が肝臓の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項７５】
患者が肝臓の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、該患者または該患者からの細胞における表20および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの発現を測定することを含み、正常レベルと比較して該発現のレベルが変化していることによって該患者が肝臓の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項７６】
発現が、GPCRポリペプチドのレベルを測定することによって決定される、請求項75記載の方法。
【請求項７７】
発現が、GPCRポリペプチドをコードするRNAのレベルを測定することによって決定される、請求項75記載の方法。
【請求項７８】
患者が肝臓の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、表20および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする患者の遺伝子における多型の存在を判定することを含み、肝臓の疾患または障害と関連性のある該多型の存在によってその人が肝臓の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項７９】
患者が肺の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、表21および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする患者の遺伝子における変異の存在を判定することを含み、該変異の存在によって該患者が肺の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項８０】
患者が肺の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、該患者または該患者からの細胞における表21および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの生物活性レベルを測定することを含み、正常と比較して該生物活性のレベルが変化していることによって該患者が肺の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項８１】
患者が肺の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、該患者または該患者からの細胞における表21および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの発現を測定することを含み、正常レベルと比較して該発現のレベルが変化していることによって該患者が肺の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項８２】
発現が、GPCRポリペプチドのレベルを測定することによって決定される、請求項81記載の方法。
【請求項８３】
発現が、GPCRポリペプチドをコードするRNAのレベルを測定することによって決定される、請求項81記載の方法。
【請求項８４】
患者が肺の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、表21および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする患者の遺伝子における多型の存在を判定することを含み、肺の疾患または障害と関連性のある該多型の存在によってその人が肺の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項８５】
患者が筋肉の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、表22および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする患者の遺伝子における変異の存在を判定することを含み、該変異の存在によって該患者が筋肉の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項８６】
患者が筋肉の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、該患者または該患者からの細胞における表22および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの生物活性レベルを測定することを含み、正常と比較して該生物活性のレベルが変化していることによって該患者が筋肉の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項８７】
患者が筋肉の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、該患者または該患者からの細胞における表22および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの発現を測定することを含み、正常レベルと比較して該発現のレベルが変化していることによって該患者が筋肉の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項８８】
発現が、GPCRポリペプチドのレベルを測定することによって決定される、請求項87記載の方法。
【請求項８９】
発現が、GPCRポリペプチドをコードするRNAのレベルを測定することによって決定される、請求項87記載の方法。
【請求項９０】
患者が筋肉の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、表22および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする患者の遺伝子における多型の存在を判定することを含み、筋肉の疾患または障害と関連性のある該多型の存在によってその人が筋肉の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項９１】
患者が卵巣の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、表23および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする患者の遺伝子における変異の存在を判定することを含み、該変異の存在によって該患者が卵巣の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項９２】
患者が卵巣の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、該患者または該患者からの細胞における表23および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの生物活性レベルを測定することを含み、正常と比較して該生物活性のレベルが変化していることによって該患者が卵巣の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項９３】
患者が卵巣の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、該患者または該患者からの細胞における表23および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの発現を測定することを含み、正常レベルと比較して該発現のレベルが変化していることによって該患者が卵巣の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項９４】
発現が、GPCRポリペプチドのレベルを測定することによって決定される、請求項93記載の方法。
【請求項９５】
発現が、GPCRポリペプチドをコードするRNAのレベルを測定することによって決定される、請求項93記載の方法。
【請求項９６】
患者が卵巣の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、表23および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする患者の遺伝子における多型の存在を判定することを含み、卵巣の疾患または障害と関連性のある該多型の存在によってその人が卵巣の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項９７】
患者が血液の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、表24および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする患者の遺伝子における変異の存在を判定することを含み、該変異の存在によって該患者が血液の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項９８】
患者が血液の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、該患者または該患者からの細胞における表24および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの生物活性レベルを測定することを含み、正常と比較して該生物活性のレベルが変化していることによって該患者が血液の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項９９】
患者が血液の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、該患者または該患者からの細胞における表24および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの発現を測定することを含み、正常レベルと比較して該発現のレベルが変化していることによって該患者が血液の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項１００】
発現が、GPCRポリペプチドのレベルを測定することによって決定される、請求項99記載の方法。
【請求項１０１】
発現が、GPCRポリペプチドをコードするRNAのレベルを測定することによって決定される、請求項99記載の方法。
【請求項１０２】
患者が血液の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、表24および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする患者の遺伝子における多型の存在を判定することを含み、血液の疾患または障害と関連性のある該多型の存在によってその人が血液の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項１０３】
患者が前立腺の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、表25および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする患者の遺伝子における変異の存在を判定することを含み、該変異の存在によって該患者が前立腺の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項１０４】
患者が前立腺の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、該患者または該患者からの細胞における表25および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの生物活性レベルを測定することを含み、正常と比較して該生物活性のレベルが変化していることによって該患者が前立腺の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項１０５】
患者が前立腺の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、該患者または該患者からの細胞における表25および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの発現を測定することを含み、正常レベルと比較して該発現のレベルが変化していることによって該患者が前立腺の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項１０６】
発現が、GPCRポリペプチドのレベルを測定することによって決定される、請求項105記載の方法。
【請求項１０７】
発現が、GPCRポリペプチドをコードするRNAのレベルを測定することによって決定される、請求項105記載の方法。
【請求項１０８】
患者が前立腺の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、表25および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする患者の遺伝子における多型の存在を判定することを含み、前立腺の疾患または障害と関連性のある該多型の存在によってその人が前立腺の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項１０９】
患者が皮膚の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、表26および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする患者の遺伝子における変異の存在を判定することを含み、該変異の存在によって該患者が皮膚の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項１１０】
患者が皮膚の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、該患者または該患者からの細胞における表26および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの生物活性レベルを測定することを含み、正常と比較して該生物活性のレベルが変化していることによって該患者が皮膚の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項１１１】
患者が皮膚の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、該患者または該患者からの細胞における表26および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの発現を測定することを含み、正常レベルと比較して該発現のレベルが変化していることによって該患者が皮膚の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項１１２】
発現が、GPCRポリペプチドのレベルを測定することによって決定される、請求項111記載の方法。
【請求項１１３】
発現が、GPCRポリペプチドをコードするRNAのレベルを測定することによって決定される、請求項111記載の方法。
【請求項１１４】
患者が皮膚の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、表26および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする患者の遺伝子における多型の存在を判定することを含み、皮膚の疾患または障害と関連性のある該多型の存在によってその人が皮膚の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項１１５】
患者が脾臓の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、表27および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする患者の遺伝子における変異の存在を判定することを含み、該変異の存在によって該患者が脾臓の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項１１６】
患者が脾臓の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、該患者または該患者からの細胞における表27および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの生物活性レベルを測定することを含み、正常と比較して該生物活性のレベルが変化していることによって該患者が脾臓の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項１１７】
患者が脾臓の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、該患者または該患者からの細胞における表27および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの発現を測定することを含み、正常レベルと比較して該発現のレベルが変化していることによって該患者が脾臓の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項１１８】
発現が、GPCRポリペプチドのレベルを測定することによって決定される、請求項117記載の方法。
【請求項１１９】
発現が、GPCRポリペプチドをコードするRNAのレベルを測定することによって決定される、請求項117記載の方法。
【請求項１２０】
患者が脾臓の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、表27および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする患者の遺伝子における多型の存在を判定することを含み、脾臓の疾患または障害と関連性のある該多型の存在によってその人が脾臓の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項１２１】
患者が胃の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、表28および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする患者の遺伝子における変異の存在を判定することを含み、該変異の存在によって該患者が胃の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項１２２】
患者が胃の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、該患者または該患者からの細胞における表28および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの生物活性レベルを測定することを含み、正常と比較して該生物活性のレベルが変化していることによって該患者が胃の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項１２３】
患者が胃の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、該患者または該患者からの細胞における表28および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの発現を測定することを含み、正常レベルと比較して該発現のレベルが変化していることによって該患者が胃の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項１２４】
発現が、GPCRポリペプチドのレベルを測定することによって決定される、請求項123記載の方法。
【請求項１２５】
発現が、GPCRポリペプチドをコードするRNAのレベルを測定することによって決定される、請求項123記載の方法。
【請求項１２６】
患者が胃の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、表28および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする患者の遺伝子における多型の存在を判定することを含み、胃の疾患または障害と関連性のある該多型の存在によってその人が胃の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項１２７】
患者が精巣の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、表29および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする患者の遺伝子における変異の存在を判定することを含み、該変異の存在によって該患者が精巣の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項１２８】
患者が精巣の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、該患者または該患者からの細胞における表29および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの生物活性レベルを測定することを含み、正常と比較して該生物活性のレベルが変化していることによって該患者が精巣の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項１２９】
患者が精巣の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、該患者または該患者からの細胞における表29および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの発現を測定することを含み、正常レベルと比較して該発現のレベルが変化していることによって該患者が精巣の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項１３０】
発現が、GPCRポリペプチドのレベルを測定することによって決定される、請求項129記載の方法。
【請求項１３１】
発現が、GPCRポリペプチドをコードするRNAのレベルを測定することによって決定される、請求項129記載の方法。
【請求項１３２】
患者が精巣の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、表29および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする患者の遺伝子における多型の存在を判定することを含み、精巣の疾患または障害と関連性のある該多型の存在によってその人が精巣の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項１３３】
患者が胸腺の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、表30および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする患者の遺伝子における変異の存在を判定することを含み、該変異の存在によって該患者が胸腺の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項１３４】
患者が胸腺の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、該患者または該患者からの細胞における表30および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの生物活性レベルを測定することを含み、正常と比較して該生物活性のレベルが変化していることによって該患者が胸腺の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項１３５】
患者が胸腺の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、該患者または該患者からの細胞における表30および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの発現を測定することを含み、正常レベルと比較して該発現のレベルが変化していることによって該患者が胸腺の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項１３６】
発現が、GPCRポリペプチドのレベルを測定することによって決定される、請求項135記載の方法。
【請求項１３７】
発現が、GPCRポリペプチドをコードするRNAのレベルを測定することによって決定される、請求項135記載の方法。
【請求項１３８】
患者が胸腺の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、表30および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする患者の遺伝子における多型の存在を判定することを含み、胸腺の疾患または障害と関連性のある該多型の存在によってその人が胸腺の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項１３９】
患者が甲状腺の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、表31および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする患者の遺伝子における変異の存在を判定することを含み、該変異の存在によって該患者が甲状腺の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項１４０】
患者が甲状腺の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、該患者または該患者からの細胞における表31および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの生物活性レベルを測定することを含み、正常と比較して該生物活性のレベルが変化していることによって該患者が甲状腺の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項１４１】
患者が甲状腺の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、該患者または該患者からの細胞における表31および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの発現を測定することを含み、正常レベルと比較して該発現のレベルが変化していることによって該患者が甲状腺の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項１４２】
発現が、GPCRポリペプチドのレベルを測定することによって決定される、請求項141記載の方法。
【請求項１４３】
発現が、GPCRポリペプチドをコードするRNAのレベルを測定することによって決定される、請求項141記載の方法。
【請求項１４４】
患者が甲状腺の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、表31および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする患者の遺伝子における多型の存在を判定することを含み、甲状腺の疾患または障害と関連性のある該多型の存在によってその人が甲状腺の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項１４５】
患者が子宮の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、表32および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする患者の遺伝子における変異の存在を判定することを含み、該変異の存在によって該患者が子宮の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項１４６】
患者が子宮の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、該患者または該患者からの細胞における表32および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの生物活性レベルを測定することを含み、正常と比較して該生物活性のレベルが変化していることによって該患者が子宮の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項１４７】
患者が子宮の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、該患者または該患者からの細胞における表32および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの発現を測定することを含み、正常レベルと比較して該発現のレベルが変化していることによって該患者が子宮の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項１４８】
発現が、GPCRポリペプチドのレベルを測定することによって決定される、請求項147記載の方法。
【請求項１４９】
発現が、GPCRポリペプチドをコードするRNAのレベルを測定することによって決定される、請求項147記載の方法。
【請求項１５０】
患者が子宮の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、表32および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする患者の遺伝子における多型の存在を判定することを含み、子宮の疾患または障害と関連性のある該多型の存在によってその人が子宮の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項１５１】
患者が膵臓の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする患者の遺伝子における変異の存在を判定することを含み、該変異の存在によって該患者が膵臓の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項１５２】
患者が膵臓の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、該患者または該患者からの細胞における表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの生物活性レベルを測定することを含み、正常と比較して該生物活性のレベルが変化していることによって該患者が膵臓の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項１５３】
患者が膵臓の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、該患者または該患者からの細胞における表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの発現を測定することを含み、正常レベルと比較して該発現のレベルが変化していることによって該患者が膵臓の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項１５４】
発現が、GPCRポリペプチドのレベルを測定することによって決定される、請求項153記載の方法。
【請求項１５５】
発現が、GPCRポリペプチドをコードするRNAのレベルを測定することによって決定される、請求項153記載の方法。
【請求項１５６】
患者が膵臓の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする患者の遺伝子における多型の存在を判定することを含み、膵臓の疾患または障害と関連性のある該多型の存在によってその人が膵臓の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項１５７】
患者が骨および関節の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする患者の遺伝子における変異の存在を判定することを含み、該変異の存在によって該患者が骨および関節の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項１５８】
患者が骨および関節の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、該患者または該患者からの細胞における表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの生物活性レベルを測定することを含み、正常と比較して該生物活性のレベルが変化していることによって該患者が骨および関節の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項１５９】
患者が骨および関節の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、該患者または該患者からの細胞における表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの発現を測定することを含み、正常レベルと比較して該発現のレベルが変化していることによって該患者が骨および関節の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項１６０】
発現が、GPCRポリペプチドのレベルを測定することによって決定される、請求項159記載の方法。
【請求項１６１】
発現が、GPCRポリペプチドをコードするRNAのレベルを測定することによって決定される、請求項159記載の方法。
【請求項１６２】
患者が骨および関節の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする患者の遺伝子における多型の存在を判定することを含み、骨および関節の疾患または障害と関連性のある該多型の存在によってその人が骨および関節の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項１６３】
患者が乳房の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする患者の遺伝子における変異の存在を判定することを含み、該変異の存在によって該患者が乳房の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項１６４】
患者が乳房の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、該患者または該患者からの細胞における表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの生物活性レベルを測定することを含み、正常と比較して該生物活性のレベルが変化していることによって該患者が乳房の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項１６５】
患者が乳房の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、該患者または該患者からの細胞における表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの発現を測定することを含み、正常レベルと比較して該発現のレベルが変化していることによって該患者が乳房の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項１６６】
発現が、GPCRポリペプチドのレベルを測定することによって決定される、請求項165記載の方法。
【請求項１６７】
発現が、GPCRポリペプチドをコードするRNAのレベルを測定することによって決定される、請求項165記載の方法。
【請求項１６８】
患者が乳房の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする患者の遺伝子における多型の存在を判定することを含み、乳房の疾患または障害と関連性のある該多型の存在によってその人が乳房の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項１６９】
患者が免疫系の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする患者の遺伝子における変異の存在を判定することを含み、該変異の存在によって該患者が免疫系の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項１７０】
患者が免疫系の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、該患者または該患者からの細胞における表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの生物活性レベルを測定することを含み、正常と比較して該生物活性のレベルが変化していることによって該患者が免疫系の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項１７１】
患者が免疫系の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、該患者または該患者からの細胞における表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの発現を測定することを含み、正常レベルと比較して該発現のレベルが変化していることによって該患者が免疫系の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項１７２】
発現が、GPCRポリペプチドのレベルを測定することによって決定される、請求項171記載の方法。
【請求項１７３】
発現が、GPCRポリペプチドをコードするRNAのレベルを測定することによって決定される、請求項171記載の方法。
【請求項１７４】
患者が免疫系の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする患者の遺伝子における多型の存在を判定することを含み、免疫系の疾患または障害と関連性のある該多型の存在によってその人が免疫系の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項１７５】
患者が代謝性または栄養性の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする患者の遺伝子における変異の存在を判定することを含み、該変異の存在によって該患者が代謝性または栄養性の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項１７６】
患者が代謝性または栄養性の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、該患者または該患者からの細胞における表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの生物活性レベルを測定することを含み、正常と比較して該生物活性のレベルが変化していることによって該患者が代謝性または栄養性の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項１７７】
患者が代謝性または栄養性の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、該患者または該患者からの細胞における表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの発現を測定することを含み、正常レベルと比較して該発現のレベルが変化していることによって該患者が代謝性または栄養性の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項１７８】
発現が、GPCRポリペプチドのレベルを測定することによって決定される、請求項177記載の方法。
【請求項１７９】
発現が、GPCRポリペプチドをコードするRNAのレベルを測定することによって決定される、請求項177記載の方法。
【請求項１８０】
患者が代謝性または栄養性の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法であって、表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする患者の遺伝子における多型の存在を判定することを含み、代謝性または栄養性の疾患または障害と関連性のある該多型の存在によってその人が代謝性または栄養性の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される方法。
【請求項１８１】
患者における神経学的な疾患または障害の治療または予防の方法であって、表3〜14および33のいずれか1つに列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を該患者に投与することを含む方法。
【請求項１８２】
患者における神経学的な疾患または障害の治療または予防の方法であって、表3〜14および33のいずれか1つに列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子がプロモーターと機能的に結合したものを含む発現ベクターを該患者に投与することを含む方法。
【請求項１８３】
患者における神経学的な疾患または障害の治療または予防の方法であって、表3〜14および33のいずれか1つに列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの生物活性をモジュレートする化合物を該患者に投与することを含む方法。
【請求項１８４】
患者における副腎の疾患または障害の治療または予防の方法であって、表15および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を該患者に投与することを含む方法。
【請求項１８５】
患者における副腎の疾患または障害の治療または予防の方法であって、表15および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子がプロモーターと機能的に結合したものを含む発現ベクターを該患者に投与することを含む方法。
【請求項１８６】
患者における副腎の疾患または障害の治療または予防の方法であって、表15および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの生物活性をモジュレートする化合物を該患者に投与することを含む方法。
【請求項１８７】
患者における結腸の疾患または障害の治療または予防の方法であって、表16および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を該患者に投与することを含む方法。
【請求項１８８】
患者における結腸の疾患または障害の治療または予防の方法であって、表16および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子がプロモーターと機能的に結合したものを含む発現ベクターを該患者に投与することを含む方法。
【請求項１８９】
患者における結腸の疾患または障害の治療または予防の方法であって、表16および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの生物活性をモジュレートする化合物を該患者に投与することを含む方法。
【請求項１９０】
患者における心血管の疾患または障害の治療または予防の方法であって、表17および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を該患者に投与することを含む方法。
【請求項１９１】
患者における心血管の疾患または障害の治療または予防の方法であって、表17および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子がプロモーターと機能的に結合したものを含む発現ベクターを該患者に投与することを含む方法。
【請求項１９２】
患者における心血管の疾患または障害の治療または予防の方法であって、表17および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの生物活性をモジュレートする化合物を該患者に投与することを含む方法。
【請求項１９３】
患者における腸の疾患または障害の治療または予防の方法であって、表18および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を該患者に投与することを含む方法。
【請求項１９４】
患者における腸の疾患または障害の治療または予防の方法であって、表18および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子がプロモーターと機能的に結合したものを含む発現ベクターを該患者に投与することを含む方法。
【請求項１９５】
患者における腸の疾患または障害の治療または予防の方法であって、表18および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの生物活性をモジュレートする化合物を該患者に投与することを含む方法。
【請求項１９６】
患者における腎臓の疾患または障害の治療または予防の方法であって、表19および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を該患者に投与することを含む方法。
【請求項１９７】
患者における腎臓の疾患または障害の治療または予防の方法であって、表19および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子がプロモーターと機能的に結合したものを含む発現ベクターを該患者に投与することを含む方法。
【請求項１９８】
患者における腎臓の疾患または障害の治療または予防の方法であって、表19および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの生物活性をモジュレートする化合物を該患者に投与することを含む方法。
【請求項１９９】
患者における肝臓の疾患または障害の治療または予防の方法であって、表20および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を該患者に投与することを含む方法。
【請求項２００】
患者における肝臓の疾患または障害の治療または予防の方法であって、表20および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子がプロモーターと機能的に結合したものを含む発現ベクターを該患者に投与することを含む方法。
【請求項２０１】
患者における肝臓の疾患または障害の治療または予防の方法であって、表20および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの生物活性をモジュレートする化合物を該患者に投与することを含む方法。
【請求項２０２】
患者における肺の疾患または障害の治療または予防の方法であって、表21および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を該患者に投与することを含む方法。
【請求項２０３】
患者における肺の疾患または障害の治療または予防の方法であって、表21および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子がプロモーターと機能的に結合したものを含む発現ベクターを該患者に投与することを含む方法。
【請求項２０４】
患者における肺の疾患または障害の治療または予防の方法であって、表21および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの生物活性をモジュレートする化合物を該患者に投与することを含む方法。
【請求項２０５】
患者における筋肉の疾患または障害の治療または予防の方法であって、表22および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を該患者に投与することを含む方法。
【請求項２０６】
患者における筋肉の疾患または障害の治療または予防の方法であって、表22および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子がプロモーターと機能的に結合したものを含む発現ベクターを該患者に投与することを含む方法。
【請求項２０７】
患者における筋肉の疾患または障害の治療または予防の方法であって、表22および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの生物活性をモジュレートする化合物を該患者に投与することを含む方法。
【請求項２０８】
患者における卵巣の疾患または障害の治療または予防の方法であって、表23および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を該患者に投与することを含む方法。
【請求項２０９】
患者における卵巣の疾患または障害の治療または予防の方法であって、表23および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子がプロモーターと機能的に結合したものを含む発現ベクターを該患者に投与することを含む方法。
【請求項２１０】
患者における卵巣の疾患または障害の治療または予防の方法であって、表23および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの生物活性をモジュレートする化合物を該患者に投与することを含む方法。
【請求項２１１】
患者における血液の疾患または障害の治療または予防の方法であって、表24および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を該患者に投与することを含む方法。
【請求項２１２】
患者における血液の疾患または障害の治療または予防の方法であって、表24および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子がプロモーターと機能的に結合したものを含む発現ベクターを該患者に投与することを含む方法。
【請求項２１３】
患者における血液の疾患または障害の治療または予防の方法であって、表24および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの生物活性をモジュレートする化合物を該患者に投与することを含む方法。
【請求項２１４】
患者における前立腺の疾患または障害の治療または予防の方法であって、表25および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を該患者に投与することを含む方法。
【請求項２１５】
患者における前立腺の疾患または障害の治療または予防の方法であって、表25および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子がプロモーターと機能的に結合したものを含む発現ベクターを該患者に投与することを含む方法。
【請求項２１６】
患者における前立腺の疾患または障害の治療または予防の方法であって、表25および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの生物活性をモジュレートする化合物を該患者に投与することを含む方法。
【請求項２１７】
患者における皮膚の疾患または障害の治療または予防の方法であって、表26および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を該患者に投与することを含む方法。
【請求項２１８】
患者における皮膚の疾患または障害の治療または予防の方法であって、表26および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子がプロモーターと機能的に結合したものを含む発現ベクターを該患者に投与することを含む方法。
【請求項２１９】
患者における皮膚の疾患または障害の治療または予防の方法であって、表26および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの生物活性をモジュレートする化合物を該患者に投与することを含む方法。
【請求項２２０】
患者における脾臓の疾患または障害の治療または予防の方法であって、表27および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を該患者に投与することを含む方法。
【請求項２２１】
患者における脾臓の疾患または障害の治療または予防の方法であって、表27および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子がプロモーターと機能的に結合したものを含む発現ベクターを該患者に投与することを含む方法。
【請求項２２２】
患者における脾臓の疾患または障害の治療または予防の方法であって、表27および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの生物活性をモジュレートする化合物を該患者に投与することを含む方法。
【請求項２２３】
患者における胃の疾患または障害の治療または予防の方法であって、表28および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を該患者に投与することを含む方法。
【請求項２２４】
患者における胃の疾患または障害の治療または予防の方法であって、表28および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子がプロモーターと機能的に結合したものを含む発現ベクターを該患者に投与することを含む方法。
【請求項２２５】
患者における胃の疾患または障害の治療または予防の方法であって、表28および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの生物活性をモジュレートする化合物を該患者に投与することを含む方法。
【請求項２２６】
患者における精巣の疾患または障害の治療または予防の方法であって、表29および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を該患者に投与することを含む方法。
【請求項２２７】
患者における精巣の疾患または障害の治療または予防の方法であって、表29および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子がプロモーターと機能的に結合したものを含む発現ベクターを該患者に投与することを含む方法。
【請求項２２８】
患者における精巣の疾患または障害の治療または予防の方法であって、表29および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの生物活性をモジュレートする化合物を該患者に投与することを含む方法。
【請求項２２９】
患者における胸腺の疾患または障害の治療または予防の方法であって、表30および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を該患者に投与することを含む方法。
【請求項２３０】
患者における胸腺の疾患または障害の治療または予防の方法であって、表30および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子がプロモーターと機能的に結合したものを含む発現ベクターを該患者に投与することを含む方法。
【請求項２３１】
患者における胸腺の疾患または障害の治療または予防の方法であって、表30および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの生物活性をモジュレートする化合物を該患者に投与することを含む方法。
【請求項２３２】
患者における甲状腺の疾患または障害の治療または予防の方法であって、表31および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を該患者に投与することを含む方法。
【請求項２３３】
患者における甲状腺の疾患または障害の治療または予防の方法であって、表31および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子がプロモーターと機能的に結合したものを含む発現ベクターを該患者に投与することを含む方法。
【請求項２３４】
患者における甲状腺の疾患または障害の治療または予防の方法であって、表31および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの生物活性をモジュレートする化合物を該患者に投与することを含む方法。
【請求項２３５】
患者における子宮の疾患または障害の治療または予防の方法であって、表32および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を該患者に投与することを含む方法。
【請求項２３６】
患者における子宮の疾患または障害の治療または予防の方法であって、表32および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子がプロモーターと機能的に結合したものを含む発現ベクターを該患者に投与することを含む方法。
【請求項２３７】
患者における子宮の疾患または障害の治療または予防の方法であって、表32および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの生物活性をモジュレートする化合物を該患者に投与することを含む方法。
【請求項２３８】
患者における膵臓の疾患または障害の治療または予防の方法であって、表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を該患者に投与することを含む方法。
【請求項２３９】
患者における膵臓の疾患または障害の治療または予防の方法であって、表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子がプロモーターと機能的に結合したものを含む発現ベクターを該患者に投与することを含む方法。
【請求項２４０】
患者における膵臓の疾患または障害の治療または予防の方法であって、表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの生物活性をモジュレートする化合物を該患者に投与することを含む方法。
【請求項２４１】
患者における骨および関節の疾患または障害の治療または予防の方法であって、表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を該患者に投与することを含む方法。
【請求項２４２】
患者における骨および関節の疾患または障害の治療または予防の方法であって、表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子がプロモーターと機能的に結合したものを含む発現ベクターを該患者に投与することを含む方法。
【請求項２４３】
患者における骨および関節の疾患または障害の治療または予防の方法であって、表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの生物活性をモジュレートする化合物を該患者に投与することを含む方法。
【請求項２４４】
患者における乳房の疾患または障害の治療または予防の方法であって、表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を該患者に投与することを含む方法。
【請求項２４５】
患者における乳房の疾患または障害の治療または予防の方法であって、表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子がプロモーターと機能的に結合したものを含む発現ベクターを該患者に投与することを含む方法。
【請求項２４６】
患者における乳房の疾患または障害の治療または予防の方法であって、表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの生物活性をモジュレートする化合物を該患者に投与することを含む方法。
【請求項２４７】
患者における免疫系の疾患または障害の治療または予防の方法であって、表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を該患者に投与することを含む方法。
【請求項２４８】
患者における免疫系の疾患または障害の治療または予防の方法であって、表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子がプロモーターと機能的に結合したものを含む発現ベクターを該患者に投与することを含む方法。
【請求項２４９】
患者における免疫系の疾患または障害の治療または予防の方法であって、表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの生物活性をモジュレートする化合物を該患者に投与することを含む方法。
【請求項２５０】
患者における代謝性または栄養性の疾患または障害の治療または予防の方法であって、表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を該患者に投与することを含む方法。
【請求項２５１】
患者における代謝性または栄養性の疾患または障害の治療または予防の方法であって、表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子がプロモーターと機能的に結合したものを含む発現ベクターを該患者に投与することを含む方法。
【請求項２５２】
患者における代謝性または栄養性の疾患または障害の治療または予防の方法であって、表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの生物活性をモジュレートする化合物を該患者に投与することを含む方法。
【請求項２５３】
神経学的な疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）表3〜14および33のいずれか1つに列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを発現する細胞を候補化合物と接触させる段階；および
（b）該細胞において発現された該GPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、
該化合物と接触していない細胞と比較して該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が神経学的な疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であることが示される方法。
【請求項２５４】
神経学的な疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）表3〜14および33のいずれか1つに列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを発現する細胞を候補化合物と接触させる段階；および
（b）該細胞における該GPCRポリペプチドの発現を測定する段階を含み、
該化合物と接触していない細胞と比較して該GPCRポリペプチドの発現が変化していることによって該候補化合物が神経学的な疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物であることが示される方法。
【請求項２５５】
神経学的な疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）表3〜14および33のいずれか1つに列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする遺伝子に対するプロモーターを含む核酸分子が、レポーター遺伝子と機能的に結合したものを提供する段階；
（b）該核酸分子を候補化合物と接触させる段階；および
（c）該レポーター遺伝子の発現を測定する段階を含み、
該候補化合物と接触していない対照と比較してレポーター遺伝子の発現が変化していることによって該候補化合物が神経学的な疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物であることが示される方法。
【請求項２５６】
神経学的な疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表3〜14および33のいずれか1つに列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドおよび候補化合物を接触させる段階；ならびに候補化合物が該GPCRポリペプチドと相互作用するか否かを判定する段階を含み、該候補化合物と該GPCRポリペプチドとの相互作用によって該候補化合物が神経学的な疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項２５７】
神経学的な疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表3〜14および33のいずれか1つに列記されたポリペプチドと実質的に同一であって脂質膜中に配置されたGPCRポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；および候補化合物が該GPCRポリペプチドと相互作用するか否かを判定する段階を含み、該候補化合物と該GPCRポリペプチドとの相互作用によって該候補化合物が神経学的な疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項２５８】
神経学的な疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）（i）表3〜14および33のいずれか1つに列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチド、および（ii）該GPCRポリペプチドと相互作用する第2のポリペプチドを提供する段階；
（b）該ポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；ならびに
（c）該GPCRポリペプチドと該第2のポリペプチドとの相互作用を測定する段階を含み、
該GPCRポリペプチドと該第2のポリペプチドとの相互作用の変化によって神経学的な疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある該候補化合物が同定される方法。
【請求項２５９】
副腎の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）表15および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを発現する細胞を候補化合物と接触させる段階；および
（b）該細胞において発現された該GPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、
該化合物と接触していない細胞と比較して該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が副腎の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であることが示される方法。
【請求項２６０】
副腎の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）表15および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする遺伝子を発現する細胞を候補化合物と接触させる段階；および
（b）該細胞における該GPCRポリペプチドの発現を測定する段階を含み、
該化合物と接触していない細胞と比較して該GPCRポリペプチドの発現が変化していることによって該候補化合物が副腎の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物であることが示される方法。
【請求項２６１】
副腎の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）表15および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする遺伝子に対するプロモーターを含む核酸分子が、レポーター遺伝子と機能的に結合したものを提供する段階；
（b）該核酸分子を候補化合物と接触させる段階；および
（c）該レポーター遺伝子の発現を測定する段階を含み、
該候補化合物と接触していない対照と比較してレポーター遺伝子の発現が変化していることによって該候補化合物が副腎の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物であることが示される方法。
【請求項２６２】
副腎の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表15および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドおよび候補化合物を接触させる段階；ならびに候補化合物が該GPCRポリペプチドと相互作用するか否かを判定する段階を含み、該候補化合物と該GPCRポリペプチドとの相互作用によって該候補化合物が副腎の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項２６３】
副腎の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表15および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一であって脂質膜中に配置されたGPCRポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドと相互作用するか否かを判定する段階を含み、該候補化合物と該GPCRポリペプチドとの相互作用によって該候補化合物が副腎の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項２６４】
副腎の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）（i）表15および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチド、および（ii）該GPCRポリペプチドと相互作用する第2のポリペプチドを提供する段階；
（b）該ポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；ならびに
（c）該GPCRポリペプチドと該第2のポリペプチドとの相互作用を測定する段階を含み、
該GPCRポリペプチドと該第2のポリペプチドとの相互作用の変化によって、副腎の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある該候補化合物が同定される方法。
【請求項２６５】
結腸の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）表16および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを発現する細胞を候補化合物と接触させる段階；および
（b）該細胞において発現された該GPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、
該化合物と接触していない細胞と比較して該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が結腸の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であることが示される方法。
【請求項２６６】
結腸の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）表16および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする遺伝子を発現する細胞を候補化合物と接触させる段階；および
（b）該細胞における該GPCRポリペプチドの発現を測定する段階を含み、
該化合物と接触していない細胞と比較して該GPCRポリペプチドの発現が変化していることによって該候補化合物が結腸の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物であることが示される方法。
【請求項２６７】
結腸の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）表16および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする遺伝子に対するプロモーターを含む核酸分子が、レポーター遺伝子と機能的に結合したものを提供する段階；
（b）該核酸分子を候補化合物と接触させる段階；および
（c）該レポーター遺伝子の発現を測定する段階を含み、
該候補化合物と接触していない対照と比較してレポーター遺伝子の発現が変化していることによって該候補化合物が結腸の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物であることが示される方法。
【請求項２６８】
結腸の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表16および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドおよび候補化合物を接触させる段階；ならびに候補化合物が該GPCRポリペプチドと相互作用するか否かを判定する段階を含み、該候補化合物と該GPCRポリペプチドとの相互作用によって該候補化合物が結腸の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項２６９】
結腸の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表16および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一であって脂質膜中に配置されたGPCRポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドと相互作用するか否かを判定する段階を含み、該候補化合物と該GPCRポリペプチドとの相互作用によって該候補化合物が結腸の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項２７０】
結腸の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）（i）表16および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチド、および（ii）該GPCRポリペプチドと相互作用する第2のポリペプチドを提供する段階；
（b）該ポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；ならびに
（c）該GPCRポリペプチドと該第2のポリペプチドとの相互作用を測定する段階を含み、
該GPCRポリペプチドと該第2のポリペプチドとの相互作用の変化によって、結腸の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある該候補化合物が同定される方法。
【請求項２７１】
心血管の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）表17および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを発現する細胞を候補化合物と接触させる段階；および
（b）該細胞において発現された該GPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、
該化合物と接触していない細胞と比較して該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が心血管の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物であることが示される方法。
【請求項２７２】
心血管の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）表17および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする遺伝子を発現する細胞を候補化合物と接触させる段階；および
（b）該細胞における該GPCRポリペプチドの発現を測定する段階を含み、
該化合物と接触していない細胞と比較して該GPCRポリペプチドの発現が変化していることによって該候補化合物が心血管の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物であることが示される方法。
【請求項２７３】
心血管の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）表17および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする遺伝子に対するプロモーターを含む核酸分子が、レポーター遺伝子と機能的に結合したものを提供する段階；
（b）該核酸分子を候補化合物と接触させる段階；および
（c）該レポーター遺伝子の発現を測定する段階を含み、
該候補化合物と接触していない対照と比較してレポーター遺伝子の発現が変化していることによって該候補化合物が心血管の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物であることが示される方法。
【請求項２７４】
心血管の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表17および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドおよび候補化合物を接触させる段階；ならびに候補化合物が該GPCRポリペプチドと相互作用するか否かを判定する段階を含み、該候補化合物と該GPCRポリペプチドとの相互作用によって該候補化合物が心血管の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項２７５】
心血管の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表17および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一であって脂質膜中に配置されたGPCRポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドと相互作用するか否かを判定する段階を含み、該候補化合物と該GPCRポリペプチドとの相互作用によって該候補化合物が心血管の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項２７６】
心血管の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）（i）表17および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチド、および（ii）該GPCRポリペプチドと相互作用する第2のポリペプチドを提供する段階；
（b）該ポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；ならびに
（c）該GPCRポリペプチドと該第2のポリペプチドとの相互作用を測定する段階を含み、
該GPCRポリペプチドと該第2のポリペプチドとの相互作用の変化によって、心血管の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある該候補化合物が同定される方法。
【請求項２７７】
腸の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）表18および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを発現する細胞を候補化合物と接触させる段階；および
（b）該細胞において発現された該GPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、
該化合物と接触していない細胞と比較して該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が腸の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であることが示される方法。
【請求項２７８】
腸の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）表18および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする遺伝子を発現する細胞を候補化合物と接触させる段階；および
（b）該細胞における該GPCRポリペプチドの発現を測定することを含み、
該化合物と接触していない細胞と比較して該GPCRポリペプチドの発現が変化していることによって該候補化合物が腸の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物であることが示される方法。
【請求項２７９】
腸の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）表18および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする遺伝子に対するプロモーターを含む核酸分子が、レポーター遺伝子と機能的に結合したものを提供する段階；
（b）該核酸分子を候補化合物と接触させる段階；および
（c）該レポーター遺伝子の発現を測定する段階を含み、
該候補化合物と接触していない対照と比較してレポーター遺伝子の発現が変化していることによって該候補化合物が腸の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物であることが示される方法。
【請求項２８０】
腸の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表18および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドおよび候補化合物を接触させる段階；ならびに候補化合物が該GPCRポリペプチドと相互作用するか否かを判定する段階を含み、該候補化合物と該GPCRポリペプチドとの相互作用によって該候補化合物が腸の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項２８１】
腸の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表18および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一であって脂質膜中に配置されたGPCRポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドと相互作用するか否かを判定する段階を含み、該候補化合物と該GPCRポリペプチドとの相互作用によって該候補化合物が腸の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項２８２】
腸の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）（i）表18および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチド、および（ii）該GPCRポリペプチドと相互作用する第2のポリペプチドを提供する段階；
（b）該ポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；ならびに
（c）該GPCRポリペプチドと該第2のポリペプチドとの相互作用を測定する段階を含み、
該GPCRポリペプチドと該第2のポリペプチドとの相互作用の変化によって、腸の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある該候補化合物が同定される方法。
【請求項２８３】
腎臓の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）表19および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを発現する細胞を候補化合物と接触させる段階；および
（b）該細胞において発現された該GPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、
該化合物と接触していない細胞と比較して該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が腎臓の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であることが示される方法。
【請求項２８４】
腎臓の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）表19および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする遺伝子を発現する細胞を候補化合物と接触させる段階；および
（b）該細胞における該GPCRポリペプチドの発現を測定することを含み、
該化合物と接触していない細胞と比較して該GPCRポリペプチドの発現が変化していることによって該候補化合物が腎臓の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物であることが示される方法。
【請求項２８５】
腎臓の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）表19および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする遺伝子に対するプロモーターを含む核酸分子が、レポーター遺伝子と機能的に結合したものを提供する段階；
（b）該核酸分子を候補化合物と接触させる段階；および
（c）該レポーター遺伝子の発現を測定する段階を含み、
該候補化合物と接触していない対照と比較してレポーター遺伝子の発現が変化していることによって該候補化合物が腎臓の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物であることが示される方法。
【請求項２８６】
腎臓の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表19および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドおよび候補化合物を接触させる段階；ならびに候補化合物が該GPCRポリペプチドと相互作用するか否かを判定する段階を含み、該候補化合物と該GPCRポリペプチドとの相互作用によって該候補化合物が腎臓の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項２８７】
腎臓の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表19および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一であって脂質膜中に配置されたGPCRポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドと相互作用するか否かを判定する段階を含み、該候補化合物と該GPCRポリペプチドとの相互作用によって該候補化合物が腎臓の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項２８８】
腎臓の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）（i）表19および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチド、および（ii）該GPCRポリペプチドと相互作用する第2のポリペプチドを提供する段階；
（b）該ポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；ならびに
（c）該GPCRポリペプチドと該第2のポリペプチドとの相互作用を測定する段階を含み、
該GPCRポリペプチドと該第2のポリペプチドとの相互作用の変化によって、腎臓の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある該候補化合物が同定される方法。
【請求項２８９】
肝臓の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）表20および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを発現する細胞を候補化合物と接触させる段階；および
（b）該細胞において発現された該GPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、
該化合物と接触していない細胞と比較して該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が肝臓の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であることが示される方法。
【請求項２９０】
肝臓の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）表20および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする遺伝子を発現する細胞を候補化合物と接触させる段階；および
（b）該細胞における該GPCRポリペプチドの発現を測定する段階を含み、
該化合物と接触していない細胞と比較して該GPCRポリペプチドの発現が変化していることによって該候補化合物が肝臓の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物であることが示される方法。
【請求項２９１】
肝臓の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）表20および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする遺伝子に対するプロモーターを含む核酸分子が、レポーター遺伝子と機能的に結合したものを提供する段階；
（b）該核酸分子を候補化合物と接触させる段階；および
（c）該レポーター遺伝子の発現を測定する段階を含み、
該候補化合物と接触していない対照と比較してレポーター遺伝子の発現が変化していることによって該候補化合物が肝臓の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物であることが示される方法。
【請求項２９２】
肝臓の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表20および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドおよび候補化合物を接触させる段階；ならびに候補化合物が該GPCRポリペプチドと相互作用するか否かを判定する段階を含み、該候補化合物と該GPCRポリペプチドとの相互作用によって該候補化合物が肝臓の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項２９３】
肝臓の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表20および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一であって脂質膜中に配置されたGPCRポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドと相互作用するか否かを判定する段階を含み、該候補化合物と該GPCRポリペプチドとの相互作用によって該候補化合物が肝臓の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項２９４】
肝臓の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）（i）表20および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチド、および（ii）該GPCRポリペプチドと相互作用する第2のポリペプチドを提供する段階；
（b）該ポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；ならびに
（c）該GPCRポリペプチドと該第2のポリペプチドとの相互作用を測定する段階を含み、
該GPCRポリペプチドと該第2のポリペプチドとの相互作用の変化によって、肝臓の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある該候補化合物が同定される方法。
【請求項２９５】
肺の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）表21および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを発現する細胞を候補化合物と接触させる段階；および
（b）該細胞において発現された該GPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、
該化合物と接触していない細胞と比較して該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が肺の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であることが示される方法。
【請求項２９６】
肺の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）表21および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする遺伝子を発現する細胞を候補化合物と接触させる段階；および
（b）該細胞における該GPCRポリペプチドの発現を測定することを含み、
該化合物と接触していない細胞と比較して該GPCRポリペプチドの発現が変化していることによって該候補化合物が肺の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物であることが示される方法。
【請求項２９７】
肺の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）表21および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする遺伝子に対するプロモーターを含む核酸分子が、レポーター遺伝子と機能的に結合したものを提供する段階；
（b）該核酸分子を候補化合物と接触させる段階；および
（c）該レポーター遺伝子の発現を測定する段階を含み、
該候補化合物と接触していない対照と比較してレポーター遺伝子の発現が変化していることによって該候補化合物が肺の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物であることが示される方法。
【請求項２９８】
肺の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表21および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドおよび候補化合物を接触させる段階；ならびに候補化合物が該GPCRポリペプチドと相互作用するか否かを判定する段階を含み、該候補化合物と該GPCRポリペプチドとの相互作用によって該候補化合物が肺の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項２９９】
肺の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表21および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一であって脂質膜中に配置されたGPCRポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドと相互作用するか否かを判定する段階を含み、該候補化合物と該GPCRポリペプチドとの相互作用によって該候補化合物が肺の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項３００】
肺の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）（i）表21および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチド、および（ii）該GPCRポリペプチドと相互作用する第2のポリペプチドを提供する段階；
（b）該ポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；ならびに
（c）該GPCRポリペプチドと該第2のポリペプチドとの相互作用を測定する段階を含み、
該GPCRポリペプチドと該第2のポリペプチドとの相互作用の変化によって、肺の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある該候補化合物が同定される方法。
【請求項３０１】
筋肉の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）表22および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを発現する細胞を候補化合物と接触させる段階；および
（b）該細胞において発現された該GPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、
該化合物と接触していない細胞と比較して該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が筋肉の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であることが示される方法。
【請求項３０２】
筋肉の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）表22および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする遺伝子を発現する細胞を候補化合物と接触させる段階；および
（b）該細胞における該GPCRポリペプチドの発現を測定する段階を含み、
該化合物と接触していない細胞と比較して該GPCRポリペプチドの発現が変化していることによって該候補化合物が筋肉の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物であることが示される方法。
【請求項３０３】
筋肉の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）表22および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする遺伝子に対するプロモーターを含む核酸分子が、レポーター遺伝子と機能的に結合したものを提供する段階；
（b）該核酸分子を候補化合物と接触させる段階；および
（c）該レポーター遺伝子の発現を測定する段階を含み、
該候補化合物と接触していない対照と比較してレポーター遺伝子の発現が変化していることによって該候補化合物が筋肉の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物であることが示される方法。
【請求項３０４】
筋肉の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表22および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドおよび候補化合物を接触させる段階；ならびに候補化合物が該GPCRポリペプチドと相互作用するか否かを判定する段階を含み、該候補化合物と該GPCRポリペプチドとの相互作用によって該候補化合物が筋肉の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項３０５】
筋肉の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表22および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一であって脂質膜中に配置されたGPCRポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドと相互作用するか否かを判定する段階を含み、該候補化合物と該GPCRポリペプチドとの相互作用によって該候補化合物が筋肉の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項３０６】
筋肉の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）（i）表22および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチド、および（ii）該GPCRポリペプチドと相互作用する第2のポリペプチドを提供する段階；
（b）該ポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；ならびに
（c）該GPCRポリペプチドと該第2のポリペプチドとの相互作用を測定する段階を含み、
該GPCRポリペプチドと該第2のポリペプチドとの相互作用の変化によって、筋肉の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある該候補化合物が同定される方法。
【請求項３０７】
卵巣の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）表23および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを発現する細胞を候補化合物と接触させる段階；および
（b）該細胞において発現された該GPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、
該化合物と接触していない細胞と比較して該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が卵巣の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であることが示される方法。
【請求項３０８】
卵巣の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）表23および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする遺伝子を発現する細胞を候補化合物と接触させる段階；および
（b）該細胞における該GPCRポリペプチドの発現を測定する段階を含み、
該化合物と接触していない細胞と比較して該GPCRポリペプチドの発現が変化していることによって該候補化合物が卵巣の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物であることが示される方法。
【請求項３０９】
卵巣の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）表23および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする遺伝子に対するプロモーターを含む核酸分子が、レポーター遺伝子と機能的に結合したものを提供する段階；
（b）該核酸分子を候補化合物と接触させる段階；および
（c）該レポーター遺伝子の発現を測定する段階を含み、
該候補化合物と接触していない対照と比較してレポーター遺伝子の発現が変化していることによって該候補化合物が卵巣の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物であることが示される方法。
【請求項３１０】
卵巣の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表23および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドおよび候補化合物を接触させる段階；ならびに候補化合物が該GPCRポリペプチドと相互作用するか否かを判定する段階を含み、該候補化合物と該GPCRポリペプチドとの相互作用によって該候補化合物が卵巣の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項３１１】
卵巣の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表23および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一であって脂質膜中に配置されたGPCRポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドと相互作用するか否かを判定する段階を含み、該候補化合物と該GPCRポリペプチドとの相互作用によって該候補化合物が卵巣の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項３１２】
卵巣の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）（i）表23および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチド、および（ii）該GPCRポリペプチドと相互作用する第2のポリペプチドを提供する段階；
（b）該ポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；ならびに
（c）該GPCRポリペプチドと該第2のポリペプチドとの相互作用を測定する段階を含み、
該GPCRポリペプチドと該第2のポリペプチドとの相互作用の変化によって、卵巣の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある該候補化合物が同定される方法。
【請求項３１３】
血液の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）表24および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを発現する細胞を候補化合物と接触させる段階；および
（b）該細胞において発現された該GPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、
該化合物と接触していない細胞と比較して該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が血液の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であることが示される方法。
【請求項３１４】
血液の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）表24および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする遺伝子を発現する細胞を候補化合物と接触させる段階；および
（b）該細胞における該GPCRポリペプチドの発現を測定する段階を含み、
該化合物と接触していない細胞と比較して該GPCRポリペプチドの発現が変化していることによって該候補化合物が副腎の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物であることが示される方法。
【請求項３１５】
血液の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）表24および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする遺伝子に対するプロモーターを含む核酸分子が、レポーター遺伝子と機能的に結合したものを提供する段階；
（b）該核酸分子を候補化合物と接触させる段階；および
（c）該レポーター遺伝子の発現を測定する段階を含み、
該候補化合物と接触していない対照と比較してレポーター遺伝子の発現が変化していることによって該候補化合物が血液の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物であることが示される方法。
【請求項３１６】
血液の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表24および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドおよび候補化合物を接触させる段階；ならびに候補化合物が該GPCRポリペプチドと相互作用するか否かを判定する段階を含み、該候補化合物と該GPCRポリペプチドとの相互作用によって該候補化合物が血液の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項３１７】
血液の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表24および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一であって脂質膜中に配置されたGPCRポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドと相互作用するか否かを判定する段階を含み、該候補化合物と該GPCRポリペプチドとの相互作用によって該候補化合物が血液の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項３１８】
血液の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）（i）表24および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチド、および（ii）該GPCRポリペプチドと相互作用する第2のポリペプチドを提供する段階；
（b）該ポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；ならびに
（c）該GPCRポリペプチドと該第2のポリペプチドとの相互作用を測定する段階を含み、
該GPCRポリペプチドと該第2のポリペプチドとの相互作用の変化によって、血液の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある該候補化合物が同定される方法。
【請求項３１９】
前立腺の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）表25および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを発現する細胞を候補化合物と接触させる段階；および
（b）該細胞において発現された該GPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、
該化合物と接触していない細胞と比較して該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が前立腺の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であることが示される方法。
【請求項３２０】
前立腺の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）表25および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする遺伝子を発現する細胞を候補化合物と接触させる段階；および
（b）該細胞における該GPCRポリペプチドの発現を測定する段階を含み、
該化合物と接触していない細胞と比較して該GPCRポリペプチドの発現が変化していることによって該候補化合物が前立腺の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物であることが示される方法。
【請求項３２１】
前立腺の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）表25および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする遺伝子に対するプロモーターを含む核酸分子が、レポーター遺伝子と機能的に結合したものを提供する段階；
（b）該核酸分子を候補化合物と接触させる段階；および
（c）該レポーター遺伝子の発現を測定する段階を含み、
該候補化合物と接触していない対照と比較してレポーター遺伝子の発現が変化していることによって該候補化合物が前立腺の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物であることが示される方法。
【請求項３２２】
前立腺の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表25および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドおよび候補化合物を接触させる段階；ならびに候補化合物が該GPCRポリペプチドと相互作用するか否かを判定する段階を含み、該候補化合物と該GPCRポリペプチドとの相互作用によって該候補化合物が前立腺の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項３２３】
前立腺の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表25および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一であって脂質膜中に配置されたGPCRポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドと相互作用するか否かを判定する段階を含み、該候補化合物と該GPCRポリペプチドとの相互作用によって該候補化合物が前立腺の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項３２４】
前立腺の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）（i）表25および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチド、および（ii）該GPCRポリペプチドと相互作用する第2のポリペプチドを提供する段階；
（b）該ポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；ならびに
（c）該GPCRポリペプチドと該第2のポリペプチドとの相互作用を測定する段階を含み、
該GPCRポリペプチドと該第2のポリペプチドとの相互作用の変化によって、前立腺の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある該候補化合物が同定される方法。
【請求項３２５】
皮膚の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）表26および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを発現する細胞を候補化合物と接触させる段階；および
（b）該細胞において発現された該GPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、
該化合物と接触していない細胞と比較して該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が皮膚の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であることが示される方法。
【請求項３２６】
皮膚の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）表26および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする遺伝子を発現する細胞を候補化合物と接触させる段階；および
（b）該細胞における該GPCRポリペプチドの発現を測定することを含み、
該化合物と接触していない細胞と比較して該GPCRポリペプチドの発現が変化していることによって該候補化合物が皮膚の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物であることが示される方法。
【請求項３２７】
皮膚の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）表26および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする遺伝子に対するプロモーターを含む核酸分子が、レポーター遺伝子と機能的に結合したものを提供する段階；
（b）該核酸分子を候補化合物と接触させる段階；および
（c）該レポーター遺伝子の発現を測定する段階を含み、
該候補化合物と接触していない対照と比較してレポーター遺伝子の発現が変化していることによって該候補化合物が皮膚の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物であることが示される方法。
【請求項３２８】
皮膚の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表26および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドおよび候補化合物を接触させる段階；ならびに候補化合物が該GPCRポリペプチドと相互作用するか否かを判定する段階を含み、該候補化合物と該GPCRポリペプチドとの相互作用によって該候補化合物が皮膚の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項３２９】
皮膚の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表26および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一であって脂質膜中に配置されたGPCRポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドと相互作用するか否かを判定する段階を含み、該候補化合物と該GPCRポリペプチドとの相互作用によって該候補化合物が皮膚の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項３３０】
皮膚の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）（i）表26および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチド、および（ii）該GPCRポリペプチドと相互作用する第2のポリペプチドを提供する段階；
（b）該ポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；ならびに
（c）該GPCRポリペプチドと該第2のポリペプチドとの相互作用を測定する段階を含み、
該GPCRポリペプチドと該第2のポリペプチドとの相互作用の変化によって、皮膚の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある該候補化合物が同定される方法。
【請求項３３１】
脾臓の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）表27および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを発現する細胞を候補化合物と接触させる段階；および
（b）該細胞において発現された該GPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、
該化合物と接触していない細胞と比較して該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が脾臓の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であることが示される方法。
【請求項３３２】
脾臓の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）表27および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする遺伝子を発現する細胞を候補化合物と接触させる段階；および
（b）該細胞における該GPCRポリペプチドの発現を測定する段階を含み、
該化合物と接触していない細胞と比較して該GPCRポリペプチドの発現が変化していることによって該候補化合物が脾臓の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物であることが示される方法。
【請求項３３３】
脾臓の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）表27および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする遺伝子に対するプロモーターを含む核酸分子が、レポーター遺伝子と機能的に結合したものを提供する段階；
（b）該核酸分子を候補化合物と接触させる段階；および
（c）該レポーター遺伝子の発現を測定する段階を含み、
該候補化合物と接触していない対照と比較してレポーター遺伝子の発現が変化していることによって該候補化合物が脾臓の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物であることが示される方法。
【請求項３３４】
脾臓の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表27および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドおよび候補化合物を接触させる段階；ならびに候補化合物が該GPCRポリペプチドと相互作用するか否かを判定する段階を含み、該候補化合物と該GPCRポリペプチドとの相互作用によって該候補化合物が脾臓の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項３３５】
脾臓の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表27および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一であって脂質膜中に配置されたGPCRポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドと相互作用するか否かを判定する段階を含み、該候補化合物と該GPCRポリペプチドとの相互作用によって該候補化合物が脾臓の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項３３６】
脾臓の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）（i）表27および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチド、および（ii）該GPCRポリペプチドと相互作用する第2のポリペプチドを提供する段階；
（b）該ポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；ならびに
（c）該GPCRポリペプチドと該第2のポリペプチドとの相互作用を測定する段階を含み、
該GPCRポリペプチドと該第2のポリペプチドとの相互作用の変化によって、脾臓の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある該候補化合物が同定される方法。
【請求項３３７】
胃の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）表28および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを発現する細胞を候補化合物と接触させる段階；および
（b）該細胞において発現された該GPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、
該化合物と接触していない細胞と比較して該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が胃の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であることが示される方法。
【請求項３３８】
胃の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）表28および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする遺伝子を発現する細胞を候補化合物と接触させる段階；および
（b）該細胞における該GPCRポリペプチドの発現を測定することを含み、
該化合物と接触していない細胞と比較して該GPCRポリペプチドの発現が変化していることによって該候補化合物が胃の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物であることが示される方法。
【請求項３３９】
胃の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）表28および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする遺伝子に対するプロモーターを含む核酸分子が、レポーター遺伝子と機能的に結合したものを提供する段階；
（b）該核酸分子を候補化合物と接触させる段階；および
（c）該レポーター遺伝子の発現を測定する段階を含み、
該候補化合物と接触していない対照と比較してレポーター遺伝子の発現が変化していることによって該候補化合物が胃の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物であることが示される方法。
【請求項３４０】
胃の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表28および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドおよび候補化合物を接触させる段階；ならびに候補化合物が該GPCRポリペプチドと相互作用するか否かを判定する段階を含み、該候補化合物と該GPCRポリペプチドとの相互作用によって該候補化合物が胃の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項３４１】
胃の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表28および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一であって脂質膜中に配置されたGPCRポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドと相互作用するか否かを判定する段階を含み、該候補化合物と該GPCRポリペプチドとの相互作用によって該候補化合物が胃の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項３４２】
胃の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）（i）表28および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチド、および（ii）該GPCRポリペプチドと相互作用する第2のポリペプチドを提供する段階；
（b）該ポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；ならびに
（c）該GPCRポリペプチドと該第2のポリペプチドとの相互作用を測定する段階を含み、
該GPCRポリペプチドと該第2のポリペプチドとの相互作用の変化によって、胃の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある該候補化合物が同定される方法。
【請求項３４３】
精巣の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）表29および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを発現する細胞を候補化合物と接触させる段階；および
（b）該細胞において発現された該GPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、
該化合物と接触していない細胞と比較して該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が精巣の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であることが示される方法。
【請求項３４４】
精巣の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）表29および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする遺伝子を発現する細胞を候補化合物と接触させる段階；および
（b）該細胞における該GPCRポリペプチドの発現を測定する段階を含み、
該化合物と接触していない細胞と比較して該GPCRポリペプチドの発現が変化していることによって該候補化合物が精巣の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物であることが示される方法。
【請求項３４５】
精巣の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）表29および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする遺伝子に対するプロモーターを含む核酸分子が、レポーター遺伝子と機能的に結合したものを提供する段階；
（b）該核酸分子を候補化合物と接触させる段階；および
（c）該レポーター遺伝子の発現を測定する段階を含み、
該候補化合物と接触していない対照と比較してレポーター遺伝子の発現が変化していることによって該候補化合物が精巣の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物であることが示される方法。
【請求項３４６】
精巣の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表29および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドおよび候補化合物を接触させる段階；ならびに候補化合物が該GPCRポリペプチドと相互作用するか否かを判定する段階を含み、該候補化合物と該GPCRポリペプチドとの相互作用によって該候補化合物が精巣の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項３４７】
精巣の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表29および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一であって脂質膜中に配置されたGPCRポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドと相互作用するか否かを判定する段階を含み、該候補化合物と該GPCRポリペプチドとの相互作用によって該候補化合物が精巣の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項３４８】
精巣の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）（i）表29および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチド、および（ii）該GPCRポリペプチドと相互作用する第2のポリペプチドを提供する段階；
（b）該ポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；ならびに
（c）該GPCRポリペプチドと該第2のポリペプチドとの相互作用を測定する段階を含み、
該GPCRポリペプチドと該第2のポリペプチドとの相互作用の変化によって、精巣の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある該候補化合物が同定される方法。
【請求項３４９】
胸腺の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）表30および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを発現する細胞を候補化合物と接触させる段階；および
（b）該細胞において発現された該GPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、
該化合物と接触していない細胞と比較して該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が胸腺の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であることが示される方法。
【請求項３５０】
胸腺の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）表30および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする遺伝子を発現する細胞を候補化合物と接触させる段階；および
（b）該細胞における該GPCRポリペプチドの発現を測定する段階を含み、
該化合物と接触していない細胞と比較して該GPCRポリペプチドの発現が変化していることによって該候補化合物が胸腺の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物であることが示される方法。
【請求項３５１】
胸腺の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）表30および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする遺伝子に対するプロモーターを含む核酸分子が、レポーター遺伝子と機能的に結合したものを提供する段階；
（b）該核酸分子を候補化合物と接触させる段階；および
（c）該レポーター遺伝子の発現を測定する段階を含み、
該候補化合物と接触していない対照と比較してレポーター遺伝子の発現が変化していることによって該候補化合物が胸腺の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物であることが示される方法。
【請求項３５２】
胸腺の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表30および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドおよび候補化合物を接触させる段階；ならびに候補化合物が該GPCRポリペプチドと相互作用するか否かを判定する段階を含み、該候補化合物と該GPCRポリペプチドとの相互作用によって該候補化合物が胸腺の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項３５３】
胸腺の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表30および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一であって脂質膜中に配置されたGPCRポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドと相互作用するか否かを判定する段階を含み、該候補化合物と該GPCRポリペプチドとの相互作用によって該候補化合物が胸腺の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項３５４】
胸腺の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）（i）表30および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチド、および（ii）該GPCRポリペプチドと相互作用する第2のポリペプチドを提供する段階；
（b）該ポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；ならびに
（c）該GPCRポリペプチドと該第2のポリペプチドとの相互作用を測定する段階を含み、
該GPCRポリペプチドと該第2のポリペプチドとの相互作用の変化によって、胸腺の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある該候補化合物が同定される方法。
【請求項３５５】
甲状腺の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）表31および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを発現する細胞を候補化合物と接触させる段階；および
（b）該細胞において発現された該GPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、
該化合物と接触していない細胞と比較して該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が甲状腺の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であることが示される方法。
【請求項３５６】
甲状腺の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）表31および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする遺伝子を発現する細胞を候補化合物と接触させる段階；および
（b）該細胞における該GPCRポリペプチドの発現を測定する段階を含み、
該化合物と接触していない細胞と比較して該GPCRポリペプチドの発現が変化していることによって該候補化合物が甲状腺の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物であることが示される方法。
【請求項３５７】
甲状腺の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）表31および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする遺伝子に対するプロモーターを含む核酸分子が、レポーター遺伝子と機能的に結合したものを提供する段階；
（b）該核酸分子を候補化合物と接触させる段階；および
（c）該レポーター遺伝子の発現を測定する段階を含み、
該候補化合物と接触していない対照と比較してレポーター遺伝子の発現が変化していることによって該候補化合物が甲状腺の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物であることが示される方法。
【請求項３５８】
甲状腺の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表31および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドおよび候補化合物を接触させる段階；ならびに候補化合物が該GPCRポリペプチドと相互作用するか否かを判定する段階を含み、該候補化合物と該GPCRポリペプチドとの相互作用によって該候補化合物が甲状腺の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項３５９】
甲状腺の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表31および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一であって脂質膜中に配置されたGPCRポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドと相互作用するか否かを判定する段階を含み、該候補化合物と該GPCRポリペプチドとの相互作用によって該候補化合物が甲状腺の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項３６０】
甲状腺の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）（i）表31および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチド、および（ii）該GPCRポリペプチドと相互作用する第2のポリペプチドを提供する段階；
（b）該ポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；ならびに
（c）該GPCRポリペプチドと該第2のポリペプチドとの相互作用を測定する段階を含み、
該GPCRポリペプチドと該第2のポリペプチドとの相互作用の変化によって、甲状腺の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある該候補化合物が同定される方法。
【請求項３６１】
子宮の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）表32および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを発現する細胞を候補化合物と接触させる段階；および
（b）該細胞において発現された該GPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、
該化合物と接触していない細胞と比較して該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が子宮の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であることが示される方法。
【請求項３６２】
子宮の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）表32および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする遺伝子を発現する細胞を候補化合物と接触させる段階；および
（b）該細胞における該GPCRポリペプチドの発現を測定する段階を含み、
該化合物と接触していない細胞と比較して該GPCRポリペプチドの発現が変化していることによって該候補化合物が子宮の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物であることが示される方法。
【請求項３６３】
子宮の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）表32および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする遺伝子に対するプロモーターを含む核酸分子が、レポーター遺伝子と機能的に結合したものを提供する段階；
（b）該核酸分子を候補化合物と接触させる段階；および
（c）該レポーター遺伝子の発現を測定する段階を含み、
該候補化合物と接触していない対照と比較してレポーター遺伝子の発現が変化していることによって該候補化合物が子宮の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物であることが示される方法。
【請求項３６４】
子宮の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表32および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドおよび候補化合物を接触させる段階；ならびに候補化合物が該GPCRポリペプチドと相互作用するか否かを判定する段階を含み、該候補化合物と該GPCRポリペプチドとの相互作用によって該候補化合物が子宮の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項３６５】
子宮の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表32および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一であって脂質膜中に配置されたGPCRポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドと相互作用するか否かを判定する段階を含み、該候補化合物と該GPCRポリペプチドとの相互作用によって該候補化合物が子宮の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項３６６】
子宮の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）（i）表32および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチド、および（ii）該GPCRポリペプチドと相互作用する第2のポリペプチドを提供する段階；
（b）該ポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；ならびに
（c）該GPCRポリペプチドと該第2のポリペプチドとの相互作用を測定する段階を含み、
該GPCRポリペプチドと該第2のポリペプチドとの相互作用の変化によって、子宮の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある該候補化合物が同定される方法。
【請求項３６７】
膵臓の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを発現する細胞を候補化合物と接触させる段階；および
（b）該細胞において発現された該GPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、
該化合物と接触していない細胞と比較して該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が膵臓の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であることが示される方法。
【請求項３６８】
膵臓の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする遺伝子を発現する細胞を候補化合物と接触させる段階；および
（b）該細胞における該GPCRポリペプチドの発現を測定する段階を含み、
該化合物と接触していない細胞と比較して該GPCRポリペプチドの発現が変化していることによって該候補化合物が膵臓の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物であることが示される方法。
【請求項３６９】
膵臓の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする遺伝子に対するプロモーターを含む核酸分子が、レポーター遺伝子と機能的に結合したものを提供する段階；
（b）該核酸分子を候補化合物と接触させる段階；および
（c）該レポーター遺伝子の発現を測定する段階を含み、
該候補化合物と接触していない対照と比較してレポーター遺伝子の発現が変化していることによって該候補化合物が膵臓の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物であることが示される方法。
【請求項３７０】
膵臓の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドおよび候補化合物を接触させる段階；ならびに候補化合物が該GPCRポリペプチドと相互作用するか否かを判定する段階を含み、該候補化合物と該GPCRポリペプチドとの相互作用によって該候補化合物が膵臓の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項３７１】
膵臓の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一であって脂質膜中に配置されたGPCRポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドと相互作用するか否かを判定する段階を含み、該候補化合物と該GPCRポリペプチドとの相互作用によって該候補化合物が膵臓の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項３７２】
膵臓の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）（i）表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチド、および（ii）該GPCRポリペプチドと相互作用する第2のポリペプチドを提供する段階；
（b）該ポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；ならびに
（c）該GPCRポリペプチドと該第2のポリペプチドとの相互作用を測定する段階を含み、
該GPCRポリペプチドと該第2のポリペプチドとの相互作用の変化によって、膵臓の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある該候補化合物が同定される方法。
【請求項３７３】
骨および関節の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを発現する細胞を候補化合物と接触させる段階；および
（b）該細胞において発現された該GPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、
該化合物と接触していない細胞と比較して該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が骨および関節の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であることが示される方法。
【請求項３７４】
骨および関節の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする遺伝子を発現する細胞を候補化合物と接触させる段階；および
（b）該細胞における該GPCRポリペプチドの発現を測定する段階を含み、
該化合物と接触していない細胞と比較して該GPCRポリペプチドの発現が変化していることによって該候補化合物が骨および関節の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物であることが示される方法。
【請求項３７５】
骨および関節の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする遺伝子に対するプロモーターを含む核酸分子が、レポーター遺伝子と機能的に結合したものを提供する段階；
（b）該核酸分子を候補化合物と接触させる段階；および
（c）該レポーター遺伝子の発現を測定する段階を含み、
該候補化合物と接触していない対照と比較してレポーター遺伝子の発現が変化していることによって該候補化合物が骨および関節の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物であることが示される方法。
【請求項３７６】
骨および関節の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドおよび候補化合物；ならびに候補化合物が該GPCRポリペプチドと相互作用するか否かを判定する段階を含み、該候補化合物と該GPCRポリペプチドとの相互作用によって該候補化合物が骨および関節の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項３７７】
骨および関節の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一であって脂質膜中に配置されたGPCRポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドと相互作用するか否かを判定する段階を含み、該候補化合物と該GPCRポリペプチドとの相互作用によって該候補化合物が骨および関節の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項３７８】
骨および関節の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）（i）表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチド、および（ii）該GPCRポリペプチドと相互作用する第2のポリペプチドを提供する段階；
（b）該ポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；ならびに
（c）該GPCRポリペプチドと該第2のポリペプチドとの相互作用を測定する段階を含み、
該GPCRポリペプチドと該第2のポリペプチドとの相互作用の変化によって、骨および関節の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある該候補化合物が同定される方法。
【請求項３７９】
乳房の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを発現する細胞を候補化合物と接触させる段階；および
（b）該細胞において発現された該GPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、
該化合物と接触していない細胞と比較して該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が乳房の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であることが示される方法。
【請求項３８０】
乳房の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする遺伝子を発現する細胞を候補化合物と接触させる段階；および
（b）該細胞における該GPCRポリペプチドの発現を測定する段階を含み、
該化合物と接触していない細胞と比較して該GPCRポリペプチドの発現が変化していることによって該候補化合物が乳房の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物であることが示される方法。
【請求項３８１】
乳房の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする遺伝子に対するプロモーターを含む核酸分子が、レポーター遺伝子と機能的に結合したものを提供する段階；
（b）該核酸分子を候補化合物と接触させる段階；および
（c）該レポーター遺伝子の発現を測定する段階を含み、
該候補化合物と接触していない対照と比較してレポーター遺伝子の発現が変化していることによって該候補化合物が乳房の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物であることが示される方法。
【請求項３８２】
乳房の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドおよび候補化合物を接触させる段階；ならびに候補化合物が該GPCRポリペプチドと相互作用するか否かを判定する段階を含み、該候補化合物と該GPCRポリペプチドとの相互作用によって該候補化合物が乳房の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項３８３】
乳房の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一であって脂質膜中に配置されたGPCRポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドと相互作用するか否かを判定する段階を含み、該候補化合物と該GPCRポリペプチドとの相互作用によって該候補化合物が乳房の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項３８４】
乳房の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）（i）表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチド、および（ii）該GPCRポリペプチドと相互作用する第2のポリペプチドを提供する段階；
（b）該ポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；ならびに
（c）該GPCRポリペプチドと該第2のポリペプチドとの相互作用を測定する段階を含み、
該GPCRポリペプチドと該第2のポリペプチドとの相互作用の変化によって、乳房の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある該候補化合物が同定される方法。
【請求項３８５】
免疫系の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを発現する細胞を候補化合物と接触させる段階；および
（b）該細胞において発現された該GPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、
該化合物と接触していない細胞と比較して該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が免疫系の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であることが示される方法。
【請求項３８６】
免疫系の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする遺伝子を発現する細胞を候補化合物と接触させる段階；および
（b）該細胞における該GPCRポリペプチドの発現を測定する段階を含み、
該化合物と接触していない細胞と比較して該GPCRポリペプチドの発現が変化していることによって該候補化合物が免疫系の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物であることが示される方法。
【請求項３８７】
免疫系の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする遺伝子に対するプロモーターを含む核酸分子が、レポーター遺伝子と機能的に結合したものを提供する段階；
（b）該核酸分子を候補化合物と接触させる段階；および
（c）該レポーター遺伝子の発現を測定する段階を含み、
該候補化合物と接触していない対照と比較してレポーター遺伝子の発現が変化していることによって該候補化合物が免疫系の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物であることが示される方法。
【請求項３８８】
免疫系の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドおよび候補化合物を接触させる段階；ならびに候補化合物が該GPCRポリペプチドと相互作用するか否かを判定する段階を含み、該候補化合物と該GPCRポリペプチドとの相互作用によって該候補化合物が免疫系の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項３８９】
免疫系の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一であって脂質膜中に配置されたGPCRポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドと相互作用するか否かを判定する段階を含み、該候補化合物と該GPCRポリペプチドとの相互作用によって該候補化合物が免疫系の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項３９０】
免疫系の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）（i）表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチド、および（ii）該GPCRポリペプチドと相互作用する第2のポリペプチドを提供する段階；
（b）該ポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；ならびに
（c）該GPCRポリペプチドと該第2のポリペプチドとの相互作用を測定する段階を含み、
該GPCRポリペプチドと該第2のポリペプチドとの相互作用の変化によって、免疫系の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある該候補化合物が同定される方法。
【請求項３９１】
代謝性または栄養性の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを発現する細胞を候補化合物と接触させる段階；および
（b）該細胞において発現された該GPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、
該化合物と接触していない細胞と比較して該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が代謝性または栄養性の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であることが示される方法。
【請求項３９２】
代謝性または栄養性の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする遺伝子を発現する細胞を候補化合物と接触させる段階；および
（b）該細胞における該GPCRポリペプチドの発現を測定する段階を含み、
該化合物と接触していない細胞と比較して該GPCRポリペプチドの発現が変化していることによって該候補化合物が代謝性または栄養性の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物であることが示される方法。
【請求項３９３】
代謝性または栄養性の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする遺伝子に対するプロモーターを含む核酸分子が、レポーター遺伝子と機能的に結合したものを提供する段階；
（b）該核酸分子を候補化合物と接触させる段階；および
（c）該レポーター遺伝子の発現を測定する段階を含み、
該候補化合物と接触していない対照と比較してレポーター遺伝子の発現が変化していることによって該候補化合物が肝臓の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物であることが示される方法。
【請求項３９４】
代謝性または栄養性の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドおよび候補化合物を接触させる段階；ならびに候補化合物が該GPCRポリペプチドと相互作用するか否かを判定する段階を含み、該候補化合物と該GPCRポリペプチドとの相互作用によって該候補化合物が代謝性または栄養性の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項３９５】
代謝性または栄養性の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一であって脂質膜中に配置されたGPCRポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドと相互作用するか否かを判定する段階を含み、該候補化合物と該GPCRポリペプチドとの相互作用によって該候補化合物が代謝性または栄養性の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項３９６】
代謝性または栄養性の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、
（a）（i）表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチド、および（ii）該GPCRポリペプチドと相互作用する第2のポリペプチドを提供する段階；
（b）該ポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；ならびに
（c）該GPCRポリペプチドと該第2のポリペプチドとの相互作用を測定する段階を含み、
該GPCRポリペプチドと該第2のポリペプチドとの相互作用の変化によって代謝性または栄養性の疾患または障害の治療または予防のために有用な可能性のある該候補化合物が同定される方法。
【請求項３９７】
神経学的な疾患または障害が、以下からなる群より選択される、請求項37〜42、181〜183、253〜258のいずれか一項記載の方法：無βリポタンパク質血症、異常社会行動、欠伸（小発作）てんかん、欠神発作、無為症、失算症、好酸性腺腫、聴覚性神経腫、後天性失語症、てんかんを伴う後天性失語症（ランドー-クレフナー症候群）特異的読字障害、後天性てんかん性失語症、肢端肥大症性ニューロパチー、肢端肥大症、作用筋クローヌス-腎不全症候群、急性自律神経性ニューロパチー、小児の急性小脳運動失調、急性うつ病、急性播種性脳脊髄炎、急性特発性知覚性ニューロパシー、急性間欠性ポルフィリン症、急性躁病、急性混合性エピソード、急性汎自律神経異常、統合失調症の症状を伴う急性多形障害、統合失調症の症状を伴わない急性多形精神病性障害、急性化膿髄膜炎、依存症、アジソン症候群、アデノウイルス血清型、適応障害、副腎機能亢進症、副腎機能低下症、副腎白質ジフトロフィー、副腎脊髄ニューロパチー、睡眠相前進症候群、情動障害症候群、脳梁欠損症、失認症、広場恐怖症、失書症、脳回欠損、脳回欠損-厚脳回症、素材失認、アイカルディ症候群、AIDS、座位不能、無動症、無動無言症、失運動視、アルコール乱用、アルコール依存症候群、アルコール性ニューロパチー、アルコール関連障害、アルコール性弱視、アルコール性ブラックアウト、アルコール性小脳変性症、アルコール性痴呆、アルコール性幻覚症、アルコール性多発性ニューロパチー、アルコール誘発性不安障害、アルコール誘発性痴呆、アルコール誘発性気分障害、アルコール誘発性精神病、アルコール症、アレキサンダー症候群、失読症、失書症を伴う失読症、失書症を伴う失読症、他人の手症候群、アルパース病、性欲変容症候群（altered sexuality syndrome）、交代性片麻痺、アルツハイマー病、アルツハイマー性老年痴呆、アルツハイマー性若年性痴呆、無月経、アミノ酸尿症、健忘症、犯罪行為に対する健忘症、アモク型反応、形態失認症、アンフェタミン依存症、アンフェタミンまたはアンフェタミン様関連障害、アンフェタミン離脱症状、アミロイドニューロパチー、筋萎縮性側索硬化症、無脳症、動脈瘤、血管芽細胞性髄膜腫、アンジェルマン症候群、無汗症、瞳孔不同、名称失語症、失名辞失語症、拒食症、嗅覚消失、病態失認、前側帯状症候群、前向性健忘症、抗生物質誘発性神経筋伝達遮断、反社会的人格障害、アントン症候群、不安・強迫性障害症候群、不安障害、感情鈍麻症候群、失語症、運動性失語症、形成不全、無呼吸、失行症、クモ膜嚢胞、古小脳症候群、アーノルド-キアリ奇形、覚醒障害、無嗅脳症、ヒ素中毒、動脈硬化性パーキンソン症、動静脈瘤、動静脈奇形、無菌性髄膜反応、アスペルガー症候群、立体感覚失認、無力症、星状細胞種、失象徴、協働運動不能、神経発作、運動失調、運動失調性末梢血管拡張、失調性脳性麻痺、失調性構音障害、アテトーシス、アトニー、脱力発作、注意欠陥障害、注意欠陥・破壊的行動障害、注意欠陥多動障害、非定型アルツハイマー病、非定型自閉症、自閉症、自閉症スペクトラム障害、回避性人格障害、軸性痴呆、細菌性心内膜炎、細菌感染症、バーリント症候群、バリスム、バロー病、塩基好腺腫、バッセン-コーンツヴァイク症候群、バッテン病、被虐待女���症候群、ベーチェット症候群、ベル麻痺、良性本態性振戦、良性局在性小児てんかん、良性頭蓋内圧亢進症、ベンゾジアセピン依存、両側性皮質機能障害、ビンスワンガー病、双極性障害、1型双極性障害、2型双極性障害、眼瞼痙攣、身体醜形障害、ボガエール‐ベルトラン病、ベルトラン症候群、境界性人格障害、ボツリヌス中毒、錯乱病相期型型反応、上腕神経障害、徐脈、運動緩徐、脳膿瘍、脳浮腫、神経衰弱、脳幹神経膠腫、脳幹脳炎、短期精神病性障害、ブローカ失語症、ブルセラ症、過食症、神経性過食症、蝶形神経膠腫、悪液質、カフェイン関連障害、カリフォルニア脳炎、脳症無形成、キャナバン症候群、癌性疼痛、大麻依存、大麻性フラッシュバック、カンナビス精神病、大麻関連障害、癌関連網膜症、心停止、海綿状血管腫、細胞性（細胞毒性）浮腫、中枢性顔面神経麻痺、中心性ヘルニア症候群、中枢性神経原性過換気、橋中心髄鞘崩壊症、中枢性卒中後症候群（視床痛症候群）、小脳出血、小脳扁桃ヘルニア症候群、脳アミロイド（コンゴ好染）血管障害、脳出血、脳マラリア、脳性麻痺、脳硬膜下膿瘍、脳腱黄色腫症、脳血管障害、頸部腫瘤、条虫、シャルコー-マリー-ツース病、チェディアック-ヒガシ病、手掌口症候群、水頭症を伴うキアリ奇形、小児崩壊性障害、小児摂食障害、小児睡眠障害、胆脂腫、脊索腫、舞踏病、妊娠舞踏病、舞踏病アテトーシス、嫌色素性腺腫、染色体障害、慢性双極性大うつ病、慢性双極性障害、慢性脱髄性多発性神経炎、慢性うつ病、慢性疲労症候群、慢性gm2ガングリオシドーシス、慢性特発性知覚性ニューロパチー、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、慢性炎症性脱髄性多発神経根ニューロパチー、慢性疼痛、慢性発作性片頭痛、慢性硬化性全脳炎、慢性外傷性脳症、時間生物学的障害、概日リズム障害、概日リズム障害、クロード症候群、間代発作、群発性頭痛、コカイン依存症、コカイン離脱症状、コカイン関連障害、コケイン症候群、第三脳室のコロイド嚢胞、コロラドダニ熱、昏睡、交連性水頭症、コミュニケーション障害、複雑部分発作、圧迫性ニューロパチー、衝動買い障害、観念失行症、行為障害、伝導失語症、伝導失行症、先天性痛覚消失症、先天性サイトメガロウイルス症、先天性水頭症、先天性甲状腺機能低下症、先天性筋ジストロフィー、先天性筋無力症、先天性筋緊張性ジストロフィー、先天性風疹症候群、コンゴ好染血管障害、便秘、糞便嗜好症、コーネドリア-デ-ランゲ（cornedlia de lange）症候群、皮質性痴呆、異所性皮質、皮質基底変性、皮質基底神経節変性、コクサッキーウイルス、頭蓋髄膜ヘルニア、頭蓋咽頭腫、頭蓋脊椎披裂、頭蓋骨癒合症、二分頭蓋、クレチン症、クロイツフェルト-ヤコブ病、ネコ鳴き症候群、交叉性片麻痺、クリプトコッカス肉芽腫、クリプトコッカス症、文化関連症候群、極限環境条件に対する文化的常同的反応（北極ヒステリー）、クッシング症候群、循環気質、嚢虫症、サイトメガロウイルス、ダンディー-ウォーカー奇形、聴覚障害、アミノ酸代謝障害、脱水、デジェリン-ルーシー症候群、デジュリン-ソッタス病、睡眠相後退・前進症候群、遅発射精、思春期遅発症、睡眠相後退症候群、アルコールによる譫妄、中毒による譫妄、離脱症状による譫妄、譫妄、痴呆ならびに健忘性および他の認��性障害、妄想性障害、妄想性障害：色情狂型、妄想性障害：誇大妄想型、妄想性障害：嫉妬型、妄想性人物誤認症候群、HIV症による痴呆、ボクサー痴呆、痴呆、錐体外路性症候群に伴う痴呆、歯歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、依存的人格障害、離人症障害、うつ病、抑うつ性人格障害、類皮腫、発達性発語・言語障害、デヴィック症候群、デビボ（devivo）病、糖尿病、尿崩症、糖尿病性神経障害、透析痴呆、透析平衡障害症候群、間脳性痴呆、間脳機能障害、乳児間脳症候群、間脳血管性痴呆、広汎性硬化症、消化器疾患、ジフテリア、複視、発話困難、解離性失行症、炭水化物代謝障害、睡眠過剰障害、金属代謝障害、プリン代謝障害、性的興奮障害、性嫌悪障害、性欲障害、睡眠覚醒スケジュール障害、解離性障害、背外側被蓋橋症候群、ダウン症候群、痴呆を伴うダウン症候群、薬物依存、薬剤過剰使用、薬剤性筋無力症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、小人症、構音障害、拮抗運動反復不全、胎児期発育不全性神経上皮腫瘍、遂行機能障害症候群、書字障害、運動障害、運動障害性脳性麻痺、失読症、測定障害、睡眠不全、嗅覚異常、性交疼痛症、嚥下障害、言語障害、発声障害、異形成、呼吸困難、失音調、睡眠不全、不快感覚、胸腺機能不全、筋緊張異常、ジストロフィン異常症、青年前期性同一性障害、乳児早期てんかん性脳症（大田原症候群、早期ミオクロニーてんかん性脳症、イートン-ランバート症候群、エキノコッカス（包虫嚢包）、反響言語、エコーウイルス、子癇、エドワード症候群、排泄障害、塞栓症、脳内出血、エメリー-ドレフュス型筋ジストロフィー、嗜眠性脳炎、脳ヘルニア、脳三叉神経領域血管腫、眼球陥凹、エンテロウイルス、尿失禁、好酸球性髄膜炎、上衣細胞腫、硬膜外脊髄圧迫、てんかん、偶発性運動失調、エプスタイン-バー、ウマ脳脊髄炎、勃起障害、本態性血小板血症、本態性振戦、鼻腔神経芽細胞腫、昼間過剰睡眠、抗利尿ホルモン過剰分泌、過度の眠気、露出症、表出言語障害、髄外腫瘍、シルビウス外失語症、側頭葉外新皮質てんかん、ファブリー病、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、虚偽性障害、虚偽性障害、虚偽記憶、家族性自律神経障害、家族性周期性麻痺、家族性痙性麻痺、家族性痙性対麻痺、恐怖障害、乳児期または幼児期の哺育摂食障害、女性の性的興奮障害、胎性アルコール症候群、フェティシズム、弛緩性構音障害、筋緊張低下児症候群、圧排作用を伴う局所炎症性脱髄性病変、限局的新生児筋緊張低下、感応精神病、大後頭孔腫瘍、フォヴィユ症候群、脆弱X染色体症候群、フリードリヒ運動失調、フローリッヒ症候群、前頭葉性失読症、円蓋前部症候群、前頭側頭型痴呆、前頭側頭型痴呆、痴漢心性、真菌感染症、ガラクトセレブロシドリピドーシス、乳汁漏出、神経節細胞腫、ゴーシェ病、注視麻痺、性同一性障害、全般性不安障害、性器縮小症候群（コロ、縮陽（Suo-Yang））、胚細胞腫瘍、ゲルストマン症候群、ゲルストマン-ストロイスラー症候群、ゲルストマン-シュトロイスラー-シャインカー病、ゲルトマン症候群、妊娠性薬物乱用症候群、巨大軸索ニューロパチー、巨人症、、ジル-ド-ラ-トゥレット症候群、多形膠芽腫、神経膠腫、神経膠腫症、全失語、舌咽神経痛、糖原病、gm1ガングリオシドーシス、gm2ガングリオシドーシス、顆��細胞腫瘍、顆粒球性脳浮腫、肉芽腫、脳の肉芽腫性血管炎、グレーブス病、成長ホルモン欠乏症、成長ホルモン産生腺腫、グアム-パーキンソン複合痴呆、ギラン-バレー症候群、ハレルフォルデン-スパッツ病、幻覚剤性持続性知覚障害、幻覚剤関連障害、ハートナップ病、頭痛、蠕虫感染症（旋毛虫症）、血管芽腫、血管外皮細胞腫、半色盲、半側感覚消失、半盲症、片側バリスム、片側バリスム、片側聴力減退、片側感覚鈍麻、半身麻痺、半側空間無視、インフルエンザ菌髄膜炎、出血性脳血管疾患、肝性昏睡、肝性脳症、肝レンズ核変性症（ウィルソン病）、遺伝性アミロイドニューロパチー、遺伝性運動失調、遺伝性小脳運動失調、遺伝性ニューロパチー、遺伝性非進行性舞踏病、圧迫性麻痺に対する遺伝的素因、遺伝性感覚性自律神経性ニューロパチー、遺伝性感覚性ニューロパチー、遺伝性痙性対麻痺、遺伝性チロシン血症、片側舞踏病、片側顔面けいれん、ヘルニア形成症候群、ヘルペス脳炎、ヘルペス感染症、帯状疱疹、単純ヘルペス、異所形成、ヘキサカーボンニューロパチー、演技性人格障害人、HIV、ホームズ-アディー症候群、同側四半盲、ホーマー症候群、ヒト13-マンノシドーシス、ハンター症候群、ハンチントン舞踏病、ハンチントン病、フルラー症候群、火病（Hwa-Byung）、水無脳症、水頭症、甲状腺機能亢進症、聴覚過敏、痛覚過敏、高アンモニア血症、過好酸性症候群、高血糖、高カリウム血症性周期性四肢麻痺、運動亢進症、運動亢進症、多動性構音障害、嗅覚過敏、高浸透圧高血糖非ケトン性糖尿病性昏睡、副甲状腺機能亢進症、食欲過剰、下垂体機能亢進、高プロラクチン血症、性欲亢進症、過眠症、薬物摂取による二次性過眠症、過眠-睡眠時無呼吸症候群、過度傾眠、高血圧、高血圧性脳症、高体温症、甲状腺機能亢進症（グレーブス病）、筋緊張亢進、入眠時（睡眠前期）幻覚、睡眠時発作性筋緊張異常、アドレナリン過少症、痛覚鈍麻、心気症、低血糖、低インスリン症、低カリウム血性周期性麻痺、運動低下、低運動性構音障害、軽躁、副甲状腺機能低下症、摂食低下、下垂体機能不全、発育不全、嗅覚鈍麻、低張尿症、低血圧、低体温、甲状腺機能低下性ニューロパチー、甲状腺機能低下症、筋緊張低下、ハーラー症候群、ヒステリー、観念失行症、観念運動性失行症、特発性過眠症、特発性頭蓋内圧亢進、特発性起立性低血圧、免疫介在性ニューロパチ
ー、維持困難、性的不能、衝動抑制障害、衝動抑制困難・攻撃症候群、衝動抑制障害、失調症、色素失調症、サクランボ赤色斑を伴う乳児性脳症、乳児性神経軸索ジストロフィー、乳児けいれん、小児症、梗塞、不妊症、インフルエンザ、吸入薬関連障害、不眠、不十分睡眠症候群、企図振戦、間欠性爆発性障害、核間眼筋麻痺、間質性（水頭症性）浮腫、中毒、頭蓋内硬膜外膿瘍、頭蓋内出血、頭蓋内圧低下、頭蓋内腫瘍、頭蓋内静脈洞血栓症、硬膜内血腫、髄内腫瘍、血管内リンパ腫、虚血、虚血性脳浮腫、虚血性脳血管疾患、虚血性ニューロパチー、孤発性炎症性脱髄性CNS症候群、ジャクソン-コレット症候群、ヤコブ-クロイツフェルト病、日本脳炎、時差症候群、ジョゼフ病、ジュベール症候群、若年性神経軸索ジストロフィー、カヤック性めまい、カーンズ-セイヤー症候群、縮れ毛病（メンケス症候群）、クライネ‐レヴィン症候群、窃盗癖、クラインフェルター症候群、クリューバー-ビューシー症候群、ケルバー‐ザールス‐エルシュニヒ症候群、コルサコフ症候群、クラッベ病、クラッベ白質ジストロフィー、クーゲルベルク-ウェランダー症候群、クールー、ラフォーラ病、言語障害、言語関連障害、ラター型反応、外側塊ヘルニア形成症候群、側方拍動（lateropulsation）、ラチリスム、ローレンス-ムーン-ビードル症候群、ローレンス-ムーン症候群、鉛中毒、学習障害、レーバー遺伝性視神経萎縮症、左聴覚消失、レジオネラ菌感染症、リー病、レノックス-ガストー症候群、レノックス-ガストー症候群、ハンセン病、レプトスピラ症、レッシュ-ナイハン症候群、白血病、白質ジストロフィー、レビ-ルシー症候群、レヴィ小体痴呆、レヴィ小体病、肢帯筋ジストロフィー、辺縁系脳炎、辺縁系脳症、脳回欠損、限局性肥厚性神経障害、閉じ込め症候群、言語クローヌス、低血圧性頭痛、ロウ症候群、腰部腫瘍、ループス抗凝血因子、ライム病、ライム病性ニューロパチー、リンパ性脈絡髄膜炎、リンパ腫、リソソーム蓄積症および他の蓄積症、マクログロブリン症、メランコリーを伴う大うつ病、精神病性の特徴を伴う大うつ病、メランコリーを伴わない大うつ病、大うつ病性（単極性）障害、男性オルガズム障害、透明中隔奇形、悪性末梢神経鞘腫瘍、詐病、躁病、精神病性の特徴を伴う躁病、精神病性の特徴を伴わない躁病、カエデシロップ尿症、マルキアファーヴァ-ビニャミ症候群、マーカス-ガン症候群、マリー-フォア症候群、マリネスコ-シェーグレン症候群、マロトー-ラミー症候群、マゾヒズム、自慰痛、麻疹、内側前頭症候群（medial frontal syndrome）、内側延髄症候群、内側被蓋症候群、薬剤誘発性運動障害、延髄機能障害、髄芽腫、髄様上皮腫、巨脳症、メラノサイト性新生物、記憶障害、記憶障害、メニエール症候群、髄膜癌腫症、髄膜肉腫、髄膜膠腫症、髄膜腫、髄膜症、髄膜炎、髄膜炎菌性髄膜炎、頤神経障害（頤しびれ症候群）、精神発達遅滞、水銀中毒、代謝性ニューロパチー、異染性白質ジストロフィー 、転移性ニューロパチー、転移性腫瘍、原生動物感染症、小頭症、小頭症、小多脳回症、中脳機能障害、正中線症候群、片頭痛、軽症うつ病、ミヤール-ギュブレール症候群、ミラー-ディーカー症候群、微細脳損傷症候群、縮瞳、乳酸アシドーシスおよび脳卒中ミトコンドリア脳症（melas）、学力の混合性障害、混合性構音障害、混合性超皮質性失語症、メビウス症候群、モラレ髄膜炎、単クローン性免疫グロブリン血症、多発単神経炎、単症状心気性精神病、気分障害、モーリッツ-ベネディクト症候群、モルキオ症候群、モルトン神経腫、運動ニューロン疾患、痴呆を伴う運動ニューロン疾患、多巣性伝導ブロックを伴う運動性ニューロパチー、運動技能障害、ムコ脂質症、ムコ多糖障害、ムコ多糖症、多巣性好酸球性肉芽腫、多発性内分泌腺腫症、多発性骨髄腫、多発性硬化症、多系統萎縮症、多系統萎縮症、痴呆を伴う多系統変性症、流行性耳下腺炎、ミュンヒハウゼン症候群、代理人によるミュンヒハウゼン症候群、筋緊張亢進、無言症、重症筋無力症、肺炎マイコプラズマ感染症、ミオクローヌス発作、ミオクローヌス失立てんかん（ドゥーズ症候群）、ミオクローヌス、先天性筋緊張症、筋緊張性ジストロフィー、筋緊張性筋ジストロフィー、ナルコレプシー、自己愛性人格障害、ナルコレプシー、ナルコレプシー-カタプレキシー症候群、死体性愛、壊死性脳脊髄障害、ネルソン症候群、新小脳症候群、新生児筋無力症、新生児発作、神経衰弱、神経、神経衰弱、神経有棘赤血球症、神経軸索ジストロフィー、神経皮膚障害、神経線維腫、神経線維腫症、神経原性起立性低血圧、神経遮断性悪性症候群、腎移植の神経性合併症、視束脊髄炎、神経ミオトニー（アイザックス症候群）、神経セロイドリポフスチン症、視神経障害、神経障害性疼痛、感染症に伴うニューロパチー、クリオグロブリンに伴うニューロパチー、肝疾患に伴うニューロパチー、寒冷誘発性ニューロパチー、化学物質性ニューロパチー、金属性ニューロパチー、神経梅毒、新型クロイツフェルト-ヤコブ病、ニコチン依存症、ニコチン関連障害、ニコチン離脱症状、ニューマン-ピック病、夜間解離性障害、夜尿症、夜間ミオクローヌス、夜間睡眠関連摂食障害、新小脳症候群、非アルツハイマー性前頭葉変性、形質細胞悪液質に伴う非アミロイド性多発性ニューロパチー、非致死的自殺行動、非限局性失語症候群、正常圧水頭症、ノートナーゲル症候群、眼振、肥満、強迫性（制縛性）人格障害、強迫性障害、産科虚偽性障害、閉塞性水頭症、閉塞性睡眠時無呼吸、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、閉塞性睡眠時低呼吸症候群、後頭葉性痴呆、閉塞性脳血管疾患、ロウェ眼脳腎症候群、動眼神経麻痺、眼咽頭筋ジストロフィー、乏突起細胞腫、オリーブ橋小脳萎縮症、オンディーヌの呪い、ワンアンドハーフ症候群、咬爪症、オピエート依存、オピエート過剰摂取、オピエート離脱症状、オピオイド関連障害、反抗挑戦性障害、眼球クローヌス、眼窩前頭症候群、オルガスム快感消失症、オルガスム障害、骨硬化性骨髄腫、乳児期・小児または青年期のその他の障害、その他の薬剤性運動障害、厚脳回、小児愛、疼痛、疼痛症候群、痛む脚と動く足趾症候群、古小脳症候群、反復言語、汎下垂体機能低下症、恐慌性障害、パニック障害、脈絡叢乳頭腫、傍神経節腫、肺吸虫症、麻痺、振戦麻痺（振顫性麻痺）、先天性パラミオトニア、腫瘍随伴性小脳変性、腫瘍随伴性小脳症候群、腫瘍随伴性ニューロパチー、腫瘍随伴症候群、妄想症、妄想型人格障害、妄想性精神病、錯語、性欲倒錯、パラフレニー、寄生虫感染症、睡眠時随伴症、睡眠��随伴症重複障害、実質性小脳変性、不全麻痺、知覚異常、パリノー症候群、パーキンソン病、グアム・パーキンソン痴呆複合、パーキンソン症、パーキンソン症プラス症候群、パーキンソン病、発作性運動失調、発作性運動障害、部分（焦点）発作、部分性愛、受動-攻撃性（拒絶性）人格障害、ペータウ症候群、病的賭博、脳脚性幻覚症、ペリツェウス・メルツパッヘル病、神経周膜腫、末梢神経障害、傍シルビウス裂症候群、脳室周囲白質軟化症、脳室周囲白質障害、脳室周囲-脳室内出血、悪性貧血、腓骨筋萎縮症、ペルオキシソーム病、保続症、透明中隔腔遺残、遷延性植物状態、人格障害、広汎性発達障害、フェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害、フェンシクリジン譫妄、フェンシクリジン精神病、フェンシクリジン誘発性精神病性障害、フェニルケトン尿症、恐怖症性不安障害、発声チック、視細胞変性、ピブロクト、ピック病、松果体細胞腫瘍、松果体芽腫、松果体腫、下垂体腺腫、下垂体卒中、下垂体癌、下垂体小人症、プラセボ効果、プランマー病、肺炎球菌性髄膜炎、変形赤血球血症、ポリオ、真性赤血球増加症、多飲症、ポリグルコサン蓄積症、多小脳回、多発性筋炎、食事障害を伴う多発性ニューロパチー、多物質関連障害、多尿、橋機能障害、橋鉤状回ニューロン壊死、脳孔症、ポルフィリン症性ニューロパチー、門脈体循環性脳症、性交後頭痛、脳振盪後症候群、脳炎後パーキンソン症候群、出血後水頭症、炎症後水頭症、産後抑うつ、分娩後精神病、ポリオ後症候群、精神病後抑うつ、脳卒中後過眠症、外傷後健忘症、外傷後てんかん、外傷後過眠症、外傷後運動障害、心的外傷後ストレス症候群、外傷後症候群、プラダー-ウィリ症候群、性早熟症、前頭葉前方背外側症候群、前部前頭葉症候群、月経前ストレス障害、月経前症候群、原発性アメーバ髄膜脳炎、原発性CNSリンパ腫、原発性特発性血栓症、原発性側索硬化症、原始神経外胚葉性腫瘍、プリオン病、虐待または放置に関連した問題、進行性延髄麻痺、進行性前頭葉痴呆、流行性多病巣性白質脳障害、進行性筋萎縮症、進行性筋ジストロフィー、進行性ミオクローヌス性てんかん、進行性ミオクローヌスてんかん、進行性非流暢失語、進行性部分てんかん、進行性風疹脳炎、進行性硬化性ポリオジストロフィー（アルパース病）、進行性皮質下神経膠症、進行性核上麻痺、進行性核上麻痺、進行性外部眼筋麻痺、プロラクチン血症、プロラクチン産生腺腫、相貌失認症、原虫感染症、偽球麻痺、想像妊娠、偽痴呆、精神盲、心因性表皮剥離、心因性遁走、心因性疼痛症候群、心理的無言症、脳損傷後精神病、精神病性症候群、眼瞼下垂、公開自慰、産褥性パニック、肺水腫、純粋語聾、放火症、四分盲、狂犬病、放射線ニューロパチー、ラムゼイ-ハント症候群、強姦外傷症候群、急速交代型障害、早漏症、レイモン-セスタン-シュネ症候群、受容性言語障害、回復記憶、反復性双極性エピソード、反復性短期うつ病、反復性過眠症、反復性大うつ病、レフサム病、反復言語障害、関係障害、レム睡眠行動障害、レム睡眠行動障害、反復性自傷行為、抑圧記憶、呼吸性リズム障害、不穏下肢症候群、レット症候群、ライ症侯群、リズム性運動障害、ロッキー山紅斑熱、橋吻側基底部症候群、風疹、ルビンシュタイン-テイビ症���群、加虐性人格障害、サラ病、サンドホフ病、サンフィリポ症候群、サルコイドニューロパチー、サルコイドーシス、肩甲腓骨型筋症候群、住血吸虫症（ビルハルツ住血吸虫症）、裂脳症、分裂情動性障害、分裂性人格障害、統合失調症、統合失調症および他の精神病性障害、統合失調症様精神病、分裂病様障害、分裂病型人格障害、登校拒否不安障害、シュワン細胞腫、ツツガムシ病、季節性うつ病、続発性脊髄性筋萎縮症、続発性血栓症、鎮静催眠薬・抗不安薬関連障害、発作性疾患、選択的無言症、自己敗北型（被虐的）人格障害、精液喪失症候群（腎虚（shen-k'uei）、ダート（dhat）、ジリヤン（jiryan）、スクラプラメハ（sukra prameha））、老年性舞踏病、老年痴呆、感覚神経外鞘炎、分離不安障害、中隔症候群、中隔‐視覚異形成症、重症低酸素症、重症ミオクローヌス性てんかん、性および性別同一性障害、性障害、性的機能不全、性交疼痛障害、性的サディズム、シャピロ症候群、交代勤務睡眠障害、シャイ-ドレーガー症候群、シアリド−シス、シアリド−シス1型、同胞抗争障害、鎌形赤血球貧血、シモンズ病、単純部分発作、同時認知不能症、睡眠障害、睡眠麻痺、夜驚症、睡眠時遺尿症、睡眠時胃食道逆流症候群、睡眠時頭痛、睡眠覚醒障害、夢遊症、スミス-メイジェニス症候群、社会不安障害、対人恐怖症、対人関係症候群、身体表現性障害、夢遊症、ソトス症候群、痙性発声障害、痙性斜頸（斜頸）、痙性脳性麻痺、痙性構音障害、特異的運動機能発達障害、特異的学力発達障害、特異的表出言語発達障害、特異的受容性言語発達障害、学力計算力障害、特異的恐怖症、特異的言語構音障害、特異的綴り障害、言語障害、二分脊椎、脊髄硬膜外膿瘍膿瘍、脊髄筋萎縮症、脊髄小脳運動失調、スピロヘータ感染症、海綿状脳症、神経系海綿状変性、セントルイス脳炎、吃音、ブドウ球菌性髄膜炎、驚愕症候群、大理石状態、スティール-リチャードソン-オルゼウスキー症候群、常同運動障害、常同症、スティッフマン症候群、全身強直症候群、興奮薬精神病、ストラチャン症候群（栄養性ニューロパチー）、連鎖球菌性髄膜炎、線条体黒質系変性、脳卒中、糞線虫症、スタージ-ウェーバー病（クラッベ-ウェーバー-ディミトリー病）、どもり、脊髄亜急性連合性変性、亜急性運動性神経細胞障害、亜急性壊死性脊髄症、亜急性硬化性全脳炎、亜急性感覚ニューロン障害、クモ膜下出
血、皮質下失語症、大脳鎌下ヘルニア形成症候群、物質乱用、物質関連障害、ズダン親和性白質ジストロフィー、乳児突然死症候群、自殺、スルファチドリピドーシス、ススト（susto）、エスパント（espanto）、メイド（meido）、シデナム舞踏病、癌に伴う対称性ニューロパチー、交感神経性起立性低血圧、失神、習得的解離に対する文化的強調に関連した症候群、他人を喜ばせる外観の提示に対する文化的強調に関連した症候群（対人恐怖反応）、文化変容ストレスに関連した症候群、延髄空洞症、脊髄空洞症、全身性エリテマトーデス、頻脈、頻呼吸症、タンジール病、遅発性ジスキネジア、テイ-サックス病、末梢血管拡張、終脳白質脳症、電話わいせつ、側頭葉てんかん、側頭頭頂性痴呆、緊張性頭痛、奇形腫、テタヌス、テタニー、視床症候群、タリウム中毒、胸部腫瘍、血栓性血小板減少性紫斑病、甲状腺障害、チック障害、ダニ麻痺症、ダニ媒介脳炎、耳鳴、ソーセージ様ニューロパチー、強直発作、強直間代発作、斜頸、トゥレット症候群、中毒性ニューロパチー、トキソプラスマ症、超皮質性運動性失語症、超皮質性感覚性失語症、一過性てんかん性健忘症、一過性全健忘、移行性硬化症、異性装的フェティシズム、外傷性脳損傷、外傷性神経腫、外傷性無言症、振戦、旋毛虫病、抜毛癖、三叉神経痛、滑車神経麻痺、熱帯性失調性ニューロパチー、熱帯性痙性不全対麻痺、トリパノソーマ症、結核腫、結核性髄膜炎、結節性硬化症、腫瘍、ターナー症候群、発疹チフス、瘢痕脳回症、鉤回発作、ウンフェルリヒト-ルントボルク病、上気道抵抗性症候群、上行性テント切痕嵌頓、尿毒性脳症、尿毒性ニューロパチー、小便愛、痘疹、水痘帯状疱疹、血管性痴呆、血管奇形、血管炎性ニューロパチー、血管原性浮腫、口蓋-心臓-顔症候群、静脈奇形、換気停止、眩暈、ビンクリスチン中毒、ウイルス感染症、視空間障害、フォークト-小柳-原田症候群、フォン-ヒッペル-リンダウ病、フォン-ラックリングハウゼン（Von Racklinghousen）病、窃視症、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ウォーカー-ワールブルグ症候群、ワレンベルグ症候群、外斜視症候群、ウェーバー症候群、ウェルニッケ症、ウェルドニッヒ・ホフマン病、ウェルニッケ脳症、ウェルニッケ-コルサコフ症候群、ウェルニッケ失語症、西症候群、ウィップル病、ウィリアムス症候群、ウィルソン病、ウェンディゴ憑き、ウェンディゴ憑き（witiko）、ウェンディゴ憑き（witigo）、大発作を伴う離脱症状、認知障害を伴う離脱症状、合併症を伴わない離脱症状、ウォールマン病、色素性乾皮症、XYY症候群、ツェルベーガー症候群。
【請求項３９８】
該神経学的な疾患または障害が、視床下部、扁桃体、下垂体、神経系、脳幹、小脳、皮質、前頭皮質、海馬、線条体および視床からなる群より選択される1つまたは複数の組織にかかわる、請求項37〜42、181〜183、253〜258のいずれか一項記載の方法。
【請求項３９９】
副腎の疾患または障害が、以下からなる群より選択される、請求項43〜48、184〜186、259〜264のいずれか一項記載の方法：11-ヒドロキシラーゼ欠損症、17-ヒドロキシラーゼ欠損症、3-デヒドロゲナーゼ欠損症、後天性免疫不全症候群、ACTH依存性副腎機能亢進症（クッシング病）、ACTH非依存性副腎機能亢進症、急性副腎不全、副腎膿瘍、副腎腺腫、副腎石灰化、副腎嚢胞、副腎細胞巨大症、グリセリンリン酸化酵素欠損症における副腎機能障害、副腎血腫、副腎出血、副腎ヒストプラスマ症、副腎機能亢進症、副腎過形成、副腎髄質過形成、副腎骨髄脂肪腫、副腎結核、副腎皮質腺腫、原発性高アルドステロン症を伴う副腎皮質腺腫（コン症候群）、副腎皮質癌、クッシング症候群を伴う副腎皮質癌、副腎皮質機能亢進症、副腎皮質不全、副腎皮質新生物、副腎白質ジフトロフィー、アミロイド症、無脳症、自己免疫性アジソン病、ベックウイズ-ビーデマン症候群、両側副腎過形成、副腎皮質ホルモン合成慢性不全、21-ヒドロキシラーゼ完全欠損症、先天性副腎過形成、先天性副腎発育不全、皮質過形成、デスモラーゼ欠損症、異所性ACTH症候群、アルドステロン過剰分泌、コルチゾール過剰分泌（クッシング症候群）、副腎皮質ホルモン過剰分泌、ホルモン過剰分泌、家族性糖質コルチコイド欠損症、機能性「黒色」腺腫、神経節芽腫、神経節腫、糖質コルチコイドで治療可能な高アルドステロン症、ヘルペス性副腎炎、高アルドステロン症、特発性アジソン病、球状層の両側性過形成を伴う特発性高アルドステロン症、医原性副腎皮質機能亢進症、リソソーム蓄積症、大結節性過形成、顕著な副腎拡大を伴う大結節性過形成、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、転移性癌、転移性腫瘍、小結節性過形成、多発性内分泌腺腫症候群、多発性内分泌腺腫I型（ワーマー症候群）、多発性内分泌腺腫2a（シップル症候群）、多発性内分泌腺腫2b、神経芽細胞腫、ニーマン-ピック病、卵巣莢膜異形成、傍神経節腫、21-ヒドロキシラーゼ部分欠損症、クロム親和細胞腫、原発性アルドステロン症（コン症候群）、原発性慢性副腎不全（アジソン病）、原発性高アルドステロン症、原発性間充織腫瘍、原発性色素沈着性結節性副腎皮質病変、塩類喪失性先天性副腎過形成、二次性アジソン病、二次性高アルドステロン症、選択的低アルドステロン血症、単純男性化型先天性副腎過形成、ウォーターハウス-フレデリクセン症候群およびウォールマン病。
【請求項４００】
結腸の疾患または障害が、以下からなる群より選択される、請求項49〜54、187〜189、265〜270のいずれか一項記載の方法：急性自然治癒性感染性大腸炎、腺癌、腺腫、腺腫-癌連鎖、腺腫性結腸ポリポーシス症、腺扁平上皮癌、アレルギー性（好酸球性）直腸炎および大腸炎、アメーバ症、アミロイド症、血管奇形、肛門直腸奇形、青色ゴムまり様母斑症候群、褐色腸症候群、カンピロバクター-フィタス感染症、カルチノイド腫瘍、肛門管癌、大腸直腸癌、クラミジア直腸炎、クローン病、明細胞癌、クロストリジウム-ディフィシレ偽膜性全腸炎、膠原性大腸炎、結腸腺腫、結腸憩室炎、結腸無力症、結腸虚血、先天性閉鎖症、先天性巨大結腸症（ヒルシュスプルング病）、先天性狭窄、便秘、コーデン症候群、嚢胞性線維症、サイトメガロウイルス大腸炎、下痢、デュラホイ病変、空置結腸炎、憩室炎、腸憩室多生症、薬物性疾患、炎症性腸疾患における異形成および悪性腫瘍、エーラース-ダンロス症候群、蟯虫症、家族性大腸腺腫症、家族性ポリポーシス症候群、ガードナー症候群、消化管間質腫瘍、血管腫および血管異常、痔核、遺伝性出血性末梢血管拡張、ヘルペス大腸炎、過形成性ポリープ、特発性炎症性腸疾患、失調症、炎症性腸症候群、炎症性ポリープ、遺伝性大腸腺腫症症候群、腸過誤腫、腸偽閉塞、過敏性腸症候群、虚血性大腸炎、若年性ポリポーシス、若年性ポリープ、クリッペル-トレノネー-ウェーバー症候群、平滑筋腫、脂肪腫、リンパ球性（微視的）大腸炎、リンパ様過形成およびリンパ腫、マラコプラキア、悪性リンパ腫、悪性新生物、腸回転異常、転移性新生物、混合性過形成性・腺腫性ポリープ、粘膜脱症候群、新生児壊死性腸炎、神経内分泌細胞腫瘍、神経原性腫瘍、好中球減少性腸炎、非腫瘍性ポリープ、ポイツ-ジェガース症候群、腸壁嚢状気腫、大腸ポリポーシス、偽膜性大腸炎、偽弾力線維性偽性黄色腫、純粋な扁平上皮癌、放射線大腸炎、住血吸虫症、赤痢菌大腸炎（細菌性赤痢）、紡錘細胞癌、スピロヘータ感染症、宿便性潰瘍、間質性腫瘍、全身性硬化症およびCREST症候群、鞭虫症、尿細管腺腫（腺腫性ポリープ、ポリープ状腺腫）、ターコット症候群、ターナー症候群、潰瘍性大腸炎、絨毛腺腫および腸捻転。
【請求項４０１】
心血管の疾患または障害が、以下からなる群より選択される、請求項55〜60、190〜192、271〜276のいずれか一項記載の方法：急性冠症候群、急性特発性心膜炎、急性リウマチ熱、アメリカトリパノソーマ症（シャーガス病）、狭心症、硬直性脊椎炎、肺静脈還流異常、肺静脈還流異常、大動脈弁閉鎖、大動脈弁逆流、大動脈弁狭窄、大動脈弁閉鎖不全、大動脈肺動脈中隔欠損、非対称性中隔肥厚、不全収縮、心房細動、心房粗動、心房中隔欠損、房室中隔欠損、自己免疫性心筋炎、細菌性心内膜炎、石灰化性大動脈弁狭窄、弁中央部の石灰化、弁輪の石灰化、カルチノイド心疾患、心アミロイドーシス、心不整脈、心不全、心粘液腫、心拒絶反応、心タンポナーデ、心原性ショック、産褥性心筋症、慢性癒着性心膜炎、慢性収縮性心膜炎、慢性左室不全、大動脈縮窄症、完全心ブロック、完全大血管転位、先天性二弁性大動脈弁、先天性左室流出路狭窄、先天性肺動脈弁狭窄、左室流出路狭窄、大血管転位症、先天性修正大血管転位症、うっ血性心不全、収縮性心膜炎、肺性心、冠動脈肺動脈起始症、冠動脈アテローム硬化症、拡張型（うっ血性）心筋症、ジフテリア、両房室弁流入心室、両大血管右室起始症、エプスタイン奇形、心内膜線維弾性症、心内膜炎、心内膜心筋線維症、好酸球性心内膜疾患（レフレル心内膜炎）、線維腫、糖原病、血色素症、高血圧性心疾患、甲状腺機能亢進性心疾患、肥大型心筋症、甲状腺機能低下性心疾患、特発性拡張型心筋症、特発性心筋炎、感染性心筋炎、感染性心内膜炎、虚血性心疾患、左室不全、リブマン-サックス心内膜炎、エリテマトーデス、ライム病、衰弱性心内膜炎、転移性腫瘍、僧帽弁不全、僧帽弁逆流、僧帽弁狭窄、僧帽弁逸脱、ムコ多糖症、多源性心房頻拍、心筋梗塞、心筋虚血、心破裂、心筋炎、粘液腫性変性、非アテローム性冠動脈疾患、非細菌性血栓性心内膜炎、非感染性急性心膜炎、非ウイルス性感染性心膜炎、閉鎖型心筋症、動脈管開存症、心膜液貯留、心膜性腫瘍、心膜炎、総動脈幹開存症、心室性期外収縮、進行性梗塞、心室中隔欠損を伴わない肺動脈閉鎖症、心室中隔欠損を伴う肺動脈閉鎖症、肺動脈弁閉鎖不全、肺動脈弁逆流、肺動脈弁狭窄、肺動脈弁病変、肺動脈弁狭窄、化膿性心膜炎、Q熱、放射線心筋炎、拘束型心筋症、横紋筋腫、リウマチ性大動脈弁狭窄、リウマチ性心疾患、ロッキー山紅斑熱、大動脈弁断裂、サルコイド心筋炎、強皮症、スフィンゴリピドーシス、洞性徐脈、突然死、梅毒、壁在性血栓による全身性塞栓症、全身性エリテマトーデス、ファロー四徴候、チアミン欠乏性（脚気性）心疾患、胸郭出口症候群、トルサード-ド-ポワン、中毒性心筋症、中毒性心筋炎、トキソプラスマ症、旋毛虫病、三尖弁閉塞、三尖弁閉鎖不全、三尖弁逆流、三尖弁狭窄、三尖弁病変、結核性心膜炎、チフス、心室瘤、心室細動、心室中隔欠損症、心室頻拍、心室大血管中隔欠損症、ウイルス性心膜炎、およびウォルフ-パーキンソン-ホワイト症候群。
【請求項４０２】
腸の疾患または障害が、以下からなる群より選択される、請求項61〜66、193〜195、277〜282のいずれか一項記載の方法：腹壁ヘルニア、無βリポタンパク質血症、異常捻転、急性低血圧性循環低下、急性腸虚血、急性小腸梗塞、腺癌、腺腫、癒着、アメーバ症、貧血、動脈閉塞、非定非定型抗酸菌症、細菌性下痢、腸内細菌異常増殖症候群、ボツリヌス中毒、カンピロバクター胎児感染症、カンピロバクター-ジェジュニ、糖質吸収障害、カルチノイド腫瘍、セリアック病（非熱帯性スプルー、グルテン過敏性腸症）、コレラ、クローン病、慢性腸虚血、クロストリジウム-ディフィシレ偽膜性全腸炎、クロストリジウム-パーフリンジェンス、先天性臍ヘルニア、クロンカイト-カナダ症候群、サイトメガロウイルス腸炎、下痢、侵襲性細菌に起因する下痢、憩室炎、憩室症、赤痢、腸管組織侵入性・腸管出血性大腸菌感染症、好酸球性胃腸炎、蠕動不全、家族性ポリポーシス症候群、食中毒、真菌性腸炎、神経節細胞性傍神経節腫、ガードナー症候群、消化管間質腫瘍、ランブル鞭毛虫症、痔核、ヘルニア、過形成性ポリープ、特発性炎症性腸疾患、イレウス、肛門閉鎖症、腸（腹部虚血）、腸閉鎖、腸クリプトスポリジウム症、エイズにおける微胞子虫症およびイソスポラ症、腸過誤腫、腸蠕虫病、腸出血、腸浸潤性障害、腸リンパ管拡張症、腸閉塞、腸穿孔、腸重複、腸狭窄、腸結核、腸重積、空腸憩室症、若年性ポリポーシス、若年性貯留ポリープ、ラクターゼ欠損症、リンパ腫、吸収不良症候群、悪性リンパ腫、悪性新生物、腸回転異常、機械的閉塞、メッケル憩室症、胎便イレウス、地中海リンパ腫、間葉腫瘍、腸間膜血管炎、腸間膜静脈血栓症、転移性新生物、微小繊毛封入体病、混合性過形成性・腺腫性ポリープ、新生児壊死性腸炎、結節性十二指腸、非閉塞性腸虚血、非特異的十二指腸炎、非チフス性サルモネラ症、臍帯ヘルニア、寄生虫感染症、消化性潰瘍症、ポイツ-ジェガース症候群、腸壁嚢状気腫、低分化型神経内分泌癌、原発性リンパ腫、タンパク質漏出性腸症、サルモネラ胃腸炎、サルコイドーシス、肉腫、細菌性赤痢、ブドウ球菌食物中毒、脂肪便症、糖不耐症、腸間膜静脈血栓症、毒素原性細菌による下痢、毒素原性大腸菌感染症、熱帯性スプルー、腺管腺腫（腺腫性ポリープ、ポリープ状腺腫）、腸チフス、潰瘍、血管奇形、絨毛腺腫、ウイルス性腸炎、ウイルス性胃腸炎、内臓ミオパチー、内臓ニューロパチー、卵黄管遺残、腸捻転、ウエスタン型腸リンパ腫、ホィップル病（腸リポジストロフィー）、エルシニア・エンテロコリチカおよび偽結核エルジニア菌の感染、ならびにゾリンジャー-エリソン症候群。
【請求項４０３】
腎臓の疾患または障害が、以下からなる群より選択される、請求項67〜72、196〜198、283〜288のいずれか一項記載の方法：後天性嚢胞、急性（感染後）糸球体腎炎、急性感染性間質性腎炎、急性間質性腎炎、急性腎盂腎炎、急性腎不全、急性移植不全、急性尿細管壊死、成人多発性嚢胞腎、ALアミロイド症、鎮痛薬性腎症、抗糸球体基底膜抗体病（グッドパスチャー症候群）、無症候性血尿、無症候性タンパク尿、常染色体優性多発性嚢胞腎、常染色体性劣性多発性嚢胞腎、ベンス-ジョーンズ円柱腎症、良性家族性血尿、良性腎硬化症およびアテローム性塞栓、両側腎皮質壊死、慢性糸球体腎炎、慢性間質性腎炎、慢性腎盂腎炎、慢性腎不全、慢性移植不全、流血中免疫複合体腎炎、半月体形成性糸球体腎炎、クリオグロブリン血症、嚢胞性腎異形成、糖尿病性糸球体硬化症、糖尿病性腎症、透析嚢胞腎、薬剤誘発性（アレルギー性）急性間質性腎炎、異所性腎、ファブリー病、家族性若年性髄質性嚢胞腎-腎髄質嚢胞症複合体、巣状糸球体硬化症（分節性ヒアリン症）、糸球体嚢胞症、糸球体腎炎、細菌性心内膜炎に伴う糸球体腎炎、糸球体硬化症、溶血性尿毒症症候群、ヘノッホ-シェーンライン紫斑病、肝炎関連糸球体腎炎、遺伝性腎炎（アルポート症候群）、馬蹄腎、水腎症、IgA腎症、乳児性多発性嚢胞腎、虚血性急性尿細管壊死、軽鎖沈着病、悪性腎硬化症、腎髄質嚢胞症、膜性増殖性（メサンギウム毛細管性）糸球体腎炎、膜性糸球体腎炎、膜性腎症、メサンギウム増殖性糸球体腎炎（ベルジェ病を含む）、微小変化型糸球体疾患、微小変化型ネフローゼ症候群、腎炎症候群、腎芽腫（ウィルムス腫瘍）、髄質性嚢胞腎（髄質嚢胞腎複合体）、ネフローゼ症候群、形質細胞異常症（モノクローナル免疫グロブリン誘発性腎障害）、結節性多発動脈炎、タンパク尿、腎盂腎炎、急速進行性（半月体形成性）糸球体腎炎、腎欠損、腎アミロイドーシス、腎細胞癌、腎形成異常、腎異形成、腎低形成発、腎感染症、腎骨奇形、腎結石（尿路結石症）、腎尿細管アシドーシス、腎血管炎、腎血管性高血圧、強皮症（進行性全身性硬化症）、二次性後天性糸球体腎炎、単純性腎嚢胞、全身性エリテマトーデス、菲薄基底膜腎症、血栓性微小血管障害、血栓性血小板減少性紫斑病、中毒性急性尿細管壊死、尿細管欠損、多発性骨髄腫における尿細管間質性疾患、尿酸塩腎症、尿路閉塞、および血管炎。
【請求項４０４】
肝臓の疾患または障害が、以下からなる群より選択される、請求項73〜78、199〜201、289〜294のいずれか一項記載の方法：急性アルコール性肝炎（肝急性硬化性ヒアリン壊死）、急性移植片対宿主病、急性肝炎、ウイルス性肝炎以外の感染症に伴う急性肝細胞障害、急性肝不全、急性ウイルス性肝炎、アデノウイルス肝炎、アラジール症候群、アルコール性肝硬変、アルコール性肝炎、アルコール性肝疾患、α1-アンチトリプシン欠損症、アメーバ性肝膿瘍、血管筋脂肪腫、血管肉腫、上行性胆管炎、自己免疫性慢性活動性肝炎（ルポイド肝炎）、胆管腺腫、胆管嚢胞腺癌、胆管嚢胞腺腫、胆道閉塞、胆汁性肝硬変、胆管乳頭腫症、架橋壊死、バッド-キアリ症候群、バイラー病、肝心筋性線維症、カロリ病、空洞性血管腫、胆管癌、胆管炎性膿瘍、胆汁うっ滞、胆汁うっ滞性ウイルス性肝炎、慢性活動性肝炎、慢性アルコール性肝疾患、慢性移植片対宿主病、慢性肝静脈うっ滞、慢性肝炎、慢性肝不全、慢性受動性うっ血、慢性ウイルス性肝炎、肝硬変、肝細胞癌・胆管癌混合型、融合性肝壊死、先天性肝線維症、クリグラー-ナジャール症候群、特発性肝硬変、嚢胞性線維症、凝固障害、デルタ型肝炎、デュビン-ジョンソン症候群、類上皮血管内皮腫、骨髄肝性プロトポルフィリン症、肝外胆管閉塞（原発性胆汁性肝硬変）、脂肪化、脂肪肝、巣状壊死、限局性結節性過形成、劇症ウイルス性肝炎、ガラクトース血症、ギルバート症候群、糖原病、移植片対宿主病、肉芽腫性肝炎、血管腫、血管肉腫、血色素症、肝腺腫、肝アメーバ症、肝性脳症、肝不全、肝住血吸虫症、肝静脈閉塞症、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、D型肝炎、E型肝炎、肝芽腫、肝細胞腺腫、肝臓癌、肝細胞壊死、肝腎症候群、遺伝性フルクトース不耐症、遺伝性血色素症、ヘルペスウイルス肝炎、包虫嚢胞、過形成性病変、低アルブミン血症、乳児性血管内皮腫、肝梗塞、伝染性単核症性肝炎、肝臓の炎症性偽腫瘍、肝内胆管癌、肝内胆汁うっ滞、肝内門脈圧亢進、虚血性壊死（虚血性肝炎）、イソニアジド誘発性壊死、黄疸、レプトスピラ症、肝細胞腺腫、ロッキー山紅斑熱の肝症状、大結節性肝硬変、大脂肪滴脂肪変性、悪性血管性新生物、腫瘤性病変、広範性肝細胞壊死、広範壊死、間葉性過誤腫、転移性腫瘍、小結節性肝硬変、小脂肪滴脂肪変性、新生児（生理的）黄疸、新生児肝炎、腫瘍性病変、結節性変化（結節性再生過形成、非化膿性感染症、栄養性肝硬変、栄養性肝疾患、胆管肝炎（oriental cholangiohepatitis）、肝臓寄生虫症、肝紫斑病、晩発性皮膚ポルフィリン症、門脈圧亢進、門脈血栓症、肝後性門脈圧亢進、予測可能な（用量依存的）毒性、肝前性門脈圧亢進、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、化膿性肝膿瘍、Q熱肝炎、ローター症候群、硬化性胆管腺腫、硬化性胆管炎、続発性ヘモクロマトーシス、亜小葉性肝壊死、梅毒、中毒性肝損傷、チロシン血症、未分化型肉腫、予測不可能な（特異体質性）毒性、血管病変、ウイルス起因性肝硬変、ウィルソン病、および帯状壊死。
【請求項４０５】
肺の疾患または障害が、以下からなる群より選択される、請求項79〜84、202〜204、295〜300のいずれか一項記載の方法：拡散異常、潅流異常、換気異常、急速進行性珪肺、放線菌症、急性気腔性肺炎（急性細菌性肺炎）、急性細気管支炎、急性うっ血、急性肺感染症、急性間質性肺炎、急性壊死性ウイルス性肺炎、急性有機塵中毒症候群、急性肺炎、急性放射線肺臓炎、急性リウマチ熱、急性珪肺、急性気管気管支炎、腺癌、アデノイド嚢胞性癌、腺扁平上皮癌、アデノウイルス、成人呼吸困難症候群（ショック肺）、欠損症、エイズ、空気塞栓症、アレルギー性気管支肺真菌症、アレルギー性肉芽腫性血管炎（チャーグ-ストラウス症）、同種移植片拒絶反応、アルミニウム塵肺、肺胞微石症、肺胞タンパク質症、アメーバ性肺膿瘍、羊水塞栓症、肺アミロイドーシス、肺血管異常、肺静脈還流異常、誤嚥性肺炎、形成不全、アスベスト症、アスベスト関連疾患、アスペルギルス症、喘息、無気肺、動静脈瘻、非定型抗酸菌感染症、菌血症、細菌性肺炎、良性明細胞腫、良性上皮性腫瘍、良性線維性中皮腫、ベリリウム中毒、ブラストミセス症、気管支閉鎖症、気管支喘息、気管支カルチノイド腫瘍、気管支相同、気管支閉塞、気管支狭窄、気管支拡張症、気管支肺胞癌、細気管支炎、器質化肺炎を伴う閉塞性細気管支炎、気管支中心性肉芽腫症、気管支性嚢胞、気管支肺炎、気管支肺異形成、気管支肺分離症、ブラ、ブラ性肺気腫、癌、カルチノイド腫瘍、肺癌（気管支原性癌）、中心性（気管支原性）癌、中心性チアノーゼ、小葉中心性肺気腫、小葉中心性肺気腫、胸痛、クラミジア肺炎、類軟骨過誤腫、慢性気道閉塞、慢性気管支炎、慢性びまん性間質性肺疾患、慢性特発性肺線維症、慢性肺膿瘍、慢性閉塞性肺疾患、慢性放射線肺臓炎、慢性珪肺、乳糜胸、毛様体運動異常、炭坑夫塵肺（炭肺症）、コクシジウム症、膠原血管病、感冒、代償性肺気腫、先天性腺房異形成、先天性肺胞毛細管異形成、先天性気管支胆道瘻、先天性気管支食道瘻、先天性嚢胞性腺様奇形、先天性肺リンパ管拡張症、先天性肺過膨張（先天性肺気腫）、うっ血、咳、クリプトコッカス症、チアノーゼ、嚢胞性線維症、嚢虫症、サイトメガロウイルス、剥離性間質性肺炎、破壊性肺疾患、珪藻土塵肺、びまん性肺胞障害、びまん性肺出血、びまん性中隔アミロイドーシス、びまん性汎細気管支炎、イヌ糸状虫症、胸膜疾患、遠位細葉性（小葉周囲性）肺気腫、薬物喘息、薬剤性びまん性肺胞障害、呼吸困難、異所性ホルモン症候群、肺気腫、化膿性胸膜炎、好酸球性肺炎、運動誘発性喘息、肺葉外肺分画症、外因性アレルギー性喘息、脂肪塞栓、限局性粉塵肺気腫、濾胞性細気管支炎、濾胞性気管支炎、異物塞栓症、フラー土塵肺、動脈流に対する機能的抵抗性（血管狭窄）、肺真菌性肉芽腫、真菌感染症、グッドパスチャー症候群、黒鉛塵肺症、灰色肝変、過誤腫、超硬金属肺、喀血、血胸、肺組織ヘルニア、単純ヘルペス、異所性組織、高地肺水腫、ヒストプラスマ症、馬蹄肺、加湿器熱、硝子膜症、包虫嚢包、水胸症、過敏性肺臓炎（外因性アレルギー性肺胞炎）、低酸素性血管リモデリング、医原性の薬剤・化学物質または放射線誘発性間質線維症、特発性間質性肺炎、特発性器質化肺炎、特発性肺線維症（線維化肺胞炎、ハンマン-リッチ症候群、急性間質性肺炎）、特発性肺ヘモシデリン沈着症、免疫性間質性線維症、免疫性間質性肺炎、免疫性肺疾患、慢性肉芽腫性炎症を引き起こす感染症、慢性化膿性炎症を引き起こす感染症、気道感染症、浸潤性肺疾患、炎症性病変、炎症性偽腫瘍、インフルエンザ、原因不明の間質性疾患、間質性肺疾患、結合組織病における間質性肺炎、肺葉内肺分離症（先天性）、内因性（非アレルギー性）喘息、浸潤性肺アルペルギルス症、カオリン塵肺、カルタゲナー症候群、クレブシエラ属肺炎、ランゲルハンス細胞組織球症（ヒスチオサイトーシスX）、大細胞未分化癌、回虫幼虫移行、糞線虫幼虫移行、左肺動脈右肺動脈起始症、レジオネラ肺炎、脂肪肺炎、大葉性肺炎、限局性肺気腫、長期的気管支閉塞、肺膿瘍、肺虚脱、肺吸虫、肺移植時応答、リンパ管平滑筋腫症、リンパ球性間質性肺炎（偽リンパ腫、リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、悪性中皮腫、新生児における大量肺出血、麻疹、胎便吸引症候群、間葉嚢胞性過誤腫、間葉腫瘍、中皮腫、金属誘発性肺疾患、転移性石灰化、転移性新生物、転移性骨形成、雲母塵肺症、混合型粉塵線維症、混合型上皮間葉性腫瘍、混合型新生物、粘膜表皮性腫瘍、膵嚢胞線維症（膵臓の嚢胞性線維症）、肺炎マイコプラズマ、壊死性細菌性肺炎、壊死性サルコイド肉芽腫症、新生児呼吸困難症候群、胸膜新生物、神経筋症候群、ノカルジア症、非破壊性肺疾患、北米ブラストミセス症、職業性喘息、有機粉塵肺、汎細葉性肺気腫、パンコースト症候群、パラコクシジオイデス症、パラインフルエンザ、腫瘍随伴症候群、小葉周囲性肺気腫（瘢痕周囲性）、パラシリコーシス（parasilicosis）症候群、肺寄生虫感染症、末梢性チアノーゼ、末梢性肺癌、新生児持続性肺性高血圧、胸膜病、胸水、胸膜プラーク、肺炎球菌性肺炎、塵肺症（無機粉塵肺）、カリニ肺炎、ニューモシスティス症、肺臓炎、気胸、前毛細血管肺性高血圧、原発性（小児）結核、原発性（特発性）肺性高血圧、原発性中皮腫瘍、原発性肺性高血圧、進行性広範線維化、オウム病、肺放線菌症、肺空気漏症候群、肺胞タンパク症、肺動静脈奇形、肺芽細胞腫、肺毛細管血管腫症、肺癌肉腫、肺水腫、肺塞栓症、肺好酸球増加症、肺線維症、肺性高血圧、肺低形成、肺梗塞、好酸球増加を伴う肺浸潤、肺間質内空気（肺間質性肺気腫）、肺病変、肺ノカルジア症、肺実質異常、肺血栓塞栓症、肺結核、肺血管障害、肺血管炎、肺静脈閉塞症、膿瘍、放射線肺臓炎、再発性肺塞栓、赤色肝変、呼吸不全、呼吸器合胞体ウイルス、ライ症侯群、リウマチ様肺疾患、リケッチア性肺炎、肺動脈破裂、サルコイドーシス、瘢痕癌、半月刀症候群、強皮症、硬化性血管腫、二次性（成人）結核、二次性細菌性肺炎、二次性胸膜腫瘍、二次性肺性高血圧、老年性肺気腫、鉄肺症、ケイ酸塩塵肺、アスベスト症、珪粉症、珪肺、単純性結節性珪肺、シェーグレン症候群、細気道疾患、小細胞癌、小細胞未分化（燕麦細胞）癌、自発気胸、スポロトリクム症、痰産生、扁平上皮（類表皮）癌、錫肺、ブドウ球菌性肺炎、化膿（膿瘍形成）、全身性エリテマトーデス、滑石沈着症、緊張性気胸、気管非形成、気管狭窄、気道内アミロイドーシス、気管気管支巨大症、気管食道瘻、新生児一過性頻呼吸症（新生児湿性肺）、タングステンカーバイド塵���、通常型間質性肺炎、通常型間質性肺臓炎、水痘、ウイルス性肺炎、臓側胸膜肥厚、ウェゲナー肉芽腫症、および百日咳。
【請求項４０６】
筋肉の疾患または障害が、以下からなる群より選択される、請求項85〜90、205〜207、301〜306のいずれか一項記載の方法：イオンチャンネル閉鎖異常、アセチルコリン受容体欠損症、アセチルコリンエステラーゼ欠損症、酸性マルターゼ欠損症（2型糖原病）、後天性ミオパチー、後天性筋緊張症、成人筋緊張性ジストロフィー、胞巣状横紋筋肉腫、アミノ配糖体薬剤、アミロイドーシス、筋萎縮性側索硬化症、抗ミエリン抗体、細菌性筋炎、バッテン病（神経セロイドリポフスチン症）、ベッカー型筋ジストロフィー、良性新生物、ボルンホルム病、ボツリヌス中毒、分枝酵素欠損症（4型糖原病）、炭水化物蓄積病、カルニチン欠損症、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ欠損症、筋中心軸病、中心核筋（筋細管）ミオパチー、シャーガス病、軟骨異栄養性ミオトニー、慢性腎疾患、先天性筋線維型不均等症、先天性筋ジストロフィー、先天性ミオパチー、先天性筋強直性ジストロフィー、先天性シナプス間隙不足、嚢虫症、細胞質封入体ミオパチー、脱分枝酵素欠損症（3型糖原病）、アセチルコリン合成障害、脱神経、皮膚筋炎、糖尿病、ジフテリア、解糖障害、神経筋接合部障害、末梢筋型ジストロフィー、薬剤誘発性炎症性ミオパチー、デュシェンヌ筋ジストロフィー、胎児性横紋筋肉腫、エメリー-ドレフュス型筋ジストロフィー、外毒素細菌性感染症、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、神経筋伝達障害、線維壊死、線維筋痛症、指紋型ミオパチー、フォーブス病、ガス壊疸、ギラン-バレー症候群、封入体筋炎、乳児性脊髄筋萎縮症、感染性筋炎、炎症性ミオパチー、インフルエンザ、アイザークス症候群、虚血、カーンズ-セイアー症候群、ラクターゼデヒドロゲナーゼ欠損症、ランバート-イートン症候群、リー病、白質ジストロフィー、肢帯筋ジストロフィー、脂質蓄積ミオパチー、ルフト病、酸性マルターゼ活性が正常なリソソーム性糖原病、悪性新生物、悪性高熱症、マッカードル病、MELAS症候群（ミトコンドリア性ミオパチー、脳症、乳酸アシドーシスおよび脳卒中）、MERRF症候群（赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん）、代謝性ミオパチー、微細線維ミオパチー、ミトコンドリア性ミオパチー、マルチコア病（ミニコア病）、多系統トリグリセリド蓄積症、糖尿病による筋肉疲労、筋ジストロフィー、重症筋無力症、筋無力症症候群（イートン-ランバート症候群）、ミオアデニル酸デアミナーゼ欠損症、ミオグロビン尿症、ミオパチー、筋ホスホリラーゼ欠損症（5型糖原病）、筋炎、骨化性筋炎、先天性筋緊張症、筋強直性筋ジストロフィー、ネマリンミオパチー、眼球筋ジストロフィー、眼咽頭筋ジストロフィー、パラミオトニー、寄生虫性ミオパチー、周期性麻痺、末梢性ニューロパチー、ホスホフルクトキナーゼ欠損症（7型糖原病）、ホスホグリセリン酸キナーゼ欠損症、ホスホグリセリン酸ムターゼ欠損症、多形性横紋筋肉腫、多発性筋炎、ポンペ病、進行性筋萎縮症、進行性全身性硬化症、還元小体ミオパチー、レフサム病、横紋筋融解症、横紋筋腫、横紋筋肉腫、サルコイドーシス、胎芽性横紋筋肉腫 、筋細管ミオパチー、二次性先天性ミオパチー、スローチャンネル症候群、痙性斜頸、球状体ミオパチー、脊髄筋萎縮症、ステロイド性ミオパチー、全身強直性症候群、全身性エ��テマトーデス、垂井（Tauri）病、ダニ麻痺、中毒性ミオパチー、トキソプラスマ症、旋毛虫病、三層線維ミオパチー、2型筋線維萎縮症、腸チフス熱、血管炎、ウイルス性筋炎、およびゼブラ体ミオパチー。
【請求項４０７】
卵巣の疾患または障害が、以下からなる群より選択される、請求項91〜96、208〜210、307〜312のいずれか一項記載の方法：自己免疫性卵巣炎、ブレンナー腫瘍、絨毛癌、明細胞腺癌、明細胞癌、黄体嚢胞、脱落膜反応、未分化胚細胞腫、胎児性癌、子宮内膜腫瘍、子宮内膜症、子宮内膜嚢胞、上皮性包蔵嚢胞、線維莢膜細胞種、卵胞嚢胞、性腺芽細胞腫、顆粒膜-間質細胞腫、顆粒膜卵胞膜細胞腫、男女性胚腫、臍細胞過形成、黄体嚢胞、黄体血腫、妊娠性黄体腫、広汎性卵巣浮腫、転移性新生物、混合性胚細胞腫瘍、単胚葉性腫瘍、粘液性腫瘍、腫瘍性嚢胞、細胞毒性薬および放射線による二次性卵巣変化、卵巣線維腫、多嚢胞性卵巣症候群、妊娠性黄体腫、早期卵胞枯渇、腹膜偽粘液腫、抵抗性卵巣、漿液性腫瘍、セルトリ-ライディヒ細胞腫、環状細管を伴う性索腫瘍、ステロイド（脂質）性細胞腫、間質性過形成、間質性卵胞莢膜増殖症、奇形腫、莢膜黄体嚢胞、莢膜細胞腫、移行上皮癌、未分化癌、および卵黄嚢癌（内胚葉洞腫瘍）。
【請求項４０８】
血液の疾患または障害が、以下からなる群より選択される、請求項97〜102、211〜213および313〜318のいずれか一項記載の方法：異常ヘモグロビン、顆粒球数異常、リンパ球数異常、単球数異常、血小板異常、血小板機能異常、有棘赤血球増加症、後天性好中球減少症、急性顆粒球性白血病、急性特発性血小板減少性紫斑病、急性感染症、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性骨髄球性白血病、急性骨髄球性白血病、急性化膿性細菌性感染症、急性赤血球形成不全、内毒素に対する急性応答、成人T細胞白血病／リンパ腫、無フィブリノーゲン血症、αサラセミア、ヘモグロビンの酸素親和性変化、アミロイドーシス、貧血、急性失血に起因する貧血、慢性失血に起因する貧血、慢性疾患性貧血、慢性腎不全性貧血、酵素欠損症に伴う貧血、赤血球細胞骨格障害に伴う貧血、遺伝性ヘモグロビン合成障害に起因する貧血、血管原性骨髄球性異形成、再生不良性貧血、毛細血管拡張性運動失調症、アウエル小体、自己免疫性溶血性貧血、B細胞慢性リンパ性白血病、B細胞慢性リンパ球増殖性障害、ベルナール‐スーリエ病、βサラセミア、ブラックファン-ダイアモンド病、ブルセラ症、バーキットリンパ腫、チェディアック-ヒガシ症候群、コレラ、慢性後天性赤芽球癆、慢性顆粒球性白血病、慢性肉芽腫症、慢性特発性骨髄線維症、慢性特発性血小板減少性紫斑病、慢性リンパ性白血病、慢性リンパ球増殖性障害、慢性骨髄球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄球性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、先天性赤血球異形成貧血、先天性異常フィブリノーゲン血症、先天性好中球減少症、副腎皮質ステロイド 、周期性好中球減少症、細胞質成熟障害、凝固因子欠損症、δ-βサラセミア、ジフテリア、血液凝固障害、播種性血管内凝固および線維素溶解、デーレ小体、薬剤および化学物質誘発性溶血、薬物性血小板減少症、顆粒球形成を抑制する薬剤、大腸菌、早期前白血病性骨髄球性白血病、好酸球増加症、好酸球性肉芽腫、赤血球酵素欠損症、赤血球膜障害、本態性血小板血症、第7因子欠損症、家族性周期性好中球減少症、フェルティ症候群、線溶活性、葉酸拮抗物質、葉酸欠損症、ゴーシェ病、グランツマン血小板無力症、グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ欠損症、顆粒化T細胞リンパ球白血病、顆粒球性肉腫、顆粒球増加症、ハーゲマン形質、有毛細胞白血病（白血病性細網内皮症）、ハンド-シュラー-クリスチャン病、重鎖病、ヘモグロビンC症、ヘモグロビンコンスタントスプリング、ヘモグロビンS、異常ヘモグロビン症、感染因子に起因する溶血、溶血性貧血、機械的赤血球破壊による二次性溶血性貧血、溶血性輸血反応、新生児溶血性疾患、血球貪食障害、血友病A、血友病B（クリスマス病、第9因子欠損症、肝炎、遺伝性楕円赤血球症、遺伝性球状赤血球症、ヘテロ接合性βサラセミア（クーリー形質）、ホモ接合性βサラセミア（クーリー貧血）、好酸球増多症候群、低酸素症、特発性寒冷赤血球凝集素病、特発性血小板減少性紫斑病、特発性温式自己免疫性溶血性貧血、薬剤誘発性溶血、免疫介在性溶血性貧血、免疫不全症、乳児性好中球減少（コストマン病）、ヘモグロビン分子の不安定性、鉄欠乏性貧血、同種免疫性溶血性貧血、若年性慢性骨髄球性白血病、ランゲルハンス細胞組織球増加症、大型顆粒リンパ球性白血病、なまけもの白血球症候群、レットレル-ジーベ病、白血病、類白血病反応、白赤芽球性貧血、脂質蓄積症、リンパ芽球症、リンパ球減少症、リンパ球増加症、リンパ腫、リンパ球減少症、大血管障害性溶血性貧血、マラリア、骨髄形成不全、メイ-ヘグリン異常、麻疹、巨赤芽球性貧血、代謝疾患、微小血管障害性溶血性貧血、小血球性貧血、粟粒結核、混合表現型急性白血病、意義不明のモノクローナル免疫グロブリン血症、単球性白血病、単球増加症、ムコ多糖症、多発性骨髄腫、骨髄芽球性白血病、脊髄奇形の症候群、骨髄線維症（特発性骨髄球性異形成）、骨髄増殖性病、骨髄硬化症、新生児血小板減少性紫斑病、造血細胞腫、好中球減少症、好中球機能異常症候群、好中性白血球増加症、好中球増加症、ニーマン-ピック病、非免疫性薬剤誘発性溶血、正球性貧血、核成熟障害、パラ血友病、発作性寒冷ヘモグロビン尿症、発作性夜間ヘモグロビン尿症、ペルゲル-フェット異常、悪性（アジソン）貧血、形質細胞性白血病、形質細胞異常増殖、赤血球増加症、真正赤血球増加症、循環抗凝血素の存在、原発性（特発性）血小板血症、原発性新生物、前リンパ球性白血病、プロテウス属、シュードモナス属、赤芽球癆、化膿性細菌性感染症、ピルビン酸キナーゼ欠損症、放射線症、赤血球形成不全、不応性貧血、リケッチア感染症、ローゼンタール症候群、二次性絶対的赤血球増加症、敗血症、重症複合型免疫不全症、セザリー症候群、鎌形赤血球病、鎌形赤血球-βサラセミア、鉄芽球性貧血、孤立性形質細胞腫、血小板放出異常症、ストレス、ヘモグロビン構造変異体、全身性エリテマトーデス、全身性肥満細胞症、タルト細胞、T細胞慢性リンパ球増殖性障害、T細胞前リンパ球性白血病、サラセミア、血小板減少症、血栓性血小板減少性紫斑病、中毒性顆粒形成、重症感染症における中毒性顆粒、チフス、ビタミンB12欠乏症、ビタミンK欠乏症、フォン-ウィルブランド病、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、およびウィスコット-アルドリッチ症候群。
【請求項４０９】
前立腺の疾患または障害が、以下からなる群より選択される、請求項103〜108、214〜216、319〜324のいずれか一項記載の方法：急性細菌性前立腺炎、急性前立腺炎、アデノイド基底細胞腫瘍（アデノイド嚢胞様腫瘍）、アレルギー性（好酸球性）肉芽腫性前立腺炎、萎縮症、非定型的腺腫様過形成、非定型基底細胞過形成、基底細胞腺腫、基底細胞過形成、BCG誘発性肉芽腫性前立腺炎、良性前立腺過形成、良性前立腺肥大、青色母斑、癌肉腫、慢性細菌性前立腺炎、慢性細菌性前立腺炎、篩状過形成、腺管（類内膜）腺癌、肉芽腫性前立腺炎、血尿、医原性肉芽腫性前立腺炎、特発性（非特異的）肉芽腫性前立腺炎、性的不能、感染性肉芽腫性前立腺炎、炎症性偽腫瘍、平滑筋肉腫、白血病、リンパ上皮腫様癌、マラコプラキア、悪性リンパ腫、粘液（膠様）癌、結節性過形成（良性前立腺過形成）、非細菌性前立腺炎、尿路通過障害、葉状腫瘍、萎縮後過形成、放射線後肉芽腫性前立腺炎、術後紡錘細胞小結節、術後肉芽腫性前立腺炎、前立腺腺癌、前立腺癌、前立腺上皮内腫瘍、前立腺メラニン沈着、前立腺新生物、前立腺炎、横紋筋肉腫、前立腺肉腫様癌、硬化性腺症、印環細胞癌、小細胞未分化癌（高悪性度神経内分泌癌）、前立腺扁平上皮癌、異型性を有する間質過形成、前立腺移行上皮癌、黄色肉芽腫性前立腺炎、および黄色腫。
【請求項４１０】
皮膚の疾患または障害が、以下からなる群より選択される、請求項109〜114、217〜219、325〜330のいずれか一項記載の方法：黒色表皮腫、尋常性座瘡、後天性表皮水疱症、アクロコルドン、腸性先端皮膚炎、肢端膿疱症、光線角化症、急性皮膚エリテマトーデス、染み、アレルギー性皮膚炎、円形脱毛症、血管性浮腫、被角血管腫、血管腫、炭疽、アポクリン腫瘍、節足動物咬症、アトピー性皮膚炎、非定型的繊維黄色腫、バート症候群、基底細胞癌（基底細胞上皮腫）、ベートマン紫斑病、良性家族性天疱瘡（ヘーリー‐ヘーリー病）、良性角化症、ベルロック皮膚炎、青色母斑、境界らい、ボレリア感染症（ライム病）、ボウエン病（上皮内癌）、水疱性類天疱瘡、カフェオレ斑点、石灰化、細胞性青色母斑、蜂窩織炎、シャーガス病、水疱瘡（水痘）、褐色斑、慢性結節性耳輪軟骨皮膚炎、皮膚混合腫瘍、慢性光線皮膚炎、慢性皮膚エリテマトーデス、慢性円板状病変、瘢痕性類天疱瘡、コラーゲン異常、複合型メラノサイト母斑、先天性メラノサイト母斑、結合組織性母斑、接触皮膚炎、皮膚リーシュマニア症、皮膚弛緩症、皮膚嚢胞、頭部粃糠疹；ダリエー病（毛包性角化症）、深部真菌感染症、遅延型過敏反応、真皮性スピッツ母斑、皮膚炎、疱疹状皮膚炎、皮膚線維腫（皮膚線維性組織球腫）、隆起性皮膚線維肉腫、皮膚筋炎、皮膚糸状菌感染症、皮膚糸状菌皮疹反応、類皮嚢胞、向皮膚性リケッチア感染症、向皮膚性ウイルス感染症、線維形成性黒色腫、円板状エリテマトーデス、慢性栄養障害性表皮水疱症、ダウリング・メアラ型表皮水疱症、異汗性皮膚炎、形成異常母斑、エクリン腫瘍、深膿痂疹、湿疹、弾性組織異常、蛇行性穿孔性弾性線維症、好酸球性筋膜炎、好酸球性毛包炎、雀卵斑（そばかす）、上皮性嚢胞、表表皮水疱症、単純型表皮水疱症、表皮向性T細胞リンパ腫、表皮向性ウイルス、丹毒、多形性紅斑、結節性紅斑、らい性結節性紅斑、線維症、線維性腫瘍、毛包性ムチン沈着症、フォーダイス状態、真菌感染症、遺伝性皮膚症、移植片対宿主病、環状肉芽腫、肉芽腫性血管炎、グロバー病、毛包感染症、毛包腫瘍、脱毛、暈状母斑、単純ヘルペス、帯状ヘルペス（帯状疱疹）、化膿性汗腺炎、組織球性病変、HIV感染症、蕁麻疹、ヒト乳頭腫ウイルス、発汗多過、魚鱗癬、特発性皮膚病、膿痂疹、色素失調症、表皮内海綿状小胞および水疱、浸潤性悪性黒色腫、浸潤性扁平上皮癌、接合部表皮水疱症、表皮水疱症、接合部メラノサイト母斑、若年性黄色肉芽腫、カポジ肉腫、ケロイド、角化細胞病変、角化細胞腫、角化性棘細胞腫、膿漏性角皮症、毛孔角化症、平滑筋腫、黒子、悪性黒子（ハッチンスン斑）、らい腫らい、らい病（ハンセン病）、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、慢性単純性苔癬、線状苔癬、苔癬状障害、苔癬状薬物反応、日光疹、線状水疱性IgA皮膚炎、脂肪腫、ルシオ現象、エリテマトーデス、リンパ性フィラリア症、リンパ球性血管炎、皮膚リンパ球腫、リンパ球性病変、リンパ腫様丘疹症、悪性青色母斑、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、上皮内悪性黒色腫（非浸潤性悪性黒色腫）、肥満細胞腫、肥満細胞症、麻疹、メラノサイト障害、メラノサイト病変、メラノサイト腫瘍、メラノサイト母斑、異形成を伴うメラノサイト母斑、反応性黒色斑、黒皮症、メル��ル細胞（神経内分泌）癌、転移性黒色腫、汗疹、混合性結合組織病、伝染性軟属腫、モルヘア、ムチン沈着、粘膜皮膚リーシュマニア症、菌腫、抗酸菌感染症、マリナム菌、マイコバクテリウム-アルセランス、菌状息肉腫（皮膚T細胞リンパ腫）、粘液様嚢胞、リポイド類壊死症、糖尿病性リポイド類壊死症、壊死融解性移動性紅斑、壊死性筋膜炎、皮膚間葉細胞腫瘍、ケラチノサイト腫瘍、皮膚付属器腫瘍、表皮腫瘍、神経腫瘍、皮膚神経内分泌癌、神経鞘粘液腫、母斑細胞母斑（メラノサイト母斑）、貨幣状皮膚炎、閉塞性血管炎、オンコセルカ症、パジェット病、ドゴー澄明細胞性棘細胞腫、柵状被包性神経腫、パピローマウイルス感染症、腫瘍随伴性天疱瘡、寄生虫感染症、妊娠性類天疱瘡、天疱瘡、落葉状天疱瘡、尋常性天疱瘡、血管周囲浸潤物、皮脂嚢胞、ピンタ、白色粃糠疹、（ユーリウスベルク）粃慢性苔癬状粃糠疹、急性苔癬状痘瘡状粃糠疹、バラ色粃糠疹、毛孔性紅色粃糠疹、足底疣贅、汗孔角化症、圧迫壊死、進行性全身性硬化症、原虫感染症、妊娠性掻痒性丘疹、肛囲掻痒症、鬚髯仮性毛包炎、弾性線維性仮性黄色腫、尋常性乾癬、化膿性肉芽腫、放射状増殖期黒色腫、劣性栄養障害表皮水疱症、ライター症候群、白癬、ロシャリメア・ヘンセラエ（Rochalimaea henselae）感染症、酒さ、風疹、サルコイドーシス、疥癬、シャンバーク病、強皮症、皮脂線性過形成、皮脂腫、脂漏性皮膚炎、脂漏性角化症、セザリー症候群、全身性疾患の皮膚症状、小局面型類乾癬、天然痘（痘瘡）、単発性肥満細胞腫、スピロヘータ感染症、スピッツ母斑、接合部型スピッツ母斑、扁平上皮癌、うっ滞性皮膚炎、スティーブンス-ジョンソン症候群、亜急性皮膚エリテマトーデス、角層下膿疱性皮膚症、表在性真菌感染症、表在拡大型上皮内黒色腫、梅毒、汗管腫、全身性エリテマトーデス、全身性肥満細胞症、白癬（皮膚糸状菌症、癜風、中毒性表皮壊死融解、一過性棘融解性皮膚症、類結核らい、結核、蕁麻疹、色素性蕁麻疹、蕁麻疹様血管炎、血管性腫瘍、尋常性疣（尋常性疣贅）、垂直増殖期黒色腫、内臓リーシュマニア症、白斑、疣状ジスケラトーマ、ウェーバー-コッケーン表皮水疱症、ウォランジェ‐コロップ病、黄色腫、色素性乾皮症、乾皮症、および苺腫。
【請求項４１１】
脾臓の疾患または障害が、以下からなる群より選択される、請求項115〜120、220〜222および331〜336のいずれか一項記載の方法：原因不明の異常免疫芽球増殖、急性感染症、急性寄生虫血症、特発性骨髄球性異形成、アミロイドーシス、血管免疫芽球性リンパ節症、抗体被覆細胞、無脾症、自己免疫疾患、自己免疫性溶血性貧血、B細胞慢性リンパ性白血病および前リンパ球性白血病、バベシア症、癌による骨髄転移、ブルセラ症、癌、セロイド組織球増加症、慢性アルコール症、慢性肉芽腫症、慢性溶血性貧血、慢性溶血性障害、慢性免疫性炎症性障害、慢性感染症、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性寄生虫血症、慢性尿毒症、硬変、寒冷凝集素症、うっ血性巨脾、クリオグロブリン血症、播種性結核、異常タンパク血症、内分泌障害、赤芽球性白血病、赤血球新生、本態性血小板血症、髄外造血、フェルティ症候群、線維性うっ血脾腫、真菌感染症、γ鎖病、ゴーシェ病、移植片拒絶反応、肉芽腫性浸潤、ヘアリー細胞白血病、過誤腫、ハンド-シュラー-クリスチャン病、血管腫、血管肉腫、血液学的障害、異常血色素症、溶血性貧血、遺伝性楕円赤血球症、遺伝性球状赤血球症、髄索性組織球性細網症、ヒスチオサイトーシスX、ホジキン病、過敏反応、脾機能亢進症、脾機能低下症、特発性血小板減少性紫斑病、IgA欠損症、免疫性肉芽腫、免疫性血小板減少症、免疫性血小板減少性紫斑病、免疫不全症、血球貪食性症候群に伴う感染、伝染性肉芽腫、感染性単核球症、感染性心内膜炎、浸潤性脾腫、炎症性偽腫瘍、リーシュマニア症、レットレル-ジーベ病、白血病、脂肪肉芽腫、リンパ性白血病、リンパ腫、吸収不良症候群、マラリア、悪性リンパ腫、巨核芽球性白血病、転移性腫瘍、単球性白血病、ムコ多糖体沈着症、多中心性キャッスルマン病、多発性骨髄腫、骨髄球性白血病、骨髄線維症、骨髄増殖性症候群、新生物、ニーマン-ピック病、非ホジキンリンパ腫、寄生虫障害、寄生赤血球、紫斑病、真性一次性赤血球増加症、門脈うっ血、門脈狭窄、門脈血栓症、門脈圧亢進、関節リウマチ、右心不全、サルコイドーシス、肉腫、二次性アミロイドーシス、二次性骨髄球性異形成、血清病、鎌形赤血球病、脾嚢胞、脾梗塞、脾静脈圧亢進、脾静脈狭窄、脾静脈血栓症、脾腫、蓄積症、全身性エリテマトーデス、全身性血管炎、T細胞慢性リンパ性白血病、サラセミア、血小板減少性紫斑病、甲状腺中毒症、未熟血液細胞の取り込み、結核、腫瘍類似疾患、腸チフス、血管性腫瘍、血管炎、およびウイルス感染症。
【請求項４１２】
胃の疾患または障害が、以下からなる群より選択される、請求項121〜126、223〜225、337〜342のいずれか一項記載の方法：急性びらん性胃疾患、急性胃潰瘍、腺癌、腺腫、腺腫性ポリープ、進行胃癌、十二指腸乳頭部癌、萎縮性胃炎、細菌性胃炎、カルチノイド腫瘍、胃癌、化学物質胃炎、慢性（非びらん性）胃炎、慢性特発性胃炎、慢性非萎縮性胃炎、クロンカイト-カナダ症候群、先天性嚢胞、先天性横隔膜ヘルニア、先天性憩室、先天性重複、先天性幽門狭窄、うっ血性胃疾患、周期性嘔吐症候群、酸に対する粘膜抵抗性の低下、びまん性または浸潤性腺癌、早期胃癌、気腫性胃炎、内分泌細胞過形成、環境性胃炎、好酸球性胃炎、好酸球性胃腸炎、上皮性ポリープ、びらん性（急性）胃炎、胃底腺ポリープ、真菌性胃炎、神経節細胞性傍神経節腫、胃前庭血管拡張症、胃腺癌、胃流出路閉塞（幽門狭窄）、胃潰瘍、胃炎、胃食道逆流症、胃不全麻痺、肉芽腫性胃炎、H.ピロリ感染症、過誤腫性ポリープ、異所形成、異所性膵組織、異所性ポリープ、過形成性胃疾患、過形成性ポリープ、酸分泌過多、感染性胃炎、胃炎症性病変、炎症性ポリープ、腸異形成、浸潤癌、虚血、平滑筋腫、形成性胃組織炎、管腔作用性有毒化学物質、リンパ性胃炎、リンパ腫、悪性胃間質腫瘍、悪性リンパ腫、良性胃潰瘍の悪性転換、メネトリエ病（肥厚性胃炎、襞肥大）、間葉性腫瘍、転移性腫瘍、粘膜ポリープ、筋上皮性腺腫、筋上皮性過誤腫、新生物、神経内分泌性過形成、神経内分泌腫瘍、非びらん性胃炎および胃癌、非腫瘍性ポリープ、寄生虫性胃炎、消化性潰瘍、胃蜂窩織炎、形質細胞胃炎、ポリープ状（腫瘤形成性）腺癌、低分化型神経内分泌癌、前癌病変、ポイツ-ジェガーズ症候群、幽門閉鎖症、急速胃内容排出、胆汁逆流症、ストレス性潰瘍、間質性腫瘍、表在性胃炎、A型慢性胃炎（自己免疫性胃炎および悪性貧血）、B型慢性胃炎（慢性胃前庭炎、H.ピロリ胃炎）、潰瘍性腺癌、血管炎、ウイルス性胃炎、黄色腫性胃炎、およびゾリンジャー-エリソン症候群。
【請求項４１３】
精巣の疾患または障害が、以下からなる群より選択される、請求項127〜132、226〜228、343〜348のいずれか一項記載の方法：ハレル迷走管、ホルモン異常産生、精巣下降異常、急性精巣副睾丸炎、類腺腫瘍、精巣網腺腫様過形成、アデノウイルス、エストロゲン投与、副副腎、アルコール性硬変、アミロイドーシス、無精巣症、精巣垂、細菌性感染症、ブルセラ症、悪液質、上皮内癌、精巣網癌、クラミジア、絨毛癌、分離腫、慢性線維化睾上体睾丸炎、コクサッキーウイルスB、停留睾丸、精巣網嚢胞性異形成、サイトメガロウイルス、異所症、大腸菌、単包条虫、異所性精巣、胎児性癌、精巣副睾丸炎、フルニエ陰嚢壊疽、真菌感染症、生殖細胞無形成、胚細胞腫瘍、生腺形成異常、生腺間質性新生物、肉芽腫性睾丸炎、顆粒膜細胞腫、インフルエンザ菌、HIV、性腺機能亢進症、低ゴナドトロピン性性腺機能低下症、下垂体機能不全、精子形成機能低下症、陰嚢水瘤、特発性肉芽腫性睾丸炎、不完全成熟停止、梗塞、不妊症、炎症性疾患、炎症性病変、間質性（ライディヒ）細胞種、クラインフェルター症候群、医原性病変、ライディヒ細胞種、マラコプラキア、悪性リンパ腫、栄養不良、精子形成成熟停止、転移性腫瘍、混合性胚細胞腫瘍、単睾丸症、ムンプス睾丸炎、放線菌、淋菌、新生物、精液流出路閉塞、睾丸炎、寄生虫感染症、多精巣症、放射線、サルモネラ、サルコイドーシス、ビルハルツ住血吸虫、精上皮腫、セルトリ細胞種、性索間質性腫瘍、精子肉芽腫、精母細胞性精上皮腫、梅毒、奇形癌腫、奇形腫、精巣萎縮症、精巣新生物、睾丸捻転、梅毒トレポネーマ、結核性精巣上体炎、非特異的間質腫瘍、停留睾丸、尿路病原体、精索静脈瘤、血管系異常、血管炎、ウイルス感染症、バンクロフト糸状虫、および卵黄嚢癌。
【請求項４１４】
胸腺の疾患または障害が、以下からなる群より選択される、請求項133〜138、229〜231、349〜354のいずれか一項記載の方法：偶発性退縮、急性偶発性退縮、T細胞型急性リンパ芽球性白血病、非形成、加齢性退縮、未分化癌、毛細血管拡張性運動失調症、萎縮症、細菌感染症、細菌性縦隔炎、類基底細胞癌、骨髄移植、ブルトン型無ガンマグロブリン血症、癌肉腫、慢性偶発性退縮、明細胞癌、上皮性胸腺腫、サイトメガロウイルス、ディジョージ症候群、発育異常、重症萎縮症に類似したパターンを示す異形成、偽腺状外観を伴う異形成、間質性皮髄分化を伴う異形成、転位、胚細胞腫瘍、グレーブス病、ヒスチオサイトーシスX、HIV、ホジキン病、過形成、感染性単核球症、退縮、T細胞型リンパ芽球性リンパ腫、リンパ上皮腫様癌、リンパ濾胞性胸腺炎、異常下垂、悪性リンパ腫、悪性胸腺腫、麻疹性巨細胞性肺炎、リンパ球型（medullary）胸腺腫、混合型（複合型）胸腺腫、粘液性類表皮癌、重症筋無力症、新生児梅毒、新生物、オーメン症候群、主に上皮性の（類臓器性）胸腺腫、高悪性度原発性縦隔B細胞リンパ腫、肉腫様癌、精上皮腫、重症複合型免疫不全症、四肢短縮型小人症、単純性異形成、小細胞癌、MALT型小細胞性B細胞リンパ腫、扁平上皮癌、全身性エリテマトーデス、奇形腫、胸腺カルチノイド、胸腺癌、胸腺嚢胞、胸腺上皮性嚢胞、胸腺上皮性腫瘍、胸腺新生物、びまん性B細胞浸潤を伴う胸腺炎、胸腺脂肪腫、胸腺腫、真性胸腺過形成、水痘帯状疱疹、ウイルス感染症、高分化型胸腺癌、およびウィスコット-アルドリッチ症候群。
【請求項４１５】
甲状腺の疾患または障害が、以下からなる群より選択される、請求項139〜144、232〜234、355〜360のいずれか一項記載の方法：異所性甲状腺、副甲状腺、奇異な核を有する腺腫、非形成、両性分泌（amphicrine）型髄様癌、退形成（未分化）癌、無形成、萎縮性甲状腺炎、非定型的腺腫、自己免疫性甲状腺炎、癌、C細胞過形成、明細胞種、明細胞型髄様癌、コロイド腺腫、円柱状乳頭癌、先天性甲状腺機能低下症（クレチン症）、びまん性非中毒性甲状腺腫、びまん性硬化型乳頭癌、内分泌不全性甲状腺腫、胎芽性腺腫、被包型乳頭癌、地方病性クレチン症、地方病性甲状腺腫、酵素欠損症、胎児性腺腫、濾胞性腺腫、濾胞癌、濾胞型髄様癌、濾胞型乳頭癌、真菌感染症、巨細胞型髄様癌、抗甲状腺薬誘発性甲状腺腫、甲状腺腫性甲状腺機能低下症、グレーブス病、橋本自己免疫性甲状腺炎、ヒュルトレ細胞（膨大細胞）腺腫、硝子化索状腺腫、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下性クレチン症、甲状腺機能低下症、ヨード欠乏症、若年性甲状腺炎、医原性甲状腺機能低下症、舌部甲状腺、悪性リンパ腫、髄様癌、メラノサイト型髄様癌、間葉腫瘍、転移性腫瘍、低浸潤性濾胞癌、混合型髄様・濾胞癌、混合型髄様・乳頭癌、粘液癌、粘液性類表皮癌、多結節性甲状腺腫、粘液水腫、新生物、神経性クレチン症、非特異的リンパ性（単純性慢性）甲状腺炎、膨大細胞型髄様癌、触診甲状腺炎、乳頭癌、乳頭微小癌、乳頭型髄様癌、形成不全、下垂体甲状腺刺激性腺腫、低分化癌、原発性甲状腺機能低下症、偽乳頭型髄様癌、リーデル甲状腺炎、好酸球増加を伴う硬化性粘膜表皮癌、無症候性甲状腺炎、単純腺腫、小細胞型髄様癌、単発性甲状腺結節、散発性甲状腺腫、扁平上皮癌、扁平上皮型髄様癌、亜急性甲状腺炎（ド-ケルヴァン、肉芽腫性、巨細胞甲状腺炎）、長形細胞型乳頭癌、三期梅毒、甲状舌管嚢胞、甲状腺非形成、甲状腺結節、甲状腺炎、中毒性甲状腺腫、中毒性腺腫、中毒性多結節性甲状腺腫、中毒性結節性甲状腺腫（プランマー病）、結核、管状髄様癌、および広汎浸潤型濾胞癌。
【請求項４１６】
子宮の疾患または障害が、以下からなる群より選択される、請求項145〜150、235〜237、361〜366のいずれか一項記載の方法：急性子宮頸炎、急性子宮内膜炎、腺棘細胞腫、腺癌、上皮内腺癌、アデノイド嚢胞癌、類腺腫瘍、腺筋腫、腺筋症（内性子宮内膜症）、腺扁平上皮癌、アメーバ症、アリアス-ステラ現象、子宮内膜萎縮症、異型性過形成、良性ポリープ状病変、良性間質結節、カルチノイド腫瘍、上皮内癌、子宮頸部上皮内腫瘍、クラミジア、慢性頸管炎、慢性非特異的子宮内膜炎、線毛性（卵管）化生、明細胞腺癌、明細胞癌、明細胞化生、異型性を伴う複雑増殖、異型性を伴わない複雑増殖、尖圭コンジローム、先天性異常、体部癌症候群、嚢胞性過形成、機能不全性子宮出血、月経困難症、頸部異形成（頸部上皮内腫瘍、扁平上皮内病変）、子宮頸部腺癌、子宮頸管ポリープ、リンパ管内間質筋症、子宮内膜腺癌、子宮内膜癌、子宮内膜過形成、子宮内膜ポリープ、子宮内膜間質腫瘍、子宮内膜症、子宮内膜炎、子宮内膜の類内膜（純粋）腺癌、扁平上皮分化を伴う類内膜腺癌、好酸球性化生、月経頻多、外因性月経前期ホルモン作用、子宮外子宮内膜症（外性子宮内膜症）、妊娠性絨毛性疾患、淋病、血管腫、単純ヘルペスウイルス2型、高度扁平上皮内病変、ヒトパピローマウイルス、過形成、不適切な黄体期、不妊症、炎症性頸部病変、炎症性子宮内膜病変、静脈内平滑筋腫、頸部浸潤癌、浸潤性扁平上皮癌、平滑筋腫、平滑筋肉腫、脂肪腫、軽度扁平上皮内病変、悪性中胚葉性混合（ミュラー）腫瘍、月経過多、化生、転移性平滑筋腫、転移性癌、微小腺管増殖、微小浸潤癌、微小浸潤性扁平上皮癌、粘液性腺癌、粘液性化生、頸部新生物、子宮内膜新生物、子宮筋新生物、非腫瘍性頸部増殖、乳頭シンシチウム化生、乳頭腫、骨盤内炎症性疾患、腹膜平滑筋腫、黄体期持続、閉経後出血、漿液性乳頭腺癌、異型性を伴う単純増殖、異型性を伴わない単純増殖、流産、扁平上皮癌、扁平細胞異常増殖、扁平上皮内病変、扁平上皮化生、扁平上皮異形成（アカントーシス）、間質性肉腫、結核性子宮内膜炎、非拮抗下でのエストロゲン作用、子宮筋腫、疣状癌、遺残性・異所性構造、絨毛腺管状乳頭腺癌、およびウイルス性子宮内膜炎。
【請求項４１７】
膵臓の疾患または障害が、以下からなる群より選択される、請求項151〜156、238〜240、367〜372のいずれか一項記載の方法：ACTH産生腫瘍（ACTHoma）、急性膵炎、成人型糖尿病、環状膵、カルチノイド症候群、カルチノイド腫瘍、膵癌、慢性膵炎、先天性嚢胞、クッシング症候群、嚢胞腺癌、嚢胞性線維症（膵嚢胞線維症 、嚢胞線維症）、糖尿病、異所性膵組織、ガストリン産生腫瘍、ガストリン過剰、グルカゴン過剰、グルカゴン産生腫瘍、GRF産生腫瘍（GRFoma）、遺伝性膵炎、高インスリン症、インスリン放出障害、感染性膵壊死、インスリン抵抗性、膵島細胞腺腫、島細胞過形成、島細胞腫瘍、若年型糖尿病、マクロアミラーゼ血症、膵臓発達異常、若年発症成人型糖尿病、転移性腫瘍、粘液性嚢胞腺腫、腫瘍性嚢胞、非機能性膵内分泌腫瘍、分割膵、膵膿瘍、膵癌、膵性コレラ、膵嚢胞、カルチノイド症候群を引き起こす膵内分泌腫瘍、高カルシウム血症を引き起こす膵内分泌腫瘍、膵内分泌腫瘍、膵外分泌不全、膵性胸水、膵臓ポリペプチド過剰、膵偽嚢胞、膵外傷、膵性腹水、漿液性嚢胞腺腫、シュバッハマン症候群、ソマトスタチン過剰、ソマトスタチノーマ症候群、外傷性膵炎、1型（インスリン依存性）糖尿病、2型（インスリン非依存性）糖尿病、血管作動性腸ポリペプチド過剰、VIP産生腫瘍（VIPoma）、ゾリンジャー-エリソン症候群。
【請求項４１８】
骨および関節の疾患または障害が、以下からなる群より選択される、請求項157〜162、241〜243、373〜378のいずれか一項記載の方法：軟骨形成不全、急性細菌性関節炎、急性化膿性骨髄炎、オルブライト症候群、アルカプトン尿症（組織褐変症）、動脈瘤性骨嚢腫、強直性脊椎炎、関節炎、異常ヘモグロビン症に伴う関節症、先端肥大症性関節症、ヘモクロマトーシス性関節症、骨嚢腫、カルシウムヒドロキシアパタイト沈着症、ピロリン酸カルシウム沈着症、軟骨石灰化、軟骨腫、軟骨肉腫、肋軟骨炎、軟骨芽細胞腫、先天性股関節脱臼、先天性関節障害、軟骨腫症（軟骨形成異常、オリエ病）、びらん性骨関節炎、ユーイング肉腫、フェルティ症候群、線維筋痛症、線維性骨皮質欠損、線維性骨異形成症（マクキューン-オルブライト症候群、真菌性関節炎、神経節、巨細胞種、痛風、血行性骨髄炎、血友病性関節症、遺伝性高ホスファターゼ血症、過骨症、内前頭骨過骨症、副甲状腺機能亢進症（嚢胞性線維性骨炎）、肥大性骨関節症、関節感染症、若年性関節リウマチ（スチル病）、ライム病、リンパ系新生物、メロレオストーシス、関節代謝疾患、転移性癌、転移性腫瘍、単骨性線維性骨異形成症、多発性外骨症（骨端骨幹間軟骨発育不全、骨軟骨腫症）、新生物、神経障害性関節症（シャルコー関節）、骨関節炎、骨関節症、骨芽細胞腫、骨軟骨腫（外骨腫）、骨形成不全症（脆性骨症）、類骨骨腫、骨腫、骨軟化症、骨髄炎、骨骨髄硬化症、骨石化症（大理石骨病、アルバース-シェーンベルグ病）、骨斑紋症、骨粗鬆症（骨減少症）、骨肉腫、骨硬化症、骨ページェット病（変形性骨炎）、寄生虫性関節炎、傍骨性骨肉腫、色素性絨毛結節性滑膜炎、多骨性線維性骨異形成症、感染後または反応性関節炎、進行性骨幹異形成症（カムラチ-エンゲルマン病）、偽性痛風、乾癬性関節炎、多発性骨形成不全、化膿性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー症候群、再発性多発性軟骨炎、関節リウマチ、くる病、老年性骨粗鬆症、鎌形赤血球病、脊椎骨端骨異形成症、滑膜骨軟骨腫症、滑膜肉腫、梅毒性関節炎、外反踵足、内反突足、サラセミア、チーツェ症候群、骨結核、結核性関節炎、単房性骨嚢腫（単発性骨嚢腫）、ウイルス性関節炎。
【請求項４１９】
乳房の疾患または障害が、以下からなる群より選択される、請求項163〜168、244〜246、379〜384のいずれか一項記載の方法：急性乳腺炎、乳房膿瘍、癌、慢性乳腺炎、先天性乳房異常、嚢胞性乳腺症、乳管癌、非浸潤性乳管癌、乳管乳頭腫、脂肪壊死、線維腺腫、線維嚢胞性変化、線維嚢胞症、溢乳、顆粒細胞種、女性化乳房、浸潤性乳管癌、炎症性乳癌、炎症性乳房病変、浸潤性小葉癌、若年性乳房肥大、乳汁分泌性腺腫、上皮内小葉癌、新生物、乳房ページェット病、葉状腫瘍（乳腺線維粘液腺腫）、多乳房症、乳房過多、多乳頭症、シリコーン肉芽腫、副乳房、および副乳頭。
【請求項４２０】
免疫系の疾患または障害が、以下からなる群より選択される、請求項169〜174、247〜249、385〜390のいずれか一項記載の方法：好中球機能異常、後天性免疫不全症、急性拒絶反応、アジソン病、進行癌、加齢、アレルギー性鼻炎、血管性浮腫、アルサス型過敏反応、毛細血管拡張性運動失調症、自己免疫疾患、自己免疫性胃炎、常染色体劣性無ガンマグロブリン血症、輸血反応、ブルーム症候群、ブルトン型先天性無ガンマグロブリン血症、水疱性類天疱瘡、チェディアック-ヒガシ症候群、慢性活動性肝炎、小児慢性肉芽腫症、慢性拒絶反応、慢性腎不全、分類不能原発性免疫不全症、補体欠損症、先天性（原発性）免疫不全症、接触皮膚炎、免疫応答不全、血管性応答不全、皮膚筋炎、糖尿病、微生物殺傷能力障害、貪食作用障害、グッドパスチャー症候群、移植片拒絶反応、移植片対宿主病、顆粒球欠損症、顆粒球性白血病、グレーブス病、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、新生児溶血性疾患、HIV感染（エイズ）、ホジキン病、超急性拒絶反応、高IgE症候群、過敏性肺臓炎、副甲状腺機能低下症、IgA欠損症、IgGサブクラス欠損症、胸腺腫を伴う免疫不全症、免疫グロブリン欠乏症候群、免疫性過敏症、免疫抑制薬療法、不妊症、インスリン抵抗性糖尿病、インターフェロンγ受容体欠損症、インターロイキン12受容体欠損症、鉄欠乏症、若年性インスリン依存性糖尿病、カポジ肉腫、なまけもの白血球症候群、限局性1型過敏症、リンパ性白血病、リンパ腫、悪性B細胞リンパ腫、主要組織適合複合体クラス2欠損症、混合性結合組織病、多発性骨髄腫、重症筋無力症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、好中球減少症、NUDE症候群、尋常性天疱瘡、悪性貧血、感染後免疫不全症、原発性胆汁性肝硬変、原発性免疫不全症、原発性T細胞免疫不全症、進行性全身性硬化症、タンパク質カロリー栄養不良、プリンヌクレオシドリン酸化欠乏症、リウマチ熱、関節リウマチ、二次性免疫不全症、選択的（単独性）IgA欠損症、血清病型過敏反応、重症複合免疫不全症、シェーグレン症候群、交感性眼炎、全身性エリテマトーデス、全身性肥満細胞症、全身性1型過敏症、T細胞受容体欠損症、Tリンパ球減少症（ネゼロフ症候群）、血小板減少症、胸腺発育不全（ディジョージ症候群）、胸腺新生物、胸腺腫（グッド症候群）、乳児期一過性低ガンマグロブリン症、1型（即時型）過敏症（アトピー、アナフィラキシー）、2型過敏症、3型過敏症（免疫複合体障害）、4型（遅延型）過敏症、蕁麻疹、一般免疫不全、白斑、ウィスコット-アルドリッチ症候群、X連鎖性無ガンマグロブリン血症、高IgMを伴うX連鎖性免疫不全、X連鎖性リンパ増殖症候群、zap70チロシンキナーゼ欠損症。
【請求項４２１】
代謝性または栄養性の疾患または障害が、以下からなる群より選択される、請求項175〜180、250〜252、391〜396のいずれか一項記載の方法：5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼ欠損症、軟骨無形成症1B型、酸α-1,4グルコシダーゼ欠損症、後天性全身性リポジストロフィー（ローレンス症候群）、後天性部分的リポジストロフィー（バラクェール-シモンズ症候群）、急性間欠性ポルフィリン症、急性皮下脂肪組織炎、アデニンホスホリボシルトランスフェラーゼ欠損症、アデノシンデアミナーゼ欠損症、アデニロコハク酸リアーゼ欠損症、有痛脂肪症（ダーカム病）、アラニンデヒドラターゼ欠損性ポルフィリン症、白化、アルカプトン尿症、アミロペクチノーシス、アンダーセン病、アルギニン血症、アルギニノコハク酸尿症、不全骨発生症2型、バーター症候群、良性家族性新生児てんかん、良性果糖尿症、良性反復性および進行性家族性肝内胆汁うっ滞、ビオチン欠損症、分枝酵素欠損症、カルシウム欠乏症、カルニチン輸送障害、コリン欠損症、コリン中毒、クロム欠乏症、慢性脂肪吸収不全症、シトルリン血症、古典的分枝鎖ケト酸尿症、古典的シスチン尿症、先天性クロール下痢症、先天性赤血球生成性ポルフィリン症 、先天性全身性リポジストロフィー、先天性筋強直症、銅欠乏症、銅中毒、シスタチオニン3シンターゼ欠損症、シスタチオニン尿症、嚢胞性線維症、シスチノーシス、シスチン尿症、ダリエー病、長鎖脂肪酸輸送障害、コバラミン補酵素欠乏症、デント症候群、ダイアストロフィー性骨異形成、二塩基アミノ酸尿症、ジカルボキシルアミノ酸尿症、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ欠損症、遠位尿細管性アシドーシス、乾性脚気、デュビン-ジョンソン症候群、異常βリポタンパク質血症、ビタミンDに対する末端器官非感受性、赤血球生成性プロトポルフィリン血症、ファプリー病、腸管吸収不全、家族性アポタンパク質C2欠損症、家族性複合型高脂血症、家族性アポB100欠損症、家族性甲状腺腫、家族性高コレステロール血症、家族性高トリグリセリド血症、家族性低リン酸血症性くる病、家族性リポタンパク質リパーゼ欠損症、家族性部分的リポジストロフィー、ファンコニ-ビッケル症候群、フッ化物欠乏症、葉酸吸収障害、葉酸欠乏症、ホルムイミノグルタミン酸尿症、フルクトース1,6ジホスファターゼ欠損症、ガラクトキナーゼ欠損症、ガラクトース1-リン酸ウリジルトランスフェラーゼ欠損性ガラクトース血症、ゴーシェ病、ジテルマン症候群、グロボイド細胞白質ジストロフィー、グルコース-6ホスファターゼ欠損症、グルコース-6トランスロカーゼ欠損症、グルコース-ガラクトース吸収障害、グルコース輸送体タンパク質症候群、グルタル酸尿症、糖原病2型、糖原病Ib型、糖原病ID型、グリコーゲンシンターゼ欠損症、痛風、ハートナップ病、ホーキンシン尿症、ヘモクロマトーシス、腎ファンコニ症候群を伴う肝性糖原病、肝リパーゼ欠損症、肝ポルフィリン症、遺伝性コプロポルフィリア、遺伝性フルクトース不耐症、遺伝性キサンチン尿症、ハース病、ヒスチジン血症、ヒスチジン尿症、HIV-1プロテアーゼ阻害薬誘発性リポジストロフィー、ホモシトルリン尿症、ホモシスチン尿症、ホモシスチン尿症、ホモシスチン尿症・メチルマロン酸血症、ホモシスチン尿症、ハンター症候群、ハーラー病、ハーラー-シャイエ病、低リン酸血症性くる病、高アンモニア血症、高アンモニア血症、高コレステロール血症、高シスチン尿症、高グリシン血症、高ヒドロキシプロリン血症、高カリウム血性周期性四肢麻痺、高ロイシン-イソロイシン血症 、高リポタンパク質血症、高リジン血症、高マグネシウム血症、代謝亢進、高メチオニン血症、高オルニチン血症、高シュウ酸尿症、プリマプテリン尿症を伴う高フェニルアラニン血症、高フェニルアラニン血症、高ホスファターゼ血症、高プロリン血症、高トリグリセリド血症、高尿酸血症、高バリン血症、ビタミンA過剰症、ビタミンD過剰症、低コレステロール血症、代謝低下、低リン酸血症、低尿酸血症、ビタミンA欠乏症、ヒポキサンチンホスホリボシルトランスフェラーゼ欠損症、イミノグリシン尿症、イミノペプチド尿症、間欠性分枝鎖ケト酸尿症、腸吸収障害、ヨード欠乏症、鉄欠乏症、イソ吉草酸血症、ジャーヴェル-ランゲニールセン症候群、若年性悪性貧血、ケシャン病、コルサコフ症候群、クワシオルコル、白質ジストロフィー、リドル症候群、リポジストロフィー、リポマトーシス、肝性糖原病、肝ホスホリラーゼキナーゼ欠損症、QT延長症候群、リジン尿症、リソソーム蓄積症、マグネシウム欠乏症、吸収不全性疾患、悪性高フェニルアラニン血症、マンガン欠乏症、消耗症、マロトー-ラミー病、マッカードル病、メンケス病、異染性白質ジストロフィー、メチオニン吸収障害、メチルマロン酸血症、モリブデン欠乏症、尿酸ナトリウム性痛風、モルキオ症候群、ムコリピドーシス、ムコ多糖症、多種カルボキシラーゼ欠損症候群、多発性対称性リポマトーシス（マーデルング病、筋性糖原病、筋ホスホフルクトキナーゼ欠損症、筋ホスホリラーゼ欠損症、ミオアデニル酸デアミナーゼ欠損症、腎性尿崩症、膵島細胞症、ナイアシン欠乏症、ナイアシン中毒、ニーマン-ピック病、肥満、オロト酸尿症、骨軟化症、筋先天性パラミオトニア、ペラグラ、ペンドレッド症候群、フェニルケトン尿症、フェニルケトン尿症1型、フェニルケトン尿症2型、フェニルケトン尿症3型、リン酸欠乏症、ホスホリボシルピロリン酸シンテターゼ活性亢進、多遺伝子性高コレステロール血症、ポンペ病、晩発性皮膚ポルフィリン症、ポルフィリン症、原発性胆汁酸吸収障害、原発性高シュウ酸尿症、原発性低αリポタンパク質血症、プロピオン酸血症、タンパク質エネルギー栄養不良、近位尿細管アシドーシス、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ欠損症、ピリドキシン欠乏症、ピリミジン5'ヌクレオチダーゼ欠損症、腎性糖尿病、リボフラビン欠乏症、くる病、ロジェー症候群、サッカロピン尿症、サンドホフ病、サンフィリポ症候群、サルコシン血症、シェイエ病、壊血病（ビタミンC欠乏症）、セレン欠乏症、セレン中毒、シアル酸蓄積症、S-スルホ-L-システイン、亜硫酸塩、チオ硫酸尿症、垂井病、テイ-サックス病、チアミン欠乏症、トリプトファン吸収障害、トリプトファン尿症、1型偽性低アルドステロン血症、3型糖原病（脱分枝酵素欠損症、終極デキストリン形成）、チロシン血症、チロシン血症1型、チロシン血症2型、チロシン血症3型、ウリジン二リン酸ガラクトース4-エピメラーゼ欠損症、ウロカニン酸尿症、異型ポルフィリン症、ビタミンB12欠乏症、ビタ���ンC中毒、ビタミンD欠乏症、ビタミンD抵抗性くる病、ビタミンD感受性くる病、ビタミンE欠乏症、ビタミンE中毒、ビタミンK欠乏症、ビタミンK中毒、フォンギールケ病、ウェルニッケ脳症、湿性脚気、ウィルソン病、キサンツレン酸尿症 、X連鎖性鉄芽球性貧血、亜鉛欠乏症、亜鉛中毒、α-ケトアジピン酸尿症、α-メチルアセト酢酸尿症、β-ヒドロキシ-β-メチルグルタール酸尿症、β-メチルクロトニルグリシン尿症。
【請求項４２２】
表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なポリペプチドをコードする遺伝子に変異を含むマウス。
【請求項４２３】
変異が条件変異である、請求項422記載のマウス。
【請求項４２４】
変異が遺伝子の全体または部分の欠失を含む、請求項422記載のマウス。
【請求項４２５】
変異がポリペプチドをコードするRNAの転写または該ポリペプチドの翻訳を破壊する挿入を含む、請求項422記載のマウス。
【請求項４２６】
変異が点変異を含む、請求項422記載のマウス。
【請求項４２７】
変異がその遺伝子の過剰発現を引き起こす、請求項422記載のマウス。
【請求項４２８】
変異が遺伝子のコード領域にある、請求項422〜427のいずれか一項記載のマウス。
【請求項４２９】
変異が遺伝子の非コード領域にある、請求項422〜427のいずれか一項記載のマウス。
【請求項４３０】
変異がドミナントネガティブ変異である、請求項422記載のマウス。
【請求項４３１】
行動変化を示すマウスを作製する方法であって、表3〜14および33のいずれか1つに列記されたポリペプチドを含むポリペプチドをコードする遺伝子における変異を該マウスに導入する段階を含む方法。
【請求項４３２】
変異が条件変異である、請求項431記載の方法。
【請求項４３３】
変異が遺伝子の全体または部分の欠失を含む、請求項431記載の方法。
【請求項４３４】
変異がポリペプチドをコードするRNAの転写または該ポリペプチドの翻訳を破壊する挿入を含む、請求項431記載の方法。
【請求項４３５】
変異が点変異を含む、請求項431記載の方法。
【請求項４３６】
変異がドミナントネガティブ変異である、請求項431記載の方法。
【請求項４３７】
変異がその遺伝子の過剰発現を引き起こす、請求項431記載の方法。
【請求項４３８】
変異が遺伝子のコード領域にある、請求項431〜437のいずれか一項記載の方法。
【請求項４３９】
変異が遺伝子の非コード領域にある、請求項431〜437のいずれか一項記載の方法。
【請求項４４０】
GPCR関連ポリペプチドをコードする核酸分子を含む導入遺伝子を含む非ヒト哺乳動物から単離された細胞。
【請求項４４１】
該非ヒト哺乳動物がマウスである、請求項440記載の細胞。
【請求項４４２】
表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なポリペプチドをコードする遺伝子に変異を含む、非ヒト哺乳動物から単離された細胞。
【請求項４４３】
該非ヒト哺乳動物がマウスである、請求項442記載の細胞。
【請求項４４４】
変異が条件変異である、請求項442記載の細胞。
【請求項４４５】
変異が遺伝子の全体または部分の欠失を含む、請求項442記載の細胞。
【請求項４４６】
変異がポリペプチドをコードするRNAの転写または該ポリペプチドの翻訳を破壊する挿入を含む、請求項442記載のマウス。
【請求項４４７】
変異が点変異を含む、請求項442記載の細胞。
【請求項４４８】
変異が遺伝子のコード領域にある、請求項444〜2のいずれか一項記載の細胞。
【請求項４４９】
変異が遺伝子の非コード領域にある、請求項444〜2のいずれか一項記載の細胞。
【請求項４５０】
変異がドミナントネガティブ変異である、請求項442記載の細胞。
【請求項４５１】
変異がドミナントネガティブ変異である、請求項442記載の細胞。
【請求項４５２】
表1に列記されたヒトGPCRポリペプチドをコードする導入遺伝子を発現するトランスジェニックマウス。
【請求項４５３】
該導入遺伝子が変異を含む、請求項452記載のトランスジェニックマウス。
【請求項４５４】
変異が条件変異である、請求項453記載のマウス。
【請求項４５５】
変異が遺伝子の全体または部分の欠失を含む、請求項453記載のマウス。
【請求項４５６】
変異がポリペプチドをコードするRNAの転写または該ポリペプチドの翻訳を破壊する挿入を含む、請求項453記載のマウス。
【請求項４５７】
変異が点変異を含む、請求項453記載のマウス。
【請求項４５８】
変異がドミナントネガティブ変異である、請求項453記載のマウス。
【請求項４５９】
該導入遺伝子が過剰発現される、請求項452記載のトランスジェニックマウス。
【請求項４６０】
該導入遺伝子が誘導性プロモーターと機能的に結合している、請求項452記載のトランスジェニックマウス。
【請求項４６１】
該導入遺伝子が細胞種特異的または組織特異的なプロモーターと機能的に結合している、請求項452記載のトランスジェニックマウス。
【請求項４６２】
表1に列記されたマウスGPCRポリペプチドをコードする導入遺伝子を発現するトランスジェニックマウス。
【請求項４６３】
該導入遺伝子が変異を含む、請求項462記載のトランスジェニックマウス。
【請求項４６４】
変異が条件変異である、請求項463記載のマウス。
【請求項４６５】
変異が遺伝子の全体または部分の欠失を含む、請求項463記載のマウス。
【請求項４６６】
変異がポリペプチドをコードするRNAの転写または該ポリペプチドの翻訳を破壊する挿入を含む、請求項463記載のマウス。
【請求項４６７】
変異が点変異を含む、請求項463記載のマウス。
【請求項４６８】
変異がドミナントネガティブ変異である、請求項463記載のマウス。
【請求項４６９】
該導入遺伝子が過剰発現される、請求項462記載のトランスジェニックマウス。
【請求項４７０】
マウスが導入遺伝子に対してオーソロガスな内因性遺伝子に変異を有する、請求項452〜468のいずれか一項記載のトランスジェニックマウス。
【請求項４７１】
請求項452〜470のいずれか一項記載のトランスジェニックマウスに由来する細胞。
【請求項４７２】
神経学的な疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表3〜14および33のいずれか1つに列記されたヒトGPCRポリペプチドをコードする導入遺伝子を発現するトランスジェニックマウスに候補化合物を投与する段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドの生物活性を変化させるか否かを判定する段階を含み、該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が神経学的な疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項４７３】
マウスが導入遺伝子に対してオーソロガスな内因性遺伝子に変異を有する、請求項472記載の方法。
【請求項４７４】
神経学的な疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表3〜14および33のいずれか1つに列記されたヒトGPCRポリペプチドをコードする導入遺伝子を神経系組織において発現しているトランスジェニックマウスであって神経学的な疾患または障害を有する該マウスに候補化合物を投与する段階；および該候補化合物によって該神経学的な疾患または障害が治療されるか否かを判定する段階を含む方法。
【請求項４７５】
神経学的な疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表3〜14および33のいずれか1つに列記されたヒトGPCRポリペプチドをコードする導入遺伝子を発現しているトランスジェニックマウス由来の細胞と候補化合物を接触させる段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドの生物活性を変化させるか否かを判定する段階を含み、該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が神経学的な疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項４７６】
マウスが導入遺伝子に対してオーソロガスな内因性遺伝子に変異を有する、請求項475記載の方法。
【請求項４７７】
神経学的な疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表3-14および33に列記されたGPCRポリペプチドに変異を含むトランスジェニックマウスに候補化合物を投与する段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドの生物活性を変化させるか否かを判定する段階を含み、該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が神経学的な疾患または障害の治療に有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項４７８】
副腎の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表15および33に列記されたヒトGPCRポリペプチドをコードする導入遺伝子を発現しているトランスジェニックマウスに候補化合物を投与する段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドの生物活性を変化させるか否かを判定する段階を含み、該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が副腎の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項４７９】
マウスが導入遺伝子に対してオーソロガスな内因性遺伝子に変異を有する、請求項478記載の方法。
【請求項４８０】
副腎の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表15および33に列記されたヒトGPCRポリペプチドをコードする導入遺伝子を副腎において発現しているトランスジェニックマウスであって副腎の疾患または障害を有する該マウスに候補化合物を投与する段階；および該候補化合物によって該副腎の疾患または障害が治療されるか否かを判定する段階を含む方法。
【請求項４８１】
副腎の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表15および33に列記されたヒトGPCRポリペプチドをコードする導入遺伝子を発現しているトランスジェニックマウス由来の細胞と候補化合物を接触させる段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドの生物活性を変化させるか否かを判定する段階を含み、該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が副腎の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項４８２】
マウスが導入遺伝子に対してオーソロガスな内因性遺伝子に変異を有する、請求項481記載の方法。
【請求項４８３】
副腎の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表およびに列記されたGPCRポリペプチドに変異を含むトランスジェニックマウスに候補化合物を投与する段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドの生物活性を変化させるか否かを判定する段階を含み、該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が副腎の疾患または障害の治療に有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項４８４】
結腸の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表16および33に列記されたヒトGPCRポリペプチドをコードする導入遺伝子を発現しているトランスジェニックマウスに候補化合物を投与する段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドの生物活性を変化させるか否かを判定する段階を含み、該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が結腸の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項４８５】
マウスが導入遺伝子に対してオーソロガスな内因性遺伝子に変異を有する、請求項484記載の方法。
【請求項４８６】
結腸の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表16および33に列記されたヒトGPCRポリペプチドをコードする導入遺伝子を結腸において発現しているトランスジェニックマウスであって結腸の疾患または障害を有する該マウスに候補化合物を投与する段階；および該候補化合物によって該結腸の疾患または障害が治療されるか否かを判定する段階を含む方法。
【請求項４８７】
結腸の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表16および33に列記されたヒトGPCRポリペプチドをコードする導入遺伝子を発現しているトランスジェニックマウス由来の細胞と候補化合物を接触させる段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドの生物活性を変化させるか否かを判定する段階を含み、該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が結腸の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項４８８】
マウスが導入遺伝子に対してオーソロガスな内因性遺伝子に変異を有する、請求項487記載の方法。
【請求項４８９】
結腸の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表16および33に列記されたGPCRポリペプチドに変異を含むトランスジェニックマウスに候補化合物を投与する段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドの生物活性を変化させるか否かを判定する段階を含み、該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が結腸の疾患または障害の治療に有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項４９０】
心血管の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表17および33に列記されたヒトGPCRポリペプチドをコードする導入遺伝子を発現しているトランスジェニックマウスに候補化合物を投与する段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドの生物活性を変化させるか否かを判定する段階を含み、該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が心血管の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項４９１】
マウスが導入遺伝子に対してオーソロガスな内因性遺伝子に変異を有する、請求項490記載の方法。
【請求項４９２】
心血管の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表17および33に列記されたヒトGPCRポリペプチドをコードする導入遺伝子を心血管系において発現しているトランスジェニックマウスであって心血管の疾患または障害を有する該マウスに候補化合物を投与する段階；および該候補化合物によって該心血管の疾患または障害が治療されるか否かを判定する段階を含む方法。
【請求項４９３】
心血管の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表17および33に列記されたヒトGPCRポリペプチドをコードする導入遺伝子を発現しているトランスジェニックマウス由来の細胞と候補化合物を接触させる段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドの生物活性を変化させるか否かを判定する段階を含み、該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が心血管の疾患または障害の治療に有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項４９４】
マウスが導入遺伝子に対してオーソロガスな内因性遺伝子に変異を有する、請求項493記載の方法。
【請求項４９５】
心血管の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表17および33に列記されたGPCRポリペプチドに変異を含むトランスジェニックマウスに候補化合物を投与する段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドの生物活性を変化させるか否かを判定する段階を含み、該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が心血管の疾患または障害の治療に有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項４９６】
腸の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表18および33に列記されたヒトGPCRポリペプチドをコードする導入遺伝子を発現しているトランスジェニックマウスに候補化合物を投与する段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドの生物活性を変化させるか否かを判定する段階を含み、該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が腸の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項４９７】
マウスが導入遺伝子に対してオーソロガスな内因性遺伝子に変異を有する、請求項496記載の方法。
【請求項４９８】
腸の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表18および33に列記されたヒトGPCRポリペプチドをコードする導入遺伝子を腸において発現しているトランスジェニックマウスであって腸の疾患または障害を有する該マウスに  候補化合物を投与する段階；および該候補化合物によって該腸の疾患または障害が治療されるか否かを判定する段階を含む方法。
【請求項４９９】
腸の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表18および33に列記されたヒトGPCRポリペプチドをコードする導入遺伝子を発現しているトランスジェニックマウス由来の細胞と候補化合物を接触させる段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドの生物活性を変化させるか否かを判定する段階を含み、該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が腸の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項５００】
マウスが導入遺伝子に対してオーソロガスな内因性遺伝子に変異を有する、請求項499記載の方法。
【請求項５０１】
腸の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表18および33に列記されたGPCRポリペプチドに変異を含むトランスジェニックマウスに候補化合物を投与する段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドの生物活性を変化させるか否かを判定する段階を含み、該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が腸の疾患または障害の治療に有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項５０２】
腎臓の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表19および33に列記されたヒトGPCRポリペプチドをコードする導入遺伝子を発現しているトランスジェニックマウスに候補化合物を投与する段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドの生物活性を変化させるか否かを判定する段階を含み、該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が腎臓の疾患または障害の治療に有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項５０３】
マウスが導入遺伝子に対してオーソロガスな内因性遺伝子に変異を有する、請求項502記載の方法。
【請求項５０４】
腎臓の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表19および33に列記されたヒトGPCRポリペプチドをコードする導入遺伝子を腎臓において発現しているトランスジェニックマウスであって腎臓の疾患または障害を有する該マウスに候補化合物を投与する段階；および該候補化合物によって該腎臓の疾患または障害が治療されるか否かを判定する段階を含む方法。
【請求項５０５】
腎臓の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表19および33に列記されたヒトGPCRポリペプチドをコードする導入遺伝子を発現しているトランスジェニックマウス由来の細胞と候補化合物を接触させる段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドの生物活性を変化させるか否かを判定する段階を含み、該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が腎臓の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項５０６】
マウスが導入遺伝子に対してオーソロガスな内因性遺伝子に変異を有する、請求項505記載の方法。
【請求項５０７】
腎臓の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表19および33に列記されたGPCRポリペプチドに変異を含むトランスジェニックマウスに候補化合物を投与する段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドの生物活性を変化させるか否かを判定する段階を含み、該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が腎臓の疾患または障害の治療に有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項５０８】
肝臓の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表20および33に列記されたヒトGPCRポリペプチドをコードする導入遺伝子を発現しているトランスジェニックマウスに候補化合物を投与する段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドの生物活性を変化させるか否かを判定する段階を含み、該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が肝臓の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項５０９】
マウスが導入遺伝子に対してオーソロガスな内因性遺伝子に変異を有する、請求項508記載の方法。
【請求項５１０】
肝臓の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表20および33に列記されたヒトGPCRポリペプチドをコードする導入遺伝子を肝臓において発現しているトランスジェニックマウスであって肝臓の疾患または障害を有する該マウスに候補化合物を投与する段階；および該候補化合物によって該肝臓の疾患または障害が治療されるか否かを判定する段階を含む方法。
【請求項５１１】
肝臓の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表20および33に列記されたヒトGPCRポリペプチドをコードする導入遺伝子を発現しているトランスジェニックマウス由来の細胞と候補化合物を接触させる段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドの生物活性を変化させるか否かを判定する段階を含み、該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が肝臓の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項５１２】
マウスが導入遺伝子に対してオーソロガスな内因性遺伝子に変異を有する、請求項511記載の方法。
【請求項５１３】
肝臓の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表20および33に列記されたGPCRポリペプチドに変異を含むトランスジェニックマウスに候補化合物を投与する段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドの生物活性を変化させるか否かを判定する段階を含み、該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が肝臓の疾患または障害の治療に有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項５１４】
肺疾患または肺障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表21および33に列記されたヒトGPCRポリペプチドをコードする導入遺伝子を発現しているトランスジェニックマウスに候補化合物を投与する段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドの生物活性を変化させるか否かを判定する段階を含み、該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が肺疾患または肺障害の治療のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項５１５】
マウスが導入遺伝子に対してオーソロガスな内因性遺伝子に変異を有する、請求項514記載の方法。
【請求項５１６】
肺疾患または肺障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表21および33に列記されたヒトGPCRポリペプチドをコードする導入遺伝子を肺において発現しているトランスジェニックマウスであって肺の疾患または障害を有する該マウスに候補化合物を投与する段階；および該候補化合物によって該肺疾患または肺障害が治療されるか否かを判定する段階を含む方法。
【請求項５１７】
肺疾患または肺障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表21および33に列記されたヒトGPCRポリペプチドをコードする導入遺伝子を発現しているトランスジェニックマウスに候補化合物を投与する段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドの生物活性を変化させるか否かを判定する段階を含み、該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が肺疾患または肺障害の治療のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項５１８】
マウスが導入遺伝子に対してオーソロガスな内因性遺伝子に変異を有する、請求項517記載の方法。
【請求項５１９】
肺の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表21および33に列記されたヒトGPCRポリペプチドをコードする導入遺伝子を発現しているトランスジェニックマウスに候補化合物を投与する段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドの生物活性を変化させるか否かを判定する段階を含み、該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が心血管の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項５２０】
筋肉の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表22および33に列記されたヒトGPCRポリペプチドをコードする導入遺伝子を発現しているトランスジェニックマウスに候補化合物を投与する段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドの生物活性を変化させるか否かを判定する段階を含み、該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が筋肉の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項５２１】
マウスが導入遺伝子に対してオーソロガスな内因性遺伝子に変異を有する、請求項520記載の方法。
【請求項５２２】
筋肉の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表22および33に列記されたヒトGPCRポリペプチドをコードする導入遺伝子を筋組織において発現しているトランスジェニックマウスであって筋肉の疾患または障害を有する該マウスに候補化合物を投与する段階；および該候補化合物によって該筋肉の疾患または障害が治療されるか否かを判定する段階を含む方法。
【請求項５２３】
筋肉の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表22および33に列記されたヒトGPCRポリペプチドをコードする導入遺伝子を発現しているトランスジェニックマウス由来の細胞と候補化合物を接触させる段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドの生物活性を変化させるか否かを判定する段階を含み、該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が筋肉の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項５２４】
マウスが導入遺伝子に対してオーソロガスな内因性遺伝子に変異を有する、請求項523記載の方法。
【請求項５２５】
筋肉の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表22および33に列記されたGPCRポリペプチドに変異を含むトランスジェニックマウスに候補化合物を投与する段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドの生物活性を変化させるか否かを判定する段階を含み、該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が筋肉の疾患または障害の治療に有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項５２６】
卵巣の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表23および33に列記されたヒトGPCRポリペプチドをコードする導入遺伝子を発現しているトランスジェニックマウスに候補化合物を投与する段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドの生物活性を変化させるか否かを判定する段階を含み、該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が卵巣の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項５２７】
マウスが導入遺伝子に対してオーソロガスな内因性遺伝子に変異を有する、請求項526記載の方法。
【請求項５２８】
卵巣の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表23および33に列記されたヒトGPCRポリペプチドをコードする導入遺伝子を卵巣において発現しているトランスジェニックマウスであって卵巣の疾患または障害を有する該マウスに候補化合物を投与する段階；および該候補化合物によって該卵巣の疾患または障害が治療されるか否かを判定する段階を含む方法。
【請求項５２９】
卵巣の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表23および33に列記されたヒトGPCRポリペプチドをコードする導入遺伝子を発現しているトランスジェニックマウス由来の細胞と候補化合物を接触させる段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドの生物活性を変化させるか否かを判定する段階を含み、該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が卵巣の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項５３０】
マウスが導入遺伝子に対してオーソロガスな内因性遺伝子に変異を有する、請求項529記載の方法。
【請求項５３１】
卵巣の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表23および33および531に列記されたGPCRポリペプチドに変異を含むトランスジェニックマウスに候補化合物を投与する段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドの生物活性を変化させるか否かを判定する段階を含み、該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が卵巣の疾患または障害の治療に有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項５３２】
血液の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表24および33に列記されたヒトGPCRポリペプチドをコードする導入遺伝子を発現しているトランスジェニックマウスに候補化合物を投与する段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドの生物活性を変化させるか否かを判定する段階を含み、該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が血液の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項５３３】
マウスが導入遺伝子に対してオーソロガスな内因性遺伝子に変異を有する、請求項532記載の方法。
【請求項５３４】
血液の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表24および33に列記されたヒトGPCRポリペプチドをコードする導入遺伝子を末梢血リンパ球において発現しているトランスジェニックマウスであって血液の疾患または障害を有する該マウスに候補化合物を投与する段階；および該候補化合物によって該血液の疾患または障害が治療されるか否かを判定する段階を含む方法。
【請求項５３５】
血液の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表24および33に列記されたヒトGPCRポリペプチドをコードする導入遺伝子を発現しているトランスジェニックマウス由来の細胞と候補化合物を接触させる段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドの生物活性を変化させるか否かを判定する段階を含み、該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が血液の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項５３６】
マウスが導入遺伝子に対してオーソロガスな内因性遺伝子に変異を有する、請求項535記載の方法。
【請求項５３７】
血液の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表24および33に列記されたヒトGPCRポリペプチドをコードする導入遺伝子を発現しているトランスジェニックマウスに候補化合物を投与する段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドの生物活性を変化させるか否かを判定する段階を含み、該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が血液の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項５３８】
前立腺の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表25および33に列記されたヒトGPCRポリペプチドをコードする導入遺伝子を発現しているトランスジェニックマウスに候補化合物を投与する段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドの生物活性を変化させるか否かを判定する段階を含み、該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が前立腺の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項５３９】
マウスが導入遺伝子に対してオーソロガスな内因性遺伝子に変異を有する、請求項538記載の方法。
【請求項５４０】
前立腺の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表25および33に列記されたヒトGPCRポリペプチドをコードする導入遺伝子を前立腺において発現しているトランスジェニックマウスであって前立腺の疾患または障害を有する該マウスに候補化合物を投与する段階；および該候補化合物によって該前立腺の疾患または障害が治療されるか否かを判定する段階を含む方法。
【請求項５４１】
前立腺の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表25および33に列記されたヒトGPCRポリペプチドをコードする導入遺伝子を発現しているトランスジェニックマウス由来の細胞と候補化合物を接触させる段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドの生物活性を変化させるか否かを判定する段階を含み、該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が前立腺の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項５４２】
マウスが導入遺伝子に対してオーソロガスな内因性遺伝子に変異を有する、請求項541記載の方法。
【請求項５４３】
前立腺の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表25および33に列記されたGPCRポリペプチドに変異を含むトランスジェニックマウスに候補化合物を投与する段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドの生物活性を変化させるか否かを判定する段階を含み、該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が前立腺の疾患または障害の治療に有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項５４４】
皮膚の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表26および33に列記されたヒトGPCRポリペプチドをコードする導入遺伝子を発現しているトランスジェニックマウスに候補化合物を投与する段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドの生物活性を変化させるか否かを判定する段階を含み、該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が皮膚の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項５４５】
マウスが導入遺伝子に対してオーソロガスな内因性遺伝子に変異を有する、請求項544記載の方法。
【請求項５４６】
皮膚の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表26および33に列記されたヒトGPCRポリペプチドをコードする導入遺伝子を皮膚において発現しているトランスジェニックマウスであって皮膚の疾患または障害を有する該マウスに候補化合物を投与する段階；および該候補化合物によって該皮膚の疾患または障害が治療されるか否かを判定する段階を含む方法。
【請求項５４７】
皮膚の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表26および33に列記されたヒトGPCRポリペプチドをコードする導入遺伝子を発現しているトランスジェニックマウス由来の細胞と候補化合物を接触させる段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドの生物活性を変化させるか否かを判定する段階を含み、該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が皮膚の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項５４８】
マウスが導入遺伝子に対してオーソロガスな内因性遺伝子に変異を有する、請求項547記載の方法。
【請求項５４９】
皮膚の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表26および33に列記されたGPCRポリペプチドに変異を含むトランスジェニックマウスに候補化合物を投与する段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドの生物活性を変化させるか否かを判定する段階を含み、該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が皮膚の疾患または障害の治療に有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項５５０】
脾臓の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表27および33に列記されたヒトGPCRポリペプチドをコードする導入遺伝子を発現しているトランスジェニックマウスに候補化合物を投与する段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドの生物活性を変化させるか否かを判定する段階を含み、該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が脾臓の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項５５１】
マウスが導入遺伝子に対してオーソロガスな内因性遺伝子に変異を有する、請求項550記載の方法。
【請求項５５２】
脾臓の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表27および33に列記されたヒトGPCRポリペプチドをコードする導入遺伝子を脾臓において発現しているトランスジェニックマウスであって脾臓の疾患または障害を有する該マウスに候補化合物を投与する段階；および該候補化合物によって該脾臓の疾患または障害が治療されるか否かを判定する段階を含む方法。
【請求項５５３】
脾臓の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表27および33に列記されたヒトGPCRポリペプチドをコードする導入遺伝子を発現しているトランスジェニックマウス由来の細胞と候補化合物を接触させる段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドの生物活性を変化させるか否かを判定する段階を含み、該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が脾臓の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項５５４】
マウスが導入遺伝子に対してオーソロガスな内因性遺伝子に変異を有する、請求項553記載の方法。
【請求項５５５】
脾臓の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表27および33に列記されたGPCRポリペプチドに変異を含むトランスジェニックマウスに候補化合物を投与する段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドの生物活性を変化させるか否かを判定する段階を含み、該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が脾臓の疾患または障害の治療に有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項５５６】
胃の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表28および33に列記されたヒトGPCRポリペプチドをコードする導入遺伝子を発現しているトランスジェニックマウスに候補化合物を投与する段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドの生物活性を変化させるか否かを判定する段階を含み、該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が胃の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項５５７】
マウスが導入遺伝子に対してオーソロガスな内因性遺伝子に変異を有する、請求項556記載の方法
【請求項５５８】
胃の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表28および33に列記されたヒトGPCRポリペプチドをコードする導入遺伝子を胃において発現しているトランスジェニックマウスであって胃の疾患または障害を有する該マウスに候補化合物を投与する段階；および該候補化合物によって該胃の疾患または障害が治療されるか否かを判定する段階を含む方法。
【請求項５５９】
胃の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表28および33に列記されたヒトGPCRポリペプチドをコードする導入遺伝子を発現しているトランスジェニックマウス由来の細胞と候補化合物を接触させる段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドの生物活性を変化させるか否かを判定する段階を含み、該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が胃の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項５６０】
マウスが導入遺伝子に対してオーソロガスな内因性遺伝子に変異を有する、請求項559記載の方法。
【請求項５６１】
胃の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表28および33に列記されたGPCRポリペプチドに変異を含むトランスジェニックマウスに候補化合物を投与する段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドの生物活性を変化させるか否かを判定する段階を含み、該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が胃の疾患または障害の治療に有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項５６２】
精巣の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表29および33に列記されたヒトGPCRポリペプチドをコードする導入遺伝子を発現しているトランスジェニックマウスに候補化合物を投与する段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドの生物活性を変化させるか否かを判定する段階を含み、該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が精巣の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項５６３】
マウスが導入遺伝子に対してオーソロガスな内因性遺伝子に変異を有する、請求項562記載の方法。
【請求項５６４】
精巣の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表29および33に列記されたヒトGPCRポリペプチドをコードする導入遺伝子を精巣において発現しているトランスジェニックマウスであって精巣の疾患または障害を有する該マウスに候補化合物を投与する段階；および該候補化合物によって該精巣の疾患または障害が治療されるか否かを判定する段階を含む方法。
【請求項５６５】
精巣の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表29および33に列記されたヒトGPCRポリペプチドをコードする導入遺伝子を発現しているトランスジェニックマウス由来の細胞と候補化合物を接触させる段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドの生物活性を変化させるか否かを判定する段階を含み、該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が精巣の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項５６６】
マウスが導入遺伝子に対してオーソロガスな内因性遺伝子に変異を有する、請求項565記載の方法。
【請求項５６７】
精巣の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表29および33に列記されたGPCRポリペプチドに変異を含むトランスジェニックマウスに候補化合物を投与する段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドの生物活性を変化させるか否かを判定する段階を含み、該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が精巣の疾患または障害の治療に有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項５６８】
胸腺の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表30および33に列記されたヒトGPCRポリペプチドをコードする導入遺伝子を発現しているトランスジェニックマウスに候補化合物を投与する段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドの生物活性を変化させるか否かを判定する段階を含み、該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が胸腺の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項５６９】
マウスが導入遺伝子に対してオーソロガスな内因性遺伝子に変異を有する、請求項568記載の方法。
【請求項５７０】
胸腺の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表30および33に列記されたヒトGPCRポリペプチドをコードする導入遺伝子を胸腺において発現しているトランスジェニックマウスであって胸腺の疾患または障害を有する該マウスに候補化合物を投与する段階；および該候補化合物によって該胸腺の疾患または障害が治療されるか否かを判定する段階を含む方法。
【請求項５７１】
胸腺の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表30および33に列記されたヒトGPCRポリペプチドをコードする導入遺伝子を発現しているトランスジェニックマウス由来の細胞と候補化合物を接触させる段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドの生物活性を変化させるか否かを判定する段階を含み、該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が胸腺の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項５７２】
マウスが導入遺伝子に対してオーソロガスな内因性遺伝子に変異を有する、請求項571記載の方法。
【請求項５７３】
胸腺の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表30および33に列記されたGPCRポリペプチドに変異を含むトランスジェニックマウスに候補化合物を投与する段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドの生物活性を変化させるか否かを判定する段階を含み、該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が胸腺の疾患または障害の治療に有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項５７４】
甲状腺の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表31および33に列記されたヒトGPCRポリペプチドをコードする導入遺伝子を発現しているトランスジェニックマウスに候補化合物を投与する段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドの生物活性を変化させるか否かを判定する段階を含み、該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が甲状腺の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項５７５】
マウスが導入遺伝子に対してオーソロガスな内因性遺伝子に変異を有する、請求項574記載の方法。
【請求項５７６】
甲状腺の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表31および33に列記されたヒトGPCRポリペプチドをコードする導入遺伝子を甲状腺において発現しているトランスジェニックマウスであって甲状腺の疾患または障害を有する該マウスに候補化合物を投与する段階；および該候補化合物によって該甲状腺の疾患または障害が治療されるか否かを判定する段階を含む方法。
【請求項５７７】
甲状腺の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表31および33に列記されたヒトGPCRポリペプチドをコードする導入遺伝子を発現しているトランスジェニックマウス由来の細胞と候補化合物を接触させる段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドの生物活性を変化させるか否かを判定する段階を含み、該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が甲状腺の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項５７８】
マウスが導入遺伝子に対してオーソロガスな内因性遺伝子に変異を有する、請求項577記載の方法。
【請求項５７９】
甲状腺の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表31および33に列記されたGPCRポリペプチドに変異を含むトランスジェニックマウスに候補化合物を投与する段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドの生物活性を変化させるか否かを判定する段階を含み、該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が甲状腺の疾患または障害の治療に有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項５８０】
子宮の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表32および33に列記されたヒトGPCRポリペプチドをコードする導入遺伝子を発現しているトランスジェニックマウスに候補化合物を投与する段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドの生物活性を変化させるか否かを判定する段階を含み、該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が子宮の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項５８１】
マウスが導入遺伝子に対してオーソロガスな内因性遺伝子に変異を有する、請求項580記載の方法。
【請求項５８２】
子宮の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表32および33に列記されたヒトGPCRポリペプチドをコードする導入遺伝子を子宮において発現しているトランスジェニックマウスであって子宮の疾患または障害を有する該マウスに候補化合物を投与する段階；および該候補化合物によって該子宮の疾患または障害が治療されるか否かを判定する段階を含む方法。
【請求項５８３】
子宮の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表32および33に列記されたヒトGPCRポリペプチドをコードする導入遺伝子を発現しているトランスジェニックマウス由来の細胞と候補化合物を接触させる段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドの生物活性を変化させるか否かを判定する段階を含み、該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が子宮の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項５８４】
マウスが導入遺伝子に対してオーソロガスな内因性遺伝子に変異を有する、請求項583記載の方法。
【請求項５８５】
子宮の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表32および33に列記されたGPCRポリペプチドに変異を含むトランスジェニックマウスに候補化合物を投与する段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドの生物活性を変化させるか否かを判定する段階を含み、該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が子宮の疾患または障害の治療に有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項５８６】
膵臓の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表1に列記されたヒトGPCRポリペプチドをコードする導入遺伝子を発現している候補化合物を投与する段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドの生物活性を変化させるか否かを判定する段階を含み、該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が膵臓の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項５８７】
マウスが導入遺伝子に対してオーソロガスな内因性遺伝子に変異を有する、請求項586記載の方法。
【請求項５８８】
膵臓の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表1に列記されたヒトGPCRポリペプチドを膵臓において発現しているトランスジェニックマウスであって膵臓の疾患または障害を有する該マウスに候補化合物を投与する段階；および該候補化合物によって該膵臓の疾患または障害が治療されるか否かを判定する段階を含む方法。
【請求項５８９】
膵臓の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表1に列記されたヒトGPCRポリペプチドをコードする導入遺伝子を発現しているトランスジェニックマウス由来の細胞と候補化合物を接触させる段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドの生物活性を変化させるか否かを判定する段階を含み、該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が膵臓の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項５９０】
マウスが導入遺伝子に対してオーソロガスな内因性遺伝子に変異を有する、請求項589記載の方法。
【請求項５９１】
骨および関節の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表1に列記されたヒトGPCRポリペプチドをコードする導入遺伝子を発現しているトランスジェニックマウスに候補化合物を投与する段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドの生物活性を変化させるか否かを判定する段階を含み、該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が骨および関節の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項５９２】
マウスが導入遺伝子に対してオーソロガスな内因性遺伝子に変異を有する、請求項591記載の方法。
【請求項５９３】
骨および関節の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表1に列記されたヒトGPCRポリペプチドを骨および関節において発現しているトランスジェニックマウスであって骨および関節の疾患または障害を有する該マウスに候補化合物を投与する段階；および該候補化合物によって該骨および関節の疾患または障害が治療されるか否かを判定する段階を含む方法。
【請求項５９４】
骨および関節の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表1に列記されたヒトGPCRポリペプチドをコードする導入遺伝子を発現しているトランスジェニックマウス由来の細胞と候補化合物を接触させる段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドの生物活性を変化させるか否かを判定する段階を含み、該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が骨および関節の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項５９５】
マウスが導入遺伝子に対してオーソロガスな内因性遺伝子に変異を有する、請求項594記載の方法。
【請求項５９６】
乳房の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表1に列記されたヒトGPCRポリペプチドをコードする導入遺伝子を発現しているトランスジェニックマウスに候補化合物を投与する段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドの生物活性を変化させるか否かを判定する段階を含み、該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が乳房の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項５９７】
マウスが導入遺伝子に対してオーソロガスな内因性遺伝子に変異を有する、請求項596記載の方法。
【請求項５９８】
乳房の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表1に列記されたヒトGPCRポリペプチドを乳房において発現しているトランスジェニックマウスであって乳房の疾患または障害を有する該マウスに候補化合物を投与する段階；および該候補化合物によって該乳房の疾患または障害が治療されるか否かを判定する段階を含む方法。
【請求項５９９】
乳房の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表1に列記されたヒトGPCRポリペプチドをコードする導入遺伝子を発現しているトランスジェニックマウス由来の細胞と候補化合物を接触させる段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドの生物活性を変化させるか否かを判定する段階を含み、該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が乳房の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項６００】
マウスが導入遺伝子に対してオーソロガスな内因性遺伝子に変異を有する、請求項599記載の方法。
【請求項６０１】
免疫系の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表1に列記されたヒトGPCRポリペプチドをコードする導入遺伝子を発現しているトランスジェニックマウスに候補化合物を投与する段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドの生物活性を変化させるか否かを判定する段階を含み、該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が免疫系の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項６０２】
マウスが導入遺伝子に対してオーソロガスな内因性遺伝子に変異を有する、請求項601記載の方法。
【請求項６０３】
免疫系の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表1に列記されたヒトGPCRポリペプチドを免疫系において発現しているトランスジェニックマウスであって免疫系の疾患または障害を有する該マウスに候補化合物を投与する段階；および該候補化合物によって該免疫系の疾患または障害が治療されるか否かを判定する段階を含む方法。
【請求項６０４】
免疫系の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表1に列記されたヒトGPCRポリペプチドをコードする導入遺伝子を発現しているトランスジェニックマウス由来の細胞と候補化合物を接触させる段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドの生物活性を変化させるか否かを判定する段階を含み、該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が免疫系の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項６０５】
マウスが導入遺伝子に対してオーソロガスな内因性遺伝子に変異を有する、請求項604記載の方法。
【請求項６０６】
代謝性または栄養性の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表1に列記されたヒトGPCRポリペプチドをコードする導入遺伝子を発現しているトランスジェニックマウスに候補化合物を投与する段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドの生物活性を変化させるか否かを判定する段階を含み、該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が代謝性または栄養性の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項６０７】
マウスが導入遺伝子に対してオーソロガスな内因性遺伝子に変異を有する、請求項606記載の方法。
【請求項６０８】
代謝性または栄養性の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表1に列記されたヒトGPCRポリペプチドをコードする導入遺伝子を発現しているトランスジェニックマウスであって代謝性または栄養性の疾患または障害を有する該マウスに候補化合物を投与する段階；および該候補化合物によって該代謝性または栄養性の疾患または障害が治療されるか否かを判定する段階を含む方法。
【請求項６０９】
代謝性または栄養性の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法であって、表1に列記されたヒトGPCRポリペプチドをコードする導入遺伝子を発現しているトランスジェニックマウス由来の細胞と候補化合物を接触させる段階；および該候補化合物が該GPCRポリペプチドの生物活性を変化させるか否かを判定する段階を含み、該GPCRポリペプチドの生物活性が変化していることによって該候補化合物が代謝性または栄養性の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物として同定される方法。
【請求項６１０】
マウスが導入遺伝子に対してオーソロガスな内因性遺伝子に変異を有する、請求項609記載の方法。
【請求項６１１】
同定された候補化合物を、神経学的な疾患または障害に関する細胞系モデルまたは動物系モデル（cell- or animal-based model）において試験する段階をさらに含む、請求項253〜258のいずれか一項記載の方法。
【請求項６１２】
同定された候補化合物を、副腎の疾患または障害に関する細胞系モデルまたは動物系モデルにおいて試験する段階をさらに含む、請求項259〜264のいずれか一項記載の方法。
【請求項６１３】
同定された候補化合物を、結腸の疾患または障害に関する細胞系モデルまたは動物系モデルにおいて試験する段階をさらに含む、請求項265〜270のいずれか一項記載の方法。
【請求項６１４】
同定された候補化合物を、心血管の疾患または障害に関する細胞系モデルまたは動物系モデルにおいて試験する段階をさらに含む、請求項271〜276のいずれか一項記載の方法。
【請求項６１５】
同定された候補化合物を、腸の疾患または障害に関する細胞系モデルまたは動物系モデルにおいて試験する段階をさらに含む、請求項277〜282のいずれか一項記載の方法。
【請求項６１６】
同定された候補化合物を、腎臓の疾患または障害に関する細胞系モデルまたは動物系モデルにおいて試験する段階をさらに含む、請求項283〜288のいずれか一項記載の方法。
【請求項６１７】
同定された候補化合物を、肝臓の疾患または障害に関する細胞系モデルまたは動物系モデルにおいて試験する段階をさらに含む、請求項289〜294のいずれか一項記載の方法。
【請求項６１８】
同定された候補化合物を、肺の疾患または障害に関する細胞系モデルまたは動物系モデルにおいて試験する段階をさらに含む、請求項295〜300のいずれか一項記載の方法。
【請求項６１９】
同定された候補化合物を、筋肉の疾患または障害に関する細胞系モデルまたは動物系モデルにおいて試験する段階をさらに含む、請求項301〜306のいずれか一項記載の方法。
【請求項６２０】
同定された候補化合物を、卵巣の疾患または障害に関する細胞系モデルまたは動物系モデルにおいて試験する段階をさらに含む、請求項307〜312のいずれか一項記載の方法。
【請求項６２１】
同定された候補化合物を、血液の疾患または障害に関する細胞系モデルまたは動物系モデルにおいて試験する段階をさらに含む、請求項313〜318のいずれか一項記載の方法。
【請求項６２２】
同定された候補化合物を、前立腺の疾患または障害に関する細胞系モデルまたは動物系モデルにおいて試験する段階をさらに含む、請求項319〜324のいずれか一項記載の方法。
【請求項６２３】
同定された候補化合物を、皮膚の疾患または障害に関する細胞系モデルまたは動物系モデルにおいて試験する段階をさらに含む、請求項325〜330のいずれか一項記載の方法。
【請求項６２４】
同定された候補化合物を、脾臓の疾患または障害に関する細胞系モデルまたは動物系モデルにおいて試験する段階をさらに含む、請求項331〜336のいずれか一項記載の方法。
【請求項６２５】
同定された候補化合物を、胃の疾患または障害に関する細胞系モデルまたは動物系モデルにおいて試験する段階をさらに含む、請求項337〜342のいずれか一項記載の方法。
【請求項６２６】
同定された候補化合物を、精巣の疾患または障害に関する細胞系モデルまたは動物系モデルにおいて試験する段階をさらに含む、請求項343〜348のいずれか一項記載の方法。
【請求項６２７】
同定された候補化合物を、胸腺の疾患または障害に関する細胞系モデルまたは動物系モデルにおいて試験する段階をさらに含む、請求項349〜354のいずれか一項記載の方法。
【請求項６２８】
同定された候補化合物を、甲状腺の疾患または障害に関する細胞系モデルまたは動物系モデルにおいて試験する段階をさらに含む、請求項355〜360のいずれか一項記載の方法。
【請求項６２９】
同定された候補化合物を、子宮の疾患または障害に関する細胞系モデルまたは動物系モデルにおいて試験する段階をさらに含む、請求項361〜366のいずれか一項記載の方法。
【請求項６３０】
同定された候補化合物を、膵臓の疾患または障害に関する細胞系モデルまたは動物系モデルにおいて試験する段階をさらに含む、請求項367〜372のいずれか一項記載の方法。
【請求項６３１】
同定された候補化合物を、骨および関節の疾患または障害に関する細胞系モデルまたは動物系モデルにおいて試験する段階をさらに含む、請求項373〜378のいずれか一項記載の方法。
【請求項６３２】
同定された候補化合物を、乳房の疾患または障害に関する細胞系モデルまたは動物系モデルにおいて試験する段階をさらに含む、請求項379〜384のいずれか一項記載の方法。
【請求項６３３】
同定された候補化合物を、免疫系の疾患または障害に関する細胞系モデルまたは動物系モデルにおいて試験する段階をさらに含む、請求項385〜390のいずれか一項記載の方法。
【請求項６３４】
同定された候補化合物を、代謝性または栄養性の疾患または障害に関する細胞系モデルまたは動物系モデルにおいて試験する段階をさらに含む、請求項391〜396のいずれか一項記載の方法。
【請求項６３５】
各ポリヌクレオチドが表1のGPCRポリヌクレオチドと高ストリンジェンシー条件下でハイブリダイズする、複数のポリヌクレオチドを含むキットであって、その中に、それぞれが表1に列記された異なるヒトGPCRポリヌクレオチドと高ストリンジェンシー条件下でハイブリダイズしうる、少なくとも50種の異なるポリヌクレオチドが存在するキット。
【請求項６３６】
複数のポリヌクレオチドを含むキットであって、表3〜14および33のいずれか1つに列記されたGPCRポリヌクレオチドのそれぞれと集団的に（collectively）ハイブリダイズする複数のポリヌクレオチドを含むように、その中に、それぞれが表3〜14および33のいずれか1つに列記された異なるGPCRポリヌクレオチドと高ストリンジェンシー条件下でハイブリダイズする複数のポリヌクレオチドが存在するキット。
【請求項６３７】
複数のポリヌクレオチドを含むキットであって、表15〜32のいずれか1つに列記されたGPCRポリヌクレオチドのそれぞれと集団的にハイブリダイズする複数のポリヌクレオチドを含むように、その中に、それぞれが表15〜32のいずれか1つに列記された異なるGPCRポリヌクレオチドと高ストリンジェンシー条件下でハイブリダイズする複数のポリヌクレオチドが存在するキット。
【請求項６３８】
各マウスが表1のGPCRポリヌクレオチドに変異を有する、複数のマウスを含むキットであって、その中に、それぞれが表1に列記された異なるGPCRポリヌクレオチドに変異を有する少なくとも50匹のマウスが存在するキット。
【請求項６３９】
各ポリヌクレオチドが表1のGPCRポリヌクレオチドと高ストリンジェンシー条件下でハイブリダイズする、複数のポリヌクレオチドをさらに含むキットであって、その中に、それぞれが表1に列記された異なるマウスGPCRポリヌクレオチドと高ストリンジェンシー条件下でハイブリダイズしうる、少なくとも50種の異なるポリヌクレオチドが存在する、請求項638記載のキット。
【請求項６４０】
各マウスがGPCRポリヌクレオチドに変異を有する、複数のマウスを含むキットであって、その中に、表3〜14および33のいずれか1つに列記されたGPCRポリヌクレオチドのそれぞれに変異を有するマウスが集団的に存在するキット。
【請求項６４１】
各マウスがGPCRポリヌクレオチドに変異を有する、複数のマウスを含むキットであって、その中に、表15〜32のいずれか1つに列記されたGPCRポリヌクレオチドのそれぞれに変異を有するマウスが集団的に存在するキット。
【請求項６４２】
少なくとも一つのGPCRポリヌクレオチドが表2のGPCRポリヌクレオチドである、請求項635〜641のいずれか一項記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
コンパクトディスクにより提出した表の参照
PCT実施細則§ 801（a）に従い、表35は、2003年9月8日に作成されたサイズ1,804kBの「50001.007WO3 Table 35.txt」として、コンパクトディスク中に3組を収めた形で本明細書とともに提出され、これは参照として本明細書に組み入れられる。
【０００２】
発明の背景
本発明は、医学および新薬発見の分野に関する。
【０００３】
哺乳動物Gタンパク質共役受容体（GPCR）は、多様なタンパク質で構成されるスーパーファミリーを構成し、これには数千ものメンバーが属する。GPCRは数多くの種類のシグナルに対する受容体として作用する。化学感覚性（chemosensory）GPCR（csGPCR）は、におい、フェロモンまたは味などとして知覚される外来性感覚シグナルに対する受容体である。他のほとんどのGPCRは、ペプチド、脂質、神経伝達物質またはヌクレオチドなどの内因性シグナルに対して応答する。後者のグループに分類されるGPCRは、ニューロン興奮性、代謝、生殖、発生、ホルモン恒常性および行動の調節を含む、さまざまな生理プロセスに関与しており、体内の多くの種類の細胞で差異を伴って発現される。
【０００４】
現在販売されているすべての薬剤のうち、30％超は特定のGPCRの調節物質（modulator）である。これらの薬剤の標的となっているのはGPCRの10％に過ぎず（csGPCRを除く）、このことは、この遺伝子ファミリーの残りの90％がヒト疾患の治療に対して有望であることを強く示す。
【０００５】
生理機能および疾患におけるGPCRの重要性にもかかわらず、GPCRスーパーファミリーの規模は未だにはっきりしない。ゲノム配列の解析によって得られた推計値には大きな幅がある（Venter, J.C. et al., Science 291, 1304-51 (2001)；Lander, E.S. et al., Nature 409, 860921 (2001)；Takeda, S. et al., FEBS Lett 520, 97-101 (2002)）。さらに、ほとんどのGPCRは細胞のサブセットにおいて選択的に発現されることが知られているが、ほとんどのGPCRの発現パターンは完全には知られていないか全く不明である。したがって、非常にさまざまな障害および疾患の治療および診断に用いるための、GPCRポリペプチド、ポリヌクレオチド、抗体、遺伝モデルおよび調節性（modulating）化合物に対しては需要が存在する。
【発明の開示】
【０００６】
発明の概要
本発明は、GPCRポリペプチドおよびポリヌクレオチド、組換え材料ならびにトランスジェニックマウス、さらにはそれらの作製のための方法を提供する。これらのポリペプチドおよびポリヌクレオチドは、例えば、疾患および障害の診断法および治療法において有用である。本発明はまた、本発明のGPCRポリペプチドおよびポリヌクレオチドを用いて化合物（例えば、アゴニストまたはアンタゴニスト）を同定するための方法、ならびにGPCR機能異常と関連性のある状態をGPCRポリペプチド、ポリヌクレオチドまたは同定された化合物によって治療するための方法も提供する。本発明はまた、GPCRの活性またはレベルが不適切であることと関連性のある疾患または障害を発見するための診断アッセイも提供する。
【０００７】
1つの局面において、本発明は、種々の実質的に純粋なGPCRポリペプチドを特徴とする。このようなポリペプチドには、（a）表2に列記されたポリペプチドに対して少なくとも90％、95％、97％、98％または99％の同一性を有するポリペプチド配列を含むポリペプチド；（b）表2に列記されたポリペプチドを含むポリペプチド；（c）表2に列記されたポリペプチドに対して少なくとも90％、95％、97％、98％または99％の配列同一性を有するポリペプチド；および（d）表2に列記されたポリペプチド、が含まれる。
【０００８】
本発明のポリペプチドには、すべての対立遺伝子形態（allelic form）およびスプライスバリアントを含む、前述のポリペプチドのバリアント（variant）も含まれる。このようなポリペプチドは、挿入、欠失および置換（それらは保存的でも非保存的でもよく、またはそれらの任意の組み合わせでもよい）がある点で参照ポリペプチドとは異なる。特に望ましいバリアントは、複数の、例えば50〜30個、30〜20個、20〜10個、10〜5個、5〜3個、3〜2個または2〜1個のアミノ酸が任意の組み合わせで挿入、置換または除去されたものである。
【０００９】
本発明のポリペプチドには、表2に列記されたポリペプチドの任意のものからの少なくとも30、50または100個の連続したアミノ酸を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドも含まれる。本発明のポリペプチドは、動物、特にヒトにおいて、生物活性があること、または抗原性もしくは免疫原性があることが望ましい。
【００１０】
本発明のポリペプチドは「成熟」ポリペプチドの形態にあってもよく、または前駆体もしくは融合タンパク質などのより大型のポリペプチドの一部であってもよい。分泌配列もしくはリーダー配列、プロ配列（pro-sequence）、精製を助ける配列（例えば、多ヒスチジン残基）を含む付加的なアミノ酸配列、または組換え生産の間の安定性を目的とする付加的な配列を含めることがしばしば有利である。
【００１１】
本発明のポリペプチドは、任意の適した様式で、例えば、天然の源からの単離により、発現系を含む遺伝子組換え宿主細胞から、もしくは化学合成により（例えば自動ペプチド合成装置を用いて）、またはこのような方法の組み合わせによって調製することができる。例えば、本発明のポリペプチドは、本発明のGPCRをコードするポリヌクレオチドを含むベクターを、ポリペプチド（例えば、表2に列記されたものの1つ）が発現される条件下で、細胞（例えば、酵母細胞、細菌細胞、哺乳動物細胞または昆虫細胞）内で発現させることによって生産することもできる。このようなポリペプチドを調製するための手段は当技術分野で周知である。
【００１２】
もう1つの局面において、本発明は、実質的に純粋なGPCRポリヌクレオチドを特徴とする。このようなポリヌクレオチドには、（a）表2に列記されたポリヌクレオチドに対して少なくとも90％、95％、97％、98％または99％の配列同一性を有するポリヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド；（b）表2に列記されたポリヌクレオチドの逆相補鎖（reverse complement）に対して少なくとも90％、95％、97％、98％または99％の配列同一性を有するポリヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド；（c）表2に列記されたポリヌクレオチドを含むポリヌクレオチド；（d）表2に列記されたポリヌクレオチドの逆相補鎖であるポリヌクレオチド；（e）表2に列記されたポリヌクレオチドに対して少なくとも90％、95％、97％、98％または99％の配列同一性を有するポリヌクレオチド；（f）表2に列記されたポリヌクレオチドの逆相補鎖に対して少なくとも90％、95％、97％、98％または99％の配列同一性を有するポリヌクレオチド；（g）表2に列記されたポリヌクレオチド；（h）表2に列記されたポリヌクレオチドの逆相補鎖；（i）表2に列記されたポリペプチドに対して少なくとも90％、95％、97％、98％または99％の同一性を有するポリペプチド配列をコードするポリヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド；（j）表2に列記されたポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド；および（k）表2に列記されたポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、が含まれる。好ましい本発明のGPCRポリヌクレオチドは、表2に列記されたポリヌクレオチドの任意のものからの少なくとも15、30、50または100個の連続したヌクレオチドを有する。
【００１３】
1つの態様において、ポリヌクレオチドは、ポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドの発現のためのプロモーターと機能的に結合している。ある特定の態様において、プロモーターは、構成性プロモーターである、1つもしくは複数の外部因子により誘導可能である、または細胞種特異的である。
【００１４】
もう1つの局面において、本発明は、本発明のGPCRポリヌクレオチドを含むベクターであって、ベクター含有細胞における、ポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドの発現を導くことができるベクターを特徴とする。
【００１５】
もう1つの局面において、本発明は、神経学的な疾患または障害の治療または予防の方法であって、表3〜14および33のいずれか1つに列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子がプロモーターと機能的に結合したものを含む発現ベクターをヒトに導入することを含む方法を特徴とする。
【００１６】
なおもう1つの局面において、本発明は、神経学的な疾患または障害の治療または予防の方法であって、表3〜14および33のいずれか1つに列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの生物活性をモジュレートする化合物を動物（例えば、ヒト）に投与することを含む方法を特徴とする。
【００１７】
さらにもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が神経学的な疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、（a）表3〜14および33のいずれか1つに列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを提供する段階；（b）GPCRポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；および（c）GPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、化合物と接触していないGPCRポリペプチドのものと比較して生物活性が変化していることによって候補化合物が神経学的な疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。GPCRポリペプチドは細胞内にあってもよく、または無細胞アッセイ系の中にあってもよい。
【００１８】
さらにもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が神経学的な疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、（a）表3〜14および33のいずれか1つに列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子中に破壊を有するトランスジェニック非ヒト哺乳動物（例えば、ノックアウトマウス）を提供する段階；（b）トランスジェニック非ヒト哺乳動物を候補化合物と接触させる段階；および（c）トランスジェニック非ヒト哺乳動物におけるGPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、化合物と接触していないトランスジェニック非ヒト哺乳動物のものと比較して生物活性が変化していることによって候補化合物が神経学的な疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【００１９】
さらにもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が神経学的な疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、（a）表3〜14および33のいずれか1つに列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を過剰発現するトランスジェニック非ヒト哺乳動物（例えば、マウス）を提供する段階；（b）トランスジェニック非ヒト哺乳動物を候補化合物と接触させる段階；および（c）トランスジェニック非ヒト哺乳動物におけるGPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、化合物と接触していないトランスジェニック非ヒト哺乳動物におけるGPCRポリペプチドのものと比較して生物活性が変化していることによって候補化合物が神経学的な疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【００２０】
なおもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が神経学的な疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、（a）表3〜14および33のいずれか1つに列記されたGPCRポリペプチドをコードする遺伝子由来のプロモーターであってレポーター系と機能的に結合したプロモーターを含む核酸分子を提供すること；（b）核酸分子を候補化合物と接触させること；および（c）レポーター活性を測定することを含み、化合物と接触していない核酸分子と比較してレポーター活性が変化していることによって候補化合物が神経学的な疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【００２１】
もう1つの局面において、本発明は、候補化合物が神経学的な疾患または障害の治療のために有用な可能性があるか否かを判定するためのさらにもう1つの方法を特徴とする。本方法は、（a）表3〜14および33のいずれか1つに列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを提供する段階；（b）ポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；および（c）候補化合物とポリペプチドとの相互作用を測定する段階を含む。化合物とポリペプチドとの相互作用により、候補化合物が神経学的な疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【００２２】
なおもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が神経学的な疾患または障害の治療のために有用な可能性があるか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、（a）表3〜14および33のいずれか1つに列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを提供すること；（b）ポリペプチドを候補化合物と接触させること；および（c）ポリペプチドの半減期を測定することを含み、化合物と接触していないポリペプチドのものと比較してポリペプチドの半減期が変化していることによって候補化合物が神経学的な疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。GPCRポリペプチドは細胞内または無細胞アッセイ系の中にあることが好ましい。
【００２３】
もう1つの局面において、本発明は、患者が神経学的な疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、患者が表3〜14および33の1つに列記されたポリペプチドをコードする遺伝子に変異を有するか否かを判定する段階を含み、変異の存在によって患者が神経学的な疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される。
【００２４】
1つの関連した局面において、本発明は、患者が神経学的な疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、患者が表3〜14および33のいずれか1つに列記されたポリペプチドをコードする遺伝子に多型を有するか否かを判定する段階を含み、多型の存在によって患者が神経学的な疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される。
【００２５】
これらの2つの方法のいずれにおいても、変異または多型は、ポリペプチドの発現レベルまたは生物活性の変化（例えば、低下）と関連性があることが好ましい。
【００２６】
もう1つの局面において、本発明は、患者が神経学的な疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、表3〜14および33のいずれか1つに列記されたポリペプチドと実質的に同一な、患者からのGPCRポリペプチドの生物活性を測定することを含み、正常レベルと比較してGPCR生物活性のレベルが高いまたは低いことによって患者が神経学的な疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される。
【００２７】
なおもう1つの局面において、本発明は、患者が神経学的な疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するためのさらにもう1つの方法を特徴とする。本方法は、患者の表3〜14および33のいずれか1つに列記されたポリペプチドの発現レベルを測定する段階を含み、正常と比較して発現に変化があることによって患者が神経学的な疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される。発現レベルはポリペプチドまたはmRNAのレベルを測定することによって決定されることが好ましい。
【００２８】
本発明の方法を用いて治療もしくは診断を行いうる、または候補治療化合物が同定される可能性のある対象である、好ましい神経学的な疾患または障害には、以下のものが非制限的に含まれる：無βリポタンパク質血症、異常社会行動、欠伸（小発作）てんかん、欠神発作、無為症、失算症、好酸性腺腫、聴覚性神経腫、後天性失語症、てんかんを伴う後天性失語症（ランドー-クレフナー症候群）特異的読字障害、後天性てんかん性失語症、肢端肥大症性ニューロパチー、肢端肥大症、作用筋クローヌス-腎不全症候群、急性自律神経性ニューロパチー、小児の急性小脳運動失調、急性うつ病、急性播種性脳脊髄炎、急性特発性知覚性ニューロパシー、急性間欠性ポルフィリン症、急性躁病、急性混合性エピソード、急性汎自律神経異常、統合失調症の症状を伴う急性多形障害、統合失調症の症状を伴わない急性多形精神病性障害、急性化膿髄膜炎、依存症、アジソン症候群、アデノウイルス血清型、適応障害、副腎機能亢進症、副腎機能低下症、副腎白質ジフトロフィー、副腎脊髄ニューロパチー、睡眠相前進症候群、情動障害症候群、脳梁欠損症、失認症、広場恐怖症、失書症、脳回欠損、脳回欠損-厚脳回症、素材失認、アイカルディ症候群、AIDS、座位不能、無動症、無動無言症、失運動視、アルコール乱用、アルコール依存症候群、アルコール性ニューロパチー、アルコール関連障害、アルコール性弱視、アルコール性ブラックアウト、アルコール性小脳変性症、アルコール性痴呆、アルコール性幻覚症、アルコール性多発性ニューロパチー、アルコール誘発性不安障害、アルコール誘発性痴呆、アルコール誘発性気分障害、アルコール誘発性精神病、アルコール症、アレキサンダー症候群、失読症、失書症を伴う失読症、失書症を伴う失読症、他人の手症候群、アルパース病、性欲変容症候群（altered sexuality syndrome）、交代性片麻痺、アルツハイマー病、アルツハイマー性老年痴呆、アルツハイマー性若年性痴呆、無月経、アミノ酸尿症、健忘症、犯罪行為に対する健忘症、アモク型反応、形態失認症、アンフェタミン依存症、アンフェタミンまたはアンフェタミン様関連障害、アンフェタミン離脱症状、アミロイドニューロパチー、筋萎縮性側索硬化症、無脳症、動脈瘤、血管芽細胞性髄膜腫、アンジェルマン症候群、無汗症、瞳孔不同、名称失語症、失名辞失語症、拒食症、嗅覚消失、病態失認、前側帯状症候群、前向性健忘症、抗生物質誘発性神経筋伝達遮断、反社会的人格障害、アントン症候群、不安・強迫性障害症候群、不安障害、感情鈍麻症候群、失語症、運動性失語症、形成不全、無呼吸、失行症、クモ膜嚢胞、古小脳症候群、アーノルド-キアリ奇形、覚醒障害、無嗅脳症、ヒ素中毒、動脈硬化性パーキンソン症、動静脈瘤、動静脈奇形、無菌性髄膜反応、アスペルガー症候群、立体感覚失認、無力症、星状細胞種、失象徴、協働運動不能、神経発作、運動失調、運動失調性末梢血管拡張、失調性脳性麻痺、失調性構音障害、アテトーシス、アトニー、脱力発作、注意欠陥障害、注意欠陥・破壊的行動障害、注意欠陥多動障害、非定型アルツハイマー病、非定型自閉症、自閉症、自閉症スペクトラム障害、回避性人格障害、軸性痴呆、細菌性心内膜炎、細菌感染症、バーリント症候群、バリスム、バロー病、塩基好腺腫、バッセン-コーンツヴァイク症候群、バッテン病、被虐待女性症候群、ベーチェット症候群、ベル麻痺、良性本態性振戦、良性局在性小児てんかん、良性頭蓋内圧亢進症、ベンゾジアセピン依存、両側性皮質機能障害、ビンスワンガー病、双極性障害、1型双極性障害、2型双極性障害、眼瞼痙攣、身体醜形障害、ボガエール‐ベルトラン病、ベルトラン症候群、境界性人格障害、ボツリヌス中毒、錯乱病相期型型反応、上腕神経障害、徐脈、運動緩徐、脳膿瘍、脳浮腫、神経衰弱、脳幹神経膠腫、脳幹脳炎、短期精神病性障害、ブローカ失語症、ブルセラ症、過食症、神経性過食症、蝶形神経膠腫、悪液質、カフェイン関連障害、カリフォルニア脳炎、脳症無形成、キャナバン症候群、癌性疼痛、大麻依存、大麻性フラッシュバック、カンナビス精神病、大麻関連障害、癌関連網膜症、心停止、海綿状血管腫、細胞性（細胞毒性）浮腫、中枢性顔面神経麻痺、中心性ヘルニア症候群、中枢性神経原性過換気、橋中心髄鞘崩壊症、中枢性卒中後症候群（視床痛症候群）、小脳出血、小脳扁桃ヘルニア症候群、脳アミロイド（コンゴ好染）血管障害、脳出血、脳マラリア、脳性麻痺、脳硬膜下膿瘍、脳腱黄色腫症、脳血管障害、頸部腫瘤、条虫、シャルコー-マリー-ツース病、チェディアック-ヒガシ病、手掌口症候群、水頭症を伴うキアリ奇形、小児崩壊性障害、小児摂食障害、小児睡眠障害、胆脂腫、脊索腫、舞踏病、妊娠舞踏病、舞踏病アテトーシス、嫌色素性腺腫、染色体障害、慢性双極性大うつ病、慢性双極性障害、慢性脱髄性多発性神経炎、慢性うつ病、慢性疲労症候群、慢性gm2ガングリオシドーシス、慢性特発性知覚性ニューロパチー、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、慢性炎症性脱髄性多発神経根ニューロパチー、慢性疼痛、慢性発作性片頭痛、慢性硬化性全脳炎、慢性外傷性脳症、時間生物学的障害、概日リズム障害、概日リズム障害、クロード症候群、間代発作、群発性頭痛、コカイン依存症、コカイン離脱症状、コカイン関連障害、コケイン症候群、第三脳室のコロイド嚢胞、コロラドダニ熱、昏睡、交連性水頭症、コミュニケーション障害、複雑部分発作、圧迫性ニューロパチー、衝動買い障害、観念失行症、行為障害、伝導失語症、伝導失行症、先天性痛覚消失症、先天性サイトメガロウイルス症、先天性水頭症、先天性甲状腺機能低下症、先天性筋ジストロフィー、先天性筋無力症、先天性筋緊張性ジストロフィー、先天性風疹症候群、コンゴ好染血管障害、便秘、糞便嗜好症、コーネドリア-デ-ランゲ（cornedlia de lange）症候群、皮質性痴呆、異所性皮質、皮質基底変性、皮質基底神経節変性、コクサッキーウイルス、頭蓋髄膜ヘルニア、頭蓋咽頭腫、頭蓋脊椎披裂、頭蓋骨癒合症、二分頭蓋、クレチン症、クロイツフェルト-ヤコブ病、ネコ鳴き症候群、交叉性片麻痺、クリプトコッカス肉芽腫、クリプトコッカス症、文化関連症候群、極限環境条件に対する文化的常同的反応（北極ヒステリー）、クッシング症候群、循環気質、嚢虫症、サイトメガロウイルス、ダンディー-ウォーカー奇形、聴覚障害、アミノ酸代謝障害、脱水、デジェリン-ルーシー症候群、デジュリン-ソッタス病、睡眠相後退・前進症候群、遅発射精、思春期遅発症、睡眠相後退症候群、アルコールによる譫妄、中毒による譫妄、離脱症状による譫妄、譫妄、痴呆ならびに健忘性および他の認知性障害、妄想性障害、妄想性障害：色情狂型、妄想性障害：誇大妄想型、妄想性障害：嫉妬型、妄想性人物誤認症候群、HIV症による痴呆、ボクサー痴呆、痴呆、錐体外路性症候群に伴う痴呆、歯歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、依存的人格障害、離人症障害、うつ病、抑うつ性人格障害、類皮腫、発達性発語・言語障害、デヴィック症候群、デビボ（devivo）病、糖尿病、尿崩症、糖尿病性神経障害、透析痴呆、透析平衡障害症候群、間脳性痴呆、間脳機能障害、乳児間脳症候群、間脳血管性痴呆、広汎性硬化症、消化器疾患、ジフテリア、複視、発話困難、解離性失行症、炭水化物代謝障害、睡眠過剰障害、金属代謝障害、プリン代謝障害、性的興奮障害、性嫌悪障害、性欲障害、睡眠覚醒スケジュール障害、解離性障害、背外側被蓋橋症候群、ダウン症候群、痴呆を伴うダウン症候群、薬物依存、薬剤過剰使用、薬剤性筋無力症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、小人症、構音障害、拮抗運動反復不全、胎児期発育不全性神経上皮腫瘍、遂行機能障害症候群、書字障害、運動障害、運動障害性脳性麻痺、失読症、測定障害、睡眠不全、嗅覚異常、性交疼痛症、嚥下障害、言語障害、発声障害、異形成、呼吸困難、失音調、睡眠不全、不快感覚、胸腺機能不全、筋緊張異常、ジストロフィン異常症、青年前期性同一性障害、乳児早期てんかん性脳症（大田原症候群、早期ミオクロニーてんかん性脳症、イートン-ランバート症候群、エキノコッカス（包虫嚢包）、反響言語、エコーウイルス、子癇、エドワード症候群、排泄障害、塞栓症、脳内出血、エメリー-ドレフュス型筋ジストロフィー、嗜眠性脳炎、脳ヘルニア、脳三叉神経領域血管腫、眼球陥凹、エンテロウイルス、尿失禁、好酸球性髄膜炎、上衣細胞腫、硬膜外脊髄圧迫、てんかん、偶発性運動失調、エプスタイン-バー、ウマ脳脊髄炎、勃起障害、本態性血小板血症、本態性振戦、鼻腔神経芽細胞腫、昼間過剰睡眠、抗利尿ホルモン過剰分泌、過度の眠気、露出症、表出言語障害、髄外腫瘍、シルビウス外失語症、側頭葉外新皮質てんかん、ファブリー病、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、虚偽性障害、虚偽性障害、虚偽記憶、家族性自律神経障害、家族性周期性麻痺、家族性痙性麻痺、家族性痙性対麻痺、恐怖障害、乳児期または幼児期の哺育摂食障害、女性の性的興奮障害、胎性アルコール症候群、フェティシズム、弛緩性構音障害、筋緊張低下児症候群、圧排作用を伴う局所炎症性脱髄性病変、限局的新生児筋緊張低下、感応精神病、大後頭孔腫瘍、フォヴィユ症候群、脆弱X染色体症候群、フリードリヒ運動失調、フローリッヒ症候群、前頭葉性失読症、円蓋前部症候群、前頭側頭型痴呆、前頭側頭型痴呆、痴漢心性、真菌感染症、ガラクトセレブロシドリピドーシス、乳汁漏出、神経節細胞腫、ゴーシェ病、注視麻痺、性同一性障害、全般性不安障害、性器縮小症候群（コロ、縮陽（Suo-Yang））、胚細胞腫瘍、ゲルストマン症候群、ゲルストマン-ストロイスラー症候群、ゲルストマン-シュトロイスラー-シャインカー病、ゲルトマン症候群、妊娠性薬物乱用症候群、巨大軸索ニューロパチー、巨人症、、ジル-ド-ラ-トゥレット症候群、多形膠芽腫、神経膠腫、神経膠腫症、全失語、舌咽神経痛、糖原病、gm1ガングリオシドーシス、gm2ガングリオシドーシス、顆粒細胞腫瘍、顆粒球性脳浮腫、肉芽腫、脳の肉芽腫性血管炎、グレーブス病、成長ホルモン欠乏症、成長ホルモン産生腺腫、グアム-パーキンソン複合痴呆、ギラン-バレー症候群、ハレルフォルデン-スパッツ病、幻覚剤性持続性知覚障害、幻覚剤関連障害、ハートナップ病、頭痛、蠕虫感染症（旋毛虫症）、血管芽腫、血管外皮細胞腫、半色盲、半側感覚消失、半盲症、片側バリスム、片側バリスム、片側聴力減退、片側感覚鈍麻、半身麻痺、半側空間無視、インフルエンザ菌髄膜炎、出血性脳血管疾患、肝性昏睡、肝性脳症、肝レンズ核変性症（ウィルソン病）、遺伝性アミロイドニューロパチー、遺伝性運動失調、遺伝性小脳運動失調、遺伝性ニューロパチー、遺伝性非進行性舞踏病、圧迫性麻痺に対する遺伝的素因、遺伝性感覚性自律神経性ニューロパチー、遺伝性感覚性ニューロパチー、遺伝性痙性対麻痺、遺伝性チロシン血症、片側舞踏病、片側顔面けいれん、ヘルニア形成症候群、ヘルペス脳炎、ヘルペス感染症、帯状疱疹、単純ヘルペス、異所形成、ヘキサカーボンニューロパチー、演技性人格障害人、HIV、ホームズ-アディー症候群、同側四半盲、ホーマー症候群、ヒト13-マンノシドーシス、ハンター症候群、ハンチントン舞踏病、ハンチントン病、フルラー症候群、火病（Hwa-Byung）、水無脳症、水頭症、甲状腺機能亢進症、聴覚過敏、痛覚過敏、高アンモニア血症、過好酸性症候群、高血糖、高カリウム血症性周期性四肢麻痺、運動亢進症、運動亢進症、多動性構音障害、嗅覚過敏、高浸透圧高血糖非ケトン性糖尿病性昏睡、副甲状腺機能亢進症、食欲過剰、下垂体機能亢進、高プロラクチン血症、性欲亢進症、過眠症、薬物摂取による二次性過眠症、過眠-睡眠時無呼吸症候群、過度傾眠、高血圧、高血圧性脳症、高体温症、甲状腺機能亢進症（グレーブス病）、筋緊張亢進、入眠時（睡眠前期）幻覚、睡眠時発作性筋緊張異常、アドレナリン過少症、痛覚鈍麻、心気症、低血糖、低インスリン症、低カリウム血性周期性麻痺、運動低下、低運動性構音障害、軽躁、副甲状腺機能低下症、摂食低下、下垂体機能不全、発育不全、嗅覚鈍麻、低張尿症、低血圧、低体温、甲状腺機能低下性ニューロパチー、甲状腺機能低下症、筋緊張低下、ハーラー症候群、ヒステリー、観念失行症、観念運動性失行症、特発性過眠症、特発
性頭蓋内圧亢進、特発性起立性低血圧、免疫介在性ニューロパチー、維持困難、性的不能、衝動抑制障害、衝動抑制困難・攻撃症候群、衝動抑制障害、失調症、色素失調症、サクランボ赤色斑を伴う乳児性脳症、乳児性神経軸索ジストロフィー、乳児けいれん、小児症、梗塞、不妊症、インフルエンザ、吸入薬関連障害、不眠、不十分睡眠症候群、企図振戦、間欠性爆発性障害、核間眼筋麻痺、間質性（水頭症性）浮腫、中毒、頭蓋内硬膜外膿瘍、頭蓋内出血、頭蓋内圧低下、頭蓋内腫瘍、頭蓋内静脈洞血栓症、硬膜内血腫、髄内腫瘍、血管内リンパ腫、虚血、虚血性脳浮腫、虚血性脳血管疾患、虚血性ニューロパチー、孤発性炎症性脱髄性CNS症候群、ジャクソン-コレット症候群、ヤコブ-クロイツフェルト病、日本脳炎、時差症候群、ジョゼフ病、ジュベール症候群、若年性神経軸索ジストロフィー、カヤック性めまい、カーンズ-セイヤー症候群、縮れ毛病（メンケス症候群）、クライネ‐レヴィン症候群、窃盗癖、クラインフェルター症候群、クリューバー-ビューシー症候群、ケルバー‐ザールス‐エルシュニヒ症候群、コルサコフ症候群、クラッベ病、クラッベ白質ジストロフィー、クーゲルベルク-ウェランダー症候群、クールー、ラフォーラ病、言語障害、言語関連障害、ラター型反応、外側塊ヘルニア形成症候群、側方拍動（lateropulsation）、ラチリスム、ローレンス-ムーン-ビードル症候群、ローレンス-ムーン症候群、鉛中毒、学習障害、レーバー遺伝性視神経萎縮症、左聴覚消失、レジオネラ菌感染症、リー病、レノックス-ガストー症候群、レノックス-ガストー症候群、ハンセン病、レプトスピラ症、レッシュ-ナイハン症候群、白血病、白質ジストロフィー、レビ-ルシー症候群、レヴィ小体痴呆、レヴィ小体病、肢帯筋ジストロフィー、辺縁系脳炎、辺縁系脳症、脳回欠損、限局性肥厚性神経障害、閉じ込め症候群、言語クローヌス、低血圧性頭痛、ロウ症候群、腰部腫瘍、ループス抗凝血因子、ライム病、ライム病性ニューロパチー、リンパ性脈絡髄膜炎、リンパ腫、リソソーム蓄積症および他の蓄積症、マクログロブリン症、メランコリーを伴う大うつ病、精神病性の特徴を伴う大うつ病、メランコリーを伴わない大うつ病、大うつ病性（単極性）障害、男性オルガズム障害、透明中隔奇形、悪性末梢神経鞘腫瘍、詐病、躁病、精神病性の特徴を伴う躁病、精神病性の特徴を伴わない躁病、カエデシロップ尿症、マルキアファーヴァ-ビニャミ症候群、マーカス-ガン症候群、マリー-フォア症候群、マリネスコ-シェーグレン症候群、マロトー-ラミー症候群、マゾヒズム、自慰痛、麻疹、内側前頭症候群（medial frontal syndrome）、内側延髄症候群、内側被蓋症候群、薬剤誘発性運動障害、延髄機能障害、髄芽腫、髄様上皮腫、巨脳症、メラノサイト性新生物、記憶障害、記憶障害、メニエール症候群、髄膜癌腫症、髄膜肉腫、髄膜膠腫症、髄膜腫、髄膜症、髄膜炎、髄膜炎菌性髄膜炎、頤神経障害（頤しびれ症候群）、精神発達遅滞、水銀中毒、代謝性ニューロパチー、異染性白質ジストロフィー 、転移性ニューロパチー、転移性腫瘍、原生動物感染症、小頭症、小頭症、小多脳回症、中脳機能障害、正中線症候群、片頭痛、軽症うつ病、ミヤール-ギュブレール症候群、ミラー-ディーカー症候群、微細脳損傷症候群��縮瞳、乳酸アシドーシスおよび脳卒中ミトコンドリア脳症（melas）、学力の混合性障害、混合性構音障害、混合性超皮質性失語症、メビウス症候群、モラレ髄膜炎、単クローン性免疫グロブリン血症、多発単神経炎、単症状心気性精神病、気分障害、モーリッツ-ベネディクト症候群、モルキオ症候群、モルトン神経腫、運動ニューロン疾患、痴呆を伴う運動ニューロン疾患、多巣性伝導ブロックを伴う運動性ニューロパチー、運動技能障害、ムコ脂質症、ムコ多糖障害、ムコ多糖症、多巣性好酸球性肉芽腫、多発性内分泌腺腫症、多発性骨髄腫、多発性硬化症、多系統萎縮症、多系統萎縮症、痴呆を伴う多系統変性症、流行性耳下腺炎、ミュンヒハウゼン症候群、代理人によるミュンヒハウゼン症候群、筋緊張亢進、無言症、重症筋無力症、肺炎マイコプラズマ感染症、ミオクローヌス発作、ミオクローヌス失立てんかん（ドゥーズ症候群）、ミオクローヌス、先天性筋緊張症、筋緊張性ジストロフィー、筋緊張性筋ジストロフィー、ナルコレプシー、自己愛性人格障害、ナルコレプシー、ナルコレプシー-カタプレキシー症候群、死体性愛、壊死性脳脊髄障害、ネルソン症候群、新小脳症候群、新生児筋無力症、新生児発作、神経衰弱、神経、神経衰弱、神経有棘赤血球症、神経軸索ジストロフィー、神経皮膚障害、神経線維腫、神経線維腫症、神経原性起立性低血圧、神経遮断性悪性症候群、腎移植の神経性合併症、視束脊髄炎、神経ミオトニー（アイザックス症候群）、神経セロイドリポフスチン症、視神経障害、神経障害性疼痛、感染症に伴うニューロパチー、クリオグロブリンに伴うニューロパチー、肝疾患に伴うニューロパチー、寒冷誘発性ニューロパチー、化学物質性ニューロパチー、金属性ニューロパチー、神経梅毒、新型クロイツフェルト-ヤコブ病、ニコチン依存症、ニコチン関連障害、ニコチン離脱症状、ニューマン-ピック病、夜間解離性障害、夜尿症、夜間ミオクローヌス、夜間睡眠関連摂食障害、新小脳症候群、非アルツハイマー性前頭葉変性、形質細胞悪液質に伴う非アミロイド性多発性ニューロパチー、非致死的自殺行動、非限局性失語症候群、正常圧水頭症、ノートナーゲル症候群、眼振、肥満、強迫性（制縛性）人格障害、強迫性障害、産科虚偽性障害、閉塞性水頭症、閉塞性睡眠時無呼吸、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、閉塞性睡眠時低呼吸症候群、後頭葉性痴呆、閉塞性脳血管疾患、ロウェ眼脳腎症候群、動眼神経麻痺、眼咽頭筋ジストロフィー、乏突起細胞腫、オリーブ橋小脳萎縮症、オンディーヌの呪い、ワンアンドハーフ症候群、咬爪症、オピエート依存、オピエート過剰摂取、オピエート離脱症状、オピオイド関連障害、反抗挑戦性障害、眼球クローヌス、眼窩前頭症候群、オルガスム快感消失症、オルガスム障害、骨硬化性骨髄腫、乳児期・小児または青年期のその他の障害、その他の薬剤性運動障害、厚脳回、小児愛、疼痛、疼痛症候群、痛む脚と動く足趾症候群、古小脳症候群、反復言語、汎下垂体機能低下症、恐慌性障害、パニック障害、脈絡叢乳頭腫、傍神経節腫、肺吸虫症、麻痺、振戦麻痺（振顫性麻痺）、先天性パラミオトニア、腫瘍随伴性小脳変性、腫瘍随伴性小脳症候群、腫瘍随伴性ニューロパチー、腫瘍随伴症候群、妄想症、妄想型人格障害、妄想性精神病、錯語��性欲倒錯、パラフレニー、寄生虫感染症、睡眠時随伴症、睡眠時随伴症重複障害、実質性小脳変性、不全麻痺、知覚異常、パリノー症候群、パーキンソン病、グアム・パーキンソン痴呆複合、パーキンソン症、パーキンソン症プラス症候群、パーキンソン病、発作性運動失調、発作性運動障害、部分（焦点）発作、部分性愛、受動-攻撃性（拒絶性）人格障害、ペータウ症候群、病的賭博、脳脚性幻覚症、ペリツェウス・メルツパッヘル病、神経周膜腫、末梢神経障害、傍シルビウス裂症候群、脳室周囲白質軟化症、脳室周囲白質障害、脳室周囲-脳室内出血、悪性貧血、腓骨筋萎縮症、ペルオキシソーム病、保続症、透明中隔腔遺残、遷延性植物状態、人格障害、広汎性発達障害、フェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害、フェンシクリジン譫妄、フェンシクリジン精神病、フェンシクリジン誘発性精神病性障害、フェニルケトン尿症、恐怖症性不安障害、発声チック、視細胞変性、ピブロクト、ピック病、松果体細胞腫瘍、松果体芽腫、松果体腫、下垂体腺腫、下垂体卒中、下垂体癌、下垂体小人症、プラセボ効果、プランマー病、肺炎球菌性髄膜炎、変形赤血球血症、ポリオ、真性赤血球増加症、多飲症、ポリグルコサン蓄積症、多小脳回、多発性筋炎、食事障害を伴う多発性ニューロパチー、多物質関連障害、多尿、橋機能障害、橋鉤状回ニューロン壊死、脳孔症、ポルフィリン症性ニューロパチー、門脈体循環性脳症、性交後頭痛、脳振盪後症候群、脳炎後パーキンソン症候群、出血後水頭症、炎症後水頭症、産後抑うつ、分娩後精神病、ポリオ後症候群、精神病後抑うつ、脳卒中後過眠症、外傷後健忘症、外傷後てんかん、外傷後過眠症、外傷後運動障害、心的外傷後ストレス症候群、外傷後症候群、プラダー-ウィリ症候群、性早熟症、前頭葉前方背外側症候群、前部前頭葉症候群、月経前ストレス障害、月経前症候群、原発性アメーバ髄膜脳炎、原発性CNSリンパ腫、原発性特発性血栓症、原発性側索硬化症、原始神経外胚葉性腫瘍、プリオン病、虐待または放置に関連した問題、進行性延髄麻痺、進行性前頭葉痴呆、流行性多病巣性白質脳障害、進行性筋萎縮症、進行性筋ジストロフィー、進行性ミオクローヌス性てんかん、進行性ミオクローヌスてんかん、進行性非流暢失語、進行性部分てんかん、進行性風疹脳炎、進行性硬化性ポリオジストロフィー（アルパース病）、進行性皮質下神経膠症、進行性核上麻痺、進行性核上麻痺、進行性外部眼筋麻痺、プロラクチン血症、プロラクチン産生腺腫、相貌失認症、原虫感染症、偽球麻痺、想像妊娠、偽痴呆、精神盲、心因性表皮剥離、心因性遁走、心因性疼痛症候群、心理的無言症、脳損傷後精神病、精神病性症候群、眼瞼下垂、公開自慰、産褥性パニック、肺水腫、純粋語聾、放火症、四分盲、狂犬病、放射線ニューロパチー、ラムゼイ-ハント症候群、強姦外傷症候群、急速交代型障害、早漏症、レイモン-セスタン-シュネ症候群、受容性言語障害、回復記憶、反復性双極性エピソード、反復性短期うつ病、反復性過眠症、反復性大うつ病、レフサム病、反復言語障害、関係障害、レム睡眠行動障害、レム睡眠行動障害、反復性自傷行為、抑圧記憶、呼吸性リズム障害、不穏下肢症候群、レット症候群、ライ症侯群、リズム性運動障害、ロッキー山��斑熱、橋吻側基底部症候群、風疹、ルビンシュタイン-テイビ症候群、加虐性人格障害、サラ病、サンドホフ病、サンフィリポ症候群、サルコイドニューロパチー、サルコイドーシス、肩甲腓骨型筋症候群、住血吸虫症（ビルハルツ住血吸虫症）、裂脳症、分裂情動性障害、分裂性人格障害、統合失調症、統合失調症および他の精神病性障害、統合失調症様精神病、分裂病様障害、分裂病型人格障害、登校拒否不安障害、シュワン細胞腫、ツツガムシ病、季節性うつ病、続発性脊髄性筋萎縮症、続発性血栓症、鎮静催眠薬・抗不安薬関連障害、発作性疾患、選択的無言症、自己敗北型（被虐的）人格障害、精液喪失症候群（腎虚（shen-k'uei）、ダート（dhat）、ジリヤン（jiryan）、スクラプラメハ（sukra prameha））、老年性舞踏病、老年痴呆、感覚神経外鞘炎、分離不安障害、中隔症候群、中隔‐視覚異形成症、重症低酸素症、重症ミオクローヌス性てんかん、性および性別同一性障害、性障害、性的機能不全、性交疼痛障害、性的サディズム、シャピロ症候群、交代勤務睡眠障害、シャイ-ドレーガー症候群、シアリド−シス、シアリド−シス1型、同胞抗争障害、鎌形赤血球貧血、シモンズ病、単純部分発作、同時認知不能症、睡眠障害、睡眠麻痺、夜驚症、睡眠時遺尿症、睡眠時胃食道逆流症候群、睡眠時頭痛、睡眠覚醒障害、夢遊症、スミス-メイジェニス症候群、社会不安障害、対人恐怖症、対人関係症候群、身体表現性障害、夢遊症、ソトス症候群、痙性発声障害、痙性斜頸（斜頸）、痙性脳性麻痺、痙性構音障害、特異的運動機能発達障害、特異的学力発達障害、特異的表出言語発達障害、特異的受容性言語発達障害、学力計算力障害、特異的恐怖症、特異的言語構音障害、特異的綴り障害、言語障害、二分脊椎、脊髄硬膜外膿瘍膿瘍、脊髄筋萎縮症、脊髄小脳運動失調、スピロヘータ感染症、海綿状脳症、神経系海綿状変性、セントルイス脳炎、吃音、ブドウ球菌性髄膜炎、驚愕症候群、大理石状態、スティール-リチャードソン-オルゼウスキー症候群、常同運動障害、常同症、スティッフマン症候群、全身強直症候群、興奮薬精神病、ストラチャン症候群（栄養性ニューロパチー）、連鎖球菌性髄膜炎、線条体黒質系変性、脳卒中、糞線虫症、スタージ-ウェーバー病（クラッベ-ウェーバー-ディミトリー病）、どもり、脊髄亜急性連合性変性、亜急性運動性神経細胞障害、亜急性壊死性脊髄症、亜急
性硬化性全脳炎、亜急性感覚ニューロン障害、クモ膜下出血、皮質下失語症、大脳鎌下ヘルニア形成症候群、物質乱用、物質関連障害、ズダン親和性白質ジストロフィー、乳児突然死症候群、自殺、スルファチドリピドーシス、ススト（susto）、エスパント（espanto）、メイド（meido）、シデナム舞踏病、癌に伴う対称性ニューロパチー、交感神経性起立性低血圧、失神、習得的解離に対する文化的強調に関連した症候群、他人を喜ばせる外観の提示に対する文化的強調に関連した症候群（対人恐怖反応）、文化変容ストレスに関連した症候群、延髄空洞症、脊髄空洞症、全身性エリテマトーデス、頻脈、頻呼吸症、タンジール病、遅発性ジスキネジア、テイ-サックス病、末梢血管拡張、終脳白質脳症、電話わいせつ、側頭葉てんかん、側頭頭頂性痴呆、緊張性頭痛、奇形腫、テタヌス、テタニー、視床症候群、タリウム中毒、胸部腫瘍、血栓性血小板減少性紫斑病、甲状腺障害、チック障害、ダニ麻痺症、ダニ媒介脳炎、耳鳴、ソーセージ様ニューロパチー、強直発作、強直間代発作、斜頸、トゥレット症候群、中毒性ニューロパチー、トキソプラスマ症、超皮質性運動性失語症、超皮質性感覚性失語症、一過性てんかん性健忘症、一過性全健忘、移行性硬化症、異性装的フェティシズム、外傷性脳損傷、外傷性神経腫、外傷性無言症、振戦、旋毛虫病、抜毛癖、三叉神経痛、滑車神経麻痺、熱帯性失調性ニューロパチー、熱帯性痙性不全対麻痺、トリパノソーマ症、結核腫、結核性髄膜炎、結節性硬化症、腫瘍、ターナー症候群、発疹チフス、瘢痕脳回症、鉤回発作、ウンフェルリヒト-ルントボルク病、上気道抵抗性症候群、上行性テント切痕嵌頓、尿毒性脳症、尿毒性ニューロパチー、小便愛、痘疹、水痘帯状疱疹、血管性痴呆、血管奇形、血管炎性ニューロパチー、血管原性浮腫、口蓋-心臓-顔症候群、静脈奇形、換気停止、眩暈、ビンクリスチン中毒、ウイルス感染症、視空間障害、フォークト-小柳-原田症候群、フォン-ヒッペル-リンダウ病、フォン-ラックリングハウゼン（Von Racklinghousen）病、窃視症、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ウォーカー-ワールブルグ症候群、ワレンベルグ症候群、外斜視症候群、ウェーバー症候群、ウェルニッケ症、ウェルドニッヒ・ホフマン病、ウェルニッケ脳症、ウェルニッケ-コルサコフ症候群、ウェルニッケ失語症、西症候群、ウィップル病、ウィリアムス症候群、ウィルソン病、ウェンディゴ憑き、ウェンディゴ憑き（witiko）、ウェンディゴ憑き（witigo）、大発作を伴う離脱症状、認知障害を伴う離脱症状、合併症を伴わない離脱症状、ウォールマン病、色素性乾皮症、XYY症候群、ツェルベーガー症候群。
【００２９】
本発明の方法によって治療もしくは診断が行われる、または候補治療化合物が同定される対象となる、神経学的な疾患および障害は、以下の神経性組織の少なくとも1つにかかわることが好ましい：視床下部、扁桃体、下垂体、神経系、脳幹、小脳、皮質、前頭皮質、海馬、線条体および視床、または中枢神経系もしくは末梢神経系のその他の領域。
【００３０】
もう1つの局面において、本発明は、表3〜14および33のいずれか1つに列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を含む導入遺伝子を有する非ヒト哺乳動物（例えば、マウス）を特徴とする。
【００３１】
さらにもう1つの局面において、本発明は、表3〜14および33のいずれか1つに列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子に変異を有する非ヒト哺乳動物（例えば、マウス）を特徴とする。
【００３２】
1つの関連した局面において、本発明は、表3〜14および33のいずれか1つに列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を含む導入遺伝子を有する非ヒト哺乳動物由来の細胞を特徴とする。
【００３３】
もう1つの局面において、本発明は、表3〜14および33のいずれか1つに列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子に変異を有する非ヒト哺乳動物由来の細胞を特徴とする。
【００３４】
もう1つの局面において、本発明は、副腎の疾患の治療または予防の方法であって、表15および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子がプロモーターと機能的に結合したものを含む発現ベクターをヒトに導入することを含む方法を特徴とする。
【００３５】
なおもう1つの局面において、本発明は、副腎の疾患の治療または予防の方法であって、表15および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの生物活性をモジュレートする化合物を動物（例えば、ヒト）に投与することを含む方法を特徴とする。
【００３６】
さらにもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が副腎の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、（a）表15および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを提供する段階；（b）GPCRポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；および（c）GPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、化合物と接触していないGPCRポリペプチドのものと比較して生物活性が変化していることによって候補化合物が副腎の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。GPCRポリペプチドは細胞内にあってもよく、または無細胞アッセイ系の中にあってもよい。
【００３７】
さらにもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が副腎の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、（a）表15および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子中に破壊を有するトランスジェニック非ヒト哺乳動物（例えば、ノックアウトマウス）を提供する段階；（b）トランスジェニック非ヒト哺乳動物を候補化合物と接触させる段階；および（c）トランスジェニック非ヒト哺乳動物におけるGPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、化合物と接触していないトランスジェニック非ヒト哺乳動物のものと比較して生物活性が変化していることによって候補化合物が副腎の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【００３８】
さらにもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が副腎の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、（a）表15および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を過剰発現するトランスジェニック非ヒト哺乳動物（例えば、マウス）を提供する段階；（b）トランスジェニック非ヒト哺乳動物を候補化合物と接触させる段階；および（c）トランスジェニック非ヒト哺乳動物におけるGPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、化合物と接触していないトランスジェニック非ヒト哺乳動物のものと比較して生物活性が変化していることによって候補化合物が副腎の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【００３９】
なおもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が副腎の疾患または障害の治療のために有用な可能性があるか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、（a）表15および33に列記されたGPCRポリペプチドをコードする遺伝子由来のプロモーターであってレポーター系と機能的に結合したプロモーターを含む核酸分子を提供すること；（b）核酸分子を候補化合物と接触させること；および（c）レポーター活性を測定することを含み、化合物と接触していない核酸分子と比較してレポーター活性が変化していることによって候補化合物が副腎の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【００４０】
もう1つの局面において、本発明は、候補化合物が副腎の疾患または障害の治療のために有用な可能性があるか否かを判定するためのさらにもう1つの方法を特徴とする。本方法は、（a）表15および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを提供する段階；（b）ポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；および（c）候補化合物とポリペプチドとの相互作用を測定する段階を含む。化合物とポリペプチドとの相互作用により、候補化合物が副腎の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【００４１】
なおもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が副腎の疾患または障害の治療のために有用な可能性があるか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、（a）表15および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを提供すること；（b）ポリペプチドを候補化合物と接触させること；および（c）ポリペプチドの半減期を測定することを含み、化合物と接触していないポリペプチドのものと比較してポリペプチドの半減期が変化していることによって候補化合物が副腎の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。GPCRポリペプチドは細胞内または無細胞アッセイ系の中にあることが好ましい。
【００４２】
もう1つの局面において、本発明は、患者が副腎の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、患者が表15および33に列記されたポリペプチドをコードする遺伝子に変異を有するか否かを判定する段階を含み、変異の存在によって患者が副腎の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される。
【００４３】
1つの関連した局面において、本発明は、患者が副腎の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、患者が表15および33に列記されたポリペプチドをコードする遺伝子に多型を有するか否かを判定する段階を含み、多型の存在によって患者が副腎の疾患または障害を発症するリスクが高い可能性があることが示される。
【００４４】
これらの2つの方法のいずれにおいても、変異または多型は、ポリペプチドの生物活性の変化（例えば、低下）と関連性があることが好ましい。
【００４５】
もう1つの局面において、本発明は、患者が副腎の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、表15および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一な、患者からのGPCRポリペプチドの生物活性を測定することを含み、正常レベルと比較してGPCR生物活性のレベルが高いまたは低いことによって患者が副腎の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される。
【００４６】
なおもう1つの局面において、本発明は、患者が副腎の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するためのさらにもう1つの方法を特徴とする。本方法は、患者の表15および33に列記されたポリペプチドの発現レベルを測定する段階を含み、正常と比較して発現レベルに変化があることによって患者が神経学的な疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される。発現レベルはポリペプチドまたはmRNAのレベルを測定することによって決定されることが好ましい。
【００４７】
本発明の方法を用いて治療もしくは診断を行いうる、または候補治療化合物が同定される可能性のある対象である、副腎の疾患には、以下のものが含まれる：11-ヒドロキシラーゼ欠損症、17-ヒドロキシラーゼ欠損症、3-デヒドロゲナーゼ欠損症、後天性免疫不全症候群、ACTH依存性副腎機能亢進症（クッシング病）、ACTH非依存性副腎機能亢進症、急性副腎不全、副腎膿瘍、副腎腺腫、副腎石灰化、副腎嚢胞、副腎細胞巨大症、グリセリンリン酸化酵素欠損症における副腎機能障害、副腎血腫、副腎出血、副腎ヒストプラスマ症、副腎機能亢進症、副腎過形成、副腎髄質過形成、副腎骨髄脂肪腫、副腎結核、副腎皮質腺腫、原発性高アルドステロン症を伴う副腎皮質腺腫（コン症候群）、副腎皮質癌、クッシング症候群を伴う副腎皮質癌、副腎皮質機能亢進症、副腎皮質不全、副腎皮質新生物、副腎白質ジフトロフィー、アミロイド症、無脳症、自己免疫性アジソン病、ベックウイズ-ビーデマン症候群、両側副腎過形成、副腎皮質ホルモン合成慢性不全、21-ヒドロキシラーゼ完全欠損症、先天性副腎過形成、先天性副腎発育不全、皮質過形成、デスモラーゼ欠損症、異所性ACTH症候群、アルドステロン過剰分泌、コルチゾール過剰分泌（クッシング症候群）、副腎皮質ホルモン過剰分泌、ホルモン過剰分泌、家族性糖質コルチコイド欠損症、機能性「黒色」腺腫、神経節芽腫、神経節腫、糖質コルチコイドで治療可能な高アルドステロン症、ヘルペス性副腎炎、高アルドステロン症、特発性アジソン病、球状層の両側性過形成を伴う特発性高アルドステロン症、医原性副腎皮質機能亢進症、リソソーム蓄積症、大結節性過形成、顕著な副腎拡大を伴う大結節性過形成、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、転移性癌、転移性腫瘍、小結節性過形成、多発性内分泌腺腫症候群、多発性内分泌腺腫I型（ワーマー症候群）、多発性内分泌腺腫2a（シップル症候群）、多発性内分泌腺腫2b、神経芽細胞腫、ニーマン-ピック病、卵巣莢膜異形成、傍神経節腫、21-ヒドロキシラーゼ部分欠損症、クロム親和細胞腫、原発性アルドステロン症（コン症候群）、原発性慢性副腎不全（アジソン病）、原発性高アルドステロン症、原発性間充織腫瘍、原発性色素沈着性結節性副腎皮質病変、塩類喪失性先天性副腎過形成、二次性アジソン病、二次性高アルドステロン症、選択的低アルドステロン血症、単純男性化型先天性副腎過形成、ウォーターハウス-フレデリクセン症候群、およびウォールマン病。
【００４８】
もう1つの局面において、本発明は、表15に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を含む導入遺伝子を有する非ヒト哺乳動物（例えば、マウス）を特徴とする。
【００４９】
さらにもう1つの局面において、本発明は、表15に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子に変異を有する非ヒト哺乳動物（例えば、マウス）を特徴とする。
【００５０】
1つの関連した局面において、本発明は、表15に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を含む導入遺伝子を有する非ヒト哺乳動物由来の細胞を特徴とする。
【００５１】
もう1つの局面において、本発明は、表15に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子に変異を有する非ヒト哺乳動物由来の細胞を特徴とする。
【００５２】
もう1つの局面において、本発明は、結腸の疾患の治療または予防の方法であって、表16および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子がプロモーターと機能的に結合したものを含む発現ベクターをヒトに導入することを含む方法を特徴とする。
【００５３】
なおもう1つの局面において、本発明は、結腸の疾患の治療または予防の方法であって、表16および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの生物活性をモジュレートする化合物を動物（例えば、ヒト）に投与することを含む方法を特徴とする。
【００５４】
さらにもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が結腸の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、（a）表16および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを提供する段階；（b）GPCRポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；および（c）GPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、化合物と接触していないGPCRポリペプチドのものと比較して生物活性が変化していることによって候補化合物が結腸の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。GPCRポリペプチドは細胞内にあってもよく、または無細胞アッセイ系の中にあってもよい。
【００５５】
さらにもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が結腸の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、（a）表16および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子中に破壊を有するトランスジェニック非ヒト哺乳動物（例えば、ノックアウトマウス）を提供する段階；（b）トランスジェニック非ヒト哺乳動物を候補化合物と接触させる段階；および（c）トランスジェニック非ヒト哺乳動物におけるGPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、化合物と接触していないトランスジェニック非ヒト哺乳動物のものと比較して生物活性が変化していることによって候補化合物が結腸の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【００５６】
さらにもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が結腸の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、（a）表16および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を過剰発現するトランスジェニック非ヒト哺乳動物（例えば、マウス）を提供する段階；（b）GPCRポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；および（c）トランスジェニック非ヒト哺乳動物におけるGPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、化合物と接触していないトランスジェニック非ヒト哺乳動物のものと比較して生物活性が変化していることによって候補化合物が結腸の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【００５７】
なおもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が結腸の疾患または障害の治療のために有用な可能性があるか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、（a）表16および33に列記されたGPCRポリペプチドをコードする遺伝子由来のプロモーターであってレポーター系と機能的に結合したプロモーターを含む核酸分子を提供すること；（b）核酸分子を候補化合物と接触させること；および（c）レポーター活性を測定することを含み、化合物と接触していない核酸分子と比較してレポーター活性が変化していることによって候補化合物が結腸の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【００５８】
もう1つの局面において、本発明は、候補化合物が結腸の疾患または障害の治療のために有用な可能性があるか否かを判定するためのさらにもう1つの方法を特徴とする。本方法は、（a）表16および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを提供する段階；（b）ポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；および（c）候補化合物とポリペプチドとの相互作用を測定する段階を含む。化合物とポリペプチドとの相互作用により、候補化合物が結腸の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【００５９】
なおもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が結腸の疾患または障害の治療のために有用な可能性があるか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、（a）表16および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを提供すること；（b）ポリペプチドを候補化合物と接触させること；および（c）ポリペプチドの半減期を測定することを含み、化合物と接触していないポリペプチドのものと比較してポリペプチドの半減期が変化していることによって候補化合物が結腸の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。GPCRポリペプチドは細胞内または無細胞アッセイ系の中にあることが好ましい。
【００６０】
もう1つの局面において、本発明は、患者が結腸の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、患者が表16および33に列記されたポリペプチドをコードする遺伝子に変異を有するか否かを判定する段階を含み、変異の存在によって患者が結腸の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される。
【００６１】
1つの関連した局面において、本発明は、患者が結腸の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、患者が表16および33に列記されたポリペプチドをコードする遺伝子に多型を有するか否かを判定する段階を含み、多型の存在によって患者が結腸の疾患または障害を発症するリスクが高い可能性があることが示される。
【００６２】
これらの2つの方法のいずれにおいても、変異または多型は、ポリペプチドの生物活性の変化（例えば、低下）と関連性があることが好ましい。
【００６３】
もう1つの局面において、本発明は、患者が結腸の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、表16および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一な、患者からのGPCRポリペプチドの生物活性を測定することを含み、正常レベルと比較してGPCR生物活性のレベルが高いまたは低いことによって患者が結腸の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される。
【００６４】
正常レベルと比較してGPCR生物活性のレベルが高いまたは低いことによって患者が結腸の疾患または障害を発症するリスクが高い可能性があることが示される。
【００６５】
なおもう1つの局面において、本発明は、患者が結腸の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するためのさらにもう1つの方法を特徴とする。本方法は、患者の表16および33に列記されたポリペプチドの発現レベルを測定する段階を含み正常と比較して発現レベルに変化があることによって患者が結腸の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される。発現レベルはポリペプチドまたはmRNAのレベルを測定することによって決定されることが好ましい。
【００６６】
本発明の方法を用いて治療もしくは診断を行いうる、または候補治療化合物が同定される可能性のある対象である、結腸の疾患には、以下のものが含まれる：急性自然治癒性感染性大腸炎、腺癌、腺腫、腺腫-癌連鎖、腺腫性結腸ポリポーシス症、腺扁平上皮癌、アレルギー性（好酸球性）直腸炎および大腸炎、アメーバ症、アミロイド症、血管奇形、肛門直腸奇形、青色ゴムまり様母斑症候群、褐色腸症候群、カンピロバクター-フィタス感染症、カルチノイド腫瘍、肛門管癌、大腸直腸癌、クラミジア直腸炎、クローン病、明細胞癌、クロストリジウム-ディフィシレ偽膜性全腸炎、膠原性大腸炎、結腸腺腫、結腸憩室炎、結腸無力症、結腸虚血、先天性閉鎖症、先天性巨大結腸症（ヒルシュスプルング病）、先天性狭窄、便秘、コーデン症候群、嚢胞性線維症、サイトメガロウイルス大腸炎、下痢、デュラホイ病変、空置結腸炎、憩室炎、腸憩室多生症、薬物性疾患、炎症性腸疾患における異形成および悪性腫瘍、エーラース-ダンロス症候群、蟯虫症、家族性大腸腺腫症、家族性ポリポーシス症候群、ガードナー症候群、消化管間質腫瘍、血管腫および血管異常、痔核、遺伝性出血性末梢血管拡張、ヘルペス大腸炎、過形成性ポリープ、特発性炎症性腸疾患、失調症、炎症性腸症候群、炎症性ポリープ、遺伝性大腸腺腫症症候群、腸過誤腫、腸偽閉塞、過敏性腸症候群、虚血性大腸炎、若年性ポリポーシス、若年性ポリープ、クリッペル-トレノネー-ウェーバー症候群、平滑筋腫、脂肪腫、リンパ球性（微視的）大腸炎、リンパ様過形成およびリンパ腫、マラコプラキア、悪性リンパ腫、悪性新生物、腸回転異常、転移性新生物、混合性過形成性・腺腫性ポリープ、粘膜脱症候群、新生児壊死性腸炎、神経内分泌細胞腫瘍、神経原性腫瘍、好中球減少性腸炎、非腫瘍性ポリープ、ポイツ-ジェガース症候群、腸壁嚢状気腫、大腸ポリポーシス、偽膜性大腸炎、偽弾力線維性偽性黄色腫、純粋な扁平上皮癌、放射線大腸炎、住血吸虫症、赤痢菌大腸炎（細菌性赤痢）、紡錘細胞癌、スピロヘータ感染症、宿便性潰瘍、間質性腫瘍、全身性硬化症およびCREST症候群、鞭虫症、尿細管腺腫（腺腫性ポリープ、ポリープ状腺腫）、ターコット症候群、ターナー症候群、潰瘍性大腸炎、絨毛腺腫、および腸捻転。
【００６７】
もう1つの局面において、本発明は、表16に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を含む導入遺伝子を有する非ヒト哺乳動物（例えば、マウス）を特徴とする。
【００６８】
さらにもう1つの局面において、本発明は、表16に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子に変異を有する非ヒト哺乳動物（例えば、マウス）を特徴とする。
【００６９】
1つの関連した局面において、本発明は、表16に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を含む導入遺伝子を有する非ヒト哺乳動物由来の細胞を特徴とする。
【００７０】
もう1つの局面において、本発明は、表16に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子に変異を有する非ヒト哺乳動物由来の細胞を特徴とする。
【００７１】
もう1つの局面において、本発明は、心血管疾患の治療または予防の方法であって、表17および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子がプロモーターと機能的に結合したものを含む発現ベクターをヒトに導入することを含む方法を特徴とする。
【００７２】
なおもう1つの局面において、心血管疾患の治療または予防の方法であって、表17および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの生物活性をモジュレートする化合物を動物（例えば、ヒト）に投与することを含む方法を特徴とする。
【００７３】
さらにもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が心血管の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、（a）表17および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを提供する段階；（b）GPCRポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；および（c）GPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、化合物と接触していないGPCRポリペプチドのものと比較して生物活性が変化していることによって候補化合物が心血管の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。GPCRポリペプチドは細胞内にあってもよく、または無細胞アッセイ系の中にあってもよい。
【００７４】
さらにもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が心血管の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、（a）表17および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子中に破壊を有するトランスジェニック非ヒト哺乳動物（例えば、ノックアウトマウス）を提供する段階；（b）トランスジェニック非ヒト哺乳動物を候補化合物と接触させる段階；および（c）トランスジェニック非ヒト哺乳動物におけるGPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、化合物と接触していないトランスジェニック非ヒト哺乳動物のものと比較して生物活性が変化していることによって候補化合物が心血管の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【００７５】
さらにもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が心血管の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、（a）表17および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を過剰発現するトランスジェニック非ヒト哺乳動物（例えば、マウス）を提供する段階；（b）トランスジェニック非ヒト哺乳動物を候補化合物と接触させる段階；および（c）トランスジェニック非ヒト哺乳動物におけるGPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、化合物と接触していないトランスジェニック非ヒト哺乳動物のものと比較して生物活性が変化していることによって候補化合物が心血管の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【００７６】
なおもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が心血管の疾患または障害の治療のために有用な可能性があるか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、（a）表17および33に列記されたGPCRポリペプチドをコードする遺伝子由来のプロモーターであってレポーター系と機能的に結合したプロモーターを含む核酸分子を提供すること；（b）核酸分子を候補化合物と接触させること；および（c）レポーター活性を測定することを含み、化合物と接触していない核酸分子と比較してレポーター活性が変化していることによって候補化合物が心血管の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【００７７】
もう1つの局面において、本発明は、候補化合物が心血管の疾患または障害の治療のために有用な可能性があるか否かを判定するためのさらにもう1つの方法を特徴とする。本方法は、（a）表17および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを提供する段階；（b）ポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；および（c）候補化合物とポリペプチドとの相互作用を測定する段階を含む。化合物とポリペプチドとの相互作用により、候補化合物が心血管の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【００７８】
なおもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が心血管の疾患または障害の治療のために有用な可能性があるか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、（a）表17および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを提供すること；（b）ポリペプチドを候補化合物と接触させること；および（c）ポリペプチドの半減期を測定することを含み、化合物と接触していないポリペプチドのものと比較してポリペプチドの半減期が変化していることによって候補化合物が心血管の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。GPCRポリペプチドは細胞内または無細胞アッセイ系の中にあることが好ましい。
【００７９】
もう1つの局面において、本発明は、患者が心血管の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、患者が表17および33に列記されたポリペプチドをコードする遺伝子に変異を有するか否かを判定する段階を含み、変異の存在によって患者が心血管の疾患または障害を発症するリスクが高い可能性があることが示される。
【００８０】
1つの関連した局面において、本発明は、患者が心血管の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、患者が表17および33に列記されたポリペプチドをコードする遺伝子に多型を有するか否かを判定する段階を含み、多型の存在によって患者が心血管の疾患または障害を発症するリスクが高い可能性があることが示される。
【００８１】
これらの2つの方法のいずれにおいても、変異または多型は、ポリペプチドの生物活性の変化（例えば、低下）と関連性があることが好ましい。
【００８２】
もう1つの局面において、本発明は、患者が心血管の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、表17および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一な、患者からのGPCRポリペプチドの生物活性を測定することを含み、正常レベルと比較してGPCR生物活性のレベルが高いまたは低いことによって患者が心血管の疾患または障害を発症するリスクが高い可能性があることが示される。
【００８３】
なおもう1つの局面において、本発明は、患者が心血管の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するためのさらにもう1つの方法を特徴とする。本方法は、患者の表17および33に列記されたポリペプチドの発現レベルを測定する段階を含み、正常と比較して発現レベルに変化があることによって患者が心血管の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される。発現レベルはポリペプチドまたはmRNAのレベルを測定することによって決定されることが好ましい。
【００８４】
本発明の方法を用いて治療もしくは診断を行いうる、または候補治療化合物が同定される可能性のある対象である、好ましい心血管疾患の1つは冠動脈疾患である。その他のものには以下が含まれる：急性冠症候群、急性特発性心膜炎、急性リウマチ熱、アメリカトリパノソーマ症（シャーガス病）、狭心症、硬直性脊椎炎、肺静脈還流異常、肺静脈還流異常、大動脈弁閉鎖、大動脈弁逆流、大動脈弁狭窄、大動脈弁閉鎖不全、大動脈肺動脈中隔欠損、非対称性中隔肥厚、不全収縮、心房細動、心房粗動、心房中隔欠損、房室中隔欠損、自己免疫性心筋炎、細菌性心内膜炎、石灰化性大動脈弁狭窄、弁中央部の石灰化、弁輪の石灰化、カルチノイド心疾患、心アミロイドーシス、心不整脈、心不全、心粘液腫、心拒絶反応、心タンポナーデ、心原性ショック、産褥性心筋症、慢性癒着性心膜炎、慢性収縮性心膜炎、慢性左室不全、大動脈縮窄症、完全心ブロック、完全大血管転位、先天性二弁性大動脈弁、先天性左室流出路狭窄、先天性肺動脈弁狭窄、左室流出路狭窄、大血管転位症、先天性修正大血管転位症、うっ血性心不全、収縮性心膜炎、肺性心、冠動脈肺動脈起始症、冠動脈アテローム硬化症、拡張型（うっ血性）心筋症、ジフテリア、両房室弁流入心室、両大血管右室起始症、エプスタイン奇形、心内膜線維弾性症、心内膜炎、心内膜心筋線維症、好酸球性心内膜疾患（レフレル心内膜炎）、線維腫、糖原病、血色素症、高血圧性心疾患、甲状腺機能亢進性心疾患、肥大型心筋症、甲状腺機能低下性心疾患、特発性拡張型心筋症、特発性心筋炎、感染性心筋炎、感染性心内膜炎、虚血性心疾患、左室不全、リブマン-サックス心内膜炎、エリテマトーデス、ライム病、衰弱性心内膜炎、転移性腫瘍、僧帽弁不全、僧帽弁逆流、僧帽弁狭窄、僧帽弁逸脱、ムコ多糖症、多源性心房頻拍、心筋梗塞、心筋虚血、心破裂、心筋炎、粘液腫性変性、非アテローム性冠動脈疾患、非細菌性血栓性心内膜炎、非感染性急性心膜炎、非ウイルス性感染性心膜炎、閉鎖型心筋症、動脈管開存症、心膜液貯留、心膜性腫瘍、心膜炎、総動脈幹開存症、心室性期外収縮、進行性梗塞、心室中隔欠損を伴わない肺動脈閉鎖症、心室中隔欠損を伴う肺動脈閉鎖症、肺動脈弁閉鎖不全、肺動脈弁逆流、肺動脈弁狭窄、肺動脈弁病変、肺動脈弁狭窄、化膿性心膜炎、Q熱、放射線心筋炎、拘束型心筋症、横紋筋腫、リウマチ性大動脈弁狭窄、リウマチ性心疾患、ロッキー山紅斑熱、大動脈弁断裂、サルコイド心筋炎、強皮症、スフィンゴリピドーシス、洞性徐脈、突然死、梅毒、壁在性血栓による全身性塞栓症、全身性エリテマトーデス、ファロー四徴候、チアミン欠乏性（脚気性）心疾患、胸郭出口症候群、トルサード-ド-ポワン、中毒性心筋症、中毒性心筋炎、トキソプラスマ症、旋毛虫病、三尖弁閉塞、三尖弁閉鎖不全、三尖弁逆流、三尖弁狭窄、三尖弁病変、結核性心膜炎、チフス、心室瘤、心室細動、心室中隔欠損症、心室頻拍、心室大血管中隔欠損症、ウイルス性心膜炎、およびウォルフ-パーキンソン-ホワイト症候群。
【００８５】
もう1つの局面において、本発明は、表17に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を含む導入遺伝子を有する非ヒト哺乳動物（例えば、マウス）を特徴とする。
【００８６】
さらにもう1つの局面において、本発明は、表17に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子に変異を有する非ヒト哺乳動物（例えば、マウス）を特徴とする。
【００８７】
1つの関連した局面において、本発明は、表17に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を含む導入遺伝子を有する非ヒト哺乳動物由来の細胞を特徴とする。
【００８８】
もう1つの局面において、本発明は、表17に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子に変異を有する非ヒト哺乳動物由来の細胞を特徴とする。
【００８９】
もう1つの局面において、本発明は腸の疾患の治療または予防の方法であって、表18および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子がプロモーターと機能的に結合したものを含む発現ベクターをヒトに導入することを含む方法を特徴とする。
【００９０】
なおもう1つの局面において、本発明は、腸の疾患の治療または予防の方法であって、表18および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの生物活性をモジュレートする化合物を動物（例えば、ヒト）に投与することを含む方法を特徴とする。
【００９１】
さらにもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が腸の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、（a）表18および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを提供する段階；（b）GPCRポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；および（c）GPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、化合物と接触していないGPCRポリペプチドのものと比較して生物活性が変化していることによって候補化合物が腸の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。GPCRポリペプチドは細胞内にあってもよく、または無細胞アッセイ系の中にあってもよい。
【００９２】
さらにもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が腸の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、（a）表18および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子中に破壊を有するトランスジェニック非ヒト哺乳動物（例えば、ノックアウトマウス）を提供する段階；（b）トランスジェニック非ヒト哺乳動物を候補化合物と接触させる段階；および（c）トランスジェニック非ヒト哺乳動物におけるGPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、化合物と接触していないトランスジェニック非ヒト哺乳動物のものと比較して生物活性が変化していることによって候補化合物が腸の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【００９３】
さらにもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が腸の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、（a）表18および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を過剰発現するトランスジェニック非ヒト哺乳動物（例えば、マウス）を提供する段階；（b）トランスジェニック非ヒト哺乳動物を候補化合物と接触させる段階；および（c）トランスジェニック非ヒト哺乳動物におけるGPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、化合物と接触していないトランスジェニック非ヒト哺乳動物のものと比較して生物活性が変化していることによって候補化合物が腸の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【００９４】
なおもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が腸の疾患または障害の治療のために有用な可能性があるか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、（a）表18および33に列記されたGPCRポリペプチドをコードする遺伝子由来のプロモーターであってレポーター系と機能的に結合したプロモーターを含む核酸分子を提供すること；（b）核酸分子を候補化合物と接触させること；および（c）レポーター活性を測定することを含み、化合物と接触していない核酸分子と比較してレポーター活性が変化していることによって候補化合物が腸の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【００９５】
もう1つの局面において、本発明は、候補化合物が腸の疾患または障害の治療のために有用な可能性があるか否かを判定するためのさらにもう1つの方法を特徴とする。本方法は、（a）表18および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを提供する段階；（b）ポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；および（c）候補化合物とポリペプチドとの相互作用を測定する段階を含む。化合物とポリペプチドとの相互作用により、候補化合物が腸の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【００９６】
なおもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が腸の疾患または障害の治療のために有用な可能性があるか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、（a）表18および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを提供すること；（b）ポリペプチドを候補化合物と接触させること；および（c）ポリペプチドの半減期を測定することを含み、化合物と接触していないポリペプチドのものと比較してポリペプチドの半減期が変化していることによって候補化合物が腸の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。GPCRポリペプチドは細胞内または無細胞アッセイ系の中にあることが好ましい。
【００９７】
もう1つの局面において、本発明は、患者が腸の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、患者が表18および33に列記されたポリペプチドをコードする遺伝子に変異を有するか否かを判定する段階を含み、変異の存在によって患者が腸の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される。
【００９８】
1つの関連した局面において、本発明は、患者が腸の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、患者が表18および33に列記されたポリペプチドをコードする遺伝子に多型を有するか否かを判定する段階を含み、多型の存在によって患者が腸の疾患または障害を発症するリスクが高い可能性があることが示される。
【００９９】
これらの2つの方法のいずれにおいても、変異または多型は、ポリペプチドの生物活性の変化（例えば、低下）と関連性があることが好ましい。
【０１００】
もう1つの局面において、本発明は、患者が腸の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、表18および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一な、患者からのGPCRポリペプチドの生物活性を測定することを含み、正常レベルと比較してGPCR生物活性のレベルが高いまたは低いことによって患者が腸の疾患または障害を発症するリスクが高い可能性があることが示される。
【０１０１】
なおもう1つの局面において、本発明は、患者が腸の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するためのさらにもう1つの方法を特徴とする。本方法は、患者の表18および33に列記されたポリペプチドの発現レベルを測定する段階を含み、正常と比較して発現レベルに変化があることによって患者が腸の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される。発現レベルはポリペプチドまたはmRNAのレベルを測定することによって決定されることが好ましい。
【０１０２】
本発明の方法を用いて治療もしくは診断を行いうる、または候補治療化合物が同定される可能性のある対象である、腸の疾患には、以下のものが含まれる：腹壁ヘルニア、無βリポタンパク質血症、異常捻転、急性低血圧性循環低下、急性腸虚血、急性小腸梗塞、腺癌、腺腫、癒着、アメーバ症、貧血、動脈閉塞、非定非定型抗酸菌症、細菌性下痢、腸内細菌異常増殖症候群、ボツリヌス中毒、カンピロバクター胎児感染症、カンピロバクター-ジェジュニ、糖質吸収障害、カルチノイド腫瘍、セリアック病（非熱帯性スプルー、グルテン過敏性腸症）、コレラ、クローン病、慢性腸虚血、クロストリジウム-ディフィシレ偽膜性全腸炎、クロストリジウム-パーフリンジェンス、先天性臍ヘルニア、クロンカイト-カナダ症候群、サイトメガロウイルス腸炎、下痢、侵襲性細菌に起因する下痢、憩室炎、憩室症、赤痢、腸管組織侵入性・腸管出血性大腸菌感染症、好酸球性胃腸炎、蠕動不全、家族性ポリポーシス症候群、食中毒、真菌性腸炎、神経節細胞性傍神経節腫、ガードナー症候群、消化管間質腫瘍、ランブル鞭毛虫症、痔核、ヘルニア、過形成性ポリープ、特発性炎症性腸疾患、イレウス、肛門閉鎖症、腸（腹部虚血）、腸閉鎖、腸クリプトスポリジウム症、エイズにおける微胞子虫症およびイソスポラ症、腸過誤腫、腸蠕虫病、腸出血、腸浸潤性障害、腸リンパ管拡張症、腸閉塞、腸穿孔、腸重複、腸狭窄、腸結核、腸重積、空腸憩室症、若年性ポリポーシス、若年性貯留ポリープ、ラクターゼ欠損症、リンパ腫、吸収不良症候群、悪性リンパ腫、悪性新生物、腸回転異常、機械的閉塞、メッケル憩室症、胎便イレウス、地中海リンパ腫、間葉腫瘍、腸間膜血管炎、腸間膜静脈血栓症、転移性新生物、微小繊毛封入体病、混合性過形成性・腺腫性ポリープ、新生児壊死性腸炎、結節性十二指腸、非閉塞性腸虚血、非特異的十二指腸炎、非チフス性サルモネラ症、臍帯ヘルニア、寄生虫感染症、消化性潰瘍症、ポイツ-ジェガース症候群、腸壁嚢状気腫、低分化型神経内分泌癌、原発性リンパ腫、タンパク質漏出性腸症、サルモネラ胃腸炎、サルコイドーシス、肉腫、細菌性赤痢、ブドウ球菌食物中毒、脂肪便症、糖不耐症、腸間膜静脈血栓症、毒素原性細菌による下痢、毒素原性大腸菌感染症、熱帯性スプルー、腺管腺腫（腺腫性ポリープ、ポリープ状腺腫）、腸チフス、潰瘍、血管奇形、絨毛腺腫、ウイルス性腸炎、ウイルス性胃腸炎、内臓ミオパチー、内臓ニューロパチー、卵黄管遺残、腸捻転、ウエスタン型腸リンパ腫、ホィップル病（腸リポジストロフィー）、エルシニア-エンテロコリチカおよび偽結核エルジニア菌の感染、ならびにゾリンジャー-エリソン症候群。
【０１０３】
もう1つの局面において、本発明は、表18に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を含む導入遺伝子を有する非ヒト哺乳動物（例えば、マウス）を特徴とする。
【０１０４】
さらにもう1つの局面において、本発明は、表18に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子に変異を有する非ヒト哺乳動物（例えば、マウス）を特徴とする。
【０１０５】
1つの関連した局面において、本発明は、表18に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を含む導入遺伝子を有する非ヒト哺乳動物由来の細胞を特徴とする。
【０１０６】
もう1つの局面において、本発明は、表18に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子に変異を有する非ヒト哺乳動物由来の細胞を特徴とする。
【０１０７】
もう1つの局面において、本発明は、腎臓の疾患の治療または予防の方法であって、表19および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子がプロモーターと機能的に結合したものを含む発現ベクターをヒトに導入することを含む方法を特徴とする。
【０１０８】
なおもう1つの局面において、本発明は、腎臓の疾患の治療または予防の方法であって、表19および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの生物活性をモジュレートする化合物を動物（例えば、ヒト）に投与することを含む方法を特徴とする。
【０１０９】
さらにもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が腎臓の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、（a）表19および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを提供する段階；（b）GPCRポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；および（c）GPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、化合物と接触していないGPCRポリペプチドのものと比較して生物活性が変化していることによって候補化合物が腎臓の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。GPCRポリペプチドは細胞内にあってもよく、または無細胞アッセイ系の中にあってもよい。
【０１１０】
さらにもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が腎臓の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、（a）表19および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子中に破壊を有するトランスジェニック非ヒト哺乳動物（例えば、ノックアウトマウス）を提供する段階；（b）トランスジェニック非ヒト哺乳動物を候補化合物と接触させる段階；および（c）トランスジェニック非ヒト哺乳動物におけるGPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、化合物と接触していないトランスジェニック非ヒト哺乳動物のものと比較して生物活性が変化していることによって候補化合物が腎臓の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【０１１１】
さらにもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が腎臓の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、（a）表19および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を過剰発現するトランスジェニック非ヒト哺乳動物（例えば、マウス）を提供する段階；（b）トランスジェニック非ヒト哺乳動物を候補化合物と接触させる段階；および（c）トランスジェニック非ヒト哺乳動物におけるGPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、化合物と接触していないトランスジェニック非ヒト哺乳動物のものと比較して生物活性が変化していることによって候補化合物が腎臓の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【０１１２】
なおもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が腎臓の疾患または障害の治療のために有用な可能性があるか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、（a）表19および33に列記されたGPCRポリペプチドをコードする遺伝子由来のプロモーターであってレポーター系と機能的に結合したプロモーターを含む核酸分子を提供すること；（b）核酸分子を候補化合物と接触させること；および（c）レポーター活性を測定することを含み、化合物と接触していない核酸分子と比較してレポーター活性が変化していることによって候補化合物が腎臓の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【０１１３】
もう1つの局面において、本発明は、候補化合物が腎臓の疾患または障害の治療のために有用な可能性があるか否かを判定するためのさらにもう1つの方法を特徴とする。本方法は、（a）表19および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを提供する段階；（b）ポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；および（c）候補化合物とポリペプチドとの相互作用を測定する段階を含む。化合物とポリペプチドとの相互作用により、候補化合物が腎臓の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【０１１４】
なおもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が腎臓の疾患または障害の治療のために有用な可能性があるか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、（a）表19および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを提供すること；（b）ポリペプチドを候補化合物と接触させること；および（c）ポリペプチドの半減期を測定することを含み、化合物と接触していないポリペプチドのものと比較してポリペプチドの半減期が変化していることによって候補化合物が腎臓の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。GPCRポリペプチドは細胞内または無細胞アッセイ系の中にあることが好ましい。
【０１１５】
もう1つの局面において、本発明は、患者が腎臓の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、患者が表19および33に列記されたポリペプチドをコードする遺伝子に変異を有するか否かを判定する段階を含み、変異の存在によって患者が腎臓の疾患または障害を発症するリスクが高い可能性があることが示される。
【０１１６】
1つの関連した局面において、本発明は、患者が腎臓の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、患者が表19および33に列記されたポリペプチドをコードする遺伝子に多型を有するか否かを判定する段階を含み、多型の存在によって患者が腎臓の疾患または障害を発症するリスクが高い可能性があることが示される。
【０１１７】
これらの2つの方法のいずれにおいても、変異または多型は、ポリペプチドの生物活性の変化（例えば、低下）と関連性があることが好ましい。
【０１１８】
もう1つの局面において、本発明は、患者が腎臓の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、表19および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一な、患者からのGPCRポリペプチドの生物活性を測定することを含み、正常レベルと比較してGPCR生物活性のレベルが高いまたは低いことによって患者が腎臓の疾患または障害を発症するリスクが高い可能性があることが示される。
【０１１９】
なおもう1つの局面において、本発明は、患者が腎臓の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するためのさらにもう1つの方法を特徴とする。本方法は、患者の表19および33に列記されたポリペプチドの発現レベルを測定する段階を含み、正常と比較して発現レベルに変化があることによって患者が腎臓の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される。発現レベルはポリペプチドまたはmRNAのレベルを測定することによって決定されることが好ましい。
【０１２０】
本発明の方法を用いて治療もしくは診断を行いうる、または候補治療化合物が同定される可能性のある対象である、腎臓の疾患には、以下のものが含まれる：後天性嚢胞、急性（感染後）糸球体腎炎、急性感染性間質性腎炎、急性間質性腎炎、急性腎盂腎炎、急性腎不全、急性移植不全、急性尿細管壊死、成人多発性嚢胞腎、ALアミロイド症、鎮痛薬性腎症、抗糸球体基底膜抗体病（グッドパスチャー症候群）、無症候性血尿、無症候性タンパク尿、常染色体優性多発性嚢胞腎、常染色体性劣性多発性嚢胞腎、ベンス-ジョーンズ円柱腎症、良性家族性血尿、良性腎硬化症およびアテローム性塞栓、両側腎皮質壊死、慢性糸球体腎炎、慢性間質性腎炎、慢性腎盂腎炎、慢性腎不全、慢性移植不全、流血中免疫複合体腎炎、半月体形成性糸球体腎炎、クリオグロブリン血症、嚢胞性腎異形成、糖尿病性糸球体硬化症、糖尿病性腎症、透析嚢胞腎、薬剤誘発性（アレルギー性）急性間質性腎炎、異所性腎、ファブリー病、家族性若年性髄質性嚢胞腎-腎髄質嚢胞症複合体、巣状糸球体硬化症（分節性ヒアリン症）、糸球体嚢胞症、糸球体腎炎、細菌性心内膜炎に伴う糸球体腎炎、糸球体硬化症、溶血性尿毒症症候群、ヘノッホ-シェーンライン紫斑病、肝炎関連糸球体腎炎、遺伝性腎炎（アルポート症候群）、馬蹄腎、水腎症、IgA腎症、乳児性多発性嚢胞腎、虚血性急性尿細管壊死、軽鎖沈着病、悪性腎硬化症、腎髄質嚢胞症、膜性増殖性（メサンギウム毛細管性）糸球体腎炎、膜性糸球体腎炎、膜性腎症、メサンギウム増殖性糸球体腎炎（ベルジェ病を含む）、微小変化型糸球体疾患、微小変化型ネフローゼ症候群、腎炎症候群、腎芽腫（ウィルムス腫瘍）、髄質性嚢胞腎（髄質嚢胞腎複合体）、ネフローゼ症候群、形質細胞異常症（モノクローナル免疫グロブリン誘発性腎障害）、結節性多発動脈炎、タンパク尿、腎盂腎炎、急速進行性（半月体形成性）糸球体腎炎、腎欠損、腎アミロイドーシス、腎細胞癌、腎形成異常、腎異形成、腎低形成発、腎感染症、腎骨奇形、腎結石（尿路結石症）、腎尿細管アシドーシス、腎血管炎、腎血管性高血圧、強皮症（進行性全身性硬化症）、二次性後天性糸球体腎炎、単純性腎嚢胞、全身性エリテマトーデス、菲薄基底膜腎症、血栓性微小血管障害、血栓性血小板減少性紫斑病、中毒性急性尿細管壊死、尿細管欠損、多発性骨髄腫における尿細管間質性疾患、尿酸塩腎症、尿路閉塞、および血管炎。
【０１２１】
もう1つの局面において、本発明は、表19に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を含む導入遺伝子を有する非ヒト哺乳動物（例えば、マウス）を特徴とする。
【０１２２】
さらにもう1つの局面において、本発明は、表19に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子に変異を有する非ヒト哺乳動物（例えば、マウス）を特徴とする。
【０１２３】
1つの関連した局面において、本発明は、表19に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を含む導入遺伝子を有する非ヒト哺乳動物由来の細胞を特徴とする。
【０１２４】
もう1つの局面において、本発明は、表19に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子に変異を有する非ヒト哺乳動物由来の細胞を特徴とする。
【０１２５】
もう1つの局面において、本発明は、肝臓の疾患の治療または予防の方法であって、表20および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子がプロモーターと機能的に結合したものを含む発現ベクターをヒトに導入することを含む方法を特徴とする。
【０１２６】
なおもう1つの局面において、本発明は、肝臓の疾患の治療または予防の方法であって、表20および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの生物活性をモジュレートする化合物を動物（例えば、ヒト）に投与することを含む方法を特徴とする。
【０１２７】
さらにもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が肝臓の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、（a）表20および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを提供する段階；（b）GPCRポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；および（c）GPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、化合物と接触していないGPCRポリペプチドのものと比較して生物活性が変化していることによって候補化合物が肝臓の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。GPCRポリペプチドは細胞内にあってもよく、または無細胞アッセイ系の中にあってもよい。
【０１２８】
さらにもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が肝臓の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、（a）表20および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子中に破壊を有するトランスジェニック非ヒト哺乳動物（例えば、ノックアウトマウス）を提供する段階；（b）トランスジェニック非ヒト哺乳動物を候補化合物と接触させる段階；および（c）トランスジェニック非ヒト哺乳動物におけるGPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、化合物と接触していないトランスジェニック非ヒト哺乳動物のものと比較して生物活性が変化していることによって候補化合物が肝臓の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【０１２９】
さらにもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が肝臓の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、（a）表20および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を過剰発現するトランスジェニック非ヒト哺乳動物（例えば、マウス）を提供する段階；（b）トランスジェニック非ヒト哺乳動物を候補化合物と接触させる段階；および（c）トランスジェニック非ヒト哺乳動物におけるGPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、化合物と接触していないトランスジェニック非ヒト哺乳動物のものと比較して生物活性が変化していることによって候補化合物が肝臓の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【０１３０】
なおもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が肝臓の疾患または障害の治療のために有用な可能性があるか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、（a）表20および33に列記されたGPCRポリペプチドをコードする遺伝子由来のプロモーターであってレポーター系と機能的に結合したプロモーターを含む核酸分子を提供すること；（b）核酸分子を候補化合物と接触させること；および（c）レポーター活性を測定することを含み、化合物と接触していない核酸分子と比較してレポーター活性が変化していることによって候補化合物が肝臓の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【０１３１】
もう1つの局面において、本発明は、候補化合物が肝臓の疾患または障害の治療のために有用な可能性があるか否かを判定するためのさらにもう1つの方法を特徴とする。本方法は、（a）表20および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを提供する段階；（b）ポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；および（c）候補化合物とポリペプチドとの相互作用を測定する段階を含む。化合物とポリペプチドとの相互作用により、候補化合物が肝臓の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【０１３２】
なおもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が肝臓の疾患または障害の治療のために有用な可能性があるか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、（a）表20および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを提供すること；（b）ポリペプチドを候補化合物と接触させること；および（c）ポリペプチドの半減期を測定することを含み、化合物と接触していないポリペプチドのものと比較してポリペプチドの半減期が変化していることによって候補化合物が肝臓の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。GPCRポリペプチドは細胞内または無細胞アッセイ系の中にあることが好ましい。
【０１３３】
もう1つの局面において、本発明は、患者が肝臓の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、患者が表20および33に列記されたポリペプチドをコードする遺伝子に変異を有するか否かを判定する段階を含み、変異の存在によって患者が肝臓の疾患または障害を発症するリスクが高い可能性があることが示される。
【０１３４】
1つの関連した局面において、本発明は、患者が肝臓の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、患者が表20および33に列記されたポリペプチドをコードする遺伝子に多型を有するか否かを判定する段階を含み、多型の存在によって患者が肝臓の疾患または障害を発症するリスクが高い可能性があることが示される。
【０１３５】
これらの2つの方法のいずれにおいても、変異または多型は、ポリペプチドの生物活性の変化（例えば、低下）と関連性があることが好ましい。
【０１３６】
もう1つの局面において、本発明は、患者が肝臓の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、表20および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一な、患者からのGPCRポリペプチドの生物活性を測定することを含み、正常レベルと比較してGPCR生物活性のレベルが高いまたは低いことによって患者が肝臓の疾患または障害を発症するリスクが高い可能性があることが示される。
【０１３７】
なおもう1つの局面において、本発明は、患者が肝臓の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するためのさらにもう1つの方法を特徴とする。本方法は、患者の表20および33に列記されたポリペプチドの発現レベルを測定する段階を含み、正常と比較して発現レベルに変化があることによって患者が肝臓の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される。発現レベルはポリペプチドまたはmRNAのレベルを測定することによって決定されることが好ましい。
【０１３８】
本発明の方法を用いて治療もしくは診断を行いうる、または候補治療化合物が同定される可能性のある対象である、肝臓の疾患には、以下のものが含まれる：急性アルコール性肝炎（肝急性硬化性ヒアリン壊死）、急性移植片対宿主病、急性肝炎、ウイルス性肝炎以外の感染症に伴う急性肝細胞障害、急性肝不全、急性ウイルス性肝炎、アデノウイルス肝炎、アラジール症候群、アルコール性肝硬変、アルコール性肝炎、アルコール性肝疾患、α1-アンチトリプシン欠損症、アメーバ性肝膿瘍、血管筋脂肪腫、血管肉腫、上行性胆管炎、自己免疫性慢性活動性肝炎（ルポイド肝炎）、胆管腺腫、胆管嚢胞腺癌、胆管嚢胞腺腫、胆道閉塞、胆汁性肝硬変、胆管乳頭腫症、架橋壊死、バッド-キアリ症候群、バイラー病、肝心筋性線維症、カロリ病、空洞性血管腫、胆管癌、胆管炎性膿瘍、胆汁うっ滞、胆汁うっ滞性ウイルス性肝炎、慢性活動性肝炎、慢性アルコール性肝疾患、慢性移植片対宿主病、慢性肝静脈うっ滞、慢性肝炎、慢性肝不全、慢性受動性うっ血、慢性ウイルス性肝炎、肝硬変、肝細胞癌・胆管癌混合型、融合性肝壊死、先天性肝線維症、クリグラー-ナジャール症候群、特発性肝硬変、嚢胞性線維症、凝固障害、デルタ型肝炎、デュビン-ジョンソン症候群、類上皮血管内皮腫、骨髄肝性プロトポルフィリン症、肝外胆管閉塞（原発性胆汁性肝硬変）、脂肪化、脂肪肝、巣状壊死、限局性結節性過形成、劇症ウイルス性肝炎、ガラクトース血症、ギルバート症候群、糖原病、移植片対宿主病、肉芽腫性肝炎、血管腫、血管肉腫、血色素症、肝腺腫、肝アメーバ症、肝性脳症、肝不全、肝住血吸虫症、肝静脈閉塞症、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、D型肝炎、E型肝炎、肝芽腫、肝細胞腺腫、肝臓癌、肝細胞壊死、肝腎症候群、遺伝性フルクトース不耐症、遺伝性血色素症、ヘルペスウイルス肝炎、包虫嚢胞、過形成性病変、低アルブミン血症、乳児性血管内皮腫、肝梗塞、伝染性単核症性肝炎、肝臓の炎症性偽腫瘍、肝内胆管癌、肝内胆汁うっ滞、肝内門脈圧亢進、虚血性壊死（虚血性肝炎）、イソニアジド誘発性壊死、黄疸、レプトスピラ症、肝細胞腺腫、ロッキー山紅斑熱の肝症状、大結節性肝硬変、大脂肪滴脂肪変性、悪性血管性新生物、腫瘤性病変、広範性肝細胞壊死、広範壊死、間葉性過誤腫、転移性腫瘍、小結節性肝硬変、小脂肪滴脂肪変性、新生児（生理的）黄疸、新生児肝炎、腫瘍性病変、結節性変化（結節性再生過形成、非化膿性感染症、栄養性肝硬変、栄養性肝疾患、胆管肝炎（oriental cholangiohepatitis）、肝臓寄生虫症、肝紫斑病、晩発性皮膚ポルフィリン症、門脈圧亢進、門脈血栓症、肝後性門脈圧亢進、予測可能な（用量依存的）毒性、肝前性門脈圧亢進、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、化膿性肝膿瘍、Q熱肝炎、ローター症候群、硬化性胆管腺腫、硬化性胆管炎、続発性ヘモクロマトーシス、亜小葉性肝壊死、梅毒、中毒性肝損傷、チロシン血症、未分化型肉腫、予測不可能な（特異体質性）毒性、血管病変、ウイルス起因性肝硬変、ウィルソン病、および帯状壊死。
【０１３９】
もう1つの局面において、本発明は、表20に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を含む導入遺伝子を有する非ヒト哺乳動物（例えば、マウス）を特徴とする。
【０１４０】
さらにもう1つの局面において、本発明は、表20に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子に変異を有する非ヒト哺乳動物（例えば、マウス）を特徴とする。
【０１４１】
1つの関連した局面において、本発明は、表20に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を含む導入遺伝子を有する非ヒト哺乳動物由来の細胞を特徴とする。
【０１４２】
もう1つの局面において、本発明は、表20に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子に変異を有する非ヒト哺乳動物由来の細胞を特徴とする。
【０１４３】
もう1つの局面において、肺疾患の疾患の治療または予防の方法であって、表21および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子がプロモーターと機能的に結合したものを含む発現ベクターをヒトに導入することを含む方法を特徴とする。
【０１４４】
なおもう1つの局面において、本発明は、肺疾患の治療または予防の方法であって、表21および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの生物活性をモジュレートする化合物を動物（例えば、ヒト）に投与することを含む方法を特徴とする。
【０１４５】
さらにもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が肺の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、（a）表21および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを提供する段階；（b）GPCRポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；および（c）GPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、化合物と接触していないGPCRポリペプチドのものと比較して生物活性が変化していることによって候補化合物が肺の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。GPCRポリペプチドは細胞内にあってもよく、または無細胞アッセイ系の中にあってもよい。
【０１４６】
さらにもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が肺の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、（a）表21および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子中に破壊を有するトランスジェニック非ヒト哺乳動物（例えば、ノックアウトマウス）を提供する段階；（b）トランスジェニック非ヒト哺乳動物を候補化合物と接触させる段階；および（c）トランスジェニック非ヒト哺乳動物におけるGPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、化合物と接触していないトランスジェニック非ヒト哺乳動物のものと比較して生物活性が変化していることによって候補化合物が肺の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【０１４７】
さらにもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が肺の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、（a）表21および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を過剰発現するトランスジェニック非ヒト哺乳動物（例えば、マウス）を提供する段階；（b）トランスジェニック非ヒト哺乳動物を候補化合物と接触させる段階；および（c）トランスジェニック非ヒト哺乳動物におけるGPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、化合物と接触していないトランスジェニック非ヒト哺乳動物のものと比較して生物活性が変化していることによって候補化合物が肺の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【０１４８】
なおもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が肺の疾患または障害の治療のために有用な可能性があるか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、（a）表21および33に列記されたGPCRポリペプチドをコードする遺伝子由来のプロモーターであってレポーター系と機能的に結合したプロモーターを含む核酸分子を提供すること；（b）核酸分子を候補化合物と接触させること；および（c）レポーター活性を測定することを含み、化合物と接触していない核酸分子と比較してレポーター活性が変化していることによって候補化合物が肺の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【０１４９】
もう1つの局面において、本発明は、候補化合物が肺の疾患または障害の治療のために有用な可能性があるか否かを判定するためのさらにもう1つの方法を特徴とする。本方法は、（a）表21および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを提供する段階；（b）ポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；および（c）候補化合物とポリペプチドとの相互作用を測定する段階を含む。化合物とポリペプチドとの相互作用により、候補化合物が肺の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【０１５０】
なおもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が肺の疾患または障害の治療のために有用な可能性があるか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、（a）表21および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを提供すること；（b）ポリペプチドを候補化合物と接触させること；および（c）ポリペプチドの半減期を測定することを含み、化合物と接触していないポリペプチドのものと比較してポリペプチドの半減期が変化していることによって候補化合物が肺の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。GPCRポリペプチドは細胞内または無細胞アッセイ系の中にあることが好ましい。
【０１５１】
もう1つの局面において、本発明は、患者が肺の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、患者が表21および33に列記されたポリペプチドをコードする遺伝子に変異を有するか否かを判定する段階を含み、変異の存在によって患者が肺の疾患または障害を発症するリスクが高い可能性があることが示される。
【０１５２】
1つの関連した局面において、本発明は、患者が肺の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、患者が表21および33に列記されたポリペプチドをコードする遺伝子に多型を有するか否かを判定する段階を含み、多型の存在によって患者が肺の疾患または障害を発症するリスクが高い可能性があることが示される。
【０１５３】
これらの2つの方法のいずれにおいても、変異または多型は、ポリペプチドの生物活性の変化（例えば、低下）と関連性があることが好ましい。
【０１５４】
もう1つの局面において、本発明は、患者が肺の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、表21および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一な、患者からのGPCRポリペプチドの生物活性を測定することを含み、正常レベルと比較してGPCR生物活性のレベルが高いまたは低いことによって患者が肺の疾患または障害を発症するリスクが高い可能性があることが示される。
【０１５５】
なおもう1つの局面において、本発明は、患者が肺の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するためのさらにもう1つの方法を特徴とする。本方法は、患者の表21および33に列記されたポリペプチドの発現レベルを測定する段階を含み、正常と比較して発現レベルに変化があることによって患者が肺の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される。発現レベルはポリペプチドまたはmRNAのレベルを測定することによって決定されることが好ましい。
【０１５６】
本発明の方法を用いて治療もしくは診断を行いうる、または候補治療化合物が同定される可能性のある対象である、好ましい肺疾患（気管のものを含む）には、以下のものが含まれる：拡散異常、潅流異常、換気異常、急速進行性珪肺、放線菌症、急性気腔性肺炎（急性細菌性肺炎）、急性細気管支炎、急性うっ血、急性肺感染症、急性間質性肺炎、急性壊死性ウイルス性肺炎、急性有機塵中毒症候群、急性肺炎、急性放射線肺臓炎、急性リウマチ熱、急性珪肺、急性気管気管支炎、腺癌、アデノイド嚢胞性癌、腺扁平上皮癌、アデノウイルス、成人呼吸困難症候群（ショック肺）、欠損症、エイズ、空気塞栓症、アレルギー性気管支肺真菌症、アレルギー性肉芽腫性血管炎（チャーグ-ストラウス症）、同種移植片拒絶反応、アルミニウム塵肺、肺胞微石症、肺胞タンパク質症、アメーバ性肺膿瘍、羊水塞栓症、肺アミロイドーシス、肺血管異常、肺静脈還流異常、誤嚥性肺炎、形成不全、アスベスト症、アスベスト関連疾患、アスペルギルス症、喘息、無気肺、動静脈瘻、非定型抗酸菌感染症、菌血症、細菌性肺炎、良性明細胞腫、良性上皮性腫瘍、良性線維性中皮腫、ベリリウム中毒、ブラストミセス症、気管支閉鎖症、気管支喘息、気管支カルチノイド腫瘍、気管支相同、気管支閉塞、気管支狭窄、気管支拡張症、気管支肺胞癌、細気管支炎、器質化肺炎を伴う閉塞性細気管支炎、気管支中心性肉芽腫症、気管支性嚢胞、気管支肺炎、気管支肺異形成、気管支肺分離症、ブラ、ブラ性肺気腫、癌、カルチノイド腫瘍、肺癌（気管支原性癌）、中心性（気管支原性）癌、中心性チアノーゼ、小葉中心性肺気腫、小葉中心性肺気腫、胸痛、クラミジア肺炎、類軟骨過誤腫、慢性気道閉塞、慢性気管支炎、慢性びまん性間質性肺疾患、慢性特発性肺線維症、慢性肺膿瘍、慢性閉塞性肺疾患、慢性放射線肺臓炎、慢性珪肺、乳糜胸、毛様体運動異常、炭坑夫塵肺（炭肺症）、コクシジウム症、膠原血管病、感冒、代償性肺気腫、先天性腺房異形成、先天性肺胞毛細管異形成、先天性気管支胆道瘻、先天性気管支食道瘻、先天性嚢胞性腺様奇形、先天性肺リンパ管拡張症、先天性肺過膨張（先天性肺気腫）、うっ血、咳、クリプトコッカス症、チアノーゼ、嚢胞性線維症、嚢虫症、サイトメガロウイルス、剥離性間質性肺炎、破壊性肺疾患、珪藻土塵肺、びまん性肺胞障害、びまん性肺出血、びまん性中隔アミロイドーシス、びまん性汎細気管支炎、イヌ糸状虫症、胸膜疾患、遠位細葉性（小葉周囲性）肺気腫、薬物喘息、薬剤性びまん性肺胞障害、呼吸困難、異所性ホルモン症候群、肺気腫、化膿性胸膜炎、好酸球性肺炎、運動誘発性喘息、肺葉外肺分画症、外因性アレルギー性喘息、脂肪塞栓、限局性粉塵肺気腫、濾胞性細気管支炎、濾胞性気管支炎、異物塞栓症、フラー土塵肺、動脈流に対する機能的抵抗性（血管狭窄）、肺真菌性肉芽腫、真菌感染症、グッドパスチャー症候群、黒鉛塵肺症、灰色肝変、過誤腫、超硬金属肺、喀血、血胸、肺組織ヘルニア、単純ヘルペス、異所性組織、高地肺水腫、ヒストプラスマ症、馬蹄肺、加湿器熱、硝子膜症、包虫嚢包、水胸症、過敏性肺臓炎（外因性アレルギー性肺胞炎）、低酸素性血管リモデリング、医原性の薬剤・化学物質または放射線誘発性間質線維症、特発性間質性肺炎、特発��器質化肺炎、特発性肺線維症（線維化肺胞炎、ハンマン-リッチ症候群、急性間質性肺炎）、特発性肺ヘモシデリン沈着症、免疫性間質性線維症、免疫性間質性肺炎、免疫性肺疾患、慢性肉芽腫性炎症を引き起こす感染症、慢性化膿性炎症を引き起こす感染症、気道感染症、浸潤性肺疾患、炎症性病変、炎症性偽腫瘍、インフルエンザ、原因不明の間質性疾患、間質性肺疾患、結合組織病における間質性肺炎、肺葉内肺分離症（先天性）、内因性（非アレルギー性）喘息、浸潤性肺アルペルギルス症、カオリン塵肺、カルタゲナー症候群、クレブシエラ属肺炎、ランゲルハンス細胞組織球症（ヒスチオサイトーシスX）、大細胞未分化癌、回虫幼虫移行、糞線虫幼虫移行、左肺動脈右肺動脈起始症、レジオネラ肺炎、脂肪肺炎、大葉性肺炎、限局性肺気腫、長期的気管支閉塞、肺膿瘍、肺虚脱、肺吸虫、肺移植時応答、リンパ管平滑筋腫症、リンパ球性間質性肺炎（偽リンパ腫、リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、悪性中皮腫、新生児における大量肺出血、麻疹、胎便吸引症候群、間葉嚢胞性過誤腫、間葉腫瘍、中皮腫、金属誘発性肺疾患、転移性石灰化、転移性新生物、転移性骨形成、雲母塵肺症、混合型粉塵線維症、混合型上皮間葉性腫瘍、混合型新生物、粘膜表皮性腫瘍、膵嚢胞線維症（膵臓の嚢胞性線維症）、肺炎マイコプラズマ、壊死性細菌性肺炎、壊死性サルコイド肉芽腫症、新生児呼吸困難症候群、胸膜新生物、神経筋症候群、ノカルジア症、非破壊性肺疾患、北米ブラストミセス症、職業性喘息、有機粉塵肺、汎細葉性肺気腫、パンコースト症候群、パラコクシジオイデス症、パラインフルエンザ、腫瘍随伴症候群、小葉周囲性肺気腫（瘢痕周囲性）、パラシリコーシス（parasilicosis）症候群、肺寄生虫感染症、末梢性チアノーゼ、末梢性肺癌、新生児持続性肺性高血圧、胸膜病、胸水、胸膜プラーク、肺炎球菌性肺炎、塵肺症（無機粉塵肺）、カリニ肺炎、ニューモシスティス症、肺臓炎、気胸、前毛細血管肺性高血圧、原発性（小児）結核、原発性（特発性）肺性高血圧、原発性中皮腫瘍、原発性肺性高血圧、進行性広範線維化、オウム病、肺放線菌症、肺空気漏症候群、肺胞タンパク症、肺動静脈奇形、肺芽細胞腫、肺毛細管血管腫症、肺癌肉腫、肺水腫、肺塞栓症、肺好酸球増加症、肺線維症、肺性高血圧、肺低形成、肺梗塞、好酸球増加を伴う肺浸潤、肺間質内空気（肺間質性肺気腫）、肺病変、肺ノカルジア症、肺実質異常、肺血栓塞栓症、肺結核、肺血管障害、肺血管炎、肺静脈閉塞症、膿瘍、放射線肺臓炎、再発性肺塞栓、赤色肝変、呼吸不全、呼吸器合胞体ウイルス、ライ症侯群、リウマチ様肺疾患、リケッチア性肺炎、肺動脈破裂、サルコイドーシス、瘢痕癌、半月刀症候群、強皮症、硬化性血管腫、二次性（成人）結核、二次性細菌性肺炎、二次性胸膜腫瘍、二次性肺性高血圧、老年性肺気腫、鉄肺症、ケイ酸塩塵肺、アスベスト症、珪粉症、珪肺、単純性結節性珪肺、シェーグレン症候群、細気道疾患、小細胞癌、小細胞未分化（燕麦細胞）癌、自発気胸、スポロトリクム症、痰産生、扁平上皮（類表皮）癌、錫肺、ブドウ球菌性肺炎、化膿（膿瘍形成）、全身性エリテマトーデス、滑石沈着症、緊張性気胸、気管非形成、気管狭窄、気道内アミロイドーシス、気管気管支巨大症、気管食道瘻、��生児一過性頻呼吸症（新生児湿性肺）、タングステンカーバイド塵肺、通常型間質性肺炎、通常型間質性肺臓炎、水痘、ウイルス性肺炎、臓側胸膜肥厚、ウェゲナー肉芽腫症、および百日咳。
【０１５７】
もう1つの局面において、本発明は、表21に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を含む導入遺伝子を有する非ヒト哺乳動物（例えば、マウス）を特徴とする。
【０１５８】
さらにもう1つの局面において、本発明は、表21に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子に変異を有する非ヒト哺乳動物（例えば、マウス）を特徴とする。
【０１５９】
1つの関連した局面において、本発明は、表21に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を含む導入遺伝子を有する非ヒト哺乳動物由来の細胞を特徴とする。
【０１６０】
もう1つの局面において、本発明は、表21に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子に変異を有する非ヒト哺乳動物由来の細胞を特徴とする。
【０１６１】
もう1つの局面において、本発明は、筋疾患の治療または予防の方法であって、表22および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子がプロモーターと機能的に結合したものを含む発現ベクターをヒトに導入することを含む方法を特徴とする。
【０１６２】
なおもう1つの局面において、本発明は、筋疾患の治療または予防の方法であって、表22および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの生物活性をモジュレートする化合物を動物（例えば、ヒト）に投与することを含む方法を特徴とする。
【０１６３】
さらにもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が筋肉の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、（a）表22および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを提供する段階；（b）GPCRポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；および（c）GPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、化合物と接触していないGPCRポリペプチドのものと比較して生物活性が変化していることによって候補化合物が筋肉の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。GPCRポリペプチドは細胞内にあってもよく、または無細胞アッセイ系の中にあってもよい。
【０１６４】
さらにもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が筋肉の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、（a）表22および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子中に破壊を有するトランスジェニック非ヒト哺乳動物（例えば、ノックアウトマウス）を提供する段階；（b）トランスジェニック非ヒト哺乳動物を候補化合物と接触させる段階；および（c）トランスジェニック非ヒト哺乳動物におけるGPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、化合物と接触していないトランスジェニック非ヒト哺乳動物のものと比較して生物活性が変化していることによって候補化合物が筋肉の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【０１６５】
さらにもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が筋肉の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、（a）表22および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を過剰発現するトランスジェニック非ヒト哺乳動物（例えば、マウス）を提供する段階；（b）トランスジェニック非ヒト哺乳動物を候補化合物と接触させる段階；および（c）トランスジェニック非ヒト哺乳動物におけるGPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、化合物と接触していないトランスジェニック非ヒト哺乳動物のものと比較して生物活性が変化していることによって候補化合物が筋肉の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【０１６６】
なおもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が筋肉の疾患または障害の治療のために有用な可能性があるか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、（a）表22および33に列記されたGPCRポリペプチドをコードする遺伝子由来のプロモーターであってレポーター系と機能的に結合したプロモーターを含む核酸分子を提供すること；（b）核酸分子を候補化合物と接触させること；および（c）レポーター活性を測定することを含み、化合物と接触していない核酸分子と比較してレポーター活性が変化していることによって候補化合物が筋肉の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【０１６７】
もう1つの局面において、本発明は、候補化合物が筋肉の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するためのさらにもう1つの方法を特徴とする。本方法は、（a）表22および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを提供する段階；（b）ポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；および（c）候補化合物とポリペプチドとの相互作用を測定する段階を含む。化合物とポリペプチドとの相互作用により、候補化合物が筋肉の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【０１６８】
なおもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が筋肉の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、（a）表22および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを提供すること；（b）ポリペプチドを候補化合物と接触させること；および（c）ポリペプチドの半減期を測定することを含み、化合物と接触していないポリペプチドのものと比較してポリペプチドの半減期が変化していることによって候補化合物が筋肉の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。GPCRポリペプチドは細胞内または無細胞アッセイ系の中にあることが好ましい。
【０１６９】
もう1つの局面において、本発明は、患者が筋肉の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、患者が表22および33に列記されたポリペプチドをコードする遺伝子に変異を有するか否かを判定する段階を含み、変異の存在によって患者が筋肉の疾患または障害を発症するリスクが高い可能性があることが示される。
【０１７０】
1つの関連した局面において、本発明は、患者が筋肉の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、患者が表22および33に列記されたポリペプチドをコードする遺伝子に多型を有するか否かを判定する段階を含み、多型の存在によって患者が筋肉の疾患または障害を発症するリスクが高い可能性があることが示される。
【０１７１】
これらの2つの方法のいずれにおいても、変異または多型は、ポリペプチドの生物活性の変化（例えば、低下）と関連性があることが好ましい。
【０１７２】
もう1つの局面において、本発明は、患者が筋肉の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、表22および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一な、患者からのGPCRポリペプチドの生物活性を測定することを含み、正常レベルと比較してGPCR生物活性のレベルが高いまたは低いことによって患者が筋肉の疾患または障害を発症するリスクが高い可能性があることが示される。
【０１７３】
なおもう1つの局面において、本発明は、患者が筋肉の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するためのさらにもう1つの方法を特徴とする。本方法は、患者の表22および33に列記されたポリペプチドの発現レベルを測定する段階を含み、正常と比較して発現レベルに変化があることによって患者が筋肉の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される。発現レベルはポリペプチドまたはmRNAのレベルを測定することによって決定されることが好ましい。
【０１７４】
本発明の方法を用いて治療もしくは診断を行いうる、または候補治療化合物が同定される可能性のある対象である、好ましい筋疾患には、以下のものが含まれる：イオンチャンネル閉鎖異常、アセチルコリン受容体欠損症、アセチルコリンエステラーゼ欠損症、酸性マルターゼ欠損症（2型糖原病）、後天性ミオパチー、後天性筋緊張症、成人筋緊張性ジストロフィー、胞巣状横紋筋肉腫、アミノ配糖体薬剤、アミロイドーシス、筋萎縮性側索硬化症、抗ミエリン抗体、細菌性筋炎、バッテン病（神経セロイドリポフスチン症）、ベッカー型筋ジストロフィー、良性新生物、ボルンホルム病、ボツリヌス中毒、分枝酵素欠損症（4型糖原病）、炭水化物蓄積病、カルニチン欠損症、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ欠損症、筋中心軸病、中心核筋（筋細管）ミオパチー、シャーガス病、軟骨異栄養性ミオトニー、慢性腎疾患、先天性筋線維型不均等症、先天性筋ジストロフィー、先天性ミオパチー、先天性筋強直性ジストロフィー、先天性シナプス間隙不足、嚢虫症、細胞質封入体ミオパチー、脱分枝酵素欠損症（3型糖原病）、アセチルコリン合成障害、脱神経、皮膚筋炎、糖尿病、ジフテリア、解糖障害、神経筋接合部障害、末梢筋型ジストロフィー、薬剤誘発性炎症性ミオパチー、デュシェンヌ筋ジストロフィー、胎児性横紋筋肉腫、エメリー-ドレフュス型筋ジストロフィー、外毒素細菌性感染症、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、神経筋伝達障害、線維壊死、線維筋痛症、指紋型ミオパチー、フォーブス病、ガス壊疸、ギラン-バレー症候群、封入体筋炎、乳児性脊髄筋萎縮症、感染性筋炎、炎症性ミオパチー、インフルエンザ、アイザークス症候群、虚血、カーンズ-セイアー症候群、ラクターゼデヒドロゲナーゼ欠損症、ランバート-イートン症候群、リー病、白質ジストロフィー、肢帯筋ジストロフィー、脂質蓄積ミオパチー、ルフト病、酸性マルターゼ活性が正常なリソソーム性糖原病、悪性新生物、悪性高熱症、マッカードル病、MELAS症候群（ミトコンドリア性ミオパチー、脳症、乳酸アシドーシスおよび脳卒中）、MERRF症候群（赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん）、代謝性ミオパチー、微細線維ミオパチー、ミトコンドリア性ミオパチー、マルチコア病（ミニコア病）、多系統トリグリセリド蓄積症、糖尿病による筋肉疲労、筋ジストロフィー、重症筋無力症、筋無力症症候群（イートン-ランバート症候群）、ミオアデニル酸デアミナーゼ欠損症、ミオグロビン尿症、ミオパチー、筋ホスホリラーゼ欠損症（5型糖原病）、筋炎、骨化性筋炎、先天性筋緊張症、筋強直性筋ジストロフィー、ネマリンミオパチー、眼球筋ジストロフィー、眼咽頭筋ジストロフィー、パラミオトニー、寄生虫性ミオパチー、周期性麻痺、末梢性ニューロパチー、ホスホフルクトキナーゼ欠損症（7型糖原病）、ホスホグリセリン酸キナーゼ欠損症、ホスホグリセリン酸ムターゼ欠損症、多形性横紋筋肉腫、多発性筋炎、ポンペ病、進行性筋萎縮症、進行性全身性硬化症、還元小体ミオパチー、レフサム病、横紋筋融解症、横紋筋腫、横紋筋肉腫、サルコイドーシス、胎芽性横紋筋肉腫、筋細管ミオパチー、二次性先天性ミオパチー、スローチャンネル症候群、痙性斜頸、球状体ミオパチー、脊髄筋萎縮症、ステロイド性���オパチー、全身強直性症候群、全身性エリテマトーデス、垂井（Tauri）病、ダニ麻痺、中毒性ミオパチー、トキソプラスマ症、旋毛虫病、三層線維ミオパチー、2型筋線維萎縮症、腸チフス熱、血管炎、ウイルス性筋炎、およびゼブラ体ミオパチー。
【０１７５】
もう1つの局面において、本発明は、表22に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を含む導入遺伝子を有する非ヒト哺乳動物（例えば、マウス）を特徴とする。
【０１７６】
さらにもう1つの局面において、本発明は、表22に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子に変異を有する非ヒト哺乳動物（例えば、マウス）を特徴とする。
【０１７７】
1つの関連した局面において、本発明は、表22に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を含む導入遺伝子を有する非ヒト哺乳動物由来の細胞を特徴とする。
【０１７８】
もう1つの局面において、本発明は、表22に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子に変異を有する非ヒト哺乳動物由来の細胞を特徴とする。
【０１７９】
もう1つの局面において、本発明は卵巣の疾患の治療または予防の方法であって、表23および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子がプロモーターと機能的に結合したものを含む発現ベクターをヒトに導入することを含む方法を特徴とする。
【０１８０】
なおもう1つの局面において、本発明は、卵巣の疾患の治療または予防の方法であって、表23および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの生物活性をモジュレートする化合物を動物（例えば、ヒト）に投与することを含む方法を特徴とする。
【０１８１】
さらにもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が卵巣の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、（a）表23および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを提供する段階；（b）GPCRポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；および（c）GPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、化合物と接触していないGPCRポリペプチドのものと比較して生物活性が変化していることによって候補化合物が卵巣の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。GPCRポリペプチドは細胞内にあってもよく、または無細胞アッセイ系の中にあってもよい。
【０１８２】
さらにもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が卵巣の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、（a）表23および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子中に破壊を有するトランスジェニック非ヒト哺乳動物（例えば、ノックアウトマウス）を提供する段階；（b）トランスジェニック非ヒト哺乳動物を候補化合物と接触させる段階；および（c）トランスジェニック非ヒト哺乳動物におけるGPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、化合物と接触していないトランスジェニック非ヒト哺乳動物のものと比較して生物活性が変化していることによって候補化合物が卵巣の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【０１８３】
さらにもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が卵巣の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、（a）表23および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を過剰発現するトランスジェニック非ヒト哺乳動物（例えば、マウス）を提供する段階；（b）トランスジェニック非ヒト哺乳動物を候補化合物と接触させる段階；および（c）トランスジェニック非ヒト哺乳動物におけるGPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、化合物と接触していないトランスジェニック非ヒト哺乳動物のものと比較して生物活性が変化していることによって候補化合物が卵巣の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【０１８４】
なおもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が卵巣の疾患または障害の治療のために有用な可能性があるか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、（a）表23および33に列記されたGPCRポリペプチドをコードする遺伝子由来のプロモーターであってレポーター系と機能的に結合したプロモーターを含む核酸分子を提供すること；（b）核酸分子を候補化合物と接触させること；および（c）レポーター活性を測定することを含み、化合物と接触していない核酸分子と比較してレポーター活性が変化していることによって候補化合物が卵巣の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【０１８５】
もう1つの局面において、本発明は、候補化合物が卵巣の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するためのさらにもう1つの方法を特徴とする。本方法は、（a）表23および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを提供する段階；（b）ポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；および（c）候補化合物とポリペプチドとの相互作用を測定する段階を含む。化合物とポリペプチドとの相互作用により、候補化合物が卵巣の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【０１８６】
なおもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が卵巣の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、（a）表23および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを提供すること；（b）ポリペプチドを候補化合物と接触させること；および（c）ポリペプチドの半減期を測定することを含み、化合物と接触していないポリペプチドのものと比較してポリペプチドの半減期が変化していることによって候補化合物が卵巣の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。GPCRポリペプチドは細胞内または無細胞アッセイ系の中にあることが好ましい。
【０１８７】
もう1つの局面において、本発明は、患者が卵巣の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、患者が表23および33に列記されたポリペプチドをコードする遺伝子に変異を有するか否かを判定する段階を含み、変異の存在によって患者が卵巣の疾患または障害を発症するリスクが高い可能性があることが示される。
【０１８８】
1つの関連した局面において、本発明は、患者が卵巣の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、患者が表23および33に列記されたポリペプチドをコードする遺伝子に多型を有するか否かを判定する段階を含み、多型の存在によって患者が卵巣の疾患または障害を発症するリスクが高い可能性があることが示される。
【０１８９】
これらの2つの方法のいずれにおいても、変異または多型は、ポリペプチドの生物活性の変化（例えば、低下）と関連性があることが好ましい。
【０１９０】
もう1つの局面において、本発明は、患者が卵巣の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、表23および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一な、患者からのGPCRポリペプチドの生物活性を測定することを含み、正常レベルと比較してGPCR生物活性のレベルが高いまたは低いことによって患者が卵巣の疾患または障害を発症するリスクが高い可能性があることが示される。
【０１９１】
なおもう1つの局面において、本発明は、患者が卵巣の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するためのさらにもう1つの方法を特徴とする。本方法は、患者の表23および33に列記されたポリペプチドの発現レベルを測定する段階を含み、正常と比較して発現レベルに変化があることによって患者が卵巣の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される。発現レベルはポリペプチドまたはmRNAのレベルを測定することによって決定されることが好ましい。
【０１９２】
本発明の方法を用いて治療もしくは診断を行いうる、または候補治療化合物が同定される可能性のある対象である、卵巣の疾患には、以下のものが含まれる：自己免疫性卵巣炎、ブレンナー腫瘍、絨毛癌、明細胞腺癌、明細胞癌、黄体嚢胞、脱落膜反応、未分化胚細胞腫、胎児性癌、子宮内膜腫瘍、子宮内膜症、子宮内膜嚢胞、上皮性包蔵嚢胞、線維莢膜細胞種、卵胞嚢胞、性腺芽細胞腫、顆粒膜-間質細胞腫、顆粒膜卵胞膜細胞腫、男女性胚腫、臍細胞過形成、黄体嚢胞、黄体血腫、妊娠性黄体腫、広汎性卵巣浮腫、転移性新生物、混合性胚細胞腫瘍、単胚葉性腫瘍、粘液性腫瘍、腫瘍性嚢胞、細胞毒性薬および放射線による二次性卵巣変化、卵巣線維腫、多嚢胞性卵巣症候群、妊娠性黄体腫、早期卵胞枯渇、腹膜偽粘液腫、抵抗性卵巣、漿液性腫瘍、セルトリ-ライディヒ細胞腫、環状細管を伴う性索腫瘍、ステロイド（脂質）性細胞腫、間質性過形成、間質性卵胞莢膜増殖症、奇形腫、莢膜黄体嚢胞、莢膜細胞腫、移行上皮癌、未分化癌、および卵黄嚢癌（内胚葉洞腫瘍）。
【０１９３】
もう1つの局面において、本発明は、表23に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を含む導入遺伝子を有する非ヒト哺乳動物（例えば、マウス）を特徴とする。
【０１９４】
さらにもう1つの局面において、本発明は、表23に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子に変異を有する非ヒト哺乳動物（例えば、マウス）を特徴とする。
【０１９５】
1つの関連した局面において、本発明は、表23に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を含む導入遺伝子を有する非ヒト哺乳動物由来の細胞を特徴とする。
【０１９６】
もう1つの局面において、本発明は、表23に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子に変異を有する非ヒト哺乳動物由来の細胞を特徴とする。
【０１９７】
もう1つの局面において、本発明は、血液疾患の治療または予防の方法であって、表24および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子がプロモーターと機能的に結合したものを含む発現ベクターをヒトに導入することを含む方法を特徴とする。
【０１９８】
なおもう1つの局面において、本発明は、血液疾患の治療または予防の方法であって、表24および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの生物活性をモジュレートする化合物を動物（例えば、ヒト）に投与することを含む方法を特徴とする。
【０１９９】
さらにもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が血液の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、（a）表24および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを提供する段階；（b）GPCRポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；および（c）GPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、化合物と接触していないGPCRポリペプチドのものと比較して生物活性が変化していることによって候補化合物が血液の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。GPCRポリペプチドは細胞内にあってもよく、または無細胞アッセイ系の中にあってもよい。
【０２００】
さらにもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が血液の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、（a）表24および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子中に破壊を有するトランスジェニック非ヒト哺乳動物（例えば、ノックアウトマウス）を提供する段階；（b）トランスジェニック非ヒト哺乳動物を候補化合物と接触させる段階；および（c）トランスジェニック非ヒト哺乳動物におけるGPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、化合物と接触していないトランスジェニック非ヒト哺乳動物のものと比較して生物活性が変化していることによって候補化合物が血液の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【０２０１】
さらにもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が血液の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、本方法は、（a）表24および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を過剰発現するトランスジェニック非ヒト哺乳動物（例えば、マウス）を提供する段階；（b）トランスジェニック非ヒト哺乳動物を候補化合物と接触させる段階；および（c）トランスジェニック非ヒト哺乳動物におけるGPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、化合物と接触していないトランスジェニック非ヒト哺乳動物のものと比較して生物活性が変化していることによって候補化合物が血液の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【０２０２】
なおもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が血液の疾患または障害の治療のために有用な可能性があるか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、（a）表24および33に列記されたGPCRポリペプチドをコードする遺伝子由来のプロモーターであってレポーター系と機能的に結合したプロモーターを含む核酸分子を提供すること；（b）核酸分子を候補化合物と接触させること；および（c）レポーター活性を測定することを含み、化合物と接触していない核酸分子と比較してレポーター活性が変化していることによって候補化合物が血液の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【０２０３】
もう1つの局面において、本発明は、候補化合物が血液の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するためのさらにもう1つの方法を特徴とする。本方法は、（a）表24および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを提供する段階；（b）ポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；および（c）候補化合物とポリペプチドとの相互作用を測定する段階を含む。化合物とポリペプチドとの相互作用により、候補化合物が血液の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【０２０４】
なおもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が血液の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、（a）表24および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを提供すること；（b）ポリペプチドを候補化合物と接触させること；および（c）ポリペプチドの半減期を測定することを含み、化合物と接触していないポリペプチドのものと比較してポリペプチドの半減期が変化していることによって候補化合物が血液の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。GPCRポリペプチドは細胞内または無細胞アッセイ系の中にあることが好ましい。
【０２０５】
もう1つの局面において、本発明は、患者が血液の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、患者が表24および33に列記されたポリペプチドをコードする遺伝子に変異を有するか否かを判定する段階を含み、変異の存在によって患者が血液の疾患または障害を発症するリスクが高い可能性があることが示される。
【０２０６】
1つの関連した局面において、本発明は、患者が血液の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、患者が表24および33に列記されたポリペプチドをコードする遺伝子に多型を有するか否かを判定する段階を含み、多型の存在によって患者が血液の疾患または障害を発症するリスクが高い可能性があることが示される。
【０２０７】
これらの2つの方法のいずれにおいても、変異または多型は、ポリペプチドの生物活性の変化（例えば、低下）と関連性があることが好ましい。
【０２０８】
もう1つの局面において、本発明は、患者が血液の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、表24および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一な、患者からのGPCRポリペプチドの生物活性を測定することを含み、正常レベルと比較してGPCR生物活性のレベルが高いまたは低いことによって患者が血液の疾患または障害を発症するリスクが高い可能性があることが示される。
【０２０９】
なおもう1つの局面において、本発明は、患者が血液の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するためのさらにもう1つの方法を特徴とする。本方法は、患者の表24および33に列記されたポリペプチドの発現レベルを測定する段階を含み、正常と比較して発現レベルに変化があることによって患者が血液の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される。発現レベルはポリペプチドまたはmRNAのレベルを測定することによって決定されることが好ましい。
【０２１０】
本発明の方法を用いて治療もしくは診断を行いうる、または候補治療化合物が同定される可能性のある対象である、好ましい血液疾患には、以下のものが含まれる：異常ヘモグロビン、顆粒球数異常、リンパ球数異常、単球数異常、血小板異常、血小板機能異常、有棘赤血球増加症、後天性好中球減少症、急性顆粒球性白血病、急性特発性血小板減少性紫斑病、急性感染症、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性骨髄球性白血病、急性骨髄球性白血病、急性化膿性細菌性感染症、急性赤血球形成不全、内毒素に対する急性応答、成人T細胞白血病／リンパ腫、無フィブリノーゲン血症、αサラセミア、ヘモグロビンの酸素親和性変化、アミロイドーシス、貧血、急性失血に起因する貧血、慢性失血に起因する貧血、慢性疾患性貧血、慢性腎不全性貧血、酵素欠損症に伴う貧血、赤血球細胞骨格障害に伴う貧血、遺伝性ヘモグロビン合成障害に起因する貧血、血管原性骨髄球性異形成、再生不良性貧血、毛細血管拡張性運動失調症、アウエル小体、自己免疫性溶血性貧血、B細胞慢性リンパ性白血病、B細胞慢性リンパ球増殖性障害、ベルナール‐スーリエ病、βサラセミア、ブラックファン-ダイアモンド病、ブルセラ症、バーキットリンパ腫、チェディアック-ヒガシ症候群、コレラ、慢性後天性赤芽球癆、慢性顆粒球性白血病、慢性肉芽腫症、慢性特発性骨髄線維症、慢性特発性血小板減少性紫斑病、慢性リンパ性白血病、慢性リンパ球増殖性障害、慢性骨髄球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄球性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、先天性赤血球異形成貧血、先天性異常フィブリノーゲン血症、先天性好中球減少症、副腎皮質ステロイド、周期性好中球減少症、細胞質成熟障害、凝固因子欠損症、δ-βサラセミア、ジフテリア、血液凝固障害、播種性血管内凝固および線維素溶解、デーレ小体、薬剤および化学物質誘発性溶血、薬物性血小板減少症、顆粒球形成を抑制する薬剤、大腸菌、早期前白血病性骨髄球性白血病、好酸球増加症、好酸球性肉芽腫、赤血球酵素欠損症、赤血球膜障害、本態性血小板血症、第7因子欠損症、家族性周期性好中球減少症、フェルティ症候群、線溶活性、葉酸拮抗物質、葉酸欠損症、ゴーシェ病、グランツマン血小板無力症、グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ欠損症、顆粒化T細胞リンパ球白血病、顆粒球性肉腫、顆粒球増加症、ハーゲマン形質、有毛細胞白血病（白血病性細網内皮症）、ハンド-シュラー-クリスチャン病、重鎖病、ヘモグロビンC症、ヘモグロビンコンスタントスプリング、ヘモグロビンS、異常ヘモグロビン症、感染因子に起因する溶血、溶血性貧血、機械的赤血球破壊による二次性溶血性貧血、溶血性輸血反応、新生児溶血性疾患、血球貪食障害、血友病A、血友病B（クリスマス病、第9因子欠損症、肝炎、遺伝性楕円赤血球症、遺伝性球状赤血球症、ヘテロ接合性βサラセミア（クーリー形質）、ホモ接合性βサラセミア（クーリー貧血）、好酸球増多症候群、低酸素症、特発性寒冷赤血球凝集素病、特発性血小板減少性紫斑病、特発性温式自己免疫性溶血性貧血、薬剤誘発性溶血、免疫介在性溶血性貧血、免疫不全症、乳児性好中球減少（コストマン病）、ヘモグロビン分子の不安定性、鉄欠乏性貧血、同種免疫性溶血性貧血、若年性慢性骨髄球性白血病、ランゲルハンス細胞組織球増加症、大型顆粒リンパ球性白血病、なまけもの白血球症候群、レットレル-ジーベ病、白血病、類白血病反応、白赤芽球性貧血、脂質蓄積症、リンパ芽球症、リンパ球減少症、リンパ球増加症、リンパ腫、リンパ球減少症、大血管障害性溶血性貧血、マラリア、骨髄形成不全、メイ-ヘグリン異常、麻疹、巨赤芽球性貧血、代謝疾患、微小血管障害性溶血性貧血、小血球性貧血、粟粒結核、混合表現型急性白血病、意義不明のモノクローナル免疫グロブリン血症、単球性白血病、単球増加症、ムコ多糖症、多発性骨髄腫、骨髄芽球性白血病、脊髄奇形の症候群、骨髄線維症（特発性骨髄球性異形成）、骨髄増殖性病、骨髄硬化症、新生児血小板減少性紫斑病、造血細胞腫、好中球減少症、好中球機能異常症候群、好中性白血球増加症、好中球増加症、ニーマン-ピック病、非免疫性薬剤誘発性溶血、正球性貧血、核成熟障害、パラ血友病、発作性寒冷ヘモグロビン尿症、発作性夜間ヘモグロビン尿症、ペルゲル-フェット異常、悪性（アジソン）貧血、形質細胞性白血病、形質細胞異常増殖、赤血球増加症、真正赤血球増加症、循環抗凝血素の存在、原発性（特発性）血小板血症、原発性新生物、前リンパ球性白血病、プロテウス属、シュードモナス属、赤芽球癆、化膿性細菌性感染症、ピルビン酸キナーゼ欠損症、放射線症、赤血球形成不全、不応性貧血、リケッチア感染症、ローゼンタール症候群、二次性絶対的赤血球増加症、敗血症、重症複合型免疫不全症、セザリー症候群、鎌形赤血球病、鎌形赤血球-βサラセミア、鉄芽球性貧血、孤立性形質細胞腫、血小板放出異常症、ストレス、ヘモグロビン構造変異体、全身性エリテマトーデス、全身性肥満細胞症、タルト細胞、T細胞慢性リンパ球増殖性障害、T細胞前リンパ球性白血病、サラセミア、血小板減少症、血栓性血小板減少性紫斑病、中毒性顆粒形成、重症感染症における中毒性顆粒、チフス、ビタミンB12欠乏症、ビタミンK欠乏症、フォン-ウィルブランド病、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、およびウィスコット-アルドリッチ症候群。
【０２１１】
もう1つの局面において、本発明は、表24に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を含む導入遺伝子を有する非ヒト哺乳動物（例えば、マウス）を特徴とする。
【０２１２】
さらにもう1つの局面において、本発明は、表24に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子に変異を有する非ヒト哺乳動物（例えば、マウス）を特徴とする。
【０２１３】
1つの関連した局面において、本発明は、表24に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を含む導入遺伝子を有する非ヒト哺乳動物由来の細胞を特徴とする。
【０２１４】
もう1つの局面において、本発明は、表24に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子に変異を有する非ヒト哺乳動物由来の細胞を特徴とする。
【０２１５】
もう1つの局面において、本発明は前立腺の疾患の治療または予防の方法であって、表25および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子がプロモーターと機能的に結合したものを含む発現ベクターをヒトに導入することを含む方法を特徴とする。
【０２１６】
なおもう1つの局面において、本発明は、前立腺の疾患の治療または予防の方法であって、表25および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの生物活性をモジュレートする化合物を動物（例えば、ヒト）に投与することを含む方法を特徴とする。
【０２１７】
さらにもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が前立腺の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、（a）表25および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを提供する段階；（b）GPCRポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；および（c）GPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、化合物と接触していないGPCRポリペプチドのものと比較して生物活性が変化していることによって候補化合物が前立腺の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。GPCRポリペプチドは細胞内にあってもよく、または無細胞アッセイ系の中にあってもよい。
【０２１８】
さらにもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が前立腺の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、（a）表25および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子中に破壊を有するトランスジェニック非ヒト哺乳動物（例えば、ノックアウトマウス）を提供する段階；（b）トランスジェニック非ヒト哺乳動物を候補化合物と接触させる段階；および（c）トランスジェニック非ヒト哺乳動物におけるGPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、化合物と接触していないトランスジェニック非ヒト哺乳動物のものと比較して生物活性が変化していることによって候補化合物が前立腺の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【０２１９】
さらにもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が前立腺の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、（a）表25および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子中に破壊を有するトランスジェニック非ヒト哺乳動物（例えば、ノックアウトマウス）を提供する段階；（b）トランスジェニック非ヒト哺乳動物を候補化合物と接触させる段階；および（c）トランスジェニック非ヒト哺乳動物におけるGPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、化合物と接触していないトランスジェニック非ヒト哺乳動物のものと比較して生物活性が変化していることによって候補化合物が前立腺の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【０２２０】
なおもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が前立腺の疾患または障害の治療のために有用な可能性があるか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、（a）表25および33に列記されたGPCRポリペプチドをコードする遺伝子由来のプロモーターであってレポーター系と機能的に結合したプロモーターを含む核酸分子を提供すること；（b）核酸分子を候補化合物と接触させること；および（c）レポーター活性を測定することを含み、化合物と接触していない核酸分子と比較してレポーター活性が変化していることによって候補化合物が前立腺の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【０２２１】
もう1つの局面において、本発明は、候補化合物が前立腺の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するためのさらにもう1つの方法を特徴とする。本方法は、（a）表25および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを提供する段階；（b）ポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；および（c）候補化合物とポリペプチドとの相互作用を測定する段階を含む。化合物とポリペプチドとの相互作用により、候補化合物が前立腺の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【０２２２】
なおもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が前立腺の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、（a）表25および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを提供すること；（b）ポリペプチドを候補化合物と接触させること；および（c）ポリペプチドの半減期を測定することを含み、化合物と接触していないポリペプチドのものと比較してポリペプチドの半減期が変化していることによって候補化合物が前立腺の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。GPCRポリペプチドは細胞内または無細胞アッセイ系の中にあることが好ましい。
【０２２３】
もう1つの局面において、本発明は、患者が前立腺の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、患者が表25および33に列記されたポリペプチドをコードする遺伝子に変異を有するか否かを判定する段階を含み、変異の存在によって患者が前立腺の疾患または障害を発症するリスクが高い可能性があることが示される。
【０２２４】
1つの関連した局面において、本発明は、患者が前立腺の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、患者が表25および33に列記されたポリペプチドをコードする遺伝子に多型を有するか否かを判定する段階を含み、多型の存在によって患者が前立腺の疾患または障害を発症するリスクが高い可能性があることが示される。
【０２２５】
これらの2つの方法のいずれにおいても、変異または多型は、ポリペプチドの生物活性の変化（例えば、低下）と関連性があることが好ましい。
【０２２６】
もう1つの局面において、本発明は、患者が前立腺の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、表25および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一な、患者からのGPCRポリペプチドの生物活性を測定することを含み、正常レベルと比較してGPCR生物活性のレベルが高いまたは低いことによって患者が前立腺の疾患または障害を発症するリスクが高い可能性があることが示される。
【０２２７】
なおもう1つの局面において、本発明は、患者が前立腺の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するためのさらにもう1つの方法を特徴とする。本方法は、患者の表25および33に列記されたポリペプチドの発現レベルを測定する段階を含み、正常と比較して発現レベルに変化があることによって患者が前立腺の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される。発現レベルはポリペプチドまたはmRNAのレベルを測定することによって決定されることが好ましい。
【０２２８】
本発明の方法を用いて治療もしくは診断を行いうる、または候補治療化合物が同定される可能性のある対象である、前立腺の疾患には、以下のものが含まれる：急性細菌性前立腺炎、急性前立腺炎、アデノイド基底細胞腫瘍（アデノイド嚢胞様腫瘍）、アレルギー性（好酸球性）肉芽腫性前立腺炎、萎縮症、非定型的腺腫様過形成、非定型基底細胞過形成、基底細胞腺腫、基底細胞過形成、BCG誘発性肉芽腫性前立腺炎、良性前立腺過形成、良性前立腺肥大、青色母斑、癌肉腫、慢性細菌性前立腺炎、慢性細菌性前立腺炎、篩状過形成、腺管（類内膜）腺癌、肉芽腫性前立腺炎、血尿、医原性肉芽腫性前立腺炎、特発性（非特異的）肉芽腫性前立腺炎、性的不能、感染性肉芽腫性前立腺炎、炎症性偽腫瘍、平滑筋肉腫、白血病、リンパ上皮腫様癌、マラコプラキア、悪性リンパ腫、粘液（膠様）癌、結節性過形成（良性前立腺過形成）、非細菌性前立腺炎、尿路通過障害、葉状腫瘍、萎縮後過形成、放射線後肉芽腫性前立腺炎、術後紡錘細胞小結節、術後肉芽腫性前立腺炎、前立腺腺癌、前立腺癌、前立腺上皮内腫瘍、前立腺メラニン沈着、前立腺新生物、前立腺炎、横紋筋肉腫、前立腺肉腫様癌、硬化性腺症、印環細胞癌、小細胞未分化癌（高悪性度神経内分泌癌）、前立腺扁平上皮癌、異型性を有する間質過形成、前立腺移行上皮癌、黄色肉芽腫性前立腺炎、および黄色腫。
【０２２９】
もう1つの局面において、本発明は、表25に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を含む導入遺伝子を有する非ヒト哺乳動物（例えば、マウス）を特徴とする。
【０２３０】
さらにもう1つの局面において、本発明は、表25に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子に変異を有する非ヒト哺乳動物（例えば、マウス）を特徴とする。
【０２３１】
1つの関連した局面において、本発明は、表25に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を含む導入遺伝子を有する非ヒト哺乳動物由来の細胞を特徴とする。
【０２３２】
もう1つの局面において、本発明は、表25に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子に変異を有する非ヒト哺乳動物由来の細胞を特徴とする。
【０２３３】
もう1つの局面において、本発明は、皮膚疾患の治療または予防の方法であって、表26および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子がプロモーターと機能的に結合したものを含む発現ベクターをヒトに導入することを含む方法を特徴とする。
【０２３４】
なおもう1つの局面において、本発明は、皮膚疾患の治療または予防の方法であって、表26および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの生物活性をモジュレートする化合物を動物（例えば、ヒト）に投与することを含む方法を特徴とする。
【０２３５】
さらにもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が皮膚の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、（a）表26および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを提供する段階；（b）GPCRポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；および（c）GPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、化合物と接触していないGPCRポリペプチドのものと比較して生物活性が変化していることによって候補化合物が皮膚の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。GPCRポリペプチドは細胞内にあってもよく、または無細胞アッセイ系の中にあってもよい。
【０２３６】
さらにもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が皮膚の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、（a）表26および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子中に破壊を有するトランスジェニック非ヒト哺乳動物（例えば、ノックアウトマウス）を提供する段階；（b）トランスジェニック非ヒト哺乳動物を候補化合物と接触させる段階；および（c）トランスジェニック非ヒト哺乳動物におけるGPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、化合物と接触していないトランスジェニック非ヒト哺乳動物のものと比較して生物活性が変化していることによって候補化合物が皮膚の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【０２３７】
さらにもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が皮膚の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、（a）表26および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を過剰発現するトランスジェニック非ヒト哺乳動物（例えば、マウス）を提供する段階；（b）トランスジェニック非ヒト哺乳動物を候補化合物と接触させる段階；および（c）トランスジェニック非ヒト哺乳動物におけるGPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、化合物と接触していないトランスジェニック非ヒト哺乳動物のものと比較して生物活性が変化していることによって候補化合物が皮膚の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【０２３８】
なおもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が皮膚の疾患または障害の治療のために有用な可能性があるか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、（a）表26および33に列記されたGPCRポリペプチドをコードする遺伝子由来のプロモーターであってレポーター系と機能的に結合したプロモーターを含む核酸分子を提供すること；（b）核酸分子を候補化合物と接触させること；および（c）レポーター活性を測定することを含み、化合物と接触していない核酸分子と比較してレポーター活性が変化していることによって候補化合物が皮膚の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【０２３９】
もう1つの局面において、本発明は、候補化合物が皮膚の疾患または障害の治療のために有用な可能性があるか否かを判定するためのさらにもう1つの方法を特徴とする。本方法は、（a）表26および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを提供する段階；（b）ポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；および（c）候補化合物とポリペプチドとの相互作用を測定する段階を含む。化合物とポリペプチドとの相互作用により、候補化合物が皮膚の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【０２４０】
なおもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が皮膚の疾患または障害の治療のために有用な可能性があるか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、（a）表26および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを提供すること；（b）ポリペプチドを候補化合物と接触させること；および（c）ポリペプチドの半減期を測定することを含み、化合物と接触していないポリペプチドのものと比較してポリペプチドの半減期が変化していることによって候補化合物が皮膚の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。GPCRポリペプチドは細胞内または無細胞アッセイ系の中にあることが好ましい。
【０２４１】
もう1つの局面において、本発明は、患者が皮膚の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、患者が表26および33に列記されたポリペプチドをコードする遺伝子に変異を有するか否かを判定する段階を含み、変異の存在によって患者が皮膚の疾患または障害を発症するリスクが高い可能性があることが示される。
【０２４２】
1つの関連した局面において、本発明は、患者が皮膚の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、患者が表26および33に列記されたポリペプチドをコードする遺伝子に多型を有するか否かを判定する段階を含み、多型の存在によって患者が皮膚の疾患または障害を発症するリスクが高い可能性があることが示される。
【０２４３】
これらの2つの方法のいずれにおいても、変異または多型は、ポリペプチドの生物活性の変化（例えば、低下）と関連性があることが好ましい。
【０２４４】
もう1つの局面において、本発明は、患者が皮膚の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、表26および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一な、患者からのGPCRポリペプチドの生物活性を測定することを含み、正常レベルと比較してGPCR生物活性のレベルが高いまたは低いことによって患者が皮膚の疾患または障害を発症するリスクが高い可能性があることが示される。
【０２４５】
なおもう1つの局面において、本発明は、患者が皮膚の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するためのさらにもう1つの方法を特徴とする。本方法は、患者の表26および33に列記されたポリペプチドの発現レベルを測定する段階を含み、正常と比較して発現レベルに変化があることによって患者が皮膚の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される。発現レベルはポリペプチドまたはmRNAのレベルを測定することによって決定されることが好ましい。
【０２４６】
本発明の方法を用いて治療もしくは診断を行いうる、または候補治療化合物が同定される可能性のある対象である、好ましい皮膚疾患には、以下のものが含まれる：黒色表皮腫、尋常性座瘡、後天性表皮水疱症、アクロコルドン、腸性先端皮膚炎、肢端膿疱症、光線角化症、急性皮膚エリテマトーデス、染み、アレルギー性皮膚炎、円形脱毛症、血管性浮腫、被角血管腫、血管腫、炭疽、アポクリン腫瘍、節足動物咬症、アトピー性皮膚炎、非定型的繊維黄色腫、バート症候群、基底細胞癌（基底細胞上皮腫）、ベートマン紫斑病、良性家族性天疱瘡（ヘーリー‐ヘーリー病）、良性角化症、ベルロック皮膚炎、青色母斑、境界らい、ボレリア感染症（ライム病）、ボウエン病（上皮内癌）、水疱性類天疱瘡、カフェオレ斑点、石灰化、細胞性青色母斑、蜂窩織炎、シャーガス病、水疱瘡（水痘）、褐色斑、慢性結節性耳輪軟骨皮膚炎、皮膚混合腫瘍、慢性光線皮膚炎、慢性皮膚エリテマトーデス、慢性円板状病変、瘢痕性類天疱瘡、コラーゲン異常、複合型メラノサイト母斑、先天性メラノサイト母斑、結合組織性母斑、接触皮膚炎、皮膚リーシュマニア症、皮膚弛緩症、皮膚嚢胞、頭部粃糠疹；ダリエー病（毛包性角化症）、深部真菌感染症、遅延型過敏反応、真皮性スピッツ母斑、皮膚炎、疱疹状皮膚炎、皮膚線維腫（皮膚線維性組織球腫）、隆起性皮膚線維肉腫、皮膚筋炎、皮膚糸状菌感染症、皮膚糸状菌皮疹反応、類皮嚢胞、向皮膚性リケッチア感染症、向皮膚性ウイルス感染症、線維形成性黒色腫、円板状エリテマトーデス、慢性栄養障害性表皮水疱症、ダウリング・メアラ型表皮水疱症、異汗性皮膚炎、形成異常母斑、エクリン腫瘍、深膿痂疹、湿疹、弾性組織異常、蛇行性穿孔性弾性線維症、好酸球性筋膜炎、好酸球性毛包炎、雀卵斑（そばかす）、上皮性嚢胞、表表皮水疱症、単純型表皮水疱症、表皮向性T細胞リンパ腫、表皮向性ウイルス、丹毒、多形性紅斑、結節性紅斑、らい性結節性紅斑、線維症、線維性腫瘍、毛包性ムチン沈着症、フォーダイス状態、真菌感染症、遺伝性皮膚症、移植片対宿主病、環状肉芽腫、肉芽腫性血管炎、グロバー病、毛包感染症、毛包腫瘍、脱毛、暈状母斑、単純ヘルペス、帯状ヘルペス（帯状疱疹）、化膿性汗腺炎、組織球性病変、HIV感染症、蕁麻疹、ヒト乳頭腫ウイルス、発汗多過、魚鱗癬、特発性皮膚病、膿痂疹、色素失調症、表皮内海綿状小胞および水疱、浸潤性悪性黒色腫、浸潤性扁平上皮癌、接合部表皮水疱症、表皮水疱症、接合部メラノサイト母斑、若年性黄色肉芽腫、カポジ肉腫、ケロイド、角化細胞病変、角化細胞腫、角化性棘細胞腫、膿漏性角皮症、毛孔角化症、平滑筋腫、黒子、悪性黒子（ハッチンスン斑）、らい腫らい、らい病（ハンセン病）、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、慢性単純性苔癬、線状苔癬、苔癬状障害、苔癬状薬物反応、日光疹、線状水疱性IgA皮膚炎、脂肪腫、ルシオ現象、エリテマトーデス、リンパ性フィラリア症、リンパ球性血管炎、皮膚リンパ球腫、リンパ球性病変、リンパ腫様丘疹症、悪性青色母斑、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、上皮内悪性黒色腫（非浸潤性悪性黒色腫）、肥満細胞腫、肥満細胞症、麻疹、メラノサイト障害、メラノサイト病変、メラノサイト腫瘍、メラノサイト母斑、異形成を伴うメラ��サイト母斑、反応性黒色斑、黒皮症、メルケル細胞（神経内分泌）癌、転移性黒色腫、汗疹、混合性結合組織病、伝染性軟属腫、モルヘア、ムチン沈着、粘膜皮膚リーシュマニア症、菌腫、抗酸菌感染症、マリナム菌、マイコバクテリウム-アルセランス、菌状息肉腫（皮膚T細胞リンパ腫）、粘液様嚢胞、リポイド類壊死症、糖尿病性リポイド類壊死症、壊死融解性移動性紅斑、壊死性筋膜炎、皮膚間葉細胞腫瘍、ケラチノサイト腫瘍、皮膚付属器腫瘍、表皮腫瘍、神経腫瘍、皮膚神経内分泌癌、神経鞘粘液腫、母斑細胞母斑（メラノサイト母斑）、貨幣状皮膚炎、閉塞性血管炎、オンコセルカ症、パジェット病、ドゴー澄明細胞性棘細胞腫、柵状被包性神経腫、パピローマウイルス感染症、腫瘍随伴性天疱瘡、寄生虫感染症、妊娠性類天疱瘡、天疱瘡、落葉状天疱瘡、尋常性天疱瘡、血管周囲浸潤物、皮脂嚢胞、ピンタ、白色粃糠疹、（ユーリウスベルク）粃慢性苔癬状粃糠疹、急性苔癬状痘瘡状粃糠疹、バラ色粃糠疹、毛孔性紅色粃糠疹、足底疣贅、汗孔角化症、圧迫壊死、進行性全身性硬化症、原虫感染症、妊娠性掻痒性丘疹、肛囲掻痒症、鬚髯仮性毛包炎、弾性線維性仮性黄色腫、尋常性乾癬、化膿性肉芽腫、放射状増殖期黒色腫、劣性栄養障害表皮水疱症、ライター症候群、白癬、ロシャリメア・ヘンセラエ（Rochalimaea henselae）感染症、酒さ、風疹、サルコイドーシス、疥癬、シャンバーク病、強皮症、皮脂線性過形成、皮脂腫、脂漏性皮膚炎、脂漏性角化症、セザリー症候群、全身性疾患の皮膚症状、小局面型類乾癬、天然痘（痘瘡）、単発性肥満細胞腫、スピロヘータ感染症、スピッツ母斑、接合部型スピッツ母斑、扁平上皮癌、うっ滞性皮膚炎、スティーブンス-ジョンソン症候群、亜急性皮膚エリテマトーデス、角層下膿疱性皮膚症、表在性真菌感染症、表在拡大型上皮内黒色腫、梅毒、汗管腫、全身性エリテマトーデス、全身性肥満細胞症、白癬（皮膚糸状菌症、癜風、中毒性表皮壊死融解、一過性棘融解性皮膚症、類結核らい、結核、蕁麻疹、色素性蕁麻疹、蕁麻疹様血管炎、血管性腫瘍、尋常性疣（尋常性疣贅）、垂直増殖期黒色腫、内臓リーシュマニア症、白斑、疣状ジスケラトーマ、ウェーバー-コッケーン表皮水疱症、ウォランジェ‐コロップ病、黄色腫、色素性乾皮症、乾皮症、および苺腫。
【０２４７】
もう1つの局面において、本発明は、表26に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を含む導入遺伝子を有する非ヒト哺乳動物（例えば、マウス）を特徴とする。
【０２４８】
さらにもう1つの局面において、本発明は、表26に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子に変異を有する非ヒト哺乳動物（例えば、マウス）を特徴とする。
【０２４９】
1つの関連した局面において、本発明は、表26に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を含む導入遺伝子を有する非ヒト哺乳動物由来の細胞を特徴とする。
【０２５０】
もう1つの局面において、本発明は、表26に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子に変異を有する非ヒト哺乳動物由来の細胞を特徴とする。
【０２５１】
もう1つの局面において、本発明は脾臓の疾患の治療または予防の方法であって、表27および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子がプロモーターと機能的に結合したものを含む発現ベクターをヒトに導入することを含む方法を特徴とする。
【０２５２】
なおもう1つの局面において、本発明は、脾臓の疾患の治療または予防の方法であって、表27および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの生物活性をモジュレートする化合物を動物（例えば、ヒト）に投与することを含む方法を特徴とする。
【０２５３】
さらにもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が脾臓の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、（a）表27および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを提供する段階；（b）GPCRポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；および（c）GPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、化合物と接触していないGPCRポリペプチドのものと比較して生物活性が変化していることによって候補化合物が脾臓の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。GPCRポリペプチドは細胞内にあってもよく、または無細胞アッセイ系の中にあってもよい。
【０２５４】
さらにもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が脾臓の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、（a）表27および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子中に破壊を有するトランスジェニック非ヒト哺乳動物（例えば、ノックアウトマウス）を提供する段階；（b）トランスジェニック非ヒト哺乳動物を候補化合物と接触させる段階；および（c）トランスジェニック非ヒト哺乳動物におけるGPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、化合物と接触していないトランスジェニック非ヒト哺乳動物のものと比較して生物活性が変化していることによって候補化合物が脾臓の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【０２５５】
さらにもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が脾臓の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、（a）表27および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を過剰発現するトランスジェニック非ヒト哺乳動物（例えば、マウス）を提供する段階；（b）トランスジェニック非ヒト哺乳動物を候補化合物と接触させる段階；および（c）トランスジェニック非ヒト哺乳動物におけるGPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、化合物と接触していないトランスジェニック非ヒト哺乳動物のものと比較して生物活性が変化していることによって候補化合物が脾臓の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【０２５６】
なおもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が脾臓の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、（a）表27および33に列記されたGPCRポリペプチドをコードする遺伝子由来のプロモーターであってレポーター系と機能的に結合したプロモーターを含む核酸分子を提供すること；（b）核酸分子を候補化合物と接触させること；および（c）レポーター活性を測定することを含み、化合物と接触していない核酸分子と比較してレポーター活性が変化していることによって候補化合物が脾臓の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【０２５７】
もう1つの局面において、本発明は、候補化合物が脾臓の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するためのさらにもう1つの方法を特徴とする。本方法は、（a）表27および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを提供する段階；（b）ポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；および（c）候補化合物とポリペプチドとの相互作用を測定する段階を含む。化合物とポリペプチドとの相互作用により、候補化合物が脾臓の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【０２５８】
なおもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が脾臓の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、（a）表27および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを提供すること；（b）ポリペプチドを候補化合物と接触させること；および（c）ポリペプチドの半減期を測定することを含み、化合物と接触していないポリペプチドのものと比較してポリペプチドの半減期が変化していることによって候補化合物が脾臓の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。GPCRポリペプチドは細胞内または無細胞アッセイ系の中にあることが好ましい。
【０２５９】
もう1つの局面において、本発明は、患者が脾臓の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、患者が表27および33に列記されたポリペプチドをコードする遺伝子に変異を有するか否かを判定する段階を含み、変異の存在によって患者が脾臓の疾患または障害を発症するリスクが高い可能性があることが示される。
【０２６０】
1つの関連した局面において、本発明は、患者が脾臓の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、患者が表27および33に列記されたポリペプチドをコードする遺伝子に多型を有するか否かを判定する段階を含み、多型の存在によって患者が脾臓の疾患または障害を発症するリスクが高い可能性があることが示される。
【０２６１】
これらの2つの方法のいずれにおいても、変異または多型は、ポリペプチドの生物活性の変化（例えば、低下）と関連性があることが好ましい。
【０２６２】
もう1つの局面において、本発明は、患者が脾臓の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、表27および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一な、患者からのGPCRポリペプチドの生物活性を測定することを含み、正常レベルと比較してGPCR生物活性のレベルが高いまたは低いことによって患者が脾臓の疾患または障害を発症するリスクが高い可能性があることが示される。
【０２６３】
なおもう1つの局面において、本発明は、患者が脾臓の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するためのさらにもう1つの方法を特徴とする。本方法は、患者の表27および33に列記されたポリペプチドの発現レベルを測定する段階を含み、正常と比較して発現レベルに変化があることによって患者が脾臓の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される。発現レベルはポリペプチドまたはmRNAのレベルを測定することによって決定されることが好ましい。
【０２６４】
本発明の方法を用いて治療もしくは診断を行いうる、または候補治療化合物が同定される可能性のある対象である、脾臓の疾患には、以下のものが含まれる：原因不明の異常免疫芽球増殖、急性感染症、急性寄生虫血症、特発性骨髄球性異形成、アミロイドーシス、血管免疫芽球性リンパ節症、抗体被覆細胞、無脾症、自己免疫疾患、自己免疫性溶血性貧血、B細胞慢性リンパ性白血病および前リンパ球性白血病、バベシア症、癌による骨髄転移、ブルセラ症、癌、セロイド組織球増加症、慢性アルコール症、慢性肉芽腫症、慢性溶血性貧血、慢性溶血性障害、慢性免疫性炎症性障害、慢性感染症、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性寄生虫血症、慢性尿毒症、硬変、寒冷凝集素症、うっ血性巨脾、クリオグロブリン血症、播種性結核、異常タンパク血症、内分泌障害、赤芽球性白血病、赤血球新生、本態性血小板血症、髄外造血、フェルティ症候群、線維性うっ血脾腫、真菌感染症、γ鎖病、ゴーシェ病、移植片拒絶反応、肉芽腫性浸潤、ヘアリー細胞白血病、過誤腫、ハンド-シュラー-クリスチャン病、血管腫、血管肉腫、血液学的障害、異常血色素症、溶血性貧血、遺伝性楕円赤血球症、遺伝性球状赤血球症、髄索性組織球性細網症、ヒスチオサイトーシスX、ホジキン病、過敏反応、脾機能亢進症、脾機能低下症、特発性血小板減少性紫斑病、IgA欠損症、免疫性肉芽腫、免疫性血小板減少症、免疫性血小板減少性紫斑病、免疫不全症、血球貪食性症候群に伴う感染、伝染性肉芽腫、感染性単核球症、感染性心内膜炎、浸潤性脾腫、炎症性偽腫瘍、リーシュマニア症、レットレル-ジーベ病、白血病、脂肪肉芽腫、リンパ性白血病、リンパ腫、吸収不良症候群、マラリア、悪性リンパ腫、巨核芽球性白血病、転移性腫瘍、単球性白血病、ムコ多糖体沈着症、多中心性キャッスルマン病、多発性骨髄腫、骨髄球性白血病、骨髄線維症、骨髄増殖性症候群、新生物、ニーマン-ピック病、非ホジキンリンパ腫、寄生虫障害、寄生赤血球、紫斑病、真性一次性赤血球増加症、門脈うっ血、門脈狭窄、門脈血栓症、門脈圧亢進、関節リウマチ、右心不全、サルコイドーシス、肉腫、二次性アミロイドーシス、二次性骨髄球性異形成、血清病、鎌形赤血球病、脾嚢胞、脾梗塞、脾静脈圧亢進、脾静脈狭窄、脾静脈血栓症、脾腫、蓄積症、全身性エリテマトーデス、全身性血管炎、T細胞慢性リンパ性白血病、サラセミア、血小板減少性紫斑病、甲状腺中毒症、未熟血液細胞の取り込み、結核、腫瘍類似疾患、腸チフス、血管性腫瘍、血管炎、およびウイルス感染症。
【０２６５】
もう1つの局面において、本発明は、表27に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を含む導入遺伝子を有する非ヒト哺乳動物（例えば、マウス）を特徴とする。
【０２６６】
さらにもう1つの局面において、本発明は、表27に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子に変異を有する非ヒト哺乳動物（例えば、マウス）を特徴とする。
【０２６７】
1つの関連した局面において、本発明は、表27に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を含む導入遺伝子を有する非ヒト哺乳動物由来の細胞を特徴とする。
【０２６８】
もう1つの局面において、本発明は、表27に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子に変異を有する非ヒト哺乳動物由来の細胞を特徴とする。
【０２６９】
もう1つの局面において、本発明は胃の疾患の治療または予防の方法であって、表28および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子がプロモーターと機能的に結合したものを含む発現ベクターをヒトに導入することを含む方法を特徴とする。
【０２７０】
なおもう1つの局面において、本発明は、胃の疾患の治療または予防の方法であって、表28および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの生物活性をモジュレートする化合物を動物（例えば、ヒト）に投与することを含む方法を特徴とする。
【０２７１】
さらにもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が胃の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、（a）表28および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを提供する段階；（b）GPCRポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；および（c）GPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、化合物と接触していないGPCRポリペプチドのものと比較して生物活性が変化していることによって候補化合物が胃の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。GPCRポリペプチドは細胞内にあってもよく、または無細胞アッセイ系の中にあってもよい。
【０２７２】
さらにもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が胃の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、（a）表28および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子中に破壊を有するトランスジェニック非ヒト哺乳動物（例えば、ノックアウトマウス）を提供する段階；（b）トランスジェニック非ヒト哺乳動物を候補化合物と接触させる段階；および（c）トランスジェニック非ヒト哺乳動物におけるGPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、化合物と接触していないトランスジェニック非ヒト哺乳動物のものと比較して生物活性が変化していることによって候補化合物が胃の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【０２７３】
さらにもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が胃の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、（a）表28および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を過剰発現するトランスジェニック非ヒト哺乳動物（例えば、マウス）を提供する段階；（b）トランスジェニック非ヒト哺乳動物を候補化合物と接触させる段階；および（c）トランスジェニック非ヒト哺乳動物におけるGPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、化合物と接触していないトランスジェニック非ヒト哺乳動物のものと比較して生物活性が変化していることによって候補化合物が胃の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【０２７４】
なおもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が胃の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、（a）表28および33に列記されたGPCRポリペプチドをコードする遺伝子由来のプロモーターであってレポーター系と機能的に結合したプロモーターを含む核酸分子を提供すること；（b）核酸分子を候補化合物と接触させること；および（c）レポーター活性を測定することを含み、化合物と接触していない核酸分子と比較してレポーター活性が変化していることによって候補化合物が胃の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【０２７５】
もう1つの局面において、本発明は、候補化合物が胃の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するためのさらにもう1つの方法を特徴とする。本方法は、（a）表28および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを提供する段階；（b）ポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；および（c）候補化合物とポリペプチドとの相互作用を測定する段階を含む。化合物とポリペプチドとの相互作用により、候補化合物が胃の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【０２７６】
なおもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が胃の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、（a）表28および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを提供すること；（b）ポリペプチドを候補化合物と接触させること；および（c）ポリペプチドの半減期を測定することを含み、化合物と接触していないポリペプチドのものと比較してポリペプチドの半減期が変化していることによって候補化合物が胃の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。GPCRポリペプチドは細胞内または無細胞アッセイ系の中にあることが好ましい。
【０２７７】
もう1つの局面において、本発明は、患者が胃の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、患者が表28および33に列記されたポリペプチドをコードする遺伝子に変異を有するか否かを判定する段階を含み、変異の存在によって患者が胃の疾患または障害を発症するリスクが高い可能性があることが示される。
【０２７８】
1つの関連した局面において、本発明は、患者が胃の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、患者が表28および33に列記されたポリペプチドをコードする遺伝子に多型を有するか否かを判定する段階を含み、多型の存在によって患者が胃の疾患または障害を発症するリスクが高い可能性があることが示される。
【０２７９】
これらの2つの方法のいずれにおいても、変異または多型は、ポリペプチドの生物活性の変化（例えば、低下）と関連性があることが好ましい。
【０２８０】
もう1つの局面において、本発明は、患者が胃の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、表28および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一な、患者からのGPCRポリペプチドの生物活性を測定することを含み、正常レベルと比較してGPCR生物活性のレベルが高いまたは低いことによって患者が胃の疾患または障害を発症するリスクが高い可能性があることが示される。
【０２８１】
なおもう1つの局面において、本発明は、患者が胃の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するためのさらにもう1つの方法を特徴とする。本方法は、患者の表28および33に列記されたポリペプチドの発現レベルを測定する段階を含み、正常と比較して発現レベルに変化があることによって患者が胃の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される。発現レベルはポリペプチドまたはmRNAのレベルを測定することによって決定されることが好ましい。
【０２８２】
本発明の方法を用いて治療もしくは診断を行いうる、または候補治療化合物が同定される可能性のある対象である、胃の疾患には、以下のものが含まれる：急性びらん性胃疾患、急性胃潰瘍、腺癌、腺腫、腺腫性ポリープ、進行胃癌、十二指腸乳頭部癌、萎縮性胃炎、細菌性胃炎、カルチノイド腫瘍、胃癌、化学物質胃炎、慢性（非びらん性）胃炎、慢性特発性胃炎、慢性非萎縮性胃炎、クロンカイト-カナダ症候群、先天性嚢胞、先天性横隔膜ヘルニア、先天性憩室、先天性重複、先天性幽門狭窄、うっ血性胃疾患、周期性嘔吐症候群、酸に対する粘膜抵抗性の低下、びまん性または浸潤性腺癌、早期胃癌、気腫性胃炎、内分泌細胞過形成、環境性胃炎、好酸球性胃炎、好酸球性胃腸炎、上皮性ポリープ、びらん性（急性）胃炎、胃底腺ポリープ、真菌性胃炎、神経節細胞性傍神経節腫、胃前庭血管拡張症、胃腺癌、胃流出路閉塞（幽門狭窄）、胃潰瘍、胃炎、胃食道逆流症、胃不全麻痺、肉芽腫性胃炎、H.ピロリ感染症、過誤腫性ポリープ、異所形成、異所性膵組織、異所性ポリープ、過形成性胃疾患、過形成性ポリープ、酸分泌過多、感染性胃炎、胃炎症性病変、炎症性ポリープ、腸異形成、浸潤癌、虚血、平滑筋腫、形成性胃組織炎、管腔作用性有毒化学物質、リンパ性胃炎、リンパ腫、悪性胃間質腫瘍、悪性リンパ腫、良性胃潰瘍の悪性転換、メネトリエ病（肥厚性胃炎、襞肥大）、間葉性腫瘍、転移性腫瘍、粘膜ポリープ、筋上皮性腺腫、筋上皮性過誤腫、新生物、神経内分泌性過形成、神経内分泌腫瘍、非びらん性胃炎および胃癌、非腫瘍性ポリープ、寄生虫性胃炎、消化性潰瘍、胃蜂窩織炎、形質細胞胃炎、ポリープ状（腫瘤形成性）腺癌、低分化型神経内分泌癌、前癌病変、ポイツ-ジェガーズ症候群、幽門閉鎖症、急速胃内容排出、胆汁逆流症、ストレス性潰瘍、間質性腫瘍、表在性胃炎、A型慢性胃炎（自己免疫性胃炎および悪性貧血）、B型慢性胃炎（慢性胃前庭炎、H.ピロリ胃炎）、潰瘍性腺癌、血管炎、ウイルス性胃炎、黄色腫性胃炎、およびゾリンジャー-エリソン症候群。
【０２８３】
もう1つの局面において、本発明は、表28に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を含む導入遺伝子を有する非ヒト哺乳動物（例えば、マウス）を特徴とする。
【０２８４】
さらにもう1つの局面において、本発明は、表28に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子に変異を有する非ヒト哺乳動物（例えば、マウス）を特徴とする。
【０２８５】
1つの関連した局面において、本発明は、表28に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を含む導入遺伝子を有する非ヒト哺乳動物由来の細胞を特徴とする。
【０２８６】
もう1つの局面において、本発明は、表28に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子に変異を有する非ヒト哺乳動物由来の細胞を特徴とする。
【０２８７】
もう1つの局面において、精巣の疾患の治療または予防の方法であって、表29および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子がプロモーターと機能的に結合したものを含む発現ベクターをヒトに導入することを含む方法を特徴とする。
【０２８８】
なおもう1つの局面において、本発明は、精巣の疾患の治療または予防の方法であって、表29および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの生物活性をモジュレートする化合物を動物（例えば、ヒト）に投与することを含む方法を特徴とする。
【０２８９】
さらにもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が精巣の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、（a）表29および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを提供する段階；（b）GPCRポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；および（c）GPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、化合物と接触していないGPCRポリペプチドのものと比較して生物活性が変化していることによって候補化合物が精巣の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。GPCRポリペプチドは細胞内にあってもよく、または無細胞アッセイ系の中にあってもよい。
【０２９０】
さらにもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が精巣の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、（a）表29および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子中に破壊を有するトランスジェニック非ヒト哺乳動物（例えば、ノックアウトマウス）を提供する段階；（b）トランスジェニック非ヒト哺乳動物を候補化合物と接触させる段階；および（c）トランスジェニック非ヒト哺乳動物におけるGPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、化合物と接触していないトランスジェニック非ヒト哺乳動物のものと比較して生物活性が変化していることによって候補化合物が精巣の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【０２９１】
さらにもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が精巣の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、（a）表29および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を過剰発現するトランスジェニック非ヒト哺乳動物（例えば、マウス）を提供する段階；（b）トランスジェニック非ヒト哺乳動物を候補化合物と接触させる段階；および（c）トランスジェニック非ヒト哺乳動物におけるGPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、化合物と接触していないトランスジェニック非ヒト哺乳動物のものと比較して生物活性が変化していることによって候補化合物が精巣の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【０２９２】
なおもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が精巣の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、（a）表29および33に列記されたGPCRポリペプチドをコードする遺伝子由来のプロモーターであってレポーター系と機能的に結合したプロモーターを含む核酸分子を提供すること；（b）核酸分子を候補化合物と接触させること；および（c）レポーター活性を測定することを含み、化合物と接触していない核酸分子と比較してレポーター活性が変化していることによって候補化合物が精巣の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【０２９３】
もう1つの局面において、本発明は、候補化合物が精巣の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するためのさらにもう1つの方法を特徴とする。本方法は、（a）表29および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを提供する段階；（b）ポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；および（c）候補化合物とポリペプチドとの相互作用を測定する段階を含む。化合物とポリペプチドとの相互作用により、候補化合物が精巣の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【０２９４】
なおもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が精巣の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、（a）表29および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを提供すること；（b）ポリペプチドを候補化合物と接触させること；および（c）ポリペプチドの半減期を測定することを含み、化合物と接触していないポリペプチドのものと比較してポリペプチドの半減期が変化していることによって候補化合物が精巣の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。GPCRポリペプチドは細胞内または無細胞アッセイ系の中にあることが好ましい。
【０２９５】
もう1つの局面において、本発明は、患者が精巣の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、患者が表29および33に列記されたポリペプチドをコードする遺伝子に変異を有するか否かを判定する段階を含み、変異の存在によって患者が精巣の疾患または障害を発症するリスクが高い可能性があることが示される。
【０２９６】
1つの関連した局面において、本発明は、患者が精巣の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、患者が表29および33に列記されたポリペプチドをコードする遺伝子に多型を有するか否かを判定する段階を含み、多型の存在によって患者が精巣の疾患または障害を発症するリスクが高い可能性があることが示される。
【０２９７】
これらの2つの方法のいずれにおいても、変異または多型は、ポリペプチドの生物活性の変化（例えば、低下）と関連性があることが好ましい。
【０２９８】
もう1つの局面において、本発明は、患者が精巣の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、表29および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一な、患者からのGPCRポリペプチドの生物活性を測定することを含み、正常レベルと比較してGPCR生物活性のレベルが高いまたは低いことによって患者が精巣の疾患または障害を発症するリスクが高い可能性があることが示される。
【０２９９】
なおもう1つの局面において、本発明は、患者が精巣の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するためのさらにもう1つの方法を特徴とする。本方法は、患者の表29および33に列記されたポリペプチドの発現レベルを測定する段階を含み、正常と比較して発現レベルに変化があることによって患者が精巣の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される。発現レベルはポリペプチドまたはmRNAのレベルを測定することによって決定されることが好ましい。
【０３００】
本発明の方法を用いて治療もしくは診断を行いうる、または候補治療化合物が同定される可能性のある対象である、精巣の疾患には、以下のものが含まれる：ハレル迷走管、ホルモン異常産生、精巣下降異常、急性精巣副睾丸炎、類腺腫瘍、精巣網腺腫様過形成、アデノウイルス、エストロゲン投与、副副腎、アルコール性硬変、アミロイドーシス、無精巣症、精巣垂、細菌性感染症、ブルセラ症、悪液質、上皮内癌、精巣網癌、クラミジア、絨毛癌、分離腫、慢性線維化睾上体睾丸炎、コクサッキーウイルスB、停留睾丸、精巣網嚢胞性異形成、サイトメガロウイルス、異所症、大腸菌、単包条虫、異所性精巣、胎児性癌、精巣副睾丸炎、フルニエ陰嚢壊疽、真菌感染症、生殖細胞無形成、胚細胞腫瘍、生腺形成異常、生腺間質性新生物、肉芽腫性睾丸炎、顆粒膜細胞腫、インフルエンザ菌、HIV、性腺機能亢進症、低ゴナドトロピン性性腺機能低下症、下垂体機能不全、精子形成機能低下症、陰嚢水瘤、特発性肉芽腫性睾丸炎、不完全成熟停止、梗塞、不妊症、炎症性疾患、炎症性病変、間質性（ライディヒ）細胞種、クラインフェルター症候群、医原性病変、ライディヒ細胞種、マラコプラキア、悪性リンパ腫、栄養不良、精子形成成熟停止、転移性腫瘍、混合性胚細胞腫瘍、単睾丸症、ムンプス睾丸炎、放線菌、淋菌、新生物、精液流出路閉塞、睾丸炎、寄生虫感染症、多精巣症、放射線、サルモネラ、サルコイドーシス、ビルハルツ住血吸虫、精上皮腫、セルトリ細胞種、性索間質性腫瘍、精子肉芽腫、精母細胞性精上皮腫、梅毒、奇形癌腫、奇形腫、精巣萎縮症、精巣新生物、睾丸捻転、梅毒トレポネーマ、結核性精巣上体炎、非特異的間質腫瘍、停留睾丸、尿路病原体、精索静脈瘤、血管系異常、血管炎、ウイルス感染症、バンクロフト糸状虫、および卵黄嚢癌。
【０３０１】
もう1つの局面において、本発明は、表29に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を含む導入遺伝子を有する非ヒト哺乳動物（例えば、マウス）を特徴とする。
【０３０２】
さらにもう1つの局面において、本発明は、表29に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子に変異を有する非ヒト哺乳動物（例えば、マウス）を特徴とする。
【０３０３】
1つの関連した局面において、本発明は、表29に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を含む導入遺伝子を有する非ヒト哺乳動物由来の細胞を特徴とする。
【０３０４】
もう1つの局面において、本発明は、表29に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子に変異を有する非ヒト哺乳動物由来の細胞を特徴とする。
【０３０５】
もう1つの局面において、本発明は胸腺の疾患の治療または予防の方法であって、表30および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子がプロモーターと機能的に結合したものを含む発現ベクターをヒトに導入することを含む方法を特徴とする。
【０３０６】
なおもう1つの局面において、本発明は、胸腺の疾患の治療または予防の方法であって、表30および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの生物活性をモジュレートする化合物を動物（例えば、ヒト）に投与することを含む方法を特徴とする。
【０３０７】
さらにもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が胸腺の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、（a）表30および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを提供する段階；（b）GPCRポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；および（c）GPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、化合物と接触していないGPCRポリペプチドのものと比較して生物活性が変化していることによって候補化合物が胸腺の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。GPCRポリペプチドは細胞内にあってもよく、または無細胞アッセイ系の中にあってもよい。
【０３０８】
さらにもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が胸腺の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、（a）表30および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子中に破壊を有するトランスジェニック非ヒト哺乳動物（例えば、ノックアウトマウス）を提供する段階；（b）トランスジェニック非ヒト哺乳動物を候補化合物と接触させる段階；および（c）トランスジェニック非ヒト哺乳動物におけるGPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、化合物と接触していないトランスジェニック非ヒト哺乳動物のものと比較して生物活性が変化していることによって候補化合物が胸腺の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【０３０９】
さらにもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が胸腺の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、（a）表30および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を過剰発現するトランスジェニック非ヒト哺乳動物（例えば、マウス）を提供する段階；（b）トランスジェニック非ヒト哺乳動物を候補化合物と接触させる段階；および（c）トランスジェニック非ヒト哺乳動物におけるGPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、化合物と接触していないトランスジェニック非ヒト哺乳動物のものと比較して生物活性が変化していることによって候補化合物が胸腺の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【０３１０】
なおもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が胸腺の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、（a）表30および33に列記されたGPCRポリペプチドをコードする遺伝子由来のプロモーターであってレポーター系と機能的に結合したプロモーターを含む核酸分子を提供すること；（b）核酸分子を候補化合物と接触させること；および（c）レポーター活性を測定することを含み、化合物と接触していない核酸分子と比較してレポーター活性が変化していることによって候補化合物が胸腺の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【０３１１】
もう1つの局面において、本発明は、候補化合物が胸腺の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するためのさらにもう1つの方法を特徴とする。本方法は、（a）表30および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを提供する段階；（b）ポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；および（c）候補化合物とポリペプチドとの相互作用を測定する段階を含む。化合物とポリペプチドとの相互作用により、候補化合物が胸腺の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【０３１２】
なおもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が胸腺の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、（a）表30および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを提供すること；（b）ポリペプチドを候補化合物と接触させること；および（c）ポリペプチドの半減期を測定することを含み、化合物と接触していないポリペプチドのものと比較してポリペプチドの半減期が変化していることによって候補化合物が胸腺の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。GPCRポリペプチドは細胞内または無細胞アッセイ系の中にあることが好ましい。
【０３１３】
もう1つの局面において、本発明は、患者が胸腺の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、患者が表30および33に列記されたポリペプチドをコードする遺伝子に変異を有するか否かを判定する段階を含み、変異の存在によって患者が胸腺の疾患または障害を発症するリスクが高い可能性があることが示される。
【０３１４】
1つの関連した局面において、本発明は、患者が胸腺の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、患者が表30および33に列記されたポリペプチドをコードする遺伝子に多型を有するか否かを判定する段階を含み、多型の存在によって患者が胸腺の疾患または障害を発症するリスクが高い可能性があることが示される。
【０３１５】
これらの2つの方法のいずれにおいても、変異または多型は、ポリペプチドの生物活性の変化（例えば、低下）と関連性があることが好ましい。
【０３１６】
もう1つの局面において、本発明は、患者が胸腺の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、表30および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一な、患者からのGPCRポリペプチドの生物活性を測定することを含み、正常レベルと比較してGPCR生物活性のレベルが高いまたは低いことによって患者が胸腺の疾患または障害を発症するリスクが高い可能性があることが示される。
【０３１７】
なおもう1つの局面において、本発明は、患者が胸腺の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するためのさらにもう1つの方法を特徴とする。本方法は、患者の表30および33に列記されたポリペプチドの発現レベルを測定する段階を含み、正常と比較して発現レベルに変化があることによって患者が胸腺の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される。発現レベルはポリペプチドまたはmRNAのレベルを測定することによって決定されることが好ましい。
【０３１８】
本発明の方法を用いて治療もしくは診断を行いうる、または候補治療化合物が同定される可能性のある対象である、胸腺の疾患には、以下のものが含まれる：偶発性退縮、急性偶発性退縮、T細胞型急性リンパ芽球性白血病、非形成、加齢性退縮、未分化癌、毛細血管拡張性運動失調症、萎縮症、細菌感染症、細菌性縦隔炎、類基底細胞癌、骨髄移植、ブルトン型無ガンマグロブリン血症、癌肉腫、慢性偶発性退縮、明細胞癌、上皮性胸腺腫、サイトメガロウイルス、ディジョージ症候群、発育異常、重症萎縮症に類似したパターンを示す異形成、偽腺状外観を伴う異形成、間質性皮髄分化を伴う異形成、転位、胚細胞腫瘍、グレーブス病、ヒスチオサイトーシスX、HIV、ホジキン病、過形成、感染性単核球症、退縮、T細胞型リンパ芽球性リンパ腫、リンパ上皮腫様癌、リンパ濾胞性胸腺炎、異常下垂、悪性リンパ腫、悪性胸腺腫、麻疹性巨細胞性肺炎、リンパ球型（medullary）胸腺腫、混合型（複合型）胸腺腫、粘液性類表皮癌、重症筋無力症、新生児梅毒、新生物、オーメン症候群、主に上皮性の（類臓器性）胸腺腫、高悪性度原発性縦隔B細胞リンパ腫、肉腫様癌、精上皮腫、重症複合型免疫不全症、四肢短縮型小人症、単純性異形成、小細胞癌、MALT型小細胞性B細胞リンパ腫、扁平上皮癌、全身性エリテマトーデス、奇形腫、胸腺カルチノイド、胸腺癌、胸腺嚢胞、胸腺上皮性嚢胞、胸腺上皮性腫瘍、胸腺新生物、びまん性B細胞浸潤を伴う胸腺炎、胸腺脂肪腫、胸腺腫、真性胸腺過形成、水痘帯状疱疹、ウイルス感染症、高分化型胸腺癌、およびウィスコット-アルドリッチ症候群。
【０３１９】
もう1つの局面において、本発明は、表30に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を含む導入遺伝子を有する非ヒト哺乳動物（例えば、マウス）を特徴とする。
【０３２０】
さらにもう1つの局面において、本発明は、表30に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子に変異を有する非ヒト哺乳動物（例えば、マウス）を特徴とする。
【０３２１】
1つの関連した局面において、本発明は、表30に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を含む導入遺伝子を有する非ヒト哺乳動物由来の細胞を特徴とする。
【０３２２】
もう1つの局面において、本発明は、表30に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子に変異を有する非ヒト哺乳動物由来の細胞を特徴とする。
【０３２３】
もう1つの局面において、本発明は、甲状腺の疾患の治療または予防の方法であって、表31および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子がプロモーターと機能的に結合したものを含む発現ベクターをヒトに導入することを含む方法を特徴とする。
【０３２４】
なおもう1つの局面において、本発明は、甲状腺の疾患の治療または予防の方法であって、表31および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの生物活性をモジュレートする化合物を動物（例えば、ヒト）に投与することを含む方法を特徴とする。
【０３２５】
さらにもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が甲状腺の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、（a）表31および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを提供する段階；（b）GPCRポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；および（c）GPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、化合物と接触していないGPCRポリペプチドのものと比較して生物活性が変化していることによって候補化合物が甲状腺の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。GPCRポリペプチドは細胞内にあってもよく、または無細胞アッセイ系の中にあってもよい。
【０３２６】
さらにもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が甲状腺の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、（a）表31および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子中に破壊を有するトランスジェニック非ヒト哺乳動物（例えば、ノックアウトマウス）を提供する段階；（b）トランスジェニック非ヒト哺乳動物を候補化合物と接触させる段階；および（c）トランスジェニック非ヒト哺乳動物におけるGPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、化合物と接触していないトランスジェニック非ヒト哺乳動物のものと比較して生物活性が変化していることによって候補化合物が甲状腺の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【０３２７】
さらにもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が甲状腺の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、（a）表31および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を過剰発現するトランスジェニック非ヒト哺乳動物（例えば、マウス）を提供する段階；（b）トランスジェニック非ヒト哺乳動物を候補化合物と接触させる段階；および（c）トランスジェニック非ヒト哺乳動物におけるGPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、化合物と接触していないトランスジェニック非ヒト哺乳動物のものと比較して生物活性が変化していることによって候補化合物が甲状腺の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【０３２８】
なおもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が甲状腺の疾患または障害の治療のために有用な可能性があるか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、（a）表31および33に列記されたGPCRポリペプチドをコードする遺伝子由来のプロモーターであってレポーター系と機能的に結合したプロモーターを含む核酸分子を提供すること；（b）核酸分子を候補化合物と接触させること；および（c）レポーター活性を測定することを含み、化合物と接触していない核酸分子と比較してレポーター活性が変化していることによって候補化合物が甲状腺の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【０３２９】
もう1つの局面において、本発明は、候補化合物が甲状腺の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するためのさらにもう1つの方法を特徴とする。本方法は、（a）表31および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを提供する段階；（b）ポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；および（c）候補化合物とポリペプチドとの相互作用を測定する段階を含む。化合物とポリペプチドとの相互作用により、候補化合物が甲状腺の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【０３３０】
なおもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が甲状腺の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、（a）表31および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを提供すること；（b）ポリペプチドを候補化合物と接触させること；および（c）ポリペプチドの半減期を測定することを含み、化合物と接触していないポリペプチドのものと比較してポリペプチドの半減期が変化していることによって候補化合物が甲状腺の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。GPCRポリペプチドは細胞内または無細胞アッセイ系の中にあることが好ましい。
【０３３１】
もう1つの局面において、本発明は、患者が甲状腺の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、患者が表31および33に列記されたポリペプチドをコードする遺伝子に変異を有するか否かを判定する段階を含み、変異の存在によって患者が甲状腺の疾患または障害を発症するリスクが高い可能性があることが示される。
【０３３２】
1つの関連した局面において、本発明は、患者が甲状腺の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、患者が表31および33に列記されたポリペプチドをコードする遺伝子に多型を有するか否かを判定する段階を含み、多型の存在によって患者が甲状腺の疾患または障害を発症するリスクが高い可能性があることが示される。
【０３３３】
これらの2つの方法のいずれにおいても、変異または多型は、ポリペプチドの生物活性の変化（例えば、低下）と関連性があることが好ましい。
【０３３４】
もう1つの局面において、本発明は、患者が甲状腺の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、表31および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一な、患者からのGPCRポリペプチドの生物活性を測定することを含み、正常レベルと比較してGPCR生物活性のレベルが高いまたは低いことによって患者が甲状腺の疾患または障害を発症するリスクが高い可能性があることが示される。
【０３３５】
なおもう1つの局面において、本発明は、患者が甲状腺の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するためのさらにもう1つの方法を特徴とする。本方法は、患者の表31および33に列記されたポリペプチドの発現レベルを測定する段階を含み、正常と比較して発現レベルに変化があることによって患者が甲状腺の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される。発現レベルはポリペプチドまたはmRNAのレベルを測定することによって決定されることが好ましい。
【０３３６】
本発明の方法を用いて治療もしくは診断を行いうる、または候補治療化合物が同定される可能性のある対象である、甲状腺の疾患には、以下のものが含まれる：異所性甲状腺、副甲状腺、奇異な核を有する腺腫、非形成、両性分泌（amphicrine）型髄様癌、退形成（未分化）癌、無形成、萎縮性甲状腺炎、非定型的腺腫、自己免疫性甲状腺炎、癌、C細胞過形成、明細胞種、明細胞型髄様癌、コロイド腺腫、円柱状乳頭癌、先天性甲状腺機能低下症（クレチン症）、びまん性非中毒性甲状腺腫、びまん性硬化型乳頭癌、内分泌不全性甲状腺腫、胎芽性腺腫、被包型乳頭癌、地方病性クレチン症、地方病性甲状腺腫、酵素欠損症、胎児性腺腫、濾胞性腺腫、濾胞癌、濾胞型髄様癌、濾胞型乳頭癌、真菌感染症、巨細胞型髄様癌、抗甲状腺薬誘発性甲状腺腫、甲状腺腫性甲状腺機能低下症、グレーブス病、橋本自己免疫性甲状腺炎、ヒュルトレ細胞（膨大細胞）腺腫、硝子化索状腺腫、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下性クレチン症、甲状腺機能低下症、ヨード欠乏症、若年性甲状腺炎、医原性甲状腺機能低下症、舌部甲状腺、悪性リンパ腫、髄様癌、メラノサイト型髄様癌、間葉腫瘍、転移性腫瘍、低浸潤性濾胞癌、混合型髄様・濾胞癌、混合型髄様・乳頭癌、粘液癌、粘液性類表皮癌、多結節性甲状腺腫、粘液水腫、新生物、神経性クレチン症、非特異的リンパ性（単純性慢性）甲状腺炎、膨大細胞型髄様癌、触診甲状腺炎、乳頭癌、乳頭微小癌、乳頭型髄様癌、形成不全、下垂体甲状腺刺激性腺腫、低分化癌、原発性甲状腺機能低下症、偽乳頭型髄様癌、リーデル甲状腺炎、好酸球増加を伴う硬化性粘膜表皮癌、無症候性甲状腺炎、単純腺腫、小細胞型髄様癌、単発性甲状腺結節、散発性甲状腺腫、扁平上皮癌、扁平上皮型髄様癌、亜急性甲状腺炎（ド-ケルヴァン、肉芽腫性、巨細胞甲状腺炎）、長形細胞型乳頭癌、三期梅毒、甲状舌管嚢胞、甲状腺非形成、甲状腺結節、甲状腺炎、中毒性甲状腺腫、中毒性腺腫、中毒性多結節性甲状腺腫、中毒性結節性甲状腺腫（プランマー病）、結核、管状髄様癌、および広汎浸潤型濾胞癌。
【０３３７】
もう1つの局面において、本発明は、表31に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を含む導入遺伝子を有する非ヒト哺乳動物（例えば、マウス）を特徴とする。
【０３３８】
さらにもう1つの局面において、本発明は、表31に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子に変異を有する非ヒト哺乳動物（例えば、マウス）を特徴とする。
【０３３９】
1つの関連した局面において、本発明は、表31に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を含む導入遺伝子を有する非ヒト哺乳動物由来の細胞を特徴とする。
【０３４０】
もう1つの局面において、本発明は、表31に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子に変異を有する非ヒト哺乳動物由来の細胞を特徴とする。
【０３４１】
もう1つの局面において、子宮の疾患の治療または予防の方法であって、表32および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子がプロモーターと機能的に結合したものを含む発現ベクターをヒトに導入することを含む方法を特徴とする。
【０３４２】
なおもう1つの局面において、本発明は、子宮の疾患の治療または予防の方法であって、表32および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの生物活性をモジュレートする化合物を動物（例えば、ヒト）に投与することを含む方法を特徴とする。
【０３４３】
さらにもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が子宮の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、（a）表32および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを提供する段階；（b）GPCRポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；および（c）GPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、化合物と接触していないGPCRポリペプチドのものと比較して生物活性が変化していることによって候補化合物が子宮の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。GPCRポリペプチドは細胞内にあってもよく、または無細胞アッセイ系の中にあってもよい。
【０３４４】
さらにもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が子宮の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、（a）表32および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子中に破壊を有するトランスジェニック非ヒト哺乳動物（例えば、ノックアウトマウス）を提供する段階；（b）トランスジェニック非ヒト哺乳動物を候補化合物と接触させる段階；および（c）トランスジェニック非ヒト哺乳動物におけるGPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、化合物と接触していないトランスジェニック非ヒト哺乳動物のものと比較して生物活性が変化していることによって候補化合物が子宮の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【０３４５】
さらにもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が子宮の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、（a）表32および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を過剰発現するトランスジェニック非ヒト哺乳動物（例えば、マウス）を提供する段階；（b）トランスジェニック非ヒト哺乳動物を候補化合物と接触させる段階；および（c）トランスジェニック非ヒト哺乳動物におけるGPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、化合物と接触していないトランスジェニック非ヒト哺乳動物のものと比較して生物活性が変化していることによって候補化合物が子宮の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【０３４６】
なおもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が子宮の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、（a）表32および33に列記されたGPCRポリペプチドをコードする遺伝子由来のプロモーターであってレポーター系と機能的に結合したプロモーターを含む核酸分子を提供すること；（b）核酸分子を候補化合物と接触させること；および（c）レポーター活性を測定することを含み、化合物と接触していない核酸分子と比較してレポーター活性が変化していることによって候補化合物が子宮の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【０３４７】
もう1つの局面において、本発明は、候補化合物が子宮の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するためのさらにもう1つの方法を特徴とする。本方法は、（a）表32および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを提供する段階；（b）ポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；および（c）候補化合物とポリペプチドとの相互作用を測定する段階を含む。化合物とポリペプチドとの相互作用により、候補化合物が子宮の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【０３４８】
なおもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が子宮の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、（a）表32および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを提供すること；（b）ポリペプチドを候補化合物と接触させること；および（c）ポリペプチドの半減期を測定することを含み、化合物と接触していないポリペプチドのものと比較してポリペプチドの半減期が変化していることによって候補化合物が子宮の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。GPCRポリペプチドは細胞内または無細胞アッセイ系の中にあることが好ましい。
【０３４９】
もう1つの局面において、本発明は、患者が子宮の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、患者が表32および33に列記されたポリペプチドをコードする遺伝子に変異を有するか否かを判定する段階を含み、変異の存在によって患者が子宮の疾患または障害を発症するリスクが高い可能性があることが示される。
【０３５０】
1つの関連した局面において、本発明は、患者が子宮の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、患者が表32および33に列記されたポリペプチドをコードする遺伝子に多型を有するか否かを判定する段階を含み、多型の存在によって患者が子宮の疾患または障害を発症するリスクが高い可能性があることが示される。
【０３５１】
これらの2つの方法のいずれにおいても、変異または多型は、ポリペプチドの生物活性の変化（例えば、低下）と関連性があることが好ましい。
【０３５２】
もう1つの局面において、本発明は、患者が子宮の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、表32および33に列記されたポリペプチドと実質的に同一な、患者からのGPCRポリペプチドの生物活性を測定することを含み、正常レベルと比較してGPCR生物活性のレベルが高いまたは低いことによって患者が子宮の疾患または障害を発症するリスクが高い可能性があることが示される。
【０３５３】
なおもう1つの局面において、本発明は、患者が子宮の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するためのさらにもう1つの方法を特徴とする。本方法は、患者の表32および33に列記されたポリペプチドの発現レベルを測定する段階を含み、正常レベルと比較してGPCR生物活性のレベルが高いまたは低いことによって患者が子宮の疾患または障害を発症するリスクが高い可能性があることが示される。
【０３５４】
本発明の方法を用いて治療もしくは診断を行いうる、または候補治療化合物が同定される可能性のある対象である、子宮の疾患には、以下のものが含まれる：急性子宮頸炎、急性子宮内膜炎、腺棘細胞腫、腺癌、上皮内腺癌、アデノイド嚢胞癌、類腺腫瘍、腺筋腫、腺筋症（内性子宮内膜症）、腺扁平上皮癌、アメーバ症、アリアス-ステラ現象、子宮内膜萎縮症、異型性過形成、良性ポリープ状病変、良性間質結節、カルチノイド腫瘍、上皮内癌、子宮頸部上皮内腫瘍、クラミジア、慢性頸管炎、慢性非特異的子宮内膜炎、線毛性（卵管）化生、明細胞腺癌、明細胞癌、明細胞化生、異型性を伴う複雑増殖、異型性を伴わない複雑増殖、尖圭コンジローム、先天性異常、体部癌症候群、嚢胞性過形成、機能不全性子宮出血、月経困難症、頸部異形成（頸部上皮内腫瘍、扁平上皮内病変）、子宮頸部腺癌、子宮頸管ポリープ、リンパ管内間質筋症、子宮内膜腺癌、子宮内膜癌、子宮内膜過形成、子宮内膜ポリープ、子宮内膜間質腫瘍、子宮内膜症、子宮内膜炎、子宮内膜の類内膜（純粋）腺癌、扁平上皮分化を伴う類内膜腺癌、好酸球性化生、月経頻多、外因性月経前期ホルモン作用、子宮外子宮内膜症（外性子宮内膜症）、妊娠性絨毛性疾患、淋病、血管腫、単純ヘルペスウイルス2型、高度扁平上皮内病変、ヒトパピローマウイルス、過形成、不適切な黄体期、不妊症、炎症性頸部病変、炎症性子宮内膜病変、静脈内平滑筋腫、頸部浸潤癌、浸潤性扁平上皮癌、平滑筋腫、平滑筋肉腫、脂肪腫、軽度扁平上皮内病変、悪性中胚葉性混合（ミュラー）腫瘍、月経過多、化生、転移性平滑筋腫、転移性癌、微小腺管増殖、微小浸潤癌、微小浸潤性扁平上皮癌、粘液性腺癌、粘液性化生、頸部新生物、子宮内膜新生物、子宮筋新生物、非腫瘍性頸部増殖、乳頭シンシチウム化生、乳頭腫、骨盤内炎症性疾患、腹膜平滑筋腫、黄体期持続、閉経後出血、漿液性乳頭腺癌、異型性を伴う単純増殖、異型性を伴わない単純増殖、流産、扁平上皮癌、扁平細胞異常増殖、扁平上皮内病変、扁平上皮化生、扁平上皮異形成（アカントーシス）、間質性肉腫、結核性子宮内膜炎、非拮抗下でのエストロゲン作用、子宮筋腫、疣状癌、遺残性・異所性構造、絨毛腺管状乳頭腺癌、およびウイルス性子宮内膜炎。
【０３５５】
もう1つの局面において、本発明は、表32に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を含む導入遺伝子を有する非ヒト哺乳動物（例えば、マウス）を特徴とする。
【０３５６】
さらにもう1つの局面において、本発明は、表32に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子に変異を有する非ヒト哺乳動物（例えば、マウス）を特徴とする。
【０３５７】
1つの関連した局面において、本発明は、表32に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を含む導入遺伝子を有する非ヒト哺乳動物由来の細胞を特徴とする。
【０３５８】
もう1つの局面において、本発明は、表32に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子に変異を有する非ヒト哺乳動物由来の細胞を特徴とする。
【０３５９】
もう1つの局面において、本発明は、膵臓の疾患の治療または予防の方法であって、表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子がプロモーターと機能的に結合したものを含む発現ベクターをヒトに導入することを含む方法を特徴とする。
【０３６０】
なおもう1つの局面において、本発明は、膵臓の疾患の治療または予防の方法であって、表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの生物活性をモジュレートする化合物を動物（例えば、ヒト）に投与することを含む方法を特徴とする。
【０３６１】
さらにもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が膵臓の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、（a）表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを提供する段階；（b）GPCRポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；および（c）GPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、化合物と接触していないGPCRポリペプチドのものと比較して生物活性が変化していることによって候補化合物が膵臓の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。GPCRポリペプチドは細胞内にあってもよく、または無細胞アッセイ系の中にあってもよい。
【０３６２】
さらにもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が膵臓の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、（a）表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子中に破壊を有するトランスジェニック非ヒト哺乳動物（例えば、ノックアウトマウス）を提供する段階；（b）トランスジェニック非ヒト哺乳動物を候補化合物と接触させる段階；および（c）トランスジェニック非ヒト哺乳動物におけるGPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、化合物と接触していないトランスジェニック非ヒト哺乳動物のものと比較して生物活性が変化していることによって候補化合物が膵臓の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【０３６３】
さらにもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が膵臓の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、（a）表1のいずれかに列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を過剰発現するトランスジェニック非ヒト哺乳動物（例えば、マウス）を提供する段階；（b）トランスジェニック非ヒト哺乳動物を候補化合物と接触させる段階；および（c）トランスジェニック非ヒト哺乳動物におけるGPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、化合物と接触していないトランスジェニック非ヒト哺乳動物のものと比較して生物活性が変化していることによって候補化合物が膵臓の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【０３６４】
なおもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が膵臓の疾患または障害の治療のために有用な可能性があるか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、（a）表1に列記されたGPCRポリペプチドをコードする遺伝子由来のプロモーターであってレポーター系と機能的に結合したプロモーターを含む核酸分子を提供すること；（b）核酸分子を候補化合物と接触させること；および（c）レポーター活性を測定することを含み、化合物と接触していない核酸分子と比較してレポーター活性が変化していることによって候補化合物が膵臓の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【０３６５】
もう1つの局面において、本発明は、候補化合物が膵臓の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するためのさらにもう1つの方法を特徴とする。本方法は、（a）表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを提供する段階；（b）ポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；および（c）候補化合物とポリペプチドとの相互作用を測定する段階を含む。化合物とポリペプチドとの相互作用により、候補化合物が膵臓の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【０３６６】
なおもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が膵臓の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、（a）表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを提供すること；（b）ポリペプチドを候補化合物と接触させること；および（c）ポリペプチドの半減期を測定することを含み、化合物と接触していないポリペプチドのものと比較してポリペプチドの半減期が変化していることによって候補化合物が膵臓の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。GPCRポリペプチドは細胞内または無細胞アッセイ系の中にあることが好ましい。
【０３６７】
もう1つの局面において、本発明は、患者が膵臓の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、患者が表1に列記されたポリペプチドをコードする遺伝子に変異を有するか否かを判定する段階を含み、変異の存在によって患者が膵臓の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される。
【０３６８】
1つの関連した局面において、本発明は、患者が膵臓の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、患者が表1に列記されたポリペプチドをコードする遺伝子に多型を有するか否かを判定する段階を含み、多型の存在によって患者が膵臓の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される。
【０３６９】
これらの2つの方法のいずれにおいても、変異または多型は、ポリペプチドの生物活性の変化（例えば、低下）と関連性があることが好ましい。
【０３７０】
もう1つの局面において、本発明は、患者が膵臓の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一な、患者からのGPCRポリペプチドの生物活性を測定することを含み、正常レベルと比較してGPCR生物活性のレベルが高いまたは低いことによって患者が膵臓の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される。
【０３７１】
なおもう1つの局面において、本発明は、患者が膵臓の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するためのさらにもう1つの方法を特徴とする。本方法は、本方法は、患者の表1に列記されたポリペプチドの発現レベルを測定する段階を含み、正常と比較して発現レベルに変化があることによって患者が膵臓の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される。発現レベルはポリペプチドまたはmRNAのレベルを測定することによって決定されることが好ましい。
【０３７２】
本発明の方法を用いて治療もしくは診断を行いうる、または候補治療化合物が同定される可能性のある対象である、膵臓の疾患には、以下のものが含まれる：ACTH産生腫瘍（ACTHoma）、急性膵炎、成人型糖尿病、環状膵、カルチノイド症候群、カルチノイド腫瘍、膵癌、慢性膵炎、先天性嚢胞、クッシング症候群、嚢胞腺癌、嚢胞性線維症（膵嚢胞線維症、嚢胞線維症）、糖尿病、異所性膵組織、ガストリン産生腫瘍、ガストリン過剰、グルカゴン過剰、グルカゴン産生腫瘍、GRF産生腫瘍（GRFoma）、遺伝性膵炎、高インスリン症、インスリン放出障害、感染性膵壊死、インスリン抵抗性、膵島細胞腺腫、島細胞過形成、島細胞腫瘍、若年型糖尿病、マクロアミラーゼ血症、膵臓発達異常、若年発症成人型糖尿病、転移性腫瘍、粘液性嚢胞腺腫、腫瘍性嚢胞、非機能性膵内分泌腫瘍、分割膵、膵膿瘍、膵癌、膵性コレラ、膵嚢胞、カルチノイド症候群を引き起こす膵内分泌腫瘍、高カルシウム血症を引き起こす膵内分泌腫瘍、膵内分泌腫瘍、膵外分泌不全、膵性胸水、膵臓ポリペプチド過剰、膵偽嚢胞、膵外傷、膵性腹水、漿液性嚢胞腺腫、シュバッハマン症候群、ソマトスタチン過剰、ソマトスタチノーマ症候群、外傷性膵炎、1型（インスリン依存性）糖尿病、2型（インスリン非依存性）糖尿病、血管作動性腸ポリペプチド過剰、VIP産生腫瘍（VIPoma）、ゾリンジャー-エリソン症候群。
【０３７３】
もう1つの局面において、本発明は、表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を含む導入遺伝子を有する非ヒト哺乳動物（例えば、マウス）を特徴とする。
【０３７４】
さらにもう1つの局面において、本発明は、表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子に変異を有する非ヒト哺乳動物（例えば、マウス）を特徴とする。
【０３７５】
1つの関連した局面において、本発明は、表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を含む導入遺伝子を有する非ヒト哺乳動物由来の細胞を特徴とする。
【０３７６】
もう1つの局面において、本発明は、表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子に変異を有する非ヒト哺乳動物由来の細胞を特徴とする。
【０３７７】
もう1つの局面において、本発明は、骨および関節の疾患の治療または予防の方法であって、表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子がプロモーターと機能的に結合したものを含む発現ベクターをヒトに導入することを含む方法を特徴とする。
【０３７８】
なおもう1つの局面において、本発明は、骨および関節の疾患の治療または予防の方法であって、表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの生物活性をモジュレートする化合物を動物（例えば、ヒト）に投与することを含む方法を特徴とする。
【０３７９】
さらにもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が骨および関節の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、（a）表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを提供する段階；（b）GPCRポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；および（c）GPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、化合物と接触していないGPCRポリペプチドのものと比較して生物活性が変化していることによって候補化合物が骨および関節の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。GPCRポリペプチドは細胞内にあってもよく、または無細胞アッセイ系の中にあってもよい。
【０３８０】
さらにもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が骨および関節の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、（a）表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子中に破壊を有するトランスジェニック非ヒト哺乳動物（例えば、ノックアウトマウス）を提供する段階；（b）トランスジェニック非ヒト哺乳動物を候補化合物と接触させる段階；および（c）トランスジェニック非ヒト哺乳動物におけるGPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、化合物と接触していないトランスジェニック非ヒト哺乳動物のものと比較して生物活性が変化していることによって候補化合物が骨および関節の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【０３８１】
さらにもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が骨および関節の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、（a）表1のいずれかに列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を過剰発現するトランスジェニック非ヒト哺乳動物（例えば、マウス）を提供する段階；（b）トランスジェニック非ヒト哺乳動物を候補化合物と接触させる段階；および（c）トランスジェニック非ヒト哺乳動物におけるGPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、化合物と接触していないトランスジェニック非ヒト哺乳動物のものと比較して生物活性が変化していることによって候補化合物が骨および関節の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【０３８２】
なおもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が骨および関節の疾患または障害の治療のために有用な可能性があるか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、（a）表1に列記されたGPCRポリペプチドをコードする遺伝子由来のプロモーターであってレポーター系と機能的に結合したプロモーターを含む核酸分子を提供すること；（b）核酸分子を候補化合物と接触させること；および（c）レポーター活性を測定することを含み、化合物と接触していない核酸分子と比較してレポーター活性が変化していることによって候補化合物が骨および関節の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【０３８３】
もう1つの局面において、本発明は、候補化合物が骨および関節の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するためのさらにもう1つの方法を特徴とする。本方法は、（a）表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを提供する段階；（b）ポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；および（c）候補化合物とポリペプチドとの相互作用を測定する段階を含む。化合物とポリペプチドとの相互作用により、候補化合物が骨および関節の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【０３８４】
なおもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が骨および関節の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、（a）表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを提供すること；（b）ポリペプチドを候補化合物と接触させること；および（c）ポリペプチドの半減期を測定することを含み、化合物と接触していないポリペプチドのものと比較してポリペプチドの半減期が変化していることによって候補化合物が骨および関節の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。GPCRポリペプチドは細胞内または無細胞アッセイ系の中にあることが好ましい。
【０３８５】
もう1つの局面において、本発明は、患者が骨および関節の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、患者が表1に列記されたポリペプチドをコードする遺伝子に変異を有するか否かを判定する段階を含み、変異の存在によって患者が骨および関節の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される。
【０３８６】
1つの関連した局面において、本発明は、患者が骨および関節の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、患者が表1に列記されたポリペプチドをコードする遺伝子に多型を有するか否かを判定する段階を含み、多型の存在によって患者が骨および関節の疾患または障害を発症するリスクが高い可能性があることが示される。
【０３８７】
これらの2つの方法のいずれにおいても、変異または多型は、ポリペプチドの生物活性の変化（例えば、低下）と関連性があることが好ましい。
【０３８８】
もう1つの局面において、本発明は、患者が骨および関節の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一な、患者からのGPCRポリペプチドの生物活性を測定することを含み、正常レベルと比較してGPCR生物活性のレベルが高いまたは低いことによって患者が骨および関節の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される。
【０３８９】
なおもう1つの局面において、本発明は、患者が骨および関節の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するためのさらにもう1つの方法を特徴とする。本方法は、患者の表1に列記されたポリペプチドの発現レベルを測定する段階を含み、正常と比較して発現レベルに変化があることによって患者が骨および関節の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される。発現レベルはポリペプチドまたはmRNAのレベルを測定することによって決定されることが好ましい。
【０３９０】
本発明の方法を用いて治療もしくは診断を行いうる、または候補治療化合物が同定される可能性のある対象である、骨および関節の疾患には、以下のものが含まれる：軟骨形成不全、急性細菌性関節炎、急性化膿性骨髄炎、オルブライト症候群、アルカプトン尿症（組織褐変症）、動脈瘤性骨嚢腫、強直性脊椎炎、関節炎、異常ヘモグロビン症に伴う関節症、先端肥大症性関節症、ヘモクロマトーシス性関節症、骨嚢腫、カルシウムヒドロキシアパタイト沈着症、ピロリン酸カルシウム沈着症、軟骨石灰化、軟骨腫、軟骨肉腫、肋軟骨炎、軟骨芽細胞腫、先天性股関節脱臼、先天性関節障害、軟骨腫症（軟骨形成異常、オリエ病）、びらん性骨関節炎、ユーイング肉腫、フェルティ症候群、線維筋痛症、線維性骨皮質欠損、線維性骨異形成症（マクキューン-オルブライト症候群、真菌性関節炎、神経節、巨細胞種、痛風、血行性骨髄炎、血友病性関節症、遺伝性高ホスファターゼ血症、過骨症、内前頭骨過骨症、副甲状腺機能亢進症（嚢胞性線維性骨炎）、肥大性骨関節症、関節感染症、若年性関節リウマチ（スチル病）、ライム病、リンパ系新生物、メロレオストーシス、関節代謝疾患、転移性癌、転移性腫瘍、単骨性線維性骨異形成症、多発性外骨症（骨端骨幹間軟骨発育不全、骨軟骨腫症）、新生物、神経障害性関節症（シャルコー関節）、骨関節炎、骨関節症、骨芽細胞腫、骨軟骨腫（外骨腫）、骨形成不全症（脆性骨症）、類骨骨腫、骨腫、骨軟化症、骨髄炎、骨骨髄硬化症、骨石化症（大理石骨病、アルバース-シェーンベルグ病）、骨斑紋症、骨粗鬆症（骨減少症）、骨肉腫、骨硬化症、骨ページェット病（変形性骨炎）、寄生虫性関節炎、傍骨性骨肉腫、色素性絨毛結節性滑膜炎、多骨性線維性骨異形成症、感染後または反応性関節炎、進行性骨幹異形成症（カムラチ-エンゲルマン病）、偽性痛風、乾癬性関節炎、多発性骨形成不全、化膿性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー症候群、再発性多発性軟骨炎、関節リウマチ、くる病、老年性骨粗鬆症、鎌形赤血球病、脊椎骨端骨異形成症、滑膜骨軟骨腫症、滑膜肉腫、梅毒性関節炎、外反踵足、内反突足、サラセミア、チーツェ症候群、骨結核、結核性関節炎、単房性骨嚢腫（単発性骨嚢腫）、ウイルス性関節炎。
【０３９１】
もう1つの局面において、本発明は、乳房の疾患の治療または予防の方法であって、表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子がプロモーターと機能的に結合したものを含む発現ベクターをヒトに導入することを含む方法を特徴とする。
【０３９２】
なおもう1つの局面において、本発明は、乳房の疾患の治療または予防の方法であって、表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの生物活性をモジュレートする化合物を動物（例えば、ヒト）に投与することを含む方法を特徴とする。
【０３９３】
さらにもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が乳房の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、本方法は、（a）表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを提供する段階；（b）GPCRポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；および（c）GPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、化合物と接触していないGPCRポリペプチドのものと比較して生物活性が変化していることによって候補化合物が乳房の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。GPCRポリペプチドは細胞内にあってもよく、または無細胞アッセイ系の中にあってもよい。
【０３９４】
さらにもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が乳房の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、（a）表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子中に破壊を有するトランスジェニック非ヒト哺乳動物（例えば、ノックアウトマウス）を提供する段階；（b）トランスジェニック非ヒト哺乳動物を候補化合物と接触させる段階；および（c）トランスジェニック非ヒト哺乳動物におけるGPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、化合物と接触していないトランスジェニック非ヒト哺乳動物のものと比較して生物活性が変化していることによって候補化合物が乳房の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【０３９５】
さらにもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が乳房の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、（a）表1のいずれかに列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を過剰発現するトランスジェニック非ヒト哺乳動物（例えば、マウス）を提供する段階；（b）トランスジェニック非ヒト哺乳動物を候補化合物と接触させる段階；および（c）トランスジェニック非ヒト哺乳動物におけるGPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、化合物と接触していないトランスジェニック非ヒト哺乳動物のものと比較して生物活性が変化していることによって候補化合物が乳房の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【０３９６】
なおもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が乳房の疾患または障害の治療のために有用な可能性があるか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、（a）表1に列記されたGPCRポリペプチドをコードする遺伝子由来のプロモーターであってレポーター系と機能的に結合したプロモーターを含む核酸分子を提供すること；（b）核酸分子を候補化合物と接触させること；および（c）レポーター活性を測定することを含み、化合物と接触していない核酸分子と比較してレポーター活性が変化していることによって候補化合物が乳房の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【０３９７】
もう1つの局面において、本発明は、候補化合物が乳房の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するためのさらにもう1つの方法を特徴とする。本方法は、（a）表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを提供する段階；（b）ポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；および（c）候補化合物とポリペプチドとの相互作用を測定する段階を含む。化合物とポリペプチドとの相互作用により、候補化合物が乳房の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【０３９８】
なおもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が乳房の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、（a）表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを提供すること；（b）ポリペプチドを候補化合物と接触させること；および（c）ポリペプチドの半減期を測定することを含み、化合物と接触していないポリペプチドのものと比較してポリペプチドの半減期が変化していることによって候補化合物が乳房の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。GPCRポリペプチドは細胞内または無細胞アッセイ系の中にあることが好ましい。
【０３９９】
もう1つの局面において、本発明は、患者が乳房の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、患者が表1に列記されたポリペプチドをコードする遺伝子に変異を有するか否かを判定する段階を含み、変異の存在によって患者が乳房の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される。
【０４００】
1つの関連した局面において、本発明は、患者が乳房の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、患者が表1に列記されたポリペプチドをコードする遺伝子に多型を有するか否かを判定する段階を含み、多型の存在によって患者が乳房の疾患または障害を発症するリスクが高い可能性があることが示される。
【０４０１】
これらの2つの方法のいずれにおいても、変異または多型は、ポリペプチドの生物活性の変化（例えば、低下）と関連性があることが好ましい。
【０４０２】
もう1つの局面において、本発明は、患者が乳房の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一な、患者からのGPCRポリペプチドの生物活性を測定することを含み、正常レベルと比較してGPCR生物活性のレベルが高いまたは低いことによって患者が乳房の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される。
【０４０３】
なおもう1つの局面において、本発明は、患者が乳房の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するためのさらにもう1つの方法を特徴とする。本方法は、患者の表1に列記されたポリペプチドの発現レベルを測定する段階を含み、正常と比較して発現レベルに変化があることによって患者が乳房の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される。発現レベルはポリペプチドまたはmRNAのレベルを測定することによって決定されることが好ましい。
【０４０４】
本発明の方法を用いて治療もしくは診断を行いうる、または候補治療化合物が同定される可能性のある対象である、乳房の疾患には、以下のものが含まれる：急性乳腺炎、乳房膿瘍、癌、慢性乳腺炎、先天性乳房異常、嚢胞性乳腺症、乳管癌、非浸潤性乳管癌、乳管乳頭腫、脂肪壊死、線維腺腫、線維嚢胞性変化、線維嚢胞症、溢乳、顆粒細胞種、女性化乳房、浸潤性乳管癌、炎症性乳癌、炎症性乳房病変、浸潤性小葉癌、若年性乳房肥大、乳汁分泌性腺腫、上皮内小葉癌、新生物、乳房ページェット病、葉状腫瘍（乳腺線維粘液腺腫）、多乳房症、乳房過多、多乳頭症、シリコーン肉芽腫、副乳房、および副乳頭。
【０４０５】
もう1つの局面において、本発明は、免疫系の疾患の治療または予防の方法であって、表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子がプロモーターと機能的に結合したものを含む発現ベクターをヒトに導入することを含む方法を特徴とする。
【０４０６】
なおもう1つの局面において、本発明は、免疫系の疾患の治療または予防の方法であって、表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの生物活性をモジュレートする化合物を動物（例えば、ヒト）に投与することを含む方法を特徴とする。
【０４０７】
さらにもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が免疫系の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、（a）表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを提供する段階；（b）GPCRポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；および（c）GPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、化合物と接触していないGPCRポリペプチドのものと比較して生物活性が変化していることによって候補化合物が免疫系の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。GPCRポリペプチドは細胞内にあってもよく、または無細胞アッセイ系の中にあってもよい。
【０４０８】
さらにもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が免疫系の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、（a）表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子中に破壊を有するトランスジェニック非ヒト哺乳動物（例えば、ノックアウトマウス）を提供する段階；（b）トランスジェニック非ヒト哺乳動物を候補化合物と接触させる段階；および（c）トランスジェニック非ヒト哺乳動物におけるGPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、化合物と接触していないトランスジェニック非ヒト哺乳動物のものと比較して生物活性が変化していることによって候補化合物が免疫系の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【０４０９】
さらにもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が免疫系の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、（a）表1のいずれかに列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を過剰発現するトランスジェニック非ヒト哺乳動物（例えば、マウス）を提供する段階；（b）トランスジェニック非ヒト哺乳動物を候補化合物と接触させる段階；および（c）トランスジェニック非ヒト哺乳動物におけるGPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、化合物と接触していないトランスジェニック非ヒト哺乳動物のものと比較して生物活性が変化していることによって候補化合物が免疫系の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【０４１０】
なおもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が免疫系の疾患または障害の治療のために有用な可能性があるか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、（a）表1に列記されたGPCRポリペプチドをコードする遺伝子由来のプロモーターであってレポーター系と機能的に結合したプロモーターを含む核酸分子を提供すること；（b）核酸分子を候補化合物と接触させること；および（c）レポーター活性を測定することを含み、化合物と接触していない核酸分子と比較してレポーター活性が変化していることによって候補化合物が免疫系の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【０４１１】
もう1つの局面において、本発明は、候補化合物が免疫系の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するためのさらにもう1つの方法を特徴とする。本方法は、（a）表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを提供する段階；（b）ポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；および（c）候補化合物とポリペプチドとの相互作用を測定する段階を含む。化合物とポリペプチドとの相互作用により、候補化合物が免疫系の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【０４１２】
なおもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が免疫系の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、（a）表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを提供すること；（b）ポリペプチドを候補化合物と接触させること；および（c）ポリペプチドの半減期を測定することを含み、化合物と接触していないポリペプチドのものと比較してポリペプチドの半減期が変化していることによって候補化合物が免疫系の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。GPCRポリペプチドは細胞内または無細胞アッセイ系の中にあることが好ましい。
【０４１３】
もう1つの局面において、本発明は、患者が免疫系の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、患者が表1に列記されたポリペプチドをコードする遺伝子に変異を有するか否かを判定する段階を含み、変異の存在によって患者が免疫系の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される。
【０４１４】
1つの関連した局面において、本発明は、患者が免疫系の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、患者が表1に列記されたポリペプチドをコードする遺伝子に多型を有するか否かを判定する段階を含み、多型の存在によって患者が免疫系の疾患または障害を発症するリスクが高い可能性があることが示される。
【０４１５】
これらの2つの方法のいずれにおいても、変異または多型は、ポリペプチドの生物活性の変化（例えば、低下）と関連性があることが好ましい。
【０４１６】
もう1つの局面において、本発明は、患者が免疫系の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一な、患者からのGPCRポリペプチドの生物活性を測定することを含み、正常レベルと比較してGPCR生物活性のレベルが高いまたは低いことによって患者が免疫系の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される。
【０４１７】
なおもう1つの局面において、本発明は、患者が免疫系の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するためのさらにもう1つの方法を特徴とする。本方法は、患者の表1に列記されたポリペプチドの発現レベルを測定する段階を含み、正常と比較して発現レベルに変化があることによって患者が免疫系の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される。発現レベルはポリペプチドまたはmRNAのレベルを測定することによって決定されることが好ましい。
【０４１８】
本発明の方法を用いて治療もしくは診断を行いうる、または候補治療化合物が同定される可能性のある対象である、免疫系の疾患には、以下のものが含まれる：好中球機能異常、後天性免疫不全症、急性拒絶反応、アジソン病、進行癌、加齢、アレルギー性鼻炎、血管性浮腫、アルサス型過敏反応、毛細血管拡張性運動失調症、自己免疫疾患、自己免疫性胃炎、常染色体劣性無ガンマグロブリン血症、輸血反応、ブルーム症候群、ブルトン型先天性無ガンマグロブリン血症、水疱性類天疱瘡、チェディアック-ヒガシ症候群、慢性活動性肝炎、小児慢性肉芽腫症、慢性拒絶反応、慢性腎不全、分類不能原発性免疫不全症、補体欠損症、先天性（原発性）免疫不全症、接触皮膚炎、免疫応答不全、血管性応答不全、皮膚筋炎、糖尿病、微生物殺傷能力障害、貪食作用障害、グッドパスチャー症候群、移植片拒絶反応、移植片対宿主病、顆粒球欠損症、顆粒球性白血病、グレーブス病、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、新生児溶血性疾患、HIV感染（エイズ）、ホジキン病、超急性拒絶反応、高IgE症候群、過敏性肺臓炎、副甲状腺機能低下症、IgA欠損症、IgGサブクラス欠損症、胸腺腫を伴う免疫不全症、免疫グロブリン欠乏症候群、免疫性過敏症、免疫抑制薬療法、不妊症、インスリン抵抗性糖尿病、インターフェロンγ受容体欠損症、インターロイキン12受容体欠損症、鉄欠乏症、若年性インスリン依存性糖尿病、カポジ肉腫、なまけもの白血球症候群、限局性1型過敏症、リンパ性白血病、リンパ腫、悪性B細胞リンパ腫、主要組織適合複合体クラス2欠損症、混合性結合組織病、多発性骨髄腫、重症筋無力症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、好中球減少症、NUDE症候群、尋常性天疱瘡、悪性貧血、感染後免疫不全症、原発性胆汁性肝硬変、原発性免疫不全症、原発性T細胞免疫不全症、進行性全身性硬化症、タンパク質カロリー栄養不良、プリンヌクレオシドリン酸化欠乏症、リウマチ熱、関節リウマチ、二次性免疫不全症、選択的（単独性）IgA欠損症、血清病型過敏反応、重症複合免疫不全症、シェーグレン症候群、交感性眼炎、全身性エリテマトーデス、全身性肥満細胞症、全身性1型過敏症、T細胞受容体欠損症、Tリンパ球減少症（ネゼロフ症候群）、血小板減少症、胸腺発育不全（ディジョージ症候群）、胸腺新生物、胸腺腫（グッド症候群）、乳児期一過性低ガンマグロブリン症、1型（即時型）過敏症（アトピー、アナフィラキシー）、2型過敏症、3型過敏症（免疫複合体障害）、4型（遅延型）過敏症、蕁麻疹、一般免疫不全、白斑、ウィスコット-アルドリッチ症候群、X連鎖性無ガンマグロブリン血症、高IgMを伴うX連鎖性免疫不全、X連鎖性リンパ増殖症候群、zap70チロシンキナーゼ欠損症。
【０４１９】
もう1つの局面において、本発明は、代謝性または栄養性の疾患の治療または予防の方法であって、表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子がプロモーターと機能的に結合したものを含む発現ベクターをヒトに導入することを含む方法を特徴とする。
【０４２０】
なおもう1つの局面において、本発明は、代謝性または栄養性の疾患の治療または予防の方法であって、表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドの生物活性をモジュレートする化合物を動物（例えば、ヒト）に投与することを含む方法を特徴とする。
【０４２１】
さらにもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が代謝性または栄養性の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、本方法は、（a）表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを提供する段階；（b）GPCRポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；および（c）GPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、化合物と接触していないGPCRポリペプチドのものと比較して生物活性が変化していることによって候補化合物が代謝性または栄養性の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。GPCRポリペプチドは細胞内にあってもよく、または無細胞アッセイ系の中にあってもよい。
【０４２２】
さらにもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が代謝性または栄養性の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、（a）表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子中に破壊を有するトランスジェニック非ヒト哺乳動物（例えば、ノックアウトマウス）を提供する段階；（b）トランスジェニック非ヒト哺乳動物を候補化合物と接触させる段階；および（c）トランスジェニック非ヒト哺乳動物におけるGPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、化合物と接触していないトランスジェニック非ヒト哺乳動物のものと比較して生物活性が変化していることによって候補化合物が代謝性または栄養性の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【０４２３】
さらにもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が代謝性または栄養性の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、（a）表1のいずれかに列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を過剰発現するトランスジェニック非ヒト哺乳動物（例えば、マウス）を提供する段階；（b）トランスジェニック非ヒト哺乳動物を候補化合物と接触させる段階；および（c）トランスジェニック非ヒト哺乳動物におけるGPCRポリペプチドの生物活性を測定する段階を含み、化合物と接触していないトランスジェニック非ヒト哺乳動物のものと比較して生物活性が変化していることによって候補化合物が代謝性または栄養性の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【０４２４】
なおもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が代謝性または栄養性の疾患または障害の治療のために有用な可能性があるか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、（a）表1に列記されたGPCRポリペプチドをコードする遺伝子由来のプロモーターであってレポーター系と機能的に結合したプロモーターを含む核酸分子を提供すること；（b）核酸分子を候補化合物と接触させること；および（c）レポーター活性を測定することを含み、化合物と接触していない核酸分子と比較してレポーター活性が変化していることによって候補化合物が代謝性または栄養性の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【０４２５】
もう1つの局面において、本発明は、候補化合物が代謝性または栄養性の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するためのさらにもう1つの方法を特徴とする。本方法は、（a）表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを提供する段階；（b）ポリペプチドを候補化合物と接触させる段階；および（c）候補化合物とポリペプチドとの相互作用を測定する段階を含む。化合物とポリペプチドとの相互作用により、候補化合物が代謝性または栄養性の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。
【０４２６】
なおもう1つの局面において、本発明は、候補化合物が代謝性または栄養性の疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物であるか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、（a）表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一なGPCRポリペプチドを提供すること；（b）ポリペプチドを候補化合物と接触させること；および（c）ポリペプチドの半減期を測定することを含み、化合物と接触していないポリペプチドのものと比較してポリペプチドの半減期が変化していることによって候補化合物が代謝性または栄養性の疾患または障害の治療のために有用な可能性があることが示される。GPCRポリペプチドは細胞内または無細胞アッセイ系の中にあることが好ましい。
【０４２７】
もう1つの局面において、本発明は、患者が代謝性または栄養性の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するための方法を特徴とする。本方法は、患者が表1に列記されたポリペプチドをコードする遺伝子に変異を有するか否かを判定する段階を含み、変異の存在によって患者が代謝性または栄養性の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される。
【０４２８】
1つの関連した局面において、本発明は、患者が代謝性または栄養性の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、患者が表1に列記されたポリペプチドをコードする遺伝子に多型を有するか否かを判定する段階を含み、多型の存在によって患者が代謝性または栄養性の疾患または障害を発症するリスクが高い可能性があることが示される。
【０４２９】
これらの2つの方法のいずれにおいても、変異または多型は、ポリペプチドの生物活性の変化（例えば、低下）と関連性があることが好ましい。
【０４３０】
もう1つの局面において、本発明は、患者が代謝性または栄養性の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、表1に列記されたポリペプチドと実質的に同一な、患者からのGPCRポリペプチドの生物活性を測定することを含み、正常レベルと比較してGPCR生物活性のレベルが高いまたは低いことによって患者が代謝性または栄養性の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される。
【０４３１】
なおもう1つの局面において、本発明は、患者が代謝性または栄養性の疾患または障害を発症するリスクが高いか否かを判定するためのさらにもう1つの方法を特徴とする。本方法は、患者の表1に列記されたポリペプチドの発現レベルを測定する段階を含み、正常と比較して発現レベルに変化があることによって患者が代謝性または栄養性の疾患または障害を発症するリスクが高いことが示される。発現レベルはポリペプチドまたはmRNAのレベルを測定することによって決定されることが好ましい。
【０４３２】
本発明の方法を用いて治療もしくは診断を行いうる、または候補治療化合物が同定される可能性のある対象である、好ましい代謝性または栄養性の疾患には、以下のものが含まれる：5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼ欠損症、軟骨無形成症1B型、酸α-1,4グルコシダーゼ欠損症、後天性全身性リポジストロフィー（ローレンス症候群）、後天性部分的リポジストロフィー（バラクェール-シモンズ症候群）、急性間欠性ポルフィリン症、急性皮下脂肪組織炎、アデニンホスホリボシルトランスフェラーゼ欠損症、アデノシンデアミナーゼ欠損症、アデニロコハク酸リアーゼ欠損症、有痛脂肪症（ダーカム病）、アラニンデヒドラターゼ欠損性ポルフィリン症、白化、アルカプトン尿症、アミロペクチノーシス、アンダーセン病、アルギニン血症、アルギニノコハク酸尿症、不全骨発生症2型、バーター症候群、良性家族性新生児てんかん、良性果糖尿症、良性反復性および進行性家族性肝内胆汁うっ滞、ビオチン欠損症、分枝酵素欠損症、カルシウム欠乏症、カルニチン輸送障害、コリン欠損症、コリン中毒、クロム欠乏症、慢性脂肪吸収不全症、シトルリン血症、古典的分枝鎖ケト酸尿症、古典的シスチン尿症、先天性クロール下痢症、先天性赤血球生成性ポルフィリン症、先天性全身性リポジストロフィー、先天性筋強直症、銅欠乏症、銅中毒、シスタチオニン3シンターゼ欠損症、シスタチオニン尿症、嚢胞性線維症、シスチノーシス、シスチン尿症、ダリエー病、長鎖脂肪酸輸送障害、コバラミン補酵素欠乏症、デント症候群、ダイアストロフィー性骨異形成、二塩基アミノ酸尿症、ジカルボキシルアミノ酸尿症、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ欠損症、遠位尿細管性アシドーシス、乾性脚気、デュビン-ジョンソン症候群、異常βリポタンパク質血症、ビタミンDに対する末端器官非感受性、赤血球生成性プロトポルフィリン血症、ファプリー病、腸管吸収不全、家族性アポタンパク質C2欠損症、家族性複合型高脂血症、家族性アポB100欠損症、家族性甲状腺腫、家族性高コレステロール血症、家族性高トリグリセリド血症、家族性低リン酸血症性くる病、家族性リポタンパク質リパーゼ欠損症、家族性部分的リポジストロフィー、ファンコニ-ビッケル症候群、フッ化物欠乏症、葉酸吸収障害、葉酸欠乏症、ホルムイミノグルタミン酸尿症、フルクトース1,6ジホスファターゼ欠損症、ガラクトキナーゼ欠損症、ガラクトース1-リン酸ウリジルトランスフェラーゼ欠損性ガラクトース血症、ゴーシェ病、ジテルマン症候群、グロボイド細胞白質ジストロフィー、グルコース-6ホスファターゼ欠損症、グルコース-6トランスロカーゼ欠損症、グルコース-ガラクトース吸収障害、グルコース輸送体タンパク質症候群、グルタル酸尿症、糖原病2型、糖原病Ib型、糖原病ID型、グリコーゲンシンターゼ欠損症、痛風、ハートナップ病、ホーキンシン尿症、ヘモクロマトーシス、腎ファンコニ症候群を伴う肝性糖原病、肝リパーゼ欠損症、肝ポルフィリン症、遺伝性コプロポルフィリア、遺伝性フルクトース不耐症、遺伝性キサンチン尿症、ハース病、ヒスチジン血症、ヒスチジン尿症、HIV-1プロテアーゼ阻害薬誘発性リポジストロフィー、ホモシトルリン尿症、ホモシスチン尿症、ホモシスチン尿症、ホモシスチン尿症・メチルマロ���酸血症、ホモシスチン尿症、ハンター症候群、ハーラー病、ハーラー-シャイエ病、低リン酸血症性くる病、高アンモニア血症、高アンモニア血症、高コレステロール血症、高シスチン尿症、高グリシン血症、高ヒドロキシプロリン血症、高カリウム血性周期性四肢麻痺、高ロイシン-イソロイシン血症、高リポタンパク質血症、高リジン血症、高マグネシウム血症、代謝亢進、高メチオニン血症、高オルニチン血症、高シュウ酸尿症、プリマプテリン尿症を伴う高フェニルアラニン血症、高フェニルアラニン血症、高ホスファターゼ血症、高プロリン血症、高トリグリセリド血症、高尿酸血症、高バリン血症、ビタミンA過剰症、ビタミンD過剰症、低コレステロール血症、代謝低下、低リン酸血症、低尿酸血症、ビタミンA欠乏症、ヒポキサンチンホスホリボシルトランスフェラーゼ欠損症、イミノグリシン尿症、イミノペプチド尿症、間欠性分枝鎖ケト酸尿症、腸吸収障害、ヨード欠乏症、鉄欠乏症、イソ吉草酸血症、ジャーヴェル-ランゲニールセン症候群、若年性悪性貧血、ケシャン病、コルサコフ症候群、クワシオルコル、白質ジストロフィー、リドル症候群、リポジストロフィー、リポマトーシス、肝性糖原病、肝ホスホリラーゼキナーゼ欠損症、QT延長症候群、リジン尿症、リソソーム蓄積症、マグネシウム欠乏症、吸収不全性疾患、悪性高フェニルアラニン血症、マンガン欠乏症、消耗症、マロトー-ラミー病、マッカードル病、メンケス病、異染性白質ジストロフィー、メチオニン吸収障害、メチルマロン酸血症、モリブデン欠乏症、尿酸ナトリウム性痛風、モルキオ症候群、ムコリピドーシス、ムコ多糖症、多種カルボキシラーゼ欠損症候群、多発性対称性リポマトーシス（マーデルング病、筋性糖原病、筋ホスホフルクトキナーゼ欠損症、筋ホスホリラーゼ欠損症、ミオアデニル酸デアミナーゼ欠損症、腎性尿崩症、膵島細胞症、ナイアシン欠乏症、ナイアシン中毒、ニーマン-ピック病、肥満、オロト酸尿症、骨軟化症、筋先天性パラミオトニア、ペラグラ、ペンドレッド症候群、フェニルケトン尿症、フェニルケトン尿症1型、フェニルケトン尿症2型、フェニルケトン尿症3型、リン酸欠乏症、ホスホリボシルピロリン酸シンテターゼ活性亢進、多遺伝子性高コレステロール血症、ポンペ病、晩発性皮膚ポルフィリン症、ポルフィリン症、原発性胆汁酸吸収障害、原発性高シュウ酸尿症、原発性低αリポタンパク質血症、プロピオン酸血症、タンパク質エネルギー栄養不良、近位尿細管アシドーシス、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ欠損症、ピリドキシン欠乏症、ピリミジン5'ヌクレオチダーゼ欠損症、腎性糖尿病、リボフラビン欠乏症、くる病、ロジェー症候群、サッカロピン尿症、サンドホフ病、サンフィリポ症候群、サルコシン血症、シェイエ病、壊血病（ビタミンC欠乏症）、セレン欠乏症、セレン中毒、シアル酸蓄積症、S-スルホ-L-システイン、亜硫酸塩、チオ硫酸尿症、垂井病、テイ-サックス病、チアミン欠乏症、トリプトファン吸収障害、トリプトファン尿症、1型偽性低アルドステロン血症、3型糖原病（脱分枝酵素欠損症、終極デキストリン形成）、チロシン血症、チロシン血症1型、チロシン血症2型、チロシン血症3型、ウリジン二リン酸ガラクトース4-エピメラーゼ欠損症、ウロカニン酸尿症、異型ポルフィリン症、ビタミンB12欠乏症、ビタミンC中毒、ビタミンD欠乏症、ビタミンD抵抗性くる病、ビタミンD感受性くる病、ビタミンE欠乏症、ビタミンE中毒、ビタミンK欠乏症、ビタミンK中毒、フォンギールケ病、ウェルニッケ脳症、湿性脚気、ウィルソン病、キサンツレン酸尿症、X連鎖性鉄芽球性貧血、亜鉛欠乏症、亜鉛中毒、α-ケトアジピン酸尿症、α-メチルアセト酢酸尿症、β-ヒドロキシ-β-メチルグルタール酸尿症、β-メチルクロトニルグリシン尿症。
【０４３３】
もう1つの局面において、本発明は、表1に列記されたヒトGPCRポリペプチドをコードする導入遺伝子を発現しているトランスジェニックマウスを特徴とする。導入遺伝子は、例えば、誘導性プロモーター、細胞種特異的プロモーターまたは組織特異的プロモーターと機能的に結合していてよい。1つの態様において、トランスジェニックマウスは、導入遺伝子に対してオーソロガスな遺伝子に変異を有する。例えば、ヒトGPCRポリペプチドをコードする導入遺伝子がオーソロガスなマウス遺伝子のコード配列を完全に置き換えてもよく、または導入遺伝子がオーソロガスなマウス遺伝子のノックアウト物を補完してもよいと考えられる。
【０４３４】
1つの関連した局面において、トランスジェニックマウスは、表1に列記された遺伝子に変異（例えば、欠失、フレームシフト、挿入または点変異）を有する。
【０４３５】
もう1つの局面において、本発明は、表1に列記されたヒトGPCRポリペプチドをコードする導入遺伝子を発現しているかまたは表1に列記された遺伝子に変異（例えば、欠失、フレームシフト、挿入または点変異）を有するトランスジェニックマウスに由来する、単離された1つの細胞または細胞の集団を特徴とする。
【０４３６】
本発明はまた、本明細書に記載した疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法も提供する。本方法は、表1に列記されたGPCRポリペプチドをコードする導入遺伝子を発現しているトランスジェニックマウスに候補化合物を投与する段階；および候補化合物がGPCRポリペプチドの生物活性を低下させるか否かを判定する段階を含み、GPCRポリペプチドの生物活性の低下によって候補化合物が疾患または障害の治療に有用な可能性のある化合物として同定される。1つの態様において、トランスジェニックマウスは、表1に列記された遺伝子に変異（例えば、欠失、フレームシフト、挿入または点変異）を有する。1つの関連した態様において、マウスは、導入遺伝子に対してオーソロガスな遺伝子に変異を有する。
【０４３７】
1つの関連した局面において、本発明は、本明細書に記載した疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、表1に列記された遺伝子におけるGPCRポリペプチドをコードする導入遺伝子を発現していて、かつ導入遺伝子の発現によって引き起こされた疾患または障害を有するトランスジェニックマウスに対して候補化合物を投与する段階；および候補化合物によって疾患または障害が治療されるか否かを判定する段階を含む。
【０４３８】
1つの関連した局面において、本発明は、本明細書に記載した疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するためのもう1つの方法を特徴とする。本方法は、表1に列記された遺伝子に変異（例えば、欠失、フレームシフト、挿入または点変異）を含み、かつ遺伝子破壊によって引き起こされた疾患または障害を有するトランスジェニックマウスに対して候補化合物を投与する段階；および候補化合物によって疾患または障害が治療されるか否かを判定する段階を含む。
【０４３９】
なおもう1つの局面において、本発明は、本明細書に記載した疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物を同定するための方法を特徴とする。本方法は、表1に列記された遺伝子におけるGPCRポリペプチドをコードする導入遺伝子を発現しているトランスジェニックマウス由来の細胞と候補化合物を接触させる段階；および候補化合物がGPCRポリペプチドの生物活性を低下させるか否かを判定する段階を含む。GPCRポリペプチドの生物活性の低下により、候補化合物が疾患または障害の治療のために有用な可能性のある化合物として同定される。1つの態様において、細胞の由来となったトランスジェニックマウスは、表1に列記された遺伝子に変異（例えば、欠失、フレームシフト、挿入または点変異）を有する。1つの関連した態様において、マウスは、導入遺伝子によってコードされるGPCRポリペプチドに対してオーソロガスなポリペプチド中に変異を有する。
【０４４０】
本発明はまた、各ポリヌクレオチドが表1のGPCRポリヌクレオチドと高ストリンジェンシー条件下でハイブリダイズする、複数のポリヌクレオチドを含むキットも特徴とする。キットの中には、それぞれが表1に列記された異なるヒトGPCRポリヌクレオチドと高ストリンジェンシー条件下でハイブリダイズしうる、少なくとも50種の異なるポリヌクレオチドが存在する。
【０４４１】
本発明は、複数のポリヌクレオチドを含むもう1つのキットも特徴とする。このキットにおいては、キットが表3〜33の1つに列記されたあらゆるGPCRポリヌクレオチドと集団的に（collectively）ハイブリダイズする複数のポリヌクレオチドを含むように、キットの中に、それぞれが表3〜33の1つに列記された異なるGPCRポリヌクレオチドと高ストリンジェンシー条件下でハイブリダイズする複数のポリヌクレオチドが存在する。
【０４４２】
本発明はもう1つのキットも特徴とし、このキットは、各マウスが表1のGPCRポリヌクレオチドに変異を有する、複数のマウスを含み、キットの中には、それぞれが表1に列記された異なるGPCRポリヌクレオチドに変異を有する、少なくとも50匹のマウスが存在する。このキットは任意に、各ポリヌクレオチドが表1のGPCRポリヌクレオチドと高ストリンジェンシー条件下でハイブリダイズする、複数のポリヌクレオチドを含んでもよく、この際、キットの中には、それぞれが表1に列記された異なるマウスGPCRポリヌクレオチドと高ストリンジェンシー条件下でハイブリダイズしうる、少なくとも50種の異なるポリヌクレオチドが存在する。
【０４４３】
本発明は、GPCRポリヌクレオチドに変異を有する複数のマウスを含むもう1つのキットも特徴とする。このキットにおいては、キットの中に、表3〜33の1つに列記された各GPCRポリヌクレオチドに変異を有するマウスが存在する。
【０４４４】
前述のキットのいずれにおいても、GPCRポリヌクレオチドの少なくとも1つは表2のGPCRポリヌクレオチドであることが望ましい。
【０４４５】
定義
「ポリペプチド」とは、グリコシル化またはリン酸化等の翻訳後修飾にかかわらず、3アミノ酸以上の任意の鎖を意味する。
【０４４６】
「実質的に同一である」とは、参照アミノ酸配列または核酸配列に対して少なくとも50%、好ましくは85%、より好ましくは90%、最も好ましくは95%の同一性を示すポリペプチドまたは核酸を意味する。ポリペプチドに関しては、比較配列の長さは一般に、少なくとも16アミノ酸、好ましくは少なくとも20アミノ酸、より好ましくは少なくとも25アミノ酸、最も好ましくは35アミノ酸ないしは全長ポリペプチドである。核酸に関しては、比較配列の長さは一般に、少なくとも50ヌクレオチド、好ましくは少なくとも60ヌクレオチド、より好ましくは少なくとも75ヌクレオチド、最も好ましくは110ヌクレオチドないしは全長ポリヌクレオチドである。
【０４４７】
配列同一性は典型的に、指定のデフォルトパラメータを用いて配列解析プログラム（例えば、BLAST 2；Tatusovaら、FEMS Microbiol Lett. 174:247-250, 1999）により測定する。
【０４４８】
「高ストリンジェンシー条件」とは、少なくとも40ヌクレオチド長のDNAプローブとの40℃における2X SSC中でのハイブリダイゼーションを意味する。高ストリンジェンシー条件の他の定義に関しては、参照として本明細書に組み入れられるF. Ausubelら、Current Protocols in Molecular Biology, 6.3.1〜6.3.6ページ、John Wiley & Sons, New York, NY, 1994を参照されたい。「実質的に同一である」ポリヌクレオチドには、高ストリンジェンシー条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドもまた含まれる。「実質的に同一である」ポリペプチドには、高ストリンジェンシー条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされるポリペプチドもまた含まれる。
【０４４９】
「実質的に純粋なポリペプチド」とは、天然で付随している成分から分離されたポリペプチドを意味する。典型的に、ポリペプチドは、天然で付随しているタンパク質および天然有機分子を少なくとも60重量%含まない場合に、実質的に純粋である。好ましくは、ポリペプチドは、少なくとも75重量%、より好ましくは少なくとも90重量%、最も好ましくは少なくとも99重量%純粋なGPCRポリペプチドである。実質的に純粋なGPCRポリペプチドは、例えば、天然源（例えば膵細胞）から抽出することにより、GPCRポリペプチドをコードする組換え核酸を発現させることにより、またはポリペプチドを化学合成することにより得られ得る。精度は、任意の適切な方法により、例えばカラムクロマトグラフィー、ポリアクリルアミドゲル電気泳動、またはHPLC解析により測定し得る。
【０４５０】
ポリペプチドは、天然状態で付随している混入物から分離される場合に、天然に付随している成分を実質的に含まない。よって、化学合成された、またはその天然起源の細胞とは異なる細胞系において産生されたポリペプチドは、天然に付随している成分を実質的に含まないことになる。したがって、実質的に純粋なポリペプチドには、天然では真核生物中に存在するが、大腸菌、酵母、または他の微生物系において合成されたポリペプチドも含まれる。
【０４５１】
「精製抗体」とは、天然で付随しているタンパク質および天然有機分子を少なくとも60重量%含まない抗体を意味する。好ましくは、調製品は、少なくとも75重量%、より好ましくは90重量%、最も好ましくは少なくとも99重量%が抗体である。精製抗体は、例えば、組換えにより産生したタンパク質または保存モチーフペプチドおよび標準的な技法を用いてアフィニティークロマトグラフィーすることにより得られ得る。
【０４５２】
「特異的に結合する」とは、例えばヒトGPCRポリペプチドは認識および結合するが、そのタンパク質を天然に含む、例えば生物試料といった試料中の他の分子は実質的に認識および結合しない任意の小分子、ペプチド、抗体、またはポリペプチドを意味する。
【０４５３】
「多型」とは、ヌクレオチドまたはヌクレオチド領域が、いくつかの異なる配列形態で存在すると特徴づけられることを意味する。「突然変異」は、コードされるタンパク質の発現レベル、安定性、機能、または生物活性が実質的に変化した、多型の一形態である。
【０４５４】
「GPCR関連ポリペプチド」とは、多型（例えば、1つまたは複数のSNPを有する配列）およびスプライスバリアントを含む、表1に記載するポリペプチドのいずれかと実質的な同一性を有するポリペプチドを意味する。
【０４５５】
「GPCR生物活性」とは、分子レベル、細胞レベル、生理的レベル、もしくは挙動レベルでのGPCRの調節、またはアゴニストもしくはアンタゴニストによって誘発され得る活性化もしくは非活性化の程度の変化によって生じる、生物または細胞における測定可能な効果または変化を意味する。
【０４５６】
「ドミナントネガティブ」とは、正常な遺伝子産物の機能を優性に妨げる、突然変異型の遺伝子産物の効果を意味する。
【０４５７】
「レポーターシステム」とは、その産物をアッセイ、測定、またはモニターすることが可能である任意の遺伝子、化合物、またはポリペプチドを意味する。例としてはこれらに限定されないが、ネオマイシン（Kangら、Mol. Cells; 7:502-508, 1997）、ルシフェラーゼ（Welshら、Curr. Opin. Biotechnol. 8:617-622, 1997）、lacZ（Spergelら、Prog. Neurobiol. 63:673-686, 2001）、エクオリン（Deoら、J. Anal. Chem. 369:258-266, 2001）、および緑色蛍光タンパク質（Tsien, Annu. Rev. Biochem. 67:509-544, 1998）が含まれる。
【０４５８】
「条件突然変異体」とは、突然変異表現型が温度、食餌、または他の外部条件の変化を通して調節され得る任意の遺伝子、細胞、または生物である。
【０４５９】
「過剰発現」とは、発現の生理的レベルよりも高い発現のレベルを意味する。
【０４６０】
「単離された」または「精製された」とは、その天然状態からの変化を意味する、すなわち、それが天然に存在する場合、変化しているかもしくは本来の環境から取り出されているか、またはその両方である。例えば、この用語を本明細書において使用する場合、生物内に天然に存在するポリヌクレオチドまたはポリペプチドは「単離されて」いないが、その天然状態の共存物質から分離された同一のポリヌクレオチドまたはポリペプチドは「単離されて」いる。さらに、形質転換、遺伝子操作、または任意の他の組換え法により生物内に導入されたポリヌクレオチドまたはポリペプチドは、たとえそれがなお生物中に存在するとしても、「単離されて」いる。
【０４６１】
「ポリヌクレオチド」とは一般に、任意のポリリボヌクレオチド(RNA)またはポリデオキシリボヌクレオチド(DNA)を指し、これらは未修飾のもしくは修飾されたRNAまたはDNAであってよい。ポリヌクレオチドには、一本鎖および二本鎖DNA、一本鎖領域と二本鎖領域の混合物であるDNA、一本鎖および二本鎖RNA、ならびに一本鎖領域と二本鎖領域の混合物であるRNA、一本鎖、またはより典型的には二本鎖、もしくは一本鎖領域と二本鎖領域の混合物であってよいDNAおよびRNAを含むハイブリッド分子が含まれるが、これらに限定されない。ポリヌクレオチドはまた、三重らせん核酸を指し得る。
【０４６２】
「変種」とは、参照ポリヌクレオチドまたはポリペプチドとは異なるが、本質的な特性は保持しているポリヌクレオチドまたはポリペプチドを指す。ポリヌクレオチドの典型的な変種は、参照ポリヌクレオチドとヌクレオチド配列が異なる。変種のヌクレオチド配列の変化により、参照ポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドのアミノ酸配列が変化する場合もあればしない場合もある。ヌクレオチドの変化は、以下に論じるように、参照配列によってコードされるポリペプチド内にアミノ酸置換、付加、欠失、融合、および切断を生じ得る。ポリペプチドの典型的な変種は、参照ポリペプチドとアミノ酸配列が異なる。一般にその変化は、参照ポリペプチドと変種の配列が全体的に極めて類似し、多くの領域で同一であるように限定される。変種および参照ポリペプチドは、任意の組み合わせでの1つまたは複数の置換、挿入、または欠失により、アミノ酸配列が異なり得る。置換されるまたは挿入されるアミノ酸残基は、遺伝暗号によってコードされるものであっても、またはそうでなくてもよい。典型的な保存的置換には、Gly、Ala；Val、Ile、Leu；Asp、Glu；Asn、Gln；Ser、Thr；Lys、Arg；ならびにPheおよびTyrが含まれる。ポリヌクレオチドまたはポリペプチドの変種は、対立遺伝子等の自然に起こるものであってもよいし、または自然に起こらないと考えられている変種であってもよい。ポリヌクレオチドおよびポリペプチドの非天然発生的な変種は、突然変異誘発技法または直接合成によって作製され得る。例えばグリコシル化、リン酸化、メチル化、ADPリボシル化等の1つまたは複数の翻訳後修飾を有するポリペプチドもまた、変種に含まれる。態様には、N末端アミノ酸のメチル化、セリンおよびスレオニンのリン酸化、およびC末端グリシンの修飾が含まれる。
【０４６３】
「対立遺伝子」とは、ゲノムの所定の座位において起こる遺伝子の2つまたはそれ以上の別の形態のうちの1つを指す。
【０４６４】
本明細書で用いる「トランスジェニック生物」とは、生物の1つまたは複数の細胞が、当技術分野において周知の遺伝子組み換え技法によるなど人の介在する手段により導入された異種性核酸を含む、動物および植物を含むがこれらに限定されない任意の生物である。核酸は、マイクロインジェクション、トランスフェクション、または組換えウイルスを用いた感染によるなど意図的な遺伝子操作によって細胞の前駆体に導入することにより、直接的または間接的に細胞内に導入される。本発明に従って意図するトランスジェニック生物には、マウス、細菌、ラン藻、菌類、植物、および動物が含まれる。本発明の単離されたDNAは、当技術分野において周知の方法、例えば、感染、トランスフェクション、形質転換、またはトランスコンジュゲーションにより宿主内に導入され得る。
【０４６５】
本明細書で用いる「トランスジェニックマウス」とは、生物の1つまたは複数の細胞が、当技術分野において周知の遺伝子組み換え技法によるなど人の介在する手段により導入された核酸を含むマウスである。核酸は、例えばマイクロインジェクション、感染、トランスフェクション、または形質転換といった当技術分野において周知の方法により、意図的な遺伝子操作を介して細胞の前駆体に導入することにより、直接的または間接的に細胞内に導入される。
【０４６６】
「導入遺伝子」とは、外因的に付加される任意の核酸である。
【０４６７】
「アンチセンス」または「逆相補鎖」とは、メッセンジャーRNAに対して相補的な核酸配列を意味する。
【０４６８】
「一塩基多型」または「SNP」とは、集団内における、ゲノムの一ヌクレオチド位置におけるヌクレオチド変異性の存在を指す。SNPは、遺伝子内でもまたはゲノムの遺伝子間領域内でも起こり得る。SNPは、対立遺伝子特異的増幅法(ASA)によりアッセイし得る。この過程のためには、少なくとも3つのプライマーが必要である。アッセイする多型の逆相補鎖において、共通プライマーが用いられる。この共通プライマーは、多型塩基から50〜1500 bpであってよい。その他の2つ（またはそれ以上）のプライマーは、最後の3'塩基が、多型を構成する2つ（またはそれ以上）のうちの一方に一致するように揺らぐことを除いては、互いに同一である。それぞれ共通プライマーおよび対立遺伝子特異的プライマーの一方を用いて、試料DNAに対して2つ（またはそれ以上）のPCR反応を行う。
【０４６９】
本明細書で用いる「スプライスバリアント」とは、最初は同じゲノムDNA配列から転写されたが、選択的RNAスプライシングを起こしたRNA分子から産生されるcDNA分子を指す。選択的RNAスプライシングは、一次RNA転写産物が一般にイントロンを除去するためにスプライシングを起こし、その結果それぞれ異なるアミノ酸配列をコードし得る2つ以上の異なるmRNA分子が産生される場合に起こる。スプライスバリアントという用語はまた、上記のmRNA分子によってコードされるポリペプチドも指す。
【０４７０】
「融合タンパク質」とは、関連性のない場合が多い、2つの融合された遺伝子またはその断片によってコードされるポリペプチドを指す。
【０４７１】
「候補化合物」または「試験化合物」とは、任意の標準的なアッセイ法を用いることにより、遺伝子活性またはタンパク質の安定性もしくは結合、発現レベル、あるいは活性を調節する能力に関してアッセイされる、天然のまたは人工的に作り出された化学物質を意味する。試験化合物には、例えばペプチド、ポリペプチド、合成有機分子、天然有機分子、ポリヌクレオチド分子、およびそれらの成分が含まれ得る。
【０４７２】
「プロモーター」とは、転写を指示する最小配列である。本発明には、細胞種特異的、組織特異的、時間特異的に制御可能な、または外部シグナルまたは薬剤により誘導し得る、プロモーター依存的遺伝子発現を起こすのに十分なプロモーターエレメントもまた含まれる；そのようなエレメントは、野生型遺伝子の5'もしくは3'またはイントロン配列領域内に位置し得る。
【０４７３】
「機能的に結合された」とは、遺伝子と1つまたは複数の制御配列が、遺伝子発現が可能になるように結合していることを意味する。
【０４７４】
本発明の他の特徴および利点は、以下の好ましい態様の説明および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【０４７５】
発明の詳細な説明
Gタンパク質共役受容体(GPCR)には、神経伝達物質、光、匂い、ホルモン、および免疫系における情報交換に用いられる分子の受容体が含まれる。GPCRは、既知の受容体の中で群を抜いて最も大きなファミリーである。匂いを認識するものだけでも、1,000ほどの異なるGPCRが存在すると考えられている。
【０４７６】
GPCRポリペプチドおよびポリヌクレオチドの同定
ヒトおよびマウスにおけるGPCRの全メンバーを同定するため、多段階の過程に着手した；第一段階では既知のGPCR遺伝子を同定し、次に新規遺伝子を同定した。既知遺伝子を同定するため、ヒトおよびマウスGPCRに関して、公的文献および米国立バイオテクノロジー情報センターの配列データベースを検索し、次いで配列比較を行った。この手順によりヒトおよびマウスの両方についてGPCRのユニークな遺伝子セットが規定され、ヒトおよびマウスのオーソログが同定された。全体で、ヒトでは340個のGPCRが同定され、マウスでは304個のGPCRが同定された。配列アラインメントから、これらの分子のうちの260個が両種に共通であることが示された（図1）。
【０４７７】
次に、他の種において対応物を示さなかった残りのGPCR遺伝子（ヒトの80個およびマウスの44個）が、未知のオーソログを有するかどうかを問うた。非共通のGPCRを問い合わせ配列として使用し、基礎的局所的アラインメント検索ツール(Basic Local Alignment Search Tool)(BLAST)の変形であるTBLASTNを用いて、公的なヒトおよびマウスゲノム配列データベースをオーソログ遺伝子に関して検索した。これらの研究から、ヒトGPCRの61個に対してマウスオーソログが同定されたが、残りの19個に対してはオーソログは認められなかった（図1）。マウス遺伝子の43個に対して、ヒトオーソログは検出されなかった。これらのマウス遺伝子のうちの33個は、微量アミンファミリーおよびMAS関連遺伝子ファミリーに属した。文献/データベース検索と組み合わせ、オーソログに関するこれらの研究から、ヒトではGPCRの数が342個に増加し、マウスでは366個に増加し、323個のGPCRが2種によって共有された（図1）。
【０４７８】
続いて、新規ヒトGPCR遺伝子の徹底調査を試みた。2つの異なるアプローチを用いた。1つめのアプローチでは、相同性に基づく戦略を使用して、GPCRをコードする遺伝子に関してヒトゲノム配列データベースを検索した（http://genome.ucsc.edu/goldenPath/14nov2002/chromosomes/）。全ヒト染色体のTBASTN検索において、全クラスの典型である254個の既知GPCRを、それぞれ独立した問い合わせ配列として使用した。これらの検索から〜500,000個の一致が得られ、これをまず〜50,000個のユニークな一致に削減し、次に既知GPCRとの相同性により10,000個の一致に削減した（方法を参照のこと）。これらの中で、342個の既知GPCR遺伝子のうちの315個を示すヒットが検出され、これはヒトゲノムデータベースの90%〜95%の範囲と一致した。約1000ヒットは、化学感覚GPCR受容体と相同的であった。残りのヒットを続けて解析したところ、25個の新規GPCR遺伝子が明らかになった。
【０４７９】
第2の発見法では、GPCRの4つの異なるクラスに特有の配列モチーフを用いて、タンパク質に関して検索を行った。隠れマルコフモデル(HMM)プロファイルに基づくアプローチを用いて、ヒトプロテオームを検索した。この方法により、1,100個の潜在的一致が得られた。これらのヒットの中で、342個の既知GPCRのうちの331個が示され、この検索戦略の妥当性が確認された。既知遺伝子を排除した後に、3つの新規遺伝子が同定された。両ゲノム検索戦略を組み合わせることにより、これまでに記載されていない28個のGPCR遺伝子が明らかになった。これらの遺伝子をPGR1〜PGR28と称する（図1）。マウスゲノム配列データベースの検索およびRT-PCR解析から、マウスにおいて28個の新規遺伝子のうちの25個に対してオーソログが同定された。
【０４８０】
要するに、これらの検索から、全体としてヒトでは383個のGPCRおよびマウスでは391個のGPCRが同定された；GPCRのうち358個は2種に共通であった。
【０４８１】
方法
問い合わせ配列として用いた254個のGPCRを、Clustal Wプログラムにより整列させた。各GPCRの7回膜貫通領域のアミノ酸配列を抽出し、これを用いて、E値10でのTBLASTNにより公的ヒトゲノム(HG)データベース（2001年8月にダウンロードした）を検索した。得られたヒット（〜500,000）を組み合わせ、コンティグおよび位置番号に従って選別した。1 kb以内のヒット群のうち、同じコンティグ上の互いのものから最も優れたE値を有するヒットのみを選択した。得られたユニークなヒット〜50,000個のそれぞれを用いて、BLASTPによりnrタンパク質データベースを検索した。この検索から、10,000ヒットがGPCRに最も相同的であるように思われた。これらのヒットのうちのほぼ2,000個は、様々な既知GPCRの一部であると判断し、さらなる考慮から除外した。残りのヒットのうち最も優れた500個を、全長遺伝子構造予測に供した。この過程は、BLAST2による、各ヒットを取り囲む200 kbゲノムDNA配列と、その最も相同的な既知GPCRの全長配列との比較を含んだ。25個の候補新規GPCRが得られた。次にこれらのヌクレオチド配列を用いて、ヒトおよび/またはマウスESTを同定するためESTデータベースを検索した。
【０４８２】
HMMプロファイルに基づくアプローチでは、GPCRクラスA、B、およびC HMMモデルをPfamデータベースからダウンロードし、これをHMMSEARCHプログラム（HMMERパッケージ）での問い合わせ配列として使用して、国際タンパク質指標(International Protein Index)(IPI)プロテオームデータベースを検索した。0.01未満のE値を有する全ヒットを、HMMTOPプログラムを用いて7 TMドメインの存在に関して評価した。EST配列アセンブリプログラム、ORF Finderプログラム、GenomeScanプログラム、GeneWiseプログラム、およびGeneScanプログラムを含む方法の組み合わせにより、全長コード配列を予測した。
【０４８３】
HMMERパッケージのHMMALIGNプログラムにより、同じクラスに由来するGPCRをクラス特異的HMMモデルに対して整列させた。HMMモデル内の一致部位に整列されなかった位置を除去した。これらの多重アラインメントを用いて、Clustal Wプログラムにより近接結合系統樹を構築した。ギャップおよび複数置換は補正しなかった。TreeViewを用いて、ブートストラップ合意樹をプロットした。4つの既知クラスのいずれにも適合しないGPCRを用いて、これら合意樹に根を配置した。クラスA樹の根に近接した節点のブートストラップ値は非常に低く(<10%)、このことからこのクラス内の異なるファミリーでは相同性がかけ離れていることが示された。
【０４８４】
系統発生解析
次に、GPCRにおける系統発生と受容体-リガンドの関連性を解析した。まず、HMMモデルと比較することにより、ヒトおよびマウスGPCRそれぞれを、GPCRの4つの異なるクラス（A、B、C、F/S）の1つに割り当てた。この方法により、5つ（TPRA40、TM7SF1、TM7SF1L1、TM7SF1L2、およびTM7SF3）を除くすべてが、4クラスの1つに割り当てられた。これらの割当から、370個のヒトGPCRのうち287個がクラスAに、50個がクラスBに、17個がクラスCに、および11個がクラスF/Sに属することが示される。393個のマウスGPCRのうち、311個、50個、17個、および10個がそれぞれクラスA、B、C、およびF/Sに属する。
【０４８５】
次に、文献に報告されているリガンド特異性に従って、GPCRの目録を作成した。この試みにより、既知リガンドを有する229個のヒトGPCRおよび215個のマウスGPCRが同定された。残りの145個のヒトGPCRおよび178個のマウスGPCRは既知リガンドを有さず、したがってオーファン受容体である。オーファン受容体の中で、100個のヒト受容体および133個のマウス受容体がクラスAに、34個のヒト受容体および34個のマウス受容体がクラスBに、6個のヒト受容体および6個のマウス受容体がクラスCに属し、クラスF/Sに属するものはなく、5個のヒト受容体および5個のマウス受容体は特定のクラスに割り当てることができなかった（図1）。
【０４８６】
続いて、GPCRを、同一/類似リガンドを認識するかまたはその可能性が非常に高い関連受容体の一連のファミリーに分類した。配列比較および系統発生解析（以下を参照のこと）により、従来同じ「ファミリー」に属するように分類される、高度に関連したリガンド特異性を有するGPCRは、タンパク質配列で少なくとも40%相同であることが示された。したがって、ファミリーのメンバーは同一/類似リガンドを認識するかまたは少なくとも40%の配列相同性を示すという基準により、GPCRを特定のファミリーに割り当てた。このようにして、これまでに記載されていなかったオーファン受容体の16ファミリーを含む、93の異なるGPCRファミリーが同定された（図1）。これらの研究により、145個のヒトオーファン受容体のうちの12個および178個のマウスオーファン受容体のうちの47個が、既知リガンドと相互作用する7つの異なる受容体ファミリーに割り当てられた。これらのファミリー内のオーファン受容体は、同じファミリーの他のメンバーによって検出されるリガンドに類似したリガンドを認識すると予測され得る。
【０４８７】
ヒトGPCRにおける配列-リガンド関連性をさらに調べるため、系統発生解析を行った。HMMERパッケージのHMMALIGNプログラムを用いて、GPCRをクラス特異的HMMプロファイルモデルに対して整列させた。これらのアラインメントを用いて、Clustal Wプログラムにより系統樹を構築した。次いで、得られる場合には、個々の受容体のリガンド特異性に関する情報を系統樹に加えた。
【０４８８】
ヒトGPCRの系統発生解析/リガンド解析を組み合わせたものを図2に示す。最も大きいクラスA受容体の系統樹は多くの主要な枝から構成され、主要な枝は、関連性を一層増していくGPCRを含む、より小さな枝へと徐々に細かく分割される。より小さな3つの受容体クラス（クラスB、C、およびF/S）も類似の構成を示すが、その枝の数は少ない。神経伝達物質アセチルコリンの受容体または同じファミリーに属する受容体等の同じリガンドを認識するGPCRは、小さな枝内に共にクラスタ化された。
【０４８９】
系統樹により、さらに、GPCR機能に関連した著しい高次の組織化が示された。特定の化学物質種のリガンドを認識する関連機能を有する複数の受容体ファミリーは、同じ大きな枝内に分類された。例えば、ドーパミン、セロトニン、微量アミン、アデノシン、アセチルコリン、ヒスタミン、ならびにアドレナリン受容体αおよびβファミリーの40個の神経伝達物質/神経調節物質受容体は、すべて系統学的にクラスタ化された。さらに、ペプチドリガンドを認識することが知られている106個のGPCRは4つの大きな枝内にクラスタ化され、3つはクラスA樹に、1つはクラスB樹にクラスタ化された。この組織化は、多くのオーファンGPCRの予測値となる。例えば、PGR2、PGR 3、PGR 11、GPR19、GPR37、GPR39、GPR45、GPR63、およびGPR103等のGPCRは、ペプチドによって活性化される他の受容体と共に分類されるため、これら受容体はペプチドリガンドを有すると予測され得る。GPR21およびGPR52等の他のオーファン受容体は、系統学的にクラスA樹の大きな神経伝達物質枝内のアミン種分子と共にクラスタ化されるため、おそらくアミン神経調節物質によって活性化されると考えられる。
【０４９０】
新規ヒトGPCR遺伝子の全長配列
方法
遺伝子発掘の試みによって発見された新規ヒトGPCR遺伝子の全長クローンを同定するため、以下の方法を用いた：
【０４９１】
第一鎖cDNA合成
第一鎖cDNA合成は、基本的に以下のキットに記載されている通りに行った、CLONTECH Laboratories, Inc.、プロトコール # PT3269-1 16 バージョン # PR14596。
【０４９２】
以下に記載した2つの10μl反応物により、全RNAまたはポリA+ RNA 50 ng〜1μgをRACE-Ready第一鎖cDNAに変換する。最適な結果を得るためには、以下の反応液中にポリA+ RNA 1μgまたは全RNA 1μgを使用する。
1. 個々の0.5 ml微量遠心チューブ内で、以下の物を混合する：
5'-RACE-Ready cDNAの調製用、または3'-RACE-Ready cDNAの調製用
1〜3μl RNA試料  1〜3μl RNA試料
1μl 5'-CDSプライマー  1μl 3'-CDSプライマーA
1μl SMART II Aオリゴ
2. 各反応液に無菌H2Oを添加し、最終量を5μlとする。
3. 内容物を混合し、微量遠心機でチューブを短時間遠心する。
4. チューブを70℃で2分間インキュベートする。
5. チューブを氷上で2分間冷却する。
6. チューブを短時間遠心し、内容物を底に回収する。
7. 以下の物を各反応チューブ（すでに5μlを含んでいる）に添加する：
2μl 5X 第一鎖緩衝液
1μl DTT (20 mM)
1μl dNTP Mix (10 mM)
1μl PowerScript逆転写酵素
10μl 全量
8. 穏やかにピペッティングして内容物を混合する。
9. チューブを短時間遠心し、内容物を底に回収する。
10. エアインキュベーター内で、チューブを42℃で1.5時間インキュベートする。
11. トリシン-EDTA緩衝液で第一鎖反応産物を希釈する：
・全量RNA<200 ngで始めた場合には、20μlを添加。
・全量RNA>200 ngで始めた場合には、100μlを添加。
・ポリA+ RNAで始めた場合には、250μlを添加。
12. チューブを72℃で7分間加熱する。
13. 試料は、-20℃で最長3ヶ月間保存できる。
この時点で、3'-および5'-RACE-Ready cDNA試料が得られる。
【０４９３】
3'および5'RACE
1. 全RNAまたはmRNAを仔ウシ小腸ホスファターゼ(CIP)で処理し、5'リン酸を除去する。これにより、次のGeneRacer RNA Oligoとの結合反応から、切断型mRNAおよび非mRNAが排除される。脱リン酸反応は、キット内の試薬を用いて1.5 ml無菌微量遠心チューブ内で調製した。10X RNaseOutおよびCIP (10U)を含む全量10 ul中に、全RNA 1〜5μgを用いた。反応液を50℃で1時間インキュベートした。インキュベートした後、エタノールでRNAを沈殿させた。
【０４９４】
2. 脱リン酸化RNAをタバコ産生ピロホスファターゼ(TAP)で処理し、原型全長mRNAから5'キャップ構造を除去する。この処理で、GeneRacer RNA Oligoとの結合に必要な5'リン酸はそのまま残る。
【０４９５】
キット内の試薬を用いて、氷上で反応液を調製した。
脱リン酸化RNA  7μl
10X TAP緩衝液  1μl
RNaseOut (40 U/l)  1μl
TAP (0.5 U/ul)  1μl
全量  10μl
【０４９６】
反応液を37℃で1時間インキュベートした。インキュベートした後、エタノールでRNAを沈殿させた。
【０４９７】
3. T4 RNAリガーゼを用いて、GeneRacer RNA OligoをmRNAの5'末端に結合させる。GeneRacer RNA Oligoにより、GeneRacerの既知プライミング部位が提供されることになる。脱リン酸化、脱キャップ化RNA 7μlを、65℃で5分間インキュベートした。次に、以下の物を添加した：
10Xリガーゼ緩衝液  1μl
10 mM ATP  1μl
RNaseOut (40 U/ul)  1μl
T4 RNAリガーゼ(5 U/ul)  1μl
全量  10μl
【０４９８】
インキュベートした後、DEPC処理水90μlを添加し、フェノール/クロロホルムにより反応液を抽出し、10 mg/mlイガイグリコーゲン2μl、3 M酢酸ナトリウム、pH 5.2、10μl、および95%エタノール220 ulを添加して沈殿させた。
【０４９９】
4. クローン化AMV RTまたはSuper Script II RTおよびGeneRacer OligodTプライマーを用いて、結合したmRNAを逆転写し、5'および3'末端に既知のプライミング部位を有するRACE-ready第一鎖を作製する。
【０５００】
結合したmRNA 10μlに所望のプライマー1μlを添加し、その結合したRNAにdNTP Mix（各25 mM）1μlを添加した。次いで、RNA二次構造を除くために反応液を65℃で5分間インキュベートし、氷上で2分間冷却し、結合したRNAおよびプライマー混合液に以下の試薬を添加した：
5X RT緩衝液  4μl
クローン化AMV RT (15 U/μl)  1μl
滅菌水  2μl
RNaseOut (40 U/ul)  1μl
全量  20μl
【０５０１】
反応液を45℃で1時間インキュベートし、次にクローン化AMV RTを失活させるために85℃で15分間インキュベートした。
【０５０２】
5. 5'末端を得るため、リバース遺伝子特異的プライマー（リバースGSP）およびGeneRacer 5'プライマーを用いて第一鎖cDNAを増幅する。GeneRacer RNA Oligoが5'末端に結合し、かつ完全に逆転写されたmRNAのみが、PCRにより増幅されることになる。必要に応じて、ネステッド（nested）プライマーを用いてさらにPCRを行う。
【０５０３】
6. 3'末端を得るため、フォワード遺伝子特異的プライマー（フォワードGSP）およびGeneRacer 3'プライマーを用いて第一鎖cDNAを増幅する。ポリA尾部を有しかつ逆転写されたmRNAのみが、PCRにより増幅されることになる。必要に応じて、ネステッドプライマーを用いてさらにPCRを行う。
【０５０４】
3'もしくは5'RACE、または内部断片増幅に用いるPCR条件
PCRは以下のサイクルパラメータを用いて行った、融解のため94℃で2分間、次に（94℃で30秒；67℃で1分；72℃で1.5分）の6サイクル、続く（94℃で30秒；60℃で1分；72℃で1.5分）の38サイクル、その後72℃で7分間、および最後に4℃で維持。
【０５０５】
7. キットに含まれるS.N.A.P.カラムを用いて、RACE PCR産物を精製する。
【０５０６】
cDNA末端の迅速増幅(RACE)
この手順では、5'cDNA断片および3'cDNA断片を作製する5'-RACEおよび3'-RACE PCR反応について記載する。
【０５０７】
1. 各50μl反応液に対して、以下の試薬を混合する：
34.5μl PCR等級水
5μl 10X Advantage 2 PCR緩衝液
1μl dNTP Mix (10 mM)
1μl 50X Advantage 2 ポリメラーゼMix
41.5μl 全量
【０５０８】
ボルテックスして十分に混合し（泡を入れないように）、微量遠心機でチューブを短時間遠心する。
【０５０９】
2. 5'-RACEに関して：ClontechのRACEキットの表IIIに示されている通りに、PCR反応を行う。
3'-RACEに関して：ClontechのRACEキットの表IVに示されている通りに、PCR反応を行う。
PCRサイクル条件：ClontechのRACEキットに記載されている通りである。
【０５１０】
次いで最終的な反応物をゲルで泳動し、PCR反応物を可視化した。ゲルで何も示されない場合には、さらなるサイクルを行い反応物を増幅させる（全部で40サイクル）。
【０５１１】
ヒトPGR4
上記の方法により、5'および3'cDNA末端の迅速増幅(RACE)ならびに内部RT-PCR実験を組み合わせて、ヒト下垂体から全長cDNAを単離した。RACE下垂体は、Invitrogen GeneRacerキット（カタログ番号L1500-01）を用いて調製した。
【０５１２】
以下のRACEプライマーを用いた：
2006513702.tif 000002
【０５１３】
以下のcDNAプライマーを用いた：
2006513702.tif 000003
【０５１４】
2006513702.tif 000004
【０５１５】
ヒトPGR2
上記のように、5'および3'cDNA末端の迅速増幅(RACE)ならびに内部RT-PCR実験を組み合わせて、ヒト子宮から全長cDNAを単離した。RACE下垂体は、Invitrogen GeneRacerキット（カタログ番号L1500-01）を用いて調製した。
【０５１６】
以下のRACEプライマーを用いた：
2006513702.tif 000005
【０５１７】
以下のcDNAプライマーを用いた：
2006513702.tif 000006
【０５１８】
2006513702.tif 000007
【０５１９】
ヒトPG3
上記のように、5'および3'cDNA末端の迅速増幅(RACE)ならびに内部RT-PCR実験を組み合わせて、ヒト全脳から全長cDNAを単離した。RACE下垂体は、Invitrogen GeneRacerキット（カタログ番号L1500-01）を用いて調製した。
【０５２０】
以下のRACEプライマーを用いた：
2006513702.tif 000008
【０５２１】
以下のcDNAプライマーを用いた：
2006513702.tif 000009
【０５２２】
2006513702.tif 000010
【０５２３】
ヒトPGR6
上記のように、5'および3'cDNA末端の迅速増幅(RACE)ならびに内部RT-PCR実験を組み合わせて、ヒト全脳から全長cDNAを単離した。RACE下垂体は、Invitrogen GeneRacerキット（カタログ番号L1500-01）を用いて調製した。
【０５２４】
以下のRACEプライマーを用いた：
2006513702.tif 000011
【０５２５】
以下のcDNAプライマーを用いた：
2006513702.tif 000012
【０５２６】
2006513702.tif 000013
【０５２７】
ヒトPGR10
上記のように、5'および3'cDNA末端の迅速増幅(RACE)ならびに内部RT-PCR実験を組み合わせて、ヒト下垂体から全長cDNAを単離した。RACE下垂体は、Clontech SMART RACEキット（カタログ番号K1811-1）を用いて調製した。
【０５２８】
以下のCLONTECH RACEプライマーを用いた：
2006513702.tif 000014
【０５２９】
以下のcDNAプライマーを用いた：
2006513702.tif 000015
【０５３０】
2006513702.tif 000016
2006513702.tif 000017
【０５３１】
ヒトPGR25
上記のように、5'および3'cDNA末端の迅速増幅(RACE)ならびに内部RT-PCR実験を組み合わせて、ヒト下垂体から全長cDNAを単離した。RACE下垂体は、Clontech SMART RACEキット（カタログ番号K1811-1）を用いて調製した。
【０５３２】
以下のCLONTECH RACEプライマーを用いた：
2006513702.tif 000018
【０５３３】
以下のcDNAプライマーを用いた：
2006513702.tif 000019
【０５３４】
2006513702.tif 000020
2006513702.tif 000021
2006513702.tif 000022
【０５３５】
ヒトPGR17
上記のように、5'および3'cDNA末端の迅速増幅(RACE)ならびに内部RT-PCR実験を組み合わせて、ヒト下垂体から全長cDNAを単離した。RACE下垂体は、Clontech SMART RACEキット（カタログ番号K1811-1）を用いて調製した。
【０５３６】
以下のCLONTECH RACEプライマーを用いた：
2006513702.tif 000023
【０５３７】
以下のcDNAプライマーを用いた：
2006513702.tif 000024
【０５３８】
2006513702.tif 000025
2006513702.tif 000026
2006513702.tif 000027
2006513702.tif 000028
2006513702.tif 000029
【０５３９】
ヒトKIAA1828
上記のように、5'および3'cDNA末端の迅速増幅(RACE)ならびに内部RT-PCR実験を組み合わせて、ヒト下垂体から全長cDNAを単離した。RACE下垂体は、Clontech SMART RACEキット（カタログ番号K1811-1）を用いて調製した。下垂体ポリA RNAは、Clontech（カタログ番号6584-1）から入手した。
【０５４０】
以下のCLONTECH RACEプライマーを用いた：
2006513702.tif 000030
【０５４１】
以下のcDNAプライマーを用いた：
2006513702.tif 000031
【０５４２】
2006513702.tif 000032
【０５４３】
ヒトHGPCR19
上記のように、5'および3'cDNA末端の迅速増幅(RACE)ならびに内部RT-PCR実験を組み合わせて、ヒト全脳から全長cDNAを単離した。RACE下垂体は、Invitrogen GeneRacerキット（カタログ番号L1500-01）を用いて調製した。
【０５４４】
以下のRACEプライマーを用いた：
2006513702.tif 000033
【０５４５】
以下のcDNAプライマーを用いた：
2006513702.tif 000034
【０５４６】
2006513702.tif 000035
【０５４７】
ヒトPGR24
上記のように、5'および3'cDNA末端の迅速増幅(RACE)ならびに内部RT-PCR実験を組み合わせて、ヒト扁桃体および下垂体から全長cDNAを単離した。RACE下垂体は、Invitrogen GeneRacerキット（カタログ番号L1500-01）を用いて調製した。
【０５４８】
以下のRACEプライマーを用いた：
2006513702.tif 000036
【０５４９】
以下のcDNAプライマーを用いた：
2006513702.tif 000037
【０５５０】
2006513702.tif 000038
2006513702.tif 000039
【０５５１】
（表１）GPCR
2006513702.tif 000040
2006513702.tif 000041
2006513702.tif 000042
2006513702.tif 000043
2006513702.tif 000044
2006513702.tif 000045
2006513702.tif 000046
2006513702.tif 000047
2006513702.tif 000048
2006513702.tif 000049
2006513702.tif 000050
【０５５２】
（表２）新規GPCR
2006513702.tif 000051
2006513702.tif 000052
2006513702.tif 000053
【０５５３】
ポリペプチドの発現および精製
組換えGPCRポリペプチドは、当技術分野において周知の標準的な方法を用いて産生され得る。そのような組換えGPCRポリペプチドは、例えば、治療化合物を同定するためのインビトロアッセイにおいて有用である。
【０５５４】
したがって、本発明は、本発明のポリヌクレオチドを含む発現系、そのような発現系により遺伝子操作された宿主細胞、および組換え技法による本発明のポリペプチドの産生に関する。無細胞翻訳系を使用して、本発明のDNA構築物に由来するRNAを用いてそのようなタンパク質を産生することも可能である。
【０５５５】
組換え産生するには、宿主細胞を遺伝子操作して、本発明の任意のポリヌクレオチドに関する発現系またはその一部を組み入れることができる。ポリヌクレオチドは、標準的な実験マニュアルに記載されている方法により宿主細胞に導入し得る。宿主細胞にポリヌクレオチドを導入する好ましい方法には、例えば、カルシウムリン酸トランスフェクション、DEAE-デキストラン媒介トランスフェクション、トランスベクション、マイクロインジェクション、陽イオン性脂質媒介トランスフェクション、エレクトロポレーション、弾丸導入、感染、またはリポソーム、ミセル、ゴースト細胞、およびプロトプラスト等の担体との融合が含まれる。
【０５５６】
多種多様な発現系を用いることができる。これらには、細菌プラスミド、バクテリオファージ、トランスポゾン、酵母エピソーム、挿入エレメント、酵母染色体エレメント、ウイルス（バキュロウイルス、SV40等のパポバウイルス、ワクシニアウイルス、アデノウイルス、鶏痘ウイルス、仮性狂犬病ウイルス、およびレトロウイルス等）由来のベクター、ならびに例えばコスミドおよびファージミドといった、プラスミドおよびバクテリオファージ遺伝子エレメントに由来するベクター等のそれらの組み合わせに由来するベクター等の、染色体、エピソーム、およびウイルスに由来する系が含まれるが、これらに限定されない。好ましい発現系には、これらに限定されないが、pcDNA3（Invitrogen）およびpSVL（Pharmacia Biotech）が含まれる。他の発現ベクターには、これらに限定されないが、pSPORT(商標)ベクター、pGEM(商標)ベクター（Promega）、pPROEXベクター(商標)（LTI、メリーランド州、ベテスダ）、Bluescript(商標)ベクター（Stratagene）、pQE(商標)ベクター（Qiagen）、pSE420(商標)（Invitrogen）、およびpYES2(商標)（Invitrogen）が含まれる。発現系は、発現を起こすばかりでなく制御もする調節領域を含み得る。一般に、宿主においてポリペプチドを産生するためにポリヌクレオチドを維持、増殖、または発現し得る、任意の系またはベクターを用いることができる。形質転換、トランスフェクション、エレクトロポレーション、核注入、またはリポソーム、ミセル、ゴースト細胞、およびプロトプラスト等の担体との融合を含む、様々な周知のかつ日常的な技法のいずれかにより、適切なポリヌクレオチドを発現系に挿入することができる。本発明の発現系には、細菌、酵母、菌類、植物、昆虫、無脊椎動物、脊椎動物、および哺乳動物細胞系が含まれる。
【０５５７】
真核生物発現ベクターを用いる場合、適切な宿主細胞はクローニングされた配列を発現し得る任意の真核細胞である。真核細胞は、高等真核生物の細胞であることが好ましい。適切な真核細胞には、これらに限定されないが、非ヒト哺乳動物組織培養細胞およびヒト組織培養細胞が含まれる。好ましい宿主細胞には、これらに限定されないが、昆虫細胞、HeLa細胞、チャイニーズハムスター卵巣細胞（CHO細胞）、アフリカ緑ザル腎細胞（COS細胞）、ヒト293細胞、マウス胚性幹(ES)細胞、およびマウス3T3線維芽細胞が含まれる。細胞培養におけるそのような細胞の増殖は、日常的な手順になっている（全体が参照として本明細書に組み入れられる、Tissue Culture, Academic Press, KruseおよびPatterson編 (1973)を参照のこと）。さらに、酵母宿主も宿主細胞として用いることが可能である。好ましい酵母細胞には、これらに限定されないが、サッカロミセス属、ピキア(Pichia)属、およびクルベロマイセス(Kluberomyces)属が含まれる。好ましい酵母宿主は、S. セレビシアエおよびP. パストーリス(pastoris)である。好ましい酵母ベクターは、2T酵母プラスミド由来の複製開始点配列、自己複製配列(ARS)、プロモーター領域、ポリアデニル化配列、転写終結配列、および選択マーカー遺伝子を含み得る。酵母および大腸菌の両方で複製させるためのシャトルベクターもまた、本明細書に含まれる。
【０５５８】
または、昆虫細胞も宿主細胞として使用することができる。好ましい態様において、本発明のポリペプチドは、バキュロウイルス発現系を用いて発現させる（それぞれその全体が参照として本明細書に組み入れられる、Luckowら、BioTechnology, 1988, 6、およびBaculovirus Expression Vectors: A Laboratory Manual, O'Riellyら (編)、W.H. Freeman and Company, New York, 1992を参照のこと）。さらに、例えばBac-to-Bac(商標)完全バキュロウイルス発現系（Invitrogen）を、昆虫細胞での産生に用いることができる。
【０５５９】
原核生物におけるタンパク質の発現は、ほとんどの場合、融合タンパク質または非融合タンパク質の発現を指示する構成的または誘導性プロモーターを含むベクターを用いて大腸菌で行われる。融合ベクターにより、ベクター内にコードされるタンパク質の、通常は組換えタンパク質のアミノ酸末端に、多数のアミノ酸が付加される。そのような融合ベクターは典型的に3つの目的に役立つ：1) 組換えタンパク質の発現を増大させる；2) 組換えタンパク質の溶解性を増大させる；および3) アフィニティー精製においてリガンドの機能を果たすことにより、組換えタンパク質の精製に役立つ。融合発現ベクターにおいては多くの場合、融合タンパク質の精製後の融合成分からの組換えタンパク質の分離を可能にするため、タンパク質切断部位は融合成分と組換えタンパク質との接合部に導入される。そのような酵素およびその同属認識配列には、ファクターXa、トロンビン、およびエンテロキナーゼが含まれる。
【０５６０】
典型的な融合発現ベクターには、それぞれグルタチオンS-トランスフェラーゼ(GST)、マルトースE結合タンパク質、またはプロテインAを標的組換えタンパク質に融合する、pGEX（Pharmacia Biotech Inc；Smith, D.B.およびJohnson, K.S. (1988) Gene 67:31-40）、pMAL（New England Biolabs、マサチューセッツ州、ベバリー）、およびpRIT5（Pharmacia、ニュージャージー州、ピスカタウェイが含まれる。
【０５６１】
スクリーニングアッセイにおいて使用するために本発明のポリペプチドを発現させる場合には、細胞の表面においてポリペプチドを産生させ得る。この場合、細胞を回収してからスクリーニングアッセイに使用する。ポリペプチドが培地中に分泌される場合、ポリペプチドを回収し精製するために培地を回収し得る。細胞内に産生される場合には、ポリペプチドを回収する前にまず細胞を溶解しなければならない。
【０５６２】
本発明のポリペプチドは、硫酸アンモニウムまたはエタノール沈殿、酸抽出、陰イオン又は陽イオン交換クロマトグラフィー、ホスホセルロースクロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、ハイドロキシアパタイトクロマトグラフィーおよびレクチンクロマトグラフィーを含む周知の方法により、組換え細胞培養物から回収および精製され得る。精製には、高速液体クロマトグラフィーを用いることが最も好ましい。細胞内合成、単離、および/または精製の過程においてポリペプチドが変性した場合には、タンパク質の再折りたたみのための周知の技法を用いて活性のある高次構造を再生し得る。
【０５６３】
組換えGPCRポリペプチド（または別法として、生物から単離したGPCRポリペプチド）を細胞膜に標的することが可能である。GPCRを適切な細胞または細胞株、例えばピキア・パストーリス細胞、卵母細胞、またはCOS細胞で発現させることにより、膜結合GPCRを調製することができる。次いで、当技術分野において周知の標準的な方法により、他の細胞成分から組換えポリペプチドを含む膜を単離することができる。
【０５６４】
GPR85または表1に記載した他のGPCRの発現
GPR85または表1に記載したポリヌクレオチドをコードする他のGPCRの組換え発現は、標準的な遺伝子操作技法により適切な発現ベクターを用いて適切な宿主細胞内で発現させる。例えば、GPR85を市販の発現ベクターpcDNA3.1（Invitrogen、カリフォルニア州、サンディエゴ）にサブクローニングし、トランスフェクション試薬FuGENE6（Boehringer-Mannheim）および製品挿入物内に提供されるトランスフェクション手順を用いて、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞にトランスフェクションする。ヒト胚性腎(HEK293)細胞およびCOS細胞を含む他の真核生物細胞株も、同様に適している。100μg/mlゼオシン（Stratagene、カリフォルニア州、ラ・ホーヤ）の存在下で培養し、GPCRを安定に発現する細胞を選択する。状況に応じて、標準的なクロマトグラフィー技法を用いて、GPR85を細胞から精製し得る。精製を容易にするため、GPR85アミノ酸配列の一部に相当する1つまたは複数の合成ペプチド配列に対して抗血清を産生させ、この抗血清を用いてGPCRをアフィニティー精製する。GPR85はまた、精製を容易にするために、タグ配列（例えば、ポリヒスチジン、赤血球凝集素、FLAG）とインフレームで発現させることもできる。さらに、例えば以下に記載するアッセイのようなGPCRポリペプチドの用途の多くが、宿主細胞からのGPCRの精製を必要としないことが理解されるであろう。
【０５６５】
293細胞におけるGPCRの発現
哺乳動物細胞HEK293細胞（形質転換ヒト初代胚性腎細胞）においてGPCRポリペプチドを発現させるため、ベクターpcDNA3.1（Invitrogen）を用いて関連GPCRコード配列（表1）を有するプラスミドを調製する。GPCR cDNAを増幅するためのフォワードプライマーは日常的な手順により決定し、好ましくはHindIIIクローニング部位に導入するためのヌクレオチドの5'伸長、およびGPCR配列と一致するヌクレオチドを含む。リバースプライマーもまた日常的な手順により決定し、好ましくはXbaI制限酵素クローニング部位に導入するためのヌクレオチドの5'伸長、およびGPCR配列の逆相補鎖に相当するヌクレオチドを含む。PCR産物をゲル精製し、ベクターのHindIII-XbaI部位にクローニングする。
【０５６６】
Qiagenクロマトグラフィーカラムを用いてGPCR遺伝子を含む発現ベクターを精製し、DOTAP(商標)トランスフェクション培地（Boehringer Mannheim、インディアナ州、インディアナポリス）を用いて293細胞にトランスフェクションする。トランスフェクションしてから24時間後、抗Hisおよび抗GPCRペプチド抗体でプロービングするウェスタンブロットにより、一過性にトランスフェクションされた細胞を発現に関して試験する。恒久的にトランスフェクションされた細胞をゼオシンにより選択し、増殖させる。抗Hisまたは抗GPCRペプチド抗体でプロービングするウェスタンブロットにより、細胞および培地の両方から組換えタンパク質の産生を検出する。
【０５６７】
COS細胞におけるGPCRの発現
COS7細胞においてGPCRを発現させるため、表1に記載したポリヌクレオチド配列からなる群より選択される配列を有するポリヌクレオチド分子を、ベクターp3-CIにクローニングし得る。このベクターは、bGH（ウシ成長ホルモン）ポリアデニル化配列およびマルチクローニング部位の上流に位置するHCMV（ヒトサイトメガロウイルス）プロモーター-イントロンを含む、pUC18派生プラスミドである。さらに、このプラスミドは、安定した形質転換体を選択するための薬剤メトトレキセート(MTX)の存在下における選択を提供する、DHRF（ジヒドロ葉酸還元酵素）遺伝子を含む。
【０５６８】
フォワードプライマーは日常的な手順により決定し、好ましくはXbaI制限酵素クローニング部位に導入するための5'伸長を含み、その後に表1に記載した配列からなる群より選択される配列に相当するヌクレオチドが続く。リバースプライマーもまた日常的な手順により決定し、好ましくは制限酵素クローニング部位に導入するためのヌクレオチドの5'伸長を含み、その後に表1に記載した配列からなる群より選択される配列の逆相補鎖に相当するヌクレオチドが続く。PCR反応は、製造業者の説明書に記載されている通りに実施する。PCR産物をゲル精製し、p3-C1ベクターに結合する。増幅およびDNA精製のために、この構築物を大腸菌細胞に形質転換する。GPCRポリヌクレオチド配列を含む発現ベクターをQiagenクロマトグラフィーカラムで精製し、BRLのリポフェクタミン(Lipofectamine)(商標)試薬を用いて、製造業者の手順に従ってCOS7細胞にトランスフェクションする。トランスフェクションしてから48時間後および72時間後に、培地および細胞を組換えタンパク質発現に関して試験する。細胞増殖培地を約10 mgタンパク質/mlになるまで濃縮し、クロマトグラフィーによりタンパク質を精製することにより、COS細胞培養液から発現したGPCRを精製することができる。
【０５６９】
昆虫細胞におけるGPCRの発現
バキュロウイルス系においてGPCRを発現させるため、表1に記載した配列からなる群より選択される配列を有するポリヌクレオチド分子を、PCRにより増幅し得る。フォワードプライマーは日常的な手順により決定し、好ましくはNdeIクローニング部位を付加する5'伸長を含み、その後に表1に記載した配列からなる群より選択される配列に相当するヌクレオチドが続く。リバースプライマーもまた日常的な手順により決定し、好ましくはKpnIクローニング部位に導入するための5'伸長を含み、その後に表1に記載した配列からなる群より選択される配列の逆相補鎖に相当するヌクレオチドが続く。
【０５７０】
PCR産物をゲル精製し、NdeIおよびKpnIで消化し、ベクターpACHTL-A（Pharmingen、カリフォルニア州、サンディエゴ）の対応する部位にクローニングする。pAcHTL-Aは、マルチクローニング部位の上流に、オートグラファ・カリフォルニカ(Autographa californica)核多核体病ウイルス(AcMNPV)の強力なポリヘドリンプロモーターおよび6xHisタグを含む。マルチクローニング部位に先行する、リン酸化のためのプロテインキナーゼ部位および組換えタンパク質を切り出すためのトロンビン部位もまた存在する。当然のことながら、pAc373、pVL941、およびpAcIML等の多くの他のバキュロウイルスベクターも、pAcHTL-Aの代わりに使用することができる。ベクター構築物が、必要に応じて、インフレームのAUGおよびシグナルペプチド等の、適切に位置した転写、翻訳、および輸送のシグナルを含むのであれば、GPCRポリペプチドの発現に適した他のベクターを用いることもできる。そのようなベクターは、特に、Luckowら、Virology 170:31-39に記載されている。Summersら（A Manual of Methods for Baculovirus Vectors and Insect Cells Culture Procedures, Texas Agricultural Experimental Station Bulletin No. 1555 (1987)）に記載されている方法等の標準的なバキュロウイルス発現法により、ウイルスを培養し単離する。好ましい態様においては、「BaculoGold(商標)」トランスフェクションキット（Pharmingen、カリフォルニア州、サンディエゴ）を用いて、製造業者により確立された方法により、GPCR遺伝子を含むpAcHLT-Aをバキュロウイルスに導入する。感染から24時間後に、35S-メチオニンで感染細胞を放射標識して、個々のウイルス単離体をタンパク質産生に関して解析する。感染から48時間後に感染細胞を回収し、標識されたタンパク質をSDS-PAGEにより可視化する。高い発現レベルを示すウイルスを単離し、大量発現に用いることができる。
【０５７１】
Sf9細胞でGPCRポリペプチドを発現させるため、表1に記載した配列からなる群より選択される配列を有するポリヌクレオチド分子を、バキュロウイルス発現に関して上記したプライマーおよび方法を用いて、PCRにより増幅し得る。Sf9昆虫細胞で発現させるため、GPCR cDNAをベクターpAcHLT-A（Pharmingen）にクローニングする。内部NdeI部位を除去した後、挿入物をNdeIおよびKpnI部位にクローニングする（バキュロウイルスでの発現について上記したのと同じプライマーを用いて）。QiagenクロマトグラフィーカラムによりDNAを精製し、Sf9細胞で発現させる。GPCR特異的抗体と反応する予想される大きさの組換えタンパク質の存在に関して、非精製プラークからの予備的ウェスタンブロット実験を行う。
【０５７２】
GPCR発現プロファイル：関連する疾患および障害
RT-PCR法および組織インサイチューハイブリダイゼーション法により、ヒトおよびマウス組織を用いて本発明のGPCRの発現プロファイルを決定した。得られた結果を以下に要約する。
【０５７３】
方法
RT-PCR
組織の回収：組織の回収には、8〜10週齡の雄または雌129S1/SvIMJマウス（Jackson Laboratory）を用いた。末梢組織を新鮮切除し、RNAlater（Ambion）中4℃で保存した。また、いくつかの組織はPelFreezから購入し、RNA抽出するまで-80℃で保存した。脳は除去してRNAlater中4℃で一晩保存し、Leica MZ6解剖顕微鏡下で、マウス図譜の目印により9領域に顕微解剖した。
【０５７４】
RNA調製：RNAは、Totally RNAキット（Ambion）を用いて、LiCl沈殿およびDNAse（Epicenter）処理を含めて抽出した。ゲノムDNAの混入を試験するため、いくつかの遺伝子（ApoAI、Nurr1、アクチン、G3PDH、および青オプシン）のイントロン/エクソン全域PCRプライマーを、投入cDNA 200 ngと共にRTの存在下または非存在下で行うRT-PCRにおいて使用した。
【０５７５】
RT反応：40 U MMLV-RT（Roche）および20 U RNAse阻害剤（Roche）を含む反応液40μl中で、ランダムプライマー（Roche）を用いて各RNA試料5μgを逆転写した。cDNAをRNAse H（Epicenter）およびRNAse A（Ambion）で処理し、18S RNAプライマーセット（Ambion）で標準化した。
【０５７６】
PCR：遺伝子増幅は、1.25 UのAmpliTaq Goldポリメラーゼ（Applied Biosystems）および各プライマー0.25 uMの存在下で、投入cDNA 2 ng、20 ng、または200 ngを添加した反応液25μl中で行った。サイクル条件は以下の通りであった：94℃で5分間、次に94℃/0.5分 - 65℃/0.5分 - 72℃/1分の37ないし40サイクル。最終サイクルに続いて、反応を72℃で7分間延長した。全PCR産物をエチジウムブロマイドを含む2%アガロースゲル上で解析し、Alpha Imager上で可視化した。Alpha Easeプログラム（Alpha Innotech）により、Alpha Imager上でスキャンを行った。
【０５７７】
プライマー：プライマーは、Oligo 6.0プログラム（Mol. Bio. Insights.）を用いて設計した。これらプライマーの特異性はヒトおよびマウスゲノムのBLAST検索により評価し、RT-PCRから得られたバンドの配列決定により確認した。
【０５７８】
インサイチューハイブリダイゼーション
組織の解離および切片作製： 8〜10週齡の雄129S1/SvIMJマウス（Jackson Laboratory）を屠殺し、脳を解離し、ドライアイスにより瞬間凍結して-70℃で保存した。顕微鏡スライド上に、10〜14μmの脳の切片を作製した。視床下部および扁桃体では100μm間隔で、脳の残りの部分では500μm間隔で各遺伝子をサンプリングできるように、切片を連続して回収した。
【０５７９】
リボプローブ調製：対応する遺伝子およびプロモーター配列を有するプライマーを用いて、PCRによりT3（センス）およびT7（アンチセンス）プロモーターを関心対象の遺伝子の両側に結合し、増幅した。転写反応は、Ambion Maxiscriptキットを用いて行った。反応液10μl中の100μCiの乾燥33P-UTP（Perkin Elmer）に、PCRで作製した鋳型（500 ng）を添加した。
【０５８０】
ハイブリダイゼーション：プレハイブリダイゼーションおよびハイブリダイゼーション反応は、変更を加えて以前に記載されているように行った。簡潔に説明すると、33P標識リボプローブ（〜5x 106cpm/スライド）を、55℃で一晩スライドに作用させた。次いでスライドをRNAseで消化し、SSCでリンスし、最終的なリンスは0.1X SSC中で70℃で30分間行った。次にスライドをNTB-2乳剤に浸漬し、3週間後に現像した。
【０５８１】
解析：光学および暗視野顕微鏡観察して、各遺伝子に関して2つの完全な脳を調べることにより、特定mRNAの分布を決定した。非特異的シグナルの部位を評価するため、さらなる脳をセンス標識に関して調べた。特異的シグナルを、センススライドにおいて対応するシグナルのない、別の細胞または脳領域に対する一群の銀色粒子としてスコアリングした。対比および領域同定のため、切片をクレシルバイオレットで対比染色した。Photometric CoolSnapカメラおよびUniversal Imaging MetaMorphソフトウェア（どちらもMeridian Instruments）を用いて、画像を獲得した。
【０５８２】
発現プロファイルの結果
GPCRの発現パターンを決定し、これらの受容体（表1）の機能情報を提供する。さらに、いくつかの新規GPCR（表2）を同定した。GPCRポリペプチドおよびポリヌクレオチドは、様々な疾患または障害、特に行動障害の治療または診断に関連し得る。野生型GPCRポリペプチドに加えて、GPCRの多型、スプライスバリアント、突然変異、および組換え型もまた、疾患および障害の治療もしくは診断、または治療化合物のアッセイの標的になり得る。
【０５８３】
神経系組織
視床下部
視床下部において発現するGPCRを表3に記載する。したがってこれらの受容体は、視床下部においてその活性、発現、または安定性を調節し得る治療化合物の潜在的標的である。これらのポリペプチドまたはこれらのポリペプチドの多型は、治療内容、あるいは例えば視床下部が関与する疾患の存在、特定の疾患もしくは障害を発症する危険性、または適切な治療経過を決定するための診断検査の基礎を形成し得る。
【０５８４】
（表３）視床下部において発現するGPCR
2006513702.tif 000054
【０５８５】
扁桃体
扁桃体において発現するGPCRを表4に記載する。したがってこれらの受容体は、扁桃体においてGPCRの活性、発現、または安定性を調節し得る治療化合物の潜在的標的である。これらのポリペプチドまたはこれらのポリペプチドの多型は、治療内容、あるいは例えば疾患の存在、特定の疾患もしくは障害を発症する危険性、または適切な治療経過を決定するための診断検査の基礎を形成し得る。
【０５８６】
（表４）扁桃体において発現するGPCR
2006513702.tif 000055
【０５８７】
下垂体
下垂体において発現するGPCRを表5に記載する。したがってこれらの受容体は、下垂体においてGPCRの活性、発現、または安定性を調節し得る治療化合物の潜在的標的である。これらのポリペプチドまたはこれらのポリペプチドの多型は、治療内容、あるいは例えば疾患の存在、特定の疾患もしくは障害を発症する危険性、または適切な治療経過を決定するための診断検査の基礎を形成し得る。
【０５８８】
（表５）扁桃体において発現するGPCR
2006513702.tif 000056
【０５８９】
脳
雌の脳において発現するGPCRを表6に、雄の脳において発現するGPCRを表7に記載する。したがってこれらの受容体は、女性または男性の神経系においてその活性、発現、または安定性を調節し得る治療化合物の潜在的標的である。これらのポリペプチドまたはこれらのポリペプチドの多型は、治療内容、あるいは例えば神経系の疾患もしくは障害の存在、特定の疾患もしくは障害を発症する危険性、または適切な治療経過を決定するための診断検査の基礎を形成し得る。
【０５９０】
（表６）雌の脳において発現するGPCR
2006513702.tif 000057
【０５９１】
（表７）雄の脳において発現するGPCR
2006513702.tif 000058
【０５９２】
脳幹および中脳
脳幹および中脳において発現するGPCRを表8に記載する。したがってこれらの受容体は、神経系においてその活性、発現、または安定性を調節し得る治療化合物の潜在的標的である。これらのポリペプチドまたはこれらのポリペプチドの多型は、治療内容、あるいは例えば神経系の疾患もしくは障害の存在、特定の疾患もしくは障害を発症する危険性、または適切な治療経過を決定するための診断検査の基礎を形成し得る。
【０５９３】
（表８）脳幹において発現するGPCR
2006513702.tif 000059
【０５９４】
小脳
小脳において発現するGPCRを表9に記載する。したがってこれらの受容体は、小脳においてGPCRの活性、発現、または安定性を調節し得る治療化合物の潜在的標的である。これらのポリペプチドまたはこれらのポリペプチドの多型は、治療内容、あるいは例えば疾患の存在、特定の疾患もしくは障害を発症する危険性、または適切な治療経過を決定するための診断検査の基礎を形成し得る。
【０５９５】
（表９）小脳において発現するGPCR
2006513702.tif 000060
【０５９６】
大脳皮質
前頭皮質以外の大脳皮質の領域において発現するGPCRを表10に記載する。したがってこれらの受容体は、大脳皮質においてGPCRの活性、発現、または安定性を調節し得る治療化合物の潜在的標的である。これらのポリペプチドまたはこれらのポリペプチドの多型は、治療内容、あるいは例えば大脳皮質が関与する疾患もしくは障害の存在、特定の疾患もしくは障害を発症する危険性、または適切な治療経過を決定するための診断検査の基礎を形成し得る。
【０５９７】
（表１０）皮質において発現するGPCR
2006513702.tif 000061
【０５９８】
前頭皮質
前頭皮質において発現するGPCRを表11に記載する。したがってこれらの受容体は、前頭皮質においてその活性、発現、または安定性を調節し得る治療化合物の潜在的標的である。これらのポリペプチドまたはこれらのポリペプチドの多型は、治療内容、あるいは例えば前頭皮質が関与する疾患もしくは障害の存在、特定の疾患もしくは障害を発症する危険性、または適切な治療経過を決定するための診断検査の基礎を形成し得る。
【０５９９】
（表１１）前頭皮質において発現するGPCR
2006513702.tif 000062
【０６００】
海馬
海馬において発現するGPCRを表12に記載する。したがってこれらの受容体は、海馬においてその活性、発現、または安定性を調節し得る治療化合物の潜在的標的である。これらのポリペプチドまたはこれらのポリペプチドの多型は、治療内容、あるいは例えば海馬の疾患もしくは障害の存在、特定の疾患もしくは障害を発症する危険性、または適切な治療経過を決定するための診断検査の基礎を形成し得る。
【０６０１】
（表１２）海馬において発現するGPCR
2006513702.tif 000063
【０６０２】
線条体
線条体において発現するGPCRを表13に記載する。したがってこれらの受容体は、線条体においてその活性、発現、または安定性を調節し得る治療化合物の潜在的標的である。これらのポリペプチドまたはこれらのポリペプチドの多型は、治療内容、あるいは例えば線条体の疾患もしくは障害の存在、特定の疾患もしくは障害を発症する危険性、または適切な治療経過を決定するための診断検査の基礎を形成し得る。
【０６０３】
（表１３）線条体において発現するGPCR
2006513702.tif 000064
【０６０４】
視床
視床において発現するGPCRを表14に記載する。したがってこれらの受容体は、視床においてその活性、発現、または安定性を調節し得る治療化合物の潜在的標的である。これらのポリペプチドまたはこれらのポリペプチドの多型は、治療内容、あるいは例えば視床の疾患もしくは障害の存在、特定の疾患もしくは障害を発症する危険性、または適切な治療経過を決定するための診断検査の基礎を形成し得る。
【０６０５】
（表１４）視床において発現するGPCR
2006513702.tif 000065
【０６０６】
例示的な神経系の疾患および障害には、以下のものが含まれる：無βリポタンパク質血症、異常社会行動、欠伸（小発作）てんかん、欠神発作、無為症、失算症、好酸性腺腫、聴覚性神経腫、後天性失語症、てんかんを伴う後天性失語症（ランドー-クレフナー症候群）特異的読字障害、後天性てんかん性失語症、肢端肥大症性ニューロパチー、肢端肥大症、作用筋クローヌス-腎不全症候群、急性自律神経性ニューロパチー、小児の急性小脳運動失調、急性うつ病、急性播種性脳脊髄炎、急性特発性知覚性ニューロパシー、急性間欠性ポルフィリン症、急性躁病、急性混合性エピソード、急性汎自律神経異常、統合失調症の症状を伴う急性多形障害、統合失調症の症状を伴わない急性多形精神病性障害、急性化膿髄膜炎、依存症、アジソン症候群、アデノウイルス血清型、適応障害、副腎機能亢進症、副腎機能低下症、副腎白質ジフトロフィー、副腎脊髄ニューロパチー、睡眠相前進症候群、情動障害症候群、脳梁欠損症、失認症、広場恐怖症、失書症、脳回欠損、脳回欠損-厚脳回症、素材失認、アイカルディ症候群、AIDS、座位不能、無動症、無動無言症、失運動視、アルコール乱用、アルコール依存症候群、アルコール性ニューロパチー、アルコール関連障害、アルコール性弱視、アルコール性ブラックアウト、アルコール性小脳変性症、アルコール性痴呆、アルコール性幻覚症、アルコール性多発性ニューロパチー、アルコール誘発性不安障害、アルコール誘発性痴呆、アルコール誘発性気分障害、アルコール誘発性精神病、アルコール症、アレキサンダー症候群、失読症、失書症を伴う失読症、失書症を伴う失読症、他人の手症候群、アルパース病、性欲変容症候群（altered sexuality syndrome）、交代性片麻痺、アルツハイマー病、アルツハイマー性老年痴呆、アルツハイマー性若年性痴呆、無月経、アミノ酸尿症、健忘症、犯罪行為に対する健忘症、アモク型反応、形態失認症、アンフェタミン依存症、アンフェタミンまたはアンフェタミン様関連障害、アンフェタミン離脱症状、アミロイドニューロパチー、筋萎縮性側索硬化症、無脳症、動脈瘤、血管芽細胞性髄膜腫、アンジェルマン症候群、無汗症、瞳孔不同、名称失語症、失名辞失語症、拒食症、嗅覚消失、病態失認、前側帯状症候群、前向性健忘症、抗生物質誘発性神経筋伝達遮断、反社会的人格障害、アントン症候群、不安・強迫性障害症候群、不安障害、感情鈍麻症候群、失語症、運動性失語症、形成不全、無呼吸、失行症、クモ膜嚢胞、古小脳症候群、アーノルド-キアリ奇形、覚醒障害、無嗅脳症、ヒ素中毒、動脈硬化性パーキンソン症、動静脈瘤、動静脈奇形、無菌性髄膜反応、アスペルガー症候群、立体感覚失認、無力症、星状細胞種、失象徴、協働運動不能、神経発作、運動失調、運動失調性末梢血管拡張、失調性脳性麻痺、失調性構音障害、アテトーシス、アトニー、脱力発作、注意欠陥障害、注意欠陥・破壊的行動障害、注意欠陥多動障害、非定型アルツハイマー病、非定型自閉症、自閉症、自閉症スペクトラム障害、回避性人格障害、軸性痴呆、細菌性心内膜炎、細菌感染症、バーリント症候群、バリスム、バロー病、塩基好腺腫、バッセン-コーンツヴァイク症候群、バッテン病、被虐待女性症候群、ベーチェット症候群、ベル麻痺、良性本態性振��、良性局在性小児てんかん、良性頭蓋内圧亢進症、ベンゾジアセピン依存、両側性皮質機能障害、ビンスワンガー病、双極性障害、1型双極性障害、2型双極性障害、眼瞼痙攣、身体醜形障害、ボガエール‐ベルトラン病、ベルトラン症候群、境界性人格障害、ボツリヌス中毒、錯乱病相期型型反応、上腕神経障害、徐脈、運動緩徐、脳膿瘍、脳浮腫、神経衰弱、脳幹神経膠腫、脳幹脳炎、短期精神病性障害、ブローカ失語症、ブルセラ症、過食症、神経性過食症、蝶形神経膠腫、悪液質、カフェイン関連障害、カリフォルニア脳炎、脳症無形成、キャナバン症候群、癌性疼痛、大麻依存、大麻性フラッシュバック、カンナビス精神病、大麻関連障害、癌関連網膜症、心停止、海綿状血管腫、細胞性（細胞毒性）浮腫、中枢性顔面神経麻痺、中心性ヘルニア症候群、中枢性神経原性過換気、橋中心髄鞘崩壊症、中枢性卒中後症候群（視床痛症候群）、小脳出血、小脳扁桃ヘルニア症候群、脳アミロイド（コンゴ好染）血管障害、脳出血、脳マラリア、脳性麻痺、脳硬膜下膿瘍、脳腱黄色腫症、脳血管障害、頸部腫瘤、条虫、シャルコー-マリー-ツース病、チェディアック-ヒガシ病、手掌口症候群、水頭症を伴うキアリ奇形、小児崩壊性障害、小児摂食障害、小児睡眠障害、胆脂腫、脊索腫、舞踏病、妊娠舞踏病、舞踏病アテトーシス、嫌色素性腺腫、染色体障害、慢性双極性大うつ病、慢性双極性障害、慢性脱髄性多発性神経炎、慢性うつ病、慢性疲労症候群、慢性gm2ガングリオシドーシス、慢性特発性知覚性ニューロパチー、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、慢性炎症性脱髄性多発神経根ニューロパチー、慢性疼痛、慢性発作性片頭痛、慢性硬化性全脳炎、慢性外傷性脳症、時間生物学的障害、概日リズム障害、概日リズム障害、クロード症候群、間代発作、群発性頭痛、コカイン依存症、コカイン離脱症状、コカイン関連障害、コケイン症候群、第三脳室のコロイド嚢胞、コロラドダニ熱、昏睡、交連性水頭症、コミュニケーション障害、複雑部分発作、圧迫性ニューロパチー、衝動買い障害、観念失行症、行為障害、伝導失語症、伝導失行症、先天性痛覚消失症、先天性サイトメガロウイルス症、先天性水頭症、先天性甲状腺機能低下症、先天性筋ジストロフィー、先天性筋無力症、先天性筋緊張性ジストロフィー、先天性風疹症候群、コンゴ好染血管障害、便秘、糞便嗜好症、コーネドリア-デ-ランゲ（cornedlia de lange）症候群、皮質性痴呆、異所性皮質、皮質基底変性、皮質基底神経節変性、コクサッキーウイルス、頭蓋髄膜ヘルニア、頭蓋咽頭腫、頭蓋脊椎披裂、頭蓋骨癒合症、二分頭蓋、クレチン症、クロイツフェルト-ヤコブ病、ネコ鳴き症候群、交叉性片麻痺、クリプトコッカス肉芽腫、クリプトコッカス症、文化関連症候群、極限環境条件に対する文化的常同的反応（北極ヒステリー）、クッシング症候群、循環気質、嚢虫症、サイトメガロウイルス、ダンディー-ウォーカー奇形、聴覚障害、アミノ酸代謝障害、脱水、デジェリン-ルーシー症候群、デジュリン-ソッタス病、睡眠相後退・前進症候群、遅発射精、思春期遅発症、睡眠相後退症候群、アルコールによる譫妄、中毒による譫妄、離脱症状による譫妄、譫妄、痴呆ならびに健忘性および他の認知性障害、妄想性障害、妄想性障害：色情狂型、妄想性障害：誇大妄想型、妄想性障害：嫉妬型、妄想性人物誤認症候群、HIV症による痴呆、ボクサー痴呆、痴呆、錐体外路性症候群に伴う痴呆、歯歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、依存的人格障害、離人症障害、うつ病、抑うつ性人格障害、類皮腫、発達性発語・言語障害、デヴィック症候群、デビボ（devivo）病、糖尿病、尿崩症、糖尿病性神経障害、透析痴呆、透析平衡障害症候群、間脳性痴呆、間脳機能障害、乳児間脳症候群、間脳血管性痴呆、広汎性硬化症、消化器疾患、ジフテリア、複視、発話困難、解離性失行症、炭水化物代謝障害、睡眠過剰障害、金属代謝障害、プリン代謝障害、性的興奮障害、性嫌悪障害、性欲障害、睡眠覚醒スケジュール障害、解離性障害、背外側被蓋橋症候群、ダウン症候群、痴呆を伴うダウン症候群、薬物依存、薬剤過剰使用、薬剤性筋無力症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、小人症、構音障害、拮抗運動反復不全、胎児期発育不全性神経上皮腫瘍、遂行機能障害症候群、書字障害、運動障害、運動障害性脳性麻痺、失読症、測定障害、睡眠不全、嗅覚異常、性交疼痛症、嚥下障害、言語障害、発声障害、異形成、呼吸困難、失音調、睡眠不全、不快感覚、胸腺機能不全、筋緊張異常、ジストロフィン異常症、青年前期性同一性障害、乳児早期てんかん性脳症（大田原症候群、早期ミオクロニーてんかん性脳症、イートン-ランバート症候群、エキノコッカス（包虫嚢包）、反響言語、エコーウイルス、子癇、エドワード症候群、排泄障害、塞栓症、脳内出血、エメリー-ドレフュス型筋ジストロフィー、嗜眠性脳炎、脳ヘルニア、脳三叉神経領域血管腫、眼球陥凹、エンテロウイルス、尿失禁、好酸球性髄膜炎、上衣細胞腫、硬膜外脊髄圧迫、てんかん、偶発性運動失調、エプスタイン-バー、ウマ脳脊髄炎、勃起障害、本態性血小板血症、本態性振戦、鼻腔神経芽細胞腫、昼間過剰睡眠、抗利尿ホルモン過剰分泌、過度の眠気、露出症、表出言語障害、髄外腫瘍、シルビウス外失語症、側頭葉外新皮質てんかん、ファブリー病、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、虚偽性障害、虚偽性障害、虚偽記憶、家族性自律神経障害、家族性周期性麻痺、家族性痙性麻痺、家族性痙性対麻痺、恐怖障害、乳児期または幼児期の哺育摂食障害、女性の性的興奮障害、胎性アルコール症候群、フェティシズム、弛緩性構音障害、筋緊張低下児症候群、圧排作用を伴う局所炎症性脱髄性病変、限局的新生児筋緊張低下、感応精神病、大後頭孔腫瘍、フォヴィユ症候群、脆弱X染色体症候群、フリードリヒ運動失調、フローリッヒ症候群、前頭葉性失読症、円蓋前部症候群、前頭側頭型痴呆、前頭側頭型痴呆、痴漢心性、真菌感染症、ガラクトセレブロシドリピドーシス、乳汁漏出、神経節細胞腫、ゴーシェ病、注視麻痺、性同一性障害、全般性不安障害、性器縮小症候群（コロ、縮陽（Suo-Yang））、胚細胞腫瘍、ゲルストマン症候群、ゲルストマン-ストロイスラー症候群、ゲルストマン-シュトロイスラー-シャインカー病、ゲルトマン症候群、妊娠性薬物乱用症候群、巨大軸索ニューロパチー、巨人症、、ジル-ド-ラ-トゥレット症候群、多形膠芽腫、神経膠腫、神経膠腫症、全失語、舌咽神経痛、糖原病、gm1ガングリオシドーシス、gm2ガングリオシドーシス、顆粒細胞腫瘍、顆粒球性脳浮腫、肉芽腫、脳の肉芽腫性血管炎、グレーブス病、成長ホルモン欠乏症、成長ホルモン産生腺腫、グアム-パーキンソン複合痴呆、ギラン-バレー症候群、ハレルフォルデン-スパッツ病、幻覚剤性持続性知覚障害、幻覚剤関連障害、ハートナップ病、頭痛、蠕虫感染症（旋毛虫症）、血管芽腫、血管外皮細胞腫、半色盲、半側感覚消失、半盲症、片側バリスム、片側バリスム、片側聴力減退、片側感覚鈍麻、半身麻痺、半側空間無視、インフルエンザ菌髄膜炎、出血性脳血管疾患、肝性昏睡、肝性脳症、肝レンズ核変性症（ウィルソン病）、遺伝性アミロイドニューロパチー、遺伝性運動失調、遺伝性小脳運動失調、遺伝性ニューロパチー、遺伝性非進行性舞踏病、圧迫性麻痺に対する遺伝的素因、遺伝性感覚性自律神経性ニューロパチー、遺伝性感覚性ニューロパチー、遺伝性痙性対麻痺、遺伝性チロシン血症、片側舞踏病、片側顔面けいれん、ヘルニア形成症候群、ヘルペス脳炎、ヘルペス感染症、帯状疱疹、単純ヘルペス、異所形成、ヘキサカーボンニューロパチー、演技性人格障害人、HIV、ホームズ-アディー症候群、同側四半盲、ホーマー症候群、ヒト13-マンノシドーシス、ハンター症候群、ハンチントン舞踏病、ハンチントン病、フルラー症候群、火病（Hwa-Byung）、水無脳症、水頭症、甲状腺機能亢進症、聴覚過敏、痛覚過敏、高アンモニア血症、過好酸性症候群、高血糖、高カリウム血症性周期性四肢麻痺、運動亢進症、運動亢進症、多動性構音障害、嗅覚過敏、高浸透圧高血糖非ケトン性糖尿病性昏睡、副甲状腺機能亢進症、食欲過剰、下垂体機能亢進、高プロラクチン血症、性欲亢進症、過眠症、薬物摂取による二次性過眠症、過眠-睡眠時無呼吸症候群、過度傾眠、高血圧、高血圧性脳症、高体温症、甲状腺機能亢進症（グレーブス病）、筋緊張亢進、入眠時（睡眠前期）幻覚、睡眠時発作性筋緊張異常、アドレナリン過少症、痛覚鈍麻、心気症、低血糖、低インスリン症、低カリウム血性周期性麻痺、運動低下、低運動性構音障害、軽躁、副甲状腺機能低下症、摂食低下、下垂体機能不全、発育不全、嗅覚鈍麻、低張尿症、低血圧、低体温、甲状腺機能低下性ニューロパチー、甲状腺機能低下症、筋緊張低下、ハーラー症候群、ヒステリー、観念失行症、観念運動性失行症、特発性過眠症、特発性頭蓋内圧亢進、特発性起立性低血圧、免疫介在性ニューロパチー、維持困難、性的不能、衝動抑制障害、衝動抑制困難・攻
撃症候群、衝動抑制障害、失調症、色素失調症、サクランボ赤色斑を伴う乳児性脳症、乳児性神経軸索ジストロフィー、乳児けいれん、小児症、梗塞、不妊症、インフルエンザ、吸入薬関連障害、不眠、不十分睡眠症候群、企図振戦、間欠性爆発性障害、核間眼筋麻痺、間質性（水頭症性）浮腫、中毒、頭蓋内硬膜外膿瘍、頭蓋内出血、頭蓋内圧低下、頭蓋内腫瘍、頭蓋内静脈洞血栓症、硬膜内血腫、髄内腫瘍、血管内リンパ腫、虚血、虚血性脳浮腫、虚血性脳血管疾患、虚血性ニューロパチー、孤発性炎症性脱髄性CNS症候群、ジャクソン-コレット症候群、ヤコブ-クロイツフェルト病、日本脳炎、時差症候群、ジョゼフ病、ジュベール症候群、若年性神経軸索ジストロフィー、カヤック性めまい、カーンズ-セイヤー症候群、縮れ毛病（メンケス症候群）、クライネ‐レヴィン症候群、窃盗癖、クラインフェルター症候群、クリューバー-ビューシー症候群、ケルバー‐ザールス‐エルシュニヒ症候群、コルサコフ症候群、クラッベ病、クラッベ白質ジストロフィー、クーゲルベルク-ウェランダー症候群、クールー、ラフォーラ病、言語障害、言語関連障害、ラター型反応、外側塊ヘルニア形成症候群、側方拍動（lateropulsation）、ラチリスム、ローレンス-ムーン-ビードル症候群、ローレンス-ムーン症候群、鉛中毒、学習障害、レーバー遺伝性視神経萎縮症、左聴覚消失、レジオネラ菌感染症、リー病、レノックス-ガストー症候群、レノックス-ガストー症候群、ハンセン病、レプトスピラ症、レッシュ-ナイハン症候群、白血病、白質ジストロフィー、レビ-ルシー症候群、レヴィ小体痴呆、レヴィ小体病、肢帯筋ジストロフィー、辺縁系脳炎、辺縁系脳症、脳回欠損、限局性肥厚性神経障害、閉じ込め症候群、言語クローヌス、低血圧性頭痛、ロウ症候群、腰部腫瘍、ループス抗凝血因子、ライム病、ライム病性ニューロパチー、リンパ性脈絡髄膜炎、リンパ腫、リソソーム蓄積症および他の蓄積症、マクログロブリン症、メランコリーを伴う大うつ病、精神病性の特徴を伴う大うつ病、メランコリーを伴わない大うつ病、大うつ病性（単極性）障害、男性オルガズム障害、透明中隔奇形、悪性末梢神経鞘腫瘍、詐病、躁病、精神病性の特徴を伴う躁病、精神病性の特徴を伴わない躁病、カエデシロップ尿症、マルキアファーヴァ-ビニャミ症候群、マーカス-ガン症候群、マリー-フォア症候群、マリネスコ-シェーグレン症候群、マロトー-ラミー症候群、マゾヒズム、自慰痛、麻疹、内側前頭症候群（medial frontal syndrome）、内側延髄症候群、内側被蓋症候群、薬剤誘発性運動障害、延髄機能障害、髄芽腫、髄様上皮腫、巨脳症、メラノサイト性新生物、記憶障害、記憶障害、メニエール症候群、髄膜癌腫症、髄膜肉腫、髄膜膠腫症、髄膜腫、髄膜症、髄膜炎、髄膜炎菌性髄膜炎、頤神経障害（頤しびれ症候群）、精神発達遅滞、水銀中毒、代謝性ニューロパチー、異染性白質ジストロフィー、転移性ニューロパチー、転移性腫瘍、原生動物感染症、小頭症、小頭症、小多脳回症、中脳機能障害、正中線症候群、片頭痛、軽症うつ病、ミヤール-ギュブレール症候群、ミラー-ディーカー症候群、微細脳損傷症候群、縮瞳、乳酸アシドーシスおよび脳卒中ミトコンドリア脳症（melas）、学力の混合性障害、混合性構音障害、混合性超皮質性失���症、メビウス症候群、モラレ髄膜炎、単クローン性免疫グロブリン血症、多発単神経炎、単症状心気性精神病、気分障害、モーリッツ-ベネディクト症候群、モルキオ症候群、モルトン神経腫、運動ニューロン疾患、痴呆を伴う運動ニューロン疾患、多巣性伝導ブロックを伴う運動性ニューロパチー、運動技能障害、ムコ脂質症、ムコ多糖障害、ムコ多糖症、多巣性好酸球性肉芽腫、多発性内分泌腺腫症、多発性骨髄腫、多発性硬化症、多系統萎縮症、多系統萎縮症、痴呆を伴う多系統変性症、流行性耳下腺炎、ミュンヒハウゼン症候群、代理人によるミュンヒハウゼン症候群、筋緊張亢進、無言症、重症筋無力症、肺炎マイコプラズマ感染症、ミオクローヌス発作、ミオクローヌス失立てんかん（ドゥーズ症候群）、ミオクローヌス、先天性筋緊張症、筋緊張性ジストロフィー、筋緊張性筋ジストロフィー、ナルコレプシー、自己愛性人格障害、ナルコレプシー、ナルコレプシー-カタプレキシー症候群、死体性愛、壊死性脳脊髄障害、ネルソン症候群、新小脳症候群、新生児筋無力症、新生児発作、神経衰弱、神経、神経衰弱、神経有棘赤血球症、神経軸索ジストロフィー、神経皮膚障害、神経線維腫、神経線維腫症、神経原性起立性低血圧、神経遮断性悪性症候群、腎移植の神経性合併症、視束脊髄炎、神経ミオトニー（アイザックス症候群）、神経セロイドリポフスチン症、視神経障害、神経障害性疼痛、感染症に伴うニューロパチー、クリオグロブリンに伴うニューロパチー、肝疾患に伴うニューロパチー、寒冷誘発性ニューロパチー、化学物質性ニューロパチー、金属性ニューロパチー、神経梅毒、新型クロイツフェルト-ヤコブ病、ニコチン依存症、ニコチン関連障害、ニコチン離脱症状、ニューマン-ピック病、夜間解離性障害、夜尿症、夜間ミオクローヌス、夜間睡眠関連摂食障害、新小脳症候群、非アルツハイマー性前頭葉変性、形質細胞悪液質に伴う非アミロイド性多発性ニューロパチー、非致死的自殺行動、非限局性失語症候群、正常圧水頭症、ノートナーゲル症候群、眼振、肥満、強迫性（制縛性）人格障害、強迫性障害、産科虚偽性障害、閉塞性水頭症、閉塞性睡眠時無呼吸、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、閉塞性睡眠時低呼吸症候群、後頭葉性痴呆、閉塞性脳血管疾患、ロウェ眼脳腎症候群、動眼神経麻痺、眼咽頭筋ジストロフィー、乏突起細胞腫、オリーブ橋小脳萎縮症、オンディーヌの呪い、ワンアンドハーフ症候群、咬爪症、オピエート依存、オピエート過剰摂取、オピエート離脱症状、オピオイド関連障害、反抗挑戦性障害、眼球クローヌス、眼窩前頭症候群、オルガスム快感消失症、オルガスム障害、骨硬化性骨髄腫、乳児期・小児または青年期のその他の障害、その他の薬剤性運動障害、厚脳回、小児愛、疼痛、疼痛症候群、痛む脚と動く足趾症候群、古小脳症候群、反復言語、汎下垂体機能低下症、恐慌性障害、パニック障害、脈絡叢乳頭腫、傍神経節腫、肺吸虫症、麻痺、振戦麻痺（振顫性麻痺）、先天性パラミオトニア、腫瘍随伴性小脳変性、腫瘍随伴性小脳症候群、腫瘍随伴性ニューロパチー、腫瘍随伴症候群、妄想症、妄想型人格障害、妄想性精神病、錯語、性欲倒錯、パラフレニー、寄生虫感染症、睡眠時随伴症、睡眠時随伴症重複障害、実質性小脳変性、不全麻痺、知覚異常、パリノー症候群、パーキンソン病、グアム・パーキンソン痴呆複合、パーキンソン症、パーキンソン症プラス症候群、パーキンソン病、発作性運動失調、発作性運動障害、部分（焦点）発作、部分性愛、受動-攻撃性（拒絶性）人格障害、ペータウ症候群、病的賭博、脳脚性幻覚症、ペリツェウス・メルツパッヘル病、神経周膜腫、末梢神経障害、傍シルビウス裂症候群、脳室周囲白質軟化症、脳室周囲白質障害、脳室周囲-脳室内出血、悪性貧血、腓骨筋萎縮症、ペルオキシソーム病、保続症、透明中隔腔遺残、遷延性植物状態、人格障害、広汎性発達障害、フェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害、フェンシクリジン譫妄、フェンシクリジン精神病、フェンシクリジン誘発性精神病性障害、フェニルケトン尿症、恐怖症性不安障害、発声チック、視細胞変性、ピブロクト、ピック病、松果体細胞腫瘍、松果体芽腫、松果体腫、下垂体腺腫、下垂体卒中、下垂体癌、下垂体小人症、プラセボ効果、プランマー病、肺炎球菌性髄膜炎、変形赤血球血症、ポリオ、真性赤血球増加症、多飲症、ポリグルコサン蓄積症、多小脳回、多発性筋炎、食事障害を伴う多発性ニューロパチー、多物質関連障害、多尿、橋機能障害、橋鉤状回ニューロン壊死、脳孔症、ポルフィリン症性ニューロパチー、門脈体循環性脳症、性交後頭痛、脳振盪後症候群、脳炎後パーキンソン症候群、出血後水頭症、炎症後水頭症、産後抑うつ、分娩後精神病、ポリオ後症候群、精神病後抑うつ、脳卒中後過眠症、外傷後健忘症、外傷後てんかん、外傷後過眠症、外傷後運動障害、心的外傷後ストレス症候群、外傷後症候群、プラダー-ウィリ症候群、性早熟症、前頭葉前方背外側症候群、前部前頭葉症候群、月経前ストレス障害、月経前症候群、原発性アメーバ髄膜脳炎、原発性CNSリンパ腫、原発性特発性血栓症、原発性側索硬化症、原始神経外胚葉性腫瘍、プリオン病、虐待または放置に関連した問題、進行性延髄麻痺、進行性前頭葉痴呆、流行性多病巣性白質脳障害、進行性筋萎縮症、進行性筋ジストロフィー、進行性ミオクローヌス性てんかん、進行性ミオクローヌスてんかん、進行性非流暢失語、進行性部分てんかん、進行性風疹脳炎、進行性硬化性ポリオジストロフィー（アルパース病）、進行性皮質下神経膠症、進行性核上麻痺、進行性核上麻痺、進行性外部眼筋麻痺、プロラクチン血症、プロラクチン産生腺腫、相貌失認症、原虫感染症、偽球麻痺、想像妊娠、偽痴呆、精神盲、心因性表皮剥離、心因性遁走、心因性疼痛症候群、心理的無言症、脳損傷後精神病、精神病性症候群、眼瞼下垂、公開自慰、産褥性パニック、肺水腫、純粋語聾、放火症、四分盲、狂犬病、放射線ニューロパチー、ラムゼイ-ハント症候群、強姦外傷症候群、急速交代型障害、早漏症、レイモン-セスタン-シュネ症候群、受容性言語障害、回復記憶、反復性双極性エピソード、反復性短期うつ病、反復性過眠症、反復性大うつ病、レフサム病、反復言語障害、関係障害、レム睡眠行動障害、レム睡眠行動障害、反復性自傷行為、抑圧記憶、呼吸性リズム障害、不穏下肢症候群、レット症候群、ライ症侯群、リズム性運動障害、ロッキー山紅斑熱、橋吻側基底部症候群、風疹、ルビンシュタイン-テイビ症候群、加虐性人格障害、サラ病、サンドホフ病、サンフィリ��症候群、サルコイドニューロパチー、サルコイドーシス、肩甲腓骨型筋症候群、住血吸虫症（ビルハルツ住血吸虫症）、裂脳症、分裂情動性障害、分裂性人格障害、統合失調症、統合失調症および他の精神病性障害、統合失調症様精神病、分裂病様障害、分裂病型人格障害、登校拒否不安障害、シュワン細胞腫、ツツガムシ病、季節性うつ病、続発性脊髄性筋萎縮症、続発性血栓症、鎮静催眠薬・抗不安薬関連障害、発作性疾患、選択的無言症、自己敗北型（被虐的）人格障害、精液喪失症候群（腎虚（shen-k'uei）、ダート（dhat）、ジリヤン（jiryan）、スクラプラメハ（sukra prameha））、老年性舞踏病、老年痴呆、感覚神経外鞘炎、分離不安障害、中隔症候群、中隔‐視覚異形成症、重症低酸素症、重症ミオクローヌス性てんかん、性および性別同一性障害、性障害、性的機能不全、性交疼痛障害、性的サディズム、シャピロ症候群、交代勤務睡眠障害、シャイ-ドレーガー症候群、シアリド−シス、シアリド−シス1型、同胞抗争障害、鎌形赤血球貧血、シモンズ病、単純部分発作、同時認知不能症、睡眠障害、睡眠麻痺、夜驚症、睡眠時遺尿症、睡眠時胃食道逆流症候群、睡眠時頭痛、睡眠覚醒障害、夢遊症、スミス-メイジェニス症候群、社会不安障害、対人恐怖症、対人関係症候群、身体表現性障害、夢遊症、ソトス症候群、痙性発声障害、痙性斜頸（斜頸）、痙性脳性麻痺、痙性構音障害、特異的運動機能発達障害、特異的学力発達障害、特異的表出言語発達障害、特異的受容性言語発達障害、学力計算力障害、特異的恐怖症、特異的言語構音障害、特異的綴り障害、言語障害、二分脊椎、脊髄硬膜外膿瘍膿瘍、脊髄筋萎縮症、脊髄小脳運動失調、スピロヘータ感染症、海綿状脳症、神経系海綿状変性、セントルイス脳炎、吃音、ブドウ球菌性髄膜炎、驚愕症候群、大理石状態、スティール-リチャードソン-オルゼウスキー症候群、常同運動障害、常同症、スティッフマン症候群、全身強直症候群、興奮薬精神病、ストラチャン症候群（栄養性ニューロパチー）、連鎖球菌性髄膜炎、線条体黒質系変性、脳卒中、糞線虫症、スタージ-ウェーバー病（クラッベ-ウェーバー-ディミトリー病）、どもり、脊髄亜急性連合性変性、亜急性運動性神経細胞障害、亜急性壊死性脊髄症、亜急性硬化性全脳炎、亜急性感覚ニューロン障害、クモ膜下出血、皮質下失語症、大脳鎌下ヘルニア形成症候群、物質乱用、物
質関連障害、ズダン親和性白質ジストロフィー、乳児突然死症候群、自殺、スルファチドリピドーシス、ススト（susto）、エスパント（espanto）、メイド（meido）、シデナム舞踏病、癌に伴う対称性ニューロパチー、交感神経性起立性低血圧、失神、習得的解離に対する文化的強調に関連した症候群、他人を喜ばせる外観の提示に対する文化的強調に関連した症候群（対人恐怖反応）、文化変容ストレスに関連した症候群、延髄空洞症、脊髄空洞症、全身性エリテマトーデス、頻脈、頻呼吸症、タンジール病、遅発性ジスキネジア、テイ-サックス病、末梢血管拡張、終脳白質脳症、電話わいせつ、側頭葉てんかん、側頭頭頂性痴呆、緊張性頭痛、奇形腫、テタヌス、テタニー、視床症候群、タリウム中毒、胸部腫瘍、血栓性血小板減少性紫斑病、甲状腺障害、チック障害、ダニ麻痺症、ダニ媒介脳炎、耳鳴、ソーセージ様ニューロパチー、強直発作、強直間代発作、斜頸、トゥレット症候群、中毒性ニューロパチー、トキソプラスマ症、超皮質性運動性失語症、超皮質性感覚性失語症、一過性てんかん性健忘症、一過性全健忘、移行性硬化症、異性装的フェティシズム、外傷性脳損傷、外傷性神経腫、外傷性無言症、振戦、旋毛虫病、抜毛癖、三叉神経痛、滑車神経麻痺、熱帯性失調性ニューロパチー、熱帯性痙性不全対麻痺、トリパノソーマ症、結核腫、結核性髄膜炎、結節性硬化症、腫瘍、ターナー症候群、発疹チフス、瘢痕脳回症、鉤回発作、ウンフェルリヒト-ルントボルク病、上気道抵抗性症候群、上行性テント切痕嵌頓、尿毒性脳症、尿毒性ニューロパチー、小便愛、痘疹、水痘帯状疱疹、血管性痴呆、血管奇形、血管炎性ニューロパチー、血管原性浮腫、口蓋-心臓-顔症候群、静脈奇形、換気停止、眩暈、ビンクリスチン中毒、ウイルス感染症、視空間障害、フォークト-小柳-原田症候群、フォン-ヒッペル-リンダウ病、フォン-ラックリングハウゼン（Von Racklinghousen）病、窃視症、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ウォーカー-ワールブルグ症候群、ワレンベルグ症候群、外斜視症候群、ウェーバー症候群、ウェルニッケ症、ウェルドニッヒ・ホフマン病、ウェルニッケ脳症、ウェルニッケ-コルサコフ症候群、ウェルニッケ失語症、西症候群、ウィップル病、ウィリアムス症候群、ウィルソン病、ウェンディゴ憑き、ウェンディゴ憑き（witiko）、ウェンディゴ憑き（witigo）、大発作を伴う離脱症状、認知障害を伴う離脱症状、合併症を伴わない離脱症状、ウォールマン病、色素性乾皮症、XYY症候群、ツェルベーガー症候群。
【０６０７】
行動障害
ヒトでは、他の動物と同じように、生存、危害の回避、身体機能の維持、および生殖に関係する行動の大部分は本能的である。これらの行動は、空腹、口渇、眠気および性欲といった強力な動因によって引き起こされる。恐怖または喜びなどの感情も、本能によって支配される我々の生命活動の部分と密接なつながりがある。
【０６０８】
行動に高次精神機能が必然的に伴うようになるに従い、それは「生まれ・遺伝（nature）」および「育ち・環境（nurture）」の両方が関係する特徴のより幅広い混合物を含むようになった。このため、学習、経験および環境の影響は、好奇心、注意および楽しさといった本能的行動の上に層として重なるようになった。
【０６０９】
特定の動因または感情の強度は個人個人によって大きな差がある。また、異なる個体が特定の動因および感情を覚える程度にも差がある。例えば、ある個人は別の個人よりも高い頻度で空腹を覚える、またはより多くの不安もしくはストレスを感じる場合がある。
【０６１０】
また、動因および感情に対する個人の反応の仕方にも違いがある。例えば、ストレスの多い環境における不安は、個人に対して事物を管轄下に収めようとさせることもあれば、別の場合には、同じ感情が状況から完全に逃避することを目指した行動を引き起こすこともある。
【０６１１】
基本的な動因および感情は日常生活の構成要素であり、個人の身体的および心理学的な健康状態にとって重要である。それらのいずれかの異常は、個人が思考し、感じ、行動する能力に大きな影響を及ぼす可能性がある。行動上の問題は非常に頻度も高い。毎年、癌と心疾患を合計したよりも多くの個人がこれらの状態に罹患している。
【０６１２】
摂食障害
現在、米国人口のほぼ4分の1（6000万人）が肥満と診断されている。米国人は毎年約400億ドルを減量治療に費やしているという事実にもかかわらず、体重を減らしてそれを維持できる人々はごくわずかな割合に過ぎない。肥満は心血管疾患および糖尿病の直接的な寄与因子であるため、これらの行動の極端な形態は命にかかわる状態として対処する必要がある。
【０６１３】
100万人を上回る米国人が神経性食欲不振症および神経性過食症などの摂食障害に罹患している。これらの障害は食物および肥満恐怖が絶えず心を占めているという特徴がある。神経性食欲不振症に対する現在の治療には、入院、高カロリー食および心理学的カウンセリングが含まれる。神経性過食症の場合には、精神科的治療および抗うつ薬療法が処方される。いずれの場合も奏功率は低い。
【０６１４】
睡眠障害
最も多くみられる睡眠障害は不眠症およびナルコレプシーである。不眠症は就眠または睡眠持続を行えない状態が続くことである。ほとんどすべての人は時として短期的な不眠症になることがある。しかし、不眠症に慢性的に悩む人々にとって、この疾患は、彼らの活動能力を著しく阻害する可能性がある。一方、ナルコレプシーは、突発的で抑えることのできない昼間の眠気発作のことである。ナルコレプシーの患者は、夜間に十分な量の睡眠をとっていても、日中のさまざまな時点で頻回に「睡眠発作」を起こす。
【０６１５】
今日用いられている主な不眠治療薬はベンゾジアセピン系薬剤（睡眠薬）である。ベンゾジアセピン系薬剤は短期的な不眠症にはある程度有効であるが、軽症または重症の不眠症に対しては適応とならない。これは、それらには複数の副作用がある上、身体依存を引き起こす恐れがあるためである。ナルコレプシーに関しては、現時点では治癒させる方法はない。アンフェタミンなどの興奮剤は症状を軽減する一助となりうるが、症状が完全に緩和されるわけではない。
【０６１６】
性障害
数千万人もの男性が何らかの型の勃起障害（性的不能）―軽症、中等症、重症、急性または慢性―を有する。それよりもさらに多くの女性が性的興奮障害（性的興奮を得られない、または維持することができない）およびオルガスム障害（性交時にオルガスムが得られない）に悩んでいる。数百万人もの米国の男性および女性が強迫的な性障害（性行為中毒）の症状を有する。
【０６１７】
性障害は身体的因子によって起こることも心理的因子によって起こることもある。身体的因子に伴うある種の障害の治療には、今日では有効な薬剤がある（バイアグラ（VIAGRA）（商標）など）。しかし、リビドーにかかわる性障害を有する人の場合ではそうではない。VIAGRA（商標）で効果が得られないタイプの5〜600万人もの性的不能の男性、または性的興奮障害、オルガスム障害もしくは強迫的性障害の数百万人に対しては有用な薬剤はない。
【０６１８】
不安障害
個人的な不安および恐怖は日常生活の一部である。しかし、数百万人もの人々にとっては、不安および恐怖は耐え難く永続的であり、しばしば日常生活の強い妨げとなる。これらの人々は不安障害という広範囲に及ぶ疾患の一群に罹患しており、これは恐ろしくひどく有害なことがある。これらの状態にはパニック障害、恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害および全般性不安障害が含まれる。
【０６１９】
不安に対する現在の治療薬には、トランキライザーまたは抗不安薬（例えば、バリウムおよびトランジーン）および抗うつ薬が含まれる。これらの薬物は不安症状の緩和には有効な可能性があるが、鎮静、疲労感、体重増加、性的不全および離脱反応などの望ましくない副作用もある。
【０６２０】
気分障害
うつ病は、診断される頻度が最も高い気分障害である。毎年数百万人もの人々が、大うつ病または双極性障害などの抑うつ性疾患に罹患する。米国人の5人に1人もの割合が、生涯に少なくとも1回はうつ病のエピソードを経験すると考えられる。それらの多くは数週間ないし数カ月にわたって人々の活力を奪う。
【０６２１】
うつ病に対する現在の治療は以前とはかなり異なるものとなっている。現在の抗うつ薬が以前のものよりも有効なわけではない。それらはある種の副作用の点で改善されているが、それでも性機能障害の原因となることがあり、効果が現れるまでに長い期間が必要であり、一般的に用いられる他のいくつかの薬剤とは併用できない。
【０６２２】
記憶障害
百万人を上回る米国人が、年齢から考えられる以上の記憶障害に罹患している。これらの人々は軽症認知障害または痴呆に罹患している。
【０６２３】
物忘れ（特に最近の出来事）は軽症認知障害の主な症状である。痴呆はさらに重症の状態である。痴呆の患者には、短期記憶障害、じっくりと考えることができない、逐一指示がなければ複雑な作業を完了できない、錯乱、集中力の欠如および妄想、不適切または奇異な行動などがみられる。現在のところ、記憶障害の治療または予防に用いうる薬剤はない。
【０６２４】
注意障害
米国では百万人もの学童児が注意欠陥多動障害（ADHD）に罹患していると言われている。この疾患は小児期に発症し、注意の欠如、衝動性および多動を特徴とする。ADHDはしばしば青年期および青年期まで続く。この疾患は、学校での成績、仕事および対人関係に対して長期的で有害な影響を及ぼす。ADHDの症状の治療には興奮剤が用いられる。この障害がある小児が成長に伴って障害から脱することは稀であり、長期的な治療は推奨されない。
【０６２５】
疼痛
疼痛は有害刺激または組織損傷に対する反応として生じる。場合によっては、疼痛が、組織障害の治癒後や明らかな組織障害がなくても続くことがある。これは慢性疼痛である。数百万人もの米国人が何らかの型の持続性または再発性の疼痛を有する。彼らには通常、緊張性頭痛もしくは片頭痛、腰痛または関節痛がある。慢性疼痛が心疾患および癌の結果であることもある。慢性疼痛はしばしば通常の治療法には反応しない。慢性疼痛の患者はさまざまな治療薬による治療を受けているが、奏功率は通常は限定的である。
【０６２６】
物質乱用／依存症
物質乱用および依存症は現代で最も深刻な社会的問題の一つと考えられている。これらに対処するための多くの取り組みにもかかわらず、物質乱用障害および依存性障害の人々の治療に用いうる有効な薬剤は現在ない。物質の乱用はするがまだ依存症になっていない人々は通常、行動療法による治療を受ける。依存症の患者の治療としてはしばしば行動療法と薬物療法が併用される。いずれの場合にも成績は悪い。これらの治療が有用な割合はごくわずかに過ぎない。
【０６２７】
非神経組織におけるGPCR発現
副腎．副腎において発現されるGPCRを表15に列記した。これらの受容体は、したがって、副腎におけるGPCRの活性、発現または安定性をモジュレートしうる治療化合物の有望な標的である。これらのポリペプチドまたはこれらのポリペプチドの多型物（polymorph）は、治療レジメン、または、例えば、副腎の疾患もしくは障害の存在、特定の疾患もしくは障害を発症するリスクまたは適切な治療コースなどを決定するための診断検査の基盤を成す可能性がある。
【０６２８】
（表１５）副腎において発現されるGPCR
2006513702.tif 000066
【０６２９】
例示的な副腎の疾患および障害には、以下のものが含まれる：11-ヒドロキシラーゼ欠損症、17-ヒドロキシラーゼ欠損症、3-デヒドロゲナーゼ欠損症、後天性免疫不全症候群、ACTH依存性副腎機能亢進症（クッシング病）、ACTH非依存性副腎機能亢進症、急性副腎不全、副腎膿瘍、副腎腺腫、副腎石灰化、副腎嚢胞、副腎細胞巨大症、グリセリンリン酸化酵素欠損症における副腎機能障害、副腎血腫、副腎出血、副腎ヒストプラスマ症、副腎機能亢進症、副腎過形成、副腎髄質過形成、副腎骨髄脂肪腫、副腎結核、副腎皮質腺腫、原発性高アルドステロン症を伴う副腎皮質腺腫（コン症候群）、副腎皮質癌、クッシング症候群を伴う副腎皮質癌、副腎皮質機能亢進症、副腎皮質不全、副腎皮質新生物、副腎白質ジフトロフィー、アミロイド症、無脳症、自己免疫性アジソン病、ベックウイズ-ビーデマン症候群、両側副腎過形成、副腎皮質ホルモン合成慢性不全、21-ヒドロキシラーゼ完全欠損症、先天性副腎過形成、先天性副腎発育不全、皮質過形成、デスモラーゼ欠損症、異所性ACTH症候群、アルドステロン過剰分泌、コルチゾール過剰分泌（クッシング症候群）、副腎皮質ホルモン過剰分泌、ホルモン過剰分泌、家族性糖質コルチコイド欠損症、機能性「黒色」腺腫、神経節芽腫、神経節腫、糖質コルチコイドで治療可能な高アルドステロン症、ヘルペス性副腎炎、高アルドステロン症、特発性アジソン病、球状層の両側性過形成を伴う特発性高アルドステロン症、医原性副腎皮質機能亢進症、リソソーム蓄積症、大結節性過形成、顕著な副腎拡大を伴う大結節性過形成、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、転移性癌、転移性腫瘍、小結節性過形成、多発性内分泌腺腫症候群、多発性内分泌腺腫I型（ワーマー症候群）、多発性内分泌腺腫2a（シップル症候群）、多発性内分泌腺腫2b、神経芽細胞腫、ニーマン-ピック病、卵巣莢膜異形成、傍神経節腫、21-ヒドロキシラーゼ部分欠損症、クロム親和細胞腫、原発性アルドステロン症（コン症候群）、原発性慢性副腎不全（アジソン病）、原発性高アルドステロン症、原発性間充織腫瘍、原発性色素沈着性結節性副腎皮質病変、塩類喪失性先天性副腎過形成、二次性アジソン病、二次性高アルドステロン症、選択的低アルドステロン血症、単純男性化型先天性副腎過形成、ウォーターハウス-フレデリクセン症候群およびウォールマン病。
【０６３０】
結腸．結腸において発現されるGPCRを表16に列記した。これらの受容体は、したがって、結腸におけるGPCRの活性、発現または安定性をモジュレートしうる治療化合物の有望な標的である。これらのポリペプチドまたはこれらのポリペプチドの多型物は、治療レジメン、または、例えば、結腸の疾患もしくは障害の存在、特定の疾患もしくは障害を発症するリスクまたは適切な治療コースなどを決定するための診断検査の基盤を成す可能性がある。
【０６３１】
（表１６）結腸において発現されるGPCR
2006513702.tif 000067
【０６３２】
例示的な結腸の疾患および障害には、以下のものが含まれる：急性自然治癒性感染性大腸炎、腺癌、腺腫、腺腫-癌連鎖、腺腫性結腸ポリポーシス症、腺扁平上皮癌、アレルギー性（好酸球性）直腸炎および大腸炎、アメーバ症、アミロイド症、血管奇形、肛門直腸奇形、青色ゴムまり様母斑症候群、褐色腸症候群、カンピロバクター-フィタス感染症、カルチノイド腫瘍、肛門管癌、大腸直腸癌、クラミジア直腸炎、クローン病、明細胞癌、クロストリジウム-ディフィシレ偽膜性全腸炎、膠原性大腸炎、結腸腺腫、結腸憩室炎、結腸無力症、結腸虚血、先天性閉鎖症、先天性巨大結腸症（ヒルシュスプルング病）、先天性狭窄、便秘、コーデン症候群、嚢胞性線維症、サイトメガロウイルス大腸炎、下痢、デュラホイ病変、空置結腸炎、憩室炎、腸憩室多生症、薬物性疾患、炎症性腸疾患における異形成および悪性腫瘍、エーラース-ダンロス症候群、蟯虫症、家族性大腸腺腫症、家族性ポリポーシス症候群、ガードナー症候群、消化管間質腫瘍、血管腫および血管異常、痔核、遺伝性出血性末梢血管拡張、ヘルペス大腸炎、過形成性ポリープ、特発性炎症性腸疾患、失調症、炎症性腸症候群、炎症性ポリープ、遺伝性大腸腺腫症症候群、腸過誤腫、腸偽閉塞、過敏性腸症候群、虚血性大腸炎、若年性ポリポーシス、若年性ポリープ、クリッペル-トレノネー-ウェーバー症候群、平滑筋腫、脂肪腫、リンパ球性（微視的）大腸炎、リンパ様過形成およびリンパ腫、マラコプラキア、悪性リンパ腫、悪性新生物、腸回転異常、転移性新生物、混合性過形成性・腺腫性ポリープ、粘膜脱症候群、新生児壊死性腸炎、神経内分泌細胞腫瘍、神経原性腫瘍、好中球減少性腸炎、非腫瘍性ポリープ、ポイツ-ジェガース症候群、腸壁嚢状気腫、大腸ポリポーシス、偽膜性大腸炎、偽弾力線維性偽性黄色腫、純粋な扁平上皮癌、放射線大腸炎、住血吸虫症、赤痢菌大腸炎（細菌性赤痢）、紡錘細胞癌、スピロヘータ感染症、宿便性潰瘍、間質性腫瘍、全身性硬化症およびCREST症候群、鞭虫症、尿細管腺腫（腺腫性ポリープ、ポリープ状腺腫）、ターコット症候群、ターナー症候群、潰瘍性大腸炎、絨毛腺腫および腸捻転。
【０６３３】
心臓．心臓において発現されるGPCRを表17に列記した。これらの受容体は、したがって、心臓におけるGPCRの活性、発現または安定性をモジュレートしうる治療化合物の有望な標的である。これらのポリペプチドまたはこれらのポリペプチドの多型物はまた、治療レジメン、または、例えば、疾患の存在、特定の心血管の疾患もしくは障害を発症するリスクまたは適切な治療コースなどを決定するための診断検査の基盤を成す可能性がある。
【０６３４】
（表１７）心臓において発現されるGPCR
2006513702.tif 000068
【０６３５】
心血管の疾患および障害には、例えば以下のものが含まれる：急性冠症候群、急性特発性心膜炎、急性リウマチ熱、アメリカトリパノソーマ症（シャーガス病）、狭心症、硬直性脊椎炎、肺静脈還流異常、肺静脈還流異常、大動脈弁閉鎖、大動脈弁逆流、大動脈弁狭窄、大動脈弁閉鎖不全、大動脈肺動脈中隔欠損、非対称性中隔肥厚、不全収縮、心房細動、心房粗動、心房中隔欠損、房室中隔欠損、自己免疫性心筋炎、細菌性心内膜炎、石灰化性大動脈弁狭窄、弁中央部の石灰化、弁輪の石灰化、カルチノイド心疾患、心アミロイドーシス、心不整脈、心不全、心粘液腫、心拒絶反応、心タンポナーデ、心原性ショック、産褥性心筋症、慢性癒着性心膜炎、慢性収縮性心膜炎、慢性左室不全、大動脈縮窄症、完全心ブロック、完全大血管転位、先天性二弁性大動脈弁、先天性左室流出路狭窄、先天性肺動脈弁狭窄、左室流出路狭窄、大血管転位症、先天性修正大血管転位症、うっ血性心不全、収縮性心膜炎、肺性心、冠動脈肺動脈起始症、冠動脈アテローム硬化症、拡張型（うっ血性）心筋症、ジフテリア、両房室弁流入心室、両大血管右室起始症、エプスタイン奇形、心内膜線維弾性症、心内膜炎、心内膜心筋線維症、好酸球性心内膜疾患（レフレル心内膜炎）、線維腫、糖原病、血色素症、高血圧性心疾患、甲状腺機能亢進性心疾患、肥大型心筋症、甲状腺機能低下性心疾患、特発性拡張型心筋症、特発性心筋炎、感染性心筋炎、感染性心内膜炎、虚血性心疾患、左室不全、リブマン-サックス心内膜炎、エリテマトーデス、ライム病、衰弱性心内膜炎、転移性腫瘍、僧帽弁不全、僧帽弁逆流、僧帽弁狭窄、僧帽弁逸脱、ムコ多糖症、多源性心房頻拍、心筋梗塞、心筋虚血、心破裂、心筋炎、粘液腫性変性、非アテローム性冠動脈疾患、非細菌性血栓性心内膜炎、非感染性急性心膜炎、非ウイルス性感染性心膜炎、閉鎖型心筋症、動脈管開存症、心膜液貯留、心膜性腫瘍、心膜炎、総動脈幹開存症、心室性期外収縮、進行性梗塞、心室中隔欠損を伴わない肺動脈閉鎖症、心室中隔欠損を伴う肺動脈閉鎖症、肺動脈弁閉鎖不全、肺動脈弁逆流、肺動脈弁狭窄、肺動脈弁病変、肺動脈弁狭窄、化膿性心膜炎、Q熱、放射線心筋炎、拘束型心筋症、横紋筋腫、リウマチ性大動脈弁狭窄、リウマチ性心疾患、ロッキー山紅斑熱、大動脈弁断裂、サルコイド心筋炎、強皮症、スフィンゴリピドーシス、洞性徐脈、突然死、梅毒、壁在性血栓による全身性塞栓症、全身性エリテマトーデス、ファロー四徴候、チアミン欠乏性（脚気性）心疾患、胸郭出口症候群、トルサード-ド-ポワン、中毒性心筋症、中毒性心筋炎、トキソプラスマ症、旋毛虫病、三尖弁閉塞、三尖弁閉鎖不全、三尖弁逆流、三尖弁狭窄、三尖弁病変、結核性心膜炎、チフス、心室瘤、心室細動、心室中隔欠損症、心室頻拍、心室大血管中隔欠損症、ウイルス性心膜炎、およびウォルフ-パーキンソン-ホワイト症候群。
【０６３６】
腸．腸において発現されるGPCRを表18に列記した。これらの受容体は、したがって、腸におけるGPCRの活性、発現または安定性をモジュレートしうる治療化合物の有望な標的である。これらのポリペプチドまたはこれらのポリペプチドの多型物は、治療レジメン、または、例えば、腸にかかわる疾患もしくは障害の存在、腸にかかわる特定の疾患もしくは障害を発症するリスクまたは適切な治療コースなどを決定するための診断検査の基盤を成す可能性がある。
【０６３７】
（表１８）腸において発現されるGPCR
2006513702.tif 000069
【０６３８】
腸にかかわる疾患および障害には、以下のものが含まれる：腹壁ヘルニア、無βリポタンパク質血症、異常捻転、急性低血圧性循環低下、急性腸虚血、急性小腸梗塞、腺癌、腺腫、癒着、アメーバ症、貧血、動脈閉塞、非定非定型抗酸菌症、細菌性下痢、腸内細菌異常増殖症候群、ボツリヌス中毒、カンピロバクター胎児感染症、カンピロバクター-ジェジュニ、糖質吸収障害、カルチノイド腫瘍、セリアック病（非熱帯性スプルー、グルテン過敏性腸症）、コレラ、クローン病、慢性腸虚血、クロストリジウム-ディフィシレ偽膜性全腸炎、クロストリジウム-パーフリンジェンス、先天性臍ヘルニア、クロンカイト-カナダ症候群、サイトメガロウイルス腸炎、下痢、侵襲性細菌に起因する下痢、憩室炎、憩室症、赤痢、腸管組織侵入性・腸管出血性大腸菌感染症、好酸球性胃腸炎、蠕動不全、家族性ポリポーシス症候群、食中毒、真菌性腸炎、神経節細胞性傍神経節腫、ガードナー症候群、消化管間質腫瘍、ランブル鞭毛虫症、痔核、ヘルニア、過形成性ポリープ、特発性炎症性腸疾患、イレウス、肛門閉鎖症、腸（腹部虚血）、腸閉鎖、腸クリプトスポリジウム症、エイズにおける微胞子虫症およびイソスポラ症、腸過誤腫、腸蠕虫病、腸出血、腸浸潤性障害、腸リンパ管拡張症、腸閉塞、腸穿孔、腸重複、腸狭窄、腸結核、腸重積、空腸憩室症、若年性ポリポーシス、若年性貯留ポリープ、ラクターゼ欠損症、リンパ腫、吸収不良症候群、悪性リンパ腫、悪性新生物、腸回転異常、機械的閉塞、メッケル憩室症、胎便イレウス、地中海リンパ腫、間葉腫瘍、腸間膜血管炎、腸間膜静脈血栓症、転移性新生物、微小繊毛封入体病、混合性過形成性・腺腫性ポリープ、新生児壊死性腸炎、結節性十二指腸、非閉塞性腸虚血、非特異的十二指腸炎、非チフス性サルモネラ症、臍帯ヘルニア、寄生虫感染症、消化性潰瘍症、ポイツ-ジェガース症候群、腸壁嚢状気腫、低分化型神経内分泌癌、原発性リンパ腫、タンパク質漏出性腸症、サルモネラ胃腸炎、サルコイドーシス、肉腫、細菌性赤痢、ブドウ球菌食物中毒、脂肪便症、糖不耐症、腸間膜静脈血栓症、毒素原性細菌による下痢、毒素原性大腸菌感染症、熱帯性スプルー、腺管腺腫（腺腫性ポリープ、ポリープ状腺腫）、腸チフス、潰瘍、血管奇形、絨毛腺腫、ウイルス性腸炎、ウイルス性胃腸炎、内臓ミオパチー、内臓ニューロパチー、卵黄管遺残、腸捻転、ウエスタン型腸リンパ腫、ホィップル病（腸リポジストロフィー）、エルシニア・エンテロコリチカおよび偽結核エルジニア菌の感染、ならびにゾリンジャー-エリソン症候群。
【０６３９】
腎臓．腎臓において発現されるGPCRを表19に列記した。これらの受容体は、したがって、腎臓におけるGPCRの活性、発現または安定性をモジュレートしうる治療化合物の有望な標的である。これらのポリペプチドまたはこれらのポリペプチドの多型物は、治療レジメン、または、例えば、疾患の存在、特定の腎臓の疾患もしくは障害を発症するリスクまたは適切な治療コースなどを決定するための診断検査の基盤を成す可能性がある。
【０６４０】
（表１９）腎臓において発現されるGPCR
2006513702.tif 000070
【０６４１】
例示的な腎臓の疾患および障害には、以下のものが含まれる：後天性嚢胞、急性（感染後）糸球体腎炎、急性感染性間質性腎炎、急性間質性腎炎、急性腎盂腎炎、急性腎不全、急性移植不全、急性尿細管壊死、成人多発性嚢胞腎、ALアミロイド症、鎮痛薬性腎症、抗糸球体基底膜抗体病（グッドパスチャー症候群）、無症候性血尿、無症候性タンパク尿、常染色体優性多発性嚢胞腎、常染色体性劣性多発性嚢胞腎、ベンス-ジョーンズ円柱腎症、良性家族性血尿、良性腎硬化症およびアテローム性塞栓、両側腎皮質壊死、慢性糸球体腎炎、慢性間質性腎炎、慢性腎盂腎炎、慢性腎不全、慢性移植不全、流血中免疫複合体腎炎、半月体形成性糸球体腎炎、クリオグロブリン血症、嚢胞性腎異形成、糖尿病性糸球体硬化症、糖尿病性腎症、透析嚢胞腎、薬剤誘発性（アレルギー性）急性間質性腎炎、異所性腎、ファブリー病、家族性若年性髄質性嚢胞腎-腎髄質嚢胞症複合体、巣状糸球体硬化症（分節性ヒアリン症）、糸球体嚢胞症、糸球体腎炎、細菌性心内膜炎に伴う糸球体腎炎、糸球体硬化症、溶血性尿毒症症候群、ヘノッホ-シェーンライン紫斑病、肝炎関連糸球体腎炎、遺伝性腎炎（アルポート症候群）、馬蹄腎、水腎症、IgA腎症、乳児性多発性嚢胞腎、虚血性急性尿細管壊死、軽鎖沈着病、悪性腎硬化症、腎髄質嚢胞症、膜性増殖性（メサンギウム毛細管性）糸球体腎炎、膜性糸球体腎炎、膜性腎症、メサンギウム増殖性糸球体腎炎（ベルジェ病を含む）、微小変化型糸球体疾患、微小変化型ネフローゼ症候群、腎炎症候群、腎芽腫（ウィルムス腫瘍）、髄質性嚢胞腎（髄質嚢胞腎複合体）、ネフローゼ症候群、形質細胞異常症（モノクローナル免疫グロブリン誘発性腎障害）、結節性多発動脈炎、タンパク尿、腎盂腎炎、急速進行性（半月体形成性）糸球体腎炎、腎欠損、腎アミロイドーシス、腎細胞癌、腎形成異常、腎異形成、腎低形成発、腎感染症、腎骨奇形、腎結石（尿路結石症）、腎尿細管アシドーシス、腎血管炎、腎血管性高血圧、強皮症（進行性全身性硬化症）、二次性後天性糸球体腎炎、単純性腎嚢胞、全身性エリテマトーデス、菲薄基底膜腎症、血栓性微小血管障害、血栓性血小板減少性紫斑病、中毒性急性尿細管壊死、尿細管欠損、多発性骨髄腫における尿細管間質性疾患、尿酸塩腎症、尿路閉塞、および血管炎。
【０６４２】
肝臓．肝臓において発現されるGPCRを表20に列記した。これらの受容体は、したがって、肝臓におけるGPCRの活性、発現または安定性をモジュレートしうる治療化合物の有望な標的である。これらのポリペプチドまたはこれらのポリペプチドの多型物は、治療レジメン、または、例えば、疾患の存在、特定の肝臓の疾患もしくは障害を発症するリスクまたは適切な治療コースなどを決定するための診断検査の基盤を成す可能性がある。
【０６４３】
（表２０）肝臓において発現されるGPCR
2006513702.tif 000071
【０６４４】
例示的な肝臓の疾患および障害には、以下のものが含まれる：急性アルコール性肝炎（肝急性硬化性ヒアリン壊死）、急性移植片対宿主病、急性肝炎、ウイルス性肝炎以外の感染症に伴う急性肝細胞障害、急性肝不全、急性ウイルス性肝炎、アデノウイルス肝炎、アラジール症候群、アルコール性肝硬変、アルコール性肝炎、アルコール性肝疾患、α1-アンチトリプシン欠損症、アメーバ性肝膿瘍、血管筋脂肪腫、血管肉腫、上行性胆管炎、自己免疫性慢性活動性肝炎（ルポイド肝炎）、胆管腺腫、胆管嚢胞腺癌、胆管嚢胞腺腫、胆道閉塞、胆汁性肝硬変、胆管乳頭腫症、架橋壊死、バッド-キアリ症候群、バイラー病、肝心筋性線維症、カロリ病、空洞性血管腫、胆管癌、胆管炎性膿瘍、胆汁うっ滞、胆汁うっ滞性ウイルス性肝炎、慢性活動性肝炎、慢性アルコール性肝疾患、慢性移植片対宿主病、慢性肝静脈うっ滞、慢性肝炎、慢性肝不全、慢性受動性うっ血、慢性ウイルス性肝炎、肝硬変、肝細胞癌・胆管癌混合型、融合性肝壊死、先天性肝線維症、クリグラー-ナジャール症候群、特発性肝硬変、嚢胞性線維症、凝固障害、デルタ型肝炎、デュビン-ジョンソン症候群、類上皮血管内皮腫、骨髄肝性プロトポルフィリン症、肝外胆管閉塞（原発性胆汁性肝硬変）、脂肪化、脂肪肝、巣状壊死、限局性結節性過形成、劇症ウイルス性肝炎、ガラクトース血症、ギルバート症候群、糖原病、移植片対宿主病、肉芽腫性肝炎、血管腫、血管肉腫、血色素症、肝腺腫、肝アメーバ症、肝性脳症、肝不全、肝住血吸虫症、肝静脈閉塞症、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、D型肝炎、E型肝炎、肝芽腫、肝細胞腺腫、肝臓癌、肝細胞壊死、肝腎症候群、遺伝性フルクトース不耐症、遺伝性血色素症、ヘルペスウイルス肝炎、包虫嚢胞、過形成性病変、低アルブミン血症、乳児性血管内皮腫、肝梗塞、伝染性単核症性肝炎、肝臓の炎症性偽腫瘍、肝内胆管癌、肝内胆汁うっ滞、肝内門脈圧亢進、虚血性壊死（虚血性肝炎）、イソニアジド誘発性壊死、黄疸、レプトスピラ症、肝細胞腺腫、ロッキー山紅斑熱の肝症状、大結節性肝硬変、大脂肪滴脂肪変性、悪性血管性新生物、腫瘤性病変、広範性肝細胞壊死、広範壊死、間葉性過誤腫、転移性腫瘍、小結節性肝硬変、小脂肪滴脂肪変性、新生児（生理的）黄疸、新生児肝炎、腫瘍性病変、結節性変化（結節性再生過形成、非化膿性感染症、栄養性肝硬変、栄養性肝疾患、胆管肝炎（oriental cholangiohepatitis）、肝臓寄生虫症、肝紫斑病、晩発性皮膚ポルフィリン症、門脈圧亢進、門脈血栓症、肝後性門脈圧亢進、予測可能な（用量依存的）毒性、肝前性門脈圧亢進、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、化膿性肝膿瘍、Q熱肝炎、ローター症候群、硬化性胆管腺腫、硬化性胆管炎、続発性ヘモクロマトーシス、亜小葉性肝壊死、梅毒、中毒性肝損傷、チロシン血症、未分化型肉腫、予測不可能な（特異体質性）毒性、血管病変、ウイルス起因性肝硬変、ウィルソン病、および帯状壊死。
【０６４５】
肺．肺において発現されるGPCRを表21に列記した。これらの受容体は、したがって、肺におけるGPCRの活性、発現または安定性をモジュレートしうる治療化合物の有望な標的である。これらのポリペプチドまたはこれらのポリペプチドの多型物は、治療レジメン、または、例えば、肺の疾患もしくは障害の存在、このような疾患もしくは障害を発症するリスクまたは適切な治療コースなどを決定するための診断検査の基盤を成す可能性がある。
【０６４６】
（表２１）肺において発現されるGPCR
2006513702.tif 000072
【０６４７】
例示的な肺の疾患および障害（気管のものを含む）には、以下のものが含まれる：拡散異常、潅流異常、換気異常、急速進行性珪肺、放線菌症、急性気腔性肺炎（急性細菌性肺炎）、急性細気管支炎、急性うっ血、急性肺感染症、急性間質性肺炎、急性壊死性ウイルス性肺炎、急性有機塵中毒症候群、急性肺炎、急性放射線肺臓炎、急性リウマチ熱、急性珪肺、急性気管気管支炎、腺癌、アデノイド嚢胞性癌、腺扁平上皮癌、アデノウイルス、成人呼吸困難症候群（ショック肺）、欠損症、エイズ、空気塞栓症、アレルギー性気管支肺真菌症、アレルギー性肉芽腫性血管炎（チャーグ-ストラウス症）、同種移植片拒絶反応、アルミニウム塵肺、肺胞微石症、肺胞タンパク質症、アメーバ性肺膿瘍、羊水塞栓症、肺アミロイドーシス、肺血管異常、肺静脈還流異常、誤嚥性肺炎、形成不全、アスベスト症、アスベスト関連疾患、アスペルギルス症、喘息、無気肺、動静脈瘻、非定型抗酸菌感染症、菌血症、細菌性肺炎、良性明細胞腫、良性上皮性腫瘍、良性線維性中皮腫、ベリリウム中毒、ブラストミセス症、気管支閉鎖症、気管支喘息、気管支カルチノイド腫瘍、気管支相同、気管支閉塞、気管支狭窄、気管支拡張症、気管支肺胞癌、細気管支炎、器質化肺炎を伴う閉塞性細気管支炎、気管支中心性肉芽腫症、気管支性嚢胞、気管支肺炎、気管支肺異形成、気管支肺分離症、ブラ、ブラ性肺気腫、癌、カルチノイド腫瘍、肺癌（気管支原性癌）、中心性（気管支原性）癌、中心性チアノーゼ、小葉中心性肺気腫、小葉中心性肺気腫、胸痛、クラミジア肺炎、類軟骨過誤腫、慢性気道閉塞、慢性気管支炎、慢性びまん性間質性肺疾患、慢性特発性肺線維症、慢性肺膿瘍、慢性閉塞性肺疾患、慢性放射線肺臓炎、慢性珪肺、乳糜胸、毛様体運動異常、炭坑夫塵肺（炭肺症）、コクシジウム症、膠原血管病、感冒、代償性肺気腫、先天性腺房異形成、先天性肺胞毛細管異形成、先天性気管支胆道瘻、先天性気管支食道瘻、先天性嚢胞性腺様奇形、先天性肺リンパ管拡張症、先天性肺過膨張（先天性肺気腫）、うっ血、咳、クリプトコッカス症、チアノーゼ、嚢胞性線維症、嚢虫症、サイトメガロウイルス、剥離性間質性肺炎、破壊性肺疾患、珪藻土塵肺、びまん性肺胞障害、びまん性肺出血、びまん性中隔アミロイドーシス、びまん性汎細気管支炎、イヌ糸状虫症、胸膜疾患、遠位細葉性（小葉周囲性）肺気腫、薬物喘息、薬剤性びまん性肺胞障害、呼吸困難、異所性ホルモン症候群、肺気腫、化膿性胸膜炎、好酸球性肺炎、運動誘発性喘息、肺葉外肺分画症、外因性アレルギー性喘息、脂肪塞栓、限局性粉塵肺気腫、濾胞性細気管支炎、濾胞性気管支炎、異物塞栓症、フラー土塵肺、動脈流に対する機能的抵抗性（血管狭窄）、肺真菌性肉芽腫、真菌感染症、グッドパスチャー症候群、黒鉛塵肺症、灰色肝変、過誤腫、超硬金属肺、喀血、血胸、肺組織ヘルニア、単純ヘルペス、異所性組織、高地肺水腫、ヒストプラスマ症、馬蹄肺、加湿器熱、硝子膜症、包虫嚢包、水胸症、過敏性肺臓炎（外因性アレルギー性肺胞炎）、低酸素性血管リモデリング、医原性の薬剤・化学物質または放射線誘発性間質線維症、特発性間質性肺炎、特発性器質化肺炎、特発性肺線維症（線維化肺胞炎、ハンマン-リッチ症候群、急性間質性肺炎）、特発性肺���モシデリン沈着症、免疫性間質性線維症、免疫性間質性肺炎、免疫性肺疾患、慢性肉芽腫性炎症を引き起こす感染症、慢性化膿性炎症を引き起こす感染症、気道感染症、浸潤性肺疾患、炎症性病変、炎症性偽腫瘍、インフルエンザ、原因不明の間質性疾患、間質性肺疾患、結合組織病における間質性肺炎、肺葉内肺分離症（先天性）、内因性（非アレルギー性）喘息、浸潤性肺アルペルギルス症、カオリン塵肺、カルタゲナー症候群、クレブシエラ属肺炎、ランゲルハンス細胞組織球症（ヒスチオサイトーシスX）、大細胞未分化癌、回虫幼虫移行、糞線虫幼虫移行、左肺動脈右肺動脈起始症、レジオネラ肺炎、脂肪肺炎、大葉性肺炎、限局性肺気腫、長期的気管支閉塞、肺膿瘍、肺虚脱、肺吸虫、肺移植時応答、リンパ管平滑筋腫症、リンパ球性間質性肺炎（偽リンパ腫、リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、悪性中皮腫、新生児における大量肺出血、麻疹、胎便吸引症候群、間葉嚢胞性過誤腫、間葉腫瘍、中皮腫、金属誘発性肺疾患、転移性石灰化、転移性新生物、転移性骨形成、雲母塵肺症、混合型粉塵線維症、混合型上皮間葉性腫瘍、混合型新生物、粘膜表皮性腫瘍、膵嚢胞線維症（膵臓の嚢胞性線維症）、肺炎マイコプラズマ、壊死性細菌性肺炎、壊死性サルコイド肉芽腫症、新生児呼吸困難症候群、胸膜新生物、神経筋症候群、ノカルジア症、非破壊性肺疾患、北米ブラストミセス症、職業性喘息、有機粉塵肺、汎細葉性肺気腫、パンコースト症候群、パラコクシジオイデス症、パラインフルエンザ、腫瘍随伴症候群、小葉周囲性肺気腫（瘢痕周囲性）、パラシリコーシス（parasilicosis）症候群、肺寄生虫感染症、末梢性チアノーゼ、末梢性肺癌、新生児持続性肺性高血圧、胸膜病、胸水、胸膜プラーク、肺炎球菌性肺炎、塵肺症（無機粉塵肺）、カリニ肺炎、ニューモシスティス症、肺臓炎、気胸、前毛細血管肺性高血圧、原発性（小児）結核、原発性（特発性）肺性高血圧、原発性中皮腫瘍、原発性肺性高血圧、進行性広範線維化、オウム病、肺放線菌症、肺空気漏症候群、肺胞タンパク症、肺動静脈奇形、肺芽細胞腫、肺毛細管血管腫症、肺癌肉腫、肺水腫、肺塞栓症、肺好酸球増加症、肺線維症、肺性高血圧、肺低形成、肺梗塞、好酸球増加を伴う肺浸潤、肺間質内空気（肺間質性肺気腫）、肺病変、肺ノカルジア症、肺実質異常、肺血栓塞栓症、肺結核、肺血管障害、肺血管炎、肺静脈閉塞症、膿瘍、放射線肺臓炎、再発性肺塞栓、赤色肝変、呼吸不全、呼吸器合胞体ウイルス、ライ症侯群、リウマチ様肺疾患、リケッチア性肺炎、肺動脈破裂、サルコイドーシス、瘢痕癌、半月刀症候群、強皮症、硬化性血管腫、二次性（成人）結核、二次性細菌性肺炎、二次性胸膜腫瘍、二次性肺性高血圧、老年性肺気腫、鉄肺症、ケイ酸塩塵肺、アスベスト症、珪粉症、珪肺、単純性結節性珪肺、シェーグレン症候群、細気道疾患、小細胞癌、小細胞未分化（燕麦細胞）癌、自発気胸、スポロトリクム症、痰産生、扁平上皮（類表皮）癌、錫肺、ブドウ球菌性肺炎、化膿（膿瘍形成）、全身性エリテマトーデス、滑石沈着症、緊張性気胸、気管非形成、気管狭窄、気道内アミロイドーシス、気管気管支巨大症、気管食道瘻、新生児一過性頻呼吸症（新生児湿性肺）、タングステンカーバイド塵肺、通常型間質性肺炎、通常型間��性肺臓炎、水痘、ウイルス性肺炎、臓側胸膜肥厚、ウェゲナー肉芽腫症、および百日咳。
【０６４８】
筋肉．筋肉において発現されるGPCRを表22に列記した。これらの受容体は、したがって、筋肉におけるGPCRの活性、発現または安定性をモジュレートしうる治療化合物の有望な標的である。これらのポリペプチドまたはこれらのポリペプチドの多型物は、治療レジメン、または、例えば、筋肉の疾患もしくは障害の存在、特定の疾患もしくは障害を発症するリスクまたは適切な治療コースなどを決定するための診断検査の基盤を成す可能性がある。
【０６４９】
（表２２）筋肉において発現されるGPCR
2006513702.tif 000073
【０６５０】
筋肉にかかわる例示的な疾患および障害には、以下のものが含まれる：イオンチャンネル閉鎖異常、アセチルコリン受容体欠損症、アセチルコリンエステラーゼ欠損症、酸性マルターゼ欠損症（2型糖原病）、後天性ミオパチー、後天性筋緊張症、成人筋緊張性ジストロフィー、胞巣状横紋筋肉腫、アミノ配糖体薬剤、アミロイドーシス、筋萎縮性側索硬化症、抗ミエリン抗体、細菌性筋炎、バッテン病（神経セロイドリポフスチン症）、ベッカー型筋ジストロフィー、良性新生物、ボルンホルム病、ボツリヌス中毒、分枝酵素欠損症（4型糖原病）、炭水化物蓄積病、カルニチン欠損症、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ欠損症、筋中心軸病、中心核筋（筋細管）ミオパチー、シャーガス病、軟骨異栄養性ミオトニー、慢性腎疾患、先天性筋線維型不均等症、先天性筋ジストロフィー、先天性ミオパチー、先天性筋強直性ジストロフィー、先天性シナプス間隙不足、嚢虫症、細胞質封入体ミオパチー、脱分枝酵素欠損症（3型糖原病）、アセチルコリン合成障害、脱神経、皮膚筋炎、糖尿病、ジフテリア、解糖障害、神経筋接合部障害、末梢筋型ジストロフィー、薬剤誘発性炎症性ミオパチー、デュシェンヌ筋ジストロフィー、胎児性横紋筋肉腫、エメリー-ドレフュス型筋ジストロフィー、外毒素細菌性感染症、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、神経筋伝達障害、線維壊死、線維筋痛症、指紋型ミオパチー、フォーブス病、ガス壊疸、ギラン-バレー症候群、封入体筋炎、乳児性脊髄筋萎縮症、感染性筋炎、炎症性ミオパチー、インフルエンザ、アイザークス症候群、虚血、カーンズ-セイアー症候群、ラクターゼデヒドロゲナーゼ欠損症、ランバート-イートン症候群、リー病、白質ジストロフィー、肢帯筋ジストロフィー、脂質蓄積ミオパチー、ルフト病、酸性マルターゼ活性が正常なリソソーム性糖原病、悪性新生物、悪性高熱症、マッカードル病、MELAS症候群（ミトコンドリア性ミオパチー、脳症、乳酸アシドーシスおよび脳卒中）、MERRF症候群（赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん）、代謝性ミオパチー、微細線維ミオパチー、ミトコンドリア性ミオパチー、マルチコア病（ミニコア病）、多系統トリグリセリド蓄積症、糖尿病による筋肉疲労、筋ジストロフィー、重症筋無力症、筋無力症症候群（イートン-ランバート症候群）、ミオアデニル酸デアミナーゼ欠損症、ミオグロビン尿症、ミオパチー、筋ホスホリラーゼ欠損症（5型糖原病）、筋炎、骨化性筋炎、先天性筋緊張症、筋強直性筋ジストロフィー、ネマリンミオパチー、眼球筋ジストロフィー、眼咽頭筋ジストロフィー、パラミオトニー、寄生虫性ミオパチー、周期性麻痺、末梢性ニューロパチー、ホスホフルクトキナーゼ欠損症（7型糖原病）、ホスホグリセリン酸キナーゼ欠損症、ホスホグリセリン酸ムターゼ欠損症、多形性横紋筋肉腫、多発性筋炎、ポンペ病、進行性筋萎縮症、進行性全身性硬化症、還元小体ミオパチー、レフサム病、横紋筋融解症、横紋筋腫、横紋筋肉腫、サルコイドーシス、胎芽性横紋筋肉腫、筋細管ミオパチー、二次性先天性ミオパチー、スローチャンネル症候群、痙性斜頸、球状体ミオパチー、脊髄筋萎縮症、ステロイド性ミオパチー、全身強直性症候群、全身性エリテマトーデス、垂井（Tauri）病、ダニ麻痺、中��性ミオパチー、トキソプラスマ症、旋毛虫病、三層線維ミオパチー、2型筋線維萎縮症、腸チフス熱、血管炎、ウイルス性筋炎、およびゼブラ体ミオパチー。
【０６５１】
卵巣．卵巣において発現されるGPCRを表23に列記した。これらの受容体は、したがって、卵巣におけるGPCRの活性、発現または安定性をモジュレートしうる治療化合物の有望な標的である。これらのポリペプチドまたはこれらのポリペプチドの多型物は、治療レジメン、または、例えば、疾患の存在、特定の卵巣の疾患もしくは障害を発症するリスクまたは適切な治療コースなどを決定するための診断検査の基盤を成す可能性がある。
【０６５２】
（表２３）卵巣において発現されるGPCR
2006513702.tif 000074
【０６５３】
例示的な卵巣の疾患および障害には、以下のものが含まれる：自己免疫性卵巣炎、ブレンナー腫瘍、絨毛癌、明細胞腺癌、明細胞癌、黄体嚢胞、脱落膜反応、未分化胚細胞腫、胎児性癌、子宮内膜腫瘍、子宮内膜症、子宮内膜嚢胞、上皮性包蔵嚢胞、線維莢膜細胞種、卵胞嚢胞、性腺芽細胞腫、顆粒膜-間質細胞腫、顆粒膜卵胞膜細胞腫、男女性胚腫、臍細胞過形成、黄体嚢胞、黄体血腫、妊娠性黄体腫、広汎性卵巣浮腫、転移性新生物、混合性胚細胞腫瘍、単胚葉性腫瘍、粘液性腫瘍、腫瘍性嚢胞、細胞毒性薬および放射線による二次性卵巣変化、卵巣線維腫、多嚢胞性卵巣症候群、妊娠性黄体腫、早期卵胞枯渇、腹膜偽粘液腫、抵抗性卵巣、漿液性腫瘍、セルトリ-ライディヒ細胞腫、環状細管を伴う性索腫瘍、ステロイド（脂質）性細胞腫、間質性過形成、間質性卵胞莢膜増殖症、奇形腫、莢膜黄体嚢胞、莢膜細胞腫、移行上皮癌、未分化癌、および卵黄嚢癌（内胚葉洞腫瘍）。
【０６５４】
末梢血リンパ球．リンパ球において発現されるGPCRを表24に列記した。これらの受容体は、したがって、リンパ球におけるそれらの活性、発現または安定性をモジュレートしうる治療化合物の有望な標的である。これらのポリペプチドまたはこれらのポリペプチドの多型物は、治療レジメン、または、例えば、疾患もしくは障害の存在、特定の疾患もしくは障害を発症するリスクまたは適切な治療コースなどを決定するための診断検査の基盤を成す可能性がある。
【０６５５】
（表２４）末梢血リンパ球において発現されるGPCR
2006513702.tif 000075
【０６５６】
例示的な血液の疾患および障害には、以下のものが含まれる：異常ヘモグロビン、顆粒球数異常、リンパ球数異常、単球数異常、血小板異常、血小板機能異常、有棘赤血球増加症、後天性好中球減少症、急性顆粒球性白血病、急性特発性血小板減少性紫斑病、急性感染症、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性骨髄球性白血病、急性骨髄球性白血病、急性化膿性細菌性感染症、急性赤血球形成不全、内毒素に対する急性応答、成人T細胞白血病／リンパ腫、無フィブリノーゲン血症、αサラセミア、ヘモグロビンの酸素親和性変化、アミロイドーシス、貧血、急性失血に起因する貧血、慢性失血に起因する貧血、慢性疾患性貧血、慢性腎不全性貧血、酵素欠損症に伴う貧血、赤血球細胞骨格障害に伴う貧血、遺伝性ヘモグロビン合成障害に起因する貧血、血管原性骨髄球性異形成、再生不良性貧血、毛細血管拡張性運動失調症、アウエル小体、自己免疫性溶血性貧血、B細胞慢性リンパ性白血病、B細胞慢性リンパ球増殖性障害、ベルナール‐スーリエ病、βサラセミア、ブラックファン-ダイアモンド病、ブルセラ症、バーキットリンパ腫、チェディアック-ヒガシ症候群、コレラ、慢性後天性赤芽球癆、慢性顆粒球性白血病、慢性肉芽腫症、慢性特発性骨髄線維症、慢性特発性血小板減少性紫斑病、慢性リンパ性白血病、慢性リンパ球増殖性障害、慢性骨髄球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄球性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、先天性赤血球異形成貧血、先天性異常フィブリノーゲン血症、先天性好中球減少症、副腎皮質ステロイド、周期性好中球減少症、細胞質成熟障害、凝固因子欠損症、δ-βサラセミア、ジフテリア、血液凝固障害、播種性血管内凝固および線維素溶解、デーレ小体、薬剤および化学物質誘発性溶血、薬物性血小板減少症、顆粒球形成を抑制する薬剤、大腸菌、早期前白血病性骨髄球性白血病、好酸球増加症、好酸球性肉芽腫、赤血球酵素欠損症、赤血球膜障害、本態性血小板血症、第7因子欠損症、家族性周期性好中球減少症、フェルティ症候群、線溶活性、葉酸拮抗物質、葉酸欠損症、ゴーシェ病、グランツマン血小板無力症、グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ欠損症、顆粒化T細胞リンパ球白血病、顆粒球性肉腫、顆粒球増加症、ハーゲマン形質、有毛細胞白血病（白血病性細網内皮症）、ハンド-シュラー-クリスチャン病、重鎖病、ヘモグロビンC症、ヘモグロビンコンスタントスプリング、ヘモグロビンS、異常ヘモグロビン症、感染因子に起因する溶血、溶血性貧血、機械的赤血球破壊による二次性溶血性貧血、溶血性輸血反応、新生児溶血性疾患、血球貪食障害、血友病A、血友病B（クリスマス病、第9因子欠損症、肝炎、遺伝性楕円赤血球症、遺伝性球状赤血球症、ヘテロ接合性βサラセミア（クーリー形質）、ホモ接合性βサラセミア（クーリー貧血）、好酸球増多症候群、低酸素症、特発性寒冷赤血球凝集素病、特発性血小板減少性紫斑病、特発性温式自己免疫性溶血性貧血、薬剤誘発性溶血、免疫介在性溶血性貧血、免疫不全症、乳児性好中球減少（コストマン病）、ヘモグロビン分子の不安定性、鉄欠乏性貧血、同種免疫性溶血性貧血、若年性慢性骨髄球性白血病、ランゲルハンス細胞組織球増加症、大型顆粒リンパ球性白血病、なまけもの白血球症候群、レットレル-ジーベ病、白血病、類白血病反応、白赤芽球性貧血、脂質蓄積症、リンパ芽球症、リンパ球減少症、リンパ球増加症、リンパ腫、リンパ球減少症、大血管障害性溶血性貧血、マラリア、骨髄形成不全、メイ-ヘグリン異常、麻疹、巨赤芽球性貧血、代謝疾患、微小血管障害性溶血性貧血、小血球性貧血、粟粒結核、混合表現型急性白血病、意義不明のモノクローナル免疫グロブリン血症、単球性白血病、単球増加症、ムコ多糖症、多発性骨髄腫、骨髄芽球性白血病、脊髄奇形の症候群、骨髄線維症（特発性骨髄球性異形成）、骨髄増殖性病、骨髄硬化症、新生児血小板減少性紫斑病、造血細胞腫、好中球減少症、好中球機能異常症候群、好中性白血球増加症、好中球増加症、ニーマン-ピック病、非免疫性薬剤誘発性溶血、正球性貧血、核成熟障害、パラ血友病、発作性寒冷ヘモグロビン尿症、発作性夜間ヘモグロビン尿症、ペルゲル-フェット異常、悪性（アジソン）貧血、形質細胞性白血病、形質細胞異常増殖、赤血球増加症、真正赤血球増加症、循環抗凝血素の存在、原発性（特発性）血小板血症、原発性新生物、前リンパ球性白血病、プロテウス属、シュードモナス属、赤芽球癆、化膿性細菌性感染症、ピルビン酸キナーゼ欠損症、放射線症、赤血球形成不全、不応性貧血、リケッチア感染症、ローゼンタール症候群、二次性絶対的赤血球増加症、敗血症、重症複合型免疫不全症、セザリー症候群、鎌形赤血球病、鎌形赤血球-βサラセミア、鉄芽球性貧血、孤立性形質細胞腫、血小板放出異常症、ストレス、ヘモグロビン構造変異体、全身性エリテマトーデス、全身性肥満細胞症、タルト細胞、T細胞慢性リンパ球増殖性障害、T細胞前リンパ球性白血病、サラセミア、血小板減少症、血栓性血小板減少性紫斑病、中毒性顆粒形成、重症感染症における中毒性顆粒、チフス、ビタミンB12欠乏症、ビタミンK欠乏症、フォン-ウィルブランド病、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、およびウィスコット-アルドリッチ症候群。
【０６５７】
前立腺．前立腺において発現されるGPCRを表25に列記した。これらの受容体は、したがって、前立腺におけるぞれらの活性、発現または安定性をモジュレートしうる治療化合物の有望な標的である。これらのポリペプチドまたはこれらのポリペプチドの多型物は、治療レジメン、または、例えば、前立腺にかかわる疾患もしくは障害の存在、特定の疾患もしくは障害を発症するリスクまたは適切な治療コースなどを決定するための診断検査の基盤を成す可能性がある。
【０６５８】
（表２５）前立腺において発現されるGPCR
2006513702.tif 000076
【０６５９】
前立腺にかかわる例示的な疾患および障害には、以下のものが含まれる：急性細菌性前立腺炎、急性前立腺炎、アデノイド基底細胞腫瘍（アデノイド嚢胞様腫瘍）、アレルギー性（好酸球性）肉芽腫性前立腺炎、萎縮症、非定型的腺腫様過形成、非定型基底細胞過形成、基底細胞腺腫、基底細胞過形成、BCG誘発性肉芽腫性前立腺炎、良性前立腺過形成、良性前立腺肥大、青色母斑、癌肉腫、慢性細菌性前立腺炎、慢性細菌性前立腺炎、篩状過形成、腺管（類内膜）腺癌、肉芽腫性前立腺炎、血尿、医原性肉芽腫性前立腺炎、特発性（非特異的）肉芽腫性前立腺炎、性的不能、感染性肉芽腫性前立腺炎、炎症性偽腫瘍、平滑筋肉腫、白血病、リンパ上皮腫様癌、マラコプラキア、悪性リンパ腫、粘液（膠様）癌、結節性過形成（良性前立腺過形成）、非細菌性前立腺炎、尿路通過障害、葉状腫瘍、萎縮後過形成、放射線後肉芽腫性前立腺炎、術後紡錘細胞小結節、術後肉芽腫性前立腺炎、前立腺腺癌、前立腺癌、前立腺上皮内腫瘍、前立腺メラニン沈着、前立腺新生物、前立腺炎、横紋筋肉腫、前立腺肉腫様癌、硬化性腺症、印環細胞癌、小細胞未分化癌（高悪性度神経内分泌癌）、前立腺扁平上皮癌、異型性を有する間質過形成、前立腺移行上皮癌、黄色肉芽腫性前立腺炎、および黄色腫。
【０６６０】
皮膚．皮膚において発現されるGPCRを表26に列記した。これらの受容体は、したがって、皮膚におけるそれらの活性、発現または安定性をモジュレートしうる治療化合物の有望な標的である。これらのポリペプチドまたはこれらのポリペプチドの多型物は、治療レジメン、または、例えば、皮膚の疾患もしくは障害の存在、特定の疾患もしくは障害を発症するリスクまたは適切な治療コースなどを決定するための診断検査の基盤を成す可能性がある。
【０６６１】
（表２６）皮膚において発現されるGPCR
2006513702.tif 000077
【０６６２】
例示的な皮膚の疾患および障害には、以下のものが含まれる：黒色表皮腫、尋常性座瘡、後天性表皮水疱症、アクロコルドン、腸性先端皮膚炎、肢端膿疱症、光線角化症、急性皮膚エリテマトーデス、染み、アレルギー性皮膚炎、円形脱毛症、血管性浮腫、被角血管腫、血管腫、炭疽、アポクリン腫瘍、節足動物咬症、アトピー性皮膚炎、非定型的繊維黄色腫、バート症候群、基底細胞癌（基底細胞上皮腫）、ベートマン紫斑病、良性家族性天疱瘡（ヘーリー‐ヘーリー病）、良性角化症、ベルロック皮膚炎、青色母斑、境界らい、ボレリア感染症（ライム病）、ボウエン病（上皮内癌）、水疱性類天疱瘡、カフェオレ斑点、石灰化、細胞性青色母斑、蜂窩織炎、シャーガス病、水疱瘡（水痘）、褐色斑、慢性結節性耳輪軟骨皮膚炎、皮膚混合腫瘍、慢性光線皮膚炎、慢性皮膚エリテマトーデス、慢性円板状病変、瘢痕性類天疱瘡、コラーゲン異常、複合型メラノサイト母斑、先天性メラノサイト母斑、結合組織性母斑、接触皮膚炎、皮膚リーシュマニア症、皮膚弛緩症、皮膚嚢胞、頭部粃糠疹；ダリエー病（毛包性角化症）、深部真菌感染症、遅延型過敏反応、真皮性スピッツ母斑、皮膚炎、疱疹状皮膚炎、皮膚線維腫（皮膚線維性組織球腫）、隆起性皮膚線維肉腫、皮膚筋炎、皮膚糸状菌感染症、皮膚糸状菌皮疹反応、類皮嚢胞、向皮膚性リケッチア感染症、向皮膚性ウイルス感染症、線維形成性黒色腫、円板状エリテマトーデス、慢性栄養障害性表皮水疱症、ダウリング・メアラ型表皮水疱症、異汗性皮膚炎、形成異常母斑、エクリン腫瘍、深膿痂疹、湿疹、弾性組織異常、蛇行性穿孔性弾性線維症、好酸球性筋膜炎、好酸球性毛包炎、雀卵斑（そばかす）、上皮性嚢胞、表表皮水疱症、単純型表皮水疱症、表皮向性T細胞リンパ腫、表皮向性ウイルス、丹毒、多形性紅斑、結節性紅斑、らい性結節性紅斑、線維症、線維性腫瘍、毛包性ムチン沈着症、フォーダイス状態、真菌感染症、遺伝性皮膚症、移植片対宿主病、環状肉芽腫、肉芽腫性血管炎、グロバー病、毛包感染症、毛包腫瘍、脱毛、暈状母斑、単純ヘルペス、帯状ヘルペス（帯状疱疹）、化膿性汗腺炎、組織球性病変、HIV感染症、蕁麻疹、ヒト乳頭腫ウイルス、発汗多過、魚鱗癬、特発性皮膚病、膿痂疹、色素失調症、表皮内海綿状小胞および水疱、浸潤性悪性黒色腫、浸潤性扁平上皮癌、接合部表皮水疱症、表皮水疱症、接合部メラノサイト母斑、若年性黄色肉芽腫、カポジ肉腫、ケロイド、角化細胞病変、角化細胞腫、角化性棘細胞腫、膿漏性角皮症、毛孔角化症、平滑筋腫、黒子、悪性黒子（ハッチンスン斑）、らい腫らい、らい病（ハンセン病）、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、慢性単純性苔癬、線状苔癬、苔癬状障害、苔癬状薬物反応、日光疹、線状水疱性IgA皮膚炎、脂肪腫、ルシオ現象、エリテマトーデス、リンパ性フィラリア症、リンパ球性血管炎、皮膚リンパ球腫、リンパ球性病変、リンパ腫様丘疹症、悪性青色母斑、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、上皮内悪性黒色腫（非浸潤性悪性黒色腫）、肥満細胞腫、肥満細胞症、麻疹、メラノサイト障害、メラノサイト病変、メラノサイト腫瘍、メラノサイト母斑、異形成を伴うメラノサイト母斑、反応性黒色斑、黒皮症、メルケル細胞（神経内分泌）癌、転移性黒色腫、汗疹、混合性��合組織病、伝染性軟属腫、モルヘア、ムチン沈着、粘膜皮膚リーシュマニア症、菌腫、抗酸菌感染症、マリナム菌、マイコバクテリウム-アルセランス、菌状息肉腫（皮膚T細胞リンパ腫）、粘液様嚢胞、リポイド類壊死症、糖尿病性リポイド類壊死症、壊死融解性移動性紅斑、壊死性筋膜炎、皮膚間葉細胞腫瘍、ケラチノサイト腫瘍、皮膚付属器腫瘍、表皮腫瘍、神経腫瘍、皮膚神経内分泌癌、神経鞘粘液腫、母斑細胞母斑（メラノサイト母斑）、貨幣状皮膚炎、閉塞性血管炎、オンコセルカ症、パジェット病、ドゴー澄明細胞性棘細胞腫、柵状被包性神経腫、パピローマウイルス感染症、腫瘍随伴性天疱瘡、寄生虫感染症、妊娠性類天疱瘡、天疱瘡、落葉状天疱瘡、尋常性天疱瘡、血管周囲浸潤物、皮脂嚢胞、ピンタ、白色粃糠疹、（ユーリウスベルク）粃慢性苔癬状粃糠疹、急性苔癬状痘瘡状粃糠疹、バラ色粃糠疹、毛孔性紅色粃糠疹、足底疣贅、汗孔角化症、圧迫壊死、進行性全身性硬化症、原虫感染症、妊娠性掻痒性丘疹、肛囲掻痒症、鬚髯仮性毛包炎、弾性線維性仮性黄色腫、尋常性乾癬、化膿性肉芽腫、放射状増殖期黒色腫、劣性栄養障害表皮水疱症、ライター症候群、白癬、ロシャリメア・ヘンセラエ（Rochalimaea henselae）感染症、酒さ、風疹、サルコイドーシス、疥癬、シャンバーク病、強皮症、皮脂線性過形成、皮脂腫、脂漏性皮膚炎、脂漏性角化症、セザリー症候群、全身性疾患の皮膚症状、小局面型類乾癬、天然痘（痘瘡）、単発性肥満細胞腫、スピロヘータ感染症、スピッツ母斑、接合部型スピッツ母斑、扁平上皮癌、うっ滞性皮膚炎、スティーブンス-ジョンソン症候群、亜急性皮膚エリテマトーデス、角層下膿疱性皮膚症、表在性真菌感染症、表在拡大型上皮内黒色腫、梅毒、汗管腫、全身性エリテマトーデス、全身性肥満細胞症、白癬（皮膚糸状菌症、癜風、中毒性表皮壊死融解、一過性棘融解性皮膚症、類結核らい、結核、蕁麻疹、色素性蕁麻疹、蕁麻疹様血管炎、血管性腫瘍、尋常性疣（尋常性疣贅）、垂直増殖期黒色腫、内臓リーシュマニア症、白斑、疣状ジスケラトーマ、ウェーバー-コッケーン表皮水疱症、ウォランジェ‐コロップ病、黄色腫、色素性乾皮症、乾皮症、および苺腫。
【０６６３】
脾臓．脾臓において発現されるGPCRを表27に列記した。これらの受容体は、したがって、脾臓におけるそれらの活性、発現または安定性をモジュレートしうる治療化合物の有望な標的である。これらのポリペプチドまたはこれらのポリペプチドの多型物は、治療レジメン、または、例えば、脾臓の疾患もしくは障害の存在、特定の疾患もしくは障害を発症するリスクまたは適切な治療コースなどを決定するための診断検査の基盤を成す可能性がある。
【０６６４】
（表２７）脾臓において発現されるGPCR
2006513702.tif 000078
【０６６５】
例示的な脾臓の疾患および障害には、以下のものが含まれる：原因不明の異常免疫芽球増殖、急性感染症、急性寄生虫血症、特発性骨髄球性異形成、アミロイドーシス、血管免疫芽球性リンパ節症、抗体被覆細胞、無脾症、自己免疫疾患、自己免疫性溶血性貧血、B細胞慢性リンパ性白血病および前リンパ球性白血病、バベシア症、癌による骨髄転移、ブルセラ症、癌、セロイド組織球増加症、慢性アルコール症、慢性肉芽腫症、慢性溶血性貧血、慢性溶血性障害、慢性免疫性炎症性障害、慢性感染症、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性寄生虫血症、慢性尿毒症、硬変、寒冷凝集素症、うっ血性巨脾、クリオグロブリン血症、播種性結核、異常タンパク血症、内分泌障害、赤芽球性白血病、赤血球新生、本態性血小板血症、髄外造血、フェルティ症候群、線維性うっ血脾腫、真菌感染症、γ鎖病、ゴーシェ病、移植片拒絶反応、肉芽腫性浸潤、ヘアリー細胞白血病、過誤腫、ハンド-シュラー-クリスチャン病、血管腫、血管肉腫、血液学的障害、異常血色素症、溶血性貧血、遺伝性楕円赤血球症、遺伝性球状赤血球症、髄索性組織球性細網症、ヒスチオサイトーシスX、ホジキン病、過敏反応、脾機能亢進症、脾機能低下症、特発性血小板減少性紫斑病、IgA欠損症、免疫性肉芽腫、免疫性血小板減少症、免疫性血小板減少性紫斑病、免疫不全症、血球貪食性症候群に伴う感染、伝染性肉芽腫、感染性単核球症、感染性心内膜炎、浸潤性脾腫、炎症性偽腫瘍、リーシュマニア症、レットレル-ジーベ病、白血病、脂肪肉芽腫、リンパ性白血病、リンパ腫、吸収不良症候群、マラリア、悪性リンパ腫、巨核芽球性白血病、転移性腫瘍、単球性白血病、ムコ多糖体沈着症、多中心性キャッスルマン病、多発性骨髄腫、骨髄球性白血病、骨髄線維症、骨髄増殖性症候群、新生物、ニーマン-ピック病、非ホジキンリンパ腫、寄生虫障害、寄生赤血球、紫斑病、真性一次性赤血球増加症、門脈うっ血、門脈狭窄、門脈血栓症、門脈圧亢進、関節リウマチ、右心不全、サルコイドーシス、肉腫、二次性アミロイドーシス、二次性骨髄球性異形成、血清病、鎌形赤血球病、脾嚢胞、脾梗塞、脾静脈圧亢進、脾静脈狭窄、脾静脈血栓症、脾腫、蓄積症、全身性エリテマトーデス、全身性血管炎、T細胞慢性リンパ性白血病、サラセミア、血小板減少性紫斑病、甲状腺中毒症、未熟血液細胞の取り込み、結核、腫瘍類似疾患、腸チフス、血管性腫瘍、血管炎、およびウイルス感染症。
【０６６６】
胃．胃において発現されるGPCRを表28に列記した。これらの受容体は、したがって、胃におけるそれらの活性、発現または安定性をモジュレートしうる治療化合物の有望な標的である。これらのポリペプチドまたはこれらのポリペプチドの多型物は、治療レジメン、または、例えば、胃の疾患もしくは障害の存在、特定の疾患もしくは障害を発症するリスクまたは適切な治療コースなどを決定するための診断検査の基盤を成す可能性がある。
【０６６７】
（表２８）胃において発現されるGPCR
2006513702.tif 000079
【０６６８】
例示的な胃の疾患および障害には、以下のものが含まれる：急性びらん性胃疾患、急性胃潰瘍、腺癌、腺腫、腺腫性ポリープ、進行胃癌、十二指腸乳頭部癌、萎縮性胃炎、細菌性胃炎、カルチノイド腫瘍、胃癌、化学物質胃炎、慢性（非びらん性）胃炎、慢性特発性胃炎、慢性非萎縮性胃炎、クロンカイト-カナダ症候群、先天性嚢胞、先天性横隔膜ヘルニア、先天性憩室、先天性重複、先天性幽門狭窄、うっ血性胃疾患、周期性嘔吐症候群、酸に対する粘膜抵抗性の低下、びまん性または浸潤性腺癌、早期胃癌、気腫性胃炎、内分泌細胞過形成、環境性胃炎、好酸球性胃炎、好酸球性胃腸炎、上皮性ポリープ、びらん性（急性）胃炎、胃底腺ポリープ、真菌性胃炎、神経節細胞性傍神経節腫、胃前庭血管拡張症、胃腺癌、胃流出路閉塞（幽門狭窄）、胃潰瘍、胃炎、胃食道逆流症、胃不全麻痺、肉芽腫性胃炎、H.ピロリ感染症、過誤腫性ポリープ、異所形成、異所性膵組織、異所性ポリープ、過形成性胃疾患、過形成性ポリープ、酸分泌過多、感染性胃炎、胃炎症性病変、炎症性ポリープ、腸異形成、浸潤癌、虚血、平滑筋腫、形成性胃組織炎、管腔作用性有毒化学物質、リンパ性胃炎、リンパ腫、悪性胃間質腫瘍、悪性リンパ腫、良性胃潰瘍の悪性転換、メネトリエ病（肥厚性胃炎、襞肥大）、間葉性腫瘍、転移性腫瘍、粘膜ポリープ、筋上皮性腺腫、筋上皮性過誤腫、新生物、神経内分泌性過形成、神経内分泌腫瘍、非びらん性胃炎および胃癌、非腫瘍性ポリープ、寄生虫性胃炎、消化性潰瘍、胃蜂窩織炎、形質細胞胃炎、ポリープ状（腫瘤形成性）腺癌、低分化型神経内分泌癌、前癌病変、ポイツ-ジェガーズ症候群、幽門閉鎖症、急速胃内容排出、胆汁逆流症、ストレス性潰瘍、間質性腫瘍、表在性胃炎、A型慢性胃炎（自己免疫性胃炎および悪性貧血）、B型慢性胃炎（慢性胃前庭炎、H.ピロリ胃炎）、潰瘍性腺癌、血管炎、ウイルス性胃炎、黄色腫性胃炎、およびゾリンジャー-エリソン症候群。
【０６６９】
精巣．精巣において発現されるGPCRを表29に列記した。これらの受容体は、したがって、精巣におけるそれらの活性、発現または安定性をモジュレートしうる治療化合物の有望な標的である。これらのポリペプチドまたはこれらのポリペプチドの多型物は、治療レジメン、または、例えば、精巣にかかわる疾患もしくは障害の存在、特定の疾患もしくは障害を発症するリスクまたは適切な治療コースなどを決定するための診断検査の基盤を成す可能性がある。
【０６７０】
（表２９）精巣において発現されるGPCR
2006513702.tif 000080
【０６７１】
精巣にかかわる例示的な疾患および障害には、以下のものが含まれる：ハレル迷走管、ホルモン異常産生、精巣下降異常、急性精巣副睾丸炎、類腺腫瘍、精巣網腺腫様過形成、アデノウイルス、エストロゲン投与、副副腎、アルコール性硬変、アミロイドーシス、無精巣症、精巣垂、細菌性感染症、ブルセラ症、悪液質、上皮内癌、精巣網癌、クラミジア、絨毛癌、分離腫、慢性線維化睾上体睾丸炎、コクサッキーウイルスB、停留睾丸、精巣網嚢胞性異形成、サイトメガロウイルス、異所症、大腸菌、単包条虫、異所性精巣、胎児性癌、精巣副睾丸炎、フルニエ陰嚢壊疽、真菌感染症、生殖細胞無形成、胚細胞腫瘍、生腺形成異常、生腺間質性新生物、肉芽腫性睾丸炎、顆粒膜細胞腫、インフルエンザ菌、HIV、性腺機能亢進症、低ゴナドトロピン性性腺機能低下症、下垂体機能不全、精子形成機能低下症、陰嚢水瘤、特発性肉芽腫性睾丸炎、不完全成熟停止、梗塞、不妊症、炎症性疾患、炎症性病変、間質性（ライディヒ）細胞種、クラインフェルター症候群、医原性病変、ライディヒ細胞種、マラコプラキア、悪性リンパ腫、栄養不良、精子形成成熟停止、転移性腫瘍、混合性胚細胞腫瘍、単睾丸症、ムンプス睾丸炎、放線菌、淋菌、新生物、精液流出路閉塞、睾丸炎、寄生虫感染症、多精巣症、放射線、サルモネラ、サルコイドーシス、ビルハルツ住血吸虫、精上皮腫、セルトリ細胞種、性索間質性腫瘍、精子肉芽腫、精母細胞性精上皮腫、梅毒、奇形癌腫、奇形腫、精巣萎縮症、精巣新生物、睾丸捻転、梅毒トレポネーマ、結核性精巣上体炎、非特異的間質腫瘍、停留睾丸、尿路病原体、精索静脈瘤、血管系異常、血管炎、ウイルス感染症、バンクロフト糸状虫、および卵黄嚢癌。
【０６７２】
胸腺．胸腺において発現されるGPCRを表30に列記した。これらの受容体は、したがって、胸腺におけるそれらの活性、発現または安定性をモジュレートしうる治療化合物の有望な標的である。これらのポリペプチドまたはこれらのポリペプチドの多型物は、治療レジメン、または、例えば、胸腺の疾患もしくは障害の存在、特定の疾患もしくは障害を発症するリスクまたは適切な治療コースなどを決定するための診断検査の基盤を成す可能性がある。
【０６７３】
（表３０）胸腺において発現されるGPCR
2006513702.tif 000081
【０６７４】
例示的な胸腺の疾患および障害には、以下のものが含まれる：偶発性退縮、急性偶発性退縮、T細胞型急性リンパ芽球性白血病、非形成、加齢性退縮、未分化癌、毛細血管拡張性運動失調症、萎縮症、細菌感染症、細菌性縦隔炎、類基底細胞癌、骨髄移植、ブルトン型無ガンマグロブリン血症、癌肉腫、慢性偶発性退縮、明細胞癌、上皮性胸腺腫、サイトメガロウイルス、ディジョージ症候群、発育異常、重症萎縮症に類似したパターンを示す異形成、偽腺状外観を伴う異形成、間質性皮髄分化を伴う異形成、転位、胚細胞腫瘍、グレーブス病、ヒスチオサイトーシスX、HIV、ホジキン病、過形成、感染性単核球症、退縮、T細胞型リンパ芽球性リンパ腫、リンパ上皮腫様癌、リンパ濾胞性胸腺炎、異常下垂、悪性リンパ腫、悪性胸腺腫、麻疹性巨細胞性肺炎、リンパ球型（medullary）胸腺腫、混合型（複合型）胸腺腫、粘液性類表皮癌、重症筋無力症、新生児梅毒、新生物、オーメン症候群、主に上皮性の（類臓器性）胸腺腫、高悪性度原発性縦隔B細胞リンパ腫、肉腫様癌、精上皮腫、重症複合型免疫不全症、四肢短縮型小人症、単純性異形成、小細胞癌、MALT型小細胞性B細胞リンパ腫、扁平上皮癌、全身性エリテマトーデス、奇形腫、胸腺カルチノイド、胸腺癌、胸腺嚢胞、胸腺上皮性嚢胞、胸腺上皮性腫瘍、胸腺新生物、びまん性B細胞浸潤を伴う胸腺炎、胸腺脂肪腫、胸腺腫、真性胸腺過形成、水痘帯状疱疹、ウイルス感染症、高分化型胸腺癌、およびウィスコット-アルドリッチ症候群。
【０６７５】
甲状腺．甲状腺において発現されるGPCRを表31に列記した。これらの受容体は、したがって、甲状腺におけるそれらの活性、発現または安定性をモジュレートしうる治療化合物の有望な標的である。これらのポリペプチドまたはこれらのポリペプチドの多型物は、治療レジメン、または、例えば、甲状腺の疾患もしくは障害の存在、特定の疾患もしくは障害を発症するリスクまたは適切な治療コースなどを決定するための診断検査の基盤を成す可能性がある。
【０６７６】
（表３１）甲状腺において発現されるGPCR
2006513702.tif 000082
【０６７７】
例示的な甲状腺の疾患および障害には、以下のものが含まれる：異所性甲状腺、副甲状腺、奇異な核を有する腺腫、非形成、両性分泌（amphicrine）型髄様癌、退形成（未分化）癌、無形成、萎縮性甲状腺炎、非定型的腺腫、自己免疫性甲状腺炎、癌、C細胞過形成、明細胞種、明細胞型髄様癌、コロイド腺腫、円柱状乳頭癌、先天性甲状腺機能低下症（クレチン症）、びまん性非中毒性甲状腺腫、びまん性硬化型乳頭癌、内分泌不全性甲状腺腫、胎芽性腺腫、被包型乳頭癌、地方病性クレチン症、地方病性甲状腺腫、酵素欠損症、胎児性腺腫、濾胞性腺腫、濾胞癌、濾胞型髄様癌、濾胞型乳頭癌、真菌感染症、巨細胞型髄様癌、抗甲状腺薬誘発性甲状腺腫、甲状腺腫性甲状腺機能低下症、グレーブス病、橋本自己免疫性甲状腺炎、ヒュルトレ細胞（膨大細胞）腺腫、硝子化索状腺腫、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下性クレチン症、甲状腺機能低下症、ヨード欠乏症、若年性甲状腺炎、医原性甲状腺機能低下症、舌部甲状腺、悪性リンパ腫、髄様癌、メラノサイト型髄様癌、間葉腫瘍、転移性腫瘍、低浸潤性濾胞癌、混合型髄様・濾胞癌、混合型髄様・乳頭癌、粘液癌、粘液性類表皮癌、多結節性甲状腺腫、粘液水腫、新生物、神経性クレチン症、非特異的リンパ性（単純性慢性）甲状腺炎、膨大細胞型髄様癌、触診甲状腺炎、乳頭癌、乳頭微小癌、乳頭型髄様癌、形成不全、下垂体甲状腺刺激性腺腫、低分化癌、原発性甲状腺機能低下症、偽乳頭型髄様癌、リーデル甲状腺炎、好酸球増加を伴う硬化性粘膜表皮癌、無症候性甲状腺炎、単純腺腫、小細胞型髄様癌、単発性甲状腺結節、散発性甲状腺腫、扁平上皮癌、扁平上皮型髄様癌、亜急性甲状腺炎（ド-ケルヴァン、肉芽腫性、巨細胞甲状腺炎）、長形細胞型乳頭癌、三期梅毒、甲状舌管嚢胞、甲状腺非形成、甲状腺結節、甲状腺炎、中毒性甲状腺腫、中毒性腺腫、中毒性多結節性甲状腺腫、中毒性結節性甲状腺腫（プランマー病）、結核、管状髄様癌、および広汎浸潤型濾胞癌。
【０６７８】
子宮．子宮において発現されるGPCRを表32に列記した。これらの受容体は、したがって、子宮におけるそれらの活性、発現または安定性をモジュレートしうる治療化合物の有望な標的である。これらのポリペプチドまたはこれらのポリペプチドの多型物は、治療レジメン、または、例えば、子宮の疾患もしくは障害の存在、特定の疾患もしくは障害を発症するリスクまたは適切な治療コースなどを決定するための診断検査の基盤を成す可能性がある。
【０６７９】
（表３２）子宮において発現されるGPCR
2006513702.tif 000083
【０６８０】
例示的な子宮の疾患および障害には、以下のものが含まれる：急性子宮頸炎、急性子宮内膜炎、腺棘細胞腫、腺癌、上皮内腺癌、アデノイド嚢胞癌、類腺腫瘍、腺筋腫、腺筋症（内性子宮内膜症）、腺扁平上皮癌、アメーバ症、アリアス-ステラ現象、子宮内膜萎縮症、異型性過形成、良性ポリープ状病変、良性間質結節、カルチノイド腫瘍、上皮内癌、子宮頸部上皮内腫瘍、クラミジア、慢性頸管炎、慢性非特異的子宮内膜炎、線毛性（卵管）化生、明細胞腺癌、明細胞癌、明細胞化生、異型性を伴う複雑増殖、異型性を伴わない複雑増殖、尖圭コンジローム、先天性異常、体部癌症候群、嚢胞性過形成、機能不全性子宮出血、月経困難症、頸部異形成（頸部上皮内腫瘍、扁平上皮内病変）、子宮頸部腺癌、子宮頸管ポリープ、リンパ管内間質筋症、子宮内膜腺癌、子宮内膜癌、子宮内膜過形成、子宮内膜ポリープ、子宮内膜間質腫瘍、子宮内膜症、子宮内膜炎、子宮内膜の類内膜（純粋）腺癌、扁平上皮分化を伴う類内膜腺癌、好酸球性化生、月経頻多、外因性月経前期ホルモン作用、子宮外子宮内膜症（外性子宮内膜症）、妊娠性絨毛性疾患、淋病、血管腫、単純ヘルペスウイルス2型、高度扁平上皮内病変、ヒトパピローマウイルス、過形成、不適切な黄体期、不妊症、炎症性頸部病変、炎症性子宮内膜病変、静脈内平滑筋腫、頸部浸潤癌、浸潤性扁平上皮癌、平滑筋腫、平滑筋肉腫、脂肪腫、軽度扁平上皮内病変、悪性中胚葉性混合（ミュラー）腫瘍、月経過多、化生、転移性平滑筋腫、転移性癌、微小腺管増殖、微小浸潤癌、微小浸潤性扁平上皮癌、粘液性腺癌、粘液性化生、頸部新生物、子宮内膜新生物、子宮筋新生物、非腫瘍性頸部増殖、乳頭シンシチウム化生、乳頭腫、骨盤内炎症性疾患、腹膜平滑筋腫、黄体期持続、閉経後出血、漿液性乳頭腺癌、異型性を伴う単純増殖、異型性を伴わない単純増殖、流産、扁平上皮癌、扁平細胞異常増殖、扁平上皮内病変、扁平上皮化生、扁平上皮異形成（アカントーシス）、間質性肉腫、結核性子宮内膜炎、非拮抗下でのエストロゲン作用、子宮筋腫、疣状癌、遺残性・異所性構造、絨毛腺管状乳頭腺癌、およびウイルス性子宮内膜炎。
【０６８１】
その他のGPCR
そのほかのGPCRを表33に列記した。これらの受容体に関する発現データは不明であり、それらは体内の任意の箇所で、例えば上記の組織のうち任意のものにおいて発現される可能性がある。これらの受容体は、このような受容体がかかわる疾患または障害の治療を目的としてそれらの活性、発現または安定性をモジュレートしうる治療化合物の有望な標的である可能性がある。これらのポリペプチドまたはこれらのポリペプチドの多型物は、治療レジメン、または、例えば、疾患もしくは障害の存在、特定の疾患もしくは障害を発症するリスクまたは適切な治療コースなどを決定するための診断検査の基盤を成す可能性がある。
【０６８２】
（表３３）発現データが得られていないGPCR
2006513702.tif 000084
【０６８３】
その他の組織
表1に列記されたGPCRは、膵臓、骨および関節、乳房、免疫系において、または全身性に発現される可能性もある。これらのGPCRはしたがって、代謝性の疾患または障害、ならびに膵臓、骨および関節、乳房または免疫系の疾患または障害に関与している可能性がある。これらの疾患に関与するGPCRは、診断検査、薬剤設計および治療のための標的となる。
【０６８４】
例示的な膵臓の疾患および障害には、以下のものが含まれる：ACTH産生腫瘍（ACTHoma）、急性膵炎、成人型糖尿病、環状膵、カルチノイド症候群、カルチノイド腫瘍、膵癌、慢性膵炎、先天性嚢胞、クッシング症候群、嚢胞腺癌、嚢胞性線維症（膵嚢胞線維症 、嚢胞線維症）、糖尿病、異所性膵組織、ガストリン産生腫瘍、ガストリン過剰、グルカゴン過剰、グルカゴン産生腫瘍、GRF産生腫瘍（GRFoma）、遺伝性膵炎、高インスリン症、インスリン放出障害、感染性膵壊死、インスリン抵抗性、膵島細胞腺腫、島細胞過形成、島細胞腫瘍、若年型糖尿病、マクロアミラーゼ血症、膵臓発達異常、若年発症成人型糖尿病、転移性腫瘍、粘液性嚢胞腺腫、腫瘍性嚢胞、非機能性膵内分泌腫瘍、分割膵、膵膿瘍、膵癌、膵性コレラ、膵嚢胞、カルチノイド症候群を引き起こす膵内分泌腫瘍、高カルシウム血症を引き起こす膵内分泌腫瘍、膵内分泌腫瘍、膵外分泌不全、膵性胸水、膵臓ポリペプチド過剰、膵偽嚢胞、膵外傷、膵性腹水、漿液性嚢胞腺腫、シュバッハマン症候群、ソマトスタチン過剰、ソマトスタチノーマ症候群、外傷性膵炎、1型（インスリン依存性）糖尿病、2型（インスリン非依存性）糖尿病、血管作動性腸ポリペプチド過剰、VIP産生腫瘍（VIPoma）、ゾリンジャー-エリソン症候群。
【０６８５】
例示的な骨および関節の疾患および障害には、以下のものが含まれる：軟骨形成不全、急性細菌性関節炎、急性化膿性骨髄炎、オルブライト症候群、アルカプトン尿症（組織褐変症）、動脈瘤性骨嚢腫、強直性脊椎炎、関節炎、異常ヘモグロビン症に伴う関節症、先端肥大症性関節症、ヘモクロマトーシス性関節症、骨嚢腫、カルシウムヒドロキシアパタイト沈着症、ピロリン酸カルシウム沈着症、軟骨石灰化、軟骨腫、軟骨肉腫、肋軟骨炎、軟骨芽細胞腫、先天性股関節脱臼、先天性関節障害、軟骨腫症（軟骨形成異常、オリエ病）、びらん性骨関節炎、ユーイング肉腫、フェルティ症候群、線維筋痛症、線維性骨皮質欠損、線維性骨異形成症（マクキューン-オルブライト症候群、真菌性関節炎、神経節、巨細胞種、痛風、血行性骨髄炎、血友病性関節症、遺伝性高ホスファターゼ血症、過骨症、内前頭骨過骨症、副甲状腺機能亢進症（嚢胞性線維性骨炎）、肥大性骨関節症、関節感染症、若年性関節リウマチ（スチル病）、ライム病、リンパ系新生物、メロレオストーシス、関節代謝疾患、転移性癌、転移性腫瘍、単骨性線維性骨異形成症、多発性外骨症（骨端骨幹間軟骨発育不全、骨軟骨腫症）、新生物、神経障害性関節症（シャルコー関節）、骨関節炎、骨関節症、骨芽細胞腫、骨軟骨腫（外骨腫）、骨形成不全症（脆性骨症）、類骨骨腫、骨腫、骨軟化症、骨髄炎、骨骨髄硬化症、骨石化症（大理石骨病、アルバース-シェーンベルグ病）、骨斑紋症、骨粗鬆症（骨減少症）、骨肉腫、骨硬化症、骨ページェット病（変形性骨炎）、寄生虫性関節炎、傍骨性骨肉腫、色素性絨毛結節性滑膜炎、多骨性線維性骨異形成症、感染後または反応性関節炎、進行性骨幹異形成症（カムラチ-エンゲルマン病）、偽性痛風、乾癬性関節炎、多発性骨形成不全、化膿性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー症候群、再発性多発性軟骨炎、関節リウマチ、くる病、老年性骨粗鬆症、鎌形赤血球病、脊椎骨端骨異形成症、滑膜骨軟骨腫症、滑膜肉腫、梅毒性関節炎、外反踵足、内反突足、サラセミア、チーツェ症候群、骨結核、結核性関節炎、単房性骨嚢腫（単発性骨嚢腫）、ウイルス性関節炎。
【０６８６】
例示的な免疫系の疾患および障害には、以下のものが含まれる：好中球機能異常、後天性免疫不全症、急性拒絶反応、アジソン病、進行癌、加齢、アレルギー性鼻炎、血管性浮腫、アルサス型過敏反応、毛細血管拡張性運動失調症、自己免疫疾患、自己免疫性胃炎、常染色体劣性無ガンマグロブリン血症、輸血反応、ブルーム症候群、ブルトン型先天性無ガンマグロブリン血症、水疱性類天疱瘡、チェディアック-ヒガシ症候群、慢性活動性肝炎、小児慢性肉芽腫症、慢性拒絶反応、慢性腎不全、分類不能原発性免疫不全症、補体欠損症、先天性（原発性）免疫不全症、接触皮膚炎、免疫応答不全、血管性応答不全、皮膚筋炎、糖尿病、微生物殺傷能力障害、貪食作用障害、グッドパスチャー症候群、移植片拒絶反応、移植片対宿主病、顆粒球欠損症、顆粒球性白血病、グレーブス病、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、新生児溶血性疾患、HIV感染（エイズ）、ホジキン病、超急性拒絶反応、高IgE症候群、過敏性肺臓炎、副甲状腺機能低下症、IgA欠損症、IgGサブクラス欠損症、胸腺腫を伴う免疫不全症、免疫グロブリン欠乏症候群、免疫性過敏症、免疫抑制薬療法、不妊症、インスリン抵抗性糖尿病、インターフェロンγ受容体欠損症、インターロイキン12受容体欠損症、鉄欠乏症、若年性インスリン依存性糖尿病、カポジ肉腫、なまけもの白血球症候群、限局性1型過敏症、リンパ性白血病、リンパ腫、悪性B細胞リンパ腫、主要組織適合複合体クラス2欠損症、混合性結合組織病、多発性骨髄腫、重症筋無力症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、好中球減少症、NUDE症候群、尋常性天疱瘡、悪性貧血、感染後免疫不全症、原発性胆汁性肝硬変、原発性免疫不全症、原発性T細胞免疫不全症、進行性全身性硬化症、タンパク質カロリー栄養不良、プリンヌクレオシドリン酸化欠乏症、リウマチ熱、関節リウマチ、二次性免疫不全症、選択的（単独性）IgA欠損症、血清病型過敏反応、重症複合免疫不全症、シェーグレン症候群、交感性眼炎、全身性エリテマトーデス、全身性肥満細胞症、全身性1型過敏症、T細胞受容体欠損症、Tリンパ球減少症（ネゼロフ症候群）、血小板減少症、胸腺発育不全（ディジョージ症候群）、胸腺新生物、胸腺腫（グッド症候群）、乳児期一過性低ガンマグロブリン症、1型（即時型）過敏症（アトピー、アナフィラキシー）、2型過敏症、3型過敏症（免疫複合体障害）、4型（遅延型）過敏症、蕁麻疹、一般免疫不全、白斑、ウィスコット-アルドリッチ症候群、X連鎖性無ガンマグロブリン血症、高IgMを伴うX連鎖性免疫不全、X連鎖性リンパ増殖症候群、zap70チロシンキナーゼ欠損症。
【０６８７】
例示的な乳房の疾患および障害には、以下のものが含まれる：急性乳腺炎、乳房膿瘍、癌、慢性乳腺炎、先天性乳房異常、嚢胞性乳腺症、乳管癌、非浸潤性乳管癌、乳管乳頭腫、脂肪壊死、線維腺腫、線維嚢胞性変化、線維嚢胞症、溢乳、顆粒細胞種、女性化乳房、浸潤性乳管癌、炎症性乳癌、炎症性乳房病変、浸潤性小葉癌、若年性乳房肥大、乳汁分泌性腺腫、上皮内小葉癌、新生物、乳房ページェット病、葉状腫瘍（乳腺線維粘液腺腫）、多乳房症、乳房過多、多乳頭症、シリコーン肉芽腫、副乳房、および副乳頭。
【０６８８】
例示的な代謝性または栄養性の疾患または障害には、以下のものが含まれる：5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼ欠損症、軟骨無形成症1B型、酸α-1,4グルコシダーゼ欠損症、後天性全身性リポジストロフィー（ローレンス症候群）、後天性部分的リポジストロフィー（バラクェール-シモンズ症候群）、急性間欠性ポルフィリン症、急性皮下脂肪組織炎、アデニンホスホリボシルトランスフェラーゼ欠損症、アデノシンデアミナーゼ欠損症、アデニロコハク酸リアーゼ欠損症、有痛脂肪症（ダーカム病）、アラニンデヒドラターゼ欠損性ポルフィリン症、白化、アルカプトン尿症、アミロペクチノーシス、アンダーセン病、アルギニン血症、アルギニノコハク酸尿症、不全骨発生症2型、バーター症候群、良性家族性新生児てんかん、良性果糖尿症、良性反復性および進行性家族性肝内胆汁うっ滞、ビオチン欠損症、分枝酵素欠損症、カルシウム欠乏症、カルニチン輸送障害、コリン欠損症、コリン中毒、クロム欠乏症、慢性脂肪吸収不全症、シトルリン血症、古典的分枝鎖ケト酸尿症、古典的シスチン尿症、先天性クロール下痢症、先天性赤血球生成性ポルフィリン症 、先天性全身性リポジストロフィー、先天性筋強直症、銅欠乏症、銅中毒、シスタチオニン3シンターゼ欠損症、シスタチオニン尿症、嚢胞性線維症、シスチノーシス、シスチン尿症、ダリエー病、長鎖脂肪酸輸送障害、コバラミン補酵素欠乏症、デント症候群、ダイアストロフィー性骨異形成、二塩基アミノ酸尿症、ジカルボキシルアミノ酸尿症、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ欠損症、遠位尿細管性アシドーシス、乾性脚気、デュビン-ジョンソン症候群、異常βリポタンパク質血症、ビタミンDに対する末端器官非感受性、赤血球生成性プロトポルフィリン血症、ファプリー病、腸管吸収不全、家族性アポタンパク質C2欠損症、家族性複合型高脂血症、家族性アポB100欠損症、家族性甲状腺腫、家族性高コレステロール血症、家族性高トリグリセリド血症、家族性低リン酸血症性くる病、家族性リポタンパク質リパーゼ欠損症、家族性部分的リポジストロフィー、ファンコニ-ビッケル症候群、フッ化物欠乏症、葉酸吸収障害、葉酸欠乏症、ホルムイミノグルタミン酸尿症、フルクトース1,6ジホスファターゼ欠損症、ガラクトキナーゼ欠損症、ガラクトース1-リン酸ウリジルトランスフェラーゼ欠損性ガラクトース血症、ゴーシェ病、ジテルマン症候群、グロボイド細胞白質ジストロフィー、グルコース-6ホスファターゼ欠損症、グルコース-6トランスロカーゼ欠損症、グルコース-ガラクトース吸収障害、グルコース輸送体タンパク質症候群、グルタル酸尿症、糖原病2型、糖原病Ib型、糖原病ID型、グリコーゲンシンターゼ欠損症、痛風、ハートナップ病、ホーキンシン尿症、ヘモクロマトーシス、腎ファンコニ症候群を伴う肝性糖原病、肝リパーゼ欠損症、肝ポルフィリン症、遺伝性コプロポルフィリア、遺伝性フルクトース不耐症、遺伝性キサンチン尿症、ハース病、ヒスチジン血症、ヒスチジン尿症、HIV-1プロテアーゼ阻害薬誘発性リポジストロフィー、ホモシトルリン尿症、ホモシスチン尿症、ホモシスチン尿症、ホモシスチン尿症・メチルマロン酸血症、ホモシスチン尿症、ハンター症候群、ハーラー病、ハーラー-シャイエ病、低リン酸血症性く��病、高アンモニア血症、高アンモニア血症、高コレステロール血症、高シスチン尿症、高グリシン血症、高ヒドロキシプロリン血症、高カリウム血性周期性四肢麻痺、高ロイシン-イソロイシン血症 、高リポタンパク質血症、高リジン血症、高マグネシウム血症、代謝亢進、高メチオニン血症、高オルニチン血症、高シュウ酸尿症、プリマプテリン尿症を伴う高フェニルアラニン血症、高フェニルアラニン血症、高ホスファターゼ血症、高プロリン血症、高トリグリセリド血症、高尿酸血症、高バリン血症、ビタミンA過剰症、ビタミンD過剰症、低コレステロール血症、代謝低下、低リン酸血症、低尿酸血症、ビタミンA欠乏症、ヒポキサンチンホスホリボシルトランスフェラーゼ欠損症、イミノグリシン尿症、イミノペプチド尿症、間欠性分枝鎖ケト酸尿症、腸吸収障害、ヨード欠乏症、鉄欠乏症、イソ吉草酸血症、ジャーヴェル-ランゲニールセン症候群、若年性悪性貧血、ケシャン病、コルサコフ症候群、クワシオルコル、白質ジストロフィー、リドル症候群、リポジストロフィー、リポマトーシス、肝性糖原病、肝ホスホリラーゼキナーゼ欠損症、QT延長症候群、リジン尿症、リソソーム蓄積症、マグネシウム欠乏症、吸収不全性疾患、悪性高フェニルアラニン血症、マンガン欠乏症、消耗症、マロトー-ラミー病、マッカードル病、メンケス病、異染性白質ジストロフィー、メチオニン吸収障害、メチルマロン酸血症、モリブデン欠乏症、尿酸ナトリウム性痛風、モルキオ症候群、ムコリピドーシス、ムコ多糖症、多種カルボキシラーゼ欠損症候群、多発性対称性リポマトーシス（マーデルング病、筋性糖原病、筋ホスホフルクトキナーゼ欠損症、筋ホスホリラーゼ欠損症、ミオアデニル酸デアミナーゼ欠損症、腎性尿崩症、膵島細胞症、ナイアシン欠乏症、ナイアシン中毒、ニーマン-ピック病、肥満、オロト酸尿症、骨軟化症、筋先天性パラミオトニア、ペラグラ、ペンドレッド症候群、フェニルケトン尿症、フェニルケトン尿症1型、フェニルケトン尿症2型、フェニルケトン尿症3型、リン酸欠乏症、ホスホリボシルピロリン酸シンテターゼ活性亢進、多遺伝子性高コレステロール血症、ポンペ病、晩発性皮膚ポルフィリン症、ポルフィリン症、原発性胆汁酸吸収障害、原発性高シュウ酸尿症、原発性低αリポタンパク質血症、プロピオン酸血症、タンパク質エネルギー栄養不良、近位尿細管アシドーシス、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ欠損症、ピリドキシン欠乏症、ピリミジン5'ヌクレオチダーゼ欠損症、腎性糖尿病、リボフラビン欠乏症、くる病、ロジェー症候群、サッカロピン尿症、サンドホフ病、サンフィリポ症候群、サルコシン血症、シェイエ病、壊血病（ビタミンC欠乏症）、セレン欠乏症、セレン中毒、シアル酸蓄積症、S-スルホ-L-システイン、亜硫酸塩、チオ硫酸尿症、垂井病、テイ-サックス病、チアミン欠乏症、トリプトファン吸収障害、トリプトファン尿症、1型偽性低アルドステロン血症、3型糖原病（脱分枝酵素欠損症、終極デキストリン形成）、チロシン血症、チロシン血症1型、チロシン血症2型、チロシン血症3型、ウリジン二リン酸ガラクトース4-エピメラーゼ欠損症、ウロカニン酸尿症、異型ポルフィリン症、ビタミンB12欠乏症、ビタミンC中毒、ビタミンD欠乏症、ビタミンD抵抗性くる病、ビ���ミンD感受性くる病、ビタミンE欠乏症、ビタミンE中毒、ビタミンK欠乏症、ビタミンK中毒、フォンギールケ病、ウェルニッケ脳症、湿性脚気、ウィルソン病、キサンツレン酸尿症 、X連鎖性鉄芽球性貧血、亜鉛欠乏症、亜鉛中毒、α-ケトアジピン酸尿症、α-メチルアセト酢酸尿症、β-ヒドロキシ-β-メチルグルタール酸尿症、β-メチルクロトニルグリシン尿症。
【０６８９】
GPCRの組み合わせ発現
個々のGPCRの機能の詳細な解析に着手するため、種々のマウス組織におけるGPCRの発現パターンを解析した。これらの実験では、受容体特異的プライマーを用いたRT-PCRにより、17の末梢組織および脳の異なる9領域に由来するRNAにおいて、GPCR遺伝子の発現を解析した（図3および4）。用いた条件では、試料あたり50以下のRNA分子を常に検出することができ、多くの周知である組織特異的遺伝子の発現プロファイルを確実に再現することができた。組織試料はすべてその18S rRNA含量に従って標準化し、半定量的評価を可能にするために2濃度（2 ng および20 ng）のRNAとして用いた。
【０６９０】
発現の特異的パターンが明らかに示された。例えば、GPR26およびTACR3がもっぱら脳において発現していたのに対し、GPR91およびPGR16は末梢組織でのみ発現していた。4つの他の遺伝子、GPR73、EDG6、PGR15、およびPGR21は、脳と末梢組織の両方で発現していた。単一組織、皮膚でのみ発現することが認められた唯一のGPCR、GPRC5Dもまた示される。
【０６９１】
100個の異なるGPCRおよび26のマウス組織（17の末梢組織および脳の9領域）を用いたRT-PCR解析の結果を図4に示す。データを半定量的散布図として示す。最も注目すべき結果は、94%のGPCRが脳において、一般に4〜5の異なる解剖学的領域において、検出された点であった。高度な構造複雑性の脳領域である視床下部において、最も多くの遺伝子が検出された（82遺伝子）。個々の末梢組織もまた、筋肉における12遺伝子から卵巣における69遺伝子まで及ぶ、複数の異なるGPCRの発現を示した。
【０６９２】
一般に個々のGPCR遺伝子は多くの組織で発現していたが、ほとんどの遺伝子はユニークな発現プロファイルを有していた。大まかに関連したプロファイルを有する3つの群が認められた。第一群は、主に末梢組織で発現する遺伝子であった。これらの遺伝子のうちの6つは全く末梢組織でのみ発現し、脳では発現していなかった。第二群は、主に脳で発現する遺伝子を含んだ。これら41遺伝子のうち14遺伝子は脳でのみ発現し、末梢組織では発現していなかった。第三群の遺伝子は、脳および末梢にわたって広く発現していた。
【０６９３】
脳におけるGPCR発現をさらに調べるため、インサイチューハイブリダイゼーションにより脳切片でのGPCR mRNAの局在を突き止めた。これらの実験では、受容体遺伝子のコード領域から調製した33P標識cRNAプローブを、嗅球以外の全脳にわたる一連の切片にハイブリダイズさせた。
【０６９４】
図5は、脳におけるGPCRの異なる発現パターンを示す。これは観察されたものを反映するが、完全に包括的ではない。1つのパターンはPGR15により例証され、PGR15は視床下部の多くの小領域で高度に発現し、隣接する視床または線条体においては特異的標識がはるかに少ないことが示された（図5H）。PGR7等の他のGPCRは、単一の核または領域で高度に発現し、他所で観察されるシグナルは比較的少ない（図5B）。対照的に、いくつかのオーファン受容体は脳にわたって広く分布していたが、最も高いレベルは特定領域に示された。例えば、GPR63は、海馬の錐体細胞（図5A）および小脳のプルキンエ細胞層（図5D）の両方で強く発現していた。他のオーファン受容体は非局在性プロファイルを示した。例えば、突起を含む白質領域はGRCA mRNAを著しく欠いてはいるものの、GRCAは全脳のほぼ全ニューロン領域に分布していた（図5C）。一方、オーファン遺伝子GPR37は、白質および灰白質の両方で前頭皮質（図5E）から髄質の散在性細胞において広範に発現しており、このことからグリア細胞分布が示唆された。多くのGPCRは、脳と末梢との化学的情報伝達に関与する領域である脳室周囲器官、脈絡叢、および脳室の上衣細胞で顕著に発現していた。このパターンは、第三脳室の腹側部を裏打ちする実質的に全細胞において非常に高レベルであることが見出された、GPR50によって例証される（図5G）。
【０６９５】
インサイチューハイブリダイゼーション解析により、脳におけるGPCRの発現が、RT-PCRプロファイリングによって示される発現よりもさらに多様であることが実証される。種々の脳領域に関してRT-PCRにより得られた結果の確認に加えて、これらの研究から、GPCRがこれら領域内で多様なパターンで発現することが示され、異なる機能におけるGPCRの組み合わせの関与がさらに明らかにされる。
【０６９６】
治療化合物
多数のGPCRが脳内に認められる。匂い受容体の大きなファミリーを除いて、89%を超える既知GPCRが、脳内で活性を有する。特に重要なのは、HAPでは、脳内の最大で81%の既知GPCRが活性を有する点である。本発明者らは、これらの受容体の大部分が、行動、記憶、認知、痛み、および本能的機能の調節因子として機能すると仮定する。動物モデルでは、脳GPCRの欠損が、攻撃性の増加、活動過剰、学習障害、および疼痛知覚異常を含む様々な障害をもたらすことが認められている。
【０６９７】
GPCR、特に神経系におけるGPCRは、薬剤開発の理想的な標的である。ほとんどのGPCRは、薬学的化合物が容易に到達し得る細胞の原形質膜内に位置する。副作用がほとんどないまたは限られた医薬品の発見において重要な必要条件である、高度の特異性を提供する、かなりの数および種類のGPCRが存在する。これらの特性を考えると、GPCRが群として、薬剤開発に関して最も切望される標的の中から浮上してくる。
【０６９８】
特定の薬剤標的としてGPCRが好ましいことは、生物学的過程におけるその中心的役割に基づくばかりでなく、これらの分子がそのシグナルの認識およびシグナルへの応答において有する識別能力にも基づく。多くのGPCRは、類似しているがわずかに異なるいくつかのサブタイプで存在し、サブタイプは体内の異なる細胞において見出される。そのような様々な配列および位置により高度の選択性が提供され、受容体の1つのサブタイプに特異的に影響を及ぼすが、別のサブタイプには影響を及ぼさない薬剤の開発が可能になる。この選択性により、望ましくない副作用の危険性が実質的に減少する。さらに、当技術分野において周知である医薬品化学の技法が、体内の異なる区域への薬剤の局在化に影響を与え得る。これらの技法はまた、薬剤の特異性にも寄与する。
【０６９９】
例えばヒスタミンGPCRの場合、サブタイプは中枢神経系、心肺系、および胃腸系に分布している。しかしそれでも、ヒスタミン受容体の各サブタイプは異なる医薬品の標的である。ヒスタミンGPCRサブタイプに対して選択的な薬剤には、タガメット(登録商標)、ザンタック(登録商標)、セルデーン(登録商標)、およびドラマミン(登録商標)が含まれる。これらの薬剤はそれぞれ他とわずかに異なり、それぞれ異なる標的部位および治療効果を有する。
【０７００】
本発明のGPCRポリペプチドは、1つまたは複数の行動障害、特に本明細書において上記した本発明の障害に関連している可能性がある、1つまたは複数の生物学的機能を有する。GPCRポリペプチドは体内の他の器官および組織でも発現し得るため、これらのポリペプチドはそれら器官および組織が関与する疾患および障害に関与している可能性がある。そのため、GPCRの生物活性、発現レベル、または安定性を調節する化合物を同定することが有用である。したがって、さらなる局面において、本発明は、GPCRの生物活性、発現レベル、または安定性を調節する化合物を同定するための候補化合物のスクリーニング法を提供する。そのような方法により、様々な障害、例えば本明細書に記載するような行動障害を治療する治療的および予防的目的に使用し得る潜在的調節因子が同定される。化合物は、様々な供給源、例えば細胞、無細胞調製物、化学ライブラリー、化合物の収集物、および天然物混合物から同定され得る。そのようにして同定される調節因子は、天然もしくは改変リガンド、または小分子であってよい。そのような小分子は、好ましくは2,000ダルトン未満の分子量を有し、より好ましくは300〜1,000ダルトン、最も好ましくは400〜700ダルトンの分子量を有する。これらの小分子は有機分子であることが好ましい。
【０７０１】
スクリーニング法では、候補化合物または別法としてポリペプチドに直接的または間接的に結合した標識を用いて、候補化合物とポリペプチドとの、またはポリペプチドもしくはその融合タンパク質を有する細胞もしくは膜との相互作用を単に測定し得る。または、スクリーニング法は、標識基質に対する候補化合物とポリペプチドとの競合的相互作用を測定する段階または検出する段階（質的および定量的）を含み得る。さらに、これらのスクリーニング法では、ポリペプチドを有する細胞に適した検出系を用いて、候補化合物がGPCRポリペプチドを活性化するかまたは阻害するかを試験し得る。さらに、スクリーニング法は、候補化合物を本発明のGPCRポリペプチドを含む溶液と混合して混合液を形成する段階、混合液中のGPCR生物活性を測定する段階、およびこの混合液のGPCR活性を候補化合物を含まない対照混合液と比較する段階を含む。
【０７０２】
本発明のポリペプチドは、従来の低容量スクリーニング法にも、またハイスループットスクリーニング(HTS)型式にも使用できる。そのようなHTS型式には、96ウェルマイクロプレート、およびつい最近の384ウェルおよび1536ウェルマイクロプレートの確立した使用ばかりでなく、Schullekら、Anal Biochem., 246, 20-29, (1997)によって記載されているナノウェル法等の新たな方法も含まれる。
【０７０３】
本発明のGPCRポリペプチドの調節因子を同定するために、抗体のFC部分およびGPCRポリペプチドから作製されたタンパク質またはエピトープタグ化GPCR等の、融合タンパク質およびタグ化組換えタンパク質をハイスループットスクリーニング(HTS)アッセイに使用することも可能である（例えば、Bennettら、J. Mol. Recognit., 8:52-58, 1995；およびJohansonら、J. Biol. Chem., 270:9459-9471, 1995を参照のこと）。
【０７０４】
薬剤スクリーニング
本発明のGPCRおよびその遺伝子またはcDNAを、その活性を調節し、従って潜在的薬剤となり得る化合物を同定するスクリーニングアッセイに使用することができる。有用なタンパク質には、組換え型のまたは内因的に発現する、野生型および多型GPCR、またはそれらの断片（例えば、細胞外ドメイン、細胞内ドメイン、または膜貫通ドメイン）が含まれる。天然GPCRまたは外因的に発現するGPCRに作用する化合物を同定するための薬剤スクリーニングは、タンパク質の任意の機能的特徴を利用し得る。1つの例では、GPCR生物活性の尺度として、リン酸化状態または他の翻訳後修飾をモニターする。さらに、薬剤スクリーニングアッセイは、タンパク質が膜を介してシグナルを伝達する能力、またはGタンパク質もしくは別の分子を活性化する能力に基づき得る。例えば、Gタンパク質がGTPと結合する能力をアッセイすることができる。または、Gタンパク質の標的をGPCR生物活性の尺度として用いることができる。
【０７０５】
薬剤スクリーニングアッセイはまた、GPCRが他のタンパク質と相互作用する能力にも基づき得る。そのような相互作用するタンパク質は、例えば放射免疫沈降、免疫共沈降、同時精製、および酵母ツーハイブリッドスクリーニングを含む、当技術分野において周知の様々な方法によって同定することができる。そのような相互作用は、蛍光偏光法またはシンチレーション近接法を含むがこれらに限定されない手段によってさらにアッセイすることができる。薬剤スクリーニングはまた、タンパク質の構造決定（例えば、X線結晶構造解析による）およびその3-D構造と既知機能を有するタンパク質の3-D構造との比較から推定される、GPCRポリペプチドの推定上の機能に基づき得る。3-D構造を用いてタンパク質に結合する化合物を分子モデリングし、薬剤候補を決定することも可能である。薬剤スクリーニングは、トランスジェニックマウスもしくはノックアウトマウスの作製、またはインビトロでの哺乳動物細胞におけるタンパク質もしくはタンパク質断片の過剰発現で明らかになる機能または特徴に基づき得る。さらに、酵母または線虫での哺乳動物（例えばヒト）GPCRの発現により、野生型および多型バックグラウンドでの候補化合物のスクリーニング、ならびにGPCR依存的表現型を亢進または抑制する多型のスクリーニングが可能になる。調節因子のスクリーニングはまた、GPCRトランスジェニックマウスまたはノックアウトマウスにおいて行うことも可能である。
【０７０６】
さらに、薬剤スクリーニングアッセイは、GPCRの遺伝子機能を用いたアンチセンス核酸阻害またはRNA干渉(RNAi)により推測されるGPCR機能に基づき得る。GPCRの細胞内局在、またはタンパク質の細胞内局在の変化に際して起こる影響を、薬剤スクリーニングのアッセイとして用いることもできる。免疫細胞化学的方法を用いて、GPCRタンパク質の正確な位置を決定することができる。
【０７０７】
ヒトおよびげっ歯類のGPCRまたはGPCRに由来するペプチドを抗原として使用し、モノクローナル抗体を含む抗体を産生させることができる。そのような抗体は、機能的研究ならびに薬剤スクリーニングアッセイおよび診断の開発を含むがこれらに限定されない、多種多様な目的に有用である。GPCRの発現または生物活性に及ぼす作用物質（例えば、薬剤、化合物）の影響のモニタリングは、基礎的な薬物スクリーニングばかりでなく臨床試験においても適用できる。例えば、本明細書に記載するスクリーニングアッセイにより決定される、GPCRの遺伝子発現、タンパク質レベル、または生物活性を上昇させる作用物質の有効性を、GPCRの遺伝子発現、タンパク質レベル、または生物活性の変化を示す被験者の臨床試験においてモニターすることができる。または、スクリーニングアッセイにより決定される、GPCRの遺伝子発現、タンパク質レベル、または生物活性を調節する作用物質の有効性を、遺伝子発現、タンパク質レベル、または生物活性の低下を示す被験者の臨床試験においてモニターすることができる。そのような臨床試験では、GPCRおよび好ましくは1つまたは複数の疾患または障害に関与している他の遺伝子の発現または活性を用いて、特定の薬剤の有効性を確認することができる。
【０７０８】
例えば、限定する目的ではないが、GPCRポリペプチドの生物活性を調節する作用物質（例えば、化合物、薬剤、または小分子）（例えば、本明細書に記載するスクリーニングアッセイで同定される）で処理することにより、細胞内で調節を受ける遺伝子を同定することができる。したがって、臨床試験において1つまたは複数の疾患または障害に及ぼす作用物質の影響を研究するため、細胞を単離し、RNAを調製し、GPCRおよび疾患に関与する他の遺伝子の発現レベルに関して解析することができる。ノーザンブロット解析またはRT-PCRとそれに続くリアルタイムPCRにより、または別法として当技術分野において周知の多くの方法のうちの1つによって産生されるタンパク質の量を測定することにより、またはGPCRもしくは他の遺伝子の生物活性のレベルを測定することにより、遺伝子発現のレベルを定量化することができる。このように、GPCRポリペプチドの発現が、作用物質に対する細胞の生理的反応を示すマーカーとして機能し得る。したがって、この反応状態を、作用物質で個体を処置する前、および処置の様々な時点で決定し得る。インビボ研究に関しては、MRI、petスキャン等がより優れたアッセイ法であると考えられる。
【０７０９】
1つの態様では、本発明は、以下の段階を含む、作用物質（例えば、アゴニスト、アンタゴニスト、ペプチド模倣体、タンパク質、ペプチド、核酸、小分子、または本明細書に記載するスクリーニングアッセイにより同定される他の薬剤候補）による対象の治療の有効性をモニターする方法を提供する：(i) 作用物質を投与する前に対象から投与前試料を採取する段階；(ii) 投与前試料において、GPCRポリペプチド、mRNA、またはゲノムDNAの発現のレベルを検出する段階；(iii) 対象から1つまたは複数の投与後試料を採取する段階；(iv) 投与後試料において、GPCRポリペプチド、mRNA、またはゲノムDNAの発現または活性のレベルを検出する段階；(v) 投与前試料におけるGPCRポリペプチド、mRNA、またはゲノムDNAの発現または活性のレベルを、1つまたは複数の投与後試料におけるポリペプチド、mRNA、またはゲノムDNAと比較する段階；および(vi) それに応じて、対象への作用物質の投与を変更する段階。例えば、GPCRポリペプチドの発現または活性を検出されたレベルよりも高いレベルに上昇させるために、すなわち作用物質の有効性を増大させるために、作用物質の投与を増やすことが望ましい場合がある。または、GPCRポリペプチドの発現または活性を検出されたレベルよりも低いレベルに減少させるために、作用物質の投与を減らすことが望ましい場合もある。
【０７１０】
GPCRポリヌクレオチドは、インビトロまたはインビボで（遺伝子治療）、適切な細胞においてGPCRポリペプチドを発現させるための手段として使用することもできるし、または薬剤スクリーニングのインビトロアッセイに用いるためのGPCRポリペプチドを十分大量に産生するために使用し得る発現ベクターにクローニングすることもできる。利用できる発現系には、バキュロウイルス系、ヘルペスウイルス系、アデノウイルス系、アデノ随伴ウイルス系、細菌系、およびCHO細胞等の真核生物系が含まれる。裸のDNAおよびDNA-リポソーム複合体も使用できる。
【０７１１】
GPCR活性のアッセイ法は、細胞内相互作用タンパク質への結合段階を含む。さらに、アッセイ法は、蛍光-タンパク質バイオセンサーを用いた巨大分子、代謝産物、およびイオンの分子動力学に基づき得る。または、発現または活性に及ぼす候補調節因子の影響は、GPCRポリペプチド特異的抗体を用いたウェスタンブロッティングまたは免疫沈降等の標準的な免疫学的検出技法と組み合わせて、同様の一般的アプローチを用いて、GPCR産生のレベルで測定することができる。この場合も同様に、有用な調節因子はGPCRポリペプチド産生の変化を生じる調節因子として同定される。調節因子はまた、発現レベルに全く影響を及ぼすことなく、GPCR活性に影響を及ぼす場合もある。
【０７１２】
候補調節因子は精製された（または実質的に精製された）分子であっても、または化合物の混合物の一成分（例えば、細胞から得られた抽出物または上清）であってもよい。混合化合物アッセイでは、単一化合物または最小化合物混合物がGPCR発現を調節することが実証されるまで、次第に小さくしていく候補化合物プールのサブセット（例えば、HPLCまたはFPLCといった標準的な精製技法により産生される）に対してGPCR発現を試験する。または、反応のパターンが、様々な混合物中のどの化合物が効果に関与しているかを示す方法で（デコンボルーション(deconvolution)）、試験化合物の多様な混合物（すなわちライブラリー）をアッセイすることもできる。
【０７１３】
細胞のGPCR発現または活性のレベルの調節において効果的であることが見出されたアゴニスト、アンタゴニスト、または模倣体は、動物モデル（例えば、マウス、ブタ、イヌ、またはニワトリ）で有用であることを確認することができる。例えば、化合物は、1つまたは複数の疾患または障害の動物モデルにおいて、生存率を高めるかまたは障害を緩和する可能性がある。
【０７１４】
GPCRポリペプチドをコードする遺伝子は、例えば以下で論じる疾患および障害の原因因子または危険因子となり得る多型を有する場合がある。多型を同定するスクリーニング法は、診断および治療の利点となり得る。例えば、特定の多型の早期検出により、予防的処置または患者の反応（例えば、治療の有効性の増加もしくは低下、または望ましくない副作用）の予測が可能となる場合がある。多型を同定する方法には、PCR、RT-PCR、ノーザンブロット（例えば、cDNAの離れた領域を包含するクローンを用いて）、サザンブロット、多型特異的プローブ、配列解析、ハイブリダイゼーション解析、制限エンドヌクレアーゼ解析、およびエキソン特異的増幅が含まれる。
【０７１５】
GPCRポリペプチドの生物活性を改変する1つの方法は、タンパク質の安定性を増加もしくは減少させること、またはその分解を妨げることである。したがって、GPCRポリペプチドにおいて、タンパク質安定性の変化をもたらす多型を同定することは有用である。これらの多型は、GPCR生物活性の喪失に起因する任意の状態を治療するために行われる任意のタンパク療法または遺伝子療法に組み入れることができる。同様に、野生型GPCRポリペプチドの安定性を増大させるまたはその異化作用を減少させる化合物もまた、GPCR生物活性の喪失に起因する任意の状態の治療に有用である可能性がある。そのような多型および化合物は、本明細書に記載する方法により同定することができる。類似した方法で、安定性の低減により、GPCRの活性を低下させることも可能である。
【０７１６】
1つの例では、多型を有するGPCRポリペプチドを発現する細胞を、翻訳過程において一時的に代謝的に標識し、標準的な技法によりGPCRポリペプチドの半減期を決定する。GPCRポリペプチドの半減期を延ばす多型は、GPCRタンパク質の安定性を増大させる多型である。次いでこれらの多型を、生物活性に関して評価し得る。これらの多型を用いて、GPCR mRNAまたはタンパク質の安定性に影響を及ぼすタンパク質を同定することも可能である。次に、これらの因子またはこれらの因子がGPCRに結合する能力に作用する化合物に関してアッセイすることができる。
【０７１７】
別の例では、野生型GPCRポリペプチドを発現する細胞を、翻訳過程において一時的に代謝的に標識し、候補化合物と接触させ、標準的な技法によりGPCRポリペプチドの半減期を決定する。GPCRポリペプチドの半減期を調節する化合物は、本発明の有用な化合物である。
【０７１８】
必要に応じて、本発明のGPCRの調節因子による治療を、任意の他の療法と組み合わせてもよい。
【０７１９】
アッセイにおいてGPCRポリペプチド（精製または未精製）を使用し、別のタンパク質（GPCRと特異的に相互作用することが見出されたタンパク質を含むが、これに限定されない）に結合する能力を決定することができる。次いで、その結合に及ぼす化合物の影響を決定する。
【０７２０】
上述の特性を有する化合物を同定する方法は、当技術分野において周知の標準的な方法により同定することができる。化合物を同定するための例示的な方法を、本明細書に記載する。
【０７２１】
GPCR生物活性を調節する調節因子の同定
GPCR特異的抗体を用いたウェスタンブロッティング、サンドイッチもしくは競合的免疫測定法（どちらも酵素および放射性とレーサーに基づく）、または免疫沈降等の標準的なタンパク質検出技法、およびGPCR制御性分子の定量的免疫測定法を用いた上記の一般的アプローチにより、GPCR生物活性または細胞の生存に及ぼす候補化合物の影響を、翻訳のレベルで測定し得る。
【０７２２】
GPCRのレベルを調節する化合物は、精製されていてももしくは実質的に精製されていてもよく、または細胞から得られた抽出物もしくは上清のように、化合物の混合物の一成分であってもよい（Ausubelら、前記）。化合物混合物のアッセイでは、単一化合物または最小数の有効な化合物がGPCR発現に影響することが実証されるまで、次第に小さくしていく化合物プールのサブセット（例えば、HPLCまたはFPLCといった標準的な精製技法により産生される）を投与した細胞において、GPCR発現を測定する。または、反応のパターンが、様々な混合物中のどの化合物が効果に関与しているかを示す方法で（デコンボルーション）、試験化合物の多様な混合物（すなわちライブラリー）をアッセイすることもできる。
【０７２３】
化合物はまた、GPCR生物活性を調節する能力に関してスクリーニングすることもできる。このアプローチでは、候補化合物の存在下におけるGPCR生物活性の程度を、同じ条件下で候補化合物の非存在下での程度と比較する。この場合も同様に、候補化合物のプールからスクリーニングを開始することができ、そこから1つまたは複数の有用な調節因子化合物を段階的様式で単離する。GPCR生物活性は、例えば本明細書に記載するアッセイ法といった任意の標準的なアッセイ法により測定し得る。
【０７２４】
GPCR生物活性を調節する化合物を同定する別の方法は、GPCRポリペプチドと物理的に相互作用する化合物のスクリーニングである。これらの化合物は、例えば、当技術分野において周知の相互作用トラップ発現系を適用することにより検出することができる。これらの系では転写活性化アッセイを用いてタンパク質相互作用を検出するが、これは一般にGyurisら（Cell 75:791-803, 1993）およびFieldら（Nature 340:245-246, 1989）に記載されており、市販されている。または、GPCRポリペプチドまたはその断片を、検出可能な標識（例えば、チロシンの直接的125I標識または125Iボルトンハンター試薬；Boltonら、Biochem. J. 133:529, 1973）で標識することができる。マルチウェルプレートのウェル内にあらかじめ配置した候補化合物を、標識GPCRポリペプチドと共にインキュベートする。洗浄した後、結合した標識GPCRポリペプチドを有するウェルを同定する。様々な濃度のGPCRポリペプチドを用いて得られたデータから、候補化合物と結合したGPCRポリペプチドの数、親和性、および会合についての値を算出する。必要に応じて、GPCRポリペプチドの代わりに候補化合物を標識することもできる。同様に、GPCRポリペプチドを例えばマルチウェルプレートのウェル内または固相支持体上に固定化してもよく、次いで可溶性化合物をGPCRポリペプチドと接触させる。非結合化合物を除去し、結合した候補化合物の同一性を確認する。結合する化合物を、GPCR生物活性の候補調節因子であると見なす。または、非標識GPCRの相互作用を、直接的または間接的抗体標識により検出してもよい。
【０７２５】
別のそのような方法は、(a) GPCRポリペプチドを含む組成物を、GPCRと結合すると考えられる化合物と接触させる段階；および(b) 化合物とGPCRポリペプチドとの結合を測定する段階を含む。1つの変法では、組成物は、その表面上にGPCRポリペプチドを発現する細胞を含む。別の変法では、単離されたGPCRポリペプチドまたはGPCRポリペプチドを含む細胞膜を使用する。結合は、例えば標識化合物を用いることにより直接測定してもよいし、または化合物によって誘導されるGPCRポリペプチドの細胞内シグナル伝達の測定（または、GPCRシグナル伝達のレベルの変化の測定）を含むいくつかの技法により間接的に測定してもよい。GPCRポリペプチドとの結合を確認または定量化するために、段階(a)および(b)の後に、GPCRポリペプチドに結合すると同定された化合物を、インビボモデルを含むがこれに限定されない他のアッセイ法でさらに試験することができる。
【０７２６】
本発明の試験化合物は、当技術分野において周知のコンビナトリアルライブラリー法による多くのアプローチのいずれかを用いて得ることができ、これには、生物学的ライブラリー；空間的にアドレス可能な平行固相または液相ライブラリー；デコンボルーションを要す合成ライブラリー法；「1ビーズ1化合物」ライブラリー法；およびアフィニティークロマトグラフィー選択を用いる合成ライブラリー法が含まれる。生物学的ライブラリーのアプローチはペプチドライブラリーに限定されるが、他の4つのアプローチは、ペプチド、非ペプチドオリゴマー、または小分子化合物ライブラリーに適用可能である（Lam, K.S. (1997) Anticancer Drug Des. 12:145）。
【０７２７】
分子ライブラリーを合成する方法の例は、当技術分野において、例えば：DeWittら (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 90:6909；Erbら (1994) Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 91:11422；Zuckermannら (1994) J. Med. Chem. 37:2678；Choら (1993) Science 261:1303；Carrellら (1994) Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 33:2059；Carrellら (1994) Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 33:2061；およびGallopら (1994) J Med. Chem. 37:1233に見出すことができる。化合物のライブラリーは、溶液中（例えば、Houghten (1992) Biotechniques 13:412-421）、またはビーズ（Lam (1991) Nature 354:82-84）、チップ（Foder (1993) Nature 364:555-556）、細菌（Ladner 米国特許第5,223,409号）、胞子（Ladner 米国特許第409号）、プラスミド（Cullら (1992) Proc Natl Acad Sci USA 89:1865-1869）、もしくはファージ（ScottおよびSmith (1990) Science 249:386-390）；（Devlin (1990) Science 249:404-406）；（Cwirlaら (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. 87:6378-6382）；（Felici (1991）J. Mol. Biol. 222:301-310）上に提示させることができる。
【０７２８】
天然リガンドおよび合成化合物を含む特異的結合分子は、単離されたまたは組換えGPCR産物、GPCR変種、または好ましくはそのような産物を発現する細胞を用いて同定または開発することができる。結合パートナーは、GPCR産物の精製、および周知の免疫学的手順による、体液および組織試料中のGPCR産物の検出または定量化に有用である。結合パートナーはまた、GPCRポリペプチドの生物活性、特にシグナル伝達に関与する活性の調節（例えば、遮断、阻害、または促進）にも明らかに有用である。本発明の提供するDNAおよびアミノ酸配列情報によっても、GPCRポリペプチドまたはポリヌクレオチドが相互作用する結合パートナー化合物の同定が可能になる。結合パートナー化合物を同定する方法には、溶液アッセイ法、GPCRポリペプチドを固定化するインビトロアッセイ法、および細胞に基づくアッセイ法が含まれる。GPCRポリペプチドの結合パートナー化合物の同定により、GPCRの正常なおよび異常な生物活性に関連した病態における治療的または予防的介入の候補が提供される。
【０７２９】
本発明は、GPCR結合パートナーを同定するためのいくつかのアッセイ系を含む。溶液アッセイ法において、本発明の方法は、(a) GPCRポリペプチドを1つまたは複数の候補結合パートナー化合物と接触させる段階、および(b) GPCRポリペプチドに結合する化合物を同定する段階を含む。GPCRポリペプチドと結合する化合物の同定は、GPCRポリペプチド/結合パートナー複合体の単離、およびGPCRポリペプチドからの結合パートナー化合物の分離によって達成し得る。
【０７３０】
結合パートナー化合物の物理的、生物学的、および/または生化学的特性を特徴づけるさらなる段階もまた、本発明の別の態様に含まれ、その態様では、GPCRとの結合を確認または定量化するために、GPCRと結合すると同定された化合物を、インビボモデルを含むがこれに限定されない他のアッセイ法でさらに試験することができる。1つの局面では、GPCRポリペプチドまたは候補結合パートナー化合物のいずれかに免疫特異的な抗体を用いて、GPCRポリペプチド/結合パートナー複合体を単離する。
【０７３１】
さらに他の態様では、GPCRポリペプチドまたは候補結合パートナー化合物のいずれかが、その単離を容易にする標識またはタグを含み、結合パートナー化合物を同定するための本発明の方法は、標識またはタグとの相互作用を介してGPCRポリペプチド/結合パートナー複合体を単離する段階を含む。この種類の例示的なタグは、ニッケルキレートを利用してそのように標識された化合物の単離を可能にする、一般に約6個のヒスチジン残基であるポリヒスチジン配列である。当技術分野において周知であり日常的に用いられる、FLAGタグ（Eastman Kodak、ロチェスター、ニューヨーク州）等の他の標識およびタグも、本発明により包含される。
【０７３２】
インビトロアッセイ法の1つの変法において、本発明は、(a) 固定化GPCRポリペプチドを候補結合パートナー化合物と接触させる段階、および(b) 候補化合物のGPCRポリペプチドへの結合を同定する段階を含む。別の態様では、候補結合パートナー化合物を固定化し、GPCRの結合を検出する。固定化は、支持体、ビーズ、またはクロマトグラフィー樹脂への共有結合、および抗体結合または固定化化合物がビオチン成分を含む場合のストレプトアビジン/ビオチン結合の利用等の非共有結合性高親和性相互作用を含む、当技術分野において周知の方法のいずれかを用いて達成される。結合の検出は、(i) 非固定化化合物上の放射性標識の使用、(ii) 非固定化化合物上の蛍光標識の使用、(iii) 非固定化化合物に対して免疫特異的な抗体の使用、(iv) 固定化化合物が結合している蛍光支持体を励起する、非固定化化合物上の標識の使用、および当技術分野において周知であり日常的に行われる他の技法によって達成され得る。
【０７３３】
本発明はまた、GPCRポリペプチドの結合パートナー化合物を同定するための、細胞に基づくアッセイ法を提供する。1つの態様において、本発明は、細胞の表面上に発現したGPCRポリペプチドを候補結合パートナー化合物と接触させる段階、および候補結合パートナー化合物のGPCRポリペプチドへの結合を検出する段階を含む。好ましい態様において、検出は、カルシウム流入または分子の結合によって生じる細胞内の他の生理的事象を検出する段階を含む。
【０７３４】
本発明の別の局面は、GPCRポリペプチドまたはGPCRポリペプチドをコードする核酸分子に結合する化合物を同定する方法に関し、これは、GPCRポリペプチドまたはGPCRポリペプチドをコードする核酸分子を化合物と接触させる段階、および化合物がGPCRポリペプチドまたはGPCRポリペプチドをコードする核酸分子と結合するかどうかを判定する段階を含む。結合は、例えば全体が参照として本明細書に組み入れられるCurrent Protocols in Molecular Biology, 1999, John Wiley & Sons, NYに記載されている、ゲルシフトアッセイ、ウェスタンブロット、放射標識競合アッセイ、ファージに基づく発現クローニング、クロマトグラフィーによる同時分画、共沈殿、架橋結合、相互作用トラップ/ツーハイブリッド解析、サザンウェスタン解析、ELISA等を含むがこれらに限定されない、当業者に周知の結合アッセイにより決定し得る。スクリーニングする化合物（GPCRポリペプチドまたはGPCRポリペプチドをコードする核酸分子に結合すると考えられる化合物を含み得る）には、細胞外、細胞内、生物学的、または化学的起源が含まれるが、これらに限定されない。本発明の方法はまた、放射標識（例えば、125I、35S、32P、33P、3H）、蛍光標識、化学発光標識、酵素標識、および免疫原標識等の標識を結合したリガンド、特に神経ペプチドを包含する。
【０７３５】
本発明の範囲に入る調節因子には、非ペプチド模倣体、非ペプチドアロステリックエフェクター等の非ペプチド分子、およびペプチドが含まれるが、これらに限定されない。そのような試験に使用するGPCRポリペプチドまたはポリヌクレオチドは、溶液中に遊離している、固相支持体に結合している、細胞表面上もしくは細胞内に位置する、または細胞の一部と会合しているうちのいずれかであってよい。当業者は、例えば、GPCRポリペプチドと試験化合物との複合体の形成を測定することができる。または、試験化合物によって生じる、GPCRポリペプチドとその基質との複合体形成の減少を試験することもできる。
【０７３６】
本発明の別の態様では、GPCRポリペプチドに対する適切な結合親和性を有する化合物のハイスループットスクリーニングを利用する。簡潔に説明すると、固相担体上で多数の異なる試験化合物を合成する。ペプチド試験化合物をGPCRポリペプチドと接触させ、洗浄する。次いで、当技術分野において周知の方法により、結合したGPCRを検出する。上記の薬剤スクリーニング技法で使用するプレートを、本発明の精製ポリペプチドで直接コーティングすることもできる。さらに、非中和抗体を用いてタンパク質を捕獲し、これを固相支持体上に固定化することもできる。
【０７３７】
一般に、発現させたGPCRポリペプチドを、その確定したリガンドと併せて、この場合はこれを活性化する対応する神経ペプチドと併せて、HTS結合アッセイに用いることができる。同定されたペプチドを、当業者に周知の方法により、125I、3H、35S、または32Pを含むがこれらに限定されない適切な放射性同位元素で標識する。または、周知の方法により、適切な蛍光誘導体（Baindurら、Drug Dev. Res., 1994, 33, 373-398；Rogers, Drug Discovery Today, 1997, 2, 156-160）でペプチドを標識してもよい。
【０７３８】
組換えタンパク質を発現する細胞株から作製した膜調製物中の受容体に特異的に結合する放射性リガンドを、非結合リガンドから結合リガンドを分離するための受容体-リガンド複合体の濾過（Williams, Med. Res. Rev., 1991, 11, 147-184；Sweetnamら、J Natural Products, 1993, 56, 441-455）を含むいくつかの標準的方法の1つで、HTSアッセイにおいて検出することができる。別の方法には、そのような分離を必要としないシンチレーション近接アッセイ法(SPA)、またはフラッシュプレート型式（Nakayama, Cur. Opinion Drug Disc. Dev., 1998, 1, 85-91；Bossら、J Biomolecular Screening, 1998, 3, 285-292）が含まれる。蛍光リガンドの結合は、蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)、結合したリガンドの直接的分光光度解析、または蛍光偏光（Rogers, Drug Discovery Today, 1997, 2, 156-160；Hill, Cur. Opinion Drug Disc. Dev., 1998, 1, 92-97）を含む様々な方法で検出することができる。
【０７３９】
試験リガンドの標的タンパク質への直接的結合の測定を経て標的タンパク質のリガンドを同定するアッセイ法、およびイオンスプレー質量分析/HPLC法または他の物理的および分析的方法を用いた親和性限外濾過を経て標的タンパク質のリガンドを同定するアッセイ法を含む他のアッセイ法を用いて、GPCR受容体の特異的リガンドを同定してもよい。または、どちらもその全体が参照として本明細書に組み入れられるFieldsら、Nature, 340:245-246 (1989)、およびFieldsら、Trends in Genetics, 10:286-292 (1994)に記載されている酵母ツーハイブリッドシステムを用いて、そのような結合相互作用を間接的に評価する。
【０７４０】
ツーハイブリッドシステムは、2つのタンパク質またはポリペプチド間の相互作用を検出する遺伝子アッセイ法である。このシステムを用いて、関心対象の既知タンパク質に結合するタンパク質を同定すること、または相互作用に重要なドメインもしくは残基を示すことができる。DNA結合タンパク質をコードする遺伝子をクローニングするため、タンパク質に結合するペプチドを同定するため、および薬剤をスクリーニングするために、この方法の変法が開発されている。ツーハイブリッドシステムは、一対の相互作用するタンパク質が、レポーター遺伝子の上流活性化配列(UAS)に結合するDNA結合ドメインに、転写活性化ドメインを極めて接近させる能力を利用しており、この系は一般に酵母において行われる。このアッセイ法は、(1) 第一タンパク質に融合したDNA結合ドメイン、および(2) 第二タンパク質に融合した活性化ドメインをコードする2つのハイブリッド遺伝子の構築を必要とする。DNA結合ドメインは、第一ハイブリッドタンパク質をレポーター遺伝子のUASに標的する；しかし、ほとんどのタンパク質は活性化ドメインを欠いているため、このDNA結合ハイブリッドタンパク質はレポーター遺伝子の転写を活性化しない。活性化ドメインを含む第二ハイブリッドタンパク質はUASに結合しないため、それ自体ではレポーター遺伝子の発現を活性化できない。しかし、両ハイブリッドタンパク質が存在する場合、第一タンパク質および第二タンパク質の非共有結合性相互作用によって活性化ドメインがUASにつなぎ止められ、レポーター遺伝子の転写が活性化される。例えば、第一タンパク質が別のタンパク質または核酸と相互作用することが周知であるGPCR遺伝子産物またはその断片である場合、このアッセイを用いて結合相互作用を妨げる作用物質を検出することができる。種々の試験作用物質を系に添加した場合のレポーター遺伝子の発現をモニターする。阻害因子の存在により、レポーターシグナルの欠如が生じる。
【０７４１】
酵母ツーハイブリッドアッセイを用いて、遺伝子産物に結合するタンパク質を同定することができる。GPCR受容体またはその断片に結合するタンパク質を同定するアッセイでは、GPCR受容体（または断片）およびUAS結合ドメインの両方（すなわち第一タンパク質）をコードする融合ポリヌクレオチドを使用し得る。さらに、それぞれが活性化ドメインに融合した様々な第二タンパク質をコードする多数のハイブリッド遺伝子を産生し、アッセイでスクリーニングする。典型的に、第二タンパク質は、各第二タンパク質コード領域が活性化ドメインに融合している、全cDNA融合ライブラリーまたはゲノムDNA融合ライブラリーの1つまたは複数のメンバーによってコードされる。このシステムは多種多様なタンパク質に適用可能であり、第二結合タンパク質の同一性または機能が既知である必要性もない。このシステムは高感度であり、他の方法によって明らかにされない相互作用を検出することができる；一過性の相互作用でさえも転写を誘発して安定なmRNAを産生し得り、このmRNAが繰り返して翻訳されレポータータンパク質が産生され得る。
【０７４２】
他のアッセイ法を用いて、標的タンパク質に結合する作用物質を探索してもよい。試験リガンドの標的タンパク質への直接的結合を同定する1つのそのようなスクリーニング法は、タンパク質が一般に折りたたみ状態と非折りたたみ状態との混合物として存在し、2つの状態の間を絶えず行き来しているという原理に依存する。試験リガンドが標的タンパク質の折りたたみ型に結合する場合（すなわち、試験リガンドが標的タンパク質のリガンドである場合）、リガンドの結合した標的タンパク質分子はその折りたたみ状態のままにある。したがって、折りたたまれた標的タンパク質は、標的タンパク質と結合する試験リガンドの存在下において、リガンドが非存在下の場合よりも多く存在する。標的タンパク質へのリガンドの結合は、標的タンパク質の折りたたみ状態と非折りたたみ状態を識別する任意の方法によって判定し得る。このアッセイを行うために、標的タンパク質の機能が既知である必要はない。実質的に、金属、ポリペプチド、タンパク質、脂質、多糖類、ポリヌクレオチド、および小有機分子を含むがこれらに限定されない任意の作用物質が、試験リガンドとしてこの方法により評価され得る。
【０７４３】
標的タンパク質のリガンドを同定する別の方法は、その全体が参照として本明細書に組み入れられるWieboldtら、Anal. Chem., 69:1683-1691 (1997)に記載されている。この技法では、標的タンパク質への結合に関して、液相中で同時に20〜30個の作用物質のコンビナトリアルライブラリーをスクリーニングする。単に膜を洗浄することにより、標的タンパク質に結合した作用物質が他のライブラリー成分から分離される。次いで、フィルター上に保持された特異的に選択された分子を標的タンパク質から遊離させ、HPLCおよび空気圧利用型(pneumatically assisted)エレクトロスプレー（イオンスプレー）イオン化質量分析により解析する。この手順によって標的タンパク質に対して最も高い親和性を有するライブラリー成分が選択されるため、この手順は小分子ライブラリーに特に有用である。
【０７４４】
試験化合物がGPCRポリペプチドに結合するかどうかの判定は、GPCRポリペプチドの内因蛍光を測定し、内因蛍光が試験化合物の存在下で調節されるかどうかを判断することによっても、達成され得る。GPCRポリペプチドの内因蛍光を、GPCRのトリプトファン残基の作用として測定することが好ましい。好ましくは、GPCRポリペプチドの蛍光を測定し、試験化合物の存在下におけるGPCRポリペプチドの蛍光強度と比較する。蛍光強度の減少が、試験化合物のGPCRへの結合を示す。好ましい方法は、Joseph R. Lakowiczによる「Principles of Fluorescence Spectroscopy」、New York, Plenum Press, 1983（ISBN 0306412853）、およびC.L. BashfordおよびD.A. Harris Oxfordによる「Spectrophotometry And Spectrofluorometry」、Washington DC, IRL Press, 1987に記載されており、これらはそれぞれその全体が参照として本明細書に組み入れられる。
【０７４５】
本発明の他の態様は、本発明のポリペプチドと結合し得る中和抗体がポリペプチドの結合において試験化合物と特異的に競合する、競合スクリーニングアッセイの使用を含む。この方法では、抗体を用いて、GPCRポリペプチドと1つまたは複数の抗原決定基を共有する任意のペプチドの存在を検出することができる。放射標識競合結合研究法は、A.H. Linら、Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1997, 第41巻、第10号、2127-2131ページに記載されており、その開示はその全体が参照として本明細書に組み入れられる。
【０７４６】
本発明の別の局面は、GPCRポリペプチドに結合するまたはGPCRポリペプチドを調節する化合物を同定する方法に関する。この方法は、GPCRおよびペプチドAを含む組成物を1つの試験化合物または複数の試験化合物と接触させる段階、および試験化合物がGPCRポリペプチドへの結合においてペプチドAと競合するかどうかを判定する段階を含む。
【０７４７】
1つの試験化合物または複数の試験化合物の存在下における、ペプチドAまたはこれに相同的なタンパク質とGPCRポリペプチドとの複合体の量の減少により、GPCRポリペプチドへの1つの化合物または複数の化合物の結合が確認される。いくつかの態様においては、ペプチドAの親和性または置換を測定するが、親和性の低下によって試験化合物がGPCRポリペプチドと相互作用することが示される。これらの方法において、GPCRポリペプチドおよびペプチドAを含む組成物は細胞であってよい。GPCRに結合すると同定された化合物はまた、GPCR活性を調節することが予測される。試験化合物のGPCRポリペプチドへの結合は、上記の結合アッセイのいずれかにより決定することができる。
【０７４８】
本発明はまた、以下の段階を含む、GPCRポリペプチドとGPCR結合パートナーとの結合の調節因子を同定する方法を提供する：(a) 推定上の調節因子化合物の存在下および非存在下において、GPCR結合パートナーと、GPCRポリペプチドを含む組成物とを接触させる段階；(b) 結合パートナーとGPCRポリペプチドとの結合を検出する段階；および(c) 推定上の調節因子の非存在下における結合と比較した場合の、推定上の調節因子の存在下における結合パートナーとGPCRポリペプチドとの結合の減少または増加の点から見て、推定上の調節因子化合物または調節因子化合物を同定する段階。
【０７４９】
GPCRポリペプチドとの結合の調節を確認または定量化するために、段階(a)および(b)の後に、GPCRとGPCR結合パートナーとの結合を調節すると同定された化合物を、インビボモデルを含むがこれに限定されない他のアッセイ法でさらに試験することができる。
【０７５０】
GPCR活性を促進するGPCR結合パートナーは、不十分なGPCRシグナル伝達（例えば、GPCRリガンドの不十分な活性の結果として）によって特徴づけられる病態または病気においてアゴニストとして有用である。リガンド媒介性GPCRシグナル伝達を遮断するGPCR結合パートナーは、過剰なGPCRシグナル伝達によって特徴づけられる病態または病気を治療するためのアンタゴニストとして有用である。さらに、一般のGPCR調節因子、ならびにGPCRポリヌクレオチドおよびポリペプチドは、そのような疾患または病気の診断アッセイにおいて有用である。
【０７５１】
別の局面において、本発明は、そのような治療を必要とする患者に、表1に記載した配列からなる群より選択される配列を有するポリペプチドの活性または発現を調節する物質を投与することにより、疾患または異常状態を治療する方法を提供する。
【０７５２】
GPCRの活性または発現を調節する（すなわち、増加させる、減少させる、または遮断する）作用物質は、推定上の調節因子をGPCRポリペプチドまたはポリヌクレオチドを含む細胞と共にインキュベートし、GPCRの活性または発現に及ぼす推定上の調節因子の影響を判定することによって同定し得る。GPCRの活性を調節する化合物の選択性は、GPCRに及ぼす影響を他のGPCR化合物に及ぼす影響と比較することによって評価することができる。
【０７５３】
調節因子を同定するための本発明の方法は、結合パートナー化合物を同定するための上記の方法のいずれかの変法を含み、その変法には、結合パートナー化合物を同定し、候補調節因子の存在下および非存在下において結合アッセイを行う技法が含まれる。候補調節因子の存在下におけるGPCRポリペプチドと結合パートナーとの結合が、候補調節因子化合物の非存在下における結合と比較して変化した場合に、調節因子が同定される。GPCRポリペプチドと結合パートナー化合物との結合を増加させる調節因子は、促進因子または活性化因子と称され、GPCRポリペプチドと結合パートナー化合物との結合を減少させる調節因子は、阻害因子と称される。調節因子としての活性を確認または定量化するために、調節因子を同定した後、そのような化合物を、インビボモデルを含むがこれに限定されない他のアッセイ法でさらに試験することができる。
【０７５４】
本発明はまた、GPCRポリペプチドの生物活性と相互作用するまたは生物活性を阻害する（すなわち、酵素活性、結合活性等に影響する）化合物を同定するためのハイスループット(HTS)アッセイ法を含む。HTSアッセイにより、効率的な方法での多数の化合物のスクリーニングが可能になる。GPCR受容体-リガンド相互作用を調べる、細胞に基づくHTS系が意図される。HTSアッセイは所望の特性を有する「ヒット」または「リード化合物」を同定するように設計され、そこから所望の特性を改善するように修飾を計画し得る。「ヒット」または「リード化合物」の化学修飾は、「ヒット」とGPCRポリペプチドとの同定可能な構造/活性関連性に基づく場合が多い。
【０７５５】
本発明の別の局面は、GPCRポリペプチドを化合物と接触させる段階、および化合物がGPCRの活性を修飾するかどうかを判定する段階を含む、GPCRの活性を調節する（すなわち、増加させるまたは減少させる）化合物を同定する方法に関する。試験化合物の存在下における活性を、試験化合物の非存在下での活性に対して測定する。試験化合物を含む試料の活性が試験化合物を欠く試料の活性よりも高い場合に、その化合物は活性を増加させたことになる。同様に、試験化合物を含む試料の活性が試験化合物を欠く試料の活性よりも低い場合に、その化合物は活性を阻害したことになる。
【０７５６】
本発明は、様々な薬剤スクリーニング技法のいずれかにおいてGPCRを用いて化合物をスクリーニングするのに特に有用である。スクリーニングする化合物（GPCR活性を調節すると考えられる化合物を含み得る）には、細胞外、細胞内、生物学的、または化学的起源が含まれるが、これらに限定されない。そのような試験に使用するGPCRポリペプチドは任意の形態であってよく、好ましくは溶液中に遊離している、固相支持体に結合している、細胞表面上にある、または細胞内に位置する。当業者は、例えば、GPCRと試験化合物との複合体の形成を測定することができる。または、試験化合物によって生じる、GPCRとその基質との複合体形成の減少を試験することもできる。
【０７５７】
本発明のGPCRポリペプチドの活性は、例えば、化学合成したペプチドリガンドと結合するまたはペプチドリガンドにより活性化される能力を試験することによって、決定することができる。または、GPCRポリペプチドの活性は、カルシウムイオン、ホルモン、ケモカイン、神経ペプチド、神経伝達物質、ヌクレオチド、脂質、臭気物質、および光子と結合する能力を試験することによってアッセイすることもできる。または、GPCRポリペプチドの活性は、アデニル酸シクラーゼ、ホスホリパーゼ、およびイオンチャネルを含むがこれらに限定されないエフェクター分子の活性を試験することによって、決定することもできる。したがって、GPCRポリペプチド活性の調節因子は、例えば受容体の結合特性またはGタンパク質媒介性シグナル伝達もしくは膜局在化等の活性のような、GPCR受容体機能を変更し得る。この方法の様々な態様において、アッセイ法は、イオン流束アッセイ、酵母増殖アッセイ、[35S]-GTPγSアッセイ等の非加水分解性GTPアッセイ、cAMPアッセイ、イノシトール三リン酸アッセイ、ジアシルグリセロールアッセイ、エクオリンアッセイ、ルシフェラーゼアッセイ、細胞内Ca2+濃度についてのFLIPRアッセイ、有糸分裂誘発アッセイ、MAPキナーゼ活性アッセイ、アラキドン酸放出アッセイ（例えば、[3 H]-アラキドン酸を使用）、および細胞外酸性化速度に関するアッセイ、ならびに当技術分野において一般に周知である他の結合に基づくまたは機能に基づくGPCR活性のアッセイの形をとってよい。これらの態様のうちのいくつかにおいて、本発明は、G 16、G 15、Gs、Gi、Gz、Gq、またはキメラGタンパク質等の、当技術分野において周知のGタンパク質のいずれかの包含を含む。GPCR活性は、当業者に周知である、FARP活性をアッセイするために用いられる方法論によって決定することができる。本発明によるGPCR受容体の生物活性には、これらに限定されないが、天然または非天然リガンドの結合、および当技術分野において周知であるGPCRの機能活性のいずれか1つが含まれる。GPCR活性の限定されない例には、様々な形態の膜貫通シグナル伝達が含まれ、これはGタンパク質の会合および/または様々なグアニル酸ヌクレオチドのGタンパク質結合に及ぼす影響を含み得る；GPCRの別の例示的な活性は、既知のGタンパク質とは異なる修飾タンパク質またはポリペプチドの結合である。
【０７５８】
本発明の調節因子は、一般に、天然GPCR受容体リガンドの非ペプチド模倣体、GPCR受容体のペプチドおよび非ペプチドアロステリックエフェクター、ならびにGPCR受容体の活性化因子または阻害因子（競合的、不競合的、および非競合的）として機能し得るペプチド（例えば、抗体産物）に分類され得る、様々な化学構造を示す。本発明は適切な調節因子の供給源を限定せず、調節因子は、植物、動物、もしくは鉱物抽出物等の天然源、またはライブラリーを構築するためのコンビナトリアル化学アプローチの産物を含む小分子ライブラリーおよびペプチドライブラリー等の非天然源から得られ得る。GPCR受容体のペプチド調節因子の例は、以下の一次構造を示す：GLGPRPLRFアミド、GNSFLRFアミド、GGPQGPLRFアミド、GPSGPLRFアミド、PDVDHVFLRFアミド、およびピロ-EDVDHVFLRFアミド。
【０７５９】
例えば、その全体が参照として本明細書に組み入れられるEnzyme Assays: A Practical Approach、EisenthalおよびM.J. Danson編、1992, Oxford University Pressに記載されている、測光、放射測定、BPLC、電気化学的アッセイ等を含むがこれらに限定されない他のアッセイ法を用いて、酵素活性を調べることもできる。
【０７６０】
創薬プログラムにおけるGPCRをコードするcDNAの使用は周知である；ハイスループットスクリーニング(HTS)において1日あたり何千もの未知化合物を試験し得るアッセイ法が、完全に実証されている。文献は、創薬のためのHTS結合アッセイにおける放射標識リガンドの使用の例で充実している（総説に関しては、Williams, Medical Research Reviews, 1991, 11, 147-184；Sweetnamら、J Natural Products, 1993, 56, 441-455を参照のこと）。
【０７６１】
組換え受容体によってより優れた特異性（より高い相対純度）が可能となり、組換え受容体により大量の受容体物質を産生する能力が提供され、また多様な形態において組換え受容体を用いることができるため、組換え受容体は結合アッセイHTSに好ましい（Hodgson, Bio/Technology, 1992, 10, 973-980を参照のこと；それぞれその全体が参照として本明細書に組み入れられる）。
【０７６２】
組換え受容体の機能的発現には、当業者に周知の様々な異種系が利用できる。そのような系には、細菌（Strosbergら、Trends in Pharmacological Sciences, 1992, 13, 95-98）、酵母（Pausch, Trends in Biotechnology, 1997, 15, 487-494）、いくつかの種類の昆虫細胞（Vanden Broeck, Int. Rev. Cytology, 1996, 164, 189-268）、両生類細胞（Jayawickremeら、Current Opinion in Biotechnology, 1997, 8, 629-634）、およびいくつかの哺乳動物細胞株（CHO、HEK293、COS等；Gerhardtら、Eur. J. Pharmacology, 1997, 334, 1-23を参照のこと）が含まれる。これらの例は、線虫から得られる細胞株を含む他の可能な細胞発現系の使用を排除するものではない。
【０７６３】
本発明の好ましい態様において、GPCR活性を調節する化合物のスクリーニング法は、試験化合物をGPCRと接触させる段階、および化合物とGPCRとの複合体の存在についてアッセイする段階を含む。そのようなアッセイ法では、典型的にリガンドを標識しておく。適切なインキュベーションの後、結合型で存在するリガンドから遊離のリガンドを分離し、遊離のまたは複合体を形成していない標識の量
を、特定の化合物がGPCRに結合する能力の尺度とする。
【０７６４】
組換え系で発現させた異種性受容体の活性化により、宿主細胞で発現したGタンパク質の媒介する様々な生物学的反応が生じることが知られている。アゴニストによるGPCRの占有により、Gαサブユニット上の結合部位において結合していたGDPのGTPへの交換が起こる；アゴニストの受容体への結合を測定するため、放射性 GTPγ[35S]（GTPの非加水分解性誘導体）を用いることができる（Simら、Neuroreport, 1996, 7, 729-733）。この結合を用いて、既知アゴニストの存在下におけるGTPγ[35S]の結合の減少により、アンタゴニストが受容体に結合する能力を測定することもできる。
【０７６５】
Gタンパク質は、原型であってもキメラであってもよい。多くの場合、ほぼ例外なく要求にかなうGタンパク質（例えばG16）を用いて、所与の受容体が検出可能な反応経路に結びつけられる。Gタンパク質の活性化により他の天然タンパク質の促進または阻害が起こり、これらの事象は測定可能な反応に結びつけられ得る。そのような生物学的反応には、これらに限定されないが以下のものが含まれる：特別に操作した酵母細胞における制限栄養物質の非存在下での生存（Pausch, Trends in Biotechnology, 1997, 15, 487-494）；蛍光色素によって測定される細胞内Ca2+濃度の変化（Murphyら、Cur. Opinion Drug Disc. Dev., 1998, 1, 192-199）。蛍光の変化は、膜電位または細胞内pHのリガンド誘導性変化をモニターするためにも用いることができる。HTSに適した自動化システムが、これらの目的に関して記載されている（Schroederら、J Biomolecular Screening, 1996, 1, 75-80）。
【０７６６】
アフリカツメガエルから調製されたメラニン保有細胞は、異種性GPCRの活性化に応答した色素構成のリガンド依存的変化を示す；この反応は、HTS型式に適合化することができる（Jayawickremeら、Cur. Opinion Biotehnology, 1997, 8, 629-634）。cAMP、ホスホイノシチド、およびアラキドン酸を含む一般的な二次メッセンジャーの測定に関するアッセイ法も利用可能であるが、これらは一般にHTSには好ましくない。
【０７６７】
これらの受容体を使用するHTSの好ましい方法には、恒久的にトランスフェクションされたCHO細胞が含まれ、この細胞では、細胞から調製された膜においてGTPγ[35S]の結合を特異的に変更する能力によって、アゴニストおよびアンタゴニストが同定され得る。本発明の別の態様では、恒久的にトランスフェクションされたCHO細胞を、大量の組換え受容体タンパク質を含む膜を調製するために使用し得る；次いで、この膜調製物を、特定の受容体に特異的な放射標識リガンドを用いる受容体結合アッセイにおいて使用する。または、恒久的にトランスフェクションされた、これらの受容体のそれぞれを個々にまたは組み合わせて含むCHO細胞における、細胞内カルシウム濃度または膜電位のリガンド誘導性変化の蛍光モニタリング等の機能アッセイ法も、HTSに好ましいと考えられる。同様に好ましいのは、同様の型式におけるHEK293細胞またはCOS細胞等の別の種類の哺乳動物細胞である。より好ましいのは、ショウジョウバエS2細胞等の恒久的にトランスフェクションされた昆虫細胞株である。さらにより好ましいのは、当業者に周知であるHTS型式でのキイロショウジョウバエ受容体を発現する組換え酵母細胞である（例えば、Pausch, Trends in Biotechnology、1997, 15, 487-494）
【０７６８】
本発明は、GPCR受容体に結合するリガンドの阻害因子をスクリーニングおよび同定する多数のアッセイ法を意図する。1つの例では、GPCR受容体を固定化し、阻害因子化合物等の候補調節因子の存在下および非存在下において、結合パートナーとの相互作用を評価する。別の例では、GPCR受容体とその結合パートナーとの相互作用を、候補阻害因子化合物の存在下および非存在下の両方において、溶液アッセイで評価する。どちらの例においても、阻害因子は、GPCR受容体とその結合パートナーとの結合を減少させる化合物として同定される。
【０７６９】
本発明の意図するさらに別の候補阻害因子を設計することができ、これには可溶型の結合パートナー、ならびにキメラタンパク質または融合タンパク質のような結合パートナーが含まれる。本明細書で用いる「結合パートナー」 は、非ペプチド調節因子、ならびに天然リガンド以外の神経ペプチド、抗体、抗体断片、および同定されたGPCR遺伝子の発現産物に対して免疫特異的な抗体ドメインを含む修飾化合物のようなペプチド調節因子を広く包含する。
【０７７０】
本発明のGPCRのリガンドと同様の特性を示すが、内因性リガンドよりも小さく、ヒトまたは動物体において内因性リガンドよりも長い半減期を示す化合物を同定することが可能である。有機化合物を設計する場合、本発明による分子を「リード」 化合物として使用する。既知の薬学的に活性のある化合物の模倣体の設計は、そのような「リード」化合物に基づく医薬品の開発において周知のアプローチである。模倣体の設計、合成、および試験は、一般に、標的特性に関する多数の分子のランダムなスクリーニングを回避するために用いられる。
【０７７１】
さらに、本発明のDNAによってコードされる推定アミノ酸配列の解析から導かれる構造データは、より特異的であり、したがってより高い薬理学的有効性を有する新規薬剤の設計に有用である。
【０７７２】
本発明はまた、哺乳動物に先に開示したポリペプチドの1つに対するアゴニストまたはアンタゴニストを、アゴニスト作用または拮抗作用を生じるのに十分な量投与する段階を含む、哺乳動物において、GPCR天然結合パートナーに関連した活性にアゴニスト作用を起こす（促進する）または拮抗する方法を包含する。よって、本発明の1つの態様は、哺乳動物にアゴニストまたはアンタゴニストを、GPCR関連機能にアゴニスト作用を起こすまたは拮抗するのに十分な量投与する段階を含む、本発明のタンパク質のアゴニストまたはアンタゴニストで哺乳動物の疾患を治療する方法である。
【０７７３】
GPCR調節因子の同定法
GPCR活性の調節因子（アゴニストおよびアンタゴニスト）を同定するいくつかの限定されない方法を以下に説明する。調節因子のうちこれらのアッセイ法によって同定され得る調節因子は、受容体の天然リガンド化合物；天然リガンドの合成類似体および誘導体；抗体、抗体断片、および/または天然抗体に由来するもしくは抗体様コンビナトリアルライブラリーに由来する抗体様化合物；ならびに/またはライブラリーのハイスループットスクリーニングによって同定される合成化合物；等である。GPCRと結合する調節因子はすべて、組織試料中のGPCRの同定に有用である（例えば、診断目的、病理学的目的等）。アゴニストおよびアンタゴニスト調節因子は、異常なレベルのGPCR活性によって特徴づけられる病態を治療するための、GPCR活性のそれぞれ上方制御および下方制御に有用である。アッセイは単一の推定上の調節因子を用いて行ってもよいし、および/または既知アゴニストを候補アンタゴニストと組み合わせて用いて（逆もまた同様）行ってももよい。
【０７７４】
A. cAMPアッセイ法
1つの種類のアッセイ法では、候補調節因子化合物に曝露したGPCRトランスフェクション細胞において環状アデノシン一リン酸(cAMP)のレベルを測定する。cAMPアッセイ法の手順は文献に記載されている（例えば、Sutherlandら、Circulatioin 37:279 (1968)；Frandsenら、Life Sciences 18:529-541 (1976)；Dooleyら、Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 283 (2):735-41 (1997)；およびGeorgeら、Journal of Biomolecular Screening 2 (4):235-40 (1997)を参照のこと）。NEN(商標) Life Science Productsのアデニリルシクラーゼ活性化フラッシュプレートアッセイを用いたそのようなアッセイ法の例示的な手順を、以下に説明する。
【０７７５】
簡潔に説明すると、表1に記載した配列からなる群より選択されるGPCRコード配列（例えばcDNAまたはイントロンを含まないゲノムDNA）を、pzeoSV2（Invitrogen）等の市販の発現ベクターにサブクローニングし、FuGENE 6トランスフェクション試薬の供給時にBoehringer-Mannheimによって提供されるトランスフェクション手順等の周知の方法を用いて、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞に一過性にトランスフェクションする。トランスフェクションしたCHO細胞を、フラッシュプレートの96ウェルマイクロプレート（cAMPに対する抗血清を結合した個体シンチラントでコーティングされている）に播種する。対照として、いくつかのウェルには野生型（トランスフェクションしていない）CHO細胞を播種する。検量線の作成に使用するために、プレート中の他のウェルに、様々な量のcAMP標準溶液を添加する。
【０７７６】
1つまたは複数の試験化合物（すなわち候補調節因子）を各ウェル中の細胞に添加し、対照としては水および/または化合物を含まない培地/希釈液を添加する。処理した後、室温において厳密に15分間、細胞内にcAMPを蓄積させる。標識cAMPを含む溶解緩衝液を添加してアッセイを停止し、Packard Topcount(商標)96ウェルマイクロプレートシンチレーションカウンターを用いてプレートをカウントする。溶解した細胞（または標準物質）に由来する非標識のcAMPと一定量のcAMPが、プレートに結合している抗体において競合する。検量線を作成し、内挿することにより未知試料のcAMP値が得られる。試験化合物への曝露に応答した細胞の細胞内AMPレベルの変化が、GPCR調節活性を示す。
【０７７７】
ある種のGタンパク質と共役した受容体のアゴニストとして作用する調節因子は、cAMPの産生を促進することになり、cAMPレベルの測定可能な3〜10倍の増加をもたらす。Gタンパク質のGi/zサブタイプに共役した受容体のアゴニストは、フォルスコリン促進性cAMP産生を阻害することになり、cAMPレベルの50〜100％の測定可能な減少をもたらす。インバースアゴニストとして作用する調節因子は、構成的に活性があるかまたは既知アゴニストによって活性化される受容体においてこれらの効果を逆転させることになる。
【０７７８】
Gタンパク質のGsサブタイプに共役した受容体のアゴニストとして作用するGPCR調節因子は、アデニリルシクラーゼを活性化することになり、環状アデノシン一リン酸(cAMP)の3〜10倍の増加をもたらす。GPCRを活性化する能力に関して試験すべき化合物は、NEN(商標) Life Science Productsのアデニリルシクラーゼ活性化フラッシュプレート@アッセイを用いてcAMPに関してアッセイした。
【０７７９】
cAMP放出を測定する同様のアッセイにおいては、GPCR cDNAを市販の発現ベクターpCMVSport（Gibco/Life Technologies）にサブクローニングし、トランスフェクション試薬FuGENE 6（Boehringer-Mannheim）および製品挿入物内に提供されるトランスフェクション手順を用いて、CHO細胞またはCOS7細胞に一過性にトランスフェクションする。トランスフェクションしてから24時間後に、ベルセン（Gibco/BRL）を用いて細胞を培養フラスコから遊離させて回収する。細胞を計数し、アッセイキット内に含まれるホスホジエステラーゼ阻害剤イソブチルメチルキサンチンを含む緩衝液の懸濁液として調製する。cAMPに対する抗血清を結合した個体シンチラントでコーティングしてある、キット内に含まれる特殊な96ウェルマイクロプレートにおいてアッセイを行う。GPCRの活性化について試験すべき試験化合物の希釈物を、アッセイウェルに添加する。プレートのいくつかのウェルには、様々な量のcAMP標準溶液を添加する。一過性にGPCRを発現する細胞を添加した後、室温において厳密に15分間cAMPを蓄積させる。標識cAMPを含む溶解緩衝液を添加してアッセイを停止し、プレートにカバーをして、室温で2〜24時間インキュベートする。その後、Packard Topcount(商標)96ウェルマイクロプレートシンチレーションカウンターを用いてプレートをカウントする。
【０７８０】
細胞（または標準物質）に由来する非標識のcAMPと一定量の標識cAMPが、プレートに結合している抗体において競合する。検量線を作成し、内挿することにより未知試料のCAMP値が得られる。データは、GraphPad Prism（カリフォルニア州、サンディエゴ）を用いて解析した。
【０７８１】
B. エクオリンアッセイ法
別のアッセイ法では、GPCR発現構築物および発光タンパク質アポエクオリンをコードする構築物の両方を細胞（例えばCHO細胞）に一過性に同時トランスフェクションする。補助因子セレンテラジンの存在下において、アポエクオリンは細胞内(細胞質内)遊離カルシウムの量に比例して測定可能に発光することになる（McCormack, J.G.およびCobbold P.H.編、Cellular Calcium: A Practical Approach. Oxford: IRL Press (1991)内のCobboldら、「Acquorin measurements of cytoplasmic free calcium」；Stablesら、Analytical Biochemistry 252: 115-26(1997)；およびHaugland, Handbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals, 第6版、Eugene OR: Molecular Probes (1996))。1つの例示的なアッセイ法では、GPCRを市販の発現ベクターpzeoSV2（Invitrogen）にサブクローニングし、トランスフェクション試薬FuGENE 6（Boehringer-Mannheim）および製品挿入物内に提供されるトランスフェクション手順を用いて、発光タンパク質アポエクオリンをコードする構築物（Molecular Probes、オレゴン州、ユージーン）と共にCHO細胞に一過性に同時トランスフェクションする。
【０７８２】
細胞を、10%ウシ胎仔血清、2 mMグルタミン、10 U/mlペニシリン、および10μg/mlストレプトマイシンを添加したMEM（Gibco/BRL、メリーランド州、ゲイサーズバーグ）中、37℃で24時間培養し、その時点で培地をセレンテラジン（Molecular Probes、オレゴン州、ユージーン）を含む無血清MEMに置換する。その後、37℃でさらに2時間培養を続ける。ベルセン（Gibco/BRL）を用いてプレートから細胞を剥がし、洗浄し、無血清MEM中に200,000細胞/mlで再懸濁する。
【０７８３】
候補GPCR調節因子化合物の希釈物を無血清MEMで調製し、不透明な96ウェルアッセイプレートのウェル内に分注する。次いで、プレートをMLXマイクロタイタープレートルミノメーター（Dynex Technologies, Inc、バーモント州、チャンティリー）に装着する。一度に1ウェルずつ各ウェルに細胞懸濁液を分注し、直ちに発光を15秒間読み取るように、機器をプログラミングしておく。各光シグナルピークの曲線下の面積を用いて、候補調節因子についての用量反応曲線を作成する。一部位(one-site)リガンドに関する式を用いてSlideWriteによりデータを解析し、EC50値を得る。化合物に起因する発光の変化が調節活性を示すと見なす。Gタンパク質のGqサブタイプに共役した受容体においてアゴニストとして作用する調節因子は、最大で100倍の発光の増加を示す。インバースアゴニストとして作用する調節因子は、構成的に活性があるかまたは既知アゴニストによって活性化される受容体においてこの効果を逆転させることになる。Gタンパク質のGqサブタイプに共役した受容体のGPCRアゴニスト活性化は、細胞内カルシウムの放出をもたらすことになる。発光タンパク質エクオリンはカルシウムの存在下で特徴的に発光し、アゴニストシグナル伝達をレポートするために関心対象の受容体と共に細胞内で発現させることができる。
【０７８４】
簡潔に説明すると、表1に記載した配列からなる群より選択されるGPCR cDNA
を、市販の発現ベクターpCMVSport（Gibco/Life Technologies）にサブクローニングし、トランスフェクション試薬FuGENE 6（Boehringer-Mannheim）および製品挿入物内に提供されるトランスフェクション手順を用いて、エクオリン発現構築物（Molecular Probes、オレゴン州、ユージーン）と共にCOS7細胞に一過性に同時トランスフェクションする。トランスフェクションしてから24時間後に、ベルセン（Gibco/BRL）を用いて細胞を培養フラスコから遊離させて回収し、補助因子セレンテラジン（Molecular Probes）を含むアッセイ緩衝液（高濃度グルコース、ピリドキシンHCl、L-グルタミン、ピルビン酸ナトリウム、および0.1%ウシ胎仔血清（Gibco/BRL）を添加したダルベッコ変法イーグル培地）の懸濁液として調製する。細胞懸濁液を穏やかに撹拌しながら室温で4時間インキュベートする。セレンテラジンを添加してインキュベーションした後に、細胞を計数し、アッセイ緩衝液中に1,000,000細胞/mlになるように希釈する。試験化合物の希釈物をアッセイ緩衝液で調製し、不透明な96ウェルプレートのウェル内に分注する。プレートをMLXマイクロタイタープレートルミノメーター（Dynex Technologies, Inc、バーモント州、チャンティリー）に装着する。一度に1ウェルずつ各ウェルに細胞懸濁液を分注し、直ちに発光を20秒間読み取るように、機器をプログラミングしておく。各光シグナルピークの曲線下の面積を用いて、用量反応曲線を作成する。
【０７８５】
ルシフェラーゼレポーター遺伝子アッセイ法
発光タンパク質ルシフェラーゼは、GPCR活性の調節因子をアッセイするための別の有用な手段を提供する。GPCR発現構築物（例えばpzeoSV2内のGPCR）およびcAMP応答性エレメント(CRE)、AP-1、またはNFκB等の転写因子結合部位の下流にルシフェラーゼタンパク質の遺伝子を含むレポーター構築物の両方を、細胞（例えば、CHO細胞またはCOS 7細胞）に一過性に同時トランスフェクションする。Gタンパク質のGサブタイプに共役した受容体に結合するアゴニストはcAMPの増加をもたらし、これによりCRE転写因子が活性化され、結果としてルシフェラーゼ遺伝子が発現する。Gタンパク質のGqサブタイプに共役した受容体に結合するアゴニストは、プロテインキナーゼCを活性化するジアシルグリセロールの産生をもたらし、プロテインキナーゼCはAP-1またはNFκB転写因子を活性化し、結果として同様にルシフェラーゼ遺伝子が発現する。ルシフェラーゼの発現レベルは、シグナル伝達事象の活性化状態を反映する（Georgeら、Journal of Biomolecular Screening, 2(4): 235-240 (1997)；およびStratowaら、Current Opinion in Biotechnology 6: 574-581 (1995)）。ルシフェラーゼ活性は、例えばPromega（ウィスコンシン州、マディソン）から市販されているルシフェラーゼアッセイ試薬を用いて定量的に測定することができる。
【０７８６】
1つの例示的なアッセイ法では、トランスフェクションする1日前に、100,000細胞/ウェルの密度で24ウェル培養ディッシュにCHO細胞をプレーティングし、10%ウシ胎仔血清、2 mMグルタミン、10 U/mlペニシリン、および10 Lg/mlストレプトマイシンを添加したMEM（Gibco/13RL）中で37℃で培養する。GPCR発現構築物およびルシフェラーゼ遺伝子を含むレポーター構築物の両方を細胞に一過性に同時トランスフェクションする。レポータープラスミドCRE-ルシフェラーゼ、AP1-ルシフェラーゼ、およびNFκB-ルシフェラーゼはStratagene（カリフォルニア州、ラ・ホーヤ）から購入できる。
【０７８７】
Fugene 6トランスフェクション試薬（Boehringer-Mannheim）を用いて製造業者の説明に従って、トランスフェクションを行う。レポーター構築物のみをトランスフェクションした細胞を対照として用いる。トランスフェクションしてから24時間後、37℃に予め温めておいたPBSで細胞を一度洗浄する。次いで、無血清MEMを、単独で（対照）または1つもしくは複数の候補調節因子と共に細胞に添加し、細胞を37℃で5時間インキュベートする。その後、細胞を氷冷PBSで一度洗浄し、Promegaによって提供されるルシフェラーゼアッセイキットの溶解緩衝液を添加して細胞を溶解する。室温で15分間インキュベートした後、不透明-白色96ウェルプレート中で溶解液を基質溶液（Promega）と混合し、Wallaceモデル1450 MicroBetaシンチレーションおよび発光カウンター（Wallace Instruments、メリーランド州、ゲイサーズバーグ）で直ちに発光を読み取る。候補調節因子化合物の存在下と非存在下における発光の相違が、調節活性を示す。構成的に活性のあるまたはアゴニストによって活性化される受容体は、典型的に、受容体遺伝子のみをトランスフェクションした細胞と比較して、3〜20倍の発光の促進を示す。インバースアゴニストとして作用する調節因子は、この効果を逆転することになる。
【０７８８】
C. FLIPRを用いた細胞内カルシウム測定
細胞内のカルシウムレベルの変化はGタンパク質共役受容体活性の別の認められた指標であり、そのようなアッセイ法を用いてGPCR活性の調節因子をスクリーニングすることができる。例えば、GPCR発現ベクターを安定にトランスフェクションしたCHO細胞を、プレートの様々なウェルから発せられる蛍光シグナルを識別できるように特別に設計された96ウェルプレートに40,000細胞/ウェルの密度でプレーティングする。1%ウシ胎仔血清および4つのカルシウム指示色素（Fluo-3(商標) AM、Fluo-4(商標) AM、カルシウムグリーン(商標)-1 AM、またはオレゴングリーン(商標) BAPTA-1 AM）のうちの1つを添加した、ピルビン酸および1 g/Lグルコースを含む変法ダルベッコPBS中で、細胞を37℃で60分間インキュベートする。1%ウシ胎仔血清を含まない変法ダルベッコPBSでプレートを一度洗浄し、37℃で10分間インキュベートして残存した色素を細胞膜から除去する。さらに、カルシウム反応の活性化の直前に、ウシ胎仔血清を含まない変法ダルベッコPBSでの一連の洗浄を行う。1つまたは複数の候補受容体アゴニスト化合物、カルシウムイオノフォアA23187（陽性対照）、またはATP（陽性対照）を添加して、カルシウム反応を開始する。アルゴンレーザー（488 mnでの励起144）を備えたMolecular DevicesのFLIPRにより蛍光を測定する（Kuntzweilerら、Drug Development Research, 44(1);14-20 (1998)）。
【０７８９】
候補アゴニスト、ATP、またはA23187を添加する前に細胞の基礎蛍光を20秒間測定しておき、反応シグナルから基礎蛍光レベルを減算した。2秒ごとに測定値を取り、約200秒間カルシウムシグナルを測定する。カルシウムイオノフォアA23187およびATPは、基礎レベルの200%を超えるカルシウムシグナルを増加させる。一般に、活性化されたGPCRは基礎レベルの約10〜15％を超えるカルシウムシグナルを増加させる。
【０７９０】
GPCR HEK293細胞は、リポフェクタミンプラス(Lipofectamine Plus)（Gibco）を用いて製造業者の説明に従い、表1に記載した配列からなる群より選択されるGPCRの核酸を含む発現ベクターおよび空ベクターを一過性にトランスフェクションしたものである。翌日、細胞をウェル当たり25,000細胞で96ウェルプレートに播種した。その翌日、0.1%ウシ血清アルブミン、0.04%プルロニック酸、および2.5 mMプロベネシドを含むMEM（最小必須培地）に溶解した1 uM Fluo-4-アセトキシメチル蛍光指示色素（Molecular Probes）を、細胞に37℃で30分間作用させた。予め温めておいた（37℃）アッセイ緩衝液（15 mM HEPES、2.5 mMプロベネシド、および0.1%ウシ血清アルブミンを含むハンクス緩衝液）で細胞を洗浄した。各ウェルにアッセイ緩衝液（100 ul）を添加し、プレートを37℃で15分間インキュベートした。様々な濃度の（0.03 pM〜10 nM）ヒトペプチドAまたはサケペプチドBを添加し、蛍光測定画像解析用プレートリーダー（FLIPR；Molecular Devices）で、fluo-4（カルシウム感受性色素）によって生じる蛍光を2秒ごとに150秒間測定した。
【０７９１】
E. 有糸分裂誘発アッセイ法
有糸分裂誘発アッセイ法では、候補調節因子がGPCR媒介性細胞分裂を誘発または阻害する能力を判定する（例えば、Lajinessら、Journal of Phannacology and Experimental Therapeutics 267(3): 1573-1581 (1993)を参照のこと）。例えば、GPCRを安定に発現するCHO細胞を5000細胞/ウェルの密度で96ウェルプレートに播種し、10%ウシ胎仔血清を添加したMEM中で48時間培養し、その時点で細胞を無血清MEMで2回リンスする。リンスした後、無血清培地中に希釈した様々な濃度の1つまたは複数の候補調節因子または試験化合物を含むMEMと同様に、新鮮なMEMまたは既知マイトジェンを含むMEMを添加する。対照として、各プレートのいくつかのウェルには無血清培地のみを添加し、いくつかのウェルには10%ウシ胎仔血清を含む培地を添加する。また、トランスフェクションしていない細胞またはベクターのみをトランスフェクションした細胞を対照としてもよい。16〜18時間培養した後、[3H]-チミジンをウェルに添加し、細胞を37℃でさらに2時間インキュベートする。細胞をトリプシン処理し、細胞ハーベスターを用いてフィルターマット上に回収し、次いでベータプレート(Betaplate)カウンターでフィルターをカウントする。無血清試験ウェルにおける[3H]-チミジンの取り込みを、血清で刺激した細胞（陽性対照）での結果と比較する。複数濃度の試験化合物を使用することにより、非線形最小二乗適合式：A = B x [C/(D + Q + G（式中、Aは血清刺激率；Bは最大効果マイナス基準値；CはEC50；Dは化合物の濃度；およびGは最大効果）を用いた、用量反応曲線の作成および解析が可能になる。パラメータB、C、およびGは、単一最適化によって決まる。受容体に結合するアゴニストは、細胞内への[3H]-チミジンの取り込みを増加させ、血清に対する反応の最大で80%を示すと予想される。受容体に結合するアンタゴニストは、既知アゴニストで見られる刺激を最大で100%阻害することになる。
【０７９２】
D. GTPγS結合アッセイ法
Gタンパク質共役受容体は細胞内Gタンパク質を介してシグナルを伝達するが、このGタンパク質の活性は、GTPを結合し加水分解して結合GDPを産生する過程を伴って生じるため、候補調節因子の存在下および非存在下において非加水分解性GTP類似体[35S]-GTPγSの結合を測定することにより、調節活性の別のアッセイ法が提供される（例えば、Kowalら、Neuropharinacology 37:179-187 (1998)を参照のこと）。1つの例示的なアッセイ法では、GPCR発現ベクターを安定にトランスフェクションした細胞を10 cm組織培養ディッシュでサブコンフルエントになるまで培養し、Ca2+/Mg2+を含まない氷冷リン酸緩衝食塩水5 mlで一度洗浄し、同じ緩衝液5 mlに剥がし入れる。遠心分離して（500 x g、5分間）細胞をペレット化し、TEE緩衝液（25 mM Tris、pH 7.5、5 mM EDTA、5 mM EGTA）中に再懸濁し、液体窒素で凍結する。融解した後、Dounceホモジナイザーを用いて細胞をホモジナイズし（細胞プレート当たり1 ml TEE）、1,000 x gで5分間遠心分離して核および未破壊の細胞を除去する。
【０７９３】
ホモジネート上清を20,000 x gで20分間遠心分離して膜画分を単離し、膜ペレットをTEEで一度洗浄し、結合緩衝液（20 mM HEPES、pH 7.5、150 mM NaCl、10 mm MgCl2、1 mM EDTA）中に再懸濁する。再懸濁した膜は液体窒素で凍結し、使用するまで-70℃で保存することができる。上記のように調製し-70℃で保存した細胞膜の一定分割量を融解し、ホモジナイズし、希釈する。最終的なホモジネートを様々な濃度の候補調節因子化合物またはGTPと共に30℃で30分間インキュベートし、その後氷上に置く。各試料にグアノシン5'-0-(3[35Sチオ)三リン酸（NEN、1200Ci/mmol；[35S]-GTPγS）を添加し、最終濃度を100〜200 pMとする。試料を30℃でさらに30分間インキュベートし、4℃の10 mM HEPES、pH 7.4、10 mM MgCl2を1 ml添加し、濾過して反応を停止する。
【０７９４】
試料をWhatman GF/Bフィルターで濾過し、フィルターを20 mlの氷冷10 mM HEPES、pH 7.4、10 mM MgCl2で洗浄する。液体シンチレーション分光法により、フィルターをカウントする。GTPの存在下で[35S]-GTPγSの非特異的結合を測定し、全体からこれを減算する。トランスフェクションしていない対照細胞と比較し、細胞内の[35S]-GTPγS結合の量を調節する化合物が選択される。アゴニストによる受容体の活性化は、[35S] GTPγS結合の最大で5倍の増加を示す。この反応は、アンタゴニストによって遮断される。
【０７９５】
E. MAPキナーゼ活性アッセイ法
GPCRを発現する細胞におけるMAPキナーゼ活性の評価により、GPCR活性の調節因子を同定するための別のアッセイ法が提供される（Lajinessら、Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 267(3):1573-1581 (1993)、およびBoultonら、Cell 65: 663-675 (1991)）。1つの態様では、アッセイの48時間前に、GPCRを安定にトランスフェクションしたCHO細胞を70,000細胞/ウェルの密度で6ウェルプレートに播種する。この48時間の期間、10%ウシ胎仔血清、2 mMグルタミン、10 U/mlペニシリンおよびストレプトマイシンを添加したMEM培地中で、細胞を37℃で培養する。刺激剤を添加する1〜2時間前に、細胞から血清を欠乏させる。
【０７９６】
アッセイするには、培地のみまたは候補アゴニストもしくは200 nMホルボールエステルミリストイル酢酸（すなわちPMA、陽性対照）を含む培地で細胞を処理し、細胞を37℃で様々な時間インキュベートする。反応を停止するため、プレートを氷上に置き、培地を吸引除去し、EDTAを含む氷冷PBS 1 mlで細胞を洗浄する。その後、細胞に細胞溶解緩衝液を添加する。プレートから細胞を剥がし、23G針を10回通過させてホモジナイズし、20,000 x gで15分間遠心分離してサイトゾル画分を調製する。一定分割量のサイトゾルを、MAPK基質ペプチド（（APRTPGGRR）、Upstate Biotechnology, Inc、ニューヨーク）および最終非放射活性2000 cpm/pmolに希釈した[γ-32P]ATP（NEN、3000 Ci/mmol）と混合する。試料を30℃で5分間インキュベートし、Whatman P81ホスホセルロースペーパー上にスポットして反応を停止する。四角形のフィルターを洗浄し、液体シンチレーション分光測定に供し、結合している標識を定量化する。同じサイトゾル抽出物をMAPK基質ペプチドなしでインキュベートし、これらの試料による結合標識を基質ペプチドを添加した対応する試料から減算する。各ウェルに由来するサイトゾル抽出物を個々の点として使用する。色素結合タンパク質アッセイ（Bio-Rad Laboratories）により、タンパク質濃度を決定する。受容体のアゴニスト活性化は、MAPK酵素活性を最大で5倍増加させると予想される。この増加はアンタゴニストによって阻止される。
【０７９７】
F. アラキドン酸放出法
GPCRの活性化はまた、細胞内のアラキドン酸放出を増強することが認められており、これによりGPCR活性の調節因子のさらに別の有用なアッセイ法が提供される（Kantermanら、Molecular Pharmacology 39:364-369 (1991)）。例えば、GPCR発現ベクターを安定にトランスフェクションしたCHO細胞を15,000細胞/ウェルの密度で24ウェルプレートにプレーティングし、10%ウシ胎仔血清、2 mMグルタミン、10 U/mlペニシリンおよびストレプトマイシンを添加したMEM培地中で、使用前に37℃で48時間培養する。各ウェルの細胞を[3H]-アラキドン酸（Amersham Corp.、210 Ci/mmol）と共に37℃で2時間インキュベートして標識する。次いで、細胞を緩衝液1 mlで2回洗浄する。同じ緩衝液1 ml中の候補調節因子化合物を単独でまたはATPと共に添加し、細胞を37℃で30分間インキュベートする。緩衝液のみおよび模擬トランスフェクションした細胞を対照として使用する。各ウェルの試料（0.5 ml）を液体シンチレーション分光法によりカウントする。受容体を活性化するアゴニストは、[3H]-アラキドン酸のATP誘導性放出を増強することになる。この増強は、アンタゴニストによって遮断される。
【０７９８】
G. 細胞外酸性化速度法
さらに別のアッセイ法では、試験化合物によって誘導される細胞外のpH変化をモニターすることにより、GPCR活性の候補調節因子の効果をアッセイする（例えば、Dunlopら、Journal of Pharmacological and Toxicological Methods 40(1):47-55 (1998)を参照のこと）。1つの態様では、発現ベクター中の、表1に記載した配列からなる群より選択されるGPCRをトランスフェクションしたCHO細胞を、10%ウシ胎仔血清、2 mM L-グルタミン、10 U/mlペニシリン、および10μg/mlストレプトマイシンを添加したMEM培地中で、400,000細胞/カップで12 minカプセルカップ（Molecular Devices Corp.）に播種する。細胞をこの培地中で、5% CO2下で37℃にて24時間インキュベートする。サイトセンサーマイクロフィジオメーター（Molecular Devices Corp.）を用いて、細胞外酸性化速度を測定する。候補アゴニストまたは他の作用物質をランニング緩衝液中に希釈し、第2流路を通して灌流する。センサーチャンバー内のランニング緩衝液のpHを43〜58秒のサイクルの間記録し、ポンプを60秒間再始動させて次のサイクルを開始する。記録期間中のランニング緩衝液の酸性化速度をCytosoftプログラムにより算出する。調節因子候補を添加した後に得られた最も高い速度測定値から基準値（調節因子候補を添加する直前の4回の速度測定値の平均値）を減算することにより、酸性化速度の変化を算出する。受容体のアゴニストとして作用する調節因子は、アゴニストの非存在下と比較して細胞外酸性化速度が増加する。この反応は、受容体のアンタゴニストとして作用する調節因子によって遮断される。
【０７９９】
H. 放射性リガンド結合アッセイ法
表1に記載した配列からなる群より選択されるGPCRを一過性に発現するHEK 293細胞もしくはCOS7細胞、または同GPCRを安定に発現するCHO K1細胞をサブコンフルエントになるまで培養し、フラスコからダルベッコPBS中に回収し、ペレット化した。dounceを用いて、組織緩衝液10 ml中で細胞ペレットを10行程ホモジナイズした。ホモジネートを47,000 x gで15分間遠心分離した。dounceを用いて、組織緩衝液1 ml中で膜ペレットを10行程再懸濁した。一定分割量の膜調製物を用いて、タンパク質濃度を決定した。飽和結合を測定するため、96ウェルプレートにおいて結合アッセイ緩衝液中、細胞膜を様々な濃度の標識アゴニストペプチド（Tyr残基を介して日常的な手順によりヨウ素化する）と共に室温で90分間インキュベートした。非標識のアゴニストペプチドを含めて、非特異的結合を規定した。結合インキュベーションの後、0.3%ノンファットドライミルクに予浸したGF/Cフィルター上にプレートを回収した。フィルターを乾燥させ、96ウェルマイクロプレートシンチレーションカウンターでカウントした。GraphPad Prism（カリフォルニア州、サンディエゴ）によりデータを解析し、Kd値を算出した。
【０８００】
天然GPCRリガンドの同定
単離されたGPCRを用いて、新規のまたは既知のリガンドを単離することができる（Saitoら、Nature, 400: 265-269, 1999）。表1に記載した配列からなる群より選択される単離されたGPCRをコードするcDNAを哺乳動物発現ベクターにクローニングし、これを用いてCHO細胞、Cos細胞、またはHEK293細胞を含む哺乳動物細胞に安定にまたは一過性にトランスフェクションすることができる。受容体の発現は、トランスフェクションした細胞のノーザンブロット解析および適切な大きさのmRNAバンド（cDNAから予測される大きさ）の同定またはPCRにより判定することができる。mRNA解析によりGPCRタンパク質のそれぞれを発現することが示された組織を、いくつかの手順のいずれかによりリガンドを抽出するために加工することができる（Reinsheidk R.K.ら、Science 270: 243-247, 1996；Sakurai, T.ら、Cell 92; 573-585, 1998；Hinuma, S.ら、Nature 393: 272-276, 1998）。フォルスコリンの存在下または非存在下におけるcAMP産生の変化、イノシトール三リン酸レベルの変化、細胞内カルシウムレベルの変化等のセカンドメッセンジャー産生を測定することにより、または受容体が促進する有糸分裂誘発、受容体が媒介する細胞外酸性化の変化、もしくは受容体が媒介するcAMPもしくはカルシウムに応答したレポーター遺伝子活性化の変化を含む受容体活性化の間接的尺度により（これらの方法は、本特許の他項において言及する）、脳抽出物のクロマトグラフィー画分を、GPCRタンパク質を活性化する能力に関して試験することができる。受容体の活性化は、細胞をキメラGq/i3と共に同時トランスフェクションして受容体をカルシウム促進経路に関連づけることによって、モニターすることもできる（Conklinら、Nature 363; 274-276, 1993）。また、リガンドが媒介する受容体の活性化は、トランスフェクションした哺乳動物細胞から調製した膜画分において[35S]-GTPγS結合の変化を測定することによってモニターすることもできる。このアッセイは、GPCRタンパク質を含むバキュロウイルスをSF9昆虫細胞に感染させて行うことも可能である。
【０８０１】
GPCRタンパク質を活性化するリガンドは、GPCRタンパク質の活性化を神経伝達物質活性の測定値として用いて、連続的な精製ラウンドを通して均一に精製することができる。リガンドの組成は、質量分析法および他の方法によって決定することができる。このようにして単離されたリガンドは、生理的過程に作用する生理活性物質であると考えられる。
【０８０２】
タンパク質相互作用アッセイ法
タンパク質相互作用アッセイ法を利用して、GPCR調節因子化合物を同定してもよい。そのようなアッセイを行うため、本発明のGPCRポリペプチド（もしくはそのポリペプチド断片、またはエピトープタグ化型もしくはその断片）を適切な供給源から（例えば、原型生物発現系、真核細胞、無細胞系から、またはGPCRポリペプチド発現細胞から免疫沈降することにより）回収する。次いで、GPCRポリペプチドを適切な支持体（例えば、ニトロセルロースもしくは抗体、または例えばhisタグ化型のGPCRポリペプチドの場合には金属アガロースカラム）に結合させる。支持体への結合は、GPCRポリペプチドと会合したポリペプチドがGPCRポリペプチドに会合したまま留まる条件下で行うことが好ましい。そのような条件には、タンパク質-タンパク質相互作用の妨害を最小限に抑える緩衝液の使用が含まれ得る。結合段階は、本発明のGPCRポリペプチドと他の分子との相互作用を妨げる能力について試験する化合物の存在下および非存在下で行い得る。必要に応じて、他のタンパク質（例えば細胞溶解液）を添加し、ポリペプチドと結合させておく。次いで、固定化したGPCRポリペプチドを洗浄し、ポリペプチドまたは支持体に非特異的に結合し得るタンパク質または他の細胞成分を除去する。次に、固定化したGPCRポリペプチドを支持体から解離し、GPCRポリペプチドに結合しているタンパク質を遊離させるか（例えば、加熱により）、または別法として、GPCRポリペプチドを支持体から解離せずに、結合しているタンパク質をGPCRポリペプチドから遊離させる。SDS-PAGEゲル電気泳動、ウェスタンブロッティングおよび特異的抗体を用いた検出、ホスホアミノ酸解析、プロテアーゼ消化、タンパク質配列決定、または等電点電気泳動により、遊離したタンパク質および他の細胞成分を解析し得る。これらのアッセイにおいて本発明のGPCRポリペプチドの正常型および多型（または変異型）を使用し、所与の因子が結合するGPCRポリペプチドの部分に関するさらなる情報を得ることができる。さらに、不完全に精製されたポリペプチドを用いる場合、ポリペプチドの正常型と多型とを比較して、真の結合タンパク質の識別に役立てることができる。
【０８０３】
本発明のGPCRポリペプチドと相互作用することが周知である精製もしくは半精製タンパク質または他の分子を用いて、これらのアッセイを行うことができる。このアッセイ法は、以下の段階を含み得る。
1. 本発明のGPCRポリペプチドを回収し、このポリペプチドに適切な蛍光標識を結合する；
2. 相互作用するポリペプチド（または他の分子）を第2の別の蛍光標識で標識する。相互に近接している場合と物理的に離れている場合とで、異なるクエンチングパターンを生ずる色素を使用する（すなわち、近接している場合には互いに消光するが、近接していない場合には蛍光を発する色素）；
3. 二者間の相互作用を妨げる能力について試験する化合物の存在下または非存在下において、相互作用する分子を固定化したGPCRポリペプチドに曝露する；および
4. 蛍光読み取りデータを回収する。
【０８０４】
別のアッセイ法には、蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)アッセイ法が含まれる。このアッセイは以下のように行い得る。
1. 本発明のGPCRポリペプチドまたはその適切なポリペプチド断片を提供し、これに適切なFRETドナー（例えば、ニトロ-ベンズオキサジアゾール(NBD)）を結合する；
2. 相互作用するポリペプチド（または他の分子）をFRETアクセプター（例えば、ローダミン）で標識する；
3. 二者間の相互作用を妨げる能力について試験する化合物の存在下または非存在下において、アクセプター標識した相互作用分子をドナー標識したGPCRポリペプチドに曝露する；および
4. 蛍光共鳴エネルギー移動を測定する。
【０８０５】
クエンチングアッセイ法とFRETアッセイ法は関連している。アッセイでどのフルオロフォア対を用いるかに応じて、所与の場合においてどちらか一方を適用することができる。
【０８０６】
相互作用トラップ/ツーハイブリッドシステム
GPCRと相互作用するタンパク質についてアッセイするために、相互作用トラップ/ツーハイブリッドライブラリースクリーニング法を用いることができる。このアッセイ法は、その全体が参照として本明細書に組み入れられる、Fieldsら、Nature, 1989, 340, 245に初めて記載された。手順は、Current Protocols in Molecular Biology 1999, John Wiley & Sons, NY、およびAusubel, F.M.ら 132, 1992, Short protocols in molecular biology, 第4版、Greene and Wiley-interscience, NYに公表されており、これらはそれぞれその全体が参照として本明細書に組み入れられる。キットは、Clontech、カリフォルニア州、パロアルトから入手できる（マッチメーカー(Matchmaker)ツーハイブリッドシステム）。
【０８０７】
標準的なサブクローニング技法により、適切なプラスミド（すなわちpGBKT7）において、全GPCRまたは部分的GPCRをコードするヌクレオチド配列と酵母転写因子GAL4 DNA結合ドメイン(DNA-BD)との融合物を構築する。同様に、第2のプラスミド（すなわちpGADT7）において、潜在的なGPCR結合タンパク質のcDNAから、GAL4活性化ドメイン(AD)融合ライブラリーを構築する（cDNAライブラリーを作製する手順に関しては、その全体が参照として本明細書に組み入れられる、Sambrookら、1989, Molecular cloning: a laboratory manual,第2版、Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, NYを参照のこと）。DNA-BD/GPCR融合構築物を配列決定により確認し、ツーハイブリッド解析の成功を妨げると考えられる自立的レポーター遺伝子活性化および細胞毒性について試験する。AD/ライブラリー融合構築物についても同様の対照実験を行い、宿主細胞での発現および転写活性の欠除を確認する。標準的な手順（Ausubelら、1992, Short protocols in molecular biology, 第4版、Greene and Wiley-interscience, NY、その全体が参照として本明細書に組み入れられる）に従って、GPCR融合プラスミドおよびライブラリー融合プラスミドの両方で酵母細胞を形質転換する。DNA-BD/GPCRとAD/ライブラリータンパク質とのインビボ結合により、特定の酵母プラスミドレポーター遺伝子（すなわり、lacZ、HIS3、ADE2、LEU2）の転写が起こる。酵母細胞を栄養欠乏培地上にプレーティングして、レポーター遺伝子の発現についてスクリーニングする。Xgal(5-ブロモ-4-クロロ-3-インドリル-p-D-ガラクトシド)を添加した培地で培養することにより、コロニーをβ-ガラクトシダーゼ活性について二重にアッセイする（P-ガラクトシダーゼ活性のフィルターアッセイ法は、その全体が本明細書に組み入れられる、Breedenら、Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol., 1985, 50, 643に記載されている）。形質転換体から陽性ADライブラリープラスミドをレスキューし、元の酵母株および非関連のDNA-BD融合タンパク質を含む他の株に再導入し、特異的なGPCR/ライブラリータンパク質の相互作用を確認する。インサートDNAの配列を決定して、GAL4 ADに融合しているオープンリーディングフレームの存在を確認し、GPCR結合タンパク質の同定を判定する。
【０８０８】
核酸に基づくアッセイ法
本発明のGPCRポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを、GPCR遺伝子転写に必要な因子の相互作用に基づくアッセイ法において使用することができる。DNAと結合因子との会合は、タンパク質の結合したDNAとタンパク質の結合していないDNAとを識別する任意の系（例えば、ゲルシフトアッセイ法）により評価し得る。因子とDNAとの相互作用に及ぼす化合物の影響は、そのようなアッセイ法により評価される。インビトロ結合アッセイ法に加えて、GPCRポリヌクレオチドの制御領域がレポーターシステムに結合しているインビボアッセイ法を用いることもできる。
【０８０９】
GPCRポリペプチドの安定性を測定するアッセイ法
細胞に基づく系または無細胞系を用いて、GPCR mRNAまたはポリペプチドの半減期に及ぼす影響に基づき、化合物をスクリーニングすることができる（Belasco, J.およびG. Brawerman、1993, Control of messenger RNA stability (New York: Academic Press)；Ross, J. 1996. Trends in Genetics 12, 171-175；Jacobson, AおよびS.W. Peltz, 1996. Annu. Rev. Biochem 65, 693-739）。このアッセイ法は、標識したmRNAまたはポリペプチドを使用し得る。または、特異的にハイブリダイズするプローブまたは定量的PCRアッセイ法により、GPCR mRNAを検出し得る。例えば、蛍光または放射標識した抗体に基づく方法により、タンパク質を定量化することができる。以下は例示的なアッセイ法を示す。
【０８１０】
インビトロmRNA安定性アッセイ法
1. インビトロ転写により、適切な量のGPCR mRNAを単離または産生する;
2. GPCR mRNAを標識する；
3. GPCR mRNAの安定性を調節する能力に関して試験する化合物の存在下または非存在下において、一定分割量のmRNAを細胞溶解液に曝露する；および
4. 適切な時点で、残ったmRNAの完全性を評価する。
【０８１１】
インビトロタンパク質安定性アッセイ法
1. 本発明のGPCRポリペプチドを、適切な量発現させる;
2. ポリペプチドを標識する；
3. GPCRポリペプチドの安定性を調節する能力に関して試験する化合物の存在下または非存在下において、一定分割量の標識ポリペプチドを細胞溶解液に曝露する；および
4. 適切な時点で、残ったポリペプチドの完全性を評価する。
【０８１２】
インビボmRNAまたはポリペプチド安定性アッセイ法
1. mRNAまたはポリペプチドの安定性に及ぼす影響に関して試験する化合物の存在下または非存在下において、GPCR mRNAまたはポリペプチドを発現する細胞をトレーサー（それぞれ、放射標識リボヌクレオチドまたは放射標識アミノ酸）と共に非常に短時間（例えば5分間）インキュベートする;
2. 非標識のリボヌクレオチドまたはアミノ酸と共にインキュベートする；および
3. 段階2から始まりGPCR mRNAまたはタンパク質の放射能が約80%減少する時点までに及ぶ期間、GPCR mRNAまたはタンパク質の放射能を定量化する。mRNAまたはタンパク質を定量化するためには、ハイブリダイゼーション、抗体沈降、および/またはゲル電気泳動等の手段により、原型またはほぼ原型のmRNAまたはタンパク質を放射性分解産物から分離することが好ましい。
【０８１３】
ドミナントネガティブ活性の阻害を測定するアッセイ法
多型GPCRポリペプチドは、ドミナントネガティブ活性（すなわち、野生型GPCRの機能を妨げる活性）を有する可能性がある。そのような多型を妨げ得る化合物のアッセイ法は、多型の存在下でGPCRの正常な活性を定量化する任意の方法に基づき得る。例えば、正常GPCRは基質の輸送を促進し、ドミナントネガティブ多型はこの効果を妨げると考えられる。化合物がドミナントネガティブ多型の影響を妨げる能力の測定は、基質輸送または多型によって阻害された野生型GPCRの任意の他の正常な活性に基づき得る。
【０８１４】
リン酸化を測定するアッセイ法
タンパク質のリン酸を定量化する方法またはGPCRの特定残基のリン酸化状態を評価する方法により、本発明のGPCRポリペプチドのリン酸化に及ぼす化合物の影響をアッセイすることができる。そのような方法には、これらに限定されないが、32Pおよび33P標識ならびに免疫沈降、抗ホスホアミノ酸抗体（例えば、抗ホスホセリン抗体）による検出、2次元TLCプレートでのホスホアミノ酸解析、断片化または消化したGPCRの質量分析に関する技法（例えば、MALDI-TOF）、ならびにタンパク質のプロテアーゼ消化フィンガープリントとそれに続く32Pまたは33P標識断片の検出が含まれる（Clark WA, Izotova L, Philipova D, Wu W, Lin L, Pestka S. Biotechniques. 2002 Oct;Suppl:76-8, 80-7；Boutin JA.J. Chromatogr B Biomed Appl. 1996 Sep 20; 684(1-2):179-99；Bleesing JJ, Fleisher TA. Cell function-based flow cytometry. Semin Hematol. 2001 Apr; 38(2):169-78；Wooten MW. Sci STKE. 2002 Oct 8; 2002(153)）。
【０８１５】
他の翻訳後修飾を測定するアッセイ法
本発明のGPCRポリペプチドの翻訳後修飾に及ぼす化合物の影響は、特定の修飾を定量化し得る任意の方法に基づき得る。例えば、グリコシル化に及ぼす化合物の影響は、GPCRポリペプチドをグリコシラーゼで処理し、遊離した糖質の量および性質を定量化することによりアッセイし得る（Adam GC, Sorensen EJ, Cravatt BF. Mol Cell Proteomics, 2002 Oct; 1(10):781-90；Van Noorden CJ, Jonges GN. Histochem J. 1995 Feb; 27(2):101-18）。
【０８１６】
動物モデル系
上記のアッセイ法のいずれかにおいて活性を有すると同定された化合物を、次に、マウス、ブタ、およびイヌを含むがこれらに限定されない任意の利用可能な動物モデル系においてスクリーニングすることができる。標準的な方法に従って、試験化合物をこれらの動物に投与する。GPCRポリペプチドをコードする遺伝子に変異を有するマウスにおいて、試験化合物を試験することも可能である。さらに、本発明のGPCRポリペプチドおよびその基質の活性を調節する能力について、化合物をスクリーニングすることができる。
【０８１７】
ノックアウトマウス
本発明のGPCRポリペプチドの一方または両方の対立遺伝子が不活性化した（例えば、相同的組換えにより、または挿入突然変異により）マウス等の動物は、GPCR活性の喪失に関連した疾患または障害に由来する異常な行動または症状を軽減する化合物をスクリーニングするための好ましい動物モデルである。遺伝学的に同一であるマウスの近交系が利用できることは、疾患を研究する上で大きな価値がある。例えば、近交系のマウスの均一性によって、行動特性の発現においてわずかな相違の判定が可能になる。結果として、マウスを遺伝子改変する、または異なった組み合わせで交配して、特定の行動特性を研究することができる。
【０８１８】
マウスでは、改変された遺伝子がある世代から次の世代へと受け継がれ得るような、遺伝子の標的改変を行うことが可能である。これは、マウス胚性幹(ES)細胞を用いることによって達成される。この細胞をインビトロで遺伝子改変し、次いで仮親に移植することができ、この細胞はそこで胚に発達して産まれる。得られた子孫は改変したES細胞に由来し、導入された遺伝子変化をゲノム内に有する。
【０８１９】
ES細胞で行われる最も一般的な実験手順は、特定遺伝子の除去またはノックアウト(KO)である。この目的のために、標的遺伝子を不活性化する変異がES細胞に導入される。次に、この細胞を用いて、欠陥遺伝子を含むマウスを作製する。マウスはヒトと同様に、それぞれの親から1つずつ、全遺伝子を2コピー含むため、改変したES細胞から育った第一世代のマウスは、変異遺伝子を1コピーおよび正常遺伝子を1コピー含む。1回交配させると、変異遺伝子を2コピー有し、導入された変異の全徴候を有するマウス（ノックアウトマウス）が生じる、または仮親から産まれたマウスを野生型マウスと交配してヘテロ接合体を作製し、これらのヘテロ接合体を交配してノックアウトマウスを作製する。
【０８２０】
ノックインマウス
マウスゲノムからポリヌクレオチド配列を除去する代わりに、ポリヌクレオチド配列をマウスゲノムに挿入することが望ましい場合もある。この技法は一般に「ノックイン」と称されるが、ノックアウトマウスの作製について記載されている多くの方法を用いて達成し得る。いくつかの例では、本発明のヒトGPCRポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを「ノックイン」して、オーソロガスなマウスGPCRポリペプチドをコードするポリヌクレオチドと置換することが望ましい場合がある。ノックインしたポリヌクレオチドは、内因性のマウス制御配列の調節下で発現され得るか、または外因性の制御配列を有し得る。
【０８２１】
ESライブラリー、スクリーニング、および単離
ランダム遺伝子破壊によるES細胞のライブラリーの作製法、ならびにGPCR破壊を含むESクローンのスクリーニングおよび単離は、基本的に米国特許第6,228,639号に記載されている通りに実施し得る。簡潔に説明すると、ランダム遺伝子破壊によりES細胞のライブラリーを作製するため、ES細胞にレトロウイルスベクターを感染させた。このベクターは、挿入した部位の遺伝子を不活性化するように設計されている。ES細胞挿入ライブラリーを、チューブの3-Dマトリックスに組織化する。ライブラリーの1コピーを生細胞として保存し、もう一方のコピーを用いてDNAを単離する。ライブラリープールのDNAを、関心対象の遺伝子内の挿入に関してPCRによりスクリーニングする。PCRにより、ライブラリーマトリックスの残りの次元に対応するプール内に同じ挿入が認められれば、破壊された遺伝子を含むESクローンの3-Dアドレスが決まる。
【０８２２】
動物において遺伝子破壊を起こす他の方法が当技術分野において周知であり、これには相同的組換え、化学薬品、照射、および他の変異法が含まれる（Shastry, Mol. Cell Biochem. 181:163-179, 1998；Shastry, Experientia 51:1208-1039, 1995；Zhengら、Nucleic Acids Res. 27:2354-2360, 1999；Knock outdaら、Hokkaido Igaku Zasshi 77:151-156, 2002；Babinetら、Ann. Acad. Bras. Cienc. 73:577-580, 2001；Williams, J. Appl. Physiol. 88:1119-1126, 2000）。
【０８２３】
1つの態様では、相同的組換えにより、本発明のGPCRポリペプチドをコードする遺伝子内に変異を有するマウスを作製する。適切な方法および試薬は、例えば米国特許第5,464,764号、第5,487,992号、第5,612,205号、第5,627,059号、第5,789,215号、および第6,204,061号に記載されている。
【０８２４】
ノックアウトマウスおよびノックインマウスの作製
当技術分野において周知の方法に従って、ノックアウトマウスおよびノックインマウスを作製する（例えば、Manipulating the Mouse Embryo. A Laboratory Manual, 第2版、B. Hogan, R. Beddington, F. Constantini, E. Lacy, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1984を参照のこと）。簡潔に説明すると、破壊されたGPCR遺伝子を含むES細胞をマウス胚盤胞に注入する。次いで、これらの胚盤胞を偽妊娠雌マウスの子宮内に移植する。産まれた子を毛色に関してスコアリングし、アグーチ毛の部分が多い（50%またはそれ以上）キメラマウス（黒色およびアグーチ色）をC57B6/Jマウスと交配して、生殖系列伝達に関して試験する。アグーチの子孫の存在によって生殖系列伝達が示され、次に同じキメラマウスを交配して近交系バックグラウンドのノックアウトマウスを作製する。または、キメラマウスを129マウスと直接交配し、PCR、サザンブロッティング、または当技術分野において周知の他の方法により、生殖系列伝達を判定する。次いで、得られたヘテロ接合マウスを交配して、近交系バックグラウンドのノックアウトマウスを作製する。
【０８２５】
破壊されたGPCR遺伝子に関してヘテロ接合性であるマウス（ヘテロノックアウト）を作製するには、キメラマウスを他のマウスと交配する。この交配による子孫を、PCR、サザンブロッティング、または当技術分野において周知の他の方法により、GPCR遺伝子のノックアウトされたコピーの存在に関して遺伝子型を同定する。GPCR遺伝子の破壊に関してホモ接合性であるノックアウトマウスは、ヘテロ接合マウスを交雑し、この交雑による子孫の遺伝子型を同定することにより作製する。
【０８２６】
行動異常を有するマウス
行動試験により、動物（例えば、本発明の1つまたは複数のGPCR遺伝子が欠失した、またはさもなくば改変されたマウス、および本発明の1つまたは複数のGPCRポリペプチドを過剰発現するマウス）の行動表現型を判定することができる。適切な試験には、これらに限定されないが、不安、活動過剰、活動低下、食欲、食習慣、注意、薬物乱用、薬物嗜癖、学習および記憶、気分、うつ病、統合失調症、疼痛、睡眠、覚醒、性欲、ならびに社会的優位性に関連する行動を測定する試験が含まれる。
【０８２７】
機能観察総合評価法(FOB)とは、全体的な感覚および運動の欠損を判定するために動物に適用する一連の試験である。一般に、刺激を正常に検出して応答する能力を判定するために、短期間の無害な触覚刺激、嗅覚刺激、および、視覚刺激が動物に与えられる。FOBにより、骨格の欠陥および自発性の神経学的欠陥に関して、研究者が各動物を綿密に観察する機会もまた提供される（Crawleyら、Hormones Behav. 31:197:211, 1997）。
【０８２８】
一般的な観察試験には、例えば、遊泳試験、聴覚クリック試験、体温または体重の測定、アーウィン(Irwin)観察試験バッテリー、嗅覚試験、および視覚的断崖試験が含まれる。
【０８２９】
動物の活動性を測定する1つの手段は、ホームケージ活動試験である。赤外線フォトビームにより、動物がホームケージ内で移動した場合の情報が提供される。ホームケージ内の動物をフォトビームボックス内設置すると、試験期間中の動物の概日リズム活動性、および活動の一般的特性（例えば、活動過剰または活動低下）への洞察を提供するデータが作成される。
【０８３０】
別の試験では、オープンフィールド活動性をアッセイする。動物が各ビームを横断する際のフォトビームの中断によって、歩行運動活動が検出される。歩行活動を評価するために用いられる測定には、例えば、移動した全距離、立ち上がりの総数（動物の後肢での立ち上がり）、および移動した全距離に対する中心を移動した距離（中心：全距離比）が含まれる。典型的に、マウスをフィールドの中心に置く。マウスは通常、最初に縁部/壁を探索し、やがて環境に慣れるにつれて中心にいる時間が増す。オープンフィールド活動性の測定により、マウスの一般的活動レベル（すなわち、活動低下または活動過剰）、および空地での動物の不安に関連する行動の兆候に関するデータが提供される。
【０８３１】
動物の活動性を測定する他の手段には、概日活動、脳波検査、筋電図検査、歩行活動、新しい物体の探索、断眠および断眠後の睡眠リバウンド、活動および睡眠に関連する試験における薬物の急性投与に対する感受性、活動および睡眠に関連する試験における薬物の慢性投与に対する感受性、および回転走行活動の測定が含まれる。
【０８３２】
睡眠の研究は、脳波検査(EEG)および/または筋電図検査(EMG)を用いて行う。EEG記録のための皮質への電極の定位設置および頚部の僧帽筋への電極の両側設置(EMG)により、目覚めている状態および睡眠の異なる段階の解析が可能になる。睡眠パターンの乱れまたは変化を示す動物は、睡眠異常および睡眠時異常行動等の睡眠障害を治療する薬剤をスクリーニングするためのモデルとなり得る。
【０８３３】
マウスが協調または運動の変化を有するかどうかを判定する試験には、平均台試験、両側触覚刺激試験、旋回行動試験、離脱試験、握力試験、ホールボード試験、足到達試験、平行棒歩行試験、リングカタレプシー試験、ロータロッド試験、常同症行動試験、または垂直棒試験が含まれる。協調および運動はまた、運動能力、足跡パターン、前肢非対称性、姿勢、および歩行の評価により評価することもできる。
【０８３４】
一例では、加速する回転棒上で動物がバランスを維持する能力を測定するロータロッドアッセイにより、運動協調性および技能学習を評価する。マウスは、落ちないように継続的に歩かなければならない（Crawleyら、Hormones Behav. 31:197-211, 1997を参照のこと）。一般に、疲労する試験からの回復が起こり得るように、少なくとも20分の間隔をあけて動物に複数の試験を行う。一般に、試験を通して動物が回転棒上で歩行する時間が増し、このようにして運動協調性および基本的な技能を学習する能力が示される。この試験は、協調およびバランスの欠損に関連する。
【０８３５】
例えば、24時間摂食量、24時間給水量、発達過程の体重、概日性の摂食パターン、条件付け味覚嫌悪、条件付け味覚嗜好、絶食試験（例えば、絶食中の体重減少、絶食後の体重増加、絶食後の摂食反応）、液体摂取、主要栄養素選択、新規食餌嗜好、食餌への接近を日々制限した後のリバウンド摂食量反応、特定の食餌に対する反応（例えば、カフェテリア式食餌、高タンパクまたは低タンパクの食餌、高脂肪または低脂肪の食餌、および高炭水化物または低炭水化物の食餌）、摂食パラダイムにおける薬物の急性投与に対する感受性、および摂食パラダイムにおける薬物の慢性投与に対する感受性をモニターすることにより、摂食および摂取行動を試験することができる。連日の摂食量は、例えばホームケージ活動のモニタリング中に決定することができる。消費された食餌の量およびマウスの体重を、様々な時点で測定する。必要に応じて、摂食の頻度および時間も測定し得る。このアッセイ法により、摂食の病態または障害に関連し得る食欲および摂食習慣への洞察が提供される。
【０８３６】
例えば透明なチャンバー内でビデオ記録しながら、性的反応を試験することができる。雌マウスに対して正常に反応するかどうか判定する試験を、雄マウスに行う。正常な雄の反応性を評価するために用いられる測定には、これらに限定されないが、乗駕潜時、乗駕頻度、腰振り、挿入、および射精が含まれる。雌マウスにも同様に、雄に対する性的受容性を判定する試験を行う。正常な雌の受容性を評価するために用いられる測定には、ロードシス行動の程度および頻度の評価が含まれる。性的意欲、正常な社会的相互関係の一部としての動物行動学的関連行動（例えば、肛門性器の調査）、性的反応アッセイにおける薬物の急性投与に対する感受性、および性的反応アッセイにおける薬物の慢性投与に対する感受性を試験することによっても、性的行動を測定することができる。これらのアッセイ法を用いて、性的活性一般を判定すること、および性的な病態または障害に関連し得る任意の異常な性的行動を検出することができる。
【０８３７】
例えば、慢性疼痛のモデルとしての異痛症、炎症性疼痛、疼痛閾値、薬剤誘導性鎮痛に対する感受性、熱痛、機械的疼痛、化学的疼痛、痛覚過敏、またはショック感受性を測定する試験により、痛覚行動を評価することができる。特定の試験には、異痛/環境回避、機械的疼痛に関するvon Frey毛測定、冷却板試験、冷水尾部浸漬試験、条件抑制、ホルマリン足アッセイ、ハーグリーブス(Hargreaves)試験、熱板試験、熱水尾部浸漬試験、足圧力試験、足逃避、足底試験、テールフリック試験、尾部圧力試験、および捻転試験、痛覚試験における薬物の急性投与に対する感受性、および痛覚試験における薬物の慢性投与に対する感受性が含まれる。一例では、マウスを55℃の熱板上に置くことにより、マウスの痛覚を評価する。後肢反応（震えるまたは舐める）の潜時を測定する。このアッセイ法により、熱刺激に対する動物の一般的な鎮痛反応に関するデータが提供され、これを用いて痛覚の病態または障害が検出される。ホルマリン足アッセイ法では、後足に注射した有害化学物質に対する反応を測定する。後足を舐めるおよび噛む行為を、これらの活動に費やした時間として定量化する。急性痛反応を示す第一相および痛覚過敏を示す第二相の二相の反応が示される。この正常な二相表示の変化は、様々な形態の疼痛および慢性疼痛障害のモデルとなり得る（Abbottら、Pain 60:91-102, 1995）。
【０８３８】
不安に関連する行動を測定する試験には、聴覚性驚愕馴化、聴覚性驚愕反応性、能動的回避、キャノピー試験、条件性情動反応、飲水の条件抑制、条件性超音波啼鳴、暗視野出現試験、防御性覆い隠し、dPAG誘導性逃避、高架式十字迷路、高架式ゼロ迷路、新しい環境における探索試験、恐怖増強性驚愕、食餌探索試験、4プレート試験、Gellar-Seifter葛藤試験、明暗箱、光増強性驚愕、ガラス玉覆い隠し試験、鏡チャンバー、新規物抑制摂食、疼痛に誘導される超音波啼鳴、請願試験、受動的回避、プローブ覆い隠し試験、罰歩行運動試験、分離に誘導される超音波啼鳴、驚愕反応の衝撃鋭敏化、社会的競争、社会的相互関係、階段試験、不安に関連するアッセイ法における薬物の急性投与に対する感受性、および不安に関連するアッセイ法における薬物の慢性投与に対する感受性が含まれる。そのような1つの試験は明暗探索試験であり、これは、新しい環境を探索するものの明るく照らされた（不安を誘発する）空地の嫌悪特性を回避するマウスの生来の性向の葛藤を測定するものである。この試験では、明るく照らされた区画は表面積の約3分の2を包含し、暗区画は面積の残りの3分の1を包含する。空地は、マウスが両区画に到達できるように設計されている。明るく照らされた区画の一端にマウスを置く。暗区画に入る潜時、暗区画で費やした全時間、および2つの区画の間を移動する回数を測定することにより、不安の病態または障害に関連し得る不安関連反応の判断が得られる。
【０８３９】
ストレスに関連した行動を同定する試験には、電気的フットショックストレス試験、ハンドリングストレス試験、母子分離ストレス試験、拘束誘導性ストレス試験、断眠ストレス試験、社会的隔離ストレス試験、遊泳ストレス試験、ストレス誘導性高体温、およびストレス関連試験における薬物の急性または慢性投与に対する感受性が含まれる。これらのアッセイ法により、ストレスを研究する能力が提供され、ストレスの病態または障害に関連し得る行動への洞察が提供される。
【０８４０】
げっ歯類において恐怖に関連した行動を同定する試験には、条件性恐怖、恐怖増強性驚愕、恐怖反応行動、マウス防御試験バッテリー、超音波啼鳴試験、および恐怖関連試験における薬物の急性または慢性投与に対する感受性が含まれる。これらのアッセイ法により、恐怖に基づく病態または障害に関連し得る情動に基づいた行動を研究する能力が提供される。
【０８４１】
うつ病に関連した試験には、急性拘束、慢性拘束、概日活動、条件性防御性覆い隠し、低反応率分化強化、学習性無力感、ポーソルト強制水泳試験、尾部懸垂試験、ショ等選択試験、およびうつ病関連試験における薬物の急性または慢性投与に対する感受性が含まれる。別の試験は尾部懸垂試験であり、これはマウスを尾で懸垂する段階、および逃避不可能な状況から逃避しようとし奮闘し続ける時間を測定する段階を含む。奮闘に費やした時間を、学習性無力感行動または行動絶望の尺度とみなす。奮闘終了の開始までの潜時は、臨床的に有効な抗うつ薬によって増大し得る。したがって、このアッセイ法を用いて、抑うつ障害のモデルとなり得るマウスを同定することができる。
【０８４２】
気分に関連した行動アッセイ法には、潜在抑制、ガラス玉覆い隠し、聴覚性驚愕反応のプレパルス抑制、および気分関連試験における薬物の急性および慢性投与に対する感受性が含まれる。聴覚性驚愕反応のプレパルス抑制は、驚愕反応を誘発しないより弱い音（プレパルス）が、大きな(120 dB)驚愕刺激に先行する場合に起こる。これは、個体が、入ってくる重要な情報に集中し、重要でない情報を無視することを可能にする、神経系における選別機構の尺度であると考えられる。統合失調症患者は、プレパルス抑制障害を有することが実証されている；したがって、マウスを用いてこの試験を行い、統合失調症または別の精神障害を示し得る反応を有するマウスを同定することができる。
【０８４３】
マウスの学習および記憶容量の評価に適した試験には、例えば、能動的回避、自己反応形成、バーンズ迷路、条件付け味覚嫌悪、条件付け空間変化、状況および聴覚手掛かり条件性恐怖、状況弁別、遅延見本合わせ、遅延見本/非見本合わせ、瞬目条件付け、恐怖増強性驚愕、8字型迷路、ホールボード試験、加速ロータロッドを用いた運動学習、場所嫌悪試験、新規物体認識、嗅覚弁別、受動的回避、場所/反応学習、スケジュール誘導性オペラント行動、放射状迷路、社会認識、食餌嗜好の社会的伝達、ステップダウン回避、味覚学習、ピーク法を用いた時間処理、痕跡条件付け、T迷路回避、横断パターン形成(transverse patterning)、視覚弁別、水迷路場所記憶試験、覚醒試験、ならびにY迷路、およびY迷路回避が含まれる。
【０８４４】
モリス水迷路試験は、空間的学習および記憶を測定するアッセイ法である。不透明な水のプールで、水面下に隠された足場の位置を、空間的手掛かり室内の外観手掛かりを用いて見つけるようにマウスを訓練する。空間的学習の測定は足場を除去した試験における空間的選択性の解析を必要とし、動物が探索するパターンを試験する。空間的手掛かりを用いて足場の位置を学習した動物は、足場が位置した象現でより長い時間を費やすことになり、また他の候補部位よりも足場の正確な位置を通過する頻度が高くなる。この複雑な学習課題により、学習および記憶の欠損および亢進を評価する方法が提供され、学習および記憶の生来の機構への洞察が提供される（Crawleyら、Psychopharmacol. 132:107-124, 1997）。
【０８４５】
穏やかな電気的ショックをマウスの足に与えるように床が装備された閉鎖チャンバー内にマウスを置くことにより、状況および聴覚手掛かり恐怖条件付け（すなわち、条件性恐怖）が判定される。訓練日は、マウスをチャンバー内に置く段階、および環境を探索させる段階からなる。探索期間の終了時に、白色雑音のスイッチを入れる（すなわち条件刺激、CS）。フットショックと白色雑音のスイッチオフは組み合わされている。次いで、この訓練試験を再び繰り返す。2回目の試験の終了時に、マウスをホームケージに戻す。24時間後に、衝撃を受けた状況において示したすくみ行動の量（状況試験）、および白色雑音に対して示したすくみ行動の量（CS試験）を別にアッセイしてマウスを試験する。マウスが音とショックとの組み合わせに条件付けられた場合、穏やかなフットショックがマウスに与える恐怖のために、マウスはすくみ行動を示し得る。試験日のすくみ行動により、白色雑音が消えるこの特定の状況において、マウスが衝撃を受けることを学習したことが示される。この試験は、これにより情動に基づく学習および記憶についてのデータが提供されると考えられている。
【０８４６】
毛づくろい、ホームケージ行動（例えば、巣作り、寄せ合い行動、遊び、および毛刈り）、隔離誘導性闘争、母性行動、親行動、社会的相互関係、社会的調査等の行動を観察または定量化することにより、攻撃性および他の社会的行動をモニターすることができる。特定の試験には、分離試験、社会的敗北試験、居住者対侵入者試験、および社会的場所嗜好性試験が含まれる。上記のいずれかを用いて、薬物の急性または慢性投与に対するマウスの感受性を判定することができる。居住者-侵入者パラダイムは、種特異的攻撃性行動を示すアッセイ法である。この試験は、動物（居住者）に個々に住居を与え、同性の新たな動物（侵入者）をケージに導入することによって行われる。新たな動物は居住動物によって侵入者として見なされ、居住者は侵入者に対して攻撃的な行動を示す（Crusio, Behav. Genet. 26:459-533, 1996）。侵入者に対する攻撃の正常な提示は、通常環境に対する攻撃性の増加または減少を試験するモデルとなり得る。
【０８４７】
社会的優位性に関する1つの試験を行い、社会的相互関係および社会的行動をアッセイすることができる。いわゆる「チューブ試験」では、マウスをプレキシグラスシリンダーの端に置き、別のマウス（社会的コホートと称される）をチューブのもう一端に置く。後退して最初にチューブから出た動物を敗者と見なし、チューブ内に留まったマウスを勝者と見なす。概して、第1ラウンドで後退してチューブから出た動物は、一般に次のラウンドでも後退してチューブから出る。次いで、各動物に対して順位を与え、社会的状況における動物の優位または服従の地位を同定すること、および非社会的性格の病態または障害に関連し得る異常な社会的行動を検出することができる。
【０８４８】
報酬および場所嗜好性、乱用薬物（急性または慢性）の自己投与、乱用薬物に対する感作および耐性、薬物の運動活性化特性に対する感作、繰り返し鎮痛剤投与に対する耐性、または乱用薬物の繰り返し自己投与後の退薬症状を測定する試験により、報酬および嗜癖に関連する行動が評価される。ストレス試験における乱用薬物の自己投与に対する影響により、嗜癖を評価することもできる。
【０８４９】
例えば、コカインまたはエタノールの腹腔内(i.p.)投与後にマウスの中核体温を調べることにより、エタノールおよびコカインに対する耐性および感受性を試験することができる。コカインおよびアルコールに対する初期感受性は、単回（急性）投与後のマウスで測定することができる。げっ歯類では、日々にわたる繰り返し投与を介したアルコールまたはコカインへの繰り返し曝露により、耐性が形成されることが示されている。アルコール試験およびコカイン試験の両方において、マウスにi.p.用量を投与し、直腸プローブを備えたデジタル体温計で投与後の中核体温を測定する。2日目に、マウスの同じ経路から同じ用量を投与し、投与後の体温を再度記録する。コカイン試験では、マウスにi.p.用量を投与し、直腸体温計で投与後の中核体温を測定する。2日目に、マウスの同じ経路から同じ用量を投与し、投与後の体温を再度記録する。薬剤に対する耐性は、薬剤投与1日目と比較して、薬剤投与2日目の体温の上昇によって示される。これらのアッセイ法により様々な薬剤物質に対する感受性が検出され、したがってこれらはアルコールまたはコカイン使用障害の指標となる。
【０８５０】
条件付け場所嗜好性パラダイムおよび自己投与試験を用いて、様々な乱用物質の報酬効果を研究することができる。場所嗜好性パラダイムは、古典的なパブロフの条件付けに従う非侵襲的方法である。報酬薬物は、条件刺激(CS)である環境と組み合わせた無条件刺激(US)として働く。新たな環境の探索と、薬物と組み合わせたCS環境とを選択できるとすれば、動物は薬物と組み合わせたCS環境の方を選び、したがってこれにより条件付け場所嗜好性が示される（ItzhakおよびMartin、Neuropsychopharmacol. 26:130-134, 2002）。乱用薬物に対するこのパブロフの条件付け反応は、薬剤追求行動、および以前に薬物使用と関連していた手掛かりへの曝露後の再発に関与すると見なされている。一般に、自己投与試験により、動物がその神経系への薬剤投与を制御することが可能になる。これらの種類の試験により、薬剤摂取行動の消去および回復を試験することができ、これらはヒトにおける薬剤追求行動および再発のモデルとなり得る（Stewartら、Brain Res. 457:287-294, 1988）。
【０８５１】
ビククリン等の薬剤投与を利用して、動物の発作または発作様現象に対する感受性を試験することができる。最も早く古典的発作症状が始まるマウスが、発作に対してより感受性が高いと見なされる。同様に、通常よりも遅く発作症状を示すマウスは、発作に対してより耐性であると見なされる。このアッセイ法により、発作障害および関連病態の形成の中心をなす変化の同定が可能となり得る。
【０８５２】
上記スクリーニングの多くを行う方法は、当技術分野において周知である
2006513702.tif 000085
【０８５３】
試験化合物の最初のスクリーニングに加えて、突然変異GPCR遺伝子を有する動物は、本明細書に記載した他のスクリーニング法の1つを用いて最初に同定された薬剤または作用物質の有効性および安全性をさらに試験するために有用である。動物から採取して培養に供した細胞もまた、試験化合物に曝露することができる。
【０８５４】
他の疾患、障害、病態、または症候群に関するマウスの試験
本発明のGPCRの過剰発現、低発現、異所性発現、または突然変異の効果を、例えば様々な測定または試験のいずれかを用いてアッセイすることができる；
2006513702.tif 000086
【０８５５】
一般的な生理的試験および測定には、例えば、体温、体長、および身体比率の測定、肥満度指数、一般的健康状態、ハンドリング中の啼鳴、流涙および唾液分泌、視覚試験（例えば、視覚的断崖、到達反応、視覚的威嚇）、聴覚試験（例えば、クリック試験、聴覚性驚愕、聴覚閾値）、嗅覚試験（例えば、新しい匂いに対する嗅ぐ動作および慣れ、埋もれた食餌の発見）、反射試験（例えば、立ち直り反射、瞬目、頬髭の単収縮）、代謝ホルモン（例えば、レプチン、IGF-1、インスリン、代謝産物）の測定、二重エネルギーX線吸収法DEXAまたは高分解能X線撮影(Faxitron)による全身密度測定、および器官系の剖検試験が含まれる。
【０８５６】
皮膚の疾患または障害の同定は、組織検査、毛および皮膚状態の検査、毛および皮膚の色素沈着検査、および耳パンチ試験による創傷治癒の判定によってなされ得る。
【０８５７】
心臓の疾患および障害は、例えば、組織検査もしくは心電図検査により、または血圧、血流速度、血流量、または脈拍数の測定により、同定することができる。
【０８５８】
肺、鼻、喉頭、気管、および胸膜を含む呼吸器系の疾患を有するマウスの同定は、組織検査により、または肺気量、呼吸速度、VO2、pCO2、動脈pO2、および一回換気量の測定により行うことができる。
【０８５９】
血液、骨髄、胸腺、脾臓、およびリンパ節を含む免疫系および造血系の障害に関するマウスの試験は、例えば、組織検査、遅延型過敏症試験、血清免疫グロブリンの測定、血液pHもしくは血液凝固時間、エバンスブルー色素技法を用いた容量分析、または骨髄塗沫標本、ヘマトクリット、ヘモグロビン、赤血球、網状赤血球、白血球、血小板、プロトロンビン、電解質、もしくはリンパ球の分析により、行うことができる。
【０８６０】
本発明のノックアウトマウスまたはトランスジェニックマウスは、消化管（例えば、食道、胃、十二指腸、空腸、回腸、盲腸、結腸、直腸）の疾患または障害を有する可能性がある。マウスの消化管の疾患および障害に関する試験には、糞便分析、消化酵素の測定、または組織検査が含まれ得る。
【０８６１】
肝臓の疾患または障害を有するマウスの同定は、組織検査、または総タンパク質量、アルブミン、ビリルビン、クレアチニン、トランスアミナーゼ、コレステロール、アルドラーゼ、アンモニア、ソルビトール脱水素酵素、もしくは血清胆汁酸の分析により行われ得る。
【０８６２】
マウスの膵臓の障害に関する試験は、例えば、組織検査、ブドウ糖負荷試験、インスリン負荷試験、またはグルコース、インスリン、グルカゴン、もしくは外分泌酵素の分析により行われ得る。
【０８６３】
腎臓、尿管、膀胱を含む泌尿器系の疾患または障害に関する試験には、病理組織学的試験、あるいはナトリウム浸透圧、カリウム、硝酸尿素、クレアチニン、塩素、炭酸水素、グルコース、シスタチンc、もしくは尿中電解質、または血圧の分析が含まれ得る。
【０８６４】
卵巣、卵管、子宮、および膣を含む雌の生殖器官の疾患または障害に関するマウスの試験には、受精能の判定（例えば、膣栓形成による）、周期（例えば、膣スメアによる）、分娩（例えば、産仔数による）、母性行動（例えば、子の生存および巣作り、組織検査、またはエストロゲン、卵胞刺激ホルモン、もしくは黄体形成ホルモンの分析による）が含まれ得る。同様に、精巣、精巣上体、前立腺、精嚢腺、付属腺、および陰茎を含む雄の生殖器官の疾患または障害に関するマウスの試験には、病理組織学的試験、受精能の判定、精子の数および運動性、勃起能（例えば、プレチスモグラフィーによる）、および/またはアンドロゲン、卵胞刺激ホルモン、PSA、もしくは黄体形成ホルモンのレベルの分析が含まれ得る。
【０８６５】
筋系の疾患または障害を有するマウスは、組織検査、筋電図検査、筋力および収縮能の試験、またはクレアチニン、乳酸、ミオグロビン、もしくはアイソザイムのレベルの分析によって同定され得る。
【０８６６】
骨格系の疾患または障害に関するマウスの試験には、例えば、骨強度測定、病理組織学的試験、ミネラル分析、二重エネルギーX線吸収法(DEXA)、またはオステオカルシン、カルシトロール、尿中ピリジニウム、もしくはM-テロペプチドの分析が含まれ得る。
【０８６７】
下垂体、甲状腺、副腎、および乳腺を含む内分泌系の疾患または障害に関するマウスの試験を行うこともできる。試験には、例えば、病理組織学的試験、乳汁分泌能の測定、ホルモン放出試験、および/またはコルチコステロン、副腎皮質刺激ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン、甲状腺ホルモン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、絨毛性性腺刺激ホルモン、成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、ソマトスタチン、プロラクチン、αメラニン細胞刺激ホルモン、卵胞刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、もしくは性腺刺激ホルモン放出ホルモンの分析が含まれ得る。
【０８６８】
最後に、脳、脊髄、末梢神経節を含む神経系の疾患または障害に関するマウスの試験には、脳卒中感受性の判定（例えば、局所虚血または脳閉塞による）、病理組織学的試験、神経伝達物質放出（例えば、微小透析または細胞培養による）もしくはシナプス伝達（例えば、脳切片での電気生理学的方法による）の測定、脳波記録法(EEG)による脳波解析、磁気共鳴映像法による前脳画像診断、HPLCによる伝達物質含有量測定、タンパク質局在性および細胞型解析（例えば、免疫組織化学法による）、ニューロンのアポトーシス測定（例えば、TUNELアッセイ法による）、全細胞数、または形態計測解析による線維束の局在性および完全性、樹状突起および軸索の形態、ならびに構造完全性の検査が含まれ得る。
【０８６９】
GPR85ノックアウトマウス
方法
ケージ外部のフォトビームシステム（Accuscan Instruments）により、ホームケージ活動をモニターした。フォトビームにより、動物がホームケージ内で移動した場合の情報が提供される。ホームケージ内の動物をフォトビームボックス内設置し、3日間にわたり活動に関して試験した。このデータにより、動物の活動の概日リズムへの洞察が得られることになる。検討する測定には、活動の開始、平均日中活動、平均夜間活動、および24時間の平均活動が含まれる。この同じ期間中に（試験日1〜3日目）、摂食量も測定した。ケージ内に置かれた食餌の量を、試験日1日目の前および試験日3日目の終わりに測定すれば、3日間の平均により、24時間期間中に食べた食餌の量に関する情報が得られることになる。
【０８７０】
40 cm x 40 cm x 40 cmのオープンフィールドチャンバー（Accuscan Instruments）内で、オープンフィールド活動をモニターした。動物が各ビームを横断する際に、フォトビームによって歩行運動活動が検出される。歩行活動を評価するために用いられる測定には、水平活動（センチメートル(cm)表示での移動した全距離）、立ち上がりの総数（動物の後肢での立ち上がり）、および移動した全距離に対する中心を移動した距離（中心：全距離比）が含まれる。マウスをフィールドの中心に置き、次いで、新しい環境内での自発的活動を測定するために、20分間そのままにしておく。マウスは通常、最初に縁部/壁を探索し、やがて環境に慣れるにつれて中心にいる時間が増す。このアッセイ法により、マウスの一般的活動レベル（すなわち、活動低下または活動過剰）に関するデータが得られる。
【０８７１】
15 cm x 15 cmの囲いの内側の（熱板から逃げ出さないように）55℃の熱板（Accuscan Instruments）上にマウスを置き、痛覚（疼痛）の熱板試験を行った。組織の損傷が起こらないように  最大カットオフ時間30秒で、後肢反応（震えるまたは舐める）の潜時を測定する。試験は、各マウスについて1回行う。このアッセイ法により、動物の一般的な痛覚反応に関するデータが得られる。
【０８７２】
明暗探索試験では、新しい環境を探索するものの明るく照らされた（不安を誘発する）空地の嫌悪特性を回避するマウスの生来の性向の葛藤を測定する。明るく照らされた区画（27 cm x 20 cm x 30 cm）は表面積の約3分の2を包み、暗区画（18 cm x 20 cm x 30 cm）は面積の3分の1を包む。空地は、マウスが両区画に到達できるように設計されている。
【０８７３】
ストレス誘導性高体温試験では予期不安を測定し、これは、ハンドリングおよび直腸温測定のストレス要因に反応してマウスの直腸温が上昇する無条件の生理反応を反映する。基準の（最初の）記録と2回目の体温記録との体温変化が、動物のストレス/不安の程度を示す。
【０８７４】
マウスの基礎体温(T0)を直腸で測定する（Physitemp）。数秒後、マウスを明暗箱内に6分間入れた。明暗箱試験の終了後直ちに、マウスを箱から取り出し、ストレス体温(T1)を測定した。不安関連反応を評価するために用いる測定は、6分間の試験での、明暗箱内での移動の総数および基準からの体温変化(T1-T0)である。
【０８７５】
尾部懸垂アッセイ法は、ロードセル増幅器に接続した金属板上で、動物を尾で懸垂する自動化尾部懸垂装置（Med Associates）の使用を含む。ロードセル増幅器は動物の動き（逃避するための奮闘）を感知し、6分間の試験期間中、このデータはコンピュータによって収集される。奮闘に費やした時間は学習性無力感行動または行動絶望の尺度であり、奮闘終了の開始までの潜時は臨床的に有効な抗うつ薬によって増大し得る。動物が不動で費やした時間が、動物の抑うつ様反応を評価するために用いる尺度である。
【０８７６】
社会的優位性のチューブ試験を行い、社会的相互関係および社会的行動をアッセイする。実験マウスをPVCシリンダー（直径6 cm、長さ30 cm）の端に置き、別のマウス（社会的コホートと称される）をチューブのもう一端に置く。後退して最初にチューブから出た動物を敗者と見なし、チューブ内に留まったマウスを勝者と見なす。一般に、第1ラウンドでチューブから出た動物は社会的に服従的であると見なされ、別の動物を追い出した動物は社会的に優位であると見なされる。次いで、勝者および敗者の割合を測定して、動物群が社会的に優位であるかまたは服従的であるかを決定することができる。
【０８７７】
SR-Labシステム（San Diego Instruments）を用いて、聴覚性驚愕反応のプレパルス抑制(PPI)を試験した。マウスをプレキシグラスシリンダー内に置き、3分間そのままにしておくことにより、試験を開始した。試験は6つの異なる試験型からなった。1つの試験型は、驚愕刺激として用いた40 ms、120 dBバースト音であった。4つの異なる聴覚性プレパルスおよび聴覚性驚愕刺激の試験が存在した。プレパルス音は、驚愕刺激の100 ms前に提示された。20 msプレパルス音は、73、76、79、および82 dBであった。最後に、シリンダー内の基準運動を測定するための、刺激を提示しない70 dB試験が存在した。6つの試験型の1組の中で各試験型が1度提示されるように、6つの試験型の6ブロックが疑似ランダムな順で提示された。異なる試験の間隔は10〜20秒の範囲であり、平均は15秒であった。驚愕反応を、驚愕刺激の開始から始めて65 ms間記録した（1 msごとに反応を測定）。各チャンバー内のバックグラウンドノイズレベルは70 dBであった。65 msのサンプリング域中に記録された最大の驚愕振幅を、従属変数として用いた。100を超える最大驚愕振幅を示さなかった動物は、解析から除外した。PPIを評価するために用いた測定は、最大驚愕振幅および4つのプレパルスのそれぞれが驚愕反応を阻害した割合である。
【０８７８】
状況および聴覚手掛かり恐怖条件付けには、訓練日および試験日が必要である。条件性恐怖は、マウスを30 cm x 24 cm x 24 cmの閉鎖チャンバー内に置く段階を含む。チャンバーの床は、穏やかな電気的ショック（無条件刺激、0.5mA、2秒）をマウスの足に与えるように装備された金属棒で構成されている。音が消えると直ちにショックが与えられるように、ショックと音が組み合わされている。訓練日は、マウスをチャンバー内に置く段階、および環境を2分間探索させる段階からなる。2分間の終了時に、30秒間、75〜80 dBの白色雑音のスイッチを入れる（条件刺激、CS）。2秒、0.5mAのフットショックと白色雑音のスイッチオフが組み合わされている。次いで、この訓練試験を再び繰り返す。訓練日の実験は約5分間を要する。24時間後に、衝撃を受けた状況において示すすくみ行動の量（状況試験）、および音に対して示すすくみ行動の量（CS試験）を別にアッセイしてマウスを試験する。試験日のすくみ行動により、白色雑音が消えるこの特定の状況において、マウスが衝撃を受けることを学習したことが示される。この試験は、情動に基づく学習および記憶を測定する。
【０８７９】
エチルアルコール（エタノール）の腹腔内(i.p.)投与前および後にマウスの中核体温を調べることにより、エタノールに対する耐性および感受性が試験されることになる。単回（急性）投与後のマウスで、アルコールに対する初期感受性を測定する。げっ歯類では、日々にわたる繰り返し投与を介したアルコールへの繰り返し曝露により、耐性が形成されることが示されている。中核体温を直腸で測定し(T0)（Physitemp）、次いでマウスに2.5 mg/kgのi.p.用量を投与し、マウスを動物ケージと同じ大きさのプレキシグラス投薬チャンバーに入れた。投与してから30分後に中核体温を直腸で測定し(T１)、ホームケージに戻した。マウスを一晩試験室で飼育した。翌日、エタノール投与とT１の間隔を30分間あけて、前日と同様にマウスを処理した。体温の相違(T１-T0)を計算することによりエタノールに対する感受性を測定し、それぞれの日の体温変化間の相違を計算することにより耐性を測定する。
【０８８０】
コカイン試験では、マウスに40 mg/kgのi.p.用量を投与し、直ちにオープンフィールド領域に入れて（上記の説明を参照のこと）、投与後20分間、歩行運動活動を評価した。翌日、マウスの同じ経路から同じ用量を投与し、投与後20分間、オープンフィールド領域において歩行運動活動を測定した。コカインの刺激薬効果に対する初期感受性は、歩行運動活動の増加として見られる。
【０８８１】
結果
データ解析
様々な行動パラダイムのデータ解析は、2元配置（遺伝子型 x 性別）または3元配置（遺伝子型 x 性別 x 時間等の反復測定）分散分析(ANOVA)を用いて解析した。チューブ試験解析は、ノンパラメトリック解析のマン-ホイットニーU検定を用いて行った。有意性をP < 0.100に設定した。一次スクリーニングの試験においてP < 0.100のスコアが得られた場合には、野生型マウスおよびノックアウトマウスのさらなる一組を得て、有意な知見を示した試験を繰り返した。
【０８８２】
マウス
P値が統計的有意性に関して本発明者らの基準(P < 0.100)を満たした試験については、野生型マウスおよびノックアウトマウスのさらなる一組を用いて、最初の知見が反復され得るかどうかを試験した。食餌および水が自由に得られる、明:暗を12時間:12時間に管理した室内でマウスを飼育した。マウスは、10〜12週齢の時点で試験を開始した。
【０８８３】
ホームケージ活動性
KOマウスとWTマウスの間で、全活動性に関して有意で反復可能な性別 x 遺伝子型の相互関係が認められた。図6に示すように、post-hoc解析から、日中の活動レベルは同等であるのに対して、KO雌マウスがWT雌マウスと比較して夜間により活動的であることが示される（F(1,41) = 6.61、P = .014）。WT雄マウスとKO雄マウスとの間には、全活動レベルに関して有意な相違はなかった。WOマウスとKOマウスとの間には、活動開始の時間に関しても有意な相違はなかった。これらの結果から、GPR85が、概日リズムおよび睡眠パターンに影響を与え得る基礎夜間活動性に関与している可能性が示唆される。
【０８８４】
ストレス誘導性高体温(SIH)
上記のように、明暗探索試験(LD)およびSIHを組み合わせて単一パラダイムにした。LD試験における箱の明部分と暗部分との移動の回数は、遺伝子型間で相違はなかった。しかし、SIH試験において、明暗試験の終了時である6分後の体温測定値(T1)から基準体温(T0)を減じることによって決まる体温変化(T0-T1)に関して、有意で反復可能な遺伝子型効果が認められた。図7に示すように、KOマウスはWOマウスと比較して体温変化の増大を示し（F(1,49) = 3.195、P = .080）、これによりストレス/不安反応の増大が示される。この結果から、GPR85がストレスおよび/または不安に関与していることが示唆される。
【０８８５】
有意な相違はまた、WOマウスとKOマウスの基礎体温についても認められ（F(1,49) = 15.832、P = < .001）、WT同腹仔と比較して、KOマウスは一貫して中核体温の低下を示した。これにより、GPR85が体温調節において役割を有することが示唆される。
【０８８６】
状況恐怖条件付け
条件性恐怖パラダイムにより、パブロフの学習および記憶パラダイムを用いた恐怖に基づく反応をアッセイする。状況恐怖パラダイムにおいて、動物が聴覚手掛かりと組み合わせた穏やかなフットショックを受ける環境に対するすくみ行動のレベルに関して、有意で反復可能な遺伝子型効果が実証された。図8に示すように、GPR85 KOマウスは、WTマウスよりも有意により多くのすくみ反応を示した（F(1,43) = 6.898、P = .012）。これらの知見から、GPR85 KOマウスが、衝撃が起こる状況または環境と関連した恐怖条件付けに対する学習および記憶の増強を有することが示唆される。
【０８８７】
エタノールに対する感受性および耐性
この2日パラダイムを用いて、エタノールの2.5 g/kg i.p投与前および後の中核体温の相違を測定することにより、エタノールの体温低下/鎮静効果に対する急性反応をアッセイする。げっ歯類では、日々にわたるエタノールの繰り返し投与により、わずか2日で耐性が形成されることが示されている。図9に示すように、エタノールの投与により、WTマウスおよびKOマウスの両方で体温が低下した。このパラダイムの結果から、WTマウスと比較した場合、GPR85KOマウスが初期感受性の低下およびエタノールの体温低下効果に対する通常の耐性を示すこともまた示される（F(1,49) = 17.485、P = < .001）。これらの結果から、GPR85が、エタノールおよびおそらく他の乱用薬物の行動反応効果の制御に関与していることが示唆される。
【０８８８】
GPR85 KOマウスは、2回目のエタノールへの独立した曝露においても、エタノールに対する感受性の低下を示した。全部で16匹（KO 8匹およびWT 8匹）のマウスに、前回に用いたのと同じ用量および投与経路を用いてエタノールを投与したところ、8匹のKOマウスのうち4匹が、同じ用量を投与した他のマウスと比較して、顕著に鎮静されなかった。この結果から、GPR85 KOマウスがエタノールの効果に対して感受性が低いことがさらに実証される。
【０８８９】
体重測定
体重測定を行った（表34）。体重のデータから、雄のKOマウスがWTマウスよりも約15%体重が少ないことが示され、これによりこの遺伝子が代謝および体重増加/減少に影響を及ぼす他の過程に関与している可能性が示唆される。
【０８９０】
（表３４）体重データ
WT群およびKO群当たりのマウスの数を、それぞれ数値の上および下に示す。
2006513702.tif 000087
【０８９１】
要約
要約すれば、GPR85マウスは、WT同腹仔と比較した場合にいくつかの行動の相違を示す。GPR85雌マウスは、WT雌マウスと比較して、基礎夜間活動の増加を示した。この結果から、GPR85が、活動の調節および活動パターンに関与していることが示唆される。GPR85 KO雄マウスはWT同腹仔よりも体重が少なく、これによりこの遺伝子が代謝および体重増加/減少に影響を及ぼす他の過程に関与している可能性が示唆される。GPR85 KOマウスはまた、ストレス/不安反応の増大、体温調節の障害、学習および記憶の増強、ならびに乱用薬物に対する感受性の低下を示した。これらの結果から、この遺伝子が以下の病態および障害に関与していることが示唆される：体温調節機能障害、代謝障害、肥満症、糖尿病、活動障害（ADDおよびADHDが含まれるが、これらに限定されない）、概日リズム障害、および睡眠障害、学習および記憶過程（痴呆およびアルツハイマー病が含まれるが、これらに限定されない）、不安障害、ストレス障害、ならびに嗜癖。
【０８９２】
治療
GPCRポリペプチド、GPCRポリヌクレオチド、および本明細書に記載する方法のいずれかにより同定される、GPCRポリペプチドの生物活性または発現を調節する治療薬を含むが、これらに限定されない本発明の化合物を、薬学的に許容される希釈剤、担体、または賦形剤と共に単位用量形態で投与することができる。従来の薬学的業務を行い、適切な製剤または組成物を提供してそのような組成物を患者に投与することができる。例えば、非経口、皮下、筋肉内、頭蓋内、眼窩内、眼、脳室内、関節内、脊髄内、大槽内、腹腔内、鼻腔内、エアロゾル、または経口投与といった任意の適切な投与経路を用いることができる。治療製剤は溶液または懸濁液の形態であってよく；経口投与には、製剤は錠剤またはカプセルの形態であってよく；鼻腔内製剤には、粉末、点鼻薬、またはエアロゾルの形態であってよい。
【０８９３】
製剤を作製する当技術分野において周知の方法は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (第20版)、A.R. Gennaro AR.編、2000, Lippincott: Philadelphiaに見出される。非経口投与用の製剤は、例えば、賦形剤、滅菌水、または生理食塩水、ポリエチレングリコール等のポリアルキレングリコール、植物性油脂、または水添ナフタレンを含み得る。化合物の放出を調節するために、生体適合性、生分解性ラクチド重合体、ラクチド/グリコリド共重合体、またはポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン共重合体を用いてもよい。本発明のアゴニストの他の潜在的に有用な非経口送達系には、エチレンビニルアセテート共重合体粒子、浸透圧ポンプ、埋め込み式注入系、およびリポソームが含まれる。吸入用の製剤は、例えばラクトースといった賦形剤を含み得り、または、例えばポリオキシエチレン-9-ラウリルエーテル、グリココール酸、およびデオキシコール酸を含む水溶液であってよく、または点鼻薬の形態でまたはジェルとして投与するために油性溶液であってもよい。
【０８９４】
投与経路の例には、例えば静脈内等の非経口、皮内、皮下、経口（例えば吸入）、経皮（局所）、経粘膜、および直腸投与投与が含まれる。非経口、皮内、または皮下への適用に用いられる溶液または懸濁液は、以下の成分を含み得る：注射用水、食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶媒等の無菌希釈剤；ベンジルアルコールまたはメチルパラベン等の抗菌剤；アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム等の抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸等のキレート剤；酢酸、クエン酸、またはリン酸等の緩衝液、および塩化ナトリウムまたはブドウ糖等の張度を調節する薬剤。pHは、塩酸または水酸化ナトリウム等の酸または塩基で調節することができる。非経口調製品は、アンプル、使い捨て注射器、またはガラスもしくはプラスチック製の複数回用量バイアルに封入し得る。
【０８９５】
注射用途に適した薬学的組成物には、無菌水溶液（水溶性の場合）または分散系、および無菌の注射用溶液または分散系の即時調製のための無菌粉末が含まれる。静脈内投与に適した担体には、生理食塩水、静菌性水、Cremophor ELTM（BASF、ニュージャージー州、パーシッパニー）、またはリン酸緩衝食塩水(PBS)が含まれる。
【０８９６】
すべての場合において、組成物は無菌でなくてはならず、容易に注射が可能な程度まで流動性であるべきである。組成物は製造および保存条件下で安定でなければならず、細菌および菌類等の微生物の汚染作用に対して維持されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール等）、およびこれらの適切な混合物を含む溶媒または分散媒であってよい。適切な流動性は、例えば、レシチン等のコーティングを用いることにより、分散系の場合には必要な粒子サイズを維持することにより、および界面活性剤を用いることにより維持することができる。微生物作用の防止は、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサール等の様々な抗菌剤および抗真菌剤により達成し得る。多くの場合、例えば糖、マンニトール、ソルビトール等の多価アルコール、塩化ナトリウム等の等張剤を組成物中に含めることが好ましいと考えられる。注射用組成物の吸収の持続性は、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンといった吸収を遅らせる薬剤を組成物中に含めることによってもたらされ得る。
【０８９７】
無菌の注射用溶液は、必要に応じて上記の成分の1つまたは組み合わせと共に、必要量の活性化合物を適切な溶媒中に組み入れ、その後濾過滅菌することにより調製し得る。一般に、分散系は、基礎的分散媒および上記の成分のうちの必要な他の成分を含む無菌賦形剤に、活性化合物を組み入れることにより調製する。無菌の注射用溶液を調製するための無菌粉末の場合、好ましい調製法は真空乾燥および凍結乾燥であり、これにより予め滅菌濾過した溶液から活性成分および任意のさらなる所望の成分の粉末が得られる。
【０８９８】
経口組成物は一般に、不活性希釈剤または可食担体を含む。これらをゼラチンカプセルに封入すること、または圧縮して錠剤にすることができる。経口治療投与のために、活性化合物を賦形剤と共に組み入れ、錠剤、トローチ、またはカプセルの形態で用いることができる。経口組成物はまた、うがい薬として使用するために液体担体を用いて調製することもでき、この場合、液体担体中の化合物は経口的に適用され、うがいして吐き出されるかまたは飲み込まれる。薬学的に適合可能な結合剤および/または補助物質を、組成物の一部として含めてもよい。錠剤、丸薬、カプセル、トローチ等は、以下の成分のいずれかまたは同様の性質の化合物を含み得る：微結晶性セルロース、トラガカントガム、もしくはゼラチン等の結合剤；澱粉もしくはラクトース等の賦形剤；アルギン酸、プリモゲル(Primogel)、もしくはコーンスターチ等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムもしくはステロート(Sterote)等の潤滑剤；コロイド二酸化ケイ素等の流動促進剤；ショ等もしくはサッカリン等の甘味剤；またはペパーミント、メチルサリチル酸、もしくはオレンジ香料等の着香剤。
【０８９９】
吸入によって投与するには、組成物は、例えば二酸化炭素等のガスといった適切な噴霧剤を含む加圧容器もしくはディスペンサー、または噴霧器によるエアロゾルスプレーの形態で送達される。
【０９００】
全身投与はまた、経粘膜的または経皮的手段によってもよい。経粘膜または経皮投与するには、障壁を浸透するのに適切な浸透剤を製剤中に使用する。そのような浸透剤は当技術分野において一般に周知であり、経粘膜投与の場合、これには、例えば界面活性剤、胆汁酸塩、およびフシジン酸誘導体が含まれる。経粘膜投与は、点鼻薬または座剤の使用により達成され得る。経皮投与するには、当技術分野において一般に周知であるように、軟膏（ointment）、軟膏（salve）、ジェル、またはクリーム中で活性化合物を製剤化する。
【０９０１】
化合物はまた、座剤（例えば、カカオ脂および他のグリセリド等の通常の坐剤基剤と共に）または直腸送達のための停留浣腸の形態で調製してもよい。1つの態様において、活性化合物は、埋植およびマイクロカプセル化送達系を含む制御放出製剤のように、体内からの迅速な排出から化合物を保護する担体と共に調製される。エチレンビニルアセテート、ポリアンハイドライド、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸等の生分解性、生体適合性重合体を用いることができる。
【０９０２】
そのような製剤の調製法は、当業者には明らかであると考えられる。材料は、Alza CorporationおよびNova Pharmaceuticals, Incから入手することも可能である。薬学的に許容される担体として、リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を用いて、感染細胞に標的されるリポソームを含む）を用いることもできる。投与を簡便にするためおよび用量の均一性のため、用量単位形態で経口または非経口化合物を製剤化することが特に有利である。本明細書で用いる用量単位形態とは、治療する対象への単一用量に適合化した物理的に分離した単位を指す；各単位は、必要な薬学的担体と共に、所望の治療効果が得られるように算出された規定量の活性化合物を含む。例えば1つもしくは複数の別の投与であろうとまたは持続注入であろうと、疾患の種類および重症度に応じて、約1 ug/kg〜15 mg/kg（例えば、0.1〜20 mg/kg）の抗体が患者への投与の初期の候補用量である。典型的な1日投与量は、上記の要因に応じて、約1 Rtg/kg〜100 mg/kgまたはそれ以上の範囲であると考えられる。数日間またはそれ以上にわたる反復投与では、状態に応じて、疾患症状の所望の抑制が起こるまで治療が持続される。しかし、他の投与計画が有用である場合もある。標準的な技法およびアッセイ法により、この治療の過程をモニターすることができる。本発明の用量単位形態の規格は、活性化合物の独特の特性および達成すべき特定の治療効果、ならびにに個体を治療するためのそのような活性化合物を配合する技術につきものの制限に直接依存して決まる。
【０９０３】
そのような化合物の毒性および治療効力は、例えばLD50（集団の50%に対して致死的な用量）およびED50（集団の50%において治療的に有効な用量）を決定するための、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手順によって決定され得る。毒性と治療効力との用量比が治療係数であり、これはLD50/ED50比として表すことができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。毒性副作用を示す化合物を使用する場合、非感染細胞への潜在的損傷を最低限に抑えてそれにより副作用を減らすため、そのような化合物を患部組織部位に標的する送達系を設計するように配慮するべきである。
【０９０４】
ヒトに使用するための用量範囲の決定には、細胞培養アッセイおよび動物試験から得られたデータを使用し得る。そのような化合物の用量は、毒性のほとんどないED50を含む循環濃度の範囲内であることが好ましい。用量は、使用する剤形および利用する投与経路に依存して、この範囲内で変動し得る。本発明の方法において使用する任意の化合物については、治療的に有効な用量を細胞培養アッセイから最初に推定し得る。細胞培養において決定される、IC50（症状の最大半減の阻害を達成する試験化合物の濃度）を含む循環血漿濃度範囲を達成するように、動物モデルにおいて用量を決定し得る。そのような情報を用いて、ヒトにおいて有用な用量をより正確に決定することができる。血漿におけるレベルは、例えば高速液体クロマトグラフィーにより測定し得る。
【０９０５】
当業者は、疾患または障害の重症度、以前の治療、対象の一般的健康状態および/または年齢、ならびに現在の他の疾患を含むがこれらに限定されない特定の因子が、対象を効果的に治療するために必要な用量に影響を与え得ることを理解すると考えられる。さらに、治療的に有効な量のタンパク質、ポリペプチド、または抗体を用いた対象の治療には、単回治療が含まれ得り、好ましくは一連の治療が含まれ得る。
【０９０６】
本発明は、発現または活性を調節する薬剤を包含する。薬剤は、例えば小分子であってよい。例えば、そのような小分子には、これらに限定されないが、ペプチド、ペプチド模倣体、アミノ酸、アミノ酸類似体、ポリヌクレオチド、ポリヌクレオチド類似体、ヌクレオチド、ヌクレオチド類似体、モル当たり約10,000グラム未満の分子量を有する有機または無機化合物（すなわち、ヘテロ有機化合物および有機金属化合物を含む）、モル当たり約5,000グラム未満の分子量を有する有機または無機化合物、モル当たり約1,000グラム未満の分子量を有する有機または無機化合物、モル当たり約500グラム未満の分子量を有する有機または無機化合物、および塩、エステル、ならびにそのような化合物の他の薬学的に許容される形態が含まれる。小分子薬剤の適切な用量は、専門の医師、獣医師、または研究者の知識の範囲内の多くの要因に依存することが理解される。小分子の用量は、例えば、治療を受ける対象または試料の同一性、大きさ、および状態に依存し、さらに組成物の投与経路、および該当する場合には、実行者が望む、小分子が本発明の核酸またはポリペプチド及ぼす影響に依存する。
【０９０７】
小分子の適切な用量は、調節されるべき発現または活性に関する小分子の効力に依存することが理解される。そのような適切な用量は、本明細書に記載するアッセイ法により決定し得る。本発明のポリペプチドまたは核酸の発現または活性を調節するためにこれらの小分子の1つまたは複数を動物（例えばヒト）に投与する場合、医師、獣医師、または研究者は、例えばまず比較的低用量を処方し、続いて適切な反応が得られるまで用量を上げていく。さらに、任意の特定の動物対象に対する特定の用量レベルは、使用する特定化合物の活性、対象の年齢、体重、一般的健康状態、性別、および食習慣、投与時間、投与経路、排泄率、任意の薬剤の組み合わせ、ならびに調節するべき発現または活性の程度に依存することが理解される。
【０９０８】
診断
本発明のGPCR遺伝子の発現、生物活性、および変異解析はそれぞれ、GPCRが関与する疾患または障害の診断ツールとして役立ち得る；したがって、GPCR遺伝子配列の遺伝子サブタイプを決定することにより、個体または家系をサブタイプに分類して、特定の疾患または障害の発症に関するそれらの素因を判定することができる。
【０９０９】
生物試料中のGPCRタンパク質または核酸の有無を検出する例示的な方法は、試験対象から生物試料を採取する段階、および生物試料においてGPCRタンパク質または核酸の存在が検出されるように、GPCRタンパク質またはGPCRタンパク質をコードする核酸（例えば、mRNA、ゲノムDNA）を検出し得る化合物または作用物質に生物試料を接触させる段階を含む。GPCR mRNAまたはゲノムDNAを検出するための好ましい作用物質は、GPCR mRNAまたはゲノムDNAにハイブリダイズし得る標識核酸プローブである。
【０９１０】
核酸プローブは、例えば、表1の核酸のような全長GPCR核酸、または少なくとも15、30、50、100、250、もしくは500ヌクレオチド長であり、ストリンジェントな条件下においてGPCR mRNAもしくはゲノムDNAに特異的にハイブリダイズするのに十分であるオリゴヌクレオチドのような、それらの一部であってよい。本発明の診断アッセイでの使用に適した他のプローブは、本明細書に記載してある。
【０９１１】
生物試料中のGPCRタンパク質の有無を検出する別の方法は、試験対象から生物試料を採取する段階、および生物試料をGPCRタンパク質を検出し得る抗体と接触させる段階を含む。この場合、GPCRタンパク質と結合し得るそのような抗体が、検出可能な標識を有することが好ましい。抗体は、ポリクローナル抗体、またはより好ましくはモノクローナル抗体であってよい。原型の抗体またはその断片（例えば、FabまたはF(ab')2）を使用することができる。プローブまたは抗体に関して「標識された」という用語は、検出可能な物質をプローブまたは抗体に結合する（すなわち物理的結合）ことによるプローブまたは抗体の直接標識、および直接標識された別の試薬との反応性によるプローブまたは抗体の間接標識を包含することを意図する。間接標識の例には、蛍光標識二次抗体を用いた一次抗体の検出、および蛍光標識したストレプトアビジンを用いて検出され得るような、ビオチンを用いたDNAプローブの末端標識が含まれる。「生物試料」 という用語には、対象から単離された組織、細胞、および体液、ならびに対象中に存在する組織、細胞、および体液が含まれることを意図する。すなわち、本発明の検出法を用いて、生物試料中のGPCR mRNA、タンパク質、またはゲノムDNAをインビトロおよびインビボで検出することができる。例えば、GPCR mRNAを検出するためのインビトロ技法には、ノーザンハイブリダイゼーションおよびインサイチューハイブリダイゼーションが含まれる。GPCRタンパク質を検出するためのインビトロ技法には、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)、ウェスタンブロット法、免疫沈降法、および免疫蛍光法が含まれる。GPCRゲノムDNAを検出するためのインビトロ技法には、サザンハイブリダイゼーションが含まれる。さらに、GPCRタンパク質を検出するためのインビボ技法には、対象への標識抗GPCR抗体の導入が含まれる。例えば、標準的な画像診断技法により対象における存在および位置が検出され得る放射性マーカーで、抗体を標識することができる。
【０９１２】
1つの態様において、生物試料は試験対象由来のタンパク質分子を含む。または、生物試料は、試験対象に由来するmRNA分子または試験対象に由来するゲノムDNA分子を含み得る。好ましい生物試料は、対象から通常の手段によって単離された血清試料である。
【０９１３】
別の態様では、方法は、対照対象から対照生物試料を採取する段階、生物試料においてGPCRタンパク質、mRNA、またはゲノムDNAの存在が検出されるように、対照試料をGPCRタンパク質、mRNA、またはゲノムDNAを検出し得る化合物または作用物質と接触させる段階、および対照試料中のGPCRタンパク質、mRNA、またはゲノムDNAの存在を、試験試料中のGPCRタンパク質、mRNA、またはゲノムDNAの存在と比較する段階をさらに含む。
【０９１４】
本発明はまた、生物試料中のGPCRの存在を検出するためのキットを包含する。例えば、キットは、生物試料中のGPCRタンパク質またはmRNAを検出し得る標識化合物または作用物質；および試料中のGPCRの量を標準物質と比較する手段を含み得る。化合物または作用物質は、適切な容器内に包装され得る。キットは、GPCRタンパク質または核酸を検出するためにキットを使用するための説明書をさらに含み得る。
【０９１５】
本明細書に記載する診断法はさらに、異常なGPCR発現または活性に関連した疾患または障害を有するまたはそれらを発症する危険性がある対象を同定するために、利用することができる。例えば、前述の診断アッセイまたは下記のアッセイ等の本明細書に記載するアッセイを利用して、体重、心臓血管、神経、または内分泌障害等の、GPCRタンパク質活性または核酸発現の誤制御に関連した障害を有するまたは障害を発症する危険性がある対象を同定することができる。または、予後アッセイを利用して、体重、心臓血管、神経、または内分泌障害等の、GPCRタンパク質活性または核酸発現の誤制御に関連した障害を有するまたは障害を発症する危険性がある対象を同定することができる。したがって本発明により、対象から試験試料が採取され、GPCRタンパク質または核酸（例えば、mRNAまたはゲノムDNA）が検出される、異常なGPCR発現または活性に関連した疾患または障害を同定する方法が提供され、この方法においては、GPCRタンパク質または核酸の存在が、異常なGPCR発現または活性に関連した疾患または障害を有するまたはそれらを発症する危険性がある対象の診断となる。本明細書で用いる「試験試料」とは、関心対象の対象から採取した生物試料を指す。例えば、試験試料は、体液（例えば血清）、細胞試料、または組織であってよい。
【０９１６】
さらに、本明細書に記載する予後アッセイを用いて、対象に作用物質（例えば、アゴニスト、アンタゴニスト、ペプチド模倣体、タンパク質、ペプチド、核酸、小分子、または他の薬剤候補）を投与し、異常なGPCR発現または活性に関連した疾患または障害を治療し得るかどうかを判定することができる。例えば、そのような方法により、体重、心臓血管、神経、または内分泌障害に関して、患者を作用物質で効果的に治療し得るかどうかを判定することができる。したがって、本発明により、異常なGPCR発現または活性に関連した障害に関して、患者を作用物質で効果的に治療し得るかどうかを判定する方法が提供され、この方法においては、試験試料が採取され、GPCRタンパク質または核酸の発現または活性が検出される（例えば、GPCRタンパク質または核酸の発現または活性が豊富であることが、異常なLGR6発現または活性に関連した障害を治療するために、作用物質を投与し得る対象の診断となる）。
【０９１７】
本発明の方法を用いて、GPCR遺伝子の遺伝子変化を検出し、それにより、変化した遺伝子を有する対象が、体重、心臓血管、神経、または内分泌障害等の、GPCRタンパク質活性または核酸発現の誤制御を特徴とする障害の危険性があるかどうかを判定することができる。好ましい態様において、方法は、対象に由来する細胞試料において、GPCRタンパク質をコードする遺伝子の完全性、またはGPCR遺伝子の異所性発現に影響を及ぼす少なくとも1つの変化を特徴とする遺伝子変化の有無を検出する段階を含む。例えば、1) GPCR遺伝子からの1つまたは複数のヌクレオチドの欠失；2) GPCR遺伝子への1つまたは複数のヌクレオチドの付加；3) GPCR遺伝子の1つまたは複数のヌクレオチドの置換；4) GPCR遺伝子の染色体再編成；5) GPCR遺伝子のメッセンジャーRNA転写産物のレベルの変化、6) ゲノムDNAのメチル化パターンのような、GPCR遺伝子の異常な修飾、7) GPCR遺伝子のメッセンジャーRNA転写産物の非野生型スプライシングパターンの存在、8) GPCRタンパク質の非野生型レベル、9) GPCR遺伝子の対立遺伝子喪失、および10) GPCRタンパク質の不適切な翻訳後修飾のうちの少なくとも1つの存在を確認することにより、そのような遺伝子変化を検出することができる。本明細書に記載するように、GPCR遺伝子の変化を検出するために使用し得る、当技術分野で周知の多くのアッセイ法が存在する。好ましい生物試料は、対象から通常の手段によって単離される組織または血清試料である。
【０９１８】
特定の態様において、変化の検出は、アンカーPCRもしくはRACE-PCR等のポリメラーゼ連鎖反応法(PCR)、またはリガーゼ連鎖反応(LCR)（例えば、Landergranら (1988) Science 241:1077-1080；およびNakazawaら (1994) Proc. Natl. Acad Sci. USA 91:360-364を参照のこと）におけるプローブ/プライマーの使用を含み、後者はGPCR遺伝子の点突然変異の検出に特に有用であり得る（Abravayaら (1995) Nucleic Acids Res. 23:675-682を参照のこと）。この方法は、対象から細胞試料を採取する段階、試料の細胞から核酸（例えば、ゲノム、mRNA、またはその両方）を単離する段階、LGR6遺伝子（存在する場合）のハイブリダイゼーションおよび増幅が起こるような条件下で、核酸試料をGPCR遺伝子に特異的にハイブリダイズする1つまたは複数のプライマーと接触させる段階、および増幅産物の有無を検出する段階、または増幅産物の大きさを検出してその長さを対照試料と比較する段階を含む。PCRおよび/またはLCRは、本明細書に記載する変異の検出に使用される技法のいずれかと併せて、予備的な増幅段階として用いることが望ましいことが予想される。
【０９１９】
別の増幅法には以下のものが含まれ：自律性配列複製（Guatelli, J.C.ら、(1990) Proc. Natl. Acad Sci. USA 87:1874-1878）、転写増幅系（Kwoh, D.Y.ら、(1989) Proc. Nail. Acad Sci. USA 86:1173-1177）、Qβレプリカーゼ（Lizardi, P.M.ら、(1988) Bio-Technology 6:1197）、または任意の他の核酸増幅法、その後、当業者に周知である技法を用いて増幅された分子が検出される。これらの検出案は、核酸分子が非常に少ない数で存在する場合に、そのような分子を検出するのに特に有用である。
【０９２０】
別の態様では、試料細胞に由来するGPCR遺伝子の変異を、制限酵素切断パターンの変化により同定し得る。例えば、試料および対照DNAを単離し、増幅し（任意に）、1つまたは複数の制限エンドヌクレアーゼで消化し、ゲル電気泳動により断片長サイズを決定して比較する。試料DNAと対照DNAとの断片長サイズの相違により、試料DNAの変異が示される。さらに、配列特異的リボザイムを使用して、リボザイム切断部位の発生または喪失により特定の変異の存在に関してスコアーすることができる。
【０９２１】
他の態様では、例えばDNAまたはRNAといった試料および対照の核酸を、何百個ないしは何千個ものオリゴヌクレオチドプローブを含む高密度アレイにハイブリダイズさせることにより、GPCRの遺伝子変異を同定し得る（Cronin, M.T.ら (1996) Human Mutation 7: 244-255；Kozal, M.J.ら (1996) Nature Medicine 2: 753-759）。例えば、GPCRの遺伝子変異は、Cronin, M.T.ら (1996）Human Mutation 7: 244-255に記載されているような、光作製(light-generated)DNAプローブを含む二次元アレイで同定し得る。
【０９２２】
簡潔に説明すると、配列重複プローブの線状アレイを作製することで、プローブの一次ハイブリダイゼーションアレイを使用して、試料および対照の長い一続きのDNAをスキャンし、配列間の塩基変化を同定し得る。この段階により、点突然変異の同定が可能になる。この段階の後に二次ハイブリダイゼーションアレイを続ければ、検出するすべての変種または変異に相補的な、より小さな特殊化したプローブアレイを用いることにより、特定の変異の特徴づけが可能になる。各変異アレイは、一方が野生型遺伝子に相補的でありもう一方が変異遺伝子に相補的である、対応するプローブセットから構成される。
【０９２３】
さらに別の態様では、当技術分野において周知である様々な配列決定反応のいずれかを用いて、GPCR遺伝子を直接配列決定し、試料のLGR6の配列を対応する野生型（対照）配列と比較することにより変異を検出し得る。配列決定反応の例には、MaxamおよびGilbert (1997) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 74:560、またはSanger (1977) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 74:5463によって開発された技法に基づく反応が含まれる。診断アッセイを行う場合には（(1995) Biotechniques 19:448）、質量分析法による配列決定（Cohenら(1996) Adv. Chromatogr. 36:127-162；およびGriffinら (1993) AppL. Biochem. Biotechnol. 38:147-159)を含む、様々な自動配列決定手順のいずれかを利用し得ることもまた意図する。
【０９２４】
GPCR遺伝子の変異を検出する他の方法には、切断剤からの保護により、RNA/RNAまたはRNA/DNAヘテロ二本鎖におけるミスマッチ塩基を検出する方法が含まれる（Myersら (1985) Science 230:1242）。一般に、「ミスマッチ切断」の技術は、野生型GPCR配列を含む（標識）RNAまたはDNAを、組織試料から得られた変異の可能性のあるRNAまたはDNAにハイブリダイズさせることによるヘテロ二本鎖の形成によって開始する。対照鎖と試料鎖との間の塩基対ミスマッチに起因して存在するような二本鎖の一本鎖領域を切断する薬剤で、二本鎖を処理する。例えば、RNA/DNA二本鎖をRNaseで、DNA/DNAハイブリッドをSIヌクレアーゼで処理し、ミスマッチ領域を酵素的に消化し得る。他の態様では、ミスマッチ領域を消化するために、DNA/DNAまたはRNA/DNA二本鎖をヒドロキシルアミンまたは四酸化オスミウムおよびピペリジンで処理し得る。ミスマッチ領域を消化した後、生じた物質を変性ポリアクリルアミドゲルで大きさにより分離し、変異の部位を決定する。例えば、Cottonら (1988) Proc. Natl Acad Sci USA 86:4397；およびSaleebaら (1992) Methods Enzymol. 217:286-295を参照されたい。好ましい態様においては、検出のために対照DNAまたはRNAを標識し得る。
【０９２５】
さらに別の態様において、細胞の試料から得られたGPCR cDNAにおける点突然変異を検出しマッピングする所定の系において、ミスマッチ切断反応は、二本鎖DNA内のミスマッチ塩基対を認識する1つまたは複数のタンパク質（いわゆる「DNAミスマッチ修復」酵素）を使用する。例えば、大腸菌のmutY酵素はG/AミスマッチにおいてAを切断し、HeLa細胞由来のチミジンDNAグリコシラーゼはG/TミスマッチにおいてTを切断する（Hsuら (1994) Carcinogenesis 15:1657-1662）。例示的な態様に従って、例えば野生型GPCR配列のようなGPCR配列に基づいたプローブを、試験細胞に由来するcDNAまたは他のDNA産物にハイブリダイズさせる。二本鎖をDNAミスマッチ修復酵素で処理すると、もしあるのであれば、電気泳動手順等により切断産物が検出され得る。
【０９２６】
他の態様では、電気泳動移動度の変化を用いて、GPCR遺伝子の変異を同定することになる。例えば、一本鎖DNA高次構造多型(SSCP)により、変異型核酸と野生型核酸との電気泳動移動度の相違を検出し得る（Oritaら (1989) Proc Nati. Acad. Sci USA: 86:2766、また、Cotton (1993) Mutat. Res. 285:125-144；およびHayashi (1992) Genet. Anal. Tech. AppL. 9:73-79も参照のこと）。試料および対照のLGR6核酸の一本鎖DNA断片を変性させ、再生させる。一本鎖核酸の二次構造は配列によって異なり、その結果電気泳動移動度の変化が生じて、一塩基の変化でさえも検出が可能となる。
【０９２７】
DNA断片は標識してもよいし、または標識プローブで検出してもよい。アッセイの感度はRNAを使用することにより増強され得り（DNAよりも）、RNAの二次構造は配列の変化に対してより感受性が高い。好ましい態様では、本方法はヘテロ二本鎖解析を利用して、電気泳動移動度の変化に基づいて二本鎖へテロ分子を分離する（Keenら (1991) Trends Genet 7:5）。
【０９２８】
さらに別の態様では、変性勾配ゲル電気泳動法(DGGE)を用いて、変性剤の勾配を含むポリアクリルアミドゲルにおける変異型または野生型断片の移動をアッセイする（Myersら (1985) Nature 313:495）。解析法としてDGGEを用いる場合、完全に変性しないことを保証するために、例えば、約40 bpの高融点のGC豊富なDNAであるGCクランプをPCRによって付加することにより、DNAを修飾することになる。さらなる態様では、変性勾配の代わりに温度勾配を用いて、対照DNAと試料DNAとの移動度の相違を同定する（RosenbaumおよびReissner (1987） Biophys Chem 265:12753）。
【０９２９】
点突然変異を検出するための他の技法の例には、これらに限定されないが、選択的オリゴヌクレオチドハイブリダイゼーション法、選択的増幅法、または選択的プライマー伸長法が含まれる。例えば、既知の変異を中心に配置したオリゴヌクレオチドプライマーを調製し、完全な一致が認められる場合にのみハイブリダイゼーションが可能となる条件下で、標的DNAにハイブリダイズさせ得る（Saikiら (1986) Nature 324: 163；Saikiら (1989) Proc. NatlAcad Sci USA 86:6230）。オリゴヌクレオチドがハイブリダイゼーションメンブレンに結合してあり、これが標識標的DNAとハイブリダイズする場合、そのような対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチドを、PCR増幅した標的DNAまたは多くの様々な変異にハイブリダイズさせる。または、選択的PCR増幅に依存する対立遺伝子特異的増幅技法を、本発明と併せて使用してもよい。
【０９３０】
特異的増幅法のプライマーとして使用するオリゴヌクレオチドは、分子の中央に（増幅が差別的なハイブリダイゼーションに依存するように）（Gibbsら (1989) Nucleic Acids Res. 17:2437-2448）、または適切な条件下でミスマッチがポリメラーゼの伸長を妨げ得るまたは減少し得る、一方のプライマーの極端な3'末端に（Prossner (1993) Tibtech 11:238）、関心対象の変異を有し得る。さらに、切断に基づく検出ができるように、変異の領域内に新たな制限部位を導入することが望ましい場合もある（Gaspariniら (1992) Mol. Cell Probes 6: 1）。特定の態様において、増幅にTaqリガーゼを用いて増幅が行われ得ることが予想される(Barany (1991) Proc. NatlAcad Sci USA 88:189）。そのような場合、5'側配列の3'末端で完全に一致する場合にのみ連結が起こることになり、増幅の有無を見ることによって特定の部位における既知の変異の存在の検出が可能となる。
【０９３１】
本明細書に記載する方法は、例えば、本明細書に記載する少なくとも1つのプローブ核酸または抗体試薬を含む包装済みの診断キットを利用して行うことができ、このキットは、例えばGPCR遺伝子が関与する疾患または疾病の症状または家族歴を示す患者を診断するための臨床設定において、簡便に使用され得る。
【０９３２】
また、この診断過程により、薬剤投与の副作用の予測を含む、患者の遺伝子型に準じた薬剤治療の調製がもたらされ得る（本明細書では、薬理ゲノミクスと称する）。薬理ゲノミクスにより、個体の遺伝子型に基づいた、個体を治療的または予防的に処置するための作用物質（例えば薬剤）の選択が可能になる（例えば、個体の遺伝子型を検査して、個体が特定の作用物質に対して反応する能力を判定する）。
【０９３３】
異常なGPCR活性に関連した障害を治療するために、本発明のGPCRポリペプチドの生物活性または遺伝子発現に対して促進または阻害効果を有する作用物質または調節因子を、個体に投与することができる。そのような治療と併せて、個体の薬理ゲノミクス（すなわち、個体の遺伝子型と外来性の化合物または薬剤に対する個体の反応との関連性の研究）を考慮し得る。治療の有効性の相違により、用量と薬理学的に活性のある薬剤の血中濃度との関係が変化することによって、重篤な毒性または治療障害が起こり得る。したがって、個体の薬理ゲノミクスにより、個体の遺伝子型を考慮した、予防的または治療的処置に効果的な作用物質（例えば薬剤）の選択が可能になる。さらに、そのような薬理ゲノミクスにより、適切な用量および治療計画が決定され得る。したがって、個体における本発明のGPCRポリペプチドの活性、GPCR核酸の発現、またはGPCRポリペプチドの多型の含量を決定し、個体を治療的または予防的に処置するための適切な作用物質を選択することができる。
【０９３４】
薬理ゲノミクスは、影響を受けた人における薬物動態の変化および異常な作用を原因とする、臨床的に重要な薬物に対する反応における遺伝的差異を扱う（Eichelbaum, Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 23:983-985, 1996；Linder, Clin. Chem., 43:254-266, 1997）。一般に、2種類の薬理ゲノミクス条件に区別することができる。薬物が身体に作用する方法を変更する単一要因として伝達される遺伝的条件（薬物作用の変化）、または身体が薬物に対して作用する方法を変更する単一要因として伝達される遺伝的条件（薬物代謝の変化）である。薬物作用の変化は、本発明のGPCRポリペプチドのプロモーター、イントロン、またはエキソン配列内に多型（例えば、一塩基多型またはSNP）を有する患者において起こり得る。したがって、多型の存在および普及を決定することにより、特定の治療薬に対する患者の反応の予測が可能となる場合がある。特に、プロモーター領域内の多型は、特定の疾患または障害を発症する患者の危険性の決定において重要であると考えられる。
【０９３５】
遺伝子治療
遺伝子治療は別の有望な治療アプローチであり、このアプローチでは、本発明のGPCRの遺伝子の正常なコピーまたはセンスRNAをコードする核酸を細胞に導入して、GPCRポリペプチドをうまく産生させる。遺伝子は、取り込まれ、効果的な機能を提供するのに十分なタンパク質をコードし得る形態で、細胞に送達されなければならない。または、GPCRアンチセンスRNAおよびDNA、もしくはsiRNA等の他の干渉RNA(RNAi)、またはそのようなRNAを発現する遺伝子を、野生型または多型GPCRポリペプチドをおそらくは過剰に発現する細胞に導入し得る。遺伝子またはRNAは、取り込まれ、効果的な機能を提供するのに十分なRNAを提供し得る形態で、そのような細胞に送達されなければならない。
【０９３６】
レトロウイルスベクター、アデノウイルスベクター、アデノウイルス随伴ウイルスベクター、または疾患に関与する特定の細胞への適切な指向性を有する他のウイルスベクターを、そのようなポリヌクレオチドを送達するための遺伝子移入送達系として使用し得る。この目的に有用である多くのベクターが一般に周知である。
2006513702.tif 000088
レトロウイルスベクターは特に十分に開発されており、臨床設定において使用されている（Rosenbergら、N. Engl. J. Med. 323:370, 1990；Andersonら、米国特許第5,399,346号）。治療DNAを疾患細胞に導入するために、非ウイルスアプローチを使用することもできる。例えば、リポフェクション（Felgnerら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:7413, 1987；Onoら、Neurosci. Lett. 117:259, 1990；Brighamら、Am. J. Med. Sci. 298:278, 1989；Staubingerら、Meth. Enzymol. 101:512, 1983）、アシアロオロソムコイド-ポリリジン結合（Wuら、J. Biol. Chem. 263:14621, 1988；Wuら、J. Biol. Chem. 264:16985, 1989）；または外科的条件下でのマイクロインジェクション（Wolffら、Science 247:1465; 1990）により、GPCRを細胞に導入し得る。
【０９３７】
遺伝子移入はまた、インビトロでの核酸の導入を必要とする非ウイルス手段を用いて達成することもできる。この方法には、例えば、リン酸カルシウム法、DEAEデキストラン法、エレクトロポレーション法、およびプロトプラスト融合法が含まれる。リポソームもまた、細胞へのDNAの送達に潜在的に有利である。
【０９３８】
ベクターを細胞または組織に導入する多くの方法が利用可能であり、インビボ、インビトロ、およびエクスビボでの使用に同様に有用である。エクスビボ治療では、患者から採取した幹細胞にベクターを導入し、これをクローン増殖させて同じ患者に自家移植し得る。トランスフェクションによるおよびリポソーム注入による送達は、当技術分野において周知の方法を用いて達成され得る。患者の罹患細胞への正常遺伝子の移植もまた、有用な療法である。この手順では、GPCRポリペプチドをコードする正常な遺伝子を、患者にとって外因性または内因性である培養可能な細胞種に移植する。次いで、これらの細胞を標的組織に注入する。
【０９３９】
記載した構築物において、GPCR cDNA発現は、任意の適切なプロモーター（例えば、ヒトサイトメガロウイルス(CMV)、シミアンウイルス40 (SV40)、またはメタロチオネインプロモーター）により指示され、任意の適切な哺乳動物制御エレメントによって制御され得る。例えば、必要に応じて、特定の細胞での遺伝子発現を優先的に指示することが知られているエンハンサーを使用し、GPCR発現を指示してもよい。使用されるエンハンサーには、発現において組織または細胞特異的と特徴づけられるエンハンサーが含まれ得るが、これらに限定されない。または、治療構築物としてGPCRゲノムクローンを使用する場合（例えば、上記のGPCR cDNAとのハイブリダイゼーションにより単離された後に）、制御は同族の制御配列により、または必要に応じて、上記のプロモーターまたは制御エレメントのいずれかを含む、異種起源に由来する制御配列により媒介され得る。
【０９４０】
GPCR遺伝子機能を探索するため、および治療薬設計の基礎として、アンチセンスまたは干渉RNA(iRNA)に基づく戦略を用いることができる。この原理は、mRNAと相補的なアンチセンス種との細胞内ハイブリダイゼーションにより、遺伝子発現の配列特異的抑制が達成され得るという仮設に基づいている。次いで、ハイブリッドRNA二本鎖の形成により、標的GPCR mRNAのプロセシング/輸送/翻訳および/または安定性が妨げられ得る。アンチセンスおよび干渉RNA戦略は、アンチセンスオリゴヌクレオチドの使用およびアンチセンスRNAの注入を含む、様々なアプローチを使用し得る。アンチセンス効果により誘導される表現型効果は、タンパク質レベル、タンパク質活性測定値、および標的mRNAレベル等の基準の変化に基づく。そのような技術は当技術分野において周知であり、センスもしくはアンチセンスオリゴマー、またはより大きな断片は、本発明のGPCRをコードする配列のコード領域または調節領域に沿った様々な位置から設計することができる。一例では、最も独特な5'配列から相補的オリゴヌクレオチドを設計し、これを用いて、上流の非翻訳配列へのプロモーター結合を妨げることにより転写を阻害するか、またはリボソームの結合を妨げることによりGPCRをコードする転写産物の翻訳を阻害する。シグナルおよび5'配列の適切な部分を用いた効果的なアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ポリペプチドのシグナルまたは5'コード配列に翻訳される領域にわたる任意の15〜25ヌクレオチド、または低分子干渉RNAの領域にわたる21〜23ヌクレオチドを含む。
【０９４１】
例えば、遺伝子治療は、疾患または障害への関与が予想される細胞への、アンチセンスmRNAまたは低分子干渉RNAの直接投与により達成され得る。アンチセンスmRNAは任意の標準的な技法により産生され単離され得るが、高効率プロモーター（例えばT7プロモーター）の調節下でアンチセンスcDNAを用いるインビトロ転写によって最も容易に産生される。細胞へのアンチセンスRNAの投与は、上記の直接核酸を投与する方法のいずれかによって行うことができる。
【０９４２】
RNAの特異的切断を触媒するために、酵素的なRNA分子であるリボザイムを用いてもよい。リボザイム作用の機構は、相補的標的RNAへのリボザイム分子の配列特異的ハイブリダイゼーション、その後のエンドヌクレアーゼ的切断を含む。使用し得る例には、本発明のGPCRをコードする配列のエンドヌクレアーゼ的切断を特異的かつ効率的に触媒し得る、操作されたハンマーヘッドモチーフリボザイム分子が含まれる。
【０９４３】
リボザイム切断部位に関して標的分子をスキャンすることにより、任意の潜在的RNA標的内の特異的リボザイム切断部位を最初に同定するが、これには以下の配列が含まれる：GUA、GUU、およびGUC。ひとたび同定されたならば、切断部位を含む標的遺伝子の領域に対応する、例えば15〜25リボヌクレオチドの短いRNA配列を、オリゴヌクレオチドを機能しないようにする二次構造特性に関して評価し得る。リボヌクレアーゼ保護アッセイ法により、相補的オリゴヌクレオチドとのハイブリダイゼーションの利用性に関して、候補標的の適合性を評価してもよい。
【０９４４】
遺伝子内に三重らせん体を生成する他の核酸分子もまた、転写を阻止することが実証されている。
【０９４５】
本発明のアンチセンス分子およびリボザイムは、核酸分子の合成に関する当技術分野において周知の任意の方法によって調製され得る。これには、固相ホスホロアミダイト化学合成等の、化学的にオリゴヌクレオチドを合成する技法が含まれる。または、RNA分子は、本発明のGPCRポリペプチドをコードするDNA配列のインビトロおよびインビボ転写によって作製され得る。そのようなDNA配列を、T7またはSP6等の適切なRNAポリメラーゼプロモーターを有する多種多様なベクターに組み入れることができる。または、アンチセンスRNAを構成的にまたは誘導的に合成するこれらのcDNA構築物を、細胞株、細胞、または組織に組み入れることもできる。
【０９４６】
細胞内安定性および半減期を増大させるために、RNA分子を修飾してもよい。可能な修飾には、これらに限定されないが、分子の5'および/または3'末端における隣接配列の付加、または分子骨格内でのホスホジエステラーゼ結合ではなくホスホロチオエートまたは2' O-メチルの使用が含まれる。この概念は、内因性エンドヌクレアーゼによって容易に認識されない、イノシン、ケオシン、およびワイブトシン等の従来とは違った塩基、ならびにアデニン、シチジン、グアニン、チミン、およびウリジンのアセチル、メチル、チオ修飾形態、および同様の修飾形態を含めることにより、これらの分子のすべてに拡張することができる。
【０９４７】
本発明で得られたGPCR配列（表1）により、天然の細胞および動物、ならびにGPCRポリヌクレオチドを形質転換またはトランスフェクションした細胞においてGPCR発現を調節する新規転写因子の設計が容易になる。例えば、ジンクフィンガードメインを介してDNAに結合するCYS2-HiS2ジンクフィンガータンパク質は、構造変化の影響を受けやすく、異なる標的配列の認識をもたらすことが示されている。これらの人工的ジンクフィンガータンパク質は、高い親和性で特定の標的部位を認識し、遺伝子発現を調節する遺伝子スイッチとして機能し得る。本発明の特定のGPCR標的配列の知見により、構造に基づくモデリングおよびファージディプレイライブラリーのスクリーニングの組み合わせのような既知の方法を用いた、標的配列に特異的なジンクフィンガータンパク質の操作が容易になる（Segalら、Proc. Nat. Acad. Sci. USA 96:2758-2763 (1999)；Liuら、Proc. Nat. Acad. Sci. USA 94:5525-5530 (1997)；Greismanら、Science 275:657-661 (1997)；Chooら、J MoL BioL 273:525-532 (1997））。各ジンクフィンガードメインは、通常は3塩基対またはそれ以上の塩基対を認識する。18塩基対の認識配列は、任意の既知ゲノムにおいてこれを固有のものにするのに一般に十分な長さであるため、ジンクフィンガーの6つのタンデム反復からなるジンクフィンガータンパク質は、特定の配列への特異性を確実にすることが予想される（Segalら）。GPCR配列に基づいて設計された人工的なジンクフィンガー反復を活性化または抑制ドメインに融合し、GPCR発現を促進または抑制する（Liuら）。または、ジンクフィンガーペプチドとTBPとの間に様々な長さのリンカー領域を用いて、ジンクフィンガードメインをTATAボックス結合因子に融合し、転写活性化因子または転写抑制因子を作製することもできる（Kimら、Proc. Nat. Acad. Sci. USA 94:3616-3620 (1997)）。そのようなタンパク質およびそれらをコードするポリヌクレオチドは、天然の細胞、動物、およびヒト；ならび/またはGPCRをコードする配列をトランスフェクションした細胞において、インビボでGPCR発現を調節する有用性を有する。転写因子を発現する構築物をトランスフェクションすることにより（遺伝子治療）、またはタンパク質を導入することにより、新規転写因子を標的細胞に送達することができる。操作されたジンクフィンガータンパク質はまた、アンチセンスまたは触媒RNA法の別法として治療に使用するために、RNA配列に結合するように設計することもできる（McCollら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96:9521-9526 (1997)；Wuら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92:344-348 (1995)）。本発明は、本発明の遺伝子配列に基づいてそのような転写因子を設計する方法、および遺伝子補完物がこれらの配列を含む細胞（天然または形質転換された）において、GPCR発現を調節するのに有用であるカスタマイズしたジンクフィンガータンパク質を包含する。
【０９４８】
遺伝子治療によりGPCR機能を阻害する別の戦略には、抗GPCR抗体または抗GPCR抗体の一部の細胞内発現が含まれる。例えば、GPCRポリペプチドに特異的に結合し、その生物活性を阻害するモノクローナル抗体をコードする遺伝子（または遺伝子断片）を、細胞種特異的遺伝子制御配列の転写調節下に置くことができる。
【０９４９】
配列
本発明のヒトおよびマウスGPCRに関するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を表35に記載し、コンパクトディスクで提出する。ポリペプチド配列の推定上の膜貫通ドメインに下線を引く。
【０９５０】
他の態様
特許および特許出願を含むがこれらに限定されない、本明細書に引用した出版物および参考文献はすべて、個々の出版物または参考文献が十分に説明の通りに参照として本明細書に組み入れられることが詳細にかつ個別に示されるがごとく、その全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【０９５１】
他の態様は特許請求の範囲の範囲内にある。
【図面の簡単な説明】
【０９５２】
【図１】ヒトおよびマウスにおける、本発明のGPCRポリヌクレオチドのリストである。ポリヌクレオチドは、GPCRスーパーファミリーの従来の分類に従って、A、B、C、およびF/Sの4クラスに分類される。「分類不能」群は、上記の4クラスのいずれにも割り当て不可能であった5つのポリヌクレオチドを含む。各クラス内では、リガンド特異性、またはオーファン受容体の場合には各ファミリー内の有意な配列相同性（≧40%）に基づいて、小さなファミリーにさらに分類される。この基準により分類され得ないオーファン受容体は、各クラスの最後にアルファベット順で記載してある。入手可能な場合は常に、NCBI LocusLinkデータベースの公式の遺伝子名から名称を採用する。オーファンGPCRを星印で示す。略語：H、ヒト；M、マウス；FMLP、fMet-Leu-Phe；GNRH、性腺刺激ホルモン放出ホルモン；PAF、血小板活性化因子；INSL3、インスリン様3；SPC、スフィンゴシルホスホリルコリン；LPC、リゾホスファチジルコリン；TRH、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン；LGR、ロイシンに富む反復配列含有Gタンパク質共役受容体；SREB、脳で発現される超保存的受容体；GIP、胃抑制ポリペプチド；GHRH、成長ホルモン放出ホルモン；PACAP、脳下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド；DAF、崩壊促進因子；GPRC5、Gタンパク質共役受容体ファミリーC 5群。
【図２】ヒトGPCRの一連の系統樹である。個々のポリヌクレオチドに相当する線は、既知リガンドを有するポリヌクレオチドは黒に、オーファン遺伝子は赤に、7回膜貫通ドメインを有するが既知GPCRとの相同性がない遺伝子は青にしてある。クラスA樹は、大きさを考慮して2つの部分に分けた（矢印線がつながりを示す）。ファミリーを図1に記載したように定義する。リガンドに関して有意な予測値を有するGPCRのクラスターを、これらのブートストラップ合意樹において紫で強調した（ブートストラップ値は示さず）。各樹の下にある目盛りは、10%配列相違に等しい水平距離を示す。
【図３】RT-PCRにより同定される、9つのGPCRの発現プロファイルを示す写真である。
【図４】100個のGPCRポリヌクレオチドにおける組織発現の図式的要約である。図3に示すようにRT-PCRによりポリヌクレオチドを個々に解析し、観察されたバンドの強度をスキャンして決定した。各遺伝子を、4つの異なる発現レベル：発現なし - 青；低発現 - 紫；中程度の発現 - 濃い赤；強発現 - 純粋な赤を用いたひと並びのカラーボックスにより表す。ポリヌクレオチドおよび組織、ならびに発現パターンの群を示す。
【図５】図5a〜5hは、マウス脳におけるGPCR発現の代表的なインサイチューハイブリダイゼーションの顕微鏡写真である。図5a：海馬のAmmons horn (CA)領域におけるGPR63。図5b：手綱におけるGPR7。図5c：皮質および視床におけるGRCA。図5d：小脳のプルキンエ細胞におけるGPR63。図5e：前頭皮質におけるGPR37。図5f：下オリーブにおけるGPR26。図5g：第三脳室を裏打ちする細胞におけるGPR50。図5h：視床下部の視索前部におけるGPR15。マウス脳の矢状面図上の縦線は、顕微鏡写真のおおよその冠状面を示す。目盛り=500μm。
【図６】GPR85に関するホームケージ活動性データ。図6Aは、GPR85野生型雌マウスおよびGPR85ノックアウト雌マウスの平均24時間活動性を示す。図6Bは、GPR85野生型雄マウスおよびGPR85ノックアウト雄マウスの平均24時間活動性を示す。
【図７】GPR85ノックアウトマウスおよび野生型マウスとの体温の相違。図7Aは、野生型マウスと比較した、ノックアウトマウスの体温変化の増大を示すSHIの結果を示す。図7Bは、野生型マウスとノックアウトマウスとの基準中核体温の相違を示す。
【図８】条件性恐怖試験におけるすくみ行動率。GPR85ノックアウトマウスは、状況試験中に有意により多くのすくみ反応を示した。
【図９】エタノール誘導性体温低下の急性効果。図9Aは、2日間の連続した処理日において2.5 g/kgエタノールのi.p.投与前および30分後に測定される、エタノールの体温低下効果に対する初期感受性を示す。GPR85ノックアウトマウスは、エタノールの効果に対する初期感受性の低下を示す。図9Bは、1日目および2日目の中核体温の変化における相違により示される、エタノールの体温低下効果に対する耐性を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【配列表】
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