(57)【要約】コレステロールに関連した腫瘍が発症する危険性のある患者、または既にコレステロールに関連した腫瘍を示す患者に対して、治療有効量のアゼチジノンベースのコレステロール吸収阻害剤、好ましくはエゼチミブ（ＳＣＨ５８２３５）および／またはそのフェノール性グルクロニド、あるいは少なくとも１つのエゼチミブ類似体、例えば、ＳＣＨ４８４６１およびＳＣＨ５８０５３を投与することを含む、コレステロールに関連した腫瘍を予防または治療する方法が提供される。少なくとも１つの他の抗癌剤をさらに含む、コレステロールに関連した腫瘍を予防または治療するためのエゼチミブの製剤もまた、提供される。容器、指示書、および組成物を含む製品もまた提供され、この際、前記組成物は、治療上有効量のアゼチジノンベースのコレステロール吸収阻害剤、好ましくはエゼチミブまたはそのフェノール性グルクロニドを含み、前記指示書は、コレステロールに関連した腫瘍を予防または治療するために前記組成物を投与するためのものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
コレステロールに関連した腫瘍が発症する危険性のある患者、または既にコレステロールに関連した腫瘍を示す患者に対して、治療有効量のアゼチジノンベースのコレステロール吸収阻害剤を投与することを含む、コレステロールに関連した腫瘍を予防または治療する方法。
【請求項２】
前記アゼチジノンベースのコレステロール吸収阻害剤が、実質的にエゼチミブ、ＳＣＨ４８４６１、およびＳＣＨ５８０５３からなる群から選択される、請求項１に記載のコレステロールに関連した腫瘍を予防または治療する方法。
【請求項３】
前記アゼチジノンベースのコレステロール吸収阻害剤が、エゼチミブもしくはその立体異性混合物、エゼチミブのジアステレオマーリッチな異性体、純粋なジアステレオマー異性体、エナンチオマーリッチな異性体もしくは純粋なエナンチオマーの異性体、またはこれらの化合物、混合物もしくは異性体のプロドラッグ、あるいはこれらの化合物、混合物、異性体またはプロドラッグの製薬上許容されうる塩である、請求項２に記載のコレステロールに関連した腫瘍を予防または治療する方法。
【請求項４】
前記アゼチジノンベースのコレステロール吸収阻害剤が、実質的にエゼチミブ、エゼチミブのフェノール性グルクロニド、ＳＣＨ４８４６１、およびＳＣＨ５８０５３からなる群から選択される、請求項１に記載のコレステロールに関連した腫瘍を予防または治療する方法。
【請求項５】
前記コレステロールに関連した腫瘍が、実質的に（良性の前立腺肥大、良性の乳房腫瘍、良性の子宮内膜腫瘍、および良性の結腸腫瘍）からなる群から選択される、請求項１に記載のコレステロールに関連した腫瘍を予防または治療する方法。
【請求項６】
前記コレステロールに関連した腫瘍が、実質的に（悪性の前立腺腫瘍、乳癌、子宮内膜癌、および結腸癌）からなる群から選択される、請求項１に記載のコレステロールに関連した腫瘍を予防または治療する方法。
【請求項７】
アゼチジノンベースのコレステロール吸収阻害剤が、エゼチミブおよび／または少なくとも１つの薬理学的に活性なエゼチミブの類似体である、請求項５に記載のコレステロールに関連した腫瘍を予防または治療する方法。
【請求項８】
アゼチジノンベースのコレステロール吸収阻害剤が、エゼチミブおよび／または少なくとも１つの薬理学的に活性なエゼチミブの類似体である、請求項６に記載のコレステロールに関連した腫瘍を予防または治療する方法。
【請求項９】
治療有効量が、１日あたり約０．１〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重である、請求項７に記載のコレステロールに関連した腫瘍を予防または治療する方法。
【請求項１０】
治療有効量が、１日あたり約０．１〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重である、請求項８に記載のコレステロールに関連した腫瘍を予防または治療する方法。
【請求項１１】
コレステロールに関連した腫瘍が発症する危険性のある患者、または既にコレステロールに関連した腫瘍を示す患者に対して、治療有効量のアゼチジノンベースのコレステロール吸収阻害剤と、少なくとも１つの他の抗癌剤とを一緒に投与することを含む、コレステロールに関連した腫瘍を予防または治療する方法。
【請求項１２】
前記アゼチジノンベースのコレステロール吸収阻害剤が、エゼチミブおよびその類似体である、請求項１１に記載の予防または治療する方法。
【請求項１３】
少なくとも１つの他の抗癌剤が、（ステロイド性抗アンドロゲン剤、非ステロイド性抗アンドロゲン剤、エストロゲン、ジエチルスチルベストロール、共役エストロゲン、選択的エストロゲン受容体モジュレータ（ＳＥＲＭ）、タキサン、およびＬＨＲＨ類似体）からなる群から選択される、請求項１２に記載の予防または治療する方法。
【請求項１４】
前記非ステロイド性抗アンドロゲン剤が、実質的に（フィナステリド（プロスカー（ＰＲＯＳＣＡＲ）（登録商標））、フルタミド（４’−ニトロ−３’−トリフルオロメチルイソブチルアニリド）、ビカルタミド（カソデックス（ＣＡＳＯＤＥＸ）（登録商標））、およびニルタミド）からなる群から選択される、請求項１３に記載の予防または治療する方法。
【請求項１５】
前記ＳＥＲＭが、実質的に（タモキシフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、おおよびイドキシフェン）からなる群から選択される、請求項１３に記載の予防または治療する方法。
【請求項１６】
前記タキサンが、実質的に（パクリタキセル（タキソール（ＴＡＸＯＬＥ）（登録商標））、およびドセタキセル（タキソテール（ＴＡＸＯＴＥＲＥ）（登録商標））からなる群から選択される、請求項１３に記載の予防または治療する方法。
【請求項１７】
前記ＬＨＲＨ類似体が、実質的に（酢酸ゴセレリン（ゾラデックス（ＺＯＬＡＤＥＸ）（登録商標））、および酢酸リュープロリド（リュープロン（ＬＵＰＲＯＮ）（登録商標）））からなる群から選択される、請求項１３に記載の予防または治療する方法。
【請求項１８】
治療有効量のアゼチジノンベースのコレステロール吸収阻害剤、および少なくとも１つの他の抗癌剤を含む、コレステロールに関連した腫瘍の予防または治療のための組成物。
【請求項１９】
前記アゼチジノンベースのコレステロール吸収阻害剤がエゼチミブである、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
少なくとも１つの他の抗癌剤が、（ステロイド性抗アンドロゲン剤、非ステロイド性抗アンドロゲン剤、エストロゲン、ジエチルスチルベストロール、共役エストロゲン、選択的エストロゲン受容体モジュレータ（ＳＥＲＭ）、タキサン、およびＬＨＲＨ類似体）からなる群から選択される、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記非ステロイド性抗アンドロゲン剤が、実質的に（フィナステリド（プロスカー（ＰＲＯＳＣＡＲ）（登録商標））、フルタミド（４’−ニトロ−３’−トリフルオロメチルイソブチルアニリド）、ビカルタミド（カソデックス（ＣＡＳＯＤＥＸ）（登録商標））、およびニルタミド）からなる群から選択される、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記ＳＥＲＭが、実質的に（タモキシフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、おおよびイドキシフェン）からなる群から選択される、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２３】
前記タキサンが、実質的に（パクリタキセル（タキソール（ＴＡＸＯＬＥ）（登録商標））、およびドセタキセル（タキソテール（ＴＡＸＯＴＥＲＥ）（登録商標））からなる群から選択される、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２４】
前記ＬＨＲＨ類似体が、実質的に（酢酸ゴセレリン（ゾラデックス（ＺＯＬＡＤＥＸ）（登録商標））、および酢酸リュープロリド（リュープロン（ＬＵＰＲＯＮ）（登録商標）））からなる群から選択される、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２５】
容器と、指示書と、組成物と、を含む製品であって、前記組成物が治療有効量のアゼチジノンベースのコレステロール吸収阻害剤を含み、前記指示書が、コレステロールに関連した腫瘍の予防または治療のために前記組成物を投与するためのものである、製品。
【請求項２６】
前記アゼチジノンベースのコレステロール吸収阻害剤が、エゼチミブおよび／または少なくとも１つのエゼチミブの薬理学的に活性な類似体である、請求項２５に記載の製品。
【請求項２７】
前記指示書が、（前立腺肥大（前立腺腫瘍）、乳房腫瘍、子宮内膜腫瘍、および結腸腫瘍）からなる群から選択される腫瘍の予防または治療のために前記組成物を投与するためのものである、請求項２６に記載の製品。
【請求項２８】
前記組成物が、少なくとも１つの他の抗癌剤をさらに含む、請求項２６に記載の製品。
【請求項２９】
少なくとも１つの他の抗癌剤が、（ステロイド性抗アンドロゲン剤、非ステロイド性抗アンドロゲン剤、エストロゲン、ジエチルスチルベストロール、共役エストロゲン、選択的エストロゲン受容体モジュレータ（ＳＥＲＭ）、タキサン、およびＬＨＲＨ類似体）からなる群から選択される、請求項２８に記載の製品。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
発明の分野
本発明は、アゼチジノンベースのコレステロール吸収阻害剤を投与することによる、コレステロールに関連した腫瘍の予防および／または治療に関する。特に、治療有効量の、例えばエゼチミブ、またはそのフェノール性グルクロニドの経口投与により、前立腺組織、乳房組織、子宮内膜組織、および結腸組織の肥大が制御される。コレステロールに関連した腫瘍の予防または治療を目的として、コレステロールの吸収の制御に有効なエゼチミブおよび／または少なくとも１つのその誘導体と、（ステロイド性抗アンドロゲン剤、非ステロイド性抗アンドロゲン剤、エストロゲン、ジエチルスチルベストロール、共役エストロゲン、選択的エストロゲン受容体モジュレータ（ＳＥＲＭ）、タキサン、およびＬＨＲＨ類似体）からなる群から選択される少なくとも１つの他の抗癌剤との組み合わせが提供される。
【０００２】
発明の背景
ヒトおよび実験動物の肝および腸管においてコレステロール代謝は大規模に研究がなされているが、正常な状態および疾患状態の双方において、オスの前立腺やメスの乳腺におけるコレステロール代謝はほとんど注目されていなかった。これらの腺の良性および悪性の腫瘍の病因や発症は、未だに多くが謎のままである。ヒトの種々の癌疾患に対して、高コレステロールの食事が疫学的に有意な関連性を示している。特に、前立腺および乳腺の癌、並びに結腸の癌は、動物由来の脂肪の摂取を伴う「西洋的な」高脂肪食と関連している。Ｋｏｌｏｎｅｌ，  ｅｔ  ａｌ．，  １９９９，  Ｊ．  ＮａｔＩ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，  ９１：４１４−４２８；  Ｗｉｌｌｅｔｔ，  １９８９，  Ｎａｔｕｒｅ，  ３３８：３８９  ３９４。しかしながら、食事の脂肪に関連して、これらの癌が発生および進行するメカニズムはほとんどわかっていない。
【０００３】
ポリエンマクロライド、特に芳香族ヘプタエンマクロライド、カンジシジンが、いくつかの国で長年の間、ヒトの良性の前立腺肥大の治療用に臨床で用いられている。胃腸管におけるコレステロールの吸収および再吸収を妨害する種々の他のコレステロール低下薬もまた、同様の前立腺疾患用に臨床で用いられている。Ｓｃｈａｆｆｎｅｒ，  １９８３，  ｉｎ：  ”Ｂｅｎｉｇｎ  Ｐｒｏｓｔａｔｉｃ  Ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ”，  Ｆｒａｎｋ  Ｈｉｎｍａｎ，  Ｊｒ．  ｅｄ．  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｌａｇ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ｐｐ．２８０−３０７は、カンジシジンおよび他のポリエンマクロライドを用いた臨床研究をレビューした。長期間にわたるラットでの研究で、カンジシジンは非処置のコントロールと比較して、腫瘍の発生および進行を阻害することが示されている。Ｈａｄｉｔｉｒｔｏ，  １９７４，  Ｐｈ．Ｄ．  Ｄｉｓｓｅｒｔａｔｉｏｎ，  Ｒｕｔｇｅｒｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ。コレステロール吸収−再吸収の他の阻害剤としては、コレスチラミン（Ｃｈｏｌｅｓｔｙｒａｍｉｎｅ）（登録商標）やコレスチポール（Ｃｈｏｌｅｓｔｉｐｏｌ）（登録商標）のような、胆汁酸を排泄させる陰イオン交換樹脂が挙げられる。これらはまた、動物およびヒトにおいて前立腺疾患の経過を変化させることが示されている。コレスチポール（登録商標）は、ハムスターにおいて良性の前立腺肥大を阻害した。Ｗａｎｇ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９７６，  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｕｒｏｌ．  １４：６６−７１。コレスチラミン（登録商標）は、前立腺癌を有するある患者においては有効であることが示されている。Ａｄｄｌｅｍａｎ，  １９７２，  Ｎ．  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊ．  Ｍｅｄ．，  ２８７：１０４７。コレステロール低下薬としては、例えばフィトステロール、ベータ−シトステロール、およびスチグマステロールもまた、高用量を必要とする質量作用の効果によりコレステロールの吸収および再吸収を阻害する能力が知られている。二重盲検対照試験において、ベータ−シトステロールは良性の前立腺肥大の治療に有効であることがわかった。Ｅｂｂｉｎｇｈａｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，  １９７７，  Ｚ．  Ａｌｌｇ．Ｍｅｄ．，  ５３：１０５４−１０５８。これはヨーロッパにおいてヒトでの使用が承認されている。フィトステロールもまた、前立腺疾患の治療用に処方される種々の漢方薬の成分である。植物であるノコギリパルメットの液果のエキス、およびタデナン（Ｔａｄｅｎａｎ）としても知られているノコギリヤシ（Ｐｙｇｅｕｍ  ａｆｒｉｃａｎｕｍ）の樹皮は、かなりの量のベータ−シトステロールを含有する。
【発明の開示】
【０００４】
発明の概要
本発明は、コレステロールに関連した腫瘍が発症する危険性のある患者、または既にコレステロールに関連した腫瘍を示す患者に対して、治療有効量のアゼチジノンベースのコレステロール吸収阻害剤、特にエゼチミブ、その類似体の１つ、またはそのフェノール性グルクロニドを投与することを含む、コレステロールに関連した腫瘍を予防または治療する方法に関する。
【０００５】
さらに、本発明は、前立腺、乳房、子宮内膜および結腸の、良性または悪性のいずれかの腫瘍からなる群から選択されるコレステロールに関連した腫瘍を予防または治療するためにエゼチミブを使用する方法に関する。
【０００６】
本発明はさらに、コレステロールに関連した腫瘍を予防または治療するために、エゼチミブと、ステロイド性抗アンドロゲン剤、非ステロイド性抗アンドロゲン剤、エストロゲン、ジエチルスチルベストロール、共役エストロゲン、選択的エストロゲン受容体モジュレータ（ＳＥＲＭ）、タキサン、およびＬＨＲＨ類似体からなる群から選択される少なくとも１つの他の抗癌剤とを一緒に投与するための方法および組成物に関する。
【０００７】
さらに、本発明は、指示ラベルを含む製品；特に、容器と、指示書と、組成物と、を含む製品であって、前記組成物が治療有効量のアゼチジノンベースのコレステロール吸収阻害剤、好ましくはエゼチミブを含み、前記指示書が、コレステロールに関連した腫瘍の予防または治療のために前記組成物を投与するためのものである、製品に関する。
【０００８】
発明の詳細な説明
特記しない限り、本明細書で用いられる全ての技術および科学用語は、本発明の属する技術分野の当業者により一般的に理解されるのと同一の意味を有する。本明細書で参照される全ての文献および特許は、参照により本明細書中に組み込まれる。
【０００９】
疾患状態のコレステロールによる媒介
例えばエポキシコレステロールは、長い間、有糸分裂誘発性、変異原性、発癌性、および細胞毒性を有しているとされてきた。例えば、オスの前立腺およびメスの乳腺におけるコレステロールの酸化代謝物としてのエポキシコレステロールのインビボでのレベルは、コレステロール含量の直接の結果である。特に、コレステロール並びに、コレステロールエポキシド（エポキシコレステロール）、例えば、コレステロール５βおよび６β−エポキシドのようなその代謝物は、疾患プロセス、特に良性および／または悪性のコレステロールに関連した腫瘍、あるいは、以下に制限されないが、前立腺、乳房、子宮内膜、および結腸の組織に関連した腫瘍を含む、コレステロールに関連した異常なまたは癌性の細胞増殖または細胞塊に関連し、そして疾患プロセスを媒介している。これらの組織において、エポキシコレステロールはまた、良性および悪性の疾患のマーカーとしても作用する。
【００１０】
前立腺
例えばヒトの前立腺組織のコレステロール含量は、前立腺腫瘍が出現すると２倍になる。Ｓｗｙｅｒ，  １９４２，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，  ２：３７２−３７５；  Ｓｃｈａｆｆｎｅｒ，  Ｃ．Ｐ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｅｔｅｃｔ．  Ｐｒｅｖｅｎｔ．，  １９８０，  ｖｏｌ．３，  ｐ  １４３。さらに、ヒトの前立腺肥大や前立腺癌の診断により、組織中のコレステロール含量の倍増やかなりの量のエポキシコレステロールが確認され、ヒトの病気になった前立腺の組織や分泌物中にコレステロールエポキシドが存在することが報告された。Ｓｐｏｒｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  １９８２，  Ｕｒｏｌｏｇｙ，  ６：２４４−２５０。
【００１１】
乳房および子宮内膜
ヒトの女性の乳腺を用いた研究もまた、乳汁の吸引液中のコレステロールの有意な増加と同時に、例えば年老いたヒトの女性の乳腺におけるエポキシコレステロールの出現を報告している。特に、異性体のエポキシコレステロール、例えばベータ−エポキシコレステロールの出現は、良性および悪性の乳房腫瘍と相関している。Ｐｅｔｒａｋｉｓ，  ｅｔ  ａｌ．，  １９８１，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，  ４１：２５６３−２５６５；  Ｗｒｅｎｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，  １９８９，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，  ４９：２１６８−２１７４。上昇したベータ−エポキシコレステロールは、例えば子宮内膜癌患者の血漿においても検出される。Ｋｕｃｕｋ，  ｅｔ  ａｌ．，  １９９４，  Ｃａｎ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．  Ｂｉｏｍａｒｋ．  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ，  ３：５７  １−５７４。エポキシコレステロール、例えばベータ−エポキシコレステロールの出現は、体液および組織におけるコレステロールの増加と直接関連している。
【００１２】
アゼチジノンベースのコレステロール吸収阻害剤
本発明は、インビボでコレステロールレベルを減少させ、エポキシコレステロールの生成並びに良性および悪性の腫瘍の発生および進行を抑制するための、アゼチジノンベースのコレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミブおよびそのグルクロニド並びにその類似体の組成物、並びにその使用方法に関する。本発明の組成物および方法は、特に、以下に制限されないが、前立腺、結腸、子宮内膜、もしくは乳房の組織に関連した腫瘍、または、前立腺、結腸、乳房、または子宮内膜の癌を含む、良性または悪性の、コレステロールに関連した腫瘍またはコレステロールに関連した細胞増殖もしくは細胞塊の予防または制御または治療のためのものである。胃腸管におけるコレステロールの吸収および再吸収の阻害により、コレステロールに関連した腫瘍の発生および進行を阻害することによって、前記腫瘍を予防および治療する方法が提供される。例えば、本明細書に開示されたエゼチミブ組成物の経口投与は、良性の前立腺肥大または、例えば前立腺、乳房、子宮内膜もしくは結腸の組織に関連した、他のコレステロールに関連した良性もしくは悪性の腫瘍を治療および／または予防するための本発明の好ましい実施形態である。
【００１３】
例えば経口経路によるエゼチミブは、例えば実験動物において、前立腺疾患および他のコレステロールに関連した腫瘍の発生および進行に対して有意な効果を示す。ＢＩＯ８７．２０のオスのゴールデンハムスターは、加齢に伴って、遺伝的に嚢胞性前立腺肥大を自発的に発症する近交系としてよく知られており、本技術分野においてはヒト前立腺疾患の優れたモデルとしてみなされている。後述する実施例Ｉ〜ＩＩＩを参照。経口経路によるエゼチミブは、ＢＩＯ８７．２０のオスのゴールデンハムスターにおける嚢胞性前立腺肥大の発症を阻害する。エゼチミブはまた、この動物疾患モデルにおける他のコレステロールに関連した腫瘍の形成をも阻害する。エゼチミブを用いたＢＩＯ８７．２０のオスのゴールデンハムスターの治療は、６月齢において開始すると前立腺の肥大を阻害する。１２月齢（前立腺の肥大が既に発症しているとき）で開始し、エゼチミブを用いて治療されたＢＩＯ８７．２０のオスのゴールデンハムスターでは、前立腺の質量または体積が減少した。例えば１００ｇ／ｋｇ体重といったより高用量のエゼチミブは、ＢＩＯ８７．２０ハムスターの前立腺の肥大の阻害および逆転について、より強い効果を示す。さらに、例えば、エゼチミブで処置されたＢＩＯ８７．２０ハムスターの前立腺の組織病気学的検査によれば、ＢＩＯ１．５ハムスターの前立腺切片において見られるようなより正常な組織像が示される。このＢＩＯ８７．２０のオスのゴールデンハムスターでは、１８月齢以降に、体全体に腫瘍が発生することが知られている。１８月齢では、このＢＩＯ８７．２０ハムスターは、前立腺の腫瘍に加えて、コレステロールに関連した腫瘍が存在することが明らかとなっている。本明細書の実施例ＩＩのＢＩＯ８７．２０コントロール動物は、例えば、実験終了時には、種々の異なる腫瘍を発現する；これに対し、エゼチミブ処置されたＢＩＯ８７．２０の同年齢の動物では、腫瘍は発現しなかった。
【００１４】
前立腺癌は、北米における男性の主要な死因であり、アメリカ合衆国では年間３０，０００〜４０，０００人が死亡している。前立腺癌の治療に化学療法はあまり有効ではなく、別のアプローチは、前立腺癌細胞の生存経路、特に、ＰＣａおよび他の癌における細胞の重要な生存メカニズムとして同定されているＰＩ３キナーゼ／Ａｋｔ／ＰＴＥＮシグナル経路を標的としている。近年、膜コレステロールが、生存シグナルを細胞外からＡｋｔ１セリン−スレオニンキナーゼへ伝達するメカニズムの重要な成分であることが解明されている。また、血清コレステロールが上昇すると、マウスの前立腺癌モデル内の前立腺腫瘍において、増殖が促進され、細胞のアポトーシス量が減り、そしてＡｋｔの活性化レベルが上昇するということが近年示されている。知見によれば、アポトーシス刺激に対する前立腺癌細胞の抵抗能においては、コレステロールが重要な役割を果たしていることが示される。前立腺癌細胞の生存におけるコレステロールの役割はとても重要であることから、コレステロールを結合する薬物（ポリエンマクロライド）、膜からコレステロールを引き抜く薬物（シクロデキストリン）、またはコレステロール合成を阻害する薬物（スタチン）は全て、重要な膜（リピッドラフト（ｌｉｐｉｄ  ｒａｆｔｓ））を変化させ、膜が細胞シグナルを調節する能力を低下させる。コレステロールは、前立腺癌の増殖および生存を特異的調節する際に、重要な役割を果たしている。これらの研究においては、単一の前立腺マウスモデル系が用いられている。このモデルは、ＨＢ−ＥＧＦをトランスフェクトした、ヒト前立腺の腺癌細胞系であるＬＮＣａＰの特徴を有する。ＬＮＣａＰ細胞は、その通常の形態、ＰＳＡの産生、およびＰＴＥＮがないという点で、典型的な前立腺腫瘍細胞と類似する。ＨＢ−ＥＧＦの安定なトランスフェクション、生理学的に関連する前立腺基質由来のＥＧＦＲリガンドにより、ＬＮＣａＰ細胞は、インビボでアンドロゲンに依存して腫瘍を形成することができる。これらのＬＮＣａＰ細胞を、ＳＣＩＤマウスの１／４区に皮下移植すると、その結果として、８週間にわたって、無傷の去勢されたマウスにおいて急速に腫瘍が増殖する。エゼチミブ並びに関連化合物であるＳＣＨ４８４６１およびＳＣＨ５８０５３は、低コレステロール食を与えたマウスの血清コレステロールレベルに対して通常は影響を及ぼさないが、高コレステロール食による誘導で上昇させた血清コレステロールレベルを低下させる。腫瘍の移植の４週間前に高コレステロール食を与えたマウスに対して、腫瘍の移植の２週間後に３０ｍｇ／ｋｇ体重のエゼチミブおよびＳＣＨ４８４６１を開始した。１２週間後に、各マウスにおける腫瘍の体積を非処置コントロールと比較して評価したところ、薬物処置により、移植された腫瘍の発症および増殖が有意に阻害されることが明らかとなった。
【００１５】
本明細書で用いる場合、コレステロールに関連した腫瘍は、良性もしくは悪性の腫瘍、そうでなければ、以下に制限されないが、前立腺（例えば、前立腺肥大）組織、結腸組織、乳房組織、または子宮内膜組織に関連した腫瘍、あるいは前立腺癌、結腸癌、乳癌、または子宮内膜癌を含む、コレステロールに関連した異常なまたは癌性の細胞増殖または細胞塊を意味する。
【００１６】
アゼチジノンベースのコレステロール吸収阻害剤は、例えば、Ｒｏｓｅｎｂｌｕｍ，  Ｓ．Ｂ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ４１（６）：９７３−８０  （１９９８））に記載されている。アゼチジノンベースの化合物は、強力な、経口で活性なコレステロール吸収の阻害剤である。Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ７（１０）：２１９９−２０２  （１９９９）。本発明の組成物および方法に用いるための特に好ましいアゼチジノンベースの化合物は、エゼチミブ（１−（４−フルオロフェニル）−（３Ｒ）−［３−（４−フルオロフェニル）−（３Ｓ）−ヒドロキシプロピル］−（４５）−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノン）（文献中ではＳＣＨ５８２３５またはゼチア（ＺＥＴＩＡ）（登録商標）とも称される）およびそのフェノール性グルクロニドであるＳＣＨ６０６６３である。Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  １２９（８）：１７４８−５４  （２０００）。本発明の組成物および方法に用いるための、エゼチミブに関連した２つの他の類似体およびコレステロール吸収阻害剤は、文献中で１）ＳＣＨ５８０５３または、（＋）−７−（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−３Ｒ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アザスピロ［３，５］ノナン−１−オン）、Ｊ．  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ  ４３：１８６４−１８７３（２００２）、および、２）ＳＣＨ４８４６１または、（３Ｒ）−３フェニルプロピル）−１（４Ｓ）−ビス（４−メトキシフェニル）−２−アゼチジノン、Ｊ  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ４１：９７３−９８０  （１９９８）として称される。
【００１７】
エゼチミブの作用形式は、腸管中でのコレステロールの吸収および再吸収の阻害を伴うものである。この作用機構はまた、コレステロールおよび腸管にて生成するその代謝物の糞便としての排出を増加させることをも伴う。エゼチミブのこの効果によって、体内のコレステロールレベルが低下してコレステロール合成が増加し、トリグリセリド合成が減少する。コレステロール合成の増加により当初は循環系においてコレステロールレベルが維持されるが、コレステロールの吸収および再吸収の阻害が持続するにつれて、このレベルは最終的に低下する。薬物作用の全体的な効果は、循環系および体の組織におけるコレステロールレベルの低下である。
【００１８】
本発明の組成物および方法に用いるための好ましいアゼチジノンベースのコレステロール吸収阻害剤は、エゼチミブもしくはその立体異性混合物、エゼチミブのジアステレオマーリッチな異性体、純粋なジアステレオマー異性体、エナンチオマーリッチな異性体もしくは純粋なエナンチオマーの異性体、またはこれらの化合物、混合物もしくは異性体のプロドラッグ、あるいはこれらの化合物、混合物、異性体またはプロドラッグの製薬上許容されうる塩である。
【００１９】
好ましい他のアゼチジノンベースのコレステロール吸収阻害剤は、エゼチミブのフェノール性グルクロニド（Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  １２９（８）：  １７４８−５４  （２０００））もしくはその立体異性混合物、エゼチミブのフェノール性グルクロニドのジアステレオマーリッチな異性体、純粋なジアステレオマー異性体、エナンチオマーリッチな異性体もしくは純粋なエナンチオマーの異性体、またはこれらの化合物、混合物もしくは異性体のプロドラッグ、あるいはこれらの化合物、混合物、異性体またはプロドラッグの製薬上許容されうる塩である。
【００２０】
本明細書で用いる場合、「プロドラッグ」という表現は、投与後に、化学的または生理学的プロセスを経由して（例えば、プロドラッグは生理的ｐＨにさらされると薬物の所望の形態に転換される）インビボで薬物を放出する、薬物前駆体の化合物を意味する。切断によるプロドラッグは、例えば対応する遊離酸を放出する。例えば、化合物の、加水分解可能なエステルの形態の残基による。
【００２１】
本発明の組成物は、良性の前立腺肥大または、例えば前立腺、乳腺、子宮内膜、もしくは結腸の組織に関連した他のコレステロールに関連した良性もしくは悪性の腫瘍の増殖を阻害もしくは調節し、またはそのサイズを縮小させることを目的として、基本的に、有効用量の、もしくは製薬上有効量の、もしくは治療上有効量の、アゼチジノンベースのコレステロール吸収阻害剤、好ましくはエゼチミブおよび／またはそのフェノール性グルクロニド、あるいは少なくとも１つの薬理学的に活性なエゼチミブの類似体を含む。
【００２２】
本明細書中に記載の組成物は、アゼチジノンベースのコレステロール吸収阻害剤、好ましくはエゼチミブ、そのフェノール性グルクロニド、またはその類似体を含み、少なくとも１つの他の抗癌剤をさらに含んでもよい。これらの組成物は、好ましくは経口投与される。経口投与用の固体状の剤形としては、カプセル、錠剤、ピル、粉末、および顆粒が挙げられ、ペット用の固体状の剤形としては、餌との混合物およびチュアブルの形態が挙げられる。かような固体状の剤形において、活性化合物は、ショ糖、乳糖、またはデンプンのような少なくとも１つの不活性な製薬上許容されうる担体と混合される。かような剤形はまた、一般的な実務のように、例えば、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤などの上記の不活性な賦形剤以外の追加の物質を含んでもよい。カプセル、錠剤、およびピルの場合、これらの剤形は緩衝剤をも含みうる。錠剤およびピルは、さらに腸溶性コーティングされて調製されてもよい。チュアブルの形態の場合、かような剤形は着香剤や芳香剤を含んでもよい。
【００２３】
本発明の組成物中の活性成分の量は変化しうる；しかしながら、活性成分の量は適当な用量の剤形が得られるようなものである必要がある。所望の用量は所望の治療効果、投与経路、および治療の期間に依存する。一般的に、本明細書中に記載の方法のためにエゼチミブを有効に放出させるためには、１日あたり約１００μｇ〜約２００μｇ／ｋｇ体重の用量レベルが、ヒトに対して、および他の動物、例えば哺乳動物に対して投与される。
【００２４】
エゼチミブを経口投与すると、例えば、腸管において食事由来のコレステロールおよび胆汁のコレステロールの双方の吸収および再吸収が阻害され、これにより、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）レベルの低下および高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）レベルの上昇に関連して、血清コレステロールレベルが低下する。本明細書中に記載の阻害または治療を必要とする患者に投与するための組成物中のエゼチミブの好ましい用量範囲は、１日あたり約５ｍｇ〜約１５０ｍｇである。より好ましい範囲は、１日あたり約５ｍｇ〜約１００ｍｇである。さらにより好ましい範囲は、１日あたり約８ｍｇ〜約５０ｍｇである。最も好ましい範囲は、１日あたり約１０ｍｇ〜約２５ｍｇである。本発明の特に好ましい実施形態は、１日１回服用のために約１０ｍｇのエゼチミブを含み、良性の前立腺肥大または、例えば前立腺、乳腺、子宮内膜、もしくは結腸の組織に関連した他のコレステロールに関連した良性もしくは悪性の腫瘍の増殖を阻害もしくは調節し、またはそのサイズを縮小させることを目的とする経口投与用組成物である。本発明の他の好ましい実施形態は、１日１回服用のために約１５ｍｇのエゼチミブを含み、良性の前立腺肥大または、例えば前立腺、乳腺、子宮内膜、もしくは結腸の組織に関連した他のコレステロールに関連した良性もしくは悪性の腫瘍の増殖を阻害もしくは調節し、またはそのサイズを縮小させることを目的とする経口投与用組成物である。本発明の他の好ましい実施形態は、１日１回服用のために約２０ｍｇのエゼチミブを含み、良性の前立腺肥大または、例えば前立腺、乳腺、子宮内膜、もしくは結腸の組織に関連した他のコレステロールに関連した良性もしくは悪性の腫瘍の増殖を阻害もしくは調節し、またはそのサイズを縮小させることを目的とする経口投与用組成物である。本発明の他の好ましい実施形態は、１日１回服用のために約２５ｍｇのエゼチミブを含み、良性の前立腺肥大または、例えば前立腺、乳腺、子宮内膜、もしくは結腸の組織に関連した他のコレステロールに関連した良性もしくは悪性の腫瘍の増殖を阻害もしくは調節し、またはそのサイズを縮小させることを目的とする経口投与用組成物である。本発明の他の好ましい実施形態は、１日１回服用のために約３０ｍｇのエゼチミブを含み、良性の前立腺肥大または、例えば前立腺、乳腺、子宮内膜、もしくは結腸の組織に関連した他のコレステロールに関連した良性もしくは悪性の腫瘍の増殖を阻害もしくは調節し、またはそのサイズを縮小させることを目的とする経口投与用組成物である。本発明の他の好ましい実施形態は、１日１回服用のために約３５ｍｇのエゼチミブを含み、良性の前立腺肥大または、例えば前立腺、乳腺、子宮内膜、もしくは結腸の組織に関連した他のコレステロールに関連した良性もしくは悪性の腫瘍の増殖を阻害もしくは調節し、またはそのサイズを縮小させることを目的とする経口投与用組成物である。本発明の他の好ましい実施形態は、１日１回服用のために約４０ｍｇのエゼチミブを含み、良性の前立腺肥大または、例えば前立腺、乳腺、子宮内膜、もしくは結腸の組織に関連した他のコレステロールに関連した良性もしくは悪性の腫瘍の増殖を阻害もしくは調節し、またはそのサイズを縮小させることを目的とする経口投与用組成物である。本発明の他の好ましい実施形態は、１日１回服用のために約４５ｍｇのエゼチミブを含み、良性の前立腺肥大または、例えば前立腺、乳腺、子宮内膜、もしくは結腸の組織に関連した他のコレステロールに関連した良性もしくは悪性の腫瘍の増殖を阻害もしくは調節し、またはそのサイズを縮小させることを目的とする経口投与用組成物である。
【００２５】
これらの化合物は、本技術分野において周知の任意の手段により投与されうる。かような形態としては、経口投与、直腸投与、鼻腔投与、局所投与（口腔投与および舌下投与など）、または非経口投与（皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与、および皮内投与など）が挙げられる。
【００２６】
患者にとって簡単にするためには、経口投与が好ましい。しかしながら、当業者により実施されているように、他の投与経路もまた必要でありうる。よって、状況に応じて、特定の場合においていずれの投与形態が最善であるかを熟練した職人が決定すべきであり、必要とされる用量と１月あたりの投与回数とのバランスをとることが必要である。
【００２７】
併用療法
本発明の組成物は、良性の前立腺肥大または、例えば前立腺、乳房、子宮内膜もしくは結腸の組織に関連した、他のコレステロールに関連した良性もしくは悪性の腫瘍を治療または予防するために、有効用量の、または製薬上有効量の、または治療上有効量の、アゼチジノンベースのコレステロール吸収阻害剤、好ましくはエゼチミブまたはそのフェノール性グルクロニド、および少なくとも１つの他の抗癌剤を含む。本明細書中に記載の発明の組成物および方法に用いるための薬剤の例としては、以下に制限されないが、ステロイド性または非ステロイド性抗アンドロゲン剤（例えば、フィナステリド（プロスカー（登録商標））、酢酸シプロテロン（ＣＰＡ）、フルタミド（４’−ニトロ−３’−トリフルオロメチルイソブチルアニリド）、ビカルタミド（カソデックス（登録商標））、およびニルタミド）、エストロゲン、ジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）、共役エストロゲン（例えば、プレマリン（ＰＲＥＭＡＲＩＮ）（登録商標））、選択的エストロゲン受容体モジュレータ（ＳＥＲＭ）化合物（例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、イドキシフェン）、タキサン（例えば、パクリタキセル（タキソール（登録商標））、ドセタキセル（タキソテール（登録商標）））、ＬＨＲＩＩ類似体（例えば、酢酸ゴセレリン（ゾラデックス（登録商標））、酢酸リュープロリド（リュープロン（登録商標）））が挙げられる。
【００２８】
タキサン
ドセタキセル（タキソテール（登録商標））ベースの投薬計画は、例えば、進行性のアンドロゲン非依存性前立腺癌の患者の管理のための治療オプションとして報告されている。例えば、ドセタキセルをエゼチミブと組み合わせると、ある程度の疾患を有する患者での、良性の前立腺肥大または、例えば前立腺、乳房、子宮内膜もしくは結腸の組織に関連した、他のコレステロールに関連した良性もしくは悪性の腫瘍の治療または予防において、有意な応答を達成するはずである。例えば、Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  （Ｈｕｎｔｉｎｇｔ．），  １６（６  Ｓｕｐｐｌ．  ６）：６３−７２  （２００２）を参照。本発明の組成物および方法で使用するための抗癌剤としては、任意のタキサンが採用されうる。
【００２９】
従って本発明の好ましい方法は、良性の前立腺肥大または、例えば前立腺、乳房、子宮内膜もしくは結腸の組織に関連した、他のコレステロールに関連した良性もしくは悪性の腫瘍を治療または予防するために、治療上有効量のアゼチジノンベースのコレステロール吸収阻害剤、好ましくはエゼチミブ、および、好ましくは実質的に（パクリタキセルおよびドセタキセル）からなる群から選択されるタキサンまたはその有効な誘導体もしくは類似体を、治療を必要とする患者に対して同時に経口的に投与することを含む。例えば、米国特許第６，３９５，７７０号、ヒト患者に対してタキサンを経口的に投与するための方法および組成物、２００２年５月２８日；米国特許第６，３８０，４０５号、タキサンプロドラッグ、２００２年４月３０日；米国特許第６，２３９，１６７号、タキサン誘導体含有抗腫瘍組成物、２００１年５月２９日を参照。
【００３０】
ＳＥＲＭ
良性の前立腺肥大または、例えば前立腺、乳腺、子宮内膜、もしくは結腸の組織に関連した他のコレステロールに関連した良性もしくは悪性の腫瘍の増殖を阻害もしくは調節し、またはそのサイズを縮小させるために、アゼチジノンベースのコレステロール吸収阻害剤、好ましくはエゼチミブは、哺乳動物選択的エストロゲン受容体モジュレータ（ＳＥＲＭ）と組み合わされうる。本発明の組成物および方法で使用するための抗癌剤としては、任意のＳＥＲＭが採用されうる。選択的エストロゲン受容体モジュレータの語は、エストロゲンアゴニストおよびエストロゲンアンタゴニストの双方を含み、エストロゲン受容体と結合し、骨の代謝回転を阻害して、骨の減少を防止する化合物を意味する。特にエストロゲンアゴニストは、本明細書において、哺乳動物の組織のエストロゲン受容体部位に結合でき、１以上の組織においてエストロゲンの作用を模倣しうる化合物として定義される。エストロゲンアンタゴニストは、本明細書において、哺乳動物の組織のエストロゲン受容体部位に結合でき、１以上の組織においてエストロゲンの作用を阻害しうる化合物として定義される。好ましいＳＥＲＭは、タモキシフェン：（エタンアミン，２−［−４−（１，２−ジフェニル−１−ブテニル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル，（Ｚ）−２，２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリ−カルボキシレート（１：１））および、その開示が参照により本明細書中に組み込まれる、米国特許第４，５３６，５１６号に開示されている関連化合物である。他の関連化合物は、その開示が参照により本明細書中に組み込まれる、米国特許第４，６２３，６６０号に開示されている、４−ヒドロキシタモキシフェンである。他の好ましいＳＥＲＭは、ラロキシフェン：（メタノン，［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−，塩酸塩）および、その開示が参照により本明細書中に組み込まれる、米国特許第４，４１８，０６８号に開示されている関連化合物である。他の好ましいＳＥＲＭは、イドキシフェン：ピロリジン，１−１−［４−［−１−（４−ヨードフェニル）−２−フェニル−１−ブテニル］フェノキシ］エチル］および、その開示が参照により本明細書中に組み込まれる、米国特許第４，８３９，１５５号に開示されている関連化合物である。
【００３１】
特に、ドロロキシフェンの有効用量は、０．１〜４０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．１〜５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。特に、ラロキシフェンの有効用量は、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。特に、タモキシフェンの有効用量は、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．１〜５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。特に、４−ヒドロキシタモキシフェンの有効用量は、０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【００３２】
従って本発明の好ましい方法は、良性の前立腺肥大または、例えば前立腺、乳房、子宮内膜もしくは結腸の組織に関連した、他のコレステロールに関連した良性もしくは悪性の腫瘍を治療または予防するために、治療上有効量のアゼチジノンベースのコレステロール吸収阻害剤、好ましくはエゼチミブ、および、好ましくは実質的に（タモキシフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、およびイドキシフェン）からなる群から選択されるＳＥＲＭまたはその有効な誘導体もしくは類似体を、治療を必要とする患者に対して同時に経口的に投与することを含む。例えば、その開示が参照により本明細書中に組み込まれる、米国特許第５，０４７，４３１号、米国特許第６，２４５，３５２号、および米国特許第５，９７２，３８３号を参照。
【００３３】
ステロイド性または非ステロイド性抗アンドロゲン剤
良性の前立腺肥大または、例えば前立腺、乳腺、子宮内膜、もしくは結腸の組織に関連した他のコレステロールに関連した良性もしくは悪性の腫瘍の増殖を阻害もしくは調節し、またはそのサイズを縮小させるために、アゼチジノンベースのコレステロール吸収阻害剤、好ましくはエゼチミブは、ステロイド性または非ステロイド性抗アンドロゲン剤と組み合わされうる。本発明の第２の化合物としては、任意のステロイド性または非ステロイド性抗アンドロゲン剤が採用されうる。例えば、米国特許第５，６１０，１５０号、米国特許第６，０１５，８０６号を参照。
【００３４】
従って本発明の好ましい方法は、良性の前立腺肥大または、例えば前立腺、乳房、子宮内膜もしくは結腸の組織に関連した、他のコレステロールに関連した良性もしくは悪性の腫瘍を治療または予防するために、治療上有効量のアゼチジノンベースのコレステロール吸収阻害剤、好ましくはエゼチミブ、および、好ましくは実質的に（フィナステリド（プロスカー（登録商標））、酢酸シプロテロン（ＣＰＡ）、フルタミド（４’−ニトロ−３’−トリフルオロメチルイソブチルアニリド）、ビカルタミド（カソデックス（登録商標））、およびニルタミド）からなる群から選択されるステロイド性もしくは非ステロイド性抗アンドロゲン剤またはその有効な誘導体もしくは類似体を、治療を必要とする患者に対して同時に経口的に投与することを含む。
【００３５】
良性の前立腺肥大または、例えば前立腺、乳腺、子宮内膜、もしくは結腸の組織に関連した他のコレステロールに関連した良性もしくは悪性の腫瘍の増殖を阻害もしくは調節し、またはそのサイズを縮小させるために、約１ｍｇ〜約１０ｍｇ、好ましくは約５ｍｇの量のフィナステリド（プロスカー（登録商標））が、例えば、１日１回服用のために約１０ｍｇのエゼチミブをさらに含む医薬組成物中で同時に経口投与されてもよい。
【００３６】
黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）の類似体またはアゴニスト
良性の前立腺肥大または、例えば前立腺、乳腺、子宮内膜、もしくは結腸の組織に関連した他のコレステロールに関連した良性もしくは悪性の腫瘍の増殖を阻害もしくは調節し、またはそのサイズを縮小させるために、アゼチジノンベースのコレステロール吸収阻害剤、好ましくはエゼチミブは、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）の類似体またはアゴニストと同時に投与されてもよい。本発明の第２の化合物としては、任意のＬＨＲＨ類似体またはアゴニストが採用されうる。
【００３７】
従って本発明の好ましい方法は、良性の前立腺肥大または、例えば前立腺、乳房、子宮内膜もしくは結腸の組織に関連した、他のコレステロールに関連した良性もしくは悪性の腫瘍を治療または予防するために、治療上有効量のアゼチジノンベースのコレステロール吸収阻害剤、好ましくはエゼチミブ、および、好ましくは実質的に（酢酸ゴセレリン（ゾラデックス（登録商標））および酢酸リュープロリド（リュープロン（登録商標）））からなる群から選択されるＬＨＲＨの類似体もしくはアゴニストまたはその有効な誘導体もしくは類似体を、治療を必要とする患者に対して同時に経口的に投与することを含む。
【００３８】
エストロゲン、ジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）、共役エストロゲン（例えば、プレマリン（登録商標））
良性の前立腺肥大または、例えば前立腺、乳腺、子宮内膜、もしくは結腸の組織に関連した他のコレステロールに関連した良性もしくは悪性の腫瘍の増殖を阻害もしくは調節し、またはそのサイズを縮小させるために、アゼチジノンベースのコレステロール吸収阻害剤、好ましくはエゼチミブは、エストロゲン、ジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）、または共役エストロゲンと同時に投与されてもよい。
【００３９】
従って本発明の好ましい方法は、良性の前立腺肥大または、例えば前立腺、乳房、子宮内膜もしくは結腸の組織に関連した、他のコレステロールに関連した良性もしくは悪性の腫瘍を治療または予防するために、治療上有効量のアゼチジノンベースのコレステロール吸収阻害剤、好ましくはエゼチミブ、および、エストロゲン、ジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）、もしくは共役エストロゲン（例えば、プレマリン（登録商標））またはその有効な誘導体もしくは類似体を、治療を必要とする患者に対して同時に経口的に投与することを含む。
【００４０】
製品
容器、例えば、バイアル、指示書、および配合された組成物を含む製品が提供され、この際、前記組成物は治療上有効量のアゼチジノンベースのコレステロール吸収阻害剤を含み、前記指示は、コレステロールに関連した腫瘍、例えば、前立腺腫瘍、乳房腫瘍、子宮内膜腫瘍、および／または結腸腫瘍の予防または治療用の組成物の投与のためであるか、または投与を指示する。好ましい製品は、アゼチジノンベースのコレステロール吸収阻害剤として、エゼチミブを含む。上記の他の好ましい製品は、少なくとも１つの他の抗癌剤、例えば、ステロイド性抗アンドロゲン剤、非ステロイド性抗アンドロゲン剤、エストロゲン、ジエチルスチルベストロール、共役エストロゲン、選択的エストロゲン受容体モジュレータ（ＳＥＲＭ）、タキサン、および／またはＬＨＲＨ類似体、をさらに含む。
【実施例】
【００４１】
実施例
実施例Ｉ
実験動物群
ＢＩＯ８７．２０のオスのゴールデンハムスターは、加齢に伴って、遺伝的に嚢胞性前立腺肥大を自発的に発症する近交系としてよく知られており、本技術分野においてはヒト前立腺疾患の優れたモデルとしてみなされている。例えば、Ｈｏｍｂｕｒｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  １９７０，  Ｐｒｏｃ．  Ｓｏｃ．  Ｅｘｐｔｌ．  Ｂｉｏｌ．  Ｍｅｄ．，  １３４：２８４−２８６；  Ｈｏｍｂｕｒｇｅｒ，  １９７２，  Ｈｅａｌｔｈ  Ｌａｂ  Ｓｃｉ．，  ９：１０３−１１１；  Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  １９７６，  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｕｒｏｌ．，  １４：６６−７１を参照。このＢＩＯ８７．２０ハムスター系では、１２月齢後に複数の腫瘍を発症する。
【００４２】
ＢＩＯ８７．２０のオスのゴールデンハムスターの肥大した前立腺を組織病理学検査すると、一般的に、好酸性の無形性物質で満たされた前立腺の小胞の嚢状拡張が見られる。顕微鏡検査によれば、間質性過形成および上皮細胞の変化もまた観察される。ＢＩＯ１．５系のようなコントロールのオスのゴールデンハムスターでは一般的に、１２月齢またはそれ以上でも腫瘍を発症することはない。本明細書中に記載のエゼチミブの研究では、ＢＩＯ８７．２０およびＢＩＯ１．５系のオスのゴールデンハムスターを用いた。コレステロールリッチな餌で飼育したＢＩＯ８７．２０ハムスターは、剖検により、動物を死に至らしめる、コレステロールの肝臓への顕著な蓄積および高コレステロール血症を示した。さらに、正常なハムスターにおける肝臓でのコレステロール合成は食事由来のコレステロールによる負のフィードバック制御を受けるのに対し、ＢＩＯ８７．２０ハムスターにおける肝臓でのコレステロール合成はかようなフィードバック制御を受けないことが、研究により明確に明らかとなった。Ｓｃｈａｆｆｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌｉｐｉｄｓ  １６：８３５−８４０  （１９８１）。ＢＩＯ８７．２０のオスのハムスターでは、コレステロール合成の異常と嚢胞性前立腺肥大とが関連している。
【００４３】
１６匹のＢＩＯ１．５、および４８匹のＢＩＯ８７．２０のオスのゴールデンハムスターを、バイオブリーダーズ，インコーポレイテッド（Ｂｉｏ  Ｂｒｅｅｄｅｒｓ，Ｉｎｃ．  Ｂｏｓｔｏｎ，  Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）から得た。これらの動物のうち、８匹のＢＩＯ１．５および２４匹のＢＩＯ８７．２０のハムスターは６月齢であり、これに対して、６匹のＢＩＯ１．５および２４匹の８７．２０のハムスターからなる残りは、１２月齢である。動物は個々のかごの中で飼育する。全ての動物に適宜水を与え、１２時間の人工光および１２時間の暗闇の自動レジメの下で飼育する。
【００４４】
全ての動物において同等の摂取を保証するために、食料の消費をモニターする。薬物であるエゼチミブを粉末状にし、粉末状のプリナ（ＰＵＲＩＮＡ）（登録商標）ハムスターチュー中に混合する。食料中のエゼチミブの濃度を、１日あたりのハムスターの食料摂取量に従って調節し、１日あたり体重あたりのエゼチミブの平均μｇとして示す。
【００４５】
動物を、それぞれ８匹の動物からなる８つの実験群に分ける。この群は、以下のように特徴付けられうる。
【００４６】
【表１】
2006501205.tif 000002
【００４７】
コントロールのＢＩＯ１．５、並びにコントロールおよび処置ＢＩＯ８７．２０のオスの、６月齢および１２月齢双方のゴールデンハムスターを、以下のように用いる。ＢＩＯ８７．２０のオスのゴールデンハムスターの処置群では、エゼチミブが粉末として食料中に投与される。ＢＩＯ８７．２０動物の１００および１０００μｇ／ｋｇ体重のエゼチミブの用量を用いる処置を、６ヶ月間継続する。コントロールのＢＩＯ１．５およびＢＩＯ８７．２０動物は、エゼチミブを服用しない。同程度の食料摂取を保証するために、全ての群の食料の消費をモニターする。処置の６ヶ月後に動物を屠殺し、前立腺を摘出し、秤量して、組織病理学検査用に保存する。
【００４８】
６ヶ月後の実験終了時には、全てのコントロールのＢＩＯ８７．２０ハムスターで明らかに前立腺が肥大している。このことは、下方表面側の前立腺を切除して秤量するとさらに明らかとなる。これとは全く逆に、ＢＩＯ１．５ハムスターは１２または１８月齢においても、前立腺の肥大を示さない。ＢＩＯ８７．２０のコントロール群では、１２月齢よりも１８月齢において腺の肥大はより顕著である。このコントロール群において、前立腺肥大の発症は時間とともに促進される。１２月齢および１８月齢でのＢＩＯ８７．２０ハムスターの調製切片の検査により、このハムスター系にはよく知られている嚢胞性前立腺肥大が組織学的に明らかとなる。さらに、顕微鏡検査によれば、ＢＩＯ１．５ハムスターの前立腺切片検査では見られない小胞の膨張が見られる。
【００４９】
実施例ＩＩ
６月齢のＢＩＯ８７．２０ハムスターのエゼチミブ処置
６月齢から開始したＢＩＯ８７．２０のオスのゴールデンハムスターの６ヶ月のエゼチミブ処置により、未処置のコントロールＢＩＯ８７．２０ハムスターと比較して、前立腺の体積に対する顕著な阻害効果が見られる。１０００μｇエゼチミブ／ｋｇ体重の効果は、前立腺のサイズの増加に対して、薬物エゼチミブ／ｋｇ体重の用量を用いる場合よりもより大きな阻害効果を示す。さらに、組織病理学検査を行うと、エゼチミブ処置の６ヶ月後には、未処置のコントロールＢＩＯ８７．２０動物と比較した場合に処置動物では嚢胞性前立腺肥大の顕著な縮小が明らかに見られる。エゼチミブ処置の６ヶ月後には、ＢＩＯ８７．２０動物の下方表面側の前立腺の重量は、同齢のＢＩＯ１．５（コントロール）ハムスター（ここで、嚢胞性前立腺肥大の発症は見られない）の重量と同等になる。
【００５０】
実施例ＩＩＩ
１２月齢のＢＩＯ８７．２０ハムスターのエゼチミブ処置
嚢胞性前立腺肥大は、１２月齢のＢＩＯ８７．２０のオスのゴールデンハムスターにおいては一般に、よく確立している。全てのオスのゴールデンハムスター、すなわち、コントロールおよび処置ＢＩＯ８７．２０、並びにコントロールＢＩＯ１．５は、実験の開始時に１２月齢である。１００および１０００μｇ／ｋｇ体重のエゼチミブの量を用いたＢＩＯ８７．２０動物の処置は、６ヶ月間継続する。処置後、摘出した下方表面側の前立腺の重量は、未処置のＢＩＯ８７．２０コントロールと比較して顕著に減少している。さらに、効果のレベルはまたしても高用量のエゼチミブで有意に大きい。従って、これらの結果によれば、エゼチミブは、一度生じた前立腺の肥大を回復させもすることが示される。
【００５１】
未処置のＢＩＯ８７．２０コントロールハムスターの検査においては、前立腺の腫瘍以外の種々の腫瘍が観察される。これに対し、１０００μｇ／ｋｇ体重の経口用量を投与するエゼチミブ処置ＢＩＯ８７．２０動物では、腫瘍はほとんど観察されない。
【００５２】
実施例ＩＶ
ＨＢ−ＥＧＦでトランスフェクションされたＬＮＣａＰ細胞を移植されたＳＣＩＤマウスのエゼチミブ処置
ＳＣＩＤマウスの１／４区にＬＮＣａＰ細胞を皮下移植する（注射部位あたり１５０μＬのマトリゲル中に２×１０６細胞）と、８週間にわたって、高コレステロール食で無傷のおよび去勢された宿主において急速に腫瘍が増殖する。腫瘍細胞の移植の２週間後に、動物は、１０ｍｇ／ｋｇ体重で餌中にエゼチミブを与えられる。無傷のおよび去勢されている動物双方について、処置の６〜１２週間後に検査すると、未処置のコントロールと比較して、腫瘍の増殖および進行の顕著な阻害が明らかとなる。
【００５３】
実施例Ｖ
ＨＢ−ＥＧＦでトランスフェクションされたＬＮＣａＰ細胞を移植されたＳＣＩＤマウスのＳＣＨ４８４６１処置
実施例ＩＶにおけるのと同様に設計された研究において、動物は、１０ｍｇ／ｋｇ体重で餌中にＳＣＨ４８４６１を与えられる。無傷のおよび去勢されている動物双方について、処置の６〜１２週間後に検査すると、未処置のコントロールと比較して、腫瘍の増殖および進行の有意な阻害が明らかとなる。
【００５４】
上記の明細書中で言及した全ての文献および特許は、参照により本明細書中に組み込まれる。記載された本発明の組成物および方法の種々の修飾および変更は、当業者にとっては、本発明の範囲および思想を逸脱することなく明白であろう。本発明は特定の好ましい実施形態に関連して記載されているものの、特許請求の範囲に記載の発明は特定の実施形態に過度に限定されるべきではないと理解されるべきである。実際に、本技術分野または関連する分野の当業者にとって明白な、記載の組成物および本発明を実施するための形態の種々の修飾は、請求項の範囲内のものである。
【国際調査報告】
2006501205.tif 000003