(57)【要約】β−ヒドロキシフェニルアルキルアミン類（その幾つかは新規）と、その高眼圧の軽減および制御ならびに緑内障の治療への使用とを開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼内圧を降下させ、かつ制御し、および／または緑内障に罹患した哺乳動物を治療する方法であって、次の式Ｉ：
【化１】
2006506355.tif 000010
〔式中、
ＸはＯＨ、ＯＲ１、ＯＣＯＮ（Ｒ５，Ｒ６）、またはＯＣＯＲ５であり、
Ｙ１はＯＨ、ＯＲ１、Ｆ、ＯＣＯＮ（Ｒ５，Ｒ６）、またはＯＣＯＲ５であり、
Ｙ２はＯＨ、ＯＲ１、ＯＣＯＮ（Ｒ５，Ｒ６）、またはＯＣＯＲ５であり、ただしＹ１とＹ２とが同時にＯＨであることはなく、
Ｒ１はＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ２はＣ１〜３アルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、またはＯＲ１であり、
Ｒ３、Ｒ４はＨ、Ｃ１〜３アルキルであり、
Ｒ５はＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ６はＨ、Ｃ１〜６アルキルである〕
の化合物およびその薬剤学上許容される塩を薬剤学的有効量で哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項２】
前記化合物を表わす式Ｉ中、
Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２はＢｒ、Ｃ１〜３アルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４はＨである
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記化合物を表わす式Ｉ中、
Ｙ１がメトキシであり、
Ｙ２はＯＨ、メトキシであり、
α位およびβ位炭素はＲ配置を取る
請求項２に記載の方法。
【請求項４】
哺乳動物がヒトであり、前記化合物は局所投与される請求項１に記載の方法。
【請求項５】
β遮断薬、炭酸脱水酵素阻害薬、α２作動薬、プロスタグランジン類似体、およびこれらの組み合わせから成る群から選択した眼内圧（ＩＯＰ）降下薬をＩＯＰ降下有効量で投与することを更に含む請求項１に記載の方法。
【請求項６】
式Ｉの化合物とＩＯＰ降下薬とが単一組成物として同時に投与される請求項５に記載の方法。
【請求項７】
式Ｉの化合物が（−）−ｅｒｙｔｈｒｏ−（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（４−ブロモ−２，５−ジメトキシフェニル）−２−アミノプロパンヒドロクロライド、（＋）−ｅｒｙｔｈｒｏ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（４−ブロモ−２，５−ジメトキシフェニル）−２−アミノプロパンヒドロクロライド、（＋）−ｔｈｒｅｏ−（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（４−ブロモ−２，５−ジメトキシフェニル）−２−アミノプロパンヒドロクロライド、（−）−ｔｈｒｅｏ−（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（４−ブロモ−２，５−ジメトキシフェニル）−２−アミノプロパンヒドロクロライド、（−）−ｅｒｙｔｈｒｏ−（１Ｒ，２Ｓ）−１−メトキシ−１−（４−ブロモ−２，５−ジメトキシフェニル）−２−アミノプロパンオキサレート、（＋）−ｅｒｙｔｈｒｏ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−メトキシ−１−（４−ブロモ−２，５−ジメトキシフェニル）−２−アミノプロパンオキサレート、（＋）−ｔｈｒｅｏ−（１Ｓ，２Ｓ）−１−メトキシ−１−（４−ブロモ−２，５−ジメトキシフェニル）−２−アミノプロパンオキサレート、（−）−ｔｈｒｅｏ−（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−１−（４−ブロモ−２，５−ジメトキシフェニル）−２−アミノプロパンオキサレート、およびこれらの薬剤学上許容される塩から成る群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項８】
式Ｉの化合物が（−）−ｔｈｒｅｏ−（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−１−（４−ブロモ−２，５−ジメトキシフェニル）−２−アミノプロパンオキサレートおよびその薬剤学上許容される塩である請求項５に記載の方法。
【請求項９】
次の式Ｉ：
【化２】
2006506355.tif 000011
〔式中、
ＸはＯＨ、ＯＲ１、ＯＣＯＮ（Ｒ５，Ｒ６）、またはＯＣＯＲ５であり、
Ｙ１はＯＨ、ＯＲ１、Ｆ、ＯＣＯＮ（Ｒ５，Ｒ６）、またはＯＣＯＲ５であり、
Ｙ２はＯＨ、ＯＲ１、ＯＣＯＮ（Ｒ５，Ｒ６）、またはＯＣＯＲ５であり、ただしＹ１とＹ２とが同時にＯＨであることはなく、
Ｒ１はＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ２はＣ１〜３アルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、ただしＸがＯＨの時Ｒ２はＩでもメチルでもなく、
Ｒ３、Ｒ４はＨ、Ｃ１〜３アルキルであり、
Ｒ５はＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ６はＨ、Ｃ１〜６アルキルである〕
の化合物およびその薬剤学上許容される塩。
【請求項１０】
式Ｉ中、
Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２はＢｒ、Ｃ１〜３アルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４はＨである
請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
式Ｉ中、
Ｙ１がメトキシであり、
Ｙ２はＯＨ、メトキシであり、
α位およびβ位炭素はＲ配置を取る
請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
（−）−ｅｒｙｔｈｒｏ−（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（４−ブロモ−２，５−ジメトキシフェニル）−２−アミノプロパンヒドロクロライド、（＋）−ｅｒｙｔｈｒｏ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（４−ブロモ−２，５−ジメトキシフェニル）−２−アミノプロパンヒドロクロライド、（＋）−ｔｈｒｅｏ−（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（４−ブロモ−２，５−ジメトキシフェニル）−２−アミノプロパンヒドロクロライド、（−）−ｔｈｒｅｏ−（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（４−ブロモ−２，５−ジメトキシフェニル）−２−アミノプロパンヒドロクロライド、（−）−ｅｒｙｔｈｒｏ−（１Ｒ，２Ｓ）−１−メトキシ−１−（４−ブロモ−２，５−ジメトキシフェニル）−２−アミノプロパンオキサレート、（＋）−ｅｒｙｔｈｒｏ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−メトキシ−１−（４−ブロモ−２，５−ジメトキシフェニル）−２−アミノプロパンオキサレート、（＋）−ｔｈｒｅｏ−（１Ｓ，２Ｓ）−１−メトキシ−１−（４−ブロモ−２，５−ジメトキシフェニル）−２−アミノプロパンオキサレート、（−）−ｔｈｒｅｏ−（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−１−（４−ブロモ−２，５−ジメトキシフェニル）−２−アミノプロパンオキサレート、およびこれらの薬剤学上許容される塩から成る群から選択される請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
（−）−ｔｈｒｅｏ−（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−１−（４−ブロモ−２，５−ジメトキシフェニル）−２−アミノプロパンオキサレートである請求項１２に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、様々なβ−ヒドロキシフェニルアルキルアミンに係わる。その幾つかは新規である前記化合物は、正常な、または上昇した眼内圧（ＩＯＰ）を降下させ、かつ制御するのに有用であり、緑内障の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
緑内障と呼称される疾病状態は、視神経の不可逆的損傷に起因して視覚機能が永久に失われることを特徴とする。形態的または機能的に区別される数種の緑内障に典型的な特徴に、この疾病の進行に因果関係を有すると考えられるＩＯＰの上昇が有る。高眼圧は眼内圧が上昇する状態であるが、この状態で視覚機能が明らかに失われることはない。高眼圧症患者は、最終的には緑内障を発症して失明に到る危険性が高いと考えられる。緑内障や高眼圧症を早期に発見し、上昇した眼内圧を有効に降下させる医薬で直ちに治療すれば、視覚機能が失われたり、徐々に低下したりするのを一般に改善することができる。眼内圧の降下に有効であることが判明している薬物療法として、房水の産生を減少させるものと、流出性を高めるものとの両方が挙げられる。それらの療法は通常、可能な二つの手段のいずれか、即ち（眼へ直接投与する）局所的手段かまたは経口的手段によって施される。
既存の緑内障治療法で治療しても十分に応答しない個体も存在する。従って、ＩＯＰを制御する新たな局所治療薬が求められる。
【０００３】
セロトニン５−ＨＴ１Ａ作動薬は動物モデルにおいて神経保護性であることが報告されており、またその多くは、様々な適応症の中でも特に脳卒中の治療に有効と評価されている。このクラスの化合物は緑内障の治療（ＩＯＰ降下および制御）用として言及されており、例えば特許文献１（ＤｅＳａｎｔｉｓ等）および特許文献２（Ｍａｎｏ等）を参照されたい。Ｏｓｂｏｒｎｅ等（非特許文献１）は、８−ヒドロキシジプロピルアミノテトラリン（８−ＯＨ−ＤＰＡＴ）（５−ＨＴ１Ａ作動薬）がウサギのＩＯＰを降下させることを教示している。Ｗａｎｇ等（非特許文献２および３）は、α１Ａ拮抗薬であり、かつ５−ＨＴ１Ａ作動薬である５−メチルウラピジルがサルのＩＯＰを、ただしそのα１Ａ受容体活性ゆえに降下させることを示唆している。５−ＨＴ１Ａ拮抗薬も緑内障（上昇したＩＯＰ）の治療に有用であると開示されている（例えばＭｃＬｅｅｓの特許文献３）。更に、ＤｅＳａｉ等（特許文献４）およびＭａｃｏｒ等（特許文献５）は５−ＨＴ１作動薬および５−ＨＴ１様作動薬の、緑内障（上昇したＩＯＰ）の治療への使用に係わる。これらの抗片頭痛性化合物は５−ＨＴ１Ｂ、５−ＨＴ１Ｄ、５−ＨＴ１Ｅおよび５−ＨＴ１Ｆ作動薬、例えばスマトリプタンおよびナラトリプタン並びに関連化合物である。
【０００４】
５−ＨＴ２受容体に対して作動薬活性を有するセロトニン作動性化合物が正常な、または上昇したＩＯＰを有効に降下させ、かつ制御し、緑内障の治療に有用であることはすでに判明しており、これについては本明細書に参考として含まれる係属出願の特許文献６（特許文献７）を参照されたい。５−ＨＴ２受容体に作動薬として作用する化合物は周知であり、主に中枢神経系（ＣＮＳ）に関連する障害や状態に対して様々に用いられている。特許文献８は、ＣＮＳに由来する強迫性障害その他の人格障害の治療に用いられる５−ＨＴ２Ｃ作動薬である特定の２−（インドル−１−イル）−エチルアミン誘導体に係わる。特許文献９は、門脈圧亢進症および片頭痛の治療に用いられる５−ＨＴ２作動薬であるトリプタミン誘導体に係わる。特許文献１０は５−ＨＴ２Ａ／２Ｃ作動薬を用いてマラリアを治療する方法に係わる。特許文献１１は、ＮＭＤＡ受容体の機能低下の悪影響を防止することへの５−ＨＴ２Ａ作動薬の使用に係わる。特許文献１２は、鬱病その他のＣＮＳ疾患の治療に用いられる５−ＨＴ２Ｂ作動薬に係わる。特許文献１３は、様々な中枢神経系疾患の治療、特に肥満症の治療に用いられる５−ＨＴ２Ｂおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体作動薬としてのインドリン誘導体に係わり、特許文献１４および１５は同作動薬としてのインドール誘導体に係わる。特許文献１６は、強迫性障害、鬱病、摂食障害その他のＣＮＳ関与障害の治療に用いられる５−ＨＴ２Ｃ作動薬としてのピラジノ［１，２−ａ］キノキサリン誘導体に係わる。特許文献１７および１８は５−ＨＴ２Ｃ作動薬である特定の置換四環性ピリド［４，３−ｂ］インドールに係わり、これは肥満症、不安、鬱病、睡眠障害、頭痛、および特に社会恐怖症を含めた中枢神経系疾患の治療に用いられる。５−ＨＴ２Ａ受容体への作動薬応答は幻覚誘発作用の原因として主要な活性であるが、５−ＨＴ２Ａ受容体の関与はさほど大きくはないかもしれないということが報告されている（非特許文献４）。
【０００５】
これまでに幾つかのβ−ヒドロキシまたはアルコキシ２，５−メトキシフェニルアルキルアミンが作製されている。β−ヒドロキシ（２，５−ジメトキシフェニル）プロピルアミンは、放射性同位元素で標識されたメトキサミン即ちα−アドレナリン作動薬の合成において中間体として作製された（非特許文献５）。β−ヒドロキシ（２，５−ジメトキシフェニル）フェネチルメチルアミンは、血脂および血糖降下薬合成時に合成中間体として作製および使用された（非特許文献６）。作製後にそのＣＮＳ活性を解明するべく研究された化合物も有る。β−ヒドロキシ−２，５−ジメトキシアンフェタミン類似体は作製後、幻覚誘発活性および／または交感神経様活性を有することが示唆された（非特許文献７）。一連のβ−メトキシフェネチルアミン類似体は作製後に精神異常発現活性について評価された（非特許文献８）。同様に一連の四置換β−メトキシ２，５−ジメトキシフェニルエチルアミン類似体が作製され（非特許文献９）、セロトニン活性およびアドレナリン活性について評価された（非特許文献１０）。これらの化合物の多くに関する研究から得られた生物活性データを用いて、幻覚誘発性フェナルキルアミン（ｐｈｅｎａｌｋｙｌａｍｉｎｅｓ）の構造活性相関が求められた（非特許文献１１および１２）。
前出および後出の特許および公表文献はいずれもその全体が本明細書に参考として含まれる。
【特許文献１】国際公開第９８／１８４５８号
【特許文献２】欧州特許出願公開第０７７１５６３号
【特許文献３】国際公開第９２／０３３８号
【特許文献４】国際公開第９７／３５５７９号
【特許文献５】米国特許第５，５７８，６１２号
【特許文献６】米国特許出願第０９／７８７，３３２号
【特許文献７】国際公開第００／１６７６１号
【特許文献８】米国特許第５，４９４，９２８号
【特許文献９】米国特許第５，５７１，８３３号
【特許文献１０】米国特許第５，８７４，４７７号
【特許文献１１】米国特許第５，９０２，８１５号
【特許文献１２】国際公開第９８／３１３５４号
【特許文献１３】国際公開第００／１２４７５号
【特許文献１４】国際公開第００／１２５１０号
【特許文献１５】国際公開第００／４４７５３号
【特許文献１６】国際公開第００／３５９２２号
【特許文献１７】国際公開第００／７７００２号
【特許文献１８】国際公開第００／７７０１０号
【非特許文献１】Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｉｃａ，Ｖｏｌ．２１０：３０８−３１４，１９９６
【非特許文献２】Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．１６（８）：７６９−７７５，Ａｕｇｕｓｔ  １９９７
【非特許文献３】ＩＶＯＳ，Ｖｏｌ．３９（４），Ｓ４８８，Ｍａｒｃｈ，１９９８
【非特許文献４】Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１２１：３５７，１９９５
【非特許文献５】ＤｅＭａｒｉｎｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，Ｖｏｌ．９（２）：２６７−２７０，１９８２
【非特許文献６】Ｂａｒｆｋｎｅｃｈｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．１７（３）：３０８−３１２，１９７４
【非特許文献７】Ｂｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．１３（５）：１０２２，１９７０
【非特許文献８】Ｌｅｍａｉｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，Ｖｏｌ．３７（８）：５７５−５７７，１９８５
【非特許文献９】Ｔｏｒｒｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌ．２５（８）：１２３９−１２４７，１９９５
【非特許文献１０】Ｔｏｒｒｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎ．Ｐｈａｒｍａｃ．，Ｖｏｌ．３１（１）：５１−５４，１９９８
【非特許文献１１】Ｂｅｕｅｒｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ，Ｖｏｌ．１６（６）：４４７−４５８，１９９７
【非特許文献１２】Ｃｌａｒｅ，Ｂ．Ｗ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．４１（２０）：３８４５−３８５６，１９９８
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
上述の化合物の欠点を免れると同時に化学的安定性が向上し、かつ例えば眼内圧の降下および緑内障の治療において望ましい期間に亘り治療活性を発揮する新規な化合物を提供することが求められている。加えて、上昇した眼内圧（ＩＯＰ）を降下させ、および／または制御する方法の改良も求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の特徴は、５−ＨＴ２作動薬である新規な化合物を提供することである。
本発明の別の特徴は、高い化学的安定性を有し、かつ正常な、または上昇した眼内圧の降下および制御および／または緑内障の治療に有用である化合物を提供することである。
本発明は、公知である他の５−ＨＴ２作動薬より低いＣＮＳ活性を有する化合物の提供もその特徴とする。
正常な、または上昇した眼内圧の降下および制御および／または緑内障の治療において所望レベルの治療活性を発揮する化合物を提供することも本発明の特徴である。
【０００８】
上記その他の長所を実現するために、また本明細書にその具体例を挙げて、ただし範囲を狭めずに記載した本発明の目的とするところに従い、本発明は式Ｉ：
式Ｉ
【化３】
2006506355.tif 000002
〔式中、
ＸはＯＨ、ＯＲ１、ＯＣＯＮ（Ｒ５，Ｒ６）、またはＯＣＯＲ５であり、
Ｙ１はＯＨ、ＯＲ１、Ｆ、ＯＣＯＮ（Ｒ５，Ｒ６）、またはＯＣＯＲ５であり、
Ｙ２はＯＨ、ＯＲ１、ＯＣＯＮ（Ｒ５，Ｒ６）、またはＯＣＯＲ５であり、ただしＹ１とＹ２とが同時にＯＨであることはなく、
Ｒ１はＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ２はＣ１〜３アルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、またはＯＲ１であり、
Ｒ３、Ｒ４はＨ、Ｃ１〜３アルキルであり、
Ｒ５はＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ６はＨ、Ｃ１〜６アルキルである〕
を有する化合物に係わる。
【０００９】
ＩＯＰを降下させて維持し、または緑内障を治療する上で好ましい化合物は、
Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２はＢｒ、Ｃ１〜３アルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４はＨであり、
Ｙ１はメトキシであり、
Ｙ２はＯＨ、メトキシであり、
α位およびβ位炭素はＲ配置を取る
化合物を包含する。
【００１０】
本発明の新規な化合物は、
ＸがＯＨ、ＯＲ１、ＯＣＯＮ（Ｒ５，Ｒ６）、またはＯＣＯＲ５であり、
Ｙ１はＯＨ、ＯＲ１、Ｆ、ＯＣＯＮ（Ｒ５，Ｒ６）、またはＯＣＯＲ５であり、
Ｙ２はＯＨ、ＯＲ１、ＯＣＯＮ（Ｒ５，Ｒ６）、またはＯＣＯＲ５であり、ただしＹ１とＹ２とが同時にＯＨであることはなく、
Ｒ１はＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ２はＣ１〜３アルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、ただしＸがＯＨの時Ｒ２はＩでもメチルでもなく、
Ｒ３、Ｒ４はＨ、Ｃ１〜３アルキルであり、
Ｒ５はＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ６はＨ、Ｃ１〜６アルキルである
と規定される化合物を含む。
【００１１】
好ましい新規化合物は、
Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２はＢｒ、Ｃ１〜３アルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４はＨである
化合物である。
【００１２】
最も好ましい新規化合物は、
Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２はＢｒ、Ｃ１〜３アルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４はＨであり、
Ｙ１はメトキシであり、
Ｙ２はＯＨ、メトキシであり、
α位およびβ位炭素はＲ配置を取る
化合物である。
【００１３】
本発明は、上述の式Ｉを有する化合物を含有する組成物を有効量で投与することにより正常な、または上昇した眼内圧を降下させ、および／または制御する方法にも係わる。
本発明は緑内障を治療する方法にも係わり、この方法は上述の式Ｉを有する化合物を含有する組成物を有効量で投与することを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
以上の全般的な記述も以下の詳細な記述も、特許請求の範囲各項に記載された本発明を更に説明するためになされた、例示的なものにすぎないと理解されるべきである。
【００１５】
本発明は、本発明により有用となる様々な化合物に係わる。それらの化合物は一般に次の式Ｉ：
式Ｉ
【化４】
2006506355.tif 000003
〔式中、
ＸはＯＨ、ＯＲ１、ＯＣＯＮ（Ｒ５，Ｒ６）、またはＯＣＯＲ５であり、
Ｙ１はＯＨ、ＯＲ１、Ｆ、ＯＣＯＮ（Ｒ５，Ｒ６）、またはＯＣＯＲ５であり、
Ｙ２はＯＨ、ＯＲ１、ＯＣＯＮ（Ｒ５，Ｒ６）、またはＯＣＯＲ５であり、ただしＹ１とＹ２とが同時にＯＨであることはなく、
Ｒ１はＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ２はＣ１〜３アルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、またはＯＲ１であり、
Ｒ３、Ｒ４はＨ、Ｃ１〜３アルキルであり、
Ｒ５はＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ６はＨ、Ｃ１〜６アルキルである〕
によって表わされる。
【００１６】
ＩＯＰを降下させて維持し、または緑内障を治療する上で好ましい化合物は、
Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２はＢｒ、Ｃ１〜２アルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４はＨであり、
Ｙ１はメトキシであり、
Ｙ２はＯＨ、メトキシであり、
α位およびβ位炭素はＲ配置を取る
化合物を包含する。
【００１７】
本発明の新規な化合物は、
ＸがＯＨ、ＯＲ１、ＯＣＯＮ（Ｒ５，Ｒ６）、またはＯＣＯＲ５であり、
Ｙ１はＯＨ、ＯＲ１、Ｆ、ＯＣＯＮ（Ｒ５，Ｒ６）、またはＯＣＯＲ５であり、
Ｙ２はＯＨ、ＯＲ１、ＯＣＯＮ（Ｒ５，Ｒ６）、またはＯＣＯＲ５であり、ただしＹ１とＹ２とが同時にＯＨであることはなく、
Ｒ１はＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ２はＣ１〜３アルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、ただしＸがＯＨの時Ｒ２はＩでもメチルでもなく、
Ｒ３、Ｒ４はＨ、Ｃ１〜３アルキルであり、
Ｒ５はＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ６はＨ、Ｃ１〜６アルキルである
と規定される化合物を含む。
【００１８】
好ましい新規化合物は、
Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２はＢｒ、Ｃ１〜３アルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４はＨである
化合物である。
【００１９】
最も好ましい新規化合物は、
Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２はＢｒ、Ｃ１〜３アルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４はＨであり、
Ｙ１はメトキシであり、
Ｙ２はＯＨ、メトキシであり、
α位およびβ位炭素はＲ配置を取る
化合物である。
【００２０】
式Ｉの化合物の中には、一つ以上のキラル中心を有し得るものが有る。本発明は、あらゆるエナンチオマー、ジアステレオマーおよびこれらの混合物をその薬剤学上許容される塩と共に想定している。
上述の規定において、置換基の炭素原子の総数は接頭記号Ｃｉ〜ｊによって示され、その際数字ｉおよびｊが炭素原子の数を規定する。このような規定は直鎖状、分枝鎖状および環状のアルキルまたは（環状アルキル）アルキル基を包含する。
上記式中、アルキル基は直鎖状、分枝鎖状、または環状などであり得る。
【００２１】
本発明の化合物は好ましくは５−ＨＴ２作動薬として機能し、かつ好ましくはＣＮＳに侵入しない。５−ＨＴ２作動薬となる機能を有する化合物は、その全体が本明細書に参考として含まれる国際公開第１６７６１号に示されているように、ＩＯＰの制御および緑内障の治療に有益である。
本発明の化合物は好ましくは高い化学的安定性を有し、かつ好ましくは、ＩＯＰの降下または制御を含む治療活性を望ましいレベルで達成する。
【００２２】
本発明の化合物は、後述する反応機構および実施例に示される技術を用いて作製することができる。
本発明の化合物は、ヒトなどの哺乳動物の正常圧緑内障、高眼圧症および緑内障に関連するＩＯＰを含めたＩＯＰの降下および制御に用い得る。好ましくは化合物を、患者の眼への局所送達に好適である医薬組成物中に配合する。
【００２３】
本発明の化合物、即ち式Ｉ化合物は、眼への送達（例えば局所的に、眼房内へ、またはインプラントを介して）に適した様々な種類の眼科用製剤に含有させることができる。好ましくは、化合物を眼への局所送達に適した眼科用製剤に含有させる。化合物を眼科用製剤に許容される防腐剤、粘度増強剤、透過促進剤、緩衝剤、塩化ナトリウム、および水と混合して眼科用水性滅菌懸濁液剤または溶液剤を調製してもよい。眼科用溶液剤は、化合物を生理学上許容される水性等張緩衝液に溶解させることによって調製してもよい。また、眼科用製剤に許容される界面活性剤を眼科用溶液剤に含有させて化合物の溶解を促進してもよい。更に、眼科用溶液剤にヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンといった、粘度を高める物質を含有させ、それによって製剤の結膜嚢内滞留を改善してもよい。ジェランおよびキサンタンガムを非限定的に含めたゲル化剤も使用可能である。滅菌眼軟膏剤を調製するためには、有効成分を防腐剤と共に鉱油、液状ラノリン、または白色ワセリンといった適当な基剤に加える。類似の眼科用製剤の公知処方に従い、例えばカルボポール９７４などを配合して調製された親水性基剤中に有効成分を懸濁させることによって眼科用滅菌ゲル剤を調製してもよく、この製剤には防腐剤および張性調節剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ  ａｇｅｎｔｓ）を含有させ得る。
【００２４】
好ましくは化合物を、約５〜８のｐＨを有する局所適用の眼科用懸濁液剤または溶液剤の形態とする。それらの製剤は化合物を通常０．０１〜５質量％、好ましくは０．２５〜２質量％の量で含有する。局所投与の際、このような製剤は熟練した臨床医の判断に従い毎日１〜４回、１、２滴ずつ眼の表面に送達される。
【００２５】
上記化合物は、β遮断薬（例えばチモロール、ベタキソロール、レボベタキソロール、カルテオロール、レボブノロール、プロプラノロール）、炭酸脱水酵素阻害薬（例えばブリンゾラミドおよびドルゾラミド）、α１拮抗薬（例えばニプラドロール）、α２作動薬（例えばアイオピジンおよびブリモニジン）、縮瞳薬（例えばピロカルピンおよびエピネフリン）、プロスタグランジン類似体（例えばラタノプロスト、トラボプロスト、ウノプロストン、ならびに米国特許第５，８８９，０５２号、同第５，２９６，５０４号、同第５，４２２，２６８号、および同第５，１５１，４４４号に記載の化合物）、「降圧性脂質」（例えばビマトプロスト、および米国特許第５，３５２，７０８号に記載の化合物）、および神経保護薬（例えば米国特許第４，６９０，９３１号から公知の化合物、特に係属中の米国特許出願第０６／２０３，３５０号に記載のエリプロジルおよびＲ−エリプロジル、ならびにメマンチンを含めた国際公開第９４／１３２７５号から公知の適当な化合物）を非限定的に含む他のＩＯＰ降下薬や緑内障治療薬と併用することもできる。併用は同時または逐次投与によって実現しても、あるいはまた本発明の化合物を１種以上の上記付加的薬剤と組み合わせて含有する単一組成物の投与によって実現してもよい。
【００２６】
以下の方法および実施例は、本発明の主題である化合物の調製および該化合物の有効性の説明のために示されるものであり、特許請求の範囲の制限を意味すると解釈されるべきでない。
【００２７】
方法１
５−ＨＴ２受容体結合アッセイ
セロトニン作動性化合物の、作動薬である放射性リガンド［１２５Ｉ］ＤＯＩの脳５−ＨＴ２受容体への結合と競合する能力を下記のように、文献に記載された手順［Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２６，１８０３（１９８７）］を多少変更して測定し、それによって該化合物の５−ＨＴ２受容体への親和性を測定する。死後ラット皮質を５０ｍＭトリスＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）中に分散させて得たホモジネートのアリコート（４００μｌ）をメチオテピンの不在下または存在下（最終濃度１０μＭ）に［１２５Ｉ］ＤＯＩ（最終濃度８０ｐＭ）と共にインキュベートし、全量０．５ｍｌでの非特異的全結合をそれぞれ規定する。アッセイ混合物をポリプロピレン製試験管内で２３℃で１時間インキュベートし、氷冷緩衝液を用いて０．３％ポリエチレンイミンに予め浸漬したＷｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターで高速真空濾過することによりアッセイを終了する。メチオテピンに替えて試験化合物を（様々な濃度で）用いる。フィルターに結合した放射能をβ線カウンターでシンチレーション分光法により測定する。データを、非線形繰り返し曲線近似コンピュータプログラムを用いて解析し［Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１６，４１３（１９９５）］、化合物の親和性パラメーターを決定する。最大量の５０％の［１２５Ｉ］ＤＯＩ結合を阻害するのに必要な化合物の濃度をＩＣ５０と呼称する。
【００２８】
方法２
５−ＨＴ２機能アッセイ：ホスホイノシチド（ＰＩ）ターンオーバーアッセイ
［３Ｈ］ミオイノシトールで標識されたＡ７ｒ５ラット血管平滑筋細胞における［３Ｈ］イノシトールリン酸の産生をホスホリパーゼＣ酵素の活性化によって刺激し得るというセロトニン作動性化合物の機能を利用して、該化合物の５−ＨＴ２受容体に対する相対作動薬活性をｉｎ  ｖｉｔｒｏで測定することができる。５％のＣＯ２と９５％の空気とから成る加湿雰囲気中に維持した培養プレートにおいて上記細胞を増殖させ、その際培養プレートに、４．５ｇ／Ｌのグルコースを含有するダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）に２ｍＭのグルタミン、１０μｇ／ｍｌのゲンタマイシン、および１０％のウシ胎児血清を加えたものを週に２回供給する。ホスホイノシチド（ＰＩ）ターンオーバー実験を行なうためには、Ａ７ｒ５細胞を２４ウェルプレートで従来のように培養する［Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｔ．Ｔｈｅｒ．２８６，４１１（１９９８）］。集密細胞を０．５ｍｌの無血清培地中で１．５μＣｉの［３Ｈ］ミオイノシトール（１８．３Ｃｉ／ｍｍｏｌ）に２４〜３０時間曝露する。次いで細胞を、１０ｍＭのＬｉＣｌを含有するＤＭＥＭ／Ｆ−１２で１回濯いでから１．０ｍＬの同培地中で３７℃で１時間、試験物質（または対照としての溶媒）と共にインキュベートし、その後培地を吸引し、１ｍｌの０．１Ｍ冷蟻酸を添加して反応を停止させる。ＡＧ−１−Ｘ８カラム上でのクロマトグラフィーによる［３Ｈ］イノシトールリン酸（［３Ｈ］−ＩＰ）の分離を従来技術が述べているように実施し［Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｔ．Ｔｈｅｒ．２８６，４１１（１９９８）］、その際Ｈ２Ｏおよび５０ｍＭ蟻酸アンモニウムでの逐次洗浄に続いて全［３Ｈ］−ＩＰ画分を、０．１Ｍの蟻酸を含有する１．２Ｍ蟻酸アンモニウムで溶離する。溶離液（４ｍＬ）を回収して１５ｍｌの液体シンチレーターと混合し、シンチレーションをβ線カウンターで計数することにより全［３Ｈ］−ＩＰを測定する。濃度−応答データをＯｒｉｇｉｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｇｒａｐｈｉｃｓソフトウェア（Ｍｉｃｒｏｃａｌ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｎｏｒｔｈａｍｐｔｏｎ，ＭＡ）のシグモイダル近似関数によって解析し、作動薬能（ＥＣ５０値）および効力（Ｅｍａｘ）を決定する。セロトニン（５−ＨＴ）を正の対照（標準）作動薬化合物として用い、試験化合物の効力を５−ＨＴの効力（１００％に設定）と比較する。最大応答の５０％の［３Ｈ］−ＩＰ産生を刺激するのに必要な化合物の濃度をＥＣ５０値と呼称する。
【００２９】
方法３
５−ＨＴ２機能アッセイ：［Ｃａ２＋］ｉ移動
受容体に媒介される細胞内カルシウム（［Ｃａ２＋］ｉ）の移動を、蛍光イメージングプレート読取り（ＦＬＩＰＲ）装置を用いて調べた。ラット血管平滑筋細胞Ａ７ｒ５を、１０％のＦＢＳおよび１０μｇ／ｍＬのゲンタマイシンを加えたＤＭＥＭから成る標準培地中で増殖させた。集密細胞単層をトリプシン処理し、ペレット化し、標準培地中に再懸濁させた。細胞をウェル壁の黒い９６ウェル組織培養プレートに１ウェル当たり５０μＬの量、２０，０００細胞の密度で播種し、２日間増殖させた。
実験当日、ＦＬＩＰＲカルシウムアッセイキットの色素１バイアル分を、ハンクスの平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）と、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳと、２．５ｍＭのプロベネシドとから成るｐＨ７．４のＦＬＩＰＲ緩衝液５０ｍＬ中に再懸濁させた。カルシウム感応性である前記色素を細胞に、９６ウェルプレートの各ウェルへの等量（５０μＬ）添加によって付与し、この細胞を２３℃で１時間、色素と共にインキュベートした。
【００３０】
試験化合物は、典型的には５０％  ＤＭＳＯ／５０％エタノール溶媒中に２５μＭの濃度で加えて貯蔵した。化合物を２０％  ＤＭＳＯ／２０％エタノールで１：５０に稀釈した。「近似」スクリーニングのためには、化合物を更にＦＬＩＰＲ緩衝液で１：１０に稀釈し、最終濃度１０μＭで試験した。投与量−応答実験のためには、化合物をＦＬＩＰＲ緩衝液で１：５０に稀釈し、かつ１：１０まで逐次稀釈して、５点または８点を結ぶ投与量−応答曲線を得た。
【００３１】
化合物プレートおよび細胞プレートをＦＬＩＰＲ装置に設置した。実験開始時にシグナル試験を行ない、色素付与細胞から基礎蛍光シグナルが発せられること、および該シグナルがプレート全体で一様であることを確認した。基礎蛍光は、曝露時間、カメラのＦ数、またはレーザー出力を加減することにより８０００〜１２０００カウントに調節した。典型的なアッセイのための装置設定では、レーザー出力は０．３〜０．６Ｗ、カメラのＦ数はＦ／２、曝露時間は０．４秒であった。用意した１００μＬの色素付与細胞に試験化合物のアリコート（２５μＬ）を５０μＬ／秒の供給速度で添加した。蛍光データを、最初の６０秒間は１．０秒間隔、続く１２０秒間は６．０秒間隔でリアルタイムに収集した。応答を、ピーク蛍光強度から基礎強度を減算したものとして測定し、かつ適当であれば５−ＨＴによって誘起される最大応答に対するパーセンテージで表わした。
【００３２】
上述の方法を用いて、表１に示したデータを得た。
【表１】
2006506355.tif 000004
【表２】
2006506355.tif 000005
【００３３】
表１に、一連の参考化合物（化合物１〜７）および本発明の化合物の例（８〜１５）の５−ＨＴ２受容体親和性および機能活性を示す。化合物例８〜１５は５−ＨＴ２受容体に対して高い親和性を有し（ＩＣ５０＜１００ｎＭ）、かつ有効に機能する作動薬である（％  Ｅｍａｘ＞２０％）。本発明の化合物は力価（ｐｏｔｅｎｃｙ）において、公知の５−ＨＴ２作動薬ＤＯＢ（４）に類似する。
【００３４】
方法４
レーザー照射サルの眼内圧応答
０．１％プロパラカインで浅く角膜麻酔後、眼内圧（ＩＯＰ）をアルコン社製空気眼圧計で測定した。各測定後に眼を生理的食塩水で洗浄した。基線ＩＯＰの測定後、試験化合物を９頭のカニクイザルの右眼のみに３０μＬアリコートずつ点眼した。同じ手順で基剤を別の６頭の右眼に点眼した。投与の１、３および６時間後にＩＯＰを測定した。
【００３５】
５−ＨＴ２作動薬である化合物９は、レーザー照射したサルに３００μｇの量で１回点眼することにより局所投与したところ該サルの眼のＩＯＰを有意に、即ち投与の１、３および６時間後に１０．７％（３．０ｍｍＨｇ）、１９％（７ｍｍＨｇ）および２２．１％（８．１ｍｍＨｇ）だけそれぞれ降下させた（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｓｔｕｄｙ  Ｎｏ．１６７４４）。
セロトニン５−ＨＴ２作動薬である化合物１１を３００μｇの量で１回点眼することにより局所投与した場合は、レーザー照射サルの眼のＩＯＰは投与の１、３および６時間後に１９％（８ｍｍＨｇ）、２７．５％（１１ｍｍＨｇ）および２５．５％（１０ｍｍＨｇ）だけそれぞれ降下した（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｓｔｕｄｙ  Ｎｏ．１６７７５）。
【００３６】
表１の化合物９および８の合成
化合物９および化合物８を、後段に同定および詳述する化合物Ａおよび化合物Ｂからそれぞれ作製した。化合物ＡおよびＢのキラル純度を、キラルシフト試薬Ｅｕ（ｈｆｂｃ）の存在下にＮＭＲスペクトルを調べることによって確定した［ＭｃＣｌｕｒｅ，Ｄ．Ｅ．；Ａｒｉｓｏｎ，Ｂ．Ｈ．；Ｂａｌｄｗｉｎ，Ｊ．Ｊ．  Ｍｏｄｅ  ｏｆ  ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｉｃ  ａｄｄｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｐｉｃｈｌｏｒｏｈｙｄｒｉｎ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｓｐｅｃｉｅｓ：ｃｈｉｒａｌ  ａｒｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌｏｘｉｒａｎｅｓ．  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７９，１０１，３６６６−３６６８］。キラルシフトＮＭＲ分析は反対のエナンチオマーの存在を示さなかったが、このことはいずれの異性体のキラル純度も９８％を上回ることを示唆している。
【００３７】
（Ｓ）−（−）−２−［Ｎ−（トリフルオロアセチル）アミノ］−１−（２，５−ジメトキシ−４−ブロモフェニル）−１−プロパノン（化合物Ａ）。Ｎ２雰囲気下０℃において、Ｎ−（トリフルオロアセチル）−Ｌ−アラニン［Ｗｅｙｇａｎｄ，Ｆ．；Ｌｅｉｓｉｎｇ，Ｅ．  Ｎ−Ｔｒｉｆｌｕｏｒａｃｅｔｙｌａｍｉｎｏｓａｅｕｒｅｎ．ＩＩ．Ｍｉｔｔｅｉｌ．  Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９５４，８７，２４８−２５６］（８．００ｇ，４３．２ｍｍｏｌ）および乾燥ピリジン（０．５ｍＬ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に加えた攪拌混合物に塩化オキサリル（１１．６４ｇ，９１．８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を室温まで加温し、更に２時間攪拌した。混合物を３０℃より低い温度で減圧下に濃縮して油を得、これを１−ブロモ−２，５−ジメトキシベンゼン（９．３８ｇ，４３．２ｍｍｏｌ）と混合した。得られた混合物を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に溶解させ、これをＮ２雰囲気下−５０℃において、ＣＨ２Ｃｌ２（６４．８ｍＬ）にＴｉＣｌ４を濃度１Ｍで溶解させた攪拌溶液に滴下し加えた。反応混合物を室温まで加温し、更に６０時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を砕いた氷の上へ注いだ。有機部分を分離し、１Ｍ  ＨＣｌ（２×５０ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（２×５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×５０ｍＬ）で逐次洗浄した。溶液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に蒸発乾固させて褐色の粗生成物を得た。この生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンから再結晶させて５．９７ｇ（３６％）の化合物Ａを白色の固体として得た：ｍｐ  １４４−１４５℃；［ａ］Ｄ＝−２８．９°（ｃ  １，ＭｅＯＨ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ  １．４３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），３．９０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．９５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），５．５９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），７．２６（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．４１（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．６１．（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ，交換性）。
【００３８】
（Ｒ）−（＋）−２−［Ｎ−（トリフルオロアセチル）アミノ］−１−（２，５−ジメトキシ−４−ブロモフェニル）−１−プロパノン（化合物Ｂ）。Ｎ−（トリフルオロアセチル）−Ｄ−アラニン［Ｆｏｎｅｓ，Ｗ．Ｓ．  Ｓｏｍｅ  ｎｅｗ  Ｎ−ａｃｙｌ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｏｆ  ａｌａｎｉｎｅ  ａｎｄ  ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ．  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９５２，１７，１６６１−１６６５］を用いて上述の手順を正確に繰り返し、６．３０ｇ（３８％）の化合物Ｂを白色の結晶として得た：ｍｐ  １４４−１４５℃；［ａ］Ｄ＝＋２８．４°（ｃ  １，ＭｅＯＨ）。
【００３９】
エリトロ（ｅｒｙｔｈｒｏ）形異性体である化合物９および化合物８を、対応するケトンの化合物Ａおよび化合物ＢをＴＦＡ中でジメチルフェニルシランで高度にエリトロ選択的に還元する［Ｆｕｊｉｔａ，Ｍ．；Ｈｉｙａｍａ，Ｔ．  Ｅｒｙｔｈｒｏ−ｄｉｒｅｃｔｉｖｅ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ａｌｋａｎｏｎｅｓ  ｂｙ  ｍｅａｎｓ  ｏｆ  ｈｙｄｒｏｓｉｌａｎｅｓ  ｉｎ  ａｃｉｄｉｃ  ｍｅｄｉａ．  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８，５３，５４１５−５４２１］ことにより作製した。
【００４０】
（−）−ｅｒｙｔｈｒｏ−（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（４−ブロモ−２，５−ジメトキシフェニル）−２−アミノプロパンヒドロクロライド（化合物９）。Ｎ２雰囲気下−５℃において、（Ｓ）−（−）−２−［Ｎ−（トリフルオロアセチル）アミノ］−１−（２，５−ジメトキシ−４−ブロモフェニル）−１−プロパノン（化合物Ａ）（３．８４ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（５ｍｌ）に溶解させた溶液にジメチルフェニルシラン（１．７０ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）を滴下し加えた。反応混合物を０℃まで加温し、その後２時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を砕いた氷の上へ注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。一つに併せたＣＨ２Ｃｌ２部分を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２５ｍＬ）、ブライン（３×２５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に蒸発乾固させた。得られた残留物を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：２０）を逐次用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、その後ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）に溶解させた。溶液を、Ｋ２ＣＯ３（６．９１ｇ，５０ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（５ｍＬ）に加えた攪拌混合物に添加し、これを２時間加熱還流させた。ＭｅＯＨを減圧下に除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２５ｍＬ）で抽出した。一つに併せた有機部分を脱水し（ＭｇＳＯ４）、かつ溶媒を減圧下に蒸発させて、化合物９の粗な遊離塩基を白色／帯黄色の固体として得た。この遊離塩基を無水Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）に溶解させ、エーテルＨＣｌで処理した。沈澱したＨＣｌ塩を濾過によって回収し、無水Ｅｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、その後ＥｔＯＡｃから再結晶させて２．２８ｇ（７０％）のＡＬＣ−３５４を白色の結晶として得た：ｍｐ  １９７−１９９℃；［ａ］Ｄ＝−３７．１°（ｃ  １，ＭｅＯＨ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ０．９２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），３．３８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＮＨ３＋），３．７６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．７９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），５．０６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＯＨ），６．０６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ，交換性），７．１４（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．２３（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．０４（ｂｒ．ｓ，３Ｈ，ＮＨ３＋，交換性）。Ａｎａｌ．（Ｃ１１Ｈ１６ＢｒＮＯ３・ＨＣｌ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【００４１】
（＋）−ｅｒｙｔｈｒｏ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（４−ブロモ−２，５−ジメトキシフェニル）−２−アミノプロパンヒドロクロライド（ＡＬＣ−３５５）を（Ｒ）−（＋）−２−［Ｎ−（トリフルオロアセチル）アミノ］−１−（２，５−ジメトキシ−４−ブロモフェニル）−１−プロパノン（化合物Ｂ）から、化合物９に関して述べたのと同様にして作製し、収率６８％の白色の結晶として得た：ｍｐ  １９４−１９６℃；［ａ］Ｄ＝＋４２．９°（ｃ  １，ＭｅＯＨ）；Ａｎａｌ．（Ｃ１１Ｈ１６ＢｒＮＯ３・ＨＣｌ・０．５Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【００４２】
化合物１０および化合物１１の合成
トレオ（ｔｈｒｅｏ）形異性体である化合物１０および１１を対応するエリトロ形の化合物９および８から、トレオ形ノルプソイドエフェドリンの作製に関して従来技術が述べている手順［Ｂｒａｕｃｈ，Ｆ．；Ｄｒａｌｌｅ，Ｈ．；Ｂｌａｎｋｅ，Ｈ．Ｊ．  １９８４年９月１３日付西ドイツ特許出願公開第３４０８８５０号；Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．１９８５，１０２，２４２７０ｐ］を一部変更して用いて作製した。
【００４３】
（＋）−ｔｈｒｅｏ−（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（４−ブロモ−２，５−ジメトキシフェニル）−２−アミノプロパンヒドロクロライド（化合物１０）。Ｎ２雰囲気下室温において遊離塩基（−）−ｅｒｙｔｈｒｏ−（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（４−ブロモ−２，５−ジメトキシフェニル）−２−アミノプロパン（２．９０ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）（化合物９）に無水酢酸（３．５７ｇ，３５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃で１時間加熱し、次いで６０〜８０℃に冷却した。Ｈ２ＳＯ４の６０％水溶液（８ｍＬ）を添加し、反応混合物を１１０℃で再び１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、砕いた氷の上へ注ぎ、ＮａＯＨの１５％水溶液でｐＨ＝８となるまで塩基性化した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。一つに併せたＣＨ２Ｃｌ２部分をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に蒸発させた。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４：１））により精製して油を得た。この油を無水Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）に溶解させ、エーテルＨＣｌで処理した。沈澱したＨＣｌ塩を濾過によって回収し、無水Ｅｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、その後Ｅｔ２Ｏ／ＭｅＯＨから再結晶させて２．６７ｇ（８２％）の化合物１０を白色の結晶として得た：ｍｐ  ２１３−２１４℃；［ａ］Ｄ＝＋３０．９°（ｃ  １，ＭｅＯＨ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  １．０３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），３．２７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＮＨ３＋），３．７６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．７９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），４．８４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＯＨ），６．１６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ，交換性），７．１４（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．２５（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．９８（ｂｒ．ｓ，３Ｈ，ＮＨ３＋，交換性）。Ａｎａｌ．（Ｃ１１Ｈ１６ＢｒＮＯ３・ＨＣｌ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【００４４】
（−）−ｔｈｒｅｏ−（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（４−ブロモ−２，５−ジメトキシフェニル）−２−アミノプロパンヒドロクロライド（化合物１１）を（＋）−ｅｒｙｔｈｒｏ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（４−ブロモ−２，５−ジメトキシフェニル）−２−アミノプロパン（化合物８）から、化合物１０に関して述べたのと同様にして作製し、収率８０％の白色の結晶として得た：ｍｐ  ２１４−２１５℃；［ａ］Ｄ＝−３１．３°（ｃ  １，ＭｅＯＨ）；Ａｎａｌ．（Ｃ１１Ｈ１６ＢｒＮＯ３・ＨＣｌ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【００４５】
化合物１２および化合物１３の合成
（−）−ｅｒｙｔｈｒｏ−（１Ｒ，２Ｓ）−１−メトキシ−１−（４−ブロモ−２，５−ジメトキシフェニル）−２−アミノプロパンオキサレート（化合物１２）。Ｎ２雰囲気下０℃において、（−）−ｅｒｙｔｈｒｏ−（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（４−ブロモ−２，５−ジメトキシフェニル）−２−アミノプロパン（化合物９の遊離塩基）（２．９０ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた溶液を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中にＮａＨ（０．３８ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を懸濁させた９５％懸濁液に滴下し加えた。室温で０．５時間攪拌後、反応混合物を０℃においてＣＨ３Ｉ（１．４２ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の滴下によって処理し、次いで１時間加熱還流させた。混合物を室温まで冷却した後、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）を添加して過剰なＮａＨを無効にした。溶液を減圧下に濃縮し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で稀釈した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２５ｍＬ）で抽出した。一つに併せたＣＨ２Ｃｌ２部分をブライン（３×２５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、かつ減圧下に蒸発させて粗な油を得た。この油をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ，９：１）によって精製し、無水Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）に溶解させ、エーテルシュウ酸で処理した。沈澱したシュウ酸塩を濾過によって回収し、無水Ｅｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、その後Ｅｔ２Ｏ／ＭｅＯＨから再結晶させて２．８８ｇ（７３％）の化合物１２を白色の結晶として得た：ｍｐ  １８６−１８８℃；［ａ］Ｄ＝−５９．８°（ｃ  １，ＭｅＯＨ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ０．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），３．２７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ−ＯＣＨ３）  ３．４０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＮＨ３＋），３．７８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．８１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），４．７５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ−ＯＣＨ３），６．９１（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．３０（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）。Ａｎａｌ．（Ｃ１２Ｈ１８ＢｒＮＯ３・Ｃ２Ｈ２Ｏ４）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【００４６】
（＋）−ｅｒｙｔｈｒｏ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−メトキシ−１−（４−ブロモ−２，５−ジメトキシフェニル）−２−アミノプロパンオキサレート（化合物１３）を（＋）−ｅｒｙｔｈｒｏ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（４−ブロモ−２，５−ジメトキシフェニル）−２−アミノプロパン（化合物８の遊離塩基）から、化合物１２に関して述べたのと同様にして作製し、収率６７％の白色の結晶として得た：ｍｐ  １８９−１９２℃；［ａ］Ｄ＝＋５８．２°（ｃ  １，ＭｅＯＨ）；Ａｎａｌ．（Ｃ１１Ｈ１６ＢｒＮＯ３・Ｃ２Ｈ２Ｏ４）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【００４７】
化合物１５および化合物１４の合成
（＋）−ｔｈｒｅｏ−（１Ｓ，２Ｓ）−１−メトキシ−１−（４−ブロモ−２，５−ジメトキシフェニル）−２−アミノプロパンオキサレート（化合物１５）を（＋）−ｔｈｒｅｏ−（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（４−ブロモ−２，５−ジメトキシフェニル）−２−アミノプロパン（化合物１０）から、ＡＬＣ−３６１に関して述べたのと同様にして作製し、収率５２％の白色の結晶として得た：ｍｐ  １１５−１１８℃；［ａ］Ｄ＝＋５１．７°（ｃ１，ＭｅＯＨ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ０．９６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），３．１４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ−ＯＣＨ３）  ３．４０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＮＨ３＋），３．７８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．８１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），４．５５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ−ＯＣＨ３），６．９６（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．３２（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）。Ａｎａｌ．（Ｃ１１Ｈ１６ＢｒＮＯ３・Ｃ２Ｈ２Ｏ４）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【００４８】
（−）−ｔｈｒｅｏ−（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−１−（４−ブロモ−２，５−ジメトキシフェニル）−２−アミノプロパンオキサレート（化合物１４）を（−）−ｔｈｒｅｏ−（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（４−ブロモ−２，５−ジメトキシフェニル）−２−アミノプロパン（化合物１１）から、化合物１２に関して述べたのと同様にして作製し、収率７３％の白色の結晶として得た：ｍｐ  １１５−１１８℃；［ａ］Ｄ＝−５２．２°（ｃ  １，ＭｅＯＨ）；Ａｎａｌ．（Ｃ１１Ｈ１６ＢｒＮＯ３・Ｃ２Ｈ２Ｏ４）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【００４９】
化合物５の合成
（±）１−ヒドロキシ−１−［４−（３−フェニルプロピル）−２，５−ジメトキシフェニル］−２−アミノエタンヒドロクロライド（化合物５）。Ｎ２雰囲気下−１０℃において、１，４−ジメトキシ−２−（３−フェニルプロピル）ベンゼン［Ａｓａｎｏ，Ｍ．；Ａｉｈａｒａ，Ｔ．；Ａｉｋｏ，Ｉ．，Ｈａｓｅｇａｗａ，Ｈ．  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ  ｏｆ  ａｒｙｌ−  ａｎｄ  ａｒａｌｋｙｌ  ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｑｕｉｎｏｎｅｓ．  Ｙａｋｕｇａｋｕ  Ｚａｓｓｈｉ  １９４３，６３，６８６−６９０；Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．１９５２，４６，９３ｉ］（２．５６ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）およびＣｌ２ＣＨＯＣＨ３（１．１５ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に溶解させた溶液にＳｎＣｌ４（３．２５ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）を滴下し加えた。添加完了後、反応混合物を室温まで加温し、その後２時間攪拌した。混合物を砕いた氷の上へ注いだ。有機部分を分離し、Ｈ２Ｏ（２×１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×１００ｍＬ）、次いで再びＨ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。溶液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、かつ減圧下に蒸発させて黄色の油を得た。この油をＥｔ２Ｏ（８ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＳＯ３溶液（５０ｍＬ）で処理した。得られた混合物を１２時間激しく攪拌した。白色の沈澱物を濾過によって回収し、Ｅｔ２Ｏ（３×２５ｍＬ）で洗浄した。固体を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（５０ｍＬ）中に懸濁させ、１時間攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×７５ｍＬ）で抽出した。一つに併せたＣＨ２Ｃｌ２部分をＨ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、かつ減圧下に蒸発させて２．５５ｇ（９０％）の１−ヒドロキシ−１−［４−（３−フェニルプロピル）−２，５−ジメトキシフェニル］ベンズアルデヒドを帯黄色の油として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ  １．９５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．６８（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），３．８３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．８８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），６．７８（ｓ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．２７（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ），１０．４１（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）。
【００５０】
Ｎ２雰囲気下０℃において、１−ヒドロキシ−１−［４−（３−フェニルプロピル）−２，５−ジメトキシフェニル］ベンズアルデヒド（２．８４ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＯＮａ（０．６７ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させた溶液にニトロメタン（０．６１ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を滴下し加えた。０〜５℃で２時間攪拌後、反応混合物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で処理した。帯黄色の沈澱物を濾過によって回収し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）中に懸濁させた。氷ＡｃＯＨ（０．７５ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）を添加し、白色の沈澱物を濾過によって除去した。濾液をＨ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に蒸発乾固させて２．５９ｇ（７５％）の粗な１−ヒドロキシ−１−［４−（３−フェニルプロピル）−２，５−ジメトキシフェニル］−２−ニトロエタンを淡黄色の固体として得た。この生成物を、更に精製したり特性を解明したりせずに次の工程に用いた。Ｐａｒｒ瓶内で固体（２．５９ｇ，７．５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解させ、溶液にＰｔＯ２（０．１０ｇ，０．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０ｐｓｉｇのＨ２下に４８時間振盪した。触媒をセライトパッドでの濾過によって除去し、濾液を減圧下に蒸発させて粗な生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ，４：１）により精製して、化合物５の純粋な遊離塩基を白色の固体として得た：ｍｐ  １１１−１１２℃。この固体を無水Ｅｔ２Ｏ（８０ｍＬ）に溶解させ、エーテルＨＣｌで処理した。沈澱した塩酸塩を濾過によって回収し、無水Ｅｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、その後Ｅｔ２Ｏ／ＭｅＯＨから再結晶させて１．６９ｇ（６４％）の化合物５を白色の結晶として得た：ｍｐ  １７４−１７６℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  １．８３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．５８（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），２．７３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２），２．９６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２），３．７３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．７５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）  ５．０５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＯＨ），５．８９（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ，交換性），６．８１（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．０４．（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），），７．２４（ｓ，５Ｈ，ＡｒＨ），７．９６（ｂｒ．ｓ，３Ｈ，ＮＨ３＋，交換性）。Ａｎａｌ．（Ｃ１９Ｈ２５ＮＯ３・ＨＣｌ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【００５１】
化合物７の合成
（−）−ｅｒｙｔｈｒｏ−（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（４−ブロモ−２，５−ジメトキシフェニル）−２−アミノブタンオキサレート（化合物７）。（Ｓ）−（−）−２−［Ｎ−（トリフルオロアセチル）アミノ］−１−（２，５−ジメトキシ−４−ブロモフェニル）−１−ブタノン（化合物Ｃ）を（Ｓ）−（＋）−２−トリフルオロアセチルアミノ酪酸［Ｆｏｎｅｓ，Ｗ．Ｓ．；Ｌｅｅ，Ｍ．  Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎ−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｙｌ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｏｆ  ｓｅｖｅｒａｌ  Ｄ−  ａｎｄ  Ｌ−ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄｓ  ｂｙ  ａｃｙｌａｓｅ  Ｉ．  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９５４，２１０，２２７−２３８］から、化合物Ａの合成に関して述べたのと全く同様にして作製し、２９％の収率で得た。生成物は黄色／白色の粉末として単離した：ｍｐ  ９２−９４℃；［ａ］Ｄ＝−５．７°（ｃ  １，ＭｅＯＨ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ  ０．８７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），１．６１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．９３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．９７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），５．５８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），７．２８（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．４１（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．４４（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ，交換性）。この化合物を出発物質として用いて化合物７を、化合物９の合成に関して述べたのと同様にして作製し、ただしエーテルシュウ酸を用いて生成物をシュウ酸塩として単離した。塩をＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶させて、ＡＬＣ−３９１を収率７６％の白色の結晶として得た：ｍｐ  ２０３−２０５℃；［ａ］Ｄ＝−２８．５°（ｃ  １，ＭｅＯＨ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ０．７８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），１．３３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．１９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＮＨ３＋），３．７７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．８０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），５．１０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＯＨ），７．１７（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．２３（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）。Ａｎａｌ．（Ｃ１２Ｈ１８ＢｒＮＯ３・Ｃ２Ｈ２Ｏ４）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【実施例】
【００５２】
以下に示す局所適用の眼科用製剤は、熟練した臨床医の判断に従い毎日１〜４回投与すれば、本発明により有用である。
実施例１
【表３】
2006506355.tif 000006
実施例２
【表４】
2006506355.tif 000007
実施例３
【表５】
2006506355.tif 000008
実施例４
【表６】
2006506355.tif 000009
【００５３】
本発明の他の実施形態は、本明細書の考察と、本明細書に開示された本発明の実施とから当業者には明らかであろう。本明細書および実施例は例示的なものにすぎないと見なされるべきであり、本発明の真の範囲は以下の請求の範囲とその均等物によって示される。
【国際調査報告】
2006506355.tif 000012