(57)【要約】新規な錠剤および錠剤を作成するための方法が提供される。錠剤は、製薬上の活性物質と、第一のポリマー、第二のポリマー、およびゲル化促進剤を含んでなるゲル形成物質とを含有する少なくとも一つの粒子を含んでなり、活性物質のための持続放出プロフィールを有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ．製薬上の活性物質を含んでなる少なくとも一つの粒子；と
ｂ．ｉ）第一のポリマー；
ｉｉ）第二のポリマー；および
ｉｉｉ）ゲル化促進剤、
を含んでなるゲル形成物質、
とを含んでなり、前記少なくとも一つの粒子が前記ゲル形成物質と混合される錠剤。
【請求項２】
前記製薬上の活性物質がコーティング物質と接している、請求項１の錠剤。
【請求項３】
前記製薬上の活性物質が水溶性である、請求項１の錠剤。
【請求項４】
前記ゲル化促進剤が、約２０℃の温度において、約０．１ｇ／ｍｌより高い水への溶解度を有する、請求項１の錠剤。
【請求項５】
前記少なくとも一つの粒子が、製薬上の活性物質と、前記製薬上の活性物質の上または周囲にコーティング物質とを含んでなる、請求項２の錠剤。
【請求項６】
前記少なくとも一つの粒子が複数の粒子を含んでなる、請求項１の錠剤。
【請求項７】
前記前記錠剤が複数の粒子を含んでなり、前記ゲル形成物質が前記複数の粒子のためのマトリックスを形成する、請求項６の錠剤。
【請求項８】
前記第一のポリマーがポリエチレンオキサイドポリマーである、請求項１の錠剤。
【請求項９】
前記ポリエチレンオキサイドポリマーが少なくとも約４ｘ１０６ダルトンの平均分子量を有している、請求項８の錠剤。
【請求項１０】
前記ゲル化促進剤がポリエチレングリコールである、請求項１の錠剤。
【請求項１１】
前記ポリエチレングリコールが、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ８００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１２００、ＰＥＧ１５００、ＰＥＧ２０００、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ８０００、ＰＥＧ１００００、またはＰＥＧ２００００からなる群より選ばれるメンバーである、請求項１０の錠剤。
【請求項１２】
前記ポリエチレングリコールが、ＰＥＧ６０００またはＰＥＧ８０００である、請求項１１の錠剤。
【請求項１３】
前記第二のポリマーが、ローカストビーンガム、キサンタンガム、トラガカント、キシラン、アラビノガラクタン、寒天、ゲランガム、スクレログルカン、グアーガム、アンズガム（Ｐｒｕｎｕｓ  ａｒｍｅｎｉａｃａ，Ｌ）、アルギネート、カラギーナン、アカシアガム、ドラゴンガム、ホッグガム、タルハ、デキストラン、およびアラビアガムからなる群より選ばれる一以上の多糖からなる、請求項１の錠剤。
【請求項１４】
前記第二のポリマーがキサンタンガムからなる、請求項１３の錠剤。
【請求項１５】
前記ゲル化促進剤に対する前記第一のポリマーの比率が、重量で約１：０．０３〜約１：４０の間である、請求項１の錠剤。
【請求項１６】
前記ゲル化促進剤に対する前記第一のポリマーの比率が、重量で約１：０．１〜約１：２０の間である、請求項１５の錠剤。
【請求項１７】
前記ゲル化促進剤に対する前記第一のポリマーの比率が、重量で約１：０．２〜約１：１０の間である、請求項１６の錠剤。
【請求項１８】
前記ゲル化促進剤に対する前記第一のポリマーの比率が、重量で約４：３〜約３：４の間である、請求項１７の錠剤。
【請求項１９】
前記錠剤が、少なくとも約１２時間にわたる、製薬上の活性物質の持続放出を提供する、請求項１の錠剤。
【請求項２０】
前記錠剤が、少なくとも約１８時間にわたる、製薬上の活性物質の持続放出を提供する、請求項１９の錠剤。
【請求項２１】
前製薬上の活性物質が、約２５℃の温度において、約０．８グラム／ｍｌの水への溶解度を有している、請求項１の錠剤。
【請求項２２】
（１）ａ．製薬上の活性物質を含んでなる少なくとも一つの粒子；と
ｂ．ｉ）第一のポリマー；
ｉｉ）第二のポリマー；および
ｉｉｉ）ゲル化促進剤、
を含んでなるゲル形成物質、
とを含んでなる混合物を産生することであって、前記少なくとも一つの粒子が前記ゲル形成物質と混合され；かつ
（２）前記混合物を圧縮して錠剤を産生すること；
を含んでなる、錠剤を製造するための方法。
【請求項２３】
前記製薬上の活性物質がコーティング物質と接している、請求項２２の方法。
【請求項２４】
前記製薬上の活性物質が親水性である、請求項２２の方法。
【請求項２５】
前記ゲル化促進剤が、約２０℃の温度において、約０．１ｇ／ｍｌより高い水への溶解度を有する、請求項２２の方法。
【請求項２６】
前記少なくとも一つの粒子が、製薬上の活性物質と、前記製薬上の活性物質の上または周囲にコーティング物質とを含んでなる、請求項２３の方法。
【請求項２７】
前記少なくとも一つの粒子が複数の粒子を含んでなる、請求項２２の方法。
【請求項２８】
前記前記錠剤が複数の粒子を含んでなり、前記ゲル形成物質が前記複数の粒子のためのマトリックスを形成する、請求項２７の方法。
【請求項２９】
前記第一のポリマーがポリエチレンオキサイドポリマーである、請求項２２の方法。
【請求項３０】
前記ポリエチレンオキサイドポリマーが少なくとも約４ｘ１０６ダルトンの平均分子量を有している、請求項２９の方法。
【請求項３１】
前記ゲル化促進剤がポリエチレングリコールである、請求項２２の方法。
【請求項３２】
前記ポリエチレングリコールが、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ８００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１２００、ＰＥＧ１５００、ＰＥＧ２０００、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ８０００、ＰＥＧ１００００、またはＰＥＧ２００００からなる群より選ばれるメンバーである、請求項３１の方法。
【請求項３３】
前記ポリエチレングリコールが、ＰＥＧ６０００またはＰＥＧ８０００である、請求項３２の方法。
【請求項３４】
前記第二のポリマーが、ローカストビーンガム、キサンタンガム、トラガカント、キシラン、アラビノガラクタン、寒天、ゲランガム、スクレログルカン、グアーガム、アンズガム（Ｐｒｕｎｕｓ  ａｒｍｅｎｉａｃａ，Ｌ）、アルギネート、カラギーナン、アカシアガム、ドラゴンガム、ホッグガム、タルハ、デキストラン、およびアラビアガムからなる群より選ばれる一以上の多糖からなる、請求項２２の方法。
【請求項３５】
前記第二のポリマーがキサンタンガムからなる、請求項３４の方法。
【請求項３６】
前記ゲル化促進剤に対する前記第一のポリマーの比率が、重量で約１：０．０３〜約１：４０の間である、請求項２２の方法。
【請求項３７】
前記ゲル化促進剤に対する前記第一のポリマーの比率が、重量で約１：０．１〜約１：２０の間である、請求項３６の方法。
【請求項３８】
前記ゲル化促進剤に対する前記第一のポリマーの比率が、重量で約１：０．２〜約１：１０の間である、請求項３７の方法。
【請求項３９】
前記ゲル化促進剤に対する前記第一のポリマーの比率が、重量で約４：３〜約３：４の間である、請求項３８の方法。
【請求項４０】
前記錠剤が、少なくとも約１２時間にわたる、製薬上の活性物質の持続放出を提供する、請求項２２の方法。
【請求項４１】
前記錠剤が、少なくとも約１８時間にわたる、製薬上の活性物質の持続放出を提供する、請求項４０の方法。
【請求項４２】
前製薬上の活性物質が、約２５℃の温度において、約０．８グラム／ｍｌの水への溶解度を有している、請求項２３の方法。
【請求項４３】
製薬上の活性物質のあらかじめ決められた持続放出プロフィールを生成するための方法であって、前記製薬上の活性物質が少なくとも一つの粒子中に存在しており、それは第一のポリマー、第二のポリマー、およびゲル化促進剤を含んでなるゲル形成物質と混合され、前記方法が、異なる重量百分率の第一のポリマー、第二のポリマー、およびゲル化促進剤を、ゲル形成物質において適用することを含んでなる方法。
【請求項４４】
前記製薬上の活性物質がコーティング物質と接している、請求項４３の方法。
【請求項４５】
前記第一のポリマーがポリエチレンオキサイドポリマーである、請求項４３の方法。
【請求項４６】
前記ポリエチレンオキサイドポリマーが少なくとも約４ｘ１０６ダルトンの平均分子量を有している、請求項４５の方法。
【請求項４７】
前記ゲル化促進剤がポリエチレングリコールである、請求項４３の方法。
【請求項４８】
前記ポリエチレングリコールが、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ８００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１２００、ＰＥＧ１５００、ＰＥＧ２０００、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ８０００、ＰＥＧ１００００、またはＰＥＧ２００００からなる群より選ばれるメンバーである、請求項４７の方法。
【請求項４９】
前記ポリエチレングリコールが、ＰＥＧ６０００またはＰＥＧ８０００である、請求項４８の方法。
【請求項５０】
前記第二のポリマーが、ローカストビーンガム、キサンタンガム、トラガカント、キシラン、アラビノガラクタン、寒天、ゲランガム、スクレログルカン、グアーガム、アンズガム（Ｐｒｕｎｕｓ  ａｒｍｅｎｉａｃａ，Ｌ）、アルギネート、カラギーナン、アカシアガム、ドラゴンガム、ホッグガム、タルハ、デキストラン、およびアラビアガムからなる群より選ばれる一以上の多糖からなる第二のポリマーである、請求項４３の方法。
【請求項５１】
前記第二のポリマーがキサンタンガムからなる、請求項５０の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】（関連出願に対するクロス・リファレンス）
本出願は、２００３年４月２９日出願の米国特許第６０／４４６，８４２号に対する優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】  様々なハイドロゲル型製剤が、経口摂取された薬剤の持続放出を達成するべく開発されてきた。たとえば、日本特許出願ＪＰ−Ａ−６２−１２０３１５は、薬剤、水溶性ポリマーのハイドロゲル形成、および腸溶コーティングの圧縮成形によって得られる製剤を開示している。ＪＰ−Ａ−６３−２１５６２０は、薬剤および水溶性ポリマーを有するコアと、水溶性ポリマーを基剤としてもつ外層とを用いたハイドロゲル型製剤を開示している。ＪＰ−Ｂ−４０−２０５３は、薬剤および酸化エチレンの高分子混合物と、任意の成分として親水性物質を含有する持続放出製剤を開示している。しかしながら、投与された製剤はなお上部消化管、典型的には胃および小腸内に保持されている間に、これらの製剤のすべては薬剤を連続的に放出するべくデザインされている。それらは、ほとんど水を利用できない結腸を含めた、下部消化管における薬剤の放出に備えることが意図されていない。【０００３】  親水性ゲル形成製剤は、下部消化管内を含めた消化管全体にわたる、経口摂取された薬剤の持続放出を提供することができるよう、さらに開発されてきた。たとえば、ＥＰ  ０  ６６１  ０４５は、そのコア中へ水を吸収して上部消化管内にとどまっている間に、実質的に完全にゲル化を受けるべく適用された製剤を記述している。錠剤が、下部消化管に向かってゲルの形状で消化系を下に移動するときに、製剤は膨張し、錠剤のゲル化した外表面は薬剤を放出しつつ徐々に侵食される。このタイプの経口錠剤は、結腸を含め、消化管全体にわたる薬剤の持続放出を提供することができる。より最近では、既知の方法が使用された場合に活性物質がゲル形成製剤中では不安定であるか、または望ましくない方法で放出される状況に対処するべく、活性物質の持続放出のためのゲル形成製剤に、さらなる改良が行なわれてきた。たとえば、米国特許第６，４１９，９５４号は、ゲル形成物質と、活性物質およびコーティング物質を含有している少なくとも一つの粒子とを含んでなる錠剤を記述している。活性物質と接触している、たとえば、活性物質の上または周囲にあるコーティング物質は、錠剤からの活性物質の放出を物理的および／または化学的に調整することが可能である。消化管における水の吸収に際し、ゲル形成物質は活性物質含有粒子のためのマトリックスを形成する。錠剤におけるコーティング物質、たとえば活性物質の外面上の存在は、錠剤の活性物質の放出を、たとえば、錠剤の外への、および消化系内への活性物質の通過を遅くするかまたは阻害することによって調節することが可能である。
【発明の開示】
【発明を解決しようとする課題】
【０００４】  たとえば、少なくとも１８時間の、および好ましくは少なくとも２４時間の、１日１回の様式で薬物の使用を可能にするかもしれない、長期間にわたる持続放出プロフィールをもつ薬物製剤に、さらなる改良の必要性が引き続き存在している。
【課題を解決するための手段】
【０００５】  本発明は、新規なゲル形成物質を含んでなり、錠剤の、少なくとも１８時間、好ましくは少なくとも２４時間にわたる、易水溶性のものを含めた活性成分の遅延放出が可能な錠剤に関する。本文において開示されたものはまた、本発明の錠剤を作成するための方法および、かかる錠剤中に含有される製薬上の活性物質のあらかじめ決められた持続放出プロフィールを生成するための方法に関する。
【０００６】  本発明の一つの形態は、製薬上の活性物質およびゲル形成物質を含有しており、それらが一緒に混合されている、少なくとも一つの粒子を含んでなる新規の錠剤に関する。ゲル形成物質は、第一のポリマー、第二のポリマー、およびゲル化促進剤を含有する。
【０００７】  いくつかの態様においては、製薬上の活性物質は、コーティング物質と接している。好ましくは、コーティング物質は製薬上の活性物質の上または周囲にあり、粒子または複数の粒子の双方の成分は活性物質を含んでなる。別の態様においては、製薬上の活性物質は親水性である。さらに別の態様においては、ゲル化促進剤は、約２０℃の温度において、約０．１グラム／ｍｌより高い水への溶解度を有する。いくつかのさらなる態様においては、錠剤は製薬上の活性物質を含んでなる多数の粒子を有する。好ましくは、ゲル形成物質は多数の粒子のためのマトリックスを形成する。
【０００８】  いくつかの態様においては、第一のポリマーはポリエチレンオキサイドポリマーであり、好ましくは少なくとも約４ｘ１０６ダルトンの分子量を有する。別の態様においては、ゲル化促進剤はポリエチレングリコールであり、好ましくはＰＥＧ４００、ＰＥＧ８００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１２００、ＰＥＧ１５００、ＰＥＧ２０００、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ８０００、ＰＥＧ１００００、またはＰＥＧ２００００であり、さらに好ましくはＰＥＧ６０００またはＰＥＧ８０００である。さらに別の態様においては、第二のポリマーは、ローカストビーンガム、キサンタンガム、トラガカント、キシラン、アラビノガラクタン、寒天、ゲランガム、スクレログルカン、グアーガム、アンズガム（Ｐｒｕｎｕｓ  ａｒｍｅｎｉａｃａ，Ｌ）、アルギネート、カラギーナン、アカシアガム、ドラゴンガム、ホッグガム、タルハ、デキストラン、およびアラビアガムからなる群より選ばれる一以上の多糖からなる。好ましくは、第二のポリマーはキサンタンガムである。いくつかのさらなる態様においては、第一のポリマーの、ゲル化促進剤に対する比率は、重量で約１：０．０３〜約１：４０の間であり、好ましくは約１：０．１〜約１：２０の間であり、さらに好ましくは１：０．２〜約１：１０の間であり、最も好ましくは４：３〜約３：４の間である。いくつかの態様においては、錠剤は少なくとも約１２時間、および好ましくは少なくとも約１８時間にわたる、製薬上の活性物質の持続放出を提供する。別の態様においては、製薬上の活性物質は、約２５℃の温度において、約０．８グラム／ｍｌの水への溶解度を有する。
【０００９】  本発明の第二の形態は、錠剤を製造する方法に関する。該方法は、一緒に混合された、製薬上の活性物質とゲル形成物質とを含有する少なくとも一つの粒子の混合物を製造する第一の段階を含んでなる。ゲル形成物質は第一のポリマー、第二のポリマー、およびゲル化促進剤を含有する。該方法の第二の段階は、第一の段階からの混合物を圧縮して錠剤を製造することである。
【００１０】  いくつかの態様においては、製薬上の活性物質は、コーティング物質と接している。好ましくは、コーティング物質は製薬上の活性物質の上または周囲にあり、粒子または複数の粒子の双方の成分は活性物質を含んでなる。別の態様においては、製薬上の活性物質は親水性である。さらに別の態様においては、ゲル化促進剤は、約２０℃の温度において、約０．１グラム／ｍｌより高い水への溶解度を有する。いくつかのさらなる態様においては、錠剤は製薬上の活性物質を含んでなる多数の粒子を有する。好ましくは、ゲル形成物質は多数の粒子のためのマトリックスを形成する。
【００１１】  いくつかの態様においては、第一のポリマーはポリエチレンオキサイドポリマーであり、好ましくは少なくとも約４ｘ１０６ダルトンの分子量を有する。別の態様においては、ゲル化促進剤はポリエチレングリコールであり、好ましくはＰＥＧ４００、ＰＥＧ８００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１２００、ＰＥＧ１５００、ＰＥＧ２０００、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ８０００、ＰＥＧ１００００、またはＰＥＧ２００００であり、さらに好ましくはＰＥＧ６０００またはＰＥＧ８０００である。さらに別の態様においては、第二のポリマーは、ローカストビーンガム、キサンタンガム、トラガカント、キシラン、アラビノガラクタン、寒天、ゲランガム、スクレログルカン、グアーガム、アンズガム（Ｐｒｕｎｕｓ  ａｒｍｅｎｉａｃａ，Ｌ）、アルギネート、カラギーナン、アカシアガム、ドラゴンガム、ホッグガム、タルハ、デキストラン、およびアラビアガムからなる群より選ばれる一以上の多糖からなる。好ましくは、第二のポリマーはキサンタンガムである。いくつかのさらなる態様においては、第一のポリマーの、ゲル化促進剤に対する比率は、重量で約１：０．０３〜約１：４０の間であり、好ましくは約１：０．１〜約１：２０の間であり、さらに好ましくは１：０．２〜約１：１０の間であり、最も好ましくは４：３〜約３：４の間である。いくつかの態様においては、錠剤は少なくとも約１２時間、および好ましくは少なくとも約１８時間にわたる、製薬上の活性物質の持続放出を提供する。別の態様においては、製薬上の活性物質は、約２５℃の温度において、約０．８グラム／ｍｌの水への溶解度を有する。
【００１２】  本発明の第三の形態は、活性物質のあらかじめ決められた持続放出プロフィールを生成するための方法に関する。製薬上の活性物質は、第一のポリマー、第二のポリマー、およびゲル化促進剤を含有するゲル形成物質と混合された、少なくとも一つの粒子中に存在する。クレームされた方法は、ゲル形成物質中の第一のポリマー、第二のポリマー、およびゲル化促進剤の異なる重量百分率を適用することにより、異なる放出プロフィールを達成する。
【００１３】  いくつかの態様においては、製薬上の活性物質はコーティング物質と接している。いくつかの態様においては、第一のポリマーはポリエチレンオキサイドポリマーであり、好ましくは少なくとも約４ｘ１０６ダルトンの分子量を有する。さらに別の態様においては、ゲル化促進剤はポリエチレングリコールであり、好ましくはＰＥＧ４００、ＰＥＧ８００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１２００、ＰＥＧ１５００、ＰＥＧ２０００、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ８０００、ＰＥＧ１００００、またはＰＥＧ２００００であり、さらに好ましくはＰＥＧ６０００またはＰＥＧ８０００である。いくつかのさらなる態様においては、第二のポリマーは、ローカストビーンガム、キサンタンガム、トラガカント、キシラン、アラビノガラクタン、寒天、ゲランガム、スクレログルカン、グアーガム、アンズガム（Ｐｒｕｎｕｓ  ａｒｍｅｎｉａｃａ，Ｌ）、アルギネート、カラギーナン、アカシアガム、ドラゴンガム、ホッグガム、タルハ、デキストラン、およびアラビアガムからなる群より選ばれる一以上の多糖からなる。好ましくは、第二のポリマーはキサンタンガムである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】  （定義）
活性物質が錠剤から放出される方式を述べるために使用される場合の用語「持続放出」は、錠剤が、延長された期間、たとえば、少なくとも約１８時間、および好ましくは少なくとも約２４時間にわたり、活性物質を生体へ放出することができるという事実を指す。好ましくは、持続放出型錠剤は活性物質を錠剤から生体へ徐々に放出する。たとえば、約１８〜２４時間にわたり活性物質を放出するべくデザインされている持続放出型錠剤は、好ましくは、実施例６Ａに記述された溶解試験法を用いた以下の溶解規格を有する：１時間に放出される活性物質が４０％（重量で）を超えず、活性物質の約７０〜８５％は１２時間以内に放出され、２４時間では活性物質の約８０％以上が放出される。もう一つの実例においては、持続放出型錠剤は（典型的には活性物質の溶解が、活性物質放出の７０％まで測定される場合）ほぼ直線的にゼロ次速度で活性物質を放出するべくデザインされている。【００１５】  顆粒またはペレット、あるいはコートされたビーズまたはコートされた粒子の「サイズ」は平均寸法を指し、レーザー回折サイザー分析か、またはロータップ（Ｒｏ−Ｔａｐ）のような機械的ふるいにより測定可能である。【００１６】  他に指定しない限り、以下に記述されたポリマー（たとえば、ポリエチレンオキサイドポリマーまたは多糖）またはゲル化促進剤（たとえば、ポリエチレングリコール）の「分子量」の範囲は、重量平均分子量（ゲル浸透クロマトグラフィーにより測定された）である。【００１７】  用語「ｃｐｓ」または「センチポアズ」は、粘度の単位であり、ミリパスカル・秒（ｍＰａｓｃａｌ  ｓｅｃｏｎｄ）である。粘度は、Ｂｒｏｏｌｆｉｅｌｄまたは他の粘度計により測定される。たとえば、ワング（Ｗａｎｇ）著、「Ｃｌｉｎ．Ｈｅｍｏｒｈｅｏｌ．Ｍｉｃｒｏｃｉｒｃ．」、１９９８年、第１９巻、ｐ．２１−３１；ワング（Ｗａｎｇ）著、「Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｍｅｌｈｏｄｓ」、１９９４年、第２８巻、ｐ．２５１−６１；クック（Ｃｏｏｋｅ）著、「Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐａｔｈｏｌ．」、１９９８年、第４１巻、ｐ．１２１３−１２１６を参照のこと。【００１８】  錠剤の「硬度」は、錠剤の物理的強度の測定値である。錠剤の、貯蔵、輸送、および使用前の取扱いという条件下でのチッピング、摩耗、または破損に対する抵抗は、硬度または「破断強度」に依存する。錠剤の「破断」または「引張り」強さは、半径方向の圧縮によって錠剤を破壊するために必要な力として定義される。それは典型的には、多くの市販の錠剤硬度計の一つを使用して測定される。たとえば、「ストークス（Ｓｔｏｋｅｓ）」または「モンサント（Ｍｏｎｓａｎｔｏ）」硬度計は、錠剤に対し直径の方向に適用されたコイルばねにより力が発生されるときの錠剤を破壊するために必要な力を測定する。ストロング・コッブ（Ｓｔｒｏｎｇ−Ｃｏｂｂ）型硬度計もまた、直径方向に適用された錠剤を破壊するために必要な力を測定し、その力は、エアポンプにより、アンビル上に置かれた錠剤に対してプランジャを押すことによって適用される。シュロニガー（Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ）装置（「ヘバライン（Ｈｅｂｅｒｌｉｎｅ）」としても知られる）のような、電気的に操作��れる硬度計が、使用されることも可能である。ＴＳ−５０Ｎ、岡田精工株式会社（Ｏｋａｄａ  Ｓｅｉｋｏ  Ｃｏ．）；ビー（Ｂｉ）著、「Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．」（東京）、１９９６年、第４４巻、ｐ．２１２１−２１２７も参照のこと。錠剤硬度はキロポンド（「ｋｐ」）の単位を含め、種々の単位によって表されることが可能である。【００１９】  本文において用いられる「ゲル化指数」または「ゲル化率」は、錠剤のゲル化を受けた部分のパーセントを表す。ゲル化指数の計算法は、特に制限されないが、以下の計算法は一例として挙げられてよい。【００２０】  第十二改正日本薬局方（以後「ＪＰ」と呼ばれる）崩壊試験液２を用いて、ＪＰ溶出試験法（パドル法）により、２５ｒｐｍのパドル速度において行なわれることが可能である。試験錠剤は、あらかじめ決められた時間、浸漬される。試験錠剤は次にあらかじめ決められた時間間隔で取出され、ゲル層は除去され、ゲルを形成していない部分の直径（Ｄｏｂｓ）が測定される。このＤ  ｏｂｓ値から、ゲル化指数（Ｇ）を計算することができる（以下の等式１参照）。
ゲル化指数（Ｇ，％）＝（１−（（Ｄ  ｏｂｓ）３／（Ｄ  ｉｎｉ）３）ｘ１００
Ｄ  ｏｂｓ：試験開始後のゲル化されない部分の直径
Ｄ  ｉｎｉ：試験開始前の製剤の直径
錠剤の直径を測定するための他の方法として、錠剤の体積、重量、または厚さといった他のパラメータをゲル化指数計算のために測定することもできる。【００２１】  本文において使用される「第一のポリマー」は、ポリエチレンオキサイド高分子のようなポリマーを含んでなる組成物を指す。本文において使用される「第二のポリマー」は、一以上のポリマーを含んでなる組成物を指す。多糖は「第二のポリマー」として好ましいポリマーであり、たとえば、ローカストビーンガム、キサンタンガム、トラガカント、キシラン、アラビノガラクタン、寒天、ゲランガム、スクレログルカン、グアーガム、アンズガム（Ｐｒｕｎｕｓ  ａｒｍｅｎｉａｃａ，Ｌ）、アルギネート、カラギーナン、アカシアガム、ドラゴンガム、ホッグガム、タルハ、デキストラン、およびアラビアガム、およびそれらの組合せを含んでよい。【００２２】  一つの形態において、本発明はゲル形成物質と、活性物質を含んでなる少なくとも一つの粒子とを含んでおり、該粒子が錠剤からの活性物質の放出を修飾するべく処方されている修飾された錠剤を提供する。第一のポリマー、第二のポリマー、およびゲル化促進剤を含んでなるゲル形成物質は、修飾された錠剤中の活性物質含有粒子のためのマトリックス（すなわち、ゲル形成マトリックス）を形成する。いくつかの態様においては、粒子は製薬上の活性物質および、該活性物質の上または周囲にコーティング物質を含んでなり、コーティング物質は錠剤からの活性物質の放出をさらに修飾する。ゲル形成マトリックスおよび、任意のコーティング物質は、任意に所望の活性物質放出プロフィールを提供することが可能である。たとえば、本発明の態様は、水への高い溶解性をもつものであっても、錠剤からの少なくとも１８時間、好ましくは少なくとも２４時間にわたる、製薬上の活性物質の持続放出を提供することが可能である。錠剤の最終的な用途に依存して、これらの錠剤は、典型的には生理的または薬理学的に許容される成分を含んでなる。【００２３】  本発明のゲル形成物質は：（１）第一のポリマー；（２）第二のポリマー：および（３）ゲル化促進剤を含んでよい。第一のポリマーは水に不溶性であり、マトリックス内において、水の吸収時に膨潤することが可能な物質のネットワークの形成に寄与する。第二のポリマーは少なくとも一つのポリマーを含んでなるか、または二以上のポリマーの混合物を含んでもよい。多糖は、第二のポリマーにおける最も好ましいタイプのポリマーである。これもまた水に不溶性である第二のポリマーは、第一のポリマーと相互作用し、消化管内における侵食に対してより抵抗性があり、かつ錠剤からの活性物質の放出をさらに遅らせることが可能なマトリックスを形成する。ゲル化促進剤は、錠剤のゲル形成マトリックスのコア内へ水を引込む親水性の基剤であり、それにより、錠剤が大腸へ達する前に錠剤全体のゲル化を実質的に完了できるようにする。好ましくは、ゲル化促進剤は約２０℃の温度において、約１．０グラム／ｍｌより高い水への溶解度を有する。異なる形状および／またはタイプのポリマーおよびゲル化促進剤が、ゲル化速度、および／またはゲルマトリックスの侵食速度を修飾するべく使用されることが可能である���それらは、活性物質含有粒子の制御放出パターンを提供するべく選択されることが可能である。ゲル化および／または活性物質の放出パターンをさらに修飾するために、他の添加剤を入れることができる。【００２４】  粒子は、錠剤からの活性物質（特に親水性物質）の放出をさらに修飾するべく処方される。典型的には、粒子は活性物質および、活性化物質の上および好ましくは周囲に、任意のコーティング物質を含んでなる。活性物質は任意の好適な形状でよい。いくつかの態様においては、活性物質は結晶、造粒物、またはペレットの形状でよい。こうした活性物質の形状は、活性物質のあるコーティングプロセスを促進することがある。さらに、粒子は単一の活性物質結晶（または造粒物またはペレット）を含んでなるか、または複数の活性物質結晶（または造粒物またはペレット）を含んでなることが可能である。【００２５】  もう一つの形態においては、錠剤はパルスタイプの、または開始遅延性の放出プロフィールをもつべくデザインされる。このことは、たとえば、多層錠をデザインすることにより達成されることが可能である。多層錠の異なる層は、異なる活性物質、異なる量の活性物質、異なる形状の活性物質、異なる量または種類のコーティング物質、異なる量または種類のゲル形成物質などを有することが可能である。【００２６】  さらなる形態においては、本発明は、ゲル形成物質中の第一のポリマー、第二のポリマー、およびゲル化促進剤の適切な重量百分率を選択することにより、本発明の錠剤からの活性物質の、あらかじめ決められた持続放出プロフィールを生じる方法を提供する。粒子の周囲にコーティング物質を含むことにより、活性物質の放出における最大の遅延効果を達成することが可能である。【００２７】Ｉ．活性物質およびペレット化／造粒の開発
任意の適当な活性物質が、本発明の態様に取入れられることが可能である。好ましくは、活性物質は薬物である。しかしながら、活性物質は必ずしも薬物とは限らず、栄養添加物、（たとえば、ビタミン）、プラセボ、または試薬（たとえば、診断薬、放射線イメージング、または磁気イメージング）であってもよい。【００２８】  一つの態様においては、活性物質は親水性であり、約２５℃の温度において、少なくとも約１０ｍｇ／ｍｌの水への溶解度を有する。任意に、親水性の活性物質は、約２５℃の温度において、少なくとも約５０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも約１００ｍｇ／ｍｌ、少なくとも約２００ｍｇ／ｍｌ、少なくとも約３００ｍｇ／ｍｌ、少なくとも約４００ｍｇ／ｍｌ、少なくとも約５００ｍｇ／ｍｌ、少なくとも約６００ｍｇ／ｍｌ、少なくとも約７００ｍｇ／ｍｌ、少なくとも約８００ｍｇ／ｍｌ、少なくとも約９００ｍｇ／ｍｌ、少なくとも約１０００ｍｇ／ｍｌ、少なくとも約１２００ｍｇ／ｍｌ、または少なくとも約１５００ｍｇ／ｍｌの水への溶解度を有する。親水性の活性物質の実例は、塩酸セビメリン、塩酸シュードエフェドリン、マレイン酸ピリラミン、塩酸フェンメトラジン、硫酸ヒヨスチアミン、塩酸エドフォニウム、コハク酸ドキシラミン、塩酸ヒドロキシジン、塩酸フルフエナズン（ｆｌｕｐｈｅｎａｚｕｎｅ）、ナイアシンアミドなどを含む。【００２９】  ；
いくつかの態様においては、錠剤の活性成分は（＋／−）−シス−２−メチルスピロ［１，３−オキサチオラン−５，３′−キヌクリジン］塩酸塩、半水和物であり；ＳＮＩ−２０１１、セビメリン塩酸塩、ＡＦ１０２Ｂ、ＳＮＤ−５００８、およびＦＫＳ−５０８としても知られる。ＳＮＩ−２０１１はアセチルコリンのリジットな類似体である。イガ（Ｉｇａ）著、「Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．」、１９９８年、第７８巻、ｐ．３７３−３８０；イワブチ（Ｉｗａｂｕｃｈｉ）著、「Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．Ｔｈｅｒ．」、１９９４年、第３２８巻、第３号、ｐ．３１５−２５参照。それはたとえば、雪印乳業株式会社（Ｓｎｏｗ  Ｂｒａｎｄ  Ｍｉｌｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｃｏ．）、東京都新宿区、によって流通されている。キヌクリジン塩誘導体、ＳＮＩ−２０１１の類似体もまた使用可能である。ＳＮＩ−２０１１および類似体は、極めて水溶性の高い薬物であり、２５℃において約１，４００ｍｇ／ｍｌの水への溶解度を有する。セビメリン塩酸塩は、２５℃において約７６６ｍｇ／ｍｌの水への溶解度を有する。それらは種々の外分泌腺において、特定のムスカリン受容体へ特異的に結合する。それらは、シェーグレン症候群（Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ  Ｓｙｂｄｒｉｍｅ）の患者における口内（口腔）乾燥症および乾性角結膜炎に対し、薬効が証明されている、たとえばイワブチ（Ｉｗａｂｕｃｈｉ）著、「Ｇｅｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．」、１９９４年、第２５巻、ｐ．１２３−１２９参照のこと。好ましくは、１８〜２４時間の延長された放出を達成することが可能なこのような薬剤の日用量（１日量）が、錠剤内へ取込まれる。典型的には、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、任意に約１０ｍｇ〜約２００ｍｇ、任意に約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、または任意に約７５ｍｇ〜約９０ｍｇの薬物、たとえばセビメリン塩酸塩が錠剤へ取込まれる。この用量は、薬物の一日一回投薬を適用させることも可能である。【００３０】  もう一つの態様においては、活性物質は非親水性（たとえば、疎水性）であるか、またはたとえば、２５℃において３０ｍｇ／ｍｌまたは２０ｍｇ／ｍｌ未満の水への溶解度を有することが可能である。【００３１】  なおもう一つの態様においては、活性物質が、もしそれが水またはゲル形成マトリックスと長時間にわたって接触する場合、不安定な薬物である（たとえば、水分または酸化に対し感受性である）。このような活性物質は、物理的および／または化学的バリア（例えば、コーティング物質）をもつことによって役立つかもしれない。不安定な薬物の実例は、エフロトマイシン、ミルベマイシン、タイロシン誘導体、アベルメクチン、イベルメクチン、モチマイシン、ゴルディノマイシンなどといった抗生物質を含む。【００３２】  任意の他の適当な活性物質が、本発明の態様に含まれることが可能である。たとえば、製薬上の活性物質は、これに制限されないが、たとえば、インドメタシン、ジクロフェナク、ジクロフェナク・ナトリウム、コデイン、イブプロフェン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、メピリゾール、アスピリン、エテンザミド、アセトアミノフェン、アミノピリン、フェナセチン、臭化ブチルスコポラミン、モルヒネ、エ��ミドリン、ペンタゾシン、フェノプロフェンカルシウムなどといった、抗炎症、解熱、抗痙攣および／または鎮痛薬；イソニアジド、塩酸エタンブトールなどといった、結核菌抑制薬；イソソルビドジニトレート、ニトログリセリン、ニフェジピン、塩酸バルニジピン、塩酸ニカルジピン、ジピリダモール、アリノン、塩酸エンデノロール、塩酸ヒドララジン、メチルドパ、フロセミド、スピロノラクトン、硝酸グアネチジン、レセルピン、塩酸アモスラロール、塩酸アミトリプチリン、ネオマプリド、ハロペリドール、塩酸モペロン、ペルフェナジン、ジアゼパム、ロラゼパム、クロルジアゼポキシドなどといった、心臓循環系薬；マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミンなどといった、抗ヒスタミン薬；硝酸値アミン、酢酸トコフェロール、シコチアミン（ｃｙｃｏｔｈｉａｍｉｎｅ）、ピリドキサールリン酸、コバマミド、アスコルビン酸、ニコチンアミドなどといったビタミン；アロプリノール、コルヒチン、プロベネシドなどといった抗痛風薬；アモバルビタール、ブロモバレリル尿素、ミダゾラム、抱水クロラールなどといった、催眠性鎮静薬；フルオロウラシル、カルモフール、塩酸アクラルビシン、シクロホスファミド、チオテパなどといった、抗腫瘍薬；フェニルプロパノールアミン、エフェドリンなどといった、抗うっ血薬；アセトヘキサミド、インスリン、トルブタミドなどといった、抗糖尿病薬；ヒドロクロロチアジド、ポリチアジド、トリアムテレンなどといった、利尿薬；アミノフィリン、フマル酸フォルモテロール、テオフィリンなどといった、気管支拡張薬；リン酸コデイン、ノスカピン、リン酸ジメモルファン、デキストロメトルファンなどといった、鎮咳剤；硝酸キニジン、ジギトキシン、塩酸プロパフェノン、プロカインアミドなどといった、抗不整脈薬；アミノ安息香酸エチル、リドカイン、塩案ジブカインなどといった、表面麻酔薬；フェニトイン、エトスクシミド、プリミドンなどといった、抗てんかん薬；ハイドロコーチゾン、プレドニソロン、トリアムシノロン、ベタメタゾンなどといった、合成副腎皮質ステロイド；ファモチジン、塩酸ラチジニン、シメチジン、スクラルフェート、スルピリド、テプレノン、プラウノトールなどといった、消化器系薬；インデロキサジン、イデベノン、塩酸チアプリド、塩酸ビフェメラン、カルシウムホパンテナント（ｃａｌｃｉｕｍ  ｈｏｐａｎｔｅｎａｎｔｅ）などといった、中枢神経系薬；プラバスタチンナトリウムなどといった高脂肪血症治療薬；塩酸アンピシリンフタリジル、セフォテタン、ジョサマイシンなどといった、抗生物質を含む。上記の薬物の中で典型的な薬物は、塩酸ニカルジピン、ＳＮＩ−２０１１、ニフェジピン、塩酸ジチラゼム（ｄｉｔｉｌａｚｅｍ）、塩酸フェニルプロパノールアミン、インドメタシン、塩化カリウム、ジアゼパムテオフィリン、ベラパミル、モルヒネなどである。【００３３】  本発明のいくつかの態様においては、製薬上の活性物質は、選択的なシクロオキシゲナーゼ２阻害剤も含有してよい。たとえば、これらのシクロオキシゲナーゼ２阻害剤は、４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンア���ド、またはセレコキシブ、および４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−ジフルオロメチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、またはデラコキシブ（米国特許第５，７０６，０６８号）のような置換ピラゾリルベンゼンスルホンアミド；４−［５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド、またはバルデコキシブ（米国特許第５，６３３，２７２号）といった置換イソキサゾリルベンゼンスルホンアミド；３−フェニル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５Ｈ−フラン−２−オン、またはレフェコキシブ（米国特許第５，４７４，９９５号）、３−（１−シクロプロピルメトキシ）−５，５−ジメチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５Ｈ−フラン−２−オン、および３−（１−シクロプロピルエトキシ）−５，５−ジメチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５Ｈ−フラン−２−オン（米国特許第５，９８１，５７６号）といった、置換（メチルスルホニル）フェニルフラノン；５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン、またはエトリコキシブ（米国特許第５，８６１，４１９号）といった、置換ピリジン；２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−シクロペンテン−１−オン（ＥＰ  ０  ８６３  １３４）；（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（米国特許第６，０３４，２５６号）のようなベンゾピラン；および２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（２Ｈ）−ピリダジノン（ＷＯ  ００／２４７１９）のような、置換ピリダジノンを含んでよい。【００３４】  本発明の態様においては、活性物質は任意の適当な形状であることが可能である。たとえば、それは粒子、粉末、結晶、または造粒物（すなわち、より小さい単位の活性物質の集合体、ペレットとも呼ばれる）の形状であることが可能である。活性物質を含有している粒子上にコーティングが必要であるかどうか、および／または、活性物質をコートして粒子を産生するために用いられる方法に依存して、活性物質は購入されたままで（粉末または結晶の形状で）使用されてよく、あるいは活性物質の造粒物またはペレットを形成するために加工されてよい。たとえば、もし活性物質の造粒物またはペレットがコーティング物質でスプレーコートされて、コートされた活性物質含有粒子を形成する場合には、活性物質は好ましくは、コーティングプロセス用に活性化物質の化学的または物理的性質を改良するために造粒またはペレット化される。いくつかのコーティングプロセス用には、活性物質は、たとえば、比較的高い密度および硬度と、比較的低い脆性と表面積を有する造粒物またはペレット形状であることが好ましかもしれない。【００３５】  活性物質は、この技術において周知の、任意の適当な方法を用いてペレット化または造粒することが可能である。ペレット化または造粒は、小さい粒子がより大きい、永続性の凝集物へ集められ、その中で���元の粒子がなお同定可能である、粒子径を増大させるプロセスとして一般に定義される。造粒に先立ち、造粒工程を向上させるために活性物質に対して結合剤が添加されることが可能である。適当な結合剤の実例は、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリエチレンオキサイドおよびポリエチレングリコールの混合物、アカシア、カルボマー、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、エチルセルロース、デキストリン、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポビドン、α化デンプン、ゼイン、デンプンなどを含む。他の添加剤を造粒時に添加することも可能である。これらは、たとえば、甘味料、香料、着色料、酸化防止剤などを含む。【００３６】  任意に、造粒プロセスを補助するために、水または他の溶媒を添加することが可能である。添加される水または溶媒の量は、たとえば造粒工程の選択に依存しており、当業者によって容易に決定することができる。水または他の溶媒は、造粒工程を通じ、任意の適当な時点において添加してよい。たとえば、結合剤は溶媒（たとえば、水）と混合して、結合剤溶液としてもよく、次いでその結合剤溶液は活性物質上にスプレーされることが可能である。別法として、もし結合剤溶液が活性物質上に均一にスプレーされるには粘性が高すぎる場合には、活性物質の造粒物またはペレットが均一なパターンとなるために、まず結合剤を活性物質と混合し、次いで水または他の溶媒をスプレーすることが望ましいであろう。【００３７】  活性物質を含んでなる粒子を産生するために任意の適当な造粒方法を使用することができる。定義上、造粒は任意の粒子径を増大させるプロセスであり、それによって粒子はより大きい永続性の凝集体に寄せ集められ、それらは流動性の良好な状態となる。たとえば、湿式造粒法または乾式造粒法を使用することができる。【００３８】  乾式造粒法は、熱および溶媒を使用しない処方の造粒をさす。乾式造粒技術には、一般にスラッギングまたはロール圧縮を含む。スラッギングは、配合物の乾式混合と、圧縮機での錠剤またはスラッグへの配合物の圧縮からなる。結果として生じる錠剤またはスラッグは粉砕され、造粒物となる。ローラー圧縮はスラッギングに類似しているが、ローラー圧縮では錠剤成形機の代わりにローラー圧縮機が用いられる。たとえば、パリク（Ｄ．Ｍ．Ｐａｒｉｋｈ）編、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ」（製薬用造粒技術のハンドブック）、マーセル・デッカー・インク（Ｍａｒｃｅｌ−Ｄｅｋｋｅｒ  Ｉｎｃ．）、１９９７年、ｐ．１０２−１０３参照のこと。乾式造粒技術は、いくつかの例、たとえば、活性物質が熱または溶媒に対して感受性である場合に有用である。【００３９】  別法として、湿式造粒法を使用することができる。湿式造粒法では、溶媒および結合剤が典型的に配合物へ添加され、造粒物のより大きい集合体を提供する。造粒の間の温度は任意の好適な点に設定されることが可能であり、一般には配合物の任意の成分の融点を超えない。典型的には、混合物は約３５℃〜約６５℃の温度において、約２０〜９０分間にわたり造粒される��次いで、造粒物は典型的には適当な時間（たとえば、１時間以上）空気乾燥される。【００４０】  好ましくは、活性物質は、高速撹拌造粒（「ＨＳＧ」）または流動層造粒（「ＦＢＧ」）を用いて造粒される。これらの造粒プロセスは双方とも、大きな造粒物またはペレットを提供するが、使用される装置およびプロセス操作の機構は異なっている。ＨＳＧにおいては、混合および湿式の集合体形成は、インペラおよびチョッパーによる高速の機械的撹拌によって成し遂げられる。加湿された材料の混合、高密度化、および凝集物形成は、インペラによって及ぼされる剪断および圧縮力を通して達成される。チョッパーの主要な機能は、塊をより小さい断片に切断し、液体結合剤の分布を助けることである。液体結合剤は、ボウルへ注入されるか、または粉末の上にスプレーされて、より均一な液体の分布を実現する。【００４１】  一方、流動化は、微細な固体がガスとの接触を通じて流体様の状態に変形される操作である。あるガス流速においては、流体は粒子を支持することができ、エントレインメントすることなくそれらに流動性の自由度を与える。このような流動層は、極度の乱流運動を受けている固体粒子により、激しく沸騰している流体に似ており、そのことがガス流速を増大させる。流動層造粒は、次には、流動している粉末層上に結合剤溶液をスプレーしてより大きい造粒物を形成することにより、ＦＢ中に造粒物が製造されるプロセスである。結合剤溶液は、たとえば、任意の適当な方式で（たとえば、上部または下部に）配置されたスプレーガンからスプレーされることが可能である。スプレー位置およびスプレー速度は、使用される活性物質および結合剤の性質に依存してよく、当業者により容易に決定される。【００４２】  このような造粒技術は、市販の装置を用いて実施することが可能である。たとえば、ＨＳＧは、エアロマチック−フィールド（Ａｅｒｏｍａｔｉｃ−Ｆｉｅｌｄ）ＧＰ１／ＳＰジェネラル・プロセッサ（Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ）を用いて実施することが可能である。活性物質の性質によっては、ＨＳＧプロセスが好ましい。たとえば、塩酸セビメリンをＨＳＧまたはＦＢＧプロセスを用いて造粒した場合、ＨＳＧプロセスはＦＢＧプロセスよりも高密度の塩酸セビメリン造粒物または粒子を造粒することが見出された。【００４３】  任意に、造粒された活性物質を粉砕することもできる。粉砕は、任意の市販の装置（たとえば、０．０３９インチのスクリーンを具備したコーミル（Ｃｏｍｉｌ））を用いて実施されることが可能である。スクリーン用のメッシュサイズは、所望の活性物質造粒物またはペレットのサイズに依存して選択されることが可能である。典型的には、メッシュサイズは０．３３１インチスクリーン（メッシュ２０）から０．００６インチスクリーン（メッシュ１００）までの範囲内であることが可能である。粉砕工程は、比較的均一な活性物質造粒物を提供する上で役立つ。造粒された活性物質が粉砕された後、所望であればそれらはさらに（たとえば、空気中で）乾燥されてよい。【００４４】  典型的には、活性造粒物またはペレットの平均粒子径は、約５０μｍから約３ｍｍ、任意に約１００μｍから約２ｍｍ、約３００μｍから約１��ｍの範囲内であることが可能である。典型的には、活性物質造粒物またはペレットのバルク密度、またはタップ密度は、約０．１ｇ／ｍｌから約１．５ｇ／ｍｌまで、任意に約０．３〜約０．８ｇ／ｍｌ、任意に約０．４〜約０．６ｇ／ｍｌの範囲内である。バルク密度は、ＵＳＰ法（参考として本明細書に含まれる、ＵＳ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ（米国薬局方）第２４版、ｐ．１９１３−１９１４、試験法＜６１６＞参照）に基づき測定される。【００４５】ＩＩ．活性物質および任意のコーティング物質を含んでなる造粒物の調製
活性物質（購入されるかまたはペレット化された）は、任意のコーティング物質を用いて粒子を形成するべく調製される。コーティング物質は、活性物質と接触して調製される。錠剤からの活性物質を任意に放出させるために，任意のコーティング物質を選択することができる。たとえば、造粒物は、活性物質と、活性物質に接触または周囲にあるコーティング物質とを含んで形成される．このような活性物質の物理化学的修飾により、活性化物質の持続放出または放出制御を提供する。【００４６】  本発明の態様を用いて、任意の好適なコーティング物質を使用してもよい。たとえば、コーティング物質は天然ポリマー、半合成ポリマー、または合成ポリマーでもよい。これらは、特に限定されないが、キトサン、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリアクリル酸、ポリビニルアセテート、ポリ（ビニルアセテートフタレート）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸グリコール酸、ポリジメチルシリコーン、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、ポリエチレンビニルアセテート、ポリエチレンビニルアルコール、ポリアミド、ポリエステル、ポリウレタン、ポリウレア、またはそれらの混合物を含む。【００４７】  一つの態様においては、コーティング物質は活性物質よりも親水性が低く、コーティング物質が水溶性の高い活性化物質の錠剤からの拡散を阻害する。典型的には、水不溶性または疎水性のコーティング物質の使用が可能である。疎水性のコーティング物質の実例として、エチルセルロース、ポリメタクリルポリマー、ポリビニルアセテート、セルロースアセテートポリマーなどを含む。【００４８】  もう一つの態様においては、コーティング物質は塑性を有し、圧縮成形時に耐えられものである。錠剤は、一般に少なくとも約２ｋｐ、典型的には約２ｋｐと１０ｋｐの間の硬度に圧縮成形される。したがって、コーティング物質は、好ましくは充分な柔軟性、可塑性、または弾性を示すものであり、少なくとも約２ｋｐの錠剤圧縮成形時に変形（たとえば、亀裂または崩壊）しないようなものである。コーティング物質の塑性を増大するたねには、可塑剤がコーティング物質中に含まれてもよい。可塑剤の実例として、安息香酸ベンジル、クロロブタノール、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、クリセリン、鉱油、ポリエチレングリコール、ソルビトール、トリアセチン、クエン酸トリエチルなどを含む。アラビアゴム、ベントナイト、シクロデキストリン、モノステアリン酸グリセリン、プロピレングリコール、白色または黄色ワックス、キサンタンガムなどといった安定剤が任意にコーティング物質へ添加されることが可能である。【００４９】  これらのコーティング物質のいくつかは、水溶性のポリマー懸濁物の形状であり、市販されている。たとえば、これらはＳｕｒｅｌｅａｓｅ（商標）（エ���ルセルロース）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）ＲＳ／ＮＥ（ポリアクリルポリマー）、およびＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＳＲ（ポリビニルアセテート）などを含む。典型的には、こうした市販のコーティング物質は、可塑剤および／または安定剤を含む。【００５０】  コーティング物質の選択に依存して、単一の活性物質結晶または顆粒か、または複数の活性物質結晶または顆粒がコートされて単一の粒子を形成する。たとえば、粒子は単一の活性物質結晶または顆粒と、活性物質に接触または周囲にコーティング物質を含んでよい。このような粒子は、たとえば、個々の活性物質結晶または顆粒上にコーティング物質をスプレーすることにより調製されることが可能である。もう一つの実例として、粒子は複数の活性物質（粉末、結晶、または顆粒）と、活性物質に接触または周囲のコーティング物質を含んでよい。粒子は、たとえば、活性物質粉末、結晶、またはペレットの上にコーティング物質を塗布すること、次いでコートされた混合物を粒子に切断？？？（および任意に粉砕）することにより、製造されることが可能である。活性物質およびコーティング物質を含んでなる粒子は、区別なくビーズ、またはコートされたビーズまたはコートされた粒子とする。【００５１】  活性物質と、活性物質に接触または周囲のコート物質を含んでなる粒子を製造するべく、任意の適当なコーティング法が使用されてよい。たとえば、タイプＡまたはタイプＢのコーティング、またはカプセル化プロセスが使用されることが可能である。【００５２】  タイプＡのプロセスとは、単純または複合コアセルベーション、液体媒体中での界面重合、液中乾燥、液体媒体中での加熱ゲル化およびイオンゲル化、または液体媒体中での脱溶媒化技術を含む。タイプＡのプロセスの一つの態様においては、コアセルベーションプロセスが使用されることが可能である。単純および複合双方のコアセルベーションプロセスにおいて、水相は連続相として利用される（たとえば、エアタン（Ｅｒｔａｎ）著、「Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌ．」、１９９７年、第１４巻、ｐ．３７９−３８８；トゥンジェル（Ｔｕｎｃｅｌ）著、「Ｐｈａｒｍａｚｉｅ」、１９９６年、第５１巻、ｐ．１６８−１７１参照）。さらに、水溶性ポリマーは、コアセルベーションプロセスにおいて使用可能である。典型的なコーティングまたはマイクロカプセル化ポリマーとして、たとえば、ポリアミド、ポリエステル、ポリウレタン、およびポリウレアなどを含む。【００５３】  もう一つの態様においては、界面重合プロセスが使用可能である。このプロセスにおいては、二つの重合性モノマー懸濁液が使用され、内包された活性物質を含んでなる粒子を含む不連続相、被膜形成用の連続相から構成される。二つのモノマーは、コアと連続相の間の界面において反応し、制御条件下において重合反応する。【００５４】  もう一つの態様においては、相分離技術が使用されることが可能である（たとえば、マンダル（Ｍａｎｄａｌ）著、「Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．」、１９９８年、第２４巻、ｐ．６２３−６２９参照）。この技術においては、不連続相のポリマーは一般に段階的に除去されるか、または溶媒連続相から脱溶媒化される。この不連���相のポリマーは、リザーバーの周辺に、液滴または固形粒子のようにポリマー壁として沈着する。ポリマーは、温度差により、第二のポリマーの添加により、あるいは溶媒の蒸発のいずれかにより析出される。【００５５】  タイプＢのプロセスとして、スプレー乾燥、スプレー冷却、流動層コーティング、スプレードライ、パンコーティング、およびスプレーコーティング、静電気的沈着、遠心押出し成形、回転盤または回転懸濁分離（ｒｏｔａｔｉｏｎａｌ  ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ  ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ）、気液界面、または固気界面における重合、加圧押出し成形、または溶媒抽出槽への吹付け技術を利用する。パンコーティングは、錠剤の多層コーティングとして利用可能である（たとえば、ハインアマキ（Ｈｅｉｎａｍａｋｉ）著、「Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｖ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．」、１９９７年、第２巻、ｐ．３５７−３６４参照のこと）。流動床コーティングは、ワースター（Ｗｕｒｓｔｅｒ）コーティングと呼ばれ、さらにスプレー乾燥技術もまた活性物質を含んでなる粒子のコーティングに利用可能である（たとえば、ジョノ（Ｊｏｎｏ）著、「Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．」（東京）、１９９９年、第４７巻、ｐ．５４−６３；宮本（Ｍｉｙａｍｏｔｏ）著、「Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．」（東京）、１９９７年、第４５巻、ｐ．２０４３−２０５０参照）。【００５６】  粒子のコーティングが必要な場合、好適なコーティングプロセスは、活性物質、コーティング物質などの物理的および化学的性質に依存しており、コーティングプロセスの選択は当業者により決定される。たとえば、スプレーシステムを粒子のコーティングに用いる場合、スプレーシステムのノズルの目詰まりをもたらす高粘着性ではないコーティング物質を使用することが望ましい。【００５７】  コーティングが活性物質に対して充分な拡散抑制または保護効果を提供するならば、任意の適当な量のコーティング物質が適用される。典型的には、約１０％〜約１５０％のコーティングが活性物質へ適用される。ここで％コーティングとは、活性物質顆粒（および結合剤および顆粒中の他の物質）の量に対して使用されたコーティングポリマーの量の％比（ｗ／ｗ）を意味する。好ましくは、約３０％〜約８０％のコーティングが適用される。さらに好ましくは、約４０％〜約６０％のコーティングが適用される。【００５８】  コーティング量に依存して、活性物質およびコーティング物質を含んでなる粒子の平均サイズは、たとえば、約５０μｍ〜約５ｍｍ、任意に約１００μｍ〜約３ｍｍ、約３００μｍ〜約２ｍｍの範囲内であることが可能である。典型的には、このような粒子のバルク密度またはタップ密度は、コートされていない活性物質またはペレットよりもやや高い。たとえば、粒子のバルク密度またはタップ密度は、約０．１ｇ／ｍｌから約５ｇ／ｍｌまで、任意に約０．３〜約３ｇ／ｍｌ、任意に約０．５ｇ／ｍｌ〜約１．０ｇ／ｍｌの範囲内であることが可能である。好ましくは、粒子はｔ球形であり、均一、かつ平滑である。また好ましくは、粒子は比較的強度があり、しかもなおフレキシブルである。【００５９】  活性物質の放出パターンを制御することの他に、カプセル化、造粒、および／またはコ��ティング技術を用いた活性物質の物理的修飾は、固体間、固体内変異の更なる低減、胃排出および腸通過時間の影響の低減、ｐＨ、粘性の影響の低減、食事、生体の位置ならびに消化管運動、苦味マスキング等の影響の低減といった多くの利点を有する。【００６０】ＩＩＩ．ゲル形成物質および、ゲル形成物質と活性物質を含んでなる粒子との混合
活性物質、および任意にコーティング物質を含んでなる粒子は、ゲル形成物質と混合される。混合物は、粒子を破壊することなく錠剤に圧縮成形される。粒子に含まれるマトリックスを形成するゲル形成物質は、第一のポリマー、第二のポリマー、およびゲル化促進剤を含んでなる。第一のポリマーは、錠剤のマトリックス基剤に用いられ、水の吸収時に膨潤する。第二のポリマーは、第一のポリマーと相互作用し、消化管内におけるマトリックスの侵食の速度を低減するための付加的な構造成分としての役割を果たし、活性物質のマトリックスからの放出を遅らせる。ゲル化促進剤は、錠剤を成形するゲル形成マトリックス内部に水を浸透させる親水性基剤であり、それにより、錠剤全体のゲル化を可能にする。ゲル化促進剤を配合することにより、ゲル形成マトリックスは水を吸収し、それが消化管上部を移動する間に完全にゲル化し、かつ、一定速度で侵食し、活性物質を含んでなる粒子を持続的に錠剤から放出しながら下部消化管へ移動する。【００６１】  ゲル形成マトリックス中の第一および第二のポリマーは、ゲル化した状態における粘性を含め、ある物理的特徴を有しており、そのことが、錠剤が結腸を含めた下部消化管を移動する間に、食事の消化に関連した消化管運動に耐えつつ、その形状をある程度保持することを可能にする。第一および第二のポリマーの性質は、それらの分子量、粘性等に依存する。本発明において用いられる第一のポリマーは、典型的には約０．５ｘ１０６ダルトンから約１０ｘ１０６ダルトンまでの範囲、さらに典型的には１ｘ１０６ダルトンから約８ｘ１０６ダルトンまでの範囲の平均分子量を有する。好ましくは、ゲル形成物質中の第一のポリマー成分は、少なくとも約１ｘ１０６ダルトンの平均分子量を有しており、かつ、約２５℃の温度において、１％の水溶液中で、少なくとも約１，０００ｃｐｓの粘性を有する（すなわち、もし重量で１％のＰＥＯが水へ添加される場合、ＰＥＯを含有する水溶液は、少なくとも約１，０００ｃｐｓの粘性を有する）。さらに好ましくは、第一のポリマーは少なくとも約２ｘ１０６ダルトン、なおさらに好ましくは約５ｘ１０６ダルトン〜約５ｘ１０６ダルトンの間の平均分子量を有する。好ましくは第二のポリマーは約５ｘ１０３〜５ｘ１０７ダルトンの範囲の平均分子量を有しており、約２５℃の温度において、１％の水溶液中で、少なくとも約１，０００〜１５，０００ｃｐｓの粘性を有する。さらに好ましくは、第二のポリマーは約５ｘ１０４〜１ｘ１０７ダルトンの範囲の、なおさらに好ましくは、約５ｘ１０５ダルトン〜約５ｘ１０６ダルトンの間の平均分子量を有する。【００６２】  第一のポリマーとしては、ポリエチレンオキサイド（ＰＥＯ）［たとえば、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＲＳ−３０３（平均分子量：７ｘ１０６；粘性：７５００−１００００ｃｐｓ、１％Ｈ２Ｏ中、２５℃）、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ  Ｃｏａｇｕｌａｎｔ（平均分子量：５ｘ１０６；粘性：５５００−７５００ｃｐｓ、上記と同様の条件下）、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ−３０１（平均分子量：４ｘ１０６，粘性：１６５０−５５００ｃｐｓ、上記と同様の条件下）、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ−Ｎ−６０Ｋ（平均分子量：２ｘ１０６；粘性：２０００−４００���ｃｐｓ、２％Ｈ２Ｏ中、２５℃）、これらはすべてユニオン・カーバイド社（Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ  Ｃｏ．）の商標名である］；ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）［たとえば、Ｍｅｔｏｌｏｓｅ  ９０ＳＨ１００００（粘性：４１００−５６００ｃｐｓ、１％Ｈ２Ｏ中、２０℃）、Ｍｅｔｏｌｏｓｅ  ９０ＳＨ５００００（粘性：２９００−３９００ｃｐｓ、上記と同様の条件下）、Ｍｅｔｏｌｏｓｅ  ９０ＳＨ３００００（粘性：２５０００−３５０００ｃｐｓ、２％Ｈ２Ｏ中、２０℃）、これらはすべて信越化学工業社（Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ）の商標名である］；カルボキシメチルセルロース・ナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）［ｅ．ｇ．，Ｓａｎｌｏｓｅ  Ｆ−１５０ＭＣ（平均分子量：２ｘ１０５、粘性：１２００−１８００ｃｐｓ、１％Ｈ２Ｏ中、２５℃）、Ｓａｎｌｏｓｅ  Ｆ−１０００ＭＣ（平均分子量：４２ｘ１０４；粘性：８０００−１２０００ｃｐｓ、上記と同様の条件下）、Ｓａｎｌｏｓｅ  Ｆ−３００ＭＣ（平均分子量：３ｘ１０５；粘性：２５００−３０００ｃｐｓ、上記と同様の条件下）、これらはすべて日本製紙社（Ｎｉｐｐｏｎ  Ｓｅｉｓｈｉ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）の商標名である］；ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）［たとえば、ＨＥＣ  Ｄａｉｃｅｌ  ＳＥ８５０（平均分子量：１４８ｘ１０４；粘性：２４００−３０００ｃｐｓ、１％Ｈ２Ｏ中、２５℃）、ＨＥＣ  Ｄａｉｃｅｌ  ＳＥ９００（平均分子量：１５６ｘ１０４；粘性：４０００−５０００ｃｐｓ、上記と同様の条件下）、これらはすべてダイセル・ケミカル・インダストリーズ（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）の商標名である］；カルボンキシビニルポリマー（ｃａｒｂｏｎｘｙｖｉｎｙｌ  ｐｏｌｙｍｅｒｓ）［たとえば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９４０（平均分子量：約２５ｘ１０５；Ｂ．Ｆ．グッドリッチ・ケミカル社（Ｇｏｏｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）などである。【００６３】  好ましい態様においては、ＰＥＯは、ゲル形成物質の一部としての第一のポリマーとして使用される。長時間にわたる持続性の薬物の放出が望ましい場合、第一のポリマーはより高い分子量、好ましくは４ｘ１０６ダルトンより大きい平均分子量か、またはより高い粘性、好ましくは約２５℃の温度において、１％の水溶液中で、３，０００ｃｐｓを超える粘性を有する。【００６４】  第二のポリマーの成分としては、高い分子量および高い粘性といった、類似した物理的性質を有する。一般に、一つ以上の多糖は、ゲル形成物質中の第二のポリマーとして好ましいポリマーである。それらは、これに制限されないが、ローカストビーンガム、キサンタンガム、トラガカント、キシラン、アラビノガラクタン、寒天、ゲランガム、スクレログルカン、グアーガム、アンズガム（Ｐｒｕｎｕｓ  ａｒｍｅｎｉａｃａ，Ｌ）、アルギネート、カラギーナン、アカシアガム、ドラゴンガム、ホッグガム、タルハ、デキストラン、およびアラビアガムを含む。いくつかの分子量および粘性の情報は以下の通りである：キサンタンガム（平均分子量：２ｘ１０６；粘性：１２００−１６００ｃｐｓ、１％Ｈ２Ｏ中、２５℃）、トラガカント（平均分子量：８．４ｘ１��５；粘性：１００−４０００ｃｐｓ、１％Ｈ２Ｏ中、２５℃）、グアーガム（平均分子量：２．２ｘ１０５；粘性：２０００−３５００ｃｐｓ、１％Ｈ２Ｏ中、２５℃）、アカシアガム（平均分子量：２．４−５．８ｘ１０５；粘性：１００ｃｐｓ、３０％Ｈ２Ｏ中、２５℃）。【００６５】  薬物が、投与後の少なくとも１８時間、および好ましくは２４時間にわたり、着実に放出されることを確認するためには、ゲル化をされた製剤の一部がなお、その時点においてある程度の構造上の完全性を保持していることが望ましい。それは、製剤の体積、ポリマーの種類および性質、および活性物質およびゲル化促進剤の性質および量に依存するが、かかる性質をもつ錠剤を提供するためには（製剤内部への水の浸透を確認するため）、一般的に配合量は、約１〜８５重量％（好ましくは約５〜６０重量％、およびさらに好ましくは約５〜４０重量％）のポリマー（たとえば、６００ｍｇ未満の製剤に基づき）を含有する。一つの製剤は、製剤あたり２０ｍｇ以上、および好ましくは製剤あたり３０ｍｇ以上のポリマーを含有する。もしこのポリマーの量が上記のレベルより低い場合には、製剤は消化管内での侵食に耐えないかもしれず、活性物質の持続放出を実現しないかもしれない。【００６６】  ゲル化促進剤は、錠剤のコア内への水の浸透を可能にする。水中でのゲル化促進剤の溶解性が高いほど、錠剤の内部に水が浸透し、より効果的である。ゲル形成物質の一つの成分として一つの態様において使用されたゲル化促進剤は、室温（たとえば、２０℃）において、水中で０．１ｇ／ｍｌより高い溶解性をもつ少なくとも一つの賦形剤であることが可能である。好ましくは、１グラム（ｇ）のゲル化促進剤を溶解するために必要な水の量は、５ｍｌを超えず、さらに好ましくは、室温（たとえば、２０℃）において、４ｍｌを超えない。【００６７】  かかるゲル化促進剤の実例は、異なる分子量のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、たとえば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、たとえば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ８００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１２００、ＰＥＧ１５００、ＰＥＧ２０００、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ８０００、ＰＥＧ１００００、ＰＥＧ２００００など（たとえば、日本油脂（Ｎｉｐｐｏｎ  Ｏｉｌｓ  ａｎｄ  Ｆａｔｓ  Ｃｏ．）によって製造される）、またはそれらの混合物を含む。ゲル化促進剤として使用されることが可能な、他の水溶性の高い親水性ポリマーは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ；たとえばＢＡＳＦからのＰＶＰ  Ｋ３０（商標）、ＰＶＰ  Ｋ９０（商標））、ヒドロキシエチルセルロース、ホドロキシプロピルセルロースなど；Ｄ−ソルビトール、キシリトールなどの糖アルコール；スクロース、無水マルトース、Ｄ−フルクトース、デキストラン（たとえば、デキストラン４０）、グルコースなどといった糖；ポリオキシエチレン−硬化ヒマシ油（ＨＣＯ；たとえばＢＡＳＦにより製造されたＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０（商標）、日光ケミカルズ社（Ｎｉｋｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ）により製造されたＨＣＯ−４０（商標）およびＨＣＯ−６０（商標））、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレングリコール（たとえば旭電化工業（Ａｓｈａｉ  Ｄｅｎｋａ  Ｋｏｇｙｏ  Ｋ．Ｋ．）により製造されたＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８（商標））、ポリオキシエチレン−ソルビタン脂肪酸エステル（Ｔｗｅｅｎ；たとえば、関東化学（Ｋｎａｔｏ  Ｋａｇａｋｕ  Ｋ．Ｋ．）により製造されたＴｗｅｅｎ  ８０）などといった界面活性剤；塩化ナトリウム、塩化マグネシウムなどといった塩；クエン酸、酒石酸などといった有機酸；グリシン、β−アラニン、塩酸リジンなどといったアミノ酸；およびメグルミンのようなアミノ糖を含む。【００６８】  好ましい態様においては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）がゲル化促進剤として使用される。典型的には、本発明の態様において使用されるＰＥＧは、約４ｘ１０２ダルトンと約２ｘ１０４ダルトンの間の平均分子量を有する。好ましくは、約４００ダルトン〜約１５００ダルトンの間の平均分子量を有するＰＥＧが使用される。【００６９】  かかるゲル化促進剤の比率（ＰＥＯポリマーのような第一のポリマーに対する）は、薬剤の特性（溶解度、治療効能など）、および薬物の含有量、ゲル化促進剤自体の溶解度、使用されるＰＥＯポリマーの特性、投与時の患者の症状、および他の因子に依存する。しかしながら、患者に対する投与には、この比率は、好ましくは投与後約２〜５時間内に実質的に完全なゲル化を実現するべく充分なレベルの配合比率であってよい。それゆえ、ゲル化促進剤の比率は、製剤の全重量にもとづき、一般的に重量で約１％〜約９０％、好ましくは重量で約５％〜６０％、さらに好ましくは重量で約５％〜４０％である。ゲル化促進剤の含有量が小さすぎる場合には、製剤の内部への充分なゲル化が進行せず、薬物の持続放出が不十分となってくる。一方、ゲル化促進剤の含有量が過剰である場合には、ゲル化は短時間内に進行するが、結果として生じるゲルは非常に壊れやすくなり、活性物質の放出は速すぎて、充分な持続放出の確保に失敗する。好ましくは、錠剤中のゲル化促進剤の量は、上記の定義の節において規定されたゲル化試験（参考として本明細書に取入れられた、ＥＰ  ０  ６６１０４５  Ａ１も参照のこと）に従って、２時間後に、錠剤が少なくとも約７０％、好ましくは少なくとも約８０％のゲル化またはゲル化指数を達成することができるようにする。ゲル形成物質中のＰＥＯのパーセントは、一般に約１〜８５％、好ましくは約５〜６０％、さらに好ましくは約５〜４０％であり；ＰＥＧは一般に約１〜８５％、好ましくは約５〜６０％、さらに好ましくは約５〜４０％であり；キサンタンガムは一般に約１０〜９０％、好ましくは約２０〜７０％、さらに好ましくは約４０〜６０％である。【００７０】  活性物質を含んでなる粒子の放出特性は、錠剤の配合物における第一のポリマーとゲル化促進剤の比率を調整することにより制御することが可能である。たとえば、ポリマーとゲル化促進剤の比率は、重量で約１：０．０３〜約１：４０；重量で約１：０．１〜約１：２０；重量で約１：０．２〜約１：１０の間であることが可能である。典型的には、配合物中のポリマーの比率が増すにつれ、活性物質のより遅延した放出が達成されることが可能である。しかしながら、ポリマー（すなわち、ＰＥＯ）とゲル化促進剤（すなわち、ＰＥＧ）との特定の組合せにより、Ｐ���Ｏ含有量が約３：４〜約４：３のＰＥＧ：ＰＥＯ比を超える場合には、活性物質のさらなる遅延がないことがみられた。活性物質の遅延した放出について、ゲル形成物質中での好ましい第二のポリマー量は通常約１０〜９０％、好ましくは約２０〜７０％、より好ましくは約４０〜６０％である。【００７１】  いくつかの態様においては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボキシビニルポリマーなどといったポリマーが錠剤配合物へ添加され、活性物質の放出パターンを調整し、制御することが可能である。【００７２】  所望であれば、本発明の製剤は、賦形剤（たとえば、ラクトース、マンニトール、馬鈴薯デンプン、小麦デンプン、米デンプン、コーンスターチ、および結晶セルロース）、結合剤（たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、およびアラビアゴム）、膨潤剤（たとえば、カルボキシメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロース・カルシウム）、潤滑剤（たとえば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、および無水リン酸水素カルシウム）、流動化剤（たとえば、含水ケイ酸、軽質無水ケイ酸、および乾燥水酸化アルミニウムゲル）、着色剤（たとえば、黄色三二酸化鉄、および三二酸化鉄）、界面活性剤（たとえば、ラウリル硫酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル）、コーティング剤（たとえば、ゼイン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびヒドロキシプロピルセルロース）、香料（たとえば、ｌ−メントール、ハッカ油、およびウイキョウ油）、および保存料（たとえば、ソルビン酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、メチルｐ−ベンゼン、および安息香酸エチル）といった、適当な量の他の製薬上許容される添加物を含んでよい。【００７３】  任意の適当な方法が、粒子（活性物質および活性物質と接触した任意のコーティング物質を含んでなる）と、ゲル形成物質（たとえば、第一のポリマー、第二のポリマー、およびゲル化促進剤）とを含んでなる配合物を混合するべく使用されることが可能である。一つの態様においては、粒子およびゲル形成物質は混ぜ合わされ、混合物は直接錠剤へ圧縮成形されてよい。典型的には、流動性および圧縮性を改良するべく、一つ以上の賦形剤または添加剤が混合物へ添加されてよい。これらの添加剤は、たとえば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、タルクなどといった潤滑剤；および甘味料を含む。直接的な圧縮成形は、コスト、時間、操作速度、および機械類を減少させること；活性物質−賦形剤の相互作用を防止すること；および活性物質の不安定性が少ないこと、といった利点をもつ。直接的な混合およびスラッギングもまた、有機溶媒による汚染の可能性を消去することが可能である。【００７４】  もう一つの態様においては、配合成分のあるものは、圧縮に先立ち部分的に造粒されてよく、あるいはすべての配合成分が圧縮に先立ち造粒されてよい。たとえば、ゲル形成物質のいくつかまたは全ての��分は、活性物質含有粒子の混合に先立ち造粒されることが可能である。もう一つの態様においては、ゲル形成物質の第一のポリマー（たとえば、ＰＥＯ）および第二のポリマー（たとえば、多糖）は、ゲル化促進剤との、および／または粒子との混合に先立ち、造粒されることが可能である。なおもう一つの態様においては、ゲル形成物質のゲル化促進剤は、第一および第二のポリマーおよび／または粒子との混合に先立ち、造粒されることが可能である。さらになおもう一つの態様においては、活性物質を含有する粒子は、ゲル形成物質（たとえば、第一のポリマー、第二のポリマー、ゲル化促進剤、または三つ全て）と一緒に造粒されることが可能である。もし任意のゲル形成物質が最初に造粒される場合には、好ましくは、ゲル形成物質の顆粒は、圧縮成形時に活性物質含有粒子を破壊しないよう充分柔らかいか、またはフレキシブルである。【００７５】  任意の適当な造粒法が配合物を混合するべく使用されることが可能である。一つの態様においては、湿式造粒プロセスが、配合物の一つ以上の成分を混合するべく使用可能である。たとえば、高速攪拌造粒または流動層造粒プロセスが使用されることが可能である。任意の適当な市販の造粒装置がこれらのプロセスにおいて使用可能である。もう一つの態様においては、乾式造粒プロセスが配合物の一以上の成分を混合するべく使用可能である。たとえば、スラッギングまたはローラー圧縮が使用されることが可能である。【００７６】  配合物の一つ以上の成分の造粒の後、任意に、造粒された配合物は粉砕されることが可能である。粉砕は、任意の適当な市販の装置（たとえば、０．０３９インチのスクリーンを具備したコーミル？？（Ｃｏｍｉｌ））を用いて実施されることが可能である。スクリーン用のメッシュサイズは、所望の活性物質造粒物またはペレットのサイズに依存して選択されることが可能である。造粒された活性物質が粉砕された後、所望であればそれらはさらに（たとえば、空気中で）乾燥されてよい。【００７７】  上記のように配合物を調製した後、配合物は錠剤の形状に圧縮成形される。この錠剤成形は、任意の適当な手段により、圧縮力を用いて、または用いずに行なわれることが可能である。たとえば、造粒段階の後の配合物の圧縮は、もし錠剤の組成が充分に滑らかにされていれば、任意の錠剤成形機を用いて実現されることが可能である。配合物中の潤滑剤のレベルは、典型的には０．５〜２．０％の範囲内であり、ステアリン酸マグネシウムが潤滑剤として最も一般的に使用される。この段階を実施するための多くの別の手段が利用可能であり、本発明は任意の特定の装置の使用に制限されない。圧縮の段階は、ロータリー型錠剤成形機を用いて行なわれることが可能である。ロータリー型錠剤成形機は、錠剤を成形するための、多数の貫通穴または鋳型を備えた回転盤を有する。配合物は鋳型に挿入され、続いて加圧成形される。【００７８】  錠剤の直径および形状は、造粒組成物の成形また圧縮のために選ばれたモールド、ダイス、およびパンチに依存する。錠剤は、円板状、卵形、長楕円形、円形、円柱形、三角形などでよい。錠剤は崩壊を促進するべく溝がつけられてよい。上または下の表面は、記号または文字を用いてエンボスまたはデボスされることが可能である。【００７９】  圧縮力は、プレス機のタイプ／モデル、錠剤製品にどのような物理的特性（たとえば、所望の硬度、破砕性など）が所望されるか、所望の錠剤の外観およびサイズなどに依存して選択されることが可能である。典型的には、適用される圧縮力は、圧縮された錠剤が少なくとも約２ｋｐの硬度をもつようにする。このような錠剤は、一般に、包装され、出荷され、または利用者によって取り扱われるために充分な硬度および強度を提供する。所望であれば、より高い圧縮力が錠剤へ適用され、錠剤の硬度を増すことが可能である。しかしながら、圧縮力は好ましくは、錠剤内の活性物質含有粒子が変形（たとえば、亀裂または破壊）しないよう選択される。好ましくは、適用される圧縮力は、圧縮された錠剤が約１０ｋｐより低い硬度をもつようにする。いくつかの態様においては、約３ｋｐ〜約７ｋｐの間、任意に約３ｋｐ〜約５ｋｐの間、または約３ｋｐの硬度まで、錠剤を圧縮することが好ましいであろう。【００８０】  典型的には、錠剤は約１００ｍｇ〜約２０００ｍｇ、さらに約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約４００ｍｇ〜約７００ｍｇの重量である。【００８１】  所望であれば、他の修飾が本発明の態様に取入れられることが可能である。たとえば、本発明の錠剤マトリックスからの薬物放出パターンの制御は、たとえば、種々のコーティング、たとえば、アンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）ＩＲＰ−６９による、たとえば、イオン交換複合体の適用といった、任意の既知の技術によって実現されることが可能である。本発明の錠剤は、ＧＩ（胃腸）運動性低減薬を含むか、または一緒に投与されることも可能である。活性物質はまた、生物活性化合物の化学修飾により、プロドラッグを生じるべく修飾されることも可能であり、それはｉｎ  ｖｉｖｏにおいて、酵素的または加水分解的分解により、活性化合物を放出することとなる。付加的なコーティングの層は、拡散抑制のためのバリアとして作用することが可能であり、薬物放出の速度およびタイミングを制御するための付加的な手段を提供する。【００８２】ＩＶ．製薬上の活性物質のあらかじめ決められた持続放出パターンの生成
もう一つの形態においては、本発明は製薬上の活性物質のあらかじめ決められた持続放出パターンを生成するための方法を提供する。前節において記述されたように、本発明の錠剤は少なくとも一つの製薬上の活性物質を含有する粒子を含んでなり、その粒子は付加的なコーティング物質と、第一のポリマー、第二のポリマー、およびゲル化促進剤を含んでなるゲル形成物質を含有してよく、製薬上の活性物質の持続放出プロフィールは、ゲル形成物質の成分の選択、それらの個々の比率、および任意のコーティング物質が活性物質を含有する粒子中に含まれるかどうか、といった因子に依存する。したがって、製薬上の活性物質の所望の放出プロフィールは、たとえば、ゲル化促進剤に対する第一のポリマーの重量比を変化させた第一のポリマー、第二のポリマー、およびゲル化促進剤のレベルを変えることにより、実現されることが可能である。任意のコーティング層を活性物質の上または周囲に添加することにより、活性物質の持続放出プロフィールはさらに修飾されることが可能である。【００８３】  さらに複雑な「プログラムされた放出プロフィール」は、別個の放出プロフィールをもつ活性物質（複数）の放出に多くの段階を含んでよく、たとえば、ゲル形成物質の三つの主要な成分の一以上のパーセントを変えることにより、種々の配合をもつゲル形成物質の層を組み合わせることによって達成される。さらに、ゲル形成物質内に混合された、活性物質含有粒子の分布パターンは、錠剤からの活性物質の持続放出プロフィールに貢献することが可能である。粒子がゲル形成物質内にノンランダムに（たとえば、均等ではなく）分布している場合、一定ではないが、しかし、たとえば拍動性の、あるいは遅延された放出開始プロフィールといった、制御されたレベルの活性物質デリバリーが達成されることが可能である。錠剤はまた、放出の「遅延時間」がこのスキームに取入れられるよう、設計および製造されることが可能である。たとえば、錠剤は投与後約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、または約７時間の遅延された放出開始をもつべく設計されることが可能である。【００８４】  いくつかの態様においては、ノンランダムな薬物分布は、多層錠の製剤設計および製造プロセスを通して調節される。錠剤中の活性物質の分布は、不均等（すなわち、ノンランダム）になるべく設計される。このことは、異なる濃度および／またはタイプ（たとえば、修飾、前処理）の活性物質を有する配合物の多数の層をもつ錠剤を製造することにより、達成されることが可能である。たとえば、代替えの層は、活性物質の量を変えることに加えて、コーティング物質の量の差異、またはコーティング物質の組成の差異などにより、あるいはこのような代替えの形状の任意の組合せの量を変えることにより、同じ活性物質を含んでなる粒子をもつことが可能である。層は、厚さを変えたものからなることが可能である。さらに、一つの錠剤は完成した錠剤製品の所望のサイズ、各層の厚さ、各層の配合物の組成、製造プロセスなどによってのみ制限される１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または、任意の数の、層をもつことが可能である。【００８５】  錠剤が消化管を通過する際の溶解速度を変えることにより、種々の「拍動性放出」プロフィールが設計されることが可能である。このことは、異なる種類または量の第一のポリマー（たとえば、分子量を変えたＰＥＯ）、ゲル化促進剤に対する第一のポリマーの異なる割合、ゲル形成物質中の第二のポリマー（たとえば、一以上の多糖）の異なるパーセント、異なる製造圧縮圧などにより、多層錠の異なる層を製造することによって達成される。したがって、各層に異なる量または異なる修飾の活性物質を有することに加えて、錠剤が消化管を通過するにつれて、層自体が異なる速度で溶解する（およびしたがって活性物質を異なる解剖学的区画へ放出する）べく、あらかじめプログラムされることが可能である。【００８６】  活性物質がランダムに分布されているか、またはノンランダムであるかにかかわらず、錠剤は一以上のタイプの活性物質、および／または一以上のタイプのコーティング物質を含んでなることが可能である。活性物質のノンランダムな分布は、異なる層における異なる量によって定量的に、または異なる層において異なる形状の活性物質を有すること、たとえば、錠剤の内側の層に比べて外側の層においてより多くのコーティング物質を有すること、またはその逆により、定性的に表されることが可能である。別の態様においては、錠剤中の活性物質のノンランダムな分布は、錠剤のコアに集中しているか、または錠剤の周辺部に集中している。もう一つの態様においては、錠剤は異なる量の活性物質か、または他の配合成分を含んでなる多層をもつ。活性物質の量を変えることは、たとえば、内側の層に比べて外側の層における活性物質の量を増すことにより、またはその逆により、多層錠の異なる層において可能である。別法として、異なる形状の活性物質（たとえば、カプセル化、顆粒化、抱合化）が、異なる層にあることが可能である。完全に異なるタイプの活性物質（たとえば、薬物）またはそれらの組合せが、異なる層中に配されることが可能である。層は、厚さの異なるものであることが可能である。一つの錠剤は、完成した錠剤製品の所望のサイズ、各層の厚さ、各層の配合物の組成、製造プロセスなどによってのみ制限される１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または、任意の数の、層をもつことが可能である。【００８７】  多層からなる、拍動放出性の錠剤の種々の層の製造は、圧縮コーティングプロセスを通して制御されることが可能である。錠剤中に設計されるべき層の数と等しい数の一連の送り装置が、ロータリーディスクの近くに配置される（このスキームは、直接圧縮および造粒の双方のプロセスに適用される）。操作において、各々の送り装置は、送り装置の出力バルブによって杵が移動するとき、規定量の材料を臼内へ放出する。各送り装置は圧縮装置を、臼の動く方向に見られるように、すぐ下流に具備している。圧縮装置は、各送り装置によって臼内に入れられた物質を圧縮する。圧縮は、種々の物質層を互いに接着させるようにする。異なる量の圧縮力が、各々の層に使用されることが可能である。【００８８】  所望の数の層が形成されたとき、結果として得られる多層の圧縮錠は、臼から排出される。本発明の拍動放出性の錠剤を作成するべく、たとえば、コーティングパンまたはロータリーコーターにおけるパウダーレイヤリング；ダブル圧縮技術によるドライコーティング；フィルムコーティング技術による錠剤のコーティングなどの、多層錠を形成するための任意の適当な装置が使用されることが可能である。たとえば、米国特許第５，３２２，６５５号；「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ」（レミントンの薬学ハンドブック）、１９９０年、第９０章、「Ｃｏａｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ」（製薬用剤形のコーティング）を参照のこと。【００８９】  錠剤の異なる層は、たとえば、ＰＥＯ、ＰＥＧ、多糖、および／または活性物質組成物を含め、異なる量または種類の配合物を含有することが可能である。層中のこのバリエーションが、錠剤内の活性物質の量および分布、ならびに、服用時における最終的な放出を調節する。多層錠は、任意の方法、たとえばコーティングパンまたはロータリーコーターにおけるパウダーレイヤリング；ダブル圧縮技術におけるドライコーティング；フィルムコーティング技術による錠剤のコーティングなどにより、さらに加工されることが可能である。【００９０】  以下の実施例は、例証として提供されるものであるが、制限するものではない。本出願において引用されたすべての米国特許および他の参考文献の内容は、そのすべてが参考として本明細書に含まれるものとする。
【実施例１】
【００９１】  第三のポリマーマトリックス系は、水溶性の高い薬物のための１日１回の放出制御を目的として評価された。ポリエチレンオキサイド（ＰＥＯ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、およびキサンタンガムを含んでいる親水性ポリマーが、この放出制御剤形のための主要な配合成分として利用された。キサンタンガムは、膨潤または薬物放出制御特性を有する、種々の市販のポリマーのスクリーニングを通して選択された。唾液腺および涙腺の機能を増強するためのコリン作用薬として機能する、水溶性の高い薬物、メチルスピロ塩酸塩（２５℃において〜８００ｍｇ／ｍｌ）が、モデル薬物として使用された。処方は、以下の表１に見出される。【００９２】
【表１】
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【００９３】  すべての成分について直接混合が適用され、続いて圧縮が行なわれた。【００９４】  薬物−賦形剤適合性、およびインビトロ溶出試験が、付加したポリマー成分の適合性を調べるために行なわれた。マトリックス錠剤からのインビトロ溶出試験は、ＵＳＰ溶出装置ＩＩを用いて、９００ｍｌの３７℃の脱イオン水中において７５ｒｐｍで行なわれた。試料は、ＨＰＬＣシステムにより、２１０ｎｍでのＵＶ検出を用いて分析された。薬物の放出プロフィールは、図１に見られる。ほぼゼロ次の活性物質の放出が、１８時間までの放出時間で観察された。【００９５】  薬物放出の速度論および機構は、簡単なべき乗則式Ｍｔ／Ｍ∞＝ｋｔｎ［式中、Ｍｔ／Ｍ∞は放出された薬物の割合であり、ｋは速度定数であり、ｎは薬物放出機構を表す］を適用することによってさらに調べられた。計算されたｎ値は、０．４３＜ｎ＜０．８５であり、ポリマーマトリックス内の薬物拡散と、ポリマーの膨潤現象との相乗効果を含め、変則的な輸送速度論を暗示している。
【実施例２】
【００９６】  本実施例においては、実施例１と同様の成分が使用される。２５％から７５％までの、種々のレベルのキサンタンガムが、実施例１のままの活性含有物および錠剤重量を用いて調べられた。実施例２と同様の直接混合が用いられた。データは、ポリマーレベルが、放出制御錠剤の性能における決定的な因子であることを示唆している。
【実施例３】
【００９７】  本実施例においては、異なる粒子サイズのキサンタンガム、ＸＡＮＴＵＲＡＬ  ７５およびＸＡＮＴＵＲＡＬ  １８０が、実施例１と同様の処方および直接混合を用いて調べられた。ＸＡＮＴＵＲＡＬ  １８０は、８０メッシュ付近の粒子サイズをもつ標準的な等級のものであり、一方ＸＡＮＴＵＲＡＬ  ７５は、２００メッシュ付近の非常に微細な粒子サイズを提供し、錠剤全体にわたって良好に分散し、もし水中に導入されれば、迅速な水和とを可能にする。データは、ポリマーの粒子サイズが薬物放出速度にそれほど影響を与えなかったことを示唆している。
【実施例４】
【００９８】  本実施例においては、実施例１と同様の処方が使用された。異なる製剤プロセスが適用された。活性物質はまず、ワースター（Ｗｕｒｓｔｅｒ）コーティングプロセス（ワースターを挿入したグラット（Ｇｒａｔｔ）造粒機）を用いて、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅでコートされ、コートされた活性物質のペレットを産生した。コートされた活性物質のペレットは、実施例１と同様に残りの成分と混合された。
【実施例５】
【００９９】  本実施例においては、実施例１と同様の配合が使用された。異なる製剤プロセスが実施された。活性物質はまず、ワースター（Ｗｕｒｓｔｅｒ）コーティングプロセス（ワースターを挿入したグラット（Ｇｒａｔｔ）造粒機）を用いて、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＳＲ  ３０Ｄでコートされ、コートされた活性物質のペレットを産生した。コートされた活性物質のペレットは、実施例１と同様に残りの成分と混合された。
【実施例６】
【０１００】  本実施例においては、実施例１と同様の処方が使用された。異なる製剤プロセスが採用された。活性物質はまず、ワースター（Ｗｕｒｓｔｅｒ）コーティングプロセス（ワースターを挿入したグラット（Ｇｒａｔｔ）造粒機）を用いて、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅでコートされ、コートされた活性物質のペレットを産生した。コートされた活性物質のペレットは、残りの賦形剤、ＰＥＯ、ＰＥＧ、およびキサンタンガムとともに、トップスプレー造粒プロセスを用いて活性物質の顆粒を産生するために、水を用いてスプレーされた。【０１０１】  マトリックス錠剤からのインビトロ放出の研究は、ＵＳＰ溶出装置ＩＩを用いて、９００ｍｌの３７℃の脱イオン水中において７５ｒｐｍで行なわれた。試料は、ＨＰＬＣシステムにより、２１０ｎｍでのＵＶ検出を用いて分析された。この実施例の薬剤放出プロフィールは、図２に見られる。ほぼゼロ次の活性物質の放出が、３０時間までの放出時間で観察された。
【実施例７】
【０１０２】  本実施例においては、実施例１と同様の処方が使用された。異なる製剤プロセスが採用された。活性物質はまず、ワースター（Ｗｕｒｓｔｅｒ）コーティングプロセス（ワースターを挿入したグラット（Ｇｒａｔｔ）造粒機）を用いて、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＳＲ  ３０Ｄでコートされ、コートされた活性物質のペレットを産生した。コートされた活性物質のペレットは、残りの賦形剤、ＰＥＯ、ＰＥＧ、およびキサンタンガムとともに、トップスプレー造粒プロセスを用いて活性物質の顆粒を産生するために、水を用いてスプレーされた。
【実施例８】
【０１０３】  本実施例においては、実施例１と同様の処方が使用された。異なる製剤プロセスが利用された。コア錠剤は実施例１と同様の方法で産生された。コア錠剤は次に、ｓｕｒｅｌｅａｓｅで、パン・コーティングプロセスを用いてコートされた。
【実施例９】
【０１０４】  本実施例においては、実施例１と同様の配合が使用された。異なる製剤プロセスが利用された。コア錠剤は実施例１と同様の方法で産生された。コア錠剤は次に、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＳＲ  ３０Ｄで、パン・コーティングプロセスを用いてコートされた。
【実施例１０】
【０１０５】  本実施例においては、実施例１と同様の処方が使用された。異なる製剤プロセスが採用された。活性物質はまず、ワースター（Ｗｕｒｓｔｅｒ）コーティングプロセス（ワースターを挿入したグラット（Ｇｒａｔｔ）造粒機）を用いて、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅでコートされ、コートされた活性物質のペレットを産生した。残りの賦形剤、ＰＥＯ、ＰＥＧ、およびキサンタンガムは、ローラー圧縮機乾式造粒プロセスにより顆粒に製された。コートされた活性物質のペレットは、圧縮用の最終混合物を供給するために、賦形剤乾燥顆粒と一緒に混合された。
【実施例１１】
【０１０６】  本実施例においては、実施例１と同様の処方が使用された。異なる製剤プロセスが採用された。活性物質はまず、ワースター（Ｗｕｒｓｔｅｒ）コーティングプロセス（ワースターを挿入したグラット（Ｇｒａｔｔ）造粒機）を用いて、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＳＲ  ３０Ｄでコートされ、コートされた活性物質のペレットを産生した。残りの賦形剤、ＰＥＯ、ＰＥＧ、およびキサンタンガムは、ローラー圧縮機乾式造粒プロセスにより顆粒に製された。コートされた活性ペレットは、圧縮用の最終混合物を供給するために、賦形剤乾燥顆粒と一緒に混合された。
【図面の簡単な説明】
【０１０７】
【図１】実施例１において調製された第三のポリマーマトリックスシステムの溶出である。
【図２】実施例２において調製されたビーズを含む第三のポリマーマトリックスの溶出プロフィールである。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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