(57)【要約】本発明は少なくとも１種の親油性化合物と、糖、糖アルコール、糖類の混合物、糖アルコール類の混合物、または少なくとも１種の糖および少なくとも１種の糖アルコールの混合物から成る少なくとも１種の非晶質体とを含み、親油性化合物が非晶質糖に組込まれる医薬組成物に関する。本発明は、さらにこのような医薬組成物の製造方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種の親油性化合物と、糖、糖アルコール、糖類の混合物、糖アルコール類の混合物、または少なくとも１種の糖および少なくとも１種の糖アルコールの混合物から成る少なくとも１種の非晶質体とを含み、親油性化合物が非晶質糖に組込まれることを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
糖または糖アルコールは、オリゴ糖、オリゴ糖アルコール、多糖、または多糖アルコールであることを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
糖はフルクタンであることを特徴とする請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
フルクタンはイヌリンであることを特徴とする請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
平均重合度数は少なくとも５、好ましくは６〜３０、より好ましくは１０〜２５であることを特徴とする請求項２〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
結晶化可能な親油性化合物を含むことを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
３７℃の水性の環境で３３ｇ／Ｌ未満の溶解度を有する親油性化合物を含むことを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
抗精神病薬（ハロペリドール、トリフルプロマジン、フルフェナジン、オランザピンおよびクロザピンなど）、ベンゾジアゼピン（ロラゼパム、フルラゼパム、トリアゾラム、クロナゼパム、クロルジアゼポキシド、テマゼパム、オキサゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、アルプラゾラム、プラゼパム、ロプラゾラム、ロルメタゼパム、ニトラゼパムおよびトリアゾラムなど）カルシウム拮抗薬（バルニジピンおよびニフェジピンなど）、副腎皮質ステロイド（メチルプレドニソロン、トリアムシノロン、ブデソナイド、フリクソタイドおよびデクサメタゾンなど）、利尿剤（フルロセミドおよびスピロノラクトンなど）、強心剤（ジゴキシンおよびジギトキシンなど）、ホルモン（プロゲステロンおよびテストステロンなど）、親油性アルカロイド（コデインなど）、親油性抗生物質（エリスロマイシンラウリルスルフェート、メトロニダゾール、リファムピン、マイノサイクリンおよびドキシサイクリンなど）、新油性ポリペプチド（サイクロスポリンなど）非ステロイド消炎性薬剤（ジクロフェナク、ピロキシカン、インドメタシンおよびパラセタモールなど）、ビタミン（ビタミンＤ、ビタミンＡ、ビタミンＥおよびビタミンＫなど）、抗真菌薬、リドカイン、オンダンセトロン．ＨＣｌ、メチルブタゾンおよびテオフィリンから成る群から選ばれる少なくとも１種の親油性化合物を含むことを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
剤形が錠剤（通常の経口錠剤、舌下錠剤、バッカル錠剤または口腔内崩壊または溶解錠剤など）、カプセル剤、トローチ剤、浣腸剤、坐剤、経皮投与のための生成物、肺投与のための散剤、または皮下もしくは筋肉内投与のためのロッド型製剤もしくは懸濁剤であることを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
非晶質糖と親油性化合物との総重量に基づいて、非晶質糖が３７重量％より大きく１００重量％未満であることを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物を調製する方法において、
糖、糖アルコール、糖類の混合物、糖アルコール類の混合物または少なくとも１種の糖および少なくとも１種の糖アルコールの混合物と親油性化合物との溶液が乾燥され、好ましくは凍結乾燥によって乾燥されて、親油性化合物が組込まれる非晶質糖を形成することを特徴とする医薬組成物の調製方法。
【請求項１２】
糖、糖アルコール、糖類の混合物、糖アルコール類の混合物または少なくとも１種の糖および少なくとも１種の糖アルコールの混合物を第１の溶媒、好ましくは水、に溶解させ、親油性化合物を共溶媒（co-solvent）、好ましくはＣ１〜Ｃ６のアルコールに溶解させ、次に前記第１の溶媒および共溶媒を混合し、得られた混合物を乾燥させることを特徴とする請求項１１に記載の医薬組成物の調製方法。
【請求項１３】
活性剤の生物学的利用率または溶解度の増加のための親油性化合物を活性剤として含む固体剤形の薬剤の製造における非晶質糖の利用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、親油性化合物の高速溶出のための医薬製剤に関する。
多くの親油性薬剤は経口摂取された場合、低くかつ不規則な生物学的利用率を示す。これは親油性薬剤の低い水溶解性によって引き起こされ、このことは腸管内腔水での遅い溶解をもたらす。それらの製造上の困難性および安定性の問題のために、この問題に取組むただわずかな製剤も市場にもたらされていない。しかしこの１０年の間に、主に生物活性を有する新規化学物質を発見するための走査方法のため、親油性化合物を含む製剤の需要が急激に増加した。したがって医薬品工学の最も活動的な分野のひとつは、人間また動物体内への高くかつ再現性のある吸収性を有する製剤の開発である。
【０００２】
親油性化合物の固体分散体を用いることが提案された。固体分散体は一般的に、親油性化合物の非常に小さい非結晶の粒子あるいは均一な個々の分子を組込む水溶性基質から成る。
【０００３】
固体分散体を製造する方法は、基質材料（担体）と薬剤とを加熱するという点で融解法である。薬剤は基質材料に溶解するかまたは基質材料とともに融解する。薬剤と基質材料との混和性にはたびたび問題が多いので、よく混合物が相分離する傾向がある（Greenhalgh, D.J.; Williams, A.C.; Timmins, P.; York, P., J. of Pharmaceutical Sciences, 1999, 88, 1182-1190）。たとえば冷却中に融液は、相分離のリスクを負い、２種の液相、または薬剤または担体またはそれら両方の結晶をもたらす。この問題を解決するためにGelucire（登録商標）のような界面活性剤が用いられる（Damian, F.; Blaton, N.;Kinget, R.; Van den Mooter, G., International J. of Pharmaceutics, 2002,, 244, 87-98）。さらに、融解法は、熱に対して安定な材料にのみ適用され、たとえば糖基質では、約１７０℃の温度での熱安定性が必要であることがわかった。
【０００４】
固体分散体を製造する他の方法は、溶媒法である。溶媒法は、薬剤と担体とを水溶液に溶解した後に、たとえば噴霧乾燥、真空乾燥、超臨界乾燥、凍結乾燥などの乾燥をすることを必要とする。いくつかの方法は区別することができる。非常に低い濃度の薬剤の使用は、薬剤と担体とを水に溶解させる１つの手段であるが、多量の溶媒の蒸発を必要とし、このことは製造工程を非経済的および非実用的にする。シクロデキストリンのような可溶化剤または界面活性剤は、薬剤の水への溶解度を有意に増加させるために用いられるが、多くの可溶化剤が必要である。これは主に可溶化剤から成る固体分散体という結果をもたらし、したがって基質の物理的性質に大きく影響する。そのうえ可溶化剤は体内で必ずしも良好な許容されるというわけではないし、または毒性でさえあるかもしれない。
【０００５】
他の方法は、薬剤および担体が溶解する１つの溶媒を用いることである。クロロホルム（Betageri, G.V.; Makarla, K.R., International J. of Pharmaceutics, 1995, 126, 155-160）またはジクロロメタン（Damian et al. 2002,上記参照）が、薬剤と基質（特にポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））との両方を同時に溶解するのに頻繁に使用される。これらの溶媒は、凍結乾燥には非実用的であって、真空乾燥と、好ましくは高い温度の真空乾燥において一般的に使用されている。この乾燥法の場合では、相分離のリスクが増加する。さらにこれらの溶媒は比較的低い極性の基質材料を非常によく溶かすだけであって、これらの溶媒と使用することができる基質材料の数を制限する。そのうえそれらの毒性のため、乾燥後にまだ存在する残余溶媒の問題が予想される。
他の方法は、超臨界溶媒を用いることである、この方法は複雑な手順を含む。
【０００６】
薬剤および担体の溶解のための他の方法は、共溶媒を用いることである。水およびエタノールか、メチレンクロライドおよびエタノールは文献で見られる例である。しかしエタノールの低い融解温度のために、エタノールを含む混合物は、実際には通常の凍結乾燥に適さないと考えられる。さらに、２種の溶媒は一般に異なる速さで蒸発するので、他の乾燥方法は共溶媒の混合状態で相分離の畏れを有する。
【０００７】
本発明の目的は、医薬品の組成、特に親油性化合物を含む固形物の組成であって、この固形物が水溶液に十分に溶解し、好ましくはこの化合物が即座に水に溶解するように、特に生体内で即座に溶解するような組成を提供することである。特に本発明の目的は、結晶性を有する親油性化合物を含む製剤を提供することである。
【０００８】
したがって本発明は、少なくとも１種の親油性化合物と、糖、糖アルコール、糖類の混合物、糖アルコール類の混合物、または少なくとも１種の糖および少なくとも１種の糖アルコールの混合物から成る少なくとも１種の非晶質体とを含み、親油性化合物が非晶質糖に組込まれる医薬組成物に関する。
【０００９】
したがって人または動物に使用した場合に非常に良好な吸収性をもたらす、所望の溶出パターンを有する製剤を提供することが可能であることがわかった。
【００１０】
本発明に従う組成物に含まれる親油性化合物は、たとえば酸化および／または異性化などの分解に対する良好な安定性を有することが見出された。
【００１１】
ここで使用されるような親油性化合物は、３７℃の水性の環境で３３ｇ／Ｌ未満の溶解度を有する疎水性化合物、より具体的には疎水性有機化合物として定義される。特に親油性化合物という用語は、特定の条件下、具体的には化合物が身体に利用可能となるように用いられるところ（化合物が身体に吸収されるために溶かされるところ）である生体の作用部位（たとえば胃内、腸内、皮下）のｐＨで３３ｇ／Ｌ以下の溶解度を示す化合物を表すために使用される。したがって、たとえば胃内で溶解するような親油性化合物は、胃液（およそｐＨ１〜３）内では３３ｇ／Ｌ未満の溶解度を有し、また腸で溶解する親油性化合物は、腸液（特に約ｐＨ７．４以下）では、３３ｇ／Ｌ未満の溶解度を示す。
【００１２】
組込みは、好ましくは親油性化合物が基質に単一分子で分配されるか、ナノまたはマイクロ粒子で分散するような状態である。単一分子の分配の場合は、親油性化合物は一般的に非結晶状態で存在する。親油性化合物のマイクロまたはナノ粒子は、結晶質または非晶質などの固体であってもよい。
【００１３】
以下で使用されるような糖という用語は、オリゴ糖と、多糖と、糖アルコール（別名多価アルコール）とを含むことを意味する。非晶質糖は、親油性化合物または複数の親油性化合物の基質として作用する。原則として、非晶質糖は、薬学的に使用することができる糖および／またはその誘導体も含むことができる。好ましくはたとえばオリゴ糖類および多糖類、およびそれらの糖アルコール類を含む。オリゴ糖類および多糖類の例は、グルコース単位に基づく（たとえばデキストラン、マルトデキストリン）、フルクトース単位に基づく（たとえばイヌリン、レバン）、マンノース単位に基づく（たとえばマンナン）、およびガラクトース単位に基づく（たとえばガラクタン）オリゴ糖類および多糖類である。好ましくはフルクタンであって、たとえばそれらはイヌリンなどの場合、主にβ１−２結合を含み、または、レバンなどの場合、主にβ２−６結合を含む。好適なフルクタンは、たとえば国際公開第００／７８８１７号パンフレットに言及されている。
【００１４】
原則として、任意の加工可能な糖材料が基質として使用することができる。しかしながら、糖の水への溶解速度がトレハロースおよびショ糖と比較して相対的に低い場合、それが好都合であることがホ爪医者によって見出された。化合物の基質が（主に）相対的に高速溶解する糖から成る場合、少なくとも部分的に親油性化合物の結晶が生じることが見出された。この親油性化合物が結晶化した後は、その結晶の溶解は非常に遅いことが見出された。さらに、これは言い換えると、体内への効率的な摂取を阻害するかもしれないことが見出された。
【００１５】
したがって発明者は、本発明に従った医薬組成物での親油性化合物は、糖の溶解が相対的に遅い場合、より効率的に可溶化されることを見出した。さらに、上述したように体内の親油性化合物の吸収を改善することができる。
【００１６】
結果として、親油性化合物の溶解性に基づく基質材料の選択によって親油性化合物の溶解速度を改善する可能性が見出されている。特に、基質の溶解時間が少なくとも２分、好ましくは少なくとも５分である場合に、親油性化合物の効率的な溶解速度は水性溶媒中で非常に良好であることが見出されている。３０分以下の溶解時間を有する基質材料を用いると、非常に良好な結果が得られた。ここで使用されているような基質材料の溶解時間は、プロラボ溶解装置（実施例１において示されているように、９ｍｍの直径および１１．３〜１．５ｍｍの厚さ、２０〜２５％の孔隙率を備えた錠剤とともに、３７℃、１０００ｍＬの水の中で１００ｒｐｍ）での標準溶解試験によって決定されるような時間である。
【００１７】
さらに、溶解している時に錠剤内でおよび／または錠剤の周囲の境界層で高粘度を示す基質を化合物に与えることは効果があることが見出された。好ましくは、溶解(３７℃で)時の錠剤の境界層でのブルックフィールド回転粘度測定によって測定される動粘度は、少なくとも６０ｍＰａ・ｓである。
【００１８】
親油性化合物の吸収を良好にするような効果的な可溶化に関して、非常に良好な結果が、非晶質多糖に組込まれるような化合物を用いて得られた。多糖は高速溶出の非晶質糖としての機能を果たすのに特に適していることが見出された。多糖としてフルクタン、特にイヌリンを用いると非常に良好な結果が得られた。
【００１９】
非晶質糖の糖分子の平均重合度（ＤＰ）は、好ましくは少なくとも５、さらに好ましくは６、より好ましくは１０である。ＤＰは、ＨＰＬＣによって決定される。
【００２０】
実用的には、ＤＰは一般的に１０００未満である。非晶質糖の糖分子が６０以下、好ましくは３０以下、より好ましくは２５以下のＤＰを有する化合物を用いると良好な結果が得られた。非晶質糖の糖分子が１１〜２４のＤＰを有する化合物を用いると非常に良好な結果が得られた。
【００２１】
安定性に関して、ガラス転移温度が少なくとも４０℃の糖、より好ましくはで水分で飽和した後（湿潤環境に暴露した後）のガラス転移温度が４０℃の糖を選ぶことが有効であることが見出された。ガラス温度の上限は、重要な意味はなく、とりわけ糖の種類およびＤＰに依存する。たとえばフルクタンのような非晶質糖は一般的に約１７０℃以下のＴｇを有し、本発明の範囲では、非晶質糖は２００℃以上のＴｇを有する。
【００２２】
本発明に従う組成の親油性化合物は天然のまたは合成された化合物である。本発明は、合成された親油性化合物を含む医薬組成物を提供することに特に適していることが見出された。
【００２３】
本発明は、結晶化可能な親油性化合物、特に従来の方法を用いて水溶液などの極性溶媒で沈殿すると結晶を形成可能な化合物を含む医薬組成物を提供することに特に適していることが見出された。結晶化可能な親油性化合物を含む既知の医薬組成物について、組成物の溶解中に結晶化した親油性化合物の相の形成によって、溶解速度に悪影響を及ぼすることが見出された。
【００２４】
したがって本発明の好ましい特徴は、非晶質糖に組込まれる親油性化合物のような、カンナビノイド、特にΔ9−テトラハイドロカンナビノール（ＴＨＣ）などの１以上の結晶化不可能な親油性化合物を含む医薬組成物と区別される（ＴＨＣは結晶不化能であると報告された。in Gaoni,Y.; Mechoulam, R., J. of the American Chemical Society, 1971, 93, 217-224）。
【００２５】
本発明に従う組成を用いる親油性化合物は好ましくは生物活性を有する化合物である。その好適な例は、抗精神病薬、好ましくはハロペリドール、トリフルプロマジン、フルフェナジン、オランザピン、クロザピンまたはその機能上の誘導体、ベンゾジアゼピン、好ましくはロラゼパム、フルラゼパム、トリアゾラム、クロナゼパム、クロルジアゼポキシド、テマゼパム、オキサゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、アルプラゾラム、プラゼパム、ロプラゾラム、ロルメタゼパム、ニトラゼパム、トリアゾラムまたはその機能上の誘導体、カルシウム拮抗薬、好ましくはバルニジピン、ニフェジピンまたはその機能上の誘導体、副腎皮質ステロイド好ましくはメチルプレドニソロン、トリアムシノロン、ブデソナイド、フリクソタイド、デクサメタゾンまたはその機能上の誘導体、利尿剤、好ましくはフルロセミド、スピロノラクトンおよびその機能上の誘導体、強心剤、好ましくはジゴキシン、ジギトキシンその機能上の誘導体、ホルモン、好ましくはプロゲステロン、テストステロンまたはその機能上の誘導体、親油性アルカロイド、好ましくはコデインまたはその機能上の誘導体、親油性抗生物質、好ましくはエリスロマイシンラウリルスルフェート、メトロニダゾール、リファムピン、マイノサイクリン、ドキシサイクリンまたはその機能上の誘導体、新油性ポリペプチド、好ましくはサイクロスポリンまたはその機能上の誘導体、非ステロイド消炎性薬剤、好ましくはジクロフェナク、ピロキシカン、インドメタシン、パラセタモールまたはその機能上の誘導体、ビタミン、好ましくはビタミンＤ、ビタミンＡ、ビタミンＥおよびビタミンＫ、抗真菌薬、リドカイン、オンダンセトロン．ＨＣｌ、メチルブタゾンおよびテオフィリンである。
【００２６】
ベンゾジアゼピンおよびカルシウム拮抗剤、特にジアゼパムおよびニフェジピンで非常に良好な結果が見出だされた。
【００２７】
本発明に従う組成物での親油性化合物の量は、非晶質糖および親油性化合物の重量に対して好ましくは６３重量％以下、より好ましくは５０重量％以下である。実用的な理由から、親油性化合物の量は好ましくは少なくとも０．０００１重量％、より好ましくは少なくとも０．００１重量％である。フラクタン、特にイヌリンを用いることの利点は、上述したように、親油性化合物の結晶化に起因する問題を回避し、相対的に多量の親油性化合物を組込むことができることである。
【００２８】
さらに非晶質糖および親油性化合物のほかに本発明に従う組成物は、さらに香料、顔料、バインダ、フィラー、フィラーバインダ、潤滑剤、分散補助剤および／あるいは他の医薬的に受容できる添加物のような１つ以上の添加物を含んでもよい。実用的な理由で、添加物の総量は組成物の全体の重量に基づいて好ましくは９９.９５重量％未満である。特に分散補助剤、フィラー、フィラーバインダおよび／あるいは本発明に従う製剤でのバインダの使用は有利であるかもしれない。
【００２９】
非晶質糖と親油性化合物（複数可）とから本質的に成る本発明に従う組成物を用いて非常に良好な結果が得られた。
【００３０】
本発明に従う医薬組成物は、任意の剤形に加工されてもよく、特に任意の固体剤形に加工されてもよい。
【００３１】
好ましくは、本発明に従う組成物は、通常の経口錠剤、舌下錠剤、バッカル錠剤または口腔内崩壊または溶解錠剤などの錠剤、カプセル剤、トローチ剤、浣腸剤、坐剤、経皮投与のための生成物、肺投与のための散剤、または皮下もしくは筋肉内投与のためのロッド型製剤もしくは懸濁剤である。
【００３２】
本発明に従う組成物は、原理上、任意の方法で作製される。一般に、糖および親油性化合物は、溶媒に溶かされ（同時にまたは最初に別々の化合物を溶かし、その後溶液を混合する）、乾燥される。
原理上、糖および親油性化合物は、同じ溶媒、たとえば水に溶かすことが可能である。
【００３３】
本発明に従う組成物の調製のためのより好ましい方法は、糖と親油性化合物とをまず別々の溶媒に溶解させ、その溶媒を混合し、その後混合した溶媒をたとえば凍結、噴霧、真空、超臨界乾燥などによって乾燥させる、いわゆる共溶媒（co-solvent）法である。共溶媒法の利点は、水が溶媒として使用される方法などの単一溶媒法と比較して、高い添加率の親油性化合物を有する調製液を調製することができるということである。
【００３４】
糖のための溶媒（基質溶媒）は、糖が十分な量で溶解し共溶媒に混和する任意の溶媒であってもよい。溶媒は、好ましくは高い蒸気圧を有し、乾燥方法として凍結乾燥の場合は、好ましくは高い融点を有する。基質溶媒の可能な例は、ジメチルスルホオキシドおよび水である。水は、特に好ましく、なぜなら、とりわけ高い蒸気圧を示し、また速い乾燥時間を可能にするからである。
【００３５】
親油性化合物は、好ましくは、糖に使用した溶媒とは異なる溶媒（共溶媒）に溶かされる。したがって好適な共溶媒は、対象の薬剤を溶かすことができ、好ましくは基質溶媒（水など）と混和し、好ましくは高い蒸気圧を示すべきである。乾燥技術が真空凍結乾燥である場合、共溶媒が高い融点を有することはさらに実用的である。当業者は、適切な溶媒の選び方を知っているであろう。特に好適な共溶媒は、たとえばジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、エチルアセテートおよびＣ１〜Ｃ６のアルコール類から成る群から選ばれる共溶媒である。より好ましくは、Ｃ２〜Ｃ４アルコール類であり、たとえばエタノール、ｎ−プロピルアルコールおよび三級ブチルアルコールであり、そのうち三級ブチルアルコール（ＴＢＡ）が特に好ましい。
【００３６】
基質としての溶媒中の糖および共溶媒中の親油性化合物は混ぜられ、その後親油性化合物が組込まれる非晶質糖を得る目的で蒸散される。親油性化合物、溶媒、水および糖の比率は、安定した溶解が得られるように選ばれ、当業者は共通の一般的知識に基づいてそのような条件の選び方を知っているであろう。随意に、界面活性剤（たとえばTween（登録商標）８０および／または可溶化剤（たとえばシクロデキストリンまたはgelucire（登録商標））が添加されてもよいが、非常に満足な結果が界面活性剤および可溶化剤がない状態で得られた。溶液は、処理の時間以内、たとえば凍結乾燥の場合には１０分以内の溶解において濁りが目視されない場合、充分に安定していると考えられる。凍結乾燥の処理では、溶液は凍結まで澄んでいることが好ましい。乾燥後の最大水分含有量は３重量％未満が好ましい。
【００３７】
凍結乾燥がさらに好ましく、なぜなら、とりわけ親油性化合物の所望の溶出と相まって組成物の調製に好適であることが見出されたからである。好ましくは、凍結乾燥法は濃分画凍結のＴｇ’以下で実施される（D.L. Teagarden, Eur. J. Pharm Sci, 15, 115-133, 2002に記載）。したがって医薬組成物の多孔性ケーキを形成することができることが見出され、医薬組成物の多孔性ケーキを最終生産物へ非常に好適に処理することができる。
【００３８】
添加剤（界面活性剤／可溶化剤以外）は、随意に本発明に従う医薬組成物に含まれてもよく、好ましくは組成物の乾燥後に添加される。
【００３９】
本発明はさらに、活性剤の生物学的利用率または溶解度の増加のための親油性化合物を活性剤として含む固体剤形の薬剤の製造における非晶質糖の利用に関する。好ましい非晶質糖および好ましい親油性化合物は、本明細書に示されている。
本発明は、以下の実施例によってさらに説明されている。
【００４０】
実施例１：ジアゼパムまたはニフェジピンを親油性化合物として含む、ショ糖、トレハロース、および重合度（ＤＰ）１１および２４の２種のイヌリンの非晶質糖分散体の溶解
【００４１】
材料
以下の材料が供給物として使用された。３級ブタノール（ＴＢＡ）、ジアゼパム、ニフェジピン、トレハロース、ショ糖、ポリ‐（オキシエチレンソルビタン）Tween（登録商標）８０およびアントロン試薬。２種のイヌリン、２４および１１の重合度（ＤＰ）を有する形式ＴＥＸ８０３！およびＨＤ００１１１１は、オランダ国Roosendaal社製のSensusによって各々供給された。すべての場合において使用された水は無機物が取り除かれている。
【００４２】
方法
固体分散体の製造
１０重量％の薬剤を有する固体分散体を製造するために、１５０ｍｇ／ｍＬの糖水溶液１．２０ｍＬを２５ｍｇ／ｍＬの薬剤ＴＢＡ溶液０．８０ｍＬに添加し、２０ｍｌバイアル中で混合した。これは４０容積％ＴＢＡから成る溶媒内で糖９０ｍｇ／Ｌおよび薬剤１０ｍｇ／Ｌの濃度を生じさせる。溶液が数分間液体窒素に浸される前に、バイアルを手動で振った。その後バイアルは、オランダ国BreukelenのSalm and Kipp社製のChrist model Alpha 2-4凍結乾燥機を用いて凍結乾燥された。凍結溶液は、1日間、マイナス３５℃の棚温度および０．２２０ｍｂａｒの圧力で凍結乾燥された(凝集器温度マイナス５３℃)。続いて、もう１日間、圧力を０．０５ｍｂａｒまで低下させつつ、棚温度を２０℃まで段階的に上昇させた。凍結乾燥物から試料を取除いた後、１日間室温でそれらを真空乾燥機に載置した。
【００４３】
物理混合物（非晶質糖に組込まれていない親油性化合物）の調製
ショ糖、トレハロース、イヌリン（ＤＰ１１）またはイヌリン（ＤＰ２４）を有するジアゼパムおよびニフェジピンの両方から成る物理混合物が調製された。すべての糖は、薬剤を有さない４０容積％ＴＢＡのＴＢＡ／水混合物から凍結乾燥した。１０重量％の薬剤の物理混合物を生成するために、薬剤と糖とを乳鉢内でスプーンを用いて緩やかに混合した。その後、混合物を乾燥機のシリカゲル上に保管した。
【００４４】
製錠
ニフェジピンまたはジアゼパムを含有する物理混合物とともに両方の固体分散体が、ESH testing社製のＥＳＨ圧縮装置で、２００ｍｇ（直径１３ｍｍ）あるいは１００ｍｇ（直径９ｍｍ）の錠剤(１．３〜１．５ｍｍの厚さ、２０〜２５％の孔隙率)にそれぞれ圧縮された。５ｋＮの最大の力に1秒で到達させた。圧縮の後に、錠剤は量られ、続いて溶解実験を受けた。
【００４５】
溶解実験
溶解は、Rowa Techniek B.V.社製のプロラボ溶解装置で行なわれた。実験はすべて、１０００ｍＬ、３７℃、１００ｒｐｍの一定の攪拌の下で行われた。物理混合物および固体分散体によって調製された錠剤は、３通りに分析された。ジアゼパム錠剤は、水に溶かされた。ニフェジピン錠剤はシンク条件を保証するために、1重量／容積％のTween８０水溶液に溶かされた。
【００４６】
溶解媒体中の濃度の分析
ジアゼパムおよびニフェジピンは２３０ｎｍおよび３４０ｎｍでそれぞれ分光光度的に分析された。糖濃度を決定するために、アントロン分析を用いた（Scott et al. 1953）。試料は、分解中に適切な間隔で取られた。ジアゼパムの実験中に、１．００ｍＬは、０．１重量／容積％のアントロン試薬硫酸溶液と２．００ｍＬと混合した溶解媒体から取られた。混合のエンタルピによって、試料はそれらの沸点まで熱せられた。沸騰した混合物は、その後室温まで冷却された。４５分後に試料をボルテックスし、試料２００ｍｌを６３０ｎｍの読取り器で分析した。アントロン分析にかける前に、０．２５ｍＬのニフェジピン試料を０．７５ｍＬ水で薄めた。すべてのアントロン分析で、媒体中の適切な糖の検定曲線が確証された。
【００４７】
結果
４つの異なる糖類を有する非晶質糖分散体からのジアゼパムの溶解が図１Ａ〜図１Ｄに示されている。図に関する説明文中で、「ＴＥＸ」は２４のＤＰを有するイヌリンについて表し、「ＨＤ」は１１のＤＰを有するイヌリンについて表し、「ＳＤ」は固体分散体について表し、「ＰＭ」は物理混合物を表す。
【００４８】
両イヌリンとも、固体分散体からのジアゼパムの高速溶出を示している。イヌリンは、ジアゼパムと同じ速度で溶解している。ジアゼパムを有するイヌリンの物理混合物に関しては、ジアゼパムは、より遅く溶かされる。ＤＰ２４のイヌリンの溶解は固体分散体の場合は加速されるように思われる。
【００４９】
完全に異なる挙動をショ糖とトレハロースとの両方で観察することができる。物理混合物からのジアゼパムの溶出は固体分散体と比較して速い。ショ糖およびトレハロースの溶解は、イヌリン、特に物理混合物と比較して速いことは、これらのグラフから明確である。図２Ａ〜図２Ｄから読取れるように、同様の結果がニフェジピンについても得られた。
【００５０】
ショ糖またはトレハロースを含有する固体分散体のすべての溶解実験では、結晶化が視覚的に観察された。約３０分後に、糖が完全に溶かされたとき、多孔性構造物が溶解ビーカにおいて依然として視認できた。この多孔性構造物は、ビーカから静かに取り出されて、熱量測定的に分析された。材料が純粋な結晶の薬剤から成っていると判明した。
【００５１】
実施例２：他の薬剤との、または共溶媒としてＴＢＡの代わりに１，４‐ジオキサンを用いた固体分散体の調製
【００５２】
材料および方法
示される他部分以外を除き、実施例１に説明された手順がそこに記載されている材料を用いてなされた。
【００５３】
ショ糖に対してジアゼパムが３．３重量％の固体分散体
ショ糖に対してジアゼパムが３．３重量％の固体分散体を製造するために、１５０ｍｇ／ｍＬの糖水溶液１．２０ｍＬを７．７８ｍｇ／ｍＬの薬剤ＴＢＡ溶液０．８０ｍＬに添加し、２０ｍｌバイアル中で混合した。これは４０容積％ＴＢＡから成る溶媒内で糖９０ｍｇ／Ｌおよび薬剤３．１ｍｇ／Ｌの濃度を生じさせる。
【００５４】
トレハロースに対してジアゼパムが３．７重量％の固体分散体
トレハロースに対してジアゼパムが３．７重量％の固体分散体を製造するために、１５０ｍｇ／ｍＬの糖水溶液１．２０ｍＬを８．６４ｍｇ／ｍＬの薬剤ＴＢＡ溶液０．８０ｍＬに添加し、２０ｍｌバイアル中で混合した。これは４０容積％ＴＢＡから成る溶媒内で糖９０ｍｇ／Ｌおよび薬剤３．５ｍｇ／Ｌの濃度を生じさせる。
【００５５】
トレハロースに対してジアゼパムが７重量％の固体分散体
トレハロースに対してジアゼパムが７重量％の固体分散体を製造するために、１５５ｍｇ／ｍＬの糖水溶液１．２０ｍＬを１７．５ｍｇ／ｍＬの薬剤ＴＢＡ溶液０．８０ｍＬに添加し、２０ｍｌバイアル中で混合した。これは４０容積％ＴＢＡから成る溶媒内で糖９３ｍｇ／Ｌおよび薬剤７．０ｍｇ／Ｌの濃度を生じさせる。
【００５６】
ＤＰ１１または２３のイヌリンに対してジアゼパムが２０重量％の固体分散体
ＤＰ１１または２３のイヌリンに対してジアゼパムが２０重量％の固体分散体を製造するために、６６．３ｍｇ／ｍＬの糖水溶液１．２０ｍＬを２５ｍｇ／ｍＬの薬剤ＴＢＡ溶液０．８０ｍＬに添加し、２０ｍｌバイアル中で混合した。これは４０容積％ＴＢＡから成る溶媒内で糖４０ｍｇ／Ｌおよび薬剤１０ｍｇ／Ｌの濃度を生じさせる。
【００５７】
１，４‐ジオキサンをＴＢＡの代わりに共溶媒として用いた固体分散体の調製
ショ糖、トレハロースおよびＤＰ１１または２３のイヌリンに対してジアゼパムまたはニフェジピンが１０重量％の固体分散体が、１，４‐ジオキサンをＴＢＡの代わりに共溶媒として用いて調製された。これらの固体分散体を製造するために、１５０ｍｇ／ｍＬの糖水溶液１．２０ｍＬを２５ｍｇ／ｍＬの薬剤１，４‐ジオキサン溶液０．８０ｍＬに添加し、２０ｍｌバイアル中で混合した。これは４０容積％ＴＢＡから成る溶媒内で糖９０ｍｇ／Ｌおよび薬剤１０ｍｇ／Ｌの濃度を生じさせる。
【００５８】
凍結乾燥
混合の直後、実施例１で説明したように溶液を凍結乾燥した。
【００５９】
結果
ＤＳＣ測定は、すべての場合において、組込まれた薬剤が完全に非晶質であることを示した。
溶解実験の結果が図３、図４、図５Ａ、図５Ｂ、図６Ａおよび図６Ｂに示されている。
【図面の簡単な説明】
【００６０】
【図１】非晶質糖分散体およびジアゼパムを含有する物理混合物の溶解を示すグラフである。
【図２】非晶質糖分散体およびニフェジピンを含有する物理混合物の溶解を示すグラフである。
【図３】溶解実験の結果を示すグラフである。
【図４】溶解実験の結果を示すグラフである。
【図５Ａ】溶解実験の結果を示すグラフである。
【図５Ｂ】溶解実験の結果を示すグラフである。
【図６Ａ】溶解実験の結果を示すグラフである。
【図６Ｂ】溶解実験の結果を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【国際調査報告】
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