(57)【要約】
2006523716.tif 000038（Ｉ）本発明は、式（Ｉ）：［式中、Ａ、Ｂ、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＷは、本明細書で定義される通りである］の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩または水和物を提供する。式（Ｉ）の該化合物は、凝固カスケードおよび／または接触活性化系；例えば、トロンビン、Ｘａ因子、ＸＩａ因子、ＩＸａ因子、ＶＩＩａ因子および／または血漿カリクレインにおける酵素であるセリンプロテアーゼの選択的阻害剤として有用である。特に、選択的なＸＩａ因子阻害剤である化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を含む、医薬組成物および同化合物を用いる血栓塞栓性および／または炎症障害を治療する方法に関する。
2006523716.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006523716.tif 000033
（Ｉ）
［式中、
Ｗは、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＲ4Ｒ5−、−ＣＲ4Ｒ5ＣＨ2−、−ＣＨＲ4ＣＨＲ5−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＲ4＝ＣＲ5−、−ＣＲ4＝Ｎ−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、または−ＣＲ4Ｒ5ＣＨ2ＣＨ2−であり；
Ｌ1は、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｓ（Ｏ）p−、または−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｌ2は結合、−（ＣＲ6Ｒ6a）1-2−、−Ｏ−、−ＮＲ7−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）p−、−（ＣＲ6Ｒ6a）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ6Ｒ6a）−、−（ＣＲ6Ｒ6a）Ｏ−、−Ｏ（ＣＲ6Ｒ6a）−、−（ＣＲ6Ｒ6a）ＮＲ7−、−ＮＲ7（ＣＲ6Ｒ6a）−、−（ＣＲ6Ｒ6a）Ｓ（Ｏ）p−、−Ｓ（Ｏ）p（ＣＲ6Ｒ6a）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8−、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ8−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8−、−ＮＲ8Ｓ（Ｏ）−、または−ＮＲ8Ｓ（Ｏ）2−であり；
Ａは、０〜３個のＲ11および０〜１個のＲ12で置換されたＣ3-10炭素環であるか、または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）pからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、置換された０〜３個のＲ11および０〜１個のＲ12で置換された５〜１２員ヘテロ環であり；
Ｂは、０〜２個のＲ11および０〜１個のＲ12で置換されたＣ1-6アルキル、０〜２個のＲ11および０〜１個のＲ12で置換されたＣ2-6アルケニル、０〜２個のＲ11およびＲ12で置換されたＣ2-6アルキニル、０〜３個のＲ11および０〜１個のＲ12で置換されたＣ3-10の炭素環であるか、または炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲ11および０〜１個のＲ12で置換された５〜１２員ヘテロ環であり；
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、独立してＣＲ1、ＣＲ2、ＣＲ3またはＮであり；
Ｒ1は、Ｈ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−ＣＨ2Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−Ｃ（＝ＮＲ8）ＮＲ7Ｒ9、−ＮＨＣ（＝ＮＲ8）ＮＲ7Ｒ9、−ＯＮＨＣ（＝ＮＲ8）ＮＲ7Ｒ9、−ＮＲ8ＣＨ（＝ＮＲ7）、−Ｃ（＝ＮＲ8a）ＮＲ7Ｒ9、−ＮＲ8ＣＨ（＝ＮＲ8a）、−ＯＮＨＣ（＝ＮＲ8a）ＮＲ7Ｒ8、−ＮＨＣ（＝ＮＲ8a）ＮＲ7Ｒ9、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、−Ｓ（Ｏ）pＮＲ8Ｒ9、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＯＲa、ＳＲa、ＣＮ、または１個のＲ1aで置換されたＣ1-6アルキルであり；
Ｒ1aは、−Ｃ（＝ＮＲ8）ＮＲ7Ｒ9、−ＮＨＣ（＝ＮＲ8）ＮＲ7Ｒ9、−ＯＮＨＣ（＝ＮＲ8）ＮＲ7Ｒ9、−Ｃ（＝ＮＲ8a）ＮＲ7Ｒ9、−ＮＲ8ＣＨ（＝ＮＲ8a）、−ＯＮＨＣ（＝ＮＲ8a）ＮＲ7Ｒ8、−ＮＨＣ（＝ＮＲ8a）ＮＲ7Ｒ9、−ＮＲ8ＣＨ（＝ＮＲ7）、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、−Ｓ（Ｏ）pＮＲ8Ｒ9、Ｆ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＯＲa、ＳＲa、またはＣＮであり；
Ｒ2は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＯＲa、ＳＲa、ＣＮ、ＮＯ2、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、−ＮＲ10Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｓ（Ｏ）pＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）Ｒc、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc、０〜２個のＲ2aで置換されたＣ1-6アルキル、０〜２個のＲ2aで置換されたＣ2-6アルケニル、０〜２個のＲ2aで置換されたＣ2-6アルキニル、０〜３個のＲ2bで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3-10炭素環であるか、または炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲ2bで置換された−（ＣＨ2）r−５〜１０員ヘテロ環であり；
各Ｒ2aは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＯＲa、ＳＲa、ＣＮ、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、−ＮＲ10Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｓ（Ｏ）pＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）Ｒc、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒcであり；
各Ｒ2bは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲa、ＳＲa、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、−ＳＯ2Ｒc、−ＮＲ7Ｒ8、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4ハロアルキルオキシ−、Ｃ1-4アルキルオキシ−、Ｃ1-4アルキルチオ−、Ｃ1-4アルキル−Ｃ（Ｏ）−、またはＣ1-4アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；
または、Ｒ1およびＲ2が隣接した環炭素原子に置換しているとき、それらは、該環の炭素原子と一緒になって、０〜２個のＲ2bで置換された５〜７員炭素環またはヘテロ環を形成していてもよく；
Ｒ3は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＯＲa、ＳＲa、ＣＮ、ＮＯ2、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、−ＮＲ10Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｓ（Ｏ）pＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）Ｒc、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc、０〜２個のＲ3aで置換されたＣ1-6アルキル、０〜２個のＲ3aで置換されたＣ2-6アルケニル、０〜２個のＲ3aで置換されたＣ2-6アルキニル、０〜３個のＲ3bで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3-10炭素環であるか、または炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲ3bで置換された−（ＣＨ2）r−５〜１０員ヘテロ環であり；
各Ｒ3aは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＯＲa、ＳＲa、ＣＮ、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、−ＮＲ10Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｓ（Ｏ）pＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）Ｒc、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒcであり；
各Ｒ3bは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲa、ＳＲa、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、−ＳＯ2Ｒc、−ＮＲ7Ｒ8、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4ハロアルキルオキシ−、Ｃ1-4アルキルオキシ−、Ｃ1-4アルキルチオ−、Ｃ1−Ｃ4アルキル−Ｃ（Ｏ）−、またはＣ1−Ｃ4アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｒ4は、Ｈ、Ｆ、ＯＲa、ＳＲa、−ＮＲ7Ｒ8、−ＮＲ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、−ＮＲ10ＳＯ2Ｒc、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−（ＣＨ2）r−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、Ｃ1-4ハロアルキル、０〜３個のＲ4aで置換されたＣ1-6アルキル、０〜３個のＲ4aで置換されたＣ2-6アルケニル、０〜３個のＲ4aで置換されたＣ2-6アルキニル、０〜３個のＲ4bで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3-10炭素環であるか、または炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲ4bで置換された−（ＣＨ2）r−５〜１０員ヘテロ環であり；
各Ｒ4aは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、ＯＲa、Ｆ、＝Ｏ、ＣＦ3、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、−ＮＲ10ＣＯＲc、または−Ｓ（Ｏ）pＲbであり；
各Ｒ4bは、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−ＳＯ2Ｒc、−ＮＲ7Ｒ8、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4ハロアルキルオキシ−、Ｃ1-4アルキルオキシ−、Ｃ1-4アルキルチオ−、Ｃ1-4アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-4アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、−ＮＲ10Ｃ（Ｏ）Ｒc、−ＮＲ10Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、または−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9であり；
Ｒ5は、Ｈ、Ｆ、Ｃ1-4ハロアルキル、０〜３個のＲ5aで置換されたＣ1-6アルキル、０〜３個のＲ5aで置換されたＣ2-6アルケニル、０〜３個のＲ5aで置換されたＣ2-6アルキニル、０〜３個のＲ5bで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3-10炭素環であるか、または炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲ5bで置換された−（ＣＨ2）r−５〜１０員環ヘテロ環であり；
各Ｒ5aは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、ＯＲa、Ｆ、＝Ｏ、ＣＦ3、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、または−Ｓ（Ｏ）pＲcであり；
各Ｒ5bは、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−ＳＯ2Ｒc、−ＮＲ7Ｒ8、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4ハロアルキルオキシ−、Ｃ1-4アルキルオキシ−、Ｃ1-4アルキルチオ−、Ｃ1-4アルキル−Ｃ（Ｏ）−、またはＣ1-4アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；
各Ｒ6は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、−（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＯＲa、−（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）2ＮＲ7aＲ8、または−（ＣＨ2）rＯＲaであり；
各Ｒ6aは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ1-4アルキルであり；
各Ｒ7は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）n−フェニル、（Ｃ1-6アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ6-10アリール）−Ｃ0-4アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ3-6シクロアルキル）−Ｃ0-4アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ0-4アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1-4アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ6-10アリール）−Ｃ1-4アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ1-4アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）−ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ6-10アリール）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）−ＯＣ（Ｏ）−、（５〜１０員ヘテロアリール）−ＣＨ2−ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ1-6アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ6-10アリール）−Ｃ0-4アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ0-4アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ1-6アルキル）−Ｓ（Ｏ）2−、（Ｃ6-10アリール）−（Ｃ0-4アルキル）−Ｓ（Ｏ）2−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ0-4アルキル−Ｓ（Ｏ）2−、（Ｃ1-6アルキル）2ＮＣ（Ｏ）−、フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）−、または（フェニル）（Ｃ1-6アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）−であり、式中、当該フェニル、アリールおよびヘテロアリールは０〜２個のＲfで置換され；
各Ｒ7aは、それぞれ独立して、Ｈ、０〜２個のＲ7bおよび／または０〜２個のＲ7cで置換されたＣ1-4アルキル、０〜３個のＲfで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3-10炭素環であるか、または炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲfで置換された−（ＣＨ2）r−５〜１２員ヘテロ環であり；
各Ｒ7bは、それぞれ独立して、＝Ｏ、ＯＲg、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ2、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒg、−Ｃ（Ｏ）ＯＲg、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒg、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＳＯ2−Ｃ1-4アルキル、−ＮＲ8ＳＯ2ＣＦ3、−ＮＲ8ＳＯ2−フェニル、−Ｓ（Ｏ）2ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）p−Ｃ1-4アルキル、−Ｓ（Ｏ）p−フェニル、または−（ＣＦ2）rＣＦ3であり；
各Ｒ7cは、それぞれ独立して、０〜３個のＲfで置換されたＣ3-10炭素環であるか；または炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲfで置換された５〜１２員ヘテロ環であり；
各Ｒ8は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、または−（ＣＨ2）n−フェニルであり；
各Ｒ8aは、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、（Ｃ6-10アリール）−Ｃ1-4アルコキシ、−（ＣＨ2）n−フェニル、（Ｃ1-6アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ6-10アリール）−Ｃ0-4アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ3-6シクロアルキル）−Ｃ0-4アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ0-4アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1-4アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ6-10アリール）−Ｃ1-4アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ1-4アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）−ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ6-10アリール）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）−ＯＣ（Ｏ）−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ0-4アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、Ｃ1-4アルコキシ、（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または（Ｃ6-10アリール）−（Ｃ0-4アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；式中、当該フェニル、アリールおよびヘテロアリールは、０〜２個のＲfで置換され；
または、Ｒ7およびＲ8、またはＲ7aおよびＲ8が、同じ窒素に結合しているとき、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pからなる群から選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子からなり、０〜２個のＲdで適宜置換された５〜１０員ヘテロ環を形成し；
各Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、または−（ＣＨ2）n−フェニルであり；
各Ｒ10は、それぞれ独立して、Ｈ、０〜２個のＲ10aで置換されたＣ1-6アルキル、０〜２個のＲ10aで置換されたＣ2-6アルケニル、０〜２個のＲ10aで置換されたＣ2-6アルキニル、０〜３個のＲdで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3-10炭素環であるか、または炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲdで置換された−（ＣＨ2）r−５〜１０員ヘテロ環であり；
各Ｒ10aは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、ＯＲa、Ｆ、＝Ｏ、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、または−Ｓ（Ｏ）pＲcであり；
各Ｒ11は、それぞれ独立して、Ｈ、＝Ｏ、−（ＣＨ2）r−ＯＲa、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、−（ＣＨ2）r−ＮＲ7Ｒ8、−（ＣＨ2）r−Ｃ（＝ＮＲ8）ＮＲ7Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−（ＣＨ2）r−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒa、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＯＲc、−ＮＲ8ＣＯ（ＣＨ2）rＣＯ2Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ10、−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ10、−ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ8Ｒ10、−ＮＲ8ＳＯ2−Ｃ1-4アルキル、−ＮＲ8ＳＯ2ＣＦ3、−ＮＲ8ＳＯ2−フェニル、−Ｓ（Ｏ）2ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）p−Ｃ1-4アルキル、−Ｓ（Ｏ）p−フェニル、−（ＣＦ2）rＣＦ3、０〜２個のＲ11aで置換されたＣ1-6アルキル、０〜２個のＲ11aで置換されたＣ2-6アルケニル、０〜２個のＲ11aで置換されたＣ2-6アルキニル、０〜２個のＲ11bで置換されたＣ1-6アルキル、０〜２個のＲ11bで置換されたＣ2-6アルケニル、０〜２個のＲ11bで置換されたＣ2-6アルキニル、０〜３個のＲcおよび／または０〜３個のＲdで置換されたフェニルであるか、または炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲcおよび／または０〜３個のＲdで置換された５〜７員ヘテロ環であり；
各Ｒ11aは、それぞれ独立して、＝Ｏ、ＯＲa、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ10、−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ10、−ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ8Ｒ10、−ＮＲ8ＳＯ2−Ｃ1-4アルキル、−ＮＲ8ＳＯ2ＣＦ3、−ＮＲ8ＳＯ2−フェニル、−Ｓ（Ｏ）2ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）p−Ｃ1-4アルキル、−Ｓ（Ｏ）p−フェニル、または−（ＣＦ2）rＣＦ3であり；
各Ｒ11bは、それぞれ独立して、０〜３個のＲdで置換されたＣ3-10炭素環であるか、または炭素原子およびＮ、Ｏおよび−Ｓ（Ｏ）pからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲdで置換された５〜１２員ヘテロ環であり；
各Ｒ12は、それぞれ独立して、ＯＲ12a、−ＣＨ2ＯＲ12a、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、−（ＣＨ2）rＣＯ2Ｒ12a、−（ＣＨ2）rＳＯ3Ｈ、−ＯＳＯ3Ｈ、−（ＣＨ2）rＰＯ3Ｈ、−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＰＯ3Ｈ2、−ＮＨＣＯＣＦ3、−ＮＨＳＯ2ＣＦ3、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ2ＣＦ3、−Ｃ（ＣＦ3）2ＯＨ、−ＳＯ2ＮＨＲ12a、−ＣＯＮＨＳＯ2ＮＨＲ12a、−ＳＯ2ＮＨＣＯＲ12a、−ＳＯ2ＮＨＣＯ2Ｒ12a、−ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ12b、−ＮＨＳＯ2Ｒ12b、−ＣＯＮＨＯＲ12b、
【化２】
2006523716.tif 000034
であり；
各Ｒ12aは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、０〜３個のＲdで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3-10炭素環であるか、または炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲdで置換された−（ＣＨ2）r−５〜１０員ヘテロ環であり；
各Ｒ12bは、それぞれ独立して、０〜２個のＲ12cで置換されたＣ1-6アルキル、０〜２個のＲ12cで置換されたＣ2-6アルケニル、Ｒ12cで置換されたＣ2-6アルキニル、０〜３個のＲ12cで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3-10炭素環であるか、または炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲ12cで置換された−（ＣＨ2）r−５〜１０員ヘテロ環であり；
各Ｒ12cは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa、−ＣＯ2Ｒa、−ＮＲ7Ｒ8、−ＳＯ2Ｒc、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、０〜３個のＲdで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3-10炭素環であるか、または炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲdで置換された−（ＣＨ2）r−５〜１０員ヘテロ環であり；
各Ｒaは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、−（ＣＨ2）r−Ｃ3-7シクロアルキル、−（ＣＨ2）r−Ｃ6-10アリール、または−（ＣＨ2）r−５〜１０員ヘテロアリールであり、式中、当該アリールまたはヘテロアリール基は、０〜２個のＲfで適宜置換され；
各Ｒbは、それぞれ独立して、ＣＦ3、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、０〜２個のＲdで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3-10炭素環であるか、またはＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜２個のＲdで置換された−（ＣＨ2）r−５〜１０員ヘテロ環であり；
各Ｒcは、それぞれ独立して、Ｃ1-4アルキル、Ｃ6-10アリール、５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ6-10アリール）−Ｃ1-4アルキル、または（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ1-4アルキルであり、式中、当該アリールおよびヘテロアリール基は０〜２個のＲdで置換され；
各Ｒdは、それぞれ独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＯＲa、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＳＯ2−Ｃ1-4アルキル、−ＮＲ8ＳＯ2ＣＦ3、−ＮＲ8ＳＯ2−フェニル、−Ｓ（Ｏ）2ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）p−Ｃ1-4アルキル、−Ｓ（Ｏ）p−フェニル、−（ＣＦ2）rＣＦ3、０〜２個のＲeで置換されたＣ1-6アルキル、０〜２個のＲeで置換されたＣ2-6アルケニル、または０〜２個のＲeで置換されたＣ2-6アルキニルであり；
各Ｒeは、それぞれ独立して、＝Ｏ、ＯＲa、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、−ＮＲ8Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＳＯ2−Ｃ1-4アルキル、−ＮＲ8ＳＯ2ＣＦ3、−ＮＲ8ＳＯ2−フェニル、−Ｓ（Ｏ）2ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）p−Ｃ1-4アルキル、−Ｓ（Ｏ）p−フェニル、または−（ＣＦ2）rＣＦ3であり；
各Ｒfは、それぞれ独立して、Ｈ、＝Ｏ、−（ＣＨ2）r−ＯＲg、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、−ＮＲ8Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）Ｒg、−Ｃ（Ｏ）ＯＲg、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒg、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＳＯ2−Ｃ1-4アルキル、−ＮＲ8ＳＯ2ＣＦ3、−ＮＲ8ＳＯ2−フェニル、−Ｓ（Ｏ）2ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）p−Ｃ1-4アルキル、−Ｓ（Ｏ）p−フェニル、−（ＣＦ2）rＣＦ3、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、またはＣ2-6アルキニルであり；
各Ｒgは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、または−（ＣＨ2）n−フェニルであり；
それぞれ、ｎは、０、１、２、３および４から選択され；
それぞれ、ｐは、０、１および２から選択され；および
それぞれ、ｒは、０、１、２、３および４から選択される］
の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩、水和物、あるいはプロドラッグ。
【請求項２】
該化合物が、式（Ｉａ）：
【化３】
2006523716.tif 000035
（Ｉａ）
［式中、
Ｗは、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＲ4Ｒ5−、−ＣＲ4Ｒ5ＣＨ2−、−ＣＲ4＝ＣＨ−、−ＣＲ4＝Ｎ−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、または−ＣＲ4Ｒ5ＣＨ2ＣＨ2−であり；
Ｌ2は、結合、−（ＣＲ6Ｒ6a）1-2−、−Ｏ−、−ＮＲ7−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）p−、−（ＣＲ6Ｒ6a）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ6Ｒ6a）−、−（ＣＲ6Ｒ6a）Ｏ−、−Ｏ（ＣＲ6Ｒ6a）−、−（ＣＲ6Ｒ6a）ＮＲ7−、−ＮＲ7（ＣＲ6Ｒ6a）−、−（ＣＲ6Ｒ6a）Ｓ（Ｏ）p−、−Ｓ（Ｏ）p（ＣＲ6Ｒ6a）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8−、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ8−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8−、−ＮＲ8Ｓ（Ｏ）−、または−ＮＲ8Ｓ（Ｏ）2−であり；
Ａは、０〜２個のＲ11および０〜１個のＲ12で置換されたフェニルであるか、または炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜２個のＲ11および０〜１個のＲ12で置換された５〜１２員ヘテロ環であり；
Ｂは、０〜２個のＲ11および０〜１個のＲ12で置換されたフェニルであるか、または炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜２個のＲ11および０〜１個のＲ12で置換された５〜１２員ヘテロ環であり；
Ｒ1は、Ｈ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−ＣＨ2Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−Ｃ（＝ＮＲ8）ＮＲ7Ｒ9、−ＮＨＣ（＝ＮＲ8）ＮＲ7Ｒ9、−ＯＮＨＣ（＝ＮＲ8）ＮＲ7Ｒ9、−ＮＲ8ＣＨ（＝ＮＲ7）、−Ｃ（＝ＮＲ8a）ＮＲ7Ｒ9、−ＮＨＣ（＝ＮＲ8a）ＮＲ7Ｒ9、−ＯＮＨＣ（＝ＮＲ8a）ＮＲ7Ｒ9、−ＮＨＣ（＝ＮＲ8a）ＮＲ7Ｒ9、−ＮＲ8ＣＨ（＝ＮＲ8a）、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、−Ｓ（Ｏ）pＮＲ8Ｒ9、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＯＲa、ＳＲa、ＣＮまたは１個のＲ1aで置換されたＣ1-6アルキルであり；
Ｒ1aは、−Ｃ（＝ＮＲ8）ＮＲ7Ｒ9、−ＮＨＣ（＝ＮＲ8）ＮＲ7Ｒ9、−ＯＮＨＣ（＝ＮＲ8）ＮＲ7Ｒ9、−ＮＲ8ＣＨ（＝ＮＲ7）、−Ｃ（＝ＮＲ8a）ＮＲ7Ｒ9、−ＮＨＣ（＝ＮＲ8a）ＮＲ7Ｒ9、−ＯＮＨＣ（＝ＮＲ8a）ＮＲ7Ｒ9、−ＮＲ8ＣＨ（＝ＮＲ8a）、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、−Ｓ（Ｏ）pＮＲ8Ｒ9、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＯＲa、ＳＲa、またはＣＮであり；
Ｒ2は、Ｈ、Ｆ、ＯＲa、ＣＮ、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、−ＮＲ10Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｓ（Ｏ）pＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）Ｒc、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc、Ｃ1-6アルキルで置換された０〜２個のＲ2a、０〜２個のＲ2bで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3-7炭素環であるか、または炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜２個のＲ2bで置換された−（ＣＨ2）r−５〜７員ヘテロ環であり；
各Ｒ2aは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＯＲa、ＳＲa、ＣＮ、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、−Ｓ（Ｏ）pＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ10Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｓ（Ｏ）pＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）Ｒcまたは−Ｓ（Ｏ）2Ｒcであり；
各Ｒ2bは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、ＯＲa、ＳＲa、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、−ＳＯ2Ｒc、−ＮＲ7Ｒ8、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4ハロアルキルオキシ−、Ｃ1-4アルキルオキシ−、Ｃ1-4アルキルチオ−、Ｃ1-4アルキル−Ｃ（Ｏ）−、またはＣ1-4アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；
または、Ｒ1およびＲ2が、隣接する環炭素原子に置換しているとき、それらが結合している環炭素原子と一緒になって、０〜２個のＲ2bで置換された５〜７員炭素環またはヘテロ環を形成していてもよく；
Ｒ4は、Ｈ、Ｆ、Ｃ1-4ハロアルキル、−（ＣＨ2）r−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、０〜３個のＲ4aで置換されたＣ1-6アルキル、０〜３個のＲ4aで置換されたＣ2-6アルケニル、０〜３個のＲ4aで置換されたＣ2-6アルキニル、０〜３個のＲ4bで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3-8炭素環であるか、または炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲ4bで置換された−（ＣＨ2）r−５〜６員ヘテロ環であり；
各Ｒ4aは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、ＯＲa、Ｆ、＝Ｏ、ＣＦ3、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、−ＮＲ10ＣＯＲc、または−Ｓ（Ｏ）pＲbであり；
各Ｒ4bは、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−ＳＯ2Ｒc、−ＮＲ7Ｒ8、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4ハロアルキルオキシ−、Ｃ1-4アルキルオキシ−、Ｃ1-4アルキルチオ−、Ｃ1-4アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-4アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、−ＮＲ10Ｃ（Ｏ）Ｒc、−ＮＲ10Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、または−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9であり；
各Ｒ5は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ1-4ハロアルキル、０〜２個のＲ5aで置換されたＣ1-6アルキル、０〜２個のＲ5aで置換されたＣ2-6アルケニル、０〜２個のＲ5aで置換されたＣ2-6アルキニル、０〜２個のＲ5bで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3-7シクロアルキル、０〜２個のＲ5bで置換された−（ＣＨ2）r−フェニルであるか、または炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜２個のＲ5bで置換された−（ＣＨ2）r−５〜６員ヘテロ環であり；
各Ｒ5aは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、ＯＲa、Ｆ、＝Ｏ、ＣＦ3、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、または−Ｓ（Ｏ）pＲcであり；
各Ｒ5bは、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−ＳＯ2Ｒc、−ＮＲ7Ｒ8、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4ハロアルキルオキシ−、Ｃ1-4アルキルオキシ−、Ｃ1-4アルキルチオ−、Ｃ1-4アルキル−Ｃ（Ｏ）−、またはＣ1-4アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；
各Ｒ6は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、−（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＯＲa、−（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）2ＮＲ7aＲ8、または−（ＣＨ2）rＯＲaであり；
各Ｒ6aは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ1-4アルキルであり；
各Ｒ7は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）n−フェニル、（Ｃ1-6アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ6-10アリール）−Ｃ0-4アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ3-6シクロアルキル）−Ｃ0-4アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ0-4アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1-4アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ6-10アリール）−Ｃ1-4アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ1-4アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）−ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ6-10アリール）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）−ＯＣ（Ｏ）−、（５〜１０員ヘテロアリール）−ＣＨ2−ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ1-6アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ6-10アリール）−Ｃ0-4アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ0-4アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ1-6アルキル）−Ｓ（Ｏ）2−、（Ｃ6-10アリール）−（Ｃ0-4アルキル）−Ｓ（Ｏ）2−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ0-4アルキル−Ｓ（Ｏ）2−、（Ｃ1-6アルキル）2ＮＣ（Ｏ）−、フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）−、ベンジル−ＮＨＣ（Ｏ）−、または(フェニル)（Ｃ1-6アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、式中の当該フェニル、アリール、およびヘテロアリールは、０〜２個のＲfで置換され；
各Ｒ7aは、それぞれ独立して、Ｈ、０〜１個のＲ7bまたは０〜１個のＲcで置換されたＣ1-4アルキル、０〜２個のＲdで置換されたＣ3-7シクロアルキル、０〜３個のＲfで置換されたフェニルであるか、または炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲfで置換された５〜６員ヘテロ環であり；
各Ｒ7bは、それぞれ独立して、＝Ｏ、ＯＲg、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒg、−Ｃ（Ｏ）ＯＲg、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒg、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＳＯ2−Ｃ1-4アルキル、−ＮＲ8ＳＯ2ＣＦ3、−ＮＲ8ＳＯ2−フェニル、−Ｓ（Ｏ）2ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）p−Ｃ1-4アルキル、−Ｓ（Ｏ）p−フェニル、または−（ＣＦ2）rＣＦ3であり；
各Ｒ7cは、それぞれ独立して、０〜３個のＲfで置換されたＣ3-10炭素環であるか、または炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲfで置換された５〜１２員ヘテロ環であり；
各Ｒ8は、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、または−（ＣＨ2）n−フェニルであり；
各Ｒ8aは、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）n−フェニル、（Ｃ1-6アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ6-10アリール）−Ｃ1-4アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ3-6シクロアルキル）−Ｃ0-4アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ0-4アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1-4アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ6-10アリール）−Ｃ0-4アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ1-4アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）−ＯＣ（Ｏ）−、Ｃ1-4アルコキシ、（Ｃ6-10アリール）−Ｃ1-4アルコキシ、（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または（Ｃ6-10アリール）−（Ｃ0-4アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；式中、当該フェニル、アリールおよびヘテロアリールは、０〜２個のＲfで置換され；
または、Ｒ7およびＲ8、またはＲ7aおよびＲ8は、同じ窒素に結合しているとき、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pからなる群から選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子からなる５〜１０員ヘテロ環を形成し；
各Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、または−（ＣＨ2）n−フェニルであり；
各Ｒ10は、それぞれ独立して、Ｈ、０〜２個のＲ10aで置換されたＣ1-6アルキル、０〜２個のＲ10aで置換されたＣ2-6アルケニル、０〜２個のＲ10aで置換されたＣ2-6アルキニル、（Ｃ1-6アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ3-6シクロアルキル）Ｃ1-3アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ3-6シクロアルキル）Ｃ（Ｏ）−、フェニル−Ｃ（Ｏ）−、ベンジル−Ｃ（Ｏ）−、ベンジル−Ｓ（Ｏ）2−、（Ｃ1-6アルキル)ＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ1-6アルキル）2ＮＣ（Ｏ）−、フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）−、ベンジル−ＮＨＣ（Ｏ）−、(フェニル)（Ｃ1-6アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、(ベンジル)（Ｃ1-6アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ1-6アルキル）−Ｓ（Ｏ）2−、フェニル−Ｓ（Ｏ）2−、０〜３個のＲdで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3-10炭素環であるか、または炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲdで置換された−（ＣＨ2）r−５〜１０員ヘテロ環であり；
各Ｒ10aは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、ＯＲa、Ｃｌ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、または−Ｓ（Ｏ）pＲcであり；
各Ｒ11は、それぞれ独立して、Ｈ、＝Ｏ、−（ＣＨ2）rＯＲa、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、−（ＣＨ2）r−ＮＲ7Ｒ8、−（ＣＨ2）r−Ｃ（＝ＮＲ8）ＮＲ7Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−（ＣＨ2）r−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒa、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＯＲa、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＯＲc、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ10、−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ10、−ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ8Ｒ10、−ＮＲ8ＳＯ2−Ｃ1-4アルキル、−ＮＲ8ＳＯ2ＣＦ3、−ＮＲ8ＳＯ2−フェニル、−Ｓ（Ｏ）2ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）p−Ｃ1-4アルキル、−Ｓ（Ｏ）p−フェニル、−（ＣＦ2）rＣＦ3、０〜２個のＲ11aで置換されたＣ1-6アルキル、０〜２個のＲ11aで置換されたＣ2-6アルケニル、０〜２個のＲ11aで置換されたＣ2-6アルキニル、０〜２個のＲ11bで置換されたＣ1-6アルキル、０〜２個のＲ11bで置換されたＣ2-6アルケニル、または０〜２個のＲ11bで置換されたＣ2-6アルキニルであり；
各Ｒ11aは、それぞれ独立して、＝Ｏ、ＯＲa，Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ10、−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ10、−ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ8Ｒ10、−ＮＲ8ＳＯ2−Ｃ1-4アルキル、−ＮＲ8ＳＯ2ＣＦ3、−ＮＲ8ＳＯ2−フェニル、−Ｓ（Ｏ）2ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）p−Ｃ1-4アルキル、−Ｓ（Ｏ）p−フェニル、または−（ＣＦ2）rＣＦ3であり；
各Ｒ11bは、それぞれ独立して、０〜３個のＲdで置換されたＣ3-10炭素環であるか、または炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲdで置換された５〜１２員ヘテロ環であり；
各Ｒ12は、それぞれ、独立して、ＯＲ12a、−ＣＨ2ＯＲ12a、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、−（ＣＨ2）rＣＯ2Ｒ12a、−（ＣＨ2）rＳＯ3Ｈ、−ＯＳＯ3Ｈ、−（ＣＨ2）rＰＯ3Ｈ、−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＰＯ3Ｈ2、−ＮＨＣＯＣＦ3、−ＮＨＳＯ2ＣＦ3、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ2ＣＦ3、−Ｃ（ＣＦ3）2ＯＨ、−ＳＯ2ＮＨＲ12a、−ＣＯＮＨＳＯ2ＮＨＲ12a、−ＳＯ2ＮＨＣＯＲ12a、−ＳＯ2ＮＨＣＯ2Ｒ12a、−ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ12b、−ＮＨＳＯ2Ｒ12b、−ＣＯＮＨＯＲ12b、
【化４】
2006523716.tif 000036
であり；
各Ｒ12aは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、０〜３個のＲdで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3-10炭素環であるか、または炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲdで置換された−（ＣＨ2）r−５〜１０員ヘテロ環であり；
各Ｒ12bは、それぞれ独立して、０〜２個のＲ12cで置換されたＣ1-6アルキル、０〜２個のＲ12cで置換されたＣ2-6アルケニル、０〜２個のＲ12cで置換されたＣ2-6アルキニル、０〜３個のＲ12cで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3-10炭素環であるか、または炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲ12cで置換された−（ＣＨ2）r−５〜１０員ヘテロ環であり；
各Ｒ12cは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa、−ＣＯ2Ｒa、−ＮＲ7Ｒ8、−ＳＯ2Ｒc、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、０〜３個のＲdで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3-10炭素環であるか、またはＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲdで置換された−（ＣＨ2）r−５〜１０員ヘテロ環であり；
各Ｒaは、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、−（ＣＨ2）r−Ｃ3-7シクロアルキル、−（ＣＨ2）r−Ｃ6-10アリール、または−（ＣＨ2）r−５〜１０員ヘテロアリールであり、式中、当該アリールまたはヘテロアリール基は、０〜２個のＲfで適宜置換され；
各Ｒbは、それぞれ独立して、ＣＦ3、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、０〜２個のＲdで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3-10炭素環であるか、またはＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜２個のＲdで置換された−（ＣＨ2）r−５〜１０員ヘテロ環であり；
各Ｒcは、それぞれ独立して、Ｃ1-4アルキル、Ｃ6-10アリール、５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ6-10アリール）−Ｃ1-4アルキル、または（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ1-4アルキルであり、式中の当該アリールおよびヘテロアリール基は、０〜２個のＲdで置換され；
各Ｒdは、それぞれ独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＯＲa、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＳＯ2−Ｃ1-4アルキル、−ＮＲ8ＳＯ2ＣＦ3、−ＮＲ8ＳＯ2−フェニル、−Ｓ（Ｏ）2ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）p−Ｃ1-4アルキル、−Ｓ（Ｏ）p−フェニル、−（ＣＦ2）rＣＦ3、０〜２個のＲeで置換されたＣ1-6アルキル、０〜２個のＲeで置換されたＣ2-6アルケニル、または０〜２個のＲeで置換されたＣ2-6アルキニルであり；
各Ｒeは、それぞれ独立して、＝Ｏ、ＯＲa、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、−ＮＲ8Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＳＯ2−Ｃ1-4アルキル、−ＮＲ8ＳＯ2ＣＦ3、−ＮＲ8ＳＯ2−フェニル、−Ｓ（Ｏ）2ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）p−Ｃ1-4アルキル、−Ｓ（Ｏ）p−フェニル、または−（ＣＦ2）rＣＦ3であり；
各Ｒfは、それぞれ独立して、Ｈ、＝Ｏ、−（ＣＨ2）r−ＯＲg、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、−ＮＲ8Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）Ｒg、−Ｃ（Ｏ）ＯＲg、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒg、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＳＯ2−Ｃ1-4アルキル、−ＮＲ8ＳＯ2ＣＦ3、−ＮＲ8ＳＯ2−フェニル、−Ｓ（Ｏ）2ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）p−Ｃ1-4アルキル、−Ｓ（Ｏ）p−フェニル、−（ＣＦ2）rＣＦ3、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、またはＣ2-6アルキニルであり；
各Ｒgは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、または−（ＣＨ2）n−フェニルであり；
ｎは、それぞれ、０、１、２、３および４から選択され；
ｐは、それぞれ、０、１および２から選択され；および
ｒは、それぞれ、０、１、２、３および４から選択される］
の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩、水和物、あるいはプロドラッグである請求項１の化合物。
【請求項３】
該化合物が式（Ｉｂ）：
【化５】
2006523716.tif 000037
（Ｉｂ）
［式中、
Ｗは、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ベンジル）＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｃ1-4アルキル）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｃ（Ｃ1-4アルキル）＝ＮＨ−、−Ｃ（ベンジル）＝Ｎ−、−ＣＨ（ベンジル）ＣＨ2−、−ＣＨ（フェニル）ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｃ（Ｍｅ）（フェニル）ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｃ（３，５−ジＭｅ−ベンジル）＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ2ＯＨ）＝ＣＨ、−Ｃ（ＣＯＮＨＭｅ）＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＯＮＨＰｈ）＝ＣＨ−、−Ｃ（４−ＣＯ2Ｈ−ベンジル）＝ＣＨ−、または−Ｃ（ＣＨ2ＣＯＮＨＭｅ）＝ＣＨ−であり；
Ｌ2は、結合、−（ＣＨ2）1-2−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−（ＣＨ2）Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ2）−、−（ＣＨ2）ＮＨ−、−ＮＨ（ＣＨ2）−、−ＣＯＮＨ−、または−ＮＨＣＯ−であり；
Ａは、０〜２個のＲ11で置換されたフェニル、または０〜２個のＲ11で置換されたピリジルであり；
Ｂは、０〜２個のＲ11および０〜１個のＲ12で置換されたフェニル、または０〜２個のＲ11および０〜１個のＲ12で置換されたピリジルであり；
Ｒ1は、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、ＯＭｅ、Ｃｌ、Ｈ、Ｆ、ＮＨ2、またはＣＮであり；
各Ｒ7は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、またはベンジルであり；
各Ｒ7aは、それぞれ独立して、Ｈ、０〜１個のＲ7bまたは０〜１個のＲcで置換されたＣ1-4アルキル、０〜２個のＲdで置換されたＣ3-7シクロアルキル、０〜３個のＲfで置換されたフェニル、または炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲfで置換された５〜６員ヘテロ環であり；
各Ｒ7bは、それぞれ独立して、＝Ｏ、ＯＲg、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒg、−Ｃ（Ｏ）ＯＲg、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒg、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＳＯ2−Ｃ1-4アルキル、−ＮＲ8ＳＯ2ＣＦ3、−ＮＲ8ＳＯ2−フェニル、−Ｓ（Ｏ）2ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）p−Ｃ1-4アルキル、−Ｓ（Ｏ）p−フェニル、または−（ＣＦ2）rＣＦ3であり；
各Ｒ7cは、それぞれ独立して、０〜３個のＲfで置換されたＣ3-10炭素環であるか、または炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲfで置換された５〜１２員ヘテロ環であり；
各Ｒ8は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、またはベンジルであり；
各Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、またはベンジルであり；
各Ｒ11は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）r−ＯＲa、ＣＮ、−（ＣＨ2）r−ＮＲ7Ｒ8、−（ＣＨ2）r−Ｃ（＝ＮＲ8）ＮＲ7Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−（ＣＨ2）r−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒa、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＯＲc、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ10、−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ10、−ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ8Ｒ10、または−ＮＲ8ＳＯ2−Ｃ1-4アルキルであり；
Ｒ12は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、−（ＣＨ2）rＣＯ2Ｒ12a、−ＣＨ2ＯＲ12a、−ＳＯ2ＮＨＲ12a、−ＳＯ2ＮＨＣＯＲ12a、−ＳＯ2ＮＨＣＯ2Ｒ12a、−ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ12b、−ＮＨＳＯ2Ｒ12b、または−（ＣＨ2）r−５−テトラゾリルであり；
各Ｒ12aは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ1-6アルキルであり；
各Ｒ12bは、それぞれ独立して、０〜１個のＲ12cで置換されたＣ1-4アルキル、０〜１個のＲ12cで置換されたＣ2-4アルケニル、Ｒ12cで置換されたＣ2-4アルキニル、０〜２個のＲ12cで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3-7炭素環であるか、または炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜２個のＲ12cで置換された−（ＣＨ2）r−５〜６員ヘテロ環であり；
各Ｒ12cは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa、−ＣＯ2Ｒa、−ＮＲ7Ｒ8、−ＳＯ2Ｒc、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、０〜３個のＲdで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3-10炭素環であるか、または炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲdで置換された−（ＣＨ2）r−５〜１０員ヘテロ環であり；
各Ｒaは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、−（ＣＨ2）r−Ｃ3-7シクロアルキル、−（ＣＨ2）r−Ｃ6-10アリール、または−（ＣＨ2）r−５〜１０員ヘテロアリールであり、式中の当該アリールまたはヘテロアリール基は、０〜２個のＲfで適宜置換され；
各Ｒcは、それぞれ独立して、Ｃ1-4アルキル、フェニルまたはベンジルであり；
各Ｒfは、それぞれ独立して、Ｈ、＝Ｏ、−（ＣＨ2）r−ＯＲg、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、−ＮＲ8Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）Ｒg、−Ｃ（Ｏ）ＯＲg、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒg、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＳＯ2−Ｃ1-4アルキル、−ＮＲ8ＳＯ2ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）p−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、またはＣ2−Ｃ6アルキニルであり；
各Ｒgは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ1-4アルキルであり；
ｐは、それぞれの場合において、０、１および２から選択され；および
ｒは、それぞれの場合において、０、１、２、３および４から選択される］
の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩、水和物、あるいはプロドラッグである請求項２の化合物。
【請求項４】
Ｗが、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ベンジル）＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｃ1-4アルキル）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＨ（ベンジル）ＣＨ2−、−ＣＨ（フェニル）ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｃ（Ｍｅ）（フェニル）ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｃ（３，５−ジＭｅ−ベンジル）＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ2ＯＨ）＝ＣＨ、−Ｃ（ＣＯＮＨＭｅ）＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＯＮＨＰｈ）＝ＣＨ−、−Ｃ（４−ＣＯ2Ｈ−ベンジル）＝ＣＨ−、または−Ｃ（ＣＨ2ＣＯＮＨＭｅ）＝ＣＨ−であり；
Ｌ2が、結合、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−（ＣＨ2）Ｏ−、または−ＯＣＨ2−であり；
Ａが、０〜２個のＲ11で置換されたフェニルであるか、または０〜２個のＲ11で置換されたピリジルであり；
Ｂが、０〜２個のＲ11および０〜１個のＲ12で置換されたフェニルであるか、または０〜２個のＲ11および０〜１個のＲ12で置換されたピリジルであり；
Ｒ1が、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨ2、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＯＭｅであり；
各Ｒ11が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1-4アルキル、ＯＨ、−ＣＨ2ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＮ、−ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＭｅ2、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−ＣＨ2Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨＡｃ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｍｅ、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＣＯＥｔ、−ＮＨＣＯＰｒ、−ＮＨＣＯ（ｉ−Ｐｒ）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ｉ−Ｂｕ）、−ＮＨＣＯ（フェニル）、−ＮＨＣＯ（ベンジル）、−ＮＨＣＯ（テトラゾール−５−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ2（テトラゾール−５−イル）、−ＮＨＣＯ（ＣＨ2）2（テトラゾール−５−イル）、−ＣＯ（１−モルホリノ）、−ＣＯ［４−（２−ＯＨ−エチル）−１−ピペリジニル］、−ＣＯ［４−（２−ＯＭｅ−エチル）−１−ピペリジニル］、−ＣＯ［４−（２−ＣＯ2Ｅｔ−エチル）−１−ピペリジニル］、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＰｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ｉ−Ｂｕ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨイソアミル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｍｅ）2）、−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）3ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）3ＯＨ、−ＣＯＮＨシクロプロピルメチル、−ＣＯＮＨシクロヘキシルメチル、−ＣＯＮＨフェニル、−ＣＯＮＨ（ベンジル）、−ＣＯＮＨＣＨ（Ｍｅ）フェニル、−ＣＯＮＨ（４−ＯＭｅ−ベンジル）、−ＣＯＮＨ（３，５−ジＯＭｅ−ベンジル）、−ＣＯＮＨ（４−Ｃｌ−ベンジル）、−ＣＯＮＨ（フェネチル）、−ＣＯＮＨ（３−Ｃｌ−フェネチル）、−ＣＯＮＨ（フェニルプロピル）、−ＣＯＮＨ［（２−ピリジル）−メチル］、−ＣＯＮＨ［（３−ピリジル）−メチル］、−ＣＯＮＨ［２−（２−ピリジル）−エチル］、−ＣＯＮＨＣＨ2（４−テトラヒドロピラニル）、−ＣＯＮＨＣＨ2（１−インダニル）、−ＣＯＮＨ（１−ナフチル）、−ＮＨＳＯ2Ｍｅ、または−ＮＨＳＯ2Ｅｔであり；および
Ｒ12が、ＯＨ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2（ＣＯ2Ｈ）、−ＣＯ2Ｍｅ、−ＳＯ2ＮＨ2、または−ＣＯＮＨ2である；
請求項３の化合物。
【請求項５】
Ｗが、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ベンジル）＝ＣＨ−、−ＣＨ（ベンジル）ＣＨ2−、または−Ｃ（Ｃ1-4アルキル）＝ＣＨ−であり；
Ｌ2は、結合、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−（ＣＨ2）Ｏ−、または−ＯＣＨ2−であり；
Ａが、１，２−フェニレン、３−カルボキシ−１，２−フェニレン；
４−メチル−１，２−フェニレン、４−メトキシ−１，２−フェニレン；
４−アミノメチル−１，２−フェニレン、４−アミジノ−１，２−フェニレン；
４−アミジノメチル−１，２−フェニレン；
４−アセトアミドメチル−１，２−フェニレン；
５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルカルバモイル）−１，２−フェニレン；
５−カルボキシ−１，２−フェニレン、５−ヒドロキシメチル−１，２−フェニレン；
５−アセチルアミノ−１，２−フェニレン；
５−プロピオニルアミノ−１，２−フェニレン；
５−ブチリルアミノ−１，２−フェニレン；
５−（３−メチルブチリルアミノ）−１，２−フェニレン；
５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−１，２−フェニレン；
５−ベンジルカルボニルアミノ−１，２−フェニレン；
４−メトキシ−５−ヒドロキシ−１，２−フェニレン；
５−カルバモイル−１，２−フェニレン；
５−メチルカルバモイル−１，２−フェニレン；
５−エチルカルバモイル−１，２−フェニレン；
５−プロピルカルバモイル−１，２−フェニレン；
５−イソプロピルカルバモイル−１，２−フェニレン；
５−イソブチルカルバモイル−１，２−フェニレン；
５−ｔ−ブチルカルバモイル−１，２−フェニレン；
５−イソアミルカルバモイル−１，２−フェニレン；
５−カルボキシメチルカルバモイル−１，２−フェニレン；
５−（２−カルボキシエチル）カルバモイル−１，２−フェニレン；
５−（３−ヒドロキシプロピル）カルバモイル−１，２−フェニレン；
５−（３−カルボキシプロピル）カルバモイル−１，２−フェニレン；
５−シクロプロピルメチルカルバモイル−１，２−フェニレン；
５−シクロヘキシルメチルカルバモイル−１，２−フェニレン；
５−フェニルカルバモイル−１，２−フェニレン；
５−ベンジルカルバモイル−１，２−フェニレン；
５−（１−フェニルエチル）カルバモイル−１，２−フェニレン；
５−フェネチルカルバモイル−１，２−フェニレン；
５−（３−フェニルプロピルカルバモイル）−１，２−フェニレン；
５−(４−メトキシベンジル)カルバモイル−１，２−フェニレン；
５−（３，５−ジメトキシベンジル)カルバモイル−１，２−フェニレン；
５−(４−クロロベンジル)カルバモイル−１，２−フェニレン；
５−［２−（３−クロロフェニル）エチル］カルバモイル−１，２−フェニレン；
５−（２−ピリジルメチル）カルバモイル−１，２−フェニレン；
５−（３−ピリジルメチル）カルバモイル−１，２−フェニレン；
５−［２−（２−ピリジル）エチル］カルバモイル−１，２−フェニレン；
５−(４−テトラヒドロピラニル）メチルカルバモイル−１，２−フェニレン；
５−（モルホリン−４−カルボニル）−１，２−フェニレン；
５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１，２−フェニレン；
５−[４−（２−メトキシエチル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１，２−フェニレン；
５−[４−（エトキシカルボニルメチル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１，２−フェニレン；
５−（１−ナフチル）カルバモイル−１，２−フェニレン；
５−（１−インダニル）カルバモイル−１，２−フェニレン、１，３−フェニレン；
５−アミノ−１，３−フェニレン、５−アセチルアミノ−１，３−フェニレン；
５−プロピオニルアミノ−１，３−フェニレン；
５−ブチリルアミノ−１，３−フェニレン；
５−（３−メチルブチリルアミノ）−１，２−フェニレン；
５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−１，２−フェニレン；または
６−アミノ−２，３−ピリジレンであり；
Ｌ2との結合は、当該フェニレン環の１位の炭素であり；
Ｂが、２−カルボキシ−フェニル、２−アミノスルホニル−フェニル；
３−カルボキシメチル−フェニル、２，４−ジカルボキシ−フェニル；
２，４−ジメトキシカルボニル−フェニル、２，４−ジカルバモイル−フェニル；
２−カルボキシ−４−メトキシカルボニル−フェニル；
２−カルボキシ−４−メチル−フェニル、２−カルボキシ−４−メトキシ−フェニル；
２−カルボキシ−４−エトキシ−フェニル、２−カルボキシ−４−フルオロ−フェニル；２−カルボキシ−４−アミノ−フェニル、２−カルボキシ−４−シアノ−フェニル；
２−カルボキシ−４−アセチルアミノ−フェニル；
２−カルボキシ−４−カルバモイル−フェニル、２，５−ジカルボキシ−フェニル；
２，５−ジカルボキシ−４−メトキシ−フェニル；
２−カルボキシ−４，５−ジメトキシ−フェニル；
２−カルボキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル；
５−カルボキシ−４−メトキシ−フェニル、３−カルボキシ−４−ピリジル；または
２−カルボキシ−６−メトキシ−３−ピリジルであり；および
Ｒ1が、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨ2、Ｆ、Ｈ、Ｃｌ、またはＯＭｅである］
請求項４の化合物。
【請求項６】
２’−（５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロインドール−１−イルメチル）−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−（５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロインドール−１−イルメチル）−ビフェニル−２，４−ジカルボン酸；
２’−（５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロインドール−１−イルメチル）−４−イソブチルカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−（５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロインドール−１−イルメチル）−４−メトキシビフェニル−２−カルボン酸；
４−アセチルアミノ−２’−（５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロインドール−１−イルメチル）−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−（５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロインドール−１−イルメチル）−４’−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−（５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−４−カルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸；
３’−（５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−ビフェニル−２−カルボン酸；
３’−（５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−ビフェニル−２，４−ジカルボン酸；
１−（２’−スルファモイル−ビフェニル−３−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミジン；
［２’−（５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−ビフェニル−３−イル］−酢酸；
５’−アセチルアミノ−２’−（５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−（５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−５’−フェネチルカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸；
５’−ベンジルカルバモイル−２’−（５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−（５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−５’−(３−フェニルプロピルカルバモイル）−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−（５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−５’−（２−ピリジン−２−イル−エチルカルバモイル）−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−（５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−４−メトキシ−５’−フェネチルカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−（５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−４−メトキシ−５’−(３−クロロ−フェネチル）カルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−（５−カルバムイミドイル−インドール−１−イルメチル）−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−（３−ベンジル−５−カルバムイミドイル−インドール−１−イルメチル）−４−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−（３−ベンジル−５−カルバムイミドイル−インドール−１−イルメチル）−４−メトキシ−５’−フェネチルカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−（３−ベンジル−５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−４−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−（３−ベンジル−５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−４−メトキシ−５’−フェネチルカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−（６−カルバムイミドイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−（５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−５’−フェネチルカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸；
５’−ベンジルカルバモイル−２’−（５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−（５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−４−メトキシ−５’−フェネチルカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸；
５’−ベンジルカルバモイル−２’−（５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−４−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸；
２−ベンジルオキシ−５−(５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−安息香酸；
２−ベンジルオキシ−３−(５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−安息香酸；
２’−（５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−４−メトキシ−４’−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−（５−カルバムイミドイル−インドール−１−イルメチル）−４−メトキシ−４’−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−（３−ベンジル−５−カルバムイミドイル−インドール−１−イルメチル）−４−メトキシ−４’−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−（３−ベンジル−５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−４−メトキシ−４’−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−（５−カルバムイミドイル−インドール−１−イルメチル）−４−メトキシ−５’−（２−ピリジン−２−イル−エチルカルバモイル）−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−（５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−４−エトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−（５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−４−フルオロ−ビフェニル−２−カルボン酸；
５’−ベンジルカルバモイル−２’−（５−カルバムイミドイル−インドール−１−イルメチル）−４−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−（３−ベンジル−５−カルバムイミドイル−インドール−１−イルメチル）−４’−カルバムイミドイル−４−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−（５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−４−メトキシ−５’−フェニルアセチルアミノ−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−（５−カルバムイミドイル−インドール−１−イルメチル）−４−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸；
６’−（３−ベンジル−５−カルバムイミドイル−インドール−１−イルメチル）−４−メトキシ−ビフェニル−２，３’−ジカルボン酸；
２’−（５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−４，５−ジメトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−（５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−４−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−（５−カルバムイミドイル−インドール−１−イルメチル）−５’−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−４−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸；
６’−（５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−４−メトキシ−ビフェニル−２，３’−ジカルボン酸；
２’−（５−カルバムイミドイル−インドール−１−イルメチル）−４−カルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸；
４’−アミノメチル−２’−（３−ベンジル−５−カルバムイミドイル−インドール−１−イルメチル）−４−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸；
４’−(アセチルアミノ−メチル）−２’−（３−ベンジル−５−カルバムイミドイル−インドール−１−イルメチル）−４−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−（３−ベンジル−５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−４’−カルバムイミドイル−４−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−（５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−４−メトキシ−５’−プロピルカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−（５−カルバムイミドイルインドール−１−イルメチル）−４−メトキシ−５’−プロピルカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−［５−カルバムイミドイル−３−（３，５−ジメチル−ベンジル）−インドール−１−イルメチル］−４−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸；
４’−アミノメチル−２’−（３−ベンジル−５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−４−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−［５−カルバムイミドイル−３−（３，５−ジメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル］−４−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−（５−カルバムイミドイルインドール−１−イルメチル）−５’−(カルボキシメチル−カルバモイル）−４−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−（５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−５’−(カルボキシメチル−カルバモイル）−４−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−（５−カルバムイミドイルインドール−１−イルメチル）−ビフェニル−２，５−ジカルボン酸；
２’−（５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−ビフェニル−２，５−ジカルボン酸；
５’−ベンジルカルバモイル−２’−（５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−４−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−（５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−（５−カルバムイミドイルインドール−１−イルメチル）−４−メトキシ−ビフェニル−２，５−ジカルボン酸；
２’−（５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−４−メチル−５’−プロピルカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−（５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−５’−(シクロヘキシルメチル−カルバモイル）−４−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸；
２−[６−アミノ−２−(５−カルバムイミドイル−インドール−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−５−メトキシ−安息香酸；
２−[６−アミノ−２−(５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−５−メトキシ−安息香酸；
２’−（３−ベンジル−５−カルバムイミドイル−インドール−１−イルメチル）−５’−カルバモイル−４−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−（３−ベンジル−５−カルバムイミドイル−インドール−１−イルメチル）−４−メトキシ−５’−メチルカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−（５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−４−メチル−５’−[(ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−（５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−５’−イソブチルカルボニルアミノ−４−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸；
５’−ベンジルカルバモイル ２’−（５−カルバムイミドイル−インドール−１−イルメチル）−４−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−（５−カルバムイミドイル−３−メチルカルバモイル−インドール−１−イルメチル）−４−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−（５−カルバムイミドイル−３−フェニルカルバモイル−インドール−１−イルメチル）−４−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−（５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−５’−（３，５−ジメトキシ−ベンジルカルバモイル）−４−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−（５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−４−メトキシ−５’−［（ナフタレン−１−イルメチル）−カルバモイル］−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−（５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−５’−（２−カルボキシ−エチルカルバモイル）−４−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−（５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−４−メトキシ−ビフェニル−２，５−ジカルボン酸；
２’−（５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−４−メトキシ−５’−(４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−（５−カルバムイミドイル−３−ヒドロキシメチル−インドール−１−イルメチル）−４−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−（５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−５’−(シクロプロピルメチル−カルバモイル）−４−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−（５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−５’−(４−クロロ−ベンジルカルバモイル）−４−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−（３−ベンジル−５−カルバムイミドイル−インドール−１−イルメチル）−４−メチル−５’−メチルカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−（３−ベンジル−５−カルバムイミドイル−インドール−１−イルメチル）−４−カルバモイル−５’−メチルカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−（３−ベンジル−５−カルバムイミドイル−インドール−１−イルメチル）−４−メトキシ−ビフェニル−２，５−ジカルボン酸；
２’−（３−ベンジル−５−カルバムイミドイル−インドール−１−イルメチル）−４−メトキシ−５’−メチルカルバモイル−ビフェニル−２，５−ジカルボン酸；
２’−（５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−４−メトキシ−５’−（モルホリン−４−カルボニル）−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−（５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−４−メトキシ−５’−[４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−（５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−５’−イソブチルカルバモイル−４−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−（５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−４−メトキシ−５’−(３−メチル−ブチルカルバモイル）−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−（５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−４−メトキシ−５’−[(ピリジン−３−イルメチル）−カルバモイル］−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−（５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−４−メトキシ−５’−［（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−カルバモイル］−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−（５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−５’−[４−（エトキシカルボニルメチル）］−ピペラジン−１−カルボニル−４−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−（５−カルバムイミドイル−インドール−１−イルメチル）−４−メトキシ−ビフェニル−２，６−ジカルボン酸；
２’−（５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−４−メトキシ−５’−（（Ｓ）−１−フェニル−エチルカルバモイル）−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−（５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−４−メトキシ−５’−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルカルバモイル）−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−（５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−５’−（インダン−１−イルカルバモイル）−４−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−（３−ベンジル−５−カルバムイミドイル−インドール−１−イルメチル）−５’−エチルカルバモイル−４−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−（３−ベンジル−５−カルバムイミドイル−インドール−１−イルメチル）−４−メトキシ−５’−プロピルカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−（３−ベンジル−５−カルバムイミドイル−インドール−１−イルメチル）−５’−(シクロプロピルメチル−カルバモイル）−４−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−（３−ベンジル−５−カルバムイミドイル−インドール−１−イルメチル）−５’−イソブチルカルバモイル−４−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−（５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−５’−(３−ヒドロキシプロピルカルバモイル）−４−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−（５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−５’−メチルカルバモイル−４−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−（５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−５’−(３−カルボキシプロピルカルバモイル）−４−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−（５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−５’−(４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−カルボニル）−４−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−（５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−５’−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］カルバモイル−４−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−（３−ベンジル−５−カルバムイミドイル−インドール−１−イルメチル）−５’−メチルカルバモイル−４−メトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸；
２’−（３−(４−カルボキシベンジル）−５−カルバムイミドイル−インドール−１−イルメチル）−４−メトキシ−５’−メチルカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸；
３−｛２−(５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−５−［（ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−フェニル｝−６−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸；
２’−（５−カルバムイミドイル−３−メチルカルバモイルメチル−インドール−１−イルメチル）−５’−メチルカルバモイル−４−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−（５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−５’−［（ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−ビフェニル−２−カルボン酸；
３’−（５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−４−カルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸；
４−｛２−[５−カルバムイミドイルインドール−１−イルメチル）−５−[(ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−フェニル｝−ニコチン酸；
２’−（５−カルバモイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−５’−(３−クロロフェネチルカルバモイル）−４−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸；
５’−ベンジルカルバモイル−２’−（５−カルバモイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−４−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−（５−アミノメチル−３−ベンジル−インドール−１−イルメチル）−４−メチル−５’−メチルカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸；および
２’−（５−カルバムイミドイル−３−ベンジル−インドール−１−イルメチル）−５’−ジメチルカルバモイル−４−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸；
から選択される請求項１の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩、水和物あるいはプロドラッグ。
【請求項７】
医薬的に許容される担体および治療上の有効量の請求項１、２、３、４、５または６のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物を含む医薬組成物。
【請求項８】
治療上の有効量の請求項１、２、３、４、５または６のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物をその必要のある患者に対して、投与することからなる血栓塞栓性障害を治療するための方法。
【請求項９】
該血栓塞栓性障害が、心動脈血管の血栓塞栓性障害、心静脈血管の血栓塞栓性障害および心房内における血栓塞栓性障害からなる群から選択される請求項８の方法。
【請求項１０】
該血栓塞栓性障害が、不安定な狭心症、急性冠症候群、初期の心筋梗塞、再発性の心筋梗塞、虚血性の突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈閉塞症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、および（ａ）人工弁または他の移植片、（ｂ）留置カテーテル、（ｃ）ステント、（ｄ）心肺バイパス、（ｅ）血液透析、または（ｆ）血液が血栓症を促進する人工物の表面に暴露される他の手順から生じる血栓症等から選択される請求項９の方法。
【請求項１１】
治療上の有効量の請求項１、２、３、４、５または６のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物をその必要のある患者に対して投与することからなる、炎症性障害を治療するための方法。
【請求項１２】
該炎症性障害が、敗血症、急性呼吸窮迫症候群、および全身性炎症反応症候群からなる群から選択される請求項１１の方法。
【請求項１３】
血栓塞栓性障害の治療をするために有効な量の請求項１、２、３、４、５または６のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物を投与することからなる、血栓塞栓性障害治療の必要な患者を治療する方法。
【請求項１４】
血栓塞栓性障害を治療するために有効な量の請求項１、２、３、４、５または６のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物を投与することからなる方法。
【請求項１５】
さらに、１またはそれ以上のカリウムチャネル開口剤、カルシウムチャネル遮断剤、ナトリウム水素交換阻害剤、抗不整脈剤、抗アテローム硬化剤、抗凝血剤、抗血栓剤、血栓溶解剤、フィブリノーゲンアンタゴニスト、利尿薬、抗高血圧剤、ＡＴＰアーゼ阻害剤、鉱質コルチコイドレセプターアンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、抗糖尿病剤、抗炎症剤、抗酸化剤、血管新生モジュレーター、抗骨粗鬆症剤、ホルモン補充療法、ホルモンレセプターモジュレーター、経口避妊薬、抗肥満剤、抗うつ剤、抗不安剤、抗精神病剤、抗増殖剤、抗癌剤、抗潰瘍および胃食道逆流症剤、成長ホルモン剤、および／または成長ホルモン分泌促進剤、甲状腺模倣物、抗感染症剤、抗ウイルス剤、抗菌剤、抗真菌剤、コレステロール／脂質低下剤および脂質プロフィール療法、模倣虚血プレコンディショニングおよび／または心筋スタンニングから選択される少なくとも一つの付加的な治療剤を含む、請求項７の医薬組成物。
【請求項１６】
少なくとも一つの付加的な該治療剤が、ＡＣＥ阻害剤、ＡＴ−１レセプターアンタゴニスト、ＥＴレセプターアンタゴニスト、デュアルＥＴ／ＡＩＩレセプターアンタゴニスト、およびバゾペプシダーゼ阻害剤から選択される抗高血圧剤、ＩＫｕｒ阻害剤から選択される抗不整脈剤、またはトロンビン阻害剤、他のＸＩａ因子阻害剤、他の血漿カリクレイン阻害剤、ＶＩＩａ因子阻害剤およびＸａ因子阻害剤から選択される抗凝血剤から選択される抗血栓剤、およびＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ遮断剤、Ｐ２Ｙ1およびＰ２Ｙ12アンタゴニスト、トロンボキサンレセプターアンタゴニスト、ならびにアスピリンから選択される血小板凝集阻害剤である、請求項１５の医薬組成物。
【請求項１７】
該付加的な治療剤が、少なくとも一つの血小板凝集阻害剤である、請求項１６の医薬組成物。
【請求項１８】
該血小板凝集阻害剤が、アスピリンおよびクロピドグレルから選択される、請求項１７の医薬組成物。
【請求項１９】
該血小板凝集阻害剤が、クロピドグレルである、請求項１７の医薬組成物。
【請求項２０】
治療における使用のための請求項１、２、３、４、５または６のいずれか一つの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項２１】
血栓塞栓性障害を治療のための医薬品の製造における請求項１、２、３、４、５または６のいずれか一つの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、一般的にセリンプロテアーゼを阻害する化合物に関する。特に、式（Ｉ）：
【化１】
2006523716.tif 000003
（Ｉ）
の新規ビアリールメチルインドリン、インドールおよびテトラヒドロキノリン誘導体またはその立体異性体または医薬的に許容される塩もしくは水和物体を対象とし、それらは、血液凝固カスケードおよび／または接触活性化系、例えば、トロンビン、ＸＩａ因子、Ｘａ因子、ＩＸａ因子、ＶＩＩａ因子、および／または血漿カリクレインのようなセリンプロテアーゼ酵素の選択的な阻害剤として有用である。とりわけ、選択的なＸＩａ因子阻害剤である化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物および当該化合物の使用方法からなる医薬組成物に関する。
【０００２】
（背景技術）
ＸＩａ因子は、血液凝固の制御に関与する血漿セリンプロテアーゼである。血液凝固は、生命体の恒常性の制御において、必要であり重要な役割をしているが、異常な血液凝固は、有害な効果を有する。例えば、血栓症は、心臓の血管または腔の内側で血栓の形成または存在することである。当該血栓は、血液循環を遮断するように血管内にとどまり、心発作または脳卒中を誘発する。血栓塞栓性障害は、先進工業国では死亡率および身体障害の主要な原因である。
【０００３】
血液凝固は、組織因子（ＴＦ）がＶＩＩ因子（ＦＶＩＩ）と結合し、ＶＩＩａ因子（ＦＶＩＩａ）を生成することによって、体内で開始される。生じたＴＦ：ＦＶＩＩａ複合体が、Ｘａ因子（ＦＸａ）の生成を導くＩＸ因子（ＦＩＸ）およびＸ因子（ＦＸ）を活性化する。生成される該ＦＸａは、この経路が組織因子経路の阻害剤（ＴＦＰＩ）によって、活動を停止する前にプロトロンビンを少量のトロンビンへの変換を触媒する。次いで、凝固の過程は、触媒量のトロンビンによって、Ｖ、ＶＩＩＩおよびＸＩ因子のフィードバック活性化を経由して、さらに伝播する。（文献：Walsh、P. N. Thromb. Haemostasis. 1999, 82, 234-242.)。ＸＩａ因子は、この増幅を伝播するのに重要な役割を果たしており、それ故、抗血栓治療のための魅力的な標的となる。
【０００４】
凝固が起こる別の方法は、血液が、人工表面（例えば、血液透析の間の「オン−ポンプ」心血管手術、血管移植、細菌性の敗血症など)に曝されるときに生じる。この過程も、接触活性化と称される。ＸＩＩ因子の表面吸収は、ＸＩＩ因子の分子構造的変化を導き、それによって、ＸＩＩ因子分子（ＸＩＩａ因子およびＸＩＩｆ因子）の蛋白質分解活性の活性化を促進する。ＸＩＩａ因子（またはＸＩＩｆ）は、血漿プレカリクレインおよびＸＩ因子を含む、多くの標的蛋白質を有する。活性血漿カリクレインは、さらにＸＩＩ因子を活性化し、接触活性化の増幅へと導く。接触活性化は、血栓症および炎症の制御において、部分的に関与する過程を促進する表面であり、線維素溶解性−、補体−、キニノーゲン／キニン−、および他の体液性および細胞性経路によって、少なくとも部分的に促進される（総説：Coleman,R. Contact Activation Pathway，pages 103-122 in Hemostasis and Thrombosis, Lippincott Williams & Wilkins 2001；Schmaier A.H. Contact Activation, pages 105-128 in Thrombosis and Hemorrhage, 1998）。
【０００５】
ＸＩ因子は、トリプシン様セリンプロテアーゼの酵素前駆体であり、相対的に低濃度で、血漿中に存在する。内部Ｒ３６９−Ｉ３７０結合での蛋白質溶解活性化によって、重鎖（３６９アミノ酸）および軽鎖（２３８アミノ酸）を得る。後者は、典型的なトリプシン様の触媒的三連構造（Ｈ４１３、Ｄ４６４、およびＳ５５７）を含む。トロンビンによるＸＩ因子の活性化は、おそらく活性化された血小板の表面で、負に荷電した表面に起こると考えられている。血小板は、活性化されたＸＩ因子を高親和性（０．８ｎＭ）な特定部位（１３０−５００／血小板）を含む。活性化後、ＸＩａ因子は表面に結合したままであり、その通常の高分子基質として、ＩＸ因子を認識する（文献：Galiani,D. Trends Cardiovasc. Med. 2000,10,198-204.)。
【０００６】
上記の該フィードバック活性化機構に加えて、トロンビンは、組織型プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）依存性のプラスミノーゲン活性化を増強するフィブリンの能力を減じる、フィブリンのリジンおよびアルギニン残基のＣ末端を開裂する血漿カルボキシペプチダーゼである、線維素溶解阻害剤（ＴＡＦＩ）で活性化されたトロンビンを活性化する。ＦＸＩａに対する抗体の存在下では、血餅の溶解が、より早くに血漿ＴＡＦＩ濃度非依存性で起こりうる（文献：Bouma, B. N. et al. Thromb. Res. 2001,101,329-354.）。したがって、ＸＩａ因子の阻害剤は、抗凝血性および線維素溶解促進性であることが期待される。
【０００７】
遺伝的証拠は、ＸＩ因子が競合する抗血栓性機構と比較して、ＸＩ因子の機構は優れた安全特性を意味する通常の恒常性において、必要とされないことを示す。血友病Ａ（ＶＩＩＩ因子欠損）または血友病Ｂ（ＩＸ因子欠損）と対比して、ＸＩ因子欠損（血友病Ｃ）を引き起こす該ＸＩ因子遺伝子の突然変異は、手術後または外傷後によって、最初に特徴づけられる軽度から中程度の出血性素因のみを生じるが、まれに自然出血を起こす。手術後出血は、内因性の線維素溶解性活性（例えば、口腔、および泌尿生殖器系）の高濃度で、ほとんど組織内で起こる。該症例のほとんどは、以前の出血歴がいずれもなく、ＡＰＴＴ（内因系）の手術前の延長によって、偶然に確認される。
【０００８】
抗凝血治療として、ＸＩａの阻害における増加する安全性は、さらに、ＸＩ因子蛋白質を検出できないＸＩ因子ノックアウトマウスが、通常の発達を引き起こし、通常の生涯を送るという事実によって支持される。自然出血における証拠は、全く記載されていない。該ＡＰＴＴ（内因系）は、遺伝子内で投与依存性様式によって延長される。興味深いことに、凝固系（尾の切開）の激しい刺激の後でさえ、該出血時間は、野生型および異型接合性の同腹仔のうち一匹と比較して、延長されているとはいえない（文献：Gailani,D. Frontiers in Bioscience 2001,6,201-207； Gailani,D. et al. Coagulation and Fibrinolysis 1997,8,134-144.）。総合すれば、これらの観察は、高レベルのＸＩａ因子の阻害が、充分容認されるべきであると示唆する。これは、他の凝固因子を有する遺伝子標的実験と対照的である。
【０００９】
ＸＩ因子の生体内での活性化は、Ｃ１阻害剤またはアルファ１抗トリプシンのどちらかを有する複合体形成によって、決定することができる。急性心筋梗塞（ＡＭＩ）を患う５０人の患者の研究において、該患者の約２５％が、該ＥＬＩＳＡ複合体の通常の範囲を上回る値を示した。この研究によって、ＡＭＩ患者の亜集団において、少なくともＸＩ因子の活性化は、トロンビン形成に寄与するという証拠として考えられる（文献：Minnema、M.C. et al. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2000,20,2489-2493）。第二の研究で、アルファ１抗トリプシンを有する複合体における、冠状動脈硬化症およびＸＩａ因子との間の正の相関を証明する。（文献：Murakami,T. et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995,15,1107-1113.）。他の研究において、患者における９０％以上で、ＸＩ因子レベルは、静脈血栓症のリスクが２．２倍に増加したことと関連する（文献：Meijers,J.C.M. et al. N. Engl. J. Med. 2000,342,696-701.）。
【００１０】
血漿カリクレインは、トリプシン様セリンプロテアーゼの酵素前駆体であり、血漿中に、３５〜５０μｇ／ｍＬで存在する。該遺伝子構造は、ＸＩ因子の構造と似ている。概して、血漿カリクレインの該アミノ酸配列は、ＸＩ因子と５８％の相同性がある。体内のＩ３８９−Ｒ３９０結合において、ＸＩＩａ因子による蛋白質溶解活性化によって、重鎖（３７１アミノ酸）および軽鎖（２４８アミノ酸）を得る。カリクレインの活性部位は、軽鎖中に含まれる。血漿カリクレインの該軽鎖は、アルファ２マクログロブリンおよびＣ１−阻害剤を含む、プロテアーゼ阻害剤と反応する。興味深いことに、ヘパリンは、高分子量キニノーゲン（ＨＭＷＫ）の存在下で、アンチトロンビンＩＩＩによって、血漿カリクレインの阻害を充分促進する。血液中において、血漿カリクレインのほとんどは、ＨＭＷＫとの複合体で循環する。カリクレインは、ＨＭＷＫを開裂し、ブラジキンを遊離する。ブラジキンの放出は、血管透過性および血管拡張の増加を生じる（総説として、Coleman,R. Contact Activation Pathway, pages 103-122 in Hemostasis and Thrombosis, Lippincott Williams & Wilkins 2001；Schmaier A.H. Contact Activation，pages 105-128 in Thrombosis and Hemorrhage,1998）。
【００１１】
蛋白質またはペプチドは、ＸＩａ因子を阻害するという報告が、WO 01/27079 に公開されている。しかしながら、低分子有機化合物を用いることは、医薬品を製造することにおいて、例えば、低分子化合物は、一般的に大きな蛋白質またはペプチドと比較すると、該薬剤を送達する目的の製剤を作る際、より良い経口バイオアベイラビリティおよび適合性を有するなどの有利な点を有する。ＸＩａ因子の低分子阻害剤は、WO 99/12935 および WO 02/42273 に公開されている。
【００１２】
本発明は、選択的なＸＩａ凝固因子の非ペプチドおよび／または血漿カリクレイン阻害剤である、新規なビアリールメチルインドリン、インドールおよびテトラヒドロキノリン誘導体、およびそれ自体が、血栓塞栓性および／または炎症性障害の治療に有用であることを開示する。
【００１３】
さらに、公知のセリンプロテアーゼ阻害剤と比較して、改良された薬理学的特徴を有する新規な化合物を見つけることが望ましい。例えば、他のセリンプロテアーゼに対する改良されたＸＩａ因子阻害活性およびＸＩａ因子に対する選択性を有する新規な化合物を見つけるのが好ましい。また、他のセリンプロテアーゼに対する改良された血漿カリクレイン阻害活性および血漿カリクレインに対する選択性を有する新規化合物を見つけるのが好ましい。１またはそれ以上の次のカテゴリーのうち、これらに限らないが、（ａ）医薬的特徴；（ｂ）必要投与量；（ｃ）血液濃度のピークから窪みの特徴を減じる要因；（ｄ）該レセプターでの活性な薬剤濃度の増加する要因；（ｅ）臨床的な薬−薬相互作用に対する障害を減じる要因；（ｆ）副作用の可能性を減らす要因；および（ｇ）製造コストまたは実現可能性を改良する要因などを有利にして、改良された特徴を有する化合物を見出すことが望ましくもあり、好ましい。
【００１４】
（発明の概要）
従って、本発明は、セリンプロテアーゼ酵素の選択的な阻害剤、とりわけＸＩａ因子および／または血漿カリクレインとして有用である、新規なビアリールメチルインドリン、インドールおよびテトラヒドロキノリン誘導体、およびそのアナログまたはその立体異性体もしくはその医薬的に許容される塩、水和物、あるいはプロドラッグを提供する。
【００１５】
本発明はまた、その医薬的に許容される担体および治療上の有効量の本発明化合物の少なくとも一つ、またはその医薬的に許容される塩、水和物もしくはプロドラッグを含む、医薬組成物を提供する。
【００１６】
本発明はまた、治療上の有効量の本発明化合物の少なくとも一つまたはその医薬的に許容される塩、水和物、もしくはプロドラッグを当該治療の必要な宿主に投与することからなる、血液凝固カスケードおよび／または接触活性化系の調節のための方法を提供する。
【００１７】
本発明はまた、治療上の有効量の本発明化合物の少なくとも一つ、またはその医薬的に許容される塩、水和物、もしくはプロドラッグを当該治療の必要な宿主に投与することからなる、血栓塞栓性障害を治療する方法を提供する。
【００１８】
本発明はまた、治療上の有効量の本発明化合物の少なくとも一つ、またはその医薬的に許容される塩、水和物、もしくはプロドラッグを当該治療の必要な宿主に投与することからなる、炎症性疾患を治療する方法を提供する。
【００１９】
本発明はまた、治療に用いるための新規なビアリールメチルインドリン、インドールおよびテトラヒドロキノリン誘導体、ならびにそのアナログを提供する。
【００２０】
本発明はまた、血栓塞栓性障害の治療のための医薬品の製造における、ビアリールメチルインドリン、インドールおよびテトラヒドロキノリン誘導体、ならびにそのアナログの使用法を提供する。
【００２１】
本発明はまた、炎症性疾患の治療のための医薬品の製造における、ビアリールメチルインドリン、インドールおよびテトラヒドロキノリン誘導体、ならびにそのアナログの使用法を提供する。
【００２２】
以下の詳細な説明によって明らかになる、これらおよび他の態様は、現在請求される新規な本発明化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ体が、有効なＸＩａ因子阻害剤および／または血漿カリクレイン阻害剤である、発明者の発見によって達成されている。
【００２３】
（発明の詳細な説明）
第一の態様として、本発明は、とりわけ式（Ｉ）：
【化２】
2006523716.tif 000004
（Ｉ）
［式中、
Ｗは、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＲ4Ｒ5−、−ＣＲ4Ｒ5ＣＨ2−、−ＣＨＲ4ＣＨＲ5−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＲ4＝ＣＲ5−、−ＣＲ4＝Ｎ−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、または−ＣＲ4Ｒ5ＣＨ2ＣＨ2−であり；
Ｌ1は、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｓ（Ｏ）p−、または−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｌ2は、結合、−（ＣＲ6Ｒ6a）1-2−、−Ｏ−、−ＮＲ7−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）p−、−（ＣＲ6Ｒ6a）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ6Ｒ6a）−、−（ＣＲ6Ｒ6a）Ｏ−、−Ｏ（ＣＲ6Ｒ6a）−、−（ＣＲ6Ｒ6a）ＮＲ7−、−ＮＲ7（ＣＲ6Ｒ6a）−、−（ＣＲ6Ｒ6a）Ｓ（Ｏ）p−、−Ｓ（Ｏ）p（ＣＲ6Ｒ6a）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8−、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ8−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8−、−ＮＲ8Ｓ（Ｏ）−、または−ＮＲ8Ｓ（Ｏ）2−であり；
Ａは、０〜３個のＲ11および０〜１個のＲ12で置換されたＣ3-10炭素環、または炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲ11および０〜１個のＲ12で置換された５〜１２員ヘテロ環であり；
Ｂは、０〜２個のＲ11および０〜１個のＲ12で置換されたＣ1-6アルキル、０〜２個のＲ11および０〜１個のＲ12で置換されたＣ2-6アルケニル、０〜２個のＲ11および０〜１個のＲ12で置換されたＣ2-6アルキニル、０〜３個のＲ11および０〜１個のＲ12で置換されたＣ3-10炭素環であるか、または炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲ11および０〜１個のＲ12で置換された５〜１２員ヘテロ環であり；
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、独立して、ＣＲ1、ＣＲ2、ＣＲ3またはＮであり；
Ｒ1は、Ｈ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−ＣＨ2Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−Ｃ（＝ＮＲ8）ＮＲ7Ｒ9、−ＮＨＣ（＝ＮＲ8）ＮＲ7Ｒ9、−ＯＮＨＣ（＝ＮＲ8）ＮＲ7Ｒ9、−ＮＲ8ＣＨ（＝ＮＲ7）、−Ｃ（＝ＮＲ8a）ＮＲ7Ｒ9、−ＮＲ8ＣＨ（＝ＮＲ8a）、−ＯＮＨＣ（＝ＮＲ8a）ＮＲ7Ｒ8、−ＮＨＣ（＝ＮＲ8a）ＮＲ7Ｒ9、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、−Ｓ（Ｏ）pＮＲ8Ｒ9、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＯＲa、ＳＲa、ＣＮ、または１個のＲ1aで置換されたＣ1-6アルキルであり；
Ｒ1aは、−Ｃ（＝ＮＲ8）ＮＲ7Ｒ9、−ＮＨＣ（＝ＮＲ8）ＮＲ7Ｒ9、−ＯＮＨＣ（＝ＮＲ8）ＮＲ7Ｒ9、−Ｃ（＝ＮＲ8a）ＮＲ7Ｒ9、−ＮＲ8ＣＨ（＝ＮＲ8a）、−ＯＮＨＣ（＝ＮＲ8a）ＮＲ7Ｒ8、−ＮＨＣ（＝ＮＲ8a）ＮＲ7Ｒ9、−ＮＲ8ＣＨ（＝ＮＲ7）、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、−Ｓ（Ｏ）pＮＲ8Ｒ9、Ｆ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＯＲa、ＳＲa、またはＣＮであり；
Ｒ2は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＯＲa、ＳＲa、ＣＮ、ＮＯ2、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、−ＮＲ10Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｓ（Ｏ）pＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）Ｒc、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc、０〜２個のＲ2aで置換されたＣ1-6アルキル、０〜２個のＲ2aで置換されたＣ2-6アルケニル、０〜２個のＲ2aで置換されたＣ2-6アルキニル、０〜３個のＲ2bで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3-10炭素環であるか、または炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲ2bで置換された−（ＣＨ2）r−５〜１０員ヘテロ環であり；
各Ｒ2aは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＯＲa、ＳＲa、ＣＮ、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、−ＮＲ10Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｓ（Ｏ）pＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）Ｒc、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒcであり；
各Ｒ2bは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲa、ＳＲa、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、−ＳＯ2Ｒc、−ＮＲ7Ｒ8、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4ハロアルキルオキシ−、Ｃ1-4アルキルオキシ−、Ｃ1-4アルキルチオ−、Ｃ1-4アルキル−Ｃ（Ｏ）−、またはＣ1-4アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；
または、Ｒ1およびＲ2は、隣接した環炭素原子に置換しているとき、それらは、該環の炭素原子と一緒になって、０〜２個のＲ2bで置換された５〜７員炭素環またはヘテロ環を形成していてもよく；
Ｒ3は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＯＲa、ＳＲa、ＣＮ、ＮＯ2、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、−ＮＲ10Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｓ（Ｏ）pＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）Ｒc、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc、０〜２個のＲ3aで置換されたＣ1-6アルキル、０〜２個のＲ3aで置換されたＣ2-6アルケニル、０〜２個のＲ3aで置換されたＣ2-6アルキニル、０〜３個のＲ3bで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3-10炭素環、または炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲ3bで置換された−（ＣＨ2）r−５〜１０員ヘテロ環であり；
各Ｒ3aは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＯＲa、ＳＲa、ＣＮ、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、−ＮＲ10Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｓ（Ｏ）pＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）Ｒc、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒcであり；
各Ｒ3bは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲa、ＳＲa、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、−ＳＯ2Ｒc、−ＮＲ7Ｒ8、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4ハロアルキルオキシ−、Ｃ1-4アルキルオキシ−、Ｃ1-4アルキルチオ−、Ｃ1−Ｃ4アルキル−Ｃ（Ｏ）−、またはＣ1−Ｃ4アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｒ4は、Ｈ、Ｆ、ＯＲa、ＳＲa、−ＮＲ7Ｒ8、−ＮＲ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、−ＮＲ10ＳＯ2Ｒc、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−（ＣＨ2）r−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、Ｃ1-4ハロアルキル、０〜３個のＲ4aで置換されたＣ1-6アルキル、０〜３個のＲ4aで置換されたＣ2-6アルケニル、０〜３個のＲ4aで置換されたＣ2-6アルキニル、０〜３個のＲ4bで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3-10炭素環、または炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲ4bで置換された−（ＣＨ2）r−５〜１０員ヘテロ環であり；
各Ｒ4aは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、ＯＲa、Ｆ、＝Ｏ、ＣＦ3、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、−ＮＲ10ＣＯＲc、または−Ｓ（Ｏ）pＲbであり；
各Ｒ4bは、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−ＳＯ2Ｒc、−ＮＲ7Ｒ8、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4ハロアルキルオキシ−、Ｃ1-4アルキルオキシ−、Ｃ1-4アルキルチオ−、Ｃ1-4アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-4アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、−ＮＲ10Ｃ（Ｏ）Ｒc、−ＮＲ10Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、または−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9であり；
Ｒ5は、Ｈ、Ｆ、Ｃ1-4ハロアルキル、０〜３個のＲ5aで置換されたＣ1-6アルキル、０〜３個のＲ5aで置換されたＣ2-6アルケニル、０〜３個のＲ5aで置換されたＣ2-6アルキニル、０〜３個のＲ5bで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3-10炭素環であるか、または炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲ5bで置換された−（ＣＨ2）r−５〜１０員ヘテロ環であり；
各Ｒ5aは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、ＯＲa、Ｆ、＝Ｏ、ＣＦ3、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、または−Ｓ（Ｏ）pＲcであり；
各Ｒ5bは、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−ＳＯ2Ｒc、−ＮＲ7Ｒ8、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4ハロアルキルオキシ−、Ｃ1-4アルキルオキシ−、Ｃ1-4アルキルチオ−、Ｃ1-4アルキル−Ｃ（Ｏ）−、またはＣ1-4アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；
各Ｒ6は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、−（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＯＲa、−（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）2ＮＲ7aＲ8、または−（ＣＨ2）rＯＲaであり；
各Ｒ6aは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ1-4アルキルであり；
各Ｒ7は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）n−フェニル、（Ｃ1-6アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ6-10アリール）−Ｃ0-4アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ3-6シクロアルキル）−Ｃ0-4アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ0-4アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1-4アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ6-10アリール）−Ｃ1-4アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ1-4アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）−ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ6-10アリール）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）−ＯＣ（Ｏ）−、（５〜１０員ヘテロアリール）−ＣＨ2−ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ1-6アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ6-10アリール）−Ｃ0-4アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ0-4アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ1-6アルキル）−Ｓ（Ｏ）2−、（Ｃ6-10アリール）−（Ｃ0-4アルキル）−Ｓ（Ｏ）2−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ0-4アルキル−Ｓ（Ｏ）2−、（Ｃ1-6アルキル）2ＮＣ（Ｏ）−、フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）−、または(フェニル)（Ｃ1-6アルキル)ＮＨＣ（Ｏ）−、当該フェニル、アリールおよびヘテロアリールは、０〜２個のＲfで置換され；
各Ｒ7aは、それぞれ独立して、Ｈ、０〜２個のＲ7bで置換されたＣ1-4アルキルおよび／または０〜２個のＲ7c、０〜３個のＲfで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3-10炭素環であるか、または炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲfで置換された−（ＣＨ2）r−５〜１２員ヘテロ環であり；
各Ｒ7bは、それぞれ独立して、＝Ｏ、ＯＲg、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ2、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒg、−Ｃ（Ｏ）ＯＲg、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒg、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＳＯ2−Ｃ1-4アルキル、−ＮＲ8ＳＯ2ＣＦ3、−ＮＲ8ＳＯ2−フェニル、−Ｓ（Ｏ）2ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）p−Ｃ1-4アルキル、−Ｓ（Ｏ）p−フェニル、または−（ＣＦ2）rＣＦ3であり；
各Ｒ7cは、それぞれ独立して、０〜３個のＲfで置換されたＣ3-10炭素環であるか、または炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲfで置換された５〜１２員ヘテロ環であり；
各Ｒ8は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、または−（ＣＨ2）n−フェニルであり；
各Ｒ8aは、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、（Ｃ6-10アリール）−Ｃ1-4アルコキシ、−（ＣＨ2）n−フェニル、（Ｃ1-6アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ6-10アリール）−Ｃ0-4アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ3-6シクロアルキル）−Ｃ0-4アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ0-4アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1-4アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ6-10アリール）−Ｃ1-4アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ1-4アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）−ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ6-10アリール）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）−ＯＣ（Ｏ）−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ0-4アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、Ｃ1-4アルコキシ、（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または（Ｃ6-10アリール）−（Ｃ0-4アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；当該フェニル、アリールおよびヘテロアリールは、０〜２個のＲfで置換され；
または、Ｒ7およびＲ8、またはＲ7aおよびＲ8は、同じ窒素に結合しているとき、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pからなる群から選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子からなり、０〜２個のＲdで適宜置換された５〜１０員ヘテロ環を形成し；
各Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、または−（ＣＨ2）n−フェニルであり；
各Ｒ10は、それぞれ独立して、Ｈ、０〜２個のＲ10aで置換されたＣ1-6アルキル、０〜２個のＲ10aで置換されたＣ2-6アルケニル、０〜２個のＲ10aで置換されたＣ2-6アルキニル、０〜３個のＲdで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3-10炭素環であるか、または炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲdで置換された−（ＣＨ2）r−５〜１０員ヘテロ環であり；
各Ｒ10aは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、ＯＲa、Ｆ、＝Ｏ、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、または−Ｓ（Ｏ）pＲcであり；
各Ｒ11は、それぞれ独立して、Ｈ、＝Ｏ、−（ＣＨ2）r−ＯＲa、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、−（ＣＨ2）r−ＮＲ7Ｒ8、−（ＣＨ2）r−Ｃ（＝ＮＲ8）ＮＲ7Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−（ＣＨ2）r−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒa、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＯＲc、−ＮＲ8ＣＯ（ＣＨ2）rＣＯ2Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ10、−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ10、−ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ8Ｒ10、−ＮＲ8ＳＯ2−Ｃ1-4アルキル、−ＮＲ8ＳＯ2ＣＦ3、−ＮＲ8ＳＯ2−フェニル、−Ｓ（Ｏ）2ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）p−Ｃ1-4アルキル、−Ｓ（Ｏ）p−フェニル、−（ＣＦ2）rＣＦ3、０〜２個のＲ11aで置換されたＣ1-6アルキル、０〜２個のＲ11aで置換されたＣ2-6アルケニル、０〜２個のＲ11aで置換されたＣ2-6アルキニル、０〜２個のＲ11bで置換されたＣ1-6アルキル、０〜２個のＲ11bで置換されたＣ2-6アルケニル、０〜２個のＲ11bで置換されたＣ2-6アルキニル、０〜３個のＲcで置換されたフェニルおよび／または０〜３個のＲd、または炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲcおよび／または０〜３個のＲdで置換された５〜７員ヘテロ環であり；
各Ｒ11aは、それぞれ独立して、＝Ｏ、ＯＲa、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ10、−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ10、−ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ8Ｒ10、−ＮＲ8ＳＯ2−Ｃ1-4アルキル、−ＮＲ8ＳＯ2ＣＦ3、−ＮＲ8ＳＯ2−フェニル、−Ｓ（Ｏ）2ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）p−Ｃ1-4アルキル、−Ｓ（Ｏ）p−フェニル、または−（ＣＦ2）rＣＦ3であり；
各Ｒ11bは、それぞれ独立して、０〜３個のＲdで置換されたＣ3-10炭素環であるか、または炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲdで置換された５〜１２員ヘテロ環であり；
各Ｒ12は、それぞれ独立して、ＯＲ12a、−ＣＨ2ＯＲ12a、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、−（ＣＨ2）rＣＯ2Ｒ12a、−（ＣＨ2）rＳＯ3Ｈ、−ＯＳＯ3Ｈ、−（ＣＨ2）rＰＯ3Ｈ、−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＰＯ3Ｈ2、−ＮＨＣＯＣＦ3、−ＮＨＳＯ2ＣＦ3、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ2ＣＦ3、−Ｃ（ＣＦ3）2ＯＨ、−ＳＯ2ＮＨＲ12a、−ＣＯＮＨＳＯ2ＮＨＲ12a、−ＳＯ2ＮＨＣＯＲ12a、−ＳＯ2ＮＨＣＯ2Ｒ12a、−ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ12b、−ＮＨＳＯ2Ｒ12b、−ＣＯＮＨＯＲ12b、
【化３】
2006523716.tif 000005
であり；
各Ｒ12aは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、０〜３個のＲdで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3-10炭素環であるか、または炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲdで置換された−（ＣＨ2）r−５〜１０員ヘテロ環であり；
各Ｒ12bは、それぞれ独立して、０〜２個のＲ12cで置換されたＣ1-6アルキル、０〜２個のＲ12cで置換されたＣ2-6アルケニル、０〜２個のＲ12cで置換されたＣ2-6アルキニル、０〜３個のＲ12cで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3-10炭素環であるか、または炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲ12cで置換された−（ＣＨ2）r−５〜１０員ヘテロ環であり；
各Ｒ12cは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa、−ＣＯ2Ｒa、−ＮＲ7Ｒ8、−ＳＯ2Ｒc、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、０〜３個のＲdで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3-10炭素環であるか、または炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲdで置換された−（ＣＨ2）r−５〜１０員ヘテロ環であり；
各Ｒaは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、−（ＣＨ2）r−Ｃ3-7シクロアルキル、−（ＣＨ2）r−Ｃ6-10アリール、または−（ＣＨ2）r−５〜１０員ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリール基は、０〜２個のＲfで適宜置換され；
各Ｒbは、それぞれ独立して、ＣＦ3、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、０〜２個のＲdで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3-10炭素環であるか、またはＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜２個のＲdで置換された−（ＣＨ2）r−５〜１０員ヘテロ環であり；
各Ｒcは、それぞれ独立して、Ｃ1-4アルキル、Ｃ6-10アリール、５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ6-10アリール）−Ｃ1-4アルキル、または（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ1-4アルキルであり、当該アリールおよびヘテロアリール基は、０〜２個のＲdで適宜置換され；
各Ｒdは、それぞれ独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＯＲa、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＳＯ2−Ｃ1-4アルキル、−ＮＲ8ＳＯ2ＣＦ3、−ＮＲ8ＳＯ2−フェニル、−Ｓ（Ｏ）2ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）p−Ｃ1-4アルキル、−Ｓ（Ｏ）p−フェニル、−（ＣＦ2）rＣＦ3、０〜２個のＲeで置換されたＣ1-6アルキル、０〜２個のＲeで置換されたＣ2-6アルケニル、または０〜２個のＲeで置換されたＣ2-6アルキニルであり；
各Ｒeは、それぞれ独立して、＝Ｏ、ＯＲa、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、−ＮＲ8Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＳＯ2−Ｃ1-4アルキル、−ＮＲ8ＳＯ2ＣＦ3、−ＮＲ8ＳＯ2−フェニル、−Ｓ（Ｏ）2ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）p−Ｃ1-4アルキル、−Ｓ（Ｏ）p−フェニル、または−（ＣＦ2）rＣＦ3であり；
各Ｒfは、それぞれ独立して、Ｈ、＝Ｏ、−（ＣＨ2）r−ＯＲg、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、−ＮＲ8Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）Ｒg、−Ｃ（Ｏ）ＯＲg、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒg、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＳＯ2−Ｃ1-4アルキル、−ＮＲ8ＳＯ2ＣＦ3、−ＮＲ8ＳＯ2−フェニル、−Ｓ（Ｏ）2ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）p−Ｃ1-4アルキル、−Ｓ（Ｏ）p−フェニル、−（ＣＦ2）rＣＦ3、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、またはＣ2-6アルキニルであり；
各Ｒgは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、または−（ＣＨ2）n−フェニルであり；
ｎは、それぞれの場合において、０、１、２、３および４から選択され；
ｐは、それぞれの場合において、０、１および２から選択され；および
ｒは、それぞれの場合において、０、１、２、３および４から選択される］
の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩、水和物、あるいはプロドラッグを提供する。
【００２４】
第一の観点における態様として、本発明は、Ｗが、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＲ4Ｒ5ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＲ4＝ＣＨ−、−ＣＲ4＝Ｎ−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、または−ＣＲ4Ｒ5ＣＨ2ＣＨ2−である式（Ｉ）の化合物を含む。他の態様として、本発明は、Ｗが、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｃ1-4アルキル）＝ＣＨ−、−Ｃ（ベンジル）＝ＣＨ−、−Ｃ（３−ピリジルメチル）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｃ（Ｃ1-4アルキル）＝Ｎ−、−Ｃ（ベンジル）＝Ｎ−、−ＣＨ（ベンジル）ＣＨ2−、−ＣＨ（フェニル）ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｃ（Ｍｅ）（フェニル）ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｃ（３，５−ジＭｅ−ベンジル）＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ2ＯＨ）＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＯＮＨＭｅ）＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＯＮＨＰｈ）＝ＣＨ−、−Ｃ（４−ＣＯ2Ｈ−ベンジル）＝ＣＨ−、または−Ｃ（ＣＨ2ＣＯＮＨＭｅ）＝ＣＨ−である、式（Ｉ）の化合物を含む。他の態様として、本発明は、Ｗが、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｃ1-4アルキル）＝ＣＨ−、−Ｃ（ベンジル）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｃ（エチル）＝Ｎ−、−Ｃ（ベンジル）＝Ｎ−、または−ＣＨ（ベンジル）ＣＨ2−である、式（Ｉ）の化合物を含む。他の態様として、本発明は、Ｗが、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（エチル）＝ＣＨ−、または−Ｃ（ベンジル）＝ＣＨ−である、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００２５】
第一の観点における態様として、本発明は、Ｌ1が、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、または−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）−である、式（Ｉ）の化合物を含む。他の態様として、本発明は、Ｌ1が−ＣＨ2−である、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００２６】
第一の観点における態様として、本発明は、Ｌ2が結合、−（ＣＨ2）1-2−、−Ｏ−、−ＮＲ7−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）p−、−（ＣＨ2）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）−、−（ＣＨ2）Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ2）−、−（ＣＨ2）ＮＲ7−、−ＮＲ7（ＣＨ2）−、−（ＣＨ2）Ｓ（Ｏ）p−、−Ｓ（Ｏ）p（ＣＨ2）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8−、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ8−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8−、−ＮＲ8Ｓ（Ｏ）−、または−ＮＲ8Ｓ（Ｏ）2−である、式（Ｉ）の化合物を含む。他の態様として、本発明は、Ｌ2が結合、−（ＣＨ2）1-2−、−Ｏ−、−ＮＲ7−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）p−、−（ＣＨ2）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）−、−（ＣＨ2）Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ2）−、−（ＣＨ2）ＮＲ7−、−ＮＲ7（ＣＨ2）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8−、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8−、または−ＮＲ8Ｓ（Ｏ）2−である、式（Ｉ）の化合物を含む。他の態様として、本発明は、Ｌ2が結合、−（ＣＨ2）1-2−、−Ｏ−、−ＮＲ10−、−（ＣＨ2）Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ2）−、−（ＣＨ2）ＮＲ10−、−ＮＲ10（ＣＨ2）−、−ＣＯＮＨ−、または−ＮＨＣＯ−である、式（Ｉ）の化合物を含む。他の態様として、本発明は、Ｌ2が結合、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−（ＣＨ2）Ｏ−、または−Ｏ（ＣＨ2）−である式（Ｉ）の化合物を含む。
【００２７】
第一の観点における態様として、本発明は、Ａが、０〜２個のＲ11および０〜１個のＲ12で置換されたフェニルであるか、または炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜２個のＲ11および０〜１個のＲ12で置換された５〜１２員ヘテロ環である、式（Ｉ）の化合物を含む。他の態様として、本発明は、Ａが、０〜２個のＲ11で置換されたフェニルであるか、または０〜２個のＲ11で置換されたピリジルである、式（Ｉ）の化合物を含む。他の態様として、本発明は、Ａが、１，２−フェニレン、３−カルボキシ−１，２−フェニレン、４−メチル−１，２−フェニレン、４−メトキシ−１，２−フェニレン、４−アミノメチル−１，２−フェニレン、４−アミジノ−１，２−フェニレン、４−アミジノメチル−１，２−フェニレン、４−アセトアミドメチル−１，２−フェニレン、５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルカルバモイル）−１，２−フェニレン、５−カルボキシ−１，２−フェニレン、５−ヒドロキシメチル−１，２−フェニレン、５−アセチルアミノ−１，２−フェニレン、５−プロピオニルアミノ−１，２−フェニレン、５−ブチリルアミノ−１，２−フェニレン、５−（３−メチルブチリルアミノ）−１，２−フェニレン、５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−１，２−フェニレン、５−ベンジルカルボニルアミノ−１，２−フェニレン、４−メトキシ−５−ヒドロキシ−１，２−フェニレン、５−カルバモイル−１，２−フェニレン、５−メチルカルバモイル−１，２−フェニレン、５−エチルカルバモイル−１，２−フェニレン、５−プロピルカルバモイル−１，２−フェニレン、５−イソプロピルカルバモイル−１，２−フェニレン、５−イソブチルカルバモイル−１，２−フェニレン、５−ｔ−ブチルカルバモイル−１，２−フェニレン、５−イソアミルカルバモイル−１，２−フェニレン、５−(カルボキシメチル）カルバモイル−１，２−フェニレン、５−（２−カルボキシエチル）カルバモイル−１，２−フェニレン、５−（３−ヒドロキシプロピル）カルバモイル−１，２−フェニレン、５−（３−カルボキシプロピル）カルバモイル−１，２−フェニレン、５−（シクロプロピルメチル）カルバモイル−１，２−フェニレン、５−(シクロヘキシルメチル）カルバモイル−１，２−フェニレン、５−フェニルカルバモイル−１，２−フェニレン、５−ベンジルカルバモイル−１，２−フェニレン、５−（１−フェニルエチル）カルバモイル−１，２−フェニレン、５−フェネチルカルバモイル−１，２−フェニレン、５−（３−フェニルプロピルカルバモイル）−１，２−フェニレン、５−(４−メトキシベンジル)カルバモイル−１，２−フェニレン、５−（３，５−ジメトキシベンジル)カルバモイル−１，２−フェニレン、５−(４−クロロベンジル)カルバモイル−１，２−フェニレン、５−［２−（３−クロロフェニル）エチル］カルバモイル−１，２−フェニレン、５−（２−ピリジルメチル）カルバモイル−１，２−フェニレン、５−（３−ピリジルメチル）カルバモイル−１，２−フェニレン、５−［２−（２−ピリジル）エチル］カルバモイル−１，２−フェニレン、５−(４−テトラヒドロピラニル）メチルカルバモイル−１，２−フェニレン、５−（モルホリン−４−カルボニル）−１，２−フェニレン、５−[４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１，２−フェニレン、５−[４−（２−メトキシエチル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１，２−フェニレン、５−[４−（エトキシカルボニルメチル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１，２−フェニレン、５−（１−ナフチル）カルバモイル−１，２−フェニレン、５−（１−インダニル）カルバモイル−１，２−フェニレン、１，３−フェニレン、５−アミノ−１，３−フェニレン、５−アセチルアミノ−１，３−フェニレン、５−プロピオニルアミノ−１，３−フェニレン、５−ブチリルアミノ−１，３−フェニレン、５−（３−メチルブチリルアミノ）−１，２−フェニレン、５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−１，２−フェニレン、または６−アミノ−２，３−ピリジレンであり；Ｌ2の該結合が、当該フェニレン環の１位の炭素である、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００２８】
第一の観点におけるいくつかの態様として、本発明は、Ｂが、０〜２個のＲ11および０〜１個のＲ12で置換されたフェニルであるか、または炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜２個のＲ11および０〜１個のＲ12で置換された５〜７員ヘテロ環である、式（Ｉ）の化合物を含む。他の態様として、本発明は、Ｂが、０〜２個のＲ11および０〜１個のＲ12で置換されたフェニルであるか、または０〜２個のＲ11および０〜１個のＲ12ピリジルである、式（Ｉ）の化合物を含む。他の態様として、本発明は、Ｂが、２−カルボキシ−フェニル、２−アミノスルホニル−フェニル、３−カルボキシメチル−フェニル、２，４−ジカルボキシ−フェニル、２，４−ジメトキシカルボニル−フェニル、２，４−ジカルバモイル−フェニル、２−カルボキシ−４−メトキシカルボニル−フェニル、２−カルボキシ−４−メチル−フェニル、２−カルボキシ−４−メトキシ−フェニル、２−カルボキシ−４−エトキシ−フェニル、２−カルボキシ−４−フルオロ−フェニル、２−カルボキシ−４−アミノ−フェニル、２−カルボキシ−４−シアノ−フェニル、２−カルボキシ−４−アセチルアミノ−フェニル、２−カルボキシ−４−カルバモイル−フェニル、２，５−ジカルボキシ−フェニル、２，５−ジカルボキシ−４−メトキシ−フェニル、２−カルボキシ−４，５−ジメトキシ−フェニル、２−カルボキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル、５−カルボキシ−４−メトキシ−フェニル、３−カルボキシ−４−ピリジル、または２−カルボキシ−６−メトキシ−３−ピリジルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００２９】
第一の観点におけるいくつかの態様として、本発明は、Ｒ1が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル)2、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−ＣＨ2Ｎ（Ｃ1-3アルキル)2、−Ｃ（＝ＮＲ8）ＮＲ7Ｒ9、−ＮＨＣ（＝ＮＲ8）ＮＲ7Ｒ9、−ＮＲ8ＣＨ（＝ＮＲ7）、−Ｃ（＝ＮＲ8a）ＮＲ7Ｒ9、−ＮＨＣ（＝ＮＲ8a）ＮＲ7Ｒ9、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、−Ｓ（Ｏ）pＮＲ8Ｒ9、ＯＲa、またはＣＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。他の態様として、本発明は、Ｒ1が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ2、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−Ｃ（＝ＮＲ8a）ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、ＯＭｅ、またはＣＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。他の態様として、本発明は、Ｒ1が、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ2、−Ｃ（＝ＮＣＯ2Ｅｔ）ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＮＨ2またはＯＭｅである、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００３０】
第一の観点におけるいくつかの態様として、本発明は、Ｒ2が、Ｈ、Ｆ、ＯＲa、ＣＮ、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、−ＮＲ10Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｓ（Ｏ）pＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）Ｒc、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc、０〜２個のＲ2aで置換されたＣ1-6アルキル、０〜２個のＲ2bで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3-7炭素環であるか、または炭素原子およびＮ、Ｏおよび−Ｓ（Ｏ）pからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜２個のＲ2bで置換された−（ＣＨ2）r−５〜７員ヘテロ環である、式（Ｉ）の化合物を含む。他の態様として、本発明は、Ｒ2が、Ｈ、Ｆ、ＯＲa、ＣＮ、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、−ＮＲ10Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｓ（Ｏ）pＮＲ8Ｒ9、または０〜１個のＲ2aで置換されたＣ1-6アルキルである、式（Ｉ）の化合物を含む。他の態様として、本発明は、Ｒ2が、Ｈ、Ｆ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＮ、−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、またはＣ1-6アルキルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００３１】
第一の観点におけるいくつかの態様として、本発明は、Ｒ3が、Ｈ、Ｆ、ＯＲa、ＣＮ、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、−ＮＲ10Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｓ（Ｏ）pＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）Ｒc、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc、０〜２個のＲ3aで置換されたＣ1-6アルキル、０〜２個のＲ3bで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3-7炭素環であるか、または炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜２個のＲ3bで置換された−（ＣＨ2）r−５〜７員ヘテロ環である、式（Ｉ）の化合物を含む。他の態様として、本発明は、Ｒ3が、Ｈ、Ｆ、ＯＲa、ＣＮ、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、−ＮＲ10Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｓ（Ｏ）pＮＲ8Ｒ9、または０〜１個のＲ3aで置換されたＣ1-6アルキルである、式（Ｉ）の化合物を含む。他の態様として、本発明は、Ｒ3が、Ｈ、Ｆ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＮ、−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、またはＣ1-6アルキルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００３２】
第一の観点におけるいくつかの態様として、本発明は、Ｒ4が、Ｈ、Ｆ、Ｃ1-4ハロアルキル、−（ＣＨ2）r−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、０〜２個のＲ4aで置換されたＣ1-6アルキル、０〜２個のＲ4aで置換されたＣ2-6アルケニル、０〜２個のＲ4aで置換されたＣ2-6アルキニル、０〜３個のＲ4bで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3-8炭素環であるか、または炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲ4bで置換された−（ＣＨ2）r−５〜６員ヘテロ環である、式（Ｉ）の化合物を含む。他の態様として、本発明は、Ｒ4が、Ｈ、Ｃ1-4ハロアルキル、−（ＣＨ2）r−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、０〜２個のＲ4aで置換されたＣ1-4アルキル、０〜２個のＲ4aで置換されたＣ2-4アルケニル、０〜２個のＲ4aで置換されたＣ2-4アルキニル、０〜３個のＲ4bで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3-7炭素環であるか、または炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲ4bで置換された−（ＣＨ2）r−５〜６員ヘテロ環である、式（Ｉ）の化合物を含む。他の態様として、本発明は、Ｒ4が、Ｈ、−（ＣＨ2）r−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、−（ＣＨ2）r−Ｃ3-6シクロアルキル、フェニルまたはベンジルである、式（Ｉ）の化合物を含む。他の態様として、本発明は、Ｒ4が、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、フェニル、シクロプロピルメチル、３−ピリジルメチル、−ＣＨ2ＣＯＮＲ7aＲ8、またはベンジルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００３３】
第一の観点におけるいくつかの態様として、本発明は、Ｒ5が、Ｈ、Ｆ、Ｃ1-4ハロアルキル、０〜１個のＲ5aで置換されたＣ1-4アルキル、０〜１個のＲ5aで置換されたＣ2-4アルケニル、０〜１個のＲ5aで置換されたＣ2-4アルキニル、０〜２個のＲ5bで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3-7シクロアルキルであるか、または０〜２個のＲ5bで置換された−（ＣＨ2）r−フェニルである、式（Ｉ）の化合物を含む。他の態様として、本発明は、Ｒ5が、Ｈ、Ｆ、Ｃ1-4ハロアルキル、または０〜２個のＲ5aで置換されたＣ1-4アルキルである、式（Ｉ）の化合物を含む。他の態様として、本発明は、Ｒ5が、Ｈ、Ｆ、Ｃ1-4ハロアルキル、またはＣ1-4アルキルである、式（Ｉ）の化合物を含む。他の態様として、本発明は、Ｒ5が、ＨまたはＣ1-3アルキルである、式（Ｉ）の化合物を含む。他の態様として、本発明は、Ｒ5が、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、またはＰｒである、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００３４】
第一の観点におけるいくつかの態様として、本発明は、Ｒ6が、ＨまたはＣ1-4アルキルである、式（Ｉ）の化合物を含む。他の態様として、本発明は、Ｒ6が、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、またはＰｒである、式（Ｉ）の化合物を含む。他の態様として、本発明は、Ｒ6がＨである、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００３５】
第一の観点におけるいくつかの態様として、本発明は、Ｒ6aが、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、またはＰｒである、式（Ｉ）の化合物を含む。他の態様として、本発明は、Ｒ6aがＨである、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００３６】
第一の観点におけるいくつかの態様として、本発明は、Ｒ7が、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）n−フェニル、（Ｃ1-6アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ6-10アリール）−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1-6アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ6-10アリール）−ＮＨＣ（Ｏ）−、（５〜１０員ヘテロアリール）−ＮＨＣ（Ｏ）−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ（Ｏ）−、または（Ｃ6-10アリール）−（Ｃ1-4アルキル）−Ｃ（Ｏ）−であり、当該フェニル、アリールおよびヘテロアリールは、０〜２個のＲfで置換された、式（Ｉ）の化合物を含む。他の態様として、本発明は、Ｒ7が、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、または−（ＣＨ2）n−フェニルである、式（Ｉ）の化合物を含む。他の態様として、本発明は、Ｒ7が、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、またはベンジルである、式（Ｉ）の化合物を含む。他の態様として、本発明は、Ｒ7がＨである、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００３７】
第一の観点におけるいくつかの態様として、本発明は、Ｒ7aが、Ｈ、０〜１個のＲ7bまたは０〜１個のＲ7cで置換されたＣ1-6アルキル、０〜２個のＲfで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3-7シクロアルキル、０〜３個のＲfで置換された−（ＣＨ2）r−フェニルであるか、または炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲfで置換された−（ＣＨ2）r−５〜６員ヘテロ環である、式（Ｉ）の化合物を含む。他の態様として、本発明は、Ｒ7aが、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）2Ｎ（Ｍｅ）2、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｈ、−（ＣＨ2）3ＣＯ2Ｈ、−（ＣＨ2）3ＯＨ、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ベンジル、−ＣＨ（Ｍｅ）フェニル、４−メトキシ−ベンジル、３，５−ジメトキシ−ベンジル、４−クロロ−ベンジル、フェネチル、３−クロロ−フェネチル、フェニルプロピル、（２−ピリジル)メチル、(３−ピリジル)メチル、（２−ピリジル）エチル、(４−テトラヒドロピラニル）メチル、１−インダニル、または１−ナフチルである、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００３８】
第一の観点におけるいくつかの態様として、本発明は、Ｒ7aおよびＲ8が、窒素と一緒になって、Ｒ7aで適宜置換されたＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pからなる５〜７員ヘテロ環を形成するように結合する、式（Ｉ）の化合物を含む。他の態様として、本発明は、Ｒ7aおよびＲ8が、窒素と一緒になって、モルホリンまたはピペラジン環を形成する、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００３９】
第一の観点におけるいくつかの態様として、本発明は、Ｒ8が、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、またはベンジルである、式（Ｉ）の化合物を含む。他の態様として、本発明は、Ｒ8がＨまたはＣ1-4アルキルである、式（Ｉ）の化合物を含む。他の態様として、本発明は、Ｒ8がＨである、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００４０】
第一の観点におけるいくつかの態様として、本発明は、Ｒ8aが、Ｈ、ＯＨ、ベンジル、（Ｃ1-6アルキル）Ｃ（Ｏ）−、フェニルＣ（Ｏ）−、（５〜１０員ヘテロアリール）−（Ｃ0-4アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ6-10アリール）−（Ｃ0-4アルキル）−ＯＣ（Ｏ）−、Ｃ1-4アルコキシ、（Ｃ6-10アリール）−（Ｃ0-4アルキル）−Ｏ−、または（Ｃ6-10アリール）−（Ｃ0-4アルキル）−Ｃ（Ｏ）−であり、当該フェニル、アリールおよびヘテロアリールは、０〜２個のＲfで置換される、式（Ｉ）の化合物を含む。他の態様として、本発明は、Ｒ8aが、Ｈ、ベンジル、ＯＨ、ベンジルオキシ、ＯＭｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｏベンジル、−ＣＯフェニル、（Ｃ1-4アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、または（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）−である、式（Ｉ）の化合物を含む。他の態様として、本発明は、Ｒ8aが、Ｈ、ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔである、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００４１】
第一の観点におけるいくつかの態様として、本発明は、Ｒ9が、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、またはベンジルである、式（Ｉ）の化合物を含む。他の態様として、本発明は、Ｒ9が、ＨまたはＣ1-4アルキルである、式（Ｉ）の化合物を含む。他の態様として、本発明は、Ｒ9がＨである、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００４２】
第一の観点におけるいくつかの態様として、本発明は、Ｒ10が、Ｈ、０〜１個のＲ10aで置換されたＣ1-6アルキル、０〜１個のＲ10aで置換されたＣ2-6アルケニル、または０〜１個のＲ10aで置換されたＣ2-6アルキニルである、式（Ｉ）の化合物を含む。他の態様として、本発明は、Ｒ10が、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、またはＣ2-6アルキニルである、式（Ｉ）の化合物を含む。他の態様として、本発明は、Ｒ10が、ＨまたはＣ1-4アルキルである、式（Ｉ）の化合物を含む。他の態様として、本発明は、Ｒ10がＨである、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００４３】
第一の観点におけるいくつかの態様として、本発明は、Ｒ11がＨ、−（ＣＨ2）r−ＯＲa、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、−（ＣＨ2）r−ＮＲ7Ｒ8、−（ＣＨ2）r−Ｃ（＝ＮＲ8）ＮＲ7Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒc、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＯＲc、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ10、−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ10、−ＮＲ8ＳＯ2−Ｃ1-4アルキル、−ＮＲ8ＳＯ2−フェニル、−Ｓ（Ｏ）2ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）p−Ｃ1-4アルキル、−Ｓ（Ｏ）p−フェニル、０〜１個のＲ11aで置換されたＣ1-6アルキル、０〜２個のＲ11aで置換されたＣ2-6アルケニル、０〜１個のＲ11aで置換されたＣ2-6アルキニル、０〜１個のＲ11bで置換されたＣ1-6アルキル、０〜１個のＲ11bで置換されたＣ2-6アルケニル、または０〜１個のＲ11bで置換されたＣ2-6アルキニルである、式（Ｉ）の化合物を含む。他の態様として、本発明は、Ｒ11が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）r−ＯＲa、ＣＮ、−（ＣＨ2）r−ＮＲ7Ｒ8、−（ＣＨ2）r−Ｃ（＝ＮＲ8）ＮＲ7Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−（ＣＨ2）r−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒa、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、または−ＮＲ8ＳＯ2−Ｃ1-4アルキルである、式（Ｉ）の化合物を含む。他の態様として、本発明は、Ｒ11が、Ｈ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1-4アルキル、ＯＨ、−ＣＨ2ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＮ、−ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＭｅ2、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨＡｃ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｍｅ、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＣＯＥｔ、−ＮＨＣＯＰｒ、−ＮＨＣ（Ｏ）（ｉ−Ｂｕ）、−ＮＨＣＯ（フェニル）、−ＮＨＣＯ（ベンジル）、−ＮＨＣＯ（テトラゾール−５−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ2（テトラゾール−５−イル）、−ＮＨＣＯ（ＣＨ2）2（テトラゾール−５−イル）、−ＣＯ（１−モルホリノ）、−ＣＯ［４−（２−ＯＨ−エチル）−１−ピペリジニル］、−ＣＯ［４−（２−ＯＭｅ−エチル）−１−ピペリジニル］、−ＣＯ［４−（２−ＣＯ2Ｅｔ−エチル）−１−ピペリジニル］、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＰｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ｉ−Ｂｕ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨイソアミル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｍｅ）2）、−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）3ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）3ＯＨ、−ＣＯＮＨシクロプロピルメチル、−ＣＯＮＨシクロヘキシルメチル、−ＣＯＮＨフェニル、−ＣＯＮＨ（ベンジル）、−ＣＯＮＨＣＨ（Ｍｅ）フェニル、−ＣＯＮＨ（４−ＯＭｅ−ベンジル)、−ＣＯＮＨ（３，５−ジＯＭｅ−ベンジル）、−ＣＯＮＨ（４−Ｃｌ−ベンジル）、−ＣＯＮＨ（フェネチル）、−ＣＯＮＨ（３−Ｃｌ−フェネチル）、−ＣＯＮＨ（フェニルプロピル）、−ＣＯＮＨ[（２−ピリジル）−メチル］、−ＣＯＮＨ［（３−ピリジル）−メチル］、−ＣＯＮＨ［２−（２−ピリジル）エチル］、−ＣＯＮＨＣＨ2（４−テトラヒドロピラニル）、−ＣＯＮＨＣＨ2（１−インダニル）、−ＣＯＮＨ（１−ナフチル）、−ＮＨＳＯ2Ｍｅ、または−ＮＨＳＯ2Ｅｔである、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００４４】
第一の観点におけるいくつかの態様として、本発明は、Ｒ12が、ＯＲ12a、−ＣＨ2ＯＲ12a、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、−（ＣＨ2）rＣＯ2Ｒ12a、−（ＣＨ2）rＳＯ3Ｈ、−ＯＳＯ3Ｈ、−（ＣＨ2）rＰＯ3Ｈ、−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＰＯ3Ｈ2、−ＮＨＣＯＣＦ3、−ＮＨＳＯ2ＣＦ3、−Ｃ（ＣＦ3）2ＯＨ、−ＳＯ2ＮＨＲ12a、−ＳＯ2ＮＨＣＯＲ12a、−ＳＯ2ＮＨＣＯ2Ｒ12a、−ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ12b、−ＮＨＳＯ2Ｒ12b、または−（ＣＨ2）r−５−テトラゾリルである、式（Ｉ）の化合物を含む。他の態様として、本発明は、Ｒ12が、ＯＲ12a、−ＣＨ2ＯＲ12a、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、−（ＣＨ2）rＣＯ2Ｒ12a、−ＳＯ2ＮＨＲ12a、−ＳＯ2ＮＨＣＯＲ12a、−ＳＯ2ＮＨＣＯ2Ｒ12a、−ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ12b、−ＮＨＳＯ2Ｒ12b、または−（ＣＨ2）r−５−テトラゾリルである、式（Ｉａ）の化合物を含む。他の態様として、本発明は、Ｒ12が、ＯＨ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＯ2Ｒ12a、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ12a、−ＳＯ2ＮＨＲ12a、または−ＣＯＮＨ2である、式（Ｉ）の化合物を含む。他の態様として、本発明は、Ｒ12が、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｍｅ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＳＯ2ＮＨ2、または−ＣＯＮＨ2である、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００４５】
第二の態様として、本発明は、式（Ｉａ）:
【化４】
2006523716.tif 000006
（Ｉａ）
［式中、
Ｗは、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＲ4Ｒ5−、−ＣＲ4Ｒ5ＣＨ2−、−ＣＲ4＝ＣＨ−、−ＣＲ4＝Ｎ−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、または−ＣＲ4Ｒ5ＣＨ2ＣＨ2−であり；
Ｌ2は、結合、−（ＣＲ6Ｒ6a）1-2−、−Ｏ−、−ＮＲ7−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）p−、−（ＣＲ6Ｒ6a）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ6Ｒ6a）−、−（ＣＲ6Ｒ6a）Ｏ−、−Ｏ（ＣＲ6Ｒ6a）−、−（ＣＲ6Ｒ6a）ＮＲ7−、−ＮＲ7（ＣＲ6Ｒ6a）−、−（ＣＲ6Ｒ6a）Ｓ（Ｏ）p−、−Ｓ（Ｏ）p（ＣＲ6Ｒ6a）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8−、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ8−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8−、−ＮＲ8Ｓ（Ｏ）−、または−ＮＲ8Ｓ（Ｏ）2−であり；
Ａは、０〜２個のＲ11および０〜１個のＲ12で置換されたフェニルであるか、または炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜２個のＲ11および０〜１個のＲ12aで置換された５〜１２員ヘテロ環であり；
Ｂが、０〜２個のＲ11および０〜１個のＲ12で置換されたフェニルであるか、または炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜２個のＲ11および０〜１個のＲ12で置換された５〜１２員ヘテロ環であり；
Ｒ1は、Ｈ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル)2、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−ＣＨ2Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｃ1-3アルキル)2、−Ｃ（＝ＮＲ8）ＮＲ7Ｒ9、−ＮＨＣ（＝ＮＲ8）ＮＲ7Ｒ9、−ＯＮＨＣ（＝ＮＲ8）ＮＲ7Ｒ9、−ＮＲ8ＣＨ（＝ＮＲ7）、−Ｃ（＝ＮＲ8a）ＮＲ7Ｒ9、−ＮＨＣ（＝ＮＲ8a）ＮＲ7Ｒ9、−ＯＮＨＣ（＝ＮＲ8a）ＮＲ7Ｒ9、−ＮＨＣ（＝ＮＲ8a）ＮＲ7Ｒ9、−ＮＲ8ＣＨ（＝ＮＲ8a）、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、−Ｓ（Ｏ）pＮＲ8Ｒ9、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＯＲa、ＳＲa、ＣＮ、または１個のＲ1aで置換されたＣ1-6アルキルであり；
Ｒ1aは、−Ｃ（＝ＮＲ8）ＮＲ7Ｒ9、−ＮＨＣ（＝ＮＲ8）ＮＲ7Ｒ9、−ＯＮＨＣ（＝ＮＲ8）ＮＲ7Ｒ9、−ＮＲ8ＣＨ（＝ＮＲ7）、−Ｃ（＝ＮＲ8a）ＮＲ7Ｒ9、−ＮＨＣ（＝ＮＲ8a）ＮＲ7Ｒ9、−ＯＮＨＣ（＝ＮＲ8a）ＮＲ7Ｒ9、−ＮＲ8ＣＨ（＝ＮＲ8a）、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、−Ｓ（Ｏ）pＮＲ8Ｒ9、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＯＲa、ＳＲa、またはＣＮであり；
Ｒ2は、Ｈ、Ｆ、ＯＲa、ＣＮ、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、−ＮＲ10Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｓ（Ｏ）pＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）Ｒc、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc、０〜２個のＲ2aで置換されたＣ1-6アルキル、０〜２個のＲ2bで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3-7炭素環であるか、または炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜２個のＲ2bで置換された−（ＣＨ2）r−５〜７員ヘテロ環であり；
各Ｒ2aは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＯＲa、ＳＲa、ＣＮ、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、−Ｓ（Ｏ）pＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ10Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｓ（Ｏ）pＮＲ8Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）Ｒc、または−Ｓ（Ｏ）2Ｒcであり；
各Ｒ2bは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、ＯＲa、ＳＲa、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、−ＳＯ2Ｒc、−ＮＲ7Ｒ8、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4ハロアルキルオキシ−、Ｃ1-4アルキルオキシ−、Ｃ1-4アルキルチオ−、Ｃ1-4アルキル−Ｃ（Ｏ）−、またはＣ1-4アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；
または、Ｒ1およびＲ2が、隣接する環炭素原子に置換しているとき、それらが結合している環炭素原子と一緒になって、０〜２個のＲ2bで置換された５〜７員炭素環またはヘテロ環を形成していてもよく；
Ｒ4は、Ｈ、Ｆ、Ｃ1-4ハロアルキル、−（ＣＨ2）r−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、０〜３個のＲ4aで置換されたＣ1-6アルキル、０〜３個のＲ4aで置換されたＣ2-6アルケニル、０〜３個のＲ4aで置換されたＣ2-6アルキニル、０〜３個のＲ4bで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3-8炭素環であるか、または炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲ4bで置換された−（ＣＨ2）r−５〜６員ヘテロ環であり；
各Ｒ4aは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、ＯＲa、Ｆ、＝Ｏ、ＣＦ3、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、−ＮＲ10ＣＯＲc、または−Ｓ（Ｏ）pＲbであり；
各Ｒ4bは、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−ＳＯ2Ｒc、−ＮＲ7Ｒ8、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4ハロアルキルオキシ−、Ｃ1-4アルキルオキシ−、Ｃ1-4アルキルチオ−、Ｃ1-4アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-4アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、−ＮＲ10Ｃ（Ｏ）Ｒc、−ＮＲ10Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、または−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9であり；
各Ｒ5は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ1-4ハロアルキル、０〜２個のＲ5aで置換されたＣ1-6アルキル、０〜２個のＲ5aで置換されたＣ2-6アルケニル、０〜２個のＲ5aで置換されたＣ2-6アルキニル、０〜２個のＲ5bで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3-7シクロアルキル、０〜２個のＲ5bで置換された−（ＣＨ2）r−フェニルであるか、または炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜２個のＲ5bで置換された−（ＣＨ2）r−５〜６員ヘテロ環であり；
各Ｒ5aは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、ＯＲa、Ｆ、＝Ｏ、ＣＦ3、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、または−Ｓ（Ｏ）pＲcであり；
各Ｒ5bは、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−ＳＯ2Ｒc、−ＮＲ7Ｒ8、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4ハロアルキルオキシ−、Ｃ1-4アルキルオキシ−、Ｃ1-4アルキルチオ−、Ｃ1-4アルキル−Ｃ（Ｏ）−、またはＣ1-4アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；
各Ｒ6は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、−（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＯＲa、−（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）2ＮＲ7aＲ8、または−（ＣＨ2）rＯＲaであり；
各Ｒ6aは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ1-4アルキルであり；
各Ｒ7は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）n−フェニル、（Ｃ1-6アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ6-10アリール）−Ｃ0-4アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ3-6シクロアルキル）−Ｃ0-4アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ0-4アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1-4アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ6-10アリール）−Ｃ1-4アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ1-4アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）−ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ6-10アリール）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）−ＯＣ（Ｏ）−、（５〜１０員ヘテロアリール）−ＣＨ2−ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ1-6アルキル)−ＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ6-10アリール）−Ｃ0-4アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ0-4アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ1-6アルキル）−Ｓ（Ｏ）2−、（Ｃ6-10アリール）−（Ｃ0-4アルキル）−Ｓ（Ｏ）2−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ0-4アルキル−Ｓ（Ｏ）2−、（Ｃ1-6アルキル）2ＮＣ（Ｏ）−、フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）−、ベンジル−ＮＨＣ（Ｏ）−、または（フェニル）（Ｃ1-6アルキル）ＮＣ（Ｏ）−であり、当該フェニル、アリールおよびヘテロアリールは、０〜２個のＲfで置換され；
各Ｒ7aは、それぞれ独立して、Ｈ、０〜１個のＲ7bまたは０〜１個のＲcで置換されたＣ1-4アルキル、０〜２個のＲdで置換されたＣ3-7シクロアルキル、０〜３個のＲfで置換されたフェニル、または炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲfで置換された５〜６員ヘテロ環であり；
各Ｒ7bは、それぞれ独立して、＝Ｏ、ＯＲg、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒg、−Ｃ（Ｏ）ＯＲg、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒg、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＳＯ2−Ｃ1-4アルキル、−ＮＲ8ＳＯ2ＣＦ3、−ＮＲ8ＳＯ2−フェニル、−Ｓ（Ｏ）2ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）p−Ｃ1-4アルキル、−Ｓ（Ｏ）p−フェニル、または−（ＣＦ2）rＣＦ3であり；
各Ｒ7cが、それぞれ独立して、０〜３個のＲfで置換されたＣ3-10炭素環であるか、または炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲfで置換された５〜１２員ヘテロ環であり；
各Ｒ8が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、または−（ＣＨ2）n−フェニルであり；
各Ｒ8aが、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）n−フェニル、（Ｃ1-6アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ6-10アリール）−Ｃ1-4アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ3-6シクロアルキル）−Ｃ0-4アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ0-4アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1-4アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ6-10アリール）−Ｃ0-4アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ1-4アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1-4アルキル）−ＯＣ（Ｏ）−、Ｃ1-4アルコキシ、（Ｃ6-10アリール）−Ｃ1-4アルコキシ、（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または（Ｃ6-10アリール）−（Ｃ0-4アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；当該フェニル、アリールおよびヘテロアリールは、０〜２個のＲfで置換され；
または、Ｒ7およびＲ8、またはＲ7aおよびＲ8が、同じ窒素に結合しているとき、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pからなる群から選択される、０〜２個のさらなるヘテロ原子からなる５〜１０員ヘテロ環を形成し；
各Ｒ9が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、または−（ＣＨ2）n−フェニルであり；
各Ｒ10が、それぞれ独立して、Ｈ、０〜２個のＲ10aで置換されたＣ1-6アルキル、０〜２個のＲ10aで置換されたＣ2-6アルケニル、０〜２個のＲ10aで置換されたＣ2-6アルキニル、（Ｃ1-6アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ3-6シクロアルキル）Ｃ1-3アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ3-6シクロアルキル）Ｃ（Ｏ）−、フェニル−Ｃ（Ｏ）−、ベンジル−Ｃ（Ｏ）−、ベンジル−Ｓ（Ｏ）2−、（Ｃ1-6アルキル)ＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ1-6アルキル）2ＮＣ（Ｏ）−、フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）−、ベンジル−ＮＨＣ（Ｏ）−、（フェニル）（Ｃ1-6アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、（ベンジル）（Ｃ1-6アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ1-6アルキル）−Ｓ（Ｏ）2−、フェニル−Ｓ（Ｏ）2−、０〜３個のＲdで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3-10炭素環であるか、または炭素原子およびＮ、Ｏおよび−Ｓ（Ｏ）pからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲdで置換された−（ＣＨ2）r−５〜１０員ヘテロ環であり；
各Ｒ10aが、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、ＯＲa、Ｃｌ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、または−Ｓ（Ｏ）pＲcであり；
各Ｒ11が、それぞれ独立して、Ｈ、＝Ｏ、−（ＣＨ2）rＯＲa、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、−（ＣＨ2）r−ＮＲ7Ｒ8、−（ＣＨ2）r−Ｃ（＝ＮＲ8）ＮＲ7Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−（ＣＨ2）r−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒa、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＯＲa、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＯＲc、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ10、−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ10、−ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ8Ｒ10、−ＮＲ8ＳＯ2−Ｃ1-4アルキル、−ＮＲ8ＳＯ2ＣＦ3、−ＮＲ8ＳＯ2−フェニル、−Ｓ（Ｏ）2ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）p−Ｃ1-4アルキル、−Ｓ（Ｏ）p−フェニル、−（ＣＦ2）rＣＦ3、０〜２個のＲ11aで置換されたＣ1-6アルキル、０〜２個のＲ11aで置換されたＣ2-6アルケニル、０〜２個のＲ11aで置換されたＣ2-6アルキニル、０〜２個のＲ11bで置換されるＣ1-6アルキル、０〜２個のＲ11bで置換されるＣ2-6アルケニルであるか、または０〜２個のＲ11bで置換されたＣ2-6アルキニルであり；
各Ｒ11aが、それぞれ独立して、＝Ｏ、ＯＲa、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ10、−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ10、−ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ8Ｒ10、−ＮＲ8ＳＯ2−Ｃ1-4アルキル、−ＮＲ8ＳＯ2ＣＦ3、−ＮＲ8ＳＯ2−フェニル、−Ｓ（Ｏ）2ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）p−Ｃ1-4アルキル、−Ｓ（Ｏ）p−フェニル、または−（ＣＦ2）rＣＦ3であり；
各Ｒ11bが、それぞれ独立して、０〜３個のＲdで置換されたＣ3-10炭素環であるか、または炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲdで置換された５〜１２員ヘテロ環であり；
各Ｒ12が、それぞれ独立して、ＯＲ12a、−ＣＨ2ＯＲ12a、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、−（ＣＨ2）rＣＯ2Ｒ12a、−（ＣＨ2）rＳＯ3Ｈ、−ＯＳＯ3Ｈ、−（ＣＨ2）rＰＯ3Ｈ、−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＰＯ3Ｈ2、−ＮＨＣＯＣＦ3、−ＮＨＳＯ2ＣＦ3、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ2ＣＦ3、−Ｃ（ＣＦ3）2ＯＨ、−ＳＯ2ＮＨＲ12a、−ＣＯＮＨＳＯ2ＮＨＲ12a、−ＳＯ2ＮＨＣＯＲ12a、−ＳＯ2ＮＨＣＯ2Ｒ12a、−ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ12b、−ＮＨＳＯ2Ｒ12b、−ＣＯＮＨＯＲ12b、
【化５】
2006523716.tif 000007
であり；
各Ｒ12aが、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、０〜３個のＲdで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3-10炭素環であるか、または炭素原子およびＮ、Ｏおよび−Ｓ（Ｏ）pからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲdで置換された−（ＣＨ2）r−５〜１０員ヘテロ環であり；
各Ｒ12bが、それぞれ独立して、０〜２個のＲ12cで置換されたＣ1-6アルキル、０〜２個のＲ12cで置換されたＣ2-6アルケニル、０〜２個のＲ12cで置換されたＣ2-6アルキニル、０〜３個のＲ12cで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3-10炭素環であるか、または炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲ12cで置換された−（ＣＨ2）r−５〜１０員ヘテロ環であり；
各Ｒ12cが、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa、−ＣＯ2Ｒa、−ＮＲ7Ｒ8、−ＳＯ2Ｒc、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、０〜３個のＲdで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3-10炭素環であるか、または炭素原子およびＮ、Ｏおよび−Ｓ（Ｏ）pからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲdで置換された−（ＣＨ2）r−５〜１０員ヘテロ環であり；
各Ｒaが、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、−（ＣＨ2）r−Ｃ3-7シクロアルキル、−（ＣＨ2）r−Ｃ6-10アリール、または−（ＣＨ2）r−５〜１０員ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリール基は、０〜２個のＲfで適宜置換され；
各Ｒbが、それぞれ独立して、ＣＦ3、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、０〜２個のＲdで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3-10炭素環であるか、または−Ｎ、Ｏおよび−Ｓ（Ｏ）pからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜２個のＲdで置換された−（ＣＨ2）r−５〜１０員ヘテロ環であり；
各Ｒcが、それぞれ独立して、Ｃ1-4アルキル、Ｃ6-10アリール、５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ6-10アリール）−Ｃ1-4アルキル、または（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ1-4アルキルであり、当該アリールおよびヘテロアリール基は、０〜２個のＲdで置換され；
各Ｒdが、それぞれ独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＯＲa、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＳＯ2−Ｃ1-4アルキル、−ＮＲ8ＳＯ2ＣＦ3、−ＮＲ8ＳＯ2−フェニル、−Ｓ（Ｏ）2ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）p−Ｃ1-4アルキル、−Ｓ（Ｏ）p−フェニル、−（ＣＦ2）rＣＦ3、０〜２個のＲeで置換されたＣ1-6アルキル、０〜２個のＲeで置換されたＣ2-6アルケニル、または０〜２個のＲeで置換されたＣ2-6アルキニルであり；
各Ｒeが、それぞれ独立して、＝Ｏ、ＯＲa、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、−ＮＲ8Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＳＯ2−Ｃ1-4アルキル、−ＮＲ8ＳＯ2ＣＦ3、−ＮＲ8ＳＯ2−フェニル、−Ｓ（Ｏ）2ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）p−Ｃ1-4アルキル、−Ｓ（Ｏ）p−フェニル、または−（ＣＦ2）rＣＦ3であり；
各Ｒfが、それぞれ独立して、Ｈ、＝Ｏ、−（ＣＨ2）r−ＯＲg、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、−ＮＲ8Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）Ｒg、−Ｃ（Ｏ）ＯＲg、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒg、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＳＯ2−Ｃ1-4アルキル、−ＮＲ8ＳＯ2ＣＦ3、−ＮＲ8ＳＯ2−フェニル、−Ｓ（Ｏ）2ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）p−Ｃ1-4アルキル、−Ｓ（Ｏ）p−フェニル、−（ＣＦ2）rＣＦ3、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、またはＣ2-6アルキニルであり；
各Ｒgが、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、または−（ＣＨ2）n−フェニルであり；
ｎが、それぞれの場合において、０、１、２、３および４から選択され；
ｐが、それぞれの場合において、０、１および２から選択され；および
ｒが、それぞれの場合において、０、１、２、３および４から選択される］
の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩、水和物、あるいはプロドラッグを含む。
【００４６】
第二の観点におけるいくつかの態様として、本発明は、Ｗが、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｃ1-4アルキル）＝ＣＨ−、−Ｃ（ベンジル）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｃ（Ｃ1-4アルキル）＝ＮＨ−、−Ｃ（ベンジル）＝Ｎ−、−ＣＨ（ベンジル）ＣＨ2−、−Ｃ（Ｍｅ）（フェニル）ＣＨ2ＣＨ2−、または−ＣＨ（フェニル）ＣＨ2ＣＨ2−である、式（Ｉａ）の化合物を含む。他の態様として、本発明は、Ｗが、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｃ1-4アルキル）＝ＮＨ−、または−Ｃ（ベンジル）＝ＣＨ−である、式（Ｉａ）の化合物を含む。
【００４７】
第二の観点におけるいくつかの態様として、本発明は、Ｌ2が結合、−（ＣＨ2）1-2−、−Ｏ−、−ＮＲ10−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）p−、−（ＣＨ2）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）−、−（ＣＨ2）Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ2）−、−（ＣＨ2）ＮＲ10−、−ＮＲ10（ＣＨ2）−、−（ＣＨ2）Ｓ（Ｏ）p−、−Ｓ（Ｏ）p（ＣＨ2）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8−、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ8−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8−、−ＮＲ8Ｓ（Ｏ）−、または−ＮＲ8Ｓ（Ｏ）2−である、式（Ｉａ）の化合物を含む。他の態様として、本発明は、Ｌ2が結合、−（ＣＨ2）1-2−、−Ｏ−、−ＮＲ7−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）p−、−（ＣＨ2）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）−、−（ＣＨ2）Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ2）−、−（ＣＨ2）ＮＲ7−、−ＮＲ7（ＣＨ2）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8−、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8−、または−ＮＲ8Ｓ（Ｏ）2−である、式（Ｉａ）の化合物を含む。他の態様として、本発明は、Ｌ2が結合、−（ＣＨ2）1-2−、−Ｏ−、−ＮＲ7−、−（ＣＨ2）Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ2）−、−（ＣＨ2）ＮＲ7−、−ＮＲ7（ＣＨ2）−、−ＣＯＮＨ−、または−ＮＨＣＯ−である、式（Ｉａ）の化合物を含む。他の態様として、本発明は、Ｌ2が結合、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−（ＣＨ2）Ｏ−、または−Ｏ（ＣＨ2）−である、式（Ｉａ）の化合物を含む。
【００４８】
第二の観点におけるいくつかの態様として、本発明は、Ａが、０〜２個のＲ11で置換されたフェニル、または０〜２個のＲ11で置換されたピリジルである、式（Ｉａ）の化合物を含む。他の態様として、本発明は、Ａが、１，２−フェニレン、３−カルボキシ−１，２−フェニレン、４−メチル−１，２−フェニレン、４−メトキシ−１，２−フェニレン、４−アミノメチル−１，２−フェニレン、４−アミジノ−１，２−フェニレン、４−アミジノメチル−１，２−フェニレン、４−アセトアミドメチル−１，２−フェニレン、５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルカルバモイル）−１，２−フェニレン、５−カルボキシ−１，２−フェニレン、５−ヒドロキシメチル−１，２−フェニレン、５−アセチルアミノ−１，２−フェニレン、５−プロピオニルアミノ−１，２−フェニレン、５−ブチリルアミノ−１，２−フェニレン、５−（３−メチルブチリルアミノ）−１，２−フェニレン、５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−１，２−フェニレン、５−ベンジルカルボニルアミノ−１，２−フェニレン、４−メトキシ−５−ヒドロキシ−１，２−フェニレン、５−カルバモイル−１，２−フェニレン、５−メチルカルバモイル−１，２−フェニレン、５−エチルカルバモイル−１，２−フェニレン、５−プロピルカルバモイル−１，２−フェニレン、５−イソプロピルカルバモイル−１，２−フェニレン、５−イソブチルカルバモイル−１，２−フェニレン、５−ｔ−ブチルカルバモイル−１，２−フェニレン、５−イソアミルカルバモイル−１，２−フェニレン、５−カルボキシメチルカルバモイル−１，２−フェニレン、５−（２−カルボキシエチル）カルバモイル−１，２−フェニレン、５−（３−ヒドロキシプロピル）カルバモイル−１，２−フェニレン、５−（３−カルボキシプロピル）カルバモイル−１，２−フェニレン、５−(シクロプロピルメチル）カルバモイル−１，２−フェニレン、５−(シクロヘキシルメチル）カルバモイル−１，２−フェニレン、５−フェニルカルバモイル−１，２−フェニレン、５−ベンジルカルバモイル−１，２−フェニレン、５−（１−フェニルエチル）カルバモイル−１，２−フェニレン、５−フェネチルカルバモイル−１，２−フェニレン、５−（３−フェニルプロピルカルバモイル）−１，２−フェニレン、５−(４−メトキシベンジル)カルバモイル−１，２−フェニレン、５−（３，５−ジメトキシベンジル)カルバモイル−１，２−フェニレン、５−(４−クロロベンジル)カルバモイル−１，２−フェニレン、５−［２−（３−クロロフェニル）エチル］カルバモイル−１，２−フェニレン、５−（２−ピリジルメチル）カルバモイル−１，２−フェニレン、５−（３−ピリジルメチル）カルバモイル−１，２−フェニレン、５−［２−（２−ピリジル）エチル］カルバモイル−１，２−フェニレン、５−(４−テトラヒドロピラニル）メチルカルバモイル−１，２−フェニレン、５−（モルホリン−４−カルボニル）−１，２−フェニレン、５−[４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１，２−フェニレン、５−[４−（２−メトキシエチル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１，２−フェニレン、５−[４−（エトキシカルボニルメチル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１，２−フェニレン、５−（１−ナフチル）カルバモイル−１，２−フェニレン、５−（１−インダニル）カルバモイル−１，２−フェニレン、１，３−フェニレン、５−アミノ−１，３−フェニレン、５−アセチルアミノ−１，３−フェニレン、５−プロピオニルアミノ−１，３−フェニレン、５−ブチリルアミノ−１，３−フェニレン、５−（３−メチルブチリルアミノ）−１，２−フェニレン、５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−１，２−フェニレン、または６−アミノ−２，３−ピリジレンであり；式中、Ｌ2との結合が、当該フェニレン環の１位の炭素である、式（Ｉａ）の化合物を含む。
【００４９】
第二の観点におけるいくつかの態様として、本発明は、Ｂが、０〜１個のＲ11およびＲ12で置換されたフェニルである、式（Ｉａ）の化合物を含む。他の態様として、本発明は、Ｂが、２−カルボキシ−フェニル、２−アミノスルホニル−フェニル、３−カルボキシメチル−フェニル、２，４−ジカルボキシ−フェニル、２，４−ジメトキシカルボニル−フェニル、２，４−ジカルバモイル−フェニル、２−カルボキシ−４−メトキシカルボニル−フェニル、２−カルボキシ−４−メチル−フェニル、２−カルボキシ−４−メトキシ−フェニル、２−カルボキシ−４−エトキシ−フェニル、２−カルボキシ−４−フルオロ−フェニル、２−カルボキシ−４−アミノ−フェニル、２−カルボキシ−４−シアノ−フェニル、２−カルボキシ−４−アセチルアミノ−フェニル、２−カルボキシ−４−カルバモイル−フェニル、２，５−ジカルボキシ−フェニル、２，５−ジカルボキシ−４−メトキシ−フェニル、２−カルボキシ−４，５−ジメトキシ−フェニル、２−カルボキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル、５−カルボキシ−４−メトキシ−フェニル、３−カルボキシ−４−ピリジル、または２−カルボキシ−６−メトキシ−３−ピリジルである、式（Ｉａ）の化合物を含む。
【００５０】
第二の観点におけるいくつかの態様として、本発明は、Ｒ1が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル)2、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−ＣＨ2Ｎ（Ｃ1-3アルキル)2、−Ｃ（＝ＮＲ8）ＮＲ7Ｒ9、−ＮＨＣ（＝ＮＲ8）ＮＲ7Ｒ9、−ＮＲ8ＣＨ（＝ＮＲ7）、−Ｃ（＝ＮＲ8a）ＮＲ7Ｒ9、−ＮＨＣ（＝ＮＲ8a）ＮＲ7Ｒ9、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、−Ｓ（Ｏ）pＮＲ8Ｒ9、ＯＲa、またはＣＮである、式（Ｉａ）の化合物を含む。他の態様として、本発明は、Ｒ1が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＮＨ2、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、ＯＭｅ、またはＣＮである、式（Ｉａ）の化合物を含む。他の態様として、本発明は、Ｒ1が、Ｈ、Ｆ、−ＮＨ2、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨ2、Ｃｌ、またはＯＭｅである、式（Ｉａ）の化合物を含む。
【００５１】
第二の観点におけるいくつかの態様として、本発明は、Ｒ2が、Ｈ、Ｆ、ＯＲa、ＣＮ、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、−ＮＲ10Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｓ（Ｏ）pＮＲ8Ｒ9、または０〜１個のＲ2aで置換されたＣ1-6アルキルである、式（Ｉａ）の化合物を含む。他の態様として、本発明は、Ｒ2が、Ｈ、Ｆ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＮ、−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、またはＣ1-6アルキルである、式（Ｉａ）の化合物を含む。
【００５２】
第二の観点におけるいくつかの態様として、本発明は、Ｒ4が、Ｈ、Ｃ1-4ハロアルキル、−（ＣＨ2）r−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、０〜２個のＲ4aで置換されたＣ1-6アルキル、０〜２個のＲ4aで置換されたＣ2-6アルケニル、０〜２個のＲ4aで置換されたＣ2-6アルキニル、０〜３個のＲ4bで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3-8炭素環、または炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲ4bで置換された−（ＣＨ2）r−５〜６員ヘテロ環である、式（Ｉａ）の化合物を含む。他の態様として、本発明は、Ｒ4が、Ｈ、Ｃ1-4ハロアルキル、−（ＣＨ2）r−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、０〜２個のＲ4aで置換されたＣ1-4アルキル、０〜２個のＲ4aで置換されたＣ2-4アルケニル、０〜２個のＲ4aで置換されたＣ2-4アルキニル、０〜３個のＲ4bで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3-7炭素環、または炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲ4bで置換された−（ＣＨ2）r−５〜６員ヘテロ環である、式（Ｉａ）の化合物を含む。他の態様として、本発明は、Ｒ4が、Ｈ、−（ＣＨ2）r−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、−（ＣＨ2）r−Ｃ3-6シクロアルキル、フェニルまたはベンジルである、式（Ｉａ）の化合物を含む。他の態様として、本発明は、Ｒ4が、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、フェニル、シクロプロピルメチル、３−ピリジルメチル、−ＣＨ2ＣＯＮＲ7aＲ8、Ｃ3-6シクロアルキル、またはベンジルである、式（Ｉａ）の化合物を含む。
【００５３】
第二の観点におけるいくつかの態様として、本発明は、Ｒ5が、Ｈ、Ｆ、Ｃ1-4ハロアルキル、またはＣ1-4アルキルである、式（Ｉａ）の化合物を含む。他の態様として、本発明は、Ｒ5が、ＨまたはＣ1-3アルキルである式（Ｉａ）の化合物を含む。他の態様として、本発明は、Ｒ5が、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、またはＰｒである、式（Ｉａ）の化合物を含む。
【００５４】
第二の観点におけるいくつかの態様として、本発明は、Ｒ6が、ＨまたはＣ1-4アルキルである、式（Ｉａ）の化合物を含む。他の態様として、本発明は、Ｒ6が、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、またはＰｒである、式（Ｉａ）の化合物を含む。他の態様として、本発明は、Ｒ6が、Ｈである、式（Ｉａ）の化合物を含む。
【００５５】
第二の観点におけるいくつかの態様として、本発明は、Ｒ6aが、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、またはＰｒである、式（Ｉａ）の化合物を含む。他の態様として、本発明は、Ｒ6aが、Ｈである、式（Ｉａ）の化合物を含む。
【００５６】
第二の観点におけるいくつかの態様として、本発明は、Ｒ7が、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、（Ｃ1-6アルキル）Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ2）n−フェニル、（Ｃ6-10アリール）−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1-6アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ6-10アリール）−ＮＨＣ（Ｏ）−、（５〜１０員ヘテロアリール）−ＮＨＣ（Ｏ）−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ（Ｏ）−、または（Ｃ6-10アリール）−（Ｃ1-4アルキル）−Ｃ（Ｏ）−であり、当該フェニル、アリールおよびヘテロアリールは、０〜２個のＲfで置換される、式（Ｉａ）の化合物を含む。他の態様として、本発明は、Ｒ7が、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、または−（ＣＨ2）n−フェニルである、式（Ｉａ）の化合物を含む。他の態様として、本発明は、Ｒ7が、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、またはベンジルである、式（Ｉａ）の化合物を含む。他の態様として、本発明は、Ｒ7がＨである、式（Ｉａ）の化合物を含む。
【００５７】
第二の観点における態様として、本発明は、Ｒ7aが、Ｈ、０〜１個のＲ7bまたは０〜１個のＲ7cで置換されたＣ1-6アルキル、０〜２個のＲfで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3-7シクロアルキル、０〜３個のＲfで置換された−（ＣＨ2）r−フェニル、または炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲfで置換された−（ＣＨ2）r−５〜６員ヘテロ環である、式（Ｉａ）の化合物を含む。他の態様として、本発明は、Ｒ7aが、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）2Ｎ（Ｍｅ）2、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｈ、−（ＣＨ2）3ＣＯ2Ｈ、−（ＣＨ2）3ＯＨ、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ベンジル、−ＣＨ（Ｍｅ）フェニル、４−メトキシ−ベンジル、３，５−ジメトキシ−ベンジル、４−クロロ−ベンジル、フェネチル、３−クロロ−フェネチル、フェニルプロピル、（２−ピリジル)メチル、(３−ピリジル)メチル、（２−ピリジル）エチル、(４−テトラヒドロピラニル）メチル、１−インダニル、または１−ナフチルである、式（Ｉａ）の化合物を含む。
【００５８】
第一の観点におけるいくつかの態様として、本発明は、Ｒ7aおよびＲ8が、窒素と一緒になって、Ｒ7aで適宜置換されたＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pからなる５〜７員ヘテロ環を形成するように結合する、式（Ｉａ）の化合物を含む。他の態様として、本発明は、Ｒ7aおよびＲ8が、窒素と一緒になって、モルホリンまたはピペラジン環を形成するように結合する、式（Ｉａ）の化合物を含む。
【００５９】
第二の観点におけるいくつかの態様として、本発明は、Ｒ8が、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、またはベンジルである、式（Ｉａ）の化合物を含む。他の態様として、本発明は、Ｒ8が、ＨまたはＣ1-4アルキルである、式（Ｉａ）の化合物を含む。他の態様として、本発明は、Ｒ8がＨである、式（Ｉａ）の化合物を含む。
【００６０】
第一の観点におけるいくつかの態様として、本発明は、Ｒ8aが、Ｈ、ＯＨ、ベンジル、（Ｃ1-6アルキル）Ｃ（Ｏ）−、フェニルＣ（Ｏ）−、（５〜１０員ヘテロアリール）−（Ｃ0-4アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ6-10アリール）−（Ｃ0-4アルキル）−ＯＣ（Ｏ）−、Ｃ1-4アルコキシ、（Ｃ6-10アリール）−（Ｃ0-4アルキル）−Ｏ−、または（Ｃ6-10アリール）−（Ｃ0-4アルキル）−Ｃ（Ｏ）−であり、当該フェニル、アリールおよびヘテロアリールは、０〜２個のＲfで置換される、式（Ｉ）の化合物を含む。他の態様として、本発明は、Ｒ8aが、Ｈ、ベンジル、ＯＨ、ベンジルオキシ、ＯＭｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｏベンジル、−ＣＯフェニル、（Ｃ1-4アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、または（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）−である、式（Ｉ）の化合物を含む。他の態様として、本発明は、Ｒ8aが、Ｈ、ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔである、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００６１】
第二の観点におけるいくつかの態様として、本発明は、Ｒ9が、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、またはベンジルである、式（Ｉａ）の化合物を含む。他の態様として、本発明は、Ｒ9が、ＨまたはＣ1-4アルキルである、式（Ｉａ）の化合物を含む。他の態様として、本発明は、Ｒ9が、Ｈである、式（Ｉａ）の化合物を含む。
【００６２】
第二の観点におけるいくつかの態様として、本発明は、Ｒ10が、Ｈ、０〜１個のＲ10aで置換されたＣ1-6アルキル、０〜１個のＲ10aで置換されたＣ2-6アルケニル、０〜１個のＲ10aで置換されたＣ2-6アルキニル、（Ｃ1-6アルキル）Ｃ（Ｏ）−、フェニル−Ｃ（Ｏ）−、ベンジル−Ｃ（Ｏ）−、ベンジル−Ｓ（Ｏ）2−、（Ｃ1-6アルキル）−Ｓ（Ｏ）2−、またはフェニル−Ｓ（Ｏ）2−である、式（Ｉａ）の化合物を含む。他の態様として、本発明は、Ｒ10が、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、（Ｃ1-6アルキル）Ｃ（Ｏ）−、ベンジル−Ｃ（Ｏ）−、ベンジル−Ｓ（Ｏ）2−、または（Ｃ1-6アルキル）−Ｓ（Ｏ）2−である、式（Ｉａ）の化合物を含む。他の態様として、本発明は、Ｒ10が、ＨまたはＣ1-6アルキル、（Ｃ1-6アルキル）Ｃ（Ｏ）−、ベンジル−Ｃ（Ｏ）−、ベンジル−Ｓ（Ｏ）2−、または（Ｃ1-6アルキル）−Ｓ（Ｏ）2−である、式（Ｉａ）の化合物を含む。他の態様として、本発明は、Ｒ10が、ＨまたはＣ1-4アルキルである、式（Ｉａ）の化合物を含む。他の態様として、本発明は、Ｒ10が、Ｈである、式（Ｉａ）の化合物を含む。
【００６３】
第二の観点におけるいくつかの態様として、本発明は、Ｒ11が、Ｈ、−（ＣＨ2）r−ＯＲa、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、−（ＣＨ2）r−ＮＲ7Ｒ8、−（ＣＨ2）r−Ｃ（＝ＮＲ8）ＮＲ7Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒc、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＯＲc、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ10、−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ10、−ＮＲ8ＳＯ2−Ｃ1-4アルキル、−ＮＲ8ＳＯ2−フェニル、−Ｓ（Ｏ）2ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）p−Ｃ1-4アルキル、−Ｓ（Ｏ）p−フェニル、０〜１個のＲ11aで置換されたＣ1-6アルキル、０〜２個のＲ11aで置換されたＣ2-6アルケニル、０〜１個のＲ11aで置換されたＣ2-6アルキニル、０〜１個のＲ11bで置換されたＣ1-6アルキル、０〜１個のＲ11bで置換されたＣ2-6アルケニル、または０〜１個のＲ11bで置換されたＣ2-6アルキニルである、式（Ｉａ）の化合物を含む。他の態様として、本発明は、Ｒ11が、Ｈ、−（ＣＨ2）r−ＯＲa、ＣＮ、−（ＣＨ2）r−ＯＨ、−（ＣＨ2）r−ＮＲ7aＲ8、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒa、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、または−ＮＲ8ＳＯ2−Ｃ1-4アルキルである、式（Ｉａ）の化合物を含む。他の態様として、本発明は、Ｒ11が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）r−ＯＲa、ＣＮ、−（ＣＨ2）r−ＮＲ7Ｒ8、−（ＣＨ2）r−Ｃ（＝ＮＲ8）ＮＲ7Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−（ＣＨ2）r−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒa、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、または−ＮＲ8ＳＯ2−Ｃ1-4アルキルである、式（Ｉａ）の化合物を含む。他の態様として、本発明は、Ｒ11が、Ｈ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1-4アルキル、ＯＨ、−ＣＨ2ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＮ、−ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＭｅ2、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨＡｃ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｍｅ、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＣＯＥｔ、−ＮＨＣＯＰｒ、−ＮＨＣ（Ｏ）（ｉ−Ｂｕ）、−ＮＨＣＯ（フェニル）、−ＮＨＣＯ（ベンジル）、−ＮＨＣＯ（テトラゾール−５−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ2（テトラゾール−５−イル）、−ＮＨＣＯ（ＣＨ2）2（テトラゾール−５−イル）、−ＣＯ（１−モルホリノ）、−ＣＯ［４−（２−ＯＨ−エチル）−１−ピペリジニル］、−ＣＯ［４−（２−ＯＭｅ−エチル）−１−ピペリジニル］、−ＣＯ［４−（２−ＣＯ2Ｅｔ−エチル）−１−ピペリジニル］、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＰｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ｉ−Ｂｕ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨイソアミル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｍｅ）2）、−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）3ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）3ＯＨ、−ＣＯＮＨシクロプロピルメチル、−ＣＯＮＨシクロヘキシルメチル、−ＣＯＮＨフェニル、−ＣＯＮＨ（ベンジル）、−ＣＯＮＨＣＨ（Ｍｅ）フェニル、−ＣＯＮＨ（４−ＯＭｅ−ベンジル)、−ＣＯＮＨ（３，５−ジＯＭｅ−ベンジル）、−ＣＯＮＨ（４−Ｃｌ−ベンジル）、−ＣＯＮＨ（フェネチル）、−ＣＯＮＨ（３−Ｃｌ−フェネチル）、−ＣＯＮＨ（フェニルプロピル）、−ＣＯＮＨ[（２−ピリジル）−メチル]、−ＣＯＮＨ［（３−ピリジル）−メチル］、−ＣＯＮＨ［２−（２−ピリジ��）エチル］、−ＣＯＮＨＣＨ2（４−テトラヒドロピラニル）、−ＣＯＮＨＣＨ2（１−インダニル）、−ＣＯＮＨ（１−ナフチル）、−ＮＨＳＯ2Ｍｅ、または−ＮＨＳＯ2Ｅｔである、式（Ｉａ）の化合物を含む。
【００６４】
第二の観点におけるいくつかの態様として、本発明は、Ｒ12が、ＯＲ12a、−ＣＨ2ＯＲ12a、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、−（ＣＨ2）rＣＯ2Ｒ12a、−（ＣＨ2）rＳＯ3Ｈ、−ＯＳＯ3Ｈ、−（ＣＨ2）rＰＯ3Ｈ、−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＰＯ3Ｈ2、−ＮＨＣＯＣＦ3、−ＮＨＳＯ2ＣＦ3、−Ｃ（ＣＦ3）2ＯＨ、−ＳＯ2ＮＨＲ12a、−ＳＯ2ＮＨＣＯＲ12a、−ＳＯ2ＮＨＣＯ2Ｒ12a、−ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ12b、−ＮＨＳＯ2Ｒ12b、または−（ＣＨ2）r−５−テトラゾリルである、式（Ｉａ）の化合物を含む。他の態様として、本発明は、Ｒ12が、ＯＲ12a、−ＣＨ2ＯＲ12a、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、−（ＣＨ2）rＣＯ2Ｒ12a、−ＳＯ2ＮＨＲ12a、−ＳＯ2ＮＨＣＯＲ12a、−ＳＯ2ＮＨＣＯ2Ｒ12a、−ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ12b、−ＮＨＳＯ2Ｒ12b、または−（ＣＨ2）r−５−テトラゾリルである、式（Ｉａ）の化合物を含む。他の態様として、本発明は、Ｒ12が、ＯＨ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＯ2Ｒ12a、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ12a、−ＳＯ2ＮＨＲ12a、または−ＣＯＮＨ2である、式（Ｉａ）の化合物を含む。他の態様として、本発明は、Ｒ12が、−ＣＯ2Ｈ、ＯＨ、−ＣＨ2（ＣＯ2Ｈ）、−ＣＯ2Ｍｅ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＳＯ2ＮＨ2、または−ＣＯＮＨ2である、式（Ｉａ）の化合物を含む。
【００６５】
第三の態様として、本発明は、式（Ｉｂ）：
【化６】
2006523716.tif 000008
（Ｉｂ）
［式中、
Ｗが、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ベンジル）＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｃ1-4アルキル）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｃ（Ｃ1-4アルキル）＝ＮＨ−、−Ｃ（ベンジル）＝Ｎ−、ＣＨ（ベンジル）ＣＨ2−、−ＣＨ（フェニル）ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｃ（Ｍｅ）（フェニル）ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｃ（３，５−ジＭｅ−ベンジル）＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ2ＯＨ）＝ＣＨ、−Ｃ（ＣＯＮＨＭｅ）＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＯＮＨＰｈ）＝ＣＨ−、−Ｃ（４−ＣＯ2Ｈ−ベンジル）＝ＣＨ−、または−Ｃ（ＣＨ2ＣＯＮＨＭｅ）＝ＣＨ−であり；
Ｌ2が、結合、−（ＣＨ2）1-2−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−（ＣＨ2）Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ2）−、−（ＣＨ2）ＮＨ−、−ＮＨ（ＣＨ2）−、−ＣＯＮＨ−、または−ＮＨＣＯ−であり；
Ａが、０〜２個のＲ11で置換されたフェニル、または０〜２個のＲ11で置換されたピリジルであり；
Ｂが、０〜２個のＲ11および０〜１個のＲ12で置換されたフェニル、または０〜２個のＲ11および０〜１個のＲ12で置換されたピリジルであり；
Ｒ1が、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、ＯＭｅ、Ｃｌ、Ｈ、Ｆ、ＮＨ2、またはＣＮであり；
各Ｒ7が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、またはベンジルであり；
各Ｒ7aが、それぞれ独立して、Ｈ、０〜１個のＲ7bまたは０〜１個のＲcで置換されたＣ1-4アルキル、０〜２個のＲdで置換されたＣ3-7シクロアルキル、０〜３個のＲfで置換されたフェニルであるか、または炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pからなる群から選択される、１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲfで置換される５〜６員ヘテロ環であり；
各Ｒ7bが、それぞれ独立して、＝Ｏ、ＯＲg、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）Ｒg、−Ｃ（Ｏ）ＯＲg、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒg、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＳＯ2−Ｃ1-4アルキル、−ＮＲ8ＳＯ2ＣＦ3、−ＮＲ8ＳＯ2−フェニル、−Ｓ（Ｏ）2ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）p−Ｃ1-4アルキル、−Ｓ（Ｏ）p−フェニル、または−（ＣＦ2）rＣＦ3であり；
各Ｒ7cが、それぞれ独立して、０〜３個のＲfで置換されたＣ3-10炭素環であるか；または炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲfで置換された５〜１２員ヘテロ環であり；
各Ｒ8が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、またはベンジルであり；
各Ｒ9が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、またはベンジルであり；
各Ｒ11が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）rＯＲa、ＣＮ、−（ＣＨ2）r−ＮＲ7Ｒ8、−（ＣＨ2）r−Ｃ（＝ＮＲ8）ＮＲ7Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−（ＣＨ2）r−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒa、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＯＲc、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ10、−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ10、−ＮＲ8ＳＯ2ＮＲ8Ｒ10、または−ＮＲ8ＳＯ2−Ｃ1-4アルキルであり；
Ｒ12が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7aＲ8、−（ＣＨ2）rＣＯ2Ｒ12a、−ＣＨ2ＯＲ12a、−ＳＯ2ＮＨＲ12a、−ＳＯ2ＮＨＣＯＲ12a、−ＳＯ2ＮＨＣＯ2Ｒ12a、−ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ12b、−ＮＨＳＯ2Ｒ12b、または−（ＣＨ2）r−５−テトラゾリルであり；
各Ｒ12aが、それぞれ独立して、ＨまたはＣ1-6アルキルであり；
各Ｒ12bが、それぞれ独立して、０〜１個のＲ12cで置換されたＣ1-4アルキル、０〜１個のＲ12cで置換されたＣ2-4アルケニル、０〜１個のＲ12cで置換されたＣ2-4アルキニル、０〜２個のＲ12cで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3-7炭素環であるか、または炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜２個のＲ12cで置換された−（ＣＨ2）r−５〜６員ヘテロ環であり；
各Ｒ12cが、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa、−ＣＯ2Ｒa、−ＮＲ7Ｒ8、−ＳＯ2Ｒc、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、０〜３個のＲdで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3-10炭素環であるか；または炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲdで置換された−（ＣＨ2）r−５〜１０員ヘテロ環であり；
各Ｒaが、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、−（ＣＨ2）r−Ｃ3-7シクロアルキル、−（ＣＨ2）r−Ｃ6-10アリール、または−（ＣＨ2）r−５〜１０員ヘテロアリールであり、当該アリールまたはヘテロアリール基は、０〜２個のＲfで適宜置換され；
各Ｒcが、それぞれ独立して、Ｃ1-4アルキル、フェニルまたはベンジルであり；
各Ｒfが、それぞれ独立して、Ｈ、＝Ｏ、−（ＣＨ2）r−ＯＲg、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、−ＮＲ8Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）Ｒg、−Ｃ（Ｏ）ＯＲg、−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒg、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、−ＮＲ8ＳＯ2−Ｃ1-4アルキル、−ＮＲ8ＳＯ2ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）p−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、またはＣ2−Ｃ6アルキニルであり；
各Ｒgが、それぞれ独立して、ＨまたはＣ1-4アルキルであり；
ｐが、それぞれの場合において、０、１および２から選択され；および
ｒが、それぞれの場合において、０、１、２、３および４から選択される］
の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩、水和物、あるいはプロドラッグを含む。
【００６６】
第４の態様として、本発明は、式（Ｉｂ）：
［式中、
Ｗが、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ベンジル）＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｃ1-4アルキル）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＨ（ベンジル）ＣＨ2−、−ＣＨ（フェニル）ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｃ（Ｍｅ）（フェニル）ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｃ（３，５−ジＭｅ−ベンジル）＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ2ＯＨ）＝ＣＨ、−Ｃ（ＣＯＮＨＭｅ）＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＯＮＨＰｈ）＝ＣＨ−、−Ｃ（４−ＣＯ2Ｈ−ベンジル）＝ＣＨ−、または−Ｃ（ＣＨ2ＣＯＮＨＭｅ）＝ＣＨ−であり；
Ｌ2が結合、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−（ＣＨ2）Ｏ−、または−ＯＣＨ2−であり；
Ａが、０〜２個のＲ11で置換されたフェニル、または０〜２個のＲ11で置換されたピリジルであり；
Ｂが、０〜２個のＲ11および０〜１個のＲ12で置換されたフェニル、または０〜２個のＲ11および０〜１個のＲ12で置換されたピリジルであり；
Ｒ1が、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨ2、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＯＭｅであり；
各Ｒ11が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1-4アルキル、ＯＨ、−ＣＨ2ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＮ、−ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＭｅ2、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−ＣＨ2Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨＡｃ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｍｅ、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＣＯＥｔ、−ＮＨＣＯＰｒ、−ＮＨＣＯ（ｉ−Ｐｒ）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ｉ−Ｂｕ）、−ＮＨＣＯ（フェニル）、−ＮＨＣＯ（ベンジル）、−ＮＨＣＯ（テトラゾール−５−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ2（テトラゾール−５−イル）、−ＮＨＣＯ（ＣＨ2）2（テトラゾール−５−イル）、−ＣＯ（１−モルホリノ）、−ＣＯ［４−（２−ＯＨ−エチル）−１−ピペリジニル］、−ＣＯ［４−（２−ＯＭｅ−エチル）−１−ピペリジニル］、−ＣＯ［４−（２−ＣＯ2Ｅｔ−エチル）−１−ピペリジニル］、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＰｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ｉ−Ｂｕ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨイソアミル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｍｅ）2）、−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）3ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）3ＯＨ、−ＣＯＮＨシクロプロピルメチル、−ＣＯＮＨシクロヘキシルメチル、−ＣＯＮＨフェニル、−ＣＯＮＨ（ベンジル）、−ＣＯＮＨＣＨ（Ｍｅ）フェニル、−ＣＯＮＨ（４−ＯＭｅ−ベンジル)、−ＣＯＮＨ（３，５−ジＯＭｅ−ベンジル）、−ＣＯＮＨ（４−Ｃｌ−ベンジル）、−ＣＯＮＨ（フェネチル）、−ＣＯＮＨ（３−Ｃｌ−フェネチル）、−ＣＯＮＨ（フェニルプロピル）、−ＣＯＮＨ[（２−ピリジル）−メチル］、−ＣＯＮＨ［（３−ピリジル）−メチル］、−ＣＯＮＨ［２−（２−ピリジル）エチル］、−ＣＯＮＨＣＨ2（４−テトラヒドロピラニル）、−ＣＯＮＨＣＨ2（１−インダニル）、−ＣＯＮＨ（１−ナフチル）、−ＮＨＳＯ2Ｍｅ、または−ＮＨＳＯ2Ｅｔであり；および
Ｒ12が、ＯＨ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2（ＣＯ2Ｈ）、−ＣＯ2Ｍｅ、−ＳＯ2ＮＨ2、または−ＣＯＮＨ2である］
の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩、水和物、あるいはプロドラッグを含む。
【００６７】
第５の態様として、本発明は、式（Ｉｂ）：
［式中、
Ｗが、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ベンジル）＝ＣＨ−、ＣＨ（ベンジル）ＣＨ2−、または−Ｃ（Ｃ1-4アルキル）＝ＣＨ−であり；
Ｌ2が、結合、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−（ＣＨ2）Ｏ−、または−ＯＣＨ2−であり；
Ａが、１，２−フェニレン、３−カルボキシ−１，２−フェニレン；
４−メチル−１，２−フェニレン、４−メトキシ−１，２−フェニレン；
４−アミノメチル−１，２−フェニレン、４−アミジノ−１，２−フェニレン；
４−アミジノメチル−１，２−フェニレン；
４−アセトアミドメチル−１，２−フェニレン；
５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルカルバモイル）−１，２−フェニレン；
５−カルボキシ−１，２−フェニレン、５−ヒドロキシメチル−１，２−フェニレン；
５−アセチルアミノ−１，２−フェニレン；
５−プロピオニルアミノ−１，２−フェニレン；
５−ブチリルアミノ−１，２−フェニレン；
５−（３−メチルブチリルアミノ）−１，２−フェニレン；
５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−１，２−フェニレン；
５−ベンジルカルボニルアミノ−１，２−フェニレン；
４−メトキシ−５−ヒドロキシ−１，２−フェニレン；
５−カルバモイル−１，２−フェニレン；
５−メチルカルバモイル−１，２−フェニレン；
５−エチルカルバモイル−１，２−フェニレン；
５−プロピルカルバモイル−１，２−フェニレン；
５−イソプロピルカルバモイル−１，２−フェニレン；
５−イソブチルカルバモイル−１，２−フェニレン；
５−ｔ−ブチルカルバモイル−１，２−フェニレン；
５−イソアミルカルバモイル−１，２−フェニレン；
５−カルボキシメチルカルバモイル−１，２−フェニレン；
５−（２−カルボキシエチル）カルバモイル−１，２−フェニレン；
５−（３−ヒドロキシプロピル）カルバモイル−１，２−フェニレン；
５−（３−カルボキシプロピル）カルバモイル−１，２−フェニレン；
５−シクロプロピルメチルカルバモイル−１，２−フェニレン；
５−シクロヘキシルメチルカルバモイル−１，２−フェニレン；
５−フェニルカルバモイル−１，２−フェニレン；
５−ベンジルカルバモイル−１，２−フェニレン；
５−（１−フェニルエチル）カルバモイル−１，２−フェニレン；
５−フェネチルカルバモイル−１，２−フェニレン；
５−（３−フェニルプロピルカルバモイル）−１，２−フェニレン；
５−(４−メトキシベンジル)カルバモイル−１，２−フェニレン；
５−（３，５−ジメトキシベンジル)カルバモイル−１，２−フェニレン；
５−(４−クロロベンジル)カルバモイル−１，２−フェニレン；
５−［２−（３−クロロフェニル）エチル］カルバモイル−１，２−フェニレン；
５−（２−ピリジルメチル）カルバモイル−１，２−フェニレン；
５−（３−ピリジルメチル）カルバモイル−１，２−フェニレン；
５−［２−（２−ピリジル）エチル］カルバモイル−１，２−フェニレン；
５−(４−テトラヒドロピラニル）メチルカルバモイル−１，２−フェニレン；
５−（モルホリン−４−カルボニル）−１，２−フェニレン；
５−[４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１，２−フェニレン；
５−[４−（２−メトキシエチル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１，２−フェニレン；
５−[４−（エトキシカルボニルメチル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１，２−フェニレン；
５−（１−ナフチル）カルバモイル−１，２−フェニレン；
５−（１−インダニル）カルバモイル−１，２−フェニレン；
１，３−フェニレン、５−アミノ−１，３−フェニレン；
５−アセチルアミノ−１，３−フェニレン；
５−プロピオニルアミノ−１，３−フェニレン；
５−ブチリルアミノ−１，３−フェニレン；
５−（３−メチルブチリルアミノ）−１，２−フェニレン；
５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−１，２−フェニレン；または
６−アミノ−２，３−ピリジレンであり；
Ｌ2との結合が、当該フェニレン環の１位の炭素であり；
Ｂが、２−カルボキシ−フェニル、２−アミノスルホニル−フェニル；
３−カルボキシメチル−フェニル、２，４−ジカルボキシ−フェニル；
２，４−ジメトキシカルボニル−フェニル、２，４−ジカルバモイル−フェニル；
２−カルボキシ−４−メトキシカルボニル−フェニル；
２−カルボキシ−４−メチル−フェニル、２−カルボキシ−４−メトキシ−フェニル；
２−カルボキシ−４−エトキシ−フェニル、２−カルボキシ−４−フルオロ−フェニル；
２−カルボキシ−４−アミノ−フェニル、２−カルボキシ−４−シアノ−フェニル；
２−カルボキシ−４−アセチルアミノ−フェニル；
２−カルボキシ−４−カルバモイル−フェニル、２，５−ジカルボキシ−フェニル；
２，５−ジカルボキシ−４−メトキシ−フェニル；
２−カルボキシ−４，５−ジメトキシ−フェニル；
２−カルボキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル；
５−カルボキシ−４−メトキシ−フェニル、３−カルボキシ−４−ピリジル；または
２−カルボキシ−６−メトキシ−３−ピリジルであり；および
Ｒ1が、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨ2、Ｆ、Ｈ、Ｃｌ、またはＯＭｅである］
の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩あるいは水和物を含む。
【００６８】
第６の態様として、本発明は、実施例１〜１１５から選択される化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩、水和物、あるいはプロドラッグを提供する。
【００６９】
他の態様として、本発明は、医薬的に許容される担体および治療上の有効量の本発明の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩、水和物、あるいはプロドラッグを含む、新規な医薬組成物を提供する。
【００７０】
他の態様として、本発明は、少なくとも一つの本発明化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物またはプロドラッグの治療上の有効量を当該治療の必要な患者に投与することからなる、血液凝固カスケードおよび／または接触活性化系の調節するための方法を提供する。
【００７１】
他の態様として、本発明は、少なくとも一つの本発明化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物もしくはプロドラッグの治療上の有効量を当該治療の必要な患者に投与することからなる血栓塞栓性障害の新規な治療法を提供する。
【００７２】
他の態様として、本発明は、心動脈血管血栓塞栓性障害、心静脈血管血栓塞栓性障害、脳動脈血管血栓塞栓性障害、および脳静脈血管血栓塞栓性障害からなる群から選択される、血栓塞栓性障害の新規な治療法を提供する。
【００７３】
他の態様として、本発明は、不安定狭心症、初期の心筋梗塞、再発性の心筋梗塞、虚血性の突然死、一過性の虚血性発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、大脳動脈血栓症、大脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症、および（ａ）人工弁または他の移植片、（ｂ）留置カテーテル、（ｃ）ステント、（ｄ）心肺バイパス、（ｅ）血液透析、および（f）血液が、血栓症を促進する人工表面に暴露される他の方法から生じる血栓症から選択される、血栓塞栓性障害の新規な治療法を提供する。
【００７４】
他の態様として、本発明は、少なくとも一つの本発明化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの治療上の有効量を当該治療の必要な患者に投与することからなる炎症性障害の治療法を提供する。
【００７５】
他の態様として、本発明は、敗血症、急性呼吸窮迫症候群、および全身性炎症反応症候群からなる群から選択される炎症性障害の方法を提供する。
【００７６】
他の態様として、本発明は、血栓塞栓性障害治療の必要な患者に、血栓塞栓性障害治療に有効な量の本発明化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物を投与することからなる、新規な治療法を提供する。
【００７７】
他の態様として、本発明は、炎症性障害を治療するための有効量の本発明化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することからなる、炎症性障害の治療法を提供する。
【００７８】
他の態様として、本発明は、１またはそれ以上のカリウムチャネル開口剤、カルシウムチャネル遮断剤、ナトリウム水素交換阻害剤、抗不整脈剤、抗アテローム性硬化剤、抗凝血剤、抗血栓剤、血栓溶解剤、フィブリノーゲンアンタゴニスト、利尿薬、抗高血圧剤、ＡＴＰアーゼ阻害剤、鉱質コルチコイドレセプターアンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、抗糖尿病剤、抗炎症性剤、抗酸化剤、血管新生モジュレーター、抗骨粗鬆症剤、ホルモン補充療法、ホルモンレセプターモジュレーター、経口避妊薬、抗肥満剤、抗うつ剤、抗不安剤、抗精神病剤、抗増殖剤、抗癌剤、抗潰瘍および胃食道逆流症剤、成長ホルモン剤および／または成長ホルモン分泌促進剤、疑似甲状腺、抗感染症剤、抗ウイルス剤、抗菌剤、抗真菌剤、コレステロール／脂質低下剤および脂質プロフィール療法、および擬似的な虚血プレコンディショニングおよび／または心筋スタンニング剤から選択される、少なくとも一つの追加の治療剤をさらに含む、医薬組成物を提供する。
【００７９】
好ましい態様として、本発明は、少なくとも一つの追加の治療剤が、ＡＣＥ阻害剤、ＡＴ−１レセプターアンタゴニスト、ＥＴレセプターアンタゴニスト、デュアルＥＴ／ＡＩＩレセプターアンタゴニスト、およびバゾペプシダーゼ阻害剤から選択される抗高血圧剤、ＩＫｕｒ阻害剤から選択される抗不整脈剤、またはトロンビン阻害剤から選択される抗凝血剤から選択される抗血栓剤、他のＸＩａ因子阻害剤、他の血漿カリクレイン阻害剤、ＶＩＩａ因子阻害剤およびＸａ因子阻害剤、ならびにＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ遮断薬、Ｐ２Ｙ1およびＰ２Ｙ12アンタゴニスト、トロンボキサンレセプターアンタゴニスト、およびアスピリンから選択される抗血小板凝集阻害剤である、医薬組成物を提供する。
【００８０】
好ましい態様として、本発明は、追加の治療剤が、抗血小板凝集阻害剤またはその組合せである、医薬組成物を提供する。
【００８１】
好ましい態様として、本発明は、追加の治療剤が、抗血小板凝集阻害剤、クロピドグレルである、医薬組成物を提供する。
【００８２】
他の態様として、本発明は、
（ａ）第一の容器；
（ｂ）本発明化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物からなる第一の治療剤を含む、該組成物である第一の容器内にある医薬組成物；および
（ｃ）該医薬組成物が、血栓塞栓性および／または炎症性障害の治療に使用されると明記されたパッケージ挿入物からなる新規な製造品を提供する。
【００８３】
他の好ましい態様として、本発明は、さらに、
（ｄ）構成成分（ａ）および（ｂ）が、第二の容器内にあり、構成成分（ｃ）が、第二の容器内または外側にある、第二の容器からなる新規製造品を提供する。
【００８４】
他の態様として、本発明は、
（ａ）第一の容器；
（ｂ）本発明化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物体からなる、第一の治療剤を含む該組成物である、最初の容器内にある医薬組成物；および
（ｃ）該医薬組成物が、血栓塞栓性および／または炎症性障害を治療するために、第二の治療剤と組み合わせて用いられることを明記されたパッケージ挿入物からなる新規製造品を提供する。
【００８５】
他の好ましい態様として、本発明は、
（ｄ）構成成分（ａ）および（ｂ）が、第二の容器内にあり、構成成分（ｃ）が、第二の容器内か、または外側にある第二の容器からなる新規な製造品を提供する。
【００８６】
他の態様として、本発明は、本発明化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物の有効量を血栓塞栓性および／または炎症性障害治療のために投与することからなる、新規な方法を提供する。
【００８７】
他の態様として、本発明は、治療に使用するための本発明化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物を提供する。
【００８８】
他の態様として、本発明はまた、血栓塞栓性および／または炎症性障害の治療に対する医薬品の製造における、本発明化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物の使用を提供する。
【００８９】
本発明は、その精神または本質的な特性から離れることなく、他の具体的な様式を具現化しうる。本発明は、本明細書に記載の該発明の好ましい態様の全ての組合せを含む。ありとあらゆる本発明が、他のいくつかの態様または追加のより好ましい態様を記載するための態様と併せて含みうると理解される。好ましい態様のそれぞれ個別の要素が、独立した好適な態様であるとも理解される。それ故、態様における要素のいずれかは、追加の態様を記載するための態様のいずれかから、ありとあらゆる他の要素と組み合わせられる事を意味する。
【００９０】
（定義）
本発明化合物は、１またはそれ以上の不斉中心を有しうる。特に断らない限り、本発明化合物の全てのキラル（エナンチオ的およびジアステレオ的）およびラセミ体は、本発明に含まれる。多くのオレフィンの位置異性体、Ｃ＝Ｎ二重結合なども該化合物中に存在し、当該全ての適当な異性体が本発明に考えられる。それに応じて、本化合物は、光学活性体またはラセミ体として単離され得る。光学活性体の製造法は、例えば、ラセミ体の光学分割によるか、または光学活性な出発物質からの合成による方法が、当業者によって周知である。もし具体的な立体化学または異性体を特に指定しないなら、構造の全てのキラル（エナンチオ的およびジアステレオ的）およびラセミ体ならびに全ての位置異性体が考えられる。図示され、記載された化合物の全ての互変異性体もまた、本発明の一部分であると考えられる。
【００９１】
好ましくは、本発明化合物の分子量は、約５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、または８００グラム／モル以下である。とりわけ、該分子量は、約８００グラム／モル以下である。より好ましくは、該分子量が、約７５０グラム／モル以下が良く。さらに好ましくは、該分子量が、約７００グラム／モル以下が良い。
【００９２】
本明細書で用いる場合、用語「アルキル」または「アルキレン」は、炭素原子の具体的な数を有する分枝鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意味する。例えば、「Ｃ1-10アルキル」（またはアルキレン）、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6、Ｃ7、Ｃ8、Ｃ9、およびＣ10アルキル基を含むことを意味する。さらに、例えば、「Ｃ1-6アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。１またはそれ以上の水素が他の化学基によって置換されるので、アルキル基は、無置換または置換されることができる。アルキル基の具体例は、これに限らないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、ペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）等を含む。
【００９３】
「アルケニル」または「アルケニレン」は、該鎖に沿って、安定な点のいずれかで起こりうる、直鎖か分枝鎖のどちらかの配置および１またはそれ以上の二重炭素−炭素結合を有する炭化水素を意味する。例えば、「Ｃ2-6アルケニル」（またはアルケニレン）、は、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、およびＣ6アルケニル基を含むことを意味する。アルケニルの具体例は、これに限らないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニル、４−メチル−３−ペンテニル等を含む。
【００９４】
「アルキニル」または「アルキニレン」は、該鎖に沿って、安定な点のいずれかで起こりうる、直鎖か分枝鎖のどちらかの配置および１またはそれ以上の三重炭素−炭素結合を有する炭化水素を意味する。例えば、「Ｃ2-6アルキニル」（またはアルキニレン）、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、およびＣ6アルキニル基を含むことを意味し；例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等である。
【００９５】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。「ハロアルキル」は、分枝鎖および直鎖、１またはそれ以上のハロゲン置換基を有する事を意味する。ハロアルキル基の具体例は、これに限らないが、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、ＣＨＦ2、ＣＣｌ3、ＣＨＣｌ2、Ｃ2Ｃ5等を含む。
【００９６】
用語「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は、−Ｏ−アルキル基を意味する。「Ｃ1-6アルコキシ」（またはアルキルオキシ）は、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、およびＣ6アルコキシ基を含むことを意味する。アルコキシ基の具体例は、これに限らないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、およびｔ−ブトキシなどを含む。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、硫黄で架橋されて結合する炭素原子の数を示し、上と同義である、アルキル基で表され；例えば、メチル−Ｓ−、エチル−Ｓ−等である。
【００９７】
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、酸素で架橋されて結合する炭素原子の数を示し、上と同義である、ハロアルキル基で表される。例えば、「Ｃ1-6ハロアルコキシ」は、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、およびＣ6ハロアルコキシ基を含むことを意味する。ハロアルコキシの具体例は、これに限らないが、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ等を含む。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、硫黄で架橋されて結合する炭素原子の数を示し、上と同義である、ハロアルキル基で表され；例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−、ペンタフルオロエチル−Ｓ−などである。
【００９８】
用語「シクロアルキル」は、環状アルキル基、モノ−、ビ−またはポリ環状系を含むことを意味する。Ｃ3-7シクロアルキルは、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6、およびＣ7シクロアルキル基を含むことを意味する。シクロアルキル基の具体例は、これに限らないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル等を含む。
【００９９】
本明細書で用いる場合、「炭素環」または「環状炭素残基」は、安定な３、４、５、６または７−員単環または二環もしくは７、８、９、１０、１１、１２または１３員の二環または三環のいずれか、飽和、部分的に不飽和、不飽和または芳香族であり得るいずれかを意味する。当該炭素環の具体例は、これに限らないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン、［２．２．２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニル、およびテトラヒドロナフチル（テトラリン）を含む。上で示したとおり、架橋された環もまた、炭素環（例えば、［２．２．２］ビシクロオクタン）の定義に含まれる。好適な炭素環は、特に断らない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルおよびインダニルが良い。１またはそれ以上の炭素原子が、２つの非隣接する炭素原子と結合するとき、架橋された環は生じる。好適な架橋は、１または２の炭素原子である。架橋は、通常、単環から三環へと変換することを記載される。環が架橋されるとき、該環上の置換基もまた、架橋上に存在し得る。
【０１００】
「アリール」基は、例えば、フェニル、ナフチル、フェナントラニル等を含む、単環または多環の芳香族炭化水素を意味する。アリール部分は、周知であり、例えば、Hawley's Condensed Chemical Dictionary (13 ed.), R.J. Lewis, ed.，J. Wiley & Sons, Inc., New York (1997) 中に記載される。アリール基は、置換または無置換でありうる。
【０１０１】
本明細書で用いる場合、用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環基」は、飽和、部分的に不飽和または高度に不飽和であり、炭素原子および独立して、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１、２、３または４のヘテロ原子からなる、安定な５、６または７員の単環または二環もしくは７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４員の二環ヘテロ環である事を意味し、上で定義されたヘテロ環のいずれかが、ベンゼン環と縮合される二環基のいずれかを含む。窒素および硫黄ヘテロ原子は、適宜酸化されうる（すなわち、Ｎ→Ｏおよび−Ｓ（Ｏ）p）。該窒素原子は、置換または無置換（すなわち、もし定義されるなら、ＲがＨまたは他の置換基である、ＮまたはＮＲ）であり得る。該ヘテロ環は、安定な構造を生じるヘテロ原子または炭素原子のいずれかでペンダント基に結合され得る。もし、生じる化合物が安定なら、本明細書に記載の該ヘテロ環は、炭素または窒素原子上で置換され得る。ヘテロ環内の窒素は、適宜四級化され得る。ヘテロ環内のＳおよびＯ原子の総数が１を超えるなら、これらのヘテロ原子は、他とは隣接しないことが好ましい。ヘテロ環内のＳおよびＯ原子の総数が１以下であることが好ましい。
【０１０２】
ヘテロ環の具体例は、これに限らないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、およびキサンテニルを含む。また、例えば、上記のヘテロ環は、縮環およびスピロ化合物を含む。
【０１０３】
好適な５〜１０員ヘテロ環は、これに限らないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、およびピラゾロピリジニルを含む。
【０１０４】
好適な５〜６員ヘテロ環は、これに限らないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルを含む。また、例えば、上記のヘテロ環は、縮環およびスピロ化合物を含む。
【０１０５】
本明細書で用いる場合、用語「芳香族ヘテロ環基」または「ヘテロアリール」は、硫黄、酸素、または窒素のような少なくとも一つのヘテロ原子環を含む安定な単環および多環芳香族炭化水素を意味する。ヘテロアリール基は、これに限らないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサン等を含む。ヘテロアリール基は、置換または無置換であり得る。該窒素原子は、置換または無置換であり得る（すなわち、もし、定義されるなら、ＲがＨまたは他の置換基であるＮまたはＮＲ）。該窒素および硫黄ヘテロ原子は、適宜酸化されうる（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）p）。芳香族ヘテロ環内のＳおよびＯ原子の総数が、１以下であることを意味する。架橋された環もまた、ヘテロ環の定義に含まれる。１またはそれ以上の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）が、二つの隣接しない炭素または窒素原子と結合するとき、架橋された環を生じる。好適な架橋は、これに限らないが、一つの炭素原子、二つの炭素原子、一つの窒素原子、二つの窒素原子、および炭素−窒素基を含む。架橋は通常、単環から三環に変換することを意味する。環が架橋されるとき、環上の該置換基もまた架橋上に存在しうる。
【０１０６】
用語「対イオン」は、例えば、塩化物イオン、臭化物イオン、水酸化物イオン、アセテートおよびスルフェートのような、小さく、負に荷電した種として表し用いられる。
【０１０７】
本明細書に言及する限り、用語「置換される」とは、通常の原子価は維持され、置換によって、安定な化合物を生じるなら、１またはそれ以上の水素原子が、非水素基に置換されることを意味する。置換基が、ケト（すなわち、＝Ｏ）であるとき、原子上の２つの水素が置換される。ケト置換基は、芳香族部分では存在しない。環系（例えば、炭素環またはヘテロ環）が、カルボニル基または二重結合で置換されるとき、カルボニル基または二重結合は、該環の一部（すなわち、内部）である事を意味する。
【０１０８】
いずれかの修飾（例えば、Ｒ2a、Ｒ2bなど）が、化合物の構成成分または式中のいずれかで一度以上起こるとき、それぞれの場合におけるその定義は、全て他の場合におけるその定義と独立する。従って、例えば、もし基が０〜３個のＲ2bで置換されていること示すなら、当該基は、３つのＲ2b基まで適宜置換され得て、それぞれの場合におけるＲ2bは、独立してＲ2bの定義から選択される。もし、当該組合せが、安定な化合物を生じる場合に限り、置換基および／または修飾の組合せも許容される。
【０１０９】
置換基に対する結合が、環内の２原子をつなぐ結合を交差するように示すとき、当該置換基は、環上の原子のいずれかと結合されうる。当該置換基は、与えられた式の化合物の残りと結合する置換基が該原子を示さず記載されるとき、当該置換基は、当該置換基における原子のいずれかを経由して結合されうる。当該組合せが安定な化合物を生じる場合に限り、置換基および／または修飾の組合せは、許容される。
【０１１０】
本明細書で用いられる句「医薬的に許容される」は、正当な利益／危険度比にふさわしい、過剰毒性、刺激、アレルギー応答または他の問題もしくは複雑性無しに適切な医薬の判断範囲内で、人間および動物の組織との接触に使用するのに適当である、化合物、材料、組成物および／または投与様式を意味する。
【０１１１】
用語「医薬的に許容される塩」は、本明細書に記載の該化合物の酸または塩基塩を意味する。医薬的に許容される塩の具体例は、これに限らないが、アミンのような塩基残基における天然または有機酸塩；カルボン酸のような酸残基のアルカリまたは有機塩などを含む。該発明における該化合物の医薬的に許容される塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基体を量論量の適当な塩基または酸と水中または有機溶媒中、もしくはその２つの混合液で反応させる事により製造することができ、一般的に好ましくは、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水溶媒が良い。適当な塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p.1418．に見出され、公開は全体を参照することによって、本明細書に引用する。医薬的に許容される塩の具体例は、これに限らないが、アミンのような塩基性残基の天然または有機酸塩；カルボン酸のような酸性残基のアルカリまたは有機塩；などを含む。医薬的に許容される塩は、例えば、無毒の無機または有機酸から形成される本化合物の形式的な無毒の塩または四級アンモニウム塩を含む。当該形式的な無毒の塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などのような無機酸から生じるもの；および例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、蓚酸、イセチオン酸等のような有機酸から調製される塩を含む。
【０１１２】
「プロドラッグ」は、哺乳類に吸収され、条件によって、本発明化合物の活性体に変換される不活性化合物を意味する。本発明化合物のプロドラッグは、本発明化合物に存在する官能基を修飾することにより、該修飾が生体内で開裂し、本化合物を生成するような方法で、製造され得る。プロドラッグの具体例は、これに限らないが、本発明化合物中のアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体を含む。プロドラッグの製造は、当技術分野において周知であり、例えば、Medicinal Chemistry: Principles and Practice, ed. F. D. King, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK, 1994．中に記載され、全体を参照することにより、本明細書に引用する。
【０１１３】
放射性ラベルした本発明化合物、すなわち、１またはそれ以上の記載の該原子を原子の放射性同位体（例えば、Ｃを13Ｃまたは14Ｃ；および水素の同位体であるトリチウムおよび重水素の置換を含む）もまた、本明細書で提供される。当該化合物は、多様な可能性を有し、例えば、標的タンパク質またはレセプターへの結合するための医薬品としての可能性のある能力を決定するため、または生体内もしくは試験管内で、生物学的レセプターに結合する本発明化合物のイメージングのための標品および試薬として使用する。
【０１１４】
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度で、単離に耐えうるだけ強固である化合物、および有効な治療剤の製剤を示すことを意味する。本発明化合物は、Ｎ−ハロ、Ｓ（Ｏ）2Ｈ、またはＳ（Ｏ）Ｈ基を含まないことが好ましい。
【０１１５】
本明細書で用いる場合、「治療すること」または「治療」は、哺乳類、特にヒトにおける病状の治療を対象とし、（ａ）特に、当該哺乳類が病状にかかり、まだそれを有することの原因を突き止めてないときの哺乳類が患う病状の予防；（ｂ）該病状の阻害、すなわち、進行の停止；および／または（ｃ）病状の軽減、すなわち、該病状の退行を引き起こすことなどを含む。
【０１１６】
「治療上の有効量」は、単独で投与されるか、またはＸＩａ因子および／または血漿カリクレインを阻害するために併用をするとき、有効である本発明化合物の量を含むことを意味する。「治療上の有効量」はまた、ＸＩａ因子および／または血漿カリクレインを阻害するのに有効であると主張する化合物の該組合せの量を含むことも意味する。化合物の併用は、相乗作用のある組合せが好ましい。例えば、チョウおよびタラレイの文献（Adv. Enzyme Regul. 1984,22:27-55.）に記載される相乗効果は、該化合物が、単剤として単独投与するとき、併用投与が該化合物の付加的な効果よりも大きいときの効果（この場合における、ＸＩａ因子および／または血漿カリクレインの阻害）が起こる。一般的に、相乗効果は、たいてい明らかに次善の化合物の濃度で示される。相乗効果は、より低い細胞毒性、増加した抗血栓性および／または抗炎症性の効果、または個別の成分と比較して、併用における他の有利な効果に関して可能であり得る。
【０１１７】
本発明は、さらに１またはそれ以上の本発明化合物および医薬的に許容される担体を含む、組成物を包括する。
【０１１８】
「医薬的に許容される担体」は、動物、特に哺乳類に対する生物活性剤の送達のための当該技術分野で一般的に許容される媒体を意味する。医薬的に許容される担体は、当該技術分野における通常の技術を有する者が充分できる範囲内で多くの要因に従い、製剤化される。これらは、これらに限らないが、製剤される該活性剤の型および性質；組成物を含んだ薬剤の投与される目的；該組成物の投与における所望の経路；および標的とされる治療適応を含む。医薬的に許容される担体は、水性および非水性液体媒体の両方ならびに、多様な固体および半固体の投与様式を含む。当該担体は、当該技術分野で通常の知識を有する者に周知の多くが異なった成分および活性剤に加える添加剤、種々の理由のための製剤に含有される当該追加の成分、例えば、活性剤の安定化剤、結合剤等を含むことができる。適当な医薬的に許容される担体およびそれらの選択に含まれる要因の記載は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985．のような容易に入手可能な多様な情報源で見出され、その全体を参照することによって、本明細書に引用される。
【０１１９】
（合成）
本発明の該化合物は、有機合成の技術分野における当業者に公知の多くの方法により製造することができる。本発明の該化合物は、有機合成化学の分野で公知の合成方法、または当該技術分野における当業者によって好まれる多様性と一緒になって、以下に記載の方法を用いて、合成することができる。好適な方法は、これに限らないが、以下に記載の方法を含む。該反応は、用いた試薬および材料、ならびに有効とされる変換に適する適当な溶媒中で行う。該分子上に存在する官能基が、提案される変換に一致されるべきであることが有機合成の技術分野における当業者によって理解される。この事は、該発明の所望化合物を得るために他に優る該合成段階の順序の改良、またはある特定の方法のスキームを選択することを判断することが必要なことがある。また、以下に記載した合成方法の説明において、溶媒の選択、反応環境、反応温度、実験および後処理の手順にかかる時間を含む、提案された全ての反応条件が、当該技術分野における当業者によって、すぐに理解されるべき反応における標準的な条件として選択されることが理解される。該分子の種々の部分に存在する官能基が、提案された試薬および反応に適合されなければならないことは、有機合成分野における当業者によって理解される。反応条件に適合される該置換基の制限は、当該技術分野における当業者にすぐに明らかとなり、次いで、代替的な方法が使用されなければならない。
【０１２０】
この分野におけるいずれかの合成経路の計画において、他の主要な考慮すべき事項は、本発明に記載される該化合物中に存在する反応性のある官能基の保護に用いる保護基の賢明な選択であることも理解される。訓練された実践者に対する多くの代替物を記載した信頼できる説明は、グリーンおよびウッツの書籍（Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley-Interscience, 3rd Edition, 1999）がある。
【０１２１】
本明細書に記載される全ての参照は、本明細書に全体を引用される。
【０１２２】
本発明の代表的なインドリン化合物は、スキーム１に示されたとおりに製造され得る。１ａのような適当に官能基化されたインドリンは、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドのような還元剤の存在下、１，２−ジクロロエタンまたはテトラヒドロフランのような溶媒中で、適当な置換アルデヒド１ｂと還元的アミノ化し、置換インドリン１ｃを得る。
スキーム１
【化７】
2006523716.tif 000009
【０１２３】
さらに、インドリン環およびペンダント基の両方ならびに必要なときの脱保護における官能基の操作は、有機合成分野における当業者に公知の方法を用いて、該発明化合物を与える。例えば、スキーム１ａで説明されるとおり、５−シアノインドリン１ｃおよびメチル２−（２’−ホルミルフェニル）ベンゾエート１ｄの混合液を１，２−ジクロロエタン中で、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドと処理することにより、Ｎ−アルキル化されたインドリン中間体１ｅを得る。該ニトリルからの対応するアミジンへの変換は、文献上公知の多くの方法、例えば、ピナー反応または無水酢酸と処理した後、触媒的水素化または亜鉛粉末によって還元されるアミドキシム中間体へと変換することによって代替的に実施することができ、該アミジン１ｆを得る。該メチルエステルの脱保護を行い、酸１ｇを得る。
スキーム１ａ
【化８】
2006523716.tif 000010
【０１２４】
代替的に、スキーム１ａに示されたＮ−置換インドリンは、インドリン２ａと適当な官能基化されたアルキルブロミド２ｂと、例えば、水素化ナトリウムのような塩基存在下、ＤＭＦまたはＤＭＡのような溶媒中で、スキーム２に示すとおり、アルキル化することによって、式２ｃの化合物を与えるように製造され得る。本方法はまた、式２ｄのインドール化合物のアナログ体の製造に使用されうる。
スキーム２
【化９】
2006523716.tif 000011
【０１２５】
上記のスキーム１および２に使用される種々の適当なインドリンは、対応するインドールアナログをジクロロメタンまたはジクロロエタンのような適当な溶媒中で、酢酸またはトリフルオロ酢酸のような酸の存在下、ナトリウムシアノボロヒドリド、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたはトリエチルシランのような還元剤を用いて、還元することにより簡便に得ることができる。本発明の化合物の合成に有用である適当な置換インドール化合物は、市場で入手可能であるか、または当該技術分野における当業者に公知の確立された文献の方法によって、製造できるかのどちらかである。本発明のインドールおよびインドリン化合物の製造のための出発原料として有用である、多様な置換インドールの合成方法は、当技術分野で周知であり、広範囲にわたって総説されている。（例えば、インドール出発原料の製造に有用な方法は、Hegedus, L. S., Angew. Chem. 1988, 100, 1147; Pindur, U. & Reinhard, A., J. Heterocyclic Chem. 1988, 25, 1; Clard, R. D. & Repke, D. B., Heterocycles, 1984, 22, 195; Ambekar, S. Y. Curr. Sci. 1983, 52, 578 および Zhu, X & Ganesan, A. J. Org. Chem., 2002, 67, 2705 を参照）。種々の置換アザインドールの合成方法は、当該技術分野で公知であり、これに限らないが、以下の（文献：Rodriquez, A. L. et al. Angew. Chemie Intl. Ed. 2000, 39, 2488; Siu, J. et al. Organic & Biomolecular Chem. 2004, 2, 160; L'Heureux, A. et al. Tet. Lett. 2004, 45, 2317.）を含む。
【０１２６】
代替的に、本発明の上記化合物の製造に使用するための適当なインドリン出発原料は、ワンおよびファンの方法（Tetrahedron Lett. 1998, 39, 9605）によって、適当に置換された２−ヨードアニリンと１，３−ジエンの縮合をするか、または３，３−ジ置換インドロンの還元（例えば、Kucerovy et al. Synth. Commun. 1992, 22, 729 または Takayama et al. Tetrahedron Lett. 1973, 365. を参照）によって、製造される。
【０１２７】
スキーム１ａの化合物の合成に有用である適当なアルデヒドは、当該技術分野における当業者に公知の多様で直接的な化学変換から入手可能である。スキーム３に説明のとおり、本発明化合物の製造に使用するための適当なアルデヒド３ｃは、書籍（Advanced Organic Chemistry、Jerry March, Wiley Interscience pg 1057-60 および pg 1081 ならびに引用参考文献）で学んだとおり、対応するアルコールまたはハライド３ａの酸化によって得られる。代替的に、適当なアルデヒドは、対応するカルボン酸３ｂ（スキーム５、Ｒ＝Ｈ）のパラジウム錯体およびピバル酸無水物（文献：Nagayama et al. Chemistry Letters 1998, 27, 1143-1144）の存在下での水素化によって、またはＤＩＢＡＬ−Ｈ（文献：Chandrasekhar et al. Tetrahedron Letters 1998, 39, 909-910）を用いる、エステル（Ｒ＝アルキル）の還元によって製造され得る。さらにアリールアルデヒドは、該メチル基の酸化または臭素化を経由して、対応するトルエン誘導体３ｄから直接的に得られる。
スキーム３
【化１０】
2006523716.tif 000012
【０１２８】
本発明化合物の合成における、一般式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の適当な別のアルデヒドは、１またはそれ以上の以下に示す実施例に記載の方法によって、製造され得る。
【化１１】
2006523716.tif 000013
【０１２９】
一般式（ＩＩＩ）の置換ビアリールアルデヒド中間体は、スキーム４の説明のとおりに製造され得る。当該技術分野における当業者は、式（ＩＩＩ）の別の置換ビフェニルアルデヒドを製造する以下に記載の該方法にすぐに適用することができることが評価される。この方法において、適当な置換アリールヨージドまたはブロミドは、（文献：Fu et al. J. Amer. Chem. Soc. 2000, 122, 4020-4028.）に記載されたタイプの金属触媒クロスカップリング反応によって、ビアリールアルデヒドの製造のための一般中間体として、提供することができる。例えば、２−ホルミルフェニルボロン酸は、メチル２−ヨードベンゾエートとテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムのようなパラジウム触媒存在下、炭酸ナトリウム水溶液または無水リン酸カリウムのような適当な塩基、トルエン、トルエン／ＥｔＯＨ混合液、ジオキサンまたはＤＭＦのような適当な溶媒中で、反応温度が８５〜１１０℃、２〜２４時間の反応時間にて、カップリングすることができる。
スキーム４
【化１２】
2006523716.tif 000014
【０１３０】
適当な置換ボロン酸は、市場で入手できない場合において、この方法の改良は、スキーム４ａで説明されるとおり適用され得る。この場合において、アリールブロミド中間体、例えば、ｔ−ブチル３−ブロモ−４−メチルベンゾエート４ｃは、（文献：Ishiyama et al. J. Org. Chem. 1995, 60, 7508）の方法を用いて、ビス（ピナコレート）ジボロンのようなジボロン種とパラジウム触媒カップリングに付し、対応する４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン中間体４ｄを与える。代替的に、この同じ中間体は、（文献：Murata et al. J. Org. Chem. 1997, 62, 6458）に記載のとおり、中間体であるブロミドと対応するジアルコキシヒドロボランとの反応により、製造される。
スキーム４ａ
【化１３】
2006523716.tif 000015
【０１３１】
該ボロンピナコレート中間体は、スキーム４ｂに説明のとおり、適当な置換アリールブロミド、ヨージドまたはトリフレートとの上記のＰｄ−触媒カップリングによって、式（ＩＩＩ）の別の置換アルデヒドの合成前駆体として用いられうる。
スキーム４ｂ
【化１４】
2006523716.tif 000016
【０１３２】
ビアリールアルデヒド中間体の合成に適用するとき、本明細書に記載された該方法は、アリールトリフレートの前駆体であるアリールハライドまたはフェノールのいずれかから生じる広範の中間体の合成を容易にすることができる。
【０１３３】
中間体合成の範囲は、上記のアリールハライドまたはトリフレート前駆体が、スティル型のクロスカップリング方法の前駆体でもあるので、鈴木の方法の使用によって、さらに拡張することができることも理解される。スティルカップリングを用いる式ＩＩＩの置換アルデヒドの合成における適当な方法は、コート等に（文献：Tetrahedron Lett. 2000, 41, 6041-44）によって報告されている。
【０１３４】
一般式（ＩＶ）の中間体アルデヒドは、ウルマン型の銅触媒、アリールブロミドと適当な置換フェノールの置換反応を行うか、またはチャンおよび協働者（文献：Tetrahedron Lett. 1998 39, 2933）によって開発されたフェノールとアリールボロン酸との銅触媒クロスカップリング反応方法を用いることにより、合成されうる。
【０１３５】
一般式（Ｖ）のアルデヒド中間体は、ボロン酸との銅触媒カップリングか、またはバックウォルドおよび協働者の参考文献（Tetrahedron Lett, 1997, 38, 6359 & 6363）に記載されたとおり、アニリンとアリールハライドまたはトリフレートとのパラジウム触媒Ｎ−アリール化を用いて、適当な置換アニリン中間体のＮ−アリール化により、同様の形式で製造され得る。
【０１３６】
本発明化合物の合成に有用なテトラヒドロキノリン化合物は、スキーム５の説明のとおり、テトラヒドロキノリン５ｂを与える適当に置換されたインダノン５ａのシュミット転位を経由して製造され、対応するテトラヒドロキノリンを水素化アルミニウムリチウムと処理することにより還元され、化合物５ｃを与える。５ｃのさらなる合成は、上記および以下の具体的な実施例により、例えば、５ｈのような該発明の別の化合物を与える。出発原料であるテトラヒドロキノリンの有用な合成法の代替的な方法は、これに限らないが、対応するキノリン化合物の移動水素化（文献：P. Balczewski & J. A. Joule Synth. Commun. 1990, 20, 2815 を参照）またはリチウムトリエチルボロヒドリド（文献：B. E. Blough & F. I. Carroll, Tetrahedron Lett. 1993, 34, 7239 を参照）を用いる還元を含む。テトラヒドロキノリン環系合成の別の方法は、最近、カートリツキー（文献：Tetrahedron 1996, 52, 15031-15070）により総説され、本発明の別の実施例を製造するための有機合成分野における当業者によって使用されうる。
【化１５】
2006523716.tif 000017
【０１３７】
該発明の他の特徴は、該発明の説明で与えられ、それを限定することを目的とされない具体的な態様における以下の説明の中で、明らかとなるだろう。
【０１３８】
（実施例）
溶液比は、特に断らない限り、体積関係で表す。ＮＭＲ化学シフト（δ）は、１００万分の１で報告される。フラッシュクロマトグラフィーは、スティルの方法（文献：Still, W. C. et al. J. Org. Chem. 1978, 43, 2923）により、シリカゲルで実施した。
【０１３９】
該明細書で用いられる場合、化学試薬の以下の略語：
ＨＯＡｃまたはＡｃＯＨ＝酢酸
Ｂｎ＝ベンジル
Ｂｕ＝ブチル
ｔ−Ｂｕ＝ターシャリーブチル
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＣＨ2Ｃｌ2＝ジクロロメタン
ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
Ｅｔ＝エチル
Ｅｔ2Ｏ＝ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＨＣｌ＝塩酸
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＮａＯＡｃ＝酢酸ナトリウム
Ｎａ2ＳＯ4＝硫酸ナトリウム
ＯＡｃ＝アセテート
Ｐｈ＝フェニル
Ｐｒ＝プロピル
ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル
ｉ−ＰｒＯＨ＝イソプロパノール
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
℃＝セルシウス温度
ａｎｈ．＝無水
ａｔｍ＝大気圧
ｃｏｎｃ．＝濃
ｅｑ＝当量
ｈまたはｈｒ＝時間
ｇ＝グラム
ｍｇ＝ミリグラム
Ｌ＝リットル
ｍＬ＝ミリリットル
μＬ＝マイクロリットル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
Ｍ＝モーラー
ｍｅｑ＝ミリ当量
Ｍｉｎ＝分
ＭＷ＝分子量
ｍｐ＝融点
ｒｔまたはＲＴ＝室温
ｓａｔまたはｓａｔ’ｄ＝飽和
ＥＳＩ＝電子スプレーイオン化質量分析
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＭＳ＝質量分析
ＬＣ／ＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分析
ＮＭＲ＝核磁気共鳴分析
ＴＬＣ＝薄層液体クロマトグラフィー
を適用する。
【０１４０】
「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」および「Ｚ」は、当該技術分野における当業者に知られる立体化学的な称号である。式Ｉの化合物の立体異性体は、他と比較して、より活性のある方を表し得る。従って、式Ｉの化合物における各立体異性体は、本発明の一部分であるとみなされる。必要なとき、ラセミ原料の分離は、キラルカラムを用いるＨＰＬＣを用いるか、または例えば、（文献：Wilen, S. H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions 1972, 308）に記載されたような分割剤を用いるか、またはエナンチオピュアな酸および塩基を用いる光学分割によって成される。式Ｉのキラル化合物は、例えば、ジェイコブセン Ｅ．の文献（Acc. Chem. Res. 2000, 33, 421-431）または不斉合成の当該技術分野における当業者に公知である他のエナンチオ−およびジアステレオ−選択的な反応および試薬を用いる、キラル触媒またはキラルリガンドを用いる直接的な合成もされ得る。
【０１４１】
以下の実施例は、本明細書で開示された方法を用いる製造、単離および特徴についてである。以下の実施例は、該発明における部分的な範囲を説明し、該発明の範囲の制限されることは目的としない。
【０１４２】
実施例１
２’−（５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロインドール−１−イルメチル）−ビフェニル−２−カルボン酸
パートＡ
方法１：
５−シアノインドール（３ｇ，０．０２１ｍｏｌ）の氷酢酸（２５ｍＬ）溶液を２０〜３０分かけて、ナトリウムシアノボロヒドリド（４ｇ，０．０６３ｍｏｌ）を分割して処理し、次いで、該溶液をＮ2雰囲気下、室温で終夜攪拌した。該反応液に水を加えて、反応を停止し、酢酸のほとんどを減圧留去した。該残渣を水で希釈し、１ＭのＮａＯＨを用いて、ｐＨを＞８に調整し、次いで酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を併せ、１ＭのＨＣｌで２回逆抽出し、取っておいた。（もし必要なら、出発原料であるインドールを最初のＥｔＯＡｃ抽出液から回収することができる。）水層の酸性抽出液を併せて、５ＮのＮａＯＨで再び塩基性にし、次いで、ＥｔＯＡｃで再抽出した。後者の抽出液を併せて、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、エバポレートして、該インドリン生成物（１．２２ｇ，４０％）をオフホワイトな結晶性の固体として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ7.29-7.31 (m, 2H), 6.54 (d, 1H, J=8.4 Hz), 4.20 (bs, 1H), 3.67 (t, 2H, J=8.6 Hz), 3.06 (t, 2H, J=8.6 Hz)．
【０１４３】
方法２：
５−シアノインドール（１ｇ，７ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１０ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、次いでトリエチルシラン（１．６ｇ，２ｅｑ．）を加えた。該反応混合液を０℃で４時間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭのＨＣｌ溶液で洗浄した。該水層を併せて、５０％ＮａＯＨで中和し、ｐＨ１０として、次いで、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。これらの後者の抽出液を併せて、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、エバポレートして、該インドリン体（７７％）を得た。
【０１４４】
パートＢ
メチル ２−ヨードベンゾエート（０．５８ｍＬ，４ｍｍｏｌ）、２−ホルミルフェニルボロン酸（０．９ｇ，６ｍｍｏｌ）、トルエン（３０ｍＬ）、エタノール（１２．５ｍＬ）および２ＭのＮａ2ＣＯ3（４ｍＬ，８ｍｍｏｌ）の混合液を脱気し、次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２３ｇ，０．０５ｅｑ．）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（６５ｍｇ，０．０５ｅｑ．）をＮ2雰囲気下で加えた。該混合液を９５℃（油浴）で３〜４時間加熱し、次いで室温で終夜攪拌した。該反応液を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。該抽出液を併せて、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、エバポレートした。該生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル ９０：１０から８５：１５）で精製し、明黄色の油状物として、所望のビフェニルアルデヒド体（０．８ｇ，８３％）を得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ9.80 (s, 1H), 8.07-8.00 (m, 2H), 7.63-7.49 (m, 4H), 7.31-7.23 (m, 2H), 3.62 (s, 3H).
【０１４５】
パートＣ
パートＡ（０．１ｇ，０．６９４ｍｍｏｌ）の化合物を１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（２．５ｍＬ）で溶解し、パートＢ（８０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の化合物のＤＣＥ（１．５ｍＬ）溶液を加えた。この混合液を１０〜１５分攪拌し、次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ2雰囲気下で、室温にて終夜攪拌した。反応液に水および１ＮのＮａＯＨを加えて反応を停止し、次いで、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。抽出液を併せて、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、エバポレートした。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ４：１）により、該生成物（０．１０５ｇ，８６％）を得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ7.94 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.50-(t, 1H, J=7.5 Hz), 7.41 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.23-7.11 (m, 4H), 5.99 (d, 1H, J=8.4 Hz), 4.08 (dd, 2H, J= 24.2, 15.8 Hz), 3.59 (s, 3H), 3.33 (m, 2H), 2.91 (t, 2H, J = 8.4 Hz). LRMS m/z 369.0 (M+H)+ (API+). HRMS Calcd. for C24H21N2O2: 369.1603.  Found: 369.1580.
【０１４６】
パートＤ
パートＣの化合物（７２ｍｇ，０．１９５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６０μＬ，０．４３ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）の混合液を９５℃（油浴）で２時間加熱し、次いで、室温で終夜攪拌した。次いで該混合液を、揮散し、乾燥し、酢酸（１ｍＬ）で再溶解し、攪拌した亜鉛粉末（１３０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、酢酸（１ｍＬ）および無水酢酸（３０μＬ，０．３２ｍｍｏｌ）の混合溶液に滴下した。該混合液を室温で、終夜攪拌し、次いで、セライト（登録商標）パッドで濾過し、固体をメタノールで洗浄した。該濾液をエバポレートし、エーテルでトリチュレートし、真空乾燥し、次いで、逆相ＨＰＬＣで精製し、ビス−ＴＦＡ塩として、該アミジン体（２１ｍｇ，１８．５％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ8.72 (s, 2H), 8.33 (s, 2H), 7.86 (d, 1H, J=7 Hz), 7.61 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.52-7.43 (m, 3H), 7.33 (m, 4H), 7.07 (m, 1H), 6.17 (d, 1H, J = 9 Hz), 4.17 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.35 (m, 2H 溶媒ピーク下), 2.93 (m, 2H). HRMS calcd. For C24H24N3O2: 386.1869.  Found: 386.1880.
【０１４７】
パートＥ
パートＤの化合物（１０ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）で溶解し、１ＭのＮａＯＨ（０．５ｍＬ）を加えた。該混合液を４．５時間還流し、室温まで冷却し、該溶液を１ＭのＨＣｌを加え中和し、次いで、エバポレートして乾燥した。逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥後、白色固体として、該酸のビスＴＦＡ塩（３ｍｇ）を得た。MS m/z 372.3 (M+H)+.
【０１４８】
実施例２
２’−（５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロインドール−１−イルメチル）−ビフェニル−２，４−ジカルボン酸
パートＡ
５−シアノインドリン（７０ｍｇ，０．４８７ｍｍｏｌ）および２’−ホルミルビフェニル−２，４−ジカルボン酸 ４−エチルエステル ２−メチルエステル（０．５１２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（４ｍＬ）混合溶液を１０分間攪拌し、続いて、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１５５ｇ，１.５ｅｑ．）を加えた。Ｎ2雰囲気下で、室温にて終夜攪拌を続けた。反応液を１ＭのＮａＯＨを加え、反応を停止し、次いで、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。抽出液を併せて、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、エバポレートした。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ８５：１５）により、白色の粘性のある泡状物質として、該生成物（０．１６４ｇ，７６％）を得た。1H NMR (CDCl3, 300 mHz) δ8.58 (s, 1H), 8.14 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.36-7.30 (m, 4H), 7.18-7.13 (m, 4H), 6.00 (d, 1H, J = 8.4Hz), 4.44 (q, 2H, J= 7.3 Hz), 4.07 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 1.44 (t, 3H, J = 7.3 Hz). LRMS (API+) m/z 441.2 (M+H)+ [100].
【０１４９】
パートＢ
パートＡの化合物（０．１６ｇ，０．３６３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５０．２ｍｇ，２ｅｑ．）およびトリエチルアミン（０．０ｍＬ，２ｅｑ．）のエタノール（５ｍＬ）混合液を還流下、２時間で加熱攪拌し、次いで、室温で終夜攪拌した。生じた懸濁液を濾過し、固体（出発のニトリル）をＥｔＯＨで洗浄した。該濾液をエバポレートし、乾燥し、次いで、氷酢酸（２ｍＬ）で再溶解し、無水酢酸（０．１０４ｍＬ，３ｅｑ．）で処理した。生じた溶液をＮ2雰囲気下、室温で２０分間攪拌し、続いて、亜鉛粉末（０．２４ｇ，１０ｅｑ．）を加えた。室温で終夜攪拌を続けた。該混合液をセライト（登録商標）パッドで濾過し、メタノールで洗浄した。該濾液をエバポレートし、該残渣をエーテルでトリチュレートし、逆相分取用ＨＰＬＣでクロマトグラフし、琥珀色の油状物として、該アミジン生成物のビス−ＴＦＡ塩（５１ｍｇ，〜２１％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ8.70 (s, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.30 (s, 2H), 8.08 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.49 (d, 1H, j = 8 Hz), 7.43-7.34 (m, 5H), 7.10 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 6.15 (d, 1H, J = 9 Hz), 4.35 (q, 2H, J = 7 Hz), 4.19 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.33 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 1.34 (t, 3H, J = 7 Hz). nLRMS (ESI+) m/z 458.3 (M+H+).
【０１５０】
パートＣ
パートＢの化合物（５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１．６ｍＬ）で溶解し、１ＭのＬｉＯＨ（０．４ｍＬ，５．５ｅｑ．）を加えた。該混合液を室温で４日間攪拌した。該反応混合液を水で希釈し、１ＭのＨＣｌでｐＨ５に調整した。該溶液をエバポレートし、乾燥し、該残渣を逆相ＨＰＬＣでクロマトグラフし、該標記化合物（５ｍｇ）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ8.72 (s, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.32 (s, 2H), 8.04 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.43-7.29 (m, 6H), 7.12 (d, 1H, J =8 Hz), 6.18 (d, 1H, J = 8 Hz), 4.18 (s, 2H), 3.34 (m, 2H 水ピーク下), 2.93 (m, 2H). LRMS (ESI+) m/z 416.2 (M+H)+.  HRMS calcd. for C24H22N3O4: 416.1610.  Found: 416.1635.
【０１５１】
実施例３
２’−（５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロインドール−１−イルメチル）−４−イソブチルカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸
パートＡ
２−ヒドロキシ−５−ホルミル安息香酸（５．０ｇ，０．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液に、ＫＨＣＯ3（３．３ｇ，０．０３ｍｍｏｌ）およびベンジルブロミド（３．９ｍＬ，０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。該混合液をＮ2雰囲気下、室温で２０時間攪拌した。該反応混合液を水（２４０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を併せて、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、黄色油状物になるまで濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）で溶解し、該混合液を０℃まで冷却した。ピリジン（１１．３ｍＬ，０．１５ｍｍｏｌ）、続いて、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（８．７ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ，３０分以上かけて）を加えた。該反応混合液を０℃で３０分間攪拌し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を併せて、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィー［シリカゲル、１０％ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）］で精製し、無色油状物６．９ｇを得た。MS: 389 (M+1)+.
【０１５２】
パートＢ
パートＡの該生成物（４．６ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）をｔ−ＢｕＯＨ（４５ｍＬ）、ＣＨ3ＣＮ（１０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１５ｍＬ）の混合溶媒で溶解した。該溶液に、２−メチル−２−ブテン（６．０ｍＬ）、リン酸二水素ナトリウム（２．８５ｇ，２３．８ｍｍｏｌ）、および亜塩素酸ナトリウム（６．４４ｇ，７１．２ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合液を室温で２時間攪拌し、次いで、水に注いだ。該沈殿物を濾過し、乾燥して、オフホワイトな固体として、該酸体（４．５２ｇ）を得た。MS: 403.1 (M+1)-.
【０１５３】
パートＣ
パートＢからの該酸（２．５ｇ，６．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）で溶解した。イソブチルアミン（０．８ｍＬ，７．９ｍｍｏｌ），ＨＢＴＵ（３．８ｇ，９．２ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルモルホリン（１．７ｍＬ，１４．０ｍｍｏｌ）を加えた。該混合液をＮ2雰囲気下、室温で１２時間攪拌した。該混合液を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を併せて、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィー［シリカゲル、２０％ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）］で精製し、１．５ｇの明黄色の固体を得た。質量分析（３２６．３）および1Ｈ ＮＭＲは、該フェノールであることを示した。ＣＨ2Ｃｌ2で溶解し、０℃まで冷却した。ピリジン（１．９ｍＬ）、続いて、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．５ｍＬ）を加えた。該反応混合液を０℃で３０分間攪拌した。ＣＨ2Ｃｌ2で溶解し、Ｈ2Ｏおよび飽和食塩水で洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥し、オフホワイトの固体（１．５３ｇ）になるまで、濃縮した。この原料を精製することなく、次工程に用いた。1H NMR (DMSO) δ8.85 (t, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.50-7.30 (m, 4H), 5.41 (s, 2H), 3.09 (t, 2H), 1.82 (m, 1H), 0.88 (d, 6H).
【０１５４】
パートＤ
パートＣからの該生成物（２．１ｇ，４．５５ｍｍｏｌ）、２−ホルミルフェニルボロン酸（１．０ｇ，６．８ｍｍｏｌ）、Ｋ3ＰＯ4（１．４５ｇ，６．８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（０．５３ｇ，１０％）をＤＭＦ（３０ｍＬ）で一緒に溶解した。該混合液を脱気し、Ｎ2雰囲気下、１００℃で２時間加熱した。該反応混合液を冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を併せて、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。濃縮し、クロマトグラフィー［シリカゲル、１０％ＥｔＯＡｃ（ＣＨ2Ｃｌ2中）］で精製し、該ビアリールアルデヒド体（１．７５ｇ）を得た。MS: 416.4 (M+1)+.
【０１５５】
パートＥ
パートＤの化合物（０．３ｇ，０．７２ｍｏｌ）および５−シアノインドリン（０．１ｇ，０．６９４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２．５ｍＬ）混合液をＮ2雰囲気下で、１０分間攪拌し、続いて、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．２２ｇ，１．０４ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ．）を加えた。次いで、該混合液を室温で終夜攪拌した。該反応液を水および１ＭのＮａＯＨを加え、反応を停止し、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。抽出液を併せて、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、エバポレートした。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ７５：２５）により、白色泡状物質として、該所望のアルキル化された生成物（１２０ｍｇ，３２％）を得た。1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ8.27 (s,1H); 7.93 (d, 1H); 7.30 (6H, m); 7.13-7.02 (6H,m); 6.18 (1H, bt), 5.88 (d, 1H, J= 6Hz); 5.03 (2H, dd, J= 18, 10.8); 3.96, (s, 2H); 3.32 (t, 2H, J = 6Hz); 2.81 (t, 2H, J=6Hz); 1.92 (m, 1H); 1.00 (6H, d, J= 6.6 Hz). MS m/z 544.3 (M+H)+.
【０１５６】
パートＦ
パートＥの化合物をＥｔＯＨ（５ｍＬ）で溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）と処理し、続いて、還流下、終夜攪拌した。該混合液を室温まで冷却し、該溶媒を減圧留去した。該残渣を氷酢酸で懸濁し、無水酢酸（３ｅｑ．）と処理した。該生じた溶液を室温で、２０分間攪拌し、続いて、Ｚｎ粉末（１０ｅｑ．）を加え、Ｎ2雰囲気下、終夜攪拌した。セライト（登録商標）パッド（ＭｅＯＨで洗浄した固体）で濾過し、濾液をエバポレートし、Ｅｔ2Ｏでトリチュレートし、粗原料を得て、逆相ＨＰＬＣで精製し、該アミジン（５９ｍｇ，３４％）を得た。MS m/z 561.3 (M+H)+.
【０１５７】
パートＧ
パートＦの化合物（５９ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）で溶解し、１ＭのＬｉＯＨ（０．５ｍＬ）で処理した。該混合液を室温で激しく終夜攪拌した。該生成物を逆相ＨＰＬＣにより、残った出発原料から単離し、標的化合物（１２ｍｇ，２３％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.71 (s, 2H); 8.65 (m, 1H); 8.32 (s, 2H); 8.00 (d, 1H, J = 7Hz); 7.46-7.28 (m, 7H); 7.13 (m, 1H); 6.10 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 4.19 (s, 2H); 3.11 (2H, bt); 2.94 (2H, bt); 1.85 (m, 1H); 0.89 (6H, d, J=6.6Hz).  HRMS calcd. for C28H31N4O3: 471.2398 (M+H)+.  Found: 471.2371.
【０１５８】
実施例４
２’−（５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロインドール−１−イルメチル）−４−メトキシビフェニル−２−カルボン酸
パートＡ
メチル ２−ブロモ−４−メトキシベンゾエート（０．９８ｇ，４ｍｍｏｌ）および２−ホルミルフェニルボロン酸（０．９ｇ，６ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１２．５ｍＬ）の混合液で溶解した。該溶液を脱気し、次いで、２ＭのＮａ2ＣＯ3溶液（４ｍＬ，２ｅｑ．）、続いて、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２３ｇ，０．０５ｅｑ．）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（０．０６５ｇ，０．０５ｅｑ．）を加えた。生じた混合液を攪拌し、還流およびＮ2条件下、９５℃（油浴）で終夜加熱した。室温まで冷却後、該反応液を水で反応停止し、酢酸エチルで３回抽出した。該抽出液を併せて、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、エバポレートした。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル ８５：１５〜７５：２５）により、該ビアリールアルデヒド体を得た。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ7.99 (d, 1H, J = 7 Hz); 7.61-7.55 (m, 2H); 7.49 (t, 1H, J = 7 Hz); 7.22 (m, 2H); 7.12 (d, 1Hd, J=  9,3 Hz) 3.91 (s, 3H); 3.60 (s, 3H).
【０１５９】
パートＢ
パートＡからの該アルデヒドを実施例２パートＡに記載された手順を用いて、５−シアノインドリンとカップリングし、該アルキル化されたインドリン体（０．２６ｇ，９３％）を得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.44 (d, 1H, J=3 Hz); 7.35-7.01, m, 9H); 6.00 (d, 1H, J=8.5 Hz); 4.08 (2H, dd, J = 24,12); 3.86 (s, 3H); 3.59 (s, 3H); 3.35 (m, 2H); 2.92 (t, 2H, J=8.5Hz). MS m/z 399.3 (M+H)+.
【０１６０】
パートＣ
パートＢの該化合物を、実施例３、パートＦおよびＧを用いて、該標記化合物へと変換した。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ8.73 (s, 2H); 8.37 (s, 2H); 7.46-7.05 (m, 9H); 6.21 (d, 1H, J=9 Hz); 4.18 (2H, dd, J=24,16 Hz); 3.81 (s, 3H); 3.40 (m, 2H); 2.96 (t, 2H, J=8.5 Hz). HRMS calcd for C24H24N3O3: 402.1818 (M+H)+. Found: 402.1819.
【０１６１】
実施例５
４−アセチルアミノ−２’−（５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロインドール−１−イルメチル）−ビフェニル−２−カルボン酸
パートＡ
メチル２−ブロモ−５−ニトロベンゾエートは、実施例４パートＡに記載の手順を用いて、２−ホルミルフェニルボロン酸とカップリングし、メチル ２−（２’−ホルミルフェニル）−５−ニトロベンゾエートを得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ8.91 (s, 1H); 8.42 (d, 1H, J=8.5Hz); 8.00 (d, 1H, J=8.5Hz); 7.64 (m, 2H); 7.47 d, 1H, J=8.5Hz); 7.22 (d, 1H, J=8.5Hz); 3.71 (s, 3H).
【０１６２】
パートＢ
パートＡからのアルデヒドは、実施例２、パートＡに記載の手順を用いて、５−シアノインドリンとカップリングし、該アルキル化されたインドリン体（収率４８％）を得た。MS m/z 414.2 (M+H)+.
【０１６３】
パートＣ
パートＢの化合物は、実施例３、パートＦおよびＧに記載の手順を用いて、該標記化合物へと変換した。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ12.68 (1H, bs); 10.17, (s, 1H); 8.72 (s, 2H);  8.33 (s, 2H); 8.09 (s, 1H); 7.78 (d, 1H, J=8Hz); 7.45 (m, 2H); 7.27 (m, 3H); 7.19 (d, 1H, J=8Hz); 7.08 (m, 1H); 6.24 (d, 1H, J=9Hz); 4.17 (s, 2H); 3.40 (m, 2H); 2.96 (t, 2H, J=8.8Hz); 2.07 (s, 3H). HRMS calcd. For C25H25N4O3: 429.1927 (M+H)+. Found: 429.1925.
【０１６４】
実施例６
２’−（５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロインドール−１−イルメチル）−４’−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸
パートＡ
メチル ２−ヨードベンゾエートは、実施例４、パートＡに記載の手順を用いて、２−ホルミル−４−メトキシフェニルボロン酸とカップリングして、メチル ２−（２’−ホルミル−４’−メトキシフェニル）ベンゾエートを得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ9.74 (s, 1H); 8.02 (d, 1H, J=7.7Hz); 7.57 (t, 1H J=7.7Hz); 7.50 (m, 2H); 7.28, 1, m); 7.17 (s, 2H); 3.91 (s, 3H); 3.64 (s, 3H).
【０１６５】
パートＢ
実施例２、パートＡに記載の手順を用いて、５−シアノインドリンとパートＡのアルデヒドとの還元的アミノ化により、アルキル化されたインドリン中間体（収率７７％）を得た。MS m/z 399.2 (M+H)+.
【０１６６】
パートＣ
パートＢの化合物を実施例３、パートＦおよびＧに記載の手順を用いて、該標記化合物に変換した。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ12.65 (1H, bs); 8.74 (s, 2H); 8.43 (s, 2H); 7.81 (d, 1H, J=7.3Hz); 7.53 (t, 1H, J=7.3Hz); 7.44 (m, 3H); 7.25 (d, 1H, J=7.7Hz); 7.03 (d, 1H, J=8.5Hz); 6.88 (d, 1H, J=8.4Hz); 6.83 (s, 1H); 6.21 (d, 1H, J=8.8Hz); 4.15 (s, 2H); 3.75 (s, 3H); 3.40 (m, 2H); 2.95 (t, 2H, J=8.4Hz). HRMS calcd. for C24H24N3O3: 402.1818 (M+H)+. Found: 402.1825.
【０１６７】
実施例７
２’−（５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−４−カルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸
パートＡ
２−ブロモ−５−ヨード安息香酸（６．５４ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７０ｍＬ）で溶解した。炭酸カリウム（２．２ｇ，２２．０ｍｍｏｌ）、続いて、ベンジルブロミド（２．８ｍＬ，２２．０ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物をＮ2雰囲気下、室温で１２時間攪拌した。該反応混合液を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。該有機溶液を併せて、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮し、乾燥し、該ベンジルエステル体（９．０５ｇ）を得た。
【０１６８】
パートＢ
パートＡの化合物（２．３ｇ，７．６９ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）2（１．３ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ3）4をＤＭＦ（２５ｍＬ）で一緒に溶解する。該混合液を脱気し、９０℃で４時間加熱した。反応混合液を濃縮し、クロマトグラフィー［シリカゲル、５％ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）］で精製し、該ベンゾニトリル体（１．８ｇ）を得た。MS: 316.0, 317.9 (M+1)+.
【０１６９】
パートＣ
パートＢの化合物（１．４ｇ，４．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）で溶解した。該反応混合物を０℃に冷却した。炭酸カリウム（０．２０ｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、３０％過酸化水素溶液（１．２ｍＬ）を滴下した。該冷却浴を除き、該混合液を室温で１２時間攪拌した。該反応液をＮａＨＳＯ3水溶液および水で反応停止した。形成した沈殿を濾過し、乾燥して、該所望アミド体（１．１ｇ）を得た。MS: 334.2, 336.3 (M+1)+.
【０１７０】
パートＤ
パートＣの化合物（０．６ｇ，１．８ｍｍｏｌ）、２−ホルミルフェニルボロン酸（０．４５ｇ，３ｍｍｏｌ）および無水Ｋ3ＰＯ4（０．６３ｇ，３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）混合液を攪拌し、脱気し、次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１６ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を１００℃で３〜４時間加熱し、続いて、Ｎ2雰囲気下、室温で終夜攪拌した。該反応液に飽和食塩水を加え、反応を停止し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。該抽出液を併せて、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下でエバポレートした。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル １：１）により、ビアリールアルデヒド体（０．４ｇ，６２％）を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ9.75 (s, 1H); 8.46 (s, 1H); 8.07 (d, 1H, J=7.7Hz); 7.87 (s, 1H, J=7.7Hz); 7.54 (t, 1H, J=7.7Hz); 7.46 (t, 1H, J=7.7Hz); 7.38 (d, 1H, J=8.2Hz); 7.30 (m, 3H); 7.18 (d, 1H, J=7.7 Hz; 7.08 (m, 2H); 5.05 (s, 2H).
【０１７１】
パートＥ
実施例２、パートＡに記載の条件を用いる、５−シアノインドリンとパートＤのアルデヒドとの還元的アミノ化により、アルキル化されたインドリン中間体（収率６３％）で得た。
【０１７２】
パートＦ
パートＥの化合物を、実施例３、パートＦおよびＧに記載の手順を用いて、該標記化合物に変換した。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ8.72 (s, 2H); 8.34 (m, 1H); 8.31 (s, 2H); 8. 17 (s, 1H); 8.01 (m, 1H); 7.53 (s, 1H); 7.43 (m, 1H); 7.42 (m, 1H); 7.37 (m, 2H); 7.33 (m, 1H); 7.32 (m, 2H); 7.11 (m, 1H); 6.19 (d, 1H, J=8.2Hz); 4.18 (m, 2H); 3.39 (m, 2H); 2.93 (m, 2H). HRMS calcd. For C24H23N4O3: 415.1770 (M+H)+. Found: 415.1765.
【０１７３】
実施例８
２’−（６−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−ビフェニル−２−カルボン酸
該標記化合物を２−ホルミルフェニルボロン酸の代わりに３−ホルミルフェニルボロン酸を用いて、上記の実施例１と同様の様式で製造した。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ8.76 (s, 2H); 8.35 (s, 2H); 7.72 (d, 1H, J=7.3Hz); 7.59 (m, 1H); 7.50 (s, 1H); 7.45 (t, 1H, J=7.4Hz); 7.38 (t, 1H, J=6.6Hz); 7.27 (m, 2H); 6.74 (d, 1H, J=8.4Hz); 4.53 (s, 2H); 3.60 (m, 2H); 3.05 (t, 2H, J=8.8 Hz). HRMS calcd. For C23H22N3O2: 372.1712 (M+H)+. Found: 372.1730.
【０１７４】
実施例９
２’−（６−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−ビフェニル−２，４−ジカルボン酸
該標記化合物を２−ホルミルフェニルボロン酸に代え、３−ホルミルフェニルボロン酸を用い、上記の実施例２と同様の様式で製造した。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ8.77 (s, 2H); 8.37 (s, 2H); 8.26 (s, 1H); 8.09 (d, 1H, J=8Hz); 7.52 (d, 1H, J=8.5Hz); 7.43 (m, 2H); 7.32 (m, 3H); 6.74 (d, 1H, J=8.5Hz); 4.54 (s, 2H); 3.58 (t, 2H, J=8.5Hz); 3.05 (t, 2H, J=8.5Hz). HRMS calcd. For C24H22N3O4: 416.1610 (M+H)+. Found: 416.1625.
【０１７５】
実施例１０
１−（２’−スルファモイル−ビフェニル−３−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミジン
パートＡ
２−(ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニルボロン酸（１．０ｇ，３．９８ｍｍｏｌ）、３−ブロモベンズアルデヒド（０．４６ｍＬ，３．９８ｍｍｏｌ）、Ｋ3ＰＯ4（１．２７ｇ，５．９７ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（０．４６ｇ，１０％）をジオキサン（３０ｍＬ）で一緒に溶解した。該混合液を脱気し、Ｎ2雰囲気下、１１０℃で１２時間加熱した。該反応混合液を冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。該有機溶液を併せて、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。濃縮し、クロマトグラフィー［シリカゲル、２５％ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）］で精製し、該ビアリールアルデヒド体（１．１５ｇ）を得た。MS: 339.3 (M+Na)+.
【０１７６】
パートＢ
実施例２、パートＡで記載された条件を用いて、５−シアノインドリンとパートＡのアルデヒド体との還元的アミノ化反応により、アルキル化されたインドリン中間体（収率５２％）を得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ8.16 (d, 1H, J=8.5Hz); 7.60-7.22 (m, 9H); 6.39 (d, 1H, J=8Hz); 4.40 (s, 2H); 3.61 (t, 2H, J=8.8Hz); 3.47 (s, 1H); 3.06 (t, 2H, J=8.8Hz); 0.99 (s, 9H).  MS m/z 446.2 (M+H)+.
【０１７７】
パートＣ
実施例３、パートＦおよびＧに記載された手順を用いて、パートＢの化合物を該標記化合物に変換した。HRMS calcd. For C22H23N4O2S: 407.1542 (M+H)+. Found: 407.1546.
【０１７８】
実施例１１
[２’−（５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−ビフェニル−３−イル］−酢酸
パートＡ
３−ブロモフェニル酢酸（１ｇ，４．６５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、０℃で、塩化チオニル（０．５１ｍＬ，１．５ｅｑ．）を滴下した。次いで、生じた溶液をＮ2雰囲気下、終夜還流した。該反応液を室温で冷却し、該溶媒を減圧留去した。該残渣をＥｔＯＡｃで回収し、飽和ＮａＨＣＯ3および飽和食塩水で洗浄し、次いで、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、エバポレートし、該メチルエステル体（収率９８％）を得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.57 (d, 1H, J=12Hz); 7.29 (2H, dd, J=2.5,0.8Hz); 7.16 (m, 1H); 3.81 (s, 2H); 3.72 (s, 3H).
【０１７９】
パートＢ
パートＡのブロミド体を実施例４、パートＡに記載された条件を用いて、２−ホルミルフェニルボロン酸とカップリングし、該ビアリールアルデヒド中間体を得、それをパートＣに精製することなく用いた。
【０１８０】
パートＣ
実施例２、パートＡに記載された条件を用いて、５−シアノインドリンとパートＢのアルデヒド体との還元的アミノ化により、対応するインドリン中間体（収率７５％）を得た。MS m/z 383.3 (M+H)+.
【０１８１】
パートＤ
パートＣの化合物を実施例３、パートＦおよびＧに記載の手順を用いて、該標記化合物に変換した。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ8.73 (s, 2H); 8.30 (s, 2H); 7.45 (m, 2H); 7.37 (m,4H); 7.26 (m,4H); 6.35 (d, 1H, J=8Hz); 4.43 (s, 2H); 3.61 (s, 2H); 3.8. (m, 2H); 2.92 (t, 2H, J=8.5Hz).  MS 386.4 (M+H)+.
【０１８２】
実施例１２
５’−アセチルアミノ−２’−（５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−ビフェニル−２−カルボン酸
パートＡ
実施例４、パートＡに記載された条件を用いて、２−ブロモ−４−ニトロトルエンと２−ホルミルフェニルボロン酸との鈴木カップリングにより、２−（２’−ブロモ−５’−ニトロフェニル)ベンズアルデヒドを得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ9.78 (s, 1H); 8.20 (d, 1H, J=8.5Hz); 8.09 (s, 1H); 8.05 (d, 1H, J=7.7Hz); 7.71 (t, 1H, J=7.4Hz); 7.61 (t, 1H, J=7.3Hz); 7.47 (d, 1H, J=8.4Hz); 7.29 (d, 1H, J=7.4Hz); 2.19 (s, 3H).
【０１８３】
パートＢ
パートＡのアルデヒド体（２．２９ｇ，９．５ｍｍｏｌ）をｔ−ＢｕＯＨ（１５０ｍＬ）およびＣＨ3ＣＮ（２５ｍＬ）の混合溶媒に溶解した。本溶液に、水（５０ｍＬ）、ＮａＨ2ＰＯ4（１．７１ｇ，１．５ｅｑ．）および２−メチル−２−ブテン（４ｍＬ，４ｅｑ．）を加えた。該混合液を室温で攪拌し、亜塩素酸ナトリウム（３．８６ｇ，４．５ｅｑ．）を一度に加えた。続けて１時間攪拌し、この時点で、該反応液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。該抽出液を併せて、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、エバポレートし、該粗酸体（３ｇ）を得、該メチルエステルに変換するため精製することなく用いた。
【０１８４】
パートＣ
実施例１１、パートＡに記載された手順を用いて、パートＢの化合物をエステル化し、対応するメチルエステル（収率８３％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.10 (m, 2H); 7.97 (s, 1H); 7.61 (t, 1H, J=7.7Hz); 7.51 (t, 1H, J=7.7Hz); 7.39 (1, d, J=8.4Hz); 7.04 (d, 1H, J=7.7Hz); 3.67 (s, 3H); 2.15 (s, 1H).
【０１８５】
パートＤ
パートＣの化合物（２．１５ｇ，７．９３ｍｍｏｌ）のＣＣｌ4（２０ｍＬ）溶液をＮＢＳ（１．５５ｇ，１．１ｅｑ．）、続いて、過酸化ベンゾイル（８５ｍｇ，０．０４５ｅｑ．）で処理し、該混合液をＮ2雰囲気およびタングステンランプ下で、８０〜９０℃（油浴）で終夜加熱した。室温まで冷却し、該混合液をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、エバポレートして、出発原料の、モノブロモおよびジブロモ生成物の混合物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／エチルアセテート ９５：５〜９０：１０）により、白色の固体として、該モノブロモ生成物（２ｇ，７２％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.22 (d, 1H, J=8.4Hz); 8.12 (d, 1H, J=7.7Hz); 7.99 (s, 1H); 7.66 (m, 2H); 7.54 (t, 1H, J=7.7Hz); 7.35 (d, 1H, J=7.7Hz); 4.25 (2H, dd, J=49,10.3Hz); 3.68 (s, 3H). 
【０１８６】
パートＥ
５−シアノインドリン（０．５ｇ，３．４７ｍｍｏｌ）およびパートＤの化合物（１．３ｇ，１．１ｅｑ．）のＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％油中、０．１５ｇ，１．１ｅｑ．）を加えた。該混合液を室温で、終夜攪拌した。該反応液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。該抽出液を併せて、水および飽和食塩水で洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、エバポレートした。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＨ ２０／８０／０．５）により、未反応の出発原料（６８％）とともに該所望のアルキル化された生成物（０．４４ｇ，３１％）、MS m/z 414.2 (M+H)+を得た。
【０１８７】
パートＦ
実施例３、パートＦおよびＧに記載された手順を用いて、パートＥの化合物を該標記化合物に変換した。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ9.96 (s, 1H); 8.71 (s, 2H); 8.26 (s, 2H); 7.83 (d, 1H, J=7.7Hz); 7.60-7.20 (m, 9H); 6.15 (d, 1H, J=8.8Hz); 4.10 (s, 2H); 3.37 (t, 2H, J=8.4Hz); 2.92 (t, 2H, J=8.4Hz); 2.02 (s, 3H). HRMS calcd. For C25H25N4O3: 429.1927.  Found: 429.1929.
【０１８８】
実施例１３
２’−（５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−５’−フェネチルカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸
パートＡ
３−ブロモ−４−メチル安息香酸（２．１５ｇ，１０ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）懸濁液を８０℃で加熱し、Ｎ，Ｎ−ＤＭＦ−ジ−ｔ−ブチルアセタール（９．７ｍＬ）を２０分以上かけて滴下した。生じた溶液をさらに８０℃で３０分間加熱し、次いで、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ3および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下でエバポレートして、ｔ−ブチルエステル（１．９５ｇ，７２％）を得、精製することなく用いた。
【０１８９】
パートＢ
実施例４、パートＡに記載された該条件を用いて、パートＡの化合物を２−ホルミルフェニルボロン酸とカップリングした。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ９：１）により、明黄色の結晶固体として、該ピュアな原料（収率７２％）を得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ9.73 (s, 1H); 8.04 (d, 1H, J=7.7Hz); 7.96 (d, 1H, J=7.7Hz); 7.54 (t, 1H, J=7.7Hz); 7.31 (m, 2H); 2.13 (s, 3H); 1.58 (s, 9H).
【０１９０】
パートＣ
パートＢの化合物を実施例１２、パートＢに記載された手順に従い、該酸へと酸化した。該粗酸をベンゼン（８ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）の混合溶媒で溶解し、Ｎ2雰囲気下で、室温にて、ＴＭＳ−ジアゾメタン（２．０Ｍヘキサン溶液、１．３ｅｑ．）を滴下した。生じた溶液を室温で、終夜攪拌し、次いで少量のＨＯＡｃで反応停止し、ＥｔＯＡｃで希釈した。該有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ3および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、エバポレートした。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９５：５）により、該メチルエステル体（全収率７５％）を得た。
【０１９１】
パートＤ
パートＣの化合物をＣＣｌ4（２０ｍＬ）で溶解し、ＮＢＳ（２．２ｅｑ．）および過酸化ベンゾイル（触媒量）で処理した。該混合液をタングスランプ照射下、還流で終夜攪拌した。反応液を室温まで冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、エバポレートした。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９５：５）により、ジブロモ誘導体（７６％）を得た。
【０１９２】
パートＥ
パートＤの化合物（０．９３ｇ，１．９２ｍｍｏｌ）をモルホリン（２．５ｍＬ）で攪拌しながら懸濁し、Ｎ2雰囲気下、５５〜６０℃（油浴）で終夜加熱した。生じた混合液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。２０分間攪拌した後、該モルホリン臭化水素塩を濾過により除去し、さらにＥｔＯＡｃで洗浄した。該濾液をエバポレートした。該残渣をＥｔＯＡｃで再溶解し、５％クエン酸で３回振って、次いで、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、エバポレートした。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ９：１）により、該ピュアなアルデヒド体（０．４７ｇ，７２％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ9.82 (s, 1H); 8.06 (m, 3H); 7.85 (s, 1H); 7.59 (m, 2H); 7.31 (d, 1H, J=7.7Hz); 3.64 (s, 1H), 1.60 (s, 9H).
【０１９３】
パートＦ
５−シアノインドリンとパートＥの化合物との還元的アミノ化は、実施例２、パートＡに記載された手順に従い、該アルキルされたインドリン体（収率７８％）を得た。
【０１９４】
パートＧ
ｔ−ブチルエステル体の脱保護をパートＦの化合物（０．３２ｇ，０．６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）混合液を終夜攪拌することにより実施し、該モノ酸（０．２３ｇ，８１％）を得た。
【０１９５】
パートＨ
パートＧの化合物（０．１１ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．０６５ｍＬ，２．２ｅｑ．）、フェネチルアミン（０．０５ｍＬ，１．５ｅｑ．）およびカストロ試薬（０．１８ｇ，１．５ｅｑ．）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）の混合溶液を室温で４８時間攪拌した。次いで、該反応液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。抽出液を併せて、飽和ＮａＨＣＯ3および飽和食塩水で洗浄し、次いで、乾燥し、エバポレートした。逆相ＨＰＬＣにより精製し、該アミド体（収率約４０％）を得た。本原料を実施例３、パートＦおよびＧに記載された手順を用いて、該標記化合物へと変換した。HRMS calcd. For C32H31N4O3: 519.2396.  Found: 519.2400.
【０１９６】
実施例１４
５’−ベンジルカルバモイル−２’−（５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−ビフェニル−２−カルボン酸
該標記化合物を上記の実施例１３の製造で説明した手順と同様の様式を用いて、実施例１３、パートＨにおけるフェネチルアミンをベンジルアミンに変えることにより、製造した。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ9.07 (t, 1H); 8.75 (s, 2H); 8.33 (s, 2H); 7.89 (m, 2H); 7.68 (s, 1H); 7.69 (t, 1H, J=7.7Hz); 7.50 (t, 1H, J=7.7Hz); 7.44 (m, 2H); 7.39 (d, 1H, J=8.2Hz); 7.31 (m, 5H); 7.24 (m, 1H); 6.20 (d, 1H, J=8.8Hz). HRMS calcd. For C31H29N4O3: 505.2240.  Found 505.2260. 
【０１９７】
実施例１５
２’−（５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−５’−(３−フェニルプロピルカルバモイル）−ビフェニル−２−カルボン酸
該標記化合物を上記の実施例１３に説明された手順と同様の様式を用いて、実施例１３、パートＨにおけるフェネチルアミンを３−フェニルプロピルアミンに変えることにより、製造した。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ8.74 (s, 2H); 8.51 (m, 1H); 8.35 (s, 2H); 7.91 (d, 1H, J=8Hz); 7.82 (d, 1H, J=8Hz); 7.60 (m, 2H); 7.50 (t, 1H, J=7.Hz); 7.44 (2, m); 7.37 (d, 1H, J=7Hz); 7.32 (d, 1H, J=7Hz); 7.26 (m, 2H); 7.21 (m, 2H); 7.17 (t, 1H, J=7Hz); 6.19 (d, 1H, J=8.2Hz); 4.20 (2, m); 3.44 (m, 2H); 3.25 (m, 2H); 2.96 (t, 2H, J=6Hz); 2.61 (m, 2H); 1.81 (m, 2H). HRMS calcd. For C33H33N4O3: 533.5223.  Found: 533.2544.
【０１９８】
実施例１６
２’−（５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−５’−（２−ピリジン−２−イル−エチルカルバモイル）−ビフェニル−２−カルボン酸
該標記化合物を上記の実施例１３の製造で説明した手順と同様の様式を用いて、実施例１３、パートＨにおけるフェネチルアミンを２−（２−ピリジル)エチルアミンに変えることにより、製造した。
【０１９９】
実施例１７
２’−（５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−４−メトキシ−５’−フェネチルカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸
該標記化合物を上記の実施例１３の製造で説明した手順と同様の様式を用いて、実施例１３、パートＢにおける２−ホルミルフェニルボロン酸を２−ホルミル−４−メトキシフェニルボロン酸に変えることにより、製造した。
【０２００】
実施例１８
２’−（５−カルバムイミドイル−インドール−１−イルメチル）−ビフェニル−２−カルボン酸
本化合物は、実施例１の化合物の製造途中における副生成物として、合成された。MS m/z 370.3 (M+H)+.
【０２０１】
実施例１９
２’−（３−ベンジル−５−カルバムイミドイル−インドール−１−イルメチル）−４−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸
パートＡ
５−シアノインドール（２．８４ｇ，２０ｍｍｏｌ）およびベンズアルデヒド（４．２４ｇ，４０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液を粉末ＮａＯＨ（０．８ｇ，２０ｍｍｏｌ）および室温で４日間攪拌した。該溶媒を部分的に減圧留去し、該残渣をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、水で３回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、固体となるまでエバポレートし、ヘキサンでトリチュレートして、３−(ヒドロキシフェニルメチル）インドール−５−カルボニトリル（４．９ｇ，９８％）を明黄色の固体として得た。
【０２０２】
パートＢ
パートＡの化合物（４．６，１８．５ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2で懸濁し、室温で攪拌しながら、トリエチルシラン（４．２７ｇ，３７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリフルオロ酢酸（３．１６ｇ，２７．７５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。生じた混合液を室温１時間攪拌し、次いでｐＨを９〜１０に調整し、該有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、エバポレートした。得られた該固体をＭｅＯＨから再結晶し、３−(フェニル−メチル）インドール−５−カルボニトリル（２．５ｇ，５８％）を得た。
【０２０３】
パートＣ
実施例４、パートＡのアルデヒド体（０．２１１ｇ，０．７８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（８ｍＬ）で希釈し、ヒドロホウ素化ナトリウム（６０ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）を分割して処理した。生じた混合液を室温で１時間攪拌し、次いでＭｅＯＨを減圧留去した。該残渣をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、３−メトキシ−７Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−５−オン（０．１８ｇ，９６％）を得た。
【０２０４】
パートＤ
パートＣの化合物（０．１５ｇ，０．６２５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で溶解し、塩化トリメチルシリル（１．３６ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）および触媒量のＺｎＣｌ2で処理した。該混合液を２日間、加熱還流し、次いで、分取用ＨＰＬＣによって精製し、２’−クロロメチル−４−メトキシビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル（９４ｍｇ，５２％）を得た。
【０２０５】
パートＥ
パートＡの化合物（６５ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）で溶解し、０℃で、水素化ナトリウム（１２ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ，６０％油中）と処理し、続いて、パートＤの化合物（７９ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。該混合液を室温で５時間攪拌した。該反応液を水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。該抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、該粗アルキル化された生成物を得た。
【０２０６】
パートＦ
パートＥの化合物を実施例３、パートＦおよびＧに記載された手順を用いて、該標記化合物に変換した。MS m/z 490.2 (M+H)+.
【０２０７】
実施例２３
２’−（６−カルバムイミドイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−ビフェニル−２−カルボン酸
パートＡ：
５−ブロモ−１−インダノン（純度９０％の５．２２ｇ，２２．３ｍｍｏｌ）のベンゼン（７０ｍＬ）溶液に、濃Ｈ2ＳＯ4（１２．６ｍＬ）を室温で滴下した。該混合液を６５℃まで加熱し、次いで、アジ化ナトリウム（３．２６ｇ，４４．５ｍｍｏｌ）を２０分かけて、分割して加えた。該混合液を室温まで冷却し、水およびＥｔＯＡｃを加えた。該２層を分離し、該水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を併せて、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮して、茶色の固体を得た。本原料をフラッシュクロマトグラフィー［３０〜５０％ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）］で精製し、該所望のアミド体（２．５０ｇ）を得た。MS (ES+) 226.2, 228.2 (M+1)+. 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ(ppm):8.08 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 2.92 (t, 2H), 2.60 (t, 2H).
【０２０８】
パートＢ：
パートＡからの該生成物をＴＨＦ（６０ｍＬ）で溶解した。次いで、室温で、ＬｉＡｌＨ4（４．０ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）懸濁液を滴下した。該反応混合液を加えてから１時間、加熱し還流した。室温まで冷却し、Ｈ2Ｏ（４．５ｍＬ）、１ＮのＮａＯＨ（４．５ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１３ｍＬ）で冷却（氷浴）しながら反応停止した。次いで、セライト（登録商標）で濾過し、ＴＨＦで洗浄した。該濾液を乾燥し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製し、該所望アミン体（１．５ｇ）を得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ(ppm):7.08 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 3.30 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 1.95(m, 2H).
【０２０９】
パートＣ：
Ｂからの該生成物（０．９２ｇ，４．３０ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）2（１．４ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（Ｐｈ3Ｐ）4（０．５０ｇ）をＤＭＦ（１６ｍＬ）に一緒に加えた。該混合液を脱気し、８０℃で２時間加熱した。冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を併せて、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［１０〜２０％ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中)］により精製し、該シアノ化合物（０．３０ｇ）を得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ(ppm): 7.20 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.40 (d, 1H), 3.38 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 1.92 (m, 2H).
【０２１０】
パートＣ（０．２８ｇ，１．７７ｍｍｏｌ）からの該生成物をＤＭＦ（８ｍＬ）で溶解した。ＮａＨ（６０％油中）を加えた。Ｎ2雰囲気下、室温で１５分間攪拌した後、２−ブロモベンジルブロミド（０．４９ｇ，１．９５ｍｍｏｌ）を加えた。該混合液をＮ2雰囲気下、室温で７０分間攪拌した。冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を併せて、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。濃縮し、乾燥して、該粗生成物（〜８５％純度，０．４０ｇ）を得た。本原料を精製することなく用いた。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ(ppm): 7.60 (d, 1H), 7.30-7.10 (m, 4H), 7.00 (d, 1H), 6.24 (d, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.45 (t, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.02 (m, 2H).
【０２１１】
パートＥ：
パートＤからの該生成物、２−ホルミルフェニルボロン酸（０．３３ｇ）、Ｋ2ＣＯ3（０．５６ｇ）、Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）3（０．１２ｇ）をトルエンおよびエタノール（２：１，２５ｍＬ)の混合溶媒に溶解した。該混合液を脱気し、Ｎ2雰囲気下、２．５時間加熱還流した。冷却し、セライト（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。該有機溶液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［１０％ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）］で精製し、該ビアリールアルデヒド体（０．３９ｇ）を得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ(ppm): 9.78 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.65-7.12 (m, 9H), 6.16 (d, 1H), 4.20 (q, 2H), 3.26 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 1.90 (m, 2H). 
【０２１２】
パートＦ：
パートＥからの該生成物（０．１４ｇ）をｔ−ブタノール（１８ｍＬ）、ＣＨ3ＣＮ（３ｍＬ）、およびＨ2Ｏ（６ｍＬ）を一緒に加えた。該混合液に、２−メチル−２−ブテン（２ｍＬ）、リン酸二水素ナトリウム（０．１６ｇ）、および亜塩素酸ナトリウム（０．３２ｇ）を加えた。該混合液を室温で１時間攪拌した。次いで、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を併せて、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。濃縮し、乾燥し、該酸体（０．１５ｇ）を得た。MS(AP+) 369.1, (M+1)+.
【０２１３】
パートＧ：
パートＦからの該生成物を無水ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で溶解した。該混合液を氷浴で冷却し、ＨＣｌガスを１５分間バブリングした。該冷却浴を除き、該混合液を６．５時間密封した。次いで、該溶媒を除去し、該残渣を真空乾燥した。該残渣固体をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で溶解し、炭酸アンモニウム（０．４０ｇ）を加えた。該混合液を密封し、室温で１２時間攪拌した。濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製し、該所望生成物（２５ｍｇ）を得た。MS (ES+) 386.3, (M+1)+. 1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ(ppm): 8.75 (s, 2H), 8.38 (s, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.65-7.00 (m, 9H), 6.40 (d, 1H), 4.25 (q, 2H), 3.38 (t, 2H), 2.75 (t, 2H), 1.95 (m, 2H).
【０２１４】
実施例２８
２−ベンジルオキシ−５−(５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−安息香酸
パートＡ：
５−ホルミルサリチル酸（１ｇ，８．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）の溶液をＫＨＣＯ3（０．９５ｇ，１．１ｅｑ）、続いて、臭化ベンジル（１．１２ｍＬ，１．１ｅｑ）で処理し、該混合液をＮ2雰囲気下、室温で終夜攪拌した。水を加え、該混合液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。該抽出液を併せて、水で２回および飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、エバポレートした。クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル ９５／５）により、遊離フェノールの該ベンジルエステル（３６％）と併せて、該所望ジベンジル化された生成物（３４％）を得た。
【０２１５】
パートＢ：
上記の実施例２、パートＡに記載された方法を用いて、５−シアノインドリンとパートＡで製造された該アルデヒド体との還元的アミノ化により、該アルキル化されたインドリン体（収率７９％）を得た。
【０２１６】
パートＣ：
実施例３、パートＦおよびＧに記載の手順を用いて、パートＢの化合物を該標記化合物に変換した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.78 (s, 2H), 8.31 (s, 2H), 7.62-7.30 (9H, m), 7.18 (d, 1H, J=8.4Hz); 6.75 (d, 1H, J=8.8Hz); 5.19 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.52 (t, 2H, J=8Hz), 3.02 (t, 2H, J= 8Hz).  MS m/z 402.3 (M+H)+.
【０２１７】
実施例２９
２−ベンジルオキシ−３−(５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−安息香酸
該標記化合物は、パートＡにおける５−ホルミルサリチル酸を３−ホルミルサリチル酸に変え、実施例２８に記載のとおり製造した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.76 (s, 2H), 8.48 (s, 2H), 7.69 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.50 (4H, m), 7.37 (4H, m), 7.20 (t, 1H, J=7.6Hz), 6.50 (d, 1H, J=8.8Hz), 5.01 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.53 (t, 2H,J=8.5Hz), 3.03 (t, 2H,J=8.5Hz).  MS m/z 402.3 (M+H)+.
【０２１８】
実施例６８
２’−（５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−４−メチル−５’−[(ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−ビフェニル−２−カルボン酸
パートＡ
実施例１３、パートＡの化合物（２ｇ，７．３８ｍｍｏｌ）をＣＣｌ4（２５ｍｌ）で溶解し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１．４ｇ，８．１２ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（０．０１ｇ，０．３６９ｍｍｏｌ）を加えた。該混合液を窒素雰囲気下、８０℃（油浴）で終夜攪拌しながら、サンランプ照射下を維持した。次いで、反応液をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ2ＳＯ4乾燥し、濾過し、エバポレートした。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９：１)により、泡状物質として該所望ブロミド体（２．０６ｇ，９０％）を得た。
【０２１９】
パートＢ
５−シアノインドール（０．８３ｇ，５．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液を氷浴で冷却し、ＮａＨ（６０％油中、０．２５ｇ，６．３４ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、実施例６９、パートＡの化合物（２．３ｇ，５．２９ｍｍｏｌ）を加えた。該混合液を０℃から室温で終夜攪拌した。反応混合液に水を加えて反応停止し、生成物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。抽出液を併せて、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、エバポレートした。該残渣をＣＨ2Ｃｌ2でトリチュレートし、該生成物（１．６６ｇ，７９％）を白色固体として得た。
【０２２０】
パートＣ
２−ヨード−５−メチル安息香酸（２ｇ，７．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液をＫＨＣＯ3（０．９２ｇ，９．２ｍｍｏｌ）、次いで、ベンジルブロミド（１．１ｍｌ，９．２ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合液をＮ2雰囲気下、室温で終夜攪拌した。反応液を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。抽出液を併せて、飽和ＮａＨＣＯ3および飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、エバポレートした。フラッシュクロマトグラフィーにより、該ピュアなベンジルエステル体（２．６２ｇ，９８％）を無色液体として得た。
【０２２１】
パートＤ
パートＣの化合物（２．６ｇ，７．３８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコレート）ボロン（２．０２ｇ，７．９７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．１７ｇ，２２．１ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（４９．７ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍｌ）混合溶液を脱気し、次いで、Ｎ2雰囲気下、８５℃（油浴）で２時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却し、次いで、１０倍量の水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。抽出液を併せて、セライトで濾過し、次いで、水で３回および飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、エバポレートした。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９：１）により、該ボロネート体（１．５ｇ，５８％）を白色結晶固体として得た。
【０２２２】
パートＥ
パートＢの化合物（０．９６ｇ，２．３４ｍｍｏｌ）およびパートＤの化合物（０．９８ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）およびエタノール（６ｍＬ）混合溶液を１０分間Ｎ2パージし、続いて、２ＭのＮａ2ＣＯ3溶液（３ｍＬ，２．５ｅｑ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１１ｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）を加えた。該混合液をＮ2で２回パージし、次いで、Ｎ2雰囲気下、９５℃（油浴）で、終夜加熱した。反応液を溶媒除去のためエバポレートし、次いで、水およびＥｔＯＡｃで分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、エバポレートした。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９：１）により、該生成物（１．２９ｇ，９２％）を明黄色の泡状物質として得た。
【０２２３】
パートＦ
パートＥの化合物（１．２ｇ，２．１６ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１０ｍＬ）で溶解し、０℃まで冷却した。トリエチルシラン（１．０ｍｌ，６．４８ｍｍｏｌ）を加え、該混合液を０℃で、３時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、該インドリン酸（１．０１ｇ，９３％）をフラッシュクロマトグラフィーにより単離した。
【０２２４】
パートＧ
パートＦの化合物（２００ｍｇ，０．３９８ｍｍｏｌ）、２−アミノメチルピリジン（６５ｍｇ，０．５９８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．２６ｍｌ，２．３９ｍｍｏｌ）、およびカストロ試薬（０．２６ｇ，０．５９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）混合溶液をＮ2雰囲気下、室温で３日間攪拌した。反応液を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。抽出液を併せて、水および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、エバポレートした。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２：１）により、該アミド体（０．１９７ｇ，８６％）を得た。
【０２２５】
パートＨ
パートＧからの化合物（０．１９７ｇ，０．３３３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１３９ｇ，２．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２８ｍＬ，２．００ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８ｍＬ）混合液を９５℃（油浴）で５時間加熱還流し、次いで室温まで冷却し、エバポレートし乾燥した。分取用Ｃ１８ＨＰＬＣにより、アミドキシム生成物（０．２１ｇ，７５％）を得た。アミドキシム体を移動水素化によって、ベンジルエステルの除去と同時に該アミジン体を還元した。該アミドキシム体をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で溶解し、ＨＯＡｃ（２８μＬ）、続いて、シクロヘキセン（１．５ｍＬ）および水酸化パラジウム（５０ｍｇ）で処理した。生じた混合液を５時間加熱還流した。触媒を濾過で除去し、濾液を濃縮した。該粗生成物をＴＦＡ中で、トリエチルシランと処理し、次いで、逆相ＨＰＬＣによりクロマトグラフし、該標記化合物（収率６２％）をそのトリスＴＦＡ塩として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 9.15 (m. 1H0, 8.75 (s, sH), 8.54 (m, 1H), 8.34 (s, 2H), 7.85 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.46 (m, 3H), 7.37 (m, 4H), 7.21 (m, 1H), 6.20 (m, 1H), 4.58 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.38 (s, 3H).  HRMS calcd. for: C31H30N5O3: 520.2349. Found: 520.2361.
【０２２６】
実施例８１
２’−（３−ベンジル−５−カルバムイミドイル−インドール−１−イルメチル）−４−メチル−５’−メチルカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸
パートＡ
実施例１９、パートＢの化合物（１．４ｇ，６．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）で溶解し、氷浴で冷却した。該冷溶液に水素化ナトリウム（６０％油中、０．１８ｇ，７．４７ｍｍｏｌ）、続いて、実施例６９、パートＡの化合物（２．５５ｇ，６．２３ｍｍｏｌ）を加え、生じる混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで、室温で終夜攪拌した。後処理およびクロマトグラフィーにより、該所望アルキル化された生成物（２．３ｇ，７４％）を得た。
【０２２７】
パートＢ
パートＡの該化合物（１ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２ｍｌ）で溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）で処理し、続いて、室温で終夜攪拌した。次いで、溶媒を減圧留去し、脱保護した酸を得、ＤＭＦ（１０ｍＬ）で再溶解し、メチルアミン塩酸塩（０．２７ｇ，４．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（１．７４ｍｌ，１６．０ｍｍｏｌ）およびカストロ試薬（１．３ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加えた。該混合液をＮ2雰囲気下で、終夜攪拌した。後処理およびクロマトグラフィーにより、該Ｎ−メチルアミド体（０．７８ｇ、８６％）を得た。
【０２２８】
パートＣ
実施例６８、パートＥに記載された手順を用いて、パートＢの化合物と実施例６８、パートＤの化合物をカップリングし、クロマトグラフィーの後、該ビアリール生成物（収率９２％）を得た。
【０２２９】
パートＤ
パートＣの化合物（１２．４ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６４ｍｇ，９．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１３ｍＬ，０．９２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）混合液を９５℃（油浴）で、終夜加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残渣を逆相ＨＰＬＣで精製し、該アミドキシム体（８７．４ｍｇ，９０％）を得た。本中間体をＥｔＯＨ（５ｍＬ）で再溶解し、ＨＯＡｃ（１５．８μＬ）、シクロヘキセン（０．８４μＬ）および水酸化パラジウム（２０ｍｇ）を加えた。該生じた混合液を９５℃（油浴）で５時間加熱還流し、次いで室温まで冷却した。触媒を濾過により除去し、濾液をエバポレートした。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製し、該標記化合物（５６．４ｍｇ，６４％）をそのＴＦＡ塩として得た。
【０２３０】
実施例１０７
３−{２−(５−カルバムイミドイル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−５−[(ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−フェニル}−６−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸
パートＡ
水素化ナトリウム（６０％油中、０．４５ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に懸濁し、Ｎ2雰囲気下、攪拌しながら氷浴で０℃に冷却した。本溶液に５−シアノインドール（１．５ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）を加え、該混合液を均一の溶液が得られるまで２０〜３０分攪拌し、続いて、実施例６８、パートＡの化合物のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を加えた。攪拌は、０℃から室温で終夜続けた。反応液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出液を併せて、水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、エバポレートした。固体残渣をＣＨ2Ｃｌ2で懸濁し、濾過により回収し、ヘキサンで洗浄し、アルキル化された生成物（３．２ｇ，７４％）をオフホワイトな粉末として得た。
【０２３１】
パートＢ
パートＡの化合物（０．６８ｇ，１．６ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）で懸濁し、ＴＦＡ（４ｍＬ）を０℃で加えた。該混合液を室温で終夜攪拌し、次いで揮散して乾燥した。生じた酸、２−アミノメチルピリジン（０．２７ｇ，２．４９ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（１．１ｍｌ，９．９５ｍｍｏｌ）、およびカストロ試薬（０．９ｇ，２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）混合液を室温で終夜攪拌した。後処理し、フラッシュクロマトグラフィーにより、該アミド体（０．５４ｇ，７７％）を白色固体として得た。
【０２３２】
パートＣ
パートＢの化合物（０．１ｇ，０．２２５ｍｍｏｌ）、（２−ホルミル−６−メトキシ−３−ピリジル）トリブチルスタンナン（ＷＯ０２／４２２７３；０．１４ｇ，０．３３８ｍｍｏｌ）、ＣｕＯ（１８ｍｇ，０．２２５ｍｍｏｌ）、およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（１１ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）混合液を封管で１１０℃にて１時間加熱し、次いで、マイクロ波反応器で１３０℃にて２時間加熱した。後処理し、クロマトグラフィーにより、該カップリング生成物（９８ｍｇ，８９％）を得た。
【０２３３】
パートＤ
パートＣの化合物を実施例１２、パートＢの手順を用いて、対応する酸に収率９３％で、酸化した。
【０２３４】
パートＥ
パートＣの化合物を実施例２、パートＢの手順を用いて、該標的アミジン体に変換した。
【０２３５】
パートＦ
パートＥの化合物のＴＦＡ（１ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、トリエチルシラン（３ｅｑ．）で処理し、次いでゆっくり室温に昇温しながら、３時間攪拌し、次いで終夜攪拌した。トリエチルシランの一部を加え、次いで終夜攪拌した。揮散して乾燥し、逆相ＨＰＬＣで精製して、該標記化合物を得た。HRMS calc for C30H29N6O4: 537.2250. Found: 537.2236.
【０２３６】
実施例１１４
２’−（５−アミノメチル−３−ベンジル−インドール−１−イルメチル）−４−メチル−５’−メチルカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸
実施例９２、パートＣの化合物（８４．４ｍｇ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）で溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を加えた。該混合液をＨ2風船で終夜放置した。触媒を濾過により除去し、濾液をエバポレートした。逆相ＨＰＬＣにより、該標記化合物（５９．３ｍｇ，６７％）を得た。HRMS calcd for C33H32N3O3: 540.2263. Found: 540.2286. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm 2.41 (s, 3H) 2.71 (m, 3H) 4.02 (m, 4H) 5.12 (m, 2H) 6.45 (d, J=7.70 Hz, 1H) 7.09 (m, 2H) 7.17 (m, 3H) 7.26 (m, 4H) 7.42 (d, J=7.70 Hz, 1H) 7.54 (s, 1H) 7.59 (m, 2H) 7.80 (s, 1H) 8.01 (m, J=6.60 Hz, 2H) 8.34 (s, 1H) 12.86 (s, 1H).
【０２３７】
他の実施例もまた、上記の手順に従い製造した。以下の表１〜３に本発明において製造された化合物の具体例を与える。
表１
【化１６】
2006523716.tif 000018
（Ｉｃ）
【表１】
2006523716.tif 000019
【表２】
2006523716.tif 000020
【表３】
2006523716.tif 000021
【表４】
2006523716.tif 000022
【表５】
2006523716.tif 000023
【表６】
2006523716.tif 000024
【表７】
2006523716.tif 000025
【表８】
2006523716.tif 000026
【表９】
2006523716.tif 000027
【表１０】
2006523716.tif 000028
表２
【化１７】
2006523716.tif 000029
（Ｉｃ）
【表１１】
2006523716.tif 000030
表３
【化１８】
2006523716.tif 000031
【表１２】
2006523716.tif 000032
【０２３８】
（有用性）
本発明化合物は、ＸＩａ因子の阻害剤であり、哺乳類における血栓塞栓性障害（すなわち、ＸＩａ因子関連障害）の治療または予防のための抗凝血剤として有用である。一般的に、血栓塞栓性障害は、凝血（すなわち、フィブリン形成、血小板活性化および／または血小板凝集を含む疾病）によって生じる循環器病である。本明細書で用いる場合、用語「血栓塞栓性障害」は、心動脈血管血栓塞栓性障害、心静脈血管または脳血管血栓塞栓性障害、および心房における血栓塞栓性障害を含む。本明細書で用いる場合、用語「血栓塞栓性障害」もまた、これに限らないが、（ａ）人工弁または他の移植片、（ｂ）留置カテーテル、（ｃ）ステント、（ｄ）心肺バイパス、（ｅ）血液透析、または（ｆ）血液が血栓症を促進する人工表面に暴露する他の方法から生じる不安定狭心症または他の急性冠症候群、初回または再発性の心筋梗塞、虚血性の突然死、一過性の虚血性発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈閉塞性疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、大脳動脈血栓症、大脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症、および血栓症から選択される具体的な障害を含む。血栓症が、閉塞（例えば、バイパスの後）および再閉塞（例えば、経皮経管的冠動脈形成術の最中または後）を含むことを意味する。該血栓塞栓性障害は、これに限らないが、アテローム性動脈硬化症、手術または外科的な合併症、長期間の固定化、動脈細動、先天性血栓形成傾向、癌、糖尿病、薬物またはホルモンの効果、および妊娠合併症を含む症状から生じうる。本発明化合物の該抗凝血性効果は、血液凝固カスケードおよび／または接触活性化系、より具体的には、該凝固因子の阻害：ＸＩａ因子、ＶＩＩａ因子、ＩＸａ因子、Ｘａ因子、血漿カリクレインまたはトロンビンを含むセリンプロテアーゼの阻害するためであると考えられる。
【０２３９】
本発明化合物は、血漿カリクレイン阻害剤でもあり、接触活性化系（すなわち、血漿カリクレイン関連障害）の活性化に関連する疾患の治療または予防のための抗炎症性剤として有用である。一般的に、接触活性化系の障害は、血液が、接触活性化、凝血（すなわち、フィブリン形成、血小板活性化および／または血小板凝集を含む疾患）を促進する人工表面に暴露される、人工弁または他の移植片、留置カテーテル、ステント、心肺バイパス、血液透析、微生物（例えば、バクテリア、ウイルス）、または他の方法を含む、人工表面における血液の活性化によって生じる疾病である。全身性炎症反応症候群、敗血症、急性呼吸窮迫症候群、遺伝性の血管性浮腫または他の遺伝的であるか、または接触活性化成分の必要量不足またはそれらの阻害剤（血漿カリクレイン、ＸＩＩａ因子、高分子量キニノーゲン、Ｃ１−エステラーゼ阻害剤）も含む。関節、導管、または他の哺乳類器官の急性および慢性的な炎症も含み得る。
【０２４０】
凝固因子ＸＩａ、ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、血漿カリクレインまたはトロンビンの阻害剤としての本発明化合物の有効性は、関連のある精製したセリンプロテアーゼ、および適当な合成基質のそれぞれを用いて決定することができる。関連のあるセリンプロテアーゼによる発色性または蛍光性基質の加水分解速度は、本発明化合物の有無の両方において、測定される。ｐＮＡ（パラニトロアニリン）の放出によって生じる該基質の加水分解は、４０５ｎｍでの吸収における増加を測定することにより分光学的にモニターし、またはＡＭＣ（アミノメチルクマリン）の放出を、３８０ｎｍでの励起を伴う４６０ｎｍでの発光の増加を測定することにより、分光蛍光学的にモニターした。阻害剤の存在下において、吸収または蛍光変化の速度の減少は、酵素阻害の指標となる。当該方法は、当該技術分野における当業者によって公知である。本アッセイの結果は、阻害定数、Ｋiとして、表現される。
【０２４１】
ＸＩａ因子の定量は、１４５ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、および０．１％ＰＥＧ８０００（ポリエチレングリコール；ＪＴベイカーまたはフィッシャーサイエンティフィック）を含む、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液でｐＨ７．４にて実施した。定量は、７５〜２００ｐＭ（ヘマトロジックテクノロジー）の最終濃度での精製したヒトＸＩａ因子および０．０００２〜０．０００２５Ｍの濃度での該合成基質Ｓ−２３６６（ピロGlu-Pro-Arg-pNA；クロモジェニックス）を用いて行った。１５μＭと同等であるか、またはそれ以下のＫiを表すなら、ＸＩａ因子アッセイで試験された化合物は、活性があるとみなす。好適な本発明化合物は、１μＭと同等であるか、またはそれ以下のＫiを有する。より好適な本発明化合物は、０．１μＭと同等であるか、またはそれ以下のＫiを有する。さらにより好適な本発明化合物は、０．０１μＭと同等であるか、またはそれ以下のＫiを有する。本発明化合物は、ＸＩａ因子のアッセイにおいて、１５μＭと同等であるか、またはそれ以下のＫi値を示すことによって、ＸＩａ凝固因子の有効な阻害剤として本発明化合物の有用性を確認する。
【０２４２】
ＶＩＩａ因子の定量は、０．００５Ｍの塩化カルシウム、０．１５Ｍの塩化ナトリウム、０．５％のＰＥＧ８０００を含んだ０．０５ＭのＨＥＰＥＳ緩衝液で、ｐＨ７．４にて行った。定量は、精製したヒトＶＩＩａ因子（ヘマトロジックテクノロジー）または２〜５ｎＭの最終アッセイ濃度の遺伝子組み換えヒトＶＩＩａ因子（ノボノルディスク）、１８〜３５ｎＭの濃度での可溶性遺伝子組み換え組織因子および０．００１Ｍの濃度での該合成基質 H-D-Ile-Pro-Arg-pNA (S-2288；クロモジェニックスまたはＢＭＰＭ−２；AnaSpec）を用いて行った。ＶＩＩａ因子アッセイで試験された化合物は、もし、Ｋiが、１５μＭと同等またはそれ以下を示すなら、活性があるとみなす。
【０２４３】
ＩＸａ因子の定量は、０．００５Ｍの塩化カルシウム、０．１Ｍの塩化ナトリウム、０．０５ＭのＴＲＩＳ塩基および０．５％ＰＥＧ８０００中で、ｐＨ７．４にて実施した。定量は、最終アッセイ濃度が２０〜１００ｎＭで、精製したヒトＩＸａ因子（ヘマトロジックテクノロジー）および合成基質ＰＣＩＸＡ２１００−Ｂ（センターケム）またはPefafluor IXa 3688（H-D-Leu-Ph'Gly-Arg-AMC；センターケム）を用いて、０．０００４〜０．０００５Ｍの濃度で実施した。ＩＸａ因子アッセイで試験した化合物は、もし、Ｋiが、１５μＭと同等または以下を示すなら、活性があるとみなす。
【０２４４】
Ｘａ因子は、０．２Ｍの塩化ナトリウムおよび０．５％ＰＥＧ８０００を含んだ０．１Ｍのリン酸ナトリウム緩衝液中で、ｐＨ７．４にて実施した。定量は、最終アッセイ濃度１５０〜１０００ｐＭで精製したヒトＸａ因子（ヘマトロジックテクノロジー）および合成基質Ｓ−２２２２［Bz-Ile-Glu(ガンマ−ＯＭｅ、５０％)-Gly-Arg-pNA；クロモジェニックス）を用いて、０．０００２〜０．０００３Ｍの濃度で、実施した。Ｘａ因子アッセイで試験した化合物は、もし、Ｋiが１５μＭと同等または以下を示すなら、活性があるとみなす。
【０２４５】
血漿カリクレインは、０．２Ｍの塩化ナトリウムおよび０．５％ＰＥＧ８０００を含んだ、０．１Ｍのリン酸ナトリウム緩衝液で、ｐＨ７．４にて実施した。定量は、最終アッセイ濃度が２００ｐＭで、精製したヒトカリクレイン（エンザイムリサーチラボラトリー）および合成基質Ｓ−２３０２［H-(D)-Pro-Phe-Arg-pNA；クロモジェニックス］を用いて、０．００００８〜０．０００４Ｍの濃度で実施した。Ｋiの計算を用いた該Ｋｍ値は、０．００００５〜０．００００７Ｍであった。血漿カリクレインアッセイで試験した化合物は、もし、１５μＭと同等またはそれ以下のＫiを示すなら、活性があるとみなす。本発明化合物は、１μＭと同等またはそれ以下のＫiであるのが好ましい。より好ましくは、本発明化合物は、０〜１μＭと同等または以下のＫiが良い。さらにより好ましくは、本発明化合物は、０．０１μＭと同等または以下のＫiを有することである。本発明化合物は、血漿カリクレインアッセイにおいて、１５μＭと同等または以下のＫi値を示し、それによって、血漿カリクレイン阻害剤として有効な本発明化合物の有用性を確認する。
【０２４６】
トロンビンの定量は、０．２Ｍの塩化ナトリウムおよび０．５％ＰＥＧ８０００を含んだ０．１Ｍのリン酸ナトリウム緩衝液中、ｐＨ７．４で実施した。定量は、２００〜２５０ｐＭの最終アッセイ濃度で、精製したヒトアルファトロンビン（ヘマトロジックテクノロジーズまたはエンザイムリサーチラボラトリーズ）および合成基質Ｓ−２３６６（ピロGlu-Pro-Arg-pNA；クロマトジェニックス）を用いて、０．０００２Ｍの濃度で、実施した。トロンビンアッセイで試験した化合物は、もし、１５μＭと同等またはそれ以下のＫiを示すなら、活性があるとみなす。
【０２４７】
本発明化合物は、少なくとも一つの上記アッセイにおいて、１５μＭと同等またはそれ以下のＫiを示し、血液凝固カスケードおよび／または接触活性化系の有効な阻害剤として本発明化合物の有用性、および哺乳類における血栓塞栓性障害の予防または治療に用いる抗凝血剤として、および／または哺乳類における炎症性障害の予防または治療に用いる抗炎症性剤として有用であることを確認する。
【０２４８】
各々のプロテアーゼによる基質の加水分解における、ミカエリス定数Ｋmは、ラインウェーバーおよびバークの方法を用いて、２５℃で決定した。Ｋiの値は、プロテアーゼを阻害剤の存在下、基質と反応させることにより、決定した。反応を２０〜１８０分間（該プロテアーゼによる）進行させて、該速度（吸収または蛍光の速度を時間に対する変化）を測定した。以下の関係を、Ｋi値の計算に用いる：
（ｖo−ｖs）／ｖs＝Ｉ／（Ｋi（１＋Ｓ／Ｋm）） 一つの結合部位を持つ競合的阻害剤として；または
ｖs／ｖo＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／１＋（（ＩＣ50／（Ｉ）n）））および
Ｋi＝ＩＣ50／（１＋Ｓ／Ｋm） 競合的阻害剤として
式中、
ｖoは、阻害剤非存在下でのコントロールに対する速度であり；
ｖsは、阻害剤の存在下での速度であり；
Ｉは、阻害剤の濃度である；
Ａは、最小残存活性であり（通常は、ゼロである）；
Ｂは、最大残存活性であり（通常は、１．０である）；
ｎは、可能性のある阻害剤結合部位の数および協同性の指標である、ヒル係数であり；
ＩＣ50は、該アッセイ条件下での５０％を阻害する阻害剤の濃度であり；
Ｋiは、阻害剤複合体である該酵素の解離定数であり；
Ｓは、基質の濃度であり；および
Ｋmは、該基質のミカエリス定数である。
【０２４９】
凝固因子ＸＩａ、ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、またはトロンビンの阻害剤として、本発明化合物の有効性は、生体内で電気的に誘発された頸動脈血栓症モデル、および生体内でウサギ動脈−静脈シャント血栓症モデルを含む、生体内で関連のある血栓症モデルを用いて決定した。
【０２５０】
生体内で電気的に誘発された頸動脈血栓症モデル
本発明化合物の抗血栓性の効果は、ウサギにおける電気的に誘発された頸動脈血栓症（ＥＣＡＴ）モデルで説明される。このモデルにおいて、ウサギは、ケタミン（５０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｍ．）およびキシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｍ．）の混合物で麻酔した。大腿静脈および大腿動脈は、単離されカテーテルを挿入した。該頸動脈も、その血液の流れは、流速計と連結する測定された流れの測定用電極を用いて測定することができるように単離した。電極をつなぐステンレス鋼双極は、電気刺激を加える手段として流れ測定用電極と関連づけながら、頸動脈および尾の位置に置いた。周辺組織を保護するため、パラフィルムの一部を電極の下に置く。
【０２５１】
試験化合物は、電気刺激による血栓症の以下の誘発にしたがって、頸動脈における血液の流れを維持する、それらの能力に基づく抗凝血剤として有効であると考えられる。試験化合物またはベヒクルは、大腿静脈を経由して継続的な静脈内投与として与えられ、電気刺激の前１時間に始め、該試験の最後まで継続する。血栓症は、外動脈表面に、４ｍＡの直電流で３分間、定電流ユニットおよび直流刺激を用いて誘発される。頸動脈血液の流れを、モニターし、閉塞（血液の流れは、血栓症の誘発後ゼロに減少）する時間を分単位で記載する。観察された血液の流れにおける変化は、血栓症の誘発の前の血液の流れ、および化合物がまったく投与されない場合と比較するとき、試験化合物の効果の測定を提供する。この情報は、該コントロール（血栓症を誘発する前の血液の流れ）に対する血液の流れを５０％増加し、非直線性の最小二乗回帰により得られる投与量である、ＥＤ50値を測定するのに用いられる。
【０２５２】
生体内で、ウサギ動脈−静脈シャント血栓症モデル：
本発明化合物における抗血栓性の有効性は、ウサギ動脈−静脈（ＡＶ）シャント血栓症モデルで説明することができる。このモデルにおいて、キシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｍ．）およびケタミン（５０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｍ．）の混合物で麻酔された、体重２〜３ｋｇのウサギを用いた。生理食塩水で満たされたＡＶシャント装置を大腿動脈および大腿静脈をカニューラで連結する。該ＡＶシャント装置は、絹糸を一部含む、６ｃｍタイゴンチューブ部分からなる。血液を大腿動脈からＡＶ−シャントを経由し、大腿静脈へと流れるだろう。絹糸に対する血液の暴露は、顕著な血栓の形成を誘発する。４０分後、該シャントを切断し、血栓で覆われた絹糸の重さを量る。試験剤またはベヒクルは、（i.v．，i.p.，s.c.，または経口）ＡＶシャントを開く前に得られるだろう。血栓形成の阻害パーセントは、各治療群において定量される。該ＩＤ50値（血栓形成の５０％阻害を産する投与量）は、直線回帰によって測定される。
【０２５３】
本化合物の抗炎症性効果は、Ｃ１−エステラーゼ阻害剤欠損マウスを用いるエバンスブルー色素管外遊出アッセイによって説明されることができる。このモデルにおいて、マウスは、本発明化合物を投与され、エバンスブルーを尾の静脈を経由して投与し、ブルー色素の管外遊出は、組織抽出液から分光学的な手法によって定量される。
【０２５４】
全身性炎症反応症候群の減少または予防する、例えば、オン−ポンプ心血管法の間に観察されたとおりである、現発明化合物の能力は、試験管内での灌流系または犬およびヒヒを含む、大哺乳類におけるオンポンプでの外科的な方法によって試験される。本発明化合物の利点を評価するための読み取りは、例えば、減少した血小板損失、減少した血小板／白血球複合体、血漿中における減少した好中球エラスターゼレベル、補体因子の減少した活性、および減少した活性および／または接触活性化蛋白質（血漿カリクレイン、ＸＩＩ因子、ＸＩ因子、高分子量キニノーゲン、Ｃ１−エステラーゼ阻害剤）の消費を含む。
【０２５５】
現発明化合物の有用性は、疾病率の減少または予防および／または敗血症の死亡率は、微生物またはウイルスあるいは本発明化合物およびそれの抽出液を有する宿主である、哺乳類に投与することによって評価され得る。有効性の典型的な読み取りは、ＬＤ５０および血圧の保存における変化を含む。
【０２５６】
本発明化合物はさらに、セリンプロテアーゼ阻害剤、特に、ヒトトロンビン、ヒト血漿カリクレインおよびヒトプラスミンにも有用である。阻害剤の作用のため、これらの化合物は、前述の酵素群によって触媒される血液凝固、線維素溶解、血圧制御および炎症および創傷治癒を含む、生理学反応の予防または治療における使用を示す。具体的には、該化合物は、例えば、心筋梗塞および診断のための血液を血漿にする過程における抗凝血剤として使用される試薬および他の商業目的のような前述のセリンプロテアーゼの上昇したトロンビン活性から生じる、疾病の治療のための医薬品として有用である。
【０２５７】
本発明化合物は、単独で投与され得るか、または１またはそれ以上の付加的な治療剤との組合せで用いる。これらは、他の抗凝血性または凝固阻害剤、抗血小板凝集阻害または血小板阻害剤、抗炎症性剤、トロンビン阻害剤または血栓溶解または線維素溶解剤を含む。
【０２５８】
該化合物は、治療上の有効量で哺乳類に投与される。「治療上の有効量」とは、哺乳類に単独で投与するか、または付加的な治療剤と併用するとき、血栓塞栓性および／または炎症性疾病の症状の治療（すなわち、予防、阻害または改善）、または宿主における疾病の進行を治療するのに有効である、本発明化合物の量を意味する。
【０２５９】
該発明化合物は、治療上の有効量を単独で、哺乳類に投与するのが好ましい。しかしながら、該発明化合物は、以下に定義されるとおり、治療上の有効量を哺乳類に追加の治療剤と組み合わせても投与され得る。組み合わせて投与されるとき、化合物の組合せは、必ずしもこれに限らないが、相乗的な併用が好ましい。相乗効果は、例えば、チョウおよびタラレイの文献（文献：Adv. Enzyme Regul. 1984,22,27-55）に記載のとおり、単剤として単独に投与される該化合物の付加的な効果より、併用で投与される化合物の有効性が大きくなることが起こる。一般的に、相乗効果は、該化合物の最適濃度で最も顕著に説明される。相乗効果は、より低い細胞毒性に関し、抗凝血性効果を増加させるか、または個別の成分と比較して該併用のいくつか他の効果があり得る。
【０２６０】
「併用投与」または「併用治療」は、本発明化合物および１またはそれ以上の追加の治療剤が、治療される哺乳類に同時に投与されることを意味する。併用で投与するとき、各成分は、同時または異なる時点でいかなる順序で連続的に投与され得る。従って、各成分は、該所望の治療効果を提供するために分離しているが、充分密接して投与され得る。
【０２６１】
本発明化合物と組み合わせて投与され得る化合物は、これに限らないが、抗凝血剤、抗トロンビン剤、抗血小板凝集阻害剤、線維素溶解性、脂質低下剤、抗高血圧剤、および抗虚血性剤を含む。
【０２６２】
本発明化合物と組み合わせて用いられ得る他の抗凝血性剤（または凝固阻害剤）は、ワーファリン、ヘパリン（非分画ヘパリンか、市販品として入手できる低分子量ヘパリンかのどちらかであり、例えばＬＯＶＡＮＯＸ（登録商標））、アプロチニン、合成五糖類、ヒルジンおよびアルガトロバン、ならびに他のＶＩＩａ、ＶＩＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、ＸＩａ因子、トロンビン、ＴＡＦＩ、および当該技術分野で公知のフィブリノーゲン阻害剤を含む直接作用するトロンビン阻害剤を含む。
【０２６３】
本明細書で用いる場合、用語「抗血小板凝集阻害剤」（または血小板阻害剤）とは、例えば、血小板の凝集、接着または分泌顆粒を阻害することによって、血小板機能を阻害する薬剤を意味する。当該薬剤は、これに限らないが、例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダック、インドメタシン、メフェナム酸、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、およびピロキシカムのような種々の公知の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、およびそれらの医薬的に許容される塩またはプロドラッグを含む。該ＮＳＡＩＤＳのうち、アスピリン（アセチルサリチル酸またはＡＳＡ）およびピロキシカムが好ましい。他の適当な血小板阻害剤は、ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト（例えば、チロフィバン、エプチフィバチド、およびアブシキシマブ）、トロンボキサン−Ａ２−レセプターアンタゴニスト（例えば、イフェトロバン）、トロンボキサン−Ａ２−シンセターゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼ−ＩＩＩ（ＰＤＥ−ＩＩＩ）阻害剤（例えば、ジピリダモール、シロスタゾール）、およびＰＤＥＶ阻害剤（例えば、シルデナフィル）、およびその医薬的に許容される塩またはプロドラッグを含む。
【０２６４】
本明細書で用いる場合、用語「抗血小板凝集阻害剤（または血小板阻害剤）」とは、ＡＤＰ（アデノシン二リン酸）レセプターアンタゴニストを含むことも意味し、好ましくは、プリンレセプターであるＰ2Ｙ1およびＰ2Ｙ12のアンタゴニストであり、さらにより好ましいのは、Ｐ2Ｙ12である。好適なＰ2Ｙ12レセプターアンタゴニストは、チクロピジンおよびクロピドグレルを含み、その医薬的に許容される塩またはプロドラッグも含む。クロピドグレルは、さらにより好ましい。チクロピジンおよびクロピドグレルは、これらが使用の際に、消化管に優しいことが知られているため、好ましい化合物でもある。本発明化合物は、アプロチニンとも併用して投与され得る。
【０２６５】
本明細書で用いる場合、用語「トロンビン阻害剤（または抗トロンビン剤）とは、セリンプロテアーゼであるトロンビンの阻害剤を意味する。種々のトロンビン介在過程、例えば、トロンビン介在血小板活性化（すなわち、例えば、血小板凝集、および／またはプラスミノーゲン活性化阻害剤−１および／またはセロトニンの分泌顆粒）、内皮細胞活性化、炎症反応、および／またはフィブリン形成のようなトロンビンを阻害することによって分裂させる。多くのトロンビン阻害剤は、当該技術分野における当業者によって公知であり、これらの阻害剤は、本化合物と併用して用いられることを意図する。当該阻害剤は、これに限らないが、ボロアルギニン誘導体、ボロペプチド、ヘパリン、ヒルジンおよびアルガトロバンを含み、その医薬的に許容される塩およびプロドラッグも含む。ボロアルギニン誘導体およびボロペプチド、例えば、リジン、オルニチン、アルギニン、ホモアルギニンおよびその対応するイソチオウロニウムアナログのＣ末端のアルファ−アミノボロン酸誘導体のようなボロン酸のＮ−アセチルおよびペプチド誘導体を含む。本明細書で用いる場合、用語「ヒルジン」は、例えば、ジスルファトヒルジンのようなヒルログとして本明細書に引用される、ヒルジンの適当な誘導体またはアナログを含む。
【０２６６】
本明細書で用いる場合、用語「血栓溶解（または線維素溶解）剤［または血栓溶解剤(thrombolytics)または線維素溶解剤(fibrinolytics)］とは、血餅（血栓）を溶血する薬剤を意味する。当該薬剤は、組織プラスミノーゲン活性化剤（ＴＰＡ、天然または組み換え型）およびその改良型、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ（ＴＮＫ）、ラノテプラーゼ（ｎＰＡ）、ＶＩＩａ因子阻害剤、ＰＡＩ−Ｉ阻害剤（すなわち、組織プラスミノーゲン活性化阻害剤の不活性化剤）、アルファ−２−抗プラスミン阻害剤、およびアニソイル化されたプラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化複合体を含み、その医薬的に許容される塩またはプロドラッグも含む。本明細書で用いる場合、用語「アニストレプラーゼ」とは、例えば、本明細書に参照によって引用される欧州特許出願第０２８４８９号に記載のとおり、アニソイル化されたプラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化複合体を意味する。本明細書で用いる場合、用語「ウロキナーゼ」は、二重鎖および単鎖ウロキナーゼを意味し、後者は、プロウロキナーゼとしても本明細書に引用される。
【０２６７】
本化合物と併用して用いる適当な抗不整脈剤の具体例は、クラスＩ剤（例えば、プロパフェノン）；クラスＩＩ剤（例えば、カルバジオールおよびプロプラノロール）；クラスＩＩＩ剤（例えば、ソタロール、ドフェチリド、アミオダロン、アジミリドおよびイブチリド）；クラスＩＶ剤（例えば、ジルチアゼムおよびベラパミル）；例えば、ＩAch阻害剤およびＩKur阻害剤（例えば、ＷＯ０１／４０２３１に開示された化合物）のようなＫ+チャネル開口薬を含む。
【０２６８】
本明細書で用いる場合、用語「抗高血圧剤」とは、アルファアドレナリン遮断剤；ベータアドレナリン遮断剤；カルシウムチャネル遮断剤（例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピンおよびミベフラジル）；利尿剤（例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムテレン、アミロリド、スピロノラクトン）；レニン阻害剤；アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（例えば、カプトプリル、リシノプリル、フォシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル)；アンジオテンシン−ＩＩレセプターアンタゴニスト（例えば、イルベスタチン、ロサルタン、バルサルタン）；ＥＴレセプターアンタゴニスト（例えば、シタキセンタン、アトルセンタンおよび米国特許第５６１２３５９および６０４３２６５号で開示された化合物）；デュアルＥＴ／ＡＩＩアンタゴニスト（例えば、ＷＯ ００／０１３８９で開示された化合物）；天然エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤；バゾペプシダーゼ阻害剤（デュアルＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤、例えば、オマパトリラート、ゲモパトリラート、ニトレート類）；およびβ−遮断剤（例えば、プロパノロール、ナドロール、またはカルベジオール）を含む。
【０２６９】
本発明化合物と併用して用いる適当な強心性グリコシドの具体例は、ジギタリスおよびウアバインを含む。
【０２７０】
本発明化合物と併用して用いる適当な鉱質コルチコイドレセプターアンタゴニストの具体例は、スピロノラクトンおよびエプリリノンを含む。
【０２７１】
本発明化合物と併用して用いる適当なコレステロール／脂質低下剤および脂質プロフィール療法の具体例は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例えば、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、ＮＫ−１０４［別名、イタバスタチン、またはニスバスタチン(nisvastatin)またはニスバスタチン(nisbastatin)およびＺＤ−４５２２（別名、ロスバスタチン、またはアタバスタチンまたはビサスタチン）］；スクアレンシンセターゼ阻害剤；フィブラート；胆汁酸捕捉剤（例えば、クエストラン）；ＡＣＡＴ阻害剤；ＭＴＰ阻害剤；リポキシゲナーゼ阻害剤；コレステロール吸収阻害剤；およびコレステロールエステル変換蛋白質阻害剤（例えば、ＣＰ−５２９４１４）を含む。
【０２７２】
本発明化合物と併用して用いる適当な抗糖尿病剤の具体例は、ビグアニド（例えば、メトホルミン）；グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）；インスリン（インスリン分泌促進剤またはインスリン増感剤を含む）；メグリチニド（例えば、レパグリニド）；スルホニル尿素（例えば、グリメピリド、グリブリドおよびグリピジド）；ビグアニド／グリブリドの併用（例えば、グルコバンス）、チアゾリジンジオン（例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）、ＰＰＡＲ−アルファアゴニスト、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／ガンマデュアルアゴニスト、ＳＧＬＴ２阻害剤、例えば、ＷＯ００／５９５０６で開示された化合物、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、およびジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ４）阻害剤のような脂肪酸結合蛋白質（ａＰ２）の阻害剤を含む。
【０２７３】
本発明化合物と併用して用いる適当な抗抑制剤の具体例は、ネファゾドンおよびセトラリンを含む。
【０２７４】
本発明化合物と併用して用いる適当な抗炎症剤の具体例は、プレドニゾン；デキサメタゾン；エンブレル；蛋白質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）阻害剤；シクロオキシゲナーゼ阻害剤（ＮＳＡＩＤｓ、およびＣＯＸ−１および／またはＣＯＸ−２阻害剤を含む）；アスピリン；インドメタシン；イブプロフェン；プリオキシカム；ナプロキセン；セレコキシブ；および／またはロフェコキシブを含む。
【０２７５】
本発明化合物と併用して用いる適当な抗骨粗鬆症剤の具体例は、アレンドロナートおよびラロキシフェンを含む。
【０２７６】
本発明化合物と併用して用いる適当なホルモン補充療法の具体例は、エストロゲン（例えば、共役エストロゲン）およびエストラジオールを含む。
【０２７７】
本発明化合物と併用して用いる適当な抗肥満剤の具体例は、オルリスタットおよびａＰ２阻害剤（例えば、ＷＯ００／５９５０６に開示された化合物）を含む。
【０２７８】
本発明化合物と併用して用いる適当な抗不安剤の具体例は、ジアゼパム、ロラゼパム、ブスピロン、およびヒドロキシジンパモエートを含む。
【０２７９】
本発明化合物と併用して用いる適当な抗増殖剤の具体例は、シクロスポリンＡ、パクリタキセル、アドリアマイシン；エポチロン、シスプラチン、およびカルボプラチンを含む。
【０２８０】
本発明化合物と併用して用いる適当な抗潰瘍および胃食道逆流症剤の具体例は、ファモチジン、ラニチジン、およびオメプラゾールを含む。
【０２８１】
少なくとも一つの別の治療剤（すなわち、第二の治療剤）と併用して用いる本発明化合物（すなわち、第一の治療剤）の投与は、好ましくは単独の該化合物および薬剤に優る有利な効果を与え、好ましくは、各々より低容量の使用を可能にしながらが良い。副作用の可能性を最小限にするより低い投与量は、従って、安全域の余裕を増加することを提供する。少なくとも一つの該治療剤は、副治療の投与内で投与されるのが好ましい。全ての該治療剤は、副治療の投与内であることがさらにより好ましい。副治療は、それ自体では、治療される症状または疾患に対する所望の治療効果が得られない治療剤の量を意味する。相同的な併用は、観察される併用の効果が、個々の薬剤を単独投与する総量より多くなることを意味する。
【０２８２】
本発明化合物は、標準または参照化合物として、例えば、トロンビン、ＶＩＩａ因子、ＩＸａ因子、Ｘａ因子、ＸＩａ因子、および／または血漿カリクレインの阻害を含む、試験またはアッセイの品質規格またはコントロールとしても有用である。当該化合物は、例えば、トロンビン、ＶＩＩａ因子、ＩＸａ因子、Ｘａ因子、ＸＩａ因子、および／または血漿カリクレインを含む医薬研究の使用のような市販品のキットとして提供されうる。例えば、本発明化合物は、その公知の活性と未知の活性を有する化合物を比較するためのアッセイにおける参照として使用されうる。この事は、特に該試験化合物が参照化合物の誘導体であるなら、該アッセイが正確に実施され、比較に基づいて提供することを実験者に保証する。新しいアッセイまたはプロトコルを開発するとき、本発明化合物は、それらの有効性を試験するために使用されうる。
【０２８３】
本発明化合物は、トロンビン、ＶＩＩａ因子、ＩＸａ因子、Ｘａ因子、ＸＩａ因子、および／または血漿カリクレインを含む、診断アッセイにおいても用いられ得る。例えば、未知サンプルにおいて、トロンビン、ＶＩＩａ因子、ＩＸａ因子、Ｘａ因子、ＸＩａ因子、および／または血漿カリクレインの存在は、試験サンプルおよび適宜本発明化合物の一つを含む一連の溶液に関連のある発色性基質の添加、例えば、ＸＩａ因子に対するＳ２３６６によって決定されうる。ｐＮＡの生成が、試験サンプルを含むが本発明化合物が存在しない溶液において観察されるなら、ＸＩａ因子が存在することを決定する。
【０２８４】
標的プロテアーゼに対して、０．００１μＭ以下または同等の、他のプロテアーゼに対して、０．１μＭ以上または同等のＫi値を有する、かなり強力かつ選択的な本発明化合物は、血清サンプルにおけるトロンビン、ＶＩＩａ因子、ＩＸａ因子、Ｘａ因子、ＸＩａ因子、および／または血漿カリクレインの評価法を含む、診断アッセイにも用いられ得る。例えば、血清サンプル中のＸＩａ因子の量は、発明における強力かつ選択的なＸＩａ因子阻害剤と一緒に関連ある発色性基質、Ｓ２３６６の存在下で、プロテアーゼ活性を注意深く滴定する事によって定量され得る。
【０２８５】
本発明は、製造品も含む。本明細書で用いる場合、製造品は、これに限らないが、キットおよび包装を含むことを意味する。本発明の該製造品は、（ａ）第一の容器；（ｂ）本発明化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物体からなる第一の治療剤を含む該組成物である第一の容器内にある医薬組成物；および、（ｃ）包装は、該医薬組成物が、血栓塞栓性および／または炎症性障害（以前に定義したとおり）の治療に使用されると明記された包装挿入物からなる、新規な製造品を含む。他の態様として、該包装は、医薬組成物が血栓塞栓性および／または炎症性障害を治療するための第二の治療剤と一緒に併用（以前に定義したとおり）して用いられ得ることを明記して同封する。該製造品は、さらに（ｄ）第二の容器は、構成成分（ａ）および（ｂ）が第二の容器内にあり、構成成分（ｃ）が第二の容器内か、または外側にあることを含む。第一および第二の容器内は、それぞれの容器が、境界内に該品を保持することが重要である。
【０２８６】
最初の容器は、医薬組成物を保持するために用いられる容器である。この容器は、製造、貯蔵、発送、および／または個別／大量販売に用いられ得る。最初の容器は、瓶、広口瓶、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ（例えば、クリームの製造用）、または製造、保存、貯蔵、または医薬製品の流通に用いられる他の容器を覆うことを意味する。
【０２８７】
第二の容器は、最初の容器を保持するために用いられ、適宜該包装に同封する。第二の容器の具体例は、これに限らないが、箱（例えば、段ボールまたはプラスチック）、木箱、カートン、バッグ（例えば、紙またはプラスチックバッグ）、ポーチ、および袋を含む。該包装は、テープ、糊、ステープル、または接着の他の方法を経由して、第一の容器の外側に物理的に接着し、または第一の容器に物理的に接着しない手段で第二の容器の内側に置くことができる。代替的に、該添付文書は、第二の容器の外側にある。第二の容器の外側にあるとき、該添付文書は、テープ、糊、ステープル、または接着の他の方法を経由して物理的に接着させることが好ましい。代替的に調整するか、または物理的な接着をすることなく第二の容器の外側に付ける。
【０２８８】
該添付文書は、第一の容器内にある該医薬組成物に関する情報を列挙するラベル、タグ、マーカー等である。列挙された該情報は、該製造品が販売される（例えば、米国食品医薬品局）地域を支配する監督官庁によって、通常決定される。好ましくは、該添付文書は、医薬組成物が承認された表示を列挙する。該添付文書は、その中またはそれについて含まれる情報を読むことができる人に対して、材料のいずれかで製造され得る。好ましくは、該添付文書は、該所望情報が形成される（例えば、印刷された、または応用された）印刷材料（例えば、紙、プラスチック、段ボール、ホイル、裏面粘着式用紙またはプラスチック等）である。
（投与および製剤）
【０２８９】
本発明化合物は、錠剤、カプセル（持続的徐放または時間的徐放製剤のどちらかを含む）、丸薬、粉剤、顆粒剤、エリキシル、チンキ剤、懸濁液、シロップ剤および乳剤のような経口投与様式により投与され得る。それらは、医薬技術における当業者に周知の投与様式を用いて、静脈内（ボ−ラスまたは輸液）、腹腔内、皮下、または筋肉内様式により投与され得る。それらは単独で投与され得るが、一般的に、選択された投与経路および標準的な医薬習慣に基づいて選択される医薬担体と一緒に投与される。
【０２９０】
本発明化合物の投薬計画は、もちろん公知因子、例えば、特定の薬剤およびその様式ならびに投与経路における薬物動態的性質；人種、年齢、性別、健康、病状、および患者の体重；症状の性質および範囲；同時治療の種類；治療の頻度；投与経路、患者の腎臓および肝臓機能、および所望の効果に依存して変化する。医師または獣医は、血栓塞栓性障害の進行を予防する、対抗するか、または停止する該薬剤の有効量を決定し処方することができる。
【０２９１】
一般的な指導によれば、示された効果のために使用するとき、各活性成分の一日の経口投与量は、約０．００１〜１０００ｍｇ／体重ｋｇの範囲であり、好ましくは、一日当たり約０．０１〜１００ｍｇ／体重ｋｇであり、最も好ましいのは、約１．０〜２０ｍｇ／ｋｇ／日が良い。静脈内に、最も好ましい投与量は、定常輸液速度で約１〜１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。本発明化合物は、単独で毎日投与するか、または１日の投与量の合計が、１日あたり２、３または４回に分割して投与され得る。
【０２９２】
本発明化合物は、適当な鼻腔内ベヒクルを用いて、局所を経由して鼻腔内様式で投与するか、または経皮性の皮膚パッチを用いて、経皮経路を経由して投与され得る。経皮輸送システムの様式で投与されるとき、該投薬投与は、もちろん該投薬計画を通じて、間欠的より継続的に投与される。
【０２９３】
該化合物は、所望の投与様式に関して、すなわち、経口錠剤、カプセル、エリキシル、シロップ等、および従来の医薬的な習慣から適当に選択される適当な医薬的な希釈剤、賦形剤、または担体（医薬的な担体として本明細書に集団的に意味する）の混合物で典型的に投与される。
【０２９４】
例えば、錠剤またはカプセルの様式における経口投与において、活性な医薬成分は、経口で、無毒の医薬的に許容される不活性な担体、例えば、ラクトース、デンプン、ショ糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール等と組み合わせて用いられ；液体様式での経口投与において、該経口医薬成分は、経口で、無毒の医薬的に許容される不活性な担体、例えば、エタノール、グリセロール、水などと組み合わせて用いられ得る。さらに、希望し、または必要であるとき、適当な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、および着色剤も該混合液に含まれる。適当な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えば、グルコースまたはベータ−ラクトース、トウモロコシ甘味料、天然および合成ゴム、例えば、アカシア、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろう等を含む。これらの投与様式に使用される潤滑剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を含む。崩壊剤は、これに限らないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等を含む。
【０２９５】
本発明化合物は、リポソーム送達システム、例えば、小さな単層ベシクル、大きな単層ベシクル、および多層ベシクルの様式でも投与され得る。リポソームは、多様なリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンから形成され得る。
【０２９６】
本発明化合物は、標的可能な医薬担体として溶解性ポリマーともカップリングされ得る。当該ポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、またはポリエチレンオキシド−ポリリジンで置換されたパルミトイル残基を含みうる。さらに、本発明化合物は、医薬品のコントロールされた徐放、例えば、ポリ酢酸、ポリグリコール酸、ポリ酢酸およびポリグリコール酸の共重合体、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリル酸、およびヒドロゲルの交差結合または両親媒性ブロック共重合体で達成するのに有用な生体分解性ポリマー群とカップリングされ得る。
【０２９７】
投与のための適当な投与様式（医薬組成物）は、投薬ユニットに付き活性成分が約１ミリグラムから約１００ミリグラム含みうる。これらの医薬組成物中の活性成分は、通常、該組成物の総重量に基づく重量の約０．５〜９５％の量が存在する。
【０２９８】
ゼラチンカプセルは、活性成分および粉末化された担体、例えば、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等を含みうる。同様の希釈剤は、圧縮錠剤の製造に使用されうる。錠剤およびカプセルの両方は、数時間以上かけて、医薬品の持続的な放出を提供するために持続放出生成物として製造され得る。圧縮錠剤は、不愉快な味覚を隠し、大気から錠剤を保護するために糖コートまたはフィルムコートするか、または消化管での選択的な崩壊における腸溶性のコートをさせることが可能である。
【０２９９】
経口投与における液体投与様式は、患者の受け入れ易くするために着色料および香味料を含み得る。
【０３００】
一般に、水、適当な油、生理食塩水、無水デキストロース（グルコース）、および関連のある糖溶液およびグリコール、例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールは、非経口溶液のための適当な担体である。非経口投与における溶液は、好ましくは、該活性成分の水溶性塩、適当な安定化剤、およびもし必要なら、緩衝物質を含む。抗酸化剤は、例えば、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸、単独または組み合わせて用いるかのどちらかは、適当な安定化剤である。また、用いられる安定化剤には、クエン酸およびその塩ならびにＥＤＴＡナトリウムもある。さらに、非経口溶液は、例えば、塩化ベンザルアルコニウム、メチル−またはプロピル−パラベン、およびクロロブタノールのような保存料を含みうる。
【０３０１】
適当な医薬担体は、この分野における標準的な参考書である、Remington's Pharmaceutical Sciences、マック出版社に記載される。
【０３０２】
他の抗凝血剤と組み合わせて用いられる本発明化合物は、例えば、１日の投与量は、患者の体重のキログラム当たり、約０．１〜１００ミリグラムの本発明化合物および約１〜７．５ミリグラムの第二の抗凝血剤であり得る。錠剤投与様式において、本発明化合物が、一般的に投薬ユニット当たり約５〜１０ミリグラム、および第二の抗凝血剤が投薬ユニット当たり約１〜５ミリグラム存在しうる。
【０３０３】
抗血小板凝集阻害剤と組み合わせて投与される本発明化合物は、一般的な手引きによって、典型的には、一日の投与量が、患者の体重のキログラム当たり、約０．０１〜２５ミリグラムの本発明化合物および約５０〜１５０ミリグラムの抗血小板凝集阻害剤であり、好ましくは、約０．１〜１ミリグラムの本発明化合物および約１〜３ミリグラムの抗血小板凝集阻害剤であり得る。
【０３０４】
血栓溶解剤と組み合わせて投与される本発明化合物は、本発明化合物と一緒に投与されるとき、典型的に、一日の投与量が患者の体重のキログラム当たり、約０．１〜１ミリグラムの本発明化合物および血栓溶解剤の場合において、単独で投与される血栓溶解剤の通常の投与量が約７０〜８０％まで減らされうる。
【０３０５】
本発明化合物と一緒に投与される２またはそれ以上の前述の第二の治療剤は、一般的に、標準的な一日投与量および標準的な投与様式における各成分の量を併用で投与されるとき、治療剤の付加的または相乗効果を考慮して、単独で投与されるときの該薬剤の通常の投与量に比べ減らされうる。
【０３０６】
特に単独投薬ユニットとして提供されるとき、可能性として、該併用された活性成分との間で化学的な相互作用が存在する。この理由において、式Ｉの化合物および第二の治療剤が単独投薬ユニットで併用されるとき、該活性成分が単独投薬ユニットで併用されるが、活性成分との物理的な接触が最小限（すなわち、減少）するように製剤化される。例えば、一つの活性成分は、腸溶性のコートがされ得る。該活性成分の一つを腸溶性のコーティングする事によって、併用された活性成分との接触を最小限にすることが可能であるばかりでなく、これらの成分の一つが胃で徐放されず、腸で放出されるような消化管でのこれらの成分の一つの放出をコントロールすることが可能となる。活性成分の一つは、消化管中で持続放出に影響する材料でもコートされ得て、該併用した活性成分との物理的な接触を最小限にすることも提供しうる。さらに、持続放出された成分は、本成分の放出は、腸内でのみ生じるような追加的に腸溶性のコートがされ得る。さらに他の方法は、該一つの成分が持続性および／または腸溶性の徐放ポリマーでコートされ、さらに活性成分を分離するため、併用生成物の剤形および他の成分も、例えば、低粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）または当該技術分野で公知の他の適当な材料でコートされるようなポリマーでコートされる事を含む。コーティングしたポリマーは、他の成分との相互作用をするために追加の障壁を形成することを提供する。
【０３０７】
単独様式で投与されるか、分離した様式で投与されるが、同様の様式によって同時にされるかのどちらかのこれらと本発明の生成物と併用する成分との接触を最小限にする方法は、一度、本開示で準備すれば当該技術分野における当業者にすぐに明らかになる。
【国際調査報告】
2006523716.tif 000039
2006523716.tif 000040
2006523716.tif 000041