(57)【要約】本発明は、p38キナーゼインヒビターと別の活性成分を基礎とする医薬併用療法、そのような組合せを含む医薬組成物、その製造方法及びサイトカイン媒介疾患の治療におけるその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１種以上の活性成分Ａと、１種以上のp38キナーゼインヒビターＢとを、任意に通常の賦形剤及び／又は担体と組み合わせて含んでなる医薬組成物であって、
Ａは、１種以上の
NSAIDs、免疫抑制薬、免疫調節薬、細胞静止薬、血管形成インヒビター、生物学的薬剤、ステロイド、ビタミンD3類似体、レチノイド、及びLFA-1とICAM-1から選択される細胞接着分子のインヒビターから選択され；
かつＢは、下記化合物：
【化１】
2006501218.tif 000017
【化２】
2006501218.tif 000018
【化３】
2006501218.tif 000019
又はそれらの薬学的に許容しうる塩から選択される、
前記医薬組成物。
【請求項２】
１種以上の活性成分Ａと、１種以上のp38キナーゼインヒビターＢとを、任意に通常の賦形剤及び／又は担体と組み合わせて含んでなる医薬組成物であって、
Ａは、
ブデソニド、ビタミンD、5-ASA薬、グルココルチコステロイド；ベータメタゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン及びデフラザコルトから選択されるグルココルチコステロイド；レチノイド、メトトレキセート、ピメクロリムス、タクロリムス、アスコマイシン、ダクリズマブ、抗-CD4、抗-CD80、抗-CD25、ペプチドT、LFA3TIP、DAB389、抗LFA3-IgC1、CTLA-4Ig、E-セレクチンインヒビター、アレファセプト、インフリキシマブ、エタネルセプト、エファリズマブ、マクロライド、ICAM-1 ISIS 2302、ISIS 8(抗ICAM 1)、DAB IL-2、DAB389 IL-2、バシリキシマブ、ヒドロキシクロロキン、D-ペニシラミン、スルファサラジン、オーラノフィン、チオリンゴ酸ナトリウム金、ミノサイクリン、ダプソーン、クロラムブシル、メルカプトプリン、タクロリムス、シロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、シクロホスファミド；VEGF、タキソール、ペントキシフィリン、サリドマイド、インターフェロンβ-1B及びα-インターフェロンに向けた化合物；アダリムマブ(D2E7)、CDP 571、及びRo 45-2081(レネルセプト)、及びIL-1受容体アンタゴニスト；アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、サリチル酸マグネシウムコリン、サリチル酸コリン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、フルルビプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、カルプロフェン、インドプロフェン、ケトロラクトロメタミン、サリチル酸マグネシウム、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、オキサプロジン、ピロキシカム、サリチル酸ナトリウム、スリンダク、トルメチン、メロキシカム、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトリコキシブ、バルデコキシブ、ナブメトン、ナプロキセン、ロルノキシカム、ニメスライド、インドプロフェン、レミフェンゾン、サルサレート、チアプロフェン酸、フロスライドから選択されるNSAIDs
から選択され；
かつＢは、下記化合物：
【化４】
2006501218.tif 000020
【化５】
2006501218.tif 000021
又はそれらの薬学的に許容しうる塩から選択される、
前記医薬組成物。
【請求項３】
Ｂが、下記化合物である請求項１又は２に記載の組成物。
【化６】
2006501218.tif 000022
【請求項４】
Ａが、メトトレキセート、インフリキシマブ、レフルノミド及びそれらの組合せから選択され、かつＢが、下記化合物である請求項１に記載の組成物。
【化７】
2006501218.tif 000023
【請求項５】
BIRB 796 BS、ラクトース一水和物、ポビドンK30、微結晶性セルロース、α化デンプン、グリコール酸ナトリウムデンプン、コロイド状二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムを含んでなる医薬組成物であって、それぞれの量が下記表から選択される、医薬組成物。
2006501218.tif 000024
【請求項６】
さらに、以下：
NSAIDs、免疫抑制薬、免疫調節薬、細胞静止薬、血管形成インヒビター、生物学的薬剤、ステロイド、ビタミンD3類似体、レチノイド、及びLFA-1とICAM-1から選択される細胞接着分子のインヒビター
から選択される１種以上の第２活性成分を含む、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
サイトカイン媒介疾患の治療用医薬組成物製造のための、請求項１に記載の１種以上の活性成分Ａと共に１種以上のp38キナーゼインヒビターＢの使用。
【請求項８】
リウマチ性関節炎の治療用医薬組成物製造のための、１種以上の活性成分Ａと共に１種以上のp38キナーゼインヒビターＢの、任意に通常の賦形剤及び／又は担体と組み合わせた使用であって、
Ａが、１種以上の
NSAIDs、免疫抑制薬、免疫調節薬、細胞静止薬、血管形成インヒビター、生物学的薬剤、グルココルチコステロイド、及びLFA-1とICAM-1から選択される細胞接着分子のインヒビターから選択され；
かつＢが、下記化合物：
【化８】
2006501218.tif 000025
【化９】
2006501218.tif 000026
又はそれらの薬学的に許容しうる塩から選択される、前記使用。
【請求項９】
Ａが、１種以上の
ヒドロキシクロロキン、D-ペニシラミン、スルファサラジン、オーラノフィン、チオリンゴ酸ナトリウム金、ミノサイクリン、ダプソーン、クロラムブシル、メルカプトプリン、タクロリムス、シロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、シクロスポリン、レフルノミド、メトトレキセート、アザチオプリン及びシクロホスファミドから選択され；
前記血管形成インヒビターが、VEGFタキソール、ペントキシフィリン、サリドマイド、インターフェロンβ-1B及びα-インターフェロンに向けた化合物から選択され；
前記生物学的薬剤が、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ(D2E7)、CDP 571、Ro 45-2081(レネルセプト)；CD-4、CTLA-4、LFA-1、IL-6、ICAM-1又はC5に向けた生物学的薬剤及びIL-1受容体アンタゴニストから選択され；
前記DSAIDsが、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、サリチル酸マグネシウムコリン、サリチル酸コリン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、フルルビプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、カルプロフェン、インドプロフェン、ケトロラクトロメタミン、サリチル酸マグネシウム、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、オキサプロジン、ピロキシカム、サリチル酸ナトリウム、スリンダク、トルメチン、メロキシカム、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトリコキシブ、バルデコキシブ、ナブメトン、ナプロキセン、ロルノキシカム、ニメスライド、インドプロフェン、レミフェンゾン、サルサレート、チアプロフェン酸及びフロスライドから選択され；
前記グルココルチコステロイドが、ベータメタゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン及びデフラザコルトから選択される、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
Ｂが、下記化合物である、請求項９に記載の使用。
【化１０】
2006501218.tif 000027
【請求項１１】
Ａが、インフリキシマブ単独又はメトトレキセートとの組合せである、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
乾癬の治療用医薬組成物製造のための、１種以上の活性成分Ａと共に１種以上のp38キナーゼインヒビターＢの、任意に通常の賦形剤及び／又は担体と組み合わせた使用であって、
Ａが、１種以上の
レチノイド、免疫抑制薬、免疫調節薬、生物学的薬剤、ステロイド、ビタミンD類似体及び細胞接着分子のインヒビターから選択され、或いはＡが、紫外線B（UVB）、ソラレン紫外線A(PUVA)（それぞれ任意にレチノイド、メトトレキセート又はシクロスポリン＋レチノイドと共に投与してよい）から選択される療法であり；
かつＢが、下記化合物：
【化１１】
2006501218.tif 000028
【化１２】
2006501218.tif 000029
又はそれらの薬学的に許容しうる塩から選択される、前記使用。
【請求項１３】
Ａが、１種以上の
シクロスポリン、ピメクロリムス、タクロリムス、アスコマイシン、抗-CD4、抗-CD80、抗-CD25、ペプチドT、LFA3TIP、抗LFA3-IgC1、抗-CD11、DAB389、CTLA-4Ig、E-セレクチンインヒビター、アレファセプト、インフリキシマブ、エタネルセプト、エファリズマブ、メトトレキセート、レチノイド、ジチアノール、カルシポトリオール、タカルシトール、ICAM-1 ISIS 2302、IL10、ダクリズマブ(抗-TAC)及びバシリキシマブから選択され、或いはＡが、紫外線B（UVB）、ソラレン紫外線A(PUVA)（それぞれ任意にレチノイド、メトトレキセート又はシクロスポリン＋レチノイドと共に投与してよい）から選択される療法である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
Ｂが、下記化合物である、請求項１３に記載の使用。
【化１３】
2006501218.tif 000030
【請求項１５】
クローン病の治療用医薬組成物製造のための、１種以上の活性成分Ａと共に１種以上のp38キナーゼインヒビターＢの、任意に通常の賦形剤及び／又は担体と組み合わせた使用であって、
Ａが、１種以上の
ステロイド、5-ASA薬、免疫抑制薬、抗ウイルス薬、生物学的薬剤及び接着分子インヒビターから選択され；
かつＢが、下記化合物：
【化１４】
2006501218.tif 000031
【化１５】
2006501218.tif 000032
又はそれらの薬学的に許容しうる塩から選択される、前記使用。
【請求項１６】
Ａが、１種以上の
5-ASA、メトトレキセート、アザチオプリン、ブデソニド、IL-1受容体アンタゴニスト、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ(D2E7)、CDP 571、レネルセプト；標的CD-4、CTLA-4、LFA-1、IL-6、ICAM-1及びC5に向けた生物学的薬剤；IL-10、ISIS 8、アンテグレン又は下記化合物：
【化１６】
2006501218.tif 000033
から選択される、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
Ｂが、下記化合物である、請求項１６に記載の使用。
【化１７】
2006501218.tif 000034
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
出願データ
この出願は、2002/8/13提出の米国仮出願番号60/403,115に対する利益を主張する。
発明の技術分野
本発明は、他の活性成分と組み合わせたp38キナーゼインヒビター、その医薬組成物、その製造方法及びサイトカイン媒介疾患の治療におけるその使用に関する。
【０００２】
発明の背景
腫瘍壊死因子(TNF)及びインターロイキン-1(IL-1)は、集合的に炎症誘発性サイトカインと呼ばれる重要な生物学的エンティティーである。これらは、いくつかの他の関連分子と共に、感染物質の免疫学的認識に関連する炎症反応を媒介する。炎症反応は、病原性感染の制限及び制御に重要な役割を果たす。
炎症誘発性サイトカインの高いレベルは、毒物ショック症候群、リウマチ性関節炎、骨関節炎、糖尿病及び炎症性腸疾患のような自己免疫の多くの病気にも関連する(Dinarello, C.A.ら, 1984, Rev. Infect. Disease 6:51)。これらの病気では、炎症の慢性的な上昇が、観察される多くの病態生理学を悪化させ、或いは引き起こす。例えば、リウマチ様滑液膜組織は炎症性細胞で侵襲型になり、軟骨と骨に破壊をもたらす(Koch, A.E.ら, 1995, J. Invest. Med. 43: 28-38)。研究は、サイトカインによって媒介される炎症性の変化が、経皮的冠動脈形成術(PTCA)後の再狭窄の病原性に関与しうることを示唆する(Tashiro, H.ら, 2001 Mar, Coron Artery Dis 12(2):107-13)。これらの病気の可能性のある薬物介入の重要かつ一般に認められている治療アプローチは、TNF(その分泌した無細胞型ではTNFαとも呼ばれる)及びIL-1βのような炎症誘発性サイトカインの低減である。現在、多くの抗-サイトカイン療法が臨床試験中である。多くの自己免疫疾患でTNFαに向けたモノクロナール抗体による効力が実証されている(Heath, P., “CDP571: An Engineered Human IgG4 Anti-TNFα Antibody” IBC Meeting on Cytokine Antagonists, Philadelphia, PA, April 24-5, 1997)。これにはリウマチ性関節炎、クローン病及び潰瘍性結腸炎の治療が含まれる(Rankin, E.C.C.ら, 1997, British J. Rheum. 35: 334-342及びStack, W.A.ら, 1997, Lancet 349: 521-524)。モノクロナール抗体は、可溶性TNFαと膜結合型TNFの両者に結合することによって機能すると考えられる。
【０００３】
TNFαと相互作用する可溶性TNFα受容体は操作されている。このアプローチはTNFαに向けたモノクロナール抗体について上述したアプローチと同様である；両物質が可溶性TNFαに結合し、ひいてはその濃度を低減する。最近、Enbrel(Immunex, Seattle, WA)と称するこの構成物の一変形がリウマチ性関節炎の治療の第３相臨床試験で効力を実証した(Browerら, 1997, Nature Biotechnology 15: 1240)。TNFα受容体の別の変形、Ro 45-2081(Hoffman-LaRoche Inc., Nutley, NJ)は、アレルギー性肺炎及び急性肺損傷の種々の動物モデルで効力を実証した。Ro 45-2081は、重鎖IgG1遺伝子のヒンジ領域に融合した可溶性の55kDaのヒトTNF受容体から構築される組換えキメラ分子であり、真核生物細胞内で発現される(Renzettiら, 1997, Inflamm. Res. 46: S143)。
【０００４】
IL-1は、大多数の病気プロセスで免疫学的エフェクター分子として関係があるとされている。ヒト臨床試験ではIL-1受容体アンタゴニスト(IL-1ra)が調査されていた。リウマチ性関節炎の治療で効力が実証されている(Anakinra, Amgen)。第３相ヒト臨床試験ではIL-1raが敗血性ショック症候群の患者の死亡率を低減した(Dinarello, 1995, Nutrution 11, 492)。
骨関節炎は、関節軟骨の破壊を特徴とする緩徐の進行性疾患である。IL-1は、滑液内及び骨関節炎の関節の軟骨マトリックス内で検出される。IL-1のアンタゴニストが、関節炎の種々の実験モデルで軟骨マトリックス成分の分解を減らすことが示された(Chevalier, 1997, Biomed Pharmacother. 51, 58)。酸化窒素(NO)は心臓のホメオスタシス、神経伝達及び免疫機能の媒介物質であり；最近、それは骨の再構築の調節で重要な影響を有することが示された。IL-1及びTNFのようなサイトカインはNO生産の強力な刺激物質である。NOは、造骨細胞及び造骨血統の細胞に影響を及ぼす骨中の重要な調節分子である(Evansら, 1996, J Bone Miner Res. 11, 300)。インスリン依存性糖尿病につながるβ-細胞破壊の促進はIL-1への依存を示す。この損傷はプロスタグランジン及びトロンボキサンのような他のエフェクターを通じて媒介されることもある。IL-1は、シクロオキシゲナーゼII及び誘発性酸化窒素シンセターゼ発現の両方のレベルを制御することによってこのプロセスを達成することができる(McDanielら, 1996, Proc Soc Exp Biol Med. 211, 24)。最近、周知の抗リウマチ薬であるメトトレキセートと併用し、或いは腫瘍壊死因子(TNF)-αの効力を遮断するために設計された他の戦略と組み合わせてIL-1raを用いて興味深い結果が得られた。Gabay C., 2000 Jan., Expert Opinion on Investigational Drugs 9(1):113-27。Anakinra(AmgenからのIL-1受容体アンタゴニスト)は、乾癬を含む種々の炎症状態の治療のために治験中である。
【０００５】
サイトカイン生産のインヒビターは、誘導性シクロオキシゲナーゼ(COX-2)発現を遮断すると予想される。COX-2発現は、サイトカインによって増加することが分かっており、炎症の原因であるシクロオキシゲナーゼのイソ型であると考えれれる(M.K. O'Banionら, Proc. Natl. Acad. Sci.U.S.A, 1992, 89, 4888.)。従って、IL-1のようなサイトカインのインヒビターは、現在よく知られているNSAIDsのようなCOXインヒビターで治療している当該障害に対して効力を示すと予想される。これら障害としては、急性及び慢性疼痛並びに炎症及び循環器病の症状が挙げられる。
進行中の炎症性腸疾患(IBD)の際に数種のサイトカインの上昇が実証されている。IBDの患者には腸管IL-1及IL-1raの粘膜の不均衡が存在する。内因性IL-1raの不十分な生産は、IBDの病原に寄与しうる(Cominelliら, 1996, Aliment Pharmacol Ther. 10, 49)。アルツハイマー病は、海馬領域全体にわたるβ-アミロイドタンパク質沈着、神経原線維濃縮体及びコリン作動性機能障害の特徴がある。アルツハイマー病で見られる構造的及び代謝障害は、おそらくIL-1の持続した上昇に起因する(Holdenら, 1995, Med Hypotheses, 45, 559)。ヒト免疫不全ウイルス(HIV)の病原ではIL-1の役割が同定されている。IL-1raは、急性炎症事象及びHIV感染の病体生理学の異なる病気状態に対する明白な関係を示した(Kreuzerら, 1997, Clin Exp Immunol. 109, 54)。IL-1及びTNFは、共に歯周病に関与する。歯周病に付随する破壊プロセスは、IL-1及びTNFの両者の調節不全に起因しうる(Howells, 1995, Oral Dis. 1, 266)。
【０００６】
TNFα及びIL-1βのような炎症誘発性サイトカインは、敗血性ショック及び関連する心肺機能障害、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)及び多臓器不全の重要な媒介物質でもある。入院中の敗血症患者の研究では、TNFα及びIL-6レベルと敗血性合併症との間の関係が見つかった(Terreginoら, 2000, Ann. Emerg. Med., 35, 26)。TNFαは、HIV感染に付随する悪液質及び筋肉低下にも関係している(Lahdivertaら, 1988, Amer. J. Med., 85, 289)。肥満は、感染、糖尿病及び循環器病の発生率増加と関連する。上記状態のそれぞれについてTNFα発現の異常が注目されている(Loffredaら, 1998, FASEB J. 12, 57)。TNFαの上昇したレベルが、神経性無食欲症及び神経性過食症のような他の摂食関連障害に関与することが提起されている。病態生理学的平行線が拒食症と癌悪疫質との間に引かれている(Holdenら, 1996, Med Hypotheses 47, 423)。TNFα生産のインヒビターであるHU-211は、実験モデルでの閉鎖脳損傷の結果を改善することが分かった(Shohamiら, 1997, J Neuroimmunol. 72, 169)。アテローム性動脈硬化症は炎症性成分を有することが分かっており、IL-1及びTNFのようなサイトカインがこの病気を助長すると示唆されている。動物モデルでは、IL-1受容体アンタゴニストが脂肪線条形成を阻害することが示された(Elhageら, 1998, Circulation, 97, 242)。
【０００７】
TNFαレベルは慢性閉塞性肺疾患の患者の気道内で上昇し、それがこの病気の病原に寄与する(M.A. Highamら, 2000, Eur. Respiratory J., 15, 281)。循環するTNFαもこの病気に伴う体重減少に寄与しうる(N. Takabatakeら, 2000, Amer. J. Resp. & Crit. Care Med.,161 (4 Pt 1), 1179)。上昇したTNFαレベルがうっ血性心不全に関連することも分かっており、そのレベルはこの病気の重症度に関連する(A.M. Feldmanら, 2000, J. Amer. College of Cardiology, 35, 537)。さらに、TNFαは肺(Borjessonら, 2000, Amer. J. Physiol., 278, L3-12)、腎臓(Lemayら, 2000, Transplantation, 69, 959)、及び神経系(Mitsuiら, 1999, Brain Res., 844, 192)内の再潅流傷害にも関与している。
【０００８】
TNFαは、強力な破骨細胞形成物質であり、骨吸収及び骨吸収に係わる病気に関与する(Abu-Amerら, 2000, J. Biol. Chem., 275, 27307)。TNFαは、外傷性関節炎の患者の軟骨細胞内で高度に発現されることも分かっている(Melchiorriら, 2000, Arthritis and Rheumatism, 41, 2165)。TNFαは、糸球体腎炎の発症でも重要な役割を果たすことも分かっている(Le Hirら, 1998, Laboratory Investigation, 78, 1625)。
誘導性酸化窒素シンセターゼ(iNOS)の異常発現は、自然発症高血圧ラットの高血圧と関連している(Chouら, 1998, Hypertension, 31, 643)。IL-1は、iNOSの発現にも役割がああるので、高血圧症の病原にも役割を有する(Singhら, 1996, Amer. J. Hypertension, 9, 867)。
【０００９】
IL-1はラットのブドウ膜炎を誘発することも分かっており、これはIL-1ブロッカーで阻害できる(Xuanら, 1998, J. Ocular Pharmacol. and Ther., 14, 31)。IL-1、TNF及びGM-CSFを含むサイトカインは、急性骨髄性白血病芽細胞の増殖を刺激することが分かっている(Bruserud, 1996, Leukemia Res. 20, 65)。IL-1は、刺激性及びアレルギー性接触皮膚炎の両者の発症に必須であることが示された。上皮感作は、アレルゲンが上皮に作用する前に抗-IL-1モノクロナール抗体を投与することで予防できる(Mullerら, 1996, Am J Contact Dermat. 7, 177)。IL-1ノックアウトマウスから得られたデータは、このサイトカインのための発熱において臨界的改善を示す(Klugerら, 1998, Clin Exp Pharmacol Physiol. 25, 141)。TNF、IL-1、IL-6及びIL-8を含む種々のサイトカインは、発熱、倦怠感、筋肉痛、頭痛、細胞異化亢進、多発性内分泌及び酵素反応で定型化されている急性期反応を惹起する(Beisel, 1995, Am J Clin Nutr. 62, 813)。これら炎症性サイトカインの生産は外傷性又は病原性生体侵襲に続いて急速に起こる。
【００１０】
他の炎症誘発性サイトカインは種々の病気状態に関係している。IL-8は、炎症又は損傷部位中への好中球の流入と関係する。IL-8に対する抗体の遮断は、急性炎症の好中球関連組織損傷におけるIL-8の役割を実証した(Haradaら, 1996, Molecular Medicine Today 2, 482)。従って、IL-8生産のインヒビターは、単独或いは血栓崩壊療法後の脳卒中及び心筋梗塞、熱傷害、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、外傷後多臓器損傷、急性糸球体腎炎、急性炎症成分による皮膚疾患、急性化膿性髄膜炎又は他の中枢神経系障害、血液透析、白血球交換療法、顆粒球輸血関連症候群、及び壊死性全腸炎のような主に好中球によって媒介される病気の治療で有用である。
ライノウイルスは種々の炎症誘発性サイトカイン、主にIL-8の生産を誘発し、急性鼻炎のような症候性病気をもたらす(Wintherら, 1998, Am J Rhinol. 12, 17)。
IL-8によって発症する他の病気としては、心筋虚血や再灌流、炎症性腸疾患などが挙げられる。
炎症誘発性サイトカインIL-6は、急性期反応に関係している。IL-6は、多発性骨髄腫及び関連するプラズマ細胞疾患を含む多くの腫瘍学的疾患の成長因子である(Treonら, 1998, Current Opinion in Hematology 5: 42)。IL-6は、中枢神経系内の炎症の重要な媒介物質であることも分かっている。AIDS痴呆症候群、アルツハイマー病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、CNS外傷及びウイルス及び細菌性髄膜炎を含むいくつかの神経性障害でIL-6レベルの上昇が見られる(Gruolら, 1997, Molecular Neurobiology 15: 307)。 IL-6は、骨粗しょう症でも重大な役割を果たす。マウスモデルでは、IL-6が骨吸収に影響し、かつ破骨細胞活性を誘発することが分かっている(Ershlerら, 1997, Development and Comparative Immunol. 21: 487)。正常な骨とページェット病患者の骨の破骨細胞間にはIL-6レベルのような顕著なサイトカインの差異が生体内で存在する(Millsら, 1997, Calcif Tissue Int. 61, 16)。多くのサイトカインが癌悪液質に関与することが分かっている。悪液質のキーパラメーターの重度は、抗IL-6抗体又はIL-6受容体アンタゴニストによる治療によって軽減できる(Strassmannら, 1995, Cytokins Mol Ther. 1, 107)。インフルエンザのようないくつかの感染病は、症候形成と宿主防衛の両方のキー因子としてIL-6及びIFNαを示す(Haydenら, 1998, J Clin Invest. 101, 643)。IL-6の過剰発現は、多発性骨髄腫、リウマチ性関節炎、カストルマン病、乾癬及び閉経後骨粗しょう症を含む多くの病気の病原に関係している(Simpsonら, 1997, Protein Sci. 6, 929)。IL-6、及びTNFを含むサイトカイン生産を妨げる化合物は、マウスの受動皮膚アナフィラキシーの遮断に有効だった(Scholzら, 1998, J. Med. Chem., 41, 1050)。
【００１１】
GM-CSFは、多くの治療的病気に関する別の炎症誘発性サイトカインである。それは幹細胞の増殖と分化に作用するのみならず、急性及び慢性炎症に関与する他のいくつかの細胞を制御する。GM-CSFは、日焼け-創傷治癒、皮膚-移植片消散並びに細胞静止及びＸ線撮影誘発粘膜炎を含む多くの病気状態で試されてきた(Masucci, 1996, Medical Oncology 13: 149)。GM-CSFは、AIDS治療に関連するマクロファージ血統の細胞内でのヒト免疫不全ウイルス(HIV)の複製でも役割を果たすようである(Croweら, 1997, Journal of Leukocyte Biology 62, 41)。気管支喘息は、肺内の炎症プロセスの特徴がある。関与するサイトカインとしては、とりわけGM-CSFが挙げられる(Lee, 1998, J R Coll Physicians Lond 32, 56)。
【００１２】
インターフェロンγ(IFNγ)は多くの病気に関係している。それは、移植片-対-宿主病の中心的な組織病理学的特徴であるコラーゲン沈着の上昇に関連している(Parkman, 1998, Curr Opin Hematol. 5, 22)。腎臓移植術後、患者は急性骨髄性白血病と診断された。末梢血サイトカインの遡及分析が、GM-CSFとIFNγのレベル上昇を明らかにした。このレベル上昇が末梢血白血球数の増加と同時発生した(Burkeら, 1995, Leuk Lymphoma. 19, 173)。インスリン依存性糖尿病(１型)の発生は、ランゲルハンス島細胞内におけるINFγ産生性Ｔ細胞の蓄積と関係しうる(Ablumunitsら, 1998, J Autoimmun. 11, 73)。IFNγは、TNF、IL-2及びIL-6と共に、多発性硬化症(MS)及びAIDS痴呆症候群のような病気の中枢神経系内の病変の発生前に、ほとんどの末梢性Ｔ細胞の活性化をもたらす(Martinoら, 1998, Ann Neurol. 43, 340)。アテローム硬化性病変の結果、心臓及び脳梗塞をもたらしうる動脈疾患となる。これら病変内に多くの関連免疫細胞、主としてＴ細胞及びマクロファージが存在する。これら細胞がTNF、IL-1及びIFNγのような大量の炎症誘発性サイトカインを生産する。これらサイトカインが、その周囲の血管平滑筋細胞のアポトーシス又はプログラム細胞死を助長し、その結果アテローム硬化性病変となることに関与すると考えられる(Geng, 1997, Heart Vessels Suppl 12, 76)。アレルギー被験者はベスプラ(Vespula)毒による誘発後にINFγに特異的なmRNAを産生する(Bonayら, 1997, Clin Exp Immunol. 109, 342)。INFγを含む多くのサイトカインの発現は、遅延型超過敏反応後に増加することが分かっており、アトピー性皮膚炎におけるIFNγの役割を示している(Szepietowskiら, 1997, Br J Dermatol. 137, 195)。決定的な大脳マラリアの場合に組織病態学及び免疫組織学的研究が行われた。他のサイトカインの中でIFNγ上昇の証拠が観察され、この病気における役割を示した(Udomsangpetchら, 1997, Am J Trop Med Hyg. 57, 501)。種々の感染性疾患の病原でフリーラジカル種の重要性が確証されている。酸化窒素合成経路は、INFγのような炎症誘発性サイトカインの誘発を介した特定ウイルスによる感染に応じて活性化される(Akaikeら, 1998, Proc Soc Exp Biol Med. 217, 64)。Ｂ型肝炎ウイルス(HBV)の慢性感染患者は、肝硬変及び肝細胞癌を発症しうる。HBVトランスジェニックマウス内のウイルス遺伝子発現と複製は、IFNγ、TNF及びIL-2によって媒介される転写後メカニズムによって抑制することができる(Chisariら, 1995, Springer Semin Immunopathol. 17, 261)。IFNγは、選択的にサイトカイン誘発骨吸収を阻害しうる。骨の再構築で重要な調節分子である酸化窒素(NO)の仲介によってこれを行うようである。NOは、リウマチ性関節炎、腫瘍関連骨変性及び閉経後骨粗しょう症のような骨の病気の媒介物質として関与しうる(Evansら, 1996, J Bone Miner Res. 11, 300)。遺伝子欠損マウスによる研究は、INFγのIL-12依存性生産が初期の寄生虫の成長の制御に重要であることを実証した。このプロセスは酸化窒素に無関係であるが、慢性感染の制御はNO依存性のようである(Alexanderら, 1997, Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 352, 1355)。NOは重要な血管拡張剤であり、心臓ショックでのその役割について確証的な証拠が存在する(Kilbournら, 1997, Dis Mon. 43, 277)。IFNγは、おそらくTH1表現型のCD4+リンパ球の仲介によるクローン病及び炎症性腸疾患(IBD)のような病気の慢性腸炎の進行で必要とされる(Sartor 1996, Aliment Pharmacol Ther. 10 Suppl 2, 43)。血���IgEレベルの上昇は、気管支喘息及びアトピー性皮膚炎のような種々のアトピー性疾患と関連する。IFNγのレベルは、血清IgEと負の相関であり、アトピー患者におけるIFNγの役割を示唆している(Teramotoら, 1998, Clin Exp Allergy 28, 74)。
【００１３】
WO 01/01986は、TNF-αを阻害する能力を有すると主張されている特定化合物を開示している。開示された特異的なインヒビターは、以下に本出願で開示する新規化合物とは構造的に異なる。WO 01/01986で開示された特定化合物は、以下の病気の治療に有効であると示されている：HIV感染に伴う痴呆、緑内障、視覚神経障害、視覚神経炎、網膜虚血、レーザー誘発視覚障害、手術又は外傷-誘発増殖性ガラス体網膜症、脳虚血、低酸素虚血、低血糖、ドモン酸中毒、無酸素症、一酸化炭素又はマンガン又はシアニド中毒、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、パーキンソン病、髄膜炎、多発性硬化症及び他の脱髄疾患、筋萎縮性側索硬化症、頭及び脊髄外傷、発作、てんかん、オリーブ橋小脳萎縮、神経疾患性疼痛徴候群、糖尿病性神経障害、HIV-関連神経障害、MERRF及びMELAS症候群、レーバー病、ウェルニッケの脳疾患、レット(Rett)症候群、ホモシステイン尿症、高プロリン血症、高ホモシステイン尿症、非ケトーシス高グリシン血症、ヒドロキシブチルアミノ酸尿症、亜硫酸酸化酵素欠損症、脊髄索状変性、鉛脳症、トゥーレット症候群、肝性脳症、薬物中毒、薬物耐性、薬物依存症、うつ病、不安及び精神分裂症。
【００１４】
１種以上の上記炎症性サイトカインの放出を調節する化合物は、これらサイトカインの放出に関連する病気の治療に利用できる。例えば、米国特許第6,319,921号及び第6,358,945号は、サイトカイン媒介疾患の治療で有用であると指摘する化合物を開示している。
種々の炎症性疾患の治療のための免疫抑制、免疫調節、又は細胞静止薬物の成功した使用が広範に報告されている。さらに、リウマチ学の分野では、異なる療法エンティティー由来の薬物の異種分類が形成されている。Wardによるレビューでは、これらのいわゆる病気-緩和抗リウマチ薬(DMARD)又は遅速-作用抗リウマチ薬(SAARD)の数種が、リウマチ性関節炎の病気プロセスを緩和又は変更するのに有用であると指摘されている。Ward JR., 1988 Oct 14, American Journal of Medicine 85(4A):39-44。リウマチ性関節炎で使用されるFDA-承認の病気-緩和抗リウマチ薬としては、ヒドロキシクロロキン、D-ペニシラミン、スルファサラジン、オーラノフィン、チオリンゴ酸ナトリウム金、シクロスポリン、レフェタミン、及び細胞毒薬メトトレキセート、アザチオプリン及びシクロホスファミドが挙げられる。Lorenzen I., 1975 Jun., Annals of Clinical Research 7(3):195-201;及びCurrey HL., 1970 Transactions of the St Johns Hospital Dermatological Society 56(2):117-21も参照せよ。さらに最近、エタネルセプト(etanercept)、インフリキシマブ(infliximab)及びアナキンラ(anakinra)のような生物学的薬剤がFDAにより、かつ他の主要市場で承認されている。 
【００１５】
転写因子NF-κBの活性化はRAを含む数種の慢性炎症性疾患で上昇し、多くの炎症誘発性遺伝子産物の発現亢進の原因である。Urtica抽出物(IDS23)の抗-炎症効果は、おそらくNF-κB活性化に及ぼすその阻害効果に起因するだろう。Riehemann K.ら, 1999 Jan 8 FEBS Letters. 442(1):89-94。従って、NF-κB単独又は組み合わせた阻害が将来の可能性のあるRA療法であると予想される。NF-κBのような信号伝達経路に関与する酵素に向けた或いはLFA-1又はICAM-1のような細胞接着分子に対する小分子インヒビターも可能性のあるRA療法として開発されている。
【００１６】
VEGF、タキソール、ペントキシフィリン及びサリドマイドに向けた化合物のような血管形成インヒビターの使用も報告されている。Yooは、リウマチ性関節炎におけるサリドマイドの効力を他の化合物と共に測定するための正式な研究を推奨している。Yoo WH.ら, 2000 Jun., Journal of Rheumatology 27(6):1572-3。Keesal N.ら, 1999 Nov., Journal of Rheumatology 26(11):2344-7; Huizinga TW.ら, 1996 Nov., Annals of the Rheumatic Diseases 55(11):833-6; Gutierrez-Rodriguez O.ら, 1989 Feb., Journal of Rheumatology 16(2):158-63; Miyachi Y.ら, 1985 Jul., Arthritis & Rheumatism 28(7):836; Gutierrez-Rodriguez O., 1984 Oct., Arthritis & Rheumatism. 27(10):1118-21も参照せよ。さらにタキソールに関しては、Arsenault AL.ら, 1998 Mar., Clinical Immunology & Immunopathology 86(3):280-9参照；可能性のある治療としてインターフェロンβ-1Bも研究されている。Jabaily JA.ら, 1997 Jul., Arthritis & Rheumatism 40(7):1370。RAでのα-インターフェロンの効果についても研究が行われている。Shiozawa S.ら, 1992 Jun., British Journal of Rheumatology 31(6):405-8。CTLA 4Ig(Moreland LWら 2002, Arthritis & Rheumatism 46(6), 1470-1479)、IL-6(Choyら 2001 Arthritis & Rheumatism 44 (9), S274)、又はC5(Tesser Jら 2001, Arthritis & Rheumatism 44 (9), S274)に対する抗体のような他の生物学的物質もRAでの臨床効果を実証するために示されている。
【００１７】
最近、上述した薬物のRAでの単独又は組み合わせた使用が、American College of Rheumatology(American College of Rheumatology Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines, 2002 Feb., Arthritis & Rheumatism 46(2): 328-346)によって精査された。
２種以上のDMARDとの併用療法は、O'Dellの研究で支持され(O'Dell JRら, 1996., N Engl J Med 334: 1287-1291)、それぞれ単療法のみと比較して、メトトレキセート、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキンの併用で増加した、相加効果を超え、かつより良い耐性さえについても記載している。従って、数種の併用相手との初期の攻撃的治療後、成分の段階的除去という概念がますます一般的になり(Pincus T.ら, 1999, Ann Int Med 131: 768-774)、RA治療における以前の“ステップアップ”アプローチを、いわゆる“ステップダウン”規範(Williams HJら 1992, Arthritis Rheum 35:259-69)と置き換えた。併用の理論的根拠は、この病気の多因子病原にある。従って、異なる治療標的を有する化合物の併用は、治療応答を増やすことができる。病気及び薬物作用の内在するメカニズムに関する証拠を蓄積すると、患者の遺伝気質についての知識が、将来ずっと差別化した療法をもたらし、かつ併用DMARD-療法の発展を増強する。 
【００１８】
RA治療の別のバックボーンは、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)の使用である。NSAIDは病気の進行を変えず、或いは関節破壊を妨げないので、RAの単独治療として使用すべきでない(American College of Rheumatology Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines, 2002 Feb., Arthritis & Rheumatism 46(2): 328-346)。
さらに、リウマチ性関節炎(RA)を治療するためのベータメタゾン、デキサメタゾン、デフラザコルト(deflazacort)、メチルプレドニゾロン及びプレドニゾロンのようなグルココルチコステロイドの使用は、１種以上のDMARDsとの併用治療を受けている患者でさえ、高い効果がある(American College of Rheumatology Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines, 2002 Feb., Arthritis & Rheumatism 46(2): 328-346)。
NSAID及び／又はステロイドと共にDMARDsとして分類される１種以上の化合物を含む併用療法は、現在RAを治療するための一般原則であり、ますます将来の治療規範になるだろう。
【００１９】
細胞静止薬物を用いる乾癬の治療は、Griffiths CE.ら, 2000 Health Technology Assessment 4(40):1-125; Dubertret L., 1998 Dec. Journal of Dermatology 25(12):788-92; Farber EM.ら, 1976 Nov 29 Archives of Dermatology. 112 Spec no:1679-88によって報告されている。
乾癬を治療するためのステロイド及びビタミンD3類似体の単独又は併用について記述されている。例えば、乾癬の治療で局所的なビタミンD類似体及びステロイドとの併用療法が示唆されている。Mason J.ら, 2002 Mar., British Journal of Dermatology 146(3):351-64。比較研究では、カルシポトリオール(calcipotriol)及びフルオシノニド、タカルシトール(tacalcitol)、ヒドロコルチゾン、ベータメタゾン、ハロベタゾール(halobetasol)(ウロベタゾール(ulobetasol))、紫外線B又はソラレン紫外線A(PUVA)光線療法、ジスラノール(dithranol)、マキサカルシトール(maxacalcitol)、アシトレチン(acitretin)、シクロスポリンを含む他の抗乾癬薬が研究された。Scott LJ. Etら, 2001 American Journal of Clinical Dermatology 2(2):95-120。カルシポトリオール及びタカリトール(tacalitol)、局所的なレチノイドタザロテン(tazarotene)のような新規レチノイド、4-ヒドロキシラーゼ-及び24-ヒドロキシラーゼインヒビター、タクロリムス(tacrolimus)、アスコマイシン(ascomycine)、抗-CD4、抗-CD25、ペプチドＴ及びLFA3TIPを含む免疫調節治療が、可能性のある乾癬治療として記載されている。van De Kerkhof PC., 2001 May-Jun., Skin Pharmacology & Applied Skin Physiology 14(3):129-35。メトトレキセートも有効であると記載されている。Chu T. 2000 Mar., Practitioner 244(1608):238-42, 244。モメタゾン(Mometasone)は、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、頭皮乾癬及び尋常性乾癬の患者の管理でで有効な良い耐容性の局所的グルココルチコイドである。Prakash A.ら, 1998 Jan., Drugs 55(1):145-63。同じレビューでは、モメタゾンと比較して以下の活性物について言及した：ベータメタゾン、メチルプレドニゾロン、クロベタゾン、ヒドロコルチゾン、ケトコナゾール、フルオシノロンアセトニド、フルチカゾン(fluticasone)、トリアムシノロンアセトニド及びジフルコルトロン。Holickらは、カルシオトロピック(calciotropic)ホルモン1,25(OH)2D3及び副甲状腺ホルモン-関連ペプチドが、皮膚病学で広範な臨床用途があると結論している。Holick MFら, 1996 Apr., Journal of Investigative Dermatology Symposium Proceedings 1(1):1-9。
【００２０】
上皮成長因子受容体(EGFR)のようなタンパク質チロシンキナーゼ(PTKs)は、乾癬のような炎症性疾患で役割がある。従って、SUGEN Incによる4-(3-ブロモフェニルアミノ)-6,7-ジメトキシキナゾリンAG-1571(SU-5271)及び4-(3-クロロフェニルアミノ)-6,7-ジメトキシキナゾリンを含むPTKインヒビターが乾癬の治療で有用かもしれない。Ben-Bassat H., 2001 Nov., Current Opinion in Investigational Drugs 2(11):1539-45。PTKsは、癌、白血病及び再狭窄を含む多くの他の病気にも役割がある。Ben-Bassat H.ら, 2000 Jun., Current Pharmaceutical Design 6(9):933-42。
【００２１】
レチノイド療法による乾癬の治療、例えば、アシトレチン、エントレチネート(etretinate)及びタザロテン(tazarotene)の使用も報告されている。Lebwohlらは、レチノイドに加え、メトトレキセート及びシクロスポリンだけが、食品医薬品局によって承認されている乾癬治療用の全身薬であると報告している。現在入手可能な他の薬物としては、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチリ(mycophenolate mofetil)、ヒドロキシウレア、6-チオグアニン及びスルファサラジンが挙げられる。Lebwohl M.ら, 2001 Nov., Journal of the American Academy of Dermatology 45(5):649-61；Kuenゾールi S.ら 2001 May Current Opinion in Investigational Drugs 2(5):625-30も参照せよ。Orfanosは、膿疱性及び紅皮症変種及びプラーク型乾癬の治療で使う経口レチノイドが多くの他の局所的抗乾癬薬(コルチコステロイド、アントラリン(anthralin)、タール、及び光線療法)と一緒に全身に作用しうると報告している。Orfanos CE., 1999 Nov., Cutis 64(5):347-53；Saurat JH., 1999 Sep., Journal of the American Academy of Dermatology 41(3 Pt 2):S2-6も参照せよ。
【００２２】
天然に存在する化合物ラクタシスチン(lactacystin)を基礎とするプロテアソームインヒビター、PS-519は、NF-κB活性化を阻害し、SCID-hu異種乾癬移植術モデルで治療的に有効であることが立証された。Zollner TM.ら, 2002 Mar., Journal of Clinical Investigation 109(5):671-9。フマル酸ジメチル(DMF)はNF-κB活性化を阻害することが報告された。サイトカイン-誘発された内皮接着分子発現に及ぼす阻害効果が見いだされ、フマル酸ジメチルが乾癬の治療で利用しうることを示している。
小分子インヒビターと、ステロイド／ブデソニド、メサラシン(mesalasine)のような5-ASA薬、免疫抑制薬、生物製剤及び接着分子インヒビターを含む群の薬物を併用するクローン病の治療は有効だろう。
上で引用した研究は、上述した他の活性成分と併用するp38キナーゼインヒビターがリウマチ性関節炎、クローン病及び乾癬の有効な治療であることを支持する。
【００２３】
発明の概要
上で引用した研究のレビューでは、種々の病気状態を治療するため、p38キナーゼを阻害する化合物を、他の標的を阻害する本明細書で述べる１種以上の他の活性成分と組み合わせて単一の医薬組成物で、又は別個に投与する併用療法が明白かつますます要望されている。
本発明の別の目的は、p38キナーゼインヒビターを本明細書で述べる１種以上の他の活性成分と組み合わせて含んでなる医薬組成物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本発明の医薬組成物を用いてリウマチ性関節炎、クローン病及び乾癬のような炎症を含む病気及び病理学状態を治療する方法を提供することである。
【００２４】
好ましい実施形態の詳細な説明
本明細書で述べる１種以上、好ましくは１種の活性成分（以後Ａと称する）を１種以上、好ましくは１種のp38キナーゼインヒビター（以後Ｂと称する）と共に使用する場合、サイトカイン媒介疾患、特にリウマチ性関節炎、クローン病及び乾癬の治療では、有益な治療効果、特に相加効果又は過-相加効果又は治療の副作用の全体的な低減が望ましい。本発明の医薬組合せの相加又は過-相加効果は、ＡとＢの個々の化合物を通常のように単療法で使用する場合に比し、用量低減、副作用低減及び／又は投与間隔の延長を与える。上記効果は、２つの活性物質を同時に単一の活性物質製剤で投与する場合と、それらを別個の製剤で連続的に投与する場合の両方で観察される。Ａが注射可能な、特に生物学的薬剤の場合、Ｂを加えることの他の利益が分かるだろう。例えば、間隔及び／又は用量低減によるコスト低減。
【００２５】
活性成分Ａ：
活性成分Ａについて本発明の範囲内に、炎症、疼痛及び発熱の治療で広範に使用される非ステロイド系抗-炎症薬(NSAIDs)がある。これには、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、サリチル酸マグネシウムコリン、サリチル酸コリン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク(etodolac)、フェノプロフェンカルシウム、フルルビプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、カルプロフェン(carprofen)、インドプロフェン(indoprofen)、ケトロラク(ketorolac)トロメタミン、サリチル酸マグネシウム、メクロフェナム酸ナトリウム(meclofenamate sodium)、メフェナム酸、オキサプロジン、ピロキシカム、サリチル酸ナトリウム、スリンダク、トルメチン、メロキシカム(meloxicam)、ロフェコキシブ(rofecoxib)、セレコキシブ(celecoxib)、エトリコキシブ(etoricoxib)、バルデコキシブ(valdecoxib)、ナブメトン(nabumetone)、ナプロキセン(naproxen)、ロルノキシカム(lornoxicam)、ニメスライド(nimesulide)、インドプロフェン(indoprofen)、レミフェンゾン(remifenzone)、サルサレート、チアプロフェン酸、フロスライド(flosulide)等が含まれる。
【００２６】
また、活性成分Ａについて本発明の範囲内に、免疫抑制、免疫調節、又は細胞静止薬があり、ヒドロキシクロロキン、D-ペニシラミン、スルファサラジン、オーラノフィン、チオリンゴ酸ナトリウム金、ミノサイクリン、ダプソーン、クロラムブシル、メルカプトプリン、ミコフェノール酸モフェチル、シクロスポリン、レフルノミド(leflunomide)、メトトレキセート、アザチオプリン及びシクロホスファミドが挙げられる。 
活性成分Ａについて本発明の範囲内に、VEGF、タキソール、ペントキシフィリン及びサリドマイドに向けた化合物のような血管形成インヒビターもある。
生物学的薬剤は、抗体、タンパク質、融合タンパク質、受容体、核酸、脂質、炭水化物などのような技術的に周知のいずれの天然又は人工／合成生物学的分子又はその断片をも意味するものと解釈しなければならない。従って、活性成分Ａについて本発明の範囲内にエタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ(adalimumab)、CDP 571、Ro 45-2081(レネルセプト(Lenercept))、アナキンラ、α-インターフェロン、インターフェロンβ1-B、及びTNF-α、IL-1-RA、IL-6、LFA-1、CTLA 4Ig及びC5に向けた他の抗体又は受容体構成物のような生物学的薬剤もある。
【００２７】
また、活性成分Ａについて本発明の範囲内にステロイド及びビタミンD3類似体があり、単独(後者はほとんど乾癬のために使用される)又は併用である。ステロイドとしては、フルオシノニド、ヒドロコルチゾン、ベータメタゾン、ハロベタゾール(ウロベタゾール)、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、クロベタゾン、デフラザコルト(deflazacort)、フルオシノロンアセトニド、フルチカゾン、トリアムシノロンアセトニド、モメタゾン及びジフルコルトロンが挙げられる。Vit D誘導体では、カルシポトリオール(calcipotriol)、タカルシトール(tacalcitol)、マキサカルシトール(maxacalcitol)及びタカリトール(tacalitol)、カルシオトロピックホルモン1,25(OH)2D3及び副甲状腺ホルモン-関連ペプチドが挙げられる。
活性成分Ａについて本発明の範囲内に多くのタイプの免疫調節治療薬又は細胞静止薬もあり、シクロスポリン、タクロリムス、アスコマイシン(ascomycine)、ミコフェノール酸モフェチル、ヒドロキシウレア、6-チオグアニンメトトレキセートシクロホスファミド(Orfanos CE., 1999 Nov., Cutis 64(5):347-53)；アレファセプト(alefacept)、レフルノミド(leflunomid)、インフリキシマブ、エタネルセプト、抗-CD4、抗-CD25、ペプチドT、LFA3TIP、DAB389(Gottliebら, 1995)、CTLA-4Ig(Lebwohlら, 1997)、抗-CD80、例えばDEC-114又はABX-IL8、抗-TAC、及びダクリズマブ(daclizumab)が挙げられる。上皮成長因子受容体(EGFR)、E-セレクチンインヒビターのようなタンパク質チロシンキナーゼ(PTKs)のインヒビターのような他の標的又は免疫媒介産物があり、乾癬アントラリン、タール、紫外線B(UVB)又はソラレン紫外線A(PUVA)を含む光線療法、光力学療法及びレーザー療法で広範に使用されている。
【００２８】
また、活性成分Ａについて本発明の範囲内にレチノイド療法、例えばベキサロテン(bexarotene)、アシトレチン(acitretin)、エトレチネート及びタザロテン(tazarotene)、及びヒドロキシウレア、6-チオグアニン及び光線療法がある。Orfanos CE., 1999 Nov., Cutis 64(5):347-53；Saurat JH., 1999 Sep., Journal of the American Academy of Dermatology 41(3 Pt 2):S2-6も参照せよ。
活性成分Ａについて本発明の範囲内に、信号伝達経路に関与する酵素に向けた、或いはLFA-1又はICAM-1のような細胞接着分子に対する小分子インヒビターもある。
【００２９】
活性成分Ｂ：
本発明の範囲内のp38キナーゼインヒビターは、米国特許6,319,921, 6,358,945, 5,716,972, US 5,686,455, US 5,656,644, US 5,593,992, US 5,593,991, US 5,663,334, US 5,670,527, US 5,559,137, 5,658,903, US 5,739,143, US 5,756,499, US 6,277,989, US 6,340,685,及びUS 5,716,955; 及びPCT出願WO 92/12154, WO 94/19350, WO 95/09853, WO 95/09851, WO 95/09847, WO 95/09852, WO 97/25048, WO 97/25047, WO 97/33883, WO 97/35856, WO 97/35855, WO 97/36587, WO 97/47618, WO 97/16442, WO 97/16441, WO 97/12876, WO 98/25619, WO 98/06715, WO 98/07425, WO 98/28292, WO 98/56377, WO 98/07966, WO 98/56377, WO 98/22109, WO 98/24782, WO 98/24780, WO 98/22457, WO 98/52558, WO 98/52559, WO 98/52941, WO 98/52937, WO 98/52940, WO 98/56788, WO 98/27098, WO 98/47892, WO 98/47899, WO 98/50356, WO 98/32733, WO 99/58523, WO 99/01452, WO 99/01131, WO 99/01130, WO 99/01136, WO 99/17776, WO 99/32121, WO 99/58502, WO 99/58523, WO 99/57101, WO 99/61426, WO 99/59960, WO 99/59959, WO 99/00357, WO 99/03837, WO 99/01441, WO 99/01449, WO 99/03484, WO 99/15164, WO 99/32110, WO 99/32111, WO 99/32463, WO 99/64400, WO 99/43680, WO 99/17204, WO 99/25717, WO 99/50238, WO 99/61437, WO 99/61440, WO 00/26209, WO 00/18738, WO 00/17175, WO 00/20402, WO 00/01688, WO 00/07980, WO 00/07991, WO 00/06563, WO 00/12074, WO 00/12497, WO 00/31072, WO 00/31063, WO 00/23072, WO 00/31065, WO 00/35911, WO 00/39116, WO 00/43384, WO 00/41698, WO 00/69848, WO 00/26209, WO 00/63204, WO 00/07985, WO 00/59904, WO 00/71535, WO 00/10563, WO 00/25791, WO 00/55152, WO 00/55139, WO 00/17204, WO 00/36096, WO 00/55120, WO 00/55153, WO 00/56738, WO 01/21591, WO 01/29041, WO 01/29042, WO 01/62731, WO 01/05744, WO 01/05745, WO 01/05746, WO 01/05749, WO 01/05751, WO 01/27315, WO 01/42189, WO 01/00208, WO 01/42241, WO 01/34605, WO 01/47897, WO 01/64676, WO 01/37837, WO 01/38312, WO 01/38313, WO 01/36403, WO 01/38314, WO 01/47921, WO 01/27089, DE 19842833,及びJP 2000 86657に開示されている当該化合物から選択される化合物である。これら特許文献の開示は、参照によってその全体が本明細書に取り込まれる。単一の医薬組成物中に成分Ａと併用する場合及び別個に投与するいずれの上記Ｂ化合物も本発明の範囲内である。
【００３０】
本発明の医薬組成物のために特に利益のあるp38インヒビターは6,319,921, 6,358,945, US 6,277,989, US 6,340,685, WO 00/12074, WO 00/12497, WO 00/59904, WO 00/71535, WO 01/64676, WO 99/61426, WO 00/10563, WO 00/25791, WO 01/37837, WO 01/38312, WO 01/38313, WO 01/38314, WO 01/47921, WO 99/61437, WO 99/61440, WO 00/17175, WO 00/17204, WO 00/36096, WO 98/27098, WO 99/00357, WO 99/58502, WO 99/64400, WO 99/01131, WO 00/43384, WO 00/55152, WO 00/55139 and WO 01/36403に開示されている当該p38インヒビターである。
【００３１】
別の好ましい実施形態では、本発明は、Ａと、WO 00/43384及び対応する米国特許第6,319,921号に開示されている下記式の化合物、及びそれらの生理学的に許容しうる酸又は塩から選択されるp38キナーゼインヒビターＢを含む医薬組合せに関する。
【化１】
2006501218.tif 000002
【００３２】
式中、
Ar1は、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、フラン及びチオフェンから成る群より選択されるヘテロ環式基であり；かつ
Ar1は1個以上のR1、R2又はR3で置換されていてもよく；
Ar2は、フェニル、ナフチル、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、インダニル、インデニル又はインドールであり、それぞれ任意に1〜3個のR2基で置換されていてもよく；
L、リンキング基は、
Ｃ1-10飽和若しくは不飽和の分岐若しくは不分岐炭素鎖であり；
ここで、１個以上のメチレン基は、任意独立的に、O、N又はSで置換されていてもよく；かつ
前記リンキング基は、任意に0〜2個のオキソ基及び1個以上のＣ1-4分岐若しくは不分岐アルキル（１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよく；
Qは、以下の基：
a) フェニル、ナフチル、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、イミダゾール、ベンズイミダゾール、フラン、チオフェン、ピラン、ナフチリジン、オキサゾ[4,5-b]ピリジン及びイミダゾ[4,5-b]ピリジン（任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、モノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノ、C1-6アルキル-S(O)m及びフェニルアミノ（該フェニル環は、任意にハロゲン、C1-6アルキル及びC1-6アルコキシから成る1〜2個の基で置換されていてもよい）から成る群より選択される1〜3個の基で置換されていてもよい）；
b) テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、1,3-ジオキソラノン、1,3-ジオキサノン、1,4-ジオキン、モルフォリン、チオモルフォリン、チオモルフォリンスルホキシド、チオモルフォリンスルホン、ピペリジン、ピペリジノン、テトラヒドロピリミドン、シクロヘキサノン、シクロヘキサノール、ペンタメチレンスルフィド、ペンタメチレンスルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシド及びテトラメチレンスルホン（任意に、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、モノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノ-C1-3アルキル、フェニルアミノ-C1-3アルキル及びC1-3アルコキシ-C1-3アルキルから成る群より選択される1〜3個の基で置換されていてもよい）；
【００３３】
c) C1-6アルコキシ、二級又は三級アミン（該アミノ窒素は、C1-3アルキル、C1-5アルコキシアルキル及びフェニル（該フェニル環は、任意に1〜2個のハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノで置換されていてもよい）、C1-6アルキル-S(O)r、フェニル-S(O)t（該フェニル環は、任意に、ハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノから成る1〜2個の基で置換されていてもよい）から成る群より選択される基に共有結合している）；
から成る群より選択され；
R1は、以下の基：
(a) C3-10分岐若しくは不分岐アルキル（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に、1〜3個のフェニル、ナフチル又はヘテロ環式基（ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルから成る群より選択される）で置換されていてもよく；該フェニル、ナフチル又は上記群より選択されるヘテロ環は、それぞれ、ハロゲン、C1-6分岐若しくは不分岐アルキル（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、C3-8シクロアルキル、C5-8シクロアルケニル、ヒドロキシ、シアノ、C1-3アルキルオキシ（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、NH2C(O)及びジ(C13)アルキルアミノカルボニルから成る群より選択される0〜5個の基で置換されていてもよい）；
(b) シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタニルから成る群より選択されるC3-7シクロアルキル（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に、1〜3個のC1-3アルキル基で置換されていてもよい）、又は1〜3個の環メチレン基が、O、S、CHOH、>C=O、>C=S及びNHから独立的に選択される基で置換されている、該シクロアルキル基の類似体；
【００３４】
(c) C3-10分岐アルケニル（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に、1〜3個のC1-5分岐若しくは不分岐アルキル、フェニル、ナフチル又はヘテロ環式基で置換されていてもよく、該ヘテロ環式基は、それぞれ独立的に、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルから成る群より選択され、かつ該フェニル、ナフチル又はヘテロ環式基は、それぞれハロゲン、C1-6分岐若しくはアルキル（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタニル、ヒドロキシ、シアノ、C1-3アルキルオキシ（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、NH2C(O)、モノ-若しくはジ(C1-3)アルキルアミノカルボニルから選択される0〜5個の基置換されている）；
(d) シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルから成る群より選択されるC5-7シクロアルケニル（該シクロアルケニル基は、任意に、1〜3個のC1-3アルキル基で置換されていてもよい）；
(e) シアノ；及び
(f) メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びプロポキシカルボニル；
から成る群より選択され；
R2は、以下の基：
C1-6分岐若しくは不分岐アルキル（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、アセチル、アロイル、C1-4分岐若しくは不分岐アルコキシ（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、ハロゲン、メトキシカルボニル及びフェニルスルホニルから成る群より選択され； 
R3は、以下の基：
【００３５】
a) フェニル、ナフチル又はヘテロ環式基（ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズピラゾリル、ベンゾチオフラニル、シンノリニル、プテリンジニル、フタラジニル、ナフチルピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プリニル及びインダゾリルから成る群より選択される）；ここで、該フェニル、ナフチル又はヘテロ環式基は、任意に、C1-6分岐若しくは不分岐アルキル、フェニル、ナフチル、ここで上述した基から選択されるヘテロ環、C1-6分岐若しくは不分岐アルキル（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、フェニルC1-5アルキル、ナフチルC1-5アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1-3アルキルオキシ（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロアリールオキシ（該ヘテロ環部分は、ここで上述した基から選択され）、ニトロ、アミノ、モノ-若しくはジ-(C1-3)アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロサイクリルアミノ（該ヘテロサイクリル部分は、ここで上述した基から選択される）、NH2C(O)、モノ-若しくはジ-(C1-3)アルキルアミノカルボニル、C1-5アルキル-C(O)-C1-4アルキル、アミノ-C1-5アルキル、モノ-若しくはジ-(C1-3)アルキルアミノ-C1-5アルキル、アミノ-S(O)2、ジ-(C1-3)アルキルアミノ-S(O)2、R4 -C1-5アルキル、R5 -C1-5アルコキシ、R6-C(O)-C1-5アルキル及びR7-C1-5アルキル(R8)Nから成る群より選択される1〜5個の基で置換されていてもよく；
【００３６】
b) ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルから成る群より選択される縮合アリール、又はシクロペンテノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノピリミジン、シクロヘキサノピリミジン、シクロペンタノピラジン、シクロヘキサノピラジン、シクロペンタノピリダジン、シクロヘキサノピリダジン、シクロペンタノキノリン、シクロヘキサノキノリン、シクロペンタノイソキノリン、シクロヘキサノイソキノリン、シクロペンタノインドール、シクロヘキサノインドール、シクロペンタノベンズイミダゾール、シクロヘキサノベンズイミダゾール、シクロペンタノベンゾオキサゾール、シクロヘキサノベンゾオキサゾール、シクロペンタノイミダゾール、シクロヘキサノイミダゾール、シクロペンタノチオフェン及びシクロヘキサノチオフェンから成る群より選択されるヘテロサイクリル；ここで、該縮合アリール又は縮合ヘテロサイクリル環は、フェニル、ナフチル及びヘテロサイクリル（ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル、及びイソチアゾリルから成る群より選択される）、C1-6分岐若しくは不分岐アルキル（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、ハロ、シアノ、C1-3アルキルオキシ（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロサイクリルオキシ（該ヘテロサイクリル部分は、ここで上述した基から選択される）、ニトロ、アミノ、モノ-若しくはジ-(C1-3)アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロサイクリルアミノ（該ヘテロサイクリル部分は、ここで上述した基から選択される）、NH2C(O)、モノ-若しくはジ-(C1-3)アルキルアミノカルボニル、C1-4アルキル-OC(O)、C1-5アルキル-C(O)-C1-4分岐若しくは不分岐アルキル、アミノ-C1-5アルキル、モノ-若しくはジ-(C1-3)アルキルアミノ-C1-5アルキル、R9-C1-5アルキル、R10-C1-5アルコキシ、R11-C(O)-C1-5アルキル、及びR12-C1-5アルキル(R13)Nから独立的に選択される0〜3個の基で置換されており；
【００３７】
c) シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタニルから成る群より選択されるシクロアルキル（該シクロアルキルは、任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に、1〜3個のC1-3アルキル基で置換されていてもよい）；
d) シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルから成る群より選択されるC5-7シクロアルケニル（該シクロアルケニル基は、任意に、1〜3個のC1-3アルキル基で置換されていてもよい）；及び
e) アセチル、アロイル、アルコキシカルボニルアルキル又はフェニルスルホニル；
f) C1-6分岐若しくは不分岐アルキル（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）；
から成る群より選択され；
或いはR1とR2をひとまとめにして考え、任意に縮合フェニル又はピリジニル環を形成してもよく、
かつ各R8、R13は、独立的に、
水素及びC1-4分岐若しくは不分岐アルキル（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）から成る群より選択され；
各R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11及びR12は、独立的に、
モルフォリン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾール及びテトラゾールから成る群より選択され；
m = 0、1、2；
r = 0、1、2；
t = 0、1、2；
X = O又はSである。
【００３８】
好ましい実施形態では、本発明は、ＡとＢを含む医薬組合せであって、p38キナーゼインヒビターＢが直前で述べた化合物から選択され、かつAr2が、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル又はインデニルである医薬組合せに関する。
本発明のさらに好ましい下位概念局面は、ＡとＢを含む医薬組合せであって、p38キナーゼインヒビターＢが直前で述べた化合物から選択され、かつAr2がナフチルである医薬組合せに関する。
本発明のなおさらに好ましい下位概念局面は、ＡとＢを含む医薬組合せであって、p38キナーゼインヒビターＢが直前で述べた化合物から選択され、かつ
Ar1がチオフェン又はピラゾールであり；
Ar2が1-ナフチルであり；
LがC1-6飽和若しくは不飽和の分岐若しくは不分岐炭素鎖（1個以上のメチレン基は、任意独立的に、O、N又はSで置換されていてもよい）であり；かつ
前記リンキング基は、任意に、0〜2個のオキソ基及び1個以上のC1-4分岐若しくは不分岐アルキル（1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもく；
R1が、分岐若しくは不分岐C1-4アルキル、シクロプロピル及びシクロヘキシル（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に1〜3個のC1-3アルキル基で置換されていてもよい）から成る群より選択され；
R3が、分岐若しくは不分岐C3-10アルキル、シクロプロパニル、シクロペンタニル、フェニル、ピリジニル（それぞれ任意に、上述したように置換されていてもよい）及びアルコキシカルボニルアルキルから成る群より選択される、医薬組合せに関する。 
【００３９】
本発明のなおさらに好ましい下位概念局面は、ＡとＢを含む医薬組合せであって、p38キナーゼインヒビターＢが直前で述べた化合物から選択され、かつAr1がピラゾールである医薬組合せに関する。
本発明のなおさらに好ましい下位概念局面は、ＡとＢを含む医薬組合せであって、p38キナーゼインヒビターＢが直前で述べた化合物から選択され、かつLがC1-5飽和炭素鎖（1個以上のメチレン基は、任意独立的に、O、N又はSで置換されていてもよい）であり；かつ
前記リンキング基は、任意に0〜2個のオキソ基及び1個以上のC1-4分岐若しくは不分岐アルキル（1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい、医薬組合せに関する。
Lの特に好ましい実施形態は、プロポキシ、エトキシ、メトキシ、メチル、プロピル、C3-5アセチレン又はメチルアミノであり、それぞれここで述べたように任意に置換されていてもよい。
Lのさらに特に好ましい実施形態は、任意に置換されていてもよいエトキシである。
【００４０】
以下の化合物は、本発明の組成物中の成分Ｂの代表的な化合物である。
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(シス-2,6-ジメチルモルフォリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(トランス-2,6-ジメチルモルフォリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(2-(メトキシメチル)モルフォリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルフォリン-4-イル)-2-オキソエトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルフォリン-4-イル)-2-メチルエトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルフォリン-4-イル)-1-メチルエトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-チオモルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(1-オキソチオモルフォリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
【００４１】
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)-3-メチルナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ピペリジン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(1-アセチルピペリジン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-チアゾリジン-3-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルフォリン-4-イル-カルボニルオキソ)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(テトラヒドロピラン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(N-メチル-2-メトキシエチルアミノ)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(1-オキソ-テトラヒドロチオフェン-3-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-モルフォリン-4-イル-プロピル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(モルフォリン-4-イル-メチル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-チアゾリジン-3-イル-プロピル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
【００４２】
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(テトラヒドロピラン-2-イル-オキシ)プロピル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ピリジン-4-イル-エチル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ピリジン-4-イル-エテニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルフォリン-4-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(テトラヒドロピラン-2-イル-オキシ)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(メトキシメチルオキシ)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルフォリン-4-イル)-3-メチルプロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルフォリン-4-イル)-3,3-ジメチルプロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(テトラヒドロピラン-2-イル-オキシ)ブチン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
【００４３】
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(フラン-2-イルカルボニルオキシ)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(ピペリジン-1-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-メトキシメチルモルフォリン-4-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(ピリジン-4-イル-メトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ピリジン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-イミダゾール-1-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ベンズイミダゾール-1-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(ピリジン-4-イル-メチルアミノ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(ピリジン-4-イル-カルボニルアミノ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
【００４４】
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(モルフォリン-4-イル-アセトアミド)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(ピリジン-3-イル-メチルアミノ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(ピリジン-3-イル-カルボニルアミノ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-イソ-プロピル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-(テトラヒドロピラン-3-イル)-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-シクロヘキシル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-(1-メチルシクロプロパ-1-イル)-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-エトキシカルボニル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-(1-メチルシクロヘキサ-1-イル)-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
【００４５】
1-[5-tert-ブチル-2-ベンジル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(4-クロロフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-ブチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(エトキシカルボニルメチル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(4-メチル-3-カルバミルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(4-メチル-3-(2-エトキシカルボニルビニル)フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(4-メチル-3-(モルフォリン-4-イル)メチルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(4-メチル-3-ジメチルアミノメチルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(3-(2-モルフォリン-4-イル-エチル)フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(3-(テトラヒドロピラン-4-イルアミノ)フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
【００４６】
1-[5-tert-ブチル-2-(3-ジメチルアミノメチルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(4-(テトラヒドロピラン-4-イルアミノ)フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(4-(3-ベンジルウレイド)フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-クロロピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メトキシピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ピペリジン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(トランス-2,6-ジメチルモルフォリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-モルフォリン-4-イル-プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(2-ジメチルアミノメチルモルフォリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-イソ-プロピル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
【００４７】
1-[5-tert-ブチル-2-シクロプロピル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(チオフェン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-シクロペンチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-イソ-プロピル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-シクロプロピル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(1-オキソ-テトラヒドロチオフェン-3-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(チオフェン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ピリジニル-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-シクロペンチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(ピリジン-4-イル-メトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(ピリジン-4-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-メチルアミノピリジン-4-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(1-オキソ-テトラヒドロチオフェン-3-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(チアゾリジン-3-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(テトラヒドロピラン-4-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-メチルアミノピリミジン-4-イル-メトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
【００４８】
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(2-メチルアミノピリミジン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(4-メトキシベンズイミダゾール-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(4-メチルアミノベンズイミダゾール-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(2-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-[1,8]ナフチリジン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-5-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-ピリジン-3-イル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-メチルアミノピリミジン-4-イル-メトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル) -2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(2-メチルアミノピリミジン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(4-メトキシベンズイミダゾール-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(4-メチルアミノベンズイミダゾール-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(2-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-[1,8]ナフチリジン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
【００４９】
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-5-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-シクロプロピル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-メチルアミノピリミジン-4-イル-メトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-シクロプロピル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(2-メチルアミノピリミジン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-シクロプロピル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(4-メトキシベンズイミダゾール-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-シクロプロピル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(4-メチルアミノベンズイミダゾール-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(2-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-[1,8]ナフチリジン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-5-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア
及びそれらの生理学的に許容しうる酸又は塩。
【００５０】
特に好ましい実施形態では、本発明は、ＡとＢを含む医薬組合せであって、p38キナーゼインヒビターＢが、以下の化合物から選択される。
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(シス-2,6-ジメチルモルフォリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(トランス-2,6-ジメチルモルフォリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(2-(メトキシメチル)モルフォリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルフォリン-4-イル)-2-オキソエトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルフォリン-4-イル)-2-メチルエトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルフォリン-4-イル)-1-メチルエトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-チオモルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
【００５１】
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(1-オキソチオモルフォリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)-3-メチルナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルフォリン-4-イル-カルボニルオキソ)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(テトラヒドロピラン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(1-オキソ-テトラヒドロチオフェン-3-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-モルフォリン-4-イル-プロピル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(モルフォリン-4-イル-メチル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ピリジン-4-イル-エチル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルフォリン-4-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
【００５２】
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(テトラヒドロピラン-2-イル-オキシ)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(テトラヒドロピラン-2-イル-オキシ)ブチン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(ピペリジン-1-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-メトキシメチルモルフォリン-4-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(ピリジン-4-イル-メトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ピリジン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-イミダゾール-1-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(ピリジン-4-イル-メチルアミノ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
【００５３】
1-[5-イソ-プロピル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-シクロヘキシル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-(1-メチルシクロプロパ-1-イル)-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-(1-メチルシクロヘキサ-1-イル)-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(4-クロロフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-ブチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(4-メチル-3-カルバミルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(4-メチル-3-(モルフォリン-4-イル)メチルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(4-メチル-3-ジメチルアミノメチルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(3-ジメチルアミノメチルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
【００５４】
1-[5-tert-ブチル-2-(2-クロロピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メトキシピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ピリジン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(トランス-2,6-ジメチルモルフォリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-モルフォリン-4-イル-プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア。
【００５５】
本発明の範囲内の特に好ましいp38キナーゼインヒビターＢは、以下の化合物である。
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(1-オキソチオモルフォリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ピリジン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メトキシピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア；又は
1-[5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア。
【００５６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、化合物Ａ及びＢを含む医薬組合せであって、p38キナーゼインヒビターＢが、WO 00/55139及び対応する米国特許第6,358,945号に開示されている下記式の化合物及び薬学的に許容しうるそれらの誘導体から選択される、医薬組合せに関する。
【化２】
2006501218.tif 000003
式中：
Ar1は、以下の基：
ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、フラン及びチオフェンから成る群より選択され；
ここで、Ar1は、1個以上のR1、R2又はR3で置換されていてもよく；
Ar2は、
フェニル、ナフチル、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、インダニル、インデニル又はインドール（それぞれ任意に、0〜3個のR2基で置換されていてもよい）であり；
Xは、
a) C5-8シクロアルキル又はシクロアルケニル（任意に、0〜2個のオキソ基又は0〜3個のC1-4分岐若しくは不分岐アルキル、C1-4アルコキシ又はC1-4アルキルアミノ鎖で置換されていてもよい）；
b) フェニル、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾリル、ピリジン、ピリミジン、ピペリジノン、ジヒドロピペリジノン、マレイミド、ジヒドロマレイミド、ピペリジン、ピペラジン又はピラジン（それぞれ任意独立的に、0〜3個のC1-4分岐若しくは不分岐アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、モノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノ、C1-6アルキル-S(O)m、又はハロゲンで置換されていてもよい）；
【００５７】
Yは、
結合又は任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよいC1-4飽和若しくは不飽和の分岐若しくは不分岐炭素鎖（1個以上のメチレン基は、任意にO、NH、S(O)、S(O)2又はSで置換されていてもよい）であり、かつYは、任意独立的に、0〜2個のオキソ基及び1個以上のC1-4分岐若しくは不分岐アルキル（1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよく；
Zは、
a) フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、イミダゾール、フラン、チオフェン、ピラン（任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、モノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノ、C1-6アルキル-S(O)m、COOH及びフェニルアミノ（該フェニル環は、任意にハロゲン、C1-6アルキル及びC1-6アルコキシから成る群より選択される1〜2個の基で置換されていてもよい）から成る1〜3個の基で置換されていてもよい）；
b) テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、1,3-ジオキソラノン、1,3-ジオキサノン、1,4-ジオキン、モルフォリン、チオモルフォリン、チオモルフォリンスルホキシド、ピペリジン、ピペリジノン、ピペラジン、テトラヒドロピリミドン、シクロヘキサノン、シクロヘキサノール、ペンタメチレンスルフィド、ペンタメチレンスルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシド又はテトラメチレンスルホン（任意に、ニトリル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、モノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノ-C1-3アルキル、フェニルアミノ-C1-3アルキル及びC1-3アルコキシ-C1-3アルキルから成る1〜3個の基で置換されていてもよい）；
c) C1-6アルコキシ、二級又は三級アミン（該アミノ窒素は、C1-3アルキル、C1-5アルコキシアルキル、ピリジニル-C1-3アルキル、イミダゾリル-C1-3アルキル、テトラヒドロフラニル-C1-3アルキル、フェニルアミノ（該フェニル環は、任意に1〜2個のハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノで置換されていてもよい）、C1-6アルキル-S(O)m、及びフェニル-S(O)m（該フェニル環は、任意に1〜2個のハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノで置換されていてもよい）から成る群より選択される基に共有結合している）であり；
【００５８】
R1は、
a) C3-10分岐若しくは不分岐アルキル（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に、1〜3個のフェニル、ナフチル又はヘテロ環式基（ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルから成る群より選択される）で置換されていてもよく；該フェニル、ナフチル又はこのパラグラフで上述した基から選択されるヘテロ環は、それぞれ、ハロゲン、C1-6分岐若しくは不分岐アルキル（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、C3-8シクロアルキル、C5-8シクロアルケニル、ヒドロキシ、ニトリル、C1-3アルキルオキシ（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、NH2C(O)及びジ(C13)アルキルアミノカルボニルから成る群より選択される0〜5個の基で置換されていてもよい）；
b) シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタニルから成る群より選択されるC3-7シクロアルキル（それぞれ任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に、1〜3個のC1-3アルキル基で置換されていてもよい）、又は1〜3個の環メチレン基が、O、S、CHOH、>C=O、>C=S及びNHから成る群より独立的に選択される基で置換されている該シクロアルキル基の類似体；
c) C3-10分岐若しくは不分岐アルケニル（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に、1〜3個のC1-5分岐若しくは不分岐アルキル、フェニル、ナフチル又はヘテロ環式基で置換されていてもよき、該ヘテロ環式基は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルから成る群よりそれぞれ独立的に選択され、かつ該フェニル、ナフチル又はヘテロ環式基は、それぞれ、ハロゲン、C1-6分岐若しくは不分岐アルキル（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、ヒドロキシ、ニトリル、C1-3アルコキシ（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、NH2C(O)及びモノ-若しくはジ(C1-3)アルキルアミノカルボニルから成る群より選択される0〜5個の基で置換されている）;
d) シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルから成る群より選択されるC5-7シクロアルケニル（該シクロアルケニル基は、任意に、1〜3個のC1-3アルキル基で置換されていてもよい）；
e) ニトリル；又は
f) C1-6分岐若しくは不分岐アルコキシカルボニル、C1-6分岐若しくは不分岐アルキルアミノカルボニル、C1-6分岐若しくは不分岐アルキルカルボニルアミノ-C1-3-アルキルであり；
【００５９】
R2は、
C1-6分岐若しくは不分岐アルキル（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、アセチル、アロイル、C1-4分岐若しくは不分岐アルコキシ（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、ハロゲン、メトキシカルボニル又はフェニルスルホニルであり； 
R3は、
a) フェニル、ナフチル又はヘテロ環式基（ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズピラゾリル、ベンゾチオフラニル、シノリニル、プテリンジニル、フタラジニル、ナフチルピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プリニル及びインダゾリルから成る群より選択される）、ここで、該フェニル、ナフチル又はヘテロ環式基は、任意に、フェニル、ナフチル、このパラグラフで上述した基から選択されるヘテロ環、C1-6分岐若しくは不分岐アルキル（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンチル、ビシクロヘキシル、ビシクロヘプチル、フェニルC1-5アルキル、ナフチルC1-5アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトリル、C1-3アルキルオキシ（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロアリールオキシ（該ヘテロ環部分は、このパラグラフで上述した基から選択される）、ニトロ、アミノ、モノ-若しくはジ-(C1-3)アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロサイクリルアミノ（該ヘテロサイクリル部分は、このパラグラフで上述した基から選択される）、NH2C(O)、モノ-若しくはジ-(C1-3)アルキルアミノカルボニル、C1-5アルキル-C(O)-C1-4アルキル、アミノ-C1-5アルキル、モノ-若しくはジ-(C1-3)アルキルアミノ-C1-5アルキル、アミノ-S(O)2、ジ-(C1-3)アルキルアミノ-S(O)2、R4-C1-5アルキル、R5 -C1-5アルコキシ、R6 -C(O)-C1-5アルキル及びR7-C1-5アルキル(R8)N、カルボキシ-モノ-若しくはジ-(C1-5)-アルキル-アミノから成る群より選択される1〜5個の基で置換されていてもよい；
b) ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルから成る群より選択される縮合アリール、又はシクロペンテノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノピリミジン、シクロヘキサノピリミジン、シクロペンタノピラジン、シクロヘキサノピラジン、シクロペンタノピリダジン、シクロヘキサノピリダジン、シクロペンタノキノリン、シクロヘキサノキノリン、シクロペンタノイソキノリン、シクロヘキサノイソキノリン、シクロペンタノインドール、シクロヘキサノインドール、シクロペンタノベンズイミダゾール、シクロヘキサノベンズイミダゾール、シクロペンタノベンゾオキサゾール、シクロヘキサノベンゾオキサゾール、シクロペンタノイミダゾール、シクロヘキサノイミダゾール、シクロペンタノチオフェン及びシクロヘキサノチオフェンから成る群より選択される縮合ヘテロサイクリル；ここで、該縮合アリール又は縮合ヘテロサイクリル環は、フェニル、ナフチル及びヘテロサイクリル（ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル、及びイソチアゾリルから成る群より選択される）、C1-6分岐若しくは不分岐アルキル（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、ハロゲン、ニトリル、C1-3アルコキシ（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロサイクリルオキシ（該ヘテロサイクリル部分は、このパラグラフで上述した基から選択される）ニトロ、アミノ、モノ-若しくはジ-(C1-3)アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロサイクリルアミノ（該ヘテロサイクリル部分は、このパラグラフで上述した基から選択される）、NH2C(O)、モノ-若しくはジ-(C1-3)アルキルアミノカルボニル、C1-4アルキル-OC(O)、C1-5アルキル-C(O)-C1-4分岐若しくは不分岐アルキル、アミノ-C1-5アルキル、モノ-若しくはジ-(C1-3)アルキルアミノ-C1-5アルキル、R9 -C1-5アルキル、R10-C1-5アルコキシ、R11-C(O)-C1-5アルキル、及びR12-C1-5アルキル(R13)Nから成る群より独立的に選択される0〜3個の基で置換されている；
【００６０】
c) シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンチル、ビシクロヘキシル及びビシクロヘプチルから成る群より選択されるシクロアルキル（該シクロアルキルは、任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に1〜3個のC1-3アルキル基で置換されていてもよい）；
d) シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルから成る群より選択されるC5-7シクロアルケニル（該シクロアルケニル基は、任意に1〜3個のC1-3アルキル基で置換されていてもよい）；
e) アセチル、アロイル、アルコキシカルボニルアルキル又はフェニルスルホニル；又は
f) 任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよいC1-6分岐若しくは不分岐アルキルであり；
或いはR1とR2をひとまとめにして考え、任意に縮合フェニル又はピリジニル環を形成していてもよく；
各R8及びR13は、
水素及び任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよいC1-4分岐若しくは不分岐アルキルから成る群より独立的に選択され；
R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11及びR12は、モルフォリン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾール及びテトラゾールから成る群よりそれぞれ独立的に選択され；
mは、0、1又は2であり；
Wは、O又はSである。
【００６１】
別の好ましい実施形態では、本発明は、ＡとＢを含む医薬組合せであって、p38キナーゼインヒビターＢが直前で述べた化合物から選択され、かつ式中：
Ar2がナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル又はインデニルであり、かつ
WがOである、医薬組合せに関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、ＡとＢを含む医薬組合せであって、p38キナーゼインヒビターＢが直前で述べた化合物から選択され、かつ式中：
Ar1が、チオフェン及びピラゾールから選択され；
Xが、C5-7シクロアルキル又はC5-7シクロアルケニル（任意に、0〜2個のオキソ基又は0〜3個のC1-4分岐若しくは不分岐アルキル、C1-4アルコキシ若しくはC1-4アルキルアミノで置換されていてもよい）であり；或いは 
Xが、フェニル、ピリジン、テトラヒドロピリジン、ピリミジン、フラン又はチオフェン（それぞれ任意独立的に、0〜3個のC1-4分岐若しくは不分岐アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、モノ-若しくはジ-(C1-3 アルキル)アミノ、C1-6アルキル-S(O)m又はハロゲンで置換されていてもよい）であり；
R1が、分岐若しくは不分岐C1-4アルキル、シクロプロピル又はシクロヘキシル（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に1〜3個のC1-3アルキル基で置換されていてもよい）であり；
R3が、分岐若しくは不分岐C1-4アルキル、フェニル、ピリミジニル、ピラゾリル又はピリジニル（それぞれ任意に、最も広い包括的局面で上述したように置換されていてもよい）、アルコキシカルボニルアルキル又はシクロプロピル若しくはシクロペンチル（それぞれ任意に、最も広い包括的局面で上述したように置換されていてもよい）である、医薬組合せに関する。
【００６２】
さらに別の好ましい実施形態では、本発明は、ＡとＢを含む医薬組合せであって、p38キナーゼインヒビターＢが直前で述べた化合物から選択され、かつ式中：
Ar1が、ピラゾールであり；
Xが、シクロペンテニル、シクロヘキセニル又はシクロヘプテニル（任意に、オキソ基又は0〜3個のC1-4分岐若しくは不分岐アルキル、C1-4アルコキシ若しくはC1-4アルキルアミノで置換されていてもよい）であり；或いはXが、フェニル、ピリジン、フラン又はチオフェン（それぞれ任意独立的に、0〜3個のC1-4分岐若しくは不分岐アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、モノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノ、C1-6アルキル-S(O)m又はハロゲンで置換されていてもよい）である、医薬組合せに関する。
なおさらに別の好ましい実施形態では、本発明は、ＡとＢを含む医薬組合せであって、p38キナーゼインヒビターＢが直前で述べた化合物から選択され、かつ式中：
Yが、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2NH-、-CH2CH2NH-又は結合であり；
かつ
Zが、フェニル、イミダゾール、フラン、ピペラジン、テトラヒドロピラン、モルフォリン、チオモルフォリン、チオモルフォリンスルホキシド、ピペリジン、ピリジン、二級若しくは三級アミン（該アミノ窒素は、C1-3アルキル及びC1-5アルコキシアルキル フェニルアミノ（該フェニル環は、任意に1〜2個のハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ-若しくはジ-(C1-3 アルキル)アミノで置換されていてもよい）、C1-6アルキル-S(O)m及びフェニル-S(O)m（該フェニル環は、任意に1〜2個のハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノで置換されていてもよい）から成る群より選択される基に共有結合している）である、医薬組合せに関する。
【００６３】
さらに好ましい実施形態では、本発明は、ＡとＢを含む医薬組合せであって、p38キナーゼインヒビターＢが直前で述べた化合物から選択され、かつ式中：
Ar1が、5-tert-ブチル-ピラゾール-3-イルであり；該ピラゾール環はR3で置換されていてもよく；
R3が、分岐若しくは不分岐C1-4アルキル、フェニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピリジニル（それぞれ任意に、最も広い包括的局面で上述したように置換されていてもよい）、アルコキシカルボニルアルキル又はシクロプロピル若しくはシクロペンチル（任意に最も広い包括的局面で上述したように置換されていてもよい）である、医薬組合せに関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、ＡとＢを含む医薬組合せであって、p38キナーゼインヒビターＢが直前で述べた化合物から選択され、かつ式中、
Xがピリジニルである、医薬組合せに関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、ＡとＢを含む医薬組合せであって、p38キナーゼインヒビターＢが直前で述べた化合物から選択され、かつ式中、
前記ピリジニルが、3-ピリジニル位でAr1に結合している、医薬組合せに関する。
【００６４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、ＡとＢを含む医薬組合せであって、p38キナーゼインヒビターＢが直前で述べた化合物から選択され、かつ特定化合物が、以下の化合物から選択される、医薬組合せに関する。
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(モルフォリン-4-イル)フェニル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(モルフォリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(2-(モルフォリン-4-イル)エチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-ジメチルアミノフェニル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルフォリン-4-イル)フェニル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルフォリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
【００６５】
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-2-イル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-モルフォリン-4-イルメチル-フラ-2-イル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)メチルフェニル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3,4-ジ(モルフォリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-ピリジン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-オキソ-チオモルフォリン-4-イルメチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-オキソ-チオモルフォリン-4-イルメチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-テトラヒドロピラン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
【００６６】
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-オキソ-テトラヒドロチオフェン-3-イルメチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(イミダゾール-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[2-(3-ジメチルアミノメチルフェニル)-5-(1-メチル-シクロヘキシル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[2-(5-(1-メチル-シクロヘキシル)-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イルメチル-ピリミジン-5-イル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-メトキシ-5-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)フェニル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)フェニル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-3-(ジメチルアミノ)フェニル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-3-(メチルスルホニル)フェニル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
5-tert-ブチル-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]ウレイド}チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル;
5-tert-ブチル-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]ウレイド}チオフェン-2-カルボン酸メチルアミド;
5-tert-ブチル-1-メチル-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]ウレイド}-1H-ピロール-2-カルボン酸メチルエステル;
【００６７】
5-tert-ブチル-1-メチル-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]ウレイド}-1H-ピロール-2-カルボン酸メチルアミド;
2-アセチルアミノ N-(5-tert-ブチル-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]ウレイド}チオフェン-2-イルメチル)アセトアミド;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-モルフォリン-4-イル-シクロヘキサ-1-エニル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-モルフォリン-4-イル-シクロヘクタ-1-エニル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-モルフォリン-4-イル-エチルアミノ)シクロヘキサ-1-エニル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-モルフォリン-4-イル-シクロヘプタ-1-エニル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(ピリジン-4-イル-メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エニル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(ジメチルアミノエチルアミノ)シクロヘキサ-1-エニル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(ピリジン-3-イル-メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エニル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(フェニル-メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エニル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-フェニルエチルアミノ)シクロヘキサ-1-エニル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(フラン-2-イル-メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エニル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
【００６８】
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-ピリジン-2-イル-エチルアミノ)シクロヘキサ-1-エニル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-ピペリジン-1-イル-エチルアミノ)シクロヘキサ-1-エニル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-イミダゾール-4-イル-エチルアミノ)シクロヘキサ-1-エニル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(ピリジン-2-イル-メチルアミノ)シクロヘキサ-1-エニル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)シクロヘキサ-1-エニル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-モルフォリン-4-イルメチル-3-オキソ-シクロヘキサ-1-エニル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(1-オキソ-テトラヒドロチオフェン-3-イルメチル)-3-オキソ-シクロヘキサ-1-エニル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(1-オキソ-チオモルフォリン-4-イルメチル)-3-オキソ-シクロヘキサ-1-エニル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)-3-オキソ-シクロヘキサ-1-エニル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-{6-オキソ-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル}ナフタレン-1-イル]ウレア;
【００６９】
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-オキソ-1-ピリジン-4-イルメチル-ピペリジン-4-イル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-オキソ-1-ピリジン-4-イル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-オキソ-1-ピリジン-4-イル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
5-tert-ブチル-3-{3-[4-(6-オキソ-1-ピリジン-4-イル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)ナフタレン-1-イル]ウレイド}チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル;
5-tert-ブチル-1-メチル-3-{3-[4-(6-オキソ-1-ピリジン-4-イル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)ナフタレン-1-イル]ウレイド}ピロール-2-カルボン酸メチルエステル;
5-tert-ブチル-1-メチル-3-{3-[4-(6-オキソ-1-ピリジン-4-イル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)ナフタレン-1-イル]ウレイド}ピロール-2-カルボン酸メチル アミド;
5-tert-ブチル-3-{3-[4-(3-モルフォリン-4-イル-シクロヘキサ-1-エニル)ナフタレン-1-イル]ウレイド}チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル;
5-tert-ブチル-1-メチル-3-{3-[4-(3-モルフォリン-4-イル-シクロヘキサ-1-エニル)ナフタレン-1-イル]ウレイド}ピロール-2-カルボン酸メチルエステル;及び
5-tert-ブチル-1-メチル-3-{3-[4-(3-モルフォリン-4-イル-シクロヘキサ-1-エニル)ナフタレン-1-イル]ウレイド}ピロール-2-カルボン酸メチルアミド及び
それらの薬学的に許容しうる誘導体。
【００７０】
好ましくは、本発明はＡとＢを含む医薬組合せであって、p38キナーゼインヒビターＢが以下の化合物から選択される、医薬組合せに関する。
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(モルフォリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(2-(モルフォリン-4-イル)エチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルフォリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-2-イル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-モルフォリン-4-イルメチル-フラ-2-イル)ナフタレン-1-イル]ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]ウレア; 
1-[5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]ウレア及び
それらの薬学的に許容しうる誘導体。
【００７１】
別の実施形態では、本発明は、ＡとＢを含む医薬組合せであって、p38キナーゼインヒビターＢが、WO 00/55139及び対応する米国特許第6,358,945号に記載されている下記式の化合物、及びそれらの薬学的に許容しうる誘導体から選択される、医薬組合せに関する。
【化３】
2006501218.tif 000004
【００７２】
式中：
Ar1は、
ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、フラン及びチオフェンであり；
ここで、Ar1は、任意に1個以上のR1、R2又はR3で置換されていてもよく；
Ar2は、
フェニル、ナフチル、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、インダニル、インデニル及びインドール（それぞれ任意に0〜3個のR2基で置換されていてもよい）であり；
Xは、
C5-8シクロアルキル又はシクロアルケニル（任意に1〜2個のオキソ基又は1〜3個のC1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はC1-4アルキルアミノ鎖（それぞれ分岐若しくは不分岐）で置換されていてもよい）；
フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリミジニル、ピリジノニル、ジヒドロピリジノニル、マレイミジル、ジヒドロマレイミジル、ピペリジニル、ベンズイミダゾール、3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニル（それぞれ任意独立的に1〜3個のC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、アミノ、モノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノ、モノ-若しくはジ-(C1-3アルキルアミノ)カルボニル、NH2C(O)、C1-6アルキル-S(O)m又はハロゲンで置換されていてもよい）であり；
【００７３】
Yは、
結合又は任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよいC1-4飽和若しくは不飽和の分岐若しくは不分岐炭素鎖（1個以上のＣ原子は、任意にO、N、又はS(O)mで置換されていてもよく、かつ、Yは、任意独立的に1〜2個のオキソ基、ニトリル、フェニル、ヒドロキシ又は1個以上のC1-4アルキル（任意に1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり；
Zは、
アリール、インダニル、ヘテロアリール（ベンズイミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル及びピラニルから選択される）、ヘテロ環（ピペラジニル、テトラヒドロピリミドニル、シクロヘキサノニル、シクロヘキサノリル、2-オキサ-若しくは2-チア-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ペンタメチレンスルフィジル、ペンタメチレンスルホキシジル、ペンタメチレンスルホニル、テトラメチレンスルフィジル、テトラメチレンスルホキシジル若しくはテトラメチレンスルホニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,3-ジオキソラノニル、1,3-ジオキサノニル、1,4-ジオキサニル、モルフォリノ、チオモルフォリノ、チオモルフォリノスルホキシジル、チオモルフォリノスルホニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピロリジニル及びジオキソラニルから選択される）であり（上記Zは、それぞれ任意に1〜3個のハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-3アルコキシ-C1-3アルキル、C1-6アルコキシカルボニル、アロイル、ヘテロアロイル、ヘテロ環C1-3アシル（該ヘテロアリール及びヘテロ環は、このパラグラフで上記定義どおりである）、C1-3アシル、オキソ、ヒドロキシ、ピリジニル-C1-3アルキル、イミダゾリル-C1-3アルキル、テトラヒドロフラニル-C1-3アルキル、ニトリル-C1-3アルキル、ニトリル、カルボキシ、フェニル（該フェニル環は、任意に1〜2個のハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノで置換されていてもよい）、アミノ-S(O)m、C1-6アルキル-S(O)m又はフェニル-S(O)m（該フェニル環は、任意に1〜2個のハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はモノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノで置換されていてもよい）;
【００７４】
或いはZは、任意に1〜3個のアミノ、アミノカルボニル又はアミノ-C1-3アルキル（該Ｎ原子は、任意独立的に、アミノC1-6アルキル、C1-3アルキル、アリールC0-3アルキル、C1-5アルコキシC1-3アルキル、C1-5アルコキシ、アロイル、C1-3アシル、C1-3アルキル-S(O)m-又はアリールC0-3アルキル-S(O)m-で一-若しくは二置換されていてもよい）で置換されていてもよく、上記アミノ基に結合しているアルキル及びアリールは、それぞれ任意に1〜2個のハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノで置換されていてもよく；
或いはZは、任意に1〜3個のアリール、ヘテロ環又はヘテロアリールで置換されていてもよく（それぞれこのパラグラフで上述したように順次任意にハロゲン、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシで置換されていてもよい）；
或いはZは、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-3アルキル、ハロゲン、ニトリル、アミノ（該Ｎ原子は、任意独立的に、C1-6アルキル、アミノC1-6アルキル、アリールC0-3アルキル、C1-5アルコキシC1-3アルキル、C1-5アルコキシ、アロイル、C1-3アシル、C1-3アルキル-S(O)m-、アリールC0-3アルキル-S(O)m-、ニトリルC1-4アルキル又はC1-3アルコキシC1-3アルキルで一-若しくは二置換されていてもよい）であり、上記アミノ基に結合しているアルキル及びアリールは、任意に1〜2個のハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノ、C1-6アルコキシヘテロアリールC0-3アルキル、ヘテロアリールC0-3アルキル又はヘテロ環C0-3アルキル（該ヘテロアリール及びヘテロ環は、このパラグラフで上述されている）で置換されていてもく、
或いはZは、分岐若しくは不分岐C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-3アシルアミノ、ニトリルC1-4アルキル、C1-6アルキル-S(O)m、及びフェニル-S(O)m（該フェニル環は、任意に1〜2個のハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノで置換されていてもよい）であり；
【００７５】
R1は、
a) C1-10分岐若しくは不分岐アルキル（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に1〜3個のフェニル、ナフチル又はヘテロ環式基（ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルから成る群より選択される）で置換されていてもよい）；該フェニル、ナフチル又は上記群から選択されるヘテロ環は、それぞれハロゲン、C1-6分岐若しくは不分岐アルキル（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、C3-8シクロアルキル、C5-8シクロアルケニル、ヒドロキシ、ニトリル、C1-3アルキルオキシ（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、NH2C(O)及びジ(C13)アルキルアミノカルボニルから成る群より選択される0〜5個の基で置換されていてもよい；
b) シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンチル、ビシクロヘキシル及びビシクロヘプチルから成る群より選択されるC3-7シクロアルキル（それぞれ任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に1〜3個のC1-3アルキル基で置換されていてもよい）、又は1〜3個の環メチレン基が、O、S、CHOH、>C=O、>C=S及びNHから成る群より独立的に選択される基で置換されている該シクロアルキル基の類似体；
c) C3-10分岐アルケニル（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に1〜3個のC1-5分岐若しくは不分岐アルキル、フェニル、ナフチル又はヘテロ環式基（該ヘテロ環式基は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルから成る群よりそれぞれ独立的に選択され、かつ該フェニル、ナフチル又はヘテロ環式基は、それぞれハロゲン、C1-6分岐若しくは不分岐アルキル（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、ヒドロキシ、ニトリル、C1-3アルコキシ（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、NH2C(O)及びモノ-若しくはジ(C1-3)アルキルアミノカルボニルから成る群より選択される0〜5個の基で置換されている）で置換されていてもよい）
【００７６】
d) シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルから成る群より選択されるC5-7シクロアルケニル（該シクロアルケニル基は、任意に1〜3個のC1-3アルキル基で置換されていてもよい）；
e) ニトリル；又は
f) C1-6分岐若しくは不分岐アルコキシカルボニル、C1-6分岐若しくは不分岐アルキルアミノカルボニル、C1-6分岐若しくは不分岐アルキルカルボニルアミノ-C1-3-アルキルであり；
R2は、
C1-6分岐若しくは不分岐アルキル（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意にニトリルで置換されていてもよい）であり、
或いはR2は、アセチル、アロイル、C1-4分岐若しくは不分岐アルコキシ（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、ハロゲン、メトキシカルボニル又はフェニルスルホニルであり；
【００７７】
R3は、
a) フェニル、ナフチル又はヘテロ環式基（ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズピラゾリル、ベンゾチオフラニル、シノリニル、プテリンジニル、フタラジニル、ナフチルピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プリニル及びインダゾリルから成る群より選択される）（該フェニル、ナフチル又はヘテロ環式基は、任意に、フェニル、ナフチル、このパラグラフで上述した群から選択されるヘテロ環、C1-6分岐若しくは不分岐アルキル（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンチル、ビシクロヘキシル、ビシクロヘプチル、フェニルC1-5アルキル、ナフチルC1-5アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトリル、C1-3アルコキシ（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、C1-3アルコキシC1-5アルキル、C1-3チオアルキル、C1-3チオアルキルC1-5アルキル、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロアリールオキシ（該ヘテロ環部分は、このパラグラフで上述した群から選択される）、ニトロ、アミノ、モノ-若しくはジ-(C1-3)アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロサイクリルアミノ（該ヘテロサイクリル部分は、このパラグラフで上述した群から選択される）、NH2C(O)、モノ-若しくはジ-(C1-3)アルキルアミノカルボニル、C1-5アルキル-C(O)-C1-4アルキル、アミノ-C1-5アルキル、モノ-若しくはジ-(C1-3)アルキルアミノ-C1-5アルキル、アミノ-S(O)2、ジ-(C1-3)アルキルアミノ-S(O)2、R4 -C1-5アルキル、R5-C1-5アルコキシ、R6-C(O)-C1-5アルキル及びR7-C1-5アルキル(R8)N、カルボキシ-モノ-若しくはジ-(C1-5 )-アルキル-アミノから成る群より選択される1〜5個の基で置換されていてもよい）；
b) ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルから成る群より選択される縮合アリール、又は シクロペンテノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノピリミジン、シクロヘキサノピリミジン、シクロペンタノピラジン、シクロヘキサノピラジン、シクロペンタノピリダジン、シクロヘキサノピリダジン、シクロペンタノキノリン、シクロヘキサノキノリン、シクロペンタノイソキノリン、シクロヘキサノイソキノリン、シクロペンタノインドール、シクロヘキサノインドール、シクロペンタノベンズイミダゾール、シクロヘキサノベンズイミダゾール、シクロペンタノベンゾオキサゾール、シクロヘキサノベンゾオキサゾール、シクロペンタノイミダゾール、シクロヘキサノイミダゾール、シクロペンタノチオフェン及びシクロヘキサノチオフェンから成る群より選択されるヘテロサイクリル（該縮合アリール又は縮合ヘテロサイクリル環は、フェニル、ナフチル及びヘテロサイクリル（ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル、及びイソチアゾリルから成る群より選択される）、C1-6分岐若しくは不分岐アルキル（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、ハロゲン、ニトリル、C1-3アルコキシ（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロサイクリルオキシ（該ヘテロサイクリル部分は、ここで上述した群から選択される）、ニトロ、アミノ、モノ-若しくはジ-(C1-3)アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロサイクリルアミノ（該ヘテロサイクリル部分は、ここで上述した群から選択される）、NH2C(O)、モノ-若しくはジ-(C1-3)アルキルアミノカルボニル、C1-4アルキル-OC(O)、C1-5アルキル-C(O)-C1-4分岐若しくは不分岐アルキル、アミノ-C1-5アルキル、モノ-若しくはジ-(C1-3)アルキルアミノ-C1-5アルキル、R9-C1-5アルキル、R10-C1-5アルコキシ、R11-C(O)-C1-5アルキル及びR12-C1-5アルキル(R13)Nから成る群より独立的に選択される0〜3個の基で置換されている）；
【００７８】
c) シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンチル、ビシクロヘキシル及びビシクロヘプチルから成る群より選択されるシクロアルキル（該シクロアルキルは、任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に1〜3個のC1-3アルキル基で置換されていてもよい）；
d) シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルから成る群より選択されるC5-7シクロアルケニル（該シクロアルケニル基は、任意に1〜3個のC1-3アルキル基で置換されていてもよい）；
e) アセチル、アロイル、C1-6アルコキシカルボニルC1-6アルキル若しくはフェニルスルホニル；又は
f) 任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよいC1-6分岐若しくは不分岐アルキルであり；
或いはR1とR2をひとまとめにして考え、任意に縮合フェニル又はピリジニル環を形成していてもよく；
R8及びR13は、それぞれ独立的に、
水素及びC1-4分岐若しくは不分岐アルキル（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）から成る群より選択され；
R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11及びR12は、それぞれ独立的に、
モルフォリン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾール及びテトラゾールから成る群より選択され；
mは、0、1又は2であり；
Wは、O又はSであり；
Xは、1又は2個の-Y-Zに直接結合している。
【００７９】
別の実施形態では、本発明はＡとＢを含む医薬組合せであって、p38キナーゼインヒビターＢが直前で述べた化合物から選択され、かつ式中：
Ar2が、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル又はインデニルであり、かつ
Wが、Oである、医薬組合せに関する。
別の実施形態では、本発明はＡとＢを含む医薬組合せであって、p38キナーゼインヒビターＢが直前で述べた化合物から選択され、かつ式中：
Ar1が、チオフェン又はピラゾール（それぞれ独立的に1〜3個のR1、R2又はR3で置換されている）であり；
Xが、
C5-7シクロアルキル又はシクロアルケニル（任意に1〜2個のオキソ基又は1〜3個のC1-4アルキル、C1-4アルコキシ若しくはC1-4アルキルアミノ鎖（それぞれ分岐若しくは不分岐）で置換されていてもよい）；
フェニル、インダニル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリミジニル、ピリジノニル、ピペリジニル、ベンズイミダゾール又はピペラジニル（それぞれ任意独立的に1〜3個のC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、アミノ、モノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノ、モノ-若しくはジ-(C1-3アルキルアミノ)カルボニル、NH2C(O)、C1-6アルキル-S(O)m又はハロゲンで置換されていてもよい）であり；
【００８０】
Yが、
結合又は任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよいC1-4飽和若しくは不飽和の分岐若しくは不分岐炭素鎖であり（1個以上のＣ原子は、任意にO又はNで置換されていてもよく、Yは、任意独立的に1〜2個のオキソ基、ニトリル、フェニル、ヒドロキシ又は1個以上のC1-4アルキル（任意に1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）；
Zが、
フェニル、ヘテロアリール（ピリジニル、イミダゾリル、フラニル及びチエニルから選択される）、ヘテロ環（ピペラジニル、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ペンタメチレンスルフィジル、ペンタメチレンスルホキシジル、ペンタメチレンスルホニル、テトラヒドロフラニル、モルフォリノ、チオモルフォリノ及びピペリジニルから選択される）であり、
上記Zは、それぞれ任意に1〜3個のハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-3アルコキシ-C1-3アルキル、C1-6アルコキシカルボニル、アロイル、モルフォリノカルボニル、C1-3アシル、オキソ、ヒドロキシ、ピリジニル-C1-3アルキル、イミダゾリル-C1-3アルキル、テトラヒドロフラニル-C1-3アルキル、ニトリル-C1-3アルキル、ニトリル、カルボキシ、フェニル（該フェニル環は、任意に1〜2個のハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ-若しくはジ-(C1-3 アルキル)アミノで置換されていてもよい）、アミノ-S(O)m、C1-6アルキル-S(O)m又はフェニル-S(O)m（該フェニル環は、任意に1〜2個のハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はモノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノで置換されていてもよい）で置換されていてもよく；
【００８１】
或いはZは、任意に1〜3個のアミノ、アミノカルボニル又はアミノ-C1-3アルキルで置換されていてもよく（該Ｎ原子は、任意独立的にアミノC1-6アルキル、C1-3アルキル、アリールC0-3アルキル、C1-5アルコキシC1-3アルキル、C1-5アルコキシ、アロイル、C1-3アシル、C1-3アルキル-S(O)m-又はアリールC0-3アルキル-S(O)m-で一-若しくは二-置換されていてもよく、上記アミノ基に結合しているアルキル及びアリールは、それぞれ任意に1〜2個のハロゲン、C1-6アルキル又はC1-6 アルコキシで置換されていてもよい）；
或いはZは、任意に1〜3個アリール、ヘテロ環又はヘテロアリールで置換されていてもよく（このパラグラフで上述したように、それぞれ順次任意にハロゲン、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシで置換されていてもよい）；
或いはZは、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-3アルキル、ハロゲン、ニトリル、アミノであり（該Ｎ原子は、任意独立的にアロイル、C1-3アシル、C1-6アルキル、C1-5アルコキシC1-3アルキル、ピリジニルC1-3アルキル、テトラヒドロフラニルC1-3アルキル、ニトリルC1-4アルキル又はフェニル（該フェニル環は、任意に1〜2個のハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノで置換されていてもよい）で一-若しくは二-置換されていてもよい）、
或いはZは、分岐若しくは不分岐C1-6アルキル、C1-6アルコキシ又はニトリルC1-4アルキルであり；
【００８２】
R1が、
任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよいC1-4分岐若しくは不分岐アルキル；
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に1〜3個のC1-3アルキル基で置換されていてもよい）、又は1〜3個の環メチレン基が、O、S及びNHから成る群より独立的に選択される基で置換されていている該シクロアルキルの類似体；
C3-10分岐若しくは不分岐アルケニル（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に1〜3個のC1-5分岐若しくは不分岐アルキルで置換されていてもよい）；
シクロペンテニル及びシクロヘキセニル（任意に1〜3個のC1-3アルキル基で置換されていてもよい）であり；
R2が、
C1-6分岐若しくは不分岐アルキルであり（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意にニトリルで置換されていてもよい）;
R3が、
フェニル又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル及びピラゾリルから成る群より選択されるヘテロ環式基（該フェニル又はヘテロ環式基は、任意にフェニル、このパラグラフで上述した群から選択されるヘテロ環、C1-6分岐若しくは不分岐アルキル（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンチル、ビシクロヘキシル、ビシクロヘプチル、フェニルC1-5アルキル、ナフチルC1-5アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトリル、C1-3アルコキシ（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、C1-3アルコキシC1-5アルキル、C1-3チオアルキル、C1-3チオアルキルC1-5アルキル、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロアリールオキシ（該ヘテロ環部分は、このパラグラフで上述した群から選択される）、ニトロ、アミノ、モノ-若しくはジ-(C1-3)アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロサイクリルアミノ（該ヘテロサイクリル部分は、 このパラグラフで上述した群から選択される）、NH2C(O)、モノ-若しくはジ-(C1-3)アルキルアミノカルボニル、C1-5アルキル-C(O)-C1-4アルキル、アミノ-C1-5アルキル、モノ-若しくはジ-(C1-3)アルキルアミノ-C1-5アルキル、アミノ-S(O)2、ジ-(C1-3)アルキルアミノ-S(O)2、R4-C1-5アルキル、R5-C1-5アルコキシ、R6-C(O)-C1-5アルキル及びR7-C1-5アルキル(R8)N、カルボキシ-モノ-若しくはジ-(C1-5 )-アルキル-アミノから成る群より選択される1〜5個の基で置換されていてもよい）；
ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニルから成る群より選択される縮合アリール（該縮合アリールは、フェニル、ナフチル及びヘテロサイクリル（ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル、及びイソチアゾリルから成る群より選択される）、C1-6分岐若しくは不分岐アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、ハロゲン、ニトリル、C1-3アルコキシ（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロサイクリルオキシ（該ヘテロサイクリル部分は、このパラグラフで上述した群から選択される）、ニトロ、アミノ、モノ-若しくはジ-(C1-3)アルキルアミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロサイクリルアミノ（該ヘテロサイクリル部分は、このパラグラフで上述した群から選択される）、NH2C(O)、モノ-若しくはジ-(C1-3)アルキルアミノカルボニル、C1-4アルキル-OC(O)、C1-5アルキル-C(O)-C1-4分岐若しくは不分岐アルキル、アミノ-C1-5アルキル、モノ-若しくはジ-(C1-3)アルキルアミノ-C1-5アルキル、R9-C1-5アルキル、R10-C1-5アルコキシ、R11-C(O)-C1-5アルキル及びR12-C1-5アルキル(R13)Nから成る群より独立的に選択される0〜3個の基で置換されていてもよい）；
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルから成る群より選択されるシクロアルキル（該シクロアルキルは、任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に1〜3個のC1-3アルキル基で置換されていてもよい）；
C1-6アルコキシカルボニルC1-6アルキルであり；
【００８３】
或いはR1とR2をひとまとめにして考え、任意に縮合フェニル又はピリジニル環を形成していてもよく；
R8及びR13は、それぞれ独立的に、
水素及び任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよいC1-4分岐若しくは不分岐アルキルから成る群より選択され；
かつ
R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11及びR12は、それぞれモルフォリン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾール及びテトラゾールから成る群より独立的に選択され；
Xは、1個の-Y-Zに直接結合している、医薬組合せに関する。
【００８４】
別の実施形態では、本発明は、ＡとＢを含む医薬組合せであって、p38キナーゼインヒビターＢが直前で述べた化合物から選択され、かつ式中：
Ar1が、ピラゾールであり；
Xが、
シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル（任意にオキソ基又は1〜3個のそれぞれ分岐若しくは不分岐C1-4アルキル、C1-4アルコキシ若しくはC1-4アルキルアミノ鎖で置換されていてもよい）；
フェニル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピラジニルピペリジニル又はピリミジニル（それぞれ任意独立的に1〜3個のC1-2アルキル、C1-2アルコキシ、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていてもよい）であり；
【００８５】
Zが、
フェニル、ヘテロアリール（ピリジニル、イミダゾリル及びフラニルから選択される）、ヘテロ環（2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ペンタメチレンスルフィジル、ペンタメチレンスルホキシジル、ペンタメチレンスルホニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、モルフォリノ、チオモルフォリノ、チオモルフォリノスルホキシド及びピペリジニルから選択される）であり、上記Zは、それぞれ任意に1〜3個のハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-3アルコキシ-C1-3アルキル、C1-6アルコキシカルボニル、アロイル、モルフォリノカルボニル、C1-3アシル、オキソ、ヒドロキシ、ピリジニル-C1-3アルキル、イミダゾリル-C1-3アルキル、テトラヒドロフラニル-C1-3アルキル、ニトリル-C1-3アルキル、ニトリル、カルボキシ、フェニル（該フェニル環は、任意に1〜2個のハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノで置換されていてもよい）、アミノ-S(O)m、C1-6アルキル-S(O)m、又はフェニル-S(O)m（該フェニル環は、任意に1〜2個のハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はモノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノで置換されていてもよい）で置換されていてもよく；
【００８６】
或いはZは、任意に1〜3個のアミノ、アミノカルボニル又はアミノ-C1-3アルキル（該Ｎ原子は、任意独立的にアミノC1-6アルキル、C1-3アルキル、アリールC0-3アルキル、C1-5アルコキシC1-3アルキル、C1-5アルコキシ、アロイル、C1-3アシル、C1-3アルキル-S(O)m-、ピリジニルC0-3アルキル、テトラヒドロフラニルC0-3アルキル、又はアリールC0-3アルキル-S(O)m-で一-若しくは二置換されていてもよく、上記アミノ基に結合しているアルキル及びアリールは、それぞれ任意に1〜2個のハロゲン、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシで置換されていてもよい）で置換されていてもよく；
或いはZが、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-3アルキル、ハロゲン、ニトリル、アミノ（該Ｎ原子は、任意独立的にC1-6アルキル、ピリジニルC0-3アルキル、テトラヒドロフラニルC0-3アルキル、C1-5アルコキシC1-3アルキル、C1-3アシル、ニトリルC1-4アルキル又はフェニル（該フェニル環は、任意に1〜2個のハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノで置換されていてもよい）で一モノ-若しくは二-置換されていてもよい）であり、 
或いはZが、分岐若しくは不分岐C1-6アルキル、C1-6アルコキシ又はニトリルC1-4アルキルであり；
R1が、
任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよいC1-4分岐若しくは不分岐アルキル；
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル及びシクロヘプタニル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に1〜3個のC1-3アルキル基で置換されていてもよい）、又は1〜3個の環メチレン基が、O、S及びNHから成る群より独立的に選択される基で置換されている該シクロアルキル基の類似体；
C3-10分岐アルケニル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に1〜3個のC1-3分岐若しくは不分岐アルキルで置換されていてもよい）；
シクロペンテニル及びシクロヘキセニル（任意に1〜3個のC1-3アルキル基で置換されていてもよい）であり；
【００８７】
R2が、
C1-6分岐若しくは不分岐アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意にニトリルで置換されていてもよい）であり；
R3が、
フェニル又はピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びピラゾリルから成る群より選択されるヘテロ環式基（該フェニル又はヘテロ環式基は、任意に、フェニル、このパラグラフで上述した群から選択されるヘテロ環、C1-6分岐若しくは不分岐アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、フェニルC1-5アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトリル、C1-3アルコキシ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、C1-3チオアルキル、C1-3チオアルキルC1-5アルキル、アミノ、モノ-若しくはジ-(C1-3)アルキルアミノ、NH2C(O)又はモノ-若しくはジ-(C1-3)アルキルアミノカルボニルから成る群より選択される1〜5個の基で置換されていてもよい）；
C1-6アルコキシカルボニルC1-6アルキルであり；
或いはR3が、シクロプロピル又はシクロペンチル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に1〜3個のC1-3アルキル基で置換されていてもよい）であり；
或いはR1とR2をひとまとめにして考え、任意に縮合フェニル又はピリジニル環を形成していてもよい、医薬組合せに関する。
【００８８】
別の実施形態では、本発明は、ＡとＢを含む医薬組合せであって、p38キナーゼインヒビターＢが直前で述べた化合物から選択され、かつ式中：
Yが、-CH2-、-O-(CH2)0-3-、-CH2CH2-、-CH2NH-、-CH2CH2-NH-、NH-CH2CH2-、-CH2-NH-CH2-、-NH-、-NH-C(O)-、-C(O)-、-CH(OH)-、-CH2(CH2CH3)-又は結合であり；
Xが、
シクロヘキセニル（任意にオキソ基又は1〜3個のそれぞれ分岐若しくは不分岐C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はC1-4アルキルアミノ鎖で置換されていてもよい）；
フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピペリジニル又はピリミジニル（それぞれ任意独立的に1〜3個のC1-2アルキル、C1-2アルコキシ、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていてもよい）であり；
Zが、
フェニル、ヘテロアリール（ピリジニル、イミダゾリル及びフラニルから選択される）、ヘテロ環（2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ペンタメチレンスルフィジル、ペンタメチレンスルホキシジル、ペンタメチレンスルホニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、モルフォリノ、チオモルフォリノ、チオモルフォリノスルホキシド及びピペリジニルから選択される）であり、上記Zは、それぞれ任意に1〜3個のハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-3アルコキシ-C1-3アルキル、C1-6アルコキシカルボニル、アロイル、モルフォリノカルボニル、C1-3アシル、オキソ、ヒドロキシ、ピリジニル-C1-3アルキル、イミダゾリル-C1-3アルキル、テトラヒドロフラニル-C1-3アルキル、ニトリル-C1-3アルキル、ニトリル、カルボキシ、フェニル（該フェニル環は、任意に1〜2個のハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノで置換されていてもよい）、アミノ-S(O)m、C1-6アルキル-S(O)m、又はフェニル-S(O)m（該フェニル環は、任意に1〜2個のハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はモノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノで置換されていてもよい）で置換されていてもよく；
【００８９】
或いはZは、任意に1〜3個のアミノ又はアミノカルボニル（該Ｎ原子は、任意独立的にアミノC1-6アルキル、C1-3アルキル、アリールC0-3アルキル、C1-5アルコキシC1-3アルキル、C1-5アルコキシ、アロイル、C1-3アシル、C1-3アルキル-S(O)m-又はアリールC0-3アルキル-S(O)m-で一-若しくは二-置換されていてもよく、上記アミノ基に結合しているアルキル及びアリールは、任意に1〜2個のハロゲン、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシで置換されていてもよい）で置換されていてもよく；
或いはZが、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-3アルキル、ハロゲン、ニトリル、アミノ（該Ｎ原子は、任意独立的にC1-3アルキル、ピリジニルC1-2アルキル、テトラヒドロフラニルC1-2アルキル、C1-3アルコキシC1-3アルキル、C1-3アシル、ニトリルC1-4アルキル、フェニル（該フェニル環は、任意に1〜2個のハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノで置換されていてもよい）で一-若しくは二-置換されていてもよい）であり、
或いはZが、分岐若しくは不分岐C1-6アルキル、C1-6アルコキシ又はニトリルC1-4アルキルであり；
R1が、
任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよいC1-4分岐若しくは不分岐アルキルであり；
【００９０】
R2が、
C1-3分岐若しくは不分岐アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意にニトリルで置換されていてもよい）であり；
R3が、
フェニル又はピリジニル、ピリミジニル及びピラゾリルから成る群より選択されるヘテロ環式基（該フェニル又はヘテロ環式基は、任意に、C1-3分岐若しくは不分岐アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、C1-3アルコキシ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、C1-3チオアルキル、C1-3チオアルキルC1-5アルキル、アミノ又はNH2C(O)から成る群より選択される1〜5個の基で置換されていてもよい）；
C1-3アルコキシカルボニルであり；
或いはR3が、シクロプロピル又はシクロペンチル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に1〜3個のC1-3アルキル基で置換されていてもよい）である、医薬組合せに関する。
【００９１】
さらなる実施形態では、本発明は、ＡとＢを含む医薬組合せであって、p38キナーゼインヒビターＢが直前で述べた化合物から選択され、かつ式中：
Ar1が、5-tert-ブチル-ピラゾール-3-イルであり；該ピラゾール環は、独立的に1〜2個のR2又はR3で置換されており；
Xが、
シクロヘキセニル；
フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピペリジニル又はピリミジニル（それぞれ任意独立的にC1-2アルコキシ又はヒドロキシで置換されていてもよい）であり；
Zが、
フェニル、ピリジニル及びフラニルから選択されるヘテロアリール、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ペンタメチレンスルフィジル、ペンタメチレンスルホキシジル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル、モルフォリノ、チオモルフォリノ及びピペリジニルから選択されるヘテロ環であり、
上記各Zは、任意に1〜3個のC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、オキソ 、ヒドロキシ又はNH2C(O)-で置換されていてもよく；
或いはZが、ヒドロキシC1-3アルキル、アミノ（該Ｎ原子は、任意独立的にピリジニルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、C1-3アルコキシC1-3アルキル、C1-3アシル又はニトリルC1-4アルキルで一-若しくは二-置換されていてもよい）であり、
或いはZが、ニトリルC1-4アルキルであり；
【００９２】
R3が、
フェニル又はピリジニル、ピリミジニル及びピラゾリルから成る群より選択されるヘテロ環式基（該フェニル又はヘテロ環式基は、任意に、C1-2アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、C1-2アルコキシ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、C1-2チオアルキル、C1-2チオアルキルC1-3アルキル、アミノ又はNH2C(O)から成る群より選択される1〜2個の基で置換されていてもよい）； 
C1-3アルコキシカルボニルであり；
或いはR3が、シクロプロピル又はシクロペンチル（それぞれ任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に1〜3個のC1-3アルキル基で置換されていてもよい）である、医薬組合せに関する。
【００９３】
なおさらなる実施形態では、本発明は、ＡとＢを含む医薬組合せであって、p38キナーゼインヒビターＢが直前で述べた化合物から選択され、かつ式中、Xがピリジニルである、医薬組合せに関する。
なおさらなる実施形態では、本発明は、ＡとＢを含む医薬組合せであって、p38キナーゼインヒビターＢが直前で述べた化合物から選択され、かつ前記ピリジニルが、3-ピリジニル位でAr1に結合している、医薬組合せに関する。
【００９４】
好ましくは、本発明は、ＡとＢを含む医薬組合せであって、p38キナーゼインヒビターＢが下記化合物から選択される医薬組合せに関する。
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-モルフォリン-4-イル-メチルフェニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[3-(4-モルフォリン-4-イル-メチルフェニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-モルフォリン-4-イル-メチルフラン-2-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルフォリン-4-イル-メチル)シクロヘキセニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(4-モルフォリン-4-イル)エチルフェニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-ジメチルアミノメチルフェニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-(モルフォリン-4-イル-メチル)ピリジン-2-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルフォリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルフォリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
【００９５】
1-[5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルフォリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-(モルフォリン-4-イル)エチルアミノ)シクロヘキセニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3,4-(モルフォリン-4-イル-メチル)フェニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-メチルピペルジン(piperzin)-1-イル-メチル)フェニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(ピペリジン-1-イル-メチル)フェニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-(ピリジン-2-イル)エチルアミノ)シクロヘキセニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(2-(ピリジン-4-イル)エチルアミノメチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(ピリジン-3-イル-メチルアミノメチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(3,4-ジメトキシフェニルメチル)-3-ヒドロキシフェニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
【００９６】
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(モルフォリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(モルフォリン-4-イル-メチル)イミダゾール-1-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(モルフォリン-4-イル-メチル)イミダゾール-1-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(フラン-3-イル-メチル)-3-ヒドロキシフェニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(4-ヒドロキシブチルアミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(ピリジン-3-イル-メチル)-3-ヒドロキシフェニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(4-メチル-3-カルバミルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルフォリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(イミダゾール-2-イル-メチル)-3-ヒドロキシフェニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(3-ヒドロキシモルフォリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(N-2-メトキシエチル-N-メチルアミノメチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
【００９７】
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(4-ヒドロキシモルフォリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルフォリン-4-イル-メチル)シクロヘキセニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(テトラヒドロフラン-3-イル-メチル)-3-ヒドロキシフェニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(N,N-ジ-(2-メトキシエチル)アミノメチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(3-シアノプロポキシ)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-モルフォリン-4-イル-メチル-ピペリジニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(N,N-ジ-(2-シアノエチル)アミノメチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(1-モルフォリン-4-イル-インダン-5-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(フラン-2-イル-メチル)-3-ヒドロキシフェニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(チオモルフォリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
【００９８】
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(3-カルボキサミドモルフォリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(2-メチル-3-オキソ-ピペルジン(piperzin)-1-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルフォリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(4-ヒドロキシブチルオキシ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[3-tert-ブチル-1'H-[1,4']ビピラゾール-5-イル]-3-[4-(6-(モルフォリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(フラン-2-イル-メチル)-3-メトキシフェニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-(モルフォリン-4カルボニル)ピラジン-2-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(テトラヒドロチオピラン-4-イル-アミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-シアノエチル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルフォリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(2,6-ジメチルモルフォリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メトキシピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルフォリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
【００９９】
1-[5-tert-ブチル-2-(2-アミノピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルフォリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルフォリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルフォリン-4-イル-4-カルボニル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(3-カルバミルフェニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(N-(2-シアノエチル)-N-(ピリジン-3-イル-メチル)アミノメチル)フェニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(N-(2-シアノエチル)-N-(ピリジン-2-イル-メチル)アミノメチル)フェニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(N-(2-シアノエチル)-N-(テトラヒドロフラン-2-イル-メチル)アミノメチル)フェニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルフォリン-4-イル-メチル)-4-メトキシピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-モルフォリン-4-イル-プロピル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(N-(3-メトキシプロピル)アミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
【０１００】
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(N-(3-メトキシプロピル)-N-メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[3-tert-ブチル-1'-メチル-1'H-[1,4']ビピラゾール-5-イル]-3-[4-(6-(モルフォリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-ベンジル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルフォリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(N-N-ジ-(2-シアノエチル)アミノメチル)フェニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(4-カルバミルフェニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-オキソ-テトラヒドロチオピラン-4-イル-アミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(テトラヒドロピラン-4-イル-アミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[3-tert-ブチル-1'-(3-シアノプロピル)-1'H-[1,4']ビピラゾール-5-イル]-3-[4-(6-(モルフォリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-メタンスルフィニルフェニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
【０１０１】
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-メタンスルホニルフェニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-スルホンアミドフェニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルフォリン-4-イル)カルボニルフェニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-(テトラヒドロチオピラン-4-イル-アミノ)ピラジン-2-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(メチルカルボニルアミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルフォリン-4-イル-4-カルボニル)フェニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[3-tert-ブチル-1'-(3-メチルスルファニルプロピル)-1'H-[1,4']ビピラゾール-5-イル]-3-[4-(6-(モルフォリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-(モルフォリン-4-イル-カルボニル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-(モルフォリン-4-イル-メチル)ピラジン-2-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-アミノピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-メチルピペリジン-4-イル-アミノ)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(2-メチル-3-オキソ-ピペルジン(piperzin)-1-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルフォリン-4-イル-カルボニル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
【０１０２】
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(N,N-ジ-(2-メトキシエチル)アミノメチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-オキソ-チオモルフォリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(テトラヒドロピラン-4-イル-アミノ)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-(モルフォリン-4-イル-メチル)ピラジン-2-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルチオピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルフォリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(2-メチル-3-オキソ-ピペルジン(piperzin)-1-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(ピリジン-3-イル-オキシ)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(ピリジン-3-イル-アミノ)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルフォリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-カルバミルピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルフォリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(モルフォリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
【０１０３】
1-[3-tert-ブチル-1'-メチル-1'H-[1,4']ビピラゾール-5-イル]-3-[4-(6-(モルフォリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-シクロプロピルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルフォリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(ピリジン-3-イル-アミノ)ピリミジン-5-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-オキソ-テトラヒドロチオピラン-4-イル-アミノ)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(チオモルフォリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-ベンジル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(ピリジン-3-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルフォリン-4-イル-カルボニル)ピリミジン-5-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルフォリン-4-イル-メチル)ピリミジン-5-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-アミノ-4-カルバミルフェニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-オキソ-チオモルフォリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(ピリジン-3-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(ヒドロキシ-ピリジン-3-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルフォリン-4-イル-メチル)ピリミジン-5-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
及びそれらの薬学的に許容しうる誘導体。
【０１０４】
別の実施形態では、本発明は、ＡとＢを含む医薬組合せであって、p38キナーゼインヒビターＢが以下の化合物から選択される医薬組合せに関する。
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-(モルフォリン-4-イル-メチル)ピリジン-2-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルフォリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(2-(ピリジン-2-イル)エチルアミノ)シクロヘキセニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(ピリジン-3-イル-メチルアミノメチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(モルフォリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(4-ヒドロキシブチルアミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(4-メチル-3-カルバミルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルフォリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
【０１０５】
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(4-ヒドロキシモルフォリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(3-(モルフォリン-4-イル-メチル)シクロヘキセニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(テトラヒドロフラン-3-イル-メチル)-3-ヒドロキシフェニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(N,N-ジ-(2-メトキシエチル)アミノメチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(3-シアノプロポキシ)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-モルフォリン-4-イル-メチル-ピペリジニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(N,N-ジ-(2-シアノエチル)アミノメチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(フラン-2-イル-メチル)-3-ヒドロキシフェニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(チオモルフォリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(3-カルボキサミドピペリジン-1-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(2-メチル-3-オキソ-ピペルジン(piperzin)-1-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルフォリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(4-ヒドロキシブチルオキシ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
【０１０６】
1-[3-tert-ブチル-1'H-[1,4']ビピラゾール-5-イル]-3-[4-(6-(モルフォリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(テトラヒドロチオピラン-4-イル-アミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-シアノエチル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルフォリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(2,6-ジメチルモルフォリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メトキシピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルフォリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-アミノピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルフォリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルフォリン-4-イル-4-カルボニル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル-メチル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(N-(2-シアノエチル)-N-(ピリジン-3-イル-メチル)アミノメチル)フェニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(4-(N-(2-シアノエチル)-N-(テトラヒドロフラン-2-イル-メチル)アミノメチル)フェニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルフォリン-4-イル-メチル)-4-メトキシピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-モルフォリン-4-イル-プロピル)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[3-tert-ブチル-1'-メチル-1'H-[1,4']ビピラゾール-5-イル]-3-[4-(6-(モルフォリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-オキソ-テトラヒドロチオピラン-4-イル-アミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
【０１０７】
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(テトラヒドロピラン-4-イル-アミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(5-(テトラヒドロチオピラン-4-イル-アミノ)ピラジン-2-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(メチルカルボニルアミノ)ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[3-tert-ブチル-1'-(3-メチルスルファニルプロピル)-1'H-[1,4']ビピラゾール-5-イル]-3-[4-(6-(モルフォリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-オキソ-チオモルフォリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(テトラヒドロピラン-4-イル-アミノ)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルチオピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルフォリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(モルフォリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[3-tert-ブチル-1'-メチル-1'H-[1,4']ビピラゾール-5-イル]-3-[4-(6-(モルフォリン-4-イル-メチル)フェニル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-オキソ-テトラヒドロチオピラン-4-イル-アミノ)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(チオモルフォリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルフォリン-4-イル-カルボニル)ピリミジン-5-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルフォリン-4-イル-メチル)ピリミジン-5-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(6-(1-オキソ-チオモルフォリン-4-イル-メチル)ピリジン-3-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(モルフォリン-4-イル-メチル)ピリミジン-5-イル)ナフタレン-1-イル]-ウレア及び
それらの薬学的に許容しうる誘導体。
【０１０８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、ＡとＢを含む医薬組合せであって、p38キナーゼインヒビターＢが、WO 00/55139及び対応する米国特許第6,358,945号で開示されているような下記式の化合物、及びそれらの薬学的に許容しうる誘導体から選択される医薬組合せに関する。
【化４】
2006501218.tif 000005
式中：
Gは、
芳香族C6-10炭素環又は飽和若しくは不飽和の非芳香族C3-10炭素環；
O、N及びSから選択される1個以上のヘテロ原子を含有する6〜10員ヘテロアリール；
O、N及びSから選択される1個以上のヘテロ原子を含有する5〜8員単環式ヘテロ環；
又は
O、N及びSから選択される1個以上のヘテロ原子を含有する8〜11員二環式ヘテロ環であり；
ここで、Gは、1個以上のR1、R2又はR3で置換されており；
Arは、
フェニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インダニル、インデニル又はインドリルであり、それぞれ任意に1個以上のR4又はR5で置換されていてもよく；
Xは、
C5-8シクロアルキル又はシクロアルケニル（任意に1〜2個のオキソ基又は1〜3個のC1-4アルキル、C1-4アルコキシ若しくはC1-4アルキルアミノ鎖で置換されていてもよい）；
フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリジノニル、ジヒドロピリジノニル、マレイミジル、ジヒドロマレイミジル、ピペリジニル、ベンズイミダゾール、 3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニルであり；
【０１０９】
Yは、
結合又は任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよいC1-4飽和若しくは不飽和の分岐若しくは不分岐炭素鎖（1個以上のメチレン基は、任意にO、N、又はS(O)mで置換されていてもよい）であり、Yは、任意独立的に、1〜2個のオキソ基、フェニル又は1個以上のC1-4アルキル（任意に1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよく；
Zは、
フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、ピラニル（それぞれ任意に1〜3個のハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノ、C1-6アルキル-S(O)m、CN、CONH2、COOH又はフェニルアミノ（該フェニル環は、任意に1〜2個のハロゲン、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシで置換されていてもよい）で置換されていてもよい）；
テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,3-ジオキソラノニル、1,3-ジオキサノニル、1,4-ジオキサニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、チオモルフォリノ スルホキシジル、チオモルフォリノスルホニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリミドニル、シクロヘキサノニル、シクロヘキサノリル、ペンタメチレンスルフィジル、ペンタメチレンスルホキシジル、ペンタメチレンスルホニル、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシジル又はテトラメチレンスルホニル（それぞれ任意に1〜3個のニトリル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノ-C1-3アルキル、CONH2、フェニルアミノ-C1-3アルキル又はC1-3アルコキシ-C1-3アルキルで置換されていてもよい）；
ハロゲン、C1-4アルキル、ニトリル、アミノ、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、NH2C(O)、モノ-若しくはジ(C1-3アルキル)アミノカルボニル、モノ-又はジ(C1-6アルキル)アミノ、二級若しくは三級アミン（該アミノ窒素は、C1-3アルキル又はC1-5アルコキシアルキルに共有結合している）、ピリジニル-C1-3アルキル、イミダゾリル-C1-3アルキル、テトラヒドロフラニル-C1-3アルキル、ニトリル-C1-3アルキル、 カルボキサミド-C1-3アルキル、フェニル（該フェニル環は、任意に1〜2個のハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノで置換されていてもよい）、C1-6アルキル-S(O)m、又はフェニル-S(O)m（該フェニル環は、任意に1〜2個のハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はモノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノで置換されていてもよい）;
C1-6アルキル-S(O)m及びフェニル-S(O)m（該フェニル環は、任意に1〜2個のハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノで置換されていてもよい）であり；
【０１１０】
各R1は、独立的に、
C1-10アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ、任意に1〜3個のC3-10シクロアルカニル、ヒドロキシ、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル又はイソチアゾリルで置換されていてもよい）；上記基は、それぞれ任意にハロゲン、C1-6アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、C3-8シクロアルカニル、C5-8シクロアルケニル、ヒドロキシ、ニトリル、C1-3アルコキシ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）又はNH2C(O)、モノ-若しくはジ(C13アルキル)アミノ、及びモノ-若しくはジ(C13アルキル)アミノカルボニルから選択される1〜5個の基で置換されていてもよい；
シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、又はシクロヘプチルオキシ（それぞれ任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に1〜3個のC1-3アルキル基（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、CN、ヒドロキシC1-3アルキル又はアリールで置換されていてもよい）；又は1〜3個の環メチレン基が、独立的にO、S(O)m、CHOH、>C=O、>C=S若しくはNHで置換されている該シクロアルキル基の類似体；
フェニルオキシ又はベンジルオキシ（それぞれ任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意にC1-3アルキル基（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、CN、ヒドロキシC1-3アルキル又はアリールで置換されていてもよい）；又は1〜2個の環メチン基が独立的にNで置換されている該シクロアリール基の類似体；
シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル又はビシクロヘプタニル（それぞれ任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に1〜3個のC1-3アルキル基（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、CN、ヒドロキシC1-3アルキル又はアリールで置換されていてもよい）；又は1〜3個の環メチレン基が独立的にO、S(O)m、CHOH、>C=O、>C=S若しくはNHで置換されている該シクロアルキル基の類似体；
【０１１１】
C3-10分岐若しくは不分岐アルケニル（それぞれ任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に1〜3個のC1-5分岐若しくは不分岐アルキル、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル又はイソチアゾリルで置換されていてもよい）（それぞれ上記基は、0〜5個のハロゲン、C1-6アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタニル、ヒドロキシ、ニトリル、C1-3アルキルオキシ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、NH2C(O)、モノ-若しくはジ(C1-3アルキル)アミノカルボニルで置換されている）；該C3-10分岐若しくは不分岐アルケニルは、任意に、O、N及びS(O)mから選択される1個以上のヘテロ原子で中断されていてもよい；
シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル又はビシクロヘプテニル（該シクロアルケニル基は、任意に1〜3個のC1-3アルキル基で置換されていてもよい）；
ニトリル、ハロゲン；
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びプロポキシカルボニル；
任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい3個のC1-4アルキル基を含有するシリル；
任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよいC3-6アルキニル分岐若しくは不分岐炭素鎖（1個以上のメチレン基は、任意にO、NH又はS(O)mで置換されていてもよく、かつ前記アルキニル基は、任意独立的に1〜2個のオキソ基、ピロリジニル、ピロリル、1個以上のC1-4アルキル（任意に1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、ニトリル、モルフォリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、又はモノ-若しくはジ(C1-3アルキル)アミノ（任意に1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり；
R2、R4、及びR5は、それぞれ
任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよいC1-6分岐若しくは不分岐アルキル、アセチル、アロイル、C1-4分岐若しくは不分岐アルコキシ（それぞれ任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、ハロゲン、ニトリル、メトキシカルボニル、C1-3アルキル-S(O)m（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、又はフェニルスルホニル；
C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、又はモノ-若しくはジ-(C1-4アルキル)アミノ ニトリル、ハロゲン；
OR6；
【０１１２】
ニトロ；又は
モノ-若しくはジ-(C1-4アルキル)アミノ-S(O)2（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、又はH2NSO2であり；
R3は、それぞれ独立的に、
フェニル、ナフチル、モルフォリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾイル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズピラゾリル、ベンゾチオフラニル、シノリニル、プテリンジニル、フタラジニル、ナフチルピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プリニル又はインダゾリル（上記基は、それぞれ任意に1〜3個のフェニル、ナフチル、このパラグラフで上述したようなヘテロ環又はヘテロアリール、C1-6分岐若しくは不分岐アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、フェニルC1-5アルキル、ナフチルC1-5アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトリル、C1-3アルキルオキシ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロアリールオキシ又はヘテロ環式オキシ（該ヘテロ環式又はヘテロアリール部分は、このパラグラフで上述したとおりである）、ニトロ、アミノ、モノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロアリール又はヘテロ環式アミノ（該ヘテロアリール又はヘテロ環部分は、このパラグラフで上述したとおりである）、NH2C(O)、モノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノカルボニル、C1-5アルキル-C(O)-C1-4アルキル、アミノ-C1-5アルキル、モノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノ-C1-5アルキル、アミノ-S(O)2、ジ-(C1-3アルキル)アミノ-S(O)2、R7-C1-5アルキル、R8-C1-5アルコキシ、R9-C(O)-C1-5アルキル、R10-C1-5アルキル(R11)N、カルボキシ-モノ-若しくはジ-(C1-5アルキル)-アミノで置換されていてもよい）；
ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルから選択される縮合アリール、又はシクロペンテノピリジニル、シクロヘキサノピリジニル、シクロペンタノピリミジニル、シクロヘキサノピリミジニル、シクロペンタノピラジニル、シクロヘキサノピラジニル、シクロペンタノピリダジニル、シクロヘキサノピリダジニル、シクロペンタノキノリニル、シクロヘキサノキノリニル、シクロペンタノイソキノリニル、シクロヘキサノイソキノリニル、シクロペンタノインドリル、シクロヘキサノインドリル、シクロペンタノベンズイミダゾリル、シクロヘキサノベンズイミダゾリル、シクロペンタノベンゾオキサゾリル、シクロヘキサノベンゾオキサゾリル、シクロペンタノイミダゾリル、シクロヘキサノイミダゾリル、シクロペンタノチエニル及びシクロヘキサノチエニルから選択される縮合ヘテロアリール；ここで、該縮合アリール又は縮合ヘテロアリール環は、独立的に0〜3個のフェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、C1-6アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、ハロゲン、ニトリル、C1-3アルキルオキシ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロアリールオキシ又はヘテロ環式オキシ（該ヘテロアリール又はヘテロ環部分は、このパラグラフで上述したとおりである）、ニトロ、アミノ、モノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロアリール又はヘテロ環式アミノ（該ヘテロアリール又はヘテロ環部分は、このパラグラフで上述したとおりである）、NH2C(O)、モノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノカルボニル、C1-4アルキル-OC(O)、C1-5アルキル-C(O)-C1-4アルキル、アミノ-C1-5アルキル、モノ-若しくはジ-(C1-3)アルキルアミノ-C1-5 アルキル、R12-C1-5アルキル、R13-C1-5アルコキシ、R14-C(O)-C1-5アルキル又はR15-C1-5アルキル(R16)Nで置換されていてもよい；
シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル又はビシクロヘプタニル、それぞれ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に1〜3個のC1-3アルキル基で置換されていてもよい）、或いは1〜3個の環メチレン基が独立的にO、S、CHOH、>C=O、>C=S又はNHで置換されている該シクロアルキル基の類似体；
シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル又はビシクロヘプテニル（それぞれ任意に1〜3個のC1-3アルキル基で置換されていてもよい）；
【０１１３】
C1-4アルキル-フェニル-C(O)-C1-4アルキル-、C1-4アルキル-C(O)-C1-4アルキル-又はC1-4アルキル-フェニル-S(O)m-C1-4アルキル-；
C1-6アルキル又はC1-6分岐若しくは不分岐アルコキシ（それぞれ任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意にR17で置換されていてもよい）；
OR18又はOR18で置換されていてもよいC1-6アルキル；
アミノ又はモノ-若しくはジ-(C1-5アルキル)アミノ（任意にR19で置換されていてもよい）；
R20C(O)N(R21)-、R22O-又はR23R24NC(O)-；R26(CH2)mC(O)N(R21)-又はR26C(O)(CH2)mN(R21)-；
R23R24NC(O)-で置換されているC2-6アルケニル；
任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよいC2-6アルキニル分岐若しくは不分岐炭素鎖（1個以上のメチレン基は、任意にO、NH、S(O)mで置換されていてもよく、かつ前記アルキニル基は、任意独立的に1〜2個のオキソ基、ピロリジニル、ピロリル、モルフォリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、1個以上のC1-4アルキル（任意に1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、ニトリル、モルフォリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、又はモノ-若しくはジ(C1-4アルキル)アミノ（任意に1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）；又は
アロイルであり；
R6は、
C1-4アルキルであり（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意にR26で置換されていてもよい）；
R7、R8、R9、R10、R12、R13、R14、R15、R17、R19、R25及びR26は、それぞれ独立的に、
ニトリル、フェニル、モルフォリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、ピリジニル、テトラゾリル、アミノ又はモノ-若しくはジ-(C1-4アルキル)アミノ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）であり；
【０１１４】
R11及びR16は、それぞれ独立的に、
水素又はC1-4アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）であり；
R18は、独立的に、
水素又はC1-4アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）であり；
R20は、独立的に、
C1-10アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、フェニル、又はピリジニルであり；
R21は、独立的に、
水素又はC1-3アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）であり；
R22、R23及びR24は、それぞれ独立的に、
水素、任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルであり、前記C1-6アルキルは、任意に1個以上のO、N又はSで中断されていてもよく、前記C1-6アルキルは、独立的に任意にモノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノカルボニル、フェニル、ピリジニル、アミノ又はモノ-若しくはジ-(C1-4アルキル)アミノ（それぞれ任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意にモノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノで置換されていてもよい）でも置換されていてもよく；
或いはR23とR24をひとまとめにして考え、任意にヘテロ環式又はヘテロアリール環を形成していてもよく；
m = 0、1又は2；
Wは、O又はSである。
【０１１５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、ＡとＢを含む医薬組合せであって、p38キナーゼインヒビターＢが直前で述べた化合物から選択され、かつ式中、
Gが、
フェニル、ナフチル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル、ベンゾシクロヘプテニル、インダニル、インデニル；
ピリジニル、ピリドニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノイル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノイル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズピラゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾロニル、ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾ[1,3]ジオキソl-2-オニル、ベンゾフラン-3-オニル、テトラヒドロベンゾピラニル、インドリル、インドリニル、インドロニル、インドリノニル、フタルイミジル；
オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラメチレンスルホニル、テトラメチレンスルホキシジル、オキサゾリニル、チアゾリニル、イミダゾリニル、テトラヒドロピリジニル、ホモピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピリミジニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、チオモルフォリニル、チアゾリジニル、ジヒドロオキサジニル、ジヒドロピラニル、オキソカニル(canyl)、ヘプタカニル、チオキサニル又はジチアニルであり；
ここで、Gは、1個以上のR1、R2又はR3で置換されている、医薬組合せに関する。
【０１１６】
さらに好ましい実施形態では、本発明は、ＡとＢを含む医薬組合せであって、p38キナーゼインヒビターＢが直前で述べた化合物から選択され、かつ式中、
Gが、フェニル、ピリジニル、ピリドニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズピラゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、インダニル、インデニル、インドリル、インドリニル、インドロニル又はインドリノニルであり、ここで、Gは、1個以上のR1、R2又はR3で置換されており；
Arが、
ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インダニル、インデニル又はインドリルであり、それぞれ任意に1個以上のR4又はR5基で置換されていてもよく；
Xが、
フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリジノニル、ジヒドロピリジノニル、マレイミジル、ジヒドロマレイミジル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニルであり；
Yが、
結合又は
C1-4飽和若しくは不飽和炭素鎖（炭素原子の1個は、任意にO、N、又はS(O)mで置換されていてもよい）であり、かつYは、任意独立的に、1〜2個のオキソ基、フェニル又は1個以上のC1-4アルキル（任意に1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよく；
【０１１７】
Zが、
フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチアゾリルスルホキシジル、ピラニル、ピロリジニル（任意に1〜3個のニトリル、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、アミノ、モノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノ、CONH2又はOHで置換されていてもよい）；
テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,3-ジオキソラノニル、1,3-ジオキサノニル、1,4-ジオキサニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、チオモルフォリノスルホキシジル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリミドニル、ペンタメチレンスルフィジル、ペンタメチレンスルホキシジル、ペンタメチレンスルホニル、テトラメチレンスルフィジル、テトラメチレンスルホキシジル又はテトラメチレンスルホニル（任意に1〜3個のニトリル、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、アミノ、モノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノ、CONH2、又はOHで置換されていてもよい）；
ニトリル、C1-6アルキル-S(O)m、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、アミノ、モノ-若しくはジ-(C1-6アルキル)アミノ、モノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノカルボニル又はNH2C(O)であり；
R1が、それぞれ独立的に、
C3-6アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に1〜3個のC3-6シクロアルキル、フェニル、チエニル、フリル、イソキサゾリル又はイソチアゾリルで置換されていてもよい）；上記基は、それぞれ任意にハロゲン、C1-3アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、ヒドロキシ、ニトリル又はC1-3アルコキシ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）から選択される1〜3個の基で置換されていてもよい；
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、ビシクロペンタニル又はビシクロヘキサニル（それぞれ任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に1〜3個のC1-3アルキル基（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、CN、ヒドロキシC1-3アルキル又はフェニルで置換されていてもよい）；又は 1〜3個の環メチレン基が独立的にO、S、CHOH、>C=O、>C=S若しくはNHで置換されている該シクロアルキル基の類似体；又は
任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい3個のC1-4アルキル基を含有するシリルであり；
【０１１８】
R2が、独立的に、
ハロゲン、C1-3アルコキシ、C1-3アルキル-S(O)m（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、フェニルスルホニル又はニトリルであり；
R3が、独立的に、
フェニル、モルフォリノ、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピロリリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル（それぞれ任意、1〜3個のフェニル、ナフチル、このパラグラフで上述したとおりのヘテロ環又はヘテロアリール、C1-6アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、フェニルC1-5アルキル、ナフチルC1-5アルキル、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、ニトリル、C1-3アルキルオキシ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロアリールオキシ又はヘテロ環式オキシ（該ヘテロアリール又はヘテロ環部分は、このパラグラフで上述したとおりである）、ニトロ、アミノ、モノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロアリール又はヘテロ環式アミノ（該ヘテロアリール又はヘテロ環部分は、このパラグラフで上述したとおりである）、NH2C(O)、モノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノカルボニル、C1-5アルキル-C(O)-C1-4アルキル、モノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノ、モノ-若しくはジ-(C1-3)アルキルアミノ-C1-5アルキル、モノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノ-S(O)2、R7-C1-5アルキル、R8-C1-5アルコキシ、R9-C(O)-C1-5アルキル、R10-C1-5アルキル(R11)N、カルボキシ-モノ-若しくはジ-(C1-5)-アルキル-アミノで置換されていてもよい）；
C1-3アルキル又はC1-4アルコキシ（それぞれ任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化され、或いは任意にR17で置換されていてもよい）；
OR18又はC1-6アルキル（任意にOR18で置換されていてもよい）； 
アミノ又はモノ-若しくはジ-(C1-5アルキル)アミノ（任意にR19で置換されていてもよい）；
R20C(O)N(R21)-、R22O-；R23R24NC(O)-；R26CH2C(O)N(R21)-又はR26C(O)CH2N(R21)-；
R23R24NC(O)-で置換されているC2-4アルケニル；又は
C2-4アルキニル分岐若しくは不分岐炭素鎖（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意独立的に1〜2個のオキソ基、ピロリジニル、ピロリル、モルフォリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル又は1個以上のC1-4アルキル（任意に1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり；かつ
R23とR24とひとまとめにして考え、任意にイミダゾリル、ピペリジニル、モルフォリニル、ピペラジニル又はピリジニル環を形成していてもよい、医薬組合せに関する。
【０１１９】
さらに別の好ましい実施形態では、本発明は、ＡとＢを含む医薬組合せであって、p38キナーゼインヒビターＢが直前で述べた化合物から選択され、かつ式中：
Gが、フェニル、ピリジニル、ピリドニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、 ピラジニル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、インダニル、インドリル、インドリニル、インドロニル又はインドリノニルであり、ここで、Gは、1個以上ののR1、R2又はR3で置換されており；
Arが、ナフチルであり；
Xが、
フェニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニル（それぞれ任意独立的に1〜3個のC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、アミノ、モノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノ、モノ-若しくはジ-(C1-3アルキルアミノ)カルボニル、NH2C(O)、C1-6アルキル-S(O)m又はハロゲンで置換されていてもよい）;
Yが、
結合又は
C1-4飽和炭素鎖（炭素原子の1個は、任意にO、N又はSで置換されていてもよい）であり、かつYは、任意独立的にオキソ基で置換されていてもよく；
【０１２０】
Zが、
フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチアゾリルスルホキシド、ピラニル又はピロリジニル（任意に、1〜2個のC1-2アルキル又はC1-2アルコキシで置換されていてもよい）；
テトラヒドロピラニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、チオモルフォリノスルホキシジル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピペラジニル又はテトラヒドロピリミドニル（任意に1〜2個のC1-2アルキル又はC1-2アルコキシで置換されていてもよい）；又は
C1-3アルコキシであり；
R1が、それぞれ独立的に、
C3-5アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に フェニル（0〜3個のハロゲンで置換されている）、C1-3アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、ヒドロキシ、ニトリル又はC1-3アルコキシ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）で置換されていてもよい）；
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、ビシクロペンタニル又はビシクロヘキサニル（それぞれ任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に1〜3個のC1-3アルキル基（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、CN、ヒドロキシC1-3アルキル又はフェニルで置換されていてもよい）；及び1個の環メチレン基がOで置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、ビシクロペンタニル又はビシクロヘキサニルの類似体；及び
任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい3個のC1-2アルキル基を独立的に含有するシリルであり；
【０１２１】
各R2が、独立的に、
ブロモ、クロロ、フルオロ、メトキシ、メチルスルホニル又はニトリルであり；
各R3が、独立的に、
フェニル、モルフォリノ、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリリジニル、2,5-ピロリジン-ジオニル、イミダゾリル、ピラゾリル（上記基は、それぞれ任意に1〜3個のC1-3アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、ニトリル及びC1-3アルキルオキシ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）で置換されていてもよい）；
C1-3アルキル又はC1-3アルコキシ（それぞれ任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、或いは任意にR17で置換されていてもよい）；
OR18又はC1-3アルキル（任意にOR18で置換されていてもよい）；
アミノ又はモノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノ（任意にR19で置換されていてもよい）；
R20C(O)N(R21)-、R22O-；R23R24NC(O)-；R26CH2C(O)N(R21)-又はR26C(O)CH2N(R21)-；
R23R24NC(O)-で置換されているC2-4アルケニル；又は
ピロリジニル又はピロリルで置換されているC2-4アルキニルであり；
かつ
R23とR24をひとまとめにして考え、任意にモルフォリノを形成していてもよい、医薬組合せに関する。
【０１２２】
さらに別の好ましい実施形態では、ＡとＢを含む医薬組合せであって、p38キナーゼインヒビターＢが直前で述べた化合物から選択され、かつ式中、
Gが、フェニル、ピリジニル、ピリドニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、インダニル、インドリニル、インドロニル、又はインドリノニルであり、ここで、Gは、1個以上のR1、R2又はR3で置換されており；
Arが、1-ナフチルであり；
Xが、
フェニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニルであり；
Yが、
結合又は
-CH2-、-CH2CH2-、-C(O)-、-O-、-S-、-NH-CH2CH2CH2-、-N(CH3)-、又は-NH-であり；
各R1が、独立的に、
C3-5アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつフェニルで置換されていてもよい）；
シクロプロピル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル及びビシクロペンタニル（任意に、1〜3個のメチル基（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、CN、ヒドロキシメチル又はフェニルで置換されていてもよい）；又はメチルで置換されている2-テトラヒドロフラニル；又は
トリメチルシリルであり；
【０１２３】
各R3が、独立的に、
フェニル、モルフォリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリリジニル、2,5-ピロリジン-ジオニル、イミダゾリル又はピラゾリル（上記いずれの基も任意にC1-2アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）で置換されていてもよい）；
C1-3アルキル又はC1-3アルコキシ（それぞれ任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、或いは任意にジエチルアミノで置換されていてもよい）；
OR18又はC1-3アルキル（任意にOR18で置換されていてもよい）； 
アミノ又はモノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノ（任意にR19で置換されていてもよい）；
CH3C(O)NH-、R22O-；R23R24NC(O)-；R26CH2C(O)N(R21)-又はR26C(O)CH2N(R21)-；
R23R24NC(O)-で置換されているC2-4アルケニル；又は
ピロリジニル又はピロリルで置換されているC2-4アルキニル；
R23とR24がHであり、或いはR23とR24をひとまとめにして考え、任意にモルフォリノを形成していてもよく；かつ
R26が、モルフォリノである、医薬組合せに関する。
【０１２４】
さらに好ましい実施形態では、本発明は、ＡとＢを含む医薬組合せであって、p38キナーゼインヒビターＢが直前で述べた化合物から選択され、かつ式中、
Gが、
フェニル、ピリジニル又はナフチルであり、ここで、Gは、1個以上のR1、R2又はR3で置換されており；
Xが、
イミダゾリル又はピリジニルであり；
Yが、
-CH2-、-NH-CH2CH2CH2-又は-NH-であり；
Zが、モルフォリノであり；
各R1が、独立的に、
tert-ブチル、sec-ブチル、tert-アミル又はフェニルであり；
R2が、クロロであり；
R3が、独立的に、
メチル、メトキシ、メトキシメチル、ヒドロキシプロピル、アセトアミド、モルフォリノ又はモルフォリノカルボニルである、医薬組合せに関する。
なおさらに好ましい実施形態では、本発明は、ＡとＢを含む医薬組合せであって、p38キナーゼインヒビターＢが直前で述べた化合物から選択され、かつXがピリジニルである、医薬組合せに関する。
なおさらに好ましい実施形態では、本発明は、ＡとＢを含む医薬組合せであって、p38キナーゼインヒビターＢが直前で述べた化合物から選択され、かつ前記ピリジニル が、3-ピリジニル位でArに結合している、医薬組合せに関する。
【０１２５】
好ましくは、本発明は、ＡとＢを含む医薬組合せであって、p38キナーゼインヒビターＢが、以下の化合物から選択される医薬組合せに関する。
1-(3-シアノ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(3-フルオロ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(2-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(3,4-ジメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(3-ヨード-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-m-トリル-ウレア；
1-(4-メチルスルファニル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
【０１２６】
1-(3-クロロ-4-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(4-クロロ-3-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(2,5-ジクロロ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-ナフタレン-2-イル-ウレア；
1-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-フェニル-ウレア；
1-(3-クロロ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(2,4,6-トリクロロ-フェニル)-ウレア；
1-(2-メチル-3-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(4-メチル-2-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(2,3-ジクロロ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(2-メトキシ-5-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
【０１２７】
1-(2-クロロ-6-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(2,4-ジクロロ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(4-メチル-3-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(2,4-ジメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(2,3-ジメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(4-シアノ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-ウレア；
1-ビフェニル-4-イル-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(3-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
【０１２８】
1-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(2-メチルスルファニル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(2,4,5-トリメチル-フェニル)-ウレア；
1-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレア；
1-(3-メチルスルファニル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(4-メトキシ-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(2-フルオロ-5-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(4-エトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(2,5-ジメトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(4,5-ジメチル-2-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
【０１２９】
1-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(2-イソプロピル-6-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(2-ジフルオロメトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(4-イソプロピル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(4-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(3-エチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(2-エトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(4-ブトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
4-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-安息香酸エチルエステル；
1-(4-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
【０１３０】
1-(2,6-ジブロモ-4-イソプロピル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(3-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-ウレア；
5-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-イソフタル酸ジメチルエステル；
1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-安息香酸エチルエステル；
1-(5-tert-ブチル-2-ヒドロキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(2-ヒドロキシメチル-4-フェニル-シクロヘキシル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(2-メチルスルファニル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(4-ペンチルオキシ-ビフェニル-3-イル)-ウレア；
4-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-安息香酸メチルエステル；
1-(2,5-ジエトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
【０１３１】
1-ベンゾチアゾール-6-イル-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
N-(2,5-ジエトキシ-4-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-ベンズアミド；
1-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(3-フェノキシ-フェニル)-ウレア；
1-(5-エタンスルホニル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
4-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-N-フェニル-ベンズアミド；
1-(2-メチル-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(2,3-ジメチル-1H-インドール-5-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
N-ブチル-4-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-ベンゼンスルホンアミド；
1-[3-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(3-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(2-メチル-4-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(2-メトキシ-4-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(4-クロロ-2-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
【０１３２】
1-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ウレア；
1-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(3-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-ウレア；
1-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(2-フェノキシ-フェニル)-ウレア；
1-(2-メトキシ-5-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(5-クロロ-2,4-ジメトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(2-tert-ブチル-5-メチル-ピリジン-4-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(3-メチル-ナフタレン-2-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(3-tert-ブチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(4-メチル-ビフェニル-3-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(4-tert-ブチル-ビフェニル-2-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(5-クロロ-2,4-ジメトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
【０１３３】
1-(5-イソプロピル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(5-sec-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-プロピル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-(4-{6-[(3-メトキシ-プロピル)-メチル-アミノ]-ピリジン-3-イル}-ナフタレン-1-イル)-ウレア；
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(4-モルフォリン-4-イルメチル-イミダゾール-1-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-{4-[6-(3-メトキシ-プロピルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア；
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-ピリジン-3-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(5-tert-ブチル-2-モルフォリン-4-イル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-(6-tert-ブチル-2-クロロ-3-メチル-ピリジン-4-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレア；
1-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ウレア；
【０１３４】
1-[5-(1,1-ジメチル-プロピル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-[5-tert-ブチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチル-ピリミジン-5-イル)-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-[5-tert-ブチル-2-(3-ヒドロキシ-プロピル)-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-[5-tert-ブチル-2-(3-モルフォリン-4-イル-3-オキソ-プロピル)-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
1-[5-tert-ブチル-2-(モルフォリン-4-カルボニル)-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア；
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アセトアミド；
及びそれらの薬学的に許容しうる誘導体。
【０１３５】
1-(2-tert-ブチル-5-メチル-ピリジン-4-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(3-メチル-ナフタレン-2-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(3-tert-ブチル-フェニル)-3-[4-(4-モルフォリン-4-イルメチル-フェニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(3-tert-ブチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(4-メチル-ビフェニル-3-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(4-tert-ブチル-ビフェニル-2-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-クロロ-2,4-ジメトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-イソプロピル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-sec-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-プロピル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
【０１３６】
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(2-モルフォリン-4-イルメチル-ピリミジン-5-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(4-チオモルフォリン-4-イルメチル-フェニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-フェニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-フェニル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-(4-{6-[(3-メトキシ-プロピル)-メチル-アミノ]-ピリジン-3-イル}-ナフタレン-1-イル)-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(4-モルフォリン-4-イルメチル-イミダゾール-1-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(4-モルフォリン-4-イルメチル-フェニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
【０１３７】
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-{4-[6-(3-メトキシ-プロピルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-ピリジン-3-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-モルフォリン-4-イル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(6-tert-ブチル-2-クロロ-3-メチル-ピリジン-4-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(6-tert-ブチル-2-クロロ-3-メチル-ピリジン-4-イル)-3-[4-(6-チオモルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イルメチル-ピリミジン-5-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレア;
1-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ウレア;
1-[5-(1,1-ジメチル-プロピル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(4-チオモルフォリン-4-イルメチル-フェニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-(1,1-ジメチル-プロピル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
【０１３８】
1-[5-(1-シアノ-シクロプロピル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イルメチル-ピリミジン-5-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチル-ピリミジン-5-イル)-フェニル]-3-[4-(5-ピリジン-4-イルメチル-ピリジン-2-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチル-ピリミジン-5-イル)-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(3-ヒドロキシ-プロピル)-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(3-モルフォリン-4-イル-3-オキソ-プロピル)-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(モルフォリン-4-カルボニル)-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
2-[4-tert-ブチル-2-(3-{4-[6-(2,6-ジメチル-モルフォリン-4-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-フェノキシ]-アセトアミド;
3-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル}-ベンズアミド;
4-tert-ブチル-2-{3-[4-(2-クロロ-4-モルフォリン-4-イルメチル-フェニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-ベンズアミド;
及びそれらの薬学的に許容しうる誘導体。
【０１３９】
さらに好ましくは、本発明は、ＡとＢを含む医薬組合せであって、p38キナーゼインヒビターＢが以下の化合物から選択される医薬組合せに関する。
1-(2-tert-ブチル-5-メチル-ピリジン-4-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(3-tert-ブチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(4-メチル-ビフェニル-3-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(4-tert-ブチル-ビフェニル-2-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-イソプロピル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-sec-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-(4-{6-[(3-メトキシ-プロピル)-メチル-アミノ]-ピリジン-3-イル}-ナフタレン-1-イル)-ウレア;
【０１４０】
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-ピリジン-3-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-(1,1-ジメチル-プロピル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチル-ピリミジン-5-イル)-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(3-ヒドロキシ-プロピル)-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(モルフォリン-4-カルボニル)-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アセトアミド
及びそれらの薬学的に許容しうる誘導体。
【０１４１】
別の実施形態では、本発明は、ＡとＢを含む医薬組合せであって、p38キナーゼインヒビターＢが以下の化合物から選択される医薬組合せに関する。
1-(4-tert-ブチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(4-モルフォリン-4-イルメチル-ピペリジン-1-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(6-クロロ-4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(3-メチル-ナフタレン-2-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[2-メトキシ-5-(1-メチル-1-フェニル-エチル)-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
(5-tert-ブチル-2-メチル-フェニル)-カルバミン酸3-(5-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-メチル-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル}-ピリジン-2-イルアミノ)-プロピルエステル;
【０１４２】
1-(6-tert-ブチル-ベンゾ[1,3]ジオキソl-5-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アセトアミド;
1,3-ビス-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-3-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-2-ヒドロキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-3-(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(2,3-ジメチル-1H-インドール-5-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(2-p-トリルオキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレア;
1-[2-(2-メトキシ-フェノキシ)-5-トリフルオロメチル-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-ナフタレン-1-イル-ウレア;
1-{5-tert-ブチル-2-メチル-3-[3-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-プロパ-1-イニル]-フェニル}-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-{5-tert-ブチル-2-[3-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-プロパ-1-イニル]-フェニル}-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
【０１４３】
1-(5-ヒドロキシメチル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(2-メトキシ-ジベンゾフラン-3-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(2,5-ジ-tert-ブチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[3-(4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(3-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(3-オキサゾール-5-イル-フェニル)-ウレア;
1-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(3-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル-フェニル)-ウレア;
1-(2-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
フラン-2-カルボン酸(4-tert-ブチル-2-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アミド;
1-(2-メトキシ-4-フェニルアミノ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-メトキシ-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(3-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
N,N-ジエチル-4-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-ベンゼンスルホンアミド;
【０１４４】
1-(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソl-5-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-(1,1-ジメチル-プロピル)-2-フェノキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-(2,2-ジメチル-プロピオニル)-2-メチル-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
2-クロロ-5-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-安息香酸イソプロピルエステル;
1-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-3-(3-ヒドロキシ-プロパ-1-イニル)-2-メチル-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(3-ヒドロキシ-プロパ-1-イニル)-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-3-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-3-(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブトキシ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-(1-シアノ-シクロプロピル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-3-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-[1,3]ジオキソラン-2-イル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-ピロリジン-1-イル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-ジメチルアミノ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
【０１４５】
1-(5-tert-ブチル-2-プロポキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-ヒドロキシメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2,6-ジメチル-モルフォリン-4-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
2-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-N-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-アセトアミド;
1-(2-メトキシ-5-フェノキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(3,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-7-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-シクロペンチルオキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(3-ピリジン-3-イル-ピロリジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(5-シクロヘキシル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(2,4-ジメトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(6-tert-ブチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-7-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
【０１４６】
1-(3-アミノ-5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
N-アセチル-N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アセトアミド;
1-(6-tert-ブチル-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[6-tert-ブチル-4-(2-モルフォリン-4-イル-エチル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-エトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-イソプロポキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-イミダゾール-1-イル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-4-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-メタンスルホンアミド;
1-(5-tert-ブチル-3-エチルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-ビス(メタンスルホン)アミド;
1-[5-tert-ブチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(2-メタンスルフィニル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(2-エタンスルホニル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[4-(6-{[ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
N-[1-(5-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル}-ピリジン-2-イルメチル)-ピロリジン-3-イル]-アセトアミド;
【０１４７】
1-(1-アセチル-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-プロピオンアミド;
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-ベンゾオキサゾール-7-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(3-トリフルオロメタンスルホニル-フェニル)-ウレア;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-イソブチルアミド;
2-(4-tert-ブチル-2-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェノキシ)-アセトアミド;
1-(5-tert-ブチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-7-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(6-tert-ブチル-3-シアノ-2-メトキシメトキシ-ピリジン-4-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(6-tert-ブチル-3-シアノ-2-ヒドロキシ-ピリジン-4-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-3-シアノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(1,3,3-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-ベンゾオキサゾール-7-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド;
エタンスルホン酸(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アミド;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(4-モルフォリン-4-イルメチル-ピペリジン-1-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
【０１４８】
1-[5-tert-ブチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-3-[4-(4-モルフォリン-4-イルメチル-ピペリジン-1-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(2-モルフォリン-4-イルメチル-ピリミジン-5-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メチルスルファニル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
2,2,2-トリフルオロ-エタンスルホン酸 (5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アミド;
N-(5-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-メチル-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル}-ピラジン-2-イル)-メタンスルホンアミド;
1-[4-(6-{[ビス-(2-シアノ-エチル)-アミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-チオモルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(1-オキソ-テトラヒドロ-チオピラン-4-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-{[(2-シアノ-エチル)-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2-メトキシメチル-モルフォリン-4-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
【０１４９】
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-(4-{6-[(2-モルフォリン-4-イル-エチルアミノ)-メチル]-ピリジン-3-イル}-ナフタレン-1-イル)-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(5-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル}-ピリジン-2-イルメチル)-ピペリジン-3-カルボン酸アミド;
1-(5-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル}-ピリジン-2-イルメチル)-ピペリジン-4-カルボン酸アミド;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(1-オキソ-1l4-チオモルフォリン-4-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(3,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(3-オキソ-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-{4-[6-(4-アセチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-3-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレア;
4-(5-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル}-ピリジン-2-イルメチル)-ピペラジン-1-カルボン酸エチルエステル;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-(4-{6-[(2-ピリジン-3-イル-エチルアミノ)-メチル]-ピリジン-3-イル}-ナフタレン-1-イル)-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-(4-{6-[(テトラヒドロ-フラン-3-イルアミノ)-メチル]-ピリジン-3-イル}-ナフタレン-1-イル)-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-{[(2-シアノ-エチル)-ピリジン-3-イルメチル-アミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
【０１５０】
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-(4-{6-[(2-メチルスルファニル-エチルアミノ)-メチル]-ピリジン-3-イル}-ナフタレン-1-イル)-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2,6-ジメチル-モルフォリン-4-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-(4-{6-[(2-ピペラジン-1-イル-エチルアミノ)-メチル]-ピリジン-3-イル}-ナフタレン-1-イル)-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(4-ピリミジン-2-イル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-(4-{6-[4-(3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-ピリジン-3-イル}-ナフタレン-1-イル)-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(モルフォリン-4-カルボニル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2-チア-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(5-モルフォリン-4-イルメチル-ピラジン-2-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(6-tert-ブチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
【０１５１】
1-(3-アミノ-5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
N-(5-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル}-ピリジン-2-イル)-アセトアミド;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-N-メチル-アセトアミド;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(ピリジン-3-イルオキシ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(ピリジン-3-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-カルバミン酸3-tert-ブチル-フェニルエステル;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-メタンスルホンアミド
及びそれらの薬学的に許容しうる誘導体。
【０１５２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、ＡとＢを含む医薬組合せであって、p38キナーゼインヒビターＢが以下の化合物から選択される医薬組合せに関する。
1-(3-メチル-ナフタレン-2-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アセトアミド;
1-[5-tert-ブチル-3-(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(2,3-ジメチル-1H-インドール-5-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-{5-tert-ブチル-2-メチル-3-[3-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-プロパ-1-イニル]-フェニル}-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(2-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-(2,2-ジメチル-プロピオニル)-2-メチル-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-3-(3-ヒドロキシ-プロパ-1-イニル)-2-メチル-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
【０１５３】
1-[5-tert-ブチル-2-(3-ヒドロキシ-プロパ-1-イニル)-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-3-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-3-(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブトキシ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-(1-シアノ-シクロプロピル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-3-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-[1,3]ジオキソラン-2-イル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-ピロリジン-1-イル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-ジメチルアミノ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-プロポキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
【０１５４】
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-ヒドロキシメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2,6-ジメチル-モルフォリン-4-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(5-シクロヘキシル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(2,4-ジメトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(3-アミノ-5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
N-アセチル-N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アセトアミド;
1-(6-tert-ブチル-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-エトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-イソプロポキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
【０１５５】
1-(5-tert-ブチル-2-イミダゾール-1-イル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-3-エチルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-ビス(メタンスルホン)アミド;
1-[5-tert-ブチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(2-メタンスルフィニル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[4-(6-{[ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレア;
N-[1-(5-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル}-ピリジン-2-イルメチル)-ピロリジン-3-イル]-アセトアミド;
1-(1-アセチル-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-プロピオンアミド;
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-ベンゾオキサゾール-7-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(3-トリフルオロメタンスルホニル-フェニル)-ウレア;
【０１５６】
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-イソブチルアミド;
2-(4-tert-ブチル-2-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェノキシ)-アセトアミド;
1-(5-tert-ブチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-7-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-3-シアノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-ベンゾオキサゾール-7-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド;
エタンスルホン酸(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アミド;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(2-モルフォリン-4-イルメチル-ピリミジン-5-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メチルスルファニル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
【０１５７】
2,2,2-トリフルオロ-エタンスルホン酸(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アミド;
N-(5-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-メチル-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル}-ピラジン-2-イル)-メタンスルホンアミド;
1-[4-(6-{[ビス-(2-シアノ-エチル)-アミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-チオモルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(1-オキソ-テトラヒドロ-チオピラン-4-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-{[(2-シアノ-エチル)-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
【０１５８】
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2-メトキシメチル-モルフォリン-4-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(5-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル}-ピリジン-2-イルメチル)-ピペリジン-3-カルボン酸アミド;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(1-オキソ-1l4-チオモルフォリン-4-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(3,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(3-オキソ-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-(4-{6-[(テトラヒドロ-フラン-3-イルアミノ)-メチル]-ピリジン-3-イル}-ナフタレン-1-イル)-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-{[(2-シアノ-エチル)-ピリジン-3-イルメチル-アミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2,6-ジメチル-モルフォリン-4-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-(4-{6-[4-(3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-ピリジン-3-イル}-ナフタレン-1-イル)-ウレア;
【０１５９】
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(モルフォリン-4-カルボニル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(5-モルフォリン-4-イルメチル-ピラジン-2-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(6-tert-ブチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(3-アミノ-5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
N-(5-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル}-ピリジン-2-イル)-アセトアミド;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-N-メチル-アセトアミド;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(ピリジン-3-イルオキシ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-カルバミン酸3-tert-ブチル-フェニルエステル;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-メタンスルホンアミド
及び薬学的に許容しうる誘導体。
【０１６０】
特に好ましくは、本発明は、ＡとＢを含む医薬組合せであって、p38キナーゼインヒビターＢが以下の化合物である、医薬組合せに関する。
【化５】
2006501218.tif 000006
【０１６１】
【化６】
2006501218.tif 000007
又はそれらの薬学的に許容しうる塩。
【０１６２】
さらに特に好ましくは、本発明は、ＡとＢを含む医薬組合せであって、p38キナーゼインヒビターＢが以下の化合物：
【化７】
2006501218.tif 000008
又はその薬学的に許容しうる塩である、医薬組合せに関する。
【０１６３】
本発明で特に重要なものは、抗-サイトカイン活性を有する医薬組成物として使用するための上記ＡとＢを含む医薬組合せである。
本発明は、サイトカイン媒介疾患又は状態の治療及び／又は予防用の医薬組成物の製造のためのＡとＢを含む組合せにも関する。
本発明は、任意に通常の賦形剤及び／又は担体と組み合わせて、活性物質としてＡ及びＢ、又はそれらの薬学的に許容しうる誘導体を含む１種以上の化合物の組合せを含む医薬製剤にも関する。
上記p38キナーゼインヒビターに対するいずれの言及も、この発明の化合物のいずれの薬学的に許容しうる塩又はエステル、或いは患者に投与すると、この発明の化合物Ｂ、その薬理学的に活性な代謝物又は薬理学的に活性な残留物を提供できる（直接又は間接的に）いずれの他の化合物をも意味する、その“薬学的に許容しうる誘導体”を包含する。薬理学的に活性な代謝物は、酵素的又は化学的に代謝されうる本発明のいずれの化合物Ｂをも意味するものと解釈しなければならない。これには、例えば、水酸化又は酸化誘導的なp38化合物が含まれる。
【０１６４】
この発明の化合物の薬学的に許容しうる塩としては、薬学的に許容しうる無機及び有機及び塩基から誘導されるものが挙げられる。好適な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-硫酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-硫酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。シュウ酸のような他の酸は、それ自体は薬学的に許容性でないが、この発明の化合物及びその薬学的に許容しうる酸付加塩を得る工程で中間体として有用な塩の調製で利用することができる。適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウム及びN-(C1-C4アルキル)4+塩が挙げられる。
【０１６５】
さらに、この発明の化合物は、p38化合物のプロドラッグを包含する。プロドラッグは、単純な化学変換によって変化して本発明の化合物を生じる当該化合物を包含する。単純な化学変換としては、加水分解、酸化及び還元が挙げられる。具体的には、この発明のプロドラッグを患者に投与すると、該プロドラッグは本発明の化合物Ｂに変換し、ひいては所望の薬理学的効果を与えうる。
治療用途では、本発明のＡとＢの医薬組合せを通常の方法で、通常の剤形で投与することができる。投与経路としては、限定するものではないが、静脈内、筋肉内、皮下、滑液内、輸液による、舌下、経皮、経口、局所又は吸入による経路が挙げられる。好ましい投与態様は、経口、局所又は静脈内投与である。
【０１６６】
本発明のＡとＢの医薬組合せは、別個に投与してもよく、或いはインヒビターの安定性を高め、特定形態でＡとＢを含有する医薬組成物の投与を容易にし、溶解又は分散を高め、阻害活性を高め、補助的療法を与えるなど、他の活性成分を含むアジュバントとの併用製剤で投与することができる。有利には、このような併用療法は通常の治療薬のより低い投与量を利用するので、当該薬剤を単療法として用いる場合に被る可能性のある毒性と副作用を回避する。従って、ＡとＢの医薬組合せを、通常の治療薬又は他のアジュバントと物理的に混ぜて単一の医薬組成物にすることができる。この点に関しては、Cappolaら：米国特許出願第09/902,822号、PCT/US 01/21860及び米国仮出願第60/313,527号（それぞれ参照によってその全体が本明細書に取り込まれる）を参照することができる。本発明の化合物の最適パーセンテージ(w/w)は変えることができ、本技術の当業者の理解範囲内である。
【０１６７】
上述したように、本明細書で述べる組成物の剤形は、本技術の当業者に周知の薬学的に許容しうる担体及びアジュバントを含む。これら担体及びアジュバントとしては、例えば、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、緩衝物質、水、塩又は電解質及びセルロース系物質が挙げられる。好ましい剤形としては、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、液体、溶液、懸濁液、エマルジョン、ロゼンジ剤、シロップ剤、再構成性散剤、顆粒剤、座剤及び経皮パッチが挙げられる。このような剤形の調製方法は周知である（例えば、H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger (1990)参照）。用量レベル及び必要条件は技術的によく認識されており、当業者は、特定患者に適した利用可能な方法と技術から選択することができる。p38成分Ｂについて、いくつかの実施形態で、用量レベルは体重70kgの患者で約1〜1000mg/１服の範囲である。１日１服で十分であるが、１日５服まで与えてよい。経口投与では2000mg/日まで必要かもしれない。この点に関しては、米国仮出願第60/339,249も参照することができる。当業者には明かなように、特定の因子によっては、より低いか又は高い用量が必要となりうる。例えば、患者の一般的な健康プロフィル、患者の障害の重症度と過程又はその障害に対する気質のような因子と治療医の判断によって、特有の投与量と治療レジュメが決まる。
【０１６８】
別の局面では、本発明は、１種以上の塩Ａと１種以上の化合物Ｂを含有し、任意にそれらの溶媒和物又は水和物の形態でもよい吸入用に好適な医薬組成物に関する。活性物質は、単一製剤に混ぜ合わされ、或いは２つの別個の製剤に含まれてもよい。本発明では、単一製剤中に活性物質Ａ及びＢを含有する医薬組成物が好ましい。
本発明は、p38キナーゼ インヒビターによる治療が治療的見地から忌避でないという条件で、同時又は経時投与によって、サイトカイン媒介疾患を治療するため、治療的に有効な量のＡとＢを含有する医薬組合せを調製するためのＡ及びＢの使用にも関する。
本発明のＡとＢの活性物質の組合せでは、成分Ａ及びＢは、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物の形態、又はラセミ化合物の形態で存在しうる。
本発明の活性物質の組合せで２つの活性物質Ａ及びＢを用いる比率は可変である。活性物質Ａ及びＢは、おそらくその溶媒和物又は水和物の形態で存在するだろう。化合物Ａ及びＢの選択によって、本発明の範囲内で使用しうる質量比は、種々の化合物の分子量の差異及びその力価の差異を基準として変わる。質量比の決定は、Ａ及びＢの特定活性成分に依存し、本技術のスキルの範囲内である。
【０１６９】
本発明のＡとＢの活性物質の組合せは、吸入又は経鼻適用によって投与することができる。この目的では、成分Ａ及びＢを吸入可能形態で役立たせなければならない。吸入可能製剤としては、吸入可能散剤、噴霧剤含有計量エアゾール又は噴霧剤のない吸入可能溶液が挙げられる。活性物質Ａ及びＢの組合せを含む本発明の吸入可能散剤は該活性物質自体から成り、或いは該活性物質と生理学的に許容しうる賦形剤の混合物から成りうる。本発明の範囲内では、用語“噴霧剤のない吸入可能溶液”は、濃縮物又は使用準備のできた無菌吸入可能溶液をも包含する。本発明の製品は、活性物質Ａ及びＢの組合せを１つの製剤中に一緒に、或いは２つの別個の製剤中に含みうる。本発明の範囲内で使用しうるこれら製剤については、本明細書の次のパートで述べる。
【０１７０】
以下の実施例は、例としての以下の実施形態に本技術を限定することなく、より詳細に本発明を説明するために役立つ。
出発原料
化合物Ｂ、p38インヒビター：BIRB 796 BS
1-[3-tert-ブチル-1-p-トリル-1H-ピラゾール-5-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア.
【化８】
2006501218.tif 000009
以下の実施例で用いる上記p38成分Ｂは、米国特許第6,319,921号又は米国出願第09/611,109号に記載されているとおりに得られる。
【０１７１】
【化９】
2006501218.tif 000010
【０１７２】
5-アミノ-3-t-ブチル-1-p-トリルピラゾールハイドロクロライド：メタノール(2.8L)中のピバロイルアセトニトリル(750g,6.0mol)とp-トリルヒドラジンハイドロクロライド(660g,4.2mol)の溶液を３時間還流させた。ヘプタンを加え、蒸留でメタノールを除去した。生成物を溶液から結晶させ、ろ過で収集し、真空オーブン内で一定質量まで乾燥させた。収量：1.05kg,94%. 1(CDCl H NMR 3) 7.50 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 5.60 (s, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.40 (s, 9H). MS (CI) m/z 229 (M+ + H).
5-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)アミノ-3-t-ブチル-1-p-トリルピラゾール：  5-アミノ-3-t-ブチル-1-p-トリルピラゾールハイドロクロライド(300g,1.13mol)、水(0.9L)、EtOAc (2.1L)及びNaOH(117g,2.84mol)の混合物を5〜15℃で30分間撹拌した。この混合物に2,2,2-トリクロロエチルクロロホルメート(342g,1.58mol)を5〜15℃で１時間かけて添加した。混合物を室温で２時間撹拌してから、水層をEtOAc層から分離した。EtOAc層を食塩水(2×0.9L)で洗浄し、MgSO4(60g)上で乾燥させた。EtOAc層をろ過で収集した。この溶液にヘプタンを添加した。蒸留で溶液の一部を除去した。溶液から生成物を結晶させ、ろ過で集め、真空オーブン内で一定質量まで乾燥させた。収量：409g,90%. 1H NMR (CDCl3 7.40 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 6.40δ)  (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.40 (s, 9H). MS (EI) m/z 404 (M+).
【０１７３】
4-ニトロ-1-(2-モルフォリンエトキシ)ナフタレン：4-ニトロ-1-ヒドロキシナフタレン(194g,1.0mol)、4-(2-クロロエチル)モルフォリンハイドロクロライド(264g,1.4mol)、NaOH(58g,1.4mol)、K2CO3(339g,2.4mol)及び1-メチル-2-ピロリジノン(1.0L)の混合物を90〜100℃に加熱し、１〜２時間保持した。混合物を40℃に冷まし、水をゆっくり加えた。混合物を５℃に冷却し、４時間保持した。生成物をろ過で収集し、水、シクロヘキサンで洗浄し、真空オーブン内で一定質量まで乾燥させた。収量：227g,75%. 1H NMR (CDCl3) 8.76 (d, 1H), 8.38 (m, 2H), 7.74 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1 H), 6.79 (d, 1 H), 4.38 (dd, 2 H), 3.74 (d, 4 H), 2.98 (dd, 2H), 2.65 (d, 4 H). MS (EI) m/z 303 (M + 1).
4-アミノ-1-(2-モルフォリンエトキシ)ナフタレンハイドロクロライド：4-ニトロ-1-(2-モルフォリンエトキシ)ナフタレン(40g,0.13mol)、MeOH(280mL)及びPd/C(50％水,1.2g)の混合物を2×105Pa(30psi)で24時間水素化した。窒素下、ケイソウ土の層で触媒をろ過した。このろ液に20mLのHCl(37%)とシクロヘキサン(200mL)を加えた。減圧下溶媒を除去し、ろ過で生成物を収集した。生成物を真空中一定質量まで乾燥させた。収量：33g,82%. 1H NMR (DMSO) 8.38 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.00 (b, 4H), 3.88 (s, 2H), 3.40 (b, 4H). MS (EI) m/z 273 (M+).
【０１７４】
1-[3-tert-ブチル-1-p-トリル-1H-ピラゾール-5-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレア：5-(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル)アミノ-3-t-ブチル-1-p-トリルピラゾール(10.6g,26mmol)、4-アミノ-1-(2-モルフォリンエトキシ)ナフタレン(上記HCl塩からの遊離塩基,7.16g,26mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(3.2g,25mmol)及びDMSO(75mL)の溶液を55〜60℃に加熱し、1.5時間保持した。この溶液に酢酸エチル(100mL)を加えた。有機層を食塩水(4×50mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。減圧下溶媒を除去し、残留物を０℃でアセトニトリル(50mL)から結晶させた。生成物をろ過で集め、イソプロパノールから再結晶させ、真空中一定質量まで乾燥させた。融点：151〜152℃。収量：11.4g, 87%. 1 8.75 (s, 1H),δH NMR (DMSO)  8.51 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.49 (dd, 1H), 7.35 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.26 (dd, 2H), 3.60 (dd, 4H), 2.81 (dd, 2H), 2.55 (dd, 4H), 2.38 (s, 3H), 1.29 (s, 9H). MS (CI) m/z 528 (M++1).
【０１７５】
（製剤）
錠剤で使うための経口投与製剤を調製するため、09/902,822又はPCT/US 01/21860に記載されている製剤を使用しうる；非経口投与製剤については、米国出願第10/214,782を参照せよ。
表１
20、25、50、100及び200mgのコア錠剤用のコア錠剤処方
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【０１７６】
医薬組合せの例
1)
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2)
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3)
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【０１７７】
本明細書で提供した教示及び実施例に基づき、かつ技術的に周知の材料と方法から、過度の実験をすることなくＡとＢの特定の活性成分を含む他の製剤を得ることができる。これらの変形は本発明の範囲内である。
【０１７８】
（治療的使用方法）
乾癬におけるp38化合物と他の化合物との組合せ
乾癬では、既知の併用治療が有効であり、寛解の維持のため又は全身性製品に不応性の場合に併用治療に対する回転療法として用いられている。
多くの組合せは、効率を高め、或いは投与量の低減によって副作用を減らすための異なった態様の作用を有する。全身性薬剤と共に局所的なステロイド又はビタミンＤの利益を示したVan de Kerkhof, P. 1997 Clinics in Dermatology, 15:831-834を参照せよ。
わずかな全身性薬剤しか正確に臨床試験で検査されていないが、広く一般に受け入れられている２つの組合せは紫外線B(UVB)又はソラレン紫外線A(PUVA)＋レチノイド；或いはメトトレキセート又はシクロスポリン＋レチノイドである。
乾癬治療用の好ましい組合せは、p38インヒビター化合物、好ましくはBIRB 796 BSと免疫療法薬であり、免疫療法薬としてはシクロスポリン、ピメクロリムス(pimecrolimus)、タクロリムス、アスコマイシン(ascomycine)、抗-CD4、抗-CD25、ペプチドT、LFA3TIP、DAB389、CTLA-4Ig、E-セレクチンインヒビター、アレファセプト、インフリキシマブ、エタネルセプト、エファリズマブ(efalizumab)、及びGriffiths, Christopher EM, 1998 Hospital Medicine, Vol 59 No 7に開示されている当該免疫療法薬及びそれらの明白な変形が挙げられる。
乾癬治療用の別の好ましい組合せは、p38インヒビター化合物、好ましくはBIRB 796 BSとメトトレキセート(MTX)である。この組合せは、短期間でのMTXの良い耐容性と、良い生活の質と共に寛解の維持が得られる場合の満足度のため有効であると想定される。
【０１７９】
乾癬治療用の別の好ましい組合せは、p38インヒビター化合物、好ましくはBIRB 796 BSとシクロスポリンであり、特にシクロスポリンの寛解を誘導する効力のためである。本発明の別の実施形態は、以下の順序での投与を含む：BIRB 796 BS＋シクロスポリンによる寛解の誘導、次いでBIRB 796 BSを継続し、シクロスポリンの用量を減少後中断する。
乾癬治療用の別の好ましい組合せは、p38インヒビター化合物、好ましくはBIRB 796 BSとレチノイドである。レチノイドは、最小効力に潜在的なCyt P450相互作用と催奇性の危険を与え、これがBIRB 796 BSによる継続療法によって軽減されるだろう。
乾癬治療用の別の好ましい組合せは、p38インヒビター化合物、好ましくはBIRB 796 BSと、グルココルチコイド、ビタミンＤ誘導体、局所レチノイド及びジチアノール(dithianol)から選択される局所活性成分Ａである。乾癬治療用のさらに好ましい組合せは、p38インヒビター化合物、好ましくはBIRB 796 BSとビタミンＤ誘導体、このリスト内で最も好ましくは、BIRB796とカルシポトリオール又はタカルシトールである。
乾癬治療用の別の好ましい組合せは、p38インヒビター化合物、好ましくはBIRB 796 BSとマクロライド、好ましくは局所的にアスコマイシン類似体、さらに好ましくはピメクロリムスのような経口的にも利用可能な化合物である。
【０１８０】
乾癬治療用の別の好ましい組合せは、p38インヒビター化合物、好ましくはBIRB 796 BSと細胞接着分子インヒビター：抗LFA3、抗LFA1である。これには、アレファセプト抗LFA3-IgC1のような組換え融合タンパク質又は抗-CD11モノクロナール抗体エファリズマブ、及びそれらの明白な変形による接着分子妨害が含まれる。細胞接着分子インヒビターは、許容しうる反応率に、制限された耐容性問題を与えるようである。BIRB 796のようなp38インヒビターとの組合せが、間欠的に使用するCAMインヒビターの有するその注射用形態の欠点を回避できる。本発明の別の実施形態は、以下の順序での投与を含む：BIRB 796 BS＋CAMインヒビターで寛解を誘導してからBIRB 796 BS単独で治療を維持し、著しい再発の場合は、CAMインヒビターと共に再治療。
乾癬治療用の別の好ましい組合せは、p38インヒビター化合物、好ましくはBIRB 796 BSと別の抗-TNFα活性成分である。好ましい実施形態は、他の抗-TNFα活性成分がインフリキシマブ又はエタネルセプトから選択され、好ましくはインフリキシマブの場合である。インフリキシマブは、高率の寛解誘導反応を有するようであり、最近長期間維持されると言われた。ICAM-1 ISIS 2302のようなTNFαの局所又は全身アンチセンスインヒビターの、p38インヒビター化合物との併用は本発明の範囲内である。
乾癬治療用の別の好ましい組合せは、p38インヒビター化合物、好ましくはBIRB 796 BSと、抗-CD4、抗-CD80(IDEC-114又はABX-IL8)、DAB IL-2、DAB389 IL-2、CTLA4Ig、IL10、ダクリズマブ(抗-TAC)、バシリキシマブ(basiliximab)のようなIL2受容体インヒビターである。Tutrone, W.D., November 2001, Biologic Therapy for Psoriasis vol 68; Tutrone, W.D.,December 2001, Biologic Therapy for Psoriasis vol 68; Ben-Bassat, H. 2001 Current Opinion in Investigational Drugs Vol 2 No 11; Salim, A.ら, 2001 Current Opinion in Investigational Drugs Vol 2 No 11を参照せよ。
【０１８１】
動物モデル：
本発明の範囲内の上述したいずれの組合せも、技術的に既知の動物で試験することができる。この点に関しては、Schon, Michael P. April 1999 Animal models of Psoriasis  What can we learn from them, The Society for Investigative Dermatology  Reviews, Vol 112. No. 4,405-410を参照することができる。
リウマチ性関節炎におけるp38化合物と他化合物の組合せ：
リウマチ性関節炎では、免疫抑制薬又は免疫調節薬の組合せが長い間かつ良く確立された治療規範である。組合せ相手は種々の治療エンティティーから採用する。その同定は、内在するメカニズムについての知識を導き出すことによって支持される経験データ、又はよく定義された作用態様のどちらかに基づく。これら薬剤は一般的にDisease Modifying Antirheumatic Drugs (DMARDs)又はSlow Acting Antirheumatic Drugs (SAARDs)に提言されている。以下の列挙する組合せとは別に、p38化合物、好ましくはBIRB 796 BSとDMARD/SAARD又はNSAID及び／又はコルチコステロイドとして分類される１種以上の薬剤との組合せは、この発明に包含される。
【０１８２】
リウマチ性関節炎治療用の好ましい組合せは、p38インヒビター化合物、好ましくはBIRB 796 BSと１種以上の以下の免疫抑制薬、免疫調節薬、又は細胞静止薬であり、ヒドロキシクロロキン、D-ペニシラミン、スルファサラジン、オーラノフィン、チオリンゴ酸ナトリウム金、ミノサイクリン、ダプソーン、クロラムブシル、メルカプトプリン、タクロリムス、シロリムス(sirolimus)、ミコフェノール酸モフェチル、シクロスポリン、レフルノミド、メトトレキセート、アザチオプリン及びシクロホスファミドが挙げられる。
リウマチ性関節炎治療用の別の好ましい組合せは、p38インヒビター化合物、好ましくはBIRB 796 BSと、VEGF、タキソール、ペントキシフィリン、サリドマイド、インターフェロンβ-1B及びα-インターフェロンに向けた化合物のような血管形成インヒビターである。
リウマチ性関節炎治療用の別の好ましい組合せは、p38インヒビター化合物、好ましくはBIRB 796 BSと、LFA-1又はICAM-1のような細胞接着因子である。
リウマチ性関節炎治療用の別の好ましい組合せは、p38インヒビター化合物、好ましくはBIRB 796 BSと、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ(Adalimumab)(D2E7)、CDP 571、及びRo 45-2081(レネルセプト)のような抗-TNF抗体又はTNF-受容体アンタゴニスト、又はCD-4、CTLA-4、LFA-1、IL-6、ICAM-1、及びC5のような標的に向けた生物学的薬剤である。別の実施形態では、BIRB 796 BSをインフリキシマブ及びメトトレキセートと併用する。
【０１８３】
リウマチ性関節炎治療用の別の好ましい組合せは、p38インヒビター化合物、好ましくはBIRB 796 BSと、KineretのようなIL-1受容体アンタゴニストである。
リウマチ性関節炎治療用の別の好ましい組合せは、p38インヒビター化合物、好ましくはBIRB 796 BSと、非ステロイド抗炎症薬(NSAIDs)であり、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、サリチル酸マグネシウムコリン、サリチル酸コリン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、フルルビプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、カルプロフェン、インドプロフェン、ケトロラクトロメタミン、サリチル酸マグネシウム、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、オキサプロジン、ピロキシカム、サリチル酸ナトリウム、スリンダク、トルメチン、メロキシカム、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトリコキシブ、バルデコキシブ、ナブメトン、ナプロキセン、ロルノキシカム、ニメスライド、インドプロフェン、レミフェンゾン、サルサレート、チアプロフェン酸、フロスライド等が挙げられる。
リウマチ性関節炎治療用の別の好ましい組合せは、p38インヒビター化合物、好ましくはBIRB 796 BSと、ベータメタゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン及びデフラザコルトのようなグルココルチコステロイドである。
本発明の範囲内の上記いずれの組合せも技術的に既知の動物モデルで試験することができる。この点に関しては、Wooley, P. H. 1998, Animal models of arthritis. In Klippel J.H., Dieppe, P.A., (eds.) Rheumatology, second edition, 5.8.1-5.8.6. Mosby, London, Philadelphia, St. Louis, Sydney, Tokioを参照できる。
【０１８４】
クローン病におけるp38化合物と他化合物の組合せ：
クローン病では、p38インヒビターと併用した以下の群の薬物が有効である：ステロイド／ブデソニド、メサラシンのような5-ASA薬、免疫抑制薬、生物学的薬剤及び接着分子インヒビター。
クローン病治療用の別の好ましい組合せは、p38インヒビター化合物、好ましくはBIRB 796 BSと１種以上の以下の化合物である：本明細書で上述したすべての化合物を含むステロイド、5-ASA、メトトレキセート及びアザチオプリン。
クローン病治療用の別の好ましい組合せは、p38インヒビター化合物、好ましくはBIRB 796 BSと、KineretのようなIL-1受容体アンタゴニストである。
クローン病治療用の別の好ましい組合せは、p38インヒビター化合物、好ましくはBIRB 796 BSと、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ(D2E7)、CDP 571、及びRo 45-2081(レネルセプト)のような抗-TNF抗体若しくはTNF-受容体アンタゴニスト、又は CD-4、CTLA-4、LFA-1、IL-6、ICAM-1、及びC5のような標的に向けた生物学的薬剤である。別の実施形態では、BIRB 796 BSをインフリキシマブ及びメトトレキセートと併用する。好ましくは、BIRB 796 BSをインフリキシマブと併用する。
クローン病治療用の別の好ましい組合せは、p38インヒビター化合物、好ましくはBIRB 796 BSと、IL-10、ISIS 8(抗ICAM 1)、アンテグレン(Antegren)(VCAM受容体アンタゴニスト)である。
【０１８５】
クローン病治療用の別の好ましい組合せは、p38インヒビター化合物、好ましくはBIRB 796 BSと、米国特許第6,492,408号に開示されているいずれかの化合物、さらに好ましくは、以下の化合物である。
【化１０】
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【０１８６】
クローン病治療用の別の好ましい組合せは、p38インヒビター化合物、好ましくはBIRB 796 BSと、WO 00/59929で開示されているいずれかの化合物、さらに好ましくは実施例34Cで例示されている化合物番号822の下記化合物のような抗ウイルス薬である。
【化１１】
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【０１８７】
本発明の範囲内の上記いずれの組合せも技術的に既知の動物モデルで試験することができる。
この出願で引用したすべての参考文献は、参照によってその全体が本明細書に取り込まれる。
【国際調査報告】
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