(57)【要約】構造式（Ｉ）の新規化合物は、カンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体の拮抗薬および／または逆作働薬であり、ＣＢ１受容体が介在する疾患の治療、予防および抑制において有用である。本発明の化合物は、精神病、記憶障害、認識力障害、片頭痛、神経症、多発性硬化症およびギランバレー症候群などの神経炎症障害およびウィルス性脳炎の炎症性続発症、脳血管発作、ならびに頭部外傷、不安障害、ストレス、癲癇、パーキンソン病、運動障害および統合失調症の治療における中枢作用性薬剤として有用である。それら化合物はまた、物質乱用障害の治療、肥満もしくは摂食障害の治療、ならびに喘息、便秘、慢性腸擬似閉塞および肝硬変の治療においても有用である。    【化１６６】2006510597.tif 000173
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１】
2006510597.tif 000171
［式中、
Ｒ１は
（１）水素、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）−ＯＲａ、
（４）−ＮＲａＲｂ、
（５）−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、
（６）−ＣＯ２Ｒａ、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、
（８）シアノ、
（９）−ＳＲｂおよび
（１０）−ＳＯ２Ｒｂ
から選択され；
Ｒ２は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）−ＯＲａ、
（４）−ＮＲａＲｂ、
（５）−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、
（６）−ＣＯ２Ｒａ、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、
（８）シアノ、
（９）−ＳＲａおよび
（１０）−ＳＯ２Ｒａ
から選択され；
Ｒ３は、
（１）アリール、および
（２）ヘテロアリール
から選択され；
各アリールおよびヘテロアリールは独立にＲｇから選択される１〜４個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ４は、
（１）アリール、および
（２）ヘテロアリール
から選択され；
各アリールおよびヘテロアリールは、独立にＲｇから選択される１〜４個の置換基で置換されていても良く；
各Ｒａは独立に、
（１）水素、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）Ｃ２−１０アルケニル、
（４）シクロアルキル、
（５）シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、
（６）シクロヘテロアルキル、
（７）シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、
（８）アリール、
（９）ヘテロアリール、
（１０）アリール−Ｃ１−１０アルキルおよび
（１１）ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル
から選択され；
各Ｒｂは独立に、
（１）水素、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）Ｃ２−１０アルケニル、
（４）シクロアルキル、
（５）シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、
（６）シクロヘテロアルキル、
（７）シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、
（８）アリール、
（９）ヘテロアリール、
（１０）アリール−Ｃ１−１０アルキルおよび
（１１）ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル
から選択され；あるいは
ＲａとＲｂがそれらが結合している窒素原子と一体となって、独立に酸素、硫黄およびＮ−Ｒｄから選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する４〜７員の架橋または非架橋の複素環を形成しており；
各ＲａおよびＲｂは、未置換であるかＲｃから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
各Ｒｃは独立に、
（１）Ｃ１−１０アルキル、
（２）−ＯＲｄ、
（３）−ＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＲｄ、
（４）ハロゲン、
（５）−ＳＲｄ、
（６）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｄＲｅ、
（７）−ＮＲｄＲｅ、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、
（９）−ＣＯ２Ｒｄ、
（１０）−ＣＮ、
（１１）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、
（１２）−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｄ、
（１３）−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｄｅ、
（１４）−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、
（１５）−ＣＦ３、
（１６）−ＯＣＦ３、
（１７）シクロヘテロアルキル、
（１８）アリール、
（１９）アリールＣ１−４アルキル、
（２０）ヘテロアリールおよび
（２１）ヘテロアリールＣ１−４アルキル
から選択され；
ＲｄおよびＲｅは独立に、
（１）水素、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）Ｃ２−１０アルケニル、
（４）シクロアルキル、
（５）シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、
（６）シクロヘテロアルキル、
（７）シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、
（８）アリール、
（９）ヘテロアリール、
（１０）アリール−Ｃ１−１０アルキルおよび
（１１）ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル
から選択され；あるいは
ＲｄとＲｅがそれらが結合している窒素原子と一体となって、独立に酸素、硫黄およびＮ−Ｒｆから選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する４〜７員の架橋または非架橋の複素環を形成しており；
各ＲｄおよびＲｅは未置換であるかＲｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
各Ｒｆは独立に、
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（４）−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、
（５）−ＣＮ、
（６）−ＣＦ３および
（７）−ＯＣＦ３
から選択され；
各Ｒｇは独立に、
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（４）−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、
（５）−ＣＮ、
（６）−ＣＦ３および
（７）−ＯＣＦ３
から選択され；
ｍは１および２から選択される。］
【請求項２】
Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に
（１）フェニル、
（２）ピリジル
から選択され；
各フェニルおよびピリジルが独立にＲｇから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い請求項１に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に、
【化２】
2006510597.tif 000172
から選択される請求項１に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１が、
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）−ＯＨ、
（３）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換された−ＯＣ１−６アルキル、
（４）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたシクロアルキルオキシ−、
（５）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたシクロアルキル−Ｃ１−４アルキルオキシ−、
（６）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたシクロヘテロアルキルオキシ−、
（７）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたシクロヘテロアルキル−Ｃ１−４アルキルオキシ、
（８）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたフェニルオキシ、
（９）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたヘテロアリールオキシ、
（１０）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたフェニル−Ｃ１−４アルキルオキシ、
（１１）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルオキシ、
（１２）−ＮＲａＲｂ、
（１３）−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、
（１４）−ＣＯ２Ｈ、
（１５）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたＣ１−６アルキルオキシカルボニル−、
（１６）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたシクロアルキルオキシカルボニル−、
（１７）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたシクロアルキル−Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、
（１８）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたフェニルオキシカルボニル、
（１９）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたヘテロアリールオキシカルボニル、
（２０）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたフェニル−Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、
（２１）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、
（２２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、
（２３）シアノ、
（２４）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換された−ＳＣ１−６アルキルおよび
（２５）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換された−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル
から選択され；
ＲａおよびＲｂがそれぞれ、
（１）水素、
（２）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（３）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたシクロアルキル、
（４）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、
（５）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたフェニル、
（６）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたヘテロアリール、
（７）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたフェニル−Ｃ１−４アルキル、
（８）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル
から選択され；あるいは
窒素と結合するときは、
ＲａとＲｂがそれらが結合している窒素原子と一体となって、未置換であるか炭素上で１〜３個のＲｃ置換基によって置換された、独立に酸素、硫黄およびＮ−Ｒｄから選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する４〜７員の架橋または非架橋の複素環を形成している請求項１に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１が、
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）−ＯＨ、
（３）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換された−ＯＣ１−６アルキル、
（４）未置換であるか１〜２個のＲｃ置換基で置換されたＣ４−７シクロアルキルオキシ−、
（５）未置換であるか１〜２個のＲｃ置換基で置換されたシクロアルキル−Ｃ１−３アルキルオキシ−、
（６）未置換であるか１〜２個のＲｃ置換基で置換されたフェニルオキシ、
（７）未置換であるか１個または２個のＲｃ置換基で置換されたピリジルオキシ、
（８）未置換であるか１個または２個のＲｃ置換基で置換されたフェニル−Ｃ１−３アルキルオキシ、
（９）未置換であるか１個または２個のＲｃ置換基で置換されたピリジル−Ｃ１−３アルキルオキシ、
（１０）−ＮＲａＲｂ［Ｒａは、
（ａ）水素、
（ｂ）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（ｃ）未置換であるか１〜２個のＲｃ置換基で置換されたシクロアルキル、
（ｄ）未置換であるか１〜２個のＲｃ置換基で置換されたシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）未置換であるか１〜２個のＲｃ置換基で置換されたフェニル、
（ｆ）未置換であるか１〜２個のＲｃ置換基で置換されたヘテロアリール、
（ｇ）未置換であるか１〜２個のＲｃ置換基で置換されたベンジル
から選択され；
Ｒｂは、
（ａ）水素、
（ｂ）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたＣ１−６アルキル
から選択され；あるいは
ＲａおよびＲｂがそれらが結合している窒素原子と一体となって、未置換であるか１〜２個のＲｃ置換基によって炭素上で置換された、独立に酸素、硫黄およびＮ−Ｒｄから選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する４〜７員の架橋または非架橋複素環を形成している。］、
（１１）−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ［Ｒａは、
（ａ）水素、
（ｂ）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（ｃ）未置換であるか１〜２個のＲｃ置換基で置換されたシクロアルキル、
（ｄ）未置換であるか１〜２個のＲｃ置換基で置換されたシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）未置換であるか１〜２個のＲｃ置換基で置換されたフェニル、
（ｆ）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたピリジル、
（ｇ）未置換であるか１〜２個のＲｃ置換基で置換されたベンジル、
（ｈ）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたピリジルメチル−
から選択され；
Ｒｂは、
（ａ）水素、
（ｂ）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたＣ１−６アルキル
から選択される。］、
（１２）−ＣＯ２Ｈ、
（１３）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたＣ１−６アルキルオキシカルボニル−、
（１４）−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ［Ｒａは、
（ａ）水素、
（ｂ）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたＣ１−６アルキル
から選択され；
Ｒｂは、
（ａ）水素および
（ｂ）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたＣ１−６アルキル
から選択される。］、
（１５）シアノ、
（１６）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換された−ＳＣ１−６アルキルおよび
（１７）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換された−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル
から選択され；
各Ｒｃは独立に、
（１）Ｃ１−３アルキル、
（２）ヒドロキシ、
（３）−ＯＣ１−３アルキル、
（４）ハロゲン、
（５）−ＳＣＨ３、
（６）−ＳＨ、
（７）−ＮＲｄＲｅ、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、
（９）−ＣＯ２Ｃ１−３アルキル、
（１０）−ＣＯ２Ｈ、
（１１）−ＣＮ、
（１２）−ＣＦ３、
（１３）−ＯＣＦ３、
（１４）シクロヘテロアルキル、
（１５）フェニル、
（１６）ベンジルおよび
（１７）ピリジル
から選択される請求項４に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２が、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）−ＯＨ、
（４）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換された−ＯＣ１−６アルキル、
（５）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたシクロアルキルオキシ−、
（６）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたシクロアルキル−Ｃ１−４アルキルオキシ−、
（７）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたシクロヘテロアルキルオキシ−、
（８）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたシクロヘテロアルキル−Ｃ１−４アルキルオキシ、
（９）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたフェニルオキシ、
（１０）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたヘテロアリールオキシ、
（１１）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたフェニル−Ｃ１−４アルキルオキシ、
（１２）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルオキシ、
（１３）−ＮＲａＲｂ、
（１４）−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、
（１５）−ＣＯ２Ｈ、
（１６）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたＣ１−６アルキルオキシカルボニル−、
（１７）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたシクロアルキルオキシカルボニル−、
（１８）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたシクロアルキル−Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、
（１９）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたフェニルオキシカルボニル、
（２０）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたヘテロアリールオキシカルボニル、
（２１）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたフェニル−Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、
（２２）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、
（２３）−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、
（２４）シアノ、
（２５）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換された−ＳＣ１−６アルキルおよび
（２６）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換された−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル
から選択される請求項４に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ２が、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）−ＯＨ、
（４）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換された−ＯＣ１−６アルキル、
（５）未置換であるか１〜２個のＲｃ置換基で置換されたＣ４−７シクロアルキルオキシ−、
（６）未置換であるか１〜２個のＲｃ置換基で置換されたＣ４−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルオキシ−、
（７）未置換であるか１〜２個のＲｃ置換基で置換されたフェニルオキシ、
（８）未置換であるか１〜２個のＲｃ置換基で置換されたピリジルオキシ、
（９）未置換であるか１〜２個のＲｃ置換基で置換されたフェニル−Ｃ１−３アルキルオキシ、
（１０）未置換であるか１〜２個のＲｃ置換基で置換されたピリジル−Ｃ１−３アルキルオキシ、
（１１）−ＮＲａＲｂ［Ｒａは、
（ａ）水素、
（ｂ）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（ｃ）未置換であるか１〜２個のＲｃ置換基で置換されたシクロアルキル、
（ｄ）未置換であるか１〜２個のＲｃ置換基で置換されたシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）未置換であるか１〜２個のＲｃ置換基で置換されたフェニル、
（ｆ）未置換であるか１〜２個のＲｃ置換基で置換されたヘテロアリール、
（ｇ）未置換であるか１〜２個のＲｃ置換基で置換されたベンジル
から選択され；
Ｒｂは、
（ａ）水素、
（ｂ）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたＣ１−６アルキル
から選択され；あるいは
ＲａおよびＲｂがそれらが結合している窒素原子と一体となって、未置換であるか１〜２個のＲｃ置換基によって炭素上で置換された４〜７員の架橋または非架橋複素環を形成している。］、
（１２）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ［Ｒａは、
（ａ）水素、
（ｂ）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（ｃ）未置換であるか１〜２個のＲｃ置換基で置換されたシクロアルキル、
（ｄ）未置換であるか１〜２個のＲｃ置換基で置換されたシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）未置換であるか１〜２個のＲｃ置換基で置換されたフェニル、
（ｆ）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたピリジル、
（ｇ）未置換であるか１〜２個のＲｃ置換基で置換されたベンジル、
（ｈ）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたピリジルメチル−
から選択される。］
（１３）シアノおよび
（１４）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換された−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル
から選択される請求項１に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１が、
（１）メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたは２，２−ジメチルプロピルオキシ、
（２）−ＯＨ、
（３）未置換であるか１〜３個のハロ、ヒドロキシもしくはメトキシ置換基で置換されたメトキシ、エチルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ｎ−ペンチルオキシまたは２，２−ジメチルプロピルオキシ、
（４）シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシまたはシクロヘプチルオキシ、
（５）シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシまたはシクロヘプチルメトキシ、
（６）４−フルオロフェニルオキシ、４−クロロフェニルオキシ、４−メトキシフェニルオキシ、３−フルオロフェニルオキシ、３−クロロフェニルオキシ、３，４−ジフルオロフェニルオキシ、３，４−ジクロロフェニルオキシ、３，５−ジフルオロフェニルオキシ、３，５−ジクロロフェニルオキシまたはフェニルオキシ、
（７）４−ピリジルオキシ、３−ピリジルオキシ、２−ピリジルオキシ、６−クロロ−３−ピリジルオキシまたは５−クロロ−３−ピリジルオキシ、
（８）ベンジルオキシ、３−フルオロベンジルオキシ、３−クロロベンジルオキシ、４−フルオロベンジルオキシ、４−クロロベンジルオキシ、３，４−ジフルオロベンジルオキシ、３，４−ジクロロベンジルオキシ、３，５−ジフルオロベンジルオキシ、３，５−ジクロロベンジルオキシ、２，４−フルオロベンジルオキシ、２，４−ジクロロベンジルオキシ、α−メチル−４−フルオロベンジルオキシ、α−メチル−４−クロロベンジルオキシ、α，α−ジメチル−４−フルオロベンジルオキシまたはα，α−ジメチル−４−クロロベンジルオキシ、
（９）２−ピリジルメチルオキシ、３−ピリジルメチルオキシまたは４−ピリジルメチルオキシ、
（１０）アミノ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノまたはＮ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、あるいはモルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよび［２．２．１］アザビシクロヘプチルから選択される窒素を介して結合したＮ含有ヘテロシクロアルキル、
（１１）−ＮＨＣＯＲａ［Ｒａは
（１２）水素、
（１３）Ｃ１−４アルキル、
（１４）Ｃ４−６シクロアルキルおよび
（１５）フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニルまたは３，４−ジクロロフェニル
から選択される］、
（１６）−ＣＯ２Ｈ、
（１７）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（１８）−ＣＮ、
（１９）−ＳＣＨ３および
（２０）−ＳＯ２ＣＨ３
から選択され；
Ｒ２が、
（１）水素、
（２）メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたは２，２−ジメチルプロピルオキシ、
（３）−ＯＨ、
（４）未置換であるか１〜３個のハロ、ヒドロキシまたはメトキシ置換基で置換されたメトキシ、エチルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ｎ−ペンチルオキシまたは２，２−ジメチルプロピルオキシ、
（５）シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシまたはシクロヘプチルオキシ、
（６）シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシまたはシクロヘプチルメトキシ、
（７）４−フルオロフェニルオキシ、４−クロロフェニルオキシ、３−フルオロフェニルオキシ、３−クロロフェニルオキシ、３−シアノフェニルオキシ、３，４−ジフルオロフェニルオキシ、３，４−ジクロロフェニルオキシ、３，５−ジフルオロフェニルオキシ、３，５−ジクロロフェニルオキシまたはフェニルオキシ、
（８）ベンジルオキシ、３−フルオロベンジルオキシ、３−クロロベンジルオキシ、４−フルオロベンジルオキシ、４−クロロベンジルオキシ、３，４−ジフルオロベンジルオキシ、３，４−ジクロロベンジルオキシ、３，５−ジフルオロベンジルオキシ、３，５−ジクロロベンジルオキシ、２，４−フルオロベンジルオキシまたは２，４−ジクロロベンジルオキシ、
（９）４−ピリジルオキシ、３−ピリジルオキシ、２−ピリジルオキシ、６−クロロ−３−ピリジルオキシまたは５−クロロ−３−ピリジルオキシ、
（１０）アミノ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ、あるいはピロリジニルおよびピペリジニルから選択される窒素を介して結合したＮ含有ヘテロシクロアルキル、
（１１）−ＮＨＣＯＲａ［Ｒａは、
（１２）水素および、
（１３）Ｃ１−４アルキル
から選択される］、
（１４）−ＣＮおよび
（１５）−ＳＯ２ＣＨ３
から選択され；
Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に、
（１）４−クロロフェニル、
（２）４−メトキシフェニル、
（３）４−フルオロフェニル、
（４）４−トリフルオロメチルフェニル、
（５）３−クロロフェニル、
（６）３−メトキシフェニル、
（７）２，４−ジクロロフェニルおよび
（８）２−クロロ−４−メチルチオフェニル
から選択される請求項１に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項９】
Ｒ３が４−クロロフェニルであり、Ｒ４が２，４−ジクロロフェニルである請求項８に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１０】
（１）２−（４−フルオロベンジルオキシ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン；
（２）２−（４−フルオロベンジルオキシ）−４−（２−クロロ−４−メチルチオフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン；
（３）２−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン；
（４）２−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−４−（２−クロロ−４−メチルチオ−フェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン；
（５）２−（４−クロロベンジルオキシ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン；
（６）２−（４−クロロベンジルオキシ）−４−（２−クロロ−４−メチルチオ−フェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン；
（７）２−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン；
（８）２−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−４−（２−クロロ−４−メチルチオ−フェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン；
（９）２−（３−フルオロベンジルオキシ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン；
（１０）２−（３−フルオロベンジルオキシ）−４−（２−クロロ−４−メチルチオ−フェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン；
（１１）２−（３−クロロベンジルアミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン；
（１２）２−（ｎ，ｎ−ジメチルアミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン；
（１３）２−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン；
（１４）２−カルボキシ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン；
（１５）２−メチルチオ−４−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１６）２−メチルチオ−４−ヒドロキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
２−メトキシ−４−ヒドロキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１８）２，４−ジヒドロキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１９）２−メチルチオ−４−ヒドロキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（２０）２−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−４−ヒドロキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（２１）２−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−４−ヒドロキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（２２）２，４−ビス−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（２３）２，４−ジメトキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（２４）２，４−ジエトキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（２５）２，４−ジイソプロポキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（２６）２−メチルスルホニル−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（２７）２，４−ビス（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（２８）２−シアノ−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（２９）２−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−４−シアノ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（３０）２−シアノ−４−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（３１）２，４−ビス（シアノ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（３２）２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−４−メチル−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（３３）２−エチル−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（３４）２−イソプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（３５）２−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−４−メチル−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（３６）２−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−４−エチル−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（３７）２−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−４−（ｎ−メチルアミノ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（３８）２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−４−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（３９）２−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−４−（アミノ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（４０）２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−４−（アセチルアミノ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（４１）２−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−４−（アセチルアミノ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（４２）２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−４−（ｎ−ピロリジニル）−５−［４−クロロフェニル］−６−［２，４−ジクロロフェニル］ピリミジン；
（４３）２−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ｎ−ピロリジニル）−５−［４−クロロフェニル］−６−［２，４−ジクロロフェニル］ピリミジン；
（４４）２−（ｎ，ｎ−ジエチルアミノ）−４−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（４５）２−（ｎ，ｎ−ジイソプロピルアミノ）−４−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（４６）２−（ｎ−ピロリジル）−４−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（４７）２−（ｎ−ピペリジル）−４−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（４８）２−（ｎ−モルホリニル）−４−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（４９）２−（７−ｎ−［２２１］−アザビシクロヘプチル）−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（５０）２−（ｎ−プロピオニル）−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（５１）２−（ｎ−（２−メチル）プロピオニル）−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（５２）２−（ｎ−（３−メチル）ブチリル）−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（５３）２−（アミノカルボニル）−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（５４）２−（カルボキシ）−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（５５）２−（２−ヒドロキシエチレンオキシ）−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（５６）２−（２−メトキシエチレンオキシ）−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（５７）２−（シクロヘキシルメチルオキシ）−４−イソプロポキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（５８）２−シクロヘキシルオキシ−４−イソプロポキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（５９）２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−４−シクロヘキシルオキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（６０）２−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−４−シクロヘキシルオキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（６１）２，４−ビス（シクロプロピルメチルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（６２）２−シクロプロピルオキシ−４−（３−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（６３）２−（ｎ−ピロリジニル）−４−シクロプロピルオキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（６４）２，４−ビス（イソプロピルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（６５）２−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（６６）２−（４−クロロベンジルオキシ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（６７）２−（３−フルオロベンジルオキシ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（６８）２−（３−クロロベンジルオキシ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（６９）２−（４−フルオロベンジルオキシ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（７０）２−（α−メチル−４−フルオロベンジルオキシ−）−４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（７１）２−（α−メチル−４−フルオロベンジルオキシ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン；
（７２）２−（３−ピリジルメトキシ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン；
（７３）２−（ｎ−ブチルオキシ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン；
（７４）２−（２，４−ジクロロベンジルオキシ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン；
（７５）２−（シクロヘキシルメトキシ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン；
（７６）２−（３，５−ジクロロベンジルオキシ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン；
（７７）２−（６−クロロ−３−ピリジルメトキシ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン；
（７８）２−（α，α−ジメチル−４−フルオロベンジルオキシ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン；
（７９）２−（４−フルオロフェニルオキシ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン；
（８０）２−（３−フルオロフェニルオキシ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン；
（８１）２−（３，４−ジフルオロフェニルオキシ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン；
（８２）２−（３−クロロフェニルオキシ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン；
（８３）２−（４−メトキシフェニルオキシ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン；
（８４）２−（３−ピリジルオキシ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン；
（８５）２−（５−クロロ−３−ピリジルオキシ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン；
（８６）２−（ｎ−（４−フルオロベンズアミド））−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン；
（８７）２−（ｎ−（シクロヘキシルカルボキサミド））−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン；
（８８）２，４−ビス（シクロブチルメトキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（８９）２−シクロブチルメトキシ−４−（６−フルオロ−３−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（９０）２−シクロブチルメトキシ−４−（５−クロロ−３−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（９１）２−メチルスルホニル−４−（３−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（９２）２−シクロブチルメトキシ−４−（３−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（９３）２−（２，２−ジメチルプロピルオキシ）−４−（３−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（９４）２−（２−ｔ−ブチルオキシ）−４−（３−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（９５）２−（２−シクロブチルオキシ）−４−（３−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（９６）２−（ｎ−プロピルオキシ）−４−（３−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（９７）２−（ｎ−ブチルオキシ）−４−（３−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（９８）２−（ｓｅｃ−ブチルオキシ）−４−（３−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（９９）２−（イソ−ブチルオキシ）−４−（３−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１００）２−（イソプロピルオキシ）−４−（３−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１０１）２−（ｎ−ペンチルオキシ）−４−（３−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１０２）２−シクロプロピルオキシ−４−（４−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１０３）２，４−ビス−（４−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１０４）２−（イソブチルオキシ）−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１０５）２−（シクロプロピルメトキシ）−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１０６）２−（イソプロピルオキシ）−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１０７）２−エトキシ−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１０８）２−（ｎ−ピロリジニル）−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１０９）２−（ｎ，ｎ′，ｎ′−トリメチル−エチレンジアミノ）−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１１０）２−（ｎ−ピペリジル）−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１１１）２−（ｎ−モルホリニル）−エチレンジアミノ−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１１２）２−ジメチルアミノ−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１１３）２−（ｎ−ピロリジニル）−４−（３−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１１４）２−メチルスルホニル−４−（２−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１１５）２−（２−イソプロピルオキシ）−４−（２−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１１６）２−（２−トリメチルジアミノロキシ）−４−（２−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１１７）２−（２−ピロリジニル）−４−（２−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１１８）２−（メチルスルホニル）−４−メトキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１１９）２−メトキシ−４−（メチルスルホニル）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１２０）２−（３，４−ジフルオロフェニルオキシ）−４−メトキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１２１）２−メトキシ−４−（３，４−ジフルオロフェニルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１２２）２−（３−フルオロフェニルオキシ）−４−メトキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１２３）２−メトキシ−４−（３−フルオロフェニルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１２４）２−メトキシ−４−（２−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１２５）２−（２−ピリジルオキシ）−４−メトキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１２６）２−（５−クロロ−３−ピリジルオキシ）−４−メトキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１２７）２−メトキシ−４−（５−クロロ−３−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１２８）２−（３−ピリジルオキシ）−４−メトキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１２９）２−メトキシ−４−（３−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１３０）２−メトキシ−４−（４−フルオロフェニルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１３１）２−メトキシ−４−（３，５−ジフルオロフェニルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１３２）２−メトキシ−４−（３−シアノフェニルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１３３）２−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−４−メトキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１３４）２−メトキシ−４−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１３５）２−（メチルスルホニル）−４−エトキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１３６）２−エトキシ−４−（メチルスルホニル）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１３７）２−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−４−エトキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１３８）２−エトキシ−４−（３，４−ジフルオロフェニルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１３９）２−（メチルスルホニル）−４−イソプロピルオキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１４０）２−イソプロピルオキシ−４−（メチルスルホニル）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１４１）２−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−４−イソプロピルオキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１４２）２−イソプロピルオキシ−４−（３，４−ジフルオロフェニルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１４３）２−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−４−ピロリジニル−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１４４）２−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−４−ジエチルアミノ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；および
（１４５）２−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−４−ジメチルアミノ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１４６）２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−４−メトキシ−５−（４−フルオロフェニル）−６−［２，４−ジクロロフェニル］ピリミジン；
（１４７）２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−４−メトキシ−５−（４−メトキシフェニル）−６−［２，４−ジクロロフェニル］ピリミジン；
（１４８）２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−４−メトキシ−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−６−［２，４−ジクロロフェニル］ピリミジン；
（１４９）２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−４−メトキシ−５−（３−クロロフェニル）−６−［２，４−ジクロロフェニル］ピリミジン；
（１５０）２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−４−メトキシ−５−（３−メトキシフェニル）−６−［２，４−ジクロロフェニル］ピリミジン
から選択される請求項１に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１１】
カンナビノイド−１受容体が介在する疾患の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１２】
前記カンナビノイド−１受容体が介在する疾患が、精神病、記憶障害、認識力障害、片頭痛、神経症、神経炎症障害、脳血管発作、頭部外傷、不安障害、ストレス、癲癇、パーキンソン病、統合失調症、物質乱用障害、便秘、慢性腸擬似閉塞、肝硬変、喘息、肥満および過剰食物摂取に関連する他の摂食障害から選択される請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記カンナビノイド−１受容体が介在する疾患が、過剰食物摂取に関連する摂食障害である請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記過剰食物摂取に関連する摂食障害が、肥満、神経性多食性および強迫性摂食障害から選択される請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記過剰食物摂取に関連する摂食障害が、肥満である請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
肥満の危険性がある人物における肥満の予防方法であって、前記人物に対して、請求項１に記載の化合物約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇを投与することを含む方法。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物および製薬上許容される担体を含む組成物。
【請求項１８】
処置を必要とするヒト患者でのカンナビノイド−１受容体介在疾患の治療に有用な医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
前記カンナビノイド−１受容体が介在する疾患が、精神病、記憶障害、認識力障害、片頭痛、神経症、神経炎症障害、脳血管発作、頭部外傷、不安障害、ストレス、癲癇、パーキンソン病、統合失調症、物質乱用障害、便秘、慢性腸擬似閉塞、肝硬変、喘息、肥満および過剰食物摂取に関連する他の摂食障害から選択される請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
前記カンナビノイド−１受容体が介在する疾患が、過剰食物摂取に関連する摂食障害である請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
前記過剰食物摂取に関連する摂食障害が、肥満、神経性多食性および強迫性摂食障害から選択される請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
前記過剰食物摂取に関連する摂食障害が、肥満である請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
肥満の危険性がある人物での肥満予防のための医薬製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
マリファナ（カンナビス・サティバ・エル）およびそれの誘導体は、医療および娯楽を目的として数世紀にわたって使用されてきた。マリファナおよび大麻における主要有効成分は、Δ９−テトラヒドロカンナビノール（Δ９−ＴＨＣ）であることが確認されている。詳細な研究から、Δ９−ＴＨＣおよびカンナビノイド類の他の構成員の生物学的作用が、ＣＢ１およびＣＢ２と称される２種類のＧタンパク質結合受容体を介して起こることが明らかになっている。ＣＢ１受容体は、主として中枢神経系および末梢神経系で認められ、それより少ないがいくつかの末梢臓器でも認められる。ＣＢ２受容体は、主としてリンパ組織および細胞で認められる。アラキドン酸から誘導されるカンナビノイド受容体に対する３種類の内因性リガンドが確認されている（アナンドアミド、２−アラキドノイルグリセリンおよび２−アラキドニルグリセリンエーテル）。それぞれが、鎮静、低体温、腸不動症、抗侵害受容、無痛覚症、強硬症、鎮吐および食欲刺激などを含む、Δ９−ＴＨＣと同様の活性を有する作働薬である。
【０００２】
個々のカンナビノイド受容体についての遺伝子が、それぞれマウスで障害されている。ＣＢ１−／−受容体ノックアウトマウスは、正常かつ繁殖力を有するように見えた。それらマウスは、Δ９−ＴＨＣの効果に対して抵抗性であり、モルヒネの強化特性および禁断症候群の重度において強力な低下を示した。それらマウスはまた、運動活動低下および痛覚鈍麻も示した。ＣＢ２−／−受容体ノックアウトマウスはたま、健常で繁殖力を有していた。その動物は、投与されたΔ９−ＴＨＣの中枢神経系介在効果に対しては抵抗性ではなかった。免疫細胞活性化に対していくつかの効果があり、免疫系機能におけるＣＢ２受容体の役割が強化された。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
Δ９−ＴＨＣに対する過剰曝露によって、過食、精神異常、低体温、記憶喪失および鎮静が生じ得る。カンナビノイド受容体に関する特異的合成リガンドが開発され、カンナビノイド受容体の特性決定に利用されている：ＣＰ５５９４０（J. Pharmacol. Exp. Ther. 1988, 247, 1046-1051）；ＷＩＮ５５２１２−２（J. Pharmacol. Exp. Ther. 1993, 264, 1352-1363）；ＳＲ１４１７１６Ａ（FEBS Lett. 1994, 350, 240-244; Life Sci. 1995, 56, 1941-1947）；およびＳＲ１４４５２８（J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999, 288, 582-589）。カンナビノイド受容体リガンドに関する薬理学および治療薬としての可能性について総説が出されている（Exp. Opin. Ther. Patents 1998, 8, 301-313； Ann. Rep. Med. Chem., A. Doherty, Ed.； Academic Press, NY 1999, Vol. 34, 199-208； Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 1529-1538； Trends in Pharma. Sci. 2000, 21, 218-224）。逆作働薬または拮抗薬であると特性決定されたＣＢ１調節剤が少なくとも１種類あり、それはＮ−（１−ピペリジニル）−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミド（ＳＲ１４１７１６Ａ）であり、現時点で摂食障害の治療用に臨床試験段階にある。現在もなお、ヒト医薬としての使用に好適な薬物動態特性および薬力学特性を有する強力な低分子量のＣＢ１調節剤が必要とされている。
【０００４】
ＣＢ１受容体調節剤（ＣＢ１逆作働薬など）を用いる喘息の治療が、シナプス前カンナビノイドＣＢ１受容体が、ノルアドレナリン放出の阻害を介在する（モルモット肺において）という所見によって支持される（Europ. J. of Pharmacology, 2001, 431(2), 237-244）。
【０００５】
ＣＢ１受容体調節剤による肝硬変の治療が、ＣＢ１受容体調節剤が四塩化炭素誘発肝硬変ラットで認められる低血圧を回復させ、上昇した腸間膜血流および門脈血圧を低下させるという所見によって支持される（Nature Medicine, 2001, 7(7), 827-832）。
【０００６】
米国特許第５６２４９４１号および米国特許第６０２８０８４号、ＰＣＴ特許出願ＷＯ９８／４３６３６およびＷＯ９８／４３６３５、ならびにＥＰＯ特許出願ＥＰ−６５８５４６には、カンナビノイド受容体に対する活性を有する置換ピラゾール類が開示されている。
【０００７】
ＰＣＴ特許出願ＷＯ９８／３１２２７およびＷＯ９８／４１５１９にも、カンナビノイド受容体に対して活性を有する置換ピラゾール類が開示されている。
【０００８】
ＰＣＴ特許出願ＷＯ９８／３７０６１、ＷＯ００／１０９６７およびＷＯ００／１０９６８には、カンナビノイド受容体に対して活性を有するジアリールエーテルスルホンアミド類が開示されている。
【０００９】
ＰＣＴ特許出願ＷＯ９７／２９０７９およびＷＯ９９／０２４９９には、アルコキシ−イソインドロン類およびアルコキシキノロン類がカンナビノイド受容体に対して活性を有すると開示されている。
【００１０】
米国特許第５５３２２３７号には、カンナビノイド受容体に対して活性を有するＮ−ベンゾイル−インドール誘導体が開示されている。
【００１１】
米国特許第４９７３５８７号、５０１３８３７号、５０８１１２２号および５１１２８２０号、５２９２７３６号には、アミノアルキルインドール誘導体がカンナビノイド受容体に対して活性を有すると開示されている。
【００１２】
ＰＣＴ特許出願ＷＯ０１／５８８６９には、呼吸器および非呼吸器白血球活性化関連の障害を治療する上で有用なピラゾール類、ピロール類およびイミダゾールカンナビノイド受容体調節剤が開示されている。
【００１３】
アベンティス（Aventis）に譲渡されたＰＣＴ公開ＷＯ０１／６４６３２、０１／６４６３３および０１／６４６３４は、カンナビノイド拮抗薬としてのアゼチジン誘導体に関するものである。
【００１４】
本発明の化合物は、カンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体の調節剤であり、カンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体が介在する疾患の治療、予防および抑制において有用である。特に本発明の化合物は、ＣＢ１受容体の拮抗薬または逆作働薬である。本発明は、カンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体を調節する上でのこれら化合物の使用に関するものである。従って本発明の化合物は、精神異常、記憶障害、認識力障害、片頭痛、神経症、多発性硬化症およびギランバレー症候群などの神経−炎症障害およびウィルス性脳炎の炎症性続発症、脳血管発作、ならびに頭部外傷、不安障害、ストレス、癲癇、パーキンソン病、運動障害および統合失調症の治療における中枢作用性薬剤として有用である。これら化合物は、物質乱用障害、特にオピエート類、アルコール、マリファナおよびニコチン乱用の治療においても有用である。これら化合物はまた、過剰の食物摂取を阻害することによる摂食障害とそれによって生じる肥満およびそれに関連する合併症の治療においても有用である。これら化合物は、喘息、肝硬変の治療と同様に、便秘および慢性腸擬似閉塞の治療においても有用である。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、カンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体の拮抗薬および／または逆作働薬であり、カンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体が介在する疾患の治療、予防および抑制において有用な下記一般式Ｉの新規な置換ピリミジン類およびそれの製薬上許容される塩に関する。
【００１６】
【化３】
2006510597.tif 000002
【００１７】
本発明は、選択的にカンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体に拮抗する上でのこれら新規化合物の使用に関するものである。従って本発明の化合物は、精神異常、記憶障害、認識力障害、片頭痛、神経症、多発性硬化症およびギランバレー症候群などの神経−炎症障害およびウィルス性脳炎の炎症性続発症、脳血管発作、ならびに頭部外傷、不安障害、ストレス、癲癇、パーキンソン病、運動障害および統合失調症の治療における中枢作用性薬剤として有用である。これら化合物は、物質乱用障害、特にオピエート類、アルコール、マリファナおよびニコチン乱用の治療においても有用であり、禁煙などにも有用である。これら化合物はまた、過剰の食物摂取に関連する肥満または摂食障害ならびにそれに関連する合併症の治療においても有用である。これら化合物は、便秘および慢性腸擬似閉塞の治療においても有用である。これら化合物は、肝硬変の治療においても有用である。これら化合物は、喘息の治療においても有用である。
【００１８】
本発明は、これら状態の治療、ならびにその状態を治療する上で有用な医薬の製造における本発明の化合物の使用に関するものでもある。本発明はまた、式Ｉの化合物および他の現在入手可能な医薬の組み合わせによるそれらの状態の治療に関するものでもある。
【００１９】
本発明は、新規な構造式Ｉの化合物に関するものでもある。
【００２０】
本発明は、有効成分として前記化合物のいずれかを含む医薬製剤に関するものでもある。
【００２１】
本発明はさらに、本発明の化合物の製造方法に関するものでもある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
本発明の方法で使用される化合物は、下記構造式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩によって表される。
【００２３】
【化４】
2006510597.tif 000003
【００２４】
本発明の１実施形態において、Ｒ１は
（１）水素、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）−ＯＲａ、
（４）−ＮＲａＲｂ、
（５）−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、
（６）−ＣＯ２Ｒａ、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、
（８）シアノ、
（９）−ＳＲｂおよび
（１０）−ＳＯ２Ｒｂ
から選択される。
【００２５】
この実施形態の１群において、Ｒ１は、
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）−ＯＨ、
（３）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換された−ＯＣ１−６アルキル、
（４）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたシクロアルキルオキシ−、
（５）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたシクロアルキル−Ｃ１−４アルキルオキシ−、
（６）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたシクロヘテロアルキルオキシ−、
（７）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたシクロヘテロアルキル−Ｃ１−４アルキルオキシ、
（８）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたフェニルオキシ、
（９）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたヘテロアリールオキシ、
（１０）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたフェニル−Ｃ１−４アルキルオキシ、
（１１）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルオキシ、
（１２）−ＮＲａＲｂ、
（１３）−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、
（１４）−ＣＯ２Ｈ、
（１５）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたＣ１−６アルキルオキシカルボニル−、
（１６）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたシクロアルキルオキシカルボニル−、
（１７）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたシクロアルキル−Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、
（１８）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたフェニルオキシカルボニル、
（１９）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたヘテロアリールオキシカルボニル、
（２０）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたフェニル−Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、
（２１）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、
（２２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、
（２３）シアノ、
（２４）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換された−ＳＣ１−６アルキルおよび
（２５）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換された−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル
から選択される。
【００２６】
ある小群では、Ｒ１は、
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）−ＯＨ、
（３）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換された−ＯＣ１−６アルキル、
（４）未置換であるか１〜２個のＲｃ置換基で置換されたＣ４−７シクロアルキルオキシ−、
（５）未置換であるか１〜２個のＲｃ置換基で置換されたシクロアルキル−Ｃ１−３アルキルオキシ−、
（６）未置換であるか１〜２個のＲｃ置換基で置換されたフェニルオキシ、
（７）未置換であるか１個または２個のＲｃ置換基で置換されたピリジルオキシ、
（８）未置換であるか１個または２個のＲｃ置換基で置換されたフェニル−Ｃ１−３アルキルオキシ、
（９）未置換であるか１個または２個のＲｃ置換基で置換されたピリジル−Ｃ１−３アルキルオキシ、
（１０）−ＮＲａＲｂ、
（１１）−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、
（１２）−ＣＯ２Ｈ、
（１３）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたＣ１−６アルキルオキシカルボニル−、
（１４）−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、
（１５）シアノ、
（１６）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換された−ＳＣ１−６アルキルおよび
（１７）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換された−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル
から選択される。
【００２７】
別の小群において、Ｒ１は、
（１）メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたは２，２−ジメチルプロピルオキシ、
（２）−ＯＨ、
（３）未置換であるか１〜３個のハロ、ヒドロキシもしくはメトキシ置換基で置換されたメトキシ、エチルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ｎ−ペンチルオキシまたは２，２−ジメチルプロピルオキシ、
（４）シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシまたはシクロヘプチルオキシ、
（５）シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシまたはシクロヘプチルメトキシ、
（６）４−フルオロフェニルオキシ、４−クロロフェニルオキシ、４−メトキシフェニルオキシ、３−フルオロフェニルオキシ、３−クロロフェニルオキシ、３，４−ジフルオロフェニルオキシ、３，４−ジクロロフェニルオキシ、３，５−ジフルオロフェニルオキシ、３，５−ジクロロフェニルオキシまたはフェニルオキシ、
（７）４−ピリジルオキシ、３−ピリジルオキシ、２−ピリジルオキシ、６−クロロ−３−ピリジルオキシまたは５−クロロ−３−ピリジルオキシ、
（８）ベンジルオキシ、３−フルオロベンジルオキシ、３−クロロベンジルオキシ、４−フルオロベンジルオキシ、４−クロロベンジルオキシ、３，４−ジフルオロベンジルオキシ、３，４−ジクロロベンジルオキシ、３，５−ジフルオロベンジルオキシ、３，５−ジクロロベンジルオキシ、２，４−フルオロベンジルオキシ、２，４−ジクロロベンジルオキシ、α−メチル−４−フルオロベンジルオキシ、α−メチル−４−クロロベンジルオキシ、α，α−ジメチル−４−フルオロベンジルオキシまたはα，α−ジメチル−４−クロロベンジルオキシ、
（９）２−ピリジルメチルオキシ、３−ピリジルメチルオキシまたは４−ピリジルメチルオキシ、
（１０）アミノ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノまたはＮ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、あるいはモルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよび［２．２．１］アザビシクロヘプチルから選択される窒素を介して結合したＮ含有ヘテロシクロアルキル、
（１２）−ＮＨＣＯＲａ［Ｒａは、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）Ｃ４−６シクロアルキルおよび
（ｄ）フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニルまたは３，４−ジクロロフェニル
から選択される］、
（１３）−ＣＯ２Ｈ、
（１４）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（１５）−ＣＮ、
（１６）−ＳＣＨ３および
（１７）−ＳＯ２ＣＨ３
から選択される。
【００２８】
本発明の１実施形態において、Ｒ２は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）−ＯＲａ、
（４）−ＮＲａＲｂ、
（５）−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、
（６）−ＣＯ２Ｒａ、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、
（８）シアノ、
（９）−ＳＲａおよび
（１０）−ＳＯ２Ｒａ
から選択される。
【００２９】
この実施形態の１群において、Ｒ２は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）−ＯＨ、
（４）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換された−ＯＣ１−６アルキル、
（５）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたシクロアルキルオキシ−、
（６）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたシクロアルキル−Ｃ１−４アルキルオキシ−、
（７）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたシクロヘテロアルキルオキシ−、
（８）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたシクロヘテロアルキル−Ｃ１−４アルキルオキシ、
（９）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたフェニルオキシ、
（１０）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたヘテロアリールオキシ、
（１１）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたフェニル−Ｃ１−４アルキルオキシ、
（１２）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルオキシ、
（１３）−ＮＲａＲｂ、
（１４）−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、
（１５）−ＣＯ２Ｈ、
（１６）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたＣ１−６アルキルオキシカルボニル−、
（１７）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたシクロアルキルオキシカルボニル−、
（１８）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたシクロアルキル−Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、
（１９）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたフェニルオキシカルボニル、
（２０）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたヘテロアリールオキシカルボニル、
（２１）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたフェニル−Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、
（２２）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたヘテロアリール−Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、
（２３）−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、
（２４）シアノ、
（２５）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換された−ＳＣ１−６アルキルおよび
（２６）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換された−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル
から選択される。
【００３０】
１小群において、Ｒ２は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）−ＯＨ、
（４）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換された−ＯＣ１−６アルキル、
（５）未置換であるか１〜２個のＲｃ置換基で置換されたＣ４−７シクロアルキルオキシ−、
（６）未置換であるか１〜２個のＲｃ置換基で置換されたＣ４−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルオキシ−、
（７）未置換であるか１〜２個のＲｃ置換基で置換されたフェニルオキシ、
（８）未置換であるか１〜２個のＲｃ置換基で置換されたピリジルオキシ、未置換であるか１〜２個のＲｃ置換基で置換されたフェニル−Ｃ１−３アルキルオキシ、
（９）未置換であるか１〜２個のＲｃ置換基で置換されたピリジル−Ｃ１−３アルキルオキシ、
（１０）−ＮＲａＲｂ、
（１２）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、
（１３）シアノおよび
（１４）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換された−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル
から選択される。
【００３１】
別の小群では、Ｒ２は、
（１）水素、
（２）メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたは２，２−ジメチルプロピルオキシ、
（３）−ＯＨ、
（４）未置換であるか１〜３個のハロ、ヒドロキシまたはメトキシ置換基で置換されたメトキシ、エチルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ｎ−ペンチルオキシまたは２，２−ジメチルプロピルオキシ、
（５）シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシまたはシクロヘプチルオキシ、
（６）シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシまたはシクロヘプチルメトキシ、
（７）４−フルオロフェニルオキシ、４−クロロフェニルオキシ、３−フルオロフェニルオキシ、３−クロロフェニルオキシ、３−シアノフェニルオキシ、３，４−ジフルオロフェニルオキシ、３，４−ジクロロフェニルオキシ、３，５−ジフルオロフェニルオキシ、３，５−ジクロロフェニルオキシまたはフェニルオキシ、
（８）ベンジルオキシ、３−フルオロベンジルオキシ、３−クロロベンジルオキシ、４−フルオロベンジルオキシ、４−クロロベンジルオキシ、３，４−ジフルオロベンジルオキシ、３，４−ジクロロベンジルオキシ、３，５−ジフルオロベンジルオキシ、３，５−ジクロロベンジルオキシ、２，４−フルオロベンジルオキシまたは２，４−ジクロロベンジルオキシ、
（９）４−ピリジルオキシ、３−ピリジルオキシ、２−ピリジルオキシ、６−クロロ−３−ピリジルオキシまたは５−クロロ−３−ピリジルオキシ、
（１０）アミノ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ、あるいはピロリジニルおよびピペリジニルから選択される窒素を介して結合したＮ含有ヘテロシクロアルキル、
（１１）−ＮＨＣＯＲａ［Ｒａは、
（ａ）水素および、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル
から選択される］、
（１２）−ＣＮおよび
（１３）−ＳＯ２ＣＨ３
から選択される。
【００３２】
本発明の１実施形態において、Ｒ３は、
（１）アリール、
（２）ヘテロアリール
から選択され；
各アリールおよびヘテロアリールは独立にＲｇから選択される１〜４個の置換基で置換されていても良い。
【００３３】
この実施形態の１群において、Ｒ３は、
（１）フェニル、
（２）ピリジル
から選択され；
各フェニルおよびピリジルは独立にＲｇから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い。
【００３４】
この群の１小群において、Ｒ３は、
【００３５】
【化５】
2006510597.tif 000004
2006510597.tif 000005
から選択される。
【００３６】
１小群において、Ｒ３は、
（１）フェニル、
（２）ピリジル
から選択され；
各フェニルおよびピリジルは、独立にハロゲンおよび−Ｓ−Ｃ１−４アルキルから選択される１個または２個の置換基で置換されていても良い。
【００３７】
別の小群において、Ｒ３は、
（１）４−クロロフェニル、
（２）４−フルオロフェニル、
（３）４−メトキシフェニル、
（４）４−トリフルオロメチルフェニル、
（５）３−クロロフェニル、
（６）３−メトキシフェニル、
（７）２，４−ジクロロフェニルおよび
（８）２−クロロ−４−メチルチオフェニル
から選択される。
【００３８】
さらに別の小群において、Ｒ３は４−クロロフェニルである。
【００３９】
本発明の１実施形態において、Ｒ４は、
（１）アリール、
（２）ヘテロアリール
から選択され；
各アリールおよびヘテロアリールは、独立にＲｇから選択される１〜４個の置換基で置換されていても良い。
【００４０】
この実施形態の１群において、Ｒ４は、
（１）フェニル、
（２）ピリジル
から選択され；
各フェニルおよびピリジルは、独立にＲｇから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い。
【００４１】
この群の１小群では、Ｒ４は、
【００４２】
【化６】
2006510597.tif 000006
2006510597.tif 000007
から選択される。
【００４３】
この群の１小群において、Ｒ４は、
（１）フェニルおよび
（２）ピリジル
から選択され；
各フェニルおよびピリジルは、独立にハロゲンおよび−Ｓ−Ｃ１−４アルキルから選択される１個または２個の置換基で置換されていても良い。
【００４４】
別の小群では、Ｒ４は、
（１）４−クロロフェニル、
（２）２，４−ジクロロフェニルおよび
（３）２−クロロ−４−メチルチオフェニル
から選択される。
【００４５】
さらに別の小群では、Ｒ４は２，４−ジクロロフェニルである。
【００４６】
本発明の１実施形態では、各Ｒａは独立に、
（１）水素、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）Ｃ２−１０アルケニル、
（４）シクロアルキル、
（５）シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、
（６）シクロヘテロアルキル、
（７）シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、
（８）アリール、
（９）ヘテロアリール、
（１０）アリール−Ｃ１−１０アルキルおよび
（１１）ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル
から選択され；
各Ｒｂは独立に、
（１）水素、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）Ｃ２−１０アルケニル、
（４）シクロアルキル、
（５）シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、
（６）シクロヘテロアルキル、
（７）シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、
（８）アリール、
（９）ヘテロアリール、
（１０）アリール−Ｃ１−１０アルキルおよび
（１１）ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル
から選択され；あるいは
ＲａとＲｂがそれらが結合している窒素原子と一体となって、独立に酸素、硫黄およびＮ−Ｒｄから選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する４〜７員の架橋または非架橋の複素環を形成しており；
各ＲａおよびＲｂは、未置換であるかＲｃから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い。
【００４７】
本発明のこの実施形態の１群では、各ＲａおよびＲｂは独立に、
（１）水素、
（２）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（３）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたシクロアルキル、
（４）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、
（５）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたフェニル、
（６）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたヘテロアリール、
（７）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたフェニル−Ｃ１−４アルキル、
（８）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル
から選択され；あるいは
ＲａとＲｂがそれらが結合している窒素原子と一体となって、未置換であるか炭素上で１〜３個のＲｃ置換基によって置換された、独立に酸素、硫黄およびＮ−Ｒｄから選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する４〜７員の架橋または非架橋の複素環を形成している。
【００４８】
この群の１小群では、ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立に、
（１）水素、
（２）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（３）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたシクロアルキル、
（４）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、
（５）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたフェニル、
（６）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたヘテロアリール、
（７）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたフェニル−Ｃ１−４アルキル、
（８）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル
から選択される。
【００４９】
別の小群では、Ｒａは、
（１）水素、
（２）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（３）未置換であるか１〜２個のＲｃ置換基で置換されたシクロアルキル、
（４）未置換であるか１〜２個のＲｃ置換基で置換されたシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、
（５）未置換であるか１〜２個のＲｃ置換基で置換されたフェニル、
（６）未置換であるか１〜２個のＲｃ置換基で置換されたヘテロアリール、
（７）未置換であるか１〜２個のＲｃ置換基で置換されたベンジル
から選択され；
Ｒｂは、
（１）水素、
（２）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたＣ１−６アルキル
から選択され；あるいは
ＲａとＲｂがそれらが結合している窒素原子と一体となって、未置換であるか炭素上で１〜２個のＲｃ置換基によって置換された、独立に酸素、硫黄およびＮ−Ｒｄから選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する４〜７員の架橋または非架橋の複素環を形成している。
【００５０】
別の小群では、Ｒａは、
（１）水素、
（２）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（３）未置換であるか１〜２個のＲｃ置換基で置換されたシクロアルキル、
（４）未置換であるか１〜２個のＲｃ置換基で置換されたシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、
（５）未置換であるか１〜２個のＲｃ置換基で置換されたフェニル、
（６）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたピリジル、
（７）未置換であるか１〜２個のＲｃ置換基で置換されたベンジル、
（８）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたピリジルメチル−
から選択される。
【００５１】
さらに別の小群では、Ｒａは、
（１）水素、
（２）Ｃ１−４アルキル、
（３）Ｃ４−６シクロアルキルおよび
（４）フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニルまたは３，４−ジクロロフェニル
から選択される。
【００５２】
さらに別の小群では、Ｒａは、
（１）水素および
（２）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたＣ１−６アルキル
から選択される。
【００５３】
別の小群では、Ｒａは、
（１）水素および
（２）Ｃ１−４アルキル
から選択される。
【００５４】
別の小群では、Ｒｂは、
（１）水素および
（２）未置換であるか１〜３個のＲｃ置換基で置換されたＣ１−６アルキル
から選択される。
【００５５】
本発明のさらに別の小群では、ＲａとＲｂがそれらが結合している窒素原子と一体となって、未置換であるか炭素上で１〜２個のＲｃ置換基によって置換された４〜７員の架橋または非架橋の複素環を形成している。
【００５６】
本発明のさらに別の小群では、ＲａとＲｂがそれらが結合している窒素原子と一体となって、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよび［２．２．１］アザビシクロヘプチルから選択される複素環を形成している。
【００５７】
本発明の１実施形態では、各Ｒｃは独立に、
（１）Ｃ１−１０アルキル、
（２）−ＯＲｄ、
（３）−ＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＲｄ、
（４）ハロゲン、
（５）−ＳＲｄ、
（６）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｄＲｅ、
（７）−ＮＲｄＲｅ、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、
（９）−ＣＯ２Ｒｄ、
（１０）−ＣＮ、
（１１）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、
（１２）−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｄ、
（１３）−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｄｅ、
（１４）−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、
（１５）−ＣＦ３、
（１６）−ＯＣＦ３、
（１７）シクロヘテロアルキル、
（１８）アリール、
（１９）アリールＣ１−４アルキル、
（２０）ヘテロアリールおよび
（２１）ヘテロアリールＣ１−４アルキル
から選択される。
【００５８】
この実施形態の１群では、各Ｒｃは独立に、
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）−ＯＲｄ、
（３）−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｄ、
（４）ハロゲン、
（５）−ＳＲｄ、
（６）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅ、
（７）−ＮＲｄＲｅ、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、
（９）−ＣＯ２Ｒｄ、
（１０）−ＣＮ、
（１１）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、
（１２）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｄ、
（１３）−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｄｅ、
（１４）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、
（１５）−ＣＦ３、
（１６）−ＯＣＦ３、
（１７）シクロヘテロアルキル、
（１８）フェニル、
（１９）フェニルＣ１−３アルキル、
（２０）ヘテロアリールおよび
（２１）ヘテロアリールＣ１−２アルキル
から選択される。
【００５９】
この群の１小群では、各Ｒｃは独立に、
（１）Ｃ１−３アルキル、
（２）ヒドロキシ、
（３）−ＯＣ１−３アルキル、
（４）ハロゲン、
（５）−ＳＣＨ３、
（６）−ＳＨ、
（７）−ＮＲｄＲｅ、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、
（９）−ＣＯ２Ｃ１−３アルキル、
（１０）−ＣＯ２Ｈ、
（１１）−ＣＮ、
（１２）−ＣＦ３、
（１３）−ＯＣＦ３、
（１４）シクロヘテロアルキル、
（１５）フェニル、
（１６）ベンジルおよび
（１７）ピリジル
から選択される。
【００６０】
別の小群において、各Ｒｃは独立に、
（１）ヒドロキシ、
（２）メチルオキシ、
（３）アミノ、
（４）Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、
（５）トリフルオロメチル、
（６）ハロゲンおよび
（７）シアノ
から選択される。
【００６１】
本発明の１実施形態では、ＲｄおよびＲｅは独立に、
（１）水素、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）Ｃ２−１０アルケニル、
（４）シクロアルキル、
（５）シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、
（６）シクロヘテロアルキル、
（７）シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、
（８）アリール、
（９）ヘテロアリール、
（１０）アリール−Ｃ１−１０アルキルおよび
（１１）ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル
から選択され；あるいは
ＲｄとＲｅがそれらが結合している窒素原子と一体となって、独立に酸素、硫黄およびＮ−Ｒｆから選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する４〜７員の架橋または非架橋の複素環を形成しており；
各ＲｄおよびＲｅは未置換であるかＲｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い。
【００６２】
この実施形態の１群では、ＲｄおよびＲｅは独立に、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）シクロアルキル、
（４）シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、
（５）シクロヘテロアルキル、
（６）シクロヘテロアルキル−Ｃ１−４アルキル、
（７）フェニル、
（８）ピリジル、
（９）フェニル−Ｃ１−４アルキルおよび
（１０）ピリジル−Ｃ１−４アルキル
から選択され；あるいは
ＲｄとＲｅがそれらが結合している窒素原子と一体となって、独立に酸素、硫黄およびＮ−Ｒｆから選択されるさらなるヘテロ原子を有していても良い４〜７員の非架橋の複素環を形成しており；
各ＲｄおよびＲｅは、未置換であるかＲｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い。
【００６３】
１小群では、ＲｄとＲｅがそれらが結合している窒素原子と一体となって、未置換であるか炭素原子上でＲｆ置換基で置換されているモルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニルおよびピペリジニルから選択される複素環を形成している。
【００６４】
この実施形態の１小群では、各Ｒｄは独立に、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）シクロアルキル、
（４）シクロヘテロアルキル、
（５）フェニル、
（６）ピリジル、
（７）フェニル−Ｃ１−４アルキルおよび
（８）ピリジル−Ｃ１−４アルキル
から選択され；あるいは
各Ｒｄは未置換であるかＲｆから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い。
【００６５】
１小群において、各Ｒｅは独立に、
（１）水素および
（２）Ｃ１−６アルキル
から選択される。
【００６６】
別の小群において、ＲｄおよびＲｅはそれぞれ独立に、水素およびＣ１−４アルキルから選択される。
【００６７】
本発明の１実施形態では、各Ｒｆは独立に、
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（４）−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、
（５）−ＣＮ、
（６）−ＣＦ３および
（７）−ＯＣＦ３
から選択される。
【００６８】
この実施形態の１群では、各Ｒｆは独立に、
（１）ハロゲン、
（２）メチル、
（３）メチルオキシ、
（４）メチルチオ、
（５）−ＣＮ、
（６）−ＣＦ３および
（７）−ＯＣＦ３
から選択される。
【００６９】
この群の１小群では、各Ｒｆは独立に、クロロおよびフルオロから選択される。
【００７０】
本発明の１実施形態では、各Ｒｇは独立に、
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（４）−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、
（５）−ＣＮ、
（６）−ＣＦ３および
（７）−ＯＣＦ３
から選択される。
【００７１】
この実施形態の１群では、各Ｒｇは独立に、
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ１−４アルキル、
（３）−Ｏ−Ｃ１−２アルキル、
（４）−Ｓ−Ｃ１−２アルキル、
（５）−ＣＮ、
（６）−ＣＦ３および
（７）−ＯＣＦ３
から選択される。
【００７２】
本発明の１実施形態では、ｍは１および２から選択される。本発明の１群では、ｍは２である。
【００７３】
本発明の方法、使用および組成物で用いることができる特定の新規化合物には、
（１）２−（４−フルオロベンジルオキシ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン；
（２）２−（４−フルオロベンジルオキシ）−４−（２−クロロ−４−メチルチオフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン；
（３）２−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン；
（４）２−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−４−（２−クロロ−４−メチルチオ−フェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン；
（５）２−（４−クロロベンジルオキシ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン；
（６）２−（４−クロロベンジルオキシ）−４−（２−クロロ−４−メチルチオ−フェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン；
（７）２−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン；
（８）２−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−４−（２−クロロ−４−メチルチオ−フェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン；
（９）２−（３−フルオロベンジルオキシ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン；
（１０）２−（３−フルオロベンジルオキシ）−４−（２−クロロ−４−メチルチオ−フェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン；
（１１）２−（３−クロロベンジルアミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン；
（１２）２−（ｎ，ｎ−ジメチルアミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン；
（１３）２−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン；
（１４）２−カルボキシ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン；
（１５）２−メチルチオ−４−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１６）２−メチルチオ−４−ヒドロキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
２−メトキシ−４−ヒドロキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１８）２，４−ジヒドロキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１９）２−メチルチオ−４−ヒドロキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（２０）２−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−４−ヒドロキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（２１）２−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−４−ヒドロキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（２２）２，４−ビス−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（２３）２，４−ジメトキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（２４）２，４−ジエトキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（２５）２，４−ジイソプロポキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（２６）２−メチルスルホニル−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（２７）２，４−ビス（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（２８）２−シアノ−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（２９）２−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−４−シアノ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（３０）２−シアノ−４−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（３１）２，４−ビス（シアノ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（３２）２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−４−メチル−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（３３）２−エチル−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（３４）２−イソプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（３５）２−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−４−メチル−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（３６）２−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−４−エチル−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（３７）２−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−４−（ｎ−メチルアミノ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（３８）２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−４−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（３９）２−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−４−（アミノ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（４０）２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−４−（アセチルアミノ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（４１）２−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−４−（アセチルアミノ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（４２）２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−４−（ｎ−ピロリジニル）−５−［４−クロロフェニル］−６−［２，４−ジクロロフェニル］ピリミジン；
（４３）２−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ｎ−ピロリジニル）−５−［４−クロロフェニル］−６−［２，４−ジクロロフェニル］ピリミジン；
（４４）２−（ｎ，ｎ−ジエチルアミノ）−４−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（４５）２−（ｎ，ｎ−ジイソプロピルアミノ）−４−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（４６）２−（ｎ−ピロリジル）−４−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（４７）２−（ｎ−ピペリジル）−４−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（４８）２−（ｎ−モルホリニル）−４−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（４９）２−（７−ｎ−［２２１］−アザビシクロヘプチル）−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（５０）２−（ｎ−プロピオニル）−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（５１）２−（ｎ−（２−メチル）プロピオニル）−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（５２）２−（ｎ−（３−メチル）ブチリル）−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（５３）２−（アミノカルボニル）−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（５４）２−（カルボキシ）−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（５５）２−（２−ヒドロキシエチレンオキシ）−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（５６）２−（２−メトキシエチレンオキシ）−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（５７）２−（シクロヘキシルメチルオキシ）−４−イソプロポキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（５８）２−シクロヘキシルオキシ−４−イソプロポキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（５９）２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−４−シクロヘキシルオキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（６０）２−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−４−シクロヘキシルオキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（６１）２，４−ビス（シクロプロピルメチルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（６２）２−シクロプロピルオキシ−４−（３−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（６３）２−（ｎ−ピロリジニル）−４−シクロプロピルオキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（６４）２，４−ビス（イソプロピルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（６５）２−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（６６）２−（４−クロロベンジルオキシ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（６７）２−（３−フルオロベンジルオキシ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（６８）２−（３−クロロベンジルオキシ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（６９）２−（４−フルオロベンジルオキシ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（７０）２−（α−メチル−４−フルオロベンジルオキシ−）−４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（７１）２−（α−メチル−４−フルオロベンジルオキシ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン；
（７２）２−（３−ピリジルメトキシ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン；
（７３）２−（ｎ−ブチルオキシ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン；
（７４）２−（２，４−ジクロロベンジルオキシ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン；
（７５）２−（シクロヘキシルメトキシ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン；
（７６）２−（３，５−ジクロロベンジルオキシ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン；
（７７）２−（６−クロロ−３−ピリジルメトキシ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン；
（７８）２−（α，α−ジメチル−４−フルオロベンジルオキシ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン；
（７９）２−（４−フルオロフェニルオキシ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン；
（８０）２−（３−フルオロフェニルオキシ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン；
（８１）２−（３，４−ジフルオロフェニルオキシ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン；
（８２）２−（３−クロロフェニルオキシ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン；
（８３）２−（４−メトキシフェニルオキシ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン；
（８４）２−（３−ピリジルオキシ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン；
（８５）２−（５−クロロ−３−ピリジルオキシ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン；
（８６）２−（ｎ−（４−フルオロベンズアミド））−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン；
（８７）２−（ｎ−（シクロヘキシルカルボキサミド））−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン；
（８８）２，４−ビス（シクロブチルメトキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（８９）２−シクロブチルメトキシ−４−（６−フルオロ−３−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（９０）２−シクロブチルメトキシ−４−（５−クロロ−３−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（９１）２−メチルスルホニル−４−（３−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（９２）２−シクロブチルメトキシ−４−（３−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（９３）２−（２，２−ジメチルプロピルオキシ）−４−（３−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（９４）２−（２−ｔ−ブチルオキシ）−４−（３−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（９５）２−（２−シクロブチルオキシ）−４−（３−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（９６）２−（ｎ−プロピルオキシ）−４−（３−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（９７）２−（ｎ−ブチルオキシ）−４−（３−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（９８）２−（ｓｅｃ−ブチルオキシ）−４−（３−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（９９）２−（イソ−ブチルオキシ）−４−（３−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１００）２−（イソプロピルオキシ）−４−（３−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１０１）２−（ｎ−ペンチルオキシ）−４−（３−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１０２）２−シクロプロピルオキシ−４−（４−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１０３）２，４−ビス−（４−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１０４）２−（イソブチルオキシ）−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１０５）２−（シクロプロピルメトキシ）−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１０６）２−（イソプロピルオキシ）−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１０７）２−エトキシ−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１０８）２−（ｎ−ピロリジニル）−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１０９）２−（ｎ，ｎ′，ｎ′−トリメチル−エチレンジアミノ）−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１１０）２−（ｎ−ピペリジル）−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１１１）２−（ｎ−モルホリニル）−エチレンジアミノ−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１１２）２−ジメチルアミノ−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１１３）２−（ｎ−ピロリジニル）−４−（３−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１１４）２−メチルスルホニル−４−（２−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１１５）２−（２−イソプロピルオキシ）−４−（２−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１１６）２−（２−トリメチルジアミノロキシ）−４−（２−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１１７）２−（２−ピロリジニル）−４−（２−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１１８）２−（メチルスルホニル）−４−メトキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１１９）２−メトキシ−４−（メチルスルホニル）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１２０）２−（３，４−ジフルオロフェニルオキシ）−４−メトキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１２１）２−メトキシ−４−（３，４−ジフルオロフェニルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１２２）２−（３−フルオロフェニルオキシ）−４−メトキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１２３）２−メトキシ−４−（３−フルオロフェニルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１２４）２−メトキシ−４−（２−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１２５）２−（２−ピリジルオキシ）−４−メトキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１２６）２−（５−クロロ−３−ピリジルオキシ）−４−メトキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１２７）２−メトキシ−４−（５−クロロ−３−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１２８）２−（３−ピリジルオキシ）−４−メトキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１２９）２−メトキシ−４−（３−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１３０）２−メトキシ−４−（４−フルオロフェニルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１３１）２−メトキシ−４−（３，５−ジフルオロフェニルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１３２）２−メトキシ−４−（３−シアノフェニルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１３３）２−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−４−メトキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１３４）２−メトキシ−４−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１３５）２−（メチルスルホニル）−４−エトキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１３６）２−エトキシ−４−（メチルスルホニル）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１３７）２−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−４−エトキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１３８）２−エトキシ−４−（３，４−ジフルオロフェニルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１３９）２−（メチルスルホニル）−４−イソプロピルオキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１４０）２−イソプロピルオキシ−４−（メチルスルホニル）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１４１）２−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−４−イソプロピルオキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１４２）２−イソプロピルオキシ−４−（３，４−ジフルオロフェニルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１４３）２−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−４−ピロリジニル−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１４４）２−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−４−ジエチルアミノ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；および
（１４５）２−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−４−ジメチルアミノ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン；
（１４６）２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−４−メトキシ−５−（４−フルオロフェニル）−６−［２，４−ジクロロフェニル］ピリミジン；
（１４７）２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−４−メトキシ−５−（４−メトキシフェニル）−６−［２，４−ジクロロフェニル］ピリミジン；
（１４８）２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−４−メトキシ−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−６−［２，４−ジクロロフェニル］ピリミジン；
（１４９）２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−４−メトキシ−５−（３−クロロフェニル）−６−［２，４−ジクロロフェニル］ピリミジン；
（１５０）２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−４−メトキシ−５−（３−メトキシフェニル）−６−［２，４−ジクロロフェニル］ピリミジン
ならびにこれらの製薬上許容される塩などがある。
【００７４】
「アルキル」ならびに例えばアルコキシ、アルカノイルなどの「アルク」という接頭語を有する他の基は、直鎖もしくは分岐またはそれらの組み合わせであることができる炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどがある。
【００７５】
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、直鎖または分岐あるいはそれらの組合せであることができる炭素鎖を意味する。アルケニルの例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどがある。
【００７６】
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、直鎖または分岐あるいはそれらの組合せであることができる炭素鎖を意味する。アルキニルの例には、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−へプチニルなどがある。
【００７７】
「シクロアルキル」は、それぞれの炭素原子数が３〜１０個である単環式もしくは二環式のまたは架橋した飽和炭化水素環を意味する。その用語には、結合点が非芳香族部分にあるアリール基に結合した単環式の環も含む。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、インダニルなどがある。
【００７８】
「アリール」は、炭素原子のみを含む単環式または二環式の芳香環を意味する。その用語には、結合点が芳香族部分にある単環式シクロアルキルまたは単環式シクロヘテロアルキル基に結合したアリール基も含まれる。アリールの例には、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾピラニル、１，４−ベンゾジオキサニルなどがある。
【００７９】
「ヘテロアリール」は、ヘテロ原子Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有し、各環が５〜６個の原子を有する単環式または二環式の芳香環を意味する。ヘテロアリールの例には、ピロリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリル、イミダゾチアゾリルなどがある。ヘテロアリール環は、１以上の炭素原子または窒素原子上で置換されていても良い。
【００８０】
「シクロヘテロアルキル」は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する単環式または二環式のまたは架橋した飽和環であって、その各環が３〜１０個の原子を有し、結合点が炭素または窒素であることができるものを意味する。その用語には、結合点が非芳香族部分であるアリールまたはヘテロアリール基に結合した単環式の複素環も含まれる。「シクロヘテロアルキル」の例には、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、イミダゾリジニル、２，３−ジヒドロフロ（２，３−ｂ）ピリジル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリニル、２−Ｈ−フタラジニル、イソインドリニル、ベンゾオキサゼピニル、５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、テトラヒドロヒドロキノリニル、モルホリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリルなどがある。その用語には、窒素を介して結合した２−もしくは４−ピリドン類またはＮ−置換−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン−２，４−ジオン類（Ｎ−置換ウラシル類）のような、芳香族ではない部分不飽和単環式環も含まれる。その用語には、５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクチルおよび３−アザビシクロ［３．２．２］ノニル、ならびにアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどの架橋環も含まれる。シクロヘテロアルキル環は、環炭素および／または環窒素上で置換されていても良い。
【００８１】
「ハロゲン」には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素などがある。
【００８２】
いずれかの変数（例：Ｒ１、Ｒｄなど）が、いずれかの構成要素または式Ｉに複数個存在する場合、各存在についてのそれの定義は、他のいずれの存在からも独立である。さらに、置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せによって安定な化合物が得られる場合にのみ許容される。
【００８３】
本開示を通じて使用している標準的な命名法下では、指定の側鎖の末端部分を最初に記載し、次に結合点方向に隣接する官能基を記載する。例えばＣ１−５アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル置換基は、下記のものと等価である。
【００８４】
【化７】
2006510597.tif 000008
【００８５】
本発明の化合物の選択において当業者であれば、化学構造連結性および安定性の公知の原則と一致するように、各種置換基、すなわちＲ１、Ｒ２などを選択すべきであることは明らかであろう。
【００８６】
「置換（された）」という用語は、指定の置換基による多重置換を含むものと考えられる。複数の置換基部分が開示または特許請求されている場合、その置換化合物は独立に１以上のその開示または特許請求された置換基部分によって１回または複数回置換されていても良い。独立に置換されたとは、その（２個以上）置換基が同一であっても異なっていても良いことを意味している。
【００８７】
式Ｉの化合物は１以上の不斉中心を有する場合があることから、ラセミ体およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして得られる場合がある。本発明は、式Ｉの化合物のそのような全ての異性体を包含するものである。
【００８８】
本明細書に記載の化合物の一部はオレフィン性二重結合を有し、別段の断りがない限り、ＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むものである。
【００８９】
互変異性体は、化合物の１個の原子からその化合物の別の原子への急速なプロトン移動が起こる化合物と定義される。本明細書に記載の化合物の一部は、水素の結合箇所が異なる互変異性体として存在し得る。そのような例には、ケト−エノール互変異性体として知られるケトンとそれのエノール型があり得る。個々の互変異性体ならびにそれらの混合物は、式Ｉの化合物に包含される。
【００９０】
式Ｉの化合物は、例えばＭｅＯＨまたは酢酸エチルもしくはそれらの混合物などの好適な溶媒からの分別結晶によってエナンチオマーのジアステレオ異性体対に分離することができる。そうして得られたエナンチオマー対は、従来の手段、例えば分割剤としての光学活性アミンの使用またはキラルＨＰＬＣカラムによって個々の立体異性体に分離することができる。
【００９１】
別法として、一般式Ｉの化合物のいかなるエナンチオマーも、光学的に純粋な原料または立体配置が既知の試薬を使った立体特異的な合成によって得ることができる。
【００９２】
本発明の化合物をエナンチオマー的に純粋な製剤として投与することが好ましい。ラセミ混合物は、多くの従来法のいずれかによって、それの個々のエナンチオマーに分離することができる。その方法には、キラルクロマトグラフィー、キラル補助剤による誘導体化とそれに続くクロマトグラフィーもしくは結晶化による分離、ならびにジアステレオマー塩の分別結晶などがある。
【００９３】
さらに、本発明の化合物についての結晶型の一部は、多形体として存在する場合があり、それ自体が本発明に含まれるものである。さらに、本発明の化合物の一部は、水または一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成することができる。そのような溶媒和物は、本発明の範囲に包含される。
【００９４】
「製薬上許容される塩」という用語は、無機もしくは有機塩基および無機もしくは有機酸などの製薬上許容される無毒性の塩基もしくは酸から製造される塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第２マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩がある。特に好ましいものは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。製薬上許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、１級、２級および３級アミン類、天然置換アミンなどの置換アミン類、環状アミン類および塩基性イオン交換樹脂などの塩があり、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩がある。「製薬上許容される塩」という用語にはさらに、溶解度または加水分解特性を変えるための製剤として使用可能な、あるいは徐放製剤またはプロドラッグ製剤で使用可能な酢酸塩、ラクトビオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ラウリル酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、重炭酸塩、マレイン酸塩、重硫酸塩、マンテル酸塩、重酒石酸塩、メシル酸塩、ホウ酸塩、メチルブロミド、臭化物、メチル硝酸塩、カルシウムエデト酸塩、メチル硫酸塩、カムシル酸塩、ムコ酸塩、炭酸塩、ナプシル酸塩、塩化物、硝酸塩、クラブラン酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、クエン酸塩、アンモニウム塩、２塩酸塩、オレイン酸塩、エデト酸塩、シュウ酸塩、エジシル酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、エストル酸塩（estolate）、パルミチン酸塩、エシル酸塩、パントテン酸塩、フマル酸塩、リン酸塩／２リン酸塩、グルセプト酸塩、ポリガラクツロン酸塩、グルコン酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、ステアリン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、硫酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、塩基性酢酸塩、ヒドラバミン、コハク酸塩、臭化水素酸塩、タンニン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、テオクル酸塩、ヨウ化物、トシル酸塩、イソチオン酸塩、トリエチオジド、乳酸塩、パノエート（panoate）、吉草酸塩などの全ての許容される塩が含まれる。
【００９５】
本明細書で使用される場合、式Ｉの化合物について言及する場合は、製薬上許容される塩を含むことは明らかである。
【００９６】
本発明の化合物は、ＣＢ１受容体の調節剤である。特に構造式Ｉの化合物は、ＣＢ１受容体の拮抗薬または逆作働薬である。
【００９７】
「作働薬」とは、受容体に結合してその受容体における立体配座変化を誘発し、それによってその受容体に対する生理的に相応する作働薬リガンドが誘発するものと同様の収縮、緩和、分泌、酵素活性変化などの応答を生じさせる化合物（ホルモン、神経伝達物質または合成化合物）である。「拮抗薬」とは、作働薬の効果を弱める化合物である。「逆作働薬」とは、受容体に対して作用するが、特定の受容体の作働薬によって生じるものとは、逆の効果を生じさせる化合物である。
【００９８】
本発明の化合物はＣＢ１受容体の調節剤であることから、それ自体が精神異常、記憶障害、認識力障害、片頭痛、神経症、多発性硬化症およびギランバレー症候群などの神経−炎症障害およびウィルス性脳炎の炎症性続発症、脳血管発作、ならびに頭部外傷、不安障害、ストレス、癲癇、パーキンソン病、運動障害および統合失調症の治療における中枢作用性薬剤として有用である。これら化合物は、物質乱用障害、特にオピエート類、アルコール、マリファナおよびニコチン乱用の治療においても有用である。これら化合物はまた、過剰の食物摂取に関連する肥満または摂食障害およびそれに関連する合併症の治療においても有用である。これら化合物は、便秘および慢性腸擬似閉塞の治療においても有用である。これら化合物は肝硬変の治療においても有用である。これら化合物は喘息の治療においても有用である。
【００９９】
化合物を「投与」および／または「投与する」という用語は、処置を必要とする個体に対して、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを提供することを意味するものと理解すべきである。
【０１００】
本発明の治療方法を実施するための構造式Ｉの化合物の投与は、処置または予防を必要とする患者に対して有効量の構造式Ｉの化合物を投与することで行われる。本発明の方法による予防投与の必要性は、既知の危険因子に基づいて決定される。個々の化合物の有効量は、最終分析で患者を担当する医師が決定するが、治療対象となる正確な疾患、その疾患ならびに患者が患う他の疾患もしくは状態の重度、選択される投与経路、患者が同時に必要とし得る他の薬剤および治療、ならびに医師の判断による他の要素などの要素によって決まる。
【０１０１】
これら疾患または障害における本発明の化合物の用途は、文献に報告されている動物疾患モデルにおいて示すことができる。以下は、そのような動物疾患モデルの例である。すなわち、ａ）ラットにおける食物摂取の抑制とその結果生じる体重減量（Life Sciences 1998, 63, 113-117）；ｂ）マーモセットにおける甘い食物摂取の減少（Behavioural Pharm. 1998, 9, 179-181）；ｃ）マウスにおけるショ糖およびエタノール摂取の減少（Psychopharm. 1997, 132, 104-106）；ｄ）ラットにおける運動活動および場所コンディショニングの増加（Psychopharm. 1998, 135, 324-332; Psychopharmacol 2000, 151: 25-30）；ｅ）マウスにおける自発的歩行運動量（J. Pharm. Exp. Ther. 1996, 277, 586-594）；ｆ）マウスにおけるオピエート自己投与における減少（Sci. 1999, 283, 401-404）；ｇ）喘息の各種相についてのモデルとしてのヒツジおよびモルモットにおける気管支反応高進（例えば、W. M. Abraham et al., ″α4−Integrins mediate antigen-induced late bronchial responses and prolonged airway hyperresponsiveness in sheep.″ J. Clin. Invest. 93, 776 (1993)およびA. A. Y. Milne and P. P. Piper, ″Role of VLA-4 integrin in leucocyte recruitment and bronchial hyperresponsiveness in the gunea-pig.″ Eur. J. Pharmacol., 282, 243 (1995)参照）；ｈ）四塩化炭素誘発の進行肝硬変における血管拡張状態の介在（Nature Medicine, 2001, 7(7), 827-832）；ｉ）緩下剤の評価において有用なカニクイザルにおけるアミトリプチリン誘発便秘（Biol. Pharm. Bulletin (Japan), 2000, 23(5), 657-9）；ｊ）小児科慢性腸擬似閉塞の神経病理および小児科慢性腸擬似閉塞の神経病理に関係する動物モデル（Journal of Pathology (England), 2001, 194(3), 277-88）がある。
【０１０２】
当然のことながら、式Ｉの化合物の予防用量または治療用量の大きさは、治療対象の状態の重度の性質ならびに式Ｉの特定の化合物およびそれの投与経路によって変動するものである。それは、個々の患者の年齢、体重および応答に応じても変動する。一般に、１日用量範囲は、単一投与または分割投与で、約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ／哺乳動物体重ｋｇ、好ましくは０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲内にある。他方、場合によってはその範囲外の用量を用いる必要がある可能性がある。
【０１０３】
静脈投与用の組成物を用いる使用の場合、好適な用量範囲は式Ｉの化合物約０．００１ｍｇ〜約２５ｍｇ（好ましくは０．０１ｍｇ〜約１ｍｇ）／体重ｋｇ／日であり、予防的使用では、式Ｉの化合物約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ（好ましくは約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約１０ｍｇ）／体重ｋｇ／日である。
【０１０４】
経口組成物を用いる場合、好適な用量範囲は例えば、式Ｉの化合物約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ／日、好ましくは約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ／日である。経口投与の場合、組成物は好ましくは、治療を受ける患者に対する用量を症状に応じて調節するために、有効成分を０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、２．５、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、１００、２５０、５００、７５０または１０００ｍｇ含む錠剤の形態で提供される。
【０１０５】
眼球の疾患を治療する場合、許容される眼科製剤中に式Ｉの化合物の０．００１〜１重量％溶液または懸濁液を含む眼球投与用眼科製剤を用いることができる。
【０１０６】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物での場合のような「組成物」という用語は、有効成分および担体を構成する不活性成分（製薬上許容される賦形剤）、ならびにいかなる２以上の成分の組み合わせ、複合体形成もしくは凝集、または１以上の成分の解離、または１以上の成分の他の種類の反応もしくは相互作用によって直接または間接に生じるいかなる生成物も含む製造品を包含するものである。従って本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物、さらなる有効成分および製薬上許容される賦形剤を混合することで製造されるいかなる組成物も包含する。
【０１０７】
哺乳動物、特にはヒトに有効用量の本発明の化合物を提供するのに、いかなる好適な投与経路も用いることができる。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼球、肺、経鼻などを用いることができる。製剤には、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、液剤、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどがある。
【０１０８】
本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩を含み、製薬上許容される担体および適宜に他の治療成分を含むこともできる。「製薬上許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分と適合性であり、被投与者に対して有害であってはならないことを意味している。特に、「製薬上許容される塩」という用語は、無機塩基または酸および有機塩基または酸を含む製薬上許容される無毒性の塩基または酸から製造される塩を指す。
【０１０９】
組成物には、経口投与、直腸投与、局所投与、非経口投与（皮下投与、筋肉投与および静脈投与など）、眼球投与（点眼）、肺投与（エアロゾル吸入）または経鼻投与に好適な組成物などがある。ただし所定の症例で最も好適な経路は、治療対象の状態の性質および重度ならびに有効成分の性質によって決まる。その医薬組成物は簡便には単位製剤で提供することができ、製薬業界で公知の方法によって製造することができる。
【０１１０】
吸入投与の場合、本発明の化合物は簡便には、加圧パックまたは噴霧器から出るエアロゾル噴霧剤の形で投与する。該化合物は、製剤可能な粉剤として投与することができ、該粉末組成物は、通気粉剤吸入装置を用いて吸入させることができる。吸入に好ましい投与システムは、フルオロカーボン類または炭化水素類などの好適な推進剤中での式Ｉの化合物の懸濁液もしくは溶液として製剤することができる用量計量吸入（ＭＤＩ）エアロゾル、ならびにさらに賦形剤を加えたまたは加えない、式Ｉの化合物の乾燥粉剤として製剤することができる乾燥粉剤吸入（ＤＰＩ）エアロゾルである。
【０１１１】
式Ｉの化合物の好適な局所製剤には、経皮装置、エアロゾル、クリーム類、液剤、軟膏、ゲル、ローション、散布剤などがある。本発明の化合物を含む局所医薬組成物は通常、製薬上許容される媒体と混合して、活性化合物を約０．００５重量％〜５重量％含む。本発明の化合物を投与する上で有用な経皮貼付剤には、当業者に公知のものなどがある。当然のことながら、経皮投与系の形態で投与するには、用量の投与は投与計画を通じて間歇的ではなく連続的なものとなる。
【０１１２】
実際の使用では、式Ｉの化合物を、従来の医薬品配合法に従って、医薬用担体と十分に混和された有効成分として組み合わせることができる。担体は、例えば経口投与または非経口投与（静脈投与など）などの投与に望ましい剤型に応じて、各種形態のものとすることができる。経口製剤用の組成物を調製する場合、例えば懸濁液、エリキシル剤および液剤などの液体経口製剤の場合には、例えば水、グリコール類、オイル類、アルコール類、芳香剤、保存剤、着色剤などの通常の医薬用媒体を、あるいは例えば粉剤、カプセルおよび錠剤などの固体経口製剤の場合には、スターチ類、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を用いることができる。そして、液体製剤より固体経口製剤の方が好ましい。投与しやすさから、錠剤およびカプセルが最も有利な経口単位製剤であり、その場合は、固体医薬用担体を用いることは明らかである。所望に応じて、錠剤を、標準的な水系もしくは非水系の方法でコーティングすることができる。
【０１１３】
上記のような一般的な製剤以外に、米国特許３８４５７７０号、３９１６８９９号、３５３６８０９号、３５９８１２３号、３６３０２００号および４００８７１９号に記載のような徐放手段および／または投与装置によって、式Ｉの化合物を投与することもできる。
【０１１４】
経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、それぞれが所定量の有効成分を含有するカプセル（持続性製剤および徐放製剤を含む）、丸薬、カシェ剤、粉剤、粒剤または錠剤などの別個の単位として；粉剤もしくは粒剤として；あるいは水系液体、非水系液体中の液剤もしくは懸濁液、水中油型乳濁液または油中水型乳濁液（エリキシル剤、チンキ剤、液剤、懸濁液、シロップおよび乳濁液など）として提供することができる。そのような組成物は、いかなる製薬法によっても製造可能であるが、いずれの方法でも、有効成分と１以上の必要な成分を構成する担体とを組み合わせる段階が含まれる。通常、該組成物は、有効成分と、液体担体もしくは細かく粉砕した固体担体またはその両方とを均一かつ十分に混合し、その後必要に応じて、取得物を所望の形に成形することで製造される。例えば錠剤は、適宜に１以上の補助成分とともに、圧縮または成形によって製造することができる。圧縮錠は、好適な機械で、適宜に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合して、粉末もしくは顆粒などの自由に流動する形の有効成分を圧縮することで製造することができる。成型錠は、好適な機械で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成形することで製造することができる。望ましくは各錠剤には、治療を受ける患者に対する用量を症状に応じて調節するために有効成分０．０１〜１０００ｍｇ、特には０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、２．５、３、５、６、１０、１５、２５、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、１８０、２００、２２５、５００、７５０および１０００ｍｇ含有させ、各カシェ剤またはカプセルには、治療を受ける患者に対する用量を症状に応じて調節するために有効成分約０．０１〜１０００ｍｇ、特には０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、３、５、６、１０、１５、２５、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、１８０、２００、２２５、５００、７５０および１０００ｍｇを含有させる。
【０１１５】
本発明の化合物の別の好適な投与手段には、閉鎖を行う場合と行わない場合での、注射、静脈ボラスまたは点滴などがあり、腹腔内、皮下、筋肉および局所でのものである。
【０１１６】
本発明の例には、上記のいずれかの化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物がある。本発明の例には、上記のいずれかの化合物と製薬上許容される担体とを組み合わせることで製造される医薬組成物もある。本発明の例として、上記のいずれかの化合物と製薬上許容される担体とを組み合わせることを含む医薬組成物の製造方法がある。
【０１１７】
前記用量を単回一日用量で投与することができるか、あるいは総１日用量を１日２回、３回または４回の分割用量で投与することができる。さらに、投与に選択される個々の化合物の特性に基づいて、その用量をそれより低い頻度で、例えば１週間に１回、２週間に１回、１ヶ月に１回などで投与することができる。当然のことながら、前記低頻度での投与の場合には、単位用量はそれに応じて高くなる。
【０１１８】
経鼻経路、経皮経路、直腸もしくは膣坐剤または連続静脈液剤によって投与する場合、当然のことながら用量投与は投与法を通じて間歇的ではなく連続的に行うことになる。
【０１１９】
以下に、式Ｉの化合物についての代表的な医薬製剤の例を示す。
【０１２０】
【表１】
2006510597.tif 000009
【０１２１】
【表２】
2006510597.tif 000010
【０１２２】
【表３】
2006510597.tif 000011
【０１２３】
【表４】
2006510597.tif 000012
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が有用な疾患または状態の治療／予防／抑制または改善で使用される他の薬剤と併用することができる。そのような他薬剤は、それら薬剤に通常使用される経路および量で、式Ｉの化合物と同時または該化合物と順次に投与することができる。式Ｉの化合物を１以上の他薬剤と同時に使用する場合、そのような他薬剤と式Ｉの化合物とを含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物以外に、１以上の他の有効成分を含有するものが含まれる。式Ｉの化合物と併用することができる他の有効成分の例としては、別個または同一医薬組成物で投与可能な抗精神病薬、認識力強化剤、抗片頭痛薬、抗喘息薬、抗炎症剤、不安緩解剤、抗パーキンソン病薬、抗癲癇薬、食欲抑制薬およびセロトニン再取り込み阻害薬、ならびに他の抗肥満薬などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１２４】
本発明はまた、ＣＢ１受容体調節剤介在疾患の治療または予防方法において、そのような治療を必要とする患者またはＣＢ１受容体調節剤介在疾患を生じる危険性がある患者に対して、協同で効果的な緩解を生じるような量のＣＢ１受容体調節剤およびそのような量の１以上の有効成分を投与することを含む方法をも提供する。
【０１２５】
本発明のさらに別の態様では、少なくとも１種類の製薬上許容される担体または賦形剤とともに、ＣＢ１受容体調節剤および１以上の有効成分を含む医薬組成物が提供される。
【０１２６】
従って本発明のさらに別の態様によれば、ＣＢ１受容体調節剤介在疾患の治療または予防用の医薬製造における、ＣＢ１受容体調節剤および１以上の有効成分の使用が提供される。従って本発明のさらに別の態様では、ＣＢ１受容体調節剤介在疾患の治療または予防における同時、別個または順次使用のための組合せ製剤として、ＣＢ１受容体調節剤および１以上の有効成分を含む製造品が提供される。そのような組合せ製剤は例えば、二連パックの形態であることができる。
【０１２７】
肥満、神経性多食性および強迫性摂食障害などの摂食障害の治療または予防の場合、本発明の化合物を他の食欲抑制薬と併用することが可能であることは明らかであろう。
【０１２８】
本発明はまた、摂食障害の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、本発明の化合物および食欲抑制剤を共同して効果的な作用を示す量、投与することを含む方法も提供する。
【０１２９】
本発明の化合物との併用に好適な食欲抑制剤には、アミノレックス、アンフェクロラール、アンフェタミン、ベンズフェタミン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレックス（clobenzorex）、クロフォレックス（cloforex）、クロミノレックス（clominorex）、クロルテルミン（clortermine）、シクレキセドリン（cyclexedrine）、デクスフェンフルラミン、デキストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラゼート（fenbutrazate）、フェンフルラミン、フェニソレクス（fenisorex）、フェンプロポレクス、フルドレクス（fludorex）、フルミノレクス（fluminorex）、フルフリルメチルアンフェタミン、レバムフェタミン（levamfetamine）、レボファセトペラン、マジンドール、メフェノレックス、メタンフェプラモン（metamfepramone）、メタンフェタミン、ノルシュードエフェドリン、ペントレクス（pentorex）、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレクス（picilorex）およびシブトラミン；ならびにこれらの製薬上許容される塩などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１３０】
特に好適な食欲抑制剤群は、クロルフェンテルミン、クロフォレックス、クロルテルミン、デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、ピシロレクスおよびシブトラミン；ならびにこれらの製薬上許容される塩などのハロゲン化アンフェタミン誘導体である。
【０１３１】
本発明の化合物と併用される特に好ましいハロゲン化アンフェタミン誘導体には、フェンフルラミンおよびデクスフェンフルラミンならびにこれらの製薬上許容される塩などがある。
【０１３２】
肥満の治療または予防において本発明の化合物は、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）と併用することも可能であることは明らかであろう。
【０１３３】
本発明はさらに、肥満の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、本発明の化合物およびＳＳＲＩを共同して効果的な作用を示す量、投与することを含む方法も提供する。
【０１３４】
本発明の化合物と併用される好適な選択的セロトニン再取り込み阻害薬には、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリンおよびイミプラミン、ならびにそれらの製薬上許容される塩などがある。
【０１３５】
肥満の治療または予防においては、本発明の化合物をオピオイド拮抗薬と併用することも可能であることは明らかであろう。
【０１３６】
本発明は、肥満の治療または予防方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、本発明の化合物ならびにオピオイド拮抗薬を共同して効果的な作用を示す量、投与することを含む方法も提供する。
【０１３７】
本発明の化合物と併用される好適なオピオイド拮抗薬には、ナルトレキソン、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソンおよびナルメフェンならびにそれらの製薬上許容される塩などがある。
【０１３８】
肥満の治療または予防の場合、本発明の化合物を酵素１１θ−ＨＳＤ１の阻害薬と併用可能であることも明らかであろう。一般に、組織特異的１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ酵素によって、グルココルチコイドの濃度が調節される。１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型酵素（１１θ−ＨＳＤ１）は、ＮＡＤ＋よりも補因子としてＮＡＤＰ＋を一般的に用いる低アフィニティ酵素である（Agarwal et al., 1989）。in vitro試験で、１１θ−ＨＳＤ１がレダクターゼとデヒドロゲナーゼの両方として作用できることが明らかになっている。しかしながら、１１θ−ＨＳＤ１はin vivoでは、コルチゾンなどの１１−ケトグルココルチコイド類をコルチゾールなどの１１θ−ヒドロキシコルチコイド類に変換するレダクターゼとして一般的に作用する。
【０１３９】
過剰レベルのコルチゾールが、恐らくは肝臓糖新生増加により、肥満に関連していた。そこで、本発明のＣＢ１拮抗薬との併用で有効量の１１θ−ＨＳＤ１阻害薬を投与することは、肥満の治療または抑制において有用である可能性がある。本発明の化合物との併用で有用な特定の１１θ−ＨＳＤ１阻害薬には、３−（１−アダマンチル）−４−エチル−５−（エチルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、３−（１−アダマンチル）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールおよび３−アダマンタニル−４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，３ａ−デカヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］［１１］アヌレンなどがある。
【０１４０】
肥満の治療または予防では、本発明の化合物を別の抗肥満薬と併用することもできることは明らかであろう。
【０１４１】
本発明はまた、肥満の治療または予防方法において、そのような治療を必要とする患者に対して、本発明の化合物および別の抗肥満薬を共同して効果的な作用を示す量、投与することを含む方法をも提供する。
【０１４２】
本発明の化合物と併用される好適な抗肥満薬には、１）米国特許第５５３６７１６号に開示および具体的に記載されたものなどの成長ホルモン分泌促進剤；２）ＮＮ７０３、ヘキサレリン（hexarelin）、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４３９１、Ｌ−６９２４２９およびＬ−１６３２５５など、さらには米国特許第６３５８９５１号、米国特許出願第２００２／０４９１９６号および２００２／０２２６３７号、およびＰＣＴ出願ＷＯ０１／５６５９２およびＷＯ０２／３２８８８に開示されたものなどの成長ホルモン分泌促進剤受容体作働薬／拮抗薬；３）メラノタン（Melanotan）ＩＩまたはＷＯ９９／６４００２およびＷＯ００／７４６７９に記載のものなどのメラノコルチン作働薬；４）ＣＨＩＲ８６０３６（Chiron）、ＭＥ−１０１４２およびＭＥ−１０１４５（Melacure）、そしてＰＣＴ出願ＷＯ０１／９９１７５２、ＷＯ０１／７４８４４、ＷＯ０２／１２１６６、ＷＯ０２／１１７１５およびＷＯ０２／１２１７８に開示のものなどのＭｃ４ｒ（メラノコルチン４受容体）作働薬；５）ＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（Dainippon／Takeda）、ＣＬ−３１６２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、トレカドリン（Trecadrine）、ゼネカ（Zeneca）Ｄ７１１４、ＳＲ５９１１９Ａ、ならびに米国特許出願第５７０５５１５号および米国特許第５４５１６７７号およびＰＣＴ特許公開ＷＯ９４／１８１６１、ＷＯ９５／２９１５９、ＷＯ９７／４６５５６、ＷＯ９８／０４５２６およびＷＯ９８／３２７５３、ＷＯ０１／７４７８２およびＷＯ０２／３２８９７に開示のものなどのβ−３作働薬；６）５ＨＴ−２作働薬；７）ＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＷＡＹ１６１５０３、Ｒ−１０６５、ならびに米国特許第３９１４２５０号およびＰＣＴ出願ＷＯ０２／３６５９６、ＷＯ０２／４８１２４、ＷＯ０２／１０１６９、ＷＯ０１／６６５４８、ＷＯ０２／４４１５２、ＷＯ０２／５１８４４、ＷＯ０２／４０４５６およびＷＯ０２／４０４５７に開示のものなどの５ＨＴ２Ｃ（セロトニン受容体２Ｃ）作働薬；８）ＳＢ−３３４８６７−ＡならびにＰＣＴ特許出願ＷＯ０１／９６３０２、ＷＯ０１／６８６０９、ＷＯ０２／５１２３２およびＷＯ０２／５１８３８に開示のものなどのオレキシン拮抗薬；９）メラニン濃縮ホルモン拮抗薬；１０）Ｔ−２２６２９６（Takeda）、ならびにＰＣＴ特許出願ＷＯ０１／８２９２５、ＷＯ０１／８７８３４、ＷＯ０２／０６２４５、ＷＯ０２／０４４３３およびＷＯ０２／５１８０９および日本特許出願ＪＰ１３２２６２６９に開示のものなどのメラニン濃縮ホルモン１受容体（ＭＣＨ１Ｒ）拮抗薬；１１）メラニン濃縮ホルモン２受容体（ＭＣＨ２Ｒ）作働薬／拮抗薬；１２）ガラニン拮抗薬；１３）ＣＣＫ作働薬；１４）ＡＲ−Ｒ１５８４９、ＧＩ１８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３およびＳＲ１４６１３１、ならびに米国特許第５７３９１０６に開示のものなどのＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）作働薬；１５）ＧＬＰ−１作働薬；１６）コルチコトロピン放出ホルモン作働薬；１７）ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ���５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ、ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４，１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９ＡおよびＪＣＦ−１０４、ならびに米国特許第６１４０３５４号、６１９１１６０号、６３１３２９８号、６３３７３３２号、６３２９３９５号、６３２６３７５号、６３３５３４５号および６３４０６８３号、欧州特許ＥＰ−０１０１０６９１およびＥＰ−０１０４４９７０、ならびにＰＣＴ特許公開ＷＯ９７／１９６８２、ＷＯ９７／２０８２０、ＷＯ９７／２０８２１、ＷＯ９７／２０８２２、ＷＯ９７／２０８２３、ＷＯ９８／２７０６３、ＷＯ００／６４８８０、ＷＯ００／６８１９７、ＷＯ００／６９８４９、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／１４３７６、ＷＯ０１／８５７１４、ＷＯ０１／８５７３０、ＷＯ０１／０７４０９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／２３３８８、ＷＯ０１／２３３８９、ＷＯ０１／４４２０１、ＷＯ０１／６２７３７、ＷＯ０１／６２７３８、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０２／２２５９２、ＷＯ０２４８１５２およびＷＯ０２／４９６４８に開示のものなどのＮＰＹ５拮抗薬；１８）ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ならびに米国特許第６００１８３６号およびＰＣＴ特許公開ＷＯ９６／１４３０７、ＷＯ０１／２３３８７、ＷＯ９９／５１６００、ＷＯ０１／８５６９０、ＷＯ０１／８５０９８、ＷＯ０１／８５１７３およびＷＯ０１／８９５２８に開示のものなどのＮＰＹ１拮抗薬；１９）ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）調節剤；２０）ヒオペラミド（hioperamide）、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピルＮ−（４−ペンテニル）カーバメート、クロベンプロピット（clobenpropit）、ヨードフェンプロピット（iodophenpropit）、イモプロキシファン（imoproxifan）、ＧＴ２３９４（Gliatech）ならびにＰＣＴ特許出願ＷＯ０２／１５９０５に記載のもの、ならびにＯ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノール］−カーバメート類（Kiec-Kononowicz, K. et al., Pharmazie, 55: 349-55 (2000)）、ピペリジン含有ヒスタミンＨ３−受容体拮抗薬（Lazewska, D. et al., Pharmazie, 56: 927-32 (2001)）、ベンゾフェノン誘導体および関連化合物（Sasse, A. et al., Arch. Pharm. (Weinheim) 334: 45-52 (2001)）、置換Ｎ−フェニルカーバメート類（Reidemeister, S. et al., Pharmazie, 55: 83-6 (2000)）およびプロキシファン誘導体（Sasse, A. et al., J. Med. Chem., 43: 3335-43 (2000)）などのヒスタミン受容体−３（Ｈ３）拮抗薬／逆作働薬；２１）（β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１阻害薬（β−ＨＳＤ−１）；２２）テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト（zaprinast）、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド（cilostamide）、ロリプラム（rolipram）およびシロミラスト（cilomilast）などのＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害薬；２３）ホスホジエステラーゼ−３Ｂ（ＰＤＥ３Ｂ）阻害薬；２４）ＧＷ３２０６５９、デスピラミン（despiramine）、タルスプラム（talsupram）およびノミフェンシンなどのＮＥ���ノルエピネフリン）輸送阻害薬；２５）シブトラミンまたはフェンフルラミンなどの非選択的セロトニン／ノルエピネフリン輸送阻害薬；２６）ＰＣＴ特許出願ＷＯ０１／８７３３５およびＷＯ０２／０８２５０に開示のものなどのグレリン拮抗薬；２７）組換えヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ、Hoffman La Roche）および組換えメチオニルヒトレプチン（Amgen）などのレプチン；２８）米国特許第５５５２５２４号、５５５２５２３号、５５５２５２２号、５５２１２８３号ならびにＰＣＴ国際公開ＷＯ９６／２３５１３、ＷＯ９６／２３５１４、ＷＯ９６／２３５１５、ＷＯ９６／２３５１６、ＷＯ９６／２３５１７、ＷＯ９６／２３５１８、ＷＯ９６／２３５１９およびＷＯ９６／２３５２０に開示のものなどのレプチン誘導体；２９）ＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）作働薬；３０）ＧＩ−１８１７７１（Glaxo-SmithKline）、ＳＲ１４６１３１（Sanofi Synthelabo）、ブタビンダイド、ＰＤ１７０２９２およびＰＤ１４９１６４（Pfizer）などのＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）；３１）アキソキン（axokine）（Regeneron）ならびにＰＣＴ特許出願ＷＯ９４／０９１３４、ＷＯ９８／２２１２８およびＷＯ９９／４３８１３に開示のものなどのＣＮＴＦ誘導体；３２）ＰＣＴ特許出願ＷＯ０１／２７０６８およびＷＯ０１／６２３４１に開示のものなどのモノアミン再取り込み阻害剤；３３）フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）、レチノイン酸ならびにＰＣＴ特許出願ＷＯ９９／００１２３に開示のものなどのＵＣＰ−１（脱共役タンパク質−１）、−２または−３活性化剤；３４）ＫＢ−２６１１（KaroBioBMS）ならびにＰＣＴ特許出願ＷＯ０２／１５８４５および日本特許出願ＪＰ２０００−２５６１９０に開示のものなどの甲状腺ホルモンβ作働薬；３５）セルレニンおよびＣ７５などのＦＡＳ（脂肪酸シンターゼ）阻害薬；３６）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセリン−アシルトランスフェラーゼ１）阻害薬；３７）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセリン−アシルトランスフェラーゼ２）阻害薬；３８）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）阻害薬；３９）グルココルチコイド拮抗薬；４０）デル・マル−グラサらの報告（del Mar-Grasa, M. et al., Obesity Research, 9: 202-9 (2001)）に開示のオレイル−エストロンなどのアシルエストロゲン類；４１）オリスタット（Xenical（登録商標））、トリトンＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン（lipstatin）、テトラヒドロリプスタチン、茶サポニン、ジエチルウンベリフェリル・ホスフェートならびにＰＣＴ特許出願ＷＯ０１／７７０９４に開示のものなどのリパーゼ阻害薬；４２）脂肪酸輸送体阻害薬；４３）ジカルボキシレート輸送体阻害薬；４４）グルコース輸送体阻害薬；４５）リン酸輸送体阻害薬；４６）米国特許出願第６３６５６３３号ならびにＰＣＴ特許出願ＷＯ０１／２７０６０およびＷＯ０１／１６２３４１に開示のものなどのセロトニン再取り込み阻害薬；４７）メトホルミン（Glucophage（登録商標））；および／または４８）トピラメート（Topiramate）（Topimax（登録商標））などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１４３】
本発明の化合物と併用される具体的なＮＰＹ５拮抗薬は、
（１）３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４′−ピペリジン］−１′−カルボキサミド、
（２）３−オキソ−Ｎ−（７−トリフルオロメチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）スピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４′−ピペリジン］−１′−カルボキサミド、
（３）Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４′−ピペリジン］−１′−カルボキサミド、
（４）トランス−３′−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，１′（３′Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
（５）トランス−３′−オキソ−Ｎ−［１−（３−キノリル）−４−イミダゾリル］スピロ［シクロヘキサン−１，１′（３′Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
（６）トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［４−アザイソ−ベンゾフラン−１（３Ｈ），１′−シクロヘキサン］−４′−カルボキサミド、
（７）トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１′−シクロヘキサン］−４′−カルボキサミド、
（８）トランス−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１′−シクロヘキサン］−４′−カルボキサミド、
（９）トランス−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル］−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１′−シクロヘキサン］−４′−カルボキサミド、
（１０）トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１′−シクロヘキサン］−４′−カルボキサミド、
（１１）トランス−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１′−シクロヘキサン］−４′−カルボキサミド、
（１２）トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１′−シクロヘキサン］−４′−カルボキサミド、
（１３）トランス−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１′−シクロヘキサン］−４′−カルボキサミド、
ならびにこれらの製薬上許容される塩およびエステルからなる群から選択される。
【０１４４】
「肥満」とは、過剰の体脂肪がある状態である。肥満の運用上の定義は、身長の平方当たりの体重（ｋｇ／ｍ２）として計算される肥満指数（ＢＭＩ）に基づいたものである。「肥満」とは、他の面では健常な被験者が３０ｋｇ／ｍ２以上の肥満指数（ＢＭＩ）を有する状態あるいは少なくとも一つの併存疾患を有する被験者が２７ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する状態を指す。「肥満被験者」は、肥満指数（ＢＭＩ）が３０ｋｇ／ｍ２以上の他の面では健常な被験者またはＢＭＩが２７ｋｇ／ｍ２以上である少なくとも一つの併存疾患を有する被験者である。「肥満の危険性がある被験者」とは、ＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２から３０ｋｇ／ｍ２未満の他の面では健常な被験者またはＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２から２７ｋｇ／ｍ２未満である少なくとも一つの併存疾患を有する被験者である。
【０１４５】
肥満に関連するリスクの増加は、アジア人ではより低い肥満指数（ＢＭＩ）で起こる。日本などのアジア諸国では、「肥満」とは、減量を必要とするあるいは減量によって改善されると考えられる少なくとも一つの肥満誘発または肥満関連の併存疾患を有する被験者が２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する状態を指す。日本などのアジア諸国では、「肥満被験者」とは、２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する減量を必要とするあるいは減量によって改善されると考えられる少なくとも一つの肥満誘発または肥満関連の併存疾患を有する被験者を指す。アジア諸国では、「肥満の危険性がある被験者」とは、ＢＭＩが２３ｋｇ／ｍ２より大きく、２５ｋｇ／ｍ２未満である被験者である。
【０１４６】
本明細書で使用される場合、「肥満」という用語は、上記の肥満の定義の全てを包含するものである。
【０１４７】
肥満誘発または肥満関連の併存疾患には、糖尿病、インシュリン非依存型糖尿病−２型、耐糖能障害、空腹時血糖障害、インシュリン耐性症候群、脂質代謝異常、高血圧、高尿酸血症、痛風、冠動脈疾患、心筋梗塞、狭心症、睡眠無呼吸症候群、ピックウィック症候群、脂肪肝；脳梗塞、脳血栓症、一過性虚血発作、整形外科障害、変形性関節炎、ルンボジニア（lumbodynia）、月経異常および不妊症などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１４８】
特に、併存疾患には高血圧、高脂血症、脂質代謝異常、耐糖能異常、心血管疾患、睡眠時無呼吸、糖尿病および他の肥満関連状態などがある。
【０１４９】
（肥満および肥満関連障害の）「治療」とは、本発明の化合物または組成物を投与して、肥満被験者の体重を低減または維持することを指す。治療の一つの結果は、本発明の化合物または組成物の投与直前での被験者の体重と比較した肥満被験者の体重の減少である場合がある。治療の別の結果は、食事、運動または薬物療法の結果としての以前失われた体重の再獲得の防止である場合がある。治療のさらに別の結果は、糖尿病関連疾患の発生および／または重度の低下である場合がある。その治療は、総食物摂取の低下、あるいは炭水化物もしくは脂肪などの食事の具体的な成分の摂取の減少などの被験者による食物またはカロリー摂取の減少；および／または栄養素吸収の阻害；および／または代謝速度低下の阻害；ならびに必要のある患者での減量を好適に生じさせることができる。その治療はまた、代謝速度低下の阻害というより、あるいはそれに加えての代謝速度の上昇などの代謝速度変化；および／または通常は体重の減少によって生じる代謝抵抗性の極小化を生じさせることもできる。
【０１５０】
（肥満および肥満関連障害の）「予防」とは、本発明の化合物または組成物を投与して、肥満の危険性がある被験者の体重を低減または維持することを指す。予防の一つの結果は、本発明の化合物または組成物の投与直前での被験者の体重と比較した肥満の危険性がある被験者の体重の減少である場合がある。予防の別の結果は、食事、運動または薬物療法の結果としての以前失われた体重の再獲得の防止である場合がある。予防のさらに別の結果としては、肥満の危険性がある被験者での肥満発症の前に投与を行った場合での肥満発生の防止があり得る。予防の別の結果としては、肥満の危険性がある被験者での肥満発症の前に投与を行った場合での肥満関連障害の発生および／または重度の低下があり得る。さらに、すでに肥満である被験者において治療を開始する場合、そのような治療は、アテローム性動脈硬化、ＩＩ型糖尿病、多嚢胞卵巣、心血管疾患、骨関節炎、皮膚障害、高血圧、インシュリン耐性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症および胆石症などの肥満関連障害の発生、進行または重症度を防止することができるが、これらの疾患には限られない。
【０１５１】
肥満関連障害は、肥満に関連しているか、それを原因としているか、あるいはそれの結果である。肥満関連障害の例には、過食および大食、高血圧、糖尿病、血漿インシュリン濃度上昇およびインシュリン耐性上昇、脂質代謝異常、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌および結腸癌、骨関節炎、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心臓疾患、異常心臓リズムおよび不整脈、心筋梗塞、鬱血性心不全、冠性心疾患、突然死、卒中、多嚢胞性卵巣、頭蓋咽頭腫、プラダー−ウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、ＧＨ欠乏被験者、ノーマルバリアント低身長、ターナー症候群、ならびに急性リンパ芽球性白血病小児などの代謝活性低下または総非脂肪重量のパーセントとしての休止時エネルギー消費における低下を示す他の病的状態などがある。肥満関連障害のさらに別の例には、症候群Ｘとも称される代謝症候群、インシュリン耐性症候群、不妊などの性的および生殖機能不全、男性における性腺機能低下症および女性における男性型多毛症、肥満関連胃食道逆流などの消化管運動性傷害、肥満性低換気症候群などの呼吸器障害（ピックウィック症候群）、心血管障害、血管系の全身炎症などの炎症、アテローム性動脈硬化、高コレステロール血症、高尿酸血症、腰痛、胆嚢疾患、痛風および腎臓癌がある。本発明の組成物は、左心室肥大のリスク低下などの肥満の二次的結果のリスクの低下にも有用である。
【０１５２】
本明細書で使用される「糖尿病」という用語は、インシュリン依存型糖尿病（すなわち、ＩＤＤＭ、Ｉ型糖尿病とも称される）およびインシュリン非依存型糖尿病（すなわち、ＮＩＤＤＭ、ＩＩ型糖尿病とも称される）の両方を含む。Ｉ型糖尿病、すなわちインシュリン依存型糖尿病は、グルコース利用を調節するホルモンであるインシュリンの絶対的欠乏の結果である。ＩＩ型糖尿病すなわちインシュリン非依存型糖尿病（すなわち、インシュリン依存型ではない糖尿病）は多くの場合、インシュリンレベルが正常または高いにも拘わらず起こるものであり、組織がインシュリンに対して適切に応答できないことの結果であるように思われる。ＩＩ型糖尿病患者のほとんどが肥満でもある。本発明の化合物および組成物は、Ｉ型およびＩＩ型の両方の糖尿病の治療において有用である。その化合物および組成物は、特にＩＩ型糖尿病の治療において有用である。本発明の化合物および組成物は、妊娠性糖尿病の治療および／または予防においても有用である。
【０１５３】
片頭痛の治療または予防において、本発明の化合物をエルゴタミン類または５−ＨＴ１作働薬、特にスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタンまたはリザトリプタンなどの他の抗片頭痛薬と併用することができることは明らかであろう。
【０１５４】
抑鬱または不安の治療において、本発明の化合物を他の抗鬱剤または抗不安剤と併用することができることは明らかであろう。
【０１５５】
好適な種類の抗鬱薬には、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ類）、モノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ類）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害薬（ＲＩＭＡ類）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ類）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬、α−アドレナリン受容体拮抗薬、ニューロキニン−１受容体拮抗薬および非定型抗鬱薬などがある。
【０１５６】
好適なノルエピネフリン再取り込み阻害薬には、３級アミン三環系抗鬱薬および２級アミン三環系抗鬱薬などがある。３級アミン三環系抗鬱薬の好適な例には、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミンおよびトリミプラミンならびにそれらの製薬上許容される塩などがある。２級アミン三環系抗鬱薬の好適な例には、アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびプロトリプチリンならびにそれらの製薬上許容される塩などがある。
【０１５７】
好適な選択的セロトニン再取り込み阻害薬には、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリン、ならびにそれらの製薬上許容される塩などがある。
【０１５８】
好適なモノアミンオキシダーゼ阻害薬には、イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミンおよびセレギリンおよびそれらの製薬上許容される塩などがある。
【０１５９】
好適なモノアミンオキシダーゼの可逆的阻害薬には、モクロベミドおよびそれの製薬上許容される塩などがある。
【０１６０】
本発明での使用に好適なセロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬には、ベンラファキシンおよびそれの製薬上許容される塩などがある。
【０１６１】
好適なＣＲＦ拮抗薬には、国際特許出願ＷＯ９４／１３６４３、ＷＯ９４／１３６４４、ＷＯ９４／１３６６１、ＷＯ９４／１３６７６およびＷＯ９４／１３６７７に記載の化合物などがある。
【０１６２】
好適なニューロキニン−１受容体拮抗薬は、現実にペプチド性または非ペプチド性であることができるが、非ペプチド性ニューロキニン−１受容体拮抗薬の使用が好ましい。好ましい実施形態では、ニューロキニン−１受容体拮抗薬はＣＮＳ浸透性ニューロキニン−１受容体拮抗薬である。さらに簡便のため、経口活性なニューロキニン−１受容体拮抗薬を用いることが好ましい。服用を促進するため、ニューロキニン−１受容体拮抗薬が長期作用性ニューロキニン−１受容体拮抗薬であることも好ましい。本発明での使用に特に好ましい種類のニューロキニン−１受容体拮抗薬は、経口活性で長期作用性の化合物である。
【０１６３】
本発明で使用されるニューロキニン−１受容体拮抗薬については、例えば米国特許第５１６２３３９号、同５２３２９２９号、同５２４２９３０号、同５３７３００３号、同５３８７５９５号、同５４５９２７０号、同５４９４９２６号、同５４９６８３３号、同５６３７６９９号；欧州特許公開ＥＰ０３６０３９０、同０３９４９８９、同０４２８４３４、同０４２９３６６、同０４３０７７１、同０４３６３３４、同０４４３１３２、同０４８２５３９、同０４９８０６９、同０４９９３１３、同０５１２９０１、同０５１２９０２、同０５１４２７３、同０５１４２７４、同０５１４２７５、同０５１４２７６、同０５１５６８１、同０５１７５８９、同０５２０５５５、同０５２２８０８、同０５２８４９５、同０５３２４５６、同０５３３２８０、同０５３６８１７、同０５４５４７８、同０５５８１５６、同０５７７３９４、同０５８５９１３、同０５９０１５２、同０５９９５３８、同０６１０７９３、同０６３４４０２、同０６８６６２９、同０６９３４８９、同０６９４５３５、同０６９９６５５、同０６９９６７４、同０７０７００６、同０７０８１０１、同０７０９３７５、同０７０９３７６、同０７１４８９１、同０７２３９５９、同０７３３６３２および同０７７６８９３；ＰＣＴ国際特許公開ＷＯ  ９０／０５５２５、同９０／０５７２９、同９１／０９８４４、同９１／１８８９９、同９２／０１６８８、同９２／０６０７９、同９２／１２１５１、同９２／１５５８５、同９２／１７４４９、同９２／２０６６１、同９２／２０６７６、同９２／２１６７７、同９２／２２５６９、同９３／００３３０、同９３／００３３１、同９３／０１１５９、同９３／０１１６５、同９３／０１１６９、同９３／０１１７０、同９３／０６０９９、同９３／０９１１６、同９３／１００７３、同９３／１４０８４、同９３／１４１１３、同９３／１８０２３、同９３／１９０６４、同９３／２１１５５、同９３／２１１８１、同９３／２３３８０、同９３／２４４６５、同９４／００４４０、同９４／０１４０２、同９４／０２４６１、同９４／０２５９５、同９４／０３４２９、同９４／０３４４５、同９４／０４４９４、同９４／０４４９６、同９４／０５６２５、同９４／０７８４３、同９４／０８９９７、同９４／１０１６５、同９４／１０１６７、同９４／１０１６８、同９４／１０１７０、同９４／１１３６８、同９４／１３６３９、同９４／１３６６３、同９４／１４７６７、同９４／１５９０３、同９４／１９３２０、同９４／１９３２３、同９４／２０５００、同９４／２６７３５、同９４／２６７４０、同９４／２９３０９、同９５／０２５９５、同９５／０４０４０、同９５／０４０４２、同９５／０６６４５、同９５／０７８８６、同９５／０７９０８、同９５／０８５４９、同９５／１１８８０、同９５／１４０１７、同９５／１５３１１、同９５／１６６７９、同９５／１７３８２、同９５／１８１２４、同９５／１８１２９、同９５／１９３４４、同９５／２０５７５、同９５／２１８１９、同９５／２２５２５、同９５／２３７９８、同９５／２６３３８、同９５／２８４１８、同９５／３０６７４、同９５／３０６８７、同９５／３３７４４、同９６／０５１８１、同９６���０５１９３、同９６／０５２０３、同９６／０６０９４、同９６／０７６４９、同９６／１０５６２、同９６／１６９３９、同９６／１８６４３、同９６／２０１９７、同９６／２１６６１、同９６／２９３０４、同９６／２９３１７、同９６／２９３２６、同９６／２９３２８、同９６／３１２１４、同９６／３２３８５、同９６／３７４８９、同９７／０１５５３、同９７／０１５５４、同９７／０３０６６、同９７／０８１４４、同９７／１４６７１、同９７／１７３６２、同９７／１８２０６、同９７／１９０８４、同９７／１９９４２、同９７／２１７０２、同９７／４９７１０、同９８／２４４３８〜９８／２４４４１、同９８／２４４４２〜９８／２４４４５、同０２／１６３４３および同０２／１６３４４；ならびに英国特許公開２２６６５２９、同２２６８９３１、同２２６９１７０、同２２６９５９０、同２２７１７７４、同２２９２１４４、同２２９３１６８、同２２９３１６９および同２３０２６８９に詳細に記載されている。
【０１６４】
本発明で使用される具体的なニューロキニン−１受容体拮抗薬には、（±）−（２Ｒ３Ｒ，２Ｓ３Ｓ）−Ｎ−｛［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メチル｝−２−フェニルピペリジン−３−アミン；２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）−３−（Ｓ）−フェニル−モルホリン；２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）−３−（Ｓ）−フェニル−モルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン；（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン；（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン；２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルモルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（４−モノホスホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（１−モノホスホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（２−モノホスホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキシホスホリル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；２���（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（１−モノホスホリル−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノブト−２−イン−イル）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン；あるいはこれらの製薬上許容される塩などがある。
【０１６５】
好適な非定型抗鬱剤には、ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジンおよびそれらの製薬上許容される塩などがある。
【０１６６】
好適な種類の抗不安薬には、ベンゾジアゼピンおよび５−ＨＴ１Ａ作働薬もしくは拮抗薬、特に５−ＨＴ１Ａ部分作働薬、ならびにコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬などがある。
【０１６７】
好適なベンゾジアゼピンには、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパムおよびプラゼパムならびにこれらの製薬上許容される塩などがある。
【０１６８】
好適な５−ＨＴ１Ａ受容体作働薬または拮抗薬には、特に５−ＨＴ１Ａ受容体部分作働薬であるブスピロン、フレシノキサン、ゲピロン（gepirone）およびイプサピロン（ipsapirone）ならびにそれらの製薬上許容される塩などがある。
【０１６９】
好適なコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬には、上記で記載のものなどがある。
【０１７０】
本明細書で使用される場合に「物質乱用障害」という用語は、生理的依存性を伴うまたはそれを伴わない物質依存性または物質乱用を含む。それらの障害に関連する物質は、アルコール、アンフェタミン（またはアンフェタミン様物質）、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、マリファナ、ニコチン、オピオイド類、フェンシクリジン（またはフェンシクリジン様化合物）、鎮静剤−睡眠薬またはベンゾジアゼピン類および他の（または未知の）物質ならびに上記のもの全ての組み合わせである。
【０１７１】
特に、「物質乱用障害」という用語は、知覚障害を伴うまたはそれを伴わないアルコール禁断症状；アルコール禁断譫妄；アンフェタミン禁断症状；コカイン禁断症状；ニコチン禁断症状；オピオイド禁断症状；知覚障害を伴うまたはそれを伴わない鎮静剤、睡眠薬または不安緩解剤の禁断症状；鎮静剤、睡眠薬または不安緩解剤の禁断譫妄；ならびに他の物質が原因の禁断症状などの薬物禁断障害を含む。ニコチン禁断症状についての言及は、禁煙に関連する症状の治療を含むことは明らかである。
【０１７２】
他の「物質乱用障害」には、禁断時に発症する物質誘発不安障害；禁断時に発症する物質誘発気分障害；および禁断時に発症する物質誘発睡眠障害などがある。
【０１７３】
ＣＢ１受容体調節剤と従来の抗精神病薬の併用によって、躁病の治療効果が高まり得ることは明らかであろう。そのような併用は、躁病発症を治療するための作用を迅速に開始することで、「随時」処方が可能になると期待されるものと考えられる。さらに、そのような併用によって、抗精神病薬の効力を弱めることなく、比較的低用量の抗精神病薬を用いることが可能になることで、有害な副作用のリスクを低下させることができる。そのような併用のさらに別の利点は、ＣＢ１受容体調節剤の作用により、急性筋緊張異常、運動異常、静座不能および振戦などの抗精神病薬によって生じる有害な副作用を低減または防止することができるという点である。
【０１７４】
そこで本発明のさらに別の態様によれば、躁病の治療または予防のための医薬製造におけるＣＢ１受容体調節剤および抗精神病薬の使用が提供される。
【０１７５】
本発明はさらに、躁病の治療または予防方法において、協同で効果的な緩解を与えるような量のＣＢ１受容体調節剤およびそのような量の抗精神病薬を、そのような治療を必要とする患者または躁病発症の危険性がある患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１７６】
本発明のさらに別の態様では、少なくとも１種類の製薬上許容される担体または賦形剤とともに、ＣＢ１受容体調節剤および抗精神病薬を含む医薬組成物が提供される。
【０１７７】
ＣＢ１受容体調節剤および抗精神病薬は、躁病の治療または予防での同時、別個または順次使用のための組合せ製剤として存在することができることは明らかであろう。そのような組合せ製剤は例えば、二連パックの形態であることができる。
【０１７８】
従って、本発明のさらなるあるいは別の態様では、躁病の治療または予防での同時、別個または順次使用のための組合せ製剤としての、ＣＢ１受容体調節剤および抗精神病薬を含む製造品が提供される。
【０１７９】
本発明の組合せを用いる場合、ＣＢ１受容体調節剤および抗精神病薬は同じ製薬上許容される担体に入っていることができ、従って同時に投与することができることは明らかである。それらは、同時に服用される従来の経口製剤などの別の医薬担体に入ったものとすることができる。「組合せ」という用語は、それらの化合物が別の製剤で提供され、順次投与される場合も指す。従って例を挙げると、抗精神病薬は錠剤として投与することができ、妥当な期間内で、ＣＢ１受容体調節剤を錠剤などの経口製剤として、あるいは急速溶解経口製剤として投与することができる。「急速溶解経口製剤」とは、患者の舌の上に乗せた時に、約１０秒以内に溶ける経口投与剤である。
【０１８０】
本発明の範囲には、軽躁病の治療または予防における、抗精神病薬と組み合わせたＣＢ１受容体調節剤の使用が含まれる。
【０１８１】
従来の抗精神病薬とＣＢ１受容体調節剤との組合せが、統合失調症の治療において高い効果を提供し得ることは明らかであろう。そのような併用は、統合失調症の症状を治療するための作用を急速に開始することで、「随時」での処方が可能となると期待されるものと考えられる。さらに、そのような併用によって、抗精神病薬の効力を弱めることなく、比較的低用量のＣＮＳ薬を用いることが可能になることで、有害な副作用のリスクを低下させることができる。そのような併用のさらに別の利点は、ＣＢ１受容体調節剤の作用により、急性筋緊張異常、運動異常、静座不能および振戦などの抗精神病薬によって生じる有害な副作用を低減または防止することができるという点である。
【０１８２】
本明細書で使用される場合の「統合失調症」という用語は、妄想性、解体性、緊張型、未分化および残存性の統合失調症；統合失調症様障害；分裂情動性障害；妄想障害；短期精神病障害；二人組精神病；物質誘発精神病；および不特定の精神病を含む。
【０１８３】
統合失調症に一般に関連する他の状態には、自傷行動（例：レッシュナイハン症候群）および自殺のそぶりなどがある。
【０１８４】
ＣＢ１受容体調節剤との併用に好適な抗精神病薬には、フェノチアジン、チオキサンテン、複素環ジベンザゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジンおよびインドロン類の抗精神病薬などがある。フェノチアジン類の好適な例には、クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジンおよびトリフルオペラジンなどがある。チオキサンテン類の好適な例には、クロルプロチキセンおよびチオチキセンなどがある。ジベンザゼピン類の好適な例には、クロザピンおよびオランザピンなどがある。ブチロフェノンの例は、ハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンの例はピモジドである。インドロンの例は、モリンドロン（molindolone）である。他の抗精神病薬には、ロクサピン、スルピリドおよびリスペリドンなどがある。ＣＢ１受容体調節剤と併用される場合の抗精神病薬は、例えば塩酸クロルプロマジン、ベシル酸メソリダジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸アセトフェナジン、塩酸フルフェナジン、エナント酸（enathate）フルフェナジン、デカン酸フルフェナジン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸チオチキセン、デカン酸ハロペリドール、コハク酸ロキサピンおよび塩酸モリンドンなどの製薬上許容される塩の形態であることができることは明らかであろう。ペルフェナジン、クロルプロチキセン、クロザピン、オランザピン、ハロペリドール、ピモジドおよびリスペリドンは一般的に、非塩型で使用される。
【０１８５】
ＣＢ１受容体調節剤と併用される他の種類の抗精神病薬には、ドーパミン受容体拮抗薬、特にＤ２、Ｄ３およびＤ４ドーパミン受容体拮抗薬、およびムスカリンｍ１受容体作働薬などがある。Ｄ３ドーパミン受容体拮抗薬の例には、化合物ＰＮＵ−９９１９４Ａがある。Ｄ４ドーパミン受容体拮抗薬の例にはＰＮＵ−１０１３８７がある。ムスカリンｍ１受容体作働薬の例には、キサノメリン（xanomeline）がある。
【０１８６】
ＣＢ１受容体調節剤と併用される別の種類の抗精神病薬は５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬であり、その例にはＭＤＬ１００９０７およびファナンセリン（fananserin）などがある。５−ＨＴ２Ａ活性とドーパミン受容体拮抗薬活性を併せ持つと考えられているセロトニン系ドーパミン拮抗薬（ＳＤＡ）もＣＢ１受容体調節剤との併用で有用であり、その例にはオランザピンおよびジペラシドン（ziperasidone）などがある。
【０１８７】
さらに、ＮＫ−１受容体拮抗薬が、本発明のＣＢ１受容体調節剤とともに好適に用いることができる。本発明での使用に好ましいＮＫ−１受容体拮抗薬は、欧州特許出願第０５７７３９４号、ならびに国際特許明細書９５／０８５４９、９５／１８１２４、９５／２３７９８、９６／０５１８１および９８／４９７１０（出願番号ＰＣＴ／ＧＢ９７／０１６３０）に記載の化合物群から選択される。そのような化合物の製造については、上記刊行物に詳細に記載されている。
【０１８８】
本発明で使用する上で特に好ましいＮＫ−１受容体拮抗薬には、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン；（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン；（±）−（２Ｒ３Ｒ，２Ｓ３Ｓ）−Ｎ−｛［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−フェニルピペリジン−３−アミン；２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）−３−（Ｓ）−フェニル−モルホリン；２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）−３−（Ｓ）−フェニル−モルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（４−モノホスホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（１−モノホスホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（２−モノホスホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキシホスホリル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；２−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（１−モノホスホリル−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モ���ホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノブト−２−イン−イル）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルモルホリンまたはこれらの製薬上許容される塩などがある。
【０１８９】
ＣＢ１受容体調節剤と従来の抗喘息薬との組合せが喘息治療における効果を高め得ることは明らかであろう。
【０１９０】
従って本発明のさらに別の態様によれば、喘息の治療または予防用の医薬製造におけるＣＢ１受容体調節剤および抗喘息薬の使用が提供される。
【０１９１】
本発明はさらに、喘息の治療または予防方法において、協同で効果的な緩解を与えるような量の本発明の化合物およびそのような量の抗喘息薬を、そのような処置を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１９２】
本発明の化合物と併用する上で好適な抗喘息薬には、（ａ）ナタリズマブ（natalizumab）および米国特許５５１０３３２、ＷＯ９７／０３０９４、ＷＯ９７／０２２８９、ＷＯ９６／４０７８１、ＷＯ９６／２２９６６、ＷＯ９６／２０２１６、ＷＯ９６／０１６４４、ＷＯ９６／０６１０８、ＷＯ９５／１５９７３およびＷＯ９６／３１２０６に記載の化合物などのＶＬＡ−４拮抗薬；（ｂ）ベクロメタゾン、メチルプレドニソロン、ベタメタゾン、プレドニソン、デキサメタゾンおよびヒドロコルチゾンなどのステロイド類およびコルチコステロイド類；（ｃ）ブロモフェニラミン（bromopheniramine）、クロルフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェニルヒドラミン（diphenylhydramine）、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン（azatadine）、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン（terfenazine）、ロラタジン（loratadine）、デスロラタジン（desloratadine）、セチリジン（cetirizine）、フェクソフェナジン（fexofenadine）、デスカルボエトキシロラタジン（descarboethoxyloratadine）などの抗ヒスタミン類（Ｈ１−ヒスタミン拮抗薬）；（ｄ）β２−作働薬（テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール、サルメテロール（salmeterol）、エピネフリンおよびピルブテロールなど）、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエン拮抗薬（ザフィルルカスト（zafirlukast）、モンテルカスト（montelukast）、プランルカスト（pranlukast）、イラルカスト（iralukast）、ポビルカスト（pobilukast）およびＳＫＢ−１０６２０３など）およびロイコトリエン生合成阻害薬（ジロイトン（zileuton）およびＢＡＹ−１００５など）などの非ステロイド系抗喘息薬；（ｅ）ムスカリン拮抗薬（臭化イプラトロピウムおよびアトロピンなど）などの抗コリン作動薬；（ｆ）ケモカイン受容体、特にＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２およびＣＣＲ−３の拮抗薬；（ｇ）シクロスポリン、タクロリマス（tacrolimus）、ラパマイシン（rapamycin）および他のＦＫ−５０６型免疫抑制剤などの免疫抑制剤；（ｈ）プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン（alminoprofen）、ベノキサプロフェン、ブクロキシル酸（bucloxic acid）、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン（fluprofen）、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン（miroprofen）、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸およびチオキソプロフェン（tioxaprofen））、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナック、フェンクロジン酸（fenclozic acid）、フェンチアザク、フロフェナク（furofenac）、イブフェナック、イソキセパック、オキシピナク（oxpinac）、スリンダク、チオピナク（tiopinac）、トルメチン、ジドメタシン（zidometacin）およびゾメピラク）、フェナム酸（fenamic acid）誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサルおよびフルフェニサル（flufenisal））、オキシカム類（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム（sudoxicam）およびテノキシカム）、サリチル酸類（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）およびピラゾロン類（アパゾン、ビズピペリロン（bezpiperylon）、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）などの非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）；（ｉ）セレコキシブ（celecoxib）などのシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害薬；（ｊ）インシュリン、スルホニル尿素類、ビグアニド類（メトホルミン）、ａ−グルコシダーゼ阻害薬（アカルボース）およびグリタゾン類（glitazones）（トログリタゾン（troglitazone）、ピオグリタゾン（pioglitazone）、エングリタゾン（englitazone）、ＭＣＣ−５５５、ＢＲＬ４９６５３など）などの抗糖尿病薬；（ｋ）インターフェロンβ（インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂ）の製剤；（ｌ）５−アミノサリチル酸およびそれのプロドラッグ他の化合物、ならびにこれらの製薬上許容される塩などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１９３】
ＣＢ１受容体調節剤と従来の抗便秘薬の組合せが便秘治療の効果を高めることが可能であることは明らかであろう。
【０１９４】
従って本発明の別の態様によれば、便秘の治療または予防のための医薬製造におけるＣＢ１受容体調節剤および抗便秘薬の使用が提供される。
【０１９５】
本発明はさらに、便秘の治療または予防方法において、協同で効果的な緩解を与えるような量の本発明の化合物およびそのような量の抗便秘薬を、そのような処置を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１９６】
ＣＢ１受容体調節剤と従来の抗便秘薬の組合せが慢性腸擬似閉塞治療の効果を高めることが可能であることは明らかであろう。
【０１９７】
従って本発明の別の態様によれば、慢性腸擬似閉塞の治療または予防のための医薬製造におけるＣＢ１受容体調節剤および抗便秘薬の使用が提供される。
【０１９８】
本発明はさらに、慢性腸擬似閉塞の治療または予防方法において、協同で効果的な緩解を与えるような量の本発明の化合物およびそのような量の抗便秘薬を、そのような処置を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１９９】
本発明の化合物との併用で使用される好適な抗便秘薬には、浸透圧剤、緩下剤および洗浄緩下剤（または湿潤剤）、充填剤および刺激剤；ならびにそれらの製薬上許容される塩などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２００】
特に好適な種類の浸透圧剤には、ソルビトール、ラクツロース、ポリエチレングリコール、マグネシウム、リン酸塩および硫酸塩；ならびにそれらの製薬上許容される塩などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２０１】
特に好適な種類の緩下剤および洗浄緩下剤には、マグネシウムおよびドキュセートナトリウム；ならびにそれらの製薬上許容される塩などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２０２】
特に好適な種類の充填剤には、オオバコ、メチルセルロースおよびカルシウムポリカルボフィル；ならびにそれらの製薬上許容される塩などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２０３】
特に好適な種類の刺激剤には、アントロキノン類（anthroquinones）およびフェノールフタレイン；ならびにそれらの製薬上許容される塩などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２０４】
ＣＢ１受容体調節剤と従来の抗肝硬変薬の組合せが肝硬変治療の効果を高めることが可能であることは明らかであろう。
【０２０５】
従って本発明の別の態様によれば、肝硬変の治療または予防のための医薬製造におけるＣＢ１受容体調節剤および抗肝硬変薬の使用が提供される。
【０２０６】
本発明はさらに、肝硬変の治療または予防方法において、協同で効果的な緩解を与えるような量の本発明の化合物およびそのような量の抗肝硬変薬を、そのような処置を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０２０７】
本発明の化合物との併用で使用するのに好適な抗肝硬変薬には、コルチコステロイド類、ペニシラミン、コルヒチン、インターフェロン−γ、２−オキソグルタル酸類縁体、プロスタグランジン類縁体ならびにアザチオプリン、メトトレキセート、レフルナミド（leflunamide）、インドメタシン、ナプロキセンおよび６−メルカプトプリンなどの他の抗炎症薬および抗代謝薬；ならびにそれらの製薬上許容される塩などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２０８】
本発明の治療方法は、他のＣＢまたはＧ蛋白結合受容体より優先してＣＢ１受容体を選択的に拮抗する無毒性で治療上有効量の本発明の化合物をそのような治療を必要とする患者に投与することで、ＣＢ１受容体を調節し、ＣＢ１受容体介在疾患を治療する方法を含む。
【０２０９】
「治療上有効量」という用語は、治療対象の障害の症状緩和を含む研究者、獣医、医師その他の臨床関係者が追求している組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する構造式Ｉの化合物の量を意味する。本発明の新規な治療方法は、当業者には公知の障害に対するものである。「哺乳動物」という用語には、ヒトが含まれる。
【０２１０】
第２の有効成分に対する式Ｉの化合物の重量比は、変動し得るものであり、各成分の有効用量によって決まる。一般に、それぞれの有効用量を用いる。そこで例えば、式Ｉの化合物をβ−３作働薬と併用する場合、式Ｉの化合物のβ−３作働薬に対する重量比は一般的に約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００の範囲である。式Ｉの化合物と他の有効成分の組合せも一般的に上記範囲に含まれるが、各場合において、各有効成分の有効用量を用いるべきである。
【０２１１】
下記の図式および実施例で使用される略称
ａｑ．：水系
ＡＰＩ−ＥＳ：大気圧イオン化エレクトロスプレー（質量スペクトラム用語）
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ｇ：グラム
ｈ：時間
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ／ＭＳ：高速液体クロマトグラフィー／質量スペクトラム
ＨＲｆ：相対的に高Ｒｆ値の材料（ＴＬＣ上で相対的に早く移動する化合物）
in vacuo：ロータリーエバポレーター留去
ＬＣ：液体クロマトグラフィー
ＬＣ／ＭＳ、ＬＣ−ＭＳ：液体クロマトグラフィー−質量スペクトラム
ＬＲｆ：相対的に低Ｒｆ値の材料（ＴＬＣ上で相対的に遅く移動する化合物）
Ｍ：モル
ｍＣＰＢＡ：メタ−クロロ過安息香酸
Ｍｅ：メチル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭＨｚ：メガヘルツ
ｍｉｎ：分
ｍＬ：ミリリットル
ｍｍｏｌ：ミリモル
ＭＲｆ：中間Ｒｆ値の材料（ＴＬＣ上で他の２つと比較して中間的に移動する化合物）
ＭＳまたはｍｓ：質量スペクトラム
Ｎ：規定度
ＮＭＲ：核磁気共鳴
Ｒｆ：ＴＬＣで、化合物の移動量を溶媒先端の移動量によって割った値
Ｒｔ：保持時間
ｒｔまたはＲＴ：室温
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー。
【０２１２】
本発明の化合物は、添付の図式に示した手順によって製造することができる。
【０２１３】
図式１には、ピリミジン環上の２位置換基が置換されたヘテロ原子置換基を有することが望まれる場合の一般式Ｉの化合物の製造のための合成方法を示してある。一般式Ｃのアリールベンジルケトンが合成の出発点である。一般式Ｃのアリールベンジルケトンは、市販されているか、あるいは有機合成で公知のいくつかの方法の一つを用いて合成することができる。例えば、一般式Ｂのニトリルと一般式Ａのハロゲン化ベンジルから誘導されるベンジルグリニャル試薬との反応と、次に中間体イミンの酸性加水分解によって、一般式Ｃのアリールベンジルケトンが得られる。次に、一般式Ｃのアリールベンジルケトンを、一般式Ｄのアミドアセタールとの反応による一般式Ｅのビニル系アミドに変換する。その縮合反応は、アミドアセタールを反応溶媒として用いて行うことができ、あるいはＤＭＦなどの好適な極性非プロトン性溶媒を用いることができる。この反応は、高温、代表的には室温〜１５０℃で、１〜８時間にわたって行う。次に、得られたビニル系アミドＥと一般式Ｆの置換シュードチオ尿素との縮合によって、一般式Ｇの２−チオメチルピリミジル誘導体が得られる。この反応は通常、トリエチルアミンなどの有機塩基存在下に、ＤＭＦなどの極性非プロトン性溶媒中、加熱（８０〜１００℃）しながら行う。ヘテロ原子置換に応じて、得られた２−メチルチオ−ピリミジンＧを誘導体化する。２−メチルチオ−ピリミジル誘導体Ｇを、ＤＭＦなどの極性非プロトン性溶媒中にて室温で、ベンジルアルコールのナトリウムアルコキシドＨで処理することで、２−オキシアルカリールピリミジンＩを得る。
【０２１４】
【化８】
2006510597.tif 000013
【０２１５】
図式２において、ピリミジンＧ（図式１から）におけるメチルチオ基のシアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムによる求核置換によって２−シアノ誘導体Ｊが得られ、置換アミンＫまたはベンジルアミンＬなどのアミンでの置換によって、それぞれＭおよびＮの２−アミノ誘導体が得られる。
【０２１６】
【化９】
2006510597.tif 000014
【０２１７】
図式３には、ピリミジン環上の２位および４位置換基が容易かつ選択的に置換される脱離基を有することが望まれる場合の、一般式Ｑの化合物の製造のための合成方法を示してある。一般式Ｏのアリールベンジルケトンが合成の出発点である。一般式Ｏのアリールベンジルケトンは、市販されているか、有機合成で公知のいくつかの方法の一つを用いて合成可能である。次に、ＤＣＭまたは１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中、２５°〜７０°で１８〜９６時間にわたってメチルイソシアネート（２当量）、無水トリフ酸（１．１当量）およびアリールベンジルケトンＯ（１当量）と反応させることで、一般式Ｏのアリールベンジルケトンを一般式Ｐの２，４−ビスメチルチオ５，６−ビアリールピリミジンに変換する。具体的には、ガルシアら（A. Garcia Martinerz et al (Synlett, 1994, (7) 559））の方法によって２−［４−クロロフェニル］−アセト−［２，４−ジクロロ］フェノンを無水トリフ酸およびメチルチオシアネートと反応させることで、４−［２，４−ジクロロフェニル］−５−［４−クロロフェニル］−２，４−ビス（メチルチオ）ピリミジンの合成を行うことができる。このビススルフィドＰを、ガルシアら（A. Garcia Martinez et al. (Tetrahedron, 1996, 52(23), 7973））の方法に従って酸化して、ｍ−クロロ過安息香酸で６−［２，４−ジクロロフェニル］−５−［４−クロロフェニル］−２，４−ビス（メチルスルホニル）ピリミジンＱとした。
【０２１８】
【化１０】
2006510597.tif 000015
図式３での誘導体Ｑを段階的に求核試薬によって選択的に置換し（図式４）、その反応では一般的に、ナトリウムフェノキシドまたはリチウムフェノキシドが２−メチルスルホンより優先的に４−メチルスルホンと置き換わってＲが得られる。リチウムアルコキシまたはベンジルオキシ試薬は、一般的に、２−および４−スルホン置換基の両方と置き換わって、異性体ＳおよびＴを与える。過剰のアルコキシがあると、一般的に、両方の位置で置換が起こる。１級遊離アミンは、一般的に、２−メチルスルホンより優先的に４−メチルスルホンと置き換わる。２級遊離アミンは、一般的に、４−メチルスルホンより優先的に２−メチルスルホンと置き換わってＵを与える。２級アミンのリチウムアミドは、一般的に、２−メチルスルホンより優先的に４−メチルスルホンと置き換わってＶを与える。Ｑをグリニャル試薬で処理することで、一般的に、両方の異性体ＷおよびＸが得られる。
【０２１９】
【化１１】
2006510597.tif 000016
【０２２０】
図式５には、ピリミジン環上の２、４および５位置換基が容易かつ選択的に置換される脱離基を有することが望まれる場合の一般式ＥＥの化合物の製造のための合成方法を示してある。一般式ＡＡのアリールメチルケトンがこの合成の出発点である。一般式ＡＡのアリールメチルケトンは、市販されているか、あるいは有機合成で公知のいくつかの方法のいずれかを用いて合成することができる。一般式ＡＡのアリールメチルケトンを最初に、２当量の臭素の酢酸溶液で２−ブロモアリールメチルケトンＢＢに変換し、酢酸除去および臭化水素の中和後に、還流アセトン中にて酢酸カリウムと反応させてＣＣを得る。カラムクロマトグラフィー後、ジクロロメタンまたは１，２ジクロロエタンなどの溶媒中、２５〜７０°で１８〜９６時間にわたって、メチルイソシアネート（２当量）、無水トリフ酸（１．１当量）およびアリールケトンＣＣ（１当量）と反応させることで、アリール−２−アセトキシケトンを、一般式ＤＤの２，４−ビスメチルチオ５−アセトキシ６−アリールピリミジンに変換する。具体的には、ガルシアら（A. Garcia Martinerz et al (Synlett, 1994, (7) 559））の方法によって２−［４−クロロフェニル］−アセト−［２，４−ジクロロ］フェノンを無水トリフ酸およびメチルチオシアネートと反応させることで、６−［２，４−ジクロロフェニル］−５−［アセトキシル］−２，４−ビス（メチルチオ）ピリミジンの合成を行う。得られたビス−スルフィドＤＤを、ガルシアら（A. Garcia Martinez et al. (Tetrahedron, 1996, 52(23), 7973））の方法に従ってｍ−クロロ過安息香酸で酸化して、６−［２，４−ジクロロフェニル］−５−［アセトキシ］−２，４−ビス（メチルスルホニル）−ピリミジンＥＥを得る。
【０２２１】
【化１２】
2006510597.tif 000017
誘導体ＥＥは、段階的に求核試薬によって選択的に置換され（図式６）、その場合に一般的にリチウムアルコキシドまたはフェノキシドは２−メチルスルホンより優先的に４−メチルスルホンと置き換わってＦＦを与える。水／エタノールまたは水／ＴＨＦ混合物中で過剰の水酸化ナトリウムで処理することで、酢酸エステルの加水分解を行って、濾過可能な沈殿ＧＧを得る。それを次に、ジクロロメタン中ピリジンとともに無水トリフルオロメタンスルホン酸で処理して、トリフレートＨＨを得る。ＨＨを、ＴＨＦ溶媒中２〜４時間にわたって０℃でリチウムフェノキシドによって処理することで２−スルホンを置換し、ＩＩを得る。次にその誘導体をスズキ反応によってアリールまたはヘテロアリールボロン酸で置換して、５−アリール（ヘテロアリール）誘導体を得ることができる。
【０２２２】
【化１３】
2006510597.tif 000018
２−置換−４−メチルスルホニルおよび２−メチルスルホニル−４−置換−６−［２，４−ジクロロフェニル］−５−［４−クロロフェニル］ピリミジンの両方の構造が、ピリミジン環に対して近位のジェミナルプロトンを有する４−置換誘導体についての差ＮＯＥ試験によって明瞭に確定されている。本発明者らは、４−メトキシ、４−ベンジルオキシおよび４−エチル２−メチルスルホニル誘導体のジェミナル水素原子と５−［４−クロロフェニル］基のオルトプロトンとの間に強いＮＯＥ効果を認めた。同系の２−置換−４−メチルスルホニルビアリールピリミジン誘導体ではＮＯＥ効果は認められなかった。さらに、特徴的で、一貫しており、明らかな分裂パターンが、２−置換−４−メチルスルホニル誘導体および２−メチルスルホニル−４−置換−６−［２，４−ジクロロフェニル］−５−［４−クロロフェニル］ピリミジン誘導体のそれぞれの１Ｈ−ＮＭＲ芳香族領域で生じている。差ＮＯＥ試験とともにこのパターンを用いて、各合成誘導体に絶対位置化学を割り当てた。
【０２２３】
一般手順
４．５分間かけての１０％から９５％Ｂ、次に０．５分間の９５％Ｂ：溶媒Ａ＝０．０６％ＴＦＡ水溶液；溶媒Ｂ＝０．０５％ＴＦＡのアセトニトリル溶液という溶媒勾配で２．５ｍＬ／分で溶出を行うＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ４．６×５０ｍｍカラムを用いたＡＧＩＬＥＮＴ  １１００シリーズＨＰＬＣと組み合わせたＭＩＣＲＯＭＡＳＳ  ＺＭＤ質量分析装置を用いて、ＬＣ／ＭＳ分析を行った。１Ｈ−ＮＭＲスペクトラムは、示されているＣＤＣｌ３またはＣＤ３ＯＤ中にて５００ＭＨｚバリアン（varian）スペクトル装置で得たものであり、化学シフトは溶媒ピークを基準として用いてδとして報告し、カップリング定数はヘルツ（Ｈｚ）単位で報告している。
【０２２４】
参考例１
【０２２５】
【化１４】
2006510597.tif 000019
４−クロロベンジル２，４−ジクロロフェニルケトン
４−クロロベンジルブロミド（Lancaster Chemical）（１０．０ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）のエーテル（４０ｍＬ）溶液を窒素下に、マグネシウム削片（Alpha Chemical Inc.）のエーテル（６０ｍＬ）懸濁液に１０分間かけて加えた。懸濁液を２時間撹拌し、上清を窒素下にて磁気攪拌子バーを入れた別の丸底フラスコにカニューレによって加えた。次に、２，４−ジクロロベンゾニトリル（７．０ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）のエーテル（６５ｍＬ）溶液を窒素下にてグリニャル溶液にゆっくり加え、混合物を室温で終夜撹拌した。イミンが溶液から析出し、混合物を３時間還流した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル５０ｍＬおよび２Ｎ  ＨＣｌ  ５０ｍＬが入ったフラスコに注ぎ込んだ。高撹拌してイミンを加水分解し、有機層を分液し、それを硫酸マグネシウムで脱水した。乾燥剤を濾去し、減圧下に溶媒容量を低減した。粗生成物を、シリカゲルでの（９２／８ヘキサン／酢酸エチル）フラッシュクロマトグラフィー精製して生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ４．４０（ｓ、２Ｈ）、７．２〜７．６（ｍ、７Ｈ）。
【０２２６】
参考例２
【０２２７】
【化１５】
2006510597.tif 000020
３−ジメチルアミノ−１−（４−ジクロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）プロプ−２−エン
段階Ａからの４−クロロベンジル２，４−ジクロロフェニルケトン（６００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．０５ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を数分間かけて加えた。反応液を８０℃で１８時間加熱した。ＤＭＦおよび過剰のアセタールを減圧下に除去し、生成物をそれ以上精製せずに用いた。
【０２２８】
参考例３
【０２２９】
【化１６】
2006510597.tif 000021
２−メチルチオ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン
参考例２からの粗生成物を、ピリジン５ｍＬおよび水１ｍＬに、シュードチオ尿素硫酸塩１．１ｍｍｏｌ（３１０ｍｇ、２．２当量）およびトリエチルアミン（４６０μＬ、２．８ｍｍｏｌ）とともに加えた。反応混合物を８０℃で４時間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、反応混合物を水に溶かした。エーテルで抽出することで、粗生成物を得た。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（９８／２ヘキサン／酢酸エチルで溶出）によって、所望の生成物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８２（Ｍ＋）、３８４（Ｍ＋２）；Ｒｔ＝３．４８分；１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ２．６３（ｓ、３Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（多重線に重なったｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、４Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）。
【０２３０】
参考例４
【０２３１】
【化１７】
2006510597.tif 000022
２，６−ビス（メチルチオ）−４−［２，４−ジクロロフェニル］−５−［４−クロロフェニル］ピリミジン
無水トリフ酸（５．０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）およびメチルチオシアネート（２．４４ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液を十分に撹拌しながら、それに参考例１からの４−クロロベンジル２，４−ジクロロフェニルケトン（５．３ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。フラスコを窒素で流し、栓を施し、室温で４日間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し（１００ｍＬで３回）、有機層を分液し、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶液を濾過し、溶媒を減圧下に除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー精製して（９０／１０ヘキサン／酢酸エチル）、４−［２，４−ジクロロフェニル］−５−［４−クロロフェニル］−２，６−ビス（メチルチオ）ピリミジンを得た。ＭＰＬＣ／ｍｓ：ｍ／ｅ＝４２９（ｍ＋１）；Ｒｔ＝５．１２分；１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ２．５７（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、７．１６〜７．１１（ｍ、４Ｈ）、７．１６〜７．３２（ｍ、３Ｈ）。
【０２３２】
参考例５
【０２３３】
【化１８】
2006510597.tif 000023
２，６−ビス（メチルスルホニル）−４−［２，４−ジクロロフェニル］−５−［４−クロロフェニル］−ピリミジン
磁気攪拌子バーを取り付けた２５０ｍＬ丸底フラスコに、２，４−ビス（メチルチオ）−５−［４−クロロフェニル］−６−［２，４−ジクロロフェニル］ピリミジン（参考例４、５．５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ  １００ｍＬを加えた。反応フラスコを氷浴で冷却し、ｍＣＰＢＡ（７０％、１３．３ｇ、５８ｍｍｏｌ）を１０分間かけて少量ずつ加えた。氷浴を外し、反応液を終夜撹拌した。翌日、沈殿した酸を濾去し、沈殿を冷ＤＣＭ  ２０ｍＬで洗浄した。有機層を合わせ、１Ｍ  ＮａＨＳＯ４（２０ｍＬで２回）と次に飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬで２回）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。所望の生成物が溶液から析出し、それを８０／２０ヘキサン／酢酸エチルで洗浄した。母液を保存してさらなる回収に用いた。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９３（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝３．９３分；１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ３．３６（ｓ、３Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、７．１６〜７．１１（ｍ、４Ｈ）、７．１６〜７．３２（ｍ、３Ｈ）。
【０２３４】
参考例６および７
【０２３５】
【化１９】
2006510597.tif 000024
２−（メチルスルホニル）−４−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジンおよび２−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−４−（メチルスルホニル）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
磁気攪拌子バーおよびラバーセプタムを取り付けた５０ｍＬ丸底フラスコに、２０ｍＬの脱水ＴＨＦ（Aldrich）および２，４−ビス（メチル−スルホニル）−５−［４−クロロフェニル］−６−［２，４−ジクロロフェニル］ピリミジン（参考例５）（１．４７ｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコに窒素を流し、冷却して−７８℃とした。やはり磁気攪拌子バーおよびラバーセプタムを取り付けた分液フラスコに、脱水ＴＨＦ  １０ｍＬおよび３，４−ジフルオロベンジルアルコール（３４５μＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加える。このフラスコに窒素を流し、冷却して０℃とした。ｎ−ブチルリチウム（１．５ｍＬ、３ｍｍｏｌ）（Aldrich、２Ｍヘキサン溶液）を注射器で加え、溶液を数分間撹拌した。得られたリチウムアルコキシド溶液を注射器で抜き取り、最初の反応フラスコに、溶液温度が−６０℃を超えないような速度でゆっくり加えた。溶液を−７８℃で１時間撹拌し、ゆっくり昇温させて室温とし（９０分間）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止し、反応生成物をＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（８５／１５ヘキサン／酢酸エチルで溶出）によって、高Ｒｆ生成物およびより少ない量の低Ｒｆ生成物を得た。両方ともＭＳ：ｍ／ｅ＝５５５（Ｍ＋＋１）を与えた。ＮＯＥ効果を示さない高Ｒｆ生成物（ＴＬＣ）は、２−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−４−（メチルスルホニル）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）ピリミジン（参考例７）であった。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５５（Ｍ＋＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ３．３６（ｓ、３Ｈ）、５．４９（ｓ、２Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８〜７．３０（ｍ、７Ｈ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２３６】
差ＮＯＥ（ピリミジン上の５−（４−クロロフェニル）環におけるベンジルプロトンとオルト水素との間の強いＮＯＥ）によって、低Ｒｆ生成物（ＴＬＣ）が２−（メチルスルホニル）−４−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（参考例６）であることが確認された。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５５（Ｍ＋＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ３．４０（ｓ、３Ｈ）、５．５７（ｓ、２Ｈ）、７．０７〜７．１１（ｍ、３Ｈ）、７．１８〜７．３０（ｍ、６Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２３７】
通常、２−（アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシまたはアミノ）−４−（メチルスルホニル）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン類は相対的に高いＲｆ生成物であり、一方ほとんど全ての、２−（メチルスルホニル）−４−（アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシまたはアミノ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン類はビス−メチルスルホニルピリミジン（参考例５）上での求核置換反応での低Ｒｆ反応生成物であることがわかっている。２−（アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシまたはアミノ）−４−（メチルスルホニル）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン類の基内では、１Ｈ−ＮＭＲの芳香族領域で同様のシフトおよび分裂パターンが認められる。２−（メチルスルホニル）−４−（アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシまたはアミノ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジンは、１Ｈ−ＮＭＲの芳香族領域で、明瞭に異なる組合せのシフトおよび分裂パターンを示した。この所見は、参考例５の求核置換反応での位置化学的割り当てを容易にするものであった。
【０２３８】
参考例８および９
【０２３９】
【化２０】
2006510597.tif 000025
２−メチルスルホニル−４−メチル−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジンおよび２−メチル−４−メチルスルホニル−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
磁気攪拌子バーおよびラバーセプタムを取り付けた小型丸底フラスコに、２，４−ビス（メチルスルホニル）−５−［４−クロロフェニル］−６−［２，４−ジクロロフェニル］ピリミジン（参考例５、２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ５ｍＬを加えた。フラスコに窒素を流し、冷却して−７８℃とした。１当量のメチルマグネシウムブロミド（３９０μＬ、１Ｍエーテル溶液（Aldrich））を、溶液に注射器によって加えた。溶液を３０分間撹拌し、室温とし、ＮＨＣｌ４で反応停止した。エーテルで抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒容量を減量し、フラッシュクロマトグラフィー（７５／２５ヘキサン／酢酸エチル）を行うことで、高Ｒｆ生成物および低Ｒｆ生成物を得た。２−メチル−４−メチルスルホニル−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジンの１Ｈ−ＮＭＲは次の通りである。１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ２．９３（ｓ、３Ｈ（２−メチルプロトン））、３．４０（ｓ、３Ｈ（４−メチルスルホニルプロトン））、７．０２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８〜７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．２１〜７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）。差ＮＯＥ試験を、この異性体におけるピリミジン環に結合したメチルプロトンについて行ったが、ＮＯＥシグナルは検出されなかった。２−メチルスルホニル−４−メチル−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジンのＮＭＲは、次の通りである。１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ２．５７（ｓ、３Ｈ（４−メチルプロトン））、３．４１（ｓ、３Ｈ（２−メチルスルホニルプロトン））、７．０５（ｍ、Ｊ＝９Ｈｚ、３Ｈ）、７．１９ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０〜７．３５（ｍ、３Ｈ）。ピリミジン環に結合したこの異性体のメチルプロトンについて差ＮＯＥ試験を行ったところ、５−（４クロロフェニル）環上のオルトプロトンとの強いＮＯＥシグナル（δ＝７．０５）が認められた。
【０２４０】
参考例１０
【０２４１】
【化２１】
2006510597.tif 000026
２，４−ジクロロベンジルブロミド
テフロン（Teflon）磁気攪拌子を入れた５００ｍＬ丸底フラスコに、２，４−ジクロロトルエン（Aldrich）（１４．４ｇ、９０ｍｍｏｌ）の３００ｍＬ氷酢酸溶液を加えた。それに、臭化ナトリウム（９．４ｇ、９２ｍｍｏｌ）および無水セリックアンモニウム硝酸塩（１００ｇ、１８２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で２．５時間加熱した。反応混合物を１０００ｇの氷水に投入した。スラリーをエーテルで抽出し（２００ｍＬで３回）、合わせたエーテル層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物について、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサンで溶出）精製を行い、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ４．５８（ｓ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、２Ｈ）。
【０２４２】
参考例１１
【０２４３】
【化２２】
2006510597.tif 000027
２−（Ｏ−アセチル）−２′，４′−ジクロロフェニルケトン
段階Ａ：２−ブロモ−２′，４′−ジクロロフェニルケトン
２′，４′−ジクロロアセトフェノン（Lancaster）（１００ｇ、５２８ｍｍｏｌ）の氷酢酸（５００ｍＬ）溶液を、大きいテフロンコーティング撹拌バーを入れた１リットル丸底フラスコに投入した。均圧管付きガラス製滴下漏斗をフラスコに取り付け、臭素（８５ｇ、５７５ｍｍｏｌ）をそれに加えた。臭素は、１時間の期間をかけてフラスコにゆっくり加え、添加中は温度は３５〜４０℃に維持した。撹拌をさらに１時間続けた。次に、反応混合物から酢酸を減圧下に留去し、残った生成物をＤＣＭ  ３００ｍＬに取り、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬで３回）、飽和ブライン（１００ｍＬで２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水してから濾過した。溶媒を減圧下に除去することで、実質的に純粋な生成物（ジブロモ誘導体が＜５％）を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６９（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝３．９分。
【０２４４】
【化２３】
2006510597.tif 000028
段階Ｂ：２−（Ｏ−アセチル）−２′，４′−ジクロロフェニルケトン
２−ブロモ−２′，４′−ジクロロアセトフェノン（９７ｇ、２５４ｍｍｏｌ）の試薬用アセトン（４００ｍＬ）溶液を、無水酢酸カリウム（５０ｇ、５１０ｍｍｏｌ）を入れた１リットル丸底フラスコに投入した。還流冷却管をフラスコに取り付け、反応混合物を２時間還流した。フラスコを冷却して室温とし、沈殿を濾去した。溶媒を減圧下に留去し、生成物を酢酸エチル／ヘキサン（９５／５から８５／１５の勾配）で数バッチにてクロマトグラフィー精製した。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３２（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝３．３分。
【０２４５】
参考例１２
【０２４６】
【化２４】
2006510597.tif 000029
２，４−ビス（メチルチオ）−５−［Ｏ−アセチル］−６−［２，４−ジクロロフェニル］ピリミジン
標題化合物を、参考例４に記載の手順によって合成した。無水トリフ酸（２０．０ｇ、７１ｍｍｏｌ）およびメチルチオシアネート（８．７ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（１２５ｍＬ）溶液を、参考例１１からの２−（Ｏ−アセチル）−２′，４′−ジクロロフェニルケトン（１６ｇ、６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液にゆっくり加えた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー精製して（９７／３ヘキサン／酢酸エチル）、所望の生成物を得た。ＭＰＬＣ／ｍｓ：ｍ／ｅ３７４（ｍ−１）；Ｒｔ＝４．３分；１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ２．１４（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、７．３５（ｓ、２Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）。
【０２４７】
参考例１３
【０２４８】
【化２５】
2006510597.tif 000030
２，４−ビス（メチルスルホニル）−５−［Ｏ−アセチル］−６−［２，４−ジクロロフェニル］ピリミジン
この化合物を、参考例５に記載の手順によって合成した。２，４−ビス（メチルチオ）−５−［Ｏ−アセチル］−６−［２，４−ジクロロフェニル］ピリミジン（参考例１２（３．１ｇ、８．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、ｍＣＰＢＡ（６８％、８．４ｇ、３４ｍｍｏｌ，４．１当量）を少量ずつ３０分間かけて加えた。氷浴を外し、反応液を終夜撹拌した。翌日、沈殿した酸を濾去した。有機層を１Ｍ  ＮａＨＳＯ４（２０ｍＬで２回）、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬで２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶液を濾過し、溶媒を減圧下に除去した。所望の生成物をそれ以上精製せずに用いた。ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝３．９３分；１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ２．２５（ｓ、３Ｈ）、３．４６（ｓ、３Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．６１（ｓ、３Ｈ）。
【０２４９】
参考例１４
【０２５０】
【化２６】
2006510597.tif 000031
２−メチルスルホニル−４−メトキシ−５−（Ｏ−アセチル）−６−［２，４−ジクロロフェニル］ピリミジン
参考例１３からの２，４−ビス（メチルスルホニル）−５−（Ｏ−アセチル）−６−［２，４−ジクロロフェニル］ピリミジン（８８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、参考例６および７に記載の手順によって、各１．０当量のｎ−ブチルリチウムおよびメタノールと反応させて、専ら標題生成物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９１（Ｍ＋−１）；Ｒｔ＝３．４２分。１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ２．２１（ｓ、３Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、４．２３（ｓ、３Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２５１】
参考例１５
【０２５２】
【化２７】
2006510597.tif 000032
２−メチルスルホニル−４−メトキシ−５−ヒドロキシ−６−［２，４−ジクロロフェニル］ピリミジン
参考例１４からの２−メチルスルホニル−４−メトキシ−５−（Ｏ−アセチル）−６−［２，４−ジクロロフェニル］ピリミジン（２９０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ３ｍＬに溶かす。それに、水１ｍＬおよび３当量の２Ｎ  ＮａＯＨを加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。次に、その反応混合物を４当量の２Ｎ  ＨＣｌで処理し、溶媒を減圧下に除去した。沈殿を氷水に再懸濁させ、濾過した。生成物は、メタノールおよびクロロホルムには不溶である。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５０（Ｍ＋−１）；Ｒｔ＝３．０４分。
【０２５３】
参考例１６
【０２５４】
【化２８】
2006510597.tif 000033
２−メチルスルホニル−４−メトキシ−５−トリフルオロメタンスルホニル−６−［２，４−ジクロロフェニル］ピリミジン
参考例１５に記載の方法に従って製造した２−メチルスルホニル−４−メトキシ−５−ヒドロキシ−６−［２，４−ジクロロフェニル］ピリミジン（７００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、磁気攪拌バーおよびラバーセプタムを取り付けた丸底フラスコ中でＤＣＭ（１０ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物を冷却して０℃とし、ピリジン（２００μＬ、５ｍｍｏｌ）と、次に無水トリフルオロメタンスルホニル（３６０μＬ、２．２ｍｍｏｌ）を反応混合物に注射器によって加えた。混合物を室温とし、２時間撹拌し、ＤＣＭ  ２０ｍＬおよび氷冷０．３Ｍ  ＮａＯＨ  ２０ｍＬを加えることで反応を完成した。有機層を分離し、次に１．０Ｍクエン酸で洗浄した（５ｍＬで２回）。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。フラッシュクロマトグラフィー（８５／１５ヘキサン／酢酸エチル）によって、所望の生成物を得た。ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝３．９１分。１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ２．２１（ｓ、３Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、４．２３（ｓ、３Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２５５】
参考例１７
【０２５６】
【化２９】
2006510597.tif 000034
２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−４−メトキシ−５−トリフルオロメタンスルホニル−６−［２，４−ジクロロフェニル］−ピリミジン
参考例１６に記載の方法に従って製造した２−メチルスルホニル−４−メトキシ−５−トリフルオロメタンスルホニル−６−［２，４−ジクロロフェニル］ピリミジン（９３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、磁気攪拌バーおよびラバーセプタムを取り付けたバイアル中にてＴＨＦ（５００μＬ）に懸濁させた。反応混合物を冷却して−７８℃とし、３，４−ジフルオロフェノール（２６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００μＬ）溶液に０℃でｎ−ブチルリチウム（１００μＬ、２Ｍ溶液）を加えることで調製した３，４−ジフルオロリチウムフェノキシドを、注射器で加えた。混合物を室温とし、１時間撹拌し、ＤＣＭ  ２ｍＬおよび飽和塩化アンモニウム１ｍＬを加えることで反応を完成した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。ＨＰＬＣ分析で、生成物が純度９５％であることがわかり、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。Ｒｔ＝４．５１分。１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ４．１２（ｓ、３Ｈ）、７．０２（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．２０〜７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）。
【実施例１】
【０２５７】
【化３０】
2006510597.tif 000035
２−（４−フルオロベンジルオキシ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジンおよび２−（４−フルオロベンジルオキシ）−４−（２−クロロ−４−メチルチオフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン
撹拌バーを取り付けた５ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＦ１ｍＬ、４−フルオロベンジルアルコール（６５μＬ、０．６ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（オイル中６０％品、２４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を入れた。溶液にＮ２を流し、ラバーセプタムで栓を施し、参考例３からの２−メチルチオ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン（７８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、注射器によってＤＭＦ（５００μＬ）中に９０分間かけて加えた。反応は塩化アンモニウム水溶液で完成し、ＤＣＭで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で脱水した。溶液を濾過し、容量を低減した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（９２／８ヘキサン／酢酸エチルで溶出）によって、主成分の高Ｒｆ生成物および少量成分の低Ｒｆ生成物を得た。高Ｒｆ生成物は２−（４−フルオロベンジルオキシ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジンである。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５９（Ｍ＋）；Ｒｔ＝４．６５分；１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ５．４９（ｓ、２Ｈ）、７．０〜７．１２（ｍ、４Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４〜７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、２Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）。
【０２５８】
少量成分の低Ｒｆ生成物は、４−（２，４−ジクロロフェニル）環上での４−クロロ置換基のチオメチルアニオン置換の副生成物である２−（４−フルオロベンジルオキシ）−４−（２−クロロ−４−メチルチオフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジンである。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７１（Ｍ＋）；Ｒｔ＝４．５５分；１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ２．５２（ｓ、３Ｈ）、５．４９（ｓ、２Ｈ）、７．０〜７．１０（ｍ、４Ｈ）、７．１２〜７．１８（ｍ、３Ｈ）、７．２４〜７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．４８〜７．５３（ｍ、２Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）。
【実施例２】
【０２５９】
【化３１】
2006510597.tif 000036
２−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジンおよび２−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−４−（２−クロロ−４−メチルチオフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン
２−メチルチオ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン（参考例３から）を、実施例１に記載の手順に従って３，４−ジフルオロベンジルアルコールと反応させて、２−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジンを高Ｒｆ生成物（９５／５ヘキサン／酢酸エチルＴＬＣ）として得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７８（Ｍ＋）；Ｒｔ＝４．６９分；１Ｈ−ＮＭＲ  ５００（ＣＤＣｌ３）：δ５．４７（ｓ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８〜７．２２（ｍ、３Ｈ）、７．２２〜７．３０（ｍ、５Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）。２−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−４−（２−クロロ−４−チオメチルフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジンを低Ｒｆ生成物として得た。それは、４−（２，４−ジクロロフェニル）環上の４−クロロ置換基のチオメチルアニオン置換の副生成物であった。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８９（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝４．５９分；１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ２．５２（ｓ、３Ｈ）、５．４７（ｓ、２Ｈ）、７．０〜７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．１５〜７．２１（ｍ、３Ｈ）、７．２４〜７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．４０（ｍ、２Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）。
【実施例３】
【０２６０】
【化３２】
2006510597.tif 000037
２−（４−クロロベンジルオキシ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジンおよび２−（４−クロロベンジルオキシ）−４−（２−クロロ−４−メチルチオ−フェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン
２−メチルチオ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン（参考例３から）を、実施例１に記載の手順に従って４−クロロベンジルアルコールと反応させて、２−（４−クロロベンジルオキシ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジンを高Ｒｆ生成物として得た（９５／５ヘキサン／酢酸エチルＴＬＣ）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７７（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝４．９１分；１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ５．５０（ｓ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２〜７．３０（ｍ、４Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）。
【０２６１】
２−（４−クロロベンジルオキシ）−４−（２−クロロ−４−チオメチルフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジンを、４−（２，４−ジクロロフェニル）環上の４−クロロ置換基のチオメチルアニオン置換の低Ｒｆ副生成物として得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８９（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝４．８１分；１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ２．５２（ｓ、３Ｈ）、５．５０（ｓ、２Ｈ）、７．０３（ｍ、２Ｈ）、７．１０〜７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．２４〜７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）。
【実施例４】
【０２６２】
【化３３】
2006510597.tif 000038
２−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジンおよび２−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−４−（２−クロロ−４−メチルチオ−フェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン
２−メチルチオ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン（参考例３から）を、実施例１に記載の手順に従って３，４−ジクロロベンジルアルコールと反応させて、２−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジンを高Ｒｆ生成物として得た（９５／５ヘキサン／酢酸エチルＴＬＣ）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１１（Ｍ＋）；Ｒｔ＝５．０７分；１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ５．４７（ｓ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２〜７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）。２−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−４−（２−クロロ−４−チオメチル−フェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジンは、４−（２，４−ジクロロフェニル）環上の４−クロロ置換基のチオメチルアニオン置換の複製生物である低Ｒｆ生成物として得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２３（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝４．９３分；１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ２．５２（ｓ、３Ｈ）、５．４８（ｓ、２Ｈ）、７．０〜７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．１５〜７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．２４〜７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．４０〜７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）。
【実施例５】
【０２６３】
【化３４】
2006510597.tif 000039
２−（３−フルオロベンジルオキシ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジンおよび２−（３−フルオロベンジルオキシ）−４−（２−クロロ−４−メチルチオ−フェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン
２−メチルチオ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン（参考例３から）を、実施例１に記載の手順に従って３−フルオロベンジルアルコールと反応させて、２−（３−フルオロベンジルオキシ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジンを高Ｒｆ生成物として得た（９５／５ヘキサン／酢酸エチルＴＬＣ）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：４６０（Ｍ＋）；Ｒｔ＝４．６６分；１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ５．５３（ｓ、２Ｈ）、７．０４（ｍに重なったｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、３Ｈ）、７．２〜７．３（ｍ、６Ｈ）、７．３６〜７．４（ｍ、２Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）。
【０２６４】
２−（３−フルオロベンジルオキシ）−４−（２−クロロ−４−チオメチルフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジンは、４−（２，４−ジクロロフェニル）環上の４−クロロ置換基のチオメチルアニオン置換の複製生物である低Ｒｆ生成物として得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７１（Ｍ＋）；Ｒｔ＝４．５６分；１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ２．５２（ｓ、３Ｈ）、５．５３（ｓ、２Ｈ）、７．０〜７．１０（ｍ、３Ｈ）、７．１５〜７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．２１〜７．３０（ｍ、４Ｈ）、７．３１〜７．４（ｍ、２Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）。
【実施例６】
【０２６５】
【化３５】
2006510597.tif 000040
２−（３−クロロベンジルアミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン
段階Ａ：２−メチルスルホニル−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン
撹拌バーを取り付けた２５ｍＬ丸底フラスコに、２−メチルチオ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン（参考例３）（７６２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）と１０ｍＬのＤＣＭを入れた。フラスコを冷却して０℃とし、小過剰のｍ−クロロ過安息香酸（７０％）（１．０ｇ、４ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、室温で終夜撹拌した。反応は１．０Ｍ重亜硫酸ナトリウム（３ｍＬ）、追加のＤＣＭ  ２５ｍＬを加えることで反応完成し、反応液を高撹拌することで、過剰の過酸を分解した。１．０Ｍ重炭酸ナトリウムで洗浄後、ＤＣＭ層をＭｇＳＯ４で脱水した。混合物を濾過し、減圧下に溶媒容量を減量して所望の生成物を得た。それはＬＣによって純度９７％であった。それをそれ以上精製せずに用いた。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１５（Ｍ＋）；Ｒｔ＝３．６８分；１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ３．４６（ｓ、３Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１〜７．４（ｍ、５Ｈ）、９．００（ｓ、１Ｈ）。
【０２６６】
段階Ｂ：２−（３−クロロベンジルアミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン
撹拌子バーおよびラバーセプタムを取り付けた５ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＦ  １ｍＬおよび段階Ａからの２−メチルスルホニル−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン（１０３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、３−クロロベンジルアミン（２当量、５０μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を注射器で加え、混合物を１００℃で４時間加熱した。ＨＰＬＣ／ＭＳは、原料が所望の生成物に変換されたことを示していた。生成物を水１０ｍＬからエーテル２０ｍＬで抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（９２／８ヘキサン／酢酸エチルで溶出）によって、所望の生成物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７６（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝４．７０分；１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ５．４６（ｓ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１〜７．４（ｍ、５Ｈ）、７．４１〜７．５３（ｍ、４Ｈ）、９．００（ｓ、１Ｈ）。
【実施例７】
【０２６７】
【化３６】
2006510597.tif 000041
２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン
２５ｍＬ肉厚ガラス壁圧力管に、撹拌子バー、ＤＭＦ  ４ｍＬおよび２−メチルスルホニル−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン（４２ｍｇ０．１ｍｍｏｌ）を入れた。次に、過剰のジメチルアミンのエーテル溶液（２Ｍ）を加え、管を密閉し、１００℃で１８時間加熱した。溶媒を高真空下に除去し、生成物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７９（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝３．７９分；１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ３．１８（ｓ、６Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５〜７．６（ｍ、３Ｈ）、７．８（ｍ、２Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）。
【実施例８】
【０２６８】
【化３７】
2006510597.tif 000042
２−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン
７５ｍＬステンレス製圧力容器中に、ＤＭＦ  ５ｍＬおよび２−メチルスルホニル−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン（４２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。過剰のアンモニアガスを容器に導入し、容器をステンレス製ナットで密閉した。容器を１２０℃で１８時間加熱した。溶媒を高真空下に除去し、生成物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５１（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝３．４２分；１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ４．８（ｂｓ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５〜７．６（ｍ、３Ｈ）、７．８（ｍ、２Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）。
【実施例９】
【０２６９】
【化３８】
2006510597.tif 000043
２−カルボキシ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン
段階Ａ：２−シアノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン
撹拌子バーおよびラバーセプタムを取り付けた２５ｍＬ丸底フラスコに、２−メチルスルホニル−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン（１．４５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ  １０ｍＬを加えた。溶液を冷却して０℃とし、テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムシアニド（１．９ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。１０分以内に、原料が認められなくなった。反応混合物を水１０ｍＬで２回反応完成し、水層を有毒廃棄物容器に廃棄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物について、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（９５／５ヘキサン／酢酸エチルで溶出）でのクロマトグラフィー精製を行って、所望の生成物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６７（Ｍ＋７）。Ｒｔ＝４．１３分；１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ７．１０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３〜７．４１（ｍ、４Ｈ）、８．９２（ｓ、１Ｈ）。
【０２７０】
段階Ｂ：２−カルボキシ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン
撹拌子バーおよびラバーセプタムを取り付けた２５ｍＬ丸底フラスコに、２−シアノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン（８００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）および濃硫酸３ｍＬを加えた。混合物を８０℃で１時間加熱した。ＬＣ／ＭＳによれば、原料はカルボキサミドに変換されていた。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７８（Ｍ＋）。Ｒｔ＝３．２５分。１２０℃でさらに３時間加熱して、アミド中間体のカルボン酸への変換を完了させた。反応混合物を氷水に投入し、生成物をＤＣＭで抽出した。それ以上の精製は必要なかった。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３５（Ｍ＋−ＣＯ２）。Ｒｔ＝３．７４；１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ７．１０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３〜７．４１（ｍ、４Ｈ）、８．９２（ｂｓ、１Ｈ）、９．３８（ｂｓ、１Ｈ）。比較のため、２−シアノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジンの水溶液をＫＯＨで処理することで、２−ヒドロキシ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジンを得た（ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５１（Ｍ＋）。Ｒｔ＝２．９０。
【実施例１０】
【０２７１】
【化３９】
2006510597.tif 000044
２−メチルチオ−４−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
磁気攪拌バーおよびラバーセプタムを取り付けた丸底フラスコに、ＤＭＦ  １ｍＬ、３，４−ジフルオロベンジルアルコール（２３μＬ、０．１２０ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（オイル中６０％品、８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコに窒素を流し、参考例４の生成物（８４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５００μＬ）溶液を注射器によって加えた。反応液を１００℃で１時間加熱し、氷水に投入し、生成物をエーテルで抽出した。エーテル層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（７５／２５ヘキサン／酢酸エチルで溶出）によって、原料および所望の生成物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２５（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝４．９７分；１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ２．６０（ｓ、３Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、７．０９〜７．２３（ｍ、９Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）。
【実施例１１】
【０２７２】
【化４０】
2006510597.tif 000045
２−メチルチオ−４−ヒドロキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジンおよび２−メトキシ−４−ヒドロキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
磁気攪拌バーおよび小型還流冷却管を取り付けた丸底フラスコに、メタノール０．２５ｍＬおよび金属ナトリウム（２３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、フラスコに窒素を流した。ナトリウムが溶解したら、原料（参考例４、２１５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のメタノール（５００μＬ）溶液を注射器によって加えた。１時間還流させた後でも反応は起こらなかった。メタノールを窒素で吹き飛ばし、ＤＭＦ  ２ｍＬを混合物に加えた。８０℃で５時間加熱した後、２種類の主要生成物がＬＣで認められた。Ｒｔ＝３．４９分で溶出する生成物は、２−メトキシ−４−ヒドロキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジンであり（ｍ／ｅ＝３８２（Ｍ＋−１））、Ｒｔ＝３．７５分のものは２−メチルチオ−４−ヒドロキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（ｍ／ｅ＝３９９（Ｍ＋＋１））であった。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液に投入したところ、生成物が溶液から析出した。沈殿を水で洗浄し、減圧下で乾燥し、再度ＤＣＭに溶かした。間もなくして、その有機層から沈殿が析出し、それを濾過した。ＴＬＣ（７５／２５ヘキサン／酢酸エチル−Ｒｆ＝０．１５）およびＬＣ／ＭＳによれば、その生成物は２−メチルチオ−４−ヒドロキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（７８ｍｇ）である。ｍ／ｅ＝３９９（Ｍ＋＋１）。Ｒｔ＝３．７５分；１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ２．５８（ｓ、３Ｈ）、７．０８〜７．２３（ｍ、６Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２７３】
有機濾液についてクロマトグラフィー（６５／３５ヘキサン／酢酸エチル）を行い、２−メトキシ−４−ヒドロキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジンを単離した。ｍ／ｅ＝３８２（Ｍ＋−１）。Ｒｔ＝３．４９分；１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ４．０（ｓ、３Ｈ）、７．０４〜７．２３（ｍ、６Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）。
【実施例１２】
【０２７４】
【化４１】
2006510597.tif 000046
２，４−ジヒドロキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
磁気攪拌子バーを取り付けた１０ｍＬ丸底フラスコに、実施例１１からの２−メチルチオ−４−ヒドロキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ  １．０ｍＬを加えた。反応フラスコを氷浴で冷却し、ｍＣＰＢＡ（７０％、５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を全量一気に加えた。２時間後、２種類の新たな生成物がＬＣによって認められた。Ｒｔ＝３．３８分で溶出する生成物は、２−メチルスルホニル−４−ヒドロキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（ｍ／ｅ＝４３１（Ｍ＋＋１））であり、Ｒｔ＝２．９１分のものは２，４−ジヒドロキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（ｍ／ｅ＝３６７（Ｍ＋））である。混合物を２Ｎ  ＮａＯＨに投入し、短時間の加熱を行った。生成した沈殿を濾過し、水で洗浄し、減圧乾燥した。標題生成物を回収した。ｍ／ｅ＝３６７（Ｍ＋）。Ｒｔ＝２．９１分；１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ６．９８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、９．８（ｂｓ、１Ｈ）、１０．１（ｂｓ、１Ｈ）。
【実施例１３】
【０２７５】
【化４２】
2006510597.tif 000047
２−メチルチオ−４−メトキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
磁気攪拌バーおよび小型還流冷却管を取り付けた丸底フラスコに、メタノール０．２５ｍＬ、金属ナトリウム（２３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコに窒素を流した。ナトリウムが溶解したら、２，４−ビス（メチルチオ）−５−［４−クロロフェニル］−６−［２，４−ジクロロフェニル］−ピリミジン（参考例４、２１５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のメタノール（５００μＬ）溶液を注射器によって加えた。メタノールを高真空下に除去し、十分に脱水したＤＭＦ２ｍＬ（それぞれ、１５Ｘシーブおよび３Ａシーブ）を混合物に加えた。混合物を５時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、直ちにエーテルで抽出した。原料および生成物がＬＣによって認められた。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（９８／２ヘキサン／酢酸エチルで溶出）によって、純粋な生成物および原料／生成物の混合分画を得た。標題化合物はＬＣによって、Ｒｔ＝４．６２分で溶出した。ｍ／ｅ＝３１３（Ｍ＋＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ２．６４（ｓ、３Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９〜７．２４（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）。
【実施例１４】
【０２７６】
【化４３】
2006510597.tif 000048
２−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−４−ヒドロキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
段階Ａ：２−メチルスルホニル−４−ヒドロキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
磁気攪拌バーおよびラバーセプタムを取り付けた丸底フラスコに、ＤＭＦ  ２ｍＬ、６−［２，４−ジクロロフェニル］−５−［４−クロロフェニル］−２，４−ビス（メチルスルホニル）ピリミジン（参考例５）（９８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびシアン化カリウム（１５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で３０分間加熱した。ＬＣによれば、全ての原料が消費されており（Ｒｔ＝３．５９分）、新たなピークが現れた（Ｒｔ＝３．５０分）。その分子量は、シアノ誘導体ではなく２−メチルスルホニル−４−ヒドロキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジンに相当するものであった（ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３０（Ｍ＋））。それは恐らく、溶媒が脱水されていなかったためである。
【０２７７】
段階Ｂ：２−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−４−ヒドロキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
磁気攪拌バーおよびラバーセプタムを取り付けた丸底フラスコに、ＤＭＦ  ２ｍＬ、３，４−ジフルオロベンジルアルコール（１４μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（オイル中６０％品、４．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコに窒素を流し、２−メチルスルホニル−４−ヒドロキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（段階Ａから）（４３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５００μＬ）溶液を注射器によって加えた。１時間後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止した。沈殿が溶液から析出し、それを濾過し、水で洗浄し、減圧乾燥した。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９４（Ｍ＋）；Ｒｔ＝４．２８分；１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ５．３９（ｓ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５〜７．２２（ｍ、４Ｈ）、７．２２〜７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）。
【実施例１５】
【０２７８】
【化４４】
2006510597.tif 000049
２−（３，４−ジフルオロフェニルオキシ）−４−ヒドロキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
磁気攪拌バーおよびラバーセプタムを取り付けた丸底フラスコに、ＤＭＦ  １ｍＬ、３，４−ジフルオロフェノール（２８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（オイル中６０％品、８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコに窒素を流し、２−メチルスルホニル−４−ヒドロキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（段階Ａ、実施例１４）（４３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５００μＬ）を注射器によって加えた。混合物を９０℃で１０時間加熱した。反応液を氷水に投入し、生成物をエーテルで抽出した。エーテル層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（７５／２５ヘキサン／酢酸エチルで溶出）によって、所望の生成物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９４（Ｍ＋）；Ｒｔ＝４．０１分；１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ６．９４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０（ｍ、１Ｈ）、７．０８〜７．２２（ｍ、７Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）。
【実施例１６】
【０２７９】
【化４５】
2006510597.tif 000050
２，４−ビス−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
磁気攪拌バーおよびラバーセプタムを取り付けた丸底フラスコに、ＤＭＦ  １０ｍＬ、３，４−ジフルオロベンジルアルコール（１３０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（オイル中６０％品、２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを冷却して０℃とし、窒素を流し、２，４−ビス（メチルスルホニル）−５−［４−クロロフェニル］−６−［２，４−ジクロロ−フェニル］−ピリミジン（参考例５、４３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５００μＬ）溶液を注射器によって加えた。１時間後、反応液を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。翌日、溶液をＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、エーテルで抽出した。エーテル層をブラインで洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。ＴＬＣ（９５／５ヘキサン／酢酸エチル）は２つの生成物を示した。２，４−ビス−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジンは高Ｒｆ物（Ｒｆ＝０．５）である。低Ｒｆ物は同定しなかった。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１９（Ｍ＋）；Ｒｔ＝５．０７分；１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ５．４２（ｓ、２Ｈ）、５．４４（ｓ、２Ｈ）、７．０４〜７．１０（ｍ、３Ｈ）、７．１１〜７．１５（ｍ、８Ｈ）、７．４１（ｓ、２Ｈ）。
【０２８０】
実施例１７〜１９では、２，４−ビス（メチルスルホニル）−５−［４−クロロフェニル］−６−［２，４−ジクロロフェニル］ピリミジン（参考例５）との反応においてナトリウム−３，４−ジフルオロベンジルオキサイドに代えて適切なナトリウムアルコキシド（２当量）を用いた以外は実施例１６に記載の手順に従って、下記の化合物を得た。
【実施例１７】
【０２８１】
【化４６】
2006510597.tif 000051
２，４−ジメトキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９６（Ｍ＋）；Ｒｔ＝４．２８分；１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ４．０４（ｓ、３Ｈ）、４．１２（ｓ、３Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８〜７．２４（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）。
【実施例１８】
【０２８２】
【化４７】
2006510597.tif 000052
２，４−ジエトキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２４（Ｍ＋）；Ｒｔ＝４．６分；１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３７（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．４８（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、４．５０（ｍ、４Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７〜７．２４（ｍ、３Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）。
【実施例１９】
【０２８３】
【化４８】
2006510597.tif 000053
２，４−ジイソプロポキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５２（Ｍ＋）；Ｒｔ＝４．８９分；１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、６Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、６Ｈ）、５．３２（ｍ、１Ｈ）、５．５０（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７〜７．２１（ｍ、３Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）。
【実施例２０】
【０２８４】
【化４９】
2006510597.tif 000054
２−メチルスルホニル−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジンおよび２，４−ビス（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
２，４−ビス（メチルスルホニル）−５−［４−クロロフェニル］−６−［２，４−ジクロロフェニル］ピリミジン（参考例化合物５）（１２４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を原料として、実施例１０に記載の同じ一般手順によって標題化合物を得た。反応完了およびシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（７５／２５ヘキサン／酢酸エチルで溶出）によって、２−メチルスルホニル−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジンを得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５４３（Ｍ＋＋１））；Ｒｔ＝４．３３分；１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ３．２７（ｓ、３Ｈ）、７．０（ｍ、１Ｈ）、７．１（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３〜７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）。２，４−ビス（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジンも単離した。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９２（Ｍ＋）；Ｒｔ＝４．８９分；１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ６．８７〜６．９０（ｍ、２Ｈ）、７．０〜７．０８（ｄｍ、２Ｈ）、７．０９〜７．２１（ｍ、８Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）。
【実施例２１】
【０２８５】
【化５０】
2006510597.tif 000055
２，−シアノ−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
実施例２０からの２−メチルスルホニル−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジンを、実施例８段階Ａに記載のものと同じ一般的手順によって処理することで生成物を得た。反応完了およびシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０／２０ヘキサン／酢酸エチルで溶出）によって、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝４．１５分；１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ６．５８（ｍ、１Ｈ）、６．７０（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｍ、４Ｈ）、７．２３〜７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｍ、２Ｈ）。
【実施例２２】
【０２８６】
【化５１】
2006510597.tif 000056
２−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−４−シアノ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
実施例８段階Ａに記載のものと同じ一般的手順によって、２−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−４−（メチルスルホニル）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（参考例７）化合物（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を処理することで標題化合物を得た。反応完了およびシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０／２０ヘキサン／酢酸エチルで溶出）によって、所望の化合物を得た。ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝４．７１分；１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ５．５３（ｓ、２Ｈ）、７．１０〜７．１２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１〜７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．２４〜７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．３０〜７．４１（ｍ、４Ｈ）。
【実施例２３】
【０２８７】
【化５２】
2006510597.tif 000057
２−シアノ−４−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
実施例８段階Ａに記載のものと同じ一般的手順によって、２−（メチルスルホニル）−４−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（参考例６）化合物（５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を処理することで標題化合物を得た。反応完了およびシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０／２０ヘキサン／酢酸エチルで溶出）によって、所望の生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ５．５０（ｓ、２Ｈ）、７．０７〜７．１１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４〜７．１７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８〜７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．２３〜７．３０（ｍ、３Ｈ）．３．３９（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）。
【実施例２４】
【０２８８】
【化５３】
2006510597.tif 000058
２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−４−エチル−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
参考例８および９に記載の一般手順によって、２−メチルスルホニル−４−エチル−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４ジクロロフェニル）ピリミジン（参考例８、３７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をエチルマグネシウムクロライドで処理することで、標題化合物が得られる。反応完了およびシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０／２０ヘキサン／酢酸エチルで溶出）によって、標題化合物が得られる。
【実施例２５】
【０２８９】
【化５４】
2006510597.tif 000059
２，４−ビス（シアノ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
実施例９段階Ａに記載のものと同じ一般的手順によって、２，４−ビス（メチルスルホニル）−５−［４−クロロフェニル］−６−［２，４−ジクロロフェニル］ピリミジン（参考例５、１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を処理することで標題化合物を得た。反応完了およびシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（８５：１５ヘキサン：酢酸エチルで溶出）によって、所望の生成物を得た。ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝４．１６分；１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝２０Ｈｚ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、３Ｈ）。
【実施例２６】
【０２９０】
【化５５】
2006510597.tif 000060
２−（３，４−ジフルオロフェノキシ−４−メチル−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
参考例８および９に記載のものと同じ一般的手順によって、２−メチルスルホニル−４−メチル−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（参考例８、３４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を処理することで標題化合物を得た。反応完了およびシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０／２０ヘキサン／酢酸エチルで溶出）によって、所望の生成物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７８（Ｍ＋）。
【実施例２７】
【０２９１】
【化５６】
2006510597.tif 000061
２−エチル４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
メチルマグネシウムブロミドに代えてエチルマグネシウムブロミドを用いた以外は参考例８および９に記載のものと同じ一般的手順によって、２−メチルスルホニル−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（実施例２０、１０７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を処理することで標題化合物を得た。反応完了およびシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（８５／１５ヘキサン／酢酸エチルで溶出）によって、所望の生成物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９３（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝４．９０分。１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３１（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、２．９１（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９５（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｍ、４Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０〜７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）。
【実施例２８】
【０２９２】
【化５７】
2006510597.tif 000062
２−イソプロプ−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
メチルマグネシウムブロミドに代えてイソブチルマグネシウムブロミドを用いた以外は参考例８および９に記載のものと同じ一般的手順によって、２−メチルスルホニル−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（実施例２０、１２８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を処理することで標題化合物を得た。反応完了およびシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（８５／１５ヘキサン／酢酸エチルで溶出）によって、所望の生成物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０５（Ｍ＋）；Ｒｔ＝５．０２分。１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、６Ｈ）、３．１５（ｑｎ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｍ、４Ｈ）、７．１８〜７．３０（ｍ、４Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）。
【実施例２９】
【０２９３】
【化５８】
2006510597.tif 000063
２−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−４−メチル−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
参考例８および９に記載のものと同じ一般的手順によって、２−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−４−（メチルスルホニル）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（参考例７）（４０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を処理することで標題化合物を得た。反応完了およびシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（８３／１７ヘキサン／酢酸エチルで溶出）によって、所望の生成物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９３（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝４．８０分。１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ２．３９（ｓ、３Ｈ）、５．４４（ｓ、２Ｈ）、７．０２（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．３５〜７．４１（ｍ、４Ｈ）。
【実施例３０】
【０２９４】
【化５９】
2006510597.tif 000064
２−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−４−エチル−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
メチルマグネシウムブロミドに代えてエチルマグネシウムブロミドを用いた以外は参考例８および９に記載のものと同じ一般的手順によって、２−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−４−（メチルスルホニル）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（参考例７）（４０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を処理することで標題化合物を得た。反応完了およびシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（８５／１５ヘキサン／酢酸エチルで溶出）によって、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０７（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝４．９７分。１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２４（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、２．６３（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ）、５．４６（ｓ、２Ｈ）、７．０２（ｍ、２Ｈ）、７．１７〜７．２１（ｍ、５Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ｈ）、７．３８〜７．４２（ｍ、１Ｈ）。
【実施例３１】
【０２９５】
【化６０】
2006510597.tif 000065
２−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−４−（Ｎ−メチルアミノ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
段階Ａ：２−（メチルスルホニル）−４−（アミノメチル）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
磁気攪拌子バーおよびラバーセプタムを取り付けた丸底フラスコに、２，４−ビス（メチルスルホニル）−５−［４−クロロフェニル］−６−［２，４−ジクロロフェニル］−ピリミジン（参考例５、段階Ａ、５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびエタノールおよびアセトニトリル各１ｍＬを加えた。混合物を冷却して０℃とし、メチルアミン（２当量、４００μＬ、１Ｍ  ＴＨＦ溶液）を注射器によって加えた。混合物を１時間撹拌し、溶媒を減圧下に除去し、生成物をクロマトグラフィー精製して（７７／２３ヘキサン／酢酸エチル）、２種類の生成物、すなわち高Ｒｆ生成物（未同定）および低Ｒｆ生成物としての２−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−４−（Ｎ−メチルアミノ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジンを得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４２（Ｍ＋−１）；Ｒｔ＝３．５８分。１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ３．１３（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、３Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８〜７．４０（ｍ、３Ｈ）。
【０２９６】
段階Ｂ：２−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−４−（Ｎ−メチルアミノ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
参考例６および７に記載のものと同じ一般的手順によって、２−（メチル−スルホニル）−４−（アミノメチル）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（実施例３１、段階Ａ）（２１ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を処理することで標題化合物を得た。反応完了およびシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（６０／４０ヘキサン／酢酸エチルで溶出）によって、２−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−４−（Ｎ−メチルアミノ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジンを得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０８（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝３．５０分。１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ３．０２（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、３Ｈ）、４．８３（ｂｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）５．４０（ｓ、２Ｈ）、７．０７〜７．４２（ｍ、１０Ｈ）。
【実施例３２】
【０２９７】
【化６１】
2006510597.tif 000066
２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−４−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
段階Ａ：２−（メチルスルホニル）−４−（アミノ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
メタノール中の過剰アンモニアガスを用いた以外は、実施例３１（段階Ａ）に記載のものと同じ一般的手順によって、２，４−ビス（メチルスルホニル）−５−［４−クロロフェニル］−６−［２，４−ジクロロフェニル］ピリミジン（参考例５、段階Ａ、３２５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を処理することで標題化合物を得た。相対保持時間および実施例３１からの結果に基づき、唯一の生成物は２−メチルスルホニル）−４−（アミノ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジンであった。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３０（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝３．４７分。溶媒を除去し、粗反応混合物をそれ以上の精製および特性決定を行わずに用いた。
【０２９８】
段階Ｂ：２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−４−（アミノ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
参考例６および７に記載のものと同じ一般的手順によって、３，４−ジフルオロフェノールで２−（メチルスルホニル）−４−（アミノ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（実施例３２、段階Ａ）を処理することで標題化合物を得た。反応完了およびシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０／２０ヘキサン／酢酸エチルで溶出）によって、原料および２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−４−（アミノ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジンを得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８０（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝４．２１分。１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ５．１０（ｂｓ、２Ｈ）、７．０〜７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．１１〜７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．１５〜７．１９（ｍ、４Ｈ）。
【実施例３３】
【０２９９】
【化６２】
2006510597.tif 000067
２−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−４−（アミノ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
参考例６および７に記載のものと同じ一般的手順によって、３，４−ジフルオロベンジルアルコールで２−（メチルスルホニル）−４−（アミノ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（実施例３２、段階Ａ）を処理することで標題化合物を得た。反応完了およびシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０／２０ヘキサン／酢酸エチルで溶出）によって、２−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−４−（アミノ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジンを得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９４（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝３．９１分。１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ５．１０（ｂｓ、２Ｈ）、５．３８（ｓ、２Ｈ）、７．０〜７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．１１〜７．２３（ｍ、６Ｈ）、７．１５〜７．１９（ｍ、２Ｈ）。
【実施例３４】
【０３００】
【化６３】
2006510597.tif 000068
２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−４−（アセチルアミノ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
磁気攪拌子バーおよびラバーセプタムを取り付けた丸底フラスコに、２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−４−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（実施例３２）（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、無水酢酸５００μＬおよび４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）１０ｍｇを加えた。混合物を１０分間加熱還流し、高真空下に溶媒／試薬を除去することで反応完了した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（７０／３０ヘキサン／酢酸エチル）によって、所望の生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ２．４１（ｓ、３Ｈ）、７．０６〜７．６７（ｍ、１０Ｈ）、８．０３（ｂｓ、１Ｈ）。
【実施例３５】
【０３０１】
【化６４】
2006510597.tif 000069
２−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−４−（アセチルアミノ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−ピリミジン
実施例３４に記載のものと同じ一般的手順によって、無水酢酸および触媒量のＤＭＡＰで２−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−４−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（実施例３３）を処理することで標題化合物を得た。反応完了およびシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０／２０ヘキサン／酢酸エチルで溶出）によって、所望の生成物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３６（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝４．５分。１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ２．５６（ｓ、３Ｈ）、５．４５（ｓ、２Ｈ）、７．０３〜７．２７（ｍ、９Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｂｓ、１Ｈ）。
【実施例３６】
【０３０２】
【化６５】
2006510597.tif 000070
２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−４−（Ｎ−ピロリジニル）−５−［４−クロロフェニル］−６−［２，４−ジクロロフェニル］−ピリミジン
段階Ａ：２−（メチルスルホニル）−４−（Ｎ−ピロリジニル）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
磁気攪拌バーおよびラバーセプタムを取り付けた５ｍＬ丸底フラスコに、脱水ヘキサン１ｍＬおよびピロリジン（２５μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを冷却して０℃とし、窒素を流し、ｎ−ブチルリチウム（１５０μＬ、０．３ｍｍｏｌ、（２Ｍ溶液））を注射器によって溶液に加えた。磁気攪拌バーおよびラバーセプタムを取り付けた別の丸底フラスコに、２，４−ビス（メチルスルホニル）−５−［４−クロロフェニル］−６−［２，４−ジクロロフェニル］ピリミジン（参考例５、１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ  １ｍＬを加えた。そのフラスコを冷却して−７８℃とし、前記ピロリジンリチウムアミド溶液をそのフラスコに注射器によってゆっくり加えた。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、室温とした。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（７５／２５から６０／４０ヘキサン／酢酸エチル勾配で溶出）によって、ＮＭＲによって２−（Ｎ−ピロリジニル）−４−（メチルスルホニル）−５−［４−クロロフェニル］−６−［２，４−ジクロロフェニル］ピリミジン［ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８２（Ｍ−１）；Ｒｔ＝４．３分；１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ２．０９（ｂｓ、４Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、３，６７（ｂｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、４Ｈ）、７．０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）］と同定された高Ｒｆ物および２−（メチルスルホニル）４−（Ｎ−ピロリジニル）−５−［４−クロロフェニル］−６−［２，４−ジクロロフェニル］ピリミジン［ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８２（Ｍ−１）；Ｒｔ＝４．０分；１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ１．９０（ｂｓ、４Ｈ）、２．８〜３．６（ｂｓ、４Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｂｓに重なったｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ７．３４（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）］と同定された低Ｒｆ物を得た。
【０３０３】
段階Ｂ：２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−４−（Ｎ−ピロリジニル）−５−［４−クロロフェニル］−６−［２，４−ジクロロフェニル］ピリミジン
参考例６および７に記載のものと同じ一般的手順によって、２−（メチルスルホニル）−４−（Ｎ−ピロリジニル）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（２４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を３，４−ジフルオロフェノールで処理した。反応完了およびシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（７０／３０ヘキサン／酢酸エチルで溶出）によって、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３４（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝４．３９分。１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ１．８０（ｂｓ、４Ｈ）、３．２（ｂｓ、４Ｈ）、６．８５〜７．２８（ｍ、１０Ｈ）。
【実施例３７】
【０３０４】
【化６６】
2006510597.tif 000071
２−（シクロプロピルメトキシ）−４−（Ｎ−ピロリジニル）−５−［４−クロロフェニル］−６−［２，４−ジクロロフェニル］−ピリミジン
参考例６および７に記載のものと同じ一般的手順によって、２−（メチルスルホニル）−４−（Ｎ−ピロリジニル）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（実施例３６、段階Ａ、４８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をシクロプロピルメタノールで処理した。反応完了およびシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（７０／３０ヘキサン／酢酸エチルで溶出）によって、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．４６分。１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ０．３７（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、２Ｈ）、０．６１（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｊ＝１Ｈｚ、２Ｈ）、１．３８（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｂｓ、４Ｈ）、３．２（ｂｓ、４Ｈ）、４．１７（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｂｓに重なったｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）。
【実施例３８】
【０３０５】
【化６７】
2006510597.tif 000072
２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−４−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
実施例３１、段階Ａに記載のものと同じ一般手順に従って、２−（メチルスルホニル）−４−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−［４−クロロフェニル］−６−［２，４−ジクロロフェニル］ピリミジン（参考例６、５５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を過剰のジエチルアミンのＴＨＦ溶液で処理した。反応完了（減圧下での溶媒除去）およびシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（８７／１３ヘキサン／酢酸エチルで溶出）によって、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５０（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝４．４８分。１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２３（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、３．６５（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、５．３９（ｓ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３〜７．２２（ｍ、５Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）。
【実施例３９】
【０３０６】
【化６８】
2006510597.tif 000073
２−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−４−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
実施例３１、段階Ａに記載の一般的手順により、２−（メチルスルホニル）−４−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−［４−クロロフェニル］−６−［２，４−ジクロロフェニル］ピリミジン（参考例６、５５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をステンレス圧力管中で終夜にて、１５０℃で加熱した無希釈のジイソプロピルアミン中で反応させた。反応完了（過剰のイソプロピルアミンを減圧下に除去）およびシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（９７／３ヘキサン／酢酸エチルで溶出）によって、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．２２分。１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２８（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、６Ｈ）、４．２１７（ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｓ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８〜７．１４（ｍ、Ｊ＝２Ｈ）、７．１７（ｍ、５Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）。
【実施例４０】
【０３０７】
【化６９】
2006510597.tif 000074
２−（Ｎ−ピロリジル）−４−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
実施例３１、段階Ａに記載の一般的手順によって、２−（メチルスルホニル）−４−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−［４−クロロフェニル］−６−［２，４−ジクロロフェニル］ピリミジン（参考例６，５５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を８０℃で終夜にて過剰の無希釈ピロリジン中で反応させた。反応完了（減圧下での溶媒除去）およびシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（９２／８ヘキサン／酢酸エチルで溶出）によって、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４８（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝４．７６分。１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ２．０２（ｂｓ、Ｊ＝４Ｈ）、３．６３（ｂｓ、４Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８〜７．２０（ｍ、７Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）。
【実施例４１】
【０３０８】
【化７０】
2006510597.tif 000075
２−（Ｎ−ピペリジル）−４−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−ピリミジン
実施例３１、段階Ａに記載の一般的手順によって、２−（メチルスルホニル）−４−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−［４−クロロフェニル］−６−［２，４−ジクロロフェニル］ピリミジン（参考例６、４８ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を８０℃で終夜にて、過剰の無希釈ピペリジン中で反応させた。反応完了（減圧下での溶媒除去、次にトルエン共沸）およびシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（９０／１０ヘキサン／酢酸エチルで溶出）によって、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝５．３６分。１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ１．６３（ｍ、４Ｈ）、１．７１（ｍ、２Ｈ）、（ｂｓ、４Ｈ）、３．８３（ｍ、４Ｈ）、５．３６（ｓ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８〜７．２０（ｍ、７Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）。
【実施例４２】
【０３０９】
【化７１】
2006510597.tif 000076
２−（Ｎ−モルホリニル）−４−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
実施例３１、段階Ａに記載の一般的手順によって、２−（メチルスルホニル）−４−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−［４−クロロフェニル］−６−［２，４−ジクロロフェニル］ピリミジン（参考例６、４８ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を、８０℃で３時間にわたり過剰の無希釈モルホリン中で反応させた。反応完了（減圧下での溶媒除去、次にトルエン共沸）およびシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（８８／１２ヘキサン／酢酸エチルで溶出）によって、標題生成物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６４（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝５．００分；１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ３．８０（ｍ、４Ｈ）、３．８６（ｍ、４Ｈ）、５．３８（ｓ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８〜７．２０（ｍ、７Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）。
【実施例４３】
【０３１０】
【化７２】
2006510597.tif 000077
２−（７−Ｎ−［２．２．１］−アザビシクロヘプチル）−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
実施例３１、段階Ａに記載の一般的手順によって、１２５℃で３時間にわたり、２−（メチルスルホニル）−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−［４−クロロフェニル］−６−［２，４−ジクロロフェニル］ピリミジン（実施例２０、５５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を３当量の［２．２．１］−７−アザビシクロヘプタン（３９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）（TygerChemical）でＤＭＦ中にて処理することで標題化合物を得た。反応完了およびシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（９３／７ヘキサン／酢酸エチルで溶出）によって、所望の生成物を得た。ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝５．３３分；１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４７（ｍ、４Ｈ）、１．７９（ｍ、４Ｈ）、４．４（ｂｓ、２Ｈ）、６．９（ｍ、１Ｈ）、７．０２〜７．３０（ｍ、９Ｈ）。
【実施例４４】
【０３１１】
【化７３】
2006510597.tif 000078
２−（Ｎ−ｎ−プロピオンアミド）−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−ピリミジン
段階Ａ：２−（アミノ）−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
磁気攪拌バーおよびラバーセプタムを取り付けた５ｍＬ丸底フラスコに、ＴＨＦ  １ｍＬおよび過剰のアンモニアガスを加えた。フラスコを冷却して０℃とした。２−（メチルスルホニル）−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−［４−クロロフェニル］−６−［２，４−ジクロロフェニル］ピリミジン（実施例２０、２７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（６０／４０ヘキサン／酢酸エチルで溶出）によって、２−（アミノ）−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジンを得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８０（Ｍ＋１）；Ｒｔ＝４．２分；１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤ３ＯＤ）：δ６．９５（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、４Ｈ）、７．２８（ｍ、４Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３１２】
段階Ｂ：２−（Ｎ−ｎ−プロピオンアミド）−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
実施例３４に記載のものと同じ一般的手順によって、２−（アミノ）−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（段階Ａ）（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を無水プロピオン酸と反応させた。反応完了およびシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（７５／２５ヘキサン／酢酸エチルで溶出）によって、２−（Ｎ−ｎ−プロピオンアミド）−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジンを得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８０（Ｍ＋−アセチル）；Ｒｔ＝４．５４分と原料におけるＲｔ＝４．２分。１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ１．０９（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、３Ｈ）、２．６０（ｑ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、６．９５（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｍ、４Ｈ）、７．２６（ｍ、４Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）。
【実施例４５】
【０３１３】
【化７４】
2006510597.tif 000079
２−（Ｎ−（２−メチル）プロピオンアミド）−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
実施例３４に記載のものと同じ一般的手順によって、２−（アミノ）−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（実施例４４、段階Ａ）、（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を無水イソ酪酸と反応させた。反応完了およびシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（７５／２５ヘキサン／酢酸エチルで溶出）によって、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５０（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝４．５９分と原料のＲｔ＝４．２分。１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１０（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）、３．１４（ｍ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｍ、４Ｈ）、７．２７（ｍ、４Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｂｓ、１Ｈ（ＮＨ）。
【実施例４６】
【０３１４】
【化７５】
2006510597.tif 000080
２−（Ｎ−（３−メチル）ブチルアミド）−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
実施例３４に記載の一般的手順によって、２−（アミノ）−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（実施例４４、段階Ａ）、（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を無水イソアミルと反応させた。反応完了およびシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（７５／２５ヘキサン／酢酸エチルで溶出）によって、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６２（Ｍ＋−１）；Ｒｔ＝４．６５分と原料のＲｔ＝４．２分。１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８９（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．０（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、２．１７（ｍ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、２．２４（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、２．４７（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｍ、４Ｈ）、７．２７（ｍ、４Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｂｓ、１Ｈ（ＮＨ））。
【実施例４７】
【０３１５】
【化７６】
2006510597.tif 000081
２−（アミノカルボニル）−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
実施例８、段階Ｂに記載の一般的手順によって、硫酸で２−（シアノ）−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（実施例２２、４１０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を処理することで（２時間、８０℃）、標題化合物を得た。反応完了およびシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０／５０ヘキサン／酢酸エチルで溶出）によって、所望の生成物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０８（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝３．９７分。
【実施例４８】
【０３１６】
【化７７】
2006510597.tif 000082
２−（カルボキシ）−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
実施例８、段階Ｂに記載のものと同じ一般的手順によって、２−（アミノカルボニル）−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（実施例４７、２２８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を硫酸と反応させた（３時間、１２５℃）。反応完了（氷水）によって白色沈殿を得て、それを水で洗浄し、高真空下に乾燥して標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５３；Ｒｔ＝３．０２分。
【実施例４９】
【０３１７】
【化７８】
2006510597.tif 000083
２−（２−ヒドロキシエチレンオキシ）−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
参考例６および７に記載の一般的手順によって、２−（メチルスルホニル）−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−ピリミジン（実施例２０、５４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を１当量のｎ−ブチルリチウムおよびエチレングリコールと反応させた。反応完了およびシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（６０／４０ヘキサン／酢酸エチルで溶出）によって、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７９（Ｍ＋−４５（エチレンオキシ））；Ｒｔ＝４．２５分。１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ３．９３（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ）、４．４２（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ）、６．９０（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｍ、４Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）。
【実施例５０】
【０３１８】
【化７９】
2006510597.tif 000084
２−（２−メトキシエチレンオキシ）−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
参考例６および７に記載の一般的手順によって、２−（メチルスルホニル）−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（実施例２０、５４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を１当量のｎ−ブチルリチウムおよび２−メトキシエタノールと反応させた。反応完了およびシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０／２０ヘキサン／酢酸エチルで溶出）によって、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３９（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝５．３８分。１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ３．４１（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ）、４．４２（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ）、６．９０（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｊ＝２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７〜７．２６（ｍ、５Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）。
【実施例５１】
【０３１９】
【化８０】
2006510597.tif 000085
２−（シクロヘキシルメチルオキシ）−４−イソプロポキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
段階Ａ：２−シクロヘキシルオキシ−４−（メチルスルホニル）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（ＨＲｆ生成物）
参考例６および７に記載の手順によって、２，４−ビス（メチルスルホニル）−５−［４−クロロフェニル］−６−［２，４−ジクロロフェニル］ピリミジン（参考例５）（９８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、各１当量のｎ−ブチルリチウムおよびシクロヘキシルメタノールと反応させた。反応完了およびシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（８５／１５ヘキサン／酢酸エチルで溶出）によって、２−（シクロヘキシルメトキシ）−４−（メチル−スルホニル）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（ＨＲｆ生成物）［１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９〜１．１（ｍ、１Ｈ）、１．１０〜１．２（ｍ、２Ｈ）、１．２〜１．４（ｍ、３Ｈ）、１．６７〜１．８８（ｍ、３Ｈ）、１．９〜２．０（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、４．２９（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８〜７．２２（ｍ、３Ｈ）、７．２４〜７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）］および２−（メチルスルホニル）−４−（シクロヘキシルメチルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）ピリミジン（ＬＲｆ生成物）［１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８７〜０．９（ｍ、１Ｈ）、０．９５〜１．０７（ｍ、２Ｈ）、１．１〜１．３（ｍ、２Ｈ）、１．３３（ｍ、２Ｈ）、１．７〜１．８２（ｍ、４Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８〜７．１２（ｍ、２Ｈ）、７．２２〜７．３０（ｍ、４Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）］２８ｍｇを得た。
【０３２０】
段階Ｂ：２−シクロヘキシルメチルオキシ−４−イソプロポキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
参考例６および７に記載の手順によって、２−シクロヘキシルオキシ−４−メチルスルホニル−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（ＨＲｆ生成物、実施例５１、段階Ａ）、（２４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を各１当量のｎ−ブチルリチウムおよびイソプロパノールと反応させた。反応完了およびシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（９５／５ヘキサン／酢酸エチルで溶出）によって、２−シクロヘキシルメチルオキシ−４−イソプロポキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジンを得た。ＨＰＬＣ／Ｒｔ＝５．４７分。１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８（ｍ、１Ｈ）、１．１（ｍ、２Ｈ）、１．２０〜１．３５（ｍ、３Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、６Ｈ）、１．７〜１．８（ｍ、３Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）．４．２０（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、５．５０（ｑｎ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、４Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）。
【実施例５２】
【０３２１】
【化８１】
2006510597.tif 000086
２−シクロヘキシルオキシ−４−イソプロポキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
段階Ａ：２−シクロヘキシルオキシ−４−メチルスルホニル−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（高Ｒｆ生成物）
参考例６および７に記載の手順によって、２，４−ビス（メチルスルホニル）−５−［４−クロロフェニル］−６−［２，４−ジクロロフェニル］ピリミジン（参考例５）（１９６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を各１当量のｎ−ブチルリチウムおよびシクロヘキサノールと反応させた。反応完了およびシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（９０／１０ヘキサン／酢酸エチルで溶出）によって、２−シクロヘキシルオキシ−４−（メチルスルホニル）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（高Ｒｆ生成物）［１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３０（ｍ、５Ｈ）、１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、５．０９（ｍ、１Ｈ）、７．０（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８〜７．２２（ｍ、４Ｈ）、７．３６（ｍに重なったｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、２Ｈ）］；および２−メチルスルホニル−４−シクロヘキシル−オキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（低Ｒｆ生成物）：１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８７〜０．９（ｍ、１Ｈ）、０．９５〜１．０７（ｍ、２Ｈ）、１．１〜１．３（ｍ、２Ｈ）、１．３３（ｍ、２Ｈ）、１．７〜１．８２（ｍ、４Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２〜７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）］を得た。
【０３２２】
段階Ｂ：２−シクロヘキシルオキシ−４−イソプロポキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
参考例６および７に記載の手順によって、２−シクロヘキシルオキシ−４−（メチルスルホニル）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（高Ｒｆ生成物）（実施例５２、段階Ａ）（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を各１当量のｎ−ブチルリチウムおよびイソプロパノールと反応させた。反応完了およびシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（９５／５ヘキサン／酢酸エチルで溶出）によって、２−イソプロポキシ−４−メチルスルホニル−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジンおよび２−シクロヘキシルオキシ）−４−イソプロポキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（ＨＲｆ生成物）を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９３（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝５．２６分。１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９（ｍ、１Ｈ）、１．３０（ｍ、１Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、６Ｈ）、１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｍ、３Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、５．０３（ｍ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、５．４７（ｑｎ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、４Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）。
【実施例５３】
【０３２３】
【化８２】
2006510597.tif 000087
２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−４−シクロヘキシルオキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
参考例６および７に記載の手順によって、２−（メチルスルホニル）−４−（シクロヘキシルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）ピリミジン（低Ｒｆ生成物）（実施例５２、段階Ａ）（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を各１当量のｎ−ブチルリチウムおよび３，４−ジフルオロフェノールと反応させた。反応完了およびシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（９５／５ヘキサン／酢酸エチルで溶出）によって、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６３（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝５．２５分。１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：１．２８〜１．４０（ｍ、４Ｈ）、１．５５（ｍ、３Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）、５．０３（ｍ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、４Ｈ）、７．１０（ｍ、５Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）。
【実施例５４】
【０３２４】
【化８３】
2006510597.tif 000088
２−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−４−シクロヘキシルオキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
参考例６および７に記載の手順によって、２−（メチルスルホニル）−４−（シクロヘキシルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（ＬＲｆ生成物）（実施例５２、段階Ａ）（２４ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を各１当量のｎ−ブチルリチウムおよび３，４−ジフルオロベンジルアルコールと反応させた。反応完了およびシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（９３／７ヘキサン／酢酸エチルで溶出）によって、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７７（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝５．３４分；１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：１．２８〜１．４０（ｍ、３Ｈ）、１．４０〜１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．５０〜１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．６０〜１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．８〜１．９０（ｍ、２Ｈ）、５．２６（ｍ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ）、７．１５〜７．２７（ｍ、５Ｈ）、７．３４（多重線に重なったｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、２Ｈ）。
【実施例５５】
【０３２５】
【化８４】
2006510597.tif 000089
２，４−ビス（シクロプロピルメチルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
参考例６および７に記載の手順によって、２，４−ビス（メチルスルホニル）−５−［４−クロロフェニル］−６−［２，４−ジクロロフェニル］ピリミジン（参考例５）（９８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を各１．１当量のｎ−ブチルリチウムおよびシクロプロピルメタノールと反応させた。反応完了およびシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（９０／１０、次に７０／３０ヘキサン／酢酸エチルで溶出）によって、次の生成物を得た。２，４−ビス（シクロプロピルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）ピリミジン（高Ｒｆ生成物）：１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ０．３４（ｍ、２Ｈ）、０．４１（ｍ、２Ｈ）、０．６０（ｍ、２Ｈ）、０．６５（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５〜７．１５（ｍ、３Ｈ）、７．２０〜７．２８（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）；および２−シクロプロピルオキシ−４−メチルスルホニル−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）ピリミジン（中Ｒｆ生成物）：１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ０．４１（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ）、０．６９（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ）、１．４０（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、２Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、３Ｈ）、７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）；および２−メチルスルホニル−４−シクロプロピルオキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（低Ｒｆ生成物）：１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ０．４１（ｍ、２Ｈ）、０．６５（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２（ｍ、３Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．３９、（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）。
【実施例５６】
【０３２６】
【化８５】
2006510597.tif 000090
２−シクロプロピルオキシ−４−（３−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
参考例６および７に記載の手順によって、２−シクロプロピルオキシ−４−メチルスルホニル−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（中Ｒｆ生成物）（実施例５５、段階Ａ）（２８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を各１当量のｎ−ブチルリチウムおよび３−ヒドロキシピリジンと反応させた。反応完了およびシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０／２０ヘキサン／酢酸エチルで溶出）によって、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９８（Ｍ＋−１）；Ｒｔ＝４．３０分。１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ０．３０（ｍ、２Ｈ）、０．５９（ｍ、２Ｈ）、１．２６（ｍ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｓ、２Ｈ）、７．１８〜７．３０（ｍ、６Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ）。
【実施例５７】
【０３２７】
【化８６】
2006510597.tif 000091
２−（Ｎ−ピロリジニル）−４−シクロプロピルオキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
２−メチルスルホニル−４−シクロプロピルオキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（低Ｒｆ生成物）（実施例５５、段階Ａ）（１２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を、実施例３１、段階Ａに記載の手順によって、過剰のピロリジンで室温にて終夜にわたり反応させた。過剰のピロリジンを真空下に除去することで反応完了し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（８５／１５ヘキサン／酢酸エチルで溶出）を行って、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７６（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝４．２９分。１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ０．３３（ｍ、２Ｈ）、０．５９（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｍ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、２．０２（ｂｓ、４Ｈ）３．６４（ｂｓ、４Ｈ）、４．２４（ｓ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｍ、４Ｈ）、７．３０（ｍ、１Ｈ）。
【実施例５８】
【０３２８】
【化８７】
2006510597.tif 000092
２，４−ビス（イソプロピルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
参考例６および７に記載の手順によって、２，４−ビス（メチルスルホニル）−５−［４−クロロフェニル］−６−［２，４−ジクロロフェニル］ピリミジン（参考例５）（２５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を各１１．当量のｎ−ブチルリチウムおよびイソプロパノールで処理することで標題化合物を得た。反応完了およびシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（９０／１０、次に７０／３０ヘキサン／酢酸エチルで溶出）によって、以下の生成物を得た。所望の２，４−ビス（イソプロピルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（高Ｒｆ生成物）：１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９４（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）、１．０５（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）、２．０５（ｑｎ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、２．１８（ｑｎ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、４．１９（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７〜７．２１（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）；２−イソプロピルオキシ−４−メチルスルホニル−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（中Ｒｆ生成物）：１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１２（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）、２．２５（ｑｎ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、４．２７（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）；２−メチルスルホニル−４−イソプロピルオキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（低Ｒｆ生成物）：１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９６（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）、２．０７（ｑｎ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８〜７．１２（ｍ、３Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）。
【実施例５９】
【０３２９】
【化８８】
2006510597.tif 000093
２−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
撹拌子バーを取り付けた２５ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＦ  ３ｍＬ、３，４−ジフルオロベンジルアルコール（１１３．３ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（オイル中６０％品、５２．４ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコにＮ２を流し、ラバーセプタムで栓を施し、参考例３からの２−メチルチオ−４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５００μＬ）溶液に注射器によって加えて９０分間経過させた。塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し（３回）、合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水した。溶液を濾過し、ロータリーエバポレータによって容量を低減した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（９６／４ヘキサン／酢酸エチルで溶出）によって、２−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（ＨＲｆ）：ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７８（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝４．８５分；１Ｈ−ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：５．４９（ｓ、２Ｈ）、７．１〜７．１２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４〜７．２５（ｍ、５Ｈ）、７．２６〜７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）および２−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（２−クロロ−４−チオメチルフェニル）−ピリミジン（ＬＲｆ）：ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８９（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝４．７４分；１Ｈ−ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ２．４５（ｓ、３Ｈ）、５．５５（ｓ、２Ｈ）、７．１〜７．１８（ｄ、２Ｈ）、７．２〜７．６（ｍ、８Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）を得た。
【実施例６０】
【０３３０】
【化８９】
2006510597.tif 000094
２−（４−クロロベンジルオキシ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
実施例５９に記載の手順に従って、参考例３からの２−メチルチオ−４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジンを４−クロロベンジルアルコールと反応させて、２−（４−クロロベンジルオキシ）−４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（ＨＲｆ）：ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７５（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝５．０１分；１Ｈ−ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：５．５５（ｓ、２Ｈ）、７．１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５〜７．３（ｍ、４Ｈ）、７．１５〜７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．４３（ｍ、３Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）および２−（４−クロロベンジルオキシ）−４−（４−クロロフェニル）５−（２−クロロ−４−チオメチルフェニル）ピリミジン（ＬＲｆ）：ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８７（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝４．９１分；１Ｈ−ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ２．５２（ｓ、３Ｈ）、５．５５（ｓ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５〜７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．５５〜７．４０（ｍ、４Ｈ）、７．４５（ｍ、２Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）を得た。
【実施例６１】
【０３３１】
【化９０】
2006510597.tif 000095
２−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
実施例５９に記載の手順に従って、参考例３からの２−メチルチオ−４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジンを３，４−ジクロロベンジルアルコールと反応させて、２−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（ＨＲｆ）：ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０９（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝５．１４分；１Ｈ−ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ５．５６（ｓ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２〜７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．２７〜７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）を得た。
【実施例６２】
【０３３２】
【化９１】
2006510597.tif 000096
２−（３−フルオロベンジルオキシ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−ピリミジン
実施例５９に記載の手順に従って、参考例３からの２−メチルチオ−４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジンを３−フルオロベンジルアルコールと反応させて、２−（３−フルオロベンジルオキシ）−４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（ＨＲｆ）：ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５９（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝４．７７分；１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ５．５８（ｓ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９〜７．４（ｍ、１０Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）および２−（３−フルオロベンジルオキシ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（２−クロロ−４−チオメチルフェニル）ピリミジン（ＬＲｆ）：ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７１（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝４．６３分；１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ２．５０（ｓ、３Ｈ）、５．６０（ｓ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６〜７．４０（ｍ、６Ｈ）、７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．５８〜７．４０（ｍ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）を得た。
【実施例６３】
【０３３３】
【化９２】
2006510597.tif 000097
２−（３−クロロベンジルオキシ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
実施例５９に記載の手順に従って、参考例３からの２−メチルチオ−４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジンを３−クロロベンジルアルコールと反応させて、２−（３−クロロベンジルオキシ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（ＨＲｆ）：ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７５（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝４．９２分；１Ｈ−ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ５．５８（ｓ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５〜７．３８（ｍ、７Ｈ）、７．４０〜７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）を得た。
【実施例６４】
【０３３４】
【化９３】
2006510597.tif 000098
２−（４−フルオロベンジルオキシ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
実施例５９に記載の手順に従って、参考例３からの２−メチルチオ−４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジンを４−フルオロベンジルアルコールと反応させて、２−（４−フルオロベンジルオキシ）−４−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（ＨＲｆ）：ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５９（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝４．８０分；１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ５．５８（ｓ、２Ｈ）、７．０５〜７．１５（ｍ、３Ｈ）、７．２３〜７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１〜７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．５０〜７．５８（ｍ、２Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）を得た。
【実施例６５】
【０３３５】
【化９４】
2006510597.tif 000099
２−（α−メチル−４−フルオロベンジルオキシ−）−４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
実施例５９に記載の手順に従って、参考例３からの２−メチルチオ−４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジンをα−メチル−４−フルオロベンジルアルコールと反応させて、２−（α−メチル−４−フルオロベンジルオキシ−）−４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（ＨＲｆ）：ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７３（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝４．９１分；１Ｈ−ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、３Ｈ）、６．２２〜６．３０（ｄｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｍ、３Ｈ）、７．２０〜７．２５（ｍ、５Ｈ）、７．５０〜７．５９（ｍ、３Ｈ）、８．４０（ｍ、１Ｈ）を得た。
【実施例６６】
【０３３６】
【化９５】
2006510597.tif 000100
２−（α−メチル−４−フルオロベンジルオキシ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン
実施例５９に記載の手順に従って、参考例３からの２−メチルチオ−５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジンをα−メチル−４−フルオロベンジルアルコールと反応させて、２−（α−メチル−４−フルオロベンジルオキシ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン（ＨＲｆ）：ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７３（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝４．８０分；１Ｈ−ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、３Ｈ）、６．２２〜６．３０（ｄｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０〜７．０５（ｍ、４Ｈ）、７．１５〜７．１８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１〜７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ）、７．４５〜７．５２（ｍ、２Ｈ）、８．５８（ｍ、１Ｈ）を得た。
【実施例６７】
【０３３７】
【化９６】
2006510597.tif 000101
２−（３−ピリジルメトキシ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン
実施例５９に記載の手順に従って、参考例３からの２−メチルチオ−５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジンを３−ピリジンメタノールと反応させて、２−（３−ピリジルメトキシ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン（ＨＲｆ）：ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４２（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝３．０１分；１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ５．６１（ｓ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５〜７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．２４〜７．３２（ｍ、４Ｈ）、７．５０〜７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．６２−７．６３（ｍ、１Ｈ）、８．４５（ｍ、１Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）を得た。
【実施例６８】
【０３３８】
【化９７】
2006510597.tif 000102
２−（ｎ−ブチルオキシ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン
実施例５９に記載の手順に従って、参考例３からの２−メチルチオ−５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジンをｎ−ブタノールと反応させて、２−（ｎ−ブチルオキシ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン（ＨＲｆ）：ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０７（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝４．８０分；１Ｈ−ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ１．００（ｔ、３Ｈ）、１．５０〜１．６（ｍ、２Ｈ）、１．８０〜１．８５（ｍ、２Ｈ）、４．４１〜４．４４（ｔ、２Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１〜７．２５（ｍ、５Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）を得た。
【実施例６９】
【０３３９】
【化９８】
2006510597.tif 000103
２−（２，４−ジクロロベンジルオキシ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン
実施例５９に記載の手順に従って、参考例３からの２−メチルチオ−５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジンを２，４−ジクロロベンジルアルコールと反応させて、２−（２，４−ジクロロベンジルオキシ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン（ＨＲｆ）：ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０９（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝５．０７分；１Ｈ−ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ５．６０（ｓ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｍ、６Ｈ）、７．３８〜７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）を得た。
【実施例７０】
【０３４０】
【化９９】
2006510597.tif 000104
２−（シクロヘキシルメトキシ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−ピリミジン
実施例５９に記載の手順に従って、参考例３からの２−メチルチオ−５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジンをシクロヘキシルメタノールと反応させて、２−（シクロヘキシルメトキシ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン（ＨＲｆ）：ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４７（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝５．１７分；１Ｈ−ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ１．０２〜１．２０（ｍ、２Ｈ）、１．２０〜１．４０（ｍ、４Ｈ）、１．６４〜１．８０（ｍ、３Ｈ）、１．８１〜１．９８（ｍ、２Ｈ）、４．２３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２〜７．３０（ｍ、４Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）を得た。
【実施例７１】
【０３４１】
【化１００】
2006510597.tif 000105
２−（３，５−ジクロロベンジルオキシ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−ピリミジン
実施例５９に記載の手順に従って、参考例３からの２−メチルチオ−５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジンを３，５−ジクロロベンジルアルコールと反応させて、２−（３，５−ジクロロベンジルオキシ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン（ＨＲｆ）：ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１０（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝５．１２分；１Ｈ−ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ５．４５（ｓ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１〜７．４０（ｍ、６Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、２Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）を得た。
【実施例７２】
【０３４２】
【化１０１】
2006510597.tif 000106
２−（６−クロロ−３−ピリジルメトキシ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン
実施例５９に記載の手順に従って、参考例３からの２−メチルチオ−５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジンを６−クロロ−３−ピリジンメタノールと反応させて、２−（６−クロロ−３−ピリジルメトキシ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン（ＨＲｆ）：ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７６（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝４．４５分；１Ｈ−ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ５．５１（ｓ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５〜７．３０（ｍ、４Ｈ）、７．３８〜７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）を得た。
【実施例７３】
【０３４３】
【化１０２】
2006510597.tif 000107
２−（α，α−ジメチル−４−フルオロベンジルオキシ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン
実施例５９に記載の手順に従って、参考例３からの２−メチルチオ−５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジンをα，α−ジメチル−４−フルオロベンジルアルコールと反応させて、２−（α，α−ジメチル−４−フルオロベンジルオキシ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン（ＨＲｆ）：１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ１．９１（ｓ、６Ｈ）、６．９０〜７．００（ｍ、５Ｈ）、７．２０〜７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．４１〜７．４５（ｍ、２Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）を得た。
【実施例７４】
【０３４４】
【化１０３】
2006510597.tif 000108
２−（４−フルオロフェニルオキシ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン
撹拌子バーおよびセプタムを取り付けた５ｍＬ丸底フラスコに、ＣＨ３ＣＮ  ２ｍＬおよび参考例３からの２−メチルスルホニル−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、４−フルオロフェノール（１０当量、２６９ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２当量、６６．３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および１滴のトリス［２−（２−メトキシエトキシ）−エチル］アミンを注射器によって加え、混合物を７０℃で２時間加熱した。ＨＰＬＣ／ＭＳによって、原料が所望の生成物に変換された。生成物を水１０ｍＬから酢酸エチル２０ｍＬで抽出し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（９０／１０ヘキサン／酢酸エチルで溶出）によって、２−（４−フルオロフェニルオキシ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン：ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４５（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝４．５３分；１Ｈ−ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ７．０２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０〜７．４０（ｍ、９Ｈ）、８．８０（ｓ、１Ｈ）を得た。
【実施例７５】
【０３４５】
【化１０４】
2006510597.tif 000109
２−（３−フルオロフェニルオキシ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン
実施例７４に記載の手順に従って、参考例３からの２−メチルスルホニル−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジンを３−フルオロフェノールと反応させて、２−（３−フルオロフェニルオキシ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン：ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４５（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝４．５０分；１Ｈ−ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ７．０５．（ｍ、３Ｈ）、７．２１〜７．３０（ｍ、６Ｈ）、７．３８〜７．４２（ｍ、２Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）を得た。
【実施例７６】
【０３４６】
【化１０５】
2006510597.tif 000110
２−（３，４−ジフルオロフェニルオキシ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン
実施例７４に記載の手順に従って、参考例３からの２−メチルスルホニル−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジンを３，４−ジフルオロフェノールと反応させて、２−（３，４−ジフルオロフェニルオキシ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン：ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６３（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝４．６０分；１Ｈ−ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ７．０５．（ｍ、３Ｈ）、７．１９〜７．３０（ｍ、６Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）を得た。
【実施例７７】
【０３４７】
【化１０６】
2006510597.tif 000111
２−（３−クロロフェニルオキシ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン
実施例７４に記載の手順に従って、参考例３からの２−メチルスルホニル−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジンを３−クロロフェノールと反応させて、２−（３−クロロフェニルオキシ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン：ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６１（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝４．７２分；１Ｈ−ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ７．００〜７．１２．（ｍ、２Ｈ）、７．１１〜７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．２０〜７．３０（ｍ、７Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）を得た。
【実施例７８】
【０３４８】
【化１０７】
2006510597.tif 000112
２−（４−メトキシフェニルオキシ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン
実施例７４に記載の手順に従って、参考例３からの２−メチルスルホニル−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジンを４−メトキシフェノールと反応させて、２−（４−メトキシフェニルオキシ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン：ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５７（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝４．５０分；１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ３．８５（ｓ、３Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５．（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５〜７．３０（ｍ、４Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）を得た。
【実施例７９】
【０３４９】
【化１０８】
2006510597.tif 000113
２−（３−ピリジルオキシ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−ピリミジン
実施例７４に記載の手順に従って、参考例３からの２−メチルスルホニル−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジンを３−ヒドロキシピリジンと反応させて、２−（３−ピリジルオキシ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン：ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２８（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝３．４９分；１Ｈ−ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ７．０５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９〜７．３０（ｍ、４Ｈ）、７．３８〜７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）を得た。
【実施例８０】
【０３５０】
【化１０９】
2006510597.tif 000114
２−（５−クロロ−３−ピリジルオキシ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン
実施例７４に記載の手順に従って、参考例３からの２−メチルスルホニル−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジンを５−クロロ−３−ヒドロキシピリジンと反応させて、２−（５−クロロ−３−ピリジルオキシ）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン：ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６２（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝４．４０分；１Ｈ−ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ７．０５．（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５〜７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）を得た。
【実施例８１】
【０３５１】
【化１１０】
2006510597.tif 000115
２−（Ｎ−（４−フルオロベンズアミド））−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン
撹拌子バーおよびラバーセプタムを取り付けた２５ｍＬ丸底フラスコに、実施例８からの２−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびピリジン３ｍＬを加えた。４−フルオロベンゾイルクロライドを反応液に加えた。反応混合物を７０℃で終夜加熱した。酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物について、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０／２０ヘキサン／酢酸エチルで溶出）でのクロマトグラフィー精製を行って、２−（Ｎ−（４−フルオロベンズアミド））−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジンを得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７２（Ｍ＋＋１）．Ｒｔ＝３．７９分；１Ｈ−ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ７．１０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５〜７．３１（ｍ、５Ｈ）、８．０２〜８．１５（ｍ、４Ｈ）、８．８０（ｓ、１Ｈ）、８．９８（ｓ、１Ｈ）。
【実施例８２】
【０３５２】
【化１１１】
2006510597.tif 000116
２−（Ｎ−（シクロヘキシルカルボキサミド）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジン
実施例８１に記載の手順に従って、実施例８からの２−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジンをシクロヘキサン−カルボニルクロライドと反応させて、２−（Ｎ−（シクロヘキシルカルボキサミド））−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）ピリミジンを得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６０（Ｍ＋＋１）。Ｒｔ＝４．２４分；１Ｈ−ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３５〜１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．５５〜２．０５（ｍ、７Ｈ）、２．２７（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５〜７．３１（ｍ、５Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）。
【実施例８３】
【０３５３】
【化１１２】
2006510597.tif 000117
２，４−ビス（シクロブチルメトキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
実施例５５に記載の手順によって、２，４−ビス（メチルスルホニル）−５−［４−クロロフェニル］−６−［２，４−ジクロロフェニル］ピリミジン（参考例５）（６００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を各１．１当量のｎ−ブチルリチウムおよびシクロブタンメタノールと反応させて、２，４−ビス−（シクロブチルメチルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（ＨＲｆ生成物）：１Ｈ−ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：１．８０〜２．２０（ｍ、１２Ｈ）、２．６１〜２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．８０〜２．９０（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｍ、４Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０〜７．２０（ｍ、４Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）；２−シクロブチルメトキシ−４−メチルスルホニル−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（ＭＲｆ生成物）：１Ｈ−ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：１．９０〜２．００（ｍ、４Ｈ）、２．１８〜２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．８０〜２．９５（ｍ、１Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８〜７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）；および２−メチルスルホニル−４−シクロブチルメトキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（ＬＲｆ生成物）：１Ｈ−ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ１．６０〜２．００（ｍ、４Ｈ）、２．０５〜２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．７０〜２．８０（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、２Ｈ）、４．５８（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２〜７．１５（ｍ、３Ｈ）、７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）を得た。
【実施例８４】
【０３５４】
【化１１３】
2006510597.tif 000118
２−シクロブチルメトキシ−４−（６−フルオロ−３−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
参考例６および７に記載の手順に従って、２−シクロブチルメトキシ−４−メチルスルホニル−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（実施例８３からのＭＲｆ生成物）（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を各２当量のｎ−ブチルリチウムおよび３−ヒドロキシ−６−フルオロ−ピリジンと反応させて、２−シクロブチルメトキシ−４−（６−フルオロ−３−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジンを得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３０（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝５．０１分。１Ｈ−ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ１．８０〜１．９８（ｍ、４Ｈ）、２．１０〜２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、７．００（ｍ、１Ｈ）、７．１３〜７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．２０〜７．３０（ｍ、５Ｈ）、７．６３〜７．６８（ｍ、１Ｈ）、８．１１（ｍ、１Ｈ）。
【実施例８５】
【０３５５】
【化１１４】
2006510597.tif 000119
２−シクロブチルメトキシ−４−（５−クロロ−３−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
参考例６および７に記載の手順に従って、２−シクロブチルメトキシ−４−メチルスルホニル−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（実施例８３からのＭＲｆ生成物）（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を各２当量のｎ−ブチルリチウムおよび３−ヒドロキシ−５−クロロ−ピリジンと反応させて、２−シクロブチルメトキシ−４−（５−クロロ−３−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジンを得た。：ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４６（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝５．２０分。１Ｈ−ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ１．８０〜１．９８（ｍ、４Ｈ）、２．１０〜２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０〜７．１８（ｍ、３Ｈ）、７．２０〜７．２８（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）。
【実施例８６】
【０３５６】
【化１１５】
2006510597.tif 000120
２−メチルスルホニル−４−（３−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
磁気攪拌子バーおよびラバーセプタムを取り付けた５０ｍＬ丸底フラスコに、脱水ＴＨＦ（Aldrich）２０ｍＬおよび２，４−ビス（メチル−スルホニル）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（参考例５）（１．０ｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコに窒素を流し、冷却して０℃とした。やはり磁気攪拌子バーおよびラバーセプタムを取り付けた別のフラスコ中、脱水ＴＨＦ  １０ｍＬおよび３−ヒドロキシピリジン（２１３ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を加えた。そのフラスコに窒素を流し、冷却して０℃とした。次に、ｎ−ブチルリチウム（１．１２ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）（Aldrich−２Ｍヘキサン溶液）を注射器によって加え、溶液を数分間撹拌した。得られたリチウムアルコキシド溶液を注射器によって抜き取り、第１の反応フラスコにゆっくり加えた。溶液を０℃で１時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウムで反応停止し、反応生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（３５／６５ヘキサン／酢酸エチルで溶出）によって、２−メチルスルホニル−４−（３−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ３．２０（ｓ、３Ｈ）、７．２０〜７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．３０〜７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．６３〜７．６５（ｍ、１Ｈ）、８．５３〜８．５５（ｍ、２Ｈ）。
【実施例８７】
【０３５７】
【化１１６】
2006510597.tif 000121
２−シクロブチルメトキシ−４−（３−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
参考例６および７に記載の手順によって、実施例８６からの２−メチルスルホニル−４−（３−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を各２当量のｎ−ブチルリチウムおよびシクロブチルメタノールと反応させて、２−シクロブチルメトキシ−４−（３−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジンを得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１２（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝４．４０分。１Ｈ−ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ１．８０〜１．９８（ｍ、４Ｈ）、２．１０〜２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、７．００（ｍ、１Ｈ）、７．１３〜７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．２０〜７．３０（ｍ、５Ｈ）、７．６３〜７．６８（ｍ、１Ｈ）、８．１１（ｍ、２Ｈ）。
【実施例８８】
【０３５８】
【化１１７】
2006510597.tif 000122
２−（２，２−ジメチルプロピルオキシ）−４−（３−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
参考例６および７に記載の手順によって、実施例８６からの２−メチルスルホニル−４−（３−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を各２当量のｎ−ブチルリチウムおよびネオペンチルアルコールと反応させて、２−（２，２−ジメチルプロピルオキシ）−４−（３−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジンを得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１４（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝４．４８分。１Ｈ−ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２０〜１．３０（ｓ、９Ｈ）、３．８８（ｓ、２Ｈ）、７．１５〜７．２８（ｍ、７Ｈ）、７．４０〜７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．５８〜７．６１（ｍ、１Ｈ）、８．５２〜８．５６（ｍ、２Ｈ）。
【実施例８９】
【０３５９】
【化１１８】
2006510597.tif 000123
２−（２−ｔ−ブチルオキシ）−４−（３−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
参考例６および７に記載の手順によって、実施例８６からの２−メチルスルホニル−４−（３−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を各２当量のｎ−ブチルリチウムおよびｔ−ブチルアルコールと反応させて、２−（２−ｔ−ブチルオキシ）−４−（３−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジンを得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５００（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝４．１１分。１Ｈ−ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２２〜１．２８（ｓ、９Ｈ）、７．１８〜７．２８（ｍ、７Ｈ）、７．４０〜７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．５６〜７．５９（ｍ、１Ｈ）、８．５３〜８．５６（ｍ、２Ｈ）。
【実施例９０】
【０３６０】
【化１１９】
2006510597.tif 000124
２−（２−シクロブチルオキシ）−４−（３−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
参考例６および７に記載の手順によって、実施例８６からの２−メチルスルホニル−４−（３−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を各２当量のｎ−ブチルリチウムおよびシクロブチルアルコールと反応させて、２−（２−シクロブチルオキシ−４−（３−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジンを得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９８（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝４．１６分。１Ｈ−ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７０〜１．８５（ｍ、２Ｈ）、２．１６〜２．２８（ｍ、４Ｈ）、４．９３（ｍ、１Ｈ）、７．１４〜７．３８（ｍ、７Ｈ）、７．４０〜７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．５５〜７．５８（ｍ、１Ｈ）、８．５２〜８．５４（ｍ、２Ｈ）。
【実施例９１】
【０３６１】
【化１２０】
2006510597.tif 000125
２−（ｎ−プロピルオキシ）−４−（３−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−ピリミジン
参考例６および７に記載の手順によって、実施例８６からの２−メチルスルホニル−４−（３−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を各２当量のｎ−ブチルリチウムおよびｎ−プロパノールと反応させて、２−（２−ｎ−プロピルオキシ−４−（３−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジンを得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８６（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝４．１３分。１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９６（ｔ、３Ｈ）、１．７３〜１．７９（ｍ、２Ｈ）、４．１３〜４．１８（ｍ、２Ｈ）、７．１８〜７．３０（ｍ、７Ｈ）、７．４０〜７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、２Ｈ）。
【実施例９２】
【０３６２】
【化１２１】
2006510597.tif 000126
２−（ｎ−ブチルオキシ）−４−（３−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
参考例６および７に記載の手順によって、実施例８６からの２−メチルスルホニル−４−（３−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を各２当量のｎ−ブチルリチウムおよびｎ−ブタノールと反応させて、２−（２−ｎ−ブチルオキシ−４−（３−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジンを得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５００（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝４．３４分。１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９３（ｔ、３Ｈ）、１．４０〜１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．７０〜１．７５（ｍ、２Ｈ）、４．２２〜４．２６（ｔ、２Ｈ）、７．１８〜７．３０（ｍ、７Ｈ）、７．４０〜７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．５７〜７．６０（ｍ、１Ｈ）、８．５４〜８．５５（ｍ、２Ｈ）。
【実施例９３】
【０３６３】
【化１２２】
2006510597.tif 000127
２−（ｓｅｃ−ブチルオキシ）−４−（３−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
参考例６および７に記載の手順によって、実施例８６からの２−メチルスルホニル−４−（３−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を各２当量のｎ−ブチルリチウムおよびｓｅｃ−ブタノールと反応させて、２−（ｓｅｃ−ブチルオキシ）−４−（３−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジンを得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５００（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝４．２６分。１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９１（ｔ、３Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．５６〜１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．７１〜１．８０（ｍ、１Ｈ）、４．８１〜４．８８（ｍ、１Ｈ）、７．１８〜７．３０（ｍ、６Ｈ）、７．３６〜７．３８（ｔ、１Ｈ）、７．４０〜７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、１Ｈ）、８．５２〜８．５６（ｍ、２Ｈ）。
【実施例９４】
【０３６４】
【化１２３】
2006510597.tif 000128
２−（イソ−ブチルオキシ）−４−（３−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
参考例６および７に記載の手順によって、実施例８６からの２−メチルスルホニル−４−（３−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を各２当量のｎ−ブチルリチウムおよびイソブチルアルコールと反応させて、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５００（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝４．３１分。１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９６（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、６Ｈ）、２．０２〜２．１０（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８〜７．３０（ｍ、６Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．４０〜７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．５８〜７．６０（ｍ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、２Ｈ）。
【実施例９５】
【０３６５】
【化１２４】
2006510597.tif 000129
２−（イソプロピルオキシ）−４−（３−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
参考例６および７に記載の手順によって、実施例８６からの２−メチルスルホニル−４−（３−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を各２当量のｎ−ブチルリチウムおよびイソプロパノールと反応させて、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８６（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝４．１１分。１Ｈ−ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、６Ｈ）、５．０１〜５．０６（ｍ、１Ｈ）、７．１７〜７．３０（ｍ、６Ｈ）、７．３６〜７．３７（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６〜７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．５６〜７．５９（ｍ、１Ｈ）、８．５３〜８．５５（ｍ、２Ｈ）。
【実施例９６】
【０３６６】
【化１２５】
2006510597.tif 000130
２−（ｎ−ペンチルオキシ）−４−（３−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
参考例６および７に記載の手順によって、実施例８６からの２−メチルスルホニル−４−（３−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を各２当量のｎ−ブチルリチウムおよびｎ−ペンタノールと反応させて、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１４（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝４．４８分。１Ｈ−ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８９〜０．９１（ｔ、３Ｈ）、１．２６〜１．４０（ｍ、４Ｈ）、１．６９〜１．７６（ｍ、２Ｈ）、４．１９〜４．２２（ｔ、２Ｈ）、７．１５〜７．２８（ｍ、６Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０〜７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．５８〜７．６１（ｍ、１Ｈ）、８．５２〜８．５５（ｍ、２Ｈ）。
【実施例９７】
【０３６７】
【化１２６】
2006510597.tif 000131
２−シクロプロピルオキシ−４−（４−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
実施例１６に記載の手順によって、２−シクロプロピルオキシ−４−メチルスルホニル−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（ＭＲｆ生成物）（実施例５５、段階Ａ）（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を各１．１当量の水素化ナトリウム（オイル中６０％品、２．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシピリジン（５．９ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）と反応させて、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９８（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝３．４９分。１Ｈ−ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ１．６０〜１．９０（ｍ、４Ｈ）、２．７４（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０〜７．１８（ｍ、３Ｈ）、７．２０〜７．３０（ｍ、５Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６６（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）。
【実施例９８】
【０３６８】
【化１２７】
2006510597.tif 000132
２，４−ビス−（４−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
実施例１６に記載の一般的手順によって、参考例５からの２，４−ビス−（メチルスルホニル）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（５００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を各１．１当量の水素化ナトリウム（オイル中６０％品、４５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−ピリジン（１０６．４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）と反応させて、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ６．３８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７〜７．２１（ｍ、４Ｈ）、７．２５〜７．３１（ｍ、４Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、８．７５（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ）。
【実施例９９】
【０３６９】
【化１２８】
2006510597.tif 000133
２−（イソブチルオキシ）−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
参考例６および７に記載の手順によって、実施例２０からの２−メチルスルホニル−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（６５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を各２当量のｎ−ブチルリチウムおよびイソブチルアルコールと反応させて、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３５（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝５．２８分。１Ｈ−ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９７（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）、２．０７（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、６．９０〜６．９４（ｍ、１Ｈ）、７．０５〜７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．１２〜７．２８（ｍ、７Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）。
【実施例１００】
【０３７０】
【化１２９】
2006510597.tif 000134
２−（シクロプロピルメトキシ）−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
参考例６および７に記載の手順によって、実施例２０からの２−メチルスルホニル−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（６５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を各２当量のｎ−ブチルリチウムおよびシクロプロピルメタノールと反応させて、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３３（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝５．１２分。１Ｈ−ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ０．５６〜０．６１（ｍ、２Ｈ）、１．２３〜１．３０（ｍ、２Ｈ）、１．５７（ｓ、１Ｈ）、４．０１（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、６．９０〜６．９４（ｍ、１Ｈ）、７．０４〜７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．１２〜７．２８（ｍ、７Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）。
【実施例１０１】
【０３７１】
【化１３０】
2006510597.tif 000135
２−（イソプロピルオキシ）−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
参考例６および７に記載の手順によって、実施例２０からの２−メチルスルホニル−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を各２当量のｎ−ブチルリチウムおよびイソプロピルアルコールと反応させて、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２１（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝４．９３分。１Ｈ−ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３３（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、６Ｈ）、５．０２〜５．０９（ｍ、１Ｈ）、６．９０〜６．９４（ｍ、１Ｈ）、７．０４〜７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．１２〜７．２８（ｍ、７Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）。
【実施例１０２】
【０３７２】
【化１３１】
2006510597.tif 000136
２−エトキシ−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
参考例６および７に記載の手順によって、実施例２０からの２−メチルスルホニル−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を各２当量のｎ−ブチルリチウムおよびエタノールと反応させて、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０７（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝４．８５分。１Ｈ−ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）；δ１．３６〜１．４０（ｔ、３Ｈ）、４．２８〜４．３８（ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、６．９０〜６．９４（ｍ、１Ｈ）、７．０４〜７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．１２〜７．２８（ｍ、７Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）。
【実施例１０３】
【０３７３】
【化１３２】
2006510597.tif 000137
２−（Ｎ−ピロリジニル）−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
磁気攪拌子バーを取り付けた封管に、２−メチルスルホニル−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（実施例２０から）（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、１０当量のピロリジンおよびＴＨＦを加え、窒素を流した。反応液を封管中にて６０℃で終夜加熱した。溶媒を減圧下に除去した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（９０／１０ヘキサン／酢酸エチルで溶出）によって、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３２（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝４．９分。１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）；δ１．９１〜２．００（ｍ、４Ｈ）、３．２３〜３．４０（ｓ、２Ｈ）、３．４５〜３．６２（ｓ、２Ｈ）、６．８９〜６．９４（ｍ、１Ｈ）、７．０８〜７．２１（ｍ、８Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）。
【実施例１０４】
【０３７４】
【化１３３】
2006510597.tif 000138
２−（Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチル−エチレンジアミノ）−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
実施例１０３に記載の一般的手順によって、２−メチルスルホニル−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（実施例２０から）（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、封管中６０℃で終夜にわたり過剰のＮ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエチレンジアミン（０．３ｍＬ）のＴＨＦ溶液と反応させて、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６３（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝３．６８分。１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ２．０８〜２．５８（ｍ、６Ｈ）、２．９３〜３．２０（ｍ、４Ｈ）、３．４５〜３．８０（ｍ、３Ｈ）、６．９０〜６．９４（ｍ、１Ｈ）、７．０４〜７．２０（ｍ、８Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）。
【実施例１０５】
【０３７５】
【化１３４】
2006510597.tif 000139
２−（Ｎ−ピペリジル）−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
実施例１０３に記載の一般的手順によって、２−メチルスルホニル−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（実施例２０から）（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、封管中６０℃で終夜にわたり過剰のピペリジン（０．５ｍＬ）のＴＨＦ溶液と反応させて、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４６（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝５．３６分。１Ｈ−ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）；δ０．８５〜０．９５（ｍ、２Ｈ）、１．７１〜１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．６０〜１．６９（ｍ、２Ｈ）、３．５５〜３．６５（ｓ、４Ｈ）、６．８９〜６．９４（ｍ、１Ｈ）、７．０８〜７．２１（ｍ、８Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）。
【実施例１０６】
【０３７６】
【化１３５】
2006510597.tif 000140
２−（Ｎ−モルホリニル）−エチレンジアミノ−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
実施例１０３に記載の一般的手順によって、２−メチルスルホニル−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（実施例２０から）（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、封管中６０℃で終夜にわたり過剰のモルホリン（０．５ｍＬ）のＴＨＦ溶液と反応させて、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４８（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝４．９６分。１Ｈ−ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ３．６０〜３．７５（ｍ、８Ｈ）、６．８９〜６．９４（ｍ、１Ｈ）、７．０２〜７．０８（ｍ、１Ｈ）、７．０８〜７．２１（ｍ、７Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）。
【実施例１０７】
【０３７７】
【化１３６】
2006510597.tif 000141
２−ジメチルアミノ−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
実施例１０３に記載の一般的手順によって、２−メチルスルホニル−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（実施例２０から）（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、封管中６０℃で終夜にわたり過剰のジメチルアミン（０．１４ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液と反応させて、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０６（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝４．９９分。１Ｈ−ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）；δ３．００〜３．２０（ｓ、６Ｈ）、６．８９〜６．９４（ｍ、１Ｈ）、７．０８〜７．２１（ｍ、８Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）。
【実施例１０８】
【０３７８】
【化１３７】
2006510597.tif 000142
２−（Ｎ−ピロリジニル）−４−（３−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
参考例６および７に記載の手順によって、２−（Ｎ−ピロリジニル）−４−メチルスルホニル−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（実施例３６、段階ＡからのＨＲｆ生成物）（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を各２当量のｎ−ブチルリチウムおよび３−ヒドロキシピリジンと反応させて、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９７（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝３．８４分。１Ｈ−ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ１．９１〜２．００（ｍ、４Ｈ）、３．２３〜３．３５（ｓ、２Ｈ）、３．５５〜３．６２（ｓ、２Ｈ）、７．０８〜７．２１（ｍ、６Ｈ）、７．３５〜７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．５６〜７．５８（ｍ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）。
【実施例１０９】
【０３７９】
【化１３８】
2006510597.tif 000143
２−メチルスルホニル−４−（２−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
実施例８６に記載の手順によって、参考例５からの２，４−ビス（メチルスルホニル）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を１．０当量のｎ−ブチルリチウムおよび１．１当量の２−ヒドロキシピリジンと反応させて、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ３．２２（ｓ、３Ｈ）、７．１５〜７．３３（ｍ、８Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５〜７．９０（ｍ、１Ｈ）、８．３０〜８．４２（ｍ、１Ｈ）。
【実施例１１０】
【０３８０】
【化１３９】
2006510597.tif 000144
２−（２−イソプロピルオキシ）−４−（２−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
参考例６および７に記載の手順によって、実施例１０９からの２−メチルスルホニル−４−（２−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を各２当量のｎ−ブチルリチウムおよびイソプロパノールと反応させて、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８６（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝４．５１分。１Ｈ−ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）；δ１．３０（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、６Ｈ）、５．００〜５．０５（ｍ、１Ｈ）、７．０８〜７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．１９〜７．２５（ｍ、６Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９〜７．８３（ｍ、１Ｈ）、８．４２（ｍ、１Ｈ）。
【実施例１１１】
【０３８１】
【化１４０】
2006510597.tif 000145
２−（Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチル−エチレンジアミノ）−４−（２−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
実施例１０３に記載の一般的手順によって、実施例１０９からの２−メチルスルホニル−４−（２−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（４７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、封管中６０℃で終夜にわたり過剰のＮ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエチレンジアミン（０．５ｍＬ）のＴＨＦ溶液と反応させて、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２８（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝３．２８分。１Ｈ−ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ２．０５〜２．６０（ｍ、６Ｈ）、２．８０〜３．２０（ｍ、４Ｈ）、３．４０〜３．８０（ｍ、３Ｈ）、７．０８〜７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．１９〜７．２２（ｍ、６Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６〜７．８１（ｍ、１Ｈ）、８．４０〜８．４２（ｍ、１Ｈ）。
【実施例１１２】
【０３８２】
【化１４１】
2006510597.tif 000146
２−（２−ピロリジニル−４−（２−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
実施例１０３の一般的手順によって、実施例１０９からの２−メチルスルホニル−４−（２−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（４５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、封管中６０℃で終夜にわたり過剰のピロリジン（０．５ｍＬ）のＴＨＦ溶液と反応させて、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９７（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝４．２１分。１Ｈ−ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ１．８５〜１．９５（ｓ、４Ｈ）、３．２０〜３．６０（ｍ、４Ｈ）、７．００〜７．１９（ｍ、８Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５〜７．８０（ｍ、１Ｈ）、８．３８（ｍ、１Ｈ）。
【実施例１１３】
【０３８３】
【化１４２】
2006510597.tif 000147
参考例６および７に記載の手順によって、参考例５からの２，４−ビス（メチルスルホニル）−５−［４−クロロフェニル］−６−［２，４−ジクロロフェニル］ピリミジン（２．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を各１．０当量のｎ−ブチルリチウムおよびメタノールと反応させて、２−（メチルスルホニル）−４−メトキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジンおよび２−メトキシ−４−（メチルスルホニル）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）ピリミジンを混合物として得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４３（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝３．５７〜３．８９分。
【実施例１１４】
【０３８４】
【化１４３】
2006510597.tif 000148
実施例１６に記載の手順によって、２−（メチルスルホニル）−４−メトキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−ピリミジンおよび実施例１１３からの２−メトキシ−４−（メチルスルホニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−ピリミジン（１．６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の混合物を、各２当量の水素化ナトリウム（オイル中６０％品、０．２９ｇ、７．２ｍｍｏｌ）および３，４−ジフルオロフェノール（０．９４ｇ、７．２ｍｍｏｌ）と反応させて、２−（３，４−ジフルオロフェニルオキシ）−４−メトキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジンおよび２−メトキシ−４−（３，４−ジフルオロフェニルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジンの混合物を得た。それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって分離した。２−（３，４−ジフルオロフェニルオキシ）−４−メトキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（ＨＲｆ）：ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９３（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝４．７２分。１Ｈ−ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ３．９５（ｓ、３Ｈ）、７．０２〜７．０８（ｍ、４Ｈ）、７．１３〜７．２５（ｍ、５Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）。２−メトキシ−４−（３，４−ジフルオロフェニル−オキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（ＬＲｆ）：ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９３（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝４．７４分。１Ｈ−ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ３．９３（ｓ、３Ｈ）、６．９０〜６．９４（ｍ、１Ｈ）、７．０４〜７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．１２〜７．２８（ｍ、７Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）。
【実施例１１５】
【０３８５】
【化１４４】
2006510597.tif 000149
実施例６および７に記載の手順によって、２−（メチルスルホニル）−４−メトキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−ピリミジンおよび２−メトキシ−４−（メチルスルホニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−ピリミジン（実施例１１３）の混合物を、各３当量のｎ−ブチルリチウムおよび３−フルオロフェノールと反応させて、２−（３−フルオロフェニルオキシ）−４−メトキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジンおよび２−メトキシ−４−（３−フルオロフェニルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジンの混合物を得た。それをシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって分離した。２−（３−フルオロフェニルオキシ）−４−メトキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−ピリミジン（ＨＲｆ）：ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７５（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝４．８２分。１Ｈ−ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ３．９３（ｓ、３Ｈ）、６．９０〜６．９４（ｍ、１Ｈ）、７．０４〜７．１９（ｍ、５Ｈ）、７．１２〜７．４０（ｍ、５Ｈ）；２−メトキシ−４−（３−フルオロフェニル−オキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−ピリミジン（ＬＲｆ）：ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７５（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝４．７４分。１Ｈ−ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ３．９０（ｓ、３Ｈ）、６．５５〜６．６５（ｍ、１Ｈ）、６．９５〜７．００（ｍ、１Ｈ）、７．１２〜７．４０（ｍ、９Ｈ）。
【実施例１１６】
【０３８６】
【化１４５】
2006510597.tif 000150
実施例６および７に記載の手順によって、２−（メチルスルホニル）−４−メトキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−ピリミジンおよび２−メトキシ−４−（メチルスルホニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−ピリミジン（実施例１１３）の混合物を、各３当量のｎ−ブチルリチウムおよび２−ヒドロキシピリジンと反応させて、２−メトキシ−４−（２−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジンおよび２−（２−ピリジルオキシ）−４−メトキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジンの混合物を得た。それをシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって分離した。２−メトキシ−４−（２−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（ＨＲｆ）：ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５８（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝４．１８分。１Ｈ−ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ３．８９（ｓ、３Ｈ）、６．９０〜６．９４（ｍ、１Ｈ）、７．０９〜７．２８（ｍ、７Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．７９〜７．８１（ｍ、１Ｈ）、８．４０〜８．４２（ｍ、１Ｈ）；２−（２−ピリジルオキシ）−４−メトキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（ＬＲｆ）：ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５８（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝３．７０分。１Ｈ−ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ４．０７（ｓ、３Ｈ）、６．２５〜６．２９（ｍ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９〜７．２８（ｍ、６Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８〜７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．６８〜７．７０（ｍ、１Ｈ）。
【実施例１１７】
【０３８７】
【化１４６】
2006510597.tif 000151
参考例６および７に記載の手順によって、２−（メチルスルホニル）−４−メトキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−ピリミジンおよび２−メトキシ−４−（メチルスルホニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−ピリミジン（実施例１１３）の混合物を、各３当量のｎ−ブチルリチウムおよび５−クロロ−３−ヒドロキシピリジンと反応させて、２−（５−クロロ−３−ピリジルオキシ）−４−メトキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジンおよび２−メトキシ−４−（５−クロロ−３−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジンの混合物を得た。それを、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって分離した。２−（５−クロロ−３−ピリジルオキシ）−４−メトキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（ＨＲｆ）：ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９２（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝４．９０分。１Ｈ−ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ３．９８（ｓ、３Ｈ）、７．００〜７．０６（ｍ、３Ｈ）、７．１３〜７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．２２〜７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３〜７．７４（ｍ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）；２−メトキシ−４−（５−クロロ−３−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（ＬＲｆ）：ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９２（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝４．７０分。１Ｈ−ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ３．９３（ｓ、３Ｈ）、７．１４〜７．１７（ｍ、３Ｈ）、７．２１〜７．２８（ｍ、３Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｍ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）。
【実施例１１８】
【０３８８】
【化１４７】
2006510597.tif 000152
参考例６および７に記載の手順によって、２−（メチルスルホニル）−４−メトキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−ピリミジンおよび２−メトキシ−４−（メチルスルホニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−ピリミジン（実施例１１３）の混合物を各２当量のｎ−ブチルリチウムおよび５−クロロ−３−ヒドロキシピリジンと反応させて、２−（３−ピリジルオキシ）−４−メトキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジンおよび２−メトキシ−４−（３−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジンの混合物を得た。それをシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって分離した。２−（３−ピリジルオキシ）−４−メトキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（ＨＲｆ）：ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５８（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝３．４９分。１Ｈ−ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ３．９５（ｓ、３Ｈ）、７．００〜７．０６（ｍ、３Ｈ）、７．１３〜７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．２２〜７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．３７〜７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．６７〜７．７０（ｍ、１Ｈ）、８．４８〜８．５０（ｍ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）；２−メトキシ−４−（３−ピリジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（ＬＲｆ）：ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５８（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝３．６３分。１Ｈ−ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ３．９０（ｓ、３Ｈ）、７．１５〜７．２８（ｍ、６Ｈ）、７．３５〜７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．５６〜７．５９（ｍ、１Ｈ）、８．５１〜８．５３（ｍ、２Ｈ）。
【実施例１１９】
【０３８９】
【化１４８】
2006510597.tif 000153
２−メトキシ−４−（４−フルオロフェニルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
参考例６および７に記載の手順によって、２−（メチルスルホニル）−４−メトキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−ピリミジンおよび２−メトキシ−４−（メチルスルホニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−ピリミジン（実施例１１３）の混合物を、各１．１当量のｎ−ブチルリチウムおよび４−フルオロフェノールと反応させて、２−（４−フルオロフェニルオキシ）−４−メトキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）および２−メトキシ−４−（４−フルオロフェニルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジンの混合物を得た。それをシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって分離した。ＬＲｆ物のみを特性決定した。２−メトキシ−４−（４−フルオロフェニルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（ＬＲｆ）：ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７５（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝４．６１分。１Ｈ−ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ３．８９（ｓ、３Ｈ）、６．７５〜６．７９（ｍ、２Ｈ）、６．９１〜６．９６（ｍ、２Ｈ）、７．１０〜７．３４（ｍ、７Ｈ）。
【実施例１２０】
【０３９０】
【化１４９】
2006510597.tif 000154
２−メトキシ−４−（３，５−ジフルオロフェニルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
参考例６および７に記載の手順によって、２−（メチルスルホニル）−４−メトキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−ピリミジンおよび２−メトキシ−４−（メチルスルホニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−ピリミジン（実施例１１３）の混合物を、各１．１当量のｎ−ブチルリチウムおよび３，５−ジフルオロフェノールと反応させて、２−（３，５−ジフルオロフェニルオキシ）−４−メトキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジンおよび２−メトキシ−４−（３，５−ジフルオロフェニルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジンの混合物を得た。それを、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって分離した。ＬＲｆ物のみを特性決定した。２−メトキシ−４−（３，５−ジフルオロフェニルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（ＬＲｆ）：ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９３（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝４．７７分。１Ｈ−ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ３．９４（ｓ、３Ｈ）、６．３３〜６．４２（ｍ、３Ｈ）、６．７０〜６．８０（ｍ、２Ｈ）、７．１２〜７．２８（ｍ、５Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）。
【実施例１２１】
【０３９１】
【化１５０】
2006510597.tif 000155
２−メトキシ−４−（３−シアノフェニルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
参考例６および７に記載の手順によって、２−（メチルスルホニル）−４−メトキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−ピリミジンおよび２−メトキシ−４−（メチルスルホニル）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（実施例１１３）の混合物を、各１．１当量のｎ−ブチルリチウムおよび３−シアノフェノールと反応させて、２−（３−シアノフェニルオキシ）−４−メトキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジンおよび２−メトキシ−４−（３−シアノ−フェニルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジンの混合物を得た。それを、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって分離した。ＬＲｆ物のみを特性決定した。２−メトキシ−４−（３−シアノフェニルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（ＬＲｆ）：ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８２（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝４．４５分。１Ｈ−ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ３．９３（ｓ、３Ｈ）、７．０９〜７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．２２〜７．３５（ｍ、４Ｈ）、７．３８〜７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．４５〜７．６０（ｍ、２Ｈ）。
【実施例１２２】
【０３９２】
【化１５１】
2006510597.tif 000156
参考例６および７に記載の手順によって、２−（メチルスルホニル）−４−メトキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−ピリミジンおよび２−メトキシ−４−（メチルスルホニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−ピリミジン（実施例１１３）の混合物を、各１．１当量のｎ−ブチルリチウムおよび３，４−ジフルオロベンジルアルコールと反応させて、２−（３，４−ジフルオロベンジル−オキシ）−４−メトキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジンおよび２−メトキシ−４−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジンの混合物を得た。それを、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって分離した。２−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−４−メトキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（ＨＲｆ）：ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０７（Ｍ＋＋１）．１Ｈ−ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ４．００（ｓ、３Ｈ）、５．４４（ｓ、２Ｈ）、７．０２〜７．１５（ｍ、４Ｈ）、７．１５〜７．２５（ｍ、５Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）．２−メトキシ−４−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（ＬＲｆ）：ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０７（Ｍ＋＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ４．１５（ｓ、３Ｈ）、５．４５（ｓ、２Ｈ）、７．０２〜７．２２（ｍ、９Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）。
【実施例１２３】
【０３９３】
【化１５２】
2006510597.tif 000157
実施例１６に記載の手順によって、２，４−ビス（メチルスルホニル）−５−［４−クロロフェニル］−６−［２，４−ジクロロフェニル］ピリミジン（参考例５）（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を１．５当量の水素化ナトリウム（オイル中６０％品、１２．２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および１．０当量のエタノール（９．４ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）と反応させて、２−（メチルスルホニル）−４−エトキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジンおよび２−エトキシ−４−（メチルスルホニル）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）ピリミジンの混合物を得た。それを、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって分離した。２−エトキシ−４−（メチルスルホニル）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（ＨＲｆ）：ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５７（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝４．００分。１Ｈ−ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５５（ｔ、３Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、４．５５〜４．５８（ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５〜７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．２５〜７．２９（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）。２−（メチル−スルホニル）−４−エトキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（ＬＲｆ）：ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５７（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝３．８４分。１Ｈ−ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４０（ｔ、３Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、４．６０〜４．６９（ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５〜７．２６（ｍ、６Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）。
【実施例１２４】
【０３９４】
【化１５３】
2006510597.tif 000158
２−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−４−エトキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
実施例１６に記載の手順によって、２−（メチルスルホニル）−４−エトキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）ピリミジン（実施例１２３からのＬＲｆ）を各２当量の水素化ナトリウムおよび３，４−ジフルオロベンジルアルコールと反応させて、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２１（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝４．９０分。１Ｈ−ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３５（ｔ、３Ｈ）、４．４５〜４．５５（ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、７．０２〜７．２１（ｍ、９Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）。
【実施例１２５】
【０３９５】
【化１５４】
2006510597.tif 000159
２−エトキシ−４−（３，４−ジフルオロフェニルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
実施例１６に記載の手順によって、２−エトキシ−４−（メチルスルホニル）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）ピリミジン（実施例１２３からのＨＲｆ）を各２当量の水素化ナトリウムおよび３，４−ジフルオロベンジルアルコールと反応させて、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９８（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝４．３０分。１Ｈ−ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４５（ｔ、３Ｈ）、４．４５〜４．５５（ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、７．０１〜７．２１（ｍ、９Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）。
【実施例１２６】
【０３９６】
【化１５５】
2006510597.tif 000160
実施例１６に記載の手順によって、２，４−ビス（メチルスルホニル）−５−［４−クロロフェニル］−６−［２，４−ジクロロフェニル］ピリミジン（参考例５）（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を１．１当量のイソプロパノールおよび１．５当量の水素化ナトリウムと反応させて、２−イソプロポキシ−４−（メチルスルホニル）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジンおよび２−（メチルスルホニル）−４−イソプロポキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジンの混合物を得た。それを、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって分離した。２−イソプロポキシ−４−（メチルスルホニル）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（ＨＲｆ）：１Ｈ−ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、６Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、５．３５〜５．４０（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７〜７．１９（ｍ、３Ｈ）、７．２５〜７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）；２−（メチルスルホニル）−４−イソプロポキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（ＬＲｆ）：１Ｈ−ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、６Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、５．５９〜５．６７（ｍ、１Ｈ）、７．１５〜７．２６（ｍ、６Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）。
【実施例１２７】
【０３９７】
【化１５６】
2006510597.tif 000161
２−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−４−イソプロピルオキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
実施例１６に記載の手順によって、２−（メチルスルホニル）−４−イソプロピルオキシ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（実施例１２６からのＬＲｆ）を各２当量の水素化ナトリウムおよび３，４−ジフルオロベンジルアルコールと反応させて、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３５（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝４．９９分。１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、６Ｈ）、５．２８〜５．３５（ｍ、１Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、７．０２〜７．２１（ｍ、９Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）。
【実施例１２８】
【０３９８】
【化１５７】
2006510597.tif 000162
２−イソプロピルオキシ−４−（３，４−ジフルオロフェニルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
実施例１６に記載の手順によって、２−イソプロピルオキシ−４−（メチルスルホニル）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン（実施例１２６からのＨＲｆ）を各２当量の水素化ナトリウムおよび３，４−ジフルオロベンジルアルコールと反応させて、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３５（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝５．０４分。１Ｈ−ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３２（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、６Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、５．２５〜５．５０（ｍ、１Ｈ）、７．０１〜７．１１（ｍ、４Ｈ）、７．１７〜７．２１（ｍ、５Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）。
【実施例１２９】
【０３９９】
【化１５８】
2006510597.tif 000163
２−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−４−ピロリジニル−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
実施例１０３に記載のものと同じ一般的手順によって、２−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−４−（メチルスルホニル）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−ピリミジン（参考例７）（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をピロリジン（３７．７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）と反応させて、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（９０／１０ヘキサン／酢酸エチルで溶出）後に標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４６（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝３．７０分。１Ｈ−ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７５〜１．８０（ｂｒ、４Ｈ）、３．１０〜３．２０（ｂｒ、４Ｈ）、５．３２〜５．４２（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５〜７．２１（ｍ、８Ｈ）、７．３５〜７．４０（ｍ、１Ｈ）。
【実施例１３０】
【０４００】
【化１５９】
2006510597.tif 000164
２−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−４−ジエチルアミノ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
実施例１０３に記載のものと同じ一般的手順によって、２−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−４−（メチルスルホニル）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−ピリミジン（参考例７）（２９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をジエチルアミン（３８．０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）と反応させて、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４８（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝３．８４分。１Ｈ−ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９６〜１．００（ｍ、６Ｈ）、３．２０〜３．３０（ｍ、４Ｈ）、５．３０〜５．４０（ｍ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１〜７．２１（ｍ、８Ｈ）、７．３５〜７．４０（ｍ、１Ｈ）。
【実施例１３１】
【０４０１】
【化１６０】
2006510597.tif 000165
２−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−４−ジメチルアミノ−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリミジン
実施例１０３に記載のものと同じ一般的手順によって、２−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−４−（メチルスルホニル）−５−（４−クロロフェニル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−ピリミジン（参考例７）（２９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を２当量のジメチルアミンと反応させて、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２０（Ｍ＋＋１）；Ｒｔ＝３．６８分。１Ｈ−ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ２．８０（ｓ、６Ｈ）、５．２８〜５．４２（ｍ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１〜７．２１（ｍ、８Ｈ）、７．３５〜７．４０（ｍ、１Ｈ）。
【実施例１３２】
【０４０２】
【化１６１】
2006510597.tif 000166
２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−４−メトキシ−５−（４−フルオロフェニル）−６−［２，４−ジクロロフェニル］ピリミジン
撹拌バーおよびセプタムを取り付けた５ｍＬ丸底フラスコに、参考例１７に記載の２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−４−メトキシ−５−トリフルオロメタンスルホニル−６−［２，４−ジクロロフェニル］ピリミジン（８５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（６６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンゼンボロン酸（４４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を８０／２０トルエン／エタノール（１ｍＬ）中で加えた。混合物を、３回の凍結−解凍サイクルを行いながら窒素下に脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、混合物を７５〜９０℃で４時間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残留物について９５／５ヘキサン／酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーを行って、所望の生成物を回収した。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７７（Ｍ＋−１）；Ｒｔ＝４．５４分。１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ３．９７（ｓ、３Ｈ）、６．９６（ｍ、２Ｈ）、７．０２〜７．２０（ｍ、７Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）。
【実施例１３３】
【０４０３】
【化１６２】
2006510597.tif 000167
２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−４−メトキシ−５−（４−メトキシフェニル）−６−［２，４−ジクロロフェニル］ピリミジン
参考例１７に記載の２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−４−メトキシ−５−トリフルオロメタンスルホニル−６−［２，４−ジクロロフェニル］ピリミジン（５４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および４−メトキシ−ベンゼンボロン酸（Lancaster、１６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を用い、実施例１３２に記載の方法によって、この誘導体を製造した。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８８（Ｍ＋−１）；Ｒｔ＝４．６２分。１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ３．８６（ｓ、３Ｈ）、４．０９（ｓ、３Ｈ）、６．６６（ｍ、１Ｈ）、６．７８（ｍ、１Ｈ）、６．８７（ｄｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、Ｊ＝２Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８（ｍに重なったｄｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、Ｊ＝２Ｈｚ、３Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）。
【実施例１３４】
【０４０４】
【化１６３】
2006510597.tif 000168
２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−４−メトキシ−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−６−［２，４−ジクロロフェニル］ピリミジン
参考例１７に記載の２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−４−メトキシ−５−トリフルオロメタンスルホニル−６−［２，４−ジクロロフェニル］ピリミジン（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および４−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸（Lancaster、２４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を用い、実施例１３２に記載の方法によって、この誘導体を製造した。ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝４．７６分。１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：４．１３（ｓ、３Ｈ）、６．５５（ｍ、１Ｈ）、６．６８（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｑ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、３Ｈ）、７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、２Ｈ）。
【実施例１３５】
【０４０５】
【化１６４】
2006510597.tif 000169
２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−４−メトキシ−５−（３−クロロフェニル）−６−［２，４−ジクロロフェニル］ピリミジン
参考例１７に記載の２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−４−メトキシ−５−トリフルオロメタンスルホニル−６−［２，４−ジクロロフェニル］ピリミジン（２７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および３−クロロベンゼンボロン酸（Lancaster、１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用い、実施例１３２に記載の方法によって、この誘導体を製造した。ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝４．８２分。１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：３．８８（ｓ、３Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８（ｍ、２Ｈ）、（７．３９ｓ、２Ｈ）。
【実施例１３６】
【０４０６】
【化１６５】
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２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−４−メトキシ−５−（３−メトキシフェニル）−６−［２，４−ジクロロフェニル］ピリミジン
参考例１７に記載の２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−４−メトキシ−５−トリフルオロメタンスルホニル−６−［２，４−ジクロロフェニル］ピリミジン（５３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および３−メトキシベンゼンボロン酸（Lancaster、１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用い、実施例１３２に記載の方法によって、この誘導体を製造した。ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝４．６３分。１Ｈ−ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：３．７７（ｓ、３Ｈ）、４．１２（ｓ、３Ｈ）、６．５１（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｍ、２Ｈ）、６．７５（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｑ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）。
【実施例１３７】
【０４０７】
カンナビノイド受容体−１（ＣＢ１）結合アッセイ
結合アフィニティ測定は、チャイニーズ・ハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞で発現された組換えヒトＣＢ１受容体に基づいたものである（Felder et al., Mol. Pharmacol. 48: 443-450, 1995）。総アッセイ容量は２５０μＬ（ＣＢ１受容体膜溶液２４０μＬ＋被験化合物溶液５μＬ＋［３Ｈ］ＣＰ−５５９４０溶液５μＬ）である。［３Ｈ］ＣＰ−５５９４０の最終濃度は０．６ｎＭである。結合緩衝液は、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、２．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．５ｍｇ／ｍＬ脂肪酸を含まないウシ血清アルブミンおよびプロテアーゼ阻害薬（カタログ番号Ｐ８３４０、シグマ（Sigma）社から）を含む。結合反応を開始するため、放射性リガンド溶液５μＬを加え、混合物を振盪器で緩やかに振盪しながら３０℃で５時間インキュベートする。９６ウェルハーベスタを用い、０．０５％ポリエチレンイミンに予め浸漬しておいたＧＦ／Ｃフィルターで濾過することでことで結合を停止させる。結合した放射能標識を、シンチレーションカウンタを用いて定量する。各種化合物についての見かけの結合アフィニティを、ＩＣ５０値から計算する（DeBlasi et al., Trends Pharmacol Sci 10: 227-229, 1989）。
【０４０８】
ＣＢ２受容体についての結合アッセイも、同様にＣＨＯ細胞で発現した組換えヒトＣＢ２受容体を用いて行う。
【実施例１３８】
【０４０９】
カンナビノイド受容体−１（ＣＢ１）機能活性アッセイ
ＣＢ１受容体の機能活性は、ＣＨＯ細胞で発現された組換えヒトＣＢ１受容体に基づいたものである（Felder et al., Mol. Pharmacol. 48: 443-450, 1995）。被験化合物の作働薬活性または逆作働薬活性を測定するため、ＣＢ１−ＣＨＯ細胞懸濁液５０μＬを、９６ウェルプレートで被験化合物および０．３４ｍＭ  ３−イソブチル−１−メチルキサンチンおよび５．１μＭのフォルスコリンを含むアッセイ緩衝液７０μＬと混合する。アッセイ緩衝液は、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭグルタミン、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳおよび１ｍｇ／ｍＬウシ血清アルブミンを補給したアールの平衡塩類溶液からなる。混合物を室温で３０分間インキュベートし、３０μＬ／ウェルの０．５Ｍ  ＨＣｌを加えることで停止する。総細胞内ｃＡＭＰレベルを、ニューイングランド・ニュークレア・フラッシュプレート（New England Nuclear Flashplate）およびｃＡＭＰラジオイムノアッセイキットを用いて定量する。
【０４１０】
被験化合物の拮抗薬活性を測定するため、反応混合物には０．５ｎＭの作働薬ＣＰ５５９４０も含有させ、ＣＰ５５９４０効果の逆転を定量する。別法として、ＣＰ５５９４０についての一連の用量−応答曲線を、各用量−応答曲線において被験化合物濃度を上昇させながら得る。
【０４１１】
ＣＢ２受容体についての機能アッセイを、ＣＨＯ細胞で発現した組換えヒトＣＢ２受容体を用いて同様に行う。
【０４１２】
本発明の特定の実施形態を参照しながら本発明について記述および説明したが、当業者には本発明の精神および範囲を逸脱しない限りにおいて、各種の変更、修正および置き換えが可能であることは明らかであろう。例えば、上記で示した本発明の化合物における適応症に関して治療を受ける哺乳動物の応答性の変動の結果として、上記の本明細書に記載の特定の用量以外の有効な用量が適用可能となる場合がある。同様に、観察される具体的な薬理応答は、選択される特定の活性化合物または医薬担体の有無、ならびに使用される製剤の種類および投与形態に応じて変動し得るものであり、結果におけるそのような予想される変動または相違は、本発明の目的および実務に従って想到されるものである。従って、本発明は添付の特許請求の範囲によって定義され、そのような特許請求の範囲は妥当な限り広く解釈されるものである。
【国際調査報告】
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