(57)【要約】ジオキサン−骨格を有するジ（ケテンアセタ−ル）類由来の、整形外科用埋設物、または医療用剤、化粧用剤および農業用剤の持続性送達用送達媒体として有用な、生物侵食性ポリ（オルトエステル）類。これらの生物侵食性ポリ（オルトエステル）類を含有するブロック共重合体。これらのブロック共重合体は、親水性ブロックおよび疎水性ブロックの両方を有する。これらは水性溶液中でミセルを形成するので、疎水性または水−不溶性材料の封じ込めまたは可溶化に適しており；さらにそれらは、活性成分の持続性放出のための生物侵食性マトリックスも形成する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2006506514.tif 000033
のポリ（オルトエステル）。
但し、式中、
ｎは少なくとも５の整数であり、
Ｒは単結合、−（ＣＨ２）ａ−、または−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−であり；ここでａは１ないし１０の整数であり、ｂおよびｃは独立して１ないし５の整数である；
ＲａはＣ１−Ｃ４のアルキルであり；
Ｒｂは水素またはＣ１−Ｃ２のアルキルであり；そして、
各Ａは独立してＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４から選択されることを意味し、ここで
Ｒ１は
【化２】
2006506514.tif 000034
であり
〔式中、ｐは１ないし２０の整数であり；
Ｒ５は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；そして
Ｒ６は
【化３】
2006506514.tif 000035
であり、式中、ｓは０ないし３０の整数であり；
ｔは２ないし２００の整数であり；そして
Ｒ７は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである〕；
Ｒ２は
【化４】
2006506514.tif 000036
であり：
Ｒ３は
【化５】
2006506514.tif 000037
であり
〔式中、ｘは０ないし３０の整数であり；
ｙは２ないし２００の整数であり；
Ｒ８は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は独立してＣ１−Ｃ１２のアルキレンであり；
Ｒ１１は水素または独立してＣ１−Ｃ６のアルキルであり、そしてＲ１２はＣ１−Ｃ６のアルキルであるか；またはＲ１１およびＲ１２は一緒になってＣ３−Ｃ１０のアルキレンである〕；そして
Ｒ４は（ｉ）その中へ導入された少なくとも一つのアミン官能性を含有するジオールの残基であるか、または
（ｉｉ）アミド、イミド、尿素、およびウレタン基から独立して選択される、少なくとも一つの官能基を含有するジオールの残基である。
【請求項２】
ｎが約５ないし約５００である、請求項１に記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項３】
Ｒが−ＣＨ２ＯＣＨ２−である、請求項１または請求項２に記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項４】
Ｒａがエチルである、請求項１に記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項５】
Ｒｂがエチルである、請求項１に記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項６】
その中のＡがＲ１であるユニット群を少なくとも０.１ｍｏｌ％含む、請求項１に記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項７】
その中のＡがＲ１であるユニット群を約０.５−５０ｍｏｌ％含む、請求項６に記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項８】
その中のＡがＲ１であるユニット群を約１−３０ｍｏｌ％含む、請求項７に記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項９】
ｐが１ないし２である、請求項１に記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項１０】
Ｒ５が水素またはメチルである、請求項１に記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項１１】
Ｒ６が−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−である、請求項１に記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項１２】
ＨＯ−Ｒ２−ＯＨが、１,４−シクロヘキサンジメタノールである、請求項１に記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項１３】
ＨＯ−Ｒ３−ＯＨが、トリエチレングリコールまたは１,１０−デカンジオールである、請求項１に記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項１４】
式Ｉ：
【化６】
2006506514.tif 000038
のポリ（オルトエステル）、
但し、式中、
ｎは少なくとも５の整数であり、
Ｒは単結合、−（ＣＨ２）ａ−、または−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−であり；ここでａは１ないし１０の整数であり、ｂおよびｃは独立して１ないし５の整数である；
ＲａはＣ１−Ｃ４のアルキルであり；
Ｒｂは水素またはＣ１−Ｃ２のアルキルであり；そして、
各Ａは独立してＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４から選択されることを意味し、ここで
Ｒ１は
【化７】
2006506514.tif 000039
であり〔式中、
ｐは１ないし２０の整数であり；
Ｒ５は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；そして
Ｒ６は
【化８】
2006506514.tif 000040
であり（式中、
ｓは０ないし３０の整数であり；
ｔは２ないし２００の整数であり；そして
Ｒ７は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである）〕；
Ｒ２は
【化９】
2006506514.tif 000041
であり：
Ｒ３は
【化１０】
2006506514.tif 000042
であり（式中、
ｘは０ないし３０の整数であり；
ｙは２ないし２００の整数であり；
Ｒ８は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は独立してＣ１−Ｃ１２のアルキレンであり；
Ｒ１１は水素またはＣ１−Ｃ６のアルキルであり、そしてＲ１２はＣ１−Ｃ６のアルキルであるか；またはＲ１１およびＲ１２は一緒になってＣ３−Ｃ１０のアルキレンである）；そして
Ｒ４は（ｉ）その中へ導入された少なくとも一つのアミン官能性を含有するジオールの残基であるか、または
（ｉｉ）アミド、イミド、尿素、およびウレタン基から独立して選択される、少なくとも一つの官能基を含有するジオールの残基である。
の製法であって、
該方法が、式ＩＩＩ：
【化１１】
2006506514.tif 000043
式中、Ｌは水素またはＣ１−Ｃ３のアルキルである、
のジ（ケテンアセタール）を、式ＨＯ−Ｒ１−ＯＨ、ＨＯ−Ｒ２−ＯＨ、ＨＯ−Ｒ３−ＯＨ、またはＨＯ−Ｒ４−ＯＨのジオール、またはそれらの混合物と反応させることを含んで成る、製法。
【請求項１５】
（ａ）式ＩＩＩ：
【化１２】
2006506514.tif 000044
式中、
Ｒは単結合、−（ＣＨ２）ａ−、または−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−であり；ここでａは１ないし１０の整数であり、ｂおよびｃは独立して１ないし５の整数である；
Ｒｂは水素またはＣ１−Ｃ２のアルキルであり；
Ｌは水素またはＣ１−Ｃ３のアルキルである、
のジ（ケテンアセタール）と、
（ｂ）ポリオールまたはポリオール類混合物、
との間の反応の生成物である、ポリ（オルトエステル）。
【請求項１６】
該ポリオール類の少なくとも一つが、２以上のヒドロキシ官能基を有するポリオールである、請求項１５に記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項１７】
請求項１に記載のポリ（オルトエステル）を含む、整形外科的修復または組織再生用デバイス。
【請求項１８】
（ａ）活性成分；および
（ｂ）送達媒体としての、請求項１に記載のポリ（オルトエステル）、
を含有する、医療用組成物。
【請求項１９】
該活性成分の画分が、組成物の１重量％ないし６０重量％である、請求項１８に記載の医療用組成物。
【請求項２０】
該活性成分の画分が、組成物の５重量％ないし３０重量％である、請求項１９に記載の医療用組成物。
【請求項２１】
該活性成分が、抗伝染病成分、防腐剤、ステロイド類、医療用ポリペプチド、抗炎症剤、癌化学療法剤、麻薬、局所麻酔剤、抗血管形成剤、ワクチン、抗原、ＤＮＡ、およびアンチセンスオリゴヌクレオチド類から選択される、請求項１８に記載の医療用組成物。
【請求項２２】
該活性成分が、医療用ポリペプチドである、請求項１８に記載の医療用組成物。
【請求項２３】
該活性成分が、局所麻酔剤である、請求項１８に記載の医療用組成物。
【請求項２４】
さらにグルココルチコステロイドを含有する、請求項２３に記載の医療用組成物。
【請求項２５】
該活性成分が、抗血管形成剤である、請求項１８に記載の医療用組成物。
【請求項２６】
該活性成分が、癌化学療法剤である、請求項１８に記載の医療用組成物。
【請求項２７】
該活性成分が、抗生物質である、請求項１８に記載の医療用組成物。
【請求項２８】
該活性成分が、抗炎症剤である、請求項１８に記載の医療用組成物。
【請求項２９】
請求項１８に記載の医療用組成物の形態で、治療的有効量の活性成分を局所投与することを含む、活性成分の制御放出局所投与により処置可能である疾病状態の処置方法。
【請求項３０】
哺乳動物のある部位における局所痛を防止または緩解する方法であって、当該部位に、請求項２３に記載の医薬的に許容され得る組成物の形態で治療的有効量の局所麻酔剤を投与することを含んでなる方法。
【請求項３１】
式Ｘ、式Ｙ、または式Ｚ：
ＲＡ−［ＯＣＨ２ＣＨ２］ｆ−［ＰＯＥ］ｇ−Ｈ      （Ｘ）、
ＲＡ−［ＯＣＨ２ＣＨ２］ｆ−［ＰＯＥ］ｇ−［ＯＣＨ２ＣＨ２］ｈ−ＯＲＢ      （Ｙ）、
Ｈ−Ａ−［ＰＯＥ］ｇ−［ＯＣＨ２ＣＨ２］ｈ−［ＰＯＥ］ｊ−Ｈ      （Ｚ）、
のブロック共重合体。
但し、式中、
ＲＡはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ＲＢはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ｆおよびｈは独立して２ないし１０００の整数であり；
ｇおよびｊは独立して２ないし２００の整数であり；
ＰＯＥは式ＩＩ：
【化１３】
2006506514.tif 000045
のポリ（オルトエステル）ユニットであることを意味する；
〔式ＩＩ中、
Ｒは単結合、−（ＣＨ２）ａ−、または−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−であり；ここでａは１ないし１０の整数であり、ｂおよびｃは独立して１ないし５の整数である；そして
ＲａはＣ１−Ｃ４のアルキルであり；
Ｒｂは水素またはＣ１−Ｃ２のアルキルであり；
各Ａは独立してＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４から選択され、＜ここで、
Ｒ１は
【化１４】
2006506514.tif 000046
式中、
ｐは１ないし２０の整数であり；
Ｒ５は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；そして
Ｒ６は
【化１５】
2006506514.tif 000047
であり（式中、
ｓは０ないし３０の整数であり；
ｔは２ないし２００の整数であり；そして
Ｒ７は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである）；
Ｒ２は
【化１６】
2006506514.tif 000048
であり：
Ｒ３は
【化１７】
2006506514.tif 000049
であり（式中、
ｘは０ないし３０の整数であり；
ｙは２ないし２００の整数であり；
Ｒ８は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は独立してＣ１−Ｃ１２のアルキレンであり；
Ｒ１１は水素または独立してＣ１−Ｃ６のアルキルであり、そしてＲ１２はＣ１−Ｃ６のアルキルであるか；またはＲ１１およびＲ１２は一緒になってＣ３−Ｃ１０のアルキレンである）；そして
Ｒ４は（ｉ）その中へ導入された少なくとも一つのアミン官能性を含有するジオールの残基であるか、または
（ｉｉ）アミド、イミド、尿素、およびウレタン基から独立して選択される、少なくとも一つの官能基を含有するジオールの残基である＞〕。
【請求項３２】
ＲＡおよびＲＢの両方ともメチルである、請求項３１に記載の共重合体。
【請求項３３】
Ｒが、−ＣＨ２ＯＣＨ２−である、請求項３１または請求項３２に記載の共重合体。
【請求項３４】
Ｒａがエチルである、請求項３１に記載の共重合体。
【請求項３５】
Ｒｂがエチルである、請求項３１に記載の共重合体。
【請求項３６】
その中のＡがＲ１であるユニットを少なくとも０.１ｍｏｌ％含む、請求項３１に記載の共重合体。
【請求項３７】
その中のＡがＲ１であるユニットを約０.５−５０ｍｏｌ％含む、請求項３６に記載の共重合体。
【請求項３８】
その中のＡがＲ１であるユニットを約１−３０ｍｏｌ％含む、請求項３７に記載の共重合体。
【請求項３９】
ｐが１ないし２である、請求項３１に記載の共重合体。
【請求項４０】
Ｒ５が水素またはメチルである、請求項３１に記載の共重合体。
【請求項４１】
Ｒ６が−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−である、請求項３１に記載の共重合体。
【請求項４２】
ＨＯ−Ｒ２−ＯＨが、１,４−シクロヘキサンジメタノールである、請求項３１に記載の共重合体。
【請求項４３】
ＨＯ−Ｒ３−ＯＨが、トリエチレングリコールまたは１,１０−デカンジオールである、請求項３１に記載の共重合体。
【請求項４４】
式Ｘの化合物である、請求項３１に記載の共重合体。
【請求項４５】
ｆが１０ないし５００の整数であり、ｇが５ないし１００の整数である、請求項４４に記載の共重合体。
【請求項４６】
式Ｚの化合物である、請求項３１に記載の共重合体。
【請求項４７】
ｈが１０ないし５００の整数であり、ｇおよびｊが独立して５ないし１００の整数である、請求項４６に記載の共重合体。
【請求項４８】
請求項３１に記載のブロック共重合体を含む医薬坦体内に、物理的に封じ込められているが該医薬坦体と共有結合はしていない活性成分を含む、疎水性または水−不溶性の活性成分の送達のための、ミセル性医療用組成物。
【請求項４９】
該活性成分が抗癌剤である、請求項４８に記載の共重合体。
【請求項５０】
請求項３１に記載のブロック共重合体を含むマトリックス内に活性成分を分散させて含む、活性成分の持続放出用組成物。
【請求項５１】
活性成分の制御放出局所投与により処置可能である疾病状態の処置のために使用する、請求項１８に記載の医療用組成物。
【請求項５２】
哺乳動物のある部位における局所痛を防止または緩解するために使用する、請求項２３に記載の医療用組成物。
【請求項５３】
Ｒａがエチルである、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項５４】
Ｒｂがエチルである、請求項１ないし請求項４および請求項５３のいずれかに記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項５５】
その中のＡがＲ１であるユニットを少なくとも０.１ｍｏｌ％含む、請求項１ないし請求項５、請求項５３および請求項５４のいずれかに記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項５６】
その中のＡがＲ１であるユニットを約０.５−５０ｍｏｌ％含む、請求項５５に記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項５７】
その中のＡがＲ１であるユニットを約１−３０ｍｏｌ％含む、請求項５６に記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項５８】
ｐが１ないし２である、請求項１ないし請求項８および請求項５３ないし請求項５７のいずれかに記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項５９】
Ｒ５が水素またはメチルである、請求項１ないし請求項９および請求項５３ないし請求項５８のいずれかに記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項６０】
Ｒ６が−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−である、請求項１ないし請求項１０および請求項５３ないし請求項５９のいずれかに記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項６１】
ＨＯ−Ｒ２−ＯＨが、１,４−シクロヘキサンジメタノールである、請求項１ないし請求項１１および請求項５３ないし請求項６０のいずれかに記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項６２】
ＨＯ−Ｒ３−ＯＨが、トリエチレングリコールまたは１,１０−デカンジオールである、請求項１ないし請求項１２および請求項５３ないし請求項６１のいずれかに記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項６３】
請求項１ないし請求項１３および請求項５３ないし請求項６２のいずれかに記載のポリ（オルトエステル）を含む、整形外科的修復または組織再生用装置。
【請求項６４】
（ａ）活性成分；および
（ｂ）送達媒体としての、請求項１ないし請求項１３および請求項５３ないし請求項６２のいずれかに記載のポリ（オルトエステル）、
を含有する、医療用組成物。
【請求項６５】
活性成分の画分が、該組成物の１重量％ないし６０重量％である、請求項６４に記載の医療用組成物。
【請求項６６】
活性成分の画分が、該組成物の５重量％ないし３０重量％である、請求項６５に記載の医療用組成物。
【請求項６７】
活性成分が、抗伝染病成分、防腐剤、ステロイド類、医療用ポリペプチド、抗炎症剤、癌化学療法剤、麻薬、局所麻酔剤、抗血管形成剤、ワクチン、抗原、ＤＮＡ、およびアンチセンスオリゴヌクレオチド類から選択される、請求項１８ないし請求項２０および請求項６４ないし請求項６６のいずれかに記載の医療用組成物。
【請求項６８】
活性成分が、医療用ポリペプチドである、請求項６７に記載の医療用組成物。
【請求項６９】
活性成分が、局所麻酔剤である、請求項６７に記載の医療用組成物。
【請求項７０】
さらにグルココルチコステロイドを含有する、請求項６９に記載の医療用組成物。
【請求項７１】
活性成分が、抗血管形成剤である、請求項６７に記載の医療用組成物。
【請求項７２】
活性成分が、癌化学療法剤である、請求項６７に記載の医療用組成物。
【請求項７３】
活性成分が、抗生物質である、請求項６７に記載の医療用組成物。
【請求項７４】
活性成分が、抗炎症剤である、請求項６７に記載の医療用組成物。
【請求項７５】
請求項１８ないし請求項２０および請求項６４ないし請求項７４に記載の医療用組成物の形態で、治療的有効量の活性成分を局所投与することを含む、活性成分の制御放出局所投与により処置可能である疾病状態の処置方法。
【請求項７６】
哺乳動物のある部位における局所痛を防止または緩解する方法であって、当該部位に、請求項６９に記載の医薬的に許容され得る組成物の形態で治療的有効量の局所麻酔剤を投与することを含んでなる方法。
【請求項７７】
Ｒａがエチルである、請求項３１ないし請求項３３のいずれかに記載の共重合体。
【請求項７８】
Ｒｂがエチルである、請求項３１ないし請求項３３および請求項７７のいずれかに記載の共重合体。
【請求項７９】
その中のＡがＲ１であるユニットを少なくとも０.１ｍｏｌ％含む、請求項３１ないし請求項３４、請求項７７および請求項７８のいずれかに記載の共重合体。
【請求項８０】
その中のＡがＲ１であるユニットを約０.５−５０ｍｏｌ％含む、請求項７９に記載の共重合体。
【請求項８１】
その中のＡがＲ１であるユニットを約１−３０ｍｏｌ％含む、請求項８０に記載の共重合体。
【請求項８２】
ｐが１ないし２である、請求項３１ないし請求項３８および請求項７７ないし請求項８１のいずれかに記載の共重合体。
【請求項８３】
Ｒ５が水素またはメチルである、請求項３１ないし請求項３９および請求項７７ないし請求項８２のいずれかに記載の共重合体。
【請求項８４】
Ｒ６が−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−である、請求項３１ないし請求項４０および請求項７７ないし請求項８３のいずれかに記載の共重合体。
【請求項８５】
ＨＯ−Ｒ２−ＯＨが、１,４−シクロヘキサンジメタノールである、請求項３１ないし請求項４１および請求項７７ないし請求項８４のいずれかに記載の共重合体。
【請求項８６】
ＨＯ−Ｒ３−ＯＨが、トリエチレングリコールまたは１,１０−デカンジオールである、請求項３１ないし請求項４２および請求項７７ないし請求項８５のいずれかに記載の共重合体。
【請求項８７】
式Ｘの化合物である、請求項３１ないし請求項４３および請求項７７ないし請求項８６のいずれかに記載の共重合体。
【請求項８８】
ｆが１０ないし５００の整数であり、ｇが５ないし１００の整数である、請求項８７に記載の共重合体。
【請求項８９】
式Ｚの化合物である、請求項３１ないし請求項４５および請求項７７ないし請求項８８のいずれかに記載の共重合体。
【請求項９０】
ｈが１０ないし５００の整数であり、ｇおよびｊが独立して５ないし１００の整数である、請求項８９に記載の共重合体。
【請求項９１】
請求項３１ないし請求項４７および請求項７７ないし請求項９０のいずれかに記載のブロック共重合体を含む医薬坦体内に物理的に封じ込められているが、該医薬坦体と共有結合はしていない活性成分を含む、疎水性または水−不溶性の活性成分の送達のための、ミセル性医療用組成物。
【請求項９２】
活性成分が抗癌剤である、請求項９１に記載の共重合体。
【請求項９３】
活性成分を請求項３１ないし請求項４７および請求項７７ないし請求項９０のいずれかに記載のブロック共重合体を含むマトリックス内に分散させて含む、活性成分の持続放出組成物。
【請求項９４】
活性成分の制御放出局所投与により処置可能である疾病状態の処置に使用する、請求項１８ないし請求項２０および請求項６４ないし請求項７４のいずれかに記載の医療用組成物。
【請求項９５】
哺乳動物のある部位における局所痛を防止または緩解するために使用する、請求項６９に記載の医療用組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本出願はポリ（オルトエステル）に関する。ある実施態様において、本発明が提供するものは、ジオキサン−を基礎とするジ（ケテンアセタ−ル）由来の生物侵食性ポリ（オルトエステル）類；およびそれらを含有するブロック共重合体である。
【０００２】
背景技術
治療成分を全身的に送達（デリバリー）するための生物分解性合成ポリマーへの関心が、１９７０年代の早期に、ポリ（乳酸）を用いた Yolles et al., Polymer News 1:9-15 (1970) の研究によって高まった。以来、夥しい他のポリマーが製造され、治療成分の制御放出のための生物侵食性マトリックスとして検討されてきた。
【０００３】
米国特許第４,０７９,０３８号、第４,０９３,７０９号、第４,１３１,６４８号、第４,１３８,３４４号および第４,１８０,６４６号は、生物分解性または生物侵食性ポリ（オルトエステル）を開示している。これらのポリマーは、オルトエステル（オルトカーボネート）例えば、２,２−ジエトキシテトラヒドロフランと、ジオール例えば、１,４−シクロヘキサンジメタノールとの間の反応によって形成されるものである。この反応には、高い温度と減圧、並びに比較的長い反応時間が必要であった。薬物および他の活性成分は、ポリマーのマトリックス内に保持され、該ポリマーがその不安定な連結の加水分解によって生物分解されるにつれて放出されることになる。
【０００４】
米国特許第４,３０４,７６７号は、ポリオールを多官能性ケテンアセタールと反応させて製造したポリマーを開示している。これらのポリマーは、合成が室温および常圧下で容易に進行しかつ生成ポリマーの性質がより優れていたので、米国特許第４,０７９,０３８号、第４,０９３,７０９号、第４,１３１,６４８号、第４,１３８,３４４号および第４,１８０,６４６号のポリマーを越える顕著な改善を示すものであった。
【０００５】
別のポリマーが米国特許第４,９５７,９９８号に開示されている。これらのポリマーは、アセタール、カルボキシ−アセタールおよびカルボキシ−オルトエステル結合を含有するものであり、多官能性ケテンアセタールとビニルエーテル含有化合物との間の反応から始まってポリオールまたはポリ酸（polyacid）との反応に続く、２段階プロセスによって製造された。
【０００６】
さらに別の同様のタイプのポリマーが、米国特許第４,９４６,９３１号に開示されている。これらのポリマーは、多様なカルボキシレート官能群を含有する化合物と、多官能性ケテンアセタールとの間の反応によって形成された。得られたポリマーは侵食時間が非常に早いものであった。
【０００７】
オルトエステル連結が加水分解され易いのに反して、先行技術において知られているポリ（オルトエステル）は、水性緩衝液中や生体内にあるときは極めて安定な物質である。この安定性は、ポリ（オルトエステル）の極端な疎水性が、該ポリマー内部に浸透し得る水の量を厳しく制限するからである。有用な侵食速度を達成するためには、それ故、酸性の賦形剤をポリマー内に物理的に導入しなければならない。これは侵食速度の制御を可能にはするが、物理的に導入した酸性の賦形剤は、ポリマーのマトリックスから多様な速度で拡散し得るので、ポリマーがなお非常に長い残存ライフタイムを有しているのに、賦形剤を完全に失って空っぽになったマトリックスが残ることとなり得る。
【０００８】
米国特許第４,７６４,３６４号および第４,８５５,１３２号は、アミン官能性を含有するポリ（オルトエステル）を含む、生物侵食可能なポリマーを記載している。これらのポリマーは、酸性含水環境におけるより高いｐＨにおいてよりも、低いｐＨにおいて一層迅速に侵食されると言われている。
【０００９】
腫瘍標的化のためのミセル性システム
癌治療における主要な課題のひとつは、腫瘍中での抗癌剤濃度を十分高くするのが困難なことである。これは、それら抗癌剤の毒性が、往々にして激烈で使用可能量を厳しく制限するからである。しかしながら、癌化学療法における主要な発見である、いわゆるＥＰＲ（増強された浸透および滞留）効果がなされた。このＥＰＲ効果は、本質的に大型分子に対して非浸透性である確立された古い血管系より、腫瘍の血管系は、新生されつつある血管系であって上皮形成が不完全であるため浸透性が極めて多大である、との観察に基づくものである。さらに、リンパ液の漏出（lymphatic drainage）が腫瘍中では非常に貧弱なことが、腫瘍に送達された抗癌剤を滞留させることとなっている。
【００１０】
このＥＰＲ効果は、健常血管系に浸透するには大きすぎるが癌血管系に浸透するには十分に小さい抗癌性薬物を含有させた送達システム、を用いることによる癌標的化に活用でき、２通りのアプローチが開発されている。１つのアプローチでは、水−可溶性ポリマーを使用し、該ポリマーに加水分解され易い結合を介して結合している抗癌性薬物を含有させるものである。このような薬物−ポリマー構成物は、静脈注射して腫瘍中に蓄積させ、そこで細胞によりエンドサイトーシスを経てそれらを内在化させ、薬物を該ポリマーに付着させている切れ易い結合の酵素的開裂を経てそれらを該細胞のリソソーム室内に放出させるのである。このアプローチには、２つの欠点がある。その１つは、非劣化性の水−可溶性ポリマーを使用することであり、そのため、退屈至極な該ポリマーの分画処理をして該ポリマーの分子量を確実に腎性排泄閾値以下としなければならないことである。そしてその２つ目は、該薬物が化学的に該ポリマーに付着していなければならないことであり、それは結果的に新たな薬剤形態の創出となり、克服すべき規制上のハードル群を伴うこととなる。癌の診断および処置におけるポリマーコンジュゲート類の使用については、Duncan et al., "The role of polymer conjugates in the diagnosis and treatment of cancer", S.T. P. Pharma Sciences, 6(4), 237-263 (1996) に論じられており、そしてアルギネート−生物活性剤コンジュゲートの例が米国特許第５,６２２,７１８号中に記載されている。
【００１１】
別のアプローチが記載されている。このアプローチでは、Ｂ−ブロックが疎水性でＡ−ブロックが親水性である、ＡＢまたはＡＢＡブロック共重合体が製造された。これらの材料は、水中に入れると自己集合して疎水性コアと該コアを取り囲む親水性シェルとを有するミセルとなる。それらのミセルは直径が約１００ｎｍであって、それらミセルを静脈注射したとき、正常な血管系からは出て行き得ない程十分に大きいが、腫瘍内の血管系からは十分に出て行き得る程小さい。さらに、１００ｎｍの直径は、網内細胞システム（reticuloendothelial system）によって認識されるには小さすぎるので、血流中でのミセルのライフタイムを増加させる。加えて、親水性ブロックがポリ（エチレングリコール）である場合、"ステルス"リポソームで観察されているような循環時間のさらなる増加が認められた。ブロック共重合体ミセルの使用については、Kwon et al., "Block copolymer micelles as long-circulating drug delivery vehicles", Adv. Drug Delivery Rev., 16, 295-309 (1995) に総説がある。
【００１２】
米国特許第５,４１２,０７２号；第５,４４９,５１３号；第５,５１０,１０３号；および第５,６９３,７５１号には、親水性ブロックがポリエチレングリコールであり、疎水性ブロックがポリ（アスパラギン酸）、ポリ（グルタミン酸）およびポリリジンの各種の誘導体である、ミセル性送達システムとして有用なブロック共重合体が記載されている。米国特許第５,４１２,０７２号および第５,６９３,７５１号には、薬物を疎水性区分に化学的に付着させているアプローチが；米国特許第５,４４９,５１３号および第５,５１０,１０３号には、疎水性薬物をミセルの疎水性部分内に物理的に封入しているアプローチが記載されている。この後者のアプローチは、薬物の化学的修飾が全く不要であるため、明らかに好ましい。
【００１３】
薬物制御送達のための生物侵食性ブロック共重合体マトリックス
親水性Ａ−ブロックと疎水性Ｂ−ブロックを含む、ＡＢ、ＡＢＡまたはＢＡＢブロック共重合体においては、これらのＡおよびＢブロックは不調和で、かつ顕微鏡的スケールで相−分離するものである。この相分離は、これらの材料にユニークで有用な性質を付与する。
【００１４】
ポリ（エチレングリコール）と、生物侵食性疎水性区分例えば、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｌ−乳酸−コ−グリコール酸）共重合体およびポリ（ε−カプロラクトン）とを含むブロック共重合体、の開発およびそれらの薬物送達剤としての使用に関する論説については、多数の先行技術がある。例えば、Wolthuis et al., "Synthesis and characterization of poly(ethylene glycol) poly-L-lactide block copolymers", Third Eur. Symp. Controlled Drug Delivery, 271-276 (1994), Youxin et al., "Synthesis and properties of biodegradable ABA triblock copolymers . . .", J. Controlled Release, 27, 247-257 (1993)、および米国特許第５,１３３,７３９号参照。
【００１５】
ポリ（オルトエステル）類は、持続放出薬物送達のための有望な送達媒体として知られている。例えば、Heller, "Poly(Ortho Esters)", Adv. Polymer Sci., 107, 41-92 (1993)、およびその中で引用された文献、および米国特許第４,３０４,７６７号、第４,９４６,９３１号、第４,９５７,９９８号および第５,９６８,５４３号参照。
【００１６】
米国特許第５,９３９,４５３号は、ポリエチレングリコールとある種のポリ（オルトエステル）類とから製造されたブロック共重合体を記載している。
本節および本出願のどこかで挙げた書類は、参照して本明細書の一部とする。
【００１７】
発明の概要
本発明が提供するものは、第１の態様において、式Ｉ：
【化１】
2006506514.tif 000002
のポリ（オルトエステル）である。
但し、式中、
ｎは少なくとも５の整数であり、
Ｒは単結合、−（ＣＨ２）ａ−、または−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−であり；ここでａは１ないし１０の整数であり、ｂおよびｃは独立して１ないし５の整数である；
ＲａはＣ１−Ｃ４のアルキルであり；
Ｒｂは水素またはＣ１−Ｃ２のアルキルであり；そして、
各Ａは独立してＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４から選択されることを意味し、ここで
Ｒ１は
【化２】
2006506514.tif 000003
であり
〔式中、ｐは１ないし２０の整数であり；
Ｒ５は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；そして
Ｒ６は
【化３】
2006506514.tif 000004
であり
式中、ｓは０ないし３０の整数であり；
ｔは２ないし２００の整数であり；そして
Ｒ７は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである〕；
Ｒ２は
【化４】
2006506514.tif 000005
であり：
Ｒ３は
【化５】
2006506514.tif 000006
であり
〔式中、ｘは０ないし３０の整数であり；
ｙは２ないし２００の整数であり；
Ｒ８は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は独立してＣ１−Ｃ１２のアルキレンであり；
Ｒ１１は水素または独立してＣ１−Ｃ６のアルキルであり、そしてＲ１２はＣ１−Ｃ６のアルキルであるか；またはＲ１１およびＲ１２は一緒になってＣ３−Ｃ１０のアルキレンである〕；そして
Ｒ４は（ｉ）その中へ導入された少なくとも一つのアミン官能性を含有するジオールの残基であるか、または
（ｉｉ）アミド、イミド、尿素、およびウレタン基から独立して選択される、少なくとも一つの官能基を含有するジオールの残基である。
【００１８】
本発明が提供するものは、第２の態様において、
（ａ）活性成分；および
（ｂ）送達媒体（vehicle）としての、上記したポリ（オルトエステル）、
を含む、医療用放出制御組成物である。
【００１９】
本発明が提供するものは、第３の態様において、上記した医療用放出制御組成物の形態で、治療有効量の活性成分を局所投与することを含む、活性成分の制御放出局所投与により処置可能である疾病状態の処置方法であり、例えば、局所麻酔剤を投与することによる痛みの処置、または、化学療法剤または抗ネオプラスチック剤を投与することによる癌の処置を含む。
【００２０】
本発明が提供するものは、第４の態様において、第１の態様のポリ（オルトエステル）類および第２の態様の医療用制御放出組成物の製法である。
【００２１】
本発明が提供するものは、第５の態様において、式Ｘ、式Ｙ、または式Ｚ：
ＲＡ−［ＯＣＨ２ＣＨ２］ｆ−［ＰＯＥ］ｇ−Ｈ      （Ｘ）、
ＲＡ−［ＯＣＨ２ＣＨ２］ｆ−［ＰＯＥ］ｇ−［ＯＣＨ２ＣＨ２］ｈ−ＯＲＢ      （Ｙ）、
Ｈ−Ａ−［ＰＯＥ］ｇ−［ＯＣＨ２ＣＨ２］ｈ−［ＰＯＥ］ｊ−Ｈ      （Ｚ）、
のブロック共重合体である。
但し、式中、
ＲＡはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ＲＢはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ｆおよびｈは独立して２ないし１０００の整数であり；
ｇおよびｊは独立して２ないし２００の整数であり；
ＰＯＥは式ＩＩ：
【化６】
2006506514.tif 000007
のポリ（オルトエステル）ユニットである；
但し、式中、
Ｒは単結合、−（ＣＨ２）ａ−、または−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−であり；ここでａは１ないし１０の整数であり、ｂおよびｃは独立して１ないし５の整数である；そして
ＲａはＣ１−Ｃ４のアルキルであり；
Ｒｂは水素またはＣ１−Ｃ２のアルキルであり；そして、
各Ａは独立してＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４から選択され、ここで
Ｒ１は
【化７】
2006506514.tif 000008
であり〔式中、
ｐは１ないし２０の整数であり；
Ｒ５は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；そして
Ｒ６は
【化８】
2006506514.tif 000009
であり（式中、
ｓは０ないし３０の整数であり；
ｔは２ないし２００の整数であり；そして
Ｒ７は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである）〕；
Ｒ２は
【化９】
2006506514.tif 000010
であり：
Ｒ３は
【化１０】
2006506514.tif 000011
であり（式中、
ｘは０ないし３０の整数であり；
ｙは２ないし２００の整数であり；
Ｒ８は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は独立してＣ１−Ｃ１２のアルキレンであり；
Ｒ１１は水素またはＣ１−Ｃ６のアルキルであり、そしてＲ１２はＣ１−Ｃ６のアルキルであるか；またはＲ１１およびＲ１２は一緒になってＣ３−Ｃ１０のアルキレンである）；そして
Ｒ４は（ｉ）その中へ導入された少なくとも一つのアミン官能(functionality)を含有するジオールの残基であるか、または
（ｉｉ）アミド、イミド、尿素、およびウレタン基から独立して選択される、少なくとも一つの官能基を含有するジオールの残基である、
ことを意味する。
【００２２】
本発明が提供するものは、第６の態様において、疎水性または水−不溶性の活性成分の送達のためのミセル性医療用組成物であって、それは、式Ｘ、式Ｙ、または式Ｚ、またはそれらの混合物であるブロック共重合体を含む医薬坦体内に、物理的に内封されているが該坦体と共有結合はしていない活性成分を含むものである。
【００２３】
本発明が提供するものは、第７の態様において、活性成分を式Ｘ、式Ｙ、または式Ｚ、またはそれらの混合物であるブロック共重合体を含むマトリックス内に分散させて含む、活性成分の持続放出のための組成物である。
【００２４】
本発明が提供するものは、第８の態様において、「発明の詳細な説明」で記載する通りの、式Ｘ、式Ｙまたは式Ｚのブロック共重合体の製造方法である。
【００２５】
発明の詳細な説明
定義
本明細書中では、全ての技術的並びに科学的用語を、特に異なって定義しない限り、合成化学および薬化学の技術分野で当業者によって共通的に使用され、理解されてきている在来からの定義に従って使用している。
【００２６】
"活性成分"とは、有益なまたは有用な結果をもたらす、全ての化合物および化合物の混合物を含む。活性成分は、送達媒体、坦体、希釈剤、滑択剤、結合剤、およびその他の製剤用助剤、並びに、内封化または他の方式の保護用成分、のような成分とは区別され得る。活性成分の例は、医療用、農業用または化粧用成分である。適切な医薬的成分には、局所的または全身的に作用する医療用活性成分が含まれ、それらは患者に局所的または病巣内適用（例えば、すりむいた皮膚、裂傷、刺傷等への適用、同様に外科的切り口への適用をも含む）により、または、皮下、皮内、筋肉内、眼内または関節内注射のような注射により投与され得る。
【００２７】
これらの成分の例としては、それらに限定されるものではないが、抗−感染剤（抗生物質、抗ウイルス剤、抗黴剤、殺疥癬虫剤または殺虱剤を含む）、防腐剤（例えば、ベンザルコニウムクロリド、ベンゼトニウムクロリド、クロルヘキシジングルコネート、酢酸マフェナイド、メチルベンゼトニウムクロリド、ニトロフラゾン、ニトロメルソール、および類似物）、ステロイド類（例えば、エストロゲン類、プロゲステロン類、アンドロゲン類、アドレノコルチコイド類、および類似物）、医療用ポリペプチド類（例えば、インシュリン、エリスロポエチン、形態学的蛋白質例えば、骨形態学的蛋白質、および類似物）、鎮痛剤および消炎剤（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトロラック、ＣＯＸ−１阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、および類似物）、癌化学療法剤（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、チオグアニン、カルムスチン、ロムスチン、メルファラン、クロラムブシル、ストレプトゾシン、メトトレキセート、ビンクリスチン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ビンデシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、タモキシフェン、および類似物）、麻薬類（例えば、モルフィン、メペリジン、コデイン、および類似物）、局所麻酔剤（例えば、アミド−またはアニリド−型局所麻酔剤例えば、ブピバカイン、ジブカイン、メピバカイン、プロカイン、リドカイン、テトラカイン、および類似物）、抗血管形成剤（例えば、コンブレスタチン、コントールトロスタチン、抗−ＶＥＧＦ、および類似物）、ポリサッカライド類、ワクチン、抗原、ＤＮＡおよび他のポリヌクレオチド類、アンチセンスオリゴヌクレオチド類、および類似物、があげられる。さらに本発明での使用のために、他の局所的に作用する活性成分、例えば収れん剤、制汗剤、刺激剤、発赤剤、発泡薬、硬化薬、腐食剤、苛性薬、腐蝕薬、角質溶解剤、日焼け防止剤、および、色素脱色剤および止痒剤を含む各種の皮膚科用剤があげられる。"活性成分"なる用語は、さらに殺菌剤、例えば、殺黴剤、殺虫剤、および除草剤、植物成長促進剤または阻害剤、保存剤、殺菌剤、空気清浄剤および栄養剤を含む。
【００２８】
"アルキル"とは、１ないし指定した数の炭素原子を有する直鎖飽和炭化水素（ヒドロカルビル）、または３ないし指定した数の炭素原子を有する分枝または環状の飽和炭化水素を表す（例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキル）。アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピルメチル、および類似物が含まれる。
【００２９】
"アルキレン"とは、１ないし指定した数の炭素原子を有する分枝または非分枝の飽和２価基（例えば、Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）を表す。アルキレンの例には、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、イソペンチレン（ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−）、ｎ−オクチレン（（ＣＨ２）８−）、および類似物が含まれる。
【００３０】
"生物侵食性"および"生物侵食される（度合）"とは、生物体の（生理学的ｐＨおよび温度において最も顕著な）作用を含む生物学的環境の作用による、ポリ（オルトエステル）の劣化、分解、または消化に関係する。本発明が提供するポリ（オルトエステル）の生物侵食の主要なメカニズムは、ポリ（オルトエステル）の各ユニット間および各ユニット内の諸連結の加水分解である。
【００３１】
"含む"とは、当該用語の前に列挙する各要素を、含有する、包括する、網羅する、または、含んでいる、ことを意味すると解釈される包括的用語であるが、引用していない他の要素を排除するものではない。
【００３２】
"制御放出"、"持続放出"、および類似の用語は、活性成分が、施用または注射して直ぐさま分散するのではなく、むしろ送達媒体から放出されるときにある時間をかけて生じる、探知し得るおよび制御し得る速度での活性成分送達の仕方を表すために用いている。制御されたまたは持続された放出は、何時間、何日または何ヶ月にも伸張し得るもので、かつ、極めて多くの要因の関数として変化し得る。本発明の医療用組成物では、放出速度は選択した賦形剤のタイプおよび該組成物中での該賦形剤の濃度によって変わる。放出速度の別の決定要因は、ポリ（オルトエステル）の各ユニット間および各ユニット内の諸連結の加水分解速度である。この加水分解速度は、さらには、ポリ（オルトエステル）の組成、およびポリ（オルトエステル）内の加水分解され得る結合の数によっても制御し得る。本発明の医療用組成物からの活性成分の放出速度を決定する他の要因には、粒子サイズ、媒体の酸性度（マトリックス内または外のいずれかの）、およびマトリックス内の活性成分の物理的および化学的諸性質が含まれる。
【００３３】
"マトリックス"とは、ポリ（オルトエステル）またはブロック共重合体が侵食または分解されるまで活性成分を放出させないようにする、ポリ（オルトエステル）またはブロック共重合体の物理的構造を表す。
【００３４】
"ＰＥＧ"とは、ポリエチレングリコール、Ｈ−［ＯＣＨ２ＣＨ２］ｋ−ＯＨを意味し、数値的接尾語、Ｍｎで、名目数的な平均分子量を示す。文脈上異なることが明らかでない限り、"ＰＥＧ"は時に"ＲＰＥＧ"として参照するポリエチレングリコールモノ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）エーテル類、Ｒ−［ＯＣＨ２ＣＨ２］ｋ−ＯＨ、（但し、ＲはＣ１−Ｃ４アルキルである）をも含む。
【００３５】
"ＰＯＥ"は、ポリ（オルトエステル）を意味する；かまたは、ブロック共重合体の場合、ポリ（オルトエステル）ユニットを意味する。
【００３６】
"隔離"とは、ポリ（オルトエステル）または共重合体マトリックスの内部スペース内への、活性成分の幽閉または留置を意味する。該マトリックス内への活性成分の隔離は、該成分の毒性効果を制限し、該成分の作用時間を制御方式で延長し、ある器官内の正確に定めた位置での該成分の放出を可能とするか、または環境の作用に抗して不安定な成分を保護し得る。
【００３７】
"治療的に有効量"とは、疾患を処置するために動物に投与したとき、該疾患の処置に十分有効となる量を意味する。
【００３８】
ある疾患を"処置する"または"処置すること"には、疾患の素因がありながらなお該疾患の症状を経験または顕示するには至っていない動物において、該疾患の発症を予防すること（予防的処置）、該疾患を阻止すること（進展を遅らせるかまたは休止させること）、該疾患の症状または副作用からの救済を提供すること（軽減処置を含む）、および該疾患を緩和すること（該疾患の後退をもたらす）を含む。本発明の目的では"疾患"には痛みも含まれる。
【００３９】
"ユニット"とは、ポリ（オルトエステル）鎖の、ジ（ケテンアセタール）分子の残基とポリオールの残基とから成る個々の画分を指す。
【００４０】
"α−ヒドロキシ酸含有"ユニットとは、ＡがＲ１であるユニット、即ち、該ユニット中のジオールが、α−ヒドロキシ酸またはその環状ジエステルおよび式ＨＯ−Ｒ６−ＯＨのジオールから製造されるものであることを表す。α−ヒドロキシ酸含有ユニットであるこのポリ（オルトエステル）画分は、該ポリ（オルトエステル）またはそれを含有するブロック共重合体の加水分解（または生物侵食度）の速度、ひいては活性成分の放出速度に影響を与える。
【００４１】
"アミン含有"ユニットとは、該ジオールがその中に取り込んだ少なくとも１つのアミン官能性を含有するユニットを表し、それはＡがＲ４である２タイプのユニットのうちの一つである。アミン含有ユニットであるこのポリ（オルトエステル）画分は、該ポリ（オルトエステル）またはそれを含有するブロック共重合体の加水分解（または生物侵食）速度のｐＨ−感受性、ひいては活性成分の放出速度に影響を与える。
【００４２】
"ハード"および"ソフト"ユニットとは、ポリ（オルトエステル）の個々のユニットを指し、それらの画分は、ポリ（オルトエステル）全体と相関して、ポリ（オルトエステル）またはそれを含有するブロック共重合体の機械的−物理的状態を決定付ける。"ハード"ユニットはＡがＲ２であるユニットであり、"ソフト"ユニットはＡがＲ３であるユニットである。
【００４３】
"水素結合"ユニットとは、該ジオールが、アミド、イミド、尿素、およびウレタン基から独立して選択される官能基少なくとも１つを含有するユニットを指し、それはＡがＲ４である２タイプのユニットのうちの一つであることを表す。水素結合ユニットであるこのポリ（オルトエステル）の画分は、ポリ（オルトエステル）またはそれを含有するブロック共重合体の機械的−物理的状態を決定付ける。
【００４４】
"媒体"および"坦体"とは、医療用または化粧用製剤のような組成物中に、医療的または他の生物学的効果以外の理由で含有される成分を表す。媒体および坦体によって供される機能には、隔離または他の手段で活性成分を目的部位へ移送すること、該部位への活性成分のアクセス速度、または該活性成分の放出を制御すること、およびその活性を必要としている領域への活性成分の施用を促進することが含まれる。送達媒体および坦体の例には、マイクロ粒子、ミクロスフェア、ロッド、およびウエハーのような固体；および注射器または類似物によって、またはスパーテルのような道具で広げることによって投与可能な半固体が含まれる。
【００４５】
温度、時間、大きさ、その他の与えられた幅は、特に明示しない限り、おおよそのものであると考えるべきである。
【００４６】
ポリ（オルトエステル）類
本発明のポリ（オルトエステル）類は、式Ｉ：
【化１１】
2006506514.tif 000012
のポリ（オルトエステル）である。
但し、式中、
ｎは少なくとも５の整数であり、
Ｒは単結合、−（ＣＨ２）ａ−、または−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−であり；ここでａは１ないし１０の整数であり、ｂおよびｃは独立して１ないし５の整数である；
ＲａはＣ１−Ｃ４のアルキルであり；
Ｒｂは水素またはＣ１−Ｃ２のアルキルであり；そして、
各Ａは独立してＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４から選択されることを意味し、ここで
Ｒ１は
【化１２】
2006506514.tif 000013
であり
〔式中、ｐは１ないし２０の整数であり；
Ｒ５は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；そして
Ｒ６は
【化１３】
2006506514.tif 000014
であり、式中、
ｓは０ないし３０の整数であり；
ｔは２ないし２００の整数であり；そして
Ｒ７は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである〕；
Ｒ２は
【化１４】
2006506514.tif 000015
であり：
Ｒ３は
【化１５】
2006506514.tif 000016
であり
〔式中、ｘは０ないし３０の整数であり；
ｙは２ないし２００の整数であり；
Ｒ８は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は独立してＣ１−Ｃ１２のアルキレンであり；
Ｒ１１は水素または独立してＣ１−Ｃ６のアルキルであり、そしてＲ１２はＣ１−Ｃ６のアルキルであるか；またはＲ１１およびＲ１２は一緒になってＣ３−Ｃ１０のアルキレンである〕；そして
Ｒ４は（ｉ）その中へ導入された少なくとも一つのアミン官能性を含有するジオールの残基であるか、または
（ｉｉ）アミド、イミド、尿素、およびウレタン基から独立して選択される、少なくとも一つの官能基を含有するジオールの残基である。
【００４７】
これらのポリ（オルトエステル）類は、ポリマーであるため、ポリ（オルトエステル）中の反復ユニットの数ｎは、必然的に正確な数というより分布平均値を表している。同様に、α−ヒドロキシ酸含有ユニット中のα−ヒドロキシ酸基の数ｐ、およびエチレンオキサイド基の数ｓ、およびＲ６およびＲ３基中のｘもまた、必然的に正確な数というより分布平均値を表している。
【００４８】
本発明に有用なポリ（オルトエステル）の構造は、式Ｉに示したように、ジ（ケテンアセタール）とジオールの残基群が交互しているものであり、各隣り合うジ（ケテンアセタール）残基の対が、１つのポリオール、ある実施態様においてはジオール、の残基によって分離されているものである。本発明のポリ（オルトエステル）類は、ジ（ケテンアセタール）類とポリオール類、ある実施態様においてはジオール、との間の縮合反応によって製造するが、異なるタイプのジオール類の選択およびそれらの組合せ使用によって、機械的−物理的状態および加水分解（生物侵食）の速度を変化させ得る。
【００４９】
これらのポリ（オルトエステル）類は、通常の体温およびｐＨにおける体液との接触によりそれらが加水分解される速度および程度を、該ポリ（オルトエステル）鎖中への、短−鎖のα−ヒドロキシ酸エステル類（例えばグリコール酸、乳酸またはグリコール酸−乳酸共重合体）のエステル類の導入によって、さらに、ポリ（オルトエステル）全体に対するこれらの短−鎖α−ヒドロキシ酸エステル類の量を変化させることによって、外部からの酸添加を行うことなく制御し得る。
【００５０】
水の存在下では、これらの短−鎖α−ヒドロキシ酸エステル類は、ポリ（オルトエステル）鎖中へ導入されたとき、３７℃の体温および生理学的ｐＨ、ある実施態様ではｐＨ７.４において、速やかに加水分解されて対応するα−ヒドロキシ酸を生成する。それから、このα−ヒドロキシ酸が、ポリ（オルトエステル）の加水分解速度を制御する酸性の賦形剤として作用する。このポリ（オルトエステル）を、活性成分を内包する送達媒体またはマトリックスとして用いた場合、ポリ（オルトエステル）の加水分解により活性成分の放出が起こる。
【００５１】
"α−ヒドロキシ酸含有"ユニットのモル百分率が高くなる程、ポリ（オルトエステル）類の生物侵食速度は高くなる。ある実施態様では、劣化速度が増加したポリ（オルトエステル）類とするには、"α−ヒドロキシ酸含有"ユニットのモル百分率を少なくとも０.１％ｍｏｌ％、例えば約０.１−９９ｍｏｌ％、例えば、約０.５−５０ｍｏｌ％のものとし、別の実施態様では約１−３０ｍｏｌ％、例えば、約５−３０ｍｏｌ％のもの（約１０−３０ｍｏｌ％のものも含まれる）とする。
【００５２】
これらのアミン官能性ジオール類含有ポリ（オルトエステル）類の使用は、該ポリ（オルトエステル）類を、そのようなジオール類を含有しないポリ（オルトエステル）類より一層ｐＨ−感受性とし、かくして、ｐＨが低いときでさえもｐＨが高いときより一層容易に加水分解されるようにする。これは、例えば動物の細胞内で見られるような酸性の水性環境において特に顕著であり、該ポリ（オルトエステル）類を、血液内のような動物体内の細胞外環境では比較的に安定なものとするが、細胞内環境では迅速に加水分解され得るようにするのである。このことは、これらのポリ（オルトエステル）類を、ある実施態様では、細胞内での活性成分送達に特に適したものとする。
【００５３】
本発明のポリ（オルトエステル）類の生物侵食速度は、"アミン含有"ユニットのモル百分率が高い程、アミンを含有しないポリ（オルトエステル）類より一層ｐＨ−感受性となり、ｐＨが低いときに増大する。ある実施態様では、ｐＨ−感受性が一層大なるポリ（オルトエステル）類は、"アミン含有"ユニットのモル百分率が、約０.１−９９ｍｏｌ％、別の実施態様では、約１−８０ｍｏｌ％、例えば約５−５０ｍｏｌ％.（約１０−３０ｍｏｌ％のものも含む）の範囲にある。
【００５４】
加えて、本発明のポリ（オルトエステル）の機械的−物理的状態も制御できる。これは、ある種のジオール類の残基を、ポリ（オルトエステル）全体と相関する比率で選択して含有させることによって達成される。例えば、"ソフト"ジオール（その定義は下記してある）と相関しての、１,４−シクロヘキサンジメタノール残基（トランス異性体としてまたはシス／トランス異性体混合物として）の高含量、または同様の"ハード"ジオールまたは"水素結合している"ジオールの高含量は、相対的に強固なポリマー鎖を生成させ、そして一層固い物質を生成させる。さらに、"ソフト"ジオール（その定義を下記する）との対比において、該"ハード"および"水素結合している"ジオールの含量を低下させることにより、該ポリ（オルトエステル）を、強固で熱可塑性の、ソフトで熱可塑性の、低融点固体ないし軟膏−様（粘性液体）の材料、およびそれらの中間の任意の段階、の各段階を経て漸進的に変化させる。
【００５５】
ポリ（オルトエステル）全体に対しての、"ハード"または"水素結合している"ユニットのモル百分率なる用語は、ある実施態様では、液体または軟膏−様組成物用のポリ（オルトエステル）類が、その中で"ハード"または"水素結合している"ユニットが、２０ｍｏｌ％またはそれ以下を構成しているものであることを表している。同様に、ある実施態様では、より固い組成物用のポリ（オルトエステル）類が、その中での"ハード"または"水素結合している"ユニットが、６０ｍｏｌ％またはそれ以上のものであることを表している。
【００５６】
このように、式ＩＩＩのジ（ケテンアセタール）とジオール類混合物との反応により製造して得られるポリ（オルトエステル）の両特徴は、該ジオール混合物中の２ないし４タイプのジオール類の量的比率によって制御される。
【００５７】
個々の"α−ヒドロキシ酸含有"ユニットについては、ｐは、ある実施態様では１ないし６であり、別の実施態様では１ないし４であり、別の実施態様では１または２であり、別の実施態様では１であり；Ｒ５は、ある実施態様では水素またはメチルであり、別の実施態様では水素であり；Ｒ６は、ある実施態様では；
【化１６】
2006506514.tif 000017
である。但し、上記Ｒ６の定義中、ｓは、ある実施態様では２ないし１２であり、別の実施態様では２ないし６であり、別の実施態様では２であり；Ｒ７は、ある実施態様では水素であり；そしてｔは、ある実施態様では４ないし１２であり、別の実施態様では４ないし６であり、別の実施態様では６である。
【００５８】
個々の"ハード"ユニットについては、Ｒ２は、ある実施態様ではシクロヘキサンジメタノールである。
【００５９】
個々の"ソフト"ユニットについては、Ｒ３は、ある実施態様では：
【化１７】
2006506514.tif 000018
である。但し、式中、ｘは、ある実施態様では２ないし１２であり、別の実施態様では２ないし６であり、別の実施態様では２であり；Ｒ８はある実施態様では水素であり；ｙは、ある実施態様では４ないし１２であり、例えば１０であり；他の点では、Ｒ９およびＲ１０は、ある実施態様では同一であり、別の実施態様では分枝していないＣ４−Ｃ１２アルキレンであり、さらに別の実施態様では分枝していないＣ６−Ｃ１２アルキレンであり；Ｒ１１は、ある実施態様では水素であり、そしてＲ１２は、ある実施態様ではメチルである。
【００６０】
個々の"アミン含有"ユニットについては、式ＨＯ−Ｒ４−ＯＨのジオール類は、炭素原子数２ないし２０の、ある実施態様では炭素原子数２ないし１０の、１または２のアミン基で中断されている脂肪族ジオール類、および、各ヒドロキシ基間に４ないし２０の、ある実施態様では４ないし１０の炭素原子または窒素原子を有するジ（ヒドロキシ）−またはビス（ヒドロキシアルキル）−環式アミン類を含み；そして各アミン基は、第２級、または、ある実施態様では第３級のアミン基である。
【００６１】
ある実施態様では、本発明のポリ（オルトエステル）類は、下記の１ないしそれ以上が該当するものである：
（１）ｎは、５ないし５００の、ある実施態様では２０ないし５００の整数であり、３０ないし３００を含む；
（２）Ｒは−ＣＨ２ＯＣＨ２−である；
（３）ＲａはＣ２−Ｃ４アルキルであり、エチルを含む；そして
（４）Ｒｂはエチルである；
そして各ユニットの比率は上記したとおりである。
本明細書の開示の範囲には、上記各実施態様の全ての組合せが含まれる。
【００６２】
ポリ（オルトエステル）類の製造
本発明のポリ（オルトエステル）類は、米国特許第４,７６４,３６４号、第４,８５５,１３２号および第５,９６８,５４３号に記載されている方法に従って製造される。特定的には、これらのポリ（オルトエステル）類は、式ＩＩＩ：
【化１８】
2006506514.tif 000019
式中、Ｌは水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである、
のジ（ケテンアセタール）と、式ＨＯ−Ｒ１−ＯＨのジオールとの反応、場合により式ＨＯ−Ｒ２−ＯＨ、ＨＯ−Ｒ３−ＯＨ、およびＨＯ−Ｒ４−ＯＨのジオールの少なくとも１つとの反応、により製造される。
【００６３】
本発明のポリ（オルトエステル）類を、各種のタイプのジオールの混合物を使用して生成させるために、所望するポリ（オルトエステル）の性質に基づいて選択した比率で混合物を形成させる。ＡがＲ１であるジオール類の使用量を多くすると、生成ポリ（オルトエステル）の生物侵食性が増大し、Ｒ６がポリエチレンオキサイド部分またはアルカンであるようなジオール類を使用すると、生成ポリマーのソフトさを増大させる。ＡがＲ２であるジオール類の使用量を多くすると、生成ポリ（オルトエステル）の堅さが増大し；そしてＡがＲ３であるジオール類の使用は、特にこれらのジオール類が低分子量のポリエチレングリコール類または脂肪族ジオールであるとき、生成ポリ（オルトエステル）のソフトさを増大させる。アミン含有ジオール類の使用は、ポリ（オルトエステル）の生物侵食性のｐＨ−感受性を増大させ、特に低ｐＨにおいてこれを増加させ、さらに、水素結合しているジオール類の使用は、生成ポリ（オルトエステル）の堅さを増大させる。
【００６４】
式ＩＩＩの化合物のようなジ（ケテンアセタール）類の製造は、米国特許第４,３０４,７６７号、第４,５３２,３３５号および第５,９６８,５４３号に開示されており；当業者に既知である。典型的な方法は、式ＩＶ：
【化１９】
2006506514.tif 000020
のビス（ジオール）と、２当量の２−ハロカルボキシアルデヒドジアルキルアセタール、例えば、２−ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールとを縮合させ、続いて脱ヒドロハロゲン化させてジ（ケテンアセタール）とするものである。グリコールとジエチルブロモアセタール類との縮合は、Roberts et al., J. Am. Chem. Soc., 80, 1247 1254 (1958) に記載されており、また脱水素ハロゲン化は、Beyerstedt et al., J. Am. Chem. Soc., 58, 529-553 (1936) に記載されている。
【００６５】
これらのジ（ケテンアセタール）類は、例えば、式ＩＶのビス（ジオール）と、２当量のビニル性アルデヒド、例えばアクロレインまたはクロトンアルデヒド、またはそれらのジアルキルアセタール類、例えばアクロレインジメチルアセタールとの縮合によって製造されるジ（ビニルアセタール）類の異性化によっても製造でき、そのような縮合反応は、よく知られている。例えば、Crivello et al., J. Polymer Sci., Part A: Polymer Chemistry, 34, 3091-3102 (1996) は、多数のケテンアセタール類およびジ（ケテンアセタール）類の製造を開示しており、それらには、２,２'−ジエチリデン−４,４'−ビス［１,３］ジオキソラン）および３,９−ジエチリデン−２,４,８,１０−テトラオキサスピロ［５.５］ウンデカン（ＤＥＴＯＳＵ）が含まれ、各場合に、適切なテトラオールとアクロレインとからの対応するジ（ビニルアセタール）の製造と、トリス（トリフェニルホスフィン）−ルテニウムジクロリドによる異性化が開示されている。
【００６６】
この異性化は、当技術分野で知られている数種の方法のいずれによっても実施できる。
これらの方法には、直前で言及したトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウムジクロリドの使用に加えて、アルカリ金属低級ｎ−アルキル／水溶性第１級アミン溶液中での異性化（米国特許第４,５１３,１４３号）およびアルカリ金属アルコキシド／エチレンアミン溶液中での異性化（米国特許第４,５３２,３３５号）も含まれる。さらなる異性化方法は、増感剤例えば、遷移金属有機金属化合物（例えば、ペンタカルボニル鉄）の存在下、アルカン（例えばペンタン、ヘキサン、またはヘプタン）溶媒中での、不活性雰囲気下の光学的異性化である。
【００６７】
Ｒが単結合であり、各Ｒｂが水素である、式ＩＶのビス（ジオール）は、Aldrichから入手可能なテトラメチル１,１,２,２−エタンテトラカルボキシレートを、ジエチルエーテルのような溶媒中、ある実施態様では低い還元温度例えば０℃において、ＬｉＡｌＨ４のような還元剤によって還元してビス（ジオール）とすることにより、製造できる。このタイプの還元は、Haydock et al., J. Med. Chem. 15:447-448 (1972) に、テトラエチル−１,１,４,４−ブタンテトラカルボキシレートの還元について記載されている。
【００６８】
Ｒが−（ＣＨ２）ａ−であり、各Ｒｂが水素である、式ＩＶのビス（ジオール）類は、ＸがＣ１またはＢｒである式Ｘ−（ＣＨ２）ａ−Ｘのα,ω−ジハロアルカン、例えば１,３−ジブロモプロパンまたは１,５−ジブロモペンタンと、Ｒ３がＣ１−Ｃ４アルキルである式ＣＨ２（ＣＯＯＲ３）２のジアルキルマロネートとの、アルカリ金属またはアルカリ土類金属アルコキシド（例えば、ナトリウムまたはマグネシウムエトキシド）のような強塩基の存在下、低級アルカノイル（例えば、エタノール）のような溶媒中での反応によって、テトラアルキルα,α,ω,ω−アルカンテトラカルボキシレートを生成させることにより製造できる。この型のカップリングは、Meincke et al., J. Amer. Chem. Soc., 57, 1133 (1935) に、ジエチルマロネートおよび１,２−ジブロモエタンからの、エタノール中マグネシウムエトキシドの存在下でのテトラエチル１,１,４,４−ブタンテトラカルボキシレートの製造について記載されている。このようにして生成したテトラカルボキシレートは、次いで還元し、ビス（ジオール）とする。各Ｒｂが水素でない他のビス（ジオール）類も、やはり Aldrich から入手可能な、対応するジアルキルアルキルマロネートから製造できる。Ｒが−（ＣＨ２）ａ−であり、各Ｒｂが水素である、式ＩＶのビス（ジオール）は、ホルムアルデヒドとジアルキルマロネート（例えばジエチルマロネート）との反応（Haworth, J. Chem. Soc., 73:330 345 (1898）に記載されているような）、およびこのようにして生成したテトラエチル１,１,３,３−プロパンテトラカルボキシレートを続いて還元してビス（ジオール）とすることによっても製造できる。
【００６９】
Ｒが−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−である、式ＩＶのビス（ジオール）類は、上記α,ω−ジハロアルカンを、ＸがＣ１またはＢｒである式Ｘ−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−Ｘのジ（ω−ハロアルキル）エーテルと置き換えて、同様の過程により製造できる。
【００７０】
Ｒが−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−であり、各Ｒ２がエチルである、式ＩＶのビス（ジオール）は、ジ（トリメチロールプロパン）であり、Aldrich および Perstorpから入手可能である。Ｒが−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−であり、各Ｒ２が水素、メチルまたはエチルである、式ＩＩのジ（ビニルアセタール）類は、市販品が入手可能なトリメチロールメタン、トリメチロールエタンおよびトリメチロールプロパンからも、下記の方法で製造できる。
【化２０】
2006506514.tif 000021
式中、トリメチロールアルカンを、まずビニル性アルデヒドまたはそのジアルキルアセタール（アクロレインジエチルアセタールを例示している）との反応によってビニルアセタールに変換し、次いで、得られたアルコールのいくらかをトジレート（を例示している）また他のアルカンもしくはアレンスルフォネートのような脱離基に変換し、さらに該化合物を塩基およびアルコールで処理してジ（ビニルアセタール）を生成させる。
【００７１】
本発明のポリ（オルトエステル）の固さまたは可撓性は、ポリ（オルトエステル）構造内の"ハード"ユニットと"ソフト"ユニットの比率によって決まり、固さを大とするにはポリ（オルトエステル）内に含まれる"ハード"ユニットが大きな比率になるようにすればよい。
【００７２】
式ＨＯ−Ｒ１−ＯＨ、ＨＯ−Ｒ２−ＯＨ、ＨＯ−Ｒ３−ＯＨ、およびＨＯ−Ｒ４−ＯＨのビス（ジオール）類は、当技術分野で既知の方法、および、例えば米国特許第４,５４９,０１０号および第５,９６８,５４３号に記載の方法に従って製造する。これらのジオール類のいくらかは市販品を入手し得る。
【００７３】
式ＨＯ−Ｒ１−ＯＨのジオールは、式ＨＯ−Ｒ６−ＯＨのジオールを、０.５−１０モル当量のα−ヒドロキシ酸の環状ジエステル（例えば、ラクタイドまたはグリコーライド）と反応させ、反応を１００−２００℃において約１２−４８時間進行させることによって製造できる。この反応のためには溶媒は必須ではないが、有機溶媒例えば、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ピロリドン、テトラヒドロフランおよびメチルブチルエーテルを使用することができる。式ＨＯ−Ｒ２−ＯＨのジオール類は、一般的に市販品を入手可能である。式ＨＯ−Ｒ３−ＯＨのジオール類は、市販品を入手可能であるか、または適切なジビニルエーテルを適切なジオールの過剰量と反応させることによるそれらの製造が一般的に米国特許第５,９６８,５４３号に開示されている。
【００７４】
式ＨＯ−Ｒ４−ＯＨのアミン含有ジオール類は、少なくとも１つの第２級のアミン、またはある実施態様では、第３級のアミンを含有するジオール類である。それらは、Ｒ４が、Ｒ'ＮＲ''Ｒ'''またはＲ'Ｎ＝Ｒ'''のようなアミンであるジオール類を含む〔但し、各Ｒ'およびＲ'''は、独立して脂肪族、芳香族、または芳香族／脂肪族直鎖または分枝鎖のヒドロカルビル（炭化水素）であり、このものに該ジオールのヒドロキシ基群のうちのひとつが結合している、そして場合により、Ｒ'およびＲ'''が、該アミンが環状アミンとなるように結合しており、特定的に炭素数２ないし１０の、さらにより特定的には炭素数２ないし５の、直鎖または分枝鎖アルキルであって、さらにＲ''が水素、Ｃ１−Ｃ６のアルキル、Ｃ６−Ｃ１０のアリル、またはアラルキル、特定的にアルキル、およびより特定的にはメチルである〕。他のジオール類には、同一の環状アミン中に存在する場合も含めて、２つの上記のようなアミン基を含むものが含まれる。従って、代表的な環状アミン−を基礎とする式ＨＯ−Ｒ４−ＯＨのジオール類には、（ジ（ヒドロキシ）−またはビス（ヒドロキシアルキル）−置換環状アミン類例えば、置換ピリジン、ピペリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、および類似物が含まれる。代表的な式ＨＯ−Ｒ４−ＯＨのジオール類のいくつかには、Ｎ,Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミン、Ｎ,Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アニリン、Ｎ−メチル−Ｎ,Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミン、Ｎ−ブチル−Ｎ,Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミン、Ｎ−プロピル−Ｎ,Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミン、Ｎ−２−プロピル−Ｎ,Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ,Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミン、Ｎ−ベンジル−Ｎ,Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミン、３−ジメチルアミノ−１,２−プロパンジオール、３−（第３級−ブチルアミノ）−１,２−プロパンジオール、１,４−ビス（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン、１,４−ビス（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン、１,４−ビス（ヒドロキシメチル）ピペラジン、７−（２,３−ジヒドロキシプロピル）テオフィリン、３,６−ジヒドロキシピリダジン、２,３−ジヒドロキシピリジン、２,４−ジヒドロキシ−ピリジン、２,６−ジヒドロキシピリジン、４,６−ジヒドロキシピリミジン、Ｎ−エチル−Ｎ,Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミンおよび類似物が含まれる。それらのジオール類には、第３級および第４級アミン類の両方を、また別の実施態様では第４級アミン類を含有するものが含まれる。アミン−含有ポリオール類には、Ｎ−３−ヒドロキシプロピル−Ｎ,Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミン、１,３−ビス［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミノ］プロパン、２,２−ビス（ヒドロキシメチル）−２,２',２''−ニトリロトリエタノール、トリス（２−ヒドロキシエチル）アミン、トリス（３−ヒドロキシプロピル）アミンおよび類似物が含まれる。これらのジオール類は、当該技術分野では合成の報文において既知であり、また多くは市販品を入手し得る。
【００７５】
水素結合ジオール類には、Ｒ４がＲ'Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ''Ｒ'（アミド）、Ｒ'Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ''Ｃ（＝Ｏ）Ｒ'（イミド）、Ｒ'ＮＲ''Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ''Ｒ'（尿素）、およびＲ'ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ''Ｒ'（ウレタン）であるジオール類が含まれている〔但し、各Ｒ'は、独立して脂肪族、芳香族、または芳香族／脂肪族直鎖または分枝鎖ヒドロカルビル（炭化水素）、殊に炭素数２ないし２２の、殊に炭素数２ないし１０の、そしてより特定的には炭素数２ないし５の直鎖または分枝鎖のアルキルであり、そしてＲ''が水素またはＣ１−Ｃ６アルキル、殊に水素またはメチル、より特定的には水素である〕。式ＨＯ−Ｒ４−ＯＨのジオール類の代表例のいくらかは、Ｎ,Ｎ'−ビス−（２−ヒドロキシエチル）テレフタール酸アミド、Ｎ,Ｎ'−ビス−（２−ヒドロキシエチル）ピロメリチックジイミド、１,１'−メチレンジ（ｐ−フェニレン）ビス−［３−（２−ヒドロキシエチル）尿素］、Ｎ,Ｎ'−ビス−（２−ヒドロキシエチル）オキサミド、１,３−ビス（２−ヒドロキシエチル）尿素、３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロピオンアミド、４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ブチルアミド、およびビス（２−ヒドロキシエチル）エチレンジカルバメートを含む。これらのジオール類は、合成報告されて当該技術分野では既知であり、また、多くは市販品を入手し得る。ｎが２ないし６の整数であり、ｍが２ないし５の整数である、式ＨＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨのジオール類の代表例は、２−アミノエタノール、３−アミノプロパノール、４−アミノブタノール、５−アミノペンタノール、または６−アミノヘキサノールとβ−プロピオラクトン、γ−ブチロラクトン、δ−バレロラクトン、またはε−カプロラクトンとの反応によって製造する。ｎおよびｍがそれぞれ２ないし６の整数である式ＨＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨのジオール類の代表的化合物は、式：
【化２１】
2006506514.tif 000022
の環状カーボネート類（例えばエチレンカーボネート）と、直前で言及したのと同じアミノアルコール類との反応によって製造する。式ＨＯ−Ａ−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｂ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ａ−ＯＨのビス−アミドジオール類は、ジ酸（diacid）、場合により活性化した形態で、例えばジアシルジハライドと、２当量のヒドロキシ−アミンとの反応によって製造する。式ＨＯ−Ｒ４−ＯＨのジオール類の他の製法は、当技術分野で既知である。
【００７６】
所望の比率で式ＨＯ−Ｒ１−ＯＨ、ＨＯ−Ｒ２−ＯＨ、ＨＯ−Ｒ３−ＯＨ、およびＨＯ−Ｒ４−ＯＨのジオール類を一旦調製し、適切な溶媒中、周辺温度で、ジ（ケテンアセタール）の総モル数対ジオール類の総モル数の比がほぼ１：１となる割合で、式ＩＩＩのジ（ケテンアセタール）と混合する。ジ（ケテンアセタール）とジオール類との間の縮合反応は、例えば、米国特許第４,７６４,３６４号、第４,８５５,１３２号および第５,９６８,５４３号に記載され、また当業者に良く知られている；そして反応剤の構造それ自体から容易に明らかとなる条件下で実施する。適切な溶媒は、非プロトン性溶媒、例えば、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、ピロリドン、テトラヒドロフラン、およびメチルブチルエーテルおよび類似物である。この反応は触媒を必要としないが、使用する場合は、適切な触媒としては、ピリジン中のヨウ素、ｐ−トルエンスルホン酸；サリチル酸、ルイス酸（例えば、ボロントリクロリド、ボロントリフルオリド、ボロントリクロリドエーテレート、ボロントリフルオリドエーテレート、オキシ塩化錫、オキシ塩化燐、塩化亜鉛、五塩化燐、五フッ化アンチモン、第一錫オクトエート、塩化第二錫、ジエチル亜鉛、およびそれらの混合物）；およびブレンステッド触媒（例えば、ポリリン酸、架橋ポリスチレンスルホン酸、酸性シリカゲル、およびそれらの混合物）があげられる。典型的な触媒使用量は、ジ（ケテンアセタール）に対して約０.２重量％である。使用量はより少なくすることもより多くすることもでき、例えば、ジ（ケテンアセタール）に対して約０.００５重量％ないし約２.０重量％とすることができる。反応が完結すると、反応混合物を放冷し、半−固体のポリ（オルトエステル）については、減圧下のロート蒸発によって濃縮し；また、固体のポリ（オルトエステル）については、非−溶媒例えばアルカノール（例えばメタノール、エタノールおよび類似物）またはアルカン（例えばヘキサン類、ヘプタン類および類似物）中での沈殿によって、濃縮する。このポリ（オルトエステル）はさらに減圧昇温下に乾燥させることができる。
【００７７】
本発明では、２以上のヒドロキシ官能基を有するポリオール類の１種またはそれ以上を採用して製造した架橋−ポリ（オルトエステル）も含まれる。そのような架橋−ポリ（オルトエステル）は、まずジ（ケテンアセタール）化合物を、ＡがＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４であるかまたはそれらの混合であるジオールと反応させ、続いて２以上のヒドロキシ官能基を有するポリオール（群）を加えて製造する。あるいは、２以上のヒドロキシ官能基を有する当該ポリオール（群）を、ジオール類と一緒に加えることもできる。架橋−ポリ（オルトエステル）の製造に適した、２以上のヒドロキシ官能基を有するポリオール（群）は、直鎖または分枝鎖タイプのものであることができ、それらには、ポリヒドロキシル化合物（例えば１,２,３−プロパントリオール、１,２,５−ペンタントリオール、１,２,６−ヘキサントリオール、１,３,５−ペンタントリオール、１,２,４,−ブタントリオール、１,４,７−ヘプタントリオール、１,５,１０−デカントリオール、１,５,１２−ドデカントリオール、１,２,３,４,５,６−ヘキサン−ヘキソール）、または、トリス（２−ヒドロキシエチル）アミンおよび類似物のようなアミン−含有ポリヒドロキシル化合物が含まれる。このタイプの他の代表的なポリオール類は、米国特許第４,３０４,７６７号に記載されている。これらの架橋−ポリ（オルトエステル）の製造のための反応条件（例えば、適する溶媒および反応温度）および製造操作は、ジオール類のみを採用するポリ（オルトエステル）類製造の場合の前記したものと同様のものであり、米国特許第４,３０４,７６７号および第５,９６８,５４３号にも記載されている。
【００７８】
これらのポリ（オルトエステル）類は、ジ（ケテンアセタール）と、選択したジオール（群）との、同様の反応条件下の反応、但し"連鎖ストッパー"〔ポリ（オルトエステル）鎖の形成を終結させる試薬〕の存在下であるが、によっても製造できる。適切な連鎖ストッパーは、Ｃ５−Ｃ２０アルカノール、殊にＣ１０−Ｃ２０アルカノールである。連鎖ストッパーは、ある実施態様においては、ジ（ケテンアセタール）基準で１−２０モル％存在させる。このようにして製造したポリ（オルトエステル）類は、ジ（ケテンアセタール）類とジオール類のみとの反応により製造したものより、分子量が低く、分子量分散も低い。
【００７９】
本発明では、１、２、３または４タイプのユニットのみを含有するポリ（オルトエステル）類と同様に、全タイプのユニットを含有するポリ（オルトエステル）類も含まれる。本発明ではまた、２またはそれ以上の同タイプジオール類を含有するユニットの混合物から製造したポリ（オルトエステル）類も含まれる。本発明ではさらに、トリオール類またはより高度なポリオール類および／または上記したように"連鎖ストッパー"モノ−アルコール類を含有するポリ（オルトエステル）類も含まれる。
【００８０】
ブロック共重合体
第５の態様において、本発明は、式Ｘ、式Ｙ、および式Ｚ：
ＲＡ−［ＯＣＨ２ＣＨ２］ｆ−［ＰＯＥ］ｇ−Ｈ      （Ｘ）、
ＲＡ−［ＯＣＨ２ＣＨ２］ｆ−［ＰＯＥ］ｇ−［ＯＣＨ２ＣＨ２］ｈ−ＯＲＢ      （Ｙ）、
Ｈ−Ａ−［ＰＯＥ］ｇ−［ＯＣＨ２ＣＨ２］ｈ−［ＰＯＥ］ｊ−Ｈ      （Ｚ）、
のブロック共重合体を提供するものである：
但し、式中、
ＲＡはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ＲＢはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ｆおよびｈは独立して２ないし１０００の整数であり；
ｇおよびｊは独立して２ないし２００の整数であり；
ＰＯＥは式ＩＩ：
【化２２】
2006506514.tif 000023
のポリ（オルトエステル）ユニットであることを意味する；
〔式ＩＩ中、
Ｒは単結合、−（ＣＨ２）ａ−、または−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−であり；ここでａは１ないし１０の整数であり、ｂおよびｃは独立して１ないし５の整数である；そして
ＲａはＣ１−Ｃ４のアルキルであり；
Ｒｂは水素またはＣ１−Ｃ２のアルキルであり；
各Ａは独立してＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４から選択され、＜ここで、
Ｒ１は
【化２３】
2006506514.tif 000024
式中、
ｐは１ないし２０の整数であり；
Ｒ５は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；そして
Ｒ６は
【化２４】
2006506514.tif 000025
であり（式中、
ｓは０ないし３０の整数であり；
ｔは２ないし２００の整数であり；そして
Ｒ７は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである）；
Ｒ２は
【化２５】
2006506514.tif 000026
であり：
Ｒ３は
【化２６】
2006506514.tif 000027
であり（式中、
ｘは０ないし３０の整数であり；
ｙは２ないし２００の整数であり；
Ｒ８は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は独立してＣ１−Ｃ１２のアルキレンであり；
Ｒ１１は水素または独立してＣ１−Ｃ６のアルキルであり、そしてＲ１２はＣ１−Ｃ６のアルキルであるか；またはＲ１１およびＲ１２は一緒になってＣ３−Ｃ１０のアルキレンである）；そして
Ｒ４は（ｉ）その中へ導入された少なくとも一つのアミン官能性を含有するジオールの残基であるか、または
（ｉｉ）アミド、イミド、尿素、およびウレタン基から独立して選択される、少なくとも一つの官能基を含有するジオールの残基である＞〕。
【００８１】
これらの分子のポリマー性質のため、各ブロック内の反復ユニットの数、ｆ、ｇ、ｈ、およびｊは、必然的に正確な数というより分布平均値を表している；そして、ある実施態様では、ｆおよびｈまたはｇおよびｊが同一であると記載するとき、それはｆおよびｈまたはｇおよびｊの各平均値がほぼ同一であるべきことを意味している。同様に、他のポリマー鎖、例えばＲ６のポリ（エチレングリコール）の長さ；Ｒ６の長鎖ジオールの長さ；およびポリ（α−ヒドロキシ酸）基の長さは、Ｒ１で必然的に正確な数というより分布平均値を表している。
【００８２】
これらのブロック共重合体は、ＡＢ（式Ｘ）、ＡＢＡ（式Ｙ）、およびＢＡＢ（式Ｚ）ブロック共重合体であって、式中、Ａブロック群は親水性ポリ（エチレングリコール）であり、Ｂブロック群は疎水性ポリ（オルトエステル）である。これらの中で、ポリ（オルトエステル）ブロック群は、交互にジ（ケテンアセタール）とジオールの残基から構成されている。
【００８３】
これらのブロック共重合体の性質は、機械的物理的特性および生物侵食性の両方を含めて、それがＡＢジブロック、ＡＢＡトリブロック、またはＢＡＢトリブロックのいずれであるか、ＰＥＧおよびＰＯＥブロック群の長さ、およびＰＯＥブロック群に使用したジオール（群）（ある実施態様では、ＰＯＥブロック群に使用した、一般式ＨＯ−Ｒ１−ＯＨのジオールの比率）の如何という、ブロック共重合体のタイプによって決まってくる。
【００８４】
ある実施態様では、本発明のブロック共重合体は、下記の１またはそれ以上が該当するものである。：
（１）ｆおよびｈが、ミセル性送達については、独立して１０ないし５００（５０ないし２５０、例えば１００を含む）の整数であり；そしてｆおよびｈが、生物侵食性については、独立して５０ないし１０００（１００ないし１０００、例えば２５０ないし１０００を含む）の整数であり；そしてある実施態様では、もし両方とも存在する場合、ｆおよびｈが同一である；
（２）ｇおよびｊは、ミセル性送達については、独立して５ないし１００（１０ないし５０、例えば１５を含む）の整数であり；そしてｇおよびｊが、生物侵食性マトリックスについては、独立して１０ないし２００（２０ないし２００、例えば５０ないし２００を含む）の整数であり；そしてある実施態様では、もし両方とも存在する場合、ｇおよびｊが同一である；
（３）ＲＡおよびＲＢがメチルである；
（４）Ｒが−ＣＨ２ＯＣＨ２−である；
（５）ＲａがＣ２−Ｃ４アルキル（エチルを含む）である；そして
（６）Ｒｂがエチルである；
さらに、個々のＰＯＥユニットの比率が、ポリ（オルトエステル）類について上記したとおりである。
【００８５】
本明細書中におけるブロック共重合体の開示には、上記各実施態様の全ての組合せが含まれる。
【００８６】
ブロック共重合体の製造
式Ｘのジブロック共重合体は、２段階合成で製造される。
第１段階で、式ＲＡ−［ＯＣＨ２ＣＨ２］ｆ−ＯＨのＰＥＧ低級アルキルエーテル（式中、ＲＡはＣ１−Ｃ４アルキルである）（ＲＰＥＧ）を、過剰の式ＩＩＩ：
【化２７】
2006506514.tif 000028
のジ（ケテンアセタール）と反応させ、式Ｖ：
【化２８】
2006506514.tif 000029
の中間体を形成させる。
【００８７】
様々な鎖長（分子量）のポリエチレングリコール類およびポリエチレングリコール低級アルキルエーテル類が、Aldrich Chemical Company, Inc., ミルウォーキー, WI, および Shearwater Polymers, ハンツヴィル, AL を含む数々の供給源から入手可能である。
【００８８】
第２段階では、式ＨＯ−Ｒ１−ＯＨ、ＨＯ−Ｒ２−ＯＨ、ＨＯ−Ｒ３−ＯＨもしくはＨＯ−Ｒ４−ＯＨのジオールまたはそれらの混合物を、第１段階の溶液（式Ｖの中間体および過剰のジ（ケテンアセタール）を含有する）と反応させ、ＰＯＥブロックを伸長させ、それにより式Ｘのジブロック共重合体を形成させる。
【００８９】
ジ（ケテンアセタール）とジオールは１：１比で反応してジブロック共重合体のＰＯＥブロックを形成するので、ＲＰＥＧ、ジ（ケテンアセタール）およびジオールの量は、ジ（ケテンアセタール）のモル量がＲＰＥＧとジオールのモル量の合計に等しくなるように選択する。
【００９０】
ＰＥＧブロック中のｆの値、即ち、ＰＥＧブロックの長さは、選択したＲＰＥＧにより決まる。ＰＯＥブロック中のｇの値、即ち、ＰＯＥブロックの長さは、ＲＰＥＧのモル量に対するジオールのモル量により決まる：ジオールのモル量が多ければ多い程、（ジ（ケテンアセタール）が少なくとも等モル量存在すると仮定して）、ＰＯＥブロックは長くなる。
【００９１】
式Ｙのトリブロック共重合体も、２段階合成で形成させる。
第１段階では、過剰の式ＩＩＩのジ（ケテンアセタール）を、式ＨＯ−Ｒ１−ＯＨ、ＨＯ−Ｒ２−ＯＨ、ＨＯ−Ｒ３−ＯＨ、またはＨＯ−Ｒ４−ＯＨのジオールまたはそれらの混合物と反応させ、両端でジ（ケテンアセタール）ユニットで終わるＰＯＥブロックを形成させ、式ＶＩ：
【化２９】
2006506514.tif 000030
の中間体を得る。
【００９２】
第２段階では、式ＶＩの中間体を２当量のＰＥＧまたはＲＰＥＧと反応させ、式Ｙのトリブロック共重合体を形成させる。
【００９３】
ジ（ケテンアセタール）とジオールは本質的に１：１比で反応してトリブロック共重合体のＰＯＥブロックを形成するが、ＰＯＥブロックがジ（ケテンアセタール）で終わるのが望ましいので、ジ（ケテンアセタール）およびジオールの量は、ジ（ケテンアセタール）のモル量がジオールのモル量よりわずかに多いように選択する。ＰＥＧ／ＲＰＥＧのＰＯＥブロックに対するモル比は、約２：１であるべきであるが、反応の完了後にポリマーから容易に分離し得るので、過剰のＰＥＧ／ＲＰＥＧを使用してもよい。
【００９４】
ＰＥＧブロックのｆおよびｈの値は、選択されたＰＥＧ／ＲＰＥＧにより決定される。単一のＰＥＧ／ＲＰＥＧを使用する場合、典型的にｆとｈは同じである；しかし、異なる長さの２種またはそれ以上のＰＥＧ類／ＲＰＥＧ類を使用するならば、様々なＰＥＧブロック長を含む共重合体の混合物を得ることができ、これらの混合物を、ゲル浸透クロマトグラフィーなどの分子量分画技法により、所望により分離してもよい。ＰＯＥブロック中のｇの値は、ＰＯＥを形成するのに使用するジオールに対するジ（ケテンアセタール）の比によって主として決まる。
【００９５】
式Ｚのトリブロック共重合体も、２段階合成で形成させる。
第１段階では、式Ｈ−［ＯＣＨ２ＣＨ２］ｈ−ＯＨのＰＥＧを、過剰の式ＩＩＩのジ（ケテンアセタール）と反応させ、式ＶＩＩ：
【化３０】
2006506514.tif 000031
の中間体を形成させる。
【００９６】
第２段階では、式ＨＯ−Ｒ１−ＯＨ、ＨＯ−Ｒ２−ＯＨ、ＨＯ−Ｒ３−ＯＨもしくはＨＯ−Ｒ４−ＯＨのジオールまたはそれらの混合物を、第１段階の溶液（式ＶＩＩの中間体および過剰のジ（ケテンアセタール）を含有する）と反応させ、ＰＯＥブロックを伸長させ、それにより式Ｚのトリブロック共重合体を形成させる。
【００９７】
ジ（ケテンアセタール）とジオールは１：１比で反応してジブロック共重合体のＰＯＥブロックを形成するので、ＰＥＧ、ジ（ケテンアセタール）およびジオールの量は、ジ（ケテンアセタール）のモル量がＰＥＧとジオールのモル量の合計に等しくなるように選択する。
【００９８】
ＰＥＧブロック中のｈの値は、選択したＰＥＧにより決定される。ＰＯＥブロックのｇおよびｊの値は、ＲＥＧのモル量に対するジオールのモル量により決まる：ジオールのモル量が多ければ多い程、（ジ（ケテンアセタール）が少なくとも等モル量存在すると仮定して）、ＰＯＥブロックは長くなる。典型的に、ＰＯＥブロックは平均して等しい長さである。
【００９９】
式Ｚのトリブロック共重合体の別の合成では、ジ（ケテンアセタール）ユニットで終わるＰＯＥブロック（式Ｖの中間体）を製造し、０.５モル当量のＰＥＧと反応させ、ＰＥＧの各末端をＰＯＥブロックで終わらせる。
【０１００】
共重合体が未反応のジ（ケテンアセタール）末端基を有し得る合成のいずれにおいても、共重合体を、Ｃ１−Ｃ４アルコールなどの水酸基含有化合物と反応させて共重合体をアルコキシユニットで終わらせてもよい；そのようなアルコキシで終わる共重合体は、本発明の範囲に含まれる。ヒドロキシ含有化合物、特にＣ１−Ｃ４アルコールは、過剰に用いてもよく、未反応の過剰物は、重合体の精製中に容易に分離し得る。
【０１０１】
共重合体の形成に適する反応条件は、米国特許第５,９６８,５４３号および本願の「背景技術」の部で引用した他の文献に記載されているような、ポリ（オルトエステル類）の形成について周知の条件である。典型的に、この反応は、極性非プロトン性溶媒、例えば、ジオールを含有するα−ヒドロキシ酸の製造について前記した溶媒、およびエーテル類、特にテトラヒドロフラン、の中で行う。所望または必要ならば触媒を使用してもよく、それは、オルトエステルの形成について知られている触媒から選択し得る。そのような適する触媒には、ヨウ素／ピリジン、ｐ−トルエンスルホン酸などの強酸；三塩化ホウ素エーテレート、三フッ化ホウ素エーテレート、オキシ塩化スズ、オキシ塩化リン、塩化亜鉛、五フッ化リン、五フッ化アンチモン、塩化スズなどのルイス酸；およびポリリン酸、ポリスチレンスルホン酸などのブレンステッド酸が含まれる。適する触媒は、ｐ−トルエンスルホン酸である。触媒の使用量は、ジ（ケテンアセタール）に対して約０.２重量％であるが、０.００５％ないし２％の量を使用し得る。
【０１０２】
適する反応温度は、室温ないし使用する溶媒の沸点、例えば、２０℃ないし７０℃である；適する反応時間は、数分ないし４８時間、典型的に１５分ないし２４時間である。
【０１０３】
一度ブロック共重合体の形成が完了したら、ヘキサンなどの非極性非プロトン性溶媒中での沈殿により、共重合体を単離できる。典型的に、共重合体を含有する反応混合物（添加前に冷却してもよい）を、急速に撹拌されている約１０倍量の溶媒に室温でゆっくりと添加する。沈殿したブロック共重合体を、濾過、デカンタまたは他の適する方法により回収し、洗浄して未反応の単量体または他の混入物を除去し、典型的にその融点より低い温度の真空オーブン中で乾燥させる。
【０１０４】
本発明で提供されるブロック共重合体の生物侵食性は、２つの要因：第１に、共重合体が無変化で水性媒体中に溶解／懸濁する程度、即ち、共重合体の溶解度により；そして第２に、共重合体が、または、より正確に言うと、ＰＯＥブロック（群）が、それが曝される環境において分解される程度により決まる。水性環境における共重合体のＰＯＥブロック（群）の分解速度は、共重合体の親水性により、そして、もし存在するならば、該ブロック（群）中のα−ヒドロキシ酸エステル基の割合により決まり、ある実施態様では、より高い生物侵食性が、該ＰＯＥブロック（群）の形成に使用したジオール混合物中に式ＨＯ−Ｒ１−ＯＨのジオールをより高い割合で含めることにより達成される。
【０１０５】
ポリ（オルトエステル）の使用
本発明のポリ（オルトエステル）は、活性成分の持続放出用媒体などの、生物侵食性ポリマーを使用し得るいかなる用途にも使用できる。
【０１０６】
持続放出媒体または担体としてポリ（オルトエステル）を使用するために、活性成分をポリ（オルトエステル）のマトリックス内に組み込むか、または、ポリ（オルトエステル）のカプセル（または、それらの用語として「マイクロカプセル」または「ナノカプセル」を使用することもある）内に封じ込めなければならない。生物侵食性ポリマーを使用する持続放出投与形態の製造方法は、本願の「関連技術の説明」の部で引用した参照文献、および当業者になじみのある文献中に論じられている通り、当分野で周知である；故に、当業者にとって、彼らの能力とこの開示を考慮すれば、本発明で提供されるポリ（オルトエステル）を使用して持続放出製剤を製造することに困難はないであろう。適する活性成分には、医薬的にまたは薬理的に活性な物質などの治療剤、例えば、薬物および医薬、並びに、予防剤、診断剤、および疾患の予防または処置に有用な他の化学物質または物質が含まれる。本発明の組成物は、ある実施態様ではヒトおよび他の哺乳動物の治療的処置に有用であるが、他の動物にも使用し得る。加えて、本発明の持続放出組成物は、活性成分の延長された放出が望まれる環境への、美容および農業用物質の放出、または殺真菌剤または他の農薬などの殺生物剤の放出にも使用し得る。
【０１０７】
マトリックス製剤の場合、ポリ（オルトエステル）を最初に活性成分と混合する。ポリ（オルトエステル）を熱で柔らかくなった状態で活性成分と混合し、続いて温度を下げて組成物を堅くすることにより、高い均質性を達成し得る。あるいは、ポリ（オルトエステル）は、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルムまたは酢酸エチルなどの適する鋳造（casting）溶媒に溶解でき、次いでこのポリ（オルトエステル）溶液に活性成分を分散または溶解でき、続いて溶媒を蒸発させ、完成組成物とすることができる。別の方法は、固体のポリ（オルトエステル）物質を粉砕して粉末とし、次いでそれを粉末状の活性成分と混合する。活性成分は、重合化条件下で安定であり、重合反応を妨害しないならば、重合化前の単量体混合物に組み込んでもよい。
【０１０８】
活性成分が、タンパク質のような、高温（例えば、４０度より高い）で、または有機溶媒または有機溶媒／水混合物の存在下で不安定なものであるならば、損傷を与える条件に活性成分がさらされることを最小にするために、特別な製造技法が必要とされることがある。そのような技法は、例えば、マトリックス型の医薬組成物を形成するための超音波融解を開示している米国特許第６２０,６９７号、および融解スピニング（melt-spinning）を開示している同第５,５１８,７３０号に開示されており、これらの両技法は、ポリマーおよび活性成分が高温にさらされることを最小限にするように設計されている。他の方法は、本願の他の箇所で引用する特許および参照文献に開示されている。
【０１０９】
敏感な治療成分の組込みと放出のための別の方法では、このような組込みに合わせた物理的特性を有する生物侵食性ポリ（オルトエステル）を使用する。例えば、ポリ（オルトエステル）は、半固体であり、完全に固体というよりもむしろ軟膏様の粘稠度を有するように選択し得る。従って、ポリ（オルトエステル）は、正常な３７℃の体温で非常に高い粘性を有し、故にその温度では変形が起こるとしても少しであるように選択し得る。しかしながら、ポリ（オルトエステル）の粘性は、４５℃より高くない温度では、または、ある実施態様では４０℃までの温度では、実質的に低下するので、活性成分がその活性を保持する温度での物質の注射が可能であり得る。
【０１１０】
上記のいずれかの方法により得られる組成物は、体表上または体腔内または経路内への移植、挿入または設置用の様々な形状および形態に容易に加工することができる。例えば、ポリ（オルトエステル）組成物は、薄いフィルムに射出成形、押出または打錠し得るか、または、平面、四角形、円形、円柱状、管状、円盤状、環状などの様々な幾何形状または形態を有する装置にし得る。棒状またはペレット状装置は、Norplant（登録商標）インプラントについて知られているように、外套針を通して移植し得、そしてこれらまたは他の形状のものは、小規模な外科手術により移植し得る。あるいは、癌の外科処置における腫瘍の除去などの大規模な外科手術に続いて装置を移植してもよい。抗癌剤を含有するポリマーウエハーの移植は、例えば、米国特許第５,６２６,８６２号および第５,６５１,９８６号、並びにこれらで引用されている参照文献に記載されている；そして、本発明で提供されるポリ（オルトエステル）は、かかる適用に有用である。
【０１１１】
本発明のポリ（オルトエステル）組成物は、また、注射器により、医薬的に許容し得る注射基材に懸濁した０.１−１０００μｍ、ある実施態様では０.５−２００μｍ、そして別の実施態様では１−１５０μｍの粒子として、皮下または筋肉内に注射してもよい。注射用の薬物−ポリ（オルトエステル）組成物の懸濁に有用な液体媒体には、等張塩水または油（コーン油、綿実油、落花生油およびごま油など）が含まれ、これらは、所望により、他の補助剤を含有してもよい。
【０１１２】
他の注射可能投与形は、半固体の粘稠度を有するか、または適する液体賦形剤と混合されると、米国特許出願第０９／８５４,１８０号（国際公開番号ＷＯ０１／８５１３９）に記載の組成物のような半固体組成物を形成する、本発明で提供されるポリ（オルトエステル）と混合された活性成分から製造し得る。そのような投与形は、注射により投与し得る。そのような投与形は、また、へらで創傷に広げるなど、処置しようとする領域への直接投与により投与してもよい。
【０１１３】
注射または移植により投与されたポリ（オルトエステル）組成物は、体内で生物侵食を受け、非毒性かつ非反応性の物質になる。ポリ（オルトエステル）中の加水分解可能な結合の数を制御することにより、活性成分を所望の速度で放出させ得る。ポリ（オルトエステル）が活性成分を含有するマトリックスを構成する本発明のポリ（オルトエステル）から製造されたインプラントは、また、ポリ（オルトエステル）の生物侵食性のために、除去する必要がないという利点も有する。
【０１１４】
いくつかの場合では、様々な厚さの本発明のポリ（オルトエステル）で被覆された純粋な活性成分のコアを有する粒子が、活性成分の持続送達に好ましいことがある。別個の活性成分粒子の被覆または内封化は、全て当業者に周知の常法により達成し得る。例えば、細分された薬物粒子を、溶解されたポリ（オルトエステル）および他の賦形剤を含有する溶媒系（その中では薬物は可溶ではない）に懸濁し、続いてスプレー乾燥させる。あるいは、薬物粒子を回転パンまたは流動床式乾燥機（fluid-bed dryer）に入れ、担体溶媒に溶解させたポリ（オルトエステル）を、適する被覆量が粒子に沈積されて所望の厚さが得られるまで、薬物粒子にスプレーする。被覆は、溶解したポリ（オルトエステル）を含有する溶媒系に薬物粒子を懸濁し、続いて、その懸濁液にポリ（オルトエステル）の沈殿を引き起こし薬物粒子状に被覆を形成する非溶媒を添加することによっても達成し得る。
【０１１５】
持続放出組成物用には、活性成分が制御された期間にわたり放出されるので、物質は、通常、常套の単回用量よりも多量に存在する。活性成分とポリ（オルトエステル）の相対的割合は、治療物質および所望の効果に応じて幅広い範囲で変動し得る（例えば、０.１−５０ｗｔ.％）。
【０１１６】
美容および農業用の物質の持続組成物も、本発明で提供されるポリ（オルトエステル）を使用して、上記の方法のいずれかにより製造し得る。
【０１１７】
固体のポリ（オルトエステル）（高い割合の「堅い」ユニットおよび／または高い割合の「水素結合」ユニットを含有するもの）は、様々な整形適用にも有用である。例えば、それらは、骨軟骨性の欠損の回復、靱帯および腱の再構築並びに骨置換のための骨折固定装置として使用できる。加えて、本発明のポリ（オルトエステル）が、所望の機械物理的状態のレベルと所望の生物侵食速度の両方を同時に選択することを可能にするという事実が、それらを、再生成組織への移植に先立ちインビトロで細胞を培養する移植片または足場として魅力あるものにしている。このアプローチを使用して再生成できる組織には、骨、腱、軟骨、靱帯、肝臓、腸、尿管および皮膚組織が含まれるが、これらに限定されるわけではない。例えば、本発明のポリ（オルトエステル）は、熱傷または皮膚潰瘍を有する患者に皮膚を再生成させるのに使用し得る。軟骨は、最初に患者（またはドナー）から軟骨細胞を単離し、それらを本発明のポリ（オルトエステル）から調製した足場の上で増幅させ、そしてその細胞を患者に再移植することにより回復させ得る。
【０１１８】
本発明のポリ（オルトエステル）の足場またはインプラントは、足場またはインプラントの機械的特性を高めるための増強性充填物質（例えば、カルシウムナトリウムメタホスフェート繊維）、抗生物質または軟骨修復と組織再生成を誘導および／または促進する骨成長因子などの、他の生物学的に活性な物質または合成無機物質をさらに含有し得る。
【０１１９】
これらの組成物も安定である。活性成分の放出速度は、滅菌のための照射により有意な影響を受けない。
【０１２０】
例示的組成物およびそれらの使用
本発明で提供される例示的組成物およびそれらの使用には、以下のものが含まれる：
（１）局所疼痛の長期的軽減または長期的神経遮断のための、場合により、デキサメタゾン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、フルニソリド、フルオシノロン、アセトニド、フルオシノニド、トリアムシノロンなどの糖質ステロイドと組み合わせて、局所麻酔薬を含有する組成物；
（２）腫瘍の制御または処置および／または腫瘍除去後の残存腫瘍細胞からの腫瘍再増殖の抑制のために、注射器により、または腫瘍または腫瘍を除去した手術部位への注射により、沈積（deposition）させるための、上記「活性成分」に列挙したもののような癌化学療法剤を含有する組成物；
（３）発情同調または避妊のための、フルロゲストン（flurogestone）、メドロキシプロゲステロン、ノルゲストレル、ノルゲスチメート、ノルエチンドロンなどの黄体ホルモンを含有する組成物；
（４）緑内障濾過手術への添加物としての、フルオロウラシルなどの抗代謝剤を含有する組成物；黄斑変性症および網膜血管新生の処置用の、コンブレスタチン（combrestatin）、コントロトロスタチン、および抗ＶＥＧＦ物質などの抗血管新生剤を含有する組成物；および眼用眼科薬の制御放出のための他の組成物；
（５）ポリペプチドを制御送達して毎日または他の頻繁な注射を回避するための、インシュリン、黄体形成ホルモン放出因子アンタゴニストなどの治療用ポリペプチド（タンパク質）を含有する組成物；
（６）炎症組織への注射または関節内注射による沈積のための、ＮＳＡＩＤ類、例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、ＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２阻害因子などの抗炎症剤、または抗炎症ステロイド類を含有する組成物；
（７）感染の予防または処置用、特に術後感染の抑制のための手術部位への、または創傷上もしくは創傷への沈積用、感染（例えば、創傷中の異物由来の）の抑制用の、抗生物質を含有する組成物；
（８）骨形態形成タンパク質などの形態形成タンパク質を含有する組成物；および
（９）ＤＮＡまたはアンチセンスオリゴヌクレオチドなどの他のポリヌクレオチドを含有する組成物。
【０１２１】
ブロック共重合体の使用
本発明で提供されるブロック共重合体は、活性成分の持続放出用の媒体、整形外科のインプラント、分解可能縫合糸などとしての使用を含む、生物分解性ポリマーが有用である使用のいずれにも用途を見出すが、それらはまた、ある種の実施態様では、疎水性と親水性のブロックの両方を有するブロック共重合体としてのそれらの性質が特別な利益を与える適用においても、用途を見出す。当業者は生物分解性ポリマーの使用に精通しており、当分野の技術および本開示を参照して、本発明で提供されるブロック共重合体をそのような使用に適合させることに困難を有さないので、これらの使用はより詳細に対処されるであろう。
【０１２２】
ＥＰＲのある組織（腫瘍および炎症組織）の標的化のためのミセル系
ミセル送達系として有用なポリマーは、親水性ポリ（エチレングリコール）Ａブロックおよび疎水性ポリ（オルトエステル）Ｂブロックを含む、２ブロックＡＢ、または３ブロックＡＢＡもしくはＢＡＢの共重合体を形成させることにより調製できる。
【０１２３】
ポリ（エチレングリコール）ブロックが可溶性であり、ポリ（オルトエステル）ブロックが不溶性であるようなブロック共重合体が水中に置かれると、ブロック共重合体鎖は自然に自己集合し、ミセル構造を形成する。かかるミセルの水力学的直径は、動的光散乱などの方法で測定し得、１０−３０ｎｍの範囲にある。静的光散乱などの方法で測定し得るように、そのようなミセルは、数百のポリマー鎖を含有する。ミセルは、二次的な可逆的会合を経て、平均直径が約１００ｎｍの粒子をもたらす。そのようなミセルは、腎臓により排出されるには大きすぎるが、個々のブロック共重合体はそうではない。さらに、ポリ（オルトエステル）セグメントは生物分解性に作成できるので、容易な腎排出が起こる。
【０１２４】
このようなミセル系の主な有用性は、疎水性核中に疎水性薬物を捉え、可溶化する、それらの能力に帰属する。そのような捕捉は、数々の方法で容易に実行される。従って、ミセルを含有する水性溶液に薬物を添加し、単純な撹拌により、適温への加熱により、または超音波処理により組み込むことができる。これらのミセルは、様々な疎水性または不溶性活性成分用の有効な担体であり、ある種の実施態様では、エンドサイトーシス過程により腫瘍に蓄積する抗癌剤の担体として適する。
【０１２５】
疎水性薬物の有効な捕捉には、疎水性の高い核が必要である。疎水性Ｂブロックが生物分解性の高疎水性のポリ（オルトエステル）核を形成するＡＢ、ＡＢＡまたはＢＡＢブロック共重合体の使用は、ポリ（Ｌ−乳酸−共グリコール酸）共重合体などの他の生物分解性セグメントと比べて捕捉効率が有意に高められた系の調製を可能にする。
【０１２６】
ミセル性複合体を形成できるいかなる抗癌剤もこの使用に適する。ミセル性腫瘍標的化に適する抗癌剤には、アントラサイクリン抗生物質（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシンおよびエピルビシン）、マイトマイシンＣ、パクリタキセルおよびその類似体（例えば、ドセタキセル）、白金類似体（例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン）などの、低水溶性または高芳香族含量のものが含まれる。他の物質には、ネオカルチノスタチン、Ｌ−アスパラギナーゼなどの抗癌タンパク質、および光力学治療で使用される光増感剤が含まれ得る。同様に、ミセル性複合体を形成できるいかなる抗炎症剤もこの使用に適する。ミセル性標的化に適する抗炎症剤には、抗炎症性ステロイド（例えば、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、トリアムシノロンなど）および非イオン化ＮＳＡＩＤ類（例えば、ナプロキセン、ナブメトン、ケトプロフェン、メフェナム酸、フェンブフェン、ピロキシカム、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブなど）などの、低水溶性または高芳香族含量のものが含まれる。
【０１２７】
薬物制御送達用の生物侵食性ブロック共重合体マトリックス
本発明で提供されるブロック共重合体では、Ｂブロックのドメインが連続的Ａ相内に形成される（逆もある）相分離が起こる。そのような相分離物質は、独特かつ有用な熱特性を有する。特に、加熱すると徐々に軟化する、ポリ（オルトエステル）内に短いＰＥＧセグメントを含有するポリ（オルトエステル）と異なり、ＰＥＧ／ＰＯＥ ＡＢ、ＡＢＡまたはＢＡＢブロック共重合体は、比較的はっきりした融点を有する。さらに、軟化温度の低い短いポリ（エチレングリコール）セグメントを含有するポリ（オルトエステル）は、機械的特性が非常に弱いが、本発明で提供される共重合体は、非常に低い融点のものであっても、インプラントとしての使用に適する機械的特性を保持している。
【０１２８】
本発明の共重合体は、ポリ（オルトエステル）について上記したのと同じように、持続放出媒体として使用し得る。
【０１２９】
注射または移植のいずれかにより投与した本発明の共重合体組成物は、体内で生物侵食を受け、非毒性かつ非反応性の物質になる。該ポリマー中の加水分解可能な結合の数を制御することにより、活性成分を所望の速度で放出させ得る。本発明の共重合体から調製されるインプラントであって、その中で共重合体が活性成分を含有するマトリックスを構築するものは、該共重合体が生物侵食性であるので、除去を必要としないという利点も有する。
【０１３０】
美容用および農業用物質の持続性組成物も、本発明で提供される共重合体を使用して、上記のような方法のいずれかによって調製し得る。
【０１３１】
固体の共重合体は、ポリ（オルトエステル）について前記したのと同じやり方で、様々な整形外科的適用にも有用である。
組成物はまた、安定である。活性成分の放出速度は、滅菌用の照射に影響されない。
【０１３２】
制御放出局所麻酔剤の注射による送達
局所麻酔剤は、一時的な神経伝導遮断を誘発し、数分ないし数時間継続する疼痛の軽減をもたらす。それらは、外科手術処置、歯科処置または傷害における疼痛の防止に頻繁に使用される。
【０１３３】
合成局所麻酔剤は、２群、即ち、僅かに可溶性の化合物と可溶性の化合物に分類し得る。通常は、可溶性局所麻酔剤を局所的に注射によって適用し、僅かに可溶性の局所麻酔剤は表面への適用にのみ使用する。通常注射により投与される局所麻酔剤も、２群に、即ち、エステル類と非エステル類に分類できる。エステル類には、（１）安息香酸エステル類（ピペロカイン、メプリルカインおよびイソブカイン）；（２）ｐ−アミノ安息香酸エステル類（プロカイン、テトラカイン、ブテタミン、プロポキシカイン、クロロプロカイン）；（３）ｍ−アミノ安息香酸エステル類（メタブテタミン、プリマカイン）；および（４）ｐ−エトキシ安息香酸エステル（パラエトキシカイン）が含まれる。非エステルには、主にアニリド類（アミド類）であり、ブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、ピロカインおよびプリロカインが含まれる。
【０１３４】
局所麻酔剤の多くは、通常それらの酸付加塩の形態で使用し、このことが水性注射媒質における可溶性をもたらす。しかしながら、かかる局所麻酔剤酸付加塩内の大量の酸の存在が、より急速な本発明で提供されるポリ（オルトエステル）またはブロック共重合体の分解および局所麻酔剤の放出をもたらすので、局所麻酔剤を遊離塩基の形態で使用するか、またはほんの僅かな割合の酸付加塩を存在させる（少量の酸付加塩の添加は、所望により放出の増強をもたらし得る）ことが一般的に望ましい。
【０１３５】
本発明で提供される局所麻酔剤の半固体注射可能形態は、上記のやり方で局所麻酔剤を送達媒体に組み込むことにより製造する。局所麻酔剤の濃度は、１ないし６０重量％、ある実施態様では５ないし３０重量％、例えば、約１０重量％と変化させ得る。次いで、半固体組成物を、１８−２５ゲージ針のシリンジに満たし、疼痛部位に、または外科処置を施そうとする部位に注射する。本発明で提供される半固体注射可能組成物は、僅かに可溶性および可溶性の局所麻酔剤の両方の制御送達に使用できる。
【０１３６】
局所麻酔剤の作用時間は、それが神経組織と実際に接触している時間に比例するので、本注射可能送達システムは、長時間にわたり麻酔剤の神経局在を維持する。このことは、麻酔剤の作用を大きく引き伸ばす。
【０１３７】
米国特許第６,０４６,１８７号および関連特許の著者を含む数々の著者は、糖質ステロイドの共投与は、局所麻酔剤の効果、とりわけ制御放出局所麻酔剤の効果を引き延ばすか、または他のやり方で増強することを示唆してきた；局所麻酔剤と糖質ステロイドを含有する製剤、および制御放出局所麻酔のためのそれらの使用は、本発明で提供される主題の範囲内にある。
【０１３８】
実施例
以下の製造例および実施例は、本発明で提供されるポリ（オルトエステル）およびブロック共重合体の製造を例示説明する。
【０１３９】
製造例１：ジ［（５−エチル−２−エチリデン−［１,３］ジオキサン−５−イル）メチル］エーテル（Ｒが−ＣＨ２ＯＣＨ２−であり、Ｒｂがエチルである式ＩＩＩの化合物）の製造
【化３１】
2006506514.tif 000032
コンデンサーを備えた５００ｍＬフラスコ内のトルエン３００ｍＬに、ジ（トリメチロールプロパン）を３０ｇ（１２０ｍｍｏｌ）、アクロレインジエチルアセタールを４５.６ｍＬ（３８.９ｇ、３００ｍｍｏｌ）、およびピリジニウムｐ−トルエンスルフォネートを１.５ｇ（６ｍｍｏｌ）、窒素雰囲気下に加入した。この混合物を４時間還流し、それから室温に冷まし、カリウム第三級ブトキシド０.６７ｇ（６ｍｍｏｌ）を加えた。トルエンを減圧下に蒸発させて除去し、残渣をKugelrohr装置中で蒸留し（圧力１−３ｍｂａｒ、ポット温度１４２−１８０℃）、粗製ジ［（５−エチル−２−ビニル−［１,３］ジオキサン−５−イル）メチル］エーテルの２つの異性体を、薄黄色油として３５.３５ｇ（収率９１％）得た。この粗生成物３０ｇを、２Ｌの半融ガラス漏斗中で、１Ｋｇのメルクシリカゲル６０上でのクロマトグラフィーで精製し、２０：８０酢酸エチル／ヘプタンで溶出させ、より純化された生成物２７.８ｇ（収率７１％）を得た。これを、２Ｌ半融ガラス漏斗中で、１Ｋｇのメルクシリカゲル６０上での二回目のクロマトグラフィーにより再純化し、１０：９０酢酸エチル／ヘプタンで溶出させ、本質的に純粋なジ［（５−エチル−２−ビニル−［１,３］ジオキサン−５−イル）メチル］エーテル１６.４４ｇ（収率４２％）を得た。この物質を光学異性化に使用した。
【０１４０】
５００ｍＬの光化学反応器内のペンタン２２０ｍＬに、前段階で得たジ［（５−エチル−２−ビニル−［１,３］ジオキサン−５−イル）メチル］エーテルを１４.３２ｇ（４３.９ｍｍｏｌ）加入した。この溶液を２０分間激しく還流して脱気し、次いで、ペンタカルボニル鉄１１５μＬ（１７１μｇ、０.８７μｍｏｌ、０.２ｍｏｌ％）を加え、溶液をさらに２０分間還流した。得られた溶液を１時間、ＮＭＲでビニルのシグナルを全く示さなくなるまで照射した。溶液を室温まで冷まし、トリエチルアミン０.５ｍＬを添加した後、４時間乾燥空気を吹き込み分散（sparge）させた。ペンタンを減圧下に蒸発させて除去し、残留油をKugelrohr装置中で蒸留し（ポット温度２２０℃、圧力１−３ｍｂａｒ）、ジ［（５−エチル−２−エチリデン−［１,３］ジオキサン−５−イル）メチル］エーテルを、無色油として、９.０４ｇ（収率６３％）得た。この生成物は、１Ｈ ＮＭＲおよびマススペクトルによって同定確認した［Ｃ１８Ｈ３５Ｏ７（Ｍ＋２Ｈ２Ｏ＋Ｈ＋）に対する計算値３６３、３４５：Ｃ１８Ｈ３３Ｏ６（Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ＋）に対する計算値３６３：３４５を観測］。
【０１４１】
実施例１：式Ｉのポリ（オルトエステル）の製造
１００ｍＬの丸底フラスコに、ジ［（５−エチル−２−エチリデン−［１,３］ジオキサン−５−イル）メチル］エーテル（ＤＥＥＤＭＥ）１.１.４３ｇ（３.５ｍｍｏｌ）、トリエチレングリコール（ＴＥＧ）０.７４３ｇ（４.９５ｍｍｏｌ）、トリエチレングリコールモノグリコリド（ＴＥＧ−ＧＬ）０.０１３ｇ（０.０５ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５ｍＬを入れた。少量のサリチル酸ＴＨＦ溶液の添加により反応を開始させた。約３０分後、トリエチルアミン０.１ｍＬを添加して酸性触媒を中和し、溶媒を蒸発により除去し、式Ｉのポリ（オルトエステル）［式中、Ｒは−ＣＨ２ＯＣＨ２−であり、Ｒａはエチルであり、Ｒｂはエチルであり、そしてＡは１モル％Ｒ１（ここで、ｐは１であり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−である）と９９％Ｒ３（ここで、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−である）の混合物である］を得た。［粘性およびＮＷｔを記入する必要がある。］
【０１４２】
同一の手法に従い、０.９８ｇ（３.０ｍｍｏｌｅ）ＤＥＥＤＭＥ、０.７４３ｇ（４.９５ｍｍｏｌ）ＴＥＧおよび０.０１３ｇ（０.０５ｍｍｏｌ）ＴＥＧ−ＧＬを使用して、式Ｉのポリ（オルトエステル）［式中、Ｒは−ＣＨ２ＯＣＨ２−であり、Ｒａはエチルであり、Ｒｂはエチルであり、Ａは１モル％Ｒ１（ここで、ｐは１であり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−である）と９９％Ｒ３（ここで、Ｒ３は−ＣＨ２、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−である）の混合物である］を得た。［粘性およびＮＷｔを記入する必要がある。］
【０１４３】
同一の手法に従い、１.４６９ｇ（４.５ｍｍｏｌ）ＤＥＥＤＭＥ、０.８６３ｇ（４.９５ｍｍｏｌ）１,１０−デカンジオール、および０.０１３ｇ（０.０５ｍｍｏｌ）ＴＥＧ−ＧＬを使用して、式Ｉのポリ（オルトエステル）［式中、Ｒは−ＣＨ２ＯＣＨ２−であり、Ｒａはエチルであり、Ｒｂはエチルであり、Ａは１モル％Ｒ１（ここで、ｐは１であり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−である）と９９％Ｒ３（ここで、Ｒ３は−（ＣＨ２）１０−である）の混合物である］を得た。分子量は５,７００Ｄａであり、粘性は７８,０００ポアズであった。
【０１４４】
同一の手法に従い、１.４６９ｇ（４.５ｍｍｏｌ）ＤＥＥＤＭＥ、０.７４３ｇ（４.９５ｍｍｏｌ）ＴＥＧ、および０.０１３ｇ（０.０５ｍｍｏｌ）ＴＥＧ−ＧＬを使用して、式Ｉのポリ（オルトエステル）［式中、Ｒは−ＣＨ２ＯＣＨ２−であり、Ｒａはエチルであり、Ｒｂはエチルであり、Ａは１モル％Ｒ１（ここで、ｐは１であり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−である）と９９％Ｒ３（ここで、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−である）の混合物である］を得た。分子量は４,７００Ｄａであり、粘性は３２,０００ポアズであった。
他の式Ｉのポリ（オルトエステル）を、同様に製造した。
【０１４５】
実施例２：ＤＥＥＤＭＥおよびＤＥＴＯＳＵをベースとするポリ（オルトエステル）の比較
実施例１の手法に従い、ＤＥＥＤＭＥ１.６３２ｇ（５.０ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ−シクロヘキサンジメタノール（ＣＤＭ）０.７２１ｇ（５.０ｍｍｏｌ）を使用して、ポリ（オルトエステル）を得た。分子量は１１,４００Ｄａであり、ガラス転位温度は３１.９℃であった。ＤＥＥＤＭＥの代わりにＤＥＴＯＳＵを使用して、ガラス転位温度１１５℃の同様のポリ（オルトエステル）を得た。このことは、可撓性の式ＩＩＩのジ（ケテンアセタール）の使用により達成できるポリ（オルトエステル）のガラス転位温度の劇的な低下を例示説明している。
【０１４６】
実施例３：式Ｘのジブロック共重合体の製造
無水条件下で、ＰＥＧ２０００モノ−メチルエーテル（ＭＰＥＧ２０００）２ｇ（１ｍｍｏｌ）およびＤＥＥＤＭＥ３.２６ｇ（１０ｍｍｏｌ）を５０ｍＬフラスコに秤量し、ＴＨＦ５ｍＬに溶解した。ｐ−トルエンスルホン酸のＴＨＦ溶液（５μＬ、２０ｍｇ／ｍＬ）をＭＰＥＧ２０００／ＤＥＥＤＭＥ溶液に添加し、ＭＰＥＧ２０００とＤＥＥＤＭＥとの間の反応を開始させ、反応混合物を約２０分間撹拌した。ＴＨＦ５ｍＬ中のＣＤＭ（１.３２ｇ、９.１５ｍｍｏｌ）およびＴＥＧ−ｍＧＬ０.０２１ｇ（０.１ｍｍｏｌ）をフラスコに添加し、続いてさらに５μＬのｐ−トルエンスルホン酸溶液を添加した。反応混合物を約３０分間撹拌し、次いで、約１００ｍＬのヘキサンに、激しく撹拌しながら滴下して添加し、ジブロック共重合体生成物を沈殿させ、それを濾過により分離し、真空オーブン中で乾燥させた。
【０１４７】
実施例４.式Ｚのトリブロック共重合体の製造
無水条件下で、ＰＥＧ１０００１.５ｇ（１.５ｍｍｏｌ）およびＤＥＥＤＭＥ３.２６ｇ（１０ｍｍｏｌ）を５０ｍＬフラスコに秤量し、ＴＨＦ５ｍＬに溶解した。ｐ−トルエンスルホン酸のＴＨＦ溶液（５μＬ、２０ｍｇ／ｍＬ）をＰＥＧ１０００／ＤＥＥＤＭＥ溶液に添加し、ＰＥＧ１０００とＤＥＥＤＭＥとの間の反応を開始させ、反応混合物を約２０分間撹拌した。ＴＨＦ５ｍＬ中のＣＤＭ（１.１５ｇ、８ｍｍｏｌ）およびＴＥＧ−ｍＧＬ０.２２６ｇ（０.８５ｍｍｏｌ）をフラスコに添加し、続いてさらに５μＬのｐ−トルエンスルホン酸溶液を添加した。反応混合物を約３０分間撹拌し、次いで、約１００ｍＬのヘキサンに、激しく撹拌しながら滴下して添加し、トリブロック共重合体生成物を沈殿させ、それを濾過により分離し、真空オーブン中で乾燥させ、トリブロックＰＯＥ−ＰＥＧ−ＰＯＥ共重合体を得た。
他の式Ｘ、ＹおよびＺの共重合体を、同様に製造した。
【０１４８】
上記は、本来的に例示説明の目的で提示したものである。本明細書中に記載した主題の分子構造、反応物質の割合、使用方法および他のパラメーターを、本明細書に記載の主題の精神および範囲から離れることなくさらに改変または置換し得ることが、当業者には容易に明らかとなるであろう。
【国際調査報告】
2006506514.tif 000050
2006506514.tif 000051