(57)【要約】本発明は、AGE及び/又はALEに関連した合併症の進行を治療又は阻害するための化合物、医薬組成物、及び方法を、それらを必要とする対象者に提供する。
2006501247.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2006501247.tif 000016
（式中、
ＬはＮ、Ｎ+Ｏ-、又は任意の対イオンを伴うＮ+−Ｚであり、ここでＺはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ａは結合、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−Ｃ1〜Ｃ4アルキル−Ｏ−、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシＣ1〜Ｃ4アルキル−、−Ｎ（Ｒ20）Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−Ｃ1〜Ｃ4アルキル−Ｎ（Ｒ20）−、−Ｃ1〜Ｃ2アルキル−Ｎ（Ｒ20）−Ｃ1〜Ｃ2アルキル、−Ｓ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−Ｃ1〜Ｃ4アルキル−Ｓ−、又はＣ1〜Ｃ4チオアルコキシＣ1〜Ｃ4アルキルであり；ここでＲ20はＨ又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり；
Ｒ8はＨ、−ＣＨ2ＯＲ2又はＯＲ2であり；
Ｒ9は−ＣＨ2ＯＲ1又はＯＲ1であり；
Ｒ1及びＲ2は独立してＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル、アリールアルキル又はアリールアルカノイルであり、ここで当該アルキル、アルカノイル及びアルコキシ基は置換されていないかあるいは１、２、もしくは３個の基で置換されており、その基は独立してヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシもしくはＮＨ2であり；
Ｒ3及びＲ4は独立してＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、アリールアルキル、アリールアルカノイル、又は−ＣＯ2アルキル、−ＣＯ2アルキルアリールであり；
ここで各アリールアルキルもしくは各アリールアルカノイルのアリール部分は置換されていないかあるいは１、２、３、４、５個の基で置換されており、その基は独立してＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、又はニトロであり；
ｎは０、１、２、又は３であり；
Ｒ7及びＲ10は独立してＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル又はＣ2〜Ｃ8アルケニルであり、その各々は置換されていないかあるいは１もしくは２個の基で置換されており、その基は独立してヒドロキシ、ハロゲン、ＮＲ3Ｒ4、アルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクロアルキルアルコキシ、アリールアルコキシ、もしくはアリールであり；ここで当該アルキルもしくはアルケニル基の１もしくは２個の炭素はＣ（Ｏ）基もしくはＣＨＯ基で置換されて良く；
Ｚはヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールであり、それらは置換されていないかあるいは１、２、３、もしくは４個の基で置換されており、その基は独立してＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、ハロＣ1〜Ｃ6アルキル、アリールＣ1〜Ｃ6アルキル、アリールＣ1〜Ｃ6アルカノイル、アリールＣ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1〜Ｃ6アルキル、ＮＲ3Ｒ4、又は−Ｃ1〜Ｃ6アルキルＮＲ3Ｒ4であり；
Ｒ3及びＲ4は独立してＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、アリールアルキル、アリールアルカノイル、−ＣＯ2アルキル、又は−ＣＯ2アルキルアリールであり；
各アルキル、アルコキシ、及びアルカノイル基は置換されていないかあるいは１、２、もしくは３個の基で置換されており、その基は独立してヒドロキシ又はハロゲンであり、当該アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキル基は置換されていないかあるいは１、２、３、４、もしくは５個の基で置換されており、その基はＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはニトロであり；
ヘテロシクロアルキル基又はヘテロアリール基中の全てのＮＨ基は任意にＮＲ3であって良く、ここでＲ3は上に規定したとおりであり；
但し、当該Ｚ基はＣＨ2基又はピリジン環に対して炭素−炭素結合を通じて結合しており；
但し、Ｚがテトラヒドロピリジン又はピペリジンである場合、当該Ｚ基は窒素原子に対して隣接する炭素原子を介して結合している）
の化合物又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項２】
前記Ｚ基が窒素原子を１個以上含む請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
（式中、
ＡがＣ1〜Ｃ4アルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−Ｃ1〜Ｃ4アルキル−Ｏ−、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシＣ1〜Ｃ4アルキル−、−Ｎ（Ｒ20）Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−Ｃ1〜Ｃ4アルキル−Ｎ（Ｒ20）−、−Ｃ1〜Ｃ2アルキル−Ｎ（Ｒ20）−Ｃ1〜Ｃ2アルキル、−Ｓ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−Ｃ1〜Ｃ4アルキル−Ｓ−、又はＣ1〜Ｃ4チオアルコキシＣ1〜Ｃ4アルキルであり、ここでＲ20はＨ又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり；
Ｒ7及びＲ10は独立してＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル又はＣ2〜Ｃ8アルケニルであり、その各々は置換されていないかあるいは１もしくは２個の基によって置換されており、その基は独立してヒドロキシ、ＮＲ3Ｒ4、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクロアルキルアルコキシ、アリールアルコキシ、又はアリールであり；
ここで当該アルキルもしくはアルケニル基の１もしくは２個の炭素原子はＣ（Ｏ）基もしくはＣＨＯ基で置換されて良く；そして
Ｚはキナゾリン；キノキサリン；イミダゾール；ベンゾイミダゾール；ピペラジン；モルホリン；チオモルホリン；キノリン；イソキノリン；３−、４−、５−、６−、７−、又は８−テトラヒドロイソキノリン；１，２，４−トリアゾール；ヘキサヒドロピリダジン；テトラヒドロピリダジン；ピラゾール；ピロール；ピリミジン；ピラジン；イソチアゾール；４（３Ｈ）−ピリミジノン；イソオキサゾール；１，３，５−トリアジン；ヘキサヒドロピリミジン；フラン；テトラヒドロフラン；テトラヒドロピリミジン；ピペリジン；テトラヒドロピリジン；インドール；インドリン；ベンゾオキサゾール；１Ｈ−１，２，３−トリアゾール；アゾシン；又はイミダゾリジンであり；その各々は置換されていないかあるいは１、２、又は３個の基で置換されており、その基は独立してＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、ハロＣ1〜Ｃ6アルキル、アリールＣ1〜Ｃ6アルキル、アリールＣ1〜Ｃ6アルカノイル、アリールＣ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1〜Ｃ6アルキル、ＮＲ3Ｒ4、又は−Ｃ1〜Ｃ6アルキルＮＲ3Ｒ4であり、ここでＲ3及びＲ4は各々が存在する領域において上に規定したとおりであり、そして各アルキル、アルコキシ、及びアルカノイル基は置換されていないかあるいは１、２、もしくは３個の基で置換されており、それらは独立してヒドロキシもしくはハロゲンであり、当該アリール基は置換されていないかあるいは１、２、３、４、もしくは５個の基により置換されており、その基は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはニトロであり、
ヘテロシクロアルキル基もしくはヘテロアリール基中の全てのニトロ基は、任意にＮＲ3であって良く、ここでＲ3は上に規定したとおりであり；
但し、Ｚ基はＣＨ2基に対して炭素−炭素結合を通じて結合しており；
但し、Ｚがテトラヒドロピリジン又はピペリジンである場合、当該Ｚ基は窒素原子に対して隣接する炭素原子を介して結合している）
である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚが窒素原子を２個以上含む請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
（式中、
Ｒ7及びＲ10は独立してＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、それらは置換されていないかあるいは１もしくは２個の基で置換されており、その基は独立してヒドロキシ、ＮＲ3Ｒ4、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクロアルキルアルコキシ、アリールアルコキシ、もしくはアリールであり；そして
Ｚはキナゾリン；キノキサリン；イミダゾール；ベンゾイミダゾール；ピペラジン；１，２，４−トリアゾール；ヘキサヒドロピリダジン；テトラヒドロピリダジン；ピラゾール；ピリミジン；ピラジン；４（３Ｈ）−ピリミジノン；１，３，５−トリアジン；ヘキサヒドロピリミジン；テトラヒドロピリミジン；テトラヒドロピリジン；インドール；インドリン；１Ｈ−１，２，３−トリアゾール；又はイミダゾリジンであり、その各々は置換されていないかあるいは１、２、もしくは３個の基で置換されており、その基は独立してＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、ハロＣ1〜Ｃ6アルキル、アリールＣ1〜Ｃ6アルキル、アリールＣ1〜Ｃ6アルカノイル、アリールＣ1〜Ｃ6アルコキシ、アルカノイル、ヒドロキシＣ1〜Ｃ6アルキル、ＮＲ3Ｒ4、もしくは−Ｃ1〜Ｃ6アルキル−ＮＲ3Ｒ4であり、ここでＲ3及びＲ4は生じる場合独立してＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、アリールアルキル、アリールアルカノイル、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイル、−ＣＯ2アルキル、−ＣＯ2アルキルアリールであり、
各アルキル、アルコキシ、及びアルカノイル基は、置換されていないかあるいは１、２、もしくは３個の基で置換されており、その基は独立してヒドロキシもしくはハロゲンであり、当該アリール基は置換されていないかあるいは１、２、３、４、もしくは５個の基で置換されており、その基はＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはニトロであり、
ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリール基中の全てのＮＨ基は任意にＮＲ3であって良く、ここでＲ3は上に規定したとおりであり；そして
但し、当該ＺはＣＨ2基もしくはピリジン環に対して炭素−炭素結合を通じて結合している）
請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
（式中、
Ｒ7及びＲ10は独立してＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、それらは置換されていないかあるいは１もしくは２個の基で置換されており、その基は独立してヒドロキシ、もしくはＮＲ3Ｒ4であり；ここでアルキルもしくはアルケニル基の１もしくは２個の炭素はＣ（Ｏ）基もしくはＣＨＯ基で置換されて良く；そして
Ｚはイミダゾール；ベンゾイミダゾール；ピペラジン；１，２，４−トリアゾール；ヘキサヒドロピリダジン；テトラヒドロピリダジン；ピラゾール；ピリミジン；ピラジン；ヘキサヒドロピリミジン；テトラヒドロピリミジン；テトラヒドロピリジン；インドール；インドリン；１Ｈ−１，２，３−トリアゾール；又はイミダゾリジンであり、その各々は置換されていないかあるいは１、２、もしくは３個の基で置換されており、その基は独立してＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、ハロＣ1〜Ｃ6アルキル、フェニルＣ1〜Ｃ6アルキル、フェニルＣ1〜Ｃ6アルカノイル、フェニルＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシＣ1〜Ｃ6アルキル、ＮＲ3Ｒ4、又は−Ｃ1〜Ｃ6アルキル−ＮＲ3Ｒ4であり、ここでＲ3及びＲ4は独立してＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ベンジル、ベンゾイル、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイル、−ＣＯ2アルキル、−ＣＯ2アルキルフェニルであり；
各アルキル、アルコキシ、及びアルカノイル基は置換されていないかあるいは１、２、もしくは３個の基で置換されており、その基は独立してヒドロキシ、フルオロ、もしくはクロロであり；
当該フェニル基は置換されていないかあるいは１、２、３、４、もしくは５個の基で置換されておりその基はＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、もしくはニトロであり；
ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基中の全てのＮＨ基は任意にＮＲ3であって良く、ここでＲ3は上に規定したとおりであり；
但し、当該Ｚ基は当該ＣＨ2基に対して炭素−炭素結合を介して結合しており；
但し、Ｚがテトラヒドロピリジン又はピペリジンである場合、当該Ｚ基は窒素原子に対して隣接する炭素を介して結合している）
請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
請求項３の化合物
（式中、
各アリールアルキルもしくは各アリールアルカノイルのアリール部分が、置換されていないかあるいは１、２、３、４、５個の基によって置換されており、その基は独立してＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはニトロであり；そして、
当該アルキル、アルカノイル及びアルコキシ基は独立して、１、２もしくは３個の基により置換されており、その基は独立してヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシもしくはＮＨ2である）。
【請求項８】
請求項６に記載の化合物
（式中、
Ｒ1及びＲ2は独立して水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、又はベンジルであり；
ここで、各ベンジルのフェニル部分は、置換されていないかあるいは１、２もしくは３個の基によって置換されており、その基は独立してＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3もしくはニトロであり；そして
当該アルキル基は独立して、１もしくは２個の基により置換されており、その基は独立してヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロピルもしくはＮＨ2である）。
【請求項９】
請求項４に記載の化合物
（式中、
Ｒ7及びＲ10は独立してＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、それらは置換されていないかあるいは１もしくは２個の基によって置換されており、その基は独立してヒドロキシ、又はＮＲ3Ｒ4ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクロアルキルアルコキシ、アリールアルコキシ、又はアリールであり；そして
当該アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル基は、置換されていないかあるいは１、２、３、４もしくは５個の基により置換されており、その基はＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシもしくはニトロである）。
【請求項１０】
前記化合物が：
【化２】
2006501247.tif 000017
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
前記Ｚ基が窒素原子を１個以上含む、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の化合物
（式中、
Ｚがキナゾリン；キノキサリン；イミダゾール；ベンゾイミダゾール；ピペラジン；モルホリン；チオモルホリン；キノリン；イソキノリン；３、４、５、６、７、又は８テトラヒドロイソキノリン；１，２，４−トリアゾール；ヘキサヒドロピリダジン；テトラヒドロピリダジン；ピラゾール；ピリミジン；ピラジン；イソチアゾール；４（３Ｈ）−ピリミジノン；イソオキサゾール；１，３，５−トリアジン；ヘキサヒドロピリミジン；フラン；テトラヒドロフラン；テトラヒドロピリミジン；ピペリジン；テトラヒドロピリジン；インドール；インドリン；ベンゾオキサゾール；１Ｈ−１，２，３−トリアゾール；アゾシン；又はイミダゾリジンであり；その各々は置換されていないかあるいは１，２又は３個の基で置換されており、その基は独立してＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロＣ1〜Ｃ6アルキル、ハロＣ1〜Ｃ6アルキル、アリールＣ1〜Ｃ6アルキル、アリールＣ1〜Ｃ6アルカノイル、アリールＣ1〜Ｃ6アルコキシ、アルカノイル、ヒドロキシＣ1〜Ｃ6アルキル、ＮＲ3Ｒ4又は−Ｃ1〜Ｃ6アルキルＮＲ3Ｒ4であり、ここで
Ｒ3及びＲ4は、独立してＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、アリールアルキル、アリールアルカノイル、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイル、−ＣＯ2アルキル、−ＣＯ2アルキルアリールであり；
当該アリール基は置換されていないかあるいは１、２、３、４もしくは５個の基によって置換されており、その基はＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはニトロであり；
但し、当該Ｚ基はピリジン環に対して炭素−炭素結合を介して結合しており；
但し、Ｚがヘキサヒドロピリミジンである場合、それは２又は３個の基で置換されている）。
【請求項１３】
Ｚは窒素原子を２個以上含む請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１３に記載の化合物
（式中、
Ｚがキナゾリン；キノキサリン；イミダゾール；ベンゾイミダゾール；ピペラジン；１，２，４−トリアゾール；ヘキサヒドロピリダジン；テトラヒドロピリダジン；ピラゾール；ピリミジン；ピラジン；４（３Ｈ）−ピリミジノン；１，３，５−トリアジン；ヘキサヒドロピリミジン；テトラヒドロピリミジン；テトラヒドロピリジン；インドール；インドリン；１Ｈ−１，２，３−トリアゾール；又はイミダゾリンジンであり；その各々は置換されていないかあるいは１，２もしくは３個の基で置換されており、その基は独立してＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、ハロＣ1〜Ｃ6アルキル、アリールＣ1〜Ｃ6アルキル、アリールＣ1〜Ｃ6アルカノイル、アリールＣ1〜Ｃ6アルコキシ、アルカノイル、ヒドロキシＣ1〜Ｃ6アルキル、ＮＲ3Ｒ4もしくは−Ｃ1〜Ｃ6アルキル−ＮＲ3Ｒ4である）。
【請求項１５】
請求項１４に記載の化合物
（式中、
Ｚはイミダゾール；ベンゾイミダゾール；ピペラジン；１，２，４−トリアゾール；ヘキサヒドロピリダジン；テトラヒドロピリダジン；ピラゾール；ピリミジン；ピラジン；ヘキサヒドロピリミジン；テトラヒドロピリミジン；テトラヒドロピリジン；インドール；インドリン；１Ｈ−１，２，３−トリアゾール；又はイミダゾリジンであり；その各々は置換されていないかあるいは１，２もしくは３個の基で置換されており、その基は独立してＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、ハロＣ1〜Ｃ6アルキル、フェニルＣ1〜Ｃ6アルキル、フェニルＣ1〜Ｃ6アルカノイル、フェニルＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシＣ1〜Ｃ6アルキル、ＮＲ3Ｒ4もしくは−Ｃ1〜Ｃ6アルキル−ＮＲ3Ｒ4であり、ここで、
Ｒ3及びＲ4は独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ベンジル、ベンゾイル、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイル、−ＣＯ2アルキル、−ＣＯ2アルキルフェニルであり；
アルキル、アルコキシ及びアルカノイル基の各々は置換されていないかあるいは１、２もしくは３個の基で置換されており、その基は独立してヒドロキシ、フルオロ、もしくはクロロであり；そして
当該フェニル基は置換されていないかあるいは１、２、３、４、もしくは５個の基で置換されており、その基はＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、もしくはニトロである）。
【請求項１６】
請求項１５に記載の化合物
（式中、
Ｒ1及びＲ2は独立してＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル、アリールアルキル又はアリールアルカノイルであり、ここで、
当該アルキル、アルカノイル及びアルコキシ基は独立して１、２もしくは３個の基で置換されており、その基は独立してヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシもしくはＮＨ2である）。
【請求項１７】
請求項１６に記載の化合物
（式中、
Ｒ1及びＲ2は独立して水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、又はベンジルであり、ここで、
各ベンジルのフェニル部分は置換されていないかあるいは１、２、もしくは３個の基で置換されており、その基は独立して、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、又はニトロであり；そして
当該アルキル基は独立して１もしくは２個の基で置換されており、その基は独立してヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ又はＮＨ2である）。
【請求項１８】
式：
【化３】
2006501247.tif 000018
（式中、
Ｒ8はＨ、−ＣＨ2ＯＲ2又はＯＲ2であり；
Ｒ1及びＲ2は独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル、アリールアルキル又はアリールアルカノイルであり、ここで当該アルキル、アルカノイル及びアルコキシ基は置換されていないかあるいは１、２、もしくは３個の基によって置換されており、その基は独立して、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシもしくはＮＨ2であり；
Ｒ3及びＲ4は独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、アリールアルキル、アリールアルカノイル、又は−ＣＯ2アルキル、−ＣＯ2アルキルアリールであり；ここで各アリールアルキルもしくは各アリールアルカノイルのアリール部分は置換されていないかあるいは１、２、３、４もしくは５個の基で置換されており、その基は独立して、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、又はニトロであり；
Ｒ7及びＲ10は独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルもしくはＣ2〜Ｃ8アルケニルであり、その各々は置換されてないかあるいは１もしくは２個の基で置換されており、その基は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、ＮＲ3Ｒ4、アルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクロアルキルアルコキシ、アリールアルコキシ、もしくはアリールであり；ここで当該アルキルもしくはアルケニル基の１もしくは２個の炭素原子はＣ（Ｏ）基もしくはＣＨＯ基で置換されて良く；
Ｚは１、２、もしくは３個の窒素原子を含むヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリールであり、それは置換されていないかあるいは１、２、３もしくは４個の基で置換されており、その基は独立してＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、ハロＣ1〜Ｃ6アルキル、アリールＣ1〜Ｃ6アルキル、アリールＣ1〜Ｃ6アルカノイル、アリールＣ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1〜Ｃ6アルキル、ＮＲ3Ｒ4もしくは−Ｃ1〜Ｃ6アルキル−ＮＲ3Ｒ4であり、ここで、Ｒ3及びＲ4は上に規定した通りであり；
各アルキル、アルコキシ、及びアルカノイル基は置換されていないかあるいは１、２もしくは３個の基で置換されており、その基は独立してヒドロキシもしくはハロゲンであり；
当該アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキル基は置換されていないかあるいは１、２、３、４、もしくは５個の基で置換されており、その基はＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはニトロであり；
ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリール基中の全てのＮＨ基は任意にＮＲ3であって良く、ここでＲ3は上に規定した通りである）
の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
【請求項１９】
Ｚがヘテロアリールである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
前記ヘテロアリールが、ピリジン、イミダゾール、ジアゾール、及びトリアゾールからなる群から選択されている、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
前記Ｚ基は炭素−炭素結合を介してピリミジン環に対して結合している、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｚが２個の窒素原子を含む、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｚは置換されていない窒素原子をＺが結合する部分の両側に含む、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｚ上のアリール置換基はフェニル又はフェニル誘導体である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２５】
［２，４’］ビピリジニル−３’−オル、４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−３−オル、及び５−ヒドロキシメチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル−ピリジン−３−オルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
請求項１〜２５のいずれか１項に記載の１又は複数の化合物及び医薬的に許容できる担体を含んで成る医薬組成物。
【請求項２７】
対象者におけるAGE及び/もしくはALEに関連した１もしくは複数の合併症の進行を治療もしくは阻害するための方法であって、それを必要とする対象者に対して請求項１〜２５のいずれか１項に記載の１もしくは複数の化合物を投与することを含んで成る方法。
【請求項２８】
対象者におけるAGE及び/もしくはALEに関連した１もしくは複数の合併症の進行を治療もしくは阻害するための方法であって、それを必要とする対象者に対して請求項２６に記載の１もしくは複数の医薬組成物を投与することを含んで成る方法。
【請求項２９】
前記１もしくは複数のAGE及び/もしくはALEに関連した１もしくは複数の合併症が、タンパク質老化の加速、網膜症、腎症、タンパク尿、糸球体クリアランスの障害、神経症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール症、アテローム性動脈硬化症、心臓血管疾患、神経変性アミロイド疾患、糖尿病に関連した高脂血症、タンパク質の酸化的修飾、関節炎、結合組織系の障害、アミロイドーシス、尿石障害、肥満症に関連した合併症、大動脈における平滑筋細胞の増殖、冠状動脈閉塞、及び高血圧症；並びに透析に関連した、透析に関連した心臓の疾病状態及び死亡、透析に関連したアミロイドーシス、透析患者における透析に関連した腹膜の透過性の増加、透析患者における腎不全の進行からなる群から選択される疾患、並びに透析患者における限外ろ過障害及び腹膜の破壊からなる群から選択されている、請求項２７又は２８に記載の方法。
【請求項３０】
糖尿病性腎症、タンパク尿、糸球体クリアランスの障害、網膜症、神経症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病に関連した高脂血症、タンパク質の酸化的修飾、関節炎、結合組織系の障害、アミロイドーシス、尿石障害、肥満症に関連した合併症の、大動脈における平滑筋細胞の増殖、冠状動脈閉塞、及び高血圧症からなる群から選択された１又は複数の疾患；並びに透析に関連した疾患の例えば、透析に関連した心臓の疾病状態及び死亡、透析に関連したアミロイドーシス、透析患者における透析に関連した腹膜の透過性の増加、透析患者における腎不全の進行を治療もしくは阻害し、並びに透析患者における限外ろ過障害及び腹膜の破壊を阻害するための方法であって、当該方法は、有効な量の請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物を、かかる処置を必要とする対象者に対して投与することを含んで成る方法。
【請求項３１】
糖尿病性腎症、タンパク尿、糸球体クリアランスの障害、網膜症、神経症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病に関連した高脂血症、タンパク質の酸化的修飾、関節炎、結合組織系の障害、アミロイドーシス、尿石障害、肥満症に関連した合併症の、大動脈における平滑筋細胞の増殖、冠状動脈閉塞、及び高血圧症からなる群から選択された１又は複数の疾患；並びに透析に関連した疾患の例えば、透析に関連した心臓の疾病状態及び死亡、透析に関連したアミロイドーシス、透析患者における透析に関連した腹膜の透過性の増加、透析患者における腎不全の進行を治療もしくは阻害し、並びに透析患者における限外ろ過障害及び腹膜の破壊を阻害するための方法であって、当該方法は、有効な量の請求項２６に記載の化合物を、かかる処置を必要とする対象者に対して投与することを含んで成る方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本願は、２００２年８月３０日に提出され、その全体が本明細書中に組み込まれている米国仮特許出願番号60/407,465号の優先権を主張する。
【０００２】
発明の分野
本願は、化学物質、医薬、腎臓疾患、血管疾患、高脂血症、高血糖症、後生的糖化最終産物、及び後生的脂質酸化最終産物の分野に関連する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
後生的糖化最終産物（AGE）は、炭水化物から誘導された化学的修飾及び架橋物質であり、通常の加齢の間に高齢者の組織タンパク質中に蓄積する。高血糖症の間のAGEの蓄積速度の増加は、糖尿病の長期合併症、例えば、限定はされないが、網膜症、腎症、神経症、アテローム性動脈硬化症、及び心臓血管障害の進行に関与する。更に、AGE形成は、ある数の他の病理学、例えば、正常な加齢過程、関節炎、結合組織疾患、アミロイドーシス、及び神経変性アミロイド疾患の例えば、アルツハイマー病に関連する。
【０００４】
後生的脂質酸化最終産物（ALE）は、脂質から誘導された化学的修飾及び架橋物質であり、それも通常の加齢の間に高齢者の組織タンパク質中に蓄積し、そして高脂血症、心臓疾患、及び糖尿病及び糖尿病ではない動物モデルの両方における腎疾患に関連する。現在、いくつかの化合物、例えば、Ｎε−（カルボキシメチル）リジン（CML）及びＮε−（カルボキシエチル）リジン（CEL）が、炭水化物又は脂質のいずれかから誘導されうることが認識されており、それらAGE/ALEとしての名称につながる。他の化合物、例えば、ペントシドは、見かけ上真のAGEであるが、他の化合物の例えば、マロンジアルデヒド-リジン（MDA-Lys）及びヒドロキシノネナール-リジン（HNE-Lys）が、専ら脂質から誘導されたALEであると認識されている。AGE及びALEに関連した、高血糖症及び/又は高脂血症を伴う合併症の発原メカニズムを解明することは、それらを治療及び予防するための合理的な治療法を開発するために重要である。しかし、現在において、これら糖尿病の合併症に潜在的に寄与すると考えられる様々な発原メカニズムの相対的重要性に関するコンセンサスは無い。
【０００５】
化合物ピリドキサミンは、最近、AGE及びALBの両方の形成をin vitroで阻害することが示されており、そして高血糖症、高脂質症、及び高血糖−高脂質動物モデルにおけるAGE及びALEに関連した合併症を治療し且つ予防するために有用であることが示されている（例えば、米国特許第5,985,857号；WO00/21516；WO00/23063を参照のこと）。かかる合併症としては、糖尿病性ニューロパチー、タンパク尿、糸球体クリアランスの障害、網膜症、神経症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病に関連した高脂血症、タンパク質の酸化的修飾、尿石障害、肥満症に関連した合併症、大動脈における平滑筋細胞の増殖、冠状動脈閉塞、及び高血圧症；並びに透析に関連した疾患の例えば、透析に関連した心臓の疾病状態及び死亡、透析に関連したアミロイドーシス、透析患者における、透析に関連した腹膜の透過性の増加、透析患者における腎不全の進行、透析患者における阻害限外ろ過障害及び腹膜破壊に関連するがそれらに限定されない。
【０００６】
しかし、当業界では、AGE及びALEに関連した合併症の進行を、特に高血糖症及び/もしくは高脂血症の患者において治療もしくは阻害するための更なる選択肢に対する要請が残っている。
【発明の開示】
【０００７】
発明の概要
本発明は、AGE及び/もしくはALEに関連した合併症の進行を治療もしくは阻害するための化合物、医薬組成物、及び方法を、それらを必要とする対象者に提供する。従って、本発明は、下に詳細を記した、新規化合物、それらの医薬組成物を提供する。好適な実施態様において、前記方法は、本発明の１又は複数の化合物もしくは医薬組成物を高血糖症及び/もしくは高脂血症を患う患者に対して投与することを含んで成る。本発明は更に糖尿病性腎症、タンパク尿、糸球体クリアランスの障害、網膜症、神経症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病に関連した高脂血症、タンパク質の酸化的修飾、関節炎、結合組織の障害、アミロイドーシス、尿石障害、肥満症に関連した合併症、大動脈における平滑筋細胞の増殖、冠状動脈閉塞、及び高血圧症；並びに透析に関連した疾患の例えば、透析に関連した心臓の疾病状態及び死亡、透析に関連したアミロイドーシス、透析患者における、透析に関連した腹膜の透過性の増加、透析患者における腎不全の進行並びに透析患者における阻害限外ろ過障害及び腹膜破壊などの疾患の進行を治療又は阻害する方法を含んで成る。前記方法は有効な量の１もしくは複数の本発明の化合物、又は医薬的に許容できるそれらの塩を、治療を必要とする対象者に対して投与することを含んで成る。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
発明の詳細な説明
本発明は、１つの観点において式Ｉ：
【化１】
2006501247.tif 000003
（式中、
ＬはＮ、Ｎ+Ｏ-、又は任意の対イオンを伴うＮ+−Ｚであり、ここでＺはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ａは結合、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−Ｃ1〜Ｃ4アルキル−Ｏ−、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシＣ1〜Ｃ4アルキル−、−Ｎ（Ｒ20）Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−Ｃ1〜Ｃ4アルキル−Ｎ（Ｒ20）−、−Ｃ1〜Ｃ2アルキル−Ｎ（Ｒ20）−Ｃ1〜Ｃ2アルキル、−Ｓ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−Ｃ1〜Ｃ4アルキル−Ｓ−、又はＣ1〜Ｃ4チオアルコキシＣ1〜Ｃ4アルキル−であり；ここでＲ20はＨ又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり；
Ｒ8はＨ、−ＣＨ2ＯＲ2又はＯＲ2であり；
Ｒ9は−ＣＨ2ＯＲ1又はＯＲ1であり；
Ｒ1及びＲ2は独立してＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル、アリールアルキル又はアリールアルカノイルであり、ここで、当該アルキル、アルカノイル及びアルコキシ基は、置換されていないかあるいは１、２、もしくは３個の基で置換されており、その基は独立してヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシもしくはＮＨ2であり；
Ｒ3及びＲ4は独立してＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、アリールアルキル、アリールアルカノイル、又は−ＣＯ2アルキル、−ＣＯ2アルキルアリールであり；ここで各アリールアルキルもしくは各アリールアルカノイルのアリール部分は置換されていないかあるいは１、２、３、４、５個の基で置換されており、その基は独立してＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、又はニトロであり；
ｎは０、１、２、又は３であり；
Ｒ7及びＲ10は独立してＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル又はＣ2〜Ｃ8アルケニルであり、その各々は、置換されていないかあるいは１もしくは２個の基で置換されており、その基は独立してヒドロキシ、ハロゲン、ＮＲ3Ｒ4、アルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクロアルキルアルコキシ、アリールアルコキシ、もしくはアリールであり；ここで当該アルキルもしくはアルケニル基の１もしくは２個の炭素はＣ（Ｏ）基もしくはＣＨＯ基で置換されて良く；
Ｚはヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールであり、それらは置換されていないかあるいは１、２、３、又は４個の基で置換されており、その基は独立してＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、ハロＣ1〜Ｃ6アルキル、アリールＣ1〜Ｃ6アルキル、アリールＣ1〜Ｃ6アルカノイル、アリールＣ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1〜Ｃ6アルキル、ＮＲ3Ｒ4、又は−Ｃ1〜Ｃ6アルキルＮＲ3Ｒ4であり；
Ｒ3及びＲ4は独立してＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、アリールアルキル、アリールアルカノイル、又は−ＣＯ2アルキル、−ＣＯ2アルキルアリールであり；
各アルキル、アルコキシ、及びアルカノイル基は置換されていないかあるいは１、２、又は３個の基で置換されており、その基は独立してヒドロキシ又はハロゲンであり、当該アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキル基は置換されていないかあるいは１、２、３、４、もしくは５個の基で置換されておりその基はＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはニトロであり；
ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基中の全てのＮＨ基は任意にＮＲ3であって良く、ここでＲ3は上に規定したとおりであり；
但し、当該Ｚ基はＣＨ2基又はピリジン環に対して炭素−炭素結合を通じて結合しており；
但し、Ｚがテトラヒドロピリジン又はピペリジンである場合、当該Ｚ基は窒素原子に対して隣接する炭素原子を介して結合している）
の化合物又は医薬的に許容できるその塩に関連する。
【０００９】
本明細書中で使用される場合、「対イオン」とは、負に帯電したイオンの例えば、塩化物イオン、臭化物イオン、水酸化物イオン、酢酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、過塩素酸イオン、硝酸イオン、安息香酸イオン、マレイン酸イオン、硫酸イオン、酒石酸イオン、ヘミン酒石酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオンなどである。
【００１０】
本明細書中で使用された場合用語「アルケニル」とは、炭素−炭素二重結合を１つ以上含む規定数の炭素原子の直鎖状又は分鎖状の炭化水素を意味する。「アルケニル」の例としては、ビニル、アリル、及び２−メチル−３−ヘプテンが挙げられる。
【００１１】
用語「アルコキシ」とは、酸素橋を介して親分子成分に対して結合した指示された数の炭素原子のアルキル基を表す。アルコキシ基の例としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びイソプロポキシが挙げられる。
【００１２】
本明細書中で使用された場合、用語「アルキル」とは、直鎖状又は分鎖状の飽和炭化水素を意味する。Ｃ1〜Ｃ6アルキルとは、１、２、３、４、５、もしくは６個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分鎖状の飽和炭化水素を意味する。「アルキル」基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−、sec−及びtert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、３−エチルブチル、などが挙げられる。下位集団の例えばＣ1〜Ｃ4アルキル又はＣ3〜Ｃ5も上の定義の内に含まれる。
【００１３】
用語「アルカノイル」とは、−Ｃ（Ｏ）−基を介し親分子成分に対して結合した直鎖状又は分鎖状のアルキル基を意味する。アルカノイル基の例としては、アセチル及びプロピニルが挙げられるがそれらに限定されない。ＡＣ1〜Ｃ6アルカノイル基は−Ｃ（Ｏ）−基を介して親分子成分に対して結合したＣ1〜Ｃ6アルキル基からなる。用語「アリールアルカノイル」とはアルカノイル基を介し親分子成分に対しては結合したアリール基を意味する。アルカノイル基の例としては、フェニルアセチル、及びフェニルプロピオニル基が挙げられるがそれらに限定されない。用語「アリール」とは、芳香族環を１個以上含む芳香族炭化水素環系を意味する。芳香族環は任意に他の芳香族炭化水素環もしくは非芳香族炭化水素環に対して融合もしくは結合していて良い。アリール基の例としては例えば、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン及びビフェニルが挙げられる。アリール基の好適な例としてはフェニル及びナフチルが挙げられる。好適なアリール基は芳香族環系に６、７、８、９、又は１０個の炭素原子を有する。
【００１４】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を意味する。
【００１５】
用語「ヘテロシクロアルキル」とは、窒素、酸素、及びイオウから選択されたヘテロ原子を１個以上含む芳香族環系を意味する。ヘテロシクロアルキル環は他のヘテロシクロアルキル環及び/又は非芳香族炭化水素環に対して融合しているかあるいは結合していて良い。好適なヘテロシクロアルキル基は、３、４、５、６、又は７個のメンバーを有する。ヘテロシクロアルキル基の例としては、例えば、ピペラジン、モルホリン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、及びピラゾールが挙げられる。好適なヘテロシクロアルキル基としては、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、及びピロリジニルが挙げられる。
【００１６】
用語「ヘテロアリール」とは、窒素、酸素及びイオウから選択されたヘテロ原子を１個以上含む芳香族環系を意味する。ヘテロアリール環は、１又は複数のヘテロアリール環、芳香族もしくは非芳香族炭化水素環もしくはヘテロシクロアルキル環に対して融合もしくは結合していて良い。ヘテロアリール基の例としては、例えば、ピリジン、フラン、チオフェン、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン及びピリミジンが挙げられる。ヘテロアリール基の好適な例としては、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリン、ピラジニル、ピリミジル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、及びベンゾピラゾリルが挙げられる。
【００１７】
用語「ヘテロシクロアルキルアルコキシ」とはアルコキシ基を介し親分子成分に対して結合したヘテロシクロアルキル基を意味する。
【００１８】
用語「ヘテロアリールアルコキシ」とはアルコキシ基を介し親分子成分に対して結合したヘテロアリール基を意味する。
【００１９】
無毒性の医薬的に許容できる塩としては、無機酸の例えば、塩化水素酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、及び硝酸の塩又は有機酸の例えば、ギ酸、クエン酸、マレイン酸、リンゴ酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、酢酸、乳酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエチルスルホン酸、サリチル酸及びステアリン酸の塩が挙げられるがそれらに限定されない。類似して、医薬的に許容できる陽イオンとしては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、チリウム及びアンモニウムが挙げられる。当業者は広く様々な無毒性の医薬的に許容できる付加塩を認識するだろう。
【００２０】
本発明は、本明細書中に開示された化合物のアシル化されたプロドラッグをも包含する。当業者は、本発明の化合物の無毒性の医薬的に許容できる付加塩及びアシル化されたプロドラッグを調製するために用いられて良い様々な合成方法を認めるだろう。
【００２１】
本発明の化合物は、１又は複数の不斉炭素原子を含んで良く、従って本発明の化合物は、様々な立体異性体において存在できる。これらの化合物は、例えば、ラセミ混合物、キラル非ラセミ混合物又はジアステレオマーであって良い。これらの状態では、単一のエナンチオマー、即ち、光学活性のある形態が不斉合成によってかあるいはラセミ混合物の分割によって獲得されて良い。ラセミ混合物の分割は、例えば、分割剤の存在下での結晶化；キラルHPLCカラムなどを使用することでのクロマトグラフィーなどの常用の方法によって；又はラセミ混合物を分割剤で誘導化してジアステレオマーを生じさせ、当該ジアステレオマーをクロマトグラフィーを介して分離し、そして分割剤を除去し、固有の化合物をエナンチオマーに富んだ形態で生じさせることによって達成されて良い。化合物のエナンチオマー純度を高めるために上記の全ての手順が繰り返されて良い。
【００２２】
本明細書中に記載された化合物がオレフィン二重結合又は他の幾何学的非対称中心を含む場合、そして特に断わりがない限り、当該化合物はシス、トランス、Ｚ−及びＥ−配置を含むことを意味する。同様に全ての互変異性体も含まれることを意味する。
【００２３】
本発明は、本明細書中に開示された化合物のプロドラッグをも包含する。当業者は、本明細書中に記載された無毒性の医薬的に許容できるプロドラッグを調製するために使用されて良い様々な合成方法を認識するだろう。当業者は様々な無毒性の医薬的に許容できる溶媒の例えば、水、エタノール、鉱物油、植物油、及びジメチルスルホキシドを認識するだろう。
【００２４】
一般式Ｉの第２の実施態様において、Ｚ基は窒素原子を１個以上含む。
【００２５】
一般式Ｉの第３の実施態様において、
ＡはＣ1〜Ｃ4アルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−Ｃ1〜Ｃ4アルキル−Ｏ−、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシＣ1〜Ｃ4アルキル−、−Ｎ（Ｒ20）Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−Ｃ1〜Ｃ4アルキル−Ｎ（Ｒ20）−、Ｃ1〜Ｃ2アルキル−Ｎ（Ｒ20）−Ｃ1〜Ｃ2アルキル、−Ｓ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−Ｃ1〜Ｃ4アルキル−Ｓ−、又はＣ1〜Ｃ4チオアルコキシＣ1〜Ｃ4アルキルであり、ここで
Ｒ20はＨ又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり；
Ｒ7及びＲ10は独立してＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル又はＣ2〜Ｃ8アルケニルであり、その各々は置換されていないかあるいは、１もしくは２個の基によって置換されており、その基は独立してヒドロキシ、ＮＲ3Ｒ4、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクロアルキルアルコキシ、アリールアルコキシ、もしくはアリールであり；ここで当該アルキルもしくはアルケニル基の１もしくは２個の炭素はＣ（Ｏ）基もしくはＣＨＯ基で置換されて良く；そして
Ｚはキナゾリン；キノキサリン；イミダゾール；ベンゾイミダゾール；ピペラジン；モルホリン；チオモルホリン；キノリン；イソキノリン；３−、４−、５−、６−、７−、又は８−テトラヒドロイソキノリン；１，２，４−トリアゾール；ヘキサヒドロピリダジン；テトラヒドロピリダジン；ピラゾール；ピロール；ピリミジン；ピラジン；イソチアゾール；４（３Ｈ）−ピリミジノン；イソオキサゾール；１，３，５−トリアジン；ヘキサヒドロピリミジン；フラン；テトラヒドロフラン；テトラヒドロピリミジン；ピペリジン；テトラヒドロピリジン；インドール；インドリン；ベンゾオキサゾール；１Ｈ−１，２，３−トリアゾール；アゾシン；又はイミダゾリジンであり；その各々は置換されていないかあるいは１、２、又は３個の基で置換されており、その基は独立してＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、ハロＣ1〜Ｃ6アルキル、アリールＣ1〜Ｃ6アルキル、アリールＣ1〜Ｃ6アルカノイル、アリールＣ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1〜Ｃ6アルキル、ＮＲ3Ｒ4、又は−Ｃ1〜Ｃ6アルキルＮＲ3Ｒ4であり、
ここでＲ3及びＲ4は各々存在する領域で上のとおり規定されており、そして各アルキル、アルコキシ、及びアルカノイル基は置換されていないかあるいは１、２、もしくは３個の基で置換されており、その基は独立してヒドロキシもしくはハロゲンであり、
当該アリール基は置換されていないかあるいは１、２、３、４、もしくは５個の基で置換されており、その基は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはニトロであり、
ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリール基中の全てのＮＨ基は任意にＮＲ3であって良く、ここでＲ3は上に規定したとおりであり；
但し、当該Ｚ基は、ＣＨ2基に対して炭素−炭素結合を通じて結合しており；
但し、Ｚがテトラヒドロピリジン又はピペリジンである場合、当該Ｚ基は窒素原子に対して隣接する炭素を介して結合する。
【００２６】
第３の実施態様の好適な型である第４の実施態様において、
ＡはＣ1〜Ｃ4アルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−Ｃ1〜Ｃ4アルキル−Ｏ−、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシＣ1〜Ｃ4アルキル−、−Ｎ（Ｒ20）Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−Ｃ1〜Ｃ4アルキル−Ｎ（Ｒ20）−、−Ｃ1〜Ｃ2アルキル−Ｎ（Ｒ20）−Ｃ1〜Ｃ2アルキル、−Ｓ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−Ｃ1〜Ｃ4アルキル−Ｓ−、又はＣ1〜Ｃ4チオアルコキシＣ1〜Ｃ4アルキルであり、ここでＲ20はＨ又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり；そしてＺは炭素原子を２個以上含む。
【００２７】
第４の実施態様の好適な型である第５の実施態様において、
Ｒ7及びＲ10は独立してＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、それは置換されていないかあるいは１もしくは２個の基によって置換されており、その基は独立してヒドロキシ、ＮＲ3Ｒ4、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクロアルキルアルコキシ、アリールアルコキシ、又はアリールであり；そして
Ｚはキナゾリン；キノキサリン；イミダゾール；ベンゾイミダゾール；ピペラジン；１，２，４−トリアゾール；ヘキサヒドロピリダジン；テトラヒドロピリダジン；ピラゾール；ピリミジン；ピラジン；４（３Ｈ）−ピリミジノン；１，３，５−トリアジン；ヘキサヒドロピリミジン；テトラヒドロピリミジン；テトラヒドロピリジン；インドール；インドリン；１Ｈ−１，２，３−トリアゾール；又はイミダゾリジンであり、その各々は置換されていないかあるいは１、２、もしくは３個の基で置換されており、その基は独立してＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、ハロＣ1〜Ｃ6アルキル、アリールＣ1〜Ｃ6アルキル、アリールＣ1〜Ｃ6アルカノイル、アリールＣ1〜Ｃ6アルコキシ、アルカノイル、ヒドロキシＣ1〜Ｃ6アルキル、ＮＲ3Ｒ4、又は−Ｃ1〜Ｃ6アルキル−ＮＲ3Ｒ4であり、ここで
Ｒ3及びＲ4は各々存在時に独立してＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、アリールアルキル、アリールアルカノイル、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイル、−ＣＯ2アルキル、−ＣＯ2アルキルアリールであり、各アルキル、アルコキシ、及びアルカノイル基は置換されていないかあるいは１、２、もしくは３個の基で置換されており、その基は独立してヒドロキシ又はハロゲンであり、当該アリール基は置換されていないかあるいは１、２、３、４、もしくは５個の基で置換されており、その基はＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはニトロであり、
ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基中の全てのＮＨ基は任意にＮＲ3であって良く、ここでＲ3は上に規定したとおりであり；
但し、当該Ｚ基はＣＨ2基又はピリジン環に対して炭素−炭素結合を介して結合しており；
但し、Ｚがテトラヒドロピリジン又はピペリジンである場合、当該Ｚ基は窒素原子に対して隣接する炭素原子を介して結合している。
【００２８】
第５の実施態様の好適な型である第６の実施態様において、
Ｒ7及びＲ10は独立してＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、それらは置換されていないかあるいは１もしくは２個の基によって置換されており、その基は独立してヒドロキシもしくはＮＲ3Ｒ4であり；ここで当該アルキル基もしくはアルケニル基の１もしくは２個の炭素はＣ（Ｏ）基もしくはＣＨＯ基で置換されて良く；そして
Ｚはイミダゾール；ベンゾイミダゾール；ピペラジン；１，２，４−トリアゾール；ヘキサヒドロピリダジン；テトラヒドロピリダジン；ピラゾール；ピリミジン；ピラジン；ヘキサヒドロピリミジン；テトラヒドロピリミジン；テトラヒドロピリジン；インドール；インドリン；１Ｈ−１，２，３−トリアゾール；又はイミダゾリジンであり、その各々は置換されていないかあるいは１、２、もしくは３個の基で置換されており、その基は独立してＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、ハロＣ1〜Ｃ6アルキル、フェニルＣ1〜Ｃ6アルキル、フェニルＣ1〜Ｃ6アルカノイル、フェニルＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシＣ1〜Ｃ6アルキル、ＮＲ3Ｒ4、又は−Ｃ1〜Ｃ6アルキル−ＮＲ3Ｒ4であり、ここで
Ｒ3及びＲ4は独立してＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ベンジル、ベンゾイル、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイル、−ＣＯ2アルキル、−ＣＯ2アルキルフェニルであり；
各アルキル、アルコキシ、及びアルカノイル基は置換されていないかあるいは１、２、もしくは３個の基で置換されており、その基は独立してヒドロキシ、フルオロ、もしくはクロロであり；
当該フェニル基は置換されていないかあるいは１、２、３、４、もしくは５個の基で置換されており、その基はＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、もしくはニトロであり；
ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基中の全てのＮＨ基は任意にＮＲ3であって良く、ここでＲ3は上に規定したとおりであり；
但し、当該Ｚ基はＣＨ2基に対して炭素−炭素結合を介して結合しており；
但し、Ｚがテトラヒドロピリジン又はピペリジンである場合、当該Ｚ基は窒素原子に対して隣接する炭素原子を介して結合している。
【００２９】
第３の実施態様の好適な型である第７の実施態様において、Ｒ1及びＲ2は独立してＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル、アリールアルキル又はアリールアルカノイルであり、ここで、
各アリールアルキルもしくは各アリールアルカノイルのアリール部分は、置換されていないかあるいは１、２、３、４、５個の基によって置換されており、その基は独立してＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはニトロであり；そして
当該アルキル、アルカノイル及びアルコキシ基は独立して、１、２もしくは３個の基により置換されており、その基は独立してヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシもしくはＮＨ2である。
【００３０】
第６の実施態様の好適な型である第８の実施態様において、Ｒ1及びＲ2は独立して水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、又はベンジルであり、ここで、
各ベンジルのフェニル部分は、置換されていないかあるいは１、２もしくは３個の基によって置換されており、その基は独立してＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3もしくはニトロであり；そして
当該アルキル基は独立して、１もしくは２個の基により置換されており、その基は独立してヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシもしくはＮＨ2である。
【００３１】
第４の実施態様の好適な型である第９の実施態様において、Ｒ7及びＲ10は独立してＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、それらは置換されていないかあるいは１もしくは２個の基によって置換されており、その基は独立してヒドロキシ、もしくはＮＲ3Ｒ4ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクロアルキルアルコキシ、アリールアルコキシ、もしくはアリールであり；
当該アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキル基は、置換されていないかあるいは１、２、３、４もしくは５個の基により置換されており、その基はＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、又はニトロである。
【００３２】
一般式Ｉの好適な型である第１０の実施態様は式：
【化２】
2006501247.tif 000004
の化合物である。
【００３３】
第１０の実施態様の好適な型である第１１の実施態様において、Ｚ基はＮ原子を１個以上含む。
【００３４】
第１１の実施態様の好適な型である第１２の実施態様において、
Ｚはキナゾリン；キノキサリン；イミダゾール；ベンゾイミダゾール；ピペラジン；モルホリン；チオモルホリン；キノリン；イソキノリン；３、４、５、６、７、又は８テトラヒドロイソキノリン；１，２，４−トリアゾール；ヘキサヒドロピリダジン；テトラヒドロピリダジン；ピラゾール；ピリミジン；ピラジン；イソチアゾール；４（３Ｈ）−ピリミジノン；イソオキサゾール；１，３，５−トリアジン；ヘキサヒドロピリミジン；フラン；テトラヒドロフラン；テトラヒドロピリミジン；ピペリジン；テトラヒドロピリジン；インドール；インドリン；ベンゾオキサゾール；１Ｈ−１，２，３−トリアゾール；アゾシン；又はイミダゾリジンであり；その各々は置換されていないかあるいは１，２又は３個の基で置換されており、その基は独立してＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロＣ1〜Ｃ6アルキル、ハロＣ1〜Ｃ6アルキル、アリールＣ1〜Ｃ6アルキル、アリールＣ1〜Ｃ6アルカノイル、アリールＣ1〜Ｃ6アルコキシ、アルカノイル、ヒドロキシＣ1〜Ｃ6アルキル、ＮＲ3Ｒ4、又は−Ｃ1〜Ｃ6アルキルＮＲ3Ｒ4であり、ここで
Ｒ3及びＲ4は独立してＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、アリールアルキル、アリールアルカノイル、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイル、−ＣＯ2アルキル、−ＣＯ2アルキルアリールであり；
各アルキル、アルコキシ、アルカノイル基は置換されていないかあるいは１、２、もしくは３個の基で置換されており、その基は独立してヒドロキシもしくはハロゲンであり、
当該アリール基は置換されていないかあるいは１、２、３、４もしくは５個の基で置換されており、その基はＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはニトロであり、
ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基中の全てのＮＨ基は任意にＮＲ3であって良く、ここでＲ3は上に規定した通りであり；
但し、当該Ｚ基はピリジン環に対して炭素−炭素結合を介して結合しており；
但し、Ｚがテトラヒドロピリジン又はピペリジンである場合、当該Ｚ基は隣接する炭素原子を介し窒素原子に対して結合しており；
但し、Ｚがヘキサヒドロピリミジンである場合、それは２又は３個の基で置換されている。
【００３５】
第１２の実施態様の好適な型である第１３の実施態様において、Ｚは窒素原子を２個以上含む。
【００３６】
第１３の実施態様の好適な型である第１４の実施態様において、
Ｚはキナゾリン；キノキサリン；イミダゾール；ベンゾイミダゾール；ピペラジン；１，２，４−トリアゾール；ヘキサヒドロピリダジン；テトラヒドロピリダジン；ピラゾール；ピリミジン；ピラジン；４（３Ｈ）−ピリミジノン；１，３，５−トリアジン；ヘキサヒドロピリミジン；テトラヒドロピリミジン；テトラヒドロピリジン；インドール；インドリン；１Ｈ−１，２，３−トリアゾール；又はイミダゾリジンであり；その各々は置換されていないかあるいは１，２もしくは３個の基で置換されており、その基は独立してＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、ハロＣ1〜Ｃ6アルキル、アリールＣ1〜Ｃ6アルキル、アリールＣ1〜Ｃ6アルカノイル、アリールＣ1〜Ｃ6アルコキシ、アルカノイル、ヒドロキシＣ1〜Ｃ6アルキル、ＮＲ3Ｒ4又は−Ｃ1〜Ｃ6アルキル−ＮＲ3Ｒ4であり、ここで、
Ｒ3及びＲ4は独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、アリールアルキル、アリールアルカノイル、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイル、−ＣＯ2アルキル、−ＣＯ2アルキルアリールであり、
各アルキル、アルコキシ、及びアルカノイル基は置換されていないかあるいは１、２もしくは３個の基で置換されており、その基は独立してヒドロキシ、ハロゲンであり、
当該アリール基は置換されていないかあるいは１、２、３、４又は５個の基で置換されており、その基は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはニトロであり、
ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基中の全てのＮＨ基は任意にＮＲ3であって良く、ここでＲ3は上に規定した通りであり；
但し、当該Ｚ基はピリジン環に対して炭素−炭素結合を介して結合しており；
但し、Ｚがヘキサヒドロピリミジンである場合、それは２又は３個の基で置換されている。
【００３７】
第１４の実施態様の好適な型である第１５の実施態様において、
Ｚはイミダゾール；ベンゾイミダゾール；ピペラジン；１，２，４−トリアゾール；ヘキサヒドロピリダジン；テトラヒドロピリダジン；ピラゾール；ピリミジン；ピラジン；ヘキサヒドロピリミジン；テトラヒドロピリミジン；テトラヒドロピリジン；インドール；インドリン；１Ｈ−１，２，３−トリアゾール；又はイミダゾリジンであり；その各々は置換されていないかあるいは１，２もしくは３個の基で置換されており、その基は独立してＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、ハロＣ1〜Ｃ6アルキル、フェニルＣ1〜Ｃ6アルキル、フェニルＣ1〜Ｃ6アルカノイル、フェニルＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシＣ1〜Ｃ6アルキル、ＮＲ3Ｒ4もしくは−Ｃ1〜Ｃ6アルキル−ＮＲ3Ｒ4であり、ここで、
Ｒ3及びＲ4は独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ベンジル、ベンゾイル、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイル、−ＣＯ2アルキル、−ＣＯ2アルキルフェニルであり；
各アルキル、アルコキシ、及びアルカノイル基は置換されていないかあるいは１、２もしくは３個の基で置換されており、その基は独立してヒドロキシ、フルオロ、又はクロロであり；
当該フェニル基は置換されていないかあるいは１、２、３、４、もしくは５個の基で置換されており、その基はＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、もしくはニトロであり；
ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基中の全てのＮＨ基は任意にＮＲ3であって良く、ここでＲ3は上に規定した通りであり；
但し、Ｚ基はピリジン環に対して炭素−炭素結合を介して結合しており；
但し、Ｚがヘキサヒドロピリミジンである場合、それは２又は３個の基で置換されている。
【００３８】
第１５の実施態様の好適な型である第１６の実施態様において、
Ｒ1及びＲ2は独立してＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル、アリールアルキル又はアリールアルカノイルであり、ここで、
各アリールアルキルもしくは各アリールアルカノイルのアリール部分は置換されていないかあるいは１、２、３、４、５個の基で置換されており、その基は独立して、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、又はニトロであり；そして
当該アルキル、アルカノイル及びアルコキシ基は独立して１、２もしくは３個の基で置換されており、その基は独立してヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシもしくはＮＨ2である。
【００３９】
第１６の実施態様の好適な型である第１７の実施態様において、
Ｒ1及びＲ2は独立して水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、又はベンジルであり、ここで、
各ベンジルのフェニル部分は置換されていないかあるいは１、２、もしくは３個の基で置換されており、その基は独立して、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＣＦ3、又はニトロであり；そして
当該アルキル基は独立して１もしくは２個の基で置換されており、その基は独立してヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシもしくはＮＨ2である。
【００４０】
第１の実施態様の更なる実施態様である、第１８の実施態様において、本発明の化合物は式：
【化３】
2006501247.tif 000005
（式中、
Ｒ8はＨ、−ＣＨ2ＯＲ2又はＯＲ2であり；
Ｒ1及びＲ2は独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル、アリールアルキル又はアリールアルカノイルであり、ここで当該アルキル、アルカノイル及びアルコキシ基は置換されていないかあるいは１、２、もしくは３個の基によって置換されており、その基は独立して、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシもしくはＮＨ2であり；
Ｒ3及びＲ4は独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、アリールアルキル、アリールアルカノイル、又は−ＣＯ2アルキル、−ＣＯ2アルキルアリールであり；ここで各アリールアルキルもしくは各アリールアルカノイルのアリール部分は置換されていないかあるいは１、２、３、４もしくは５個の基で置換されており、その基は独立して、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、又はニトロであり；  
Ｒ7及びＲ10は独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルもしくはＣ2〜Ｃ8アルケニルであり、その各々は置換されてないかあるいは１もしくは２個の基によって置換されており、その基は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、ＮＲ3Ｒ4、アルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクロアルキルアルコキシ、アリールアルコキシ、もしくはアリールであり；ここで当該アルキルもしくはアルケニル基の１もしくは２個の炭素はＣ（Ｏ）基もしくはＣＨＯ基で置換されて良く；
Ｚは１、２、又は３個の窒素原子を含むヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリールであり、それは置換されていないかあるいは１、２、３もしくは４個の基で置換されており、その基は独立してＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロ、ハロＣ1〜Ｃ6アルキル、アリールＣ1〜Ｃ6アルキル、アリールＣ1〜Ｃ6アルカノイル、アリールＣ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1〜Ｃ6アルキル、ＮＲ3Ｒ4もしくは−Ｃ1〜Ｃ6アルキル−ＮＲ3Ｒ4であり、ここで、
Ｒ3及びＲ4は上に規定した通りであり；
各アルキル、アルコキシ及びアルカノイル基は置換されていないかあるいは１、２もしくは３個の基で置換されており、その基は独立してヒドロキシもしくはハロゲンであり；
当該アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキル基は置換されていないかあるいは１、２、３、４、もしくは５個の基で置換されており、その基はＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、もしくはニトロであり；
ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリール基中の全てのＮＨ基は任意にＮＲ3であって良く、ここでＲ3は上に規定した通りである）
の化合物又はその医薬的に許容できる塩に向けられている。
【００４１】
第１８の実施態様の好適な実施態様において、Ｚはヘテロアリールである。第１８の実施態様の更に好適な実施態様において、当該ヘテロアリールは、ピリジン、イミダゾール、ジアゾール、及びトリアゾールからなる群から選択されており、ここで当該ヘテロアリールは置換されていないかあるいは第１８の実施態様に記載のようにして置換されている。
【００４２】
第１８の実施形態の更なる好適な実施態様において、Ｚ基は炭素−炭素結合を介しピリミジン環に対して結合している。
【００４３】
第１８の実施態様の更に好適な実施態様において、Ｚは２個の窒素原子を含み、そして当該第１８の実施態様に記載のようにして置換されている。更に一層好適な実施態様において、Ｚは置換されていない窒素原子をＺが結合する部分の両側に含む。
【００４４】
第１８の実施態様の他の好適な実施態様において、Ｚ上のアリール置換基はフェニル又はフェニル誘導体である。
【００４５】
本発明の化合物の様々な実施態様の全ての好適な実施態様において、Ｌ基はＮである。本発明の化合物の様々な実施態様の全ての好適な実施態様において、Ｒ9はＯＲ1である。
【００４６】
これらの様々な実施態様による特定の化合物としては、［２，４’］ビピリジニル−３’−オル、４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−３−オル、５−ヒドロキシメチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル−ピリジン−３−オル、及び下に論じる他の化合物が挙げられる。
【００４７】
更なる観点において、本発明は、上に論じた本発明の１又は複数の化合物及び医薬的に許容できる担体を含んで成る医薬組成物を提供する。医薬組成物の好適な実施態様が下に記載されている。
【００４８】
更なる観点において、本発明は、AGE及び/もしくはALEに関連した１もしくは複数の合併症の進行を治療もしくは阻害するための方法であって、それを必要とする対象者に対して本発明の１もしくは複数の化合物もしくは医薬組成物を投与することを含んで成る方法を供する。本明細書中で使用されている場合、成句「AGE及び/又はALEに関連した合併症」には、タンパク質老化の加速、網膜症、腎症、タンパク尿、糸球体クリアランスの障害、神経症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール症、アテローム性動脈硬化症、心臓血管疾患、及び神経変性アミロイド疾患の例えば、アルツハイマー病、糖尿病に関連した高脂血症、タンパク質の酸化的修飾、関節炎、結合組織系の障害、アミロイドーシス、尿石障害、肥満症に関連した合併症の大動脈における平滑筋細胞の増殖、冠状動脈閉塞、及び高血圧症；並びに透析に関連した疾患の例えば、透析に関連した心臓の疾病状態及び死亡、透析に関連したアミロイドーシス、透析患者における、透析に関連した腹膜の透過性の増加、透析患者における腎不全の進行、並びに透析患者における限外ろ過障害（inhibiting ultrafiltration failure）及び腹膜の破壊が挙げられるがそれらに限定はされない。
【００４９】
更なる観点において、本発明は、１もしくは複数の、糖尿病性腎症、タンパク尿、糸球体クリアランスの障害、網膜症、神経症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病に関連した高脂血症、タンパク質の酸化的修飾、関節炎、結合組織系の障害、アミロイドーシス、尿石障害、肥満症に関連した合併症の大動脈における平滑筋細胞の増殖、冠状動脈閉塞、及び高血圧症；並びに透析に関連した疾患の例えば、透析に関連した心臓の疾病状態及び死亡、透析に関連したアミロイドーシス、透析患者における、透析に関連した腹膜の透過性の増加、透析患者における腎不全の進行を治療又は阻害し、並びに透析患者における限外ろ過障害及び腹膜の破壊の進行を阻害するための方法を供し、当該方法は、有効な量の１又は複数の本発明の化合物、もしくはその医薬的に許容できる塩を、それらを必要とする対象者にて対して投与することを含んで成る。好適な実施態様において、この方法は高血糖症及び/もしくは高脂血症もしくはそれらの合併症を患う患者を治療するために、又は高血糖症及び/もしくは高脂血症から生じる上記のような合併症の進行を阻害するために使用されている。本発明のこの観点の方法が特定の機構に限定されない一方で、本発明の化合物は、AGE及び/もしくはALE形成を阻害し、従ってAGE及び/もしくはALEの蓄積に関連した合併症の進行を阻害するそれらの能力に基づいてこれらの合併症の進行を治療もしくは阻害することにおいて有用である。
【００５０】
本明細書中で使用された場合、「治療」もしくは「治療すること」とは、１もしくは複数の次のことを達成意することを意味する。それは（a）疾患の症度を軽減すること；（b）治療される１もしくは複数の疾患の症状特性の進行を制限もしくは予防すること；（c）治療される１もしくは複数の疾患の症状特性の悪化を阻害すること（d）患者予め１もしくは複数の疾患を有する患者における１もしくは複数の疾患の再発を制限もしくは予防すること；及び（e）１もしくは複数の疾患の症状を予め示していた患者の症状の再発を制限もしくは予防すること、である。
【００５１】
本明細書中で使用された場合、用語「進行を阻害する」とは、疾患もしくは合併症が進行する危険のある個体において疾患もしくは合併症の進行を予防もしくは最小化することを意味する。
【００５２】
本発明の化合物は、個別に又は組み合わせにおいて、通常は医薬組成物の形態で投与されて良い。かかる組成物は医薬業界で周知の方法で調製されて良く、そして１以上の活性化合物を含んで成る。
【００５３】
本発明の化合物は、単独の活性医薬剤として投与されて良いかあるいは、それらは本発明の方法を行うために有用である１もしくは複数の他の化合物との組み合わせにおいて使用されて良い。他の化合物とは、ピリドキサミン、アミノグアニジン、並びに糖化調節を促す、インスリン、メトフォルミン、及びチアゾリジンジオンなどの剤が挙げられるが、それらに限定されない。治療剤は、組み合わせ物として投与される場合、同時又は異なる時間に与えられる個別の組成物として処方されて良いかあるいは、当該治療剤は単一の組成物として与えられて良い。
【００５４】
化合物は固体形態（例えば、顆粒、粉末又は座薬）もしくは液体形態（例えば、溶液、懸濁、又はエマルション）で調製されて良い。本発明の化合物は、様々な溶液において適用されて良く、そして常用の医薬的操作の例えば、滅菌に委ねられて良くそして/もしくは常用のアジュバントの例えば、防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤を含んで良い。
【００５５】
本発明の化合物は、経口的に、局所的に、非経口的に、吸入もしくはスプレーによって又は経腸的に、常用の無毒性の医薬的に許容できる担体、アジュバント及びビヒクルを含む単位投与製剤において投与されて良い。用語「非経口的」とは、本明細書中で使用された場合、皮下、経皮、血管内（例えば、静脈内）、筋内、又は鞘内注射もしくは注入技術などを含む。加えて、本発明の化合物及び医薬的に許容できる担体を含んで成る医薬組成物が提供されている。本発明の１もしくは複数の化合物は、１もしくは複数の無毒性の医薬的に許容できる担体及び/もしくは希釈剤及び/もしくはアジュバントと共に、そしてもし所望されれば、他の活性成分と共に存在して良い。本発明の化合物を含む医薬組成物は、経口使用に適した形態の例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、トローチ、水性又は油性懸濁、分散性粉末もしくは顆粒、エマルション、硬もしくは軟ゼラチンカプセル、又はシロップもしくはエリキシルであって良い。
【００５６】
経口使用を目的とされた組成物は、医薬組成物を製造するための当業界で公知の方法により調製されて良く、そしてかかる組成物は、口当たりの良い調製物を提供するために甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤からなる群から選択された１又は複数の剤を含んで良い。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適した無毒性の医薬的に許容できる賦形剤との混合物において含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤の例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；造粒及び錠剤分解剤の例えば、トウモロコシデンプン又はアルギン酸；結合剤の例えば、デンプン、ゼラチン又はアカシア、及び潤滑剤の例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであって良い。錠剤はコーティングされていなくて良いかあるいはそれらは公知の技術によってコーティングされて良い。いくつかの場合、かかるコーティング剤は、胃腸管での錠剤分解及び吸収を遅らせ、それによって長期に渡り持続的作用を供する公知の技術によって調製されて良い。例えば、時間遅延物質のステアリン酸グリセリル又はグリセリルジアステアレートも使用されて良い。
【００５７】
経口使用のための製剤は、活性成分が、不活性固体状希釈剤の例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルとして、又は活性成分が水もしくは油性媒質の、例えば、ピーナッツ油、液状パラフィンもしくはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとしても提示されて良い。
【００５８】
水性懸濁は活性物質を、水性懸濁製造に適した賦形剤との混合物において含む。かかる賦形剤は、懸濁剤の例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガムであり；分散又は湿潤剤は天然に生じるフォスファチドの例えば、レシチン、もしくは脂肪酸と酸化アルキレンの濃縮産物の例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、もしくは酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールの濃縮産物の例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、もしくは酸化エチレンと脂肪酸及びヘキシトールに由来する部分的エステルの濃縮産物の例えば、オレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、もしくは酸化エチレンと脂肪酸及び無水へキシトールに由来する部分エステルの濃縮産物の例えば、オレイン酸ポリエチレンソルビタンでありうる。水性懸濁は、１又は複数の防腐剤の例えば、エチル又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸、１又は複数の着色剤、１又は複数の香味剤、及び１又は複数の甘味剤の例えば、スクロースもしくはサッカリンをも含んで良い。
【００５９】
油性懸濁は、活性成分を植物油の例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油中で懸濁させることによって、又は鉱物油の例えば液状パラフィン中で懸濁させることによって処方されて良い。油性懸濁は、増粘剤の例えば、蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールを含んで良い。甘味剤及び香味剤は、口当たりの良い調製物を提供するために加えられて良い。これらの組成物はアスコルビン酸などの抗酸化物質を添加することによって保存されて良い。
【００６０】
水を加えることによって水性懸濁を調製するために適している分散性の粉末及び顆粒は、活性成分を分散剤もしくは湿潤剤、懸濁剤及び１もしくは複数の防腐剤との混合物において供する。適切な分散剤もしくは湿潤剤もしくは懸濁剤の例は、既に上で述べたものが挙げられる。更なる賦形剤の例えば、甘味剤、香味剤及び着色剤も存在して良い。
【００６１】
本発明の医薬組成物は、水中油エマルションの形態であっても良い。この油相は植物油もしくは鉱物油もしくはそれらの混合物であって良い。適切な乳化剤は、天然に生じるガムの例えば、アカシアガム又はトラガカントガム、天然に生じるフォスファチドの例えば、ダイズ、レシチン、及び脂肪酸及びヘキシトールに由来するエステル又は部分エステル、無水物の例えば、ソルビタンモノオレエート、並びに前記部分エステルと酸化エチレンの濃縮産物の例えば、オレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンでありうる。エマルションは甘味剤及び香味剤をも含んで良い。
【００６２】
シロップ及びエリキシルは甘味剤の例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、グルコース又はスクロースを伴い処方されて良い。かかる製剤は、粘滑剤、防腐剤及び香味剤及び着色剤をも含む。医薬組成物は、滅菌注射水性物質又は油性懸濁の形態にあって良い。この懸濁は、上に挙げた適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用する当業界で公知の方法により処方されて良い。滅菌注射可能調製物は、無毒性の親的に（parentally）許容できる希釈剤もしくは溶媒中、例えば、溶液１，３−ブタンジオール中の滅菌注射可能溶液又は懸濁でありうる。とりわけ、使用されて良い許容できるビヒクル及び溶媒は、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌、固定化油は通常、溶媒又は懸濁媒体として使用されている。この目的のために、任意のブランドの固定油が使用されて良く、例えば、合成モノグリセリド又はジグリセリドなどが使用されて良い。加えて、オレイン酸などの脂肪酸の使用が注射可能物質の調製において見掛けられる。
【００６３】
本発明の化合物及び医薬組成物は、例えば、薬物の直腸投与のための座薬の形態において投与されて良い。これらの組成物は、薬物と、固有の温度で固体であるが直腸温度では液体であり、それ故に直腸で融解し薬物を放出するだろう適切な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製されて良い。かかる物質としてはカカオバター及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【００６４】
本発明の化合物及び医薬組成物は滅菌媒体中で非経口的に投与されて良い。薬物は、ビヒクル及び使用される濃度に依存し、当該ビヒクル中で懸濁又は溶解のいずれかをされて良い。局所麻酔、防腐剤及び緩衝剤などのアジュバントは有利に、ビヒクル中に溶かされて良い。
【００６５】
投与量は約０．０１mg〜約５０mg/kg体重/日、一層好適には０．１mg〜約５０mg/kg
体重/日のオーダーが上記の症状を治療するために有用である。単位投与形態を生産するために担体物質と組み合わされて良い活性成分の量は、治療される受容者及び特定の投与の方法に依存して変わるだろう。投与単位形態は一般に約１mg〜約５００mgの活性剤を含むだろう。
【００６６】
本明細書中に記載の化合物を含有する医薬組成物は、それを必要とする個体に対して投与されている。好適な実施態様において、対象者は哺乳動物であり；一層好適な実施態様において、対象者はヒトである。治療適用において、組成物は、本発明の方法を実施するために十分な量において投与されている。それらを使用するための有効な量は、化合物の性質（比活性など）、投与の経路、疾患のステージ及び症度、対象者の体重及び健康の一般状態、及び処方する医者の判断などの因子に依存するがそれらに限定はされない。活性化合物は幅広い投与範囲において有効である。しかし、化合物の実際に投与される量は、医者により上記対応する環境に照らし合わせ決定されるだろう。従って、上記投与範囲は、本発明の範囲を限定するいかなる意味もない。
【００６７】
ヒト以外の動物に対して投与するために、組成物は動物の食餌又は飲料水に対して加えられても良い。これら動物用食及び飲料水組成物は、当該動物が適切な量の当該組成物を、食をとる間に又は日々の行動を通じて接種するように処方されることが好都合である。本発明の組成物を、食餌又は飲料水に対して添加するためのプレミックスとすることも好都合でありうる。
【００６８】
出発物質及び様々な中間体が商業上の源から獲得され、商業上入手可能な有機化合物から調製され、又は周知の合成法を使用することで調製されて良い。
【００６９】
本発明の特定の実施態様を調製するための方法の代表的な例が下に開示されている。
【実施例】
【００７０】
実施例１．［２，４’］ビピリジニル−３’−オル（BST4944）の合成
［２，４’］ビピリジニル−３’−オルに関する合成スキームを図１に供する。ジエチルカルバミン酸［２，４’］ビピリジニル−３’−イルエステル（ＦＷ：２７１、３９５mg、１．４５mmol）を２時間に渡りMeOH（３ml）中で還流し、それに対してナトリウムメトキシド（８００μl）を加えた。次いで、この溶液を２時間に渡り室温で維持し、しかる後に溶媒を除去した。溶媒を除去した後、残留物をＥｔＯＡｃ及び水中に再度溶かし、そして希Ｈ2ＳＯ4でpHを７へ中和した。１０：１のＥｔＯＡｃ/ＭｅＯＨでの抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ろ過して濃縮し２９２mgの油中産物を提供した。
物理的性質
化合物：Ｃ10Ｈ8Ｎ2Ｏ、ＦＷ：１７２．１９
精製法：抽出及び乾燥
純度：７５％
【００７１】
【表１】
2006501247.tif 000006
【００７２】
実施例２．５−ヒドロキシメチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル−ピリジン−３−オル（BST4997）の合成
５−ヒドロキシメチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル−ピリジン−３−オルに関する合成スキームを図２に供する。塩酸ピリドキサール（２５１mg、１．２４mmol）をＭｅＯＨ（３mL）中に溶かし、しかる後にグリオキサール（水中４０％）（１mL）及び水酸化アンモニウム（ＮＨ4ＯＨ）（濃、1mL）を加えた。この反応溶液を１６時間に渡り撹拌した。固体をろ過によって除去した後、この反応溶液を回転蒸発（rotovaped）させてＭｅＯＨを除去し、そしてフラッシュカラムによって、ＥｔＯＡｃ/ＭｅＯＨ（８：１）を溶離液として使用し（Ｒf０．５２）し精製し、１７９mg、０．８８mmol、７１％を獲得した。
物理的性質
化合物：Ｃ10Ｈ11Ｎ3Ｏ2、ＦＷ：２０５．２２
精製法：フラッシュカラム
純度：９９％
【００７３】
【表２】
2006501247.tif 000007
【００７４】
実施例３．中間化合物３−ヒドロキシ−ピリジン−４−カルボアルデヒドの合成
３−ヒドロキシ−ピリジン−４−カルボアルデヒドに関する合成スキームを図３に提供している。３，４−ピリジンジカルボキシイミド（１）の水和、しかる後のホフマン再配置により３−アミノ−イソニコチン酸（２）を与えた。３−アミノ−イソニコチン酸（２）ジアゾ化、しかる後の加水分解により３−ヒドロキシ−イソニコチン酸（３）を与えた。３−ヒドロキシ−イソニコチン酸（３）をフィッシャーエステル化により３−ヒドロキシ−イソニコチン酸メチルエステル（４）に転換し、それを還元し４−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−オル（５）にし、そして酸化して３−ヒドロキシ−ピリジン−４−カルボアルデヒド（６）にした。
【００７５】
３−アミノ−イソニコチン酸（２）：臭素（２１４g、１．３４mol）を、予め冷却した（５℃）水酸化ナトリウム（１０％、３１６０g）に対して序々に加え、しかる後に３，４−ピリジンジカルボキシイミド（１９５g、１．３２mol）を加えた。溶液を８０℃にして１時間に渡り撹拌した。３７℃で冷却した後、溶液を、酢酸（ＡｃＯＨ）（２２５ml）を加えｐＨ５．５に調節し、徐々に１６時間に渡り撹拌し０℃にした。固体をろ過して、水で洗浄し、次いでメタノール（ＭｅＯＨ）で洗浄した。産物３−アミノ−イソニコチン酸（２）を乾燥させて明るい茶色の固体にした。収量、１１２g、０．８１４mol、６１％。
【００７６】
３−ヒドロキシ−イソニコチン酸（３）：３−アミノ−イソニコチン酸（２）（１１２g、０．８１４mol）を、硫酸（Ｈ2ＳＯ4）（９０mL）を含む脱イオン水（１８００mL）中に５２℃に加熱することによって溶かして８℃に冷却した（固体が再度現れた）。脱イオン水（５４０mL）中の硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ2）（６２．１g）の溶液を２０分に渡り、温度を８〜１０℃に維持しながら、序々に加えた。スラリーを８２℃に加熱し、そして６５℃に冷却した。ＡｃＯＨ（９０mL）及び水酸化アンモニウム（約１５０ml）を加えてｐＨを４．５に調節した。この反応混合物を更に冷却して０℃にし、そして１６時間に渡り撹拌した。産物の３−ヒドロキシ−イソニコチン酸（３）をろ過によって黄褐色の固体として回収した。収量１０５g、０．７５５mol、93％。
【００７７】
３−ヒドロキシ−イソニコチン酸メチルエステル（４）：３−ヒドロキシ−イソニコチン酸（３）（１０４g、０．７４８mol）をＭｅＯＨ（２１２mL、５．２３mol）、Ｈ2ＳＯ4（６０mL、１．１２mol）及び１，２−ジクロロエタン（３６０mL）で２０時間に渡り還流した。反応混合物を室温に冷却し、そして脱イオン水で希釈した。ろ過によって固体を除去した後、水層を炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）で塩基性化し、そして再度ろ過した。有機層を除去し、水層をクロロホルム（ＣＨＣｌ3）で抽出した（×３）。組み合わさった有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）上で乾燥させ、ろ過して濃縮し、オフホワイトの固体を獲得した。収量９０g、０．５８８mol、７８％。
【００７８】
４−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−オル（５）：３−ヒドロキシ−イソニコチン酸メチルエステル（４）（１ｇ、６．５mmol）をエーテル（２０mL、無水）中で溶かした。水素化リチウムアルミニウム（ＬＨＡ）（２４８mg）のエーテル（２０ml）中での懸濁を０℃で徐々に加えた。この混合物を、ＴＬＣが反応の完了を示すまで室温で６時間に渡り撹拌した。酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）を加えて反応を止め、そして水を加えて塩を溶かした。クロロホルムと酢酸エチルでの抽出の後、産物は水相に残留した。
【００７９】
３−ヒドロキシ−ピリジン−４−カルボアルデヒド（６）：４−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−オル（５）（１g、６．１９mmol）と酸化マグネシウム（ＭｎＯ2）（７g）をクロロホルム（ＣＨＣｌ3）（５０mL、無水）を２０時間に渡り室温で撹拌した。生じる物質をセライトを介してろ過し、ＣＨＣｌ3及びＥｔＯＡｃで洗浄し、回転蒸発させて乾燥させ、そして再度脱イオン水中に溶かした。次いで、溶液をＣＨＣｌ3（×２）、ＥｔＯＡｃ（×２）、及びＥｔＯＡｃ/ＭｅＯＨ（１０：１、×５）で抽出した。組み合わさった有機物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、しかる後に回転蒸発させた。２２０mgの３−ヒドロキシ−ピリジン−４−カルボアルデヒド（６）を獲得した（収率約３０％）。
【００８０】
３−ＯＨ基の保護を図４に示している。当業者は、この方法が使用されて良い方法の中の１つであることを認識するだろう。
【００８１】
実施例４．４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−３−オル（BST4996）の合成
４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−３−オルの合成スキームを図５に供している。中間体化合物３−ヒドロキシ−ピリジン−４−カルボアルデヒド（図３の６）をＭｅＯＨ（３mL）中に溶かし、しかる後にグリオキサール（水中４０％）（１mL）及びＮＨ4ＯＨ（濃、１mL）を加えた。この混合物を１６時間に渡り撹拌して約３０分後に固体が形成された。固体をろ過してＭｅＯＨを回転蒸発によって除去した。産物をフラッシュカラム（８：２ＥｔＯＡｃ/ＭｅＯＨ、１％ＮＨ4ＯＨ、Ｒｆ０．２を伴う）及びＬＣによって精製した。収量１７６mg、１．０９mmol、６７％（ＬＣ純度：１００％）。
物理的性質
化合物：Ｃ8Ｈ7Ｎ3Ｏ、ＦＷ：１６１．１６
精製法：フラッシュカラム
純度：９９％
【００８２】
【表３】
2006501247.tif 000008
【００８３】
実施例５．様々な他の誘導体の生産
図６−１の（Ａ）〜（Ｃ）、図６−２の（Ｄ）〜（Ｆ）、図６−３の（Ｇ）には、本発明の他の化合物を生産するために使用されて良い限定的ではない合成スキームを供する。「ＰＧ」とは「保護基（protecting groups）」を意味する。様々な保護基が同じ又は異なりうる。例えば、シリル基は、酸素上で、そしてベンジル基は窒素上で使用されて良く、又は全保護基はベンジル基を含んで成りうる。
【００８４】
図６（Ｂ）に示す脱水/除去反応は、当業界で公知の方法を使用して行うことができうる。
【００８５】
図７は、BST-4997の様々な誘導体を提供するためにそのヒドロキシメチル基を修飾するための１つの方法を詳細に記す。かかる修飾を、アルキル基の導入又はアミノ基の導入によって達成している。この反応を、図７の経路Ａに概略を示すように塩基の存在下でのBST-4997とハロゲン化アルキル（即ち、「Ｘ」はハロゲンである）の反応によって一段階で行っている。アミノ酸成分の導入を、図７の経路Ｂに示すように触媒量のジメチルアミノピリジンの存在下でジシクロカルボニルジイミンなどの標準的なカップリング剤を使用することで達成している。これらの方法は、当業界で公知の方法に従い行われている。
【００８６】
図８は、BST-4997の様々な誘導体を提供するためにそれらのイミダゾール環中の窒素原子を修飾するための１つの方法を詳細に記す。かかる修飾を、BST-4997と、例えば、アミノ酸から誘導された塩化アシル誘導体との反応によって、非極性溶媒中で達成している。代わりに、任意のアミノ酸のオキサゾリジンジオン誘導体を、低温でテトラヒドロフラン、クロロホルム混合物中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下での塩化アシルの代わりに、有機塩基の存在下で使用している。この経路は、例えば、商業上入手可能なグリシン誘導オキサゾリジンジオンのみを使用する一段階の反応のみを必要とする。他のアミノ酸から誘導されたオキサゾリジンジオンは、閉環反応の前に、一段階Schollkopf（Synthesis（1981）pp.966〜971）手順に従って、アミノ酸置換基を保護する必要性に応じて塩基の存在下でホスゲン又は取りホスゲン試薬を使用することで合成されて良い。アルギン酸などの様々なアミノ酸に由来するオキサゾリジンジオンは文献に記載がある（J.Am.Chem.Soc（1971）vol.93：pp.2764〜2754）。
【００８７】
図９は、BST-4997の様々な誘導体を提供するためにそのイミダゾール環中の窒素原子を修飾するための他の方法を詳細に記す。良好な脱離基の例えば、β位におけるハロゲン化物置換基を保持する適当なアミノ酸を選択することによって、イミダゾール置換した対応するアミノ酸置換したイミダゾールが標準的なアルキル化条件を使用することでアクセス可能である。アミノ酸置換したイミダゾール誘導体を形成するための典型的な反応において、イミダゾール及びハロゲン化物置換したアミノ酸を等モル部で混合して当該混合物を好適に、ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒中で加熱している。
【００８８】
図１０はβジケントンを使用することでピリミジン誘導体を形成するための１つの方法を詳細に記す。図１０及び１１との関係において論じられている方法は、SekoとRosenbach（Chem.Pham.Bull.（1991）Vol.39（No.3）：pp.651〜657；Tetrahedron  Letters（1981）Vol.22（No.15）：pp.1453〜1454）によって開示されている手順に基づく。ピリミジン誘導体は、図１０に概要を示したように塩酸ピリドキサールと１，３ジケトンを反応させることによって調製している。この反応は、１，３−ジケトンをピリドキサール及びアンモニウム塩で極性溶媒の例えばジメチルスルホキシド（DMSO）/酢酸（AcOH）中、酸化（Ｏ2）条件下で数時間に渡り処理した場合に生じる。これらの条件下で、ピリミジン誘導体を、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって容易に精製している。
【００８９】
図１１はピリミジン誘導体を形成するための他の方法を詳細に記す。マロンアミドもしくはマロンイミドアミドを、図１１に概要を示す（J.Chem.Soc.（1951）p.2214；J.Chem.Soc.（1956）、p2312；J.Chem.Soc.（1943）、p574）ようにエステルもしくは他の活性化カルボン酸誘導体と塩基性条件下で反応させている。この方法を使用することで、他の官能基を導入ることができ、それは、図に示すように、親水性置換基の例えばアミノ又はヒドロキシル基である。
【００９０】
図１２はイミダゾール誘導体を形成するための２つの方法を詳細に記す。方法Ａは、本質的に１，３ジケトンとの反応について上に記載したのと同じ条件下での塩酸ピリドキサールと１，２ジケトンの反応を伴う。方法Ｂは、入手可能な４−ピリドキシン酸を、Pellicciariにより記載された反応に従いイミダゾール化合物（Arzneim.Forsch（1980）vol.30：pp.2103〜2105）と共に使用する。この方法は、ペルオキシ二硫酸によるメタノール−水中でのカルボン酸の、銀が触媒した脱カルボキシル化、しかる後の形成された基とイミダゾールの反応に基づく。
【００９１】
様々な上に開示された方法を、単独でかあるいは当業界で公知の更なる方法との組み合わせにおいて使用することで、本発明の多種類の化合物を調製できる。本発明の化合物の他の特異的な実施体は以下の通りである：
【化４】
2006501247.tif 000009
【化５】
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【化６】
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【化７】
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【化８】
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【００９２】
実施例６．ポストAmadoriAGE形成の阻害物質を同定するためのIn vitro法
［２，４’］ビピリジニル−３’オル、５−ヒドロキシメチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル−ピリジン−３−オル、及び４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−３−オルのポストAmadri AGE形成に対する効果を、リボースによりウシ血清アルブミン及びリボヌクレアーゼAの糖化を中断した間に、ピリドキサミンとの比較において特定した。リボースによる修飾を０．２Ｍのリン酸緩衝剤（ｐＨ７．５、０．０２％のアジ化ナトリウムを含む）中３７℃で行った。この溶液を、フタをした管で維持し、タイムドアリコート（timed aliquots）を取り出すためにのみ開けた。そしてそれを後に様々な分析を行うためにすぐに凍らせた。「糖化中断」実験を、最初にタンパク質とリボースを３７℃で８時間又は２４時間に渡りインキュベートし、しかる後にすぐに且つ完全な透析を４℃で交換する頻冷緩衝剤（frequent cold buffer）に対して行った。次いで、試料をすぐに３７℃に外的なリボースの不在下で再インキュベートした。アリコートを採取して後の分析のために様々な間隔で凍らせた（米国特許第5,989,857号を参照のこと）。
【００９３】
AGE形成のポストAmadori動態後の糖化中断法により、糖化反応の「後期」段階の迅速な定量研究が可能になる。重要なことは、この方法が、遊離糖又はSchiff塩基の糖酸化的産物から生じるAGE形成の経路（Namiki経路）を含まない、阻害研究を可能にすることだ。この実験を、Amadori化合物のポストAmadri後生的糖化最終産物への転換を阻害するためのこれらの化合物の半最大阻害濃度（「IC50値」）を特定するために設計した。
IC50値を以下の通り特定した：
［２，４’］ビピリジニル−３’−オル（BST4944）：２mM
５−ヒドロキシメチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル−ピリジン−３−オル（BST4997）：０．２〜０．３mM
４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−３−オル（BST4966）：０．２〜０．３mM
【００９４】
これらのデータは、これら３つの化合物が、Amadri化合物のポストAmadori後生的糖化最終産物への転換を阻害することにおいて非常に有効であったことを示した。比較において、ピリドキサミンは、Amadri化合物のポストAmadori後生的糖化最終産物への転換を半最大阻害濃度の、約３mMで阻害した。
【００９５】
実施例７．５Ｈ−ヒドロキシメチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル−ピリジン−３−オル（BST-4997）の、糖尿病性ニューロパチーラットモデルに対する効果
我々の狙いは、BST-4997処置がストレプトゾトシン（STZ）糖尿病ラットにおける神経障害を修正できうることを確認することだった。動物（ｎ＝１０）を６週に渡り糖尿病（群Ｄ）にし、しかる後にそれらを２週に渡り、BST-4997を飲料水に５０mg/Lの濃度で与えることによって治療した（群DBST）。これらをコントロールの非糖尿病性ラット（群C）と比較した。このデータを図１３〜１５に示している。統計的な有意性を凡例：未処理のコントロールに対する※※、※※※ｐ＜０．０１、ｐ＜０．００１；未処理の糖尿病に対する＃＃＃ｐ＜０．００１治療効果により報じている。
【００９６】
図１３には、BST-4997の、STZラットにおける神経伝道速度（NCV）の回復に対する効果のグラフ表現を供する。運動NCVを、Cameronら（Q.J.Exp.Physiol.Vol.74：pp.917〜926（1989））；及びCameronら（Exp.Neurol.Vol.92：pp.757〜761（1989））に記載のように、前頸骨筋に対する神経枝について、坐骨切痕と膝の間で試験した。伏在感覚NCVを鼠径部と膝の間で測定した。
【００９７】
これらのデータは、BST-4997が、STZラットにおいて運動及び感覚NCVの両方において糖尿病に関連した欠損を劇的に軽減したことを証明する。
【００９８】
図１４には、BST-4997の、STZラットにおける神経内膜流（endoneurial perfusion）の回復に対する効果を供する。血管血流、圧、及び伝導性を測定した。これらのデータは、糖尿病に関連したBST-4997が神経内膜血流及び伝導性の欠損を劇的に軽減したことを証明する。
【００９９】
図１５には、BST-4997のSTZラットにおける痛みに関連した測定値の向上に対する効果を供する。感覚異痛、圧、及び熱刺激を測定した。これらのデータは、BST-4997が、不快な熱刺激からの脚後退の潜伏時間を測定した場合、糖尿病に関連した、感覚異痛及び温熱性痛覚過敏における障害を劇的に軽減することを示す。
【０１００】
従って、これらのデータは、BST-4997が、当業界におけるラットモデルの糖尿病性ニューロパチー状態における神経機能障害を修正することにおいて有効であることを明らかに証明する。
【０１０１】
実施例８．血しょうアルブミンに対して結合する化合物
血しょうアルブミンに対する本発明の化合物の結合を測定するためにこの研究を行った。かかる結合はより長い血しょう維持時間をもたらし、そして化合物に関する治療効果を増強した。試験タンパク質はウシ血清アルブミン、ウシ（BSA）（４０mg/mlにおいて）、及びラットアルブミン（約１３mg/mlにおいて）だった。
【０１０２】
分光分析：０．１Mのリン酸緩衝塩類溶液（PBS）（pH７．４）中の２mlのタンパク質溶液を０．２Mのリン酸緩衝塩類溶液（pH７．４）中の化合物で滴定した。タンパク質濃縮物を観測波長範囲（２５０〜５００）で１未満の吸光度を有し且つ滴定の間の総体積変化を２％未満に調節するようにして調製した。化合物−タンパク質結合の検出は、スペクトルのシフトに基づいた。
【０１０３】
遊離化合物測定：１mlの化合物及びタンパク質混合物を３７℃で約３０分に渡りインキュベートして、Centricon YM-10（BSAのために10,000MWカットオフ値）又はMicrocon YC-3（3,000MWのカットオフ値）に装填した。試料を固定角度ローターにおいて６，０００rpmで約６〜８分に渡り（Centricon）又は９,０００rpmで約１５分に渡り（Microcon）遠心し、フィルターを通すために約１０〜２０％の体積にした。遊離化合物は膜を通過し、一方で遊離及び複合タンパク質は試料リザーバー中に残った。ろ過物中の遊離化合物の濃度は、膜の上方の試料におけるのと同じであると考えられる。固定量のろ過物アリコートをPBS（pH７．４、脱イオン水２００ml中にSigmaからの１錠剤を溶かして使用することでPBSを調製した）で０．６mlに希釈してＵＶ吸光度によって測定した。遊離化合物の％純度を測定するために、PBS溶液中同じ化合物を同じ濃度で、標準物質として平行して同じ方法で調製するかあるいは校正曲線を同じ方法により生じさせた。１mlのPBS溶液（ブランクとして）及び１mlのタンパク質溶液（コントロールとして）も同じ方法を通して測定した。
【０１０４】
計算：遊離化合物の％を特定するために使用した方法は、（a）％遊離化合物＝（Ａ試料−Ａコントロール）/Ａ標準物質×１００（式中、Ａは選定波長での吸光度である）；又は（ｂ）校正曲線からの試料の遊離化合物濃度を獲得し、そして合計濃度で割る：Ｋd＝［Ｐ］［Ｌ］/［ＰＬ］（１：１結合について）（ＢＳＡ ＭＷ＝７０，０００を使用する）である。
【０１０５】
結果：結果を下の表４〜５に供しており、そして試験した化合物は全てアルブミンに対して結合し、アルブミンが化合物の血しょう維持時間及び効率を増強するために供されて良いことを示す。
【０１０６】
【表４】
2006501247.tif 000014
【表５】
2006501247.tif 000015
【図面の簡単な説明】
【０１０７】
【図１】［２，４’］ビピリジニル−３’−オル（BST4944）の合成スキームを示す。
【図２】５−ヒドロキシメチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル−ピリジン−３−オル（BST4497）の合成スキームを示す。
【図３】３−ヒドロキシ−ピリジン−４−カルボアルデヒド中間体の合成スキームを示す。
【図４】３−ヒドロキシ−ピリジン−４−カルボアルデヒド中間体を合成する間に３−ＯＨを保護するための方法を示す。
【図５】４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−３−オル（BST4996）の３−ヒドロキシ−ピリジン−４−カルボアルデヒドからの合成スキームを示す。
【図６−１】本発明により、他の誘導体を生産するための合成スキームを示す。（A）２’−ハロゲン、２’−第二級アルコール、及び２’−ケト誘導体の生産；（B）２’−アルケニル誘導体の生産；（C）２’−ヒドロキシメチル及び２’−アルコキシアルキル誘導体の生産。
【図６−２】（D）２’−メチルアミン誘導体の生産；（E）３’−アルコキシアルキル及び３’−アルコキシ−５’−ケト誘導体の生産；（F）５’−ケト−２’メチルハロゲン誘導体の生産。
【図６−３】（G）５’−アルキル誘導体の生産。
【図７】BST-4997のヒドロキシメチル基を、その誘導体を生産するために修飾するための１つの方法を詳細に記す。
【図８】BST-4997のイミダゾール環の窒素原子を、その様々な誘導体を生産するためにアシル化するための１つの方法を詳細に記す。
【図９】BST-4997のイミダゾール環の窒素原子を、その様々な誘導体を生産するために、アミノ酸アルキルハロゲン化物によってアルキル化するための１つの方法を詳細に記す。
【図１０】一置換及び二置換されたピリミジン誘導体を調製するための１つの方法を詳細に記す。
【図１１】三置換されたピリミジン誘導体を調製するための方法を詳細に記す。
【図１２】置換されたイミダゾール誘導体を調製するための２つの方法を詳細に記す。
【図１３】BST-4997の、ストレプトゾトシン糖尿病ラットにおける神経伝導速度を回復させることに対する効果を図式的に示す。
【図１４】BST-4997の、ストレプトゾトシン糖尿病ラットにおける神経内膜流を回復させることに対する効果を図式的に示す。
【図１５】BST-4997の、ストレプトゾトシン糖尿病ラットにおける痛みに関連した測定値を向上させることに対する効果を図式的に示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６−１】
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【図６−２】
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【図６−３】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【国際調査報告】
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