(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬剤として許容される酸性塩に関する。本発明はさらに、過剰増殖性皮膚障害、ウィルス感染、癌、関節リウマチ、狼瘡、Ｉ型糖尿病、多発性硬化症、再狭窄、多発性嚢胞腎、移植片拒絶、移植片対宿主疾患及び痛風、或いは乾癬、真菌又は原生生物によって引き起こされる寄生虫病、或いはアルツハイマー病の治療における前記化合物の使用に関する。本発明の他の態様は、こうした化合物の、アドレナリン作動性及び／又はプリン作動性受容体の活性を調整、或いは免疫刺激を抑制するための、細胞増殖の阻害、アポトーシスの誘発における使用に関する。本発明はさらに、卵核胞期において哺乳動物卵母細胞を維持するための２，６，９−三置換８−アザプリンの使用に関する。
2006511458.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物又はその薬剤として許容される塩
【化１】
2006511458.tif 000044
［式中、
Ｒ６は、
ハロゲン；
ＮＨＮＨ２；
Ｒ６’−Ｘであり、式中、Ｘは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−Ｎ−（置換アリールアルキル）であり；
Ｒ６’は：
Ｈ；
アシル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’（式中、Ｒ’は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロ環、へテロアルキル、ヘテロアリール、アリールキル、シクロへテロアルキル、シクロへテロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルであり、それぞれハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、アルコキシ、アルキルメルカプト、及びアルキルアミノから選択される１個又は複数の置換基によって置換されていてよい）；
シクロアルキル（ハロゲン、アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、ヒドロキシ、メルカプト、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルメルカプト、カルボキシル、アミド、スルホ、スルファミド、カルバモイルアミノ、ニトロ及びシアノから選択される１個又は複数の置換基によって任意選択で置換されている）；
シクロアルキルアルキル又は−Ｒ（シクロアルキル）（式中、Ｒは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル又はＣ２〜６アルキニルであり、それぞれ分枝状又は直鎖状であってよく、式中、前記シクロアルキルは、上記で定義したように任意選択で置換されている）；
ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、−Ｒ−ＨｅｔＡｒ、アリールアルキル、−Ｒ−Ａｒ、シクロへテロアルキル、シクロへテロアルキルアルキル、−Ｒ（シクロへテロアルキル）、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ−ＨｅｔＡｒ（それぞれ、置換シクロアルキルについて上記に列挙したもののうち１個又は複数の置換基によって任意選択で置換されていてよく、その場合Ｒは上記で定義した通りである）；
へテロアルキル又は−Ｒ−Ｈｅｔ（式中、Ｈｅｔは、上記で定義したように任意選択で置換されたヘテロ環であり、その場合Ｒは上記で定義した通りである）であり；
Ｒ２は、それぞれ独立に
ハロゲン；
ＮＨＮＨ２；
上記で定義したＲ；
置換Ｃ１〜６アルキル（式中、前記アルキルは、置換シクロアルキルについて上記に列挙したものから選択される１個又は複数の置換基によって置換されている）
上記で定義したシクロアルキル；
上記で定義したシクロアルキルアルキル及び−Ｒ（シクロアルキル）；
上記で定義したアリールアルキル及び−ＲＡｒ；
上記で定義したへテロアルキル及び−Ｒ−Ｈｅｔ；
上記で定義したヘテロアリールアルキル及び−Ｒ−ＨｅｔＡｒ；
上記で定義したシクロへテロアルキルアルキル及び−Ｒ（シクロへテロアルキル）；
Ｒ２’−Ｘから選択され、式中、Ｘは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（アルキル）−であり；
Ｒ２’は、それぞれ独立に
Ｈ；
上記で定義したアルキル、置換アルキル、アシル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロへテロアルキル、置換シクロへテロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、置換へテロアリール、へテロアルキル又はヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ９は、それぞれ独立に
上記で定義したアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロへテロアルキル、置換シクロへテロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、置換へテロアリール、へテロアルキル又はヘテロアリールアルキルである］。
【請求項２】
前記ヘテロ環がチエニル、フリル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソチアゾリル、及びイソキサジルから選択され；
前記アリールがフェニル、ビフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インデニル及びフェナントレニルから選択され；
前記シクロへテロアルキルがピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニルから選択され；
前記ＨｅｔＡｒがベンゾチエニル、ナフトチエニル、ベンゾフラニル、クロメニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナキシリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、アクリジニル、インドリニル、及びイソインドリニルから選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ６がＲ６’−Ｎ（置換アリールアルキル）であり、前記Ｎ（置換アリールアルキル）が１個又は複数のハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メルカプト、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバノイルアミノ、アシルオキシ、アルキルメルカプト、カルボキシル、アミド、スルホ、スルファミド、スルファモイル、ウレイド、グアニジノによって置換されたベンジルアミン又はα−（アミノメチル）−一、二及び三置換されたベンジルアルコールである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６’がクロロ、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、カルボキシル及びアミドから選択される１個又は複数の置換基によって任意選択で置換されているアリール基である、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
前記シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−Ｒ（シクロアルキル）、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、−Ｒ−ＨｅｔＡｒ、アリールアルキル、−Ｒ−Ａｒ、シクロへテロアルキル、シクロへテロアルキルアルキル、−Ｒ（シクロへテロアルキル）、ヘテロアリールアルキル、又は−Ｒ−ＨｅｔＡｒ基が、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、カルボキシル及びアミドから選択される１個又は複数の置換基によって置換されている、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒがメチル、エチル、エチニル、プロピル、イソプロピル、ビニル、プロピニル、プロペニル、アリル、プロパルギル、イソペンテニル及びイソブテニルから選択される、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物が２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］−６−ベンジルアミノ−８−アザプリン、２−［（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）］−６−ベンジルアミノ−８−アザプリン、２−（２−アミノプロピルアミノ）−６−ベンジルアミノ−８−アザプリン、２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−６−ベンジルアミノ−８−アザプリン、２−（１（Ｒ）−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−ベンジルアミノ−８−アザプリン、２−（４−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−ベンジルアミノ−９−イソプロピル−８−アザプリン、２−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−ベンジルアミノ−８−アザプリン、２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］−６−（３−アセトキシベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−［（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−６−（３−アセトキシベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（２−アミノプロピルアミノ）−６−（３−アセトキシベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−６−（３−アセトキシベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（１（Ｒ）−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−（３−アセトキシベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（４−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（３−アセトキシベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（３−アセトキシベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］−６−（２−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−［（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−６−（２−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（２−アミノプロピルアミノ）−６−（２−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−６−（２−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（１（Ｒ）−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−（２−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（４−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（２−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（２−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］−６−（２，３−ジヒドロキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−６−（２，３−ジヒドロキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（２−アミノプロピルアミノ）−６−（２，３−ジヒドロキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−６−（２，３−ジヒドロキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（１（Ｒ）−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−（２，３−ジヒドロキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（４−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（２，３−ジヒドロキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（２，３−ジヒドロキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］−６−（２，５−ジヒドロキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−［（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−６−（２，５−ジヒドロキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（２−アミノプロピルアミノ）−６−（２，５−ジヒドロキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−６−（２，５−ジヒドロキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（１（Ｒ）−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−（２，５−ジヒドロキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（４−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（２，５−ジヒドロキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（２，５−ジヒドロキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］−６−（２，６−ジヒドロキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−［（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−６−（２，６−ジヒドロキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（２−アミノプロピルアミノ）−６−（２，６−ジヒドロキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−６−（２，６−ジヒドロキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（１（Ｒ）−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−（２，６−ジヒドロキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（４−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（２，６−ジヒドロキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（２，６−ジヒドロキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］−６−（２，３−ジヒドロキシ−４−クロロベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−［（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−６−（２，３−ジヒドロキシ−４−クロロベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（２−アミノプロピルアミノ）−６−（２，３−ジヒドロキシ−４−クロロベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−６−（２，３−ジヒドロキシ−４−クロロベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（１（Ｒ）−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−（２，３−ジヒドロキシ−４−クロロベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（４−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（２，３−ジヒドロキシ−４−クロロベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（２，３−ジヒドロキシ−４−クロロベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］−６−（２，５−ジヒドロキシ−４−クロロベンジルアミノ）−８−アザプリン、２［（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−６−（２，５−ジヒドロキシ−４−クロロベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（２−アミノプロピルアミノ）−６−（２，５−ジヒドロキシ−４−クロロベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−６−（２，５−ジヒドロキシ−４−クロロベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（１（Ｒ）−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−（２，５−ジヒドロキシ−４−クロロベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（４−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（２，５−ジヒドロキシ−４−クロロベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］−６−（２，６−ジヒドロキシ−４−クロロベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−［（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−６−（２，６−ジヒドロキシ−４−クロロベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（２−アミノプロピルアミノ）−６−（２，６−ジヒドロキシ−４−クロロベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−６−（２，６−ジヒドロキシ−４−クロロベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（１（Ｒ）−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−（２，６−ジヒドロキシ−４−クロロベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（４−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（２，６−ジヒドロキシ−４−クロロベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（２，６−ジヒドロキシ−４−クロロベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（２，６−ジヒドロキシ−４−クロロベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］−６−（２−アセトキシベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−［（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−６−（２−アセトキシベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（２−アミノプロピルアミノ）−６−（２−アセトキシベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−６−（２−アセトキシベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（１（Ｒ）−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−（２−アセトキシベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（４−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（２−アセトキシベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（２−アセトキシベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］−６−（２−アミノベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−［（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−６−（２−アミノベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（２−アミノプロピルアミノ）−６−（２−アミノベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−６−（２−アミノベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（１（Ｒ）−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−（２−アミノベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（４−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（２−アミノベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（２−アミノベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］−６−（２−アミノ−６−クロロベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−［（Ｒ）２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−６−（２−アミノ−６−クロロベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（２−アミノプロピルアミノ）−６−（２−アミノ−６−クロロベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−６−（２−アミノ−６−クロロベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（１（Ｒ）−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−（２−アミノ−６−クロロベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（４−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（２−アミノ−６−クロロベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（２−アミノ−６−クロロベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］−６−（３−アミノ−４−クロロベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−［（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−６−（３−アミノ−４−クロロベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−アミノプロピルアミノ）−６−（３−アミノ−４−クロロベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−６−（３−アミノ−４−クロロベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（１（Ｒ）−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−（３−アミノ−４−クロロベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（４−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（３−アミノ−４−クロロベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（３−アミノ−４−クロロベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］−６−（３−アセチルベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−［（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−６−（３−アセチルベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチ
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ベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（４−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（２，６−ジヒドロキシ−４−クロロベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（２，６−ジヒドロキシ−４−クロロベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（２，６−ジヒドロキシ−４−クロロベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］−６−（２−アセトキシベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２［（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−６−（２−アセトキシベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−アミノプロピルアミノ）−６−（２−アセトキシベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−６−（２−アセトキシベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（１（Ｒ）−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−（２−アセトキシベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（４−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（２−アセトキシベンジルアミノ）−３−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（２−アセトキシベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］−６−（２−アミノベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−［（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−６−（２−アミノベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−アミノプロピルアミノ）−６−（２−アミノベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−６−（２−アミノベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（１（Ｒ）−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−（２−アミノベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（４−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（２−アミノベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（２−アミノベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］−６−（２−アミノ−６−クロロベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−［（Ｒ）２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−６−（２−アミノ−６−クロロベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−アミノプロピルアミノ）−６−（２−アミノ−６−クロロベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−６−（２−アミノ−６−クロロベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（１（Ｒ）−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−（２−アミノ−６−クロロベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（４−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（２−アミノ−６−クロロベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（２−アミノ−６−クロロベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］−６−（３−アミノ−４−クロロベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−［（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−６−（３−アミノ−４−クロロベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−アミノプロピルアミノ）−６−（３−アミノ−４−クロロベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−６−（３−アミノ−４−クロロベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（１（Ｒ）−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−（３−アミノ−４−クロロベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（４−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（３−アミノ−４−クロロベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（３−アミノ−４−クロロベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］−６−（３−アセチルベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−［（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−６−（３−アセチルベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−アミノプロピルアミノ）−６−（３−アセチルベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−６−（３−アセチルベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（１（Ｒ）−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−（３−アセチルベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（４−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（３−アセチルベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（３−アセチルベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］−６−（２−アセチルベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−［（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−６−（２−アセチルベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−アミノプロピルアミノ）−６−（２−アセチルベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−６−（２−アセチルベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（１（Ｒ）−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−（２−アセチルベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（４−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（２−アセチルベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（２−アセチルベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］−６−アニリノ−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−［（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−６−アニリノ−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−アミノプロピルアミノ）−６−アニリノ−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−６−アニリノ−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（１（Ｒ）−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−アニリノ−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（４−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−アニリノ−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−アニリノ−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］−６−（３−クロロアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−［（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−６−（３−クロロアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−アミノプロピルアミノ）−６−（３−クロロアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−６−（３−クロロアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（１（Ｒ）−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−（３−クロロアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（４−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（３−クロロアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（３−クロロアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］−６−（４−クロロアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−［（Ｒ）（２−ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−６−（４−クロロアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−アミノプロピルアミノ）−６−（４−クロロアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−６−（４−クロロアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（１（Ｒ）−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−（４−クロロアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（４−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（４−クロロアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（４−クロロアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］−６−（４−ブロモアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−［（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−６−（４−ブロモアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−アミノプロピルアミノ）−６−（４−ブロモアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−６−（４−ブロモアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（１（Ｒ）−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−（４−ブロモアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（４−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（４−ブロモアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（４−ブロモアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］−６−（３−クロロ−５−アミノアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−［（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−６−（３−クロロ−５−アミノアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−アミノプロピルアミノ）−６−（３−クロロ−５−アミノアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−６−（３−クロロ−５−アミノアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８
−アザプリン、２−（１（Ｒ）−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−（３−クロロ−５−アミノアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（４−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（３−クロロ−５−アミノアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（３−クロロ−５−アミノアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］−６−（３−クロロ−４−カルボキシアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−［（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−６−（３−クロロ−４−カルボキシアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−アミノプロピルアミノ）−６−（３−クロロ−４−カルボキシアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−６−（３−クロロ−４−カルボキシアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（１（Ｒ）−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−（３−クロロ−４−カルボキシアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（４−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（３−クロロ−４−カルボキシアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（３−クロロ−４−カルボキシアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、５−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］−７−（３−カルボキシ−４−クロロアニリノ）−３−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−［（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−６−（３−カルボキシ−４−クロロアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−アミノプロピルアミノ）−６−（３−カルボキシ−４−クロロアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−６−（３−カルボキシ−４−クロロアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（１（Ｒ）−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−（３−カルボキシ−４−クロロアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（４−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（３−カルボキシ−４−クロロアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（３−カルボキシ−４−クロロアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］−６−（３−アミノ−４−クロロアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−［（Ｒ）２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−６−（３−アミノ−４−クロロアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−アミノプロピルアミノ）−６−（３−アミノ−４−クロロアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−６−（３−アミノ−４−クロロアニリノ）−８−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（１（Ｒ）−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−（３−アミノ−４−クロロアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（４−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（３−アミノ−４−クロロアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（３−アミノ−４−クロロアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］−６−（３−クロロ−４−アミノアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−［（Ｒ）２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−６−（３−クロロ−４−アミノアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−アミノプロピルアミノ）−６−（３−クロロ−４−アミノアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−６−（３−クロロ−４−アミノアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（１（Ｒ）−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−（３−クロロ−４−アミノアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（４−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（３−クロロ−４−アミノアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（３−クロロ−４−アミノアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］−６−（３−カルボキシ−４−ヒドロキシアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−［（Ｒ）２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−６−（３−カルボキシ−４−ヒドロキシアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−アミノプロピルアミノ）−６−（３−カルボキシ−４−ヒドロキシアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−６−（３−カルボキシ−４−ヒドロキシアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（１（Ｒ）−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−（３−カルボキシ−４−ヒドロキシアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（４−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（３−カルボキシ−４−ヒドロキシアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（３−カルボキシ−４−ヒドロキシアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−６−［Ｎ−（３，４−ジヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチル］アミノ−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（１（Ｒ）−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−［Ｎ−（３，４−ジヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチル］アミノ−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−６−［１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチル］アミノ−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（１（Ｒ）−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−［１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチル］アミノ−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（１（Ｒ）−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−［Ｎ−（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチル）−Ｎ−メチル］アミノ−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（１（Ｒ）−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−［（Ｒ）−（１−フェニル−２−ヒドロキシエチル）アミノ］−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（１（Ｒ）−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−［（Ｒ，Ｓ）−（１−フェニル−２−ヒドロキシエチル）アミノ］−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−クロロ−６−［（Ｒ，Ｓ）−（１−フェニル−２−ヒドロキシエチル）アミノ］−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］−６−ベンジルアミノ−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−アミノプロピルアミノ）−６−ベンジルアミノ−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−６−ベンジルアミノ−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−ジエチルアミノ）−６−（４−メトキシベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−６−（３−クロロアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−６−（３−クロロ−４−カルボキシアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−［（Ｒ）−（２−（ヒドロキシメチル）プロピロリジン−１−イル）−６−ベンジルアミノ−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（１（Ｒ）−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−（３−クロロ−４−カルボキシアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（１（Ｒ）−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−ベンジルアミノ−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（１（Ｒ）−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−（３−クロロアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリンから選択される、請求項１に記載の式Ｉの置換窒素複素環誘導体。
【請求項８】
Ｒ２、Ｒ６、又はＲ９において（Ｒ）又は（Ｓ）構造を有する、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２、Ｒ６、又はＲ９において（Ｒ）構造を有する、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２、Ｒ６、又はＲ９において（Ｓ）構造を有する、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
ヒト又は動物体、昆虫、植物、真菌及び細胞を治療的に処置する方法における使用のための、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物又はその薬剤として許容される塩。
【請求項１２】
請求項１から１１のいずれかに記載の化合物又はその薬剤として許容される塩を薬剤として許容される担体、希釈剤又は賦形剤と一緒に含む、薬剤組成物。
【請求項１３】
有効量の請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物を必要とする親和性吸収マトリックス、プロセス制御のための固定化酵素、イムノアッセイ試薬、診断試料、１４Ｃ、３Ｈ、アビジン及びビオチン標識化合物、オリゴヌクレオチド、診断試料などを調製する方法。
【請求項１４】
有効量の請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬剤として許容される塩を薬剤として許容される担体、希釈剤又は賦形剤と一緒に含む組成物を投与することを含む、哺乳動物における細胞増殖を阻害する方法。
【請求項１５】
有効投与量の請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬剤として許容される塩を癌、リウマチ様関節炎、狼瘡、Ｉ型糖尿病、多発性硬化症、再狭窄、多発性嚢胞腎、移植片拒絶、移植片対宿主疾患及び痛風、或いは乾癬、真菌又は原生生物によって引き起こされる寄生虫病、或いはアルツハイマー病に罹患している温血動物に投与する、ヒトを含む温血動物を治療する方法。
【請求項１６】
アドレナリン作動性及び／又はプリン作動性受容体の活性化、並びにその結果としての癌、喘息、心臓血管性、神経変性及び炎症性疾患におけるアデニル酸シクラーゼの活性化又は不活性化を調節するために、請求項１から１０に記載の化合物を使用する方法。
【請求項１７】
有効量の請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬剤として許容される塩を薬剤として許容される担体、希釈剤又は賦形剤と一緒に含む組成物を投与することを含む、生物薬剤又はタンパク質及びワクチンなどの他の製品の製造中における組織培養系中でのウィルス拡散又は増殖を消失又は低減させ、血液などの臨床試料中でのウィルス拡散又は増殖を消失又は低減させ、且つ細胞のタンパク質産生を続けさせながら組織培養細胞の増殖を停止させる方法。
【請求項１８】
有効量の請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬剤として許容される塩をミトキサントロン、ｃｉｓ−白金、メトトレキセート、タキソール、ドキソルビシンなどの細胞増殖抑制剤と併せて含む組成物を投与することを含む、癌を治療する方法。
【請求項１９】
有効量の請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬剤として許容される塩を薬剤として許容される担体、希釈剤又は賦形剤と一緒に投与することを含む、哺乳動物の免疫刺激（例えば関節炎又は移植片拒絶の抑制）を抑制する方法。
【請求項２０】
治療有効量の請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬剤として許容される塩を薬剤として許容される担体、希釈剤又は賦形剤と一緒に対象に投与することを含む、癌細胞のアポトーシスを誘導する方法。
【請求項２１】
有効量の請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬剤として許容される塩を薬剤として許容される担体、希釈剤又は賦形剤と一緒に対象に投与する、卵核胞期及び哺乳動物クローニングプロセス中のそれらの受精において哺乳動物の卵母細胞を維持する方法。
【請求項２２】
治療有効量の請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬剤として許容される塩を薬剤として許容される担体、希釈剤又は賦形剤と一緒に対象に投与することを含む、紫外線角膜炎、ボーエン病、乳頭腫、脂漏性角化症、中毒性湿疹、アトピー性皮膚炎及び魚鱗癬に罹患しているヒトにおける過剰増殖性皮膚病を治療する方法。
【請求項２３】
治療有効量の請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬剤として許容される塩を薬剤として許容される担体、希釈剤又は賦形剤と一緒に対象に投与することを含む、ウィルス感染を治療する方法。
【請求項２４】
前記ウィルス感染が、ヘルペスウィルスＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、ＶＺＶ、ＥＢＶ、ＣＭＶ、ＨＨＶ−６、ＨＨＶ−７、ＨＨＶ−８又はワクシニアウィルス、乳頭腫ウィルス、フラビウィルス、レトロウィルス、アデノウィルス、サイトメガロウィルスなどのＤＮＡウィルスによって引き起こされる、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
増殖障害を治療するための医薬品の製造における、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２６】
前記増殖障害が癌又は白血病である、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
前記増殖障害が糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬又は慢性閉塞性肺障害である、請求項２５に記載の使用。
【請求項２８】
ウィルス障害を治療するための医薬品の製造における、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２９】
前記ウィルス障害が、ヒトサイトメガロウィルス（ＨＣＭＶ）、１型単純ヘルペスウィルス（ＨＳＶ−１）、１型ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ−１）、及び水痘帯状ヘルペスウィルス（ＶＺＶ）から選択される、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
ＣＮＳ障害を治療するための医薬品の製造における、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３１】
前記ＣＮＳ障害がアルツハイマー病又は双極性障害である、請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】
脱毛症を治療するための医薬品の製造における、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３３】
発作を治療するための医薬品の製造における、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３４】
前記式Ｉの化合物を、少なくとも１種のＰＬＫ酵素を阻害するのに十分な量で投与する、請求項２５から３３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３５】
前記ＰＬＫ酵素がＰＬＫ１である、請求項３４５に記載の使用。
【請求項３６】
前記式Ｉの化合物を、少なくとも１種のＣＤＫ酵素を阻害するのに十分な量で投与する、請求項２５から３３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３７】
前記ＣＤＫ酵素がＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ９である、請求項３６に記載の使用。
【請求項３８】
前記式Ｉの化合物を、オーロラキナーゼを阻害するのに十分な量で投与する、請求項２５から３３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３９】
糖尿病を治療するための医薬品の製造における、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４０】
前記糖尿病がII型糖尿病である、請求項３９に記載の使用。
【請求項４１】
前記式Ｉの化合物を、ＧＳＫを阻害するのに十分な量で投与する、請求項３９又は４０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４２】
前記式Ｉの化合物を、ＧＳＫ３βを阻害するのに十分な量で投与する、請求項４１に記載の使用。
【請求項４３】
１種又は複数のサイクリン依存性キナーゼ、ＧＳＫ及びＰＬＫ酵素を阻害できる他の候補化合物を同定するアッセイにおける、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４４】
前記アッセイが競合結合アッセイである、請求項４３に記載の使用。
【請求項４５】
プロテインキナーゼを阻害するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４６】
前記プロテインキナーゼがサイクリン依存性キナーゼである、請求項４４に記載の使用。
【請求項４７】
前記サイクリン依存性キナーゼがＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ９である、請求項４６に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新しい８−アザプリン誘導体並びに特定の用途、特に診断及び治療方法におけるそれらの適当な使用に関する。
【０００２】
より好ましくは、本発明は、ｃｄｋと略記するサイクリン依存性キナーゼタンパク質に対して、またさらにウィルス及び免疫刺激に対して阻害効果を示し得るプリン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００３】
ｃｄｋ阻害剤としてのプリン類似体は、例えば国際公開ＷＯ  ９７／１６４５２、ＷＯ  ９８／０５３３５、ＷＯ  ９７／２０８４２、ＷＯ  ９７／１６５４２、ＷＯ  ９８／０５３３５、ＷＯ  ９８／３９００７、ＷＯ  ９８／４９１４６及びＷＯ  ９９／０７７０５に開示されている。これらの特許の教示には、２−，６−，９−三置換プリン誘導体だけが含まれている。
【０００４】
ホスホネート基を含むヌクレオチド類似体は、例えば米国特許第４６５９８２５号；第４７２４２３３号；第５１２４０５１号；第５３０２５８５号；第５２０８２２１号；第５３５２７８６号；第５３５６８８６号；第５１４２０５１号；欧州公開第２６９９４７号；第４８１２１４号；第６３０３８１号；第３６９４０９号；第４５４４２７号；第６１８２１４号；第３９８２３１号；第４５４４２７号；第４６８１１９号；第４８１１１９号；第４８１２１４号；第４３４４５０号並びに国際公開ＷＯ  ９５／０７９２０；ＷＯ  ０９４／０３４６７、ＷＯ  ９６／３３２００及びＷＯ  ９４／０３４６７に開示されている。通常のプリン塩基は、アデニン、２，６−ジアミノプリン及びグアニンである。このプリン塩基には、そのアザ及びデアザ類似体が含まれていてよい。６，９−置換及び２，６，９−三置換プリン及び関連する類似体は、国際公開ＷＯ  ９６／３３２０に開示されており、特定タイプの２，６，９−三置換アザプリンは、例えば米国特許第４０２７０２５号；欧州公開第０２８８４３１号並びに国際公開ＷＯ  ９９／０５１４２、ＷＯ  ９９／０５１４３、ＷＯ  ９９／０５１４４、ＷＯ  ９９／４１２５４、ＷＯ  ００／０４０２１及びＷＯ  ００／３４２８３に開示されている。
【特許文献１】国際公開ＷＯ  ９７／１６４５２
【特許文献２】国際公開ＷＯ  ９８／０５３３５
【特許文献３】国際公開ＷＯ  ９７／２０８４２
【特許文献４】国際公開ＷＯ  ９７／１６５４２
【特許文献５】国際公開ＷＯ  ９８／０５３３５
【特許文献６】国際公開ＷＯ  ９８／３９００７
【特許文献７】国際公開ＷＯ  ９８／４９１４６
【特許文献８】国際公開ＷＯ  ９９／０７７０５
【特許文献９】米国特許第４６５９８２５号
【特許文献１０】米国特許第４７２４２３３号
【特許文献１１】米国特許第５１２４０５１号
【特許文献１２】米国特許第５３０２５８５号
【特許文献１３】米国特許第５２０８２２１号
【特許文献１４】米国特許第５３５２７８６号
【特許文献１５】米国特許第５３５６８８６号
【特許文献１６】米国特許第５１４２０５１号
【特許文献１７】欧州公開第２６９９４７号
【特許文献１８】欧州公開第４８１２１４号
【特許文献１９】欧州公開第６３０３８１号
【特許文献２０】欧州公開第３６９４０９号
【特許文献２１】欧州公開第４５４４２７号
【特許文献２２】欧州公開第６１８２１４号
【特許文献２３】欧州公開第３９８２３１号
【特許文献２４】欧州公開第４５４４２７号
【特許文献２５】欧州公開第４６８１１９号
【特許文献２６】欧州公開第４８１１１９号
【特許文献２７】欧州公開第４８１２１４号
【特許文献２８】欧州公開第４３４４５０号
【特許文献２９】国際公開ＷＯ  ９５／０７９２０
【特許文献３０】国際公開ＷＯ  ０９４／０３４６７
【特許文献３１】国際公開ＷＯ  ９６／３３２００
【特許文献３２】国際公開ＷＯ  ９４／０３４６７
【特許文献３３】国際公開ＷＯ  ９６／３３２０
【特許文献３４】米国特許第４０２７０２５号
【特許文献３５】欧州公開第０２８８４３１号
【特許文献３６】国際公開ＷＯ  ９９／０５１４２
【特許文献３７】国際公開ＷＯ  ９９／０５１４３
【特許文献３８】国際公開ＷＯ  ９９／０５１４４
【特許文献３９】国際公開ＷＯ  ９９／４１２５４
【特許文献４０】国際公開ＷＯ  ００／０４０２１
【特許文献４１】国際公開ＷＯ  ００／３４２８３
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
好ましくは選択性及び効率指数が向上した、すなわち従来既知の類似体よりも毒性が少なく、さらにより有効な抗癌性、抗炎症性、抗ウィルス性、抗神経変性、神経抑制性及び免疫抑制性の化合物を提供することが本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の第１の態様は、式Ｉの化合物又はその薬剤として許容される酸性塩に関するものであり、
【０００７】
【化１】
2006511458.tif 000003
【０００８】
式中、
Ｒ６は、
ハロゲン；
ＮＨＮＨ２；
Ｒ６’−Ｘであり、式中、Ｘは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−Ｎ−（置換アリールアルキル）であり；
Ｒ６’は：
Ｈ；
アシル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’（式中、Ｒ’は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロ環、へテロアルキル、ヘテロアリール、アリールキル、シクロへテロアルキル、シクロへテロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルであり、それぞれハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、アルコキシ、アルキルメルカプト、及びアルキルアミノから選択される１個又は複数の置換基によって置換されていてよい）；
シクロアルキル（ハロゲン、アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、ヒドロキシ、メルカプト、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルメルカプト、カルボキシル、アミド、スルホ、スルファミド、カルバモイルアミノ、ニトロ及びシアノから選択される１個又は複数の置換基によって任意選択で置換されている）；
シクロアルキルアルキル又は−Ｒ（シクロアルキル）（式中、Ｒは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル又はＣ２〜６アルキニルであり、それぞれ分枝状又は直鎖状であってよく、式中、前記シクロアルキルは、上記で定義したように任意選択で置換されている）；
ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、−Ｒ−ＨｅｔＡｒ、アリールアルキル、−Ｒ−Ａｒ、シクロへテロアルキル、シクロへテロアルキルアルキル、−Ｒ（シクロへテロアルキル）、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ−ＨｅｔＡｒ（それぞれ、置換シクロアルキルについて上記に列挙したもののうち１個又は複数の置換基によって任意選択で置換されていてよく、その場合Ｒは上記で定義した通りである）；
へテロアルキル又は−Ｒ−Ｈｅｔ（式中、Ｈｅｔは、上記で定義したように任意選択で置換されたヘテロ環であり、その場合Ｒは上記で定義した通りである）であり；
Ｒ２は、それぞれ独立にハロゲン；
ＮＨＮＨ２；
上記で定義したＲ；
置換Ｃ１〜６アルキル（式中、前記アルキルは、置換シクロアルキルについて上記に列挙したものから選択される１個又は複数の置換基によって置換されている）
上記で定義したシクロアルキル；
上記で定義したシクロアルキルアルキル及び−Ｒ（シクロアルキル）；
上記で定義したアリールアルキル及び−ＲＡｒ；
上記で定義したへテロアルキル及び−Ｒ−Ｈｅｔ；
上記で定義したヘテロアリールアルキル及び−Ｒ−ＨｅｔＡｒ；
上記で定義したシクロへテロアルキルアルキル及び−Ｒ（シクロへテロアルキル）；
Ｒ２’−Ｘであり、式中、Ｘは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（アルキル）−であり；
Ｒ２’は、それぞれ独立に
Ｈ；
上記で定義したアルキル、置換アルキル、アシル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロへテロアルキル、置換シクロへテロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、置換へテロアリール、へテロアルキル又はヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ９は、それぞれ独立に
上記で定義したアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロへテロアルキル、置換シクロへテロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、置換へテロアリール、へテロアルキル又はヘテロアリールアルキルである。
【０００９】
ｃｄｋを阻害する２−，６−二置換８−アザプリン及び２−，６−，９−三置換８−アザプリンを提供することが本発明の目的である。
【００１０】
細胞増殖の阻害及び／又はアポトーシスの誘導に有用な２−，６−二置換８−アザプリン及び２−，６−，９−三置換８−アザプリンについて説明することが本発明の別の目的である。
【００１１】
本発明はまた、２−，６−二置換８−アザプリン及び２−，６−，９−三置換８−アザプリン、並びに薬剤として許容される担体を含む薬剤組成物を構成している。
【００１２】
本発明はさらに、有効量の２−，６−二置換８−アザプリン及び２−，６−，９−三置換８−アザプリンを必要とする哺乳動物に対して細胞増殖及び炎症性疾患を阻害する方法を構成している。
【００１３】
一実施形態では、本発明は、式Ｉａの２−，６−，９−三置換８−アザプリン組成物
【００１４】
【化２】
2006511458.tif 000004
【００１５】
及びその薬剤として許容される塩であり、式中、
Ｒ６は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシアミノ、ヒドラジノ、シアノ、スルホ又はＲ６’−Ｘであり、式中、Ｘは、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｏ−又は−Ｓ−基であり；
Ｒ６’は、１種又は２種以上のハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、メルカプト、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、スルホ、スルファモイル、カルバミノ、ウレイド及びグアニジノ基によって置換されたＨ、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、置換されたヘテロ環、置換されたへテロアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたシクロへテロアルキル、置換されたへテロアリールアルキル、置換されたへテロアルキル、置換されたシクロアルキルアルキル及び置換されたシクロへテロアルキルアルキルである。
【００１６】
Ｒ２は、ハロゲン、アルキル、アリール、置換アリール、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、へテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロへテロアルキルアルキル又はＲ２’−Ｘであり、式中、式中、Ｘは、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｏ−又は−Ｓ−部分である。
【００１７】
Ｒ２’は、Ｈ、アルキル、１種又は２種以上のハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、メルカプト、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、スルホ、スルファモイル、カルバミノ、ウレイド及びグアニジノ基によって置換されたアルキル、アシル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、置換されたへテロアリール、アリールアルキル、シクロへテロアルキル、置換されたシクロへテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、へテロアルキル、シクロアルキルアルキル及びシクロへテロアルキルアルキルである。
【００１８】
Ｒ９は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロへテロアルキルアルキル、シクロへテロアルキル、置換シクロへテロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、置換へテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、へテロアルキルである。
【００１９】
別の実施形態では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を哺乳動物に投与することを含む、ｃｄｋ及び細胞増殖を阻害する、且つ／又は哺乳動物におけるアポトーシスを誘導する方法である。ｃｄｋ阻害分子は、それらのいくつかが癌、再狭窄、関節リウマチ、狼瘡、Ｉ型糖尿病、多発性硬化症、アルツハイマー病、寄生虫（動物、原生生物）の増殖、移植片拒絶（宿主対移植片疾患）、移植片対宿主疾患、及び痛風など、細胞増殖に関連する障害を治療するのに有用である。
【００２０】
別の実施形態では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物のα−及びβ−アドレナリン作動性並びにプリン作動性受容体を阻害又は刺激する方法である。阻害及び刺激分子は、炎症性疾患及び喘息を治療するのに有用である。
【００２１】
さらに別の実施形態では、本発明は、１種又は複数の賦形剤との混合物である組成物を含む物質の薬剤組成物である。
【００２２】
さらに別の実施形態では、本発明は、ヒト、動物、及び植物における真菌感染（真菌）を治療するのに有用な組成物である。
【００２３】
２−，６−二置換８−アザプリン及び２−，６−，９−三置換８−アザプリンでは、定義した化合物の一部でＤＮＡウィルスに対して極めて高い効力の獲得がもたらされる。
【００２４】
別の態様は、１種又は複数の以下の障害：
増殖障害；
ウィルス障害；
発作；
脱毛症；
ＣＮＳ障害；
神経変性障害；
及び糖尿病
を治療するための医薬品の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【００２５】
本発明の他の態様は、プロテインキナーゼを阻害するための式１の化合物の使用に関する。
【００２６】
本発明の別の態様は、哺乳動物に治療有効量の式１の化合物を投与することを含む、増殖性疾患を治療する方法に関する。
【００２７】
本発明のさらに別の態様は、１種又は複数のＣＤＫ酵素の活性に影響を与える他の候補化合物を同定するためのアッセイにおける本発明の化合物の使用に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
本明細書では、前後関係によって変更されていない限り：
「ハロゲン」は、フッ素、臭素、塩素及びヨウ素原子を意味する。
【００２９】
「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を意味する。
【００３０】
「メルカプト」は、−ＳＨ基を意味する。
【００３１】
「アルキル」は、飽和又は不飽和の分枝状又は分枝していないＣ１〜Ｃ６鎖を意味する。メチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、アリル、ビニル、エチニル、プロパルギル、ヘキセン−２−イルなどの基によってこの用語を例示することができる。
【００３２】
「置換アルキル」は、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルメルカプト、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、ヒドラジノ、カルバモイル、アミド、カルボキシル、スルホ、アシルなどの１個又は複数の置換基を含む、上記で説明したようなアルキルを意味する。これらの基は、アルキル基の任意の炭素原子と結合していてよい。
【００３３】
「アルコキシ」は、定義したようにＲがアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロへテロアルキル又は置換シクロへテロアルキルである−ＯＲ基を表す。
【００３４】
「アルキルメルカプト」は、Ｒが「アルコキシ」基について定義した通りである−ＳＲ基を表す。
【００３５】
「スルホ」は、ＲがＨ、アルキル又は置換アルキルである−ＳＯ３Ｒ基を表す。
【００３６】
「スルファミド」は、Ｒ及びＲ’がＨ、アルキル又は置換アルキルである−ＳＯ２ＮＲＲ’基を表す。
【００３７】
「アシル」は、本明細書で定義したようにＲが水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキルである−Ｃ（Ｏ）Ｒ基を表す。
【００３８】
「アリールオキシ」は、本明細書で定義したようにＡｒがアリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換へテロアリール基である−ＯＡｒ基を表す。
【００３９】
「アルキルアミノ」は、本明細書で定義したようにＲ及びＲ’がそれぞれ独立に水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換へテロアリールであってよい−ＮＲＲ’基を表す。
【００４０】
「アミド」は、本明細書で定義したようにＲ及びＲ’がそれぞれ独立に水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリールであってよい−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’基を表す。
【００４１】
「カルボキシル」は、本明細書で定義したようにＲが水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ｈｅｔアリール又は置換ｈｅｔアリールである−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を表す。
【００４２】
「アシルアミノ」は、本明細書で定義したようにＲがアルキル、置換アルキル、ヘテロ環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換へテロアリールであってよい−ＮＨＣＯＲ基を表す。
【００４３】
「カルバモイルアミノ」は、Ｒがアルキル又はアリールであるＮＨＣＯＯＲ基を表す。
【００４４】
「アリール」又は「Ａｒ」は、少なくとも１個の芳香族環（例えば、フェニル又はビフェニル）又は少なくとも１個の環が芳香族である多縮合環（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチル、アントリル、又はフェナントリル）を有する芳香族炭素環基を意味する。
【００４５】
「置換アリール」は、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバモイルアミノ、ヒドラジノ、アシルオキシ、メルカプト、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ、アミド、カルボキシル、ニトロ、スルホなどの１個又は複数の官能基によって任意選択で置換されている、上記で説明したようなアリールを意味する。
【００４６】
「ヘテロ環」は、環内に少なくとも１個のＮ、Ｏ又はＳなどのヘテロ原子を有する不飽和又は芳香族炭素環基を意味し；この環は、任意選択で非置換又は例えば、ハロゲン、アミノ、アシルアミノ、カルバモイルアミノ、ヒドラジノ、アシルオキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシ、ニトロ、メルカプト、スルホなどによって置換されていてよい単環（例えばピラニル、ピリジル又はフリル）又は多縮合環（例えば、キナゾリニル、プリニル、キノリニル又はベンゾフラニル）であってよい。
【００４７】
「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の複素環が芳香族であるヘテロ環を意味する。
【００４８】
「置換へテロアリール」は、１個又は複数の官能基、例えば、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、ニトロ、メルカプト、スルホなどによって任意選択で一又は多置換されているヘテロ環を意味する。
【００４９】
「アリールアルキル」は、Ａｒがアリール基であり、Ｒがアルキル又は置換アルキル基である−Ｒ−Ａｒ基を意味する。アリール基は、任意選択で非置換又は例えば、ハロゲン、アミノ、アシルアミノ、カルバモイルアミノ、ヒドラジノ、アシルオキシ、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシ、アリール、ニトロ、メルカプト、スルホなどによって置換されていてよい。
【００５０】
「へテロアルキル」は、Ｈｅｔがヘテロ環基であり、Ｒがアルキル基である−Ｒ−Ｈｅｔ基を意味する。へテロアルキル基は、任意選択で非置換又は例えば、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ、アミド、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、アリールオキシ、ニトロ、メルカプト、スルホニルなどによって置換されていてよい。
【００５１】
「ヘテロアリールアルキル」は、ＨｅｔＡｒがヘテロアリール基であり、Ｒがアルキル又は置換アルキルである−Ｒ−ＨｅｔＡｒ基を意味する。ヘテロアリールアルキル基は、任意選択で非置換又は例えば、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アルキルメルカプト、ニトロ、チオール、スルホなどによって置換されていてよい。
【００５２】
「シクロアルキル」は、３〜１５個の炭素原子を含有する二価環式又は多環式アルキル基を意味する。
【００５３】
「置換シクロアルキル」は、例えば、ハロゲン、アミノ、アシルアミノ、カルバモイルアミノ、ヒドラジノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アルキルメルカプト、アリール、ニトロ、メルカプト、スルホなどによる１個又は複数の置換基を含むシクロアルキル基を意味する。
【００５４】
「シクロへテロアルキル」は、１個又は複数の環炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ）と置換されているシクロアルキル基を意味する。
【００５５】
「置換シクロへテロアルキル」は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ、アミノ、アシルアミノ、ヒドラジノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシ、ニトロ、メルカプト、スルホなどの１個又は複数の置換基を含有する、本明細書で定義したようなシクロへテロアルキル基を意味する。
【００５６】
「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキルがシクロアルキル基であり、Ｒがアルキル又は置換アルキルである−Ｒ−シクロアルキル基を表す。シクロアルキル基は、任意選択で非置換又は例えば、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ、アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシ、ニトロ、メルカプト、スルホなどによって置換されていてよい。
【００５７】
「シクロへテロアルキルアルキル」は、Ｒがアルキル又は置換アルキルである−Ｒ−シクロへテロアルキル基を表す。シクロへテロアルキル基は、任意選択で非置換又は例えばハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ、アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシ、ニトロ、メルカプト、スルホなどによって置換されていてよい。
【００５８】
本発明の好ましい実施形態は、サイクリン依存性キナーゼ並びにα−及びβ−アドレナリン作動性並びにプリン作動性受容体を阻害又は刺激可能であり、式Ｉｂを有する、２−，６−二置換８−アザプリン及び２−，６−，９−三置換８−アザプリン
【００５９】
【化３】
2006511458.tif 000005
【００６０】
並びにその薬剤として許容される酸性塩に関するものであり、式中
Ｒ６は、
・ハロゲン
・ＮＨＮＨ２
・Ｒ６’−Ｘ（式中、Ｘは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−）；
・Ｒ６’−Ｘ（式中、Ｘは、好ましくは−Ｎ−（置換アリールアルキル）である。置換アリールアルキルは、好ましくはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メルカプト、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバノイルアミノ、アシルオキシ、アルキルメルカプト、カルボキシル、アミド、スルホ、スルファミド、スルファモイル、ウレイド、グアナジノによって一、二又は三置換されたベンジルアミン或いはベンジルアミンについて定義された置換基によってα−（アミノメチル）−一、二又は三置換されたベンジルアルコールである。）であり；
Ｒ６’は：
・Ｈ；
・アシル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロ環、へテロアルキル、ヘテロアリール、アリールキル、シクロへテロアルキル、シクロへテロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルである。これらのアルキルは、各発生時でハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ基から選択される０〜５個の置換基によって置換されていてよい。）；
・シクロアルキル（前記シクロアルキルは、各発生時でハロゲン、アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、ヒドロキシ、メルカプト、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルメルカプト、カルボキシル、アミド、スルホ、スルファミド、カルバモイルアミノ、ニトロ又はシアノ基から選択される０〜５個の置換基によって置換されていてよい。好ましい置換基は、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、カルボキシル又はアミドである。）；
・シクロアルキルアルキル、−Ｒ（シクロアルキル）（式中、Ｒは、分枝状又は直鎖状、飽和又は不飽和の低級アルキルである。通常、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、アリル、プロパルギル、イソペンテニル、イソブテニル、及びシクロアルキルは、シクロアルキル及び置換シクロアルキルについて上記で定義した通りである。シクロアルキルは、置換シクロアルキル；アリールが通常フェニル、ビフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インデニル又はフェナントレニルである置換アリールについて定義したように置換されていてよい。アリール環は、各発生時で置換シクロアルキルについて上記で定義されている基から選択される０〜５個の置換基によって置換されていてよい。好ましい置換基は、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、カルボキシル又はアミドである。）；
・ヘテロ環（式中、ヘテロ環は、優先的にチエニル、フリル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソチアゾリル、イソキサジルである。ヘテロ環は、各発生時で置換シクロアルキルについて上記で定義されている基から選択される０〜５個の置換基によって置換されていてよい。）；
・アリール（式中、アリールは、通常フェニル、ビフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インデニル又はフェナントレニルである。アリール環は、各発生時で置換シクロアルキルについて上記で定義されている基から選択される０〜５個の置換基によって置換されていてよい。好ましい置換基は、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、カルボキシル又はアミドである。）；
・へテロアルキル、−Ｒ−Ｈｅｔ（式中、Ｒは、低級アルキル、通常メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ビニル、プロピニル、プロペニル、エチニルである。通常Ｈｅｔ−置換基は、ヘテロ環基について上記で説明した通りである。ヘテロ環は、置換シクロアルキルについて上記で定義されている０〜５個の置換基によって置換されていてよい。）；
・ヘテロアリール、−Ｒ−ＨｅｔＡｒ（式中、Ｒは、通常メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ビニル、プロピニル、プロペニルであり、ＨｅｔＡｒは、ベンゾチエニル、ナフトチエニル、ベンゾフラニル、クロメニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナキシリニル、シンノリニル、キナゾリニルである。ヘテロアリール環は、置換シクロアルキルについて上記で詳細に定義されている０〜５個の独立した基によって置換されていてよい。）；
・アリールアルキル、−Ｒ−Ａｒ（式中、Ｒは、分枝状又は直鎖状、飽和又は不飽和のＣ１〜Ｃ６低級アルキル、通常メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ビニル、プロピニル、プロペニルである。アリール環は、置換シクロアルキルについて上記で詳細に定義されている０〜５個の独立した基によって置換されていてよい。）；
・シクロへテロアルキル（式中、シクロへテロアルキルは、優先的にピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニルである。シクロヘテロアルキル環は、０〜５個の独立した基、好ましくは置換シクロアルキルについて上記で詳細に定義されているものによって置換されていてよい。）；
・シクロへテロアルキルアルキル、−Ｒ（シクロへテロアルキル）（式中、Ｒは、アリールアルキル基について上記で定義した通りである。シクロへテロアルキル環は、シクロアルキルについて上記でされている０〜５個の置換基によって置換されていてよい。）；
・ヘテロアリールアルキル、−Ｒ−ＨｅｔＡｒ（式中、Ｒは、分枝状又は直鎖状、飽和又は不飽和の低級アルキル、通常メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ビニル、プロピニル、プロペニル、アリル、プロパルギル、イソペンテニルである。ＨｅｔＡｒは、通常ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、クロメニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、カルバゾリル、アクリジニル、インドリニル、及びイソインドリニルである。Ｒ及びＨｅｔＡｒは、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、メルカプト、メトキシ、カルボキシル又はアミドによって置換されていてよい。）であり；
Ｒ２は、それぞれ独立に
・ハロゲン
・ＮＨＮＨ２；
・直鎖状又は分枝状、飽和又は不飽和のＣ１〜Ｃ６アルキル；
・置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル（式中、前記アルキルは、１又は２個の置換基、特にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ、カルボキシル、アミド、カルバミノスルホ又はスルファミドによって置換されている）；
・上記で定義したＣ３〜Ｃ１５シクロアルキル；
・上記で定義したシクロアルキルアルキル及び−Ｒ（シクロアルキル）；
・上記で定義したアリールアルキル及び−Ｒ−Ａｒ；
・上記で定義したへテロアルキル及び−Ｒ−Ｈｅｔ；
・上記で定義したヘテロアリールアルキル及び−Ｒ−ＨｅｔＡｒ；
・上記で定義したシクロへテロアルキルアルキル及び−Ｒ（シクロへテロアルキル）；
・Ｒ２’−Ｘ（式中、Ｘは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−基である）；
・Ｒ２’−Ｘ（式中、Ｘは、−Ｎ（アルキル）−である。アルキルは、通常Ｃ１〜Ｃ６アルキル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ビニル、アリル、プロパルギルである。）であり；
Ｒ２’は、それぞれ独立に
・Ｈ；
・アルキル、置換アルキル、アシル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロへテロアルキル、置換シクロへテロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、置換へテロアリール、へテロアルキル又はヘテロアリールアルキルである。これらの基は、Ｒ６’について定義した通りである。Ｒ２’は、Ｒ６’について上記で定義されている任意の１種の置換基に基づく。
【００６１】
Ｒ９は、それぞれ独立に
・水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロへテロアルキル、置換シクロへテロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、置換へテロアリール、へテロアルキル又はヘテロアリールアルキルである。これらの基は、上記で定義した通りである。好ましいＲ９置換基は、水素及びＲ６について定義されているものである。
【００６２】
本発明の好ましい実施形態は、式Ｉ、Ｉａ及びＩｂの化合物に関して同じである。
【００６３】
好ましい一実施形態では、前記ヘテロ環は、チエニル、フリル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソチアゾリル、及びイソキサジルから選択され；前記アリールは、フェニル、ビフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インデニル及びフェナントレニルから選択され；前記シクロへテロアルキルは、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニルから選択され；前記ＨｅｔＡｒは、ベンゾチエニル、ナフトチエニル、ベンゾフラニル、クロメニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナキシリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、アクリジニル、インドリニル、及びイソインドリニルから選択される。
【００６４】
好ましい一実施形態では、Ｒ６は、Ｒ６’−Ｎ（置換アリールアルキル）であり、前記Ｎ（置換アリールアルキル）は、１種又は複数のハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メルカプト、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバノイルアミノ、アシルオキシ、アルキルメルカプト、カルボキシル、アミド、スルホ、スルファミドによって置換されたベンジルアミン、或いはα−（アミノメチル）−二及び三置換されたベンジルアルコールである。
【００６５】
別の好ましい実施形態では、Ｒ６’は、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、カルボキシル及びアミドから選択される１個又は複数の置換基によって任意選択で置換されているアリール基である。
【００６６】
好ましい一実施形態では、前記シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−Ｒ（シクロアルキル）、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、−Ｒ−ＨｅｔＡｒ、アリールアルキル−Ｒ−Ａｒ、シクロへテロアルキル、シクロへテロアルキルアルキル、−Ｒ（シクロへテロアルキル）、ヘテロアリールアルキル、又は−Ｒ−ＨｅｔＡｒ基は、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、カルボキシル及びアミドから選択される１個又は複数の置換基によって置換されている。
【００６７】
Ｒは、メチル、エチル、エチニル、プロピル、イソプロピル、ビニル、プロピニル、プロペニル、アリル、プロパルギル、イソペンテニル及びイソブテニルから選択することが好ましい。
【００６８】
本発明の特に好ましい一実施形態では、Ｒ９は、イソプロピル又はメチルである。
【００６９】
別の特に好ましい実施形態では、Ｒ６は
それぞれハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、アセトキシ、スルファモイル、アセチル、ＭｅＯ及びＭｅから選択される１個又は複数の置換基によって任意選択で置換されていてよいアニリノ又はベンジルアミノ；又は
置換アルキルアミノである。
【００７０】
さらにより好ましくは、Ｒ６は
ハロゲン、ＯＨ、ＣＯＯＨ及びＮＨ２から選択される１個又は複数の置換基によって任意選択で置換されているアニリノ；或いは
ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセトキシ、スルファモイル、アセチル、ＭｅＯ及びＭｅから選択される１個又は複数の置換基によって任意選択で置換されているベンジルアミノ；
ウレイドプロピルアミノ；或いは
グアニジノプロピルアミノである。
【００７１】
別の特に好ましい実施形態では、Ｒ２は
ハロゲン；
アルキル；
任意選択で置換されているアルキルアミノ；
任意選択で置換されているシクロアルキルアミノ；
任意選択で置換されているベンジルアミノ；又は
任意選択で置換されているフェニルアミノである。
【００７２】
別の特に好ましい実施形態では、Ｒ２は
ハロゲン；
アルキル；
ＯＨ、ＮＨ２、グアナジノ及びウレイドから選択される１個又は複数の置換基によって任意選択で置換されているアルキルアミノ；
１種又は複数のＮＨ２基によって任意選択で置換されているシクロアルキルアミノ；
１種又は複数のＮＨ２又はＮＯ２基によって任意選択で置換されているベンジルアミノ；
１種又は複数のスルファモイル基によって任意選択で置換されているフェニルアミノである。
【００７３】
特に好ましい一実施形態では、Ｒ２は、表１〜１０に記載のＣ２置換基から選択される。
【００７４】
特に好ましい一実施形態では、Ｒ６は、表１〜１０に記載のＣ６置換基から選択される。
【００７５】
以下の誘導体が特に好ましく、すなわち：２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］−６−ベンジルアミノ−８−アザプリン、２−［（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）］−６−ベンジルアミノ−８−アザプリン、２−（２−アミノプロピルアミノ）−６−ベンジルアミノ−８−アザプリン、２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−６−ベンジルアミノ−８−アザプリン、２−（１（Ｒ）−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−ベンジルアミノ−８−アザプリン、２−（４−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−ベンジルアミノ−９−イソプロピル−８−アザプリン、２−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−ベンジルアミノ−８−アザプリン、２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］−６−（３−アセトキシベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−［（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−６−（３−アセトキシベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（２−アミノプロピルアミノ）−６−（３−アセトキシベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−６−（３−アセトキシベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（１（Ｒ）−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−（３−アセトキシベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（４−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（３−アセトキシベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（３−アセトキシベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］−６−（２−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−［（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−６−（２−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（２−アミノプロピルアミノ）−６−（２−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−６−（２−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（１（Ｒ）−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−（２−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（４−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（２−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（２−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］−６−（２，３−ジヒドロキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−６−（２，３−ジヒドロキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（２−アミノプロピルアミノ）−６−（２，３−ジヒドロキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−６−（２，３−ジヒドロキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（１（Ｒ）−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−（２，３−ジヒドロキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（４−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（２，３−ジヒドロキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（２，３−ジヒドロキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］−６−（２，５−ジヒドロキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−［（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−６−（２，５−ジヒドロキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（２−アミノプロピルアミノ）−６−（２，５−ジヒドロキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−６−（２，５−ジヒドロキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（１（Ｒ）−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−（２，５−ジヒドロキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（４−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（２，５−ジヒドロキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（２，５−ジヒドロキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］−６−（２，６−ジヒドロキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−［（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−６−（２，６−ジヒドロキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（２−アミノプロピルアミノ）−６−（２，６−ジヒドロキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−６−（２，６−ジヒドロキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（１（Ｒ）−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−（２，６−ジヒドロキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（４−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（２，６−ジヒドロキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（２，６−ジヒドロキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］−６−（２，３−ジヒドロキシ−４−クロロベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−［（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−６−（２，３−ジヒドロキシ−４−クロロベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（２−アミノプロピルアミノ）−６−（２，３−ジヒドロキシ−４−クロロベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−６−（２，３−ジヒドロキシ−４−クロロベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（１（Ｒ）−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−（２，３−ジヒドロキシ−４−クロロベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（４−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（２，３−ジヒドロキシ−４−クロロベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（２，３−ジヒドロキシ−４−クロロベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］−６−（２，５−ジヒドロキシ−４−クロロベンジルアミノ）−８−アザプリン、２［（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−６−（２，５−ジヒドロキシ−４−クロロベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（２−アミノプロピルアミノ）−６−（２，５−ジヒドロキシ−４−クロロベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−６−（２，５−ジヒドロキシ−４−クロロベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（１（Ｒ）−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−（２，５−ジヒドロキシ−４−クロロベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（４−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（２，５−ジヒドロキシ−４−クロロベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］−６−（２，６−ジヒドロキシ−４−クロロベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−［（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−６−（２，６−ジヒドロキシ−４−クロロベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（２−アミノプロピルアミノ）−６−（２，６−ジヒドロキシ−４−クロロベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−６−（２，６−ジヒドロキシ−４−クロロベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（１（Ｒ）−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−（２，６−ジヒドロキシ−４−クロロベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（４−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（２，６−ジヒドロキシ−４−クロロベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（２，６−ジヒドロキシ−４−クロロベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（２，６−ジヒドロキシ−４−クロロベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］−６−（２−アセトキシベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−［（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−６−（２−アセトキシベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（２−アミノプロピルアミノ）−６−（２−アセトキシベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−６−（２−アセトキシベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（１（Ｒ）−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−（２−アセトキシベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（４−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（２−アセトキシベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（２−アセトキシベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］−６−（２−アミノベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−［（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−６−（２−アミノベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（２−アミノプロピルアミノ）−６−（２−アミノベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−６−（２−アミノベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（１（Ｒ）−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−（２−アミノベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（４−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（２−アミノベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（２−アミノベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］−６−（２−アミノ−６−クロロベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−［（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−６−（２−アミノ−６−クロロベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（２−アミノプロピルアミノ）−６−（２−アミノ−６−クロロベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−６−（２−アミノ−６−クロロベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（１（Ｒ）−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−（２−アミノ−６−クロロベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（４−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（２−アミノ−６−クロロベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（２−アミノ−６−クロロベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］−６−（３−アミノ−４−クロロベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−［（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−６−（３−アミノ−４−クロロベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−アミノプロピルアミノ）−６−（３−アミノ−４−クロロベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−６−（３−アミノ−４−クロロベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（１（Ｒ）−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−（３−アミノ−４−クロロベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（４−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（３−アミノ−４−クロロベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（３−アミノ−４−クロロベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］−６−（３−アセチルベンジルアミノ）−８−アザプリン、２−［（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−６−（３−アセチルベンジルアミ
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ヒドロキシ−４−クロロベンジルアミノ）−９−イソプロピル−８−アザプリン、２−（４−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（２，６−ジヒドロキシ−４−クロロベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（２，６−ジヒドロキシ−４−クロロベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（２，６−ジヒドロキシ−４−クロロベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］−６−（２−アセトキシベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２［（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−６−（２−アセトキシベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−アミノプロピルアミノ）−６−（２−アセトキシベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−６−（２−アセトキシベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（１（Ｒ）−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−（２−アセトキシベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（４−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（２−アセトキシベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（２−アセトキシベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］−６−（２−アミノベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−［（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−６−（２−アミノベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−アミノプロピルアミノ）−６−（２−アミノベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−６−（２−アミノベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（１（Ｒ）−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−（２−アミノベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（４−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（２−アミノベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（２−アミノベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］−６−（２−アミノ−６−クロロベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−［（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−６−（２−アミノ−６−クロロベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−アミノプロピルアミノ）−６−（２−アミノ−６−クロロベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−６−（２−アミノ−６−クロロベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（１（Ｒ）−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−（２−アミノ−６−クロロベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（４−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（２−アミノ−６−クロロベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（２−アミノ−６−クロロベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］−６−（３−アミノ−４−クロロベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−［（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−６−（３−アミノ−４−クロロベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−アミノプロピルアミノ）−６−（３−アミノ−４−クロロベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−６−（３−アミノ−４−クロロベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（１（Ｒ）−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−（３−アミノ−４−クロロベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（４−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（３−アミノ−４−クロロベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（３−アミノ−４−クロロベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］−６−（３−アセチルベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−［（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−６−（３−アセチルベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−アミノプロピルアミノ）−６−（３−アセチルベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−６−（３−アセチルベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（１（Ｒ）−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−（３−アセチルベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（４−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（３−アセチルベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（３−アセチルベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］−６−（２−アセチルベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−［（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−６−（２−アセチルベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−アミノプロピルアミノ）−６−（２−アセチルベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−６−（２−アセチルベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（１（Ｒ）−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−（２−アセチルベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（４−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（２−アセチルベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（２−アセチルベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］−６−アニリノ−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−［（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−６−アニリノ−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−アミノプロピルアミノ）−６−アニリノ−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−６−アニリノ−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（１（Ｒ）−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−アニリノ−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（４−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−アニリノ−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−アニリノ−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］−６−（３−クロロアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−［（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−６−（３−クロロアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−アミノプロピルアミノ）−６−（３−クロロアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−６−（３−クロロアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（１（Ｒ）−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−（３−クロロアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（４−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（３−クロロアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（３−クロロアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］−６−（４−クロロアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−［（Ｒ）（２−ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−６−（４−クロロアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−アミノプロピルアミノ）−６−（４−クロロアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−６−（４−クロロアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（１（Ｒ）−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−（４−クロロアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（４−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（４−クロロアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（４−クロロアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］−６−（４−ブロモアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−［（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−６−（４−ブロモアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−アミノプロピルアミノ）−６−（４−ブロモアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−６−（４−ブロモアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（１（Ｒ）−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−（４ブロモアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（４−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（４−ブロモアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（４−ブロモアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］−６−（３−クロロ−５−アミノアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−［（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−６−（３−クロロ−５−アミノアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリ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−８−アザプリン、２−（１（Ｒ）−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−（３−クロロ−５−アミノアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（４−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（３−クロロ−５−アミノアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（３−クロロ−５−アミノアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］−６−（３−クロロ−４−カルボキシアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−［（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−６−（３−クロロ−４−カルボキシアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−アミノプロピルアミノ）−６−（３−クロロ−４−カルボキシアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−６−（３−クロロ−４−カルボキシアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（１（Ｒ）−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−（３−クロロ−４−カルボキシアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（４−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（３−クロロ−４−カルボキシアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（３−クロロ−４−カルボキシアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、５−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］−７−（３−カルボキシ−４−クロロアニリノ）−３−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−［（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−６−（３−カルボキシ−４−クロロアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−アミノプロピルアミノ）−６−（３−カルボキシ−４−クロロアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−６−（３−カルボキシ−４−クロロアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（１（Ｒ）−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−（３−カルボキシ−４−クロロアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（４−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（３−カルボキシ−４−クロロアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（３−カルボキシ−４−クロロアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］−６−（３−アミノ−４−クロロアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−［（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−６−（３−アミノ−４−クロロアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−アミノプロピルアミノ）−６−（３−アミノ−４−クロロアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−６−（３−アミノ−４−クロロアニリノ）−８−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（１（Ｒ）−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−（３−アミノ−４−クロロアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（４−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（３−アミノ−４−クロロアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（３−アミノ−４−クロロアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］−６−（３−クロロ−４−アミノアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−［（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−６−（３−クロロ−４−アミノアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−アミノプロピルアミノ）−６−（３−クロロ−４−アミノアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−６−（３−クロロ−４−アミノアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（１（Ｒ）−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−（３−クロロ−４−アミノアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（４−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（３−クロロ−４−アミノアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（３−クロロ−４−アミノアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］−６−（３−カルボキシ−４−ヒドロキシアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−［（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−６−（３−カルボキシ−４−ヒドロキシアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−アミノプロピルアミノ）−６−（３−カルボキシ−４−ヒドロキシアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−６−（３−カルボキシ−４−ヒドロキシアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（１（Ｒ）−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−（３−カルボキシ−４−ヒドロキシアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（４−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（３−カルボキシ−４−ヒドロキシアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（３−カルボキシ−４−ヒドロキシアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−６−［Ｎ−（３，４−ジヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチル］アミノ−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（１（Ｒ）−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−［Ｎ−（３，４−ジヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチル］アミノ−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−６−［１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチル］アミノ−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（１（Ｒ）−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−［１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチル］アミノ−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（１（Ｒ）−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−［Ｎ−（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチル）−Ｎ−メチル］アミノ−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（１（Ｒ）−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−［（Ｒ）−（１−フェニル−２−ヒドロキシエチル）アミノ］−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（１（Ｒ）−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−６［（Ｒ，Ｓ）−（１−フェニル−２−ヒドロキシエチル）アミノ］−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−クロロ−６−［（Ｒ，Ｓ）−（１−フェニル−２−ヒドロキシエチル）アミノ］−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−［１−（ヒドロキシメチル）プロピルアミノ］−６−ベンジルアミノ−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−アミノプロピルアミノ）−６−ベンジルアミノ−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−６−ベンジルアミノ−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−ジエチルアミノ）−６−（４−メトキシベンジルアミノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−６−（３−クロロアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−６−（３−クロロ−４−カルボキシアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−［（Ｒ）−（２−（ヒドロキシメチル）プロピロリジン−１−イル］−６−ベンジルアミノ−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（１（Ｒ）−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−（３−クロロ−４−カルボキシアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（１（Ｒ）−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−ベンジルアミノ−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン、２−（１（Ｒ）−イソプロピル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−（３−クロロアニリノ）−９−イソプロピル（メチル，エチル）−８−アザプリン。
【００７６】
塩／エステル
本発明の化合物は、塩又はエステル、特に薬剤として許容される塩又はエステルとして存在し得る。
【００７７】
本発明の化合物の薬剤として許容される塩には、その適当な酸付加塩又は塩基性塩が含まれている。適当な薬剤塩の総説は、Berge et al, J Pharm Sci, 66, 1-19 (1977)に見られる。塩は、例えば鉱酸などの強無機酸、例えば硫酸、リン酸又はハロゲン化水素酸を用いて；酢酸など非置換又は置換（例えば、ハロゲンによって）された１〜４個の炭素原子からなるアルカンカルボン酸などの強有機カルボン酸を用いて；飽和又は不飽和ジカルボン酸、例えばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸又は四フタル酸を用いて；ヒドロキシカルボン酸、例えばアスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、酒石酸又はクエン酸を用いて；アミノ酸、例えばアスパラギン酸又はグルタミン酸を用いて；安息香酸を用いて；或いはメタン−又はｐ−トルエンスルホン酸など非置換又は置換（例えば、ハロゲンによって）された（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−又はアリール−スルホン酸などの有機スルホン酸を用いて形成する。
【００７８】
エステルは、エステル化する官能基に応じて有機酸又はアルコール／水酸化物を用いて形成する。有機酸には、酢酸など非置換又は置換（例えば、ハロゲンによって）された１〜１２個の炭素原子からなるアルカンカルボン酸などのカルボン酸；飽和又は不飽和ジカルボン酸、例えばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸又は四フタル酸；ヒドロキシカルボン酸、例えばアスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、酒石酸又はクエン酸；アミノ酸、例えばアスパラギン酸又はグルタミン酸；安息香酸；或いはメタン−又はｐ−トルエンスルホン酸など非置換又は置換（例えば、ハロゲンによって）された（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−又はアリール−スルホン酸などの有機スルホン酸がある。適当な水酸化物には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウムなどの無機水酸化物がある。アルコールには、非置換又は置換（例えば、ハロゲンによって）されていてよい１〜１２個の炭素原子からなるアルカンアルコールが含まれる。
【００７９】
鏡像異性体／互変異性体
上記の本発明のすべての態様では、本発明には、本発明の化合物のすべての適切な鏡像異性体及び互変異性体が含まれる。当業者は、光学的性質（１種又は複数のキラル炭素原子）又は互変異性特徴をもつ化合物を認めるはずである。対応する鏡像異性体及び／又は互変異性体は、当技術分野で周知の方法によって単離／調製することができる。
【００８０】
立体及び幾何異性体
本発明の化合物の一部は、立体異性体及び／又は幾何異性体として存在することができ−例えばこれらは、１種又は複数の不斉及び／又は幾何中心をもつことができ、したがって２種以上の立体異性及び／又は幾何形態で存在することができる。本発明は、それらの薬剤のすべての個々の立体異性体及び幾何異性体並びにその混合物の使用を企図している。特許請求の範囲で使用している用語は、これらの形態を包含しており、ただし、前記形態は、適切な機能活性を保持している（ただし、必ずしも同程度までとは限らない）。
【００８１】
本発明はまた、薬剤又はその薬剤として許容される塩のすべての適当な同位体変形形態を含む。本発明の薬剤又はその薬剤として許容される塩の同位体変形形態は、少なくとも１種の原子が、同じ原子番号だが通常天然に見られる原子量と異なる原子量を有する原子と置換されているものとして定義されている。薬剤及びその薬剤として許容される塩に取り込むことができる同位体の例には、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素及び塩素の同位体がある。薬剤及びその薬剤として許容される塩のある種の同位体変形形態、例えば、３Ｈ又は１４Ｃなどの放射性同位体が取り込まれているものは、薬物及び／又は基質組織分布研究で有用である。三重水素、すなわち、３Ｈ、及び炭素−１４、すなわち、１４Ｃ、同位体は、それらの調製及び検出性の容易さに関して特に好ましい。さらに、重水素、すなわち、２Ｈなどの同位体との置換により、より大きな代謝安定性の結果として生じるある種の治療利点、例えば、in vivo半減期の延長又は投与要件の低減がもたらされ、したがっていくつかの状況で好ましいかもしれない。本発明の薬剤及び本発明のその薬剤として許容される塩の同位体変形形態は、一般に、適当な試薬の適切な同位体変形形態を用いて従来の手順によって調製することができる。
【００８２】
溶媒和物
本発明はまた、本発明の化合物の溶媒和物形態の使用を含む。特許請求の範囲で使用されている用語は、これらの形態を包含している。
【００８３】
多形体
本発明は、さらにそれらの様々な結晶形態、多形形態及び（無水）含水形態における本発明の化合物に関する。精製方法をわずかに変えることによって化合物がこうした形態のいずれかで単離でき、且つ又は単離によってこうした化合物の合成調製で使用する溶媒が形成されることが製薬業界内でよく確立されている。
【００８４】
プロドラッグ
本発明は、さらにプロドラッグ形態の本発明の化合物を含む。こうしたプロドラッグは、一般に修飾がヒト又は哺乳動物対象に投与した後に戻り得るように１種又は複数の適切な基が修飾されている本発明の化合物である。こうした戻り（reversion）は、通常にこうした対象中で天然に存在する酵素によって行われるが、in vivoで戻りを行うためにこのようなプロドラッグと一緒に第２の薬剤を投与することができる。こうした変更形態の例には、エステル（例えば、上記のいずれかのもの）があり、戻りは、エステラーゼなどによって実施され得る。他のこうした系は、当業者によく知られているはずである。
【００８５】
有用性
本発明の新規な化合物自体又は新規な化合物の調製における中間体として、多種多様な診断、治療及び産業的な有用性がある。
【００８６】
本発明の化合物は、抗増殖活性をもつことが判明しており、したがって癌、白血病又は乾癬及び再狭窄などの無制御細の胞増殖に関連する他の障害などの増殖障害の治療に有用であると考えられる。
【００８７】
本明細書で定義したように、本発明の範囲内の抗増殖性効果は、例えば細胞系Ａ５４９、ＨｅＬａ、ＨＴ−２９、ＭＣＦ７、Ｓａｏｓ−２、ＣＣＲＦ−ＣＥＭ、ＨＬ−６０及びＫ−５６２のいずれかを使用して、又は適切なアッセイにおいてキナーゼ阻害を示すことによって、in vitro全細胞アッセイで細胞増殖を阻害する能力によって実証することができる。それらの性能に関する方法を含むこれらのアッセイは、添付の実施例でより詳細に記載している。こうしたアッセイを用いることにより、本発明において化合物が抗増殖性かどうか決定することができる。
【００８８】
したがって、本発明の好ましい一実施形態は、増殖障害を治療するための医薬品の調製における本発明の１種又は複数の化合物の使用に関する。
【００８９】
本明細書では、「医薬品の調製（又は製造）」という表現には、本発明の化合物の医薬品としての直接的な使用が、他の治療薬についてのスクリーニングプログラム又はこのような医薬品の任意の製造段階におけるその使用の他に含まれる。
【００９０】
「増殖障害」という用語は、本明細書では、細胞周期の制御を必要とする任意の障害、例えば再狭窄及び心筋症などの心臓血管障害、糸球体腎炎及び関節リウマチなどの自己免疫障害、乾癬などの皮膚科学的障害、マラリアなどの抗炎症性、抗真菌性、駆虫性障害、気腫及び脱毛症を含むように広義で使用している。これらの障害では、本発明の化合物は、必要に応じて所望の細胞内でアポトーシスを誘導し、又は静止を維持し得る。増殖障害は、癌又は白血病であることが好ましい。
【００９１】
別の好ましい実施形態では、増殖障害は乾癬である。
【００９２】
本発明の化合物は、細胞周期のステップ又は段階、例えば、核膜の形成、細胞周期の静止期（Ｇ０）の終了、Ｇ１進行、染色体脱凝縮、核膜崩壊、ＳＴＡＲＴ、ＤＮＡ複製の開始、ＤＮＡ複製の進行、ＤＮＡ複製の終結、中心体複製、Ｇ２進行、有糸分裂又は減数分裂機能の活性化、染色体凝縮、中心体分離、微小管核形成、紡錘体形成及び機能、微小管運動タンパク質との相互作用、染色分体分離及び隔離、有糸分裂機能の不活性化、収縮環の形成、並びに細胞質分裂機能のいずれかを阻害することができる。特に、本発明の化合物は、染色質結合、複製複合体の形成、複製ライセンシング、リン酸化又は他の二次的改変活性、タンパク質分解、微小管結合、アクチン結合、セプチン結合、微小管重合中心核形成活性及び細胞周期シグナル伝達経路の成分との結合などある種の遺伝子機能に影響を与えることができる。
【００９３】
本発明の他の態様は、治療有効量の式１の化合物を哺乳動物に投与することを含む、増殖性疾患を治療する方法に関する。
【００９４】
この態様の好ましい実施形態では、増殖障害は、癌又は白血病である。
【００９５】
この態様のさらにより好ましい実施形態では、化合物を、少なくとも１種のＣＤＫ酵素を阻害するのに十分な量で投与している。
【００９６】
本発明の化合物は、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ９の少なくとも１種を阻害するのに十分な量で投与することが好ましい。
【００９７】
本発明の化合物は、ＣＤＫ２及び／又はＣＤＫ４の少なくとも１種を阻害するのに十分な量で投与することがより好ましい。
【００９８】
ＣＤＫ酵素がＣＤＫ２であることがさらにより好ましい。
【００９９】
この態様の好ましい一実施形態では、化合物を経口的に投与する。
【０１００】
本発明の別の態様は、抗有糸分裂剤としての式１の化合物の使用に関する。
【０１０１】
本発明のさらに別の態様は、神経変性障害を治療するための式１の化合物の使用に関する。
【０１０２】
神経変性障害はニューロンのアポトーシスであることが好ましい。
【０１０３】
本発明の別の態様は、抗ウィルス剤としての式１の化合物の使用に関する。
【０１０４】
したがって、本発明の別の態様は、ヒトサイトメガロウィルス（ＨＣＭＶ）、１型単純ヘルペスウィルス（ＨＳＶ−１）、１型ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ−１）、及び水痘帯状疱疹ウィルス（ＶＺＶ）などのウィルス障害を治療するための医薬品の調製における本発明の化合物の使用に関する。
【０１０５】
本発明のより好ましい実施形態では、本発明の化合物を、ウィルス複製に関連する１種又は複数の宿主細胞のＣＤＫ、すなわちＣＤＫ２、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、及びＣＤＫ９を阻害するのに十分な量で投与する［Wang D, De la Fuente C, Deng L, Wang L, Zilberman I, Eadie C, Healey M, Stein D, Denny T, Harrison LE, Meijer L, Kashanchi F. Inhibition of human immunodeficiency virus type 1 transcription by chemical cycline-dependent kinase inhibitors. J. Virol. 2001; 75: 7266-7279］。
【０１０６】
本明細書で定義したように、本発明の範囲内の抗ウィルス効果は、ＣＤＫ２、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８又はＣＤＫ９を阻害する能力によって実証することができる。
【０１０７】
特に好ましい実施形態では、本発明は、ＣＤＫ依存性又は感受性のウィルス障害の治療における本発明の１種又は複数の化合物の使用に関する。ＣＤＫ依存性障害は、標準以上のレベルの１種又は複数のＣＤＫ酵素の活性に関連している。こうした障害は、異常レベルのＣＤＫ２、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ９の活性と関連していることが好ましい。ＣＤＫ感受性障害は、ＣＤＫレベルの異常が主要原因ではないが、主要な代謝異常の下流である障害である。こうしたシナリオでは、ＣＤＫ２、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ９は、感受性代謝経路の一部であると言うことができ、したがってＣＤＫ阻害剤は、こうした障害を治療するのに活性であり得る。
【０１０８】
本発明の別の態様は、糖尿病を治療するための医薬品の調製における本発明の化合物又はその薬剤として許容される塩の使用に関する。
【０１０９】
特に好ましい実施形態では、糖尿病はII型糖尿病である。
【０１１０】
ＧＳＫ３は、グリコーゲン合成酵素（ＧＳ）をリン酸化するいくつかのプロテインキナーゼの１種である。骨格筋中のインシュリンによるグリコーゲン合成の刺激は、ＧＳの脱リン酸化及び活性化の結果として生じる。したがって、ＧＳに対するＧＳＫ３の作用は、後者の非活性化、したがってグルコースの筋肉中のグリコーゲンへの転換の抑制をもたらす。
【０１１１】
II型糖尿病（非インシュリン依存真性糖尿病）は、多因子性疾患である。高血糖は、インシュリンの分泌障害に関連する肝臓、筋肉、及び他の組織におけるインシュリン耐性が原因である。骨格筋は、インシュリン刺激グルコース摂取の主要部位であり、そこで、循環から取り出され、又はグリコーゲンに変換される。筋グリコーゲン沈着は、グルコース恒常性の主要な決定要因であり、II型糖尿病患者では、筋グリコーゲン貯蔵に欠陥を有する。ＧＳＫ３活性の増大は、II型糖尿病で重要であるという証拠がある［Chen, Y. H. ;Hansen, L.; Chen, MX; Bjorbaek, C. ; Vestergaard, H. ; Hansen, T. ; Cohen, P. T．; Pedersen, O. Diabetes, 1994, 43, 1234］。さらに、ＧＳＫ３は、II型糖尿病患者の筋細胞で過剰発現され、骨格筋ＧＳＫ３活性とインシュリン作用の間に逆相関が存在することが実証されている［Nikoulina, S. E. ; Ciaraldi, T. P. ; Mudaliar, S. ; Mohideen, P. ; Carter, L. ; Henry, R. R. Diabetes, 2000, 49, 263］。
【０１１２】
したがって、ＧＳＫ３阻害は、糖尿病、特にII型、及び糖尿病性神経障害の治療において治療上重要である。
【０１１３】
ＧＳＫ３は、ＧＳ以外の多くの基質をリン酸化することが知られており、したがって多数の生化学的経路の調節に関与していることは注目に値する。例えば、ＧＳＫは、中枢及び末梢神経系で高度に発現されている。
【０１１４】
したがって、本発明の別の態様は、ＣＮＳ障害、例えば神経変性障害を治療するための医薬品の調製における本発明の化合物又はその薬剤として許容される塩の使用に関する。
【０１１５】
ＣＮＳ障害はアルツハイマー病であることが好ましい。
【０１１６】
Ｔａｕは、アルツハイマー病の病因に関係しているＧＳＫ−３基質である。健康な神経細胞では、Ｔａｕは、チューブリンと共結合して微小管になる。しかし、アルツハイマー病では、ｔａｕは、神経細胞中の微小管構造を破壊するひどくからまったフィラメントを形成し、それによって栄養素の輸送並びにニューロンのメッセージの伝達が損なわれる。
【０１１７】
特定の理論に拘泥するものではないが、ＧＳＫ３阻害剤によって、アルツハイマー病並びに進行性核上性麻痺、皮質基底核変性症及びピック病などいくつかの他の神経変性疾患の不変の特徴である微小管関連タンパク質ｔａｕの異常高リン酸化を防止及び／又は逆転することが可能かもしれないと考えられている。ｔａｕ遺伝子の変異により、遺伝型の前頭側頭骨の痴呆が生じ、神経変性プロセスにおけるｔａｕタンパク質機能障害の関連性をさらに強調している［Goedert, M. Curr. Opin. Gen. Dev., 2001, 11, 343］。
【０１１８】
本発明の別の態様は、双極性障害を治療するための医薬品の調製における本発明の化合物又はその薬剤として許容される塩の使用に関する。
【０１１９】
本発明のさらに別の態様は、発作を治療するための医薬品の調製における本発明の化合物又はその薬剤として許容される塩の使用に関する。
【０１２０】
ニューロンのアポトーシスを減らすことは、頭部外傷、発作、癲癇、及び運動ニューロン疾患において重要な治療目標である［Mattson, M. P. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol., 2000, 1, 120］。したがって、神経細胞の前アポトーシス因子としてのＧＳＫ３により、このプロテインキナーゼが、これらの疾患を治療する阻害薬の設計のための魅力的な治療標的になる。
【０１２１】
本発明のさらに別の態様は、脱毛症を治療するための医薬品の調製における本発明の化合物又はその薬剤として許容される塩の使用に関する。
【０１２２】
発毛は、Ｗｎｔシグナル伝達経路、特にＷｎｔ−３によって制御されている。皮膚の組織培養モデル系では、β−カテニンの非分解性変異体の発現により、より大きな潜在的な増殖能力を有する推定上の幹細胞の集団の劇的な増加がもたらされる［Zhu、A. J. ; Watt, F. M. Development, 1999, 126, 2285］。この幹細胞の集団は、それらのより高い潜在的な増殖能力に寄与し得るより高レベルの非カドヘリン関連β−カテニンを発現する［DasGupta, R. ; Fuchs, E. Development, 1999, 126, 4557］。さらに、皮膚内で切断β−カテニンを過剰発現している遺伝子組換えマウスは、通常胚形成時のみに確立される毛嚢の形態形成を新たに遂げる。したがって、ＧＳＫ３阻害剤の異所適用は、はげの治療並びに化学療法誘発脱毛症とその後の発毛回復において治療上有用であり得る。
【０１２３】
本発明の他の態様は、それを必要とする対象に本発明による化合物又はその薬剤として許容される塩を、上記で定義したようにＧＳＫ３を阻害するのに十分な量で投与することを含む、ＧＳＫ３依存性障害を治療する方法に関する。
【０１２４】
本発明の化合物又はその薬剤として許容される塩は、ＧＳＫ３βを阻害するのに十分な量で投与することが好ましい。
【０１２５】
本発明の一実施形態では、本発明の化合物を、少なくとも１種のＰＬＫ酵素を阻害するのに十分な量で投与する。
【０１２６】
ｐｏｌｏ様キナーゼ（ＰＬＫ）は、セリン／スレオニンプロテインキナーゼのファミリーである。ｐｏｌｏ座位における有糸分裂キイロショウジョウバエ（Drosophila melanogaster）変異体は、紡錘体異常を示し［Sunkel et al., J. Cell Sci., 1988, 89, 25］、ｐｏｌｏは、有糸分裂キナーゼをコードすることが判明した［Llamazares et al., Genes Dev., 1991, 5, 2153］。ヒトでは、３種の密接な関係があるＰＬＫが存在する［Glover et al., Genes Dev., 1998, 12, 3777］。それらは、相同性が高いアミノ末端触媒キナーゼドメインを含有し、それらのカルボキシル末端は、２又は３個の保存領域、ｐｏｌｏボックスを含有する。ｐｏｌｏボックスの機能は、理解が不完全なままだが、標的である細胞内区画へのＰＬＫの送達［Lee et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1998, 95, 9301; Leung et al., Nat. Struct. Biol., 2002, 9, 719］、他のタンパク質との相互作用の仲介［Kauselmann et al., EMBO J., 1999, 18, 5528］、に関与しており、或いは自己調節ドメインの一部を構成し得る［Nigg, Curr. Opin. Cell Biol., 1998, 10, 776］。さらに、ｐｏｌｏボックス依存性ＰＬＫ１活性は、適切な中期／後期遷移及び細胞質分裂に必要とされる［Yuan et al., Cancer Res., 2002, 62, 4186; Seong et al., J. Biol. Chem., 2002, 277, 32282］。
【０１２７】
研究により、ヒトＰＬＫが有糸分裂のいくつかの基本的な局面を調節することがわかっている［Lane et al., J. Cell. Biol., 1996, 135, 1701; Cogswell et al., Cell Growth Differ., 2000, 11, 615］。特に、ＰＬＫ１活性は、後期Ｇ２／初期分裂前期における中心体の機能成熟及びその後の双極性紡錘体の樹立に必要であると考えられている。短い干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）技術による細胞ＰＬＫ１の除去により、このタンパク質が多数の有糸分裂プロセス及び細胞質分裂の完了に必要とされることも確認されている［Liu et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2002, 99, 8672］。
【０１２８】
本発明のより好ましい実施形態では、本発明の化合物を、ＰＬＫ１を阻害するのに十分な量で投与している。
【０１２９】
３種のヒトＰＬＫのうち、ＰＬＫ１が、最も特徴付けられており；それは、有糸分裂の開始［Toyoshima-Morimoto et al., Nature, 2001, 410, 215; Roshak et al., Cell. Signalling, 2000, 12, 405］、ＤＮＡ損傷チェックポイント活性化［Smits et al., Nat. Cell Biol., 2000, 2, 672; van Vugt et al., J. Biol. Chem., 2001, 276, 41656］、後期促進複合体の調節［Sumara et al., Mol. Cell, 2002, 9, 515; Golan et al., J. Biol. Chem., 2002, 277, 15552; Kotani et al., Mol. Cell, 1998, 1, 371］、プロテアソームのリン酸化［Feng et al., Cell Growth Differ., 2001, 12, 29］、並びに中心体複製及び成熟［Dai et al., Oncogene, 2002, 21, 6195］を含むいくつかの細胞分裂周期効果を調節する。
【０１３０】
特に、有糸分裂の開始は、Ｍ期促進因子（ＭＰＦ）、すなわちサイクリン依存性キナーゼＣＤＫ１とＢ型サイクリンの複合体の活性化を必要とする［Nurse, Nature, 1990, 344, 503］。後者は、細胞周期のＳ及びＧ２期中に蓄積し、ＷＥＥ１、ＭＩＫ１、及びＭＹＴ１キナーゼによってＭＰＦ複合体の抑制性リン酸化を促進する。Ｇ２期の終わりに、二重特異性による脱リン酸化に対応して、ホスファターゼＣＤＣ２５ＣがＭＰＦの活性化を誘発する［Nigg, Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 2001, 2, 21］。間期では、サイクリンＢは細胞質に局在し［Hagting et al., EMBO J., 1998, 17, 4127］、次いでそれは前期中にリン酸化され、このイベントにより核転座が引き起こされる［Hagting et al., Curr. Biol., 1999, 9, 680; Yang et al., J. Biol. Chem., 2001, 276, 3604］。前期中の活性ＭＰＦの核蓄積は、Ｍ期イベントを開始するのに重要であると考えられている［Takizawa et al., Curr. Opin. Cell Biol., 2000, 12, 658］。しかし、核ＭＰＦは、ＣＤＣ２５Ｃによって妨害されない限りＷＥＥ１によって不活性の状態に保たれている。間期中に細胞質に局在しているホスファターゼＣＤＣ２５Ｃ自体が、前期に核を蓄積する［Seki et al., Mol. Biol. Cell, 1992, 3, 1373; Heald et al., Cell, 1993, 74, 463; Dalal et al., Mol. Cell. Biol., 1999, 19, 4465］。サイクリンＢ［Toyoshima-Morimoto et al., Nature, 2001, 410, 215］とＣＤＣ２５Ｃ［Toyoshima-Morimoto et al., EMBO Rep., 2002, 3, 341］の両方の核侵入は、ＰＬＫ１によるリン酸化を介して促進される［Roshak et al., Cell. Signalling, 2000, 12, 405］。このキナーゼは、Ｍ期開始の重要な制御因子である。
【０１３１】
特に好ましい一実施形態では、本発明の化合物は、ＰＬＫ１のＡＴＰ拮抗的阻害剤である。
【０１３２】
今の文脈において、ＡＴＰ拮抗作用は、ＡＴＰ結合を損なう又は破壊するような方法で酵素の活性部位で可逆的又は不可逆的に結合することによって、ＰＬＫ触媒活性を減らす又は阻害する、すなわちＡＴＰから高分子ＰＬＫ基質へリン酸転移させる阻害化合物の能力を意味する。
【０１３３】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、ＰＬＫ２及び／又はＰＬＫ３を阻害するのに十分な量で投与する。
【０１３４】
哺乳動物ＰＬＫ２（ＳＮＫとしても知られている）及びＰＬＫ３（ＰＲＫ及びＦＮＫとしても知られている）は、前初期遺伝子産物であることが最初に示されていた。ＰＬＫ３キナーゼ活性は、後期Ｓ及びＧ２期中にピークに達するようである。これはまた、ＤＮＡ損傷チェックポイント活性化及び厳しい酸化的ストレス中に活性化される。ＰＬＫ３はまた、細胞中の微小管動態及び中心体機能の調節において重要な役割を演じ、調節解除されたＰＬＫ３発現は、細胞周期停止及びアポトーシスをもたらす［Wang et al., Mol. Cell. Biol., 2002, 22, 3450］。ＰＬＫ２は、３種のＰＬＫのうち最もよく理解されていない相同体である。ＰＬＫ２もＰＬＫ３も、重要な有糸分裂後機能がさらにあり得る［Kauselmann et al., EMBO J., 1999, 18, 5528］。
【０１３５】
本発明の別の態様は、プロテインキナーゼを阻害するための式１の化合物の使用に関する。
【０１３６】
本態様の好ましい実施形態では、プロテインキナーゼはサイクリン依存性キナーゼである。好ましくは、プロテインキナーゼは、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８又はＣＤＫ９、より好ましくはＣＤＫ２である。
【０１３７】
本発明の他の態様は、プロテインキナーゼを式１の化合物と接触させることを含む、プロテインキナーゼを阻害する方法に関する。
【０１３８】
本態様の好ましい実施形態では、プロテインキナーゼは、サイクリン依存性キナーゼ、さらにより好ましくはＣＤＫ２である。
【０１３９】
本発明の化合物は、化合物の置換基の化学的性質を抑制する親和性吸収マトリックスの調製で使用する中間体として適している。例えば、マトリックス結合形態のホスホネート基は、正に帯電した分子のクロマトグラフ分離に有用である。本明細書の化合物の他の固定化した例は、タンパク質、例えば、細胞周期酵素（ｃｄｋ）、本発明の化合物の認識に関連する酵素、例えば輸送タンパク質を精製するのに有用である。高分子樹脂に本発明の化合物を取り込む適当な方法は、当業者に容易に明らかであり、例えば化合物は、従来周知の架橋結合剤を用いてホスホネート又はヒドロキシメチル置換基の架橋結合ヒドロキシル基によって取り込まれる。複素環基以外の基によって結合することにより、疎水性親和性クロマトグラフィーで有用な樹脂が得られる。
【０１４０】
式Ｉの化合物及びそれらの薬剤として許容される塩は、酵素ｐ３４ｃｄｃ２／サイクリンＢキナーゼ及び関連するｃｄｋ（ｃｄｋ２、ｃｄｋ５、ｃｄｋ７、ｃｄｋ９、ｅｒｋ１、ｅｒｋ２）を選択的に阻害する。
【０１４１】
別の実施形態では、本発明は、治療有効量の請求項１の組成物を哺乳動物に投与することを含む、ｃｄｋ及び細胞増殖を阻害し、且つ／又は哺乳動物のアポトーシスを誘導する方法である。ｃｄｋ阻害分子は、障害を治療するのに有用であり、その一部は、癌、再狭窄、関節リウマチ、狼瘡、Ｉ型糖尿病、多発性硬化症、アルツハイマー病、寄生虫（動物、原生生物）の増殖、移植片拒絶（宿主対移植片疾患）、移植片対宿主疾患、及び痛風などの細胞増殖に関連する。
【０１４２】
さらに別の実施形態では、本発明は、ヒト、動物及び植物における真菌感染（真菌）の治療に有用な組成物である。
【０１４３】
二及び三置換８−アザプリン誘導体は、定義した化合物の一部分でＤＮＡウィルスに対する極端に高い効力の獲得をもたらす。こうした化合物は、その他の方法では、ＤＮＡウィルスに対して活性がほとんど又は全くないと考えられている。さらに、驚くべきことに、キラル強化又は純粋な（Ｓ）−鏡像異性体は、抗ウィルス活性である。従来、（Ｒ）−鏡像異性体だけが特に抗ウィルス活性であり、且つその場合レトロウィルスに対してだけであった。本発明の重要な態様は、複製のための細胞増殖に関連するイベントによって決まるＤＮＡウィルスの増殖を阻害する方法である。ＤＮＡウィルスには、ヘルペスウィルスファミリーのいずれか、及び最も具体的にはヒトサイトメガロウィルスがある。この方法は、予防又は治療有効量のサイクリン依存性キナーゼ阻害剤を患者又は動物に投与することを含む。治療有効量は、ウィルス複製に切迫した範囲まで細胞のＣＤＫ活性を阻害するのに十分な量である。例えば、単純ヘルペスなどの他のヘルペスウィルス及び他のサイトメガロウィルスも本発明の手順によって治療可能である。
【０１４４】
他のｃｄｃ２関連キナーゼに加えて、このキナーゼは、細胞分裂周期のある段階、特にＧ１期からＳ期への遷移及び特にＧ２期からＭ期への遷移を制御する。この発見に基づいて、式Ｉの化合物及びそれらの薬剤として許容される塩が、抗有糸分裂化合物として、また癌及び再狭窄などの増殖性疾患の治療に使用できると予想することができる。したがって、極めて低濃度（マイクロモル以下）では、それらは異なる動物体及び胚で実施される細胞周期遷移（Ｇ１／Ｓ、Ｇ２／Ｍ、Ｍ期／中期）を阻害可能である。さらに、この化合物は、自己免疫疾患、例えば関節リウマチ、狼瘡、Ｉ型糖尿病、多発性硬化症などを治療し；アルツハイマー病、再狭窄などの心臓血管性疾患、移植片拒絶（宿主対移植片疾患）、移植片対宿主疾患、痛風を治療し；且つ癌、多発性嚢胞腎及びその病因が異常細胞増殖に関連する他の増殖性疾患を治療するのに有用である。
【０１４５】
増殖障害に加えて、例えば、組織の脱分化の結果として生じる分化障害の治療は、有糸分裂への不完全再入を（任意選択で）伴い得る。こうした変性障害には、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症などを含む神経系の慢性中性変性疾患、並びに脊髄小脳変性症がある。他の分化障害には、例えば、軟骨細胞又は骨細胞の脱分化によって起こり得るような結合組織に関連する障害、並びに内皮組織及び平滑筋細胞の脱分化に関連する血管障害、腺細胞の変性変化を特徴とする胃潰瘍、及び分化できなかったことによる著しい腎症状、例えばウィルムス腫瘍がある。
【０１４６】
治療的応用（例えば、ヒト及び動物使用の両方に対する）の他に、対象化合物を、例えば、ＣＤＫの活性化レベルを制御することによって、in vitroにおける細胞の増殖及び／又は分化状態を制御するのための細胞培養添加物として使用できることが明らかであろう。例示するために、in vitroニューロン培養系を、神経発生の研究、並びに好中性因子の同定のための基本的及び不可欠なツールであることを証明した。ニューロン細胞が最終分化した後、それは通常別の最終分化細胞型に変化することはない。しかし、それにもかかわらずニューロン細胞は、容易にそれらの分化状態を失い得る。これは一般に、成人組織由来の培養物中で増殖させた場合、及びそれらが再生中に芽株を形成する場合に観察される。Ｇｏ／Ｇ１  ＣＤＫの活性化を抑制することによって、対象阻害剤は有糸分裂進行を抑制でき、したがって分化の様々な段階でニューロン細胞を維持するために確実に十分に抑制的な環境にするための手段をもたらし、又例えば、栄養因子の特異的活性を試験するために設計した細胞培養物で使用することができる。分化の維持を必要とする他の組織培養系は、当業者に容易に明らかであろう。この点で、それぞれのＣＤＫ４阻害剤は、例えば、移植のための補綴組織デバイスの生成を向上させるように、ex vivo組織生成に使用することができる。
【０１４７】
サイクリン依存性キナーゼの触媒活性の本発明の化合物による阻害は、酵素のＡＴＰ結合部位における化合物の相互作用によって媒介し得る。こうした化合物は、過剰な細胞増殖をもたらす過剰なキナーゼ活性の根本原因にもかかわらずキナーゼ活性を阻害させるので、過剰な細胞増殖を低減させるのに特に望ましい。したがって、本発明の化合物は、過剰なキナーゼ活性がキナーゼの突然変異した機能亢進形態であるキナーゼの結果として生じる状況、及びキナーゼが過剰なレベルで存在する状況で活性である。こうした化合物はまた、キナーゼを調節するサイクリンが過剰なレベルで存在し、又はそのキナーゼとの結合が高められた状況で過剰なキナーゼ活性をブロックすることができる。さらに、酵素のＡＴＰ結合部位との相互作用によってキナーゼ活性をブロックする化合物も、サイクリン−キナーゼ複合体の天然阻害物質が突然変異した状況でキナーゼ活性を阻害するのに有用である。
【０１４８】
示差スクリーニングアッセイが、非ヒトＣＤＫ酵素に対する特異性を有する本発明のそれらの化合物を選択するのに使用できることも明らかであろう。したがって、特に真核病原体に対して作用する化合物、例えば、抗真菌剤又は駆虫剤は、対象のベンゾピラノン（benzopyranone）阻害剤から選択することができる。カンジダＣＤＫキナーゼの阻害剤を例示するために、ＣＫＳ１を、カンジダ症並びに衰弱及び免疫抑制した患者で一般に生じる日和見感染症の治療に使用することができる。ＣＫＳ１阻害剤は、白血病及びリンパ腫にかかっている患者、免疫抑制療法を受けている人、並びに真菌感染が特に問題である真性糖尿病又はＡＩＤＳなどの素因をもつ患者でこれらの感染症を治療するのに使用することができる。
【０１４９】
例示として、当技術分野に記載のアッセイは、真菌カンジダ症、アスペルギルス症、ムコール菌症、分芽菌症、ゲオトリクム症、クリプトコッカス症、色素酵母菌症、コクシジオイデス症、コニディオスポラ症（conidiosporosis）、ヒストプラスマ症、マズラ菌症、リノスポリジウム症、ノカイジア症（nocaidiosis）、パラアクチノミセス症、ペニシリウム症、モノリア症（monoliasis）、又はスポロトリクム症などの真菌症に関与する少なくとも１種の真菌を阻害するのに最終的に有用であり得る薬剤についてスクリーンするのに使用することができる。例えば、治療が望ましい真菌感染症がカンジダ症である場合、上記又は添付の実施例のアッセイは、哺乳動物のＣＤＫ酵素への阻害についての試験化合物の相対的な有効性と、例えばカンジダ アルビカンス（Candida albicans）、カンジダ ステラトイデア（Candida stellatoidea）、カンジダ トロピカリス（Candida tropicalis）、カンジダ パラシローシス（Candida parapsilosis）、カンジダ クルセイ（Candida krusei）、カンジダ プソイドトロピカリス（Candida pseudotropicalis）、カンジダ アリエルモンジィ（Candida auillermondii）、又はカンジダ ルゴサ（Candida rugosa）からなる群から選択される酵母由来のＣＤＫ酵素に対するその有効性とを比較することを含み得る。カンジタＣＤＫ遺伝子は、例えば米国特許出願０８／４６３０９０に記載されている。
【０１５０】
同様に、示差スクリーニングアッセイは、アスペルギルス フミガーツス（Aspergillus fumigatus）、黄色アスペルギルス（Aspergillus flavus）、黒色アスペルギルス（Aspergillus niger）、アスペルギルス ニデュランス（Aspergillus nidulans）、又はアスペルギルス テレウス（Apergillus terreus）などの酵母からクローン化したＣＤＫ遺伝子を利用することによってアスペルギルス症の治療に治療価値があり得る抗真菌剤を同定するのに使用することができる。
【０１５１】
同様に、真菌感染症がムコール菌症の場合、ＣＤＫアッセイは、リゾプス アリズス（Rhizopus arrhizus）、リゾプス オリーゼ（Rhizopus oryzae）、アブシジア コリムビフェラ（Absidia corymbifera）、アブシジア ラモサ（Absidia ramosa）、又はムコール プシルス（Mucor pusillus）などの酵母由来であってよい。他のＣＤＫ酵素の供給源には、病原体ニューモシスチス カリニ（Pneumocystis carinii）がある。
【０１５２】
こうした治療使用に加えて、こうした示差スクリーニングアッセイで生じた抗真菌剤は、食品、家畜の体重増加を促進するための栄養補助食品、又は生きていない物質を処理、例えば、病院用器具及び病室を消毒するための消毒薬中の保存料として使用することができる。
【０１５３】
同様に、哺乳動物のＣＤＫ及びショウジョウバエ（Drosophilia）ＣＤＫ５遺伝子（Hellmich et al., (1994) FEBS Lett 356: 317-21）などの挿入ＣＤＫの阻害の並列比較により、ヒト／哺乳動物と昆虫の酵素を区別する阻害剤の対象８−アザプリン誘導体のうちで選択が可能になる。したがって、本発明は、ショウジョウバエなどの昆虫の管理に使用するなど殺虫剤の対象ベンゾピラノンの使用及び製剤を特に企図している。
【０１５４】
さらに別の実施形態では、対象ＣＤＫ阻害剤の中のいくつかは、哺乳動物の酵素に対する植物ＣＤＫについての阻害特異性に基づいて選択することができる。例えば、植物ＣＤＫは、１種又は複数のヒト酵素を用いた示差スクリーンにかけて、植物酵素を阻害するための選択性が最も高い８−アザプリン化合物を選択することができる。したがって、本発明は、農業用途用、例えば落葉剤などの形の対象ＣＤＫ阻害剤の製剤を特に企図している。
【０１５５】
本発明はまた、in vitro及びin vivoでシグナル誘発ＮＦ−κＢ活性化及びサイトカイン合成を抑制するＩκＢ−αキナーゼの強力で特異的な阻害剤であることが発見された新規な化合物に関する。こうした阻害剤は、その合成がＮＦ−κＢで転写調節されているサイトカイン及び接着タンパク質の合成を阻害することが予想される。ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＴＮＦ及び接着タンパク質（例えばＩＣＡＭ、ＶＣＡＭ及び選択したもの）などの炎症誘発性サイトカインは、このクラスの分子に属し、炎症性疾患の病因に関与している。したがって、ＩκＢ−αキナーゼの強力な阻害剤は、疾患誘導にＮＦ−κＢ活性化が必要とされる疾患の臨床管理に有用である。
【０１５６】
本発明はまた、α−及びβ−アドレナリン作動性受容体の活性化及び／又はシグナル伝達、例えばそれぞれホスファチジル代謝回転及びサイクリックＡＭＰ合成に影響を与える新規な化合物に関する。β−アドレナリン作動性受容体の活性化は、マクロファージ、星状細胞のサイトカイン産生を低減、及び血管透過性の増大を防止することによって抗炎症性効果を有する。一方、β−アドレナリン作動性受容体活性化の低下は、多発性硬化症、関節リウマチなどの疾患に有用である。この新規な化合物は、ホスファチジル代謝回転及びサイクリックＡＭＰ合成の活性化の阻害と関連があるＰ２−プリン作動性受容体活性化、或いは受容体サブタイプに応じたアデニル酸シクラーゼの活性化と積極的に又は消極的に関連しているＰ１−プリン作動性受容体活性化にも影響を与えることができる。プリン作動性受容体シグナル伝達の調節は、脳虚血、発作、神経変性疾患（例えばパーキンソン病）の治療、腎不全、肺機能障害の治療、及び癌増殖の抑制に有用であり得る。
【０１５７】
本発明の誘導体に対して実施した研究から、さらに、多くの癌細胞系のアポトーシスに対する強い効果が実証された。アポトーシスは、Ｇ１又はＧ２期で誘発でき、ＤＮＡの損傷後に、いくつかの細胞はＧ１期で停止し、次いでｐ５３依存性アポトーシス経路が誘発されることがわかっている。他の状況では、細胞は、ＤＮＡに生じた損傷に応じてＧ２／Ｍ期で停止し、非依存性ｐ５３アポトーシス経路の活性化が観察されるようである。この経路は、より活性でないｐ５３が観察される腫瘍の治療で特に顕著であることが証明されている。したがって、興味は、本発明の誘導体の適用によって、ｐ５３非依存性アポトーシスが細胞中で刺激され、それがミトキサントロン又はｃｉｓ−白金などの薬剤を用いたＤＮＡへの損傷によってＧ２期で停止したことと評価される。したがって、本発明のｃｄｋ阻害剤は、現在使用されている抗癌剤の治療の潜在能力を増大させることができる。
【０１５８】
本発明の化合物はまた、親和性吸収マトリックス（上記で指摘した親和性基自体の機能化ではなく）、プロセス制御用の固定化酵素、又はイムノアッセイ試薬の調製において、リンカー又はスペーサーとして有用である。本明細書の化合物は、所望の物質を架橋結合させる部位として適した多数の官能基を含有する。例えば、ホルモン、ペプチド、抗体、薬物などの親和性試薬と不溶性物質を結合させることは通常通りである。これらの不溶化結合試薬は、周知の方法で使用して、製品、診断試料及び他の不純混合物から親和性試薬のための結合パートナーを吸収させる。同様に、固定化酵素を使用して、酵素の容易な回収を伴う触媒転化を行う。２官能化合物は、診断試薬を調製する場合に分析物を検出可能な基に結合するのに通常使用する。
【０１５９】
本発明の化合物に存在する多くの官能基は、架橋結合に使用するのに適している。例えば、ホスホン酸は、アルコールを用いてエステル又はアミンを用いてアミドを形成するのに使用する。ＯＨ、アジド（必要に応じてアミノに還元してから架橋結合を行う）又はビニルで置換したＲ基は、例示的に適当な部位である。同様に、アミノ、ハロ、アシル及びグループＢに見られる他の反応性部位が適している。架橋結合試薬を結合している間、反応性基の適当な保護を必要に応じて行うことになる。一般に、本明細書の化合物は、ホスホン酸又はアミノ基を介して、本明細書に示しているのと同じ方法で結合パートナーのヒドロキシル又はアミノ基と結合することによって使用し、Ｒ基を介して他の結合パートナーと共有結合する。例えば、ステロイドホルモンなどの第１の結合パートナーをエステル化し、次いでこの結合体を、ヒドロキシメチルＲを介して臭化シアン活性化セファロースと架橋結合させ、それによって固定化ステロイドを得る。結合するための他の化学的手法はよく知られている。例えばMaggio, “Enzyme-Immunoassay” (CRC, 1988, pp 71-135) 及びその中で引用されている参考文献を参照のこと。
【０１６０】
本発明の８−アザプリンは、任意の従来の検出可能な標識、例えばフルオレセインなどの蛍光基、１４Ｃ又は３Ｈなどの放射性同位体、安定な遊離基、アビジン、ビオチンなどで標識しており、これらはすべてイムノアッセイ又は診断プローブで標識として既に使用されている。この標識は、オリゴヌクレオチド又は本発明の類似体の残基上に存在することになる。適当な標識方法は、よく知られており、ヒドロキシル、アリルなどの反応性基と一緒に容易に使用されている。簡単な方法は、プロトン交換によって３Ｈを用いて本発明の化合物を標識することである。化合物はさらに、従来の方法を用いてビオチン化する。類似構造については、例えば米国特許第５２７６１４３号を参照のこと。しかし、本発明の化合物は、外来の検出可能標識なしでも診断プローブアッセイで直接役に立つ。この代替方法の一実施形態では、本発明の化合物に対して抗体を産生する。こうした抗体（標識する、又は２抗体構造で使用する）は、本発明の類似体と結合し、それによってタンパク質又はオリゴヌクレオチドに関する標識としてのその存在を検出するのに有用である。
【０１６１】
本発明の化合物は、微生物感染の治療、腫瘍又は以下に記載の他の適応症の治療に有用である。本発明の化合物によって治療可能な微生物感染症には、ウィルス、寄生虫、酵母及び真菌があるが、この化合物は、ウィルスに対して最も有効であり、好ましい有用性を構成すると考えられる。例示的なウィルス感染症には、ヘルペスウィルス（１型単純ヘルペスウィルス（ＨＳＶ−１）、ＨＳＶ−２、水痘帯状疱疹ウィルス（ＶＺＶ）、エプスタイン−バーウィルス（ＥＢＶ）、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）、ヒトヘルペスウィルス６型（ＨＨＶ−６）、ＨＨＶ−７、ＨＨＶ−８、ウシヘルペスウィルス１型、ウマヘルペスウィルス１型）、乳頭腫ウィルス（ＨＰＶ  １〜５５型、発癌性ＨＰＶを含む）、フラビウィルス（黄熱病ウィルス、アフリカ豚コレラウィルス及び日本脳炎ウィルスを含む）、トガウィルス（ベネズエラウマ脳炎ウィルスを含む）、インフルエンザウィルス（Ａ〜Ｃ型）、レトロウィルス（ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＴＬＶ−Ｉ、ＨＴＬＶ−II、ＳIV、ＦｅＬＶ、ＦＩＶ、ＭｏＭＳＶ）、アデノウィルス（１〜８型）、ポックスウィルス（ワクシニアウィルス）、エンテロウィルス（ポリオウィルス１〜３型、コクサッキー、Ａ型肝炎ウィルス、及びＥＣＨＯウィルス）、胃腸炎ウィルス（ノーウォークウィルス、ロタウィルス）、ハンタウィルス（ハンタンウィルス）、ポリオーマウィルス、パポバウィルス、ライノウィルス、パラインフルエンザウィルス１〜４型、狂犬病ウィルス、呼吸系発疹ウィルス（ＲＳＶ）、Ａ、Ｂ、Ｃ及びＥ型肝炎ウィルスなどを含むＤＮＡ又はＲＮＡウィルスによって生じる感染症がある。
【０１６２】
個々の化合物の抗ウィルス活性は、当業者によって理解されるように、酵素阻害アッセイ、組織培養アッセイ、動物モデルアッセイなどを用いた抗ウィルス（又は他の抗微生物）活性の通常のアッセイによって決定する。
【０１６３】
本発明の化合物を用いて原虫寄生体感染症を治療する。原生動物という用語には、原生動物門（Phylum  Protozoa）の有毛根足虫亜門（Sarcomastigophora）及び胞子虫亜門（Sporozoa）のメンバーが含まれる。より具体的には、本明細書では、原生動物という用語は、人又はその家畜で疾患を引き起こすため、人に重要な寄生体原虫属を含む。これらの属は主として、Baker (1969) による分類で有毛根足虫亜門の鞭毛虫上綱（Mastigophora）及び胞子虫亜門のTelesporea綱に分類される。これらの寄生体原虫の例示的な属には、ヒストモナス（Histomonas）、ニューモシスティス（Pneumocystis）、トリパノソーマ（Trypanosoma）、ジアルジア（Giardia）、トリコモナス（Trichomonas）、アイメリア（Eimeria）、Isopora、リーシュマニア（Leishmania）、エントアメーバ（Entamoeba）、トキソプラズマ（Toxoplasma）及びプラスモディウム（Plasmodium）がある。寄生体原虫には、熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）、げっ歯類マラリア原虫（Ｐlasmodium berghei）、四日熱マラリア原虫（Plasmodium malariae）、三日熱マラリア原虫（Plasmodium vivax）、ブラジルリーシュマニア（Leishmania braziliensis）、ノバンリーシュマニア（Leishmania donovani）、トリパノソーマ クルージ（Trypanosoma cruzi）、トリパノソーマ ブルーセイ（Trypanosoma brucei）、ローデシアトリパノソーマ（Trypanosoma rhodesiense）、ニューモシスチス カリニ（Pneumocystis carinii）、赤痢アメーバ（Entamoeba histolytica）、膣トリコモナス（Trichomonas vaginalis）など（de Vries, E. et al., “Mol. Biochem. Parasitol.” 1991; 47: 43-50）及びトリパノソーマ類（Kaminsky et al., “J. Parasitol.” 1994; 80 (6): 1026-1030）がある。ＲがＣＨ２ＯＨであり、Ｂが３−デアザアデニンである化合物は、マラリア寄生虫の治療で特に興味深い。
【０１６４】
本発明の化合物は、カンジダ グラブラタ（Candida glabrata）、カンジダ トロピカリス（Candida tropicalis）、カンジダ アルビカンス（Candida albicans）、及び他のカンジタ種、クリプトコックス ネオフォルマンス（Cryptococcus neoformans）を含むクリプトコックス種、ブラストミセス デルマティティディス（Blastomyces dermatitidis）を含むブラストミセス種、トルロプシス グラブラタ（Torulopsis glabrata）を含むトルロプシス種、コクシジオイデス イミチス（Coccidioides immitis）を含むコクシジオイデス種、アスペルギルス種などが原因の
酵母又は真菌感染症を治療するのに使用する。
【０１６５】
本発明の化合物はまた、（１）生物薬剤又は他の製品（タンパク質又はワクチンなど）の製造中におけるウィルス拡散又は増殖を排除又は低減させるために組織培養系に適用し、（２）臨床試料（血液など）でのウィルス拡散又は増殖を排除又は低減させるために使用し、且つ（３）細胞のタンパク質産生を続けさせながら組織培養細胞の増殖を停止させるために使用することができる。
【０１６６】
本明細書の化合物は、免疫刺激を抑制することがわかっている。したがって、それらは、種々の薬剤、例えばコンカナバリンＡによって刺激されたＴリンパ球の代謝活性を抑制でき、自己免疫疾患、例えば関節炎の治療、又は移植片拒絶の抑制に主に適用することになる。それらの治療的に活性な濃度は、１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。
【０１６７】
アッセイ
本発明の別の態様は、１種又は複数のＣＤＫ酵素の活性に影響を与える他の候補化合物を同定するためのアッセイにおける先に定義した化合物の使用に関する。
【０１６８】
このアッセイは、１種又は複数のＣＤＫ酵素を阻害可能な候補化合物を同定することが可能であることが好ましい。
【０１６９】
このアッセイは競合結合アッセイであることがさらに好ましい。
【０１７０】
この候補化合物は、本発明の化合物の従来のＳＡＲ修飾によって生成することが好ましい。
【０１７１】
本明細書では、「従来のＳＡＲ修飾」という用語は、化学誘導体化によって所与の化合物を変えるための当技術分野で周知の標準的な方法を意味する。
【０１７２】
したがって、一態様では、同定した化合物は、他の化合物を発生させるためのモデル（例えば、テンプレート）となり得る。このような試験で使用する化合物は、溶液中で遊離し、固体担体に付着させ、細胞表面に担持され、又は細胞内に位置していてよい。活性の廃止又は化合物と試験対象の薬剤との結合複合体の形成を測定することができる。
【０１７３】
本発明のアッセイは、スクリーンであってよく、それによっていくつかの薬剤を試験する。一態様では、本発明のアッセイ法は、高スループットスクリーンである。
【０１７４】
本発明はまた、化合物と結合可能な中和抗体が化合物との結合について試験化合物と特に競合する競合薬物スクリーニングアッセイの使用を企図している。
【０１７５】
スクリーニングの別の技術は、基質との適当な結合親和性を有する薬物の高スループットスクリーニング（ＨＴＳ）をもたらし、国際公開ＷＯ  ８４／０３５６４に詳細に記載されている方法に基づいている。
【０１７６】
本発明のアッセイ法が、定量的アッセイと同様に試験化合物の少量及び大量スクリーニングの両方に適していることが予想される。
【０１７７】
競合結合アッセイは、式１の化合物とＣＤＫ酵素を前記ＣＤＫ酵素の既知の基質の存在下で接触させ、前記ＣＤＫ酵素と前記既知の基質の相互作用の任意の変化を検出することを含むことが好ましい。
【０１７８】
本発明の第６の態様は、
（ｉ）リガンドとＣＤＫ酵素を前記ＣＤＫ酵素の既知の基質の存在下で接触させるステップ；
（ii）前記ＣＤＫ酵素と前記既知の基質の相互作用の任意の変化を検出するステップ；
を含み、
前記リガンドが式１の化合物である、リガンドとＣＤＫ酵素の結合を検出する方法を提供する。
【０１７９】
本発明の一態様は、
（ａ）先に記載したアッセイ法を行うステップ；
（ｂ）リガンド結合ドメインと結合可能な１種又は複数のリガンドを同定するステップ；及び
（ｃ）ある量の前記１種又は複数のリガンドを調製するステップ
を含むプロセスに関する。
【０１８０】
本発明の別の態様は、
（ａ）先に記載したアッセイ法を行うステップ；
（ｂ）リガンド結合ドメインと結合可能な１種又は複数のリガンドを同定するステップ；及び
（ｃ）前記１種又は複数のリガンドを含む薬剤組成物を調製するステップ
を含むプロセスを提供する。
【０１８１】
本発明の別の態様は、
（ａ）先に記載したアッセイ法を行うステップ；
（ｂ）リガンド結合ドメインと結合可能な１種又は複数のリガンドを同定するステップ；
（ｃ）リガンド結合ドメインと結合可能な前記１種又は複数のリガンドを改変するステップ；
（ｄ）先に記載したアッセイ法を行うステップ；
（ｅ）前記１種又は複数のリガンドを含む薬剤組成物を任意選択で調製するステップ
を含むプロセスを提供する。
【０１８２】
本発明はまた、先に記載した方法によって同定したリガンドに関する。
【０１８３】
本発明のさらに別の態様は、先に記載した方法によって同定したリガンドを含む薬剤組成物に関する。
【０１８４】
本発明の別の態様は、増殖障害の治療での使用のための薬剤組成物の調製における先に記載した方法によって同定したリガンドの使用に関する。
【０１８５】
上記方法は、１種又は複数のＣＤＫ酵素の阻害剤として有用なリガンドをスクリーンするのに使用することができる。
【０１８６】
調製プロセス
式（Ｉ）の置換８−アザプリンは、類似反応でよく知られている様々な方法によって好都合に調製することができる（例えば “Advances in Heterocyclic Chemistry” 29,, (1986)。例えば、周知の方法によって構造を完成させるためにピリミジン側又はトリアゾール側のどちらかで閉環していてよい環系の前駆体を生成することが可能である。
【０１８７】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスをさらに提供している。
【０１８８】
【化４】
2006511458.tif 000006
【０１８９】
式中、Ｒ２、Ｒ６及びＲ９は、上記の意味を有し、式中
ａ）式（Ｉａ）の化合物、
【０１９０】
【化５】
2006511458.tif 000007
【０１９１】
（式中Ｒ９は、式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｘ２及びＸ６は脱離基であり、又はＸ２は脱離基であり、Ｘ６はＲ６であり、又はＸ２はＲ２であり、Ｘ６は脱離基であり、式中Ｒ２及びＲ６は上記の意味を有する）を、式Ｉの化合物に変換し、
ｂ）式Ｉの化合物（式中置換基Ｒ２、Ｒ６及びＲ９は、上記の意味を有する）を、周知の方法を用いて官能基を相互変換することによって他の化合物Ｉに変換し、
ｃ）化合物II、
【０１９２】
【化６】
2006511458.tif 000008
【０１９３】
（式中Ａ４は、反応性機能酸誘導体であり、Ａ５は、ピリミジン基を複合するのに適した１炭素試薬と反応させたアミノ基である）、或いは
ｄ）化合物III
【０１９４】
【化７】
2006511458.tif 000009
【０１９５】
（式中、Ｂ２及びＢ６は、上記の意味を有するＲ２及びＲ６であり、又はＢ２及びＢ６は、脱離基である）を、４，５−ジアミノ置換基との相互作用によってトリアゾール系を複合できる窒素供与体又は試薬系と反応させ、或いは
ｅ）化合物IV、
【０１９６】
【化８】
2006511458.tif 000010
【０１９７】
（式中Ｒ２及びＲ６は、上記の意味を有する）を、Ｘ７が脱離基であるＲ９Ｘ７（Ｖ）と反応させる。
【０１９８】
プロセスａ）では、Ｘ置換基は、例えばハロゲンであってよい。ハロゲン原子は任意選択で、次第に又は同時に、求核置換にかけて、それらを上記の意味を有するＲ２及びＲ６置換基によって置換する。
【０１９９】
プロセスｂ）では、例えばＲ２又はＲ６がメルカプトである式Ｉの化合物は、Ｒ２又はＲ６がヒドロキシである式Ｉの化合物の五硫化リンを用いた処理によって調製でき、或いはＲ２又はＲ６がアルキルチオである式Ｉの化合物は、Ｒ２又はＲ６がメルカプトである式Ｉの化合物の適切なアルキルハロゲン化物をもちいた処理によって調製でき、或いはＲ２又はＲ６がアミノである式Ｉの化合物は、Ｒ２又はＲ６がアルキルチオである式Ｉの化合物のアンモニアを用いた処理によって調製することができる。
【０２００】
プロセスｅ）では、式Ｉの化合物は、Ｘ７が反応性機能酸誘導体、例えばハロゲン化物又はエステルであるＲ９Ｘ７（Ｖ）と反応させることによって、式IVの化合物又は式IVの化合物のクロロ水銀誘導体から直接得ることができる。
【０２０１】
式Ｉａの化合物は、式Ｉｂの化合物、
【０２０２】
【化９】
2006511458.tif 000011
【０２０３】
（式中Ｒ９は、式Ｉで定義した通りであり、Ｙ２及びＹ６はヒドロキシ基であり、又はＹ２はＲ２であり、Ｙ６はヒドロキシ基であり、又はＹ２はヒドロキシ基であり、Ｙ６はＲ６であり、Ｒ２及びＲ６は上記の意味を有する）から、例えば有機塩基（例えばルチジン）の存在下でリン酸の塩化物を用いた、又はジメチルホルムアミドによって触媒した塩化チオニルによる塩素処理によって調製することができる。
【０２０４】
式Ｉｂの化合物は、式IIの化合物（式中Ａ４は、例えばカルバミド又はシアノ基であり、Ａ５は、アミノ基である）を、式Ｉｂの化合物（式中Ｙ２及びＹ６はヒドロキシ基であり、又はＹ２はヒドロキシ基であり、Ｙ６はアミノ基である）の調製のために尿素、炭酸エチルなどと、或いは化合物Ｉｂ（式中Ｙ２及びＹ６はアミノ基である）の調製のためにクアニジン（quanidine）と、或いは化合物Ｉｂ（式中Ｙ２はチオ基であり、Ｙ６はヒドロキシ基である）の調製のために例えばチオ尿素と縮合することによって調製することができる。
【０２０５】
式Ｉｂの化合物（式中Ｙ２及びＹ６はアミノ基である）は、式IIの化合物（式中Ａ４もＡ５もカルバミド基である）を無機臭素酸塩（例えば臭素酸カリウム）と反応させることによって調製することができる。
【０２０６】
式Ｉｂの化合物（式中Ｙ２は、アルキル、アリール、或いは置換アルキル又はアリールである）は、式IIの化合物を、Ｒ２Ｘ８（VI）（式中Ｘ８は、反応性機能酸誘導体、例えばエステル又は塩化物であり、Ｒ２は、上記の意味を有する）と縮合させることによって調製することができる。
【０２０７】
式Ｉｂの化合物は、亜硝酸、例えば無機亜硝酸塩（例えば亜硝酸ナトリウム）の水性酸性溶媒、又は亜硝酸アルキル（例えば亜硝酸アミル）を用いた無機溶媒によって、化合物III（式中Ａ９は、上記で定義したＲ９であり、Ｂ２及びＢ６は、ヒドロキシ基、ハロゲン、又はアミノ基から優先的に選択されたＲ２及びＲ６である）を環化することによって調製することができる。
【０２０８】
式IVの化合物は、本明細書に記載の方法によって、例えば式IIIの化合物の環化によって、又は式IIの化合物（式中Ｒ９は水素である）から調製することができる。
【０２０９】
必要に応じて、上記反応のいくつかは、後に除去できる保護基で適切に保護した反応性置換基を用いて行うことができる。保護基の使用は、例えば “Protective Groups in Organic Synthesis”, 2nd edition, T. W. Greene and P. G. M. Wutz, Wiley-Interscience (1991)に十分に記載されている。
【０２１０】
本発明はまた、式Ｉの化合物の薬剤として許容される塩に関する。
【０２１１】
ＰＭＰ及びＰＭＥヌクレオチドは、例えば国際公開ＷＯ  ９４／０３４６７、ＷＯ  ９５／０７９２０及びＷＯ  ９６／３３２００で周知の方法によって調製する。一般に、６−クロロ−８−アザプリンを第１に、当量の水素化ナトリウム又は炭酸セシウムの存在下６０〜１００℃で、ＤＭＦ中でアルキル化する。次いでこの生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって単離し、結晶化が起こるまで石油エーテルをゆっくり加えることによって酢酸エチルから結晶化させる（２−アミノ−６−クロロプリニルＰＭＥ／ＰＭＰ化合物は結晶であるが、６−クロロプリニルＰＭＥ／ＰＭＰ化合物は油である）。得られた６−クロロ化合物を、過剰（５〜１０倍）の対応するアミンを用いて還流下エタノール溶液中で処理する。この反応に続いてＴＬＣ又はＨＰＬＣ分析を行う。次いでこの混合物を蒸発させ、陽イオン交換体カラム（Dowex 50）上で脱イオン化し、２０％メタノール水溶液で洗浄し、化合物を２．５％アンモニアの２０％メタノール水溶液の使用によって遊離させる。溶出液を蒸発させ、五酸化リン上で乾燥させ、残留物を１０％（ｖ／ｖ）ブロモトリメチルシランのアセトニトリル溶液（化合物１ｍＭ当り５ｍｌ）で処理して、ヒドロキシル基を脱保護する。この混合物を終夜置いておき、通常の方法で仕上げた。ＰＭＰ／ＰＭＥヌクレオチドは、Ｒ８で容易に臭素化でき、続いて三置換プリンについて上記に記載したようにこの位置で改変することができる。
【０２１２】
本発明の化合物を作製する代替方法では、２，６−ジクロロ−８−アザプリンを、過剰（５〜１０倍）の第１級又は第２級アミンの無水エタノール又はメタノール溶液を用いて還流温度で又は１００〜１２０℃のオートクレーブ中で３〜１２時間処理する。残留物を結晶化、陽イオン交換樹脂上での脱イオン化、又はシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。得られた６−置換プリン誘導体は、２分の１モル当量の炭酸セシウム、１モル当量の水素化ナトリウムを用いて１００℃で１時間ジメチルホルムアミド溶液中で前処理し、例えばＰＭＥ−、（Ｒ）−ＰＭＰ又は（Ｓ）−ＰＭＰ誘導体の調製に適切なリン有機シントンを使用する（混合物に１．１〜１．５モル当量を加える）。この混合物を１００〜１２０℃で８〜１６時間加熱し、溶媒を除去し、ジエステル中間体をシリカゲルクロマトグラフィーによって単離する。ブロモトリメチルシランを用いた他の処理及び精製は、上記のように行う。Ｒ６置換基がＴＭＳ脱保護に対して不安定であり得ることが予想される場合、ホスホニル保護基の使用は必須ではない。この場合、アミンを追加するために遊離酸を出発物質として使用する。
【０２１３】
薬剤組成物
別の態様は、１種又は複数の薬剤として許容される希釈剤、賦形剤又は担体と混合した上記で定義した本発明の化合物を含む薬剤組成物に関する。本発明の化合物（それらの薬剤として許容される塩、エステル及び薬剤として許容される溶媒和物を含む）は単独で投与できるが、それらは特にヒト治療には一般に薬剤用担体、賦形剤又は希釈剤と混合して投与することになる。薬剤組成物は、ヒト及び獣医医薬品におけるヒト又は動物使用のためでもよい。
【０２１４】
本明細書に記載の様々な異なる形態の薬剤組成物のためのこうした適当な賦形剤の例は、“Handbook of Pharmaceutical Excipients”, 2nd Edition, (1994), A Wade and PJ Wellerに見ることができる。
【０２１５】
治療使用に許容される担体又は希釈剤は、製薬分野でよく知られており、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985) に記載されている。
【０２１６】
適当な担体の例には、ラクトース、デンプン、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどがある。適当な希釈剤の例には、エタノール、グリセロール及び水がある。
【０２１７】
薬剤用担体、賦形剤又は希釈剤の選択は、所定の投与経路及び標準的な薬務に関して選択することができる。薬剤組成物は、担体、賦形剤又は希釈剤として、又はそれに加えて、任意の適当な結合剤、滑剤、懸濁化剤、コーティング剤、可溶化剤を含むことができる。
【０２１８】
適当な結合剤の例には、デンプン、ゼラチン、グルコース、無水ラクトース、易流動性ラクトース、β−ラクトース、トウモロコシ甘味料などの天然糖、アラビアゴム、トラガカントゴム又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース及びポリエチレングリコールなどの天然及び合成ガムがある。
【０２１９】
適当な滑剤の例には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどがある。
【０２２０】
保存料、安定剤、染料及びさらには矯味剤も薬剤組成物中に含めることができる。保存料の例には、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸及びｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルがある。酸化防止剤及び懸濁化剤も使用することができる。
【０２２１】
投与量
当業者は、過度の実験なしに、対象に投与するための本組成物の１種の適切な投与量を容易に決定することができる。通常、医師が個々の患者に最も適した実際の投与量を決定するはずであり、それは、使用する特定化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び長さ、年齢、体重、全身の健康、性別、食事、投与モード及び時間、排泄速度、薬物併用、特定症状の重症度、並びに治療を受けている個人を含む種々の要因によって決まるはずである。本明細書に開示している投与量は、標準的な症例の例である。もちろん、より多い又は少ない投与量範囲が正当な個々の事例があってもよく、そのようなものは本発明の範囲内である。
【０２２２】
必要に応じて、薬剤を０．１〜１０ｍｇ／ｋｇなど、０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．１〜１ｍｇ／ｋｇ体重の投与量で投与してもよい。
【０２２３】
例示的な実施形態では、１０〜１５０ｍｇ／日の１回又は複数回の投与を患者に行うことになる。
【０２２４】
併用
特に好ましい実施形態では、本発明の１種又は複数の化合物を、１種又は複数の他の治療的に活性な薬剤、例えば、市場で入手可能な既存の薬物と併せて投与する。こうした場合、本発明の化合物は、連続的に、同時に又は逐次的に１種又は複数の他の活性薬剤と一緒に投与することができる。
【０２２５】
例としては、抗癌剤は一般に、併用して使用する場合により有効であることが知られている。特に、主要な毒性、作用メカニズム及び耐性メカニズムの重複を防ぐためには併用療法が望ましい。さらに、ほとんどの薬物を、それらの最大耐量で、こうした投与量の間で最短時間間隔で投与することも望ましい。化学療法薬を併用する主な利点は、生化学的相互作用を介して付加的な又は可能な相乗効果を促進し、さらにその他の方法で単一薬剤を用いた初期の化学療法に対応するはずである初期腫瘍細胞の耐性の出現を低減させ得ることである。薬物の組合せを選択する際の生化学的相互作用の使用の例は、ロイコボリンを投与して、５−フルオロウラシルの活性な細胞内代謝産物とその標的、チミジル酸シンターゼとの結合を増大させ、それによってその細胞毒性効果を増大させることによって実証している。
【０２２６】
多くの組合せが、現在の癌及び白血病の治療に使用されている。医療に関するより広範囲にわたる総説は、“Oncologic Therapies” editied by E. E. Vokes and H. M. Golomb, published by Springerに見られる。
【０２２７】
有益な組合せは、初期の特定の癌の治療又はその癌由来の細胞系に有用であると知られている或いは疑いがある薬剤を用いて試験化合物の増殖阻害活性を研究することによって示唆することができる。この手順は、薬剤の投与の順番、すなわち送達前、送達と同時、又は送達後を決定するのに使用することもできる。こうしたスケジューリングは、本明細書で特定したすべてのサイクル機能薬剤の特徴であり得る。
【０２２８】
治療的投与
適当な投与経路には、経口、直腸、局所（皮膚、眼球、頬側及び舌下を含む）、膣及び非経口（皮下、筋肉内、硝子体内、静脈内、皮内、くも膜下腔内及び硬膜外を含む）がある。好ましい投与経路は、臨床家に周知の考慮事項の中で特に、患者の症状、化合物の毒性及び感染部位によって決まる。治療用組成物は、約１％〜約９５％の有効成分を含み、単回投与形態は好ましくは約２０％〜約９０％の有効成分を含み、単回投与ではない投与形態は好ましくは約５％〜約２０％の有効成分を含む。単位投与形態は、例えば、コーティング錠、錠剤、アンプル剤、バイアル、坐剤又はカプセル剤である。他の投与形態は、例えば、軟膏剤、クリーム剤、ペースト剤、発泡体、チンキ剤、口紅、滴剤、スプレー剤、分散剤などである。例には、約０．０５ｇ〜約１．０ｇの有効成分を含むカプセル剤がある。
【０２２９】
本発明の薬剤組成物は、それ自体が周知の方法、例えば対流混合、顆粒化、コーティング、溶解又は凍結乾燥プロセスによって調製する。
【０２３０】
好ましくは、有効成分の溶液、及びさらに懸濁液又は分散液、特に等張水溶液、分散液又は懸濁液を使用し、例えば単独で又は担体、例えばマンニトールと一緒に作用物質を含む凍結乾燥した組成物の場合、使用前にこれらを調製することが可能である。薬剤組成物は、滅菌でき、且つ／又は賦形剤、例えば保存料、安定剤、湿潤剤及び／又は乳化剤、可溶化剤、浸透圧を調節するための塩及び／又は緩衝液を含み、これらは、それ自体が周知の方法、例えば対流溶解又は凍結乾燥プロセスによって調製する。記述した溶液又は懸濁液は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドン又はゼラチンなどの増粘物質を含んでいてよい。
【０２３１】
油中懸濁液は、注射目的で一般的な油性成分として、植物、合成又は半合成油を含む。油には、特に、適切な場合、酸化防止剤、例えばビタミンＥ、β−カロチン又は３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシトルエンを加えた、酸成分として、８〜２２個、特に１２〜２２個の炭素原子を有する長鎖脂肪酸、例えばラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、酸、アラキドン酸、ベヘン酸或いは対応する不飽和酸、例えばオレイン酸、エライジン酸、ユーリック酸（euric acid）、ブラシジン酸又はリノール酸を含有する液状脂肪酸エステルが挙げられる。これらの脂肪酸エステルのアルコール成分は、６個以下の炭素原子を有し、一価又は多価、例えば一価、二価又は三価アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、又はペンタノール、或いはその異性体であるが、特にグリコール及びグリセロールである。したがって、脂肪酸エステルは、例えば、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、“Labrafil M 2375”（Gattefosee, Paris製のポリオキシエチレングリセロールトリオレート）、“Labrafil M 1944 CS”（杏仁油のアルコール分解によって調製し、グリセリド及びポリエチレングリコールエステルからなる不飽和ポリグリコール化グリセリド；Gattefosee, Paris製）、“Labrasol”（ＴＣＭのアルコール分解から調製し、グリセリド及びポリエチレングリコールエステルからなる飽和ポリグリコール化グリセリド；Gattefosee, Paris製）及び／又は“Miglyol 812”（Huls AG, Germany製の鎖長Ｃ８〜Ｃ１２の飽和脂肪酸のトリグリセリド）、並びに特に綿実油、扁桃油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、大豆油、及び特に、落花生油などの植物油である。
【０２３２】
注射組成物の調製は、滅菌条件下で、例えばアンプル剤又はバイアルへの容器詰め、及び容器の密閉のような従来通りの方法で行う。
【０２３３】
例えば、経口使用のための薬剤組成物は、有効成分を１種又は複数の固形担体と合わせ、適切な場合には得られた混合物を粒状化し、必要に応じて混合物又は顆粒を錠剤又はコーティング錠コアに加工し、適切な場合に追加の賦形剤を加えることによって得ることができる。適当な担体は、特に、糖、例えばラクトース、スクロース、マンニトール若しくはソルビトール、セルロース調製物及び／又はリン酸カルシウム、例えば二リン酸三カルシウム、若しくはリン酸水素カルシウムなどの充填剤、並びにさらにデンプン、例えばトウモロコシ、小麦、米若しくはジャガイモデンプン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び／又はポリビニルピロリジンなどの結合剤、並びに／又は、必要に応じて、上記デンプンなどの崩壊剤、並びにさらにカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸又はアルギン酸ナトリウムなどのその塩である。追加の賦形剤は、特に、流動調整剤及び滑剤、例えばサリチル酸、タルク、ステアリン酸又はステアリン酸マグネシウム若しくはステアリン酸カルシウムなどのその塩、及び／又はポリエチレングリコール、若しくはその誘導体である。
【０２３４】
コーティング錠コアは、適切な場合に胃液に耐性がある適当な剤皮を含んでいてよく、使用する剤皮は、特に、適切な場合にアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリジン、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタンを含む濃縮糖液、適当な有機溶媒若しくは溶媒混合物に溶かした、又は胃液に耐性がある剤皮を調製するためのコーティング溶液、フタル酸アセチルセルロース若しくはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの適当なセルロース調製物の溶液である。色素又は顔料は、例えば異なる用量の有効成分を特定又は特徴付けるために、錠剤又はコーティング錠のコーティングと混合してよい。
【０２３５】
経口的に使用できる薬剤組成物はさらに、ゼラチンの硬カプセル剤及びゼラチンの軟、閉カプセル剤及びグリセロール又はソルビトールなどの可塑剤である。硬カプセル剤は、顆粒形態の有効成分を、例えばトウモロコシデンプンなどの充填剤、結合剤及び／又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウムなどの滑剤、及び適切な場合に安定剤と混合して含んでいてよい。軟カプセル剤では、有効成分は、油脂状油、パラフィン油又は液状ポリエチレングリコール又はエチレングリコール若しくはプロピレングリコールの脂肪酸エステルなどの適当な液状賦形剤中に溶解又は懸濁することが好ましく、同様に、例えばポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル型の安定剤及び洗浄剤を加えることが可能である。
【０２３６】
投与の他の経口形態は、例えば、懸濁形態で、且つ約５％〜２０％、好ましくは約１０％の濃度、或いは適当な個々の用量となる、例えば、５又は１０ｍｌを量り分ける場合に同様の濃度で有効成分を含む、従来通りの方法で調製したシロップ剤である。他の形態はさらに、例えば、シェーキを、例えば牛乳中で調製するための粉状又は液状の濃縮物である。こうした濃縮物はまた、１回分の量に包装してもよい。
【０２３７】
直腸に使用できる薬剤組成物は、例えば、有効成分と坐剤基剤の組合せを含む坐剤である。適当な坐剤基剤は、例えば、天然に存在する若しくは合成のトリグリセリド、パラフィン系炭化水素、ポリエチレングリコール又は高級アルカノールである。
【０２３８】
非経口投与に適した組成物は、水溶性形態、例えば水溶性塩の有効成分からなる水性液剤、或いは増粘物質、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール及び／又はデキストラン、及び適切な場合に安定剤を含む水性注射懸濁剤である。有効成分は、本明細書で凍結乾燥物の形態で、適切な場合に賦形剤と一緒に存在してもよく、適当な溶媒を加えることによって溶解させてから非経口投与する。例えば、非経口投与に使用されているような液剤は、輸液としても使用することができる。好ましい保存料は、例えばアスコルビン酸などの酸化防止剤、ソルビン酸若しくは安息香酸などの殺菌薬である。
【０２３９】
軟膏剤は、７０％以下、ただし好ましくは２０〜５０％の水又は水相を含む水中油型エマルジョンである。脂肪相は、水結合能を改善するために、特に、炭化水素、例えば、好ましくは脂肪アルコール又はそのエステル、例えばセチルアルコール又は羊毛蝋などの羊毛蝋アルコールなど適当なヒドロキシ化合物を含む、ワセリン、パラフィン油又は固形パラフィンからなる。乳化剤は、ソルビタン脂肪酸エステル（Spans）、例えばオレイン酸ソルビタン及び／又はイソステアリン酸ソルビタンなどの親油性物質に相当する。水相への添加剤は、例えば、多価アルコール、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール及び／又はポリエチレングリコールなどの湿潤剤、或いは保存料及び発香性物質である。
【０２４０】
脂肪軟膏剤は、無水であり、基剤として、特に、炭化水素、例えばパラフィン、ワセリン又はパラフィン油、さらに天然に存在する又は半合成脂肪、例えば水素化ココナッツ脂肪酸トリグリセリド、或いは好ましくは水素化油、例えば水素化落花生又はヒマシ油、さらにグリセロールの脂肪酸部分エステル、例えばモノ及び／又はジステアリン酸グリセロール、及び例えば、脂肪アルコールを含む。それらは、水の摂取を増大させる軟膏剤に関して前述した乳化剤及び／又は添加剤も含む。
【０２４１】
クリーム剤は、５０％を超える水を含む水中油エマルジョンである。使用した油性基剤は、特に、脂肪アルコール、例えばラウリル、セチル若しくはステアリルアルコール、脂肪酸、例えばパルミチン酸若しくはステアリン酸、液状から固形の蝋、例えばミリスチン酸イソプロピル、羊毛蝋若しくは蜜蝋、及び／又は炭化水素、例えばワセリン（黄色ワセリン）若しくはパラフィン油である。乳化剤は、主に、対応する非イオン性乳化剤、例えばポリグリセリン酸脂肪酸エステル又はポリエチレンソルビタン脂肪エステル（ツイーン）などの多価アルコールの脂肪酸エステル又はそのエチレンオキシ付加物、さらにポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル又はポリオキシエチレン脂肪酸エステル、或いは脂肪アルコール、例えばセチルステアリルアルコール又はステアリルアルコールの存在下で通常使用する、高級アルコール硫酸エステル塩のアルカリ金属塩、例えばラウリル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ナトリウム又はステアリル硫酸ナトリウムなどの対応するイオン性乳化剤などの親水性の表面活性物質である。水相への添加剤は、特に、クリーム剤が完全に乾燥するのを防ぐ薬剤、例えばグリセロール、ソルビトール、プロピレングリコール及び／又はポリエチレングリコールなどの多価アルコール、さらに保存料及び発香性物質である。
【０２４２】
ペースト剤は、金属酸化物、例えば酸化チタン又は酸化亜鉛などの分泌物吸収粉末成分、さらに存在する水分又は分泌物を結合するタスクを有するタルク及び／又はケイ酸アルミニウムを含むクリーム剤及び軟膏剤である。
【０２４３】
発泡体は、加圧容器から投与し、それらは、エアロゾール泡中に存在する液状水中油エマルジョンである。噴射剤ガスとして、ポリハロゲン化アルカン、例えばジクロロフルオロメタン及びジクロロテトラフルオロエタンなどのハロゲン化炭化水素、又は、好ましくは、非ハロゲン化ガス状炭化水素、空気、Ｎ２Ｏ、又は二酸化炭素を使用する。使用した油相は、特に、軟膏剤及びクリーム剤について前述したもの、並びにそこで言及した添加剤も同様に使用する。チンキ剤及び液剤は通常、多価アルコール、例えばグリセロール、グリコール及び／又はポリエチレングリコールなどの蒸発を低減する湿潤剤、並びに低級ポリエチレングリコールの脂肪酸エステルなどの再潤滑物質、すなわちエタノールを用いて皮膚から除去した脂肪物質と置換するために水性混合物に可溶な親油性物質、並びに、必要に応じて、他の賦形剤及び添加剤を混合した水性エタノール基剤を含む。
【０２４４】
本発明はさらに、その獣医学担体と一緒に上記で定義した少なくとも１種の有効成分を含む獣医学組成物を提供する。獣医学担体は、組成物を投与するための物質であり、不活性又は獣医学分野で許容され、有効成分と相容性がある固形、液状又はガス状物質であってよい。これらの獣医学組成物は、経口、非経口的に、又は任意の他の所望の経路で投与することができる。
【０２４５】
本発明はまた、上記の病態を治療するプロセス又は方法に関する。化合物は、好ましくは言及した疾患に対して有効な量で、それ自体又は薬剤組成物の形で予防的又は治療的に投与することができる。こうした治療を必要とする温血動物、例えばヒトの場合、特に薬剤組成物の形でこの化合物を使用する。ここでは、体重約７０ｋｇに対して約０．１〜約５ｇ、好ましくは０．５ｇ〜約２ｇの１日量の本発明の化合物を投与する。
【０２４６】
本発明はさらに、以下の非限定的な実施例によって、且つ図１及び２に関して記載する。
【０２４７】
[実施例]
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（δ、ｐｐｍ、Ｈｚ）をVarian Unity 300装置（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）で測定し、ＭＳをWaters/Micromass ZMD（直接導入、ＥＳ＋、ＥＳ−）で測定した。
【０２４８】
薄層クロマトグラフィーは、ＴＬＣシリカゲルプレート（Aldrich）を用いて、カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル６０（Merck）を用いて行った。
【０２４９】
以下のクロマトグラフ系を用いた：
Ｉ）酢酸エチル：メタノール：アンモニア
II）クロロホルム
III）クロロホルム：メタノール：アンモニア
IV）クロロホルム：メタノール
Ｖ）トルエン：クロロホルム
【実施例１】
【０２５０】
４−アミノ−５−カルボキシアミド−１−イソプロピル−１，２，３−トリアゾール
無水エタノール（１０ｍｌ）とナトリウム（１０ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロピルアジド（１０ｍｍｏｌ）及び２−シアノアセトアミド（１０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を９０℃で１時間加熱し、この温度で４時間保持した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を水（１ｍｌ）で希釈した。この生成物は、酢酸エチルを用いた抽出、有機層の蒸発及び水からの結晶化によって得た。
【０２５１】
収率＝３８．７％
ｍ．ｐ．１９３〜７℃
ＴＬＣ（Ｉ−１２：３：１）、ＲＦ＝０．６。
【実施例２】
【０２５２】
２，６−ジヒドロキシ−９−イソプロピル−８−アザプリン
９０℃に暖めたナトリウム（５ｍｍｏｌ）の無水エタノール（１３ｍｌ）溶液から得たナトリウムエトキシドの溶液に、実施例１に記載したように調製した４−アミノ−５−カルボキシアミド−１−イソプロピル−１，２，３−トリアゾール（２．４ｍｍｏｌ）、次いで４０分間中に炭酸ジエチル（０．９５ｍｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で４時間加熱した。冷却した後、揮発性成分を真空中で蒸発させ、残留物に水（２．５ｍｌ）及び酢酸（１．４ｍｌ）を加えた。この反応混合物を真空中で濃縮し、ionex（Dowex  Ｈ＋、溶離液としてＨ２Ｏ）によって精製した。水相を再度真空中で蒸発させ、生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｉ−１２：３：１〜１２：６：１）によって精製した。
【０２５３】
収率＝３０．５％
ｍ．ｐ．３０３〜６℃
ＴＬＣ（Ｉ−１２：３：１）ＲＦ＝０．２１
【実施例３】
【０２５４】
２，６−ジクロロ−９−イソプロピル−８−アザプリン
実施例２に記載したように調製した２，６−ジヒドロキシ−９−イソプロピル−８−アザプリン（０．２４ｍｍｏｌ）、塩化ホスホリル（０．６ｍｌ）及びルチジン（０．２５ｍｌ）の混合物を１２０℃まで１５０分間加熱し、次いでこの温度で３時間保持した。真空中で濃縮した後（浴温８０℃以下）、残留物を冷却し氷Ｈ２Ｏ中に注いだ。反応混合物をベンゼンで抽出し、このベンゼン溶液を中和し、乾燥し、次いで蒸発させて、粗ジクロロ誘導体を得た。
【０２５５】
粗生成物の収率＝８７％
ＴＬＣ（Ｉ−１２：３：１）、ＲＦ＝０．３６
【実施例４】
【０２５６】
２−クロロ−６−ベンジルアミノ−９−イソプロピル−８−アザプリン
実施例３に記載したように調製した粗２，６−ジクロロ−９−イソプロピル−８−アザプリン（約０．０８６ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール（０．８ｍｌ）中に懸濁し、加熱して溶解させた。この溶液を冷却した後、６−ベンジルアミン（０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。この生成物は、数分後に沈殿し始めた。この反応混合物を終夜攪拌した。沈殿物を分離し、冷ｎ−ブタノールで洗浄した。
【０２５７】
収率＝８２．７％。
【０２５８】
ｍ．ｐ．１８４〜５℃
ＴＬＣ（II）ＲＦ＝０．１６。
【実施例５】
【０２５９】
２−クロロ−６−（３−ヒドロキシベンジルアミノ）−９−イソプロピル−８−アザプリン
実施例４の方法によって、３−ヒドロキシベンジルアミンを用いて化合物を調製した。固形物を分離した後、母液をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶離液としてIV−９：１）によって精製した。
【０２６０】
収率＝８６％
ｍ．ｐ．１８８〜１９１℃
ＴＬＣ（IV−９：１）ＲＦ＝０．７２
【実施例６】
【０２６１】
２−クロロ−６−（３−クロロアニリノ）−９−イソプロピル−８−アザプリン
実施例４の方法によって、３−クロロアニリンを用いて化合物を調製した。この反応混合物を３日間攪拌した。母液の精製をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶離液としてＶ−７：３）によって行った。
【０２６２】
収率＝８３．４％
ＴＬＣ（II）ＲＦ＝０，３６  （IV−９９：１）ＲＦ＝０，５４
Ｍ．Ｓ：３２３．０（１００％、Ｍ＋Ｈ＋）、３２５．０（６３％、Ｍ＋Ｈ＋）
【実施例７】
【０２６３】
２−クロロ−６−（２−ヒドロキシベンジルアミノ−９−イソプロピル−８−アザプリン
実施例６の方法によって、２−ヒドロキシベンジルアミンを用いて化合物を調製した。母液の精製をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶離液としてIV−９５：５）によって達成した。
【０２６４】
収率＝９５．４％
ＴＬＣ（II）ＲＦ＝０．３３  （IV）ＲＦ＝０．６６
実施例４〜７の方法によって調製した他の化合物を表１に示す。
【実施例８】
【０２６５】
２−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−６−ベンジルアミノ−９−イソプロピル−８−アザプリン
実施例４（０．０６６ｍｍｏｌ）から得た２−クロロ誘導体、ｎ−ブタノール（０．３ｍｌ）及び３−アミノ−１−プロパノールの混合物を１００℃で９０分間加熱した。反応混合物を真空中で蒸発乾固し、次いでクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶離液としてIII−９９：１０：０．１）によって精製した。
【０２６６】
収率＝８５．２％
ｍ．ｐ．＝１２３〜５℃ 
ＴＬＣ（III−９９：１０：０．１）ＲＦ＝０．１５
１Ｈ ＮＭＲ：１．６５ｄ（６Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、（ＣＨ３）２ＣＨ）、１．８０ｍ（２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）、３．６５ｍ（２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）、４．７６ｂｓ（２Ｈ、ＣＨ２Ｐｈ）、４．８８ｓｅｐｔ（１Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、ＣＨ（ＣＨ３）２）、５．２７ｂｓ（１Ｈ、ＮＨ）、６．３０ｂｓ（１Ｈ、ＮＨ）、７．３０〜７．４０ｍ（５Ｈ、Ｐｈ）
【実施例９】
【０２６７】
２−（１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピルアミノ）−６−（３−ヒドロキシベンジルアミノ−９−イソプロピル−８−アザプリン
化合物を実施例５の２−クロロ誘導体と実施例８の方法による適切なアミンから調製した。反応混合物を９０℃で２１時間加熱した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶離液としてIV−９７：３）による精製後、最終生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶離液として酢酸エチル）によって再度精製した。
【０２６８】
収率＝６７．９％
ｍ．ｐ．＝１５０〜２℃ 
ＴＬＣ（IV−９７：３）ＲＦ＝０．４５
ＭＳ：３８６．３（１００％、Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ ＮＭＲ：０．９９ｄ（３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、（ＣＨ３）２ＣＨＣ*）、１．０１ｄ（３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、（ＣＨ３）２ＣＨＣ*）、１．６３ｄ（３Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、（ＣＨ３）２ＣＨＮ）、１．６４ｄ（３Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、（ＣＨ３）２ＣＨＮ）、１．９６ｍ（１Ｈ、ＣＨ*ＣＨ（ＣＨ３）２））、３．７０ｍ（１Ｈ、ＣＨＨＯＨ）、３．８１〜３．９０ｍ（２Ｈ、ＣＨＨＯＨ＋ＣＨ*ＮＨ）、４．７０ｂｓ（２Ｈ、ＣＨ２Ｐｈ）、４．８９ｓｅｐｔ（１Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、ＣＨ（ＣＨ３）２）、９．７３〜６．９５ｍ（３Ｈ、Ｐｈ）、７．１８ｄｄ（１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、Ｐｈ）
【実施例１０】
【０２６９】
２−（１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピルアミノ）−６−（３−クロロアニリノ）−９−イソプロピル−８−アザプリン
実施例６の２−クロロ誘導体を用いて、化合物を実施例９の方法によって調製した。反応混合物を９５℃で２８時間加熱した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶離液としてIV−９８．５：１．５）によって精製した。
【０２７０】
収率＝５６．５％
ｍ．ｐ．＝１６０〜３℃ 
ＴＬＣ（IV−９９：１）ＲＦ＝０．１５
ＭＳ：３９０．２（１００％、Ｍ＋Ｈ＋）、３９２．２（３５％、Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ ＮＭＲ：１．０３ｄ（３Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、（ＣＨ３）２ＣＨＣ*）、１．０５ｄ（３Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、（ＣＨ３）２ＣＨＣ*）、１．６４ｄ（６Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、（ＣＨ３）２ＣＨＮ）、１．７８ｂｓ（１Ｈ、ＯＨ）、２．０１ｍ（１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、Ｃ*ＨＣＨ（ＣＨ３）２）、３．６８〜４．０２ｍ（３Ｈ、ＣＨ２ＯＨ＋ＣＨ*）、４．８７ｓｅｐｔ（１Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、（ＣＨ３）２ＣＨＮ）、５．３０ｂｓ（１Ｈ、ＮＨ）、７．０９ｄ（１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、Ｐｈ）、７．２３〜７．２５ｍ（１Ｈ、Ｐｈ）、７．４８ｍ（１Ｈ、Ｐｈ）、８．００ｂｓ（１Ｈ、ＮＨ）、８．２９ｂｓ（１Ｈ、Ｐｈ）
【実施例１１】
【０２７１】
２−（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（３−クロロアニリノ）−９−イソプロピル−８−アザプリン
実施例６の２−クロロ誘導体を用いて、化合物を実施例１０の方法によって調製した。反応混合物を９５℃で２時間、且つ１１５℃で４時間加熱した。粗生成物（高真空中でさらに１，４−ジアミノシクロヘキサンを蒸発後）をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶離液としてIII−８５：１５：０．５）によって精製した。
【０２７２】
収率＝８９．７％
ｍ．ｐ．２２１〜３℃ 
ＴＬＣ（III、８５：１５：０．５）ＲＦ＝０．２９  （IV−８０：２０）ＲＦ＝０．５０
ＭＳ：４０１．３（１００％，Ｍ＋Ｈ＋）、４０３．３（３３％，Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ ＮＭＲ：１．２０〜１．３６ｍ（４Ｈ、シクロヘキシル）、１．６６ｄ（６Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、（ＣＨ３）２ＣＨ）、１．９３ｍ（２Ｈ、シクロヘキシル）、２．２０ｍ（２Ｈ、シクロヘキシル）、２．７２ｍ（１Ｈ、シクロヘキシル）、３．８５ｍ（１Ｈ、シクロヘキシル）、４．９３ｓｅｐｔ（１Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、（ＣＨ３）２ＣＨ）、５．０８ｄ（１Ｈ、ＮＨ）、７．０９ｄ（１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、Ｐｈ）、７．２３〜７．３１（１Ｈ、Ｐｈ）、７．４４ｍ（１Ｈ、Ｐｈ）、７．６５ｂｓ（１Ｈ、ＮＨ）、８．０５ｂｓ（１Ｈ、Ｐｈ）
【実施例１２】
【０２７３】
２−（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（２−ヒドロキシベンジルアミノ）−９−イソプロピル−８−アザプリン
実施例７の２−クロロ誘導体を用いて、標題生成物を実施例１１の方法によって調製した。
【０２７４】
収率＝８４．８％
ｍ．ｐ．＝１２０〜３℃
ＴＬＣ（III−８５：１５：０．５）ＲＦ＝０．２６  （IV−８０：２０）ＲＦ＝０．４７
ＭＳ：３９７．２（１００％Ｍ＋Ｈ＋）
【実施例１３】
【０２７５】
２−［１（Ｒ）−ヒドロキシメチルプロピルアミノ］−６−ベンジルアミノ−９−イソプロピル−８−アザプリン
実施例４の２−クロロ誘導体を用いて、標題生成物を実施例１０の方法によって調製した。
【０２７６】
収率＝５４％
ｍ．ｐ．＝１１５〜１８℃ 
ＴＬＣ（IV−９５．５：１．５）、ＲＦ＝０．２５
ＭＳ：３７２．３（１００％，Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ ＮＭＲ：１．０２ｔ（３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、ＣＨ３ＣＨ２）、１．５６ｍ（２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ３）、１．６４ｄ（６Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、（ＣＨ３）２ＣＨ）、３．６４ｍ（１Ｈ、ＣＨＮＨ）、３．７７〜４．０２ｍ（２Ｈ、ＡＢ、ＣＨ２ＯＨ）、４．７７ｂｓ（２Ｈ、ＣＨ２Ｐｈ）、４．８９ｓｅｐｔ（１Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、ＣＨ（ＣＨ３）２）、５．１４ｂｓ（１Ｈ、ＮＨ）、６．５４ｂｓ（１Ｈ、ＮＨ）、７．２５〜７．３８ｍ（５Ｈ、Ｐｈ）
実施例７〜１３の方法によって調製した他の化合物を表２に示す。
【実施例１４】
【０２７７】
２−メチル−６−ヒドロキシ−９−イソプロピル−８−アザプリン
ナトリウム（６ｍｍｏｌ）の無水エタノール（５ｍｌ）溶液から得たナトリウムエトキシド溶液に、イソプロピルアジド（３．２ｍｍｏｌ）及び２−シアノアセトアミド（２．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をゆっくり９０℃まで加熱し、次いで１時間還流し続け、次いで無水酢酸エチル（５ｍｍｏｌ）を加え、９時間還流を続けた。この反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を（０．５ｍｌ）及び酢酸（１ｍｌ）で希釈した。この溶液を真空中で再度濃縮し、次いで水を加え、反応混合物をクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を蒸発させ、残留物をメタノールから結晶化させた。
【０２７８】
収率＝３１．６％
ｍ．ｐ．２０５〜１３℃
【実施例１５】
【０２７９】
２−メチル−６−クロロ−９−イソプロピル−８−アザプリン及び２−メチル−６−ベンジルアミノ−９−イソプロピル−８−アザプリン
クロロホルム（１．３ｍｌ）中に懸濁した、塩化チオニル（２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍｍｏｌ）及び実施例１４に記載のように調製した２−メチル−６−ヒドロキシ−９−イソプロピル−８−アザプリンを還流下で９０分間加熱した（混合物はほぼ即座に透明になった）。揮発性成分を表発させ、残留物を冷却し氷Ｈ２Ｏ中に注いだ。水を反応混合物から分離し、残留物を真空下で乾燥させた。この粗生成物は、ベンゼンを用いた固形残留物の抽出、有機溶媒の蒸発ｎ−ブタノール（１．４ｍｌ）を用いた希釈によって得た。
【０２８０】
ＴＬＣ（II）ＲＦ＝０．２９
ベンジルアミン（０．８４ｍｍｏｌ）を６−クロロ誘導体のｎ−ブタノール溶液に加えた。この反応混合物を１００℃で９０分間加熱し、次いで真空中で部分的に濃縮した。冷却後、沈殿物を分離し冷ｎ−ブタノールで洗浄し、真空下で乾燥させた。残液を蒸発させ、母液からの沈殿物も残留物もクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶離液としてIV−９９：１）によって精製した。
【０２８１】
収率＝２９％
ｍ．ｐ．１３３〜９℃ 
ＴＬＣ（IV−９９：１）ＲＦ＝０．２４
１Ｈ ＮＭＲ：１．６９ｄ（６Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、（ＣＨ３）２ＣＨ）、２．６３ｓ（３Ｈ、ＣＨ３）、４．８８ｂｓ（２Ｈ、ＣＨ２Ｐｈ）、５．１２ｓｅｐｔ（１Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、ＣＨ（ＣＨ３）２）、７．３０〜７．４３ｍ（５Ｈ、Ｐｈ）
ＭＳ：２８３．１（１００％，Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１４及び１５の方法によって調製した他の化合物を表３に示す。
【実施例１６】
【０２８２】
４，５−ジアミノ２，６−ジクロロピリミジン
ａ）４−アミノ−２，６−ジクロロ５−ニトロピリミジン
４−アミノ−２，６−ジヒドロキシ−５−ニトロピリミジン（１７ｍｍｏｌ）、塩化ホスホリル（２１ｍｌ）及びルチジン（４．５ｍｌ）の混合物を強烈に攪拌し、１００分で１２０℃まで加熱した。この温度をさらに３時間保持した。真空中で濃縮した後、反応残留物を冷却し（０℃）、氷Ｈ２Ｏを加え、反応混合物をジエチルエーテルで抽出した。エーテル溶液を乾燥させ、活性炭で脱色し、次いで蒸発させて粗生成物を得た（５８．７％）。この生成物をベンゼンからの結晶化によって精製した。
【０２８３】
収率＝４１．７％
ｍ．ｐ．＝１６１〜２℃
ＴＬＣ（II）ＲＦ＝０．１６
（III−９５：１５：１）ＲＦ＝０．６９
ＭＳ：２０６．９（１００％、Ｍ−Ｈ＋）、２０８．９（６６％Ｍ−Ｈ＋）
ｂ）４，５−ジアミノ−２，６−ジクロロピリミジン
ａ）で記載したように調製した４−アミノ−２，６−ジクロロ−５−ニトロピリミジンのメタノール（３０ｍｌ）溶液に、合金５００ｍｇから調製したばかりのラネーニッケルを加えた。反応混合物を水素雰囲気下で２０時間攪拌した。次いで、合金５００ｍｇから調製した新しい触媒を加え、反応混合物を水素雰囲気下で次の２４時間攪拌した。触媒を除去し、反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を熱水で抽出した。この水溶液の冷却後に得た生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、VI−１：１）によって精製した。
【０２８４】
収率＝４７．９％
ＴＬＣ（IV、９５：５）ＲＦ＝０．１４
（Ｖ、１：１）ＲＦ＝０．２７
ＭＳ：１７９．１（１００％、Ｍ＋Ｈ＋）、１８１．２（８３％、Ｍ＋Ｈ＋）
【実施例１７】
【０２８５】
２−，６−ジクロロ８−アザプリン
実施例１６に記載のように調製した４，５−ジアミノ−１，６−ジクロロピリミジン（０．５５ｍｍｍｏｌ）を水（２ｍｌ）中に懸濁し、加熱して溶解した。この溶液を氷水浴中で冷却した後、溶液に酢酸（２ｍｌ）を加えた。この攪拌溶液に亜硝酸ナトリウムの水溶液（０．５ｍｏｌ／１〜２ｍｌ）を０℃で１５分の間に加えた。氷水浴中で次の２０分後、反応混合物をジエチルエーテルで抽出した。このエーテル溶液を中和し、乾燥させ、次いで蒸発させて粗生成物を得た（１００％）。この生成物を無水ジエチルエーテルからの結晶化によって精製した。
【０２８６】
収率＝４７％
ｍ．ｐ．＞２６０℃
ＴＬＣ（Ｉ、１２：２：１）ＲＦ＝０．２２
ＭＳ：１８８．０（１００％、Ｍ−Ｈ＋）、１９０．０（６５％、Ｍ−Ｈ＋）
【実施例１８】
【０２８７】
２−クロロ−６−ベンジルアミノ−８−アザプリン
実施例１７に記載のように調製した２−，６−ジクロロ８−アザプリン（０．８４ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール（４ｍｌ）中に溶解し、ベンジルアミン（１．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で終夜攪拌した。真空中で濃縮した後、精製物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、IV−１％ＭｅＯＨ及び０．２５％酢酸〜０．３５％酢酸を加えた２％ＭｅＯＨ）によって精製した。
【０２８８】
収率＝６３％。
【０２８９】
Ｍｐ  １２２〜４℃
ＭＳ：２５９．２（１００％、Ｍ＋Ｈ＋）、２６１．１（３１％、Ｍ＋Ｈ＋）
【実施例１９】
【０２９０】
２−クロロ−６−（３−クロロアニリノ）−８−アザプリン
３−クロロアニリン（４当量）を用いて、化合物を実施例１８の方法によって調製した。この粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、IV−８：２）によって精製した。
【０２９１】
収率＝７２％
ＴＬＣ（IV−８：２）ＲＦ＝０．３３
ＭＳ：２７９．１（１００％、Ｍ＋Ｈ＋）、２８１．０（６５％、Ｍ＋Ｈ＋）
【実施例２０】
【０２９２】
２−（３−アミノプロピルアミノ）−６−ベンジルアミノ−８−アザプリン
実施例１８から得た２−クロロ誘導体（０．６５ｍｍｏｌ）、ｎ−ブタノール（４ｍｌ）及び１，３−ジアミノプロパン（１３ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で４時間加熱した。この反応混合物を真空中で蒸発乾固させ、次いでクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、III−２０％ＭｅＯＨ及び５％ＮＨ４ＯＨ〜２５％ＭｅＯＨ及び５％ＮＨ４ＯＨ）によって精製した。最終生成物をクロロホルム／無水ジエチルエーテル系からの結晶化によって精製した。
【０２９３】
収率＝８８．８％
ｍ．ｐ．１１９〜２４℃ 
ＴＬＣ（III−２０：８：０．７５）ＲＦ＝０．３
ＭＳ：２９９．３（１００％，Ｍ＋Ｈ＋）、３００．３（２５％、Ｍ＋Ｈ＋）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：１．７８８ｔｔ（２Ｈ、６．６、６．８、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）、２．７５５ｔ（２Ｈ、６．９、ＣＨ２ＮＨ２）、３．５０８ｔ（２Ｈ、６．６、ＮＨＣＨ２）、５．５８２ｓ（２Ｈ、ＣＨ２Ｐｈ）、７．２６〜７．３５ｍ（５Ｈ、Ｐｈ）
【実施例２１】
【０２９４】
２−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−６−（３−クロロアニリノ）−８−アザプリン
４−ヒドロキシシクロヘキシルアミン（５当量のみ）を用いて、化合物を実施例２０の方法によって調製した。この粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、III−９５：１５：１）によって精製した。
【０２９５】
収率＝４４％
ｍ．ｐ．２４６〜９℃
ＴＬＣ（VII−１２：３：１）ＲＦ＝０．１６
ＭＳ：３６０（１００％、Ｍ＋Ｈ＋）、３６２（３５％、Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１４〜２１の方法によって調製した他の化合物を表４に示す。
【実施例２２】
【０２９６】
親和性吸収剤の調製
２−（３−アミノプロピルアミノ）−３−（３−カルボキシ−４−クロロアニリノ）−９−イソプロピル−８−アザプリンエポキシ活性化セファロース６Ｂ親和性マトリックスの調製。
【０２９７】
凍結乾燥エポキシ活性化セファロース６Ｂ（Pharmacia LKB、米国ニュージャージー州Piscataway）は、そのセファロース上のヒドロキシル含有リガンドとエポキシド基の間にエーテル結合を形成する能力に応じて、カップリング反応のために選択した。ゲルを製造業者の指示書に従って膨潤させ、請求項１で定義した（１００ｍｇ）の任意のいずれかの化合物を１ｍｌカップリング溶液（１．２：１、ｖ／ｖ、ＤＭＦ、０．１Ｎ  ＮａＯＨ）に溶解し、穏やかに攪拌しながらｐＨ１０〜１１で、室温で７２時間０．５ｍｌの膨潤ゲルと混合した。過剰の反応性基を、１Ｍエタノールアミンを用いて５０℃で４時間ブロックし、ゲルスラリーを１ｍｌシリンジ絡む中に注いだ。樹脂を、２０カラム体積のそれぞれｐＨ４．０（０．１Ｍ酢酸塩、０．５Ｍ  ＮａＣｌ）及びｐＨ８．０（０．１ＭトリスＨＣｌ、０．５Ｍ  ＮａＣｌ）の緩衝液と、それに続く２０カラム体積の反応緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．３、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１５ｍＭグリセロリン酸塩、０．５ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム、０．５Ｍ  ＥＧＴＡ）を交代で３サイクル用いて活性化させた。このカラムを４℃で０．１％アジ化ナトリウムを含有する反応緩衝液中で貯蔵し、各使用の前に上記のように低及び高ｐＨの交互のサイクルを用いて再生させた。
【０２９８】
Ｓｆ９昆虫細胞溶解物（反応緩衝液１ｍｌ中タンパク質５００μｇ）を逐次的に５回親和性カラムマトリックス上を通過させ、通過した流量を保持した（未結合物質）。次いでマトリックスを１ｍｌ反応緩衝液で３回洗浄し（洗浄１〜３）、その場合３回の反応緩衝液がそれぞれ０．５Ｍ  ＮａＣｌを含有する（溶出液１〜３）。結合したタンパク質を、上記のように低ｐＨ（ｐＨ４．０、０．１Ｍ酢酸塩、０．５Ｍ  ＮａＣｌ）で溶出し、それらのヒストンＨ１及び実施例１７に記載の他の基質タンパク質をリン酸化する能力について各試料のアリコート（２０μｌ〜１ｍｌ）を分析した。さらに、ＣＤＫ複合体の存在をＳＤＳ−ＰＡＧＥによって決定した。
【０２９９】
表５は、プロトタイプ化合物（三置換プリンオロモウシン（olomoucine）、ロスコビチン（roscovitine）及びpurvalanol  Ａ）に関するデータと比較したＣＤＣ２及びＩκＢ−αに対する新規な化合物の阻害活性の結果を示す。２，６，９−三置換８−アザプリン誘導体の大部分は、in vitroキナーゼアッセイで著しい阻害活性を示した。
【実施例２３】
【０３００】
ＣＤＫ阻害アッセイ
タンパク質
サイクリン依存性キナーゼ（ｐ３４ｃｄｃ２、ｐ３３ｃｄｋ２）及びサイクリン（サイクリンＢ、Ｅ）は、適切なバキュロウイルス構築体で同時感染させたＳｆ９昆虫細胞中で産生させる。この細胞を感染の６８〜７２時間後に氷上で３０分間溶解緩衝液中に採取し、可溶画分を１４．０００ｇで１０分の遠心分離によって回収する。このタンパク質抽出物を８０℃で貯蔵する。
【０３０１】
溶解緩衝液：５０ｍＭトリスｐＨ７．４、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＥＤＴＡ、２０ｍＭ  ＮａＦ、１％ツイーン、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．１ｍＭ  ＰＭＳＦ、ロイペプチン、アプロチニン。
【０３０２】
酵素阻害アッセイ
線形条件下での速度論に関する実験を行うために、キナーゼ活性測定のための最終ポイント試験系を使用する。酵素の濃度及び時間に対して線形の活性を得るようにキナーゼを反応混合物に加える。
【０３０３】
ｐ３４ｃｄｃ２及びｐ３３ｃｄｋ２キナーゼの阻害の決定には、２０μｌの最終体積の１５μＭ［γ−３２Ｐ］ＡＴＰ（５００〜１００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ）（Amersham）の存在下における１ｍｇ／ｍｌヒストンＨ１（Sigma、III−Ｓ型）の使用を含む。キナーゼ活性は、キナーゼ緩衝液中３０℃で決定する。
【０３０４】
試験した化合物は通常、１００ｍＭ  ＤＭＳＯ溶液に溶解し、反応混合物中のＤＭＳＯの最終濃度は１％を絶対に超えない。対照は、ＤＭＳＯの適当な希釈溶液を含む。
【０３０５】
１０分後、３倍ＳＤＳ試料緩衝液の添加してインキュベーションを停止する。リン酸化されたタンパク質を、１２．５％ＳＤＳポリアクリルアミドゲルを用いて電気泳動的に分離する。キナーゼ活性の測定は、デジタル画像分析を用いて行う。
【０３０６】
キナーゼ活性は、最大活性の百分率として表し、見かけの阻害定数をグラフ分析によって決定する（図１）。図１に示した用量反応曲線からＩＣ５０を計算した。
【０３０７】
キナーゼ緩衝液：５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  ＥＧＴＡ、１０ｍＭ  ２−グリセロールリン酸、１ｍＭ  ＮａＦ、１ｍＭ  ＤＴＴ
表６は、プロトタイプ化合物（三置換プリンオロモウシン、ロスコビチン及びpurvalanol A）に関するデータと比較した植物ＣＤＫ及びＭＰＡキナーゼに対する新規な化合物の阻害活性の結果を示す。２，６，９−三置換８−アザプリン誘導体の大部分は、in vitro植物キナーゼアッセイで著しい阻害活性を示した。
【実施例２４】
【０３０８】
植物キナーゼに対するＣＤＫ阻害活性
ｐ１３ｓｕｃ１−ビーズとの結合、又はｃｄｃ２ａ−ＭＳタンパク質に特異的な抗体を用いた免疫精製による植物ＣＤＫのタンパク質抽出及び精製を、既に記載のように実施した（Bogre et al. 1997, Plant Physiol. 113, 1997, 841-852）。Bogre et al. 1997a, Plant Cell 9, 75-83によって記載されているように、ソラマメ（Vicia faba）抽出物由来の特異的抗体を用いてＭＭＫ１プロテインキナーゼを精製した。実施例２３に前述したようにプロテインキナーゼ活性を測定した。ヒストンＨ１又はミエリン塩基性タンパク質に取り込んだ放射能の定量を、phosphoimagerを用いて行った。
【実施例２５】
【０３０９】
β−アドレナリン作動性受容体の活性の調節
ラットＣ６神経膠腫（ＡＴＣＣ  Ｎ°  ＣＣＬ１０７）を、無血清の化学的に定義された、ハムＦ１０／最少必須培地（１：１ｖｏｌ／ｖｏｌ）、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）最少必須培地ビタミン（１００×）、１％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）最少必須培地非必須アミノ酸（１００×）、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン及び３０ｎＭ亜セレン酸ナトリウムを含有する培地中で単層培養した。インキュベーションを加湿雰囲気で３７℃で行った。アッセイを対数増殖期に２．５×１０５細胞／ｃｍ２の密度で行った。５μＭ（−）イソプロテレノールを加えることによって細胞内ｃＡＭＰ合成を誘導した。３７℃における３０分間のインキュベーション後、培地を除去し、AmershamのｃＡＭＰ−酵素イムノアッセイキットを用いてｃＡＭＰの細胞量を決定した。Ｉ５０を二通りに用量反応曲線から決定した（表７）。イソプロテレノールの同時添加後に７個の８−アザプリン類似体の効果を測定した。
【０３１０】
それぞれアデニル酸シクラーゼと消極的及び積極的に結合したＰ２Ｙ１様及びＡ２プリン作動性受容体はラットＣ６神経膠腫上に存在するので、ｃＡＭＰの合成の調節が、プリン作動性受容体の活性化が原因の、イソプロテレノールによるβ−アドレナリン作動性受容体の活性化の阻害によるものであるか決定しなければならない。
【実施例２６】
【０３１１】
新規な化合物のin vitro細胞毒活性
比色アッセイの基準として使用するパラメーターの１つは、生細胞の代謝活性である。例えば、テトラゾリウム塩ＭＴＴを使用するマイクロタイターアッセイは、現在細胞増殖及び細胞毒性を定量するのに広く使用されている。例えば、このアッセイは、薬物スクリーニングプログラム及び化学受容性試験で使用される。代謝的に活性な細胞だけがテトラゾリウム塩を切断するので、これらのアッセイは、生細胞を排他的に検出する。ＭＴＴアッセイの場合、黄色可溶性テトラゾリウム塩を着色水不溶性ホルマザン塩に還元する。これを可溶化した後、生成したホルマザンは、従来のＥＬＩＳＡプレートリーダーで５７０ｎｍ（最大吸光度）で容易に且つ速やかに定量することができる。還元したホルマザンの量は、培養物中の生細胞の数に対応する。
【０３１２】
ヒトＴリンパ芽球性白血病細胞系ＣＥＭ；前骨髄球性ＨＬ−６０及び単球性Ｕ９３７白血病；乳癌細胞系ＭＣＦ−７、ＢＴ５４９、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１；グリア芽細胞腫Ｕ８７ＭＧ細胞；子宮頚癌細胞ＨＥＬＡ；肉腫細胞Ｕ２ＯＳ及びＳａｏｓ２；肝細胞癌ＨｅｐＧ２；マウス継代骨髄マクロファージＢ２．４及びＢ１０Ａ．４；Ｐ３８８Ｄ１及びＬ１２１０白血病；Ｂ１６及びＢ１６Ｆ１０黒色腫を、化合物の通常のスクリーニングに使用した。細胞は、Nunc/Corning  ８０ｃｍ２プラスチック製組織培養フラスコ中で維持し、細胞培地（５ｇ／ｌグルコース、２ｍＭグルタミン、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン、１０％ウシ胎児血清及び炭酸水素ナトリウムを含むＤＭＥＭ）中で培養した。
【０３１３】
細胞懸濁液を特定の細胞型に基づいて調製及び希釈し、予想した標的細胞密度（細胞増殖特性に基づいて１ウェル当り２．５００〜３０．０００細胞）をピペット（８０μｌ）によって９６／ウェルマイクロタイタープレート中に加えた。播種細胞に、３７℃、５％ＣＯ２で２４時間のプレインキュベーション期間を与えて、安定化させた。所定の試験濃度の４倍希釈液を、０時間に２０μｌアリコートでマイクロタイタープレートウェルに加えた。通常、試験化合物を６個の４倍希釈液について評価した。ルーチン試験では、最も高いウェル濃度は、２６６．７μＭであったが、薬剤に応じて変化し得る。すべての薬物濃度は二通りに試験した。試験化合物を加えた細胞のインキュベーションは、５％ＣＯ２雰囲気及び１００％湿度中、３７℃で７２時間続けた。インキュベーション期間の終了時に、ＭＴＴを用いて細胞を分析した。ＭＴＴ保存溶液１０マイクロリットルをピペットで各ウェルに加え、１〜４時間さらにインキュベートした。このインキュベーション期間後、１０％ＳＤＳ水溶液（ｐＨ＝５．５）１００μｌ／ウェルを加えることによってホルマザンを可溶化し、続いてさらに３７℃で終夜インキュベーションした。Labsystem iEMS ReaderMF（英国）を用いて光学密度（ＯＤ）を５４０ｎｍで測定した。次の方程式：ＴＣＳ＝（ＯＤ薬物曝露ウェル／平均ＯＤ対照ウェル）×１００％を用いて腫瘍細胞生存率（ＪＣＳ）を計算した。ＩＣ５０値、腫瘍細胞の５０％に致死の薬物濃度を、得られた用量反応曲線から計算した（図２）。
【０３１４】
新規な化合物の細胞毒性を、異なる組織形成及び種起源の細胞系のパネルについて試験した（表８）。より高い活性が、試験したすべての腫瘍細胞系で見られた。特に、新規な誘導体のより高い有効性は、細胞周期関連タンパク質、例えばＨＬ−６０、ＢＴ５４９、Ｈｅｌａ、Ｕ２ＯＳ、ＭＤＡ−ＭＢ２３１、及びＳａｏｓ２の様々な変異又は欠失を含む細胞系でも見られた。これらの物質は、腫瘍抑圧遺伝子、すなわちｐ５３、Ｒｂなどの様々な変化を伴う腫瘍で同様に有効なはずであることを示唆している。重要なことには、それらの生物学的活性がｐ５３に依存するので、この観察から、新規な化合物とはフラボピリドール及び関連化合物から区別される。
【実施例２７】
【０３１５】
免疫抑制活性
特定の細胞性免疫の最も重要なパラメーターの１つは、抗原又は多クローン性分裂促進因子に対するリンパ球の増殖応答である。正常な哺乳動物末梢リンパ球の大部分は、休息期細胞を含む。抗原又は非特異的多クローン性分裂促進因子は、リンパ系細胞を活性化させる能力を有し、これは、細胞内代謝（ミトコンドリア活性、タンパク質合成、核酸合成、芽細胞の生成及び細胞増殖）の劇的な変化を伴う。リンパ球増殖を選択的に阻害する能力を有する化合物は、強力な免疫抑制剤である。種々のin vitroアッセイを開発して、リンパ球の増殖応答を測定した。最も一般に使用するのは、３Ｈ−チミジン取り込み法である。
【０３１６】
細胞増殖中に、ＤＮＡは、２個の娘細胞に分割する前に複製されなければならない。細胞倍加とＤＮＡ合成の間のこの密接な関連は、細胞増殖を評価する場合に非常に魅力的である。標識したＤＮＡ前駆体を細胞培養物に加えた場合、分割しようとしている細胞は、それらのＤＮＡ中に標識したヌクレオチドを取り込む。従来、それらのアッセイは通常、放射標識したヌクレオシド、特にトリチウムチミジン（［３Ｈ］−ＴｄＲ）の使用を伴う。細胞性ＤＮＡ中に取り込まれた［３Ｈ］−ＴｄＲの量は、液体シンチレーション計数によって定量する。
【０３１７】
健常人志願者から、肘脈穿刺によってヒトヘパリン化末梢血を得た。この血液をＰＢＳ（１：３）中に希釈し、２２００ｒｐｍにおける３０分間のFicoll-Hypaque密度勾配（Pharmacia、１．０７７ｇ／ｍｌ）中での遠心分離によって単核細胞を分離した。遠心分離に続いて、リンパ球をＰＢＳ中で洗浄し、細胞培地（ＲＭＰＩ  １６４０、２ｍＭグルタミン、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン、１０％ウシ胎児血清及び炭酸水素ナトリウム）中に再懸濁した。
【０３１８】
細胞を１．１００．０００細胞／ｍｌの標的密度で希釈し、ピペット（１８０μｌ）によって９６／ウェルマイクロタイタープレート中に加えた。所定の試験濃度の４倍希釈液を、０時間に２０μｌアリコートでマイクロタイタープレートウェルに加えた。通常、試験化合物を６個の４倍希釈液について評価した。ルーチン試験では、最も高いウェル濃度は、２６６．７μＭであった。すべての薬物濃度は二通りに試験した。非刺激対照を除いたすべてのウェルを、コンカナバリンＡ（２５μｇ／ｍｌ）５０μｌを用いて活性化した。試験化合物を加えた細胞のインキュベーションは、５％ＣＯ２雰囲気及び１００％湿度中、３７℃で７２時間続いた。インキュベーション期間の終了時に、［３Ｈ］−ＴｄＲを用いて細胞を分析した。
【０３１９】
１ウェル当り０．５μＣｉ（２０μｌの保存溶液５００μＣｉ／ｍｌ）を含む細胞培養物を３７℃、５％ＣＯ２で６時間インキュベートした。自動細胞回収機を使用して、水中で細胞を溶解し、マイクロタイタープレートのフォーマットでＤＮＡをグラスファイバーフィルター上に吸着させた。ＤＮＡを取り込んだ［３Ｈ］−ＴｄＲは、フィルター上で保持したが、取り込んでいない物質は通過した。フィルターを室温で終夜乾燥させ、１０〜１２ｍｌのシンチラントと一緒に試料バッグ中に封入した。各フィルター中に存在する［３Ｈ］−ＴｄＲの量（ｃｐｍ）を、Betaplate液体シンチレーションカウンターでのシンチレーション計数によって決定した。次の方程式：ＥＤ＝（ＣＣＰＭ薬物曝露ウェル／平均ＣＣＰＭ対照ウェル）×１００％を用いて免疫抑制剤の有効投与量（ＥＤ）を計算した。ＥＤ５０値、リンパ球の５０％の増殖を阻害する薬物濃度を、得られた用量反応曲線から計算した。
【０３２０】
置換８−アザプリンの免疫抑制活性を評価するために、それらの正常なヒトリンパ球の多クローン性分裂促進因子誘発増殖を阻害する能力を分析した（表９）。我々のデータは、これらの化合物が３Ｈ−チミジンの取り込みに対して限界活性があるに過ぎず、それにもかかわらず、それらが活性化リンパ球の増殖を効率的に阻害することを実証している。in vitro条件下での新しい誘導体の有効な免疫抑制用量は、１〜２０μＭに近かった。
【実施例２８】
【０３２１】
乾燥カプセル剤
それぞれが上述又は以下の実施例で有効成分として言及した式Ｉの化合物の１種を０．２５ｇ含む５０００カプセル剤を、以下のように調製する：
組成物
有効成分                    １２５０ｇ
タルク                      １８０ｇ
小麦デンプン                １２０ｇ
ステアリン酸マグネシウム    ８０ｇ
ラクトース                  ２０ｇ
調製プロセス：言及した粉末状物質を、メッシュ幅０．６ｍｍの篩によって圧縮する。混合物０．３３ｇの一部分を、カプセル剤充填機を用いてゼラチンカプセル剤に移す。
【実施例２９】
【０３２２】
軟カプセル剤
それぞれが上述又は以下の実施例で有効成分として言及した式Ｉの化合物の１種を０．０５ｇ含む５０００軟ゼラチンカプセル剤を、以下のように調製する：
組成物
有効成分            ２５０ｇ
ラウログリコール    ２リットル
調製プロセス：粉末状有効成分をLauroglykol（登録商標）（ラウリン酸プロピレングリコール、Gattefosse S. A., Saint Priest、フランス）中に懸濁し、湿式粉砕機中で粒径約１〜３μｍまで粉砕する。次いで、いずれの場合にも混合物０．４１９ｇの一部分を、カプセル剤充填機によって軟ゼラチンカプセル剤に移す。
【実施例３０】
【０３２３】
軟カプセル剤
それぞれが上述又は以下の実施例で有効成分として言及した式Ｉの化合物の１種を０．０５ｇ含む５０００軟ゼラチンカプセル剤を、以下のように調製する：
組成物
有効成分          ２５０ｇ
ＰＥＧ  ４００    １リットル
ツイーン  ８０    １リットル
調製プロセス：粉末状有効成分をＰＥＧ  ４００（Ｍｒが３８０〜約４２０のポリエチレングリコール、Sigma、Fluka、Aldrich、米国）及びツイーン（登録商標）８０（Sigma、Fluka、Aldrich、米国から購入したモノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、Atlas Chem. Inc., Inc., 米国）中に懸濁し、湿式粉砕機中で粒径約１〜３ｍｍまで粉砕する。次いで、いずれの場合にも混合物０．４３ｇの一部分を、カプセル剤充填機によって軟ゼラチンカプセル剤に移す。
【０３２４】
本発明の記載した態様の様々な変更形態及び変形形態は、本発明の範囲及び精神から逸脱することなく当業者に明らかであろう。本発明は、特定の好ましい実施形態に関して説明しているが、特許請求した本発明は、こうした特定の実施形態に過度に限定されるべきではないことが理解されよう。事実、当業者に明らかな本発明を実施するための記載したモードの様々な変更形態は、以下の特許請求の範囲内にあるものである。
【０３２５】
【表１】
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【０３２６】
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【０３２７】
【表２】
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【０３２８】
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【０３２９】
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【０３３０】
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【０３３１】
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【０３３２】
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【０３３３】
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【０３３４】
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【０３３５】
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【０３３６】
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【０３３７】
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【０３３８】
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【０３３９】
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【０３４０】
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【０３４１】
【表３】
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【０３４２】
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【０３４３】
【表４】
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【０３４４】
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【０３４５】
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【０３４６】
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【０３４７】
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【０３４８】
【表５】
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【０３４９】
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【０３５０】
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【０３５１】
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【０３５２】
【表６】
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【０３５３】
【表７】
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【０３５４】
【表８】
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【０３５５】
【表９】
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【０３５６】
【表１０】
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【図面の簡単な説明】
【０３５７】
【図１】いくつかの新しい８−アザプリンによるｐ３４ｃｄｃ２／サイクリンＢの阻害を示す図である。阻害剤濃度を増大させて酵素活性を分析した。活性は、最大活性、すなわち阻害剤の不在下での測定の百分率として表す。
【０３５８】
Ｇ．２．３．９：２−Ｒ−（１−ヒドロキシメチル）プロピルアミノ−６−（３−ヒドロキシベンジル）アミノ−９−イソプロピル−８−アザプリン；
Ｇ．２．３．３６：２−（１−ヒドロキシメチル−２−メチル）プロピルアミノ６−（３−ヒドロキシベンジル）アミノ−９−イソプロピル−８−アザプリン；
Ｇ．２．Ｉ．４１：２−（４−アミノシクロヘキシル）アミノ−６−（３−クロロフェニル）アミノ−９−イソプロピル−８−アザプリン；
Ｇ．２．Ｊ．４１：２−（４−アミノシクロヘキシル）アミノ−６−（２−ヒドロキシベンジル）アミノ−９−イソプロピル−８−アザプリン。
【図２】異なる８−アザプリンによるＫ５６２（Ａ）及びＭＣＦ７（Ｂ）腫瘍細胞系の増殖の阻害を示す図である。細胞毒性をＭＴＴの存在下で決定した。活性は、最大活性（阻害剤の不在下）の百分率として表す。
【０３５９】
Ｇ．２．１．６：２−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−６−ベンジルアミノ−９−イソプロピル−８−アザプリン；
Ｇ．２．Ｉ．４１：２−（４−アミノシクロヘキシル）アミノ−６−（３−クロロフェニル）アミノ−９−イソプロピル−８−アザプリン；
Ｇ．２．Ｊ．４１：２−（４−アミノシクロヘキシル）アミノ−６−（２−ヒドロキシベンジル）アミノ−９−イソプロピル−８−アザプリン。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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