(57)【要約】式Ｉ｛式中、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は、互いに独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、またはハロゲンであり；Ｒ4は、水素、低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロゲンであるか、あるいは、置換されていないか、または低級アルキルもしくはオキソ基により置換されている、５員環または６員環非芳香族ヘテロシクリル基であるか、あるいは、−ＮＲ5Ｒ6［ここで、Ｒ5およびＲ6は、互いに独立して、水素、低級アルキル、−Ｃ(Ｏ)−低級アルキル、−(ＣＨ2)ｎＯ−低級アルキル、またはベンジル（場合により低級アルキルにより置換されている）である］であるか、あるいは、５員環または６員環へテロアリール基であり；Ｒ1およびＲ2またはＲ2およびＲ3は、対応する炭素原子と一緒に、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を含む環を形成してもよく；Ｒは、水素または−Ｃ(Ｏ)Ｒ′であり；Ｒ′は、５員環もしくは６員環非芳香族へテロシクリル基、５員環もしくは６員環へテロアリール基、またはアリールであり、これらの環は、低級アルキル、ハロゲン−低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨから選択された基により、またはピロリジン−１−イル−メチルにより置換されていてもよく；ｎは、１〜４である｝で示されるアミノ置換ベンゾチアゾール誘導体およびその医薬的に許容され得る塩の製造方法であって、環化を、式で示される化合物をスルホキシド／ＨＢｒ／溶媒で処理することにより行ない、Ｒが水素である式Ｉ（式ＩＡ）及びＲが−Ｃ(Ｏ)Ｒ′である式Ｉ（式ＩＢ）で示される所望の生成物を得る方法に関する。
2006513228.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2006513228.tif 000043
｛式中、
Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は、互いに独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、またはハロゲンであり；
Ｒ4は、水素、低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロゲンであるか、
あるいは、置換されていないか、または低級アルキルもしくはオキソ基により置換されている、５員環または６員環非芳香族ヘテロシクリル基であるか、
あるいは、−ＮＲ5Ｒ6［ここで、Ｒ5およびＲ5は、互いに独立して、水素、低級アルキル、−Ｃ(Ｏ)−低級アルキル、−(ＣＨ2)ｎＯ−低級アルキル、またはベンジル（場合により低級アルキルにより置換されている）である］であるか、
あるいは、５員環または６員環へテロアリール基であり；
Ｒ1およびＲ2またはＲ2およびＲ3は、対応する炭素原子と一緒に、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を含む環を形成してもよく；
Ｒは、水素または−Ｃ(Ｏ)Ｒ′であり；
Ｒ′は、５員環もしくは６員環非芳香族へテロシクリル基、５員環もしくは６員環へテロアリール基、またはアリールであり、これらの環は、低級アルキル、ハロゲン−低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨから選択された基により、またはピロリジン−１−イル−メチルにより置換されていてもよく；
ｎは、１〜４である｝
で示されるアミノ置換ベンゾチアゾール誘導体およびその医薬的に許容され得る塩の製造方法であって、環化を、式
【化２】
2006513228.tif 000044
で示される化合物をスルホキシド／ＨＢｒ／溶媒で処理することにより行ない、Ｒが水素である式Ｉ（式ＩＡ）及びＲが−Ｃ(Ｏ)Ｒ′である式Ｉ（式ＩＢ）
【化３】
2006513228.tif 000045
で示される所望の生成物を得る、方法。
【請求項２】
スルホキシドがジメチルスルホキシドである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＨＢｒがインシトゥーで調製した臭化物塩および強酸である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
インシトゥーで調製した臭化物塩および強酸がＨＢｒ−ＡｃＯＨである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
溶媒がＣＨ2Ｃｌ2、ＣＨ3ＣＮ、ＴＨＦ、ＡｃＯＨ、またはＥｔＯＡｃである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
溶媒がＡｃＯＨまたはＥｔＯＡｃである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
式IIまたはIIIの化合物を溶媒に懸濁し、その後、ＨＢｒおよびスルホキシドで処理する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
式IIまたはIIIの化合物の酢酸エチルまたは酢酸中懸濁液に、臭化水素の酢酸溶液を加え、その後、ジメチルスルホキシドを加える、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
本明細書で前記したような本発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式
【化４】
2006513228.tif 000003
｛式中、
Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は、互いに独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、またはハロゲンであり；
Ｒ4は、水素、低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロゲンであるか、
あるいは、置換されていないか、または低級アルキルもしくはオキソ基により置換されている、５員環または６員環非芳香族ヘテロシクリル基であるか、
あるいは、−ＮＲ5Ｒ6［ここで、Ｒ5およびＲ5は、互いに独立して、水素、低級アルキル、−Ｃ(Ｏ)−低級アルキル、−(ＣＨ2)ｎＯ−低級アルキル、またはベンジル（場合により低級アルキルにより置換されている）である］であるか、
あるいは、５員環または６員環へテロアリール基であり；
Ｒ1およびＲ2またはＲ2およびＲ3は、対応する炭素原子と一緒に、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を含む環を形成してもよく；
Ｒは、水素または−Ｃ(Ｏ)Ｒ′であり；
Ｒ′は、５員環もしくは６員環非芳香族へテロシクリル基、５員環もしくは６員環へテロアリール基、またはアリールであり、これらの環は、低級アルキル、ハロゲン−低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨから選択された基により、またはピロリジン−１−イル−メチルにより置換されていてもよく；
ｎは、１〜４である｝
で示されるベンゾチアゾールおよびその医薬的に許容され得る塩の改良された環化方法に関する。
【０００２】
式Ｉの化合物は、ＷＯ０１／９７７８６号に記載の既知化合物である。
【０００３】
本発明の目的は、良好な収率と最小限の副生成物でもって、Ｒ＝水素の式Ｉ（式ＩＡ）およびＲ＝−Ｃ(Ｏ)Ｒ′の式Ｉ（式ＩＢ）のベンゾチアゾール誘導体を製造するための環化方法である。
【化５】
2006513228.tif 000004
【０００４】
式ＩＡの化合物は式ＩＢの化合物の製造用の中間体として使用してもよく、式ＩＢの化合物はアデノシン受容体リガンドとして医薬的に活性である。
【０００５】
それらは、細胞代謝の多くの局面の調節および多様な中枢神経系活性の調節に重要である。式ＩＢの化合物は、アルツハイマー病、パーキンソン病、神経保護、統合失調症、不安、疼痛、呼吸不足、うつ病、喘息、アレルギー応答、低酸素症、虚血、てんかん発作、および薬物乱用などの、アデノシン系の調節に基づいた病気の制御または予防に使用してもよい。さらに、本発明の化合物は、鎮静薬、筋弛緩剤、抗精神病薬、抗てんかん剤、抗痙攣剤、および心臓保護剤として有用であり得る。本発明によると最も好ましい適応症は、Ａ2Ａ受容体アンタゴニスト活性に基づきまた中枢神経系の疾患などの適応症、例えば、特定のうつ疾患、神経保護、およびパーキンソン病の処置または予防である。この化合物はさらに、糖尿病、肥満、およびＡＤＨＤ（注意欠陥多動性障害）の処置に有用である。
【０００６】
本明細書に使用した「低級アルキル」なる用語は、炭素原子数１〜６個の飽和直鎖または分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルなどを示す。好ましい低級アルキル基は、炭素原子数１〜４の基である。
【０００７】
「ハロゲン」なる用語は、塩素、ヨウ素、フッ素、および臭素を示す。
【０００８】
「低級アルコキシ」なる用語は、アルキル残基が前記で定義された通りであり、酸素原子を介して結合している基を示す。
【０００９】
「５員環または６員環へテロアリール」なる用語は、以下の基：ピロール−１−イル、テトラゾリル、イミダゾール−１もしくは２−イル、ピラゾール１−イル、ピリジン−１，２，３もしくは４−イル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、またはフリルを示す。
【００１０】
「５員環または６員環非芳香族へテロシクリル」なる用語は、以下の基：ピロリジニル、ヒドロ−ピラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリン−１，１−ジオキソ、またはチオモルホリン−１−オキソを示す。
【００１１】
「アリール」なる用語は、フェニル、ベンジル、またはナフチルを示す。
【００１２】
「医薬的に許容され得る酸付加塩」なる用語は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの、無機酸および有機酸との塩を包含する。
【００１３】
一般に、式Ｉ（Ｒは水素である）の化合物の調製は周知である。例えば、ＷＯ０１／９７７８６号において、以下の方法が記載されている：
【化６】
2006513228.tif 000005
【００１４】
ここで、１〜４の数字は、以下の意味を有する：
１  ＨＲ4、Ｐｄ(ＯＡｃ)2、ＢＤＣＰ、Ｋ3ＰＯ4、ＤＭＥ（エチレングリコールジメチルエーテル）、８０℃／２４時間／９０％；
２  Ｈ2、Ｐｄ−Ｃ、ＥｔＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2、室温／１２時間／９５％；
３  ＰｈＣＯＮＣＳ、アセトン、室温／３０分／９５％およびＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ、室温／２時間／９０％：
４  ＳＯＣｌ2、５５℃／１０分／７５％；
ＢＤＣＰは、
【化７】
2006513228.tif 000006
である。置換基の定義は前記している。
【００１５】
大半の出発物質およびリガンドは非常に高価であり、少量でしか入手できず、環化工程は、クロマトグラフィーに頼らずにスケールアップできないことが示されている。
【００１６】
アミノ−ベンゾチアゾールへの別の方法は、以下のようにＥＰ２８２９７１号に記載されている。
【化８】
2006513228.tif 000007
【００１７】
この反応工程では、競合反応に因り低収率でアミノ−ベンゾチアゾールがしばしばもたらされることが示されている。
【００１８】
ＥＰ５２９６００号は、以下の工程を含むアミノ−ベンゾチアゾールの調製方法を記載している：
【化９】
2006513228.tif 000008
【００１９】
文献先例に従って実施した反応の変法、例えばＢｒ2／ＣＨＣｌ3またはＡｃＯＨ、Ｉ2／ＭｅＯＨまたはＳＯＣｌ2／ＣＨＣｌ3は、特に大量での、アミノ−ベンゾチアゾールの調製にしばしば適していないことが示されている。
【００２０】
本発明の目的に必要とされるいくつかの特定の場合におけるアミノ置換フェニル環内の電子密度が相対的に高いために、環化前または環化後のこの環での競合反応が常にある程度起こる。ＮＨ4ＢｒおよびＨ2ＳＯ4水（ＥＰ５２９６００）の使用またはアニリンを直接ＮａＳＣＮ／Ｂｒ2／ＡｃＯＨで処理（Synthesis、970、31、2000）するなどの他のアプローチは全く改善をもたらさなかった。
【００２１】
チオン硫黄原子を活性化するより巧妙な方法は、チオ尿素のＤＭＳＯによる酸触媒転移酸化に見出された（J.Heterocyclic Chem、63、37、2000）。しかし適切な捕獲剤の非存在下では、二量体化反応が起こり、望ましくないイミノチアジアゾールが得られた。
【００２２】
文献に記載されている全ての方法は、予測されない副生成物をもたらすことなく、良好な収率で、所望の式ＩＡおよびＩＢの最終生成物を与えていない。
【００２３】
この問題を克服するために、式
【化１０】
2006513228.tif 000009
で示される化合物を、スルホキシド／ＨＢｒ／溶媒で処理することにより、式
【化１１】
2006513228.tif 000010
で示される所望の生成物が、９０％までの良好な収率で、最小限かまたは全く副反応を伴うことなく得られることが判明した。
【００２４】
スルホキシドとして、例えばＤＭＳＯが適切である。なぜなら、市販で入手可能であり、安価で、無毒性であるからである。
【００２５】
ＨＢｒは、ガスを含む任意の形態で使用してもよく、または例えばインシトゥー（in situ）で調製した臭化物塩と強酸との形態で使用してもよい。ＨＢｒ−ＡｃＯＨが適切である。なぜなら、これは、「液体」の濃ＨＢｒの簡便な形態を表わしているからである。
【００２６】
溶媒として、例えば、ＣＨ2Ｃｌ2、ＣＨ3ＣＮ、ＴＨＦ、ＡｃＯＨ、またはＥｔＯＡｃを使用してもよい。好ましい溶媒は、ＡｃＯＨまたはＥｔＯＡｃである。
【００２７】
より詳しくは、反応は、以下のように記載し得る：
【化１２】
2006513228.tif 000011
【００２８】
式IIまたはIIIのチオ尿素を、激しく攪拌しながら、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）に８０℃で懸濁する。臭化水素（ＨＢｒ＝３３％）の酢酸溶液を、０.２時間以内に滴下して加え、その後、一度にジメチルスルホキシドを添加する。懸濁液を４時間還流する。その後、反応混合物を室温まで冷却し、０.２時間後にろ過する。生成物を酢酸エチルで少しずつ洗浄する。その後、アミノベンゾチアゾールＩＡまたは対応する式ＩＢのベンズアミドを、粗ＨＢｒ塩から遊離することにより精製する。これをエタノールに溶かし、水で希釈し、５５℃まで加熱する。得られた溶液をアンモニア水でｐＨ９〜１０に塩基性とし、懸濁液を形成し、これを攪拌して、一晩室温まで冷却する（１６時間）。生成物をろ過し、エタノール水で少しずつ洗浄し、その後、２４時間４５℃で乾燥する。収率約９０％。
【００２９】
さらに、式IIまたはIIIのチオ尿素をＤＭＳＯ／ＨＢｒ／ＡｃＯＨで処理すると、所望の式ＩＡまたはＩＢの生成物が得られた（収率：約６０〜８０％）が、常に予測不可能な量のイミノチアゾール（約５〜２５％）が伴うことが判明した。副生成物の形成は、熱ＡｃＯＨへの式ｌIIまたはIIIのプロトン化チオ尿素の溶解が一部であることに起因していた。ＨＢｒ水も効果的であったが、いくらかのチオ尿素−尿素転換を誘導した。塩基性単位がアリール環に結合している場合には、完全な変換に２当量のＨＢｒが必要であった。反応は、＞７０℃で最善に進行したが、この温度では急速でかなり発熱的であった。出発物質はＤＭＳＯ添加時に急速に溶解し、生成物はほぼ完全にその直後に沈殿した。
【００３０】
冷却およびろ過後に、式ＩＡまたはＩＢのベンゾチアゾールを良好な純度で単離し得ることが判明した。反応を完全にＥｔＯＡｃ中で実施することにより、競合的二量体化の問題は最終的に克服された。なぜなら、反応物と生成物の両方のＨＢｒ塩は、この溶媒には殆ど溶けず、従って全ての更に他の副反応が避けられたからである。
【００３１】
その後、式ＩＡの化合物を、以下のスキームに記載したように、式ＩＢの最終生成物の調製に使用してもよい：
【化１３】
2006513228.tif 000012
【００３２】
この反応は、ＷＯ０１／９７７８６号により詳しく記載されている。
【００３３】
式IIおよびIIIの出発化合物は、上のスキームに記載されたように調製してもよい。
【化１４】
2006513228.tif 000013
【００３４】
式IIIの化合物を以下のように調製してもよい：式IVの化合物を、０〜１０℃の温度を維持しながら、硫酸に溶かす。得られた溶液を、約−５℃まで冷却する。別のフラスコにおいて、硝酸を硫酸に加え、約１０℃まで予め冷却する。その後、この混合物を、＜０℃の温度を確実に維持しながら、１時間以内に前記溶液に加える。反応混合物を氷中にクエンチし、水溶液にアンモニア水を加える。懸濁液を水で希釈し、室温で０.２時間攪拌し、その後、ろ過する。得られた式Ｖの生成物を水で洗浄し乾燥する。その後、この化合物をメタノールに懸濁し、ジクロロメタンを加えて溶液を調製する。Ｐｄ−Ｃを加え、攪拌しながら、水素下、室温にて還元を実施する。反応は１.５時間後に完了する。混合物をろ過し、残渣をＭｅＯＨで濯ぎ、ろ液を減圧下で濃縮する。水を加え、得られた懸濁液を再度６０℃まで加熱し、残留ＭｅＯＨを除去する。得られた式VIの生成物をろ過し、ＭｅＯＨ水で洗浄し乾燥する。
【００３５】
アンモニウムチオシアネートを、室温でアセトンに溶かし、ベンゾイルクロリドを加えてＰｈＣＯＮＣＳをインシトゥーで作製する。反応混合物を加熱還流し、その後、式VIの化合物の温アセトン溶液で０.２５時間かけて処理する。２.５時間後、溶媒を、大気圧で連続的に水を添加しながら蒸留することにより除去する。懸濁液を室温まで冷却した後、式IIIの生成物をろ過し、水で洗浄し乾燥する。
【００３６】
式IIIのベンゾイルチオ尿素を、室温でメタノールに懸濁し、ナトリウムメトキシドを０.７５時間かけて加える。懸濁液を２.７５時間攪拌する。反応混合物を約０℃まで冷却し、１時間攪拌し、その後、ろ過する。得られた式IIの生成物をメタノールで洗浄し乾燥する。式IIIからＩＢおよびIIからＩＡの化合物へのさらなる変換は前記している。
【００３７】
以下の実施例は、本発明を制限することなく本発明を説明するために記載されている。
【００３８】
実施例１
Ｎ−(４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル)−２−メチル−イソニコチンアミド
ａ）４−(４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル)−モルホリン
【化１５】
2006513228.tif 000014
６０.０ｇのアリールモルホリン（０.３１mol）を、温度を０〜１０℃に維持しながら、２７３mlの９５％硫酸（４.８４mol、１５.６当量）に溶かした。１０℃での攪拌を０.５時間続け、褐色の溶液を生成し、これを約−５℃まで冷却した。別のフラスコにおいて、２０.９mlの６５％硝酸（０.３４mol、０.９８当量）を、予め約１０℃まで冷却した３０mlの９５％硫酸（０.５３mol、１.７当量）に加えた。その後、この硝酸処理混合物を、確実に＜０℃の温度を維持しながら、１時間以内に前記溶液に加えた。その後、暗褐色反応混合物を、慣用的な方法で後処理した（７０ｇ、約９５％）。粗生成物は、次のステップに直接使用するのに十分なほど純粋であった。
【００３９】
ｂ）２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニルアミン
【化１６】
2006513228.tif 000015
４０.２ｇのニトロアニソール（０.１６９mmol）を、４０２mlのメタノールに懸濁し、６５mlのジクロロメタンを加えて溶液を調製した。２.０ｇの５％Ｐｄ−Ｃを加え、水素下、室温にて還元を実施した。反応は１.５時間後に完了した。その後、反応混合物を慣用的な方法で後処理した。粗生成物は次のステップで直接使用するのに十分なほど純粋であった。３２.８ｇ（９３％）。
【００４０】
ｃ）１−ベンゾイル−３−(２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニル)−チオ尿素
【化１７】
2006513228.tif 000016
１３.１ｇのアンモニウムチオシアネート（ＡｍＳＣＮ）（１４２mmol、１.１当量）を、室温で、１３５mlのアセトンに溶かした。２２.７ｇのベンゾイルクロリド（１６０mmol、１.０２当量）を一度に加えた。反応混合物を、０.５時間、加熱還流（約６０℃）し、その後、３２.５ｇのアニリン（１５６mmol）の２６０mlアセトンの温溶液（約４０℃）で０.２５時間かけて処理した。２.５時間加熱し続けた。後処理は慣用的な方法で実施した。粗生成物は、次のステップに直接使用するのに十分なほど純粋であった。５４.８ｇ（９４％）。
【００４１】
ｄ）(２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニル)−チオ尿素
【化１８】
2006513228.tif 000017
２１２ｇのベンゾイルチオ尿素（５７１mmol）を、室温で、１２７０mlのメタノールに懸濁し、１５５mlの３０％メタノール性ナトリウムメトキシド（８６１mmol、１.５当量）を、０.７５時間かけて加えた。懸濁液を、２.７５時間攪拌し、約０℃まで冷却し、１時間攪拌し、その後ろ過した。粗生成物は、次のステップに直接使用するのに十分なほど純粋であった。１４８.７ｇ（９７％）。
【００４２】
ｅ）４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イルアミン
【化１９】
2006513228.tif 000018
５０ｇ（１８７mmol）のチオ尿素を、激しく攪拌しながら、５６０mlの酢酸エチルに懸濁した。明るいグレー色の懸濁液を還流し、１.８ｇの臭化水素（３３％の酢酸溶液、６５.５ml、３７４mmol、２.０当量）を、０.２時間以内に滴下して加え、その後、０.２時間後に、１７.５ｇのジメチルスルホキシド（２２４mmol、１５.９ml、１.２当量）を一度に加えた。懸濁液を、４時間還流し、その間に、色は暗い黄色から明るい黄色に変化した。反応混合物を室温まで冷却し、０.２時間後にろ過した。生成物を、１９０mlの酢酸エチルで少しずつ洗浄した。アミノベンゾチアゾールを、乾燥していない粗ＨＢｒ塩から遊離することにより精製した。これを４５０mlのエタノールに溶かし、６００mlの水で希釈し、５５℃まで加熱した。赤い溶液を、５０mlの２５％アンモニア水を用いてｐＨ９〜１０に塩基性とし、懸濁液を形成し、これを攪拌し、一晩室温まで冷却した（１６時間）。生成物をろ過し、１４０mlの５０％エタノール水で少しずつ洗浄し、その後、２４時間、４５℃／１mbで乾燥した。
【表１】
2006513228.tif 000019
【００４３】
ｆ）Ｎ−(４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル)−２−メチル−イソニコチンアミド
【化２０】
2006513228.tif 000020
２０.０ｇのピリジン酸（１１５mmol）を、室温で、１００mlのジクロロメタンに懸濁した。０.５mlのジメチルホルムアミド（６.５mmol）を加え、０.２時間後に、１４.９ｇのオキサリルクロリド（１０.２ml、１１５mmol）を２分間かけて加えた。滴下漏斗を、４mlのジクロロメタンで濯いだ。褐色懸濁液を、室温で３時間攪拌した。その後、２００mlのテトラヒドロフランを加えて、酸クロリドを部分的に沈殿させた。０.２時間後、２４.３ｇのアミノベンゾチアゾール（ＩＡ）（９２mmol）を一度に室温で加えた。その直後、５６.０mlのＮ−エチルジイソプロピルアミン（４２ｇ、３２１mmol）を０.１時間かけて加え、反応混合物を室温で一晩（約１７時間）攪拌した。内容物を加熱還流（約６０℃）し、蒸留過程全体を通じてほぼ一定の容量を維持しながら、内部温度が９０℃に到達するまで３００mlの水を加えた。一旦全ての水を添加したら、加熱を１１０℃まで上げ、全部で２８０mlの蒸留物を収集した。さらに３２０mlの水を一度に加え、温度を１２０℃まで上げ、これにより内部温度および蒸留物温度は、約７０℃まで上がった。約２０mlのさらなる溶媒を除去し、０.１時間後、内部温度および蒸留物温度はそれぞれ９０℃および７５℃まで到達した。反応内容物を室温まで冷却し（約１.２時間）、その後、１.５時間攪拌し続けて、生成物の沈殿を完了した。これをろ過し、３０mlずつ合計１５０mlの水で洗浄した。さらなる精製を慣用的な方法で実施した。収率：３０.４ｇ（アミンから８６％）。
【００４４】
実施例２
Ｎ−(７−アセチルアミノ−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル)−ベンズアミド
【化２１】
2006513228.tif 000021
１５.０ｇ（４３.７mmol）のＮ−[３−(３−ベンゾイル−チオウレイド)−４−メトキシ−フェニル]−アセトアミドの２００mlの氷酢酸懸濁液に、７.６５ml（４３.６mmol）の５.７ＭのＨＢｒの酢酸溶液を加え、混合物を９０℃で１時間加熱した。その後、２.５ml（４８.０mmol）のＤＭＳＯを加え、９０℃で１.５時間攪拌し続けた。室温まで冷却した後、反応混合物を１０００mlの蒸留水に注ぎ、得たスラリーを１５分間攪拌した。その後、混合物をろ過し、ろ過ケークを水で洗浄し、その後、真空で５０℃で乾燥し、１２.８ｇ（８６％）のＮ−(７−アセチルアミノ−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル)−ベンズアミドを明褐色固体として得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：３４２（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
同様の方法で以下を得た：
【００４５】
実施例３
４−(２−アミノ−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−７−イル)−１−メチル−ピペラジン−２−オン
【化２２】
2006513228.tif 000022
ＨＢｒ−ＡｃＯＨ（４当量）およびＤＭＳＯ（２.４当量）のＡｃＯＨ溶液を用いて、[２−メトキシ−５−(４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−チオ尿素から。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：２９３（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【００４６】
実施例４
Ｎ−{７−[ビス−(４−メチル−ベンジル)−アミノ]−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル}−ベンズアミド
【化２３】
2006513228.tif 000023
ＨＢｒ−ＡｃＯＨ（２当量）およびＤＭＳＯ（１.１当量）のＡｃＯＨ溶液を用いて、１−ベンゾイル−３−{５−(４−メチル−ベンジル)−アミノ]−２−メトキシ−フェニル}−チオ尿素から。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：５０８（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【００４７】
実施例５
Ｎ−{４−メトキシ−７−[(２−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンゾチアゾール−２−イル}−ベンズアミド
【化２４】
2006513228.tif 000024
ＨＢｒ−ＡｃＯＨ（２当量）およびＤＭＳＯ（１.１当量）のＡｃＯＨ溶液を用いて、１−ベンゾイル−３−{２−メトキシ−５−[(２−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−フェニル}−チオ尿素から。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：３７２（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【００４８】
実施例６
４−メトキシ−Ｎ７−(２−メトキシ−エチル)−Ｎ７−メチル−ベンゾチアゾール−２，７−ジアミン
【化２５】
2006513228.tif 000025
ＨＢｒ−ＡｃＯＨ（２当量）およびＤＭＳＯ（１.１当量）のＡｃＯＨ溶液を用いて、{２−メトキシ−５−[(２−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−フェニル}−チオ尿素から。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ（％）：２６８（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【００４９】
実施例７
２−アミノ−６−メチル−ベンゾチアゾール
【化２６】
2006513228.tif 000026
(４−メチルフェニル)チオ尿素（２mmol）をＡｃＯＨ（４ml）に加え、懸濁液を８０℃まで加熱した。形成した溶液に３３％のＨＢｒのＡｃＯＨ溶液（４mmol）を加え、その後、ＤＭＳＯ（２.１mmol）を加えた。８０℃で１時間攪拌した後、反応混合物を５０℃まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ml）で希釈しろ過した。生成物（ＨＢｒ塩として）を、Ｈ2Ｏ（５ml）にとり、１ＭのＮａＨＣＯ3水（２ml）で処理した。０.２時間攪拌し続け、その後、沈殿したアミノベンゾチアゾールをろ過し、Ｈ2Ｏ（１０ml）で洗浄し、乾燥した（４５℃／２０mbで１６時間）；収率６７％。
【表２】
2006513228.tif 000027
【００５０】
実施例８
４−メトキシ−７−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−ベンゾチアゾール−２−イルアミン
【化２７】
2006513228.tif 000028
[２−メトキシ−５−(テトラヒドロピラン−４−イル)−フェニル]−チオ尿素を、実施例７と同じように処理した；収率６４％。
【表３】
2006513228.tif 000029
【００５１】
実施例９
Ｎ−(４−メチル−ベンゾチアゾール−２−イル)−ベンズアミド
【化２８】
2006513228.tif 000030
１−ベンゾイル−３−ｏ−トリル−チオ尿素を、実施例７と同じように処理した；収率５２％。
【表４】
2006513228.tif 000031
【００５２】
実施例１０
Ｎ−(６−メチル−ベンゾチアゾール−２−イル)−ベンズアミド
【化２９】
2006513228.tif 000032
１−ベンゾイル−３−ｐ−トリル−チオ尿素を、実施例７と同じように処理した；収率３７％。
【表５】
2006513228.tif 000033
【００５３】
実施例１１
Ｎ−(４，７−ジメチル−ベンゾチアゾール−２−イル)−ベンズアミド
【化３０】
2006513228.tif 000034
１−ベンゾイル−３−(２，５−ジメチル−フェニル)−チオ尿素を、実施例７と同じように処理した；収率７６％。ＭＳ：２８３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００５４】
実施例１２
Ｎ−(５，７−ジメチル−ベンゾチアゾール−２−イル)−ベンズアミド
【化３１】
2006513228.tif 000035
１−ベンゾイル−３−(３，５−ジメチル−フェニル)−チオ尿素を、実施例７と同じように処理した：収率８３％。ＭＳ：２８３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００５５】
実施例１３
Ｎ−(４−ニトロ−７−メチル−ベンゾチアゾール−２−イル)−ベンズアミド
【化３２】
2006513228.tif 000036
１−(２−ニトロ−５−メチル−フェニル)−３−ベンゾイル−チオ尿素を、実施例７と同じように処理した；収率３４％。
【表６】
2006513228.tif 000037
【００５６】
実施例１４
Ｎ−(４−メトキシ−７−モルホリン−ベンゾチアゾール−２−イル)−ベンズアミド
【化３３】
2006513228.tif 000038
１−ベンゾイル−３−(２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニル)−チオ尿素を、実施例７と同じように、ＣＨ2Ｃｌ2（５ml）中で処理した。ＣＨ2Ｃｌ2／ＮａＨＣＯ3水での抽出後処理により、粗生成物を得て、これを５０℃のＴＢＭＥ（４ml）中で粉砕し、室温まで冷却し、ろ過した；収率６８％。
【表７】
2006513228.tif 000039
【００５７】
実施例１５
Ｎ−(５，７−ジメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル)−ベンズアミド
【化３４】
2006513228.tif 000040
１−ベンゾイル−３−(３，５−ジメトキシ−フェニル)−チオ尿素を、実施例７と同じように処理した；収率９０％。ＭＳ：３１５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００５８】
実施例１６
Ｎ−ナフト[２，１−ｄ]チアゾール−２−イル−ベンズアミド
【化３５】
2006513228.tif 000041
１−ベンゾイル−３−ナフタレン−２−イル−チオ尿素を、実施例７と同じように処理した；収率９６％。
【表８】
2006513228.tif 000042
【手続補正書】
【提出日】平成17年8月15日(2005.8.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2006513228.tif 000046
｛式中、
Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は、互いに独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、またはハロゲンであり；
Ｒ4は、水素、低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロゲンであるか、
あるいは、置換されていないか、または低級アルキルもしくはオキソ基により置換されている、５員環または６員環非芳香族ヘテロシクリル基であるか、
あるいは、−ＮＲ5Ｒ6［ここで、Ｒ5およびＲ6は、互いに独立して、水素、低級アルキル、−Ｃ(Ｏ)−低級アルキル、−(ＣＨ2)ｎＯ−低級アルキル、またはベンジル（場合により低級アルキルにより置換されている）である］であるか、
あるいは、５員環または６員環へテロアリール基であり；
Ｒ1およびＲ2またはＲ2およびＲ3は、対応する炭素原子と一緒に、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を含む環を形成してもよく；
Ｒは、水素または−Ｃ(Ｏ)Ｒ′であり；
Ｒ′は、５員環もしくは６員環非芳香族へテロシクリル基、５員環もしくは６員環へテロアリール基、またはアリールであり、これらの環は、低級アルキル、ハロゲン−低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨから選択された基により、またはピロリジン−１−イル−メチルにより置換されていてもよく；
ｎは、１〜４である｝
で示されるアミノ置換ベンゾチアゾール誘導体およびその医薬的に許容され得る塩の製造方法であって、環化を、式
【化２】
2006513228.tif 000047
で示される化合物をスルホキシド／ＨＢｒ／溶媒で処理することにより行ない、Ｒが水素である式Ｉ（式ＩＡ）及びＲが−Ｃ(Ｏ)Ｒ′である式Ｉ（式ＩＢ）
【化３】
2006513228.tif 000048
で示される所望の生成物を得る、方法。
【請求項２】
スルホキシドがジメチルスルホキシドである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＨＢｒがインシトゥーで調製した臭化物塩および強酸である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
インシトゥーで調製した臭化物塩および強酸がＨＢｒ−ＡｃＯＨである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
溶媒がＣＨ2Ｃｌ2、ＣＨ3ＣＮ、ＴＨＦ、ＡｃＯＨ、またはＥｔＯＡｃである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
溶媒がＡｃＯＨまたはＥｔＯＡｃである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
式IIまたはIIIの化合物を溶媒に懸濁し、その後、ＨＢｒおよびスルホキシドで処理する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
式IIまたはIIIの化合物の酢酸エチルまたは酢酸中懸濁液に、臭化水素の酢酸溶液を加え、その後、ジメチルスルホキシドを加える、請求項７に記載の方法。
【国際調査報告】
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2006513228.tif 000050
2006513228.tif 000051
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