(57)【要約】ＮＩＭＡ調節タンパク質（ＰＩＮ１）の活性をモジュレートし、および／または阻害するリン酸／硫酸エステル化合物、およびかかる化合物を含有する医薬組成物が記載されている。本発明はまた、かかる化合物および組成物の治療的または予防的使用、ならびにかかる化合物の有効量を投与することによる、高血圧、細胞の異常増殖、感染症、および神経変性脳疾患を特徴とする疾患の治療方法にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2006523669.tif 000208
［式中、
ｎは１または２であり；
Ａは２価の−ＣＨ＝ＣＨ−、−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−Ｙ−、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｔ−Ｙ−、−Ｙ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−、−Ｙ−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）−、−Ｙ−ＮＨ−、−Ｙ−ＮＲｄ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−Ｙ−、−Ｙ−Ｏ−、−Ｙ−Ｓ−、または−Ｓ−Ｙ−であり、ここでＲｄはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｔは０〜５の整数であり、ＹはＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、または単結合であり；
Ｘは直接結合、ＣＨ２、ＣＦ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、またはＣ（Ｓ）であり；
Ｒ１はＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、または４〜１０員ヘテロアリール基であり、ここでＲ１は置換されていないかまたは１〜４個のＲ１０基で置換されており；
Ｒ２は−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅ、または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）２であり、ここでＲ４はＨ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、または−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＲｅＣＨ３基であり、ＲｄおよびＲｅは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、そしてＲ４は置換されていないかまたは１〜４個のＲ１０基で置換されており；そして
Ｒ３はＯＨ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ（Ｒ５）、または−Ｎ（Ｒ５）２基であり、ここでＲ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、または
【化２】
2006523669.tif 000209
から選択され、
ここで環Ｂは５または６員のヘテロシクロアルキル基であり、Ｚは２価のＣ（Ｏ）Ｚ’、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基であり、ここでＺ’は２価のＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）、ＣＯ２、またはＣＨ２であり、そしてＲ６はＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、またはアリールアルキル基であり、ここでＲ３、Ｒ５、ＢおよびＲ６は置換されていないかまたは１〜４個のＲ１０基で置換されており；
ここで各Ｒ１０は独立してハロ、アミノ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、−ＳＨ、ハロアルキル、２〜１０員ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ｊＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ｊＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＯＨ、−Ｃ（ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｄＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ｊＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＣＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｄＯＲｃ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｄＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ｊＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）ｊＲｂ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｊＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＣＯＲｄ、−ＮＲｄＳＲｃ、−ＳＲｂ、−ＮＨＳ（Ｏ）ｊＲｂ、−ＣＯＳＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）ｊＲｂ、−ＣＳＲｂ、−ＣＳ（Ｏ）ｊＲｂ、−Ｃ（ＳＯ）ＯＨ、−Ｃ（ＳＯ）２ＯＨ、−ＮＲｄＣ（Ｓ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＨ、−ＯＣ（ＳＯ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｊＮＲｂＲｃ、−ＳＮＲｂＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｄＣＳ（Ｏ）ｊＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ｊ（ＣＨ２）ｔＮＲｄ−（４〜１０員ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）ｊ（ＣＨ２）ｔＮＲｄ（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔＣＮ、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロアリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲｄＲｅ）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲｄＲｅ）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロアリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔＯ（ＣＲｄＲｅ）ｑ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔＯ（ＣＲｄＲｅ）ｑ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔＯ（ＣＲｄＲｅ）ｑ（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔＯ（ＣＲｄＲｅ）ｑ（４〜１０員ヘテロアリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｑＳＯ２（ＣＲｄＲｅ）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｑＳＯ２（ＣＲｄＲｅ）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｑＳＯ２（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、および−（ＣＲｄＲｅ）ｑＳＯ２（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロアリール）から選択され、ここでＲａはハロ、ヒドロキシル、−ＮＲｄＲｅ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシルからなるグループから選択され、ＲｂおよびＲｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、および−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロアリール）、から選択され、ＲｄおよびＲｅは独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｊは０〜２の整数であり、ｑおよびｔは、それぞれ独立して、０〜５の整数であり、そして前記Ｒ１０基の環部分の１または２個の環炭素原子は、置換されていないかまたは＝Ｏで置換されており、そしてアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよび前記Ｒ１０基の環部分は、置換されていないかまたはハロ、＝Ｏ、シアノ、ニトロ、−（ＣＲｄＲｅ）ｔＣＮ、ハロアルキル、２〜１０員ヘテロアルキル、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ｊＲｂ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＯＲｃ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ｊＮＲｂＲｃ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ｊＲｂＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ｊＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＳＲｄ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロアリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；ここでｔ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅは上記で定義したものである］または該化合物の薬学的に許容できるプロドラッグ、該化合物の薬学的に活性な代謝物、または該化合物もしくは該代謝物の薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
請求項１に記載の、薬学的に許容できる塩。
【請求項３】
請求項１に記載の、化合物または薬学的に許容できる塩［式中：
ｎは１または２であり；
Ａは２価の−ＮＨ−Ｙ−、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｔ−Ｙ−、または−Ｏ−Ｙ−であり、そしてＹはＣ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｘは直接結合、ＣＨ２、Ｏ、またはＳであり；
Ｒ１は１〜４個のＲ１０基で置換されていないかまたは置換されているＣ６−Ｃ１０アリールまたは４〜１０員ヘテロアリール基であり；
Ｒ２は−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）２であり、（ここでＲ４はＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、またはＣ６−Ｃ１０アリール基であり、かつ置換されていないかまたは１〜４個のＲ１０基で置換されており）；そして
Ｒ３はＣ６−Ｃ１０アリール、４〜１０員ヘテロアリール、−ＮＨ（Ｃ６Ｈ５）、または
【化３】
2006523669.tif 000210
であり、
ここで環Ｂは５または６員のヘテロシクロアルキル基であり、Ｚは２価のＣ（Ｏ）Ｚ’、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基であり、ここでＺ’は２価のＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）、ＣＯ２、またはＣＨ２であり、そしてＲ６はＨまたはＣ１−Ｃ１０アルキル基であり、ここでＲ３、Ｂ、およびＲ６は置換されていないかまたは１〜４個のＲ１０基で置換されており；
ここで各Ｒ１０は、独立して、ハロ、アミノ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、−ＳＨ、ハロアルキル、２〜１０員ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ｊＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ｊＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＯＨ、−Ｃ（ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｄＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ｊＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＣＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｄＯＲｃ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｄＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ｊＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）ｊＲｂ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｊＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＣＯＲｄ、−ＮＲｄＳＲｃ、−ＳＲｂ、−ＮＨＳ（Ｏ）ｊＲｂ、−ＣＯＳＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）ｊＲｂ、−ＣＳＲｂ、−ＣＳ（Ｏ）ｊＲｂ、−Ｃ（ＳＯ）ＯＨ、−Ｃ（ＳＯ）２ＯＨ、−ＮＲｄＣ（Ｓ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＨ、−ＯＣ（ＳＯ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｊＮＲｂＲｃ、−ＳＮＲｂＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｄＣＳ（Ｏ）ｊＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ｊ（ＣＨ２）ｔＮＲｄ−（４〜１０員ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）ｊ（ＣＨ２）ｔＮＲｄ（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔＣＮ、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロアリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲｄＲｅ）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲｄＲｅ）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロアリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔＯ（ＣＲｄＲｅ）ｑ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔＯ（ＣＲｄＲｅ）ｑ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔＯ（ＣＲｄＲｅ）ｑ（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔＯ（ＣＲｄＲｅ）ｑ（４〜１０員ヘテロアリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｑＳＯ２（ＣＲｄＲｅ）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｑＳＯ２（ＣＲｄＲｅ）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｑＳＯ２（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、および−（ＣＲｄＲｅ）ｑＳＯ２（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロアリール）から選択され、ここでＲａはハロ、ヒドロキシル、−ＮＲｄＲｅ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシルからなるグループから選択され、ＲｂおよびＲｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、および−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロアリール）から選択され、ＲｄおよびＲｅは独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｊは０〜２の整数であり、ｑおよびｔは、それぞれ独立して、０〜５の整数であり、そして前記Ｒ１０基の環部分の１または２個の環炭素原子は、置換されていないかまたは＝Ｏで置換されており、そして前記Ｒ１０基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよび環部分は、置換されていないかまたはハロ、＝Ｏ、シアノ、ニトロ、−（ＣＲｄＲｅ）ｔＣＮ、ハロアルキル、２〜１０員ヘテロアルキル、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ｊＲｂ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＯＲｃ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ｊＮＲｂＲｃ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ｊＲｂＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ｊＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＳＲｄ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロアリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；そしてここでｔ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅは上記で定義したものである］。
【請求項４】
請求項３に記載の、化合物または薬学的に許容できる塩［式中：
ｎは１であり；
Ａは２価の−ＮＨ−Ｙ−または−Ｏ−Ｙ−であり、ここでＹはＣ（Ｏ）であり；
Ｘは直接結合、ＣＨ２、またはＯであり；
Ｒ１は１〜４個のＲ１０基で置換されていないかまたは置換されているＣ６−Ｃ１０アリール基であり；
Ｒ２は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）２であり、（ここでＲ４はＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、またはＣ６−Ｃ１０アリール基であり、かつ置換されていないかまたは１〜４個のＲ１０基で置換されており）；そして
Ｒ３はＣ６−Ｃ１０アリール、４〜１０員ヘテロアリール、または
【化４】
2006523669.tif 000211
であり、
ここで環Ｂは置換されていない６員ヘテロシクロアルキルであり、Ｚは２価のＣ（Ｏ）Ｚ’であり、Ｚ’は２価のＯ、Ｓ、またはＣＨ２であり、そしてＲ６はＣ１−Ｃ１０アルキル基であり、ここでＲ３、ＢおよびＲ６は置換されていないかまたは１〜４個のＲ１０基で置換されており；
ここで各Ｒ１０は、独立して、ハロ、アミノ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、−ＳＨ、ハロアルキル、２〜１０員ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ｊＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ｊＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＯＨ、−Ｃ（ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｄＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ｊＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＣＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｄＯＲｃ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｄＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ｊＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）ｊＲｂ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｊＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＣＯＲｄ、−ＮＲｄＳＲｃ、−ＳＲｂ、−ＮＨＳ（Ｏ）ｊＲｂ、−ＣＯＳＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）ｊＲｂ、−ＣＳＲｂ、−ＣＳ（Ｏ）ｊＲｂ、−Ｃ（ＳＯ）ＯＨ、−Ｃ（ＳＯ）２ＯＨ、−ＮＲｄＣ（Ｓ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＨ、−ＯＣ（ＳＯ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｊＮＲｂＲｃ、−ＳＮＲｂＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｄＣＳ（Ｏ）ｊＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ｊ（ＣＨ２）ｔＮＲｄ−（４〜１０員ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）ｊ（ＣＨ２）ｔＮＲｄ（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔＣＮ、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロアリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲｄＲｅ）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲｄＲｅ）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロアリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔＯ（ＣＲｄＲｅ）ｑ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔＯ（ＣＲｄＲｅ）ｑ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔＯ（ＣＲｄＲｅ）ｑ（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔＯ（ＣＲｄＲｅ）ｑ（４〜１０員ヘテロアリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｑＳＯ２（ＣＲｄＲｅ）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｑＳＯ２（ＣＲｄＲｅ）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｑＳＯ２（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、および−（ＣＲｄＲｅ）ｑＳＯ２（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロアリール）から選択され、ここでＲａはハロ、ヒドロキシル、−ＮＲｄＲｅ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシルからなるグループから選択され、ＲｂおよびＲｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、および−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロアリール）から選択され、ＲｄおよびＲｅは、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｊは０〜２の整数であり、ｑおよびｔは、それぞれ独立して、０〜５の整数であり、そして前記Ｒ１０基の環部分の１または２個の環炭素原子は置換されていないかまたは＝Ｏで置換されており、そして前記Ｒ１０基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよび環部分は置換されていないかまたはハロ、＝Ｏ、シアノ、ニトロ、−（ＣＲｄＲｅ）ｔＣＮ、ハロアルキル、２〜１０員ヘテロアルキル、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ｊＲｂ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＯＲｃ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ｊＮＲｂＲｃ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ｊＲｂＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ｊＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＳＲｄ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロアリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；そしてここでｔ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅは上記で定義したものである］。
【請求項５】
請求項４に記載の、化合物または薬学的に許容できる塩［式中：
ｎは１であり；
Ａは−ＮＨ−Ｙ−または−Ｏ−Ｙ−であり、ここでＹはＣ（Ｏ）であり；
Ｘは直接結合、ＣＨ２、またはＯであり；
Ｒ１は１〜４個のＲ１０基で置換されていないかまたは置換されているＣ６−Ｃ１０アリール基であり；
Ｒ２は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）２であり、ここでＲ４はＨまたは置換されていないかまたは１〜４個のＲ１０基で置換されているＣ１−Ｃ１０アルキル基であり；そして
Ｒ３は置換されていないかまたは１〜４個のＲ１０基で置換されているＣ６−Ｃ１０アリールまたは４〜１０員ヘテロアリール基であり；
ここで、各Ｒ１０は、独立して、ハロ、アミノ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、−ＳＨ、ハロアルキル、２〜１０員ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ｊＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ｊＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＯＨ、−Ｃ（ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｄＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ｊＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＣＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｄＯＲｃ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｄＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ｊＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）ｊＲｂ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｊＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＣＯＲｄ、−ＮＲｄＳＲｃ、−ＳＲｂ、−ＮＨＳ（Ｏ）ｊＲｂ、−ＣＯＳＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）ｊＲｂ、−ＣＳＲｂ、−ＣＳ（Ｏ）ｊＲｂ、−Ｃ（ＳＯ）ＯＨ、−Ｃ（ＳＯ）２ＯＨ、−ＮＲｄＣ（Ｓ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＨ、−ＯＣ（ＳＯ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｊＮＲｂＲｃ、−ＳＮＲｂＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｄＣＳ（Ｏ）ｊＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ｊ（ＣＨ２）ｔＮＲｄ−（４〜１０員ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）ｊ（ＣＨ２）ｔＮＲｄ（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔＣＮ、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロアリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲｄＲｅ）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲｄＲｅ）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロアリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔＯ（ＣＲｄＲｅ）ｑ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔＯ（ＣＲｄＲｅ）ｑ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔＯ（ＣＲｄＲｅ）ｑ（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔＯ（ＣＲｄＲｅ）ｑ（４〜１０員ヘテロアリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｑＳＯ２（ＣＲｄＲｅ）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｑＳＯ２（ＣＲｄＲｅ）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｑＳＯ２（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、および−（ＣＲｄＲｅ）ｑＳＯ２（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロアリール）から選択され、ここでＲａはハロ、ヒドロキシル、−ＮＲｄＲｅ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシルからなるグループから選択され、ＲｂおよびＲｃは独立してＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、および−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロアリール）から選択され、ＲｄおよびＲｅは、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｊは０〜２の整数であり、ｑおよびｔは、それぞれ独立して、０〜５の整数であり、そして前記Ｒ１０基の環部分の１または２個の環炭素原子は、置換されていないかまたは＝Ｏで置換されており、そして前記Ｒ１０基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよび環部分は、置換されていないかまたはハロ、＝Ｏ、シアノ、ニトロ、−（ＣＲｄＲｅ）ｔＣＮ、ハロアルキル、２〜１０員ヘテロアルキル、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ｊＲｂ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＯＲｃ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ｊＮＲｂＲｃ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ｊＲｂＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ｊＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＳＲｄ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロアリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；そしてここでｔ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅは上記で定義したものである］。
【請求項６】
【化５】
2006523669.tif 000212
【化６】
2006523669.tif 000213
【化７】
2006523669.tif 000214
からなるグループから選択される化合物：またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物、プロドラッグ、代謝物、および塩からなるグループから選択される薬剤の治療的有効量ならびに薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項８】
ＰＩＮ１活性が介在する哺乳動物の病状の治療方法であって、請求項１に記載の化合物、薬学的に許容できるプロドラッグ、薬学的に活性な代謝物、または薬学的に許容できる塩の治療的有効量を、かかる治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む該方法。
【請求項９】
哺乳動物の病状が、高血圧、細胞の異常増殖、感染症、または神経変性脳疾患と関連する、請求項８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＮＩＭＡ調節タンパク質（ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ  ＮＩＭＡ）（ＰＩＮ１）の活性をモジュレートし、および／または阻害するリン酸／硫酸エステル化合物、およびかかる化合物を含有する医薬組成物に関する。本発明はまた、かかる化合物および組成物の治療的または予防的使用、ならびにかかる化合物の有効量を投与することによる、高血圧、細胞の異常増殖、感染症、および神経変性脳疾患を特徴とする疾患の治療方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
ＰＩＮ１は、ペプチジルプロリルイソメラーゼ（ＰＰＩアーゼ）のパーブリン（ｐａｒｖｕｌｉｎ）ファミリーのメンバーの１つであり、プロリン残基の前に位置するペプチド結合の回転を触媒する。ＰＩＮ１はＣｄｃ２５の調節因子であり、Ｃｄｃ２／サイクリンＢを脱リン酸して細胞を有糸分裂に導く。ＰＩＮ１は、植物、酵母、昆虫、および哺乳動物を含む、検査されたすべての真核生物において存在が確認されている。酵母（Ｅｓｓ１）およびドロソフィリア（Ｄｏｒｏｓｏｐｈｉｌｉａ）（ｄｏｄｏ）のＰＩＮ１オーソログは、ヒト−発現配列タグと高い相同性を示し、これにより、最終的に、ＰＩＮ１と呼ばれるヒトｄｏｄｏ遺伝子のクローニングがもたらされた。ドロソフィリアｄｏｄｏ遺伝子は、酵母遺伝子Ｅｓｓ１と４５％一致すると報告されている。
【０００３】
ヒトｃＤＮＡライブラリーの酵母ツーハイブリッドスクリーニングを用いて、ヒトＰＩＮ１は、最初、真菌アスペルギルス・ニダランス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｄｕｌｅｎｓ）タンパク質ＮＩＭＡの結合タンパク質として特定された。ＮＩＭＡは、細胞を有糸分裂へと導くキナーゼであり、ＰＩＮ１によって負の制御を受けることが報告されている。アスペルギルス・ニダランス細胞におけるＮＩＭＡの欠失により、Ｇ２における細胞周期停止がもたらされ、一方、過剰発現により、未成熟の有糸分裂が促進されると報告されている。Ｓｅｒ／ＴｈｒキナーゼＣｄｃ２／サイクリンＢは、ヒト細胞における類似のＮＩＭＡキナーゼである可能性があるが、ヒト細胞における他のＮＩＭＡ様経路が存在することも想定される。
【０００４】
ＰＩＮ１活性のモジュレーションにより、劇的な形態学的細胞表現型がもたらされることが報告されている。例えば、ＨｅＬａ細胞におけるＰＩＮ１の過剰発現は、Ｇ２期停止をもたらし、一方で、ＰＩＮ１の欠失は有糸分裂停止（ＮＩＭＡモジュレーションで観察されるものと反対の表現型）をもたらすことが報告された。さらに、完全長のアンチセンス発現によるＰＩＮ１タンパク質発現の減少により、細胞に未成熟の有糸分裂の進行をもたらし、未成熟染色体凝縮による異常核がみられ、そしてアポトーシスをもたらす。これらのデータは、ＰＩＮ１がＮＩＭＡの哺乳動物機能的相同体との相互作用を介する有糸分裂の負の調節因子であり、有糸分裂を進行させるために必要であることを示している。さらに、ＰＩＮ１の欠失はまた、アルツハイマー病において役割を果たしていると主張されている（Luら、Nature, 380, 544-547 (1996)）。
【０００５】
インビトロにおいて、ＰＩＮ１は、ＭＰＭ−２抗体によって認識される細胞分裂タンパク質と相互作用することが報告されている。ＭＰＭ−２モノクローナル抗体は、Ｃｄｃ２５、Ｗｅｅ１、Ｃｄｃ２７、Ｍａｐ４、ＮＩＭＡなどの重要な細胞分裂制御因子を含む、有糸分裂に関連するおおよそ５０タンパク質上にあるホスホ−Ｓｅｒ／Ｔｈｒ−Ｐｒｏエピトープを認識する。例えば、Davisら、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 80, 2926 (1983)を参照されたい。ＰＩＮ１はまた、Ｃｄｃ２５およびその公知の制御因子であるＰｌｘ１を含む、Ｃｄｃ２／サイクリンＢの重要な上流の制御因子と相互作用することが報告されている。Shenら、Genes
Dev. 12, 706 (1998)を参照されたい。ＰＩＮ１は、その酵素作用を用いて細胞内で分解することにより、Ｃｄｃ２５およびＰｌｘ１の役割を除去することができる。
【０００６】
研究により、ＰＩＮ１の生物学的機能は、機能性ＰＰＩアーゼ活性部位に依存することが示されている（Luら、Science、283、1325-1328 (1999)）。研究により、ＰＩＮ１は、その基質（有糸分裂特異的リンタンパク質）をＷＷドメインを介して認識することも示されている。ＷＷドメインは生物界に広く存在しているタンパク認識モチーフである。しかしながら、ＰＩＮ１  ＷＷドメインは、そのリガンドタンパク質がリン酸化セリンを有することを必要とすることにおいて、特徴を有する。ＰＰＩアーゼドメインと同様に、機能性ＷＷドメインはＰＩＮ１の生物学的機能に必須であることが報告されている。このことは、ＰＩＮ１がＷＷドメインを介してその基質を認識し、ついでその本質的な触媒の役割を果たすというモデルと一致する。
【０００７】
完全長ＰＩＮ１タンパク質および完全長ＰＩＮ１をコードしているヌクレオチド配列は、米国特許第５，９５２，４６７号および第５，９７２，６９７号に開示されている。さらに、ＰＩＮ１の配列は、アクセッション番号ＮＭ００６２２１（ｍＲＮＡ）およびＳ６８５２０（タンパク質）としてＧｅｎＢａｎｋに登録されている。ｄｏｄｏのｍＲＮＡ配列は、アクセッション番号Ｕ３５１４０としてＧｅｎＢａｎｋに登録されている。マウスＰＩＮ１のｍＲＮＡ配列は、アクセッション番号ＮＭ０２３３７１として登録されている。
【０００８】
完全長ＰＩＮ１の結晶構造は、Ranganathan, R.ら、Cell, 89,
875-886 (1997)および国際公開番号ＷＯ９９／６３９３１に報告されている。Zhangらは、Ａｌａ−Ｐｒｏと複合体を形成しているＰＩＮ１の結晶構造のさらなる分析を提供している（Biochemistry、41:39
11868-77 (2002)）。
【０００９】
Ｌｕら（国際公開番号ＷＯ０１／３８８７８）およびＷｕｌｆら（EMBO J.
20, 3459-3472 (2001)）は、ＰＩＮ１がヒトの癌において上方制御されており、細胞増殖に対するバイオマーカーであることを開示している。
【００１０】
ＰＩＮ１阻害剤は、文献に記載されている。例えば、Hennigら（Biochemistry,
37, 5953-5960 (1998)）は、ジュグロン（５−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン）が、ヒトＰＩＮ１を含むいくつかのパーブリンを選択的に阻害することを報告している。Ｎｏｅｌらは、米国特許出願第２００１００１６３４６号において、完全長ヒトＰＩＮ１由来の結晶構造に基づくデータを用いて、ＰＩＮ１と考えられる化合物を開示している。Ｌｕらは、国際公開番号ＷＯ９９／１２９６２において、ホスホセリンまたはホスホスレオニン−プロリンペプチジルプロリルイソメラーゼ基質のホスホ−Ｓｅｒ／Ｔｈｒ部分を模倣する阻害剤を報告している。
【００１１】
細胞周期の制御においてＰＩＮ１が重要な役割を果たしていることを考慮すれば、ＰＩＮ１を阻害する他の化合物が求められている。これらの化合物は、その医薬組成物と共に、癌、感染症、および神経変性脳疾患を含む高血圧、細胞の異常増殖を特徴とする種々の疾患の治療のための有効な化学療法剤として使用できる。本発明は、ＰＩＮ１を阻害する化合物を提供する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
したがって、本発明の目的は、ＰＩＮ１をモジュレートするかまたは阻害するための化合物および方法を見出すことである。
【００１３】
本発明の他の目的は、高血圧、細胞の異常増殖、感染症、および神経変性脳疾患を特徴とする疾患の治療のための医薬組成物に使用できる、ＰＩＮ１をモジュレートするかまたは阻害するための化合物および方法を提供することである。
【００１４】
本発明のこれらおよび他の目的は、以下の説明により明らかとなるが、ＰＩＮ１を阻害する、以下に記載のリン酸／硫酸エステル化合物、薬学的に許容できるプロドラッグ、薬学的に活性な代謝物、およびそれらの薬学的に許容できる塩（かかる化合物、プロドラッグ、代謝物および塩を薬剤と総称する）の発見により達成された。かかる薬剤を含む医薬組成物は、高血圧、細胞の異常増殖、感染症、および神経変性脳疾患を特徴とする疾患の治療に有用である。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
一般的な態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物に関する：
【化１】
2006523669.tif 000002
［式中：
ｎは１または２であり；
Ａは２価の−ＣＨ＝ＣＨ−、−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−Ｙ−、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｔ−Ｙ−、−Ｙ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−、−Ｙ−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）−、−Ｙ−ＮＨ−、−Ｙ−ＮＲｄ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−Ｙ−、−Ｙ−Ｏ−、−Ｙ−Ｓ−、または−Ｓ−Ｙ−であり、ここでＲｄはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｔは０〜５の整数であり、ＹはＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、または単結合であり；
Ｘは直接結合、ＣＨ２、ＣＦ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、またはＣ（Ｓ）であり；
Ｒ１はＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、または４〜１０員ヘテロアリール基であり、ここでＲ１は置換されていないかまたは１〜４個のＲ１０基で置換されており；
Ｒ２は−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅ、または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）２であり、ここでＲ４はＨ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、または−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＲｅＣＨ３基であり、ＲｄおよびＲｅは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、そしてＲ４は置換されていないかまたは１〜４個のＲ１０基で置換されており；そして
Ｒ３はＯＨ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ（Ｒ５）、または−Ｎ（Ｒ５）２基であり、ここでＲ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、または
【化２】
2006523669.tif 000003
から選択され、
ここで環Ｂは５または６員のヘテロシクロアルキル基であり、Ｚは２価のＣ（Ｏ）Ｚ’、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基であり、ここでＺ’は２価のＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）、ＣＯ２、またはＣＨ２であり、そしてＲ６はＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、またはアリールアルキル基であり、ここでＲ３、Ｒ５、ＢおよびＲ６は１〜４個のＲ１０基で置換されていないかまたは置換されており；
ここで各Ｒ１０は独立してハロ、アミノ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、−ＳＨ、ハロアルキル、２〜１０員ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ｊＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ｊＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＯＯＨ、−Ｃ（ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｄＣ（ＮＲｅ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ｊＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＣＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｄＯＲｃ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｄＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ｊＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）ｊＲｂ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｊＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＣＯＲｄ、−ＮＲｄＳＲｃ、−ＳＲｂ、−ＮＨＳ（Ｏ）ｊＲｂ、−ＣＯＳＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）ｊＲｂ、−ＣＳＲｂ、−ＣＳ（Ｏ）ｊＲｂ、−Ｃ（ＳＯ）ＯＨ、−Ｃ（ＳＯ）２ＯＨ、−ＮＲｄＣ（Ｓ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＨ、−ＯＣ（ＳＯ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｊＮＲｂＲｃ、−ＳＮＲｂＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｄＣＳ（Ｏ）ｊＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ｊ（ＣＨ２）ｔＮＲｄ−（４〜１０員ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）ｊ（ＣＨ２）ｔＮＲｄ（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔＣＮ、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロアリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲｄＲｅ）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲｄＲｅ）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロアリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔＯ（ＣＲｄＲｅ）ｑ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔＯ（ＣＲｄＲｅ）ｑ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔＯ（ＣＲｄＲｅ）ｑ（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔＯ（ＣＲｄＲｅ）ｑ（４〜１０員ヘテロアリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｑＳＯ２（ＣＲｄＲｅ）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｑＳＯ２（ＣＲｄＲｅ）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｑＳＯ２（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、および−（ＣＲｄＲｅ）ｑＳＯ２（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロアリール）から選択され、ここでＲａはハロ、ヒドロキシル、−ＮＲｄＲｅ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシルからなるグループから選択され、ＲｂおよびＲｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、および−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロアリール）、から選択され、ＲｄおよびＲｅは独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｊは０〜２の整数であり、ｑおよびｔは、それぞれ独立して、０〜５の整数であり、そして前記Ｒ１０基の環部分の１または２個の環炭素原子は、置換されていないかまたは＝Ｏで置換されており、そしてアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよび前記Ｒ１０基の環部分は、置換されていないかまたはハロ、＝Ｏ、シアノ、ニトロ、−（ＣＲｄＲｅ）ｔＣＮ、ハロアルキル、２〜１０員ヘテロアルキル、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ｊＲｂ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＯＲｃ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ｊＮＲｂＲｃ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ｊＲｂＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ｊＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＳＲｄ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロアリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；ここでｔ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅは上記で定義したものである］。
【００１６】
本発明はまた、式Ｉの化合物およびその薬学的に活性な代謝物の、薬学的に許容できるプロドラッグ、薬学的に活性な代謝物、および薬学的に許容できる塩にも関する。式Ｉの化合物の好都合な製造方法もまた記載されている。
【００１７】
好ましい実施形態において、本発明は式Ｉの化合物［式中、ｎは１または２であり；Ａは２価の−ＮＨ−Ｙ−、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｔ−Ｙ−、または−Ｏ−Ｙ−であり、そしてＹはＣ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；Ｘは直接結合、ＣＨ２、Ｏ、またはＳであり；Ｒ１は置換されていないかまたは１〜４個のＲ１０基で置換されているＣ６−Ｃ１０アリールまたは４〜１０員ヘテロアリール基であり；Ｒ２は−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）２であり、ここでＲ４はＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、またはＣ６−Ｃ１０アリール基であり、かつ、置換されていないかまたは１〜４個のＲ１０基で置換されており；そしてＲ３はＣ６−Ｃ１０アリール、４〜１０員ヘテロアリール、−ＮＨ（Ｃ６Ｈ５）、または
【化３】
2006523669.tif 000004
であり、
ここで環Ｂは５または６員のヘテロシクロアルキル基であり、Ｚは２価のＣ（Ｏ）Ｚ’、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基であり、ここでＺ’は２価のＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）、ＣＯ２、またはＣＨ２であり、そしてＲ６はＨまたはＣ１−Ｃ１０アルキル基であり、ここでＲ３、Ｂ、およびＲ６は置換されていないかまたは１〜４個のＲ１０基で置換されており；
そしてここでＲ１０は上記で定義したものである］に関する。
【００１８】
特に好ましい実施形態において、本発明は式Ｉの化合物［式中ｎは１であり；Ａは２価の−ＮＨ−Ｙ−または−Ｏ−Ｙ−であり、ここでＹはＣ（Ｏ）であり；Ｘは直接結合、ＣＨ２、またはＯであり；Ｒ１は置換されていないかまたは１〜４個のＲ１０基で置換されているＣ６−Ｃ１０アリール基であり；Ｒ２は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）２であり、ここでＲ４はＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、またはＣ６−Ｃ１０アリール基であり、かつ、置換されていないかまたは１〜４個のＲ１０基で置換されており；そしてＲ３はＣ６−Ｃ１０アリール、４〜１０員ヘテロアリール、または
【化４】
2006523669.tif 000005
であり、
ここで環Ｂは置換されていない６員ヘテロシクロアルキルであり、Ｚは２価のＣ（Ｏ）Ｚ’であり、Ｚ’は２価のＯ、Ｓ、またはＣＨ２であり、そしてＲ６はＣ１−Ｃ１０アルキル基であり、ここでＲ３、ＢおよびＲ６は置換されていないかまたは１〜４個のＲ１０基で置換されており；そしてここでＲ１０は上記で定義したものである］に関する。
【００１９】
さらに特に好ましい実施形態において、本発明は式Ｉの化合物［式中ｎは１であり；Ａは−ＮＨ−Ｙ−または−Ｏ−Ｙ−であり、ここでＹはＣ（Ｏ）であり；
Ｘは直接結合、ＣＨ２、またはＯであり；Ｒ１は置換されていないかまたは１〜４個のＲ１０基で置換されているＣ６−Ｃ１０アリール基であり；Ｒ２は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）２であり、ここでＲ４はＨまたは、置換されていないかまたは１〜４個のＲ１０基で置換されているＣ１−Ｃ１０アルキル基であり；そしてＲ３は、置換されていないかまたは１〜４個のＲ１０基で置換されているＣ６−Ｃ１０アリールまたは４〜１０員ヘテロアリール基であり；そしてここでＲ１０は上記で定義してものである］に関する。
【００２０】
好ましくは、本発明は
【化５】
2006523669.tif 000006
【化６】
2006523669.tif 000007
【化７】
2006523669.tif 000008
のグループから選択される化合物およびその薬学的に許容できる塩を含む。
【００２１】
本発明はまた、式Ｉの化合物またはかかる化合物の、薬学的に許容できるプロドラッグ、薬学的に活性な代謝物、もしくは薬学的に許容できる塩またはそれらの代謝物を投与することによる、ＰＩＮ１の阻害方法にも関する。
【００２２】
本発明はまた、式Ｉの化合物の、化合物、プロドラッグ、代謝物および塩から選択される薬剤の治療的有効量、およびかかる薬剤のための薬学的に許容できる担体またはビヒクルをそれぞれが含む医薬組成物に関する。本発明はさらに、ＰＩＮ１活性が介在する哺乳動物の病状の治療方法であって、式Ｉの化合物の、化合物、プロドラッグ、活性な代謝物、または塩の治療的有効量を、かかる治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む該方法を提供する。本発明によって治療される哺乳動物の病状は、高血圧、細胞の異常増殖（例えば癌）、感染症（例えば細菌および真菌感染）、および神経変性脳疾患（例えばアルツハイマー病）と関連する。
【００２３】
式Ｉの化合物は、ＰＩＮ１をモジュレートするかまたは阻害するために有用である。より詳細には、本化合物は、ＰＩＮ１活性をモジュレートするかまたは阻害することにより、高血圧、感染症、神経変性疾患、および癌または細胞増殖に関連する疾患の治療を提供するものとして有用である。
【００２４】
「を含む」および「を含有する」という用語は、本明細書においては、制限がなく、限定されない意味で用いられる。
【００２５】
本明細書においては、「細胞の異常増殖」は、制御を受けていない、すなわち異常な細胞増殖に関連する疾病または疾患を含む。かかる疾病・疾患は、限定するものではないが、以下：肺癌、骨肉腫、膵臓癌、皮膚癌、頭部癌または頸部癌、皮膚メラノーマまたは眼内メラノーマ、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性または急性の白血病、リンパ腫、膀胱癌、腎癌または尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）新生物、原発性中枢神経系悪性リンパ腫、脊髄軸椎腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、または前記癌の１以上の組み合わせを含むが、これに限定されない、種々の癌；
良性の前立腺肥大、家族性大腸腺腫症、神経線維腫症、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成または血管手術後の再狭窄、肥厚性瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植拒絶反応、内毒素性ショック、真菌感染などの、細胞の異常増殖を特徴とする疾病過程；そして
癌などのアポトーシス異常に関連する疾患（限定するものではないが、上記のタイプを含む）ウイルス感染（限定するものではないが、ＨＩＶ、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、ＥＢウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルスを含む）、ＨＩＶ感染患者におけるＡＩＤＳ発症の予防、自己免疫疾患（限定するものではないが、全身性エリテマトーデス、リウマチ様関節炎、乾癬、自己免疫性糸球体腎炎、炎症性腸疾患および自己免疫性糖尿病を含む）、神経変性疾患（限定するものではないが、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性症、パーキンソン病、エイズ関連痴呆、脊髄性筋萎縮症および小脳変性を含む）、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、心筋梗塞に付随する虚血損傷、脳卒中および再灌流障害、不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒物誘発性またはアルコール性肝疾患、血液疾患（限定するものではないが、慢性貧血症および再生不良性貧血を含む）、筋骨格系の変性疾患（限定するものではないが、骨粗しょう症および関節炎を含む）、アスピリン感受性鼻副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎疾患、および癌性疼痛を含む。
【００２６】
本明細書においては、「アルキル」という用語は、１〜１２個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖、飽和または部分不飽和のアルキル基を言う。好ましいアルキル基は、１〜１０個の、そして、さらに好ましいアルキル基は、１〜７個の炭素原子を有する。典型的なアルキル基は、メチル（Ｍｅ，構造式においては「／」で表すこともできる）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどを含む。「低級アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル（Ｃ１−Ｃ６アルキル）を示す。
【００２７】
「アリール」（Ａｒ）という用語は、環あたり３〜１２個の環原子、好ましくは６〜１０環原子、そしてさらに好ましくは５〜７環原子を有する、単環式、または縮合環式もしくはスピロ多環式の芳香族炭素環（すべてが炭素である環原子を有する環構造）を言う。
【００２８】
アリール基の具体例は以下の部分を含む。
【化８】
2006523669.tif 000009
【００２９】
「ヘテロアリール」（ヘテロＡｒ）という用語は、環あたり３〜１２個の環原子、好ましくは４〜１０環原子、そしてさらに好ましくは５〜７環原子を有する、単環式、または縮合環式もしくはスピロ多環式の芳香族複素環（炭素原子と共に、窒素、酸素および硫黄へテロ原子から選択される環原子を含む環構造）を言う。アリール基の具体例は以下の部分を含む。
【化９】
2006523669.tif 000010
【００３０】
「シクロアルキル」という用語は、環あたり３〜１２個の環原子、好ましくは３〜１０炭素原子、そしてさらに好ましくは５〜７炭素原子を有する、飽和または部分不飽和の単環式または縮合環式もしくはスピロ多環式炭素環を言う。シクロアルキル基の具体例は以下の部分を含む。
【化１０】
2006523669.tif 000011
【００３１】
「ヘテロシクロアルキル」は、飽和または部分不飽和の単環式、または縮合環式もしくはスピロ多環式環構造であって、Ｃ原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳヘテロ原子から選択される環あたり３〜１２原子、好ましくは４〜１０環原子、そしてさらに好ましくは５〜７環原子を有するものを言う。ヘテロシクロアルキル基の具体例は以下を含む。
【化１１】
2006523669.tif 000012
【００３２】
「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキルを言う。具体例はメトキシ、エトキシ、プロポキシを含む。
【００３３】
「ハロゲン」という用語は、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素を言う。「ハロ」という用語はクロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを表す。
【００３４】
本明細書においては、「ハロアルキル」は、クロロメチル、トリフルオロメチル、１−クロロ−２−フルオロエチルなどを含むがこれに限定されないハロゲンにより１以上の水素原子が置換された低級アルキル基を言う。
【００３５】
「ヘテロアルキル」は、炭素原子の少なくとも１つがヘテロ原子により置換されているアルキル基（本明細書に記載のもの）である。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄、およびハロゲンである。一般的ではないが、ヘテロ原子は、炭素と同数の原子価部位を有することができる。したがって、炭素がヘテロ原子により置換される場合、ヘテロ原子に結合している水素数は、ヘテロ原子の原子価部位の数と一致させるために増減させることを必要とする場合がある。例えば、炭素（原子価４）が窒素（原子価３）により置換される場合、置換される炭素に結合していた水素の１つが除去されなければならない。同様に、炭素がハロゲン（原子価１）により置換される場合、置換される炭素に結合していた３個（すなわち全部）の水素が除去されなければならない。他の例としては、トリフルオロメチルは、ｔ−ブチル基の３個のメチル基がフッ素により置換されたヘテロアルキル基である。本発明の好ましいヘテロアルキルは、ヘテロ原子および炭素原子の両方を含む２〜１０員原子を有する。
【００３６】
「置換されている」という用語は、特定の基または部分が１以上の置換基を有することを意味する。「置換されていない」という用語は、特定の基が置換基を有さないことを意味する。
【００３７】
本発明の化合物は、互変異性現象を示す場合がある。式Ｉは、ありうる互変異性体のすべてを明確に描くことはできないが、式Ｉは描かれた化合物のあらゆる互変異性体を表すものであって、構造式により描かれた特定の化合物型にのみ限定されるものではないと解釈されなければならない。式Ｉの化合物は、下記の式Ｉに示されているように、アステリスクにより指定される１またはそれ以上の不斉中心を有することができる。分子上の種々の置換基の性質に基づき、分子上にさらなる不斉中心の存在が可能である。
【化１２】
2006523669.tif 000013
【００３８】
これらの不斉中心の結果として、式Ｉの化合物は単一の立体異性体（すなわち、他の立体異性体を本質的に含まない）、ラセミ体、および／またはエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物として存在することができる。かかる単一の立体異性体、ラセミ体およびそれらの混合物のすべては、本発明の範囲内である。好ましくは、光学活性な本発明化合物は、光学的に純粋な形で用いられる。
【００３９】
当技術分野における慣例に基づき、本明細書の構造式中における
【化１３】
2006523669.tif 000014
は、中心部または骨格構造への部分または置換基の結合個所である結合を描くために用いられている。
【００４０】
当業者により、一般的に理解されているように、１つのキラル中心（すなわち１つの不斉炭素原子）を有する光学的に純粋な化合物は、本質的に、存在しうる２つのエナンチオマーの１つからなる（すなわち、エナンチオマー的に純粋な）化合物であり、２以上のキラル中心を有する光学的に純粋な化合物は、ジアステレオマー的に純粋かつエナンチオマー的に純粋な化合物である。好ましくは、本発明の化合物は、少なくとも９０％光学的に純粋な形、すなわち少なくとも９０％の単一の異性体を含む形（８０％エナンチオマー過剰率（「ｅ．ｅ．」）またはジアステレオマー過剰率（「ｄ．ｅ．」））で使用され、さらに好ましくは、少なくとも９５％（９０％ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．）、よりさらに好ましくは、少なくとも９７．５％（９５％ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．）、そして最も好ましくは、少なくとも９９％（９８％ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．）で使用される。
【００４１】
さらに、式Ｉは、特定されている構造の非溶媒和形と共に、溶媒和形を対象とするものである。例えば、式Ｉは、示されている構造の化合物を水和形および非水和形で含む。溶媒和物の他の例は、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、またはエタノールアミンと組み合わせた構造を含む。
【００４２】
式Ｉの化合物に加えて、本発明は、かかる化合物、薬学的に許容できるプロドラッグ、薬学的に活性な代謝物、および薬学的に許容できる塩および代謝物を含む。
【００４３】
「薬学的に許容できるプロドラッグ」は、生理状態下での変換または加溶媒分解により、特定の化合物またはかかる化合物の薬学的に許容できる塩に変換することができる化合物である。
【００４４】
「薬学的に活性な代謝物」は、特定の化合物またはその塩の体内での代謝により産生される、薬理学的に活性な生成物を意味する。
【００４５】
化合物のプロドラッグおよび活性代謝物は、当技術分野で公知の常法を用いて特定できる。例えば、Bertoliniら、J. Med. Chem., 40,
2011-2016 (1997); Shanら、J. Pharm. Sci., 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev.
Res., 34, 220-230 (1995); Bodor, Advances in Drug Res., 13, 224-331 (1984);
Bundgaard, Design of Prodrug (Elsevier Press 1985); Larsen, Design and
Application of Prdrugs, Drug Design and Development  (Krogsgaard-Larsenら、eds., Harwood Academic Publishers,
1991); Dearら、J. Chromatogr. B, 748, 281-293 (2000); Spraulら、J. Pharmaceutical
& Biomedical Analysis, 10, 601-605 (1992);および、Proxら、Xenobiol., 3, 103-112
(1992)を参照されたい。
【００４６】
”薬学的に許容できる塩”は、特定の化合物の遊離酸および遊離塩基の生物学的効果を保持し、かつ生物学的にまたは他の意味で好ましくない性質を有さない塩を意味する。本発明の化合物は、十分に酸性、十分に塩基性または両方の官能基を有することができ、したがって、多くの無機または有機塩基ならびに無機および有機酸のいずれかと反応して薬学的に許容できる塩を形成することができる。典型的な薬学的に許容できる塩は、本発明の化合物と無機もしくは有機酸または無機塩基の反応により製造される塩を含み、例えば、かかる塩は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、蟻酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、g−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタン−スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、およびマンデル酸塩を含む。
【００４７】
本発明化合物が塩基の場合、所望される薬学的に許容できる塩は、当技術分野において使用できる適切な方法のいずれを用いても製造できるが、例えば、遊離塩基と無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）または有機酸（例えば酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸またはガラクツロン酸などのピラノシジル酸、クエン酸または酒石酸などのα−ヒドロキシ酸、アスパラギン酸またはグルタミン酸などのアミノ酸、安息香酸またはケイヒ酸などの芳香族酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸などのスルホン酸など）との処理により製造できる。
【００４８】
本発明化合物が酸の場合、所望される薬学的に許容できる塩は、当業界において使用できる適切な方法のいずれを用いても製造できるが、遊離酸と無機または有機塩基、例えばアミン（一級、二級または三級）、水酸化アルカリ金属または水酸化アルカリ土類金属などとの処理により製造できる。適切な塩の具体例は、アミノ酸（グリシンおよびアルギニンなど）、アンモニア、一級、二級、および三級アミン、ならびに環状アミン（ピペリジン、モルホリンおよびピペラジンなど）、および、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムから誘導される無機塩を含む。
【００４９】
固体である薬剤の場合、本発明の化合物および塩は、種々の結晶形態または多型形態で存在できることが当業者に理解されるが、それらのすべては本発明の範囲および特定の式に含まれる。
【００５０】
Ｌｕら（国際公開番号ＷＯ０１／３８８７８；そのすべてを本願に引用して援用する）は、乳癌、結腸癌、および前立腺癌を含む種々の癌においてＰＩＮ１が過剰発現されていることを開示している。さらに、著者らは、増殖細胞においてＰＩＮ１が過剰発現されていることを開示している。したがって、本発明の薬剤は、ＰＩＮ１の過剰発現に関連する種々の細胞増殖疾患の治療に有用であると考えられる。
【００５１】
本発明の薬剤の治療的有効量は、ＰＩＮ１のモジュレーションまたは制御が介在する疾患の治療に使用できる。「有効量」は、このような治療を必用とする哺乳動物に投与するとき、ＰＩＮ１活性によりモジュレートまたは阻害される疾患の治療をもたらすために十分な薬剤の量を意味する。したがって、例えば、式Ｉの化合物、塩、活性代謝物またはそれらのプロドラッグの治療的有効量は、ＰＩＮ１活性をモジュレート、制御、または阻害して、ＰＩＮ１活性が介在する病状を軽減または緩和するために十分な量を言う。
【００５２】
かかる量に相当する所定の薬剤の量は、使用化合物、病状およびその重症度、治療を必要とする哺乳動物の個別データ（例えば体重）によって変化するが、当業者によりルーチンに決定できる。「治療」という用語は：
（ｉ）疾患、障害および／または病状にかかりやすい可能性があるが、まだかかったと診断されていない動物において、疾患、障害および／または病状の発生を予防すること；
（ｉｉ）疾患、障害、または病状の抑制、すなわち、その発症を抑制すること；そして
（ｉｉｉ）疾患、障害、または病状を緩和すること、すなわち、疾患、障害、および／または病状の退行；
を意味する。
（発明の詳細な説明および好ましい実施形態）
【００５３】
本発明の活性成分は、下記のように、医薬組成物に製剤化できる。本発明の医薬組成物は、モジュレートするか、制御するか、または阻害する有効量の式Ｉの化合物、および不活性で、薬学的に許容できる担体または希釈剤を含む。医薬組成物の１つの実施形態において、本発明の薬剤の有効レベルは、ＰＩＮ１のモジュレーションを含む治療メリットが得られるように提供される。”有効レベル”は、ＰＩＮ１活性の効果が最小限制御されるレベルを意味する。これらの組成物は、例えば、非経口または経口投与などの投与方法に適した単位製剤で製造できる。
【００５４】
発明の薬剤は、慣用法により、活性成分としての薬剤（例えば、式Ｉの化合物）の治療的有効量と適切な医薬担体または希釈剤を従来の手順で混合することにより製造される、通常の製剤で投与できる。これらの手順には、所望される製剤に応じて、成分を、混合、顆粒化および圧縮または溶解することを含めることができる。
【００５５】
用いられる医薬担体は、固体または液体のいずれでも良い。固体担体の典型例は、ラクトース、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。液体担体の典型例は、シロップ、落花生油、オリーブ油、水などである。同様に、担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどを、単独またはワックス、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルメタクリレートなどと共に用いる、当技術分野で公知の、時間遅延または時間放出物質を含むことができる。
【００５６】
種々の医薬剤型を使用することができる。したがって、固体担体が用いられる場合、製剤は、錠剤化されたもの、粉末もしくはペレットで硬ゼラチンカプセルにいれたもの、またはトローチもしくはロゼンジの形のものであることができる。固体担体の量は、変化させることができるが、一般的には、約２５ｍｇ〜約１ｇである。液体担体が用いられる場合、製剤には、シロップ、エマルジョン、軟ゼラチンカプセル、アンプルもしくはバイアルに入れた滅菌注射溶液もしくはサスペンジョンまたは非水性液体サスペンジョンの形がある。
【００５７】
安定で水溶性の投与剤型を得るために、発明の薬剤の薬学的に許容できる塩を、コハク酸またはクエン酸の０．３Ｍ溶液などの有機または無機酸の水溶液に溶解する。可溶性塩形が得られない場合、薬剤を適切な共同溶媒または共同溶媒の組み合わせに溶解することができる。適切な共同溶媒の例は、限定するものではないが、総容量の０〜６０％の範囲の濃度のアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリソルベート８０、グリセリンなどを含む。典型的な実施形態において、式Ｉの化合物をＤＭＳＯに溶解し、そして水で希釈する。組成物はまた、水または等張生理食塩水またはデキストロース溶液などの適切な水性ビヒクル中の、活性成分の塩形の溶液の形であることができる。
【００５８】
本発明の組成物に使用される薬剤の実際の投与量は、使用される特定の複合体、製剤化される特定の組成物、投与方法ならびに治療される特定の部位、宿主および疾患にしたがって変化することが理解されるであろう。当業者は、薬剤に関する実験データを考慮して、通常の投与量決定試験を用いて、疾患の特定のセットのための最適な投与量を確認することができる。経口投与のためには、一般的に用いられる典型的な１日量は、適切な間隔で繰返す治療コースで、約０．００１〜約１０００ｍｇ／体重（ｋｇ）である。プロドラッグの投与は、一般的に、完全活性形の体重レベルと化学的に等価な体重レベルで投与される。
【００５９】
本発明の組成物は、例えば、混合、溶解、顆粒化、糖衣加工、すりつぶし、乳化、取り込みまたは凍結乾燥などの慣用技術を用いる、医薬組成物の製造のために一般的に知られている方法で製造できる。医薬組成物は、活性化合物を医薬として使用できる製剤に加工することを容易にする賦形剤および共同剤から選択できる、１以上の生理学的に許容される担体を用いる通常の方法で製剤化できる。
【００６０】
適切な製剤は、選択された投与経路にしたがって決まる。注射のためには、本発明の薬剤は、水溶液、好ましくは、ハンクス液、リンゲル液、または生理食塩緩衝液などの生理学的に適合した緩衝液に製剤化できる。経粘膜投与のためには、通過させる障壁に適する浸透剤を製剤中に用いる。かかる浸透剤は、一般的に当技術分野で公知である。
【００６１】
経口投与のためには、活性化合物と当技術分野で公知の薬学的に許容できる担体を混合することにより、本化合物を容易に製剤化できる。かかる担体により、治療を受ける患者による経口摂取のために、本発明の化合物を錠剤、ピル、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、サスペンジョンなどとして製剤化することが可能になる。経口投与のための製剤は、活性成分（薬剤）と混合した固体賦形剤を用いて得ることができる。所望により得られた混合物を粉砕し、必要に応じて適切な助剤を加えた後、顆粒の混合物を加工して、錠剤または糖衣錠コアを得る。適切な賦形剤は：ラクトース、ショ糖、マンニトール、またはソルビトールを含む糖類などの充てん剤；およびトウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ポテトスターチ、ゼラチン、ガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース製品、またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含む。必要に応じて、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩、などの崩壊剤を加えることができる。
【００６２】
糖衣錠コアは、適切なコーティングを用いて提供できる。この目的のためには、濃い糖溶液を使用することができるが、これは、所望により、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、カルボポルゲル（Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ｇｅｌ）、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含むことができる。活性成分の異なる組み合わせを特定または特徴づけるために、錠剤または糖衣錠コーティングに染料または色素を加えることができる。
【００６３】
経口投与に用いることができる製剤は、ゼラチン製の押し込み型（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセルおよびゼラチン製の軟密閉カプセルならびにグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤を含む。押し込み型カプセルは、ラクトースなどの充てん剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤および、所望により、安定化剤と混合した活性成分を含むことができる。軟カプセルにおいては、活性成分は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶解または縣濁したものであることができる。さらに、安定化剤を加えることができる。経口投与のすべての製剤は、かかる投与に適切な投与量で用いられるべきである。バッカル投与のために、本組成物は、通常の方法で製剤化された錠剤またはロゼンジの剤型をとることができる。
【００６４】
鼻腔内投与または吸入投与のために、本発明による使用のための化合物は、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスを使用する、加圧パックまたはネブライザーからのエアゾールスプレー提示の形で好都合に送達される。加圧エアゾールの場合、計量した量を送達するためのバルブを備えることにより、用量単位を決定することができる。吸入器または吹き入れ器などにおける使用のためのゼラチンのカプセルおよびカートリッジには、本化合物およびラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤の粉末混合物を含むように製剤化することができる。
【００６５】
本化合物は、例えば、ボーラス注射または持続注入などの注射による非経口投与のために製剤化できる。注射用製剤は、防腐剤を加えた、例えばアンプルまたは複数回投与容器中の単位製剤で提供できる。本組成物は、油性または水性ビヒクル中のサスペンジョン、溶液またはエマルジョンの形をとることができ、縣濁化剤、安定化剤および／または分散剤などの製剤用薬剤を含むことができる。
【００６６】
非経口投与のための医薬製剤は、水溶性形の活性化合物の水溶液を含む。さらに、活性成分のサスペンジョンは、必要に応じて油性注射用サスペンジョンとして製剤化できる。適切な親油性溶媒またはビヒクルは、ゴマ油などの脂肪油、オレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステルまたはリポソームを含む。水性注射用サスペンジョンは、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどのサスペンジョンの粘度を増加させる物質を含むことができる。所望により、サスペンジョンはまた、化合物の溶解性を増すことにより高濃度溶液の調整を可能にする、適切な安定化剤または薬剤を含むこともできる。
【００６７】
あるいはまた、活性成分は、使用前に例えば、滅菌パイロジェンフリー水などの適切なビヒクルで再構成するための粉末形であることができる。本化合物はまた、例えば、カカオバターまたは他のグリセリドなどの通常の座剤基剤を含む、座剤または停留浣腸などの直腸用組成物中に製剤化できる。
【００６８】
前述の製剤に加えて、本化合物はデポー製剤としても製剤化できる。かかる持続性製剤は、埋め込み（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射により投与できる。したがって、例えば、本化合物は、適切なポリマーまたは疎水性物質（例えば許容されるオイル中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂を用いて、あるいはやや溶けにくい塩などのやや溶けにくい誘導体として製剤化できる。
【００６９】
疎水性化合物のための典型的な医薬担体は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機高分子、および水層を含む共同溶媒系である。共同溶媒系は、ＶＰＤ共同溶媒系であることができる。ＶＰＤは、３％ｗ／ｖのベンジルアルコール、８％ｗ／ｖの非極性界面活性剤ポリソルベート８０、および６５％ｗ／ｖポリエチレングリコール３００に無水エタノールで最終容量にした溶液である。ＶＰＤ共同溶媒系（ＶＰＤ：５Ｗ）は、デキストロースの５％水溶液で希釈したＶＰＤを含む。この共同溶媒系は、疎水性化合物をよく溶解し、それ自身は全身投与で低い毒性を示す。当然、共同溶媒系の比率は、溶解性および毒性の特性を変えずに大幅に変化させることができる。さらに、共同溶媒成分の種類を変えることもでき：例えば、ポリソルベート８０のかわりに他の低毒性非極性界面活性剤を使用でき；ポリエチレングリコールのフラクションサイズを変えることができ；例えばポリビニルピロリドンなどの他の生物適合性ポリマーをポリエチレングリコールと置き換えることができ；デキストロースを、他の糖または多糖に置き換えることができる。
【００７０】
あるいはまた、疎水性医薬品のための他のデリバリーシステムを使用することができる。リポソームおよびエマルジョンは、疎水性薬剤のための送達ビヒクルまたは送達担体の公知例である。ジメチルスルホキシドなどの特定の有機溶媒もまた使用できるが、通常は、より大きな毒性を伴う。さらに、本化合物は、治療剤を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスなどの、徐放性システムを用いて送達できる。種々の徐放性物質が確立され、当業者に公知である。徐放性カプセルは、その化学的性質に従って、数週間から最大１００日以上にわたって化合物を放出することができる。治療剤の化学的性質および生物学的性質によって、タンパク質安定化のさらなる戦略を使用することができる。
【００７１】
本医薬組成物はまた、適切な固体またはゲル相の担体または賦形剤を含むことができる。かかる担体または賦形剤の例は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールなどのポリマーを含む。
【００７２】
本発明の化合物の一部は、薬学的に適合する対イオンを用いる塩として、提供されうる。薬学的に適合する塩は、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸などを含む多くの酸を用いて形成できる。塩は、その対応する遊離塩基形よりも、水性溶媒または他のプロトン性溶媒に溶けやすい傾向がある。
【００７３】
本発明の薬剤は、容易に入手できる出発物質を用い、当技術分野で公知の一般的技術で、下記の反応経路および合成スキームを用いて製造できる。好ましい本発明の化合物の製造は、以下の実施例に詳細に記載されているが、記載されている化学反応は、本発明の多くの他のＰＩＮ１阻害剤の製造に容易に適用されることを、当業者は理解するであろう。例えば、本発明による、例示されていない化合物の合成は、例えば、妨害基を適切に保護するか、当技術分野で公知の他の適切な試薬に変更するかあるいは、反応条件の通常の修飾などの、当業者には明らかな修飾により、首尾よく実施できる。あるいはまた、本明細書に記載されているかあるいは当技術分野で公知の他の反応は、本発明の他の化合物の製造に適用性を有することが認識されるであろう。
【実施例】
【００７４】
下記の実施例において、特記しない限り、すべての温度は摂氏温度（℃）で示し、すべての部および百分率は重量で示してある。試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＣｏｍｐａｎｙまたはＬａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｌｔｄ．などの販売業者から購入し、特記しない限り、さらに精製せずに用いた。テトラヒドロフランおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドは、ＡｌｄｒｉｃｈからＳｕｒｅ  Ｓｅａｌボトルで購入し、受領したまま用いた。特記しない限り、すべての溶媒は、当業者に公知の標準的な方法を用いて精製した。
【００７５】
一般的に、反応は無水溶媒中、周囲温度（特記しない限り）で、アルゴンの陽圧下で行い、そして反応フラスコには基質および試薬をシリンジを介して導入するためのゴムセプタムを取り付けた。ガラス製品は、オーブン乾燥および／または加熱乾燥した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析は、Analtechのガラスで裏打ちしたシリカゲル６０Ｆ２５４プレート（０．２５ｍｍ）を用い、適切な溶媒比（ｖ／ｖ）（適切な場合には表示した）で溶離した。反応はＴＬＣで分析し、出発物質の消費で判断して終了した。
【００７６】
ＴＬＣプレートの視覚化は、ヨウ素蒸気、紫外線照射、２％Ｃｅ（ＮＨ４）４（ＳＯ４）４の２０％硫酸水溶液、またはｐ−アニスアルデヒドスプレー試薬を用い、必要に応じて加熱活性化して行った。後処理は、一般的に、反応溶媒または抽出溶媒で反応容量を２倍にし、ついで特記しない限り、抽出容量の２５％の容量の、表示された水溶液で洗浄した。生成物溶液を、濾過し、減圧下でロータリーエバポレーターを用いて溶媒を溜去する前に、無水Ｎａ２ＳＯ４および／またはＭｇ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去したと記した。特記しない限り、約２０：１〜５０：１のシリカゲル対粗生成物比でメルクシリカゲル（４７−６１μｍ）を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Stillら、J. Org. Chem., 43, 2923 (1978)）を行った。水素化分解は、実施例中に記載した圧力または周囲圧力で行った。すべての融点（ｍｐ）は、未補正である。
【００７７】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、ＢｒｕｋｅｒまたはＶａｒｉａｎの装置を用いて３００ＭＨｚで測定して記録し、１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、７５ＭＨｚで測定して記録した。ＮＭＲスペクトルは、クロロホルム（７．２７ｐｐｍおよび７７．００ｐｐｍ）もしくはＣＤ３ＯＤ（３．４および４．８ｐｐｍならびに４９．３ｐｐｍ）を参照標準に、または適切な場合にはテトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）を内部標準として用いて、ＣＤＣｌ３溶液で得た（ｐｐｍで記録した）。必要に応じて、他のＮＭＲ溶媒を用いた。ピーク多重度を示す場合、以下の略語を用いている：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（広がった）、ｄｄ（二重線の二重線）、ｄｔ（三重線の二重線）。得られた結合定数は、ヘルツ（Ｈｚ）で示してある。
【００７８】
赤外（ＩＲ）スペクトルは、ニートオイル、ＫＢｒペレット、またはＣＤＣｌ３溶液でＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＦＴ−ＩＲスペクトロメータを用いて記録した。得られたスペクトルは、波数（ｃｍ−１）で示してある。
【００７９】
種々の技術を用いて、質量分析法（ＭＳ）を行った。液体クロマトグラフ・エレクトロスプレーイオン化質量分析法ＭＳ（ＥＳＰ）を用いて、マススペクトルを得た。ＩｏｎＳｐｅｃ  ＦＴＭＳ質量分析計を用いて、マトリックス支援レーザー脱離イオン化（ＭＡＬＤＩ）フーリエ変換質量分析法を行った。
【００８０】
本発明の以下の化合物は、スキーム１〜１０に示す一般的合成経路およびそれに続く詳細な実験手順に従って製造した。これらの合成経路および実験手順には、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＤＢＵ（１，８−ジアザシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン）、ＴＭＳＣｌ（塩化トリメチルシリル）、ＭＣＰＢＡ（３−クロロ過安息香酸）、ＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）、ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物）、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）、ＴＢＤＰＳＣｌ（ｔ−ブチルジフェニルクロロシラン）、ＴＭＳＢｒ（ブロモトリメチルシラン）、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）、ＴＢＡＩ（ヨウ化テトラブチルアンモニウム）などの多くの共通の略語を用いている。
【化１４】
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アルコール２ａ
【化１５】
2006523669.tif 000016
【００８１】
塩化スルファモイル１ａ（０．１４ｇ，０．５ｍｍｏｌ，製造方法は国際公開番号ＷＯ０１４０１８５に記載されている）のピリジン溶液（１ｍＬ）に、２５℃でＤ−フェニルアラニノール（０．１５１ｇ，１ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。黄色残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）のヘキサン溶液）で精製し、ついで分取ＴＬＣで精製し、７０ｍｇ（収率３３％）の化合物２ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２４−７．０（１０Ｈ，ｍ）、４．８９（２Ｈ，ＡＢ）、４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、４．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．６Ｈｚ）、３．５４（２Ｈ，ｍ）、３．２８（１Ｈ，ｍ）、３．０４（２Ｈ，ｍ）、２．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．３３（１Ｈ，ｍ）、２．０１（１Ｈ，ｍ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ２１Ｈ２７Ｎ２Ｏ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）として計算値４１９．１６４１；実測値４１９．１６２９。
（実施例３ａ）
１−（２−フェニル−１−スルホオキシメチル−エチルスルファモイル）−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸ベンジルエステル
【化１６】
2006523669.tif 000017
【００８２】
−７０℃で、アルコール２ａ（１０ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２ｍＬ）に、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ，０．０５ｍＬ）およびクロロスルホン酸（８ｍｇ，５μｌ，０．０６８ｍｍｏｌ）を加えた。ついで、冷却浴を取り除き、反応混合物を３時間かけて２５℃に暖めた。すべての溶媒を、減圧下で溜去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（３％メタノール（ＭｅＯＨ）のＥｔＯＡｃ溶液）で精製し、８ｍｇ（収率６７％）の表題化合物３ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４−７．１５（１０Ｈ，ｍ）、５．１６（２Ｈ，ＡＢ）、４．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．９Ｈｚ）、４．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，４．８Ｈｚ）、３．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，４．５Ｈｚ）、３．７７（１Ｈ，ｍ）、３．３８（１Ｈ，ｍ）、３．１４（１Ｈ，ｍ）、２．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１，９．１Ｈｚ）、２．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１，６．６Ｈｚ）、２．１８（１Ｈ，ｍ）、１．９７−１．７３（３Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＰ）：４９７（Ｍ−Ｈ＋）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２Ｏ８Ｓ２Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ＋）として計算値５２１．１０２８；実測値５２１．１０１０。
アルコール２ｂ１
【化１７】
2006523669.tif 000018
【００８３】
塩化スルファモイル１ａ（０．１５ｇ，０．４２ｍｍｏｌ，国際公開番号ＷＯ０１４０１８５に記載の製造方法）のｎ−ブチル−フェニルエステルおよびＤ−フェニルアラニノール（０．１８ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を用い、２ａの合成に記載されているようにして製造した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製した後、３１％の収率で化合物２ｂ１（６２ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４−７．１（１０Ｈ，ｍ）、５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、４．２０（２Ｈ，ｍ）、３．７５（２Ｈ，ｍ）、３．５５（１Ｈ，ｍ）、３．３５（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ）、２．９５−２．７３（３Ｈ，ｍ）、２．６７（２Ｈ，ｍ）、２．４５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、２．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ２５Ｈ３４Ｎ２Ｏ５ＳＮａ（Ｍ＋Ｎａ＋）として計算値４９７．２０８６；実測値４９７．２０７９。
（実施例３ｂ１）
１−（２−フェニル−１−スルホオキシメチル−エチルスルファモイル）−ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル
【化１８】
2006523669.tif 000019
【００８４】
アルコール２ｂ１（１０ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）、クロロスルホン酸（６ｍｇ，４μｌ，０．０５５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０１５ｍＬ）を用い、３ａの合成に記載されているようにして製造した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、氷冷した５％塩酸（ＨＣｌ）溶液（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。カラムクロマトグラフィー（８％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液）により、１０ｍｇ（収率８５％）の表題化合物３ｂ１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３−６．９（１０Ｈ，ｍ）、６．０３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、４．２６（２Ｈ，ｍ）、４．０５（２Ｈ，ｍ）、３．９３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．５８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．１３（１Ｈ，ｍ）、２．７９（３Ｈ，ｍ）、２．４８（２Ｈ，ｍ）、２．３０（１Ｈ，ｍ）、１．８８（１Ｈ，ｍ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ２５Ｈ３３Ｎ２Ｏ８Ｓ２Ｃｓ２（Ｍ−Ｈ＋＋２Ｃｓ＋）として計算値８１８．９７８７；実測値８１８．９７５６。
アルコール２ｂ２
【化１９】
2006523669.tif 000020
【００８５】
塩化スルファモイル１ｂ２（０．１５ｇ，０．４７ｍｍｏｌ，国際公開番号ＷＯ０１４０１８５に記載の製造方法）およびＤ−フェニルアラニノール（０．２１４ｇ，１．４ｍｍｏｌ）を用いて、２ａの合成に記載されているようにして製造した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２５％〜３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製した後、３３％の収率で化合物２ｂ２（６６ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４−７．１７（１０Ｈ，ｍ）、５．１９（２Ｈ，ＡＢ）、５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．７１（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．８−３．６（２Ｈ，ｍ）、３．４８（１Ｈ，ｍ）、３．３１（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ）、２．８８−２．７４（３Ｈ，ｍ）、２．３４（１Ｈ，ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、２．２５（１Ｈ，ｍ）。
（実施例３ｂ２）
１−（１−ベンジル−２−スルホオキシ−エチルスルファモイル）−ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸ベンジルエステル
【化２０】
2006523669.tif 000021
【００８６】
アルコール２ｂ２（３０ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）、クロロスルホン酸（１６ｍｇ，１０μｌ，０．１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５ｍＬ）を用い、３ａの合成に記載されているようにして製造した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、氷冷した５％ＨＣｌ溶液（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。カラムクロマトグラフィー精製（５％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液）により、２５ｍｇ（収率７０％）の表題化合物３ｂ２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３１−７．０１（１０Ｈ，ｍ）、６．０３（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、５．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ）、５．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ）、４．４３−４．３０（２Ｈ，ｍ）、４．１（１Ｈ，ｍ）、３．６６（１Ｈ，ｍ）、３．３７（３Ｈ，ｍ）、３．１４（１Ｈ，ｍ）、２．８０（３Ｈ，ｍ）、１．９８（１Ｈ，ｂｒ  ｄ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ２２Ｈ２７Ｎ２Ｏ８Ｓ２Ｎａ２（Ｍ−Ｈ＋＋２Ｎａ＋）としての計算値５５７．１００４；実測値５５７．１０１９。
アルコール２ｂ３
【化２１】
2006523669.tif 000022
【００８７】
塩化スルファモイル１ｂ３（０．０５ｇ，０．１０５ｍｍｏｌ，国際公開番号ＷＯ０１４０１８５に記載の製造方法）およびＤ−フェニルアラニノール（０．０２６ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を用い、２ａの合成に記載されているようにして製造した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２５％〜３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製した後、４８％の収率で化合物２ｂ３（３０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３５−７．０９（１５Ｈ，ｍ）、５．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、５．０２（１Ｈ，ｍ）、４．６４（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、３．６９（２Ｈ，ｍ）、３．４７（１Ｈ，ｍ）、３．３０（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ）、２．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．８０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．５，３．９Ｈｚ）、２．６７−２．５１（４Ｈ，ｍ）、２．２６−２．０８（２Ｈ，ｍ）。
（実施例３ｂ３）
１−（２−フェニル−１−スルホオキシメチル−エチルスルファモイル）−ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸４−フェニル−１−（３−フェニル−プロピル）−ブチルエステル
【化２２】
2006523669.tif 000023
【００８８】
アルコール２ｂ３（１０ｍｇ，０．０１６９ｍｍｏｌ）、クロロスルホン酸（８ｍｇ，５μｌ，０．０６８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５ｍＬ）を用い、３ａの合成に記載されているようにして製造した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、氷冷した５％ＨＣｌ溶液（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。カラムクロマトグラフィー精製（５％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液）で、８ｍｇ（収率７０％）の表題化合物３ｂ３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３６−７．００（１５Ｈ，ｍ）、６．０６（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．９０（１Ｈ，ｍ）、４．３１（１Ｈ，ｂｒ  ｄ）、４．２０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、４．０６（１Ｈ，ｍ）、３．６６（１Ｈ，ｍ）、３．３４（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、２．８５（３Ｈ，ｍ）、２．５１（４Ｈ，ｍ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ３４Ｈ４３Ｎ２Ｏ８Ｓ２Ｃｓ２（Ｍ−Ｈ＋＋２Ｃｓ＋）として計算値９３７．０５７０；実測値９３７．０５５７。
ベンジルエステルの合成
【化２３】
2006523669.tif 000024
【００８９】
Ｌ−ペニシラミン（１４．９２ｇ）、１，２−ジクロロエタン（３００ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物に、０℃で、１，８−ジアザシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ，２２．４ｍＬ）を加え、ついで塩化トリメチルシリル（ＴＭＳＣｌ，１９ｍＬ）を加えた。３時間撹拌した後、溶液を２５℃に温め、ついでＤＢＵ（２９．９ｍＬ）をゆっくり加えた。反応混合物を２５℃で１７時間撹拌した。メタノール（１０ｍＬ）を加え、沈殿を形成させた。沈殿を濾過により回収し、最小量のメタノールで洗浄した。固体を減圧下、５０℃で６時間乾燥し、３（Ｒ）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−３−カルボン酸を白色粉末（１６ｇ）で得た。０℃で、チアジン（０．４ｇ，２．３ｍｍｏｌ）の一部をＮａＯＨ溶液（１Ｎ，１２ｍＬ）に溶解した。得られた混合物に、クロロギ酸ベンジル（１．４ｍＬ，９．２ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で１５時間後、溶液を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１５〜２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）精製により、０．６３ｇの表題化合物３ｂ３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：（２つの回転異性体の混合物）δ７．３（１０Ｈ，ｍ）、７．１１（４Ｈ，ｂｒ  ｓ）、４．８７および４．７０（１Ｈ，ｓ）、４．４０および４．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、３．７２および３．６０（１Ｈ，ｍ）、２．９４（１Ｈ，ｍ）、２．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）、１．４５（３Ｈ，ｓ）、１．３４（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＰ）：４００（Ｍ＋Ｈ＋）。
塩化スルファモイル１ｂ４
【化２４】
2006523669.tif 000025
【００９０】
ベンジルエステル（０．６ｇ，１．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２ｍＬ）に、０℃で、メチルスルフィド（１ｍＬ）およびＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（０．２ｍＬ）を加えた。１６時間後、反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）を加え、塩化メチレン（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。すべての溶媒を減圧下で除去し、黄白色オイル（０．３５ｇ）を得、これを塩化メチレン（８ｍＬ）に溶解した。得られた溶液に、トリエチルアミン（１ｍＬ）およびＣｌＳＯ３Ｈ（０．２３ｇ，１．９７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を放置して約２５℃にし、その温度で約２時間撹拌した。ついで、溶液を減圧下で濃縮し、その後、ベンゼン（２ｘ１５ｍＬ）を加え、溜去して、痕跡量のＥｔ３Ｎおよび水を除去した。残渣にベンゼン（２０ｍＬ）およびＰＣｌ５（０．４１ｇ，１．９７ｍｍｏｌ）を加えた。縣濁液を還流条件下で約３０分間加熱し、ついで、約２５℃に冷却し、氷冷したＮａＯＨ溶液（５％，４０ｍＬ）に注いだ。水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ３０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製し、０．３５５ｇ（７４％）の化合物１ｂ４を得た。アミン：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４−７．３（５Ｈ，ｍ）、５．１４（２Ｈ，ＡＢ）、３．７５（１Ｈ，ｓ）、３．３８（１Ｈ，ｍ）、２．９２（２Ｈ，ｍ）、２．２７（１Ｈ，ｍ）、１．４０（３Ｈ，ｓ）、１．２６（３Ｈ，ｓ）；塩化スルファモイル１ｂ４：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４３−７．２９（５Ｈ，ｍ）、５．２２（２Ｈ，ＡＢ）、４．５３（１Ｈ，ｓ）、４．２４−４．０５（２Ｈ，ｍ）、３．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，４．５Ｈｚ）、３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，４．８Ｈｚ）、２．５６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１４．１，２．７Ｈｚ）、１．５８（３Ｈ，ｓ）、１．２９（３Ｈ，ｓ）。
アルコール２ｂ４
【化２５】
2006523669.tif 000026
【００９１】
塩化スルファモイル１ｂ４（０．２ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）およびＤ−フェニルアラニノール（０．１６６ｇ，１．１ｍｍｏｌ）を用い、２ａの合成に記載されているようにして製造した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２５％〜３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製した後、４％の収率で化合物２ｂ４（１０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４２−７．１２（１０Ｈ，ｍ）、５．１８（２Ｈ，ＡＢ）、４．４６（２Ｈ，ｍ）、３．６８−３．５９（３Ｈ，ｍ）、３．４８（１Ｈ，ｍ）、３．３９（１Ｈ，ｍ）、２．９５（１Ｈ，ｍ）、２．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．３２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．５，２．１Ｈｚ）、１．８７（３Ｈ，ｓ）、１．３４（３Ｈ，ｓ）。
（実施例３ｂ４）
３，３−ジメチル−１−（２−フェニル−１−スルホオキシメチル−エチルスルファモイル）−ピペリジン−２Ｒ−カルボン酸ベンジルエステル
【化２６】
2006523669.tif 000027
【００９２】
アルコール２ｂ４（６ｍｇ，０．０１２６ｍｍｏｌ）、クロロスルホン酸（６ｍｇ，４μｌ，０．０４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０４ｍＬ）を用い、３ａの合成に記載されているようにして製造した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、氷冷した５％ＨＣｌ溶液（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。カラムクロマトグラフィー精製（５％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液）により、３ｍｇ（収率４３％）の表題化合物３ｂ４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３４−７．０６（１０Ｈ，ｍ）、５．０４（２Ｈ，ｓ）、４．２３（１Ｈ，ｓ）、３．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，４．２Ｈｚ）、３．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，５．１Ｈｚ）、３．５９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．９，３Ｈｚ）、３．５２−３．３３（２Ｈ，ｍ）、２．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１，６．８Ｈｚ）、２．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１，７．５Ｈｚ）、２．５３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．８，４．２Ｈｚ）、２．１３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１４．１，２．４Ｈｚ）、１．３７（３Ｈ，ｓ）、１．０９（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＰ）：５５７（Ｍ−Ｈ−）。
リン酸ベンジルエステル４ｂ１
【化２７】
2006523669.tif 000028
【００９３】
アルコール２ｂ１（２５ｍｇ，０．０５２７ｍｍｏｌ）および１Ｈ−テトラゾール（７．４ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（７ｍＬ）に、２５℃でジベンジルＮ，Ｎ−ジイソプロピルホスホロアミダイト（２７．３ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、縣濁液に３−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ，３４ｍｇ，純度７０％，０．１３９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をエーテル（４０ｍＬ）で希釈し、濃ＮａＨＳＯ３溶液（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣで精製し、７６％の収率で２９．５ｍｇの化合物４ｂ１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３０−７．０５（２０Ｈ，ｍ）、５．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、４．９９（４Ｈ，ｍ）、４．５２（１Ｈ，ｍ）、４．１４−３．８３（４Ｈ，ｍ）、３．６８（１Ｈ，ｍ）、３．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、２．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．７２（１Ｈ，ｍ）、２．５４（２Ｈ，ｍ）、２．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ３９Ｈ４７Ｎ２Ｏ８ＰＳＣｓ（Ｍ＋Ｃｓ＋）として計算値８６７．１８４５；実測値８６７．１８６８。
（実施例５ｂ１）
１−（２−フェニル−１−ホスホノオキシメチル−エチルスルファモイル）−ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル
【化２８】
2006523669.tif 000029
【００９４】
リン酸ベンジルエステル４ｂ１（２９．５ｍｇ，０．０４０２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に、パラジウム／カーボン（１０％，５ｍｇ）を加えた。縣濁液を、１．５時間、水素（１気圧）下においた。濾過後、濾液を濃縮して溶媒を除去し、１００％の収率で２２．６ｍｇの表題化合物５ｂ１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３４−６．９５（１０Ｈ，ｍ）、４．４７（１Ｈ，ｓ）、４．１７−３．８２（４Ｈ，ｍ）、３．６２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．２０（１Ｈ，ｂｒ  ｄ）、３．２８（３Ｈ，ｍ）、２．５３（２Ｈ，ｍ）、１．２１（１Ｈ，ｂｒ  ｄ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ２５Ｈ３５Ｎ２Ｏ８ＰＳＮａ（Ｍ＋Ｎａ＋）として計算値５７７．１７４９；実測値５７７．１７６９。
リン酸ベンジルエステル４ｂ２
【化２９】
2006523669.tif 000030
【００９５】
アルコール２ｂ２（２４０ｍｇ，０．５５４ｍｍｏｌ）、１Ｈ−テトラゾール（７７ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）、ジベンジルＮ，Ｎ−ジイソプロピルホスホロアミダイト（２４９ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を用い、４ｂ１の合成に記載されているようにして製造した。酸化のために、ＭＣＰＢＡのかわりに過酸化水素（３０％，２ｍＬ）を用いた。カラムクロマトグラフィー精製（３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）により、８３％の収率で３００ｍｇの化合物４ｂ２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４１−７．１０（２０Ｈ，ｍ）、５．１１−５．００（６Ｈ，ｍ）、４．６６（１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、４．０７（１Ｈ，ｍ）、３．８９（１Ｈ，ｍ）、３．７２（１Ｈ，ｍ）、３．２６（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、２．８５−２．７１（３Ｈ，ｍ）、２．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ）。
（実施例５ｂ２）
１−（２−フェニル−１−ホスホノオキシメチル−エチルスルファモイル）−ピペリジン−２−カルボン酸
【化３０】
2006523669.tif 000031
【００９６】
リン酸ベンジルエステル４ｂ２（３００ｍｇ，０．４５７ｍｍｏｌ）から、５ｂ１の合成に記載されているようにして製造した。カルボン酸のベンジルエステルもまた、水素化により分解されてカルボン酸になった。表題化合物５ｂ２を６８％の収率（１１９ｍｇ）で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３７−７．１３（５Ｈ，ｍ）、４．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、４．０５（２Ｈ，ｍ）、３．６４（１Ｈ，ｍ）、３．２８（１Ｈ，ｍ）、３．０５（１Ｈ，ｍ）、３．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．８Ｈｚ）、２．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．５Ｈｚ）、２．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ）；ＬＣＭＳ：４２３（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１５Ｈ２４Ｎ２Ｏ８ＰＳ（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値４２３．０９９１；実測値４２３．０９９５。
アルコール２ｂ５
【化３１】
2006523669.tif 000032
【００９７】
塩化スルファモイル１ｂ５（０．０７ｇ，０．２０５ｍｍｏｌ，国際公開番号ＷＯ０１４０１８５に記載の製造方法）およびＤ−フェニルアラニノール（０．１ｇ，０．６６２ｍｍｏｌ）を用い、２ａの合成に記載されているようにして製造した。ピリジンのかわりに、反応溶媒として３，５−ルチジンを用いた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製した後、３０％の収率で化合物２ｂ５（２８ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４３−７．１３（１０Ｈ，ｍ）、５．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．２７（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）、４．１９（２Ｈ，ＡＢ）、３．７１（２Ｈ，ｍ）、３．４８（１Ｈ，ｍ）、３．３５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．９，３．３Ｈｚ）、２．９１−２．７４（３Ｈ，ｍ）、２．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．１９（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１３．５，３Ｈｚ）、１．９４（１Ｈ，ｔｄｄ，Ｊ＝１３．６，５．３，３．８Ｈｚ）。
ベンジルリン酸エステル４ｂ５
【化３２】
2006523669.tif 000033
【００９８】
アルコール２ｂ５（２８ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）、１Ｈ−テトラゾール（８ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、ジベンジルＮ，Ｎ−ジイソプロピルホスホロアミダイト（２５ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）およびＭＣＰＢＡ（３３ｍｇ，純度７０％、０．１３ｍｍｏｌ）を用い、４ｂ１の合成に記載されているようにして製造した。カラムクロマトグラフィー（３０〜６０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製し、ついで分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製して、６９％の収率で３０ｍｇの化合物４ｂ５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４４−７．０７（２０Ｈ，ｍ）、５．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．１９（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）、５．１３−４．９７（４Ｈ，ｍ）、４．１３（２Ｈ，ＡＢ）、４．０４（１Ｈ，ｍ）、３．９１（１Ｈ，ｍ）、３．７５（１Ｈ，ｍ）、３．２６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．６，３Ｈｚ）、２．８９−２．５９（３Ｈ，ｍ）、２．１５（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１３．８，３Ｈｚ）、１．８９（１Ｈ，ｍ）、１．７４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１．６４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．２，３．３Ｈｚ）。
（実施例５ｂ５）
リン酸モノ−｛（Ｒ）−２−［（Ｓ）−２−（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−スルホニルアミノ］−３−フェニル−プロピル｝エステル
【化３３】
2006523669.tif 000034
【００９９】
リン酸ベンジルエステル４ｂ５（３０ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム／カーボン（５ｍｇ）を用い、５ｂ１の合成に記載されているようにして製造した。定量的収率（２８ｍｇ）で表題化合物５ｂ５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３２−７．０１（１０Ｈ，ｍ）、４．９５（１Ｈ，ｍ）、４．１２（２Ｈ，ＡＢ）、３．９２−３．７６（２Ｈ，ｍ）、３．５１（１Ｈ，ｍ）、３．２４（１Ｈ，ｂｒ  ｄ）、２．９３−２．７６（２Ｈ，ｍ）、２．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．８Ｈｚ）、１．９２（１Ｈ，ｂｒ  ｄ）、１．７９（１Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＰ）：５５９（Ｍ＋Ｎａ＋）；５３５（Ｍ−Ｈ）−。
【化３４】
2006523669.tif 000035
【化３５】
2006523669.tif 000036
【化３６】
2006523669.tif 000037
【化３７】
2006523669.tif 000038
アルコール９
【化３８】
2006523669.tif 000039
【０１００】
３−アミノ−１−プロパノール（０．２０７ｇ，０．２１ｍＬ，２．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に、２５℃で、トリエチルアミン（０．４２ｍＬ，３ｍｍｏｌ）および４−クロロ−７−ニトロベンゾフラザン（０．５ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を加えた。２０時間後、反応混合物を水（１００ｍＬ）に注いだ。沈殿物を濾過で回収した。温メタノールからの再結晶により、１５０ｍｇ（収率２５％）の化合物９を黄色固体で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ９．４９（１Ｈ，ｓ）、８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、４．６５（１Ｈ，ｍ）、３．６２−３．４４（４Ｈ，ｍ）、１．８４（２Ｈ，ｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；ＭＳ（陽イオンＥＳＰ）：２３９（Ｍ＋Ｈ＋）；ＭＳ（負イオンＥＳＰ）：２３７（Ｍ−Ｈ）−。
エステル１１
【化３９】
2006523669.tif 000040
【０１０１】
アルコール９（０．０８ｇ，０．３３６ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃ−ピペコリン酸１０（０．１１５ｇ，０．５０４ｍｍｏｌ，国際公開番号ＷＯ０１４０１８５に記載の製造方法）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）に、２５℃で、トリエチルアミン（０．２ｍＬ）、ＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）（０．０９７ｇ，０．５０４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物）（０．０６８ｇ，０．０５０４ｍｍｏｌ）を加えた。２０時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２０〜２５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製し、１５０ｍｇ（収率１００％）の化合物１１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：（２つの回転異性体の混合物）δ８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．１１−６．９４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、４．８５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、４．３６（２Ｈ，ｍ）、４．０６−３．８６（２Ｈ，ｍ）、３．６７（２Ｈ，ｍ）、３．１２−２．８１（１Ｈ，ｍ）、２．２６−２．１２（３Ｈ，ｍ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）。
アミン６ｂ
【化４０】
2006523669.tif 000041
【０１０２】
エステル１１（１５０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（５ｍＬ）に、−３０℃で、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。溶液を、３時間かけて２５℃にした。減圧下ですべての溶媒を除去し、１２５ｍｇ（１００％）の化合物６ｂを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，３．３Ｈｚ）、３．１３（１Ｈ，ｂｒ  ｄ）、２．７０（１Ｈ，ｂｒ  ｔ）、２．１９（２Ｈ，ｐ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）。
尿素１２ｂ
【化４１】
2006523669.tif 000042
【０１０３】
Ｄ−フェニルアラニノール（１ｇ，６．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に、イミダゾール（０．４９４ｇ，７．２７ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１ｇ，７．２７ｍｍｏｌ）を加えた。４０時間後、混合物をエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。減圧下ですべての溶媒を除去し、アミン８ｂ（１．８５ｇ）を無色オイルで得た。−４０℃で、ホスゲン（０．５４４ｍＬ，２０％トルエン溶液、１．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）の塩化メチレン溶液（５ｍＬ）に、アミン８ｂ（０．２６５ｇ，１ｍｍｏｌ）の一部を加えた。溶液を３０分かけて２５℃までゆっくり加温し、再度０℃に冷却した。ピペコリン酸エステル６ｂ（０．０５ｇ，０．１４３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を２５℃で２０時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、濃ＮａＨＣＯ３溶液（１ｘ５０ｍＬ）液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製して、２０ｍｇ（収率２２％）の化合物１２ｂを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．３０−７．０７（５Ｈ，ｍ）、６．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、５．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、４．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，３．３Ｈｚ）、４．３７（１Ｈ，ｍ）、４．１５（１Ｈ，ｍ）、４．０２（１Ｈ，ｍ）、３．６６−３．２８（４Ｈ，ｍ）、３．１９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．７，３．６Ｈｚ）、２．８１（３Ｈ，ｍ）、２．０７（３Ｈ，ｍ）、０．８８（９Ｈ，ｓ）、０．０１（３Ｈ，ｓ）、０．０（３Ｈ，ｓ）。
アルコール１３ｂ
【化４２】
2006523669.tif 000043
【０１０４】
シリルエーテル（２０ｍｇ，０．０３１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４ｍＬ）に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１ｍＬ，１Ｍ  ＴＨＦ溶液，１ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、２５℃で、溶液を濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（７５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製して、１８ｍｇ（１００％）の化合物１３ｂを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．３−７．１（５Ｈ，ｍ）、６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、４．３８（１Ｈ，ｍ）、４．０５（１Ｈ，ｍ）、３．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．８Ｈｚ）、３．８４−３．５９（６Ｈ，ｍ）、３．１３（１Ｈ，ｍ）、３．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．４Ｈｚ）、２．７８（１Ｈ，ｍ）、１．９９（３Ｈ，ｍ）。
（実施例１４ｂ）
１−（２−フェニル−１−スルホオキシメチル−エチルカルバモイル）−ピペリジン−２−カルボン酸３−（７−ニトロ−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−４−イルアミノ）−プロピルエステル
【化４３】
2006523669.tif 000044
【０１０５】
−７０℃で、トリエチルアミン（０．０５ｍＬ）およびクロロスルホン酸（８ｍｇ，５μｌ，０．０６８ｍｍｏｌ）に、アルコール１３ｂ（１０ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２ｍＬ）を加えた。ついで、冷却浴を除き、反応混合物を３時間かけて暖めて、２５℃にした。すべての溶媒を減圧下で溜去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液）で精製して、５ｍｇ（収率４２％）の表題化合物１４ｂを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．３７−７．１８（５Ｈ，ｍ）、６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、４．７１−４．５３（２Ｈ，ｍ）、４．３３−４．１５（３Ｈ，ｍ）、３．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，４．５Ｈｚ）、３．８４−３．７１（４Ｈ，ｍ）、３．３６−３．１１（２Ｈ，ｍ）、２．８５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．６，４．５Ｈｚ）。
アルコール１３ａ
方法Ａ
【化４４】
2006523669.tif 000045
【０１０６】
ピペコリン酸エステル６ａ（０．２ｇ，０．５２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ）の塩化メチレン溶液（４ｍＬ）に、トリホスゲン（０．０５２ｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１ｍＬ）を加えた。１０分後、溶液を還流条件下で１時間加熱し、ついで、２５℃に冷却した。Ｄ−フェニルアラニノール（０．０７９８ｇ，０．５２８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１ｍＬ）を加えた。２時間後、反応溶液をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２ｘ７０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製し、８０ｍｇ（収率２７％）の化合物１３ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３８−７．１０（１５Ｈ，ｍ）、４．９６（２Ｈ，ｍ）、４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、４．０１（１Ｈ，ｍ）、３．６７（１Ｈ，ｂｒ  ｄ）、３．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．１Ｈｚ）、３．２５（２Ｈ，ｂｒ  ｔ）、３．０４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．３，３．３Ｈｚ）、２．８４（２Ｈ，ｍ）、２．５８（４Ｈ，ｍ）、２．１８（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ）；ＭＳ（陽イオンＥＳＰ）：５５７（Ｍ＋Ｈ＋）；５５５（Ｍ−Ｈ）−。
方法Ｂ
シリルエーテル１７
【化４５】
2006523669.tif 000046
【０１０７】
（Ｒ）−（＋）−２−（ｔ−Ｂｏｃ）−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール（４．１５ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（７ｍＬ）に、イミダゾール（２．２４ｇ，３３ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（５．１５ｍＬ，１９．８ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で１５時間後、混合物をエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２〜４％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製し、９．１９ｇ（１００％）の化合物１７を白色固体で得た。ＭＳ（ＥＳＰ）：５１２（Ｍ＋Ｎａ＋）。
アミン７ａ
【化４６】
2006523669.tif 000047
【０１０８】
シリルエーテル１７（９．１９ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（６０ｍＬ）に、０℃でトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を加えた。反応溶液を０℃で１時間撹拌し、ついで３０分かけて２５℃に暖めた。混合物を減圧下で濃縮し、塩化メチレン（５０ｍＬ）に再溶解した。得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（９７．５／２．５／０．２５  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）で精製し、５．９７ｇ（収率７８％）の化合物７ａを淡黄色オイルで得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５６（４Ｈ，ｂｒ  ｄ）、７．３６−７．２３（６Ｈ，ｍ）、７．２０−７．１３（２Ｈ，ｍ）、７．１２−７．０２（３Ｈ，ｍ）、３．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，４．５Ｈｚ）、３．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，６．３Ｈｚ）、３．１０−２．９９（１Ｈ，ｍ）、２．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．８Ｈｚ）、２．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．４Ｈｚ）、０．９７（９Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＰ）：３９０（Ｍ＋Ｈ＋）。
尿素１２ａ
【化４７】
2006523669.tif 000048
【０１０９】
アミン７ａ（３．４４ｇ，７．０４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２ｍＬ）の塩化メチレン溶液（２０ｍＬ）に、トリホスゲン（０．６１３ｇ，２．０７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１ｍＬ）を加えた。２時間後、溶液を還流条件下で１．５時間加熱し、ついで２５°Ｃまで冷却した。アミン６ａ（２．６７ｇ，７．０４ｍｍｏｌ）（６ａの製造方法は、Ｇｕｏらによる国際公開番号ＷＯ０１／４０１８３に記載されている）の塩化メチレン溶液（４０ｍＬ）を加えた。１５時間後、反応溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（２ｘ８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５〜２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製し、４．８５ｇ（収率７７％）の化合物１２ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：（２つの回転異性体の混合物）δ７．６−７．５（４Ｈ，ｍ）、７．３９−７．２３（７Ｈ，ｍ）、７．２２−６．９９（１４Ｈ，ｍ）、５．００−４．８０（２Ｈ，ｍ）、４．１６および４．０１（１Ｈ，ｍ）、３．５１（３Ｈ，ｍ）、３．３０（１Ｈ，ｍ）、３．０７−２．７４（４Ｈ，ｍ）、２．５５−２．４３（２Ｈ，ｍ）、１．０４および１．０３（９Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＰ）：８１７（Ｍ＋Ｎａ＋）。
アルコール１３ａ
【化４８】
2006523669.tif 000049
【０１１０】
シリルエーテル１２ａ（４．８３ｇ，６．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）に、０℃で、フッ化水素−ピリジン（８ｍＬ）を加えた。０℃で３０分後、混合物を１時間かけて２５℃にした。すべての溶媒を減圧下で除去した。残渣を塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶解し、溶液を氷冷したＨＣｌ溶液（２ｘ４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー精製により、１．９６ｇ（収率５８％）の化合物１３ａを白色固体で得た。
（実施例１４ａ）
１−（２−フェニル−１−スルホオキシメチル−エチルカルバモイル）−ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸４−フェニル−１−（３−フェニル−プロピル）−ブチルエステル
【化４９】
2006523669.tif 000050
【０１１１】
アルコール１３ａ（１７ｍｇ，０．０３０６ｍｍｏｌ）、クロロスルホン酸（１１ｍｇ，８μＬ，０．０１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５ｍＬ）を用い、１４ｂの合成に記載されているようにして製造した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、氷冷した５％ＨＣｌ溶液（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。カラムクロマトグラフィー（８％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液）により、１２ｍｇ（収率６２％）の表題化合物１４ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３６−７．０６（１５Ｈ，ｍ）、６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、４．９９（１Ｈ，ｍ）、４．１１（１Ｈ，ｍ）、３．９７（２Ｈ，ｍ）、３．７４（１Ｈ，ｍ）、２．９９（１Ｈ，ｂｒ  ｔ）、２．８７（２Ｈ，ｍ）、２．６０（４Ｈ，ｍ）、２．２０（１Ｈ，ｂｒ  ｄ）；ＭＳ（負イオンＥＳＰ）：６３５（Ｍ−Ｈ）−；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ３５Ｈ４３Ｎ２Ｏ７Ｓ（Ｍ−Ｈ）として計算値６３５．２７９１；実測値６３５．２８１５。
リン酸ベンジルエステル１５ａ
【化５０】
2006523669.tif 000051
【０１１２】
アルコール１３ａ（７３ｍｇ，０．１３１ｍｍｏｌ）および１Ｈ−テトラゾール（１５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１０ｍＬ）に、２５℃で、ジベンジルＮ，Ｎ−ジイソプロピルホスホロアミダイト（６８ｍｇ，０．１９８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、縣濁液にＭＣＰＢＡ（１０２ｍｇ，純度７０％，０．４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、濃ＮａＨＳＯ３溶液（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２０〜２５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製し、６５％の収率で７０ｍｇの化合物１５ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４０−７．０７（２５Ｈ，ｍ）、５．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、５．１０−４．８９（６Ｈ，ｍ）、４．１４（１Ｈ，ｍ）、３．９０（２Ｈ，ｍ）、３．５３（１Ｈ，ｂｒ  ｄ）、３．０９（１Ｈ，ｂｒ  ｔ）、２．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．８Ｈｚ）、２．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９Ｈｚ）、２．５６（４Ｈ，ｍ）、２．１８（１Ｈ，ｂｒ  ｄ）。
（実施例１６ａ）
１−（２−フェニル−１−ホスホノオキシメチル−エチルカルバモイル）−ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸４−フェニル−１−（３−フェニル−プロピル）−ブチルエステル
【化５１】
2006523669.tif 000052
【０１１３】
リン酸ベンジルエステル１５ａ（５０ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に、パラジウム／カーボン（１０％，６ｍｇ）を加えた。縣濁液を水素（１気圧）下に５時間おいた。濾過後、濾液を濃縮して溶媒を除去し、１００％の収率で４０ｍｇの表題化合物１６ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３６−７．０７（１５Ｈ，ｍ）、５．０２（１Ｈ，ｍ）、４．８６（１Ｈ，ｂｒ  ｄ）、４．１２（１Ｈ，ｍ）、３．９２（２Ｈ，ｍ）、３．７０（１Ｈ，ｂｒ  ｄ）、３．０９−２．８８（２Ｈ，ｍ）、２．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．８Ｈｚ）、２．６０（４Ｈ，ｍ）、２．１８（１Ｈ，ｂｒ  ｄ）；ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ３５Ｈ４４Ｎ２Ｏ７ＰＮａ２（Ｍ−Ｈ＋＋２Ｎａ＋）として計算値６８１．２６８１；実測値６８１．２６９１。
アルコール１３ｃ
【化５２】
2006523669.tif 000053
【０１１４】
ピペコリン酸エステル６ｃ（０．５ｇ，１．９２ｍｍｏｌ，国際公開番号ＷＯ０１４０１８５に記載の製造方法）およびトリエチルアミン（２ｍＬ）の塩化メチレン溶液（１０ｍＬ）に、−４０℃で、ホスゲン（２０％，０．２０８ｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１．０４ｍＬ）を加えた。溶液を１時間かけて２５℃に暖め、ついでＤ−フェニルアラニノール（０．２９ｇ，１．９２ｍｍｏｌ）を加えた。１０時間後、反応混合物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、氷冷した５％ＨＣｌ溶液（１ｘ５０ｍＬ）およびブライン（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製し、１００ｍｇ（収率１２％）の化合物１３ｃを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３１−７．０３（１０Ｈ，ｍ）、４．８５（１Ｈ，ｂｒ  ｄ）、４．１−３．９（２Ｈ，ｍ）、３．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３．３Ｈｚ）、３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．７Ｈｚ）、３．２５（１Ｈ，ｂｒ  ｄ）、２．９９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．６，３Ｈｚ）、２．７９（２Ｈ，ｍ）、２．５６（２Ｈ，ｍ）。
リン酸ベンジルエステル１５ｃ
【化５３】
2006523669.tif 000054
【０１１５】
アルコール１３ｃ（６０ｍｇ，０．１３７ｍｍｏｌ）、１Ｈ−テトラゾール（１９．２ｍｇ，０．２７４ｍｍｏｌ）、ジベンジルＮ，Ｎ−ジイソプロピルホスホロアミダイト（０．０６９ｍＬ，７１ｍｇ，０．２０５ｍｍｏｌ）およびＭＣＰＢＡ（１１５ｍｇ，純度６０％，０．４ｍｍｏｌ）を用い、１５ａの合成に記載されているようにして製造した。分取ＴＬＣ精製（３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）により、２１％の収率で２０ｍｇの化合物１５ｃを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４３−７．１（２０Ｈ，ｍ）、５．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、５．１−５．０（４Ｈ，ｍ）、４．９７（１Ｈ，ｂｒ  ｄ）、４．２１−３．８２（５Ｈ，ｍ）、３．５４（１Ｈ，ｂｒ  ｄ）、３．０９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．６，３．３Ｈｚ）、２．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．７Ｈｚ）、２．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，９．６Ｈｚ）、２．６０（２Ｈ，ｍ）、２．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）。
（実施例１６ｃ）
１−（２−フェニル−１−ホスホノオキシメチル−エチルカルバモイル）−ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸４−フェニル−１−ブチルエステル
【化５４】
2006523669.tif 000055
【０１１６】
リン酸ベンジルエステル１５ｃ（２０ｍｇ，０．４５７ｍｍｏｌ）から、１６ａの合成に記載されているようにして製造した。反応溶媒として、メタノールのかわりにエタノールを用いた。表題化合物１６ｃを８８％の収率（１３ｍｇ）で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２５−６．９９（１０Ｈ，ｍ）、４．０１（３Ｈ，ｍ）、３．８３（２Ｈ，ｍ）、３．６２（１Ｈ，ｂｒ  ｄ）、２．９４−２．６６（３Ｈ，ｍ）、２．５３（２Ｈ，ｍ）、２．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ２６Ｈ３５Ｎ２Ｏ７ＰＮａ（Ｍ＋Ｎａ＋）として計算値５４１．２０８０；実測値５４１．２１０６。
アルコール１３ｄ：
【化５５】
2006523669.tif 000056
【０１１７】
ピペコリン酸エステル６ｄ（０．７８ｇ，３．５６ｍｍｏｌ，国際公開番号ＷＯ０１４０１８５に記載の製造方法）、トリエチルアミン（２ｍＬ）、ホスゲン（２０％トルエン溶液，２．４ｍＬ，４．４５ｍｍｏｌ）およびＤ−フェニルアラニノール（１．３５ｇ，８．９ｍｍｏｌ）を用い、１３ｃの合成に記載されているようにして製造した。フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）により、６０ｍｇ（収率４．４％）の化合物１３ｄを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３１−７．１６（５Ｈ，ｍ）、４．４２（１Ｈ，ｍ）、４．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．８Ｈｚ）、３．９７−３．８１（２Ｈ，ｍ）、３．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２，４．２Ｈｚ）、３．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．６Ｈｚ）、３．１４（２Ｈ，ｍ）、２．７５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．８，３．９Ｈｚ）、２．０９（１Ｈ，ｍ）、１．９１（１Ｈ，ｍ）、１．６７（１Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＰ）：３９７（Ｍ＋Ｈ＋）。
リン酸ベンジルエステル１５ｄ
【化５６】
2006523669.tif 000057
【０１１８】
アルコール１３ｄ（８９ｍｇ，０．２２５ｍｍｏｌ）、１Ｈ−テトラゾール（３２ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、ジベンジルＮ，Ｎ−ジイソプロピルホスホロアミダイト（０．１１３ｍＬ，０．３３７ｍｍｏｌ）およびＭＣＰＢＡ（１３６ｍｇ，純度６０％，０．４５ｍｍｏｌ）を用い、１５ａの合成に記載されているようにして製造した。カラムクロマトグラフィー精製（３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）により、４８％の収率で７１ｍｇの化合物１５ｄを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３１−７．０６（２０Ｈ，ｍ）、５．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、５．１１−４．９２（２Ｈ，ｍ）、４．１３（１Ｈ，ｍ）、３．９９−３．７９（２Ｈ，ｍ）、３．４９（１Ｈ，ｂｒ  ｄ）、３．０１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．３，２．７Ｈｚ）、２．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．４Ｈｚ）、２．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，９．３Ｈｚ）、２．１５（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ）；ＭＳ（陽イオンＥＳＰ）：６５７（Ｍ＋Ｈ＋）、６７９（Ｍ＋Ｎａ＋）。
（実施例１６ｄ）
１−（２−フェニル−１−ホスホノオキシメチル−エチルカルバモイル）−ピペリジン−２−カルボン酸
【化５７】
2006523669.tif 000058
【０１１９】
リン酸ベンジルエステル１５ｄ（４８ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）から、１６ａの合成に記載されているようにして製造した。反応溶媒として、メタノールのかわりにエタノールを用いた。カルボン酸のベンジルエステルもまた、水素化中に分解を受けてカルボン酸にかわった。ＨＰＬＣにより精製した後、表題化合物１６ｄを４％の収率（１ｍｇ）で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４６−７．１１（５Ｈ，ｍ）、４．７１−４．４５（２Ｈ，ｍ）、４．１９（１Ｈ，ｍ）、３．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．８Ｈｚ）、３．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２，４．２Ｈｚ）、３．２６−３．０（２Ｈ，ｍ）、２．７９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．２，３．６Ｈｚ）、２．００（１Ｈ，ｍ）。
【化５８】
2006523669.tif 000059
【化５９】
2006523669.tif 000060
【０１２０】
以下に、スキーム３で概説した合成経路を用いて製造される化合物のリストを示し、それに続いて、詳細な実験手順を示す。
【化６０】
2006523669.tif 000061
【化６１】
2006523669.tif 000062
アルコール１９ａ
【化６２】
2006523669.tif 000063
【０１２１】
Ｄ−フェニルアラニノール１８ａ（１．１５ｇ，７．６１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（８０ｍＬ）に、トリエチルアミン（１．５９ｍＬ，１１．４ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸ベンジル（１．１９ｍＬ，８．３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間撹拌し、ついで濃縮した。残渣を塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶解し、ブライン（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー精製（１０〜３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）後、７３％の収率（１．５９ｇ）で化合物１９ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４６−７．１５（１０Ｈ，ｍ）、５．１１（２Ｈ，ｓ）、４．９６（１Ｈ，ｍ）、３．９８（１Ｈ，ｍ）、３．７２（１Ｈ，ｍ）、３．６３（１Ｈ，ｍ）、２．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＰ）：２８６（Ｍ＋Ｈ＋）；２８４（Ｍ−Ｈ）−。
アルコール１９ｂ
【化６３】
2006523669.tif 000064
【０１２２】
Ｌ−フェニルアラニノール１８ｂ（２．５９ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．６ｇ，３．５８ｍＬ，２５．７ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸ベンジル（２．６９ｍＬ，１８．８ｍｍｏｌ）を用い、アルコール１９ａの合成に記載されているようにして製造した。カラムクロマトグラフィー精製（２０〜４０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）後、５５％の収率（２．６１ｇ）で化合物１９ｂを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４３−７．１３（１０Ｈ，ｍ）、５．０９（２Ｈ，ｓ）、４．９４（１Ｈ，ｍ）、３．９５（１Ｈ，ｍ）、３．６９（１Ｈ，ｍ）、３．５８（１Ｈ，ｍ）、２．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＰ）：２８６（Ｍ＋Ｈ＋）；２８４（Ｍ−Ｈ）−。
リン酸ベンジルエステル２０ａ
【化６４】
2006523669.tif 000065
【０１２３】
アルコール１９ａ（１．５８ｇ，５．５４ｍｍｏｌ）および１Ｈ−テトラゾール（１．０５ｇ，１５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（４０ｍＬ）に、２５℃で、ジベンジルＮ，Ｎ−ジイソプロピルホスホロアミダイト（３．７２ｍＬ，１１．１ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、縣濁液にＭＣＰＢＡ（４．１９ｇ，純度７０％，１３．８５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、濃ＮａＨＳＯ３溶液（２ｘ８０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１０〜３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製し、９５％の収率で２．８８ｇの化合物２０ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４７−７．０５（２０Ｈ，ｍ）、５．１９−４．９６（７Ｈ，ｍ）、４．０９−３．８３（３Ｈ，ｍ）、２．９３−２．６７（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（陽イオンＥＳＰ）：５６８（Ｍ＋Ｎａ＋）；ＭＳ（陰イオンＥＳＰ）：５８０（Ｍ＋Ｃｌ）−。
リン酸ベンジルエステル２０ｂ
【化６５】
2006523669.tif 000066
【０１２４】
アルコール１９ａ（２．６１ｇ，９．１６ｍｍｏｌ）、１Ｈ−テトラゾール（１．７３ｇ，２４．７ｍｍｏｌ）、ジベンジルＮ，Ｎ−ジイソプロピルホスホロアミダイト（６．１５ｍＬ，１８．３ｍｍｏｌ）およびＭＣＰＢＡ（６．２６ｇ，純度７７％，２７．５ｍｍｏｌ）を用い、化合物２０ａの合成に記載されているようにして製造した。カラムクロマトグラフィー（１５〜３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製し、８２％の収率で４．１ｇの化合物２０ｂを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４２−７．１（２０Ｈ，ｍ）、５．１６−５．０（７Ｈ，ｍ）、４．０９−３．８４（３Ｈ，ｍ）、２．９−２．６９（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＰ）：５４６（Ｍ＋Ｈ＋）；５８０（Ｍ＋Ｃｌ）−。
アミノリン酸エステル２１ａ
【化６６】
2006523669.tif 000067
【０１２５】
リン酸ベンジルエステル２０ａ（２．８８ｇ，５．２８ｍｍｏｌ）のエタノール溶液に、パラジウム／カーボン（１０％，３００ｍｇ）を加えた。縣濁液を水素雰囲気（１気圧）下に４時間置き、ついでセライトパッドを通過させて濾過した。回収した固体を塩化メチレンで洗浄した。固体およびセライトの混合物を５％ＨＣｌ溶液に縣濁し、２０分間撹拌した。濾過後、濾液を濃縮して溶媒を除去し、８６％の収率で１．２ｇの化合物２１ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４９−７．２５（５Ｈ，ｍ）、４．２２−４．０８（１Ｈ，ｍ）、４．０（１Ｈ，ｍ）、３．７２（１Ｈ，ｍ）、３．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；ＬＣＭＳ：２３２（Ｍ＋Ｈ＋）；２３０（Ｍ−Ｈ）−；ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ９Ｈ１５ＮＯ４Ｐ（Ｍ＋Ｈ＋）として計算値２３２．０７３３；実測値２３２．０７３６。
アミノリン酸エステル２１ｂ
【化６７】
2006523669.tif 000068
【０１２６】
リン酸ベンジルエステル２０ｂ（４．１ｇ，７．５ｍｍｏｌ）およびパラジウム／カーボン（１０％，４１０ｍｇ）を用い、２１ａの合成に記載されているようにして製造した。濾過し、溜去した後、定量的収率（２．２９ｇ）で化合物２１ｂを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４８−７．２４（５Ｈ，ｍ）、４．１４（１Ｈ，ｍ）、３．９８（１Ｈ，ｍ）、３．６９（１Ｈ，ｍ）、３．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；ＬＣＭＳ：２３２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例２３ａ）
リン酸モノ−［３−フェニル−２−（３−フェニル−ウレイド）−プロピル］エステル
【化６８】
2006523669.tif 000069
【０１２７】
炭酸ナトリウム溶液（１Ｍ，１ｍＬ）に、アミノリン酸エステル２１ａ（５３ｍｇ，０．１９８ｍｍｏｌ）およびフェニルイソシアネート（０．０２３ｍＬ，０．２０８ｍｍｏｌ）を加えた。１５時間後、０℃で、これに濃塩酸溶液を加えてｐＨ〜１に酸性化した。分取ＨＰＬＣ精製により、２７ｍｇ（収率４２％）の表題化合物２３ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３６−７．１７（９Ｈ，ｍ）、６．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、４．１９（１Ｈ，ｍ）、３．９８（２Ｈ，ｍ）、２．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．１Ｈｚ）、２．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．７Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ１６Ｈ１９Ｎ２Ｏ５ＰＮａ（Ｍ＋Ｎａ＋）として計算値３７３．０９２４；実測値３７３．０９３４。
（実施例２３ｂ）
リン酸モノ−｛２−［３−（２−フェノキシ−フェニル）−ウレイド］−３−フェニル−プロピル｝エステル
【化６９】
2006523669.tif 000070
【０１２８】
２１ａ（８２ｍｇ，０．３０７ｍｍｏｌ）、１−イソシアナート−２−フェノキシベンゼン（６７．８ｍｇ，０．０５８ｍＬ，０．３２２ｍｍｏｌ）および１Ｍ炭酸ナトリウム溶液（１ｍＬ）を用い、２３ａの合成に記載されているようにして製造した。分取ＨＰＬＣ精製により、３６ｍｇ（収率２７％）の表題化合物２３ｂを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３０−７．０２（７Ｈ，ｍ）、７．０２−６．９１（３Ｈ，ｍ）、６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ，ｍ）、３．９５（２Ｈ，ｍ）、２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．９Ｈｚ）、２．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＰ）：４４３（Ｍ＋Ｈ＋）、４６５（Ｍ＋Ｎａ＋）；４４１（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例２３ｃ）
リン酸モノ−｛２−［３−（３−メトキシ−５−メチル−フェニル）−ウレイド］−３−フェニル−プロピル｝エステル
【化７０】
2006523669.tif 000071
【０１２９】
２１ａ（６２ｍｇ，０．２３２ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−５−メチルフェニルイソシアネート（４０ｍｇ，０．２４３ｍｍｏｌ）および１Ｍ炭酸ナトリウム溶液（１ｍＬ）を用い、２３ａの合成に記載されているようにして製造した。分取ＨＰＬＣ精製により、５０ｍｇ（収率５５％）の表題化合物２３ｃを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．３３−７．２７（４Ｈ，ｍ）、７．２２（１Ｈ，ｍ）、６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．７４（１Ｈ，ｂｒ  ｄ）、４．１９（１Ｈ，ｍ）、３．９７（２Ｈ，ｍ）、２．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．０Ｈｚ）、２．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４，８．１Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ１８Ｈ２４Ｎ２Ｏ６Ｐ（Ｍ＋Ｈ＋）として計算値３９５．１３７２；実測値３９５．１３８３。
（実施例２３ｄ）
リン酸モノ−｛２−［３−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−ウレイド］−３−フェニル−プロピル｝エステル
【化７１】
2006523669.tif 000072
【０１３０】
２１ａ（７１ｍｇ，０．２６５ｍｍｏｌ）、２，４−ジメトキシ−フェニルイソシアネート（５０ｍｇ，０．２７９ｍｍｏｌ）および１Ｍ炭酸ナトリウム溶液（１ｍＬ）を用い、２３ａの合成に記載されているようにして製造した。分取ＨＰＬＣ精製により、２９ｍｇ（収率２７％）の表題化合物２３ｄを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．４６−７．２９（５Ｈ，ｍ）、６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、６．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，２．８Ｈｚ）、４．３０（１Ｈ，ｍ）、４．０８（２Ｈ，ｍ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、３．８８（３Ｈ，ｓ）、３．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．６Ｈｚ）、２．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．７Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＰ）：４１１（Ｍ＋Ｈ＋）、４３３（Ｍ＋Ｎａ＋）；４０９（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例２３ｅ）
リン酸モノ−（２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−フェニル−プロピル）エステル
【化７２】
2006523669.tif 000073
【０１３１】
炭酸ナトリウム溶液（１Ｍ，１ｍＬ）に、アミノリン酸エステル２１ａ（６６ｍｇ，０．２４６ｍｍｏｌ）および塩化フェニルスルホニル（０．０４７ｍＬ，０．３６９ｍｍｏｌ）を加えた。１５時間後、０℃で濃塩酸溶液を加えてこれをｐＨ〜１に酸性化した。分取ＨＰＬＣ精製により、３５ｍｇ（収率３８％）の表題化合物２３ｅを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．２１−７．１１（３Ｈ，ｍ）、７．０９−７．０３（２Ｈ，ｍ）、３．９５（１Ｈ，ｍ）、３．８４（１Ｈ，ｍ）、３．６１（１Ｈ，ｍ）、２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．６Ｈｚ）、２．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．８Ｈｚ）；ＬＣＭＳ：３７２（Ｍ＋Ｈ＋）、３９４（Ｍ＋Ｎａ＋）；３７０（Ｍ−Ｈ）−；ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ１５Ｈ１８ＮＯ６ＰＳＮａ（Ｍ＋Ｎａ＋）として計算値３９４．０４８５；実測値３９４．０４８７。
（実施例２５−１）
リン酸モノ−｛３−フェニル−２−［（１−フェニル−メタノイル）−アミノ］−プロピル｝エステル
【化７３】
2006523669.tif 000074
【０１３２】
炭酸ナトリウム溶液（１Ｍ，１ｍＬ）に、アミノリン酸エステル２１ａ（７０ｍｇ，０．２６２ｍｍｏｌ）および塩化ベンゾイル（０．０２８ｍＬ，０．２３８ｍｍｏｌ）を加えた。１５時間後、０℃で濃塩酸溶液を加えて、これをｐＨ〜１酸性化した。分取ＨＰＬＣ精製により、２０ｍｇ（収率２３％）の表題化合物２５−１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０４（１Ｈ，ｂｒ  ｄ）、７．７６（２Ｈ，ｂｒ  ｄ）、７．７６（２Ｈ，ｂｒ  ｄ）、７．６４−７．１６（９Ｈ，ｍ）、４．５２（１Ｈ，ｍ）、４．０９（２Ｈ，ｍ）、３．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．８Ｈｚ）、２．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．１Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＰ）：３３６（Ｍ＋Ｈ＋）；３３４（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例２５−２）
リン酸モノ−｛（Ｒ）−２−［（１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−メタノイル）−アミノ］−３−フェニル−プロピル｝エステル
【化７４】
2006523669.tif 000075
【０１３３】
２１ａ（４８ｍｇ，０．１７９ｍｍｏｌ）、塩化ベンゾチオフェン−２−カルボニル（３５ｍｇ，０．１７９ｍｍｏｌ）および１Ｍ炭酸ナトリウム溶液（１ｍＬ）を用い、２５−１の合成に記載されているようにして製造した。分取ＨＰＬＣ精製により、３４ｍｇ（収率４８％）の表題化合物２５−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９６（１Ｈ，ｓ）、７．９０（２Ｈ，ｍ）、７．４３（２Ｈ，ｍ）、７．３７−７．１７（５Ｈ，ｍ）、４．５０（１Ｈ，ｍ）、４．１０（２Ｈ，ｍ）、３．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，６．６Ｈｚ）、３．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．８Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ１８Ｈ１８ＮＯ５ＰＳＮａ（Ｍ＋Ｎａ＋）として計算値４１４．０５４０；実測値４１４．０５３６。
（実施例２５−２’）
リン酸モノ−（２−｛［１−（１−オキソ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−メタノイル］−アミノ｝−３−フェニル−プロピル）エステル
【化７５】
2006523669.tif 000076
【０１３４】
２５−２（９ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸溶液（１ｍＬ）に、０℃で３０％過酸化水素（０．０２４４ｍＬ）を加えた。溶液を減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣで残渣を精製し、１ｍｇ（収率１０％）の表題化合物２５−２’を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０１−７．９３（２Ｈ，ｍ）、７．７８−７．６（３Ｈ，ｍ）、７．３６−７．２６（４Ｈ，ｍ）、７．２５−７．１７（１Ｈ，ｍ）、４．４４（１Ｈ，ｍ）、４．０４（２Ｈ，ｍ）、３．０２（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＰ）：４０８（Ｍ＋Ｈ＋）、４３０（Ｍ＋Ｎａ＋）。
（実施例２５−３）
リン酸モノ−｛（Ｒ）−２−［（１−ナフタレン−２−イル−メタノイル）−アミノ］−３−フェニル−プロピル｝エステル
【化７６】
2006523669.tif 000077
【０１３５】
２１ａ（５０ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）、塩化２−ナフトイル（３６ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）および１Ｍ炭酸ナトリウム溶液（１ｍＬ）を用い、２５−１の合成に記載されているようにして製造した。分取ＨＰＬＣ精製により、２９ｍｇ（収率４０％）の表題化合物２５−３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３２（１Ｈ，ｓ）、８．１−７．８８（３Ｈ，ｍ）、７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ）、７．６４−７．５３（２Ｈ，ｍ）、７．３９−７．１８（５Ｈ，ｍ）、４．５７（１Ｈ，ｍ）、４．１２（２Ｈ，ｍ）、３．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．８Ｈｚ）、３．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．１Ｈｚ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＰ）：３８６（Ｍ＋Ｈ＋）、４０８（Ｍ＋Ｎａ＋）；３８４（Ｍ−Ｈ）−；ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ２０Ｈ２０ＮＯ５ＰＮａ（Ｍ＋Ｎａ＋）として計算値４０８．０９７１；実測値４０８．０９８６。
（実施例２５−４）
リン酸モノ−［２−（｛１−［５−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−フラン−２−イル］−メタノイル｝−アミノ）−３−フェニル−プロピル］エステル
【化７７】
2006523669.tif 000078
【０１３６】
２１ａ（７６ｍｇ，０．２８４ｍｍｏｌ）、塩化５−（３，５−ジクロロフェノキシ）−２−フロイル（８３ｍｇ，０．２８４ｍｍｏｌ）および１Ｍ炭酸ナトリウム溶液（１ｍＬ）を用い、２５−１の合成に記載されているようにして製造した。分取ＨＰＬＣ精製により、４６ｍｇ（収率３３％）の表題化合物２５−４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、７．１７−７．０３（５Ｈ，ｍ）、７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、５．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）、４．３５（１Ｈ，ｍ）、３．９２（２Ｈ，ｍ）、２．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６Ｈｚ）、２．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，８．７Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＰ）：５０８（Ｍ＋Ｎａ＋）；４８４（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例２５−５）
リン酸モノ−（２−｛［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−３−フェニル−プロピル）エステル
【化７８】
2006523669.tif 000079
【０１３７】
２１ａ（５６ｍｇ，０．２０９ｍｍｏｌ）、塩化３，４−ジクロロベンゾイル（４４ｍｇ，０．２０９ｍｍｏｌ）および１Ｍ炭酸ナトリウム溶液（１ｍＬ）を用い、２５−１の合成に記載されているようにして製造した。分取ＨＰＬＣ精製により、２０ｍｇ（収率２４％）の表題化合物２５−５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３５−７．１６（５Ｈ，ｍ）、４．５０１Ｈ，ｍ）、４．０８（２Ｈ，ｍ）、３．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，６．８Ｈｚ）、２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，８．４Ｈｚ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＰ）：４０４（Ｍ＋Ｈ＋）、４２６（Ｍ＋Ｎａ＋）；４０２（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例２５−６）
リン酸モノ−（２−｛［１−（５−クロロ−４−メトキシ−チオフェン−３−イル）−メタノイル］−アミノ｝−３−フェニル−プロピル）エステル
【化７９】
2006523669.tif 000080
【０１３８】
２１ａ（６３ｍｇ，０．２３６ｍｍｏｌ）、塩化２−クロロ−３−メトキシチオフェン−４−カルボニル（５０ｍｇ，０．２３６ｍｍｏｌ）および１Ｍ炭酸ナトリウム溶液（１ｍＬ）を用い、２５−１の合成に記載されているようにして製造した。分取ＨＰＬＣ精製により、３７ｍｇ（収率３８％）の表題化合物２５−６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８６（１Ｈ，ｓ）、７．３８−７．１９（５Ｈ，ｍ）、４．５１（１Ｈ，ｍ）、４．０９（２Ｈ，ｍ）、３．９３（２Ｈ，ｍ）、３．０４（２Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＰ）：４０６（Ｍ＋Ｈ＋）、４２８（Ｍ＋Ｎａ＋）；４０４（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例２５−７）
リン酸モノ−（２−｛［１−（５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−メタノイル］−アミノ｝−３−フェニル−プロピル）エステル
【化８０】
2006523669.tif 000081
【０１３９】
２１ａ（４６ｍｇ，０．１７２ｍｍｏｌ）、塩化４−メチル−２−フェニル−１，２，３−トリアゾール−５−カルボニル（３８ｍｇ，０．１７２ｍｍｏｌ）および１Ｍ炭酸ナトリウム溶液（１ｍＬ）を用い、２５−１の合成に記載されているようにして製造した。分取ＨＰＬＣ精製により、３６ｍｇ（収率５０％）の表題化合物２５−７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４３（２Ｈ，ｂｒ  ｔ）、７．３１（１Ｈ，ｂｒ  ｔ）、７．２５−７．０４（５Ｈ，ｍ）、４．４０（１Ｈ，ｍ）、３．９８（２Ｈ，ｍ）、２．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．８Ｈｚ）、２．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．９Ｈｚ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＰ）：４１７（Ｍ＋Ｈ＋）、４３９（Ｍ＋Ｎａ＋）；４１５（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例２５−８）
リン酸モノ−（２−｛［１−（３−クロロ−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−３−フェニル−プロピル）エステル
【化８１】
2006523669.tif 000082
【０１４０】
２１ａ（４５ｍｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）、塩化３−クロロベンゾイル（２９ｍｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）および１Ｍ炭酸ナトリウム溶液（１ｍＬ）を用い、２５−１の合成に記載されているようにして製造した。分取ＨＰＬＣ精製により、５ｍｇ（収率８％）の表題化合物２５−８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６４（１Ｈ，ｓ）、７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．２３−７．０１（５Ｈ，ｍ）、４．３３（１Ｈ，ｍ）、３．９１（２Ｈ，ｍ）、２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．９Ｈｚ）、２．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，８．１Ｈｚ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＰ）：３９２（Ｍ＋Ｎａ＋）；３６８（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例２５−９）
【化８２】
2006523669.tif 000083
【０１４１】
２１ａ（４６ｍｇ，０．１７２ｍｍｏｌ）、塩化ニコチノイル塩酸塩（３１ｍｇ，０．１７２ｍｍｏｌ）および１Ｍ炭酸ナトリウム溶液（１ｍＬ）を用い、２５−１の合成に記載されているようにして製造した。分取ＨＰＬＣ精製により、３ｍｇ（収率２％）の表題化合物２５−９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．８９（１Ｈ，ｓ）、８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．３６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．８Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．４Ｈｚ）、７．２２−７．０５（５Ｈ，ｍ）、４．４２（１Ｈ，ｍ）、３．９８（２Ｈ，ｍ）、２．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．６Ｈｚ）、２．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．１Ｈｚ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＰ）：３３７（Ｍ＋Ｈ＋）、３５９（Ｍ＋Ｎａ＋）；３３５（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例２５−１０）
リン酸モノ−｛２−［（１−ナフタレン−１−イル−メタノイル）−アミノ］−３−フェニル−プロピル｝エステル
【化８３】
2006523669.tif 000084
【０１４２】
２１ａ（６２ｍｇ，０．２３２ｍｍｏｌ）、塩化１−ナフトイル（０．０３５ｍＬ，０．２３２ｍｍｏｌ）および１Ｍ炭酸ナトリウム溶液（１ｍＬ）を用い、２５−１の合成に記載されているようにして製造した。分取ＨＰＬＣ精製により８ｍｇ（収率９％）の表題化合物２５−１０を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９３（１Ｈ，ｍ）、７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５５−７．２４（９Ｈ，ｍ）、４．７０（１Ｈ，ｍ）、４．１６（２Ｈ，ｍ）、３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１，５．８Ｈｚ）、２．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，９．４Ｈｚ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＰ）：４０８（Ｍ＋Ｎａ＋）、４３０（Ｍ−Ｈ＋２Ｎａ＋）；３８４（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例２５−１１）
リン酸モノ−｛３−フェニル−２−［（１−キノキサリン−２−イル−メタノイル）−アミノ］−プロピル｝エステル
【化８４】
2006523669.tif 000085
【０１４３】
２１ａ（６８ｍｇ，０．２５４ｍｍｏｌ）、塩化キノキサロイル（５０ｍｇ，０．２５４ｍｍｏｌ）および１Ｍ炭酸ナトリウム溶液（１ｍＬ）を用い、２５−１の合成に記載されているようにして製造した。分取ＨＰＬＣ精製により１７ｍｇ（収率１７％）の表題化合物２５−１１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ９．４４（１Ｈ，ｓ）、８．２４（１Ｈ，ｍ）、８．１７（１Ｈ，ｍ）、８．０１−７．９０（２Ｈ，ｍ）、７．４−７．１４（５Ｈ，ｍ）、４．６２（１Ｈ，ｍ）、４．１７（２Ｈ，ｍ）、３．１０（２Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＰ）：３８８（Ｍ＋Ｈ＋）、４１０（Ｍ＋Ｎａ＋）；３８６（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例２５−１２）
【化８５】
2006523669.tif 000086
【０１４４】
２１ａ（６３ｍｇ，０．２３６ｍｍｏｌ）、塩化３−クロロ−チオフェン−２−カルボニル（４３ｍｇ，０．２３６ｍｍｏｌ）および１Ｍ炭酸ナトリウム溶液（１ｍＬ）を用い、２５−１の合成に記載されているようにして製造した。分取ＨＰＬＣ精製により、２６ｍｇ（収率３０％）の表題化合物２５−１２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．３７−７．１８（５Ｈ，ｍ）、７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、４．５０（１Ｈ，ｍ）、４．０９（２Ｈ，ｍ）、３．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，６．９Ｈｚ）、２．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，８．５Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ１４Ｈ１６ＮＯ５ＰＳＣｌ（Ｍ＋Ｈ＋）として計算値３７６．０１７５；実測値３７６．０１５８。
（実施例２５−１３）
リン酸モノ−（２−｛［１−（２−ヒドロキシ−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−３−フェニル−プロピル）エステル
【化８６】
2006523669.tif 000087
【０１４５】
２１ａ（１８７ｍｇ，０．６９９ｍｍｏｌ）、塩化アセチルサリシロイル（１３９ｍｇ，０．６９９ｍｍｏｌ）および１Ｍ炭酸ナトリウム溶液（２ｍＬ）を用い、２５−１の合成に記載されているようにして製造した。分取ＨＰＬＣ精製により、（収率１０％）の表題化合物２５−１３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ）、７．４１−７．２（７Ｈ，ｍ）、６．８９（２Ｈ，ｍ）、４．５３（１Ｈ，ｍ）、４．０８（２Ｈ，ｍ）、３．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．８Ｈｚ）、２．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．７Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ１６Ｈ１９ＮＯ６Ｐ（Ｍ＋Ｈ＋）として計算値３５２．０９５０；実測値３５２．０９６０。
（実施例２５−１４）
リン酸モノ−｛２−［（１−フラン−２−イル−メタノイル）−アミノ］−３−フェニル−プロピル｝エステル
【化８７】
2006523669.tif 000088
【０１４６】
２１ａ（８５ｍｇ，０．３１８ｍｍｏｌ）、塩化２−フロイル（０．０３２ｍＬ，０．３１８ｍｍｏｌ）および１Ｍ炭酸ナトリウム溶液（１ｍＬ）を用い、２５−１の合成に記載されているようにして製造した。分取ＨＰＬＣ精製により、８６ｍｇ（収率８３％）の表題化合物２５−１４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６５（１Ｈ，ｂｒ  ｄ）、７．３３−７．１７（５Ｈ，ｍ）、７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３，１．５Ｈｚ）、４．４８（１Ｈ，ｍ）、４．０５（２Ｈ，ｍ）、３．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．４Ｈｚ）、２．９４（１ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．１Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ１４Ｈ１７ＮＯ６Ｐ（Ｍ＋Ｈ＋）として計算値３２６．０７９４；実測値３２６．０８０１。
（実施例２５−１５）
【化８８】
2006523669.tif 000089
【０１４７】
炭酸ナトリウム溶液（１Ｍ，１ｍＬ）に、アミノリン酸エステル２１ａ（１０６ｍｇ，０．３９７ｍｍｏｌ）および２−メチルプロパン酸無水物（０．１６ｍＬ，１５３ｍｇ，０．９６６ｍｍｏｌ）を加えた。１５時間後、０℃で濃塩酸溶液を加えて、これをｐＨ〜１に酸性化した。分取ＨＰＬＣ精製により、１１０ｍｇ（収率９２％）の表題化合物２５−１５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２９−７．０８（５Ｈ，ｍ）、６．９４（１Ｈ，ｂｒ  ｄ）、４．３４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、４．１０（１Ｈ，ｍ）、３．９６（１Ｈ，ｍ）、２．８２（２Ｈ，ｍ）、２．４１（１Ｈ，加熱，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＰ）：３０２（Ｍ＋Ｈ＋）；３００（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例２５−１６）
リン酸モノ−［（Ｒ）−２−（２，２−ジメチル−プロパノイルアミノ）−３−フェニル−プロピル］エステル
【化８９】
2006523669.tif 000090
【０１４８】
２１ａ（１１０ｍｇ，０．４１２ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチルプロパン酸無水物（０．１６ｍＬ，１４７ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）および１Ｍ炭酸ナトリウム溶液（１ｍＬ）を用い、２５−１５の合成に記載されているようにして製造した。分取ＨＰＬＣ精製により、１３０ｍｇ（収率１００％）の表題化合物２５−１６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３２−７．１１（５Ｈ，ｍ）、６．２５（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、４．３７（１Ｈ，ｍ）、４．１３（１Ｈ，ｍ）、３．９８（１Ｈ，ｍ）、２．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１，６．６Ｈｚ）、２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１，８．５Ｈｚ）、１．０６（９Ｈ，ｓ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＰ）：３１６（Ｍ＋Ｈ＋）；３１４（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例２５−４０）
リン酸モノ−（２−アセチルアミノ−３−フェニル−プロピル）エステル
【化９０】
2006523669.tif 000091
【０１４９】
２１ａ（１２０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．１ｍＬ，１０８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）および１Ｍ炭酸ナトリウム溶液（１ｍＬ）を用い、２５−１５の合成に記載されているようにして製造した。分取ＨＰＬＣ精製により、５０ｍｇ（収率４０％）の表題化合物２５−４０を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６４−７．３０（５Ｈ，ｍ）、４．４７（１Ｈ，ｍ）、４．１６（２Ｈ，ｍ）、３．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１，６．６Ｈｚ）、２．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，８．７Ｈｚ）、２．１０（３Ｈ，ｓ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＰ）：２７４（Ｍ＋Ｈ＋）、２９６（Ｍ＋Ｎａ＋）；２７２（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例２５−１７）
リン酸モノ−｛２−［（１−シクロヘキシル−メタノイル）−アミノ］−３−フェニル−プロピル｝エステル
【化９１】
2006523669.tif 000092
【０１５０】
シクロヘキサンカルボン酸（２５０ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）のエーテル溶液（５ｍＬ）に、ピリジン（０．５ｍＬ）および塩化シクロヘキサンカルボニル（２８６ｍｇ，０．２６１ｍＬ，１．９５ｍｍｏｌ）を加えた。１０時間後、縣濁液をエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、氷冷した５％ＨＣｌ溶液（１ｘ５０ｍＬ）および濃ＮａＨＣＯ３溶液（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。すべての溶媒を減圧下で除去し、３５０ｍｇのシクロヘキサンカルボン酸無水物を無色オイルで得た。シクロヘキサンカルボン酸無水物（２２６ｍｇ，０．９４８ｍｍｏｌ）の一部を、アミノリン酸エステル２１ａ（１１０ｍｇ，０．４１２ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウム溶液（１Ｍ，２ｍＬ）に加えた。１５時間後、０℃で濃塩酸溶液を加えて、これをｐＨ〜１に酸性化した。分取ＨＰＬＣ精製により５０ｍｇ（収率３６％）の表題化合物２５−１７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２７−７．１（５Ｈ，ｍ）、６．６７（１Ｈ，ｂｒ  ｄ）、４．３４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、４．０８（１Ｈ，ｍ）、３．９６（１Ｈ，ｍ）、２．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．６Ｈｚ）、２．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．９，９Ｈｚ）、２．１０（１Ｈ，ｂｒ  ｔ）、１．７９−１．５１（５Ｈ，ｍ）、１．３３−１．０２（５Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＰ）：３４２（Ｍ＋Ｈ＋）；３４０（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例２５−１８）
リン酸モノ−｛２−［（１−１Ｈ−インドール−２−イル−メタノイル）−アミノ］−３−フェニル−プロピル｝エステル
【化９２】
2006523669.tif 000093
【０１５１】
アミノリン酸エステル２１ａ（７８ｍｇ，０．２９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）に、イミダゾール（６５ｍｇ，０．９６２ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１１０ｍｇ，０．７３０ｍｍｏｌ）を加えた。３．５時間後、インドール−２−カルボン酸（４９ｍｇ，０．３０７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（７０ｍｇ，０．３６５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）（７ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）を反応物に加えた。混合物を１５時間撹拌し、０℃で濃塩酸溶液を加えて、ｐＨ〜１に酸性化した。分取ＨＰＬＣ精製により、１ｍｇ（収率１％）の表題化合物２５−１８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２５−６．８９（７Ｈ，ｍ）、４．３６（１Ｈ，ｍ）、３．９３（２Ｈ，ｍ）、２．９２（２Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＰ）：３７３（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例２５−１９）
リン酸モノ−｛２−［（１−ベンゾフラン−２−イル−メタノイル）−アミノ］−３−フェニル−プロピル｝エステル
【化９３】
2006523669.tif 000094
【０１５２】
アミノリン酸エステル２１ａ（９４ｍｇ，０．３５１ｍｍｏｌ）、イミダゾール（７９ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１３２ｍｇ，０．８７８ｍｍｏｌ）、１−ベンゾフラン−２−カルボン酸（６０ｍｇ，０．３６９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（８４ｍｇ，０．４３９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（９ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を用い、２５−１８の合成に記載されているようにして製造した。分取ＨＰＬＣ精製により、１６ｍｇ（収率１２％）の表題化合物２５−１９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３９−７．２９（２Ｈ，ｍ）、７．２５−７．０３（６Ｈ，ｍ）、４．４３（１Ｈ，ｍ）、３．９８（２Ｈ，ｍ）、２．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．２Ｈｚ）、２．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，８．１Ｈｚ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＰ）：３７４（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例２５−２０）
リン酸モノ−（２−｛［１−（６−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）−メタノイル］−アミノ｝−３−フェニル−プロピル）エステル
【化９４】
2006523669.tif 000095
【０１５３】
アミノリン酸エステル２１ａ（１５２ｍｇ，０．５６８ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１５５ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルジメチルクロロシラン（２１４ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）、６−（アセチルオキシ）−２−ナフトエ酸（１３１ｍｇ，０．５６９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１３６ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１４ｍｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）を用い、２５−１８の合成に記載されているようにして製造した。分取ＨＰＬＣ精製により、２５ｍｇ（収率１１％）の表題化合物２５−２０を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２１（１Ｈ，ｓ）、７．９−７．６（４Ｈ，ｍ）、７．４−７．０５（６Ｈ，ｍ）、４．５７（１Ｈ，ｍ）、４．１２（２Ｈ，ｍ）、３．００（２Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ：４００（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例２５−２１）
【化９５】
2006523669.tif 000096
【０１５４】
アミノリン酸エステル２１ａ（９４ｍｇ，０．３５１ｍｍｏｌ）、イミダゾール（９６ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１３２ｍｇ，０．８７８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（６６ｍｇ，０．３５１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（８４ｍｇ，０．４３９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（９ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を用い、２５−１８の合成に記載されているようにして製造した。分取ＨＰＬＣ精製により、７ｍｇ（収率５％）の表題化合物２５−２１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３−７．０５（６Ｈ，ｍ）、４．５０（１Ｈ，ｍ）、４．０４（２Ｈ，ｍ）、２．９８（２Ｈ，ｍ）；ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ２０Ｈ２１ＮＯ６Ｐ（Ｍ＋Ｈ＋）として計算値４０２．１１０７；実測値４０２．１０９９。
（実施例２５−２２）
リン酸モノ−（２−｛［１−（３−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）−メタノイル］−アミノ｝−３−フェニル−プロピル）エステル
【化９６】
2006523669.tif 000097
【０１５５】
アミノリン酸エステル２１ａ（９８ｍｇ，０．３６６ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１００ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１３８ｍｇ，０．９１５ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（６９ｍｇ，０．３６６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（８８ｍｇ，０．４５８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（９ｍｇ，０．０７３２ｍｍｏｌ）を用い、２５−１８の合成に記載されているようにして製造した。分取ＨＰＬＣ精製により２ｍｇ（収率１％）の表題化合物２５−２２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３１（１Ｈ，ｓ）、７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．２８−７．０２（７Ｈ，ｍ）、４．４７（１Ｈ，ｍ）、４．００（２Ｈ，ｍ）、２．９６（２Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＰ）：４０２（Ｍ＋Ｈ＋）、４２４（Ｍ＋Ｎａ＋）。
（実施例２５−２３）
リン酸モノ−｛（Ｒ）−２−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−アミノ］−３−フェニル−プロピル｝エステル
【化９７】
2006523669.tif 000098
【０１５６】
アミノリン酸エステル２１ａ（１００ｍｇ，０．３７４ｍｍｏｌ）、イミダゾール（７６ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１４１ｍｇ，０．９３５ｍｍｏｌ）、６−（アセチルオキシ）−２−ナフトエ酸（７２．７ｍｇ，０．４４９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（８６ｍｇ，０．４４９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１０ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）を用い、２５−１８の合成に記載されているようにして製造した。酸性化の前に、反応混合物を１０％ＮａＯＨ溶液（１ｍＬ）で１０時間処理した。分取ＨＰＬＣ精製により、３０ｍｇ（収率２１％）の表題化合物２５−２３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ９．４４（１Ｈ，ｓ）、８．２３（１Ｈ，ｓ）、７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．３７−７．１３（５Ｈ，ｍ）、４．５５（１Ｈ，ｍ）、４．１３（２Ｈ，ｍ）、３．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．９Ｈｚ）、２．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．１Ｈｚ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＰ）：３７６（Ｍ＋Ｈ＋）；３７４（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例２５−２４）
リン酸モノ−（２−｛［１−（１−ブロモ−ナフタレン−２−イル）−メタノイル］−アミノ｝−３−フェニル−プロピル）エステル
【化９８】
2006523669.tif 000099
【０１５７】
１−ブロモ−２−ナフトエ酸（１８２ｍｇ，０．７２５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２ｍＬ）に、塩化オキサリル（０．１９ｍＬ，２．１８ｍｍｏｌ）および２滴のＤＭＦを加えた。混合物を２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣に炭酸ナトリウム溶液（１Ｍ，２ｍＬ）、アミノリン酸エステル２１ａ（１９４ｍｇ，０．７２５ｍｍｏｌ）および１ｍＬのアセトニトリルを加えた。１５時間後、０℃で濃塩酸溶液を加えてこれをｐＨ〜１に酸性化した。分取ＨＰＬＣ精製により、１０３ｍｇ（収率３１％）の表題化合物２５−２４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．９２（２Ｈ，ｍ）、７．６５（２Ｈ，ｍ）、７．４１−７．２０（６Ｈ，ｍ）、４．６０（１Ｈ，ｍ）、４．１４（２Ｈ，ｍ）、３．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，６Ｈｚ）、２．９４（１Ｈ，ｄｄ，１３．８，８．７Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ２０Ｈ２０ＮＯ５ＰＢｒ（Ｍ＋Ｈ＋）として計算値４６４．０２６２；実測値４６４．０２７１。
（実施例２５−２５）
リン酸モノ−（２−｛［１−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−メタノイル］−アミノ｝−３−フェニル−プロピル）エステル
【化９９】
2006523669.tif 000100
【０１５８】
６−メトキシ−２−ナフトエ酸（２５５ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（０．３３ｍＬ，３．７８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２滴）、炭酸ナトリウム溶液（１Ｍ，２ｍＬ）およびアミノリン酸エステル２１ａ（３３７ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）を用い、２５−２４の合成に記載されているようにして製造した。分取ＨＰＬＣ精製により（収率１３％）の表題化合物２５−２５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２４（１Ｈ，ｓ）、７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、７．８１（２Ｈ，ｍ）、７．４１（７Ｈ，ｍ）、４．５６（１Ｈ，ｍ）、４．１３（２Ｈ，ｍ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、３．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１，７．２Ｈｚ）、３．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．５Ｈｚ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＰ）：４１４（Ｍ−Ｈ）−；元素分析（Ｃ２１Ｈ２２ＮＯ６Ｐ  ０．２５Ｈ２Ｏ）として計算値：Ｃ６０．０７、Ｈ５．４０、Ｎ３．３４；実測値：Ｃ５９．６６、Ｈ５．３３、Ｎ３．７４。
（実施例２５−２６）
リン酸モノ−｛２−［（１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−メタノイル）−アミノ］−３−フェニル−プロピル｝エステル
【化１００】
2006523669.tif 000101
【０１５９】
炭酸ナトリウム溶液（１Ｍ，１ｍＬ）にアミノリン酸エステル２１ｂ（６８ｍｇ，０．２５４ｍｍｏｌ）および塩化ベンゾチオフェン−２−カルボニル（５０ｍｇ，０．２５４ｍｍｏｌ）を加えた。１５時間後、０℃で濃塩酸溶液を加え、これをｐＨ〜１に酸性化した。分取ＨＰＬＣ精製により、２０ｍｇ（収率２０％）の表題化合物２５−２６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９９−７．８６（３Ｈ，ｍ）、７．５３−７．１５（７Ｈ，ｍ）、４．４９（１Ｈ，ｍ）、４．１０（２Ｈ，ｍ）、３．０４（２Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＰ）：４１４（Ｍ＋Ｎａ＋）；３９０（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例２５−２７）
リン酸モノ−｛２−［（１−ナフタレン−２−イル−メタノイル）−アミノ］−３−フェニル−プロピル｝エステル
【化１０１】
2006523669.tif 000102
【０１６０】
２１ｂ（７０ｍｇ，０．２６２ｍｍｏｌ）、塩化２−ナフトイル（５０ｍｇ，０．２６２ｍｍｏｌ）および１Ｍ炭酸ナトリウム溶液（１ｍＬ）を用い、２５−２６の合成に記載されているようにして製造した。分取ＨＰＬＣ精製により、２０ｍｇ（収率２０％）の表題化合物２５−２７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３２（１Ｈ，ｓ）、８．０８−７．７８（４Ｈ，ｍ）、７．６６−７．５（２Ｈ，ｍ）、７．３９−７．１７（５Ｈ，ｍ）、４．５６（１Ｈ，ｍ）、４．１１（２Ｈ，ｍ）、３．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．８Ｈｚ）、３．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．７Ｈｚ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＰ）：３８６（Ｍ＋Ｈ＋）、４０８（Ｍ＋Ｎａ＋）；３８４（Ｍ−Ｈ）−。
アミノアルコール１８ｃ
【化１０２】
2006523669.tif 000103
【０１６１】
Ｄ−３−フルオロフェニルアラニン（５ｇ，２７．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）に、０℃で、ボランのＴＨＦ溶液（１Ｍ，６８．３ｍＬ，６８．３ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で５時間後、溶液に飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を加え、これを１５時間撹拌した。混合物を濃縮し、塩化メチレン（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９５／５／０．５〜９０／１０／１）で精製し、１．９４ｇ（収率４２％）の化合物１８ｃを白色固体で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３２−７．２１（１Ｈ，ｍ）、７．００−６．９８（３Ｈ，ｍ）、３．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．１，４．２Ｈｚ）、３．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．９Ｈｚ）、３．１２（１Ｈ，ｍ）、２．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．１Ｈｚ）、２．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．４Ｈｚ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＰ）：１７０（Ｍ＋Ｈ＋）。
アルコール１９ｃ
【化１０３】
2006523669.tif 000104
【０１６２】
アミノアルコール１８ｃ（１．９４ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（３０ｍＬ）に、トリエチルアミン（２．８ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸ベンジル（２．０５ｍＬ，１４．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５時間撹拌し、ついで塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈した。溶液をブライン（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー精製（２０〜３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）後、化合物１９ｃを６４％の収率（２．２２ｇ）で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４−７．１９（６Ｈ，ｍ）、７．０２−６．８６（３Ｈ，ｍ）、５．０８（２Ｈ，ｓ）、４．９５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．９３（１Ｈ，ｍ）、３．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，３Ｈｚ）、３．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，４．８Ｈｚ）、２．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＰ）：３２６（Ｍ＋Ｎａ＋）；元素分析（Ｃ１７Ｈ１８ＦＮＯ３）として計算値：Ｃ６７．３１、Ｈ５．９８、Ｎ４．６２；実測値：Ｃ６７．３１、Ｈ５．９８、Ｎ４．６２。
リン酸ベンジルエステル２０ｃ
【化１０４】
2006523669.tif 000105
【０１６３】
アルコール１９ｃ（２．２１ｇ，７．２９ｍｍｏｌ）および１Ｈ−テトラゾール（１．３７ｇ，１９．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（４０ｍＬ）に、２５℃でジベンジルＮ，Ｎ−ジイソプロピルホスホロアミダイト（４．９ｍＬ，１４．６ｍｍｏｌ）を加えた。５時間後、縣濁液にＭＣＰＢＡ（５．７２ｇ，純度７７％，２５．５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、濃ＮａＨＳＯ３溶液（２ｘ８０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１５〜３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製し、１００％の収率で４．３９ｇの化合物２０ｃを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４４−７．１２（１６Ｈ，ｍ）、６．９６−６．７６（３Ｈ，ｍ）、５．１８−４．９６（７Ｈ，ｍ）、４．０４−３．７８（３Ｈ，ｍ）、２．８７−２．６３（２Ｈ，ｍ）。
アミノリン酸エステル２１ｃ
【化１０５】
2006523669.tif 000106
【０１６４】
リン酸ベンジルエステル（２０ｃ，４．３７ｇ，７．７６ｍｍｏｌ）のエタノール溶液に、パラジウム／カーボン（１０％，８７０ｍｇ）を加えた。縣濁液を１５時間水素雰囲気（１気圧）下に置き、ついで５％ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）を加えた。混合物を、セライトパッドを通過させて濾過した。濾液を濃縮して溶媒を除去し、２．３０ｇの黄色がかった固体を得た。分取ＨＰＬＣ精製により、１．２ｇ（収率６２％）の化合物２１ｃを白色固体で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４５−７．３５（１Ｈ，ｍ）、７．１８−７．０１（３Ｈ，ｍ）、４．１０（１Ｈ，ｍ）、３．９４（１Ｈ，ｍ）、３．７０（１Ｈ，ｍ）、３．０３（２Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＰ）：２５０（Ｍ＋Ｈ＋）；２４８（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例２５−２８）
リン酸モノ−｛３−（３−フルオロ−フェニル）−２−［（１−ナフタレン−２−イル−メタノイル）−アミノ］−プロピル｝エステル
【化１０６】
2006523669.tif 000107
【０１６５】
炭酸ナトリウム溶液（１Ｍ，１ｍＬ）に、アミノリン酸エステル２１ｃ（１１０ｍｇ，０．３８５ｍｍｏｌ）および塩化２−ナフトイル（１１０ｍｇ，０．５７８ｍｍｏｌ）を加えた。１５時間後、０℃で濃塩酸溶液を加えて、これをｐＨ〜１に酸性化した。分取ＨＰＬＣ精製により、１６０ｍｇ（収率１００％）の表題化合物２５−２８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３１（１Ｈ，ｓ）、８．０−７．８８（３Ｈ，ｍ）、７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ）、７．５８（２Ｈ，ｍ）、７．３１（１Ｈ，ｍ）、７．１４（２Ｈ，ｍ）、６．９５（１Ｈ，ｂｒ  ｔｄ）、４．５９（１Ｈ，ｍ）、４．１４（２Ｈ，ｍ）、３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６Ｈｚ）、３．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，８．７Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ２０Ｈ２０ＮＯ５ＰＦ（Ｍ＋Ｈ＋）として計算値４０４．１０６３；実測値４０４．１０７８。
（実施例２５−２９）
【化１０７】
2006523669.tif 000108
【０１６６】
２１ｃ（１１０ｍｇ，０．３８６ｍｍｏｌ）、塩化１−ベンゾチオフェン−２−カルボニル（１１４ｍｇ，０．５７８ｍｍｏｌ）および１Ｍ炭酸ナトリウム溶液（１ｍＬ）を用い、２５−２８の合成に記載されているようにして製造した。分取ＨＰＬＣ精製により、１４５ｍｇ（収率９２％）の表題化合物２５−２９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９５（１Ｈ，ｓ）、７．９３−７．８５（２Ｈ，ｍ）、７．４（２Ｈ，ｍ）、７．３０（１Ｈ，ｍ）、７．２−７．０４（２Ｈ，ｍ）、６．９４（１Ｈ，ｂｒ  ｔｄ）、４．５１（１Ｈ，ｍ）、４．２−４．０（２Ｈ，ｍ）、３．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，６．４Ｈｚ）、３．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，８．３Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ１８Ｈ１８ＮＯ５ＰＦＳ（Ｍ＋Ｈ＋）として計算値４１０．０６２７；実測値４１０．０６３９。
（実施例２５−３０）
リン酸モノ−［（Ｒ）−２−（２，２−ジメチル−プロパノイルアミノ）−３−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］エステル
【化１０８】
2006523669.tif 000109
【０１６７】
炭酸ナトリウム溶液（１Ｍ，１ｍＬ）に、アミノリン酸エステル２１ｃ（６５ｍｇ，０．２２８ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチルプロパン酸無水物（０．０８ｍＬ，０．３９２ｍｍｏｌ）を加えた。１５時間後、０℃で濃塩酸溶液を加えて、これをｐＨ〜１に酸性化した。分取ＨＰＬＣ精製により４３ｍｇ（収率５７％）の表題化合物２５−３０を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．１９（１Ｈ，ｍ）、７．０−６．７７（３Ｈ，ｍ）、４．２３（１Ｈ，ｍ）、３．８９（２Ｈ，ｍ）、２．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．５Ｈｚ）、２．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，９．２Ｈｚ）、１．００（９Ｈ，ｓ）；ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ１４Ｈ２２ＮＯ５ＰＦ（Ｍ＋Ｈ＋）として計算値３３４．１２２０；実測値３３４．１２２３。
（実施例２５−３１）
リン酸モノ−［（Ｒ）−２−｛［１−（１−ブロモ−ナフタレン−２−イル）−メタノイル］−アミノ｝−３−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］エステル
【化１０９】
2006523669.tif 000110
【０１６８】
１−ブロモ−２−ナフトエ酸（１６１ｍｇ，０．６４３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（３ｍＬ）に、塩化オキサリル（０．１６８ｍＬ，１．９３ｍｍｏｌ）および２滴のＤＭＦを加えた。混合物を２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣に、炭酸ナトリウム溶液（１Ｍ，２ｍＬ）、アミノリン酸エステル２１ｃ（８０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）および１ｍＬのアセトニトリルを加えた。１５時間後、０℃で濃塩酸溶液を加えて、これをｐＨ〜１に酸性化した。分取ＨＰＬＣ精製により、７０ｍｇ（収率５２％）の表題化合物２５−３１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．８４（１Ｈ，ｍ）、７．５６（２Ｈ，ｍ）、７．２７（１Ｈ，ｍ）、７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｍ）、６．９１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．７，３Ｈｚ）、４．５１（１Ｈ，ｍ）、４．０４（２Ｈ，ｍ）、３．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１，５．７Ｈｚ）、２．８４（１Ｈ，ｄｄ，１４．１，９．３Ｈｚ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＰ）：４８１（Ｍ−Ｈ）−；元素分析（Ｃ２０Ｈ１８ＢｒＦＮＯ５Ｐ）として計算値：Ｃ４９．８１、Ｈ３．７６、Ｎ２．９０；実測値：Ｃ４９．６３、Ｈ３．７３、Ｎ２．９２。
（実施例２５−３２）
リン酸モノ−（（Ｒ）−３−（３−フルオロ−フェニル）−２−｛［１−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−メタノイル］−アミノ｝−プロピル）エステル
【化１１０】
2006523669.tif 000111
【０１６９】
６−メトキシ−２−ナフトエ酸（１４３ｍｇ，７．０７ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（０．１８５ｍＬ，２．１２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２滴）、炭酸ナトリウム溶液（１Ｍ，２ｍＬ）およびアミノリン酸エステル２１ｃ（８８ｍｇ，０．３５３ｍｍｏｌ）を用い、２５−３１の合成に記載されているようにして製造した。分取ＨＰＬＣ精製により、５０ｍｇ（収率３９％）の表題化合物２５−３２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２５（１Ｈ，ｓ）、７．９−７．７３（３Ｈ，ｍ）、７．３７−７．０６（５Ｈ，ｍ）、６．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．５７（１Ｈ，ｍ）、４．１２（２Ｈ，ｍ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．６Ｈｚ）、３．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．７Ｈｚ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＰ）：４３２（Ｍ−Ｈ）−；元素分析（Ｃ２１Ｈ２１ＦＮＯ６Ｐ  ０．２５Ｈ２Ｏ）として計算値：Ｃ５７．６０、Ｈ４．９５、Ｎ３．２０；実測値：Ｃ５７．５８、Ｈ４．９７、Ｎ３．２７。
アミノアルコール１８ｄ
【化１１１】
2006523669.tif 000112
【０１７０】
Ｄ−３−メチルフェニルアラニン（１ｇ，５．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に、０℃でボランのＴＨＦ溶液（１Ｍ，２２．４ｍＬ，２２．４ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で４８時間後、溶液に飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２ｍＬ）を加え、３時間撹拌した。混合物を濃縮し、塩化メチレン（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９５／５／０．５〜９０／１０／１）で精製し、４９０ｍｇ（収率５３％）の化合物１８ｄを白色固体で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．０８−６．９４（３Ｈ，ｍ）、３．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，３．９Ｈｚ）、３．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，７．５Ｈｚ）、３．１１（１Ｈ，ｍ）、２．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．７Ｈｚ）、２．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，８．４Ｈｚ）、２．３４（３Ｈ，ｓ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＰ）：１６６（Ｍ＋Ｈ＋）。
アルコール１９ｄ
【化１１２】
2006523669.tif 000113
【０１７１】
アミノアルコール１８ｄ（１５０ｍｇ，０．９０９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（５ｍＬ）に、トリエチルアミン（０．３ｍＬ）およびクロロギ酸ベンジル（０．２１ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５時間撹拌し、ついで塩化メチレン（２０ｍＬ）で希釈した。溶液をブライン（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー精製（１５〜３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）後、化合物１９ｄを６３％の収率（１７０ｍｇ）で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４０−７．２７（５Ｈ，ｍ）、７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．０８−６．９５（３Ｈ，ｍ）、５．０９（２Ｈ，ｓ）、４．９４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．９４（１Ｈ，ｍ）、３．６９（１Ｈ，ｂｒ  ｄ）、３．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．５，５．４Ｈｚ）、２．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．３２（３Ｈ，ｓ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＰ）：３２２（Ｍ＋Ｎａ＋）。
リン酸ベンジルエステル２０ｄ
【化１１３】
2006523669.tif 000114
【０１７２】
アルコール１９ｄ（１６０ｍｇ，０．５３５ｍｍｏｌ）および１Ｈ−テトラゾール（１０１ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（８ｍＬ）に、２５℃でジベンジルＮ，Ｎ−ジイソプロピルホスホロアミダイト（０．３６ｍＬ，１．０７ｍｍｏｌ）を加えた。５時間後、縣濁液にＭＣＰＢＡ（０．４２ｇ，純度７７％，１．８７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を塩化メチレン（３５ｍＬ）で希釈し、濃ＮａＨＳＯ３溶液（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１５〜３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製し、９６％の収率で０．２８７ｇの化合物２０ｄを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３９−７．２（１５Ｈ，ｍ）、７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．９３（２Ｈ，ｍ）、５．１４−４．９８（７Ｈ，ｍ）、４．０５−３．８２（３Ｈ，ｍ）、２．７８（１Ｈ，ｂｒ  ｄｄ）、２．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．８Ｈｚ）、２．２７（３Ｈ，ｓ）。
アミノリン酸エステル２１ｄ
【化１１４】
2006523669.tif 000115
【０１７３】
リン酸ベンジルエステル２０ｄ（０．２８７ｇ，０．５１３ｍｍｏｌ）のエタノール溶液に、パラジウム／カーボン（１０％，５８ｍｇ）を加えた。縣濁液を水素雰囲気（１気圧）下に１５時間置き、ついで５％ＨＣｌ溶液（５ｍＬ）を加えた。混合物を、セライトパッドを通過させて濾過した。濾液を濃縮して溶媒を除去し、１３４ｍｇ（収率９２％）の２１ｄを黄色がかった固体で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．１８−７．０６（３Ｈ，ｍ）、４．１２（１Ｈ，ｂｒ  ｄ）、３．９９（１Ｈ，ｍ）、３．６８（１Ｈ，ｍ）、２．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、２．３６（３Ｈ，ｓ）。
（実施例２５−３３）
リン酸モノ−［（Ｒ）−２−｛［１−（ジエチルアミノ−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−メタノイル］−アミノ｝−３−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］エステル
【化１１５】
2006523669.tif 000116
【０１７４】
炭酸ナトリウム溶液（１Ｍ，２ｍＬ）に、アミノリン酸エステル２１ｃ（５０ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）および７−ジエチルアミノクマリン−３−カルボン酸サクシニミジルエステル（５０ｍｇ，０．１４０ｍｍｏｌ）を加えた。１５時間後、０℃で１Ｍ  ＨＣｌ溶液を加えて、これをｐＨ〜１に酸性化した。分取ＨＰＬＣ精製により、４３ｍｇ（収率５７％）の表題化合物２５−３３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６９（１Ｈ，ｓ）、７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ）、７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１２，７．９１Ｈｚ）、７．１２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．３３，９．８０Ｈｚ）、６．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ）、６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０４，２．４４Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ）、４．５０（１Ｈ，ｍ）、４．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７１Ｈｚ）、３．５４（４Ｈ，ｍ）、３．１４−２．９２（２Ｈ，ｍ）、１．２５（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ２３Ｈ２６ＦＮ２Ｏ７ＰＨ（Ｍ＋Ｈ＋）として計算値４９３．１５４９；実測値４９３．１５４０。
（実施例２５−３４）
リン酸モノ−（（Ｒ）−２−｛［１−（１−ブロモ−ナフタレン−２−イル）−メタノイル］−アミノ｝−３−ｍ−トリル−プロピル）エステル
【化１１６】
2006523669.tif 000117
【０１７５】
１−ブロモ−２−ナフトエ酸（１２３ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（３ｍＬ）に、塩化オキサリル（０．１２８ｍＬ，１．４７ｍｍｏｌ）および２滴のＤＭＦを加えた。混合物を３．５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣に、炭酸ナトリウム溶液（１Ｍ，２ｍＬ）、アミノリン酸エステル２１ｄ（６９ｍｇ，０．２４５ｍｍｏｌ）および２ｍＬのアセトニトリルを加えた。１５時間後、０℃で濃塩酸溶液を加えて、これをｐＨ〜１に酸性化した。分取ＨＰＬＣ精製により、３２ｍｇ（収率２７％）の表題化合物２５−３４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８２（２Ｈ，ｍ）、７．７．６−７．４６（２Ｈ，ｍ）、７．２−６．９（５Ｈ，ｍ）、４．４８（１Ｈ，ｍ）、４．０３（２Ｈ，ｍ）、２．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，６．２Ｈｚ）、２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，８．７Ｈｚ）、２．２６（３Ｈ，ｓ）；ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ２１Ｈ２２ＮＯ５ＰＢｒ（Ｍ＋Ｈ＋）として計算値４７８．０４１９；実測値４７８．０４３８。
（実施例２５−３５）
リン酸モノ−（（Ｒ）−２−｛［１−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−メタノイル］−アミノ｝−３−ｍ−トリル−プロピル）エステル
【化１１７】
2006523669.tif 000118
【０１７６】
６−メトキシ−２−ナフトエ酸（９９ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（０．１２８ｍＬ，１．４７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２滴）、炭酸ナトリウム溶液（１Ｍ，２ｍＬ）およびアミノリン酸エステル２１ｄ（６９ｍｇ，０．２４５ｍｍｏｌ）を用い、２５−３２の合成に記載されているようにして製造した。分取ＨＰＬＣ精製により、７６ｍｇ（収率５１％）の表題化合物２５−３５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２４（１Ｈ，ｓ）、７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．８２（２Ｈ，ｍ）、７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．２４−７．０９（４Ｈ，ｍ）、７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．５３（１Ｈ，ｍ）、４．１０（２Ｈ，ｍ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、３．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，６．８Ｈｚ）、２．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４，８．３Ｈｚ）、２．３１（３Ｈ，ｓ）；ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ２２Ｈ２５ＮＯ６Ｐ（Ｍ＋Ｈ＋）として計算値４３０．１４２０；実測値４３０．１４３６。
アルコール２６ａ
【化１１８】
2006523669.tif 000119
【０１７７】
炭酸ナトリウム溶液（１Ｍ，２ｍＬ）にアセトニトリル（１ｍＬ）、アミノアルコール１８ｄ（１８０ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）および塩化２−ナフトイル（２５０ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）を加えた。１０時間後、混合物を塩化メチレン（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製し、３５０ｍｇ（収率１００％）の化合物２６ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０７（１Ｈ，ｓ）、７．８２−７．７３（３Ｈ，ｍ）、７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，１．５Ｈｚ）、７．５４−７．４１（２Ｈ，ｍ）、７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．０８−６．９７（３Ｈ，ｍ）、６．４６（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．３３（１Ｈ，ｍ）、３．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．１，３．３Ｈｚ）、３．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．１Ｈｚ）、２．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．２７（３Ｈ，ｓ）。
アルコール２６ｂ
【化１１９】
2006523669.tif 000120
【０１７８】
炭酸ナトリウム溶液（１Ｍ，１．５ｍＬ）およびアセトニトリル（１．５ｍＬ）の共同溶媒中のアミノアルコール１８ｄ（１３１ｍｇ，０．７９４ｍｍｏｌ）、塩化１−ベンゾチオフェン−２−カルボニル（１９５ｍｇ，０．９９２ｍｍｏｌ）を用い、アルコール２６ａの合成に記載されているようにして製造した。カラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）により精製し、２３０ｍｇ（収率８９％）の化合物２６ｂを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９６−７．８１（３Ｈ，ｍ）、７．５０−７．３６（２Ｈ，ｍ）、７．２１−７．０４（３Ｈ，ｍ）、７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．３２（１Ｈ，ｍ）、３．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、３．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．１，６．６Ｈｚ）、２．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．１，８．７Ｈｚ）、２．２９（３Ｈ，ｓ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＰ）：３２６（Ｍ＋Ｈ＋）、３４８（Ｍ＋Ｎａ＋）；３２４（Ｍ−Ｈ）−。
リン酸ベンジルエステル２７ａ
【化１２０】
2006523669.tif 000121
【０１７９】
アルコール２６ａ（３４８ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）および１Ｈ−テトラゾール（１９１ｍｇ，２．７２８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１０ｍＬ）に、２５℃でジベンジルＮ，Ｎ−ジイソプロピルホスホロアミダイト（０．９２ｍＬ，９４１ｍｇ，２．７２８ｍｍｏｌ）を加えた。５時間後、縣濁液にＭＣＰＢＡ（０．９３８ｇ，純度６０％，３．２７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を塩化メチレン（３５ｍＬ）で希釈し、濃ＮａＨＳＯ３溶液（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製し、６３％の収率で０．４００ｇの化合物２７ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．３４（１Ｈ，ｓ）、７．９５−７．８２（３Ｈ，ｍ）、７．５５（２Ｈ，ｍ）、７．４１−７．２８（１１Ｈ，ｍ）、７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．１０−６．９９（３Ｈ，ｍ）、５．１５−４．９７（５Ｈ，ｍ）、４．５０（１Ｈ，ｍ）、４．１７−３．９６（２Ｈ，ｍ）、３．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．４Ｈｚ）、２．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，９Ｈｚ）、２．３１（３Ｈ，ｓ）。
リン酸ベンジルエステル２７ｂ
【化１２１】
2006523669.tif 000122
【０１８０】
アルコール２６ｂ（２２１ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、１Ｈ−テトラゾール（１２９ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）、ジベンジルＮ，Ｎ−ジイソプロピルホスホロアミダイト（０．４６ｍＬ，１．３６ｍｍｏｌ）およびＭＣＰＢＡ（０．５３３ｇ，純度７７％，２．３８ｍｍｏｌ）を用い、化合物２７ａの合成に記載されているようにして製造した。カラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）により精製し、１００％の収率で０．５０ｇの化合物２７ｂを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８９−７．７８（３Ｈ，ｍ）、７．５−７．２９（１３Ｈ，ｍ）、７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．０８−６．９５（３Ｈ，ｍ）、５．１６−４．９７（４Ｈ，ｍ）、４．４１（１Ｈ，ｍ）、４．０４（２Ｈ，ｍ）、３．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．４Ｈｚ）、２．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，９．６Ｈｚ）、２．３１（３Ｈ，ｓ）。
（実施例２５−３６）
リン酸モノ−｛２−［（１−ナフタレン−２−イル−メタノイル）−アミノ］−３−ｍ−トリル−プロピル｝エステル
【化１２２】
2006523669.tif 000123
【０１８１】
リン酸ベンジルエステル２７ａ（０．３５ｇ，０．６０４ｍｍｏｌ）のエタノール溶液に、パラジウム／カーボン（１０％，３５ｍｇ）を加えた。縣濁液を１５時間水素雰囲気（１気圧）下に置き、ついでセライトパッドを通過させて濾過した。すべての溶媒を減圧下で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、４５ｍｇ（収率１９％）の表題化合物２５−３６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２１（１Ｈ，ｓ）、７．９−７．７６（３Ｈ，ｍ）、７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ）、７．４８（２Ｈ，ｍ）、７．１３−７．０（３Ｈ，ｍ）、６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、４．４５（１Ｈ，ｍ）、４．０３（２Ｈ，ｍ）、２．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．８Ｈｚ）、２．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．１Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ５Ｐ（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値４００．１３１４；実測値４００．１３１４。
（実施例２５−３７）
リン酸モノ−｛２−［（１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−メタノイル）−アミノ］−３−ｍ−トリル−プロピル｝エステル
【化１２３】
2006523669.tif 000124
【０１８２】
リン酸ベンジルエステル（２７ｂ，０．３９８ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を用い、パラジウム／カーボン（１０％，１００ｍｇ）を加えて、２５−３６の合成に記載されているようにして製造した。縣濁液を７２時間水素雰囲気（１気圧）に置き、ついでセライトパッドを通過させて濾過した。すべての溶媒を減圧下で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、１２０ｍｇ（収率４４％）の表題化合物２５−３７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０−７．８（３Ｈ，ｍ）、７．４４（２Ｈ，ｍ）、７．２３−７．０（４Ｈ，ｍ）、４．４７（１Ｈ，ｍ）、４．０９（２Ｈ，ｍ）、３．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．８Ｈｚ）、２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１，７．７Ｈｚ）、２．３０（３Ｈ，ｓ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＰ）：４０４（Ｍ−Ｈ）−；元素分析（Ｃ１９Ｈ２０ＮＯ５ＰＳ）として計算値：Ｃ５６．２９、Ｈ４．９７、Ｎ３．４６；実測値：Ｃ５６．０３、Ｈ４．９４、Ｎ３．３９。
アルコール２８
【化１２４】
2006523669.tif 000125
【０１８３】
Ｂｏｃ−Ｄ−Ａｌａ（３−ピリジル）−ＯＨ（４．３９ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に、０℃でボランのＴＨＦ溶液（１Ｍ，４０ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で２０時間後、溶液に飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）を加え、３時間撹拌した。混合物を濃縮し、塩化メチレン（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（５０％〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製し、１．５１ｇ（収率３６％）の化合物２８を白色固体で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．４７（２Ｈ，ｓ）、７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．７Ｈｚ）、４．８２（１Ｈ，ｍ）、３．８７（１Ｈ，ｍ）、３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，３．６Ｈｚ）、３．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．２Ｈｚ）、２．９５（２Ｈ，ｍ）、１．３９（９Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＰ）：２５３（Ｍ＋Ｈ＋）、２７５（Ｍ＋Ｎａ＋）；ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ１３Ｈ２１Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）として計算値２５３．１５５２；実測値２５３．１５６４。
リン酸ベンジルエステル２９
【化１２５】
2006523669.tif 000126
【０１８４】
アルコール２８（９９７ｍｇ，３．９６ｍｍｏｌ）および１Ｈ−テトラゾール（１．１１ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１５ｍＬ）に、２５℃でジベンジルＮ，Ｎ−ジイソプロピルホスホロアミダイト（２．６６ｍＬ，７．９１ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、縣濁液にＭＣＰＢＡ（２．６７ｇ，純度７７％，１１．９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を塩化メチレン（６０ｍＬ）で希釈し、濃ＮａＨＳＯ３溶液（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（５０％〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製し、２４％の収率で０．４８１ｇの化合物２９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．４６（１Ｈ，ｂｒ  ｄ）、８．３９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．３６（１１Ｈ，ｍ）、５．０６（４Ｈ，ｍ）、４．８１（１Ｈ，ｍ）、４．０−３．８０（２Ｈ，ｍ）、２．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．３７（９Ｈ，ｓ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＰ）：５１３（Ｍ＋Ｈ＋）；５３５（Ｍ＋Ｎａ＋）。
（実施例３０）
（１−ホスホノオキシメチル−２−ピリジン−３−イル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１２６】
2006523669.tif 000127
【０１８５】
ベンジルエステル２９（４８ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（３ｍＬ）に、パラジウム／カーボン（１０％，１５ｍｇ）を加えた。縣濁液を１５時間水素雰囲気（１気圧）下に置いた。濾過後、濾液を濃縮して溶媒を除去し、３６ｍｇ（収率１００％）の表題化合物３０を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．５８（１Ｈ，ｓ）、８．４９（１Ｈ，ｂｒ  ｄ）、８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ，ｂｒ  ｔ）、３．８７（１Ｈ，ｍ）、３．７９（２Ｈ，ｍ）、３．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．３Ｈｚ）、２．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，８．５Ｈｚ）、１．２３（９Ｈ，ｓ）；ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ１３Ｈ２２Ｎ２Ｏ６Ｐ（Ｍ＋Ｈ＋）として計算値３３３．１２１６；実測値３３３．１２１８。
アミノリン酸エステル２１ｅ
【化１２７】
2006523669.tif 000128
【０１８６】
ベンジルエステル２９（２７８ｍｇ，０．５４３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２．５ｍＬ）に、０℃でトリフルオロ酢酸（０．７５ｍＬ）を加えた。４５分後、溶液を減圧下で濃縮し、３８５ｍｇのアミン３１を無色オイルで得た。粗製アミン３１をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、パラジウム／カーボン（１０％，７５ｍｇ）を加えた。縣濁液を４８時間水素雰囲気（１気圧）においた。濾過後、濾液を濃縮して溶媒を除去し、化合物２１ｅを固体（２２５ｍｇ，１００％）で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、８．２７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．４８（１Ｈ，ｍ）、７．２５（１Ｈ，ｍ）、４．８３（１Ｈ，ｄ）、４．０−３．６（２Ｈ，ｍ）、３．２６−３．０１（２Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＰ）：２３３（Ｍ＋Ｈ＋）、４６５（２Ｍ＋Ｈ＋）；２３１（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例２５−３８）
リン酸モノ−｛２−［（１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−メタノイル）−アミノ］−３−ピリジン−３−イル−プロピル｝エステル
【化１２８】
2006523669.tif 000129
【０１８７】
炭酸ナトリウム溶液（１Ｍ，１ｍＬ）に、アミノリン酸エステル２１ｅ（１１０ｍｇ，０．４７４ｍｍｏｌ）、塩化１−ベンゾチオフェン−２−カルボニル（９３ｍｇ，０．４７４ｍｍｏｌ）を加えた。１５時間後、０℃で濃塩酸溶液を加えて、これをｐＨ〜１に酸性化した。分取ＨＰＬＣ精製により、２５ｍｇ（収率１４％）の表題化合物２５−３８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．８３（１Ｈ，ｓ）、８．７１−８．６３（１Ｈ，ｍ）、８．５８−８．４６（１０Ｈ，ｍ）、８．０２−７．８３（４Ｈ，ｍ）、７．４４（２Ｈ，ｍ）、４．６０（１Ｈ，ｍ）、４．１７（２Ｈ，ｍ）、３．４２−３．１３（２Ｈ，ｍ）；ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ１７Ｈ１８Ｎ２Ｏ５ＰＳ（Ｍ＋Ｈ＋）として計算値３９３．０６７４；実測値３９３．０６８１。
（実施例２５−３９）
リン酸モノ−｛２−［（１−ナフタレン−２−イル−メタノイル）−アミノ］−３−ピリジン−３−イル−プロピル｝エステル
【化１２９】
2006523669.tif 000130
【０１８８】
２１ｅ（９７ｍｇ，０．４１８ｍｍｏｌ）、塩化２−ナフトイル（８０ｍｇ，０．４１８ｍｍｏｌ）および１Ｍ炭酸ナトリウム溶液（２ｍＬ）を用い、２５−３４の合成に記載されているようにして製造した。分取ＨＰＬＣ精製により、２５ｍｇ（収率１６％）の表題化合物２５−３９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．８５（１Ｈ，ｓ）、８．７０（１Ｈ，ｍ）、８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．３２３（１Ｈ，ｓ）、８．０−７．８５（４Ｈ，ｍ）、７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ）、７．５８（２Ｈ，ｍ）、４．７１（１Ｈ，ｍ）、４．２２（２Ｈ，ｍ）、３．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．３Ｈｚ）、３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．３，９．６Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ５Ｐ（Ｍ＋Ｈ＋）として計算値３８７．１１１０；実測値３８７．１１１７。
（実施例３３）
リン酸モノ−｛（Ｒ）−３−シクロヘキシル−２−［（１−ナフタレン−２−イル−メタノイル）−アミノ］−プロピル｝エステル
【化１３０】
2006523669.tif 000131
【０１８９】
酢酸（７０％水溶液，７ｍＬ）中のアミノリン酸エステル２１ａ（５４０ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ）溶液に、５％ロジウム／アルミナ（３０６ｍｇ）を加えた。縣濁液を１５時間水素雰囲気（６０ｐｓｉ）下においた。濾過後、濾液を濃縮して溶媒を除去し、５００ｍｇの化合物３２を得た。３２（９６ｍｇ，０．４１６ｍｍｏｌ）の一部を、１Ｍ炭酸ナトリウム溶液（２ｍＬ）に溶解した。溶液に塩化２−ナフトイル（７９ｍｇ，０．４１６ｍｍｏｌ）を加えた。１５時間後、０℃で濃塩酸溶液を加えて、これをｐＨ〜１に酸性化した。分取ＨＰＬＣ精製により、４ｍｇ（収率２％）の表題化合物３３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４０（１Ｈ，ｓ）、８．０９−７．８７（４Ｈ，ｍ）、７．６０（２Ｈ，ｍ）、４．４８（１Ｈ，ｍ）、４．０６（２Ｈ，ｍ）、１．９３（１Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＰ）：３９０（Ｍ−Ｈ）−。
アミノアルコール３４
【化１３１】
2006523669.tif 000132
【０１９０】
Ｄ−ホモフェニルアラニン（５ｇ，２７．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）に、０℃でボランのＴＨＦ溶液（１Ｍ，５５．８ｍＬ，５５．８ｍｍｏｌ）を加えた。４８時間後、２５℃で、溶液に飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）を加え、４時間撹拌した。混合物を濃縮し、塩化メチレン（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９５／５／０．５）で精製し、１．２ｇ（収率２６％）の化合物３４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３９−７．１３（５Ｈ，ｍ）、４．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．６Ｈｚ）、３．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，６．３Ｈｚ）、２．９４（１Ｈ，ｍ）、２．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、２．０９（１Ｈ，ｍ）、１．８９（１Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＰ）：１６６（Ｍ＋Ｈ＋）。
アルコール３５
【化１３２】
2006523669.tif 000133
【０１９１】
炭酸ナトリウム溶液（１Ｍ，２ｍＬ）に、アセトニトリル（２ｍＬ）、アミノアルコール３４（３００ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）および塩化２−ナフトイル（３４７ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）を加えた。１０時間後、混合物を塩化メチレン（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製して、２２０ｍｇ（収率３８％）の化合物３５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１６（１Ｈ，ｓ）、７．９３−７．８２（３Ｈ，ｍ）、７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ）、７．５５（２Ｈ，ｍ）、７．３４−７．１５（５Ｈ，ｍ）、６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．２９（１Ｈ，ｍ）、３．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．１，３．９Ｈｚ）、３．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．１Ｈｚ）、２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．１１−２．０（２Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＰ）：３４２（Ｍ＋Ｎａ＋）；３１８（Ｍ−Ｈ）−；元素分析（Ｃ２１Ｈ２１ＮＯ２）として計算値：Ｃ７８．９７、Ｈ６．６３、Ｎ４．３９；実測値：Ｃ７９．０７、Ｈ６．６２、Ｎ４．２０。
リン酸ベンジルエステル３６
【化１３３】
2006523669.tif 000134
【０１９２】
アルコール３５（２０６ｍｇ，０．６４６ｍｍｏｌ）および１Ｈ−テトラゾール（１２２ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（６ｍＬ）に、２５℃でジベンジルＮ，Ｎ−ジイソプロピルホスホロアミダイト（０．４３３ｍＬ，１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。５時間後、縣濁液にＭＣＰＢＡ（０．３ｇ，純度７７％，２．２６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を塩化メチレン（３５ｍＬ）で希釈し、濃ＮａＨＳＯ３溶液（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製し、８３％の収率で０．３１１ｇの化合物３６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．２８（１Ｈ，ｓ）、７．９５−７．７８（４Ｈ，ｍ）、７．５５（２Ｈ，ｍ）、７．３７−７．１３（１６Ｈ，ｍ）、６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、５．１１−４．９３（４Ｈ，ｍ）、４．４１（１Ｈ，ｍ）、４．２１−４．０７（１Ｈ，ｍ）、２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、１．９７（２Ｈ，ｍ）。
（実施例３７）
リン酸モノ−｛２−［（１−ナフタレン−２−イル−メタノイル）−アミノ］−４−フェニル−ブチル｝エステル
【化１３４】
2006523669.tif 000135
【０１９３】
リン酸ベンジルエステル３６（０．３０５ｇ，０．５２７ｍｍｏｌ）のエタノール溶液に、１０％パラジウム／カーボン（６０ｍｇ）を加えた。縣濁液を１５時間水素雰囲気（１気圧）下に置き、ついでセライトパッドを通過させて濾過した。すべての溶媒を減圧下で除去し、２１０ｍｇ（１００％）の表題化合物３７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３９（１Ｈ，ｓ）、８．１−７．９（４Ｈ，ｍ）、７．５９（２Ｈ，ｍ）、７．３−７．１８（５Ｈ，ｍ）、４．３７（１Ｈ，ｍ）、４．１２（２Ｈ，ｍ）、２．７９（２Ｈ，ｍ）、２．０６（２Ｈ，ｍ）；ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ５Ｐ（Ｍ＋Ｈ＋）として計算値４００．１３１４；実測値４００．１３１２。
カルボン酸３８
【化１３５】
2006523669.tif 000136
【０１９４】
Ｄ−３−フルオロフェニルアラニン（０．５ｇ，２．７３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（８．５ｍＬ）に、トリエチルアミン（１ｍＬ）およびダンシルクロリド（０．７３７ｇ，２．７３ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、５％ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）に加えた。得られた沈殿物３８を濾過で回収した。固体３８をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解した。溶液を−２０℃に冷却した後、塩化チオニル（１．５ｍＬ）を加えた。１５時間後、２５℃で、溶液を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解した。ＥｔＯＡｃ溶液を氷冷した飽和炭酸ナトリウム溶液（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して溶媒を除去し、５０６ｍｇのメチルエステル３９を得た。固体３９をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＬｉＢＨ４（７６ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）を加えた。１５時間後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１．５ｍＬ）にゆっくり加えてクエンチングした。混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出し、ブライン（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製し、３０８ｍｇ（３ステップかけて収率２８％）の所望される化合物４０を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．９Ｈｚ）、８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．４０（２Ｈ，ｍ）、７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．７８（１Ｈ，ｍ）、６．５５−６．４６（２Ｈ，ｍ）、６．３８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９，１．２Ｈｚ）、５．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、３．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３．９Ｈｚ）、３．４７−３．３１（３Ｈ，ｍ）、２．８１（６Ｈ，ｓ）、２．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．６Ｈｚ）、２．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．８Ｈｚ）。
リン酸ベンジルエステル４１
【化１３６】
2006523669.tif 000137
【０１９５】
アルコール３５（５３ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）および１Ｈ−テトラゾール（２８ｍｇ，０．３９４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１ｍＬ）に、２５℃でジベンジルＮ，Ｎ−ジイソプロピルホスホロアミダイト（９１．２ｍｇ，０．２６４ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、０℃で縣濁液に５０％過酸化水素（１ｍＬ）を加えた。溶液を塩化メチレン（２５ｍＬ）で希釈し、濃ＮａＨＳＯ３溶液（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（３５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製し、６９％の収率で０．０６ｇの化合物４１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．９Ｈｚ）、８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．４５（２Ｈ，ｍ）、７．３８−７．３０（１０Ｈ，ｍ）、７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．８３（１Ｈ，ｍ）、６．５９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ）、６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．４２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．６，１．８Ｈｚ）、５．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、５．０８−４．９４（４Ｈ，ｍ）、３．９５−３．８４（２Ｈ，ｍ）、３．５０（１Ｈ，ｍ）、２．８６（６Ｈ，ｓ）、２．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．２Ｈｚ）、２．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．２Ｈｚ）。
（実施例４２）
リン酸モノ−［（Ｒ）−２−（５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホニルアミノ）−３−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］エステル
【化１３７】
2006523669.tif 000138
【０１９６】
リン酸ベンジルエステル４１（０．０６ｇ，０．０９０６ｍｍｏｌ）のエタノール溶液に、１０％パラジウム／カーボン（１０ｍｇ）を加えた。縣濁液を１５時間水素雰囲気（１気圧）下に置き、ついでセライトパッドを通過させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣで精製し、２０ｍｇ（収率４６％）の表題化合物４２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．７２−７．５９（２Ｈ，ｍ）、６．６９（１Ｈ，ｍ）、６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．４８−６．３４（２Ｈ，ｍ）、４．１４（１Ｈ，ｍ）、３．９７（１Ｈ，ｍ）、３．６２（１Ｈ，ｍ）、３．３２（６Ｈ，ｓ）、２．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４，３．９Ｈｚ）、２．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１４．１Ｈｚ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＰ）：４８３（Ｍ＋Ｈ＋）。
アルコール４３
【化１３８】
2006523669.tif 000139
【０１９７】
炭酸ナトリウム溶液（１Ｍ，５ｍＬ）に、アセトニトリル（５ｍＬ）、エタノールアミン（０．１７３ｍＬ，３．１２ｍｍｏｌ）および塩化２−ナフトイル（５９４ｍｇ，３．１２ｍｍｏｌ）を加えた。１５時間後、混合物を塩化メチレン（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）で精製し、３８６ｍｇ（収率５８％）の化合物４３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．３１（１Ｈ，ｓ）、７．９６−７．７８（４Ｈ，ｍ）、７．５５（２Ｈ，ｍ）、６．７６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、３．７０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＰ）：２１６（Ｍ＋Ｈ＋）、２３８（Ｍ＋Ｎａ＋）；元素分析（Ｃ１３Ｈ１３ＮＯ２）として計算値：Ｃ７２．５４、Ｈ６．０９、Ｎ６．５１；実測値：Ｃ７２．６８、Ｈ６．０９、Ｎ６．５１。
リン酸ベンジルエステル４４
【化１３９】
2006523669.tif 000140
【０１９８】
アルコール４３（３２１ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）および１Ｈ−テトラゾール（２８２ｍｇ，４．０２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１０ｍＬ）に、２５℃でジベンジルＮ，Ｎ−ジイソプロピルホスホロアミダイト（１ｍＬ，２．９９ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、０℃で縣濁液にＭＣＰＢＡ（純度７７％，９００ｍｇ，５．２２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を塩化メチレン（７５ｍＬ）で希釈し、濃ＮａＨＳＯ３溶液（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（５０％〜７５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製し、９９％の収率で０．６９９ｇの化合物４４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．３４（１Ｈ，ｓ）、７．９６−７．８１（４Ｈ，ｍ）、７／５５（２Ｈ，ｍ）、７．３７−７．１５（１１Ｈ，ｍ）、５．０４（４Ｈ，ｍ）、４．１９（２Ｈ，ｍ）、３．７３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＰ）：４９８（Ｍ＋Ｎａ＋）。
リン酸エステル４５
【化１４０】
2006523669.tif 000141
【０１９９】
リン酸ベンジルエステル４４（０．６７２ｇ，１．４１ｍｍｏｌ）のエタノール溶液に、１０％パラジウム／カーボン（１３４ｍｇ）を加えた。縣濁液を２．５時間水素雰囲気（１気圧）下に置き、ついでセライトパッドを通過させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮して溶媒を除去し、４１５ｍｇ（収率１００％）の化合物４５を白色固体で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４２（１Ｈ，ｓ）、８．０３−７．８７（４Ｈ，ｍ）、７．５９（２Ｈ，ｍ）、４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、３．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＰ）：２９６（Ｍ＋Ｈ＋）、３１８（Ｍ＋Ｎａ＋）；２９４（Ｍ−Ｈ）−、５８９（２Ｍ−Ｈ）−；元素分析（Ｃ１３Ｈ１４ＮＯ５Ｐ  ０．２Ｈ２Ｏ）として計算値：Ｃ５２．２５、Ｈ４．８６、Ｎ４．６９；実測値：Ｃ５２．２１、Ｈ４．９５、Ｎ４．６０。
アルコール４７
【化１４１】
2006523669.tif 000142
【０２００】
Ｄ−フェニル乳酸の（０．５ｇ，３ｍｍｏｌ）塩化メチレン溶液（５ｍＬ）に、０℃でトリエチルアミン（１ｍＬ）および塩化２−ナフトイル（０．６２９ｇ，３．３ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、氷冷した５％ＨＣｌ溶液（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣４６（０．９ｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。溶液を−２０℃に冷却し、１ＭボランのＴＨＦ溶液（３ｍＬ，３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２５℃で６．５時間撹拌した後、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を加えた。１５分後、すべての溶媒を減圧下で除去した。残渣をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、１時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、氷冷した１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（２ｘ５０ｍＬ）およびブライン（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（３５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製し、３００ｍｇ（収率３３％）の化合物４７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．５７（１Ｈ，ｓ）、８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ）、７．９４（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．９０−７．７９（２Ｈ，ｍ）、７．５７（２Ｈ，ｍ）、７．３５−７．１８（５Ｈ，ｍ）、５．４１（１Ｈ，ｍ）、３．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３，３．３Ｈｚ）、３．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３，３．６Ｈｚ）、３．１２（２Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＰ）：３２９（Ｍ＋Ｎａ＋）；３０５（Ｍ−Ｈ）−。
リン酸ベンジルエステル４８
【化１４２】
2006523669.tif 000143
【０２０１】
アルコール４３（６０ｍｇ，０．１９６ｍｍｏｌ）および１Ｈ−テトラゾール（７０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１０ｍＬ）に、２５℃でジベンジルＮ，Ｎ−ジイソプロピルホスホロアミダイト（２６０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、０℃で縣濁液にＭＣＰＢＡ（純度７７％，５７０ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を塩化メチレン（３０ｍＬ）で希釈し、濃ＮａＨＳＯ３溶液（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１％ＴＨＦの塩化メチレン溶液）で精製し、７３％の収率で８０ｍｇの化合物４８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．５７（１Ｈ，ｓ）、８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ）、７．９３−７．７７（３Ｈ，ｍ）、７．６３−７．４６（２Ｈ，ｍ）、７．４０−７．１７（１５Ｈ，ｍ）、５．４８（１Ｈ，ｍ）、５．１０−４．９３（４Ｈ，ｍ）、４．１９（２Ｈ，ｍ）、３．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．３Ｈｚ）、３．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．２Ｈｚ）。
（実施例４９）
ナフタレン−２−カルボン酸（Ｒ）−２−フェニル−１−ホスホノオキシメチル−エチルエステル
【化１４３】
2006523669.tif 000144
【０２０２】
リン酸ベンジルエステル４８（８０ｍｇ，０．１４１ｍｍｏｌ）のエタノール溶液に、１０％パラジウム／カーボン（２５ｍｇ）を加えた。縣濁液を１５時間水素雰囲気（１気圧）下に置き、ついでセライトパッドを通過させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣで精製し、３０ｍｇ（収率５５％）の表題化合物４９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．５３（１Ｈ，ｓ）、７．９９−７．８０（４Ｈ，ｍ）、７．５３（２Ｈ，ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、７．３１−７．０８（５Ｈ，ｍ）、５．４４（１Ｈ，ｍ）、４．２４−４．０５（２Ｈ，ｍ）、３．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＰ）：３８５（Ｍ−Ｈ）−；ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ２０Ｈ２０Ｏ６Ｐ（Ｍ＋Ｈ＋）として計算値３８７．０９９８；実測値３８７．１０１６。
α−ヒドロキシカルボン酸
【化１４４】
2006523669.tif 000145
【０２０３】
Ｄ−３−フルオロフェニルアラニン（７．９８ｇ，４３．８ｍｍｏｌ）を、１Ｍ硫酸溶液（１４０ｍＬ）に溶解した。溶液に、０℃で６Ｍ  ＮａＮＯ２溶液（３６ｍＬ，２１６ｍｍｏｌ）および３．２Ｍ硫酸（３６ｍＬ）をゆっくり加えた。混合物を０℃で３時間撹拌し、ついで２５℃で０．５時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（７ｘ７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの再結晶により、５．３６ｇ（収率６７％）の化合物α−ヒドロキシカルボン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２９（１Ｈ，ｍ）、７．１３−７．０（２Ｈ，ｍ）、６．９５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ）、４．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．２Ｈｚ）、３．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１，４．５Ｈｚ）、２．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．８Ｈｚ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＰ）：１８３（Ｍ−Ｈ）−。
ジオール５１
【化１４５】
2006523669.tif 000146
【０２０４】
α−ヒドロキシカルボン酸５０（２．０４ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）に、１ＭボランのＴＨＦ溶液（１６．６ｍＬ，１６．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を加えて、反応物をクエンチングした。１時間後、すべての溶媒を減圧下で除去した。残渣を塩化メチレン（１５ｍＬ）に溶解した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）に溶液に加え、これを３時間激しく撹拌した。混合物を塩化メチレン（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（３５％〜５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製し、９６９ｍｇ（収率５１％）の化合物５１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３４−７．２２（１Ｈ，ｍ）、７．０５−６．８９（３Ｈ，ｍ）、３．９６（１Ｈ，ｍ）、３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．１，３．３Ｈｚ）、３．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，６．９Ｈｚ）、２．７８（２Ｈ，ｍ）。
リン酸ベンジルエステル５２
【化１４６】
2006523669.tif 000147
【０２０５】
ジオール５１（２１５ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（４ｍＬ）に、ベンゼン（８．８ｍＬ，２．７８ｍｍｏｌ）中のピリジン（１ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１０ｍｇ）および１０％塩化ジベンジルホスホリルを加えた。１７時間後、溶液を塩化メチレン（２５ｍＬ）で希釈し、５％ＨＣｌ溶液（１ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（３５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製し、６８ｍｇ（収率１３％）の化合物５２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４３−７．２９（１０Ｈ，ｍ）、７．２８（１Ｈ，ｍ）、７．００−６．８４（２Ｈ，ｍ）、５．１５−４．９８（４Ｈ，ｍ）、４．０３−３．７８（３Ｈ，ｍ）、２．７１（２Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＰ）：４３１（Ｍ＋Ｈ＋）、４５３（Ｍ＋Ｎａ＋）。
エステル５３
【化１４７】
2006523669.tif 000148
【０２０６】
アルコール５２（６７ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２ｍＬ）に、トリエチルアミン（１ｍＬ）および塩化１−ベンゾチオフェン−２−カルボニル（６２ｍｇ，０．３１６ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を塩化メチレン（２０ｍＬ）で溶解した。溶液をブライン（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（５〜１５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製し、２３ｍｇ（収率２４％）の化合物５３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０１（１Ｈ，ｓ）、７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．４３（２Ｈ，ｍ）、７．３３−７．１７（１２Ｈ，ｍ）、７．０３−６．８５（３Ｈ，ｍ）、５．３７（１Ｈ，ｍ）、５．０２（４Ｈ，ｍ）、４．１２（２Ｈ，ｍ）、３．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．９Ｈｚ）、２．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１，６．６Ｈｚ）。
（実施例５４）
リン酸モノ−［（Ｒ）−２−［（１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−メタノイル）−アミノ］−３−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］エステル
【化１４８】
2006523669.tif 000149
【０２０７】
リン酸ベンジルエステル５３（２３ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）のエタノール溶液に、１０％パラジウム／カーボン（５ｍｇ）を加えた。縣濁液を１５時間水素雰囲気（１気圧）下に置き、ついでセライトパッドを通過させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣで精製し、１０ｍｇ（収率６４％）の化合物５４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１７（１Ｈ，ｓ）、８．００（２Ｈ，ｍ）、７．５３（２Ｈ，ｍ）、７．３５（１Ｈ，ｍ）、７．２４−７．１１（２Ｈ，ｍ）、７．０１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ）、５．５３（１Ｈ，ｍ）、４．２４（２Ｈ，ｍ）、３．２０（２Ｈ，ｍ）；ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ１８Ｈ１７Ｏ６ＰＳ（Ｍ＋Ｈ＋）として計算値４１１．０４６８；実測値４１１．０４８０。
アミノアルコール５５
【化１４９】
2006523669.tif 000150
【０２０８】
Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニン（２．５ｇ，１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に、１ＭボランのＴＨＦ溶液（２０．９ｍＬ，２０．９ｍｍｏｌ）を加えた。１５時間後、溶液に飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）を加えた。混合物を４８時間激しく撹拌し、ついで塩化メチレン（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（９５／５／０．５〜９０／１０／１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）で精製し、７１０ｍｇ（収率３１％）の化合物５５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４１−７．０９（５Ｈ，ｍ）、３．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３．６Ｈｚ）、３．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，４．５Ｈｚ）、２．８６−２．６８（３Ｈ，ｍ）、２．４１（３Ｈ，ｓ）。
アルコール５６
【化１５０】
2006523669.tif 000151
【０２０９】
炭酸ナトリウム溶液（１Ｍ，４ｍＬ）に、アセトニトリル（４ｍＬ）、アミノアルコール５５（３７７ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ）、および塩化２−ナフトイル（４３５ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ）を加えた。１５時間後、混合物を塩化メチレン（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（５０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製し、５７４ｍｇ（収率７９％）の化合物５６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：（２つの回転異性体の混合物）δ３．１６および２．８１（３Ｈ，ｓ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＰ）：３２０（Ｍ＋Ｈ＋）、３４２（Ｍ＋Ｎａ＋）；元素分析（Ｃ２１Ｈ２１ＮＯ２）として計算値：Ｃ７８．９７、Ｈ６．６３、Ｎ４．３９；実測値：Ｃ７９．００、Ｈ６．７６、Ｎ４．４７。
リン酸ベンジルエステル５７
【化１５１】
2006523669.tif 000152
【０２１０】
アルコール５６（３２２ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）および１Ｈ−テトラゾール（１９１ｍｇ，２．７２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（８ｍＬ）に、２５℃でジベンジルＮ，Ｎ−ジイソプロピルホスホロアミダイト（０．６７８ｍＬ，２．０２ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、縣濁液にＭＣＰＢＡ（０．５２３ｇ，純度７７％，３．０３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を塩化メチレン（３５ｍＬ）で希釈し、濃ＮａＨＳＯ３溶液（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（３０〜５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製し、４０％の収率で０．２３ｇの化合物５７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：（２つの回転異性体の混合物）δ５．０６（４Ｈ，ｍ）、３．０６および２．７２（３Ｈ，ｓ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＰ）：６０２（Ｍ＋Ｎａ＋）。
（実施例５８）
リン酸モノ−｛［メチル−（１−ナフタレン−２−イル−メタノイル）−アミノ］−フェニル−プロピル｝エステル
【化１５２】
2006523669.tif 000153
【０２１１】
リン酸ベンジルエステル５７（２２４ｍｇ，０．３８７ｍｍｏｌ）のエタノール溶液に、１０％パラジウム／カーボン（４５ｍｇ）を加えた。縣濁液を３時間水素雰囲気（１気圧）下に置き、ついでセライトパッドを通過させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮して溶媒を除去し、１５５ｍｇ（収率１００％）の表題化合物５８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：（２つの回転異性体の混合物）δ３．１８および２．８７（３Ｈ，ｓ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＰ）：３９８（Ｍ−Ｈ）−。
【化１５３】
2006523669.tif 000154
アルコール５９
【化１５４】
2006523669.tif 000155
【０２１２】
３−フルオロフェニルアラニン（２．２ｇ，１２ｍｍｏｌ）のメタノール（１２ｍＬ）溶液に、３０℃で塩化チオニル（１ｍＬ）を加えた。２５℃で１５時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、２．２ｇの固体を得、ついでこれをＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解した。溶液にベンゾイミダゾール−６−カルボン酸（２．１８ｇ，１３．４４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３．２２ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．２３７ｇ，２．２４ｍｍｏｌ）を加えた。１５時間後、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、氷冷した５％ＮａＯＨ溶液（１ｘ８０ｍＬ）およびブライン（３ｘ８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。得られた粗製オイル（２ｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、溶液をＬｉＢＨ４（０．５２ｇ，２４ｍｍｏｌ）にゆっくり加えた。２５℃で１５時間後、ＮＨ４Ｃｌ（１ｍＬ）をゆっくり加えて、反応物をクエンチングした。縣濁液をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２ｘ４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液）で精製し、４００ｍｇ（収率１１％）の化合物５９を得た。ＬＣＭＳ：３１４（Ｍ＋Ｈ＋、陽イオンＥＳＰ）；３１２（Ｍ−Ｈ−、陰イオンＥＳＰ）。
リン酸ベンジルエステル６０
【化１５５】
2006523669.tif 000156
【０２１３】
アルコール５９（１８８ｍｇ，０．６０１ｍｍｏｌ）および１Ｈ−テトラゾール（８４ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（６ｍＬ）に、２５℃でジベンジルＮ，Ｎ−ジイソプロピルホスホロアミダイト（０．３０２ｍＬ，０．９０１ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、縣濁液にＭＣＰＢＡ（４０４ｍｇ，純度７７％，１．８０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、５％ＮａＨＳＯ３溶液（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（９８／２／０．２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）で精製し、分取ＨＰＬＣでさらに精製し、３８％の収率で１３２ｍｇの化合物６０を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．８２（１Ｈ，ｓ）、７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ）、７．３７−７．１９（１Ｈ，ｍ）、７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ）、６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ）、５．１４−５．００（４Ｈ，ｍ）、４．５３（１Ｈ，ｍ）、４．２３−４．０１（２Ｈ，ｍ）、３．０８−２．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７６，６．９７Ｈｚ）、２．９１−２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９４，８．８６Ｈｚ）；ＬＣＭＳ：５７４（Ｍ＋Ｈ＋）；５９６（Ｍ＋Ｎａ＋）。
（実施例６１）
リン酸モノ−［（Ｒ）−２−［（１−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル−メタノイル）−アミノ］−３−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］エステル
【化１５６】
2006523669.tif 000157
【０２１４】
リン酸ベンジルエステル６０（１３２ｍｇ，０．２３０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に、パラジウム／カーボン（１０％，２６ｍｇ）を加えた。縣濁液を終夜、水素雰囲気（１気圧）下に置き、ついでセライトパッドを通過させて濾過した。分取ＨＰＬＣ精製により、１１ｍｇ（収率１２％）の表題化合物６１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ９．４６（１Ｈ，ｓ）、８．２６（１Ｈ，ｓ）、８．０６−７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３８．２４，８．８５Ｈｚ）、７．３０（１Ｈ，ｍ）、７．２０−７．０４（２Ｈ，ｍ）、６．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．３６Ｈｚ）、４．５７（１Ｈ，ｍ）、４．１３（２Ｈ，ｍ）、３．１８−２．９４（２Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ：３９４（Ｍ＋Ｈ＋）；３９２（Ｍ−Ｈ）−；ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ３Ｏ５ＰＨ（Ｍ＋Ｈ＋）として計算値３９４．０９６２；実測値３９４．０９６８。
【化１５７】
2006523669.tif 000158
アルコール６２
【化１５８】
2006523669.tif 000159
【０２１５】
２，３−ジフルオロ−ＤＬ−フェニルアラニン（２．９３ｇ，１４．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２５ｍＬ）に、０℃で１Ｍボラン・テトラヒドロフラン（３６．５ｍＬ，３６．５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を室温に暖め、終夜撹拌した。メタノール（２０ｍＬ）を加え、溶液を１時間激しく撹拌した。溶媒を溜去し、この手順を繰返した。残渣を塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶解し、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３（３０ｍｌ）を加え、終夜激しく撹拌した。混合物を塩化メチレン（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた塩化メチレン抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー精製（９５／５／０．５  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）後、化合物６２を４７％の収率（１．２８ｇ）で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨ３ＯＤ）：δ７．２０−７．０２（３Ｈ，ｍ）、３．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９３，４．５２Ｈｚ）、３．４４−３．３５（１Ｈ，ｍ）、３．１４−３．０５（１Ｈ，ｍ）、２．９３−２．８４（１Ｈ，ｍ）、２．７５−２．６５（１Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ：１８８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
アルコール６３
【化１５９】
2006523669.tif 000160
【０２１６】
６２（１．２８ｇ，６．８４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（３０ｍＬ）に、トリエチルアミン（１．９ｍＬ，１３．７ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸ベンジル（１．４７ｍＬ，１０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を終夜撹拌し、ついで濃縮した。残渣を塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶解し、ブライン（１ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー精製（１０〜３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）後、化合物６３を、５９％の収率（１．３０ｇ）で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２７（５Ｈ，ｍ）、７．０３−６．８６（３Ｈ，ｍ）、５．００（２Ｈ，ｓ）、３．９０（１Ｈ，ｍ）、３．７０−３．４７（２Ｈ，ｍ）、２．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＰ）：３２２．１（Ｍ＋Ｈ＋）；３４４．１（Ｍ＋Ｎａ＋）。
リン酸ベンジルエステル６４
【化１６０】
2006523669.tif 000161
【０２１７】
アルコール６３（１．３０ｇ，４．０５ｍｍｏｌ）および１Ｈ−テトラゾール（７６５ｍｇ，１０．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２０ｍＬ）に、２５℃でジベンジルＮ，Ｎ−ジイソプロピルホスホロアミダイト（２．７２ｍＬ，８．１０ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、縣濁液にＭＣＰＢＡ（３．１８ｇ，純度７７％，１４．２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、５％ＮａＨＳＯ３溶液（２ｘ８０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１０〜３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製し、９２％の収率で２．１６ｇの化合物６４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５１−７．３８（１５Ｈ，ｍ）、７．１８−６．９３（３Ｈ，ｍ）、５．１８−５．０８（６Ｈ，ｍ）、４．２１−３．９３（３Ｈ，ｍ）、２．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４２Ｈｚ）；ＬＣＭＳ：６０４．２（Ｍ＋Ｎａ＋）。
アミノリン酸エステル６５
【化１６１】
2006523669.tif 000162
【０２１８】
リン酸ベンジルエステル６４（２．１６ｇ，３．７２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に、パラジウム／カーボン（１０％，３００ｍｇ）を加えた。縣濁液を４時間水素雰囲気（１気圧）に置き、ついでセライトパッドを通過させて濾過した。回収した固体を塩化メチレンで洗浄した。固体およびセライトの混合物を５％ＨＣｌ溶液に縣濁し、２０分間撹拌した。濾過後、濾液を濃縮して溶媒を除去し、９２％の収率で９１０ｍｇの化合物６５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ６．４８−６．３２（３Ｈ，ｍ）、３．３８−３．２８（１Ｈ，ｍ）、３．２４−３．１３（１Ｈ，ｍ）、３．００−２．８８（１Ｈ，ｍ）、２．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１８Ｈｚ）；ＬＣＭＳ：２６８．０（Ｍ＋Ｈ＋）；２６６．１（Ｍ−Ｈ）−。
（実施例６６）
リン酸モノ−｛３−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−２−［（１−ナフタレン−２−イル−メタノイル）−アミノ］−プロピル｝エステル
【化１６２】
2006523669.tif 000163
【０２１９】
炭酸ナトリウム溶液（１Ｍ，５ｍＬ）に、アミノリン酸エステル６５（２２６ｍｇ，０．７４５ｍｍｏｌ）および塩化２−ナフチル（１４２ｍｇ，０．７４５ｍｍｏｌ）を加えた。１５時間後、０℃で１Ｍ  ＨＣｌ溶液を加えて、これをｐＨ〜１に酸性化した。分取ＨＰＬＣ精製により、１３５ｍｇ（収率４３％）の表題化合物６６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３１（１Ｈ，ｓ）、７．９８−７．９１（３Ｈ，ｍ）、７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７２Ｈｚ）、７．６０（２Ｈ，ｍ）、７．２０−７．０６（３Ｈ，ｍ）、４．８２（１Ｈ，ｍ）、４．１８（２Ｈ，ｍ）、３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９３，５．４９Ｈｚ）、３．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６９，８．８４Ｈｚ）；ＬＣＭＳ：４２０．２（Ｍ−Ｈ）−；元素分析（Ｃ２０Ｈ１８Ｆ２ＮＯ５Ｐ）として計算値：Ｃ５７．０１、Ｈ４．３１、Ｎ３．３２；実測値：Ｃ５６．８０、Ｈ４．５５、Ｎ３．２７。
（実施例６７）
リン酸モノ−［２−［（１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−メタノイル）−アミノ］−３−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−プロピル］エステル
【化１６３】
2006523669.tif 000164
【０２２０】
炭酸ナトリウム溶液（１Ｍ，５ｍＬ）に、アミノリン酸エステル６５（１９９ｍｇ，０．６５６ｍｍｏｌ）および塩化ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル（１２９ｍｇ，０．６５６ｍｍｏｌ）を加えた。１５時間後、０℃で１Ｍ  ＨＣｌ溶液を加えることにより、これをｐＨ〜１に酸性化した。分取ＨＰＬＣ精製により、７５ｍｇ（収率２７％）の表題化合物６７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７３−７．６２（３Ｈ，ｍ）、７．２３−７．１５（２Ｈ，ｍ）、６．９５−６．７８（３Ｈ，ｍ）、４．４２−４．２９（１Ｈ，ｍ）、３．９７−３．８２（２Ｈ，ｍ）、２．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９７，４．９１Ｈｚ）、２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９８，１０．２０Ｈｚ）；ＬＣＭＳ：４２６．０（Ｍ−Ｈ−）；元素分析（Ｃ１８Ｈ１６Ｆ２ＮＯ５ＰＳ  ０．２０Ｈ２Ｏ）として計算値：Ｃ５０．１６、Ｈ３．８４、Ｎ３．２５；実測値：Ｃ５０．０４、Ｈ３．８５、Ｎ３．３２。
【化１６４】
2006523669.tif 000165
アミン６８
【化１６５】
2006523669.tif 000166
【０２２１】
水素化ホウ素リチウム（３当量）のＴＨＦ（４５ｍＬ）溶液に、撹拌しながら、クロロトリメチルシラン（１０．０９ｍＬ，０．０８０ｍｏｌ，６当量）を加えた。溶液を室温で５分間撹拌した。（Ｒ）−３−アミノ−４−（３−フルオロ−フェニル）−酪酸塩酸塩（３．１０ｇ，１３．２４ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物をメタノールでクエンチングし、溶媒を減圧下で溜去した。残渣をＨ２Ｏで希釈し、ｐＨをＮａＯＨ水溶液で１２にした。生成物をクロロホルムで抽出し、有機層を分離し、水およびブラインで順次洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を溜去して２．２１ｇ（９１％）の透明オイル６８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ベンゼン−ｄ６）：δ１．１０−１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．２０−１．６０（ｂｒ，３Ｈ）、１．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，１３．３Ｈｚ）、２．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２，１３．３Ｈｚ）、２．５４−２．６２（ｍ，１Ｈ）、３．６２−３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．７３−３．７９（ｍ，１Ｈ）、６．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．５５−６．５９（ｍ，１Ｈ）、６．６９−６．７６（ｍ，１Ｈ）、６．８３−６．９０（ｍ，１Ｈ）；ＩＲ（ニート）１５８８、１４８７、１４４９、１２５１、１１４１、１０６５、７８３ｃｍ−１；Ｒｆ＝０．１８（５％メタノール性アンモニア／ＣＨＣｌ３）；ＬＣＭＳ：１８４（Ｍ＋Ｈ）。
アルコール６９
【化１６６】
2006523669.tif 000167
【０２２２】
アミン６８（１．０５ｇ，５．７２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．８８ｍＬ，６．３０ｍｍｏｌ）を加え、ついで塩化ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル（１．１２ｇ，５．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。生成物を、３０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ＝０．２４（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）の勾配溶離を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、１．８７ｇ（９１％）の白色固体６９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６８−１．７５（ｍ，２Ｈ）、２．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．４３−３．５２（ｍ，２Ｈ）、４．２０−４．２７（ｍ，１Ｈ）、４．４２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、６．９４−７．００（ｍ，１Ｈ）、７．０３−７．０８（ｍ，２Ｈ）、７．２５−７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．３９−７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．９０−８．０１（ｍ，２Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；ＬＣＭＳ：３４４（Ｍ＋Ｈ）。
臭化物７０：
【化１６７】
2006523669.tif 000168
【０２２３】
アルコール６９（１．７７ｇ，５．１４ｍｍｏｌ）にＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に部分的に溶解し、０℃に冷却した。亜リン酸トリエチル（１．７７ｍＬ，１０．２９ｍｍｏｌ）を加え、ついでＣＢｒ４（３．４１ｇ，１０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴をはずし、反応物を５時間かけて室温に暖めた。反応物をＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏに注いだ。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溜去した。粗生成物を３〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ＝０．１８（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）の勾配溶離を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、０．４５ｇ（２１％）の白色固体７０を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．０５−２．１６（ｍ，２Ｈ）、２．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．５０−３．５９（ｍ，２Ｈ）、４．２５−４．２９（ｍ，１Ｈ）、６．９６−７．０８（ｍ，３Ｈ）、７．２６−７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．４０−７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．９２−８．０１（ｍ，２Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；ＬＣＭＳ：４０６、４０８（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例７１）
（［（Ｒ）−３−［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−（３−フルオロ−フェニル）−ブチル］−ホスホン酸）
【化１６８】
2006523669.tif 000169
【０２２４】
臭化物７０（０．３８ｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を亜リン酸トリエチル（５ｍＬ）に縣濁し、マイクロ波装置に入れ１５０℃で１５分間処理し、これにより反応物が透明になった。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、０〜２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３の勾配溶離を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーでクロマトグラフにかけ、０．１１ｇのホスホン酸ジエチルを透明オイル（Ｒｆ＝０．２４，３％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で得た。オイルをＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、ブロモトリメチルシラン（０．１５ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水で粉末化した。得られた白色沈殿物で濾過し、水で洗浄し、乾燥して０．０７ｇ（１７％）の表題化合物を白色固体７１で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４９−１．８０（ｍ，４Ｈ）、２．８０−２．９３（ｍ，２Ｈ）、４．１４−４．１９（ｍ，１Ｈ）、６．９４−７．００（ｍ，１Ｈ）、７．０７−７．０９（ｍ，２Ｈ）、７．２４−７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．４０−７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．９１−８．００（ｍ，２Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ２０ＮＯ４ＰＳＦとしての計算値４０８．０８３５（Ｍ＋Ｈ）、実測値４０８．０８３０；元素分析（Ｃ１９Ｈ１９ＮＯ４ＰＳＦ）：Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【化１６９】
2006523669.tif 000170
アルコール１９ａ
【化１７０】
2006523669.tif 000171
【０２２５】
Ｄ−フェニルアラニノール（２．２６ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（４０ｍＬ）に、０℃でトリエチルアミン（３．１１ｍＬ，２２．４ｍｍｏｌ）および塩化２−ナフトイル（３．１３ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で１５時間後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液）で精製し、１．３３ｇ（収率３０％）の化合物１９ａを白色固体で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１６（１Ｈ，ｓ）、７．９３−７．８３（３Ｈ，ｍ）、７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ）、７．５５（２Ｈ，ｍ）、７．３９−７．２３（５Ｈ，ｍ）、６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、４．４３（１Ｈ，ｍ）、３．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．１，３．６Ｈｚ）、３．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，４．９Ｈｚ）；元素分析（Ｃ２０Ｈ１９ＮＯ２）としての計算値：Ｃ７８．６６、Ｈ６．２７、Ｎ４．５９；実測値：Ｃ７８．４１、Ｈ６．３７、Ｎ４．５２。
（実施例７２）
スルファミン酸２−［（１−ナフタレン−２−イル−メタノイル）−アミノ］−３−フェニル−プロピルエステル
【化１７１】
2006523669.tif 000172
【０２２６】
イソシアン酸クロロスルホニル（１３６μＬ，１．５７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液に、０℃で水（２８μＬ，１．５７ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１．５時間撹拌した後、溶液にアセトニトリル（１ｍＬ）、ピリジン（１４９μＬ，１．５７ｍｍｏｌ）、およびアルコール（２５５ｍｇ，０．８３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、氷冷した２％ＨＣｌ溶液（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。カラムクロマトグラフィー（３０〜５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）精製により、１９ｍｇ（収率６％）の表題化合物７２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２９（１Ｈ，Ｓ）、８．０−７．８９（３Ｈ，Ｍ）、７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ）、７．５８（２Ｈ，ｍ）、７．４−７．１８（５Ｈ，ｍ）、４．６６（１Ｈ，ｍ）、４．２９（２Ｈ，ｍ）、３．０８（２Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＰ）：３８５（Ｍ＋Ｈ＋）、４０７（Ｍ＋Ｎａ＋）。
（実施例７３）
硫酸モノ−｛２−［（１−ナフタレン−２−イル−メタノイル）−アミノ］−３−フェニル−プロピル｝エステル．
【化１７２】
2006523669.tif 000173
【０２２７】
アルコール（１０５ｍｇ，０．３４４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、−３０℃でトリエチルアミン（０．５ｍＬ）およびクロロスルホン酸（１１６ｍｇ，９０μＬ，１ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で１５時間撹拌後、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、氷冷した２％ＨＣｌ溶液（１ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、１３１ｍｇ（収率８７％）の表題化合物７３を白色固体で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３４（１Ｈ，ｓ）、７．９１（４Ｈ，ｍ）、７．５８（２Ｈ，ｍ）、７．４−７．１５（５Ｈ，ｍ）、４．５９（１Ｈ，ｍ）、４．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．３Ｈｚ）、４．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．５Ｈｚ）、３．０７（２Ｈ，ｍ）；ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ２０Ｈ１８ＮＯ５ＳＮａ２（Ｍ−Ｈ＋＋２Ｎａ＋）として計算値４３０．０６９５；実測値４３０．０６７６。
アルコール４７ａ
【化１７３】
2006523669.tif 000174
【０２２８】
化合物４７の合成に記載されているようにして、アルコール４７ａを製造した。第１のステップ（４６ａの製造）において、ヒドロキシルカルボン酸（７６０ｍｇ，４．１３ｍｍｏｌ）、塩化２−ナフトイル（８６６ｍｇ，４．５４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２．９ｍＬ）を用いた。第２のステップにおいて、１ＭボランのＴＨＦ溶液（４．７３ｍＬ）をもちいた。カラムクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）精製後、化合物４７ａを粗製オイル（１３７ｍｇ）で得た。ＬＣＭＳ：３２５（Ｍ＋Ｈ＋）。
ベンジルエステル４８ａ
【化１７４】
2006523669.tif 000175
【０２２９】
アルコール４７ａ（１３７ｍｇ，０．４２３ｍｍｏｌ）、１Ｈ−テトラゾール（６８ｍｇ，０．９７３ｍｍｏｌ）、ジベンジルＮ，Ｎ−ジイソプロピルホスホロアミダイト（０．２１３ｍＬ，０．６３４ｍｍｏｌ）、およびＭＣＰＢＡ（３８０ｍｇ，純度７７％，１．６９ｍｍｏｌ）を用い、４８の合成に記載されているようにして、ベンジルエステル４８ａを製造した。カラムクロマトグラフィー精製（１０％〜２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）後、化合物４８ａを粗製オイル（３３０ｍｇ）で得、これを次のステップに用いた。
（実施例７４）
ナフタレン−２−カルボン酸（Ｒ）−１−（３−フルオロ−ベンジル）−２−ホスホノオキシ−エチルエステル
【化１７５】
2006523669.tif 000176
【０２３０】
粗製ベンジルエステル（３３０ｍｇ）および１０％パラジウム／カーボン（７０ｍｇ）を用い、４９の合成に記載されているようにして、実施例７４を製造した。分取ＨＰＬＣ精製により、７０ｍｇの表題化合物７４（アルコールから収率３１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．５６（１Ｈ，ｓ）、８．０２−７．８（４Ｈ，ｍ）、７．５３（２Ｈ，ｍ）、７．２３（１Ｈ，ｍ，７．０６（２Ｈ，ｍ）、６．８９（１Ｈ，ｍ）、４．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２，３Ｈｚ）、４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．８，６Ｈｚ）、３．１２（２Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ（負イオンＥＳＰ）：４０３（Ｍ−Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ２０Ｈ１９Ｏ６ＦＰ（Ｍ＋Ｈ＋）として計算値４０５．０９０３；実測値４０５．０９０２。
【化１７６】
2006523669.tif 000177
Ｄ−フェニルアラニノール１８ｃ
【化１７７】
2006523669.tif 000178
【０２３１】
Ｄ−３−フルオロフェニルアラニン（５．００ｇ，２７．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）に、０℃で１Ｍボランのテトラヒドロフラン溶液（６８．３ｍＬ，６８．３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を室温に暖め、終夜撹拌した。メタノール（４０ｍＬ）を加え、１時間激しく撹拌した。溶媒を溜去し、この手順を繰返した。残渣を塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶解し、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）で終夜激しく撹拌した。混合物を塩化メチレン（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた塩化メチレン抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー精製（９５／５／０．５  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）後、化合物１８ｃを２８％の収率（１．２９ｇ）で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３４（１Ｈ，ｍ）、７．０９−６．９２（３Ｈ，ｍ）、３．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７４，４．３３Ｈｚ）、３．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７４，６．６０Ｈｚ）、３．１３−３．０２（１Ｈ，ｍ）、２．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．３７，６．２１Ｈｚ）、２．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．３８，７．７３Ｈｚ）；ＬＣＭＳ：１７０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
アミン７５
【化１７８】
2006523669.tif 000179
【０２３２】
Ｄ−フェニルアラニノール１８ｃ（１．３０ｇ，７．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に、イミダゾール（１．０５ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（ＴＢＤＰＳＣｌ）（２．４０ｍＬ，９．２４ｍｍｏｌ）を加えた。終夜撹拌した後、混合物をエーテル（８０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム（１ｘ５０）およびブライン（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（９５／５  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）で精製し、２．３５ｇ（収率７４％）の化合物７５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８７（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ）、７．４７−７．３４（６Ｈ，ｍ）、７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ）、６．９１（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．５８，９．４２Ｈｚ）、３．６１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９８，４．７１Ｈｚ）、３．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９８，６．２２Ｈｚ）、３．１７−３．０８（１Ｈ，ｍ）、２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５６，５．２７Ｈｚ）、２．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．３８，８．２９Ｈｚ）、２．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．３８，８．２９Ｈｚ）、１．０８（９Ｈ，ｓ）；ＬＣＭＳ：４０８．２（Ｍ＋Ｈ＋）、４３０．２（Ｍ＋Ｎａ＋）。
シリルエーテル７６
【化１７９】
2006523669.tif 000180
【０２３３】
アミン７５（２．３５ｇ，５．７７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５３ｍＬ，１１．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１５ｍＬ）に、トリホスゲン（１．０３ｇ，３．４６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２ｍＬ）を加えた。２時間後、溶液を還流条件下で１．５時間加熱し、ついで２５℃に冷却した。アミン６ａ（２．１９ｇ，５．７７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２５ｍＬ）を加えた。１５時間後、反応溶液をＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２ｘ８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５〜２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製し、３．９２ｇ（収率７９％）の化合物７６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６５−７．５８（４Ｈ，ｍ）、７．４７−７．３３（６Ｈ，ｍ）、７．２５−７．１８（４Ｈ，ｍ）、７．１７−７．０７（７Ｈ，ｍ）、６．８８−６．８２（３Ｈ，ｍ）、５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ）、５．０１−４．９４（１Ｈ，ｍ）、４．９３−４．８８（１Ｈ，ｍ）、４．１１−３．９７（１Ｈ，ｍ）、３．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０２Ｈｚ）、３．４２−３．３０（１Ｈ，ｍ）、３．１５−２．８１（３Ｈ，ｍ）、２．６３−２．４９（４Ｈ，ｍ）、２．２３−２．１３（１Ｈ，ｍ）、１．７２−１．４６（１０Ｈ，ｍ）、１．３４−１．２０（４Ｈ，ｍ）、１．１０（９Ｈ，ｓ）。
アルコール７７
【化１８０】
2006523669.tif 000181
【０２３４】
シリルエーテル７６（３．９２ｇ，４．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）に、０℃で１Ｍ  ＨＦ／ピリジン（７ｍＬ）を加えた。反応混合物を３０分後に２５℃まで温め、終夜撹拌した。ＴＨＦを減圧下除去した。残渣を塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶解し、冷１Ｍ  ＨＣｌ（２ｘ５０）で洗浄した。溶液を濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製し、２．２６ｇ（収率８２％）の化合物７７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３３−７．２３（４Ｈ，ｍ）、７．２２−７．１２（６Ｈ，ｍ）、７．０６−６．８９（３Ｈ，ｍ）、４．９９（１Ｈ，ｍ）、４．９０（１Ｈ，ｍ）、４．０５−３．９４（１Ｈ，ｍ）、３．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２０Ｈｚ）、３．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０２Ｈｚ）、３．６０−３．５０（１Ｈ，ｍ）、３．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６８Ｈｚ）、３．１８−３．０５（１Ｈ，ｍ）、２．９９−２．７８（３Ｈ，ｍ）、２．６０（５Ｈ，ｍ）、２．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８１Ｈｚ）、１．８１−１．５１（９Ｈ，ｍ）、１．５０−１．３６（１Ｈ，ｍ）、１．３３−１．２０（１Ｈ，ｍ）。
リン酸ベンジルエステル７８
【化１８１】
2006523669.tif 000182
【０２３５】
アルコール７７（２．２６ｇ，３．９４ｍｍｏｌ）および１Ｈ−テトラゾール（５５２ｍｇ，７．８８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（３５ｍＬ）に、２５℃でジベンジルＮ，Ｎ−ジイソプロピルホスホロアミダイト（１．９８ｍＬ，５．９１ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、縣濁液にＭＣＰＢＡ（２．６５ｇ，純度７７％，１１．８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、濃ＮａＨＳＯ３溶液（２ｘ８０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１０〜３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製し、６８％の収率で２．２３ｇの化合物７８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．１８（１２Ｈ，ｍ）、７．０９−７．０３（３Ｈ，ｍ）、７．０３−６．９１（６Ｈ，ｍ）、６．８１−６．６７（３Ｈ，ｍ）、５．５７−５．４５（１Ｈ，ｍ）、４．９５−４．８４（５Ｈ，ｍ）、４．８４−４．７３（２Ｈ，ｍ）、４．００−３．９１（２Ｈ，ｍ）、３．８１−３．５８（２Ｈ，ｍ）、３．４３−３．３０（１Ｈ，ｍ）、３．００−２．８７（１Ｈ，ｍ）、２．８３−２．７３（１Ｈ，ｍ）、２．５４−２．３５（５Ｈ，ｍ）、２．０８−１．９７（１Ｈ，ｍ）、１．５５−１．３２（５Ｈ，ｍ）、１．１３−１．０６（６Ｈ，ｍ）。
（実施例７９）
（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−１−ホスホノオキシメチル−エチルカルバモイル］−ピペリジン−２−カルボン酸４−フェニル−１−（３−フェニル−プロピル）−ブチルエステル
【化１８２】
2006523669.tif 000183
【０２３６】
リン酸ベンジルエステル７８（４００ｍｇ，０．４７９ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に、パラジウム／カーボン（１０％，８０ｍｇ）を加えた。縣濁液を終夜水素雰囲気（１気圧）下に置き、ついでセライトパッドを通過させて濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣで精製し、１６０ｍｇの化合物７９を５１％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３４−７．１９（５Ｈ，ｍ）、７．１９−７．０９（６Ｈ，ｍ）、７．０９−６．８８（３Ｈ，ｍ）、５．０５−４．９５（１Ｈ，ｍ）、４．８７−４．８１（１Ｈ，ｍ）、４．１７−４．０６（１Ｈ，ｍ）、３．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ）、３．７５−３．６５（１Ｈ，ｍ）、３．０７−２．９０（２Ｈ，ｍ）、２．８８−２．７６（１Ｈ，ｍ）、２．６９−２．５１（４Ｈ，ｍ）、２．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５６Ｈｚ）、１．７２−１．５１（１１Ｈ，ｍ）、１．４５−１．１４（２Ｈ，ｍ）；ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ９Ｈ１５ＮＯ４Ｐ（Ｍ＋Ｈ＋）として計算値６５５．２９５４；実測値６５５．２９５８。
【化１８３】
2006523669.tif 000184
（実施例８０）
１−［１−（ビス−アセトキシメトキシ−ホスホリルオキシメチル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸４−フェニル−１−（３−フェニル−プロピル）−ブチルエステル
【化１８４】
2006523669.tif 000185
【０２３７】
リン酸エステル１６ａ（１０ｍｇ，０．０１５８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に、０℃で酢酸ブロモメチル（１５．４μＬ，２４．２ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ）を加えた。２０℃で２時間後、溶液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１％Ｅｔ３Ｎのヘキサン溶液で不活性化し、３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶離した）で精製して、５ｍｇ（収率４１％）の表題化合物８０を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３６−７．０６（１５Ｈ，ｍ）、５．６４（４Ｈ，ｍ）、５．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．９６（２Ｈ，ｍ）、４．２２（１Ｈ，ｍ）、４．０３（２Ｈ，ｍ）、３．５８（１Ｈ，ｂｒ  ｄ）、３．１２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．８，３．３Ｈｚ）、２．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．７Ｈｚ）、２．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，９Ｈｚ）、２．５９（４Ｈ，ｍ）、２．１９（１Ｈ，ｂｒ  ｄ）、２．１３（３Ｈ，ｓ）、２．１１（３Ｈ，ｓ）；ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ４１Ｈ５３Ｎ２Ｏ１１Ｐ（Ｍ＋Ｈ＋）として計算値８０３．３２７９；実測値８０３．３２５８。
（実施例８１）
酢酸アセトキシメトキシ−（２−｛［１−（１−ブロモ−ナフタレン−２−イル）−メタノイル］−アミノ｝−３−フェニル−プロポキシ）−ホスホリルオキシメチルエステル
【化１８５】
2006523669.tif 000186
【０２３８】
２５−２４（２３ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、酢酸ブロモメチル（２４．５μＬ，３８．２ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ）を用い、実施例８０の合成に記載されているようにして実施例８１を製造した。Ｅｔ３Ｎ不活性化カラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）により精製し、３ｍｇ（収率１０％）の表題化合物８１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８３（２Ｈ，ｍ）、７．６１（２Ｈ，ｍ）、７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．３８−７．２１（５Ｈ，ｍ）、６．５２（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、５．６４（４Ｈ，ｍ）、４．６８（１Ｈ，ｍ）、４．３３（１Ｈ，ｍ）、４．１８（１Ｈ，ｍ）、３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．９Ｈｚ）、３．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．４Ｈｚ）、２．０６（３Ｈ，ｓ）、２．０５（３Ｈ，ｓ）。
（実施例８２）
酢酸アセトキシメトキシ−｛（Ｒ）−２−［３−（２−フェノキシ−フェニル）−ウレイド］−３−フェニル−プロポキシ｝−ホスホリルオキシメチルエステル
【化１８６】
2006523669.tif 000187
【０２３９】
２３ｂ（２２ｍｇ，０．０４９８ｍｍｏｌ）、酢酸ブロモメチル（２４μＬ，０．２４９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ）を用い、実施例８０の合成に記載されているようにして実施例８２を製造した。Ｅｔ３Ｎ不活性化カラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）により精製し、９ｍｇ（収率３１％）の表題化合物８２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ）、７．３６−７．１７（５Ｈ，ｍ）、７．１４−７．０６（３Ｈ，ｍ）、７．０１−６．８８（４Ｈ，ｍ）、６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ）、５．６５−５．４９（５Ｈ，ｍ）、４．２８（１Ｈ，ｍ）、４．１７（１Ｈ，ｍ）、４．０２（１Ｈ，ｍ）、３．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．７Ｈｚ）、２．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，９Ｈｚ）、２．０５（３Ｈ，ｓ）、２．０４（３Ｈ，ｓ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＰ）：６０９（Ｍ＋Ｎａ＋）。
（実施例８３）
酢酸アセトキシメトキシ−［２−（｛１−［５−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−フラン−２−イル］−メタノイル｝−アミノ）−３−フェニル−プロポキシ］−ホスホリルオキシメチルエステル
【化１８７】
2006523669.tif 000188
【０２４０】
２５−４（２３ｍｇ，０．０４７３ｍｍｏｌ）、酢酸ブロモメチル（２３μＬ，０．２３７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０４９ｍＬ）を用い、実施例８０の合成に記載されているようにして実施例８３を製造した。Ｅｔ３Ｎ不活性化カラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）により精製し、６ｍｇ（収率２０％）の表題化合物８３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３７−７．１７（６Ｈ，ｍ）、７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）、７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、６．６７（１Ｈ，ｂｒ  ｄ．Ｊ＝８．７Ｈｚ）、５．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）、５．６２（４Ｈ，ｍ）、４．５（１Ｈ，ｍ）、４．１９（１Ｈ，ｍ）、４．０９（１Ｈ，ｍ）、３．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．３Ｈｚ）、２．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，８．１Ｈｚ）、２．１１（３Ｈ，ｓ）、２．０９（３Ｈ，ｓ）。
（実施例８４）
酢酸アセトキシメトキシ−｛（Ｒ）−３−（３−フルオロ−フェニル）−２−［（１−ナフタレン−２−イル−メタノイル）−アミノ］−プロポキシ｝−ホスホリルオキシメチルエステル
【化１８８】
2006523669.tif 000189
【０２４１】
２５−２８（５０ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）、酢酸ブロモメチル（６１μＬ，０．６２０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ）を用い、実施例８０の合成に記載されているようにして実施例８４を製造した。Ｅｔ３Ｎ不活性化カラムクロマトグラフィー（３０〜５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）により１７ｍｇ（収率２５％）の表題化合物８４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．３９（１Ｈ，ｓ）、８．００−７．８１（４Ｈ，ｍ）、７．５６（１Ｈ，ｍ）、７．３７−７．２３（２Ｈ，ｍ）、７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ）、５．７５−５．５７（４Ｈ，ｍ）、４．６３（１Ｈ，ｍ）、４．３０（１Ｈ，ｍ）、４．１６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．８，３．９Ｈｚ）、３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６Ｈｚ）、２．９９（１３．５，８．７Ｈｚ）、２．１２（３Ｈ，ｓ）、２．０６（３Ｈ，ｓ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＰ）：５４８（Ｍ＋Ｈ＋）、５７０（Ｍ＋Ｎａ＋）；ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ２６Ｈ２８ＮＯ９ＦＰ（Ｍ＋Ｈ＋）として計算値５４８．１４８６；実測値５４８．１４８９。
（実施例８５）
酢酸アセトキシメトキシ−［（Ｒ）−２−［（１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−メタノイル）−アミノ］−３−（３−フルオロ−フェニル）−プロポキシ］−ホスホリルオキシメチルエステル
【化１８９】
2006523669.tif 000190
【０２４２】
２５−２９（４５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、酢酸ブロモメチル（５５μＬ，０．５５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１１５ｍＬ）を用い、実施例８０の合成に記載されているようにして実施例８５を製造した。Ｅｔ３Ｎ不活性化カラムクロマトグラフィー（３０〜５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）により、３９ｍｇ（収率６４％）の表題化合物８５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９２−７．８１（３Ｈ，ｍ）、７．４８−７．２７（３Ｈ，ｍ）、７．０９（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ）、５．７６−５．５９（４Ｈ，ｍ）、４．５４（１Ｈ，ｍ）、４．２７（１Ｈ，ｍ）、４．１３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．１，３．９Ｈｚ）、３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６Ｈｚ）、２．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，９．３Ｈｚ）、２．１５（３Ｈ，ｓ）、２．０９（３Ｈ，ｓ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＰ）：５７６（Ｍ＋Ｎａ＋）；ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ２４Ｈ２６ＮＯ９ＦＰＳ（Ｍ＋Ｈ＋）としての計算値５５４．１０５０；実測値５５４．１０４４。
（実施例８６）
リン酸（Ｒ）−２−（５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホニルアミノ）−３−（３−フルオロ−フェニル）−プロピルエステルジフェニルエステル
【化１９０】
2006523669.tif 000191
【０２４３】
アルコール４０（３００ｍｇ，０．７４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に、Ｅｔ３Ｎ（０．５ｍＬ）、ＤＭＡＰ（３０ｍｇ）およびジフェニルクロロホスフェート（０．２３ｍＬ，３０１ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。１５時間後、溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、３１０ｍｇ（収率６６％）の表題化合物８６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．２Ｈｚ）、８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．４５（２Ｈ，ｍ）、７．４０−７．３０（４Ｈ，ｍ）、７．２５−７．１６（６Ｈ，ｍ）、７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．８５（１Ｈ，ｍ）、６．６０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ）、６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．４０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．３，１．５Ｈｚ）、５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．１９（２Ｈ，ｍ）、３．５９（１Ｈ，ｍ）、２．８７（６Ｈ，ｓ）、２．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．２Ｈｚ）、２．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．２Ｈｚ）。
アルコール８８
【化１９１】
2006523669.tif 000192
【０２４４】
１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（５ｍＬ）に、０℃でＤ−３−フルオロフェニルアラニン（０．５ｇ，２．７３ｍｍｏｌ）および塩化１−ベンゾチオフェン−２−カルボニル（６２ｍｇ，０．３１６ｍｍｏｌ）を加えた。２０℃で１５時間後、混合物を氷冷した５％ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）を加えて酸性化した。縣濁液を塩化メチレン（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、０．６ｇの８７を白色固体で得た。カルボン酸８７をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。ＴＨＦ溶液に、０℃で１ＭボランのＴＨＦ溶液（１．３１ｍＬ）を加えた。２５℃で１５時間後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）を加えた。縣濁液を３時間撹拌し、ついで塩化メチレン（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（３５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製し、２００ｍｇ（収率２２．５％）の化合物８８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８４（２Ｈ，ｍ）、７．７２（１Ｈ，ｓ）、７．４１（２Ｈ，ｍ）、７．３４−７．２５（１Ｈ，ｍ）、７．１１−６．８９（３Ｈ，ｍ）、６．４１（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．３７（１Ｈ，ｍ）、３．７７（２Ｈ，ｍ）、３．０３（２Ｈ，ＡＢ）、２．３３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
（実施例８９）
リン酸２−［（１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−メタノイル）−アミノ］−３−（３−フルオロ−フェニル）−プロピルエステルジフェニルエステル
【化１９２】
2006523669.tif 000193
【０２４５】
アルコール８８（４０ｍｇ，０．１２２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．１ｍＬ）、ＤＭＡＰ（４ｍｇ）およびジフェニルクロロホスフェート（０．２９μＬ，３７．６ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を用い、実施例８６の合成に記載されているようにして実施例８９を製造した。カラムクロマトグラフィー精製（４０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）により、６２ｍｇ（収率９７％）の表題化合物８９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．７６（１Ｈ，ｍ）、７．６６（１Ｈ，ｓ）、７．４５−７．３２（５Ｈ，ｍ）、７．３０−７．１３（８Ｈ，ｍ）、７．１１−６．９８（２Ｈ，ｍ）、６．９３（２Ｈ，ｍ）、４．５２（１Ｈ，ｍ）、４．４０（１Ｈ，ｍ）、４．２５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．４，４．８Ｈｚ）、３．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．７Ｈｚ）、２．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，９．３Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ３０Ｈ２６ＮＯ５ＦＰＳ（Ｍ＋Ｈ＋）として計算値５６２．１２５３；実測値５６２．１２７９。
（実施例９０）
１−［１−ビス−アセトキシメトキシ−ホスホリルオキシメチル）−２−フェニル−エチルスルファモイル）］−ピペリジン−２Ｓ−カルボン酸４−フェニル−ブチルエステル
【化１９３】
2006523669.tif 000194
【０２４６】
５ｂ１（２０ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）、酢酸ブロモメチル（３６μＬ，０．３６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ）を用い、実施例８０の合成に記載されているようにして実施例９０を製造した。Ｅｔ３Ｎ不活性化カラムクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）により精製し、２５ｍｇ（収率１００％）の表題化合物９０を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３５−７．１２（１０Ｈ，ｍ）、５．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）、５．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、５．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、４．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）、４．２６−４．０１（４Ｈ，ｍ）、３．８１（１Ｈ，ｍ）、３．３１（１Ｈ，ｂｒ  ｄ）、２．９２（２Ｈ，ＡＢ）、２．８０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．９，３．６Ｈｚ）、２．６５（２Ｈ，ｍ）、２．２０（１Ｈ，ｂｒ  ｄ）、２．１３（６Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＰ）：７２１（Ｍ＋Ｎａ＋）；７３３（Ｍ＋Ｃｌ）−。
（実施例９１）
（Ｓ）−１−［（Ｒ）−１−（ビス−アセトキシメトキシ−ホスホリルオキシメチル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−ピペリジン−２−カルボン酸
【化１９４】
2006523669.tif 000195
【０２４７】
１６ｄ（６０ｍｇ，０．１５５ｍｍｏｌ）、酢酸ブロモメチル（０．１５μＬ，１．５５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍＬ，２．３３ｍｍｏｌ）を用い、実施例８０の合成に記載されているようにして実施例９１を製造した。Ｅｔ３Ｎ不活性化カラムクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）により精製し、４５ｍｇ（収率５５％）の表題化合物９１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３２−７．０７（５Ｈ，ｍ）、５．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、５．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、４．６８−４．５０（２Ｈ，ｍ）、４．２２（１Ｈ，ｍ）、３．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．１Ｈｚ）、３．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２，４．２Ｈｚ）、３．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，９．３Ｈｚ）、３．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６Ｈｚ）、２．６９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．２，３．３Ｈｚ）、２．１０（３Ｈ，ｓ）、２．１０（３Ｈ，ｓ）。
（実施例９２）
酢酸アセトキシメトキシ−［（Ｒ）−２−［（７−ジエチルアミノ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−アミノ］−３−（３−フルオロ−フェニル）−プロポキシ］−ホスホリルオキシメチルエステル
【化１９５】
2006523669.tif 000196
【０２４８】
実施例２５−３３（１８ｍｇ，０．０３６６ｍｍｏｌ）、酢酸ブロモメチル（０．０３ｍＬ，０．３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）を用い、実施例８０の合成に記載されているようにして実施例９２を製造した。Ｅｔ３Ｎ不活性化カラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）により精製し、５ｍｇ（収率２５％）の表題化合物９２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．６４（１Ｈ，ｓ）、７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．２６（１Ｈ，ｍ）、７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．０２（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ）、６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．７Ｈｚ）、６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、５．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，０．９Ｈｚ）、４．５５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、４．１７（２Ｈ，ｍ）、３．４６（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．１３（６Ｈ，ｓ）、１．２４（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
（実施例９３）
酢酸アセトキシメトキシ−［３−［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−（３−フルオロ−フェニル）−ブチル］−ホスフィノイルオキシメチルエステル
【化１９６】
2006523669.tif 000197
【０２４９】
実施例７１（２２ｍｇ，０．０５４１ｍｍｏｌ）、酢酸ブロモメチル（０．０５ｍＬ，０．５２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ，０．７７ｍｍｏｌ）を用い、実施例８０の合成に記載されているようにして実施例９３を製造した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）により精製し、２３ｍｇ（収率７７％）の表題化合物９３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８８−７．７９（３Ｈ，ｍ）、７．４１（２Ｈ，ｍ）、７．２７（１Ｈ，ｍ）、７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．９４（２Ｈ，ｍ）、６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、５．７１−５．５５（４Ｈ，ｍ）、４．３８（１Ｈ，ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．１Ｈｚ）、２．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，７．１Ｈｚ）、２．１２（３Ｈ，ｓ）、２．０５（３Ｈ，ｓ）。
【化１９７】
2006523669.tif 000198
実施例１００の合成
【化１９８】
2006523669.tif 000199
ホスホン酸エステル９５：
【化１９９】
2006523669.tif 000200
【０２５０】
高分子担持トリフェニルホスフィン（１．６９ｇ，４．５３ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）縣濁液に、ヨウ素（１．１５ｇ，４．５３ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、イミダゾール（０．３３ｇ，５．１５ｍｍｏｌ）を加えた。縣濁液をさらに１５分間撹拌した。１９ｃ（６００ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）溶液を加えた。混合物を還流条件下で１時間加熱した。混合物を２５℃に冷却後、高分子固体を濾過で除いた。濾液をＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液（濃溶液，２ｘ３０ｍＬ）水（１ｘ２５ｍＬ）およびブライン（１ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。すべての溶媒を減圧下で除去し、９１４ｍｇ（１００％）のヨウ化物９４を黄色固体で得た。ヨウ化物９４（４２０ｍｇ）の一部を密封管中で亜リン酸トリエチル（２．５ｍＬ）と混合した。縣濁液をマイクロ波照射により１５０℃で３０分間加熱した。亜リン酸トリエチルを減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（３０〜５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製し、８０ｍｇ（収率１９％）のホスホン酸エステル９５を無色オイルで得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３２−７．１０（５Ｈ，ｍ）、６．９５−６．８２（４Ｈ，ｍ）、５．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、５．０１（２Ｈ，ｓ）、４．１２−３．９２（４Ｈ，ｍ）、３．０１−２．７５（２Ｈ，ｍ）、１．９２（２Ｈ，ｍ）、１．２８−１．１３（６Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ（陽イオンＡＰＣＩ）：４２４（Ｍ＋Ｈ＋）、４４６（Ｍ＋Ｎａ＋）。
アミン９６
【化２００】
2006523669.tif 000201
【０２５１】
化合物９５（２３５ｍｇ，０．５５６ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（５ｍＬ）に、パラジウム／カーボン（１０％，４０ｍｇ）を加えた。縣濁液を１５時間水素（１気圧）雰囲気下に置いた。濾過後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  ５／９５）で精製し、１４８ｍｇ（収率９２％）の化合物９６をオイルで得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４−７．０（４Ｈ，ｍ）、４．０５−３．９０（４Ｈ，ｍ）、３．２５（１Ｈ，ｍ）、２．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．１Ｈｚ）、２．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，６．１Ｈｚ）、２．０６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１．９−１．７０（２Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ（陽イオンＡＰＣＩ）：２９０（Ｍ＋Ｈ＋）、３１２（Ｍ＋Ｎａ＋）。
アミド９７
【化２０１】
2006523669.tif 000202
【０２５２】
アミン９６（１４４ｍｇ，０．４９８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（５ｍＬ）に、０℃でトリエチルアミン（０．１３９ｍＬ，０．９９６ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（６ｍｇ，０．０４９８ｍｍｏｌ）、および塩化１−ベンゾチオフェン−２−カルボニル（１２３ｍｇ，０．６２３ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で１５時間後、混合物を塩化メチレン（２０ｍＬ）で希釈し、氷冷したＨＣｌ溶液（１Ｍ，１ｘ２０ｍＬ）、炭酸ナトリウム溶液（１Ｍ，１ｘ２０ｍＬ）、およびブライン（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。ついで溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（３０〜５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製し、１５０ｍｇ（収率６７％）の化合物９７を白色固体で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８５−７．６５（３Ｈ，ｍ）、７．３３（２Ｈ，ｍ）、７．２１−７．１５（１Ｈ，ｍ）、７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈｚ）、４．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、４．１６−３．９７（４Ｈ，ｍ）、３．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２，５．１Ｈｚ）、２．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，８．９Ｈｚ）、２．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）、１．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．７３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＰ）：４５０（Ｍ＋Ｈ＋）、４７２（Ｍ＋Ｎａ＋）；４４８（Ｍ−Ｈ）。
（実施例９８）
［２−［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−３−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−ホスホン酸
【化２０２】
2006523669.tif 000203
【０２５３】
ホスホン酸エステル９７（１４０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２ｍＬ）に、ブロモトリメチルシラン（１ｍＬ）を加えた。１５時間後、溶液を減圧下で濃縮した。油性残渣を水（３ｘ２ｍＬ）で粉末化した。そのプロセスで、濾過により、白色固体９８（１１０ｍｇ，収率８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．１−７．９２（３Ｈ，ｍ）、７．４５（２Ｈ，ｍ）、７．３２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１２−７．０（３Ｈ，ｍ）、４．４２（１Ｈ，ｍ）、３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，２．１Ｈｚ）、２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，８．１Ｈｚ）、１．９２（２Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ（陽イオンＡＰＣＩ）：３９４（Ｍ＋Ｈ＋）、４１６（Ｍ＋Ｎａ＋）；元素分析（Ｃ１８Ｈ１７ＮＯ４ＰＦＳ  ０．３Ｈ２Ｏ）として計算値：Ｃ５４．２１、Ｈ４．４５、Ｎ３．５１；実測値：Ｃ５４．１５、Ｈ４．４７、Ｎ３．４７。
（実施例９９）
酢酸アセトキシメトキシ−［２−［ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−３−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−ホスフィノイルオキシメチルエステル
【化２０３】
2006523669.tif 000204
【０２５４】
ホスホン酸９８（３１．８ｍｇ，０．０８０９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１ｍＬ）に、０℃でジイソプロピルエチルアミン（０．１２７ｍＬ，０．７２８ｍｍｏｌ）および酢酸ブロモメチル（６０μＬ，０．６０７ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で１５時間後、溶液を濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（５０〜７０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製して、２６ｍｇ（収率５９％）の表題化合物９９を白色固体で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８５−７．７５（３Ｈ，ｍ）、７．３３（２Ｈ，ｍ）、７．１９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．９４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．６，２．２Ｈｚ）、６．８４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．３，２．５Ｈｚ）、５．６−５．４５（４Ｈ，ｍ）、４．５０（１Ｈ，ｍ）、２．９３（２Ｈ，ｍ）、２．３５−２．１６（２Ｈ，ｍ）、１．９４（３Ｈ，ｓ）、１．９４（２Ｈ，ｓ）；ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ２４Ｈ２６ＮＯ８ＦＰＳ（Ｍ＋Ｈ＋）として計算値５３８．１１２９；実測値５３８．１１０１。
（実施例１００）
２，２−ジメチル−プロピオン酸［３−［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−（３−フルオロ−フェニル）−ブチル］−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメトキシ）−ホスフィノイルオキシメチルエステル
【化２０４】
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【０２５５】
実施例７１（５０ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（５ｍＬ）に、０℃でヨウ化テトラブチルアンモニウム（５ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ）、およびピバリン酸クロロメチル（１３２μＬ，０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を６０℃で４時間加熱し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（３５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製し、２０ｍｇ（収率２６％）の表題化合物１００を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８１−７．７５（３Ｈ，ｍ）、７．３２（２Ｈ，ｍ）、７．１６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．１，２．３Ｈｚ）、６．８１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈｚ）、５．６−５．４８（４Ｈ，ｍ）、４．２４（１Ｈ，ｍ）、２．８４（２Ｈ，ｍ）、１．９５−１．７（４Ｈ，ｍ）、１．０９（９Ｈ，ｓ）、１．０４（９Ｈ，ｓ）；ＬＣＭＳ（陽イオンＡＰＣＩ）：６３６（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ）：Ｃ３１Ｈ４０ＮＯ８ＦＰＳ（Ｍ＋Ｈ＋）として計算値６３６．２１９６；実測値６３６．２１８２。
生物学的試験：Ｐｉｎ１ペプチジルプロリルイソメラーゼアッセイ
【０２５６】
ＰＩＮ１は、リン酸化依存性ペプチジルプロリルイソメラーゼである。本ＰＩＮ１アッセイは、キモトリプシンまたはズブチリシン触媒反応をカップリングさせた、ｐ−ニトロアナリン含有ペプチド基質のシス−トランス立体配座依存性切断に基づく分光光度計アッセイである。この改良型一般的ロータマーゼアッセイは、最初、Kofronら（Biochemistry, 30, 6217-6134 (1991)）によって記載され、Yaffeら(Science,
278, 1957-1960 (1997)）によりＰＩＮ１イソメラーゼ活性に応用された。異性化ペプチドの切断によりｐ−ニトロアナリンが放出され、これは３９０ｎｍにおける吸光度の増加でモニターできる。ＰＩＮ１ペプチド基質である、スクシニル−ロイシン−プロリン−フェニルアラニン−ｐ−ニトロアニリン（Ｓｕｃ−ＡＥＰＦ−ｐＮＡ）（Ｂａｃｈｅｍ）は、無水ＴＦＥ／ＬｉＣｌ溶媒混合物中で、主にシス立体配座が保たれている。
【０２５７】
ＰＩＮ１を含む水性アッセイ混合物中に希釈することにより、ペプチド基質は、ＰＩＮ１により触媒されて、トランス配座へ異性化する。キモトリプシンまたはズブチリシン（ズブチリシンＣａｒｌｓｂｅｒｇプロテアーゼ，Ｓｉｇｍａ（カタログ番号Ｐ−５３８０）より入手可能）により、トランス生成物は切断されて遊離のｐ−ニトロアナリンを生成する。ペプチド基質の自然異性化を最小化するために、反応を１５℃で行う。典型的な反応物は、２５ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．５、０．５ｍＭ  ＴＣＥＰ、２％ＤＭＳＯ、５μｌのズブチリシンＣａｒｌｓｂｅｒｇの２５ｍｇ／ｍｌ溶液、５０ｎＭ  ＰＩＮ１−ＰＰｉアーゼ、および１００μＭ  Ｓｕｃ−ＡＥＰＦ−ｐＮＡペプチド基質を含む。反応物を１５℃に冷却し、Ｓｕｃ−ＡＥＰＦ−ｐＮＡを加えて反応を開始する。３９０ｎｍにおける吸光度を、すべての基質が分解生成物に変換されるまで連続してモニターする。ついでこのデータ（進行曲線）を、指数方程式に当てはめ、反応に対する速度定数ｋを決定する。自然異性化に対する速度定数を差し引けば、速度定数ｋはアッセイ混合物中に存在する活性酵素の濃度に直線的に比例する。この基質に対するＫｍは、１００μＭよりずっと大きい（［Ｓ］＜＜Ｋｍ）。したがって、阻害実験の間、弱い結合を示す阻害剤に対するＩＣ５０は、本質的に阻害定数Ｋｉである。
【０２５８】
表１に、ＰＩＮ１−ＣＤという見出しで、ペプチジルプロリルイソメラーゼ触媒ドメインを有するがＰＩＮ１  ＷＷドメインを欠いているＰＩＮ１ペプチドを用いた試験によるＫｉデータを報告する。同様に、ＰＩＮ１−ＣＤの下の解離定数（Ｋｄ）データは、ＰＩＮ１触媒ドメインを有するがＰＩＮ１ＷＷドメインを欠くペプチドを用いた試験を表す。
【表１】
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【表２】
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【０２５９】
前述の典型的な化合物は、以下の一般的な実施例による医薬組成物に製剤化することができる。
（実施例１）
非経口組成物
【０２６０】
注射投与に適切な非経口医薬組成物を製造するために、１００ｍｇの式Ｉの化合物の水溶性塩を、ＤＭＳＯに溶解し、ついで１０ｍＬの０．９％滅菌生理食塩水に混合する。この混合物を注射投与に適する単位剤型に組み入れる。
（実施例２）
経口組成物
【０２６１】
経口送達のための医薬組成物を製造するために、１００ｍｇの式Ｉの化合物を７５０ｍｇのラクトースと混合する。この混合物を、経口投与に適する硬ゼラチンカプセルなどの、経口投与単位剤型に組み入れる。
【国際調査報告】
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