(57)【要約】全身麻酔の後の回復を改善するための組成物および方法を提供する。組成物は、有効な用量のモダフィニルを含む。モダフィニルは、術後の全身麻酔に関連する症状を低減させ、麻酔からの回復を改善することが示された。【特許請求の範囲】
【請求項１】
全身麻酔を受けた患者において全身麻酔からの回復を改善するための組成物であって、モダフィニルを薬学的に許容し得る処方で含む、前記組成物。
【請求項２】
全身麻酔を受けた患者において全身麻酔からの回復を改善するための方法であって：
ａ）全身麻酔を患者に施し；
ｂ）患者をモニタリングして、患者が液体を摂取することができることを決定し；
ｃ）治療的に有効な用量のモダフィニルを患者に投与して、全身麻酔からの回復に関連する症状を低減する
ことを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
医療費を低減し、有用な医療資源を最大化する目的で、可能な限り、外来患者診療所により外科サービスを提供することが増大傾向にある。今日全身麻酔を受ける患者の３分の２より多くは、同じ日に退院が予定されている(Marshall, S.I. and F. Chung. 1999. Anesth. Analg. 88:508-517)。従って、早期の退院を促進するために、術後症状を最小にすることに対して、顕著な強調が置かれている。退院のための基本的な基準は、許容し得る範囲内での重要な徴候（疼痛を含む）の安定性、経口液体を耐容する能力、許容し得る程度の悪心およびオルトスタシス(orthostasis)を伴わずに正立の位置を維持する能力を含む(Marshall, S.I. and F. Chung. 1999. Anesth. Analg. 88:508-517)。さらなる回復は、退院後に家庭で起こることが期待される。麻酔および手術からの回復は、残留する鎮静、疼痛、悪心および嘔吐と関連し得る(Marshall, S.I. and F. Chung. 1999. Anesth. Analg. 88:508-517; Myles, P.S. et al. 2000. Br. J. Anesth. 84:6-10)。
【０００２】
比較的少数の研究により、退院後の回復が評価された。さらに、入手可能な研究は、全身麻酔を伴う手術の後の回復および術後の症状についての結論を出すための研究の有用性に影響する欠点（即ち、部分的な報告、データ採集技術の不均一性）を有する。外来患者における退院後の症状の全体的な発生率は、疼痛について約４５％、傾眠について４２％、疲労について２１％、めまいについて１８％、悪心について１７％および嘔吐について８％であると報告されている(Wu, C.L. et al. 2002. Anesthesiology 96:994-1003)。全身麻酔を受けた患者の約１４％が、これらの症状を、３日または４日以上にわたり経験しており(Myles, P.S. et al. 2000. Br. J. Anesth. 84:6-10)、患者の６２％が、症状が持続するため、毎日の生活の行動を取り戻すのに、平均で３．２日の術後の日を要している(Wu, C.L. et al. 2002. Anesthesiology 96:994-1003)。しかし、このような統計データは、症状の重篤度を記載していない。
【０００３】
モダフィニル(modafinil)(プロビギル(PROVIGIL)（登録商標）, Cephalon Inc.)は、ＦＤＡにより、ナルコレプシーに関連する過度の日中の眠気を有する患者のために認可された覚醒促進剤である。モダフィニルが覚醒を促進する正確な１または２以上の機構は、知られていない。モダフィニルは、典型的な中枢神経系刺激薬（即ちアンフェタミン、メチルフェニデート）に化学的に関連しておらず、交感神経模倣薬アミンのものとは異なる薬理学的プロフィールを有する。臨床的な試験の間に、モダフィニル（２００ｍｇ／ｄおよび４００ｍｇ／ｄ）は、夜間の睡眠に影響せずに日中の覚醒を顕著に改善することが示された（2002 Physician’s Desk Reference, 1193-1196頁において概説された）。さらに、モダフィニルは、睡眠不足のパイロットにおける疲労および混乱を低減することが示された(Caldwell, J.A. et al. 2000. Psychopharmacology 150:272-282)。モダフィニルの薬理学的効果のいくつかは、全身麻酔から回復している患者が経験する症状（即ち疲労、眠気およびめまいの感覚）に対抗する効果のタイプであると見られる。
【０００４】
ここで、患者へのモダフィニルの投与により、全身麻酔に共通して関連する術後の症状の重篤度が低減され、従って全身麻酔からの回復が改善されることが見出された。
【０００５】
発明の概要
本発明は、モダフィニルを用いた、全身麻酔からの回復を改善するための組成物および方法を提供する。モダフィニルは、薬学的に許容し得る製剤において投与されて、回復に関連する症状を低減する。
【０００６】
発明の詳説
本発明は、全身麻酔を用いることに関連する症状を低減することにより術後の回復を改善するための組成物である。この組成物は、モダフィニル、即ち現在ナルコレプシーの処置のために米国食品医薬品局により認可されている薬剤を含む。臨床的なデータが採集され、これは、モダフィニルが、全身麻酔を受けた患者における術後症状を低減し、従って麻酔の後の生活様式の回復のための時間を減少させることができたことを示す。従って、本発明はまた、全身麻酔を受けた患者における回復を改善する方法であって、全身麻酔を受けた患者に、治療的に有効な経口用量のモダフィニルを投与することを含む前記方法である。
【０００７】
本発明の状況において、「治療的に有効な用量」は、有意な薬理学的効果、この場合においては全身麻酔を受けた患者における術後症状を低減させる効果を有すると示された用量である。モニタリングされ、モダフィニル処置により影響されることが示された症状には、疲労および疲弊、活動力のレベル、精神的警戒(alertness)および集中する能力が含まれていた。モダフィニルでの処置の後にモニタリングされ、薬剤を用いることにより影響されたことが示された症状はすべて、手術の後の患者の全体的な回復において改善がもたらされた症状である。
【０００８】
インフォームドコンセントを、全身麻酔の下で外来患者の手術手順を受けることを予定された患者から得て、施設内治験審査委員会により認可されたこのプロスペクティブ研究に参加させた。この研究において、麻酔後の回復を改善するモダフィニルの臨床的な活性を、無秩序化された、二重盲検の、平行する群の研究において試験した。全身麻酔の下で同一の日の手術を予定されている３４人の患者が、このプロスペクティブ研究に参加した。患者は、麻酔のアメリカ協会の物理的状態Ｉ〜ＩＩであり、体格指数は、＜４０であり、研究者により判定して、すべての既知の顕著な腎臓、肝臓、心血管、神経、胃腸、内分泌、血液学的または肺疾患を有していなかった。また、てんかん、アルコール症またはオピオイドの慢性使用の履歴により、患者を、この研究における参加から排除した。
【０００９】
患者に、前の２４時間にわたり経験した種々の症状を、０〜１０の言語によるアナログスケール（ＶＡＳ）評価および、指示した際に別個のスコアを用いて評価するように要求した。症状評価には、頭痛、めまい、活動力のレベル、食欲、悪心、疼痛、嘔吐、緊張の程度、頭脳の明晰さ、不穏状態、疲労、疲弊、前夜の間の睡眠の質、介護者からの補助の必要性、読み、理解し、コミュニケーションする能力が含まれていた。
【００１０】
患者の麻酔管理は、付き添った麻酔科医の慎重さにおいてとした。患者を、術後にモニタリングし、委員会の基準に従って世話した。患者が、液体の経口摂取を耐容することができた後に、研究薬剤（モダフィニル、２００ｍｇ）またはプラシーボを、無秩序に、一口の水と共に投与した。患者を、委員会の基準に従って退院させた。患者に、症状評価のための投与の２４（±１）時間後に連絡し、同一の質問を尋ねた。また患者に、該患者が施与された試験薬剤が、有益な効果を有していたか否かを尋ねた。患者が、該患者が試験薬剤から利益を受けていたと感じた場合には、該患者に、利益を、該患者自身の言葉で説明するように要求した。
【００１１】
試験群は、２４人の女性および１０人の男性患者を含んでいた（群あたりｎ＝１７）。群の個体群統計を、以下の表１に示す。２つの群の間に、年齢、身長、体重または性別分布において有意な差異はなかった。
【００１２】
【表１】
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【００１３】
ほとんどすべての患者が、プロポフォール、麻薬、揮発性剤、筋肉弛緩薬、亜酸化窒素および酸素を含む同一のタイプの麻酔管理を受けた。患者は、ほとんど整形または婦人科手術手順を受けた。手術の手順または麻酔の正確な用量は、群間で比較しなかった。
【００１４】
２つの群間で報告された手術前症状には、有意な差異はなかった（モダフィニル対プラシーボ；表２）。予測されたように、患者は、手術前には比較的緊張しており、比較的不穏であり、比較的弛緩されていなかった（両方の群において）。モダフィニルを施与された患者は、プラシーボを施与された患者よりも、手術後に顕著に比較的疲労しておらず、顕著に比較的衰弱しておらず、顕著に比較的疲弊していなかった。プラシーボ群において顕著に多い患者は、中程度ないし重篤な疲労を訴え、衰弱した感覚を有し、または疲弊していた。手術の困難は、活動力の欠乏、衰弱の感覚の存在、疲労、疲弊、意識混濁および読み（理解）の問題として定義された（最も重篤な手術の困難を定義するための６０の可能な点の合計）。モダフィニル群において、手術の困難についての点の数値は、手術前には１０．５±６．０であり、手術後には１１．３±９．１に増大した。プラシーボ群における手術の困難についての対応する数値は、手術前には１３．４±１１．９であり、手術後には２１．０±１３．８であった。モダフィニルを施与された患者は、プラシーボを施与された患者よりも、手術後の困難が顕著に低かった。
【００１５】
【表２】
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【００１６】
【表３】
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【００１７】
【表４】
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【００１８】
術後症状の評価に関連する質問に答えることに加えて、患者は、試験薬剤であるモダフィニルが該患者に利益をもたらしたか否かを説明するように要求された。モダフィニルを施与された患者によりなされたコメントの内容分析により、患者の７１％により表現された「警戒」および「活動力」の２種の主要なテーマが明らかになった。「警戒」していることは、当該患者のほぼ半数により示された。典型的な記述は、以下の通りであった：「真実の警戒を感じた」、「意識がもうろうとしていなかった」、「最後の時点よりも警戒している」。「元気」であることは、他の半数により示された。典型的な記述は、以下の通りである：「疲労を感じなかった」、「過去の手術よりも元気であった」。活動力レベルまたは警戒に関するこのような記述は、プラシーボ群においては１８％の患者のみにより経験された。比率における差異は、臨床的および統計的の両方において有意である（ｐ＜０．０５）。プラシーボ群における４人の患者およびモダフィニル群における１人の患者は、夜間において寝入ることができないことを訴えていた；これらの患者は、帰宅後、数時間のうたた寝をしていた。
【００１９】
麻酔からの回復は、時間に依存するプロセスである。定義に依存して、麻酔からの回復は、施与された患者において数日間継続し得る。過去の２０年の間の麻酔からの回復に対するほとんどの強調は、患者の退院を促進して費用を低減させることに置かれた(Marshall, S.I. and F. Chung. 1999. Anesth. Analg. 88:508-517)。多くの臨床家は、退院後にさらなる回復が起こることを期待している。現在の退院の基準には、許容し得る範囲内の重要な徴候の安定性、非経口療法を必要とする過度の疼痛がないこと、経口的な液体を耐容すること、最小の悪心および嘔吐、オルトスタシスを伴わずに起立する能力および患者を自宅に送り届ける責任のある成人の存在が含まれる(Myles, P.S. et al. 2000. Br. J. Anesth. 84:6-10)。
【００２０】
麻酔からの回復に対する強調は、患者を彼らの自宅に退院させる能力に集中しており、退院後の症状の存在には集中していなかった。現在の臨床的な研究の結果により、麻酔からの回復を改善する際の、モダフィニル処置の効果の評価が得られる。この研究において、モダフィニル処置群と比較して、プラシーボ群において顕著に多い（６５％対１２％）患者が、中程度ないし重篤な疲労を訴えていた。プラシーボを施与された患者は、比較的眠く、退院して帰宅した後にうたた寝する一層多いエピソードを認めた；これらの患者はまた、退院後の最初の夜の間に、睡眠を継続する比較的大きい困難を有していた。
【００２１】
従って、これらのデータは、モダフィニルが、全身麻酔に関連する疲労の程度、衰弱したと感じる程度、疲弊の感覚、中程度ないし重篤な疲労の発生率および術後の困難（前に定義した）を顕著に低下させ、全身麻酔からの改善された回復をもたらしたことを示した。さらに、モダフィニルは、全身麻酔から回復する患者における警戒および活動力の感覚を顕著に改善した。
【００２２】
本発明は、全身麻酔を受けた患者において全身麻酔からの回復を改善するための組成物であって、モダフィニルを薬学的に許容し得る処方で含む、前記組成物である。本発明はまた、全身麻酔を受けた患者において全身麻酔からの回復を改善するための方法であって、全身麻酔を患者に施し、患者をモニタリングして、患者が液体を摂取することができることを決定し、次に治療的に有効な用量のモダフィニルを患者に投与して、全身麻酔からの回復に関連する症状を低減することを含む、前記方法である。本発明の組成物での複合投与は、麻酔に対する誇張された抑うつ性応答を経験した患者において必要であり得る。当業者は、患者への投与についての有効な用量をいかにして選択するかおよび、複合投与が必要であるか否かをいかにして決定するかを理解する。
【国際調査報告】
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