(57)【要約】本発明は、式：    【化１】2006504734.tif 000025［式中：  Ｒ１１、Ｒ１０、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ、Ｙ、Ｘ、ｋ、ｐおよびｎは、明細書の記載と同意義である］で示される化合物またはその医薬上許容される塩、エステルまたはエーテルを含む経口剤形である安定化医薬組成物を提供する。
2006504734.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2006504734.tif 000017
［式中：
Ｘは、水素、ハロゲン、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子２〜６個のアルケニル、炭素原子２〜６個のアルキニル、ハロメチル、炭素原子２〜７個のアルコキシメチル、炭素原子２〜７個のアルカノイルオキシメチル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、炭素原子１〜６個のアルキルチオ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素原子２〜７個のカルボアルコキシ、炭素原子２〜７個のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、炭素原子２〜１２個のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素原子１〜６個のアルカノイルアミノ、炭素原子３〜８個のアルケノイルアミノ、炭素原子３〜８個のアルキノイルアミノおよびベンゾイルアミノからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい、シクロアルキルまたはフェニルからなる群から選択され；
基（Ｒ１０）ｋは、同じであっても、異なっていてもよく、水素、ハロゲン、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子２〜６個のアルケニル、炭素原子２〜６個のアルキニル、炭素原子２〜６個のアルケニルオキシ、炭素原子２〜６個のアルキニルオキシ、ハロメチル、炭素原子２〜７個のアルコキシメチル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、炭素原子１〜６個のアルキルチオ、炭素原子１〜６個のアルキルスルフィニル、炭素原子１〜６個のアルキルスルホニル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素原子２〜７個のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、炭素原子１〜４個のアルコキシアミノ、炭素原子２〜１２個のジアルキルアミノ、炭素原子３〜１４個のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素原子１〜６個のＮ−アルキルカルバモイル、炭素原子２〜１２個のＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイルから独立して選択される、芳香環上の１〜３個の置換基を意味し；
Ｒ１１は、ラジカルおよび基：
【化２】
2006504734.tif 000018
から選択され；
ｎは０〜１であり；
Ｙは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ−であり；
Ｒは、炭素原子１〜６個のアルキルであり；
Ｒ５は、炭素原子１〜６個のアルキル、１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されていてもよいアルキル、フェニルまたは１個もしくはそれ以上のハロゲン、炭素原子１〜６個のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、シアノまたは炭素原子１〜６個のアルキルにより置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ６は、水素、炭素原子１〜６個のアルキルまたは炭素原子２〜６個のアルケニルであり；
Ｒ７は、クロロまたはブロモであり；
Ｒ８は、水素、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個のアミノアルキル、炭素原子２〜９個のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素原子３〜１２個のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素原子４〜１２個のＮ−シクロアルキルアミノアルキル、炭素原子５〜１８個のＮ−シクロアルキル−Ｎ−アルキルアミノアルキル、炭素原子７〜１８個のＮ，Ｎ−ジシクロアルキルアミノアルキル、モルホリノ−Ｎ−アルキル（（ここに、アルキル基の炭素原子は１〜６個である）、ピペラジノ−Ｎ−アルキル（ここに、アルキル基の炭素原子は１〜６個である）、Ｎ−アルキル−ピペラジノ−Ｎ−アルキル（ここに、いずれのアルキル基の炭素原子も１〜６個である）、炭素原子３〜１１個のアザシクロアルキル−Ｎ−アルキル、炭素原子１〜６個のヒドロキシアルキル、炭素原子２〜８個のアルコキシアルキル、カルボキシ、炭素原子１〜６個のカルボアルコキシ、フェニル、炭素原子２〜７個のカルボアルキル、クロロ、フルオロまたはブロモであり；
ｋは１〜３であり、ｑは１〜３であり、ｍは１〜３であり、ｐは０〜３である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を含む安定化医薬組成物であって、組成物のｐＨを少なくとも８にするのに十分な濃度の少なくとも１種の塩基性賦形剤および少なくとも１種の医薬上許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項２】
塩基性賦形剤が、重炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、グリシン、アルギニン、トロメタミン、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムを単独または組み合わせて含む、請求項１記載の安定化医薬組成物。
【請求項３】
塩基性賦形剤が、アルギニン、トロメタミン、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムを単独または組み合わせて含む、請求項１記載の安定化医薬組成物。
【請求項４】
組成物のｐＨが約８〜約１３．５である、請求項１〜３いずれか１項記載の安定化医薬組成物。
【請求項５】
組成物のｐＨが約８〜約１０である、請求項１〜３いずれか１項記載の安定化医薬組成物。
【請求項６】
組成物のｐＨが約８である、請求項１〜３いずれか１項記載の安定化医薬組成物。
【請求項７】
塩基性賦形剤または塩基性賦形剤の組み合わせが、医薬組成物の約０．１重量％〜約５０重量％である、請求項１記載の安定化医薬組成物。
【請求項８】
塩基性賦形剤または塩基性賦形剤の組み合わせが、医薬組成物の約０．２５重量％〜約１０重量％である、請求項１記載の安定化医薬組成物。
【請求項９】
塩基性賦形剤または塩基性賦形剤の組み合わせが、医薬組成物の約０．５重量％〜約５重量％である、請求項１記載の安定化医薬組成物。
【請求項１０】
固体、半固体または懸濁液の剤形である、請求項１〜９いずれか１項記載の安定化医薬組成物。
【請求項１１】
固体剤形が、粉末、球体、カプセルまたは錠剤からなる、請求項１０記載の安定化医薬組成物。
【請求項１２】
固体、半固体または懸濁液剤形が、即時放出形態を含む、請求項１０または１１記載の安定化医薬組成物。
【請求項１３】
固体、半固体または懸濁液剤形が、徐放性形態を含む、請求項１０または１１記載の安定化医薬組成物。
【請求項１４】
固体剤形が、腸溶コーティングされている、請求項１０または１１記載の安定化医薬組成物。
【請求項１５】
式：
【化３】
2006504734.tif 000019
［式中：
Ｘは、ハロゲンにより置換されていてもよいフェニルであり；
ｎは０〜１であり；
ＹはＮＨであり；
（Ｒ１０）ｋは、水素、メトキシ、エトキシであり；
ｋは１〜３であり、ｐは０〜３であり；
Ｒ１１は、
【化４】
2006504734.tif 000020
である］
で示される化合物を含む、請求項１〜１４いずれか１項記載の安定化医薬組成物であって、組成物のｐＨを少なくとも８にするのに十分な濃度の少なくとも１種の塩基性賦形剤および少なくとも１種の医薬上許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項１６】
化合物が：
Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−３−シアノ−６−キノリニル］−２−プロペンアミド；
４−ジメチルアミノ−ブト−２−エン酸［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−３−シアノ−キノリン−６−イル］アミド；
４−メチルアミノ−ブト−２−エン酸［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−３−シアノ−キノリン−６−イル］アミド；
４−ジメチルアミノ−ブト−２−エン酸［４−（３−ブロモ−フェニル−アミノ）−３−シアノ−７−エトキシ−キノリン−６−イル］アミド；
４−モルホリノ−４−イル−ブト−２−エン酸［４−（３−ブロモ−フェニル−アミノ）−３−シアノ−７−エトキシ−キノリン−６−イル］アミド；
４−モルホリノ−４−イル−ブト−２−エン酸［４−（３−ブロモ−フェニル−アミノ）−３−シアノ−８−メトキシ−キノリン−６−イル］アミド；
４−ジメチルアミノ−ブト−２−エン酸［４−（３−ブロモ−フェニル−アミノ）−３−シアノ−７−メトキシ−キノリン−６−イル］アミド；
４−ジメチルアミノ−ブト−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル−アミノ）−３−シアノ−７−エトキシ−キノリン−６−イル］アミド；
４−ジメチルアミノ−ブト−２−エン酸［４−（３−ブロモ−フェニル−アミノ）−３−シアノ−７−メトキシ−キノリン−６−イル］アミド；または
４−モルホリノ−４−イル−ブト−２−エン酸［４−（３−ブロモ−フェニル−アミノ）−３−シアノ−７−メトキシ−キノリン−６−イル］アミド；
を含む、請求項１〜１４いずれか１項記載の安定化医薬組成物。
【請求項１７】
化合物が、４−ジメチルアミノ−ブト−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−３−シアノ−７−エトキシ−キノリン−６−イル］−アミドを含む、請求項１〜１４いずれか１項記載の安定化医薬組成物。
【請求項１８】
式：
【化５】
2006504734.tif 000021
［式中：
Ｘは、水素、ハロゲノ、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子２〜６個のアルケニル、炭素原子２〜６個のアルキニル、ハロメチル、炭素原子２〜７個のアルコキシメチル、炭素原子２〜７個のアルカノイルオキシメチル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、炭素原子１〜６個のアルキルチオ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素原子２〜７個のカルボアルコキシ、炭素原子２〜７個のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、炭素原子２〜１２個のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素原子１〜６個のアルカノイルアミノ、炭素原子３〜８個のアルケノイルアミノ、炭素原子３〜８個のアルキノイルアミノおよびベンゾイルアミノからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい、シクロアルキルまたはフェニルからなる群から選択され；
各Ｒ９は、独立して、水素、フェニルまたは炭素原子１〜６個のアルキルであり；
（Ｒ１０）ｋ基は、同じであっても、異なっていてもよく、水素、ハロゲノ、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子２〜６個のアルケニル、炭素原子２〜６個のアルキニル、炭素原子２〜６個のアルケニルオキシ、炭素原子２〜６個のアルキニルオキシ、ハロメチル、炭素原子２〜７個のアルコキシメチル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、炭素原子１〜６個のアルキルチオ、炭素原子１〜６個のアルキルスルフィニル、炭素原子１〜６個のアルキルスルホニル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素原子２〜７個のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、炭素原子１〜４個のアルコキシアミノ、炭素原子２〜１２個のジアルキルアミノ、炭素原子３〜１４個のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素原子１〜６個のＮ−アルキルカルバモイル、炭素原子２〜１２個のＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイルから独立して選択される芳香環上の１〜３個の置換基であり；
Ｒ１１は、ラジカルおよび基：
【化６】
2006504734.tif 000022
から選択され；
ｎは０〜１であり；
Ｙは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ−であり；
Ｒは、炭素原子１〜６個のアルキルであり；
Ｒ５は、炭素原子１〜６個のアルキル、１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されていてもよいアルキル、フェニル、または１個もしくはそれ以上のハロゲン、炭素原子１〜６個のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、シアノまたは炭素原子１〜６個のアルキル基により置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ６は、水素、炭素原子１〜６個のアルキルまたは炭素原子２〜６個のアルケニルであり；
Ｒ７は、クロロまたはブロモであり；
Ｒ８は、水素、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個のアミノアルキル、炭素原子２〜９個のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素原子３〜１２個のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素原子４〜１２個のＮ−シクロアルキルアミノアルキル、炭素原子５〜１８個のＮ−シクロアルキル−Ｎ−アルキルアミノアルキル、炭素原子７〜１８個のＮ，Ｎ−ジシクロアルキルアミノアルキル、モルホリノ−Ｎ−アルキル（ここに、アルキル基の炭素原子は１〜６個である）、ピペラジノ−Ｎ−アルキル（ここに、アルキル基の炭素原子は１〜６個である）、Ｎ−アルキル−ピペラジノ−Ｎ−アルキル（ここに、いずれのアルキル基の炭素原子も１〜６個である）、炭素原子３〜１１個のアザシクロアルキル−Ｎ−アルキル、炭素原子１〜６個のヒドロキシアルキル、炭素原子２〜８個のアルコキシアルキル、カルボキシ、炭素原子１〜６個のカルボアルコキシ、フェニル、炭素原子２〜７個のカルボアルキル、クロロ、フルオロまたはブロモであり；
ｋは１〜３であり、ｑは１〜３であり、ｍは１〜３であり、ｐは０〜３である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩の安定化方法であって、該化合物を、１種またはそれ以上の医薬上許容される賦形剤および組成物のｐＨを少なくとも８にするのに十分な量である１種またはそれ以上の塩基性賦形剤と、乾式混合し、乾式造粒または湿式造粒して医薬組成物を形成することを含む方法。
【請求項１９】
塩基性賦形剤が、重炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、グリシン、アルギニン、トロメタミン、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムを、単独または組み合わせて含む、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
塩基性賦形剤が、アルギニン、トロメタミン、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムを、単独または組み合わせて含む、請求項１８記載の方法。
【請求項２１】
組成物のｐＨが約８〜約１３．５である、請求項１８〜２０いずれか１項記載の方法。
【請求項２２】
組成物のｐＨが約８〜約１０である、請求項１８〜２０いずれか１項記載の方法。
【請求項２３】
組成物のｐＨが約８である、請求項１８〜２０いずれか１項記載の方法。
【請求項２４】
塩基性賦形剤および組み合わせが、医薬組成物の約０．１重量％〜約５０重量％を含む、請求項１８〜２３いずれか１項記載の方法。
【請求項２５】
塩基性賦形剤が、医薬組成物の約０．２５重量％〜約１０重量％を含む、請求項１８〜２３いずれか１項記載の方法。
【請求項２６】
塩基性賦形剤が、医薬組成物の約０．５重量％〜約５重量％を含む、請求項１８〜２３いずれか１項記載の方法。
【請求項２７】
医薬組成物が、固体、半固体または懸濁液の剤形である、請求項１８〜２６いずれか１項記載の方法。
【請求項２８】
固体剤形が、粉末、球体、カプセルまたは錠剤からなる、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
固体、半固体または懸濁液剤形が、即時放出形態を含む、請求項２７または請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
固体、半固体または懸濁液剤形が、徐放性形態を含む、請求項２７、請求項２８または請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
固体剤形が腸溶コーティングされている、請求項２７または請求項２８記載の方法。
【請求項３２】
式：
【化７】
2006504734.tif 000023
［式中：
Ｘは、ハロゲンにより置換されていてもよいフェニルであり；
ｎは０〜１であり；ＹはＮＨであり；
（Ｒ１０）ｋは、水素、メトキシ、エトキシであり；ｋは１〜３であり、ｐは０〜３であり；
Ｒ１１が、
【化８】
2006504734.tif 000024
である］
で示される化合物を含む、請求項１８記載の方法であって、該医薬組成物が、組成物のｐＨを少なくとも８にするのに十分な濃度の少なくとも１種の塩基性賦形剤および少なくとも１種の医薬上許容される賦形剤を含有する方法。
【請求項３３】
化合物が：
Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−３−シアノ−６−キノリニル］−２−プロペンアミド；
４−ジメチルアミノ−ブト−２−エン酸［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−３−シアノ−キノリン−６−イル］アミド；
４−メチルアミノ−ブト−２−エン酸［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−３−シアノ−キノリン−６−イル］アミド；
４−ジメチルアミノ−ブト−２−エン酸［４−（３−ブロモ−フェニル−アミノ）−３−シアノ−７−エトキシ−キノリン−６−イル］アミド；
４−モルホリノ−４−イル−ブト−２−エン酸［４−（３−ブロモ−フェニル−アミノ）−３−シアノ−７−エトキシ−キノリン−６−イル］アミド；
４−モルホリノ−４−イル−ブト−２−エン酸［４−（３−ブロモ−フェニル−アミノ）−３−シアノ−８−メトキシ−キノリン−６−イル］アミド；
４−ジメチルアミノ−ブト−２−エン酸［４−（３−ブロモ−フェニル−アミノ）−３−シアノ−７−メトキシ−キノリン−６−イル］アミド；
４−ジメチルアミノ−ブト−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル−アミノ）−３−シアノ−７−エトキシ−キノリン−６−イル］アミド；
４−ジメチルアミノ−ブト−２−エン酸［４−（３−ブロモ−フェニル−アミノ）−３−シアノ−７−メトキシ−キノリン−６−イル］アミド；または
４−モルホリノ−４−イル−ブト−２−エン酸［４−（３−ブロモ−フェニル−アミノ）−３−シアノ−７−メトキシ−キノリン−６−イル］アミド；
を含む、請求項１８記載の方法。
【請求項３４】
化合物が、４−ジメチルアミノ−ブト−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−３−シアノ−７−エトキシ−キノリン−６−イル］−アミドを含む、請求項１８〜３１いずれか１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は、経口剤形の安定化医薬組成物を提供する。錠剤および他の経口剤形の製法はよく知られている。例えば、Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, 1997, Dilip Parikh, Marcel Dekker, Inc. ISBN 0-8247-9882-1 および Pharmaceutical dosage forms: tablets, Second Edition, Herbert Lieberman, Leon Lachman, and Joseph Schwartz, Marcel Dekker, Inc. ISBN 0-8247-8044-2に、錠剤および他の剤形の製法が、詳細に記載されている。
【０００２】
簡潔には、「乾燥ブレンド」物質を、物理的に混合し、ついで、カプセルに充填するか、あるいは錠剤に打錠する。Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, 1997, Dilip Parikh, Marcel Dekker, Inc. ISBN 0-8247-9882-1, page 309を参照。
【０００３】
乾式造粒法（スラギング（slugging）またはローラー圧縮）においては、グラニュレーター内で物質を混合して、スラッグまたはローラー圧縮物を得る。物質を粉砕し、グラニュレーター外で物質と混合し、カプセルに充填するか、錠剤に打錠する。
【０００４】
湿式造粒法は、グラニュレーター内で物質を混合することを必要とする。湿式造粒法は、水との混合物を粒状にし（高剪断力、低剪断力グラニュレーターを用いて）、乾燥（１００℃までの温度を用いて）する。物質を粉砕し、グラニュレーター外で物質と混合し、ついで、カプセルに充填するか、錠剤に打錠する。Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, 1997, Dilip Parikh, Marcel Dekker, Inc. ISBN 0-8247-9882-1, pages 338-368を参照。
【０００５】
賦形剤は、乾燥物質として混合物に加えるか、あるいは、造粒流体中に溶解させることができる。
また、湿式造粒法は、上記造粒工程と乾燥工程を組み合わせた流動床式造粒を用いて行うことができる。
射出成形／球体化を、球体またはビーズの製造に利用する。
【０００６】
本明細書に記載の化合物は、上皮細胞成長因子受容体（ＥＧＦ−Ｒ）キナーゼを阻害することが示されている。上皮細胞成長因子受容体（ＥＧＦ−Ｒ）キナーゼは、実験室レベルで腫瘍細胞成長に寄与し、ヒトにの腫瘍型において予後が不良である蛋白質である。
【０００７】
該化合物は、１９９９年１２月１４日に公開された米国特許第６，００２，００８号に特許請求されている。
【０００８】
１９９９年３月９日に公開された米国特許第５，８７９，７０８号において、ベンゼンイミダゾール化合物の安定な組成物が、塩基性無機塩（１％の水溶液または懸濁液の形態である場合に７未満のｐＨ）を用いて調製された。
【０００９】
１９９２年３月１８日に公開されたＥＰ０４７５４８２Ａ１および２０００年９月１３日に公開されたＥＰ０４７５４８２Ｂ１には、医薬組成物における、水溶性アルカリ安定化剤の添加による、水溶性に乏しい塩基性化合物（アポモルヒネ、クロプロマジン、イミプラミン、プロメタジンおよびメインセリン）の水溶性酸付加塩の安定化が記載されている。
【００１０】
１９９８年５月１０日に公開された米国特許第４，７４３，４５０号において、ある種のＡＣＥ阻害剤（キナプリル、イノラプリルまたはその医薬上許容される付加塩）の環化、加水分解および着色が、金属含有安定化剤およびサッカライドと処方する場合に最小限になることが示されている
【００１１】
１９８３年５月３日に公開された米国特許第４，３８２，０９１号において、硫黄含有抗菌剤１−置換イミダゾール化合物の医薬上許容される酸付加塩が、タルク基剤粉末で、無機または有機酸の塩基性金属塩を添加することにより安定化されている。
【００１２】
Zhu et al. 「Stabilization of proteins encapsulated in cylindrical poly(lactide-co-glycolide) implants: mechanism of stabilization by basic excipients」 Pharm. Res., 17:351-357, 2000は、円筒形ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコライド）移植物に組み込まれたアルブミンのアグリゲーションは、塩基性賦形剤、例えば水酸化マグネシウムを組み込むことにより安定化することを報告している。
【００１３】
Cotton et al.「L-649,923- The selection of an appropriate salt form and preparation of a s表 oral formulation」 Int. J. Pharm., 109:237-249, 1994.  L-649,923において、主に固体状態で化合物を有する経口剤形のγ−ヒドロキシ酸の塩は、薬剤物質中の遊離酸の量を減少させること、水性造粒法を避けること、および低含水量の賦形剤を用いることおよび塩基性賦形剤としての炭酸ナトリウムを添加することにより安定化した。
【００１４】
（発明の概要）
本発明は、式：
【化１】
2006504734.tif 000003
［式中：
Ｘは、水素、ハロゲノ、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子２〜６個のアルケニル、炭素原子２〜６個のアルキニル、ハロメチル、炭素原子２〜７個のアルコキシメチル、炭素原子２〜７個のアルカノイルオキシメチル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、炭素原子１〜６個のアルキルチオ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素原子２〜７個のカルボアルコキシ、炭素原子２〜７個のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、炭素原子２〜１２個のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素原子１〜６個のアルカノイルアミノ、炭素原子３〜８個のアルケノイルアミノ、炭素原子３〜８個のアルキノイルアミノおよびベンゾイルアミノからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されている、シクロアルキルまたはフェニルからなる群から選択され；
（Ｒ１０）ｋ基は、同じであっても、異なっていてもよく、水素、ハロゲノ、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子２〜６個のアルケニル、炭素原子２〜６個のアルキニル、炭素原子２〜６個のアルケニルオキシ、炭素原子２〜６個のアルキニルオキシ、ハロメチル、炭素原子２〜７個のアルコキシメチル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、炭素原子１〜６個のアルキルチオ、炭素原子１〜６個のアルキルスルフィニル、炭素原子１〜６個のアルキルスルホニル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素原子２〜７個のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、炭素原子１〜４個のアルコキシアミノ、炭素原子２〜１２個のジアルキルアミノ、炭素原子３〜１４個のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素原子１〜６個のＮ−アルキルカルバモイル、炭素原子２〜１２個のＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル基から独立して選択される、芳香環上の１〜３個の置換基であり；
【００１５】
Ｒ１１は、ラジカルおよび基：
【化２】
2006504734.tif 000004
から選択され；
【００１６】
ｎは０〜１であり；
Ｙは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ−であり；
Ｒは、炭素原子１〜６個のアルキルであり；
Ｒ５は、炭素原子１〜６個のアルキル、１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されていてもよいアルキル、フェニル、または１個もしくはそれ以上のハロゲン、炭素原子１〜６個のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、シアノまたは炭素原子１〜６個のアルキルフェニルにより置換されていてもよいフェニル；
Ｒ６は、水素、炭素原子１〜６個のアルキルまたは炭素原子２〜６個のアルケニルであり；
Ｒ７は、クロロまたはブロモであり；
Ｒ８は、水素、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜６個のアミノアルキル、炭素原子２〜９個のＮ−アルキルアミノアルキル、炭素原子３〜１２個のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、炭素原子４〜１２個のＮ−シクロアルキルアミノアルキル、炭素原子５〜１８個のＮ−シクロアルキル−Ｎ−アルキルアミノアルキル、炭素原子７〜１８個のＮ，Ｎ−ジシクロアルキルアミノアルキル、モルホリノ−Ｎ−アルキル（ここに、アルキル基の炭素原子は１〜６個である）、ピペラジノ−Ｎ−アルキル（ここに、アルキル基の炭素原子は１〜６個である）、Ｎ−アルキル−ピペラジノ−Ｎ−アルキル（ここに、いずれのアルキル基の炭素原子も１〜６個である）、炭素原子３〜１１個のアザシクロアルキル−Ｎ−アルキル、炭素原子１〜６個のヒドロキシアルキル、炭素原子２〜８個のアルコキシアルキル、カルボキシ、炭素原子１〜６個のカルボアルコキシ、フェニル、炭素原子２〜７個のカルボアルキル、クロロ、フルオロまたはブロモであり；
ｋは１〜３であり、ｑは１〜３であり、ｍは１〜３であり、ｐは０〜３である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を含む安定化医薬組成物であって、組成物のｐＨを少なくとも８にするのに十分な濃度の少なくとも１種の塩基性賦形剤および少なくとも１種の医薬上許容される賦形剤を含有する、医薬組成物を提供する。
【００１７】
医薬上許容される塩は、有機酸および無機酸、例えば、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、グルコン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸および同様に公知の許容される酸由来の塩である。
【００１８】
また、本発明は、上記と同意義の式Ｉで示される化合物、少なくとも１種の塩基性賦形剤および少なくとも１種の医薬上許容される賦形剤を含む安定化医薬組成物を提供し、ここに、該塩基性賦形剤は、医薬組成物を安定化するのに十分な量である。
【００１９】
さらに、本発明は、上記と同意義の式Ｉで示される化合物、少なくとも１種の塩基性賦形剤および少なくとも１種の医薬上許容される賦形剤を含む安定化医薬組成物を提供し；ここに、該塩基性賦形剤は、医薬組成物の約０．１重量％〜約５０重量％；好ましくは、約０．２５重量％〜約１０重量％、最も好ましくは、約０．５重量％〜約５重量％の量である。
【００２０】
本発明の好ましい具体例において、安定化医薬組成物は、式：
【化３】
2006504734.tif 000005
［式中：
Ｘは、ハロゲンにより置換されているフェニルであり；
ｎは０〜１であり；
ＹはＮＨであり；
（Ｒ１０）Ｋは、水素、メトキシ、エトキシであり；
ｋは１〜３であり、ｐは０〜３であり；
【００２１】
Ｒ１１は、
【化４】
2006504734.tif 000006
である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を含む。
【００２２】
本発明の最も好ましい具体例において、化合物は、４−ジメチルアミノ−ブト−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−３−シアノ−７−エトキシ−キノリン−６−イル］−アミド（ＥＫＢ−５６９）を含む。
【００２３】
アルキルまたはアルキルを含有する基、例えばアルコキシ、アルコキシメチル、アルカノイルオキシメチル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、カルボアルコキシ、カルボアルキル、アルカノイルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ−ジシクロアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキルおよびアルコキシアルキル置換基のアルキル部は、直鎖ならびに分枝炭素鎖の両方を含む。Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−アルキルアミノアルキルおよびＮ，Ｎ−ジシクロアルキルアミノアルキル置換基のシクロアルキル部は、単環式炭素環ならびにアルキル置換基を含有する炭素環である。アルケニルまたはアルケニルを含有する基、例えば、アルケノイルオキシメチル、アルケニルオキシ、アルケニルスルホンアミド置換基のアルケニル部は、直鎖ならびに分枝炭素鎖および１個またはそれ以上の不飽和部を含む。アルキニルまたはアルキニルを含有する基、例えば、アルキノイルオキシメチル、アルキニルスルホンアミド、アルキニルオキシ置換基のアルキニル部は、直鎖または分枝炭素鎖および１個またはそれ以上の不飽和部を含む。カルボキシは、−ＣＯ２Ｈラジカルとして定義する。炭素原子２〜７個のカルボアルコキシは、Ｒ’’が炭素原子１〜６個のアルキルラジカルである−ＣＯ２Ｒ’’ラジカルとして定義する。カルボアルキルは、Ｒ’’が炭素原子１〜６個のアルキルラジカルである−ＣＯＲ’’ラジカルとして定義する。アルカノイルオキシは、Ｒ’’が炭素原子１〜６個のアルキルラジカルである−ＯＣＯＲ’’ラジカルとして定義する。アルカノイルオキシメチルは、Ｒ’’が炭素原子１〜６個のアルキルラジカルであるＲ’’ＣＯ２ＣＨ２−ラジカルとして定義する。アルコキシメチルは、Ｒ’’が炭素原子１〜６個のアルキルラジカルであるＲ’’ＯＣＨ２−ラジカルとして定義する。アルキルスルフィニルは、Ｒ’’が炭素原子１〜６個のアルキルラジカルであるＲ’’ＳＯ−ラジカルとして定義する。アルキルスルホニルは、Ｒ’’が炭素原子１〜６個のアルキルラジカルであるＲ’’ＳＯ２−ラジカルとして定義する。アルキルスルホンアミド、アルケニルスルホンアミド、アルキニルスルホンアミドは、それぞれ、Ｒ’’が、炭素原子１〜６個のアルキルラジカル、炭素原子２〜６個のアルケニルラジカルまたは炭素原子２〜６個のアルキニルラジカルであるＲ’’ＳＯ２ＮＨ−ラジカルとして定義する。Ｎ−アルキルカルバモイルは、Ｒ’’が炭素原子１〜６個のアルキルラジカルであるＲ’’ＮＨＣＯ−ラジカルとして定義する。Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイルは、Ｒ’’が炭素原子１〜６個のアルキルラジカルであり、Ｒ’が炭素原子１〜６個のアルキルラジカルであり、Ｒ’およびＲ’’が、同じであっても、異なっていてもよいＲ’’Ｒ’ＮＣＯ−ラジカルとして定義する。Ｘが置換されている場合、モノ−、ジ−またはトリ−置換されていることが好ましく、モノ置換されていることが最も好ましい。アザシクロアルキル−Ｎ−アルキル置換基は、直鎖または分枝鎖アルキルラジカルにより置換されている窒素原子を含有するモノサイクリックヘテロサイクルを意味する。モルホリノ−Ｎ−アルキル置換基は、窒素上において、直鎖または分枝鎖アルキルラジカルにより置換されているモルホリン環を意味する。ピペラジノ−Ｎ−アルキル置換基は、窒素上で、直鎖または分枝鎖アルキルラジカルにより置換されているピペリジン環である。Ｎ−アルキル−ピペラジノ−Ｎ−アルキル置換基は、１の窒素原子上で、直鎖または分枝鎖アルキルにより、他の窒素原子上で、直鎖または分枝鎖アルキルラジカルにより置換されているピペリジン環である。本発明のハロゲンは、ブロモ、フルオロまたはクロロ基である。
【００２４】
本発明の化合物は、不斉炭素原子を含有していてもよく、この場合、本発明の化合物は、ラセミ体および個々のＲおよびＳエナンチオマーを範囲内に含み、１つより多くの不斉炭素が存在する場合、個々のジアステレオマー、そのラセミ体および個々のエナンチオマーも含む。
【００２５】
本発明の安定化組成物のｐＨは、水性媒体、例えば、水２ｍｌあたり、６０〜２５０ｍｇの組成物（要すれば、粉砕して粉末とした後）を懸濁または溶解することにより評価することができる。
【００２６】
本発明の目的に関して、化合物は、賦形剤不含の参照化合物と比較した場合、分解速度の減少、濃度の減少または化合物の物理的変化があった場合に安定化されると考えられる。化合物は、剤形強度の減少速度が最小限となった場合に、安定化されたと判断することができる。
【００２７】
本発明の目的に関して、塩基性賦形剤は、限定するものではないが、例えば、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、アルギニン、トロメタミンおよびＥＤＴＡ、炭酸ナトリウム一水和物、炭酸アンモニウム、グリシンおよび炭酸マグネシウムを含む、塩基性無機塩、塩基性有機塩および塩基性有機化合物を含む。塩基性賦形剤は、組成物のｐＨを少なくとも８にする濃度で本発明の医薬組成物中に含まれる。塩基性賦形剤は、別個にまたは組み合わせて医薬組成物中に組み入れることができる。
【００２８】
本発明の目的に関して、医薬上許容される賦形剤は、錠剤処方のために添加される不活性成分である。賦形剤は、限定するものではないが、希釈剤、崩壊剤；流動促進剤；結合剤；滑沢剤；酸化防止剤；保存剤；着色剤およびフレーバー剤；乳化剤および懸濁化剤；および医薬溶媒を含む。Osol et al., Remington's Pharmaceutical Sciences (16th edition), 1980, 1225-1267 and 1367 、およびLiberman, et al., Phamaceutical Dosage Forms: tablets (volume 1), 1989, ISBN: 0-8247-8044-2は、両方とも出典明示により本明細書に組み入れる。
【００２９】
本発明の目的に関して、充填剤は、量、重量、粘度、不透明性または強度を増加させるために、医薬組成物中に添加されるいずれの化合物である。充填剤の例としては、限定するものではないが、微結晶セルロース、アビセルおよびラクトースが挙げられる。本発明の一の具体例において、微結晶セルロースおよびラクトースは、単独または組み合わせて医薬組成物中に含まれていてもよい。
【００３０】
本発明の一の具体例において、崩壊剤は、水性環境下に置かれた場合、圧搾組成物（錠剤）を分裂される目的で医薬組成物に添加される化合物に対して用いられる。崩壊剤の例としては、限定するものはないが、医薬組成物中に単独または組み合わせて含まれる、微結晶セルロース、アビセルおよびスターチグリコール酸が挙げられる。Lieberman et al, (Id. at pages 108-110 and 173-177)。
【００３１】
本発明の目的に関して、流動促進剤は、医薬組成物の流動特性を改善し、タルク、ステアリン酸マグネシウムまたはシリコーンを、単独または組み合わせて含む（Id. at page 115-116 and 177-179）。
【００３２】
本発明の目的に関して、結合剤は、顆粒を形成するために粉末を保持する物質である。結合剤の例としては、限定するものではないが、ポビドンおよびステアリン酸マグネシウムが含まれる（Id. at page 105-108 and 160-168）。
【００３３】
本発明の一の具体例において、塩基性賦形剤を添加した後の安定化医薬組成物のｐＨは、約８〜約１３．５である。他の具体例おいては、塩基性賦形剤の添加後の組成物のｐＨは、約８〜約１０であった。最も好ましい具体例において、塩基性組成物の添加後の組成物のｐＨは８である。
【００３４】
本発明の具体例において、医薬上許容される賦形剤の単独または組み合わせと合わせて塩基性賦形剤は、医薬組成物の約０．１重量％〜約５０重量％の濃度を有する。好ましい具体例において、濃度は、医薬組成物の約０．２重量％〜約１０重量％である。本発明の最も好ましい具体例において、濃度は、医薬組成物の約０．５重量％〜約５重量％である。
【００３５】
本発明の一の具体例において、安定化医薬組成物は、主に固体状態で化合物を有する剤形である。他の具体例において、医薬組成物は、半固体形態であってもよい。他の具体例において、医薬組成物は、懸濁液の形態であってもよい。医薬組成物は、即時放出形態であってもよい。
【００３６】
本発明の目的に関して、固体剤形は、化合物が主に固体状態で存在しする剤形であって、例えば粉末、球体、カプセルまたは錠剤であってもよい。
【００３７】
本発明の目的に関して、半固体剤形は、体の外部に適用するための軟膏でありうる。軟膏は、皮膚に適合し、不活性であり、組み込まれた医薬を放出することができる特性を有するべきである。
【００３８】
固体剤形は、腸溶コーティング、糖コーティングまたはフィルムコーティングされうる。Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: tablets (volume 3), 1990, ISBN: 0-8247-8300-X, pages 77-158（出典明示により本明細書に組み入れる）を参照。
【００３９】
以下の実験の詳細は、本発明の理解を補助するために示されるものであって、本発明の請求の範囲に記載するいかなる発明をも限定するとは解釈すべきではない。
【００４０】
（図面の簡単な説明）
図１：種々のｐＨ条件での、粉砕したＥＫＢ−５６９錠剤の水中スラリーの分解。ｐＨに対する最大単一不純物（ＬＳＩ）のプロット。
【００４１】
図２：少量の塩基性物質の５％溶液または懸濁液を用いて調製した粉砕したＥＫＢ−５６９錠剤スラリーにおけるＥＫＢ−５６９に関する最大単一不純物（ＬＳＩ）のレベル。試料は５６℃で貯蔵した。
【００４２】
図３：少量の塩基性物質の１％溶液または懸濁液（ＥＤＴＡ：０．１％溶液）を用いて調製した粉砕したＥＫＢ−５６９錠剤スラリーにおけるＥＫＢ−５６９に関する最大単一不純物（ＬＳＩ）のレベル。試料は５６℃で貯蔵した。
【００４３】
図４：ＥＫＢ−５６９の２５ｍｇカプセル医薬組成物における、１％の炭酸ナトリウムを含有する場合と含有しない場合の安定性の比較。時間に対する不純物ＭＷＴ４４０のレベルの変化のプロット。試料は４０℃／７５％ＲＨで貯蔵した。１％の炭酸ナトリウムを含有する同様の錠剤およびカプセル医薬組成物は、同様の安定性の特性を示す。カプセルＢは、１％の炭酸ナトリウムを含有する。カプセルＡは、炭酸ナトリウムを含有しない。
【００４４】
（発明の詳細な記載）
本発明の化合物は、Biopharmaceutical Classification System. Amidone, G.L. et al, Pharm. Res. 12(3):413-420, 1995に基づいて、ＢＣＳＩ化合物（可溶性および浸透性）として分類することができる。該化合物の水への溶解度は、ｐＨに依存する；該化合物は、低いｐＨ条件で可溶性であり、ｐＨ４および６の間では溶解度が有意に減少する。該化合物は、６より高いｐＨ値で不溶性である。
【００４５】
該化合物は、水の存在、熱および光に対して安定性に乏しいことが示されている。表１は、５６℃および８０℃における、１．２〜９の範囲のｐＨの溶液中でのＥＫＢ−５６９の安定性を示す。データは、ＥＫＢ−５６９が、酸性溶液においてより安定であり、中性および塩基性溶液中ではより速く分解することを示している。
【００４６】
【表１】
2006504734.tif 000007
【００４７】
また、ＥＫＢ−５６９は、固体状態で化学的に不安定であることが示されている。研究は、５６℃／７５％ＲＨで２週間行われた。試料は、炎で密閉した２ｍｌのキンブル・スコア−ブレイクアンプルに充填した。結果を表２に示す。
【００４８】
【表２】
2006504734.tif 000008
【００４９】
分解の機構はよく知られていない。分解は、主に、ジメチルアミノ−ブト−２−エン酸側鎖の環化に起因する。得られる化合物は、４４０の分子量を有し、最大単一不純物（ＬＳＩ）と考えられる。貯蔵中の総不純物（ＴＩ）の変化は、主に、この不純物のレベルの変化に起因する。
【００５０】
固体薬剤物質の不安定性により、これらの化合物の固体剤形の取り扱いが困難である。ＥＫＢ−５６９錠剤の医薬組成物を表３に与える。この錠剤は、４０℃／７５％ＲＨでの安定性に劣ることが示された（表４）。このことは、ＥＫＢ−５６９錠剤が、許容できる貯蔵寿命を得るため、および効果を保持するために冷凍することが必要であろうことを示唆している。
【００５１】
【表３】
2006504734.tif 000009
【００５２】
【表４】
2006504734.tif 000010
【００５３】
本発明は、例示した化合物の安定化経口投与医薬組成物を提供する。薬剤の反応性およびその固体状態で崩壊を受ける傾向は、医薬組成物のｐＨを８またはそれ以上にすることができる塩基性賦形剤を添加することにより減少される。塩基性賦形剤は、塩基性無機塩、有機塩および有機化合物を含む。
【００５４】
前記したように行った研究の結果は、医薬組成物が酸性条件下で最も安定であることを示している。また、結果は、分解が塩基性条件下で最も高くなることを示した（表１）。約３ｍｌの水中の粉砕したＥＫＢ−５６９錠剤（表３）のスラリーのｐＨは、７．８５であった。表３のデータは、医薬組成物のｐＨを低くすることにより医薬組成物の安定性が改善された試験を支持している。
【００５５】
安定性の研究は、水中の粉砕したＥＫＢ−５６９錠剤（表３）のスラリーを、種々のｐＨ条件で用いて行った。スラリーを５６℃で貯蔵した。安定性の結果を図１に要約する。図１は、スラリーにおけるＥＫＢ−５６９分解が酸性領域下でより顕著であり、８およびそれより高いｐＨ値で最も安定であることを示している。これらの知見は、上記した溶液での安定性の結果に基づいて意外なことである。
【００５６】
上記の安定性の研究に基づいて、塩基性賦形剤をスラリー中に用いてＥＫＢ−５６９を安定化させた。用いた塩基性賦形剤は、有機物質、例えば、アルギニンおよびトロメタミン、有機物質の塩、例えばＥＤＴＡテトラナトリウム、無機塩、例えば、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムおよび炭酸カルシウムを含む。
【００５７】
スラリーを、塩基性賦形剤の５％の溶液または懸濁液および粉砕したＥＫＢ−５６９錠剤を用いて調製した。参照スラリーを、粉砕したＥＫＢ−５６９錠剤および水を用いて調製した。スラリーの安定性は５６℃で研究した。図２はスラリーの安定性の結果を示す。すべてのスラリーは、参照と比較して改善された安定性を示した。表５は、ＥＫＢ−５６９顆粒および賦形剤を含有するスラリーのｐＨを示す。スラリーのｐＨは、すべてにおいて８よりも高かった。
【００５８】
また、スラリーを、トロメタミン、アルギニンおよび炭酸ナトリウムの１％の溶液を用いて調製した。図３は、これらのスラリーの安定性の結果を示す結果は、すべての賦形剤が、スラリーにおける薬剤の分解をさらに減少させたことを示している。種々のスラリーに対するｐＨ値を、表５に示す。これらの値は、５％の賦形剤溶液を用いて調製した対応するスラリーのものと類似することが見出された。このことは、８以上のｐＨ値が、ＥＫＢ−５６９医薬組成物安定性を改善するという知見をさらに支持した。
【００５９】
【表５】
2006504734.tif 000011
【００６０】
上記した結果に基づいて、塩基性賦形剤（アルギニン、トロメタミン、炭酸カルシウムおよび炭酸ナトリウム）を、０．１％、０．５％および１％のレベルでＥＫＢ−５６９錠剤医薬組成物中に組み入れた。表６は、１％の塩基性賦形剤を含有する異なる錠剤医薬組成物を示す。０．５％および０．１％のこれらの賦形剤を含有する錠剤の組成も同様である。微結晶セルロースの量は、塩基性賦形剤の量の変化により調節した。錠剤は、造粒法を用いて製造した。
【００６１】
【表６】
2006504734.tif 000012
【００６２】
錠剤を４０℃／７５％ＲＨで１ヶ月貯蔵した。これらの医薬組成物に関する安定性の結果を表７に示す。結果は、上記した塩基性賦形剤を種々のレベルで含有する錠剤が、参照医薬組成物よりもより安定であることを示した。
【００６３】
【表７】
2006504734.tif 000013
【００６４】
別のＥＫＢ−５６９錠剤医薬組成物を、０．１％ＥＤＴＡおよび１％のトロメタミンを用いて調製した。４０℃／７５％ＲＨ１ヶ月での安定性の結果は、この医薬組成物が２．３７％の総不純物を有することを示した。この結果は、同条件下での参照医薬組成物（４．７２％）に関して得られたものよりも非常に小さい。
【００６５】
【表８】
2006504734.tif 000014
これらの実験は、ＥＫＢ−５６９錠剤医薬組成物中の１個またはそれ以上の塩基性賦形剤（アルギニン、トロメタミン、炭酸カルシウムおよび炭酸ナトリウムおよびＥＤＴＡ）の存在により、その安定性が改善されたことを示した。
【００６６】
式１０および式１１を包含する本発明の化合物の製造方法を、Ｙ、ｐ、ｎおよびｍが上記と同意義である流れ図Ｂにおいて下記する。Ｘは、水素、ハロゲノ、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子２〜６個のアルケニル、炭素原子２〜６個のアルキニル、ハロメチル、炭素原子２〜７個のアルコキシメチル、炭素原子２〜７個のアルカノイルオキシメチル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、炭素原子１〜６個のアルキルチオ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素原子２〜７個のカルボアルコキシ、炭素原子２〜７個のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、炭素原子２〜１２個のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素原子１〜６個のアルカノイルアミノ、炭素原子３〜８個のアルケノイルアミノ、炭素原子３〜８個のアルキノイルアミノおよびベンゾイルアミノからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいシクロアルキルまたはフェニルからなる群から選択される。基（Ｒ１０）ｋは、同じであっても、異なっていてもよい、水素、ハロゲノ、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子２〜６個のアルケニル、炭素原子２〜６個のアルキニル、炭素原子２〜６個のアルケニルオキシ、炭素原子２〜６個のアルキニルオキシ、ハロメチル、炭素原子２〜７個のアルコキシメチル、炭素原子１〜６個のアルコキシ、炭素原子１〜６個のアルキルチオ、炭素原子１〜６個のアルキルスルフィニル、炭素原子１〜６個のアルキルスルホニル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素原子２〜７個のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、炭素原子１〜４個のアルコキシアミノ、炭素原子２〜１２個のジアルキルアミノ、炭素原子３〜１４個のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素原子１〜６個のＮ−アルキルカルバモイル、炭素原子２〜１２個のＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイルから独立して選択される、芳香環上の１〜３個の置換基を意味する。Ｒ１１は、ラジカルおよび基：
【００６７】
【化５】
2006504734.tif 000015
から選択される。
【００６８】
流れ図Ｂに概説する一連の反応により、６を、式８で示される酸クロライドまたは式９で示される混合無水物（対応するカルボン酸から調製する）のいずれかで、不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中、有機塩基、例えば、ピリジン、トリエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンの存在下でアシル化して、式１１で示される本発明の化合物を得る。８または９が不斉炭素原子を有する場合、これらは、ラセミ体として、あるいは別個のＲまたはＳエナンチオマーとして用いることができ、この場合、本発明の化合物は、それぞれ、ラセミ体またはＲおよびＳ光学活性形態となるだろう。６を、式７で示される環状無水物で、不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中、塩基性触媒、例えば、ピリジンまたはトリエチルアミンの存在下でアシル化して、式１０で示される本発明の化合物を得る。ｐが０である式６で示される化合物は、芳香族ニトロ置換化合物から、ニトロ基を、還元剤、例えば、アルコール中の鉄および塩化アンモニウム、水性混合物中の亜硫酸水素ナトリウム等で還元することにより調製することができる。
【００６９】
【化６】
2006504734.tif 000016
【００７０】
合成方法が米国特許第６００２００８号に記載されているか、あるいは下記する、本発明の化合物の代表的な例を下に示す：
実施例１：１，４−ジヒドロ−７−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボニトリル；
実施例２：１，４−ジヒドロ−７−メトキシ−６−ニトロ−４−オキソ−３−キノリンカルボニトリル；
実施例３：４−クロロ−７−メトキシ−６−ニトロ−３−キノリンカルボニトリル；
実施例４：４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−７−メトキシ−６−ニトロ−３−キノリン−カルボニトリル；
実施例５：６−アミノ−４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−７−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル；
実施例６：２−シアノ−３−（４−ニトロフェニルアミノ）アクリル酸エチルエステル；
実施例７：１，４−ジヒドロキノリン−６−ニトロ−４−オキソ−３−カルボニトリル；
実施例８：４−クロロ−６−ニトロ−３−キノリンカルボニトリル；
実施例９：４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−ニトロ−３−キノリンカルボニトリル；
実施例１０：６−アミノ−４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−３−キノリンカルボニトリル；
【００７１】
実施例１１：Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−３−シアノ−６−キノリニル］−２−プロペンアミド；
実施例１２：３−カルボエトキシ−４−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシキノリン；
実施例１３：４−ブロモ−ブト−２−エン酸［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−３−シアノ−キノリン−６−イル］−アミド；
実施例１４：４−ジメチルアミノ−ブト−２−エン酸［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−３−シアノ−キノリン−６−イル］−アミド；
実施例１５：４−ジエチルアミノ−ブト−２−エン酸［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−３−シアノ−キノリン−６−イル］−アミド；
実施例１６：４−メチルアミノ−ブト−２−エン酸［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−３−シアノ−キノリン−６−イル］−アミド；
実施例１７：４−ジメチルアミノ−ブト−２−エン酸［４−（３−ブロモ−フェニル−アミノ）−３−シアノ−７−メトキシ−キノリン−６−イル］−アミド；
実施例１８：４−ジエチルアミノ−ブト−２−エン酸［４−（３−ブロモ−フェニル−アミノ）−３−シアノ−７−メトキシ−キノリン−６−イル］−アミド；
実施例１９：４−モルホリン−４−イル−ブト−２−エン酸［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−３−シアノ−７−メトキシ−キノリン−６−イル］−アミド；
実施例２０：４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−６−ニトロ−キノリン−３−カルボニトリル；
【００７２】
実施例２１：６−アミノ−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル；
実施例２２：４−ジメチルアミノ−ブト−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−３−シアノ−７−メトキシ−キノリン−６−イル］−アミド；
実施例２３：４−ジエチルアミノ−ブト−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−３−シアノ−７−メトキシ−キノリン−６−イル］−アミド；
実施例２４：４−モルホリン−４−イル−ブト−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−３−シアノ−７−メトキシ−キノリン−６−イル］−アミド；
実施例２５：４−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−６−ニトロ−キノリン−３−カルボニトリル；
実施例２６：６−アミノ−４−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル；
実施例２７：４−ジメチルアミノ−ブト−２−エン酸［４−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−３−シアノ−７−メトキシ−キノリン−６−イル］−アミド；
実施例２８：４−ジエチルアミノ−ブト−２−エン酸［４−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−３−シアノ−７−メトキシ−キノリン−６−イル］−アミド；
実施例２９：７−エトキシ−４−ヒドロキシ−キノリン−３−カルボニトリル；
実施例３０：７−エトキシ−４−ヒドロキシ−６−ニトロ−キノリン−３−カルボニトリル；
【００７３】
実施例３１：４−クロロ−７−エトキシ−６−ニトロ−キノリン−３−カルボニトリル；
実施例３２：４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−７−エトキシ−６−ニトロ−キノリン−３−カルボニトリル；
実施例３３：６−アミノ−４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−７−エトキシ−キノリン−３−カルボニトリル；
実施例３４：４−ブロモ−ブト−２−エン酸［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−３−シアノ−７−エトキシ−キノリン−６−イル］−アミド；
実施例３５：４−ジメチルアミノ−ブト−２−エン酸［４−（３−ブロモ−フェニル−アミノ）−３−シアノ−７−エトキシ−キノリン−６−イル］−アミド；
実施例３６：４−ジエチルアミノ−ブト−２−エン酸［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−３−シアノ−７−エトキシ−キノリン−６−イル］−アミド；
実施例３７：４−モルホリン−４−イル−ブト−２−エン酸［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−３−シアノ−７−エトキシ−キノリン−６−イル］−アミド；
実施例３８：８−メトキシ−４−ヒドロキシ−６−ニトロ−キノリン−３−カルボニトリル；
実施例３９：４−クロロ−８−メトキシ−６−ニトロ−キノリン−３−カルボニトリル；
実施例４０：６−ニトロ−４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−８−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル；
【００７４】
実施例４１：６−アミノ−４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−８−メトキシ−キノリン−３−カルボニトリル；
実施例４２：４−ブロモ−ブト−２−エン酸［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−３−シアノ−８−メトキシ−キノリン−６−イル］−アミド；
実施例４３：４−ジメチルアミノ−ブト−２−エン酸［４−（３−ブロモ−フェニル−アミノ）−３−シアノ−８−メトキシ−キノリン−６−イル］−アミド；
実施例４４：４−ジエチルアミノ−ブト−２−エン酸［４−（３−ブロモ−フェニル−アミノ）−３−シアノ−８−メトキシ−キノリン−６−イル］−アミド；
実施例４５：４−モルホリン−４−イル−ブト−２−エン酸［４−（３−ブロモ−フェニル−アミノ）−３−シアノ−８−メトキシ−キノリン−６−イル］−アミド；
実施例４６：４−ジメチルアミノ−ブト−２−イン酸［４−（３−ブロモ−フェニル−アミノ）−３−シアノ−７−メトキシ−キノール−６−イル］−アミド；
実施例４７：（Ｅ）−ブト−２−エン酸［４−（３−ブロモフェニルアミノ）−３−シアノキノリン−６−イル］アミド；
および
【００７５】
実施例４８：４−ジメチルアミノ−ブト−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−３−シアノ−７−エトキシ−キノリン−６−イル］−アミド
５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロアセトニトリド
４００ｍｌの酢酸中の１８２．１ｇ（１．０ｍｏｌ）の５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロアニリンの溶液を、加熱還流した。熱溶液に、３２０ｍｌの無水酢酸を加えた。混合物を０．５時間還流し、ついで、氷に注いだ。固体を回収し、水で２回、濃ＮＨ４ＯＨで１回洗浄した（この工程は、ジ−酢酸塩をモノ−酢酸塩に変換する）。ついで、固体を空気乾燥した。固体を１４００ｍｌの沸騰クロロホルムに溶解し、ＭｇＳＯ４およびノーライトで処理し、暖かい間に濾過した。濾液を沸騰させ、５００ｍｌのヘキサンを加えた。混合物を氷浴で冷却した。固体を回収して、１４５．９ｇ（６５％）の生成物を橙色固体として得た。
【００７６】
５−エトキシ−２−メチル−４−ニトロアセトニトリド
１１１５ｍｌのＤＭＦ中の１８６ｇ（８３０ｍｍｏｌ）の５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロアセトニトリドおよび１０５．５ｇ（２．４９ｍｏｌ）のＬｉＣｌの混合物を、コンデンサーを用いず、還流温度で１２時間機械的に撹拌した。暗橙色溶液を室温に冷却し、ついで、一晩静置した。撹拌溶液に１１４．６５ｇ（８３０ｍｍｏｌ）の粉末Ｋ２ＣＯ３および２６５．４ｍｌ（３．３２ｍｏｌ）のヨウ化エチルを加えた。混合物を撹拌しながらゆっくりと加熱した。約７０．２５℃で、急激に気体が発生した。ほとんどの気体が発生してしまった後、還流温度まで加熱を続けた。混合物を５時間還流し、ついで、氷水に注いだ。固体を回収し、水で数回洗浄し、空気乾燥した。固体を２Ｌの沸騰クロロホルム中に溶解させ、ＭｇＳＯ４で処理し、暖かい間に濾過した。濾液を沸騰させ、１．５Ｌのヘキサンで希釈した。混合物を冷却し、固体を回収して、１０５ｇの黄色固体を得た（５３％）。
【００７７】
２−アセチルアミノ−４−エトキシ−５−ニトロ−安息香酸
５０００ｍｌの水中の２１７．３ｇの過マンガン酸カリウムおよび７５．２３ｇの硫酸マグネシウムの溶液を、８０℃で加熱した。ついで、１１９ｇ（０．５ｍｏｌ）の５−エトキシ−２−メチル−４−ニトロアセトニトリドを分割して加えた。加熱還流を続けた。約４５分後（過マンガン酸塩の色が消滅した後）、さらに３７．６２ｇの硫酸マグネシウム、ついで、１０８．６５ｇの過マンガン酸カリウムを加えた。さらに約４５分還流した後（過マンガン酸塩の色が消滅した後）、反応物を濾過した。二酸化マンガンケークを保存した。濾液を濃塩酸で酸性化して、生成物を得た。保存しておいた二酸化マンガンを２０００ｍｌの水と加熱して、濾過した。濾液を酸性化して、さらに生成物を得た。生成物を合し、乾燥して、６８．１９ｇ（５０．８％）の所望の生成物を得た。出発物質を、二酸化マンガンケークからアセトンで回収することができる。
【００７８】
３−エトキシ−４−ニトロアニリン
６００ｍｌのＨ２Ｏに、４００ｍｌの濃Ｈ２ＳＯ４を加えた。熱混合物に、１１８．５ｇ（０．４４ｍｏｌ）の２−アセチルアミノ−４−エトキシ−５−ニトロ−安息香酸を加えた。混合物を１１０〜１１２℃に撹拌しながら加熱した。最初に、勢いよく気体が発生した。１時間後、混合物を氷に注いだ。混合物を濃水酸化アンモニウムで塩基性化した（発熱反応が起こった）。混合物を室温に冷却し、固体を濾過により回収した。固体を５００ｍｌの水で数回洗浄し、ついで、減圧下で乾燥し、ついで、熱酢酸エチルで数回抽出した。抽出物を濾過し、溶媒を除去して、５７．８ｇ（７１％）の生成物を得た。
【００７９】
２−（２−シアノ−２−エトキシカルボニル−ビニルアミノ）−４−エトキシ−５−ニトロ−安息香酸
２１０ｍｌのトルエン中の５８．９６ｇ（０．３２４ｍｏｌ）の３−エトキシ−４−ニトロアニリンおよび７７．２２ｇ（０．４５６ｍｏｌ）の（エトキシメチレン）シアノ酢酸エチルの混合物を約１６時間（一晩）還流した。反応物を氷浴で冷却し、生成物を濾過した。エーテルで３回洗浄し、ついで、乾燥して、９４．３３ｇ（９５．８％）の所望の生成物を得た。これを再結晶して、約８０％の収率で、メチルセロソルブを得た。
【００８０】
７−エトキシ−４−ヒドロキシ−６−ニトロ−キノリン−３−カルボニトリル
２−メトキシエタノールから再結晶した、黄色の出発物質２−（２−シアノ−２−エトキシカルボニル−ビニルアミノ）−４−エトキシ−５−ニトロ−安息香酸（３７．５ｇ、０．１２３ｍｏｌ）を、固体として、機械的なスターラーおよび温度計を備えた５Ｌの三口フラスコ中の２．５Ｌの還流（２５６℃）ダウサム（Ｄｏｗｔｈｅｒｍ）に、窒素雰囲気下で加えた。反応混合物をこの温度で１．２５時間激しく撹拌し、ついで、室温に冷却した。粘性の反応混合物を２Ｌのエーテルで希釈し、濾過し、エーテルで洗浄して、２４．２ｇの環状生成物７−エトキシ−４−ヒドロキシ−６−ニトロ−キノリン−３−カルボニトリルを灰白色固体として、７６％の収率で得た。
濾液を蒸発させて、エーテルを除去し、ついで、ヘキサンで処理した。得られた黄色の沈殿物を回収し、ヘキサンで洗浄して、１０〜１５％の未反応出発物質を回収し、再利用して環状生成物をさらに得た。得られた濾液を蒸発させてヘキサンを除去し、ついで、シリカゲルパッドで濾過して、着色不純物を除去して、さらなる環化反応のためのダウサムを再生成した。
【００８１】
４−クロロ−７−エトキシ−６−ニトロ−キノリン−３−カルボニトリル
１Ｌの丸底フラスコ中で、ニトロ化合物、７−エトキシ−４−ヒドロキシ−６−ニトロ−キノリン−３−カルボニトリル（２０ｇ、７７ｍｍｏｌ）を、１２０ｍｌのオキシ塩化リンと一緒に、窒素雰囲気下で２．５時間還流した。ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）は、出発物質が残っていないことを示した。揮発性試薬をロータリーエバポレーションにより除去し、さらに、トルエンと５０℃で共沸させた。固体残渣を含有するフラスコを氷浴で冷却し、６００ｍｌの塩化メチレンを加えて残渣を溶かした。得られた冷塩化メチレン溶液を、２５０ｍｌの氷冷飽和炭酸カリウムの激しく撹拌した溶液（５３．３ｇ、５等量）に加え、３０分間撹拌した。有機層を分離し、洗浄し、乾燥して、１８．５８ｇの４−クロロ−７−エトキシ−６−ニトロ−キノリン−３−カルボニトリルを、８６．９％の収率で得た。
【００８２】
４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−エトキシ−６−ニトロ−キノリン−３−カルボニトリル
９００ｍｌのイソプロパノール中の４−クロロ−７−エトキシ−６−ニトロ−キノリン−３−カルボニトリル（２６．８ｇ９６．５ｍｍｏｌ）および３−クロロ−４−フルオロアニリン１４．０５ｇ９６．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下、３．５時間還流した。ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）は、出発物質が残っていないことを示した。室温にて一晩静置した後、塩酸塩を濾過して取り出し、イソプロパノールおよびエーテルで洗浄して、４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−エトキシ−６−ニトロ−キノリン−３−カルボニトリル（３８．６ｇ（９５％））を黄色塩酸塩として得た。
【００８３】
６−アミノ−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−エトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−エトキシ−６−ニトロ−キノリン−３−カルボニトリル塩酸塩（３８．６ｇ９１．２ｍｍｏｌ）を、３５．７ｇ（６３８ｍｍｏｌ）の鉄粉と混合した。２８０ｍｌの水中の４３．９ｇ（８２０ｍｍｏｌ）の塩化アンモニウムの溶液を加え、ついで、９８５ｍｌのメタノールを加えた。混合物を機械的に撹拌しながら、窒素雰囲気下で４時間還流し、この時点でＴＬＣは、還元が完了したことを示した。反応混合物を熱濾過し、固体を５００ｍｌの沸騰メタノールで洗浄した。合した濾液を蒸発させた後、残渣を１．５Ｌの熱酢酸エチルと７００ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液間で分配した。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、ノーライトで処理し、濾過し、蒸発させて、固体を得、これをＣＨＣｌ３−ヘキサンから再結晶して、２９．０ｇ（８９％）の６−アミノ−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−エトキシ−キノリン−３−カルボニトリルを淡緑色固体として得た。
【００８４】
４−ブロモ−ブト−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−３−シアノ−キノリン−６−イル］−アミド
３６ｍｌの塩化メチレン中の１４．９８ｇ（６３．１７ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−２−ブテン酸トリメチルシリル（調製：Synthesis 7451983）の溶液に、８．８２ｇ（６９．５ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルを、ついで、１滴の乾燥ＤＭＦを加えた。溶液を２時間室温で撹拌した後、溶媒を蒸発させ、さらに、四塩化炭素で希釈して共沸して、酸塩化物を得た。
【００８５】
３６６ｍｌの無水ＴＨＦ中の６−アミノ−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−エトキシ−キノリン−３−カルボニトリル（１９．６ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）を、１１．４６ｍｌ（６５．９１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと、窒素雰囲気下、氷浴で混合した。１８３ｍｌのＴＨＦ中の上記したように調製した酸クロライドの溶液を、１５分にわたって滴下し、ついで、１時間半０℃で撹拌した。反応容器をシールし、冷凍庫で一晩貯蔵した。
【００８６】
反応溶液をロータリーエバポレーションに付し、残渣を、飽和重炭酸ナトリウムと酢酸エチル間で分配した。有機層を分離し、洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルの薄層に付し、３２ｇの粗生成物を橙色固体として得た。粗生成物を、１時間半、４００ｍｌのメタノールと還流した。室温に冷却した後、固体を回収し、メタノール、ついで、ヘキサンで洗浄して、２１．３ｇのベージュの固体を収率７６．５％で得た。これはブロモおよびクロロ化合物の混合物であった。母液からさらに生成物を単離することができる。
【００８７】
４−ジメチルアミノ−ブト−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−３−シアノ−７−エトキシ−キノリン−６−イル］−アミド
ブロモ／クロロ化合物（１９．８８ｇ、３９．５３ｍｍｏｌ）を、８００ｍｌのＴＨＦ中に０℃で溶解させ、ＴＨＦ中の２等量の２Ｍのジメチルアミン（３９．５４ｍｌ、７９．０７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応溶液を室温にて一晩撹拌した。さらに１等量のジメチルアミンを加えた。一晩室温にて撹拌した後、クロロ化合物の１０％だけが未反応であった。
【００８８】
反応溶液をロータリーエバポレーションに付し、残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸カリウム間で分配した。有機層を乾燥し、濾過し、蒸発させて、１７ｇの橙色ガラスを得た。粗生成物をアセトン中に溶解し、溶出液としてアセトンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。主フラクションをプールし、蒸発させて、９．８ｇの黄色ガラスを得た。ついで、これを３５０ｍｌの熱酢酸エチル中に溶解し、蒸発させて、濃縮溶液を得た。数滴のメタノールを、再結晶を補助するために加えた。室温にて一晩静置した後、ベージュの結晶を濾過して、７．０９ｇの純粋な４−ジメチルアミノ−ブト−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−３−シアノ−７−エトキシ−キノリン−６−イル］−アミド（融点１９６〜１９８℃）を、３８．７％の収率で得た。クロマトグラフィーおよび再結晶の工程の母液中に大量の生成物が残り、これは単離することができる。期待される収率は、約６０％である。
【００８９】
実施例１〜４７の化合物の製造法の詳細は、１９９９年１２月１４日に公開された米国特許第６，００２，００８号に見られ、これは出典明示により本明細書に組み入れる。
【図面の簡単な説明】
【００９０】
（原文に記載なし）
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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