(57)【要約】式（I）【化１】2006510604.tif 000037式中、D、W、X、Y、TおよびR1は請求項１に示された意味を有する、で表される新規化合物は、凝固因子Xaの阻害剤であって、血栓塞栓症の予防および／または治療、ならびに腫瘍の処置のために用いることができる。
2006510604.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I
【化１】
2006510604.tif 000034
式中、
Dは、置換されていないか、あるいはHal、A、OR2、N(R2)2、NO2、CN、COOR2もしくはCON(R2)2 により単置換または多置換されている、1〜4個のN、Oおよび／またはS原子を有する芳香族５員複素環を意味し、
Xは、NR3またはOを意味し、
R1は、H、Ar、Het、シクロアルキルまたは、OR2、SR2、N(R2)2、Ar、Het、シクロアルキル、CN、COOR2もしくはCON(R2)2により置換されていてもよいAを意味し、
R2は、H、A、-[C(R3)2]n-Ar、-[C(R3)2]n-Het、-[C(R3)2]n-シクロアルキル、-[C(R3)2]n-N(R3)2または-[C(R3)2]n-OR3を意味し、
R3は、HまたはAを意味し、
Wは、-[C(R3)2]n-を意味し、
Yは、アルキレン、シクロアルキレン、Het-ジイルまたはAr-ジイルを意味し、
Tは、置換されていないかあるいは、Hal、A、-[C(R3)2]n-Ar、-[C(R3)2]n-Het、-[C(R3)2]n-シクロアルキル、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR2、CON(R2)2、NR2COA、NR2CON(R2)2、NR2SO2A、COR2、SO2NR2 および／またはS(O)mA および／またはカルボニル酸素により、単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、0〜4個のN、Oおよび／またはS原子を有する単環式もしくは二環式飽和、不飽和または芳香族炭素環もしくは複素環、
あるいはN(R2)2を意味し、
そして、Y=ピペリジン-1,4-ジイルである場合には、R2またはシクロアルキルをも意味し、
Aは、１〜１０個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを意味し、ここで、１個または２個のCH2基は、OもしくはS原子によりおよび／または-CH=CH-により置換されていてもよく、および／または１〜７個の水素原子はまたFにより置換されていてもよく、
Arは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを意味し、これらはそれぞれ、置換されていないかあるいは、Hal、A、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3CON(R3)2、NR3SO2A、COR3、SO2N(R3)2、S(O)mA、-[C(R3)2]n-COOR2'もしくは-O-[C(R3)2]o-COOR2'により単置換、二置換または三置換されており、
R2'は、H、A、-[C(R3)2]n-Ar'、-[C(R3)2]n-Het1、-[C(R3)2]n-シクロアルキル、-[C(R3)2]n-N(R3)2または-[C(R3)2]n-OR3を意味し、
R2''は、H、A、-[C(R3)2]n-Ar'または-[C(R3)2]n-シクロアルキル、-[C(R3)2]n-N(R3)2または-[C(R3)2]n-OR3を意味し、
Ar'は、フェニルまたはベンジルを意味し、これらはそれぞれ、置換されていないかあるいは、HalまたはAにより単置換または二置換されており、
Hetは、置換されていないかあるいは、カルボニル酸素、=S、=N(R3)2, Hal、A、-[C(R3)2]n-Ar、-[C(R3)2]n-Het1、-[C(R3)2]n-シクロアルキル、-[C(R3)2]n-OR2'、-[C(R3)2]n-N(R2')2、NO2、CN、-[C(R3)2]n-COOR2'、-[C(R3)2]n-CON(R2')2、-[C(R3)2]n-NR2'COA、NR2'CON(R2')2、-[C(R3)2]n-NR2'SO2A、COR2'、SO2NR2' および／またはS(O)mAにより、単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、1〜4個のN、O および／またはS原子を有する単環式もしくは二環式飽和、不飽和または芳香族複素環を意味し、
Het1は、置換されていないかあるいは、カルボニル酸素、=S、=N(R3)2、Hal、A、OR2''、N(R2'')2、NO2、CN、COOR2''、CON(R2'')2、NR2''COA、NR2''CON(R2'')2、NR2''SO2A、COR2''、SO2NR2''および／またはS(O)mAにより単置換もしくは二置換されていてもよい、1〜2個のN、Oおよび／またはS原子を有する単環式もしくは二環式飽和、不飽和または芳香族複素環を意味し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを意味し、
nは、0、1または2を意味し、
mは、0、1または2を意味し、
oは、1、2または3を意味する、
で表される化合物、
ならびにその薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびに全ての比におけるこれらの混合物。
【請求項２】
Dが、置換されていないか、あるいはHalにより単置換または二置換されている、1〜2個のN、Oおよび／またはS 原子を有する芳香族５員複素環を意味する、
請求項１に記載の化合物、
ならびにその薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびに全ての比におけるこれらの混合物。
【請求項３】
Dが、Halにより単置換または二置換されているチエニル環を意味する、
請求項１または２に記載の化合物、
ならびにその薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびに全ての比におけるこれらの混合物。
【請求項４】
R2が、Hまたは1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルを意味する、
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、
ならびにその薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびに全ての比におけるこれらの混合物。
【請求項５】
R1が、Hまたは置換されていないフェニル、チエニル、もしくは1〜6個の炭素原子を有するアルキルを意味する、
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、
ならびにその薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびに全ての比におけるこれらの混合物。
【請求項６】
Xが、NHまたはOを意味する、
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、
ならびにその薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびに全ての比におけるこれらの混合物。
【請求項７】
Wが、(CH2)n を意味する、
請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、
ならびにその薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびに全ての比におけるこれらの混合物。
【請求項８】
Yが、Ar-ジイルまたはHet-ジイルを意味する、
請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、
ならびにその薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびに全ての比におけるこれらの混合物。
【請求項９】
Tが、置換されていないかあるいは、カルボニル酸素により単置換もしくは二置換されていてもよい、1〜2個のNおよび／またはO原子を有する単環式もしくは二環式飽和、不飽和または芳香族複素環、
あるいはN(R2)2を意味し、
そして、Y=ピペリジン-1,4-ジイルである場合には、R2をも意味する、
請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、
ならびにその薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびに全ての比におけるこれらの混合物。
【請求項１０】
Tが、カルボニル酸素(=O)により単置換もしくは二置換されている、1〜2個のNおよび／またはO原子を有する単環式もしくは二環式飽和または不飽和複素環、
あるいはN(R2)2を意味し、
そして、Y=ピペリジン-1,4-ジイルである場合には、R2をも意味する、
請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、
ならびにその薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびに全ての比におけるこれらの混合物。
【請求項１１】
Tが、ピペリジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、1H-ピリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、1,3-オキサゾリジン-3-イル、2H-ピリダジン-2-イル、ピラジン-1-イル、アゼパン-1-イル、2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-イルを意味し、これらはそれぞれ、カルボニル酸素により単置換または二置換されており、
あるいはN(R2)2を意味し、
そして、Y=ピペリジン-1,4-ジイルである場合には、R2をも意味する、
請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物、
ならびにその薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびに全ての比におけるこれらの混合物。
【請求項１２】
Arが、置換されていないかあるいは、Hal、A、OA、SO2A、COOR2、SO2NH2 もしくはCNにより単置換または二置換されているフェニルを意味する、
請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物、
ならびにその薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびに全ての比におけるこれらの混合物。
【請求項１３】
Dが、置換されていないか、あるいはHalにより単置換または二置換されている、1〜2個のN、Oおよび／またはS 原子を有する芳香族５員複素環を意味し、
R1が、Hまたは置換されていないフェニル、チエニル、もしくは1〜6個の炭素原子を有するアルキルを意味し、
R2が、Hまたは1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルを意味し、
Xが、NHまたはOを意味し、
Wが、(CH2)n を意味し、
Yが、Ar-ジイル、ピリジンジイルまたはピペリジンジイルを意味し、
Arが、置換されていないか、あるいはHal、A、OA、SO2A、COOR2、SO2NH2もしくはCNにより単置換または二置換されているフェニルを意味し、
Tが、ピペリジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、1H-ピリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、1,3-オキサゾリジン-3-イル、2H-ピリダジン-2-イル、ピラジン-1-イル、アゼパン-1-イル、2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-イルを意味し、これらはそれぞれ、カルボニル酸素により単置換または二置換されており、
あるいはN(R2)2を意味し、
そして、Y=ピペリジン-1,4-ジイルである場合には、R2をも意味する、
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物、
ならびにその薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびに全ての比におけるこれらの混合物。
【請求項１４】
Dが、Halにより単置換または二置換されている、チエニル、チアゾリルまたはフリルを意味し、
R1が、Hまたは置換されていないフェニル、チエニル、もしくは1〜6個の炭素原子を有するアルキルを意味し、
R2が、Hまたは1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルを意味し、
Xが、NHまたはOを意味し、
Wが、(CH2)n を意味し、
Yが、Ar-ジイル、ピリジンジイルまたはピペリジンジイルを意味し、
Arが、置換されていないか、あるいはHal、A、OA、SO2A、COOR2、SO2NH2もしくはCNにより単置換または二置換されているフェニルを意味し、
Tが、ピペリジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、ピリジニル、モルホリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、1,3-オキサゾリジン-3-イル、ピリダジン-2-イル、ピラジニル、アゼパン-1-イル、2 アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-イルを意味し、これらはそれぞれ、置換されていないかまたは、カルボニル酸素により単置換もしくは二置換されており、
あるいはN(R2)2を意味し、
そして、Y=ピペリジン-1,4-ジイルである場合には、R2をも意味する、
請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物、
ならびにその薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびに全ての比におけるこれらの混合物。
【請求項１５】
群
(R)-2-[3-(5-クロロチオフェン-2-イル)ウレイド]-N-[4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニル]バレルアミド、
(R)-2-[3-(5-クロロチオフェン-2-イル)ウレイド]-N-[4-(3-オキソモルホリン-4-イル)-3-メチルフェニル]バレルアミド、
2-[3-(5-クロロチオフェン-2-イル)ウレイド]-N-[4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニル]アセトアミド、
(R)-2-[3-(5-ブロモチオフェン-2-イル)ウレイド]-N-[4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニル]バレルアミド、
(R)-2-[3-(5-ブロモフラン-2-イル)ウレイド]-N-[4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニル]バレルアミド、
(R)-2-[3-(5-クロロチオフェン-2-イル)ウレイド]-N-[4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニル]-2-フェニルアセトアミド、
(R)-2-[3-(5-クロロチオフェン-2-イル)ウレイド]-N-[4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニル]-2-(チオフェン-2-イル)アセトアミド、
(R)-2-[3-(5-クロロチオフェン-2-イル)ウレイド]-N-[4-(2-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]バレルアミド、
(R)-2-[3-(5-クロロチオフェン-2-イル)ウレイド]-N-[4-(2-オキソ-1H-ピラジン-1-イル)フェニル]バレルアミド、
(R)-2-[3-(5-クロロチオフェン-2-イル)ウレイド]-N-[2-オキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-[1,2']ビピリジニル-5'-イル]バレルアミド、
(S)-2-[3-(5-クロロチオフェン-2-イル)ウレイド]-N-[4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニル]-2-フェニルアセトアミド、
(R)-2-[3-(5-クロロチオフェン-2-イル)ウレイド]-N-[4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルメチル]バレルアミド、
(R)-2-[3-(5-クロロチアゾール-2-イル)ウレイド]-N-[4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニル]バレルアミド、
(R)-2-[N-(5-クロロチオフェン-2-イル)カルバモイルオキシ]-N-[4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニル]バレルアミド、
(R)-2-[N-(5-クロロチオフェン-2-イル)カルバモイルオキシ]-N-[C-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)メチル]バレルアミド、
(R)-2-[N-(5-クロロチオフェン-2-イル)カルバモイルオキシ]-N-[1-イソプロピルピペリジン-4-イルメチル]-2-フェニルアセトアミド、
(R)-2-[N-(5-クロロチオフェン-2-イル)カルバモイルオキシ]-N-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]バレルアミド
(R)-2-[N-(5-クロロチオフェン-2-イル)カルバモイルオキシ]-N-(4-ジメチルアミノフェニル)-2-フェニルアセトアミド、
から選択される請求項１に記載の化合物、
ならびにその薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびに全ての比におけるこれらの混合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５に記載の式Iの化合物、ならびにその薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体の製造方法であって、
ａ）式II
【化２】
2006510604.tif 000035
式中
R1、W、X、YおよびTは、請求項１において示される意味を有する、
で表される化合物を、
式III
D-N=C=O          III
式中
D は、請求項１において示される意味を有する、
で表される化合物と反応させること、
あるいは、
ｂ）式IV
H2N-W-Y-T          IV
式中
W、YおよびTは、請求項１において示される意味を有する、
で表される化合物を、
式V
【化３】
2006510604.tif 000036
式中Lは、Cl、Br、I または遊離もしくは反応性に官能基修飾されたOH基を意味し、
R1、XおよびDは、請求項１において示される意味を有する、
で表される化合物と反応させること
および／または
式Iで表される塩基または酸を、その塩の１種に変換すること
を特徴とする、前記方法。
【請求項１７】
凝固因子Xaの阻害剤としての、請求項１〜１５のいずれかに記載の式Iで表される化合物。
【請求項１８】
凝固因子VIIaの阻害剤としての、請求項１〜１５のいずれかに記載の式Iで表される化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１５のいずれかに記載の式Iで表される化合物の少なくとも１種および／またはその薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、全ての比におけるこれらの混合物、そして任意に賦形剤および／または補助剤を含む医薬。
【請求項２０】
請求項１〜１５のいずれかに記載の式Iで表される化合物の少なくとも１種および／またはその薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、全ての比におけるこれらの混合物、そしてさらに少なくとも１種の医薬活性成分を含む医薬。
【請求項２１】
請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物および／または生理学的に許容し得る塩およびその溶媒和物の、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間歇性跛行、偏頭痛、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の処置のための医薬の製造への使用。
【請求項２２】
（ａ）有効量の、請求項１〜１５のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物および／またはそれらの薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体ならびに全ての比におけるこれらの混合物、
および
（ｂ）有効量のさらなる医薬活性成分、
の個別包装からなるセット（キット）。
【請求項２３】
請求項１〜１５のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物および／またはそれらの薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体ならびに全ての比におけるこれらの混合物の、少なくとも１種のさらなる医薬活性成分と組み合わせての、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間歇性跛行、偏頭痛、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の処置のための医薬の製造への使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、
式I
【化１】
2006510604.tif 000003
式中、
Dは、置換されていないか、あるいはHal、A、OR2、N(R2)2、NO2、CN、COOR2もしくはCON(R2)2 により単置換または多置換されている、1〜4個のN、Oおよび／またはS原子を有する芳香族５員複素環を意味し、
Xは、NR3またはOを意味し、
R1は、H、Ar、Het、シクロアルキルまたは、OR2、SR2、N(R2)2、Ar、Het、シクロアルキル、CN、COOR2もしくはCON(R2)2により置換されていてもよいAを意味し、
R2は、H、A、-[C(R3)2]n-Ar、-[C(R3)2]n-Het、-[C(R3)2]n-シクロアルキル、-[C(R3)2]n-N(R3)2または-[C(R3)2]n-OR3を意味し、
R3は、HまたはAを意味し、
Wは、-[C(R3)2]n-を意味し、
Yは、アルキレン、シクロアルキレン、Het-ジイルまたはAr-ジイルを意味し、
Tは、置換されていないかあるいは、Hal、A、-[C(R3)2]n-Ar、-[C(R3)2]n-Het、-[C(R3)2]n-シクロアルキル、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR2、CON(R2)2、NR2COA、NR2CON(R2)2、NR2SO2A、COR2、SO2NR2 および／またはS(O)mA および／またはカルボニル酸素により、単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、0〜4個のN、Oおよび／またはS原子を有する単環式もしくは二環式飽和、不飽和または芳香族炭素環もしくは複素環、
あるいはN(R2)2を意味し、
そして、Y=ピペリジン-1,4-ジイルである場合には、R2またはシクロアルキルをも意味し、
【０００２】
Aは、１〜１０個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを意味し、ここで、１個または２個のCH2基は、OもしくはS原子によりおよび／または-CH=CH-により置換されていてもよく、および／または１〜７個の水素原子はまたFにより置換されていてもよく、
Arは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを意味し、これらはそれぞれ、置換されていないかあるいは、Hal、A、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3CON(R3)2、NR3SO2A、COR3、SO2N(R3)2、S(O)mA、-[C(R3)2]n-COOR2'もしくは-O-[C(R3)2]o-COOR2'により単置換、二置換または三置換されており、
R2'は、H、A、-[C(R3)2]n-Ar'、-[C(R3)2]n-Het1-[C(R3)2]n-シクロアルキル、-[C(R3)2]n-N(R3)2または-[C(R3)2]n-OR3を意味し、
R2''は、H、A、-[C(R3)2]n-Ar'または-[C(R3)2]n-シクロアルキル、-[C(R3)2]n-N(R3)2または-[C(R3)2]n-OR3を意味し、
【０００３】
Ar'は、フェニルまたはベンジルを意味し、これらはそれぞれ、置換されていないかあるいは、HalまたはAにより単置換または二置換されており、
Hetは、置換されていないかあるいは、カルボニル酸素、=S、=N(R3)2, Hal、A、-[C(R3)2]n-Ar、-[C(R3)2]n-Het1、-[C(R3)2]n-シクロアルキル、-[C(R3)2]n-OR2'、-[C(R3)2]n-N(R2')2、NO2、CN、-[C(R3)2]n-COOR2'、-[C(R3)2]n-CON(R2')2、-[C(R3)2]n-NR2'COA、NR2'CON(R2')2、-[C(R3)2]n-NR2'SO2A、COR2'、SO2NR2' および／またはS(O)mAにより、単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、1〜4個のN、Oおよび／またはS原子を有する単環式もしくは二環式飽和、不飽和または芳香族複素環を意味し、
Het1は、置換されていないかあるいは、カルボニル酸素、=S、=N(R3)2、Hal、A、OR2''、N(R2'')2、NO2、CN、COOR2''、CON(R2'')2、NR2''COA、NR2''CON(R2'')2、NR2''SO2A、COR2''、SO2NR2''および／またはS(O)mAにより単置換もしくは二置換されていてもよい、1〜2個のN、Oおよび／またはS原子を有する単環式もしくは二環式飽和、不飽和または芳香族複素環を意味し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを意味し、
nは、0、1または2を意味し、
mは、0、1または2を意味し、
oは、1、2または3を意味する、
で表される化合物、
ならびにその薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびに全ての比におけるこれらの混合物に関する。
【０００４】
本発明は、有用な性質を有する新規化合物、特に医薬の製造に用いられ得る化合物を発見するという目的を有していた。
式Ｉで表される化合物およびこれらの塩は、極めて有用な薬理学的性質を有し、よく許容されることが見出された。特に、これらは因子Xa阻害特性を示し、そのため、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄および間歇性跛行などの血栓塞栓症を有効に治療し予防するために用いられ得る。
【０００５】
さらに、本発明による式Ｉの化合物は、血液凝固カスケード中の凝固因子である因子VIIa、因子IXaおよびトロンビンの阻害剤であることができる。
抗血栓作用を有する芳香族アミジン誘導体は、例えば、EP 0 540 051 B1、WO 98/28269、WO 00/71508、WO 00/71511、WO 00/71493、WO 00/71507、WO 00/71509、WO 00/71512、WO 00/71515またはWO 00/71516に開示されている。血栓塞栓症の処置のための環状グアニジンは、例えば、WO 97/08165に記載されている。因子Xa阻害活性を有する芳香族複素環化合物は、例えば、WO 96/10022に開示されている。因子Xa阻害剤としての置換N-[(アミノイミノメチル)フェニルアルキル]アザヘテロシクリルアミドは、WO 96/40679に記載されている。他のカルボキサミド誘導体は、WO 02/48099およびWO 02/57236において記載されている。
【０００６】
本発明による化合物の抗血栓および抗凝固効果は、因子Xaという名で知られている、活性化された凝固プロテアーゼに対する阻害作用、または、因子VIIa、因子IXaまたはトロンビンなどの他の活性化されたセリンプロテアーゼの阻害に起因する。
因子Xaは、血液凝固の複雑なプロセスに関与するプロテアーゼの１種である。因子Xaは、プロトロンビンのトロンビンへの転化を触媒する。トロンビンは、フィブリノーゲンを、フィブリンモノマーに切断し、フィブリンモノマーは、架橋後、血栓形成に基本的に寄与する。トロンビンの活性化は、血栓塞栓症の発生をもたらす結果となりうる。しかしながら、トロンビンの阻害は、血栓形成に関与するフィブリン形成を阻害し得る。トロンビンの阻害は、例えば、G. F. Cousins et al.のCirculation 1996, 94, 1705-1712における方法により測定することができる。
【０００７】
したがって、因子Xaの阻害は、トロンビンの形成を防止することができる。
本発明による式Ｉの化合物およびこれらの塩は、因子Xaを阻害することにより血液凝固プロセスに関与し、したがって血栓の形成を阻害する。
本発明の化合物による因子Xaの阻害ならびに抗凝血および抗血栓活性の測定は、通常のインビトロ（in-vitro）またはインビボ（in-vivo）法により行われうる。好適な方法は、例えば、J. Hauptmann et al.によりThrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223において記載されている。
因子Xaの阻害は、例えば、Thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319中におけるT. Hara et al.の方法により測定されうる。
【０００８】
凝固因子VIIaは、組織因子に結合した後に凝固カスケードの外因性部分を開始し、因子Ｘの活性化に寄与して、因子Xaを生成する。したがって、因子VIIaの阻害は因子Xaの形成を阻害するため、引き続くトロンビン形成を阻害する。
本発明の化合物による因子VIIaの阻害ならびに抗凝血および抗血栓活性の測定は、通常のインビトロまたはインビボ法により行われうる。因子VIIa阻害の測定のための通常の方法は、例えば、Thrombosis Research 1996, 84, 73-81においてH. F. Ronning et al.により記載されている。
【０００９】
凝固因子IXaは、内因性凝固カスケードにおいて生成し、同様に、因子Ｘの活性化に関与して、因子Xaを生成する。したがって、因子IXaの阻害は、異なる方法で因子Xaの形成を阻害しうる。
本発明の化合物による因子IXaの阻害ならびに抗凝血および抗血栓活性の測定は、通常のインビトロまたはインビボ法により行われうる。好適な方法は、例えば、J. Chang et al.によりJournal of Biological Chemistry 1998, 273, 12089-12094において記載されている。
【００１０】
さらに、本発明の化合物は、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の処置のために用いられうる。
組織因子TF／因子VIIaと、種々の癌の発症との関係は、T. Taniguchi and N.R. Lemoine, Biomed. Health Res. (2000), 41 (Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer), 57-59において示されている。
以下に列挙した刊行物は、様々な種類の腫瘍に対するTF-VIIおよび因子Xa阻害剤の抗腫瘍作用を記載している：
K.M. Donnelly et al. in Thromb. Haemost. 1998; 79: 1041-1047;
E.G. Fischer et al. in J. Clin. Invest. 104: 1213-1221 (1999);
B.M. Mueller et al. in J. Clin. Invest. 101: 1372-1378 (1998);
M.E. Bromberg et al. in Thromb. Haemost. 1999; 82: 88-92。
【００１１】
式Ｉの化合物は、ヒト医学および獣医学において、医薬活性成分として、特に、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間歇性跛行、静脈血栓症、肺塞栓症、動脈血栓症、心筋虚血、不安定狭心症および血栓症に基づく脳梗塞などの血栓塞栓症の処置および予防において、用いることができる。
また、本発明の化合物は、冠状動脈疾患、大脳動脈疾患または末梢動脈疾患などの動脈硬化症の処置または予防のために用いられる。
本発明の化合物はまた、心筋梗塞において、さらには血栓溶解、経皮経管的血管形成術（ＰＴＣＡ）および冠状バイパス手術後の再閉塞の予防のために、他の血栓溶解剤と組み合わせて用いられる。
【００１２】
さらに、本発明の化合物は、顕微鏡手術における再血栓症の予防のために、さらには人工臓器との接続または血液透析における抗凝血剤として、使用される。
本化合物は、さらに、インビボで患者における、カテーテルの洗浄および医療補助において、または、インビトロで血液、血漿および他の血液製剤の保存のための抗凝血剤として、使用される。さらに、本発明の化合物は、転移を含む癌、関節炎を含む炎症疾患、および糖尿病などの、血液凝固が疾患の経過において重大に寄与するかまたは二次的な病状の原因となる疾患のために使用される。
【００１３】
本発明による化合物は、さらに、偏頭痛の処置のために使用される(F.Morales-Asin et al., Headache, 40, 2000, 45-47)。
上記の疾患の処置において、本発明による化合物はまた、「組織プラスミノーゲン活性化因子」t-PA、変異型t-PA、ストレプトキナーゼまたはウロキナーゼなどの他の血栓溶解に活性な化合物と組み合わせて用いられる。本発明の化合物は、上述の他の物質と同時に、またはその前、またはその後に投与される。
特に好ましいのは、血栓形成の再発を防止するために、アスピリンと同時投与することである。
本発明による化合物はまた、血小板凝集を阻害する血小板糖タンパク質受容体（IIb／IIIa）アンタゴニストと組み合わせて使用される。
【００１４】
本発明は、式Ｉで表される化合物およびこれらの塩、ならびに、請求項１〜１５に記載の式Iの化合物、およびその薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体の製造方法であって、
ａ）式II
【化２】
2006510604.tif 000004
式中
R1、W、X、YおよびTは、請求項１において示される意味を有する、
で表される化合物を、
式III
D-N=C=O          III
式中
Dは、請求項１において示される意味を有する、
で表される化合物と反応させること、
あるいは、
【００１５】
ｂ）式IV
H2N-W-Y-T          IV
式中
W、YおよびTは、請求項１において示される意味を有する、
で表される化合物を、
式V
【化３】
2006510604.tif 000005
式中Lは、Cl、Br、I または遊離もしくは反応性に官能基修飾されたOH基を意味し、
R1、XおよびDは、請求項１において示される意味を有する、
で表される化合物と反応させること、
および／または
式Iで表される塩基または酸を、その塩の１種に変換すること
を特徴とする、前記方法に関する。
【００１６】
本発明はまた、光学活性体（立体異性体）、鏡像異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマーならびにこれらの化合物の水和物および溶媒和物にも関する。化合物の溶媒和物とは、相互引力により形成する、化合物への不活性溶媒分子の付加を意味する。溶媒和物は、例えば、一水和物もしくは二水和物またはアルコラートである。
薬学的に使用し得る誘導体とは、例えば、本発明による化合物の塩およびいわゆるプロドラッグ化合物を意味する。
プロドラッグ誘導体とは、例えば、アルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドにより修飾され、本発明の活性な化合物を生じさせるために、生体内で急速に切断される、式Ｉの化合物を意味する。
これらはまた、例えば、Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)において記載されているような、本発明の化合物の生物分解可能なポリマー誘導体をも含む。
【００１７】
本発明はまた、本発明による式Ｉの化合物の混合物、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比における、２種のジアステレオマー混合物などにも関する。
これらは、特に好ましくは立体異性化合物の混合物である。
例えば、Ａなどの１回以上現れる全ての基は、それらの意味において他のものと独立である。
本明細書中、特に明示していない限り、基およびパラメータD、W、X、Y、T、R1は、式Ｉにおいて定義したとおりである。
【００１８】
Aは、アルキルを意味し、非分枝状（直鎖）または分枝状であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有する。Aは、好ましくはメチルであり、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチルまたはtert-ブチルであり、さらにまたペンチル、1-、2-または3-メチルブチル、1,1-、1,2-または2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、ヘキシル、1-、2-、3-または4-メチルペンチル、1,1-、1,2-、1,3-、2,2-、2,3-または3,3-ジメチルブチル、1-または2-エチルブチル、1-エチル-1-メチルプロピル、1-エチル-2-メチルプロピル、1,1,2-または1,2,2-トリメチルプロピルであり、さらに好ましくは、例えば、トリフルオロメチルを意味する。
Aは、極めて特に好ましくは、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルを意味し、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは1,1,1-トリフルオロエチルを意味する。
【００１９】
シクロアルキルは、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを意味する。
アルキレンは、好ましくは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレン、さらには分岐アルキレンを意味する。
COR2は、例えば、COHまたは-COAを意味する。
-COA（アシル）は、好ましくは、アセチル、プロピオニル、さらにまたブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、または例えばベンゾイルである。
Halは、好ましくは、F、ClまたはBrであるが、またIである。
【００２０】
Arは、例えば、フェニル、o、mもしくはp-トリル、o、mもしくはp-エチルフェニル、o、mもしくはp-プロピルフェニル、o、mもしくは p-イソプロピルフェニル、o、mもしくは p-tert-ブチルフェニル、o、mもしくはp-ヒドロキシフェニル、o、mもしくはp-ニトロフェニル、o、mもしくはp-アミノフェニル、o、mもしくはp-(N-メチルアミノ)フェニル、o、mもしくはp-(N-メチルアミノカルボニル)フェニル、o、mもしくはp-アセトアミドフェニル、o、mもしくはp-メトキシフェニル、o、mもしくはp-エトキシフェニル、o、mもしくはp-エトキシカルボニルフェニル、o、mもしくはp-(N,N-ジメチルアミノ)フェニル、o、mもしくはp-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)フェニル、o、mもしくはp-(N-エチルアミノ)フェニル、o、mもしくはp-(N,N-ジエチルアミノ)フェニル、o、mもしくはp-フルオロフェニル、o、mもしくはp-ブロモフェニル、o、mもしくはp-クロロフェニル、o、mもしくはp-(メチルスルホンアミド)フェニル、o、mもしくはp-(メチルスルホニル)フェニル、さらに好ましくは、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-もしくは3,5-ジフルオロフェニル、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-もしくは3,5-ジクロロフェニル、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-もしくは3,5-ジブロモフェニル、2,4-もしくは2,5-ジニトロフェニル、2,5-もしくは3,4-ジメトキシフェニル、3-ニトロ-4-クロロフェニル、3-アミノ-4-クロロ-、2-アミノ-3-クロロ-、2-アミノ-4-クロロ-、2-アミノ-5-クロロ-もしくは2-アミノ-6-クロロフェニル、2-ニトロ-4-N,N-ジメチルアミノ-もしくは3-ニトロ-4-N,N-ジメチルアミノフェニル、2,3-ジアミノフェニル、2,3,4-、2,3,5-、2,3,6-、2,4,6-もしくは3,4,5-トリクロロフェニル、2,4,6-トリメトキシフェニル、2-ヒドロキシ-3,5-ジクロロフェニル、p-ヨードフェニル、3,6-ジクロロ-4-アミノフェニル、4-フルオロ-3-クロロフェニル、2-フルオロ-4-ブロモフェニル、2,5-ジフルオロ-4-ブロモフェニル、3-ブロモ-6-メトキシフェニル、3-クロロ-6-メトキシフェニル、3-クロロ-4-アセトアミドフェニル、3-フルオロ-4-メトキシフェニル、3-アミノ-6-メチルフェニル、3-クロロ-4-アセトアミドフェニルまたは2,5-ジメチル-4-クロロフェニルを意味する。
【００２１】
Arは、好ましくは、例えば、置換されていないか、あるいはHal、A、OR2、SO2A、COOR2、もしくはCNにより単置換、二置換または三置換されているフェニルを意味する。
Arは、特に好ましくは、例えば、フェニル、2-メチルスルホニルフェニル、2-アミノスルホニルフェニル、2-、3-もしくは4-クロロフェニル、4-メチルフェニル、4-ブロモフェニル、3-フルオロ-4-メトキシフェニル、4-トリフルオロメトキシフェニル、4-エトキシフェニル、2-メトキシフェニル、3-シアノフェニルまたは4-エトキシカルボニルフェニルなどの、置換されていないか、あるいはHal、A、OA、SO2A、SO2NH2、COOR2もしくはCNにより単置換または二置換されているフェニルを意味する。
Arは、極めて特に好ましくは、置換されていないフェニル、4-クロロフェニルまたは2-メチルスルホニルフェニルを意味する。
【００２２】
Yは、好ましくは、Het-ジイルまたはAr-ジイルを意味し、特に好ましくは、置換されていないか、あるいはA、OA、ClもしくはFにより単置換されている1,4-フェニレンを意味し、さらにまた、ピリジンジイルであってもよく、好ましくはピリジン-2,5-ジイルであり、またはピペリジンジイルである。
特に、Yは、置換されていないか、あるいはメチル、エチル、プロピル、ClまたはFにより単置換されている1,3-もしくは1,4-フェニレンを意味する。
【００２３】
Hetは、例えば、2-もしくは3-フリル、2-もしくは3-チエニル、1-、2-もしくは3-ピロリル、1-、2-、4-もしくは5-イミダゾリル、1-、3-、4-もしくは5-ピラゾリル、2-、4-もしくは5-オキサゾリル、3-、4-もしくは5-イソオキサゾリル、2-、4-もしくは5-チアゾリル、3-、4-もしくは5-イソチアゾリル、2-、3-もしくは4-ピリジル、2-、4-、5-もしくは6-ピリミジニル、さらに好ましくは1,2,3-チアゾール-1-、-4-もしくは-5-イル、1,2,4-トリアゾール-1-、-3-もしくは5-イル、1-もしくは5-テトラゾリル、1,2,3-オキサジアゾール-4-もしくは-5-イル、1,2,4-オキサジアゾール-3-もしくは-5-イル、1,3,4-チアジアゾール-2-もしくは-5-イル、1,2,4-チアジアゾール-3-もしくは-5-イル、1,2,3-チアジアゾール-4-もしくは-5-イル、3-もしくは4-ピリダジニル、ピラジニル、1-、2-、3-、4-、5-、6-もしくは7-インドリル、4-もしくは5-イソインドリル、1-、2-、4-もしくは5-ベンズイミダゾリル、1-、3-、4-、5-、6-もしくは7-ベンゾピラゾリル、2-、4-、5-、6-もしくは7-ベンズオキサゾリル、3-、4-、5-、6-もしくは7-ベンズイソオキサゾリル、2-、4-、5-、6-もしくは7-ベンゾチアゾリル、2-、4-、5-、6-もしくは7-ベンズイソチアゾリル、4-、5-、6-もしくは7-ベンズ-2,1,3-オキサジアゾリル、2-、3-、4-、5-、6-、7-もしくは8-キノリル、1-、3-、4-、5-、6-、7-もしくは8-イソキノリル、3-、4-、5-、6-、7-もしくは8-シノリニル（cinnolinyl）、2-、4-、5-、6-、7-もしくは8-キナゾリニル、5-もしくは6-キノキサリニル、2-、3-、5-、6-、7-もしくは8-2H-ベンゾ-1,4-オキサジニル、さらに好ましくは、1,3-ベンゾジオキソール-5-イル、1,4-ベンゾジオキサン-6-イル、2,1,3-ベンゾチアジアゾール-4-もしくは-5-イルまたは2,1,3-ベンズオキサジアゾール-5-イルを意味する。
【００２４】
複素環基はまた、一部もしくは全部が水素化されていてもよい。
したがって、Hetはまた、例えば、2,3-ジヒドロ-2-、-3-、-4-もしくは-5-フリル、2,5-ジヒドロ-2-、-3-、-4-もしくは5-フリル、テトラヒドロ-2-もしくは-3-フリル、1,3-ジオキソラン-4-イル、テトラヒドロ-2-もしくは-3-チエニル、2,3-ジヒドロ-1-、-2-、-3-、-4-もしくは-5-ピロリル、2,5-ジヒドロ-1-、-2-、-3-、-4-もしくは-5-ピロリル、1-、2-もしくは3-ピロリジニル、テトラヒドロ-1-、-2-もしくは-4-イミダゾリル、2,3-ジヒドロ-1-、-2-、-3-、-4-もしくは-5-ピラゾリル、テトラヒドロ-1-、-3-もしくは-4-ピラゾリル、1,4-ジヒドロ-1-、-2-、-3-もしくは-4-ピリジル、1,2,3,4-テトラヒドロ-1-、-2-、-3-、-4-、-5-もしくは-6-ピリジル、1-、2-、3-もしくは4-ピペリジニル、2-、3-もしくは4-モルホリニル、テトラヒドロ-2-、-3-もしくは-4-ピラニル、1,4-ジオキサニル、1,3-ジオキサン-2-、-4-もしくは-5-イル、ヘキサヒドロ-1-、-3-もしくは-4-ピリダジニル、ヘキサヒドロ-1-、-2-、-4-もしくは-5-ピリミジニル、1-、2-もしくは3-ピペラジニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-もしくは-8-キノリル、1,2,3,4-テトラヒドロ-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-もしくは-8-イソキノリル、2-、3-、5-、6-、7-もしくは8-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ-1,4-オキサジニル、さらに好ましくは、 2,3-メチレンジオキシフェニル、3,4-メチレンジオキシフェニル、2,3-エチレンジオキシフェニル、3,4-エチレンジオキシフェニル、3,4-(ジフルオロメチレンジオキシ)フェニル、2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-もしくは6-yl、2,3-(2-オキソメチレンジオキシ)フェニル、あるいはまた、3,4-ジヒドロ-2H-1,5-ベンゾジオキセピン-6-もしくは-7-イル、さらに好ましくは、2,3-ジヒドロベンゾフラニルまたは2,3-ジヒドロ-2-オキソフラニルを意味する。
【００２５】
Tは、好ましくは、カルボニル酸素により単置換もしくは二置換されている、1〜2個のNおよび／またはO原子を有する単環式飽和または不飽和複素環を意味する。
特に、Tは、ピペリジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、1H-ピリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、1,3-オキサゾリジン-3-イル、2H-ピリダジン-2-イル、ピラジン-1-イル、アゼパン-1-イル、2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-イルを意味し、これらはそれぞれ、カルボニル酸素により単置換または二置換されており、
あるいはN(R2)2を意味し、そして、Y = ピペリジン-1,4-ジイルである場合には、R2をも意味する。
Tはさらに好ましくは、ピリジニル、特にピリジン-4-イルを意味する。
【００２６】
Dは好ましくは、チエニル、フリル、チアゾリル、ピロリルまたはイミダゾリルを意味し、これらはそれぞれHalにより単置換されており、特に好ましくはチエニル、チアゾリルまたはフリルを意味し、これらはそれぞれHalにより単置換されている。
R1は、好ましくは、Hまたは置換されていないフェニル、チエニル、もしくは1〜6個の炭素原子を有するアルキルを意味する。
R2は、好ましくは、Hまたは1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルを意味する。
nは、好ましくは0または1を意味する。
mは、好ましくは2を意味する。
式Iで表される化合物は、１または２以上のキラル中心を有することができ、したがって、種々の立体異性体の形態で生成し得る。式Iはこれら全ての形態を包含する。
【００２７】
したがって、本発明は特に、前記基の少なくとも１つが上記好ましい意味の１つを有する式Iの化合物に関する。いくつかの好ましい化合物群は、下記付属式Ia〜Imにより表されてもよく、これらは式Iに適合し、ここで、より詳細に指定されていない基は、式Iにおいて定義された意味を有するが、
式Iaにおいて、Dは、置換されていないか、あるいはHalにより単置換または二置換されている、1〜2個のN、Oおよび／またはS原子を有する芳香族５員複素環を意味し；
式Ibにおいて、Dは、Halにより単置換または二置換されているチエニル環を意味し；
式Icにおいて、R2は、Hまたは1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルを意味し；
【００２８】
式Idにおいて、R1は、Hまたは置換されていないフェニル、チエニル、もしくは1〜6個の炭素原子を有するアルキルを意味し；
式Ieにおいて、Xは、NHまたはOを意味し；
式Ifにおいて、Wは、(CH2)n を意味し；
式Igにおいて、Yは、Ar-ジイルまたはHet-ジイルを意味し；
【００２９】
式Ihにおいて、Tは、置換されていないかあるいは、カルボニル酸素により単置換もしくは二置換されていてもよい、1〜2個のNおよび／またはO原子を有する単環式もしくは二環式飽和、不飽和または芳香族複素環、
あるいはN(R2)2を意味し、
そして、Y = ピペリジン-1,4-ジイルである場合には、R2をも意味する、
式Iiにおいて、Tは、カルボニル酸素(=O)により単置換もしくは二置換されている、1〜2個のNおよび／またはO原子を有する単環式もしくは二環式飽和または不飽和複素環、
あるいはN(R2)2を意味し、
そして、Y=ピペリジン-1,4-ジイルである場合には、R2をも意味し；
【００３０】
式Ijにおいて、Tは、ピペリジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、1H-ピリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、1,3-オキサゾリジン-3-イル、2H-ピリダジン-2-イル、ピラジン-1-イル、アゼパン-1-イル、2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-イルを意味し、これらはそれぞれ、カルボニル酸素により単置換または二置換されており、
あるいはN(R2)2を意味し、
そして、Y = ピペリジン-1,4-ジイルである場合には、R2をも意味し；
式Ikにおいて、Arは、置換されていないかあるいは、Hal、A、OA、SO2A、COOR2、SO2NH2 もしくはCNにより単置換または二置換されているフェニルを意味し；
【００３１】
式Ilにおいて、Dは、置換されていないか、あるいはHalにより単置換または二置換されている、1〜2個のN、Oおよび／またはS 原子を有する芳香族５員複素環を意味し、
R1は、Hまたは置換されていないフェニル、チエニルもしくは1〜6個の炭素原子を有するアルキルを意味し、
R2は、Hまたは1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルを意味し、
Xは、NHまたはOを意味し、
Wは、(CH2)n を意味し、
Yは、Ar-ジイル、ピリジンジイルまたはピペリジンジイルを意味し、
Arは、置換されていないか、あるいはHal、A、OA、SO2A、COOR2、SO2NH2もしくはCNにより単置換または二置換されているフェニルを意味し、
Tは、ピペリジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、1H-ピリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、1,3-オキサゾリジン-3-イル、2H-ピリダジン-2-イル、ピラジン-1-イル、アゼパン-1-イル、2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-イルを意味し、これらはそれぞれ、カルボニル酸素により単置換または二置換されており、
あるいはN(R2)2を意味し、
そして、Y = ピペリジン-1,4-ジイルである場合には、R2をも意味し；
【００３２】
式Imにおいて、Dは、Halにより単置換または二置換されている、チエニル、チアゾリルまたはフリルを意味し、
R1は、Hまたは置換されていないフェニル、チエニル、もしくは1〜6個の炭素原子を有するアルキルを意味し、
R2は、Hまたは1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を有するアルキルを意味し、
Xは、NHまたはOを意味し、
Wは、(CH2)n を意味し、
Yは、Ar-ジイル、ピリジンジイルまたはピペリジンジイルを意味し、
Arは、置換されていないか、あるいはHal、A、OA、SO2A、COOR2、SO2NH2もしくはCNにより単置換または二置換されているフェニルを意味し、
Tは、ピペリジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、ピリジニル、モルホリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、1,3-オキサゾリジン-3-イル、ピリダジン-2-イル、ピラジニル、アゼパン-1-イル、2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-イルを意味し、これらはそれぞれ、置換されていないかまたは、カルボニル酸素により単置換もしくは二置換されており、
あるいはN(R2)2を意味し、
そして、Y=ピペリジン-1,4-ジイルである場合には、R2をも意味する、
で表される化合物、
ならびにその薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびに全ての比におけるこれらの混合物であってもよい。
【００３３】
式Ｉの化合物およびまたこれらの製造のための出発物質は、さらに、文献（例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry]、Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的著作）に記載されている、それ自体知られた方法により製造され、正確には、既知であり好適な反応条件下で製造される。ここではより詳細に述べていないが、それ自体既知の変法を用いることができる。
所望により、出発物質もまた、反応混合物から単離されずにそのまま生成されうるが、代わりに、すぐに式Ｉの化合物にさらに変換される。
【００３４】
式II、III、IVおよびVで表される出発化合物は一般的に公知である。しかし、これらが新規である場合には、それ自体既知の方法により調製することができる。式Iの化合物は、好ましくは式IIの化合物を式IIIの化合物と反応させることにより得ることができる。
【００３５】
反応は一般に、酸結合剤（acid-binding agent）、好ましくは、アルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、または重炭酸塩、あるいは、アルカリまたはアルカリ土類金属、好ましくは、カリウム、ナトリウム、カルシウム、もしくはセシウムの弱酸の他の塩の存在下において、不活性溶媒中で行われる。トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンもしくはキノリンなどの有機塩基、または、過剰の式IIのフェノール成分もしくは式IIIのアルキル化誘導体を加えることも好ましい。反応時間は、用いられる条件に依存して、数分〜１４日の間であり、反応温度は約０度〜１５０度の間、通常は２０度〜１３０度の間である。
【００３６】
好適な不活性溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素；トリクロロエチレン、1,2-ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-プロパノール、n-ブタノールまたはtert-ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテル；エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（diglyme）などのグリコールエーテル；アセトンまたはブタノンなどのケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミド、またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド；アセトニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド；二硫化炭素；ギ酸または酢酸などのカルボン酸；ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルなどのエステル、あるいは前記溶媒の混合物である。
【００３７】
さらに好ましくは、式Iの化合物は、式IVの化合物を式Vの化合物と反応させることにより得ることができる。一般的には反応は、上記のような条件下で不活性溶媒中で行われる。
式Vの化合物において、Lは、好ましくはCl、Br、Iあるいは、例えば活性化エーテル、１〜６個の炭素原子を有するイミダゾリドもしくはアルキルスホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）、または６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニルまたはp-トリルスルホニルオキシ）などの、遊離または反応性に修飾されたOH基を意味する。
典型的なアシル化反応におけるカルボキシル基の活性化のためのこの種の遊離基は、文献（例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry]、Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的著作）に記載されている。
活性化エーテルは、例えばHOBtまたはN-ヒドロキシスクシンイミドにより、有利にそのまま形成される。
【００３８】
反応は、一般的に不活性溶媒中で、酸結合剤、好ましくはDIPEA、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンもしくはキノリンなどの有機塩基、または過剰量の式Vのカルボキシル成分、の存在下で行われる。
好ましくは、アルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、または重炭酸塩、あるいは、アルカリまたはアルカリ土類金属、好ましくは、カリウム、ナトリウム、カルシウム、もしくはセシウムの弱酸の他の塩が添加されてもよい。
【００３９】
反応時間は、用いられる条件に依存して、数分〜１４日の間であり、反応温度は約−３０度〜１４０度の間、通常は−１０度〜９０度の間、特には約０度〜約７０度である。
好適な不活性溶媒は、上記のものである。
さらに、式Iの化合物は、加溶媒分解剤または水素化分解剤を用いた処理により、これらの官能基誘導体のうちの1種から式Ｉの化合物を遊離させることにより得ることができる。
【００４０】
加溶媒分解または水素化分解のための好ましい出発物質は、式Ｉに適合するものであって、１種または２種以上の遊離アミノ基および／またはヒドロキシル基の代わりに対応する保護アミノ基および／またはヒドロキシル基を含む物質であり、好ましくは、Ｎ原子に結合しているＨ原子の代わりにアミノ保護基を持つ物質、特に、ＨＮ基の代わりにＲ’がアミノ保護基であるＲ'−Ｎ基を持つ物質、および／またはヒドロキシル基のＨ原子の代わりにヒドロキシル保護基を持つ物質、例えば式Ｉに適合し、−ＣＯＯＨ基の代わりに、Ｒ”がヒドロキシル保護基である−ＣＯＯＲ”基を持つ物質である。
好適な出発物質はまた、対応するアミジノ化合物に変換することができるオキサジアゾール誘導体である。
【００４１】
また、出発物質の分子中に、複数の−同一であるかまたは異なる−保護アミノ基および／またはヒドロキシル基が存在してもよい。保護基が互いに異なる場合には、多くの場合において選択的に開裂されうる。
用語「アミノ保護基」は、一般的な用語として知られており、化学反応に対してアミノ基を保護（遮断）するのに好適であって、所望の化学反応が分子内の他の場所で行われた後に簡単に取り除くことができる基に関する。かかる基は典型的には、特に、置換されていないかまたは置換されているアシル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキル基である。アミノ保護基は、所望の反応（または一連の反応）後に取り除かれることから、これらの種類およびサイズはまた重要でない；しかしながら、１〜２０個、特に１〜８個の炭素原子を有するものが好ましい。
【００４２】
用語「アシル基」は、最も広い意味で本発明の方法に関連して理解される。これには、脂肪族、芳香脂肪族(araliphatic)、芳香族または複素環カルボン酸またはスルホン酸、ならびに、特に、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルおよび特にアラルコキシカルボニル基に由来するアシル基を含む。かかるアシル基の例は、アセチル、プロピオニルおよびブチリルなどのアルカノイル；フェニルアセチルなどのアラルカノイル；ベンゾイル、トリルなどのアロイル；ＰＯＡなどのアリールオキシアルカノイル；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ（tert-ブトキシカルボニル)、2-ヨードエトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル；ＣＢＺ（「カルボベンズオキシ」)、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、ＦＭＯＣなどのアラルコキシカルボニル；Ｍｔｒなどのアリールスルホニルである。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒ、さらにＣＢＺ、ＦＭＯＣ、ベンジルおよびアセチルである。
【００４３】
用語「ヒドロキシル保護基」は同様に、一般的な用語として知られており、化学反応に対してヒドロキシル基を保護するのに好適であって、所望の化学反応が分子内の他の場所で行われた後、簡単に取り除かれうる基に関する。かかる基の典型的なものは、上記の置換されていないかまたは置換されたアリール、アラルキルまたはアシル基、さらにまたアルキル基である。ヒドロキシル保護基は、所望の化学反応または一連の反応の後、再び取り除かれるため、これらの性質およびサイズは、重要でない；１〜２０個、特に１〜１０個の炭素原子を有する基が好ましい。ヒドロキシル保護基の例は、とりわけ、ベンジル、4-メトキシベンジル、p-ニトロベンゾイル、p-トルエンスルホニル、tert-ブチルおよびアセチルであり、ベンジルおよびtert-ブチルが特に好ましい。
【００４４】
式Ｉの化合物は、−用いられる保護基に依存して−、例えば強酸の使用、ＴＦＡまたは過塩素酸の有利な使用、また、塩酸または硫酸などの他の無機強酸、トリクロロ酢酸などの有機強カルボン酸、あるいはベンゼンスルホン酸またはp-トルエンスルホン酸などのスルホン酸を使用することにより、これらの官能基誘導体から遊離される。追加の不活性溶媒はあってもよいが、必ずしも必要ではない。好適な不活性溶媒は、好ましくは、有機物であり、例えば酢酸などのカルボン酸、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル、ＤＭＦなどのアミド、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、さらにまたメタノール、エタノールもしくはイソプロパノールなどのアルコール、そして水である。さらに、上記溶媒の混合物も好適である。ＴＦＡは、好ましくは、他の溶媒を追加することなく過剰に用いられ、過塩素酸は、好ましくは、酢酸および７０％過塩素酸が９：１の比率での混合物の形態で用いられる。開裂のための反応温度は、有利には約０度〜約５０度であり、好ましくは１５度〜３０度（室温）である。
【００４５】
ＢＯＣ、ＯＢｕｔおよびＭｔｒ基は、例えば、好ましくはジクロロメタン中のＴＦＡを用いて、または１５度〜３０度でジオキサン中の約３〜５ＮのＨＣｌを用いて開裂され、ＦＭＯＣ基は、１５度〜３０度にてＤＭＦ中のジメチルアミン、ジエチルアミンもしくはピペリジンのおよそ５〜５０％溶液を用いて開裂することができる。
水素化分解により除去できる保護基（例えばＣＢＺ、ベンジルまたはアミジノ基のそのオキサジアゾール誘導体からの遊離）は、例えば、触媒（例えば、炭素などの支持体に有利な、パラジウムなどの貴金属触媒）の存在下で、水素を用いた処理により開裂することができる。ここで好適な溶媒は、上記のものであり、特に、例えば、メタノールまたはエタノールなどのアルコール、またはＤＭＦなどのアミドである。水素化分解は、一般的に約０〜１００度の温度および約１〜２００バールの圧力で、好ましくは２０〜３０度および１〜１０バールで行われる。ＣＢＺ基の水素化分解は、例えば、メタノール中５〜１０％Ｐｄ／Ｃで、または（水素の代わりに）ギ酸アンモニウムを用いて２０〜３０度にてメタノール／ＤＭＦ中Ｐｄ／Ｃで、十分に成功する。
【００４６】
好適な不活性溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素；トリクロロエチレン、1,2-ジクロロエタン、テトラクロロメタン、トリフルオロメチルベンゼン、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-プロパノール、n-ブタノールまたはtert-ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテル；エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（diglyme）などのグリコールエーテル；アセトンまたはブタノンなどのケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン（ＮＭＰ）またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド；アセトニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド；二硫化炭素；ギ酸または酢酸などのカルボン酸；ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルなどのエステル、あるいは前記溶媒の混合物である。
【００４７】
エステルは、例えば、酢酸を用いてあるいは、NaOHまたはKOHを含む水、水／ＴＨＦもしくは水／ジオキサンを用いて、０〜１００度の温度で鹸化されうる。
さらに遊離アミノ基は、通常の方法で酸塩化物もしくは酸無水物を用いてアシル化されるか、または置換されていないかもしくは置換されているハロゲン化アルキルを用いてアルキル化されてもよく、あるいは、−６０度〜＋３０度の温度で、有利にジクロロメタンもしくはＴＨＦなどの不活性溶媒中で、および／またはトリエチルアミンもしくはピリジンなどの塩基存在下で、CH3-C(=NH)-OEtと反応させてもよい。
【００４８】
式Ｉの塩基は、例えばエタノールなどの不活性溶媒中における等量の塩基および酸の反応により、酸を用いて関連する酸付加塩に変換することができ、次いで蒸発させる。この反応に好適な酸は、特に、生理学的に許容し得る塩を生じる酸である。したがって、無機酸、例えば硫酸、硝酸、塩酸もしくは臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、オルトリン酸などのリン酸、スルファミン酸、さらに有機酸、特に脂肪族、脂環式、芳香脂肪族、芳香族もしくは複素環一塩基または多塩基カルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン-もしくはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ナフタレンモノ-および-ジスルホン酸ならびにラウリル硫酸が用いられうる。生理学的に許容されない酸の塩、例えばピクリン酸塩は、式Ｉの化合物の単離および／または精製のために使用されうる。
【００４９】
一方、式Ｉの化合物は、対応する金属塩、特にアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、あるいは塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）を用いて対応するアンモニウム塩に変換されうる。
また、例えば、エタノールアミンなどの生理学的に許容し得る有機塩基を使用することも可能である。
本発明による式Ｉの化合物は、これらの分子構造からキラルであってもよく、したがって、様々な鏡像異性体の形態で生成してもよい。よって、これらはラセミ体または光学活性体で存在する。
【００５０】
本発明による化合物のラセミ体または立体異性体の薬学的活性は異なる可能性があるため、鏡像異性体を使用することが望ましいかもしれない。これらの場合、最終生成物または中間体でさえも、当業者に既知であるかまたは合成でこのように用いられる化学的または物理的方法により、鏡像異性化合物に分離することができる。
【００５１】
ラセミアミンの場合、ジアステレオマーは、光学活性分割剤との反応により、混合物から形成される。好適な分割剤の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、適切なN-保護アミノ酸（例えばN-ベンゾイルプロリンまたはN-ベンゼンスルホニルプロリン）のＲおよびＳ体、あるいは様々な光学活性カンファースルホン酸などの光学活性酸である。また、有利なのは、光学活性分割剤（例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン、セルローストリアセテートまたは炭水化物の他の誘導体、あるいはシリカゲルに固定されたキラル誘導体化メタクリル酸ポリマー）用いたクロマトグラフ鏡像異性体分割である。この目的のための好適な溶離剤は、例えば８２：１５：３の比率での、ヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルなどの、水性またはアルコール性溶媒混合物である。
【００５２】
本発明はさらに、医薬（薬学的組成物）の製造のための式Ｉの化合物および／または生理学的に許容し得るこれらの塩の使用、特に非化学方法による使用に関する。これらを、少なくとも１種の固体、液体および／または半液体の賦形剤もしくは補助剤と共に、そして所望であれば、１種または２種以上のさらなる活性成分と組み合わせて、好適な投与形態に変換され得る。
さらに、本発明は、少なくとも1種の、式Ｉの化合物および／またはそれらの薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物、および立体異性体、ならびにこれらの全ての比における混合物を含み、そして任意に賦形剤および／または補助剤を含む医薬に関する。
【００５３】
これらの組成物は、ヒト医学または獣医学において医薬として使用することができる。好適な賦形剤は、有機または無機物質であって、経腸（例えば経口）、非経口または局所投与に適しており、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、乳糖またはデンプンなどの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルクもしくはワセリンなどの、新規化合物と反応しない物質である。経口投与に適しているのは、特に、錠剤、ピル、コート錠、カプセル、パウダー、顆粒、シロップ、ジュースまたはドロップであり、直腸投与に適しているのは、坐剤であり、非経口投与に適しているのは、溶液、好ましくはオイルベース溶液もしくは水溶液、さらに懸濁液、乳液またはインプラントであり、局所適用に適しているのは、軟膏、クリームまたはパウダーであり、あるいは鼻腔用スプレーである。新規化合物はまた、凍結乾燥してもよく、かかる凍結乾燥物は、例えば、注射製剤の調製に用いられてもよい。上記組成物は、滅菌されてもよく、および／または、潤滑剤、防腐剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を調整するための塩、緩衝剤、着色剤およびフレーバーおよび／または他の複数の活性成分、例えば１種または２種以上のビタミンなどを含んでいてもよい。
【００５４】
式Ｉの化合物およびこれらの生理学的に許容し得る塩は、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間歇性跛行などの血栓塞栓症、偏頭痛、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移を有効に治療し予防するために使用され得る。
一般的に、本発明の物質は、好ましくは、単回投与あたり約１〜５００ｍｇ、特に５〜１００ｍｇの投与量で投与される。１日投与量は、好ましくは約０．０２〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。しかしながら、各患者に対する具体的な投与量は、極めて広範な種々の因子、例えば、具体的に使用される化合物の有効性、年齢、体重、健康の一般的状態、性別、食事、投与の時間および方法、排泄率、医薬の組み合わせおよび治療を施す個別の疾患の重篤度に依存する。経口投与が好ましい。  
【００５５】
さらに、本発明は、少なくとも1種の、式Ｉの化合物および／またはそれらの薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体ならびにこれらの全ての比における混合物、ならびに、少なくとも一種のさらなる医薬活性成分を含む医薬に関する。
本発明はまた、  
（ａ）有効量の、式Ｉで表される化合物および／またはそれらの薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体ならびにこれらの全ての比における混合物、
および
（ｂ）有効量のさらなる医薬活性成分、
の個別包装からなるセット（キット）にも関する。
セットは、箱、個別の瓶、バッグまたはアンプルなどの好適な容器を含む。セットは、例えば、それぞれ有効量の、式Ｉで表される化合物および／またはそれらの薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体ならびにこれらの全ての比における混合物、
そして、有効量のさらなる医薬活性成分を、溶解しているかまたは凍結乾燥された形態でそれぞれ含む、別々のアンプルを含んでもよい。
【００５６】
本発明は、さらに、式Ｉで表される化合物および／またはそれらの薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体ならびにこれらの全ての比における混合物の、少なくとも１種のさらなる医薬活性成分と組み合わせての、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間歇性跛行、偏頭痛、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の処置のための医薬の製造への使用に関する。
【００５７】
本明細書中、すべて温度は、℃で表す。以下の例において、「通常の処理」とは、必要に応じて水を加え、必要に応じて、最終生成物の構成に依存して、ｐＨを２〜１０に調整し、混合物を酢酸エチルもしくはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発させ、生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーおよび／または結晶化により精製することを意味する。シリカゲル上のＲｆ値；溶離剤：酢酸エチル／メタノール＝９：１。
質量分析（ＭＳ）： ＥＩ（電子衝撃イオン化）  M+
ＦＡＢ（高速原子衝撃）(M+H)+
ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）(M+H)+ （他で述べない限り）
【００５８】
例１
(R)-2-[3-(5-クロロチオフェン-2-イル)ウレイド]-N-[4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニル]バレルアミドの製造は、下記スキーム：
【化４】
2006510604.tif 000006
と同様に行われる。
【００５９】
12.5 g (66.6 mmol)の5-クロロチオフェン-2-カルボニルアジド (P. Stanetty et al. Monatshefte fur Chemie 120, 53-63, 1989に従って製造された)を200 mlのトルエンに溶かした溶液を110℃で２時間加熱する。反応混合物を蒸発させる：5-クロロチオフェン2-イソシアネートが暗色オイルとして得られ、これをさらなる精製をすることなく用いる。
1.60 g (19.0 mmol)の炭酸水素ナトリウムおよび1.10 g (9.39 mmol)の(D)-ノルバリンを20 mlの水に溶かした溶液を80℃で加熱し、3.00 g (18.8 mmol)の5-クロロチオフェン2-イソシアネートを加える。反応混合物を室温で１時間撹拌する。混合物を冷却し、酢酸エチルで抽出する。水相を2N HClを用いて酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を蒸発させる：暗色のオイルとして(R)-2-[3-(5-クロロチオフェン-2-イル)ウレイド]吉草酸が得られる；ESI 277。
【００６０】
132 mg (0.423 mmol)の[(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)ジメチルアミノメチレン]ジメチルアンモニウムテトラフルオロボレート(TBTU)を、90 mg (0.325 mmol)の(R)-2-[3-(5-クロロチオフェン-2-イル)ウレイド]吉草酸および62.0 mg (0.323 mmol)の4-(4-アミノフェニル)モルホリン-3-オンを1 mlのDMFに溶かした溶液に加え、混合物を室温で２４時間撹拌する。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、得られた沈殿をろ過して乾燥させる：茶色がかった固体としてN-[4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニル]-2-[3-(5-クロロチオフェン-2-イル)ウレイド]バレルアミド ("A1") が得られる；ESI 451。
【００６１】
同様にして、下記化合物
(R)-2-[3-(5-クロロチオフェン-2-イル)ウレイド]-N-[4-(3-オキソモルホリン-4-イル)-3-メチルフェニル]バレルアミド("A2")、ESI 465、
2-[3-(5-クロロチオフェン-2-イル)ウレイド]-N-[4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニル]アセトアミド、
(R)-2-[3-(5-ブロモチオフェン-2-イル)ウレイド]-N-[4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニル]バレルアミド、
(R)-2-[3-(5-ブロモフラン-2-イル)ウレイド]-N-[4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニル]バレルアミド、
(R)-2-[3-(5-クロロチオフェン-2-イル)ウレイド]-N-[4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニル]-2-フェニルアセトアミド、
(R)-2-[3-(5-クロロチオフェン-2-イル)ウレイド]-N-[4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニル]-2-(チオフェン-2-イル)アセトアミド、
(R)-2-[3-(5-クロロチオフェン-2-イル)ウレイド]-N-[4-(2-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]バレルアミド、
(R)-2-[3-(5-クロロチオフェン-2-イル)ウレイド]-N-[4-(2-オキソ-1H-ピラジン-1-イル)フェニル]バレルアミド、
(R)-2-[3-(5-クロロチオフェン-2-イル)ウレイド]-N-[2-オキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ[1,2']ビピリジニル-5'-イル]バレルアミド、
(S)-2-[3-(5-クロロチオフェン-2-イル)ウレイド]-N-[4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニル]-2-フェニルアセトアミド、
(R)-2-[3-(5-クロロチオフェン-2-イル)ウレイド]-N-[4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルメチル]バレルアミド、
(R)-2-[3-(5-クロロチアゾール-2-イル)ウレイド]-N-[4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニル]バレルアミド、
が得られる。
【００６２】
同様にして、下記化合物
(R)-2-[3-(5-クロロチオフェン-2-イル)ウレイド]-N-[4-(2,6-ジオキソピペリジン-1-イル)フェニル]バレルアミド、
(R)-2-[3-(5-クロロチオフェン-2-イル)ウレイド]-N-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-1H-ピリジン-1-イル)フェニル]バレルアミド、
(R)-2-[3-(5-クロロチオフェン-2-イル)ウレイド]-N-[4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]バレルアミド、
(R)-2-[3-(5-クロロチオフェン-2-イル)ウレイド]-N-[3-メチル-4-(2-カプロラクタム-1イル)フェニル]バレルアミド、
(R)-2-[3-(5-クロロチオフェン-2-イル)ウレイド]-N-[3-メトキシ-4-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)フェニル]バレルアミド、
が得られる。
【００６３】
例２
(R)-2-[N-(5-クロロチオフェン-2-イル)カルバモイルオキシ]-N-[4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニル]バレルアミドの製造は、下記スキーム：
【化５】
2006510604.tif 000007
と同様に行われる。
【００６４】
218 mg (0.345 mmol)のジブチルスズジラウレートを2.0 g (16.9 mmol)の (R)-2-ヒドロキシ吉草酸および2.3 g (14.4 mmol)の5-クロロチオフェン2-イソシアネートを30 ml のジクロロメタンに溶かした溶液に加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌する。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機相を蒸発させる：茶色がかったオイルとして(R)-2-(5-クロロチオフェン-2-イルカルバモイルオキシ)吉草酸が得られる；ESI 278。 
【００６５】
132 mg (0.423 mmol)の[(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)ジメチルアミノメチレン]ジメチルアンモニウムテトラフルオロボレート(TBTU)を、90 mg (0.324 mmol)の(R)-2-(5-クロロチオフェン-2-イルカルバモイルオキシ)吉草酸および62.0 mg (0.323 mmol)の4-(4-アミノフェニル)モルホリン-3-オンを1 mlのDMFに溶かした溶液に加え、混合物を室温で２４時間撹拌する。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、得られた沈殿をろ過して乾燥させる：茶色がかった固体として(R)-2-[N-(5-クロロチオフェン-2-イル)カルバモイルオキシ]-N-[4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニル]バレルアミドが得られる；ESI 452。
【００６６】
同様にして、下記化合物
(R)-2-[N-(5-クロロチオフェン-2-イル)カルバモイルオキシ]-N-[C-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル)メチル]バレルアミド、
(R)-2-[N-(5-クロロチオフェン-2-イル)カルバモイルオキシ]-N-[1-イソプロピルピペリジン-4-イルメチル]-2-フェニルアセトアミド、
(R)-2-[N-(5-クロロチオフェン-2-イル)カルバモイルオキシ]-N-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]バレルアミド、
(R)-2-[N-(5-クロロチオフェン-2-イル)カルバモイルオキシ]-N-(4-ジメチルアミノフェニル)-2-フェニルアセトアミド、
が得られる。
【００６７】
３．中間体化合物の製造例
３．１  下記式VI (式中R=Hまたはメチル；n=3、4または5)で表される化合物は、下記スキームに従って合成することができる。 
【化６】
2006510604.tif 000008
【００６８】
例えば、1-(4-アミノ-2-メチルフェニル)ピペリジン-2-オンの合成：
【化７】
2006510604.tif 000009
【００６９】
３．２  メチル基を有さないフェニルピペリドンユニットの合成：
【化８】
2006510604.tif 000010
【００７０】
1-(4-アミノ-2-メチルフェニル)ピペリジン-2-オンの製造は、例えば下記に示すように行われる：
【化９】
2006510604.tif 000011
【００７１】
３．３  1-(4-アミノフェニル)-1H-ピラジン-2-オン
【化１０】
2006510604.tif 000012
【００７２】
３．４  1-(4-アミノ-2,5-ジメチルフェニル)ピペリジン-2-オン
【化１１】
2006510604.tif 000013
【００７３】
３．５  1-(4-アミノ-3-メチルフェニル)ピペリジン-2-オン
【化１２】
2006510604.tif 000014
【００７４】
３．６  1-(5-アミノピリジン-2-イル)ピペリジン-2-オン
【化１３】
2006510604.tif 000015
【００７５】
３．７  1-(4-アミノメチルフェニル)ピペリジン-2-オン
【化１４】
2006510604.tif 000016
【００７６】
３．８  2-(4-アミノフェニル)-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オン
【化１５】
2006510604.tif 000017
【００７７】
３．９  1-(3-アミノ-6-エチルフェニル)ピロリジン-2-オン
【化１６】
2006510604.tif 000018
【００７８】
３．１０  2-(4-アミノ-2-トリフルオロメチルフェニル)-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オン
【化１７】
2006510604.tif 000019
【００７９】
３．１１  1-(4-アミノ-3-クロロフェニル)ピロリジン-2-オン
【化１８】
2006510604.tif 000020
【００８０】
３．１２  1-(4-アミノ-2-トリフルオロメチルフェニル)ピペリジン-2-オン 
【化１９】
2006510604.tif 000021
【００８１】
３．１３  3-(4-アミノ-2-メチルフェニル)-[1,3]オキサジナン-2-オン
【化２０】
2006510604.tif 000022
【００８２】
３．１４  4-(4-アミノフェニル)モルホリン-3-オン
【化２１】
2006510604.tif 000023
【００８３】
３．１５  1-(4-アミノフェニル)ピリジン-2-オン
【化２２】
2006510604.tif 000024
【００８４】
３．１６  1-(4-アミノ-2-メチルフェニル)ピペリジン-2-オン
【化２３】
2006510604.tif 000025
【００８５】
３．１７  1-(4-アミノフェニル)-1H-ピリジン-4-オン
【化２４】
2006510604.tif 000026
【００８６】
３．１８  1-(4-アミノフェニル)-4-tert-ブチルオキシカルボニルピペラジン-2-オン
【化２５】
2006510604.tif 000027
【００８７】
３．１９  1-(3-アミノフェニル)ピペリジン-2-オン
【化２６】
2006510604.tif 000028
【００８８】
３．２０  1-(4-アミノフェニル)-2-カプロラクタム
【化２７】
2006510604.tif 000029
【００８９】
３．２１  1-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)ピペリジン-2-オン
【化２８】
2006510604.tif 000030
【００９０】
３．２２  1-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)ピペリジン-2-オン
【化２９】
2006510604.tif 000031
【００９１】
３．２３  1-(4-アミノ-2-フルオロ)-2-カプロラクタム
【化３０】
2006510604.tif 000032
【００９２】
薬理学データ
受容体への親和性
【表１】
2006510604.tif 000033
【００９３】
下記の例は薬学的組成物に関する：
例Ａ：注射バイアル
二回蒸留した水３リットルに、式Ｉの活性成分１００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇを溶かした溶液を、２Ｎ塩酸を使ってｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過して、注射バイアルに移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で封入する。各注射バイアルは、活性成分５ｍｇを含む。
例Ｂ：坐剤
式Ｉの活性成分の混合物２０ｇを、大豆レシチン１００ｇおよびココアバター１４００ｇと共に溶かして、鋳型に注ぎ、冷却する。各坐剤は、活性成分２０ｍｇを含む。
【００９４】
例Ｃ：溶液
溶液を、二回蒸留した水９４０ｍｌ中で、式Ｉの活性成分１ｇ、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNaH2PO4・12H2Oおよび0.1gの塩化ベンザルコニウムから調製する。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１リットルにし、照射により滅菌する。この溶液は、目薬の形態で使用することができる。
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉの活性成分を、滅菌条件下で９９．５ｇのワセリンと混合する。
【００９５】
例Ｅ：錠剤
式Ｉの活性成分１ｋｇ、乳糖４ｋｇ、じゃがいもデンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を、各錠剤が１０ｍｇの活性成分を含有するように、通常の方法で打錠して錠剤を得る。
例Ｆ：コート錠
錠剤を、例Ｅと同様に打錠し、続いてショ糖、じゃがいもデンプン、タルク、トラガカントおよび色素のコーティングを用いて、通常の方法でコートする。
【００９６】
例Ｇ：カプセル
式Ｉの活性成分２ｋｇを、各カプセルが活性成分２０ｍｇを含むように、硬質ゼラチンカプセルに通常の方法で導入する。
例Ｈ：アンプル
二回蒸留した水６０リットルに式Ｉの活性成分１ｋｇを溶かした溶液を滅菌濾過し、アンプルに移して、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で封入する。各アンプルは、活性成分１０ｍｇを含む。
【国際調査報告】
2006510604.tif 000038
2006510604.tif 000039
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