(57)【要約】本発明は、式(I)の化合物およびその薬学的に許容される誘導体、それらの製造方法、ならびに、ヒトまたは動物の身体における全身的または局所的な微生物感染の治療または予防におけるそれらの使用に関する。【化１】2006506389.tif 000063
2006506389.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)：
【化１】
2006506389.tif 000045
［式中、
R1は、OC(O)(CH2)mXR7であり；
R2は、水素またはヒドロキシル保護基であり；
R3は、水素、C1-4アルキル、または場合により９員〜10員の縮合二環式ヘテロアリールで置換されているC3-6アルケニルであり；
R4は、水素、C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-6アルケニル、５員もしくは６員の複素環基であり、ここで、前記のアルキル、シクロアルキル、アルケニルおよび複素環基は、場合により、場合により置換されている５員もしくは６員の複素環基、場合により置換されている５員もしくは６員のヘテロアリール、OR8、S(O)nR8、NR8R9、CONR8R9、ハロゲンおよびシアノから独立して選択される３個以下の置換基で置換されており；
R5は、ヒドロキシ、場合により９員〜10員の縮合二環式ヘテロアリールで置換されているC3-6アルケニルオキシ、またはO(CH2)pO(CH2)qR10であり、
R6は、ヒドロキシであるか、あるいは、
R5およびR6は、介在する原子と一緒になって、以下の構造：
【化２】
2006506389.tif 000046
［式中、Yは、-CH2-、-CH(CN)-、-O-、-N(R11)-および-CH(SR11)-から選択される二価の基である］
を有する環状の基を形成し；
R7は、以下の構造：
【化３】
2006506389.tif 000047
または
【化４】
2006506389.tif 000048
を有する複素環基であり；
R8およびR9は、それぞれ独立して、水素およびC1-4アルキルから選択され；
R10は、水素またはNR8R9であり；
R11は、水素、または場合により置換されているフェニル、場合により置換されている５員もしくは６員のヘテロアリールおよび場合により置換されている９員〜10員の縮合二環式ヘテロアリールから選択される基で置換されているC1-4アルキルであり； 
R12は、水素、C(O)OR15、C(O)NHR15またはC(O)CH2NO2であり；
R13は、水素、場合によりヒドロキシもしくはC1-4アルコキシで置換されているC1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、または場合により置換されているフェニルもしくはベンジルであり；
R14は、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4チオアルキル、C1-4アルコキシ、NH2、NH(C1-4アルキル）またはN(C1-4アルキル)2であり；
R15は、水素、または場合によりハロゲン、C1-4アルコキシ、OC(O)C1-4アルキルおよびOC(O)OC1-4アルキルから独立して選択される３個以下の基で置換されているC1-4アルキルであり；
R16は、水素、C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、場合により置換されているフェニルもしくはベンジル、アセチルまたはベンソイルであり；
R17は、水素またはR14であるか、あるいは、R17とR13は結合して二価の基-O(CH2)2-または-(CH2)v-を形成しており；
Xは、-U(CH2)sZ-であるか、あるいは、Xは、：
【化５】
2006506389.tif 000049
および
【化６】
2006506389.tif 000050
から選択される基であり；
UおよびZは、独立して、-N(R16)-、-O-、-S(O)t-、-N(R16)C(O)-、-C(O)N(R16)-および-N[C(O)R16]-から選択される二価の基であり；
Wは、CR17または窒素原子であり；
mは、０または１〜５の整数であり；
n、rおよびtは、それぞれ独立して、０、１および２から選択され；
pおよびqは、それぞれ独立して、１〜６から選択され；
sは、２〜８の整数であり；
vは、２または３である］
の化合物およびその薬学的に許容される誘導体。
【請求項２】
R2が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R3が水素である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
R4が水素、または場合により、場合により置換されている５員もしくは６員のヘテロアリール、OR8、S(O)nR8、NR8R9、ハロゲンおよびシアノから独立して選択される３個以下の基で置換されているC1-4アルキルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
R5がヒドロキシまたはO(CH2)pO(CH2)qR10であり、かつR6がヒドロキシであるか、あるいは、R5およびR6が、介在する原子と一緒になって、以下の構造：
【化７】
2006506389.tif 000051
［式中、Yは二価の基-O-である］
を有する環状の基を形成する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
R7が、以下の構造：
【化８】
2006506389.tif 000052
［式中、WはCR17であり、ここでR17は水素である］
を有する複素環基である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Xが-U(CH2)sZ-であり、ここで、UおよびZは、独立して-NH-または-O-である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
実施例１〜15のいずれか１つで規定されている請求項１に記載の化合物またはその薬学的誘導体。
【請求項９】
4”-O-[3-[[2-[(3-カルボキシ-7-クロロ-1-シクロプロピル-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-キノリニル-アミノ]エチル]アミノ]プロピオニル]-11-O-(2-ジメチルアミノエトキシメチル)-(9E)-メトキシイミノエリスロマイシンA、
4”-O-[3-[[2-[(3-カルボキシ-7-クロロ-1-シクロプロピル-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-キノリニル-アミノ]エチル]アミノ]プロピオニル]-11,12-カーボネート-(9E)-O-(2-プロピル)オキシイミノエリスロマイシンA、
4”-O-[3-[[2-[(3-カルボキシ-7-クロロ-1-シクロプロピル-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-キノリニル-アミノ]エチル]アミノ]プロピオニル]-11,12-カーボネート-(9E)-メトキシイミノエリスロマイシンA、および
4”-O-[3-[[2-[(3-カルボキシ-7-クロロ-1-シクロプロピル-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-キノリニル-アミノ]エチル]アミノ]プロピオニル]-11,12-カーボネート-(9E)-O-(エトキシメチル)オキシイミノエリスロマイシンA、
から選択される化合物、またはそれらの薬学的に許容される誘導体。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物の製造方法であって、
a)式(II)：
【化９】
2006506389.tif 000053
の化合物を、酸(III)：
HOC(O)(CH3)mXaR7a      (III)
[式中、mは、１〜５の整数であり、XaおよびR7aは、請求項１で定義されているXおよびR7、またはXおよびR7に変換可能な基である]
の適切な活性化誘導体と反応させて、式(I)の化合物［式中、mが１〜５の整数であるもの］を生成するか；
b)式(II)の化合物［式中、4”ヒドロキシが適切に活性化されているもの］を、式XaR7a(IV)の化合物［式中、R7aは、請求項１で定義されているR7a、またはR7へと変換可能な基であり、sおよびZは、請求項１で定義されている意味を有し、Xaは、-U(CH2)sZ-、または-U(CH2)sZ-へと変換可能な基であり、ここで、Uは、-N(R16)-、-O-および-S-から選択される基であるもの］と反応させて、式(I)の化合物［式中、mは０であり、Uは-N(R16)-、-O-および-S-から選択される基であるもの］を生成するか；
c)式(V)：
【化１０】
2006506389.tif 000054
［式中、R16は、請求項１で定義されている意味を有する］
の化合物を、カルボン酸HOC(O)(CH2)sZaR7a(VI)［式中、R7aおよびZaは、請求項１で定義されているR7およびZ、またはR7およびZへと変換可能な基である］の適切な活性化誘導体と反応させて、式(I)の化合物［式中、mは０であり、Uは-N(R16)C(O)-であるもの］を生成するか；
d)式(II)の化合物を、カルボン酸HOC(O)C(O)N(R16)(CH2)sZaR7a(VIIb)の適切に活性化した誘導体と反応させて、式(I)の化合物［式中、mは０であり、Uは-C(O)N(R16)-であるもの］を生成するか；
e)式(VII)：
【化１１】
2006506389.tif 000055
の化合物を、式XaR7a(IV)の化合物［式中、R7aおよびXaは、請求項１で定義されているようなR7およびX、またはR7およびXへと変換可能な基であり、Uは-N(R16)-、-O-および-S-から選択される基であり、Lは適切な脱離基であるもの］と反応させて、式(I)の化合物［式中、mが１〜５であり、Uが-N(R16)-、-O-および-S-から選択される基であるもの］を生成するか；あるいは
f)式(IX)：
【化１２】
2006506389.tif 000056
の化合物を式XaR7a(IV)の化合物［式中、R7aおよびXaは、請求項１で定義されているようなR7およびX、またはR7およびXへと変換可能な基であり、Uは-N(R16)-、-O-および-S-から選択される基である］と反応させて、式(I)の化合物［式中、mが２であり、Uが-N(R16)-、-O-および-S-から選択される基であるもの］を生成し；
その後、それが必要であるならば、得られた化合物を以下の操作：
i)保護基R2の除去、
ii)XaR7aまたはZaR7aの、それぞれXR7またはZR7への変換、および
iii)得られた式(I)の化合物の、その薬学的に許容される誘導体への変換
の１つ以上に供すること
を含む、前記方法。
【請求項１１】
治療において使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される誘導体。
【請求項１２】
ヒトまたは動物の身体における全身的または局所的な微生物感染の治療において使用するための医薬の製造における、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される誘導体の使用。
【請求項１３】
ヒトまたは動物の身体における全身的または局所的な微生物感染の治療または予防において使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される誘導体の使用。
【請求項１４】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される誘導体を、１種以上の薬学的に許容される担体または賦形剤と混合して含む、医薬組成物。
【請求項１５】
微生物感染を撲滅するための、ヒトまたは非ヒト動物の身体の治療方法であって、有効量の請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される誘導体の投与を含む前記方法。
【請求項１６】
一般式(IA)：
【化１３】
2006506389.tif 000057
［式中、
R1は、OC(O)(CH2)mXR7であり；
R2は、水素またはヒドロキシル保護基であり；
R3は、水素、C1-4アルキル、または場合により９員〜10員の縮合二環式ヘテロアリールで置換されているC3-6アルケニルであり；
R4は、水素、C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-6アルケニル、または５員もしくは６員の複素環基であり、ここで、前記のアルキル、シクロアルキル、アルケニルおよび複素環基は、場合により、場合により置換されている５員もしくは６員の複素環基、場合により置換されている５員もしくは６員のヘテロアリール、OR8、S(O)nR8、NR8R9、CONR8R9、ハロゲンおよびシアノから独立して選択される３個以下の置換基で置換されており；
R5は、ヒドロキシ、場合により９員〜10員の縮合二環式ヘテロアリールで置換されているC3-6アルケニルオキシ、またはO(CH2)pO(CH2)qR10であり、
R6は、ヒドロキシであるか、あるいは、
R5およびR6は、介在する原子と一緒になって、以下の構造：
【化１４】
2006506389.tif 000058
［式中、Yは、-CH2-、-CH(CN)-、-O-、-N(R11)-および-CH(SR8)-から選択される二価の基である］
を有する環状の基を形成し；
R7は、以下の構造：
【化１５】
2006506389.tif 000059
または
【化１６】
2006506389.tif 000060
を有する複素環基であり；
R8およびR9は、それぞれ独立して、水素およびC1-4アルキルから選択され；
R10は、水素またはNR8R9であり；
R11は、水素、または場合により置換されているフェニル、場合により置換されている５員もしくは６員のヘテロアリールおよび場合により置換されている９員〜10員の縮合二環式ヘテロアリールから選択される基で置換されているC1-4アルキルであり；
R12は、水素、C(O)OR15、C(O)NHR15またはC(O)CH2NO2であり；
R13は、水素、C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、または場合により置換されているフェニルもしくはベンジルであり；
R14は、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4チオアルキル、C1-4アルコキシ、NH2、NH(C1-4アルキル）またはN(C1-4アルキル)2であり；
R15は、水素またはC1-4アルキルであり；
R16は、水素、C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、場合により置換されているフェニルもしくはベンジル、アセチルまたはベンソイルであり；
Xは、-U(CH2)sZ-であるか、あるいは、Xは、以下のもの：
【化１７】
2006506389.tif 000061
【化１８】
2006506389.tif 000062
から選択される基であり；
UおよびZは、独立して、-N(R16)-、-O-、-S(O)t-、-N(R16)C(O)-、-C(O)N(R16)-および-N[C(O)R16]-から選択される二価の基であり；
Wは、炭素原子または窒素原子であり；
mは、０または１〜５の整数であり；
n、rおよびtは、それぞれ独立して、０、１および２から選択され；
pおよびqは、それぞれ独立して、１および２から選択され；
sは、２〜８の整数である］
の化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗微生物活性、特に抗細菌活性を有する新規な半合成マクロライドに関する。さらに特定すると、本発明は、４”位において置換されている新規なオキシムマクロライドスカフォールド、それらの製造方法、それらを含む組成物、ならびに医薬におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
マクロライド抗細菌剤は、細菌感染の治療または予防において有用であることが知られている。しかし、マクロライド耐性細菌株の出現により、新しいマクロライド化合物を開発することが必要になった。例えば、EP 0 895 999には、抗細菌活性を有する、マクロライド環の４”位において修飾されている誘導体が記載されている。
【発明の開示】
【０００３】
本発明によれば、本発明者らは、これもまた抗微生物活性を有する、４”位で置換されている新規なオキシムマクロライドスカフォールドを見出した。
【０００４】
したがって、本発明は、一般式(I)：
【化１】
2006506389.tif 000003
【０００５】
［式中、
R1は、OC(O)(CH2)mXR7であり；
R2は、水素またはヒドロキシル保護基であり；
R3は、水素、C1-4アルキル、または場合により９員〜10員の縮合二環式ヘテロアリールで置換されているC3-6アルケニルであり；
R4は、水素、C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-6アルケニル、または５員もしくは６員の複素環基であり、ここで、上記のアルキル、シクロアルキル、アルケニルおよび複素環基は、場合により、場合により置換されている５員もしくは６員の複素環基、場合により置換されている５員もしくは６員のヘテロアリール、OR8、S(O)nR8、NR8R9、CONR8R9、ハロゲンおよびシアノから独立して選択される３個以下の置換基で置換されており；
R5は、ヒドロキシ、場合により９員〜10員の縮合二環式ヘテロアリールで置換されているC3-6アルケニルオキシ、またはO(CH2)pO(CH2)qR10であり、
R6は、ヒドロキシであるか、あるいは、
R5およびR6は、介在する原子と一緒になって、以下の構造：
【化２】
2006506389.tif 000004
【０００６】
［式中、Yは、-CH2-、-CH(CN)-、-O-、-N(R11)-および-CH(SR11)-から選択される二価の基である］
を有する環状の基を形成し；
R7は、以下の構造：
【化３】
2006506389.tif 000005
【０００７】
または
【化４】
2006506389.tif 000006
【０００８】
を有する複素環基であり；
R8およびR9は、それぞれ独立して、水素およびC1-4アルキルから選択され；
R10は、水素またはNR8R9であり；
R11は、水素、または場合により置換されているフェニル、場合により置換されている５員もしくは６員のヘテロアリールおよび場合により置換されている９員〜10員の縮合二環式ヘテロアリールから選択される基で置換されているC1-4アルキルであり； 
R12は、水素、C(O)OR15、C(O)NHR15またはC(O)CH2NO2であり；
R13は、水素、場合によりヒドロキシもしくはC1-4アルコキシで置換されているC1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、または場合により置換されているフェニルもしくはベンジルであり；
R14は、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4チオアルキル、C1-4アルコキシ、NH2、NH(C1-4アルキル）またはN(C1-4アルキル)2であり；
R15は、水素、または場合によりハロゲン、C1-4アルコキシ、OC(O)C1-4アルキルおよびOC(O)OC1-4アルキルから独立して選択される３個以下の基で置換されているC1-4アルキルであり；
R16は、水素、C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、場合により置換されているフェニルもしくはベンジル、アセチルまたはベンソイルであり；
R17は、水素またはR14であるか、あるいは、R17とR13は結合して二価の基-O(CH2)2-または-(CH2)v-を形成しており；
Xは、-U(CH2)sZ-であるか、あるいは、Xは、：
【化５】
2006506389.tif 000007
【０００９】
および
【化６】
2006506389.tif 000008
【００１０】
から選択される基であり；
UおよびZは、独立して、-N(R16)-、-O-、-S(O)t-、-N(R16)C(O)-、-C(O)N(R16)-および-N[C(O)R16]-から選択される二価の基であり；
Wは、CR17または窒素原子であり；
mは、０または１〜５の整数であり；
n、rおよびtは、それぞれ独立して、０、１および２から選択され；
pおよびqは、それぞれ独立して、１〜６から選択され；
sは、２〜８の整数であり；
vは、２または３である］
の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を提供する。
【００１１】
１つの実施形態では、本発明は、一般式(IA)：
【化７】
2006506389.tif 000009
【００１２】
［式中、
R1は、OC(O)(CH2)mXR7であり；
R2は、水素またはヒドロキシル保護基であり；
R3は、水素、C1-4アルキル、または場合により９員〜10員の縮合二環式ヘテロアリールで置換されているC3-6アルケニルであり；
R4は、水素、C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-6アルケニル、または５員もしくは６員の複素環基であり、ここで、上記のアルキル、シクロアルキル、アルケニルおよび複素環基は、場合により、場合により置換されている５員もしくは６員の複素環基、場合により置換されている５員もしくは６員のヘテロアリール、OR8、S(O)nR8、NR8R9、CONR8R9、ハロゲンおよびシアノから独立して選択される３個以下の置換基で置換されており；
R5は、ヒドロキシ、場合により９員〜10員の縮合二環式ヘテロアリールで置換されているC3-6アルケニルオキシ、またはO(CH2)pO(CH2)qR10であり、
R6は、ヒドロキシであるか、あるいは、
R5およびR6は、介在する原子と一緒になって、以下の構造：
【化８】
2006506389.tif 000010
【００１３】
［式中、Yは、-CH2-、-CH(CN)-、-O-、-N(R11)-および-CH(SR8)-から選択される二価の基である］
を有する環状の基を形成し；
R7は、以下の構造：
【化９】
2006506389.tif 000011
【００１４】
または
【化１０】
2006506389.tif 000012
【００１５】
を有する複素環基であり；
R8およびR9は、それぞれ独立して、水素およびC1-4アルキルから選択され；
R10は、水素またはNR8R9であり；
R11は、水素、または場合により置換されているフェニル、場合により置換されている５員もしくは６員のヘテロアリールおよび場合により置換されている９員〜10員の縮合二環式ヘテロアリールから選択される基で置換されているC1-4アルキルであり；
R12は、水素、C(O)OR15、C(O)NHR15またはC(O)CH2NO2であり；
R13は、水素、C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、または場合により置換されているフェニルもしくはベンジルであり；
R14は、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4チオアルキル、C1-4アルコキシ、NH2、NH(C1-4アルキル）またはN(C1-4アルキル)2であり；
R15は、水素またはC1-4アルキルであり；
R16は、水素、C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、場合により置換されているフェニルもしくはベンジル、アセチルまたはベンソイルであり；
Xは、-U(CH2)sZ-であるか、あるいは、Xは、以下のもの：
【化１１】
2006506389.tif 000013
【化１２】
2006506389.tif 000014
【００１６】
から選択される基であり；
UおよびZは、独立して、-N(R16)-、-O-、-S(O)t-、-N(R16)C(O)-、-C(O)N(R16)-および-N[C(O)R16]-から選択される二価の基であり；
Wは、炭素原子または窒素原子であり；
mは、０または１〜５の整数であり；
n、rおよびtは、それぞれ独立して、０、１および２から選択され；
pおよびqは、それぞれ独立して、１および２から選択され；
sは、２〜８の整数である］
の化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物を提供する。
【００１７】
本明細書中で用いられる「薬学的に許容される」という用語は、薬学的な使用に適する化合物を意味する。医薬における使用に適する本発明の化合物の塩および溶媒和物とは、対イオンまたは結合溶媒が薬学的に許容されるものである。しかし、薬学的に許容されない対イオンまたは結合溶媒を有する塩および溶媒和物は、例えば、本発明の他の化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩および溶媒和物の製造における中間体として使用する目的で、本発明の範囲に含まれる。
【００１８】
本明細書中で用いられる「薬学的に許容される誘導体」という用語は、レシピエントに投与すると、本発明の化合物またはその活性な代謝産物もしくは残留物を（直接的または間接的に）提供することができる、本発明の化合物の任意の薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ（例えばエステル）を意味する。１つの実施形態では、薬学的に許容される誘導体は、塩および溶媒和物である。そうした誘導体は、当業者であれば、過度な実験を行わなくとも理解される。しかし、Burger’s MedicinalChemistry and Drug Discovery、第５版, 第１巻:Principles and Practiceの教示を参照されたい（これは、そのような誘導体を教示する程度に、参照により本明細書に組み込まれる）。好ましい薬学的に許容される誘導体は、塩、溶媒和物、エステル、カルバメートおよびリン酸エステルである。特に好ましい薬学的に許容される誘導体は、塩、溶媒和物およびエステルである。最も好ましい薬学的に許容される誘導体は、塩およびエステルである。
【００１９】
一般式(I)の化合物の好適な薬学的に塩としては、薬学的に許容される有機酸または無機酸と形成される酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、アルキルもしくはアリールスルホン酸塩（例えばメタンスルホン酸塩もしくはp-トルエンスルホン酸塩）、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩およびマレイン酸塩が挙げられる。
【００２０】
溶媒和物は、例えば水和物物とすることができる。
【００２１】
本明細書中で用いられる「プロドラッグ」という用語は、体内で、例えば血液中での加水分解などにより、医療的作用を有するその活性形態へと変換される化合物を意味する。薬学的に許容されるプロドラッグは、T. HiguchiおよびV. Stella, “Prodrugs as Novel Delivery Systems”, the A.C.S. Symposium Seriesの第14巻, Edward B.Roche編,、“BioreversibleCarriers in Drug Design”、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、1987、およびD. Fleisher、S.Ramon and H. Barbraの“Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs”, Advanced Drug DeliveryReviews (1996) 19(2) 115-130に記載されている（それらの各々は参照により本明細書に組み込まれる）。
【００２２】
プロドラッグは、そのようなプロドラッグを患者に投与すると、in vivoで構造(I)の化合物を放出する、任意の共有結合した担体である。プロドラッグは、一般に、その修飾がルーチンな操作により、またはin vivoで切断されて、親化合物を生じるように、官能基を修飾することによって製造される。プロドラッグとしては、例えば、患者に投与されると切断されてヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基を形成するいずれかの基にヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基が結合している、本発明の化合物が挙げられる。したがって、プロドラッグの代表的な例としては（しかし、それらに限定するものではないが）、構造(I)の化合物のアルコール、スルフヒドリルおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体が挙げられる。さらに、カルボン酸（-COOH）の場合、メチルエステル、エチルエステルなどのエステルを用いることが可能である。エステルは、それ自体が活性なものでもよいし、かつ／または、ヒトの体内でのin vivo条件下で加水分解可能なものでもよい。in vivoで加水分解可能な好適な薬学的に許容されるエステル基としては、ヒトの体内で容易に分解して、親酸またはその塩を放出するものが挙げられる。
【００２３】
これ以後、本発明に従う化合物について言及する場合は、式(I)の化合物と、それらの薬学的に許容される誘導体との両者を含むものとする。特に、以後、本発明に従う化合物について言及する場合、式(I)の化合物と、それらの薬学的に許容される酸付加塩ならびに薬学的に許容される溶媒物の両者を含むものとする。
【００２４】
式(I)の化合物およびその塩は、溶媒和物（例えば水和物）を形成することができ、本発明は、そうした溶媒和物の全てを包含する。
【００２５】
図示するような一般式(I)において、中黒の楔形の結合は、その結合が、紙面の上方にあることを示している。破線は、その結合が紙面の下方にあることを示している。
【００２６】
式中でR2がヒドロキシル保護基を表わす化合物は、一般に、式(I)の他の化合物を製造するための中間体である。
【００２７】
基OR2が保護されているヒドロキシル基である場合、これは、好都合には、エーテル基またはアシルオキシ基である。特に好適なエーテル基の例としては、式中でR2がトリアルキルシリル(すなわちトリメチルシリル)であるものが挙げられる。基OR2がアシルオキシ基を表わす場合、好適な基R2の例としては、アセチルまたはベンソイルが挙げられる。
【００２８】
R7が以下の構造：
【化１３】
2006506389.tif 000015
【００２９】
［式中、WはCR17または窒素であり、ここで、R17は水素またはR14である］
を有する複素環基である場合、上記の複素環は、７位または６位で上記で定義したようなZ基に結合しているか、あるいは、以下の構造：
【化１４】
2006506389.tif 000016
【００３０】
または
【化１５】
2006506389.tif 000017
【００３１】
に含まれる窒素原子の１つに結合している。
【００３２】
R7が以下の構造：
【化１６】
2006506389.tif 000018
【００３３】
［式中、WはCR17であり、ここで、R17とR13は結合して二価の基-O(CH2)2-または-(CH2)v-を形成している］
を有する複素環基である場合、上記の複素環は、(i)の位置または(ii)の位置で上記で定義したようなZ基に結合しているか、あるいは、以下の構造：
【化１７】
2006506389.tif 000019
【００３４】
または
【化１８】
2006506389.tif 000020
【００３５】
に含まれる窒素原子の１つに結合している。
【００３６】
R7が、以下の構造：
【化１９】
2006506389.tif 000021
【００３７】
［式中、WはCR17であり、ここでR17は水素またはR14である］
を有する複素環基である場合、上記の複素環は、８位もしくは７位で上記で定義したようなZ基に結合しているか、あるいは、以下の構造：
【化２０】
2006506389.tif 000022
【００３８】
または
【化２１】
2006506389.tif 000023
【００３９】
に含まれる窒素原子の１つに結合している。
【００４０】
R7が、以下の構造：
【化２２】
2006506389.tif 000024
【００４１】
［式中、WはCR17であり、ここで、R17とR13は結合して二価の基-O(CH2)2-または-(CH2)v-を形成している］
を有する複素環基である場合、上記の複素環は、(i)の位置もしくは(ii)の位置で上記で定義したようなZ基に結合しているか、あるいは、以下の構造：
【化２３】
2006506389.tif 000025
【００４２】
または
【化２４】
2006506389.tif 000026
【００４３】
に含まれる窒素原子の１つに結合している。
【００４４】
R7が、以下の構造：
【化２５】
2006506389.tif 000027
【００４５】
を有する複素環基である場合、上記の複素環は、２位もしくは３位で上記で定義したようなZ基に結合しているか、あるいは、以下の構造：
【化２６】
2006506389.tif 000028
【００４６】
または
【化２７】
2006506389.tif 000029
【００４７】
に含まれる窒素原子の１つに結合している。
【００４８】
本明細書中で１つの基またはその基の一部として用いられるC1-4アルキルという用語は、１〜４個の炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルキル基をいい、そのような基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチルが挙げられる。
【００４９】
本明細書中で１つの基またはその基の一部として用いられるC2-6アルケニル基という用語は、２〜６個の炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基をいい、そのような基の例としては、2-プロペニル、1-プロペニル、イソプロペニル、2-ブテニル、2-ペンテニル、2-ヘキセニルなどが挙げられる。-O-C2-6アルケニルの形態の基において、二重結合は酸素に隣接していないことが好ましいことは理解されよう。
【００５０】
C3-7シクロアルキル基という用語は、３〜７個の炭素原子からなる非芳香族性単環式炭化水素環を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルなどが挙げられる。
【００５１】
本明細書中で１つの基またはその基の一部として用いられる５員もしくは６員のヘテロアリールという用語は、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニルまたはピリミジニルをいう。
【００５２】
本明細書中で１つの基またはその基の一部として用いられる５員もしくは６員の複素環基という用語は、酸素、窒素およびイオウから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む単環式の５員もしくは６員の飽和炭化水素環をいう。複素環基の例としては、それらに限定するものではないが、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルおよびチオモルホリノが挙げられる。
【００５３】
ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子をいう。
【００５４】
C1-4アルコキシ基という用語は、直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ基とすることができ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロパ-2-オキシ、ブトキシ、ブタ-2-オキシまたは2-メチルプロパ-2-オキシが挙げられる。
【００５５】
本明細書中で１つの基またはその基の一部として用いられる９員〜10員の縮合二環式ヘテロアリールという用語は、キノリニル、イソキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、1,3-ベンゾジオキサゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、フリルピリジン、オキサゾロピリジルまたはベンゾチオフェニルをいう。
【００５６】
場合により置換されているフェニル、場合により置換されている５員もしくは６員のヘテロアリール、場合により置換されている９員〜10員の縮合二環式ヘテロアリールまたは場合により置換されている５員もしくは６員の複素環基という用語は、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1-4アルキルアミノもしくはジC1-4 アルキルアミノ、フェニルおよび５員もしくは６員のヘテロアリールから選択される１〜３個の基で置換されている基をいう。
【００５７】
好ましい式(I)の化合物は、式中でR2が水素であるものである。
【００５８】
R3の代表的な一例は、水素である。
【００５９】
１つの実施形態では、R4は、水素、または場合により、場合により置換されている５員もしくは６員のヘテロアリール、OR8、S(O)nR8、NR8R9、ハロゲンおよびシアノから独立して選択される３個以下の置換基で置換されているC1-4アルキルである。別の実施形態では、R4は、水素、または場合により、場合により置換されている５員もしくは６員のヘテロアリール、OR8、S(O)nR8、NR8R9、ハロゲンおよびシアノから独立して選択される２個以下の置換基で置換されているC1-4アルキルである。別の実施形態では、R4は、場合により、場合により置換されている５員もしくは６員のヘテロアリール、OR8、S(O)nR8、NR8R9、ハロゲンおよびシアノから独立して選択される３個以下の置換基で置換されているC1-4アルキルである。さらなる実施形態では、R4は、場合により、場合により置換されている５員もしくは６員のヘテロアリール、OR8、S(O)nR8、NR8R9、ハロゲンおよびシアノから独立して選択される２個以下の置換基で置換されているC1-4アルキルである。R4の代表的な例としては、水素、および場合により、場合により置換されている５員もしくは６員のヘテロアリール（例えばピリジル、OR8もしくはS(O)nR8）で置換されているC1-4アルキル（例えばメチル、エチル、プロピルもしくはイソプロピル）が挙げられる。R4のさらなる代表的な例としては、場合により、場合により置換されている５員もしくは６員のヘテロアリール（例えばピリジル、OR8もしくはS(O)nR8）で置換されているC1-4アルキル（例えばメチルもしくはイソプロピル）が挙げられる。R4のさらなる代表的な例としては、水素およびC1-4アルキル（例えばエチル、プロピルまたはイソプロピル）が挙げられる。
【００６０】
１つの実施形態では、R5はO(CH2)pO(CH2)qR10であり、ここで、R10は、好ましくはNR8R9である。別の実施形態では、R5はヒドロキシである。さらなる実施形態では、R6はヒドロキシである。あるいはまた、R5およびR6は、介在する原子と一緒になって、以下の構造：
【化２８】
2006506389.tif 000030
【００６１】
［式中、Yは二価の基-O-である］
を有する環状の基を形成している。
【００６２】
R7の代表的な例としては、以下の構造：
【化２９】
2006506389.tif 000031
【００６３】
［式中、Wは、好ましくはCR17であり、ここでR17は水素である］
を有する複素環基が挙げられる。
【００６４】
R8およびR9の代表的な例としては、C1-4アルキル、例えばメチルおよびエチルが挙げられる。
【００６５】
R12の代表的な一例は、C(O)OR15であり、ここでR15は、好ましくは水素である。
【００６６】
１つの実施形態では、R13は、水素、C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、または場合により置換されているフェニルもしくはベンジルである。R13の代表的な一例は、C3-7シクロアルキル、例えばC3-6シクロアルキルであり、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどが挙げられ、特にはシクロプロピルである。
【００６７】
R14の代表的な例としては、ハロゲン、特にフッ素および塩素が挙げられる。R7が、以下の構造：
【化３０】
2006506389.tif 000032
【００６８】
［式中、Wは、好ましくはCR17であり、ここでR17は水素である］
を有する複素環基である場合、R14は、好ましくは、６位または７位のフッ素または塩素であり、その複素環は、置換されていない６位または７位でX基に結合している。
【００６９】
１つの実施形態では、R15は水素またはC1-4アルキルである。好ましくは、R15は水素である。
【００７０】
Xの代表的な一例は、-U(CH2)sZ-である。特に、Xは-U(CH2)sZ-であり、ここでUおよびZは、好ましくは-NH-である。別の実施形態において、Xは-U(CH2)sZ-であり、ここでUおよびZは、好ましくは、独立して-NH-または-O-である。
【００７１】
１つの実施形態では、Wは炭素、すなわちCR17であり、ここでR17は水素またはR14であり、特にR17は水素または窒素である。
【００７２】
好ましくは、mは１〜３、特に２である。
【００７３】
nの代表的な一例は、０である。
【００７４】
１つの実施形態では、pおよびqは、それぞれ独立して、１および２から選択される。pが１である場合、qは好ましくは２である。
【００７５】
rの代表的な一例は、１である。
【００７６】
好ましくは、sは２〜４、特に２である。
【００７７】
本発明の特に好ましい化合物は、次のものである。
【００７８】
4”-O-[3-[[2-[(3-カルボキシ-7-クロロ-1-シクロプロピル-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-キノリニル-アミノ]エチル]アミノ]プロピオニル]-11-O-(2-ジメチルアミノエトキシメチル)-(9E)-メトキシイミノエリスロマイシンA、
4”-O-[3-[[2-[(3-カルボキシ-7-クロロ-1-シクロプロピル-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-キノリニル-アミノ]エチル]アミノ]プロピオニル]-11,12-カーボネート-(9E)-O-(2-プロピル)オキシイミノエリスロマイシンA、
4”-O-[3-[[2-[(3-カルボキシ-7-クロロ-1-シクロプロピル-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-キノリニル-アミノ]エチル]アミノ]プロピオニル]-11,12-カーボネート-(9E)-メトキシイミノエリスロマイシンA、および
4”-O-[3-[[2-[(3-カルボキシ-7-クロロ-1-シクロプロピル-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-キノリニル-アミノ]エチル]アミノ]プロピオニル]-11,12-カーボネート-(9E)-O-(エトキシメチル)オキシイミノエリスロマイシンA。
【００７９】
本発明による化合物はまた、広範囲の臨床的病原性微生物に対して、広域の抗微生物活性、特に抗細菌活性を示す。標準的なマイクロタイターブロス連続希釈試験を用いて、本発明の化合物は、広範囲な病原性微生物に対して有用な活性レベルを示すことが判明している。特に、本発明の化合物は、スタフィロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus）、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Streptopococcus pneumoniae）、モラキセラ・カタルハリス（Moraxella catarrhalis）、ストレプトコッカス・ピオゲン（Streptococcus pyogenes）、ヘモフィリス・インフルエンザ（Haemophilus influenzae）、クラミジア・ニューモニエ（Chlamydia pneumoniae）、マイコプラズマ・ニューモニエ（Mycoplasma pneumoniae）およびレジオネラ・ニューモフィラ（Legionella pneumophila）の株に対して活性であり得る。本発明の化合物はまた、耐性株、例えばエリスロマイシン耐性株に対して活性であり得る。特に、本発明の化合物は、ストレプトコッカス・ニューモニエおよびストレプトコッカス・ピオゲンのエリスロマイシン耐性株に対して活性であり得る。
【００８０】
したがって、本発明の化合物は、ヒトまたは動物における、病原性微生物（特に細菌）によって引き起こされる種々の疾患の治療に有用であり得る。
【００８１】
したがって、本発明の別の態様によれば、ヒトまたは動物の被験体における、全身的または局所的な微生物感染（特に細菌感染）の治療または予防において使用するための、式(I)の化合物またはその生理学的に許容される誘導体（例えば塩）が提供される。
【００８２】
本発明のさらなる態様によれば、式(I)の化合物またはその生理学的に許容される誘導体（例えば塩）の、ヒトまたは動物の身体における、全身的または局所的な微生物感染（特に細菌感染）を治療または予防するための治療剤を製造するための使用が提供される。
【００８３】
本発明のさらに別の態様によれば、微生物感染（特に細菌感染）を撲滅するための、ヒトまたは非ヒト動物の身体の治療方法が提供され、この方法は、有効量の式(I)の化合物またはその生理学的に許容される誘導体（例えば塩）をその身体に投与することを含む。
【００８４】
治療に用いる場合、本発明の化合物は、化学物質そのものとして投与することが可能であるが、その活性成分を医薬製剤として提供することが好ましい。
【００８５】
本発明の化合物は、ヒト用または獣医用医薬において使用するためのいずれの方法での投与向けにも製剤化でき、したがって、本発明は、その範囲内に、ヒト用または獣医用医薬において使用するように適合させた本発明の化合物を含む医薬組成物を包含する。そのような組成物は、１種以上の適切な担体または賦形剤を用いて、慣用の様式での使用向けに提供できる。本発明の組成物は、非経口、経口、口内、直腸内、局所、埋込み、経眼、経鼻または経尿路での使用向けに特に製剤化した形態のものを含む。
【００８６】
本発明による化合物は、注射（例えば静脈内ボーラス注射もしくは輸液により、または筋肉内、皮下もしくは髄腔内経路によるもの）による、ヒト用または獣医用医薬における使用向けに製剤化でき、単位剤形、アンプルもしくは他の単回投薬用容器または複数回投薬用容器で提供でき、必要であれば保存剤を添加する。注射用の組成物は、油性または水性媒体中の懸濁液、溶液または乳濁液の形態とすることができ、懸濁剤、安定化剤、可溶化剤および／または分散剤などの製剤化用薬剤を含むことができる。あるいはまた、活性成分は、使用前に適切な媒体（例えば無菌で発熱物質を含まない水）で再構成するための無菌の粉末形態とすることができる。
【００８７】
本発明の化合物はまた、例えば溶液、ジェル、シロップ、含嗽液または懸濁液の形態などの経口投与または口内投与に適する形態で、または使用前に水もしくは他の適切な媒体で再構成するための乾燥粉末の形態で、場合によっては矯味矯臭剤や着色剤を加えて、ヒトまたは獣医での使用向けに提供することも可能である。また、錠剤、カプセル剤、舐剤、香剤、丸剤、舐剤、散剤、パスタ剤、顆粒剤、ビュレット剤（bullets）またはプレミックス製剤などの固形の組成物も使用可能である。経口で使用するための固形または液状の組成物は、当業界で周知の方法に従って調製できる。そのような組成物はまた、固形の形態であっても液体の形態であってもよい１種以上の担体または賦形剤を含むことができる。
【００８８】
また、本発明の化合物は、獣医用医薬において、薬学的に許容される担体もしくは賦形剤を共に含む活性成分の液状ドレンチ（例えば溶液、懸濁液もしくは分散液）の形態で、経口的に投与することも可能である。
【００８９】
本発明の化合物はまた、例えばヒト用または獣医用医薬において使用するための慣用の坐剤用基剤を含む坐剤や、例えば慣用のペッサリー用基剤を含むペッサリーなどとして製剤化することも可能である。
【００９０】
本発明による化合物は、軟膏、クリーム、ジェル、ローション、シャンプー、パウダー（スプレーパウダーを含む）、ペッサリー、タンポン、スプレー、ディップ、エアロゾル、滴剤（例えば点鼻剤もしくは点眼剤）またはポアオン剤（pour-ons）の形態で、ヒト用および獣医用医薬において使用するための局所投与向けに製剤化することもできる。
【００９１】
エアロゾルスプレーは、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスなどの適切な噴射剤を用いて、加圧パックから簡便に送達される。
【００９２】
吸入により局所投与する場合、本発明による化合物は、ヒト用または獣医用医薬で使用するために、ネブライザーにより送達できる。
【００９３】
局所投与用の医薬組成物はまた、適宜、コルチコステロイドまたは抗真菌剤などの他の活性成分も含むことができる。
【００９４】
この組成物は、0.01〜99％の活性物質を含むことができる。例えば局所投与する場合、この組成物は、一般に、0.01〜10％、さらに好ましくは0.01〜１％の活性物質を含む。
【００９５】
全身投与する場合、ヒト成人の治療に用いるような一日用量は、２〜100mg/kg（体重）、好ましくは５〜60mg/kg（体重）の範囲であり、これは、例えば投与経路および患者の病態に応じて、１〜４回の日用量で投与できる。この組成物が投与単位を含む場合、それぞれの単位は、好ましくは200mg〜１gの活性成分を含む。治療期間は、適当な日数にするよりは、応答速度に合わせて決める。
【００９６】
一般式(I)の化合物およびその誘導体は、以下に概説する一般的な方法により製造できる。以下の記載において、基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、X、Y、U、Z、W、m、n、p、q、r、s、tおよびvは、特にそうではないと明示されていない限り、式(I)の化合物について定義した意味を有する。基XaR7aおよびZaR7aは、式(I)について定義したようなXR7およびZR7であるか、あるいはそれぞれXR7およびZR7へと変換可能な基である。基XaR7aまたはZaR7aのXR7基またはZR7基への変換は、典型的には、下記に記載する反応の際に保護基が必要とされる場合に起こる。そのような基を保護できる方法および生じた保護誘導体の開裂方法についての総括的な議論は、例えば T.W. GreeneおよびP.G.M WutsのProtective Groups in Organic Synthesis 第２版, John Wiley & Son, Inc 1991に述べられている。
【００９７】
一般式(I)の化合物およびその誘導体は、当業界で公知の慣用の方法により精製できる。例えば、この化合物は、ギ酸またはトリフルオロ酢酸などの酸の水溶液を用いるHPLCにより精製できる。
【００９８】
mが１〜５の整数である式(I)の化合物は、式(II)の4”ヒドロキシをカルボン酸(III)の活性化し保護した適切な誘導体と反応させ、続いて、それが必要であれば、ヒドロキシル保護基R2を除去し、XaR7a基をXR7へと変換することにより製造できる。
【化３１】
2006506389.tif 000033
【００９９】
HOC(O)(CH2)mXaR7a        (III)
カルボキシル基の適切な活性化誘導体としては、対応するアシルハライド、混合無水物、または活性化エステル（例えばチオエステル）が挙げられる。この反応は、好ましくは、ハロハイドロカーボン（例えばジクロロメタン）もしくはN,N-ジメチルホルムアミドなどの適切な非プロトン溶媒中で、場合によってはジメチルアミノピリジンもしくはトリエチルアミンなどの第３級有機塩基の存在下または無機塩基（すなわち水素化ナトリウム）の存在下で、０〜120℃の範囲内の温度にて行う。
【０１００】
mが０であり、Uが-N(R16)-、-O-および-S(O)t-から選択され、ここでtが０である式(I)の化合物は、4” ヒドロキシが適切に活性化されている式(II)の化合物を式XaR7a(IV)の化合物と反応させ、続いて、それが必要であるならば、ヒドロキシル保護基R2の除去およびXaR7a基のXR7への変換を行うことにより製造できる。4” ヒドロキシ基の適切な活性化誘導体としては、例えばカルボニルイミダゾールが挙げられる。この反応は、ハロハイドロカーボン（例えばジクロロメタン）もしくはN,N-ジメチルホルムアミドなどの適切な非プロトン溶媒中で、場合によってはジメチルアミノピリジンもしくはトリエチルアミンなどの第３級塩基の存在下で、０〜120℃の範囲内の温度にて行う。
【０１０１】
mが０であり、Uが-N(R16)C(O)-である式(I)の化合物は、式(V)：
【化３２】
2006506389.tif 000034
【０１０２】
の化合物を式HOC(O)(CH2)sZaR7a(VI)の化合物と反応させ、続いて、それが必要であるならば、ヒドロキシル保護基R2の除去およびZaR7a基のZR7への変換を行うことにより製造できる。この反応は、好ましくは、ハロハイドロカーボン（例えばジクロロメタン）もしくはN,N-ジメチルホルムアミドなどの適切な非プロトン溶媒中で、場合によってはジメチルアミノピリジンもしくはトリエチルアミンなどの第３級塩基の存在下で、０〜120℃の範囲内の温度にて行う。
【０１０３】
式(V)の化合物は、4” ヒドロキシが適切に活性化されている式(II)の化合物を式NH2R16(VIIa)のアミンで処理することにより製造できる。4”ヒドロキシ基の適切な活性化誘導体としては、例えばカルボニルイミダゾールが挙げられる。
【０１０４】
mが０であり、Uが-C(O)N(R16)-である式(I)の化合物は、式(II)の4”ヒドロキシをカルボン酸HOC(O)C(O)N(R16)(CH2)mZaR7a(VIIb)の適切な活性化誘導体と反応させ、続いて、それが必要であるならば、ヒドロキシル保護基R2の除去およびZaR7a基のZR7への変換を行うことにより製造できる。
【０１０５】
本発明のさらなる実施形態では、mが１であり、Uが-N(R16)-、-O-、-S-から選択される基である式(I)の化合物は、式(VII)：
【化３３】
2006506389.tif 000035
【０１０６】
［式中、mは１〜５の整数であり、Lは適切な脱離基である］
の化合物を、Uが-N(R16)-、-O-および-S-から選択される基であるXaR7a(IV)と反応させることにより製造できる。この反応は、好ましくは、ハロハイドロカーボン（例えばジクロロメタン）、エーテル（例えばテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン）、アセトニトリルまたは酢酸エチルなど）、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、1-メチル-ピロリドンなどの溶媒中で、塩基の存在下で行い、続いて、それが必要であるならば、ヒドロキシル保護基R2の除去およびXaR7a基のXR7への変換を行うことにより製造できる。使用可能な塩基の例としては、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンおよび1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンなどの有機塩基、ならびに水酸化カリウム、水酸化セシウム、テトラアルキルアンモニウムヒドロキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの無機塩基が挙げられる。この反応のための適切な脱離基としては、ハライド（例えばクロリド、ブロミドもしくはヨージド）またはスルホニルオキシ基（例えばトシルオキシまたはメタンスルホニルオキシ)が挙げられる。
【０１０７】
式(VII)の化合物は、R2がヒドロキシル保護基である式(II)の化合物を、Lが上記で定義したような適切な脱離基であるカルボン酸HOC(O)(CH2)mL(VIII)の適切な活性化誘導体と反応させることにより製造できる。カルボキシル基の適切な活性化誘導体は、カルボン酸(III)について上記で定義したようなものである。この反応は、式(I)の化合物とカルボン酸(III)との反応について上記で記載した条件を用いて行う。
【０１０８】
本発明の１つの好ましい実施形態では、mが２であり、Uが-N(R16)-、-O-および-S-から選択される基である式(I)の化合物は、式(IX)：
【化３４】
2006506389.tif 000036
【０１０９】
［式中、R2は、場合によりヒドロキシル保護基である］
の化合物と式XaR7a(IV)の化合物とのマイケル（Michael）反応により製造できる。この反応は、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、1-メチル-ピロリドン、ハロハイドロカーボン（例えばジクロロメタン）、エーテル（例えばテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン）、アセトニトリルまたは酢酸エチルまたはアルコール（例えばメタノール、イソプロパノール）などの溶媒中で、塩基の存在下で適切に行い、続いて、それが必要であるならば、ヒドロキシル保護基R2の除去およびXaR7a基のXR7への変換を行う。
【０１１０】
式(I)の化合物は、式(I)の他の化合物へと変換することができる。したがって、Uが-S(O)t-であり、tが１または２である式(I)の化合物は、tが０である対応の式(I)の化合物の酸化により製造できる。この酸化は、好ましくは、過酸（例えばペルオキシ安息香酸）を用いて行い、続いて、ホスフィン（例えばトリフェニルホスフィン）による処理を行う。この反応は、塩化メチレンなどの有機溶媒中で適切に行われる。
【０１１１】
R5またはR6がヒドロキシであるか、あるいはR5とR6が、介在する原子と一緒になって、以下の構造：
【化３５】
2006506389.tif 000037
【０１１２】
を有する環状の基を形成している式(II)の化合物は、当業界で公知の方法と同様の方法により製造できる。したがって、それらは、EP 284 203に記載されている手順に従って製造できる。
【０１１３】
Xが-U(CH2)sN(R16)-であり、ここでUが-N(R16)-、-O-または-S-であるか、あるいはXが以下のもの：
【化３６】
2006506389.tif 000038
【０１１４】
または
【化３７】
2006506389.tif 000039
【０１１５】
から選択される式(III)の化合物は、XaR7a(IV)［式中、Xaは上記で定義したものと同じ意味を有する］を、R17がカルボキシル保護基であり、Lが適切な脱離基であるR17OC(O)(CH2)mL(X)と反応させ、続いてR17を除去することにより製造できる。
【０１１６】
Xが-U(CH2)sZ-であり、ここでZが-N(R16)-、-O-または-S-であるか、あるいはXは以下のもの：
【化３８】
2006506389.tif 000040
【０１１７】
または
【化３９】
2006506389.tif 000041
【０１１８】
から選択される式(IV)の化合物は、Lが塩素、フッ素または臭素などの適切な脱離基である式R7aL(XI)の化合物を、Zが-N(R16)-、-O-もしくは-S-である式-U(CH2)sZ-(XII)の化合物、ピペラジンまたは1H-ピロロ[3,4-b]ピリジンオクタヒドロと反応させることにより製造できる。
【０１１９】
適切なヒドロキシ保護試薬は、T.W. GreeneおよびP.G.M WutsによりProtective Groups inOrganic Synthesis 第２版, John Wiley & Son, Inc 1991（参照により本明細書に組み入れられる）に記載されているものである。適切なヒドロキシ保護試薬の例としては、プロトン性溶媒中の無水酢酸、無水安息香酸またはトリアルキルシリルクロリドが挙げられる。非プロトン性溶媒の例は、ジクロロメタン、NN-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランなどである。
【０１２０】
適切なR17カルボキシル保護基としては、t-ブチル、アリルまたはベンジルが挙げられる。
【０１２１】
本発明をさらに十分に理解できるようにするために以下の実施例を示すが、これらは単に説明のためのものにすぎない。
【実施例】
【０１２２】
本文中では次の略語を用いる：DBUは1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン-7-エン、DCMはジクロロメタン、DMAPは4-ジメチルアミノピリジン、DMFはN,N-ジメチルホルムアミド、EDC HCLは1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩、DMSOはジメチルスルホキシド、Etはエチル、EtOHはエタノール、KOtBuはカリウムtert-ブトキシド、Meはメチル、MeOHはメタノール、i-Prはイソプロピル、およびi-PrOHはイソプロパノール。
【０１２３】
実施例
中間体１
2'-O-アセチル-11-O-(2-ジメチルアミノエトキシメチル)-(9E)-メトキシイミノエリスロマイシンA
ジクロロメタン（40mL）中の11-O-(2-ジメチルアミノエトキシメチル)-(9E)-メトキシイミノエリスロマイシンA1（0.423ｇ、0.5mmol）の溶液を炭酸水素ナトリウム（0.126ｇ、1.5mmol）で処理し、続いて無水酢酸（0.056ｇ、0.55mmol）で処理した。室温で一夜撹拌した後、混合物をジクロロメタン（10mL）で希釈し、水（10mL）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、蒸発させて、表題生成物を固体として得た。ESMS m/z 907 (100％) [MH+]。
【０１２４】
中間体２
2'-O-アセチル-11,12-カーボネート-(9E)-O-(2-プロピル)オキシイミノエリスロマイシンA
表題化合物は、11,12-カーボネート-(9E)-O-(2-プロピル)オキシイミノエリスロマイシンA2（0.6ｇ、0.73mmol）から、中間体１について記載されているのと同様にして製造した。ESMS m/z 859 [MH+]。
【０１２５】
中間体３
2'-O-アセチル-11,12-カーボネート-(9E)-メトキシイミノエリスロマイシンA
表題化合物は、11,12-カーボネート-(9E)-メトキシイミノエリスロマイシンA2（0.615ｇ、0.78mmol）から、中間体１について記載されているのと同様にして製造した。ESMS m/z 832 [MH+]。
【０１２６】
中間体４
2'-O-アセチル-11,12-カーボネート-(9E)-O-(2-ピリジルメチル)オキシイミノエリスロマイシンA
表題化合物は、11,12-カーボネート-(9E)-O-(2-ピリジルメチル)オキシイミノエリスロマイシンA3（0.095ｇ、0.11mmol）から、中間体１について記載されているのと同様にして製造した。ESMS m/z 909 [MH+]。
【０１２７】
中間体５
2'-O-アセチル-11,12-カーボネート-(9E)-O-(メチルチオメチル)オキシイミノエリスロマイシンA
表題化合物は、11,12-カーボネート-(9E)-O-(メチルチオメチル)オキシイミノエリスロマイシンA3（0.092ｇ、0.11mmol）から、中間体１について記載されているのと同様にして製造した。ESMS m/z 878 [MH+]。
【０１２８】
中間体６
2'-O-アセチル-11,12-カーボネート-(9E)-O-(エトキシメチル)オキシイミノエリスロマイシンA
表題化合物は、11,12-カーボネート-(9E)-O-(エトキシメチル)オキシイミノエリスロマイシンA2（0.12ｇ、0.14mmol）から、中間体１について記載されているのと同様にして製造した。ESMS m/z 876 [MH+]。
【０１２９】
中間体７
2'-O-アセチル-11-O-(2-ジメチルアミノエトキシメチル)-(9E)-メトキシイミノ-4”-O-プロペノイルエリスロマイシンA
トルエン（20mL）中の中間体１（0.31ｇ、0.34mmol）の溶液に、トリエチルアミン（0.069ｇ、0.68mmol）を、続いて3-クロロプロピオニルクロリド（0.052ｇ、0.41mmol）を室温にて添加した。一夜撹拌した後、混合物を水（10mL）で洗浄し、有機層を分離し、乾燥し、蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た。ESMS m/z 961 [MH＋]。
【０１３０】
中間体８
2'-O-アセチル-O-11,12-カーボネート-(9E)-O-(2-プロピルオキシイミノ)-4”-O-プロペノイルエリスロマイシンA
表題化合物は、中間体２（0.62ｇ、0.72mmol）から、中間体７について記載されているのと同様にして製造した。
【０１３１】
中間体９
2'-O-アセチル-11,12-カーボネート-(9E)-メトキシイミノ-4”-O-プロペノイルエリスロマイシンA
表題化合物は、中間体３（0.7ｇ、0.84mmol）から、中間体７について記載されているのと同様にして製造した。ESMS m/z 886 [MH＋]。
【０１３２】
中間体10
2'-O-アセチル-11,12-カーボネート-(9E)-O-(2-ピリジルメチルオキシイミノ)-4”-O-プロペノイルエリスロマイシンA
表題化合物は、中間体４（0.1ｇ、0.11mmol）から、中間体７について記載されているのと同様にして製造した。ESMS m/z 963 [MH＋]。
【０１３３】
中間体11
2'-O-アセチル-11,12-カーボネート-(9E)-O-(メチルチオメチルオキシイミノ)-4”-O-プロペノイルエリスロマイシンA
表題化合物は、中間体５（0.096ｇ、0.11mmol）から、中間体７について記載されているのと同様にして製造した。 ESMS m/z 932 [MH＋]。
【０１３４】
中間体12
2'-O-アセチル-11,12-カーボネート-(9E)-O-(エトキシメチルオキシイミノ)-4”-O-プロペノイルエリスロマイシンA
表題化合物は、中間体６（0.12ｇ、0.14mmol）から、中間体７について記載されているのと同様にして製造した。
【０１３５】
中間体13
6-[(2-アミノエチル)アミノ]-7-クロロ-1-シクロプロピル-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-キノリン-3-カルボン酸
7-クロロ-1-シクロプロピル-1,4-ジヒドロ-6-フルオロ-4-オキソ-キノリン-3-カルボン酸（56.3ｇ）およびエチレンジアミン（36ｇ）をN,N-ジメチルアセトアミド（650mL）に100℃にて溶解し、115℃で8.5時間撹拌した。室温で冷却した反応混合物に水（700mL）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、０〜５℃で冷却し、１時間撹拌した。得られた析出物を濾過し、冷水、冷EtOHで洗浄し、減圧下で110℃にて１時間乾燥した。粗生成物をHCl（６％水溶液）で、活性炭素の存在下で１時間加熱する処理をした。濾過した後、溶液を35〜40℃に冷却したところ、最初の析出が起こった。析出物を濾過し、水で洗浄し、110℃で１時間乾燥した。表題化合物（6.4ｇ）は塩酸塩として得られた。次に、その塩酸塩を、標準的な条件を用いて、遊離塩基へと変換した。
【０１３６】
中間体14
4”-O-[3-[[2-[(3-カルボキシ-7-クロロ-1-シクロプロピル-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-キノリニル-アミノ]エチル]アミノ]プロピオニル]-2'-O-アセチル-11-O-(2-ジメチルアミノエトキシメチル)-(9E)-メトキシイミノエリスロマイシンA
DMSO（５mL）、水（10滴）およびトリエチルアミン（0.015ｇ、0.15mmol）中の中間体７（0.07ｇ、0.07mmol）と中間体13（0.94ｇ、0.29mmol）との混合物を80℃で加熱した。８時間後、混合物を冷却し、粗製混合物を、メタノール／水酸化アンモニウムを濃度を増大させて含むジクロロメタンで溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を白色固体として得た。ESMS m/z 1282 [MH＋]。
【０１３７】
中間体15
4”-O-[3-[[2-[(3-カルボキシ-7-クロロ-1-シクロプロピル-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-キノリニル-アミノ]エチル]アミノ]プロピオニル]-2'-O-アセチル-11,12-カーボネート-(9E)-O-(2-プロピル)オキシイミノエリスロマイシンA
表題化合物は、中間体８（0.6ｇ、0.065mmol）および中間体13（0.04ｇ、0.13mmol）を用いる以外は、中間体14の方法により製造した。
【０１３８】
中間体16
4”-O-[3-[[2-[(3-カルボキシ-7-クロロ-1-シクロプロピル-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-キノリニル-アミノ]エチル]アミノ]プロピオニル]-2'-O-アセチル-11,12-カーボネート-(9E)-メトキシイミノエリスロマイシンA
表題化合物は、中間体９（0.14ｇ、0.16mmol）および中間体13（0.1ｇ、0.31mmol）を用いる以外は、中間体14の方法により製造した。ESMS m/z 1207 [MH+]。
【０１３９】
中間体17
4”-O-[3-[[2-[(3-カルボキシ-1-シクロプロピル-1,4-ジヒドロ-6-フルオロ-4-オキソ-7-キノリニル-アミノ]エチル]アミノ]プロピオニル]-2'-O-アセチル-11,12-カーボネート-(9E)-メトキシイミノエリスロマイシンA
表題化合物は、中間体９（0.07ｇ、0.079mmol）および7-[(2-アミノエチル)アミノ]-1-シクロプロピル-1,4-ジヒドロ-6-フルオロ-4-オキソ-キノリン-3-カルボン酸4（0.048ｇ、0.16mmol）を用いる以外は、中間体14の方法により製造した。
【０１４０】
中間体18
4”-O-[3-[[2-[(3-カルボキシ-7-クロロ-1-シクロプロピル-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-キノリニル-アミノ]エチル]アミノ]プロピオニル]-2'-O-アセチル-11,12-カーボネート-(9E)-O-(2-ピリジルメチル)オキシイミノエリスロマイシンA
表題化合物は、中間体10（0.095ｇ、0.11mmol）および中間体13を用いる以外は、中間体14の方法により製造した。ESMS m/z 1282 [MH-]。
【０１４１】
中間体19
4”-O-[3-[[2-[(3-カルボキシ-7-クロロ-1-シクロプロピル-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-キノリニル-アミノ]エチル]アミノ]プロピオニル]-2'-O-アセチル-11,12-カーボネート-(9E)-O-(メチルチオメチル)オキシイミノエリスロマイシンA
表題化合物は、中間体11（0.095ｇ、0.11mmol）および中間体13を用いる以外は、中間体14の方法により製造した。ESMS m/z 1251 [MH-]。
【０１４２】
中間体20
4”-O-[3-[[2-[(3-カルボキシ-7-クロロ-1-シクロプロピル-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-キノリニル-アミノ]エチル]アミノ]プロピオニル]-2'-O-アセチル-11,12-カーボネート-(9E)-O-(エトキシメチル)オキシイミノエリスロマイシンA
表題化合物は、中間体12（0.13ｇ、0.14mmol）および中間体13を用いる以外は、中間体14の方法により製造した。ESMS m/z 1249 [MH-]。
【０１４３】
中間体21
2'-O-アセチル-(9E)-O-エチルオキシイミノエリスロマイシンA
無水酢酸（43μL、1.1当量）を、酢酸エチル（10ml）中の9E-エトキシイミノエリスロマイシンA5（336mg、0.4mmol）の懸濁液に添加した。室温で一夜撹拌した後、10mlの水を反応物に添加し、混合物をさらに20分間撹拌した。水層のpHを1N NaOHでpH 11に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た（200mg）。ESMS m/z 820 [MH+]
中間体22
2'-O-アセチル-(9E)-O-プロピルオキシイミノエリスロマイシンA
表題化合物は、(9E)-O-プロピルオキシイミノエリスロマイシンA5（1.87ｇ、2.4mmol）から、中間体21について記載されているのと同様にして製造した。ESMS m/z 833 [MH+]
中間体23
2'-O-アセチル-(9E)-O-(2-プロピル)オキシイミノエリスロマイシンA
表題化合物は、(9E)-O-(2-プロピル)オキシイミノエリスロマイシンA5（1.09ｇ、1.3mmol）から、中間体21について記載されているのと同様にして製造した。ESMS m/z 833 [MH+]
中間体24
2'-O-アセチル-4”-O-プロペノイル-(9E)-O-プロピルオキシイミノエリスロマイシンA
中間体22（2.0ｇ、2.4mmol）をトルエン（15mL）に溶解し、溶媒を蒸発させた。この操作を２回繰り返した。残渣を再度トルエン（30mL）に溶解し、溶液をアルゴン下で撹拌した。トリエチルアミン（1.76mL）を添加し、続いて3-クロロプロピオニルクロリド（0.46mL）を２回に分けて10分間かけて添加した。0.5時間後、NaHCO3の飽和水溶液（50mL）を添加し、水相をトルエン（３回×50mL）で抽出した。有機相を減圧下で濃縮し、残渣（2.34ｇ）をMeOH（350mL）に溶解し、得られた溶液を一夜撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、表題化合物を得た（2.0ｇ）。MS; m/z (ES): 846.3 [MH]+
中間体25
2'-O-アセチル-(9E)-O-アセチルオキシイミノエリスロマイシンA
表題化合物は、(9E)-O-オキシイミノエリスロマイシンA6（2.0ｇ、2.7mmol）から、中間体１について記載されているのと同様にして製造した。 ESMS m/z 833.3 [MH+]
中間体26
7-クロロ-1-シクロプロピル-6-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸(A)および1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸(B)
DMSO（５ml）およびエチレングリコール（６ml）の混合物に、KOtBu（1.6ｇ、14.23mmol）を何回かに分けて10分間かけて添加し、次に、90℃に加熱した。混合物に、7-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸 （1.0ｇ）を何回かに分けて20分間かけて添加し、温度を105℃に上げ、混合物を６時間撹拌した。反応溶液に水（30ml）を添加し、溶液のpHをpH＝５に調整した。得られた溶液を冷蔵庫で一夜静置した。得られた析出物を濾過し、冷水で洗浄し、乾燥して、中間体26Aと中間体26Bとの２：１の混合物を得た（1.0ｇ）。
【０１４４】
この粗生成物の一部（700mg）をEtOH（15ml）に、加熱還流により溶解した。得られた溶液を30℃まで冷却したところ、最初の析出が起こった。析出物を濾過し、冷EtOHで洗浄し、減圧下で乾燥した。中間体26A（204mg）を白色固体として得た。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6）δ: 15.06 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 4.97 (t, 1H), 4.25 (t, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.82 (q, 2H), 1.32 (m, 2H), 1.20 (m, 2H)。13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6）δ: 176.61, 165.67, 152.47, 147.54, 135.34, 129.48, 124.95, 120.02, 106.90, 106.66, 71.22, 59.15, 35.99, 7.46。 MS; m/z (ES): [MH]+
中間体27
7-クロロ-6-[2-(2-シアノ-エトキシ)-エトキシ]-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸
アクリロニトリル（40ml）中の中間体26A（2ｇ）の懸濁液にDBU（2.3ml）を添加した。反応混合物を80℃で24時間撹拌した。アクリロニトリルを減圧下で蒸発させた。残渣にイソプロパノール（30ml）を添加し、溶液のpHを、2M HCl を添加することによりpH＝５に調整した。この間に、生成物が析出した。析出物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、中間体27（1.7ｇ）を白色固体として得た。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6）δ: 8.68 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 4.38 (t, 2H), 3.91 (t, 2H), 3.86 (m, 1H), 3.75 (t, 2H), 2.79 (t, 2H), 1.32 (m, 2H), 1.20 (m, 2H)。13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6）δ: 176.63, 165.65, 152.18, 147.61, 135.50, 129.44, 124.97, 120.04, 119.11, 106.96, 106.80, 69.02, 68.30, 65.49, 35.99, 18.06, 7.46。 MS; m/z (ES): 377.03 [MH]+
中間体28
6-[2-(2-カルボキシ-エトキシ)-エトキシ]-7-クロロ-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸
濃H2SO4（10ml）とH2O（20ml）の混合物中の中間体27（1.10ｇ）の溶液を、75℃で24時間撹拌した。反応混合物のpHを40％ NaOHで0.2に調整した。この間に、生成物が析出した。析出物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、中間体28（0.8ｇ）を白色固体として得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6）δ: 15.0 (s, 1H), 11.8 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 4.35 (m, 2H), 3.91-3.82 (m, 3H), 3.74 (dt, 2H), 2.49 (m, 2H), 1.31 (m, 2H), 1.19 (m, 2H)。 MS; m/z (ES): 396.02 [MH]+.
中間体29 
7-クロロ-1-シクロプロピル-6-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸(A）および1-シクロプロピル-6-フルオロ-7-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸(B)
95℃のN-メチルピロリジノン（500ml）中のエタノールアミン（55.5ml）の溶液に、7-クロロ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸（50.0ｇ）を、強く撹拌しながら、ゆっくり添加した。温度を105℃に上げ、この温度で反応混合物を22時間撹拌した。反応混合物を約60℃に冷却し、MeOH（800ml）に注いだ。この混合物を氷浴内で撹拌し、析出物を濾別し、乾燥して、１：１の比率の中間体29Aと中間体29B（49 g ）の混合物を得た。
【０１４５】
中間体29A: MS; m/z (ES): 322.99 [MH]+
中間体29B: MS; m/z (ES): 307.02 [MH]+
中間体30
7-クロロ-6-[2-(2-シアノ-エトキシ)-エチルアミノ]-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸(A)および7-[2-(2-シアノ-エトキシ)-エチルアミノ]-1-シクロプロピル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸(B)
アクリロニトリル（140ml）およびDBU（14ml）中の中間体29Aと中間体29B（14ｇ）の混合物の溶液を、70℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をi-PrOH（50ml）に溶解した。水（50ml）を添加し、pH値を４に調整した。析出物を濾過し、次にメタノールで粉砕した。濾過した後、5.35ｇの純粋な中間体30Aが得られた。母液を４℃で一夜静置したところ、4.4ｇの中間体30Bが析出した。
【０１４６】
中間体30A: 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6）δ: 8.56 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 5.93 (t, NH), 3.83 (qv, 1H), 3.72 (t, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.46 (q, 2H), 2.79 (t, 2H), 1.30 (q, 2H), 1.18 (q, 2H)。 13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6）δ: 176.52, 166.09, 145.72, 142.72, 132.17, 126.37, 125.38, 119.15, 118.99, 106.14, 102.76, 67.93, 65.05, 42.40, 35.77, 18.01, 7.32。 MS; m/z (ES): 376.02 [MH]+
中間体30B: 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6）δ: 8.55 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 3.74 (t, 2H+1H), 3.67 (t, 2H), 3.52 (q, 2H), 2.78 (t, 2H), 1.31 (m, 2H), 1.18 (m, 2H)。 13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6）δ: 175.80, 166.20, 148.12, 146.89, 142.55, 140.30, 119.22, 108.79, 106.10, 96.68, 68.29, 65.17, 42.06, 35.70, 17.99, 7.48. MS; m/z (ES): 360.04 [MH]+
中間体31
6-[2-(2-カルボキシ-エトキシ)-エチルアミノ]-7-クロロ-1-シクロプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸 
60mlの濃H2SO4および60mlのH2O中の中間体30A（4.7ｇ）の溶液を、75℃で20時間撹拌した。反応混合物を水（150ml）に注ぎ、pH値を２に調整した。得られた析出物を濾過して、純粋な中間体31（3.07ｇ）を得た。; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6）δ: 8.56 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.66 (q, 2H+2H), 3.42 (t, 2H), 2.49 (t, 2H), 1.30 (q, 2H), 1.17 (m, 2H)。13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6）δ: 178.70, 174.73, 168.28, 147.89, 144.93, 134.34, 128.55, 127.56, 121.15, 118.99, 108.32, 104.90, 69.98, 68.16, 44.59, 37.95, 36.74, 9.50. MS; m/z (ES): 395.05 [MH]+。
【０１４７】
実施例１〜15の化合物は、以下に示す手順により製造した。
【化４０】
2006506389.tif 000042
【表１】
2006506389.tif 000043
【０１４８】
2006506389.tif 000044
【０１４９】
実施例１
4”-O-[3-[[2-[(3-カルボキシ-7-クロロ-1-シクロプロピル-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-キノリニル-アミノ]エチル]アミノ]プロピオニル]-11-O-(2-ジメチルアミノエトキシメチル)-(9E)-メトキシイミノエリスロマイシンA
メタノール（３mL）中の中間体14（0.03ｇ、0.023mmol）の溶液を、撹拌しながら、50℃で温めた。16時間後、混合物を冷却し、溶媒を蒸発させて、表題化合物を黄色固体として得た。ESMS m/z 1240 [MH+]。C13 NMR δ CDCl3 7.50, 9.20, 10.9, 13.6, 14.2, 17.4, 17.6, 18.2, 20.8, 21.2, 22.6, 23.9, 27.1, 31.2, 34.3, 34.6, 34.9, 35.7, 39.3, 39.9, 41.9, 43.0, 44.3, 44.7, 44.8, 47.5, 49.1, 58.8, 60.3, 63.5, 64.7, 66.8, 68.1, 71.5, 73.2, 74.4, 76.3, 77.6, 78.6, 78.8, 79.0, 84.4, 96.2, 98.9, 102.4, 104.1, 110.1, 118.9, 127.0, 127.4, 133.1, 143.4, 146.3, 167.4, 169.9, 172.5, 176.6, 177.2。
【０１５０】
実施例２
4”-O-[3-[[2-[(3-カルボキシ-7-クロロ-1-シクロプロピル-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-キノリニル-アミノ]エチル]アミノ]プロピオニル]-11,12-カーボネート-(9E)-O-(2-プロピル)オキシイミノエリスロマイシンA
実施例１と同様の手順で、中間体15から、表題化合物を白色固体として得た。ESMS m/z 1192 [MH+]。
【０１５１】
実施例３
4”-O-[3-[[2-[(3-カルボキシ-7-クロロ-1-シクロプロピル-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-キノリニル-アミノ]エチル]アミノ]プロピオニル]-11,12-カーボネート-(9E)-メトキシイミノエリスロマイシンA
実施例１と同様の手順で、中間体16から、表題化合物を白色固体として得た。ESMS m/z 1165 [MH+]。
【０１５２】
実施例４
4”-O-[3-[[2-[(3-カルボキシ-1-シクロプロピル-1,4-ジヒドロ-6-フルオロ-4-オキソ-7-キノリニル-アミノ]エチル]アミノ]プロピオニル]-11,12-カーボネート-(9E)-メトキシイミノエリスロマイシンA
実施例１と同様の手順で、中間体17から、表題化合物を白色固体として得た。;1H NMR δ (CD3OD）特に8.78 (1H, s), 7.87(1H, d, J = 11.6 Hz), 7.35 (1H, d, J = 6.0 Hz)。
【０１５３】
実施例５
4”-O-[3-[[2-[(3-カルボキシ-1-シクロプロピル-1,4-ジヒドロ-6-フルオロ-4-オキソ-7-キノリニル-アミノ]エチル]アミノ]プロピオニル]-11,12-カーボネート-(9E)-O-(2-プロピル)オキシイミノエリスロマイシンA
DMSO（３mL）およびジエチルイソプロピルアミン（0.029mL、0.17mmol）中の中間体８（0.06ｇ、0.066mmol）と7-[(2-アミノエチル)アミノ]-1-シクロプロピル-1,4-ジヒドロ-6-フルオロ-4-オキソ-キノリン-3-カルボン酸4（0.04ｇ、0.13mmol）の混合物を、80℃で８時間加熱した。室温で12時間撹拌した後、混合物をジエチルエーテルで希釈し、形成された固体を濾過して、表題化合物を白色固体として得た。ESMS m/z 1176 [MH+]。
【０１５４】
実施例６
4”-O-[3-[[2-[(3-カルボキシ-7-クロロ-1-シクロプロピル-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-キノリニル-アミノ]エチル]アミノ]プロピオニル]-11,12-カーボネート-(9E)-O-(2-ピリジルメチル)オキシイミノエリスロマイシンA
実施例１と同様の手順で、中間体18から、表題化合物を白色固体として得た。ESMS m/z 1240 [M-H]-。
【０１５５】
実施例７
4”-O-[3-[[2-[(3-カルボキシ-7-クロロ-1-シクロプロピル-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-キノリニル-アミノ]エチル]アミノ]プロピオニル]-11,12-カーボネート-(9E)-O-(メチルチオメチル)オキシイミノエリスロマイシンA
実施例１と同様の手順で、中間体19から、表題化合物を白色固体として得た。ESMS m/z 1210 [M-H]-。
【０１５６】
実施例８
4”-O-[3-[[2-[(3-カルボキシ-7-クロロ-1-シクロプロピル-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-キノリニル-アミノ]エチル]アミノ]プロピオニル]-11,12-カーボネート-(9E)-O-(エトキシメチル)オキシイミノエリスロマイシンA
実施例１と同様の手順で、中間体20から表題化合物を白色固体として得た。ESMS m/z 1207 [M-H]-。
【０１５７】
実施例９
4”-O-[3-[[2-[(3-カルボキシ-7-クロロ-1-シクロプロピル-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-キノリニル)-オキシ]エチル]オキシ]プロピオニル]-(9E)-O-エチルオキシイミノエリスロマイシンA
EDC HCl（105mg、0.49mol）を、氷浴で冷却した中間体28（130mg、0.33mmol）のDMF/無水（１ml）溶液に添加し、反応混合物をN2流下で０℃にて約30分間撹拌した。0.5mlのDMF中の中間体21（200mg、0.25mmol）の溶液を添加し、１時間後、さらにDMAP（50mg；0,33mmol）を添加した。得られた混合物を24時間撹拌した。その間、反応混合物は周囲温度まで放置して温めた。水（10ml）およびDCM（15ml）を添加し、層を分離した。水層をDCMで２回抽出した。有機層を回収し、Na2SO4で乾燥し、濾別し、有機溶媒を蒸発させた。油性の残渣（260mg）をMeOH（20ml）に溶解し、溶液を一夜撹拌した。次に、溶液を油浴で60℃にて２時間加熱した。メタノールを減圧下で蒸発させ、泡状の残渣をカラムクロマトグラフィー（DCM：MeOH：NH3＝90：9：1.5）で精製して、表題化合物を得た（20mg）。ESMS m/z 1155 90 ％ [MH+]。C13 NMR δ CDCl3 177.5, 174.6, 171.4, 171.1, 166.8, 153.2, 147.3, 135.6, 131.3, 125.8, 119.3, 108.3, 107.7, 100.6, 95.9, 83.2, 78.9, 78.5, 77.0, 74.9, 74.2, 72.9, 71.3, 70.7, 69.6, 69.5, 69.2, 67.1, 66.9, 65.4, 63.0, 49.4, 44.5, 38.2, 37.7, 35.6, 35.2, 32.9, 29.7, 26.9, 26.3, 21.2, 21.1, 20.9, 18.6, 18.1, 16.3, 14.4, 10.6, 9.9, 8.3。
【０１５８】
実施例10
4”-O-[3-[[2-[(3-カルボキシ-7-クロロ-1-シクロプロピル-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-キノリニル)-オキシ]エチル]オキシ]プロピオニル]-(9E)-O-プロピルオキシイミノエリスロマイシンA
実施例９と同様の手順で、中間体22から、表題化合物を黄色固体として得た。ESMS m/z 1168 90％[MH+]。C13 NMR δ CDCl3 177.5, 174.7, 171.3, 171.0, 166.8, 153.1, 147.3, 135.5, 131.3, 125.7, 119.2, 108.3, 107.7, 101.0, 95.9, 82.9, 79.0, 78.6, 77.0, 75.7, 74.9, 74.2, 72.9,71.2, 70.7, 69.4, 69.2, 67.1, 65.3, 62.9, 49.4, 44.5, 38.2, 37.6, 35.6, 35.2, 32.8, 26.9, 26.2, 22.3, 21.3, 20.9, 18.7, 18.1, 16.3, 14.5, 10.6, 10.4, 8.3。
【０１５９】
実施例11
4”-O-[3-[[2-[(3-カルボキシ-7-クロロ-1-シクロプロピル-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-キノリニル)-オキシ]エチル]オキシ]プロピオニル]-(9E)-O-(2-プロピル)オキシイミノエリスロマイシンA
実施例９と同様の手順で、中間体23から、表題化合物を黄色固体として得た。ESMS m/z 1169 80％ [MH+]。C13 NMR δ CDCl3 177.5, 174.9, 171.2, 171.0, 166.7, 153.1, 147.3, 135.5, 131.2, 125.8, 119.2, 108.4, 107.7, 101.6, 96.1, 82.7, 79.3, 78.8, 76.9, 75.4, 75.1, 74.2, 72.8, 71.2, 70.8, 69.4, 69.1, 67.6, 67.1, 65.3, 62.9, 49.5, 44.6, 38.5, 37.7, 35.5, 35.4, 35.2, 32.8, 29.7, 26.9, 26.4, 21.7, 21.6, 21.5, 21.1, 21.0, 18.6, 18.2, 16.3, 14.4, 10.6, 9.5, 8.3。
【０１６０】
実施例12
4”-O-[3-[[2-[(3-カルボキシ-7-クロロ-1-シクロプロピル-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-キノリニル)-アミノ]エチル]オキシ]プロピオニル]-(9E)-O-エチルオキシイミノエリスロマイシンA
EDC HCl（660mg、3.45mol）を、氷浴で冷却した中間体31（904mg、2.3mmol）のDMF/無水（４ml）溶液に添加し、反応混合物をN2流下で０℃にて約30分間撹拌した。次に、４mlのDCM中の中間体21（1.5ｇ、1.8mmol）の溶液を添加し、１時間後、さらにDMAP（300mg、2.45mmol）を添加した。得られた混合物を24時間撹拌し、その間、反応混合物は周囲温度まで放置して温めた。水（10ml）およびDCM（15ml）を添加し、層を分離した。水層をDCMで２回抽出した。有機層を回収し、Na2SO4で乾燥し、濾別し、有機溶媒を蒸発させた。残渣をMeOH（50ml）に溶解し、溶液を油浴で60℃にて一夜撹拌した。メタノールを減圧下で蒸発させ、泡状の残渣をカラムクロマトグラフィー（DCM：MeOH：NH3＝90：9：1.5）により精製して、表題化合物を得た（120mg）。ESMS m/z 1153 80％ [MH+]。C13 NMR δ CDCl3 177.5, 174.9, 171.3, 171.2, 167.3, 145.9, 142.9, 132.7, 127.6, 126.3, 118.1, 107.6, 104.5, 101.7, 96.1, 82.7, 79.3, 78.8, 76.9, 75.2, 74.2, 72.8, 71.1, 70.7, 69.5, 68.8, 67.6, 66.3, 65.3, 62.9, 49.5, 44.5, 43.3, 40.4, 38.6, 37.7, 35.4, 35.3, 34.9, 32.8, 29.7, 26.9, 26.4, 21.6, 21.1, 21.0, 18.6, 18.2, 16.3, 14.4, 14.1, 10.7, 9.5, 8.1。
【０１６１】
実施例13
4”-O-[3-[[2-[(3-カルボキシ-7-クロロ-1-シクロプロピル-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-キノリニル)-アミノ]エチル]オキシ]プロピオニル]-(9E)-O-プロピルオキシイミノエリスロマイシンA
実施例12と同様の手順で、中間体22から、表題化合物を黄色固体として得た。ESMS m/z 1167 [MH+]。C13 NMR δ CDCl3 176.9, 174.4, 170.6, 166.8, 145.4, 142.3, 132.1, 127.0, 125.7, 117.5, 107.0, 103.9, 100.9, 95.5, 82.2, 79.6, 78.7, 76.3, 75.0, 74.5, 73.6, 72.2, 70.5, 70.1, 68.2, 66.8, 65.7, 64.7, 62.3, 49.2, 43.9, 42.7, 39.9, 37.9, 37.0, 34.8, 34.7, 34.4, 32.2, 29.1, 26.4, 25.7, 21.7, 20.9, 20.5, 20.4, 18.1, 17.5, 15.6, 14.3, 10.5, 10.1, 8.9, 7.5。
【０１６２】
実施例14
4”-O-[3-[[2-[(3-カルボキシ-7-クロロ-1-シクロプロピル-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-キノリニル)-アミノ]エチル]アミノ]プロピオニル]-(9E)-O-プロピルオキシイミノエリスロマイシンA
中間体13（1.3ｇ）をCH3OH（20mL）中の中間体24（1.1ｇ、1.3mmol）の溶液に添加した。得られた混合物を70℃で48時間加熱した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をシリカカラム（CHCl3/MeOH/NH4OH（6：1：0.1））により精製して、表題化合物を得た（120mg）。MS; m/z (ES): 1166.6 [MH]+.C13 NMR δ CDCl3 177.5, 175.0, 174.9, 172.0, 171.2, 167.3, 145.9, 143.1, 132.6, 127.7, 126.9, 126.3, 118.1, 107.6, 104.5, 101.7, 96.1, 82.9, 79.5, 78.8, 76.9, 75.6, 75.4, 75.2, 74.2, 72.8, 71.1, 70.7, 67.6, 65.3, 63.0, 49.5, 47.5, 44.6, 44.4, 42.7, 40.4, 38.6, 37.7, 35.4, 34.9, 32.9, 29.7, 27.0, 26.3, 22.3, 21.6, 21.2, 21.1, 18.7, 18.2, 16.3, 14.5, 10.7, 10.4, 9.5, 8.4。
【０１６３】
実施例15
4”-O-[3-[[2-[(3-カルボキシ-7-クロロ-1-シクロプロピル-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-6-キノリニル)-オキシジェン]エチル]オキシジェン]プロピオニル]-(9E)-オキシイミノエリスロマイシンA
実施例９と同様の手順で、中間体25（0.5ｇ、0.6mmol）から表題化合物を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（DCM-MeOH-NH4OH＝90：9：1.5）により精製した。ESMS m/z 1126.4 [MH+]。
【０１６４】
参照文献
1.Knowlesら, J. Antibiot., 1989, 42, 454-62。
【０１６５】
2.Huntら, J. Antibiot., 1989, 42, 1817-22。
【０１６６】
3.欧州特許第284203号, 1988。
【０１６７】
4.Yoshidaら, J Pharm. Soc. Japan, 1990, 110, 258。
【０１６８】
5.化合物は、エリスロマイシンオキシムを出発として、欧州特許第1 167 375号（72頁）に記載されている手順により製造した。
【０１６９】
6.TetrahedronLett., 1967: 1645、1967。
【０１７０】
生物学的データ
以下のものを含む各種生物に対する試験化合物のMIC(μg/ml）を測定した：S.アウレウスSmith ATCC 13709、S.ニューモニエSP030、S.ピオゲン3565、E.フェーカリスATCC 29212、H.インフルエンザATCC 49247、M.カタルハリスATCC 23246。
【０１７１】
実施例１〜３および６〜８は、S.アウレウスSmith ATCC 13709、S.ニューモニエ SP030、S.ピオゲン3565およびE.フェーカリスATCC 29212に対して１μg/ml以下のMICを有している。
【０１７２】
実施例１および３は、H.インフルエンザATCC 49247およびM.カタルハリスATCC 23246に対して２μg/ml以下のMICを有している。
【０１７３】
実施例１〜３および６〜８は、スタフィロコッカス・ニューモニエおよびストレプトコッカス・ピオゲンのエリスロマイシン耐性株に対して0.25μg/ml未満のMICを有している。
【０１７４】
本明細書および特許請求の範囲が一部を形成する本出願は、あらゆる後続出願に関して優先権主張の基礎として用いることができる。そうした後続出願の特許請求の範囲は、本明細書中で記載されているいずれかの特徴または特徴の組合せをも対象とし得る。それらは、製品、組成物、プロセスまたは使用の特許請求の範囲の形態を取ることができ、一例として、限定するものではないが、次の特許請求の範囲を含み得るものとする。
【国際調査報告】
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