(57)【要約】本発明は、下記の一般式(I)に対応する新規な二芳香族化合物;およびそれらの調製方法、および(皮膚科学での、ならびに心臓血管系疾患、免疫疾患および/または脂質代謝に伴う疾患の分野での)ヒト用薬剤または動物用薬剤、あるいは化粧品組成物での使用を意図した医薬組成物でのそれらの使用に関する。【化１】2006516550.tif 000012
2006516550.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式(I)に対応することを特徴とする化合物:
【化１】
2006516550.tif 000008
(式中、
-  R1は、炭素原子1から12個を有するアルキル基、または次式:
a)
【化２】
2006516550.tif 000009
b)  -(CH2)m-(CO)n-(X)p-(CH2)q-R5もしくは
c)  9-フルオレニルメチルカルバメート(FMOC)、t-ブチルカルバメート(BOC)、ベンジルまたはトリフルオロアセチルなどの一般的なアミン保護基でN保護されたα-アミノ酸
から選択される基を表し;
R5、X、m、n、pおよびqは、以下の意味を有し、
-  R2は、次式から選択される基を表し;
【化３】
2006516550.tif 000010
R7、R8、V、WおよびYは以下の意味を有し、
-  R3は、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、複素環式基、1から12個の炭素原子を有する1個または複数のアルキル基で場合により置換されていてもよいアミノ基、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子1から12個を有するアルキル基、ヒドロキシル基、炭素原子1から7個を有するアルコキシ基、アルアルコキシ基、アリールオキシ基、ポリエーテル基、ニトロ基を表し;
-  R4は、炭素原子1から12個を有するアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、複素環式基、9-フルオレニルメチル基、基-(CH2)a-(N-R12)b-(CO)c-R6または基-(CH2)a-(N-R12)b-(CNR15)c-R6を表し;
R15、a、bおよびcは、以下の意味を有し、
-  R5は、水素原子、炭素原子1から12個を有するアルキル基、炭素原子1から7個を有するアルコキシ基、アルアルコキシ基、アリールオキシ基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、複素環式基または基(CO)s(Z)tR6を表し;
Z、R6、sおよびtは、以下の意味を有し、
-a、b、c、m、n、p、q、sおよびtは、0、1または2の値をとることができ;
-  Xは、酸素原子、イオウ原子またはNR6を表し;
R6は、以下の意味を有し、
-  Vは、酸素原子、窒素原子またはイオウ原子を表し;
-  Wは、窒素原子または基C-R10を表し;
R10は、以下の意味を有し、
-  Yは、窒素原子または炭素原子を表し;
-  Zは、酸素原子、窒素原子またはイオウ原子を表し;
-  R6およびR7は、同一または異なってよく、水素原子、炭素原子1から12個を有するアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基または複素環式基を表し;
-  R15は、水素原子、炭素原子1から12個を有するアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基または複素環式基を表し;
-  R8は、以下のものを表し
- 基O-(CH2)v-R9
- ヒドロキシル基、炭素原子1から7個を有するアルコキシ基、アルアルコキシ基、アリールオキシ基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、複素環式基、または
- 以下の基
【化４】
2006516550.tif 000011
R9、R'およびR"は以下の意味を有し、
R1が炭素原子1から12個を有するアルキル、式a)の基、炭素原子1から12個を有するアルキルである式b)の基、アリール基またはアラルキル基を表す場合、R8はヒドロキシル基または炭素原子1から7個を有するアルコキシ基ではないことが理解され;
-  R'は、ヘテロアリール基または複素環式基を表し;
-  R"は、水素原子、1種または複数のハロゲンで場合によって置換されたアラルキル基、炭素原子1から12個を有するアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、複素環式基または基(CH2)v-R9を表し;
R9およびvは、以下の意味を有し、
-  R9は、アリール、アラルキルまたはヘテロアリール基;複素環式基、基NH-CO-R10、基NH-CO-O-R10またはC-R10R11または基NR10R11を表し
R10およびR11は、以下の意味を有し、
-  vは、1、2または3の値を場合によってとり;
-  R10は、水素原子、炭素原子1から12個を有するアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基または複素環式基を表し;
-  R11は、水素原子または炭素原子1から3個を有するアルキル基を表し;
-  R14は、ハロゲン原子を表し;
-  Aは、以下の構造を有する基を表し:
-(CH2)z-(N-R12)y-(CO)x-(D)w-または-(CH2)z-(N-R12)y-(CS)x-(D)w
D、w、x、y、zおよびR12は、以下の意味を有し、
-  Dは、酸素原子、イオウ原子、基-NR13またはCR2基を表し;
R13は、以下の意味を有し、
-  w、x、yおよびzは、同一または異なってよく、0または1の値をとることができ;x+y+z+wの合計は2より大きく、x=0の場合、yまたはw=0であることが理解され、
-  R12およびR13は、水素原子または炭素原子1から12個を有するアルキル基を表す)
ならびに式(I)の前記化合物の光学異性体および幾何異性体、ならびにそれらの塩。
【請求項２】
アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の塩、亜鉛塩または有機アミンの塩の形態であることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
炭素原子1から3個を有するアルキル基が、メチル、エチルおよびプロピル基から選択されることを特徴とする請求項1または2に記載の化合物。
【請求項４】
炭素原子1から12個を有するアルキル基が、ヘテロ原子で中断されていてもよい炭素原子1から12個を有する直鎖状または環状、場合により分枝状の、水素含有またはフッ素含有基から選択され、炭素原子1から12個を有する前記アルキル基が、好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、ヘキシル、オクチル、デシルまたはシクロヘキシル基であることを特徴とする請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
ポリエーテル基が、メトキシメトキシ、エトキシメトキシまたはメトキシエトキシメトキシ基など、少なくとも1個の酸素原子で中断された炭素原子1から6個を有するポリエーテル基から選択されることを特徴とする請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
ハロゲン原子が、フッ素原子、塩素原子または臭素原子からなる群から選択されることを特徴とする請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
炭素原子1から7個を有するアルコキシ基が、炭素原子1から12個を有するアルキル基で場合によって置換されていてもよいメトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、tert-ブトキシ、ヘキシルオキシからなる群から選択されることを特徴とする請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
アリール基が、ハロゲン原子、CF3基、炭素原子1から12個を有するアルキル基、炭素原子1から7個を有するアルコキシ基、ニトロ官能基、ポリエーテル基、アリール基、ベンゾイル基、アルキルエステル基、カルボン酸、アセチル基もしくはベンゾイル基で場合により保護されたヒドロキシル基、またはアセチル基もしくはベンゾイル基で場合により保護されているか、炭素原子1から12個を有する少なくとも1個のアルキルで場合により置換されているアミノ官能基で一置換または二置換されていてもよい、フェニル、ビフェニル、シンナミルまたはナフチル基から選択されることを特徴とする請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
アラルキル基が、ハロゲン原子、CF3基、炭素原子1から12個を有するアルキル基、炭素原子1から7個を有するアルコキシ基、ニトロ官能基、ポリエーテル基、アリール基、ベンゾイル基、アルキルエステル基、カルボン酸、アセチル基もしくはベンゾイル基で場合により保護されたヒドロキシル基、またはアセチル基もしくはベンゾイル基で場合により保護されているか、炭素原子1から12個を有する少なくとも1個のアルキルで場合により置換されているアミノ官能基で一置換または二置換されていてもよい、ベンジル、フェネチルまたは2-ナフチルメチル基から選択されることを特徴とする請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
ヘテロアリール基が、ピリジル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、キナゾリニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリルまたはベンゾフリル基など、1個または複数のヘテロ原子で中断されたアリール基であって、少なくとも1個のハロゲン、炭素原子1から12個を有するアルキル、炭素原子1から7個を有するアルコキシ、アリール基、ニトロ官能基、ポリエーテル基、ヘテロアリール基、ベンゾイル基、アルキルエステル基、カルボン酸、アセチル基もしくはベンゾイル基で場合により保護されたヒドロキシル基、またはアセチル基もしくはベンゾイル基で場合により保護されているか、炭素原子1から12個を有する少なくとも1個のアルキルで場合により置換されているアミノ官能基で場合により置換されているアリール基からなる群から選択されることを特徴とする請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
複素環式基が、少なくとも1個の炭素原子1から12個を有するアルキル、炭素原子1から7個を有するアルコキシ、アリール基、ニトロ官能基、ポリエーテル基、ヘテロアリール基、ベンゾイル基、アルキルエステル基、カルボン酸、アセチル基もしくはベンゾイル基で場合により保護されたヒドロキシル、またはアセチル基もしくはベンゾイル基で場合により保護されているか、炭素原子1から12個を有する少なくとも1個のアルキルで場合により置換されているアミノ官能基で場合により置換されている、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ、2-オキソ-1-ピペリジルまたは2-オキソ-1-ピロリジニル基からなる群から選択されることを特徴とする請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
以下からなる群から、単独でまたは混合物として採られることを特徴とする請求項1に記載の化合物:
化合物の番号付け：
1. N-{4'-[2-エトキシ-2-(5-プロピル[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)エチル]ビフェニル-3-イルメチル}-N-メチル-6-(2-メトキシエトキシメトキシ)ナフタレン-2-カルボキシルアミド
2. N-{4'-[2-エトキシ-2-(5-プロピル[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}エチル]ビフェニル-3-イルメチル}-N-メチル-4-フェノキシベンズアミド
3. N-{4'-[2-エトキシ-2-(5-プロピル[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)エチル]ビフェニル-3-イルメチル}-N-メチルオクタン-1-カルボキシルアミド
4. N-{4'-[2-エトキシ-2-(5-プロピル[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)エチル]ビフェニル-3-イルメチル}-N-メチルビフェニル-4-カルボキシルアミド
5. N-{4'-[2-エトキシ-2-(5-プロピル[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)エチル]ビフェニル-3-イルメチル}-N-メチル-6-プロポキシナフタレン-2-カルボキシルアミド
6. N-(4'-[2-エトキシ-2-(5-プロピル[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)エチル]ビフェニル-3-イルメチル}-N-メチル-4'-(2-メトキシエトキシメトキシメチル)ビフェニル-4-カルボキシルアミド
7. メチル6-({4'-[2-エトキシ-2-(5-プロピル[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)エチル]ビフェニル-3-イルメチル}メチルカルバモイル)ナフタレン-2-カルボキシレート
8. 1-[4'-(2-エトキシ-3-モルホリン-4-イル-3-オキソプロピル)ビフェニル-3-イル]-3-ヘプチル-1-メチル尿素
9. 1-(4'-[2-エトキシ-3-(4-メチルピペリド-1-イル)-3-オキソプロピル]ビフェニル-3-イル}-3-ヘプチル-1-メチル尿素
10. 1-{4'-[2-エトキシ-2-(5-プロピル[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)エチル]ビフェニル-3-イル}-3-ヘプチル-1-メチル尿素
11. 3-ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール-4-イル-1-{4'-[2-エトキシ-3-(4-メチルピペリド-1-イル)-3-オキソプロピル]ビフェニル-3-イル}-1-メチル尿素
12. 1-(4'-[2-エトキシ-3-(4-メチルピペリド-1-イル)-3-オキソプロピル]ビフェニル-3-イル}-1-メチル-3-チオフェン-2-イル尿素
13. エチル1-カルボキシ-2-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]ペンタノエート
14. エチル1-カルボキシ-2-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]ベンゾエート
15. 2-ベンジルオキシ-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
16. 3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]-2-(3-フェニルプロピオニルオキシ)プロピオン酸
17. 2-ブトキシ-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
18. エチル1-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イルメチル]-2-(4-メチルピペリド-1-イル)-2-オキソイソニコチネート
19. 1-{4'-[2-エトキシ-3-(4-メチルピペリド-1-イル)-3-オキソプロピル]ビフェニル-3-イル}-1-メチル-3-(5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル)尿素
20. 2-ベンゾイミダゾール-1-イル-N-{4'-[2-エトキシ-3-(4-メチルピペリド-1-イル)-3-オキソプロピル]ビフェニル-3-イルメチル}-N-メチルアセトアミド
21. N-{4'-[2-エトキシ-3-(4-メチルピペリド-1-イル)-3-オキソプロピル]ビフェニル-3-イルメチル}-N-メチル-2-ピリド-4-イルチアゾール-4-カルボキシルアミド
22. N-{4'-[2-エトキシ-3-(4-メチルピペリド-1-イル)-3-オキソプロピル]ビフェニル-3-イルメチル}-N-メチル-2-ピリド-4-イルチアゾール-4-カルボキシルアミド
23. N-{4'-[2-エトキシ-3-(4-メチルピペリド-1-イル)-3-オキソプロピル]ビフェニル-3-イルメチル}-N-メチル-6-ヒドロキシナフタレン-2-カルボキシルアミド
24. N-[4'-(2-エトキシ-3-モルホリン-4-イル-3-オキソプロピル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチル-6-ヒドロキシナフタレン-2-カルボキシルアミド
25. N-[4'-(2-エトキシ-3-モルホリン-4-イル-3-オキソプロピル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルキノキサリン-6-カルボキシルアミド
26. 3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]-2-フェノキシプロピオン酸
27. 3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]-2-フェニルアセトキシプロピオン酸
28. エチル1-カルボキシ-2-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル)-2-アミノプロピオネート
29. N-[4'-(2-エトキシ-3-オキソ-3-ピペリド-1-イルプロピル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチル-6-(2-メトキシエトキシメトキシ)ナフタレン-2-カルボキシルアミド
30. N-{4'-[2-エトキシ-3-(4-メチルピペリド-1-イル)-3-オキソプロピル]ビフェニル-3-イルメチル)-N-メチル-6-(2-メトキシエトキシメトキシ)ナフタレン-2-カルボキシルアミド
31. N-{4'-[2-エトキシ-3-オキソ-3-(4-フェニルピペリド-1-イル)プロピル]ビフェニル-3-イルメチル}-N-メチル-6-(2-メトキシエトキシメトキシ)ナフタレン-2-カルボキシルアミド
32. N-{4'-[2-エトキシ-2-(3-メチルブチルカルバモイル)エチル]ビフェニル-3-イルメチル}-N-メチル-6-(2-メトキシエトキシメトキシ)ナフタレン-2-カルボキシルアミド
33. N-{4'-[2-(シクロヘキシルメチルカルバモイル)-2-エトキシエチル]ビフェニル-3-イルメチル}-N-メチル-6-(2-メトキシエトキシメトキシ)ナフタレン-2-カルボキシルアミド
34. N-{4'-[2-エトキシ-2-(エチルピリド-4-イルメチルカルバモイル)エチル]ビフェニル-3-イルメチル}-N-メチル-6-(2-メトキシエトキシメトキシ)ナフタレン-2-カルボキシルアミド
35. N-(4'-{2-[(2-ジメチルアミノエチル)エチルカルバモイル]-2-エトキシエチル}ビフェニル-3-イルメチル)-N-メチル-6-(2-メトキシエトキシメトキシ)ナフタレン-2-カルボキシルアミド
36. N-{4'-[2-エトキシ-2-(2-ピペリド-1-イルエチルカルバモイル)エチル]ビフェニル-3-イルメチル}-N-メチル-6-(2-メトキシエトキシメトキシ)ナフタレン-2-カルボキシルアミド
37. N-[4'-(2-エトキシ-3-モルホリン-4-イル-3-オキソプロピル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチル-6-(2-メトキシエトキシメトキシ)ナフタレン-2-カルボキシルアミド
38. N-(4'-[2-(ベンジルメチルカルバモイル)-2-エトキシエチル]ビフェニル-3-イルメチル}-N-メチル-6-(2-メトキシエトキシメトキシ)ナフタレン-2-カルボキシルアミド
39. N-{4'-[2-エトキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピル]ビフェニル-3-イルメチル}-N-メチル-6-(2-メトキシエトキシメトキシ)ナフタレン-2-カルボキシルアミド
40. N-{4'-[2-(シクロヘキシルメチルカルバモイル)-2-エトキシエチル]ビフェニル-3-イルメチル)-N-メチル-6-(2-メトキシエトキシメトキシ)ナフタレン-2-カルボキシルアミド
41. 1-{4'-[2-シクロプロピルメトキシ-3-(4-メチルピペリド-1-イル)-3-オキソプロピル]ビフェニル-3-イル}-3-ヘキシル-1-メチルチオ尿素
42. 1-{4'-[2-エトキシ-3-(4-メチルピペリド-1-イル)-3-オキソプロピル]ビフェニル-3-イル}-3-ヘキシル-1-メチルチオ尿素
43. 1-[4'-(2-エトキシ-3-モルホリン-4-イル-3-オキソプロピル)ビフェニル-3-イル]-3-ヘキシル-1-メチルチオ尿素
44. [4'-(2-エトキシ-3-モルホリン-4-イル-3-オキソプロピル)-4-フルオロビフェニル-3-イルメチル]メチルオクタノイルアミド
45. 4'-(2-エトキシ-3-モルホリン-4-イル-3-オキソプロピル)-6-フルオロビフェニル-3-イルメチル}メチルオクタノイルアミド
46. 1-[4'-(2-エトキシ-3-モルホリン-4-イル-3-オキソプロピル)-6-フルオロビフェニル-3-イル]-3-ヘプチル-1-メチル尿素
47. 1-{4'-[2-エトキシ-3-(4-メチルピペリド-1-イル)-3-オキソプロピル]-6-フルオロビフェニル-3-イル}-3-ヘプチル-1-メチル尿素
48. 1-{4'-(2-エトキシ-3-(4-メチルピペリド-1-イル)-3-オキソプロピル]-4-フルオロビフェニル-3-イル}-3-ヘプチル-1-メチル尿素
49. 1-{4'-[2-エトキシ-3-(4-メチルピペリド-1-イル)-3-オキソプロピル]-3'-フルオロビフェニル-3-イル}-3-ヘプチル-1-メチル尿素
50. 5-オキソ-N-{4'-[2-エトキシ-3-(4-メチルピペリド-1-イル)-3-オキソプロピル]ビフェニル-3-イルメチル}-N-メチルヘキサノイルアミド
51. {4'-[2-エトキシ-3-(4-メチルピペリド-1-イル)-3-オキソプロピル]ビフェニル-3-イルメチル)メチルヘキサノイルアミド
52. 4-アセチルアミノ-N-(4'-[2-エトキシ-3-(4-メチルピペリド-1-イル)-3-オキソプロピル]ビフェニル-3-イルメチル}-N-メチルブチルアミド
53. N-{4'-[2-シクロプロピルメトキシ-3-(4-メチルピペリド-1-イル)-3-オキソプロピル]ビフェニル-3-イルメチル}-N-メチルオクタノイルアミド
54. N-[4'-(2-シクロプロピルメトキシ-3-モルホリン-4-イル-3-オキソプロピル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルオクタノイルアミド
55. N-[4'-(2-エトキシ-3-モルホリン-4-イル-3-オキソプロピル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルオクタノイルアミド
56. N-{4'-[2-エトキシ-3-(4-メチルピペリド-1-イル)-3-オキソプロピル]ビフェニル-3-イルメチル}-N-メチルオクタノイルアミド
57. N-[4'-(2-エトキシ-3-オキソ-3-ピペリド-1-イルプロピル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルオクタノイルアミド
58. 1-[4'-(2-エトキシ-3-オキソ-3-ピペリド-1-イルプロピル)ビフェニル-3-イル]-3-ヘプチル-1-メチル尿素
59. 1-{4'-[2-ベンジルオキシ-3-(4-メチルピペリド-1-イル)-3-オキソプロピル]ビフェニル-3-イル}-3-ヘプチル-1-メチル尿素
60. 1-[4'-(2-ベンジルオキシ-3-モルホリン-4-イル-3-オキソプロピル)ビフェニル-3-イル]-3-ヘプチル-1-メチル尿素
61. 1-[4'-(2-シクロプロピルメトキシ-3-モルホリン-4-イル-3-オキソプロピル)ビフェニル-3-イル]-3-ヘプチル-1-メチル尿素
62. 1-[4'-(2-シクロプロピルメトキシ-3-モルホリン-4-イル-3-オキソプロピル)ビフェニル-3-イル]-1-メチル-3-ペンチル尿素
63. 1-[4'-(2-シクロプロピルメトキシ-3-オキソ-3-ピペリド-1-イルプロピル)ビフェニル-3-イル]-1-メチル-3-ペンチル尿素
64. 1-[4'-(2-シクロプロピルメトキシ-3-オキソ-3-ピペリド-1-イルプロピル)ビフェニル-3-イル)-3-ヘプチル-1-メチル尿素
65. 1-{4'-[2-シクロプロピルメトキシ-3-(4-メチルピペリド-1-イル)-3-オキソプロピル]ビフェニル-3-イル}-3-ヘプチル-1-メチル尿素
66. 3-ヘプチル-1-メチル-1-{4'-[3-(4-メチルピペリド-1-イル)-3-オキソ-2-プロポキシプロピル]ビフェニル-3-イル}尿素
67. 1-メチル-1-[4'-(3-オキソ-3-ピペリド-1-イル-2-プロポキシプロピル)ビフェニル-3-イル]-3-ペンチル尿素
68. 3-ヘプチル-1-メチル-1-[4'-(3-オキソ-3-ピペリド-1-イル-2-プロポキシプロピル)ビフェニル-3-イル]尿素。
【請求項１３】
以下の特徴:
-  R1は、炭素原子1から12個を有するアルキル基、または配列-(CH2)m-(CO)n-(X)p-(CH2)q-R5(m = 1または2、n = 0、p = 0、q = 0、かつR5はアラルキル基である)、または基(a)(R5は、好ましくは水素または基COOR6である)を表す;
-  R2は、式(a)(R7は好ましくはアルキル基である)の基、または基(b)(R8は好ましくはヒドロキシル基または基NR'R"である)を表す;
-  Aは、構造-CH2N(R12)-CO-またはN(R12)-CO-(D)w(w = 0または1)の結合基を表す;かつ/または
-  R4は、アルキル、アリールまたはヘテロアリール基を表す
の少なくとも1つを有することを特徴とする請求項1または2に記載の化合物。
【請求項１４】
生理学的に許容される担体に、請求項1から13のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物を含むことを特徴とする化粧品組成物。
【請求項１５】
請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物の濃度が、組成物の総重量に対して0.001重量%から3重量%の間であることを特徴とする請求項14に記載の組成物。
【請求項１６】
身体または毛髪の衛生用の、請求項14または15に記載の組成物の美容的使用。
【請求項１７】
医薬品としての、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
皮膚の脂質の代謝を調節および/または回復する組成物の製造における請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
-  分化および増殖に関連する角化障害に伴う皮膚科学的疾患、特に尋常性座瘡、面皰、多形、酒さ、結節嚢腫性座瘡、集簇性座瘡、老人性座瘡および二次的座瘡、例えば日光性座瘡、薬物性座瘡または職業性座瘡、
- 魚鱗癬、魚鱗癬様の状態、ダリエー病、掌蹠角皮症、白斑症および白斑症様の状態ならびに皮膚のまたは粘液性(口腔の)苔癬、
- 炎症性免疫アレルギー性要素を有し、細胞増殖障害を有するか有さない皮膚科学的疾患、特に皮膚、粘液もしくは爪の乾癬、乾癬性関節症、または皮膚アトピー、例えば湿疹、呼吸アトピーもしくは歯肉肥大、
- 良性または悪性の、ウイルス由来かウイルス由来でない皮膚または表皮増殖、特に尋常性いぼ、扁平いぼおよびいぼ状表皮異形成、口腔のもしくは顕症期の乳頭腫症、Tリンパ腫、
- 紫外線によって引き起こされ得る増殖、特に基底細胞および有棘細胞上皮腫、
- 前癌皮膚病変、特に角化棘細胞腫、
- 免疫性皮膚炎、特に紅斑性狼瘡、
- 水疱性免疫疾患、
- コラーゲン疾患、特に強皮症、
- 免疫学的要素を有する皮膚科学的または全身性疾患、
- 紫外線への曝露に起因する皮膚障害、皮膚の光老化または経時老化、化学線色素沈着および角化症、あるいは経時的老化または化学線老化に伴う任意の病態、特に乾燥症、
- 脂腺機能障害、特に座瘡の脂漏過剰、単純性脂漏または脂漏性皮膚炎、
- 瘢痕化障害またはストレッチマーク、
- 色素沈着障害、例えば色素沈着過剰、黒皮症、色素沈着低下または白斑、
- 脂質代謝疾患、例えば肥満、高脂血症、インスリン非依存性糖尿病またはX症候群、
- 炎症性疾患、例えば関節炎、
- 癌または前癌状態、
- 種々の原因の脱毛症、特に化学療法または放射線による脱毛症、
- 免疫系障害、例えば喘息、I型糖尿病、多発性硬化症または免疫系のその他の選択的機能不全、あるいは
- 心臓血管系の疾患、例えば動脈硬化症または高血圧症
を治療する組成物の製造における請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
生理学的に許容される担体に、請求項1から13のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２１】
請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物の濃度が、組成物の総重量に対して0.001重量%から10重量%の間であることを特徴とする請求項20に記載の組成物。
【請求項２２】
請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物の濃度が、組成物の総重量に対して0.01重量%から1重量%の間であることを特徴とする請求項20に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規で有用な工業製品としての、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体タイプのサブタイプγ(PPAR-γ)の受容体の調節剤である新規なクラスの二芳香族化合物に関する。本発明はまた、それらの調製方法、およびヒト用薬剤もしくは動物用薬剤での使用を意図した医薬組成物、あるいは化粧品組成物でのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
PPARタイプの受容体の活性は、多くの研究の課題となってきた。参考として、その中でPPARタイプの受容体に関連した多くの文献資料を挙げている、「Differential Expression of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Subtypes During the Differentiation of Human Keratinocytes」、Michel Rivierら、J. Invest. Dermatol lll、1998、1116〜1121頁と称する出版物を挙げることができる。また、参考として、「The PPARs:From orphan receptors to Drug Discovery」、Timothy M. Willson、Peter J. Brown、Daniel D. Sternbach and Brad R. Henke、J. Med. Chem.、2000、第43巻、527〜550頁と称する報告を挙げることができる。
【０００３】
PPAR受容体は、レチノイドX受容体(RXRとして知られる)とのヘテロ二量体の形態で、ペルオキシソーム増殖因子応答エレメント(PPRE)として知られるDNA配列のエレメントと結合することによって転写を活性化する。
【０００４】
ヒトPPARの3種のサブタイプが同定され、記載されている(PPARα、PPARγおよびPPARδ(またはNUC1))。
【０００５】
PPARαは肝臓で主に発現され、一方PPARδは遍在性である。
【０００６】
PPARγは3種のサブタイプの中で最も広範に研究されている。参考文献はすべて、PPARγが多く発現される脂肪細胞の分化の調節でのPPARγの重大な役割を示唆している。PPARγはまた、全身の脂質ホメオスタシスで重要な役割を有する。
【０００７】
特に特許出願WO96/33724では、プロスタグランジン-J2またはプロスタグランジン-D2などのPPARγ-選択的化合物は、肥満および糖尿病を治療する潜在的な活性剤であると記載されている。
【０００８】
さらに、本出願人は、以下の特許出願でPPARγ化合物および/またはその使用を既に記載している。特許出願FR98/02894は、表皮細胞の分化の異常に伴う皮膚障害の治療を意図する医薬組成物の調製におけるPPARγ活性化剤化合物の使用を記載している。特許出願WO01/02543は、新規なクラスのPPARγ-調節化合物を記載している。
【非特許文献１】、「Differential Expression of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Subtypes During the Differentiation of Human Keratinocytes」、Michel Rivierら、J. Invest. Dermatol lll、1998、1116〜1121頁
【非特許文献２】「The PPARs: From orphan receptors to Drug Discovery」、Timothy M. Willson、Peter J. Brown、Daniel D. Sternbach and Brad R. Henke、J. Med. Chem.、2000、第43巻、527〜550頁
【特許文献１】特許出願WO96/33724
【特許文献２】特許出願FR98/02894
【特許文献３】特許出願WO01/02543
【非特許文献３】Synthesis、1982、756
【非特許文献４】Bernard Hulinら、J. Med. Chem.、1996、39、3897〜3907頁
【非特許文献５】「quantitation in receptor pharmacology」、Terry P. Kenakin、Receptors and Channels、2001、7、371〜385頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的の1つは、PPARγに対して非常に良好な特異的親和性を示す新規なクラスのPPARγ-調節化合物を提案することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
したがって、本発明は、下記の一般式(I)
【００１１】
【化１】
2006516550.tif 000003
【００１２】
(式中、
-  R1は、炭素原子1から12個を有するアルキル基、または次式:
a)
【００１３】
【化２】
2006516550.tif 000004
【００１４】
b)  -(CH2)m-(CO)n-(X)p-(CH2)q-R5もしくは
c)  9-フルオレニルメチルカルバメート(FMOC)、t-ブチルカルバメート(BOC)、ベンジルまたはトリフルオロアセチルなどの一般的なアミン保護基でN保護されたα-アミノ酸
から選択される基を表し;
R5、X、m、n、pおよびqは、以下の意味を有し、
-  R2は、次式から選択される基を表し;
【００１５】
【化３】
2006516550.tif 000005
【００１６】
R7、R8、V、WおよびYは以下の意味を有し、
-  R3は、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、複素環式基、1から12個の炭素原子を有する1個または複数のアルキル基で場合により置換されていてもよいアミノ基、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子1から12個を有するアルキル基、ヒドロキシル基、炭素原子1から7個を有するアルコキシ基、アルアルコキシ基、アリールオキシ基、ポリエーテル基、ニトロ基を表し;
-  R4は、炭素原子1から12個を有するアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、複素環式基、9-フルオレニルメチル基、基-(CH2)a-(N-R12)b-(CO)c-R6または基-(CH2)a-(N-R12)b-(CNR15)c-R6を表し;
R15、a、bおよびcは、以下の意味を有し、
-  R5は、水素原子、炭素原子1から12個を有するアルキル基、炭素原子1から7個を有するアルコキシ基、アルアルコキシ基、アリールオキシ基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、複素環式基または基(CO)s(Z)tR6を表し;
Z、R6、sおよびtは、以下の意味を有し、
-a、b、c、m、n、p、q、sおよびtは、0、1または2の値をとることができ;
-  Xは、酸素原子、イオウ原子またはNR6を表し;
R6は、以下の意味を有し、
-  Vは、酸素原子、窒素原子またはイオウ原子を表し;
-  Wは、窒素原子または基C-R10を表し;
R10は、以下の意味を有し、
-  Yは、窒素原子または炭素原子を表し;
-  Zは、酸素原子、窒素原子またはイオウ原子を表し;
-  R6およびR7は、同一または異なってよく、水素原子、炭素原子1から12個を有するアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基または複素環式基を表し;
-  R15は、水素原子、炭素原子1から12個を有するアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基または複素環式基を表し;
-  R8は、以下のものを表し
- 基O-(CH2)v-R9
- ヒドロキシル基、炭素原子1から7個を有するアルコキシ基、アルアルコキシ基、アリールオキシ基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、複素環式基、または以下の基
【００１７】
【化４】
2006516550.tif 000006
【００１８】
R9、R'およびR"は以下の意味を有し、
R1が炭素原子1から12個を有するアルキル、式a)の基、炭素原子1から12個を有するアルキルである式b)の基、アリール基またはアラルキル基を表す場合、R8はヒドロキシル基または炭素原子1から7個を有するアルコキシ基ではないことが理解され;
-  R'は、ヘテロアリール基または複素環式基を表し;
-  R"は、水素原子、1種または複数のハロゲンで場合によって置換されたアラルキル基、炭素原子1から12個を有するアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、複素環式基または基(CH2)v-R9を表し;
R9およびvは、以下の意味を有し、
-  R9は、アリール、アラルキルまたはヘテロアリール基;複素環式基、基NH-CO-R10、基NH-CO-O-R10またはC-R10R11または基NR10R11を表し
R10およびR11は、以下の意味を有し、
-  vは、1、2または3の値を場合によってとり;
-  R10は、水素原子、炭素原子1から12個を有するアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基または複素環式基を表し;
-  R11は、水素原子または炭素原子1から3個を有するアルキル基を表し;
-  R14は、ハロゲン原子を表し;
-  Aは、以下の構造を有する基を表し:
-(CH2)z-(N-R12)y-(CO)x-(D)w-または-(CH2)z-(N-R12)y-(CS)x-(D)w
D、w、x、y、zおよびR12は、以下の意味を有し、
-  Dは、酸素原子、イオウ原子、基-NR13またはCR2基を表し;
R13は、以下の意味を有し、
-  w、x、yおよびzは、同一または異なってよく、0または1の値をとることができ;x+y+z+wの合計は2より大きく、x=0の場合、yまたはw=0であることが理解され、
-  R12およびR13は、水素原子または炭素原子1から12個を有するアルキル基を表す)
に対応する化合物、ならびに式(I)の前記化合物の光学異性体および幾何異性体、ならびにそれらの塩に関する。本発明はまた、光学異性体およびラセミ混合物を含むそれらの混合物ならびに幾何異性体の混合物を包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
特に、本発明による化合物が塩の形態である場合、それらはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の塩、亜鉛塩または有機アミンの塩である。
【００２０】
本発明によれば、用語「ヒドロキシル基」は-OH基を意味する。
【００２１】
本発明によれば、表現「炭素原子1から3個を有するアルキル基」は、メチル、エチルまたはプロピル基を意味する。
【００２２】
本発明によれば、表現「炭素原子1から12個を有するアルキル基」は、ヘテロ原子で中断されていてもよい炭素原子1から12個を有する直鎖状または環状、場合により分枝状の、水素含有またはフッ素含有基から選択され、炭素原子1から12個を有する前記アルキル基が、好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、ヘキシル、オクチル、デシルまたはシクロヘキシル基を意味する。
【００２３】
用語「ポリエーテル基」は、メトキシメトキシ、エトキシメトキシまたはメトキシエトキシメトキシ基など、少なくとも1個の酸素原子で中断された炭素原子1から6個を有するポリエーテル基を意味する。
【００２４】
用語「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子または臭素原子を意味する。
【００２５】
用語「炭素原子1から7個を有するアルコキシ基」は、炭素原子1から12個を有するアルキル基で場合によって置換されていてもよいメトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、tert-ブトキシ、ヘキシルオキシなど、炭素原子1から7個を有する基を意味する。
【００２６】
用語「アルアルコキシ」は、特にベンジルオキシを意味する。
【００２７】
用語「アリールオキシ」は、特にフェノキシを意味する。
【００２８】
用語「アリール基」は、ハロゲン原子、CF3基、炭素原子1から12個を有するアルキル基、炭素原子1から7個を有するアルコキシ基、ニトロ官能基、ポリエーテル基、アリール基、ベンゾイル基、アルキルエステル基、カルボン酸、アセチル基もしくはベンゾイル基で場合により保護されたヒドロキシル基、またはアセチル基もしくはベンゾイル基で場合により保護されているか、炭素原子1から12個を有する少なくとも1個のアルキルで場合により置換されているアミノ官能基で一置換または二置換されていてもよい、フェニル、ビフェニル、シンナミルまたはナフチル基を意味する。
【００２９】
用語「アラルキル基」は、ハロゲン原子、CF3基、炭素原子1から12個を有するアルキル基、炭素原子1から7個を有するアルコキシ基、ニトロ官能基、ポリエーテル基、アリール基、ベンゾイル基、アルキルエステル基、カルボン酸、アセチル基もしくはベンゾイル基で場合により保護されたヒドロキシル基、またはアセチル基もしくはベンゾイル基で場合により保護されているか、炭素原子1から12個を有する少なくとも1個のアルキルで場合により置換されているアミノ官能基で一置換または二置換されていてもよい、ベンジル、フェネチルまたは2-ナフチルメチル基を意味する。
【００３０】
用語「ヘテロアリール基」は少なくとも1個のハロゲン、炭素原子1から12個を有するアルキル、炭素原子1から7個を有するアルコキシ、アリール基、ニトロ官能基、ポリエーテル基、ヘテロアリール基、ベンゾイル基、アルキルエステル基、カルボン酸、アセチル基もしくはベンゾイル基で場合により保護されたヒドロキシル基、またはアセチル基もしくはベンゾイル基で場合により保護されているか、炭素原子1から12個を有する少なくとも1個のアルキルで場合により置換されているアミノ官能基で場合により置換されている、ピリジル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、キナゾリニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリルまたはベンゾフリル基など、1個または複数のヘテロ原子で中断されているアリール基を意味する。
【００３１】
用語「複素環式基」は、少なくとも1個の炭素原子1から12個を有するアルキル、炭素原子1から7個を有するアルコキシ、アリール基、ニトロ官能基、ポリエーテル基、ヘテロアリール基、ベンゾイル基、アルキルエステル基、カルボン酸、アセチル基もしくはベンゾイル基で場合により保護されたヒドロキシル、またはアセチル基もしくはベンゾイル基で場合により保護されているか、炭素原子1から12個を有する少なくとも1個のアルキルで場合により置換されているアミノ官能基で場合により置換されている、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ、2-オキソ-1-ピペリジルまたは2-オキソ-1-ピロリジニル基を好ましくは意味する。
【００３２】
本発明の文脈内にある上記式(I)の化合物では、以下の化合物:
1. N-{4'-[2-エトキシ-2-(5-プロピル[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)エチル]ビフェニル-3-イルメチル}-N-メチル-6-(2-メトキシエトキシメトキシ)ナフタレン-2-カルボキシルアミド
2. N-{4'-[2-エトキシ-2-(5-プロピル[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}エチル]ビフェニル-3-イルメチル}-N-メチル-4-フェノキシベンズアミド
3. N-{4'-[2-エトキシ-2-(5-プロピル[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)エチル]ビフェニル-3-イルメチル}-N-メチルオクタン-1-カルボキシルアミド
4. N-{4'-[2-エトキシ-2-(5-プロピル[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)エチル]ビフェニル-3-イルメチル}-N-メチルビフェニル-4-カルボキシルアミド
5. N-{4'-[2-エトキシ-2-(5-プロピル[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)エチル]ビフェニル-3-イルメチル}-N-メチル-6-プロポキシナフタレン-2-カルボキシルアミド
6. N-(4'-[2-エトキシ-2-(5-プロピル[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)エチル]ビフェニル-3-イルメチル}-N-メチル-4'-(2-メトキシエトキシメトキシメチル)ビフェニル-4-カルボキシルアミド
7. メチル6-({4'-{2-エトキシ-2-(5-プロピル[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)エチル]ビフェニル-3-イルメチル}メチルカルバモイル)ナフタレン-2-カルボキシレート
8. 1-[4'-(2-エトキシ-3-モルホリン-4-イル-3-オキソプロピル)ビフェニル-3-イル]-3-ヘプチル-1-メチル尿素
9. 1-(4'-[2-エトキシ-3-(4-メチルピペリド-1-イル)-3-オキソプロピル]ビフェニル-3-イル}-3-ヘプチル-1-メチル尿素
10. 1-{4'-[2-エトキシ-2-(5-プロピル[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)エチル]ビフェニル-3-イル}-3-ヘプチル-1-メチル尿素
11. 3-ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール-4-イル-1-{4'-[2-エトキシ-3-(4-メチルピペリド-1-イル)-3-オキソプロピル]ビフェニル-3-イル}-1-メチル尿素
12. 1-(4'-[2-エトキシ-3-(4-メチルピペリド-1-イル)-3-オキソプロピル]ビフェニル-3-イル}-1-メチル-3-チオフェン-2-イル尿素
13. エチル1-カルボキシ-2-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]ペンタノエート
14. エチル1-カルボキシ-2-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]ベンゾエート
15. 2-ベンジルオキシ-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
16. 3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]-2-(3-フェニルプロピオニルオキシ)プロピオン酸
17. 2-ブトキシ-3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]プロピオン酸
18. エチル1-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イルメチル]-2-(4-メチルピペリド-1-イル)-2-オキソイソニコチネート
19. 1-{4'-[2-エトキシ-3-(4-メチルピペリド-1-イル)-3-オキソプロピル]ビフェニル-3-イル}-1-メチル-3-(5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル)尿素
20. 2-ベンゾイミダゾール-1-イル-N-{4'-[2-エトキシ-3-(4-メチルピペリド-1-イル)-3-オキソプロピル]ビフェニル-3-イルメチル}-N-メチルアセトアミド
21. N-{4'-[2-エトキシ-3-(4-メチルピペリド-1-イル)-3-オキソプロピル]ビフェニル-3-イルメチル}-N-メチル-2-ピリド-4-イルチアゾール-4-カルボキシルアミド
22. N-{4'-[2-エトキシ-3-(4-メチルピペリド-1-イル)-3-オキソプロピル]ビフェニル-3-イルメチル}-N-メチル-2-ピリド-4-イルチアゾール-4-カルボキシルアミド
23. N-{4'-[2-エトキシ-3-(4-メチルピペリド-1-イル)-3-オキソプロピル]ビフェニル-3-イルメチル}-N-メチル-6-ヒドロキシナフタレン-2-カルボキシルアミド
24. N-[4'-(2-エトキシ-3-モルホリン-4-イル-3-オキソプロピル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチル-6-ヒドロキシナフタレン-2-カルボキシルアミド
25. N-[4'-(2-エトキシ-3-モルホリン-4-イル-3-オキソプロピル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルキノキサリン-6-カルボキシルアミド
26. 3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]-2-フェノキシプロピオン酸
27. 3-[3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]-2-フェニルアセトキシプロピオン酸
28. エチル1-カルボキシ-2-3'-(3-ヘプチル-1-メチルウレイド)ビフェニル-4-イル]-2-アミノプロピオネート
29. N-[4'-(2-エトキシ-3-オキソ-3-ピペリド-1-イルプロピル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチル-6-(2-メトキシエトキシメトキシ)ナフタレン-2-カルボキシルアミド
30. N-{4'-[2-エトキシ-3-(4-メチルピペリド-1-イル)-3-オキソプロピル]ビフェニル-3-イルメチル}-N-メチル-6-(2-メトキシエトキシメトキシ)ナフタレン-2-カルボキシルアミド
31. N-{4'-[2-エトキシ-3-オキソ-3-(4-フェニルピペリド-1-イル)プロピル]ビフェニル-3-イルメチル}-N-メチル-6-(2-メトキシエトキシメトキシ)ナフタレン-2-カルボキシルアミド
32. N-{4'-[2-エトキシ-2-(3-メチルブチルカルバモイル)エチル]ビフェニル-3-イルメチル}-N-メチル-6-(2-メトキシエトキシメトキシ)ナフタレン-2-カルボキシルアミド
33. N-{4'-[2-(シクロヘキシルメチルカルバモイル)-2-エトキシエチル]ビフェニル-3-イルメチル}-N-メチル-6-(2-メトキシエトキシメトキシ)ナフタレン-2-カルボキシルアミド
34. N-{4'-[2-エトキシ-2-(エチルピリド-4-イルメチルカルバモイル)エチル]ビフェニル-3-イルメチル}-N-メチル-6-(2-メトキシエトキシメトキシ)ナフタレン-2-カルボキシルアミド
35. N-(4'-{2-[(2-ジメチルアミノエチル)エチルカルバモイル]-2-エトキシエチル}ビフェニル-3-イルメチル)-N-メチル-6-(2-メトキシエトキシメトキシ)ナフタレン-2-カルボキシルアミド
36. N-{4'-[2-エトキシ-2-(2-ピペリド-1-イルエチルカルバモイル)エチル]ビフェニル-3-イルメチル}-N-メチル-6-(2-メトキシエトキシメトキシ)ナフタレン-2-カルボキシルアミド
37. N-[4'-(2-エトキシ-3-モルホリン-4-イル-3-オキソプロピル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチル-6-(2-メトキシエトキシメトキシ)ナフタレン-2-カルボキシルアミド
38. N-(4'-[2-(ベンジルメチルカルバモイル)-2-エトキシエチル]ビフェニル-3-イルメチル}-N-メチル-6-(2-メトキシエトキシメトキシ)ナフタレン-2-カルボキシルアミド
39. N-{4'-(2-エトキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピル}ビフェニル-3-イルメチル}-N-メチル-6-(2-メトキシエトキシメトキシ)ナフタレン-2-カルボキシルアミド
40. N-{4'-[2-(シクロヘキシルメチルカルバモイル)-2-エトキシエチル]ビフェニル-3-イルメチル)-N-メチル-6-(2-メトキシエトキシメトキシ)ナフタレン-2-カルボキシルアミド
41. 1-{4'-[2-シクロプロピルメトキシ-3-(4-メチルピペリド-1-イル)-3-オキソプロピル]ビフェニル-3-イル}-3-ヘキシル-1-メチルチオ尿素
42. 1-{4'-[2-エトキシ-3-(4-メチルピペリド-1-イル)-3-オキソプロピル]ビフェニル-3-イル}-3-ヘキシル-1-メチルチオ尿素
43. 1-[4'-(2-エトキシ-3-モルホリン-4-イル-3-オキソプロピル)ビフェニル-3-イル]-3-ヘキシル-1-メチルチオ尿素
44. [4'-(2-エトキシ-3-モルホリン-4-イル-3-オキソプロピル)-4-フルオロビフェニル-3-イルメチル]メチルオクタノイルアミド
45. 4'-(2-エトキシ-3-モルホリン-4-イル-3-オキソプロピル)-6-フルオロビフェニル-3-イルメチル}メチルオクタノイルアミド
46. 1-[4'-(2-エトキシ-3-モルホリン-4-イル-3-オキソプロピル)-6-フルオロビフェニル-3-イル]-3-ヘプチル-1-メチル尿素
47. 1-{4'-[2-エトキシ-3-(4-メチルピペリド-1-イル)-3-オキソプロピル]-6-フルオロビフェニル-3-イル}-3-ヘプチル-1-メチル尿素
48. 1-{4'-(2-エトキシ-3-(4-メチルピペリド-1-イル)-3-オキソプロピル]-4-フルオロビフェニル-3-イル}-3-ヘプチル-1-メチル尿素
49. 1-{4'-[2-エトキシ-3-(4-メチルピペリド-1-イル)-3-オキソプロピル]-3'-フルオロビフェニル-3-イル}-3-ヘプチル-1-メチル尿素
50. 5-オキソ-N-{4'-[2-エトキシ-3-(4-メチルピペリド-1-イル)-3-オキソプロピル]ビフェニル-3-イルメチル)-N-メチルヘキサノイルアミド
51. {4'-[2-エトキシ-3-(4-メチルピペリド-1-イル)-3-オキソプロピル]ビフェニル-3-イルメチル)メチルヘキサノイルアミド
52. 4-アセチルアミノ-N-(4'-[2-エトキシ-3-(4-メチルピペリド-1-イル)-3-オキソプロピル]ビフェニル-3-イルメチル}-N-メチルブチルアミド
53. N-{4'-[2-シクロプロピルメトキシ-3-(4-メチルピペリド-1-イル)-3-オキソプロピル]ビフェニル-3-イルメチル}-N-メチルオクタノイルアミド
54. N-[4'-(2-シクロプロピルメトキシ-3-モルホリン-4-イル-3-オキソプロピル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルオクタノイルアミド
55. N-[4'-(2-エトキシ-3-モルホリン-4-イル-3-オキソプロピル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルオクタノイルアミド
56. N-{4'-[2-エトキシ-3-(4-メチルピペリド-1-イル)-3-オキソプロピル]ビフェニル-3-イルメチル}-N-メチルオクタノイルアミド
57. N-[4'-(2-エトキシ-3-オキソ-3-ピペリド-1-イルプロピル)ビフェニル-3-イルメチル]-N-メチルオクタノイルアミド
58. 1-[4'-(2-エトキシ-3-オキソ-3-ピペリド-1-イルプロピル)ビフェニル-3-イル]-3-ヘプチル-1-メチル尿素
59. 1-{4'-[2-ベンジルオキシ-3-(4-メチルピペリド-1-イル)-3-オキソプロピル]ビフェニル-3-イル}-3-ヘプチル-1-メチル尿素
60. 1-[4'-(2-ベンジルオキシ-3-モルホリン-4-イル-3-オキソプロピル)ビフェニル-3-イル]-3-ヘプチル-1-メチル尿素
61. 1-[4'-(2-シクロプロピルメトキシ-3-モルホリン-4-イル-3-オキソプロピル)ビフェニル-3-イル]-3-ヘプチル-1-メチル尿素
62. 1-[4'-(2-シクロプロピルメトキシ-3-モルホリン-4-イル-3-オキソプロピル)ビフェニル-3-イル]-1-メチル-3-ペンチル尿素
63. 1-[4'-(2-シクロプロピルメトキシ-3-オキソ-3-ピペリド-1-イルプロピル)ビフェニル-3-イル]-1-メチル-3-ペンチル尿素
64. 1-[4'-(2-シクロプロピルメトキシ-3-オキソ-3-ピペリド-1-イルプロピル)ビフェニル-3-イル)-3-ヘプチル-1-メチル尿素
65. 1-{4'-[2-シクロプロピルメトキシ-3-(4-メチルピペリド-1-イル)-3-オキソプロピル]ビフェニル-3-イル}-3-ヘプチル-1-メチル尿素
66. 3-ヘプチル-1-メチル-1-{4'-[3-(4-メチルピペリド-1-イル)-3-オキソ-2-プロポキシプロピル]ビフェニル-3-イル}尿素
67. 1-メチル-1-[4'-(3-オキソ-3-ピペリド-1-イル-2-プロポキシプロピル)ビフェニル-3-イル]-3-ペンチル尿素
68. 3-ヘプチル-1-メチル-1-[4'-(3-オキソ-3-ピペリド-1-イル-2-プロポキシプロピル)ビフェニル-3-イル]尿素
を(単独でまたは混合物として)特に挙げることができる。
【００３３】
本発明によれば、より特に好ましい式(I)の化合物は、以下の特徴:
-  R1は、炭素原子1から12個を有するアルキル基、または配列-(CH2)m-(CO)n-(X)p-(CH2)q-R5(m = 1または2、n = 0、p = 0、q = 0、かつR5はアラルキル基である)、または基(a)(R5は、好ましくは水素または基COOR6である)を表す;
-  R2は、式(a)(R7は好ましくはアルキル基である)の基、または基(b)(R8は好ましくはヒドロキシル基または基NR'R"である)を表す;
-  Aは、構造-CH2N(R12)-CO-またはN(R12)-CO-(D)w(w = 0または1)の結合基を表す;かつ/または
-  R4は、アルキル、アリールまたはヘテロアリール基を表す
の少なくとも1つを有するものである。
【００３４】
添付の図1および図2の一般式10から14および24から28の化合物の調製の一般的な記載を以下に示す。一般式(I)の残りの化合物は、公知の方法を応用または適用することによって公知の化合物から調製することができる。
【００３５】
図1に記載した反応スキームは、R1がアルキル基またはアラルキル基である誘導体を得るための一般スキームである。
【００３６】
化合物2の調製は、キラルのエバンス試薬(例えば、(S)-4-ベンジルオキサゾリジン-2-オン)と塩化アルコキシアセチルまたは塩化アルアルコキシアセチル(好ましくは市販のもの)とを塩基、例えばブチルリチウムの存在下でカップリングさせることにより実施する。
【００３７】
中間体3は、4-ホルミルベンゼンボロン酸とハロゲン化芳香族誘導体(例えば、N-メチル-3-ブロモアニリンまたはN-メチル-3-ブロモベンジルアミン(場合により基Gで保護されている)との間のSuzukiカップリングで得る。
【００３８】
キラル中間体4は、化合物2を中間体3にホウ素誘導体の存在下でエナンチオ選択的に付加することによって得る。
【００３９】
化合物4の脱水酸化による化合物5の製造は、酸性媒体中、好ましくはボロントリフルオロエーテレートなどのルイス酸の存在下、ジクロロメタン中40℃においてトリアルキルシラン、例えばトリエチルシランで処理することにより実施する。
【００４０】
中間体8および9は、D=Nの場合はイソシアネートに、またはD=Cの場合は酸ハライドに付加することによってアミン(-G)を脱保護した後に調製することができる。化合物10を得るためのベンジルオキサゾリジン-2-オン部分の加水分解は、C-OR1の立体化学を保存できる条件下で、例えば水酸化リチウムのテトラヒドロフラン1M水溶液1.5当量により室温で実施する。
【００４１】
複素環式化合物11および12は、複素環を合成する標準的な方法により、化合物12の場合は、酪酸ヒドラジドを縮合し、オキシ塩化リンの存在下で105℃に加熱することによって環化して合成する。
【００４２】
エステル13は、例えばアルコールHO(CH2)vR9でエステル化することにより調製することができる。
【００４３】
化合物14は、タイプHNR'R"のアミンでのアミド化反応で得る。
【００４４】
基R1の導入に関し、多様性がより大きい誘導体を得るために、図2に記載の合成経路を使用する。
【００４５】
ボロン酸15は、場合により保護されたN-アルキル-3-ブロモアニリンまたは3-ブロモベンズアルデヒドで開始する標準的な方法に従って得る。
【００４６】
化合物16は、ハロゲン化アミノ酸29、例えば4-ブロモフェニルアラニンから出発して図3に記載のスキームに従って得る。ケト酸30への変換は、例えば化合物29とイソニコチンアルデヒドとの間でシッフ塩基を形成し、次いでメタノール中の1,8-ジアゾビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン(DBU)で処理してケト誘導体に変換し、次いで中間体化学種を酸加水分解することによって実施することができる(Synthesis、1982、756)。中間体31は、例えば水素化ホウ素ナトリウムおよびD-酒石酸の存在下でケト酸30をエナンチオ選択的に還元することによって調製する。α-ヒドロキシ酸化合物31をシリルハライド(例えば、塩化tert-ブチルジメチルシリル)で処理することにより、化合物32を得る。エステル、例えばベンジルエステルを形成することにより、中間体16を得る。
【００４７】
例えば化合物15と16との間でテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムで触媒したSuzukiカップリングにより、中間体17を生成する。
【００４８】
R"'=CHOの場合、化合物19は、アミンH2NR12での還元アミノ化反応により調製する。
【００４９】
化合物20および21は、イソシアネートR4N=C=Oに付加することにより、または酸もしくは酸ハライドと縮合することによりアミン(必要に応じて)を脱保護した後に得る。
【００５０】
x=0である誘導体22および23は、アルコールR1OH(より具体的にはフェノール)でのMitsunobu反応を介して、または例えば酸化銀の存在下でのハロゲン化誘導体R1Xとのアルキル化を介してアルコール(-G')を脱保護した後に調製する。
【００５１】
x=1の誘導体22および23は、酸R1CO2Hまたは酸ハライドR1COXとのカップリングにより得る。
【００５２】
エステル22および23の加水分解は、立体化学を保存できる標準的な方法に従って、例えばベンジルエステルの場合は木炭上のパラジウムの存在下で水素化することにより実施する。このように得られた化合物24は、誘導体11、12、13および14の製造について順次記載した方法に従って化合物25、26、27および28に変換する。
【００５３】
本発明による化合物は、PPARタイプの受容体で調節特性を示す。PPARα、δおよびγ受容体でのこの活性はトランス活性化試験で測定し、実施例8で記載の通りの解離定数Kdapp(見かけ)により定量化する。
【００５４】
本発明の好ましい化合物の解離定数は、1000nM以下、好都合には500nM以下である。
【００５５】
好ましくは、化合物は特定のPPARγタイプの受容体の調節剤であり、すなわちPPARαおよびPPARδ受容体のKdappとPPARγ受容体のKdappとの間の比が10以上である。好ましくは、この比PPARγ/PPARαまたはPPARγ/PPARδは50以上、より好都合には100以上である。
【００５６】
本発明の主題はまた、医薬品としての上記の式(I)の化合物である。
【００５７】
本発明の主題は、皮膚の脂質の代謝を調節および/または回復する組成物を製造するための式(I)の化合物の使用である。
【００５８】
本発明による化合物は、以下の治療分野に特に適している。
1) 分化および増殖に関連する角化障害に伴う皮膚科学的疾患の治療、特に尋常性座瘡、面皰、多形、酒さ、結節嚢腫性座瘡、集簇性座瘡、老人性座瘡および二次的座瘡、例えば日光性座瘡、薬物性座瘡または職業性座瘡の治療、
2) その他のタイプの角化障害、特に魚鱗癬、魚鱗癬様の状態、ダリエー病、掌蹠角皮症、白斑症および白斑症様の状態ならびに皮膚のまたは粘液性(口腔の)苔癬の治療、
3) 炎症性免疫アレルギー性要素を有し、細胞増殖障害を有するか有さないその他の皮膚科学的疾患、特にすべてのタイプの乾癬、皮膚、粘液もしくは爪の乾癬、さらに乾癬性関節症、あるいは皮膚アトピー、例えば湿疹、呼吸アトピーもしくは歯肉肥大の治療、
4) 良性または悪性、ウイルス由来かウイルス由来でないすべての皮膚または表皮増殖、例えば尋常性いぼ、扁平いぼおよびいぼ状表皮異形成、口腔のもしくは顕症期の乳頭腫症、Tリンパ腫、紫外線によって引き起こされ得る増殖、特に基底細胞および有棘細胞上皮腫の場合、さらに任意の前癌皮膚病変、例えば角化棘細胞腫の治療、
5) その他の皮膚科学的障害、例えば免疫性皮膚炎、例えば紅斑性狼瘡、水疱性免疫疾患、およびコラーゲン疾患、例えば強皮症の治療、
6) 免疫学的要素を有する皮膚科学的または全身性疾患の治療、
7) 紫外線への曝露に起因する皮膚障害の治療、また皮膚の光老化または経時老化のいずれであってもよい、皮膚の老化の修復または皮膚の老化への効果、または化学線角化症および色素沈着、あるいは経時的老化または化学線老化、例えば乾燥症に伴う任意の病態の低減、
8) 脂腺機能障害、例えば座瘡の脂漏過剰、単純性脂漏または脂漏性皮膚炎への効果、
9) 瘢痕化障害の予防もしくは治療またはストレッチマークの予防もしくは修復、
10) 色素沈着障害、例えば色素沈着過剰、黒皮症、色素沈着低下または白斑の治療、
11) 脂質代謝疾患、例えば肥満、高脂血症、インスリン非依存性糖尿病またはX症候群の治療、
12) 炎症性疾患、例えば関節炎の治療、
13) 癌または前癌状態の治療または予防、
14) 種々の原因の脱毛症、特に化学療法または放射線による脱毛症の予防または治療、
15) 免疫系障害、例えば喘息、I型糖尿病、多発性硬化症または免疫系のその他の選択的機能不全の治療、あるいは
16) 心臓血管系の疾患、例えば動脈硬化症または高血圧症の治療。
【００５９】
本発明の主題はまた、生理学的に許容される担体に、上記定義の式(I)の少なくとも1種の化合物を含む医薬組成物または化粧品組成物である。
【００６０】
本発明による組成物は、経腸的、非経口的、局所的または眼に投与することができる。医薬組成物は好ましくは、局所施用に適する形態にパッケージされている。
【００６１】
経腸経路を介して、組成物、より具体的には医薬組成物は、錠剤、ゲルカプセル剤、糖衣錠、シロップ、懸濁剤、液剤、散剤、顆粒剤、エマルジョンあるいは制御放出が可能な脂質もしくはポリマーベシクルまたはナノ粒子またはミクロ粒子の形態であることができる。非経口経路を介して、組成物は、注入または注射用の溶液または懸濁液の形態であることができる。
【００６２】
本発明による化合物は、1から3回の用量摂取で体重1kg当たり約0.001mgから100mgの1日量で一般的に投与する。
【００６３】
化合物は、組成物の重量に対して、一般的に0.001重量%から10重量%の間、好ましくは0.01重量%から1重量%の間の濃度で全身的に使用する。
【００６４】
局所経路を介して、本発明による医薬組成物は、皮膚および粘膜の治療をより具体的に意図し、軟膏(ointment)、クリーム、乳液、軟膏(salve)、粉末、含浸パッド、合成石鹸溶液、ジェル、スプレー、フォーム、懸濁液、スティックローション、シャンプーまたは洗浄ベースの形態であることができる。それはまた、制御放出が可能な脂質もしくはポリマーベシクルまたはナノ粒子またはミクロ粒子またはポリマーパッチおよびヒドロゲルの形態であることができる。この局所経路組成物は、無水形態、水性形態またはエマルジョンの形態であることができる。
【００６５】
化合物は、組成物の総重量に対して、一般的に0.001重量%から10重量%の間、好ましくは0.01重量%から1重量%の間の濃度で局所的に使用する。
【００６６】
本発明による式(I)の化合物はまた、美容分野、特に身体および毛髪の衛生、より具体的には皮膚の脂質の代謝を調節および/または回復するのに応用できる。
【００６７】
したがって、本発明の主題はまた、生理学的に許容される担体に、身体または毛髪の衛生用の式(I)の化合物の少なくとも1種を含む医薬組成物の美容使用である。
【００６８】
美容的に許容される担体に、式(I)の少なくとも1種の化合物またはその光学異性体もしくは幾何異性体またはその塩を含む本発明による化粧品組成物は通常、クリーム、乳液、ローション、ジェル、脂質ベシクルまたはポリマーベシクルまたはナノ粒子またはミクロ粒子の懸濁液、含浸パッド、溶液、スプレー、ムース、スティック、石鹸、シャンプーまたは洗浄ベースの形態であることができる。
【００６９】
化粧品組成物中の式(I)の化合物の濃度は、組成物の総重量に対して0.001重量%から3重量%の間である。
【００７０】
上記の医薬組成物および化粧品組成物はまた、医薬組成物について不活性、もしくはさらに薬力学的に活性な添加剤またはこれらの添加剤の組合せ、特に
- 湿潤剤、
- 香味増強剤、
- 保存剤、例えばパラ-ヒドロキシ安息香酸エステル、
- 安定剤、
- 湿潤調整剤、
- pH調整剤、
- 浸透圧調節剤、
- 乳化剤、
- UV-AおよびUV-B遮断剤、
- 酸化防止剤、例えばα-トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソールまたはブチルヒドロキシトルエン、スーパーオキシドジスムターゼ、ユビキノール、または一定の金属キレート剤、
- 脱色剤、例えばヒドロキノン、アゼライン酸、コーヒー酸またはコジック酸、
- 皮膚軟化剤、
- 保湿剤、例えばグリセロール、PEG400、チアモルホリノンおよびその誘導体、または尿素、
- 抗脂漏剤または抗座瘡剤、例えばS-カルボキシメチルシステイン、S-ベンジルシステアミン、それらの塩またはそれらの誘導体、あるいは過酸化ベンゾイル、
- 抗生物質、例えばエリスロマイシンおよびそのエステル、ネオマイシン、クリンダマイシンおよびそのエステル、ならびにテトラサイクリン、
- 抗真菌剤、例えばケトコナゾールまたはポリメチレン-4,5-イソチアゾリドン-3、
- 毛髪の再成長を促進する薬剤、例えばミノキシジル(2,4-ジアミノ-6-ピペリジノピリミジン3-オキシド)およびその誘導体、ジアゾキシド(7-クロロ-3-メチル-1,2,4-ベンゾチアジアジン1,1-ジオキシド)ならびにフェニトイン(5,4-ジフェニルイミダゾリジン-2,4-ジオン)、
- 非ステロイド系抗炎症剤、
- カロチノイド、特にβ-カロチン、
- 抗乾癬剤、例えばアントラリンおよびその誘導体、
- エイコサ-5,8,11,14-テトライノン酸およびエイコサ-5,8,11-トリイノン酸ならびにそれらのエステルおよびアミド、
- レチノイド、すなわちRARまたはRXR受容体リガンド(天然または合成であってよい)、
- コルチコステロイドまたはエストロゲン、
- α-ヒドロキシ酸およびα-ケト酸またはそれらの誘導体、例えば乳酸、リンゴ酸、クエン酸、グリコール酸、マンデル酸、酒石酸、グリセリン酸またはアスコルビン酸、ならびにそれらの塩、アミドまたはエステル、あるいはβ-ヒドロキシ酸またはその誘導体、例えばサリチル酸およびその塩、アミドまたはエステル、
- イオンチャネル遮断剤、例えばカリウムチャネル遮断剤、
- あるいは、より特に医薬組成物について、免疫系を妨害することが知られている医薬品(例えば、シクロスポリン、FK506、グルココルチコイド、モノクローナル抗体、サイトカインまたは成長因子など)との組合せ
を含んでもよい。
【００７１】
当然のことながら、当業者は、本発明に本質的に備わる有利な特性が、想定される添加によって悪影響を受けないまたは実質的に悪影響を受けないように、これらの組成物の加える任意選択の化合物の選択に注意する。
【００７２】
本発明による式(I)の活性化合物の製造、およびそのような化合物の生物学的活性の結果、およびその化合物をベースとする種々の具体的製剤のいくつかの例を例示によって、本質を限定することなく以下に示す。
【００７３】
〔実施例〕
（実施例１：N-{4'-[2-エトキシ-2-(5-プロピル[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)エチル]ビフェニル-3-イルメチル}-N-メチル-6-(2-メトキシエトキシメトキシ)ナフタレン-2-カルボキシルアミド）
〈(a)  (3-ブロモベンジル)カルバミン酸tert-ブチル〉
3-ブロモベンジルアミン塩酸塩40.7g(183mmol)と、トリエチルアミン26ml(183mmol)とジクロロメタン450mlとの混合物に二炭酸ジ-tert-ブチル40g(183mmol)を室温で少しずつ加える。18時間撹拌した後、反応液を氷水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。層を沈降させることによって有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。(3-ブロモベンジル)カルバミン酸tert-ブチル46gが収率88%で得られる。
【００７４】
〈(b)  (3-ブロモベンジル)-N-メチルカルバミン酸tert-ブチル〉
DMF800ml中の(3-ブロモベンジル)カルバミン酸tert-ブチル128g(447mmol)の溶液に水素化ナトリウム(油中60%)19g(475mmol)を少しずつ加え、気体の発生が止むまで反応液を撹拌する。ヨウ化メチル29.3ml(470mmol)を滴下し、撹拌を18時間続ける。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。層を沈降させることによって有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。(3-ブロモベンジル)-N-メチルカルバミン酸tert-ブチル152.5gが収率92%で得られる。
【００７５】
〈(c)  (4'-ホルミルジフェニル-3-イルメチル)メチルカルバミン酸tert-ブチル〉
(3-ブロモベンジル)-N-メチルカルバミン酸tert-ブチル61.5g(205mmol)と4-ホルミルベンゼンボロン酸46g(307mmol)とトルエン500mlとの混合物に炭酸カリウム水溶液(2M)307ml(615mmol)を滴下する。次いで反応液をアルゴンで脱気し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(O)7g(6.2mmol)を加える。90℃で24時間加熱した後、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。層を沈降させることによって有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。シリカカラムのクロマトグラフィーを用い、ヘプタンと酢酸エチル(70/30)の混合物で溶離させて、得られた残渣を精製する。溶媒を蒸発させた後、(4'-ホルミルビフェニル-3-イルメチル)メチルカルバミン酸tert-ブチル67gを収率60%で収集する。
【００７６】
〈(d)  (N-{4'-[3-(4-ベンジル-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2-エトキシ-1-ヒドロキシ-3-オキソプロピル]ビフェニル-3-イルメチル)-N-メチルカルバミン酸tert-ブチル}
0℃に冷却した(S)-4-ベンジル-3-(2-エトキシアセチル)オキサゾリジン-2-オン(Bernard Hulinらによる出版物、J. Med. Chem.、1996、39、3897〜3907頁に記載の通りに市販の(S)-4-ベンジルオキサゾリジン-2-オンから出発して調製)29g(111mmol)の溶液に、
ジクロロメタン中のジブチルボラントリフレートの1M溶液138ml(138mmol)を滴下し、0℃に冷却し、次いでジイソプロピルエチルアミン24ml(138mmol)を加える。反応液を30分間0℃で撹拌し、次いで-78℃に冷却し、ジクロロメタン250mlで希釈した(4'-ホルミルビフェニル-3-イルメチル)メチルカルバミン酸tert-ブチル30g(92mmol)を滴下する。反応液を-78℃から室温まで2時間にわたって撹拌する。0℃に戻した後、メタノール250mlで希釈したpH7のバッファ溶液250ml、次いでメタノール250mlで希釈した30%過酸化水素水溶液250mlを反応液に滴下し、撹拌を0℃で1時間30分続ける。ジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させた後、粗生成物80gが得られる。シリカカラムのクロマトグラフィーを用い、8/2から6/4へとグラジエントをかけたヘプタン/酢酸エチル混合液で溶離させて、残渣を精製する。(N-{4'-[3-(4-ベンジル-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2-エトキシ-1-ヒドロキシ-3-オキソプロピル]ビフェニル-3-イルメチル}-N-メチルカルバミン酸tert-ブチル54gが収率70%で得られる。
【００７７】
〈(e)  4-ベンジル-3-[2-エトキシ-3-(3'-メチルアミノメチルビフェニル-4-イル)プロピオニル]オキサゾリジン-2-オン〉
予め0℃に冷却したジクロロメタン150ml中のボロントリフルオロエーテレート17ml(136mmol)の溶液にトリエチルシラン43ml(272mmol)を滴下する。15分間撹拌した後、ジクロロメタン70ml中に溶解させたN-{4'-[3-(4-ベンジル-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2-エトキシ-1-ヒドロキシ-3-オキソプロピル]ビフェニル-3-イルメチル}-N-メチルカルバミン酸tert-ブチル10g(17mmol)を滴下する。反応液を0℃から室温まで3時間にわたって撹拌し、次いで40℃で48時間加熱し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。シリカカラムのクロマトグラフィーを用い、ジクロロメタン/メタノール/トリエチルアミン混合物(95/5/0.5)で溶離させて、得られた残渣を精製する。4-ベンジル-3-[2-エトキシ-3-(3'-メチルアミノメチルビフェニル-4-イル)プロピオニル]オキサゾリジン-2-オン8gが収率13%で、2-エトキシ-3-ヒドロキシ-3-(3'-メチルアミノメチルビフェニル-4-イル)プロピオン酸メチル3gが収率51%で得られる。
【００７８】
〈(f)  2-エトキシ-3-(3'-メチルアミノメチルビフェニル-4-イル)プロピオン酸メチル〉
実施例1(e)と同様の方法で、2-エトキシ-3-ヒドロキシ-3-(3'-メチルアミノメチルビフェニル-4-イル)プロピオン酸メチル3g(9mmol)から出発して、2-エトキシ-3-(3'-メチルアミノメチルビフェニル-4-イル)プロピオン酸メチル0.6gを収率21%で得る。
【００７９】
〈(g)  3-{3'-[(tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}-2-エトキシプロピオン酸メチル〉
ジクロロメタン10ml中の2-エトキシ-3-(3'-メチルアミノメチルビフェニル-4-イル)プロピオン酸メチル0.6g(1.9mmol)とトリエチルアミン0.25ml(1.9mmol)の溶液にジクロロメタン5ml中の炭酸ジ-tert-ブチル0.4g(1.9mmol)の溶液を滴下する。室温で48時間撹拌した後、媒体を水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固する。シリカカラムのクロマトグラフィーを用い、9/1のヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離させて、得られた残渣を精製する。3-{3'-[(tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}-2エトキシプロピオン酸メチル0.78gが収率85%で得られる。
【００８０】
〈(h)  3-{3'-[(tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}-2-エトキシプロピオン酸〉
テトラヒドロフラン10ml、メタノール0.5mlおよび1M水酸化リチウム水溶液1.9ml(1.9mmol)に3-{3'-[(tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}-2エトキシプロピオン酸メチル0.65g(1.3mmol)を入れる。室温で2時間撹拌した後、反応液を酢酸エチルで希釈し、1N塩酸水溶液でpH6に酸性化し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。3-{3'-[(tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}-2-エトキシプロピオン酸0.54gが収率92%で得られる。
【００８１】
〈(i)  N-{4'-[3-(N'-ブチリルヒドラジノ)-2-エトキシ-3-オキソプロピル]ビフェニル-3-イルメチル}-N-メチルカルバミン酸tert-ブチル〉
-5℃に冷却したテトラヒドロフラン10ml中の3-{3'-[(tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル}-2-エトキシプロピオン酸0.5g(1.2mmol)、酪酸ヒドラジド0.14g(1.3mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール0.33g(2.4mmol)の溶液にN-メチルモルホリン0.15ml(1.33mmol)を加える。5分間撹拌した後、ジイソプロピルカルボジイミド0.2ml(1.3mmol)を加える。反応媒体を0℃で1時間、次いで室温で2時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素セシウム水溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。1/1のヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離するシリカカラムで、得られた残渣をクロマトグラフィー処理する。N-{4'-[3-(N'-ブチリルヒドラジノ)-2-エトキシ-3-オキソプロピル]ビフェニル-3-イルメチル}-N-メチルカルバミン酸tert-ブチル0.6gが収率100%で得られる。
【００８２】
〈(j)  {4'-[2-エトキシ-2-(5-プロピル[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)エチル]ビフェニル-3-イルメチル}メチルアミン〉
N-{4'-[3-(N'-ブチリルヒドラジノ)-2-エトキシ-3-オキソプロピル]ビフェニル-3-イルメチル}-N-メチルカルバミン酸tert-ブチル0.6g(1.2mmol)をオキシ塩化リン1.5mlに入れ、105℃で30分間加熱する。反応液を冷却し、次いでpHが8になるまで28%のアンモニア水溶液で注意深く処理し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄する。沈殿によって相を分離した後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。シリカカラムを用いて、9/1から7/3へとグラジエントをかけたジクロロメタン/メタノール/数滴の水性アンモニアの混合液で溶離させて、得られた残渣を精製する。{4'-[2-エトキシ-2-(5-プロピル[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)エチル]ビフェニル-3-イルメチル}メチルアミン0.2gが収率43%で得られる。
【００８３】
〈(k)  N-(4'-[2-エトキシ-2-(5-プロピル[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)エチル]ビフェニル-3-イルメチル}-N-メチル-6-(2-メトキシエトキシメトキシ)ナフタレン-2-カルボキシルアミド)
HATU0.045g(0.12mmol)、PS-カルボジイミド樹脂0.11g(0.16mmol)および{4'-[2-エトキシ-2-(5-プロピル[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)エチル]ビフェニル-3-イルメチル}メチルアミンのジクロロメタン溶液(溶液濃度:200mg/ジクロロメタン2ml)0.2ml(0.053mmol)を、ジクロロメタン0.3mlおよびジメチルホルムアミド0.3ml中の6-(2-メトキシエトキシメトキシ)ナフタレン-2-カルボン酸22mg(0.08mmol)の溶液に順次加える。反応液を室温で18時間撹拌し、次いで濾過し、溶媒を蒸発させる。得られた残渣をジクロロメタン0.3mlおよびジメチルホルムアミド0.3mlに入れ、MP-炭酸樹脂180mg(0.48mmol)を加える。5時間撹拌した後、樹脂を濾去し、溶媒を蒸発させる。N-{4'-[2-エトキシ-2-(5-プロピル[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)エチル]ビフェニル-3-イルメチル)-N-メチル-6-(2-メトキシエトキシメトキシ)ナフタレン-2-カルボキシルアミド36mgが定量的収率で得られる。HPLC Hypersil Thermoquest、Hypurity Elite C18、3ミクロン、2.1×150mm、(CH3CN/HCOOH/H2O:5/0.01/5)、流速:0.5ml/分、保持時間:17.8分、純度:74%、ESMS m/z 638.3(M+H)+
【００８４】
（実施例２：N-{4'-[2-エトキシ-2-(5-プロピル[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)エチル]ビフェニル-3-イルメチル}-N-メチル-4-フェノキシベンズアミド）
実施例1(k)と同様の方法で、4-フェノキシ安息香酸17mg(0.08mmol)および{4'-[2-エトキシ-2-(5-プロピル[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)エチル]ビフェニル-3-イルメチル}メチルアミンのジクロロメタン溶液(溶液濃度:200mg/ジクロロメタン2ml)0.2ml(0.053mmol)から出発して、N-{4'-[2-エトキシ-2-(5-プロピル[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)エチル]ビフェニル-3-イルメチル}-N-メチル-4-フェノキシベンズアミド35mgを定量的収率で得る。HPLC Hypersil Thermoquest、Hypurity Elite C18、3ミクロン、2.1×150mm、(CH3CN/HCOOH/H2O:5/0.01/5)、流速:0.5ml/分、保持時間:19.3分、純度:84%、ESMS m/z 576.2(M+H)+
【００８５】
（実施例３：N-{4'-[2-エトキシ-2-(5-プロピル[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)エチル]ビフェニル-3-イルメチル}-N-メチルオクタン-1-カルボキシルアミド）
テトラヒドロフラン0.3mlと、{4'-[2-エトキシ-2-(5-プロピル[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)エチル]ビフェニル-3-イルメチル}メチルアミンのテトラヒドロフラン溶液(溶液濃度:200mg/テトラヒドロフラン2ml)0.2ml(0.053mmol)と、トリエチルアミンのテトラヒドロフラン溶液(濃度: 0.1ml/テトラヒドロフラン1ml)0.1ml(0.06mmol)との混合物に塩化オクタノイル20μl(0.11mmol)を加える。反応液を室温で20時間撹拌し、次いで濾過し、溶媒を蒸発させる。得られた残渣をテトラヒドロフラン0.5mlおよびジクロロメタン0.2mlに入れ、AP-トリスアミン樹脂125mg(0.55mmol)を加える。4時間撹拌した後、樹脂を濾去し、溶媒を蒸発させる。N-{4'-(2-エトキシ-2-(5-プロピル[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)エチル]ビフェニル-3-イルメチル}-N-メチルオクタン-1-カルボキシルアミド13mgが収率50%で得られる。
HPLC Hypersil Thermoquest、Hypurity Elite C18、3ミクロン、2.1×150mm、(CH3CN/HCOOH/H2O:5/0.01/5)、流速:0.5ml/分、保持時間:23.8分、純度:92%、ESMS m/z 506.2(M+H)+
【００８６】
（実施例４：N-{4'-[2-エトキシ-2-(5-プロピル[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)エチル]ビフェニル-3-イルメチル}-N-メチルビフェニル-4-カルボキシルアミド）
実施例3と同様の方法で、{4'-[2-エトキシ-2-(5-プロピル[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)エチル]ビフェニル-3-イルメチル)メチルアミンの溶液0.2ml(0.053mmol)、トリエチルアミンのテトラヒドロフラン溶液(濃度:0.1ml/テトラヒドロフラン1ml)0.2ml(0.12mmol)および塩化ビフェニル-4-カルボニル48mg(0.11mmol)から出発して、N-{4'-[2-エトキシ-2-(5-プロピル[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)エチル]ビフェニル-3-イルメチル}-N-メチルビフェニル-4-カルボキシルアミド8mgを収率30%で得る。
HPLC Hypersil Thermoquest、Hypurity Elite C18、3ミクロン、2.1×150mm、(CH3CN/HCOOH/H2O:5/0.01/5)、流速:0.5ml/分、保持時間:19.3分、純度:89%、ESMS m/z 560.2(M+H)+
【００８７】
（実施例５：N-{4'-(2-エトキシ-2-(5-プロピル[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)エチル]ビフェニル-3-イルメチル}-N-メチル-6-プロポキシナフタレン-2-カルボキシルアミド)
実施例1(k)と同様の方法で、6-プロポキシナフタレン-2-カルボン酸18mg(0.08mmol)および{4'-[2-エトキシ-2-(5-プロピル[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)エチル]ビフェニル-3-イルメチル}メチルアミンのジクロロメタン溶液(溶液濃度:200mg/ジクロロメタン2ml)0.2ml(0.053mmol)から出発して、N-{4'-[2-エトキシ-2-(5-プロピル[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)エチル]ビフェニル-3-イルメチル}-N-メチル-6-プロポキシナフタレン-2-カルボキシルアミド15mgを収率50%で得る。
HPLC Hypersil Thermoquest、Hypurity Elite C18、3ミクロン、2.1×150mm、(CH3CN/HCOOH/H2O:5/0.01/5)、流速:0.5ml/分、保持時間:22.3分、純度:84%、ESMS m/z 592.4(M+H)+
【００８８】
（実施例６：N-{4'-[2-エトキシ-2-(5-プロピル[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)エチル]ビフェニル-3-イルメチル}-N-メチル-4'-(2-メトキシエトキシメトキシメチル)ビフェニル-4-カルボキシルアミド）
実施例1(k)と同様の方法で、4'-(2-メトキシエトキシメトキシ)ビフェニル-4-カルボン酸22mg(0.08mmol)および{4'-[2-エトキシ-2-(5-プロピル[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)エチル]ビフェニル-3-イルメチル}メチルアミンのジクロロメタン溶液(溶液濃度:200mg/ジクロロメタン2ml)0.2ml(0.053mmol)から出発して、N-{4'-[2-エトキシ-2-(5-プロピル[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)エチル]ビフェニル-3-イルメチル}-N-メチル-4'-(2-メトキシエトキシメトキシメチル)ビフェニル-4-カルボキシルアミド15mgを収率50%で得る。
HPLC Hypersil Thermoquest、Hypurity Elite C18、3ミクロン、2.1×150mm、(CH3CN/HCOOH/H2O:5/0.01/5)、流速:0.5ml/分、保持時間:21分、純度:83%、ESMS m/z 665.4(M+H)+
【００８９】
（実施例７：メチル6-({4'-[2-エトキシ-2-(5-プロピル[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)エチル]ビフェニル-3-イルメチル}メチルカルバモイル)ナフタレン-2-カルボキシレート）
実施例1(k)と同様の方法で、ナフタレン-2,4-ジカルボン酸モノメチルエステル18mg(0.08mmol)および{4'-[2-エトキシ-2-(5-プロピル[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)エチル]ビフェニル-3-イルメチル}メチルアミンのジクロロメタン溶液(溶液濃度:200mg/ジクロロメタン2ml)0.2ml(0.053mmol)から出発して、メチル6-({4'-[2-エトキシ-2-(5-プロピル[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)エチル]ビフェニル-3-イルメチル}メチルカルバモイル)ナフタレン-2-カルボキシレート19mgを収率60%で得る。
HPLC Hypersil Thermoquest、Hypurity Elite C18、3ミクロン、2.1×150mm、(CH3CN/HCOOH/H2O:5/0.01/5)、流速:0.5ml/分、保持時間:20.4分、純度:99%、ESMS m/z 592.3(M+H)+
【００９０】
（実施例８：クロスカーブPPARトランス活性化試験）
HeLN細胞内のアゴニスト(活性化剤)での受容体の活性化は、基質の存在下で光を生じるレポーター遺伝子、ルシフェラーゼの発現につながる。受容体の調節は、リファレンスアゴニストの存在下で細胞をインキュベートした後に生成したルミネセンスを定量化することによって測定する。リガンドはアゴニストをその位置から移動させる。活性の測定は生成した光を定量化することによって実施する。この測定により、受容体に対する分子の親和性を表す定数を判定することにより本発明による化合物の調節活性を判定することを可能にする。この値は、受容体の定常活性と発現に依存して変動し得るので、見かけのKd値(KdApp(nM))と呼ばれる。
【００９１】
この定数を判定するために、リファレンスアゴニストに対する試験生成物の「クロスカーブ」を、96-ウェルプレートで実施する:試験化合物の10個の濃度および濃度0を横列に配置し、アゴニストの7個の濃度および濃度0を縦列に配置する。これは、1つの生成物および1つの受容体について88個の測定点を提示する。残りの8個のウェルは再現性の対照用に使用する。
【００９２】
各ウェルでは、細胞は、ある濃度の試験生成物およびある濃度のリファレンスアゴニスト、PPARαでは2-(4-{2-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ヘプチルウレイド]エチル}フェニルスルファニル)-2-メチルプロピオン酸、PPARδでは{2-メチル-4-[4-メチル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)チアゾール-5-イルメチルスルファニル]フェノキシ}酢酸およびPPARγでは5-{4-[2-(メチルピリド-2-イルアミノ)エトキシ]ベンジル}チアゾリジン-2,4-ジオンと接触している。同じ生成物との全アゴニスト対照についても測定する。
【００９３】
使用したHeLN細胞系は、プラスミドERE-βGlob-Luc-SV-Neo(レポーター遺伝子)およびPPAR(α、δ、γ)Gal-hPPARを含む安定な形質変換体である。これらの細胞は、フェノールレッドを含まず10%の脱脂した仔ウシ血清を追加したDMEM媒体100μl中で、ウェル1個当たり細胞10000個の割合で、96ウェルプレートに接種する。次いでプレートを37℃、7%のCO2で16時間インキュベートする。
【００９４】
試験生成物の種々の希釈およびリファレンスリガンドの種々の希釈はウェル1個当たり5μlの割合で加える。次いでプレートを18時間、37℃および7%のCO2でインキュベートする。逆さにすることによって培養培地を除去し、1:1のPBS/ルシフェリン混合物100μlを各ウェルに加える。5分後、ルミネセンス検出器でプレートを読み取る。これらのクロスカーブにより、試験生成物の種々の濃度でのリファレンスリガンドのAC50値(50%の活性が認められる濃度)を判定することができる。これらのAC50値は、Kd app値(nM)を得ることができるSchild方程式(「quantitation in receptor pharmacology」、Terry P. Kenakin、Receptors and Channels、2001、7、371〜385頁)に対応する直線をプロットすることによりSchild回帰を計算するのに使用する。
【００９５】
【表１】
2006516550.tif 000007
【００９６】
これらの結果は、PPAR-γに対する化合物の親和性、より具体的にはPPARαサブタイプまたはPPARδサブタイプに対する本発明化合物の親和性と比較した、PPARγサブタイプに対する本発明化合物の親和性の特異性を示す。
【００９７】
（実施例９）
組成物
この実施例では、本発明による化合物をベースとする種々の具体的な製剤を例示する。
A 経口経路
(a)  0.2g錠剤
- 実施例2の化合物                        0.001g
- 澱粉                                   0.114g
- リン酸二カルシウム                     0.020g
- シリカ                                 0.020g
- ラクトース                             0.030g
- タルク                                 0.010g
- ステアリン酸マグネシウム               0.005g
(b)  5mlアンプルの飲用懸濁剤
- 実施例7の化合物                        0.001g
- グリセロール                           0.500g
- 70%ソルビトール                        0.500g
- ナトリウムサッカリン                   0.010g
- para-ヒドロキシ安息香酸メチル          0.040g
- 香味料                                 適量
- 精製水                                 適量  5ml
(c)  0.8g錠剤
- 実施例1の化合物                        0.500g
- α化澱粉                               0.100g
- 微結晶セルロース                       0.115g
- ラクトース                             0.075g
- ステアリン酸マグネシウム               0.010g
(d)  10mlアンプルの飲用懸濁剤
- 実施例1の化合物                        0.200g
- グリセロール                           1.000g
- 70%ソルビトール                        1.000g
- ナトリウムサッカリン                   0.010g
- para-ヒドロキシ安息香酸メチル          0.080g
- 香味料                                 適量
- 精製水                                 適量  10ml
B 局所経路
(a)  軟膏
- 実施例1の化合物                        0.020g
- ミリスチン酸イソプロピル               81.700g
- 液体ワセリン流体                       9.100g
- シリカ(Degussa販売の「Aerosil 200」)   9.180g
(b)  軟膏
- 実施例2の化合物                        0.300g
- 白色ワセリン規格                       適量  100g
(c)  非イオン性油中水クリーム
- 実施例7の化合物                        0.100g
- 乳化ラノリンアルコール、ワックスおよびオイルの混合物(BDF販売の「Anhydrous Eucerin」)                                   39.900g
- para-ヒドロキシ安息香酸メチル          0.075g
- para-ヒドロキシ安息香酸プロピル        0.075g
- 無菌脱塩水                             適量  100g
(d)  ローション
- 実施例7の化合物                        0.100g
- ポリエチレングリコール(PEG 400)        69.900g
- 95%エタノール                          30.000g
(e)  疎水性軟膏
- 実施例1の化合物                        0.300g
- ミリスチン酸イソプロピル               36.400g
- シリコーンオイル(Rhone-Poulenc販売の「Rhodorsil 47 V 300」)     36.400g
- 蜜ろう                                 13.600g
- シリコーンオイル(Goldschmidt販売の「Abil 300,000 cst」)  適量  100g
(f)  非イオン性水中油クリーム
- 実施例1の化合物                        1.000g
- セチルアルコール                       4.000g
- モノステアリン酸グリセリル             2.500g
- ステアリン酸PEG-50                     2.500g
- カリテバター                           9.200g
- プロピレングリコール                   2.000g
- para-ヒドロキシ安息香酸メチル          0.075g
- para-ヒドロキシ安息香酸プロピル        0.075g
- 無菌脱塩水                             適量  100g
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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