(57)【要約】本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症の処置のための、トリペプチド化合物、組成物および方法を提供する。特に、本発明は、新規なトリペプチドアナログ、該アナログを含有する医薬組成物、およびＨＣＶ感染症の処置におけるこれらのアナログの使用方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2006501307.tif 000313
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
［式中、
（ｍ）Ｒ1は、
トリアルキルシラン；ハロ；Ｃ3〜7シクロアルキル；Ｃ4〜7シクロアルケニル；Ｃ6〜10アリール；Ｃ7〜14アルキルアリール；Ｃ6〜10アリールオキシ；Ｃ7〜14アルキルアリールオキシ；Ｃ8〜15アルキルアリールエステル；Ｈｅｔ；場合により置換されたＣ1〜8アルキル（該置換基は、Ｃ1〜6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ2〜10アルケニル、Ｃ2〜10アルキニル、Ｃ3〜7シクロアルキル、Ｃ4〜7シクロアルケニル、Ｃ6〜10アリール、Ｃ7〜14アルキルアリール、Ｃ6〜10アリールオキシ、Ｃ7〜14アルキルアリールオキシ、Ｃ8〜15アルキルアリールエステル、もしくはＨｅｔである）；
【化２】
2006501307.tif 000314
（式中、Ｒ8は、Ｃ3〜7シクロアルキル；Ｃ4〜7シクロアルケニル；Ｃ6〜10アリール；Ｃ7〜14アルキルアリール；Ｃ6〜10アリールオキシ；Ｃ7〜14アルキルアリールオキシ；Ｃ8〜15アルキルアリールエステル；Ｈｅｔ；もしくは、場合により置換されたＣ1〜8アルキル（該置換基は、Ｃ1〜6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ2〜10アルケニル、Ｃ2〜10アルキニル、Ｃ3〜7シクロアルキル、Ｃ4〜7シクロアルケニル、Ｃ6〜10アリール、Ｃ7〜14アルキルアリール、Ｃ6〜10アリールオキシ、Ｃ7〜14アルキルアリールオキシ、Ｃ8〜15アルキルアリールエステル、もしくはＨｅｔである）である）；
【化３】
2006501307.tif 000315
（式中、Ｒ9は、Ｃ3〜7シクロアルキル；Ｃ4〜7シクロアルケニル；Ｃ6〜10アリール；Ｃ7〜14アルキルアリール；Ｃ6〜10アリールオキシ；Ｃ7〜14アルキルアリールオキシ；Ｃ8〜15アルキルアリールエステル；Ｈｅｔ；もしくは、場合により置換されたＣ1〜8アルキル（該置換基は、Ｃ1〜6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ2〜10アルケニル、Ｃ2〜10アルキニル、Ｃ3〜7シクロアルキル、Ｃ4〜7シクロアルケニル、Ｃ6〜10アリール、Ｃ7〜14アルキルアリール、Ｃ6〜10アリールオキシ、Ｃ7〜14アルキルアリールオキシ、Ｃ8〜15アルキルアリールエステル、もしくはＨｅｔである）である）；
【化４】
2006501307.tif 000316
（式中、Ｒ10およびＲ11は各々独立して、Ｃ3〜7シクロアルキル；Ｃ4〜7シクロアルケニル；Ｃ6〜10アリール；Ｃ7〜14アルキルアリール；Ｃ6〜10アリールオキシ；Ｃ7〜14アルキルアリールオキシ；Ｃ8〜15アルキルアリールエステル；Ｈｅｔ；もしくは、場合により置換されたＣ1〜8アルキル（該置換基は、Ｃ1〜6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ2〜10アルケニル、Ｃ2〜10アルキニル、Ｃ3〜7シクロアルキル、Ｃ4〜7シクロアルケニル、Ｃ6〜10アリール、Ｃ7〜14アルキルアリール、Ｃ6〜10アリールオキシ、Ｃ7〜14アルキルアリールオキシ、Ｃ8〜15アルキルアリールエステル、もしくはＨｅｔである）である）；
−ＳＯ2Ｒ12
（式中、Ｒ12は、Ｃ3〜7シクロアルキル；Ｃ4〜7シクロアルケニル；Ｃ6〜10アリール；Ｃ7〜14アルキルアリール；Ｃ6〜10アリールオキシ；Ｃ7〜14アルキルアリールオキシ；Ｃ8〜15アルキルアリールエステル；Ｈｅｔ；もしくは、場合により置換されたＣ1〜8アルキル（該置換基は、Ｃ1〜6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ2〜10アルケニル、Ｃ2〜10アルキニル、Ｃ3〜7シクロアルキル、Ｃ4〜7シクロアルケニル、Ｃ6〜10アリール、Ｃ7〜14アルキルアリール、Ｃ6〜10アリールオキシ、Ｃ7〜14アルキルアリールオキシ、Ｃ8〜15アルキルアリールエステル、もしくはＨｅｔである）である）；
または、
【化５】
2006501307.tif 000317
（式中、Ｒ13は、Ｃ3〜7シクロアルキル；Ｃ4〜7シクロアルケニル；Ｃ6〜10アリール；Ｃ7〜14アルキルアリール；Ｃ6〜10アリールオキシ；Ｃ7〜14アルキルアリールオキシ；Ｃ8〜15アルキルアリールエステル；Ｈｅｔ；もしくは、場合により置換されたＣ1〜8アルキル（該置換基は、Ｃ1〜6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ2〜10アルケニル、Ｃ2〜10アルキニル、Ｃ3〜7シクロアルキル、Ｃ4〜7シクロアルケニル、Ｃ6〜10アリール、Ｃ7〜14アルキルアリール、Ｃ6〜10アリールオキシ、Ｃ7〜14アルキルアリールオキシ、Ｃ8〜15アルキルアリールエステル、もしくはＨｅｔである）であり；
（ｎ）Ｒ2は、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、またはＣ3〜7シクロアルキル（これらは各々場合により１〜３個のハロゲンで置換される）であるか；Ｒ2は、Ｈであるか；あるいは、Ｒ2はそれが結合する炭素原子と一緒になって、３、４または５員環を形成し；
（ｏ）Ｒ3は、場合により置換されたＣ1〜8アルキル（該置換基は、ハロ、シアノ、アミノ、Ｃ1〜6ジアルキルアミノ、Ｃ6〜10アリール、Ｃ7〜14アルキルアリール、Ｃ1〜6アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アリールオキシ、Ｃ7〜14アルキルアリールオキシ、Ｃ2〜6アルキルエステル、Ｃ8〜15アルキルアリールエステル、Ｃ3〜12アルケニル、Ｃ3〜7シクロアルキル、またはＣ4〜10アルキルシクロアルキル（該シクロアルキルまたはアルキルシクロアルキルは場合により、ヒドロキシ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、またはＣ1〜6アルコキシで置換される）である）であるか；あるいは、Ｒ3はそれが結合した炭素原子と一緒になって、場合によりＣ2〜6アルケニルで置換されたＣ3〜7シクロアルキル基を形成し；
（ｐ）Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜7シクロアルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ3〜7シクロアルコキシ、ハロ−Ｃ1〜6アルキル、ＣＦ3、モノ−もしくはジ−ハロ−Ｃ1〜6アルコキシ、シアノ、ハロ、チオアルキル、ヒドロキシ、アルカノイル、ＮＯ2、ＳＨ、アミノ、Ｃ1〜6アルキルアミノ、ジ(Ｃ1〜6)アルキルアミノ、ジ(Ｃ1〜6)アルキルアミド、カルボキシル、(Ｃ1〜6)カルボキシエステル、Ｃ1〜6アルキルスルホン、Ｃ1〜6アルキルスルホキシド、Ｃ1〜6アルキルスルホンアミド、またはジ(Ｃ1〜6)アルキル(アルコキシ)アミンであり；
（ｑ）Ｒ7は、Ｈ；Ｃ1〜6アルキル；Ｃ3〜7シクロアルキル；Ｃ6〜10アリール；Ｃ7〜14アルキルアリール；Ｃ6〜10アリールオキシ；Ｃ7〜14アルキルアリールオキシ；Ｃ8〜15アルキルアリールエステル；またはＨｅｔであり；
（ｒ）ｍは、１または２であり；
（ｓ）ｎは、１または２であり；
（ｔ）ｐは、１、２または３であり；
（ｕ）Ｙは、Ｈ、ニトロで置換されたフェニル、ニトロで置換されたピリジル、場合により置換されたＣ1〜6シクロアルキル（該置換基は、シアノ、ＯＨ、またはＣ3〜7シクロアルキルである）であり（但し、Ｒ4またはＲ5がＨである場合には、ＹはＨである）；
（ｖ）Ｂは、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｒ4−(Ｃ＝Ｏ)−、Ｒ4Ｏ(Ｃ＝Ｏ)−、Ｒ4−Ｎ(Ｒ5)−Ｃ(＝Ｏ)−、Ｒ4−Ｎ(Ｒ5)−Ｃ(＝Ｓ)−、Ｒ4ＳＯ2−、またはＲ4−Ｎ(Ｒ5)−ＳＯ2−であり；
（ｗ）Ｒ4は、（ｉ）場合により置換されたＣ1〜10アルキル（該置換基は、フェニル、カルボキシル、Ｃ1〜6アルカノイル、１〜３個のハロゲン、ヒドロキシ、−ＯＣ(Ｏ)Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、場合によりＣ1〜6アルキルで置換されたアミノ、アミド、もしくは(低級アルキル)アミドである）；（ｉｉ）Ｃ3〜7シクロアルキル、Ｃ3〜7シクロアルコキシ、もしくはＣ4〜10アルキルシクロアルキル（各々場合により、ヒドロキシ、カルボキシル、(Ｃ1〜6アルコキシ)カルボニル、場合によりＣ1〜6アルキルで置換されたアミノ、アミド、もしくは(低級アルキル)アミドで置換される）；（ｉｉｉ）各々場合により置換されたＣ1〜6アリールもしくはＣ3〜7アリールアルキル（該置換基は、Ｃ1〜6アルキル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アミド、(低級アルキル)アミド、もしくは場合によりＣ1〜6アルキルで置換されたアミノである）；Ｈｅｔ；（ｖ）ビシクロ(１.１.１)ペンタン；または、（ｖｉ）−Ｃ(Ｏ)ＯＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、もしくはＣ2〜6アルキニル、であり；そして、
（ｘ）Ｒ5は、Ｈ、場合により１から３個のハロゲンで置換されたＣ1〜6アルキル；またはＣ1〜6アルコキシ（Ｒ4がＣ1〜10アルキルである条件で）である］
【請求項２】
Ｒ1は、場合により置換されたＣ1〜8アルキル（該置換基は、Ｃ1〜6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ2〜10アルケニル、Ｃ2〜10アルキニル、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ4〜7シクロアルケニル、Ｃ6〜10アリール、Ｃ7〜14アルキルアリール、Ｃ6〜10アリールオキシ、Ｃ7〜14アルキルアリールオキシ、Ｃ8〜15アルキルアリールエステル、またはＨｅｔである）である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1は、場合により置換されたＣ1〜8アルキル（該置換基は、Ｃ1〜6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ2〜10アルケニル、Ｃ2〜10アルキニル、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ4〜7シクロアルケニル、Ｃ6〜10アリール、Ｃ7〜14アルキルアリール、Ｃ6〜10アリールオキシ、Ｃ7〜14アルキルアリールオキシ、またはＣ8〜15アルキルアリールエステルである）である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2はＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニルまたはＣ3〜7シクロアルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2はＣ2〜6アルケニルである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2はビニルである、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ3は、場合により置換されたＣ1〜8アルキル（該置換基は、Ｃ6アリール、Ｃ1〜6アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アリールオキシ、Ｃ7〜14アルキルアリールオキシ、Ｃ2〜6アルキルエステル、Ｃ8〜15アルキルアリールエステル、Ｃ3〜12アルケニル、Ｃ3〜7シクロアルキル、またはＣ4〜10アルキルシクロアルキルである）である、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ3は、場合によりＣ1〜6アルコキシで置換されたＣ1〜8アルキル；またはＣ3〜7シクロアルキルである、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ3はｔ−ブチルである、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
ＹはＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｂは、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｒ4−(Ｃ＝Ｏ)−、Ｒ4Ｏ(Ｃ＝Ｏ)−、Ｒ4−Ｎ(Ｒ5)−Ｃ(＝Ｏ)−、Ｒ4−Ｎ(Ｒ5)−Ｃ(＝Ｓ)−、Ｒ4ＳＯ2−、またはＲ4−Ｎ(Ｒ5)−ＳＯ2−である、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｂは、Ｒ4−(Ｃ＝Ｏ)−、Ｒ4Ｏ(Ｃ＝Ｏ)−、またはＲ4−Ｎ(Ｒ5)−Ｃ(＝Ｏ)−である、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
ＢはＲ4Ｏ(Ｃ＝Ｏ)−であって、そしてＲ4はＣ1〜6アルキルである、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ4は、（ｉ）場合により置換されたＣ1〜10アルキル（該置換基は、フェニル、カルボキシル、Ｃ1〜6アルカノイル、１〜３個のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜6アルコキシである）；（ｉｉ）Ｃ3〜7シクロアルキル、Ｃ3〜7シクロアルコキシ、もしくはＣ4〜10アルキルシクロアルキル；または、（ｉｉｉ）各々場合により置換されたＣ6〜10アリールもしくはＣ7〜16アリールアルキル（該置換基は、Ｃ1〜6アルキルまたはハロゲンである）；である、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ4は、（ｉ）場合により置換されたＣ1〜10アルキル（該置換基は、１〜３個のハロゲンまたはＣ1〜6アルコキシである）；または、（ｉｉ）Ｃ3〜7シクロアルキルもしくはＣ4〜10アルキルシクロアルキル、である、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ4はｔ−ブチルである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ5は、Ｈ、または場合により１〜３個のハロゲンで置換されたＣ1〜6アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ5はＨである、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ6はＣ1〜6アルキル、Ｃ3〜7シクロアルキルまたはＣ1〜6アルコキシである、請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ6はＣ1〜6アルコキシである、請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ7はＣ6アリールまたは５〜７員の単環へテロ環である、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
患者におけるＨＣＶ感染症を処置する方法であって、該患者に治療学的に有効な量の請求項１記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを含む、該方法。
【請求項２３】
ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼを阻害する方法であって、該患者に治療学的に有効な量の請求項１記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与することを含む、該方法。
【請求項２４】
請求項１記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、並びに医薬的に許容し得る担体を含有する、組成物。
【請求項２５】
更に免疫調節剤を含有する、請求項２４記載の組成物。
【請求項２６】
更なる免疫調節剤はα−、β−およびγ−インターフェロンからなる群から選ばれる、請求項２５記載の組成物。
【請求項２７】
更に抗ウイルス剤を含有する、請求項２４記載の組成物。
【請求項２８】
抗ウイルス剤はリバビリンおよびアマンタジンからなる群から選ばれる、請求項２７記載の組成物。
【請求項２９】
更に、請求項１記載の化合物以外のＨＣＶプロテアーゼのインヒビターを含有する、請求項２４記載の組成物。
【請求項３０】
更に、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ以外のＨＣＶライフサイクルにおける標的のインヒビターを含有する、請求項２９記載の組成物。
【請求項３１】
他の標的は、ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロテアーゼおよびそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項３０記載の組成物。
【請求項３２】
患者におけるＣ型肝炎ウイルス感染症を処置するための薬物の製造における、請求項２４記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野)
本発明は、一般的に抗ウイルス化合物に関し、そしてより具体的には、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ)によってコードされるＮＳ３プロテアーゼの機能化を抑制する化合物、該化合物を含有する組成物、および該ＮＳ３プロテアーゼの機能化を抑制するための方法に関する。
【０００２】
（背景技術)
ＨＣＶは重大なヒト病原体であって、このものは世界中で推定１億７０００万人に影響を及ぼしており、これは、ヒト免疫不全症ウイルス１型によって感染している数のおよそ５倍である。これらＨＣＶ感染した個体のかなりの割合が重大な進行性の肝臓疾患（例えば、肝硬変および肝臓癌を含む)を発生する（Lauer, G. M.; Walker, B. D.による、N. Engl. J. Med. (2001), 345, 41-52)。
【０００３】
現在、最も有効なＨＣＶ療法はアルフ−インターフェロンおよびリバビリンの組み合わせを使用し、それにより、患者の４０％において持続的な効力をもたらしている（Poynard, T.らによる、Lancet (1998), 352, 1426-1432)。最近の臨床的な結果は、ペグ(pegylated)アルファ−インターフェロンは、単独療法として未修飾アルファ−インターフェロンよりも優れていることを示している（Zeuzem, S.らによる、N. Engl. J. Med. (2000), 343, 1666-1672)。しかしながら、ペグアルファ−インターフェロンおよびリバビリンの組み合わせを含む実験的な治療方式の場合でさえも、かなりの割合の患者はウイルス量の持続的な低下を有しない。従って、ＨＣＶ感染症の処置のための有効な治療薬を開発するための、明白で且つ長期の感情的な要求が存在する。
【０００４】
ＨＣＶは、プラス鎖ＲＮＡウイルスである。推定アミノ酸配列と５'未翻訳領域における広範な類似度との比較に基づくと、ＨＣＶはフラビウイルス科ファミリーの別の属として分類されている。フラビウイルス科ファミリーの全ての要素は、単一の中断されていないオープンリーディングフレームの翻訳による、全ての公知のウイルス特異的なタンパク質をコードするプラス鎖ＲＮＡゲノムを含むエンベロープ・ビリオンを有する。
【０００５】
かなりの異質性が、ＨＣＶゲノムにわたるヌクレオチドおよびコードアミノ酸配列内に存在する。少なくとも６個の主要な遺伝子型が確認されており、そして５０個以上のサブタイプが記載されている。ＨＣＶの主要な遺伝子型は、世界中でのそれらの分布において相違し、そして、ＨＣＶの遺伝的な異質性の臨床上の意義は、病因および療法に及ぼす遺伝子型の可能な効果についての多数の研究にもかかわらず、とらえどころのないままである。
【０００６】
一本鎖ＨＣＶ  ＲＮＡゲノムは、およそ９５００ヌクレオチド鎖長であり、そしてこのものは、約３０００アミノ酸の１個の大きなポリタンパク質をコードする１個のオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ)を有する。感染細胞において、このポリタンパク質は、細胞およびウイルスのプロテアーゼによって多数の部位で切断されて、構造および非構造（ＮＳ)タンパク質を与える。ＨＣＶの場合には、成熟した非構造タンパク質（ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ、およびＮＳ５Ｂ)の生成は、２個のウイルスプロテアーゼによって影響を受ける。１つ目は、未だ十分に確認されていないが、ＮＳ２−ＮＳ３接合部で切断し；２つ目は、ＮＳ３のＮ−末端領域内に含まれるセリンプロテアーゼ（以下、ＮＳ３プロテアーゼと呼ぶ)であって、そしてＮＳ３の下流の全ての続く切断（ＮＳ３−ＮＳ４Ａ切断部位ではシス、および残りのＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ、ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５Ａ、ＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ部位についてはトランスの両方で)を媒介する。該ＮＳ４Ａタンパク質は多数の機能を果たし、従って、ＮＳ３プロテアーゼの補助因子として作用し、そしておそらくＮＳ３および他のウイルス複製成分の膜局在化を助けると考えられる。該ＮＳ３タンパク質とＮＳ４Ａとの複合体の形成はプロセッシング事象にとって必要であると思われ、従って、該部位の全てでタンパク質分解の効率を増大する。該ＮＳ３タンパク質はまた、ヌクレオシド・トリホスファターゼおよびＲＮＡヘリカーゼ活性をも示す。ＮＳ５Ｂは、ＨＣＶの複製に関与するＲＮＡ依存性のＲＮＡポリメラーゼである。
【０００７】
選択的なＨＣＶセリンプロテアーゼインヒビターとしてＨＣＶ複製を阻害する際に効力を実証されている化合物としては、米国特許第6,323,180号中に開示されているペプチド化合物が挙げられる。
【０００８】
（発明の概要)
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2006501307.tif 000002
で示される構造式を有する化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。ここで、上記式中、
（ａ)Ｒ１は、
トリアルキルシラン；ハロ；Ｃ３〜７シクロアルキル；Ｃ４〜７シクロアルケニル；Ｃ６〜１０アリール；Ｃ７〜１４アルキルアリール；Ｃ６〜１０アリールオキシ；Ｃ７〜１４アルキルアリールオキシ；Ｃ８〜１５アルキルアリールエステル；Ｈｅｔ；場合により置換されたＣ１〜８アルキル（該置換基は、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ４〜７シクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１４アルキルアリール、Ｃ６〜１０アリールオキシ、Ｃ７〜１４アルキルアリールオキシ、Ｃ８〜１５アルキルアリールエステル、もしくはＨｅｔである)；
【化２】
2006501307.tif 000003
（式中、Ｒ８は、Ｃ３〜７シクロアルキル；Ｃ４〜７シクロアルケニル；Ｃ６〜１０アリール；Ｃ７〜１４アルキルアリール；Ｃ６〜１０アリールオキシ；Ｃ７〜１４アルキルアリールオキシ；Ｃ８〜１５アルキルアリールエステル；Ｈｅｔ；もしくは、場合により置換されたＣ１〜８アルキル（該置換基は、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ４〜７シクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１４アルキルアリール、Ｃ６〜１０アリールオキシ、Ｃ７〜１４アルキルアリールオキシ、Ｃ８〜１５アルキルアリールエステル、もしくはＨｅｔである)である)；
【化３】
2006501307.tif 000004
（式中、Ｒ９は、Ｃ３〜７シクロアルキル；Ｃ４〜７シクロアルケニル；Ｃ６〜１０アリール；Ｃ７〜１４アルキルアリール；Ｃ６〜１０アリールオキシ；Ｃ７〜１４アルキルアリールオキシ；Ｃ８〜１５アルキルアリールエステル；Ｈｅｔ；もしくは、場合により置換されたＣ１〜８アルキル（該置換基は、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ４〜７シクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１４アルキルアリール、Ｃ６〜１０アリールオキシ、Ｃ７〜１４アルキルアリールオキシ、Ｃ８〜１５アルキルアリールエステル、もしくはＨｅｔである)である)；
【化４】
2006501307.tif 000005
（式中、Ｒ１０およびＲ１１は各々独立して、Ｃ３〜７シクロアルキル；Ｃ４〜７シクロアルケニル；Ｃ６〜１０アリール；Ｃ７〜１４アルキルアリール；Ｃ６〜１０アリールオキシ；Ｃ７〜１４アルキルアリールオキシ；Ｃ８〜１５アルキルアリールエステル；Ｈｅｔ；もしくは、場合により置換されたＣ１〜８アルキル（該置換基は、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ４〜７シクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１４アルキルアリール、Ｃ６〜１０アリールオキシ、Ｃ７〜１４アルキルアリールオキシ、Ｃ８〜１５アルキルアリールエステル、もしくはＨｅｔである)である)；
−ＳＯ２Ｒ１２
（式中、Ｒ１２は、Ｃ３〜７シクロアルキル；Ｃ４〜７シクロアルケニル；Ｃ６〜１０アリール；Ｃ７〜１４アルキルアリール；Ｃ６〜１０アリールオキシ；Ｃ７〜１４アルキルアリールオキシ；Ｃ８〜１５アルキルアリールエステル；Ｈｅｔ；もしくは、場合により置換されたＣ１〜８アルキル（該置換基は、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ４〜７シクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１４アルキルアリール、Ｃ６〜１０アリールオキシ、Ｃ７〜１４アルキルアリールオキシ、Ｃ８〜１５アルキルアリールエステル、もしくはＨｅｔである)である)；
または、
【化５】
2006501307.tif 000006
（式中、Ｒ１３は、Ｃ３〜７シクロアルキル；Ｃ４〜７シクロアルケニル；Ｃ６〜１０アリール；Ｃ７〜１４アルキルアリール；Ｃ６〜１０アリールオキシ；Ｃ７〜１４アルキルアリールオキシ；Ｃ８〜１５アルキルアリールエステル；Ｈｅｔ；もしくは、場合により置換されたＣ１〜８アルキル（該置換基は、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ４〜７シクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１４アルキルアリール、Ｃ６〜１０アリールオキシ、Ｃ７〜１４アルキルアリールオキシ、Ｃ８〜１５アルキルアリールエステル、もしくはＨｅｔである)であり；
（ｂ)Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ３〜７シクロアルキル（これらは各々場合により１〜３個のハロゲンで置換される)であるか；Ｒ２は、Ｈであるか；あるいは、Ｒ２はそれが結合する炭素原子と一緒になって、３、４または５員環を形成し；
（ｃ)Ｒ３は、場合により置換されたＣ１〜８アルキル（該置換基は、ハロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１４アルキルアリール、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アリールオキシ、Ｃ７〜１４アルキルアリールオキシ、Ｃ２〜６アルキルエステル、Ｃ８〜１５アルキルアリールエステル、Ｃ３〜１２アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、またはＣ４〜１０アルキルシクロアルキル（該シクロアルキルまたはアルキルシクロアルキルは場合により、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ１〜６アルコキシで置換される)である)であるか；あるいは、Ｒ３はそれが結合した炭素原子と一緒になって、場合によりＣ２〜６アルケニルで置換されたＣ３〜７シクロアルキル基を形成し；
（ｄ)Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ＣＦ３、モノ−もしくはジ−ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、シアノ、ハロ、チオアルキル、ヒドロキシ、アルカノイル、ＮＯ２、ＳＨ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ(Ｃ１〜６)アルキルアミノ、ジ(Ｃ１〜６)アルキルアミド、カルボキシル、(Ｃ１〜６)カルボキシエステル、Ｃ１〜６アルキルスルホン、Ｃ１〜６アルキルスルホキシド、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、またはジ(Ｃ１〜６)アルキル(アルコキシ)アミンであり；
（ｅ)Ｒ７は、Ｈ；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜７シクロアルキル；Ｃ６〜１０アリール；Ｃ７〜１４アルキルアリール；Ｃ６〜１０アリールオキシ；Ｃ７〜１４アルキルアリールオキシ；Ｃ８〜１５アルキルアリールエステル；またはＨｅｔであり；
（ｆ)ｍは、１または２であり；
（ｇ)ｎは、１または２であり；
（ｈ)ｐは、１、２または３であり；
（ｉ)Ｙは、Ｈ、ニトロで置換されたフェニル、ニトロで置換されたピリジル、場合により置換されたＣ１〜６シクロアルキル（該置換基は、シアノ、ＯＨ、またはＣ３〜７シクロアルキルである)であり（但し、Ｒ４またはＲ５がＨである場合には、ＹはＨである)；
（ｊ)Ｂは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｒ４−(Ｃ＝Ｏ)−、Ｒ４Ｏ(Ｃ＝Ｏ)−、Ｒ４−Ｎ(Ｒ５)−Ｃ(＝Ｏ)−、Ｒ４−Ｎ(Ｒ５)−Ｃ(＝Ｓ)−、Ｒ４ＳＯ２−、またはＲ４−Ｎ(Ｒ５)−ＳＯ２−であり；
（ｋ)Ｒ４は、（ｉ)場合により置換されたＣ１〜１０アルキル（該置換基は、フェニル、カルボキシル、Ｃ１〜６アルカノイル、１〜３個のハロゲン、ヒドロキシ、−ＯＣ(Ｏ)Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、場合によりＣ１〜６アルキルで置換されたアミノ、アミド、もしくは(低級アルキル)アミドである)；（ｉｉ)Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルコキシ、もしくはＣ４〜１０アルキルシクロアルキル（各々場合により、ヒドロキシ、カルボキシル、(Ｃ１〜６アルコキシ)カルボニル、場合によりＣ１〜６アルキルで置換されたアミノ、アミド、もしくは(低級アルキル)アミドで置換される)；（ｉｉｉ)各々場合により置換されたＣ１〜６アリールもしくはＣ３〜７アリールアルキル（該置換基は、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アミド、(低級アルキル)アミド、もしくは場合によりＣ１〜６アルキルで置換されたアミノである)；Ｈｅｔ；（ｖ)ビシクロ(１.１.１)ペンタン；または、（ｖｉ)−Ｃ(Ｏ)ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、もしくはＣ２〜６アルキニル、であり；そして、
（ｌ)Ｒ５は、Ｈ、場合により１から３個のハロゲンで置換されたＣ１〜６アルキル；またはＣ１〜６アルコキシ（Ｒ４がＣ１〜１０アルキルである条件で)である。
【０００９】
本発明はまた、該化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、および医薬的に許容し得る担体を含有する組成物をも提供する。特に、本発明は、HCV NS3を阻害するのに有用な医薬組成物であって、本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療学的に有効な量、および医薬的に許容し得る担体を含有する、医薬組成物を提供する。
【００１０】
本発明は更に、ＨＣＶに感染した患者を処置するための方法を提供し、該方法は、患者に本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療学的に有効な量を投与することを含む。更に、本発明は、有効な量の本発明の化合物を投与することによって、HCV NS3プロテアーゼを阻害する方法を提供する。
【００１１】
本発明によって、ＨＣＶに感染した患者の処置において有効であり得る本発明の化合物を含有する、改善された薬物を提供することが可能である。具体的には、本発明は、例えばＮＳ４Ａプロテアーゼと組み合わせて、ＮＳ３プロテアーゼの機能化を阻害し得るペプチド化合物を提供する。
【００１２】
（発明の詳細な記載)
本明細書中で使用する立体化学的な定義および慣習は、通常以下のものに従う：McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms, S. P. Parker編, McGraw-Hill Book Company, New York (1984)；およびStereochemistry of Organic Compounds, Eliel, E.および Wilen, S.による, John Wiley & Sons, Inc., New York (1994)。多数の有機化合物が光学活性な形態で存在し、すなわち、それらは直線偏向の面を回転する能力を有する。光学活性な化合物を記載する際に、接頭辞ＤおよびＬ、またはＲおよびＳは、そのキラル中心について分子の絶対配置を示すのに用いる。接頭辞ｄおよびｌ、または（＋)および（−)は、該化合物による直線偏向の回転のしるしを示すのに使用し、ここで、（−)またはｌは該化合物が左旋性であることを意味し、そして（＋)またはｄは、該化合物が右旋性であることを意味する。示す化学構造について、立体異性体と呼ばれるこれらの化合物は、それらが互いに鏡像であること以外には、同一である。鏡像対の具体的な立体異性体はまたエナンチオマーと呼ばれ得て、そしてそれらの異性体の混合物はエナンチオマー混合物と呼ばれることが多い。
【００１３】
有機基（例えば、炭化水素および置換炭化水素)を記載するのに使用する命名法は、特に断らない限り、通常当該分野において知られる標準的な命名法に従う。基の組み合わせ（例えば、アルキルアルコキシアミン)は、特に断らない限り、全てのあり得る安定な立体配置を含む。特定の基および組み合わせを、例示の目的で以下に定義する。
【００１４】
用語「ラセミ混合物」および「ラセミ体」とは、光学活性が全くない、２個のエナンチオマー種の等モル混合物を意味する。
【００１５】
用語「キラル」とは、その鏡像パートナーと重ねることができない性質を有する分子を意味し、一方で、用語「アキラル」とは、鏡像パートナーと重ねることができる分子を意味する。
【００１６】
用語「立体異性体」とは、同一の化学的成分を有するが、空間における原子または基の配置について異なる、化合物を意味する。
【００１７】
用語「ジアステレオマー」とは、エナンチオマーではない立体異性体であって、２個以上のキラリティー中心を有し且つ分子は互いに鏡像ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、異なる物理学的な性質（例えば、融点、沸点、スペクトル的な性質、および反応性)を有する。ジアステレオマーの混合物は、高分割能の分析方法（例えば、電気泳動法およびクロマトグラフィー法)の下で分離することができる。
【００１８】
用語「エナンチオマー」とは、互いに重ねることができない鏡像である化合物の２個の立体異性体を意味する。
【００１９】
用語「医薬的に許容し得る塩」とは、塩基性または酸性の部分を含む化合物から通常の化学的な方法によって製造される、非毒性塩を含むことを意図する。通常、それらの塩は、これらの化合物の酸または塩基形態を、化学量論的な量の適当な塩基または酸と、水もしくは有機溶媒またはその２つの混合物（通常、非水性媒質（例えば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリル)が好ましい)中で反応させることによって製造できる。適当な塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, 1445頁中に知られる。本発明の化合物は、遊離な塩基もしくは酸の形態で、またはそれらの医薬的に許容し得る塩の形態で有用である。全ての形態は、本発明の範囲内である。
【００２０】
用語「治療学的に有効な量」とは、意義ある患者の利益（例えば、ウイルス量の持続的な減少)を示すのに十分である各活性成分の総量を意味する。単独で投与する個々の活性成分について適用する場合に、該用語は、その成分の単独について意味する。組み合わせについて適用する場合に、該用語は、組み合わせて、連続してまたは同時に投与する場合に、治療学的な効果を与える活性成分の組み合わせ量を意味する。
【００２１】
用語「本発明の化合物」および等価な表現は、式Ｉの化合物、並びに医薬的に許容し得る塩、および溶媒和物（例えば、水和物)を包含することを意味する。同様に、中間体についての記載は、その脈絡が許容される場合にそれらの塩および溶媒和物を包含することを意図する。本発明の化合物についての記載はまた、式ＩＩおよびＩＩＩの好ましい化合物を含む。
【００２２】
用語「誘導体」とは、改変が当該分野の化学者によって通常であると考えられる化学的に改変された化合物（例えば、酸のエステルもしくはアミド、アルコールもしくはチオールの場合には保護基（例えば、ベンジル基)、およびアミンの場合には、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基)を意味する。
【００２３】
用語「溶媒和物」とは、有機または無機である１個以上の溶媒分子を有する本発明の化合物の物理学的な結合を意味する。この物理学的な結合は、水素結合を含む。ある場合に、該溶媒物は、例えば、１個以上の溶媒分子が該結晶固体の結晶格子中に含有されている場合に、単離することができるであろう。「溶媒和物」とは、溶液状態および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。典型的な溶媒和物は、水和物、エタノレート、メタノレートなどを含む。
【００２４】
本明細書中で使用する用語「プロドラッグ」とは、加溶媒分解によってまたは生理学的な条件下で、化学的にまたは代謝的に切断可能な基を有する、本発明の化合物の誘導体を意味する。化合物のプロドラッグは、該化合物の官能基（例えば、存在するなら、アミノ基、ヒドロキシ基、またはカルボキシ基)について通常の様式で得られ得る。該プロドラッグ誘導体は、溶解度、組織適合性、または哺乳類生物中での徐放性放出という利点を与えることが多い（Bundgard, H.による、Design of Prodrugs, 7-9頁, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985を参照)。プロドラッグは、当該分野の当業者にとってよく知られる酸誘導体、（例えば、その親酸性化合物と適当なアルコールもしくはアミンとの反応によって製造されるエステル、または親酸性化合物と適当なアミンとの反応によって製造されるアミド)を含む。
【００２５】
用語「患者」は、ヒトおよび他の哺乳動物の両方を含む。
【００２６】
用語「医薬組成物」とは、投与様式および投与形態の性質に応じて、本発明の化合物を、少なくとも１つの別の医薬的な担体、すなわち、アジュバント、賦形剤またはビヒクル（例えば、希釈剤、保存剤、充填剤(fillers)、流動調節剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、香料添加剤(flavoring agents)、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤、および調剤(dispensing agent))と組み合わせて含有する組成物を意味する。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18版, Mack Publishing Company, Easton, PA (1999)中に例示する活性成分を、使用することができる。
【００２７】
語句「医薬的に許容し得る」とは、本明細書中、健全な医学的判断の範囲内にあって、そして過剰な毒性、過敏性、アレルギー反応を伴わずに患者の組織と接触させて使用するのに適用であるか、あるいは、他の問題もしくは合併症が合理的な危険／利点の比率で釣り合った、化合物、物質、組成物および／または投与形態を意味するのに使用する。
【００２８】
用語「処置する」とは、（ｉ)該疾患、障害および／または病気の素因となり得るが、しかし、未だそのものを有すると診断されていない、患者において生じる疾患、障害または病気を予防すること；（ｉｉ)該疾患、障害または病気を阻害すること、すなわち、その発展を抑止すること；並びに、（ｉｉｉ)該疾患、障害または病気を軽減すること、すなわち、該疾患、障害および／または病気の後退を生じること、を意味する。
【００２９】
本明細書中で使用する用語「置換された」とは、特に断らなければ、置換基が結合するコア（例えば、有機基)上での１個から可能な結合部位の最大数までの置換を含み、例えば、モノ−、ジ−、トリ−、またはテトラ−置換を挙げられる。
【００３０】
本明細書中で使用する用語「ハロ」とは、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードから選ばれるハロゲン置換基を意味する。該用語「ハロアルキル」とは、１個以上のハロ置換基で置換されたアルキル基を意味する。
【００３１】
本明細書中で使用する用語「アルキル」とは、非環式、直鎖または分枝のアルキル置換基を意味し、このものは例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヘキシル、１−メチルエチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１,１−ジメチルエチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヘキシル、１−メチルエチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１,１−ジメチルエチルを含む。従って、Ｃ１〜６アルキルとは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。該用語「低級アルキル」とは、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。用語「アルキルエステル」とは、更にエステル基上に含有するアルキル基を意味する。一般的に、示す炭素数の範囲（例えば、Ｃ２〜６アルキルエステル)は、該基中の全ての炭素原子を含む。
【００３２】
本明細書中で使用する用語「アルケニル」とは、少なくとも１個の二重結合を含有するアルキル基を意味し、例えばエテニル（ビニル)およびアルキルを挙げられる。
【００３３】
本明細書中で使用する用語「アルコキシ」とは、酸素原子と結合した示す炭素原子数を有するアルキル基を意味する。アルコキシは例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、１−メチルエトキシ、ブトキシ、および１,１−ジメチルエトキシを含む。最後の基は、当該分野において、ｔｅｒｔ−ブトキシと呼ばれる。用語「アルコキシカルボニル」とは、更にカルボニル基を含有するアルコキシ基を意味する。
【００３４】
本明細書中で使用する用語「シクロアルキル」とは、示す炭素原子の数を含有するシクロアルキル置換基を意味し、このものは例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびスピロ環基（例えば、スピロシクロプロピルおよびスピロシクロブチル)を含む。本明細書中で使用する用語「シクロアルコキシ」とは、酸素原子と結合するシクロアルキル基を意味し、例えばシクロブチルオキシまたはシクロプロピルオキシを挙げられる。用語「アルキルシクロアルキル」とは、アルキル基と結合したシクロアルキル基を意味する。該示す炭素数の範囲は、特に断らなければ、該基中の炭素の総数を含む。Ｃ４〜１０アルキルシクロアルキルは、アルキル基中に１〜７個の炭素原子、および該環中に３〜９個の炭素原子を含み得て、例えばシクロプロピルメチルまたはシクロヘキシルエチルを挙げられる。
【００３５】
本明細書中で使用する用語「アリール」とは、示す数の炭素原子を含有する芳香族部分を意味し、例えばフェニル、インダニルまたはナフチルを含むが、これらに限定されない。例えば、Ｃ６〜１０アリールとは、単環式または二環式の構造の形態であり得る６〜１０個の炭素原子を有する芳香族部分を意味する。本明細書中で使用する用語「ハロアリール」とは、１個以上のハロゲン原子でモノ、ジまたはトリ置換されたアリールを意味する。用語「アルキルアリール」、「アリールアルキル」および「アルアルキル」とは、１個以上のアルキル基で置換されたアリール基を意味する。従って、Ｃ７〜１４アルキルアリール基は、単環式芳香環の場合には、アルキル基中に１〜８個の炭素原子を有し、また縮合芳香環の場合には、該アルキル基中に１〜４個の炭素原子を有し得る。該アリール基は、当該分野における当業者にとって知られる典型的な置換基で置換された基を含み、ここで、該置換基は例えば、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボニル、ニトロ、スルホ、アミノ、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ＣＦ３、ハロアルコキシ、チオアルキル、アルカノイル、ＳＨ、アルキルアミノ、アルキルアミド、ジアルキルアミド、カルボキシエステル、アルキルスルホン、アルキルスルホンアミド、およびアルキル(アルコキシ)アミンを挙げられる。アルキルアリール基としては例えば、ベンジル、ブチルフェニル、および１−ナフチルメチルを含む。用語「アルキルアリールオキシ」および「アルキルアリールエステル」とは、それぞれ酸素原子およびエステル基を含有するアルキルアリール基を意味する。
【００３６】
本で使用する用語「カルボキシアルキル」とは、上で定義するアルキル基と結合したカルボキシル基（ＣＯＯＨ)を意味し、このものは例えば酪酸を含む。
【００３７】
本明細書中で使用する用語「アルカノイル」とは、示す数の炭素原子を含有する直鎖または分枝の１−オキソアルキル基を意味し、例えば、ホルミル、アセチル、１−オキソプロピル（プロピオニル)、２−メチル−１−オキソプロピル、１−オキソヘキシルなどを含む。
【００３８】
本明細書中で使用する用語「アミノアラルキル」とは、アラルキル基で置換されたアミノ基を意味し、例えば、以下のアミノアラルキル：
【化６】
2006501307.tif 000007
を挙げられる。
【００３９】
本明細書中で使用する用語「アルキルアミド」とは、アルキルでモノ置換されたアミドを意味し、例えば、
【化７】
2006501307.tif 000008
を挙げられる。
【００４０】
本明細書中で使用する用語「カルボキシアルキル」とは、上で定義するアルキル基と連結したカルボキシル基（ＣＯＯＨ)を意味し、例えば、酪酸を含む。
【００４１】
本明細書中で使用する用語「ヘテロ環」とは、窒素、酸素および硫黄から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する５−、６−または７−員の飽和または不飽和（芳香族を含む)のヘテロ環から水素を除くことによって誘導される、一価の基を意味する。更に、用語「ヘテロ環」とは、１個以上の他の環構造と縮合した、上で定義するヘテロ環を含む。本発明のヘテロ環は、該環内炭素原子のいずれかの上において当該分野における当業者にとって知られる典型的な置換基で置換された（例えば、１〜３個の置換基)基を含む。それら置換基としては例えば、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ＣＦ３、モノ−もしくはジ−ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、シアノ、ハロ、チオアルキル、ヒドロキシ、アルカノイル、ＮＯ２、ＳＨ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ(Ｃ１〜６)アルキルアミノ、ジ(Ｃ１〜６)アルキルアミド、カルボキシル、(Ｃ１〜６)カルボキシエステル、Ｃ１〜６アルキルスルホン、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルホキシド、ジ(Ｃ１〜６)アルキル(アルコキシ)アミン、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１４アルキルアリール、および５〜７員の単環式へテロ環を含む。
【００４２】
適当なヘテロ環としては例えば、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チアゾリジン、ピロール、チオフェン、ジアゼピン、１Ｈ−イミダゾール、イソキサゾール、チアゾール、テトラゾール、ピペリジン、１,４−ジオキサン、４−モルホリン、ピリジン、ピリミジン、チアゾロ[４,５−ｂ]−ピリジン、キノリン、もしくはインドール、または以下のヘテロ環：
【化８】
2006501307.tif 000009
を含む。
【００４３】
本明細書中で使用する用語「アルキル−ヘテロ環」とは、直鎖または分枝のアルキル基で連結した上で定義するヘテロ環基であって、上で定義するアルキル基は示す数の炭素原子を含有する基を意味する。Ｃ１〜６アルキル−Ｈｅｔとしては例えば、式：
【化９】
2006501307.tif 000010
を含む。
【００４４】
本明細書中で使用する用語「ヘテロアリール」とは、少なくとも１個のＯ、Ｓおよび／またはＮ原子を有する芳香族性の５−または６−員の環状有機基を意味する。更に、用語「ヘテロアリール」とは、１個以上の他の環構造と縮合したものについて定義した、ヘテロアリール基を含む。ヘテロアリール基としては例えば、ピリジル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、フリル、ピリミジニル、ピラジニル、またはピリダジニルを含む。
【００４５】
本発明の化合物を命名する際に使用する場合に、本明細書中で使用する表示「Ｐ１'、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３およびＰ４」は、天然のペプチド切断基質の結合に対する、プロテアーゼインヒビター結合のアミノ酸残基の相対的な位置をマップする。切断は、天然の基質においては、Ｐ１およびＰ１'の間で起こる。ここで、非プライム(nonprime)位置とは、該ペプチドの天然の切断部位のＣ−末端から始まり、該Ｎ−末端の方へ伸びるアミノ酸を示し、一方で、プライム位置とは、該切断部位表示のＮ−末端から発し、そしてＣ−末端の方へ伸びる。例えば、Ｐ１'は、切断部位のＣ−末端の右手側端(end)から離れた第１番目の位置を意味する（すなわち、Ｎ−末端の第１番目の位置)：一方で、Ｐ１は、該Ｃ−末端切断部位の左手側横(side)から番号付けを開始するものであり；Ｐ２は、Ｃ−末端からの第２番目の位置を意味する（Berger A. &Schechter I.による, Transactions of the Royal Society London series (1970), B257, 249-264を参照)。
【００４６】
従って、式Ｉの化合物において、該分子の「Ｐ１'〜Ｐ４'」位は、以下に示す通りである。
【化１０】
2006501307.tif 000011
【００４７】
本明細書中で使用する用語「１−アミノシクロプロピル−カルボン酸」（Ａｃｃａ)は、式：
【化１１】
2006501307.tif 000012
で示される化合物を意味する。
【００４８】
本明細書中で使用する用語「ｔｅｒｔ−ブチルグリシン」とは、式：
【化１２】
2006501307.tif 000013
で示される化合物を意味する。
【００４９】
アミノ酸またはアミノ酸誘導体について引用する用語「残基」とは、カルボキシ基のヒドロキシルおよび該α−アミノ酸基の１個の水素を除去することによって、該対応するα−アミノ酸から誘導される基を意味する。例えば、用語：Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｐｈｅ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ｃｙｓ、Ａｓｎ、ＳａｒおよびＴｙｒは、それぞれＬ−グルタミン、Ｌ−アラニン、グリシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−セリン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−システイン、Ｌ−アスパラギン、サルコシンおよびＬ−チロシンの「残基」を意味する。
【００５０】
アミノ酸またはアミノ酸残基について引用する用語「側鎖」とは、α−アミノ酸のα−炭素原子と結合した基を意味する。例えば、グリシンの場合にはＲ−基の側鎖は水素であって、アラニンの場合にはメチルであり、バリンの場合にはイソプロピルである。該α−アミノ酸の具体的なＲ−基または側鎖については、引用は、A. L. Lehninger's text on Biochemistry（４章を参照)について行なう。
【化１３】
2006501307.tif 000014
【００５１】
本発明の化合物について、ｍは２であることが好ましい。また、ｎは１であることも好ましい。更に、Ｒ２はエチルまたはエテニルであることが好ましい。
【００５２】
本発明の１態様によれば、Ｒ１は、トリアルキルシラン；ハロ；Ｃ３〜７シクロアルキル；Ｃ４〜７シクロアルケニル；Ｃ６〜１０アリール；Ｃ７〜１４アルキルアリール；Ｃ６〜１０アリールオキシ；Ｃ７〜１４アルキルアリールオキシ；Ｃ８〜１５アルキルアリールエステル；Ｈｅｔ；場合により置換されたＣ１〜８アルキル（該置換基は、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ４〜７シクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１４アルキルアリール、Ｃ６〜１０アリールオキシ、Ｃ７〜１４アルキルアリールオキシ、Ｃ８〜１５アルキルアリールエステル、もしくはＨｅｔである)であり得る。
【００５３】
本発明の別の態様によれば、Ｒ１は、式：
【化１４】
2006501307.tif 000015
［式中、
Ｒ８は、Ｃ３〜７シクロアルキル；Ｃ４〜７シクロアルケニル；Ｃ６〜１０アリール；Ｃ７〜１４アルキルアリール；Ｃ６〜１０アリールオキシ；Ｃ７〜１４アルキルアリールオキシ；Ｃ８〜１５アルキルアリールエステル；Ｈｅｔ；もしくは、場合により置換されたＣ１〜８アルキル（該置換基は、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ４〜７シクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１４アルキルアリール、Ｃ６〜１０アリールオキシ、Ｃ７〜１４アルキルアリールオキシ、Ｃ８〜１５アルキルアリールエステル、もしくはＨｅｔである)である］
であり得る。
【００５４】
本発明の別の態様によれば、Ｒ１は、式：
【化１５】
2006501307.tif 000016
［式中、
Ｒ９は、Ｃ３〜７シクロアルキル；Ｃ４〜７シクロアルケニル；Ｃ６〜１０アリール；Ｃ７〜１４アルキルアリール；Ｃ６〜１０アリールオキシ；Ｃ７〜１４アルキルアリールオキシ；Ｃ８〜１５アルキルアリールエステル；Ｈｅｔ；もしくは、場合により置換されたＣ１〜８アルキル（該置換基は、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ４〜７シクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１４アルキルアリール、Ｃ６〜１０アリールオキシ、Ｃ７〜１４アルキルアリールオキシ、Ｃ８〜１５アルキルアリールエステル、もしくはＨｅｔである)である］
であり得る。
【００５５】
本発明の別の態様によれば、Ｒ１は式：
【化１６】
2006501307.tif 000017
［式中、
Ｒ１０およびＲ１１は各々独立して、Ｃ３〜７シクロアルキル；Ｃ４〜７シクロアルケニル；Ｃ６〜１０アリール；Ｃ７〜１４アルキルアリール；Ｃ６〜１０アリールオキシ；Ｃ７〜１４アルキルアリールオキシ；Ｃ８〜１５アルキルアリールエステル；Ｈｅｔ；もしくは、場合により置換されたＣ１〜８アルキル（該置換基は、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ４〜７シクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１４アルキルアリール、Ｃ６〜１０アリールオキシ、Ｃ７〜１４アルキルアリールオキシ、Ｃ８〜１５アルキルアリールエステル、もしくはＨｅｔである)である］
であり得る。
【００５６】
本発明の別の態様によれば、Ｒ１は式：
−ＳＯ２Ｒ１２
［式中、
Ｒ１２は、Ｃ３〜７シクロアルキル；Ｃ４〜７シクロアルケニル；Ｃ６〜１０アリール；Ｃ７〜１４アルキルアリール；Ｃ６〜１０アリールオキシ；Ｃ７〜１４アルキルアリールオキシ；Ｃ８〜１５アルキルアリールエステル；Ｈｅｔ；もしくは、場合により置換されたＣ１〜８アルキル（該置換基は、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ４〜７シクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１４アルキルアリール、Ｃ６〜１０アリールオキシ、Ｃ７〜１４アルキルアリールオキシ、Ｃ８〜１５アルキルアリールエステル、もしくはＨｅｔである)である］
であり得る。
【００５７】
本発明の別の態様によれば、Ｒ１は式：
【化１７】
2006501307.tif 000018
［式中、
Ｒ１３は、Ｃ３〜７シクロアルキル；Ｃ４〜７シクロアルケニル；Ｃ６〜１０アリール；Ｃ７〜１４アルキルアリール；Ｃ６〜１０アリールオキシ；Ｃ７〜１４アルキルアリールオキシ；Ｃ８〜１５アルキルアリールエステル；Ｈｅｔ；もしくは、場合により置換されたＣ１〜８アルキル（該置換基は、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ４〜７シクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１４アルキルアリール、Ｃ６〜１０アリールオキシ、Ｃ７〜１４アルキルアリールオキシ、Ｃ８〜１５アルキルアリールエステル、もしくはＨｅｔである)である］
であり得る。
【００５８】
好ましくは、Ｒ１は、場合により置換されたＣ１〜８アルキル（該置換基は、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ４〜７シクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１４アルキルアリール、Ｃ６〜１０アリールオキシ、Ｃ７〜１４アルキルアリールオキシ、Ｃ８〜１５アルキルアリールエステル、もしくはＨｅｔである)である。より好ましくは、Ｒ１は、場合により置換されたＣ１〜８アルキル（該置換基は、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ４〜７シクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１４アルキルアリール、Ｃ６〜１０アリールオキシ、Ｃ７〜１４アルキルアリールオキシ、もしくはＣ８〜１５アルキルアリールエステルである)である。
【００５９】
本発明によれば、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ３〜７シクロアルキル（これらは各々場合により１〜３個のハロゲンで置換される)であるか；Ｒ２は、Ｈであるか；あるいは、Ｒ２はそれが結合する炭素原子と一緒になって、３、４または５員環を形成する。好ましくは、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ３〜７シクロアルキルである。より好ましくは、Ｒ２はＣ２〜６アルケニルである。最も好ましくは、Ｒ２はビニルである。
【００６０】
本発明によれば、Ｒ３は、場合により置換されたＣ１〜８アルキル（該置換基は、ハロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ７〜１４アルキルアリール、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アリールオキシ、Ｃ７〜１４アルキルアリールオキシ、Ｃ２〜６アルキルエステル、Ｃ８〜１５アルキルアリールエステル、Ｃ３〜１２アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、またはＣ４〜１０アルキルシクロアルキル（該シクロアルキルまたはアルキルシクロアルキルは場合により、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ１〜６アルコキシで置換される)である)であるか；あるいは、Ｒ３はそれが結合した炭素原子と一緒になって、場合によりＣ２〜６アルケニルで置換されたＣ３〜７シクロアルキル基を形成する。好ましくは、Ｒ３は、場合により置換されたＣ１〜８アルキル（該置換基は、Ｃ６アリール、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アリールオキシ、Ｃ７〜１４アルキルアリールオキシ、Ｃ２〜６アルキルエステル、Ｃ８〜１５アルキルアリールエステル、Ｃ３〜１２アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、またはＣ４〜１０アルキルシクロアルキルである)である。より好ましくは、Ｒ３は、場合により置換されたＣ１〜８アルキル（該置換基は、Ｃ１〜６アルコキシまたはＣ３〜７シクロアルキルである)である。最も好ましくは、Ｒ３は、ｔ−ブチルである。
【００６１】
本発明によれば、Ｙは、Ｈ、ニトロで置換されたフェニル、ニトロで置換されたピリジル、場合により置換されたＣ１〜６シクロアルキル（該置換基は、シアノ、ＯＨ、またはＣ３〜７シクロアルキルである)であり得る；但し、Ｒ４またはＲ５がＨである場合には、ＹはＨである。好ましくは、ＹはＨである。
【００６２】
本発明によれば、Ｂは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｒ４−(Ｃ＝Ｏ)−、Ｒ４Ｏ(Ｃ＝Ｏ)−、Ｒ４−Ｎ(Ｒ５)−Ｃ(＝Ｏ)−、Ｒ４−Ｎ(Ｒ５)−Ｃ(＝Ｓ)−、Ｒ４ＳＯ２−、またはＲ４−Ｎ(Ｒ５)−ＳＯ２−であり得る。好ましくは、Ｂは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｒ４−(Ｃ＝Ｏ)−、Ｒ４Ｏ(Ｃ＝Ｏ)−、Ｒ４−Ｎ(Ｒ５)−Ｃ(＝Ｏ)−、Ｒ４−Ｎ(Ｒ５)−Ｃ(＝Ｓ)−、Ｒ４ＳＯ２−、またはＲ４−Ｎ(Ｒ５)−ＳＯ２−であり得る。より好ましくは、Ｂは、Ｒ４−(Ｃ＝Ｏ)−、Ｒ４Ｏ(Ｃ＝Ｏ)−、またはＲ４−Ｎ(Ｒ５)−Ｃ(＝Ｏ)−であり得る。最も好ましくは、Ｂは、Ｒ４Ｏ(Ｃ＝Ｏ)−である。
【００６３】
本発明によれば、Ｒ４は、（ｉ)場合により置換されたＣ１〜１０アルキル（該置換基は、フェニル、カルボキシル、Ｃ１〜６アルカノイル、１〜３個のハロゲン、ヒドロキシ、−ＯＣ(Ｏ)Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、場合によりＣ１〜６アルキルで置換されたアミノ、アミド、もしくは(低級アルキル)アミドである)；（ｉｉ)Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルコキシ、もしくはＣ４〜１０アルキルシクロアルキル（各々場合により、ヒドロキシ、カルボキシル、(Ｃ１〜６アルコキシ)カルボニル、場合によりＣ１〜６アルキルで置換されたアミノ、アミド、もしくは(低級アルキル)アミドで置換される)；（ｉｉｉ)場合により置換されたＣ１〜６アリールもしくはＣ３〜７アリールアルキル（各々場合により、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アミド、(低級アルキル)アミド、もしくは場合によりＣ１〜６アルキルで置換されたアミノで置換される)；Ｈｅｔ；（ｖ)ビシクロ(１.１.１)ペンタン；または、（ｖｉ)−Ｃ(Ｏ)ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、もしくはＣ２〜６アルキニル、であり得る。好ましくは、Ｒ４は、（ｉ)場合により置換されたＣ１〜１０アルキル（該置換基は、フェニル、カルボキシル、Ｃ１〜６アルカノイル、１〜３個のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシである)；（ｉｉ)Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルコキシ、もしくはＣ４〜１０アルキルシクロアルキル；または、（ｉｉｉ)各々場合により置換されたＣ６〜１０アリールもしくはＣ７〜１６アリールアルキル（該置換基は、Ｃ１〜６アルキル、もしくはハロゲンである)である。より好ましくは、Ｒ４は、（ｉ)場合により置換されたＣ１〜１０アルキル（該置換基は、１〜３個のハロゲン、もしくはＣ１〜６アルコキシである)；または、（ｉｉ)Ｃ３〜７シクロアルキル、もしくはＣ４〜１０アルキルシクロアルキルである。最も好ましくは、Ｒ４は、ｔ−ブチルである。
【００６４】
本発明によれば、Ｒ５は、Ｈ、場合により１から３個のハロゲンで置換されたＣ１〜６アルキル；またはＣ１〜６アルコキシ（Ｒ４がＣ１〜１０アルキルである条件で)である。好ましくは、Ｈ、または場合により１〜３個のハロゲンで置換されたＣ１〜６アルキルである。より好ましくは、Ｒ５はＨである。
【００６５】
本発明によれば、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルコキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ＣＦ３、モノ−もしくはジ−ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、シアノ、ハロ、チオアルキル、ヒドロキシ、アルカノイル、ＮＯ２、ＳＨ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ(Ｃ１〜６)アルキルアミノ、ジ(Ｃ１〜６)アルキルアミド、カルボキシル、(Ｃ１〜６)カルボキシエステル、Ｃ１〜６アルキルスルホン、Ｃ１〜６アルキルスルホキシド、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、またはジ(Ｃ１〜６)アルキル(アルコキシ)アミンである。好ましくは、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、またはＣ１〜６アルコキシである。より好ましくは、Ｒ６はＣ１〜６アルコキシである。
【００６６】
本発明によれば、Ｒ７は、Ｈ；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜７シクロアルキル；Ｃ６〜１０アリール；Ｃ７〜１４アルキルアリール；Ｃ６〜１０アリールオキシ；Ｃ７〜１４アルキルアリールオキシ；Ｃ８〜１５アルキルアリールエステル；またはＨｅｔであり得る。
【００６７】
各々のグループ分け由来の置換基は、個別に選択し、およびいずれかの組み合わせで組み合わせて、本発明に係る安定な化合物を与え得る。また、各々の基からの１個以上の置換基は、十分に利用可能な結合部位が存在するという条件で、該コア基上で置換され得る。例えば、１個以上のＲ６置換基は、式Ｉ中に示す環上に存在し得る（例えば、３個のＲ６置換基)。
【００６８】
好ましい態様において、本発明の化合物は、式ＩＩ：
【化１８】
2006501307.tif 000019
で示される構造を有する。ここで、式中、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１、ｍ、ＢおよびＹは、式Ｉ中で定義する通りであるが、Ｒ１４はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＨである。本発明は更に、式ＩＩの化合物の塩または溶媒和物、並びに式ＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含有する医薬組成物を含む。
【００６９】
別の好ましい態様において、本発明の化合物は、式ＩＩＩ：
【化１９】
2006501307.tif 000020
で示される構造を有する。ここで、式中、Ｒ３、Ｂ、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、ｍ、およびＹは、式Ｉ中で定義する通りである。本発明は更に、式ＩＩＩの化合物の塩または溶媒和物、並びに式ＩＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含有する医薬組成物を含む。
【００７０】
別の好ましい態様において、本発明の化合物は、式ＩＶ：
【化２０】
2006501307.tif 000021
で示される構造を有する。ここで、式中、Ｒ３、Ｂ、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、ｍ、およびＹは、式Ｉ中で定義する通りである。本発明は更に、式ＩＶの化合物の塩または溶媒和物、並びに式ＩＶの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含有する医薬組成物を含む。
【００７１】
本発明の好ましい態様は、以下の化合物（これは、その医薬的に許容し得る溶媒和物または塩を含む)を含む。
【化２１】
2006501307.tif 000022
【化２２】
2006501307.tif 000023
【化２３】
2006501307.tif 000024
【化２４】
2006501307.tif 000025
【００７２】
塩基性の形態である場合には、本発明の化合物は、医薬的に許容し得る酸を付加することによって、塩を形成し得る。該酸付加塩は、式Ｉの化合物、および医薬的に許容し得る無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸を含むが、これらに限定されない)、または有機酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、マロン酸、フマル酸、リンゴ酸、シュウ酸、コハク酸、スルファミン酸または酒石酸)から得られる。従って、それらの医薬的に許容し得る塩としては例えば、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、ク塩酸塩、酢酸塩、マロン酸塩、フマル酸塩、スルファミン酸塩、および酒石酸塩を含む。
【００７３】
アミン基の塩はまた、アミノ窒素が適当な有機基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアラルキル部分)を有する、４級アンモニウム塩をも含む。
【００７４】
酸性基で置換された本発明の化合物は、塩基の付加によって形成する塩として存在し得る。それらの塩基付加塩は、無機塩基から誘導される塩を含み、例えばアルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム)、アルカ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム)、アルミニウム塩およびアンモニウム塩を含む。加えて、適当な塩基付加塩としては、生理学的に許容し得る有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−(２−ヒドロキシエチル)アミン、トリ−(２−ヒドロキシエチル)アミン、プロカイン、ジベンジルピペリジン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、ジヒドロアビエチルアミン、Ｎ,Ｎ'−ビスヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、コリジン、キニン、キノリン、エチレンジアミン、オルニチン、コリン、Ｎ,Ｎ'−ベンジルフェネチルアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス(ヒドロキシメチル)アミンメタン、およびテトラメチルアンモニウムヒドロキシド)および塩基性アミノ酸（例えば、リシン、アルギニンおよびＮ−メチルグルタミン)の塩を含む。これらの塩は、当該分野の当業者にとって知られる方法によって製造し得る。
【００７５】
本発明のある化合物およびそれらの塩はまた、水を有する溶媒和物（例えば、水和物)、または有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール、アセトニトリルなど)を有する溶媒和物（それぞれ、メタノレート、エタノレートまたはアセトニトリレートを与える)の形態で存在し得る。本発明は、各溶媒和物およびそれらの混合物を含む。
【００７６】
加えて、本発明の化合物、その塩もしくは溶媒和物は、多形を示し得る。本発明はまた、いずれかのそれら多形の形態を包含する。
【００７７】
本発明の化合物はまた、２個以上のキラル中心を含む。例えば、該化合物は、式：
【化２５】
2006501307.tif 000026
のＰ１シクロプロピル要素を含み得る。ここで、該式中、Ｃ１およびＣ２は各々、該シクロプロピル環の１位および２位で不斉炭素原子を示す。該化合物の他のセグメント上での他の可能な不斉中心にもかかわらず、これらの２個の不斉中心の存在は、該化合物がジアステレオマー（例えば、以下に示す通り、Ｒ２がアミドに対してｓｙｎ、またはカルボニルに対してｓｙｎのいずれかで配置されたジアステレオマー)のラセミ混合物として存在し得ることを意味する。
【化２６】
2006501307.tif 000027
本発明は、エナンチオマー、およびエナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ混合物)の両方を含む。
【００７８】
該エナンチオマーは、当該分野における当業者にとって知られる方法（例えば、結晶化、ガス−液体もしくは液体クロマトグラフィー法、エナンチオマー特異的な試薬を用いる１個のエナンチオマーの選択的な反応)によって分離し得るジアステレオマー塩の形成)によって、分割することができる。目的のエナンチオマーを分離技術によって別の化学的な実体に変換し、次いで更なる工程は目的のエナンチオマー形態を得るのに必要であることは認められるであろう。あるいは、特定のエナンチオマーを、光学活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を用いる不斉合成によって、または不斉誘導によって１個のエナンチオマーを他の物に変換することによって、製造し得る。
【００７９】
本発明の化合物は、プロドラッグの形態であり得る。存在するならば、本発明の化合物上にペンデントした酸性基から誘導される単純な脂肪族または芳香族エステルが、好ましいプロドラッグである。ある場合に、二重エステルタイプのプロドラッグ（例えば、(アシルオキシ)アルキルエステルまたは(アルコキシカルボニル)オキシ)アルキルエステル)を製造することが望まれる。
【００８０】
本発明のある化合物はまた、分離し得る異なる安定な立体配置形態で存在し得る。非対称な単結合回りの制限された回転（例えば、立体障害または環の歪みが原因)に起因するねじれ非対称により、異なる配座異性体の分離が可能となる。本発明は、これらの化合物の各配座異性体、およびその混合物を含む。
【００８１】
本発明のある化合物は双性イオン形態で存在し得て、そして本発明は、これらの化合物の各々の双性イオン形態、およびその混合物を含む。
【００８２】
本発明の化合物を製造するのに有用な出発物質は当該分野の当業者にとって知られ、そしてこのものは容易に製造され得て、または商業的に入手可能である。
【００８３】
本発明の化合物は、当該分野における当業者にとって知られる方法（例えば、米国特許第6,323,180号および米国特許出願番号20020111313Ａ1を参照)によって製造し得る。以下の方法は、例示の目的で提示するが、これは特許請求する本発明の範囲を限定することを意図するものではない。官能基を通常の保護基を用いて保護した化合物を製造し、次いで、該保護基を除去して、本発明の化合物を得ることが、好ましくあるいは必要となり得ると認められるであろう。本発明による保護基の使用に関する詳細は、当該分野の当業者にとって知られる。
【００８４】
本発明の化合物は例えば、反応式Ｉ（ここで、ＣＰＧはカルボキシル保護基であって、ＡＰＧはアミノ保護基である)において例示する一般的な方法に従って、製造し得る。
【化２７】
2006501307.tif 000028
【００８５】
要するに、該Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は、よく知られるペプチドカップリング方法によって連結し得る。該Ｐ１、Ｐ２およびＰ３基は、最終的な化合物が本発明のペプチドに対応する限り、いずれかの順序で一緒に連結し得る。例えば、Ｐ３をＰ２−Ｐ１と連結することができ、あるいはＰ１をＰ３−Ｐ２と連結することができる。
【００８６】
一般的に、ペプチドは、Ｎ−末端残基のα−アミノ基を脱保護し；そして、次の適当にＮ−保護したアミノ酸の保護していないカルボキシル基と、記載する方法を用いるペプチド連結によってカップリングすることによって、伸張する。この脱保護方法およびカップリング方法は、目的の配列を得るまで繰り返す。このカップリング方法は、反応式Ｉに示す逐次様式で構成アミノ酸を用いて行なうことができる。
【００８７】
２個のアミノ酸、アミノ酸とペプチド、または２個のペプチドフラグメントの間でのカップリング方法は、標準的なカップリング反応を用いて行なうことができる。該標準的なカップリング方法とは例えば、アジド法、混合炭酸−カルボン酸無水物（クロロギ酸イソブチル)法、カルボジイミド（ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、または水溶性カルボジイミド)法、活性エステル（ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル)法、ウッドワード試薬Ｋ法、カルボニルジイミダゾール法、リン試薬または酸化−還元法が挙げられる。これらの方法のいくつか（特に、カルボジイミド法)は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは４−ＤＭＡＰを加えることによって増大し得る。これらのカップリング反応は、溶液（液相)または固相のいずれかで行なうことができる。
【００８８】
より明示すれば、該カップリング工程は、連結アミド結合を与えるカップリング剤の存在下で、ある反応体の遊離カルボキシル基と他の反応体の遊離アミノ基との脱水性カップリング方法を含む。それらのカップリング剤についての記載は、ペプチド化学に関する通常の教科書（例えば、M. Bodanszky, 「Peptide Chemistry」, 2再版, Springer-Verlag, Berlin, Germany, (1993))中で知られる。適当なカップリング剤としては例えば、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミドもしくはＮ−エチル−Ｎ'−[(３−ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミドの存在下での１−ヒドロキシベンゾトリアゾールが挙げられる。実用的で且つ有用なカップリング剤は、商業的に入手可能な（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)トリス−(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートをそのままで、または１−ヒドロキシベンゾトリアゾールもしくは４−ＤＭＡＰの存在下のいずれかである。別の実用的で且つ有用なカップリング剤は、商業的に入手可能な２−(１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレートが挙げられる。更に別の実用的で且つ有用なカップリング剤は、商業的に入手可能なＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェートを挙げられる。該カップリング反応は、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン、アセトニトリル、またはジメチルホルムアミド)中で行なう。過剰量の第３級アミン（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、または４−ＤＭＡＰ)を加えて、該反応混合物をｐＨが約８に保つ。該反応温度は通常、０℃〜５０℃の範囲であり、そして該反応時間は通常、１５分〜２４時間の範囲である。
【００８９】
構成アミノ酸の官能基は通常、望まない結合の形成を避けるために、該カップリング反応の間、保護しなければいけない。使用することができる保護基は、例えば、Greeneによる,「Protective Groups in Organic Chemistry」, John Wiley & Sons, New York (1981)および、「The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology」, 3巻, Academic Press, New York (1981)（これらは、本明細書の一部を構成する)中に例示する。
【００９０】
伸張するペプチド鎖とカップリングすべき各アミノ酸のα−アミノ基は、保護しなければいけない（ＡＰＧ)。当該分野において知られるいずれかの保護基を使用することができる。該基としては例えば以下の基を含む：１)アシル基（例えば、ホルミル、トリフルオロアセチル、フタリル、およびｐ−トルエンスルホニル)；２)芳香族カルバメート基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（ＣｂｚまたはＺ)および置換ベンジルオキシカルボニル、および９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ))；３)脂肪族カルバメート基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ)、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、およびアリルオキシカルボニル)；４)環状アルキルカルバメート基（例えば、シクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニル)；５)アルキル基（例えば、トリフェニルメチルおよびベンジル)；６)トリアルキルシリル（例えば、トリメチルシリル)；および７)チオール含有基（例えば、フェニルチオカルボニルおよびジチアスクシノイル)。好ましいα−アミノ保護基は、ＢｏｃまたはＦｍｏｃのいずれかである。ペプチド合成のための適当に保護された多数のアミノ酸誘導体が、商業的に入手可能である。新しく加えたアミノ酸残基のα−アミノ保護基は、次のアミノ酸のカップリング反応前に切断する。Ｂｏｃ基を使用する場合には、選択する方法は、ニートもしくはジクロロメタン中でのトリフルオロ酢酸、またはジオキサンもしくは酢酸エチル中でのＨＣｌである。次いで、得られたアンモニウム塩を、カップリング反応前またはインシチューでのいずれかで、塩基性溶液（例えば、水性緩衝液、またはジクロロメタン、アセトニトリルもしくはジメチルホルムアミド中での第３級アミン)を用いて中和する。Ｆｍｏｃ基を使用する場合には、選択する試薬はジメチルホルムアミド中のピペリジンまたは置換ピペリジンであるが、いずれかの第二級アミンを使用することができる。該脱保護反応は、０℃〜室温（ｒｔまたはＲＴ；通常、２０〜２２℃)の間の温度で行なう。
【００９１】
側鎖の官能性を有するアミノ酸のいずれかは、上記の基のいずれかを用いて該ペプチドの製造の間に保護しなければいけない。当該分野の当業者は、これらの側鎖の官能性にとって適当な保護基の選択および使用は、該アミノ酸および該ペプチド中の他の保護基の存在に依存することを認めるであろう。該保護基の選択は、該基を脱保護およびα−アミノ基とのカップリング反応の間に除去する必要がないことが重要である。
【００９２】
例えば、Ｂｏｃをα−アミノ保護基として使用する場合には、以下の側鎖保護基が適当である；ｐ−トルエンスルホニル（トシル)部分は、アミノ酸（例えば、ＬｙｓおよびＡｒｇ)のアミノ側鎖を保護するのに使用することができ；アセトアミドメチル、ベンジル（Ｂｎ)またはｔｅｒｔ−ブチルスルホニル部分は、システインのスルフィド含有側鎖を保護するのに使用することができ；ベンジル(bencyl)（Ｂｎ)エーテルは、セリン、トレオニンもしくはヒドロキシプロリンのヒドロキシ含有側鎖を保護するのに使用することができ；そして、ベンジルエステルは、アスパラギン酸およびグルタミン酸のカルボキシ含有側鎖を保護するのに使用することができる。
【００９３】
Ｆｍｏｃをα−アミン保護のために選択する場合には、通常ｔｅｒｔ−ブチルベースの保護基が許容され得る。例えば、Ｂｏｃはリシンおよびアルギニンについて；ｔｅｒｔ−ブチルエーテルはセリン、トレオニンおよびヒドロキシプロリンについて；および、ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、アスパラギン酸およびグルタミン酸について、使用することができる。トリフェニルメチル（トリチル)部分は、システインのスルフィド含有側鎖を保護するのに使用することができる。
【００９４】
該ペプチドの伸張が完結した後に、保護基の全てを除去する。液相合成を使用する場合には、該保護基は保護基の選択によってどんな様式が指図されようとも除去する。これらの方法は、当該分野の当業者にとってよく知られる。
【００９５】
更に、以下の指針を、本発明の化合物の製造において従うことができる。例えば、Ｒ４−Ｃ(Ｏ)−、Ｒ４−Ｓ(Ｏ)２である化合物を得るために、保護されたＰ３または全ペプチドもしくはペプチドセグメントを、それぞれ適当なアシルクロリドまたはスルホニルクロリド（これらは、商業的に入手可能であるか、またはその製造が当該分野においてよく知られるかのいずれかである)とカップリングさせる。Ｒ４Ｏ−Ｃ(Ｏ)−である化合物を製造する際には、保護されたＰ３または全ペプチドもしくはペプチドセグメントを、適当なクロロホルメート（これは、商業的に入手可能であるか、またはその製造が当該分野においてよく知られるかのいずれかである)とカップリングさせる。Ｂｏｃ−誘導体の場合には、(Ｂｏｃ)２Ｏを使用する。例えば、
【化２８】
2006501307.tif 000029
【００９６】
シクロペンタノールをホスゲンを用いて処理して、対応するクロロホルメートを仕上げる。
【００９７】
該クロロホルメートを、塩基（例えば、トリエチルアミン)の存在下で目的のＮＨ２−トリペプチドを用いて処理して、シクロペンチルカルバメートを得る。
【００９８】
Ｒ４−Ｎ(Ｒ５)−Ｃ(Ｏ)−またはＲ４−ＮＨ−Ｃ(Ｓ)−である化合物を製造する際には、保護されたＰ３または全ペプチドもしくはペプチドセグメントを、SynLett. Feb 1995; (2); 142-144に記載する通り、ホスゲン、続いてアミンを用いて処理するか、あるいは、商業的に入手可能なイソシアネートおよび適当な塩基（例えば、トリエチルアミン)と反応させる。
【００９９】
Ｒ４−Ｎ(Ｒ５)−Ｓ(Ｏ２)である化合物を製造する際には、保護されたＰ３または全ペプチドもしくはペプチドセグメントを、patent Ger. Offen. (1998), 84頁,DE 19802350またはWO 98/32748に記載される通り、新たに調製するかまたは商業的に入手可能であるかのいずれかのスルファミルクロリド、続いてアミンを用いて処理する。
【０１００】
Ｃ−末端残基のα−カルボキシル基は通常、エステル（ＣＰＧ)として保護し、このものは切断されて、カルボン酸を与え得る。使用することができる保護基は、例えば１)アルキルエステル（例えば、メチル、トリメチルシリルエチル、およびｔ−ブチル)、２)アラルキルエステル（例えば、ベンジル、および置換ベンジル)、または３)弱塩基処理または弱い還元的方法によって切断可能なエステル（例えば、トリクロロエチルおよびフェナシルエスエル)を含む。
【０１０１】
得られるα−カルボン酸（このものは、弱酸、弱塩基処理または、弱い還元的方法による切断から得る)を、ペプチドカップリング剤（例えば、ＣＤＩまたはＥＤＡＣ)の存在下、塩基（例えば、４−ジメチルアミノピリジン（４−ＤＭＡＰ)および／または１,８−アザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ)の存在下で、Ｒ１ＳＯ２ＮＨ２［これは、アンモニア飽和のテトラヒドロフラン溶液中でのＲ１ＳＯ２Ｃｌの処理によって製造する］とカップリングさせて、トリペプチドＰ１'−Ｐ１−Ｐ２−Ｐ３−ＡＰＧを効率よく構築する、Ｐ１'部分を導入する。典型的に、本方法において、１〜５当量のＰ１'カップリング剤を使用する。
【０１０２】
更に、上記の方法によって、Ｐ３保護基のＡＰＧを除去し、且つＢ部分で置換する場合には、切断（例えば、弱酸、弱塩基処理、または弱い還元的方法による切断)から得るα−カルボン酸を、塩基（例えば、４−ジメチルアミノピリジン（４−ＤＭＡＰ)および／または１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ))の存在下、ペプチドカップリング剤（例えば、ＣＤＩまたはＥＤＡＣ)の存在下で、Ｒ１ＳＯ２ＮＨ２［これは、アンモニア飽和のテトラヒドロフラン溶液でのＲ１ＳＯ２Ｃｌの処理によって製造する］とカップリングさせてＰ１’部分を導入して、トリペプチドＰ１'−Ｐ１−Ｐ２−Ｐ３−Ｂを製造する。典型的に、本方法において、１〜５当量のＰ１'カップリグ剤を使用する。
【０１０３】
本発明の化合物は、以下の実施例に記載する方法および米国特許第6,323,180号および米国特許出願番号10/001,850（2001年11月20日出願)を含む多数の方法によって製造することができる。米国特許第6,323,180号および米国特許出願番号10/001,850の教示は、本明細書の一部を構成する。
【０１０４】
本発明はまた、本発明の化合物またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、および医薬的に許容し得る担体を含有する医薬組成物をも提供する。本発明の医薬組成物は、本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療学的に有効な量、および医薬的に許容し得る担体を含み、ここで、該医薬的に許容し得る担体は例えば、賦形剤またはビヒクル希釈物である。
【０１０５】
該組成物中の活性成分（すなわち、化合物)は典型的に、該組成物の重量に対する０．１〜９９．９重量パーセントを含み、そして約５〜９５重量パーセントを含むことが多い。
【０１０６】
本発明の医薬組成物は、経口、非経口またはインプラントレザバーによって投与し得る。経口投与または注射による投与が好ましい。ある場合には、製剤のｐＨを、医薬的に許容し得る酸、塩基または緩衝液を用いて調節して、製剤化合物またはその運搬形態の安定性を増大することができる。本明細書で使用する用語「非経口」とは、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、および病巣内の注射もしくは注入方法を含む。
【０１０７】
該医薬組成物は、減菌注射可能な製剤の形態（例えば、減菌注射可能な水溶液または油性の懸濁液)であり得る。この懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、当該分野において知られる技術に従って製剤化し得る。それら化合物の製造に関する詳細は、当該分野の当業者にとって知られる。
【０１０８】
経口投与する場合には、本発明の医薬組成物は、いずれかの経口的に許容し得る投与形態（例えば、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤および液剤を含むが、これらに限定されない)で投与し得る。経口使用のための錠剤の場合には、通常使用する担体としては、ラクトースおよびコーンスターチを含む。滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム)もまた典型的に加える。カプセル剤形態での経口投与の場合には、有用な希釈剤としては例えば、ラクトースおよび乾燥コーンスターチを含む。水性懸濁剤を経口投与する場合には、該活性成分は乳化剤および懸濁化剤と組み合わせる。所望するならば、ある甘味剤、および／または香料添加剤、および／または着色剤を加え得る。
【０１０９】
上記の組成物のための他の適当な担体は、標準的な製薬の教科書、例えば「Remington's Pharmaceutical Sciences」, 19版, Mack Publishing Company, Easton, Penn., 1995中で知ることができる。本発明の医薬組成物の適当な運搬形態の設計および製造に関する更なる詳細は、当該分野の当業者にとって知られる。
【０１１０】
１日当たり、体重キログラム当たり本発明の化合物の約０．０１〜約１０００ミリグラムの間（「ｍｇ／ｋｇ」)（１日当たり、約０．５〜約２５０ｍｇ／体重ｋｇの間が好ましい)の用量レベルが、ＨＣＶ媒介性疾患の予防および治療のための単独療法において典型的である。典型的に、本発明の医薬組成物は、１日当たり約１〜約５回で、あるいは連続的な注入として、投与する。該投与は、慢性または急性の療法として使用することができる。１回用量形態を得るために、担体物質と組み合わせることができる活性成分の量は、処理する宿主および投与のある様式によって変わる。
【０１１１】
当該分野の当業者が認めるであろう通り、上記の値よりも低かったりまたは高い用量が必要となり得る。いずれかのある患者にとっての具体的な用量および処置様式は、様々な因子（例えば、使用する具体的な化合物の活性、体重、通常の健康状態、性別、食餌、投与時間、分泌速度、薬物の組み合わせ、感染症の激しさおよび経過、感染症に対する患者の素質、および処置する医師の判断を含む)に依存する。通常、処置は、該ペプチドの最適用量よりも実質的に少ない少量で開始する。その後に、該用量は、該状況下での最適な効果が達成されるまで、少しずつの増加によって増加させる。一般的に、該化合物は、いずれかの有害な(harmful)または心身に有害な(deleterious)副作用を生じることなく、通常、抗ウイルス的に活性な結果を与える濃度レベルで投与することが最も望ましい。
【０１１２】
本発明の組成物が、本発明の化合物と１個以上の更なる治療学的なもしくは予防学的な薬剤との組み合わせを含む場合には、該化合物および該更なる薬剤は共に通常、単独療法様式で通常投与する用量の約１０〜約１００％の間（約１０〜８０％の間がより好ましい)の用量レベルで与える。
【０１１３】
これらの化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを医薬的に許容し得る担体と一緒に製剤化する場合には、得られる組成物は、インビボで哺乳動物（例えば、ヒト)に投与されて、HCV NS3プロテアーゼを阻害したり、またはＨＣＶウイルス感染症を治療したりもしくは予防することができる。該処置はまた、本発明の化合物を以下の薬剤と組み合わせて使用して達成することもできる。ここで、該薬物とは例えば、免疫調節剤（例えば、インターフェロン)；他の抗ウイルス剤（例えば、リバビリン、アマンタジン)；HCV NS3プロテアーゼの他のインヒビター；ＨＣＶライフサイクルにおける他の標的のインヒビター（例えば、ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロテアーゼ、または内部リボソーム侵入部位)；またはそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。該更なる薬物は、本発明の化合物と組み合わせて、１回投与形態を製造することができる。あるいは、これらの更なる薬物を、複数回投与形態の部分として、別個に投与することができる。
【０１１４】
従って、本発明の別の態様は、置換基は上で定義する通りである本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を投与することによって、患者におけるHCV NS3プロテアーゼ活性を阻害する方法を提供する。
【０１１５】
好ましい態様において、これらの方法は、患者におけるHCV NS3プロテアーゼ活性を低下するのに有用である。該医薬組成物が活性成分として本発明の化合物のみを含む場合には、該方法は、更に該患者に、薬剤（これは、免疫調節剤、抗ウイルス剤、ＨＣＶプロテアーゼインヒビター、またはＨＣＶライフサイクルにおける他の標的（例えば、ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、またはメタロプロテアーゼ)のインヒビターから選ばれる)を投与する工程を含む。該更なる薬剤は、本発明の化合物の投与前、同時、または投与後に、該患者に投与し得る。
【０１１６】
別の好ましい態様においては、これらの方法は患者におけるウイルス複製を阻害するのに有用である。該方法は、ＨＣＶ疾患を治療しまたは予防するのに有用であり得る。
【０１１７】
本発明の化合物はまた、実験室用試薬としても使用し得る。化合物は、ウイルス複製アッセイの設計用研究ツール、動物アッセイシステムおよび構造生物学的な研究の確証を提供して、更にＨＣＶ疾患の機構についての知識を増加するのに役立ち得る。
【０１１８】
本発明の化合物はまた、物質のウイルス混入を処置しまたは防止するのに使用することもでき、その結果、例えば血液、組織、外科的な装置および衣服、実験室の装置および衣服、並びに血液収集または輸血の装置および物質などの物質と接触する、実験職員または医師のウイルス感染の危険を低下することもできる。
【０１１９】
実施例
以下の具体的な実施例は、本発明の化合物の製造を例示するものであって、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。該方法を、本発明によって包含されるが、しかし具体的には開示されていない化合物を得るために、改変し得る。更に、いくらか異なる方法で同一の化合物を与える改良法もまた、当該分野の当業者にとって明らかであろう。
【０１２０】
該文書中の化学的な化合物を同一視するのに通常使用する化学的な略号は以下のものを含む。Ｂｎ：ベンジル、Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル{Ｍｅ３ＣＯＣ(Ｏ)}、ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン、ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール、ＤＢＵ：１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]−ウンデカ−７−エン、ＣＨ２Ｃｌ２＝ＤＣＭ：メチレンクロリド、ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル、ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル、ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン、ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；４−ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン、ＤＣＣ：１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＤＰＰＡ：ジフェニルホスホリルアジド、ＥＤＡＣ：エチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド・塩酸塩、ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸；Ｅｔ：エチル、ＥｔＯＨ：エタノール、ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル、グラブス(Grubb's)触媒：ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)ベンジリデンルテニウム(ＩＶ)ジクロリド、ＨＡＴＵ：[Ｏ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−１、ＨＢＴＵ：[Ｏ−(１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート、ＰＹＢＲＯＰ：ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート、ＨＯＡＴ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー、ＭＳ：マススペクトル分析、Ｍｅ：メチル、ＭｅＯＨ：メタノール、ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン、ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジン、Ｐｒ：プロピル、Ｓｕｃｃ：３−カルボキシプロパノイル、ＰＰＡ：ポリリン酸、ＴＢＡＦ：テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド、１,２−ＤＣＥまたはＤＣＥ：１,２−ジクロロエタン、ＴＢＴＵ：２−(１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレート、ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
【０１２１】
特に断らなければ、溶液のパーセントは重量と容量の関係を示し、そして溶液の比率は容量比の関係を示す。核磁気共鳴（ＮＭＲ)スペクトル分析は、Bruker300、400または500 MHz分光学計のいずれかを用いて記録し；化学シフト値(δ)は、１００万分の１（ppm)単位で記録した。フラッシュクロマトグラフィー方法は、当該分野の当業者にとって明らかであるシリカゲル（ＳｉＯ２)を用いて行なった。全ての液体クロマトグラフィー（ＬＣ)は、SPD-10AV UV-Vis検出器を用いるShimadzu LC-10AS液体クロマトグラフを用いて記録し、そして、マススペクトル（ＭＳ)データはエレクトロスプレー様式（ＥＳ＋)でＬＣ用マイクロマス・プラットフォーム(Micromass Platform)を用いて測定した。フラッシュクロマトグラフィー方法は、当該分野の当業者にとって明らかであるシリカゲル(ＳｉＯ２)を用いて行なった（W.C. Stillらによる, J. Org. Chem., (1978), 43, 2923を参照)。
【０１２２】
全ての液体クロマトグラフィー（ＬＣ)のデータはSPD-10AV UV-Vis検出器を用いるShimadzu LC-10AS液体クロマトグラフを用いて記録し、そしてマススペクトル（ＭＳ)データはエレクトロスプレー様式（ＥＳ＋)でＬＣ用マイクロマス・プラットフォームを用いて測定した。以下の記載は、本発明の代表的な化合物の構築を記載する。本特許のこの部分は、項目に、すなわち項目Ａ、項目Ｂなどに分けられることに注意すべきである。本明細書中に記載する化合物の番号は、連続(contiguous)するものではないことにも注意すべきである。番号付けのかかる中断は、新しい項目で示す（例えば、項目Ｂから項目Ｃへ移る)。
【０１２３】
項目Ａ：
特に断らなければ、各化合物は、以下の条件を有する７個の方法論の内の１個を用いて、ＬＣ／ＭＳによって分析した。
カラム：（方法Ａ)−  YMC ODS S7 C18  3.0×50mm
（方法Ｂ)−  YMC ODS-A S7 C18  3.0×50mm
（方法Ｃ)−  YMC S7 C18  3.0×50mm
（方法Ｄ)−  YMC Xterra ODS S7  3.0×50mm
（方法Ｅ)−  YMC Xterra ODS S7  3.0×50mm
（方法Ｆ)−  YMC ODS-A S7 C18  3.0×50mm
（方法Ｇ)−  YMC C18 S5  4.6×50mm
（方法Ｈ)−  Xterra S7  3.0×50mm
（方法Ｉ)−  Xterra S7 C18  3.0×50mm。
勾配：100％溶媒Ａ／0％溶媒Ｂ〜0％溶媒Ａ／100％溶媒Ｂ。
勾配時間：２分（A、B、D、F、G、H、I)；８分（C、E)。
維持時間：１分（A、B、D、F、G、H、I)；２分（C、E)。
流速：５ｍＬ／分。
検出波調：２００ｎｍ。
溶媒Ａ：10％ＭｅＯＨ／90％Ｈ２Ｏ／0.1％ＴＦＡ。
溶媒Ｂ：10％Ｈ２Ｏ／90％ＭｅＯＨ／0.1％ＴＦＡ。
【０１２４】
以下の実施例中に記載する本発明の化合物および化学的な中間体は、以下の方法に従って製造した。
【０１２５】
【化２９】
2006501307.tif 000030
実施例１
以下に示すＢｏｃ−(４Ｒ)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリンは、工程１ａ−ｃに記載する通り製造した。
【化３０】
2006501307.tif 000031
工程１ａ：
以下に示す４−ヒドロキシ−２−フェニル−７−メトキシキノリンの製造
【化３１】
2006501307.tif 000032
ｍ−アニシジン（３００ｇ、２．４４ｍｏｌ)およびベンゾイル酢酸エチル（２３４．２ｇ、１．２２ｍｏｌ)のトルエン（２．０Ｌ)溶液に、ＨＣｌ（４．０Ｎのジオキサン溶液、１２．２ｍＬ、４８．８ｍｍｏｌ)を加えた。該得られた溶液をディーン−スターク装置を用いて６．５時間還流した（約５６ｍＬの水溶液を集めた)。該混合物をｒｔまで冷却し、塩酸（１０％、３×５００ｍＬ)、ＮａＯＨ水溶液（１．０Ｎ、２×２００ｍＬ)、水（３×２００ｍＬ)を用いて複数回分配し、そして該有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用)、そして真空下で濃縮して油状物の残渣（３２９．５ｇ)を得た。該粗生成物を油浴（２８０℃)中で、ディーン−スターク装置を用いて８０分間加熱した（約８５ｍＬの液体を集めた)。該反応混合物をｒｔまで冷却し、該固体残渣をＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ)を用いてトリチュレートし、得られた懸濁液をろ過し、そして該ろ過ケーキを多量のＣＨ２Ｃｌ２（２×１５０ｍＬ)を用いて洗浄した。得られた固体を真空下で乾燥（５０℃；１トル；１日)することにより、明褐色固体の分析的に純粋な４−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−フェニルキノリン（６０．７ｇ、総収率２０％)を得た。1H NMR δ (DMSO): 3.86 (s, 3H), 6.26 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.55-7.62 (m, 3H), 7.80-7.84 (m, 2H), 8.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 11.54 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ: 55.38, 99.69, 107.07, 113.18, 119.22, 126.52, 127.17, 128.97, 130.34, 134.17, 142.27, 149.53, 161.92, 176.48。LC-MS（保持時間: 1.26, 方法Ｄ), MS m/z 252 (M++1)。
【０１２６】
工程１ｂ：以下に示す４−クロロ−７−メトキシ−２−フェニルキノリンの製造
【化３２】
2006501307.tif 000033
工程１a（２１．７ｇ、８６．４ｍｍｏｌ)の生成物を、ＰＯＣｌ３（２４０ｍＬ)中に懸濁した。該懸濁液を２時間還流した。ＰＯＣｌ３を真空下で除去後に、該残渣をＥｔＯＡｃ（１Ｌ)および冷ＮａＯＨ水溶液（１．０ＮのＮａＯＨ（２００ｍＬ)および１０．０ＮのＮａＯＨ（２０ｍＬ)から得る)の間で分配し、そして１５分間撹拌した。該有機層を水（２×２００ｍＬ)、ブライン（２００ｍＬ)を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用)、そして真空下で濃縮して、明褐色固体の４−クロロ−２−フェニル−７−メトキシキノリン（２１．０ｇ、９０％)を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.97 (s, 3H), 7.36 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.49-7.59 (m, 4H), 8.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.26-8.30 (m, 2H); 13C NMR (DMSO-d6) δ: 55.72, 108.00, 116.51, 119.52, 120.48, 124.74, 127.26, 128.81, 130.00, 137.58, 141.98, 150.20, 156.65, 161.30。LC-MS (保持時間: 1.547, 方法Ｄ), MS m/z 270 (M++1)。
【０１２７】
工程１ｃ；以下に示すＢｏｃ−(４Ｒ)−(２−フェニル−７−メトキシ−キノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリンの製造
【化３３】
2006501307.tif 000034
Ｂｏｃ−４Ｒ−ヒドロキシプロリン（１６．４４ｇ、７１．１ｍｍｏｌ)のＤＭＳＯ（２５０ｍＬ)懸濁液に、ｔ−ＢｕＯＫ（１９．９３ｇ、１７７．６ｍｍｏｌ)を０℃で加えた。該得られた混合物を１．５時間撹拌し、次いで工程１ｂの生成物（２１．０２ｇ、７７．９ｍｍｏｌ)を１時間かけて３回に分けて加えた。該反応液を１日中、撹拌し、該反応混合物を冷水（１．５Ｌ)中にそそぎ、そしてＥｔ２Ｏ（４×２００ｍＬ)を用いて洗浄した。該水溶液をｐＨ４．６にまで酸性とし、ろ過して白色固体を得て、そして真空下で乾燥して、生成物：Ｂｏｃ−(４Ｒ)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)プロリン（３２．５ｇ、９８％)を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 1.32, 1.35 (２個のｓ（回転異性体) 9H), 2.30-2.42 (m, 1H), 2.62-2.73 (m, 1H), 3.76 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.33-4.40 (m, 1H), 5.55 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.42-7.56 (m, 4H), 7.94-7.99 (m, 1H), 8.25, 8.28 (2s, 2H), 12.53 (brs, 1H); LC-MS (保持時間: 1.40, 方法Ｄ), MS m/z 465 (M++1)。
【０１２８】
実施例２
以下に示す１−{[１−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３,３−ジメチルブチリル)−４−(７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ)ピロリジン−２−カルボニル]アミノ}−２−ビニルシクロ-プロパンカルボン酸の(１Ｒ,２Ｓ)Ｐ１異性体を、工程２ａ−ｅに記載する通り製造した。
【化３４】
2006501307.tif 000035
【０１２９】
工程２ａ：以下に示す(１Ｒ,２Ｓ)／(１Ｓ,２Ｒ)−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル・塩酸塩の製造
【化３５】
2006501307.tif 000036
【０１３０】
該命名する化合物は、以下の方法ＡおよびＢの各々によって製造した。
【０１３１】
方法Ａ
Ａ．１)以下に示すグリシンエチルエステルのＮ−ベンジルイミンの製造
【化３６】
2006501307.tif 000037
グリシンエチルエステル・塩酸塩（３０３．８ｇ、２．１６ｍｏｌ)をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１．６Ｌ)中に懸濁した。ベンズアルデヒド（２３１ｇ、２．１６ｍｏｌ)および無水硫酸ナトリウム（１５４．６ｇ、１．０９ｍｏｌ)を加え、そして該混合物を氷−水浴を用いて０℃まで冷却した。トリエチルアミン（４５５ｍＬ、３．２６ｍｏｌ)を３０分間かけて加え、そして該混合物をｒｔで４８時間撹拌した。次いで、該反応液を氷−冷水（１Ｌ)を加えることによってクエンチし、そして該有機層を分離した。該水相をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（０．５Ｌ)を用いて抽出し、そして該有機層を合わせて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１Ｌ)およびブライン（１Ｌ)の混合物を用いて洗浄した。該溶液をＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、真空下で濃縮して、濃厚な黄色油状物のＮ−ベンジルイミン生成物（３９２．４ｇ)を得て、このものを次の工程に直接に使用した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.41 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 7.39-7.47 (m, 3H), 7.78-7.81 (m, 2H), 8.31 (s, 1H)。
【０１３２】
Ａ．２)ラセミのＮ−Ｂｏｃ−(１Ｒ,２Ｓ)／(１Ｓ,２Ｒ)−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルの製造
【化３７】
2006501307.tif 000038
ｔｅｒｔ−ブトキシリチウム（８４．０６ｇ、１．０５ｍｏｌ)の乾燥トルエン（１．２Ｌ)の懸濁液に、乾燥トルエン（０．６Ｌ)中のグリシンエチルエステルのＮ−ベンジルイミン（１００．４ｇ、０．５２６ｍｏｌ)およびトランス−１,４−ジブロモ−２−ブテン（１０７．０ｇ、０．５００ｍｏｌ)の混合物を６０分間かけて滴下した。添加が完結後に、該暗赤色混合物を、水（１Ｌ)およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、１Ｌ)を加えることによってクエンチした。該水相を分離し、そしてＴＢＭＥ（１Ｌ)を用いて２回抽出した。該有機層を合わせて、１Ｎ  ＨＣｌ（１Ｌ)を加え、そして該混合物を室温で２時間撹拌した。該有機層を分離し、そして水（０．８Ｌ)を用いて抽出した。次いで、該水相を合わせて、塩（７００ｇ)を用いて飽和とし、ＴＢＭＥ（１Ｌ)を加え、そして該混合物を０℃まで冷却した。次いで、該撹拌混合物を１０Ｎ  ＮａＯＨを滴下することによってｐＨ１４にまで塩基性とし、該有機層を分離し、そして該水相をＴＢＭＥ（２×５００ｍＬ)を用いて抽出した。該有機抽出物を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用)、そして容量を１Ｌまで濃縮した。遊離アミンのこの溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１３１．０ｇ、０．６ｍｏｌ)を加え、そして該混合物をｒｔで４日間撹拌した。更なる二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｇ、０．２３ｍｏｌ)を該反応液に加え、該混合物を３時間還流し、次いでこのものを室温まで終夜冷却した。該反応混合物をＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、そして真空下で濃縮して、粗物質（８０ｇ)を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２の２．５ｋｇ、１％〜２％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて溶出する)によって精製して、黄色油状物のラセミのＮ−Ｂｏｃ−(１Ｒ,２Ｓ)／(１Ｓ,２Ｒ)−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル（５７ｇ、５３％)を得て、このものは冷蔵庫中で撹拌しながら固化した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.43-1.49 (m, 1H), 1.76-1.82 (br m, 1H), 2.14 (q, J = 8.6 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.12 (dd, J = 10.3, 1.7 Hz, 1H), 5.25 (br s, 1H), 5.29 (dd, J = 17.6, 1.7 Hz, 1H), 5.77 (ddd, J = 17.6, 10.3, 8.9 Hz, 1H); MS m/z 254.16 (M+-1)。
【０１３３】
Ａ３．ラセミの(１Ｒ,２Ｓ)／(１Ｓ,２Ｒ)１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル・塩酸塩の製造
【化３８】
2006501307.tif 000039
Ｎ−Ｂｏｃ−(１Ｒ,２Ｓ／１Ｓ,２Ｒ)−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル（９．３９ｇ、３６．８ｍｍｏｌ)を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（９０ｍＬ、３６０ｍｍｏｌ)中に溶解し、そしてこのものをｒｔで２時間撹拌した。該反応混合物を濃縮して、定量の(１Ｒ,２Ｓ／１Ｓ,２Ｒ)−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル・塩酸塩（７ｇ、１００％)を得た。1H NMR (メタノール-d4) δ: 1.32 (t, J = 7.1, 3H), 1.72 (dd, J = 10.2, 6.6 Hz, 1H), 1.81 (dd, J = 8.3, 6.6 Hz, 1H), 2.38 (q, J = 8.3 Hz, 1H), 4.26-4.34 (m, 2H), 5.24 (dd, 10.3, 1.3 Hz, 1H) 5.40 (d, J = 17.2, 1H), 5.69-5.81 (m, 1H)。
【０１３４】
方法Ｂ
【化３９】
2006501307.tif 000040
ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（１１．５５ｇ、１０２．９ｍｍｏｌ)のＴＨＦ（４５０ｍＬ)溶液に−７８℃で、商業的に入手可能なＴＨＦ（１１２ｍＬ)中のグリシンエチルエステルのＮ,Ｎ−ジベンジルイミン（２５．０ｇ、９３．５３ｍｍｏｌ)を加えた。該反応混合物を０℃まで昇温させ、４０分間撹拌し、次いでこのものを−７８℃まで冷却し直した。この溶液に、トランス−１,４−ジブロモ−２−ブテン（２０．０ｇ、９３．５０ｍｍｏｌ)を加え、該混合物を０℃で１時間撹拌し、そして−７８℃まで冷却し直した。ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（１１．５５ｇ、１０２．９ｍｍｏｌ)を加え、該混合物を直ちに０℃まで昇温させ、そして１時間以上撹拌し、その後に真空下で濃縮した。該粗生成物をＥｔ２Ｏ（５３０ｍＬ)中に溶かし、１Ｎ塩酸（１０６ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ)を加え、そして得られた二層の混合物をｒｔで３．５時間撹拌した。相分離し、そして該水相をＥｔ２Ｏ（２×)を用いて洗浄し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いて塩基性とした。該目的のアミンをＥｔ２Ｏ（３×)を用いて抽出し、そして該有機抽出物をブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用)、そして真空下で濃縮して遊離アミンを得た。この物質を４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液（１００ｍＬ、４００ｍｍｏｌ)を用いて処理し、そして濃縮して(１Ｒ,２Ｓ)／(１Ｓ,２Ｒ)−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル・塩酸塩（５．３ｇ、３４％収率)を得た。このものは、少量の同定されない芳香族性の不純物（８％)の存在を除いて、方法Ａから得られる物質と同一である。
【０１３５】
工程２ｂ：以下に示す２−(１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロピルカルバミル−４−(７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの(１Ｒ,２Ｓ)Ｐ１異性体、または別の表示の２(Ｓ)−(１Ｒ)−エトキシカルボニル−２(Ｓ)−ビニルシクロプロピルカルバモイル)−４(Ｒ)−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化４０】
2006501307.tif 000041
【０１３６】
５０％ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＨＦ（５００ｍＬ)中の工程１ｃ由来のＢｏｃ−(４Ｒ)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)プロリン（１１．０ｇ、２３．７ｍｍｏｌ)、工程２ａ由来の(１Ｒ,２Ｓ)および(１Ｓ,２Ｒ)Ｐ１誘導ジアステレオマーのラセミ混合物のＨＣｌ塩（５．４０ｇ、２８．２ｍｍｏｌ)、およびＮＭＭ（２０．８ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ)溶液に、カップリング試薬であるＰｙＢｒｏｐまたはブロモトリスピロリジノ−ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（１６．０ｇ、３４．３ｍｍｏｌ)を３回に分けて０℃で１０分間かけて加えた。該溶液をｒｔで１日間撹拌し、次いでこのものをｐＨ４．０の緩衝液（４×５０ｍＬ)を用いて洗浄した。該有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ)を用いて洗浄し、該水相を酢酸エチル（１５０ｍＬ)を用いて抽出し、そして該有機層をｐＨ４．０の緩衝液（５０ｍＬ)を用いて洗浄し直した。該有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用)、濃縮し、そしてバイオテージ(Biotage)６５Ｍカラム（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出する)を用いて精製して、２−(１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロピルカルバミル−４−(７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの(１Ｒ,２Ｓ)および(１Ｓ,２Ｒ)Ｐ１異性体の１：１混合物（７．５ｇ、５０％総収率)を得るか、あるいは別にバイオテージ６５Ｍカラム（１５％〜６０％への遅い勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いる)を用いて溶出して、高いＲｆで溶出する(１Ｒ,２Ｓ)Ｐ１異性体（３．５４ｇ、２５％)、および低いＲｆで溶出する(１Ｓ,２Ｒ)Ｐ１異性体（３．５４ｇ、２５％)を得た。
【０１３７】
(１Ｒ,２Ｓ)Ｐ１異性体についてのデータ：1H NMR (CDCl3) δ 1.21 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.47-1.57 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.05-2.19 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 3.71-3.98 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.04-4.24 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 5.13 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.22-5.40 (m, 1H), 5.29 (d, J = 17 Hz, 1H), 5.69-5.81 (m, 1H), 7.02 (brs, 1H), 7.09 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 7.41-7.52 (m, 4H), 7.95 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.03, 8.05 (2s, 2H); 13C NMR (CDCl3) δ: 14.22; 22.83, 28.25, 33.14, 33.58, 39.92, 51.84, 55.47, 58.32, 61.30, 75.86, 81.27, 98.14, 107.42, 115.00, 117.84, 118.27, 122.63, 123.03, 127.50, 128.72, 129.26, 133.39, 140.06, 151.23, 159.16, 160.34, 161.35, 169.78, 171.68。LC-MS (保持時間: 1.62, 方法Ｄ), MS m/z 602 (M++1)。
【０１３８】
(１Ｓ,２Ｒ)Ｐ１異性体についてのデータ：1H NMR δ 1.25 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.46-1.52 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 2.12-2.21 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 3.82 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.05-4.17 (m, 2H), 4.58 (m, 1H), 5.15 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 17 Hz, 1H), 5.30-5.43 (m, 1H), 5.72-5.85 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 7.46-7.60 (m, 4H), 7.98 (d, J = 9,1H), 8.06-8.10 (m, 2H)。LC-MS (保持時間: 1.66, 方法Ｄ), MS m/z 602 (M++1)。
【０１３９】
【化４１】
2006501307.tif 000042
別工程２ｂ：以下に示す２(Ｓ)−(１(Ｒ)−エトキシカルボニル−２(Ｓ)−ビニルシクロプロピルカルバモイル)−４(Ｒ)−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
工程２ａの生成物、(１Ｒ,２Ｓ)／(１Ｓ,２Ｒ)−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル・塩酸塩（７．５ｇ、３９．１ｍｍｏｌ)を、ジイソプロピルエチルアミン（３２．５ｍＬ、１８６ｍｍｏｌ)とジクロロメタン（１５０ｍＬ)中で混合した。得られた混合物に、ＨＯＢＴ・水和物（６．８５ｇ、４４．７ｍｍｏｌ)を加え、そして工程１ｃ由来の生成物であるＢｏｃ−４(Ｒ)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)プロリン（１７．３ｇ、３７．３ｍｍｏｌ)を加え、続いてＨＢＴＵ（１６．９６ｇ、４４．７ｍｍｏｌ)を加えた。わずかな発熱が直ぐに起こり、そして該混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、該混合物を真空下で濃縮し、そして酢酸エチル（６００ｍＬ)中に再溶解した。該溶液を水（２×２００ｍＬ)、次いで１０％炭酸水素ナトリウム水溶液（２×２００ｍＬ)、次いで水（１５０ｍＬ)、最後にブライン（１５０ｍＬ)を用いて洗浄した。該有機物を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、そして該ろ液を真空下で濃縮して、ベージュ色のガラス状固体を得た。精製は、バイオテージ・フラッシュ(Biotege Frash)７５Ｍカートリッジ（６６％ヘキサン／酢酸エチルを使用する)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって、多数のバッチ（各７ｇ)について行なって、最初に溶出する異性体である２−(１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル)−４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステルの(１Ｒ,２Ｓ)ビニルアッカ(Acca)Ｐ１異性体（総計９．８６ｇ、４４．０％収率)、続いて第２番目に溶出する異性体である２−(１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル)−４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステルの(１Ｓ,２Ｒ)ビニルアッカＰ１異性体（総計１０．４３ｇ、４６．５％収率)を得た。混合する画分の総計１．９７ｇを回収して、該２個のジアステレオマーに対する総変換９９．３％を得た。
【０１４０】
(１Ｒ,２Ｓ)異性体  1H NMR: (メタノール-d4) δ 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.4 (s, 4H), 1.45 (s, 6H), 1.73 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 0.4H), 1.79 (dd, J = 7.8, 2.4 Hz, 0.6H), 2.21 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 2.44-2.49 (m, 1H), 2.66-2.72 (m, 0.4H), 2.73-2.78 (m, 0.6H), 3.93-3.95 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.10-4.17 (m, 2H), 4.44 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 17.7Hz, 0.4H), 5.32 (d, J = 17.4 Hz, 0.6H), 5.49 (bs, 1H), 5.66-5.82 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.48-7.55 (m, 3H), 8.02-8.05 (m, 3H); MS m/z 602 (M++1)。
【０１４１】
工程２ｃ：以下に示す１−{{４−(７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ)ピロリジン−２−カルボニル]−１−アミノ}−２−ビニルシクロ−プロパンカルボン酸エチルエステル・ジ塩酸塩の(１Ｒ,２Ｓ)Ｐ１ジアステレオマーの製造
【化４２】
2006501307.tif 000043
工程２ｂの生成物、２−(１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル)−４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステルの(１Ｒ,２Ｓ)ビニルアッカＰ１異性体（５．８８ｇ、９．７７ｍｍｏｌ)を、ＨＣｌ／ジオキサン（４．０Ｍ、２００ｍＬ)中に溶解し、そしてこのものをｒｔで２．５時間撹拌した。該反応混合物を濃縮して、該標題生成物を得た。1H NMR (メタノール-d4) δ 1.24 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.50 (dd, J = 10, 5 Hz, 1H), 1.78 (dd, J = 8.4, 5.5 Hz, 1H), 2.24-2.33 (m, 1H), 2.56-2.66 (m, 1H), 3.05 (dd, J = 14.6, 7.3 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.15 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.76 (dd, J = 10.6, 7.3 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 10.2, 1.8 Hz), 5.32 (dd, J = 17,2 Hz), 5.70-5.83 (m, 1H), 6.05 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 7.65-7.79 (m, 5H), 8.12-8.15 (m, 2H), 8.54 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 13C NMR (メタノール-d4) δ: 14.77, 23.23, 34.86, 37.25, 41.19, 43.90, 52.66, 60.35, 62.32, 62.83, 68.27, 72.58, 73.70, 81.21, 100.70, 102.44, 116.13, 118.67, 122.25, 126.93, 130.27, 130.94, 133.19, 134.14, 134.89, 143.79, 158.39, 166.84, 167.44, 169.57, 171.33。LC-MS (保持時間: 1.55, 方法Ｄ), MS m/z 502 (M++1)。
【０１４２】
工程２ｄ：以下に示す１−{[１−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３,３−ジメチルブチリル)−４−(７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ)ｐ−ピロリジン−２−カルボニル]アミノ}−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルの(１Ｒ,２Ｓ)Ｐ１異性体の製造
【化４３】
2006501307.tif 000044
工程２ｃの生成物である、２−(１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル)−４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステルの(１Ｒ,２Ｓ)ビニルアッカＰ１異性体（１．９５ｇ、３．４ｍｍｏｌ)、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（０．９４ｇ、４．０８ｍｍｏｌ)、ＮＭＭ（１．８７ｍＬ、１７ｍｍｏｌ)のＤＭＦ（１５ｍＬ)懸濁液に、ＨＡＴＵ（１．５５ｇ、４．０８ｍｍｏｌ)を０℃で加えた。２日間撹拌後に、該反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ)を用いて希釈し、ｐＨ４．０の緩衝液（２×３０ｍＬ)、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ)、ブライン（３０ｍＬ)を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用)、バイオテージ４０Ｍカラム（１５％〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出)によって精製して、白色固体の標題生成物（２．２１ｇ、９０％)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.05 (s, 9H), 1.20 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.38-1.43 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.80-1.85 (m, 1H), 2.08-2.16 (m, 1H), 2.39-2.47 (m, 1H), 2.90-2.99 (m, 1H), 3.90-4.01 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.12 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.36 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.75-4.85 (m, 1H), 5.09-5.13 (m, 1H), 5.21-5.34 (m, 2H), 5.69-5.81 (m, 1H), 7.00-7.09 (m, 2H), 7.42-7.54 (m, 5H), 8.01-8.05 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 14.30, 22.85, 26.40, 28.25, 32.20, 34.09, 35.39, 39.97, 53.86, 55.47, 58.28, 58.96, 61.29, 75.94, 79.86, 97.98, 107.43, 115.06, 117.98, 118.38, 123.03, 127.52, 128.76, 129.24, 133.40, 140.26, 151.44, 155.74, 159.16, 160.09, 161.32, 169.55, 170.64, 172.63。LC-MS (保持時間: 1.85, 方法Ｄ), MS m/z 715 (M++1)。
【０１４３】
工程２ｅ：実施例２の標題生成物である、１−{[１−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３,３−ジメチルブチリル)−４−(７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ)ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸の(１Ｒ,２Ｓ)Ｐ１異性体の製造
ＴＨＦ（１５０ｍＬ)、ＣＨ３ＯＨ（８０ｍＬ)，およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ)中の、工程２ｄの生成物である１−[{１−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３,３−ジメチルブチリル)−４−(７-メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ)ピロリジン−２−カルボニル]アミノ}−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル（２．６３ｇ、３．６８ｍｍｏｌ)の懸濁液に、ＬｉＯＨ（１．３２ｇ、５５．２ｍｍｏｌ)を加えた。該反応混合物を２日間撹拌し、中性のｐＨにまで酸性とし、そして該水相のみが残るまで真空下で濃縮した。該得られた水性残渣を、１．０Ｎ塩酸を加えることによってｐＨ３．０にまで酸性とし、そしてこのものをＥｔＯＡｃ（４×２００ｍＬ)を用いて抽出した。合わせた有機溶媒をブライン（２０ｍＬ)によって洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４)、ろ過し、そして真空下で濃縮して、白色固体の実施例２の標題生成物である１−[{１−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３,３−ジメチルブチリル)−４−(７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ)ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸の(１Ｒ,２Ｓ)Ｐ１異性体（２．４１ｇ、９６％)を得た。1H NMR (CDCl3/メタノール-d4) δ 0.98, 1.01 (２個のs（回転異性体) 9H), 1.40, 1.42 (２個のs (回転異性体) 9H), 1.35-1.47 (m, 1H), 1.89-1.93 (m, 1H), 2.03-2.14 (m, 1H), 2.45-2.52 (m, 1H), 2.64-2.78 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.96-4.12 (m, 1H), 4.34 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 11 Hz, 1H), 4.58-4.64 (m, 1H), 5.10 (d, J = 12 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 16 Hz, 1H), 5.34 (m, 1H), 5.68-5.86 (m, 2H), 7.02-7.05 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.40-7.54 (m, 4H), 7.97-8.03 (m, 3H); LC-MS (保持時間: 1.64, 方法Ｄ), MS m/z 687 (M++1)。
【０１４４】
【化４４】
2006501307.tif 000045
方法Ｉ（工程ａ−ｄ)：Ｎ−アシルスルホンアミドのカップリング工程３ｅ−８ｅにとって必要な１−置換シクロプロパンスルホンアミドの製造（化合物１〜６を製造するために、それぞれ実施例３〜８を使用する)
【化４５】
2006501307.tif 000046
工程１：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−(３−クロロ)プロピルスルホンアミド
工程Ｉａ)
ｔｅｒｔ−ブチルアミン（３１５．３ｍＬ、３．０ｍｏｌ)のニートの溶液をＴＨＦ（２．５Ｌ)中に溶解し、−２０℃まで冷却し、そして３−クロロプロパンスルホニルクロリド（１８２．４ｍＬ、１．５ｍｏｌ)をゆっくりと加えた。該反応混合物をｒｔまで昇温し、そして２４時間撹拌した。該混合物をろ過し、そして該ろ液を真空下で濃縮した。該残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２．０Ｌ)中に溶解した。得られた溶液を１Ｎ  ＨＣｌ（１．０Ｌ)、水（１．０Ｌ)、ブライン（１．０Ｌ)を用いて洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。そのものをろ過し、そして真空下で濃縮してわずかに黄色の固体を得て、このものをヘキサンから結晶化して、白色固体の生成物（３１６．０ｇ、９９％)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.38 (s, 9H), 2.30-2.27 (m, 2H), 3.22 (t, J = 7.35 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.35 (bs, 1H)。
【０１４５】
【化４６】
2006501307.tif 000047
工程３Ｉｂ〜３Ｉｃ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−(１−メチル)シクロプロピル−スルホンアミドの製造
工程３Ｉｂ〜３Ｉｃ)
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−(３−クロロ)プロピルスルホンアミド（４．３ｇ、２０ｍｍｏｌ)の溶液を、乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ)中に溶解し、そしてこのものを−７８℃まで冷却した。この溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１７．６ｍＬ、４４ｍｍｏｌ、２．５Ｍヘキサン溶液)をゆっくりと加えた。該ドライアイス浴を除き、そして該反応混合物をｒｔまで１．５時間かけて昇温させた。次いで、この混合物を−７８℃まで冷却し、そしてｎ−ＢｕＬｉ（２０ｍｍｏｌ、８ｍＬ、２．５Ｍヘキサン溶液)を加えた。該反応混合物をｒｔまで昇温させ、−７８℃まで２時間かけて再冷却し、ヨウ化メチルのニート溶液（５．６８ｇ、４０ｍｍｏｌ)を加えた。該反応混合物をｒｔまで終夜昇温させ、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ)を用いてｒｔでクエンチした。そのものをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ)を用いて抽出した。該有機層をブライン（１００ｍＬ)を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用)、そして真空下で濃縮して黄色油状物を得て、このものをヘキサンから結晶化して、わずかに黄色固体の生成物（３．１ｇ、８１％)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 0.79 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.52 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 4.10 (bs, 1H)。
【０１４６】
【化４７】
2006501307.tif 000048
工程３Ｉｄ：実施例３の、１−メチルシクロプロピルスルホンアミドの製造
工程３Ｉｄ)
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−(１−メチル)シクロプロピルスルホンアミド（１．９１ｇ、１０ｍｍｏｌ)の溶液をＴＦＡ（３０ｍＬ)中に溶解し、そして該反応混合物をｒｔで１６時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去して、黄色油状物を得て、このものをＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４、４０ｍＬ)から結晶化して、白色固体の実施例３の１−メチルシクロプロピルスルホンアミド（１．２５ｇ、９６％)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 0.84 (m, 2H), 1.41 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 4.65 (bs, 2H)。元素分析（Ｃ４Ｈ９ＮＯ２Ｓとして)計算値：C, 35.54; H, 6.71; N, 10.36；実測値: C, 35.67; H, 6.80; N, 10.40。
【０１４７】
【化４８】
2006501307.tif 000049
工程４Ｉｂ−４Ｉｃ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−(１−アリル)シクロプロピルスルホンアミドの製造
工程４Ｉｂ−４Ｉｃ)
本化合物の、Ｎ−ｔｅｒｔ−(１−アリル)シクロプロピルスルホンアミドを、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−(１−メチル)シクロプロピルスルホンアミドの製造において記載する方法に従って（求電子体として、１．２５当量の臭化アリルを使用することを除く)、９７％収率で得た。該化合物は精製することなく、次の反応に直接に適用した。1H NMR (CDCl3) δ 0.83 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.37 (m, 2H), 2.64 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.25 (bs, 1H), 5.07-5.10 (m, 2H), 6.70-6.85 (m, 1H)。
【０１４８】
【化４９】
2006501307.tif 000050
工程４Ｉｄ：実施例４の、１−アリルシクロプロピルスルホンアミドの製造
工程４Ｉｄ)
本化合物の、実施例４のアリルシクロプロピルスルホンアミドを、１−メチルシクロプロピルスルホンアミドの製造において記載する方法に従って、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−(１−アリル)シクロプロピルスルホンアミドから収率４０％で得た。該化合物は、ＳｉＯ２を用いるカラムクロマトグラフィー（溶出液として、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いる)によって精製した。1H NMR (CDCl3) δ 0.88 (m, 2 H), 1.37 (m, 2 H), 2.66 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.80 (s, 2 H), 5.16 (m, 2 H), 5.82 (m, 1 H); 13C NMR (CDCl3) δ 11.2, 35.6, 40.7, 119.0, 133.6。
【０１４９】
【化５０】
2006501307.tif 000051
工程５Ｉｂ−５ＩＣ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−[１−(１−ヒドロキシ)シクロヘキシル]−シクロプロピルスルホンアミドの製造
工程５Ｉｂ−５Ｉｃ)
本化合物は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−(１−メチル)シクロプロピルスルホンアミドの製造について記載する方法を用いて（１．３０当量のシクロヘキサノンを使用することを除く)、収率８４％で得て、このものは続いて最少量の２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶した。1H NMR (CDCl3) δ 1.05 (m, 4H), 1.26 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.57-1.59 (m, 6H), 1.97 (m, 2H), 2.87 (bs, 1H), 4.55 (bs, 1H)。
【０１５０】
【化５１】
2006501307.tif 000052
工程５Ｉｄ：実施例５の、１−(１−シクロヘキセニル)シクロプロピル−スルホンアミドの製造
工程５Ｉｄ)
本化合物である１−(１−シクロヘキセニル)−シクロプロピルスルホンアミド、実施例５を、１−メチルシクロプロピルスルホンアミドの製造について記載する方法を用いてＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−[１−(１−ヒドロキシ)シクロヘキシル]−シクロプロピルスルホンアミドから収率８５％で得て、続いてこのものを最少量のＥｔＯＡｃおよびヘキサンから再結晶を行なった。1H NMR (DMSO-d6) δ 0.82 (m, 2 H), 1.28 (m, 2 H), 1.51 (m, 2 H), 1.55 (m, 2 H), 2.01 (s, 2 H), 2.16 (s, 2 H), 5.89 (s, 1 H), 6.46 (s, 2 H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 11.6, 21.5, 22.3, 25.0, 27.2, 46.9, 131.6, 132.2; LR-MS (ESI): 200 (M+-1)。
【０１５１】
【化５２】
2006501307.tif 000053
工程６Ｉｂ−６Ｉｃ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−(１−ベンゾイル)シクロプロピル−スルホンアミドの製造
工程６Ｉｂ−６Ｉｃ)
本化合物は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−(１−メチル)シクロプロピルスルホンアミドの製造について記載する方法を用いて（１．２当量の安息香酸メチルを求電子体として使用することを除く)、６６％収率で得た。該化合物は、ＳｉＯ２を用いるカラムクロマトグラフィー（３０％〜１００％のＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンを使用する)によって精製した。1H NMR (CDCl3) δ 1.31 (s, 9H), 1.52 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 4.16 (bs, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H)。
【０１５２】
【化５３】
2006501307.tif 000054
工程６Ｉｄ：実施例６の、１−ベンゾイルシクロ−プロピルスルホンアミドの製造
工程６Ｉｄ)
本化合物である実施例６の１−ベンゾイルシクロプロピル−スルホンアミドを、１−メチルシクロプロピルスルホンアミドの製造について記載する方法を用いて、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル(１−ベンゾイル)シクロプロピルスルホンアミドから８７％収率で得て、続いてこのものを再結晶（最少量のＥｔＯＡｃ／ヘキサンから)を行なった。1H NMR (DMSO-d6) δ 1.39 (m, 2 H), 1.61 (m, 2 H), 7.22 (s, 2 H), 7.53 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.65 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 2 H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 12.3, 48.4, 128.1, 130.0, 133.4, 135.3, 192.0。
【０１５３】
【化５４】
2006501307.tif 000055
工程７Ｉｂ−７Ｉｃ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−(１−ベンジル)シクロプロピル−スルホンアミドの製造
工程７Ｉｂ−７Ｉｃ)
本化合物は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−(１−メチル)シクロプロピルスルホンアミドの製造について記載する方法を用いて（１．０５当量の臭化ベンジルを使用することを除く)、６０％収率で得て、続いてこのものを１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてトリチュレートした。1H NMR (CDCl3) δ 0.92 (m, 2H), 1.36 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 3.25 (s, 2H), 4.62 (bs, 1H), 7.29-7.36 (m, 5H)。
【０１５４】
【化５５】
2006501307.tif 000056
工程７Ｉｄ：実施例７の、１−ベンジルシクロ−プロピルスルホンアミドの製造
工程７Ｉｄ)
本化合物である実施例７の１−ベンジルシクロプロピルスルホンアミドは、１−メチルシクロプロピルスルホンアミドの製造について記載する方法を用いてＮ−ｔｅｒｔ−ブチル(１−ベンジル)シクロプロピルスルホンアミドから６６％収率で得て、続いてこのものを最少量の１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから最結晶を行なった。1H NMR (CDCl3) δ 0.90 (m, 2H), 1.42 (m, 2 H), 3.25 (s, 2 H), 4.05 (s, 2 H), 7.29 (m, 3 H), 7.34 (m, 2 H); 13C NMR (CDCl3) δ 11.1, 36.8, 41.9, 127.4, 128.8, 129.9, 136.5。
【０１５５】
【化５６】
2006501307.tif 000057
工程８Ｉｂ−８Ｉｃ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−(１−フェニルアミノカルボキシ)−シクロプロピルアミドの製造
工程８Ｉｂ−８Ｉｃ)
本化合物は、１当量のフェニルイソシアネートを用いて、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−(１−メチル)シクロプロピルスルホンアミドの製造について記載する方法を用いて４２％収率で得て、続いてこのものを最少量のＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶を行なった。1H NMR (CDCl3) δ 1.38 (s, 9H), 1.67-1.71 (m, 4H), 4.30 (bs, 1H), 7.10 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 7.5 Hz, 2H)。
【０１５６】
【化５７】
2006501307.tif 000058
工程８Ｉｄ：実施例８の、１−(フェニルアミノ−カルボキシ)シクロプロピル−スルホンアミドの製造
工程８Ｉｄ)
本化合物である実施例８の１−(フェニルアミノカルボキシ)シクロプロピルスルホンアミドは、１−メチルシクロプロピルスルホンアミドの製造について記載する方法を用いて、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル(１−フェニルアミノカルボキシ)シクロプロピルスルホンアミドから７５％収率で得て、続いてこのものを最少量のＥｔＯＡｃ／ヘキサンから最結晶を行なった。1H NMR (CDCl3) δ 1.70 (m, 2 H), 1.75 (m, 2 H), 4.85 (s, 2 H), 7.16 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 9.25 (s, 1 H)。
【０１５７】
【化５８】
2006501307.tif 000059
化合物１の実施例９
以下に示す化合物１の実施例９、ＢＯＣＮＨ−Ｐ３(Ｌ−ｔ−ＢｕＧｌｙ)−Ｐ２[(４Ｒ)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン]−Ｐ１(１Ｒ,２Ｓ)ビニルアッカ)−ＣＯＮＨＳＯ２(１−メチルシクロプロパン−１−イル)；または、別の表示である化合物１、(１−{４−(７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ)−２−[１−(１−メチルシクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル]ピロリジン−１−カルボニル}−２,２−ジメチルプロピル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの(１Ｒ,２Ｓ)Ｐ１異性体は、以下の通り製造した。
工程９ｆ)
ＣＤＩ（０．０６８ｇ、０．４３ｍｍｏｌ)および工程２ｅ（０．２５０ｇ、０．３６４ｍｍｏｌ)のＴＨＦ（５ｍＬ)溶液を６０分間還流し、そしてｒｔまで冷却した。１−メチルシクロプロパンスルホンアミド（実施例３に従って製造)（総計０．０６９ｇ、０．５１ｍｍｏｌ)、続いてニートのＤＢＵ（０．０７８ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ)の溶液を加えた。該反応液を１８時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ)を用いて希釈し、そしてｐＨ４．０緩衝液（３×１０ｍＬ)を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用)、濃縮し、そして３個の１０００  ＭプレパラティブＴＬＣプレート（アナルテック製)（２０×４０ｃＭ、１％〜４％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて連続して溶出)を用いて精製して、実施例９の化合物１（０．１３７４ｇ、４７％)を得た。1H NMR (メタノール-d4, 300MHz) δ 0.70-0.80 (m, 2H), 1.03 (s, 9H), 1.24-1.29 (m, 11H), 1.43-1.47 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.77-1.89 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.04-4.16 (m, 1H), 4.22-4.28 (m, 1H), 4.49-4.64 (m, 3H), 5.00-5.08 (m, 1H), 5.23 (d, J = 17 Hz, 1H), 5.55 (m, 1H), 5.73-5.93 (m, 1H), 7.05-7.09 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.48-7.56 (m, 3H), 8.03-8.12 (m, 3H)。LC-MS (保持時間: 1.59, 方法Ｄ), MS m/z 804 (M++1)。
【０１５８】
【化５９】
2006501307.tif 000060
化合物２の実施例１０
化合物２の実施例１０、ＢＯＣＮＨ−Ｐ３(Ｌ−ｔ−ＢｕＧｌｙ)−Ｐ２[(４Ｒ)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン]−Ｐ−(１Ｒ,２Ｓビニルアッカ)−ＣＯＮＨＳＯ２(１−アリルシクロプロパン−１−イル)；あるいは、別の表示である化合物２、{１−[２−[１−(１−アリルシクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル]−４−(７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボニル]−２,２−ジメチルプロピル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの(１Ｒ,２Ｓ)Ｐ１異性体
工程１０ｆ)
本化合物は、実施例９の方法に似た様式で（１−アリルシクロプロパンスルホンアミド（実施例４において製造)を１−メチルシクロプロパンスルホンアミドの代わりに使用することを除く)、工程２ｅ（実施例２)のトリペプチド酸生成物から８３％収率で製造した。1H NMR (CDCl3/メタノール-d4) δ 0.80-0.82 (m, 2H), 1.00 (s, 9H), 1.26-1.28 (m, 2H), 1.31 (s, 9H), 1.38 (m, 1H), 1.74-1.85 (m, 1H), 1.90-2.07 (m, 1H), 2.38-2.52 (m, 1H), 2.56-2.65 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.96-4.13 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.43 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.90-5.00 (m, 2H), 5.07-5.15 (m, 2 H), 5.34 (m, 1H), 5.54-5.91 (m, 3H), 6.98-7.04 (m, 2H), 7.33-7.36 (m, 1H), 7.41-7.49 (m, 3H), 7.93-8.00 (m, 3H)。HRMS m/z (M+H)+（Ｃ４４Ｈ５６Ｎ５ＳＯ９として計算)計算値：830.3799；実測値：830.3812。LC-MS (保持時間: 1.68, 方法 I), MS m/z 830 (M++1)。
【０１５９】
【化６０】
2006501307.tif 000061
化合物２Ａの実施例１０Ａ
化合物２の実施例１１、ＢＯＣＮＨ−Ｐ３(Ｌ−ｔ−ＢｕＧｌｙ)−Ｐ２{(４Ｒ)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン]−Ｐ１(１Ｒ,２Ｓ  ビニルアッカ)−ＣＯＮＨＳＯ２(１−シクロプロパン−１−イル)・塩酸塩；または、別の表示である化合物２Ａ、{１−[２−[１−(１−アリル−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)−２−ビニルシクロプロピル−カルバモイル]−４−(７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボニル]−２,２−ジメチルプロピル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル・塩酸塩
工程１０ｆの生成物のＨＣｌ塩)
本化合物は、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し（〜５０ｍｇ／ｍＬ)、−７８℃まで冷却し、５モル当量の４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンを加え、次いで直ちに真空下で濃縮することによって、化合物２（実施例１０)から定量的に製造した。1H NMR (メタノール-d4) δ 0.83-0.98 (m, 2H), 1.04 (s, 9H), 1.19 (s, 9H), 1.36-1.60 (m, 3H), 1.81-1.88 (m, 1H), 2.22-2.35 (m, 1H), 2.38-2.50 (m, 1H), 2.59-2.70 (m, 2H), 2.75-2.84 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.08-4.16 (m, 2H), 4.61-4.69 (m, 2H), 5.16-5.18 (m, 3H), 5.28-5.37 (m, 1H), 5.63-5.80 (m, 2H), 5.82-5.89 (m, 1H), 7.38 (d, J = 9.5, 2.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.69-7.76 (m, 3H), 8.08-8.11 (m, 2H), 8.34 (d, J = 9.5 Hz, 1H)。HRMS m/z (M+H)+（Ｃ４４Ｈ５６Ｎ５ＳＯ９として計算)計算値：830.3799；実測値：830.3812。LC-MS (保持時間: 1.68, 方法Ｄ（維持時間は２から３分に変えた)), MS m/z 830 (M++1)。
【０１６０】
【化６１】
2006501307.tif 000062
化合物３の実施例１１
化合物３の実施例１１、ＢＯＣＮＨ−Ｐ３(Ｌ−ｔ−ＢｕＧｌｙ)−Ｐ２[(４Ｒ)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン]−Ｐ１(１Ｒ，２Ｓ  ビニルアッカ)−ＣＯＮＨＳＯ２(１−シクロヘキサ−１−エニル−シクロプロパン−１−イル)；または、別の表示である化合物１、{１−[２−[１−(１−シクロヘキサ−１−エニル−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル]−４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−カルボニル]−２,２−ジメチル−プロピル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの(１Ｒ,２Ｓ)Ｐ１異性体
工程１１ｆ)
本化合物は、実施例９の方法に似た様式で（１−(１−シクロヘキセニル)シクロプロピルスルホンアミド（実施例５において製造)を１−メチルシクロプロパンスルホンアミドの代わりに使用することを除く)、工程２ｅ（実施例２)のトリペプチド酸生成物から７４％収率で製造した。1H NMR (CDCl3/メタノール-d4) δ 0.70-1.10 (m, 3H), 1.00 (s, 9H), 1.17-1.61 (m, 6H), 1.32 (s, 9H), 1.87-2.27 (m, 5H), 2.34-2.52 (m, 1H), 2.54-2.69 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 4.00-4.04 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.35-4.48 (m, 1H), 4.48-4.66 (m, 1H), 4.88-5.03 (m, 1H), 5.07-5.20 (m, 1 H), 5.34 (m, 1H), 5.73-5.94 (m, 1H), 6.99 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.41-7.51 (m, 3H), 7.93-7.99 (m, 3H)。HRMS m/z (M+H)+（Ｃ４７Ｈ６０Ｎ５Ｏ９Ｓとして計算)計算値：870.4112；実測値：870.4119。LC-MS (保持時間: 1.82, 方法Ｉ), MS m/z 870 (M++1)。
【０１６１】
【化６２】
2006501307.tif 000063
化合物４の実施例１２
化合物４の実施例１２、ＢＯＣＮＨ−Ｐ３(Ｌ−ｔ−ＢｕＧｌｙ)−Ｐ２[(４Ｒ)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン]−Ｐ１(１Ｒ,２Ｓ  ビニルアッカ)−ＣＯＮＨＳＯ２(１−ベンゾイルシクロプロパン−１−イル)；または、別の表示である化合物４、{１−[２−[１−(１−ベンゾイルシクロプロパンスルホニル−アミノカルボニル)−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル]−４−(７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボニル]−２,２−ジメチルプロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの(１Ｒ,２Ｓ)Ｐ１異性体
工程１２ｆ)
本化合物は、実施例９の方法に似た様式で（１−ベンゾイルシクロプロピルスルホンアミド（実施例６において製造)を１−メチルシクロプロパンスルホンアミドの代わりに使用することを除く)、工程２ｅ（実施例２)のトリペプチド酸生成物から７７％収率で製造した。1H NMR (CDCl3/メタノール-d4) δ 0.95 (s, 9H), 1.13-1.35 (m, 3H), 1.29 (s, 9H), 1.54-1.75 (m, 3H), 1.81-1.98 (m, 1H), 2.38-2.59 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.99-4.02 (m, 1H), 4.20-4.26 (m, 1H), 4.33-4.41 (m, 1H), 4.45-4.55 (m, 1H), 4.77-4.90 (m, 1H), 4.99-5.11 (m, 1H), 5.22-5.30 (m, 1H), 5.52-5.72 (m, 1H), 6.94-7.00 (m, 2H), 7.20-7.47 (m, 7H), 7.91-7.98 (m, 3H), 7.98-8.04 (m, 2H)。HRMS m/z (M+H)+（Ｃ４８Ｈ５６Ｎ５Ｏ９Ｓとして計算)計算値：894.3748；実測値：894.3756。LC-MS (保持時間: 1.72, 方法Ｉ), MS m/z 894 (M++1)。
【０１６２】
【化６３】
2006501307.tif 000064
化合物５の実施例１３
化合物５の実施例１３、ＢＯＣＮＨ−Ｐ３(Ｌ−ｔ−ＢｕＧｌｙ)−Ｐ２{(４Ｒ)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン]−Ｐ１(１Ｒ,２Ｓ  ビニルアッカ)−ＣＯＮＨＳＯ２(１−ベンジルシクロプロパン−１−イル)；または、別の表示である化合物５、{１−[２−[１−(１−ベンジルシクロプロパンスルホニル−アミノカルボニル)−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル]−４−(７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボニル]−２,２−ジメチルプロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの(１Ｒ,２Ｓ)Ｐ１異性体
工程１３ｆ)
本化合物は、実施例９の方法に似た様式で（１−ベンジルシクロ−プロピルスルホンアミド（実施例７において製造)を１−メチルシクロプロパンスルホンアミドの代わりに使用することを除く)、工程２ｅ（実施例２)のトリペプチド酸生成物から２６％収率で製造した。1H NMR (CDCl3/メタノール-d4) δ 0.80-1.42 (m, 5H), 1.02 (s, 9H), 1.35 (s, 9H), 1.75-2.08 (m, 2H), 2.41-2.54 (m, 1H), 2.57-2.71 (m, 1H),  3.26-3.30 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.03-4.18 (m, 1H), 4.45 (d, J = 12 Hz, H), 4.47-4.67 (m, 1H), 4.96-5.04 (m, 1H), 5.11-5.20 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), 5.78-6.04 (m, 1H), 6.99-7.20 (m, 6H), 7.38-7.50 (m, 5H), 7.95-8.05 (m, 3H)。HRMS m/z (M+H)+（Ｃ４８Ｈ５８Ｎ５Ｏ９Ｓとして計算)計算値：880.3955；実測値：880.3939。LC-MS (保持時間: 1.78, 方法Ｉ), MS m/z 880 (M++1)。
【０１６３】
【化６４】
2006501307.tif 000065
化合物６の実施例１４
化合物６の実施例１４、ＢＯＣＮＨ−Ｐ３(Ｌ−ｔ−ＢｕＧｌｙ)−Ｐ２[(４Ｒ)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−S−プロリン]−Ｐ１(１Ｒ,２Ｓ  ビニルアッカ)−ＣＯＮＨＳＯ２(１−フェニルカルバモイル−シクロプロパン−１−イル)；または別の表示である化合物６、(１−{４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−２−[１−(１−フェニルカルバモイル−シクロプロパン−スルホニルアミノカルボニル)−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル]−ピロリジン−１−カルボニル}−２,２−ジメチルプロピル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの(１Ｓ,２Ｒ)Ｐ１異性体
工程１４ｆ)
本化合物は、実施例９の方法に似た様式で（１−フェニルカルバモイルシクロプロパンスルホンアミド（実施例８において製造)を１−メチルシクロプロパンスルホンアミドの代わりに使用することを除く)、工程２ｅ（実施例２)のトリペプチド酸生成物から７８％収率で製造した。1H NMR (CDCl3/メタノール-d4) δ 0.97 (s, 9H), 1.19-1.40 (m, 1H), 1.30 (s, 9H), 1.40-1.60 (m, 4H), 1.61-1.74 (m, 1H), 1.89-1.94 (m, 1H), 2.30-2.38 (m, 1H), 2.43-2.53 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 4.17-4.24 (m, 1H), 4.37-4.49 (m, 1H), 4.81-4.89 (m, 1H), 5.05-5.11 (m, 1H), 5.16 (m, 1H), 5.81-5.88 (m, 1H), 6.93-7.06  (m, 3H), 7.13-7.17 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.43-7.56 (m, 5H), 7.92-8.06 (m, 3H)。HRMS m/z (M+H)+（Ｃ４８Ｈ５７Ｎ６Ｏ１０Ｓとして計算)計算値：909.3857；実測値：909.3857。LC (保持時間: 1.73, 方法Ｉ)。LRMS m/z 909 (M++1)。
【０１６４】
【化６５】
2006501307.tif 000066
方法ＩＩ（工程ａ−ｅ)：Ｎ−アシルスルホンアミドのカップリング工程１５ｅ−１８ｅに必要な１−置換シクロプロパンスルホンアミドの製造（化合物７〜１０を製造するために、それぞれ実施例１５〜１８を使用する)
【化６６】
2006501307.tif 000067
工程ＩＩａ：３−クロロプロピルスルホンアミド
工程ＩＩａ)
３−クロロプロパンスルホニルクロリド（５５ｇ、３１０．７ｍｍｏｌ)の溶液をＴＨＦ（２００ｍＬ)中に溶解し、そしてこのものを０℃まで冷却したＮＨ４ＯＨ（２００ｍＬ)の溶液に３０分間かけて滴下した。該反応混合物をｒｔまで昇温させ、１時間撹拌し、そして該水相をＣＨ２Ｃｌ２（４×５００ｍＬ)を用いて複数回分配した。該ＣＨ２Ｃｌ２相を合わせて、１Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ)、水（１５０ｍＬ)を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用)、そして真空下で濃縮した。該粗固体を再結晶（最少量のＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから)を行なって、白色固体の３−クロロプロピルスルホンアミド（４５．３ｇ、９３％)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 2.34 (m, 2 H), 3.32 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.70 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 4.83 (s, 2 H); 13C NMR (CDCl3) δ 27.10, 42.63, 52.57。
【０１６５】
【化６７】
2006501307.tif 000068
工程ＩＩｂ：３−クロロプロピルスルホニルアミンｔｅｒｔ−ブチルカルバメート
工程ＩＩｂ)
０℃まで冷却した３−クロロプロピルスルホンアミド（３０．２ｇ、１９１．５ｍｍｏｌ)、Ｅｔ３Ｎ（３０．２ｍＬ、２１７．０ｍｍｏｌ)および４−ＤＡＭＰ（２．４０ｇ、１９．６ｍｍｏｌ)のＣＨ２Ｃｌ２（３５０ｍＬ)溶液に、ＢＯＣ２Ｏ（４７．２ｇ、２１６．９ｍｍｏｌ)のＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ)溶液を３０分間かけてゆっくりと滴下した。該反応混合物をｒｔまで昇温させ、更に３時間撹拌し、そしてこのものを１Ｎ  ＨＣｌ（３００ｍＬ)、水（３００ｍＬ)、ブライン（３００ｍＬ)を用いて分配し、乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用)、そして真空下で濃縮して粗生成物を得た。本物質を、５％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（７０ｍＬ)を用いてトリチュレートして、オフホワイト色固体の３−クロロプロピルスルホニルアミンｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（４７．２ｇ、９６％)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.51 (s, 9 H), 2.33 (m, 2 H), 3.60 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.68 (t, J = 6.21 Hz, 2 H); 13C NMR (CDCl3) δ 26.50, 27.95, 42.37, 50.40, 84.76, 149.53。
【０１６６】
【化６８】
2006501307.tif 000069
工程ＩＩＣ：シクロプロピルスルホニルアミンｔｅｒｔ−ブチルカルバメートの製造
工程ＩＩｃ)
ｎ−ＢｕＬｉ（７４．７ｍＬ、１１９．５ｍｍｏｌ、１．６Ｍヘキサン溶液)を乾燥ＴＨＦ（１０５ｍＬ)中に溶解し、そしてアルゴン雰囲気下、−７８℃まで冷却した。この溶液に、３−クロロプロピルスルホニルアミンｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１４ｇ、５４．３ｍｍｏｌ)の乾燥ＴＨＦ（１０５ｍＬ)溶液を２０〜３０分間かけてゆっくりと滴下した。該ドライアイス浴を除き、そして該反応混合物をｒｔまで２時間かけて昇温させた。該反応混合物を氷酢酸（３．４ｍL)を用いてクエンチし、真空下で濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ)および水（１００ｍＬ)の間で分配した。該有機層をブライン（１００ｍＬ)を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用)、そして真空下で濃縮して、ろう状のオフホワイト色固体のシクロプロピルスルホニルアミンｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１２．０８ｇ、１００％)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.10 (m, 2 H), 1.34 (m, 2 H), 1.50 (s, 9 H), 2.88 (m, 1 H), 7.43 (s, 1 H)。13C NMR (CDCl3) δ 6.21, 28.00, 31.13, 84.07, 149.82。
【０１６７】
【化６９】
2006501307.tif 000070
工程１５ＩＩｄ：１−メトキシメチルシクロプロピルスルホニルアミンｔｅｒｔ−ブチルカルバメートの製造
工程１５ＩＩｄ)
−７８℃まで冷却したＴＨＦ（３００ｍＬ)中に溶解したシクロプロピルスルホニルアミンｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ)溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（６．４ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ、１．６Ｍヘキサン溶液)を加え、そして該反応混合物を１時間撹拌した。この溶液に、クロロメチルメチルエーテルのニート溶液（０．４０ｍＬ、５．２４ｍｍｏｌ)を加え、そして該混合物を室温まで終夜ゆっくりと昇温させた。該溶液のｐＨを、１Ｎ塩酸を用いて３にまで調節し、次いでＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ部)を用いて抽出した。該抽出物を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用)、そして濃縮して、ろう状固体の実施例１８、１−メトキシ−メチルシクロプロピルスルホニルアミンｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１．２０ｇ、１００％)を得て、このものは更に精製することなく次の反応に直接に適用した。1H NMR (CDCl3) δ 1.03 (m, 2 H), 1.52 (s, 9 H), 1.66 (m, 2H), 3.38 (s, 3 H), 3.68 (s, 2 H), 7.54 (s, 1 H); 13C NMR (CDCl3) δ 11.37, 28.29, 40.38, 58.94, 73.43, 83.61, 149.57。
【０１６８】
【化７０】
2006501307.tif 000071
工程１５ＩＩｅ：実施例１５、１−メトキシ−メチルシクロプロピル−スルホンアミドの製造
工程１５ＩＩｅ)
１−メトキシ−メチルシクロプロピルスルホニルアミンｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１．１４ｇ、４．３０ｍｍｏｌ)の溶液を５０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ)溶液中に溶解し、そしてこのものをｒｔで１６時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該残渣をＳｉＯ２（８０ｇ)を用いてクロマトグラフィー精製（０％〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出)を行なって、白色固体の実施例１５、１−メトキシ−メチルシクロプロピルスルホンアミド（０．５５ｇ、２工程で総収率７７％)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 0.95 (m, 2 H), 1.44 (m, 2 H), 3.36 (s, 3 H), 3.65 (s, 2 H), 4.85 (s, 2 H); 13C NMR (CDCl3) δ 11.17, 40.87, 59.23, 74.80; LRMS m/z 183 (M++NH4)。
【０１６９】
【化７１】
2006501307.tif 000072
工程１６ＩＩｄ：１−シクロプロピルメチルシクロプロピルスルホニルアミン−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートの製造
工程１６ＩＩｄ)
本化合物、１−シクロプロピル−メチルシクロプロピルスルホニルアミンｔｅｒｔ−ブチルカルバメートを、１−メトキシメチルシクロ−プロピルスルホニルアミンｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（工程１５ＩＩｄ)の製造について記載する方法に従って（１．１０当量のシクロプロピルメチルブロミドを求電子体として使用することを除く)、９２％収率で得た。該化合物を、更に精製すること次の反応に直接に適用した。1H NMR (CDCl3) δ 0.10 (m, 2 H), 0.51 (m, 2 H), 0.67 (m, 1 H), 1.10 (m, 2 H), 1.49 (s, 9 H), 1.62 (m, 2 H), 1.87 (d, J = 7.0 Hz, 2 H)。
【０１７０】
【化７２】
2006501307.tif 000073
工程１６ＩＩｅ：実施例１６、１−シクロプロピルメチル−シクロプロピルスルホンアミドの製造
工程１６ＩＩｄ)
本化合物の実施例１６、１−シクロプロピルメチルシクロプロピルスルホンアミドは、１−メトキシメチルシクロプロピルスルホンアミド（工程１５ＩＩｅ)の製造について記載する方法に従って、１−シクロプロピルメチルシクロ−プロピルスルホニルアミンｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（工程１６ＩＩｄ由来)から６５％収率で得た。該化合物は、ＳｉＯ２を用いるカラムクロマトグラフィー（溶出液として、０％〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いる)によって精製した。1H NMR (CDCl3) δ 0.15 (m, 2 H), 0.51 (m, 2 H), 1.01 (m, 2 H), 1.34 (m, 3 H), 1.86 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.83 (s, 2 H); 13C NMR (CDCl3) δ 4.65, 7.74, 11.26, 35.62, 41.21; LRMS m/z 193 (M++NH4)。
【化７３】
2006501307.tif 000074
工程１７ＩＩｄ：１−プロピルカルバモイルシクロプロパンスルホンアミドｔｅｒｔ−ブチルカルバメートの製造
工程１７ＩＩｄ)
本化合物である１−プロピルカルバモイルシクロプロパンスルホンアミドｔｅｒｔ−ブチルカルバメートを、１−メトキシメチルシクロプロピルスルホニルアミンｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（工程１５ＩＩｄ)の製造について記載する方法に従って（１．１０当量のｎ−プロピルイソシアネートを求電子体として使用することを除く)、粗物を１００％収率で得た。該化合物は、精製することなく次の反応に直接に適用した。1H NMR (CDCl3) δ 0.10 (m, 2 H), 0.51 (m, 2 H), 0.67 (m, 1 H), 1.10 (m, 2 H), 1.49 (s, 9 H), 1.62 (m, 2 H), 1.87 (d, J = 7.0 Hz, 2 H)。
【０１７１】
【化７４】
2006501307.tif 000075
工程１７ＩＩｅ：実施例１７、１−プロピルカルバモイルシクロプロパン−スルホンアミドの製造
工程１７ＩＩｅ)
本化合物である実施例１７、１−プロピルカルバモイルシクロプロパンスルホンアミドを、１−メトキシメチルシクロプロピルスルホンアミド（工程１５ＩＩｅ)の製造について記載する方法に従って（該物質についてクロマトグラフィー精製を使用せず、再結晶（最少量のＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから)を行なうことを除く)、至適な５０％収量で得た。1H NMR (CDCl3) δ 0.15 (m, 2 H), 0.51 (m, 2 H), 1.01 (m, 2 H), 1.34 (m, 3 H), 1.86 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.83 (s, 2 H); 13C NMR (CDCl3) δ 4.65, 7.74, 11.26, 35.62, 41.21; LRMS m/z 193 (M++NH4)。
【０１７２】
【化７５】
2006501307.tif 000076
工程８ＩＩｄ：１−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)カルバモイル−シクロプロパンスルホンアミドｔｅｒｔ−ブチルカルバメートの製造
工程８ＩＩｄ)
本化合物である１−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)カルバモイルシクロプロパンスルホンアミドｔｅｒｔ−ブチルカルバメートを、１−メトキシシクロプロピルスルホニルアミンｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（工程１５ＩＩｄ)の製造について記載する方法に従って（１．２０当量の３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イソシアネートを求電子体として使用することを除く)、粗物を１００％収率で得た。該化合物を、更に精製することなく次の反応に直接に適用した。
【０１７３】
【化７６】
2006501307.tif 000077
工程１８ＩＩｅ：実施例１８、１−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)カルバモイルシクロプロパンスルホンアミドの製造
工程１８ＩＩｅ)
本化合物の実施例１８、１−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)カルバモイルシクロプロパンスルホンアミドを、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（３０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ)を用い、終夜撹拌し、濃縮し、そしてバイオテージ４０Ｍカラムを用いるクロマトグラフィー精製（０％〜５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて溶出)を行なって、１−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)カルバモイルシクロプロパンスルホンアミドｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１．６２ｇ、４．５２ｍｍｏｌ)から５０％収率（５８０ｍｇ)で得た。1H NMR (メタノール-d4) δ 1.57 (m, 2 H), 1.61 (m 2 H), 2.15 (s, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 4.84 (s, 3 H); 13C NMR (メタノール-d4) δ 9.65, 10.94, 15.01, 46.11, 114.82, 159.45, 165.55, 168.15; LRMS m/z 260 (M++H)。
【０１７４】
【化７７】
2006501307.tif 000078
無置換のシクロプロピルスルホンアミドの製造についての一般的な方法（方法Ａまたは方法Ｂ)
方法Ａ：
０℃まで冷却したＴＨＦ（１００ｍＬ)溶液に、飽和に達するまでアンモニアガスをバブルした。この溶液に、シクロプロピルスルホニルクロリド（アレイ・バイオファーマ(Array Biopharma)製)（５ｇ、２８．４５ｍｍｏｌ)のＴＨＦ（５０ｍＬ)溶液を加え、該溶液をｒｔまで終夜昇温させ、そして更に１日撹拌した。該混合物を溶媒の１〜２ｍＬが残るまで濃縮し、ＳｉＯ２のプラグ（３０ｇ)上に適用して（３０％〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出)、白色固体のシクロプロピルスルホンアミド（３．４５ｇ、１００％)を得た。
【０１７５】
方法Ｂ、工程ｉ（Ｒ＝ｔＢｕ)
ｎ−ＢｕＬｉ（８６．７ｍＬ、１３８．８ｍｍｏｌ、１．６Ｍヘキサン溶液)溶液を乾燥ＴＨＦ（１２０ｍＬ)中に溶解し、そしてこのものをアルゴン雰囲気下、−７８℃まで冷却した。この溶液に、工程Ｉａ由来のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−(３−クロロ)プロピルスルホンアミド（１４．５ｇ、６７．８ｍｍｏｌ)の乾燥ＴＨＦ（１６０ｍＬ)溶液を６０分間かけてゆっくりと滴下した。該ドライアイス浴を除去し、そして該反応混合物をｒｔまで２時間かけて昇温させた。該反応混合物を氷酢酸（３．４ｍＬ)を用いてクエンチし、真空下で濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ)および水（１００ｍＬ)の間で分配した。該有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１５０ｍＬ)、ブライン（１００ｍＬ)を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用)、そして真空下で濃縮して、ろう状のオフホワイト色固体のＮ−ｔｅｒｔ−ブチルシクロプロピルスルホンアミド（１２ｇ、１００％)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 0.98 (m, 2H), 1.17 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 2.45 (m, 1H), 4.45 (bs, 1H)。13C NMR (CDCl3) δ 6.5, 30.6, 33.5, 54.2。MS (ESI) 176 (M+-H)。
【０１７６】
方法Ｂ、工程ｉｉ（Ｒ＝ｔＢｕからＨである)
工程３１ｄにおいて使用するのと同じＴＦＡ脱保護方法（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルシクロプロピルスルホンアミドを、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−(１−メチル)シクロプロピル−スルホンアミドの代わりに使用することを除く)に従って、収率＞９５％のシクロプロピルスルホンアミドを容易に得た。
【０１７７】
工程ＩＩｃ（Ｒ＝ＢＯＣである)と同じ方法Ｂ、工程ｉ
３−クロロプロピルスルホニルアミンｔｅｒｔ−ブチルカルバメートからのシクロプロピルスルホニルアミンｔｅｒｔ−ブチルカルバメートの製造は、工程ＩＩｃ中に既に記載する（１００％)。
【０１７８】
方法Ｂ、工程ｉｉ（Ｒ＝ＢＯＣからＲ＝Ｈである)
シクロプロピルスルホニルアミンｔｅｒｔ−ブチルカルバメートの製造
工程３１ｄにおいて使用するのと同じＴＦＡ脱保護方法（シクロプロピルスルホニルアミンｔｅｒｔ−ブチルカルバメートを、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−(１−メチル)シクロプロピル−スルホンアミドの代わりに使用することを除く)に従って、収率＞９５％のシクロプロピルスルホンアミドを容易に得た。
シクロプロピルスルホンアミドについてのデータ：1H NMR (メタノール-d4) δ 0.94-1.07 (m, 4H), 2.52-2.60 (m, 1H); 1H NMR (DMSO-d6) δ 0.88 (m, 2H), 0.92 (m, 2H), 2.47 (m, 1H), 6.70 (bs, 2H); 13C NMR (メタノール-d4) δ 5.92, 33.01; 13C NMR (DMSO-d6) δ 4.85, 31.80。元素分析（Ｃ３Ｈ７ＮＯ２Ｓとして計算)計算値：C, 29.74; H, 5.82; N, 11.56；実測値：C, 29.99; H, 5.89, N, 11.50。
【０１７９】
【化７８】
2006501307.tif 000079
工程ＩＩｃの生成物、シクロプロピルスルホニルアミンｔｅｒｔ−ブチルカルバメートの別製造法
工程ｉｉ)
シクロプロピルスルホンアミド（６．０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ)のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ)溶液に、ＢＯＣ２Ｏ（１３．０ｇ、５９．０ｍｍｏｌ)、Ｅｔ３Ｎ（７．５ｍＬ、７４ｍｍｏｌ)および４−ＤＭＡＰ（０．３０ｇ、２．５ｍｍｏｌ)を加えた。該反応混合物をｒｔで終夜撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ)を用いて希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（３×１００ｍＬ)を用いて分配し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、そして真空下で濃縮して、白色固体のシクロプロピルスルホニルアミンｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（９．３ｇ、８５％)（このものは、工程ＩＩｃにおけるその製造と同一のデータを有する)を得た。
【０１８０】
【化７９】
2006501307.tif 000080
化合物７の実施例１９
化合物７の実施例１９、ＢＯＣＮＨ−Ｐ３(Ｌ−ｔ−ＢｕＧｌｙ)−Ｐ２[(４Ｒ)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン]−Ｐ１(１Ｒ，２Ｓ  ビニルアッカ)−ＣＯＮＨＳＯ２(１−メトキシメチル−シクロプロパン−１−イル)；または、別の表示である化合物７、{１−[２−[１−(１−メトキシメチルシクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル]−４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−カルボニル]−２，２−ジメチルプロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの(１Ｒ,２Ｓ)Ｐ１異性体
工程１９ｆ)
本化合物は、実施例９の方法に似た様式で（１−メトキシメチルシクロプロパンスルホンアミド（実施例１５に製造)を１−メチルシクロプロパンスルホンアミドの代わりに使用することを除く)、工程２ｅ（実施例２)のトリペプチド酸生成物から６３．４％収率で製造した。1H NMR (メタノール-d4) δ 0.94-1.11 (m, 1H),  1.05 (s, 9H),  1.28 (s, 9H), 1.38-1.66 (m, 3H), 1.78-1.87 (m, 2H), 1.97-2.00 (m, 1H), 2.17-2.36 (m, 2H), 2.63-2.71 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.08 (d, J=10 Hz, 1H), 4.24-4.27 (m, 1H), 4.52-4.57 (m, 2H), 5.09 (d, J = 11 Hz, 1H), 5.22-5.31 (m, 1H), 5.56 (m, 1H), 5.71-5.86 (m, 1H), 7.07 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.38  (d, J = 2 Hz, 1H),  7.47-7.57 (m, 3H),  8.04-8.12 (m, 3H)。HRMS m/z (M-H)（Ｃ４３Ｈ５４Ｎ５Ｏ１０Ｓとして計算)計算値：832.3591；実測値：832.3592。LC-MS (保持時間: 1.61, 方法Ａ), MS m/z 833 (M++1)。
【０１８１】
【化８０】
2006501307.tif 000081
化合物８、実施例２０
化合物８の実施例２０、ＢＯＣＮＨ−Ｐ３(Ｌ−ｔ−ＢｕＧｌｙ)−Ｐ２[(４Ｒ)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン]−Ｐ１(１Ｒ,２Ｓ  ビニルアッカ)−ＣＯＮＨＳＯ２(１−シクロプロピルメチル−シクロプロパン−１−イル)；または、別の表示である化合物８、{１−[２−[１−(１−シクロプロピルメチル−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル]−４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボニル]−２,２−ジメチルプロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの(１Ｒ,２Ｓ)Ｐ１異性体
工程２０ｆ)
本化合物は、実施例９の方法に似た様式で（１−シクロプロピルメチルシクロプロパンスルホンアミド（実施例１６に製造)を１−メチルシクロプロパンスルホンアミドの代わりに使用することを除く)、工程２ｅ（実施例２)のトリペプチド酸生成物から７１％収率で製造した。1H NMR (メタノール-d4) δ 0.00-0.14 (m, 2H), 0.38-0.53 (m, 2H), 0.61-0.74 (m, 1H), 0.83-1.65 (m, 5H), 1.04 (s, 9H), 1.28 (s, 9H),  1.72-1.96 (m, 3 H), 2.18-2.40 (m, 2H), 2.63-2.73 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.10 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.46-4.59 (m, 2H), 5.09 (d, J = 11 Hz, 1H), 5.23-5.33 (m, 1H), 5.57 (m, 1H), 5.65-5.77 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.39 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.47-7.57 (m, 3H), 8.04-8.09 (m, 3H)。HRMS m/z (M-H)（Ｃ４５Ｈ５６Ｎ５Ｏ９Ｓとして計算)計算値：844.3955；実測値：844.3804。LC-MS (保持時間: 1.76, 方法Ｉ), MS m/z 844 (M++1)。
【０１８２】
【化８１】
2006501307.tif 000082
化合物９の実施例２１
化合物９の実施例２１、ＢＯＣＮＨ−Ｐ３(Ｌ−ｔ−ＢｕＧｌｙ)−Ｐ２[(４Ｒ)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン]−Ｐ１(１Ｒ，２Ｓ  ビニルアッカ)−ＣＯＮＨＳＯ２(１−プロピルカルバモイル−シクロプロパン−１−イル)；または、別の表示である化合物９、(１−{４−(７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ)−２−[１−(１−プロピルカルバモイル−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル]ピロリジン−１−カルボニル}−２，２−ジメチルプロピル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの(１Ｒ,２Ｓ)Ｐ１異性体
工程２１ｆ)
本化合物は、実施例９の方法に似た様式で（１−プロピルカルバモイルシクロプロパンスルホンアミド（実施例１７に製造)を１−メチルシクロプロパンスルホンアミドの代わりに使用することを除く)、工程２ｅ（実施例２)のトリペプチド酸生成物から５９％収率で製造した。1H NMR (メタノール-d4) δ 0.89-0.96 (m, 3H),  1.05 (s, 9H), 1.21 (s, 9H), 1.29-1.85 (m, 8H), 2.20-2.30 (m, 1H), 2.42-2.54 (m, 1H), 2.76-2.83 (m, 1H), 3.14-3.25 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.10-4.18 (m, 2H), 4.60-4.71 (m, 2H), 5.10-5.15 (m, 1H), 5.23-5.33 (m, 1H), 5.58-5.71 (m, 1H), 5.83 (m, 1H),  7.36 (dd, J = 9, 2.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.68-7.77 (m, 3H), 8.07-8.10 (m, 2H), 8.34 (d, J = 9 Hz, 1H)。HRMS m/z (M-H)（Ｃ４５Ｈ５７Ｎ５Ｏ１０Ｓとして計算)計算値：873.3857；実測値：873.3895。LC-MS (保持時間: 1.69, 方法Ｉ), MS m/z 875 (M++1)。
【０１８３】
【化８２】
2006501307.tif 000083
化合物１０の実施例２２
化合物１０の実施例２２、ＢＯＣＮＨ−Ｐ３(Ｌ−ｔ−ＢｕＧｌｙ)−Ｐ２[(４Ｒ)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン]−Ｐ１(１Ｒ,２Ｓ  ビニルアッカ)−ＣＯＮＨＳＯ２(１−プロピルカルバモイル−シクロプロパン−１−イル)；または、別の表示である化合物１０、{１−[２−[１−{１−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イルカルバモイル)シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル}−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル}−４−(７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−カルボニル]−２,２−ジメチルプロピル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの(１Ｒ,２Ｓ)Ｐ１異性体
工程２２ｆ)
本化合物は、実施例９の方法に似た様式で１−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イルカルバモイル)シクロプロパンスルホンアミド（実施例１８に製造)を１−メチルシクロプロパンスルホンアミドの代わりに使用することを除く)、工程２ｅ（実施例２)のトリペプチド酸生成物から５３％収率で製造した。1H NMR (メタノール-d4) δ 0.98 (s, 9H), 1.01 (m, 1H), 1.27-1.41 (m, 2H), 1.30 (s, 9H), 1.43-1.49 (m, 1H), 1.54-1.59 (m, 1H), 1.61-1.67 (m, 2H), 2.04-2.09 (m 1H), 2.14, 2.16 (2s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.46-2.51 (m, 1H), 2.68 (dd, J = 14,8 Hz, 1H), 3.83-3.86 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.20-4.24 (m, 1H), 4.46 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.51-4.54 (m, 1H), 4.92-4.95 (m, 1H), 5.11-5.18 (m, 1H), 5.44 (m, 1H), 5.84-5.99 (m, 1H), 7.02-7.04 (m, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.36-7.38 (m, 1H), 7.47-7.55 (m, 3H), 8.05-8.09 (m, 3H)。HRMS m/z (M-H)（Ｃ４７Ｈ５６Ｎ７Ｏ１１Ｓとして計算)計算値：926.3786；実測値：926.3777。LC (保持時間: 1.35, 方法Ｉ)。
【０１８４】
方法ＩＩＩ（工程ＩＩＩａ−ＩＩＩｂ)．実施例２３、１−ブロモシクロプロパンスルホンアミドの生成
【化８３】
2006501307.tif 000084
工程ＩＩＩａ：１−ブロモシクロプロパンスルホニルクロリドの生成
【化８４】
2006501307.tif 000085
工程ＩＩＩａ)
臭化シクロプロピル（１０ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ)をベンゼン（１１．２ｍＬ)中に溶解した。本溶液に、ピリジン（２滴)を加えた。該得られた混合物を撹拌し、そしてフラスコから２インチ離れて２５０Ｗランプを用いて照射し、その間、塩化スルフリル（５．０ｍＬ、６２．４ｍｍｏｌ)を１４分間かけて滴下した。照射しながら更に１５分間撹拌後に、該反応液を真空下で濃縮した。１時間放置後に、結晶が生成し、このものをろ過して除き、そして捨てた。次いで、該残留油状物を高真空下で（６０℃、０．０５ｍｍ)蒸留して、黄色油状物の標題生成物（１．１８ｇ、４．３％)を得た。1H NMR (CDCl3,) δ 1.73 (2H, t), 2.15 (2H, t): 13C NMR (CDCl3) 49.1, 20.3。
【０１８５】
工程ＩＩＩｂ：実施例２３、１−ブロモシクロプロパンスルホンアミドの生成
【化８５】
2006501307.tif 000086
工程ＩＩＩｂ)
１−ブロモシクロプロパンスルホニルクロリド（０．９ｇ、４．１０ｍｍｏｌ)をＮＨ３で飽和としたＴＨＦ（１５ｍＬ)中に溶解した。該溶液を終夜撹拌し、次いで該ＮＨ４Ｃｌをろ過して除いた。該ろ液を濃縮して、黄褐色固体の実施例２３、１−ブロモシクロプロパンスルホンアミド（９８０ｍｇ、９１％)を得た。1H NMR (アセトン-d6) δ 1.70 (2H, t), 1.41 (2H, t)。MS m/z 201 (M+H)。
【０１８６】
化合物１１の実施例２４
化合物１１の実施例２４、ＢｏｃＮＨ−Ｐ３(ｔ−ＢｕＧｌｙ)−Ｐ２[(４Ｒ)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン]−Ｐ１(１Ｒ，２Ｓ  ビニルアッカ)−ＣＯＮＨＳＯ２(１−ブロモ−シクロプロパン−１−イル)；または、別の表示である化合物１１、{１−[２−[１−(１−ブロモシクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル]−４−(７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−カルボニル}−２，２−ジメチルプロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの(１Ｒ,２Ｓ)Ｐ１異性体
【化８６】
2006501307.tif 000087
工程２４ｆ)
実施例２（工程２ｅ)の生成物であるＢｏｃＮＨ−Ｐ３(ｔ−ＢｕＧｌｙ)−Ｐ２{(４Ｒ)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン)]−Ｐ１(１Ｒ,２Ｓ  ビニルアッカ)−ＯＨ（１８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ)をＴＨＦ（５００μＬ)中に溶解した。この溶液に、ＤＢＵ（８μＬ、０．０５２ｍｍｏｌ)およびＣＤＩ（６ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ)を加えた。該得られた混合物を４０分間還流し、そして室温まで冷却した。次いで、方法ＩＩＩ（工程ａ−ｂ)を用いて実施例２３で製造した１−ブロモシクロプロパンスルホンアミド（１３ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ)を加え、そして該溶液を２４時間還流した。冷却後に、該溶液を酢酸エチルを用いて希釈し、１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインを用いて洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。該揮発物を真空下で除去した。該生成物をバイオテージ４０Ｍシリカカラム（９５：５の酢酸エチル：メタノールを用いて溶出する)によって精製して、白色固体の化合物１１の実施例２４（１９ｍｇ、８３％)を得た。1H NMR (メタノール-d4) δ 8.03-8.09 (m, 3H), 7.48-7.54 (m, 3H), 7.37 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.57 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 5.99 (m, 1H), 5.54 (bs, 1H), 5.21 (m, 1H), 5.02 (d, 1H, J = 10.4 Hz), 4.50-4.58 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.93 (s, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.73-1.81 (m, 3H), 1.45 (m, 1H), 1.31-1.36 (m, 2H), 1.27 (s, 9H), 1.04 (s, 9H), 0.91 (m, 2H)。MS m/z 868.47 (M+H)。
【０１８７】
【化８７】
2006501307.tif 000088
化合物１２の実施例２５
化合物１２の実施例２５、(シクロペンチル−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＮＨ−Ｐ３(Ｌ−ｔ−ＢｕＧｌｙ)−Ｐ２［(４Ｒ)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン]−Ｐ１(１Ｒ,２Ｓ  ビニルアッカ)−ＣＯＮＨＳＯ２(１−メチル−１−シクロプロパン)；または、別の表示である化合物１２、１−{４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−２−[１−(１−メチルシクロプロパンスルホニル−アミノカルボニル)−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル]−ピロリジン−１−カルボニル}−２,２−ジメチルプロピル)カルバミン酸シクロペンチルエステルの(１Ｒ,２Ｓ)Ｐ１異性体
クロロギ酸シクロペンチルの製造
【化８８】
2006501307.tif 000089
本方法は、商業的に入手不可能なクロロホルメートの製造について使用した。０℃まで冷却した商業的に入手可能な（アルドリッチ社製)試薬のシクロペンタノールおよびピリジン（５．８ｍＬ、７２ｍｍｏｌ)のＴＨＦ（１５０ｍＬ)溶液に、１．９３Ｍ  ホスゲンのトルエン溶液（４８ｍＬ、９２．６ｍｍｏｌ)をアルゴン下で１０分間かけて加えた。該得られた溶液をｒｔまで２時間かけて昇温させ、得られた固体をろ過し、そして該母液を、理論的な質量が得られるまで、室温で真空下、注意深く濃縮した。得られた残渣をＴＨＦ（１００ｍＬ)中に溶解して、クロロギ酸シクロペンチルの０．６８Ｍストック溶液を調製し、このものは使用するまで冷蔵庫中で保存することができる。同様な様式で、他の商業的に入手可能なアルコールを、対応するクロロホルメートの０．６８Ｍストック溶液に変換することができる。
【０１８８】
工程２５ｇ)
工程２ｆの生成物、(１−{４−(７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ)−２−[１−(１−メチル−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル]ピロリジン−１−カルボニル}−２,２−ジメチルプロピル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの(１Ｒ,２Ｓ)Ｐ１ジアステレオマー（１７２ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ)溶液を、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液（８ｍＬ、３２ｍｍｏｌ)を用いて２時間処理し、次いで真空下で濃縮してビスＨＣｌ生成物（１６８ｍｇ)を得た。LC-MS (保持時間: 1.23, 方法Ａ（維持時間は２分から３分に変えた)), MS m/z 704 (M++1)。
【０１８９】
工程２５ｈ)
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ)中の工程２５ｇのビスＨＣｌ塩生成物（８０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ（６７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ)のスラリーに、クロロギ酸シクロペンチルの０．６８Ｍ溶液（０．３４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ)を加え、そして該混合物を終夜撹拌した。ＭｅＯＨを加え、そして該混合物を濃縮した。次いで、該粗物を該反応条件に再度適用し、そしてＭｅＯＨを加えてクエンチした。該混合物を真空下で濃縮し、そして該残渣を２個の１０００μＰＴＬＣプレート（アナルテック製)（０％〜３％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて連続して溶出)を用いるクロマトグラフィー精製を行なって、目的のＰ４カルバメートである、化合物１２の実施例２５、(１−{４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−２−[１−(１−メチルシクロプロパンスルホニル−アミノカルボニル)−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル]−ピロリジン−１−カルボニル}−２,２−ジメチルプロピル)カルバミン酸シクロペンチルエステルの(１Ｒ,２Ｓ)Ｐ１異性体（４０ｍｇ、４８％)を得た。1H NMR (メタノール-d4) δ 0.63-0.80 (m, 2H), 0.87-0.95 (m, 2H), 1.02 (s, 9H), 1.10-1.85 (m, 13H), 2.06-2.17 (m, 1H), 2.41-2.57 (m, 1H), 2.68-2.77 (m, 1H), 3.92, 3.93 (２個のs, 3H), 3.99-4.12 (m, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.45-4.50 (m, 1H), 4.56-4.61 (m, 1H), 4.67-4.74 (m, 1H), 4.94-5.06 (m, 1H), 5.20 (d, J = 17 Hz, 1H), 5.53 (m, 1H), 5.82-6.05 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.37-7.38 (m, 1H), 7.46-7.54 (m, 3H), 8.04-8.08 (m, 3H)。
【０１９０】
【化８９】
2006501307.tif 000090
化合物１３の実施例２６
Ｐ４(シクロプロピルＣＨ２(Ｃ＝Ｏ)ＮＨ)−Ｐ３(Ｌ−ｔ−ＢｕＧｌｙ)−Ｐ２[(４Ｒ)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン]−Ｐ１(１Ｒ,２Ｓ  ビニルアッカ)−ＣＯＮＨＳＯ２(１−メチル−１−シクロプロパン)；または、別の表示である化合物１３、１−[２−(２−シクロプロピル−アセチルアミノ)−３,３−ジメチルブチリル]−４−(７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−２−カルボン酸[１−(１−メチルシクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)−２−ビニルシクロプロピル]アミドの(１Ｒ,２Ｓ)Ｐ１異性体の製造
工程２６ｈ)
工程２５ｇのビスＨＣｌ塩生成物（８０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ)、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（１９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ)、酢酸シクロプロピル（アルドリッチ社製)（１２．４ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ（６７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ)のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ)のスラリーに、ＨＡＴＵ（４７ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ)を加え、そして該混合物を終夜撹拌した。該混合物を真空下で濃縮し、そして該残渣を２個の１０００μＰＴＬＣプレート（アナルテック製（各２０×４０ｃｍ))（０％〜３％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて連続して溶出する)を用いるクロマトグラフィー精製を行なって、目的のＰ４カルバメート、化合物１３の実施例２６、１−[２−(２−シクロプロピルアセチルアミノ)−３,３−ジメチルブチリル]−４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−２−カルボン酸[１−(１−メチルシクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)−２−ビニルシクロプロピル]アミドの(１Ｒ,２Ｓ)Ｐ１異性体（５１ｍｇ、６３％)を得た。1H NMR (メタノール-d4) δ 0.09-0.13 (m, 2H), 0.39-0.46 (m, 2H), 0.74-0.98 (m, 5H), 1.06 (s, 9H), 1.34-1.39 (m, 1H), 1.84 (dd, J = 7.9, 5.2 Hz, 1H), 1.98-2.03 (m, 1H), 2.13-2.20 (m, 1H), 2.36-2.48 (m, 1H), 2.66-2.75 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.08-4.16 (m, 1H), 4.42-4.46 (m, 1H), 4.54-4.59 (m, 2H), 4.63-4.66 (m, 1H), 5.03-5.08 (m, 1H), 5.23-5.27 (m, 1H), 5.56 (m, 1H), 5.76-5.84 (m, 1H), 7.08-7.10 (m, 1H), 7.23-7.25 (m, 1H), 7.30 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.47-7.55 (m, 3H), 8.01-8.06 (m, 3H)。
【０１９１】
項目Ｂ
以下のカラムおよび条件を用いて、項目Ｂにおいて引用する実施例に使用した。
カラム：(方法Ａ)YMC ODS S7 C18  3.0×50mm
(方法Ｂ)YMC ODS-A S7 C18 3.0×50mm
(方法Ｃ)YMC S7 C18 3.0×50mm
(方法Ｄ)YMC Xterra ODS S7 3.0×50mm
(方法Ｅ)YMC Xterra ODS S7 3.0×50mm
(方法Ｆ)YMC ODS-A S7 C18 3.0×50mm
(方法Ｈ)Xterra S7 3.0×50mm
(方法Ｉ)Xterra S7 C18 3.0×50mm
(方法Ｇ)YMC C18 S5 4.6×50mm
(方法Ｊ)Xterra ODS S7 3.0×50mm
(方法Ｋ)YMC ODS-A S7 C18 3.0×50mm
(方法Ｌ)Xterra ODS S7 3.0×50mm
(方法Ｍ)Xterra ODS S5 3.0×50mm
(方法Ｎ)Xterra C-18 S5 4.6×50mm
【０１９２】
勾配：100％溶媒Ａ/0％溶媒Ｂ〜0％溶媒Ａ/100％溶媒Ｂ
勾配時間：２分（A、B、D、F、G、H、Ｉ、L)；８分（C、E)；４分（J)；３分（K)
維持時間：１分間（A、B、D、F、G、H、Ｉ、J、K、L、N)；２分（C、E)
流速：５ｍＬ／分（A、B、C、D、E、F、G)
流速：４ｍＬ／分（J、K、N)
検出器の波長：２２０ｎｍ
溶媒Ａ：10％ＭｅＯＨ／90％Ｈ２Ｏ／0.1％ＴＦＡ
溶媒Ｂ：10％Ｈ２Ｏ／90％ＭｅＯＨ／0.1％ＴＦＡ。
【０１９３】
化合物２７の実施例２７
【化９０】
2006501307.tif 000091
化合物２７の実施例２７、ＢＯＣＮＨ−Ｐ３(Ｌ−ｔ−ＢｕＧｌｙ)−Ｐ２[(４Ｒ)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン]−Ｐ１(１Ｒ,２Ｓ  ビニルアッカ)−ＣＯＮＨＳＯ２(１−トリメチルシラニルシクロプロパン−１−イル)；または、別の表示である化合物２７、実施例２７、{１−{２−{２−エチル−１−(１−トリメチルシラニル−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)−シクロプロピルカルバモイル}−４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボニル}−２,２−ジメチルプロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１９４】
工程２７ａ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−(１−トリメチルシラニル)シクロプロピルスルホンアミド
【化９１】
2006501307.tif 000092
工程２７ａ)
本化合物は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−(１−メチル)シクロプロピルスルホンアミドの製造において記載する工程３Ｉｂ−３Ｉｃ（実施例２)の方法に従って、且つ２．０当量のトリメチルシリルクロリドを求電子体として４ｓｅｄで用いて、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−(３−クロロ)プロピルスルホンアミドから８４％収率で得た。該化合物は粗物のままで使用した。
【０１９５】
工程２７ｂ：(１−トリメチルシラニル)シクロプロピルスルホンアミドの製造
【化９２】
2006501307.tif 000093
工程２７ｂ)
本化合物は、１−メチルシクロプロピルスルホンアミドの製造において記載する工程３Ｉｄ（実施例２)の方法に従って、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−(１−トリメチルシラニル)シクロプロピルスルホンアミドから７３％収率で得た。該化合物は、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶した。1H NMR (クロロホルム-D) δ ppm 0.17 (s, 9 H), 0.91 (m, 2 H), 1.33 (m, 2 H), 4.47 (s, 2 H)。
【０１９６】
工程２７ｃ：化合物２７の実施例２７、ＢＯＣＮＨ−Ｐ３(Ｌ−ｔ−ＢｕＧｌｙ)−Ｐ２[(４Ｒ)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン]−Ｐ１(１Ｒ,２Ｓ  ビニルアッカ)−ＣＯＮＨＳＯ２(１−トリメチルシラニル−シクロプロパン−１−イル)；または、別の表示である化合物２７の実施例２７、{１−[２−[２−エチル−１−(１−トリメチルシラニル−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)−シクロプロピルカルバモイル]−４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボニル]−２,２−ジメチルプロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化９３】
2006501307.tif 000094
工程２７ｃ)
工程２ｅ（実施例２)の生成物のトリペプチド酸（０．０８０ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ)のＴＨＦ（２ｍＬ)溶液に、ＣＤＩ（０．０２６４ｇ、０．１６ｍｍｏｌ)を加え、そして該得られた溶液を７２℃で１時間加熱し、そしてｒｔまで冷却した。１−トリメチルシラニルシクロプロピルスルホンアミド（０．０２７ｇ、０．１４ｍｍｏｌ)およびニートのＤＢＵ（０．０２４ｍＬ、０．１６ｍｍｏＬ)を加えた。該反応混合物を１６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ)を用いて希釈し、そしてｐＨ４．０の緩衝液（２×３０Ｌ)を用いて洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４／ＭｇＳＯ４)、濃縮した。該残渣を２０×４０ｃＭの１０００μアナルテックＰＴＬＣプレート（ＮａＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２：２〜４％を使用)を用いて精製して、白色発泡体の目的物（化合物２７)（０．０８１１ｇ、８８％)を得た。1H NMR (CDCl3/メタノール-d4) δ ppm 0.12 (s, 9 H), 1.04 (m, 24 H), 1.76 (m, 1 H), 1.98 (m, 1 H), 2.59 (m, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 4.03 (m, 1 H), 4.25 (d, J = 4.88 Hz, 1 H), 4.43 (d, J = 11.29 Hz, 1 H), 4.58 (s, 1 H), 4.96 (s, 1 H), 5.12 (m, 1 H), 5.34 (s, 1 H), 5.84 (m, 1 H), 7.02 (m, 2 H), 7.36 (m, 1 H), 7.46 (m, 3 H), 7.95 (m, 3 H)。HRMS m/z (M+H)+（Ｃ４４Ｈ６０Ｎ５ＳＳｉＯ９として計算)計算値：862.3881；実測値：862.3888。LC-MS (保持時間: 1.78, 方法Ｉ), MS m/z 862(M++1)。
【０１９７】
化合物９８の実施例９８
【化９４】
2006501307.tif 000095
工程２８ａ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−エチル−シクロプロピルスルホンアミドの製造
【化９５】
2006501307.tif 000096
工程２８ａ)
本化合物は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−(１−メチル)シクロプロピルスルホンアミドの製造において記載する工程３Ｉｂ−３Ｉｃ（実施例２)の方法に従って、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−(３−クロロ)プロピルスルホンアミド（５９ｇ、２７６ｍｍｏｌ)およびヨウ化エチル（８６．１１ｇ、５５２ｍｍｏｌ)から製造した。該化合物は、粗物のままで使用した。1H NMR (クロロホルム-D) δ ppm 0.82 (m, 2 H), 0.99 (t, J = 7.48 Hz, 3 H), 1.33 (m, 11 H), 1.92 (q, J = 7.53 Hz, 2 H), 3.91 (s, 1 H)。
【０１９８】
工程２８ｂ：１−エチル−シクロプロピルスルホンアミドの製造
【化９６】
2006501307.tif 000097
工程２８ｂ)
本化合物は、１−メチルシクロプロピルスルホンアミドの製造において記載する工程３Ｉｄ（実施例２)の方法に従って、２工程で４９％収率（１９ｇ)で得た。白色固体の該化合物は、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶した。1H NMR (クロロホルム-D) δ ppm 0.85 (m, 2 H), 1.03 (t, J = 7.48 Hz, 3 H), 1.34 (m, 2 H), 1.96 (q, J = 7.32 Hz, 2 H), 4.61 (s, 2 H)。
【０１９９】
工程２８ｃ：化合物２８の実施例２８、ＢＯＣＮＨ−Ｐ３(Ｌ−ｔ−ＢｕＧｌｙ)−Ｐ２[(４Ｒ)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン]−Ｐ１(１Ｒ,２Ｓ  ビニルアッカ)−ＣＯＮＨＳＯ２(１−エチル−シクロプロパン−１−イル)；または、別の表示である化合物２８の実施例２８、{１−[２−[２−エチル−１−(１−エチル−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)−シクロプロピルカルバモイル]−４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボニル]−２,２−ジメチルプロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化９７】
2006501307.tif 000098
工程２８ｃ)
化合物２８は、実施例２７の工程２７ｃの方法に似た様式で（１−エチル−シクロプロパンスルホン酸アミドを、１−トリメチルシラニル−シクロプロパンスルホンアミドの代わりに使用することを除く)、工程２ｅ（実施例２)の生成物のトリペプチド酸（０．２５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ)から６３％収率（０．１８７８ｇ)で製造した。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.91 (m, 2 H), 0.96 (t, J = 7.48 Hz, 3 H), 1.04 (s, 9 H), 1.27 (s, 9 H), 1.47 (m, 3 H), 1.83 (m, 2 H), 1.95 (m, 1 H), 2.26 (m, 2 H), 2.67 (m, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 4.08 (d, J = 10.38 Hz, 1 H), 4.24 (dd, J = 16.79, 9.16 Hz, 1 H), 4.52 (m, 2 H), 5.10 (m, 1 H), 5.28 (m, 1 H), 5.53 (s, 1 H), 5.68 (m, 1 H), 7.06 (d, J = 8.85 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.51 (m, 3 H), 8.05 (m, 3 H)。HRMS m/z (M-H)-（Ｃ４３Ｈ５４Ｎ５ＳＯ９として計算)計算値：816.3642；実測値：816.3651。LC-MS (保持時間: 1.65, 方法Ｉ), MS m/z 818 (M++1)。
【０２００】
化合物２９の実施例２９
【化９８】
2006501307.tif 000099
工程２９ａ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−プロピル−シクロプロピルスルホンアミドの製造
【化９９】
2006501307.tif 000100
工程２９ａ)
本化合物は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−(１−メチル)シクロプロピルスルホンアミドの製造において記載する工程３Ｉｂ−３Ｉｃ（実施例２)の方法に従って、Ｎ−ブチル−３−クロロプロパンスルホンアミド（５９ｍｇ、２７６ｍｍｏｌ)および臭化プロピル（５５２ｍｍｏｌ)から、７０％（４２．２ｇ)で製造した。該化合物は粗物のままで使用した。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.82 (m, 2 H), 0.92 (t, J = 7.32 Hz, 3 H), 1.35 (s, 9 H), 1.82 (m, 2 H), 3.90 (s, 1 H)。
【０２０１】
工程２９ｂ：１−プロピル−シクロプロピルスルホンアミドの製造
【化１００】
2006501307.tif 000101
工程２９ｂ)
本化合物は、１−メチルシクロプロピルスルホンアミドの製造において記載する工程３Ｉｄ（実施例２)の方法に従って、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−(１−プロピル)シクロプロピルスルホンアミド（４２．２ｇ、１９３ｍｍｏｌ)から８０％収率（２５．１５ｇ)で、化合物２９ａから製造した。白色固体の該化合物は、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶した。1H NMR (クロロホルム-D) δ ppm 0.85 (m, 2 H), 0.94 (t, J = 7.32 Hz, 3 H), 1.36 (m, 2 H), 1.47 (m, 2 H), 1.87 (m, 2 H), 4.42 (s, 2 H)。
【０２０２】
工程２９ｃ：化合物２９の実施例２９、ＢＯＣＮＨ−Ｐ３(Ｌ−ｔ−ＢｕＧｌｙ)−Ｐ２[(４Ｒ)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン]−Ｐ１(１Ｒ,２Ｓ  ビニルアッカ)−ＣＯＮＨＳＯ２(１−プロピル−シクロプロパン−1−イル)；または、別の表示である化合物２９の実施例２９、(１−{４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−２−[１−(１−プロピル-シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル]−ピロリジン−１−カルボニル}−２,２−ジメチルプロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化１０１】
2006501307.tif 000102
工程２９ｃ)
本化合物は、実施例２７の工程２７ｃの方法に似た様式で（１−プロピルシクロプロパンスルホン酸アミドを、１−トリメチルシラニルシクロプロパンスルホンアミドの代わりに使用することを除く)、工程２ｅ（実施例２)の生成物のトリペプチド酸（０．２５０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ)から６２％収率（０．１９０ｇ)で製造した。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.87 (m, 5 H), 1.05 (s, 9 H), 1.28 (s, 9 H), 1.45 (m, 5 H), 1.80 (m, 3 H), 2.16 (m, 1 H), 2.43 (m, 1 H), 2.69 (dd, J = 15.00, 8.05 Hz, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 4.13 (m, 1 H), 4.26 (d, J = 8.78 Hz, 1 H), 4.53 (m, 2 H), 5.07 (d, J = 10.98 Hz, 1 H), 5.24 (d, J = 16.83 Hz, 1 H), 5.57 (s, 1 H), 5.75 (m, 1 H), 7.07 (dd, J = 8.97, 2.01 Hz, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.39 (d, J = 2.20 Hz, 1 H), 7.52 (m, 3 H), 8.05 (m, 3 H)。HRMS m/z (M-H)-（Ｃ４４Ｈ５６Ｎ５ＳＯ９として計算)計算値：830.3799；実測値：830.3816。LC (保持時間: 1.83, 方法Ｈ), MS m/z 833 (M++1)。
【０２０３】
化合物３０の実施例３０
【化１０２】
2006501307.tif 000103
工程３０ａ：１−ブチル−シクロプロパンスルホンアミド−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートの製造
【化１０３】
2006501307.tif 000104
工程３０ａ)
本化合物、１−ブチル−シクロプロパンスルホンアミド−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートは、１−メトキシメチルシクロプロピルスルホニルアミンｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（工程１５ＩＩｄ)の製造において記載する方法に従って（１．１当量のヨウ化ブチルを求電子体として使用することを除く)、シクロプロパンスルホンアミド−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ)から８９％収率（１．１２ｇ)で得た。該化合物は、ＳｉＯ２を用いるフラッシュクロマトグラフィー（溶出液として、０％〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用)によって精製した。1H NMR (CDCl3) δ ppm 0.91 (m, 5 H), 1.31 (m, 2 H), 1.40 (m, 2 H), 1.50 (s, 9 H), 1.62 (m, 2 H), 1.86 (m, 2 H), 6.77 (s, 1 H); 13C NMR (CDCl3) δ ppm 12.36, 13.93, 22.80, 28.06, 28.48, 31.33, 40.65, 83.92, 149.25。
【０２０４】
工程３０ｂ：１−ブチル−シクロプロパンスルホンアミドの製造
【化１０４】
2006501307.tif 000105
工程３０ｂ)
１−ブチル−シクロプロピルスルホニルアミンｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１．２ｇ、４．３ｍｍｏｌ)およびＴＦＡ（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ)の混合物を、ｒｔで終夜撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該残渣をＳｉＯ２を用いるクロマトグラフィー精製（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０％〜５％)を使用)を行なって、白色固体の１−ブチル−シクロプロパンスルホン酸アミド（０．６９ｇ、９０％)を得た。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.83 (m, 2 H), 0.92 (t, J = 7.32 Hz, 2 H), 1.24 (m, 2 H), 1.34 (m, 2 H), 1.47 (m, 2 H), 1.87 (m, 2 H); 1CNMR (メタノール-d4) δ ppm 12.09, 14.25, 23.93, 29.82, 32.38, 41.92。
【０２０５】
工程３０ｃ：化合物３０の実施例３０、ＢＯＣＮＨ−Ｐ３(Ｌ−ｔ−ＢｕＧｌｙ)−Ｐ２[(４Ｒ)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン]−Ｐ１(１Ｒ,２Ｓ  ビニルアッカ)−ＣＯＮＨＳＯ２(１−ブチル−シクロプロパン−１−イル)；または、別の表示である化合物３０の実施例３０、{１−[２−[１−(１−ブチル−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル]−４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボニル]−２,２−ジメチルプロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化１０５】
2006501307.tif 000106
工程３０ｃ)
本化合物は、実施例２７の工程２７ｃの方法に似た様式で（１−ブチル−シクロプロパンスルホンアミド（工程３０ｂ)を１−トリメチルシラニル−シクロプロパンスルホンアミドの代わりに使用することを除く)、工程２ｅ（実施例２)の生成物のトリペプチド酸（０．０６０ｇ、０．０９ｍｍｏｌ)から３０％収率（２２．１ｇ)で製造し、そしてＰＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２)およびプレパラティブＨＰＬＣ（溶媒Ｂ：３５％〜８５％)をによって精製した。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.83 (m, 5 H), 1.03 (s, 9 H), 1.27 (s, 9 H), 1.34 (m, 7 H), 1.82 (m, 3 H), 2.14 (m, 1 H), 2.44 (m, 1 H), 2.68 (dd, J = 12.99, 7.14 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 4.06 (m, 1 H), 4.24 (s, 1 H), 4.53 (m, 2 H), 5.02 (d, J = 10.61 Hz, 1 H), 5.20 (d, J = 16.83 Hz, 1 H), 5.51 (s, 1 H), 5.92 (m, 1 H), 7.04 (d, J = 8.78 Hz, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.50 (m, 3 H), 8.04 (m, 3 H)。LC-MS (保持時間: 1.80, 方法Ｉ), MS m/z 846 (M++1)。
【０２０６】
化合物３１の実施例３１
【化１０６】
2006501307.tif 000107
工程３１ａ：１−イソブチル−シクロプロパンスルホンアミド−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートの製造
【化１０７】
2006501307.tif 000108
工程３１ａ)
−７８℃まで冷却したＴＨＦ（１０ｍＬ)中に溶解したＮ,Ｎ−ジイソプロピルアミン（１．１ｍＬ、９．５４ｍｍｏｌ)溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン溶液、５．９ｍＬ、９．５４ｍｍｏｌ)を加えた。該混合物を１時間撹拌し、そしてシクロプロピルスルホニルアミンｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１．０ｇ、４．５２ｍｍｏ)のＴＨＦ（１０ｍＬ)溶液を滴下し、そして生成した溶液を１時間撹拌した。この溶液に、ニートのヨウ化イソブチル（０．５７ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ)を加えた。該反応混合物を終夜ゆっくりと昇温させた。該反応混合物を冷ｐＨ４．０の緩衝液中にそそぎ、そしてｐＨを＜４にまで調節し、そしてＥｔＯＡｃ（３×)を用いて抽出した。該抽出物を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４)、そして濃縮した。該残渣を、ＳｉＯ２を用いるクロマトグラフィー精製（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０％〜５０％)を用いて溶出)を行なって、白色固体の生成物（６９％収率（０．８７ｇ))を得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm 0.92 (m, 2 H), 0.95 (d, J = 6.71 Hz, 6 H), 1.49 (s, 9 H), 1.69 (m, 2 H), 1.71 (s, 2 H), 1.95 (m, 1 H), 6.80 (s, 1 H)。
【０２０７】
工程３１ｂ：１−イソブチル−シクロプロパンスルホンアミドの製造
【化１０８】
2006501307.tif 000109
工程３１ｂ)
本化合物、１−イソブチル−シクロプロパンスルホン酸アミドは、１−ブチル−シクロプロパンスルホンアミド（工程３０ｂ、実施例３０)の製造に記載する方法に従って、１−イソブチル−シクロプロパンスルホンアミド−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（０．６１ｇ、２．２ｍｍｏｌ)から６９％収率（０．４０ｇ)で得て、白色固体の生成物を得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm 0.83 (m, 2 H), 0.96 (d, J = 6.71 Hz, 6 H), 1.39 (m, 2 H), 1.72 (d, J = 7.32 Hz, 2 H), 2.01 (m, 1 H), 4.51 (s, 2 H); 13C NMR (CDCl3) δ ppm 12.94, 23.40, 27.34, 40.32, 42.60。
【０２０８】
工程３１ｃ：化合物３１の実施例３１、ＢＯＣＮＨ−Ｐ３(Ｌ−ｔ−ＢｕＧｌｙ)−Ｐ２[(４Ｒ)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン]−Ｐ１(１Ｒ,２Ｓ  ビニルアッカ)−ＣＯＮＨＳＯ２(１−イソ−ブチル-シクロプロパン−１−イル)；または、別の表示である化合物３１の実施例３１、{１−[２−[１−(１−イソブチル−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル]−４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボニル]−２,２−ジメチルプロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化１０９】
2006501307.tif 000110
工程３１ｃ)
化合物３１は、工程２７ｃ（実施例２７)の方法に似た様式で（１−イソブチル−シクロプロパンスルホンアミド（工程３１ｂ)を１−トリメチルシラニル−シクロプロパンスルホンアミドの代わりに使用することを除く)、工程２ｅ（実施例２)の生成物のトリペプチド酸（０．０６０ｇ、０．０９ｍｍｏｌ)から４８％収率（０．０３５２ｇ)で製造して、そして、ＰＴＬＣプレート（アナルテック製)（カタログ番号２０５３)（溶出液として、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５０％〜０％〜５％)を使用)およびＥＭプレート（カタログ番号５７４４−７)（溶出液として、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２：１％〜２．５％)を使用)によって精製して、白色発泡体の生成物を得た。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.87 (m, 2 H), 0.95 (d, J = 6.71 Hz, 6 H), 1.05 (s, 9 H), 1.29 (m, 9 H), 1.50 (m, 4 H), 1.80 (m, 1 H), 2.06 (m, 3 H), 2.44 (m, 1 H), 2.68 (dd, J = 13.58, 7.17 Hz, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 4.14 (m, 1 H), 4.26 (m, 1 H), 4.53 (m, 2 H), 5.04 (m, 1 H), 5.23 (m, 1 H), 5.55 (s, 1 H), 5.77 (m, 1 H), 7.06 (dd, J = 9.16, 2.14 Hz, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.38 (d, J = 2.14 Hz, 1 H), 7.51 (m, 3 H), 8.07 (m, 3 H)。LC-MS (保持時間: 1.79, 方法Ｉ), MS m/z 846 (M++1)。
【０２０９】
化合物３２の実施例３２
【化１１０】
2006501307.tif 000111
工程３２ａ：１−シクロブチルメチル−シクロプロパンスルホンアミド−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートの製造
【化１１１】
2006501307.tif 000112
工程３２ａ)
本化合物である、１−シクロブチルメチル−シクロプロパンスルホンアミド−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートを、１−ブチルシクロプロパンスルホンアミド（工程３０ａ)の製造において記載する方法に従って（１．１０当量のヨウ化シクロブチルメチルを求電子体として使用することを除く)、シクロプロパンスルホンアミド−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１．０ｇ、４．５２ｍｍｏｌ)から５５％収率（０．７２ｇ)で得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm 0.89 (m, 2 H), 1.49 (s, 9 H), 1.55 (m, 2 H), 1.64 (m, 2 H), 1.82 (m, 2 H), 2.02 (d, J = 7.32 Hz, 2 H), 2.07 (m, 2 H), 2.37 (m, 1 H); 13C NMR (CDCl3) δ ppm 11.29, 18.75, 27.96, 29.14, 32.84, 37.29, 39.44, 83.78, 149.31。
【０２１０】
工程３２ｂ：(１−シクロブチルメチル−シクロプロパン)スルホンアミドの製造
【化１１２】
2006501307.tif 000113
工程３２ｂ)
本化合物である、１−シクロブチルメチル−シクロプロパンスルホン酸アミドは、１−ブチル−シクロプロパンスルホンアミド（工程３０ｂ、実施例３０ｂ)の製造に記載する方法に従って、１−シクロブチルメチル−シクロプロパンスルホンアミド−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（０．２１ｇ、０．７６ｍｍｏｌ)から９９％収率（０．１３６ｇ)で得て、白色固体の生成物を得た。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.82 (m, 2 H), 1.18 (m, 2 H), 1.68 (m, 2 H), 1.80 (m, 1 H), 1.89 (m, 1 H), 2.04 (d, J = 7.32 Hz, 2 H), 2.08 (m, 2 H), 2.51 (dd, J = 15.87, 7.93 Hz, 1 H); 13C NMR (メタノール-d4) δ ppm 11.12, 19.67, 30.20, 34.52, 38.48, 40.82。
【０２１１】
工程３２ｃ：
化合物３２の実施例３２、ＢＯＣＮＨ−Ｐ３(Ｌ−ｔ−ＢｕＧｌｙ)−Ｐ２[(４Ｒ)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン]−Ｐ１(１Ｒ,２Ｓ  ビニルアッカ)−ＣＯＮＨＳＯ２(１−シクロブチルメチルシクロプロパン−１−イル)；または、別の表示である化合物３２の実施例３２、{１−[２−[１−(１−シクロブチルメチル−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル]−４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボニル]−２,２−ジメチルプロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化１１３】
2006501307.tif 000114
工程３２ｃ)
化合物３２は、実施例２７の工程２７ｃの方法に似た様式で（１−シクロブチルメチル−シクロプロパンスルホン酸アミドを、１−トリメチルシラニルプロパンスルホンアミドの代わりに使用することを除く)、工程２ｅ（実施例２)のトリペプチド酸生成物（０．０６０ｇ、０．０９ｍｍｏｌ)から３４％収率（０．０２５５ｇ)で製造して、そして、プレパラティブＨＰＬＣ（溶媒Ｂ：３５％〜８５％)によって精製して、発泡体の生成物を得た。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.70 (m, 2 H), 1.04 (s, 9 H), 1.28 (s, 9 H), 1.33 (m, 3 H), 1.70 (m, 5 H), 2.04 (m, 5 H), 2.38 (m, 2 H), 2.69 (dd, J = 13.54, 6.95 Hz, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 4.08 (m, 1 H), 4.24 (s, 1 H), 4.53 (m, 2 H), 5.02 (d, J = 10.98 Hz, 1 H), 5.20 (d, J = 17.20 Hz, 1 H), 5.54 (s, 1 H), 5.99 (m, 1 H), 7.07 (m, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.37 (d, J = 1.83 Hz, 1 H), 7.49 (m, 3 H), 8.05 (m, 3 H)。LC-MS (保持時間: 1.91, 方法Ｄ), MS m/z 858(M++1)。
【０２１２】
化合物３３の実施例３３
【化１１４】
2006501307.tif 000115
{１−[２−[１−(１−ノナ−９−エニル−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル]−４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボニル]−２,２−ジメチルプロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
工程３３ａ：１−デカ−９−エニル−シクロプロパンスルホンアミド−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートの製造
【化１１５】
2006501307.tif 000116
工程３３ａ)
−７８℃まで冷却したＴＨＦ（３０ｍＬ)中に溶解したジイソプロピル−アミン（２．５ｍＬ)の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１０．６ｍＬ、１７ｍｍｏｌ、１．６Ｍヘキサン溶液)を加えた。該混合物を１時間撹拌し、そしてシクロプロピルスルホニルアミンｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１．５ｇ、６．７８ｍｍｏｌ)のＴＨＦ（１０ｍＬ)溶液を滴下した。該反応混合物を１時間撹拌後に、ニートの１−デカ−９−エニルヨード（１．４２ｍＬ、７．４６ｍｍｏｌ)を加えた。該反応混合物をｒｔまで終夜ゆっくりと昇温させた。該反応混合物を冷ｐＨ４．０の緩衝液中にそそぎ、そして該ｐＨを＜４にまで調節し、次いでＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ)を用いて抽出した。該抽出物を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４)、濃縮して、そしてＳｉＯ２を用いるフラッシュクロマトグラフィー（溶出液として、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０％〜８０％)を使用)によって精製して、白色固体の化合物３３ａ（１．４１ｇ、５８％収率)および琥珀色固体の化合物３３ｂ（０．２２ｇ、１３％)を得た。化合物３３ａ: 1H NMR (CDCl3) δ ppm 0.87 (m, 2 H), 1.44 (s, 9 H), 1.43 (m, 17 H), 2.01 (m, 2 H), 4.92 (d, J = 10.38 Hz, 1 H), 4.98 (dd, J = 17.24, 1.68 Hz, 1 H); 化合物３３ｂ: 1H NMR (CDCl3) δ ppm 0.85 (m, 3 H), 1.27 (s, 8 H), 1.35 (m, 6 H), 1.87 (m, 2 H), 2.02 (m, 2 H), 4.46 (s, 2 H), 4.92 (dd, J = 9.61, 1.68 Hz, 1 H), 5.80 (m, 1 H)。
【０２１３】
工程３３ｂ：１−デカ−９−エニル−シクロプロパンスルホンアミドの製造
【化１１６】
2006501307.tif 000117
工程３３ｂ)
化合物３３ｂはまた、以下の方法で得た。１−デカ−９−エニル−シクロプロパンスルホンアミド−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（０．９４ｇ、２．６ｍｍｏｌ)を、ＨＣｌ／ジオキサン溶液（３０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ)中に加えた。該反応混合物をｒｔで６時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該残渣をＳｉＯ２を用いるクロマトグラフィー精製（溶出液として、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０％〜５０％)を使用)を行なって、白色固体の化合物３３ｂ（０．５１ｇ、７５％)を得た。
【０２１４】
工程３３ｃ：化合物３３の実施例３３、ＢＯＣＮＨ−Ｐ３(Ｌ−ｔ−ＢｕＧｌｙ)−Ｐ２[(４Ｒ)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン]−Ｐ１(１Ｒ,２Ｓ  ビニルアッカ)−ＣＯＮＨＳＯ２[１−(１−デカ−９−エニル)シクロプロパン−１−イル]；または、別の表示である化合物３３の実施例３３、{{１−[２−[１−(１−デカ−９−エニル−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル]−４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−アルボニル(arbonyl)]−２,２−ジメチルプロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化１１７】
2006501307.tif 000118
工程３３ｃ)
白色発泡体の化合物３３は、工程２７ｃ（実施例２７)の方法に似た様式で（１−デカ−９−エニル−シクロプロパンスルホン酸アミドを、１−トリメチルシラニルシクロプロパンスルホンアミドの代わりに用いることを除く)、工程２ｅ（実施例２)の生成物のトリペプチド酸（０．２２０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ)から６３収率（０．１７０ｇ)で製造し、そして、ＰＴＬＣプレート（アナルテック社製)（カタログ番号２０５０)（溶出液として、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１％〜５％)を使用)を用いて精製した。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 1.07 (s, 9 H), 1.72 (m, 27 H), 1.84 (m, 3 H), 2.04 (m, 4 H), 2.59 (m, 1 H), 2.72 (m, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 4.14 (m, 1 H), 4.28 (s, 1 H), 4.58 (m, 1 H), 4.89 (s, 3 H), 4.95 (m, 3 H), 5.20 (d, J = 17.09 Hz, 1 H), 5.51 (m, 2 H), 5.78 (m, 1 H), 5.98 (m, 1 H), 7.10 (m, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.39 (d, J = 2.44 Hz, 1 H), 7.53 (m, 3 H)。HRMS m/z (M-H)-（Ｃ５１Ｈ６８Ｎ５ＳＯ９として計算)計算値：926.4738；実測値：926.4750。LC-MS (保持時間: 2.10, 方法Ｆ)。
【０２１５】
化合物３４の実施例３４
【化１１８】
2006501307.tif 000119
工程３４ａ：１−ノナ−８−エニル−シクロプロパンスルホンアミド−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートの製造
【化１１９】
2006501307.tif 000120
工程３４ａ)
これらの化合物、１−ノナ−８−エニル−１−シクロプロパンスルホンアミド−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（化合物３３ａ)（５０％収率（１．１７ｇ)およびノナ−８−エニル−シクロプロパンスルホン酸アミド（３３ｂ)（２５％収率（０．４１ｇ))を、１−デカ−９−エニル−シクロプロパンスルホンアミド−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートの製造に記載する工程３３ａ（実施例３３)の方法に従って（１.１０当量の１−ノナ−８−エニルヨードを求電子体として使用することを除く)、シクロプロパンスルホンアミド−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１．５ｇ、６．７８ｍｍｏｌ)から得た。化合物３４ａ: 1H NMR δ ppm 0.91 (m, 2 H), 1.34 (m, 12 H), 1.49 (s, 7 H), 1.60 (m, 2 H), 1.84 (m, 2 H), 2.02 (q, J = 7.02 Hz, 2 H), 4.91 (m, 1 H), 4.97 (m, 1 H), 5.78 (m, 1 H), 7.07 (s, 1 H); 13C NMR (CDCl3) δ ppm 12.30, 26.27, 28.01, 28.84, 28.98, 29.24, 29.58, 31.53, 33.73, 40.62, 83.83, 114.25, 139.07, 149.34; 化合物３３ｂ: 1H NMR (CDCl3) δ ppm 0.85 (m, 2 H), 1.36 (m, 13 H), 1.87 (m, 2 H), 2.02 (m, 2 H), 4.45 (s, 2 H), 4.92 (m, 1 H), 4.98 (m, 1 H)。
【０２１６】
工程３４ｂ：１−ノナ−８−エニル−シクロプロパンスルホンアミドの製造
【化１２０】
2006501307.tif 000121
工程３３ｂ)
本化合物である、白色固体の１−ノナ−８−エニル−シクロプロパンスルホン酸アミドはまた、１−デカ−９−エニル−シクロプロパンスルホンアミドの製造に記載する１−ノナ−８−エニル−シクロプロパンスルホンアミド−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（０．４５１ｇ、１．３１ｍｍｏｌ)から６０％収率（０．１９３ｇ)で得た。
【０２１７】
工程３４ｃ：化合物３４の実施例３４、ＢＯＣＮＨ−Ｐ３(Ｌ−ｔ−ＢｕＧｌｙ)−Ｐ２{(４Ｒ)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン}−Ｐ１(１Ｒ,２Ｓ  ビニルアッカ)−ＣＯＮＨＳＯ２[１−(１−ノナ−８−エニル)シクロプロパン−１−イル]；または、別の表示である化合物３４の実施例３４、(１−{４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−２−[１−(１−ノナ−８−エニル−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル}−ピロリジン−１−カルボニル}−２,２−ジメチルプロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化１２１】
2006501307.tif 000122
工程３４ｃ)
化合物３４は、工程２７ｃ（実施例２７)の方法に似た様式で（１−ノナ−８−エニル−シクロプロパンスルホンアミドを、１−トリメチルシリルシラニル−シクロプロパンスルホンアミドの代わりに使用することを除く)、工程２ｅ（実施例２)のトリペプチド酸生成物（２００ｇ)から６１％（０．１６１９ｇ)で製造した。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.71 (m, 2 H), 1.04 (s, 9 H), 1.28 (m, 22 H), 1.85 (m, 5 H), 2.09 (m, 1 H), 2.53 (s, 1 H), 2.72 (m, 1 H), 3.94 (m, 3 H), 4.10 (m, 1 H), 4.24 (s, 1 H), 4.53 (m, 2 H), 4.95 (m, 3 H), 5.18 (m, 1 H), 5.54 (s, 1 H), 5.72 (m, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 7.05 (m, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.38 (m, 1 H), 7.51 (m, 3 H), 8.08 (m, 3 H)。HRMS m/z (M-H)-（Ｃ５０Ｈ６６Ｎ５ＳＯ９として計算)計算値：912.4581；実測値：912.4564。LC-MS (保持時間: 2.03 方法Ｆ)。
【０２１８】
化合物３５の実施例３５
【化１２２】
2006501307.tif 000123
工程３５ａ：１−(２−メトキシ−エチル)−シクロプロパンスルホンアミド−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートの製造
【化１２３】
2006501307.tif 000124
工程３５ａ)
本化合物である、１−(２−メトキシ−エチル)−シクロプロパンスルホンアミド−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートを、１−メトキシメチル−シクロプロピルスルホニルアミンｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（工程１５ＩＩｄ)の製造に記載する方法に従って（１．１０当量の２−メトキシ−エチルブロミドを求電子体として使用することを除く)、シクロプロパンスルホンアミド−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１．２８ｇ、６．７８ｍｍｏｌ)から９６％収率（１．５５ｇ)で得た。該化合物を、精製することなく次の反応に直接に適用した。1H NMR (CDCl3) δ ppm 1.00 (m, 2 H), 1.50 (s, 9 H), 1.66 (m, 2 H), 2.14 (t, J = 6.22 Hz, 2 H), 3.34 (s, 3 H), 3.57 (t, J = 6.40 Hz, 2 H), 7.55 (s, 1 H)。
【０２１９】
工程３５ｂ)１−(２−メトキシ−エチル)−シクロプロパンスルホン酸アミドの製造
【化１２４】
2006501307.tif 000125
工程３５ｂ)
本化合物である、１−(２−メトキシ−エチル−シクロプロパンスルホン酸アミド)の１は、１−ブチル−シクロプロパンスルホン酸アミド（工程３０ｄ、実施例３０)の製造に記載する方法に従って、１−シクロブチルメチル−シクロプロパンスルホンアミド−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１．２５ｇ、５．５５ｍｍｏｌ)から４５％収率（０．３６４ｇ)で得るが、ＳｉＯ２を用いるクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１５％〜６０％)を使用)、続く再結晶（最少量のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから)によって精製した。1H NMR (CDCl3) δ ppm 0.88 (m, 2 H), 1.41 (m, 2 H), 2.11 (t, J = 5.67 Hz, 2 H), 3.34 (s, 3 H), 3.59 (t, J = 5.67 Hz, 2 H), 5.21 (s, 2 H); 13C NMR (CDCl3) δ ppm 12.82, 32.64, 40.37, 58.46, 70.56。
【０２２０】
工程３５ｃ：化合物３５の実施例３５、ＢＯＣＮＨ−Ｐ３(Ｌ−ｔ−ＢｕＧｌｙ)−Ｐ２[(４Ｒ)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン]−Ｐ１(１Ｒ,２Ｓ  ビニルアッカ)−ＣＯＮＨＳＯ２(１−(２−メトキシエチル)−シクロプロパン−１−イル)；または、別の表示である化合物３５の実施例３５、{１−[２−[１−{１−(２−メトキシ−エチル)−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル]−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル}−４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボニル]−２,２−ジメチルプロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化１２５】
2006501307.tif 000126
工程３５ｃ)
化合物３５は、工程２７ｃ（実施例２７)の方法に似た様式で（１−(２−メトキシ−エチル)−シクロプロパンスルホンアミド（化合物３５ｂ、実施例３５)を１−トリメチルシラニルシクロプロパンスルホンアミドの代わりに使用することを除いて)、工程２ｅ（実施例２)の生成物のトリペプチド酸（０．１２５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ)から７１％収率（０．１１０３ｇ)で製造した。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.96 (m, 2 H), 1.04 (s, 9 H), 1.28 (s, 9 H), 1.42 (m, 3 H), 1.81 (dd, J = 7.68, 5.12 Hz, 1 H), 2.09 (m, 3 H), 2.38 (m, 1 H), 2.68 (dd, J = 13.91, 6.95 Hz, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 3.53 (m, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 4.12 (m, 1 H), 4.25 (m, 1 H), 4.53 (m, 2 H), 5.07 (d, J = 10.61 Hz, 1 H), 5.24 (d, J = 16.83 Hz, 1 H), 5.53 (s, 1 H), 5.76 (m, 1 H), 7.06 (d, J = 9.15 Hz, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.53 (m, 3 H), 8.07 (m, 3 H)。LC-MS (保持時間: 1.64, 方法Ｂ), MS m/z 848 (M++1)。
【０２２１】
化合物３６の実施例３６
【化１２６】
2006501307.tif 000127
工程３６ａ：１−(２−ベンジルオキシ−エチル)−シクロプロパンスルホンアミド−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートの製造
【化１２７】
2006501307.tif 000128
工程３６ａ)
１−(２−ベンジルオキシ−エチル)−シクロプロパンスルホンアミド−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートを、１−メトキシメチルシクロプロピルスルホニルアミンｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（工程１５ＩＩｄ)の製造に記載する方法に従って（１．１０当量の(２−ブロモ−エトキシ)−ベンゼンを求電子体として使用することを除く)、シクロプロパンスルホンアミド−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１．５ｇ、６．７８ｍｍｏｌ)から４７％収率（１．１５ｇ)で得た。1H NMR (クロロホルム-D) δ ppm 1.05 (s, 2 H), 1.48 (m, 11 H), 2.16 (t, J = 6.59 Hz, 2 H), 3.69 (t, J = 6.77 Hz, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 7.32 (m, 5 H)。
【０２２２】
工程３６ｂ：１−(２−ベンジルオキシ−エチル)−シクロプロパンスルホン酸の製造
【化１２８】
2006501307.tif 000129
工程３６ｂ)
本化合物である、１−(２−ベンジルオキシ−エチル−シクロプロパンスルホン酸アミドは、１−ブチル−シクロプロパンスルホン酸アミド（工程３０ｂ、実施例３０)の製造に記載する方法に従って、１−シクロブチルメチル−シクロプロパンスルホンアミド−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１．１５ｇ、３．２４ｍｍｏｌ)から８５％収率（０．７０２ｇ)で得て、そして該化合物をバイオテージ４０Ｍ（溶出液として、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０％〜６０％)を使用)を用いて精製した。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.94 (m, 2 H), 1.26 (m, 2 H), 2.18 (t, J = 6.56 Hz, 2 H), 3.72 (t, J = 6.56 Hz, 2 H), 4.49 (s, 2 H), 7.27 (m, 1 H), 7.32 (m, 4 H); 13C NMR (メタノール-d4) δ ppm 12.42, 32.79, 69.31, 74.02, 128.72, 128.92, 129.39, 139.56。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.94 (m, 2 H), 1.26 (m, 2 H), 2.18 (t, J = 6.56 Hz, 2 H), 3.72 (t, J = 6.56 Hz, 2 H), 4.49 (s, 2 H), 7.27 (m, 1 H), 7.32 (m, 4 H)。
【０２２３】
工程３６ｃ：化合物３６の実施例３６、ＢＯＣＮＨ−Ｐ３(Ｌ−ｔ−ＢｕＧｌｙ)−Ｐ２[(４Ｒ)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン]−Ｐ１(１Ｒ,２S  ビニルアッカ)−ＣＯＮＨＳＯ２(１−(２−ベンゾキシエチル)−シクロプロパン−１−イル)；または、別の表示である化合物３６の実施例３６、{１−[２−[１−{１−(２−ベンジルオキシ−エチル)−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル]−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル}−４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボニル]−２,２−ジメチルプロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化１２９】
2006501307.tif 000130
工程３６ｃ)
化合物３６は、実施例２７の工程２７ｃの方法に似た様式で（１−(２−ベンジルオキシ−エチル)−シクロプロパンスルホンアミド（化合物３６ｂ、実施例３６)を１−トリメチルシラニル−シクロプロパンスルホンアミドを用いることを除く)、工程２ｅ（実施例２)の生成物のトリペプチド酸（０．１２０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ)から６６％収率（０．１０３１ｇ)で製造して、そしてプレパラティブＨＰＬＣ（溶媒Ｂ：３０％〜１００％を使用)によって精製して濃厚な油状物の生成物を得て、このものは保存時に固化した。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.91 (m, 2 H), 1.06 (s, 9 H), 1.30 (s, 9 H), 1.38 (m, 3 H), 1.82 (m, 1 H), 2.20 (m, 3 H), 2.52 (m, 1 H), 2.72 (dd, J = 14.19, 7.17 Hz, 1 H), 3.68 (t, J = 6.56 Hz, 2 H), 3.97 (m, 3 H), 4.12 (m, 1 H), 4.27 (s, 1 H), 4.42 (d, J = 7.63 Hz, 2 H), 4.56 (m, 2 H), 5.01 (m, 1 H), 5.22 (d, J = 16.79 Hz, 1 H), 5.53 (m, 1 H), 5.93 (m, 1 H), 7.10 (m, 1 H), 7.26 (m, 6 H), 7.41 (m, 1 H), 7.53 (m, 3 H), 8.09 (m, 3 H)。MS m/z 924 (M++1), MS m/z 922(M--1): HPLC (保持時間: 1.88, 方法Ｄ)。
【０２２４】
化合物３７の実施例３７
【化１３０】
2006501307.tif 000131
工程３７ａ：１−イソプロポキシメチルシクロプロパンスルホンアミド−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートの製造
【化１３１】
2006501307.tif 000132
工程３７ａ)
本化合物である、白色固体の１−イソ−プロポキシメチル−シクロプロパンスルホンアミド−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートは、１−メトキシメチルシクロプロピルスルホニルアミンｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（工程１５ＩＩｄ)の製造に記載する方法に従って（１．１０当量の２−ブロモメトキシプロパンを求電子体として使用することを除く)、シクロプロパンスルホンアミド−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１．０ｇ、４．５２ｍｍｏｌ)から７９％（０．９８ｇ)で得て、そしてこのものを次の工程に進めた。
【０２２５】
工程３７ｂ：１−イソ−プロポキシメチルシクロプロパンスルホンアミドの製造
【化１３２】
2006501307.tif 000133
工程３７ｂ)
本化合物である、白色固体の１−イソ−プロポキシメチル−シクロプロパンスルホン酸アミドを、１−ブチル−シクロプロパンスルホン酸アミド（工程３０ｂ、実施例３０)の製造に記載する方法に従って、１−イソ−プロポキシメチルシクロプロパンスルホンアミド−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（０．９６ｇ、０．５８ｍｍｏｌ)から９８％収率（０．６２ｇ)で得た。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.98 (dd, J = 7.02, 4.88 Hz, 2 H), 1.16 (d, J = 6.10 Hz, 6 H), 1.30 (m, 2 H), 3.66 (m, 1 H), 3.76 (s, 2 H)。
【０２２６】
工程３７ｖ：化合物３７、ＢＯＣＮＨ−Ｐ３(Ｌ−ｔ−ＢｕＧｌｙ)−Ｐ２[(４Ｒ)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン]−Ｐ１(１Ｒ,２Ｓ  ビニルアッカ)−ＣＯＮＨＳＯ２(１−イソ−プロポキシエチル)−シクロプロパン−１−イル)；または、別の表示である化合物３７の実施例３７、{１−[２−[１−(１−イソプロポキシメチル−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル]−４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボニル]−２,２−ジメチルプロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化１３３】
2006501307.tif 000134
工程３７ｃ)
化合物３７は、実施例２７の工程２７ｃの方法に似た様式で（１−イソ−プロポキシメチル−シクロプロパンスルホンアミドを、１−トリメチルシラニル−シクロプロパンスルホンアミドの代わりに使用することを除く)、工程２ｅ（実施例２)のトリペプチド酸生成物（０．１００ｇ、０．１５ｍｍｏｌ)から５２％収率（０．０６５ｇ)で製造して、そして２０×４０ｃＭ  １０００  アナルテック製ＰＴＬＣプレート（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２：５％)を用いて精製して、白色発泡体の目的物を得た。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 1.03 (m, 8 H), 1.04 (s, 9 H), 1.28 (s, 9 H), 1.33 (m, 3 H), 1.78 (m, 1 H), 2.16 (m, 1 H), 2.50 (m, 1 H), 2.72 (m, 1 H), 3.54 (m, 1 H), 3.82 (m, 2 H), 3.93 (d, J = 4.58 Hz, 3 H), 4.10 (m, 1 H), 4.25 (m, 1 H), 4.54 (m, 2 H), 5.01 (dd, J = 20.45, 9.77 Hz, 1 H), 5.21 (m, 1 H), 5.51 (m, 1 H), 5.92 (m, 1 H), 7.05 (dd, J = 9.16, 2.14 Hz, 1 H), 7.22 (m, 1 H), 7.38 (m, 1 H), 7.49 (m, 3 H), 8.05 (m, 3 H)。LC-MS (保持時間: 1.81, 方法Ｌ), MS m/z 862 (M++1)。
【０２２７】
化合物３８の実施例３８
【化１３４】
2006501307.tif 000135
工程３８ａ：１−クロロ−シクロプロパンスルホンアミド−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートの製造
【化１３５】
2006501307.tif 000136
工程３８ａ)
−７８℃まで冷却したＴＨＦ（１０ｍＬ)中に溶解したシクロプロピルスルホニルアミンｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１．０ｇ、４．５２ｍｍｏｌ)溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（６．４ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ、１．６Ｍヘキサン溶液)を加え、そして該反応混合物を１時間撹拌した。この溶液に、ＮＣＳ（０．８６ｇ、６．３４ｍｍｏｌ)のＴＨＦ（１０ｍＬ)溶液を加えた。５分間撹拌後に、該浴を氷浴に変えて、そして該混合物を該温度で３時間撹拌した。該反応混合物を氷水を用いて希釈し、ｐＨを＜４にまで調節した。該水性混合物をＥｔＯＡｃを用いて抽出した。該抽出物を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４)、濃縮し、そしてＳｉＯ２を用いるフラッシュクロマトグラフィー（溶出液として、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０％〜６０％)を使用)によって精製して、白色固体の１−クロロ−シクロプロパンスルホンアミド−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（０．９８ｇ、６７％)を得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm 1.51 (m, 11 H), 2.01 (m, 2 H), 7.60 (s, 1 H)。
【０２２８】
工程３８ｂ：１−クロロ−シクロプロパンスルホンアミドの製造
【化１３６】
2006501307.tif 000137
工程３８ｂ)
本化合物である、明褐色固体の１−クロロ−シクロプロパンスルホン酸アミドを、１−ブチル−シクロプロパンスルホン酸アミド（工程３０ｂ、実施例３０)の製造に記載する方法に従って、精製することなく、１−クロロ−シクロプロパンスルホンアミド−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（０．１４８ｇ、０．５８ｍｍｏｌ)から１００％収率（０．０９ｇ)で得た。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 1.38 (m, 2 H), 1.70 (m, 2 H)。
【０２２９】
工程３８ｃ：化合物３８の実施例３８、ＢＯＣＮＨ−Ｐ３(Ｌ−ｔ−ＢｕＧｌｙ)−Ｐ２[(４Ｒ)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン]−Ｐ１(１Ｒ,２Ｓ  ビニルアッカ)−ＣＯＮＨＳＯ２(１−クロロシクロプロパン−１−イル)；または、別の表示である化合物３８の実施例３８、{１−[２−[１−(１−クロロ−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル]−４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボニル]−２,２−ジメチルプロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化１３７】
2006501307.tif 000138
工程３８ｃ)
白色発泡体の化合物３８は、工程２７ｃ（実施例２７)の方法に似た様式で（１−クロロシクロプロパンスルホン酸アミドを１−トリメチルシラニル−シクロプロパンスルホンアミドの代わりに用いることを除く)、工程２ｅ（実施例２)のトリペプチド酸生成物（０．１００ｇ、０．１５ｍｍｏｌ)から３９％収率（０．０４６４ｇ)で製造し、そしてプレパラティブＨＰＬＣ（溶媒Ｂ：３０％〜１００％)によって精製した。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 1.07 (s, 9 H), 1.22 (s, 9 H), 1.43 (m, 2 H), 1.46 (dd, J = 9.61, 5.65 Hz, 1 H), 1.91 (dd, J = 8.09, 5.65 Hz, 1 H), 1.96 (m, 1 H), 2.05 (m, 1 H), 2.30 (q, J = 8.85 Hz, 1 H), 2.47 (m, 1 H), 2.81 (dd, J = 14.04, 7.02 Hz, 1 H), 4.08 (s, 3 H), 4.17 (m, 2 H), 4.67 (dd, J = 10.22, 7.17 Hz, 1 H), 4.72 (d, J = 12.21 Hz, 1 H), 5.17 (d, J = 10.38 Hz, 1 H), 5.33 (d, J = 17.09 Hz, 1 H), 5.73 (m, 1 H), 5.87 (s, 1 H), 7.42 (dd, J = 9.31, 2.29 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 2.14 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.79 (m, 3 H), 8.11 (d, J=7.02 Hz, 2 H), 8.38 (m, 1 H)。LC-MS (保持時間: 1.60, 方法Ｈ), MS m/z 824 (M++1)。
【０２３０】
化合物３９の実施例３９
【化１３８】
2006501307.tif 000139
工程３９ａ：１−ヨード−シクロプロパンスルホンアミドの製造
【化１３９】
2006501307.tif 000140
工程３９ａ)
本化合物である、１−ヨード−シクロプロパン−スルホン酸アミドは、１−クロロ−シクロプロパンスルホンアミド−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（工程３８ａ、実施例３８)の製造に記載する方法に従って（１．４当量のヨウ素を求電子体として使用することを除く)、シクロプロパンスルホンアミド−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１．０ｇ、４．５２ｍｍｏｌ)から７８％（０．８７ｇ)で得て、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：０％〜６０％)によって精製して、淡褐色固体の生成物を得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm 1.37 (m, 2 H), 1.78 (m, 2 H), 4.75 (s, 2 H)。
【０２３１】
工程３９ｂ：化合物３９、ＢＯＣＮＨ−Ｐ３(Ｌ−ｔ−ＢｕＧｌｙ)−Ｐ２[(４Ｒ)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン]−Ｐ１(１Ｒ,２Ｓ  ビニルアッカ)−ＣＯＮＨＳＯ２(１−ヨードシクロプロパン−１−イル)；または、別の表示である化合物３９の実施例３９、{１−[２−[１−(１−ヨード−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル]−４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボニル]−２,２−ジメチルプロピル}−カルバミン酸ｔｅｒt-ブチルエステルの製造
【化１４０】
2006501307.tif 000141
工程３９ｂ)
化合物３９は、実施例２７の工程２７ｃの方法に似た様式で（１−ヨード−シクロプロパンスルホンアミドを、１−トリメチルシラニル−シクロプロパンスルホンアミドの代わりに使用することを除く)、工程２ｅ（実施例２)のトリペプチド酸生成物（０．１２５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ)から６５％収率（０．１０７７ｇ)で製造して、そしてＰＴＬＣによって繰り返し精製して、発泡体の生成物を得た。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 1.05 (s, 9 H), 1.12 (m, 2 H), 1.27 (s, 9 H), 1.33 (m, 2 H), 1.76 (m, 2 H), 1.99 (m, 1 H), 2.66 (m, 1 H), 2.77 (m, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 4.14 (m, 2 H), 4.53 (m, 2 H), 4.97 (m, 1 H), 5.15 (d, J = 17.09 Hz, 1 H), 5.55 (s, 1 H), 5.96 (m, 1 H), 7.06 (dd, J = 9.00, 2.29 Hz, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.38 (m, 1 H), 7.51 (m, 3 H), 8.06 (m, 3 H)。HRMS m/z (M+H)+（Ｃ４１Ｈ４９ＩＮ５ＳＯ９として計算)計算値：914.2296；実測値：914.2301。HPLC (保持時間: 1.65, 方法Ｉ)。
【０２３２】
化合物４０の実施例４０
【化１４１】
2006501307.tif 000142
工程４０ａ)１−(４−フルオロ−ベンジル)−シクロプロパンスルホンアミド−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートの製造
【化１４２】
2006501307.tif 000143
工程４０ａ)
本化合物である、１−(４−フルオロ−ベンジル)−シクロプロパンスルホンアミド−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートを、１−メトキシメチルシクロプロピルスルホニルアミンｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（工程１５ＩＩｄ)の製造に記載する方法に従って（１．２当量の４−フルオロ−ベンジルブロミドを求電子体として使用することを除く)、シクロプロパンスルホンアミド−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１．０ｇ、４．５２ｍｍｏｌ)から得た。該粗生成物を、次の工程に直接に使用した。
【０２３３】
工程４０ｂ：１−(４−フルオロ−ベンジル)−シクロプロパンスルホンアミドの製造
【化１４３】
2006501307.tif 000144
工程４０ｂ)
本化合物である、１−(４−フルオロ−ベンジル)−シクロプロパンスルホンアミドは、１−ブチル−シクロプロパンスルホン酸アミド（工程３０ａ)の製造に記載する方法に従って、工程４０ａの粗生成物から２工程で２５％収率（０．２６ｇ)で製造し、そしてバイオテージ４０Ｌカラム（溶出液として、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５％〜１００％)を使用)によって精製して、白色固体の生成物を得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm 0.83 (m, 2 H), 1.39 (m, 2 H), 3.23 (s, 2 H), 4.16 (s, 2 H), 7.02 (m, 2 H); 13C NMR (CDCl3) δ ppm 11.00, 35.99, 41.76, 76.75, 115.60, 115.77, 131.30, 131.37, 132.06, 132.09, 161.10, 163.06。
【０２３４】
工程４０ｃ：化合物４０の実施例４０、ＢＯＣＮＨ−Ｐ３(Ｌ−ｔ−ＢｕＧｌｙ)−Ｐ２[(４Ｒ)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン]−Ｐ１(１Ｒ,２Ｓ  ビニルアッカ)−ＣＯＮＨＳＯ２[１−(４−フルオロベンジル)−シクロプロパン−１−イル)；または、別の表示である化合物４０の実施例４０、{１−[２−{１−[１−(４−フルオロベンジル)−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル]−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル}−４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボニル]−２,２−ジメチルプロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化１４４】
2006501307.tif 000145
工程４０ｃ)
化合物４０は、実施例２７の工程２７ｃの方法に従って（１−(４−フルオロベンジル)−シクロプロパンスルホンアミドを、１−トリメチルシラニル−シクロプロパンスルホンアミドの代わりに使用することを除く)、工程２ｅ（実施例２)のトリペプチド酸生成物（０．０６０ｇ、０．０９ｍｍｏｌ)から４１％収率（３２．０)で製造し、そして、プレパラティブＨＰＬＣ（溶媒Ｂ：３０％〜１００％)によって精製した。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.91 (m, 2 H), 0.97 (s, 9 H), 1.24 (s, 9 H), 1.47 (m, 3 H), 1.86 (m, 1 H), 2.26 (m, 1 H), 2.35 (m, 1 H), 2.71 (dd, J = 13.73, 6.71 Hz, 1 H), 3.24 (d, J = 14.04 Hz, 1 H), 3.33 (d, J = 12.21 Hz, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 4.08 (m, 1 H), 4.21 (m, 1 H), 4.59 (m, 2 H), 5.15 (d, J = 8.24 Hz, 1 H), 5.32 (d, J = 17.09 Hz, 1 H), 5.63 (s, 1 H), 5.77 (m, 1 H), 6.99 (d, J = 4.88 Hz, 2 H), 7.16 (m, 3 H), 7.35 (s, 1 H), 7.43 (d, J = 2.14 Hz, 1 H), 7.57 (m, 3 H), 8.03 (d, J = 3.05 Hz, 2 H), 8.17 (d, J = 9.15 Hz, 1 H)。LC-MS (保持時間: 1.83, 方法Ｌ), MS m/z 898 (M++1)。
【０２３５】
化合物４１の実施例４１
【化１４５】
2006501307.tif 000146
工程４１ａ：１−(２−フルオロ−ベンジル)−シクロプロパンスルホンアミド−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートの製造
【化１４６】
2006501307.tif 000147
工程４１ａ)
本化合物である、１−(２−フルオロ−ベンジル)−シクロプロピルスルホンアミド−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートは、１−メトキシメチルシクロプロピルスルホニルアミンｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（工程１５ＩＩｄ)の製造に記載する方法に従って（１．１当量の２−フルオロ−ベンジルクロリドを求電子体として使用することを除く)、シクロプロパンスルホンアミド−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１．０ｇ、４．５２ｍｍｏｌ)から得た。該粗生成物は、次の工程に直接に使用した。
【０２３６】
工程４１ｂ：１−（２−フロオロ−ベンジル)−シクロプロパンスルホンアミドの製造
【化１４７】
2006501307.tif 000148
工程４１ｂ)
本化合物である、１−(２−フルオロ−ベンジル)−シクロプロパンスルホンアミドは、１−ブチル−シクロプロパンスルホン酸アミド（工程３０ｂ)の製造に記載する方法に従って、工程４１ａの粗生成物から２工程で３６％収率（０．４１ｇ)で得て、そして、バイオテージ４０Ｌカラム（溶出液として、ＥｔＯＡｃ（５％〜１００％)を使用)によって精製した。1H NMR (CDCl3) δ ppm 0.83 (m, 2 H), 1.39 (m, 2 H), 3.23 (s, 2 H), 4.16 (s, 2 H), 7.02 (m, 2 H)。
【０２３７】
工程４１ｃ：化合物４１の実施例４１、ＢＯＣＮＨ−Ｐ３(Ｌ−ｔ−ＢｕＧｌｙ)−Ｐ２[(４Ｒ)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン]−Ｐ１(１Ｒ,２Ｓ  ビニルアッカ)−ＣＯＮＨＳＯ２[１−(２−フルオロベンジル)−シクロプロパン−１−イル)；または、別の表示である化合物４１の実施例４１、{１−[２−{１−[１−(２−フルオロベンジル)−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル]−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル}−４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボニル]−２,２−ジメチルプロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化１４８】
2006501307.tif 000149
工程４１ｃ)
化合物４１は、実施例２７の工程２７ｃの方法に似た様式で（１−(２−フルオロベンジル)−シクロプロパンスルホンアミド（４１ｂ)を１−トリメチルシラニル−シクロプロパンスルホンアミドの代わりに使用することを除く)、工程２ｅ（実施例２)のトリペプチド酸生成物（０．０６０ｇ、０．０９ｍｍｏｌ)から４７％収率（０．０３７ｇ)で製造して、そしてプレパラティブＨＰＬＣ（溶媒Ｂ：３０％〜１００％)によって精製した。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.94 (m, 2 H), 0.98 (s, 9 H), 1.23 (s, 9 H), 1.40 (m, 3 H), 1.87 (m, 1 H), 2.27 (m, 1 H), 2.40 (s, 1 H), 2.75 (dd, J = 13.17, 6.59 Hz, 1 H), 3.39 (s, 2 H), 3.99 (s, 3 H), 4.09 (m, 1 H), 4.19 (s, 1 H), 4.61 (m, 2 H), 5.15 (m, 1 H), 5.31 (d, J = 17.57 Hz, 1 H), 5.70 (s, 1 H), 5.77 (s, 1 H), 7.06 (m, 2 H), 7.24 (m, 3 H), 7.43 (s, 1 H), 7.48 (d, J = 2.20 Hz, 1 H), 7.62 (m, 3 H), 8.04 (m, 2 H), 8.22 (d, J = 9.15 Hz, 1 H)。LC-MS (保持時間: 1.76, 方法Ｈ), MS m/z 898 (M++1)。
【０２３８】
化合物４２の実施例４２
【化１４９】
2006501307.tif 000150
工程４２ａ：１−(４−メトキシ−ベンジル)−シクロプロパンスルホンアミド−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートの製造
【化１５０】
2006501307.tif 000151
工程４２ａ)
本化合物である１−(４−メトキシ−ベンジル)−シクロプロパンスルホンアミド−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートは、１−メトキシメチルシクロプロピルスルホニルアミンｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（工程１５ＩＩｄ)の製造に記載する方法に従って（１．１当量の４−メトキシ−ベンジルクロリドを求電子体として使用することを除く)、シクロプロパンスルホンアミド−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１．０ｇ、４．５２ｍｍｏｌ)から１．２ｇ（７８％)を得た。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.78 (m, 2 H), 1.46 (s, 9 H), 1.47 (m, 2 H), 3.20 (s, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 6.87 (m, 2 H), 7.09 (m, 2 H)。
【０２３９】
工程４２ｂ：１−(４−メトキシベンジル)−シクロプロパンスルホンアミドの製造
【化１５１】
2006501307.tif 000152
工程４２ｂ)
本化合物である、白色固体の１−(４−メトキシ−ベンジル)−シクロプロパンスルホンアミドは、１−ブチル−シクロプロパンスルホンアミド（工程３０ｂ、実施例３０)の製造に記載する方法に従って、１−(４−メトキシ−ベンジル)−シクロプロパンスルホンアミド−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１．０ｇ、２．９３ｍｍｏｌ)から２工程で８９％収率（０．６３ｇ)で得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm 0.86 (m, 2 H), 1.38 (m, 2 H), 3.18 (s, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 4.11 (s, 2 H), 6.85 (m, 2 H), 7.18 (d, J = 8.55 Hz, 2 H); 13C NMR (CDCl3) δ ppm 11.07, 36.18, 42.00, 55.24, 114.20, 128.31, 130.76, 158.88。
【０２４０】
工程４２ｃ：化合物４２、ＢＯＣＮＨ−Ｐ３(Ｌ−ｔ−ＢｕＧｌｙ)−Ｐ２[(４Ｒ)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン]−Ｐ１(１Ｒ,２Ｓ  ビニルアッカ)−ＣＯＮＨＳＯ２[１−(４−メトキシベンジル)−シクロプロパン−１−イル)；または、別の表示である化合物４２の実施例４２、{１−[２−{１−{１−(４−メトキシ−ベンジル)−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル]−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル}−４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボニル]−２,２−ジメチルプロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化１５２】
2006501307.tif 000153
工程４２ｃ)
化合物４２は、実施例２７の工程２７ｃの方法に似た様式で（１−(４−メトキシ−ベンジル)−シクロプロパンスルホンアミド（化合物４２ｂ)は１−トリメチルシラニル−シクロプロパンスルホンアミドの代わりに使用することを除く)、工程２ｅ（実施例２)のトリペプチド酸生成物（０．１００ｇ、０．１５ｍｍｏｌ)から２５％収率（０．０３３ｇ)で製造し、そして、ＰＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２：２％〜５％)およびプレパラティブＨＰＬＣ（溶媒Ｂ：３５〜１００％)によって精製した。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.94 (m, 2 H), 0.98 (s, 9 H), 1.24 (s, 9 H), 1.39 (m, 3 H), 1.88 (m, 1 H), 2.36 (m, 2 H), 2.73 (dd, J = 13.36, 7.14 Hz, 1 H), 3.23 (m, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.98 (s, 3 H), 4.10 (m, 1 H), 4.20 (s, 1 H), 4.60 (m, 2 H), 5.16 (d, J = 9.15 Hz, 1 H), 5.33 (d, J = 17.20 Hz, 1 H), 5.67 (s, 1 H), 5.79 (s, 1 H), 6.82 (d, J = 6.59 Hz, 2 H), 7.04 (d, J = 8.78 Hz, 2 H), 7.20 (dd, J = 9.15, 2.20 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.45 (d, J = 2.56 Hz, 1 H), 7.61 (m, 3 H), 8.04 (d, J = 3.66 Hz, 2 H), 8.20 (d, J = 9.15 Hz, 1 H)。MS m/z 908 (M--1), LC-MS (保持時間: 1.53, 方法Ｈ)。
【０２４１】
化合物４３の実施例４３
【化１５３】
2006501307.tif 000154
工程４３ａ：１−１−(１−ヒドロキシ−１−メチルエチル)−シクロプロパンスルホンアミド−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートの製造
【化１５４】
2006501307.tif 000155
工程４３ａ)
化合物４３ａである１−(１−ヒドロキシ−１−メチルエチル)−シクロプロパンスルホンアミド−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートは、１−メトキシメチルシクロプロピルスルホニルアミンｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（工程１５ＩＩｄ)の製造に記載する方法に従って（１．１当量の２−アセトンを求電子体として使用することを除く)、シクロプロパンスルホンアミド−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（２．０ｇ、９．０４ｍｍｏｌ)から４９％（１．２３ｇ)で得て、そして、バイオテージ４０Ｍカラム（溶出液として、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０％〜６０％)を使用)によって精製した。1H NMR (CDCl3) δ ppm 1.13 (m, 2 H), 1.40 (s, 6 H), 1.48 (s, 9 H), 1.68 (m, 2 H), 2.59 (m, 1 H), 7.42 (s, 1 H); 13C NMR (CDCl3) δ ppm 10.94, 27.96, 28.49, 48.46, 83.91, 149.35。
【０２４２】
工程４３ｂ：１−(２−フルオロ−ベンジル)−シクロプロパンスルホン酸アミドの製造
【化１５５】
2006501307.tif 000156
工程４３ｂ)
本化合物である１−イソプロペニル−シクロプロパンスルホンアミドは、１−ブチル−シクロプロパンスルホン酸アミド（工程３０ｂ)の製造に記載する方法に従って、１−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−シクロプロパンスルホンアミド−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（０．６ｇ、２．１５ｍｍｏｌ)から９４％収率（０．３６ｇ)で得て、そして、レジセップ(Redisep)３５ｇカラム（溶出液として、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５％〜１００％)を使用)によって精製した。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 1.00 (m, 2 H), 1.42 (m, 2 H), 1.97 (s, 3 H), 5.27 (d, J = 6.59 Hz, 2 H)。
【０２４３】
工程４３ｃ：化合物４３の実施例４３、ＢＯＣＮＨ−Ｐ３(Ｌ−ｔ−ＢｕＧｌｙ)−Ｐ２[(４Ｒ)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン]−Ｐ１(１Ｒ,２Ｓ  ビニルアッカ)−ＣＯＮＨＳＯ２(１−イソ−プロペニルシクロプロパン−１−イル)；または、別の表示である化合物４３の実施例４３、{１−[２−[１−(１−イソプロペニルシクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル]−４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボニル]−２,２−ジメチルプロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化１５６】
2006501307.tif 000157
工程４３ｃ)
化合物４３は、実施例２７の工程２７ｃの方法に似た様式で（１−イソプロペニルシクロプロパンスルホンアミドを、１−トリメチルシラニル−シクロプロパンスルホンアミドの代わりに使用することを除く)、工程２ｅ（実施例２)のトリペプチド酸生成物（０．０６０ｇ、０．０９ｍｍｏｌ)から３０％収率（０．０２１５ｇ)で得た。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.96 (m, 2 H), 1.03 (s, 9 H), 1.27 (s, 9 H), 1.37 (dd, J = 9.33, 4.94 Hz, 1 H), 1.58 (m, 2 H), 1.77 (m, 1 H), 1.94 (s, 3 H), 2.14 (m, 1 H), 2.42 (m, 1 H), 2.68 (dd, J = 13.54, 7.32 Hz, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 4.06 (m, 1 H), 4.24 (s, 1 H), 4.53 (m, 2 H), 5.14 (m, 4 H), 5.52 (s, 1 H), 5.90 (m, 1 H), 7.06 (d, J = 8.78 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.37 (d, J = 2.20 Hz, 1 H), 7.50 (m, 3 H), 8.06 (m, 3 H)。LC-MS (保持時間: 1.74, 方法Ｉ), MS m/z 830(M++1)。
【０２４４】
化合物４４の実施例４４
【化１５７】
2006501307.tif 000158
工程４４ａ：１−イソブテニルシクロプロパンスルホンアミド−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートの製造
【化１５８】
2006501307.tif 000159
工程４４ａ)
本化合物である１−(２−メチル−アリル)−シクロプロパンスルホンアミド−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートは、１−メトキシメチルシクロプロピルスルホニルアミンｔｅｒｔ−ブチルカルバメートの製造に記載する方法に従って（１．１当量の臭化イソブチルを求電子体として使用することを除く)、シクロプロパンスルホンアミド−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１．０ｇ、４．５２ｍｍｏｌ)から９５％（１．１８ｇ)で得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm 0.93 (m, 2 H), 1.49 (s, 9 H), 1.73 (m, 2 H), 1.78 (d, J = 7.93 Hz, 3 H), 2.58 (s, 2 H), 4.87 (m, 1 H), 4.88 (m, 1 H), 6.77 (s, 1 H)。
【０２４５】
工程４４ｂ：１−イソ−ブテニルシクロプロパンスルホンアミドの製造
【化１５９】
2006501307.tif 000160
工程４４ｂ)
白色固体の化合物４４ｂ１および化合物４４ｂ２の１／１混合物（０．３１ｇ)を、１−ブチル−シクロプロパンスルホン酸アミド（工程３０ｂ)の製造に記載する方法に従って、１−イソ−ブテニルシクロプロパンスルホンアミド−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（化合物４４ａ)（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ)から得た。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.97 (m, 2 H), 1.09 (m, 1 H), 1.35 (m, 2 H), 1.40 (s, 6 H), 1.49 (m, 2 H), 1.80 (s, 3 H), 1.88 (s, 3 H), 2.25 (s, 2 H), 5.49 (s, 1 H)。
【０２４６】
工程４４ｃ：化合物４４の実施例４４、ＢＯＣＮＨ−Ｐ３(Ｌ−ｔ−ＢｕＧｌｙ)−Ｐ２[(４Ｒ)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン]−Ｐ１(１Ｒ,２Ｓ  ビニルアッカ)−ＣＯＮＨＳＯ２[１−(２−メチル−プロペン−３−イル)−シクロプロパン−１−イル)；または、別の表示である化合物４４の実施例４４、[１−(４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−２−{１−[１−(２−メチル−プロペニル)−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル]−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル}−ピロリジン−１−カルボニル)−２,２−ジメチルプロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化１６０】
2006501307.tif 000161
工程４４ｃ)
化合物４４は、実施例２７の工程２７ｃの方法に似た様式で（１−(２−メチル−プロペニル)−シクロプロパンスルホンアミド（化合物４４ｂ)を１−トリメチルシラニル−シクロプロパンスルホンアミドの代わりに使用することを除く)、工程２ｅ（実施例２)のトリペプチド酸生成物（０．１００ｇ、０．０９ｍｍｏｌ)から２８％収率（０．０３４６ｇ)で製造し、そしてプレパラティブＨＰＬＣ（溶媒Ｂ：４０〜８５％を使用)によって精製した。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.85 (m, 2 H), 1.04 (s, 9 H), 1.28 (s, 9 H), 1.58 (m, 10 H), 2.10 (m, 1 H), 2.47 (m, 1 H), 3.03 (m, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 4.08 (m, 1 H), 4.24 (s, 1 H), 4.55 (m, 2 H), 5.00 (m, 1 H), 5.21 (d, J = 17.57 Hz, 1 H), 5.37 (s, 1 H), 5.53 (s, 1 H), 5.89 (m, 1 H), 7.05 (dd, J = 9.15, 2.20 Hz, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.37 (d, J = 2.20 Hz, 1 H), 7.49 (m, 3 H), 8.07 (m, 3 H)。LC-MS (保持時間: 1.82, 方法Ｌ), MS m/z 844 (M++1)。
【０２４７】
化合物４５の実施例４５
【化１６１】
2006501307.tif 000162
工程４５ａ：１−ペンタ−２−イニル−シクロプロパンスルホンアミド−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートの製造
【化１６２】
2006501307.tif 000163
工程４５ａ)
本化合物である１−ペンタ−２−イニル−シクロプロパンスルホンアミド−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートは、１−メトキシメチルシクロプロピルスルホニルアミンｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（工程１５ＩＩｄ)の製造に記載する方法に従って（１．１当量の１−ブロモ−ペンタ−２−インを求電子体として使用することを除く)、シクロプロパンスルホンアミド−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１．０ｇ、４．５２ｍｍｏｌ)から７９％（１．０３ｇ)で得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm 1.10 (t, J = 7.48 Hz, 3 H), 1.15 (m, 2 H), 1.50 (s, 9 H), 1.62 (m, 2 H), 2.14 (m, 2 H), 2.90 (t, J = 2.44 Hz, 2 H), 6.91 (s, 1 H)。
【０２４８】
工程４５ｂ：１−ペンタ−２−イニル−シクロプロパンスルホンアミドの製造
【化１６３】
2006501307.tif 000164
工程４５ｂ)
本化合物である白色固体の１−ペンタ−２−イニル−シクロプロパンスルホン酸アミドは、１−ブチル−シクロプロパンスルホン酸アミド（工程２９ＩＩｅ)の製造に記載する方法に従って、１−ペンタ−２−イニル−シクロプロパンスルホンアミド−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１．１ｇ、３．８３ｍｍｏｌ)から１００％収率（０．７２ｇ)で得た。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 1.06 (m, 2 H), 1.09 (t, J = 7.48 Hz, 3 H), 1.23 (m, 2 H), 2.14 (m, 2 H), 2.94 (t, J = 2.44 Hz, 2 H)。
【０２４９】
工程４５ｃ：
化合物４５の実施例４５、ＢＯＣＮＨ−Ｐ３(Ｌ−ｔ−ＢｕＧｌｙ)−Ｐ２[(４Ｒ)−(２−フェニル-7-メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン]−Ｐ１(１Ｒ,２Ｓ  ビニルアッカ)−ＣＯＮＨＳＯ２[１−(１−ペンタ−２−イニル)−シクロプロパン−１−イル)；または、別の表示である化合物４５の実施例４５、(１−{４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−２−[１−(１−ペンタ−２−イニル−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル]−ピロリジン−１−カルボニル}−２,２−ジメチルプロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化１６４】
2006501307.tif 000165
工程４５ｃ)
化合物４５は、実施例２７の工程２７ｃの方法に似た様式で（１−ペンタ−２−イニル−シクロプロパンスルホン酸アミドを１−トリメチルシラニル−シクロプロパンスルホンアミドの代わりに使用することを除く)、工程２ｅ（実施例２)のトリペプチド酸生成物（０．１００ｇ、０．１５ｍｍｏｌ)から３１％収率（０．０３８２ｇ)で製造し、そしてプレパラティブＨＰＬＣ（溶媒Ｂ：４０〜１００％を使用)によって精製した。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.97 (m, 5 H), 1.04 (s, 9 H), 1.26 (s, 9 H), 1.30 (m, 3 H), 1.83 (m, 1 H), 2.03 (m, 3 H), 2.50 (m, 1 H), 2.73 (m, 1 H), 2.99 (s, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 4.08 (m, 1 H), 4.25 (m, 1 H), 4.56 (m, 2 H), 5.01 (m, 1 H), 5.20 (d, J = 17.09 Hz, 1 H), 5.52 (s, 1 H), 5.91 (m, 1 H), 7.05 (m, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 7.37 (m, 1 H), 7.50 (m, 3 H), 8.07 (m, 3 H)。LC-MS (保持時間: 1.86, 方法Ｌ), MS m/z 856 (M++1)。
【０２５０】
化合物４６の実施例４６
【化１６５】
2006501307.tif 000166
工程４６ａ：
１−(５−フェニル−オキサゾール−４−イルメチル)−シクロプロパンスルホンアミド−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートの製造
【化１６６】
2006501307.tif 000167
工程４６ａ)
本化合物である１−(５−フェニル−オキサゾール−４−イルメチル)−シクロプロパンスルホンアミド−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートは、１−メトキシメチルシクロプロピルスルホニルアミンｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（工程１５ＩＩｄ)の製造に記載する方法に従って（１．１当量の５−ブロモメチル−３−フェニル−イソキサゾールを求電子体として使用することを除く)、シクロプロパンスルホンアミド−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１．０ｇ、４．５２ｍｍｏｌ)から２７％収率（０．４６１ｇ)で得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm 1.06 (m, 2 H), 1.48 (s, 9 H), 1.66 (m, 2 H), 3.51 (s, 2 H), 7.41 (m, 4 H), 7.55 (m, 1 H), 7.63 (d, J = 6.95 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H)。
【０２５１】
工程４６ｂ：１−(５−フェニル−オキサゾール−４−イルメチル)−シクロプロパンスルホンアミドの製造
【化１６７】
2006501307.tif 000168
工程４６ｂ)
本化合物である１−(５−フェニル−オキサゾール−４−イルメチル)−シクロプロパンスルホン酸アミドは、１−ブチル−シクロプロパンスルホン酸アミド（工程３０ａ、実施例３０)の製造に記載する方法に従って、１−ペンタ−２−イニル−シクロプロパンスルホンアミド−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（０．３２ｇ、３．８３ｍｍｏｌ)から５４％収率（０．１２６ｇ)で得たが、精製しなかった。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.79 (m, 2 H), 1.26 (m, 2 H), 3.59 (s, 2 H), 7.37 (m, 2 H), 7.50 (m, 2 H), 7.72 (d, J = 6.95 Hz, 1 H), 8.17 (s, 1 H)。
【０２５２】
工程４６ｃ：化合物４６の実施例４６、ＢＯＣＮＨ−Ｐ３(Ｌ−ｔ−ＢｕＧｌｙ)−Ｐ２[(４Ｒ)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン]−Ｐ１(１Ｒ,２Ｓ  ビニルアッカ)−ＣＯＮＨＳＯ２−[１−(５−フェニル−オキサゾール−４−イルメチル)−シクロプロパン−１−イル}；または、別の表示である化合物４６の実施例４６、[[１−(４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−２−{１−[１−(５−フェニル−オキサゾール−４−イルメチル)−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル]−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル}−ピロリジン−１−カルボニル)−２,２−ジメチルプロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化１６８】
2006501307.tif 000169
工程４６ｃ)
化合物４６は、実施例２７の工程２７ｃの方法に似た様式で（工程４６ｂ（実施例４６)の生成物の１−(４−フェニル−イソキサゾール−５−イルメチル)−シクロプロパンスルホンアミドを１−トリメチルシラニル−シクロプロパンスルホンアミドの代わりに使用することを除く)、工程２ｅ（実施例２)のトリペプチド酸生成物（０．０８０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ)から１８％収率（０．０２５５ｇ)で製造し、そしてプレパラティブＨＰＬＣ（溶媒Ｂ：４０〜９０％を使用)によって製造した。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 1.04 (s, 9 H), 1.32 (s, 9 H), 1.41 (m, 4 H), 1.68 (m, 1 H), 1.84 (dd, J = 7.32, 4.88 Hz, 1 H), 2.06 (m, 1 H), 2.60 (m, 1 H), 2.72 (m, 1 H), 3.57 (d, J = 14.65 Hz, 1 H), 3.62 (m, 1 H), 4.17 (m, 3 H), 4.23 (dd, J = 5.49, 3.05 Hz, 1 H), 4.28 (s, 1 H), 4.51 (d, J = 11.60 Hz, 1 H), 4.56 (t, J = 8.55 Hz, 1 H), 4.97 (d, J = 11.29 Hz, 1 H), 5.18 (d, J = 17.09 Hz, 1 H), 5.54 (s, 1 H), 6.05 (m, 1 H), 7.06 (dd, J = 9.00, 1.98 Hz, 1 H), 7.27 (m, 2 H), 7.41 (m, 3 H), 7.49 (m, 3 H), 7.68 (m, 3 H), 8.01 (m, 3 H)。MS m/z 946 (M--1), HPLC (保持時間: 1.96, 方法Ｍ)。
【０２５３】
化合物４７の実施例４７
【化１６９】
2006501307.tif 000170
工程４７ａ：１−(４−ピリジル)−シクロプロパンスルホンアミドの製造
【化１７０】
2006501307.tif 000171
工程４７ａ)
−７８℃まで冷却したシクロプロピルスルホニルアミンｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１０５ｇ、４．５２ｍｍｏｌ)のＴＨＦ（９ｍＬ)溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（６．２ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ、１．６Ｍヘキサン溶液)を加えた。該化合物を−７８℃で１時間撹拌し、そして新たな４−(ブロモメチル)ピリジン（０．５５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ)を１回で注入した。該新たな４−(ブロモメチル)−ピリジンは、炭酸水素ナトリウム水溶液およびエーテルの間でトリブート(tribute)することによって４−(ブロモメチル)ピリジン・臭化水素から調製し、エーテル層を素早く分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用)、溶媒を真空下で除去し、そしてこのものを直ぐに該反応に使用した。該反応混合物を−７８℃で５分間撹拌し、該浴を氷水に変え、そして更に１時間撹拌した。該反応混合物をｐＨ４．０緩衝液を用いて希釈し、ｐＨを４．０にまで調節し、そしてＥｔＯＡｃを用いて抽出した。該抽出物を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用)、濃縮し、そしてプレ−ＨＰＬＣによって精製して、１−(４−ピリジル)−シクロプロパンスルホンアミド−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートとの混合物（わずか０．４２ｇ)を得て、そして該混合物を次の工程に使用した。
【０２５４】
工程４７ｂ：１−(４−ピリジル)−シクロプロパンスルホンアミドの製造
【化１７１】
2006501307.tif 000172
工程４７ｂ)
本化合物である白色固体の１−ピリジン−２−イルメチル)−シクロプロパンスルホン酸アミドは、１−ブチル−シクロプロパンスルホンアミド（工程３０ｂ)の製造に記載する方法に従って、４７の混合物から２工程で１３％収率（０．１２ｇ)で得て、そしてプレパ−ＨＰＬＣ（溶媒Ｂ：０〜８０％を使用)によって精製した。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.90 (m, 2 H), 1.38 (m, 2 H), 3.38 (s, 2 H), 7.55 (d, J = 6.22 Hz, 2 H), 8.50 (d, J = 4.39 Hz, 2 H)。
【０２５５】
工程４７ｃ：化合物４７の実施例４７、ＢＯＣＮＨ−Ｐ３(Ｌ−ｔ−ＢｕＧｌｙ)−Ｐ２[(４Ｒ)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン]−Ｐ１(１Ｒ,２Ｓ  ビニルアッカ)−ＣＯＮＨＳＯ２−{１−(１−ピリジン−４−イルメチル)−シクロプロパン−１−イル}；または、別の表示である化合物４７の実施例４７、(１−{４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−２−[１−(１−ピリジン−４−イルメチル−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル]−ピロリジン−１−カルボニル}−２,２−ジメチルプロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化１７２】
2006501307.tif 000173
工程４７ｃ)
化合物４７は、実施例２７の工程２７ｃの方法に似た様式で（１−ピリジン−４−イルメチルシクロプロパンスルホンアミド（化合物４７ｂ、実施例４７)を１−トリメチルシラニル−シクロプロパンスルホンアミドの代わりに使用することを除く)、工程２ｅ（実施例２)のトリペプチド酸生成物（０．１２０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ)から５８％収率（０．０７３９ｇ)で製造し、そしてプレパラティブＨＰＬＣ（溶媒Ｂ：０〜８５％を使用)によって精製した。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 2.30 (m, 1 H), 2.39 (m, 1 H), 2.76 (dd, J = 13.43, 6.71 Hz, 1 H), 3.37 (m, 2 H), 4.01 (s, 3 H), 4.12 (d, J = 9.46 Hz, 1 H), 4.23 (s, 1 H), 4.65 (m, 2 H), 5.19 (d, J = 8.85 Hz, 1 H), 5.35 (d, J = 16.79 Hz, 1 H), 5.67 (s, 1 H), 5.77 (s, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 7.21 (d, J = 9.16 Hz, 1 H), 7.41 (s, 3 H), 7.47 (s, 1 H), 7.62 (s, 3 H), 8.07 (s, 2 H), 8.22 (d, J = 9.16 Hz, 1 H), 8.48 (s, 2 H)。MS m/z 881 (M++1), MS m/z 799 (M--1)。LC-MS (保持時間: 1.39, 方法Ｈ), MS m/z 881 (M++1)。
【０２５６】
化合物４８の実施例４８
【化１７３】
2006501307.tif 000174
工程４８ａ：１−ピリジン−２−イルメチル−シクロプロパンスルホンアミド−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートの製造
【化１７４】
2006501307.tif 000175
工程４８ａ)
この不純な化合物である１−ピリジン−２−イルメチル−シクロプロパンスルホンアミド−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートは、１−ピリジン−４−イルメチル−シクロプロパンスルホンアミド−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（工程４７ａ)の製造に記載する方法に従って、シクロプロパンスルホンアミド−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１．０ｇ、４．５２ｍｍｏｌ)から０．６１ｇで得た。該不純な生成物を次の工程に使用した。
【０２５７】
工程４８ｂ：１−ピリジン−２−イルメチル−シクロプロパンスルホンアミドの製造
【化１７５】
2006501307.tif 000176
工程４８ｂ)
本化合物である白色固体の１−(ピリジン−２−イルメチル)−シクロプロパンスルホンアミド−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートは、１−ピリジン−４−イルメチル−シクロプロパンスルホンアミド−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（工程４７ｂ)の製造に記載する方法に従って、工程４８ａの不純な生成物から２工程で１８％収率（０．１７１ｇ)で得て、そして、プレパラティブＨＰＬＣ（溶媒Ｂ：０〜８０％を使用)によって精製した。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 1.19 (m, 2 H), 1.48 (m, 2 H), 3.60 (s, 2 H), 7.89 (t, J=6.77 Hz, 1 H), 8.09 (d, J = 8.42 Hz, 1 H), 8.46 (t, J = 7.87 Hz, 1 H), 8.71 (d, J = 5.86 Hz, 1 H)。
【０２５８】
工程４８ｃ：化合物４８の実施例４８、ＢＯＣＮＨ−Ｐ３(Ｌ−ｔ−ＢｕＧｌｙ)−Ｐ２[(４Ｒ)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン}−Ｐ１(１Ｒ,２Ｓ  ビニルアッカ)−ＣＯＮＨＳＯ２−[１−(１−ピリジン−２−イルメチル)−シクロプロパン−１-イル]；または、別の表示である化合物４８の実施例４８、(１−{４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−２−[１−(１−ピリジン−２−イルメチル−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル]−ピロリジン−１−カルボニル}−２,２−ジメチルプロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化１７６】
2006501307.tif 000177
工程４８ｃ)
化合物４８は、実施例２７の工程２７ｃの方法に似た様式で（１−ピリジン−２−イルメチルシクロプロパンスルホンアミド（化合物４８ｂ)を１−トリメチルシラニル−シクロプロパンスルホンアミドの代わりに使用することを除く)、工程２ｅ（実施例２)のトリペプチド酸生成物（０．１２０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ)から６７％収率（０．０８６ｇ)で製造し、そしてプレパラティブＨＰＬＣ（溶媒０〜８５％を使用)によって精製した。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.97 (s, 9 H), 0.99 (m, 2 H), 1.22 (s, 9 H), 1.48 (m, 3 H), 1.85 (m, 1 H), 2.27 (q, J = 8.90 Hz, 1 H), 2.41 (m, 1 H), 2.76 (dd, J = 13.54, 6.95 Hz, 1 H), 3.39 (d, J = 13.91 Hz, 1 H), 3.50 (m, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 4.09 (d, J = 12.08 Hz, 1 H), 4.18 (s, 1 H), 4.62 (m, 2 H), 5.14 (d, J = 10.25 Hz, 1 H), 5.31 (d, J = 16.83 Hz, 1 H), 5.76 (m, 2 H), 7.25 (dd, J = 9.15, 2.20 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J = 7.68, 5.12 Hz, 1 H), 7.46 (m, 3 H), 7.64 (m, 3 H), 7.78 (m, 1 H), 8.05 (m, 2 H), 8.24 (d, J = 9.15 Hz, 1 H), 8.44 (d, J = 4.03 Hz, 1 H)。MS m/z 881 (M++1), MS m/z 799 (M--1)。LC-MS (保持時間: 1.43, 方法Ｈ), MS m/z 881 (M++1)。
【０２５９】
化合物４９の実施例４９
【化１７７】
2006501307.tif 000178
工程４９ａ：１−ピリジン−３−イルメチルシクロプロパンスルホンアミド−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートの製造
【化１７８】
2006501307.tif 000179
工程４９ａ)
−７８℃まで冷却したシクロプロピルスルホニルアミンｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１０５ｇ、４．５２ｍｍｏｌ)のＴＨＦ（９ｍＬ)溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（６．２ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ、１．６Ｍヘキサン溶液)を加えた。該混合物を−７８℃で１時間撹拌し、そして３−(ブロモメチル)ピリジンの新たなエーテル溶液（２ｍＬ)を１回で注入した。該新たな(３−ブロモメチル)ピリジンは、炭酸水素ナトリウム水溶液およびエーテルの間でトリビュートした３−(ブロモメチル)ピリジン・臭化水素（１．５ｇ、５．９ｍｍｏｌ)から調製した。該エーテル層を素早く分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用)、そして約２ｍＬの液体が残るまで真空下で濃縮した。該反応混合物を４分間撹拌し、該浴を氷水に変えて、そして１時間撹拌した。該反応混合物をｐＨ４．０の緩衝液を用いて希釈し、ｐＨを４．０にまで調節し、そしてＥｔＯＡｃを用いて抽出した。該抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用)、濃縮し、そしてプレパ−ＨＰＬＣ（溶媒Ｂ：０〜８０％を使用)によって精製して、１−(３−ピリジル)−シクロプロパンスルホンアミド−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートとの混合物（０．６１ｇ)を得て、そして該混合物を次の工程に使用した。
【０２６０】
工程４９ｂ：１−(ピリジン−２−イルメチル)−シクロプロパンスルホンアミドの製造
【化１７９】
2006501307.tif 000180
工程４９ｂ)
本化合物である１−(ピリジン−２−イルメチル)−シクロプロパンスルホン酸アミドは、１−(ピリジン−４−イルメチル)−シクロプロパンスルホン酸アミド（工程４８ｂ、実施例４８)の製造に記載する方法に従って、不純な１−(ピリジン−３−イルメチル)−シクロプロパンスルホンアミド−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（０．５ｇ)から１１％収率（０．１０７ｇ、２工程)で得た。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 1.11 (m, 2 H), 1.46 (m, 2 H), 3.44 (s, 2 H), 7.94 (dd, J = 8.09, 5.65 Hz, 1 H), 8.53 (d, J = 8.24 Hz, 1 H), 8.71 (d, J = 5.19 Hz, 1 H), 8.82 (s, 1 H)。
【０２６１】
工程４９ｃ：化合物４９の実施例４９、ＢＯＣＮＨ−Ｐ３(Ｌ−ｔ−ＢｕＧｌｙ)−Ｐ２[(４Ｒ)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン]−Ｐ１(１Ｒ,２Ｓ  ビニルアッカ)−ＣＯＮＨＳＯ２−[１−(１−ピリジン−３−イルメチル)−シクロプロパン−１−イル]；または、別の表示である化合物４９の実施例４９、(１−{４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−２−[１−(１−ピリジン−３−イルメチル−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル]−ピロリジン−１−カルボニル}−２,２−ジメチルプロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化１８０】
2006501307.tif 000181
工程４９ｃ)
化合物４９は、実施例２７の工程２７ｃの方法に似た様式で（１−ピリジン−３−イルメチル−シクロプロパンスルホンアミドを、１−トリメチルシラニル−シクロプロパンスルホンアミドの代わりに使用することを除く)、工程２ｅ（実施例２)のトリペプチド酸生成物（０．０８０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ)から１４％収率（０．０１２７ｇ)で製造し、そしてプレパラティブＨＰＬＣ（溶媒Ｂ：０〜８５％を使用)によって精製した。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.97 (s, 9H), 1.20 (s, 9H), 1.31 (m, 4H), 1.58 (m, 1 H), 1.91 (dd, J = 8.24, 5.49 Hz, 1 H), 2.29 (m, 1 H), 2.41 (m, 1 H), 2.77 (dd, J = 14.19, 6.87 Hz, 1 H), 3.30 (m, 1 H), 3.39 (m, 1 H), 4.03 (s, 3 H), 4.11 (dd, J = 12.05, 2.90 Hz, 1 H), 4.17 (s, 1 H), 4.65 (m, 2 H), 5.18 (m, 1 H), 5.34 (d, J = 17.09 Hz, 1 H), 5.75 (m, 2 H), 6.92 (s, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.71 (m, 3 H), 7.86 (d, J = 6.41 Hz, 1 H), 8.06 (dd, J = 7.78, 1.68 Hz, 2 H), 8.30 (d, J = 8.85 Hz, 1 H), 8.49 (s, 1 H)。LC-MS (保持時間: 1.49, 方法Ｉ), MS m/z 881 (M++1)。
【０２６２】
化合物５０の実施例５０
【化１８１】
2006501307.tif 000182
工程５０ａ：１−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イルメチル)−シクロプロパンスルホンアミド−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートの製造
【化１８２】
2006501307.tif 000183
工程５０ａ)
本化合物の１−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イルメチル)−シクロプロパンアミド−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートは、１−メトキシメチルシクロプロピルスルホニルアミンｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（工程１５ＩＩｄ)の製造に記載する方法に従って（１．１当量の４−クロロメチル−３,５−ジメチルイソキサゾールを求電子体として使用することを除く)、シクロプロパンスルホンアミド−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１．０ｇ、４．５２ｍｍｏｌ)から４５％収率（０．６７２ｇ)で得て、そしてバイオテージ４０Ｌ（溶出液として、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５％〜１００％を使用)を用いて精製した。1H NMR (CDCl3) δ ppm 0.66 (m, 2 H), 1.50 (s, 9 H), 1.64 (m, 2 H), 2.20 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 3.07 (s, 2 H), 6.80 (s, 1 H)。
【０２６３】
工程５０ｂ：１−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イルメチル)−シクロプロパンスルホン酸アミドの製造
【化１８３】
2006501307.tif 000184
工程５０ｂ)
化合物５０ｂの１−(３,５−ジメチル−イソキサゾール−４−イルメチル)−シクロプロパンスルホン酸アミドは、１−(ピリジン−４−イルメチル)−シクロプロパンスルホン酸アミド（工程４７ｂ、実施例４７)の製造に記載する方法に従って、１−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イルメチル)−シクロプロパンスルホンアミド−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（０．４８ｇ)から２４％収率（０．０８３ｇ)で得た。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.47 (m, 2 H), 1.18 (m, 2 H), 2.14 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 3.06 (s, 2 H), 4.73 (s, 2 H)。
【０２６４】
工程５０ｃ：化合物５０の実施例５０、ＢＯＣＮＨ−Ｐ３(Ｌ−ｔ−ＢｕＧｌｙ)−Ｐ２[(４Ｒ)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン]−Ｐ１(１Ｒ,２Ｓ  ビニルアッカ)−ＣＯＮＨＳＯ２−[１−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イルメチル)−シクロプロパン−１−イル]；または、別の表示である化合物５０の実施例５０、{１−[２−{１−[１−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イルメチル)−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル]−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル}−４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボニル]−２,２−ジメチルプロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化１８４】
2006501307.tif 000185
工程５０ｃ)
化合物５０は、実施例２７の工程２７ｃの方法に似た様式で（１−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イルメチル)−シクロプロパンスルホンアミド（化合物５０ｂ、実施例５０)を１−トリメチルシラニル−シクロプロパンスルホンアミドの代わりに使用することを除く)、工程２ｅ（実施例２)のトリペプチド酸生成物（０．０６０ｇ)から３２％収率（０．０２５４ｇ)で製造して、そしてプレパラティブＨＰＬＣ（溶媒Ｂ：４０〜８５％を使用)によって精製した。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.60 (m, 2 H), 0.95 (s, 9 H), 1.19 (s, 9 H), 1.43 (m, 2 H), 1.61 (m, 1 H), 1.90 (dd, J = 8.1, 5.3 Hz, 1 H), 2.19 (s, 3 H), 2.28 (m, 1 H), 2.32 (s, 3 H), 2.38 (m, 1 H), 2.77 (dd, J = 13.9, 7.2 Hz, 1 H), 3.07 (d, J = 14.7 Hz, 1 H), 3.15 (m, 1 H), 4.03 (s, 3 H), 4.10 (m, 1 H), 4.16 (s, 1 H), 4.65 (m, 2 H), 5.15 (m, 1 H), 5.33 (m, 1 H), 5.74 (m, 2 H), 7.34 (dd, J = 9.2, 2.14 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.70 (m, 3 H), 8.06 (m, 2 H), 8.31 (m, 1 H)。LC-MS (保持時間: 1.69, 方法Ｉ), MS m/z 899 (M++1)。
【０２６５】
化合物５１の実施例５１
【化１８５】
2006501307.tif 000186
工程５１ａ：１−(５−メチル−イソキサゾール−３−イルメチル)−シクロプロパンスルホンアミド−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートの製造
【化１８６】
2006501307.tif 000187
工程５１ａ)
本化合物である１−(５−メチル−イソキサゾール−３−イルメチル)−シクロプロパンスルホンアミド−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートを、−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イルメチル)−シクロプロパンスルホンアミド−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（工程５０ａ)の製造に記載する方法に従って（１．１当量の３−クロロメチル−５−メチル−イソキサゾールを求電子体として使用することを除く)、シクロプロパンスルホンアミド−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１．０ｇ、４．５２ｍｍｏｌ)から３４％（０．４８６ｇ)で得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm 1.04 (m, 2 H), 1.45 (s, 9 H), 1.71 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 3.23 (s, 2 H), 5.98 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H)。
【０２６６】
工程５１ｂ：１−(５−メチル−イソキサゾール−３−イルメチル)−シクロプロパンスルホン酸アミドの製造
【化１８７】
2006501307.tif 000188
工程５１ｂ)
本化合物である１−(５−メチル−イソキサゾール−３−イルメチル)−シクロプロパンスルホン酸アミドは、１−ブチルシクロプロパンスルホン酸アミド（工程２０ｂ)の製造に記載する方法に従って、１−（３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イルメチル)−シクロプロパンスルホンアミド−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（０．４８ｇ)から２４％収率（０．０８１３ｇ)で得た。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.89 (m, 2 H), 1.33 (m, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 3.26 (s, 2 H), 6.16 (s, 1 H)。
【０２６７】
工程５１ｃ：化合物５１の実施例５１、ＢＯＣＮＨ−Ｐ３(Ｌ−ｔ−ＢｕＧｌｙ)−Ｐ２[(４Ｒ)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン]−Ｐ１(１Ｒ,２Ｓ  ビニルアッカ)−ＣＯＮＨＳＯ２−[１−(５−メチル−イソキサゾール−３−イルメチル)−シクロプロパン−１−イル]；または、別の表示である化合物５１の実施例５１、[１−(４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−２−{１−[１−(５−メチル−イソキサゾール−３−イルメチル)−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル]−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル}−ピロリジン−１−カルボニル)−２,２−ジメチルプロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化１８８】
2006501307.tif 000189
工程５１ｃ)
化合物５１は、実施例２７の工程２７ｃの方法に似た様式で（１−(５−メチル−イソキサゾール−３−イルメチル)−シクロプロパンスルホンアミドを１−トリメチルシラニル−シクロプロパンスルホンアミドの代わりに使用することを除く)、工程２ｅ（実施例２)のトリペプチド酸生成物（０．０６０ｇ)から７％（０．００５８ｇ)で製造して、そしてプレパラティブＨＰＬＣ（溶媒Ｂ：３０〜１００％を使用)によって精製した。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.89 (m, 2 H), 1.02 (s, 9 H), 1.28 (s, 9 H), 1.26 (m, 2 H), 1.60 (m, 1 H), 1.78 (m, 1 H), 2.12 (m, 1 H), 2.31 (s, 3 H), 2.50 (m, 1 H), 2.76 (m, 1 H), 3.28 (m, 2 H), 3.94 (m, 3 H), 4.10 (m, 1 H), 4.24 (s, 1 H), 4.54 (m, 2 H), 5.02 (s, 1 H), 5.20 (d, J = 16.79 Hz, 1 H), 5.55 (s, 1 H), 5.91 (m, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 7.06 (d, J = 8.85 Hz, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.39 (m, 1 H), 7.50 (m, 3 H), 8.05 (m, 3 H)。LC-MS (保持時間: 1.69, 方法Ｉ), MS m/z 885 (M++1)。
【０２６８】
化合物５２の実施例５２
【化１８９】
2006501307.tif 000190
工程５２ａ：化合物５２ａの実施例５２ａ、ＢＯＣＮＨ−Ｐ３(Ｌ−ｖａｌ)−Ｐ２[(４Ｒ)−(２−フェニル-7-メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン]−Ｐ１(１Ｒ,２Ｓ  ビニルアッカ)−カルボン酸エチルエステル；または、別の表示である化合物５２ａの実施例５２ａ、１−{[１−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル)−４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルの製造
【化１９０】
2006501307.tif 000191
工程５２ａ)
工程２ｃ（実施例２)の生成物、２−(１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル)−４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステルの(１Ｓ,２Ｒ)ビニルアッカＰ１異性体のＨＣｌ塩（１．２ｇ、１．９９ｍｍｏｌ)、Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−バリン（０．６５ｇ、２．３９ｍｍｏｌ)、ＮＭＭ（１．０ｇ、９．９７ｍｍｏｌ)のＤＭＦ（１２ｍＬ)懸濁液に、ＨＡＴＵ（１．０ｇ、２．５９ｍｍｏｌ)を加えた。終夜撹拌後に、該反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ)を用いて希釈し、ｐＨ４．０の緩衝液（２×)、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ)、ブライン（３０ｍＬ)を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用)、バイオテージ４０Ｍカラム（１５％〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出)によって精製して、白色固体の標題生成物（０．９８ｇ、７０％)を得た。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.95 (m, 6 H), 1.23 (m, 12 H), 1.42 (m, 1 H), 1.71 (dd, J = 8.05, 5.49 Hz, 1 H), 1.97 (m, 1 H), 2.22 (m, 1 H), 2.42 (m, 1 H), 2.73 (m, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 4.10 (m, 4 H), 4.60 (m, 2 H), 5.09 (dd, J = 10.43, 1.65 Hz, 1 H), 5.26 (dd, J = 17.02, 1.65 Hz, 1 H), 5.57 (s, 1 H), 5.76 (m, 1 H), 7.10 (dd, J = 8.97, 2.38 Hz, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.39 (d, J = 2.56 Hz, 1 H), 7.54 (m, 3 H), 8.07 (m, 3 H)。
【０２６９】
工程５２ｂ)化合物５２ｂの実施例５２ｂ、ＢＯＣＮＨ−Ｐ３(Ｌ−ｖａｌ)−Ｐ２[(４Ｒ)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン]−Ｐ１(１Ｒ,２Ｓ  ビニルアッカ)−カルボン酸；または、別の表示である化合物５２ｂの実施例５２ｂ、１−{[１−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル)−４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸の製造
【化１９１】
2006501307.tif 000192
工程５２ｂ)
淡黄色発泡体の化合物５２ｂは、実施例２の工程２ｅの方法に似た様式で、工程５２ａ（実施例５２)の化合物５２ａの生成物から９６％収率（０．９０ｇ)で製造した。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.93 (m, 6 H), 1.23 (s, 9 H), 1.42 (m, 1 H), 1.69 (dd, J = 8.05, 5.49 Hz, 1 H), 1.97 (m, 1 H), 2.21 (m, 1 H), 2.47 (m, 1 H), 2.75 (m, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 4.03 (m, 2 H), 4.60 (m, 2 H), 5.08 (d, J = 10.25 Hz, 1 H), 5.26 (d, J = 17.20 Hz, 1 H), 5.57 (s, 1 H), 5.83 (m, 1 H), 7.11 (dd, J = 8.97, 2.38 Hz, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.40 (d, J = 2.20 Hz, 1 H), 7.54 (m, 3 H), 8.06 (m, 3 H)。
【０２７０】
工程５２ｃ：化合物５２の実施例５２、ＢＯＣＮＨ−Ｐ３(Ｌ−ｔ−Ｖａｌ)−Ｐ２[(４Ｒ)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン]−Ｐ１(１Ｒ,２Ｓ  ビニルアッカ)−ＣＯＮＨＳＯ２−(１−シクロプロピルメチルシクロプロパン−１−イル)；または、別の表示である化合物５２の実施例５２、{１−[２−[１−(１−シクロプロピルメチル−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル]−４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボニル]−２−メチル−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化１９２】
2006501307.tif 000193
工程５２ｃ)
化合物５２は、実施例２７の工程２７ｃに方法に似た様式で（バリントリペプチド酸生成物（工程５２ｂ)を工程２ｅ（実施例２)のトリペプチド酸生成物の代わりに、且つ１−シクロプロピルメチル−シクロプロパンスルホンアミドを１−トリメチルシラニル−シクロプロパンスルホンアミドの代わりに使用することを除く)、工程５２ｂ（実施例５２)のトリペプチド酸生成物（０．１４０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ)から２６％収率（０．０４７７ｇ)で製造した。該反応混合物を、ＰＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用する)によって精製した。1H NMR (メタノール-d4) 1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.05 (m, 2 H), 0.44 (m, 2 H), 0.68 (m, 1 H), 0.95 (dd, J = 17.70, 6.41 Hz, 6 H), 1.09 (m, 2 H), 1.24 (s, 9 H), 1.39 (dd, J = 9.31, 5.34 Hz, 1 H), 1.50 (m, 2 H), 1.83 (m, 3 H), 2.14 (m, 2 H), 2.37 (t, J = 10.53 Hz, 1 H), 2.62 (dd, J = 13.58, 6.56 Hz, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 4.07 (m, 2 H), 4.54 (m, 2 H), 5.07 (d, J = 10.38 Hz, 1 H), 5.26 (d, J = 17.09 Hz, 1 H), 5.53 (s, 1 H), 5.76 (m, 1 H), 7.07 (dd, J = 9.16, 2.14 Hz, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.37 (d, J = 2.14 Hz, 1 H), 7.50 (m, 3 H), 8.05 (m, 3 H)。Ｃ４４Ｈ５６Ｎ５ＳＯ９として)実測値, LC-MS (保持時間: 1.68, 方法Ｉ), MS m/z 830 (M++1)。
【０２７１】
化合物５３の実施例５３
【化１９３】
2006501307.tif 000194
工程５３：化合物５３の実施例５３、ＢＯＣＮＨ−Ｐ３(Ｌ−ｔ−Ｖａｌ)−Ｐ２[(４Ｒ)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン]−Ｐ１(１Ｒ,２Ｓ  ビニルアッカ)−ＣＯＮＨＳＯ２−[１−(２−メトキシエチル)−シクロプロパン−１−イル]；または、別の表示である化合物５３の実施例５４、{１−[２−{１−[１−(２−メトキシ−エチル)−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル]−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル}−４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボニル]−２−メチル−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化１９４】
2006501307.tif 000195
工程５３)
化合物５３は、工程５２ｃの方法に似た様式で（１−(２−メトキシ−エチル)−シクロプロパンスルホンアミドを１−シクロプロピルメチルシクロプロパンスルホンアミドの代わりに使用することを除く)、工程５２ｂ（実施例５２)のトリペプチド酸生成物（０．１４０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ)から６１％（０．１０６３ｇ)で製造した。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.84 (d, J = 6.10 Hz, 6 H), 1.02 (m, 11 H), 1.32 (m, 3 H), 1.97 (m, 2 H), 2.11 (m, 2 H), 2.21 (m, 2 H), 2.58 (dd, J = 12.97, 5.04 Hz, 1 H), 3.31 (s, 3 H), 3.69 (t, J = 7.17 Hz, 2 H), 3.94 (m, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 4.08 (m, 1 H), 4.22 (d, J = 8.85 Hz, 1 H), 4.57 (m, 1 H), 4.96 (d, J = 10.68 Hz, 1 H), 5.12 (d, J = 17.09 Hz, 1 H), 5.44 (s, 1 H), 6.01 (m, 1 H), 6.70 (d, J = 7.63 Hz, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 7.36 (dd, J = 9.77, 2.75 Hz, 1 H), 7.50 (m, 3 H), 7.77 (d, J = 7.32 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 7.02 Hz, 2 H), LC-MS (保持時間: 1.56, 方法Ｉ), MS m/z 834 (M++1)。
【０２７２】
化合物５４の実施例５４
【化１９５】
2006501307.tif 000196
工程５４：化合物５４の実施例５４、ＢＯＣＮＨ−Ｐ３(Ｌ−ｔ−Ｖａｌ)−Ｐ２[(４Ｒ)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ-プロリン]−Ｐ１(１Ｒ,２Ｓ  ビニルアッカ)−ＣＯＮＨＳＯ２−(１−メトキシメチルシクロプロパン−１−イル)；または、別の表示である化合物５４の実施例５５、{１−[２−[１−(１−メトキシメチル−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル}−４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボニル]−２−メチル−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化１９６】
2006501307.tif 000197
工程５４)
化合物５４は、工程５２ｃ（実施例５２)の方法に似た様式で（１−(２−メトキシ−エチル)シクロプロパンスルホンアミドを１−シクロプロピルメチル−シクロプロパンスルホンアミドの代わりに使用することを除く)、工程５２ｂ（実施例５２)のトリペプチド酸生成物（０．１４０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ)から２５％収率（０．０４０４ｇ)で製造した。1H NMR (Solvent メタノール-d4) δ ppm 0.94 (m, 8 H), 1.25 (s, 9 H), 1.40 (m, 3 H), 1.81 (dd, J = 7.68, 5.49 Hz, 1 H), 2.08 (m, 2 H), 2.45 (t, J = 10.25 Hz, 1 H), 2.67 (m, 1 H), 3.30 (s, 3 H), 3.66 (d, J = 10.98 Hz, 1 H), 3.75 (d, J = 10.98 Hz, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 4.09 (m, 2 H), 4.56 (m, 2 H), 5.04 (d, J = 10.61 Hz, 1 H), 5.23 (d, J = 17.20 Hz, 1 H), 5.53 (s, 1 H), 5.83 (m, 1 H), 7.07 (m, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.51 (m, 3 H), 8.07 (m, 3 H)。LC-MS (保持時間: 1.53, 方法Ｉ), MS m/z 820 (M++1)。
【０２７３】
化合物５５の実施例５５
【化１９７】
2006501307.tif 000198
工程５５ａ：１−(２−アミノ−３,３−ジメチルブチリル)−４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−２−カルボン酸[１−(１−ベンジルシクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)−２−ビニルシクロプロピル]−アミドのビスＨＣｌ塩の製造
【化１９８】
2006501307.tif 000199
工程５５ａ)
本ビスＨＣｌ塩を、実施例２５の工程１５ｇの方法に似た様式で、化合物５（０．７００ｇ、０．７９５ｍｍｏｌ)から１００％収率（０．６７８ｇ)で製造した。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.64 (m, 2 H), 1.12 (s, 9 H), 1.17 (m, 4 H), 1.45 (m, 3 H), 1.94 (dd, J = 8.05, 5.49 Hz, 1 H), 2.34 (m, 1 H), 2.44 (m, 1 H), 2.82 (dd, J = 14.64, 6.95 Hz, 1 H), 3.24 (d, J = 13.54 Hz, 1 H), 3.35 (m, 1 H), 4.19 (m, 1 H), 4.52 (d, J = 12.44 Hz, 1 H), 4.75 (dd, J = 10.25, 6.95 Hz, 1 H), 5.21 (d, J = 10.25 Hz, 1 H), 5.37 (d, J = 17.20 Hz, 1 H), 5.77 (m, 1 H), 5.84 (s, 1 H), 7.15 (m, 2 H), 7.26 (m, 4 H), 7.43 (dd, J = 9.33, 2.38 Hz, 1 H), 7.56 (m, 2 H), 7.69 (m, 3 H), 8.11 (dd, J = 7.68, 1.83 Hz, 2 H), 8.40 (d, J = 9.51 Hz, 1 H)。LC-MS (保持時間: 2.06, 方法Ｋ), MS m/z 780 (M++1)。
【０２７４】
工程５５ｂ：化合物５５の実施例５５、Ｎ−シクロペントキシカルボニル−ＮＨ−Ｐ３(Ｌ−ｔ−ＢｕＧｌｙ)−Ｐ２[(４Ｒ)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン]−Ｐ１(１Ｒ,２Ｓ  ビニルアッカ)−ＣＯＮＨＳＯ２(１−ベンジルシクロプロパン−１−イル)；または、別の表示である化合物５５の実施例５５、{１−[２−[１−(１−ベンジルシクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル]−４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボニル]−２,２−ジメチルプロピル}−カルバミン酸シクロペンチルエステルの製造
【化１９９】
2006501307.tif 000200
工程５５ｂ)
化合物５５は、実施例２５の工程２５ｈの方法に似た様式で、工程５５ａ（実施例５５)の生成物のビスＨＣｌ塩（０．１２５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ)から９５％収率（０．１２４ｇ)で製造し、そしてプレパラティブＨＰＬＣ（溶媒Ｂ：４５％〜８５％を使用)によって精製した。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.63 (s, 2 H), 0.96 (s, 9 H), 1.50 (m, 12 H), 2.32 (m, 2 H), 2.73 (dd, J = 13.54, 7.32 Hz, 1 H), 3.30 (m, 2 H), 3.99 (s, 3 H), 4.09 (m, 1 H), 4.24 (m, 1 H), 4.60 (m, 3 H), 5.18 (d, J = 10.98 Hz, 1 H), 5.34 (d, J = 17.20 Hz, 1 H), 5.68 (s, 1 H), 5.79 (m, 1 H), 7.14 (m, 2 H), 7.23 (m, 4 H), 7.44 (m, 2 H), 7.61 (m, 3 H), 8.06 (m, 2 H), 8.18 (d, J = 9.15 Hz, 1 H)。Ｃ４４Ｈ５８Ｎ５ＳＯ９として計算: LC-MS (保持時間: 3.40, 方法Ｊ), MS m/z 892 (M++1)。
【０２７５】
化合物５６の実施例５６
【化２００】
2006501307.tif 000201
工程５６：化合物５６の実施例５６、Ｎ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシカルボニル−ＮＨ−Ｐ３(Ｌ−ｔ−ＢｕＧｌｙ)−Ｐ２[(４Ｒ)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン]−Ｐ１(１Ｒ,２Ｓ  ビニルアッカ)−ＣＯＮＨＳＯ２(１−ベンジルシクロプロパン−１−イル)；または、別の表示である化合物５６の実施例５６、{１−[２−[１−(１−ベンジルシクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル]−４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボニル]−２,２−ジメチルプロピル}−カルバミン酸テトラヒドロ−ピラン−４−イルエステルの製造
【化２０１】
2006501307.tif 000202
工程５６)
化合物５６は、化合物５５の製造における工程５５ｂ（実施例５５)の方法に似た様式で（テトラヒドロ−ピラン−４−イルクロロホルメートを、シクロペンチルクロロホルメートの代わりに使用することを除く)、工程５５ａ（実施例５５)の生成物のビスＨＣｌ塩（０．１５０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ)から４６％収率（０．０７２ｇ)で製造した。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.65 (m, 2 H), 0.96 (s, 9 H), 1.02 (m, 1 H), 1.44 (m, 6 H), 1.74 (m, 1 H), 1.93 (dd, J = 8.05, 5.49 Hz, 1 H), 2.34 (m, 2 H), 2.74 (dd, J = 13.36, 6.77 Hz, 1 H), 3.34 (m, 2 H), 3.77 (m, 2 H), 4.00 (s, 3 H), 4.08 (m, 1 H), 4.27 (m, 3 H), 4.63 (m, 2 H), 5.19 (d, J = 10.25 Hz, 1 H), 5.35 (d, J = 16.83 Hz, 1 H), 5.74 (m, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.27 (m, 4 H), 7.46 (m, 2 H), 7.63 (m, 3 H), 8.07 (m, 2 H), 8.19 (d, J=9.15 Hz, 1 H)。MS m/z 908 (M++1), MS m/z 906 (M-1)。HPLC (保持時間: 3.08, 方法Ｊ)。
【０２７６】
化合物５７の実施例５７
【化２０２】
2006501307.tif 000203
工程５７：{１−[２−[１−(１−ベンジルシクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル]−４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボニル]−２,２−ジメチルプロピル}−カルバミン酸テトラヒドロフラン−３−イルエステルの製造
【化２０３】
2006501307.tif 000204
工程５７)
化合物５７は、化合物５５の製造における実施例５５（工程５５ｂ)の方法に似た様式で（(Ｓ)−テトラヒドロフラン−３−イルクロロホルメートをシクロペンチルクロロホルメートの代わりに使用することを除く)、化合物５５ａ（工程５５ａ)のビスＨＣｌ塩（０．１２５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ)から９５％収率（０．０８５ｇ)で製造して、そしてプレパラティブＨＰＬＣ（溶媒Ｂ：４５％〜８５％を使用)によって精製した。1H NMR (CDCl3) δ ppm 1.02 (s, 9 H), 1.40 (dd, J = 8.97, 5.67 Hz, 1 H), 1.60 (m, 4 H), 1.91 (m, 2 H), 2.03 (m, 2 H), 2.60 (m, 2 H), 3.19 (d, J = 13.91 Hz, 1 H), 3.31 (d, J = 13.91 Hz, 1 H), 3.82 (m, 3 H), 3.95 (s, 3 H), 4.02 (dd, J = 11.34, 3.66 Hz, 1 H), 4.29 (d, J = 9.15 Hz, 1 H), 4.49 (m, 2 H), 5.05 (m, 1 H), 5.21 (d, J = 11.34 Hz, 1 H), 5.29 (d, J = 16.47 Hz, 1 H), 5.38 (m, 1 H), 5.45 (d, J = 9.51 Hz, 1 H), 5.78 (m, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 7.07 (dd, J = 9.15, 2.56 Hz, 1 H), 7.12 (m, 2 H), 7.24 (m, 3 H), 7.50 (m, 4 H), 8.03 (m, 3 H)。LC-MS (保持時間: 3.08, 方法Ｊ), MS m/z 894 (M++1)。
【０２７７】
化合物５８の実施例５８
【化２０４】
2006501307.tif 000205
工程５８：１−[２−(２−シクロプロピル−アセチルアミノ)−３,３−ジメチルブチリル]−４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−２−カルボン酸[１−(１−ベンジルシクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)−２−ビニルシクロプロピル]−アミドの製造
【化２０５】
2006501307.tif 000206
工程５８)
化合物５８は、化合物１３の製造における実施例２６の工程２６ｈの方法に似た様式で、工程５５ａ（実施例５５)の生成物のビスＨＣｌ塩（０．１２５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ)から７１％収率（０．０９０３ｇ)で製造し、そしてプレパラティブＨＰＬＣ（溶媒Ｂ：４５％〜８５％を使用)によって精製した。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.44 (m, 2 H), 0.63 (m, 2 H), 0.86 (m, 1 H), 0.99 (s, 9 H), 1.04 (m, 2 H), 1.45 (m, 3 H), 1.92 (dd, J = 8.05, 5.49 Hz, 1 H), 2.01 (d, J = 6.95 Hz, 2 H), 2.32 (m, 2 H), 2.69 (dd, J = 13.72, 7.14 Hz, 1 H), 3.31 (m, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 4.13 (dd, J = 12.08, 3.29 Hz, 1 H), 4.57 (m, 3 H), 5.17 (m, 1 H), 5.34 (d, J = 16.83 Hz, 1 H), 5.63 (s, 1 H), 5.78 (m, 1 H), 7.15 (m, 3 H), 7.28 (m, 4 H), 7.42 (d, J = 2.56 Hz, 1 H), 7.56 (m, 3 H), 8.07 (t, J = 8.23 Hz, 3 H)。LC-MS (保持時間: 3.25, 方法Ｊ), MS m/z 862 (M++1)。
【０２７８】
化合物５９の実施例５９
【化２０６】
2006501307.tif 000207
工程５９：１−[３,３−ジメチル−２−(２−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−アセチルアミノ)−ブチリル]−４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−２−カルボン酸[１−(１−ベンジルシクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)−２−ビニルシクロプロピル]−アミドの製造
【化２０７】
2006501307.tif 000208
工程５９)
化合物５９は、化合物１３の製造における実施例２６の工程２６ｈの方法に似た様式で（化合物５５を、工程２６ｇの生成物のビスＨＣｌ塩の代わりに使用することを除く)、工程５５ａ（実施例５５)の生成物のビスＨＣｌ塩（０．１２５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ)から８１％収率（０．１０８４ｇ)で製造して、そしてプレパラティブＨＰＬＣ（溶媒Ｂ：４５％〜８５％を使用)によって精製した。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.63 (m, 2 H), 0.98 (s, 9 H), 1.22 (m, 2 H), 1.47 (m, 6 H), 1.92 (m, 4 H), 2.31 (m, 2 H), 2.68 (dd, J = 13.17, 6.59 Hz, 1 H), 2.67 (m, 1 H), 3.27 (m, 2 H), 3.80 (m, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 4.11 (dd, J = 11.53, 3.11 Hz, 1 H), 4.56 (m, 3 H), 5.18 (d, J = 10.25 Hz, 1 H), 5.34 (d, J = 16.83 Hz, 1 H), 5.59 (s, 1 H), 5.77 (m, 1 H), 7.15 (m, 3 H), 7.27 (m, 4 H), 7.42 (d, J = 2.20 Hz, 1 H), 7.56 (m, 3 H), 8.07 (m, 3 H)。HPLC (保持時間: 3.11, 方法Ｊ)。MS m/z 906 (M++1), 904 (M--1)。
【０２７９】
化合物６０の実施例６０
【化２０８】
2006501307.tif 000209
工程６０：１−{３,３−ジメチル−２−[(テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−２−カルボン酸[１−(１−ベンジルシクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)−２−ビニルシクロプロピル]−アミドの製造
【化２０９】
2006501307.tif 000210
工程６０)
化合物６０は、化合物５９の製造における工程５９（実施例５９)の方法に似た様式で（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸をシクロプロピル酢酸の代わりに使用することを除く)、工程５５ａ（実施例５５)のビスＨＣｌ塩（０．１００ｇ、０．１８ｍｍｏｌ)から８２％収率（０．０８４ｇ)で製造した。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 4.00 (q, J = 7.12 Hz, 2 H), 4.04 (s, 3 H), 4.13 (dd, J = 12.05, 2.90 Hz, 1 H), 4.25 (m, 1 H), 4.60 (m, 2 H), 5.18 (m, 1 H), 5.34 (d, J = 17.09 Hz, 1 H), 5.76 (m, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 7.25 (m, 3 H), 7.37 (m, 1 H), 7.51 (d, J = 2.14 Hz, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.70 (m, 3 H), 8.05 (m, 2 H), 8.33 (d, J = 9.16 Hz, 1 H)。LC-MS (保持時間: 3.06, 方法Ｊ), MS m/z  893 (M++1)。
【０２８０】
化合物６１の実施例６１
【化２１０】
2006501307.tif 000211
工程６１：１−[２−(３−エチル−ウレイド)−３,３−ジメチルブチリル]−４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−２−カルボン酸[１−(１−ベンジルシクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)−２−ビニルシクロプロピル]−アミドの製造
【化２１１】
2006501307.tif 000212
工程６１)
実施例５５（工程５５ａ)の化合物５５ａのビスＨＣｌ塩（０．１００ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ)、エチルイソシアネート（２６μＬ、０．３２ｍｍｏｌ)、およびトリエチルアミン（８２μＬ、０．５８５ｍｍｏｌ)のＣＨ２Ｃｌ２の混合物をｒｔで１６時間撹拌し、該溶媒を真空下で除去した。白色発泡体の該生成物を、プレパラティブＨＰＬＣ（溶媒Ｂ：４０〜８５％を使用)によって得た。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.63 (m, 2 H), 0.92 (m, 3 H), 0.95 (s, 9 H), 1.28 (s, 1 H), 1.43 (m, 3 H), 1.93 (dd, J = 8.24, 5.49 Hz, 1 H), 2.29 (q, J = 8.85 Hz, 1 H), 2.41 (m, 1 H), 2.78 (m, 2 H), 2.87 (m, 1 H), 3.27 (d, J = 13.43 Hz, 1 H), 3.34 (d, J = 13.42 Hz, 1 H), 4.05 (s, 3 H), 4.11 (dd, J = 12.36, 3.20 Hz, 1 H), 4.28 (s, 1 H), 4.65 (m, 2 H), 5.18 (dd, J = 10.38, 1.53 Hz, 1 H), 5.35 (d, J = 17.09 Hz, 1 H), 5.75 (m, 1 H), 5.82 (s, 1 H), 7.13 (d, J = 7.02 Hz, 2 H), 7.26 (m, 3 H), 7.38 (dd, J = 9.46, 2.44 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 2.14 Hz, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.74 (m, 3 H), 8.07 (m, 2 H), 8.35 (d, J = 9.16 Hz, 1 H)。LC-MS (保持時間: 3.09, 方法Ｊ), MS m/z 851 (M++1)。
【０２８１】
化合物６２の実施例６２
【化２１２】
2006501307.tif 000213
工程６２：１−[２−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ウレイド)−３,３−ジメチルブチリル]−４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−２−カルボン酸[１−(１−ベンジルシクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)−２−ビニルシクロプロピル]−アミドの製造
【化２１３】
2006501307.tif 000214
工程６２)
化合物６２は、化合物４８の製造における実施例６１の工程６１の方法に似た様式で（ｔｅｒｔ−ブチルイソシアネートをエチルイソシアネートの代わりに使用することを除く)、工程５５ａ（実施例５５)の化合物５５ａのビスＨＣｌ塩（０．１００ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ)から４６％収率（０．０７２ｇ)で製造した。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.62 (m, 2 H), 0.96 (s, 9 H), 1.11 (s, 9 H), 1.30 (m, 1 H), 1.45 (m, 3 H), 1.91 (dd, J = 8.09, 5.34 Hz, 1 H), 2.28 (q, J = 8.75 Hz, 1 H), 2.37 (m, 1 H), 2.72 (dd, J = 14.34, 6.71 Hz, 1 H), 3.27 (d, J = 13.43 Hz, 1 H), 3.33 (d, J = 13.42 Hz, 1 H), 4.00 (s, 3 H), 4.10 (dd, J = 12.21, 3.36 Hz, 1 H), 4.26 (s, 1 H), 4.59 (dd, J = 10.22, 7.17 Hz, 1 H), 4.65 (d, J = 12.21 Hz, 1 H), 5.17 (d, J = 10.38 Hz, 1 H), 5.33 (d, J = 17.09 Hz, 1 H), 5.74 (m, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 7.25 (m, 4 H), 7.45 (s, 1 H), 7.46 (d, J = 2.44 Hz, 1 H), 7.64 (m, 3 H), 8.06 (m, 2 H), 8.26 (d, J = 9.46 Hz, 1 H)。LC-MS (保持時間: 3.26, 方法Ｊ), MS m/z 879 (M++1)。
【０２８２】
化合物６３の実施例６３
【化２１４】
2006501307.tif 000215
工程６３ａ：Ｎ−Ｂｏｃ−４−(７−クロロ−キノリン−４−イルオキシ)−プロリンメチルエステルの製造
−０℃まで冷却したＮ−Ｂｏｃ−シス−Ｌ−４−ヒドロキシプロリンメチルエステル（１０ｇ、４０．７ｍｍｏｌ)および７−クロロキノリン−４−オール（８．７３ｇ、４９．０ｍｍｏｌ)のＴＨＦ（２００ｍＬ)懸濁液に、ＰＰｈ３（１２．８２ｇ、４８．９ｍｍｏｌ)およびＤＩＡＤ（８．８０ｇ、４２．１３ｍｍｏｌ)を加えた。該混合物をｒｔまで終夜ゆっくりと昇温させ、総計で３０時間撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ)中に溶解し、１Ｎ塩酸、５％Ｋ２ＣＯ３水溶液（３×１００ｍＬ)、ブライン（２×１００ｍＬ)を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用)、そして濃縮した。該残渣をバイオテージ６５Ｍ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２：０〜１０％を使用)を用いて数回精製して、ガラスの目的物（合わせて１０．５７ｇ、６８％)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.40 (s, 9H), 2.33-2.42 (m, 1H), 2.61-2.72 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.91 (m, 2H), 4.45-4.59 (m, 1H), 5.13 (m, 1H), 6.61-6.64 (m, 1H), 7.41 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.67-8.71 (m, 1H)。LC-MS (保持時間: 1.39, 方法Ｄ), MS m/e 407 (M++1)。
【０２８３】
工程６３ｂ)Ｎ−Ｂｏｃ−４−(７−クロロ−キノリン−４−イルオキシ)−プロリンの精製
０℃まで冷却したＭｅＯＨ中に溶解した実施例６３の工程６３ａの生成物、｛ＢＯＣ−Ｎ−Ｐ２[(４Ｒ)−(７−クロロキノリン−４−オキソ)プロリンメチルエステル}（１０．５７ｇ、２６．０ｍｍｏｌ)溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（４４．５ｍＬ、４４．５ｍｍｏｌ)を加えた。６時間後に、該混合物をｒｔまで昇温させ、終夜撹拌し、そして該ｐＨを１．０Ｎ塩酸を用いてｐＨ７．０にまで調節した。該溶液を、水相だけが残るまで濃縮し、該ｐＨを６Ｎ塩酸を用いて４にまで調節し、そして該混合物をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ)を用いて繰り返して分配した。該有機層を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用)、そして濃縮して白色固体（１０．１６ｇ、１００％)を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 1.32, 1.34 (２個のｓ(回転異性体) 9H), 2.31-2.40 (m, 1H), 2.58-2.69 (m, 1H), 3.65-3.81 (m, 2H), 4.33-4.40 (m, 1H), 5.34 (m, 1H) 7.10-7.11 (m, 1H), 7.57 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.09-8.14 (m, 1H), 8.75 (d, J = 5 Hz, 1H), 12.88 (brs, 1H)。13C NMR (DMSO-d6) δ 27.82, 35.84, 51.52, 57.75, 76.03, 79.33, 102.95, 119.54, 123.86, 126.34, 127.24, 134.49, 149.32, 152.88, 153.25, 159.08, 173.74。LC-MS (保持時間: 1.48, 方法Ｄ), MS m/e 393 (M++1)。
【０２８４】
工程６３ｃ：ＢＯＣ−ＮＨ−Ｐ２[(４Ｒ)−(７−クロロキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン]−Ｐ１(１Ｒ,２Ｓ  ビニルアッカ)−ＣＯＯＥｔの製造
実施例６３３の工程６３ｂの生成物、{Ｂｏｃ−４(Ｒ)−(７−クロロキノリン−４−オキソ)プロリン}（５．１１ｇ、１３ｍｍｏｌ)、ビニルアッカのＨＣｌ塩（シクロプロピルカルボキシエチル基がビニル部分に対してｓｙｎである、１Ｒ,２Ｓ／１Ｓ,２Ｒ)のジアステレオマーの１：１混合物として存在する)（３．４８ｇ、１．８２ｍｍｏｌ)、およびＮＭＭ（７．１ｍＬ、６５ｍｍｏｌ)のＤＭＦ（３０ｍＬ)溶液に、ＨＡＴＵ（６．９２ｇ、１８．２ｍｍｏｌ)を加えた。該混合物を３日間撹拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃ（１８０ｍＬ)を用いて希釈し、そしてｐＨ４．０緩衝液（３×１００ｍＬ)を用いて分配した。該有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ)、水（２×５０ｍＬ)およびブライン（２×５０ｍＬ)を用いて洗浄した。該有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用)、そして濃縮した。該残渣をバイオテージ４０Ｍカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：５０％〜１００％を使用)を用いて精製して、ジアステレオマー混合物として存在する生成物（２．８８ｇ)を得た。本混合物を、バイオテージ６５Ｍカラム（ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ：０％〜９％を使用)を用いて部分的に分離して、最初に溶出する高いＲｆ異性体としてＢＯＣ−ＮＨ−Ｐ２[(４Ｒ)−(７−クロロキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン]−Ｐ１(１Ｒ,２Ｓ  ビニルアッカＰ１部分)−ＣＯＯＥｔ（１．２０ｇ、１７．４％)を得た。1H NMR (CDCl3/メタノール-d4) δ 1.16 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.37-1.43 (m, 1H), 1.76-1.84 (m, 1H), 2.06-2.11 (m, 1H), 2.35-2.45 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 3.72-3.93 (m, 2H), 4.02-4.15 (m, 1H), 4.33-4.40 (m, 1H), 5.06 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.16 (m, 1H), 5.24 (d, J = 17 Hz, 1H), 5.63-5.70 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 7.39 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 7.74-7.78 (m, 1H), 7.89 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 9 Hz ,1H), 8.60 (d, J = 5 Hz, 1H)。1H NMR (メタノール-d4, ６０／４０の回転異性体) δ 1.24 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.39, 1.43 (2s, 9H, ４：６の比率), 1.71-1.74 (m, 0.4H), 178-1.81 (m, 0.6H), 2.18-2.23 (m, 1H), 2.65-2.69 (m, 0.4H), 2.71-2.76 (m, 0.6H), 3.88-3.96 (m, 2H), 4.11-4.18 (m, 2H), 4.39-4.45 (m, 1H), 5.09-5.13 (m, 1H), 5.28-5.33 (m, 1H), 5.37 (m, 1H), 5.73-5.81 (m, 1H), 7.05 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 5 Hz, 1H)。LC-MS (保持時間: 1.54, 方法Ａ) MS m/z 530 (M++1)。該物質の残り（〜１．６６ｇ、２４％)は、低いＲｆ異性体がかなり多量である混合画分であった。
【０２８５】
工程６３ｄ：(Ｌ)−２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−３,３−ジメチル−酪酸の製造
【化２１５】
2006501307.tif 000216
ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ)中に溶解したＬ−ｔｅｒｔ−ロイシン（２ｇ、１５．２５ｍｍｏｌ)溶液に、ＴＭＳＣＮ（７．０６ｍＬ。５６．４１ｍｍｏｌ)を加え、そして１５分間撹拌した。該反応混合物を７５℃まで３０分間加熱した。シクロペンチルクロロホルメート（２．８３ｇ、１９．０６ｍｍｏｌ)を該反応混合物に加え、そして該反応混合物を８０℃で終夜加熱し、真空下で濃縮した。該残渣をＭｅＯＨ（４０ｍＬ)を用いて処理し、１０分間撹拌し、そして真空下で濃縮した。該残渣をｐＨが８．５まで調節し、そしてＥｔ２Ｏ（２×２００ｍＬ)を用いて抽出した。該水相をｐＨ３にまで酸性とし、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２×２００ｍＬ)を用いて抽出した。該抽出物を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用)、そして真空下で濃縮した。該残渣を最少量のＥｔ２Ｏ／ヘキサンから再結晶して、生成物（３．４８ｇ、９４％)を得た。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 1.00 (s, 9 H), 1.59 (m, 2 H), 1.73 (m, 4 H), 1.84 (dd, J = 5.95, 3.20 Hz, 2 H), 3.98 (s, 1 H), 5.02 (m, 1 H)。
【化２１６】
2006501307.tif 000217
工程６３ｅ：ＮＨ２−Ｐ２[(４Ｒ)−(７−クロロキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン]−Ｐ１(１Ｒ,２Ｓ  ビニルアッカ)−ＣＯＯＥｔの製造
実施例６３の工程６３ｃの生成物、{ＢＯＣ−Ｐ２[(４Ｒ)−(７−クロロキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン]−Ｐ１(１Ｒ,２Ｓビニルアッカ−ＣＯ２Ｅｔ}（０．６５ｇ、１．２２ｍｍｏｌ)を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（４．５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ)中に溶解し、そしてｒｔで１時間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、そして該粗生成物を次の工程に直接に使用した。LC-MS (保持時間: 0.94, 方法Ａ) LC-MS m/z 430 (M++1)。
【０２８６】
工程６３ｆ：化合物６３ｆの実施例６３ｆ、Ｎ−シクロペンチルオキシカルボニル−ＮＨ−Ｐ３(Ｌ−ｖａｌ)−Ｐ２[(４Ｒ)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン]−Ｐ１(１Ｒ,２Ｓ  ビニルアッカ)−カルボン酸エチルエステル；または、別の表示である化合物６３ｆの実施例６３ｆ、１−{[４−(７−クロロ−キノリン−４−イルオキシ)−１−(２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−３,３−ジメチルブチリル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルの製造
工程６３ｆ)
実施例６３の工程６３ｅの生成物、Ｐ２[(４Ｒ)−７−クロロキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン]−Ｐ１(１Ｒ,２Ｓ  ビニルアッカ)ＣＯＯＥｔのＨＣｌ塩}（０．５３０ｇ、１．０４ｍｍｏｌ)、実施例６３の工程６３ｄの生成物、{(Ｌ)−２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−３,３−ジメチル−酪酸}（０．３２８ｇ、１．３５ｍｍｏｌ)、ＨＯＢＴ（０．１４６ｇ、１．０８ｍｍｏｌ)、およびジソプロピルエチルアミン（０．７５５ｍＬ、４．３２ｍｍｏｌ)のＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ)溶液に、ＨＢＴＵ（０．５１２ｇ、１．３５ｍｍｏｌ)を加えた。該反応混合物を終夜撹拌し、そしてＣＨ２Ｃｌ２およびｐＨ４．０緩衝液の間で分配した。該ＣＨ２Ｃｌ２層を水、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液)を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用)、そして濃縮した。該残渣をバイオテージ４０Ｍカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：３５〜１００％を使用)を用いて精製して、生成物（０．６４０ｇ、９２％)を得た。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 1.02 (s, 9 H), 1.26 (m, 4 H), 1.56 (m, 10 H), 2.19 (q, J=8.75 Hz, 1 H), 2.41 (m, 1 H), 2.70 (dd, J = 14.19, 8.09 Hz, 1 H), 4.01 (dd, J = 11.90, 3.05 Hz, 1 H), 4.13 (m, 2 H), 4.20 (s, 1 H), 4.53 (m, 1 H), 4.62 (m, 1 H), 5.09 (d, J = 10.38 Hz, 1 H), 5.26 (d, J = 17.09 Hz, 1 H), 5.47 (m, 1 H), 5.77 (m, 1 H), 7.07 (d, J = 5.49 Hz, 1 H), 7.47 (m, 1 H), 7.94 (m, 1 H), 8.20 (d, J = 8.85 Hz, 1 H), 8.72 (d, J = 5.49 Hz, 1 H)。LC-MS (保持時間: 1.71, 方法Ｂ), MS m/z 655 (M++1)。
【０２８７】
工程６３ｇ：化合物６３ｇの実施例６３ｇ、Ｎ−シクロペンチルオキシカルボニル−ＮＨ−Ｐ３(Ｌ−ｖａｌ)−Ｐ２[(４Ｒ)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン]−Ｐ１(１Ｒ,２Ｓ  ビニルアッカ)−カルボン酸エチルエステル；または、別の表示である化合物６３ｇの実施例６３ｇ、１−{[４−(７−クロロ−キノリン−４−イルオキシ)−１−(２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−３,３−ジメチルブチリル)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸の製造
工程６３ｇ)
白色固体の化合物６３ｇは、工程２ｅの実施例２の方法に似た様式で、化合物６３ｆ（０．６３６ｇ、０．９７ｍｍｏｌ)から６９％収率（０．４２４ｇ)で得た。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 1.02 (s, 9 H), 1.57 (m, 11 H), 2.14 (q, J = 9.03 Hz, 1 H), 2.46 (m, 1 H), 2.68 (m, 1 H), 4.02 (dd, J = 11.89, 3.11 Hz, 1 H), 4.19 (m, 1 H), 4.50 (d, J = 26.35 Hz, 1 H), 4.64 (t, J = 8.42 Hz, 1 H), 5.04 (m, 1 H), 5.24 (d, J = 17.20 Hz, 1 H), 5.44 (s, 1 H), 5.87 (m, 1 H), 7.05 (d, J = 5.12 Hz, 1 H), 7.48 (m, 1 H), 7.92 (m, 1 H), 8.18 (d, J = 8.78 Hz, 1 H), 8.71 (d, J = 5.49 Hz, 1 H)。LC-MS (保持時間: 2.32, 方法Ａ), MS m/z 627 (M++1)。
【０２８８】
工程６３ｈ：(１−{４−(７−クロロ−キノリン−４−イルオキシ)−２−[１−(１−メチル−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル]−ピロリジン−１−カルボニル}−２,２−ジメチルプロピル)−カルバミン酸シクロペンチルエステルの製造
工程６３ｈ)
化合物６３ｈは、化合物２７の製造における実施例２７の工程２７ｃの方法に似た様式で、工程６３ｇ（実施例６３)の生成物の化合物６３ｇのトリペプチド酸（０．０５８ｇ、０．１３ｍｍｏｌ)から１４％収率（０．００９５ｇ)で製造して、そしてＰＴＬＣによって精製した。1H NMR (DMSO-D6) δ ppm 0.77 (m, 2 H), 1.02 (s, 9 H), 1.52 (m, 14 H), 1.85 (m, 1 H), 2.15 (m, 1 H), 2.46 (m, 1 H), 2.67 (m, 1 H), 4.06 (m, 1 H), 4.21 (m, 1 H), 4.55 (m, 3 H), 5.04 (m, 1 H), 5.23 (m, 1 H), 5.47 (m, 1 H), 5.85 (m, 1 H), 7.08 (d, J = 5.49 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 8.85 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 8.20 (t, J = 8.09 Hz, 1 H), 8.72 (d, J = 5.49 Hz, 1 H)。LC-MS (保持時間: 1.57, 方法Ｉ), MS m/z 744 (M++1)。
【０２８９】
化合物６４の実施例６４
【化２１７】
2006501307.tif 000218
(１−{４−(７−クロロ−キノリン−４−イルオキシ)−２−[１−(１−プロピル−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル]−ピロリジン−１−カルボニル}−２,２−ジメチルプロピル)−カルバミン酸シクロペンチルエステルの製造
【化２１８】
2006501307.tif 000219
工程６４)
化合物６４は、化合物２７の製造における実施例２７の工程２７ｃの方法に似た様式で、化合物６３ｇ（工程６３ｇ、実施例６３)のクロロ−Ｐ２トリペプチド酸（０．０５８ｇ、０．１３ｍｍｏＬ)から４５％収率（０．０３２ｇ)で製造し、そしてＰＴＬＣによって精製した。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.78 (m, 2 H), 0.89 (t, J = 7.02 Hz, 3 H), 1.02 (s, 9 H), 1.57 (m, 16 H), 2.12 (m, 1 H), 2.49 (m, 1 H), 2.68 (dd, J = 13.73, 7.02 Hz, 1 H), 4.08 (m, 1 H), 4.22 (s, 1 H), 4.56 (m, 3 H), 5.01 (dd, J = 25.18, 9.61 Hz, 1 H), 5.21 (d, J = 17.09 Hz, 1 H), 5.47 (s, 1 H), 5.89 (m, 1 H), 7.08 (d, J = 5.19 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 7.93 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 8.19 (d, J = 8.24 Hz, 1 H), 8.72 (d, J = 5.19 Hz, 1 H)。LC-MS (保持時間: 1.64, 方法Ｄ), MS m/z 772 (M++1)。
【０２９０】
化合物６５の実施例６５
【化２１９】
2006501307.tif 000220
{１−[２−[１−(１−ブチル−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル]−４−(７−クロロ−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボニル]−２,２−ジメチルプロピル}−カルバミン酸シクロペンチルエステルの製造
【化２２０】
2006501307.tif 000221
工程６５ｇ)
化合物６５は、化合物１の製造における実施例２７の工程２７ｃの方法に似た様式で、化合物６３ｇ（工程６３ｇ、実施例６３)のクロロ−Ｐ２トリペプチド酸（０．０５８ｇ、０．１３ｍｍｏｌ)から３７％収率（０．０２７１ｇ)で製造し、そしてＰＴＬＣによって精製した。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.90 (m, 5 H), 1.02 (s, 9 H), 1.60 (m, 18 H), 2.15 (m, 1 H), 2.48 (m, 1 H), 2.67 (dd, J = 14.04, 7.02 Hz, 1 H), 4.05 (m, 1 H), 4.22 (s, 1 H), 4.49 (d, J = 11.90 Hz, 1 H), 4.57 (m, 2 H), 5.03 (m, 1 H), 5.23 (d, J = 17.09 Hz, 1 H), 5.47 (s, 1 H), 5.83 (m, 1 H), 7.09 (m, 1 H), 7.46 (d, J = 8.85 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 8.19 (m, 1 H), 8.72 (d, J = 5.19 Hz, 1 H)。LC-MS (保持時間: 1.87, 方法Ｄ), MS m/z 786 (M++1)。
【０２９１】
化合物６６の実施例６６
【化２２１】
2006501307.tif 000222
(１−{４−(７−クロロ−キノリン−４−イルオキシ)−２−[１−(１−シクロプロピルメチル−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル]−ピロリジン−１−カルボニル}−２,２−ジメチルプロピル)−カルバミン酸シクロペンチルエステルの製造
【化２２２】
2006501307.tif 000223
工程６６)
化合物６６は、化合物５０の製造における実施例６３（工程６３ｈ)の方法に似た様式で、化合物６３ｇ（工程６３ｇ)のクロロ−Ｐ２トリペプチド酸（０．１５０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ)から５４％収率（０．１０１６ｇ)で製造して、そしてＰＴＬＣによって精製した。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.04 (m, 2 H), 0.42 (m, 2 H), 0.70 (m, 1 H), 1.02 (s, 9 H), 1.57 (m, 16 H), 2.10 (m, 1 H), 2.48 (s, 1 H), 2.68 (dd, J = 13.73, 7.32 Hz, 1 H), 4.06 (m, 1 H), 4.22 (s, 1 H), 4.49 (d, J = 11.90 Hz, 1 H), 4.57 (m, 2 H), 5.00 (dd, J = 23.19, 10.99 Hz, 1 H), 5.20 (d, J = 17.09 Hz, 1 H), 5.46 (m, 1 H), 5.93 (m, 1 H), 7.08 (d, J = 5.49 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 8.55 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 8.19 (d, J = 8.85 Hz, 1 H), 8.72 (d, J = 5.19 Hz, 1 H)。LC-MS (保持時間: 1.76, 方法Ｉ), MS m/z  784 (M++1)。
【０２９２】
化合物６７の実施例６７
【化２２３】
2006501307.tif 000224
{１-[２−[１−(１−アリル−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル]−４−(７−クロロ−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボニル]−２,２−ジメチルプロピル}−カルバミン酸シクロペンチルエステルの製造
【化２２４】
2006501307.tif 000225
工程６７)
化合物は、化合物６３の製造における実施例６３の工程６３ｈの方法に似た様式で、化合物６３ｇ（工程６３ｇ)のクロロ−Ｐ２トリペプチド酸（０．０２６ｇ、０．０４ｍｍｏｌ)から１６％収率（０．００５１ｇ)で製造し、そしてＰＴＬＣによって精製した。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.87 (m, 2 H), 1.02 (s, 9 H), 1.51 (m, 14 H), 1.99 (dd, J = 24.72, 15.87 Hz, 1 H), 2.65 (m, 3 H), 4.16 (s, 1 H), 4.22 (s, 1 H), 4.49 (m, 1 H), 4.57 (m, 1 H), 4.99 (m, 3 H), 5.17 (m, 1 H), 5.47 (m, 1 H), 5.78 (m, 2 H), 7.10 (d, J = 5.49 Hz, 1 H), 7.47 (m, 1 H), 7.93 (m, 1 H), 8.21 (m, 1 H), 8.72 (d, J = 5.49 Hz, 1 H)。LC-MS (保持時間: 1.72, 方法Ｉ), MS m/z  770 (M++1)。
【０２９３】
化合物６８の実施例６８
【化２２５】
2006501307.tif 000226
【化２２６】
2006501307.tif 000227
工程６８ａ：シクロプロパンカルボン酸(２−アセチル−５−メトキシ−フェニル)−アミドの製造
工程６８ａ)
０℃でＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ)中に溶解した２−アミノ−４−メトキシアセトフェノン（４．４５ｇ、２６．９４ｍｍｏｌ)溶液を、シクロプロパンカルボニルクロリド（３．１ｍＬ、３３．６８ｍｍｏｌ)、ジイソプロピルエチルアミン（１９ｍＬ、１０７．８ｍｍｏｌ)およびＤＭＡＰ（０．７８０ｇ、６．４ｍｍｏｌ)を用いて処理した。該反応混合物をｒｔで終夜撹拌し、そして真空下で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ)中に溶解した残渣を、１Ｎ塩酸、水、ＮａＨＣＯ３（水溶液)を用いて洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４を使用)。該溶媒を真空下で除去し、そして該固体残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／１)を用いて処理して、生成物（５．３５ｇ、８５％)を得た。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.94 (m, 4 H), 1.69 (m, J = 3.97 Hz, 1 H), 2.60 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 6.69 (d, J = 7.93 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 8.85 Hz, 1 H), 8.23 (s, 1 H)。
【０２９４】
工程６８ｂ：２−シクロプロピル−７−メトキシ−キノリン−４−オールの製造
工程６８ｂ)
実施例３７６の工程１の生成物、{シクロプロパンカルボン酸(２−アセチル−５−メトキシ−フェニル)−アミド}（５．３５ｇ、２２．７２ｍｍｏｌ)、およびｔｅｒｔ−ＢｕＯＫ（５．４５ｇ、４８．６ｍｍｏｌ)のｔｅｒｔ−ブタノール（１３０ｇ)溶液を、６時間還流した。該反応混合物を冷却し、氷冷緩衝液中にそそぎ、ｐＨ７にまで調節し、そしてろ過した。該固体収集物をＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶して、生成物（１ｇ、２０％)を得た。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.96 (m, 2 H), 1.15 (m, 2 H), 1.94 (m, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 5.86 (m, 1 H), 6.93 (m, 2 H), 8.04 (d, J = 8.85 Hz, 1 H)。
【０２９５】
工程６８ｃ：Ｂｏｃ−(４Ｒ)−(２−シクロプロピル−７−メトキシ−キノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリンメチルエステルの製造
工程６８ｃ)
０℃でＴＨＦ（２５ｍＬ)中に溶解したＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−３−ヒドロキシプロリン（１．０６ｇ、４．３２ｍｍｏｌ)およびトリフェニルホスフィン（２．２７ｇ、８．６４ｍｍｏｌ)溶液に、実施例３７６の工程２の生成物、{２−シクロプロピル−７−メトキシ−キノリン−４−オール}（０．９３ｇ、４．３２ｍｍｏｌ)およびＤＥＡＤ（１．５０ｇ、８．６４ｍｍｏｌ)のＴＨＦ（２５ｍＬ)溶液を３０分間かけて加えた。該反応混合物を終夜撹拌し、そして濃縮した。該残渣をバイオテージ４０＋Ｍカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：２０〜６５％を使用)によって２回精製して、生成物（１．７４ｇ、９０％)を得た。LC-MS (保持時間: 2.56, 方法Ｊ), MS m/z 443 (M++1)。
【０２９６】
工程６８ｄ：Ｂｏｃ−(４Ｒ)−(２−シクロプロピル−７−メトキシ−キノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリンの製造
【０２９７】
工程６８ｄ)
ＴＨＦ（９１ｍＬ)、ＣＨ３ＯＨ（１８．２ｍＬ)およびＨ２Ｏ（２７ｍＬ)中の実施例３７６の工程３の生成物、(Ｂｏｃ−(４Ｒ)−(２−シクロプロピル−７−メトキシ−キノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリンメチルエステル（１．７０ｇ、３．８６ｍｍｏｌ)の懸濁液に、ＬｉＯＨ（０．７３ｇ、３０ｍｍｏｌ)を加えた。該反応混合物を１６時間撹拌し、ｐＨ６にまで調節し、該有機溶媒を真空下で除去した。該残渣をｐＨ４にまで酸性とし、そしてＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ)を用いて抽出した。該有機抽出物を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用)、そして真空下で濃縮して、生成物（１．６４ｇ、１００％)を得た。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 1.32 (m, 13 H), 2.37 (m, 2 H), 2.71 (m, 1 H), 3.86 (m, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 4.14 (m, 1 H), 4.43 (m, 1 H), 5.41 (s, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 7.19 (m, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 8.02 (dd, J = 12.63, 9.33 Hz, 1 H)。
【０２９８】
工程６８ｅ：４−(２−シクロプロピル−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ)−２−(１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
工程６８ｅ)
実施例３７６の工程４の生成物、{Ｂｏｃ−Ｐ２{(４Ｒ)−[２−シクロプロピル−７−メトキシキノリン−４−オキソ]−Ｓ−プロリン}−Ｐ１(１Ｒ,２Ｓ  ビニルアッカ)ＣＯＯＥｔ}（１．６１ｇ、２．７９ｍｍｏｌ)をＨＣｌ／ジオキサン（１５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ)中に溶解し、そしてｒｔで３時間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、そして乾燥ＴＨＦと一緒に共沸させて、生成物（１．５８ｇ、１００％)を得た。LC-MS (保持時間: 2.12, 方法Ｋ), MS m/z 566 (M++1)。
【０２９９】
【化２２７】
2006501307.tif 000228
工程６８ｆ：ビスＨＣｌ塩の製造
工程６８ｆ)
実施例３７６の工程５の生成物、Ｐ２{(４Ｒ)-[２−シクロプロピル−７−メトキシキノリン−４−オキソ]−Ｓ−プロリン}−Ｐ１(１Ｒ,２Ｓ  ビニルアッカ)ＣＯＯＥｔのビスＨＣｌ塩}（１．５８ｇ、２．７９ｍｍｏｌ)、ジイソプロピルエチルアミン（１．６５ｍＬ、９．２５ｍｍｏｌ)、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（０．７７５ｇ、３．３５ｍｍｏｌ)、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（０．５１５ｇ、３．３６ｍｍｏｌ)のＣＨ２Ｃｌ２（１３ｍＬ)懸濁液に、ＨＢＴＵ（１．２８ｇ、３．３６ｍｍｏｌ)を加えた。該混合物を１４時間撹拌し、そしてＥｔＯＡｃおよびｐＨ４．０緩衝液の間で分配した。該ＥｔＯＡｃ層を乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用)、濃縮した。該残渣をバイオテージ４０＋Ｍカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：２０〜１００％、続いてＭｅＯＨを使用)を用いて精製し、更にＰＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  ２％を使用)によって精製して、生成物（１．４ｇ、６３％)を得た。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 1.04 (s, 9 H), 1.20 (m, 5 H), 1.28 (s, 9 H), 1.39 (m, 2 H), 1.69 (m, 1 H), 2.19 (m, 2 H), 2.36 (m, 1 H), 2.63 (dd, J = 13.54, 7.68 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 4.08 (m, 4 H), 4.19 (d, J = 11.34 Hz, 1 H), 4.47 (d, J = 11.71 Hz, 1 H), 4.56 (t, J = 8.60 Hz, 1 H), 5.08 (m, 1 H), 5.24 (m, 1 H), 5.39 (s, 1 H), 5.78 (m, 1 H), 6.56 (s, 1 H), 6.96 (dd, J = 9.15, 2.20 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 2.56 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 9.15 Hz, 1 H)。LC-MS (保持時間: 2.34, 方法Ｋ), MS m/z 679 (M++1)。
【０３００】
工程６８ｇ：１−{[１−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３,３−ジメチルブチリル)−４−(２−シクロプロピル−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルの製造
工程６８ｇ)
ＴＨＦ（９３ｍＬ)、ＣＨ３ＯＨ（２３ｍＬ)およびＨ２Ｏ（４５ｍＬ)中の実施例３７６の工程６の生成物、Ｂｏｃ−ＮＨ−Ｐ３(Ｌ−ｔｅｒｔ−ＢｕＧｌｙ)−Ｐ２[(４Ｒ)−(２−シクロプロピル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン]−Ｐ１(１Ｒ,２Ｓ  ビニルアッカ)−ＣＯＯＥｔ（１．２８ｇ、１．８９ｍｍｏｌ)の懸濁液に、ＬｉＯＨ（０．４９１ｇ、２０．４ｍｍｏｌ)を加えた。該反応混合物を１８．５時間撹拌し、ｐＨ４にまで調節し、該有機溶媒を真空下で除去した。該残渣をＥｔＯＡｃ（５×１００ｍＬ)を用いて抽出した。該有機溶媒を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用)、そして真空下で濃縮して、目的物（１．１７ｇ、９７％)を得た。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 1.04 (s, 9 H), 1.24 (s, 9 H), 1.27 (m, 3 H), 1.42 (m, 2 H), 1.68 (dd, J = 8.05, 5.12 Hz, 1 H), 2.17 (m, 1 H), 2.33 (m, 1 H), 2.47 (m, 1 H), 2.66 (m, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 4.09 (m, 2 H), 4.51 (d, J = 11.71 Hz, 1 H), 4.59 (t, J = 8.60 Hz, 1 H), 5.07 (m, 1 H), 5.26 (m, 1 H), 5.52 (s, 1 H), 5.85 (m, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 7.10 (dd, J = 9.15, 2.20 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 2.20 Hz, 1 H), 8.10 (d, J = 9.15 Hz, 1 H)。LC-MS (保持時間: 2.21, 方法Ｋ), MS m/z 651 (M++1)。
【０３０１】
工程６９ｈ)化合物６９の実施例６９、ＢＯＣＮＨ−Ｐ３(Ｌ−ｔ−ＢｕＧｌｙ)−Ｐ２[(４Ｒ)−(２−シクロプロピル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン]−Ｐ１(１Ｒ,２Ｓ  ビニルアッカ)−ＣＯＮＨＳＯ２(１−ベンジルシクロプロパン−１−イル)；または、別の表示である化合物６９の実施例６９、(１−{４−(２−シクロプロピル−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ)−２−[１−(１−フェネチル−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル]−ピロリジン−１−カルボニル}−２,２−ジメチルプロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化２２８】
2006501307.tif 000229
工程６８ｈ)
化合物６９は、化合物２７の製造における工程２７ｃ（実施例２７)の方法に似た様式で、工程６８ｇ（実施例６８)の生成物のシクロプロピルＰ２トリペプチド酸（０．１６０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ)から４１％収率（０．０９５ｇ)で製造して、そしてプレパラティブＨＰＬＣ（溶媒Ｂ：４５％〜８５％を使用)によって精製した。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.65 (m, 2 H), 0.96 (s, 9 H), 1.18 (s, 9 H), 1.48 (m, 6 H), 1.92 (dd, J = 8.05, 5.49 Hz, 1 H), 2.37 (m, 3 H), 2.69 (dd, J = 14.09, 7.50 Hz, 1 H), 3.29 (m, 2 H), 4.01 (s, 3 H), 4.09 (m, 2 H), 4.59 (m, 2 H), 5.18 (m, 1 H), 5.35 (d, J = 17.20 Hz, 1 H), 5.67 (s, 1 H), 5.77 (m, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 7.14 (m, 2 H), 7.31 (m, 6 H), 8.23 (d, J = 9.15 Hz, 1 H)。LC-MS (保持時間: 3.73, 方法Ｋ), MS m/z 844 (M++1)。
【０３０２】
化合物６９の実施例６９
【化２２９】
2006501307.tif 000230
工程６９の実施例６９、ＢＯＣＮＨ−Ｐ３(Ｌ−ｔ−ＢｕＧｌｙ)−Ｐ２[(４Ｒ)−(２−シクロプロピル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン]−Ｐ１(１Ｒ,２Ｓ  ビニルアッカ)−ＣＯＮＨＳＯ２[１−(１−ペンタ−２−イニル)−シクロプロパン−１−イル)；または、別の表示である化合物６９の実施例６９、(１−{４−(２−シクロプロピル−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ)−２−[１−(１−ペンタ−２−イニル−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル]−ピロリジン−１−カルボニル}−２,２−ジメチルプロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化２３０】
2006501307.tif 000231
【０３０３】
工程６９)
化合物６９は、化合物３３の製造における実施例４６の方法に似た様式で、工程６９ｈ（実施例６９)の生成物の化合物６９ｈのシクロプロピルＰ２トリペプチド酸（０．１６０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ)から４３％収率（０．０８６ｇ)で製造し、そしてプレパラティブＨＰＬＣ（溶媒Ｂ：３０％〜１００％を使用)によって精製した。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.91 (m, 2 H), 1.01 (m, 3 H), 1.04 (s, 9 H), 1.15 (m, 5 H), 1.26 (m, 11 H), 1.80 (m, 1 H), 2.08 (m, 2 H), 2.22 (m, 1 H), 2.45 (m, 1 H), 2.99 (s, 2 H), 3.34 (s, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 4.08 (m, 1 H), 4.23 (m, 1 H), 4.45 (d, J = 11.90 Hz, 1 H), 4.52 (m, 1 H), 5.04 (d, J = 10.38 Hz, 1 H), 5.20 (d, J = 17.09 Hz, 1 H), 5.42 (s, 1 H), 5.90 (m, 1 H), 6.57 (m, 1 H), 6.98 (dd, J = 9.00, 2.29 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 2.44 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 9.16 Hz, 1 H)。LC-MS (保持時間: 1.98, 方法 H), MS m/z 820 (M++1)。
【０３０４】
化合物７０の実施例７０
【化２３１】
2006501307.tif 000232
化合物７０の実施例７０、ＢＯＣＮＨ−Ｐ３(Ｌ−ｔ−ＢｕＧｌｙ)−Ｐ２[(４Ｒ)−(２−シクロプロピル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン]−Ｐ１(１Ｒ,２Ｓ  ビニルアッカ)−ＣＯＮＨＳＯ２(１−シクロプロピルメチルシクロプロパン−１−イル)；または、別の表示である化合物７０の実施例７０、(１−{４−(２−シクロプロピル−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ)−２−[１−(１−シクロプロピルメチル−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル]−ピロリジン−１−カルボニル}−２,２−ジメチルプロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【０３０５】
【化２３２】
2006501307.tif 000233
工程７０)
化合物７０は、実施例２７の工程２７ｃの方法に似た様式で（１−シクロプロピルメチルシクロプロパンスルホンアミドを１−トリメチルシラニル−シクロプロパンスルホンアミドの代わりに用いることを除く)、化合物５６ｈの工程６９ｈのシクロプロピルＰ２トリペプチド酸（０．１６０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ)から４３％収率（０．０８６ｇ)で製造し、そしてプレパラティブＨＰＬＣ（溶媒Ｂ：４５％〜８５％を使用)によって精製した。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.06 (m, 2 H), 0.45 (m, 2 H), 0.67 (m, 1 H), 1.04 (s, 9 H), 1.28 (s, 9 H), 1.43 (m, 8 H), 1.87 (m, 4 H), 2.25 (m, 3 H), 2.60 (dd, J = 12.99, 6.77 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 4.07 (dd, J = 12.08, 3.29 Hz, 1 H), 4.24 (d, J = 9.15 Hz, 1 H), 4.48 (m, 2 H), 5.09 (d, J = 10.25 Hz, 1 H), 5.26 (d, J = 17.20 Hz, 1 H), 5.45 (s, 1 H), 5.73 (m, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 7.00 (dd, J = 9.15, 2.20 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 2.20 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 9.15 Hz, 1 H)。LC-MS LC-MS (保持時間: 3.16, 方法Ｌ), MS m/z 808 (M++1)。
【０３０６】
化合物７１の実施例７１
【化２３３】
2006501307.tif 000234
【化２３４】
2006501307.tif 000235
工程７１ａ)Ｐ２ＨＮ−[(４Ｒ)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリンメチルエステル・ジ塩酸塩
工程７１ａ)
−７８℃まで冷却したＭｅＯＨ（５００ｍＬ)中のＮ−Ｂｏｃ(４Ｒ)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン,４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ)溶液に、ＨＣｌガスを１０分間バブルした、該混合物をｒｔまで昇温させ、終夜撹拌し、そして真空下で濃縮した。該残渣をトルエンおよびジオキサンと一緒に繰り返して共沸させて、オフホワイト色固体の標題生成物（９．７１ｇ、１００％)を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 2.56-2.66 (m, 1H), 2.73-2.80 (m, 1H), 3.67-3.86 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.76-4.82 (m, 1H), 5.95 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 7.65-7.72 (m, 4H), 8.23-8.27 (m, 2H), 8.51 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 9.68 (bs, 1H), 11.4 (bs, 1H); LC-MS (保持時間: 0.94, 方法Ｄ), MS m/e 379 (M++1)。
【０３０７】
工程７１ｂ：Ｐ３Ｎ−ＢＯＣ(Ｌ−ｔ−ＢｕＧｌｙ)−Ｐ２[(４Ｒ)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン)]−ＣＯＯＭｅの製造
工程７１ｂ)
ＤＭＦ（２０ｍＬ)中の工程７２ａ（実施例７２)の生成物、[ＨＮ−(４Ｒ)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン)メチルエステル・ビス塩酸塩（３．９０ｇ、８．６０ｍｍｏｌ)、Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（Ｌ−ｔＢｕＧｌｙ)（２．６５ｇ、１１．４７ｍｍｏｌ)、およびＮＭＭ（３．４８ｇ、３４．４０ｍｍｏｌ)の懸濁液に、ＨＡＴＵ（３．６２ｇ、９．５２ｍｍｏｌ)を０℃で加えた。該反応混合物をｒｔまで終夜ゆっくりと昇温させ、４日間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ)を用いて希釈し、ｐＨ４．０緩衝液（３×４０ｍＬ)および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ)を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用)、そしてバイオテージ４０Ｍカラム（１５％〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出)によって精製して、発泡体の１−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３,３−ジメチルブチリル)−４−(７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（４．１６ｇ、８１％)（これは、Ｐ３Ｎ−ＢＯＣ(Ｌ−ｔＢｕＧｌｙ)−Ｐ２[(４Ｒ)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン)]−ＣＯＯＭｅとも呼ばれる)（４．１６ｇ、８１％)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.07 (s, 9H), 1.37 (s, 9H), 2.29-2.39 (m, 1H), 2.78 (dd, J = 14,8 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 4.06-4.11(m, 1H), 4.31 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.54 (d, J=11 Hz, 1H), 4.72-4.77 (m, 1H), 5.23 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.34 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 7.44-7.52 (m, 3H), 7.99-8.03 (m, 3H)。LC-MS (保持時間: 1.43, 方法Ａ) MS m/e 592 (M++1)。
【０３０８】
工程７１ｃ：Ｐ３Ｎ−ＢＯＣ(Ｌ−ｔ−ＢｕＧｌｙ)−Ｐ２[(４Ｒ)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン)]−ＣＯＯＨの製造
工程７１ｃ)
ＴＨＦ（３１８ｍＬ)、ＣＨ３ＯＨ（４２ｍＬ)およびＨ２Ｏ（１７０ｍＬ)中の１−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３,３−ジメチルブチリル)−４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（４．１７９ｇ、７．０６ｍｍｏｌ)溶液に、ＬｉＯＨ（１．３６５ｇ、５６．５ｍｍｏｌ)を加えた。該反応混合物を１日撹拌し、中性のｐＨにまで酸性とし、そして水相だけが残るまで真空下で濃縮した。該得られた水性残渣を、１．０Ｎ塩酸を加えることによってｐＨ４．０にまで酸性とし、次いでＮａＣｌ固体を用いて飽和とした。この水性混合物を８０％ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（４×３００ｍＬ)を用いて繰り返して抽出し、該有機溶媒を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用)、ろ過し、そして真空下で濃縮して、発泡体の標題生成物（３．６９ｇ、９１％)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.03 (s, 9H), 1.27 (s, 9H), 2.36-2.43 (m, 1H), 2.78-2.83 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.05 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.63-4.67 (m, 1H), 5.52 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 9 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.51-7.55 (m, 3H), 7.99-8.00 (m, 3H), 8.09 (d, J = 9 Hz, 1H)。LC-MS (保持時間: 1.44, 方法Ａ), MS m/z 578 (M++1)。
【０３０９】
工程７１ｄ：ＢＯＣ  Ｐ３−(Ｌ−ｔＢｕＧｌｙ)−Ｐ２[(４Ｒ)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン)]−Ｐ１−(１−アミノシクロプロパン−１−)ＣＯＯＭｅの製造
工程７１ｄ)
工程７２ｃ（実施例７２)の生成物（２．０ｇ、３．４６ｍｍｏｌ)、ジイソプロピルエチルアミン（３ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ)、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（０．６４ｇ、４．１５ｍｍｏｌ)およびＨＢＴＵ（１．５８ｇ、４．１５ｍｍｏｌ)のＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ)混合物を終夜撹拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ)を用いて希釈した。ｐＨ４．０緩衝液（３×)、ＮａＨＣＯ３水溶液（２×)およびブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用)、そして濃縮した。該残渣をバイオテージ６５Ｍカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１５％〜１００％を使用)を用いて精製して、発泡体の生成物（１．９７ｇ)を得た。H NMR 1H NMR (クロロホルム-D) δ ppm 1.02 (s, 9 H), 1.29 (m, 3 H), 1.29 (s, 9 H), 1.57 (m, 1 H), 2.40 (m, 1 H), 2.67 (dd, J = 13.91, 7.68 Hz, 1 H), 3.65 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 4.04 (m, 1 H), 4.21 (m, 1 H), 4.48 (d, J = 11.71 Hz, 1 H), 4.60 (t, J = 8.42 Hz, 1 H), 5.41 (s, 1 H), 7.00 (d, J = 8.78 Hz, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.50 (m, 3 H), 8.02 (m, 3 H)。LC-MS (保持時間: 1.49 方法Ｃ), MS m/z 675 (M++1)。
【０３１０】
工程７１ｅ)ＢＯＣ  Ｐ３−(Ｌ−ｔＢｕＧｌｙ)−Ｐ２[(４Ｒ)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン)]−Ｐ１−(１−アミノシクロプロパン−１−)ＣＯＯＨの製造
工程７１ｅ)
ＴＨＦ（７５ｍＬ)、ＣＨ３ＯＨ（１８ｍＬ)およびＨ２Ｏ（６０ｍＬ)中の工程７２ｄ（実施例７２)の生成物、{ＢＯＣ  Ｐ３−(Ｌ−ｔＢｕＧｌｙ)−Ｐ２[(４Ｒ)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン)]−Ｐ１−(１−アミノシクロプロパン−１−)ＣＯＯＭｅ}（１．９７ｇ、２．９２ｍｍｏｌ)のＴＨＦ（７５ｍＬ)懸濁液に、ＬｉＯＨ（０．４２ｇ、１８ｍｍｏｌ)を加えた。該反応混合物を終夜撹拌し、ｐＨ７にまで調節し、該有機溶媒を真空下で除去した。該水性残渣をｐＨ４にまで酸性とし、そしてＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ)を用いて抽出した。該有機溶媒を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用)、そして真空下で濃縮して、目的物（化合物８０ｇ)（１．５９ｇ，８２％)を得た。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 1.06 (s, 9 H), 1.30 (s, 9 H), 1.45 (m, 2 H), 1.60 (m, 1 H), 1.60 (m, 1 H), 2.53 (m, 1 H), 2.77 (dd, J = 13.43, 7.32 Hz, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 4.09 (m, 1 H), 4.25 (d, J = 8.55 Hz, 1 H), 4.57 (d, J = 11.90 Hz, 1 H), 4.64 (t, J = 8.39 Hz, 1 H), 5.57 (m, 1 H), 7.10 (d, J = 8.55 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.57 (m, 3 H), 8.07 (d, J = 7.02 Hz, 2 H), 8.13 (d, J = 8.85 Hz, 1 H); LC-MS (保持時間: 1.54, 方法Ｉ), MS m/z 661 (M++1)。
【０３１１】
工程７１ｆ：((１−{４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−２−[１−(１−トリメチルシラニル−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)−シクロプロピルカルバモイル]−ピロリジン−１−カルボニル}−２,２−ジメチルプロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
工程７１ｆ)
ＴＨＦ（２ｍＬ)中の工程７１ｅ（実施例７１)の生成物（０．０８０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ)のトリペプチド酸（０．０８０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ)の溶液に、ＣＤＩ（０．０３９ｇ、０．２４ｍｍｏｌ)を加え、そして該得られた溶液を７２℃で６０分間加熱し、そしてｒｔまで冷却した。１−トリメチルシラニルシクロプロピルスルホンアミド（０．０２７ｇ、０．１４ｍｍｏｌ)およびニートのＤＢＵ（０．０３７ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ)を加えた。該反応混合物を終夜撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ)を用いて希釈し、ｐＨ４．０緩衝液（２×３０ｍＬ)を用いて洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４／ＭｇＳＯ４を使用)、そして濃縮した。該残渣を２０×４０ｃＭ  １０００  アナルテック製ＰＴＬＣプレート（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２：２〜５％を使用)を用いて発泡体の目的物（化合物７１)（０．０４３ｇ、４２％)を得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm 0.12 (s, 9 H), 0.90 (m, 2 H), 0.99 (s, 9 H), 1.29 (d, J = 18.01 Hz, 9 H), 1.33 (m, 6 H), 2.42 (s, 1 H), 2.60 (s, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 4.07 (s, 2 H), 4.26 (d, J = 8.85 Hz, 1 H), 4.46 (d, J = 11.29 Hz, 1 H), 5.35 (s, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 7.01 (d, J = 10.68 Hz, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.45 (m, 3 H), 7.94 (d, J = 7.32 Hz, 2 H), 7.99 (d, J = 9.16 Hz, 1 H)。LC-MS (保持時間: 1.77, 方法Ｅ), MS m/z 836 (M++1)。
【０３１２】
化合物７２の実施例７２
【化２３５】
2006501307.tif 000236
化合物７２の実施例７２、ＢＯＣＮＨ−Ｐ３(Ｌ−ｔ−ＢｕＧｌｙ)−Ｐ２[(４Ｒ)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン]−Ｐ１(シクロプロパン)−ＣＯＮＨＳＯ２(１−フェニルカルバモイル−シクロプロパン−１−イル)；または、別の表示である化合物７２の実施例７２、(１−{４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−２−[１−(１−フェニルカルバモイル−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)−シクロプロピルカルバモイル]−ピロリジン−１−カルボニル}−２,２−ジメチルプロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化２３６】
2006501307.tif 000237
工程７２ｆ)
化合物７２は、化合物７１の製造における工程７１ｆ（実施例７１)の方法に似た様式で（１−フェニルカルバモイルシクロプロパンスルホンアミド（工程８Ｉｄに製造)を１−トリメチルシラニルシクロプロパンスルホンアミドの代わりに使用することを除く)、工程７１ｅ（実施例７１)の生成物のトリペプチド酸（０．０８０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ)から７３％収率（０．０７８５ｇ)で製造した。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 1.01 (s, 11 H), 1.32 (s, 9 H), 1.34 (m, 4 H), 1.54 (m, 5 H), 2.38 (m, 1 H), 2.53 (m, 1 H), 3.66 (d, J = 9.46 Hz, 1 H), 4.20 (m, 1 H), 4.39 (d, J = 11.90 Hz, 1 H), 4.48 (t, J = 8.70 Hz, 1 H), 5.23 (s, 1 H), 6.95 (m, 1 H), 7.01 (dd, J = 9.00, 1.98 Hz, 1 H), 7.16 (m, 3 H), 7.37 (d, J = 2.14 Hz, 1 H), 7.52 (m, 6 H), 8.03 (d, J = 9.16 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 7.93 Hz, 2 H)。HRMS m/z (M+H)+（Ｃ４６Ｈ５５Ｎ６ＳＯ１０として計算)計算値：83.3701；実測値：883.3735。LC-MS (保持時間: 1.58, 方法Ｆ), MS m/z 883 (M++1)。
【０３１３】
化合物７３の実施例７３
【化２３７】
2006501307.tif 000238
ＢＯＣＮＨ−Ｐ３(Ｌ−ｔ−ＢｕＧｌｙ)−Ｐ２[(４Ｒ)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン]−Ｐ１(シクロプロパン)−ＣＯＮＨＳＯ２(１−ベンゾイル−シクロプロパン−１−イル)；または、別の表示である化合物７３の実施例７３、({１−[２−[１−(１−ベンゾイル−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)−シクロプロピルカルバモイル]−４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボニル]−２,２−ジメチルプロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【０３１４】
【化２３８】
2006501307.tif 000239
工程７３)
化合物７３は、化合物７１の製造における工程７１ｆ（実施例７１)の方法に似た様式で（１−ベンゾイルシクロプロパンスルホンアミド（工程８Ｉｄにおいて製造)を１−トリメチルシラニルシクロプロパンスルホンアミドの代わりに使用することを除く)、工程７１ｅ（実施例７１)の生成物のシクロプロピルＰ２トリペプチド酸（０．０８０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ)から６８％収率（０．０７１ｇ)で製造した。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 1.00 (m, 2 H), 1.04 (s, 9 H), 1.32 (s, 9 H), 1.34 (m, 3 H), 1.71 (m, 3 H), 2.53 (m, 1 H), 2.71 (m, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 3.99 (dd, J = 11.60, 2.44 Hz, 1 H), 4.27 (m, 1 H), 4.52 (d, J = 11.90 Hz, 1 H), 4.58 (t, J = 8.70 Hz, 1 H), 5.46 (s, 1 H), 7.07 (dd, J = 9.16, 2.14 Hz, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.38 (m, 2 H), 7.51 (m, 5 H), 8.09 (m, 5 H)。LC-MS (保持時間: 1.66, 方法Ｉ), MS m/z 868 (M++1)。
【０３１５】
化合物７４の実施例７４
【化２３９】
2006501307.tif 000240
ＢＯＣＮＨ−Ｐ３(Ｌ−ｔ−ＢｕＧｌｙ)−Ｐ２[(４Ｒ)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン]−Ｐ１(シクロプロパン)−ＣＯＮＨＳＯ２(１−ベンジル−シクロプロパン−１−イル)；または、別の表示である化合物７４の実施例７４、{１−[２−[１−(１−ベンジルシクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)−シクロプロピルカルバモイル]−４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボニル]−２,２−ジメチルプロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化２４０】
2006501307.tif 000241
工程７４)
化合物７４は、化合物７１の製造における工程７１ｆ（実施例７１)の方法に似た様式で、工程７１ｅ（実施例７１)の生成物のシクロプロピル−Ｐ２トリペプチド酸（０．０８０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ)から２９％収率（０．０２９８ｇ)から製造した。1H NMR (CDCl3) δ ppm 0.95 (s, 9 H), 1.32 (s, 9 H), 1.57 (m, 6 H), 2.39 (m, 2 H), 2.55 (m, 1 H), 2.85 (m, 1 H), 3.37 (m, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 4.03 (m, 2 H), 4.22 (d, J = 9.46 Hz, 1 H), 4.45 (m, 1 H), 5.32 (s, 1 H), 6.93 (s, 1 H), 6.98 (dd, J = 8.85, 1.83 Hz, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.43 (m, 5 H), 7.85 (m, 1 H), 7.93 (m, 4 H), 8.10 (s, 1 H)。HRMS m/z (M+H)+（Ｃ４６Ｈ５６Ｎ５ＳＯ９として計算)計算値：854.3799；実測値：854.3813。LC-MS (保持時間: 1.35, 方法Ｈ), MS m/z 854 (M++1)。
【０３１６】
化合物７５の実施例７５
【化２４１】
2006501307.tif 000242
ＢＯＣＮＨ−Ｐ３(Ｌ−ｔ−ＢｕＧｌｙ)−Ｐ２[(４Ｒ)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン]−Ｐ１(シクロプロパン)−ＣＯＮＨＳＯ２(１−アリル−シクロプロパン−１−イル)；または、別の表示である化合物７５の実施例７５、{１−[２−[１−(１−アリル−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)−シクロプロピルカルバモイル]−４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボニル]−２,２−ジメチルプロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化２４２】
2006501307.tif 000243
工程７５)
化合物７５は、化合物７１の製造における工程７１ｆ（実施例７１)の方法に似た様式で（１−アリルシクロプロパンスルホンアミド（実施例４に製造)を１−トリメチルシラニルシクロプロパンスルホンアミドの代わりに使用することを除く)、工程７１ｅ（実施例７１)の生成物のシクロプロピル−Ｐ１トリペプチド酸（０．０８０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ)から４０％収率（０．０３９ｇ)で製造した。1H NMR (CDCl3) δ ppm 0.91 (m, 2 H), 0.99 (s, 9 H), 1.31 (s, 9 H), 1.34 (m, 7 H), 2.48 (s, 1 H), 2.59 (m, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 4.01 (m, 1 H), 4.24 (s, 1 H), 4.44 (d, J = 11.29 Hz, 1 H), 4.59 (s, 1 H), 4.92 (m, 2 H), 5.34 (s, 1 H), 5.61 (m, 1 H), 7.01 (m, 2 H), 7.36 (s, 1 H), 7.45 (m, 3 H), 7.94 (d, J = 7.02 Hz, 2 H), 7.98 (d, J = 8.85 Hz, 1 H)。LC-MS (保持時間: 1.63, 方法Ｉ), MS m/z  804 (M++1)。
【０３１７】
化合物７６の実施例７６
【化２４３】
2006501307.tif 000244
ＢＯＣＮＨ−Ｐ３(Ｌ−ｔ−ＢｕＧｌｙ)−Ｐ２[(４Ｒ)−(２−フェニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン]−Ｐ１(シクロプロパン)−ＣＯＮＨＳＯ２[１−(１−シクロヘキセニル)−シクロプロパン−１−イル]；または、別の表示である化合物７６の実施例７６、{１−[２−[１−(１−シクロヘキサ−１−エニル−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)−シクロプロピルカルバモイル]−４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボニル]−２,２−ジメチルプロピル}−カルバミン酸tert-ブチルエステルの製造
【化２４４】
2006501307.tif 000245
工程７６)
化合物７６は、化合物７１の製造における工程７１ｆ（実施例７１)の方法に似た様式で（１−(１−シクロヘキセニル)−シクロプロパンスルホンアミド（実施例５に製造)を１−トリメチルシラニルシクロプロパンスルホンアミドの代わりに使用することを除く)、工程７１ｅ（実施例７１)の生成物のシクロプロピル−Ｐ１トリペプチド酸（０．０８０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ)から３６％収率（０．０３６８ｇ)で製造した。1H NMR (CDCl3) δ ppm 0.92 (m, 2 H), 0.99 (s, 9 H), 1.00 (m, 2 H), 1.32 (s, 9 H), 1.46 (m, 8 H), 1.96 (s, 2 H), 2.13 (s, 2 H), 2.43 (m, 1 H), 2.59 (m, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 4.01 (m, 1 H), 4.26 (d, J = 9.16 Hz, 1 H), 4.45 (d, J =  11.60 Hz, 1 H), 4.55 (s, 1 H), 5.36 (s, 1 H), 5.85 (s, 1 H), 7.03 (m, 2 H), 7.36 (m, 1 H), 7.45 (m, 3 H), 7.94 (d, J= 7.02 Hz, 2 H), 7.98 (d, J = 9.16 Hz, 1 H)。HRMS m/z (M+H)+（Ｃ４５Ｈ５７Ｎ５ＳＯ９として計算)計算値：844.3955；実測値：844.3978。LC-MS (保持時間: 1.66, 方法Ｆ), MS m/z 844 (M++1)。
【０３１８】
化合物７７の実施例７７
【化２４５】
2006501307.tif 000246
４−[２−(４−イソプロピル−チアゾール−２−イル)−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化２４６】
2006501307.tif 000247
工程７７ａ：１−ブロモ−３−メチル−２−ブタノンの製造
３−メチル−２−ブタノン（アルドリッチ社製)（４．０ｇ、４６．５ｍｍｏｌ)のＭｅＯＨ（５０ｍＬ)溶液に、臭素（２．４ｍＬ、４６．５ｍｍｏｌ)を４０分間かけて滴下した。該混合物を１．５時間撹拌し、ペンタン（３００ｍＬ)を用いて希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用)、そして濃縮して、不純な１−ブロモ−３−メチル−ブタン−２−オン（５．８１ｇ)を得て、このものを工程Ｂに直接に適用した。
【０３１９】
工程７７ｂ：４−イソプロピル−チアゾール−２−カルボン酸エチルエステルの製造
１−ブロモ−３−メチル−ブタン−２−オン（５．５８ｇ、３４ｍｍｏｌ)およびチオオキサミド酸エチル（アルドリッチ社製)（４．５０ｇ、３４ｍｍｏｌ)のニート溶液を７０℃で１８時間加熱し、次いで室温まで冷却した。該混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびＥｔＯＡｃの間で分配し、該ＥｔＯＡｃ層を乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用)、濃縮し、そしてＳｉＯ２クロマトグラフィー精製（２％〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出)を行なって、油状物の４−イソプロピルチアゾール−２−カルボン酸エチルエステル（３．４ｇ、４８％総収率)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.32 (d, J = 7 Hz, 6 H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 3.23 (m, 1 H), 4.46 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.18 (s, 1 H)。
【０３２０】
工程７７ｃ：４−イソプロピル−チアゾール−２−カルボン酸
７５％ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３２ｍＬ)中の４−イソプロピルチアゾール−２−カルボン酸エチルエステル（３．１２ｇ、１５．７ｍｍｏｌ)溶液に、ＬｉＯＨ（１１０ｍｇ、３１．３ｍｍｏｌ)のＨ２Ｏ（８ｍＬ)を加えた。該混合物を終夜撹拌し、該溶液を１Ｎ塩酸を用いてｐＨ５にまで調節し、そして真空下で濃縮して、白色固体の４−イソプロピルチアゾール−２−カルボン酸（２．９７ｇ、塩を含む)を得て、このものを工程Ｅに直接に使用した。1H NMR (500 メタノール-d4) δ ppm 1.29 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 3.20 (m, 1 H), 7.39 (m, 1 H)。
【０３２１】
工程７７ｄ：４−イソプロピル−チアゾール−２−カルボン酸(２−アセチル−５−メトキシ−フェニル)−アミド
−３０℃まで冷却したピリジン（７５ｍＬ)中の２−アミノ−４−メトキシベンゾフェノン（工程Ｄの生成物)（２．５９ｇ、１５．７ｍｍｏｌ)および４−イソチアゾール−２−カルボン酸（工程７７ｃの生成物)（２．６８ｇ、１５．７ｍｍｏｌ)の懸濁液に、ＰＯＣｌ３（１．９３ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌ)を５分間かけてゆっくりと滴下した。該混合物を３時間撹拌し、室温まで昇温させ、そして終夜撹拌した。該反応混合物を氷水中にそそぎ、そしてＥｔＯＡｃを用いて数回抽出した。該ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用)、濃縮し、ＳｉＯ２を用いるクロマトグラフィー精製（０％〜１５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いて溶出)を行なって、黄色固体の４−メチルチアゾール−２−カルボン酸(２−アセチル−５−メトキシフェニル)アミド（２．５７ｇ、５１％)を得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm 1.41 (d, J = 6.7 Hz, 6 H), 2.64 (s, 3 H), 3.24 (m, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 6.67 (dd, J = 9, 2.5 Hz, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 7.86 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.56 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 13.48 (s, 1 H)。
【０３２２】
工程７７ｅ：２−(４−イソプロピル−チアゾール−２−イル)−７−メトキシ−キノリン−４−オール
工程７７ｅ)
ＴＨＦ（５０ｍＬ)中の４−メチルチアゾール−２−カルボン酸(２−アセチル−５−メトキシフェニル)アミド（工程Ｅの生成物)（２．５ｇ、７．８５ｍｍｏｌ)溶液に、１Ｍ  ＫＯｔＢｕのＴＨＦ溶液（１９ｍＬ、１９ｍｍｏｌ)を加えた。該混合物を７０℃まで３時間加熱し、ｒｔまで冷却し、そして終夜撹拌した。該混合物を濃縮し、冷水を加えて懸濁液を得た。次いで、該混合物をｐＨ４にまで酸性とし、ろ過し、そして乾燥した。該得られた固体をＳｉＯ２を用いるクロマトグラフィー精製（０％〜２５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて溶出)を行なって、ベージュ色固体の２−(４−イソプロピルチアゾール−２−イル)−７−メトキシキノリン−４−オール（１．３１ｇ、５６％)を得た。1H NMR (DMSO-D6) δ ppm 1.32 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 3.14 (m, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 7.06 (s, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.99 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 11.77 (m, 1 H)。LC-MS m/e 301 (保持時間: 1.53, 方法Ａ)。
【０３２３】
工程７７ｆ：４−クロロ−２−(４−イソプロピル−チアゾール−２−イル)−７−メトキシ−キノリン
ＰＯＣｌ３（６０ｍＬ)中の工程Ｆの生成物、２−(４−イソプロピルチアゾール−２−イル)−７−メトキシキノリン−４−オール（１．３ｇ、４．３ｍｍｏｌ)の懸濁液を、２時間加熱還流した。該溶媒を真空下で除去し、該残渣を氷冷水を用いて希釈し、そして該混合物を０℃まで冷却しながらｐＨ９にまで調節した。本水溶液を、ＥｔＯＡｃを用いて数回抽出した。該ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせて、ブラインおよびｐＨ４の緩衝液を用いて１回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用)、そして濃縮して黄色固体の４−クロロ−２−(４−イソプロピルチアゾール−２−イル)−７−メトキシキノリン（０．８９ｇ、６４％)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.38 (d, J = 7 Hz, 6 H), 3.19 (m, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 7.06 (s, 1 H), 7.26 (m, 1 H), 7.47 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.10 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.31 (s, 1 H)。LC-MS m/e 319 (保持時間: 2.20, 方法Ａ)。
【０３２４】
【化２４７】
2006501307.tif 000248
工程７７ｇ：４−[２−(４−イソプロピル−チアゾール−２−イル)−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ]−プロリン
(２Ｓ,４Ｒ)−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−４−ヒドロキシプロリン（０．５３ｇ、２．３ｍｍｏｌ)のＤＭＳＯ溶液（１０ｍＬ)に、ｔ−ＢｕＯＫ（０．６４ｇ、５．７ｍｍｏｌ)を数回に分けて加えた。該生成した混合物を１．５時間撹拌し、次いで工程７７ｆ（実施例７７)由来の４−クロロ−２−(４−イソプロピル−チアゾール−２−イル)−７−メトキシ−キノリン（０．８０ｇ、２．５ｍｍｏｌ)を加えた。該反応混合物を１．５日間撹拌した。該反応混合物を冷水を用いて希釈し、そしてＥｔＯＡｃ／エーテル（１／４、２×)を用いて抽出した。該水相を１．０Ｎ塩酸を用いてｐＨ４にまで酸性とし、ろ過した。該固体を乾燥ボックス中で乾燥して、淡黄色固体の生成物（７０％収率（０．８２ｇ))を得た。LC-MS (保持時間: 1.46, 方法Ｉ), MS m/z 514 (M++1)。
【０３２５】
工程７７ｈ：４−[２−(４−イソプロピルチアゾール−２−イル)−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ]−２−[１−(１−プロピル−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
工程７７ｈ)
ＣＨ２Ｃｌ２中の化合物７７ｇ（実施例７７)（０．２００ｇ、０．３９ｍｍｏｌ)、ジイソプロピルエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ)、１−プロピル−シクロプロパンスルホン酸[(１Ｒ,２Ｓ)−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニル]−アミドのＨＣｌ塩（０．１４４ｇ、０．４７ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ（０．１９２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ)のスラリーを終夜撹拌し、そして該溶媒を除去した。該残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（溶媒Ｂ：３０〜１００％を使用)によって精製して、明黄色固体の生成物を得た。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.96 (m, 5 H), 1.42 (m, 6 H), 1.49 (s, 9 H), 1.47 (m, 5 H), 1.80 (m, 1 H), 1.88 (m, 2 H), 2.27 (q, J = 8.75 Hz, 1 H), 2.42 (m, 1 H), 2.66 (dd, J = 14.04, 6.71 Hz, 1 H), 3.22 (m, 1 H), 3.96 (dd, J = 14.34, 6.41 Hz, 5 H), 4.44 (dd, J = 9.92, 6.87 Hz, 1 H), 5.14 (d, J = 11.60 Hz, 1 H), 5.34 (m, 1 H), 5.50 (s, 1 H), 5.78 (m, 1 H), 7.20 (dd, J = 9.16, 2.14 Hz, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.41 (d, J = 2.44 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 8.03 (d, J = 9.16 Hz, 1 H)。
【０３２６】
工程７７ｉ：{１−[２−[１−(１−シクロプロピルメチル−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル]−４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボニル]−２−メチル−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
工程７７ｉ)
４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（２ｍＬ、８ｍＬ)中の化合物７７ｈ（０．２８７ｇ、０．３７ｍｍｏｌ)のスラリーを２時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該残渣にＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ)、ジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍＬ)、Ｂｏｃ−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（０．１０４ｇ、０．４５ｍｍｏｌ)、ＨＯＢｔ（０．０６１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ（０．１８５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ)を加えた。該反応混合物を終夜撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（溶媒Ｂ：３０％〜１００％を使用)によって精製して、明黄色発泡体の生成物（化合物７７)を得た。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.85 (m, 5 H), 1.04 (s, 9 H), 1.31 (m, 9 H), 1.33 (m, 5 H), 1.38 (d, J = 6.95 Hz, 6 H), 1.80 (m, 3 H), 2.08 (m, 1 H), 2.50 (m, 1 H), 2.72 (dd, J = 13.54, 7.32 Hz, 1 H), 3.18 (m, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 4.13 (m, 1 H), 4.24 (s, 1 H), 4.54 (m, 2 H), 5.01 (d, J = 10.61 Hz, 1 H), 5.19 (d, J = 16.47 Hz, 1 H), 5.48 (s, 1 H), 5.93 (s, 1 H), 7.04 (dd, J = 9.15, 1.83 Hz, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 8.04 (d, J = 9.15 Hz, 1 H)。
【０３２７】
化合物７８の実施例７８
【化２４８】
2006501307.tif 000249
【化２４９】
2006501307.tif 000250
工程７８ａ：ピリジン−２−カルボン酸(２−アセチル−５−メトキシ−フェニル)−アミドの製造
ピリジン（１５０ｍＬ)中に溶解した−３０℃の２−ピコリン酸（３．７３ｇ、３０．３ｍｍｏｌ)および２−アミノ−４−メトキシベンゾフェノン（５．０ｇ、３０．３ｍｍｏｌ)の懸濁液に、ＰＯＣｌ３（３．７ｍＬ、４５．４ｍｍｏｌ)を５分で加えた。該反応混合物を該温度で３時間撹拌し、そしてｒｔで終夜撹拌した。該反応混合物を該温度で３時間撹拌し、そしてｒｔで終夜撹拌した。該反応混合物を冷水中にそそぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×)を用いて抽出した。該抽出物を合わせて乾燥して、生成物（７．６７ｇ、９３％)を得た。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 2.65 (s, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 6.78 (m, 1 H), 7.60 (m, 1 H), 8.00 (m, 1 H), 8.06 (m, 1 H), 8.21 (d, J = 7.63 Hz, 1 H), 8.59 (t, J = 2.29 Hz, 1 H), 8.76 (d, J = 3.97 Hz, 1 H)。LC-MS (保持時間: 1.56, 方法Ｄ), MS m/z 271 (M++1)。 
【０３２８】
工程７８ｂ：７−メトキシ−２−ピリジン−２−イル−キノリン−４−オール
ピリジン−２−カルボン酸(２−アセチル−５−メトキシ−フェニル)−アミド（２．９０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ)のＴＨＦ（５０ｍＬ)懸濁液に、ｔ−ＢｕＯＫ／ＴＨＦ（１Ｍ溶液、２４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ)を加えた。該反応混合物を７０℃で３時間加熱し、そして終夜撹拌した。該溶媒を真空下で除去した。冷水を該残渣に加え、そして１．０Ｎ塩酸を用いてｐＨ４．６にまで調節し、ろ過した。該固体の残渣をバイオテージ６５Ｍカラム（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２：０〜１５％を使用)を用いて精製して、生成物（２．２６ｇ、８４％)を得た。LC-MS (保持時間: 1.19, 方法Ｄ), MS m/z 253 (M++1)。
【０３２９】
工程７８ｃ：４−クロロ−７−メトキシ−２−ピリジン−２−イル−キノリン
７−メトキシ−２−ピリジン−２−イル−キノリン−４−オール（２．２ｇ、８．７１ｍｍｏｌ)のＰＯＣｌ３（９２ｍＬ)混合物を３時間還流し、次いで該溶媒を真空下で除去した。氷水を該残渣に加え、１．０Ｎ  ＮａＯＨを用いてｐＨ＞１０に調節し、そしてＥｔＯＡｃ（２×)を用いて抽出した。該抽出物を合わせて水およびブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用)、そして該溶媒を除去して黄色固体の生成物(８９％、２．１ｇ)を得た。DMSO-D6) δ ppm 3.97 (s, 3 H), 7.40 (dd, J = 9.16, 2.44 Hz, 1 H), 7.53 (m, 1 H), 8.01 (m, 1 H), 8.09 (d, J = 9.16 Hz, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.56 (d, J = 7.93 Hz, 1 H), 8.74 (d, J = 3.97 Hz, 1 H)。LC-MS (保持時間: 1.50, 方法Ｄ), MS m/z 271 (M++1)。
【０３３０】
工程７８ｄ)４−(７−メトキシ−２−ピリジン−２−イル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
Ｎ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシプロリン（１．６ｇ、６．７ｍｍｏｌ)のＤＭＳＯ（２０ｍＬ)溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（１．９ｇ、１６．８ｍｍｏｌ)を加えた。該得られた混合物を１．５時間撹拌し、そして４−クロロ−７−メトキシ−２−ピリジン−２−イル−キノリン（２．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ)およびＤＭＳＯ（１０ｍＬ)を加えた。該反応混合物を３８時間撹拌し、冷水を用いて希釈し、そしてＥｔＯＡｃ／水（１／４、２×)を用いて抽出した。該水相をｐＨ４にまで酸性とし、そしてＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（５×)を用いて抽出した。該抽出物を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４／ＭｇＳＯ４を使用)、該溶媒を真空下で除去し、そして該残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（０〜８０％の溶媒Ｂを使用)によって精製して、生成物（１．６ｇ、５０％)を得た。LC-MS (保持時間: 1.23, 方法Ｉ), MS m/z 466 (M++1)。
【０３３１】
工程７８ｅ：２−[１−(１−シクロプロピルメチル−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)−２−ビニルシクロプロパンカルバモイル]−４−(７−メトキシ−２−ピリジン−２−イル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
工程７８ｅ)
ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ)中の工程７８ｄ（実施例７８)の生成物の酸（０．３３ｇ、０．７１ｍｍｏｌ)、ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ)、１−シクロプロピルメチル−シクロプロパンスルホン酸(１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニル)−アミドのＴＦＡ塩（０．２０５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ)、およびＨＯＢｔ（０．１ｇ、０．６ｍｍｏｌ)混合物に、ＨＡＴＵ（０．３５ｇ、０．９２ｍｍｏｌ)を加えた。該反応混合物をｒｔで終夜撹拌し、ＥｔＯＡｃを用いて希釈し、ｐＨ４．０の緩衝液を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用)、そして該溶媒を真空下で除去した。該残渣をＰＴＬＣによって精製して、生成物（５９％収率（０．２２ｇ))を得た。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 0.64 (m, 1 H), 0.96 (m, 2 H), 1.33 (m, 8 H), 1.39 (m, 9 H), 1.90 (m, 2 H), 2.18 (m, 1 H), 2.54 (m, 1 H), 2.81 (m, 1 H), 4.01 (m, 5 H), 4.44 (d, J = 28.99 Hz, 1 H), 5.08 (m, 1 H), 5.31 (m, 1 H), 5.57 (s, 1 H), 6.03 (m, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 7.27 (d, J = 8.24 Hz, 1 H), 7.64 (m, 1 H), 7.92 (m, 1 H), 8.14 (m, 2 H), 8.66 (s, 1 H), 8.74 (s, 1 H)。
【０３３２】
工程７８ｆ：{１−[２−[１−(１−シクロプロピルメチル−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル]−４−(７−メトキシ−２−ピリジン−２−イル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボニル]−２,２−ジメチルプロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
工程)
４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ)中の工程７８ｅ（実施例７８)の生成物の化合物７８ｅ（０．２２０ｇ、０．３ｍｍｏｌ)のスラリーを２時間撹拌し、該溶媒を真空下で除去した。該残渣に、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ)、ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ)、Ｂｏｃ−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（０．０８３ｇ、０．３６ｍｍｏｌ)、ＨＯＢｔ（０．０４６ｇ、０．３ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ（０．１７２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ)を加えた。該反応混合物をｒｔで終夜撹拌し、ＥｔＯＡｃを用いて希釈し、ｐＨ４．０の緩衝液を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用)、該溶媒を真空下で除去し、プレパラティブＨＰＬＣ（溶媒Ｂ：３０％〜１００％を使用)から精製して、黄色発泡体の化合物６４である生成物（７６％収率、０．１９２ｇ)を得た。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm -0.05 (m, 1 H), 0.30 (m, 1 H), 0.66 (m, 1 H), 0.91 (m, 2 H), 1.05 (s, 9 H), 1.28 (s, 9 H), 1.67 (m, 8 H), 2.15 (m, 1 H), 2.58 (m, 1 H), 2.77 (m, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 4.19 (d, J = 40.25 Hz, 2 H), 4.51 (d, J = 16.47 Hz, 2 H), 4.95 (m, 1 H), 5.15 (m, 1 H), 5.53 (s, 1 H), 5.89 (dd, J = 16.65, 9.33 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 8.42 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 1.83 Hz, 1 H), 7.50 (m, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.99 (m, 1 H), 8.10 (d, J = 9.15 Hz, 1 H), 8.48 (d, J = 7.68 Hz, 1 H), 8.72 (s, 1 H)。
【０３３３】
化合物７９の実施例７９
【化２５０】
2006501307.tif 000251
工程７９ａ)２−[１−(１−ベンジルシクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル]−４−(７−メトキシ−２−ピリジン−２−イル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
工程７９ａ)
化合物は、化合物７８ｅの製造における工程７８ｅの方法に似た様式で工程７８ｄの酸生成物の化合物７８ｄ（０．２０ｇ、０．５ｍｍｏｌ)から６３％収率（０．２０７ｇ)で製造し、そしてこのものをプレパラティブＨＰＬＣ（溶媒Ｂ：３０％〜１００％を使用して生成物を得る)および２０×４０ｃＭ  １０００  アナルテック社製ＰＴＬＡＣプレート（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２：０〜７％を使用)によって精製して、生成物（６３％、０．２０７ｇ)を得た。LC-MS (保持時間: 1.75, 方法Ｈ), MS m/z  768 (M++1)。
【０３３４】
工程７９ｂ：(１−{４−(７−メトキシ−２−ピリジン−２−イル−キノリン−４−イルオキシ)−２−[１−(１−フェネチル−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル]−ピロリジン−１−カルボニル}−２，２−ジメチルプロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
工程７９ｂ)
化合物は、化合物７８（工程７８ｆ)の製造における実施例の方法に似た様式で化合物７９ａ（０．２６３ｇ、０．３４ｍｍｏｌ)から１４％収率（０．４０２ｇ)で製造して、そしてこのものをプレパラティブＨＰＬＣ（溶媒Ｂ：３０〜１００％を使用)、続いてＰＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２：５％)によって精製した。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 1.00 (s, 9 H), 1.26 (d, J = 19.76 Hz, 9 H), 1.29 (m, 5 H), 1.85 (s, 1 H), 2.15 (m, 1 H), 2.52 (s, 1 H), 2.75 (m, 1 H), 3.32 (m, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 4.11 (m, 1 H), 4.24 (s, 1 H), 4.55 (m, 2 H), 5.05 (m, 1 H), 5.24 (d, J = 17.57 Hz, 1 H), 5.50 (s, 1 H), 5.89 (s, 1 H), 7.10 (m, 6 H), 7.43 (m, 2 H), 7.77 (s, 1 H), 7.96 (t, J = 7.68 Hz, 1 H), 8.07 (m, 1 H), 8.46 (d, J = 7.68 Hz, 1 H), 8.66 (s, 1 H); LC-MS (保持時間: 1.67, 方法Ｈ), MS m/z 845 (M++1)。
【０３３５】
化合物８０の実施例８０
【化２５１】
2006501307.tif 000252
工程８０ａ：
ＣＨ３ＣＮ（７０ｍＬ)中の(１Ｒ,２Ｓ)/(１Ｓ,２Ｒ)−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル・塩酸塩（２．５４ｇ、１２ｍｍｏｌ)溶液を、、ジイソプロピルエチルアミン（９．５ｍＬ、６７ｍｍｏｌ)、[(４Ｒ)−(２−メトキシカルボニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン]（５．９ｇ、１３．２ｍｍｏｌ)およびＴＢＴＵ（３．８９ｇ、１２．２１ｍｍｏｌ)のＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ)溶液を用いて処理した。該反応混合物を１４時間撹拌し、そして濃縮した。該残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そしてＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインを用いて繰り返して洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用)、そして濃縮した。該残渣をバイオテージ６５Ｍカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：４５〜１００％を使用)を用いて精製して、高いＲｆの立体異性体、白色固体の(Ｂｏｃ−Ｐ２[(４Ｒ)−(２−メトキシカルボニル−７−メトキシキノリン−４-オキソ)−Ｓ−プロリン]−Ｐ１(１Ｒ，２Ｓ  ビニルアッカ)酸エチルエステル（２．０ｇ、５２％)を得た。1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 1.24 (t, J = 7.02 Hz, 3 H), 1.38 (m, 11 H), 1.76 (m, 1 H), 2.21 (m, 1 H), 2.45 (m, 1 H), 2.71 (m, 1 H), 3.92 (m, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 4.03 (s, 3 H), 4.16 (q, J = 7.22 Hz, 2 H), 4.42 (m, 1 H), 5.10 (m, 1 H), 5.30 (m, 1 H), 5.44 (s, 1 H), 5.77 (m, 1 H), 7.27 (d, J = 9.16 Hz, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H)。
【０３３６】
【化２５２】
2006501307.tif 000253
工程８０ｂ)
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１／１、１３．２ｍＬ)中に溶解した０℃の実施例３７０の工程１の高いＲｆ生成物、{Ｂｏｃ−Ｐ２[(４Ｒ)−(２−メトキシカルボニル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン]−Ｐ１(１Ｒ，２Ｓ  ビニルアッカ)ＣＯＯＥｔ}（３．１６ｇ、５．４０ｍｍｏｌ)溶液を、１．０Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（５．５ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ)を用いて処理し、１時間撹拌し、ＡｃＯＨを加えることによって中性とした。該溶媒を真空下で除去した。該残渣をＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（１／１、１５０ｍＬ)中に再溶解し、乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用)、そして真空下で濃縮して目的物を得て、このものを次の工程に直接に使用した。LC-MS (保持時間: 1.53 方法Ｄ), MS m/z  570 (M++1)。
【０３３７】
工程８０ｃ：
ＴＨＦ（３５ｍＬ)中に溶解した０℃の実施例３７０の工程２の生成物（５．４ｍｍｏｌと推定する)の溶液に、新たに調製したＣＨ２Ｎ２（３０ｍｍｏｌ)のＥｔ２Ｏ（８０ｍＬ)溶液を加えた。該反応混合物をその温度で０．５時間撹拌し、そしてｒｔで１８．５時間撹拌した。該反応混合物に１時間窒素をバブルした後に、該溶液を真空下で除去した。ＥｔＯＡｃ（１Ｌ)中に再溶解した残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２００ｍＬ)、ブライン（１００ｍＬ)を用いて洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４を使用)。該溶媒を真空下で除去して、生成物（３．１０ｇ、２工程で９７％)を得た。LC-MS (保持時間: 3.06, 方法Ｊ), MS m/z 594 (M++1)。
【０３３８】
工程８０ｄ：
ＴＨＦ（１１０ｍＬ)中に溶解した０℃の実施例３７０の工程３の生成物、{Ｂｏｃ−Ｐ２((４Ｒ)−(２−ジアゾアセチル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン]−Ｐ１(１Ｒ,２Ｓ  ビニルアッカ)ＣＯＯＥｔ}（３．０３ｇ、５．１０ｍｍｏｌ)溶液に、４８％のＨＢｒ(２ｍＬ)を加えた。該混合物を１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ)および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ)の間で分配した。該ＥｔＯＡｃ相を分離し、乾燥した（ＭｇＳＯ４を使用)。該溶媒を除去して、生成物（３．１２ｇ、９５％)を得た；LC-MS (保持時間: 1.56 方法 D)。MS m/z  648 (M++1), MS m/z 646 (M--1)。
【０３３９】
工程８０ｅ：
実施例３７０の工程４の生成物、{Ｂｏｃ−Ｐ２[(４Ｒ)−(２−ブロモアセチル−７−メトキシキノリン−４−オキソ)−Ｓ−プロリン]−Ｐ１(１Ｒ,２Ｓ  ビニルアッカ)ＣＯＯＥｔ}（１．０ｇ、１．５４ｍｍｏｌ)を、イソプロピルアルコール（５７ｍＬ)中のイソプロピルチオウレア（０．３６５ｇ、３．０９ｍｍｏｌ)を用いて２時間かけて処理し、次いで該溶媒を除去した。１．０Ｎ塩酸（３０ｍＬ)およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ)中に溶解した残渣を、１．０Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を加えることによってｐＨを７にまで調節した。該水相をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ)を用いて抽出し、そして該抽出物を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用)、そして濃縮した。該残渣をバイオテージ４０＋Ｍカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：３０〜１００％を使用)によって精製して、生成物（０．８７０ｇ、８４％)を得て、このものを次の工程のために準備した。
【０３４０】
工程８０ｆ：
実施例３７０の工程５の生成物、{Ｂｏｃ−Ｐ２{(４Ｒ)−[２−(２−イソプロピルアミノチアゾール−４−イル)−７−メトキシキノリン−４−オキソ]−Ｓ−プロリン}−Ｐ１(１Ｒ,２Ｓ  ビニルアッカ)ＣＯＯＥｔ}（０．２５０ｇ、０．３７５ｍｍｏｌ)を、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（２．５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ)を用いて２．５時間かけて処理し、そして真空下で濃縮した。該残渣に、ＤＭＦ（３ｍＬ)中のＮ−メチルモルホリン（０．２０６ｍＬ、１．８７５ｍｍｏｌ)、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（０．１１７ｇ、０．５０６ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ（０．１９２ｇ、０．５０６ｍｍｏｌ)を加えた。該混合物を終夜撹拌し、そしてＥｔＯＡｃおよびｐＨ４．０緩衝液の間で分配した。該ＥｔＯＡｃ層を水、ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用)、濃縮した。該残渣をバイオテージ４０Ｍカラム（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２：０〜８％を使用)を用いて精製して、生成物（０．２８９ｇ、９９％)を得た。LC-MS (保持時間: 2.53, 方法Ｋ), MS m/z 779 (M++1)。
【０３４１】
工程８０ｇ：
ＴＨＦ（１０．６ｍＬ)、ＣＨ３ＯＨ（２．６ｍＬ)およびＨ２Ｏ（５．３ｍＬ)中の実施例３７０の工程６の生成物、{ＢＯＣＮＨ−Ｐ３(Ｌ−ｔ−ＢｕＧｌｙ)−{[２−(２−イソプロピルアミノチアゾール−４−イル)−７−メトキシキノリン−４−オキソ]−Ｓ−プロリン}−Ｐ１(１Ｒ,２Ｓ  ビニルアッカ)−ＣＯＯＥｔ}（０．２７４ｇ、０．３５２ｍｍｏｌ)の懸濁液に、ＬｉＯＨ（０．０６８ｇ、２．８６ｍｍｏｌ)を加えた。該反応混合物を２４時間撹拌し、ｐＨ６にまで調節し、そして該有機溶媒を真空下で除去した。該水性残渣をｐＨ４にまで酸性とし、そしてＣＨ２Ｃｌ２を用いて繰り返して抽出した。該有機溶媒を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用)、そして真空下で濃縮して、目的物（化合物８０ｇ)（０．２５５ｇ、９５％)を得た。LC-MS (保持時間: 2.58, 方法Ｋ), MS m/z 751 (M++1)。
【０３４２】
(１−{２−[１−(１−シクロプロピルメチル−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル]−４−[２−(２−イソプロピルアミノ−チアゾール−４−イル)−７−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−カルボニル}−２,２−ジメチルプロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
工程８０ｈ：
【化２５３】
2006501307.tif 000254
工程８０ｈ)
化合物８０は、実施例２７の化合物の製造における工程２７ｃ（実施例２７)の方法に似た様式で、実施例８０の工程８０ｇの生成物、化合物６７ｇ（０．０６０ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ)から２.４％収率（０．００１８ｇ)で製造し、そしてこのものをＰＴＬＣおよびＩｓｃｏ３５ｇカラムによって組み合わせて精製した。MS m/z 908 (M++1), MS m/z 906 (M--1); LC-MS (保持時間: 1.77, 方法Ｅ)。
【０３４３】
化合物８１の実施例８１
【化２５４】
2006501307.tif 000255
工程８１ａ：１−エトキシカルボニル−シクロプロパニルクロロホルメートの製造
【化２５５】
2006501307.tif 000256
工程８１)
１−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（５ｇ、３８．４ｍｍｏｌ)およびピリジン（３．３ｍＬ、４１ｍｍｏｌ)のＴＨＦ（５０ｍＬ)溶液に、ホスゲン／トルエン溶液（２５ｍＬ、４７．５ｍｍｏｌ)を０℃で５〜１０分間かけて滴下した。該反応混合物をゆっくりと終夜昇温させた。該固体をろ過して除き、そして該ろ液を真空下で濃縮した。該残渣をヘキサン中に溶解し、再びろ過し、そして真空下で濃縮して、生成物（７．４ｇ、１００％)を得た。該生成物をスタック(stack)溶液としてＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ)中に溶解した。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.25 (t, J = 7.14 Hz, 3 H), 1.37 (m, 2 H), 1.57 (m, 2 H), 4.21 (q, J = 6.95 Hz, 2 H); (ppm) 13.97, 15.75, 62.07, 62.13, 150.54, 168.71。
【０３４４】
工程８１ｂ：
【化２５６】
2006501307.tif 000257
工程８１ｂ)
化合物５６は、化合物５５の製造における工程５５ｂ（実施例５５)の方法に似た様式で（１−エトキシカルボニル−シクロプロパニルクロロホルメートをシクロペンチルクロロホルメートの代わりに使用し、且つトリエチルアミンを塩基として使用することを除く)、工程５５ａ（実施例５５)の生成物のビスＨＣｌ塩（０．１００ｇ、０．１８ｍｍｏｌ)から４６％収率（０．０８６ｇ)で製造した。該生成物をプレパラティブＨＰＬＣ（溶媒Ｂ：４０〜８５％を使用)によって精製した。MS m/z 934 (M--1); HPLC (保持時間: 3.22, 方法Ｊ), 1H NMR (500 MHz, 溶媒) δ ppm 0.90 (m, 2 H), 1.03 (s, 9 H), 1.14 (m, 4 H), 1.30 (m, 3 H), 1.48 (m, 3 H), 1.95 (dd, J = 8.09, 5.34 Hz, 1 H), 2.32 (q, J = 8.85 Hz, 1 H), 2.44 (m, 1 H), 2.78 (dd, J = 14.04, 7.02 Hz, 1 H), 3.30 (d, J = 13.43 Hz, 1 H), 3.37 (d, J = 13.43 Hz, 1 H), 4.03 (q, J = 7.12 Hz, 2 H), 4.07 (s, 3 H), 4.16 (dd, J = 12.05, 3.20 Hz, 1 H), 4.28 (m, 1 H), 4.64 (dd, J = 10.22, 6.87 Hz, 2 H), 5.21 (m, 1 H), 5.37 (d, J = 17.09 Hz, 1 H), 5.79 (m, 2 H), 7.17 (m, 2 H), 7.28 (m, 3 H), 7.40 (m, 1 H), 7.55 (m, 2 H), 7.72 (m, 3 H), 8.09 (d, J = 6.41 Hz, 2 H), 8.36 (d, J = 9.16 Hz, 1 H)。
【０３４５】
項目Ｃ：
実施例１００：化合物１００の製造
【化２５７】
2006501307.tif 000258
工程１：
上記の通りである。
【０３４６】
工程２：
上記の通りである。
【０３４７】
工程３：
乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ)中の１(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２(Ｓ)−ビニルシクロプロパンカルボン酸（４．４５ｇ、１９．６ｍｍｏｌ)および１,１'−カルボニルジイミダゾール（３．９７ｇ、２４．５ｍｍｏｌ)溶液を、沸騰するまで９０分間加熱還流した。ｒｔまで冷却後に、該混合物を実施例１００の工程２由来の生成物（５．１７ｇ、２４．５ｍｍｏｌ)および１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン（６．２６ｇ、４１．１ｍｍｏｌ)を用いて連続して処理した。得られた混合物をｒｔで７２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮して粘性の褐色油状物を得た。該残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ)中に溶解し、そしてこのものを１Ｎ  ＨＣｌ（３×７５ｍＬ)、次いでブライン（７５ｍＬ)を用いて洗浄した。該有機物を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ、次いで１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用)による精製により、オフホワイト色固体の目的物（８．４ｇ、定量)を得た。MS m/z 443 ((M+Na)+)。
【０３４８】
工程４：
実施例１００の工程３由来の生成物（８．４ｇ、１９．６ｍｍｏｌ)を、ＴＦＡ（７５ｍＬ)およびＤＣＭ（７５ｍＬ)の混合物中に溶解し、そして得られた溶液をｒｔで２．５時間撹拌した。真空下で濃縮して油状物残渣を得て、続いて１Ｎ  ＨＣｌのＥｔ２Ｏ（３５ｍＬ)溶液を加えることにより、白色固体を得て、このものをろ過によって単離し、そして真空下で乾燥して、オフホワイト色粉末の目的物（６．３０ｇ、９０．２％)を得た。1H NMR (CD3OD) δ 0.66-0.83 (m, 2 H), 1.41-1.50 (m, 1 H), 1.60 (ddd, J = 10.89, 6.31, 4.76 Hz, 1 H), 1.71 (dd, J = 10.06, 7.87 Hz, 1 H), 2.17 (t, J = 7.87 Hz, 1 H), 2.35-2.47 (m, 1 H), 3.33 (s, 2 H), 5.37 (d, J = 10.25 Hz, 1 H), 5.48 (d, J = 17.20 Hz, 1 H), 5.78 (ddd, J = 17.11, 10.15, 7.50 Hz, 1 H), 7.13-7.20 (m, 2 H), 7.24-7.35 (m, 3 H); MS m/z 321 (MH+), 343 ((M+Na)+)。
【０３４９】
【化２５８】
2006501307.tif 000259
工程５：
実施例１００の工程４の生成物（３．００ｇ、８．４１ｍｍｏｌ)を、４(Ｒ)−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１,２(Ｓ)−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．９０ｇ、８．４１ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ（３．８４ｇ、１０．１ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ（３．２６ｇ、２５．２ｍｍｏｌ)およびＤＭＦ（７５ｍＬ)と一緒に混合して、そして得られた溶液をｒｔで４．５時間撹拌した。該混合物を真空下で濃縮して残渣を得て、次いでこのものを酢酸エチル（２５０ｍＬ)中に再溶解し、そしてｐＨ＝４の緩衝液（４×７５ｍＬ)、水（５０ｍＬ)およびブライン（７５ｍＬ)を用いて連続して洗浄した。該有機物を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（逐次勾配：ＤＣＭ、次いで１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、次いで２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用)による精製により、ベージュ色固体の生成物（６．０８ｇ、９４．３％収率)を得た。1H NMR (CD3OD) δ 0.57-0.64 (m, 2 H), 1.41 (s, 9 H), 1.44-1.54 (m, 3 H), 1.90 (dd, J = 7.93, 5.49 Hz, 1 H), 2.36 (ddd, J = 13.89, 9.77, 4.12 Hz, 1 H), 2.62 (dd, J = 13.89, 6.87 Hz, 1 H), 2.80 (s, 2 H), 3.28-3.35 (m, 1 H), 3.89-3.91 (m, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 4.43 (dd, J = 9.61, 6.87 Hz, 1 H), 5.16 (d, J = 10.07 Hz, 1 H), 5.34 (d, J = 17.09 Hz, 1 H), 5.52 (s, 1 H), 5.74-5.82 (m, 1 H), 7.14-7.29 (m, 8 H), 7.41 (d, J = 2.14 Hz, 1 H), 7.52-7.57 (m, 3 H), 7.97-8.06 (m, 2 H); MS m/z 767 (MH+)。
【０３５０】
工程６：
実施例１００の工程５の生成物（４．５０ｇ、５．８７ｍｍｏｌ)を、ＤＣＭ（７５ｍＬ)およびＴＦＡ（５０ｍＬ)と一緒に混合し、そして得られた溶液をｒｔで３０分間撹拌した。溶媒を真空下で除去して、褐色油状物を得た。該残渣を１,２−ジクロロエタン中に溶解し、そして該混合物を再び真空下で濃縮して、ガラス状固体を得た。該固体をＤＣＭ（３０ｍＬ)中に溶かし、そして得られた溶液に、速く撹拌しながら、１Ｎ  ＨＣｌのエーテル(５０ｍＬ)溶液を滴下様式で加えた。該溶液から析出した該わずかに紫色の固体をろ過によって単離し、そして高真空下で乾燥した。目的物の総回収量は、４．０８ｇ（９８．８％収率)であった。1H NMR (CD3OD) δ 0.60-0.66 (m, 2 H), 1.38-1.42 (m, 2 H), 1.48-1.52 (m, 1 H), 1.99 (dd, J = 7.93, 5.49 Hz, 1 H), 2.44 (q, J = 8.85 Hz, 1 H), 2.57 (ddd, J = 14.80, 10.68, 4.43 Hz, 1 H), 2.81 (s, 1 H), 3.13 (dd, J = 14.65, 7.32 Hz, 1 H), 3.99 (d, J = 2.14 Hz, 2 H), 4.08 (s, 3 H), 4.84-4.89 (m, 2 H), 5.22 (dd, J = 10.38, 1.22 Hz, 1 H), 5.39 (dd, J = 17.09, 1.22 Hz, 1 H), 5.70 (ddd, J = 17.09, 10.22, 8.70 Hz, 1 H), 6.00 (s, 1 H), 7.14 (d, J = 7.02 Hz, 2 H), 7.22-7.25 (m, 1 H), 7.29 (t, J = 7.32 Hz, 2 H), 7.50 (dd, J = 9.16, 2.44 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 2.44 Hz, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.71-7.79 (m, 3 H), 8.09-8.10 (m, 2 H), 8.54 (d, J = 9.16 Hz, 1 H): MS m/z 667 (MH+)。
【０３５１】
工程７：
実施例１００の工程６の生成物（２．００ｇ、２．８４ｍｍｏｌ)を、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（０．６５８ｇ、２．８４ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ（１．３０ｇ、３．４１ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ（１．１１ｇ、８．５３ｍｍｏｌ)およびＤＭＦ（３０ｍＬ)と一緒に混合し、そして得られた溶液をｒｔで１８時間撹拌した。該混合物を真空下で濃縮して残渣を得て、次いでこのものを酢酸エチル（１５０ｍＬ)中に再溶解し、そしてｐＨ＝４の緩衝液（３×７５ｍＬ)およびブライン（５０ｍＬ)を用いて連続して洗浄した。該有機物を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ、３％のＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用)による精製により、ベージュ色固体の目的物（２．２３ｇ、８９．２％)を得た。1H NMR (CD3OD) δ 0.62-0.66 (m, 2 H), 0.98 (s, 9 H), 1.01-1.06 (m, 2 H), 1.25 (s, 9 H), 1.43-1.47 (m, 3 H), 1.92 (dd, J = 8.09, 5.34 Hz, 1 H), 2.28 (q, J = 8.85 Hz, 1 H), 2.34-2.39 (m, 1 H), 2.72 (dd, J = 14.19, 7.17 Hz, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 4.08-4.11 (m, 1 H), 4.21-4.23 (m, 1 H), 4.57-4.61 (m, 2 H), 5.18 (d, J = 10.07 Hz, 1 H), 5.34 (d, J = 17.40 Hz, 1 H), 5.66 (s, 1 H), 5.77 (ddd, J = 17.40, 9.77, 9.46 Hz, 1 H), 7.14-7.30 (m, 6 H), 7.38 (s, 1 H), 7.44 (d, J = 2.14 Hz, 1 H), 7.60-7.61 (m, 3 H), 8.05 (dd, J = 7.32, 2.14 Hz, 2 H), 8.18 (d, J = 9.16 Hz, 1 H); MS m/z 881 (MH+)。
【０３５２】
【化２５９】
2006501307.tif 000260
工程８：
ＤＣＭ（５０ｍＬ)およびトリフルオロ酢酸（５０ｍＬ)中の実施例１００の工程７の生成物（１．５０ｇ、１．７０ｍｍｏｌ)の溶液を、ｒｔで３時間撹拌した。該混合物を真空下で濃縮して粘性残渣を得て、このものを次いで１,２−ジクロロエタン中に溶解し、そして再び真空下で濃縮して、オフホワイト色ガラス状固体の目的のビス−トリフルオロ酢酸塩の生成物（定量)を得た。該物質を精製することなく、次の工程に直接に使用した。1H NMR (CD3OD) δ 0.64-0.72 (m, 2 H), 1.12 (s, 9 H), 1.42-1.56 (m, 4 H), 1.94 (dd, J=8.05, 5.49 Hz, 1 H), 2.33 (q, J = 8.90 Hz, 1 H), 2.41-2.50 (m, 1 H), 2.81 (s, 2 H), 4.06 (s, 3 H), 4.16-4.21 (m, 2 H), 4.48 (d, J = 12.44 Hz, 1 H), 4.75 (dd, J = 10.43, 7.14 Hz, 1 H), 5.21 (dd, J = 10.25, 1.46 Hz, 1 H), 5.33-5.39 (m, 1 H), 5.77 (ddd, J = 17.20, 10.25, 8.78 Hz, 1 H), 5.87 (d, J = 2.93 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J = 7.68, 1.46 Hz, 2 H), 7.24-7.30 (m, 3 H), 7.46 (dd, J = 9.33, 2.38 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 2.56 Hz, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.69-7.77 (m, 3 H), 8.06-8.09 (m, 2 H), 8.33 (d, J = 9.15 Hz, 1 H)。
【０３５３】
工程９：
実施例１００の工程８由来の生成物（１２３ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ)の１,２−ジクロロエタン（３ｍＬ)溶液に、ｐ−トリルクロロホルメート（２７．０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７８．７ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ)を加えた。該混合物をｒｔで７２時間撹拌した。該反応混合物をｐＨ＝４の緩衝溶液（３×３ｍＬ)を用いて洗浄し、そして該洗液を１,２−ジクロロエタン（３ｍＬ)を用いて抽出し直した。該有機層を合わせて、そして真空下で濃縮した。次いで、該粗生成物をＭｅＯＨ中に溶解し、そして逆相プレパラティブＨＰＬＣによって精製して、オフホワイト色固体の化合物１００（６８．１ｍｇ、６１．２％収率)を得た。1H NMR (CD3OD) δ 0.61-0.67 (m, 2 H), 1.06 (s, 9 H), 1.42-1.50 (m, 3 H), 1.91 (dd, J = 7.93, 5.49 Hz, 1 H), 2.24-2.36 (m, 2 H), 2.33 (s, 3 H), 2.68-2.72 (m, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 4.09 (dd, J = 11.75, 3.20 Hz, 1 H), 4.37 (s, 1 H), 4.52-4.59 (m, 2 H), 5.17 (d, J = 10.99 Hz, 1 H), 5.33 (d, J = 16.79 Hz, 1 H), 5.54 (s, 1 H), 5.77 (ddd, J = 17.24, 9.61, 9.46 Hz, 1 H), 6.83 (d, J = 8.55 Hz, 3 H), 7.10 (d, J = 8.24 Hz, 2 H), 7.15 (d, J = 7.02 Hz, 2 H), 7.21-7.24 (m, 2 H), 7.28 (t, J = 7.17 Hz, 2 H), 7.37 (d, J = 2.44 Hz, 1 H), 7.48-7.53 (m, 3 H), 7.97-8.06 (m, 3 H); MS m/z 914 (MH+), m/z 912 (M-1)。
【０３５４】
実施例１０１：化合物１０１の製造
【化２６０】
2006501307.tif 000261
化合物１０１は、実施例１００の工程９（フェニルクロロホルメートをｐ−トリルクロロホルメートの代わりに使用することを除く)に従って製造した。
【０３５５】
工程９：
改変法：フェニルクロロホルメート（２５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ)を使用し、白色固体の生成物（５９．５ｍｇ、５４．３％収率)を得た。1H NMR (CD3OD) δ 0.61-0.67 (m, 2 H), 1.06 (s, 9 H), 1.09-1.14 (m, 1 H), 1.41-1.51 (m, 3 H), 1.92 (dd, J = 7.93, 5.49 Hz, 1 H), 2.27 (q, J = 8.85 Hz, 1 H), 2.30-2.36 (m, 1 H), 2.68-2.72 (m, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 3.94-3.98 (m, 1 H), 4.10 (dd, J = 11.90, 3.05 Hz, 1 H), 4.38 (s, 1 H), 4.53 (d, J = 11.90 Hz, 1 H), 4.58 (dd, J = 10.07, 7.32 Hz, 1 H), 5.17 (d, J = 10.99 Hz, 1 H), 5.33 (d, J = 17.09 Hz, 1 H), 5.55 (s, 1 H), 5.77 (ddd, J = 17.09, 9.77, 9.46 Hz, 1 H), 6.88 (dd, J = 9.00, 2.29 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 7.63 Hz, 2 H), 7.14-7.24 (m, 5 H), 7.27-7.32 (m, 4 H), 7.37 (d, J = 2.14 Hz, 1 H), 7.47-7.53 (m, 3 H), 8.00 (d, J = 6.71 Hz, 2 H), 8.05 (d, J = 9.16 Hz, 1 H); MS m/z 900 (MH+), m/z 898 (M-1)。
【０３５６】
実施例１０２：化合物１０２の製造
【化２６１】
2006501307.tif 000262
化合物１０２は、実施例１００の工程９（４−フルオロフェニルクロロホルメートをｐ−トリルクロロホルメートの代わりに使用することを除く)に従って製造した。
【０３５７】
工程９：
改変法：４−フルオロ−クロロホルメート（２８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ)を使用し、オフホワイト色固体の生成物（７８．７ｍｇ、７０．４％収率)を得た。1H NMR (CD3OD) δ 0.61-0.67 (m, 2 H), 1.05 (s, 9 H), 1.10-1.13 (m, 1 H), 1.42-1.50 (m, 3 H), 1.92 (dd, J = 7.93, 5.49 Hz, 1 H), 2.25-2.37 (m, 2 H), 2.68-2.72 (m, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 4.09 (dd, J = 11.90, 3.05 Hz, 1 H), 4.35 (s, 1 H), 4.52 (d, J = 11.60 Hz, 1 H), 4.60 (dd, J = 10.07, 7.02 Hz, 1 H), 5.18 (d, J = 10.68 Hz, 1 H), 5.34 (d, J = 17.09 Hz, 1 H), 5.55 (s, 1 H), 5.77 (ddd, J = 17.09, 9.77, 9.46 Hz, 1 H), 6.90-6.92 (m, 3 H), 7.00 (t, J = 8.55 Hz, 2 H), 7.15 (d, J = 7.02 Hz, 2 H), 7.23-7.30 (m, 4 H), 7.38 (d, J = 2.44 Hz, 1 H), 7.48-7.53 (m, 3 H), 8.00-8.05 (m, 3 H); MS m/z 918 (MH+), m/z 916 (M-1)。
【０３５８】
実施例１０３：化合物１０３の製造
【化２６２】
2006501307.tif 000263
化合物１０３は、実施例１００の工程９（４−メトキシフェニルクロロホルメートを、ｐ−トリルクロロホルメートの代わりに使用することを除く)に従って製造した。
【０３５９】
工程９：
改変法：４−メトキシフェニルクロロホルメート（２９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ)を使用し、オフホワイト色固体の生成物（７９．８ｍｇ、７０．５％収率)を得た。1H NMR (CD3OD) δ 0.61-0.67 (m, 2 H), 1.05 (s, 9 H), 1.08-1.13 (m, 1 H), 1.41-1.48 (m, 3 H), 1.92 (dd, J = 7.63, 5.49 Hz, 1 H), 2.24-2.35 (m, 2 H), 2.65-2.71 (m, 1 H), 3.78 (d, J = 3.05 Hz, 4 H), 3.94 (s, 3 H), 4.08-4.10 (m, 1 H), 4.36 (s, 1 H), 4.53 (d, J = 12.21 Hz, 1 H), 4.56-4.60 (m, 1 H), 5.17 (d, J = 10.38 Hz, 1 H), 5.33 (d, J = 17.09 Hz, 1 H), 5.54 (s, 1 H), 5.73-5.81 (m, 1 H), 6.81-6.89 (m, 5 H), 7.15 (d, J = 7.32 Hz, 2 H), 7.22-7.24 (m, 2 H), 7.28 (t, J = 7.17 Hz, 2 H), 7.38 (d, J = 2.44 Hz, 1 H), 7.48-7.53 (m, 3 H), 8.00-8.06 (m, 3 H); MS m/z 930 (MH+), m/z 928 (M-1)。
【０３６０】
実施例１０４：化合物１０４の製造
【化２６３】
2006501307.tif 000264
化合物１０４は、実施例１００の工程９（クロロギ酸２−メトキシエチルエステルをｐ−トリルクロロホルメートの代わりに使用することを除く)に従って、製造した。
【０３６１】
工程９：
改変法：クロロギ酸２−メトキシエチルエステル（２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ)を使用し、オフホワイト色固体の生成物（７６．５ｍｇ、７１．２％収率)を得た。1H NMR (CD3OD) δ 0.60-0.66 (m, 2 H), 0.98 (s, 9 H), 1.00-1.05 (m, 1 H), 1.41-1.50 (m, 3 H), 1.91 (dd, J = 7.93, 5.49 Hz, 1 H), 2.27 (q, J = 8.65 Hz, 1 H), 2.31-2.36 (m, 1 H), 2.67-2.71 (m, 1 H), 3.42-3.46 (m, 2 H), 3.78 (s, 1 H), 3.88-3.91 (m, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 3.97-3.99 (m, 1 H), 4.08 (dd, J = 11.75, 2.90 Hz, 1 H), 4.29-4.31 (m, 1 H), 4.52 (d, J = 11.90 Hz, 1 H), 4.57 (dd, J = 9.77, 7.32 Hz, 1 H), 5.17 (d, J = 10.38 Hz, 1 H), 5.33 (d, J = 17.09 Hz, 1 H), 5.57 (s, 1 H), 5.77 (dt, J = 17.17, 9.58 Hz, 1 H), 7.13-7.15 (m, 3 H), 7.22-7.30 (m, 4 H), 7.41 (d, J = 2.14 Hz, 1 H), 7.49-7.56 (m, 3 H), 8.05-8.09 (m, 3 H), MS m/z 882 (MH+), m/z 880 (M-1)。
【０３６２】
実施例１０５：化合物１０５の製造
【化２６４】
2006501307.tif 000265
化合物１０５は、実施例１００の工程９（ネオペンチルクロロホルメートをｐ−トリルクロロホルメートの代わりに使用することを除く)に従って製造した。
工程９：
改変法：ネオペンチルクロロホルメート（２４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ)を使用し、オフホワイト色固体の生成物（８１．４ｍｇ、７４．８％収率)を得た。1H NMR (CD3OD) δ 0.55 (s, 1 H), 0.61-0.67 (m, 2 H), 0.84 (s, 9 H), 0.98 (s, 9 H), 1.00-1.05 (m, 1 H), 1.43-1.47 (m, 3 H), 1.91 (dd, J = 7.93, 5.49 Hz, 1 H), 2.27 (q, J = 8.85 Hz, 1 H), 2.31-2.37 (m, 1 H), 2.69 (dd, J = 13.12, 7.63 Hz, 1 H), 3.40 (d, J = 10.38 Hz, 1 H), 3.57 (d, J = 10.38 Hz, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 4.09 (dd, J = 11.90, 2.44 Hz, 1 H), 4.30 (s, 1 H), 4.52 (d, J = 11.60 Hz, 1 H), 4.58 (dd, J = 10.22, 7.17 Hz, 1 H), 5.18 (d, J = 10.68 Hz, 1 H), 5.34 (d, J = 17.09 Hz, 1 H), 5.57 (s, 1 H), 5.78 (ddd, J = 17.32, 9.77, 9.54 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J = 9.16, 2.14 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 6.71 Hz, 2 H), 7.22-7.30 (m, 4 H), 7.41 (d, J = 2.14 Hz, 1 H), 7.49-7.56 (m, 3 H), 8.07 (t, J = 8.85 Hz, 3 H); MS m/z 894 (MH+), m/z 892 (M-1)。
【０３６３】
実施例１０６：化合物１０６の製造
【化２６５】
2006501307.tif 000266
化合物１０６は、実施例１００の工程９（２−フルオロエチルクロロホルメートをｐ−トリルクロロホルメートの代わりに使用することを除く)に従って製造した。
工程９：
改変法：２−フルオロエチルクロロホルメート（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ)を使用し、オフホワイト色固体の生成物（７２．３ｍｇ、６８．３％収率)を得た。1H NMR (CD3OD) δ 0.62-0.66 (m, 2 H), 0.99 (s, 9 H), 1.01-1.05 (m, 1 H), 1.42-1.50 (m, 3 H), 1.90-1.92 (m, 1 H), 2.24-2.30 (m, 1 H), 2.33-2.36 (m, 1 H), 2.67-2.71 (m, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 4.00-4.10 (m, 3 H), 4.31 (s, 1 H), 4.37-4.53 (m, 3 H), 4.56-4.59 (m, 1 H), 5.17 (d, J = 10.38 Hz, 1 H), 5.33 (d, J = 17.40 Hz, 1 H), 5.58 (s, 1 H), 5.74-5.81 (m, 1 H), 7.12-7.15 (m, 3 H), 7.22-7.30 (m, 4 H), 7.41 (s, 1 H), 7.49-7.56 (m, 3 H), 8.05-8.09 (m, 3 H); MS m/z 870 (MH+), m/z 868 (M-1)。
【０３６４】
実施例１０７：化合物１０７の製造
【化２６６】
2006501307.tif 000267
化合物１０７は、実施例１００の工程９（２−メトキシフェニルクロロホルメートをｐ−トリルクロロホルメートの代わりに使用することを除く)に従って製造した。
工程９：
改変法：２−メトキシフェニルクロロホルメート（２９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ)を使用し、オフホワイト色固体の生成物（８２．０ｍｇ、７２．４％収率)を得た。1H NMR (CD3OD) δ 0.64 (s, 2 H), 1.07 (s, 9 H), 1.14 (s, 1 H), 1.42-1.50 (m, 3 H), 1.90-1.93 (m, 1 H), 2.26-2.36 (m, 2 H), 2.65-2.71 (m, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 3.95 (s, 3 H), 4.12 (d, J = 10.38 Hz, 1 H), 4.40 (s, 1 H), 4.46 (d, J = 11.90 Hz, 1 H), 4.57-4.60 (m, 1 H), 5.17 (d, J = 10.07 Hz, 1 H), 5.33 (d, J = 17.09 Hz, 1 H), 5.53 (s, 1 H), 5.74-5.81 (m, 1 H), 6.89-6.93 (m, 3 H), 7.00 (d, J = 7.93 Hz, 1 H), 7.16 (t, J = 7.63 Hz, 3 H), 7.21-7.25 (m, 2 H), 7.29 (t, J = 7.02 Hz, 2 H), 7.37 (s, 1 H), 7.50 (d, J = 7.32 Hz, 3 H), 7.99-8.05 (m, 3 H); MS m/z 930 (MH+), m/z 928 (M-1)。
【０３６５】
実施例１０８：化合物１０８の製造
【化２６７】
2006501307.tif 000268
化合物１０８は、実施例１００の工程９（３−トリフルオロメチルフェニルクロロホルメートを、ｐ−トリルクロロホルメートの代わりに使用することを除く)に従って製造した。
工程９：
改変法：３−トリフルオロフェニルクロロホルメート（３６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ)を使用し、オフホワイト色固体の生成物（５７．３ｍｇ、４８．６％収率)を得た。MS m/z 968 (MH+), m/z 966 (M-1)。
【０３６６】
実施例１０９：化合物１０９の製造
【化２６８】
2006501307.tif 000269
化合物１０９は、実施例１００の工程９（２−(−)−(１Ｒ)−メンチルクロロホルメートをｐ−トリルクロロホルメートの代わりに使用することを除く)に従って製造した。
工程９：
改変法：(−)−(１Ｒ)−メンチルクロロホルメート（３５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ)を使用し、オフホワイト色固体の生成物（７９．８ｍｇ、６８．１％収率)を得た。MS m/z 962 (MH+), m/z 960 (M-1)。
【０３６７】
実施例１１０：化合物１１０の製造
【化２６９】
2006501307.tif 000270
工程１：
１,２−ジクロロエタン中の実施例１００の工程８由来の生成物（１２３ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ)、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８．３ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ)およびＮ−メチルモルホリン（４９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ)の混合物をｒｔで２４時間撹拌した。該反応混合物をｐＨ＝４の緩衝溶液（３×３ｍＬ)を用いて洗浄し、そして該洗液を１,２−ジクロロエタン（３ｍＬ)を用いて抽出し直した。該有機層を合わせて、そして真空下で濃縮した。次いで、粗生成物をＭｅＯＨ中に溶解し、そして逆相プレパラティブＨＰＬＣによって精製して、白色固体の標題化合物（化合物１１０)（４５．０ｍｇ、４２．１％収率)を得た。1H NMR (CD3OD) δ 0.65 (s, 2 H), 0.84 (s, 9 H), 0.99 (s, 9 H), 1.04-1.06 (m, 1 H), 1.43-1.48 (m, 3 H), 1.91 (dd, J = 7.32, 5.80 Hz, 1 H), 1.98 (s, 2 H), 2.27 (q, J = 8.85 Hz, 1 H), 2.31-2.36 (m, 1 H), 2.65-2.69 (m, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 4.13 (dd, J = 11.60, 2.75 Hz, 1 H), 4.48 (d, J = 11.90 Hz, 1 H), 4.55 (dd, J = 10.38, 7.02 Hz, 1 H), 4.64 (d, J = 9.16 Hz, 1 H), 5.17 (d, J = 10.38 Hz, 1 H), 5.34 (d, J = 17.09 Hz, 1 H), 5.58 (s, 1 H), 5.78 (ddd, J = 17.24, 9.61, 9.46 Hz, 1 H), 7.09-7.15 (m, 3 H), 7.22-7.30 (m, 4 H), 7.41 (d, J = 1.22 Hz, 1 H), 7.48-7.55 (m, 3 H), 7.79 (d, J = 8.55 Hz, 1 H), 8.05 (d, J = 8.24 Hz, 3 H); MS m/z 878 (MH+), m/z 876 (M-1)。
【０３６８】
実施例１１１：化合物１１１の製造
【化２７０】
2006501307.tif 000271
化合物１１１は、実施例１１０の工程１（メトキシ酢酸をｔｅｒｔ−ブチル酢酸の代わりに使用することを除く)に従って製造した。
工程１：
改変法：メトキシ酢酸（１４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ)を使用し、オフホワイト色の生成物（７５．６ｍｇ、７２．９％収率)を得た。1H NMR (CD3OD) δ 0.62-0.67 (m, 2 H), 1.00 (s, 9 H), 1.02-1.06 (m, 1 H), 1.43-1.48 (m, 3 H), 1.91 (dd, J = 7.93, 5.49 Hz, 1 H), 2.27 (q, J = 8.85 Hz, 1 H), 2.35 (ddd, J = 13.89, 10.38, 4.12 Hz, 1 H), 2.65-2.72 (m, 1 H), 3.36 (s, 3 H), 3.69 (d, J = 15.26 Hz, 1 H), 3.84 (d, J = 15.26 Hz, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 4.13 (dd, J = 11.90, 3.36 Hz, 1 H), 4.43 (d, J = 11.90 Hz, 1 H), 4.58 (dd, J = 10.38, 7.02 Hz, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 5.18 (dd, J = 10.38, 1.22 Hz, 1 H), 5.34 (d, J = 17.09 Hz, 1 H), 5.59 (s, 1 H), 5.78 (dt, J = 17.09, 9.61 Hz, 1 H), 7.12-7.15 (m, 3 H), 7.22-7.30 (m, 4 H), 7.41 (d, J = 2.44 Hz, 1 H), 7.49-7.56 (m, 3 H), 8.02 (d, J = 9.16 Hz, 1 H), 8.05 (d, J = 7.32 Hz, 2 H); MS m/z 852 (MH+), m/z 850 (M-1)。
【０３６９】
実施例１１２：化合物１１２の製造
【化２７１】
2006501307.tif 000272
化合物１１２は、実施例１１０の工程１（メトキシプロピオン酸をｔｅｒｔ−ブチル酢酸の代わりに使用することを除く)に従って製造した。
工程１：
改変法：メトキシプロピオン酸（１７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ)を使用し、オフホワイト色固体の生成物（６６．６ｍｇ、６３．２％収率)を得た。1H NMR (CD3OD) δ 0.61-0.67 (m, 2 H), 1.00 (s, 9 H), 1.01-1.07 (m, 2 H), 1.42-1.48 (m, 3 H), 1.91 (dd, J = 8.09, 5.34 Hz, 1 H), 2.24-2.37 (m, 3 H), 2.43 (ddd, J = 14.95, 7.32, 5.49 Hz, 1 H), 2.65-2.69 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.46-3.55 (m, 2 H), 3.78 (s, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 4.13 (dd, J = 11.90, 3.36 Hz, 1 H), 4.46 (d, J = 11.60 Hz, 1 H), 4.56 (dd, J = 10.07, 7.02 Hz, 1 H), 4.62-4.64 (m, 1 H), 5.17 (dd, J = 10.22, 1.68 Hz, 1 H), 5.33 (dd, J = 17.09, 1.22 Hz, 1 H), 5.58 (s, 1 H), 5.78 (ddd, J = 17.09, 10.22, 9.00 Hz, 1 H), 7.13-7.15 (m, 3 H), 7.22-7.30 (m, 4 H), 7.41 (d, J = 2.14 Hz, 1 H), 7.48-7.56 (m, 3 H), 8.05-8.07 (m, 3 H); MS m/z 866 (MH+), m/z 864 (M-1)。
【０３７０】
実施例１１３：化合物１１３の製造
【化２７２】
2006501307.tif 000273
化合物１１３は、実施例１１０の工程１（(Ｓ)−１,４−ベンゾジオキサン−２−カルボン酸をｔｅｒｔ−ブチル酢酸の代わりに使用することを除く)に従って製造した。
工程１：
改変法：(Ｓ)−１,４−ベンゾジオキサン−２−カルボン酸（２９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ)を使用し、黄色ガラス状固体の生成物（７０．４ｍｇ、６１．４％収率)を得た。1H NMR (CD3OD) δ 0.61-0.67 (m, 2 H), 0.77 (s, 9 H), 0.79-0.82 (m, 1 H), 1.45-1.51 (m, 3 H), 1.91 (dd, J = 8.09, 5.34 Hz, 1 H), 2.27 (q, J = 8.85 Hz, 1 H), 2.35 (ddd, J = 13.81, 10.45, 3.81 Hz, 1 H), 2.65-2.71 (m, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 4.10 (dd, J = 12.21, 3.36 Hz, 1 H), 4.16 (dd, J = 11.60, 2.75 Hz, 1 H), 4.32 (dd, J = 11.44, 4.12 Hz, 1 H), 4.41 (d, J = 11.60 Hz, 1 H), 4.51-4.52 (m, 1 H), 4.58 (s, 1 H), 4.61 (dd, J = 10.38, 7.02 Hz, 1 H), 5.18 (d, J = 11.60 Hz, 1 H), 5.34 (dd, J = 17.24, 1.07 Hz, 1 H), 5.59 (s, 1 H), 5.80 (ddd, J = 17.24, 9.77, 9.61 Hz, 1 H), 6.80-6.90 (m, 3 H), 7.03 (dd, J = 7.63, 2.14 Hz, 1 H), 7.13-7.15 (m, 3 H), 7.21-7.29 (m, 4 H), 7.40 (d, J = 2.44 Hz, 1 H), 7.49-7.56 (m, 3 H), 8.03 (d, J = 9.16 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 6.71 Hz, 2 H); MS m/z 942 (MH+), m/z 940 (M-1)。
【０３７１】
項目Ｄ
実施例１１９：化合物１１９の製造
【化２７３】
2006501307.tif 000274
工程１：
１Ｒ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２Ｓ−ビニルシクロプロパンカルボン酸（２．１ｇ、９．２４ｍｍｏｌ)のＴＨＦ（２６ｍＬ)溶液に、ＣＤＩ（１．８７ｇ、１１．６ｍｍｏｌ)を加え、そしてこのものを７８℃まで４５分間加熱した。ｒｔまで冷却させた後に、該反応混合物を実施例１６（２．１１ｇ、１２．０１ｍｍｏｌ)およびＤＢＵ（２．９５ｇ、１９．４ｍｍｏｌ)を用いて処理した。ｒｔで１４時間撹拌した後に、該反応液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ)を用いて希釈し、そして１Ｎ  ＨＣｌ（４×５０ｍＬ)を用いて洗浄した。該水相を合わせて、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ)を用いて抽出した。該有機層を合わせてブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、そして濃縮して、明褐色固体の生成物（３．４８ｇ、９８％)を得た。該生成物を粗物のままで使用した。1H NMR (500 MHz, CD3OD, 500 MHz) δ 0.07 (q, J = 4.88 Hz, 2 H) 0.44-0.48 (m, 2 H) 0.68-0.72 (m, 1 H) 1.14 (s, 2 H) 1.28 (dd, J = 9.46, 5.19 Hz, 1 H) 1.43 (d, J = 7.02 Hz, 1 H) 1.46 (s, 9 H) 1.49-1.53 (m, 2 H) 1.81 (dd, J = 7.78, 5.34 Hz, 1 H) 1.86 (s, 2 H) 2.16-2.20 (m, 1 H) 5.08 (dd, J = 10.38, 1.22 Hz, 1 H) 5.27 (dd, J = 17.24, 1.37 Hz, 1 H) 5.51-5.55 (m, 1 H)。
【０３７２】
工程２：
実施例１１９の工程１由来の生成物（３．７５ｇ、９．７５ｍｍｏｌ)のＤＣＭ（１５ｍＬ)溶液に、ＴＦＡ（１５ｍＬ)を加え、そしてｒｔで２０分間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮して、粘性の褐色油状物を定量で得た。該生成物を粗物のままで使用した。MS m/z 285 (MH+)。
【０３７３】
【化２７４】
2006501307.tif 000275
工程３：
ＤＣＭ（４ｍＬ)中の実施例１の工程１ｃ由来の４Ｒ−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)プロリン（０．１６７ｇ、０．３５９ｍｍｏｌ)、ＤＩＥＡ（０．１４０ｇ、１．０８ｍｍｏｌ)および実施例１１９の工程２由来の生成物（０．１４３ｇ、０．３５９ｍｍｏｌ)の溶液混合物に、ＨＡＴＵ（０．１７８ｇ、０．４６７ｍｍｏｌ)を加えた。ｒｔで１４時間撹拌後に、該反応液を５％ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ)を用いて洗浄し、そして該水相をＤＣＭ（２×２５ｍＬ)を用いて抽出した。該有機層を合わせて５％クエン酸水溶液（５ｍＬ)を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用)、そして濃縮した。該得られた褐色粘性油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、明褐色粘性の油状物（０．２１５ｇ、８２％収率)を得た。MS m/z 731 (MH+)。
【０３７４】
工程４：
実施例１１９の工程１０由来の生成物（０．１５７ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ)のＤＣＭ（１．５ｍＬ)溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ)を用いて処理し、そしてｒｔで１０分間撹拌した。該反応液を濃縮し、そして真空下で乾燥して赤色粘性油状物を得て、このものを更に精製することなく使用した。MS m/z 731 (MH+)。
【０３７５】
工程５：
ＤＣＭ（１４ｍＬ)中の実施例１１９の工程４由来の生成物（１．０３ｇ、１．３８ｍｍｏｌ)、ＤＩＥＡ（０．７１６ｇ、５．５３ｍｍｏｌ)およびＢｏｃ−Ｌ−ｔｅｒｔ  Ｌｅｕ−ＯＨ（０．６６７ｇ、２．０７ｍｍｏｌ)の溶液混合物に、ＨＡＴＵ（０．７８９ｇ、２．０７ｍｍｏｌ)を加えた。ｒｔで３時間撹拌後に、該反応液をＤＣＭ（２５ｍＬ)を用いて希釈し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ)を用いて洗浄した。該水相をＤＣＭ（５０ｍＬ)を用いて抽出した。該有機層を合わせて５％クエン酸水相液（１５ｍＬ)を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用)、そして濃縮した。得られた褐色粘性油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９５：５のＤＣＭ：ＭｅＯＨを使用)によって精製して、明褐色固体の化合物８の実施例２０（０．９８０ｇ、８４％収率)を得た。MS m/z 844 (MH+)。
【０３７６】
工程６：
ＤＣＭ（１．５ｍＬ)中の実施例１１９の工程５由来の生成物（１．１ｇ、１．３０ｍｍｏｌ)を、５０％ＴＦＡ（５ｍＬ)のＤＣＭ溶液を用いて処理し、そしてｒｔで１５分間撹拌した。該反応液を濃縮し、そして真空下で乾燥して褐色粘性物を得て、このものをＤＣＭ（２ｍＬ)中に再溶解し、そして１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ)のＥｔ２Ｏ溶液を用いて処理した。溶媒を濃縮し、そして該残渣を１Ｎ  ＨＣｌを用いて１回以上処理した。次いで、該反応液を濃縮し、そして真空下で乾燥して、明褐色発泡性固体を定量で得た。MS m/z 744 (MH+)。
【０３７７】
【化２７５】
2006501307.tif 000276
【化２７６】
2006501307.tif 000277
工程７：
ＤＣＭ（２ｍＬ)中の実施例１１９の工程６由来の生成物（０．０６２ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ)、ＤＩＥＡ（０．０４０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ)およびＳ−(＋)−α−メトキシフェニル酢酸（０．０１９ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ)の溶液混合物に、ＨＡＴＵ（０．０４４ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ)を加えた。ｒｔで３時間撹拌後に、該反応液をＤＣＭ（５ｍＬ)を用いて希釈し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ)を用いて洗浄した。該水相をＤＣＭ（５ｍＬ)を用いて抽出した。該有機層を合わせて５％クエン酸水溶液（３ｍＬ)を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用)、そして濃縮した。得られた褐色粘性油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９５：５のＤＣＭ：ＭｅＯＨを使用)によって精製して、明褐色固体（０．０５１ｇ、７５％収率)を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 0.08-0.12 (m, 3 H) 0.46-0.50 (m, 2 H) 0.70-0.74 (m, 1 H) 0.94 (dd, J = 8.85, 4.27 Hz, 1 H) 0.96-0.98 (m, 2 H) 1.01 (s, 9 H) 1.04 (s, 2 H) 1.12-1.14 (m, 1 H) 1.15-1.17 (m, 1 H) 1.23-1.27 (m, 1 H) 1.44 (dd, J = 9.46, 5.49 Hz, 1 H) 1.49-1.53 (m, 1 H) 1.61 (m, 1 H) 1.81 (dd, J = 14.80, 7.17 Hz, 1 H) 1.85 (dd, J = 7.93, 2.44 Hz, 1 H) 1.89 (dd, J = 13.73, 6.71 Hz, 1 H) 1.93 (dd, J = 13.50, 6.77 Hz, 1 H) 2.23 (q, J = 8.95 Hz, 1 H) 2.33-2.37 (m, 1 H) 2.66-2.70 (m, 1 H) 3.25 (s, 3 H) 3.25-3.29 (m, 2 H) 3.33-3.37 (m, 2 H) 3.98 (s, 3 H) 4.13 (dd, J = 12.05, 3.51 Hz, 1 H) 4.37 (s, 1 H) 4.57 (d, J = 10.68 Hz, 1 H) 4.59 (d, J = 9.77 Hz, 1 H) 5.12 (dd, J = 10.38, 1.53 Hz, 1 H) 5.29 (dd, J = 17.24, 1.37 Hz, 1 H) 5.61 (s, 1 H) 5.72-5.76 (m, 1 H) 7.30 (d, J = 9.77 Hz, 3 H) 7.32 (d, J = 1.83 Hz, 2 H) 7.45 (d, J = 2.44 Hz, 1 H) 7.84 (d, J = 9.46 Hz, 1 H) 8.03 (d, J = 9.16 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.07 (d, J = 1.53 Hz, 1 H), MS m/z 892 (MH+)。
【０３７８】
実施例１２０：化合物１２０の製造
【化２７７】
2006501307.tif 000278
工程１：
ＤＭＦ（１００ｍＬ)中のＢｏｃ−ｔｅｒｔ−Ｌｅｕ−ＯＨ（２０．０ｇ、８６．５ｍｍｏｌ)およびＫ２ＣＯ３（１３．１５ｇ、９５．１ｍｍｏｌ)の溶液混合物に、臭化ベンジル（１５．５３ｇ、９０．８ｍｍｏｌ)を加えた。ｒｔで７２時間撹拌後に、該反応液をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ)を用いて希釈した。該得られた白色沈降物をろ過し、そしてＥｔＯＡｃ用いて洗浄した。該ろ過した液体をＨ２Ｏ（１×４００ｍＬおよび３×１５０ｍＬ)、ブライン（１００ｍＬ)を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用)、そして濃縮して透明無色の濃厚な油状物（２８．０３ｇ、定量)を得た。MS m/z 322 (MH+)。
【０３７９】
工程２：
実施例１２０の工程３由来の生成物（２７．８ｇ、８６．５ｍｍｏｌ)の１,４−ジオキサン（１００ｍＬ)溶液に、４Ｎ  ＨＣｌ／１,４−ジオキサン（２１５ｍＬ)溶液を加えて、そしてｒｔで１時間撹拌した。該反応液を濃縮し、そして真空下で乾燥して、わずかに黄色のろう状固体（２５．６２ｇ、１００％収率)を得た。MS m/z 222 (MH+)。
【０３８０】
工程３：
ホスゲン（２０％トルエン溶液、５．２ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ)のＤＣＭ（３０ｍＬ)溶液に、ＤＣＭ（１０ｍＬ)中の実施例１２０の工程２由来の生成物（０．５１６ｇ、２．０ｍｍｏｌ)およびＤＩＥＡ（０．５４４ｇ、４．２ｍｍｏｌ)の溶液混合物を滴下した。ｒｔで１時間撹拌後に、該反応混合物を濃縮し、そして真空下で１時間乾燥した。該過剰量のホスゲンを−７８℃の１Ｎ  ＮａＯＨを含むロート−ベイプ(roto-vap)トラップ中でゆっくりとクエンチした。上記から得られた固体生成物をＤＣＭ（２０ｍＬ)中に溶解し、そしてこのものをＮ−メチル−ｔｅｒｔ−アミン（０．３４９、４．００ｍｍｏｌ)を用いて処理した。ｒｔで２時間撹拌後に、該反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ)を用いて希釈し、そして５％クエン酸（３×２５ｍＬ)およびブラインを用いて洗浄した。次いで、該有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用)、濃縮し、そして真空下で乾燥して明黄色固体（０．６００ｇ、、９０％)を得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ 0.98 (d, J = 3.66 Hz, 6 H) 1.41 (s, 9 H) 1.53 (s, 1 H) 2.86 (s, 3 H) 4.26 (s, 1 H) 5.10 (d, J = 12.21 Hz, 1 H) 5.21 (d, J = 12.20 Hz, 1 H) 7.30-7.37 (m, 5 H)。
【０３８１】
工程４：
ＭｅＯＨ（５ｍＬ)中の実施例１２０の工程３由来の生成物（０．５９５ｇ、１．７８ｍｍｏｌ)溶液に、パールマン(Pearlman)触媒（０．１２０ｇ)を加え、そしてＨ２（気体)雰囲気下、ｒｔで３時間撹拌した。該触媒を真空ろ過によって除去し、そしてＭｅＯＨを用いて洗浄した。次いで、濃縮して黄色固体（０．４００ｇ、９２％収率)を得た。MS m/z 245 (MH+)。
【０３８２】
【化２７８】
2006501307.tif 000279
工程５：
ＤＣＭ（２ｍＬ)中の実施例１１９の工程４由来の生成物（０．１０６ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ)、ＤＩＥＡ（０．０７４ｇ、０．５６９ｍｍｏｌ)および実施例１２０の工程４由来の生成物（０．０４５ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ)の溶液混合物に、ＨＡＴＵ（０．０８２ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ)を加えた。ｒｔで１４時間撹拌後に、該反応液をＤＣＭ（１５ｍＬ)を用いて希釈し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ)、５％クエン酸水溶液（３ｍＬ)、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用)、そして濃縮した。得られた褐色粘性油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９７：３のＤＣＭ：ＭｅＯＨを使用)によって精製して、黄色固体（０．０５１ｇ、７５％収率)を得た。1HNMR(CD3OD, 500 MHz) δ 0.05-0.09 (m, 3 H) 0.46-0.50 (m, 3 H) 0.66-0.70 (m, 1 H) 0.99 (s, 3 H) 1.04 (t, J = 4.73 Hz, 3 H) 1.07 (s, 9 H) 1.10-1.14 (m, 3 H) 1.18-1.24 (m, 2 H) 1.25 (s, 9 H) 1.28-1.32 (m, 1 H) 1.37 (s, 3 H) 1.42-1.46 (m, 3 H) 1.56-1.60 (m, 1 H) 1.78 (dd, J = 14.80, 7.48 Hz, 1 H) 1.83 (dd, J = 8.09, 5.34 Hz, 1 H) 1.89 (d, J = 7.02 Hz, 1 H) 1.92 (dd, J = 14.65, 6.41 Hz, 1 H) 2.19 (dd, J = 17.90, 9.30 Hz, 1 H) 2.32-2.36 (m, 1 H) 2.64 (dd, J = 13.74, 7.02 Hz, 1 H) 2.87 (s, 3 H) 2.93 (s, 1 H) 3.70 (s, 1 H) 4.14 (dd, J = 11.29, 3.00 Hz, 1 H) 4.42 (s, 1 H) 4.53 (dd, J = 10.83, 6.56 Hz, 1 H) 4.57 (d, J = 12.82 Hz, 1 H) 5.10 (d, J = 10.38 Hz, 1 H) 5.27 (d, J = 17.40 Hz, 1 H) 5.60 (s, 1 H) 5.73-5.77 (m, 1 H) 7.08 (dd, J = 9.16, 2.44 Hz, 1 H) 7.27 (s, 1 H) 7.41 (d, J = 2.44 Hz, 1 H) 7.50-7.54 (m, 3 H) 8.05 (s, 1 H) 8.07 (d, J = 1.53 Hz, 1 H) 8.09 (d, J = 9.16 Hz, 1 H); MS m/z 656 (MH+)。
【０３８３】
項目Ｅ
実施例２００、化合物２００の製造
以下に示す(１−{４−（７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−２−[１−（１−プロピル−シクロプロパン−スルホニルアミノカルボニル)−スピロ[２．２]ペンタ−１−イルカルバモイル]−ピロリジン−１−カルボニル}−２,２−ジメチルプロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、工程２００ａ−ｅに記載する通り製造した。
【０３８４】
【化２７９】
2006501307.tif 000280
工程２００ａ：以下に示すスピロ[２．２]ペンタン−１,１−ジカルボン酸ジメチルエステルの製造
【化２８０】
2006501307.tif 000281
無水ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ)中のメチレンシクロプロパン（３．８９ｇ、７２ｍｍｏｌ)（これは、P. Bingerによる米国特許第５,７２３,７１４号に従って製造)およびＲｈ２(ＯＡｃ)４（３．１８ｇ、７．２ｍｍｏｌ)の冷却した（０℃)混合物に、ジアゾマロン酸ジメチル（１１．３８ｇ、７２ｍｍｏｌ)を加えた。該フラスコの頂上に、−７８℃に保ったコールドフィンガーを備え付けた。該緑色反応混合物を、Ｎ２の発生が原因の発泡が顕著になるまで、ｒｔｍまで昇温した。該発熱は穏やかな還流を１５分間引き起こした。該反応液を更に４時間撹拌した。該混合物を真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（１０：１のヘキサン／Ｅｔ２Ｏ〜５：１のヘキサン／Ｅｔ２Ｏを用いて溶出)によって精製して、黄色油状物のジメチルエステル（１０．５ｇ、７９％)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.73 (s, 6 H), 1.92 (s, 2 H), 1.04 (d, 4 H, J = 3 Hz)。
【０３８５】
工程２００ｂ：
以下に示すスピロ[２．２]ペンタン−１,１−ジカルボン酸メチルエステルを以下の通り製造した。
【化２８１】
2006501307.tif 000282
ＭｅＯＨ（８ｍＬ)および水（２ｍＬ)中のスピロ[２．２]ペンタン−１,１−ジカルボン酸ジメチルエステル（８００ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ)混合物に、ＫＯＨ（２４０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ)を加えた。本溶液をｒｔで２日間撹拌した。次いで、そのものを希塩酸を用いてｐＨ３にまで酸性とし、そしてエーテルを用いて２回抽出した。該有機層を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用)、そして濃縮して、白色固体のスピロ[２．２]ペンタン−１,１−ジカルボン酸メチルエステル（６００ｍｇ、８２％)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.82 (s, 6 H), 2.35 (d, 1 H, J = 3 Hz), 2.26 (d, 1 H, J = 3 Hz), 1.20 (m, 1 H), 1.15 (m, 1 H), 1.11 (m, 1 H), 1.05 (m, 1 H)。LRMS: MS m/z 169 (M+-1)。
【０３８６】
工程２００ｃ：
以下に示す１−アミノ−スピロ[２．２]ペンタン−１−カルボン酸メチルエステル・塩酸塩を以下の通り製造した。
【化２８２】
2006501307.tif 000283
無水ｔ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ)中のスピロ[２.２]ペンタン−１,１−ジカルボン酸メチルエステル（４００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ)の混合物に、ＤＰＰＡ（７００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ)およびＥｔ３Ｎ（２７８ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ)を加えた。該混合物を２１時間加熱還流し、次いでＨ２Ｏおよびエーテルの間で分配した。該エーテル層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮して油状物を得た。この油状物に、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（３ｍＬ)を加えた。この酸性溶液をｒｔで２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。該残渣をエーテルを用いてトリチュレートして、白色固体の１−アミノ−スピロ[２．２]ペンタン−１−カルボン酸メチルエステル・塩酸塩（８２ｍｇ、２０％)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.19 (br s, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 2.16, (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 2.01 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 1.49 (m, 1 H), 1.24, (m, 1 H), 1.12 (m, 2 H)。遊離アミンのLRMS: MS m/z 142 (M++1)。
【０３８７】
工程２００ｄ：
以下に示す１−{[１−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３,３−ジメチルブチリル)−４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−スピロ[２．２]ペンタン−１−カルボン酸は、反応式Ｉに例示し、且つ実施例２に詳述する一般的な方法を用いて、工程２０３ｃの生成物から製造した。
【０３８８】
【化２８３】
2006501307.tif 000284
工程２００ｅ：
１−{[１−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチルブチリル)−４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−２−カルボニル]−アミノ}−スピロ[２．２]ペンタン−１−カルボン酸（２００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ)をＴＨＦ（１０ｍＬ)中にスラリーとした。ＣＤＩ（６２まｇ、０．３８ｍｍｏｌ)を加え、そして該混合物を１時間還流した。該混合物をｒｔまで冷却し、１−プロピル−シクロプロパンスルホン酸アミド（６２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ)を加え、続いてＤＢＵ（５８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ)を加えた。該反応混合物を１８時間撹拌し、真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配を使用)によって精製して、ジアステレオマー混合物（Ｐ１でのラセミ)の標題化合物、(１−{４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−２−[１−(１−プロピル−シクロプロパン−スルホニルアミノカルボニル)−スピロ[２．２]ペンタ−１−イルカルバモイル]−ピロリジン−１−カルボニル}−２,２−ジメチルプロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ、２１％)を得た。LC-MS (保持時間: 3.21，一般的なLC/MS方法Ａ−Ｇと同様: YMC Xterra MS C18 S7 3.0× 50mm；勾配４分間、流速４ｍＬ／分、維持時間１分)、MS m/z 832 (M++1)。
【０３８９】
実施例２０１：化合物２０１の製造
以下に示す{１−[２−[１−(１−ベンジルシクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)−スピロ[２．２]ペンタ−１−イルカルバモイル]−４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボニル]−２，２−ジメチルプロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、実施例２００に記載する通り（１−ベンジル−シクロプロパンスルホン酸アミド（実施例７を参照)を使用することを除く)、製造した。
【化２８４】
2006501307.tif 000285
本方法により、オフホワイト色ガラス状発泡体の標題化合物（ジアステレオマー混合物；Ｐ１でのラセミ)（１９２ｍｇ、７５％)を得た。LC-MS (保持時間: 3.36, 一般的なLC/MS方法Ａ−Ｇと同様: Xterra ODS S7 3.0×50 mm, 勾配時間４分間、流速４ｍＬ／分、維持時間１分間)、MS m/z 880 (M++1)。
【０３９０】
実施例２０２、化合物２０２の製造
以下に示す{１−[２−[１−(１−シクロプロピルメチル−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル)−スピロ[２．２]ペンタ−１−イルカルバモイル]−４−(７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボニル]−２，２−ジメチルプロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、実施例２００について記載する通り（１−シクロプロピルメチル−シクロプロパンスルホン酸アミドを使用することを除く)製造した。本方法（０．２１８ｍｍｏｌスケール)により、オフホワイト色固体の標題化合物（ジアステレオマー混合物；Ｐ１でのラセミ)（５０ｍｇ、２７％)を得た。
【化２８５】
2006501307.tif 000286
LC-MS, MS m/z 844 (M++1)。
【０３９１】
実施例２０３、化合物２０３の製造
【化２８６】
2006501307.tif 000287
標題化合物は、工程２０３ａ−ｃに記載する通り製造した。
【０３９２】
工程２０３ａ：Ｎ−Ｂｏｃ−(１Ｒ,２Ｓ)−１−アミノ−２−シクロプロピルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルの製造
【０３９３】
【化２８７】
2006501307.tif 000288
Ｎ−Ｂｏｃ−(１Ｒ,２Ｓ)−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸（２５５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ)のエーテル（１０ｍＬ)溶液を、酢酸パラジウム（５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ)を用いて処理した。該橙色／赤色溶液をＮ２の雰囲気下に置いた。過剰量のジアゾメタンのエーテル溶液を、１時間かけて滴下した。該得られた溶液をｒｔで１８時間撹拌した。過剰量のジアゾメタンを窒素の気流を用いて除去した。得られた溶液を回転蒸発によって濃縮して、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー精製（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用)により、無色油状物のＮ−Ｂｏｃ−(１Ｒ,２Ｓ)−１−アミノ−２−シクロプロピルプロパンカルボン酸エチルエステル（２１０ｍｇ、７８％)を得た。LC-MS (保持時間: 2.13；方法Ａと同様（勾配時間３分間、Xterra MS C18 S7 3.0×50mmカラムを除く)、MS m/e 270 (M++1)。
【０３９４】
工程２０３ｂ：
該標題化合物は、反応式Ｉに例示し、且つ上記の実施例中に詳述する方法を用いて、Ｎ−Ｂｏｃ−(１Ｒ,２Ｓ)−１−アミノ−２−シクロプロピルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルから製造した。MS (エレクトロスプレー, ES+) m/z 847 (M++1)。
【０３９５】
工程２０３ｃ：
別法として、該標題化合物は、１−{[１−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３,３−ジメチルブチリル)−４−(７−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イルオキシ)ｐ−ピロリジン−２−カルボニル]アミノ}−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルの(１Ｒ,２Ｓ)Ｐ１異性体中に存在するビニルシクロプロパン部分のシクロプロパン化、続いて本明細書中に記載する方法を用いて目的のアシルスルホンアミドに変換することによって製造することができる。
【０３９６】
実施例２０４、化合物２０４の製造
【化２８８】
2006501307.tif 000289
該標題化合物は、反応式Ｉに例示し、且つ上記の実施例に詳述する方法を用いて、Ｎ−Ｂｏｃ−(１Ｒ,２Ｓ)−１−アミノ−２−シクロプロピルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルから製造した。MS (エレクトロスプレー, ES-) m/z 892 (M-H)-。
【０３９７】
実施例２０５；化合物２０５の製造
【化２８９】
2006501307.tif 000290
該標題化合物は、反応式Ｉに例示し、且つ上記の実施例に詳述する方法を用いて、Ｎ−Ｂｏｃ−(１Ｒ,２Ｓ)−１−アミノ−２−シクロプロピルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルから製造した。MS (エレクトロスプレー, ES+) m/z 858 (M++1)。
【０３９８】
実施例２０６
式Ｉの化合物に取り込まれるための別のＰ１中間体の製造
本項目中に記載する該Ｐ１中間体を用いて、本明細書中に記載する方法によって式Ｉの化合物を製造することができる。
【０３９９】
１．Ｎ−Ｂｏｃ−(１Ｒ,２Ｓ)／(１Ｓ,２Ｒ)−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルの分割
【化２９０】
2006501307.tif 000291
分割法Ａ
３９℃に保ち、且つ３００ｒｐｍで撹拌した１２Ｌのジャック(jacked)反応容器中に収容したリン酸ナトリウム緩衝液（０．１Ｍ、４．２５リットル（「Ｌ」)、ｐＨ８)の水溶液に、アシラーゼ２．４Ｌ（５１１ｇ、約４２５ｍＬ)（Novozymes North America Inc.製)を加えた。該混合物の温度が３９℃に達した後に、該ｐＨを５０％ＮａＯＨの水溶液を加えることによって８．０にまで調節した。次いで、ＤＭＳＯ（８５０ｍＬ)中のラセミのＮ−Ｂｏｃ−（１Ｒ,２Ｓ)／(１Ｓ,２Ｒ)−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル（８５ｇ)溶液を、４０分間かけて加えた。次いで、該反応混合物を４０℃に２４．５時間保ち、その後に、該混合物のｐＨを５０％ＮａＯＨの水溶液を用いて、１．５時間および１９．５時間の時点で８．０にまで調節した。２４．５時間後に、該エステルのエナンチオ過剰率を９７．２％と測定し、そして該反応液を室温（２６℃)まで冷却し、そして終夜（１６時間)撹拌し、その後に該エステルのエナンチオ過剰率は１００％であると測定した。次いで、該反応混合物のｐＨを、５０％ＮａＯＨを用いて８．５にまで調節し、そして得られた混合物をＭＴＢＥ（２×２Ｌ)を用いて抽出した。次いで、該ＭＴＢＥ抽出物を５％ＮａＨＣＯ３（３×１００ｍＬ)、水（３×１００ｍＬ)を用いて洗浄し、そして真空下で蒸発させて、明黄色固体のエナンチオ的に純粋なＮ−Ｂｏｃ−(１Ｒ,２Ｓ)／−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル（４２．５５ｇ、純度９７％＠２１０ｎｍ、酸を含有しない；１００％のエナンチオ過剰率（「ｅｅ」))を得た。
【０４００】
次いで、該抽出操作からの水相を５０％Ｈ２ＳＯ４を用いてｐＨ２にまで酸性とし、そしてＭＴＢＥ（２×２Ｌ)を用いて抽出した。該ＭＴＢＥ抽出物を水洗し（３×１００ｍＬ)、そして蒸発させて、明黄色固体の酸（４２．７４ｇ、純度９９％＠２１０ｎｍ、エステルを含有しない)を得た。
【化２９１】
2006501307.tif 000292
【表１】
2006501307.tif 000293
【０４０１】
分割Ｂ法
２４ウェルプレート（容量：１０ｍＬ／ウェル)中の１００ｍＭ  Ｈｅｐｓ・Ｎａ緩衝液（ｐＨ８．５)（０．５ｍＬ)に、サビナーゼ(Savinase)１６．０Ｌ（バシラス・クラウジ(Bacillus clausii)由来のプロテアーゼ)（Novozymes North America Inc.製)（０．１ｍＬ)、およびＤＭＳＯ（０．１ｍＬ)中のラセミのＮ−Ｂｏｃ−(１Ｒ,２Ｓ)／(１Ｓ,２Ｒ)−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１０ｍｇ)溶液を加えた。該プレートを封し、そして４０℃、２５０ｒｐｍでインキュベートした。１８時間後に、該エステルのエナンチオ過剰率は以下の通り４４．３％と測定された：該反応混合物（０．１ｍＬ)を取り出し、そしてエタノール（１ｍＬ)と一緒に十分に混合し；遠心分離後に、該上清の１０マイクロリットル（「μＬ」)をキラルＨＰＬＣを用いて分析した。残りの反応混合物に、ＤＭＳＯ（０．１ｍＬ)を加え、そして該プレートを４０℃、２５０ｒｐｍで更に３日間インキュベートした。その後に、エタノール（４ｍＬ)を該ウェルに加えた。遠心分離後に、該上清（１０μＬ)をキラルＨＰＬＣを用いて分析し、そして該エステルのエナンチオ過剰率は１００％であると測定された。
【０４０２】
分割法Ｃ
２４ウェルプレート（容量：１０ｍＬ／ウェル)中の１００ｍＭ  Ｈｅｐｓ・Ｎａ緩衝液（ｐＨ８．５)（０．５ｍＬ)に、エスペラーゼ(Esperase)８．０Ｌ（バシラス・ハロドゥランス(Bacillus halodurans)由来のプロテアーゼ)（Novozymes North America Inc.製)（０．１ｍＬ)、およびＤＭＳＯ（０．１ｍＬ)中のラセミのＮ−Ｂｏｃ−(１Ｒ,２Ｓ)／(１Ｓ,２Ｒ)−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１０ｍｇ)溶液を加えた。該プレートを封し、そして４℃、２５０ｒｐｍでインキュベートした。１８時間後に、該エステルのエナンチオ過剰率は以下の通り３９．６％と測定された：該反応混合物（０．１ｍＬ)を取り出し、そしてエタノール（１ｍＬ)と一緒に十分に混合し；遠心分離後に、該上清の１０μＬをキラルＨＰＬＣを用いて分析した。残りの反応混合物に、ＤＭＳＯ（０．１ｍＬ)を加え、そして該プレートを４０℃、２５０ｒｐｍで更に３日間インキュベートした。その後に、エタノール（４ｍＬ)を該ウェルに加えた。遠心分離後に、該上清（１０μＬ)をキラルＨＰＬＣを用いて分析し、そして該エステルのエナンチオ過剰率は１００％であると測定された。
【０４０３】
試料分析は、以下の様式で行なった：
１)試料の調製：該反応混合物（約０．５ｍｌ)をＥｔＯＨ（１０容量)と一緒に十分に混合した。遠心分離後に、該上清（１０μＬ)をＨＰＬＣカラム上に注入した。
【０４０４】
２)変換率の測定：
カラム：YMC ODS A、4.6×50mm、S-5μm。
溶媒：Ａ、１ｍＭのＨＣｌ／水；Ｂ、ＭｅＣＮ。
勾配：30％Ｂを１分間；30％〜45％のＢを0.5分間；45％のＢを1.5分間；45％〜30％のＢを0.5分間。
流速：２ｍＬ／分。
ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
保持時間：酸、1.2分間；エステル、2.8分間。
【０４０５】
３)該エステルのエナンチオ過剰率の測定：
カラム：CHIRACEL OD-RH、4.6×150mm、S-5μm。
移動相：ＭｅＣＮ／50mM  ＨＣｌＯ４／水（67/33)。
流速：０．７５ｍＬ／分。
ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
保持時間：
酸の(１Ｓ,２Ｒ)異性体：５．２分；
ラセミ体：１８．５分および２０．０分；
エステルの(１Ｒ,２Ｓ)異性体：１８．５分。
【０４０６】
２．１−アミノシクロブタンカルボン酸メチルエステル・塩酸塩の製造
【化２９２】
2006501307.tif 000294
１−アミノシクロブタンカルボン酸（Tocris)（１００ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ)をＭｅＯＨ（１０ｍＬ)中に溶解し、ＨＣｌガスを２時間かけてバブルした。該反応混合物を１８時間撹拌し、次いで真空下で濃縮して黄色油状物（１４４ｍｇ)を得た。エーテル（１０ｍＬ)を用いてトリチュレートすることにより、白色固体の標題生成物（１００ｍｇ)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 2.10-2.25 (m, 1H), 2.28-2.42 (m, 1H), 2.64-2.82 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 9.21 (br s, 3H)。
【０４０７】
３．以下に示すラセミの(１Ｒ,２Ｒ)／(１Ｓ,２Ｓ)１−アミノ−２−エチルシクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化２９３】
2006501307.tif 000295
工程１：以下に示す２−エチルシクロプロパン−１,１−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化２９４】
2006501307.tif 000296
５０％ＮａＯＨ水溶液（９２．４ｇ／Ｈ２Ｏ（１８５ｍＬ))中のベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（２１．０ｇ、９２．２ｍｍｏｌ)の懸濁液に、１,２−ジブロモブタン（３０．０ｇ、１３８．９ｍｍｏｌ)およびマロン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２０．０ｇ、９２．５ｍｍｏｌ)を加えた。該反応混合物をｒｔで１８時間激しく撹拌し、次いで、氷および水の混合物を加えた。該粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３×)を用いて抽出し、そして水（３×)、ブラインを用いて連続して洗浄し、そして該有機抽出物を合わせた。該有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用)、ろ過し、そして真空下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ２（１００ｇ)、３％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンを使用)を行なって、標題生成物（１８．３ｇ、６７．８ｍｍｏｌ、７３％収率)を得て、このものを次の反応に直接に使用した。
【０４０８】
工程２：以下に示すラセミの２−エチルシクロプロパン−１,１−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化２９５】
2006501307.tif 000297
工程１の生成物（１８．３ｇ、６７．８ｍｍｏｌ)を、０℃の乾燥エーテル（５００ｍＬ)中のｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（３３．５５ｇ、２９９．０ｍｍｏｌ)の懸濁液に加え、続いてＨ２Ｏ（１．３５ｍＬ、７５．０ｍｍｏｌ)を加え、そしてｒｔで終夜激しく撹拌した。該反応混合物を、氷および水の混合物にそそぎ、そしてエーテル（３×)を用いて洗浄した。該水相を０℃の１０％クエン酸水溶液を用いて酸性とし、そしてＥｔＯＡｃ（３×)を用いて抽出した。該有機層を合わせて水（２×)、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用)、そして真空下で濃縮して、淡黄色油状物の標題生成物（１０ｇ、４６．８ｍｍｏｌ、６９％収率)を得た。
【０４０９】
工程３：以下に示す(１Ｒ,２Ｒ)／(１Ｓ,２Ｓ)２−エチル-１−(２−トリメチルシラニルエトキシカルボニルアミノ)シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化２９６】
2006501307.tif 000298
乾燥ベンゼン（１６０ｍＬ)中の工程２の生成物（１０ｇ、４６．８ｍｍｏｌ)および新たに活性化した４Ａモレキュラーシーブ（３ｇ)の懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（７．５０ｍＬ、５３．８ｍｍｏｌ)およびＤＰＰＡ（１１ｍＬ、１０．２１ｍｍｏｌ)を加えた。該反応混合物を３．５時間還流し、次いで、２−トリメチルシリル−エタノール（１３．５ｍＬ、９４．２ｍｍｏｌ)を加え、そして該反応混合物を終夜還流した。該反応混合物をろ過し、Ｅｔ２Ｏを用いて希釈し、１０％クエン酸水溶液、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水（２×)、ブライン（２×)を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用)、そして真空下で濃縮した。該残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ)中のアルドリッチ製ポリイソシアネートスカベンジャー樹脂（１０ｇ)と一緒に懸濁し、ｒｔで終夜撹拌し、そしてろ過して淡黄色油状物の標題生成物（８ｇ、２４．３ｍｍｏｌ；５２％)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 0.03 (s, 9H), 0.97 (m, 5H), 1.20 (bm, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.40-1.70 (m, 4H), 4.16 (m, 2H), 5.30 (bs, 1H).
【０４１０】
工程４：以下に示すラセミの(１Ｒ,２Ｒ)／(１Ｓ,２Ｓ)１−アミノ−２−エチルシクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化２９７】
2006501307.tif 000299
工程３の生成物（３ｇ、９ｍｍｏｌ)に、１．０Ｍ  ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（９．３ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ)を加え、そして該混合物を１．５時間加熱還流し、ｒｔまで冷却し、次いでＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ)を用いて希釈した。該溶液を水（２×２００ｍＬ)、ブライン（２×２００ｍＬ)を用いて連続して洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用)、真空下で濃縮して標題中間体を得た。
【０４１１】
４．１−アミノ−スピロ[２．３]ヘキサン−１−カルボン酸メチルエステル・塩酸塩の製造
【化２９８】
2006501307.tif 000300
工程１．以下に示す[２,３]ヘキサン−１,１−ジカルボン酸ジメチルエステルの製造
【化２９９】
2006501307.tif 000301
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ)中のメチレン−シクロブタン（１．５ｇ、２２ｍｍｏｌ)およびＲｈ２(ＯＡｃ)４（１２５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ)の混合物に、ジアゾマロン酸ジメチル（これは、J. LeeらによるSynth. Comm., 1995, 25, 1511-1515に従って製造)（３．２ｇ、２０ｍｍｏｌ)を０℃で６時間かけて加えた。次いで、該反応混合物をｒｔまで昇温させ、そして更に２時間撹拌した。該混合物を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（１０：１のヘキサン／Ｅｔ２Ｏ〜５：１のヘキサン／Ｅｔ２Ｏを用いて溶出する)によって精製して、黄色油状物の[２,３]ヘキサン−１,１−ジカルボン酸ジメチルエステル（３．２ｇ、７２％)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.78 (s, 6 H), 2.36 (m, 2 H), 2.09 (m, 3 H), 1.90 (m, 1 H), 1.67 (s, 2 H)。LC-MS: MS m/z 199 (M++1)。
【０４１２】
工程２：以下に示すスピロ[２,３]ヘキサン−１,１−ジカルボン酸メチルエステルの製造
【化３００】
2006501307.tif 000302
ＭｅＯＨ（２ｍＬ)および水（０．５ｍＬ)中のスピロ[２,３]ヘキサン−１,1−ジカルボン酸ジメチルエステル（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ)の混合物に、ＫＯＨ（７８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ)を加えた。この溶液をｒｔで２日間撹拌した。次いで、そのものを希塩酸を用いて酸性とし、そしてエーテルを用いて２回抽出した。該有機層を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４を使用)、そして濃縮して、白色固体の２（１３５ｍｇ、７３％)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.78 (s, 3 H), 2.36-1.90 (m, 8 H)。LC-MS: MS m/z 185 (M++1)。
【０４１３】
工程３：標題生成物である、1−アミノ−スピロ[２．３]ヘキサン−１−カルボン酸メチルエステル・塩酸塩の製造
無水ｔ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）中のスピロ[２,３]へキサン−１,１−ジカルボン酸メチルエステル（６６０ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）混合物に、ＤＰＰＡ（１．０８ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４４０ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を２１時間加熱還流し、次いでＨ２Ｏおよびエーテルの間で分配した。該エーテル相を乾燥し（硫酸マグネシウムを使用）、ろ過し、そして真空下で濃縮して油状物を得た。この油状物に、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（３ｍＬ）を加えた。この酸性溶液をｒｔで２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。該残渣をエーテルを用いてトリチュレートして、白色固体の目的物（４００ｍｇ、５８％）を得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.96 (br s, 3 H), 3.71 (s, 3 H), 2.41 (m, 1 H), 2.12 (m, 4 H), 1.93 (m, 1 H), 1.56 (q, 2 H, J = 8 Hz)。遊離塩基のLC-MS: MS m/z 156 (M++1)。
【０４１４】
５．以下に示す１−アミノ−スピロ[２．４]ヘプタン−１−カルボン酸メチルエステル・塩酸塩を以下の通り製造した。
【化３０１】
2006501307.tif 000303
工程１．以下に示すスピロ[２．４]ヘプタン−１,１−ジカルボン酸ジメチルエステルを、以下の通り製造した。
【化３０２】
2006501307.tif 000304
１−アミノ−スピロ[２．３]ヘキサン−１−カルボン酸メチルエステル・塩酸塩の製造に記載するのと同じ方法を用いて、メチレンシクロペンタン（１．１４ｇ、１３．９ｍｍｏｌ)およびジアゾマロン酸ジメチル（２．０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ)を反応させて、該ジメチルエステル（１．８ｇ、６７％)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.73 (s, 6 H), 1.80 (m, 2 H), 1.70 (m, 4 H), 1.60 (m, 4 H)。LC-MS: MS m/z 213 (M＋＋1)。
【０４１５】
工程２：
以下に示すスピロ[２.４]ヘプタン−１,１−ジカルボン酸メチルエステルの製造は、以下の通り製造した。
【化３０３】
2006501307.tif 000305
１−アミノ−スピロ[２．３]ヘキサン−１−カルボン酸メチルエステル・塩酸塩の製造に記載するのと同じ方法を用いて、工程１の生成物（１．７ｇ、８．０ｍｍｏｌ)およびＫＯＨ（４９３ｍｇ、８．８ｍｍｏｌ)より、スピロ[２．４]ヘプタン−１,１−ジカルボン酸メチルエステル（１．５ｇ、９４％)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.80 (s, 3 H), 2.06 (d, 1 H, J = 5 Hz), 1.99 (d, 1 H, J = 5 Hz), 1.80-1.66 (m, 8 H)。LC-MS: MS m/z 199 (M＋+1)。
【０４１６】
工程３：
以下に示す１−アミノ−スピロ[２．４]ヘプタン−１−カルボン酸メチルエステル・塩酸塩の製造は、以下の通り製造した。
【化３０４】
2006501307.tif 000306
１−アミノ−スピロ[２．３]ヘキサン−１−カルボン酸メチルエステル・塩酸塩の製造に記載するのと同じ方法を用いて、工程２の生成物（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＡ（７０５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２５５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）より、該塩酸塩（１８０ｍｇ、３５％）を得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.90 (br s, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 1.84 (m, 1 H), 1.69 (m, 4 H), 1.58 (m, 4 H), 1.46 (d, 1 H, J = 6 Hz)。遊離アミンのLC-MS: MS m/z 170 (M＋+1)。
【０４１７】
６．以下に示す５−アミノ−スピロ[２．３]ヘキサン−５−カルボン酸エチルエステルの製造は、以下の通りに製造した。
【化３０５】
2006501307.tif 000307
A. MeijereらによるJ. Org. Chem. 1988, 53, 152-161に従って、ビシクロプロピリデン（A. MeijereらによるOrg. Syn. 2000, 78, 142-151)から製造したスピロ[２．３]ヘキサン−４−オン（５００ｍｇ、５ｍｍｏｌ)を、カルバミン酸アンモニウム（１．１７ｇ、１５ｍｍｏｌ)およびシアン化カリウム（８１２ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ)と、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ)および水（５０ｍＬ)中で混合した。該混合物を５５℃で２日間加熱した。次いで、ＮａＯＨ（７ｇ、１７５ｍｍｏｌ)を加え、そして該溶液を終夜加熱還流した。次いで、該混合物を０℃まで冷蔵し、濃ＨＣｌを用いてｐＨ１にまで酸性とし、そして真空下で濃縮した。ＥｔＯＨを該粗アミノ酸混合物に加え、次いで乾固するまで濃縮して（×５)、その結果残留水を除去した。ＥｔＯＨ（１００ｍＬ)中に溶解した該残渣を０℃まで冷却した。次いで、このものをＳＯＣｌ２（１ｍＬ)を用いて処理し、そして３日間還流した。該固体をろ過によって除去し、そして該ろ液を真空下で濃縮して、粗生成物を得た。該粗生成物を３Ｎ  ＮａＯＨ、ＮａＣｌおよびＥｔＯＡｃの間で分配した。該有機層を炭酸カリウムを用いて乾燥し、そして濃縮した。該残渣をＣ１８シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏを用いて溶出)を用いて精製して、油状物の１５（１８０ｍｇ、２１％)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.20 (br s, 2 H), 4.27 (s, 2 H), 2.80 (s, 1 H), 2.54 (s, 1 H), 2.34 (m, 2 H), 1.31 (s, 3 H), 1.02 (s, 1 H), 0.66 (m, 3 H)。13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 170.2(s), 63.0(s), 62.8 (s), 26.1 (s), 26.0 (s), 24.9 (s), 13.9 (s), 11.4 (s), 10.9 (s)。LC-MS: MS m/z  170 (M＋+1)。
【０４１８】
実施例２０７
生化学的研究
組換えHCV NS3/4Aプロテアーゼ複合体FRETペプチドアッセイ
このインビトロアッセイの目的は、以下に説明するBMS、H77CまたはJ416S株由来のHCV NS3プロテアーゼ複合体が本発明の化合物から受ける阻害を測定することである。このアッセイにより、HCVタンパク質分解活性の阻害に関して本発明の化合物がどの程度有効であるかの指標が得られる。
【０４１９】
サンフランシスコ病院のT．Wright博士からHCV感染患者の血清を入手した。他の遺伝子型1a株間での相同性に基づいて選択したプライマーを使って、血清RNA（リボ核酸)の逆転写PCR（RT-PCR)によって得たDNA断片から、HCVゲノム（BMS株)の完全長cDNA（相補的デオキシリボ核酸)テンプレートを工学的に構築した。全ゲノム配列の決定に基づき、Simmondsらの分類に従って、遺伝子型1aをこのHCV分離株に割り当てた（P Simmonds，KA Rose，S Graham，SW Chan，F McOmish，BC Dow，EA Follett，PL YapおよびH Marsdenによる，J. Clin. Microbiol.，31(6)，1493-1503（1993)参照)。非構造領域NS2-5Bのアミノ酸配列は、HCV遺伝子型1a（H77C)に対して＞97％一致し、遺伝子型1b（J4L6S)に対して87％一致することがわかった。感染性クローンH77C（1a遺伝子型)およびJ4L6S（1b遺伝子型)はR．Purcell（NIH)から入手した。それらの配列はGenBankに公表されている（AAB67036，Yanagi, M.，Purcell, R. H.，Emerson, S. U.およびBukh, J.による, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 94(16)，8738-8743（1997)参照；AF054247，Yanagi, M.，St Claire, M.，Shapiro, M.，Emerson, S. U.による，Purcell, R. H.およびBukh, Jによる，Virology 244(1)，161-172（1998)を参照)。
【０４２０】
BMS、H77CおよびJ4L6S株を組換えNS3/4Aプロテアーゼ複合体の製造に使用した。これらの株の組換えHCV NS3/4Aプロテアーゼ複合体（アミノ酸1027〜1711)をコードするDNAは、P．Gallinariらが記述しているように操作した（Gallinari P，Paolini C，Brennan D，Nardi C，Steinkuhler C，De Francesco R.による、Biochemistry. 38(17): 5620-32（1999)を参照)。簡単に述べると、NS4Aコード領域の3'末端に、三リジン可溶化テール（three-lysine solubilizing tail)を付加した。このリジンタグのタンパク質分解切断を避けるために、NS4A-NS4B切断部位のP1位にあるシステイン（アミノ酸1711)をグリシンに変えた。さらに、NS3ヘリカーゼドメインでの自己分解的切断を防止するために、アミノ酸位置1454にシステインからセリンへの突然変異をPCRによって導入した。この変異型DNA断片をpET21b細菌発現ベクター（Novagen)にクローニングし、P．Gallinariらが記載したプロトコール（Gallinari P，Brennan D，Nardi C，Brunetti M，Tomei L，Steinkuhler C，De Francesco R.による，J Virol. 72(8): 6758-69（1998)を参照)に変更を加えて、NS3/4A複合体を大腸菌BL21(DE3)株（Invitrogen)で発現させた。簡単に述べると、0.5mMイソプロピルβ-D-1-チオガラクトピラノシド（IPTG)を使用し、20℃で22時間にわたって、NS3/4A発現を誘導した。典型的な発酵（10L)では約80gの湿細胞ペーストが得られた。25mM N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-N'-(2-エタンスルホン酸)（HEPES)（pH7.5)、20％グリセロール、500mM塩化ナトリウム（NaCl)、0.5％トリトン-X100、1μg/mlリゾチーム、5mM塩化マグネシウム（MgCl2)、1μg/ml DNアーゼI、5mMβ-メルカプトエタノール（βME)、プロテアーゼインヒビター-エチレンジアミン四酢酸（EDTA)フリー（Roche)からなる溶解緩衝液（10mL/g)に細胞を再懸濁し、ホモジナイズし、4℃で20分間インキュベートした。そのホモジネートを超音波処理し、235000gでの超遠心を4℃で1時間行うことによって清澄化した。上清にイミダゾールを最終濃度が15mMになるように添加し、pHを8.0に調節した。その粗タンパク質抽出物を、緩衝液B（25mM HEPES（pH8.0)、20％グリセロール、500mM NaCl、0.5％トリトン-X100、15mMイミダゾール、5mM βME)で前もって平衡化しておいたニッケル−ニトリロ三酢酸（Ni-NTA)カラムにのせた。試料は1ml/分の流速で充填した。そのカラムを15カラム体積の緩衝液C（トリトンX-100が0.2％である点以外は緩衝液Bと同じ)で洗浄した。タンパク質を5カラム体積の緩衝液D（イミダゾールが200mMである点以外は緩衝液Cと同じ)で溶出させた。
【０４２１】
NS3/4Aプロテーゼ複合体含有画分をプールし、緩衝液D（25mM HEPES（pH7.5)、20％グリセロール、300mM NaCl、0.2％トリトン-X100、10mM βME)で前もって平衡化しておいた脱塩カラムSuperdex-S200にのせた。1mL/分の流速で試料を充填した。NS3/4Aプロテアーゼ複合体含有画分をプールし、約0.5mg/mlまで濃縮した。BMS、H77CおよびJ4L6S株に由来するNS3/4Aプロテアーゼ複合体の純度は、SDS-PAGEとマススペクトル分析により、90％より高いと判断した。
【０４２２】
この酵素を−80℃で保存し、氷上で融解し、使用前にアッセイ緩衝液で希釈した。NS3/4Aプロテアーゼアッセイに使用した基質は、TalianiらがAnal. Biochem. 240(2): 60-67（1996)に記載したRET S1（共鳴エネルギー移動デプシペプチド基質；AnaSpec，Inc. カタログ番号22991)（FRETペプチド)である。このペプチドの配列は、切断部位にアミド結合ではなくエステル結合が存在する点以外は、おおまかに、NS4A/NS4B天然切断部位をベースとする。このペプチド基質を3つの組換えNS3/4A複合体のうちの1つと共に、本発明化合物の不在下または存在下でインキュベートし、CytoFluor Series 4000を使って、蛍光性反応生成物の形成をリアルタイムで追跡した。
【０４２３】
試薬類は次のとおりとした：HEPESおよびグリセロール（Ultrapure)はGIBCO-BRLから入手した。ジメチルスルホキシド（DMSO)はSigmaから入手した。β-メルカプトエタノールはBio-Radから入手した。アッセイ緩衝液：50mM HEPES（pH7.5)、0.15M NaCl、0.1％トリトン、15％グリセロール、10mM βME。基質：最終濃度2μM（-20℃で保存したDMSO中の2mM原(stock)液から調製)。HCV NS3/4A 1a（1b)型、最終濃度2〜3nM（25mM HEPES（pH7.5)、20％グリセロール、300mM NaCl、0.2％トリトン-X100、10mM βME中の5μM原液から調製)。アッセイ限界に近い効力を持つ化合物の場合は、アッセイ緩衝液に50μg/ml ウシ血清アルブミン（Sigma)を加えると共に、プロテアーゼの最終濃度を300pMに下げることによって、アッセイ感度をより高くした。
【０４２４】
アッセイはFalcon 96ウェルポリスチレンブラックプレートで行った。各ウェルには、アッセイ緩衝液中のNS3/4Aプロターゼ複合体を25μl、10％DMSO/アッセイ緩衝液中の本発明の化合物を50μl、およびアッセイ緩衝液中の基質を25μl、入れた。対照（化合物なし)も同じアッセイプレート上に調製した。酵素複合体を化合物溶液または対照溶液と1分間混合してから、基質を添加することによって酵素反応を開始させた。CytoFluoro Series 4000（Perspective Biosystems)を使って、アッセイプレートを直ちに読み取った。この装置は25℃で340nmの発光波長および490nmの励起波長を読み取るように設定した。通常、約15分間、反応を追跡した。
【０４２５】
以下の式を使って阻害百分率を計算した：
100-[(δFinh/δFcon)×100]
［式中、δFは曲線の線形領域での蛍光の変化である］。Excel XLfitソフトウェアを使用し、式：y＝A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))を使って、阻害−濃度データに非線形カーブフィッティングを行い、50％有効濃度（IC50)を計算した。
【０４２６】
試験した化合物はいずれも、1.3μM以下のIC50を持つことがわかった。また、2タイプ以上のNS3/4A複合体に対して試験した本発明の化合物は、同じような阻害特性を持つことがわかった。ただし、それらの化合物は、一様に、1a株よりも1b株に対して、より強い効力を示した。
【０４２７】
特異性アッセイ
HCV NS3/4Aプロテアーゼの阻害に関して、他のセリンプロテアーゼまたはシステインプロテアーゼとの比較で、本発明化合物の選択性を実証するために、特異性アッセイを行った。
【０４２８】
さまざまなセリンプロテアーゼ、すなわちヒト痰エラスターゼ（HS)、ブタ膵エラスターゼ（PPE)およびヒト膵キモトリプシンと、１つのシステインプロテアーゼ、すなわちヒト肝カテプシンＢに対して、本発明化合物の特異性を決定した。いずれの場合も、各酵素に特異的な比色測定用p−ニトロアニリン（pNA)基質を用いる96穴プレート形式のプロトコールを、先に記述したように使用した（国際特許出願WO 00/09543)。ただし、セリンプロテアーゼアッセイには、いくつかの変更を加えた。全ての酵素はSigmaから購入し、そして基質はBachemから購入した。
【０４２９】
各アッセイでは、室温で２時間の酵素阻害剤プレインキュベーションを行った後、基質を添加し、SpectraMax Proマイクロプレートリーダーでの測定で、変換率が約30％になるまで加水分解させた。化合物の濃度は化合物の効力に応じて、100μMから0.4μMまで変化させた。
【０４３０】
各アッセイの最終的な条件は次のとおりとした：
50mMトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩酸塩（Tris-HCl)pH8、0.5M硫酸ナトリウム（Na2SO4)、50mM NaCl、0.1mM EDTA、3％DMSO、0.01％Tween-20と、
133μM succ-AAA-pNAおよび20nM HSまたは8nM PPE、100μM succ-AAPF-pNAおよび250pMキモトリプシン。
【０４３１】
阻害百分率は式：
[1-((UVinh-UVblank)/(UVctl-UVblank))]×100
を使って計算した。
【０４３２】
Excel Xl-fitソフトウェアを使って、阻害−濃度データに非線形カーブフィッティングを行い、50％有効濃度（IC50)を計算した。
【０４３３】
HCVレプリコン細胞に基づくアッセイ
Lohmann V，Korner F，Koch J，Herian U，Theilmann L，Bartenschlager R.による，Science 285(5424): 110-3（1999)に記載されているように、HCVレプリコンホールセル系を確立した。この系により、本発明者らのHCVプロテアーゼ化合物がHCV RNA複製に及ぼす影響を評価することができるようになった。簡単に述べると、Lohmannの報文に記載されているHCV 1B株配列（受託番号：AJ238799)を使って、5'内部リボソーム結合部位（IRES)、ネオマイシン耐性遺伝子、EMCV（脳心筋炎ウイルス)-IRESおよびHCV非構造タンパク質NS3〜NS5Bならびに3'非翻訳領域（NTR)をコードするHCV cDNAを作製した。このcDNAのインビトロ転写物をヒト肝細胞癌セルラインHuh7にトランスフェクトした。選択マーカー、ネオマイシン（G418)の存在下で、該HCVレプリコンを構成的に発現させる細胞を選択した。得られたセルラインを、プラス鎖およびマイナス鎖RNA鎖産生ならびにタンパク質産生に関して、経時的に確認した。
【０４３４】
10％ウシ胎仔血清（FCS)および1mg/ml G418（Gibco-BRL)を含むダルベッコ変法イーグル培地（DMEM)中で、該HCVレプリコンを構成的に発現させるHuh7細胞を生育した。前日の夜に細胞を96ウェル組織培養滅菌プレートに播種した（1.5×104細胞/ウェル)。4％FCS、1：100ペニシリン/ストレプトマイシン、1：100 L-グルタミンおよび5％DMSOを含有する希釈プレート中のDMEMに、化合物および化合物非含有対照を調製した（アッセイ時の最終DMSO濃度は0.5％である)。化合物/DMSO混合物を細胞に加え、37℃で4日間インキュベートした。4日後に、プレートをリン酸緩衝食塩水（PBS)で十分にすすいだ（150μlで3回)。FRETペプチド（インビトロ酵素アッセイに関して説明したRET S1)を含有する25μlの溶解アッセイ試薬で細胞を溶解した。この溶解アッセイ試薬は、5×細胞ルシフェラーゼ細胞培養溶解試薬（Promega、カタログ番号E153A)から、これを蒸留水で１×に希釈し、最終濃度が150mMになるようにNaClを加え、FRETペプチドを100％DMSO中の2mM原液から最終濃度10μMになるように希釈して調製した。次に、励起波長340nm/発光波長490nm、自動モードで21サイクルに設定しておいたCytoFluor 4000装置に該プレートを入れ、キネティックモードでプレートを読み取った。EC50の決定はIC50の決定について説明したように行った。
【０４３５】
二次アッセイとして、レプリコンFRETアッセイによるEC50の決定を、定量的RNAアッセイで確認した。RNeasyキット（Qiagen)を使って細胞を溶解した。精製した全RNAをRiboGreenで規格化し（Jones LJ，Yue ST，Cheung CY，Singer VLによる，Anal. Chem., 265(2): 368-74（1998))、TaqMan法（Kolykhalov AA，Mihalik K，Feinstone SM，Rice CMによる，Journal of Virology 74，2046-2051（2000))およびPlatinum Quantitative RT-PCR ThermoScript One-Stepキット（Invitrogenカタログ番号11731-015)を使って、HCV RNA発現の相対的定量を評価した。簡単に述べると、体積を5μlにしたRNA（≦1ng)を、以下の成分を含む20μlの調合済み混合物に加えた：1.25×ThermoScript反応混合物（硫酸マグネシウムおよび2-デオキシヌクレオシド5'-三リン酸（dNTP)を含む)、3mM dNTP、200nMフォワードプライマー（配列：5'-gggagagccatagtggtctgc-3')、600nMリバースプライマー（5'-cccaaatctccaggcattga-3')、100nMプローブ（5'-6-FAM-cggaattgccaggacgaccgg-BHQ-1-3')（FAM：フルオレセイン−アミノヘキシルアミダイト、BHQ：ブラックホールクエンチャー（Black Hole Quencher))、1μM Roxリファレンス色素（Invitrogenカタログ番号12223-012)およびThermoScript Plus Platinum Taqポリメラーゼ混合物。プライマーはいずれも、ABI Prism 7700ソフトウェアで設計し、Biosearch Technologies（カリフォルニア州ノバート)から入手した。既知濃度のHCV RNA転写物を含有する試料を標準物質として使用した。以下のサイクリングプロトコール（50℃で30分；95℃で5分；95℃で15秒、60℃で1分を40サイクル)を使用し、ABI Prism 7700配列検出装置を使って、Perkin Elmerマニュアルに記載されているとおりに、HCV RNA発現を定量化した。
【０４３６】
上記レプリコンでの化合物の効力を確認するために、ルシフェラーゼレポーターアッセイも使用した。レプリコンルシフェラーゼレポーターアッセイの利用は、Kriegerらによって初めて記述された（Krieger N，Lohmann VおよびBartenschlager R，J.による, Virol. 75 (10): 4614-4624（2001))。本発明者らのFRETアッセイに関して説明したレプリコンコンストラクトを、ヒト化型ウミシイタケルシフェラーゼのN末端に融合したブラストサイジン耐性遺伝子でネオマイシン耐性遺伝子を置き換えることによって改変した（サブクローニングには制限部位Asc1/Pme1を使用した)。1179位の適応的突然変異（セリンからイソロイシンへ)も導入した（Blight KJ，Kolykhalov AA，Rice CMによる, Science 290(5498): 1972-1974)。ルシフェラーゼレポーターアッセイは、前日の夜にT75フラスコ1個につき2×106細胞の密度でhuh7細胞を播種することによって準備した。翌日、7.5mlのOpti-MEMで細胞を洗浄した。Invitrogenのプロトコールに従って、40μlのDMRIE-Cを5mlのOpti-MEMと共にボルテックスした後、5μgのHCVレポーターレプリコンRNAを加えた。その混合物を、洗浄したhuh7細胞に加え、37℃で4時間放置した。その間に、希釈プレート中の10％FCSおよび5％DMSOを含有するDMEMに、化合物の段階希釈液および化合物非含有対照を調製した（アッセイ時の最終DMSO濃度は0.5％である)。化合物/DMSO混合物を24ウェルプレートの各ウェルに加えた。４時間後に、トランスフェクション混合物を吸引し、細胞を5mlのOpti-MEMで洗浄してから、トリプシン処理を行った。トリプシン処理した細胞を10％DMEMに再懸濁し、化合物含有または化合物非含有の対照を含む24ウェルプレートに、2×104細胞/ウェルで播種した。プレートを4日間インキュベートした。4日後に、培地を除去し、細胞をPBSで洗浄した。各ウェルに100μlの1×ウミシイタケルシフェラーゼ溶解緩衝液（Promega)を直ちに加え、後で分析するためにプレートを-80℃で冷凍するか、または15分間溶解後にアッセイを行った。溶解液（40μl)を各ウェルから96ウェルブラックプレート（透明底)に移した後、200μlの1×ウミシイタケルシフェラーゼアッセイ基質を加えた。Packard TopCount NXT上でルミネセンスプログラムを使って、直ちにプレートを読み取った。
【０４３７】
以下の式を使って阻害百分率を計算した：
対照に対する％＝［実験ウェルでの平均ルシフェラーゼシグナル（＋化合物)］/［DMSO対照ウェルでの平均ルシフェラーゼシグナル（−化合物)］。
XLFitを使って値のグラフ化と解析を行うことにより、EC50値を得た。
【０４３８】
生物学的試料
HCVレプリコン細胞アッセイおよび/または概説した特異性アッセイのいくつかで、本発明の代表的な化合物を評価した。例えば化合物１は、酵素アッセイでは、NS3/4A BMS株に対して1.8nMのIC50を持つことがわかった。公表されているH77C株（1.2.nMのIC50)およびJ4L6S株（1.1nMのIC50)を用いた場合にも、同様の効力値が得られた。レプリコンアッセイでのEC50値は13.9nMだった。
【０４３９】
この化合物は、特異性アッセイでは、以下の活性を持つことがわかった：HS＝43μM、PPE＞100μM、キモトリプシン＞100μM、カテプシンB＞100μM。これらの結果は、この化合物群がNS3プロテアーゼに対して高い特異性を持つことと、これらのメンバーの多くがHCVレプリコン複製を阻害することを示している。
【０４４０】
本発明の化合物を上記のアッセイを用いて試験したところ、以下の範囲の活性を持つことがわかった：
IC50活性範囲（NS3/4A BMS株)：Aは5〜50マイクロモル/リットル（μM)；Bは0.5〜5μM；Cは0.05〜0.5μM；Dは＜0.05μM。
EC50活性範囲：Aは5〜50マイクロモル/リットル（μM)、Bは0.5〜5μM、Cは0.05〜0.5μM；Dは＜0.05μM。
【０４４１】
該試験において使用する化合物の構造は、表（下記)に示す特許化合物番号から、知ることができる。
【０４４２】
本発明によれば、好ましい化合物は5μM以下、より好ましくは0.5μM以下、最も好ましくは0.05μM以下の生物学的活性（EC50)を持つ。
【０４４３】
【表２】
2006501307.tif 000308
【表３】
2006501307.tif 000309
【表４】
2006501307.tif 000310
【０４４４】
実施例２０８
本発明に従って、以下の化合物は、本明細書中に記載する方法および中間体を用いて製造することができる。該化合物のリストは、記載する本発明をいかなる形でも限定するものではないことは理解されるべきである。
【化３０６】
2006501307.tif 000311
【化３０７】
2006501307.tif 000312
【０４４５】
本発明は具体的な態様について記載するが、当該分野の当業者は、具体的に記載しないが、本特許請求の範囲内に含まれることを意図する、他の態様を認識するであろう。
【国際調査報告】
2006501307.tif 000318
2006501307.tif 000319