(57)【要約】拡張された形状にある体内プロテーゼ（１０）は、１つ以上の繊維（１２）から形成される略管状構造を備える。１つ以上の繊維（１２）は、繊維の交点（１４）を備える。展開の前に、繊維（１２）は、繊維の交点（１４）またはその近傍において、半硬化形態にある光硬化性被膜（１５）を備える。適切な手段による体内プロテーゼ（１０）の送達および拡張の後、送達カテーテル（図示せず）は、紫外線送達カテーテル（１８）と取り替えられる。紫外線送達カテーテル（１８）を介して、紫外線が送達され、光硬化性被膜（１５）が硬化される。次いで、紫外線送達カテーテル（１８）が血管から取り出され、体内プロテーゼ（１０）はその場に残される。
2006506210.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
体内プロテーゼであって、該体内プロテーゼの周りに選択的に配置される第１の硬化された材料を備える体内プロテーゼ。
【請求項２】
前記体内プロテーゼは、略管状構造および１つ以上の交点を画成する１つ以上の繊維を備え、前記硬化された材料は、前記交点の１つ以上に近接して配置されることを特徴とする請求項１に記載の体内プロテーゼ。
【請求項３】
１つ以上の前記繊維は、第１硬化性材料から形成されることを特徴とする請求項２に記載の体内プロテーゼ。
【請求項４】
前記体内プロテーゼは、第１端を備え、前記体内プロテーゼは、前記第１端に近接して第１の硬化された材料を備えることを特徴とする請求項１に記載の体内プロテーゼ。
【請求項５】
前記体内プロテーゼは、略管状構造を画成する１つ以上の体内プロテーゼ部材を備え、前記体内プロテーゼは、前記体内プロテーゼ部材の１つ以上に近接して、第１の硬化された材料を備えることを特徴とする請求項１に記載の体内プロテーゼ。
【請求項６】
前記体内プロテーゼは、略管状構造を画成する１つ以上の体内プロテーゼ部材と、１つ以上の前記体内プロテーゼ部材を接合する１つ以上の接続部材とを備え、前記第１の硬化された材料は、１つ以上の前記接続部材に近接していることを特徴とする請求項１に記載の体内プロテーゼ。
【請求項７】
前記体内プロテーゼの周りに選択的に配置される第２の硬化された材料をさらに備えることを特徴とする請求項１に記載の体内プロテーゼ。
【請求項８】
第１領域と第２領域をさらに備え、前記第１の硬化された材料は、前記第１領域内の第１組の特性および第２領域内の第２組の特性を備えることを特徴とする請求項１に記載の体内プロテーゼ。
【請求項９】
前記特性は、架橋密度、重合度、材料密度、弾性係数、侵食率、伸張性、圧縮性、機械的強度、引張強度、結晶化度、拡散係数、及び透過度を含むことを特徴とする請求項８に記載の体内プロテーゼ。
【請求項１０】
前記体内プロテーゼは、第１端を備える略管状構造を備え、前記第１領域は、前記第１端に近接していることを特徴とする請求項９に記載の体内プロテーゼ。
【請求項１１】
前記体内プロテーゼは、略管状構造を画成し、１つ以上の交点を備える１つ以上の繊維を備え、前記第１領域は、前記交点の１つ以上に近接していることを特徴とする請求項９に記載の体内プロテーゼ。
【請求項１２】
前記体内プロテーゼは、１つ以上の体内プロテーゼ部材を備え、前記第１領域は、前記体内プロテーゼ部材の１つ以上に近接していることを特徴とする請求項９に記載の体内プロテーゼ。
【請求項１３】
前記体内プロテーゼは、１つ以上の体内プロテーゼ部材と、前記体内プロテーゼ部材を接合する１つ以上の接続部材とを備え、前記第１領域は、前記接続部材の１つ以上に近接していることを特徴とする請求項９に記載の体内プロテーゼ。
【請求項１４】
超臨界状態にある溶媒を利用して前記体内プロテーゼ内または前記体内プロテーゼ上に含まれる治療薬をさらに備えることを特徴とする請求項１に記載の体内プロテーゼ。
【請求項１５】
第１組のパラメータに従って硬化する第１硬化性材料と、第２組のパラメータに従って硬化する第２硬化性材料を備える体内プロテーゼ。
【請求項１６】
前記パラメータは、持続期間および温度を含むことを特徴とする請求項１５に記載の体内プロテーゼ。
【請求項１７】
前記パラメータは、放射波長および放射線への露光期間も含むことを特徴とする請求項１６に記載の体内プロテーゼ。
【請求項１８】
体腔内の狭窄を治療するシステムにおいて、
第１硬化性材料を備える体内プロテーゼと、
前記第１硬化性材料を選択的に硬化する手段と
を備えることを特徴とするシステム。
【請求項１９】
前記第１硬化性材料は、放射線源への露光によって硬化可能であり、前記システムは、放射源をさらに備えることを特徴とする請求項１８に記載のシステム。
【請求項２０】
前記放射源は、放射線放出カテーテルを備えることを特徴とする請求項１９に記載のシステム。
【請求項２１】
前記体内プロテーゼは、第１領域をさらに備え、前記第１硬化性材料を選択的に硬化する前記手段は、膨張可能なバルーンを備える放射線放出カテーテルを備え、前記バルーンは、前記体内プロテーゼの前記第１領域が放射線に露光されるのを妨げる手段を備えることを特徴とする請求項２０に記載のシステム。
【請求項２２】
前記第１領域が放射線に露光されるのを妨げる前記手段は、フォトリソグラフィー被膜を備えることを特徴とする請求項２１に記載のシステム。
【請求項２３】
前記フォトリソグラフィー被膜は、所望の幾何学的パターンを備えることを特徴とする請求項２２に記載のシステム。
【請求項２４】
放射線への露光によって硬化可能である第２硬化性材料をさらに備え、前記第１硬化性材料は第１波長で硬化し、前記第２硬化性材料は第２波長で硬化することを特徴とする請求項１８に記載のシステム。
【請求項２５】
体内プロテーゼを製造する方法において、
第１硬化性材料を備える体内プロテーゼを設けるステップと、
前記第１硬化性材料を選択的に硬化するステップと
を備えることを特徴とする方法。
【請求項２６】
第２硬化性材料を用いる付加的なステップを備える請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記硬化性材料は、放射線への露光によって硬化可能であることを特徴とする請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記方法は、
前記体内プロテーゼを体腔に配置する付加的なステップと、
前記体内プロテーゼを放射線に露光させる付加的なステップと
を備えることを特徴とする請求項２８に記載の方法。
【請求項２９】
前記体内プロテーゼを放射線に露光させるステップは、
膨張可能なバルーンを備える放射線放出カテーテルを設けるステップと、
前記バルーンを通る放射線の放出を選択的に遮るように、前記バルーンを処理するステップと、
前記バルーンを前記体内プロテーゼ内において膨張させるステップと、
前記放射線放出カテーテルから放射線を放出させるステップと
を備え、
前記体内プロテーゼは、前記バルーンによる露光の選択的な阻止によって、放射線に選択的に露光されることを特徴とする請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記バルーンを処理する前記ステップは、前記バルーンをフォトリソグラフィー・フォトレジストマスキング材料で選択的に被覆するステップを備えることを特徴とする請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
体内プロテーゼを製造する方法において、
バルーンカテーテルを設けるステップと、
前記バルーンを公称圧力まで膨張させるステップと、
フォトレジストマスキング材料を膨張バルーンに所定のパターンで塗膜するステップと、
光硬化性膜をバルーンに塗膜するステップと、
放射線源を前記バルーン内に導入するステップと、
前記膜を第１波長で硬化するステップと、
硬化されない材料を除去するステップと、
前記バルーンを萎ませるステップと、
体内プロテーゼとバルーンカテーテルを包み、滅菌するステップと、
前記体内プロテーゼを患者の脈菅構造内に挿入するステップと、
前記バルーンを病巣の近傍において膨張させるステップと、
前記体内プロテーゼを第２波長で硬化させるステップと、
前記バルーンを萎ませるステップと、
前記バルーンカテーテルを取り外すステップと
を備えることを特徴とする方法。
【請求項３２】
前記所定のパターンは、前記バルーン上に段階的に硬化される体内プロテーゼの負の写像を備えることを特徴とする請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記第１波長は３２０ｎｍから３５０ｎｍの範囲内にあり、前記第２波長は３６５ｎｍから４００ｎｍの範囲内にあることを特徴とする請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
体内プロテーゼを製造する方法において、
第１硬化性材料と第２硬化性材料を共押出して、略管状構造を形成するステップと、
前記管から一部を切り取り、所望のパターンを画成するステップと、
前記第１硬化性材料と前記第２硬化性材料の硬化を開始するステップと
を備えることを特徴とする方法。
【請求項３５】
前記第１硬化性材料は第１波長の放射線への露光によって硬化し、前記第２硬化性材料は第２波長の放射線への露光によって硬化し、前記方法は、前記押出された管を前記第１波長の放射線に選択的に露光させ、前記押出された管を前記第２波長の放射線に選択的に露光させる付加的なステップを備えることを特徴とする請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記第１波長は３２０ｎｍから３５０ｎｍの間にあり、前記第２波長は３６５ｎｍから４００ｎｍの間にあることを特徴とする請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記押出された管を第１波長の放射線に選択的に露光させる前記ステップは、
前記体内プロテーゼを体腔内に配置するステップと、
バルーンカテーテルを設け、前記バルーンを公称圧力まで膨張させるステップと、
放射線放出装置を導入するステップと、
前記放射線装置を作動させ、材料を前記第１波長で硬化させるステップと、
前記放射線装置を作動させ、材料を前記第２波長で硬化させるステップと、
前記カテーテルを前記体腔から取り出すステップと
を備えることを特徴とする請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記体内プロテーゼは、略管状構造と１つ以上の体内プロテーゼ要素を備え、前記硬化性材料は、前記１つ以上の体内プロテーゼ要素の１つ以上に近接して配置されることを特徴とする請求項１に記載の体内プロテーゼ。
【請求項３９】
前記体内プロテーゼは、略管状構造と、１つ以上の軸方向部材を備え、前記第１領域は、前記１つ以上の軸方向部材の１つ以上に近接していることを特徴とする請求項８に記載の体内プロテーゼ。
【請求項４０】
体内プロテーゼを製造する方法において、
第１材料から構成される第１繊維を設けるステップと、
前記第１材料と化学的に反応する第２材料から構成される第２繊維を設けるステップと、
前記第１繊維を体液に溶解可能な皮膜によって被覆し、第１被覆繊維を形成するステップと、
前記被覆繊維と前記第２繊維から略管状構造を形成するステップであって、前記略管状構造は、前記第１被覆繊維と前記第２繊維との間の１つ以上の交点を備えるようなステップと、
前記管状構造を体腔内に配置するステップと
を備え、
前記第１被覆繊維の前記被膜が溶解し、前記第１繊維を前記第２繊維に露出させ、前記繊維を化学的に反応させ、これによって、前記１つ以上の交点の１つ以上において、前記第１繊維を前記第２繊維に結合させる
ことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願］
本出願は、２００２年１１月１５日に出願された米国特許仮出願第６０／４２６，７３４号、および２００３年１月１５日に出願された米国特許出願第１０／３４２，７７１号と関連する。上記の出願は、本願出願人に共通に保有され、同日付で出願されたものである。上記の出願はすべて、各々、参照することによって、その全体がここに含まれるものとする。
［発明の分野］
【０００２】
本発明は、一般的に、医療装置とその製造に関し、さらに詳細には、人体の管腔内の狭窄の治療に用いられる改良された体内プロテーゼに関する。
【背景技術】
【０００３】
虚血性心疾患は、先進工業国において、死亡の主たる原因である。心筋梗塞をもたらすことが多い虚血性心疾患は、冠状動脈のアテローム性硬化症の結果である。アテローム性動脈硬化症は、複雑な慢性の炎症性疾患であり、脂質と炎症細胞の巣状滞留、平滑筋細胞の増殖と遊走、および細胞外基質の合成を含んでいる。「ネイチャー（Nature)」、３６２、８０１−８０９（１９９３）。これらの複雑な細胞反応によって、コラーゲン質に富む線維性蓋によって覆われた脂質に富む核からなるアテローム性斑が形成される。このアテローム性斑の厚みは、非常にさまざまである。さらに、アテローム性班の崩壊に伴って、程度はさまざまであるが、内出血と管腔血栓症が生じる。なぜなら、脂質核および露出したコラーゲン質が血栓形成作用を有するからである。「米国心臓学会誌（J Am Coll Cardiol.)」、２３、１５６２−１５６９（１９９４）。急性冠症候群は、通常、このような崩壊、または、いわゆる「脆弱性班」の潰瘍化の結果として、生じる。「動脈硬化、血栓症、および血管生態（Arterioscler Thromb Vasc Biol.）」、２２巻、６号、１００２頁（２００２年、６月）。
【０００４】
冠状動脈バイパス手術に加えて、血管閉塞を軽減するための現在の治療の手法には、冠状動脈の内腔をバルーンによって拡張する経皮・経管冠動脈形成術がある。米国では、毎年、約８００，０００人の血管形成手術がなされている（「動脈硬化、血栓症、および血管生態（Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology」、２２巻、６号、８８４頁（２００２年、６月））。しかし、血管形成手術がなされた患者の３０％から５０％は、間もなく、著しい動脈再狭窄、すなわち、平滑筋細胞の遊走と成長による動脈狭窄を患う。
【０００５】
血管形成術の後の著しい動脈再狭窄率に応えて、罹患した冠状動脈を通る流体の流れを維持するために、経皮的に配置される体内プロテーゼが広く開発されている。伝統的に金属合金を用いて作製されるこのような体内プロテーゼ、すなわち、ステントは、脈菅構造内を「前進」し、１つ以上の病巣に近接して配置される自己拡張またはバルーンによって拡張可能な装置を備えている。ステントは血管形成の長期的な利得を著しく高めるが、ステントを受け入れる患者の１０％から５０％は、やはり、動脈再狭窄を患う。（「米国心臓学会誌」、３９、１８３−１９３（２００２））。その結果、該当する患者の集団のかなりの部分を占める人数が、継続的な監視、および、多くの場合、追加的な治療を受ける。
【０００６】
ステント技術における継続的な改良は、容易に追跡され、容易に観察され、かつ速やかに展開されるステントであって、罹患した人体の脈管構造を横切るための小さな送達断面と十分な柔軟性を犠牲にすることなく、必要な半径方向の強度を示すステントを製造する点に向けられている。さらに、炎症細胞が蓄積される細胞機構および平滑筋細胞の増殖と遊走の治療のための多数の治療薬は、虚血性心疾患の良好な長期の治療に対する非常に大きな展望を示している。その結果、このような治療薬を疾患の部位の近傍に送達される血管内プロテーゼの機械的な支持部と結合させて送達する技術の進展によって、心臓疾患を患う多数の患者に大きな希望がもたらされる。
【０００７】
虚血性心疾患が複雑な慢性の炎症過程であるという理解が進むと共に、冠動脈造影法のような従来の診断技術は、次世代の画像診断法に取って代わられるようになっている。実際、冠動脈造影法は、臨床徴候を生じる傾向にある炎症を起こしたアテローム性斑を識別するのに全く有用でないことがある。例えば、温度差に基づく撮像が、冠動脈疾患を検出するのに用いられるために検討されている。磁気共鳴撮像（ＭＲＩ）は、現在、脆弱な斑の生成の検出、診断、および監視を向上させる診断用動脈撮像の技術段階として注目されている。ＭＲＩによって案内される経管侵襲手術がこれに続くと期待される。しかし、金属は、ＭＲ像に歪みと生物現象とは関係のない影響を生じさせるので、冠状動脈、胆管、食道、尿管、および他の体腔内への従来の金属製ステントの使用は、ＭＲＩの使用とは適合しない。
【０００８】
その結果、明らかに、新しい画像診断法と適合し、かつそれを補完する侵襲装置に対する臨床的な必要性が生じている。さらに、人体の遠隔領域、特に冠状動脈の脈菅構造内の予め検出され得ない疾患への追跡性能が改良された装置が必要とされている。最終的に、機械的な支持が改良されると共に、再狭窄の発生を低下またはなくすために付加的な治療薬と速やかに適合する装置が必要とされている。
【発明の開示】
【０００９】
１つ以上の光硬化性材料を備える新規の体内プロテーゼが提供される。前記体内プロテーゼは第１領域と第２領域を備えるとよく、前記光硬化性材料は、前記第１領域において、前記第２領域におけるのと異なるパラメータに従って硬化する。前記体内プロテーゼは、第１領域において、第２領域におけるよりも大きい架橋密度を呈するとよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明は、制限はされないが、そのいくつかの実施形態において、侵食され得る材料を備えている。「侵食され得る」という用語は、所定の期間にわたって構造的な完全性を維持し、その後、徐々に多くの処理を受け、それによって、材料が引張強度と質量を実質的に失うような材料の能力を指す。これらの処理の例として、加水分解、酵素による分解および酵素によらない分解、酸化、および酵素によって助長される酸化など、すなわち、生理学的環境と相互作用するときに、生体再吸収、溶解、および機械的な分解によって、患者の組織が吸収、代謝、呼吸、および／または分泌し得る成分を生じさせる処理が挙げられる。ポリマー鎖は、加水分解によって切り裂かれ、クレブス回路を介して人体から、主に二酸化炭素として、尿内に排出される。「侵食され得る」という用語と「分解され得る」という用語は、ここでは、同義的に用いられることを意図している。
【００１１】
「体内プロテーゼ」という用語は、制限はされないが、例えば、体腔または導管を通る流体の流れを回復または向上させる目的で、体腔または導管を治療的に処理するために、その体腔または導管内に配置される任意のプロテーゼ装置を指す。
【００１２】
「自己拡張」体内プロテーゼは、装置を縮小された断面形状に保持する拘束物がその装置に存在せずに、縮小断面形状から大断面形状に戻る能力を有している。
【００１３】
「バルーンによって拡張可能」という用語は、縮小された断面形状と拡張された断面形状を備え、任意の適切な膨張媒体によって拡張されたバルーンの半径方向外方の力を介して、縮小された断面形状から拡張された形状に変化する装置を指す。
【００１４】
「バルーンによって助長される」という用語は、最終的な展開が拡張されたバルーンによって助長されるような自己拡張装置を指す。
【００１５】
「繊維」という用語は、ポリマー、金属、または金属合金であろうと、天然または合成であろうと、任意の適切な材料から作製される任意の略細長部材を指す。
【００１６】
装置を人体内に配置する手術が終了した後、その装置が人体内に留置され、任意の時間だけ保持される場合、ここでは、その装置は「移植された」と呼ばれる。
【００１７】
「拡散係数」という用語は、物質が侵食する速度、または物質から消極的または積極的のいずれかの態様で放出される速度を指す。
【００１８】
ここで用いられる「編組み」という用語は、全体的な幾何学的形状および所望の寸法に依存して、一本から数百本の縦方向および／横方向細長要素を、０°から１８０°の間の角度、通常は、４５°から１０５°の間の角度で、任意の織込み、編組み、螺旋巻き、または撚合せの方法によって、製造される任意の編組み、メッシュ、または同様の織り構造を指す。
【００１９】
規定されない限り、適切な取付け手段として、熱溶融結合、化学的結合、接着、焼結、溶接、または当該技術分野において知られている任意の手段が挙げられる。
【００２０】
「形状記憶」という用語は、構造的な相変態を受ける材料が所定の物理的および／または化学的条件下において第１形状を確定し、それらの条件の変化したときに、代替的形状に戻るような能力を指す。形状記憶材料は、制限はされないが、ニッケルチタンを含む金属合金であってもよいし、ポリマーであってもよい。もし、あるポリマーの元の形状が（軟質セグメントの遷移温度として定義される）形状回復温度を超える温度に加熱することによって回復されるなら、そのポリマーの元の成形された形状が形状回復温度よりも低い温度において機械的に破壊しても、または記憶された形状が他の刺激を加えることによって回復可能であっても、そのポリマーは、形状記憶ポリマーである。このような他の刺激として、制限はされないが、ｐＨ、塩分、および水和などが挙げられる。本発明による実施形態によれば、第１形状と第２形状を取り得る構造を有する１つ以上のポリマーと、装置が第２形状にあるときに少なくともその構造の一部に被覆される十分な剛性を有する親水性のポリマーを備えている。この装置を水性環境に配置し、その結果、親水性ポリマーの水和が生じるとき、ポリマー構造は、第１形状に戻る。
【００２１】
ここで用いられる「セグメント」という用語は、形状記憶ポリマーの一部を形成するポリマーのブロックまたは配列を指す。硬質セグメントと軟質セグメントという用語は、それらのセグメントの遷移温度に関して、相対的な用語である。一般的に、硬質セグメントは、例外もあるが、軟質セグメントよりも高いガラス遷移温度を有している。天然のポリマーセグメントまたはポリマーとして、制限はされないが、カゼイン、ゼラチン、グルテン、ゼイン、変性ゼイン、血清アルブミン、およびコラーゲンのようなタンパク質、およびアルギン酸塩、キチン、セルロース、デキストラン、プルレン、およびポリヒアルロン酸、およびポリ（３−ヒドロキシアルカン酸）、特にポリ（βーヒドロキシ酪酸）、ポリ（３−ヒドロキシオクタン酸）、およびポリ（３−ヒドロキシ脂肪酸）のような多糖類が挙げられる。
【００２２】
代表的な天然の侵食され得るポリマーセグメントまたはポリマーとして、アルギン酸塩、デキストラン、セルロース、コラーゲン、およびそれらの化学的誘導体（置換、化学基、例えば、アルキル、アルキレンの添加、水酸化、酸化、および当業者によって通常なされる他の変性による誘導体）のような多糖類、およびアルブミン、ゼイン、およびそれらのコポリマーおよび混合物のようなタンパク質が挙げられる。これらは、単独で用いられてもよいし、または合成ポリマーと組合せて用いられてもよい。
【００２３】
適切な合成ポリマーブロックとして、ポリホスファゼン、ポリ（ビニルアルコール）、ポリアミド、ポリエステルアミド、ポリ（アミノ酸）、合成ポリ（アミノ酸）、ポリ無水物、ポリカーボネート、ポリアクリレート、ポリアルキレン、ポリアクリルアミド、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレンテレフタレート、ポリオルソエステル、ポリビニルエーテル、ポリビニルエステル、ポリハロゲン化ビニル、ポリビニルピロリドン、ポリエステル、ポリラクチド、ポリグリコール酸、ポリシロキサン、ポリウレタン、およびそれらのコポリマーが挙げられる。
【００２４】
適切なポリアクリレートの例として、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（イソブチルメタクリレート）、ポリ（ヘキシルメタクリレート）、ポリ（イソデシルメタクリレート）、ポリ（ラウリルメタクリレート）、ポリ（フェニルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（イソブチルアクリレート）、およびポリ（オクタデシルアクリレート）が挙げられる。
【００２５】
合成的に変性された天然ポリマーとして、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、ニトロセルロース、およびキトサンのようなセルロース誘導体が挙げられる。適切なセルロース誘導体の例として、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、アルボキシメチルセルロース、三酢酸セルロース、セルロース硫酸ナトリウム塩が挙げられる。これらは、ここでは、「セルロース」と総称される。
【００２６】
分解可能な合成ポリマーセグメントまたはポリマーの例として、ポリラクチド、ポリグリコール酸、およびそれらのコポリマーのようなポリヒドロキシ酸、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリ（ヒドロキシブチル酸）、ポリ（ヒドロキシバレリアン酸）、ポリ［ラクチド−co−（ε−カプロラクトン）]、ポリ［グリコール酸−co−（ε−カプロラクトン）]、ポリカーボネート、ポリ（擬似アミノ酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリ（ヒドロキシアルカン酸）、ポリ無水物、ポリオルソエステル、およびそれらの混合物およびコポリマーが挙げられる。
【００２７】
形状記憶ポリマーを備える実施形態の場合、ポリマーまたはポリマーブロックの結晶化度は、３％から８０％の間、多くの場合、３％から６５％の間である。遷移温度よりも低い温度におけるポリマーの引張係数は、典型的には、５０ＭＰａから２ＧＰａ（ギガパスカル）の間であり、遷移温度よりも高い温度におけるポリマーの引張係数は、典型的には、１ＭＰａから５００ＭＰａの間である。多くの場合、遷移温度よりも高い温度と低い温度における弾性係数の比率は、２０以上である。
【００２８】
硬質セグメントの融点とガラス繊維温度は、一般的に、軟質セグメントの繊維温度よりも、少なくとも１０℃、好ましくは２０℃高い。硬質セグメントの遷移温度は、好ましくは、６０℃から２７０℃の間、多くの場合、３０℃から１５０℃の間にある。軟質セグメントに対する硬質セグメントの重量比率は、約５：９５から９５：５の間、多くの場合、２０：８０から８０：２０の間である。形状記憶ポリマーは、少なくとも１つの物理的な架橋（硬質セグメントの物理的な相互作用）を含むか、または硬質セグメントの代わりに共有架橋を含む。形状記憶ポリマーは、相互貫通したまたは半相互貫通した網状組織を有することもできる。
【００２９】
ポリマーの滑らかな表面が侵食されるにつれ、外面に露出されるカルボキシル基を有する、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコール酸）、ポリ無水物、およびポリオルソエステルのような急速に侵食され得るポリマーが用いられるようにすることもできる。さらに、ポリ無水物やポリエステルのような化学変化を起こしやすい結合を含むポリマーは、加水分解において反応性を有することで、よく知られている。これらの加水分解の程度は、一般的に、ポリマーの骨格とそれらの配列構造を簡単に変化させることによって、変更させることができる。
【００３０】
適切な親水性ポリマーの例として、制限されることはないが、ポリ（エチレンオキシド）、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ（エチレングリコール）、ポリアクリルアミド−ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、親水性ポリウレタン、ＨＹＰＡＮ、指向性ＨＹＰＡＮ、ポリ（ヒドロキシエチルアクリレート）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メトキシル化ペクチンゲル、寒天、糊、変性糊、アルギン酸塩、ヒドロキシエチル炭水化物、およびそれらの混合物およびコポリマーが挙げられる。
【００３１】
ヒドロゲルは、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリ（酢酸ビニル）、およびそれらのコポリマーおよび混合物から生成することができる。いくつかのポリマーセグメント、例えば、アクリル酸は、そのポリマーが水和されたときにのみゴム弾性状態を呈し、ヒドロゲルが生成される。他のポリマーセグメント、例えば、メタクリル酸は結晶性であり、そのポリマーが水和されないときでも融解可能である。所望の用途および使用の条件に依存して、いずれの種類のポリマーブロックをも用いられ得る。
【００３２】
硬化可能な材料として、架橋、重合、または他の適切な処理によって、流動性のあるまたは軟質な材料から硬質な材料に変換可能な任意の材料が挙げられる。材料は、経時的、化学的、または放射線への露光によって、硬化されるとよい。放射線への露光によって硬化される材料の場合、その材料に依存して、多くの種類の放射線が用いられ得る。約１００〜１３００ｎｍのスペクトル範囲内の波長が用いられるとよい。材料は、組織、血液成分、生理液、または水によって速やかに吸収される波長範囲内の光を吸収しなくてはならない。可視線、赤外線、および熱線と共に、約１００〜４００ｎｍの範囲内の波長を有する紫外線が用いられるとよい。硬化可能な材料のいくつかの例として、以下の材料、すなわち、ウレタン、ポリウレタン−オリゴマ混合物、アクリル酸塩モノマー、脂肪族ウレタンアクリレートオリゴマ、アクリルアミド、ＵＶ硬化可能なエポキシ、光重合されるポリ無水物、および他のＵＶ硬化可能なモノマーが挙げられる。代替的に、硬化可能な材料は、室温で加硫されるシリコーン基化合物のような化学的に硬化され得る材料であってもよい。あるいは、光硬化性ポリ無水物の固体が望ましい。約３６５ｎｍで硬化したとき、１％未満の遊離モノマーが残留する。
【００３３】
本発明によるいくつかの実施形態は、所望のパターンで硬化される材料を備えている。このような材料は、前述の手段のいずれによって硬化されてもよい。さらに、光硬化可能な材料の場合、このようなパターンは、標準的なフォトレジスト技術を用いて、所望のパターンの負の画像が得られるように、その材料にマスク材を被覆することによって、生成されるとよい。これによって、直接放射と入射放射の両方の吸収がマスク領域において遮られ、装置を所望のパターンに硬化させる。制限はされないが、金、マグネシウム、アルミニウム、銀、銅、プラチナ、インコネル、クロム、チタニウム−インジウム、インジウム−錫−酸化物を含む種々の生体適合性のある侵食され得る被膜材料が用いられるとよい。真空における２４０ｎｍ未満の紫外線波長を用いる投影式光学的フォトリソグラフィシステムは、より小さい断面寸法を達成するという点において利得をもたらす。１９３ｎｍまたは１５７ｎｍ波長領域の紫外線波長を利用するこのようなシステムは、より小さい断面寸法を有する精緻なマスキング装置を改良することが可能である。
【００３４】
多機能性モノマーの光重合によって、熱安定性、機械的強度、および耐溶媒吸収性が増大される高密度に架橋されたポリマー網目を容易に作製することができる。さらに、光重合は数秒および数分の間に達成され得るので、大きな臨床的利点をもたらし、重合度を所望の値に制御することができる。これによって、光重合を利用して作製される体内プロテーゼは、ほぼ液状の極めて可撓性のある形態（従って、容易に経路に沿って前進可能な形態）から、望むままに、必要な半径方向の強度を示す半剛性の安定した装置に、迅速に移行され得る。さらに、体内プロテーゼの領域は、装置の他の領域の物理的特性と異なる所望の物理的特性を達成するように、選択的に光重合され得る。例えば、大きい構造的剛性が望まれる体内プロテーゼの中央部は、より高い追従性が望まれることが多い外端部よりも高い架橋密度を達成するように、選択的に光重合されるとよい。他の例として、構造的な支持部材は、例えば、長手方向の接続部材よりも大きい構造的剛性を達成するように、選択的に光重合されるとよい。材料は、それらが重合する波長を考慮して選択されるとよく、体内プロテーゼは、領域の所望の物理的特性に従って、その領域に配置される種々の波長で重合される材料から作製される。多機能性モノマーの例として、ジエチレングリコール、ジメタクリレート、メタクリレート化１，６−ビス（カルボキシフェノキシ）へキサン、およびメタクリレート化ピロメリティリミドアラニンが挙げられる。
【００３５】
制限はされないが、本発明によるいくつかの実施形態は、自主的に、またはステントを構成する材料の侵食に伴われて、プロテーゼの構造から溶出する１つ以上の治療物質を備えるように、表面処理される。体内プロテーゼの種々の領域、例えば、管腔表面の拡散係数は、特定の表面の所望の拡散係数に従って、変化されるとよい。代替的に、治療物質は、体内プロテーゼを構成する材料内に混和されてもよい。本発明によれば、このような治療物質の表面処理および／または混和は、二酸化炭素液、例えば、液状または超臨界状態にある二酸化炭素を利用する多数の処理の１つ以上を利用することによって、なされるとよい。
【００３６】
超臨界液は、その臨界温度および臨界圧（または「臨界点」）を越える物質である。気体を圧縮すると、通常、相分離を生じ、分離した液相が現れる。しかし、全ての気体は、臨界温度、すなわち、その温度よりも高い温度においてその気体が圧力の増大によって液化される温度と、臨界圧力、すなわち、臨界温度においてその気体を液化するのに必要な圧力を有している。例えば、超臨界状態にある二酸化炭素は、その液体状態と気体状態が互いに識別できない形態として存在する。二酸化炭素の場合、臨界温度は約３１℃（８８°Ｄ）であり、臨界圧力は約７３気圧、すなわち、約１０７０ｐｓｉである。
【００３７】
ここで用いられる「超臨界二酸化炭素」という用語は、約３１℃よりも高い温度で、かつ約１０７０ｐｓｉよりも高い圧力にある二酸化炭素を指す。液状の二酸化炭素は、約−１５℃から約−５５℃の間の温度で、かつ約７７ｐｓｉから約３３５ｐｓｉの間の圧力で得られる。一種以上の溶媒およびその混合物が、状況に応じて、二酸化炭素に含まれてもよい。例示的な溶媒として、制限はされないが、テトラフルオロイソプロパノール、クロロホルム、テトラヒドロフラン、シクロヘキサン、および塩化メチレンが挙げられる。このような溶媒の含有量は、典型的には、約２０重量％未満である。
【００３８】
一般的に、二酸化炭素は、ポリマー材料のガラス遷移温度を効果的に低下させ、薬剤をポリマー材料内に浸透させるのを容易にするために用いられるとよい。このような薬剤として、制限はされないが、疎水性薬剤、親水性薬剤、および粒状の形態の薬剤が挙げられる。例えば、作製後に、体内プロテーゼと疎水性薬剤が超臨界二酸化炭素内に浸漬されるとよい。超臨界二酸化炭素は、ポリマー材料を「可塑化」する。すなわち、超臨界二酸化炭素は、ポリマー材料を低温において軟化させ、その薬剤が変質および／または損傷しない温度において、ポリマー製の体内プロテーゼまたはステントのポリマー被膜内にその薬剤を浸透させるのを容易にすることができる。
【００３９】
他の例として、体内プロテーゼと親水性薬剤を水中に浸漬し、二酸化炭素の「ブランケット」で覆うようにすることもできる。親水性薬剤は水中の溶液内に入り、二酸化炭素が前述したようにポリマー材料を「可塑化」し、これによって、ポリマー製の体内プロテーゼまたはその体内プロテーゼのポリマー被膜内にその薬剤を浸漬させるのを容易にする。
【００４０】
さらに他の例として、二酸化炭素は、「粘着性を持たせる」のに用いられてもよい。すなわち、二酸化炭素は、ポリマー製の体内プロテーゼまたは体内プロテーゼのポリマー被膜により接着性を与え、薬剤を乾燥した微粉状態でそこに塗布するのを容易にするのに用いられてもよい。薬剤を内部に拡散し得る能力の点から選択された薄膜形成ポリマーが体内プロテーゼを覆って層状に形成されてもよい。適切な手段によって硬化させた後、所定の期間にわたって薬剤の拡散を可能にする薄膜が形成される。
【００４１】
本発明の代替的実施形態において、少なくとも1つのモノマーまたはコモノマーが二酸化炭素内に溶解され、フッ素モノマーによって重合されるようにすることができる。制限はされないが、アクリル酸塩、メタクリル酸塩、アクリルアミド、メタクリルアミド、スチレン系、エチレン、およびビニルエーテルのモノマーを含む任意の適切なモノマーまたはコモノマーが用いることができる。本発明の共重合は、前述したのと同様の温度および圧力条件下でなされるとよい。
【００４２】
本発明による体内プロテーゼを形成する材料またはその体内プロテーゼを被覆する材料内に治療物質を含ませる目的として、動脈損傷部位における血小板の付着および凝集の低減、成長因子およびそれらの受容体の発現の阻止、すなわち、成長因子の競合的アンタゴニストを開発、反応性を示す細胞における受容体シグナリングを阻止、および平滑筋増殖に対する阻害物質の促進が挙げられる。抗血小板剤、抗凝血剤、抗腫瘍剤、抗血餅剤、酵素および酵素抑制剤、抗有糸分裂剤、抗代謝剤、抗炎症剤、抗トロンビン剤、抗増殖剤、および抗生物質などが好適である。前述の例のさらに具体的な例は、関連する特許出願第６０／４２６，１２５に記載されている。この特許出願は、ここに含まれるものとする。
【００４３】
図１Ａおよび１Ｂは、本発明による他の実施形態の平面図を示している。図１Ａおよび１Ｂの拡張された形状にある体内プロテーゼ１０は、１つ以上の繊維１２から形成される略管状構造を備えている。１つ以上の繊維１２は、繊維の交点１４を備えている。展開の前に、繊維１２は、交差点１４またはその近傍において、半硬化状態の光硬化性被膜１５を備えている。適切な手段による体内プロテーゼ１０の送達および拡張の後、送達カテーテル（図示せず）は、紫外線送達カテーテル１８と置き換えられる。前述の範囲内の紫外線が紫外線送達カテーテル１８を介して送達され、光硬化性被膜１５が硬化される。次いで、紫外線送達カテーテル１８は容器から取り出され、体内プロテーゼ１０はその場に残される。
【００４４】
代替的に、体内プロテーゼのすべてが光硬化性被膜を実質的に備えてもよい。図２に示されるように、体内プロテーゼ３０は、拡張されたバルーン３５の遠端３３に配置されるとよく、そのバルーン３５の上に、フォトリソグラフィーマスキング材料３２が予めパターンに塗膜されている。マスキング材料３２は、放射線の送達を妨げ、所望の部分、例えば、繊維の交点を露出させる。次いで、体内プロテーゼ３０は、紫外線または他の適切な放射線に露光されるとよい。これによって、被覆された装置の露光された部分を硬化させることができる。放射線の送達の後、バルーン３５が取り出される。時間が経過すると、フォトリソグラフィーマスキング材料、従って、最終的には、体内プロテーゼ３０が、生体適合して侵食され得る。
【００４５】
本発明による代替的実施形態が図３に示されている。図２に関して前述したように、体内プロテーゼ４０は、バルーン４５の遠位端４３に取り付けられ、このバルーン４５は、フォトリソグラフィーマスキング材料４２によって、予めパターンに被覆されている。放射線は体内プロテーゼ４０に選択的に送達され、体内プロテーゼ４０の選択された領域の硬化を可能にする。
【００４６】
代替的実施形態において、体内プロテーゼの特定領域の所望の特性に従って、種々の物理的特性をその体内プロテーゼにもたらすために、体内プロテーゼは、異なる波長で硬化可能な多数の材料を備えていてもよい。例えば、プロテーゼの近位端と遠位端は、プロテーゼの残りが硬化可能である波長と異なる波長で硬化可能である１つ以上の材料を備えることができる。再狭窄は体内プロテーゼの近位端と遠位端における血管の外傷に応じて生じることが臨床的に示されている。プロテーゼの近位端と遠位端における可撓性を高め、追従性の未整合を可能な限り小さくするように、物理的特性を制御することによって、驚異的な臨床的利得を装置に与えることができる。第２の例として、長手方向の接続部材を構成するように選択された材料を、プロテーゼの残りを硬化させる波長と異なる波長で硬化させることによって、長手方向の接続部材に、支持部材に必要な構造的な剛性を確保しながら、大きな追従性と可撓性を与えることができる。
【００４７】
図４を参照するに、本発明のさらに他の実施形態が示されている。体内プロテーゼ５０は、略管状要素５２を備えている。代替的な構成も可能であるが、略管状要素５２は、前述したように、１つ以上の繊維５４を織ることによって形成される。次いで、中空要素５６が略管状要素５２に織り込まれるかまたは取り付けられる。中空要素５６はその内部に硬化性材料５８を備えている。体内プロテーゼ５０の拡張の後、硬化性材料５８は硬化され、もしそれが光硬化可能な場合、硬化を開始させるために放射線に露光される。硬化性材料５８の硬化の後、中空要素５６は、体内プロテーゼ５０に対する構造的な支柱として機能する。
【００４８】
図５Ａ〜５Ｃは、本発明による代替的実施形態を作製するステップを示している。図５Ａは、複合平シート６０の拡大端面図である。複合平シート６０は、第１ポリマー積層６２と、光硬化性および／または化学的反応性膜６４と、第２ポリマー積層６６を備えている。複合平シート６０を形成した後、そのシートをロール加工し、図５Ｃに示されるような未拡張の体内プロテーゼ６８を形成する。体内プロテーゼ６８の拡張時において、図５Ｃの端面図に示されるように、光送達源７０は体内プロテーゼ６８内に導入される。これによって、光硬化性および／または化学的反応性膜６４が硬化され、体内プロテーゼ６８に必要な構造的剛性をもたらす。
【００４９】
本発明の特定の形態が図示され、上記に記載されているが、上述の記載は、例示を目的としており、当業者によって種々の修正を、その精神又は本質的な特性から逸脱することなく実施され得る。
【図面の簡単な説明】
【００５０】
【図１Ａ−１Ｂ】光硬化中および光硬化後の本発明による実施形態の平面図である。
【図２】本発明による代替的実施形態の平面図である。
【図３】本発明によるさらに他の実施形態の平面図である。
【図４】本発明によるさらに他の実施形態の平面図である。
【図５Ａ−５Ｃ】本発明による代替的実施形態の製造の一連のステップを示す。
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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