(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）［式中、Ａは、イオウ原子を含有し、１以上の窒素原子を随意に含有してもよい５員ヘテロアリールである］のキナゾリン誘導体；それらを含有する組成物；それらの製造の方法と療法におけるその使用に関する。
2006516138.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006516138.tif 000041
［式中、Ａは、イオウ原子を含有し、１以上の窒素原子を含有してもよい５員ヘテロアリールであり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又はＮＲ１４であり；
ｍは、０、１、２又は３であり；
Ｚは、−ＮＲ１Ｒ２、ホスホノオキシ、Ｃ３−６シクロアルキル（該Ｃ３−６シクロアルキルは、ホスホノオキシ又はホスホノオキシにより置換されるＣ１−４アルキルにより置換される）、及び窒素原子を含有してさらなる窒素原子を含有してもよい、炭素原子により連結した４〜７員環（該環は、飽和、不飽和、又は一部飽和でよく、ここで該環は、炭素又は窒素上でホスホノオキシ又はホスホノオキシにより置換されるＣ１−４アルキルにより置換され、ここで該環は、炭素又は窒素上で１、２又は３のハロ又はＣ１−４アルキル基によりさらに置換されてもよい）より選択される基であり；
Ｒ１は、−ＣＯＲ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ９及びＣ１−６アルキル（該Ｃ１−６アルキルは、ホスホノオキシにより置換され、１又は２のハロ又はメトキシ基によりさらに置換されてもよい）より選択される基であり；
Ｒ２は、水素、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１及びＣ１−６アルキル｛該Ｃ１−６アルキルは、１、２、又は３のハロ又はＣ１−４アルコキシ基又は−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１（ここでｐは、０、１又は２である）又はホスホノオキシにより置換されてもよい｝より選択される基であるか、又はＲ２は、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルより選択される基であり；
又は、Ｒ１とＲ２は、それらが付く窒素と一緒に、さらなる窒素原子を含有してもよい４〜７員環（該環は、飽和、不飽和、又は一部飽和でよく、ここで該環は、炭素又は窒素上でホスホノオキシ及びＣ１−４アルキルより選択される基により置換され、該Ｃ１−４アルキル基は、ホスホノオキシ又は−ＮＲ８Ｒ９により置換され、そしてここで該環は、炭素又は窒素上で１、２又は３のハロ又はＣ１−４アルキル基によりさらに置換されてもよい）を形成し；
Ｒ３は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ１２、−ＣＨＲ１２Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１３及び−ＮＲ１２Ｒ１３より選択される基であり；  Ｒ４は、水素であるか、又はＣ１−４アルキル、ヘテロアリ−ル、ヘテロアリ−ルＣ１−４アルキル、アリール及びアリールＣ１−４アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、メチル、エチル、シクロプロピル及びエチニルより選択される１、２又は３の置換基により置換されてもよく；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルより選択される基であり；
Ｒ６とＲ７は、水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ及びＣ１−４アルコキシより独立して選択され；
Ｒ８は、ホスホノオキシにより置換され、１又は２のハロ又はメトキシ基によりさらに置換されてもよいＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９は、水素又はＣ１−４アルキルより選択される基であり；
Ｒ１０は、水素及びＣ１−４アルキル｛該Ｃ１−４アルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｑ（ここでｑは、０、１又は２である）又はホスホノキシにより置換されてもよい｝より選択される基であり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、水素、Ｃ１−４アルキル又はヘテロシクリルより独立して選択される］
の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ａが式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）又は（ｆ）：
【化２】
2006516138.tif 000042
［式中、＊は、式（Ｉ）のＸ基への付加点であり、＊＊は、式（Ｉ）の（ＣＲ６Ｒ７）基への付加点である］
の基である、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ａが請求項２に定義される式（ａ）の基である、請求項２に記載の化合物；又はその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
ＸがＮＨである、請求項１、２又は３のいずれか１項に記載の化合物；又はその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｚが−ＮＲ１Ｒ２であるか、又は窒素原子を含有する、炭素原子により連結した４〜７員の飽和環（該環は、炭素又は窒素上でホスホノオキシ又はホスホノオキシにより置換されるＣ１−４アルキルにより置換される）である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物；又はその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１がホスホノオキシにより置換されるＣ１−５アルキルであり、Ｒ２が、水素、２−プロピニル、メチル、エチル、ブチル、シクロプロピルである（ここで後の４つの基は、フルオロ、クロロ、メトキシ及びエトキシにより置換されてもよい）；又は、Ｒ１とＲ２は、それらが付く窒素と一緒に、さらなる窒素原子を含有してもよい飽和の５〜６員環（ここで該環は、炭素又は窒素上でホスホノオキシ及びＣ１−４アルキルより選択される基により置換され、該Ｃ１−４アルキルは、ホスホノオキシ又は−ＮＲ８Ｒ９により置換され、そしてここで該環は、炭素又は窒素上で１又は２のＣ１−４アルキル基によりさらに置換されてもよい）を形成する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物；又はその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ３がＣ１−４アルコキシ又は水素である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物；又はその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ４が１又は２のフルオロ又はクロロによって置換されてもよいフェニルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物；又はその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
リン酸二水素（１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）メチル；
リン酸二水素（（２Ｒ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル；
リン酸二水素２−（４−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシ−キナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペラジン−１−イル）エチル；
リン酸二水素１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−イル；
リン酸二水素１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−３−イル；
リン酸二水素２−（エチル（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）アミノ）エチル；
リン酸二水素（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル；
リン酸二水素２−（エチル（（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）エチル；
リン酸二水素１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル；
リン酸二水素２−（（（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）エチル；
リン酸二水素２−（（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）アミノ）エチル；
リン酸二水素３−（エチル（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）アミノ）プロピル；
リン酸二水素２−（（２−フルオロエチル）（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）アミノ）エチル；
リン酸二水素２−（１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）エチル；
リン酸二水素２−（（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）（２−メトキシエチル）アミノ）エチル；
リン酸二水素２−（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）エチル；
リン酸二水素２−（（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）アミノ）−２−メチルプロピル；
リン酸二水素（（２Ｒ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル；
リン酸二水素２−（１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）エチル；
リン酸二水素２−（４−（３−（（４−（（５−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペラジン−１−イル）エチル；
リン酸二水素２−（（３−（（４−（（５−（２−（（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）（メチル）アミノ）エチル；
リン酸二水素（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル；
リン酸二水素（１Ｒ）−２−（（３−（（４−（（５−（２−（（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）アミノ）−１−メチルエチル；
リン酸二水素（（２Ｒ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル；
リン酸二水素（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル；
リン酸二水素１−（３−（（４−（（５−（２−（（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イルメチル；
リン酸二水素（１−（３−（（４−（（５−（２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）メチル；
リン酸二水素（（２Ｒ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル；
リン酸二水素（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル；
リン酸二水素２−（エチル（３−（（４−（（５−（２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）アミノ）エチル；
リン酸二水素２−（１−（３−（（４−（（５−（２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−２−イル）エチル；
リン酸二水素（（２Ｒ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル；
リン酸二水素（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル；
リン酸二水素２−（（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）（メチル）アミノ）エチル；
リン酸二水素２−（１−（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−２−イル）エチル；
リン酸二水素２−（（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）（エチル）アミノ）エチル；
リン酸二水素１−（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イルメチル；
リン酸二水素２−（４−（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシ−キナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペラジン−１−イル）エチル；
リン酸二水素３−（（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）アミノ）−３−メチルブチル；
リン酸二水素２−（（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）アミノ）−２−メチルプロピル；
リン酸二水素２−（（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）アミノ）エチル；
リン酸二水素（（２Ｒ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（２，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル；
リン酸二水素（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（２，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル；
リン酸二水素２−（（３−（（４−（（５−（２−（（２，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）（エチル）アミノ）エチル；
リン酸二水素（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル；
リン酸二水素２−（１−（３−（（４−（（５−（２−（（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−２−イル）エチル；
リン酸二水素２−｛シクロプロピル［３−（｛４−［（５−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）プロピル］アミノ｝エチル；
リン酸二水素２−｛シクロプロピル［３−（｛４−［（５−｛２−［（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）プロピル］アミノ｝エチル；
リン酸二水素（１−（２−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−４−イル）メチル；
リン酸二水素（（２Ｒ）−１−（２−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−イル）メチル；
リン酸二水素２−（４−（２−（（４−（（５−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル；
リン酸二水素２−（１−（２−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−２−イル）エチル；
リン酸二水素２−（１−（２−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−４−イル）エチル；
リン酸二水素４−（エチル（２−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブチル；
リン酸二水素２−（エチル（２−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）エチル）アミノ）エチル；
リン酸二水素（１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）キナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）メチル；及び
リン酸二水素２−｛４−［（｛４−［（５−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝エチル；
より選択される化合物；又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される希釈剤又は担体とともに含んでなる医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の療法における使用。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の、１以上のＡｕｒｏｒａキナーゼの阻害が有益である疾患の処置用医薬品の製造における使用。
【請求項１３】
ＡｕｒｏｒａキナーゼがＡｕｒｏｒａ−Ａキナーゼ又はＡｕｒｏｒａ−Ｂキナーゼである、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の、癌のような過剰増殖性疾患、特に結直腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、膵臓癌又は膀胱癌及び腎癌又は白血病又はリンパ腫の処置用医薬品の製造における使用。
【請求項１５】
１以上のＡｕｒｏｒａキナーゼの阻害が処置にとって有益である疾患に罹患しているヒトを処置する方法であって、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量をその必要な人へ投与する工程を含んでなる、前記方法。
【請求項１６】
結直腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、膵臓癌又は膀胱癌及び腎癌又は白血病又はリンパ腫に罹患しているヒトを処置する方法であって、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量をその必要な人へ投与する工程を含んでなる、前記方法。
【請求項１７】
請求項１に定義される式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の製造の方法であって、式（ＩＩ）：
【化３】
2006516138.tif 000043
［式中、Ａ、Ｘ、ｍ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ９は、式（Ｉ）について定義される通りであり；Ｚ’は、−ＮＲ１’Ｒ２’、ヒドロキシ、Ｃ３−６シクロアルキル（該Ｃ３−６シクロアルキルは、ヒドロキシ又はヒドロキシにより置換されるＣ１−４アルキルにより置換される）、及び窒素原子を含有してさらなる窒素原子を含有してもよい、炭素原子により連結した４〜７員環（該環は、飽和、不飽和、又は一部飽和でよく、ここで該環は、炭素又は窒素上でヒドロキシ又はヒドロキシにより置換されるＣ１−４アルキルにより置換され、そしてここで該環は、１、２又は３のハロ又はＣ１−４アルキル基によりさらに置換されてもよい）より選択される基であり；そしてＲ１’は、−ＣＯＲ８’、−ＣＯＮＲ８’Ｒ９又はＣ１−６アルキル（該Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシにより置換され、炭素又は窒素上で１又は２のハロ又はメトキシ基によりさらに置換されてもよい）であり；Ｒ２’は、水素、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−６アルキル｛該Ｃ１−６アルキルは、１、２、又は３のハロ又はＣ１−４アルコキシ基又は−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１（ここでｐは、０、１又は２である）又はヒドロキシにより置換されてもよい｝、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルである；又はＲ１’とＲ２’は、それらが付く窒素と一緒に、さらなる窒素原子を含有してもよい、飽和、不飽和、又は一部飽和でよい４〜７員環を形成し、ここで該環は、炭素又は窒素上で、ヒドロキシ及びヒドロキシ又は−ＮＲ８’Ｒ９により置換されるＣ１−４アルキルより選択される基により置換され、そしてここで該環は、炭素又は窒素上で１、２又は３のハロ又はＣ１−４アルキル基によりさらに置換されてもよく；そしてここでＲ８’は、ヒドロキシにより置換され、１又は２のハロ又はメトキシ基によりさらに置換されてもよいＣ１−４アルキルである］の化合物を適切なヒドロキシ基のリン酸化により式（Ｉ）の化合物へ変換すること；
そしてその後必要ならば：
ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換すること；及び／又は
ｉｉ）任意の保護基も除去すること；及び／又は
ｉｉｉ）その医薬的に許容される塩を生成することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ある種の疾患、特に癌のような増殖性疾患の処置において、そして増殖性疾患の処置に使用の医薬品の製造に使用のある種のキナゾリン誘導体、新規キナゾリン化合物、及びその製造の方法、並びにそれらを有効成分として含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
癌（と他の過剰増殖性疾患）は、非制御の細胞増殖を特徴とする。細胞増殖の正常な調節のこの喪失は、しばしば、細胞周期を通して進行を制御する細胞経路への遺伝子損傷の結果として生じるらしい。
【０００３】
真核生物では、タンパク質リン酸化の秩序だったカスケードが細胞周期を制御すると考えられている。このカスケードにおいて不可欠な役割を担うプロテインキナーゼのいくつかのファミリーが今日同定されている。これらキナーゼの多くの活性は、正常組織と比較したときに、ヒト腫瘍において増加している。このことは、このタンパク質の発現レベルの上昇（例えば、遺伝子増幅の結果として）、又はコアクチベータ又は阻害タンパク質の発現における変化のいずれかにより起こる場合がある。
【０００４】
これら細胞周期レギュレータの中で、最初に同定されて、最も広汎に研究されてきたのは、サイクリン依存性キナーゼ（又はＣＤＫ）である。特定の時期での特定のＣＤＫの活性は、細胞周期の開始と調整された進行のいずれにも必須である。例えば、ＣＤＫ４タンパク質は、網膜芽腫の遺伝子産物、ｐＲｂをリン酸化することによって、細胞周期（Ｇ０−Ｇ１−Ｓ移行）へのエントリーを制御するらしい。これにより、転写因子Ｅ２ＦのｐＲｂからの放出が刺激され、次いでこれがＳ基へのエントリーに必要な遺伝子の転写を高めるように作用する。ＣＤＫ４の触媒活性は、パートナータンパク質、サイクリンＤへ結合することによって刺激される。癌と細胞周期の間の直接的な連関に関する最初の証明の１つは、多くのヒト腫瘍においてサイクリンＤ１遺伝子が増幅されて、サイクリンＤタンパク質レベルが増加している（それ故にＣＤＫ４の活性が増加する）という観察によってなされた（Sherr, 1996, Science 274: 1672-1677; Pines, 1995, Seminars in Cancer Biology 6: 63-72 に概説されている）。他の研究（Loda et al., 1997, Nature Medicine 3(2): 231-234; Gemma et al., 1996, International Journal of Cancer 68(5): 605-11; Elledge et al. 1996, Trends in Cell Biology 6; 388-392）は、ヒト腫瘍においてはＣＤＫ機能の負のレギュレータがしばしば下方調節されるか又は欠失していて、それもこれらキナーゼの不適切な活性をもたらすことを示した。
【０００５】
より最近になって、細胞周期を調節することに不可欠な役割を担い、腫瘍発生においても重要であるらしい、ＣＤＫファミリーとは構造的に異なるプロテインキナーゼが同定された。これらには、ショウジョウバエ（Drosophila）ａｕｒｏｒａ及び S.cerevisiae Ｉｐ１１タンパク質の新たに同定されたヒト相同体が含まれる。これら遺伝子の３つのヒト相同体、Ａｕｒｏｒａ−Ａ、Ａｕｒｏｒａ−Ｂ及びＡｕｒｏｒａ−Ｃ（それぞれ、ａｕｒｏｒａ２、ａｕｒｏｒａ１及びａｕｒｏｒａ３としても知られる）は、細胞周期調節性のセリン−スレオニンプロテインキナーゼをコードする（Adams et al., 2001, Trends in Cell Biology. 11(2): 49-54 に要約されている）。これらは、Ｇ２と有糸分裂を通して発現及びキナーゼ活性のピークを示す。いくつかの観察事実は、ヒトａｕｒｏｒａタンパク質の癌における関与を示唆する。Ａｕｒｏｒａ−Ａ遺伝子は、染色体２０ｑ１３にマップされるが、これは乳癌と結腸癌がともに含まれるヒト腫瘍においてしばしば増幅されている領域である。原発性ヒト結直腸癌の５０％強においてＡｕｒｏｒａ−Ａ  ＤＮＡが増幅され、ｍＲＮＡが過剰発現されているので、Ａｕｒｏｒａ−Ａは、このアンプリコンの主要な標的遺伝子であるかもしれない。これらの腫瘍では、Ａｕｒｏｒａ−Ａタンパク質レベルが近隣の正常組織に比較して大いに上昇しているらしい。さらに、ヒトＡｕｒｏｒａ−Ａで齧歯動物の線維芽細胞をトランスフェクトすると形質転換をもたらし、軟寒天において増殖して、ヌードマウスにおいて腫瘍を形成する能力を与える（Bischoff et al., 1998, The EMBO Journal. 17(11): 3052-3065）。他の研究（Zhou et al., 1998, Nature Genetics. 20(2): 189-93）は、Ａｕｒｏｒａ−Ａの人工的な過剰発現が中心体の数の増加と異数体の増加といった、癌の発症に知られているイベントをもたらすことを示した。さらなる研究は、正常細胞と比較したときの腫瘍細胞におけるＡｕｒｏｒａ−Ｂ（Adams et al., 2001, Chromsoma. 110(2):65-74）とＡｕｒｏｒａ−Ｃ（Kimura et al., 1999, Journal of Biological Chemistry, 274(11): 7334-40）の発現の増加を示した。
【０００６】
重要にも、ヒト腫瘍細胞系のアンチセンスオリゴヌクレオチド処理（ＷＯ９７／２２７０２及びＷＯ ９９／３７７８８）によるＡｕｒｏｒａ−Ａの発現及び機能の棄却は、細胞周期の停止をもたらし、これらの腫瘍細胞系において抗増殖効果を発揮することも証明された。さらに、Ａｕｒｏｒａ−Ａ及びＡｕｒｏｒａ−Ｂの低分子阻害剤は、ｓｉＲＮＡ処理によるＡｕｒｏｒａ−Ｂ発現単独の選択棄却（Ditchfield et al. 2003. Journal of Cell Biology, 161(2): 267-280）と同様に、ヒト腫瘍細胞において抗増殖効果を及ぼすことが証明された（Keen et al. 2001, ポスター番号２４５５，アメリカ癌研究学会年次ミーティング)。このことは、Ａｕｒｏｒａ−Ａ及び／又はＡｕｒｏｒａ−Ｂの機能の阻害が、ヒト腫瘍や他の過剰増殖性疾患の処置に有用であり得る抗増殖効果を及ぼす可能性があることを示す。さらに、これらの疾患に対する治療アプローチとしてのＡｕｒｏｒａキナーゼの阻害には、細胞周期の上流のシグナル伝達経路（例えば、表皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）のような増殖因子受容体チロシンキナーゼや他の受容体により活性化されるもの）を標的にすることに優る顕著な利点があるかもしれない。細胞周期は、最終的には、これらの多様なシグナル伝達イベントのすべての下流にあるので、Ａｕｒｏｒａキナーゼの阻害のような細胞周期指向性の療法は、すべての増殖腫瘍細胞全体で活性があると予測されるが、特定のシグナル伝達分子（例えば、ＥＧＦＲ）へ指向するアプローチは、これらの受容体を発現する腫瘍細胞のサブセットにしか活性がないと予測される。また、これらのシグナル伝達経路の間には、１つの成分を阻害しても別の成分により代償され得ることを意味する、顕著な「クロストーク」が存在すると考えられている。
【０００７】
これまでに、いくつかのキナゾリン誘導体が様々なキナーゼの阻害における使用に提唱されている。例えば、ＷＯ９６／０９２９４、ＷＯ９６／１５１１８及びＷＯ９９／０６３７８は、増殖性疾患の処置に有用であり得る、ある種のキナゾリン化合物の受容体チロシンキナーゼ阻害剤としての使用について記載し、ＷＯ００／２１９５５は、ＶＥＧＦの効果の阻害剤としてのある種のキナゾリン誘導体を開示する。
【０００８】
キナゾリン誘導体は、Ａｕｒｏｒａ−Ａキナーゼの阻害における使用についても開示されている。ＷＯ０２／００６４９は、５員の複素芳香環を担うキナゾリン誘導体を開示し、ここで該環は、特に、置換チアゾール又は置換チオフェンである。しかしながら、ＷＯ０２／００６４９の化合物があるにもかかわらず、Ａｕｒｏｒａキナーゼ阻害特性を有するさらなる化合物へのニーズが依然として存在する。
【０００９】
出願人は、Ａｕｒｏｒａ−Ａキナーゼ、特にＡｕｒｏｒａ−Ａ及び／又はＡｕｒｏｒａ−Ｂキナーゼの効果を阻害して、疾患の処置用医薬品を製剤化するのに特に有用となるいくつかの特性を有する新規系列の化合物を見出すことに成功した。特に、本化合物は、Ａｕｒｏｒａキナーゼが活性であることが知られている固形腫瘍及び血液学的腫瘍として出現する癌のような増殖性疾患、具体的には、結直腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、膵臓癌又は膀胱癌及び腎癌、並びに白血病及びリンパ腫のような疾患の処置に有用である。
【００１０】
本発明の１つの側面によれば、式（Ｉ）：
【００１１】
【化１】
2006516138.tif 000003
【００１２】
［式中、Ａは、イオウ原子を含有し、１以上の窒素原子を随意に含有してもよい５員ヘテロアリールであり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又はＮＲ１４であり；
ｍは、０、１、２又は３であり；
Ｚは、−ＮＲ１Ｒ２、ホスホノオキシ、Ｃ３−６シクロアルキル（該Ｃ３−６シクロアルキルは、ホスホノオキシ又はホスホノオキシにより置換されるＣ１−４アルキルにより置換される）、及び窒素原子を含有してさらなる窒素原子を随意に含有してもよい、炭素原子により連結した４〜７員環（該環は、飽和、不飽和、又は一部飽和でよく、ここで該環は、炭素又は窒素上でホスホノオキシ又はホスホノオキシにより置換されるＣ１−４アルキルにより置換され、ここで該環は、炭素又は窒素上で１、２又は３のハロ又はＣ１−４アルキル基により随意にさらに置換されてもよい）より選択される基であり；
Ｒ１は、−ＣＯＲ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ９及びＣ１−６アルキル（該Ｃ１−６アルキルは、ホスホノオキシにより置換され、１又は２のハロ又はメトキシ基により随意にさらに置換されてもよい）より選択される基であり；
Ｒ２は、水素、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１及びＣ１−６アルキル｛該Ｃ１−６アルキルは、１、２、又は３のハロ又はＣ１−４アルコキシ基又は−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１（ここでｐは、０、１又は２である）又はホスホノオキシにより随意に置換されてもよい｝より選択される基であるか、又はＲ２は、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルより選択される基である；
又は、Ｒ１とＲ２は、それらが付く窒素と一緒に、さらなる窒素原子を随意に含有してもよい４〜７員環（該環は、飽和、不飽和、又は一部飽和でよく、ここで該環は、炭素又は窒素上でホスホノオキシ及びＣ１−４アルキルより選択される基により置換され、該Ｃ１−４アルキル基は、ホスホノオキシ又は−ＮＲ８Ｒ９により置換され、そしてここで該環は、炭素又は窒素上で１、２又は３のハロ又はＣ１−４アルキル基により随意にさらに置換されてもよい）を形成し；
Ｒ３は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ１２、−ＣＨＲ１２Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１３及び−ＮＲ１２Ｒ１３より選択される基であり；
Ｒ４は、水素であるか、又はＣ１−４アルキル、ヘテロアリ−ル、ヘテロアリ−ルＣ１−４アルキル、アリール及びアリールＣ１−４アルキルより選択される基であり、該基は、ハロ、メチル、エチル、シクロプロピル及びエチニルより選択される１、２又は３の置換基により随意に置換されてもよく；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルより選択される基であり；
Ｒ６とＲ７は、水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ及びＣ１−４アルコキシより独立して選択され；
Ｒ８は、ホスホノオキシにより置換され、１又は２のハロ又はメトキシ基により随意にさらに置換されてもよいＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９は、水素又はＣ１−４アルキルより選択される基であり；
Ｒ１０は、水素及びＣ１−４アルキル｛該Ｃ１−４アルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｑ（ここでｑは、０、１又は２である）又はホスホノキシにより随意に置換されてもよい｝より選択される基であり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、水素、Ｃ１−４アルキル又はヘテロシクリルより独立して選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩が提供される。
【００１３】
本発明では、本明細書において定義される式（Ｉ）の特定化合物が１以上の不斉炭素又はイオウ原子により光学活性又はラセミ型のいずれかで存在し得る限りにおいて、本発明には、その定義において、Ａｕｒｏｒａキナーゼ阻害活性、特にＡｕｒｏｒａ−Ａ及び／又はＡｕｒｏｒａ−Ｂキナーゼ阻害活性を保有するあらゆるそのような光学活性又はラセミ型が含まれると理解されたい。光学活性型の合成は、当該技術分野でよく知られた有機化学の標準技術により、例えば光学活性の出発材料からの合成によるか又はラセミ型の分割により行ってよい。同様に、上記の活性は、本明細書に言及される標準実験技術を使用して評価してよい。
【００１４】
本発明では、式（Ｉ）の化合物又はその塩が互変異性の現象を表示する場合があり、本明細書内の式図は、可能な互変異性型の１つのみを表し得ると理解されたい。本発明には、Ａｕｒｏｒａキナーゼ阻害活性、特にＡｕｒｏｒａ−Ａ及び／又はＡｕｒｏｒａ−Ｂキナーゼ阻害活性を有し、その式図内で利用されるどの１つの互変異性型にも限定されないあらゆる互変異性型が含まれると理解されたい。
【００１５】
また、式（Ｉ）のある化合物とその塩が、非溶媒和型だけでなく、例えば、水和型のような溶媒和型で存在する場合があることも理解されたい。本発明には、Ａｕｒｏｒａキナーゼ阻害活性、特にＡｕｒｏｒａ−Ａ及び／又はＡｕｒｏｒａ−Ｂキナーゼ阻害活性を有するあらゆるそのような溶媒和型が含まれると理解されたい。
【００１６】
本発明は、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物だけでなく、その塩にも関する。医薬組成物に使用の塩は、医薬的に許容される塩であろうが、他の塩も式（Ｉ）の化合物とその医薬的に許容される塩の生成に有用であり得る。本発明の医薬的に許容される塩には、例えば、そのような塩を形成するのに十分塩基性である、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物の酸付加塩が含まれる。そのような酸付加塩には、限定されないが、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、及びマレイン酸塩と、リン酸及び硫酸と形成される塩が含まれる。さらに、式（Ｉ）の化合物が十分に酸性である場合、塩は塩基性塩であり、例には、限定されないが、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム又はカリウム）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム又はマグネシウム）、又は有機アミン塩（例えば、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ジベンジルアミン、又はリジンのようなアミノ酸）が含まれる。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物は、in vivo 加水分解可能エステルとして提供してもよい。カルボキシ又はヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物の in vivo 加水分解可能エステルは、例えば、ヒト又は動物の体内で切断されて親の酸又はアルコールを産生する医薬的に許容されるエステルである。このようなエステルは、例えば、試験下の化合物を試験動物へ静脈内に投与して、その後、試験動物の体液を検査することによって、同定することができる。
【００１８】
カルボキシに適した医薬的に許容されるエステルには、Ｃ１−６アルコキシメチルエステル（例えば、メトキシメチル）、Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル（例えば、ピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル）、Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル（例えば、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル）、１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル（例えば、５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル）、及びＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル（例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチル）が含まれ、本発明の化合物中のどのカルボキシ基で形成されてもよい。
【００１９】
ヒドロキシに適した医薬的に許容されるエステルには、リン酸エステル（ホスホロアミドの環式エステルが含まれる）のような無機エステルとα−アシルオキシアルキルエーテル、並びにエステルの in vivo 加水分解の結果として分解して親のヒドロキシ基を生じる関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシと２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが含まれる。ヒドロキシへの in vivo 加水分解可能エステル形成基の選択物には、Ｃ１−１０アルカノイル、例えば、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、置換ベンゾイル及びフェニルアセチル；Ｃ１−１０アルコキシカルボニル（炭酸アルキルエステルを生じる）、例えば、エトキシカルボニル；ジＣ１−４アルキルカルバモイル及びＮ−（ジＣ１−４アルキルアミノエチル）−Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル（カルバメートを生じる）；ジＣ１−４アルキルアミノアセチル及びカルボキシアセチルが含まれる。フェニルアセチル及びベンゾイル上の環置換基の例には、アミノメチル、Ｃ１−４アルキルアミノメチル、及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノメチルと、環窒素原子よりメチレン連結基を介してベンゾイル環の３又は４位へ連結するモルホリノ又はピペラジノが含まれる。他の興味深い in vivo 加水分解可能エステルには、例えば、ＲＡＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル−ＣＯ−（ここでＲＡは、例えば、ベンジルオキシ−Ｃ１−４アルキル、又はフェニルである）が含まれる。このようなエステル中のフェニル上の好適な置換基には、例えば、４−Ｃ１−４ピペラジノ−Ｃ１−４アルキル、ピペラジノ−Ｃ１−４アルキル、及びモルホリノ−Ｃ１−４アルキルが含まれる。
【００２０】
本明細書において、一般用語「アルキル」には、直鎖及び分岐鎖の両方のアルキル基が含まれる。しかしながら、「プロピル」のような個別のアルキル基への言及は直鎖バージョンだけに特定され、「ｔｅｒｔ−ブチル」のような個別の分岐鎖アルキルへの言及は分岐鎖バージョンだけに特定される。同様の慣例が他の一般用語、例えば「アルケニル」及び「アルキニル」に適用される。
【００２１】
「シクロアルキル」は、単環式の飽和アルキル環であり、「アリール」は、単環式又は二環式の芳香族環である。
他に特定しなければ、「ヘテロアリール」は、５〜１０の環原子を含有し、その１、２、３又は４の環原子が窒素、イオウ又は酸素より選択される、単環式又は二環式の芳香族環であり、ここで環窒素又はイオウは、酸化されてよい。
【００２２】
「ヘテロシクリル」は、４〜１２の原子を含有し、その１、２、３又は４の原子が窒素、イオウ又は酸素より選択される、飽和、不飽和又は部分飽和の単環式又は二環式の環であり、該環は炭素又は窒素連結でよく、ここで−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−により随意に置換されてもよく；ここで環の窒素又はイオウ原子は随意に酸化されてＮ−オキシド又はＳ−オキシドを形成してもよく；ここで環−ＮＨは、アセチル、ホルミル、メチル又はメシルにより随意に置換されてもよく；そしてここで、環は、１以上のハロにより随意に置換されてもよい。
【００２３】
「ホスホノオキシ」は、１つの側面において、式：−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２の基である。しかしながら、用語「ホスホノオキシ」には、ナトリウム又はカリウムイオンのようなアルカリ金属イオン、又はアルカリアルカリ土類金属イオン、例えばカルシウム又はマグネシウムイオンと形成される塩のような、この基の塩も含まれる。
【００２４】
随意の置換基が、「１又は２」、「１、２、又は３」、又は「１、２、３又は４」の基又は置換基より選択される場合、この定義には、特定される基の１つより選択されるすべての置換基（即ち、すべての置換基が同じである）、又は特定される基の２以上より選択される置換基（即ち、置換基は同じではない）が含まれることを理解されたい。
【００２５】
本発明の化合物は、コンピュータ・ソフトウェア（ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  バージョン６．６又はＡＣＤ／Ｎａｍｅ  Ｂａｔｃｈ  バージョン６．０）を利用して命名した。
Ｒ基（Ｒ１〜Ｒ１４）又はそのような基の一部又は置換基に適した意義には：
Ｃ１−４アルキルでは：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、２−メチルプロピル及びｔｅｒｔ−ブチル；
Ｃ１−６アルキルでは：Ｃ１−４アルキル、ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、３−メチルブチル及びヘキシル；
Ｃ２−４アルケニルでは：ビニル、アリル及び１−プロペニル；
Ｃ２−６アルケニルでは：Ｃ２−４アルケニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチルブト−２−エニル、３−メチルブト−１−エニル、１−ペンテニル、３−ペンテニル及び４−ヘキサニル；
Ｃ２−４アルキニルでは：エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル及び３−ブチニル；
Ｃ２−６アルキニルでは：Ｃ２−４アルキニル、２−ペンチニル、ヘキシニル及び１−メチルペント−２−イニル；
Ｃ３−６シクロアルキルでは：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル；
Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルでは：シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル及びシクロヘキシルメチル；
アリールでは：フェニル及びナフチル；
アリールＣ１−４アルキルでは：ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル及びナフチルエチル；
ハロでは：フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード；
Ｃ１−４アルコキシでは：メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びイソプロポキシ；
Ｃ１−６アルコキシでは：Ｃ１−４アルコキシ、ペンチルオキシ、１−エチルプロポキシ及びヘキシルオキシ；
ヘテロアリールでは：ピリジル、イミダゾリル、キノリニル、シンノリル、ピリミジニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル及びピラジニル、そして好ましくは、チアゾリル、ピリジル、イミダゾリル及びピリミジニル；
ヘテロアリールＣ１−４アルキルでは：ピリジルメチル、ピリジルエチル、ピリミジニルエチル、ピリミジニルプロピル、ピリミジニルブチル、イミダゾリルプロピル、イミダゾリルブチル、キノリニルプロピル、１，３，４−トリアゾリルプロピル及びオキサゾリルメチル；
ヘテロシクリルでは：フリル、チエニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ピペリジニル、Ｎ−アセチルピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、Ｎ−ホルミルピペラジニル、Ｎ−メシルピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、モルホリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、インドリニル、ピラニル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロフラニル、２，５−ジオキシイミダゾリジニル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラニル及び３，４−ジメチレンジオキシベンジルが含まれる。
【００２６】
上記の記載に使用する用語について示す例は、限定的ではないことに留意されたい。
Ａ、Ｘ、ｍ、Ｚ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の好ましい意義は、以下の通りである。このような意義は、本明細書に記載される定義、特許請求項又は態様のいずれでも適宜使用してよい。
【００２７】
本発明の１つの側面において、Ａは、チアゾリル、チオフェニル又はチアジアゾリルである。さらなる側面において、Ａは、式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）又は（ｆ）：
【００２８】
【化２】
2006516138.tif 000004
【００２９】
［式中、＊は、式（Ｉ）のＸ基への付加点であり、＊＊は、式（Ｉ）の（ＣＲ６Ｒ７）基への付加点である］の基である。別の側面において、Ａは、上記に定義される式（ａ）の基である。
【００３０】
本発明の１つの側面において、Ｘは、ＮＲ１４、Ｏ又はＳである。別の側面において、Ｘは、ＮＲ１４である。なお別の側面において、Ｘは、ＮＨである。
本発明の１つの側面において、ｍは、１、２又は３である。別の側面において、ｍは、０、１又は２である。別の側面において、ｍは、１である。さらなる側面において、ｍは、２である。
【００３１】
本発明の１つの側面において、Ｚは、−ＮＲ１Ｒ２、又は窒素原子を含有する、炭素原子により連結した４〜７員の飽和環であり、該環は、炭素又は窒素上で、ホスホノオキシ又はホスホノオキシにより置換されるＣ１−４アルキルにより置換される。別の側面において、Ｚは、−ＮＲ１Ｒ２である。
【００３２】
本発明の１つの側面において、Ｒ１は、ホスホノオキシにより置換されるＣ１−５アルキルである。別の側面において、Ｒ１は、ホスホノオキシにより置換され、１又は２のハロによりさらに置換されるＣ１−５アルキルである。さらなる側面において、Ｒ１は、２−ホスホノオキシエチル、２−ホスホノオキシ−１，１−ジメチルエチル、２−ホスホノオキシプロピル、３−ホスホノオキシ−１，１−ジメチルプロピル、３−ホスホノオキシプロピル及び４−ホスホノオキシブチルである。なお別の側面において、Ｒ１は、２−ホスホノオキシエチルである。
【００３３】
本発明の１つの側面において、Ｒ２は、水素及びＣ１−４アルキルより選択される基である（該Ｃ１−４アルキルは、ハロ又はＣ１−４アルコキシにより随意に置換されてもよい）、又はＲ２は、Ｃ３−６シクロアルキル又はＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルより選択される基である。別の側面において、Ｒ２は、水素、２−プロピニル、メチル、エチル、ブチル、シクロプロピルであり、ここで後の４つの基は、フルオロ、クロロ、メトキシ及びエトキシにより随意に置換されてもよい。本発明の別の側面において、Ｒ２は、水素、２−プロピニル、メチル、エチル、イソブチル、シクロプロピル、２−フルオロエチ又は２−メトキシエチルである。本発明の別の側面において、Ｒ２は、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、２−フルオロエチル又は２−メトキシエチルである。さらなる側面において、Ｒ２は、水素、メチル又はエチルである。さらなる側面において、Ｒ２は、水素である。
【００３４】
本発明の１つの側面において、Ｒ１とＲ２は、それらが付く窒素と一緒に、さらなる窒素原子を随意に含有してもよい飽和の５〜６員環を形成し、ここで該環は、炭素又は窒素上でホスホノオキシ及びＣ１−４アルキルより選択される基により置換され、該Ｃ１−４アルキルは、ホスホノオキシ又は−ＮＲ８Ｒ９により置換され、そしてここで該環は、炭素又は窒素上で１又は２のＣ１−４アルキル基により随意にさらに置換されてもよい。本発明の別の側面において、Ｒ１とＲ２は、それらが付く窒素と一緒に、ホスホノオキシ、ホスホノオキシメチル、２−ホスホノオキシエチル及びＮ−エチル−Ｎ−（２−ホスホノオキシエチル）アミノメチル及びＮ−（２−ホスホノオキシエチル）アミノメチルより選択される基により置換されるピペリジン、ピロリジン又はピペラジン環を形成し、そしてここで該環は、１又は２のメチルにより随意にさらに置換されてもよい。本発明のさらなる側面において、Ｒ１とＲ２は、それらが付く窒素と一緒に、４−（ホスホノオキシメチル）ピペリジニル、２−（ホスホノオキシメチル）ピロリジニル、４−（２−ホスホノオキシエチル）ピペラジニル、３−（ホスホノオキシ）ピロリジニル、３−（ホスホノオキシ）ピペリジニル、２−［Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ホスホノオキシエチル）アミノメチル］ピロリジニル、４−（ホスホノオキシ）ピペリジニル、２−［Ｎ−（２−ホスホノオキシエチル）アミノメチル］ピロリジニル、４−（２−ホスホノオキシエチル）ピペリジニル、２−（２−ホスホノオキシエチル）ピロリジニル及び２−（２−ホスホノオキシエチル）ピペリジニルを形成する。
【００３５】
本発明の１つの側面において、Ｒ３は、Ｃ１−４アルコキシ又は水素である。別の側面において、Ｒ３は、メトキシである。別の側面において、Ｒ３は、水素である。
１つの側面において、Ｒ４は、１又は２のフルオロ又はクロロにより随意に置換されてもよいフェニルである。別の側面において、Ｒ４は、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル及び２，５−ジフルオロフェニルである。別の側面において、Ｒ４は、３−フルオロフェニルである。別の側面において、Ｒ４は、３−クロロフェニルである。別の側面において、Ｒ４は、３，５−ジフルオロフェニルである。別の側面において、Ｒ４は、３，４−ジフルオロフェニルである。別の側面において、Ｒ４は、２−フルオロフェニルである。別の側面において、Ｒ４は、２，３−ジフルオロフェニルである。別の側面において、Ｒ４は、２，４−ジフルオロフェニルである。別の側面において、Ｒ４は、２，５−ジフルオロフェニルである。
【００３６】
１つの側面において、Ｒ５は、水素又はメチルである。
本発明の１つの側面において、Ｒ６は、水素、フルオロ、クロロ又はメチルである。別の側面において、Ｒ６は、水素である。
【００３７】
本発明の１つの側面において、Ｒ７は、水素、フルオロ、クロロ又はメチルである。別の側面において、Ｒ７は、水素である。
１つの側面において、Ｒ８は、２−ホスホノオキシエチルである。
【００３８】
本発明の１つの側面において、Ｒ９は、水素、メチル又はエチルである。
本発明の１つの側面において、Ｒ１０は、水素、メチル又はエチルである。
本発明の１つの側面において、Ｒ１１は、水素、メチル又はエチルである。
【００３９】
本発明の１つの側面において、Ｒ１２は、水素又はメチルである。
本発明の１つの側面において、Ｒ１３は、水素又はメチルである。
本発明の１つの側面において、Ｒ１４は、水素又はメチルである。
【００４０】
好ましい化合物の群は、式（Ｉ）［式中：
Ａは、上記に定義される式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）又は（ｆ）の基であり；
Ｘは、ＮＨであり；
ｍは、１、２又は３であり；
Ｚは、−ＮＲ１Ｒ２であり；
Ｒ１は、ホスホノオキシにより置換されるＣ１−５アルキルであり；
Ｒ２は、水素、２−プロピニル、メチル、エチル、ブチル、シクロプロピルであり、ここで後の４つの基は、フルオロ、クロロ、メトキシ及びエトキシにより随意に置換されてもよく；
Ｒ３は、Ｃ１−４アルコキシ又は水素であり；
Ｒ４は、１又は２のフルオロ又はクロロにより随意に置換されてもよいフェニルであり；
Ｒ５は、水素又はメチルであり；そして
Ｒ６とＲ７は、独立して、水素、フルオロ、クロロ又はメチルである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩である。
【００４１】
別の好ましい化合物の群は、式（Ｉ）［式中：
Ａは、上記に定義される式（ａ）の基であり；
Ｘは、ＮＨであり；
ｍは、０、１又は２であり；
Ｚは、−ＮＲ１Ｒ２、又は窒素原子を含有する、炭素原子により連結した４〜７員の飽和環であり、該環は、炭素又は窒素上で、ホスホノオキシ又はホスホノオキシにより置換されるＣ１−４アルキルにより置換され；
Ｒ１は、ホスホノオキシにより置換されるＣ１−５アルキルであり；
Ｒ２は、水素及びＣ１−４アルキルより選択される基である（該Ｃ１−４アルキルは、ハロ又はＣ１−４アルコキシにより随意に置換されてもよい）、又はＲ２は、Ｃ３−６シクロアルキル又はＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルより選択される基であり；
Ｒ３は、Ｃ１−４アルコキシ又は水素であり；
Ｒ４は、１又は２のフルオロ又はクロロにより随意に置換されてもよいフェニルであり；
Ｒ５は、水素又はメチルであり；そして
Ｒ６とＲ７は、独立して、水素、フルオロ、クロロ又はメチルである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩である。
【００４２】
別の好ましい群の化合物は、式（Ｉ）［式中：
Ａは、上記に定義される式（ａ）の基であり；
Ｘは、ＮＨであり；
ｍは、０、１又は２であり；
Ｚは、−ＮＲ１Ｒ２であり；
Ｒ１は、ホスホノオキシにより置換されるＣ１−５アルキルであり；
Ｒ２は、水素、２−プロピニル、メチル、エチル、ブチル、シクロプロピルであり、ここで後の４つの基は、フルオロ、クロロ、メトキシ及びエトキシにより随意に置換されてもよく；
Ｒ３は、メトキシであり；
Ｒ４は、１又は２のフルオロ又はクロロにより随意に置換されてもよいフェニルであり；
Ｒ５は、水素又はメチルであり；そして
Ｒ６とＲ７は、独立して、水素、フルオロ、クロロ又はメチルである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩である。
【００４３】
別の好ましい群の化合物は、式（Ｉ）［式中：
Ａは、上記に定義される式（ａ）の基であり；
Ｘは、ＮＨであり；
ｍは、０、１又は２であり；
Ｚは、−ＮＲ１Ｒ２、又は窒素原子を含有する、炭素原子により連結した４〜７員の飽和環であり、該環は、炭素又は窒素上で、ホスホノオキシ又はホスホノオキシにより置換されるＣ１−４アルキルにより置換され；
Ｒ１は、ホスホノオキシにより置換されるＣ１−５アルキルであり；
Ｒ２は、水素、２−プロピニル、メチル、エチル、ブチル、シクロプロピルであり、ここで後の４つの基は、フルオロ、クロロ、メトキシ及びエトキシにより随意に置換されてもよく；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、１又は２のフルオロ又はクロロにより随意に置換されてもよいフェニルであり；
Ｒ５は、水素又はメチルであり；そして
Ｒ６とＲ７は、独立して、水素、フルオロ、クロロ又はメチルである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩である。
【００４４】
別の好ましい化合物の群は、式（Ｉ）［式中：
Ａは、上記に定義される式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）又は（ｆ）の基であり；
Ｘは、ＮＨであり；
ｍは、１、２又は３であり；
Ｚは、−ＮＲ１Ｒ２であり；
Ｒ１とＲ２は、それらが付く窒素と一緒に、さらなる窒素原子を随意に含有してもよい飽和の５〜６員環を形成し、ここで該環は、炭素又は窒素上でホスホノオキシ及びＣ１−４アルキルより選択される基により置換され、該Ｃ１−４アルキルは、ホスホノオキシ又は−ＮＲ８Ｒ９により置換され、そしてここで該環は、炭素又は窒素上で１又は２のＣ１−４アルキル基により随意にさらに置換されてもよく；
Ｒ４は、１又は２のフルオロ又はクロロにより随意に置換されてもよいフェニルであり；
Ｒ５は、水素又はメチルであり；そして
Ｒ６とＲ７は、独立して、水素、フルオロ、クロロ又はメチルであり；
Ｒ８は、２−ホスホノオキシエチルであり；そして
Ｒ９は、水素、メチル又はエチルである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩である。
【００４５】
さらに好ましい化合物の群は、式（Ｉ）［式中：
Ａは、上記に定義される式（ａ）の基であり；
Ｘは、ＮＨであり；
ｍは、１、２又は３であり；
Ｚは、−ＮＲ１Ｒ２、又は窒素原子を含有する、炭素原子により連結した４〜７員の飽和環であり、該環は、炭素又は窒素上で、ホスホノオキシ又はホスホノオキシにより置換されるＣ１−４アルキルにより置換され；
Ｒ１とＲ２は、それらが付く窒素と一緒に、さらなる窒素原子を随意に含有してもよい飽和の５〜６員環を形成し、ここで該環は、炭素又は窒素上でホスホノオキシ及びＣ１−４アルキルより選択される基により置換され、該Ｃ１−４アルキルは、ホスホノオキシ又は−ＮＲ８Ｒ９により置換され、そしてここで該環は、炭素又は窒素上で１又は２のＣ１−４アルキル基により随意にさらに置換されてもよく；
Ｒ３は、Ｃ１−４アルコキシ又は水素であり；
Ｒ４は、１又は２のフルオロ又はクロロにより随意に置換されてもよいフェニルであり；
Ｒ５は、水素又はメチルであり；そして
Ｒ６とＲ７は、独立して、水素、フルオロ、クロロ又はメチルであり；
Ｒ８は、２−ホスホノオキシエチルであり；そして
Ｒ９は、水素、メチル又はエチルである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩である。
【００４６】
さらに好ましい化合物の群は、式（Ｉ）［式中：
Ａは、上記に定義される式（ａ）の基であり；
Ｘは、ＮＨであり；
ｍは、１、２又は３であり；
Ｚは、−ＮＲ１Ｒ２、又は窒素原子を含有する、炭素原子により連結した４〜７員の飽和環であり、該環は、炭素又は窒素上で、ホスホノオキシ又はホスホノオキシにより置換されるＣ１−４アルキルにより置換され；
Ｒ１とＲ２は、それらが付く窒素と一緒に、ホスホノオキシ、ホスホノオキシメチル、２−ホスホノオキシエチル及びＮ−エチル−Ｎ−（２−ホスホノオキシエチル）アミノメチル及びＮ−（２−ホスホノオキシエチル）アミノメチルより選択される基により置換されるピペリジン、ピロリジン又はピペラジン環を形成し、ここで該環は、１又は２のメチルにより随意にさらに置換されてもよく；
Ｒ３は、メトキシであり；
Ｒ４は、１又は２のフルオロ又はクロロにより随意に置換されてもよいフェニルであり；
Ｒ５は、水素又はメチルであり；そして
Ｒ６とＲ７は、独立して、水素、フルオロ、クロロ又はメチルであり；
Ｒ８は、２−ホスホノオキシエチルであり；そして
Ｒ９は、水素、メチル又はエチルである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩である。
【００４７】
さらに好ましい化合物の群は、式（Ｉ）［式中：
Ａは、上記に定義される式（ａ）の基であり；
Ｘは、ＮＨであり；
ｍは、１、２又は３であり；
Ｚは、−ＮＲ１Ｒ２、又は窒素原子を含有する、炭素原子により連結した４〜７員の飽和環であり、該環は、炭素又は窒素上で、ホスホノオキシ又はホスホノオキシにより置換されるＣ１−４アルキルにより置換され；
Ｒ１とＲ２は、それらが付く窒素と一緒に、ホスホノオキシ、ホスホノオキシメチル、２−ホスホノオキシエチル及びＮ−エチル−Ｎ−（２−ホスホノオキシエチル）アミノメチル及びＮ−（２−ホスホノオキシエチル）アミノメチルより選択される基により置換されるピペリジン、ピロリジン又はピペラジン環を形成し、ここで該環は、１又は２のメチルにより随意にさらに置換されてもよく；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、１又は２のフルオロ又はクロロにより随意に置換されてもよいフェニルであり；
Ｒ５は、水素又はメチルであり；そして
Ｒ６とＲ７は、独立して、水素、フルオロ、クロロ又はメチルであり；
Ｒ８は、２−ホスホノオキシエチルであり；そして
Ｒ９は、水素、メチル又はエチルである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩である。
【００４８】
本発明の別の側面において、本発明の好ましい化合物は：
リン酸二水素（１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）メチル；
リン酸二水素（（２Ｒ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル；
リン酸二水素２−（４−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシ−キナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペラジン−１−イル）エチル；
リン酸二水素１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−イル；
リン酸二水素１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−３−イル；
リン酸二水素２−（エチル（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）アミノ）エチル；
リン酸二水素（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル；
リン酸二水素２−（エチル（（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）エチル；
リン酸二水素１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル；
リン酸二水素２−（（（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）エチル；
リン酸二水素２−（（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）アミノ）エチル；
リン酸二水素３−（エチル（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）アミノ）プロピル；
リン酸二水素２−（（２−フルオロエチル）（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）アミノ）エチル；
リン酸二水素２−（１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）エチル；
リン酸二水素２−（（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）（２−メトキシエチル）アミノ）エチル；
リン酸二水素２−（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）エチル；
リン酸二水素２−（（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）アミノ）−２−メチルプロピル；
リン酸二水素（（２Ｒ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル；
リン酸二水素２−（１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）エチル；
リン酸二水素２−（４−（３−（（４−（（５−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペラジン−１−イル）エチル；
リン酸二水素２−（（３−（（４−（（５−（２−（（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）（メチル）アミノ）エチル；
リン酸二水素（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル；
リン酸二水素（１Ｒ）−２−（（３−（（４−（（５−（２−（（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）アミノ）−１−メチルエチル；
リン酸二水素（（２Ｒ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル；
リン酸二水素（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル；
リン酸二水素１−（３−（（４−（（５−（２−（（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イルメチル；
リン酸二水素（１−（３−（（４−（（５−（２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）メチル；
リン酸二水素（（２Ｒ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル；
リン酸二水素（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル；
リン酸二水素２−（エチル（３−（（４−（（５−（２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）アミノ）エチル；
リン酸二水素２−（１−（３−（（４−（（５−（２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−２−イル）エチル；
リン酸二水素（（２Ｒ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル；
リン酸二水素（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル；
リン酸二水素２−（（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）（メチル）アミノ）エチル；
リン酸二水素２−（１−（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−２−イル）エチル；
リン酸二水素２−（（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）（エチル）アミノ）エチル；
リン酸二水素１−（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イルメチル；
リン酸二水素２−（４−（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシ−キナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペラジン−１−イル）エチル；
リン酸二水素３−（（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）アミノ）−３−メチルブチル；
リン酸二水素２−（（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）アミノ）−２−メチルプロピル；
リン酸二水素２−（（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）アミノ）エチル；
リン酸二水素（（２Ｒ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（２，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル；
リン酸二水素（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（２，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル；
リン酸二水素２−（（３−（（４−（（５−（２−（（２，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）（エチル）アミノ）エチル；
リン酸二水素（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル；
リン酸二水素２−（１−（３−（（４−（（５−（２−（（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−２−イル）エチル；
リン酸二水素２−｛シクロプロピル［３−（｛４−［（５−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）プロピル］アミノ｝エチル；
リン酸二水素２−｛シクロプロピル［３−（｛４−［（５−｛２−［（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）プロピル］アミノ｝エチル；
リン酸二水素（１−（２−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−４−イル）メチル；
リン酸二水素（（２Ｒ）−１−（２−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−イル）メチル；
リン酸二水素２−（４−（２−（（４−（（５−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル；
リン酸二水素２−（１−（２−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−２−イル）エチル；
リン酸二水素２−（１−（２−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−４−イル）エチル；
リン酸二水素４−（エチル（２−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブチル；
リン酸二水素２−（エチル（２−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）エチル）アミノ）エチル；
リン酸二水素（１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）キナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）メチル；及び
リン酸二水素２−｛４−［（｛４−［（５−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝エチル；
より選択されるもの、又はその医薬的に許容される塩である。
【００４９】
本発明のより好ましい化合物は：
リン酸二水素（１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）メチル；
リン酸二水素（（２Ｒ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル；
リン酸二水素２−（４−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシ−キナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペラジン−１−イル）エチル；
リン酸二水素１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−イル；
リン酸二水素１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−３−イル；
リン酸二水素（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル；
リン酸二水素２−（エチル（（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）エチル；
リン酸二水素１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル；
リン酸二水素２−（（（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）エチル；
リン酸二水素２−（１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）エチル；
リン酸二水素２−（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）エチル；
リン酸二水素（（２Ｒ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル；
リン酸二水素２−（１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）エチル；
リン酸二水素２−（４−（３−（（４−（（５−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペラジン−１−イル）エチル；
リン酸二水素（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル；
リン酸二水素（（２Ｒ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル；
リン酸二水素（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル；
リン酸二水素１−（３−（（４−（（５−（２−（（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イルメチル；
リン酸二水素（１−（３−（（４−（（５−（２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）メチル；
リン酸二水素（（２Ｒ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル；
リン酸二水素（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル；
リン酸二水素２−（１−（３−（（４−（（５−（２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−２−イル）エチル；
リン酸二水素（（２Ｒ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル；
リン酸二水素（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル；
リン酸二水素２−（１−（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−２−イル）エチル；
リン酸二水素１−（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イルメチル；
リン酸二水素２−（４−（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシ−キナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペラジン−１−イル）エチル；
リン酸二水素（（２Ｒ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（２，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル；
リン酸二水素（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（２，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル；
リン酸二水素（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル；
リン酸二水素２−（１−（３−（（４−（（５−（２−（（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−２−イル）エチル；
リン酸二水素（１−（２−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−４−イル）メチル；
リン酸二水素（（２Ｒ）−１−（２−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−イル）メチル；
リン酸二水素２−（４−（２−（（４−（（５−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル；
リン酸二水素２−（１−（２−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−２−イル）エチル；
リン酸二水素２−（１−（２−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−４−イル）エチル；
リン酸二水素（１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）キナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）メチル；及び
リン酸二水素２−｛４−［（｛４−［（５−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝エチル；
より選択されるもの、又はその医薬的に許容される塩である。
【００５０】
本発明の別のより好ましい化合物は：
リン酸二水素２−（エチル（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）アミノ）エチル；
リン酸二水素２−（（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）アミノ）エチル；
リン酸二水素３−（エチル（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）アミノ）プロピル；
リン酸二水素２−（（２−フルオロエチル）（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）アミノ）エチル；
リン酸二水素２−（（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）（２−メトキシエチル）アミノ）エチル；
リン酸二水素２−（（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）アミノ）−２−メチルプロピル；
リン酸二水素２−（（３−（（４−（（５−（２−（（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）（メチル）アミノ）エチル；
リン酸二水素（１Ｒ）−２−（（３−（（４−（（５−（２−（（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）アミノ）−１−メチルエチル；
リン酸二水素２−（エチル（３−（（４−（（５−（２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）アミノ）エチル；
リン酸二水素２−（（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）（メチル）アミノ）エチル；
リン酸二水素２−（（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）（エチル）アミノ）エチル；
リン酸二水素３−（（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）アミノ）−３−メチルブチル；
リン酸二水素２−（（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）アミノ）−２−メチルプロピル；
リン酸二水素２−（（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）アミノ）エチル；
リン酸二水素２−（（３−（（４−（（５−（２−（（２，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）（エチル）アミノ）エチル；
リン酸二水素２−｛シクロプロピル［３−（｛４−［（５−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）プロピル］アミノ｝エチル；
リン酸二水素２−｛シクロプロピル［３−（｛４−［（５−｛２−［（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）プロピル］アミノ｝エチル；
リン酸二水素４−（エチル（２−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブチル；及び
リン酸二水素２−（エチル（２−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）エチル）アミノ）エチル；
より選択されるもの、又はその医薬的に許容される塩である。
【００５１】
本発明のさらにより好ましい化合物は：
リン酸二水素（１−（３−（（４−（（５−（２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）メチル；
リン酸二水素（（２Ｒ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル；
リン酸二水素（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル；
リン酸二水素２−（エチル（３−（（４−（（５−（２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）アミノ）エチル；及び
リン酸二水素２−（１−（３−（（４−（（５−（２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−２−イル）エチル；
より選択されるもの、又はその医薬的に許容される塩である。
【００５２】
本発明のなお別のより好ましい化合物は：
リン酸二水素（１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）メチル；
リン酸二水素（（２Ｒ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル；
リン酸二水素２−（４−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシ−キナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペラジン−１−イル）エチル；
リン酸二水素１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−イル；
リン酸二水素１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−３−イル；
リン酸二水素２−（エチル（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）アミノ）エチル；
リン酸二水素（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル；
リン酸二水素２−（エチル（（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）エチル；
リン酸二水素１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル；
リン酸二水素２−（（（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）エチル；
リン酸二水素２−（（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）アミノ）エチル；
リン酸二水素３−（エチル（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）アミノ）プロピル；
リン酸二水素２−（（２−フルオロエチル）（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）アミノ）エチル；
リン酸二水素２−（１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）エチル；
リン酸二水素２−（（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）（２−メトキシエチル）アミノ）エチル；
リン酸二水素２−（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）エチル；
リン酸二水素２−（（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）アミノ）−２−メチルプロピル；
リン酸二水素２−｛シクロプロピル［３−（｛４−［（５−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）プロピル］アミノ｝エチル；
リン酸二水素２−（１−（２−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−２−イル）エチル；
リン酸二水素２−（１−（２−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−４−イル）エチル；
リン酸二水素４−（エチル（２−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブチル；
リン酸二水素２−（エチル（２−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）エチル）アミノ）エチル；
リン酸二水素（１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）キナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）メチル；及び
リン酸二水素２−｛４−［（｛４−［（５−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝エチル；
より選択されるもの、又はその医薬的に許容される塩である。
【００５３】
本発明のなおさらにより好ましい化合物は：
リン酸二水素（（２Ｒ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル；
リン酸二水素（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル；
リン酸二水素２−（（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）（メチル）アミノ）エチル；
リン酸二水素２−（１−（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−２−イル）エチル；
リン酸二水素２−（（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）（エチル）アミノ）エチル；
リン酸二水素１−（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イルメチル；
リン酸二水素２−（４−（３−（（４−（（５−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシ−キナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペラジン−１−イル）エチル；
リン酸二水素３−（（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）アミノ）−３−メチルブチル；
リン酸二水素２−（（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）アミノ）−２−メチルプロピル；
リン酸二水素２−（（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）アミノ）エチル；
リン酸二水素２−｛シクロプロピル［３−（｛４−［（５−｛２−［（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）プロピル］アミノ｝エチル；
リン酸二水素（１−（２−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−４−イル）メチル；
リン酸二水素（（２Ｒ）−１−（２−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−イル）メチル；及び
リン酸二水素２−（４−（２−（（４−（（５−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル；
より選択されるもの、又はその医薬的に許容される塩である。
【００５４】
本発明の別のより好ましい化合物は：
リン酸二水素（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル；又は
リン酸二水素２−（１−（３−（（４−（（５−（２−（（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−２−イル）エチル、又はその医薬的に許容される塩である。
【００５５】
さらにより好ましい化合物は：
リン酸二水素（（２Ｒ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（２，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル；
リン酸二水素（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（２，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル；及び
リン酸二水素２−（（３−（（４−（（５−（２−（（２，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）（エチル）アミノ）エチル；
より選択されるもの、又はその医薬的に許容される塩である。
【００５６】
別のより好ましい化合物は：
リン酸二水素（（２Ｒ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル；
リン酸二水素（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル；及び
リン酸二水素１−（３−（（４−（（５−（２−（（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イルメチル；
より選択されるもの、又はその医薬的に許容される塩である。
【００５７】
本発明のなおより好ましい化合物は：
リン酸二水素２−（４−（３−（（４−（（５−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペラジン−１−イル）エチル；
リン酸二水素２−（（３−（（４−（（５−（２−（（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）（メチル）アミノ）エチル；
リン酸二水素（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル；及び
リン酸二水素（１Ｒ）−２−（（３−（（４−（（５−（２−（（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）アミノ）−１−メチルエチル；
より選択されるもの、又はその医薬的に許容される塩である。
【００５８】
別の好ましい化合物は：
リン酸二水素（（２Ｒ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル；又は
リン酸二水素２−（１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）エチル、又はその医薬的に許容される塩である。
【００５９】
特に好ましい化合物は：
リン酸二水素（（２Ｒ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル；
リン酸二水素２−（４−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシ−キナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペラジン−１−イル）エチル；
リン酸二水素２−（エチル（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）アミノ）エチル；
リン酸二水素（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル；
リン酸二水素２−（エチル（（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）エチル；
リン酸二水素１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル；
リン酸二水素２−（１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）エチル；
リン酸二水素２−（（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）（２−メトキシエチル）アミノ）エチル；
リン酸二水素２−（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）エチル；
リン酸二水素２−（４−（３−（（４−（（５−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペラジン−１−イル）エチル；
リン酸二水素２−（（３−（（４−（（５−（２−（（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）（メチル）アミノ）エチル；
リン酸二水素（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル；
リン酸二水素（（２Ｒ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル；
リン酸二水素（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル；
リン酸二水素２−（（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）（メチル）アミノ）エチル；
リン酸二水素２−（１−（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−２−イル）エチル；
リン酸二水素２−（（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）（エチル）アミノ）エチル；
リン酸二水素１−（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イルメチル；
リン酸二水素２−（４−（３−（（４−（（５−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシ−キナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペラジン−１−イル）エチル；
リン酸二水素３−（（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）アミノ）−３−メチルブチル；
リン酸二水素２−（（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）アミノ）−２−メチルプロピル；
リン酸二水素（１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）キナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）メチル；及び
リン酸二水素２−｛４−［（｛４−［（５−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝エチル；
より選択されるもの、又はその医薬的に許容される塩である。
【００６０】
別の側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の製造の方法を提供し、該方法は、式（ＩＩ）：
【００６１】
【化３】
2006516138.tif 000005
【００６２】
［式中、Ａ、Ｘ、ｍ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ９は、式（Ｉ）について定義される通りであり；Ｚ’は、−ＮＲ１’Ｒ２’、ヒドロキシ、Ｃ３−６シクロアルキル（該Ｃ３−６シクロアルキルは、ヒドロキシ又はヒドロキシにより置換されるＣ１−４アルキルにより置換される）、及び窒素原子を含有してさらなる窒素原子を随意に含有してもよい、炭素原子により連結した４〜７員環（該環は、飽和、不飽和、又は一部飽和でよく、ここで該環は、炭素又は窒素上でヒドロキシ又はヒドロキシにより置換されるＣ１−４アルキルにより置換され、そしてここで該環は、１、２又は３のハロ又はＣ１−４アルキル基により随意にさらに置換されてもよい）より選択される基であり；そしてＲ１’は、−ＣＯＲ８’、−ＣＯＮＲ８’Ｒ９又はＣ１−６アルキル（該Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシにより置換され、炭素又は窒素上で１又は２のハロ又はメトキシ基により随意にさらに置換されてもよい）であり；Ｒ２’は、水素、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−６アルキル｛（該Ｃ１−６アルキルは、１、２、又は３のハロ又はＣ１−４アルコキシ基又は−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１（ここでｐは、０、１又は２である）又はヒドロキシにより随意に置換されてもよい）より選択される基であるか、又は、Ｒ２は、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルより選択される基である；又はＲ１’とＲ２’は、それらが付く窒素と一緒に、さらなる窒素原子を随意に含有してもよい、飽和、不飽和、又は一部飽和でよい４〜７員環を形成し、ここで該環は、炭素又は窒素上で、ヒドロキシとヒドロキシ又は−ＮＲ８’Ｒ９により置換されるＣ１−４アルキルより選択される基により置換され、そしてここで該環は、炭素又は窒素上で１、２又は３のハロ又はＣ１−４アルキル基により随意にさらに置換されてもよく；そしてここでＲ８’は、ヒドロキシにより置換され、１又は２のハロ又はメトキシ基により随意にさらに置換されてもよいＣ１−４アルキルである］の化合物を適切なヒドロキシ基のリン酸化により式（Ｉ）の化合物へ変換すること；
そしてその後必要ならば：
ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換すること；及び／又は
ｉｉ）どの保護基も除去すること；及び／又は
ｉｉｉ）その医薬的に許容される塩を生成することを含む。
【００６３】
リン酸化は、好適には、不活性気体下に５〜３５℃で３０分〜４時間、１−Ｈテトラゾール（又は、Ｓ−エチルテトラゾール又は塩酸ピリジニウムのような好適な置換体）及びジｔｅｒｔ−ブチルジエチルホスホロアミダイト又はジベンジルジエチルホスホロアミダイトで処理することに続き、−１０〜２５℃で２〜１８時間、メタ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）又は３０％過酸化水素水のような酸化剤で処理することによって実施することができる。リン酸基を得るためのｔｅｒｔ−ブチル基の脱保護は、上記の試薬を用いた最終工程として必要とされ、１０〜３５℃で１２〜１８時間、１，４−ジオキサン中４．０Ｎ塩酸での処理によって容易に達成することができる。
【００６４】
この方法は、さらに、Ｚが−ＮＲ１’Ｒ２’である式（ＩＩ）の化合物の製造の方法を含む場合があり、該方法は、式（ＩＩＩ）：
【００６５】
【化４】
2006516138.tif 000006
【００６６】
［式中、Ｌは、ハロ（例えば、クロロ）のような脱離基である］の化合物の、式（ＩＶ）：
【００６７】
【化５】
2006516138.tif 000007
【００６８】
のアミンとの反応を含む。この方法に適した反応条件には、式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）のアミンの過剰量とともに、ジメチルアセトアミドのような不活性溶媒において、好適な触媒（ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム又はヨウ化カリウムのような）の添加を伴うか又は伴わずに、５０〜１００℃の温度で１２〜７２時間加熱することが含まれる。代わりの手順において、式（ＩＩＩ）中の脱離基Ｌはカルボキサルデヒドでよく、アミン（ＩＶ）との反応は、シアノホウ水素化ナトリウムのような還元剤を使用する還元条件下で行ってよい。
【００６９】
式（ＩＶ）のアミンは、当該技術分野で知られているか、又は当該技術分野で知られた方法を使用して、当業者が製造してもよい。
この方法は、さらに、ＸがＮＲ１４、Ｏ又はＳである、式（ＩＩＩ）の化合物の製造の方法を含む場合があり、該方法は、式（Ｖ）：
【００７０】
【化６】
2006516138.tif 000008
【００７１】
［式中、Ｒ’とＲ’’は、メチル及びエチルのようなアルキル基であり、Ｌは、式（ＩＩＩ）に関連して定義される］の化合物の、式（ＶＩ）：
【００７２】
【化７】
2006516138.tif 000009
【００７３】
［式中、Ｒは、水素でも、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）又はトリチルのような基でもよい］の化合物との反応を含む。そうした反応は、式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物と一緒に、酢酸のような溶媒において、１００〜１３０℃の温度で２〜１８時間加熱することといった、文献に記載される条件の範囲で達成することができる。
【００７４】
あるいは、この方法は、さらに、ＸがＮＲ１４、Ｏ又はＳである、式（ＩＩＩ）の化合物の製造の方法を含む場合があり、該方法は、式（ＶＩＩ）：
【００７５】
【化８】
2006516138.tif 000010
【００７６】
［式中、Ｒ＊は、ハロ（例、クロロ）のような脱離基である］の化合物の、式（ＶＩ）［式中、Ｒは、水素又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）又はトリチルのいずれかである］の化合物との反応を含む。こうした反応は、式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物と一緒に、イソプロパノール又はジメチルアセトアミドのような溶媒において、塩酸のような酸触媒の存在下に、８０〜１００℃の温度で２〜６時間加熱することといった、文献に記載される条件の範囲で達成することができる。あるいは、この反応は、水素化ナトリウムのような塩基を使用して実施してよく、つまり、この反応をジメチルホルムアミドのような不活性溶媒において、５０〜８０℃の温度で２〜６時間行ってよい。
【００７７】
式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）：
【００７８】
【化９】
2006516138.tif 000011
【００７９】
［式中、Ｐは、ベンジルのようなヒドロキシ保護基である］の化合物より、式（ＩＸ）： 
【００８０】
【化１０】
2006516138.tif 000012
【００８１】
［式中、Ｌ’は、ハロ（例、ブロモ）のような脱離基であり、Ｌは、式（ＩＩＩ）に関連して定義される通りである］の化合物との反応によって、製造することができる。
こうした反応は、式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＩＸ）の化合物と一緒に炭酸セシウムのような触媒の存在下に、アセトニトリルのような溶媒において、８０〜１００℃の温度で１〜４時間加熱することといった、文献に記載される条件の範囲で（文献にすでに記載の方法より選択される方法を使用する保護基の除去後に）達成することができる。
【００８２】
式（ＶＩＩＩ）の化合物の製造の方法は、式（Ｘ）：
【００８３】
【化１１】
2006516138.tif 000013
【００８４】
［式中、Ｐは、式（ＶＩＩＩ）に関連して定義される通りである］の化合物の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールのような好適なアセタールとの反応を含む。この反応は、好適には、トルエン又はベンゼンのような有機溶媒において、上昇温度で、簡便には溶媒の還流温度で実施する。
【００８５】
式（Ｘ）の化合物は、既知の化合物であるか、又は慣用法を使用して、当業者が製造してもよい。特に、式（Ｘ）の化合物は、式（ＸＩ）：
【００８６】
【化１２】
2006516138.tif 000014
【００８７】
［式中、Ｐは、式（ＶＩＩＩ）に関連して定義される通りである］の対応するニトロ化合物の還元によって製造することができる。好適な反応条件は、本明細書に例示する。
式（ＸＩ）の化合物は、式（ＸＩＩ）：
【００８８】
【化１３】
2006516138.tif 000015
【００８９】
［式中、Ｐは、式（ＶＩＩＩ）に関連して定義される通りである］の化合物のニトロ化（例えばニトロ化剤として硝酸を使用する）によって入手することができる。やはり、好適な反応条件は、本明細書に例示する。
【００９０】
式（ＸＩＩ）のニトリルは、本明細書に例示するように、式（ＸＩＩＩ）：
【００９１】
【化１４】
2006516138.tif 000016
【００９２】
の対応アルデヒドのヒドロキシルアミンとの反応によって誘導することができる。
この方法は、式（ＶＩＩ）による化合物の製造の方法をさらに含む場合があり、該方法は、式（ＸＩＶ）：
【００９３】
【化１５】
2006516138.tif 000017
【００９４】
［式中、Ｌ＊は、ヒドロキシ基である］の化合物の、塩化チオニル、塩化ホスホリル又は五塩化リンのような好適な塩素化剤との反応を含む。やはり、好適な反応条件は、本明細書に例示する。
【００９５】
式（ＸＩＶ）の化合物は、既知の化合物であるか、又はそれらは、慣用法を使用して、当業者が製造してもよい。特に、式（ＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＶ）：
【００９６】
【化１６】
2006516138.tif 000018
【００９７】
［式中、Ｌ”は、ハロ（フルオロ）のような脱離基である］の化合物の、式（ＸＶＩ）：
【００９８】
【化１７】
2006516138.tif 000019
【００９９】
［式中、Ｌ＊は、ヒドロキシ基である］の化合物との反応によって製造することができる。好適な反応条件は、本明細書に例示する。
式（ＸＶ）の化合物は、既知の化合物であるか、又はそれらは、慣用法を使用して、当業者が製造してもよい。特に、式（ＸＶ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ）：
【０１００】
【化１８】
2006516138.tif 000020
【０１０１】
［式中、Ｌ”は、ハロ（フルオロ）のような脱離基であり、Ｌ’”は、アルコキシ又はヒドロキシ基である］の化合物の、純正ホルムアミドとの、１４０〜２００℃の温度で３〜６時間の反応によって製造することができる。好適な反応条件は、本明細書に例示する。
【０１０２】
式（ＸＶＩＩ）の化合物は、既知の化合物であるか、又はそれらは、慣用法を使用して、当業者が製造してもよい。特に、式（ＸＶＩＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）：
【０１０３】
【化１９】
2006516138.tif 000021
【０１０４】
［式中、Ｌ”は、ハロ（フルオロ）のような脱離基であり、Ｌ’”は、アルコキシ又はヒドロキシ基である］の化合物の、水：ジクロロメタン溶媒系中の亜ニチオン酸ナトリウムのような還元剤を使用する、周囲温度で１〜３時間の還元によって製造することができる。
【０１０５】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＸ）：
【０１０６】
【化２０】
2006516138.tif 000022
【０１０７】
［式中、Ｌ”とＬ’”は、式（ＸＶＩＩＩ）に関連して定義される通りである］の化合物のニトロ化（例えばニトロ化剤として硝酸を使用する）によって入手することができる。やはり、好適な反応条件は、本明細書に例示する。
【０１０８】
この方法は、さらに、ＸがＮＲ１４、Ｏ又はＳである、式（ＶＩ）による化合物の製造の方法を含む場合があり、該方法は、式（ＸＸ）：
【０１０９】
【化２１】
2006516138.tif 000023
【０１１０】
［式中、Ｐは、好適な保護基である］の化合物の、溶媒（ジメチルアセトアミドのような）中のカップリング試薬（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩のような）及びジイソプロピルエチルアミンの存在下、不活性の無水条件下での式：ＨＮＲ４Ｒ５のアミンとの反応を含む。
【０１１１】
ＸがＮＨである、式（ＸＸ）の化合物は、式（ＸＸＩ）：
【０１１２】
【化２２】
2006516138.tif 000024
【０１１３】
と式（ＸＸＩＩ）：
【０１１４】
【化２３】
2006516138.tif 000025
【０１１５】
［式中、Ｌは、適切な脱離基である］の化合物より製造することができる。この反応に適した試薬及び反応条件には、窒素雰囲気下、０℃でのテトラヒドロフラン中の二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル及びトリエチルアミンの使用が含まれる。
【０１１６】
式（ＩＩＩ）の化合物は、酢酸のような溶媒において、反応混合物を１００〜１３０℃の温度で２〜１８時間加熱することといった、文献に記載される条件の範囲で式（ＸＸ）の化合物を式（Ｖ）の化合物と反応させることによって、それより（脱保護の後で）製造してもよい。次いで、この生成物、式（ＸＸＩＩＩ）：
【０１１７】
【化２４】
2006516138.tif 000026
【０１１８】
の化合物を、溶媒（ジメチルアセトアミドのような）中のカップリング剤（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩のような）及びジイソプロピルエチルアミンの存在下、不活性の無水条件下で式：ＨＮＲ４Ｒ５のアミンと反応させてよい。
【０１１９】
さらに、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、イソプロパノール又はジメチルアセトアミドのような溶媒において、塩酸のような酸触媒の存在下に反応混合物を８０〜１００℃の温度で２〜６時間加熱することといった、文献に記載される条件の範囲で式（ＸＸ）の脱保護化合物を式（ＶＩＩ）の化合物と反応させることによって製造してもよい。あるいは、この反応は、水素化ナトリウムのような塩基を使用して実施してよく、つまり、この反応をジメチルホルムアミドのような不活性溶媒において、５０〜８０℃の温度で２〜６時間行ってよい。
【０１２０】
複素芳香環を含む式（ＸＸＩ）の化合物は、文献に従って作製する。しかしながら、例示の目的では、Ａがチアゾール環であるとき、式（ＸＸＩ）の化合物は、以下のスキームに従って製造することができる：
【０１２１】
【化２５】
2006516138.tif 000027
【０１２２】
本発明の化合物中の様々な環置換基のあるものは、上記の方法に先立つか、又はその直後に標準的な芳香族置換反応によって導入するか、又は慣用の官能基修飾によって生成してよく、それ自体も本発明の方法の側面に含まれると理解されよう。こうした反応及び修飾には、例えば、芳香族置換反応の手段による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、及び置換基の酸化が含まれる。こうした手順の試薬及び反応条件は、化学の技術分野においてよく知られている。芳香族置換反応の特別な例には、濃硝酸を使用するニトロ基の導入、例えばハロゲン化アシル及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）をフリーデル・クラフツ条件の下で使用するアシル基の導入；ハロゲン化アルキル及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）をフリーデル・クラフツ条件の下で使用するアルキル基の導入；並びに、ハロゲン基の導入が含まれる。特別な修飾の例には、例えば、ニッケル触媒を用いた接触水素化、又は塩酸の存在下に加熱しながら鉄で処理することによる、ニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。
【０１２３】
本明細書に言及される反応のいくつかでは、化合物中の鋭敏な基を保護することが必要である／望ましい場合があることも理解されよう。保護化が必要であるか又は望ましい例と保護化に適した方法は、当業者に知られている。標準的な実践に従って、慣用の保護基を使用してよい（例示として、T. W. Green,「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、１９９１年、を参照のこと）。このように、反応体に、アミノ、カルボキシ又はヒドロキシのような基が含まれるならば、本明細書に言及される反応のいくつかでは該基を保護することが望ましい場合がある。
【０１２４】
アミノ又はアルキルアミノ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はｔｅｔｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル又はアロイル基、例えばベンゾイルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイル又はアルコキシカルボニル基のようなアシル基、又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって除去することができる。あるいは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸、又はリン酸、又はトリフルオロ酢酸のような好適な酸での処理により除去してよく、ベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により、又はルイス酸、例えばトリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素での処理によって除去してよい。一級アミノ基に適した代わりの保護基は、例えばフタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミンでの、又はヒドラジンでの処理により除去してよい。
【０１２５】
ヒドロキシ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイルのようなアシル基又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基との加水分解によって除去してよい。あるいは、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により除去してよい。
【０１２６】
カルボキシ基に適した保護基は、例えばエステル化基（例えばメチル又はエチル基であり、これは、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基での加水分解によって除去することができる）、又は例えばｔｅｒｔ−ブチル基（例えば、酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸での処理により除去することができる）、又は、例えばベンジル基（例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により除去することができる）である。
【０１２７】
保護基は、化学の技術分野でよく知られている慣用技術を使用して、合成中のどの好便な段階でも除去してよい。
本発明のさらなる側面によれば、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される希釈剤又は担体と組み合わせて含む医薬組成物が提供される。
【０１２８】
本発明の組成物は、経口使用（例えば、錠剤、トローチ剤、硬又は軟カプセル剤、水性又は油性の懸濁液剤、乳剤、分散性の散剤又は顆粒剤、シロップ剤又はエリキシル剤として）、局所使用（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、又は水性又は油性の溶液剤又は懸濁液剤として）、吸入による投与（例えば、微細粉末又は液体エアゾールとして）、通気による投与（例えば、微細粉末として）、又は腸管外投与（例えば、静脈内、皮下、筋肉内へ投薬する無菌の水性又は油性の溶液剤として、又は直腸投薬用の坐剤として）に適した形態であってよい。
【０１２９】
本発明の組成物は、当該技術分野でよく知られている慣用の医薬賦形剤を使用する慣用法により入手することができる。従って、経口使用に企図される組成物は、例えば、１以上の着色剤、甘味剤、芳香剤及び／又は保存剤を含有してよい。
【０１３０】
錠剤製剤に適した医薬的に許容される賦形剤には、例えば、乳糖、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム又は炭酸カルシウムのような不活性希釈剤、コーンスターチ又はアルギン酸のような造粒剤及び崩壊剤；デンプンのような結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクのような滑沢剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような保存剤、及び、アスコルビン酸のような抗酸化剤が含まれる。錠剤製剤は、被覆しなくても、又は、その崩壊と後続の胃腸管内での有効成分の吸収を変化させること、又はその安定性及び／又は外観を改善することのために被覆してもよく、いずれの場合でも当該技術分野でよく知られている慣用のコーティング剤及び手順を使用する。
【０１３１】
経口使用の組成物は、不活性の固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンとともに有効成分が混合される硬ゼラチンカプセル剤の形態であっても、又は、水又は落花生油、流動パラフィン、ダイズ油、ヤシ油、又は好ましくはオリーブ油のようなオイル、あるいは他の許容される担体とともに有効成分が混合される軟ゼラチンカプセル剤の形態であってもよい。
【０１３２】
一般に、水性懸濁液剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴムのような１以上の懸濁剤；レシチン、又は脂肪酸と酸化アルキレンの濃縮生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、又は長鎖脂肪族アルコールと酸化エチレンの濃縮生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのような、脂肪酸及びヘキシトールから派生する部分エステルと酸化エチレンの濃縮生成物、又は、長鎖脂肪族アルコールと酸化エチレンの濃縮生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールと又はモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのような、脂肪酸及びヘキシトールから派生する部分エステルと酸化エチレンの濃縮生成物、又は、長鎖脂肪族アルコールと酸化エチレンの濃縮生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールと又はモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのような、脂肪酸及びヘキシトールから派生する部分エステルと酸化エチレンの濃縮生成物、又は脂肪酸及びヘキシトール無水物から派生する部分エステルと酸化エチレンの濃縮生成物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンのような分散剤又は湿潤剤とともに、微細粉末の形態で有効成分を含有する。水性懸濁液剤はまた、１以上の保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような）、抗酸化剤（アスコルビン酸のような）、着色剤、芳香剤、及び／又は甘味剤（スクロース、サッカリン又はアスパルテームのような）を含有してよい。
【０１３３】
油性懸濁液剤は、植物油（落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油のような）又は鉱油（流動パラフィンのような）に有効成分を懸濁することによって製剤化することができる。油性懸濁液剤はまた、ミツロウ、固形パラフィン又はセチルアルコールのような増粘剤も含有してよい。口当たりのよい経口調製物を提供するために、上記に示したような甘味剤、及び芳香剤を加えてよい。上記組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加により保存することができる。
【０１３４】
水を加えて水性懸濁液剤又は溶液剤を調製するのに適した分散性又は凍結乾燥性の散剤及び顆粒剤は、一般に、分散又は湿潤剤、懸濁剤及び１以上の保存剤と一緒に有効成分を含有する。好適な分散又は湿潤剤と懸濁剤は、すでに上記のものにより例示されている。甘味剤、芳香剤、及び着色剤のような追加の賦形剤も存在してよい。
【０１３５】
本発明の医薬組成物は、水中油型の乳剤の形態であってもよい。油相は、オリーブ油又は落花生油のような植物油、又は例えば流動パラフィンのような鉱油、又はこれらのいずれかの混合物であってよい。好適な乳化剤は、例えば、アカシアゴムやトラガカントゴムのような天然に存在するゴム、大豆、レシチンのような天然に存在するホスファチド、脂肪酸及び無水へキシトールから派生するエステル又は部分エステル（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）、及びモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンのような、酸化エチレンと前記部分エステルの濃縮生成物であってよい。乳剤はまた、甘味剤、芳香剤及び保存剤を含有してよい。
【０１３６】
シロップ剤とエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテーム又はショ糖のような甘味剤とともに製剤化してよく、粘滑剤、保存剤、芳香剤及び／又は着色剤も含有してよい。
【０１３７】
本医薬組成物はまた、無菌の注射用水性又は油性懸濁液剤、溶液剤、乳剤、又は特別な系の形態であってよく、これは、上記に示した、１以上の適切な分散剤又は湿潤剤と懸濁剤を使用する既知の手順に従って製剤化することができる。無菌の注射用調製物はまた、非経口投与が許容される無毒の希釈剤又は溶媒中の無菌注射用溶液又は懸濁液、例えばポリエチレングリコールの溶液であってよい。
【０１３８】
坐剤製剤は、通常温度では固体であるが直腸温度では液体になるので、直腸中で融けて薬物を放出する好適な非刺激性の賦形剤と有効成分を混合することによって調製することができる。好適な賦形剤には、例えば、ココア脂とポリエチレングリコールが含まれる。
【０１３９】
一般に、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤のような局所製剤と水性又は油性の溶液剤又は懸濁液剤は、当該技術分野でよく知られた慣用法を使用して、慣用の、局所的に許容される担体又は希釈剤とともに有効成分を製剤化することによって入手することができる。
【０１４０】
通気投与用の組成物は、例えば、３０μｍ又はずっと小さい、好ましくは５μｍ以下、そしてより好ましくは５μｍと１μｍの間の平均径の粒子を含有する微細粉末の形態であってよく、粉末それ自体は有効成分を単独で、又は乳糖のような生理学的に許容される１以上の担体で希釈されて含んでなる。次いで、簡便には、通気吸入用の散剤は、例えば１〜５０ｍｇの有効成分を含有し、既知のクロモグリク酸ナトリウム剤の通気吸入に使用されるようなターボ吸入デバイスで使用するカプセルに保持される。
【０１４１】
吸入投与用の組成物は、微細固形物を含有するエアゾールか又は液体の小滴として有効成分を調合するように配置された慣用の加圧エアゾールの形態であってよい。揮発性フッ化炭化水素又は炭化水素のような慣用のエアゾール噴霧剤を使用してよく、エアゾールデバイスは、簡便には、目盛り量の有効成分を調合するように配置される。
【０１４２】
製剤に関するさらなる情報については、読者は、「医化学総覧（Comprehensive Medicinal Chemistry）」(Corwin Hansch; 編集委員長）、ペルガモン・プレス（１９９０年）の第５巻、２５．２章を参照のこと。
【０１４３】
故に、本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩が療法における使用のために提供される。さらに、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩が医薬品としての使用のために提供される。式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩はまた、１以上のＡｕｒｏｒａキナーゼの阻害が有益である疾患の治療に使用のために提供される。特に、Ａｕｒｏｒａ−Ａキナーゼ及び／又はＡｕｒｏｒａ−Ｂキナーゼの阻害が有益であり得ることが想定される。好ましくは、Ａｕｒｏｒａ−Ｂキナーゼの阻害が有益である。式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩は、癌のような過剰増殖性疾患、特に結直腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、膵臓癌又は膀胱癌及び腎癌、又は白血病又はリンパ腫の処置にさらなる使用がある。
【０１４４】
追加的に、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩は、ヒトのような温血動物の療法による治療の方法における使用のために提供される。この側面によれば、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩が、１以上のＡｕｒｏｒａキナーゼの阻害が有益である疾患に罹患しているヒトを処置する方法における使用のために提供され、該方法は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量をその必要な人へ投与する工程を含んでなる。特に、Ａｕｒｏｒａ−Ａキナーゼ及び／又はＡｕｒｏｒａ−Ｂキナーゼの阻害が有益であり得ることが想定される。好ましくは、Ａｕｒｏｒａ−Ｂキナーゼの阻害が有益である。さらに、癌のような過剰増殖性疾患、特に結直腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、膵臓癌又は膀胱癌及び腎癌、又は白血病又はリンパ腫に罹患しているヒトを処置する方法における使用のために式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩が提供され、該方法は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量をその必要な人へ投与する工程を含んでなる。
【０１４５】
本発明の別の側面において、１以上のＡｕｒｏｒａキナーゼの阻害が有益である疾患の処置用医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用が提供される。特に、Ａｕｒｏｒａ−Ａキナーゼ及び／又はＡｕｒｏｒａ−Ｂキナーゼの阻害が有益であり得ることが想定される。好ましくは、Ａｕｒｏｒａ−Ｂキナーゼの阻害が有益である。本発明の別の側面において、癌のような過剰増殖性疾患、特に結直腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、膵臓癌又は膀胱癌及び腎癌、又は白血病又はリンパ腫の処置用医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用が提供される。
【０１４６】
上記に述べた治療使用では、投与する用量は、利用する化合物、投与の形式、所望される処置、適応となる障害、そして動物又は患者の年齢及び性別に応じて変動するものである。従って、用量のサイズは、よく知られた医学の諸原理に従って算出される。
【０１４７】
治療又は予防の目的で式（Ｉ）の化合物を使用するときには、一般に、分割用量で求められるならば、例えば、０．５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲で１日用量が受けられるようにそれを投与する。一般に、非経口投与が利用されるときは、より低い用量が投与される。従って、例えば、静脈内投与では、例えば０．０５ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量が概して使用される。同様に、吸入による投与では、例えば０．０５ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量が使用される。
【０１４８】
本明細書に定義される処置は、単独療法として適用しても、又は、本発明の化合物に加えて、慣用的な外科又は放射線療法、又は化学療法を伴ってもよい。そのような化学療法には、以下の抗腫瘍剤カテゴリーの１以上が含まれる場合がある：
（ｉ）アルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン及びニトロソ尿素）；代謝拮抗剤（例えば、５−フルオロウラシル及びテガフールといったフルオロピリミジン類のような抗葉酸剤、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、及びヒドロキシ尿素）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシンブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン類）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイドと、タキソール及びタキソテレのようなタキソイド類）；及びトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、及びカンプトテシン）のような、医科腫瘍学において使用されるような抗増殖／抗新生物薬とその組合せ；
（ｉｉ）抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及び酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＬアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリン及びブセレリン）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール及びエキセメスタン）、及びフィナステリドのような５α−レダクターゼ阻害剤といった、細胞増殖抑止剤；
（ｉｉｉ）癌細胞浸潤を阻害する薬剤（例えば、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤とウロキナーゼプラスミノゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤）；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤、例えば、そのような阻害剤には、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体のトラスツツマブ［ＨｅｒｃｅｐｔｉｎＴＭ］と抗ｅｒｂＢ１抗体のセツキシマブ［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、及びセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、表皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）、及び６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）のようなＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤）、例えば血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、並びに、例えば肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤が含まれる；
（ｖ）血管内皮増殖因子の効果を阻害するような抗血管新生剤（例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体のベバシツマブ［ＡｖａｓｔｉｎＴＭ］、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６、及びＷＯ９８／１３３５４号に開示されるような化合物）と、他の機序により作用する化合物（例えば、リノマイド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、及びアンジオスタチン）；
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４のような血管傷害剤と国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４、及びＷＯ０２／０８２１３号に開示される化合物；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えば、ＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンスのような、上記に列挙される標的へ指向されるもの；
（ｖｉｉｉ）例えば、異常ｐ５３又は異常ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２、ＧＤＥＰＴ（遺伝子指向型酵素プロドラッグ療法）のような異常遺伝子を置換するアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、又は細菌の窒素レダクターゼ酵素を使用するようなアプローチ、及び、多剤耐性遺伝子治療のような化学療法又は放射線療法への患者耐性を高めるアプローチが含まれる、遺伝子治療アプローチ；
（ｉｘ）例えば、インターロイキン２、インターロイキン４又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインでのトランスフェクションのような、患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるための ex vivo 及び in vivo アプローチ、Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた樹状細胞のようなトランスフェクトされた免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた腫瘍細胞系を使用するアプローチ、及び抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチが含まれる、免疫療法アプローチ。
【０１４９】
さらに、本発明の化合物は、１以上の細胞周期阻害剤と組み合わせて使用してよい。特に、ｂｕｂ１、ｂｕｂＲ１又はＣＤＫを阻害する細胞周期阻害剤と一緒にである。こうした併用療法は、治療薬の個別成分の同時、連続又は分離投薬により達成することができる。このような組合せ製品は、本明細書に記載の投与量範囲内にある本発明の化合物と承認された投与量範囲内にある他の医薬活性剤を利用する。
【０１５０】
治療用医薬品における使用に加えて、式（Ｉ）の化合物とその医薬的に許容される塩は、新たな治療薬剤の探索の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及びマウスのような実験動物において細胞周期活性の阻害剤の効果を評価するための in vitro 及び in vivo 試験系の開発及び標準化における薬理学的ツールとしても有用である。
【０１５１】
上記の他の医薬組成物、プロセス、方法、使用、及び医薬品製造の特徴では、本明細書に記載される本発明の化合物の代わりの好ましい態様も適用される。
本発明の化合物は、Ａｕｒｏｒａキナーゼ、特にＡｕｒｏｒａ−Ａ及び／又はＡｕｒｏｒａ−Ｂのセリン−スレオニンキナーゼ活性を阻害し、それにより細胞周期と細胞増殖を阻害する。これらの特性は、例えば、以下に示す手順の１以上を使用して評価することができる。理論的な束縛に縛られることを望まないが、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物は、プロドラッグとして作用し得ると考えられている。以下に示す手順（ｃ）及び（ｄ）では、式（Ｉ）の化合物に存在するホスホノオキシ基が in situ で切断されてヒドロキシ基を生じ、そのような切断がこれらのアッセイにおける活性に必要であると考えられる。
【０１５２】
（ａ）in vitro Ａｕｒｏｒａ−Ａキナーゼ阻害試験
このアッセイは、セリン−スレオニンキナーゼ活性を阻害する試験化合物の能力を決定する。Ａｕｒｏｒａ−ＡをコードするＤＮＡは、全遺伝子合成によるか又はクローニングにより入手することができる。次いで、このＤＮＡを好適な発現系において発現させて、セリン−スレオニンキナーゼ活性のあるポリペプチドを入手することができる。Ａｕｒｏｒａ−Ａの場合、コード配列をポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によりｃＤＮＡから単離し、バキュロウイルス発現ベクターｐＦａｓｔＢａｃ  ＨＴｃ（ギブコＢＲＬ／ライフテクノロジーズ）のＢａｍＨ１及びＮｏｔ１制限エンドヌクレアーゼ部位へクローニングした。５’ＰＣＲプライマーは、Ａｕｒｏｒａ−Ａコード配列に対して５’の制限エンドヌクレアーゼＢａｍＨ１についての認識配列を含有した。これにより、６−ヒスチジン残基、スペーサー領域、及びｐＦａｓｔＢａｃ  ＨＴｃベクターによりコードされるｒＴＥＶプロテアーゼ切断部位とインフレームでＡｕｒｏｒａ−Ａ遺伝子を挿入することが可能になった。３’ＰＣＲプライマーは、Ａｕｒｏｒａ−Ａ終止コドンを、終止コドンと制限エンドヌクレアーゼＮｏｔ１の認識部位が続く追加コード配列で置き換えた。この追加コード配列（５’ＴＡＣ  ＣＣＡ  ＴＡＣ  ＧＡＴ  ＧＴＴ  ＣＣＡ  ＧＡＴ  ＴＡＣ  ＧＣＴ  ＴＣＴ  ＴＡＡ３’）は、ポリペプチド配列：ＹＰＹＤＶＰＤＹＡＳをコードした。インフルエンザ血球凝集素タンパク質より派生したこの配列は、特定のモノクローナル抗体を使用して同定することができるタグエピトープ配列としてしばしば使用される。故に、この組換えｐＦａｓｔＢａｃベクターは、Ｎ末端に６−ｈｉｓタグが付き、Ｃ末端にインフルエンザ血球凝集素エピトープタグの付いた、Ａｕｒｏｒａ−Ａタンパク質をコードした。組換えＤＮＡ分子の組立てについての方法の詳細は、標準テキスト、例えば、Sambrook et al. 1989,「分子クローニング−実験マニュアル（Molecular Cloning - A Laboratory Manual）」第２版、コールドスプリングハーバーラボラトリープレス、及び Ausubel et al. 1999,「分子生物学の最新プロトコール（Current Protocols in Molecular Biology）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社に見出すことができる。
【０１５３】
組換えウイルスの産生は、ギブコＢＲＬからの製造業者のプロトコールに従って実施することができる。簡潔に言えば、Ａｕｒｏｒａ−Ａ遺伝子を担うｐＦａｓｔＢａｃ−１ベクターでバキュロウイルスゲノム（バクミドＤＮＡ）を含有する大腸菌（E. coli）ＤＨ１０Ｂａｃ細胞を形質転換させ、細胞中での転位イベントにより、ゲンタマイシン耐性遺伝子とバキュロウイルスポリヘドリンプロモーターを含むＡｕｒｏｒａ−Ａ遺伝子を含有するｐＦａｓｔＢａｃベクターの領域を、バクミドＤＮＡ中へ直に転位させた。ゲンタマイシン、カナマイシン、テトラサイクリン及びＸ−ｇａｌでの選択により、生じる白色のコロニーは、Ａｕｒｏｒａ−Ａをコードする組換えバクミドＤＮＡを含有するはずである。いくつかのＢＨ１０Ｂａｃ白色コロニーの小量スケール培養物よりバクミドＤＮＡを抽出し、１０％血清含有ＴＣ１００培地（ギブコＢＲＬ）において増殖させた Spodoptera frugiperda Ｓｆ２１細胞中へ、製造業者の使用説明書に従ってＣｅｌｌＦＥＣＴＩＮ試薬（ギブコＢＲＬ）を使用してトランスフェクトした。トランスフェクションから７２時間後に細胞培養基を収集することによって、ウイルス粒子を採取した。０．５ｍｌの培地を使用して、１ｘ１０７細胞／ｍｌを含有するＳｆ２１の１００ｍｌ懸濁培養物に感染させた。感染から４８時間後に細胞培養基を採取し、標準プラークアッセイ法を使用してウイルス力価を定量した。ウイルスストックを使用してＳｆ９及び「高位（High）５」細胞に３の感染多重度（ＭＯＩ）で感染させ、組換えＡｕｒｏｒａ−Ａタンパク質の発現を確かめた。
【０１５４】
Ａｕｒｏｒａ−Ａキナーゼ活性の大量スケール発現では、Ｓｆ２１昆虫細胞を、１０％胎仔ウシ血清（Ｖｉｒａｌｅｘ）及び０．２％  Ｆ６８  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（シグマ）で補充したＴＣ１００培地において、Ｗｈｅａｔｏｎローラーリグ上に３ｒｐｍ、２８℃で増殖させた。細胞密度が１．２ｘ１０６細胞／ｍｌに達したとき、プラーク−ピュア（plaque-pure）のＡｕｒｏｒａ−Ａ組換えウイルスにより１の感染多重度で感染させ、４８時間後に採取した。後続のすべての精製工程は、４℃で実施した。全部で２．０ｘ１０８の細胞を含有する凍結昆虫細胞ペレットを融かし、３ｘ１０７の細胞につき１．０ｍｌを使用して、溶解緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ’−［２−エタンスルホン酸］）４℃でｐＨ７．４，１００ｍＭ  ＫＣｌ，２５ｍＭ  ＮａＦ，１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４，１ｍＭ  ＰＭＳＦ（フッ化フェニルメチルスルホニル），２ｍＭ  ２−メルカプトエタノール，２ｍＭイミダゾール，１μｇ／ｍｌ  アプロチニン，１μｇ／ｍｌ  ペプスタチン，１μｇ／ｍｌ  ロイペプチン）で希釈した。溶解は、ｄｏｕｎｃｅホモジェナイザーを使用して達成し、その後で溶解液を４１，０００ｇで３５分間遠心分離した。吸引した上清を、溶解緩衝液で平衡化した、５００μｌ  Ｎｉ  ＮＴＡ（ニトリロ三酢酸）アガロース（Ｑｉａｇｅｎ，製品番号３０２５０）を含有する、直径５ｍｍのクロマトグラフィーカラム上へ注いだ。１２ｍｌの溶解緩衝液に続き、７ｍｌの洗浄緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ４℃でｐＨ７．４，１００ｍＭ  ＫＣｌ，２０ｍＭイミダゾール，２ｍＭ  ２−メルカプトエタノール）でカラムを洗浄した後で、溶出液のＵＶ吸光度がベースラインレベルに達した。結合したＡｕｒｏｒａ−Ａタンパク質は、溶出緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ４℃でｐＨ７．４，１００ｍＭ  ＫＣｌ，４００ｍＭイミダゾール，２ｍＭ  ２−メルカプトエタノール）を使用して、カラムより溶出させた。ＵＶ吸光度のピークに相当する溶出分画（２．５ｍｌ）を回収した。活性Ａｕｒｏｒａ−Ａキナーゼを含有する溶出分画を、透析緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ４℃でｐＨ７．４，４５％グリセロール（ｖ／ｖ），１００ｍＭ  ＫＣｌ，０．２５％  Ｎｏｎｉｄｅｔ  Ｐ４０（ｖ／ｖ），１ｍＭジチオスレイトール）に対して徹底的に透析した。
【０１５５】
それぞれのＡｕｒｏｒａ−Ａ酵素の新しいバッチにつき、酵素希釈液（２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．５，１２．５ｍＭ  ＫＣｌ，０．６ｍＭ  ＤＴＴ）での希釈によるアッセイで力価測定した。典型的なバッチでは、ストック酵素を酵素希釈液で６６６分の１に希釈し、２０μｌの希釈酵素をそれぞれのアッセイウェルに使用する。試験化合物（ジメチルホルムアミド（ＤＭＳＯ）中１０ｍＭで）を水で希釈し、１０μｌの希釈化合物をアッセイプレートのウェルへ移した。「全体」及び「ブランク」対照のウェルは、化合物の代わりに２．５％  ＤＭＳＯを含有した。２０マイクロリットルの新鮮希釈酵素を、「ブランク」ウェルを除くすべてのウェルへ加えた。「ブランク」ウェルへは、２０マイクロリットルの酵素希釈液を加えた。次いで、０．２μＣｉ［γ３３Ｐ］ＡＴＰ（アマーシャム・ファルマシア、比活性≧２５００Ｃｉ／ミリモル）を含有する、２０マイクロリットルの反応ミックス（２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，７８．４ｍＭ  ＫＣｌ，２．５ｍＭ  ＮａＦ，０．６ｍＭジチオスレイトール，６．２５ｍＭ  ＭｎＣｌ２，６．２５ｍＭ  ＡＴＰ，７．５μＭペプチド基質［ビオチン−ＬＲＲＷＳＬＧＬＲＲＷＳＬＧＬＲＲＷＳＬＧＬＲＲＷＳＬＧ］）をすべての試験ウェルへ加え、反応を開始させた。プレートを室温で６０分間インキュベートした。反応を止めるために、１００μｌの２０％（ｖ／ｖ）オルトリン酸をすべてのウェルへ加えた。９６穴プレートハーベスター（ＴｏｍＴｅｋ）を使用して、陽電荷のニトロセルロースＰ３０フィルターマット（Ｗｈａｔｍａｎ）上にペプチド基質を捕捉してから、β−プレートカウンターで３３Ｐの取込みをアッセイした。「ブランク」（酵素なし）及び「全体」（化合物なし）の対照値を使用して、酵素活性の５０％阻害をもたらす試験化合物の希釈範囲を決定した。
【０１５６】
この試験において、本発明の化合物は、酵素活性の５０％阻害を０．３ｎＭ〜１０００ｎＭの濃度で与え、特に、表１の化合物２は、酵素活性の５０％阻害を１０．２ｎＭの濃度で与えた。
【０１５７】
（ｂ）in vitro Ａｕｒｏｒａ−Ｂキナーゼ阻害試験
このアッセイは、セリン−スレオニンキナーゼ活性を阻害する試験化合物の能力を決定する。Ａｕｒｏｒａ−ＢをコードするＤＮＡは、全遺伝子合成によるか又はクローニングにより入手することができる。次いで、このＤＮＡを好適な発現系において発現させて、セリン−スレオニンキナーゼ活性のあるポリペプチドを入手することができる。Ａｕｒｏｒａ−Ｂの場合、Ａｕｒｏｒａ−Ａについての上記の記載に類似したやり方で、（即ち、６−ヒスチジンタグ付きＡｕｒｏｒａ−Ｂタンパク質の発現に指向させるために）コード配列をポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によりｃＤＮＡから単離し、ｐＦａｓｔＢａｃ系へクローニングした。
【０１５８】
Ａｕｒｏｒａ−Ｂキナーゼ活性の大量スケール発現では、Ｓｆ２１昆虫細胞を、１０％胎仔ウシ血清（Ｖｉｒａｌｅｘ）及び０．２％  Ｆ６８  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（シグマ）で補充したＴＣ１００培地において、Ｗｈｅａｔｏｎローラーリグ上に３ｒｐｍ、２８℃で増殖させた。細胞密度が１．２ｘ１０６細胞／ｍｌに達したとき、プラーク−ピュアのＡｕｒｏｒａ−Ｂ組換えウイルスにより１の感染多重度で感染させ、４８時間後に採取した。後続のすべての精製工程は、４℃で実施した。全部で２．０ｘ１０８の細胞を含有する凍結昆虫細胞ペレットを融かし、２ｘ１０７の細胞につき１．０ｍｌを使用して、溶解緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジンＮ’−［２−エタンスルホン酸］）４℃でｐＨ７．５，１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４，１ｍＭ  ＰＭＳＦ（フッ化フェニルメチルスルホニル），１ｍＭジチオスレイトール，１μｇ／ｍｌ  アプロチニン，１μｇ／ｍｌ  ペプスタチン，１μｇ／ｍｌ  ロイペプチン）で希釈した。溶解は、音波処理ホモジェナイザーを使用して達成し、その後で溶解液を４１，０００ｇで３５分間遠心分離した。吸引した上清を、溶解緩衝液で平衡化した、１．０ｍｌ  ＣＭセファロースＦａｓｔ  Ｆｌｏｗ（アマーシャム・ファルマシア・バイオテック）を含有する、直径５ｍｍのクロマトグラフィーカラム上へ注いだ。１２ｍｌの溶解緩衝液に続き、７ｍｌの洗浄緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ４℃でｐＨ７．４，１ｍＭ  ジチオスレイトール）でカラムを洗浄した後で、溶出液のＵＶ吸光度がベースラインレベルに達した。結合したＡｕｒｏｒａ−Ｂタンパク質は、溶出緩衝液の勾配液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ４℃でｐＨ７．４，０．６Ｍ  ＮａＣｌ，１ｍＭ  ジチオスレイトール、０．５ｍｌ／分の流速で１５分にわたり、０％の溶出緩衝液から１００％の溶出緩衝液へ）を使用して、カラムより溶出させた。ＵＶ吸光度のピークに相当する溶出分画（１．０ｍｌ）を回収した。溶出分画を、透析緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ４℃でｐＨ７．４，４５％グリセロール（ｖ／ｖ），１００ｍＭ  ＫＣｌ，０．０５％（ｖ／ｖ）ＩＧＥＰＡＬ  ＣＡ６３０（シグマ・アルドリッチ），１ｍＭジチオスレイトール）に対して徹底的に透析した。透析した分画についてＡｕｒｏｒａ−Ｂキナーゼ活性をアッセイした。
【０１５９】
それぞれのＡｕｒｏｒａ−Ｂ酵素の新しいバッチにつき、酵素希釈液（２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．５，１２．５ｍＭ  ＫＣｌ，０．６ｍＭ  ＤＴＴ）での希釈によるアッセイで力価測定した。典型的なバッチでは、ストック酵素を酵素希釈液で４０分の１に希釈し、２０μｌの希釈酵素をそれぞれのアッセイウェルに使用する。試験化合物（ジメチルホルムアミド（ＤＭＳＯ）中１０ｍＭで）を水で希釈し、１０μｌの希釈化合物をアッセイプレートのウェルへ移した。「全体」及び「ブランク」対照のウェルは、化合物の代わりに２．５％  ＤＭＳＯを含有した。２０マイクロリットルの新鮮希釈酵素を、「ブランク」ウェルを除くすべてのウェルへ加えた。「ブランク」ウェルへは、２０マイクロリットルの酵素希釈液を加えた。次いで、０．２μＣｉ［γ３３Ｐ］ＡＴＰ（アマーシャム・ファルマシア、比活性≧２５００Ｃｉ／ミリモル）を含有する、２０マイクロリットルの反応ミックス（２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，７８．４ｍＭ  ＫＣｌ，２．５ｍＭ  ＮａＦ，０．６ｍＭジチオスレイトール，６．２５ｍＭ  ＭｎＣｌ２，３７．５ｍＭ  ＡＴＰ，２５μＭペプチド基質［ビオチン−ＬＲＲＷＳＬＧＬＲＲＷＳＬＧＬＲＲＷＳＬＧＬＲＲＷＳＬＧ］）をすべての試験ウェルへ加え、反応を開始させた。プレートを室温で６０分間インキュベートした。反応を止めるために、１００μｌの２０％（ｖ／ｖ）オルトリン酸をすべてのウェルへ加えた。９６穴プレートハーベスター（ＴｏｍＴｅｋ）を使用して、陽電荷のニトロセルロースＰ３０フィルターマット（Ｗｈａｔｍａｎ）上にペプチド基質を捕捉してから、β−プレートカウンターで３３Ｐの取込みをアッセイした。「ブランク」（酵素なし）及び「全体」（化合物なし）の対照値を使用して、酵素活性の５０％阻害をもたらす試験化合物の希釈範囲を決定した。
【０１６０】
この試験において、本発明の化合物は、酵素活性の５０％阻害を０．３ｎＭ〜１０００ｎＭの濃度で与え、特に、表１の化合物２は、酵素活性の５０％阻害を９ｎＭの濃度で与えた。
【０１６１】
（ｃ）in vitro 細胞増殖アッセイ
本アッセイや他のアッセイを使用して、付着性哺乳動物細胞系、例えばヒト腫瘍細胞系ＳＷ６２０（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−２２７）の増殖を阻害する試験化合物の能力を決定することができる。本アッセイは、チミジン類似体、５’−ブロモ−２’−デオキシウリジン（ＢｒｄＵ）の細胞ＤＮＡへの取込みを阻害する試験化合物の能力を決定する。ＳＷ６２０や他の付着性細胞は、典型的には、９６穴組織培養処理済９６穴プレート（コスター）において、５％胎仔ウシ血清、１％  Ｌ−グルタミン（１００μｌ／ウェル）を加えたＬ−１５培地（ＧＩＢＣＯ）にウェルあたり１ｘ１０５個の細胞で播き、一晩付着させた。翌日、この細胞に化合物（ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストックよりＬ−１５（５％  ＦＣＳ，１％  Ｌ−グルタミンを含む）を使用して希釈する）を投薬した。未処置対照ウェルとＢｒｄＵ取込みの１００％阻害をもたらすことが知られている化合物を含有するウェルをそれぞれのプレートに含めた。試験化合物の存在／非存在下に４８時間後、２時間の標識時間にわたりＢｒｄＵを取り込む細胞の能力を、製造業者の指示書に従ってベーリンガー（ロッシュ）細胞増殖ＢｒｄＵ  ＥＬＩＳＡキット（カタログ番号１  ６４７  ２２９）を使用して決定した。簡潔に言えば、１５μｌのＢｒｄＵ標識試薬（培地−Ｌ−１５，５％  ＦＣＳ，１％  Ｌ−グルタミンで１／１００希釈した）を各ウェルへ加え、プレートを加湿（＋５％  ＣＯ２）３７℃インキュベーターに２時間戻した。２時間後、プレートをデカントしてペーパータオル上で軽くたたくことによって、標識試薬を除去した。ＦｉｘＤｅｎａｔ溶液（各ウェル５０μｌ）を加え、プレートを室温で４５分間揺すりながらインキュベートした。デカントして裏向けたプレートをペーパータオル上で軽くたたくことによって、ＦｉｘＤｅｎａｔ溶液を除去した。次いで、プレートをリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）で１回希釈し、１００μｌ／ウェルの抗ＢｒｄＵ−ＰＯＤ抗体溶液（抗体希釈緩衝液で１／１００希釈した）を加えた。次いで、プレートを室温で９０分間揺すりながらインキュベートした。プレートをデカントしてＰＢＳで４回洗浄し、紙で吸い取って乾燥させることによって、非結合の抗ＢｒｄＵ−ＰＯＤ抗体を除去した。ＴＭＢ基質溶液を加え（１００μｌ／ウェル）、室温でほぼ１０分間揺すりながらインキュベートすると、色の変化が明瞭になった。次いで、Ｔｉｔｅｒｔｅｋ  Ｍｕｌｔｉｓｃａｎプレートリーダーを使用して、ウェルの光学密度を６９０ｎｍの波長で決定した。化合物処理、未処理及び１００％阻害対照からの数値を使用して、ＢｒｄＵ取込みの５０％阻害を与える試験化合物の希釈範囲を決定した。本発明の化合物は、この試験において０．３ｎＭ〜１００００ｎＭで活性であり、特に、表１の化合物２は６ｎＭで活性であった。
【０１６２】
（ｄ）in vitro 細胞周期分析アッセイ
本アッセイは、細胞周期の特定期において細胞を分裂停止させる試験化合物の能力を決定する。このアッセイには多くの異なる哺乳動物細胞系を使用してよく、ここでは、ＳＷ６２０細胞を実施例として含める。ＳＷ６２０細胞を５ｍｌ  Ｌ−１５（５％  ＦＣＳ，１％  Ｌ−グルタミン）においてＴ２５フラスコ（コスター）につき７ｘ１０５細胞で播いた。次いで、５％  ＣＯ２の加湿３７℃インキュベーターにおいてフラスコを一晩インキュベートした。翌日、ＤＭＳＯに溶かした適正な濃度の試験化合物を含む５μｌのＬ−１５（５％  ＦＣＳ，１％  Ｌ−グルタミン）をこのフラスコへ加えた。化合物なしの対照処理物（０．５％  ＤＭＳＯ）も含めた。次いで、この細胞を化合物とともに一定時間（２４時間）の間インキュベートした。この時間の後で、培地を細胞より吸引し、それらを５ｍｌの予熱（３７℃）無菌ＰＢＳＡで洗浄してから、トリプシンとの少しのインキュベーションによりフラスコから剥離し、その後で５ｍｌの１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ，シグマ・アルドリッチ社）／無菌ＰＢＳＡに再懸濁させた。次いで、この試料を２２００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。上清を吸引して２００μｌのＰＢＳ／ＢＳＡ溶液を残した。この２００μｌの溶液において１０回のピペッティングによりペレットを再懸濁し、単一細胞の懸濁液を創出した。各細胞懸濁液へ１ｍｌの氷冷８０％エタノールをゆっくり加え、この試料を−２０℃で一晩又は染色に必要とされるまで保存した。細胞を遠心分離によりペレットとし、エタノールを吸引除去し、１００μｇ／ｍｌのＲＮアーゼ（シグマ・アルドリッチ）と１０μｇ／ｍｌのヨウ化プロピジウム（シグマ・アルドリッチ）を含有する２００μｌ  ＰＢＳにペレットを再懸濁した。細胞懸濁液を３７℃で３０分間インキュベートし、さらに２００μｌのＰＢＳを加え、試料を暗所に４℃で一晩保存した。
【０１６３】
次いで、２１ゲージ針を使用して、各試料を１０回シリンジ処理した。次いで、試料をＬＰＳ管へ移し、ＦＡＣＳｃａｎフローサイトメーター（ベクトン・ディキンソン）を使用する蛍光標示式細胞分取法（ＦＡＣＳ）により細胞あたりのＤＮＡ含量を分析した。典型的には、ＣｅｌｌＱｕｅｓｔ  ｖ１．１ソフトウェア（Ｖｅｒｉｔｙ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を使用して３０，０００のイベントを計数して記録した。集団の細胞周期分布は、Ｍｏｄｆｉｔソフトウェア（Ｖｅｒｉｔｙ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を使用して計算し、２Ｎ（Ｇ０／Ｇ１）、２Ｎ−４Ｎ（Ｓ期）及び４Ｎ（Ｇ２／Ｍ）ＤＮＡ含量の細胞の比率として表現した。
【０１６４】
本発明の化合物は、この試験において０．３ｎＭ〜１００００ｎＭで活性であり、特に、表１の化合物２は２０ｎＭで活性であった。
以下に、本発明を以下の非限定的な実施例において例示するが、ここでは熟練化学者に知られた標準技術とこれらの実施例の記載に類似の技術を適宜使用してよく、そしてここで、他に述べなければ：
（ｉ）蒸発操作は、真空でのロータリーエバポレーションによって行い、残留固形物の除去の後で、濾過による薬剤の乾燥のような後処理手順を行なった；
（ｉｉ）各種操作は、典型的には１８〜２５℃の範囲の周囲温度で行い、他に述べなければ、又は、当業者ならばあるいはアルゴンのような不活性気体の雰囲気下で操作するのでなければ、空気中で行った；
（ｉｉｉ）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）及び中速液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）は、Ｍｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌシリカ（商品番号９３８５）又はＭｅｒｃｋ  Ｌｉｃｈｒｏｐｒｅｐ  ＲＰ−１６（商品番号９３０３）逆相シリカ（Ｅ．メルク、ダルムシュタット、ドイツより入手）で実施した；結合溶出（bond elute）クロマトグラフィーは、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｇａ  Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔカートリッジ（１０ｇ，注文コード１２２５−６０３４）（Ｖａｒｉａｎ  Ｓａｍｐｌｅ  Ｐｒｅｐａｒａｉｏｎ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，カリフォルニア州、アメリカより入手）を使用して実施した；
（ｉｖ）収率は例示のためにのみ示し、必ずしも達成可能な最大値ではない；
（ｖ）一般に、式（Ｉ）の最終生成物の構造は、核（一般に、プロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）及び質量スペクトルの技術により確定した；プロトン磁気共鳴化学シフト値は、３００ＭＨｚの磁場強度で作動するＶａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ２０００分光計、又は３００ＭＨｚの磁場強度で作動するＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ３００分光計を使用して、重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ  ｄ６）において（他に述べなければ）δスケール（テトラメチルシランからの下方磁場、ｐｐｍ）で測定した；ピーク多重度を以下のように示す：ｓ，一重項；ｄ，二重項；ｄｄ，二重二重項；ｔ，三重項；ｑ，四重項；ｑｕ，五重項；ｍ，多重項；ｂｒ  ｓ，ブロード一重項；質量分析法（ＭＳ）は、ＶＧプラットフォームでのエレクトロスプレーにより実施した；
（ｖｉ）ロボット合成は、Ｚｙｍａｔｅ  ＸＰロボットを使用して行ない、溶液をＺｙｍａｔｅ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｔｉｏｎより加えて、Ｓｔｅｍ  ＲＳ５０００  Ｒｅａｃｔｏ−Ｓｔａｔｉｏｎにより２５℃で撹拌した；
（ｖｉｉ）ロボット合成からの反応混合物の後処理及び精製は、以下のように行なった：蒸発は、Ｓａｖａｎｔ  ＡＥＳ２０００を使用して真空で行なった；カラムクロマトグラフィーは、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｇａ  Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔカートリッジを使用するシリカで、Ａｎａｃｈｅｍ  Ｓｙｍｐｕｒ  ＭＰＬＣ又はＪｏｎｅｓ  Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ＭＰＬＣ系のいずれかを使用して実施した；最終生成物の構造は、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＯｐｅｎＬｙｎｘ系のＬＣＭＳにより以下を使用して確定し、分の保持時間（ＲＴ）として引用する：
カラム：４．６ｍｍｘ３ｃｍ  Ｈｉｃｈｒｏｍ  ＲＰＢ
溶媒Ａ：水中５％メタノール＋０．１％ギ酸
溶媒Ｂ：アセトニトリル中５％メタノール＋０．１％ギ酸
流速：１．４ｍｌ／分
運転時間：５分＋４．５分勾配液（０〜１００％  Ｂ）
波長：２５４ｎｍ，帯域幅１０ｎｍ
質量検出器：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣ
注入量：０．００２ｍｌ
（ｖｉｉ）ロボット合成により製造しなかった化合物の分析用ＬＣＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ系で以下を使用して実施し、分の保持時間（ＲＴ）として引用する：
カラム：２．０ｍｍｘ５ｃｍ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｍａｘ−ＲＰ  ８０Ａ
溶媒Ａ：水
溶媒Ｂ：アセトニトリル
溶媒Ｃ：メタノール＋１％ギ酸
流速：１．１ｍｌ／分
運転時間：５分＋４．５分勾配液（０〜９５％  Ｂ＋一定の５％溶媒Ｃ）
波長：２５４ｎｍ，帯域幅１０ｎｍ
注入量：０．００５ｍｌ
質量検出器：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＭＤ
（ｖｉｉｉ）分取用高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ｇｉｌｓｏｎ機器で以下を使用してし、分の保持時間（ＲＴ）として引用する：
カラム：２１ｍｍｘ１０ｃｍ  Ｈｉｃｈｒｏｍ  ＲＰＢ
溶媒Ａ：水＋０．１％トリフルオロ酢酸
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸
流速：１８ｍｌ／分
運転時間：１５分＋１０分勾配液（５〜１００％  Ｂ）
波長：２５４ｎｍ，帯域幅１０ｎｍ
注入量：２．０〜４．０ｍｌ
（ｉｘ）中間体は、概して完全には特性決定せず、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ＨＰＬＣ、赤外線（ＩＲ）、ＭＳ又はＮＭＲ分析により純度を評価した。
【０１６５】
式（Ｉ）の化合物の特別な例を以下の表に示すが、ここで＊は、各表上の式（Ｉ）の化合物へそれぞれの表中の基が付く点を表す：
表１
【０１６６】
【化２６】
2006516138.tif 000028
【０１６７】
【表１】
2006516138.tif 000029
【０１６８】
【表２】
2006516138.tif 000030
【０１６９】
【表３】
2006516138.tif 000031
【０１７０】
【表４】
2006516138.tif 000032
【０１７１】
【表５】
2006516138.tif 000033
【０１７２】
【表６】
2006516138.tif 000034
【０１７３】
表２
【０１７４】
【化２７】
2006516138.tif 000035
【０１７５】
【表７】
2006516138.tif 000036
【０１７６】
表３
【０１７７】
【化２８】
2006516138.tif 000037
【０１７８】
【表８】
2006516138.tif 000038
【０１７９】
表４
【０１８０】
【化２９】
2006516138.tif 000039
【０１８１】
【表９】
2006516138.tif 000040
【０１８２】
実施例１−表１の化合物：リン酸二水素（１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）メチルの製法
１，４−ジオキサン（２５０ｍｌ）中のリン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）メチル（６．６４ｇ，８．６ミリモル）を１，４−ジオキサン中４．０Ｎ塩酸（１５ｍｌ，６０ミリモル）で、２０℃で１８時間処理した。固形生成物を吸引濾過により採取し、ｉ）１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）、ｉｉ）アセトニトリル（１００ｍｌ）、及びｉｉｉ）ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で洗浄した。延長した真空乾燥によって、表題化合物（６．７３ｇ，収率９８％）を黄色の二塩酸塩として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 10.95 (s, 1H), 10.60 (br s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 1.90 (m, 3H), 1.60 (m, 2H)：
MS (+ve ESI) : 661 (M+H)+
MS (-ve ESI) : 659 (M-H)-。
【０１８３】
出発材料として使用するリン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）メチルは、以下のように入手した：
ａ）４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（１５７ｇ，６４９ミリモル）、酢酸ナトリウム（１０６ｇ，１．２９ｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（９０ｇ，１．２９モル）及び酢酸（５００ｍｌ）の混合物を還流で２１時間加熱した。溶媒を真空で蒸発させ、氷／水（１０００ｍｌ）を残渣へ加えると、粘り気のある固形物を生じた。この混合物を水酸化ナトリウム水溶液の添加により中和してから、ジクロロメタン（２ｘ５００ｍｌ）で抽出した。この有機溶液を１．０Ｎ水酸化ナトリウム（１００ｍｌ）と塩水（１００ｍｌ）で洗浄してから、硫酸マグネシウムで乾燥させた。真空での溶媒蒸発に続く、残渣のヘキサン：酢酸エチル（３：１）での摩砕と固形物の吸引濾過による採取によって、４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゾニトリル（１２３ｇ，収率８０％）を茶褐色の固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 7.38 (m, 7H), 7.19 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.80 (s, 3H)：
MS (-ve ESI) : 238 (M-H)-。
【０１８４】
ｂ）酢酸（１７ｍｌ）を５℃で硝酸（４０ｍｌ，４４０ミリモル）へゆっくり加えた。粉末にした４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゾニトリル（１０ｇ，４２ミリモル）を加え、この混合物を１０分にわたり２３℃まで温めた。発熱が起こり、氷浴を使用して、温度を＜３０℃に制御した。この反応物を２３℃で２０時間撹拌してから、氷／水（１０００ｍｌ）へ注いだ。２時間撹拌後、黄色の固形物を吸引濾過により採取し、水で洗浄し、乾燥させて、４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−６−ニトロベンゾニトリル（１０．１ｇ，収率８５％）を黄色の固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 7.95 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.40 (m, 5H), 5.30 (s, 2H), 3.95 (s, 3H)：
MS (-ve ESI) : 283 (M-H)-。
【０１８５】
ｃ）４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−６−ニトロベンゾニトリル（４６．０ｇ，１６２ミリモル）、重炭酸ナトリウム（９５．０ｇ，１．１３モル）、水（７５０ｍｌ）、ジクロロメタン（５５０ｍｌ）、及び塩化テトラブチルアンモニウム（３０．０ｇ，１０８ミリモル）の混合物を２０℃で速やかに撹拌し、亜ニチオン酸ナトリウム（６６．０ｇ，３７９ミリモル）で２時間にわたり少量ずつ処理した。この混合物をさらに１時間撹拌してから、相を分離させた。水相をジクロロメタン（２ｘ２００ｍｌ）で抽出してから、合わせた有機溶液を水（３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。この溶液を濃縮して２５０ｍｌとし、１，４−ジオキサン中４．０Ｎ塩酸（１５０ｍｌ，０．６モル）を加えた。ジエチルエーテル（１０００ｍｌ）を加え、この反応物を氷で冷やした。生じる固形物を吸引濾過により採取し、ジエチルエーテルで洗浄した。生じる固形物をメタノール（１０００ｍｌ）中で撹拌し、重炭酸ナトリウム溶液（８００ｍｌ）を加え（ｐＨ＞８まで）、この反応物を１時間撹拌した。この固形物を吸引濾過により採取し，水とメタノールで洗浄し、真空で乾燥させて、２−シアノ−５−ベンジルオキシ−４−メトキシアニリン（３４ｇ，収率８２％）を淡褐色の固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 7.40 (m, 5H), 6.90 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.60 (br s, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.65 (s, 3H)：
MS (+ve ESI) : 254 (M+H)+。
【０１８６】
ｄ）トルエン（１４００ｍｌ）中の２−シアノ−５−ベンジルオキシ−４−メトキシアニリン（１００ｇ，３９４ミリモル）をジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１００ｍｌ，９４０ミリモル）とともに還流で加熱し、溶媒のゆっくりした蒸留により内部温度を１０５℃に維持した。３時間後、この溶液を冷やし、濾過して少量の固形物を除去した。濾液を真空で蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで摩砕し、固形物を吸引濾過により採取した。延長した真空乾燥によって、Ｎ’−（５−（ベンジルオキシ）−２−シアノ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド（１１０ｇ，収率９０％）を茶褐色の固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 7.90 (s, 1H), 7.40 (m, 5H), 7.10 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.95 (s, 3H)：
MS (+ve ESI) : 310 (M+H)+
MS (-ve ESI) : 308 (M-H)-。
【０１８７】
ｅ）Ｎ’−（５−（ベンジルオキシ）−２−シアノ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド（１１０ｇ，３５６ミリモル）とトリフルオロ酢酸（６００ｍｌ）を還流で１５分間加熱した。蒸発とトルエンとの共蒸発、ジエチルエーテルでの摩砕、吸引濾過による固形物の採取に続く、延長した真空乾燥によって、Ｎ’−（２−シアノ−５−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド（１１２ｇ，収率９５％）を淡褐色のトリフルオロ酢酸塩として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 8.39 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.17 (s, 3H)：
MS (+ve ESI) : 220 (M+H)+
MS (-ve ESI) : 218 (M-H)-。
【０１８８】
ｆ）アセトニトリル（３００ｍｌ）中のＮ’−（２−シアノ−５−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド（２１．９ｇ，６６ミリモル）、炭酸セシウム（９９８ｇ，３００ミリモル）及び１−ブロモ−３−クロロプロパン（１１ｍｌ，１１０ミリモル）の混合物を還流で１時間加熱した。この反応混合物を冷やし、溶媒を真空で蒸発させた。残渣を水（２００ｍｌ）に溶かし、ジクロロメタン（２ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。この有機溶液を塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空で蒸発させ、生じる固形物を摩砕し（ジエチルエーテルで）、吸引濾過により採取した。真空での乾燥によって、Ｎ’−（５−（３−クロロプロポキシ）−２−シアノ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド（１７．７ｇ，収率９１％）を白色の固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 8.89 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.77 (t, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.18 (m, 2H)：
MS (+ve ESI) : 296.4 (M+H)+。
【０１８９】
ｇ）酢酸（１０ｍｌ）中の５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．８２ｇ，１０ミリモル）及びＮ’−（５−（３−クロロプロポキシ）−２−シアノ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド（２．９５ｇ，１０ミリモル）の混合物を還流で２時間加熱した。この混合物を冷やし、固形生成物を吸引濾過により採取し、酢酸に次いでジエチルエーテルで洗浄した。この固形物をジメチルアセトアミド（２０ｍｌ）に溶かして、濾過した。濾液へ重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）をゆっくり加え、固形生成物を吸引濾過により採取し、水で洗浄し、乾燥させて、Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−（２−（７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（３．６３ｇ，収率７３％）を薄黄色の固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 12.00 (br s, 1H), 10.42 (br s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.30 (m, 4H), 6.85 (m, 1H), 4.25 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.80 (t, 2H), 2.25 (m, 2H)：
MS (+ve ESI) : 502 (M+H)+
MS (-ve ESI) : 500 (M-H)-。
【０１９０】
ｈ）ジメチルアセトアミド（１８０ｍｌ）中のＮ−（３−フルオロフェニル）−２−（２−（７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（１３．１ｇ，２６．１ミリモル）を、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１．３ｇ，１０モル％）の存在下、不活性気体下に６０℃で２０時間ピペリジン−４−イルメタノール（６．０１ｇ，５２．３ミリモル）と反応させた。冷やした反応溶液を重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、生じる固形物を吸引濾過により採取した。メタノール：アンモニア：ジクロロメタン（７：１：９２）で溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製、溶媒の蒸発、そして真空での乾燥によって、Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−（２−（（７−（３−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（６．０１ｇ，収率４０％）を橙色の固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 10.42 (br s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 6.85 (m, 1H), 4.35 (t, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.20 (t, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 1.90 (m, 4H), 1.60 (m, 2H), 1.30 (m, 1H), 1.10 (m, 2H)：
MS (+ve ESI) : 581 (M+H)+
MS (-ve ESI) : 579 (M-H)-。
【０１９１】
ｉ）ジメチルアセトアミド（５０ｍｌ）中のＮ−（３−フルオロフェニル）−２−（２−（（７−（３−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（５．４１ｇ，９．３３ミリモル）を、不活性気体下に２０℃で２時間、テトラゾール（１．３３ｇ，１９．０ミリモル）とジｔｅｒｔ−ブチルジエチルホスホロアミダイト（５．８ｇ，２２ミリモル）で処理した。この反応溶液を−１０℃へ冷やし、３０％過酸化水素水溶液（２．３ｍｌ，２０ミリモル）を５分にわたり滴下した。２０℃で２時間撹拌後、この反応物を０．５Ｎチオ硫酸ナトリウム水溶液により−１０℃で失活させた。この混合物を酢酸エチル（３００ｍｌ）で２回抽出し、この有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、生じるオイルをメタノール：アンモニア：ジクロロメタン（４：１：９７）で溶出させるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。溶媒の蒸発と真空での乾燥によって、リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）メチル（６．６６ｇ，収率８４％）を橙色のフォームとして得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 12.00 (br s, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 6.88 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 3.70 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 1.95 (m, 4H), 1.60 (m, 3H), 1.40 (s, 18H), 1.22 (m, 2H)：
MS (+ve ESI) : 773 (M+H)+.
MS (-ve ESI) : 771 (M-H)-。
【０１９２】
出発材料として（実施例１ｇにおいて）使用する５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、以下のように入手した：
ｊ）４−クロロ−４−オキソブタン酸メチル（２２０ｇ，１．４６モル）のテトラヒドロフラン（３６００ｍｌ）溶液へ２，６−ルチジン（１５８ｇ，１．４８モル）と１０％パラジウム担持カーボン（１５ｇ）を加えた。この混合物を１．６バールの水素気体下に周囲温度で７時間撹拌した。この反応混合物をグラスファイバー紙に通して濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。濾液を減圧で濃縮し、残渣を真空蒸留（７２℃，１３ｍｍＨｇ）により精製して、４−オキソブタン酸メチル（１３０．８ｇ，収率７６％）をオイルとして得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 9.60 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.70 (t, 2H), 2.50 (t, 2H)。
【０１９３】
ｋ）ジエチルエーテル（１０００ｍｌ）及び１，４−ジオキサン（９．１０ｍｌ）中の４−オキソブタン酸メチル（１２３．６ｇ，１．０７モル）の溶液へ臭素（１８０ｇ，１．１２モル）を３時間にわたり加え、この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン（１０００ｍｌ）へ注ぎ、炭酸カルシウム（２５０ｇ，２．５０モル）と炭酸水素ナトリウム（８０ｇ，０．９５モル）を加えた後で、この混合物を周囲温度で２１時間撹拌した。無機固形物を吸引濾過により除去し、濾液を減圧で濃縮して、３−ブロモ−４−オキソブタン酸メチル（２０８ｇ，定量的な収率）を茶褐色のオイルとして得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 9.55 (s, 1H), 4.45 (t, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.22 (m, 1H), 2.95 (m, 1H)。
【０１９４】
ｌ）チオ尿素（７３ｇ，０．９６モル）のメタノール懸濁液へ３−ブロモ−４−オキソブタン酸メチル（推定１．０７モル）を加えると、発熱を生じた。この反応物を８０℃で６時間加熱し、冷やしてから、周囲温度で４日間静置した。生成物を吸引濾過により採取し、メタノールで洗浄して、（２−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）酢酸メチル・臭化水素酸塩（１７３ｇ，収率６９％）を黄色の結晶性固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 9.25 (bs, 2H), 7.20 (s, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.60 (s, 3H)。
【０１９５】
ｍ）（２−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）酢酸メチル・臭化水素酸塩（３０ｇ，０．１２モル）のテトラヒドロフラン（６００ｍｌ）、水（１５０ｍｌ）及びトリエチルアミン（５４ｍｌ，０．３９モル）溶液へ窒素気体下に０℃で二炭酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（４３．９ｇ，０．２０１モル）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液を加えた。二炭酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（４．４ｇ，２０ミリモル）とトリエチルアミン（５．４ｍｌ，０．０３９モル）を加え、この反応物を周囲温度で２０時間撹拌した後で、この反応物を減圧で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かした。有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧で濃縮し、ジエチルエーテルとヘキサンで摩砕して、（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）酢酸メチル（３１．８ｇ，収率９８％）を薄橙色の固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 11.30 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 1.40 (s, 9H)：
MS (-ve ESI) : 271 (M-H)-。
【０１９６】
ｎ）（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）酢酸メチル（３１．８ｇ，１１７ミリモル）のテトラヒドロフラン（２４０ｍｌ）及びメタノール（２４０ｍｌ）溶液へ水酸化ナトリウム（１．０Ｎ水溶液の２３４ｍｌ）を加えた。この溶液を周囲温度で一晩撹拌した。有機溶媒を減圧で除去した。残渣をクエン酸水溶液でｐＨ３．５へ酸性化した。生成物を酢酸エチルへ抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮し、ジエチルエーテルで摩砕して、（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）酢酸（２３．１ｇ，収率７６％）を薄橙色の固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 7.10 (s, 1H), 3.70 (s, 2H), 1.40 (s, 9H)：
MS (-ve ESI) : 257 (M-H)-。
【０１９７】
ｐ）（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）酢酸（１００ｇ，０．３８８モル）、３−フルオロアニリン（６０ｇ，０．５０４モル）及びジイソプロピルエチルアミン（８８ｍｌ，０．５０４モル）のジメチルアセトアミド（３６０ｍｌ）溶液を不活性の無水条件下に、３０℃で１９時間、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（１９１．６ｇ，０．５０４モル）で少量ずつ処理した。溶媒を真空で除去し、残渣を酢酸エチル（１５００ｍｌ）に取り、重炭酸ナトリウム水溶液（５００ｍｌ）に次いで水（２ｘ２５０ｍｌ）で洗浄した。この有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去し、残渣をジエチルエーテルで摩砕して、乾燥させた。この固形物をジメチルホルムアミド（５００ｍｌ）で摩砕し、白色の固形物を濾過により採取し、水で洗浄し、真空で乾燥させて、５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７８．９ｇ，収率５３％）を得た。濾液を水（１５００ｍｌ）で希釈し、淡褐色の固形物を吸引濾過により採取し、水で洗浄し、真空で乾燥させて、第二収穫の５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５１ｇ，収率３３％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 7.58 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.85 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 1.45 (s, 9H)：
MS (+ve ESI) : 352 (M+H)+
MS (-ve ESI) : 350 (M-H)-。
【０１９８】
実施例２−表１の化合物２：リン酸二水素（（２Ｒ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチルの製法
リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（（２Ｒ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル（４００ｍｇ，０．５２８ミリモル）より出発すること以外は、実施例１の記載に類似した反応によって、表題化合物（３１３ｍｇ，収率８１％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 9.03 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.80 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.23 (q, 1H), 2.35 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.83 (m, 1H)：
MS (+ve  ESI) : 647 (M+H)+。
【０１９９】
出発材料として使用するリン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（（２Ｒ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチルは、以下のように入手した：
ａ）（Ｒ）−（−）−２−ピロリジニルメタノール（３３４ｍｇ，３．３ミリモル）より出発すること以外は、実施例１ｈの記載に類似した反応によって、Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−（２−（（７−（３−（（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（６６ｍｇ，収率５３％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 12.01 (br s, 1H), 10.48 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.31-7.42 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.91 (t, 1H), 4.35 (br s, 1H), 4.22 (t, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 3.41 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.45 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 1.96 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.57 (m, 1H)：
MS (+ve ESI) : 567 (M+H) +.
ｂ）Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−（２−（（７−（３−（（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（６００ｍｇ，１．０６ミリモル）より出発すること以外は、実施例１ｉの記載に類似した反応によって、リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（（２Ｒ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル（４００ｍｇ，収率５０％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 8.67 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.25 (s, 1H),  6.90 (m, 1H), 4.21 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.79 (m, 1H),  3.67 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.23 (q, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.38 (s, 18H)：
MS (+ve ESI) : 759 (M+H)+。
【０２００】
実施例３−表１の化合物３：リン酸二水素２−（４−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペラジン−１−イル）エチルの製法
リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）２−（４−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペラジン−１−イル）エチル（４５０ｍｇ，０．５７ミリモル）より出発すること以外は、実施例１の記載に類似した反応によって、表題化合物（４３０ｍｇ，収率９６％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, CD3COOD) : 8.89 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.27 (m, 3H), 6.80 (m, 1H), 4.27 (m, 4H), 3.95 (s, 5H), 3.67 (m, 8H), 3.47 (m, 2H), 3.39 (t, 2H), 2.34 (m, 2H)：
MS (+ve ESI) : 676.5 (M+H)+。
【０２０１】
出発材料として使用するリン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）２−（４−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペラジン−１−イル）エチルは、以下のように入手した：
ａ）１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（４３０ｍｇ，３．３ミリモル）より出発すること以外は、実施例１ｈの記載に類似した反応によって、Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−（２−（（７−３（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（９１ｍｇ，収率６９％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 12.04 (br s, 1H), 10.48 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.32-7.42 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 6.91 (t, 1H), 4.37 (t, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 3.50 (q, 2H), 2.41 (m, 12H), 1.96 (m, 2H)：
MS (+ve ESI) : 596 (M+H)+。
【０２０２】
ｂ）Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−（２−（（７−３−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（５９５ｍｇ，１ミリモル）をジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶かした。この混合物へテトラゾール（２８０ｍｇ，４ミリモル）とジｔｅｒｔ−ブチル−ジエチルホスホロアミダイト（５９８μｌ，２ミリモル）を周囲温度で加え、撹拌をアルゴン下に２時間続けた。この混合物を−６０℃へ冷やし、モノペルオキシフタル酸マグネシウム塩（３７１ｍｇ，０．６ミリモル）のジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液をゆっくり加えた。この反応物を−６０℃で１．５時間撹拌し、水（２ｍｌ）中の重亜硫酸ナトリウム（１．９ｇ，１０ミリモル）を加え、この混合物を周囲温度までゆっくり温めて、蒸発させ、ジクロロメタン：３．０Ｎメタノール性アンモニア（０〜１０％）で溶出させるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）２−（４−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペラジン−１−イル）エチル（６００ｍｇ，収率７６％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 8.68 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.34 (t, 2H), 7.25 (s, 1H), 6.91 (t, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.92 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 2.52 (m, 4H), 2.42 (m, 8H), 1.95 (m, 2H), 1.42 (s, 18H)：
MS (+ve ESI) : 788.6 (M+H)+。
【０２０３】
実施例４−表１の化合物４：リン酸二水素１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−イルの製法
リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−イル（４３５ｍｇ，０．５８ミリモル）より出発すること以外は、実施例１の記載に類似した反応によって、表題化合物（３２５ｍｇ，収率７８％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, CD3COOD) : 9.02 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.36 (m, 3H), 6.90 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.75 (m, 1H), 3.40 (m, 3H), 3.26 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.31 (m, 3H), 2.18 (m, 1H)：
MS(+ve ESI) : 633.5 (M+H)+。
【０２０４】
出発材料として使用するリン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−イルは、以下のように入手した：
ａ）３−ピロリジノール（２８８ｍｇ，３．３ミリモル）より出発すること以外は、実施例１ｈの記載に類似した反応によって、Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−（２−（（７−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（１８ｍｇ，収率１５％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.09 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.31-7.41 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 6.91 (m, 1H), 4.41-4.51 (m, 1H), 4.29 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.02-3.79 (m, 6H), 2.27 (m, 2H), 1.84-2.03 (m, 2H)：
MS (+ve ESI) : 553 (M+H)+。
【０２０５】
ｂ）Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−（２−（（７−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（５５２ｍｇ，１ミリモル）より出発すること以外は、実施例１ｉの記載に類似した反応によって、リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−イル（４４０ｍｇ，収率５９％）を得た。
【０２０６】
1H-NMR (DMSO d6): 8.68 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 6.91 (m, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.22 (t, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 2.75 (m, 3H), 2.63 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.40 (s, 18H)：
MS (+ve ESI) : 745.6 (M+H)+。
【０２０７】
実施例５−表１の化合物５：リン酸二水素１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−３−イルの製法
リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−３−イル（４７０ｍｇ，０．６２ミリモル）より出発すること以外は、実施例１の記載に類似した反応によって、表題化合物（３４０ｍｇ，収率７５％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, CD3COOD) : 9.05 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.37 (m, 3H), 6.90 (m, 1H), 4.55-4.67 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.90 (s, 3H),  3.60 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 1.50-2.40 (m, 6H)：
MS (+ve ESI) : 647.6 (M+H)+。
【０２０８】
出発材料として使用するリン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−３−イルは、以下のように入手した：
ａ）３−ヒドロキシピペリジン（３３４ｍｇ，３．３ミリモル）より出発すること以外は、実施例１ｈの記載に類似した反応によって、Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−（２−（（７−（３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（７２ｍｇ，収率５８％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 12.02 (br s, 1H), 10.48 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.13 (br s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.31-7.42 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.91 (t, 1H), 4.60 (d, 1H),  4.20 (t, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 3.49 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.47 (m, 2H), 1.96 (t, 2H), 1.87 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.43 (m, 1H), 1.09 (m, 1H)：
MS (+ve ESI) : 567 (M+H)+。
【０２０９】
ｂ）Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−（２−（（７−（３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（６８０ｍｇ，１．２ミリモル）より出発すること以外は、実施例１ｉの記載に類似した反応によって、リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−３−イル（５００ｍｇ，収率５５％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 8.68 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.25 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.40 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 1.95 (m, 3H), 1.70 (m, 1H), 1.45 (m, 2H), 1.39 (s, 18H)：
MS (+ve ESI) : 759.6 (M+H)+。
【０２１０】
実施例６−表１の化合物６：リン酸二水素２−（エチル（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）アミノ）エチルの製法
リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）２−（エチル（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）アミノ）エチル（２８４ｍｇ，０．３８ミリモル）より出発すること以外は、実施例１の記載に類似した反応によって、表題化合物（２７０ｍｇ，収率３８％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 9.08 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.36 (m, 3H), 6.90 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.22 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.48 (m, 2H), 3.35 (m, 4H), 2.28 (m, 2H), 1.27 (t, 3H)：
MS (+ve ESI) : 635 (M+H)+。
【０２１１】
出発材料として使用するリン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）２−（エチル（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）アミノ）エチルは、以下のように入手した：
ａ）２−（２−（（７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド（２ｇ，４ミリモル）及び２−（エチルアミノ）エタノール（２ｍｌ，２０ミリモル）より出発すること以外は、実施例１ｈの記載に類似した反応によって、Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−（２−（（７−（３−（（２−ヒドロキシエチル）（エチル）アミノ）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（１．４９ｇ，収率６７％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 9.09 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.3 (s, 1H),  6.91 (m, 1H), 4.3 (t, 2H), 4.00 (s, 2H),  3.99 (s, 3H), 3.77 (m, 2H), 3.3 (m, 6H),  2.28 (m, 2H), 1.26 (t, 3H)：
MS (+ve ESI) : 555.6 (M+H)+。
【０２１２】
ｂ）Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−（２−（（７−（３−（（２−ヒドロキシエチル）（エチル）アミノ）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（５６０ｍｇ，１ミリモル）より出発すること以外は、実施例１ｉの記載に類似した反応によって、リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）２−（エチル（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）アミノ）エチル（２５５ｍｇ，収率３４％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 8.68 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.24 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 4.21 (t, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.87 (m, 2H), 2.64 (m, 6H), 1.92 (m, 2H), 1.39 (s, 18H), 0.98 (t, 3H)：
MS (+ve ESI) : 747.6 (M+H)+。
【０２１３】
実施例７−表１の化合物７：リン酸二水素（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチルの製法
リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル（４．４９ｇ，５．９２ミリモル）の１，４−ジオキサン（１８０ｍｌ）溶液へ塩酸（１，４−ジオキサン中４．０Ｎ溶液の１０．４ｍｌ，４１．５ミリモル）を滴下するとすぐに、この反応混合物より淡黄色の固形物が沈殿した。生じる不均質の反応混合物をさらに２０時間撹拌した後で、沈殿を採取し、１，４−ジオキサン（８０ｍｌ）とアセトニトリル（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、真空で乾燥させて、リン酸二水素（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル・ビス塩酸塩（４．４０ｇ，収率９７％）を淡黄色の固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 10.96 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.38 (m, 3H), 6.90 (t, 1H), 4.25 (m, 4H), 4.05 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.80 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.19 (q, 1H), 2.35 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.81 (m, 1H)：
31P-NMR (DMSO d6) : -0.04 (s, 1P)：
MS (+ve ESI) : 647 (M+H)+。
【０２１４】
出発材料として使用するリン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチルは、以下のように入手した：
ａ）（Ｓ）−（＋）−２−ピロリジニルメタノール（３３４ｍｇ，３．３ミリモル）より出発すること以外は、実施例１ｈの記載に類似した反応によって、Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−（２−（（７−（３−（（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（５９ｍｇ，収率４８％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 9.08 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.89 (t, 1H), 4.29 (t, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.77 (q, 1H), 3.61 (m, 4H), 3.23 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.78 (m, 1H)：
MS (+ve ESI) : 567 (M+H)+。
【０２１５】
ｂ）窒素気体下に維持した乾燥ジメチルアセトアミド（３５ｍｌ）中のＮ−（３−フルオロフェニル）−２−（２−（（７−（３−（（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（３．６３ｇ，６．４１ミリモル）の撹拌混合物へ直接１Ｈ−テトラゾール（８９７ｍｇ，１２．８ミリモル）とジｔｅｒｔ−ブチルジエチルホスホロアミダイト（４．３７ｍｌ，１５．７ミリモル）を加えた。２時間撹拌後、さらなる当量の１Ｈ−テトラゾール（８９７ｍｇ，１２．８ミリモル）及びジｔｅｒｔ−ブチルジエチルホスホロアミダイト（４．３７ｍｌ，１５．７ミリモル）を加えた。撹拌をさらに２時間続け、この後すぐにこの反応混合物を冷やし（−１０℃）、過酸化水素水（３０％（ｗ／ｗ）水溶液の４．１６ｍｌ，３６．６ミリモル）を滴下して導入してから、この反応混合物を１０分にわたり周囲温度まで温めて、さらに１８時間撹拌した。次いで、この反応物を冷やし（０℃）、この反応混合物が過酸化物について陰性と判定されるまで、チオ亜硫酸ナトリウム（０．５３Ｎ水溶液）で失活させた。次いで、この反応混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液の１００ｍｌ）を加え、相を分離させ、水層をさらに酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して、黄色のオイルを得た。この材料を、メタノール：ジクロロメタン（０〜１０％）で溶出させるシリカゲルのクロマトグラフィーに処して、適切な分画の濃縮によって、リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル（黄色のフォームとして）を得て、これを反応系列の次の工程に使用した：
MS (+ve ESI) : 759 (M+H)+。
【０２１６】
実施例８−表１の化合物８：リン酸二水素２−（エチル（（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）エチルの製法
リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）２−（エチル（（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）エチル（２３０ｍｇ，０．２７７ミリモル）より出発すること以外は、実施例１の記載に類似した反応によって、表題化合物（１９９ｍｇ，収率１００％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 9.08 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 3.88 (d, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.6 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.37 (q, 2H), 3.27 (m, 2H), 2.38 (m, 3H), 2.07 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.29 (t, 3H)：
MS (+ve ESI) : 718.4 (M+H)+。
【０２１７】
出発材料として使用するリン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）２−（エチル（（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）エチルは、以下のように入手した：
ａ）（２Ｓ）−２−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−イルカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．７５ｇ，１７ミリモル）を２−（エチルアミノ）エタノール（８．３ｍｌ，８５．１ミリモル）と６５℃で４時間、そして周囲温度で一晩縮合させた。この粗製の反応混合物をジクロロメタン：７．０Ｎメタノール性アンモニア（０−７％）で溶出させるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ）−２−（（エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イルカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５４ｇ，収率３３％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 4.30 (t, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.42 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.51 (m, 4H), 2.21 (t, 1H), 1.80 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 0.96 (t, 3H)。
【０２１８】
ｂ）（２Ｓ）−２−（（エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イルカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５２ｇ，５．５８ミリモル）のジオキサン（２０ｍｌ）溶液を塩酸（４．０Ｎ）のジオキサン溶液（６ｍｌ，２４ミリモル）で、周囲温度で１８時間処理した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン：メタノール（９：１）の混合物に取り、７．０Ｎメタノール性アンモニア（１０ｍｌ，７０ミリモル）で処理した。固形物を濾過により除去し、残渣をジクロロメタン：７．０Ｎメタノール性アンモニア（０〜１２％）で溶出させるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、２−（エチル（（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル）アミノ）エタノール（９５０ｍｇ，収率９９％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 3.97 (m, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.27 (m, 6H),  2.22 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.26 (t, 3H)：
MS (+ve ESI) : 173.4 (M+H)+。
【０２１９】
ｃ）Ｎ−メチルピロリジン（２ｍｌ）中の２−（２−（（７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド（１．４ｇ，２．７９ミリモル）を８５℃で１０時間、２−（エチル（（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル）アミノ）エタノール（１．４５ｇ，８．４２ミリモル）と縮合させた。溶媒を蒸発させ、粗製物をジクロロメタン：７．０Ｎメタノール性アンモニア（０〜８％）で溶出させるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、２−（２−（（７−（３−（（２Ｓ）−２−（（エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド（６７０ｍｇ，収率３７％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 4.21 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.46 (m, 6H), 2.32 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.12 (q, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.83 (m, 1H),  1.67 (m, 2H), 1.50 (m, 1H), 0.90 (t, 3H)：
MS (+ve ESI) : 638.6 (M+H)+。
【０２２０】
ｄ）２−（２−（（７−（３−（（２Ｓ）−２−（（エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド（６５０ｍｇ，１．０２ミリモル）より出発すること以外は、実施例１ｉの記載に類似した反応によって、リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）２−（エチル（（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）エチル（２３５ｍｇ，収率２８％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 8.67 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.24 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.82 (q, 1H), 3.10 (m, 2H), 2.55 (m, 7H), 2.32 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.10 (q, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.52 (m, 1H), 1.40 (s, 18H), 0.91 (t, 3H)：
MS (+ve ESI) : 830 (M+H)+。
【０２２１】
実施例９−表１の化合物９：リン酸二水素１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イルの製法
リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル（６５０ｍｇ，０．８５ミリモル）より出発すること以外は、実施例１の記載に類似した反応によって、表題化合物（５５３ｍｇ，収率１００％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 9.06 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 6.91 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.48 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.05 (m, 2H)：
MS (+ve ESI) : 647.5 (M+H)+。
【０２２２】
出発材料として使用するリン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イルは、以下のように入手した：
ａ）４−ヒドロキシピペリジン（３３４ｍｇ，３．３ミリモル）より出発すること以外は、実施例１ｈの記載に類似した反応によって、Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−（２−（（７−（３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（２１ｍｇ，収率１７％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 9.09 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.64 (s,1H), 7.63 (d, 1H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 4.28 (t, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 3.57 (d, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 3.03 (t, 1H), 2.28 (m, 2H), 2.01 (d, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.59 (m, 1H)：
MS (+ve ESI) : 567 (M+H)+。
【０２２３】
ｂ）Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−（２−（（７−（３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（９００ｍｇ，１．５９ミリモル）より出発すること以外は、実施例１ｉの記載に類似した反応によって、リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル（７００ｍｇ，収率５８％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 8.68 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.92 (m, 1H), 4.21 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.38 (m, 1H), 2.56 (m, 2H), 2.46 (t, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.42 (s, 18 H)：
MS (+ve ESI) : 759.7 (M+H)+。
【０２２４】
実施例１０−表１の化合物１０：リン酸二水素２−（（（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）エチルの製法
２−（（ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ホスホリル）オキシ）エチル（（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５３５ｍｇ，０．６７ミリモル）より出発すること以外は、実施例１の記載に類似した反応によって、表題化合物（４１６ｍｇ，収率６８％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 9.07 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.38 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 4.16 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.82 (m, 1H), 3.68 (m, 3H), 3.43 (m, 1H), 3.32 (m, 4H), 2.35 (m, 3H), 2.20 (m, 3H)：
MS (+ve ESI) : 690.5 (M+H)+。
【０２２５】
出発材料として使用する２−（（ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ホスホリル）オキシ）エチル（（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、以下のように入手した：
ａ）（２Ｓ）−２−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−イルカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７ｇ，２５ミリモル）をエタノールアミン（７．５ｍｌ，１２４ミリモル）と８５℃で２時間反応させた。この粗製の反応混合物をジクロロメタン：７．０Ｎメタノール性アンモニア（０〜６％）で溶出させるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ）−２−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イルカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．５６ｇ，収率５８％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 4.03 (m, 1H), 3.66 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.03 (m, 4H), 1.82 (m, 4H), 1.44 (s, 9H)：
MS (+ve ESI) : 245.6 (M+H)+。
【０２２６】
ｂ）ジオキサン（１０ｍｌ）中の（２Ｓ）−２−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イルカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．５５ｇ，１４．５ミリモル）を塩酸（４．０Ｎ）のジオキサン溶液（２０ｍｌ，５．５当量）で、周囲温度で２０時間処理した。ジオキサンを蒸発させ、残渣をメタノールに溶かし、７．０Ｎメタノール性アンモニア（１０ｍｌ，７０ミリモル）で処理した。固形物を吸引濾過により採取し、溶媒の蒸発の後で、残留オイルを水：炭酸カリウム水溶液（６．０Ｎ）で溶出させるＨＰ２０ＳＳ支持体のクロマトグラフィーにより精製した。化合物を含有する分画を採取し、蒸発させ、残渣をジクロロメタン：メタノールで抽出した後で、有機相を乾燥させ、真空で濃縮して、２−（（（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル）アミノ）エタノール（１．９９ｇ，収率９５％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 3.84 (m, 1H), 3.69 (t, 2H), 3.30 (m, 4H), 3.10 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.72 (m, 1H)：
MS (+ve ESI) : 145.3 (M+H)+。
【０２２７】
ｃ）Ｎ−メチルピロリジン溶液（４ｍｌ）中の２−（２−（（７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド（１ｇ，２ミリモル）を２−（（（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル）アミノ）エタノール（１．１５ｇ，８ミリモル）と８５℃で２．５時間反応させた。この粗製の混合物をジクロロメタン：７．０Ｎメタノール性アンモニア（０〜１０％）で溶出させるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−（２−（（７−（３−（（２Ｓ）−２−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（０．７７ｇ，収率６４％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 9.09 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.36 (m, 3H), 6.90 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.77 (m, 3H), 3.70 (t, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.30 (m, 3H), 3.13 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.00 (m, 3H)：
MS (+ve ESI) : 610.6 (M+H)+。
【０２２８】
ｄ）ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）及びジクロロメタン（１０ｍｌ）中のＮ−（３−フルオロフェニル）−２−（２−（（７−（３−（（２Ｓ）−２−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（７６０ｍｇ，１．２５ミリモル）を二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ，１．３７ミリモル）と反応させた。この混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン：７．０Ｎメタノール性アンモニア（０〜６％）で溶出させるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５１７ｍｇ，収率５８％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 8.65 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.32 (m, 2H); 7.23 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 3.42 (m, 4H), 3.25 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.18 (q, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.50 (m, 1H)：
MS (+ve ESI) : 710.5 (M+H)+。
【０２２９】
ｅ）（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５１０ｍｇ，０．７２ミリモル）より出発すること以外は、実施例１ｉの記載に類似した反応によって、２−（（ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ホスホリル）オキシ）エチル（（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５３５ｍｇ，収率９３％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 8.66 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.88 (m, 4H), 3.40 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.52 (m, 1H), 1.38 (s, 18H), 1.34 (s, 9H)。
【０２３０】
実施例１１−表１の化合物１１：リン酸二水素２−（（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）アミノ）エチルの製法
２−（（ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ホスホリル）オキシ）エチル（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５０ｍｇ，０．４２８ミリモル）より出発すること以外は、実施例１の記載に類似した反応によって、表題化合物（２９０ｍｇ，収率７２％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, CD3COOD): 8.99 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.37 (m, 3H), 6.89 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.16 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.26 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.27 (m, 2H)：
MS (+ve ESI) : 607.4 (M+H)+。
【０２３１】
出発材料として使用する２−（（ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ホスホリル）オキシ）エチル（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、以下のように入手した：
ａ）２−（２−（（７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド（２４９ｍｇ，０．４ミリモル）及びエタノールアミン（１２２ｍｇ，２ミリモル）より出発すること以外は、実施例１ｈの記載に類似した反応によって、Ｎ−（（３−フルオロフェニル）−２−（２−（（７−（３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（９０ｍｇ，収率４３％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 8.67 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.38 (s,1H), 7.35 (m, 2H), 7.26 (s, 1H),  6.91 (t,1H), 4.23 (t, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.47 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.62 (t, 2H), 1.95 (m, 2H)：
MS (+ve ESI) : 527.59 (M+H)+。
【０２３２】
ｂ）Ｎ−（（３−フルオロフェニル）−２−（２−（（７−（３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（６５０ｍｇ，１．２３ミリモル）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液を二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（５９０ｍｇ，２．７ミリモル）と５０℃で４８時間反応させた。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン：３．０Ｎメタノール性アンモニア（０〜５％）で溶出させるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３０ｍｇ，収率４３％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 8.68 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.36 (m, 3H), 7.24 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 4.68 (m, 2H), 4.14 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.35 (m, 9H)：
MS (+ve ESI) : 627.5 (M+H)+。
【０２３３】
ｃ）３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３０ｍｇ，０．５３ミリモル）より出発すること以外は、実施例１ｉの記載に類似した反応によって、２−（（ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ホスホリル）オキシ）エチル（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５０ｍｇ，収率８１％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 9.40 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.89 (t, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.96 (m, 7H), 3.41 (m, 4H), 2.05 (m, 2H), 1.40 (m, 27H)。
【０２３４】
実施例１２−表１の化合物１２：リン酸二水素３−（エチル（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）アミノ）プロピルの製法
リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）３−（エチル（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）アミノ）プロピル（４３０ｍｇ，０．５６ミリモル）より出発すること以外は、実施例１の記載に類似した反応によって、表題化合物（４１５ｍｇ，収率９９％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, CD3COOD) : 9.04 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.36 (m, 3H), 6.90 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.00 (m, 7H), 3.25 (m, 6H), 2.32 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.30 (t, 3H)。
【０２３５】
出発材料として使用するリン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）３−（エチル（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）アミノ）プロピルは、以下のように入手した：
ａ）２−（２−（（７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド（１ｇ，２ミリモル）及び３−（エチルアミノ）プロパン−１−オール（６８７ｍｇ，３ミリモル）より出発すること以外は、実施例１ｈの記載に類似した反応によって、２−（２−（（７−（３−（エチル（３−ヒドロキシプロピル）アミノ）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド（５２０ｍｇ，収率４６％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 8.68 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.91 (m, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.42 (t, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.47 (m, 4H), 1.92 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 0.96 (t, 3H)：
MS (+ve ESI) : 569.5 (M+H)+。
【０２３６】
ｂ）２−（２−（（７−（３−（エチル（３−ヒドロキシプロピル）アミノ）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド（４７０ｍｇ，０．８２７ミリモル）より出発すること以外は、実施例１ｉの記載に類似した反応によって、リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）３−（エチル（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）アミノ）プロピル（４３０ｍｇ，収率６８％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 8.68 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.24 (s, 1H), 6.91 (m, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.85 (q, 2H), 2.50 (m, 6H), 1.91 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.37 (s, 18H), 0.97 (t, 3H)：
【０２３７】
実施例１３−表１の化合物１３：リン酸二水素２−（（２−フルオロエチル）（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）アミノ）エチルの製法
リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）２−（（２−フルオロエチル）（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）アミノ）エチル（６３５ｍｇ，０．８３ミリモル）より出発すること以外は、実施例１の記載に類似した反応によって、表題化合物（５５０ｍｇ，収率８０％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 9.07 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.34 (m, 3H), 6.90 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.30 (m, 4H), 3.99 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.73 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 2.33 (m, 2H)：
MS (+ve ESI) : 653.5 (M+H)+。
【０２３８】
出発材料として使用するリン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）２−（（２−フルオロエチル）（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）アミノ）エチルは、以下のように入手した：
ａ）Ｎ−メチルピロリジン（５ｍｌ）中の２−（２−（（７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド（１．２６ｇ，２．５ミリモル）を２−（（２−フルオロエチル）アミノ）エタノール（１．０７ｇ，１０ミリモル）と９０℃で１６時間反応させた。この反応物をジクロロメタン：７．０Ｎメタノール性アンモニア（３〜４％）で溶出させるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、２−（２−（（７−（３−（（２−フルオロエチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド（０．５０６ｇ，収率３５％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 8.57 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.28 (m, 3H), 7.14 (s, 1H), 6.81 (M, 1H), 4.45 (t, 1H), 4.33 (t, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.11 (t, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.36 (m, 2H), 2.74 (t, 1H), 2.68 (t, 1H), 2.61 (t, 1H), 2.50 (t, 2H)：
MS (+ve ESI) : 573.5 (M+H)+。
【０２３９】
ｂ）２−（２−（（７−（３−（（２−フルオロエチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド（４９３ｍｇ，０．８６ミリモル）より出発すること以外は、実施例１ｉの記載に類似した反応によって、リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）２−（（２−フルオロエチル）（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）アミノ）エチル（６３５ｍｇ，収率９７％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 8.67 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.34 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 4.55 (t, 1H), 4.44 (t, 1H), 4.21 (t, 2H), 3.97 (2, 3H), 2.87 (t, 1H), 2.78 (m, 3H), 2.74 (t, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.39 (s, 18H)：
MS (+ve ESI) : 765.5 (M+H)+。
【０２４０】
実施例１４−表１の化合物１４：リン酸二水素２−（１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）エチルの製法
リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）エチル（３００ｍｇ，０．４２ミリモル）より出発すること以外は、実施例１の記載に類似した反応によって、表題化合物（３００ｍｇ，収率９５％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, CD3COOD) : 9.00 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.34 (m, 3H), 6.87 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.92 (m, 2H), 3.55 (d, 2H), 3.23 (t, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.33 (m, 2H), 1.90 (d, 2H), 1.70 (m, 2H)：
MS (+ve ESI) : 675.3 (M+H)+。
【０２４１】
出発材料として使用するリン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）エチルは、以下のように入手した：
ａ）４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン（４２６ｍｇ，３．３ミリモル）より出発すること以外は、実施例１ｈの記載に類似した反応によって、Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−（２−（（７−（３−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（６５ｍｇ，収率５０％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 12.03 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.12 (br s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.32-7.42 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 6.91 (t, 1H), 4.33 (t, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 3.44 (m, 2H), 2.87 (d, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.63 (d, 2H), 1.36 (m, 3H), 1.15 (m, 2H)：
MS (+ve ESI) : 595 (M+H)+。
【０２４２】
ｂ）Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−（２−（（７−（３−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（５００ｍｇ，０．８４ミリモル）より出発すること以外は、実施例１ｉの記載に類似した反応によって、リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）エチル（３３０ｍｇ，収率５０％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 8.66 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.89 (t, 2H), 4.18 (t, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (m, 4H), 2.86 (d, 2H), 2.42 (t, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.85 (t, 2H), 1.63 (d, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.39 (s, 18H), 1.14 (m, 3H)：
MS (+ve ESI) : 787.5 (M+H)+。
【０２４３】
実施例１５−表１の化合物１５：リン酸二水素２−（（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）（２−メトキシエチル）アミノ）エチルの製法
リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）２−（（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）（２−メトキシエチル）アミノ）エチル（３６０ｍｇ，０．４６３ミリモル）より出発すること以外は、実施例１の記載に類似した反応によって、表題化合物（３４１ｍｇ，収率１００％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 9.06 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.32 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 4.30 (m, 4H), 3.98 (s, 5H), 3.72 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 2.30 (m, 2H)：
MS (+ve ESI) : 665.2 (M+H)+。
【０２４４】
出発材料として使用するリン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）２−（（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）（２−メトキシエチル）アミノ）エチルは、以下のように入手した：
ａ）ジメチルアセトアミド（１５ｍｌ）中の２−（２−（（７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド（２ｇ，４ミリモル）を２−（（２−メトキシエチル）アミノ）エタノール（１．９ｇ，１６ミリモル）及びヨウ化カリウム（１．３２ｇ，８ミリモル）とアルゴン下に７０℃で４時間反応させた。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン：７．０Ｎメタノール性アンモニア（２〜５％）で溶出させるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−（２−（（７−（３−（（２−ヒドロキシエチル）（２−メトキシエチル）アミノ）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（１．０ｇ，収率４３％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 8.68 (s, 1H) 8.12 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 4.21 (t, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.68 (m, 4H), 2.54 (t, 2H), 1.90 (m, 2H)：
MS (+ve ESI) : 585.2 (M+H)+。
【０２４５】
ｂ）Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−（２−（（７−（３−（（２−ヒドロキシエチル）（２−メトキシエチル）アミノ）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（９００ｍｇ，１．５４ミリモル）より出発すること以外は、実施例１ｉの記載に類似した反応によって、リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）２−（（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）（２−メトキシエチル）アミノ）エチル（３６０ｍｇ，収率３０％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 8.68 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.25 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 4.21 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.70 (m, 4H), 1.92 (m, 2H), 1.40 (s, 18H)：
MS (+ve ESI) : 777.4 (M+H)+。
【０２４６】
実施例１６−表１の化合物１６：リン酸二水素２−（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）エチルの製法
リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）２−（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）エチル（１１０ｍｇ，０．１４ミリモル）より出発すること以外は、実施例１の記載に類似した反応によって、表題化合物（８５ｍｇ，収率８２％）を得た：
1H-NMR (DMSO-d6) : 10.70 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.50-7.60 (m, 2H), 7.30-7.40 (m, 3H), 6.90 (m, 1H), 4.40 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.99 (s, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.60-3.70 (m, 1H), 3.40-3.50 (m, 3H), 3.10-3.20 (m, 2H), 2.30-2.40 (m, 4H), 1.90-2.10 (m, 3H), 1.70-1.80 (m, 1H)：
MS (+ve ESI) : 661 (M+H)+。
【０２４７】
出発材料として使用するリン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）２−（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）エチルは、以下のように入手した：
ａ）（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（６８９ｍｇ，５．９９ミリモル）より出発すること以外は、実施例１ｈの記載に類似した反応によって、Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−（２−（（７−（３−（（２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（３７７ｍｇ，収率４３％）を得た：
1H-NMR (DMSO-d6) : 10.40 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.55-7.65 (m, 1H), 7.30-7.40 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 6.80-6.90 (m, 1H), 4.20 (t, 2H) 3.95 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.30-3.50 (m, 2H), 3.00-3.10 (m, 1H), 2.90-3.00 (m, 1H), 2.30-2.40 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.63 (m, 2H), 1.20-1.40 (m, 2H)：
MS (+ve ESI) : 581 (M+H)+
MS (-ve ESI) : 579 (M+H)-
ｂ）Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−（２−（（７−（３−（（２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（１４２ｍｇ，０．２４５ミリモル）より出発すること以外は、実施例１ｉの記載に類似した反応によって、リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）２−（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）エチル（１１０ｍｇ，収率５８％）を得た：
1H-NMR (DMSO-d6) : 12.00 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.10 (s, 1H),  7.72 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.92 (m, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.82 (m, 1H), 3.10-3.20 (m, 1H), 2.90-3.00 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.20-2.30 (m, 1H), 2.00-2.15 (m, 1H), 1.80-2.00 (m, 4H), 1.60-1.70 (m, 2H), 1.40-1.50 (m, 1H), 1.35 (s, 18H), 0.80-0.90 (m, 2H)：
MS (+ve ESI) : 331 (M+H-tブチル)+/2。
【０２４８】
実施例１７−表１の化合物１７：リン酸二水素２−（（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）アミノ）−２−メチルプロピルの製法
リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）２−（（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）アミノ）−２−メチルプロピル（１８５ｍｇ，０．２４８ミリモル）より出発すること以外は、実施例１の記載に類似した反応によって、表題化合物（１４５ｍｇ，収率８３％）を得た：
1H-NMR (DMSO-d6) : 10.80 (s, 1H), 9.20 (br s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.60-7.70 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.30-7.40  (m, 2H), 6.80-6.90 (m, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.88 (m, 2H), 3.00-3.20 (m, 2H), 2.30-2.40 (m, 2H), 1.40 (s, 6H)：
MS (+ve ESI) : 635 (M+H)+。
【０２４９】
出発材料として使用するリン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）２−（（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）アミノ）−２−メチルプロピルは、以下のように入手した：
ａ）２−アミノ−２−メチルプロパノール（８８８ｍｇ，１０ミリモル）より出発すること以外は、実施例１ｈの記載に類似した反応によって、Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−（２−（（７−（３−（（１−ヒドロキシ−２−メチルプロプ−２−イル）アミノ）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（３０６ｍｇ，収率２８％）を得た：
1H-NMR (DMSO-d6) : 10.45 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.05 (s, 1H),  7.62 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.25-7.35 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.80-6.90 (m, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.70 (t, 2H),  1.80-1.95 (m, 2H), 1.00 (s, 6H)：
MS (+ve ESI) : 555 (M+H)+
MS (-ve ESI) : 553 (M+H)-。
【０２５０】
ｂ）Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−（２−（（７−（３−（（１−ヒドロキシ−２−メチルプロプ−２−イル）アミノ）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（３０６ｍｇ，０．５５ミリモル）より出発すること以外は、実施例１ｉの記載に類似した反応によって、リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）２−（（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）アミノ）−２−メチルプロピル（１８５ｍｇ，収率４５％）を得た：
1H-NMR (DMSO-d6) : 10.50 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.20 (s, 1H),  7.80-7.90 (m, 1H), 7.30-7.40 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 6.93 (m, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.70 (d, 2H), 2.70-2.75 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.40 (s, 18H), 1.05 (t, 6H)：
MS (+ve ESI) : 747 (M+H)+。
【０２５１】
実施例１８−表１の化合物１８：リン酸二水素（（２Ｒ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチルの製法
リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（（２Ｒ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル（２２８ｍｇ，０．２９４ミリモル）より出発すること以外は、実施例１の記載に類似した反応によって、表題化合物（１８５ｍｇ，収率８５％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 9.05 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 4.32 (m, 2H), 4.21 (m, 2H), 3.79 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.34 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.82 (m, 1H)：
MS (+ve ESI) : 663.5 (M+H)+。
【０２５２】
出発材料として使用するリン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（（２Ｒ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチルは、以下のように入手した：
ａ）（２−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）酢酸メチル（３０．０ｇ，０．１７４モル；方法については実施例１ｌを参照のこと）のジクロロメタン（４５０ｍｌ）懸濁液へ０℃でトリエチルアミン（２６．７ｍｌ，０．１９２モル）と塩化トリフェニルメチル（５２．０ｇ，０．１８７モル）を加えた。この反応混合物を１５分間撹拌してから、３時間にわたり周囲温度まで温めた後で、溶媒を真空で蒸発させた。水（３００ｍｌ）を加え、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧で濃縮して、（２−（（Ｎ−トリフェニルメチル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）酢酸メチル（６４．１ｇ，収率８９％）を白色の固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 8.41 (s, 1H), 7.18-7.37 (m, 15H), 6.60 (s, 1H), 3.61 (m, 5H)：
MS (-ve ESI) : 413 (M-H)-。
【０２５３】
ｂ）（２−（（Ｎ−トリフェニルメチル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）酢酸メチル（８０．９ｇ，０．１９５モル）のエタノール（６００ｍｌ）溶液へ０℃で水酸化ナトリウム（１．０Ｎ水溶液の３００ｍｌ）を加えた。テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）を加え、この反応物を３時間にわたり周囲温度へ温めた後で、溶媒を真空で蒸発させた。残渣を塩酸水溶液（６．０Ｎ）でｐＨ２へ酸性化し、生成物を吸引濾過により採取して、（２−（（Ｎ−トリフェニルメチル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）酢酸（７０．０ｇ，収率８８％）を白色の固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 8.41 (s, 1H), 7.18-7.37 (m, 15H), 6.58 (s, 1H), 3.60 (s, 2H)：
MS (-ve ESI) : 399 (M-H)-。
【０２５４】
ｃ）（２−（（Ｎ−トリフェニルメチル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）酢酸（８．０ｇ，２０ミリモル）、３−クロロアニリン（３．３０ｇ，２６ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（４．５ｍｌ，２６ミリモル）のジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液を不活性の無水条件下に、５０℃で１９時間、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（９．８８ｇ，２６ミリモル）で少量ずつ処理した。この反応物を周囲温度へ冷やし、重炭酸ナトリウム水溶液へ注いだ。少量のメタノールを加えて茶褐色の固形物を再び可溶化してから、氷水を加えて、生成物を沈殿させた。真空での乾燥によって、Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（２−（（Ｎ−トリフェニルメチル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（８．６３ｇ，収率６５％）をベージュ色の固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 10.24 (br s, 1H), 8.49 (br s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.08-7.39 (m, 18H), 6.61 (s, 1H), 3.56 (s, 2H)：
MS (+ve ESI) : 510 (M+H)+。
【０２５５】
ｄ）Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（２−（（Ｎ−トリフェニルメチル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（８．５０ｇ，１６．７ミリモル）及びＮ’−（５−（３−クロロプロポキシ）−２−シアノ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド（４．４６ｇ，１６．７ミリモル）の混合物を酢酸（７５ｍｌ）において１４０℃で７時間加熱した。この反応混合物を蒸発乾固させ、残渣をジエチルエーテルで摩砕して、黄色の固形物を吸引濾過により採取して、ジエチルエーテルで洗浄した。延長した真空乾燥によって、Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（２−（７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（６．６３ｇ，収率７７％）を薄黄色の固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 12.01 (br s, 1H), 10.42 (br s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.25 (t, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.80 (t, 2H), 2.25 (m, 2H)：
MS (+ve ESI) : 518, 520 (M+H)+
MS (-ve ESI) : 516, 518 (M-H)-。
【０２５６】
ｅ）（Ｒ）−（−）−２−ピロリジニルメタノール（３３４ｍｇ，３．３ミリモル）より出発すること以外は、実施例１ｈの記載に類似した反応によって、Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（２−（（７−（３−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（７６ｍｇ，収率５９％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 9.08 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.13 (dd, 1H), 4.29 (t, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.76 (m, 1H), 3.62 (m, 4H), 3.21 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.77 (m, 1H)：
MS (+ve ESI) : 583 (M+H)+。
【０２５７】
ｆ）Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（２−（（７−（３−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（６００ｍｇ，１．０１ミリモル）より出発すること以外は、実施例１ｉの記載に類似した反応によって、リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（（２Ｒ）−１−（３−（（４−（（５−２−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル（２２８ｍｇ，収率２９％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 8.67 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 4.21 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.22 (q, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.37 (s, 18H)：
MS (+ve ESI) : 775.6 (M+H)+。
【０２５８】
実施例１９−表１の化合物１９：リン酸二水素２−（１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）エチルの製法
リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）エチル（１５３ｍｇ，０．１９ミリモル）より出発すること以外は、実施例１の記載に類似した反応によって、表題化合物（１３６ｍｇ，収率９４％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 10.92 (br s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.20-4.40 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.85 (m, 2H), 3.32 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.52 (m, 2H)：
MS (+ve ESI) : 691, 693 (M+H)+。
【０２５９】
出発材料として使用するリン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）エチルは、以下のように入手した：
ａ）４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン（４２６ｍｇ，３．３ミリモル）より出発すること以外は、実施例１８ｅの記載に類似した反応によって、Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（２−（（７−（３−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（７８ｍｇ，収率５８％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 10.42 (br s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.11 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.41 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 1.92 (m, 4H), 1.60 (m, 2H), 1.36 (m, 3H), 1.16 (m, 2H)：
MS (+ve ESI) : 611 (M+H)+。
【０２６０】
ｂ）Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（２−（（７−（３−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（１７０ｍｇ，０．２８ミリモル）より出発すること以外は、実施例１ｉの記載に類似した反応によって、リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−クロロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）エチル（１５３ｍｇ，収率６９％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 10.92 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.85 (m, 4H), 2.90 (m, 2H), 1.90 (m, 4H), 2.30 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.40 (s, 18H), 1.17 (m, 2H)：
MS (+ve ESI) : 801, 803 (M+H)+。
【０２６１】
実施例２０−表１の化合物２０：リン酸二水素２−（４−（３−（（４−（（５−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペラジン−１−イル）エチルの製法
リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）２−（４−（３−（（４−（（５−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペラジン−１−イル）エチル（３４０ｍｇ，０．４２ミリモル）より出発すること以外は、実施例１の記載に類似した反応によって、表題化合物（３２０ｍｇ，収率９４％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, CD3COOD) : 9.03 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.37 (m, 3H), 6.87 (m, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.29 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.67 (m, 8H), 3.50 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 2.37 (m, 2H)：
MS (+ve ESI) : 694.6 (M+H)+。
【０２６２】
出発材料として使用するリン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）２−（４−（３−（（４−（（５−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペラジン−１−イル）エチルは、以下のように入手した：
ａ）３，５−ジフルオロアニリン（２．０９ｇ，１６．３ミリモル）及び（２−（（Ｎ−トリフェニルメチル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）酢酸（５．００ｇ，１２．５ミリモル）より出発すること以外は、実施例１８ｃの記載に類似した反応によって、Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−（（Ｎ−トリフェニルメチル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（４．７５ｇ，収率７４％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 7.30 (m, 2H), 6.92 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.75 (br s, 2H), 6.72 (s, 1H), 3.65 (s, 2H)：
MS (+ve ESI) : 511.9 (M+H)+。
【０２６３】
ｂ）Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−（（Ｎ−トリフェニルメチル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（５．３８ｇ，２０．０ミリモル）及びＮ’−（５−（３−クロロプロポキシ）−２−シアノ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド（５．９１ｇ，２０．０ミリモル）の混合物を酢酸（５０ｍｌ）において１４０℃で４．５時間加熱した。この反応混合物を蒸発乾固させ、残渣をアセトニトリルで摩砕して、黄色の固形物を吸引濾過により採取して、ジエチルエーテルで洗浄した。延長した真空乾燥によって、Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−（７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（５．８８ｇ，収率５７％）を薄黄色の固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 12.00 (br s, 1H), 10.59 (br s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.89 (m, 1H), 4.25 (t, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.80 (t, 2H), 2.25 (m, 2H)：
MS (+ve ESI) : 520 (M+H)+
MS (-ve ESI) : 518 (M-H)-。
【０２６４】
ｃ）１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（４３０ｍｇ，３．３ミリモル）及びＮ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−（７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（１１４ｍｇ，０．２２ミリモル）より出発すること以外は、実施例１ｈの記載に類似した反応によって、Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−（（７−（３−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（１２４ｍｇ，収率９２％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 10.63 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.34 (dd, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.43 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.48 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.40 (m, 12H), 1.96 (m, 2H)：  MS (+ve ESI) : 614 (M+H)+。
【０２６５】
ｄ）Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−（（７−（３−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（４６０ｍｇ；０．７５ミリモル）より出発すること以外は、実施例１ｉの記載に類似した反応によって、リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）２−（４−（３−（（４−（（５−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペラジン−１−イル）エチル（３４０ｍｇ，収率５６％）を得た：
1H-NMR : 8.67 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.94 (m, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.94 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.55 (m, 4H), 2.45 (m, 8H), 1.97 (m, 2H), 1.42 (s, 18H)：
【０２６６】
実施例２１−表１の化合物２１：リン酸二水素２−（（３−（（４−（（５−（２−（（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）（メチル）アミノ）エチルの製法
リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）２−（（３−（（４−（（５−（２−（（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）（メチル）アミノ）エチル（４７０ｍｇ，０．６２ミリモル）より出発すること以外は、実施例１の記載に類似した反応によって、表題化合物（３７８ｍｇ，収率９４％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 9.06 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.43 (m, 3H), 6.95 (m, 1H), 4.31 (m, 4H), 4.05 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.33 (m, 2H)：
MS (+ve ESI) : 639.5 (M+H)+。
【０２６７】
出発材料として使用するリン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）２−（（３−（（４−（（５−（２−（（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）（メチル）アミノ）エチルは、以下のように入手した：
ａ）２−メチルアミノエタノール（２４８ｍｇ，３．３ミリモル）より出発すること以外は、実施例２０ｃの記載に類似した反応によって、Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−（（７−（３−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（３３ｍｇ，収率２７％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6): 12.04 (br s, 1H), 10.65 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.13 (br s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.36 (dd, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.95 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.21 (t, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 3.49 (m, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.95 (m, 2H)：
MS (+ve ESI) : 559 (M+H)+。
【０２６８】
ｂ）Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−（（７−（３−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（５００ｍｇ，０．８９６ミリモル）より出発すること以外は、実施例１ｉの記載に類似した反応によって、リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）２−（（３−（（４−（（５−（２−（（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）（メチル）アミノ）エチル（３７５ｍｇ，収率５６％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 8.68 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.94 (m, 1H), 4.21 (t, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.92 (m, 4H), 2.62 (t, 2H), 2.57 (t, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.39 (s, 18H)：
MS (+ve ESI) : 751.6 (M+H)+。
【０２６９】
実施例２２−表１の化合物２２：リン酸二水素（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチルの製法
リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル（５００ｍｇ，０．６４４ミリモル）より出発すること以外は、実施例１の記載に類似した反応によって、表題化合物（４０２ｍｇ，収率８２％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 9.05 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.40, (m, 3H), 6.95 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.23 (m, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.80 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.23 (q, 1H), 2.35 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.83 (m, 1H)：
MS (+ve ESI) : 665.5 (M+H)+。
【０２７０】
出発材料として使用するリン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチルは、以下のように入手した：
ａ）（Ｓ）−（＋）−２−ピロリジニルメタノール（３３４ｍｇ，３．３ミリモル）より出発すること以外は、実施例２０ｃの記載に類似した反応によって、Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−（（７−（３−（（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（５８ｍｇ，収率４５％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA) : 9.09 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.35 (dd, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.91 (t, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.77 (dd, 1H), 3.62 (m, 4H), 3.33 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.79 (m, 1H)：
MS (+ve ESI) : 585 (M+H)+。
【０２７１】
ｂ）Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−（（７−（３−（（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（７５９ｍｇ，１．３ミリモル）より出発すること以外は、実施例１ｉの記載に類似した反応によって、リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル（５００ｍｇ，収率５０％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 8.68 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.95 (m, 1H), 4.22 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.25 (q, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.37 (s, 18H)：
MS (+ve ESI) : 777.5 (M+H)+。
【０２７２】
実施例２３−表１の化合物２３：リン酸二水素（１Ｒ）−２−（（３−（（４−（（５−（２−（（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）アミノ）−１−メチルエチルの製法
リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（１Ｒ）−２−（（３−（（４−（（５−（２−（（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）アミノ）−１−メチルエチル（４７０ｍｇ，０．５５３ミリモル）より出発すること以外は、実施例１の記載に類似した反応によって、表題化合物（３５０ｍｇ，収率８９％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, CD3COOD) : 9.00 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.37 (m, 3H), 6.85 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.29 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.20 (m, 4H), 2.28 (m, 2H), 1.32 (d, 3H)：
MS (+ve ESI) : 639.6 (M+H)+。
【０２７３】
出発材料として使用するリン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（１Ｒ）−２−（（３−（（４−（（５−（２−（（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）アミノ）−１−メチルエチルは、以下のように入手した：
ａ）（Ｒ）−（−）−１−アミノ−２−プロパノール（２４８ｍｇ，３．３ミリモル）より出発すること以外は、実施例２０ｃの記載に類似した反応によって、Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−（（７−（３−（（（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（４０ｍｇ，収率３２％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.09 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.34 (dd, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 4.29 (t, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (m, 1H), 3.15 (t, 2H), 3.06 (dd, 1H), 2.83 (dd, 1H), 2.24 (m, 2H), 1.15 (d, 3H)：
MS (+ve ESI) : 559 (M+H)+。
【０２７４】
ｂ）Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−（（７−（３−（（（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（４７０ｍｇ，０．７１４ミリモル）より出発すること以外は、実施例１ｉの記載に類似した反応によって、リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（１Ｒ）−２−（（３−（（４−（（５−（２−（（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）アミノ）−１−メチルエチル（４７０ｍｇ，収率７７％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 8.68 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.35 (m, 2H) 7.25 (s, 1H); 6.95 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 2.32 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.42 (s, 18H), 1.22 (d, 3H)。
【０２７５】
実施例２４−表１の化合物２４：リン酸二水素（（２Ｒ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチルの製法
ジオキサン（２０ｍｌ）中のリン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（（２Ｒ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル（４５０ｍｇ，０．５８ミリモル）を周囲温度で１５時間、ＨＣｌ（４Ｎ）のジオキサン（９４０μｌ）溶液で処理した。固形物を濾過により回収し、ジオキサンで洗浄し、５０℃で真空乾燥させて、表題化合物（２７０ｍｇ，収率６３％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, CD3COOD) : 9.07 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 4.29 (t, 2H), 4.21 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.97 (s, 5H), 3.82 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.27 (m, 2H), 2.30 (m, 3H), 2.20 (m, 1H), 1.89 (m, 2H)：
MS (+ve ESI) : 665 (M+H)+。
【０２７６】
出発材料として使用するリン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（（２Ｒ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチルは、以下のように入手した：
ａ）（２−（（Ｎ−トリフェニルメチル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）酢酸（１０．０ｇ，２５．０ミリモル）及び３，４−ジフルオロアニリン（３．０ｍｌ，３０モル）より出発すること以外は、実施例１８ｃの記載に類似した反応によって、Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−（（Ｎ−トリフェニルメチル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（９．６１ｇ，収率７５％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 8.36 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.13-7.37 (m, 17H), 6.58 (s, 1H), 3.53 (s, 2H)：
MS (-ve ESI) : 510 (M-H)-。
【０２７７】
ｂ）Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−（（Ｎ−トリフェニルメチル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（９．５１ｇ，１８．６ミリモル）及びＮ’−（５−（３−クロロプロポキシ）−２−シアノ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド（５．５０ｇ，１８．６ミリモル）の混合物を酢酸（５０ｍｌ）において１４０℃で５．５時間加熱した。この反応物を周囲温度で１６時間撹拌し、黄色の固形物を吸引濾過により採取してから、ｉ）酢酸、ｉｉ）アセトニトリル、及びｉｉｉ）ジエチルエーテルで洗浄した。延長した真空乾燥によって、Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−（７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（５．８１ｇ，収率６０％）を薄黄色の固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 10.42 (br s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.32-7.41 (m, 4H), 4.25 (t, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.79 (t, 2H), 2.25 (m, 2H)：
MS (+ve ESI) : 520 (M+H)+
MS (-ve ESI) : 518 (M-H)-。
【０２７８】
ｃ）Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−（７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド及び（Ｒ）−（−）−２−ピロリジニルメタノール（３３４ｍｇ，３．３ミリモル）より出発すること以外は、実施例１ｈの記載に類似した反応によって、Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−（（７−（３−（（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（９０ｍｇ，収率７０％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.08 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.29 (t, 2H), 3.98 (s, 5H), 3.77 (m, 1H), 3.62 (m, 4H), 3.21 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.79 (m, 1H)：
MS (+ve ESI) : 585 (M+H)+。
【０２７９】
ｄ）Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−（（７−（３−（（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（６００ｍｇ，１．０２ミリモル）をジメチルアセトアミド（３ｍｌ）に溶かした。この混合物へテトラゾール（１４４ｍｇ，２．０５ミリモル）とジｔｅｒｔ−ブチル−ジエチルホスホロアミダイト（５７１μｌ，２．０５ミリモル）を加え、これをアルゴン下に周囲温度で２０時間撹拌した。次いで、この混合物をジクロロメタン（６０ｍｌ）で希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（２５ｍｌ）で洗浄した。有機相を回収し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。この粗生成物をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に０℃で溶かし、この溶液へ過酸化水素水（３０％，２１０μｌ）を加え、これを２時間撹拌し、０℃から周囲温度へ温めた。次いで、この混合物を０℃へ冷やし、重亜硫酸ナトリウム（３９０ｍｇ，２．０５ミリモル）を加え、この混合物を０℃で１５分間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、有機相を回収し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。この粗生成物をジクロロメタン：７．０Ｎメタノール性アンモニア（２〜５％）で溶出させるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（（２Ｒ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル（４９０ｍｇ，収率６１％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 8.67 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.22 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.22 (q, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.37 (s, 18H)：
MS (+ve ESI) : 777.7 (M+H)+。
【０２８０】
実施例２５−表１の化合物２５：リン酸二水素（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチルの製法
ジオキサン（１０ｍｌ）中のリン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル（５３７ｍｇ，０．６９ミリモル）を周囲温度で１５時間、ＨＣｌ（４Ｎ）のジオキサン（１．２ｍｌ）溶液で処理した。この固形物を濾過により回収し、ジオキサンで洗浄し、５０℃の真空で乾燥させて、表題化合物（４１３ｍｇ，収率８１％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, CD3COOD) : 9.07 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 4.29 (t, 2H), 4.21 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.97 (s, 5H), 3.82 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.27 (m, 2H), 2.30 (m, 3H), 2.20 (m, 1H), 1.89 (m, 2H)：
MS (+ve ESI) : 665 (M+H)+。
【０２８１】
出発材料として使用するリン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチルは、以下のように入手した：
ａ）（Ｓ）−（＋）−２−ピロリジニルメタノール（１．４２ｍｌ，１４．５ミリモル）より出発すること以外は、実施例２４ｃの記載に類似した反応によって、Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−（（７−（３−（（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（８２５ｍｇ，収率４９％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.08 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.29 (t, 2H), 3.98 (s, 5H), 3.77 (m, 1H), 3.62 (m, 4H), 3.21 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.79 (m, 1H)：
MS (+ve ESI) : 585 (M+H)+。
【０２８２】
ｂ）Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−（（７−（３−（（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（７９４ｍｇ，１．３６ミリモル）より出発すること以外は、実施例１ｉの記載に類似した反応によって、リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（（２Ｒ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル（５３７ｍｇ，収率５１％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 8.67 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.22 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.22 (q, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.37 (s, 18H)：
MS (+ve ESI) : 777 (M+H)+。
【０２８３】
実施例２６−表１の化合物２６：リン酸二水素１−（３−（（４−（（５−（２−（（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イルメチルの製法
リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（１−（３−（（４−（（５−（２−（（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）メチル（３２１ｍｇ，０．４１ミリモル）より出発すること以外は、実施例１の記載に類似した反応によって、表題化合物（２５８ｍｇ，収率８５％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 11.20 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.43 (m, 3H), 4.30 (m, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.70 (t, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.50-3.40 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 1.90 (m, 3H), 1.65 (m, 2H)：
MS (+ve ESI) : 679 (M+H)+。
【０２８４】
出発材料として使用するリン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（１−（３−（（４−（（５−（２−（（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）メチルは、以下のように入手した：
ａ）Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−（７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（１．５０ｇ，２．８９ミリモル）及びピペリジン−４−イルメタノール（１．６６ｇ，１４．４ミリモル）より出発すること以外は、実施例１ｈの記載に類似した反応によって、Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−（（７−（３−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（９８９ｍｇ，収率５７％）を真空乾燥後に薄黄色の固形物として得た：
1H-NMR (DMSO-d6) : 12.00 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.15 (s, 1H),  7.65-7.75 (m, 1H), 7.40-7.50 (m, 3H), 7.25 (s, 1H), 4.40 (br s, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.80-2.90 (m, 2H), 2.50 (t, 2H), 1.80-2.00 (m, 4H), 1.50-1.60 (m, 2H), 1.32 (m, 1H), 1.12 (m, 2H)：
MS (+ve ESI) : 599 (M+H)+
MS (-ve ESI) : 597(M-H)-。
【０２８５】
ｂ）Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−（（７−（３−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（９６３ｍｇ，１．６１ミリモル）より出発すること以外は、実施例１ｉの記載に類似した反応によって、リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（１−（３−（（４−（（５−（２−（（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）メチル（３４３ｍｇ，収率３４％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 12.00 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.25-7.45 (m, 3H), 7.25 (s, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.74 (m, 1H), 2.80-2.90 (m, 1H), 2.40-2.50 (m, 2H), 1.80-2.00 (m, 4H), 1.60-1.70 (m, 3H), 1.40 (s, 18H), 1.18 (m, 2H)：
MS (+ve ESI) : 791 (M+H)+。
【０２８６】
実施例２７−表１の化合物２７：リン酸二水素（１−（３−（（４−（（５−（２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２ｙｌ）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）メチルの製法
リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（１−（３−（（４−（（５−（２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）メチル（推定３７９ｍｇ，０．４９ミリモル）の１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）溶液へ塩酸（１，４−ジオキサン中４．０Ｎ溶液の１ｍｌ，４ミリモル）を滴下するとすぐに、この反応混合物より淡黄色の固形物が沈殿した。生じる不均質の反応混合物をさらに２０時間撹拌し、沈殿を濾過し、１，４−ジオキサン（２ｘ５ｍｌ）で洗浄してから、高真空で４８時間乾燥させて、リン酸二水素（１−（３−（（４−（（５−（２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２ｙｌ）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）メチル・ビス塩酸塩（３０２ｍｇ，収率８４％）を淡黄色の固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 10.52 (m, 1H), 10.19 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 4.27 (t, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.70 (t, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.93 (q, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.86 (br d, 3H), 1.60 (m, 1H)：
MS (+ve ESI) : 661 (M+H)+。
【０２８７】
出発材料として使用するリン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（１−（３−（（４−（（５−（２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）メチルは、以下のように入手した：
ａ）２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）酢酸（１．５０ｇ，５．８１ミリモル）及び２−フルオロアニリン（０．７３ｍｌ，７．５６モル）より出発すること以外は、実施例１ｐの記載に類似した反応によって、５−（２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２５ｇ，収率６１％）を得た：
MS (+ve ESI) : 352 (M+H)+。
【０２８８】
ｂ）５−（２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．８８ｇ，２０．０ミリモル）及びＮ’−（５−（３−クロロプロポキシ）−２−シアノ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド（５．９１ｇ，２０．０ミリモル）の混合物を酢酸（７５ｍｌ）において１４０℃で４時間加熱した。この反応混合物を周囲温度へ冷やし、黄色の固形物を吸引濾過により採取して、ｉ）酢酸、ｉｉ）アセトニトリル及びｉｉｉ）ジエチルエーテルで洗浄した。延長した真空乾燥によって、Ｎ−（２−フルオロフェニル）−２−（２−（７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（７．５７ｇ，収率７６％）を薄黄色の固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 10.00 (br s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 4.25 (t, 2H), 3.95 (m, 5H), 3.80 (t, 2H), 2.25 (m, 2H)：
MS (+ve ESI) : 502 (M+H)+
MS (-ve ESI) : 500 (M-H)-。
【０２８９】
ｃ）Ｎ−（２−フルオロフェニル）−２−（２−（７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（０．５０ｇ，１．０ミリモル）及びピペリジン−４−イルメタノール（０．６０ｍｌ，５．０ミリモル）より出発すること以外は、実施例１ｈの記載に類似した反応によって、Ｎ−（２−フルオロフェニル）−２−（２−（（７−（３−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（３２５ｍｇ，収率５５％）を真空乾燥後に薄黄色の固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 9.98 (br s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.15 (m, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.12 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 1.81-1.96 (m, 4H), 1.60 (m, 2H), 1.30 (m, 1H), 1.10 (m, 2H)：
MS (+ve ESI) : 581 (M+H)+。
【０２９０】
ｄ）Ｎ−（２−フルオロフェニル）−２−（２−（（７−（３−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（２８５ｍｇ，０．４９ミリモル）と乾燥１Ｈ−テトラゾール（１０４ｍｇ，１．４７ミリモル）を窒素気体下に乾燥ジメチルアセトアミド（１０ｍｌ）に溶かした。この撹拌した均質な反応混合物へジｔｅｒｔ−ブチルジエチルホスホロアミダイト（２１０μｌ，０．７４ミリモル）を１分量で加え、周囲温度で２時間撹拌し続けた後で、この反応混合物をジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム（２０ｍｌの飽和水溶液）で洗浄した。水層をさらにジクロロメタン（３ｘ２０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して、粘稠な黄色のオイルを得て、これをさらに精製せずに反応系列の次の工程に速やかに使用した：
MS (+ve ESI) : 701 (M+H-tBu)+。
【０２９１】
この粗製亜リン酸塩のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の撹拌及び冷却（０℃）溶液へ過酸化水素水（３０％（ｗ／ｗ）水溶液の１２０μｌ，０．９８ミリモル）を滴下し、周囲温度へ１０分にわたり温めた。生じる均質の溶液を２時間撹拌し、その後でこの反応物を冷やし（０℃）、チオ亜硫酸ナトリウムの溶液（０．５３Ｎ水溶液の３ｍｌ）を滴下して導入した。この反応物を周囲温度へ１０分にわたり温めてから、酢酸エチル（２０ｍｌ）と炭酸水素ナトリウム（２０ｍｌの飽和水溶液）で希釈し、相を分離させ、水層をさらに酢酸エチル（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して、リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（１−（３−（（４−（（５−（２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）メチルを粘稠な黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに反応系列の次の工程に速やかに使用した（推定３７９ｍｇ，定量的な収率）：
MS (+ve ESI) : 773 (M+H)+。
【０２９２】
実施例２８−表１の化合物２８：リン酸二水素（（２Ｒ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチルの製法
１，４−ジオキサン（２５ｍｌ）中のリン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（（２Ｒ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル（３１０ｍｇ，０．４１ミリモル）を２０℃で１８時間、１，４−ジオキサン中４．０Ｎ塩酸（０．７ｍｌ，２．８６ミリモル）で処理した。固形生成物を吸引濾過により採取し、１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）、アセトニトリル（５０ｍｌ）、次いでジエチルエーテル（５０ｍｌ）で連続的に洗浄し、真空で乾燥させて、表題化合物（２８７ｍｇ，収率９７％）を黄色の二塩酸塩として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 10.08 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.07 (m, 2H), 4.22 (m, 2H), 4.12 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.21 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.72 (m, 1H)：
MS (+ve ESI) : 647 (M+H)+.
MS (-ve ESI) : 645 (M-H)-。
【０２９３】
出発材料として使用するリン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（（２Ｒ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチルは、以下のように入手した：
ａ）ジメチルアセトアミド（５ｍｌ）中のＮ−（２−フルオロフェニル）−２−（２−（７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（８８４ｍｇ，１．５ミリモル）を、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１００ｍｇ）の存在下、不活性気体下に６０℃で６時間、２（Ｒ）−ピロリジニルメタノール（Ｄ−プロリノール）（３０７ｍｇ，３．０ミリモル）と反応させた。冷やした反応溶液をジクロロメタン：７．０Ｎメタノール性アンモニア（２〜８％）で溶出させるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、溶媒の蒸発と真空での乾燥によって、Ｎ−（２−フルオロフェニル）−２−（２−（（７−（３−（（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（５８３ｍｇ，収率６９％）を橙色の固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 10.01 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.15 (m, 2H), 4.29 (br s, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.39 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.42 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.49-1.98 (m, 6H)：
MS (+ve ESI) : 567 (M+H)+．
MS (-ve ESI) : 565 (M-H)-。
【０２９４】
ｂ）ジメチルアセトアミド（４ｍｌ）中のＮ−（２−フルオロフェニル）−２−（２−（（７−（３−（（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（４２７ｍｇ，０．７５ミリモル）を不活性気体下に２０℃で３時間テトラゾール（１０５ｍｇ，１．５ミリモル）及びジｔｅｒｔ−ブチル−ジエチルホスホロアミダイト（４９３ｍｇ，１．８４ミリモル）で処理した。この反応溶液を−１０℃へ冷やし、３０％過酸化水素水溶液（０．２２ｍｌ，１．８４ミリモル）を５分にわたり滴下した。２０℃で２時間撹拌後、この反応物を−１０℃で０．５Ｎチオ硫酸ナトリウム溶液により失活させた。この混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で２回抽出し、この有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、生じるオイルをジクロロメタン：７．０Ｎメタノール性アンモニア（０〜４％）で溶出させるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。溶媒の蒸発と真空での乾燥によって、リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（（２Ｒ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル（３１０ｍｇ，収率５５％）を黄色のゴムとして得た：
MS (+ve ESI) : 759 (M+H)+．
MS (-ve ESI) : 757 (M-H)-。
【０２９５】
実施例２９−表１の化合物２９：リン酸二水素（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチルの製法
リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル（６１２ｍｇ，０．８１ミリモル）より出発すること以外は、実施例２８の記載に類似した反応によって、表題化合物（５２７ｍｇ，収率８６％）を黄色の二塩酸塩として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 10.29 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 4.30 (m, 3H), 4.20 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.80 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.80 (m, 1H)：
MS (+ve ESI) : 647 (M+H)+.
MS (-ve ESI) : 645 (M-H)-。
【０２９６】
出発材料として使用するリン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチルは、以下のように入手した：
ａ）２−（Ｓ）−ピロリジニルメタノール（Ｌ−プロリノール）（６１５ｍｇ，６．０ミリモル）及びＮ−（２−フルオロフェニル）−２−（２−（７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（１．１２ｇ，２．０ミリモル）より出発すること以外は、実施例２８ａの記載に類似した反応。０．１％  ＴＦＡを含有する水中４０％アセトニトリルで溶出させる逆相ＨＰＬＣによる精製と、生成物分画のアンモニアでの塩基性化。少量への濃縮後、固形生成物を吸引濾過により採取し、水で洗浄し、真空で乾燥させて、Ｎ−（２−フルオロフェニル）−２−（２−（（７−（３−（（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（６９７ｍｇ，収率６２％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 11.95 (br s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.08 (m, 2H), 4.25 (br s, 1H), 4.10 (t, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.30 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.40-1.90 (m, 6H)：
MS (+ve ESI) : 567 (M+H)+.
MS (-ve ESI) : 565 (M-H)-。
【０２９７】
ｂ）Ｎ−（２−フルオロフェニル）−２−（２−（（７−（３−（（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（６００ｍｇ，１．０６ミリモル）より出発すること以外は、実施例２８ｂの記載に類似した反応によって、リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル（６２５ｍｇ，収率７８％）を黄色のゴムとして得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 10.08 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.80-2.00 (m, 3H), 1.50-1.70 (m, 3H), 1.35 (s, 18H)：
MS (+ve ESI) : 759 (M+H)+.
MS (-ve ESI) : 757 (M-H)-。
【０２９８】
実施例３０−表１の化合物３０：リン酸二水素２−（エチル（３−（（４−（（５−（２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）アミノ）エチルの製法
リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）２−（エチル（３−（（４−（（５−（２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）アミノ）エチル（８８８ｍｇ，１．１９ミリモル）より出発すること以外は、実施例２８の記載に類似した反応によって、表題化合物（５４４ｍｇ，収率６１％）を黄色の二塩酸塩として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 10.80 (br s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.09 (m, 2H), 4.20 (m, 4H), 4.00 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 3.22 (m, 4H), 2.24 (m, 2H), 1.20 (t, 3H)：
MS (+ve ESI) : 635 (M+H)+
MS (-ve ESI) : 633 (M-H)-。
【０２９９】
出発材料として使用するリン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）２−（エチル（３−（（４−（（５−（２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）アミノ）エチルは、以下のように入手した：
ａ）２−エチルアミノエタノール（８０２ｍｇ，９．０ミリモル）及びＮ−（２−フルオロフェニル）−２−（２−（７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（１．６８ｇ，３．０ミリモル）より出発することと、０．１％  ＴＦＡを含有する水中４０％アセトニトリルで溶出させる逆相ＨＰＬＣにより生成物を精製すること以外は、実施例２８ａの記載に類似した反応によって、２−（２−（（７−（３−（エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）アセトアミド（９７２ｍｇ，収率５８％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 9.89 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.15 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 4.35 (br s, 1H), 4.10 (t, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.40 (t, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.47 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 0.95 (t, 3H)：
MS (+ve ESI) : 555 (M+H)+
MS (-ve ESI) : 553 (M-H)-。
【０３００】
ｂ）２−（２−（（７−（３−（エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）アセトアミド（１．１５ｇ，１．７ミリモル）より出発すること以外は、実施例２８ｂの記載に類似した反応によって、リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）２−（エチル（３−（（４−（（５−（２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）アミノ）エチル（８８８ｍｇ，収率７０％）を黄色のオイルとして得た：
MS (+ve ESI) : 747 (M+H)+
MS (-ve ESI) : 745 (M-H)-。
【０３０１】
実施例３１−表１の化合物３１：リン酸二水素２−（１−（３−（（４−（（５−（２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−２−イル）エチルの製法
リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）２−（１−（３−（（４−（（５−（２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−２−イル）エチル（４８４ｍｇ，０．６１５ミリモル）より出発すること以外は、実施例２８の記載に類似した反応。生じる黄色の固形物を１００：４０：８：８のジクロロメタン：メタノール：水：ギ酸で溶出させるシリカクロマトグラフィーにより精製し、溶媒の蒸発と真空での乾燥によって、表題化合物（３００ｍｇ，収率６２％）を黄色の二塩酸塩として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 10.10 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.17 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.99 (s, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.10 (m, 4H), 2.75 (m,1H), 2.15 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.65 (m, 5H), 1.40 (m, 1H)：
MS (+ve ESI) : 675 (M+H)+
MS (-ve ESI) : 673 (M-H)-。
【０３０２】
出発材料として使用するリン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）２−（１−（３−（（４−（（５−（２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−２−イル）エチルは、以下のように入手した：
ａ）２−ピペリジニルエタノール（１．６１ｇ，９．０ミリモル）及びＮ−（２−フルオロフェニル）−２−（２−（７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（１．６８ｇ，３．０ミリモル）より出発することと、０．１％  ＴＦＡを含有する水中４０％アセトニトリルで溶出させる逆相ＨＰＬＣにより生成物を精製すること以外は、実施例２８ａの記載に類似した反応によって、Ｎ−（２−フルオロフェニル）−２−（２−（（７−（３−（２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（５６５ｍｇ，収率３２％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 9.95 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 4.40 (br s, 1H), 4.10 (t, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.40 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.57 (m, 2H), 1.47 (m, 3H), 1.27 (m, 2H)：
MS (+ve ESI) : 595 (M+H)+
MS (-ve ESI) : 593 (M-H)-。
【０３０３】
ｂ）Ｎ−（２−フルオロフェニル）−２−（２−（（７−（３−（２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（５１７ｍｇ，０．８７ミリモル）より出発すること以外は、実施例２８ｂの記載に類似した反応によって、リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）２−（１−（３−（（４−（（５−（２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−２−イル）エチル（４８４ｍｇ，収率７１％）を黄色のゴムとして得た：
MS (+ve ESI) : 787 (M+H)+
MS (-ve ESI) : 785 (M-H)-。
【０３０４】
実施例３２−表１の化合物３２：リン酸二水素（（２Ｒ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチルの製法
１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）中のリン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（（２Ｒ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル（２３０ｍｇ，０．２９６ミリモル）を２０℃で１８時間、１，４−ジオキサン中４．０Ｎ塩酸（０．９ｍｌ，３．４３ミリモル）で処理した。固形生成物を吸引濾過により採取し、ｉ）１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）、ｉｉ）アセトニトリル（５０ｍｌ）及びｉｉｉ）ジエチルエーテル（５０ｍｌ）で洗浄してから、真空で乾燥させて、表題化合物（１６６ｍｇ，収率７２％）を黄色の二塩酸塩として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 10.45 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.80 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.85 (m, 1H)：
MS (+ve ESI) : 665 (M+H)+
MS (-ve ESI) : 663 (M-H)-。
【０３０５】
出発材料として使用するリン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（（２Ｒ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチルは、以下のように入手した：
ａ）（２−（（Ｎ−トリフェニルメチル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）酢酸（２６．７ｇ，６７ミリモル）及び２，３−ジフルオロアニリン（８．８０ｍｌ，８７ミリモル）より出発すること以外は、実施例１ｐの記載に類似した反応によって、Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（２−（（Ｎ−トリフェニルメチル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（１５．４ｇ，収率９５％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 10.02 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.11-7.31 (m, 16H), 6.58 (s, 1H), 3.63 (s, 2H)：
MS (+ve ESI) : 512 (M+H)+。
【０３０６】
ｂ）Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（２−（（Ｎ−トリフェニルメチル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（４．７０ｇ，９．２ミリモル）より出発すること以外は、実施例１ｇの記載に類似した反応によって、Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（２−（７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（２．２０ｇ，収率４６％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 11.96 (br s, 1H), 10.20 (br s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 4.26 (t, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.81 (t, 2H), 2.25 (m, 2H)：
MS (+ve ESI) : 520 (M+H)+
MS (-ve ESI) : 518 (M-H)-。
【０３０７】
ｃ）ジメチルアセトアミド（５ｍｌ）中のＮ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（２−（７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（１．０４ｇ，２．０ミリモル）をヨウ化テトラブチルアンモニウム（１００ｍｇ，０．２７ミリモル）の存在下、不活性気体下に６０℃で１７時間Ｄ−プロリノール（６１５ｍｇ，６．０ミリモル）と反応させた。冷やした反応溶液を０．１％  ＴＦＡを含有する水中４０％アセトニトリルで溶出させる逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物分画の炭酸ナトリウムでの塩基性化と少量への濃縮の後で、固形生成物を吸引濾過により採取し、水で洗浄し、真空で乾燥させて、Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（２−（（７−（３−（（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（６８７ｍｇ，収率５９％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 10.20 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.20 (m, 3H), 4.35 (br s, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.40 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.40 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.93 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.55 (m, 1H)：
MS (+ve ESI) : 585 (M+H)+。
【０３０８】
ｄ）ジメチルアセトアミド（６ｍｌ）中のＮ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（２−（（７−（３−（（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（６２０ｍｇ，１．０６ミリモル）を不活性気体下に２０℃で６時間、テトラゾール（１４８ｍｇ，２．１２ミリモル）及びジｔｅｒｔ−ブチル−ジエチルホスホロアミダイト（８００ｍｇ，２．６ミリモル）で処理した。この反応溶液を−１０℃へ冷やし、３０％過酸化水素水溶液（０．３ｍｌ，２．６ミリモル）を５分にわたり滴下した。２０℃で２時間撹拌後、この反応物を−１０℃で０．５Ｎチオ硫酸ナトリウム溶液（３ｍｌ）により失活させた。この混合物を酢酸エチル（２５ｍｌ）で２回抽出し、この有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、生じるオイルをジクロロメタン：７．０Ｎメタノール性アンモニア（０〜５％）で溶出させるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、溶媒の蒸発と真空での乾燥によって、リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（（２Ｒ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル（３９３ｍｇ，収率４８％）を黄色のゴムとして得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 12.00 (br s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.19 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.79 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.80-2.00 (m, 3H), 1.50-1.75 (m, 3H), 1.35 (s, 18H)：
MS (+ve ESI) : 777 (M+H)+
MS (-ve ESI) : 775 (M-H)-。
【０３０９】
実施例３３−表１の化合物３３：リン酸二水素（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチルの製法
リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル（２０２ｍｇ，０．２６ミリモル）より出発すること以外は、実施例３２の記載に類似した反応によって、表題化合物（１７７ｍｇ，収率８８％）を黄色の二塩酸塩として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 10.45 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.55-3.80 (m, 3H), 3.15-3.35 (m, 2H), 2.15-2.45 (m, 3H), 1.78-2.08 (m, 3H)：
MS (+ve ESI) : 665 (M+H)+
MS (-ve ESI) : 663 (M-H)-。
【０３１０】
出発材料として使用するリン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチルは、以下のように入手した：
ａ）Ｌ−プロリノール（５８３ｍｇ，５．７ミリモル）及びＮ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（２−（７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（９８２ｍｇ，１．８９ミリモル）より出発すること以外は、実施例３２ｃの記載に類似した反応。精製は、０．１％  ＴＦＡを含有する水中４０％アセトニトリルで溶出させる逆相ＨＰＬＣによった。生成物分画の炭酸ナトリウムでの塩基性化と少量への濃縮の後で、固形生成物を吸引濾過により採取し、水で洗浄し、真空で乾燥させて、Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（２−（（７−（３−（（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（５６２ｍｇ，収率５１％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 10.25 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.17 (m, 3H), 4.32 (br s, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.38 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.40 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.55 (m, 1H)：
MS (+ve ESI) : 585 (M+-H)+
MS (-ve ESI) : 583 (M-H)-。
【０３１１】
ｂ）Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（２−（（７−（３−（（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（５０１ｍｇ，０．８５８ミリモル）より出発すること以外は、実施例３２ｄの記載に類似した反応によって、リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル（２０５ｍｇ，収率３１％）を黄色のゴムとして得た：
MS (+ve ESI) : 777 (M+H)+
MS (-ve ESI) : 775 (M-H)-。
【０３１２】
実施例３４−表１の化合物３４：リン酸二水素２−（（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）（メチル）アミノ）エチルの製法
リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）２−（（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）（メチル）アミノ）エチル（５０３ｍｇ，０．６７ミリモル）より出発すること以外は、実施例３２の記載に類似した反応によって、表題化合物（４７８ｍｇ，収率９６％）を黄色の二塩酸塩として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 10.45 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 4.25 (m, 4H), 4.05 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.30 (m, 2H)：
MS (+ve ESI) : 639 (M+H)+
MS (-ve ESI) : 637 (M-H)-。
【０３１３】
出発材料として使用するリン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）２−（（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）（メチル）アミノ）エチルは、以下のように入手した：
ａ）２−（メチルアミノ）エタノール（４９６ｍｇ，６．６ミリモル）及びＮ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（２−（７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（１．１４ｇ，２．２ミリモル）より出発すること以外は、実施例３２ｃの記載に類似した反応によって、Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（２−（（７−（３−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（６８１ｍｇ，収率５５％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 10.15 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.15 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.48 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.90 (m, 2H)：
MS (+ve ESI) : 559 (M+H)+
MS (-ve ESI) : 557 (M-H)-。
【０３１４】
ｂ）Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（２−（（７−（３−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（６１７ｍｇ，１．１０６ミリモル）より出発すること以外は、実施例３２ｄの記載に類似した反応によって、リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）２−（（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）（メチル）アミノ）エチル（５０３ｍｇ，収率６１％）を黄色のゴムとして得た：
MS (+ve ESI) : 751 (M+H)+
MS (-ve ESI) : 749 (M-H)-。
【０３１５】
実施例３５−表１の化合物３５：リン酸二水素２−（１−（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−２−イル）エチルの製法
リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）２−（１−（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−２−イル）エチル（１３３ｍｇ，０．１６６ミリモル）より出発すること以外は、実施例３２の記載に類似した反応によって、表題化合物（１３６ｍｇ，収率９８％）を黄色の二塩酸塩として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 10.75 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.95 (m, 2H), 3.02-3.50 (m, 5H), 2.30 (m, 2H), 1.40-2.10 (m, 6H)：
MS (+ve ESI) : 693 (M+H)+
MS (-ve ESI) : 691 (M-H)-。
【０３１６】
出発材料として使用するリン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）２−（１−（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−２−イル）エチルは、以下のように入手した：
ａ）２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン（５８８ｍｇ，６．６ミリモル）及びＮ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（２−（７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（１．１４ｇ，２．２ミリモル）より出発すること以外は、実施例３２ｃの記載に類似した反応によって、Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（２−（（７−（３−（２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（２６０ｍｇ，収率１９％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 10.10 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 4.35 (br s, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 3.45 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.57 (m, 2H), 1.45 (m, 3H), 1.28 (m, 2H)：
MS (+ve ESI) : 613 (M+H)+
MS (-ve ESI) : 611 (M-H)-。
【０３１７】
ｂ）Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（２−（（７−（３−（２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（２１９ｍｇ，０．３５８ミリモル）より出発すること以外は、実施例３２ｄの記載に類似した反応によって、リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）２−（１−（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−２−イル）エチル（１３３ｍｇ，収率４６％）を黄色のゴムとして得た：
MS (+ve ESI) : 805 (M+H)+
MS (-ve ESI) : 803 (M-H)-。
【０３１８】
実施例３６−表１の化合物３６：リン酸二水素２−（（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）（エチル）アミノ）エチルの製法
リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）２−（（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）（エチル）アミノ）エチル（３５４ｍｇ，０．４６ミリモル）より出発すること以外は、実施例３２の記載に類似した反応。生じる黄色の固形物をジクロロメタン：メタノール：水：ギ酸（１００：４０：８：８）で溶出させるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、溶媒の蒸発と真空での乾燥によって、表題化合物（１９４ｍｇ，収率５５％）を黄色の二塩酸塩として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 10.30 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.90 (m, 2H), 2.95 (m, 4H), 2.87 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.10 (t, 3H)：
MS (+ve ESI) : 653 (M+H)+
MS (-ve ESI) : 651 (M-H)-。
【０３１９】
出発材料として使用するリン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）２−（（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）（エチル）アミノ）エチルは、以下のように入手した：
ａ）２−（エチルアミノ）エタノール（５８８ｍｇ，６．６ミリモル）及びＮ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（２−（７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（１．１４ｇ，２．２ミリモル）より出発すること以外は、実施例３２ｃの記載に類似した反応によって、Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（２−（（７−（３−（エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（３４５ｍｇ，収率２８％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 10.20 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.15 (m, 3H), 4.28 (br s, 1H), 4.16 (m, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.50 (m, 6H), 1.90 (m, 2H), 0.95 (t, 3H)：
MS (+ve ESI) : 572 (M+H)+
MS (-ve ESI) : 571 (M-H)-。
【０３２０】
ｂ）Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（２−（（７−（３−（エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（２９３ｍｇ，０．５１２ミリモル）より出発すること以外は、実施例３２ｄの記載に類似した反応によって、リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）２−（（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）（エチル）アミノ）エチル（３５４ｍｇ，収率９１％）を黄色のゴムとして得た：
MS (+ve ESI) : 765(M+H)+
MS (-ve ESI) : 763 (M-H)-。
【０３２１】
実施例３７−表１の化合物３７：リン酸二水素１−（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イルメチルの製法
リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）１−（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イルメチル（９８３ｍｇ，１．２４ミリモル）より出発すること以外は、実施例３２の記載に類似した反応によって、表題化合物（９９３ｍｇ，収率１００％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 10.45 (br s, 2H), 9.00 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.60-7.70 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.10-7.25 (m, 1H), 4.30-4.40 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.68 (m, 2H), 3.50-3.60 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.90-3.00 (m, 2H), 2.30-2.45 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.55-1.65 (m, 2H)：
MS (+ve ESI) : 679.4 (M+H)+。
【０３２２】
出発材料として使用するリン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）１−（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イルメチルは、以下のように入手した：
ａ）Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（２−（７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（２．００ｇ，３．８５ミリモル）及び４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン（２．２２ｇ，１９．３ミリモル）より出発すること以外は、実施例３２ｃの記載に類似した反応によって、Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（２−（（７−（３−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（１．３０ｇ，収率５６％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 12.00 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.65-7.75 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.00-7.10 (m, 2H), 4.40 (br s, 1H), 4.10-4.20 (m, 2H) 3.98 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 3.33 (m, 6H), 1.80-2.00 (m, 2H), 1.60-1.70 (m, 2H), 1.40-1.50 (m, 1H), 1.10-1.20 (m, 2H)：
MS (+ve ESI) : 599.6 (M+H)+
MS (-ve ESI) : 597.6 (M-H)-。
【０３２３】
ｂ）Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（２−（（７−（３−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（１．３４ｇ，２．２５ミリモル）より出発すること以外は、実施例３２ｄの記載に類似した反応によって、リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）１−（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イルメチル（９８３ｍｇ，収率５５％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 11.80 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 4.20 (t, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 3.75 (m, 1H), 2.80-2.90 (m, 1H), 2.40-2.50 (m, 4H), 1.90-2.00 (m, 4H), 1.60-1.70 (m, 2H), 1.56 (m, 1H), 1.40 (s, 18H), 1.10-1.20 (m, 2H)：
MS (+ve ESI) : 791 (M+H)+。
【０３２４】
実施例３８−表１の化合物３８：リン酸二水素２−（４−（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペラジン−１−イル）エチルの製法
リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）２−（４−（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペラジン−１−イル）エチル（８６６ｍｇ，１．０８ミリモル）より出発すること以外は、実施例３２の記載に類似した反応によって、表題化合物（８９８ｍｇ，定量的な収率）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 10.50 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.10-7.25 (m, 2H), 4.30-4.40 (m, 4H), 4.10 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.50-3.90 (m, 8H), 3.42 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.30-2.40 (m, 2H)：
31P-NMR (1H) (DMSO d6) : 0.46 (s, 1P)：
MS (+ve ESI) : 694 (M+H)+。
【０３２５】
出発材料として使用するリン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）２−（４−（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペラジン−１−イル）エチルは、以下のように入手した：
ａ）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（２．５０ｇ，１９．２ミリモル）より出発すること以外は、実施例３２ｃの記載に類似した反応によって、Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（２−（（７−（３−（１−（４−（２−ヒドロキシエチル））ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（１．０８ｇ，収率４６％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 12.02 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.60-7.70 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.13 (m, 2H), 4.40 (br s, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.57 (m, 2H), 2.40-2.50 (m, 10H), 1.90-2.00 (m, 2H)：
MS (+ve ESI) : 614 (M+H)+
MS (-ve ESI) : 612 (M+H)-。
【０３２６】
ｂ）Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（２−（（７−（３−（１−（４−（２−ヒドロキシエチル））ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（１．０８ｇ，１．７６ミリモル）より出発すること以外は、実施例３２ｄの記載に類似した反応によって、リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）２−（４−（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペラジン−１−イル）エチル（８６６ｍｇ，収率６１％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 12.01 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.60-7.70 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.14 (m, 2H), 4.20 (t, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.30-2.40 (m, 8H), 1.90-2.00 (m, 2H), 1.40 (s, 18H)：
MS (+ve ESI) : 806 (M+H)+。
【０３２７】
実施例３９−表１の化合物３９：リン酸二水素３−（（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）アミノ）−３−メチルブチルの製法
リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）３−（（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）アミノ）−３−メチルブチル（１６８ｍｇ，０．２２ミリモル）より出発すること以外は、実施例３２の記載に類似した反応によって、表題化合物（１６０ｍｇ，定量的な収率）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 10.50 (s, 1H), 9.15 (br s, 2H), 9.02 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.60-7.70 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.10-7.20 (m, 2H), 4.40 (t, 2H), 4.10 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.92 (m, 2H), 3.00-3.10 (m, 2H), 2.30-2.50 (m, 2H), 2.00-2.10 (m, 2H), 1.45 (s, 6H)：
MS (+ve ESI) : 667 (M+H)+。
【０３２８】
出発材料として使用するリン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）３−（（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）アミノ）−３−メチルブチルは、以下のように入手した：
ａ）３−アミノ−３−メチル−１−ブタノール（１．９８ｇ，１９．３ミリモル）より出発すること以外は、実施例３２ｃの記載に類似した反応によって、Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（２−（（７−（３−（（１−ヒドロキシ−３−メチルブト−３−イル）アミノ）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（１６８ｍｇ，収率７％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 10.40 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.60-7.70 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.10-7.20 (m, 2H), 4.20 (t, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 3.50 (t, 2H), 2.60-2.70 (m, 2H), 1.90-2.00 (m, 2H), 1.50 (t, 2H), 1.01 (s, 6H)：
MS (+ve ESI) : 587(M+H)+
MS (-ve ESI) : 585 (M+H)-。
【０３２９】
ｂ）Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（２−（（７−（３−（（１−ヒドロキシ−３−メチルブト−３−イル）アミノ）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（１６８ｍｇ，０．２９ミリモル）より出発すること以外は、実施例３２ｄの記載に類似した反応によって、リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）３−（（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）アミノ）−３−メチルブト−３−イル（１６８ｍｇ，収率７５％）を得た：
MS  (+ve ESI) : 779 (M+H)+。
【０３３０】
実施例４０−表１の化合物４０：リン酸二水素２−（（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）アミノ）−２−メチルプロピルの製法
リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）２−（（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）アミノ）−２−メチルプロピル（２３０ｍｇ，０．３０ミリモル）より出発すること以外は、実施例３２の記載に類似した反応によって、表題化合物（１５０ｍｇ，収率７０％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 10.50 (s, 1H), 9.15 (br s, 2H), 9.00 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.60-7.70 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.10-7.20 (m, 2H), 4.35 (t, 2H), 4.10 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.92 (m, 2H), 3.00-3.10 (m, 2H), 2.30-2.40 (m, 2H), 1.45 (s, 6H)：
MS  (+ve ESI) : 653 (M+H)+。
【０３３１】
出発材料として使用するリン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）２−（（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）アミノ）−２−メチルプロピルは、以下のように入手した：
ａ）２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（１．７１ｇ，１９．３ミリモル）より出発すること以外は、実施例３２ｃの記載に類似した反応によって、Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（２−（（７−（３−（（３−ヒドロキシ−２−メチルプロプ−２−イル）アミノ）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（４７８ｍｇ，収率２３％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 10.20 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.70-7.80 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.17 (m, 2H), 4.40 (br s, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.20 (s, 2H), 2.70 (t, 2H), 1.90-2.00 (m, 2H), 1.01 (s, 6H)：
MS (+ve ESI) : 573 (M+H)+
MS (-ve ESI) : 571 (M+H)-。
【０３３２】
ｂ）Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（２−（（７−（３−（（３−ヒドロキシ−２−メチルプロプ−２−イル）アミノ）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（４３０ｍｇ，０．７５ミリモル）より出発すること以外は、実施例３２ｄの記載に類似した反応によって、リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）２−（（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）アミノ）−２−メチルプロピル（２３０ｍｇ，収率４０％）を得た：
MS (+ve ESI) : 765 (M+H)+。
【０３３３】
実施例４１−表１の化合物４１：リン酸二水素２−（（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）アミノ）エチルの製法
リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）２−（（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）アミノ）エチル（７１６ｍｇ，０．８７７ミリモル）より出発すること以外は、実施例３２の記載に類似した反応によって、表題化合物（２００ｍｇ，収率３６％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 10.00 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.13 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 3.95 (m, 7H), 3.00 (m, 4H), 2.10 (m, 2H)：
MS (+ve ESI) : 625 (M-H)+
MS (-ve ESI) : 623 (M-H)-。
【０３３４】
出発材料として使用するリン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）２−（（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）アミノ）エチルは、以下のように入手した：
ａ）エタノールアミン（４０３ｍｇ，６．６０ミリモル）より出発すること以外は、実施例３２ｃの記載に類似した反応によって、Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（２−（（７−（３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（５０３ｍｇ，収率８１％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 10.31 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.55 (br s, 2H), 8.01 (br s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.67 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.20 (m, 2H)：
MS (+ve ESI) : 545 (M-H)+
MS (-ve ESI) : 543 (M-H)-。
【０３３５】
ｂ）Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（２−（（７−（３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（４５０ｍｇ，０．８３ミリモル）より出発すること以外は、実施例３２ｄの記載に類似した反応によって、リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）２−（（３−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）アミノ）エチル（７１６ｍｇ）をオフホワイトの固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０３３６】
実施例４２−表１の化合物４２：リン酸二水素（（２Ｒ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（２，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチルの製法
リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（（２Ｒ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（２，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル（４４８ｍｇ，０．５７７ミリモル）より出発すること以外は、実施例１の記載に類似した反応によって、表題化合物（４２４ｍｇ，収率９９％）を二塩酸塩として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 10.45 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.35-7.45 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 4.15-4.40 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.80 (t, 1H), 3.50-3.70 (m, 2H), 3.20-3.40 (m, 2H), 2.35-2.50 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.85 (m, 1H)：
MS (+ve ESI) : 665(M+H)+。
【０３３７】
出発材料として使用するリン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（（２Ｒ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（２，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチルは、以下のように入手した：
ａ）（２−（（Ｎ−トリフェニルメチル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）酢酸（１０．０ｇ，２５ミリモル）及び２，５−ジフルオロアニリン（０．７３ｍｌ，７．５６モル）より出発すること以外は、実施例１ｐの記載に類似した反応によって、Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−（（Ｎ−トリフェニルメチル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（１．２５ｇ，収率６１％）を得た：
MS (+ve ESI) : 352 (M+H)+。
【０３３８】
ｂ）Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−（（Ｎ−トリフェニルメチル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（１２．８ｇ，２５ミリモル）のジクロロメタン（２００ｍｌ）溶液へトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）をへ加え、この反応物を周囲温度で１６時間撹拌した後で、溶媒を真空で蒸発させた。この粗生成物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄してから、ジクロロメタン中５〜２０％メタノールで溶出させるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）アセトアミド（２．６４ｇ，収率３９％）をベージュ色の固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 7.82 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.70 (m, 3H), 3.74 (s, 2H), 2.25 (m, 2H)：
MS (+ve ESI) : 270 (M+H)+
MS (-ve ESI) : 268 (M-H)-。
【０３３９】
ｃ）２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）アセトアミド（２．６４ｇ，９．８ミリモル）及びＮ’−（５−（３−クロロプロポキシ）−２−シアノ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド（２．９０ｇ，９．８ミリモル）の混合物を酢酸（１５ｍｌ）において１４５℃で５時間加熱した。この反応混合物を周囲温度へ冷やし、メタノール（２ｍｌ）とジエチルエーテル（３０ｍｌ）を加え、黄色の固形物を吸引濾過により採取した。この粗生成物をｉ）酢酸、ｉｉ）アセトニトリル、及びｉｉｉ）ジエチルエーテルで洗浄してから、ジメチルアセトアミド（１５ｍｌ）に取った。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）を加え、この反応物を周囲温度で３０分間撹拌した後で、固形物を吸引濾過により採取した。真空での乾燥によって、Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−（７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（３．２３ｇ，収率６３％）を薄黄色の固形物として得た：  1H-NMR (DMSO d6) : 10.15 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.95 (m, 1H), 4.25 (t, 2H), 3.95 (m, 5H), 3.80 (t, 2H), 2.25 (m, 2H)：
MS (+ve ESI) : 520 (M+H)+
MS (-ve ESI) : 518 (M-H)-。
【０３４０】
ｄ）Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−（７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（１．００ｇ，１．９３ミリモル）及びＤ−プロリノール（０．９５ｍｌ，９．６０ミリモル）より出発すること以外は、実施例１ｈの記載に類似した反応によって、Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−（（７−（３−（（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（７４５ｍｇ，収率６３％）を真空乾燥後に薄黄色の固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 10.32 (s, 1H), 9.23 (br s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.31-7.40 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 4.29 (m, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.60 (m, 3H), 3.22 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 2.00-2.18 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.79 (m, 1H)：
MS (+ve ESI) : 585 (M+H)+
MS (-ve ESI) : 583 (M-H)-。
【０３４１】
ｅ）Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−（（７−（３−（（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（７０４ｍｇ，１．２０ミリモル）より出発すること以外は、実施例１ｉの記載に類似した反応によって、リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（（２Ｒ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（２，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル（４４８ｍｇ，収率４８％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 8.62 (s, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.20-7.38 (m, 3H), 6.96 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.74 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.80-1.96 (m, 3H), 1.52-1.70 (m, 3H), 1.36 (s, 18H)：
MS (+ve ESI) : 777.5 (M+H)+。
【０３４２】
実施例４３−表１の化合物４３：リン酸二水素（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（２，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチルの製法
リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（２，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル（５００ｍｇ，０．６４４ミリモル）より出発すること以外は、実施例１の記載に類似した反応によって、表題化合物（４５９ｍｇ，収率９９％）を二塩酸塩として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 10.45 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.0 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.35-7.45 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 4.15-4.40 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.80 (t, 1H), 3.50-3.70 (m, 2H), 3.20-3.40 (m, 2H), 2.35-2.50 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.85 (m, 1H)：
MS (+ve ESI) : 665(M+H)+。
【０３４３】
出発材料として使用するリン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（２，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチルは、以下のように入手した：
ａ）Ｌ−プロリノール（０．９５ｍｌ，９．６０ミリモル）より出発すること以外は、実施例４２ｄの記載に類似した反応によって、Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−（（７−（３−（（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（６１２ｍｇ，収率５２％）を真空乾燥後に薄黄色の固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 10.07 (s, 1H), 8.95 (br s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.05-7.25 (m, 2H), 6.81 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.50 (m, 3H), 2.99 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.80-1.98 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.55 (m, 1H)：
MS (+ve ESI) : 585 (M+H)+
MS (-ve ESI) : 583 (M-H)-。
【０３４４】
ｂ）Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−（（７−（３−（（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（５７１ｍｇ，０．９８ミリモル）より出発すること以外は、実施例４２ｅの記載に類似した反応によって、リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（２，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル（５００ｍｇ，収率６６％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 8.62 (s, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.96 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.74 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.80-1.96 (m, 3H), 1.52-1.70 (m, 3H), 1.36 (s, 18H)：
MS (+ve ESI) : 777.5 (M+H)+。
【０３４５】
実施例４４−表１の化合物４４：リン酸二水素２−（（３−（（４−（（５−（２−（（２，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）（エチル）アミノ）エチルの製法
リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）２−（（３−（（４−（（５−（２−（（２，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）（エチル）アミノ）エチル（２３３ｍｇ，０．３０５ミリモル）より出発すること以外は、実施例１の記載に類似した反応によって、表題化合物（２２２ｍｇ，収率９９％）を二塩酸塩として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 10.50 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.40-7.50 (m, 1H), 6.90-7.10 (m, 1H), 4.30-4.40 (m, 4H), 4.10 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.40-3.50 (m, 2H), 3.20-3.30 (m, 4H), 2.30-2.40 (m, 2H), 1.30 (t, 3H)：
MS (+ve ESI) : 653 (M+H)+。
【０３４６】
出発材料として使用するリン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）２−（（３−（（４−（（５−（２−（（２，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）（エチル）アミノ）エチルは、以下のように入手した：
ａ）Ｎ−エチルエタノールアミン（０．６６ｍｌ，６．７５ミリモル）より出発すること以外は、実施例４２ｄの記載に類似した反応によって、Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−（（７−（３−（エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（３１２ｍｇ，収率４０％）を真空乾燥後に薄黄色の固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 10.15 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.00 (s, 1H),  7.80-7.90 (m, 1H), 7.25-7.40 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.90-7.00 (m, 1H), 4.25 (br s, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.40-2.50 (m, 4H), 1.80-1.95 (m, 2H), 1.30 (t, 3H)：
MS  (+ve ESI) : 573 (M+H)+
MS  (-ve ESI) : 571 (M-H)-。
【０３４７】
ｂ）Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−（（７−（３−（エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（２９４ｍｇ，０．５１ミリモル）より出発すること以外は、実施例４２ｅの記載に類似した反応によって、リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）２−（（３−（（４−（（５−（２−（（２，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）（エチル）アミノ）エチル（２３３ｍｇ，収率６０％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 12.00 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.80-7.90 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.95 (m, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (m, 2H), 2.68 (m, 4H), 2.50-2.60 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.40 (s, 18H), 1.30 (t, 3H)：
MS (+ve ESI) : 765 (M+H)+。
【０３４８】
実施例４５−表１の化合物４５：リン酸二水素（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチルの製法
リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル（２６１ｍｇ，０．３３６ミリモル）より出発すること以外は、実施例１の記載に類似した反応によって、表題化合物（２１８ｍｇ，収率８８％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 10.15 (br s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.70-7.80 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.20-7.30 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 4.30-4.40 (m, 2H), 4.15-4.25 (m, 2H),  4.10 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.50-3.90 (m, 3H), 3.10-3.40 (m, 2H), 1.80-2.40 (m, 8H)：
MS (+ve ESI) : 665 (M+H)+。
【０３４９】
出発材料として使用するリン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチルは、以下のように入手した：
ａ）（２−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）酢酸メチル・臭化水素酸塩（実施例１ｌを参照のこと）（６４ｇ，２５０ミリモル）のメタノール（６００ｍｌ）溶液へ水酸化ナトリウム（３０ｇ，７６０ミリモル）の水（６０ｍｌ）溶液を加え、この反応物を周囲温度で３時間撹拌した。メタノールを真空で除去し、残渣を１．０Ｎ塩酸の添加によりｐＨ３．５へ酸性化した。この橙色の固形物を吸引濾過により採取し、水で洗浄し、真空で乾燥させて、（２−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）酢酸（４８．４ｇ，定量的な収率）を薄橙色の固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 6.72 (br s, 2H), 6.69 (s, 1H), 3.54 (s, 2H)：
MS (+ve ESI) : 159 (M+H)+。
【０３５０】
ｂ）Ｎ’−（５−（３−クロロプロポキシ）−２−シアノ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド（２２．６ｇ，７６．７ミリモル）及び（２−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）酢酸（１２．１ｇ，７６．７ミリモル）の酢酸（２３０ｍｌ）溶液を還流で５時間加熱した。この反応物を周囲温度へ冷やし、固形物を吸引濾過により採取してから、水（２５０ｍｌ）に取り、１００℃で２０分間加熱した。この反応物を冷やし、固形物を濾過して取って、水で洗浄した。真空での乾燥によって、２−（２−（７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）酢酸（２４．７ｇ，収率７９％）をクリーム色の固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 8.65 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.37 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.80 (m, 4H), 2.25 (m, 2H)：
MS (+ve ESI) : 409 (M+H)+。
【０３５１】
ｃ）２−（２−（７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）酢酸（１０．０ｇ，２４．５ミリモル）のジメチルアセトアミド（１５０ｍｌ）撹拌溶液へ２，４−ジフルオロアニリン（２．９９ｍｌ，２９．４ミリモル）と塩化４−（４，６−ジメトキシ１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム（７．４６ｇ，２７．０ミリモル）を加え、この反応物を不活性気体下に周囲温度で４５時間撹拌した。この反応物を濾過し、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍｌ）で希釈した。生成物を吸引濾過により採取し、ｉ）水、ｉｉ）アセトニトリル、及びｉｉｉ）酢酸エチル／ヘキサンで洗浄して、ベージュ色の固形物を得た。これを水（５００ｍｌ）において８０℃で１０分間撹拌し、周囲温度へ冷やし、固形物を濾過して取った。真空での乾燥によって、Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−（７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（６．３４ｇ，収率５０％）をオフホワイトの固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 9.80 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.70-7.80 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.20-7.30 (m, 1H), 7.00-7.10 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 4.00 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.70 (t, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.10-2.20 (m, 2H)：
MS (+ve ESI) : 520/522 (M+H)+
MS (-ve ESI) : 518/520 (M-H)-。
【０３５２】
ｄ）（Ｓ）−（＋）−２−ピロリジニルメタノール（１．４６ｇ，１４．５ミリモル）及びＮ−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−（７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（１．４９ｇ，２．８７ミリモル）より出発すること以外は、実施例１ｈの記載に類似した反応によって、Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−（（７−（３−（（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（６７０ｍｇ，収率４０％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 12.00 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.80-7.90 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.00-7.10 (m, 1H), 4.40 (br s, 1H), 4.17 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 3.30-3.40 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.90-3.00 (m, 1H), 2.40-2.50 (m, 2H), 2.19 (m, 1H), 1.90-2.00 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 1H), 1.50-1.60 (m, 2H), 1.35-1.45 (m, 1H)：
MS (+ve ESI) : 585 (M+H)+
MS (-ve ESI) : 583 (M-H)-。
【０３５３】
ｅ）Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−（（７−（３−（（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）プロポキシ−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（６１４ｍｇ，１．０５ミリモル）より出発すること以外は、実施例１ｉの記載に類似した反応によって、リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（（２Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−（２−（（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピロリジン−２−イル）メチル（２８０ｍｇ，収率３４％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 12.00 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.80-7.90 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.00-7.10 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 3.70-3.80 (m, 1H), 3.50-3.60 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.90-3.00 (m, 1H), 2.60-2.70 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.80-2.00 (m, 2H), 1.50-1.60 (m, 3H), 1.30 (s, 18H)：
MS (+ve ESI) : 777.7 (M+H)+。
【０３５４】
実施例４６−表１の化合物４６：リン酸二水素２−（１−（３−（（４−（（５−（２−（（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−２−イル）エチルの製法
リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）２−（１−（３−（（４−（（５−（２−（（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−２−イル）エチル（１８１ｍｇ，０．２２５ミリモル）より出発すること以外は、実施例１の記載に類似した反応によって、表題化合物（１３４ｍｇ，収率７８％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 10.45 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.00-7.10 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.80-3.90 (m, 2H), 3.55-3.65 (m, 1H), 3.10-3.50 (m, 6H), 2.30-2.40 (m, 2H), 1.50-2.10 (m, 6H)：
MS (+ve ESI) : 693 (M+H)+。
【０３５５】
出発材料として使用するリン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）２−（１−（３−（（４−（（５−（２−（（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−２−イル）エチルは、以下のように入手した：
ａ）２−ピペリジニルエタノール（１．８６ｇ，１４．４ミリモル）及びＮ−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−（７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（１．５０ｇ，２．８９ミリモル）より出発すること以外は、実施例４５ｄの記載に類似した反応によって、Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−（（７−（３−（２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（３１４ｍｇ，収率１８％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 12.00 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.40 (s,1H), 7.33 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.00-7.10 (m, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 3.40-3.50 (m, 2H), 2.70-2.80 (m, 2H), 2.40-2.50 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 1.90-2.00 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 1H), 1.30-1.60 (m, 5H), 1.20-1.30 (m, 2H)：
MS (+ve ESI) : 613 (M+H)+
MS (-ve ESI) : 611 (M-H)-。
【０３５６】
ｂ）Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−（（７−（３−（２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（２７９ｍｇ，０．４６ミリモル）より出発すること以外は、実施例１ｉの記載に類似した反応によって、リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）２−（１−（３−（（４−（（５−（２−（（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−２−イル）エチル（１８１ｍｇ，収率４９％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 12.00 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.80-7.90 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.00-7.10 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 3.80-3.90 (m, 2H), 2.80-2.90 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 1.90-2.00 (m, 3H), 1.50-1.70 (m, 5H), 1.40 (s, 18H), 1.32 (m, 2H)：
MS (+ve ESI) : 805 (M+H)+。
【０３５７】
実施例４７−表１の化合物４７：リン酸二水素２−｛シクロプロピル［３−（｛４−［（５−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）プロピル］アミノ｝エチルの製法
リン酸ジｔｅｒｔ−ブチル２−｛シクロプロピル［３−（｛４−［（５−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）プロピル］アミノ｝エチル（６３４ｍｇ，０．８３ミリモル）より出発すること以外は、実施例１の記載に類似した反応によって、表題化合物（５９５ｍｇ，収率９７％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.08 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 6.91 (m, 1H), 4.31 (m, 4H), 4.01 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.61 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 2.99 (m, 1H), 2.38 (m, 2H), 1.10 (m, 2H), 0.94 (m, 2H)：
MS (+ve ESI) : 647 (M+H)+。
【０３５８】
出発材料として使用するリン酸ジｔｅｒｔ−ブチル２−｛シクロプロピル［３−（｛４−［（５−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）プロピル］アミノ｝エチルは、以下のように入手した：
ａ）シクロプロピルアミン（７５８ｍｇ，７．５０ミリモル）より出発すること以外は、実施例１ｈの記載に類似した反応によって、２−｛２−［（７−｛３−［シクロプロピル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−イル｝−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド（１．１０ｇ，収率７７％）を真空乾燥後に薄黄色の固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6): 8.67 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.24 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 4.30 (t, 1H), 3.16 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 4.50 (m, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 0.42 (m, 2H), 0.30 (m, 2H)：
MS (+ve ESI) : 567 (M+H)+。
【０３５９】
ｂ）２−｛２−［（７−｛３−［シクロプロピル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−イル｝−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド（７９３ｍｇ，１．４０ミリモル）より出発すること以外は、実施例１ｉの記載に類似した反応によって、リン酸ジｔｅｒｔ−ブチル２−｛シクロプロピル［３−（｛４−［（５−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）プロピル］アミノ｝エチル（６３０ｍｇ，収率５９％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.09 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.91 (m, 1H), 4.31 (m, 4H), 4.00 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.64 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 2.99 (m, 1H), 2.36 (m, 2H), 1.45 (s, 18H), 1.04 (m, 2H), 0.96 (m, 2H)：
MS (+ve ESI) : 759.7 (M+H)+。
【０３６０】
実施例４８−表１の化合物４８：リン酸二水素２−｛シクロプロピル［３−（｛４−［（５−｛２−［（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）プロピル］アミノ｝エチルの製法
リン酸ジｔｅｒｔ−ブチル２−｛シクロプロピル［３−（｛４−［（５−｛２−［（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）プロピル］アミノ｝エチル（６０５ｍｇ，０．７８ミリモル）より出発すること以外は、実施例１の記載に類似した反応によって、表題化合物（５７０ｍｇ，収率９７％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.08 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 4.32 (m, 4H), 4.09 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.39 (m, 2H), 1.11 (m, 2H), 0.95 (m, 2H)：
MS (+ve ESI) : 665 (M+H)+。
【０３６１】
出発材料として使用するリン酸ジｔｅｒｔ−ブチル２−｛シクロプロピル［３−（｛４−［（５−｛２−［（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）プロピル］アミノ｝エチルは、以下のように入手した：
ａ）Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（２−（７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（１．２５ｇ，２．５０ミリモル）及びシクロプロピルアミン（７５８ｍｇ，７．５０ミリモル）より出発すること以外は、実施例１ｈの記載に類似した反応によって、２−｛２−［（７−｛３−［シクロプロピル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−イル｝−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミド（１．１０ｇ，収率７７％）を真空乾燥後に薄黄色の固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.08 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 4.31 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.85 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.44 (m, 4H), 2.96 (m, 1H), 2.37 (m, 2H), 1.04 (m, 2H), 0.92 (m, 2H)：
MS (+ve ESI) : 585 (M+H)+。
【０３６２】
ｂ）２−｛２−［（７−｛３−［シクロプロピル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−イル｝−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミド（６７０ｍｇ，１．１５ミリモル）より出発すること以外は、実施例１ｉの記載に類似した反応によって、リン酸ジｔｅｒｔ−ブチル２−｛シクロプロピル［３−（｛４−［（５−｛２−［（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）プロピル］アミノ｝エチル（６０５ｍｇ，収率６６％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.08 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.21 (m, 2H), 4.31 (m, 4H), 4.08 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 2.99 (m, 1H), 2.38 (m, 2H), 1.03 (m, 2H), 0.96 (m, 2H)：
MS (+ve ESI) : 777.6 (M+H)+。
【０３６３】
実施例４９−表２の化合物４９：リン酸二水素（１−（２−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−４−イル）メチルの製法
リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（１−（２−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−４−イル）メチル（３５０ｍｇ，０．４５ミリモル）より出発すること以外は、実施例１の記載に類似した反応によって、表題化合物（１９０ｍｇ，収率６４％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6, CD3COOD) : 8.69 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 4.55 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.65 (m, 2H), 3.50 (m, 4H), 2.98 (m, 2H), 1.80 (m, 3H), 1.56 (m, 2H)：
MS (+ve ESI) : 665 (M+H)+。
【０３６４】
出発材料として使用するリン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（１−（２−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−４−イル）メチルは、以下のように入手した：
ａ）アセトニトリル（８０ｍｌ）中のＮ’−（２−シアノ−５−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド（実施例１ｅを参照のこと）（６．００ｇ，１８．１ミリモル）、炭酸セシウム（２６ｇ，８２．２ミリモル）及び１−ブロモ−２−クロロエタン（２．５１ｍｌ，３０．２ミリモル）の混合物を還流で２時間加熱した。この反応混合物を冷やし、溶媒を真空で蒸発させ、残渣を水（２００ｍｌ）に取った。水相をジクロロメタン（２ｘ１５０ｍｌ）で抽出し、この有機溶液を塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。真空での溶媒蒸発、ジエチルエーテルでの摩砕、そして真空での乾燥によって、Ｎ’−（５−（２−クロロエトキシ）−２−シアノ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド（４．１２ｇ，収率８１％）を白色の固形物として得た：
MS (+ve ESI) : 282 (M+H)+
MS (-ve ESI) : 280 (M-H)-。
【０３６５】
ｂ）Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（２−（（Ｎ−トリフェニルメチル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（１．６５ｇ，３．２３ミリモル）及びＮ’−（５−（２−クロロエトキシ）−２−シアノ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド（１．００ｇ，３．５５ミリモル）より出発すること以外は、実施例４２ｃの記載に類似した反応によって、Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（２−（７−（２−クロロエトキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（８２０ｍｇ，収率５１％）を真空乾燥後に薄黄色の固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 10.21 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.17 (m, 2H), 4.43 (t, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.94 (s, 2H)：
MS (+ve ESI) : 505.9 (M+H)+
MS (-ve ESI) : 503.9 (M-H)-。
【０３６６】
ｃ）Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（２−（７−（２−クロロエトキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（６８０ｍｇ，１．３５ミリモル）及び４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン（６２２ｍｇ，５．４０ミリモル）より出発すること以外は、実施例１ｈの記載に類似した反応によって、Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（２−（（７−（３−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）エトキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（５６５ｍｇ，収率７２％）を真空乾燥後に薄黄色の固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 10.32 (s, 1H), 9.50 (m, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.21 (m, 2H), 4.59 (t, 2H), 4.06 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.68 (m, 5H), 3.29 (d, 2H), 3.12 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.42 (m, 2H)：
MS (+ve ESI) : 585 (M+H)+
MS (-ve ESI) : 583 (M-H)-。
【０３６７】
ｄ）Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（２−（（７−（２−（（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）エトキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（５６５ｍｇ，０．９７ミリモル）より出発すること以外は、実施例１ｉの記載に類似した反応によって、リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（１−（２−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−４−イル）メチル（３５０ｍｇ，収率４７％）を得た：
MS (+ve ESI) : 777 (M+H)+。
【０３６８】
実施例５０−表２の化合物５０：リン酸二水素（（２Ｒ）−１−（２−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−イル）メチルの製法
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（２−（（７−（２−（（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）エトキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（５７１ｍｇ，０．９８ミリモル）より出発すること以外は、実施例４２ｅの記載に類似した反応によって、リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（（２Ｒ）−１−（２−（（４−（（５−（２−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−イル）メチルを得た。この材料は単離せず、実施例１の記載に類似した反応へすぐに処して、表題化合物（１１０ｍｇ，２工程で収率６４％）を二塩酸塩として得た：
1H-NMR (DMSO d6, CD3COOD) : 8.67 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 4.48 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.82 (m, 2H)：
MS (+ve ESI) : 651 (M+H)+。
【０３６９】
出発材料として使用するＮ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（２−（（７−（２−（（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）エトキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミドは、以下のように入手した：
ａ）Ｄ−プロリノール（０．５４ｍｌ，５．４０ミリモル）より出発すること以外は、実施例４９ｃの記載に類似した反応によって、Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（２−（（７−（２−（（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）エトキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（５８０ｍｇ，収率７５％）を真空乾燥後に薄黄色の固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 10.21 (s, 1H), 9.45 (m, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.11 (m, 2H), 4.46 (m, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.82 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.65 (m, 2H)：
MS (+ve ESI) : 571 (M+H)+
MS (-ve ESI) : 569 (M-H)-。
【０３７０】
実施例５１−表２の化合物５１：リン酸二水素２−（４−（２−（（４−（（５−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチルの製法
リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）２−（４−（２−（（４−（（５−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル（９１９ｍｇ，１．１６ミリモル）より出発すること以外は、実施例１の記載に類似した反応によって、表題化合物（８８１ｍｇ，収率９６％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 10.50 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.10-7.25 (m, 2H), 4.60-4.70 (m, 2H), 4.20-4.30 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.45-3.80 (m, 8H), 3.30-3.40 (m, 2H)：
MS (+ve ESI) : 680 (M+H)+。
【０３７１】
出発材料として使用するリン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）２−（４−（２−（（４−（（５−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチルは、以下のように入手した：
ａ）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（２．５７ｇ，１９．８ミリモル）より出発すること以外は、実施例４９ｃの記載に類似した反応によって、Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（２−（（７−（２−（１−（４−（２−ヒドロキシエチル））ピペラジン−１−イル）エトキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（１．２８ｇ，収率５４％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 10.20 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.60-7.70 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.13 (m, 2H), 4.30 (br s, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.40-3.50 (m, 2H), 2.75 (t, 2H) 2.30-2.50 (m, 10H)：
MS (+ve ESI) : 600 (M+H)+
MS (-ve ESI) : 598 (M-H)-。
【０３７２】
ｂ）Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（２−（（７−（２−（１−（４−（２−ヒドロキシエチル））ピペラジン−１−イル）エトキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（１．１８ｇ，１．９７ミリモル）より出発すること以外は、実施例１ｉの記載に類似した反応によって、リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）２−（４−（２−（（４−（（５−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル（９１９ｍｇ，収率５９％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 10.20 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.60-7.70 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.10-7.20 (m, 2H), 4.20 (t, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.83 (m, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.40-2.60 (m, 8H), 1.40 (s, 18H)：
MS (+ve ESI) : 792 (M+H)+。
【０３７３】
実施例５２−表２の化合物５２：リン酸二水素２−（１−（２−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−２−イル）エチルの製法
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−（２−（（７−（２−（２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）エトキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（６５０ｍｇ，１．１２ミリモル）より出発すること以外は、実施例１ｉの記載に類似した反応によって、リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）２−（１−（２−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−２−イル）エチルを得て、これは単離しなかった。この材料は単離せず、実施例１の記載に類似した反応へすぐに処して、表題化合物（５１１ｍｇ，収率５１％）を薄黄色の二塩酸塩として得た：
1H-NMR (DMSO-d6) : 10.80 (m, 2H), 9.06 (s, 1H), 7.90 (br s, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.38 (m, 2H), 6.92 (m, 1H), 4.65 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.70 (m, 4H), 3.42 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.51 (m, 2H)：
MS (+ve ESI) : 661 (M+H)+。
【０３７４】
出発材料として使用するＮ−（３−フルオロフェニル）−２−（２−（（７−（２−（２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）エトキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミドは、以下のように入手した：
ａ）（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）酢酸（６２１ｍｇ，１．７６モル−方法については実施例１ｎを参照のこと）へ水（１ｍｌ）とトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を加え、この反応物を周囲温度で４５分間撹拌した。水（１０ｍｌ）を加え、この反応物をさらに１５分間撹拌した後で、固形物（すでに沈殿している）を吸引濾過により採取し、水（３ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、真空で乾燥させて、Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−アミノ−１，３−チアゾール−５−イルアセトアミド（４０２ｍｇ，収率９１％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 10.28 (br s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 6.88 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.72 (br s, 2H), 2.12 (s, 2H)：
MS (+ve ESI) : 252 (M+H)+
MS (-ve ESI) : 250 (M-H)-。
【０３７５】
ｂ）酢酸（４０ｍｌ）中のＮ−（３−フルオロフェニル）−２−アミノ−１，３−チアゾール−５−イルアセトアミド（９．９９ｇ，２７．４ミリモル）及びＮ’−（５−（２−クロロエトキシ）−２−シアノ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド（７．６８ｇ，２７．４ミリモル）の混合物を還流で６時間加熱した。この混合物を冷やし、固形生成物を吸引濾過により採取し、酢酸に次いでジエチルエーテルで洗浄した。この固形物をジメチルアセトアミド（１２０ｍｌ）に溶かし、濾過した。この濾液へ重炭酸ナトリウム水溶液（５００ｍｌ）をゆっくり加え、固形生成物を吸引濾過により採取し、水で洗浄し、乾燥させて、Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−（２−（７−（２−クロロエトキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（７．６９ｇ，収率５８％）を薄黄色の固形物として得た：  1H-NMR (DMSO d6) : 10.43 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.17 (s, 1H), 6.89 (m, 1H), 4.42 (t, 2H), 4.05 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.82 (s, 2H)：
MS (+ve ESI) : 488 (M+H)+
MS (-ve ESI) : 486 (M-H)-。
【０３７６】
ｃ）２−（ヒドロキシエチル）ピペリジン（０．２２ｍｌ，１．６ミリモル）及びＮ−（３−フルオロフェニル）−２−（２−（７−（２−クロロエトキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（２００ｍｇ，０．４１ミリモル）より出発すること以外は、実施例１ｈの記載に類似した反応によって、Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−（２−（（７−（２−（２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）エトキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（１９ｍｇ，収率８％）を得た：  1H-NMR (DMSO d6) : 11.99 (m, 1H), 10.45 (br s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.12 (br s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 4.24 (t, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.55 (m, 5H), 1.31 (m, 2H)：
MS (+ve ESI) : 581 (M+H)+
MS (-ve ESI) : 579 (M-H)-。
【０３７７】
実施例５３−表２の化合物５３：リン酸二水素２−（１−（２−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）エチル）ピペリジン−４−イル）エチルの製法
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−（２−（（７−（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）エトキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（１．１０ｇ，１．８９ミリモル）より出発すること以外は、実施例５２の記載に類似した反応によって、表題化合物（６７６ｍｇ，収率５４％）を薄黄色の固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 11.05 (br s, 1H), 10.92 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.95 (br s, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 6.95 (m, 1H), 4.75 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.95 (m, 2H), 3.70 (m, 4H), 3.18 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.63 (m, 4H)：
31P-NMR (1H) (DMSO- d6) : -0.01 (s, 1P)：
MS (+ve ESI) : 661 (M+H)+。
【０３７８】
出発材料として使用するＮ−（３−フルオロフェニル）−２−（２−（（７−（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）エトキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミドは、以下のように入手した：
ａ）４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン（０．２２ｍｌ，１．６ミリモル）より出発すること以外は、実施例５２ａの記載に類似した反応によって、Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−（２−（（７−（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）エトキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（５２ｍｇ，収率２２％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 12.00 (m, 1H), 10.45 (br s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.12 (br s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.29 (s, 1H), 6.91 (m, 1H), 4.30 (m, 4H), 3.98 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.45 (q, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.37 (m, 2H), 1.18 (m, 2H)：
MS (+ve ESI) : 581 (M+H)+
MS (-ve ESI) : 579 (M-H)-。
【０３７９】
実施例５４−表２の化合物５４：リン酸二水素４−（エチル（２−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブチルの製法
２−（２−（（７−（２−（エチル（４−ヒドロキシブチル）アミノ）エトキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）（６０２ｍｇ，１．０６ミリモル）より出発すること以外は、実施例５２の記載に類似した反応によって、表題化合物（８５ｍｇ，収率１５％）を薄黄色の固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 10.65 (m, 2H), 8.97 (s, 1H), 7.85 (br s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.30 (m, 3H), 6.85 (m, 1H), 4.57 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 3.20 (m, 4H), 1.75 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.25 (t, 3H)：
31P-NMR (1H) (DMSO- d6) : -0.12 (s, 1P)
MS (+ve ESI) : 649 (M+H)+。
【０３８０】
出発材料として使用する２−（２−（（７−（２−（エチル（４−ヒドロキシブチル）アミノ）エトキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミドは、以下のように入手した：
ａ）４−（エチルアミノ）−１−ブタノール（０．２ｍｌ，１．６ミリモル）より出発すること以外は、実施例５２ａの記載に類似した反応によって、２−（２−（（７−（２−（エチル（４−ヒドロキシブチル）アミノ）エトキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド（３２ｍｇ，収率１４％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 11.96 (m, 1H), 10.45 (br s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.12 (br s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.28 (s, 1H), 6.91 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.42 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.64 (m, 4H), 1.48 (m, 4H), 1.03 (t, 3H)：
MS (+ve ESI) : 569 (M+H)+
MS (-ve ESI) : 567 (M-H)-。
【０３８１】
実施例５５−表２の化合物５５：リン酸二水素２−（エチル（２−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）−６−メトキシキナゾリン−７−イル）オキシ）エチル）アミノ）エチルの製法
２−（２−（（７−（２−（エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エトキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド（７１０ｍｇ，１．３１ミリモル）より出発すること以外は、実施例５２の記載に類似した反応によって、表題化合物（６１６ｍｇ，収率７６％）を薄黄色の固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 10.90 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 7.86 (br s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.41 (m, 3H), 6.90 (m, 1H), 4.70 (m, 2H), 4.33 (m, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.75 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.38 (q, 2H), 1.37 (t, 3H)：
31P-NMR (1H) (DMSO d6) : -0.15 (s, 1P)
MS (+ve ESI) : 621 (M+H)+。
【０３８２】
出発材料として使用する２−（２−（（７−（２−（エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エトキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミドは、以下のように入手した：
ａ）２−（エチルアミノ）−１−エタノール（０．１５ｍｌ，１．６ミリモル）より出発すること以外は、実施例５２ａの記載に類似した反応によって、２−（２−（（７−（２−（エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エトキシ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド（４１ｍｇ，収率１９％）を得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 11.98 (m, 1H), 10.45 (br s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.12 (br s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.27 (s, 1H), 6.91 (m, 1H), 4.29 (t, 1H), 4.22 (t, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.48 (q, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.65 (m, 4H), 1.01 (t, 3H)：
MS (+ve ESI) : 541 (M+H)+
MS (-ve ESI) : 539 (M-H)-。
【０３８３】
実施例５６−表３の化合物５６：リン酸二水素（１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）キナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）メチルの製法
リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）キナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）メチル（６４０ｍｇ，０．８６ミリモル）より出発すること以外は、実施例１の記載に類似した反応によって、表題化合物（３５３ｍｇ，収率５５％）を二塩酸塩として、薄黄色の固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 10.87 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.36 (m, 4H), 6.91 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.55 (d, 2H), 3.23 (m, 3H), 2.95 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.61 (m, 2H)：
31P-NMR(1H) (DMSO d6) : 0.05 (1P)：
MS (-ve ESI) : 629 (M-H)-
MS (+ve ESI) : 631 (M+H)+。
【０３８４】
出発材料として使用するリン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）キナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）メチルは、以下のように入手した：
ａ）２−アミノ−４−フルオロ安息香酸（１５ｇ，９６．７ミリモル）を２−メトキシエタノール（９７ｍｌ）に溶かし、酢酸ホルムアミジン（２０．１３ｇ，１９３．４ミリモル）を加えた後で、この混合物を還流で１８時間加熱した。この反応物を冷やし、濃縮し、残渣を０．０１Ｎ水酸化アンモニウム水溶液（２５０ｍｌ）において１時間撹拌した。この懸濁液を濾過し、水で洗浄し、五酸化リンで乾燥させて、７−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１０．３５ｇ，収率６５％）をオフホワイトの固形物として得た：  1H-NMR (DMSO d6) : 12.32 (br s, 1H), 8.19 (dd, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.39 (m, 1H)：
MS (+ve ESI) : 165 (M+H)+
MS (-ve ESI) : 163 (M-H)-。
【０３８５】
ｂ）１，３−プロパンジオール（２７．８ｇ，３６５．５ミリモル）のジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）溶液へ０℃で水素化ナトリウム（１４．６ｇ，３６５ミリモル）を加えた。７−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１０ｇ，６０．９ミリモル）を少量ずつ加え、この反応混合物を６０℃、次いで１１０℃で３時間加熱した。この反応物を０℃へ冷やし、水（２８０ｍｌ）で失活させ、ｐＨ５．９へ酸性化した。生じる懸濁液を濾過し、水に次いでジエチルエーテルで洗浄し、五酸化リンで乾燥させて、７−（３−ヒドロキシプロポキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１２．４１ｇ，収率９２％）を白色の粉末として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 11.90 (br s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.10 (m, 2H), 4.17 (t, 2H), 3.58 (t, 2H), 1.92 (m, 2H)：
MS (+ve ESI) : 221 (M+H)+。
【０３８６】
ｃ）塩化チオニル（１００ｍｌ，１３７ミリモル）及び７−（３−ヒドロキシプロポキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１０．５ｇ，４７．７ミリモル）の混合物へジメチルホルムアミド（１ｍｌ）を滴下し、この反応混合物を８５℃まで１時間加熱した。この混合物を周囲温度へ冷やし、トルエンで希釈し、蒸発乾固させた。すべての塩化チオニルが除去されるまで、これを繰り返した。残渣をジクロロメタンに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機物を合わせ、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濃縮すると黄色の固形物が残った。ジエチルエーテルでの摩砕によって、より不溶性の不純物を除去し、このエーテル濾液を濃縮して、４−クロロ−７−（３−クロロプロポキシ）キナゾリン（８．５ｇ，収率７０％）をオフホワイトの固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 13.25 (br s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.17 (m, 2H), 4.21 (t, 2H), 3.83 (t, 2H), 2.23 (m, 2H)：
MS (+ve ESI) : 257, 259 (M+H)+。
【０３８７】
ｄ）２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド（１００ｍｇ，０．３９８ミリモル）及び４−クロロ−７−（３−クロロプロポキシ）キナゾリン（１０２ｍｇ，０．３９８ミリモル）のジオキサン（１ｍｌ）懸濁液へナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７６．５ｍｇ，０．８０ミリモル）を加え、この反応物を還流で７時間加熱した。この反応物を周囲温度へ冷やし、ジオキサン（１ｍｌ）と水（８ｍｌ）を加えた後で、数滴の１．０Ｎ塩酸の添加によりｐＨを＜８へ調整した。生じる固形物の吸引濾過による採取に続く、延長した真空乾燥によって、２−（２−（（７−（３−クロロプロポキシ）キナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド（１３９ｍｇ，収率７４％）を茶褐色の粉末固形物として得た：
1H-NMR (DMSO-d6) : 12.12 (br s, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.18-7.44 (m, 5H), 6.91 (dd, 1H), 4.29 (t, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.83 (t, 2H), 2.25 (m, 2H)：
MS (-ve ESI) : 470, 472 (M-H)-
MS (+ve ESI) : 472, 474 (M+H)+。
【０３８８】
ｅ）２−（２−（（７−（３−クロロプロポキシ）キナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド（１．５０ｇ，３．１８モル）及びピペリジン−４−イルメタノール（１．２８ｇ，１１．１ミリモル）より出発すること以外は、実施例１ｈの記載に類似した反応によって、Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−（２−（（７−（３−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（５８０ｍｇ，収率３３％）をオフホワイトの固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 12.00 (br s, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.14-7.46 (m, 5H), 6.86 (m, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.29 (s, 2H), 2.95 (m, 2H), 1.80-2.13 (m, 5H), 1.66 (m, 2H), 1.37 (s, 1H), 1.17 (m, 2H)：
MS (-ve ESI) : 549 (M-H)-
MS (+ve ESI) : 551 (M+H)+。
【０３８９】
ｆ）Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−（２−（（７−（３−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン−４−イル）アミノ）−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（５１８ｍｇ，０．９４ミリモル）より出発すること以外は、実施例１ｉの記載に類似した反応によって、リン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（１−（３−（（４−（（５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ）キナゾリン−７−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）メチル（６５１ｍｇ，収率９３％）を橙色のオイルとして得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 12.11 (br s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.19-7.40 (m, 5H), 6.86 (dd, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.16 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 2.47 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.50-1.68 (m, 4H), 1.40 (s, 18H), 1.24 (m, 2H)：
31P-NMR(1H) (DMSO d6) : -8.55 (1P)：
MS (-ve ESI) : 741 (M-H)-
MS (+ve ESI) : 743 (M+H)+。
【０３９０】
実施例５７−表４の化合物５７：リン酸二水素２−｛４−［（｛４−［（５−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝エチルの製法
リン酸ジｔｅｒｔ−ブチル２−｛４−［（｛４−［（５−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝エチル（１４５ｍｇ，０．１９ミリモル）より出発すること以外は、実施例１の記載に類似した反応によって、表題化合物（１１７ｍｇ，収率８５％）を二塩酸塩として、薄黄色の固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 10.70 (s, 1H), 10.50 (br s, 1H), 9.04 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.50-7.60 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.20-7.30 (m, 2H), 6.80-6.90 (m, 1H), 4.30-4.40 (m, 2H), 4.07 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.60-3.70 (m, 2H), 3.30-3.40 (m, 2H), 3.00-3.20 (m, 2H), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.00 (d, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H)：
31P-NMR(1H) (DMSO d6) : 0.30 (1P)：
MS (+ve ESI) : 647 (M+H)+。
【０３９１】
出発材料として使用するリン酸ジｔｅｒｔ−ブチル２−｛４−［（｛４−［（５−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝エチルは、以下のように入手した：
ａ）温度を０〜５℃の範囲に維持しながら、４−ピペリジニルカルボン酸エチル（３０ｇ，０．１９モル）の酢酸エチル（１５０ｍｌ）溶液へ二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（４１．７ｇ，０．１９モル）の酢酸エチル（７５ｍｌ）溶液を滴下した。この反応物を周囲温度で４８時間撹拌し、水（３００ｍｌ）へ注ぎ、有機層を分離しｉ）水（２００ｍｌ）、ｉｉ）０．１Ｎ塩酸水溶液（２００ｍｌ）、ｉｉｉ）飽和炭酸水素ナトリウム（２００ｍｌ）、及びｉｖ）塩水（２００ｍｌ）で洗浄した。蒸発と真空での乾燥によって、（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）カルボン酸エチル（４８ｇ，収率９８％）を白色の固形物として得た：
1H NMR (CDCl3) : 4.15 (q, 2H), 3.91-4.10 (s, 2H), 2.70-2.95 (t, 2H), 2.35-2.50 (m, 1H), 1.80-2.00 (d, 2H), 1.55-1.70 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.25 (t, 3H)。
【０３９２】
ｂ）（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）カルボン酸エチル（４８ｇ，０．１９モル）の乾燥テトラヒドロフラン（１８０ｍｌ）溶液へ０℃で水素化アルミニウムリチウムの１．０Ｎテトラヒドロフラン（１３３ｍｌ，０．１３３モル）溶液を滴下した。この反応物を０℃で２時間撹拌し、水（３０ｍｌ）と２．０Ｎ水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）を加え、沈殿を珪藻土に通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水と塩水で洗浄した後で蒸発させて、４−ヒドロキシメチル−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン（３６．３ｇ，収率８９％）を白色の固形物として得た：
1H NMR (CDCl3) : 4.10 (s, 2H), 3.40-3.60 (t, 2H), 2.60-2.80 (t, 2H), 1.60-1.80 (m, 2H), 1.35-1.55 (m, 10H), 1.05-1.20 (m, 2H)：
MS (+ve EI) : 215 (M+H)+。
【０３９３】
ｃ）４−ヒドロキシメチル−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン（５２．５ｇ，０．２４４モル）のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５２５ｍｌ）溶液へ１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（４２．４ｇ，０．３７８モル）を加え、この反応物を周囲温度で１５分間撹拌した。この反応物を５℃へ冷やし、温度を０℃に維持しながら、４−トルエンスルホニルクロリド（６２．８ｇ，０．３３ミリモル）のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５２５ｍｌ）溶液を２時間にわたり滴下した。この反応物を周囲温度で１時間撹拌し、イソヘキサンを加え、生じる沈殿を吸引濾過により採取した。真空での溶媒蒸発によって固形物を得て、これをジエチルエーテル（２５０ｍｌ）に溶かし、０．５Ｎ塩酸水溶液（２ｘ５００ｍｌ）、水、飽和炭酸水素ナトリウム、及び塩水で連続的に洗浄した。溶媒の蒸発と真空での乾燥によって、４−（４−メチルフェニルスルホニルオキシ−メチル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−カルボニルピペリジン（７６．７ｇ，収率８５％）を白色の固形物として得た：
1H NMR (CDCl3) : 7.80 (d, 2H), 7.35(d, 2H), 4.00-4.20 (s, 2H), 3.85 (d, 1H), 2.55-2.75 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.75-1.90 (m, 2H), 1.65 (d, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.00-1.20 (m, 2H)：
MS (+ve ESI) : 392 (M+Na)+。
【０３９４】
ｄ）Ｎ’−（２−シアノ−５−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド（２．４６ｇ，７．４２ミリモル）、４−（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イルカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．００ｇ，８．９０ミリモル）、及び炭酸セシウム（６．００ｇ，１８．６ミリモル）をアセトニトリル（１５０ｍｌ）中で合わせ、この反応物を還流で１８時間加熱した。溶媒を真空で除去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液とともに撹拌してから、酢酸エチル（３ｘ７５ｍｌ）で抽出した。真空での溶媒蒸発によって、４−［（４−シアノ−５−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ｝−２−メトキシフェノキシ）メチル］ピペリジン−１−イルカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを茶褐色のオイルとして得て、これを特性決定せずに酢酸（１５ｍｌ）に取り、１４５℃で４時間、（５−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．６０ｇ，７．４２ミリモル）とともに加熱した。この反応物を冷やし、真空で濃縮し、メタノールに取り、過剰の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加により中和した。水をデカントして除き、茶褐色のゴムをメタノールに取り、ジクロロメタン（１％アンモニア添加）中１０〜２０％メタノールで溶出させるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。真空での溶媒蒸発に続く、ジエチルエーテルでの摩砕と真空での乾燥によって、Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−（２−｛［６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（１．９２ｇ，収率４９％）をオフホワイトの固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 10.42 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.55-7.65 (m, 1H), 7.25-7.40 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 6.80-6.90 (m, 1H), 4.00 (d, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 2.90-3.00 (m, 2H), 2.50-2.60 (m, 2H), 1.80-2.00 (m, 1H), 1.65-1.75 (m, 2H), 1.15-1.30 (m, 2H)：
MS (-ve ESI) : 521 (M-H)-
MS (+ve ESI) : 523 (M+H)+。
【０３９５】
ｅ）テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）及びメタノール（１５ｍｌ）の混合物中のＮ−（３−フルオロフェニル）−２−（２−｛［６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン−４−イル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド（１．００ｇ，１．９２ミリモル）、｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝アセトアルデヒド（１．６７ｇ，９．５８ミリモル）及び酢酸（０．８８ｍｌ，１５．４ミリモル）の撹拌溶液へトリ（アセトキシ）ホウ水素化ナトリウム（８１４ｍｇ）を加え、この反応物を周囲温度で１８時間撹拌した。揮発物質を真空で除去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄することによって残渣を塩基性にし、水層をジクロロメタン（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。ジクロロメタン：メタノール（９０：１０）〜ジクロロメタン：メタノール：７．０Ｎアンモニア水（１９：８０：１）で溶出させるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、２−｛２−［（７−｛［１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−イル｝−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド（３０２ｍｇ，収率２３％）を薄黄色の固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 10.38 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.05 (br s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.20-7.30 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.80-6.90 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.60 (t, 2H), 2.80-2.90 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 1.90-2.10 (m, 2H), 1.65-1.80 (m, 3H), 1.20-1.40 (m, 2H), 0.80 (s, 9H), 0.10 (s, 6H)：
MS (-ve ESI) : 679 (M-H)-
MS (+ve ESI) : 680 (M+H)+。
【０３９６】
ｆ）２−｛２−［（７−｛［１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−エチル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−イル｝−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド（５１１ｍｇ，０．７５ミリモル）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）撹拌溶液へフッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｎ溶液の３．７５ｍｌ，３．７５ミリモル）を加え、この反応物を周囲温度で３時間撹拌した。揮発物質を真空で除去し、この反応物をジメチルスルホキシド（１０．５ｍｌ）、アセトニトリル（３ｍｌ）及び水（１．５ｍｌ）の添加により希釈した。この反応物をトリフルオロ酢酸で酸性化し、生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製した。この分画の真空での濃縮に続く固体炭酸ナトリウムでの処理によって黄色の固形物の沈殿を引き起こし、これを吸引濾過により採取した。延長した真空乾燥によって、Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛２−［（７−｛［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−イル｝アセトアミド（３１８ｍｇ，収率７５％）を黄色の固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 10.42 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.25-7.35 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 6.80-6.90 (m, 1H), 4.35 (br s, 1H), 4.00 (d, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.40-3.50 (m, 2H), 2.80-2.90 (m, 2H), 2.40 (t, 2H), 1.90-2.00 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 3H), 1.20-1.30 (m, 2H)：
MS (-ve ESI) : 565 (M-H)-
MS (+ve ESI) : 567 (M+H)+。
【０３９７】
ｇ）Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−｛２−［（７−｛［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝−６−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ］−１，３−チアゾール−５−イル｝アセトアミド（２９０ｍｇ，０．５１ミリモル）より出発すること以外は、実施例１ｉの記載に類似した反応によって、リン酸ジｔｅｒｔ−ブチル２−｛４−［（｛４−［（５−｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−６−メトキシキナゾリン−７−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝エチル（１４５ｍｇ，収率３７％）を黄色の固形物として得た：
1H-NMR (DMSO d6) : 10.42 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.80-6.90 (m, 1H), 4.00 (d, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.92 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.60-3.70 (m, 2H), 2.90-3.00 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.00-2.20 (m, 2H), 1.88 (m, 3H), 1.40 (s, 18H), 1.30-1.40 (m, 2H)：
MS (+ve ESI) : 759 (M+H)+。
【国際調査報告】
2006516138.tif 000044
2006516138.tif 000045
2006516138.tif 000046