(57)【要約】ＲF1、ＲF2、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ａｒ、ＸおよびＹが明細書で定義したとおりである式（Ｉ）の化合物ならびに塩、および該化合物を含む医薬組成物を製造した。これらの化合物は治療、特に疼痛の管理に有用である。    【化１】2006505568.tif 000079
2006505568.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006505568.tif 000076
の化合物またはその製薬上許容される塩。
上記式（Ｉ）中、
ＲF1およびＲF2は独立して、電子吸引基であり；
Ｚは、Ｏ＝およびＳ＝から選択され；
Ｒ1は、Ｃ1-10アルキル；ハロゲン、シアノ、アセトキシメチルおよびニトロの少なくとも１個で置換されたＣ1-10アルキル；Ｃ2-10アルケニル；ハロゲン、シアノ、アセトキシメチルおよびニトロの少なくとも１個で置換されたＣ2-10アルケニル；Ｃ2-10アルキニル；ハロゲン、シアノ、アセトキシメチルおよびニトロの少なくとも１個で置換されたＣ2-10アルキニル；Ｒ3Ｒ4Ｎ−Ｃ1-6アルキル；Ｒ3Ｒ4ＮＣ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル；Ｒ3Ｏ−Ｃ1-6アルキル；Ｒ3ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル；Ｒ3Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル；Ｒ3Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル；Ｒ3Ｒ4ＮＳＯ2−Ｃ1-6アルキル；Ｒ3ＣＳＯ2Ｎ（Ｒ4）−Ｃ1-6アルキル；Ｒ3Ｒ4ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−Ｃ1-6アルキル；Ｒ3Ｒ4ＮＳＯ2Ｎ（Ｒ5）−Ｃ1-6アルキル；アリール−Ｃ1-6アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル；ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル；ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル；置換されたアリール−Ｃ1-6アルキル；置換されたアリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル；置換されたヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル；置換されたヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル；およびＣ1-10ヒドロカルビルアミノから選択され；
Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、置換されたＣ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、置換されたＣ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、置換されたＣ3-6シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、Ｃ5-6ヘテロアリール、および置換されたＣ5-6ヘテロアリールから選択され；
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、および２価のＣ1-6基であって別の２価のＣ1-6基と一緒になって環の一部を形成するものから独立して選択され；
Ｘは、それに結合する基を１または２原子だけ隔てる２価のＣ1-10基であり；
Ａｒは、２価のＣ4-12芳香族基であり；そして
Ｙは、−ＣＨ＝および−Ｎ＝から選択される。
【請求項２】
ＲF1およびＲF2が独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨＯ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ’および−ＯＲ’から選択される１個またはそれ以上の基で置換されたＣ1-6アルキルであり、ここで、Ｒ’はＣ1-3アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＲF1およびＲF2が、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＨＦＣＦ3、−ＣＨＦＣＨＦ2、−ＣＨＦＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＨ3、−ＣＦ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2ＣＨＦ2、−ＣＣｌ3、−ＣＨ2ＣＣｌ3、−ＣＨ2ＣＨＣｌ2、−ＣＨ2ＣＢｒ3、−ＣＨ2ＣＨＢｒ2、−ＣＨ2ＮＯ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＯ2、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＮ、および−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＲF1およびＲF2が独立して、少なくとも３０重量％のフッ素を含むＣ1-6基であり、そしてＺがＯ＝である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が、Ｃ1-10アルキル；ハロゲン、シアノ、アセトキシメチルおよびニトロの少なくとも１個で置換されたＣ1-10アルキル；Ｃ2-10アルケニル；ハロゲン、シアノ、アセトキシメチルおよびニトロの少なくとも１個で置換されたＣ2-10アルケニル；Ｃ2-10アルキニル；ハロゲン、シアノ、アセトキシメチルおよびニトロの少なくとも１個で置換されたＣ2-10アルキニル；Ｒ3Ｒ4Ｎ−Ｃ1-6アルキル；Ｒ3Ｒ4ＮＣ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル；Ｒ3Ｏ−Ｃ1-6アルキル；Ｒ3ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル；Ｒ3Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル；Ｒ3Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル；Ｒ3Ｒ4ＮＳＯ2−Ｃ1-6アルキル；Ｒ3ＣＳＯ2Ｎ（Ｒ4）−Ｃ1-6アルキル；Ｒ3Ｒ4ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−Ｃ1-6アルキル；Ｒ3Ｒ4ＮＳＯ2Ｎ（Ｒ5）−Ｃ1-6アルキル；アリール−Ｃ1-6アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル；ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル；ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル；置換されたアリール−Ｃ1-6アルキル；置換されたアリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル；置換されたヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル；置換されたヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル；およびＣ1-10ヒドロカルビルアミノから選択され；
Ｒ2が、Ｃ1-6アルキル、少なくとも１個のフッ素で置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、少なくとも１個のフッ素で置換されたＣ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、少なくとも１個のフッ素で置換されたＣ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、置換されたＣ3-6シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、Ｃ5-6ヘテロアリール、および置換されたＣ5-6ヘテロアリールから選択され；
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、および２価のＣ1-6基であって別の２価のＣ1-6基と一緒になって環の一部を形成するものから独立して選択され；そして
Ｘが、−ＮＲ6−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ6)(Ｒ7）−、および−Ｓ（Ｏ)n−から選択され、ここで、ｎは０、１または２であり、Ｒ6およびＲ7は独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、−ＯＨ、または−Ｈである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1が、Ｃ1-8アルキル；Ｃ2-8アルケニル；Ｃ2-8アルキニル；アリール−Ｃ1-6アルキル；アリールがＣ1-6アルキル、アセトキシメチル、ニトロおよびハロゲンから選択される少なくとも１個の基で置換されたアリール−Ｃ1-6アルキル；Ｒ8Ｒ9ＮＣ1-6アルキル；Ｒ8ＯＣ1-6アルキル；シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル；ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-6アルキル；ヘテロシクロアルキルがＣ1-8アルキル、アセトキシメチル、ニトロおよびハロゲンから選択される少なくとも１個の基で置換されたヘテロシクロアルキル−Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルアリール；Ｃ1-6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｃ6-8アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｃ4-8ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−；ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル；ヘテロアリールがＣ1-6アルキル、アセトキシメチル、ニトロおよびハロゲンから選択される少なくとも１個の基で置換されたヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル；およびＲNＣ1-6アルキルから選択され；
Ｒ2が、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｃ3-6シクロアルキル、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3およびアリールから選択され；
ＲNが、ピリジル環上の窒素原子が酸化された状態（Ｎ+−Ｏ-）にある酸化されたピリジルであり；
Ａｒが、アリーレン；ヘテロアリーレン；Ｃ1-6アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシおよびＣ1-6アルコキシから選択される少なくとも１個の基で置換されたアリーレン；およびＣ1-6アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシおよびＣ1-6アルコキシから選択される少なくとも１個の基で置換されたヘテロアリーレンから選択され；そして
Ｒ8およびＲ9が独立して、−ＨおよびＣ1-6アルキルから選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
アリーレンがパラ−アリーレンであり、そしてヘテロアリーレンが６員環パラ−ヘテロアリーレンおよび５員環メタ−ヘテロアリーレンから選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1が、エチル、プロピル、アリル、イソペンチル、ベンジル、ジメチルアミノエチル、４−ピリジルメチル、２−ピリジルメチル、１−ピロリルエチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−ピロリジルメチル、３−ピロリジルメチル、Ｎ−メチル−２−ピロリジルメチル、Ｎ−メチル−３−ピロリジルメチル、２−ピペリジルメチル、３−ピペリジルメチル、４−ピペリジルメチル、Ｎ−メチル−２−ピペリジルメチル、Ｎ−メチル−３−ピペリジルメチル、Ｎ−メチル−４−ピペリジルメチル、３−チエニルメチル、２−テトラヒドロフラニルメチル、３−テトラヒドロフラニルメチル、２−テトラヒドロピラニルメチル、３−テトラヒドロピラニルメチル、４−テトラヒドロピラニルメチル、（２−ニトロチオフェン−５−イル）メチル、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル、（５−（アセトキシメチル）−２−フラニル）メチル、（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）メチル、および５−（２−メチルチアゾリル）から選択され；
Ｒ2が、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＦ3、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびフェニルから選択され；
ＲF1およびＲF2が−ＣＨ2ＣＦ3であり、そしてＺがＯ＝であり；
Ａｒが、パラ−アリーレン；Ｃ1-6アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシおよびＣ1-6アルコキシで置換されたパラ−アリーレン；６員環パラ−ヘテロアリーレン；およびＣ1-6アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシおよびＣ1-6アルコキシから選択される基で置換された６員環パラ−ヘテロアリーレンから選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ＲF1およびＲF2が−ＣＨ2ＣＦ3であり、そしてＺがＯ＝であり；
Ｒ2が−ＣＨ2ＣＨ3であり；
Ａｒがパラ−フェニレンおよびパラ−ピリジレンから選択され；そして
Ｘが−ＣＨ2−および−ＣＨ（ＣＨ3）−から選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
下記の化合物：
２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１−（３−メチルブチル）−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−（シクロプロピルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−Ｎ,Ｎ−
ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−（シクロヘキシルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−Ｎ,Ｎ−
ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１−（２−フラニルメチル）−Ｎ,Ｎ−ビ
ス（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１−［（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチル］−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１−［（２Ｒ）−２−ピロリジニルメチル］−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１−（４−ピリジニルメチル）−Ｎ,Ｎ−
ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
２−［１−（４−エトキシフェニル）エチル］−１−（４−ピリジニルメチル）−Ｎ,
Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１−［［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニル］メチル］−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１−［［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニル］メチル］−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル］−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１−［（２Ｒ）−２−ピペリジニルメチル］−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
２−［（５−エトキシ−２−ピリジル）メチル］−１−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
２−［（５−エトキシ−２−ピリジニル）メチル］−１−（３−メチルブチル）−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１−［［（２Ｒ）−１−メチル−２−ピロリジニル］メチル］−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１−［［（２Ｒ）−１−メチル−２−ピペリジニル］メチル］−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
２−［（５−エトキシ−２−ピリジニル）メチル］−１−［（２Ｒ）−２−ピロリジニルメチル］−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−５−カルボキサミド；
２−［１−（４−エトキシフェニル）エチル］−１−［（２Ｒ）−２−ピロリジニルメチル］−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
２−［（５−エトキシ−２−ピリジニル）メチル］−１−［［（２Ｒ）−１−メチル−２−ピペリジニル］メチル］−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
２−［（５−エトキシ−２−ピリジニル）メチル］−１−［［（２Ｒ）−１−メチル−２−ピロリジニル］メチル］−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−（シクロブチルメチル）−２−（４−エトキシベンジル）−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−（シクロブチルメチル）−２−［（５−エトキシピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−（シクロペンチルメチル）−２−［（５−エトキシピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カ
ルボキサミド；
２−（４−エトキシベンジル）−１−［（２Ｓ）−ピペリジン−２−イルメチル］−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
２−［（５−エトキシピリジン−２−イル）メチル］−１−（３−フリルメチル）−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
２−［（５−エトキシピリジン−２−イル）メチル］−１−（３−チエニルメチル）−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カル
ボキサミド；
１−（シクロヘキシルメチル）−２−［（５−エトキシピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カ
ルボキサミド；
１−（シクロヘキシルメチル）−２−［（５−イソプロポキシピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−
５−カルボキサミド；
２−（４−エトキシベンジル）−１−［（４−メチルモルホリン−３−イル）メチル］−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カ
ルボキサミド；
２−［（５−エトキシピリジン−２−イル）メチル］−１−［（４−メチルモルホリン−３−イル）メチル］−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズ
イミダゾール−５−カルボキサミド；
２−（４−エトキシベンジル）−１−｛［（２Ｓ）−１−メチルピペリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
２−（４−イソプロポキシベンジル）−１−｛［（２Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミ
ダゾール−５−カルボキサミド
から選択される、請求項１に記載の化合物、およびその製薬上許容される塩。
【請求項１１】
医薬として使用するための、請求項１〜１０の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
疼痛を治療するための医薬の製造における、請求項１〜１０の何れか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
癌を処置するための医薬の製造における、請求項１〜１０の何れか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、移植片拒絶反応またはアルツハイマー病を処置するための医薬の製造における、請求項１〜１０の何れか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
請求項１〜１０の何れか１項に記載の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１６】
治療が必要な温血動物に、請求項１〜１０の何れか１項に記載の化合物の治療有効量を投与する段階を含む、温血動物の疼痛を治療する方法。
【請求項１７】
式（II）：
【化２】
2006505568.tif 000077
で表される化合物をＲ2ＯＡｒＸＣＯＡと反応させる段階を含む、化合物の製造方法。
上記式（II）中、
ＲF1およびＲF2は独立して、電子吸引基であり；
Ｚは、Ｏ＝およびＳ＝から選択され；
Ｒ1は、Ｃ1-10アルキル；ハロゲン、シアノ、アセトキシメチルおよびニトロの少なくとも１個で置換されたＣ1-10アルキル；Ｃ2-10アルケニル；ハロゲン、シアノ、アセトキシメチルおよびニトロの少なくとも１個で置換されたＣ2-10アルケニル；Ｃ2-10アルキニル；ハロゲン、シアノ、アセトキシメチルおよびニトロの少なくとも１個で置換されたＣ2-10アルキニル；Ｒ3Ｒ4Ｎ−Ｃ1-6アルキル；Ｒ3Ｒ4ＮＣ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル；Ｒ3Ｏ−Ｃ1-6アルキル；Ｒ3ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル；Ｒ3Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル；Ｒ3Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル；Ｒ3Ｒ4ＮＳＯ2−Ｃ1-6アルキル；Ｒ3ＣＳＯ2Ｎ（Ｒ4）−Ｃ1-6アルキル；Ｒ3Ｒ4ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−Ｃ1-6アルキル；Ｒ3Ｒ4ＮＳＯ2Ｎ（Ｒ5）−Ｃ1-6アルキル；アリール−Ｃ1-6アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル；ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル；ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル；置換されたアリール−Ｃ1-6アルキル；置換されたアリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル；置換されたヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル；置換されたヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル；およびＣ1-10ヒドロカルビルアミノから選択され；
Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、置換されたＣ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、置換されたＣ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、置換されたＣ3-6シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、Ｃ5-6ヘテロアリール、および置換されたＣ5-6ヘテロアリールから選択され；
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、および２価のＣ1-6基であって別の２価のＣ1-6基と一緒になって環の一部を形成するものから独立して選択され；
Ｘは、それに結合する基を１または２原子だけ隔てる２価のＣ1-10基であり；
Ａは、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉから選択され；
Ａｒは、２価のＣ4-12芳香族基であり；そして
Ｙは、−ＣＨ＝および−Ｎ＝から選択される。
【請求項１８】
式（III）：
【化３】
2006505568.tif 000078
で表される化合物をホルムアルデヒドと反応させる段階を含む、化合物の製造方法。
上記式（III）中、
ｒおよびｓは、０、１および２から選択され；
Ｒ10は、Ｃ1-6アルキレン、−Ｏ−、および−ＮＲ11−から選択され、ここで、Ｒ11は
Ｃ1-6アルキルであり；
ＲF1およびＲF2は独立して、電子吸引基であり；
Ｘは、それに結合する基を１または２原子だけ隔てる２価のＣ1-10基であり；
Ａｒは、２価のＣ4-12芳香族基であり；
Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、置換されたＣ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、置換されたＣ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、置換されたＣ3-6シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、Ｃ5-6ヘテロアリール、および置換されたＣ5-6ヘテロアリールから選択され；そして
Ｙは、−ＣＨ＝および−Ｎ＝から選択される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療に役立つ化合物に関し、特に、疼痛、癌、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病および／またはアルツハイマー病の処置に有効である化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛の管理は長年研究されてきた。カンナビノイド受容体（例えば、ＣＢ1受容体、ＣＢ2受容体）リガンド、例えば作用剤、拮抗剤および逆作用剤は、ＣＢ1および／またはＣＢ2受容体との相互作用により種々の動物モデルにおいて疼痛の軽減を生じることができる。一般的に、ＣＢ1受容体は主として中枢神経系に存在する一方、ＣＢ2受容体は主に末梢に存在し、そして免疫系に由来する細胞および組織に主に制限される。
【０００３】
ＣＢ1受容体作用剤および混合（ＣＢ1／ＣＢ2）受容体作用剤、例えばテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）およびオピエート薬剤は、動物の抗痛覚モデルにおいて有効であるが、それらは多くの望ましくないＣＮＳ副作用、例えば精神活性副作用およびオピエート薬剤乱用の潜在性を生じる傾向がある。これらの望ましくないＣＮＳ副作用は、ＣＢ1受容体により媒介されることが知られている。これに対し、ＣＢ2受容体作用剤は、ＣＢ2受容体および他の因子が全般的に存在するため、これらの望ましくないＣＮＳ副作用を引き起こすことなく、ヒトおよび動物の疼痛を管理する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従って、疼痛の管理および／または他の症状または疾患の処置に有用なＣＢ2受容体リガンド、例えば作用剤が必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
一つの態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩を提供する：
【化１】
2006505568.tif 000003
【０００６】
上記式（Ｉ）中、
ＲF1およびＲF2は独立して、電子吸引基であり；
Ｚは、Ｏ＝およびＳ＝から選択され；
Ｒ1は、Ｃ1-10アルキル；ハロゲン、シアノ、アセトキシメチルおよびニトロの少なくとも１個で置換されたＣ1-10アルキル；Ｃ2-10アルケニル；ハロゲン、シアノ、アセトキシメチルおよびニトロの少なくとも１個で置換されたＣ2-10アルケニル；Ｃ2-10アルキニル；ハロゲン、シアノ、アセトキシメチルおよびニトロの少なくとも１個で置換されたＣ2-10アルキニル；Ｒ3Ｒ4Ｎ−Ｃ1-6アルキル；Ｒ3Ｒ4ＮＣ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル；Ｒ3Ｏ−Ｃ1-6アルキル；Ｒ3ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル；Ｒ3Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル；Ｒ3Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル；Ｒ3Ｒ4ＮＳＯ2−Ｃ1-6アルキル；Ｒ3ＣＳＯ2Ｎ（Ｒ4）−Ｃ1-6アルキル；Ｒ3Ｒ4ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−Ｃ1-6アルキル；Ｒ3Ｒ4ＮＳＯ2Ｎ（Ｒ5）−Ｃ1-6アルキル；アリール−Ｃ1-6アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル；ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル；ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル；置換されたアリール−Ｃ1-6アルキル；置換されたアリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル；置換されたヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル；置換されたヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル；およびＣ1-10ヒドロカルビルアミノから選択され；
【０００７】
Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、置換されたＣ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、置換されたＣ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、置換されたＣ3-6シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、Ｃ5-6ヘテロアリール、および置換されたＣ5-6ヘテロアリールから選択され；
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、および２価のＣ1-6基であって別の２価のＣ1-6基と一緒になって環の一部を形成するものから独立して選択され；
Ｘは、それに結合する基を１または２原子だけ隔てる２価のＣ1-10基であり；
Ａｒは、２価のＣ4-12芳香族基であり；そして
Ｙは、−ＣＨ＝および−Ｎ＝から選択される。
【０００８】
本発明の別の態様は、本発明の化合物の医薬としての使用である。
本発明のもう一つの態様は、疼痛、癌、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病および／またはアルツハイマー病の処置における本発明の化合物の使用である。
もう一つの態様において、本発明は、本発明の化合物および製薬上許容される単体を含む医薬組成物を提供する。
もう一つの態様において、本発明は、治療が必要な温血動物に、本発明の化合物の治療有効量を投与することを含む、温血動物の疼痛を治療する方法を提供する。
【０００９】
もう一つの態様において、本発明は、式（II）で表される化合物をＲ2ＯＡｒＸＣＯＡと反応させる段階を含む、化合物の製造方法を提供する：
【化２】
2006505568.tif 000004
【００１０】
上記式（II）中、
ＲF1およびＲF2は独立して、電子吸引基であり；
Ｚは、Ｏ＝およびＳ＝から選択され；
Ｒ1は、Ｃ1-10アルキル；ハロゲン、シアノ、アセトキシメチルおよびニトロの少なくとも１個で置換されたＣ1-10アルキル；Ｃ2-10アルケニル；ハロゲン、シアノ、アセトキシメチルおよびニトロの少なくとも１個で置換されたＣ2-10アルケニル；Ｃ2-10アルキニル；ハロゲン、シアノ、アセトキシメチルおよびニトロの少なくとも１個で置換されたＣ2-10アルキニル；Ｒ3Ｒ4ＮＣ1-6アルキル；Ｒ3Ｒ4ＮＣ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル；Ｒ3Ｏ−Ｃ1-6アルキル；Ｒ3ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル；Ｒ3Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル；Ｒ3Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル；Ｒ3Ｒ4ＮＳＯ2−Ｃ1-6アルキル；Ｒ3ＣＳＯ2Ｎ（Ｒ4）−Ｃ1-6アルキル；Ｒ3Ｒ4ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−Ｃ1-6アルキル；Ｒ3Ｒ4ＮＳＯ2Ｎ（Ｒ5）−Ｃ1-6アルキル；アリール−Ｃ1-6アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル；ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル；ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル；置換されたアリール−Ｃ1-6アルキル；置換されたアリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル；置換されたヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル；置換されたヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル；およびＣ1-10ヒドロカルビルアミノから選択され；
【００１１】
Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、置換されたＣ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、置換されたＣ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、置換されたＣ3-6シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、Ｃ5-6ヘテロアリール、および置換されたＣ5-6ヘテロアリールから選択され；
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、および２価のＣ1-6基であって別の２価のＣ1-6基と一緒になって環の一部を形成するものから独立して選択され；
Ｘは、それに結合する基を１または２原子だけ隔てる２価のＣ1-10基であり；
Ａは、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉから選択され；
Ａｒは、２価のＣ4-12芳香族基であり；そして
Ｙは、−ＣＨ＝および−Ｎ＝から選択される。
【００１２】
別の態様において、本発明は、式（III）で表される化合物をホルムアルデヒドと反応させる段階を含む、化合物の製造方法を提供する：
【化３】
2006505568.tif 000005
【００１３】
上記式（III）中、
ｒおよびｓは、０、１および２から選択され；
Ｒ10は、Ｃ1-6アルキレン、−Ｏ−、および−ＮＲ11−から選択され、ここで、Ｒ11はＣ1-6アルキルであり；
ＲF1およびＲF2は独立して、電子吸引基であり；
Ｘは、それに結合する基を１または２原子だけ隔てる２価のＣ1-10基であり；
Ａｒは、２価のＣ4-12芳香族基であり；
Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、置換されたＣ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、置換されたＣ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、置換されたＣ3-6シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、Ｃ5-6ヘテロアリール、および置換されたＣ5-6ヘテロアリールから選択され；そして
Ｙは、−ＣＨ＝および−Ｎ＝から選択される。
【００１４】
〔発明の説明〕
従って、本発明の一定の実施形態の目的は、上記の副作用を引き起こすことなく、疼痛を管理するのに有効である化合物を提供することである。
本発明の一定の実施形態の別の目的は、疼痛の管理および／または他の症状または疾患の処置に有用であり得るＣＢ2受容体リガンドである化合物、例えばＣＢ2作用剤を提供することである。
【００１５】
定義
本明細書内で別に特定しない限り、本明細書で用いられる命名法は、Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅｃｔｉｏｎｓ  Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，ａｎｄ  Ｈ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９７９に記載された例および規則に従う。この文献は、化学構造を命名する場合のその例示的な化学構造の名称および規則について、参照により本明細書に組み入れられる。
【００１６】
「ＣＢ1／ＣＢ2受容体」は、ＣＢ1および／またはＣＢ2受容体を意味する。
単独でまたは接頭辞として用いられる「Ｃm-n」または「Ｃm-n基」という用語は、ｍ〜ｎ個の炭素原子を有する任意の基を指す。
【００１７】
単独でまたは接尾辞または接頭辞として用いられる「炭化水素」という用語は、炭素および水素原子のみを含み、炭素原子が１４個までである任意の構造を指す。単独でまたは接尾辞または接頭辞として用いられる「炭化水素基」または「ヒドロカルビル」という用語は、炭化水素から１個またはそれ以上の水素を除去した任意の構造を指す。
【００１８】
単独でまたは接尾辞または接頭辞として用いられる「アルキル」という用語は、１個〜約１２個の炭素原子を含む１価の直鎖状又は分枝鎖状炭化水素基を指す。別に特定しない限り、「アルキル」は通常飽和アルキル及び不飽和アルキルの両方を含む。
【００１９】
単独でまたは接尾辞または接頭辞として用いられる「アルキレン」という用語は、２個の構造を一緒に結合するのに役立つ、１個〜約１２個の炭素原子を含む２価の直鎖状又は分枝鎖状炭化水素基を指す。
単独でまたは接尾辞または接頭辞として用いられる「アルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、かつ少なくとも２個〜約１２個までの炭素原子を含む１価の直鎖状又は分枝鎖状炭化水素基を指す。
【００２０】
単独でまたは接尾辞または接頭辞として用いられる「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、かつ少なくとも２個〜約１２個までの炭素原子を含む１価の直鎖状又は分枝鎖状炭化水素基を指す。
【００２１】
単独でまたは接尾辞または接頭辞として用いられる「シクロアルキル」という用語は、少なくとも３個〜約１２個までの炭素原子を含む１価の環含有炭化水素基を指す。
【００２２】
単独でまたは接尾辞または接頭辞として用いられる「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、かつ少なくとも３個〜約１２個までの炭素原子を含む１価の環含有炭化水素基を指す。
【００２３】
単独でまたは接尾辞または接頭辞として用いられる「シクロアルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、かつ約７個〜約１２個までの炭素原子を含む１価の環含有炭化水素基を指す。
【００２４】
単独でまたは接尾辞または接頭辞として用いられる「アリール」という用語は、芳香族の性質（例えば、４ｎ＋２の局在電子）を有し、かつ５個〜約１４個までの炭素原子を有する１個またはそれ以上の多不飽和炭素環を有する１価の炭化水素基を指し、ここで、この基は芳香族環の炭素上に存在する。例えば、アリールはフェニルおよびナフチルから選択することができる。
【００２５】
単独でまたは接尾辞または接頭辞として用いられる「非芳香族基」また「非芳香族」という用語は、芳香族の性質（例えば、４ｎ＋２の局在電子）を有する環を含まない化学基または基（ラジカル）を指す。
【００２６】
単独でまたは接尾辞または接頭辞として用いられる「アリーレン」という用語は、芳香族の性質（例えば、４ｎ＋２の局在電子）を有する１個またはそれ以上の多不飽和炭素環を有し、かつ５個〜約１４個の炭素原子を含む、２個の構造を一緒に結合するのに役立つ２価の炭化水素基を指す。
【００２７】
単独でまたは接尾辞または接頭辞として用いられる「ヘテロサイクル」という用語は、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳから独立して選択される１個またはそれ以上の多価ヘテロ原子を環構造の一部として有し、かつ環中に少なくとも３個〜約２０個までの原子を含む環含有構造または分子を指す。ヘテロサイクルは飽和であっても、または１個またはそれ以上の二重結合を含む不飽和であってもよく、そしてヘテロサイクルは２個以上の環を含んでいてもよい。ヘテロサイクルが２個以上の環を含む場合には、これらの環は縮合していても縮合していなくてもよい。縮合環は、その間で２個の原子を共有する少なくとも２個の環を指す。ヘテロサイクルは、芳香族の性質を有してもよく、芳香族の性質を有しなくてもよい。
【００２８】
単独でまたは接尾辞または接頭辞として用いられる「ヘテロアルキル」という用語は、アルキルの１個またはそれ以上の炭素原子をＮ、Ｏ、ＰおよびＳから選択されるヘ１個またはそれ以上のヘテロ原子で置き換えた結果として形成される基を指す。
【００２９】
単独でまたは接尾辞または接頭辞として用いられる「ヘテロ芳香族」という用語は、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳから独立して選択される１個またはそれ以上の多価ヘテロ原子を環構造の一部として有し、かつ環中に少なくとも３個〜約２０個までの原子を含む環含有構造または分子を指し、ここで、該環含有構造または分子は芳香族の性質（例えば、４ｎ＋２の局在電子）を有する。
【００３０】
単独でまたは接尾辞または接頭辞として用いられる「ヘテロ環式基」、「ヘテロ環式部分構造」、「ヘテロ環式」または「ヘテロシクロ」という用語は、ヘテロ環から１個またはそれ以上の水素を除去することによりそれから誘導される基を指す。
【００３１】
単独でまたは接尾辞または接頭辞として用いられる「ヘテロシクリル」という用語は、ヘテロサイクルの環の炭素から１個の水素を除去することによりヘテロサイクルから誘導される１価の基を指す。
【００３２】
単独でまたは接尾辞または接頭辞として用いられる「ヘテロシクリレン」という用語は、ヘテロサイクルから２個の水素を除去することによりそれから誘導される、２個の構造を一緒に結合するのに役立つ２価の基を指す。
【００３３】
単独でまたは接尾辞または接頭辞として用いられる「ヘテロアリール」という用語は、芳香族の性質を有するヘテロシクリルを指し、ここで、該ヘテロシクリルの基はヘテロシクリルの芳香族環の炭素上に存在する。
【００３４】
単独でまたは接尾辞または接頭辞として用いられる「ヘテロシクロアルキル」という用語は、芳香族の性質を有しないヘテロシクリルを指す。
単独でまたは接尾辞または接頭辞として用いられる「ヘテロアリーレン」という用語は、芳香族の性質を有するヘテロシクリレンを指す。
単独でまたは接尾辞または接頭辞として用いられる「ヘテロシクロアルキレン」という用語は、芳香族の性質を有しないヘテロシクリレンを指す。
【００３５】
接頭辞として用いられる「６員」という用語は、６個の環原子を含む環を有する基を指
す。
接頭辞として用いられる「５員」という用語は、５個の環原子を含む環を有する基を指す。
【００３６】
５員環ヘテロアリールは、５個の環原子を有する環を持つヘテロアリールであり、ここで、１、２または３個の環原子はＮ、ＯおよびＳから独立して選択される。
例示的な５員環ヘテロアリールは、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、１,２,３−トリアゾリル、テトラゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−トリアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、および１,３,４−オキサジアゾリルである。
【００３７】
６員環ヘテロアリールは、６個の環原子を有する環を持つヘテロアリールであり、ここで、１、２または３個の環原子はＮ、ＯおよびＳから独立して選択される。
例示的な６員環ヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニルおよびピリダジニルである。
【００３８】
接頭辞として用いられる「置換された」という用語は、１個またはそれ以上の水素が、１個またはそれ以上のＣ1-12炭化水素基で、またはＮ、Ｏ、Ｓ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＰから独立して選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む１個またはそれ以上の化学基で置き換えられた構造、分子または基を指す。１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む例示的な化学基は、ヘテロシクリル、−ＮＯ2、−ＯＲ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨＲ、−ＮＲ2、−ＳＲ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、オキソ（＝Ｏ）、イミノ（＝ＮＲ）、チオ（＝Ｓ）、およびオキシイミノ（＝Ｎ−ＯＲ）を包含し、ここで、各「Ｒ」はＣ1-12ヒドロカルビルである。例えば、置換されたフェニルは、ニトロフェニル、ピリジルフェニル、メトキシフェニル、クロロフェニル、アミノフェニルなどを指すことができ、ここで、ニトロ、ピリジル、メトキシ、クロロおよびアミノ基は、フェニル環上の任意の好適な水素に取って代わっていてよい。
【００３９】
５員のヘテロアリール、ヘテロシクリルまたは二環式ヘテロアリールの環窒素原子は、非置換であってよく、または該環窒素を四級化することなく置換が化学的に可能であるならば、好ましくはＣ1-6アルキルおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（ここで、ＲはＣ1-6アルキルである）からなる群から独立して選択される部分構造で置換されていてもよい。
【００４０】
化学基の１種またはそれ以上の名称の前の第一構造、分子または基の接尾辞として用いられる「置換された」という用語は、該第一構造、分子または基の１個またはそれ以上の水素を、１個またはそれ以上の名づけた化学基で置き換えた結果としての、第二構造、分子または基を指す。例えば、「ニトロで置換されたフェニル」は、ニトロフェニルを指す。
【００４１】
「場合により置換された」という用語は、置換された基、構造または分子、および置換されていない基、構造または分子の両方を指す。
【００４２】
ヘテロサイクルは、例えば、単環式ヘテロサイクル、例えば、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ジオキソラン、スルホラン、２,３−ジヒドロフラン、２,５−ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、チオピラン、２,３−ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、１,４−ジヒドロピリジン、１,４−ジオキサン、１,３−ジオキサン、ジオキサン、ホモピペリジン、２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン、ホモピペラジン、１,３−ジオキセパン、４,７−ジヒドロ−１,３−ジオキセピン、およびヘキサメチレンオキシドを包含する。
【００４３】
加えて、ヘテロサイクルは、芳香族ヘテロサイクル、例えば、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、フラザン、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、１,２,３−トリアゾール、テトラゾール、１,２,３−チアジアゾール、１,２,３−オキサジアゾール、１,２,４−トリアゾール、１,２,４−チアジアゾール、１,２,４−オキサジアゾール、１,３,４−トリアゾール、１,３,４−チアジアゾール、および１,３,４−オキサジアゾールを包含する。
【００４４】
さらに、ヘテロサイクルは、多環式ヘテロサイクル、例えば、インドール、インドリン、イソインドリン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、１,４−ベンゾジオキサン、クマリン、ジヒドロクマリン、ベンゾフラン、２,３−ジヒドロベンゾフラン、イソベンゾフラン、クロメン、クロマン、イソクロマン、キサンテン、フェノキサチイン、チアントレン、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、フェナントリジン、ペリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン、１,２−ベンズイソキサゾール、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンズチアゾール、ベンズイミダゾール、ベンズトリアゾール、チオキサンチン、カルバゾール、カルボリン、アクリジン、ピロリジジン、およびキノリジジンを包含する。
【００４５】
多環式ヘテロサイクルの一つの種類は、二環式ヘテロ芳香族環系である。二環式ヘテロ芳香族環系は、環縮合により結合した、２個の５員若しくは６員ヘテロ芳香族環を有するか、または１個のフェニルと１個の５員若しくは６員ヘテロ芳香族環とを有するか、または１個のフェニルと１個のヘテロシクリル環とを有するか、または１個の５員若しくは６員ヘテロ芳香族環と１個のヘテロシクリル環を有する環系であり、該二環式へテロ芳香族環系は８〜１２個の環原子を含み、ここで、環原子の１、２または３個はＮ、ＯおよびＳから独立して選択される。
【００４６】
例えば、二環式へテロ芳香族環系は、インドール、インドリン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、１,４−ベンゾジオキサン、クマリン、ジヒドロクマリン、ベンゾフラン、２,３−ジヒドロベンゾフラン、１,２−ベンズイソキサゾール、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ピロリジジン、およびキノリジジンから選択することができる。
【００４７】
上記の多環式へテロサイクルに加えて、ヘテロサイクルは、２個またはそれ以上の環の間での環縮合が、両方の環に共通する２個以上の結合および両方の環に共通する３個以上の原子を含む多環式へテロサイクルを包含する。このような架橋へテロサイクルの例は、キヌクリジン、ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタンおよび７−オキサビシクロ［２.２.１］ヘプタンを包含する。
【００４８】
ヘテロシクリルは、例えば、単環式へテロシクリル、例えばアジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジオキソラニル、スルホラニル、２,３−ジヒドロフラニル、２,５−ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオファニル、ピペリジニル、１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、２,３−ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１,４−ジヒドロピリジニル、１,４−ジオキサニル、１,３−ジオキサニル、ジオキサニル、ホモピペリジニル、２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、ホモピペラジニル、１,３−ジオキセパニル、４,７−ジヒドロ−１,３−ジオキセピニル、およびヘキサメチレンオキジルを包含する。
【００４９】
加えて、ヘテロシクリルは、芳香族ヘテロシクリルまたはヘテロアリール、例えば、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、フラザニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、１,２,３−トリアゾリル、テトラゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−トリアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、および１,３,４−オキサジアゾリルを包含する。
【００５０】
さらに、ヘテロシクリルは、多環式ヘテロシクリル（芳香族および非芳香族の両方を含む）、例えば、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、１,４−ベンゾジオキサニル、クマリニル、ジヒドロクマリニル、ベンゾフラニル、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、フェナントリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、１,２−ベンズイソキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニル、およびキノリジジニルを包含する。
【００５１】
上記の多環式へテロシクリルに加えて、ヘテロシクリルは、２個またはそれ以上の環の間での環縮合が、両方の環に共通する２個以上の結合および両方の環に共通する３個以上の原子を含む多環式へテロシクリルを包含する。このような架橋へテロシクリルの例は、キヌクリジニル、ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプチル；および７−オキサビシクロ［２.２.１］ヘプチルを包含する。
【００５２】
単独でまたは接尾辞または接頭辞として用いられる「アルコキシ」という用語は、一般式−Ｏ−Ｒ（ここで、−Ｒは炭化水素基から選択される）の基を指す。例示的なアルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソブトキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシ、およびプロパルギルオキシを包含する。
【００５３】
単独でまたは接尾辞または接頭辞として用いられる「アリールオキシ」という用語は、一般式−Ｏ−Ａｒ（ここで、−Ａｒはアリールである）の基を指す。
単独でまたは接尾辞または接頭辞として用いられる「ヘテロアリールオキシ」という用語は、一般式−Ｏ−Ａｒ’（ここで、−Ａｒ’はヘテロアリールである）の基を指す。
【００５４】
単独でまたは接尾辞または接頭辞として用いられる「アミン」または「アミノ」という用語は、一般式−ＮＲＲ’（ここで、ＲおよびＲ’は水素または炭化水素基から独立して選択される）の基を指す。
【００５５】
単独でまたは接尾辞または接頭辞として用いられる「アシル」は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ（ここで、Ｒは場合により置換されたヒドロカルビル、水素、アミノまたはアルコキシである）の基を意味する。アシル基は、例えば、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、フェニルアセチル、カルボエトキシ、およびジメチルカルバモイルを包含する。
【００５６】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
基の接頭辞として用いられる「ハロゲン化」という用語は、その基の上の１個またはそれ以上の水素が１個またはそれ以上のハロゲンで置き換えられていることを意味する。
【００５７】
「電子吸引基」という用語は、メチル基よりも大きい電気陰性度を有する化学基を指す。電気陰性度は、基または原子が電子を引き付ける傾向を判断するものである。例示的な電子吸引基は、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＦ3、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨＯ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ’、−ＯＲ’、ならびに−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨＯ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ’および−ＯＲ’から選択される１個またはそれ以上の基で置換されたＣ1-6ヒドロカルビルであり、ここで、Ｒ’はＣ1-3アルキルである。
【００５８】
「ＲＴ」または「ｒｔ」は、室温を意味する。
第二の環基と「縮合している」第一の環基は、第一の環と第二の環がその間にある少なくとも２個の原子を共有していることを意味する。
「結合」、「結合した」または「結合する」は、別に特定しない限り、共有結合で連結または結合していることを意味する。
【００５９】
第一の基、構造または原子が第二の基、構造または原子と「直接結合」している場合には、第一の基、構造または原子の少なくとも１個の原子は、第二の基、構造または原子の少なくとも１個の原子と化学結合を形成する。
【００６０】
「飽和炭素」は、構造、分子または基の炭素原子であって、この炭素原子に結合した全ての結合が単結合であるものを意味する。換言すれば、この炭素原子に結合した二重結合または三重結合が存在せず、かつこの炭素原子は一般的にｓｐ3混成原子軌道関数をとる。
【００６１】
「不飽和炭素」は、構造、分子または基の炭素原子であって、この炭素原子に結合した少なくとも１個の結合が単結合でないものを意味する。換言すれば、この炭素原子に結合した少なくとも１個の二重結合または三重結合が存在し、かつこの炭素原子は一般的にｓｐまたはｓｐ2混成原子軌道関数をとる。
【００６２】
「治療」という用語は、それと反対の明確な指示がない限り、「予防」も包含する。「治療的の」および「治療上の」という用語は、これに従って解釈すべきである。本発明の文脈内の「治療」という用語は、さらに、本発明の化合物の有効量を投与すること、顕在前の急性または慢性の疾患状態、または既往状態を緩和することを包含する。この定義は、既往状態を防止するための予防的治療および慢性疾患のための継続治療をも包含する。
【００６３】
実施形態の説明
一つの実施形態において、本発明は、式Ｉで表される化合物、その製薬上許容される塩、そのジアステレオマー、エナンチオマーおよび混合物を提供する：
【化４】
2006505568.tif 000006
【００６４】
上記式（Ｉ）中、
ＲF1およびＲF2は独立して、Ｃ1-10電子吸引基であり；
Ｚは、Ｏ＝およびＳ＝から選択され；
Ｒ1は、Ｃ1-10アルキル；ハロゲン、シアノ、アセトキシメチルおよびニトロの少なくとも１個で置換されたＣ1-10アルキル；Ｃ2-10アルケニル；ハロゲン、シアノ、アセトキシメチルおよびニトロの少なくとも１個で置換されたＣ2-10アルケニル；Ｃ2-10アルキニル；ハロゲン、シアノ、アセトキシメチルおよびニトロの少なくとも１個で置換されたＣ2-10アルキニル；Ｒ3Ｒ4ＮＣ1-6アルキル；Ｒ3Ｒ4ＮＣ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル；Ｒ3Ｏ−Ｃ1-6アルキル；Ｒ3ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル；Ｒ3Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル；Ｒ3Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル；Ｒ3Ｒ4ＮＳＯ2−Ｃ1-6アルキル；Ｒ3ＣＳＯ2Ｎ（Ｒ4）−Ｃ1-6アルキル；Ｒ3Ｒ4ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−Ｃ1-6アルキル；Ｒ3Ｒ4ＮＳＯ2Ｎ（Ｒ5）−Ｃ1-6アルキル；アリール−Ｃ1-6アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル；ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル；ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル；置換されたアリール−Ｃ1-6アルキル；置換されたアリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル；置換されたヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル；置換されたヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル；およびＣ1-10ヒドロカルビルアミノから選択され；
【００６５】
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、および２価のＣ1-6基であって別の２価のＣ1-6基と一緒になって環の一部を形成するものから独立して選択され；
Ｘは、それに結合する基を１または２原子だけ隔てる２価のＣ1-10基であり；
Ａｒは、２価のＣ4-12芳香族基であり；
Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、置換されたＣ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、置換されたＣ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、置換されたＣ3-6シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、Ｃ5-6ヘテロアリール、および置換されたＣ5-6ヘテロアリールから選択され；そして
Ｙは、−ＣＨ＝および−Ｎ＝から選択される。
【００６６】
別の実施形態において、本発明の化合物は、
ＲF1およびＲF2が独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨＯ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ’および−ＯＲ’から選択される１個またはそれ以上の基で置換されたＣ1-6アルキルであり、ここで、Ｒ’はＣ1-3アルキルであり、
【００６７】
Ｒ1が、Ｃ1-8アルキル；Ｃ2-8アルケニル；Ｃ2-8アルキニル；アリール−Ｃ1-6アルキル；アリールがＣ1-6アルキル、アセトキシメチル、ニトロおよびハロゲンから選択される少なくとも１個の基で置換されたアリール−Ｃ1-6アルキル；Ｒ8Ｒ9ＮＣ1-6アルキル；Ｒ8ＯＣ1-6アルキル；シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル；ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-6アルキル；そのヘテロシクロアルキルがＣ1-8アルキル、アセトキシメチル、ニトロおよびハロゲンから選択される少なくとも１個の基で置換されたヘテロシクロアルキル−Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルアリール；Ｃ1-6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｃ6-8アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｃ4-8ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−；ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル；そのヘテロアリールがＣ1-6アルキル、アセトキシメチル、ニトロおよびハロゲンから選択される少なくとも１個の基で置換されたヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル；およびＲNＣ1-6アルキルから選択され；
【００６８】
ＲNが、ピリジル環上の窒素原子が酸化された状態（Ｎ+−Ｏ-）にある酸化されたピリジルであり；
Ｒ2が、Ｃ1-6アルキル、少なくとも１個のフッ素で置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、少なくとも１個のフッ素で置換されたＣ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、少なくとも１個のフッ素で置換されたＣ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、置換されたＣ3-6シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、Ｃ5-6ヘテロアリール、および置換されたＣ5-6ヘテロアリールから選択され；
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、および２価のＣ1-6基であって別の２価のＣ1-6基と一緒になって環の一部を形成するものから独立して選択され；そして
Ｘが、−ＮＲ6−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ6）（Ｒ7）−、および−Ｓ（Ｏ）q−から選択され、ここで、ｑは、０、１または２であり、Ｒ6およびＲ7は独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、−ＯＨ、または−Ｈである、
式Ｉの化合物であってもよい。
【００６９】
もう一つの実施形態において、本発明の化合物は、
ＲF1およびＲF2が、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＨＦＣＦ3、−ＣＨＦＣＨＦ2、−ＣＨＦＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＨ3、−ＣＦ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2ＣＨＦ2、−ＣＣｌ3、−ＣＨ2ＣＣｌ3、−ＣＨ2ＣＨＣｌ2、−ＣＨ2ＣＢｒ3、−ＣＨ2ＣＨＢｒ2、−ＣＨ2ＮＯ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＯ2、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＮ、および−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3から独立して選択され；
Ｒ1が、Ｃ1-8アルキル；Ｃ2-8アルケニル；Ｃ2-8アルキニル；アリール−Ｃ1-6アルキル；アリールがＣ1-6アルキル、アセトキシメチル、ニトロおよびハロゲンから選択される少なくとも１個の基で置換されたアリール−Ｃ1-6アルキル；Ｒ8Ｒ9ＮＣ1-6アルキル；Ｒ8ＯＣ1-6アルキル；シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル；ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-6アルキル；そのヘテロシクロアルキルがＣ1-8アルキル、アセトキシメチル、ニトロおよびハロゲンから選択される少なくとも１個の基で置換されたヘテロシクロアルキル−Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルアリール；Ｃ1-6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｃ6-8アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｃ4-8ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−；ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル；そのヘテロアリールがＣ1-6アルキル、アセトキシメチル、ニトロおよびハロゲンから選択される少なくとも１個の基で置換されたヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル；およびＲNＣ1-6アルキルから選択され；
【００７０】
ＲNが、ピリジル環上の窒素原子が酸化された状態（Ｎ+−Ｏ-）にある酸化されたピリジルであり；
Ｚが、Ｏ＝であり；
Ｒ2が、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｃ3-6シクロアルキル、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3およびアリールから選択され；
Ａｒが、アリーレン；ヘテロアリーレン；Ｃ1-6アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシおよびＣ1-6アルコキシから選択される少なくとも１個の基で置換されたアリーレン；およびＣ1-6アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシおよびＣ1-6アルコキシから選択される少なくとも１個の基で置換されたヘテロアリーレンから選択され、より特別には、該アリーレンがパラ−アリーレンであり；そして該ヘテロアリーレンが、６員環パラ−ヘテロアリーレンおよび５員環メタ−ヘテロアリーレンからなる群から選択され；そして
Ｒ8およびＲ9が、−ＨおよびＣ1-6アルキルから独立して選択される、
式Ｉの化合物であってもよい。
【００７１】
さらにもう一つの実施形態において、本発明の化合物は、
ＲF1およびＲF2が独立して、少なくとも３０重量％のフッ素を含むＣ1-6基であり；
ＺがＯ＝であり；
Ｒ1が、エチル、プロピル、アリル、イソペンチル、ベンジル、ジメチルアミノエチル、４−ピリジルメチル、２−ピリジルメチル、１−ピロリルエチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−ピロリジルメチル、３−ピロリジルメチル、Ｎ−メチル−２−ピロリジルメチル、Ｎ−メチル−３−ピロリジルメチル、２−ピペリジルメチル、３−ピペリジルメチル、４−ピペリジルメチル、Ｎ−メチル−２−ピペリジルメチル、Ｎ−メチル−３−ピペリジルメチル、Ｎ−メチル−４−ピペリジルメチル、３−チエニルメチル、２−テトラヒドロフラニルメチル、３−テトラヒドロフラニルメチル、２−テトラヒドロピラニルメチル、３−テトラヒドロピラニルメチル、４−テトラヒドピフラニルメチル、（２−ニトロチオフェン−５−イル）メチル、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル、（５−（アセトキシメチル）−２−フラニル）メチル、（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）メチル、および５−（２−メチルチアゾリル）から選択され；
【００７２】
Ｒ2が、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＦ3、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびフェニルから選択され；
Ｘが、−ＣＨ2−および−ＣＨ（ＣＨ3）−から選択され；そして
Ａｒが、パラ−アリーレン；Ｃ1-6アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ
、ニトロ、ヒドロキシおよびＣ1-6アルコキシで置換されたパラ−アリーレン；６員環パ
ラ−ヘテロアリーレン；およびＣ1-6アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ
、ニトロ、ヒドロキシおよびＣ1-6アルコキシから選択される基で置換された６員環パラ
−ヘテロアリーレンから選択される、
式Ｉの化合物であってもよい。
【００７３】
さらにもう一つの実施形態において、ＲF1およびＲF2は−ＣＨ2ＣＦ3であり；Ｒ2は−ＣＨ2ＣＨ3であり；そしてＡｒはパラ−フェニレンおよびパラ−ピリジレンから選択される。
【００７４】
本発明の化合物が１個またはそれ以上のキラル中心を含む場合には、本発明の化合物はエナンチオマーまたはジアステレオマー形態、またはラセミ混合物として存在および単離できることが理解されるだろう。本発明は、式Ｉの化合物の可能な全てのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体またはその混合物を包含する。本発明の化合物の光学活性形態は、例えば、ラセミ体のキラルクロマトグラフィー分離、光学活性出発材料からの合成、または以下に記載する手順に基づく不斉合成により製造することができる。
【００７５】
本発明の一定の化合物は、幾何異性体、例えばアルケンのＥおよびＺ異性体として存在できることも理解されるだろう。本発明は、式Ｉの化合物の全ての幾何異性体を包含する。さらに、本発明は、式Ｉの化合物の互変異性体を包含することが理解されるだろう。
【００７６】
本発明の一定の化合物は、溶媒和形態、例えば水和形態として、ならびに非溶媒和形態として存在できることも理解されるだろう。さらに、本発明は、式Ｉの化合物の全てのこのような溶媒和形態を包含することが理解されるだろう。
【００７７】
式Ｉの化合物の塩も、本発明の範囲内にある。一般的に、本発明の化合物の製薬上許容
される塩は、当技術で周囲の標準的手順を用いて、例えば、十分塩基性の化合物、例えばアルキルアミンを、好適な酸、例えばＨＣｌまたは酢酸と反応させて生理的に許容されるアニオンを与えることによって得ることができる。相当するアルカリ金属（例えばナトリウム、カリウム、またはリチウム）またはアルカリ土類金属（例えばカルシウム）塩は、好適に酸性のプロトンを有する本発明の化合物、例えばカルボン酸またはフェノールを、１当量のアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物またはアルコキシド（例えばエトキシドまたはメトキシド）で、または好適な塩基性の有機アミン（例えばコリンまたはメグルミン）で、水性媒質中で処理し、次いで従来の精製技術によって製造することも可能である。
【００７８】
一つの実施形態において、上記式Ｉの化合物は、その製薬上許容される塩または溶媒和物、特に酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩に変換することができる。
【００７９】
本発明の化合物は、医薬としての、特にＣＢ2受容体のモジュレーターまたはリガンド、例えば作用剤、部分作用剤、逆作用剤または拮抗剤としての活性を有することができる。一つの実施形態において、本発明の化合物は、ＣＢ2受容体における作用剤としての選択的活性を示すことができ、そして疼痛、特に慢性疼痛、例えば慢性炎症性疼痛、ニューロパシー痛、背中痛、癌痛および内臓痛の軽減に有用である。本発明の化合物は、急性疼痛の処置にも有用であり得る。さらに、本発明の化合物は、ＣＢ2受容体の変性または機能不全が存在または関係する他の疾患状態に有用であり得る。
【００８０】
従って、本発明は、治療に使用するための、上記で定義した式Ｉの化合物、またはその製薬上許容される塩または溶媒和物を提供する。
【００８１】
もう一つの態様において、本発明は、治療に使用するための医薬の製造における、上記で定義した式Ｉの化合物、またはその製薬上許容される塩または溶媒和物の使用を提供する。
【００８２】
本発明の化合物は、治療に、特に急性疼痛、慢性疼痛、ニューロパシー痛、背中痛、癌痛、および内臓痛を包含する種々の疼痛状態（これらに限定されるものではない）の治療に有用であり得る。
本発明の化合物は、疼痛、癌、多発性硬化症、パーキンソン病、移植片拒絶反応、ハンチントン舞踏病および／またはアルツハイマー病の処置に使用することもできる。
【００８３】
温血動物、例えばヒトを治療するための使用において、本発明の化合物は、従来の医薬組成物の形態で、経口的、筋肉内、皮下、局所的、鼻内、腹腔内、胸内、静脈内、硬膜外、鞘内、脳血管内を包含する任意の経路により、および関節中への注射により投与することができる。
【００８４】
本発明の一つの実施形態において、投与経路は経口的、静脈内または筋肉内であってよい。
用量は、投与経路、疾患の重症度、患者の年齢および体重、ならびに特定の患者に最も適切な個々の養生法および用量レベルを決定する場合に、担当医により普通に考慮される他の要素に依存するだろう。
【００８５】
本発明の化合物から医薬組成物を製造するために、不活性な製薬上許容される担体は、固体でも液体でもよい。固体形態の調製物は、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェー剤、および坐剤を包含する。
【００８６】
固体担体は、希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、滑剤、懸濁剤、結合剤、または錠剤崩壊剤としても作用する１種またはそれ以上の物質であってよく；それはカプセル封入材料であってもよい。
【００８７】
粉末において、担体は微粉砕固体であり、これは微粉砕した本発明の化合物、または活性成分と混合される。錠剤において、活性成分は、必要な結合特性を有する担体と好適な割合で混合され、そして所望の形状およびサイズに圧縮される。
【００８８】
坐剤組成物を製造するために、低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリドの混合物およびカカオ脂を最初に溶融し、そして活性成分を例えば攪拌により、その中に分散させる。次いで、この溶融均質混合物を好都合なサイズの型に注ぎ、そして冷却して固化させる。
【００８９】
好適な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂などである。
【００９０】
組成物という用語は、カプセルを与える担体としてのカプセル封入材料との活性成分の製剤を包含することも意図しており、該カプセルにおいて、活性成分は（他の担体と共に、またはそれなしで）、担体により取囲まれ、こうして後者の担体は活性成分と関連している。同様に、カシェー剤も包含される。
【００９１】
錠剤、粉末、カシェー剤、およびカプセルは、経口投与に適する固体用量形態として使用することができる。
【００９２】
液体形態の組成物は、溶液、懸濁液、およびエマルジョンを包含する。例えば、活性化合物の無菌の水溶液またはプロピレングリコール水溶液は、非経口投与に適する液体調製物であり得る。液体組成物は、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液として製剤することもできる。
【００９３】
経口投与のための水溶液は、活性成分を水に溶解し、そして望みどおりに好適な着色剤、矯味矯臭剤、安定剤、および増粘剤を加えることにより製造することができる。経口使用のための水性懸濁液は、微粉砕活性成分を粘稠材料、例えば天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および医薬製剤技術で公知の他の懸濁剤と共に、水に分散させることにより製造することができる。
【００９４】
投与方式に応じて、医薬組成物は、好ましくは０.０５％〜９９％ｗ（重量％）、より
好ましくは０.１０〜５０％ｗの本発明の化合物を含むだろう。全ての重量％は全組成物
に基づく。
【００９５】
本発明を実施するための治療有効量は、個々の患者の年齢、体重および応答を包含する公知の基準を用いることにより決定することができ、そして処置される疾患または予防される疾患の文脈内で当業者により解釈することができる。
【００９６】
医薬を製造するための、上記で定義した任意の式Ｉの化合物の使用は、本発明の範囲内にある。
同様に、疼痛の治療のための医薬を製造するための、任意の式Ｉの化合物の使用は、本発明の範囲内にある。
さらに、急性疼痛、慢性疼痛、ニューロパシー痛、背中痛、癌痛、および内臓痛を包含する種々の疼痛状態（これらに限定されるものではない）の治療のための医薬を製造する
ための、任意の式Ｉの化合物の使用が提供される。
【００９７】
本発明のもう一つの態様は、上記式Ｉの化合物の有効量を、治療が必要な患者に投与することによる、上記で論じた状態の何れかを患っている被験者を治療する方法である。
【００９８】
さらに、式Ｉの化合物、またはその製薬上許容される塩を、製薬上許容される担体と関連して含む医薬組成物が提供される。
特に、式Ｉの化合物、またはその製薬上許容される塩を、製薬上許容される担体と関連して含む、治療のための、より特別には疼痛の治療のための医薬組成物が提供される。
【００９９】
さらに、式Ｉの化合物、またはその製薬上許容される塩を、製薬上許容される担体と関連して含む、上記で論じた状態の何れかに使用するための医薬組成物が提供される。
【０１００】
一つの実施形態において、本発明の化合物は、温血動物、例えばヒトにおいてＣＢ2受容体に対して活性であることが見出された。特に、本発明の化合物は、有効なＣＢ2受容体作用剤であることが見出された。下記のインビトロアッセイは、これらの活性を実証した。これらのインビトロアッセイにおいて、化合物はＣＢ2受容体に対するその活性が試験され、そして解離定数（Ｋｉ）を得て、ＣＢ2受容体に対する特定化合物の選択的活性が該化合物のＩＣ50の測定により決定される。現在の文脈において、ＩＣ50は一般的に、標準放射性ＣＢ2受容体リガンドの５０％変位が観察される化合物の濃度を指す。一般的に、ＣＢ2受容体に対する特定化合物のＫｉがより低いことは、該特定化合物が該ＣＢ2受容体に対して、より強力なリガンドであることを意味する。結果として、ＣＢ2受容体に対して相対的に低いＫｉを有する化合物は、相対的に強力なＣＢ2受容体リガンドまたは効力のあるＣＢ2受容体作用剤である。
【０１０１】
ＣＢ1受容体に対する化合物の活性も、同様のアッセイで測定される。ＣＢ1受容体作用剤は疼痛の軽減または管理にも有効であるとしても、それらの使用は望ましくないＣＮＳ副作用、例えば精神活性副作用および乱用の潜在性にしばしば関連する。一つの実施形態において、我々は驚くべきことに、本発明の特定化合物がＣＢ1受容体に弱く結合する傾向を有すること、特定ＣＢ1受容体に対して相対的に高いＫｉを有すること、従ってＣＢ1受容体に対して低い結合親和性を有することを見出した。結果として、これらの化合物は、従来のカンナビノイドと比較して、疼痛の処置において副作用を全くまたは殆ど示さないことがある。
【０１０２】
ＣＢ2受容体は、免疫変調、炎症および気管支収縮に関して治療的効果を有すると信じられる末梢組織、特に免疫適性および炎症細胞で一般的に発現される。ＣＢ2受容体選択的リガンド、例えばＣＢ2受容体作用剤は、これらの状態に関連する疾患の制御において治療的実用性を有することができる。
【０１０３】
ＣＢ2受容体リガンド（例えば作用剤）は、温血動物の疼痛の処置または管理において、副作用、例えば嗜癖が殆どなしに一般的に有効であること、およびＣＢ2受容体リガンドはヒトに同様の効果を有し得ることが実質的に確立される。例えば、ＣＢ2受容体は、炎症性痛覚過敏を誘導し得る鍵神経成長因子（ＮＧＦ）の増殖において決定的な役割を演じる腹腔マスト細胞で発現されることが見出された。ＣＢ2受容体は、ＬＰＳを処置する際にマクロファージからの窒素酸化物生成の減衰に関与することも示された。
【０１０４】
加えて、インビボ疼痛モデルは、ＣＢ2受容体作用剤が無痛覚を誘導し得ることを示した。ＣＢ2受容体の発現は免疫細胞の活性化条件下で誘導されること、およびＣＢ2受容体は抗炎症および末梢鎮痛活性を生じることが見出された。さらに、ＣＢ2の活性化は神経傷害に関連する機械的痛覚過敏を抑制することが示された。そのうえ、末梢ＣＢ2受容体はラットにおける抗痛覚を媒介できることが実証された。従って、一つの実施形態において、本発明で開示されたインビトロアッセイにおいてより低いＫｉを示す化合物は、治療、例えば疼痛の軽減または疼痛の管理に使用するのに好適であり得る。
【０１０５】
ＣＢ2受容体選択的リガンド、例えばＣＢ2受容体作用剤（時としてＣＢ2選択的カンナビノイドとも呼ばれる）は、インビトロおよびインビボ設定の両方において、神経膠腫細胞のアポプトーシスを誘導することが示された。さらなる証拠は、乳癌および前立腺癌細胞に対するＣＢ2受容体作用剤の抗増殖効果を支持した。ＣＢ2受容体作用剤は、ラット神経膠腫Ｃ６細胞がラットに脳内接種されるラットモデルにおいて腫瘍抑制を誘導することもできる。臨床および非臨床研究の両方は、ＣＢ2受容体リガンドが多発性硬化症に対して積極的な効果も有し得ることを示した。
【０１０６】
ＣＢ2受容体作用剤は、免疫変調に直接的または間接的に関する他の治療、例えば喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、可逆性気道閉塞、成人呼吸窮迫症候群、乾癬、慢性関節リュウマチ、およびアレルギーの処置にも有用であり得る。ＣＢ2受容体作用剤は、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病、およびクローン病の処置にも有効であり得る。ＣＢ2受容体作用剤は、移植片拒絶反応の治療にも有用であり得る。
【０１０７】
従って、別の態様において、本発明の化合物は、ＬＰＳ、疼痛、多発性硬化症、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、可逆性気道閉塞、成人呼吸窮迫症候群、乾癬、慢性関節リュウマチ、アレルギー、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびアルツハイマー病、クローン病、および移植片拒絶反応の処置にも有用かつ有効であり得る。
【０１０８】
もう一つの態様において、本発明は、式Ｉの化合物の製造方法を提供する。
一つの実施形態において、本発明の化合物の製造方法は、式IIで表される化合物をＲ2ＯＡｒＸＣ（＝Ｏ）Ａと反応させる段階を含む：
【化５】
2006505568.tif 000007
【０１０９】
上記式（II）中、
ＲF1およびＲF2は独立して、電子吸引基であり；
Ｚは、Ｏ＝およびＳ＝から選択され；
Ｒ1は、Ｃ1-11基であり；
Ｘは、それに結合する基を１または２原子だけ隔てる２価の基であり；
Ａは、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉから選択され；
Ａｒは、２価の芳香族基であり；
Ｒ2は、Ｃ1-6基であり；そして
Ｙは、−ＣＨ＝および−Ｎ＝から選択される。
【０１１０】
別の実施形態において、ＲF1、ＲF2、Ｒ1、Ｒ2、Ｚ、Ｘ、ＡｒおよびＹは、式Ｉの定義の文脈で定義したものと同じである。
【０１１１】
もう一つの実施形態において、上記反応段階のための反応条件は、下記のとおりであっ
てよい：
方法ａ）  式IIの化合物およびＲ2ＯＡｒＸ（Ｃ＝Ｏ）Ａを、好適な溶剤（例えば、１,２−ジクロロエタン）中で還元剤（例えば、亜鉛）の存在下に一緒に反応させ、次いで加熱しながら（例えば、７０〜１００℃で）、酸（例えば、ＨＣｌ）で処理して、Ａが−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉである式Ｉの化合物を形成することができる。
方法ｂ）  式IIの化合物およびＲ2ＯＡｒＸ（Ｃ＝Ｏ）ＯＨを、好適な極性溶剤（例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ））中で、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）および塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在下に一緒に反応させ、次いで加熱しながら（例えば、７０〜１００℃で）、酸（例えば、ＨＣｌ）で処理して、式Ｉの化合物を形成することができる。
【０１１２】
別の実施形態において、本発明の化合物の製造方法は、式IIIで表される化合物をホルムアルデヒドと反応させる段階を含む：
【化６】
2006505568.tif 000008
【０１１３】
上記式（III）中、
ｒおよびｓは、０、１および２から選択され；
Ｒ10は、Ｃ1-6アルキレン、−Ｏ−、および−ＮＲ11−から選択され、ここで、Ｒ11はＣ1-6アルキルであり；
ＲF1およびＲF2は独立して、電子吸引基であり；
Ｘは、それに結合する基を１または２原子だけ隔てる２価の基であり；
Ａｒは、２価の芳香族基であり；
Ａは、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉから選択され；
Ｒ2は、Ｃ1-6基であり；そして
Ｙは、−ＣＨ＝および−Ｎ＝から選択される。
【０１１４】
もう一つの実施形態において、ＲF1、ＲF2、Ｒ2、Ｘ、ＡｒおよびＹは、式Ｉの定義の文脈で定義したものと同じである。
【０１１５】
さらにもう一つの実施形態において、上記反応段階のための反応条件は、下記のとおりであってよい：
式IIIの化合物およびホルムアルデヒドを、好適な溶剤（例えば、メタノール、またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ））中で、還元剤または水素化剤（例えば、ＮａＣＮＢＨ3、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3）の存在下に、さらに場合により酸、例えば酢酸の存在下に一緒
に反応させて、式Ｉの化合物を形成することができる。
【０１１６】
さらにもう一つの実施形態において、本発明の化合物は、スキーム１および２に示す合成経路により製造することができる。
【化７】
2006505568.tif 000009
【実施例】
【０１１７】
下記の実施例により本発明をより詳細にさらに説明するが、これらの実施例は本発明の化合物を製造、精製、分析および生物学的に試験できる方法を説明するものであって、本発明を限定するものと解釈してはならない。
【０１１８】
実施例１：生物学的評価
ｈＣＢ1およびＣＢ2受容体結合
Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＢｉｏｌｏｇｙからのヒトＣＢ1受容体（ｈＣＢ1）またはＢｉｏＳｉｇｎａｌからのヒトＣＢ2受容体（ｈＣＢ2）膜を３７℃で解凍し、２５ゲージの末端が鈍い針を３回通過させ、カンナビノイド結合緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、２.５ｍＭ  
ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、および０.５ｍｇ／ｍＬ  脂肪酸不含ＢＳＡ、ｐＨ７.４
）に希釈し、適切な量のタンパク質を含むアリコートを９６ウェルプレートに分配する。ｈＣＢ1およびｈＣＢ2における本発明の化合物のＩＣ50を、ウェル当たり２００００〜２５０００ｄｐｍ（０.１７〜０.２１ｎＭ）で3Ｈ−ＣＰ５５,９４０を用いて３００μｌの最終体積で作成した１０点用量応答曲線から評価する。全結合および非特異的結合を、０.２μＭのＨＵ２１０の不存在および存在下にそれぞれ測定する。プレートを回転させ、室温で６０分間インキュベートし、３ｍＬの洗浄緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、０.５ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、ｐＨ７.０）を用いてＴｏｍｔｅｃまたはＰａｃｋａｒｄハーベスターを備えたＵｎｉｆｉｌｔｅｒｓ  ＧＦ／Ｂ（０.１％ポリエチレンイミンに前浸漬）に通して濾過する。フィルターを５５℃で１時間乾燥する。６５μｌ／ウェルのＭＳ−２０シンチレーション液を加えた後、放射能（ｃｐｍ）をＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）で計数する。
【０１１９】
ｈＣＢ1およびｈＣＢ2ＧＴＰγＳ結合
Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＢｉｏｌｏｇｙからのヒトＣＢ1受容体（ｈＣＢ1）またはヒトＣＢ2受容体膜（ＢｉｏＳｉｇｎａｌ）を３７℃で解凍し、２５ゲージの末端が鈍い針を３回通過させ、ＧＴＰγＳ結合緩衝液（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、２０ｍＭ  ＮａＯＨ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、ｐＨ７.４、０.１％ＢＳＡ）に希釈する。本発明の化合物のＥＣ50およびＥmaxを、適切な量の膜タンパク質およびウェル当たり１０００００〜１３００００ｄｐｍのＧＴＰｇ35Ｓ（０.１１〜０.１４ｎＭ）を含む３００μｌで作成した１０点用量応答曲線から評価する。基線値結合および最大刺激結合を、１μＭ（ｈＣＢ2）または１０μＭ（ｈＣＢ1）Ｗｉｎ５５,２１２−２の不存在および存在下にそれぞれ測定する。膜を５６.２５μＭ（ｈＣＢ2）または１１２.５μＭ（ｈＣＢ1）ＧＤＰと共に５分間前インキュベートした後、プレートに分配する（１５μＭ（ｈＣＢ2）または３０μＭ（ｈＣＢ1）ＧＤＰ最終）。プレートを回転させ、室温で６０分間インキュベートし、３ｍＬの洗浄緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、ｐＨ７.０）を用いてＴｏｍｔｅｃまたはＰａｃｋａｒｄハーベスターを備えたＵｎｉｆｉｌｔｅｒｓ  ＧＦ／Ｂ（水に前浸漬）で濾過する。フィルターを５５℃で１時間乾燥する。６５μｌ／ウェルのＭＳ−２０シンチレーション液を加えた後、放射能（ｃｐｍ）をＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）で計数する。拮抗剤逆転研究は、（ａ）作用剤用量応答曲線を一定濃度の拮抗剤の存在下に作成するか、または（ｂ）拮抗剤用量応答曲線を一定濃度の作用剤の存在下に作成する以外は、同じ方法で行われる。
【０１２０】
上記アッセイに基づいて、特定受容体に対する本発明の特定化合物の解離定数（Ｋｉ）を、下記式を用いて決定する：
Ｋｉ＝ＩＣ50／（１＋［ｒａｄ］／Ｋｄ）
式中、ＩＣ50は５０％変位が観察される本発明の化合物の濃度であり；
［ｒａｄ］はその時点の標準または参照放射性リガンドの濃度であり；そして
Ｋｄは特定受容体に対する放射性リガンドの解離定数である。
【０１２１】
本発明の一定の化合物の生物学的データを下記表１に列記する。
【表１】
2006505568.tif 000010
【０１２２】
【表２】
2006505568.tif 000011
【０１２３】
【表３】
2006505568.tif 000012
【０１２４】
【表４】
2006505568.tif 000013
【０１２５】
【表５】
2006505568.tif 000014
【０１２６】
【表６】
2006505568.tif 000015
【０１２７】
【表７】
2006505568.tif 000016
【０１２８】
実施例２：中間体１〜３９の合成
中間体１
４−フルオロ−３−ニトロ−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）ベンズアミド
【化８】
2006505568.tif 000017
４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（２.５０ｇ、１３.５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2／ＳＯＣｌ2の２：１混合物（１５０ｍＬ）中で５時間還流した。溶剤を濃縮し、残留物を
ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）に溶解した。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（３.５０ｍＬ、２０.３ｍｍｏｌ）およびビス（２,２,２−トリフルオロエチル）アミン（４.９０ｇ、２７.０ｍｍｏｌ）の別のＣＨ2Ｃｌ2溶液（５０ｍＬ）を、上記酸クロリドの冷たい攪拌溶液（０℃）に滴下した。この溶液をＲＴで一夜攪拌した。次いでこの溶液を５％ＫＨＳＯ4溶液、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、および塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥した。生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、３：１／ＨＥＸ：ＥｔＯＡｃを用いて精製した。収量：３.０８ｇ（６６％）；1H NMR (CDCl3) 4.17 (brs, 4H), 7.40 (t, J = 8.59Hz, 1H), 7.66 (m, 2H), 8.10 (d, J = 6.84Hz, 1H).
【０１２９】
中間体２
４−［（３−メチルブチル）アミノ］−３−ニトロ−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフル
オロエチル）−ベンズアミド
【化９】
2006505568.tif 000018
４−フルオロ−３−ニトロ−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）ベンズアミド（１７０ｍｇ、０.４８８ｍｍｏｌ）およびイソアミルアミン（０.０６８ｍＬ、０.５８６ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ3Ｎ（０.１３６ｍＬ、０.９７６ｍｍｏｌ）を含む３ｍＬのＥｔＯＨ中で８０℃で３時間攪拌した。溶剤を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、３：１／ヘキサン：ＥｔＯＡｃを溶出剤として用いて精製して、中間体２を黄色油状物として得た。収量：２０３ｍｇ（９９％）；1H NMR (CDCl3) 1.00 (d, J = 6.64Hz, 6H), 1.67 (m, 2H), 1.79 (m, 1H), 3.36 (m, 2H), 4.25 (q, J = 8.59Hz, 4H), 6.95 (d, J = 8.98Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.98Hz, 1H), 8.30 (m, 2H); MS (ESI) 416.22 (MH+).
【０１３０】
中間体３
４−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−３−ニトロ−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）−ベンズアミド
【化１０】
2006505568.tif 000019
中間体２の一般的手順に従い、４−フルオロ−３−ニトロ−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）ベンズアミド（１００ｍｇ、０.２８７ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルメチルアミン（０.０３０ｍＬ、０.３４４ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ3Ｎ（０.０８０ｍＬ、０.５７４ｍｍｏｌ）を含む３ｍＬのＥｔＯＨ中で用いた。生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、４：１／ヘキサン：ＥｔＯＡｃを溶出剤として用いて精製した。収量：９１ｍｇ（８０％）；1H NMR (CDCl3) 0.35 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.21 (m, 1H), 3.21 (m, 2H), 4.25 (q, J = 8.59Hz, 4H), 6.91 (d, J = 8.98Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.79Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.35 (s, 1H); MS (ESI) 400.19 (MH+).
【０１３１】
中間体４
４−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］−３−ニトロ−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）−ベンズアミド
【化１１】
2006505568.tif 000020
中間体２の一般的手順に従い、４−フルオロ−３−ニトロ−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）ベンズアミド（１００ｍｇ、０.２８７ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシルメチルアミン（０.０４１ｍＬ、０.３１５ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ3Ｎ（０.０８０ｍＬ、０.５７４ｍｍｏｌ）を含む３ｍＬのＥｔＯＨ中で用いた。生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、４：１／ヘキサン：ＥｔＯＡｃを溶出剤として用いて精製した。収量：１０７ｍｇ（８５％）；1H NMR (CDCl3) 1.05 (m, 2H), 1.24 (m, 4H), 1.69 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 3.17 (t, J = 6.64Hz, 2H), 4.23 (q, J = 8.53Hz, 4H), 6.91 (d, J = 8.98Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.89Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.39 (s, 1H); MS (ESI) 442.29 (MH+).
【０１３２】
中間体５
４−［（２−フラニルメチル）アミノ］−３−ニトロ−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）−ベンズアミド
【化１２】
2006505568.tif 000021
中間体２の一般的手順に従い、４−フルオロ−３−ニトロ−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）ベンズアミド（１００ｍｇ、０.２８７ｍｍｏｌ）およびフルフリルアミン（０.０２８ｍＬ、０.３１５ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ3Ｎ（０.０８０ｍＬ、０.５７４ｍｍｏｌ）を含む３ｍＬのＥｔＯＨ中で用いた。生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、４：１／ヘキサン：ＥｔＯＡｃを溶出剤として用いて精製した。収量：１１５ｍｇ（９４％）； 1H NMR (CDCl3) 4.23 (q, J = 8.40Hz, 4H), 4.56 (d, J = 5.66Hz, 2H), 6.31 (d, J = 3.12Hz, 1H), 6.35 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.98Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.89Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.55 (s, 1H); MS (ESI) 426.21 (MH+).
【０１３３】
中間体６
２−［［［４−［［ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）アミノ］カルボニル］−２−ニトロフェニル］アミノ］メチル］−（２Ｓ）−１−ピロリジンカルボン酸−１,１−ジメチルエチルエステル
【化１３】
2006505568.tif 000022
中間体２の一般的手順に従い、４−フルオロ−３−ニトロ−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）ベンズアミド（１３０ｍｇ、０.３７３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−アミノメチル−１−Ｂｏｃ−ピロリジン（８２ｍｇ、０.４１０ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ3Ｎ（０.０８０ｍＬ、０.５５９ｍｍｏｌ）を含む３ｍＬのＥｔＯＨ中で用いた。生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、３：１／ヘキサン：ＥｔＯＡｃを溶出剤として用いて精製した。収量：１６５ｍｇ（８４％）； 1H NMR (CDCl3) 1.47(brs, 9H), 1.83 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.37 (m, 2H),3.62 (m, 1H), 4.09 (m, 2H), 4.24 (m, 6H), 7.26 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.55 (brs, 1H); MS (ESI) 529.38 (MH+).
【０１３４】
中間体７
２−［［［４−［［ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）アミノ］カルボニル］−２−ニトロフェニル］アミノ］メチル］−（２Ｒ）−１−ピロリジンカルボン酸−１,１−ジメチルエチルエステル
【化１４】
2006505568.tif 000023
中間体２の一般的手順に従い、４−フルオロ−３−ニトロ−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）ベンズアミド（１５７ｍｇ、０.４５０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−アミノメチル−１−Ｂｏｃ−ピロリジン（１００ｍｇ、０.４９５ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ3Ｎ（０.０９５ｍＬ、０.５５９ｍｍｏｌ）を含む３ｍＬのＥｔＯＨ中で用いた。生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、３：１／ヘキサン：ＥｔＯＡｃを溶出剤として用いて精製した。収量：２３２ｍｇ（９８％）；1H NMR (CDCl3) 1.47 (brs, 9H), 1.83 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 4.09 (m, 2H), 4.24 (m, 6H), 7.26 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.55 (brs, 1H); MS (ESI) 529.38 (MH+).
【０１３５】
中間体８
３−ニトロ−４−［（４−ピリジニルメチル）アミノ］−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）−ベンズアミド
【化１５】
2006505568.tif 000024
４−フルオロ−３−ニトロ−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）ベンズアミド（１２０ｍｇ、０.３４５ｍｍｏｌ）および４−（アミノメチル）ピリジン（０.０７０ｍＬ、０.３８０ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＣＨ3ＣＮ中で攪拌した。溶剤を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃを溶出剤として用いて精製し、表題の化合物を黄色油状物として得た。収量：１４５ｍｇ（７９％）； 1H NMR (CDCl3) 4.19 (q, J = 8.59Hz, 4H), 4.71 (d, J = 6.25Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8.79Hz, 1H), 7.45 (m, 3H), 8.32 (s, 1H), 8.65 (d, J = 6.25Hz, 2H), 8.73 (m, 1H); MS (ESI) 437.24 (MH+).
【０１３６】
中間体９
３−ニトロ−４−［［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］アミノ］−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）−ベンズアミド
【化１６】
2006505568.tif 000025
中間体２の一般的手順に従い、４−フルオロ−３−ニトロ−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）ベンズアミド（７５ｍｇ、０.２１５ｍｍｏｌ）および４−アミノメチルテトラヒドロピラン（２７ｍｇ、０.２３６ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ3Ｎ（０.０４５ｍＬ、０.３２３ｍｍｏｌ）を含む３ｍＬのＥｔＯＨ中で用いた。生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、２：１／ヘキサン：ＥｔＯＡｃを溶出剤として用いて精製した。収量：８７ｍｇ（９１％）； 1H NMR (CDCl3) 1.47 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 3.27 (t, J = 5.47Hz, 2H), 3.43 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 4.24 (q, J = 8.33Hz, 6H), 6.93 (d, J = 8.98Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.98Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.40 (brs, 1H); MS (ESI) 444.31 (MH+).
【０１３７】
中間体１０
３−ニトロ−４−［［［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニル］メチル］アミノ］−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）−ベンズアミド
【化１７】
2006505568.tif 000026
中間体２の一般的手順に従い、４−フルオロ−３−ニトロ−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）ベンズアミド（７８ｍｇ、０.２２４ｍｍｏｌ）およびＲ−（−）−テトラヒドロフルフリルアミン（０.０２５ｍＬ、０.２４６ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ3Ｎ（０.０４７ｍＬ、０.３３６ｍｍｏｌ）を含む３ｍＬのＥｔＯＨ中で用いた。生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、２：１／ヘキサン：ＥｔＯＡｃを溶出剤として用いて精製した。収量：９６ｍｇ（９５％）；1H NMR (CDCl3) 1.72 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.25 (m, 5H), 6.99 (d, J = 8.98Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.98Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.51 (brs, 1H); MS (ESI) 430.31 (MH+).
【０１３８】
中間体１１
３−ニトロ−４−［［［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニル］メチル］アミノ］−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）−ベンズアミド
【化１８】
2006505568.tif 000027
中間体２の一般的手順に従い、４−フルオロ−３−ニトロ−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）ベンズアミド（７８ｍｇ、０.２２４ｍｍｏｌ）およびＳ−（＋）−テトラヒドロフルフリルアミン（０.０２５ｍＬ、０.２４６ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ3Ｎ（０.０４７ｍＬ、０.３３６ｍｍｏｌ）を含む３ｍＬのＥｔＯＨ中で用いた。生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、１：１／ヘキサン：ＥｔＯＡｃを溶出剤として用いて精製した。収量：９５ｍｇ（９５％）；1H NMR (CDCl3) 1.72 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.25 (m, 5H), 6.99 (d, J = 8.98Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.98Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.51 (brs, 1H); MS (ESI) 430.28 (MH+).
【０１３９】
中間体１２
３−ニトロ−４−［［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル］アミノ］−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）−ベンズアミド
【化１９】
2006505568.tif 000028
中間体２の一般的手順に従い、４−フルオロ−３−ニトロ−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）ベンズアミド（８３ｍｇ、０.２３８ｍｍｏｌ）およびＲ／Ｓ−２−アミノメチルテトラヒドロピラン塩酸塩（４０ｍｇ、０.２６２ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ3Ｎ（０.０７０ｍＬ、０.４７６ｍｍｏｌ）を含む３ｍＬのＥｔＯＨ中で用いた。生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、２：１／ヘキサン：ＥｔＯＡｃを溶出剤として用いて精製した。収量：１００ｍｇ（９５％）；1H NMR (CDCl3) 1.48 (m, 1H), 1.58 (m, 3H), 1.68 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 4.26 (m, 4H), 6.96 (d, J = 8.98Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.98Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.55 (brs, 1H); MS (ESI) 530.21 (MH+)
【０１４０】
中間体１３
２−［［［４−［［ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）アミノ］カルボニル］−２−ニトロフェニル］アミノ］メチル］−（２Ｒ）−１−ピペリジンカルボン酸−１,１−ジメチルエチルエステル
【化２０】
2006505568.tif 000029
中間体２の一般的手順に従い、４−フルオロ−３−ニトロ−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）ベンズアミド（２００ｍｇ、０.５７４ｍｍｏｌ）およびＲ−２−メチルアミノ−１−Ｂｏｃ−ピペリジン（１４８ｍｇ、０.６８９ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ3Ｎ（０.１６０ｍＬ、１.１４ｍｍｏｌ）を含む５ｍＬのＥｔＯＨ中で用いた。生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、１：１／ヘキサン：ＥｔＯＡｃを溶出剤として用いて精製した。収量：３１０ｍｇ（９９％）；1H NMR (CDCl3) 1.47 (s, 9H),
1.55 (m, 1H), 1.74 (m, 5H), 2.80 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.27 (q, J = 8.40Hz, 4H), 4.64 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.59Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.79Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.39 (brs, 1H); MS (ESI) 443.35 (MH+ - t-Boc).
【０１４１】
中間体１４
３−｛［（４−｛［ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）アミノ］カルボニル｝−２−ニトロフェニル）アミノ］メチル｝モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル
【化２１】
2006505568.tif 000030
中間体２の一般的手順に従い、４−フルオロ−３−ニトロ−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）ベンズアミド（２１３ｍｇ、０.６１２ｍｍｏｌ）および３−（アミノメチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６０ｍｇ、０.７３４ｍｍｏｌ）を、ＴＥＡ（０.１３０ｍＬ、０.９１８ｍｍｏｌ）を含む１０ｍＬのＥｔＯＨ中で用いた。生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、２：１／ヘキサン：ＥｔＯＡｃを溶出剤として用いて精製した。収量：３０４ｍｇ（９１％）；1H NMR
(400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 1.49 (s, 9H), 3.17 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.64 (m, 3H), 3.92 (m, 2H), 4.25 (q, J = 8.20 Hz, 6H), 7.57 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 1.95 Hz, 1H), 8.48 (m, 1H); MS (ESI) 544.75 (MH+).
【０１４２】
中間体１５
（２Ｓ）-２−｛［（４−｛［ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）アミノ］カルボニル｝−２−ニトロフェニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル
【化２２】
2006505568.tif 000031
中間体２の一般的手順に従い、４−フルオロ−３−ニトロ−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）ベンズアミド（２００ｍｇ、０.５７４ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）−２−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ、０.６８９ｍｍｏｌ）を、ＴＥＡ（０.１２０ｍＬ、０.８６１ｍｍｏｌ）を含む１０ｍＬのＥｔＯＨ中で用いた。生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、３：１／ヘキサン：ＥｔＯＡｃを溶出剤として用いて精製した。収量：３１１ｍｇ（９９％）；1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 1.47 (s, 9H), 1.52 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.71 (s, 2H), 1.74 (s, 2H), 2.79 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 4.09 (s, 1H), 4.26 (q, J = 8.33Hz, 4H), 4.64 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.98 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.89, 2.05 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.15 Hz, 1H), 8.39 (m, 1H); MS (ESI) 542.81 (MH+).
【０１４３】
中間体１６
４−［（シクロブチルメチル）アミノ］−３−ニトロ−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）ベンズアミド
【化２３】
2006505568.tif 000032
中間体２の一般的手順に従い、４−フルオロ−３−ニトロ−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）ベンズアミド（２３７ｍｇ、０.６８０ｍｍｏｌ）およびシクロブチルメチルアミン（０.２０５ｍＬの４Ｍ／ＭｅＯＨ溶液、０.８１６ｍｍｏｌ）を、ＴＥＡ（０.１４０ｍＬ、１.０２ｍｍｏｌ）を含む３ｍＬのＥｔＯＨ中で用いた。生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、３：１／ヘキサン：ＥｔＯＡｃを溶出剤として用いて精製した。収量：２６２ｍｇ（９３％）；1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 1.83 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 2.73 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 4.27 (m, 4H), 6.93 (d, J = 8.98 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.79 Hz, 1H), 8.24 (m, 1H), 8.30 (m, 1H); MS (ESI) 413.95 (MH+).
【０１４４】
中間体１７
４−［（シクロペンチルメチル）アミノ］−３−ニトロ−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）ベンズアミド
【化２４】
2006505568.tif 000033
中間体２の一般的手順に従い、４−フルオロ−３−ニトロ−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）ベンズアミド（１２２ｍｇ、０.３５０ｍｍｏｌ）およびシクロペンチルメチルアミン（４２ｍｇ、０.４２０ｍｍｏｌ）を、ＴＥＡ（０.０７５ｍＬ、０.５２５ｍｍｏｌ）を含む３ｍＬのＥｔＯＨ中で用いた。生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、３：１／ヘキサン：ＥｔＯＡｃを溶出剤として用いて精製した。収量：１４１ｍｇ（９４％）；1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 1.30 (m, 2H), 1.64 (m, 4H), 1.89 (m, 2H), 2.26 (m, 1H), 3.24 (dd, J = 7.23, 5.04 Hz, 2H), 4.23 (q, J = 8.42 Hz, 4H), 6.91 (d, J = 8.97Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.97, 2.20 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H); MS (ESI) 427.82 (MH+).
【０１４５】
中間体１８
４−［（３−フリルメチル）アミノ］−３−ニトロ−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）−ベンズアミド
【化２５】
2006505568.tif 000034
中間体２の一般的手順に従い、４−フルオロ−３−ニトロ−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）ベンズアミド（１０３ｍｇ、０.２９６ｍｍｏｌ）および３−フリルメチルアミン（３５ｍｇ、０.３５５ｍｍｏｌ）を、ＴＥＡ（０.０６０ｍＬ、０.４４４ｍｍｏｌ）を含む３ｍＬのＥｔＯＨ中で用いた。生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、３：１／ヘキサン：ＥｔＯＡｃを溶出剤として用いて精製した。収量：１１４ｍｇ（９１％）；1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 4.26 (q, J = 8.40 Hz, 4H), 4.44 (d, J = 5.27 Hz, 2H), 6.43 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.98 Hz, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 8.88, 2.05 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.15 Hz, 1H), 8.45 (m, 1H); MS (ESI) 425.72 (MH+).
【０１４６】
中間体１９
３−ニトロ−４−［（３−チエニルメチル）アミノ］−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）ベンズアミド
【化６３】
2006505568.tif 000035
中間体２の一般的手順に従い、４−フルオロ−３−ニトロ−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）ベンズアミド（１２５ｍｇ、０.３５９ｍｍｏｌ）および３−チエニルメチルアミン（４９ｍｇ、０.４３１ｍｍｏｌ）を、ＴＥＡ（０.０７５ｍＬ、０.５３９ｍｍｏｌ）を含む３ｍＬのＥｔＯＨ中で用いた。生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、３：１／ヘキサン：ＥｔＯＡｃを溶出剤として用いて精製した。収量：１４３ｍｇ（９０％）；1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 4.24 (q, J = 8.49 Hz, 4H), 4.59 (d, J = 5.13 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.79 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 5.04, 1.37Hz, 1H,) 7.22 (dd, J = 3.02, 1.19 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 5.04, 3.02 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.61, 1.83 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 8.60 (m, 1H); MS (ESI) 441.75 (MH+).
【０１４７】
中間体２０
４−［［［（２Ｒ）−１−メチル−２−ピロリジニル］メチル］アミノ］−３−ニトロ−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）−ベンズアミド
【化２７】
2006505568.tif 000036
中間体７（１６７ｍｇ、０.３０８ｍｍｏｌ）を、２ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌ／ＡｃＯＨ中でＲＴで１時間攪拌した。溶剤を蒸発させた。残留物をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、過剰の３７％ＨＣＨＯ／Ｈ2Ｏ（１ｍＬ）、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１３０ｍｇ、０.６１６ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液をＲＴで１時間攪拌した。溶剤を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。溶剤を濃縮し、生成物を真空乾燥して、表題の化合物を得た。収量：１３６ｍｇ（９９％）；1H NMR (CDCl3) δ 1.69 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.58 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 4.21 (q, J = 8.49Hz, 4H), 6.88 (d, J = 8.97Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.88Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.61 (brs, 1H).  MS (ESI) 443.95 (MH+).
【０１４８】
中間体２１
３−アミノ−４−［（３−メチルブチル）アミノ］−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）−ベンズアミド
【化２８】
2006505568.tif 000037
４−［（３−メチルブチル）アミノ］−３−ニトロ−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）−ベンズアミド（１９０ｍｇ、０.４５７ｍｍｏｌ）を、触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを含むＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液をＰａｒｒ水素化装置によりＨ2雰囲気（４０ｐｓｉ）中でＲＴで一夜振盪した。この溶液を珪藻土に通して濾過し、溶剤を濃縮して、中間体２１を白色泡状物として得た（１７６ｍｇ、９９％）；ＭＳ（ＥＳＩ）３８６.１７（ＭＨ＋）。
【０１４９】
中間体２２
３−アミノ−４−［［［（２Ｒ）−１−メチル−２−ピロリジニル］メチル］アミノ］−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）−ベンズアミド
【化２９】
2006505568.tif 000038
中間体２１と同じ手順に従い、出発材料として中間体２０（１３０ｍｇ、０.２９４ｍｍｏｌ）を用いて、表題の中間体１６を得た。収量：１０１ｍｇ（８５％）；ＭＳ（ＥＳＩ）４１３.１８（ＭＨ＋）。
【０１５０】
他の全ての中間体の合成は、中間体２１と同じ水素化手順に従って行い、所望の生成物を定量的収率で得た（表２に示す）。
【０１５１】
【表８】
2006505568.tif 000039
【０１５２】
【表９】
2006505568.tif 000040
【０１５３】
中間体３８
３−アミノ−４−［（３−フリルメチル）アミノ］−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）ベンズアミド
【化３０】
2006505568.tif 000041
４−［（３−フリルメチル）アミノ］−３−ニトロ−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）ベンズアミド（１０８ｍｇ、０.２５４ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＤＭＦに溶解した。塩化錫（II）二水和物（８６０ｍｇ、１.２７ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を窒素中でＲＴで２４時間攪拌した。溶剤を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに吸収させた。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3溶液、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。粗生成物を直接に次の段階に用いた。収量：８０ｍｇ（８０％）；ＭＳ（ＥＳＩ）３９６.１１（ＭＨ＋）。
【０１５４】
中間体３９
３−アミノ−４−［（３−チエニルメチル）アミノ］−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）ベンズアミド
【化３１】
2006505568.tif 000042
上記と同じ手順を用い、３−ニトロ−４−［（３−チエニルメチル）アミノ］−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）ベンズアミド（１３８ｍｇ、０.３１２ｍｍｏｌ）および塩化錫（II）二水和物（２１０ｍｇ、０.９３６ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＦ中で用いた。収量：１２５ｍｇ（９７％）；ＭＳ（ＥＳＩ）４１２.０８（ＭＨ＋）。
【０１５５】
実施例３
２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１−（３−メチルブチル）−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
【化３２】
2006505568.tif 000043
３−アミノ−４−［（３−メチルブチル）アミノ］−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）−ベンズアミド（１７６ｍｇ、０.４５７ｍｍｏｌ）、４−エトキシフェニルアセチルクロリド（９０ｍｇ、０.４５７ｍｍｏｌ）および亜鉛末（３０ｍｇ、０.４５７ｍｍｏｌ）を、１,２−ジクロロエタン（３ｍＬ）中でＲＴで３０分間攪拌した。触媒量の濃ＨＣｌ（１１.６Ｍ）を加え、この溶液を８５℃で一夜攪拌した。この溶液をＲＴに冷却し、ジクロロメタンで希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。生成物を逆相ＨＰＬＣにより２０〜８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて精製し、次いで凍結乾燥して、表題の化合物を相当するＴＦＡ塩として得た。収量１７２ｍｇ（７１％）；1H NMR (CD3OD) 0.90 (d, J = 6.64Hz, 6H), 1.35 (t, J = 7.03Hz, 3H), 1.61 (m, 1H), 4.00 (q, J = 7.03Hz, 2H), 4.23 (m, 2H), 4.39 (m, 6H), 6.90 (d, J = 8.79Hz, 2H), 7.20 (d, J =8.79Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.49Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.40Hz, 1H), 7.75 (s, 1H); MS (ESI) 530.21 (MH+); C26H29N3O2F6 + 0.3 TFA + 0.2 H2Oに対する分析 計算値: C, 56.31; H, 5.28; N, 7.41; 実測値: C, 56.29; H, 5.12; N, 7.48.
【０１５６】
実施例４
１−（シクロプロピルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
【化３３】
2006505568.tif 000044
実施例３の一般的手順に従い、中間体２３（７７ｍｇ、０.２１０ｍｍｏｌ）、４−エトキシフェニルアセチルクロリド（４２ｍｇ、０.２１０ｍｍｏｌ）および亜鉛末（１４ｍｇ、０.２１０ｍｍｏｌ）を、３ｍＬの１,２−ジクロロエタン中で用いた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより２０〜８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて精製し、次いで凍結乾燥して、表題の化合物を相当するＴＦＡ塩として得た。収量７４ｍｇ（７３％）；1H NMR (CD3OD) 0.47 (m, 2H), 0.63 (m, 2H), 1.27 (m, 1H), 1.38 (t, J = 6.93Hz, 3H), 4.02 (q, J = 6.90Hz, 2H), 4.37 (m, 6H), 4.56 (s, 2H), 6.97 (d, J = 8.59Hz, 2H), 7.28 (d, J =8.59Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.50Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.40Hz, 1H); MS (ESI) 514.22 (MH+); C25H25N3O2F6 + 1.0 TFA + 0.1 H2Oに対する：分析 計算値: C,
51.53; H, 4.20; N, 6.68; 実測値: C, 51.49; H, 4.18; N, 6.55.
【０１５７】
実施例５
１−（シクロヘキシルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
【化３４】
2006505568.tif 000045
実施例３の一般的手順に従い、中間体２４（９５ｍｇ、０.２２７ｍｍｏｌ）、４−エトキシフェニルアセチルクロリド（５０ｍｇ、０.２５０ｍｍｏｌ）および亜鉛末（１６ｍｇ、０.２５０ｍｍｏｌ）を、３ｍＬの１,２−ジクロロエタン中で用いた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより２０〜８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて精製し、次いで凍結乾燥して、表題の化合物を相当するＴＦＡ塩として得た。収量７２ｍｇ（４８％）；1H NMR (CD3OD) 1.12 (m, 5H), 1.36 (t, J = 7.03Hz, 3H), 1.58 (m, 2H), 1.69 (m, 4H), 4.02 (q, J = 7.03Hz, 2H), 4.23 (d, J = 7.62Hz, 2H), 4.36 (m, 4H), 4.50 (s, 2H), 6.94 (d, J = 8.79Hz, 2H), 7.24 (d, J =8.79Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.59Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.59Hz, 1H); MS (ESI) 556.47 (MH+); C28H31N3O2F6 + 0.9 TFA + 0.2 H2Oに対する分析 計算値: C, 54.09; H, 4.92; N, 6.35; 実測値: C, 54.12; H, 4.74; N, 6.20.
【０１５８】
実施例６
２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１−（２−フラニルメチル）−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
【化３５】
2006505568.tif 000046
実施例３の一般的手順に従い、中間体２５（１０６ｍｇ、０.２７０ｍｍｏｌ）、４−エトキシフェニルアセチルクロリド（５９ｍｇ、０.２９７ｍｍｏｌ）および亜鉛末（１９ｍｇ、０.２９７ｍｍｏｌ）を、３ｍＬの１,２−ジクロロエタン中で用いた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより２０〜８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて精製し、次いで凍結乾燥して、表題の化合物を相当するＴＦＡ塩として得た。収量７８ｍｇ（４５％）；1H NMR (CD3OD) 1.34 (t, J = 7.03Hz, 3H), 3.98 (q, J = 7.03Hz, 2H), 4.36 (m, 4H), 4.46 (s, 2H), 5.48 (s, 2H), 6.31 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.79Hz, 2H), 7.17 (d, J =8.79Hz, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.59Hz, 1H); MS (ESI) 540.38 (MH+); C26H23N3O3F6 + 0.4 TFAに対する分析 計算値: C, 55.02; H, 4.03; N, 7.15; 実測値: C, 55.22; H, 4.21; N, 6.75. 
【０１５９】
実施例７
２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１−［（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチル］−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
【化３６】
2006505568.tif 000047
実施例３の一般的手順に従い、中間体２７（２１０ｍｇ、０.４２０ｍｍｏｌ）、４−エトキシフェニルアセチルクロリド（８５ｍｇ、０.４２０ｍｍｏｌ）および亜鉛末（２７ｍｇ、０.４２０ｍｍｏｌ）を、３ｍＬの１,２−ジクロロエタン中で用いた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより１０〜５０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて精製し、次いで凍結乾燥して、表題の化合物を相当するＴＦＡ塩として得た。収量９５ｍｇ（３５％）；1H NMR (CD3OD) 1.35 (t, J = 7.03Hz, 3H), 1.78 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 2.13 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 4.00 (q, J = 7.03Hz, 2H), 4.36 (m, 4H), 4.43 (s, 2H), 4.64 (d, J = 6.84Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.79Hz, 2H), 7.22 (d, J =8.79Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.49Hz, 1H), 7.76 (m, 2H); MS (ESI) 543.44 (MH+); C26H28N4O2F6 + 2.2 TFA + 0.3 H2Oに対する分析 計算値: C, 45.71; H, 3.89; N, 7.01; 実測値: C, 45.64; H, 3.74; N, 7.30.
【０１６０】
実施例８
２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１−［（２Ｒ）−２−ピロリジニルメチル］−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
【化３７】
2006505568.tif 000048
実施例３の一般的手順に従い、中間体２６（１５０ｍｇ、０.３０１ｍｍｏｌ）、４−エトキシフェニルアセチルクロリド（６０ｍｇ、０.３０１ｍｍｏｌ）および亜鉛末（２０ｍｇ、０.３０１ｍｍｏｌ）を、３ｍＬの１,２−ジクロロエタン中で用いた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより１０〜５０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて精製し、次いで凍結乾燥して、表題の化合物を相当するＴＦＡ塩として得た。収量８３ｍｇ（４２％）；1H NMR (CD3OD) 1.35 (t, J = 7.03Hz, 3H), 1.78 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 2.13 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 4.00 (q, J = 7.03Hz, 2H), 4.36 (m, 4H), 4.43 (s, 2H), 4.64 (d, J = 6.84Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.79Hz, 2H), 7.22 (d, J =8.79Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.49Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.40Hz, 1H); MS (ESI) 543.44 (MH+); C26H28N4O2F6 + 2.2 TFA + 0.4 H2Oに対する分析 計算値: C, 45.61; H, 3.90; N, 7.00; 実測値: C, 45.57; H, 3.74; N, 7.30. 
【０１６１】
実施例９
２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１−（４−ピリジニルメチル）−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
【化３８】
2006505568.tif 000049
実施例３の一般的手順に従い、中間体２８（１３０ｍｇ、０.３２０ｍｍｏｌ）、４−エトキシフェニルアセチルクロリド（７０ｍｇ、０.３５２ｍｍｏｌ）および亜鉛末（２３ｍｇ、０.３５２ｍｍｏｌ）を、３ｍＬの１,２−ジクロロエタン中で用いた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより１０〜５０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて精製し、次いで凍結乾燥して、表題の化合物を相当するＴＦＡ塩として得た。収量３０ｍｇ（１５％）；1H NMR (CD3OD) 1.30 (t, J = 7.03Hz, 3H), 3.88 (q, J = 7.03Hz, 2H), 4.36 (m, 4H), 4.41 (s, 2H), 4.64 (d, J = 6.84Hz, 2H), 5.91 (s, 2H), 6.62 (d, J = 8.40Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.59Hz, 2H), 7.28 (d, J = 5.66Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.40Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.40Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.52 (brs, 2H); MS (ESI) 551.43 (MH+); C27H24N4O2F6 + 2.5 TFAに対する分析 計算値: C, 46.00; H, 3.20; N, 6.71;実測値: C, 46.17; H, 3.11; N, 6.63.
【０１６２】
実施例１０
２−［１−（４−エトキシフェニル）エチル］−１−（４−ピリジニルメチル）−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
【化３９】
2006505568.tif 000050
実施例３の一般的手順に従い、中間体２８（７８ｍｇ、０.１９３ｍｍｏｌ）、４−エトキシ−α−メチル−フェニルアセチルクロリド（４５ｍｇ、０.２３１ｍｍｏｌ）および亜鉛末（１５ｍｇ、０.２３１ｍｍｏｌ）を、３ｍＬの１,２−ジクロロエタン中で用いた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより１０〜５０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて精製し、次いで凍結乾燥して、表題の化合物を相当するＴＦＡ塩として得た。収量１６ｍｇ（１５％）。1H NMR (CD3OD) 1.29 (t, J = 6.93Hz, 3H), 1.77 (d, J = 7.03Hz, 3H), 3.85 (q, J = 7.03Hz, 2H), 4.37 (m, 5H), 4.50 (m, 1H), 5.67 (d, J = 18.75Hz, 1H), 5.82 (d, J = 18.75Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.79Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.79Hz, 2H), 7.05 (d, J = 6.25Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.40Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.40Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.40 (brs, 2H); MS (ESI) 565.43 (MH+); C28H26N4O2F6 + 1.6 TFAに対する分析 計算値: C, 50.17; H, 3.72; N, 7.50; 実測値: C, 50.20; H, 3.71; N, 7.44.
【０１６３】
実施例１１
２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
【化４０】
2006505568.tif 000051
実施例３の一般的手順に従い、中間体２９（７５ｍｇ、０.１８１ｍｍｏｌ）、４−エトキシフェニルアセチルクロリド（４０ｍｇ、０.１９９ｍｍｏｌ）および亜鉛末（１３
ｍｇ、０.１９９ｍｍｏｌ）を、３ｍＬの１,２−ジクロロエタン中で用いた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより１０〜６０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて精製し、次いで凍結乾燥して、表題の化合物を相当するＴＦＡ塩として得た。収量７０ｍｇ（５８％）。1H NMR (CD3OD)
1.38 (t, J = 7.03Hz, 3H), 1.47 (m, 5H), 2.02 (m, 2H), 3.24 (m, 3H), 3.90 (m, 2H), 4.03 (q, J = 7.03Hz, 2H), 4.33 (d, J = 7.62Hz, 2H), 4.38 (m, 4H), 4.54 (s, 2H), 6.96 (d, J = 8.59Hz, 2H), 7.28 (d, J =8.59Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.49Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.40Hz, 1H); MS (ESI) 558.48 (MH+); C27H29N3O3F6 + 1.2 TFA + 0.2 H2Oに対する分析 計算値: C, 50.59; H, 4.42; N, 6.02;実測値: C, 50.54; H, 4.47; N, 6.00.
【０１６４】
実施例１２
２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１−［［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニル］メチル］−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
【化４１】
2006505568.tif 000052
実施例３の一般的手順に従い、中間体３０（８８ｍｇ、０.２２０ｍｍｏｌ）、４−エトキシフェニルアセチルクロリド（４８ｍｇ、０.２４２ｍｍｏｌ）および亜鉛末（１６ｍｇ、０.２４２ｍｍｏｌ）を、３ｍＬの１,２−ジクロロエタン中で用いた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより１０〜６０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて精製し、次いで凍結乾燥して、表題の化合物を相当するＴＦＡ塩として得た。収量７０ｍｇ（５０％）。1H NMR (CD3OD)
1.38 (t, J = 7.03Hz, 3H), 1.74 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 3.72 (q, J = 7.23Hz, 1H), 3.91 (q, J = 7.42Hz, 1H), 4.03 (q, J= 7.03Hz, 2H), 4.21 (m, 1H), 4.36 (br s, 4H), 4.52 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.67 (m, 1H), 6.97 (d, J = 8.40Hz, 2H), 7.29 (d, J= 8.40Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.59Hz, 1H), 7.76(s, 1H), 8.03 (d, J = 8.59Hz, 1H); MS (ESI) 544.45 (MH+); C26H27N3O3F6 + 1.4 TFA + 0.2 H2Oに対する分析 計算値: C, 48.95; H, 4.11; N, 5.95; 実測値: C, 48.95; H, 3.93; N, 6.00.
【０１６５】
実施例１３
２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１−［［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニル］メチル］−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
【化４２】
2006505568.tif 000053
実施例３の一般的手順に従い、中間体３１（８５ｍｇ、０.２１２ｍｍｏｌ）、４−エトキシフェニルアセチルクロリド（４６ｍｇ、０.２３３ｍｍｏｌ）および亜鉛末（１５ｍｇ、０.２３３ｍｍｏｌ）を、３ｍＬの１,２−ジクロロエタン中で用いた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより１０〜６０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて精製し、次いで凍結乾燥して、表題の化合物を相当するＴＦＡ塩として得た。収量７０ｍｇ（５０％）。1H NMR (CD3OD)
1.38 (t, J = 7.03Hz, 3H), 1.74 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 3.72 (q, J = 7.23Hz, 1H), 3.91 (q, J = 7.42Hz, 1H), 4.03 (q, J= 7.03Hz, 2H), 4.21 (m, 1H), 4.38 (brs, 4H), 4.49 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.66 (d, 1H), 6.98 (d, J = 8.40Hz, 2H), 7.29 (d, J= 8.40Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.59Hz, 1H), 7.76(s, 1H), 8.02 (d, J = 8.59Hz, 1H); MS (ESI) 544.45 (MH+); C26H27N3O3F6 + 1.4 TFA + 0.1 H2Oに対する分
析 計算値: C, 49.07; H, 4.09; N, 5.96; 実測値: C, 49.08; H, 4.05; N, 6.11.
【０１６６】
実施例１４
２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル］−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
【化４３】
2006505568.tif 000054
実施例３の一般的手順に従い、中間体３２（９３ｍｇ、０.２２５ｍｍｏｌ）、４−エトキシフェニルアセチルクロリド（４９ｍｇ、０.２４８ｍｍｏｌ）および亜鉛末（１６ｍｇ、０.２４８ｍｍｏｌ）を、３ｍＬの１,２−ジクロロエタン中で用いた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより１０〜６０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて精製し、次いで凍結乾燥して、表題の化合物を相当するＴＦＡ塩として得た。収量５８ｍｇ（３８％）。1H NMR (CD3OD)
1.38 (t, J = 7.03Hz, 3H), 1.42 (m, 1H), 1.51 (m, 3H), 1.80 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 4.04 (q, J= 7.03Hz, 2H), 4.30 (brs, 4H), 4.48 (m, 1H), 4.5 (s, 1H), 4.60 (d, J = 8.59Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.79Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.59Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.59Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.59Hz, 1H); MS (ESI) 558.53 (MH+); C27H29N3O3F6 + 1.6 TFAに対する分析 計算値: C, 49.02; H, 4.17; N, 5.68; 実測値: C, 49.12; H, 4.05; N, 5.81.
【０１６７】
実施例１５
２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１−［（２Ｒ）−２−ピペリジニルメチル］−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カ
ルボキサミド
【化４４】
2006505568.tif 000055
実施例３の一般的手順に従い、中間体３３（２６１ｍｇ、０.５０９ｍｍｏｌ）、４−エトキシフェニルアセチルクロリド（１０１ｍｇ、０.５０９ｍｍｏｌ）および亜鉛末（３３ｍｇ、０.５０９ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの１,２−ジクロロエタン中で用いた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより１０〜６０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて精製し、次いで凍結乾燥して、表題の化合物を相当するＴＦＡ塩として得た。収量１２１ｍｇ（３５％）。1H NMR (CD3OD) 1.37 (t, J = 7.03Hz, 3H), 1.45 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.88 (brd, 3H), 2.80 (m, 1H), 3.38 (m, 2H), 4.02 (q, J = 7.03Hz, 2H), 4.40 (m, 4H), 4.46 (s, 2H), 4.53 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.79Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.79Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.40Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.40Hz, 1H); MS (ESI) 557.47 (MH+); C27H30N4O2F6 + 2.1 TFA + 0.2 H2Oに対する分析 計算値: C, 46.87; H, 4.10; N, 7.01; 実測値: C, 46.80; H, 3.90; N, 7.18.
【０１６８】
実施例１６
２−［（５−エトキシ−２−ピリジル）メチル］−１−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
【化４５】
2006505568.tif 000056
３−アミノ−４−［［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］アミノ］−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）−ベンズアミド（１５０ｍｇ、０.３６３ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１５１ｍｇ、０.３９９ｍｍｏｌ）および５−エトキシ−２−ピリジル酢酸（７２ｍｇ、０.３９９ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０.０９５ｍＬ、０.５４５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）中でＲＴで３時間攪拌した。溶剤を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。溶剤を濃縮し、生成物を１,２−ジクロロエタン（３ｍＬ）に溶解した。触媒量の濃ＨＣｌ（１１.６Ｍ）を加え、この溶液を８５℃で３時間攪拌した。溶剤を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3溶液、塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。生成物を逆相ＨＰＬＣにより１０〜５０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて精製し、次いで凍結乾燥して、表題の化合物を相当するＴＦＡ塩として得た。収量１３１ｍｇ（５４％）。1H NMR (CD3OD) 1.42 (t, J = 7.03 Hz, 3H), 1.51 (m, 5H), 2.14 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.90 (d, J = 10.94 Hz, 2H), 4.14 (q, J = 7.03 Hz, 2H), 4.40 (m, 7H), 4.76 (m, 1H), 7.57 (m, 3H), 7.80 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H); MS (ESI) 559.48 (MH+); C26H28N4O3F6 + 1.6 TFAに対する分析 計算値: C, 47.33; H, 4.03; N, 7.56; 実測値: C, 47.31; H, 4.08; N, 7.60.
【０１６９】
実施例１７
２−［（５−エトキシ−２−ピリジル）メチル］−１−（３−メチルブチル）−Ｎ,Ｎ−
ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
【化４６】
2006505568.tif 000057
実施例１６の一般的手順に従い、中間体２１（１８０ｍｇ、０.４６９ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１９６ｍｇ、０.５１６ｍｍｏｌ）および５−エトキシ−２−ピリジル酢酸（９３ｍｇ、０.５１６ｍｍｏｌ）を用い、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０.１２５ｍＬ、０.７０４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）中で攪拌した。生成物を逆相ＨＰＬＣにより１０〜５０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて精製し、次いで凍結乾燥して、表題の化合物を相当するＴＦＡ塩として得た。収量２０８ｍｇ（６９％）。1H NMR (CD3OD) 0.97 (d, J = 6.44 Hz, 6H), 1.40 (t, J = 7.03 Hz, 3H), 1.58 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 4.12 (q, J = 7.03 Hz, 2H), 4.42 (m, 8H), 7.47 (m, 1H), 7.51(d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.59Hz, 1H), 8.20 (s, 1H); MS (ESI) 531.48 (MH+); C25H28N4O2F6 + 0.8 TFA + 0.1 H2Oに対する分析 計算値: C, 51.24; H, 4.69; N, 8.99; 実測値: C, 51.30; H, 4.63; N, 8.90.
【０１７０】
実施例１８
２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１−［［（２Ｒ）−１−メチル−２−ピロリジニル］メチル］−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
【化４７】
2006505568.tif 000058
２−［［［２−アミノ−４−［［ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）アミノ］カルボニル］フェニル］アミノ］メチル］−（２Ｒ）−１−ピロリジンカルボン酸−１,１−ジメチルエチルエステル（８０ｍｇ、０.１６１ｍｍｏｌ）、４−エトキシフェニルアセチルクロリド（３２ｍｇ、０.１６１ｍｍｏｌ）および亜鉛末（１１ｍｇ、０.１６１ｍｍｏｌ）を、１,２−ジクロロエタン（３ｍＬ）中でＲＴで３０分間攪拌した。触媒量の濃ＨＣｌ（１１.６Ｍ）を加え、この溶液を８５℃で一夜攪拌した。この溶液をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。溶剤を蒸発させた。残留物を、数滴の酢酸および３７％ＨＣＨＯ／Ｈ2Ｏ（１ｍＬ、過剰量）を含むＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、次いでＮａＣＮＢＨ3（１２ｍｇ、０.１９３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液をＲＴで１時間攪拌した。溶剤を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。生成物を逆相ＨＰＬＣにより１０〜５０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて精製し、次いで凍結
乾燥して、表題の化合物を相当するＴＦＡ塩として得た。収量２１ｍｇ（２０％）；1H NMR (CD3OD) 1.36 (t, J = 7.03 Hz, 3H), 1.82 (m, 1H), 2.01 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 3.18 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 4.00 (q, J = 7.03 Hz, 2H), 4.38 (m, 4H), 4.43 (s, 2H), 4.57 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.79 Hz, 2H), 7.21 (d, J =8.79 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.49 Hz, 1H), 7.76 (m, 2H); MS (ESI) 557.50 (MH+); C27H30N4O2F6 + 3.0 TFA + 0.9 H2Oに対する分析 計算値: C, 43.33; H, 3.83; N, 6.12; 実測値: C, 43.33; H, 3.75; N, 6.20.
【０１７１】
実施例１９
２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１−［［（２Ｒ）−１−メチル−２−ピペリジニル］メチル］−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
【化４８】
2006505568.tif 000059
２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１−［（２Ｒ）−２−ピペリジニルメチル］−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド（ＴＦＡ塩）（５０ｍｇ、０.６３７ｍｍｏｌ）を、数滴の氷酢酸および過剰量の３７％ＨＣＨＯ／Ｈ2Ｏ（１ｍＬ）を含む５ｍＬのＴＨＦに溶解した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（２７ｍｇ、１.２７ｍｍｏｌ）を加え、この溶液をＲＴで１時間攪拌した。溶剤を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。生成物を逆相ＨＰＬＣにより１０〜５０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて精製し、次いで凍結乾燥して、表題の化合物を相当するＴＦＡ塩として得た。収量３２ｍｇ（７４％）；1H NMR (CD3OD) 1.20 (m, 1H), 1.36 (t, J = 7.03 Hz, 3H), 1.44 (m, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 3.24 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 4.01 (q, J = 7.03 Hz, 2H), 4.39 (m, 7H), 6.92 (d, J = 8.59 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.59 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.20Hz, 1H), 7.76 (s, 1H); MS (ESI) 571.55 (MH+); C28H32N4O2F6 + 1.5 TFA + 0.2 H2Oに対する分析 計算値: C, 49.96; H, 4.59; N, 7.52; 実測値: C, 49.97; H, 4.55; N, 7.59.
【０１７２】
実施例２０
２−［（５−エトキシ−２−ピリジニル）メチル］−１−［（２Ｒ）−２−ピロリジニルメチル］−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
【化４９】
2006505568.tif 000060
実施例１６の一般的手順に従い、中間体２６（１４５ｍｇ、０.２９１ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１２５ｍｇ、０.３２０ｍｍｏｌ）および５−エトキシ−２−ピリジル酢酸（６０ｍｇ、０.３２０ｍｍｏｌ）を用い、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０.０８５ｍＬ、０.４９５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）中で攪拌した。生成物を逆相ＨＰＬＣにより１０〜５０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて精製し、次いで凍結乾燥して、表題の化合物を相当するＴＦＡ塩として得た。収量９６ｍｇ（４３％）。1HNMR (CD3OD) 1.40 (t, J = 7.03 Hz, 3H), 1.99 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 4.12 (q, J = 7.03Hz, 2H), 4.36 (m, 6H), 4.82 (m, 1H), 4.92 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H); MS (ESI) 544.45 (MH+); C25H27N5O2F6 + 2.2 TFA + 0.2 H2Oに対する分析 計算値: C, 44.25; H, 3.74; N, 8.78; 実測値: C, 44.22; H, 3.77; N, 8.78.
【０１７３】
実施例２１
２−［１−（４−エトキシフェニル）エチル］−１−［（２Ｒ）−２−ピロリジニルメチル］−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
【化５０】
2006505568.tif 000061
実施例３の一般的手順に従い、中間体２６（１００ｍｇ、０.２００ｍｍｏｌ）、４−エトキシ−α−メチル−フェニルアセチルクロリド（４６ｍｇ、０.２３０ｍｍｏｌ）および亜鉛末（１５ｍｇ、０.２３１ｍｍｏｌ）を、３ｍＬの１,２−ジクロロエタン中で用いた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより１０〜５０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて精製し、次いで凍結乾燥して、表題の化合物を相当するＴＦＡ塩として得た。収量２５ｍｇ（１９％）。1H NMR (CD3OD) 1.32 (t, J = 7.03Hz, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.77 (d, J = 7.03 Hz, 3H), 1.96 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.98 (q, J = 7.03Hz, 2H), 4.34 (m, 1H), 4.38 (m, 4H), 4.42 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 6.87 (d, J = 8.40Hz, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.40Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.40Hz, 1H), 7.81 (s, 1H); MS (ESI) 557.49 (MH+).
【０１７４】
実施例２２
２−［（５−エトキシ−２−ピリジニル）メチル］−１−［［（２Ｒ）−１−メチル−２−ピペリジニル］メチル］−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
【化５１】
2006505568.tif 000062
中間体３３（１３５ｍｇ、０.２６３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２０ｍｇ、０.３１５ｍｍｏｌ）および５−エトキシ−２−ピリジル酢酸塩酸塩（７０ｍｇ、０.３１５ｍｍｏｌ）を、ＤＩＰＥＡ（０.０９５ｍＬ、０.５２６ｍｍｏｌ）を含む５ｍＬのＤＭＦ中でＲＴで３時間攪拌した。この溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。溶剤を蒸発させた。残留物を、触媒量の濃ＨＣｌ（１１.６Ｍ）を含む３ｍＬの１,２−ジクロロエタンに溶解し、この溶液を８０℃で５時間攪拌した。この溶液をＲＴに冷却し、次いでジクロロメタンで希釈した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ3溶液、塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。溶剤を蒸発させた。残留物を、触媒量の氷酢酸を含む５ｍＬのＴＨＦに溶解した。過剰量の３７％ＨＣＨＯ／Ｈ2Ｏ（１ｍＬ）、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（６８ｍｇ、０.３１６ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液をＲＴで１時間攪拌した。次いでこの溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。生成物を逆相ＨＰＬＣにより１０〜５０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて精製し、凍結乾燥して、表題の化合物を相当するＴＦＡ塩として得た。収量５３ｍｇ（２５％）。1H NMR (CD3OD) 1.39 (t, J = 7.03 Hz, 3H), 1.42 (m, 1H), 1.56 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 3.11 (brs, 4H), 3.60 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 4.12 (q, J = 6.90 Hz, 2H), 4.36 (brd, 4H), 4.57 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.10 (m, 1H), 7.44 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.53(s, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H); MS ESI: 572.25 (MH+).
【０１７５】
実施例２３
２−［（５−エトキシ−２−ピリジル）メチル］−１−［［（２Ｒ）−１−メチル−２−ピロリジニル］メチル］−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
【化５２】
2006505568.tif 000063
中間体２６（１０１ｍｇ、０.２４５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１２ｍｇ、０.２９４ｍｍｏｌ）および５−エトキシ−２−ピリジル酢酸塩酸塩（６５ｍｇ、０.２９４ｍｍｏｌ）を、ＤＩＰＥＡ（０.０９０ｍＬ、０.４９０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）中でＲＴで３時間攪拌した。溶剤を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。溶剤を蒸発させ、残留物を１,２−ジクロロエタン（３ｍＬ）に溶解した。触媒量の濃ＨＣｌ（１１.６Ｍ）を加え、次いでこの溶液を８０℃で５時間攪拌した。この溶液をＲＴに冷却し、ジクロロメタンで希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3溶液、塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。生成物を逆相ＨＰＬＣにより１０〜５０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて精製し、次いで凍結乾燥して、表題の化合物を相当するＴＦＡ塩として得た。収量８６ｍｇ（４５％）；1H NMR (CD3OD)  1.39 (t, J = 6.93Hz, 3H), 1.98 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 2.29 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 3.32 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 4.12 (q, J = 6.90Hz, 2H), 4.19 (m, 1H), 4.36 (brs, 5H), 4.81 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.50Hz, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.59Hz, 1H), 8.23 (s, 1H); MS (ESI) 558.19 (MH+).
【０１７６】
実施例２４
１−（シクロブチルメチル）−２−（４−エトキシベンジル）−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
【化５３】
2006505568.tif 000064
実施例１６の一般的手順に従い、中間体３６（１１３ｍｇ、０.２９５ｍｍｏｌ）、４−エトキシフェニル酢酸（５８ｍｇ、０.３２５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２３ｍｇ、０.３２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.０７５ｍＬ、０.４４３ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＤＭＦ中で用いた。最終脱水生成物を逆相ＨＰＬＣにより２０〜８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて精製し、次いで凍結乾燥して、表題の化合物を相当するＴＦＡ塩として得た。収量１１８ｍｇ（６２％）；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.35 (t, J = 6.84 Hz, 3H), 1.86 (m, 4H), 1.97 (m, 2H), 2.77 (m, 1H), 4.01 (q, J = 7.03 Hz, 2H), 4.35 (m, 4H), 4.47 (d, J = 7.03 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 6.93 (d, J = 8.59 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.59 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.40 Hz, 1H); MS (ESI) 528.1 (MH+); C26H27N3O2F6 + 0.6TFA + 0.4H2Oに対する分析 計算値: C, 54.17; H, 4.75; N, 6.97; 実測値: C, 54.08; H, 4.69; N, 6.96.
【０１７７】
実施例２５
１−（シクロブチルメチル）−２−［（５−エトキシピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
【化５４】
2006505568.tif 000065
実施例１６の一般的手順に従い、中間体３６（１１９ｍｇ、０.３１０ｍｍｏｌ）、５−エトキシ−２−ピリジル酢酸塩酸塩（７５ｍｇ、０.３４１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３０ｍｇ、０.３４１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.１１０ｍＬ、０.６２０ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＤＭＦ中で用いた。最終脱水生成物を逆相ＨＰＬＣにより２０〜８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて精製し、次いで凍結乾燥して、表題の化合物を相当するＴＦＡ塩として得た。収量１３５ｍｇ（６８％）；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.40 (t, J = 7.03Hz, 3H), 1.87 (m, 4H), 2.00 (m, 2H), 2.83 (m, 1H), 4.11 (q, J = 6.96 Hz, 2H), 4.37 (brs, 4H), 4.51 (d, J = 7.23 Hz, 2H), 4.72 (d, J = 7.23 Hz, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.78 (s, J = 1H), 7.96 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.54 Hz, 1H); MS (ESI) 529.1 (MH+); C25H26N4O2F6 + 1.5TFA + 0.2H2Oに対する分析 計算値: C, 47.83; H, 4.00; N, 7.97; 実測値: C, 47.80; H, 4.05; N, 7.93.
【０１７８】
実施例２６
１−（シクロペンチルメチル）−２−［（５−エトキシピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
【化５５】
2006505568.tif 000066
実施例１６の一般的手順に従い、中間体３７（１２９ｍｇ、０.３２４ｍｍｏｌ）、５−エトキシ−２−ピリジル酢酸塩酸塩（７８ｍｇ、０.３５６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３５ｍｇ、０.３５６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.１１５ｍＬ、０.６４８ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＤＭＦ中で用いた。最終脱水生成物を逆相ＨＰＬＣにより２０〜８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて精製し、次いで凍結乾燥して、表題の化合物を相当するＴＦＡ塩として得た。収量１５５ｍｇ（７３％）；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.30 (m, 2H), 1.40 (t, J = 6.83 Hz, 3H), 1.56 (m, 2H), 1.72 (m, 4H), 2.41 (m, 1H), 4.11 (q, J = 7.03 Hz, 2H), 4.38 (m, 4H), 4.43 (d, J = 7.81 Hz, 2H), 4.71 (s, 2H), 7.50 (s, 2H), 7.57 (d, J = 8.79 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H); MS (ESI) 543.1 (MH+); C26H28N4O2F6 + 1.1TFAに対する分析 計算値: C, 50.71; H, 4.39; N, 8.39; 実測値: C, 50.76; H, 4.11; N, 8.36.
【０１７９】
実施例２７
２−（４−エトキシベンジル）−１−［（２Ｓ）−ピペリジン−２−イルメチル］−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
【化５６】
2006505568.tif 000067
実施例１６の一般的手順に従い、中間体３５（１３８ｍｇ、０.２６９ｍｍｏｌ）、４−エトキシフェニル酢酸（５３ｍｇ、０.２９６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１２ｍｇ、０.２９６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.０５０ｍＬ、０.４０４ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＤＭＦ中で用いた。最終脱水生成物を逆相ＨＰＬＣにより１０〜５０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて精製し、次いで凍結乾燥して、表題の化合物を相当するＴＦＡ塩として得た。収量１１７ｍｇ（６５％）；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.36 (t, J = 6.83 Hz, 3H), 1.44 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.86 (m, 3H), 2.79 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 4.01 (q, J = 7.03 Hz, 2H), 4.39 (m, 4H), 4.44 (s, 2H), 4.53 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.79 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.79 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.29 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.40 Hz, 1H); MS (ESI) 557.1 (MH+).
【０１８０】
実施例２８
２−［（５−エトキシピリジン−２−イル）メチル］−１−（３−フリルメチル）−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
【化５７】
2006505568.tif 000068
実施例１６の一般的手順に従い、３−アミノ−４−［（３−フリルメチル）アミノ］−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）ベンズアミド（８０ｍｇ、０.２０２ｍｍｏｌ）、５−エトキシ−２−ピリジル酢酸塩酸塩（４８ｍｇ、０.２２２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８５ｍｇ、０.２２２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.０５３ｍＬ、０.３０３ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＤＭＦ中で用いた。最終脱水生成物を逆相ＨＰＬＣにより２０〜８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて精製し、次いで凍結乾燥して、表題の化合物を相当するＴＦＡ塩として得た。収量５５ｍｇ（４２％）；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.40 (t, J = 7.03 Hz, 3H), 4.11 (q, J = 7.03 Hz, 2H), 4.36 (m, 4H), 4.88 (s, 2H), 5.56 (s, 2H), 6.25 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H); MS (ESI) 541.1 (MH+); C25H22N4O3F6 + 1.2TFA + 0.1 H2Oに対する分析 計算値: C, 48.46; H, 3.47; N, 8.25; 実測値: C, 48.50; H, 3.44; N, 8.27.
【０１８１】
実施例２９
２−［（５−エトキシピリジン−２−イル）メチル］−１−（３−チエニルメチル）−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
【化５８】
2006505568.tif 000069
実施例１６の一般的手順に従い、３−アミノ−４−［（３−チエニルメチル）アミノ］−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）ベンズアミド（１２５ｍｇ、０.３０３ｍｍｏｌ）、５−エトキシ−２−ピリジル酢酸塩酸塩（７３ｍｇ、０.３３３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２７ｍｇ、０.３３３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.１０５ｍＬ、０.６０６ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＤＭＦ中で用いた。最終脱水生成物を逆相ＨＰＬＣにより２０〜８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて精製し、次いで凍結乾燥して、表題の化合物を相当するＴＦＡ塩として得た。収量１３７ｍｇ（６７％）；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.38 (t, J = 7.03 Hz, 3H), 4.07 (q, J = 7.03 Hz, 2H), 4.36 (m, 4H), 4.90 (s, 2H), 5.65 (s, 2H), 6.86 (d, J = 4.68 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.45 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.12 (s, 1H); MS (ESI) 557.0 (MH+); C25H22N4O2SF6 + 0.7 TFA + 0.5 H2Oに対する分析 計算値: C, 49.13; H, 3.70; N, 8.68; 実測値: C, 49.08; H, 3.75; N, 8.65.
【０１８２】
実施例３０
１−（シクロヘキシルメチル）−２−［（５−エトキシピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
【化５９】
2006505568.tif 000070
実施例１６の一般的手順に従い、中間体２４（１１１ｍｇ、０.２７０ｍｍｏｌ）、５−エトキシ−２−ピリジル酢酸塩酸塩（６５ｍｇ、０.２９７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１３ｍｇ、０.２９７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.１２０ｍＬ、０.６７５ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＤＭＦ中で用いた。最終脱水生成物を逆相ＨＰＬＣにより２０〜８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて精製し、次いで凍結乾燥して、表題の化合物を相当するＴＦＡ塩として得た。収量１０９ｍｇ（６０％）；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.12 (m, 5H), 1.38 (t, J = 6.93 Hz, 3H), 1.59 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 4.10 (q, J = 6.90 Hz, 2H), 4.28 (d, J = 7.62 Hz, 2H), 4.36 (m, 4H), 4.70 (d, J = 7.23 Hz, 1H), 4.88 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 1.37, 8.59 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.73 Hz, 1H); MS (ESI) 556.7 (MH+); C27H30N4O2F6 + 2.1TFA + 0.1 H2Oに対する分析 計算値: C, 46.97; H, 4.08; N, 7.02; 実測値: C, 46.95; H, 4.12; N, 7.07.
【０１８３】
実施例３１
１−（シクロヘキシルメチル）−２−［（５−イソプロポキシピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
【化６０】
2006505568.tif 000071
実施例１６の一般的手順に従い、中間体２４（１４０ｍｇ、０.３４０ｍｍｏｌ）、４−イソプロポキシ−２−ピリジル酢酸塩酸塩・２ＬｉＣｌ（１２０ｍｇ、０.３７４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４５ｍｇ、０.３７４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.１７５ｍＬ、１.０２ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＤＭＦ中で用いた。最終脱水生成物を逆相ＨＰＬＣにより２０〜８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて精製し、次いで凍結乾燥して、表題の化合物を相当するＴＦＡ塩として得た。収量８０ｍｇ（３５％）；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.10 (m, 6H), 1.30 (d, J = 6.05 Hz, 6H), 1.57 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 4.23 (d, J = 7.62 Hz, 2H), 4.36 (m, 4H), 4.64 (m, 2H), 7.44 (s, 2H), 7.50 (dd, J = 1.37, 8.40 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H); MS (ESI) 571.2 (MH+); C28H32N4O2F6 + 0.6TFA + 0.2 H2Oに対する分
析 計算値: C, 54.58; H, 5.18; N, 8.72; 実測値: C, 54.55; H, 5.18; N, 8.67.
【０１８４】
実施例３２
２−（４−エトキシベンジル）−１−［（４−メチルモルホリン−３−イル）メチル］−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
【化６１】
2006505568.tif 000072
実施例２２の一般的手順に従い、中間体３４（１３５ｍｇ、０.２６２ｍｍｏｌ）、４−エトキシフェニル酢酸（５７ｍｇ、０.３１４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２０ｍｇ、０.３１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.０９１ｍＬ、０.５２４ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＤＭＦ中で用いた。還元的アミノ化段階は、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１１１ｍｇ、０.５２５ｍｍｏｌ）を用いて５ｍＬのＴＨＦ中で行った。最終生成物を逆相ＨＰＬＣにより１０〜５０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて精製し、次いで凍結乾燥して、表題の化合物を相当するＴＦＡ塩として得た。収量１０３ｍｇ（５７％）；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.34 (t, J = 7.03 Hz, 3H), 3.03 (s, 3H), 3.20 (m, 1H), 3.54 (m, 4H), 3.91 (m, 2H), 4.00 (q, J = 7.03 Hz, 2H), 4.35 (m, 4H), 4.40 (s, 2H), 4.72 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.59 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.79 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.75 (m, 2H); MS (ESI) 573.2 (MH+); C27H30N4O3F6 + 1.8 TFAに対する分析 計算値: C, 47.25; H, 4.12; N, 7.20; 実測値: C, 47.22; H, 4.00; N, 7.44.
【０１８５】
実施例３３
２−［（５−エトキシピリジン−２−イル）メチル］−１−［（４−メチルモルホリン−３−イル）メチル］−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
【化６２】
2006505568.tif 000073
実施例２２の一般的手順に従い、中間体３４（１３５ｍｇ、０.２６２ｍｍｏｌ）、５
−エトキシ−２−ピリジル酢酸塩酸塩（６８ｍｇ、０.３１４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２０ｍｇ、０.３１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.０９１ｍＬ、０.５２４ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＤＭＦ中で用いた。還元的アミノ化段階は、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１１１ｍｇ、０.５２５ｍｍｏｌ）を用いて５ｍＬのＴＨＦ中で行った。最終生成物を逆相ＨＰＬＣにより１０〜５０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて精製し、次いで凍結乾燥して、表題の化合物を相当するＴＦＡ塩として得た。収量４６ｍｇ（２６％）；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.38 (t, J = 7.03 Hz, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.33 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.74 (m, 1H), 3.98 (m, 4H), 4.10 (q, J = 7.03 Hz, 2H), 4.35 (brs, 4H), 4.98 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 8.21 (s, 1H); MS (ESI) 574.2 (MH+).
【０１８６】
実施例３４
２−（４−エトキシベンジル）−１−｛［（２Ｓ）−１−メチルピペリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
【化６３】
2006505568.tif 000074
実施例２２の一般的手順に従い、中間体３５（２８８ｍｇ、０.５６１ｍｍｏｌ）、４−エトキシフェニル酢酸（１２０ｍｇ、０.６７３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２５５ｍｇ、０.６７３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.１４５ｍＬ、０.８４２ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのＤＭＦ中で用いた。還元的アミノ化段階は、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（２３５ｍｇ、１.１２ｍｍｏｌ）を用いて５ｍＬのＴＨＦ中で行った。最終生成物を逆相ＨＰＬＣにより１０〜５０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて精製し、次いで凍結乾燥して、表題の化合物を相当するＴＦＡ塩として得た。収量２５７ｍｇ（６７％）；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.21 (m, 1H), 1.34 (t, J = 6.93 Hz, 3H), 1.47 (m, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 3.22 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 4.00 (q, J = 7.03 Hz, 2H), 4.37 (m, 5H), 4.40 (s, 2H), 4.86 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.59 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.59 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.75 (s, 1H); MS (ESI) 571.2 (MH+); C28H32N4O2F6 + 1.8 TFA + 0.3 H2Oに対する分析 計算値: C, 47.07; H, 4.24; N, 6.78; 実測値: C, 47.03; H, 4.20; N, 6.93.
【０１８７】
実施例３５
２−（４−イソプロポキシベンジル）−１−｛［（２Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ,Ｎ−ビス（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
【化６４】
2006505568.tif 000075
実施例２２の一般的手順に従い、中間体３３（１２４ｍｇ、０.２４２ｍｍｏｌ）、４−イソプロポキシフェニル酢酸（５２ｍｇ、０.２６６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０２ｍｇ、０.２６６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.０６５ｍＬ、０.３６３ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＤＭＦ中で用いた。還元的アミノ化段階は、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１０５ｍｇ、０.４８４ｍｍｏｌ）を用いて５ｍＬのＴＨＦ中で行った。最終生成物を逆相ＨＰＬＣにより１０〜５０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いて精製し、次いで凍結乾燥して、表題の化合物を相当するＴＦＡ塩として得た。収量１１２ｍｇ（６６％）；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.19 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.05 Hz, 6H), 1.34 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 3.56 (m, 1H), 4.36 (m, 5H), 4.40 (s, 2H), 4.56 (dt, J = 6.05 Hz, 1H), 4.88 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8.79 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.79 Hz, 2H), 7.45 (dd, J = 1.37, 8.59 Hz, 1H), 7.74 (m, 2H); MS (ESI) 585.2 (MH+); C29H34N4O2F6 + 2.3 TFA + 0.1 H2Oに対する分析 計算値: C, 47.55; H, 4.34; N, 6.60; 実測値: C, 47.51; H, 4.33; N, 6.74.
【国際調査報告】
2006505568.tif 000080
2006505568.tif 000081
2006505568.tif 000082
2006505568.tif 000083
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2006505568.tif 000086