(57)【要約】【解決手段】  本発明は、血中グルコースレベルの高低差を５０%以下にできるだけの速いやり方でインスリンを患者に投薬することにより、インスリン依存型患者の平均血中グルコースレベルをできる限り低くするための方法に関する。インスリンは、噴射式注射によって患者に投薬され、血中グルコースレベルの高低差は、従来の針注射器によるインスリン注射後に得られる高低差よりも小さくなり、好都合である。本発明は、従来の注射器と針による装置によってインスリンを受け入れているインスリン依存型患者の平均血中グルコースレベルを下げるための方法にも関する。この方法は、従来型の注射器を噴射式注射器に置き換えることにより、従来型の注射ではなく噴射式注射によってインスリンを患者に投薬するものである。
2006504482.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
インスリンを針注射により受け入れているインスリン依存型患者の平均血中グルコースレベルを下げるための方法において、
針注射ではなく噴射式注射によって患者にインスリンを投薬し、又はインスリンを投薬する場合に針注射アッセンブリを噴射式注射器に置き換えて、ＨｂＡｌｃレベルが６ヶ月に亘って少なくとも５％低下するようにする段階から成る方法。
【請求項２】
前記噴射式注射器は、約０．０２ｍＬから０．５ｍＬのインスリンを患者に最長でも約０．０５秒以内に投薬し、ＨｂＡｌｃレベルが一年間に亘って少なくとも１０％低下するようにしている、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記インスリンは噴射式注射器から患者に投薬され、前記噴射式注射器は、
患者の組織を注入部位まで貫くことができるように構成され且つそうできるだけの速度を備えた流体噴射として前記インスリンを発射するように構成されている噴射ノズルと、
前記インスリンを中に入れておき、注射の際に前記インスリンを前記ノズルに送給するための、前記ノズルに関係付けられたインスリンチャンバと、
前記速度で前記ノズルを通過するように前記インスリンを付勢するための、前記インスリンチャンバに関係付けられたエネルギー源を備えている発射機構と、
ユーザーが動かすことのできるトリガであって、ユーザーが前記トリガを発射位置に動かすと、前記ノズルを通過するように前記インスリンを付勢するために、前記エネルギー源を作動させるための、前記発射機構に関係付けられているトリガと、を備えている、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
インスリン依存型患者の夜間平均血中グルコースレベルを下げるための方法において、就寝前に噴射式注射によってインスリンを前記患者に投薬して、夜を通して平均血中グルコースを下げ、早朝時の血中グルコース最下点が目立たなくなるようにして、夜間低血糖症の危険性を低減する段階から成る方法。
【請求項５】
夜間の血中グルコースレベルの高低差は、高レベルの約２５％以下である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
高血中グルコースレベルは約２００ｍｇ／ｄＬ未満である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
平均血中グルコースレベルは、少なくとも５時間、注射時のレベルを超えない、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記インスリンは噴射式注射器から患者に投薬され、前記噴射式注射器は、
患者の組織を注入部位まで貫くことができるように構成され且つそうできるだけの速度を備えた流体噴射として前記インスリンを発射するように構成されている噴射ノズルと、
前記インスリンを中に入れておき、注射の際に前記インスリンを前記ノズルに送給するための、前記ノズルに関係付けられたインスリンチャンバと、
前記速度で前記ノズルを通過するように前記インスリンを付勢するための、前記インスリンチャンバに関係付けられたエネルギー源を備えている発射機構と、
ユーザーが動かすことのできるトリガであって、ユーザーが前記トリガを発射位置に動かすと、前記ノズルを通過するように前記インスリンを付勢するために、前記エネルギー源を作動させるための、前記発射機構に関係付けられているトリガと、を備えている、請求項４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、針無しインスリン注射により血中グルコースレベルを管理する改良された方法に関する。より厳密には、本発明は、噴射式注射器を使ってインスリンを投薬する方法、並びに血中グルコースレベルの管理を強化できるようにするため、個人別の血糖制御を改善する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病とは、一般的に、インスリン、即ち糖やでんぷん及び他の食物をエネルギーに変換するのに必要なホルモンが、体内で生成されないか又は正しく使用されない疾病全般を指す。アメリカ人だけでも優に１６００万人以上が糖尿病であると考えられており、従って、国民に占める糖尿病の罹患率をこれ以上強調する必要はない。
【０００３】
糖尿病は、食物が摂取されると血液中に分泌され主に吸収された栄養を身体の貯蔵部位に導く膵臓ホルモンであるインスリンが、相対的に又は絶対的に不足することにより、血中グルコースレベルの上昇を来たすものである。糖尿病の各種代謝効果の中で、血中グルコースレベルの慢性的上昇が最も顕著であり、血管への破壊を進行させてしまうことにつながる。平均グルコースレベルが高いと、心臓発作、脳卒中、失明、周辺神経機能障害、腎不全、インポテンツ、皮膚病などの合併症の発症率が増大することになる。治療の目標は、平均グルコースレベルを下げることである。しかしながら、その際、低血糖症を発症させ結果的に中枢神経系（ＣＮＳ）の合併症を発症する危険性が高まる。
【０００４】
一般に、糖尿病には４つの型があり、その中で１型と２型が全体の約９９％を占める。１型糖尿病は、ベータ細胞が破壊されてしまったために膵臓がインスリンを生成できなくなったものである。従って、食物からグルコースを使えるようにするためインスリン注射が必要になる。２型糖尿病では、インスリンを体内で作ることはできるが、良好に対応できない場合である。２型糖尿病では、グルコースを使ってエネルギーを得るのを補助する糖尿病用の丸剤又はインスリン注射を用いて治療するのが一般的である。しかしながら、インスリンは、食物中のタンパク質と同様に消化中に破壊されてしまうので、丸剤として投薬することができない。従って、インスリンは注射せねばならない。
【０００５】
糖尿病の治療には多種多様なインスリンが投薬されている。一般に、４種類のインスリンが利用されているが、インスリンがどれほど速く血中に到達して作用し始めるか（「開始時」として知られている）、インスリンがいつ最高に作用するか（「最高時」として知られている）、及びインスリンがどれほどの期間体内で持続するか（「持続時間」として知られている）に基づいて特徴付けられる。インスリンは、それぞれの種類により、開始時、最高時、及び持続時間の複合効果に応じて、特徴的なグルコースプロフィールを作り出す。第１種のインスリンは、即効性のインスリン（Lispro）であり、注射後１５分以内に開始時があり、最高時は約３０分から約９０分後にあり、持続時間は約５時間である。第２種のインスリンは、短時間作用の（レギュラー）インスリンであり、開始時が注射後３０分以内にあり、最高時は約２時間から約４時間後にあり、持続時間は約４時間から８時間である。第３種のインスリンは、中間的な時間作用する（NPH及びlente）インスリンであり、これは、開始時が注射後約１時間半から約３時間後にあり、最高時が約４時間から約１２時間後にあり、持続時間が約２４時間である。最後に、第４種のインスリンは、長時間作用する（ultralente、Lantus/insulin  glargine）インスリンであり、これは、開始時が注射後約２時間半から約８時間後にあり、最高時は無いか、或いは注射後約７時間から約１５時間後に非常に低い最高時があり、持続時間は約２４時間又はそれ以上である。とはいうものの、上記データは個人差によってばらつきが大きい。数種類のインスリンを混合して同時に注入する場合もある。
【０００６】
インスリンは異なる濃度で液体に溶かして提供される。殆どの人は例えばＵ−１００インスリンを使用しているが、これは流体１ミリリットル（ｍＬ）当たり１００単位のインスリンを含んでいる。初期は、１型糖尿病には一日当たり２回のインスリン注射が必要であり、最終的には一日当たり３回又は４回の注射が必要になることもある。しかし、第２型糖尿病患者では、一日に１回の注射しか必要でなく、通常は夜に行う。しかしながら、糖尿病用の丸剤は、人によっては効かなくなり、結果的に一日当たり２回から４回のインスリン注射が必要になる場合もある。一般的に、１型及び後期２型の患者にとって最適な治療法は、毎食事前にレギュラーインスリンを投薬し、就寝時に中間的作用時間のインスリンを１回投与することである。しかし、治療養生法の最適化は、医師と患者の自由裁量にゆだねられていることが多い。
【０００７】
インスリンは、通常は、注入に先立ち皮膚を穿刺するための、ポンプに接続することのできるカテーテル、注射器又はペンに取り付けられた針を使って、経皮的に送出される。人によっては、注射器の使用が、不快、困難、又は苦痛に感じる場合もある。ペン形の装置のダイアルを所望の服用量に合わせることによりインスリンを投薬できるようにしたインスリンペンが開発されており、この装置はインスリンを注入する針を備えている。
【０００８】
インスリン注射市場のほんの一部、約１％が、インスリンを投薬するのに噴射式注射器を使用している。噴射式注射器によるインスリン注射を受ける人は、針が怖い人か、新しい技術に関心のある人かの何れかである。噴射式注射器による投薬を利用している人の相対量は何年経ってもあまり増加しておらず、これは、恐らく殆どの糖尿病患者が注射針注入形式による投薬を利用するようになってきているからか、噴射式注射器の利用に利点を見出していないからであろう。本発明は、従来の注射器に伴う多くの問題を克服し、噴射式注射を使用してインスリンを投薬する場合の性能を高めるものであり、そのような利点により、インスリンを投薬する場合の噴射式注射器の利用率が大幅に伸びるであろうと考えている。
【特許文献１】米国特許第５，５９９，３０２号
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、噴射式注射により患者にインスリンを投薬することによって、従来の針注射器の様な針注射によるインスリン注入後に得られる変動量よりも血中グルコースレベルの高低差を小さくして、インスリン依存型の患者の平均血中グルコースレベルをできるだけ低くするための方法に関する。インスリンを、血中グルコースレベルの高低差を５０%以下にできるだけの速さで患者に投薬することができ好都合である。Ｕ−１００のインスリンを使用する場合、約２単位から５０単位、即ち約０．０２ｍｌから０．５ｍｌのインスリンを、患者に投薬するのが望ましい。注射器は、０．０５ｍｌの生理食塩水が約０．０５秒未満で０．００６５インチの噴射ノズルオリフィスを有する注射器から放出されるように構成されているのが望ましい。噴射口は他の大きさでもよい。Ｕ−１００のインスリンを空気中に射出する速度は同じであるのが望ましい。注射器は、上記量の流体を最長でも約０．０３秒で射出するようになっているのが望ましく、最長でも０．０２５秒であるのが更に望ましく、最長でも約０．０２秒であるのが最も望ましい。
【００１０】
或る好適な実施形態では、血中グルコースレベルの高低差は約２５％以下である。また、高い血中グルコースレベルの値は２００ｍｇ／ｄＬ未満である。血中グルコースレベルは、約１週間に亘り高低差をできる限り小さくするように下げられるのが望ましい。インスリンを患者に投薬するための好適な装置は、補助がなくても患者にとって使い易い噴射式注射器である。
【００１１】
別の実施形態では、本発明は、インスリン依存型患者において血中グルコースレベル上昇により生じた病状を治療する方法において、上記方法により患者の平均血中グルコースレベルをできる限り低くする段階から成る方法に関する。更に別の実施形態では、本発明は、インスリン依存型患者のＨｂＡｌｃ値を下げるための方法において、先に説明した方法により患者の平均血中グルコースレベルをできる限り低くして、患者のＨｂＡｌｃ値を下げる段階から成る方法に関する。
【００１２】
本発明は、更に、従来型の注射器と針の装置でインスリンを注入しているインスリン依存型患者の平均血中グルコースレベルを下げるための方法に関する。この方法は、従来型の注射器ではなくて噴射式注射により患者にインスリンを投薬するものであり、患者の血中グルコースレベルを改善する。これは、従来型の注射器を噴射式注射器に置き換えることによりなされる。先に説明した実施形態の利点と特性はこの実施形態でも使用できる。
【００１３】
本発明の別の実施形態は、針注射によりインスリンを注入しているインスリン依存型患者の平均血中グルコースレベルを下げるための方法に関する。この方法は、針注射ではなく噴射式注射によって患者にインスリンを投薬すること、又はインスリン投薬用の針注射アッセンブリを噴射式注射器に置き換えることを含んでおり、これによりＨｂＡｌｃレベルが６ヶ月間に亘って少なくとも５％から約８％低下するようにした方法である。更に、ＨｂＡｌｃレベルは１年に亘って少なくとも１０％から１４％程度も低下する。
【００１４】
本発明は、更に、インスリン依存型患者の夜間平均血中グルコースレベルを下げるための方法において、就寝前に噴射式注射によって患者にインスリンを投薬して、夜間の平均血中グルコースを下げ、早朝時の血中グルコースの最下点があまり顕著にならないようにして、夜間低血糖症の危険を小さくする方法に関する。この方法では、夜間の血中グルコースレベルの高低差は高レベルの約２５％以内であり、高血中グルコースレベルは約２００ｍｇ／ｄＬ未満となる。また、平均血中グルコースレベルは、少なくとも５時間から約８時間は、注射時のレベルを超えない。
【００１５】
上記実施形態では、インスリンは患者に噴射式注射器から投薬されるのが望ましく、この噴射式注射器は、インスリンを、患者の組織を注入部位まで貫くことができるように構成され且つそうできるだけの速度を備えた流体噴射として、発射するように構成されている噴射ノズルと、インスリンを中に入れておき、注射の際にインスリンをノズルに送給するための、ノズルに関係付けられたインスリンチャンバと、前記速度でノズルを通過するようにインスリンを付勢するための、インスリンチャンバに関係付けられたエネルギー源を備えている発射機構と、ユーザーが動かすことのできるトリガであって、ユーザーがトリガを発射位置に動かすと、ノズルを通過するようにインスリンを付勢するために、エネルギー源を作動させるための、発射機構に関係付けられているトリガと、を備えている。
【００１６】
本発明は、高い技術力を必要とせず、患者ユーザーが採用しやすいやり方で、インスリンを投薬する効果的な方法を提供している。本発明は、血中グルコースレベルの管理を更に強化するために、個々の患者の血糖制御を、既にうまく制御している人であっても改善することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明は、好適な実施形態を例示している添付図面を参照することにより良く理解頂けるであろう。
ここで使用している「インスリン依存型」という用語は、患者が、血中グルコースの上昇に対してインスリン又は他の血糖降下剤の経口又は筋内投薬による治療を受けていることを意味する。「管理の良好な患者」とは、インスリン又は他の血糖降下剤の日々の投薬について医師又は医療従事者からの指示に忠実に従っている患者である。そのような患者は、通常、ＨｂＡｌｃ値が７以下である。
【００１８】
本発明で一般的に使用することを考えている針無し注射器（当該技術では「噴射式注射器」として既知である）は、例えば米国特許第５，５９９，３０２号に記載されており、同特許の内容を参照することにより本願に組み込まれる。本発明で使用するそのような装置の一例としては、ミネソタ州ミネアポリスのAntares Pharma社製のAntares Pharma Vision針無しインスリン注入システムがある。この精密な針無し薬物送出システムは、圧力を利用してインスリンの極細流を発生させ、これが瞬時にして皮膚を貫通して皮下（脂肪）組織に沈積するようにしている。この装置では、投与量がダイアルで設定でき、針を使用せずに簡単に注射できるようになっている。
【００１９】
インスリンは患者自身により注射される場合が多いので、好適な方法では、医療関係者なら普通に備えているような経験が無い患者でも正しいインスリン投薬が行い易い注射器を採用している。代表的なユーザーとして患者を想定しているが、他のユーザーも考えられる。
【００２０】
インスリンを投薬するための好適な注射器は、患者の組織を注入部位まで貫くことができるように構成され且つそうできるだけの速度を備えた流体噴射として、インスリンを発射するように構成された噴射ノズルを有している。インスリンを入れておき、注射時にはインスリンをノズルまで送給するためのチャンバがノズルに関係付けられている。このチャンバは、好適な方法ではインスリンを入れておくのでインスリンチャンバと呼ばれている。前記速度でノズルを通過するようにインスリンを付勢するために、エネルギー源を備えた発射機構がインスリンチャンバに関係付けられている。好適な実施形態のエネルギー源はコイルばねであるが、他のばねを含め他の適したエネルギー源を使用してもよい。注射器のトリガは、患者が動かすことができ、発射機構に関係付けられていて、患者がトリガを発射位置に動かすと、エネルギー源を作動させ、ノズルを通るようにインスリンを付勢するようになっている。
【００２１】
注射器は、遮断部材を備えた安全機構を有しており、遮断部材は、トリガが発射位置に動くのを遮断部材が防止する遮断位置を有している。安全機構のユーザー操作可能部材は、遮断部材を安全位置に配置することができる安全位置から、解除位置まで、ユーザーが動かせるようになっている。解除位置では、操作可能部分が遮断部材と関係付けられ、遮断部材を動かしてトリガを発射位置に動かせるようになっている。トリガが発射位置に関して動くと、操作可能部材が安全位置に動くのが望ましく、トリガが発射位置に動くと、操作可能部材が安全位置に動くのが望ましい。
【００２２】
操作可能部を第１方向に解除位置から安全位置に動かすと、トリガが、エネルギー源を作動させるために発射位置に向けて実質的に第１方向に動かされるのが望ましい。操作可能部材を動かすと、遮断部材が遮断位置から復元性のある運動をするのが望ましい。遮断部材自体は、通常は遮断位置に向けて弾性的にばね付勢されている。
【００２３】
エネルギー源が作動するのを防ぐために、ラッチ部材を発射機構に介在させ、トリガを発射位置に動かすと、ラッチ部材を発射機構から解放してエネルギー源が作動できるようになっているのが望ましい。安全部材とトリガの好適な位置は、注射器のノズルと反対側の軸端付近であり、安全部材とトリガは、インスリンをチャンバに装填するためにノズルに対して回転可能になっている注射器の部分に取り付けられている。
【００２４】
好適な方法に使用される注射器のハウジングは、トリガに関係付けられ、患者が注射器の操作時に握り易いように軸方向の断面が略三角形になっている。この実施形態の軸方向断面は、患者又は他の使用者が手で快適に保持できるように側面が丸くなっている。この軸方向断面は、断面の各頂点から、注射時の患者の指関節の内側に隣接して収まるような形と寸法を有するローブが突き出ている。トリガに関係付けられた好適なハウジングは、注射時にユーザーが注射器を把持し制御し易いように配置され形成された弾性のある表面を有している。
【００２５】
注射器へインスリンを装填し易くするため、アダプタを注射器に接続してインスリンを装填する際の動作ができるだけ複雑にならないようになっている。或る好適な実施形態では、アダプタを針無し注射器に取り付けて、アダプタのインスリンの通路を噴射ノズルと流体連通させる。この取り付ける段階は、アダプタとノズルを互いに対して実質的に相対回転させること無くアダプタをノズルに押し付けて互いに係合させ、インスリンの通路をノズルと流体連通状態に維持する段階を含んでいるのが望ましい。次いで、注射器のインスリンチャンバは、アダプタとノズルを介して充填される。
【００２６】
使用される好適なアダプタは第１係合部を有し、注射器は第２係合部を有している。アダプタをノズルに押し付けると、一方の係合部が他方の係合部材を弾性的に変位させる。これにより一方の係合部材が係合位置に動いて、この位置で、第１及び第２係合部材が互いに係合して、インスリンの通路をノズルと流体連通状態に保つ。ノズルには軸があり、アダプタの取付は、アダプタをノズルに押し付けて行われるので、両者の間の相対回転は軸に対する正接で最大でも１５度である。これを実現するために、注射器とアダプタの少なくとも一方にスロットを設け、他方には取り付け時にこのスロットに入る突起部を設けてもよい。スロットは概ね直線形で、アダプタをノズルに取り付ける際に突起部を案内保持できるように構成されているのが望ましい。或る好適な実施形態では、ノズルは、注射器のパワーパック部に、両者の間の相対回転によって取り付けられる。
【００２７】
先に触れたように、本発明に最も好適な噴射式注射器は、Antares Pharma Vision社の針無し注射器であるが、必要に応じて同様の特徴を備えた他の噴射式注射器を使用してもよい。図１に示すように、本発明の針無し噴射式注射器の或る好適な実施形態は、作動機構３０を、好適には注射器の近位側に有している。この噴射式注射器は、Antares Pharma Vision社の装置である。作動機構３０は、スリーブ２３に取り付けられた近位注射器ハウジング１を含んでおり、これは遠位注射器ハウジング９に対して回転させることができる。
【００２８】
作動部材３０には発射前状態があり、この状態を図１に示している。この位置では、トリガボタン１０のトリガ壁２０が、ボール８の様なラッチ部材を、スリーブ２３に関して固定されているのが望ましいハウジングラッチ１５と発射ラム７の間に介在させて保持している。発射前状態では、ラム７は、発射ばね６を圧縮状態に保持している。
【００２９】
前方にいくと、注射器の遠位端はノズルアッセンブリ５０であり、このアッセンブリは注射されることになるインスリンを中に入れるように作られたインスリンチャンバ５２を含んでいる。プランジャ４５は、インスリンチャンバ５２の壁に対してシールするシール４６を含めてチャンバ５２に挿入されており、このプランジャ４５は装填前位置で示されている。ノズルアッセンブリ５０は、患者の組織を貫通して注入部位に注入できるだけの流体噴射として、インスリンをチャンバ５２から発射するように作られた噴射ノズルオリフィス５４を含んでいる。皮膚の周りの所定区域に対して圧力を加えて注入部位へのインスリン送出を改善するために、リング５５の様な皮膚に接触する突起がオリフィス５４の周囲に伸張しているのが望ましい。
【００３０】
注射器を装填するには、図２に示すように、アダプタ７０を、注射器の遠位端、望ましくはノズル５０に取り付ける。図２から図４に示すように、アダプタ７０は、ノズル５０を挿入し、ノズル５０とシールを形成するように作られたノズル取付スリーブ７２を有している。取付スリーブ７２とノズル５０は、望ましくはノズル５０から伸張しているポスト７４又は他の突起部と、弾性付勢式キャッチ７６とを含んでいるのが望ましい係合部材を有している。キャッチ７６は、スリーブ７２に形成されたスロット７８に隣接し、これに面して配置されている。スロットは、ポスト７４がスロット７８に挿入された際にポスト７４を案内してポスト７４をキャッチ７６に対して係合位置に保持するため、ポスト７４の接線幅に対応する幅を有しているのが望ましい。キャッチ７６は、ポスト７４を押し込んで係合させたり押し出して係合解除することができるようにするために、前ランプと後ランプとを有しており、スリーブ７２と一体構造の弾性部８２、即ち開口部８０の反対から伸張し、弾性部８２に弾性とばね特性を提供している。弾性部は、スリーブ７２の残りの部分に、キャッチ７６の両側の軸方向両端で取り付けられているのが望ましい。
【００３１】
アダプタ７０をノズル５０に取り付ける際は、患者又は他のユーザーは、アダプタ７０をノズルに、望ましくは実質的に両者間の相対回転無しに押し付ける。これにより、患者は、各方向への複雑な動作や実質的なひねり動作を必要とせずに、アダプタ７０とノズル５０を容易に係合できるようになる。この様に、スロット７８は実質的に真っ直ぐで、ノズル５０とアダプタ７０の間に相対回転があっても、軸に対する正接でピッチ角度は最大でも約１５度、望ましくは最大でも約１０度の回転に留まる。更に、係合部のスナップ嵌合によって、患者又はユーザーには、インスリンをインスリンチャンバ５２に装填するためにアダプタが正しく取り付けられたことが示される。
【００３２】
ノズル５０は、差込装着具によって注射器のパワーパック５１に取り付けるのが望ましく、このパワーパック５１は、ハウジング１、９、エネルギー源、及び作動機構３０を含んでいる。差込装着具は、ノズル５０上のラグ５３と、遠位ハウジング９内の壁５７を含んでいる。差込装着具を取り付ける際は、ノズル５０を遠位ハウジング９に押し込み、次に回転させて、ラグ５３をパワーパック５１の壁５７の後ろに係合させる。アダプタ７０取付時のアダプタ７０のノズル５０に対する動きは、ノズル５０をパワーパック５１に取り付ける際の動きとは別の方向であるのが望ましく、実質的にねじる動作は上記取付動作の一方にしか必要でないのが望ましい。これにより、アダプタ７０とノズル５０が正しく取り付けられたか否かについて、ユーザーが混乱する恐れが少なくなる。
【００３３】
アダプタ７０を注射器に取り付けると、アダプタ７０のインスリン通路８４は、噴射ノズルオリフィス５４と流体連通する。インスリン通路は、アダプタ７０のアンプル取付部８８内へ伸張する針８６の針穴を含んでいる。アンプル取り付け部８６は、アンプル９０の内容物、望ましくはインスリンを抽出してチャンバへ送出するため、アンプル９０と噛み合うように作られている。アンプル取付部９０のタブ９２は、アンプル取付部８６の外側支持部９４から内向きに伸張し、アンプル９０の大径端部と係合するよう弾性を有している。アンプル９０が取り付けられると、針８６は、ラバーシール９６の様なアンプル９０の端部を貫いて、アンプル９０の内容物を注射器に移せるようになる。
【００３４】
アダプタ７０を取り付けた状態で、スリーブ部２３を遠位ハウジング９に対して、ねじ２４回りに回転させると、プランジャ４５がノズルオリフィス５４に対して遠位方向に引かれ、薬剤がアンプルチャンバ５０に引き込まれる。チャンバ５２に閉じ込められた空気を追い出すには、ノズルを上に向けて注射器を直立に保持し、スリーブ２３を反対方向に少しだけ回す。装填中、所望投与量の薬剤をチャンバ５２に引き入れるには、スリーブ２３に印字された数字をウインドウ２６を介して読取って測定すればよい。
【００３５】
図５に示すように、インスリンがチャンバ２６に装填されると、安全機構９８は、注射器が不用意に発射されないようにする。好適な実施形態の安全機構９８は、ユーザーが操作することのできるスライダ１００を含んでいる。このスライダ１００は、注射器の近位部に配置され、望ましくは患者が注射器を注射部位に位置決めして発射させることができるようなやり方で注射器を把持しながら、スライダ１００とトリガボタン１０を同じ手又は指で作動させることができるように選択された、注射器を発射させる際に押すトリガボタン１０の部分から一定の距離だけ離して、近位ハウジング１に取り付けられている。
【００３６】
遮断部材１０２は、トリガボタン１０の様なトリガの一部が注射器を発射させる発射位置に動くのを防ぐ遮断位置に配置された状態で示されている。好適な遮断部材１０２は、スリーブ１００の後部に内向きに付勢され、近位ハウジング１に取り付けられている弾性プレートを備えている。遮断部材１０２の遮断部１０４は、トリガボタン１０に当接して押し付けられ、トリガボタン１０の窪み１０６内に安定して入り込んでいるのが望ましい。スライダ１００が近位ハウジング１に対して後方に滑動すると、スライダ１００及び／又は遮断部材１０２の１つ又はそれ以上の傾斜部分１０８によって、スライダ１００は、遮断部材１０２を弾性的に外向きに動かし、望ましくはカム作用により、半径方向にトリガボタン１０の隣接する部分を通り越して、トリガボタン１０が前方に発射位置へと動けるようにする。スライダは、半径方向外向きに伸張する段差１１０を含んでいて、この段差が、遮断部材１０２の内向きに伸張している足１１２と相互作用して、足１１２が段差１１０の前方に進みスライダ１００の外側に乗る位置にくると、スライダ１００と遮断部材１０２を注射器の発射が可能となるそれぞれの位置に保持するようになっているのが望ましい。
【００３７】
こうなると、トリガボタン１０を、前方に遮断部材１０２を通り越して押し、トリガばね１１を圧縮することができるようになる。発射前位置では、トリガボタン１０は、ラム伸長部３５の係止窪み１１４に入っているボール８を、ハウジングラッチ１５を介在させた状態で保持し、ラム７の発射動作を防いでいる。トリガボタン１０を前方に動かすと、ボール８は、係止窪み１１４から押し出され、望ましくは円周溝であるトリガ窪み１１６に入り、ラム伸長部３５とラム７を解放するので、両者は、圧縮ばね６により前方に駆動され、プランジャ４５にインスリンをチャンバ５０から射出させる。
【００３８】
トリガボタン１０が発射位置に移動する際、トリガボタン１０の前方に面した部分は、スライダ１００に当接してスライダ１００を解放位置から安全位置へと前方に移動させるのが望ましい。ユーザーがトリガボタンを解放すると、ばね１１はトリガボタン１０を付勢して発射前位置に戻し、遮断部材１０２は弾性的に遮断位置に戻ることができるようになり、こうして安全機構は自動的に再起動される。好適な実施形態では、スライダ１００が、解放位置から第１方向即ち遠位方向に安全位置へと動くと、トリガボタン１０は発射位置に向けて実質的に第１方向に動きエネルギー源を作動させる。
【００３９】
図６から図８に示すように、後部ハウジング１は、注射器の作動時に患者が把持し易いように、略三角形の軸方向断面を有しているのが望ましい。断面は丸みが付いており、患者が手で保持するのに快適なように側面１１６が凸状になっているのが望ましい。三角形断面の各頂点からローブ１１８が突き出ている。ローブも丸みが付いており、注射器の注入及び操作時に、患者の手指の内側に隣接して収まることのできる寸法になっているのが望ましい。ユーザーが把持し易くするため、ローブ１１８にはエラストマーの部材又は面が設けられているのが望ましい。他の実施形態では、注射時にユーザーの手に接する面のほぼ全体を覆って、又は後部ハウジング１のほぼ全体を覆って、エラストマーの面が設けられている。ローブ１１８から反対側１１６までの断面の高さ１２０は、０．７５インチから１．５インチの間であるのが望ましく、より望ましくは約１インチである。注射器の軸方向の長さは、約５インチから１０インチの間であるのが望ましい。
【００４０】
一般に、Antares Pharma Vidsion社製及び同様の注射器を含め、好適な注射器は、噴射が皮膚を通過できるだけの圧力下で送出される極細高速噴射として薬剤を投与する。皮膚は数層から成る組織であり、注射器は最も外側の層の外表面に対して使われるので、送出圧力は皮膚の層全てを貫通できる程度に高くなくてはならない。皮膚の層は、表皮即ち皮膚の最も外側の層、真皮、及び皮下領域を含んでいる。必要な送出圧力は、代表的には、約２５００ｐｓｉから３５００ｐｓｉである。
（実施例）
【００４１】
これより一例として本発明の好適な実施形態について説明する。
【実施例１】
【００４２】
Antares Pharma Vision社製の噴射式注射器を使ったインスリン注射の研究に、１５人の１型糖尿病被験者に参加してもらった。被験者は、平均年齢３０±６歳、平均糖尿病期間１０±５年、平均肥満指数（ＢＭＩ）２４．３±２．２Ｋｇ／ｍ2、平均血圧（ＢＰ）最高値１２５±４ｍｍＨｇ、最低値７５±５ｍｍＨｇという特徴を備えた女性８人、男性７人で構成されていた。各人は、糖尿病診断以来徹底的に治療を受けており、一日のインスリン投与量の平均は３３±６Ｕ．Ｉ．であった。Minimed継続的グルコース監視システム（ＣＯＭＳ）を使った継続的な皮下グルコース監視について、各被験者からインフォームドコンセントを得た。
【００４３】
被験者の研究対象期間は３日間とした。第１日目は、各被験者は、Novopen Demiのペン型装置を使用して、ヒト用レギュラーインスリンを、朝食、昼食、夕食、それぞれの３０分前に注射した。第２日目は、各被験者は、Antares Pharma Visionの噴射式注射器を使って、レギュラーインスリンを注射した。最後に、第３日目、各被験者は、再度ペン型装置を使ってレギュラーインスリンを注射した。
【００４４】
研究中、インスリン／炭水化物比率は１／１５ＣＨＯであり、食事の平均内容は、朝食が４３０±３０Ｋｃａｌ、昼食が８６０±５５Ｋｃａｌ、夕食が６６０±４５Ｋｃａｌであり、全食ともＣＨＯ５６％、タンパク質１９％、脂肪２５％で構成されていた。
【００４５】
図９から図１１に示すように、研究結果から、噴射式注射器により投薬されたインスリンは、ペン型装置の場合に比べ、朝食時注射後４５分から２５５分、昼食時注射後４５分から２７０分、及び夕食時注射後４５分から２４０分のグルコースプロフィールが著しく低くなっている（ｐ＜０．０１）ことが分かる。最大血中グルコース差は、朝食及び夕食後１０５分と、昼食後１５０分に見られた。注入部位（腹壁）に何ら傷害なく、投与期間終了時の血中グルコースの制御に損失もなく、血中グルコース曲線より下の領域が非常に縮小している（ｐ＜０．０１）ことが分かる。
【００４６】
更に、インスリン投薬後の血中グルコースプロフィールを、ペン型装置の場合とAntares Pharma Visionの噴射式注射器の場合で比較すると、Antares Pharma Visionの噴射式注射器の方がペン型装置に比べてレギュラーインスリンの吸収が速く、これに付随して、食物摂取後の低血糖症を強めること無く非常に低い血中グルコースプロフィールとなることが実証されている。
【００４７】
従って、針でインスリンを投薬した場合に比較して、Visionの噴射式注射器では、インスリンの噴射式注射により形成された血中グルコースのプロフィールが１年間持続され、ＨｂＡｌｃレベルは噴射式注射を使った場合一年を通じて下降したことが実証された。ＨｂＡｌｃ（＜８．０％）により裏付けられるように適度な血糖制御をした被験者では、インスリン投薬形態を噴射式注射に変更した後、有意な改善を実現することができた。この様に、インスリンの針無し噴射式注射による投薬は、糖尿病合併症の危険を減らすのに有用である。
【実施例２】
【００４８】
この実施例は、実施例１のような針無しインスリン投薬の短期研究時に観察された血糖値プロフィールにおける改善が長期に亘って持続し、結果的にＨｂＡｌＣレベルが改善されるか否かを判定するために実施した。噴射式注射器を使用した被験者のＨｂＡｌｃレベルを記録し、同被験者の一年後の血中グルコースのプロフィールを測定するために、以下の材料と方法を使用した。１型糖尿病患者５人（女性３名、男性２名）は、年齢３４±４歳、糖尿病期間９．５±４．５年、ＢＭＩ２３±１．２Ｋｂ／ｍ2、最高血圧１２６±６ｍｍＨｇ、最低血圧７６±３ｍｍＨｇ、一日のインスリン投与量３６±４ＩＵ／日（レギュラー７０％、ＮＰＨ３０％）という特徴を有していた。全被験者は、定期的なＨｂＡｌｃ評価と７２時間の継続的皮下グルコース監視を受けることに同意した。
【００４９】
被験者がNavopen Demi-ペン型針装置を使用した期間中の、基線グルコースプロフィールを得た。被験者には１年間噴射式注射器に切り替えてもらい、一年間グルコースプロフィールを得た。監視期間は、食物の消費量が安定した（朝食４３０±３０Ｋｃａｌ、昼食８６０±５５Ｋｃａｌ、夕食６６０±４５Ｋｃａｌ、炭水化物５６％、タンパク質１９％、脂肪２５％）状態で身体的な活動を最小限にしながら、就業日中に実施した。レギュラーインスリンを、食物摂取の３０分前に注射し、ＮＰＨを就寝時に注射した。結果は、ＨｂＡｌｃレベルが、６ヵ月後には基線で７．３±０．４％から６．７±０．４％に、一年後には６．３±０．２％に、それぞれ低下した（図１３参照）。これは、６ヵ月後では８％以上、一年後では約１４％の減少になる。噴射式注射一年間を終えた際に観察された一日のグルコースプロフィールから、基線に比較して、食後の血中グルコースが常に低いことが分かる（図１２参照）。
【００５０】
結論として、被験者は、噴射式注射によるインスリン治療の一年間を通してＨｂＡｌｃが継続的に降下した。噴射式注射器を使用した血中グルコースプロフィールの改善は、継続的に監視を続ければ実証されるはずである。
【実施例３】
【００５１】
夜間ＮＰＨインスリンの管理は、低血糖症になる危険性から１型患者に共通する問題である。噴射式注射器を使用することにより、夜間のグルコースレベルが低下し、従って低血糖症の危険性も低くなる。ペン型装置（Novopen Demi-ペン型針装置）と針なし噴射式注射器（Antares Pharma Vision注射器）を交互に使ってＮＰＨインスリンを投薬した後の夜間血中グルコースの場合を比較するために、以下の材料と方法を使用した。
【００５２】
年齢３１±４歳、糖尿病期間９±４年、ＢＭＩ２３．５±１．８Ｋｇ／ｍ2、最高血圧（ＢＰ）１３０±４ｍｍＨｇ、最低血圧（ＢＰ）７８±４ｍｍＨｇの１５人の１型糖尿病被験者（男性７名、女性８名）は、糖尿病開始以来徹底的に治療を受けてきた（４３±５ＩＵ．インスリン−ＮＰＨ通常は全体の３０％）。平均ＨｂＡｌｃ値は７．０±０．４％であった。被験者らは、７２時間連続皮下グルコース監視（MinimedＣＧＭＳ装置）、及び研究中の第１夜及び第３夜にはペン型装置を使用し、第２夜にはVision噴射式注射器を使用することに同意した。全被験者に対して毎夜１１：００に上腕にＮＰＨを打った。全患者は、その他の点では、研究中も、いつもどおりの活動、インスリン投与量、及び食事を継続した。
【００５３】
結果は、噴射式注射器使用後の血中グルコースは、１２：４５ａｍから３：１５ａｍの間、及び５：３０ａｍから８：３０ａｍの間で、ペン型装置の場合よりも大幅に低下した（ｐ＜０．０１）（図１４参照）。この様に、血中グルコースの低下は、患者の就寝中又は活動をしていない間の約５時間から約８時間に亘って持続した。ペン型装置では、４：００ａｍから５：００ａｍの間、血中グルコースレベルは下がったが、統計上の差は見られなかった。研究中、低血糖症の発症は一例も記録されていない。
【００５４】
結論として、夜間の血中グルコースプロフィールは、噴射式注射を使用した場合には、ペン型装置の場合に比較して改善された。噴射式注射による血中グルコースの制御は、投与期間終了時には優れた効果を発揮しており、噴射式注射後の血中グルコースの最下点があまり目立たなくなった。具体的には、針を使ったインスリン投薬に比較して、Antares Pharma Visionの噴射式注射では、夜を通して平均血中グルコースレベルが低下し、早朝時の血中グルコース最下点が目立たなくなることが実証された。この様に、Vision装置を使用すれば、ペン針を使用した場合に比較して、結果的に優れた血中グルコースプロフィールが得られた。Vision装置を使用した場合に夜間低血糖症の危険性が低下したことは、最も注目に値する。また、ＮＰＨインスリンの針無し投薬は、全被験者に十分に容認された。
【００５５】
ここに記載した本発明の例示的な実施形態が先に述べた目的を達成していることは明らかであるが、当業者であれば、多くの変更及び他の実施形態を考案できるものと考えられる。従って、特許請求の範囲に述べる内容は、本発明の精神と範囲に入るそのような変更及び実施形態の全てを包含するものと理解頂きたい。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】本発明により使用される注射器の好適な実施形態の側断面図である。
【図２】インスリンの小瓶と好適な注射器のノズルとに接続されたアダプタの破断側面図である。
【図３】アダプタの斜視図である。
【図４】ノズルの斜視図である。
【図５】トリガと安全機構を示している、注射器の後部の側断面図である。
【図６】注射器の斜視図である。
【図７】注射器の側面図である。
【図８】注射器の後部端面図である。
【図９】３日間に亘るインスリン投薬に関し、針を備えたペン装置とAntares Pharma Vision社製の噴射式注射器を使った場合の、インスリン投薬後の血中グルコースレベルｍｇ／ｄＬを一日の時間の関数として示す実験結果の比較をグラフで表している。
【図１０】図９に示した実験研究において、Vision社製噴射式注射器とペン装置を使って得られた血中グルコースレベルの差をグラフで示したもので、血中グルコースレベルｍｇ／ｄＬを一日の時間の関数として表示している。
【図１１】図９に示した実験研究において、Vision社製噴射式注射器とペン装置を使って得られた平均血中グルコースレベルをグラフで示したもので、血中グルコースレベルｍｇ／ｄＬを装置の関数として表示している。
【図１２】一年間に亘り、針付きのペン装置と噴射式注射器を使った場合に得られた血中グルコースレベルの差を比較したグラフである。
【図１３】図１２に述べた一年に亘って噴射式注射器を使用して得られたＨｂＡｌｃレベルのグラフ表示である。
【図１４】ペンと噴射式注射器によるＮＰＮ注射後の患者の夜間血中グルコース値を比較したグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【手続補正書】
【提出日】平成17年6月29日(2005.6.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２】
前記噴射式注射器は、約０．０２ｍＬから０．５ｍＬのインスリンを患者に最長でも約０．５秒以内に投薬し、ＨｂＡｌｃレベルが一年間に亘って少なくとも１０％低下するようにしている、請求項１に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
本発明は、噴射式注射により患者にインスリンを投薬することによって、従来の針注射器の様な針注射によるインスリン注入後に得られる変動量よりも血中グルコースレベルの高低差を小さくして、インスリン依存型の患者の平均血中グルコースレベルをできるだけ低くするための方法に関する。インスリンを、血中グルコースレベルの高低差を５０%以下にできるだけの速さで患者に投薬することができ好都合である。Ｕ−１００のインスリンを使用する場合、約２単位から５０単位、即ち約０．０２ｍｌから０．５ｍｌのインスリンを、患者に投薬するのが望ましい。注射器は、０．０５ｍｌの生理食塩水が約０．５秒未満で０．００６５インチの噴射ノズルオリフィスを有する注射器から放出されるように構成されているのが望ましい。噴射口は他の大きさでもよい。Ｕ−１００のインスリンを空気中に射出する速度は同じであるのが望ましい。注射器は、上記量の流体を最長でも約０．３秒で射出するようになっているのが望ましく、最長でも０．２５秒であるのが更に望ましく、最長でも約０．２秒であるのが最も望ましい。
【国際調査報告】
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