(57)【要約】本発明は、製品の組成を定量化するための方法に関するものであり、この方法は、近赤外線スペクトルの放射線源を使用して製品を照射する工程と、製品で反射したかまたは製品を透過した放射線を取り込み、多数の異なった波長での取り込んだ放射線の強さに対応する出力信号を発生する工程と、製品が所定の保全性基準内にあるかどうかを出力信号に基づいて数学的方法によって決定する工程とを含む。本発明によれば、移動している製品は、溶液または均質な分散液を含み、そして前記分散液または溶液に含まれる少なくとも１つの物質の含量を定量的に測定する。本発明は、前記方法を実施するためのデバイスにも関係する。
2006527358.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
製品の組成を定量化する方法であって、近赤外範囲の放射線源で製品を照射する工程と、製品で反射したか、または、製品を透過した放射線を受け取る工程と、多数の異なった波長で受け取った放射線の強さに対応する出力信号を発生する工程と、数学的方法を使用して出力信号に基づいて所定の保全性基準内に製品が入っているかどうかを決定する工程とを含み、
ここで、移動している製品は溶液または均質分散液を含んでおり、そして、分散液または溶液に含まれる少なくとも１つの物質の含量を出力信号に基づいて定量的に測定する方法。
【請求項２】
製品が移動している、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
製品が分散液を含んでおり、少なくとも１つの物質が分散液の分散相および／または連続相中に存在する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
製品を透過した放射線を受け取る、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
代替方法によって溶液または分散液内の少なくとも１つの物質の含量を定量的に測定することによって較正を少なくとも一回実施する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
代替方法として高速液体クロマトグラフィを使用する、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
決定工程で重み係数を使用する、請求項１〜６のうちいずれか１つに記載の方法。
【請求項８】
製品が分散液を含み、或る溶液に基づいて見つけた重み係数を決定工程で使用する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
重み係数を見つけるための溶液と分散液が、定量的に測定しようとしている同じ物質を含んでいる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
分散液に含まれる物質が連続相と分散相の間で分布している、請求項８または９に記載の方法。
【請求項１１】
製品が、結晶質および／または溶解したインスリンを含む分散液を含んでいる、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
移動している製品が一次包装内の溶液または分散液である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
移動している製品が、インスリン・バイアルまたはインスリン・カートリッジである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
溶液または均質な分散液を容器に収容している移動する製品内の少なくとも１つの物質の定量的含量を測定する装置であって、製品を照射するために近赤外範囲の放射線を放出する放射線源と、製品で反射したかまたは製品を透過した放射線を受け取る放射線受け取りデバイスと、放射線受け取りデバイスから放射線を受け取り、多数の異なった波長で受け取った放射線の強さに対応する出力信号を発生する分光計と、分散液または溶液内に含まれる少なくとも１つの物質の含量を、出力信号に基づいて定量的に測定するデバイスとを含む装置。
【請求項１５】
分光計がフォトダイオード・アレイによる検出のために受け取った放射線を多数の波長に分割するデバイスを有する、請求項１４に記載の装置。
【請求項１６】
放射線源が水銀ハロゲン灯である、請求項１４または１５に記載の装置。
【請求項１７】
放射線源の放出した放射線を製品の位置に向かって送る光ファイバも有する、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１８】
放射線受け取りデバイスが収束レンズと光ファイバを有する、請求項１４〜１７のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１９】
測定デバイスが重み係数を使用する、請求項１４〜１８のいずれか１項に記載の装置。
【請求項２０】
使用する重み係数を溶液に基づいて見つける、請求項１９に記載の装置。
【請求項２１】
較正デバイスも有し、この較正デバイスにより、少なくとも１つの物質の定量的含量を代替方法によって測定できる、請求項１４〜２０のいずれか１項に記載の装置。
【請求項２２】
較正デバイスが高圧液体クロマトグラフを含む、請求項２１に記載の装置。
【請求項２３】
さらに、所定の保全性基準内に入らない製品を排除する選別デバイスを有する、請求項１４〜２２のいずれか１項に記載の装置。
【請求項２４】
さらに、定量化しようとしている分散液を均質化するデバイスを有する、請求項１４〜２３のいずれか１項に記載の装置。
【請求項２５】
さらに、製品位置を検出するデバイスを有する、請求項１４〜２４のいずれか１項に記載の装置。
【請求項２６】
製薬目的のための溶液または分散液の製造、充填および／または梱包において製品ユニットのライン管理を行うための、請求項１４〜２５のいずれか１項に記載の装置の使用。
【請求項２７】
請求項１４〜２５のいずれか１項に記載の装置を含む、溶液および分散液を充填する充填システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、製薬目的のための溶液および分散液のような、溶液および分散液の定量分析を近赤外線分光分析法によって行う方法およびデバイスに関する。
【背景技術】
【０００２】
薬剤製造分野においては、薬剤安全性の品質管理を向上させるために絶えず努力が払われている。このとき、医薬監視当局（たとえば、アメリカ合衆国食品医薬品局、ＦＤＡ）によって規定されている優良医薬品（現行）製造規範（ｃＧＭＰ）の国際基準に従って製造が行われる。
【０００３】
この製造規範の重大な違背があった場合には、薬剤を製造する認可が企業から取り上げられることがある。
製品の物理化学的・微生物学的な検査、承認は優良医薬品製造規範の重要な部分である。この検査の間に、製品の品質を表す複数のパラメータが検査され、仕様と比較される。仕様は認可文書または国際薬局方に記載されている。製品は仕様のすべてに従っている限り市場に出すことができる。これら検査パラメータのうちの１つは、定量的に決定する必要のある活性薬剤含量である。定量的測定は、通常、抜き取り検査によって、そして、破壊検査の形で実施される。液体クロマトグラフ法もしくは気体クロマトグラフ法または分光分析法（それぞれサンプル作成を必要とする）を分析法として用いると好ましい。これらの方法は比較的高い精度を持つという点を特徴とするが、分析速度が非常に遅い。したがって、これらの方法は、インラインで、すなわち製造プロセス中に直接的に結果を得るには不適当である。さらに、一次包装の製品には測定を実施することができない。
【０００４】
抜き取りバッチ検査の欠点は、製造中、たとえば、懸濁液を満たすときに、数値の傾向または変則的な事象を特定することができないということにある。たとえ製品が実際に認可限度内に入っていなくても、製品が仕様に従っているとして承認されることになるというリスクがある。このような「仕様外」（ＯＯＳ）製品は、たとえば、一時的な製造上の問題または製品混合によって発生する可能性がある。
【０００５】
稼働中の製造ライン上で、抜き取り検査を行うよりもむしろ製造単位毎に全体検査を行うことが望ましいが、この要望は、非破壊式に行う充分に迅速な分析法によってのみ満たすことができる。原則として、分光分析法によってしか満たすことができない。しかしながら、大半の分光分析法は、事前にサンプルを調製することなく、たとえば、サンプルを溶解したり、濃縮したり、希釈したりすることなく、定量分析結果を得るには不適当である。普通、これらの方法は、一次包装（たとえばガラスまたはプラスチック）を通して、および／または、分散システムから、定量的に価値のあるスペクトルを発生させるのにも不適当である。このような作業を実施するには、近赤外線（ＮＩＲ）の８００〜２５００ナノメートルの比較的狭い波長範囲しか使用できない。
【０００６】
ベルトで搬送されている物体をリアルタイムでほぼ完全に制御する方法は、廃棄物選別やプラスチック部品の選別に関連して知られている。これらの方法のうちのいくつかは近赤外線（ＮＩＲ）分光分析法を使用している。
【０００７】
ＥＰ−Ｂ１０３０７４０が、ベルトで搬送されている物体を識別して選別する方法、特に廃棄物選別方法を開示している。この方法では、物体の材料組成をＮＩＲ測定器具によって分光学的に記録し、そして、分光分析結果の関数としての選別をコンベヤ・ベルトから物体を取り出すことによって実施している。
【０００８】
ＥＰ−Ｂ０６９６２３６が、プラスチック部品を選別する方法を開示している。この方法では、材料検出システムを通してプラスチック部品を移動させ、この材料検出システムが測定フィールドで非接触サンプリングすることによって各材料部品の物質クラスを決定する。材料検出システムは、非接触作動材料センサ、たとえば、マイクロ波センサ、Ｘ線センサまたは近赤外範囲で作動する分光分析センサを含む。
【０００９】
製薬目的のために懸濁液を充填する際、分離プロセスによって充填中にゆらぎが生じる可能性がある。これらのゆらぎによって、充填済みのユニット（たとえば、カートリッジ）のいくつかが、活性物質（たとえば、インスリン）または助剤（たとえば、硫酸プロタミン）について、必要な仕様（たとえば、インスリンの場合、名目値の９５.０〜１０５.０％）から外れた含量値を持つ可能性がある。
【００１０】
欧州特許出願ＥＰ−Ａ０８８７６３８が、移動しているサンプルの組成を分析する方法およびデバイスを記載している。ここでは、近赤外線（ＮＩＲ）放射源を使用し、サンプルから反射したＮＩＲ光を検出している。コンベヤ・ベルト上にあるタブレットまたはカプセルをサンプルとして分析している。
【００１１】
原則として、液体サンプルの定量分析のためには高圧（高速）液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）が適している。しかしながら、高速液体クロマトグラフィによるサンプルの定量分析による品質管理は、速度が遅く、非破壊的に行えないという欠点を有する。したがって、高速液体クロマトグラフィは抜き取り検査式品質管理にしか適していない。この方法は、充填済みの製品ユニットの各々をその活性薬剤含量が必要な仕様内にあるかどうかについて点検する必要があるライン管理には全く不適当である。
【００１２】
Herkert (TuebingenのEberhard-Karls University、２００１年学位論文）が、包装ライン上にある医薬品をライン管理するＮＩＲ方法を評価している。この研究の目的は、特に、ＶｉｓｉｏＮＩＲ(R)分光計（Uhlmann Visio Tec GmbH, Laupheim）を評価することであった。評価は、とりわけ、インスリン懸濁液について行われた。
Herkertは、その研究で再放出、すなわち、入射ＮＩＲ光の拡散反射を検出した。このとき、可溶性結晶質のインスリンの組成が異なっている３種類のインスリン・タイプの定性的な識別だけを実施した。未処理スペクトルまたは派生スペクトルにおけるスペクトル差を使用して、ＮＩＲスペクトルの助けを借りて個々の製品を特定することが可能かどうかを評価している。主成分分析法（ＰＣＡ）またはＶｉｓｉｏＮＩＲ(R)評価統計法の助けを借りて、これらの差に基づいてパターン認識を実施することができた。定量分析は実施されなかった。包装ライン上のＶｉｓｉｏＮＩＲ(R)分光計測器では液体（インスリン懸濁液）の測定は不可能であった。ガラスからの、および、懸濁液上方の空気スペースでの散乱効果が有効なスペクトル記録を妨害した。（Herkertの引用論文、第７６頁、第２段落参照）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の目的は、たとえば製薬目的のための、溶液または分散液を含有する製品を分析する方法であって、溶液または分散液内に含まれる物質の迅速な定量測定が可能であり、非侵襲的であり、非破壊式に実施する方法を提供することにある。特に、この方法は、単位時間あたり多数の製品ユニットを分析するために、たとえば製造プロセス中に、充填システムにおいて充填するときにまたは包装ライン溶液または分散液の組成をライン管理するのに使用するために適しているはずである。この場合、ライン管理とは、製品ユニットのほぼすべてを含むリアルタイム管理を意味することを意図している。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
驚くべきことには、製品、特に移動している製品の、組成を定量化する方法であって、近赤外範囲の放射線源で製品を照射する工程と、製品で反射されたか、または、製品を透過した放射線を受け取る工程と、多数の異なった波長で受け取った放射線の強さに対応する出力信号を発生する工程と、数学的方法を使用して出力信号に基づいて所定の保全性基準内に製品が入っているかどうかを決定する工程とを含む方法が使用できることが現在わかってきた。
【００１５】
本発明による方法では、移動している製品が溶液または均質分散液を含んでおり、そして、分散液または溶液に含まれる少なくとも１つの物質の含量を出力信号に基づいて定量的に測定する。
【００１６】
本発明に関連して、「定量的に」という文言は、溶液または分散液中で測定されるべき少なくとも１つの物質の含量を、設定値（たとえば、製薬処方によって定められた設定値）の一般的には±３％、好ましくは±５％、特に好ましくは±１０％、特に±２０％の範囲内で明確にかつ正確に測定できることを意味している。「明確に（unequivocally）」という文言は、本発明による方法で測定した値の信頼性が高く、相対的な標準偏差が１.５％以下、好ましくは１％以下、特に好ましくは０.５％以下であることを意味している。ここでは、試行し試験した参考方法、たとえば、高速液体クロマトグラフィのようなクロマトグラフ法によって測定しておいた参考値を正しいものと見なすが、参考値と本発明による方法で測定した値は、せいぜい５％、好ましくはせいぜい３％、特に好ましくはせいぜい１％、互いに違っているだけである。
【００１７】
製品は、なんらかの溶液または分散液を、通常、ＮＩＲ放射線に対して透明である容器内に含んでいてもよい。製品が分散液を含んでいる場合、分散液は、一般的には、エマルジョンまたは懸濁液のような分散液となる。分散液に含まれる物質（その含量を本発明による方法で定量的に測定することを意図している）は、連続相または分散相においてのみ存在するか、あるいは、両方の相で分布していてもよい。分散液または溶液は、溶解および／または拡散した活性薬剤を含有する医薬製品であってよい。含量を定量的に測定することを意図している物質は、たとえば、医薬用活性作用薬または助剤であってよい。たとえば、溶液はインスリン溶液であってもよいし、または、分散液はインスリン懸濁液であってもよい。インスリン懸濁液とは、場合により溶解インスリンと一緒に懸濁させた結晶質または非結晶質のインスリン、たとえばＮＰＨタイプ（中性プロタミン・ハーゲドルン・インスリン製剤）のインスリン、ＮＰＨインスリンと溶解インスリンの混合物またはインスリン亜鉛懸濁液を含むものである。インスリンは、たとえば、ヒトインスリンであってもよいし、または、その遺伝子操作によりまたは酵素的に改変した類似体であってもよい。
【００１８】
溶液または分散液は、一次包装、たとえば、ガラスまたはプラスチックで作られたカートリッジ、バイアルまたはボトル内に入っていてもよい。これらの一次包装は、コンベヤ・ベルト上に置かれ、たとえば充填システムから包装機械までの配給プロセス中に、本発明による方法によって検査を受けてもよい。
【００１９】
本発明による方法は、反射配置または透過配置で実施できる。本方法の一実施形態においては、作業は透過配置で実施される。すなわち、製品を透過した放射線が受け取られる。
【００２０】
組成を検査することを意図した製品は、近赤外範囲の放射線源の照射を受ける。近赤外範囲とは、通常は、８００〜２５００ナノメートルの波長範囲である。適当な放射線源としては、たとえば、水銀ハロゲン灯がある。
【００２１】
製品で反射または製品を透過した放射線は放射線受け取りデバイスが受け取る。多数の異なった波長で受け取られた放射線の強さに対応する出力信号が生成される。これは、受け取った放射線を分光計で多数の波長に分割し、放射線をフォトダイオード・アレイによって検出することによって行うことができる。各フォトダイオードからの電流を、予め選択した時間にわたって集積し、次いで、アナログ／デジタル（Ａ／Ｄ）コンバータによってデジタル信号に変換できる。
【００２２】
集積時間は、移動している物体の位置の関数として、トリガ、たとえば光電バリアによって開始させることができる。
【００２３】
分散液または溶液に含まれる少なくとも１つの物質の含量は、異なった波長で得られた出力信号に基づいて数学的方法を用いて定量的に測定する。適切な数学的方法としては多変量データ分析方法がある。適切な方法としては、たとえば、ＰＬＳ（部分最小二乗）法または主成分分析法（ＰＣＡ）がある。これらの方法は当業者には知られている。
【００２４】
数学的方法では、重み係数を使用して、評価時に記録済みのＮＩＲスペクトルにおける、組成に由来しない疑似変動の影響を減らすと共に、同じ製品タイプのサンプル間で変化しないスペクトル特徴を強調できる。
【００２５】
通常、較正は、別の方法によって溶液または分散液内の少なくとも１つの物質の含量を定量的に測定することによって、少なくとも一回実施する。
【００２６】
較正に使用する別の方法として好ましいのは高速液体クロマトグラフィである。較正は、本発明による方法を実施している間に定期的に繰り返すとよい。
【００２７】
本発明による方法の一実施形態においては、ＥＰ−Ｂ０８８７６３８の第５頁、第４７行〜第８頁、第１２行に記載されている数学的方法を用いる。この点でＥＰ−Ｂ０８８７６３８は本明細書に完全に含まれる。重み係数はＥＰ−Ｂ０８８７６３８に記載されている数学的方法で使用されている。
【００２８】
ここで、間隔（たとえば３.８ナノメートル）を置いて放射線の強さを反映する未処理スペクトルのデータを訂正し、分光計および放射線受け取りデバイスの特性とは無関係の標準値を得る。こうして較正した強度を平滑化して信号ノイズによる影響を最小限に抑える。ここで、ガウス平滑化関数を用いる。データは自動的に基準化して系統的な影響を最小限に抑えてもよい。この目的のために、スペクトルの個々の強さは、波長範囲全体にわたってゼロの標準偏差および１の分散値まで正規化する。個々の製品サンプルの傾きおよびスペクトルの特徴に関する個々のスペクトルの差を、一次導関数を形成することによって、強調してもよい。一次導関数の代わりに、二次導関数またはゼロ次導関数を使用することも可能である。
【００２９】
次いで、モデル・スペクトルと製品サンプルのスペクトル（サンプル・スペクトル）の差を測定波長毎に算出する。この差が指定限度を上回った場合、そのサンプルはモデルから有意に異なっているものと識別される。モデル（マスター・モデル）は、異なった製品タイプのうち多数の同等のサンプルについての較正データ記録から設定する。次に、平均スペクトルを算出する。１測定ポイント（波長）あたりのモデルの分散値を考えるならば、かなり高い標準偏差を有するスペクトル範囲が見つかる。これらの領域は、種々の外来要因、たとえば、ガラスにおける差またはカートリッジの位置における差に関する較正サンプルのばらつき（較正サンプルの組成に関しては均等）を反映している。これらの疑似分散値の影響を最小限に抑えるために、重み係数を算出する。これらの重み係数は、より小さい標準偏差を有するスペクトル範囲に、高い標準偏差を有する範囲よりも大きな重みを付ける。重み係数は、各波長での強度の値とモデルの強度の値との差についての標準偏差からわかる。
【００３０】
次いで、較正サンプル・データ記録内のあらゆるデータ記録のユークリッド距離を、重み係数を使用して算出する。この値の平均値はモデルの標準偏差に対応する。モデルの平均ユークリッド距離もモデリングの終わりに算出する。この値をモデル標準偏差に関する基準量とする。
【００３１】
本発明による方法を実施している場合、各製品サンプルについて得たスペクトルをモデル・スペクトルと対比する。この目的のために、各波長での強度とモデルについての対応する強度とのユークリッド距離を算出する。このとき、各波長での重み係数を適用する。使用する重み係数はモデリングの際に見つけたものである。この結果を使用してサンプルのユークリッド距離を算出する。このユークリッド距離をモデルのモデル標準偏差に関する基準量とする。
【００３２】
次いで、サンプルのユークリッド距離の値を或る固定限界値と比較する。この限界値は、モデルの平均ユークリッド距離と確率範囲から導き出す。
【００３３】
上記の数学的方法により、溶液および分散液の組成を検証するのが可能となる。分散液の組成を検証している場合、そのときには、本発明の特に好ましい実施形態では、溶液に基づいて見つけた重み係数を決定段階で使用する。この場合、溶液（これに基づいて重み係数が見つけられた）は、好ましくは、分散液と同じ被測定物質を含有する。分散液では、物質は分散すると共に溶解している可能性があり、または、より一般的には、連続相と分散相の間で分布している可能性がある。
【００３４】
たとえば、インスリン懸濁液は、或る比率の溶解インスリンと或る比率の結晶質の形で浮遊するインスリンとを含む。結晶インスリンのこの比率は、インスリン含量が一定の場合であっても広範囲にわたって変化する可能性がある。この場合、純粋インスリン溶液に基づいて見つけた重み係数を決定段階で使用すると有利であることが判明するかもしれない。純粋溶液の重み係数を使用することによって浮遊結晶で生じる拡散効果の影響を排除する。
【００３５】
上記の数学的評価方法では、製品の評価を高速で、たとえば、ほんの５ｍｓの時間窓内で実施できる。これにより、短時間で多数の製品を分析することが可能になる。この方法は、さらに、非侵襲性であり、接触なしで機能できる。したがって、たとえば、本方法は、包装ライン上の製品またはカートリッジまたは瓶に対する充填システムと連動して製品を分析するのに非常に適している。分析はリアルタイムで実施することができ、梱包ライン上を運ばれている製品の１００％を分析できる。本発明による方法によれば、毎秒少なくとも３つ、好ましくは少なくとも８つの製品または５０以上の製品さえ連続的に分析できる。したがって、たとえば、本方法は、製薬目的のための溶液または分散液の製造、充填および／または包装での製品ユニットのライン管理に適している。
【００３６】
本発明による方法では、たとえば、製薬目的のための溶液または分散液を充填しているときに抜き取り検査管理から１００％管理までアップグレードすることが可能である。
【００３７】
本発明は、容器内に溶液または分散液を含む、移動している製品内の少なくとも１つの物質の定量的含量を測定する装置にも関係しており、この装置は、製品を照射するために近赤外範囲の放射線を放出する放射線源と、製品で反射したかまたは製品を透過した放射線を受け取る放射線受け取りデバイスと、放射線受け取りデバイスから放射線を受け取り、多数の異なった波長で受け取った放射線の強さに対応する出力信号を発生する分光計と、分散液または溶液内に含まれる少なくとも１つの物質の含量を、出力信号に基づいて定量的に測定するデバイスとを含む。
【００３８】
放射線受け取りデバイスは収束レンズおよび光ファイバを有するものであってもよい。放射線受け取りデバイスはその検出器としてフォトダイオード・アレイを有するものであってもよい。
【００３９】
本装置が較正デバイスを有するのも好ましい。この場合、少なくとも１つの物質の定量的含量を代替方法、たとえば、高圧液体クロマトグラフで測定できる。
【００４０】
本装置は、さらに、本発明による方法によって見つけておいた仕様に適合していない製品を排除するのに使用する選別デバイスを持っていてもよい。仕様に適合していない製品とは、所定の保全性基準内に入らない製品である。
【００４１】
本装置を（また）分散液の定量分析のために使用する場合、定量化しようとしている分散液を分析する前にこの分散液を均質化するデバイスを含むことも好ましい。たとえば、分散液は、ふりまぜ機構または回転機構によって容器内で均質化するとよい。しかしながら、充填プロセスによって均質化を直接行ってもよい。
【００４２】
本装置は、さらに、製品位置を検出するデバイス、たとえば、画像処理システムまたは光電バリアを備えていてもよい。
【００４３】
本装置は、一次包装に溶液または分散液を充填する充填デバイスと連動して使用できる。本装置はこのような充填デバイスの一構成要素であってもよい。
【００４４】
本発明の一実施形態において、装置は透過式に作動し、放射線源から放出された放射線を製品の位置に送る光ファイバを有する。
【００４５】
以下、図を参照しながら本発明をさらに詳細に説明する。
【００４６】
図１は、本発明によるデバイスを概略的に示しており、このデバイスは透過式に作動する。このデバイスは、放射線源（１）、たとえば、タングステンハロゲン電球を含む。放射線源の放出した近赤外線は、収束レンズ（２）によって平行にされてから、光ファイバ（３）によって製品（４）の位置に送られる。製品は、たとえば、インスリン懸濁液を含むガラス・カートリッジであり、たとえば充填デバイスから光ファイバ（３）の端を通過してコンベヤ・ベルト上を運ばれる。製品（４）を透過した放射線は、収束レンズ（５）によって平行にされ、光ファイバによって分光計（６）に送られる。分光計（６）において、透過式に照射を受けた製品（４）のスペクトル情報を含む透過放射線は、回折格子（７）によって異なった波長の放射線に分割され、フォトダイオード・アレイ（８）によって検出される。波長の関数としてフォトダイオード・アレイによって検出された強度は、Ａ／Ｄコンバータ（９）によってデジタル信号に変換され、決定デバイス（１０）（たとえばＰＣ）で評価される。
【００４７】
実施例１
インスリン充填をライン監視する目的は、１００％のインスリン充填バイアル内のインスリン含量を定量的に管理することにある。充填されたインスリン懸濁液のインスリン含量は、せいぜい＋／−５％、基準値から外れているだけでなければならない。異常は完璧に検出可能でなければならない。
【００４８】
インスリン充填の監視をシミュレーションするために、一次包装（ガラス・カートリッジ）中に結晶質のInsuman Basal(R)インスリンを収容した一セットの較正サンプルで較正を実施し、その後に製造サンプルを検査した。インスリン含量が設定含量の９０〜１２０％であることが正確に知られている。インスリン・パッケージを較正のために使用した。基準値は高速液体クロマトグラフィで測定した。均質な懸濁液となるようにカートリッジを測定前に充分にふりまぜた。
【００４９】
インスリン・スペクトルは、フォトダイオード・アレイ分光計（MCS 511 NIR 1.7）で透過式に記録した。測定の波長範囲は９６０〜１７６０ナノメートルであり、９６０〜１３６０ナノメートルの波長範囲を評価した。ＮＩＲ放射線源として２０Ｗのハロゲン灯を使用した。分光計は定期的に基準値と比較した。ＢＧ５フィルタおよびＢＧ９フィルタを参照のために使用した。
【００５０】
スペクトルを事前処理するために、平滑化し、標準化した。スペクトルはゼロ次導関数で使用した。それによって、インスリン・サンプルの拡散特性をスペクトルで保った。
【００５１】
次いで、多変量評価方法によってスペクトルを評価した。ＰＬＳ（部分最小二乗法）回帰を回帰法として使用したが、他の多変量評価方法を使用することも可能である。インスリン・サンプルのスペクトル情報とインスリン含量の数学的関係は回帰から得られる。未知サンプルのスペクトルからこのサンプルのインスリン含量はこの関係を用いて後に算出できる。
【００５２】
図２は、高速液体クロマトグラフィで測定した値と、Basal(R)インスリン較正サンプルの総インスリン含量についてＮＩＲ透過スペクトルから見い出した値との相互関係を示している（それぞれ、設定含量のパーセンテージである）。これで明らかなように、ＮＩＲスペクトルから見い出した値と高速液体クロマトグラフィによって見つけた値との間には良好な相互関係がある。
【００５３】
次いで、インスリン製造プロセスからのプロセス・サンプルを検査した。これらのサンプルは、正規の製造プロセスで得られたものであるが、使用には不適当であるとして廃棄されていたものである。こうして得たＮＩＲスペクトルから多変量回帰式を用いて総インスリン含量を見い出した。次いで、同じバイアルを高速液体クロマトグラフィによって検査した。
【００５４】
図３は、高速液体クロマトグラフィによって測定して検査したサンプルの総インスリン含量を示している。図４は、上記の評価方法によって決定した、本明細書におけるＮＩＲスペクトルからの総インスリン含量を示している。ここでの含量は、共に、国際単位である。
【００５５】
ＮＩＲ透過スペクトルから見つけた値と高速液体クロマトグラフィで見つけた値は良好な一致を示している。高速液体クロマトグラフィによって見い出された異常が、平滑化し、正規化したＮＩＲ透過スペクトルの助けを借りて明確に検出できることは明らかである。
【００５６】
実施例２
インスリン充填をライン監視する目的は、１００％のインスリン充填バイアル内のインスリン含量を定量的に管理することにある。充填されたインスリン懸濁液のインスリン含量は、せいぜい＋／−５％、基準値から外れているだけでなければならない。異常は完璧に検出可能でなければならない。監視は、充填中に移動しているインスリン・カートリッジについて行うと共に、充填後に充填の済んだカートリッジについても行わなければならない。いずれにせよ、測定は、一次包装（ガラス・カートリッジ）を通して、移動している内容物について行う。
【００５７】
充填インスリン・カートリッジに関連した速度をシミュレートするために、EISAI Machineryの市販する２８８タイプの光学制御機を使用した。この機械は、インスリン・カートリッジ（懸濁液）を備えており、カートリッジを回転させてカートリッジ内の金属ボールによって均質な懸濁液を形成する。図１のものと同様に構築したＮＩＲ測定装置をこの機械内に据え付けた。測定は、移動しながら回転しているカートリッジにおいて毎分１５０個のカートリッジの速度で行った。測定時に均質な懸濁液が確実に存在するように配慮しなければならない。据え付けた測定装置は、５０ワットのハロゲン灯（Comar12LL50）と、インスリン・カートリッジの中心点に放射線の焦点を結ぶ集積収束レンズ（たとえば、Comar 20LH00）を備えたランプ用ホルダと、透過した放射線を平行にし、カップリング（たとえば、Zeiss、No.772571-9020-000）を透過させる第２の収束レンズ（たとえば、Comar 80TC50）と、フォトダイオード・アレイ検出器（Zeiss, MMS NIR No. 301261）に通じる光ファイバ（たとえば、Zeiss, CZ-# 1050-724）とからなる。検出器でのアナログ信号はデジタル化され、テキストファイルに読み出される。全体で、約９００〜１６７０ナノメートルの範囲にわたって１２８個のフォトダイオードで放射線を測定する。測定時間は、カートリッジが光路を通過するときにスペクトルを記録させる光バリア（Wenglor UM55PA2 & 083-101-202）により開始する。まず、各測定日にＰＤＡ検出器をSpectralonと比較した。
【００５８】
ここに説明した装置を使用して、Insuman BasalのInsuman Comb 25およびInsuman Comb 50というタイプのインスリン製剤（懸濁液）を測定した。各スペクトルを８ミリ秒[ｍｓ]毎に測定して記録した。
【００５９】
インスリン・スペクトルは、先に説明した方法を使用してモデル・スペクトルと対比して判断した。モデル・スペクトルおよびそれらのばらつきは８個の水を充填したカートリッジを測定することによって得た。モデル・スペクトルおよびインスリン・スペクトルは平滑化し、自動基準化した。次いで、波長−比重み係数を使用して、各インスリン・スペクトルの平均モデル・スペクトルからのユークリッド距離を計算した。
【００６０】
異なった濃度のサンプルを調製し、モデル・スペクトルからのユークリッド距離をInsuman BasalのInsuman Comb 25およびInsuman Comb 50製剤に関して計算した。異なったタイプの製剤の例としてのInsuman Comb 25についてインスリン含量のユークリッド距離への依存度が図５に示してある。４回の反復測定が示してあるので本方法の精度も同様に示している。各タイプの製剤について較正関数（２次多項式）が生じ、それによって、ユークリッド距離をインスリン含量に変換できる。ユークリッド距離のインスリン含量への変換後、２つの補正係数を考慮しなければならない。測定した材料の温度についてインスリン含量を補正しなければならない。さらに、懸濁液における異なった結晶サイズ分布を反映するために製剤−特殊係数を適用しなければならない。その結果、最初の２０の結果に関するパーセンテージとしても含量を表すことができる。その場合、１回の充填の最初のカートリッジに基づいて含量は目標値のパーセントとして得られる。一方、見い出されたインスリン含量も、サンプルの無補正値と並行測定したインスリン含量との比率から得た係数によって補正できる。図６において、この補正係数はサンプル１６について決定されており、他のタイプの製剤の例として未知含量の一連のカートリッジがInsuman Comb 25について評価してある。当該サンプルは正規の製造プロセスで得られており、使用には不向きとして廃棄されてしまっている。測定途中で差がなかったので、温度についての補正係数は適用しなかった。さらに別のサンプルを抜き取り検査方式で高速液体クロマトグラフィで分析した。本発明の方法を使用して得た結果（黒い長方形）が従来方法（高速液体クロマトグラフィ、黒い十字印）による結果と良く一致していることがわかる。或る値が９５〜１０５％内にあるか、またはそれから外れているかどうかを明確かつ正確に判断するのが可能である。
【図面の簡単な説明】
【００６１】
【図１】本発明によるデバイスを概略的に示している。
【図２】高速液体クロマトグラフィで測定した値と、Basal(R)インスリン較正サンプルの総インスリン含量についてのＮＩＲ透過スペクトルから見つけた値との相互関係を示している。
【図３】高速液体クロマトグラフィによって測定するなどして検査したサンプルの総インスリン含量を示している。
【図４】本明細書におけるＮＩＲスペクトルからの総インスリン含量を示している。
【図５】異なったタイプの製剤の例としてのInsuman Comb 25についてイスリン含量のユークリッド距離への依存度を示している。
【図６】Insuman Comb 25の未知の含量の一連のカートリッジについて測定されたインスリン含量を示している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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