(57)【要約】本発明は、電離放射線で処置されていてよいヒトなどの温血動物の血管損傷作用の生成方法、詳しくは、充実性腫瘍を含む癌の処置方法であって、ジェムシタビン（gemcitabine）と組み合わせたＺＤ６１２６の投与を含む方法；ＺＤ６１２６およびジェムシタビンを含む医薬組成物；療法によるヒトまたは動物の身体の処置方法に用いるためのＺＤ６１２６およびジェムシタビンを含む組合せ製品；ＺＤ６１２６およびジェムシタビンを含むキット；および電離放射線で処置されていてよいヒトなどの温血動物の血管損傷作用の生成に用いるための薬剤の製造におけるＺＤ６１２６およびジェムシタビンの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトなどの温血動物の血管損傷作用の生成方法であって、該動物に、有効量のＺＤ６１２６またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のジェムシタビン（gemcitabine）の前に、後にまたはと同時に投与することを含む方法。
【請求項２】
ヒトなどの温血動物の血管損傷作用の生成方法であって、該動物に、有効量のＺＤ６１２６またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のジェムシタビンの前に、後にまたはと同時に、および有効量の電離放射線の前に、後にまたはと同時に投与することを含む方法。
【請求項３】
ヒトなどの温血動物の充実性腫瘍を含む癌の処置方法であって、該動物に、有効量のＺＤ６１２６またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のジェムシタビンの前に、後にまたはと同時に投与することを含む方法。
【請求項４】
ヒトなどの温血動物の充実性腫瘍を含む癌の処置方法であって、該動物に、有効量のＺＤ６１２６またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のジェムシタビンの前に、後にまたはと同時に、および有効量の電離放射線の前に、後にまたはと同時に投与することを含む方法。
【請求項５】
医薬組成物であって、ＺＤ６１２６またはその薬学的に許容しうる塩およびジェムシタビンを、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項６】
キットであって、ＺＤ６１２６またはその薬学的に許容しうる塩およびジェムシタビンを含むキット。
【請求項７】
ヒトなどの温血動物の血管損傷作用の生成に用いるための薬剤の製造におけるＺＤ６１２６またはその薬学的に許容しうる塩およびジェムシタビンの使用。
【請求項８】
電離放射線で処置されているヒトなどの温血動物の血管損傷作用の生成に用いるための薬剤の製造におけるＺＤ６１２６またはその薬学的に許容しうる塩およびジェムシタビンの使用。
【請求項９】
ヒトなどの温血動物の抗癌作用の生成に用いるための薬剤の製造におけるＺＤ６１２６またはその薬学的に許容しうる塩およびジェムシタビンの使用。
【請求項１０】
電離放射線で処置されているヒトなどの温血動物の抗癌作用の生成に用いるための薬剤の製造におけるＺＤ６１２６またはその薬学的に許容しうる塩およびジェムシタビンの使用。
【請求項１１】
ヒトなどの温血動物の抗腫瘍作用の生成に用いるための薬剤の製造におけるＺＤ６１２６またはその薬学的に許容しうる塩およびジェムシタビンの使用。
【請求項１２】
電離放射線で処置されているヒトなどの温血動物の抗腫瘍作用の生成に用いるための薬剤の製造におけるＺＤ６１２６またはその薬学的に許容しうる塩およびジェムシタビンの使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、電離放射線で処置されていてよいヒトなどの温血動物の血管損傷作用の生成方法、詳しくは、充実性腫瘍を含む癌の処置方法であって、ジェムシタビン（gemcitabine）と組み合わせたＺＤ６１２６の投与を含む方法；ＺＤ６１２６およびジェムシタビンを含む医薬組成物；療法によるヒトまたは動物の身体の処置方法に用いるためのＺＤ６１２６およびジェムシタビンを含む組合せ製品；ＺＤ６１２６およびジェムシタビンを含むキット；および電離放射線で処置されていてよいヒトなどの温血動物の血管損傷作用の生成に用いるための薬剤の製造におけるＺＤ６１２６およびジェムシタビンの使用に関する。
【０００２】
通常の血管新生は、胚発生、創傷治癒、および雌性生殖機能のいくつかの成分を含めたいろいろな過程において重要な役割を果たしている。望ましくないまたは病理学的な血管新生は、糖尿病性網膜症、乾癬、癌、慢性関節リウマチ、アテローム、カポジ肉腫および血管腫を含めた疾患状態に関連していた（Fan et al, 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31）。血管新生による新しい血管系の形成は、いくつかの疾患の重要な病理学的特徴である（J. Folkman, New England Journal of Medicine 333, 1757-1763 (1995)）。例えば、充実性腫瘍が成長するには、酸素および栄養素の供給について臨界的に依存するそれ自体の血液供給を生じなければならないが、この血液供給が機械的に止められるならば、腫瘍は壊死する。新生血管形成も、乾癬の皮膚病変、慢性関節リウマチ患者の関節の浸潤性パンヌス、およびアテローム性動脈硬化症プラークの臨床的特徴である。網膜の新生血管形成は、横斑変性および糖尿病性網膜症の場合、病理学的である。
【０００３】
新たに形成された血管内皮を損傷することによる新生血管形成の逆転は、有益な治療的作用を有すると考えられる。国際特許出願公開ＷＯ９９／０２１６６号は、宿主の種の正常な樹立された血管内皮と比較したところ、驚くべきことに、新たに形成された血管系に選択的な損傷作用を有する三環式化合物を記載している。これは、癌、糖尿病、乾癬、慢性関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、リンパ水腫、急性および慢性の腎症、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、過剰の瘢痕形成および癒着、子宮内膜症、機能不全性子宮出血、および網膜血管増殖を伴う眼疾患のような、血管新生に関連した疾患状態の処置に価値がある性質である。
【０００４】
新たに形成された血管系を損傷する化合物は、血管標的指向薬（ＶＴＡ）であり、血管損傷性薬（ＶＤＡ）としても知られている。
国際特許出願公開ＷＯ９９／０２１６６号に記載された一つのこのような化合物は、Ｎ−アセチルコルチノール−Ｏ−ホスフェート（（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ）−９，１０，１１−トリメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルリン酸二水素塩としても知られる；ＷＯ９９／０２１６６号の実施例１）であり、本明細書中においてＺＤ６１２６と称する。
【０００５】
【化１】
2006504722.tif 000002
【０００６】
これは、本発明に制限されないが、ＺＤ６１２６は、新たに形成された血管系、例えば、腫瘍の血管系を損傷し、それによって、血管新生の過程を有効に逆転すると考えられる。ＺＤ６１２６は、腫瘍血管系を選択的に破裂させて、血管閉塞および過剰の腫瘍壊死をもたらすということが報告された（Davis PD, Hill SA, Galbraith SM, et al. Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 2000; 41: 329）。
【０００７】
ＷＯ９９／０２１６６号には、次が述べられている。
「本発明の化合物は、単独療法としてまたは他の処置と組み合わせて投与することができる。充実性腫瘍の処置について、本発明の化合物は、放射線療法と組み合わせて、または他の抗腫瘍物質、例えば、有糸分裂阻害剤、例えば、ビンブラスチン、パクリタキセルおよびドセタキセル（docetaxel）；アルキル化剤、例えば、シスプラチン、カルボプラチンおよびシクロホスファミド；代謝拮抗物質、例えば、５−フルオロウラシル、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素；インターカレート剤、例えば、アドリアマイシンおよびブレオマイシン；酵素、例えば、アスパラギナーゼ；トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、エトポシド、トポテカン（topotecan）およびイリノテカン（irinotecan）；チミジル酸シンターゼ阻害剤、例えば、ラルチトレキセド（raltitrexed）；免疫調節剤、例えば、インターフェロン；抗体、例えば、エドレコロマブ（edrecolomab）；および抗ホルモン、例えば、タモキシフェンより選択される物質と組み合わせて投与することができる。このような組合せ処置は、その処置の個々の成分の同時のまたは逐次的な適用を含むことができる。」
ＷＯ９９／０２１６６号には、ＺＤ６１２６およびジェムシタビンの具体的な組合せは、どこにも示唆されていない。
【０００８】
ＷＯ９９／０２１６６号には、その発明のいずれかの化合物と他の処置との使用が、驚くべき有益な作用を生じるであろうということは、どこにも述べられていない。
意外にも且つ驚くべきことに、本発明者は、ここで、ジェムシタビンと組み合わせて用いられた具体的な化合物ＺＤ６１２６が、単独で用いられるＺＤ６１２６およびジェムシタビン各々よりも有意に優れた抗腫瘍作用を生じるということを発見した。
【０００９】
ジェムシタビンは、（ＩＮＮ）２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジン一塩酸塩（β−異性体）である。ジェムシタビンは、GemzarTM（Lilly の商標）としても知られ、細胞傷害性薬である。それは、ＤＮＡ合成の阻害を引き起こす代謝拮抗物質である。
【００１０】
本発明の処置方法の抗癌作用には、抗腫瘍作用、応答速度、疾患進行への時間、および生存率が含まれるが、これに制限されるわけではない。本発明の処置方法の抗腫瘍作用には、腫瘍成長の阻害、腫瘍成長遅延、腫瘍の後退、腫瘍の収縮、処置休止時に増加した腫瘍再成長への時間、疾患進行を遅くすることが含まれるが、これに制限されるわけではない。本発明の方法を、充実性腫瘍を含む癌の処置を必要としているヒトなどの温血動物に投与する場合、この処置方法は、例えば、抗腫瘍作用の程度、応答速度、疾患進行への時間、および生存率の内の一つまたはそれを超えるものによって測定されるような作用を生じるであろうと考えられる。
【００１１】
本発明により、ヒトなどの温血動物の血管損傷作用の生成方法であって、その動物に、有効量のＺＤ６１２６またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のジェムシタビンの前に、後にまたはと同時に投与することを含む方法を提供する。
【００１２】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の充実性腫瘍を含む癌の処置方法であって、その動物に、有効量のＺＤ６１２６またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のジェムシタビンの前に、後にまたはと同時に投与することを含む方法を提供する。
【００１３】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の血管損傷作用の生成方法であって、その動物に、有効量のＺＤ６１２６またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のジェムシタビンの前に、後にまたはと同時に投与することを含み、ここにおいて、ＺＤ６１２６およびジェムシタビンは各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与してもよい方法を提供する。
【００１４】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の充実性腫瘍を含む癌の処置方法であって、その動物に、有効量のＺＤ６１２６またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のジェムシタビンの前に、後にまたはと同時に投与することを含み、ここにおいて、ＺＤ６１２６およびジェムシタビンは各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与してもよい方法を提供する。
【００１５】
本発明のもう一つの側面により、医薬組成物であって、ＺＤ６１２６またはその薬学的に許容しうる塩およびジェムシタビンを、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【００１６】
本発明のもう一つの側面により、療法によるヒトまたは動物の身体の処置方法に用いるための、ＺＤ６１２６またはその薬学的に許容しうる塩およびジェムシタビンを含む組合せ製品を提供する。
【００１７】
本発明のもう一つの側面により、ＺＤ６１２６またはその薬学的に許容しうる塩およびジェムシタビンを含むキットを提供する。
本発明のもう一つの側面により、キットであって、
（ａ）第一単位剤形中のＺＤ６１２６またはその薬学的に許容しうる塩；
（ｂ）第二単位剤形中のジェムシタビン；および
（ｃ）この第一剤形および第二剤形を含有するための容器手段
を含むキットを提供する。
【００１８】
本発明のもう一つの側面により、キットであって、
（ａ）第一単位剤形中の薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒のＺＤ６１２６またはその薬学的に許容しうる塩；
（ｂ）第二単位剤形中の薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒のジェムシタビン；および
（ｃ）この第一剤形および第二剤形を含有するための容器手段
を含むキットを提供する。
【００１９】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の血管損傷作用の生成に用いるための薬剤の製造におけるＺＤ６１２６またはその薬学的に許容しうる塩およびジェムシタビンの使用を提供する。
【００２０】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の抗癌作用の生成に用いるための薬剤の製造におけるＺＤ６１２６またはその薬学的に許容しうる塩およびジェムシタビンの使用を提供する。
【００２１】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の抗腫瘍作用の生成に用いるための薬剤の製造におけるＺＤ６１２６またはその薬学的に許容しうる塩およびジェムシタビンの使用を提供する。
【００２２】
本発明のもう一つの側面により、治療的組合せ処置であって、このような治療的処置を必要としているヒトなどの温血動物への、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒であってよい有効量のＺＤ６１２６またはその薬学的に許容しうる塩の投与、および有効量のジェムシタビンであって、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与してもよいジェムシタビンの同時の、逐次的なまたは別々の投与を含む治療的組合せ処置を提供する。このような治療的処置には、血管損傷作用、抗癌作用および抗腫瘍作用が含まれる。
【００２３】
本明細書中に定義の本発明の組合せ処置は、その処置の個々の成分の同時の、逐次的なまたは別々の投与によって達成することができる。本明細書中に定義の組合せ処置は、単独療法として適用することができるし、または本発明の組合せ処置に加えて、外科手術または放射線療法または追加の化学療法薬を含むことができる。
【００２４】
外科手術は、本明細書中に記載のＺＤ６１２６での組合せ処置の投与前、投与中または投与後に、部分または完全な腫瘍切除の段階を含んでよい。
本発明の組合せ処置で任意に用いるための他の化学療法薬には、本明細書中に援用されるＷＯ９９／０２１６６号に記載のものが含まれ、ＷＯ９９／０２１６６号の抜粋は、本明細書中の前に与えられている。このような化学療法は、次の主な５種類の治療薬にわたることができる。
【００２５】
（ｉ）血管標的指向薬を含めた他の抗血管新生薬；
（ii）細胞増殖抑制薬；
（iii）免疫調節剤（例えば、インターフェロン）；
（iv）抗体（例えば、エドレコロマブ）；および
（ｖ）医学腫瘍学で用いられる抗増殖／抗腫瘍薬およびそれらの組合せ。
【００２６】
本発明の組合せ処置で用いるための化学療法薬の具体例は、シスプラチンのような白金抗癌薬であるが、このような組合せは、肺癌および膀胱癌の処置に特に有用であると考えられる。
【００２７】
ＺＤ６１２６、ジェムシタビンおよび電離放射線の三重組合せの投与は、抗腫瘍作用のような、それら３種類のいずれか単独で用いられる療法で得られる作用より大きい、ＺＤ６１２６およびジェムシタビンの組合せで得られる作用より大きい、ＺＤ６１２６および電離放射線の組合せで得られる作用より大きい、ジェムシタビンおよび電離放射線の組合せで得られる作用より大きい作用を生じることができる。
【００２８】
本発明により、ヒトなどの温血動物の血管損傷作用の生成方法であって、その動物に、有効量のＺＤ６１２６またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のジェムシタビンの前に、後にまたはと同時に、および有効量の電離放射線の前に、後にまたはと同時に投与することを含む方法を提供する。
【００２９】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の充実性腫瘍を含む癌の処置方法であって、その動物に、有効量のＺＤ６１２６またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のジェムシタビンの前に、後にまたはと同時に、および有効量の電離放射線の前に、後にまたはと同時に投与することを含む方法を提供する。
【００３０】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の血管損傷作用の生成方法であって、その動物に、有効量のＺＤ６１２６またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のジェムシタビンの前に、後にまたはと同時に、および有効量の電離放射線の前に、後にまたはと同時に投与することを含み、ここにおいて、ＺＤ６１２６およびジェムシタビンは各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与してもよい方法を提供する。
【００３１】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の充実性腫瘍を含む癌の処置方法であって、その動物に、有効量のＺＤ６１２６またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のジェムシタビンの前に、後にまたはと同時に、および有効量の電離放射線の前に、後にまたはと同時に投与することを含み、ここにおいて、ＺＤ６１２６およびジェムシタビンは各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与してもよい方法を提供する。
【００３２】
本発明のもう一つの側面により、電離放射線で処置されているヒトなどの温血動物の血管損傷作用の生成に用いるための薬剤の製造におけるＺＤ６１２６またはその薬学的に許容しうる塩およびジェムシタビンの使用を提供する。
【００３３】
本発明のもう一つの側面により、電離放射線で処置されているヒトなどの温血動物の抗癌作用の生成に用いるための薬剤の製造におけるＺＤ６１２６またはその薬学的に許容しうる塩およびジェムシタビンの使用を提供する。
【００３４】
本発明のもう一つの側面により、電離放射線で処置されているヒトなどの温血動物の抗腫瘍作用の生成に用いるための薬剤の製造におけるＺＤ６１２６またはその薬学的に許容しうる塩およびジェムシタビンの使用を提供する。
【００３５】
本発明のもう一つの側面により、治療的組合せ処置であって、このような治療的処置を必要としているヒトなどの温血動物への、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒であってよい有効量のＺＤ６１２６またはその薬学的に許容しうる塩の投与、および薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒であってよく且つ有効量の電離放射線の前、後またはと同時の有効量のジェムシタビンの同時の、逐次的なまたは別々の投与を含む治療的組合せ処置を提供する。
【００３６】
電離放射線で処置されているヒトなどの温血動物とは、ＺＤ６１２６およびジェムシタビンを含む薬剤または組合せ処置の投与の前に、後に、またはと同時に電離放射線で処置されるヒトなどの温血動物を意味する。例えば、この電離放射線は、ヒトなどのその温血動物に、ＺＤ６１２６およびジェムシタビンを含む薬剤または組合せ処置の投与の１週間前〜１週間後の期間内に与えることができる。これは、ＺＤ６１２６、ジェムシタビンおよび電離放射線を、別々にまたは逐次的に、いずれの順序でも投与することができる、または同時に投与することができるということを意味する。その温血動物は、ＺＤ６１２６、ジェムシタビンおよび放射線各々の作用を同時に経験することができる。
【００３７】
本発明の一つの側面により、電離放射線は、ＺＤ６１２６およびジェムシタビンの一方の前にまたはＺＤ６１２６およびジェムシタビンの一方の後に投与する。
本発明のもう一つの側面により、電離放射線は、ＺＤ６１２６およびジェムシタビン双方の前にまたはＺＤ６１２６およびジェムシタビン双方の後に投与する。
【００３８】
本発明のもう一つの側面により、ＺＤ６１２６は、組合せ処置の他の一つまたは複数の要素の後に与える。
本発明のもう一つの側面により、本発明の処置方法の作用は、この処置の単独で用いられる各々の成分の、すなわち、単独で用いられるＺＤ６１２６およびジェムシタビン各々の、または単独で用いられるＺＤ６１２６、ジェムシタビンおよび電離放射線各々の作用の相加と少なくとも同等であると考えられる。
【００３９】
本発明のもう一つの側面により、本発明の処置方法の作用は、この処置の単独で用いられる各々の成分の、すなわち、単独で用いられるＺＤ６１２６およびジェムシタビン各々の、または単独で用いられるＺＤ６１２６、ジェムシタビンおよび電離放射線各々の作用の相加より大きいと考えられる。
【００４０】
本発明のもう一つの側面により、本発明の処置方法の作用は、共力作用であると考えられる。
本発明により、組合せ処置は、例えば、応答の程度、応答速度、疾患進行への時間または生存期間によって測定される作用が、その組合せ処置の成分の一方または他方をその慣用的な用量で投与時に達成可能な作用よりも治療的に優れている場合、共力作用を与えると定義される。例えば、組合せ処置の作用は、その作用が、ＺＤ６１２６またはジェムシタビンまたは電離放射線単独で達成可能な作用よりも治療的に優れている場合、共力的である。更に、組合せ処置の作用は、ＺＤ６１２６またはジェムシタビンまたは電離放射線単独に応答しない（または不充分に応答する）患者群において有益な作用が得られる場合、共力的である。更に、組合せ処置の作用は、成分の内の一つをその慣用的な用量で投与し、他の一つまたは複数の成分を低減用量で投与し、そして例えば、応答の程度、応答速度、疾患進行への時間または生存期間によって測定される治療的作用が、その組合せ処置の成分の慣用的な量を投与時に達成可能な作用と同等である場合、共力作用を与えると定義される。具体的には、ＺＤ６１２６またはジェムシタビンまたは電離放射線の慣用的な用量を、応答の程度、応答速度、疾患進行への時間および生存データの内の一つまたはそれを超えるものへの損失を伴うことなく、具体的には、応答期間への損失を伴わないが、各々の成分の慣用的な用量を用いた場合に生じるよりも少数のおよび／または少ない副作用で低減させることができる場合、共力作用が存在すると考えられる。
【００４１】
上述のように、本明細書中に定義の本発明の組合せ処置は、それらの血管損傷作用について興味深い。新生血管形成は、癌（白血病、多発性骨髄腫およびリンパ腫を含めた）、糖尿病、乾癬、慢性関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性の腎症、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、子宮内膜症、機能不全性子宮出血、および加齢性横斑変性を含めた網膜血管増殖を伴う眼疾患を含めた広範囲の疾患状態で起こる。本発明の組合せ処置は、癌およびカポジ肉腫のような疾患の予防および処置に特に有用であると考えられる。より詳しくは、このような本発明の組合せ処置は、例えば、結腸、膵臓、膀胱、乳房、前立腺、肺および皮膚の、一次性および再発性の充実性腫瘍の成長を好都合に遅くすると考えられる。特に、本発明の組合せ処置は、膵臓癌および肺癌、例えば、中皮腫および非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）における腫瘍の成長を好都合に遅くすると考えられる。
【００４２】
本明細書中に記載の組成物は、経口投与に適した形で、例えば、錠剤またはカプセル剤として、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、脈管内または注入を含めた）には、例えば、滅菌液剤、懸濁剤または乳剤として、局所投与には、例えば、軟膏剤またはクリーム剤として、直腸投与には、例えば、坐剤としてあってよいし、または投与経路は、腫瘍中への直接注射によってよいしまたは限局デリバリー若しくは局所デリバリーによってよい。本発明の他の態様において、組合せ処置のＺＤ６１２６は、内視鏡検査によって、気管内に、病巣内に、経皮によって、静脈内に、皮下に、腹腔内にまたは腫瘍内に送達することができる。好ましくは、ＺＤ６１２６を静脈内投与する。概して、本明細書中に記載の組成物は、慣用法において慣用的な賦形剤を用いて製造することができる。本発明の組成物は、好都合には、単位剤形で与えられる。
【００４３】
ＺＤ６１２６は、通常は、温血動物に、その動物の体表面積１平方メールにつき１０〜５００ｍｇ、例えば、ヒトの場合、約０．３〜１５ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位用量で投与されるであろう。例えば、０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、０．５〜５ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位用量が考えられるが、通常は、これが治療的有効量である。錠剤またはカプセル剤のような単位剤形は、通常は、例えば、２５〜２５０ｍｇの活性成分を含有するであろう。好ましくは、０．５〜５ｍｇ／ｋｇの範囲内の１日用量を用いる。
【００４４】
国際特許出願公開ＷＯ０１／７４３６９号には、ある一定用量のＺＤ６１２６の作用は、それを分割量で投与することによって増加させることができるということが報告されている。分割量は、スプリット用量（split doses）とも称され、ヒトなどの温血動物に、いずれか１日の間（例えば、真夜中〜真夜中の２４時間）に投与される全用量が、その全用量の二つまたはそれを超える部分に分割されていることを意味し、これら部分は、各々の部分の間にほぼ０を超える時間〜約１０時間、好ましくは、約１時間〜約６時間、より好ましくは、約２時間〜約４時間の一定時間をおいて投与される。全用量のそれら部分は、ほぼ等しくてよいしまたは等しくなくてよい。
【００４５】
例えば、全用量は、２時間に等しいまたはそれを超える〜４時間に等しいまたはそれ未満の一定の投与間隔時間でほぼ等しくてよい二つの部分に分割することができる。
ＺＤ６１２６は、ジェムシタビンと組み合わせて用いられる場合、分割量で投与することができる。
【００４６】
ジェムシタビンは、既知の臨床慣例にしたがって投与することができる。例えば、ＮＳＣＬＣの場合、ジェムシタビンの推奨用量は、３０分静脈内注入によって与えられる１０００ｍｇ／ｍ2である。これを週１回３週間反復後、１週間の休止期間をおくことができる。次に、この４週サイクルを反復することができる。投与量低減は、患者が過度の毒性を経験する場合、必要でありうる。膵臓癌の場合、ジェムシタビンの推奨用量は、３０分静脈内注入によって与えられる１０００ｍｇ／ｍ2である。これを週１回７週間反復後、１週間休止することができる。その後のサイクルは、毎４週間の内３週間連続して週１回の注射から成ってよい。投与量低減は、患者が過度の毒性を経験する場合、必要でありうる。
【００４７】
それら投与量およびスケジュールは、具体的な疾患状態および患者の全身状態によって異なってよい。投与量およびスケジュールは、本発明の組合せ処置に加えて、一つまたはそれを超える追加の化学療法薬を用いる場合、異なってもよい。スケジュール作成は、いずれか特定の患者を処置している医療の実務家が決定することができる。
【００４８】
放射線療法は、臨床的放射線療法における既知の慣例にしたがって投与することができる。電離放射線の投与量は、臨床的放射線療法での使用について知られている投与量であろう。用いられる放射線療法には、例えば、γ線、Ｘ線の使用および／または放射性同位体による支配された放射線デリバリーが含まれるであろう。マイクロ波およびＵＶ照射のような他の形態のＤＮＡ損傷因子も、本発明に含まれる。例えば、Ｘ線は、１．８〜２．０Ｇｙの１日線量で週に５日、５〜６週間投与することができる。通常は、全分割照射線量は、４５〜６０Ｇｙの範囲内であろう。より大きい単一線量、例えば、５〜１０Ｇｙは、放射線療法の過程の一部分として投与することができる。単一線量は、手術中に投与することができる。多分割照射放射線療法（Hyperfractionated radiotherapy）を用いることができるが、それによって、少ない線量のＸ線が一定時間にわたって、例えば、０．１Ｇｙ／時が何日にもわたって定期的に投与される。放射性同位体の線量範囲は、広く異なり、その同位体の半減期、放射される放射線の強さおよびタイプ、および細胞による吸収量に依存する。
【００４９】
上述のように、具体的な疾患状態の治療的または予防的処置に要求される各々の療法の用量サイズは、処置される宿主、投与経路および処置されている疾患の重症度に依存して、必然的に異なるであろう。したがって、最適投与量は、いずれか特定の患者を処置している医療の実務家が決定することができる。例えば、毒性を低減させるために組合せ処置の成分の上述の用量を低減させることは、必要でありうるまたは望まれることがありうる。
【００５０】
本発明は、ジェムシタビンとＺＤ６１２６またはその塩との組合せに関する。医薬組成物中で用いるためのＺＤ６１２６の塩は、薬学的に許容しうる塩であろうが、他の塩は、ＺＤ６１２６およびその薬学的に許容しうる塩の製造に有用でありうる。このような塩は、薬学的に許容しうる陽イオンを与える無機塩または有機塩で形成されうる。無機塩または有機塩とのこのような塩には、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩のようなアルカリ金属塩；カルシウム塩またはマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；または例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩が含まれる。
【００５１】
ジェムシタビンは、商業的に入手可能である。
ＺＤ６１２６は、次の方法によって製造することができる。
Ｎ−アセチルコルチノール（３０．０ｇ，８３．９ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下においてアセトニトリル中に溶解させ、１，２，３−トリアゾール（１４．６７ｇ，２１２．４ｍｍｏｌ）をシリンジによって加える。ジ−tert−ブチルジエチルホスホロアミダイト（３７．７ｇ，１５１．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を約２０℃で撹拌して、中間体亜リン酸エステルの形成を完了させる。クメンヒドロペルオキシド（２４．４ｇ，１５９．２ｍｍｏｌ）を約１０℃で加え、そして酸化が完了するまで反応混合物を撹拌する。酢酸ブチル（５０ｍｌ）および水酸化ナトリウム溶液（１Ｍの２５０ｍｌ）を加え、反応混合物を撹拌し、水性相を捨てる。有機溶液を、水酸化ナトリウム溶液（１Ｍの２ｘ２５０ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。トリフルオロ酢酸（９５．３ｇ，８３６ｍｍｏｌ）を約１５℃で加える。反応混合物を大気圧で蒸留し、ＺＤ６１２６が晶出し、それを周囲温度で単離する。
【００５２】
次の試験を用いて、ジェムシタビンと組み合わせたＺＤ６１２６の活性を示すことができる。
ヌードマウスの正常位で成長している一次性膵臓腫瘍の成長および転移へのＺＤ６１２６およびジェムシタビン療法の作用を研究するモデル
ヌードマウス（ｎ＝８〜１０／群）を、膵臓中への１ｘ１０6個のＬ３．６ｐｌ細胞の注射から９日後、ジェムシタビン単独（腹腔内注射（ｉ．ｐ．）による１００ｍｇ／ｋｇを処置日２、５、９、１２で週２回）、ＺＤ６１２６単独（７５ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．を処置日１〜５および８〜１２で週に５日間毎日）、または両方の薬剤の組合せ、すなわち、ジェムシタビン（１００ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．を週２回）およびＺＤ６１２６（７５ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．を週に５日間毎日）で処置した。したがって、組合せ群には、処置日１〜５および８〜１２にＺＤ６１２６および処置日２と５と９と１２にジェムシタビンを与えた。それら処置日に両方の薬剤が与えられる場合、ジェムシタビンをＺＤ６１２６の少なくとも１時間前に投与した。１０匹の対照群マウスには、組合せ群と同じ処置スケジュールにしたがって、相当量の生理食塩水の腹腔内注射を与えた。それら被験動物を、腫瘍細胞注射から２５日後に屠殺した。
【００５３】
膵臓腫瘍、肝転移、リンパ節転移および腹膜癌腫症の発生率を評価した。一次性膵臓腫瘍重量を測定した。肉眼的に拡大したリンパ節および肝小結節を全て、組織病理学によって確認した（Ｈ＆Ｅ染色）。
【００５４】
それら結果を、表１に示す。
【００５５】
【表１】
2006504722.tif 000003
【００５６】
対照腫瘍の平均重量（１３２０ｍｇ）と比較したところ、被処置動物の腫瘍は、６８７ｍｇ（ジェムシタビン）、５４１ｍｇ（ＺＤ６１２６）および４４３ｍｇ（ジェムシタビン＋ＺＤ６１２６）の平均重量に達した。リンパ節転移は、対照の１０／１０およびジェムシタビン被処置動物の１０／１０に存在したが、ＺＤ６１２６または組合せ処置の動物の、それぞれ、２／８および３／８だけが、リンパ節転移を示した。腹膜癌腫症は、対照動物の７／１０に存在したが、ＺＤ６１２６単独かまたはＺＤ６１２６およびジェムシタビンで処置された動物では０／８であった。
【国際調査報告】
2006504722.tif 000004
2006504722.tif 000005