(57)【要約】【課題】濃縮ステップを含むクロマトグラフィ用の方法および装置を提供する。【解決手段】抽出ゾーンすなわちゾーンＩまたはラフィネートゾーンすなわちゾーンＩＩＩからの出口で、（ｉ）上記ゾーンからの出口流量の少なくとも一部がドローオフされるステップと、（ｉｉ）上記部分が濃縮されるステップと、（ｉｉｉ）濃縮された部分が少なくとも部分的に再注入されるステップと、を含む少なくとも２つの分画を生成する多層カラムクロマトグラフィ分離方法を提供する
2006504942.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも２つの分画を生成する多層カラムクロマトグラフィ分離方法であって、抽出ゾーンすなわちゾーンＩまたはラフィネートゾーンすなわちゾーンＩＩＩからの出口で、
（ｉ）前記ゾーンからの出口流量の少なくとも一部がドローオフされるステップと、
（ｉｉ）前記部分が濃縮されるステップと、
（ｉｉｉ）前記濃縮された部分が少なくとも部分的に再注入されるステップと、
を含む多層カラムクロマトグラフィ分離方法。
【請求項２】
前記ゾーンからの前記出口流量の全体がドローオフされる請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記濃縮された部分は部分的に再注入される請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記濃縮された部分の５０％から９９．５％、好ましくは７０％から９８％が再注入される請求項３記載の方法。
【請求項５】
前記濃縮された部分はすべて再注入される請求項１または２に記載の方法。
【請求項６】
濃縮係数Ｆは、１．０から１０の間、好ましくは１．２５から５の間である請求項１乃至５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
ドローオフは、前記抽出ゾーンすなわちゾーンＩの下流で行われる請求項１乃至６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
クロマトグラフィ分離はＳＭＢ型であることを特徴とする請求項１乃至７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
クロマトグラフィ分離はバリコール型であることを特徴とする請求項１乃至７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
ｉ．複数の分離カラムと、
ｉｉ．カラムからの出口流量の少なくとも一部をドローオフするために前記カラムからの出口におけるドローオフ点と、
ｉｉｉ．前記部分を濃縮するための装置と、
ｉｖ．前記濃縮された部分を少なくとも部分的に再注入するために前記ドローオフ点直後にある再注入点と、
を具備するクロマトグラフィ機器。
【請求項１１】
前記ドローオフ点と前記再注入点との間に弁を具備する請求項１０記載の機器。
【請求項１２】
前記濃縮された部分の部分収集を具備する請求項１０または１１記載の機器。
【請求項１３】
前記濃縮装置はエバポレータである請求項１０乃至１２のいずれか１項に記載の機器。
【請求項１４】
前記複数の分離カラムはＳＭＢ型であることを特徴とする請求項１０乃至１３のいずれか１項に記載の機器。
【請求項１５】
前記複数の分離カラムはバリコール型であることを特徴とする請求項１０乃至１３のいずれか１項に記載の機器。
【請求項１６】
請求項１乃至９のいずれか１項に記載の方法を実行するための請求項１０乃至１５のいずれか１項に記載の機器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、改良された生産性を可能にする、クロマトグラフィ用の方法および装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
分取クロマトグラフィは、混合物、特に薬剤混合物を精製するための方法として使用される。たとえば、今日のクロマトグラフィ方法は、精製されるべき供給または混合物の２つまたは数個の「構成要素」の分離として、図式化することができる。溶剤およびクロマトグラフィ床を使用して、２つまたはそれ以上の分画が得られる。１つの特定のモードにおいて、２つの分画が得られ、一方は第１の「構成要素」を有し、他方は第２の「構成要素」を有する。２つの構成要素の一方が、よりまれではあるが両方が、求められているものである。
【０００３】
業界スケールで数種類のクロマトグラフィ技術が公知あり、多層カラムＳＭＢ（疑似移動床）および登録商標バリコール（Ｖａｒｉｃｏｌ）型を含む。
ＳＭＢ方法は、床および流体の逆流のシミュレーションを使用する必要があり、特に、ＵＯＰ（［特許文献１］、［特許文献２］及び［特許文献３］）によって当初開発された技術の適用によって顕著である。したがって、供給および溶出剤の導入の点は、周期的に変位され、抽出物およびラフィネートがドローオフされる点と同様である。変位は同期的であり、様々な供給点およびドローオフ点が同時に変位されることを意味する。
【特許文献１】米国特許第２，９８５，５８９号明細書
【特許文献２】米国特許第３，２９１，７２６号明細書
【特許文献３】米国特許第３，２６６，６０４号明細書
【０００４】
ＳＭＢとは根本的に異なるいわゆる登録商標バリコール方法は、様々な供給およびドローオフ点の非同期変位を使用する。この機器およびそれに関連する方法は、［特許文献４］に顕著に開示されていると言うことができる。その文献は、連続しておよびループに配列された、クロマトグラフィカラムのセットまたは吸収剤を含むクロマトグラフィカラムのセクションを有する機器に、それを含む混合物から少なくとも１つの構成要素を分離する方法を開示し、ループは少なくとも１つの供給注入点と、ラフィネートをドローオフするための点と、溶出剤を注入するための点と、抽出物をドローオフするための点と、を有し、その中で、クロマトグラフィゾーンは注入点およびドローオフ点の間で決定され、またはその逆であり、方法は、所与の時間期間の終わりで、すべての注入点およびドローオフ点が、ループを通って循環する主要流体の流れの方向に対して規定された所与の方向に、同一数のカラムまたはカラムセクションだけ、有利なことに１つのカラムまたはカラムセクションだけシフトされ、且つ、上記期間中に、様々な注入点およびドローオフ点がちょうどよいときに異なる点でシフトされ、それによって、上記異なる点によって画成されたゾーンの長さは可変であることを特徴とする。
【特許文献４】国際公開第００２５８８５号パンフレット
【０００５】
上記技術は両方とも、多層カラム方法を使用することを必要とし、その性能は、従来の精製技術（たとえば、結晶化、抽出等）と競争する方法に関しては限定要因である。
【０００６】
さらに、クロマトグラフィ方法の生産性は、一般に、クロマトグラフィキャリアの容量（キャリアの吸収部位の数）によって限定される。分取クロマトグラフィ用途の大半は、オーバーロードの効果が感知される注入条件を使用することを必要とする。注入される量は、キャリアの飽和の効果が注入される種の分離を限定する点まで最大限にされる。
【０００７】
精製された製品の同一純度でより高い生産性によって、または、同一の注入量で製品のより高い純度によって、多層カラムシステムの性能を改良する必要性が常にある。
【０００８】
［特許文献５］には、濃縮ステップを実施する多層カラム方法が開示されている。このステップは、供給処理量の少なくとも２倍に対応して循環する液体の一部をドローオフすることを必要とする。このドローオフ（再注入なし）は、供給を注入する直前に実施される。
【特許文献５】米国特許第５，３８７，３４７号明細書
【０００９】
その文献には、本発明を教示したり示唆したりするものは何もない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、したがって、抽出ゾーンすなわちゾーンＩまたはラフィネートゾーンすなわちゾーンＩＩＩからの出口で、（ｉ）上記ゾーンからの出口流量の少なくとも一部がドローオフされるステップと、（ｉｉ）上記部分が濃縮されるステップと、（ｉｉｉ）濃縮された部分が少なくとも部分的に再注入されるステップと、を含む少なくとも２つの分画を生成する多層カラムクロマトグラフィ分離方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
１つの実施の形態にしたがって、上記ゾーンからの出口流量の全体がドローオフされる。
【００１２】
別の実施の形態にしたがって、濃縮された部分は部分的に再注入される。
【００１３】
別の実施の形態にしたがって、濃縮された部分の５０から９９．５％、好ましくは７０から９８％が再注入される。あるいは、濃縮された部分はすべて再注入される。
【００１４】
１つの実施の形態にしたがって、濃縮係数Ｆは、１．１から１０の間、好ましくは１．２５から５の間である。
【００１５】
別の実施の形態にしたがって、ドローオフは、抽出ゾーンすなわちゾーンＩの下流で行われる。
【００１６】
１つの実施の形態において、クロマトグラフィ分離はＳＭＢ型である。
【００１７】
別の実施の形態において、クロマトグラフィ分離はバリコール型である。
【００１８】
また、（ｉ）複数の分離カラムと、（ｉｉ）カラムからの出口流量の少なくとも一部をドローオフするための上記カラムからの出口におけるドローオフ点と、上記部分を濃縮するための装置と、（ｉｉｉ）濃縮された部分を少なくとも部分的に再注入するためのドローオフ点直後にある再注入点と、を具備するクロマトグラフィ機器も提供される。
【００１９】
機器は、ドローオフ点と再注入点との間に弁を具備することが好ましい。
【００２０】
１つの実施の形態において、機器は、濃縮された部分の部分収集を具備する。
別の実施の形態にしたがって、濃縮装置はエバポレータである。
【００２１】
１つの実施の形態において、複数の分離カラムはＳＭＢ型である。
【００２２】
代替の実施の形態において、複数の分離カラムはバリコール型である。
【００２３】
装置は、本発明の方法を実行するために適合される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
本発明のさらなる特徴および利点は、次に、添付の図面を参照して下記に詳細に説明される。
【００２５】
図１を参照すると、従来の４ゾーン逆流方法すなわち「真の移動床（true moving bed）」が記載される。その原理によると、固体は、供給、溶出剤を導入するために且つ抽出物およびラフィネートをドローオフするために、固定点の間を閉鎖ループに連続的に回転する。次いで、下記の４ゾーンが弁別される。
【００２６】
ゾーン１：すべてが溶出剤ラインと抽出ラインとの間に位置する。
ゾーン２：すべてが抽出ラインと供給ラインとの間に位置する。
ゾーン３：すべてが供給ラインとラフィネートラインとの間に位置する。
ゾーン４：すべてがラフィネートラインと溶出剤ラインとの間に位置する。
【００２７】
固体流量は、システムを通して一定であるが、入口／出口流量を考慮すると、液体流量は、ゾーンに依存して変動する。ＱＩ、ＱＩＩ、ＱＩＩＩおよびＱＩＶは、ゾーンＩ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶそれぞれの流量である。
【００２８】
疑似移動床の原理は、上記に簡単に概説されており、複数カラムシステムにおける固定間隔で入口点および出口点をシフトすることによって作用する。この方法は、下記の主要特徴によって規定される。
１．入口／出口ラインの位置によって画成されたゾーン
２．１ゾーンあたりのカラムの固定数
３．固定された長さのゾーン
４．すべての入口／出口ラインの同期化変位
（特徴２、３および４は、疑似移動床が「真の移動床」の動作をシミュレートするという事実による。）
【００２９】
いわゆる登録商標バリコール方法において、基本的概念は、上記に検討された真の移動床を、ゾーン長さの経時的な変化を可能にする目的で、修正することである。
【００３０】
真の移動床とは対照的に、ゾーン長さはもはや固定されておらず、経時的に変化する。１つの実施の形態において、これらの変化は周期的であることが可能であり、そのため、システムは、所与の時間の後に、その元々の位置に戻る。（ゾーン長さの変化のため、「真」の移動床とは異なり、このシステムは静止ではなく、固体速度は、入口／出口ラインに対して一定ではない。）
【００３１】
登録商標バリコール方法が実施されるときには、ゾーン長さは１つのカラムによって連続的に振動し、１つのゾーン長さの増加は、次のゾーン長さの減少によって相殺されている。他の実施では、１つのゾーン長さの増加は、たとえば、対向するゾーンの減少によって相殺されるが、他の実施が可能である。
【００３２】
登録商標バリコールシステムと疑似移動床との間の差は、下記の通りである。
１．ゾーン長さは一定ではない。
２．１ゾーンあたりのカラムの数は、経時的に固定されていない。
３．入口／出口ラインは同時に変位されない。
４．登録商標バリコール方法によってシミュレートされる固体流量は、入口／出口ラインに対して一定ではない。
【００３３】
説明されたように、バリコール方法の好適な実施は周期的であり（期間Δｔ）、そのため、所与の時間の後に、このシステムはその元々の構成に戻る。この時間の間中、各ゾーンのカラムの数は変化し、商品目的のために、１ゾーンあたりのカラムの平均数を規定するのに有用でありうる。
＜Ｎｂ１＞：１期間中にゾーン１に含まれるカラムの平均数
＜Ｎｂ２＞：１期間中にゾーン２に含まれるカラムの平均数
＜Ｎｂ３＞：１期間中にゾーン３に含まれるカラムの平均数
＜Ｎｂ４＞：１期間中にゾーン４に含まれるカラムの平均数
【００３４】
同様に、疑似移動床システムは、
ＳＭＢ：Ｎｂ１／Ｎｂ２／Ｎｂ３／Ｎｂ４
によって表すことができる。
【００３５】
登録商標バリコールシステムは、
登録商標バリコール＜Ｎｂ１＞／＜Ｎｂ２＞／＜Ｎｂ３＞／＜Ｎｂ４＞
によって表すことができる。
【００３６】
（それにもかかわらず、１ゾーンあたりのカラムの数はＳＭＢシステムでは真の意味を持つが、平均数（一般に全体数ではない）は技術的な意味を持たず、単に、バリコール方法用の商品目的のために使用される。）
【００３７】
図２を参照すると、６カラムを具備する機器が記載される。ゾーンＩ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶは、上記に示されたように、注入およびドローオフの様々な点の間に画成される。本発明による機器は、カラムループに中断を有する。部分的なループ中断を有するのみも可能である。これは、典型的に、ドローオフ点と注入点との間に位置する弁を使用して処理することができる。ループが中断される点の上流に位置するカラムから出口で集められた流れは、たとえば蒸発過程を使用して、連続的にまたは不連続的に濃縮される。濃縮した溶液は、次いで部分的に（たとえば、５０から９９．５％の間、好ましくは７０〜９８％）または全体的に、中断点の下流にあるカラムへの入口に再注入される。この中断点は、方法のゾーンに対して同一位置を保護するために、定期的に切り替えられる。再注入速度は、分画に対して規定される。濃縮を行うことに鑑みて、ループの中断は、何であれいずれの点でループに既に中断を有するマルチカラム方法に加えることもできる。
【００３８】
使用される濃縮の方法にしたがって、集められ、濃縮され且つ再注入された溶液は、溶出剤の組成の再調整を必要とすることもある（たとえば、後者が純粋な溶剤ではない場合）。
【００３９】
図２の場合には、中断はゾーンＩの下流にある。この実施の形態は、クロマトグラフィキャリアで部位の数に競争的な飽和影響を与えるラングミュア型吸収等温線の特別な場合には顕著に有利である。次いで、集められた流れは濃縮され、部分的に下流のカラム内に再注入される（ゾーンＩＩへの入口）。再注入されない濃縮された流れの分画が集められる。これは、濃縮された抽出物に対応する（大半は精製された製品）。
【００４０】
例示された場合において（ゾーンＩのループ下流の中断）、新しい方法は、下記の濃縮された流れ濃縮速度Ｆによって特徴づけられる：
−Ｆ＝Ｃextconc／ＣoutZoneI（ＣextconcおよびＣoutZoneIは、それぞれ、集められた濃縮された抽出物の濃度およびゾーンＩからの出口流れの濃度である）。（Ｃextconcは、ゾーンＩＩへの入口への注入流れの濃度でもある）。
【００４１】
−溶出剤、供給およびラフィネートの流量：それぞれＱelu、ＱfeedおよびＱraf（従来の方法の抽出物流量はＱextである）。
−ゾーンＩＩへの入口流量、ＱII
−ゾーンＩからの出口流量、ＱI
【００４２】
集められた濃縮された抽出物流量（Ｑextconc）は、今や、下記のように、方法における材料バランスによって与えられる：
Ｑextconc＝（Ｑelu＋Ｑfeed−Ｑraf）／Ｆ＋ＱII＊（１／Ｆ−１）
（または、Ｑextconc＝ＱI／Ｆ−ＱIIでもある）
上記に示される再注入速度Ｔは下記によって与えられる：
Ｔ＝（ＱII＊Ｆ）／ＱI
（または、Ｔ＝１−（Ｑextconc＊Ｆ）／ＱI）ｑでもある）。この因子Ｆは、１．１から１０の間を変動してもよく、好ましくは１．２５から５の間である。
【００４３】
開示された方法によって２成分混合物の分離が可能である。これは、結果として、特に光学異性体の分離に適合され、または、２種の混合物を分離するように設計された他のいずれの適用に適合される。
【００４４】
方法は、３種以上の混合物にも適用されることができる。混合物は、次いで、新しい方法の各ステップで２つの分画に分離される。必要条件に依存して、新しい方法または別の方法によって、数個の精製ステップを実施することができる。
【００４５】
本発明による方法は、一般に連続的である。上記に与えられた流量は、経時的に一定である。
【００４６】
ある場合には、ほんのわずかの間に、溶出剤流量を同時に減少しながら、抽出物またはラフィネートの流量を減少するか停止するかに導かれる可能性もある。これは、下記の理由により、達成することができる。
【００４７】
−溶出剤を注入するためのラインおよび抽出物をドローオフするためのラインが同一点に位置するため（ゾーンＩのカラム数は一時的にゼロであり、これは、バリコール方法の場合には、カラム数が小さく、供給ラインおよびドローオフラインのオフセットが非同期的に行われるときに、発生する可能性がある）、抽出物の収集を減少するか停止することができ、溶出剤流量は同量だけ減少される。
【００４８】
−溶出剤を注入するためのラインおよびラフィネートをドローオフするためのラインは、同一点に位置する（ゾーンＩＶのカラム数は一時的にゼロである）。ラフィネート収集は減少するか停止することができ、溶出剤流量は同量だけ減少される。
【００４９】
これによって、ある場合には、減少するために収集されたものの稀釈は、それによって、方法の溶出剤消費を減少する（所与の量の製品を精製するために使用される溶剤の量）。
【００５０】
従来、方法に使用される溶出剤は、液体であっても、超臨界流体または臨界未満流体であっても、または、圧縮気体であってもよい。
【００５１】
本発明の方法は、いずれの種類のクロマトグラフィ方法に適用され、反応および分離を連結するものを含む。そのような方法の例は、［特許文献６］に開示されている。
【特許文献６】米国特許出願公開第２００１／００３１９０３号公報
【００５２】
下記の実施例は本発明を例示するが、その範囲を限定するものではない。
【００５３】
実施例１
ケトプロフェンの光学異性体の分離は、第１にＳＭＢを使用して第２に本発明の方法を使用して、行われた。新しい方法は、一定した生産性でより高い純度を得るか、または、一定の純度で生産性を上げることを可能にすることを示す。
【００５４】
分離は、２０μｍのキラルセルＯＪ（ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＪ）（ダイセル）で満たされた６つの１×１０ｃｍ直径のカラムを使用する連続多層カラムパイロットで行われる。溶出剤は、ヘキサン／ＩＰＡ／酢酸混合物９０／１０／０．５％ｖ／ｖであった。
【００５５】
溶出剤のラセミ溶解度は、周囲温度でおよそ２５ｇ／ｌであった。
【００５６】
分離は、２５°Ｃで発生し、抽出物およびラフィネート用に９９％の光学純度が目指された。
【００５７】
カラム分布は、ＳＭＢと本発明の方法との両方で、下記の通りであった。
−ゾーンＩで１カラム
−ゾーンＩＩで２カラム
−ゾーンＩＩＩで２カラム
−ゾーンＩＶで１カラム
ＳＭＢで得られた性能
条件は、下記表に与えられる。
【００５８】
【表１】
2006504942.tif 000003
【００５９】
切り替え期間は、１．０７分であった。
【００６０】
得られた光学純度は、１日あたり注入される２６．６ｇのラセミ化合物の生産性で、抽出物では９９．０％、ラフィネートでは９５．３％であった。
【００６１】
本発明の方法で得られた性能
ケースＡ
条件は、下記表に与えられる（ループは開いているため、再循環流量は示されない）。
【００６２】
【表２】
2006504942.tif 000004
【００６３】
切り替え期間は、１．０７分であった。
【００６４】
得られた光学純度は、１日あたり注入される２６．６ｇのラセミ化合物の生産性で、抽出物では９９．４％、ラフィネートでは９８．４％であった。同一生産性では、最適化されたＳＭＢ方法に比較して、抽出物純度およびラフィネート純度の両方で改良されたことに注目することができる。
【００６５】
ケースＢ
条件は、下記表に与えられる。
【００６６】
【表３】
2006504942.tif 000005
【００６７】
切り替え期間は、０．９５分であった。
【００６８】
得られた光学純度は、１日あたり注入される４０．７ｇのラセミ化合物の生産性で、抽出物では９９．１％、ラフィネートでは９５．５０％であった。ＳＭＢ方法に比較して、生産性が５０％増加し、ラフィネート純度のわずかな改良を伴うことに注目することができる。
【００６９】
下記表は、様々なゾーンの流量を要約する。
【００７０】
【表４】
2006504942.tif 000006
【図面の簡単な説明】
【００７１】
【図１】実際の連続的な逆流クロマトグラフィ方法：「真の移動床」の概略図である。
【図２】本発明の機器の概略図である。
【図１】
2006504942.tif 000007
【図２】
2006504942.tif 000008
【国際調査報告】
2006504942.tif 000009
2006504942.tif 000010
2006504942.tif 000011
2006504942.tif 000012