(57)【要約】【課題】心臓機械的機能不全を処置することを目的として、血行力学的機能を改善するための期外収縮後増強（ＰＥＳＰ）を効果的に生成するために送出される期外収縮刺激中に期外収縮間隔を制御するシステムおよび方法を提供する。【解決手段】期外収縮間隔の制御は、心筋組織の電気的復元特性の測定に基づく。活動電位持続期間に関連するパラメータは、異なる間隔の期外収縮刺激中に心臓から受け取られる電気信号から測定される。電気的復元状態は、測定された活動電位持続期間に関連するパラメータから求められる。動作用間隔は、測定された電気的復元に基づいて設定される。間隔を制御する方法は、電気的復元および／または期外収縮後に関するＰＥＳＰの機械的作用に基づいてＥＳＩを設定することをさらに含む。間隔を制御する方法は、電気的復元の大きさおよび機械的復元の大きさに基づいて動作用間隔を設定することを含む。
2006525079.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
心臓の電気活動に伴う信号を検知すること、
少なくとも２つの期外収縮間隔にわたる前記信号から活動電位持続期間に関するパラメータを測定すること、
該測定された活動電位持続期間に関するパラメータおよび既知の期外収縮間隔から、電気的復元の大きさを導出すること、及び、
前記電気的復元の大きさに基づいて期外収縮刺激治療の送出中に使用される動作用期外収縮間隔を調整すること、
を含む期外収縮刺激治療を提供する方法。
【請求項２】
複数の期外収縮間隔にわたる１つまたは複数の内因性期外収縮中あるいは１つまたは複数の誘発性期外収縮中の心筋細胞活動電位持続期間を測定すること、
複数の心周期にわたる電位図または心電図から活性化−回復間隔を測定すること、
該測定された活性化−回復間隔および前記複数の期外収縮間隔または複数の拡張間隔から電気的復元曲線を構築すること、及び、
初期動作用期外収縮間隔を、前記構築された電気的復元曲線上の所望の動作ポイントに、または、前記電気的復元曲線の急峻相とプラトー相の間の移行部に設定すること、
を含む期外収縮刺激治療を提供する方法。
【請求項３】
心臓の電気活動に伴う信号を検知する手段と、
少なくとも２つの期外収縮間隔にわたる前記信号から活動電位持続期間に関するパラメータを測定する手段と、
該測定された活動電位持続期間に関するパラメータおよび既知の期外収縮間隔から、電気的復元の大きさを導出する手段と、
前記電気的復元の大きさに基づいて期外収縮刺激治療の送出中に使用される動作用期外収縮間隔を調整する手段、
とを備える期外収縮刺激治療を提供する装置。
【請求項４】
複数の期外収縮間隔にわたる１つまたは複数の内因性期外収縮中あるいは１つまたは複数の誘発性期外収縮中の心筋細胞活動電位持続期間を測定する手段と、
複数の心周期にわたる電位図または心電図から活性化−回復間隔を測定する手段と、
該測定された活性化−回復間隔および前記複数の期外収縮間隔または複数の拡張間隔から電気的復元曲線を構築する手段と、
初期動作用期外収縮間隔を、前記構築された電気的復元曲線上の所望の動作ポイントに、または、前記電気的復元曲線の急峻相とプラトー相の間の移行部に設定する手段と、
を備える期外収縮刺激治療を提供する装置。
【請求項５】
複数の期外収縮間隔にわたる１つまたは複数の内因性期外収縮中あるいは１つまたは複数の誘発性期外収縮中の心筋細胞活動電位持続期間を測定する命令と、
複数の心周期にわたる電位図または心電図から活性化−回復間隔を測定する命令と、
該測定された活性化−回復間隔および前記複数の期外収縮間隔または複数の拡張間隔から電気的復元曲線を構築する命令と、
初期動作用期外収縮間隔を、前記構築された電気的復元曲線上の所望の動作ポイントに、または、前記電気的復元曲線の急峻相とプラトー相の間の移行部に設定する命令と、
を含む、プログラム可能なプロセッサに期外収縮刺激を送出する方法を実施させるコンピュータ可読媒体。
【請求項６】
心臓の電気活動に伴う信号を検知する命令と、
少なくとも２つの期外収縮間隔にわたる前記信号から、活動電位持続期間に関するパラメータを測定する命令と、
該測定された活動電位持続期間に関するパラメータおよび既知の期外収縮間隔から、電気的復元の大きさを導出する命令と、
前記電気的復元の前記大きさに基づいて期外収縮刺激治療の送出中に使用される動作用期外収縮間隔を調整する命令と、
を含む、プログラム可能なプロセッサに期外収縮刺激を送出する方法を実施させるコンピュータ可読媒体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、包括的に、心臓刺激デバイスの分野に関し、より具体的には、期外収縮刺激を送出して、心臓機械的機能不全(insufficiency)の処置時に血行力学的機能を改善するための期外収縮後増強(post-extra systolic potentiation)を達成するためのデバイスおよび方法に関する。特に、デバイスおよび方法は、心筋の電気的復元を測定し、かつ電気的復元測定に基づいて期外収縮刺激のタイミングを調整することが可能である。
【背景技術】
【０００２】
期外収縮後増強（ＰＥＳＰ）は、内因性収縮か、ペーシング誘発性収縮のいずれかの直後に送出される期外収縮刺激に続く拍動に関して心臓の機械的機能の増強をもたらす心臓心筋細胞の特性である。増強した機械的機能の大きさは、先行する内因性収縮またはペーシングされた収縮に対する期外収縮のタイミングに大きく依存する。正確にタイミング調整されると、期外収縮刺激パルスは、心臓の電気的脱分極を生じるが、付随する機械的収縮が無くなるか、または、実質的に弱まる。参照によりその全体が本明細書に援用される、Bennett他に発行された同一譲受人に譲渡された米国特許第５，２１３，０９８号に詳細に述べられるように、期外収縮後拍動と呼ばれる、後続の心周期の収縮性は増加する。
【０００３】
ＰＥＳＰのメカニズムは、心筋細胞内でのカルシウム循環に関連すると考えられる。期外収縮は、筋小胞体（ＳＲ）からの制限されたカルシウム放出を始動する。期外収縮に応答して放出される制限された量のカルシウムは、心臓の正常な機械的収縮を引き起こすのに十分ではない。期外収縮後、ＳＲは、カルシウムを取り込み続け、その結果、後続の脱分極（複数可）が、ＳＲから大量のカルシウム放出を引き起こし、活発な心筋細胞収縮をもたらす。
【０００４】
先述したように、期外収縮後拍動に関する機械的増大(augmentation)の程度は、期外収縮間隔（ＥＳＩ）と呼ばれる第１脱分極に続く期外収縮のタイミングに大きく依存する。ＥＳＩが長過ぎる場合、期外収縮刺激に応答して正常な機械的収縮が起こるため、ＰＥＳＰ作用は達成されない。ＥＳＩが短縮されると、ＥＳＩが生理的不応期より少し長くなる時に、最大の作用に達する。電気的脱分極は、機械的収縮が無い状態か、または、収縮が実質的に弱まった状態で起こる。ＥＳＩが短か過ぎると、刺激は、絶対不応期内に入り、脱分極は起こらない。
【０００５】
先に引用したBennett特許は、一般に、うっ血性心不全または他の心機能不全の処置のための期外収縮後増強刺激器を開示する。心臓性能指数は、心臓の性能を監視するのに採用されるセンサから生成され、心臓応力指数は、心臓筋肉応力を監視するのに採用されるセンサから生成される。心臓性能指数と心臓応力指数のいずれか、または、それら両方は、ＰＥＳＰ刺激の送出を制御する時に使用することができる。参照によりその全体が本明細書に援用される、Deno他に発行されたＰＣＴ公開ＷＯ０２／０５３０２６は、期外収縮後増強刺激を送出する埋め込み可能医療デバイスを開示する。ＰＥＳＰ刺激は、心不全の状態を示す１つまたは複数のパラメータが、収縮性の増加、緩和時間の減少、および心拍出量の増加から利益を得るように心臓の状況が進行したことを示す時に、心臓収縮を強めるために採用される。参照によりその全体が本明細書に援用される、Darwish他に発行されたＰＣＴ公開ＷＯ０１／５８５１８は、一般に、複数の心室部位にパルス対を適用することによって、心臓の性能を改善する電気心臓刺激器を開示する。複数部位のペーシング対は、酸素消費を増加させることなく一回拍出仕事量(stroke work)を増加させるように提案され、心臓の複数の部位において電気的活動のタイミングを同期化することによって、不整脈の発生の可能性を減らす。
【０００６】
参照した米国特許第５，２１３，０９８号に示されるように、ＰＥＳＰ刺激に伴う１つのリスクは、不整脈の誘発である。期外収縮パルスが、受攻期中に心臓細胞に送出される場合、不整脈になり易い患者において頻脈または細動を誘発するリスクが高い。受攻期は、本明細書で「回復相」とも呼ばれる、活動電位の再分極相および再分極相の直後の期間を包含する。受攻期中に、心臓細胞膜は、一時的に過剰に興奮性となる。したがって、ＰＥＳＰの特性は、何十年にわたって知られてきたが、リスクが認識されているため、心臓の機械的機能を改善するための心臓刺激治療におけるＰＥＳＰの適用は、臨床的には実現されていない。
【０００７】
電気的復元は、第１心臓収縮と期外収縮の間に起こる様々な拡張間隔を有する活動電位持続期間の変化の間の関係である。復元は、期外収縮の開始時刻に関する心臓組織の回復特性を反映する。電気的復元曲線は、或る範囲の期外収縮間隔にわたって活動電位持続期間を測定することによって構築することができる。曲線は、最初は、非常に急峻であり、短い期外収縮間隔が、活動電位持続期間の大幅な短縮をもたらす。最初の急峻部分の後、長い期外収縮間隔において、ＡＰＤが最大に達する時にプラトーに達する。人の心室心筋で測定された復元曲線は、プラトー相の前に２相性の「こぶ」を有することがわかっている。ＲＫと呼ぶ期外収縮間隔の全体の範囲にわたる電気的復元曲線の傾斜、または、ＲＳと呼ぶ曲線の最も急峻な部分の傾斜は、期外収縮間隔の変化に対するＡＰＤ変化の反応性の大きさとして使用することができる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
臨床電気生理学的研究中に、患者の不整脈についての傾向を指示する、心室不整脈が誘発できるかどうかを判定するために、早期(premature)心室刺激が適用される。短縮した拡張間隔において起こる期外収縮から生じる短縮した活動電位持続期間は、心筋の不応性を変え、リエントラントな脱分極用の経路を供給すると考えられている。活動電位持続期間のばらつき(dispersion)および不応性の増加は、不整脈のリスクの増加を伴う。他の研究者等の報告によれば、短い間隔で送出された早期刺激は、細動に対する感受性を非常に高めるように、心室にわたる再分極および再分極勾配の向きのばらつきを増加させる。電気的復元のばらつき、すなわち、異なる心筋部位における期外収縮間隔の変化に対する活動電位持続期間の反応の差は、期外収縮に応答して活動電位のばらつきおよび回復のばらつきの実質的な変化を引き起こす可能性がある。したがって、早期刺激は、不応性の不均一性の増加によって、不整脈のための基盤を作成する可能性がある。病んだ心筋において、早期心室期外刺激後の活動電位持続期間の過剰な短縮と復元特性の変化とが組み合わされることにより、さらに、催不整脈性基盤が引き起こされる場合がある。
【０００９】
したがって、期外収縮後拍動に関して心機能の機械的増強を達成するために期外収縮刺激を送出する時に、活動電位持続期間の過剰な短縮および活動電位持続期間および不応性のばらつきの増加を生じる期外収縮間隔を回避することが重要である。安全に送出されると、ＰＥＳＰの機械的作用は、有利には、心不全の患者等の、心臓機械的機能不全を患う多数の患者に利益を与えることができる。そのため、活動電位持続期間の過剰な短縮による、不応性のばらつきの増加を回避する、期外収縮刺激中に期外収縮刺激のタイミングを制御する方法が必要とされる。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、心臓機械的機能不全の処置のために、期外収縮後増強（ＰＥＳＰ）を効果的に生成するために送出される期外収縮刺激治療中の期外収縮間隔（ＥＳＩ）を制御するシステムおよび方法を提供する。好ましい一実施形態では、ＥＳＩは、心筋組織の電気的復元特性の測定に基づいて制御される。したがって、システムは、電気刺激パルスを心臓に送出するとともに、心臓から電気心臓信号を受け取り、かつ処理するための、埋め込み可能医療デバイスおよび関連するリード線システムを含む。システムはさらに、不整脈検出および治療送出能力を含んでもよい。一部の実施形態では、システムはさらに、期外収縮中におよび／または期外収縮後心拍動中に心筋収縮の強度を評価するために、心臓の血行力学的機能すなわち収縮性機能を測定する１つまたは複数の生理的センサを含む。
【００１１】
ＥＳＩを制御する方法は、複数の異なるＥＳＩで起こる、内因性期外収縮、または、刺激誘発性期外収縮中に、心臓から受け取られる電気信号から、心筋細胞活動電位持続期間に関連するパラメータを測定することを含む。測定された期外収縮活動電位持続期間に関連するパラメータから、電気的復元の大きさが求められる。好ましい一実施形態では、活動電位持続期間に関連するパラメータは、ＥＧＭ信号または皮下ＥＣＧ信号から測定される活性化−回復間隔（ＡＲＩ）である。電気的復元曲線は、複数のＥＳＩまたは拡張間隔（ＤＩ）で起こる、期外収縮中に測定されるＡＲＩから構築される。ＥＳＳ中の動作用ＥＳＩは、電気的復元曲線上の所望の動作ポイントに従って設定される。好ましくは、動作ポイントは、電気的復元曲線のプラトー部分に沿ってか、または、活動電位の過剰な短縮に伴う急峻な相と電気的復元曲線のプラトー相の間の移行ポイントに位置する。
【００１２】
ＥＳＩについて初期動作ポイントを設定した後、短縮したＥＳＩにおける活動電位持続期間に関連するパラメータの定期的な測定に基づいて、拍動ごとか、または、他のより少ない頻度で期外収縮中に測定される活動電位持続期間に関連するパラメータの急激な変化に基づいて、１次収縮中に測定される活動電位持続期間に関連するパラメータと、拍動ごとか、または、他のより少ない頻度で期外収縮中に測定される活動電位持続期間に関連するパラメータとの間の関係の変化に基づいて、および／または、電気的復元曲線の傾斜または他の被測定特徴部である場合がある電気的復元の指数の変化に基づいて、ＥＳＩの調整を行うことができる。
【００１３】
代替の一実施形態では、ＥＳＩを制御する方法は、電気的復元の大きさに基づいて動作用ＥＳＩを設定することを含み、期外収縮後に対する機械的ＰＥＳＰ作用を最大にするために、電気的復元測定に従って設定された安全限界内に動作用ＥＳＩを調整することをさらに含む。機械的ＰＥＳＰ作用は、心筋収縮性能または心臓の血行力学的性能または代謝状態に比例する信号を生成することが可能な生理的センサから求められる。
【００１４】
さらに別の代替の実施形態では、ＥＳＩを制御する方法は、電気的復元の大きさおよび／または機械的復元の大きさに基づいて動作用ＥＳＩを設定することを含む。機械的復元は、複数のＥＳＩにおいて起こる期外収縮に対する機械的反応を求めることによって測定される。機械的反応は、心筋収縮性能に比例する信号を生成することが可能な生理的センサから測定される。最適な動作用ＥＳＩは、好ましくは、最大の機械的ＰＥＳＰ作用を達成するために、期外収縮刺激に対する心筋の機械的反応を最小にする。
【００１５】
さらに別の実施形態では、様々な心拍数について、電気的復元曲線または電気的復元測定パラメータの系列を生成することによってＥＳＩの「ルックアップ」テーブルが編集される。複数の心拍数ゾーンについてのＥＳＩが、対応する復元曲線上の所望の動作ポイントとして記憶される。ＥＳＳ治療送出中に、ＥＳＩは、心拍数またはペーシングレートが変わると、「ルックアップ」テーブル値に従って調整される。
【００１６】
さらに別の実施形態では、ＥＳＳ治療の制御は、電気的復元の空間的ばらつきの増加を監視することを含む。復元のばらつきが増加する場合、不整脈のリスクが増加するのを回避するために、ＥＳＩが調整されるか、または、ＥＳＳ治療が中止されてもよい。
【００１７】
本発明は、有利には、ＰＥＳＰによる機械的機能の増強の利益が、不整脈のリスクを増加させることなく、心臓の機械的機能不全のための臨床的処置において実現されるように、期外収縮刺激が安全に送出されることを可能にする。
【００１８】
本発明は、期外収縮後増強（ＰＥＳＰ）を達成するために、電気刺激治療を送出するための埋め込み可能なシステムを提供することを対象とし、本明細書で「期外収縮刺激」（ＥＳＳ）と呼ばれる電気刺激治療のタイミングが、心筋組織の測定される電気的復元特性に基づいて制御される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
図１Ａは、本発明を実施することができる例示的な埋め込み可能医療デバイス（ＩＭＤ）の図である。ＩＭＤ１０は、３本の心臓リード線６、１５、および１６によって患者の心臓に結合される。ＩＭＤ１０は、心臓電気信号を受け取り、処理し、ＥＳＳ用の電気刺激パルスを送出することが可能であり、さらに、心臓ペーシング、カーディオバージョン、およびディフィブリレーションが可能であってもよい。ＩＭＤ１０は、３心腔または４心腔において検知し、かつ刺激するために電極を配置するのに使用される、右心室リード線１６、右心房リード線１５、および冠状静脈洞リード線６の近位端を受け入れるコネクタブロック１２を含む。
【００２０】
図１Ａにおいて、右心室リード線１６は、右心室心臓信号を検知し、かつ右心室における電気刺激治療を送出するために、その遠位端が右心室内にあるように配置され、電気刺激治療は、少なくともＥＳＳを含み、心臓徐脈ペーシング、心臓再同期化治療、カーディオバージョンおよび／またはディフィブリレーションを含んでもよい。これらの目的のために、右心室リード線１６は、リング電極２４、電極ヘッド２８内に伸縮自在にオプションで搭載された先端電極２６、およびコイル電極２０を装備しており、電極のそれぞれは、リード線１６の本体内の絶縁導体に接続される。絶縁導体の近位端は、ＩＭＤ１０に電気接続を提供するために、リード線１６の近位端で、分岐コネクタ１４によって保持される対応するコネクタに結合される。
【００２１】
右心房リード線１５は、その遠位端が、右心房および上大静脈に近接するように配置される。リード線１５は、右心房において検知および電気刺激治療を提供するために、リング電極２１、電極ヘッド１９内に伸縮自在にオプションで取り付けられた先端電極１７、およびコイル電極２３を装備しており、電気刺激治療は、心房ＥＳＳ、および／または、他の心臓ペーシング治療、カーディオバージョンおよび／またはディフィブリレーション治療を含んでもよい。ＰＥＳＰの１つの用途において、心室充満に対する心房の寄与を改善するために、心房にＥＳＳが送出される。心房腔と心室腔の両方において、ＰＥＳＰ作用を達成するために、心房ＥＳＳ刺激パルスから生じる期外収縮脱分極は、心室に伝導されてもよい。リング電極２１、先端電極１７、およびコイル電極２３はそれぞれ、右心房リード線１５の本体内の絶縁導体に接続される。各絶縁導体は、分岐コネクタ１３によって保持されるコネクタにその近位端を結合される。
【００２２】
冠状静脈洞リード線６は、冠状静脈洞および大心臓静脈を介して心臓の左側の血管系内に進む。冠状静脈洞リード線６は、コイル電極２０か、カーディオバージョン治療およびディフィブリレーション治療のために電気ショックを送出するためのコイル電極２３のいずれかと組み合わされて用いられる場合があるディフィブリレーションコイル電極８を有するように、図１Ａの実施形態に示される。冠状静脈洞リード線６はまた、機能を検知し、かつ心臓の左心室におけるＥＳＳならびに他の心臓ペーシング治療を送出するための、遠位先端電極９およびリング電極７を装備する。コイル電極８、先端電極９、およびリング電極７はそれぞれ、近位分岐コネクタ４への接続を提供する、リード線６の本体内の絶縁導体に結合される。代替の実施形態では、リード線６はさらに、左心房の検知および刺激機能のために配置されたリング電極を含み、刺激機能は、心房ＥＳＳおよび／または他の心臓ペーシング治療を含んでもよい。
【００２３】
電極１７および２１、電極２４および２６、ならびに電極７および９は、一般に「先端−リング」構成と呼ばれる２極対として、または、一般に「筐体(can)」または「ケース」電極と呼ばれる不関電極としての役割を果たす、デバイスハウジング１１を有する単極構成で個別に、検知および刺激において用いられてもよい。ＩＭＤ１０は、好ましくは、高電圧カーディオバージョン治療およびディフィブリレーション治療を送出することが可能である。したがって、デバイスハウジング１１はまた、心房または心室のディフィブリレーションのために、１つまたは複数のディフィブリレーションコイル電極８、２０、または２３と組み合わされる皮下ディフィブリレーション電極としての役割を果たしてもよい。
【００２４】
本発明に従って電気的復元を測定するために、活動電位持続期間に関連するパラメータは、検知された心臓電気信号から、好ましくは、検知されたＥＧＭ信号から、様々な期外収縮間隔で測定される。ＥＧＭ信号は、２極「先端−リング」検知ベクトル、単極先端−筐体検知ベクトル、単極先端−コイル検知ベクトルまたはリング−コイル検知ベクトル、あるいは、かなり大域的なコイル−筐体検知ベクトルから検知されてもよい。検知されたＥＧＭのＱＲＳ信号上の基準ポイントは、心筋活性化時刻を特定するのに使用され、Ｔ波上の基準ポイントは、心筋回復時刻を特定するのに使用される。本明細書で「活性化−回復間隔」すなわちＡＲＩと呼ばれる、活性化と回復の間隔は、心筋細胞の活動電位持続期間の推定値として求められる。ＡＲＩは、以下でさらに詳細に述べるように、ＥＳＳが送出されることになる部位において、または、１つまたは複数の代替の電気的復元監視部位において測定することができる。
【００２５】
交互(alternate)リード線システムが図１Ａに示す３本のリード線システムと置き換えられてもよいことが認識される。たとえば、電気的復元を測定するために、および、ＥＳＳを送出するために、活動電位持続期間に関連する信号が求められる心臓電気信号を検知するように、１本または複数本の単極、２極、および／または多極リード線を含むリード線システムが構成されてもよい。期外収縮刺激は、心臓内の１つまたは複数の部位において送出されてもよいことが考えられる。したがって、リード線システムは、複数の心臓部位で復元を測定し、かつ複数の部位で期外収縮刺激を送出するために心臓電気信号を検知するようになっていてもよく、複数の部位は、１つまたは複数の心腔内に位置してもよい。皮下ＥＣＧ電極が埋め込み可能なシステム内に含まれる可能性があること、および、ＥＣＧ信号から求められる活動電位持続期間に関連するパラメータが、電気的復元の測定時に使用されてもよいことが、さらに考えられる。
【００２６】
図１Ｂは、患者の心臓内に埋め込まれたリード線のセットに結合した代替のＩＭＤの図である。図１Ｂでは、ＩＭＤハウジング１１は、開口３０および３２を有する、ハウジング１１の少なくとも一部を覆う絶縁性被覆３５を備える。非絶縁開口３０および３２は、電気的復元を測定するために、本発明に従って使用することができる、大域的なＥＣＧ信号を検知するための皮下電極としての役割を果たす。ＥＣＧの皮下測定用の電極を有する埋め込み可能なシステムは、参照によりその全体が本明細書に援用される、Kleinに発行された同一譲受人に譲渡された米国特許第５，９８７，３５２号に全体が開示される。代替の実施形態では、デバイスハウジング１１上に組み込まれる、および／または、ＩＭＤ１０から延びる皮下リード線上に配置される複数の皮下電極は、電気的復元を測定するための複数の皮下ＥＣＧ検知ベクトルを取得するのに使用されてもよい。埋め込み可能なモニタにおける複数電極のＥＣＧ検知は、参照によりその全体が本明細書に援用される、Yomtov他に発行された米国特許第５，３１３，９５３号に記載される。
【００２７】
特定の多腔ＩＭＤおよびリード線システムが、図１Ａおよび図１Ｂに示されるが、本発明に含まれる方法(methodology)は、心臓電気信号を検知し、処理し、かつ内因性心拍数、または、ペーシングされた心拍数に対して制御された時間間隔で電気刺激パルスを送出することが可能な、他の単腔、２腔、または多腔ＩＭＤと共に使用するようになっていてもよい。こうしたＩＭＤは、オプションで、徐脈ペーシング、心臓再同期化治療、抗頻脈ペーシング等の他の電気刺激治療送出能力を含み、好ましくは、不整脈検出およびカーディオバージョンおよび／またはディフィブリレーション能力を含む。
【００２８】
ＩＭＤ１０の機能略図が図２Ａに示される。この図は、本発明が具体化される場合があるデバイスのタイプの例示として考えられるべきであり、制限的なものとして考えられるべきでない。図２Ａに示す開示される実施形態は、マイクロプロセッサ制御式デバイスであるが、本発明の方法はまた、専用デジタル回路機構を使用するデバイス等の他のタイプのデバイスで実施されてもよい。
【００２９】
図１Ａに示す電極システムに関して、ＩＭＤ１０は、リード線６、１５、１６への電気接続を達成する複数の接続端子およびそれぞれの電極を備える。接続端子３１１は、単極刺激または検知の間に不関電極として用いるために、ハウジング１１への電気接続を提供する。接続端子３２０、３１０、３１８は、それぞれ、コイル電極２０、８、２３への電気接続を提供する。これらの接続端子３１１、３２０、３１０、３１８のそれぞれは、高電圧出力回路２３４に結合されて、１つまたは複数のコイル電極８、２０、２３、ならびに、オプションで、ハウジング１１を用いて、心臓に高エネルギーショックパルスを送出するのを容易にする。ハウジング１１およびそれぞれのコイル電極２０、８、２３が、ＩＭＤ１０の種々の検知および刺激機能のために所望の構成で選択されるように、接続端子３１１、３２０、３１０、３１８はさらに、スイッチマトリクス２０８に接続される。
【００３０】
接続端子３１７、３２１は、右心房に配置される先端電極１７およびリング電極２１への電気接続を提供する。接続端子３１７、３２１はさらに、Ｐ波等の心房信号を検知する心房センス増幅器（ＡＭＰ）２０４に結合される。接続端子３２６、３２４は、右心室に配置される先端電極２６およびリング電極２４への電気接続を提供する。接続端子３０７、３０９は、冠状静脈洞に配置される先端電極９およびリング電極７への電気接続を提供する。それぞれ、右心室信号および左心室信号を検知するために、接続端子３２６、３２４はさらに、右心室（ＲＶ）センス増幅器（ＡＭＰ）２００に結合され、接続端子３０７、３０９はさらに、左心室（ＬＶ）センス増幅器（ＡＭＰ）２０１に結合される。心房センス増幅器２０４ならびにＲＶセンス増幅器２００およびＬＶセンス増幅器２０１は好ましくは、調整可能な検知閾値を有する自動利得制御式増幅器の形をとる。ＲＶセンス増幅器２００およびＬＶセンス増幅器２０１および心房センス増幅器２０４の全体の動作は、参照によりその全体が本明細書に援用される、Keimel他による米国特許第５，１１７，８２４号に開示される動作に対応してもよい。一般に、心房センス増幅器２０４によって受信される信号が、心房検知閾値を越える時はいつでも、出力信号ライン２０６上に信号が生成される。Ｐ波は通常、心房レートを検出する時に使用するために、Ｐ波検知閾値に基づいて検知される。ＲＶセンス増幅器２００またはＬＶセンス増幅器２０１によって受信される信号が、それぞれ、ＲＶ検知閾値またはＬＶ検知閾値を越える時はいつでも、対応する出力信号ライン２０２または２０３上に信号が生成される。Ｒ波は通常、心室レートを検出する時に使用するために、Ｒ波検知閾値に基づいて検知される。
【００３１】
本発明の一実施形態では、心室センス増幅器２００、２０１は、Ｒ波およびＴ波を検知する別個の専用センス増幅器を含んでもよく、各増幅器は、心筋の活性化および回復時刻の検出のために調整可能な検知閾値を使用する。心筋の活性化および回復時刻は、以下でより詳細に述べるように、電気的復元を評価するために、活動電位持続期間に関連するパラメータとして活性化回復間隔（ＡＲＩ）を測定する時に使用される。心筋活性化時刻は、活性化時刻検知閾値を超える信号が、ＲＶセンス増幅器２００またはＬＶセンス増幅器２０１に含まれるＲ波センス増幅器によって受け取られる時に測定されてもよく、それにより対応する活性化時刻センス信号を、それぞれ、信号ライン２０２または２０３上に生成させる。同様に、回復時刻は、回復時刻検知閾値を超える信号が、ＲＶセンス増幅器２００またはＬＶセンス増幅器２０１に含まれるＴ波センス増幅器によって受け取られる時に測定されてもよく、それにより対応する回復時刻センス信号を、それぞれ、信号ライン２０２または２０３上に生成させる。
【００３２】
スイッチマトリクス２０８を用いて、デジタル信号解析で使用するために、利用可能な電極のうちのどれが広帯域増幅器（ＡＭＰ）２１０に結合されるかが選択される。電極の選択は、アドレス／データバス２１８を介してマイクロプロセッサ２２４によって制御される。選択された電極構成は、ＩＭＤ１０の、種々の検知、ペーシング、カーディオバージョン、ディフィブリレーション、およびＥＳＳ機能について所望されるように変わってもよい。帯域増幅器２１０に結合するために選択される電極からの信号は、マルチプレクサ（ＭＵＸ）２２０に供給され、その後、ダイレクトメモリアクセス回路（ＤＭＡ）２２８の制御下でランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）２２６に記憶するために、Ａ／Ｄ変換器２２２によってマルチビットデジタル信号に変換される。マイクロプロセッサ２２４は、デジタル信号解析技法を使用して、ランダムアクセスメモリ２２６に記憶されたデジタル化信号を特徴付けし、当該技術分野で知られている多くの信号処理方法の任意の方法を使用して、患者の心調律を認識し分類する。本発明によれば、選択されたＥＧＭ（または、利用可能であれば皮下ＥＣＧ信号）のデジタル信号解析が、マイクロプロセッサ２２４によって実施されて、電気的復元を測定するためのＡＲＩが導出される。
【００３３】
埋め込み可能抗不整脈デバイスでは従来そうであるように、テレメトリ回路３３０は、アンテナ３３２によって、外部プログラマからダウンリンクテレメトリを受信し、外部プログラマへアップリンクテレメトリを送出する。プログラマへアップリンクされるべきデータおよびテレメトリ回路用の制御信号は、アドレス／データバス２１８を介してマイクロプロセッサ２２４によって供給される。受信されたテレメトリは、マルチプレクサ２２０を介してマイクロプロセッサ２２４に供給される。埋め込み可能デバイスでの使用について知られている多くのタイプのテレメトリシステムが使用されてもよい。図２Ａに示す回路機構の残りは、ＥＳＳ、心臓ペーシング、カーディオバージョンおよびディフィブリレーション治療を提供するのに専用の回路機構の例示的な一実施形態である。タイミングおよび制御回路２１２は、プログラム可能デジタルカウンタを含み、プログラム可能デジタルカウンタは、ＥＳＳ、種々の単腔、２腔または多腔ペーシングモード、あるいは、心房または心室に送出される抗頻脈ペーシング治療と関連する基本時間間隔を制御する。タイミングおよび制御回路２１２はまた、マイクロプロセッサ２２４の制御下で心臓刺激パルスの振幅を求める。
【００３４】
ペーシングの間に、タイミングおよび制御回路２１２内の補充間隔カウンタは、それぞれ、ライン２０２、２０３、２０６上の信号によって示されるＲＶ Ｒ波（Ｒ ＯＵＴ）、ＬＶ Ｒ波（Ｒ ＯＵＴ）または心房Ｐ波（Ｐ ＯＵＴ）を検知するとリセットされる。選択されたペーシングモードに従って、ペーシングパルスが、心房出力回路２１４、右心室出力回路２１６、および左心室出力回路２１５によって生成される。補充間隔カウンタは、ペーシングパルスが生成されるとリセットされ、それによって、徐脈ペーシング、心臓再同期化治療、および抗頻脈ペーシングを含む心臓ペーシング機能の基本タイミングを制御する。
【００３５】
補充間隔の持続期間は、アドレス／データバス２１８を介してマイクロプロセッサ２２４によって求められる。検知されたＲ波またはＰ波によってリセットされた時の補充間隔カウンタに存在するカウント値を用いて、種々の不整脈の発生を検出するためのＲ−Ｒ間隔およびＰ−Ｐ間隔を測定することができる。
【００３６】
本発明によれば、タイミングおよび制御回路２１２はさらに、内因性収縮の検知か、ペーシング誘発性収縮の検知のいずれかに続く、選択された期外収縮間隔（ＥＳＩ）での期外収縮刺激の送出を制御する。ＩＭＤ１０による期外収縮刺激の送出の制御時に使用されるＥＳＩは、以下でより詳細に述べるように、好ましくは、電気的復元の測定値に基づいてＩＭＤ１０によって自動的に調整される。出力回路２１４、２１５、２１６は、スイッチマトリクス２０８を介して、心臓ペーシング治療およびＥＳＳを送出するための所望の刺激電極に結合される。マイクロプロセッサ２２４は、マイクロプロセッサ２２４の動作を制御する記憶式プログラムがその中に存在する関連するＲＯＭを含む。メモリ２２６の一部は、不整脈を予測するか、または、診断するためにマイクロプロセッサ２２４によって解析するために、一連の測定されたＲ−Ｒ間隔またはＰ−Ｐ間隔を保持することが可能な複数の再循環バッファとして構成されてもよい。
【００３７】
頻脈の検出に応答して、検出された頻脈のタイプに従って、マイクロプロセッサ２２４からの療法をタイミングおよび制御回路２１２にロードすることによって、抗頻脈ペーシング治療を送出することができる。より高い電圧のカーディオバージョンまたはディフィブリレーションパルスが必要とされる場合、マイクロプロセッサ２２４は、カーディオバージョンおよびディフィブリレーション制御回路（ＣＶ／ＤＥＦＩＢ制御）２３０を始動して、高電圧充電制御ライン２４０の制御下で、充電回路２３６を介して高電圧コンデンサ２４６、２４８の充電を開始する。高電圧コンデンサ上の電圧は、電圧コンデンサ（Ｖ ＣＡＰ）ライン２４４を介して監視され、マルチプレクサ２２０を通して渡される。電圧がマイクロプロセッサ２２４によって設定された所定の値に達すると、ロジック信号がコンデンサフル（ＣＦ）ライン２５４上に生成され、充電を終了させる。ディフィブリレーションパルスまたはカーディオバージョンパルスは、タイミングおよび制御回路２１２の制御下で、制御バス２３８を介して出力回路２３４によって心臓に送出される。出力回路２３４は、カーディオバージョンパルスまたはディフィブリレーションパルスの送出に用いる電極およびパルス波形を決定する。
【００３８】
一実施形態では、埋め込み可能なシステムはさらに、血行力学的機能または心筋収縮機能または代謝状態を監視する１つまたは複数の生理的センサを含んでもよい。生理的センサは、心臓の血行力学的機能、心筋収縮すなわち心壁運動、および／または代謝パラメータに比例する信号を検知するために、心臓内または心臓上、あるいは、動脈内に(endo-arterially)または動脈外に存在してもよい。したがって、ＩＭＤ１０はさらに、アナログセンサ信号を受け取るための端子３３３に結合したセンサ信号処理回路３３１を装備する。埋め込み式システムに含まれる生理的センサは、流量センサ、圧力センサ、心臓音センサ、壁運動センサ、心腔容積センサ、あるいは酸素飽和度またはｐＨ等の代謝パラメータセンサを含んでもよいが、それに限定されない。センサ信号データは、アドレス／データバス２１８を介してマイクロプロセッサ２２４に転送されるため、心臓の血行力学的性能または収縮性能あるいは代謝状態の指数を、ＲＡＭ２２６に記憶されたアルゴリズムに従って求めることができる。Bennettに対する先に引用した米国特許第５，２１３，０９８号において実施された、心臓性能指数を求めるセンサおよび方法は、本発明と共に使用されてもよい。以下でより詳細に述べるように、心機能の機械的パラメータまたは血行力学的パラメータあるいは代謝パラメータは、期外収縮拍動の最適な機械的増強に基づいて、ＥＳＳ中のＥＳＩを制御するために、本発明の一実施形態において使用することができる。本発明の別の実施形態では、ＥＳＩの制御は、期外収縮中に機械的復元を測定することを含む。
【００３９】
電気的復元を測定するための、本明細書で述べる方法は、マイクロプロセッサ２２４によって実行される、ＲＡＭ２２６に記憶されたソフトウェアで実施してもよい。別法として、電気的復元を測定する一部または全ての動作は、専用回路において実施されてもよい。図２Ｂは、電気的復元を測定する専用回路を含む、ＩＭＤ１０の代替の一実施形態の機能略図である。電気的な復元測定回路１００は、アドレス／データバス２１８上で、スイッチマトリクス２０８およびマルチプレクサ２２０を介して１つまたは複数のＥＧＭまたは皮下ＥＣＧ信号を受け取るために設けられる。図２Ｂの実施形態において、また、図１Ｂの電極配置構成に関して、接続端子３２８、３２９は、ＥＣＧ信号の検知時に使用するために、ハウジング１１内に組み込まれた皮下電極３０、３２への接続のために設けられる。ＥＧＭ／ＥＣＧ検知ベクトルは、スイッチマトリクス２０８を介して利用可能な電極の任意の電極から構成されてもよい。復元測定回路１００は、活動電位持続期間に関連するパラメータを測定するために、１つまたは複数の選択されたＥＧＭ／ＥＣＧ信号を処理し、ＥＳＳの制御時に使用するために、電気的復元に関連するデータをマイクロプロセッサ２２４に提供する。電気的復元データは、外部デバイスへ後でアップリンクするために、デバイスメモリ２２６に記憶することができるため、心臓監視目的のために、医師が再調査するために利用可能である。
【００４０】
先に示したように、ＡＲＩは、電気的復元を測定するための、活動電位持続期間に関連するパラメータとして測定することができる。したがって、電気的復元測定回路機構１００は、期外収縮活性化に続く心筋回復時刻を検出し、かつ介入時間間隔を測定する専用回路機構を含んでもよい。回復時刻検出回路機構は、参照によりその全体が本明細書に援用される、本願と同一日付で出願された、Burnes他に対する同時係属中の米国特許本出願第１０／ＸＸＸ，ＸＸＸ号（代理人整理番号Ｐ−１１２１４）に開示されたものとして提供されてもよく、一般に、Ｔ波特徴部検出器および回復時刻推定器を含む。
【００４１】
図３は、電気的復元の測定値に基づいてＥＳＳを制御する本発明の一実施形態に含まれる方法の概要を提供するフローチャートである。ステップ４０５において、心臓電気活動の信号は、電気的復元の大きさを導出するために検知される。心臓信号は、好ましくは、心臓ＥＧＭであり、ＥＳＳ部位において、または、その近くで、あるいは、心臓の他のロケーションにおいて検知することができる。皮下ＥＣＧ電極が利用可能である場合、皮下ＥＣＧ信号は、電気的復元を測定するために、ステップ４０５において検知されてもよい。
【００４２】
ステップ４１０において、複数の異なる期外収縮間隔（ＥＳＩ）で送出された期外収縮について、検知された信号から、活動電位持続期間（ＡＰＤ）に関連するパラメータが測定される。先に述べたように、電気的復元は、拡張間隔の変化に対する活動電位持続期間の応答として記述され、期外収縮に対する心臓組織の回復特性を反映する可能性がある。本発明の好ましい一実施形態では、電気的復元を測定する方法は、単極ＥＧＭ信号から心筋細胞活動電位持続期間を確実に推定するという能力を利用する。そのため、好ましい一実施形態では、ステップ４１０において測定される活動電位持続期間に関連するパラメータは、選択された単極ＥＧＭから測定された活性化−回復間隔（ＡＲＩ）であるが、別法として、関連するリード線システムに含まれる利用可能な電極のうちの任意の電極から選択された検知電極構成から受信した２極ＥＧＭ信号、積分された２極ＥＧＭ信号、あるいは、任意の他の近方場ＥＧＭ信号または遠方場ＥＧＭ信号から測定されてもよい。以下でさらに述べるように、単極ＥＧＭのＱＲＳ波上の選択されたポイントとＴ波上の選択されるポイントの間で測定されるＡＲＩは、局所的な活動電位持続期間とよい相関を持つ。代替の実施形態では、ＡＲＩは、皮下ＥＣＧ信号から測定される。活動電位持続期間に関連するパラメータは、別法として、当該技術分野で知られている方法、たとえば、Prutchiに発行された米国特許第６，１５２，８８２号、Mika他に発行された米国特許第６，５２２，９０４号、またはWeissに発行された米国特許第６，４６６，８１９号に全体が教示される方法に従って測定されてもよい。
【００４３】
復元曲線を構築するために、２つ以上のＥＳＩについてのＡＲＩが必要とされる。ステップ４１０において測定されたＡＲＩは、内因時に発生する早期拍動中に測定されてもよい。早期拍動に関連する期外収縮間隔は、洞性拍動と早期拍動の間の間隔として測定される。しかしながら、自然に発生する早期拍動の発生率が、ランダムで、かつ、稀であるため、こうして収集される電気的復元データは、かなりの時間を必要とし、ＥＳＩの所望の範囲を示さない場合がある。さらに、心筋の電気的復元特性は、電気的復元データを収集するのに必要とされる時間経過にわたって変動する場合がある。
【００４４】
好ましい一実施形態では、電気的復元データは、所望の範囲にわたって所望の数の設定に対してＥＳＩを予測しながら調整すること並びに各ＥＳＩにおいて、ＥＳＳを一定期間又は心周期の数だけ送出することによって収集される。期外収縮刺激は、洞性収縮またはペーシング誘発性収縮のいずれかまたは両方に従う場合がある。各ＥＳＩの適用によって、活動電位持続期間に関連するパラメータを測定する前に、安定期間が許容されて、ＥＳＩの変化に対する心筋反応が定常状態に達することが可能になる場合がある。復元曲線特性は一般に、心拍数と共に変わるため、復元曲線の系列は、異なる洞性心拍数および／またはペーシングされた心拍数について取得されてもよい。
【００４５】
ステップ４１５において、内因性ＥＳＩまたは適用されたＥＳＩに対して測定された活動電位持続期間に関連するパラメータをプロットすることによって、電気的復元曲線が生成される。ステップ４１７において、電気的復元データは、好ましくは、診断目的のために、日時ラベルと共に記憶される。記憶された電気的復元データは、復元曲線を生成するのに使用される活動電位持続期間に関連するデータおよびＥＳＩ、および／または、復元曲線の、選択された特徴ポイント、測定された傾斜、および／または他の特性を含んでもよい。患者の心拍数またはペーシングレート、活動レベル、血圧等のような、付加的な患者に関連する生理的データまたは他の生理的データが、電気的復元データと共に記憶されてもよい。記憶されたデータは、外部デバイス上での表示、および、外部プログラマからの呼び掛けコマンドを受信することによって臨床医が再調査するために利用可能にされる。その後、ステップ４２０において、電気的復元曲線に基づいて動作用ＥＳＩ設定が選択される。ＥＳＩ設定は、復元曲線上の所望の動作ポイントに対応するように選択される。好ましい一実施形態では、動作用ＥＳＩは、復元曲線のプラトー相上の最も短いＥＳＩとして設定される。復元曲線の急峻相上で起こる、より短いＥＳＩは、曲線のこの部分に関連する活動電位持続期間の過剰な短縮によって、不応性の不均一を大きくすることをもたらし、リエントラントな不整脈のための基盤を作成するため、回避されるのが好ましい。選択することができる他の動作ポイントは、復元曲線の急峻傾斜相とプラトー相の間の移行ポイント、あるいは、復元曲線上の２相の「こぶ」のピークまたは谷を含むが、それに限定されない。
【００４６】
ステップ４２５において、ＥＳＳは、動作用ＥＳＩで、かつ、他のプログラムされたＥＳＳ動作パラメータに従って送出され、動作パラメータは、期外収縮刺激パルス幅、パルス振幅、期外収縮刺激と、正常洞心拍数またはペーシングされた心拍数との比、ＥＳＳ「オン」および「オフ」期間等を含んでもよい。病気の状態、医療治療、または、他の生理的影響付与物の数の変化により、心筋の電気的復元特性が所定期間にわたって変わる場合がある。したがって、方法４００は、定期的に、または、外部プログラマからユーザコマンドを受信すると任意の時間に繰り返されてもよく、それにより、電気的復元曲線が再構築され、ＥＳＩ設定を、復元曲線上の所望の動作ポイントにあるままにするように調整される。
【００４７】
図３の方法４００は、複数の心臓部位において、診断するために、および／または、ＥＳＳを適用するためのＥＳＩを設定するために、関連する電気的復元データを測定し、記憶するために、１つまたは複数の心腔内の複数の心臓部位に適用されてもよいことが認識される。２つ以上の心臓部位について電気的復元データを測定し、記憶することによって、不整脈についての心臓の傾向を評価するための、電気的復元の空間的ばらつきを測定することができる。
【００４８】
図４Ａは、電気的復元データを収集する時に、図３の方法４００によって採用することができる活性化回復間隔を測定する１つの方法を示す代表的な単極ＥＧＭ信号を示す。本発明において使用するのに適切なＡＲＩを測定する方法に関する詳細はまた、参照によりその全体が本明細書に援用される、Burnesに対する同時係属中の米国特許本出願第１０／ＸＸＸ，ＸＸＸ号（代理人整理番号Ｐ−１１２１５．００）において、また、Burnes他に対する先に援用した本出願（代理人整理番号Ｐ−１１２１４．００）に記載されるものとして述べられる。簡潔にいえば、また、図４に示すように、ＱＲＳ信号に関する基準ポイントが、心筋活性化時刻（ＡＴ）を測定するために選択される。このポイントは、好ましくは、単極ＥＧＭに関する、ＱＲＳ信号の最大の負の微分係数、ｄＶ／ｄｔｍｉｎであるが、別法として、検知されたＥＧＭまたは皮下ＥＣＧ信号に関する、最大または最小ピーク、最大の正の微分係数、閾値交差、あるいは、識別可能な他の基準ポイントであってもよい。Ｔ波に関する基準ポイントが、心筋回復時刻（ＲＴ）を測定するために選択される。このポイントは、好ましくは、単極ＥＧＭに関する、Ｔ波の最大の正の微分係数、ｄＶ／ｄｔｍａｘであるが、別法として、検知された単極ＥＧＭ信号または２極ＥＧＭ信号あるいは皮下ＥＣＧに関する、最大ピークまたは最小ピーク、最大の負の微分係数、閾値交差、あるいは、識別可能な他の基準ポイントであってもよい。
【００４９】
ＡＴとＲＴとの差はＡＲＩとして求められる。ＱＲＳ信号の最大の負の微分係数と、Ｔ波の最大の正の微分係数との間の、単極ＥＧＭに関する間隔として測定されたＡＲＩは、局所的な単相活動電位の持続期間と密接な関係がある。本発明に関して、期外収縮ＡＲＩは、期外収縮ＱＲＳに関して検出された活性化時刻ではなく、期外収縮刺激パルスと、検出された期外収縮回復時刻との間隔として測定されてもよい。
【００５０】
本発明において、期外収縮ＡＲＩを測定する時に、有効に実施することができるＡＲＩを測定するための付加的な詳細が、２つの同時係属中の米国特許本出願（代理人整理番号Ｐ−１１２１４．００およびＰ−１１２１５．００）に記載される。たとえば、期外収縮に続く回復時刻の検出は、回復時刻検出窓および／または回復時刻ブランキング窓の使用を含んでもよい。図４Ｂは、活性化時刻、回復時刻、および期外収縮に関連するＡＲＩを測定するために埋め込み可能医療デバイスによって使用されることができるタイミング間隔を示す、代表的なＥＧＭ信号に対して時間的に示されたタイミング図である。この実施形態における活性化時刻は、ＥＳＩの終わりで期外収縮刺激パルス（Ｓ２パルス）を送出する時刻として求められる。Ｓ２パルスに続く誘発されたＱＲＳ信号に関する基準ポイントは、別法として、活性化時刻として検出されてもよい。たとえば、活性化時刻は、別法として、先に述べたように、Ｒ波が活性化時刻検知閾値を交差するポイント、または、Ｒ波のピーク、谷、最大傾斜または最小傾斜、あるいは、他の識別可能な基準ポイントが起こるポイントとして検出されてもよい。
【００５１】
この実施形態では、回復時刻を検出する方法は、回復時刻についての探索の的を絞るために、検出された活性化時刻に対して設定されたタイミング間隔を用いることを採用する。Ｓ２パルス（または、検出された活性化時刻）の直後に、Ｓ２パルスに続く、或る時間間隔の間、回復時刻ブランキング期間（ＲＴブランキング）を適用することができ、ブランキング期間中は、活性化後のあまりに早期であるために、回復が起こることが予想されない。
【００５２】
ブランキング期間が終了した後、回復時刻検知窓（ＲＴセンシング）の間で、回復時刻検知が使用可能にされる。一実施形態では、回復時刻検知窓は、期外収縮Ｔ波の予想される出現時間(time occurrence)上にほぼ中心があるように時間的に配置することができる。代替の一実施形態では、回復時刻検知は、ブランキング期間が終了することによって使用可能にされ、期外収縮Ｔ波に関する基準ポイントに従って期外収縮回復時刻が検出されるまで、または、次の１次収縮が検出されるまで、使用可能にされたままであってもよい。図４Ｂに示す実施形態では、回復時刻を検出する基準ポイントは、期外収縮Ｔ波が回復時刻検知閾値（ＲＴ閾値）を交差するポイントである。上述した代替の基準ポイントは、回復時刻を検出するための回復時刻検知窓の間、探索されることができる。期外収縮回復時刻を検出する前に、（１次収縮事象に伴う）別の活性化時刻が検出される場合、回復時刻ブランキング窓および回復時刻検知窓がリセットされて、次のＥＳＳパルス（Ｓ２）に続く次の回復時刻を探し始める。期外収縮回復時刻が未検出のままになるため、現在のＳ２パルスについての期外収縮ＡＲＩは測定されない。
【００５３】
回復時刻が、検知されたＥＧＭ信号のデジタル信号解析を使用して検出されることになる場合、回復時刻検知窓は、回復時刻として識別されるＴ波に関する基準ポイントを探索するためにデジタル化されるべきＥＧＭ信号セグメントの初めと終わりを規定してもよい。調整可能な回復時刻検知閾値を有する専用センス増幅器を使用して回復時刻が検出される場合、回復時刻ブランキング窓および回復時刻検知窓は、それぞれ、専用センス増幅器がブランキングされるか、または、使用可能にされる時間間隔を規定する。期外収縮ＡＲＩは、ＥＳＳパルス（または、検出された活性化時刻）と検出された回復時刻（ＲＴ）との間隔として測定される。
【００５４】
図４Ｃは、ＡＲＩ測定値を検証する較正方法に含まれるステップを要約するフローチャートである。較正方法３８５は、期外収縮回復時刻を検出するのに使用される選択された検知ベクトルおよび基準ポイントが、ＥＳＳ部位において、または、その近くで活動電位持続期間と相関する期外収縮ＡＲＩ測定値を確実に提供するようにさせるために、臨床的な管理下で実施されてもよい。ステップ３８６において、期外収縮回復時刻（および、オプションで、活性化時刻）を検出するための初期検知ベクトルが、所望の監視部位に対応して選択され、近方場ＥＧＭ信号または遠方場ＥＧＭ信号あるいは皮下ＥＣＧ信号である場合がある。ステップ３８８において、選択された検知ベクトルから受け取られた検知信号に関して期外収縮回復時刻を検出するために、基準ポイントが選択される。検出された活性化時刻が、ＥＳＳパルスの時間ではなく期外収縮ＡＲＩを測定するのに使用されることになる場合、ステップ３８８において、期外収縮活性化時刻を検出するための基準ポイントもまた選択してもよい。
【００５５】
ステップ３９０において、基準電極システムを使用して基準ＥＳＩで送出された期外収縮について、ＥＳＳ部位における、または、その近くでの活動電位持続期間（ＡＰＤ）が測定される。局所的な活動電位持続期間の、確実で短期的な測定を行う任意の知られている電気生理的方法を使用することができる。ステッ３９１において、上述した方法を使用して、回復時刻用の選択された検知ベクトルおよび基準ポイントを使用してＡＲＩが測定される。ステップ３９０および３９１において、同じ心拍数かまたは異なる心拍数で、ＡＰＤおよび期外収縮ＡＲＩを繰り返し測定してもよく、それにより、ＡＰＤ測定値とＡＲＩ測定値の間の相関を確立するように一連の測定値が取得される。ＡＰＤ測定およびＡＲＩ測定を、安定した生理的条件下で同じ心周期において同時に、または、順次に実施してもよい。
【００５６】
決定ステップ３９２において、ステップ３９０において測定されたＡＰＤ（複数可）は、ステップ３９１において測定されたＡＲＩ（複数可）と比較されて、回復時刻検出用の選択された検知ベクトルおよび基準ポイントを使用して測定されたＡＲＩが、ＡＰＤ測定値にほぼ等しいか、または、相関するかどうかが判定される。ＡＰＤ測定値とＡＲＩ測定値が、許容可能な量を超えて、たとえば、所定のパーセンテージを超えて異なる場合、ステップ３９８において、回復時刻（および、オプションで、活性化時刻）を測定するために選択された検知ベクトルおよび／または基準ポイントが調整される。調整された測定パラメータを使用して、ＡＰＤ測定（複数可）は、ステップ３９０において繰り返され、ＡＲＩ（複数可）は、ステップ３９１において測定される。
【００５７】
ＡＰＤ測定値とＡＲＩ測定値の間に十分な相関が得られたと、決定ステップ３９２において判定されると、ステップ３９４において、活性化時刻および回復時刻を検出するための、現在の選択された検知ベクトルおよび基準ポイントは、電気的回復を測定する時に使用するために、期外収縮ＡＲＩを測定するための動作用測定パラメータとして受容される。
【００５８】
ステップ３９６において、ＡＰＤの測定値を、回復時刻検出のためのＴ波に関する基準ポイントを探索する時に使用される回復時刻検知窓を設定するのに使用してもよい。回復時刻検知窓を、局所的な活動電位持続期間の終了ポイントにほぼ中心があるように設定してもよい。別法として、回復時刻検知窓は、局所的な活動電位持続期間の終了より少なくとも早く始まるように設定される。
【００５９】
較正方法３８５は、複数の監視部位またはＥＳＳ部位において電気的復元を評価するために、複数の部位について繰り返されてもよい。方法３８５に含まれるステップは、回復時刻検知窓を設定することなく、回復時刻（および、オプションで、活性化時刻）を検出するための検知ベクトルおよび／または基準ポイントの選択を検証する目的のためにのみ行われてもよい。別法として、方法３８５に含まれるステップは、検知ベクトルまたは基準ポイントの選択を調整することなく、回復時刻検知窓を設定するために実施されてもよい。
【００６０】
図４Ｄは、期外収縮ＡＲＩ測定値を検証し、かつ回復時刻検知窓を設定するのに使用することができる代替の較正方法である。ステップ３６６および３６８において、それぞれ、所与の監視部位またはＥＳＳ部位について期外収縮回復時刻（および、オプションで、活性化時刻）を検出するための、初期検知ベクトルおよび基準ポイントが選択される。ステップ３７０において、期外収縮刺激パルスが選択された部位で送出される。期外収縮刺激パルスは、１次ペーシングパルス列内に一定のＥＳＩで挿入される。１次ペーシングパルスは、期外収縮に続く拡張間隔が徐々に短くなるように、段階的に増加するようなレートで送出される。別法として、最初の期外収縮後ペーシングパルスのみが、減少するようなレート（または短縮した補充間隔）で送出される。期外収縮に続いて短い間隔でペーシングパルスを送出することは、不整脈を誘発する可能性があるため、方法３６５は、好ましくは、臨床的な管理下で実施される。
【００６１】
１次ペーシング補充間隔は、最初の期外収縮後１次ペーシングパルスに関して捕捉が失われるまで減少する。短縮した補充間隔によって、最初の期外収縮後ペーシングパルスが、期外収縮不応期中に送出されると、捕捉が失われる。捕捉が失われる補充間隔は、期外収縮脱分極に続く局所不応期の終了部の近似の大きさとして求められる。ステップ３７２において、捕捉喪失をもたらす最後の補充間隔が、期外収縮終了部不応時間として記憶される。ステップ３７４において、回復時刻検出（および、オプションで、活性化時刻検出）用の選択された検知ベクトルおよび基準ポイントを使用して、期外収縮ＡＲＩが測定される。決定ステップ３７６において、期外収縮終了部不応時間が、測定されたＡＲＩと比較されて、測定されたＡＲＩが近似の終了部不応時間（ＥＲ）の許容可能な範囲内にあることを検証する。
【００６２】
測定されたＡＲＩおよび記憶された終了部不応時間がほぼ等しくない場合、ステップ３７８において、回復時刻を検出するための、検知ベクトルおよび／または基準ポイントを調整してもよい。ステップ３７０〜３７６は、測定された終了部不応時間とＡＲＩの間に許容可能な相関が得られると、決定ステップ３７６において判定されるまで繰り返される。別法として、ステップ３７０およびステップ３７２は、１回だけ実施され、安定した生理的条件が残っている限り、方法３６５は、ステップ３７８からステップ３７４へループバックしてもよく、ＡＲＩ測定値と以前に測定された終了部不応時間との間で十分な一致に達するまで、調整された測定パラメータでＡＲＩ測定が繰り返されるだけである。測定された終了部不応時間とＡＲＩの間に十分な相関が得られると、回復時刻（および、オプションで、活性化時刻）を検出するための、その時選択された検知ベクトルおよび基準ポイントは、ステップ３８０において、電気的復元を測定する時に使用するために、所与のＥＳＳ部位または監視部位についての期外収縮ＡＲＩを測定するための動作用測定パラメータとして受容される。
【００６３】
ステップ３８２において、回復時刻検知窓を、期外収縮終了部不応時間の測定値に基づいて設定してもよい。一実施形態では、回復時刻検知窓は、ほぼ終了部不応時間の上に中心があるように設定される。別法として、回復時刻検知窓は、少なくとも期外収縮不応時間の終了部より早期に始まるように設定される。
【００６４】
方法３６５は、複数部位ＥＳＳまたは復元監視に含まれるそれぞれの部位について繰り返されてもよい。方法３６５に含まれるステップは、回復時刻検知窓を設定することなく、回復時刻を検出するための検知ベクトルおよび／または基準ポイントを選択する目的のためにのみ行われてもよい。別法として、方法３６５に含まれるステップは、検知ベクトルまたは基準ポイントの選択を調整することなく、回復時刻検知窓を設定するために実施されてもよい。
【００６５】
図５は、図３の方法４００に従って構築することができる代表的な電気的復元曲線のグラフである。復元曲線は、従来通りに、期外収縮に関連する拡張間隔に対して、期外収縮拍動からの測定されたＡＰＤをプロットすることによって構築される。拡張間隔（ＤＩ）は、期外収縮間隔から１次収縮拍動のＡＰＤを引いたものとして規定される。収縮拍動のＡＰＤが一定であると仮定する場合、ＥＳＩはＤＩと置き換えられるであろう。図５では、ＥＳＩは、復元曲線の構築に使用されるが、ＤＩも同様に使用されてもよい。測定された期外収縮活性化回復間隔は、適用された期外収縮間隔に対してプロットされ、復元曲線３５０が生成される。復元曲線３５０は、通常、比較的短いＥＳＩを有するＡＲＩの過剰な短縮に関連する比較的急峻な相３５６、および、より長いＥＳＩにおける最大のＡＲＩに関連するプラトー相３５２を特徴とする。急峻相のピークは、プラトー相３５２に達する前にＡＲＩの減少を伴なう場合があり、２相性の「こぶ」３５４が形成される。
【００６６】
復元曲線に沿って２つ以上のポイントを得ることによって、復元の大きさが導出され得る。復元の大きさは、「ＲＳ」と呼ぶ復元曲線の急峻な相の傾斜および「ＲＫ」と呼ぶ復元曲線全体の傾斜を含む。本発明によれば、ＲＫは以下の式に従って計算することができる。
【００６７】
【数１】
2006525079.tif 000003
【００６８】
ＲＫ＝（ＡＲＩｍａｘ−ＡＲＩｍｉｎ）／（ＥＳＩｍａｘ−ＥＳＩｍｉｎ）
ここで、ＡＲＩｍａｘおよびＡＲＩｍｉｎは、それぞれ、最大の適用ＥＳＩ、ＥＳＩｍａｘおよび最小の適用ＥＳＩ、ＥＳＩｍｉｎにおいて測定された、最大の期外収縮ＡＲＩおよび最小の期外収縮ＡＲＩである。
【００６９】
先に述べたように、電気的復元特性は、徐々に変わる場合がある。期外収縮刺激が、１次収縮からの回復直後に送出される時に最大のＰＥＳＰ作用が得られるため、動作用ＥＳＩを、復元曲線上のプラトー３５２の左手側の近く、あるいは、曲線の２相の「こぶ」３５４上の、または、それに対応する選択されたポイントに維持することが望ましい。
【００７０】
図６は、復元曲線全体の再構築を必要としない、電気的復元の変化に応答して動作用ＥＳＩを自動的に調整する方法を要約するフローチャートである。方法４５０は、図３の方法４００に従って、電気的復元曲線に基づいて以前に求められた動作用ＥＳＩでＥＳＳを送出することによって、ステップ４５５において開始する。ステップ４６０において、動作用ＥＳＩで送出された期外収縮Ｓ２のＡＲＩが、基線Ｓ２ ＡＲＩとして記憶される。Ｓ２ ＡＲＩは、図３の方法４００の動作中に得られた復元曲線データから記憶されてもよく、または、Ｓ２ ＡＲＩは、動作用ＥＳＩでのＥＳＳ中に安定状態に達した後に再測定されてもよい。基線Ｓ２ ＡＲＩは、単一心周期から測定されるか、または、安定状態に達した後の数個の心周期の間に測定されるＳ２ ＡＲＩの平均として求められてもよい。
【００７１】
方法４５０によれば、ＥＳＳ動作中に、ＥＳＩは、所定の減少量だけ、たとえば、１０ミリ秒程度だけ動作用設定から、定期的に短縮される。数秒から数分の程度であってもよい、オプションの安定化期間の後に、ステップ４７０において、期外収縮のＡＲＩが短縮したＥＳＩで測定される。
【００７２】
ステップ４７５において、短縮したＥＳＩにおける測定されたＳ２ ＡＲＩが基線Ｓ２ ＡＲＩと比較される。短縮したＥＳＩにおける測定されたＳ２ ＡＲＩが基線Ｓ２ ＡＲＩより実質的に小さい場合、ステップ４８５において、動作用ＥＳＩを復帰させる。方法４５０は、ステップ４５５に戻って、元々の動作用ＥＳＩでＥＳＳが送出される。しかしながら、測定されたＡＲＩが基線Ｓ２ ＡＲＩより実質的に小さい場合、ステップ４８０において、動作用ＥＳＩが短縮したＥＳＩに調整される。方法４５０は、ステップ４５５に戻って、短縮したＥＳＩに等しい新しい動作用ＥＳＩでＥＳＳが送出される。
【００７３】
ＥＳＩを、時々短縮することによって、方法４５０は、短縮したＥＳＩが、復元曲線の所望のプラトー相上にまだあるかどうかを判定するために、電気的復元曲線の左を調べる。Ｓ２ ＡＲＩが実質的に減少する場合、短縮したＥＳＩは、復元曲線の急峻相上で起こり、一般に望ましくない。こうして、方法４５０は、動作用ＥＳＩ設定を、復元曲線のプラトー相上で最も小さい利用可能な設定に自動的に維持する。
【００７４】
それぞれの動作用ＥＳＩ設定について記憶された基線Ｓ２ ＡＲＩは、診断のために臨床医によって再調査してもよい。記憶されたＡＲＩは、外部プログラマからの呼び掛けコマンドを受信することによって、表示および再調査するために、埋め込み式医療デバイスから外部デバイスへアップリンクしてもよい。Ｓ２ ＡＲＩの変化は、心臓の電気的復元特性の変化を反映し、電気的復元特性の変化は、病気の状態の変化、または、医療治療、心臓刺激治療、または他の送出された治療に対する反応の結果である場合がある。
【００７５】
図７は、電気的復元の過渡的な変化に応答して動作用ＥＳＩを調整する代替の方法に含まれるステップを要約するフローチャートである。ステップ４５５およびステップ４６０は、上述した方法４５０の同じラベルを付けたステップに対応する。簡潔に言えば、ＥＳＳは、ステップ４５５において、先に求めた動作用ＥＳＩで送出され、ステップ４６０において、動作用ＥＳＩにおける期外収縮に関連する基線ＡＲＩ間隔が記憶される。
【００７６】
方法５００によれば、電気的復元の変化は、動作用ＥＳＩにおけるＳ２ ＡＲＩの変化を監視することによって監視される。したがって、ステップ５０５において、期外収縮のＡＲＩは、拍動ごとに、または、より低い頻度で測定される。代替の実施形態では、期外収縮中のＡＲＩの移動平均は、ステップ５０５において、所定の数の連続して測定されたＡＲＩを平均することによって求められる。決定ステップ５１０において、測定されたＳ２ ＡＲＩが、基線Ｓ２ ＡＲＩと比較される。測定されたＳ２ ＡＲＩ（または、Ｓ２ ＡＲＩ移動平均）が、基線Ｓ２ ＡＲＩより実質的に短くない場合、方法５００は、ステップ５０５に戻ることによって、動作用ＥＳＩでＥＳＳを送出し、Ｓ２ ＡＲＩの急激な変化を監視し続ける。
【００７７】
測定された、または、移動平均のＳ２ ＡＲＩが、基線Ｓ２ ＡＲＩより実質的に小さいと、決定ステップ５１０において判定される場合、電気的復元特性の変化が起こっており、動作用ＥＳＩを復元曲線の急峻な相の上にシフトさせる。したがって、ステップ５１５において、ＥＳＩは、知られている安全な間隔に一時的に増加する。知られている安全な間隔は、たとえば、ある所定の間隔、動作用ＥＳＩの倍数であるか、または、その時の内因性心拍数またはペーシングレートに基づいて設定してもよい。別法として、図３に関連して先に述べた方法４００に従って、ステップ５１５においてＥＳＳが一時的に使用不能にされ、ステップ５２０において電気的復元曲線が再構築される。ステップ５２０において、復元曲線を構築するのに使用されるデータまたは曲線から導出される復元データは、先に述べた診断のために記憶される。ステップ５２５において、動作用ＥＳＩは、新しい復元曲線上の所望のポイントに調整される。方法５００は、その後、ステップ４５５に戻って、新しい動作用ＥＳＩでＥＳＳを送出し続ける。方法５００によって、復元の突然の変化が、迅速に検出され、ＥＳＩを調整し、および／または、ＥＳＳを一時的に中止することによって対応されることが可能になる。
【００７８】
図８は、電気的復元指数に基づいてＥＳＩを調整する一般的な方法に含まれるステップを要約するフローチャートである。方法５５０によれば、電気的復元指数は、復元曲線上の１つまたは複数のポイントから求められ、復元の変化を監視するのに使用される。復元指数は、図５に示す傾斜ＲＳおよびＲＫを含むが、それに限定されない。
【００７９】
方法５５０は、先に求めた動作用ＥＳＩでＥＳＳを送出することによってステップ５５１で開始する。ステップ５５５において、復元指数は、動作用ＥＳＩを設定するために測定された復元曲線に基づいて記憶される。ステップ５５７において、ＥＳＳ送出中に、復元指数は、定期的に、または、拍動ごとに求められる。復元曲線は、それぞれの期外収縮について測定されたＡＲＩに基づいて連続して更新してもよい。別法として、様々なＥＳＩでの期外収縮のＡＲＩを測定することによって、復元曲線を再構築するために、反復手順が定期的に実施されてもよい。監視される復元指数に応じて、復元指数を求めるために、復元曲線上の１つまたは複数の特徴ポイントが決定される。
【００８０】
決定ステップ５６０において、方法５５０は、測定された復元指数が、復元の悪化を指示するかどうかを判定する。復元の悪化は、復元指数を、記憶された基線指数、以前に測定した指数と比較することによって、または、測定された指数を所定の閾値レベルと比較することによって測定してもよい。指数を求める方法に応じて、復元の悪化は、指数の増加または減少を伴ってもよい。たとえば、傾斜ＲＳまたはＲＫが、電気的復元の指数として計算される場合、傾斜の増加は一般に、催不整脈性である可能性がある状態への電気的復元の悪化を指示する。
【００８１】
復元指数が、基線指数と比較して比較的不変のままである場合、ステップ５５７において、復元指数を周期的にまたは拍動ごとに監視しながら、動作用ＥＳＩでのＥＳＳが続く。決定ステップ５６０において、復元の悪化を指示する復元指数のかなりの変化が測定される場合、ステップ５６３において、ＥＳＩが、比較的長く安全な間隔に増加させるか、または、ＥＳＳが、一時的に中止される。ステップ５６５において、電気的復元曲線が再構築され、ステップ５６７において、動作用ＥＳＩが、新しい復元曲線上の所望の動作ポイントに調整される。測定された復元指数を含む復元データは、先に述べた診断のために記憶してもよい。方法５５０は、その後、ステップ５５１に戻って、新しい動作用ＥＳＩでＥＳＳが送出される。
【００８２】
図９は、代表的なＥＧＭ信号およびＥＳＳ中に起こる事象を示す対応する時間ラインの図である。内因性心拍動またはペーシングパルスであってもよい１次収縮事象Ｓ１は、Ｓ１からＥＳＩだけ時間的に離れた期外収縮刺激パルスＳ２を伴って、時間ライン上に示される。Ｓ１事象に伴う、ＥＧＭ信号上のＱＲＳ波およびＴ波が示される。Ｓ１事象に関連する活性化−回復間隔（ＡＲＩ１）は、ＡＲＩを測定するために前に述べた方法に従って、それぞれ、ＱＲＳ波およびＴ波上で検出される活性化時刻ＡＴ１と回復時刻ＲＴ１の間隔である。ＥＳＩは、ＡＲＩ１と、Ｓ１回復とＳ２活性化の間に起こる短い拡張間隔ＤＩ２の和である。期外収縮Ｓ２に関連する活性化−回復間隔（ＡＲＩ２）は、Ｓ２に続くＥＧＭ信号のＱＲＳ波とＴ波上で検出される、活性化時刻ＡＴ２と回復時刻ＲＴ２の間隔である。
【００８３】
図９では、第２の１次Ｓ１事象が、期外収縮Ｓ２に続いて示される。２つのＳ１事象は、ベースペーシングレートまたは内因性心拍数に対応するベースレート間隔で起こる。ベースレート間隔と介入する期外収縮に関連するＥＳＩとの差は、期外収縮Ｓ２と第２のＳ１事象の間の収縮間隔（ＳＩ）に等しい。ＳＩは、ＡＲＩ２と後続の拡張間隔ＤＩ１の和に等しい。心拍数またはペーシングレートが変わるため、ベースレート間隔が変わり、ＳＩの変化を生じる。そのため、２つのＡＲＩ、ＡＲＩ１、およびＡＲＩ２を、ＥＳＳ中に測定できることが、図９の図によってわかる。これらの２つのＡＲＩ（１つのＡＲＩは短い拡張間隔ＤＩ２で発生する期外収縮Ｓ２中に測定され、他のＡＲＩはより長い拡張間隔ＤＩ１で発生する１次収縮Ｓ１中に測定される）は、復元曲線上の２つのポイントを提供する。これらの２つのポイントは、有利には、電気的復元の過渡的な変化を監視し、こうした過渡的な変化に基づいて動作用ＥＳＩを適切に調整する時に使用してもよい。
【００８４】
図１０Ａは、対応する拡張間隔に対してプロットされた、ＥＳＳ中の１次収縮および期外収縮の間に測定されたＡＲＩのグラフである。期外収縮Ｓ２に関連する復元曲線上のポイントは、期外収縮中のＥＧＭ信号から測定されたＡＲＩ２としてプロットされる。１次収縮Ｓ１に関連する復元曲線上の第２のポイントは、同じＥＧＭ信号からの、１次収縮の間に測定されたＡＲＩ１としてプロットされる。復元反応速度(restitution-kinetics)の大きさは、これら２つのポイントを接続するラインの傾斜Ｒｋとして測定することができる。
【００８５】
【数２】
2006525079.tif 000004
【００８６】
（２）Ｒｋ＝（ＡＲＩ１−ＡＲＩ２）／（ＤＩ１−ＤＩ２）
図１０Ｂは、１次収縮および比較的短いＥＳＩで送出された期外収縮の間に測定されたＡＲＩのプロットである。得られる傾斜Ｒｋは、短い拡張間隔ＤＩ２における期外収縮ＡＲＩの過剰な短縮のためにより急峻である。傾斜Ｒｋが１に向かって増加するにつれて、リエントラントな不整脈のリスクが増加する。本発明の一実施形態では、動作用ＥＳＩは、傾斜Ｒｋを、０の近くに、または、別法として、予め決めた或る安全限界未満に維持するように調整される。そのため、１次収縮の間に測定されたＡＲＩと期外収縮の間に測定されたＡＲＩの関係は、心筋の電気的復元特性の変化を検出するために、拍動ごとに、または、それより少ない頻度で監視してもよい。心筋の電気的復元特性が変わるにつれて、１次収縮および期外収縮に関連する活動電位持続期間が共に変わる可能性がある。したがって、ＥＳＩは、１次収縮ＡＲＩと期外収縮ＡＲＩの関係から求められる復元の大きさに基づいて調整してもよい。
【００８７】
図１１は、１次収縮および期外収縮の間に測定された活動電位持続期間に関連するパラメータから導出された復元反応速度の大きさに基づいて、ＥＳＳ中の動作用ＥＳＩを自動的に調整する方法に含まれるステップを要約するフローチャートである。方法５７５は、所定の動作用ＥＳＩでＥＳＳを送出することによってステップ５７６において開始する。ステップ５７７において、電気的復元を監視するために選択されたＥＧＭ信号が検知される。ステップ５７８において、１次収縮（Ｓ１）ＡＲＩおよび期外収縮（Ｓ２）ＡＲＩが検知されたＥＧＭ信号から測定される。復元の変化を評価し、検出するために、Ｓ１ ＡＲＩとＳ２ ＡＲＩは共に同じＥＧＭ信号から求められる。
【００８８】
ステップ５８０において、１次拡張間隔ＤＩ１および期外収縮拡張間隔ＤＩ２が求められる。ＤＩ１は、２つの連続する１次収縮事象の間で起こるベースレート間隔（内因性か、または、ペーシングされたもの）からＥＳＩと期外収縮ＡＲＩ（ＡＲＩ２）を引いたものとして求められる。ＤＩ２は、ＥＳＩから１次収縮ＡＲＩ（ＡＲＩ１）を引いたものとして求められる。
【００８９】
ステップ５８２において、復元曲線の傾斜ＲＫが、測定されたＳ１ ＡＲＩおよびＳ２ ＡＲＩならびに計算された拡張間隔を使用して、上記の式（２）に従って計算される。決定ステップ５８４において、計算された傾斜ＲＫは、所定の許容可能な最大レベルと比較される。ＲＫが許容可能な最大レベル未満である場合、方法５７５は、ステップ５７６に戻り、その時の動作用ＥＳＩでＥＳＳを送出し続ける。動作用ＥＳＩは、Ｓ１ポイントとＳ２ポイントの間の計算された傾斜に基づく復元曲線上の許容可能なポイントに位置する。
【００９０】
しかしながら、傾斜ＲＫが許容可能なレベルより大きいと、決定ステップ５８６において判定される場合、方法５７５は、決定ステップ５８６において、傾斜が１に近いか、または、別法として、所定の或る臨界値より大きいかどうかを判定する。傾斜ＲＫが１に近いか、または、或る臨界値より大きい場合、ステップ５９０において、ＥＳＳは一時的に中止される。１に近い傾斜ＲＫは、動作用ＥＳＩが、復元曲線の急峻部分の上の許容できないポイントに位置することを指示する。ＥＳＳは、不整脈リスクが大きいために中止される。ステップ５９２において、復元曲線が再構築されて、ステップ５９４において、動作用ＥＳＩが、復元曲線上の所望のポイントにリセットされることができる。診断のために、先に述べたステップ５９２において、計算されたＲＫ値を含む、復元データが記憶されてもよい。
【００９１】
ステップ５８２において計算された傾斜ＲＫが、最大許容可能値より大きい（決定ステップ５８４）が、臨界値より大きくない（決定ステップ５８６）場合、動作用ＥＳＩは、復元曲線の移行ポイントの近くに位置する場合がある。したがって、ステップ５８８において、動作用ＥＳＩは、好ましくは、１０ミリ秒程度の増加量等の所定の増加量だけ増加する。ステップ５７６において、ＥＳＳ刺激が新しい動作用ＥＳＩで続き、方法５７５が繰り返される。計算された傾斜ＲＫに従って、必要な場合、ＥＳＩのさらなる増加を行ってもよい。そのため、方法５７５によって、復元傾斜ＲＫを求めることに基づいて、ＥＳＩの調整を行うことが可能になり、復元傾斜ＲＫは、期外収縮拍動を含む、１心周期ごとに頻繁に求められてもよい。
【００９２】
本発明に従って、電気的復元を測定し、復元の過渡的な変化を監視することは、不整脈のリスクの増加を回避するために、ＥＳＩを自動的に調整することによって、ＥＳＳを安全に送出する基礎を提供する。しかしながら、ＥＳＳ治療の目的は、期外収縮後拍動に関して心機能の機械的増強を安全に達成することである。したがって、電気的復元に基づいてＥＳＩの調整を制御するための、本明細書に述べる方法は、期外収縮後拍動に関して心筋収縮の最大の増強を達成するためにＥＳＩを調整する方法をさらに含んでもよいことが認識される。一般に、最小の安全なＥＳＩすなわち所望の動作範囲は、電気的復元特性に基づいて求められる。ＥＳＩの設定は、その後、電気的復元に基づいて述べた制限内で、血行力学的機能または心筋収縮機能を監視することに基づいて最大ＰＥＳＰ作用を達成するために最適化される。そのため、最適ＥＳＩ設定は、期外収縮後拍動に関する電気的復元の測定値と機械的心機能の測定値の両方に基づいて求めることができる。
【００９３】
図１２は、期外収縮後拍動の電気的復元と機械的増強の両方に基づいて、ＥＳＳ中にＥＳＩを最適化する方法を要約するフローチャートである。ステップ６０５において、電気的復元曲線が構築され、先に述べた方法に従って、ステップ６１０において、最小の動作用ＥＳＩまたは動作用ＥＳＩ範囲が、復元曲線上の所望のポイントまたは範囲に対応して設定される。ステップ６１５において、ステップ６１０で述べた動作限界に適合し、最大の機械的ＰＥＳＰ作用をもたらすＥＳＩを求めるための反復手順が始まる。
【００９４】
ステップ６１５において、ステップ６１０で設定された最大ＥＳＩ限界、または、或る所定の最大間隔でＥＳＳが送出される。或る所定の最大間隔は、内因性心拍数またはペーシングされた心拍数に関連するベースレート間隔のパーセンテージまたはベースレート間隔からの差に基づいてもよい。ステップ６２０において、ＰＥＳＰ作用が測定され、記憶される。ＰＥＳＰ作用は、調整されたＥＳＩに対する心筋反応が安定状態に達することを可能にする安定化期間の後に、測定してもよい。ＰＥＳＰ作用は、心筋収縮または壁運動または血行力学的性能に比例する信号を生成することが可能なセンサから測定してもよい。こうしたセンサは、圧力センサ、流量センサ、１つまたは複数の単一軸または多軸の加速度計、心臓音センサ、インピーダンスセンサ等を含むが、それに限定されない。別法として、ＥＳＳ中の患者の状態を監視するために、酸素飽和度センサまたはｐＨセンサ等の、代謝状態を示すセンサが使用されてもよい。機械的ＰＥＳＰ作用を達成する時の期外収縮の有効性を判定するために、血行力学的性能または心筋収縮性能または代謝状態の指数が、期外収縮後拍動中に取得される検知信号から求められる。
【００９５】
ステップ６２５において、ＥＳＩが、所定の減少量だけ減少し、ステップ６３０において、減少したＥＳＩ設定について、ＰＥＳＰ作用が測定され、記憶される。改善された血行力学的パラメータ、機械的パラメータ、または代謝パラメータに従って、ＰＥＳＰ作用が、以前のＥＳＩ設定について測定されたＰＥＳＰより大きいと、ステップ６３５において判定される場合、方法６００は、ステップ６２５に戻ることによって、段階的な減少量でＥＳＩ設定を減少させ続ける。
【００９６】
しかしながら、ステップ６２５に戻る前に、方法６００は、電気的復元の測定値に基づいて、ステップ６１０で述べた最小ＥＳＩ限界に達したかどうかを判定する決定ステップ６４０に進む。最小限界に達した場合、ステップ６４７において、動作用ＥＳＩ設定が最小ＥＳＩ限界に設定される。最小限界に達していない場合、ＰＥＳＰ作用が、ＥＳＩの短縮によってもはや増加しないと、決定ステップ６３５において判定されるまで、ＥＳＩを減少させ、ＰＥＳＰ作用を測定するために、方法６００は、ステップ６２５およびステップ６３０を繰り返す。動作用ＥＳＩ設定は、ＰＥＳＰ作用が最大に達した、以前のＥＳＩ設定に調整される。ＥＳＩ設定の反復調整は、別法として、最大のＰＥＳＰ作用が測定されるまで、ランダムな順序で、または、最小ＥＳＩ限界から始まる全体的に増加する順序で行われてもよい。図１３は、ＥＳＩに対してプロットした期外収縮の機械的反応のグラフおよび電気的復元曲線の対応するグラフである。ＥＳＩに対する機械的反応のグラフは、様々な期外収縮間隔に対する機械的心筋反応を表すため、本明細書では「機械的復元曲線」７００と呼ばれる。垂直軸に沿ってプロットした機械的反応は、心筋収縮力、心筋短縮(myocardial shortening)、心腔圧生成すなわちｄＰ／ｄｔ、あるいは心筋収縮強度(contraction strength)またはその相関物の他の大きさを表してもよい。本発明における使用に適応してもよい機械的復元パラメータを測定する方法は、参照によりその全体が本明細書に援用される、Mulligan他に発行された米国特許第６，４３８，４０８号に全体が開示される。
【００９７】
非常に短いＥＳＩにおいて、機械的反応は起こらず、機械的復元曲線７００は、ゼロ基線７０２にある。ＥＳＩが増加するにつれて、機械的反応は、７０４において突然増加し、ついには、比較的長いＥＳＩにおいて、最大プラトー７０６に達することが予想される。これにより、通常の心筋収縮を生成する。ＰＥＳＰ作用を達成するために、期外収縮刺激パルスによって誘発される電気的脱分極を伴う機械的収縮が、無いか、または、最小でなければならない。したがって、機械的反応を最小か、または、無しにすることを達成することに基づいてＥＳＩ設定を制御する方法が考えられる。動作用ＥＳＩ設定は、機械的復元曲線上の所望のポイント、たとえば、機械的反応がやはりゼロである最大ＥＳＩ設定または最小機械的反応と最大機械的反応の間の移行部に沿ったあるポイントに調整してもよい。
【００９８】
一実施形態では、ＥＳＩは、機械的復元曲線と電気的復元曲線の両方に基づいて制御される。ＥＳＩを、機械的復元と電気的復元の両方に基づいて制御することによって、動作用ＥＳＩは、普通なら不整脈の過度のリスクをもたらすと思われる電気的復元曲線の急峻相に沿わず、また、普通なら期外収縮後拍動に関して機械的増強を妨げると思われる機械的復元曲線の最大プラトーにも沿わないポイントに維持されることができる。或る範囲の間隔にわたってＥＳＩを変え、期外収縮（Ｓ２）拍動に関して機械的反応およびＡＲＩ間隔を同時に測定することによって、図１３に示す、機械的復元曲線７００および電気的復元曲線７１０を構築してもよい。最大ＥＳＩ限界７２２は、それを超えると機械的Ｓ２反応が大き過ぎるためにＰＥＳＰ作用が達成できない機械的復元の測定値に基づいて設定される。最小ＥＳＩ限界７２０は、それを下回るとＡＲＩの過剰な短縮が不整脈のリスクを高める電気的復元の測定値に基づいて設定される。最大ＥＳＩ限界７２２と最小ＥＳＩ限界７２０で境界付けられるＥＳＩ範囲７１４は、ＥＳＳ中のＥＳＩについての所望の動作範囲を規定する。したがって、動作用ＥＳＩは、この範囲内の利用可能な設定に調整される。
【００９９】
図１４は、電気的復元曲線および機械的復元曲線に基づいてＥＳＳ中にＥＳＩを制御する方法に含まれるステップを要約するフローチャートである。ステップ７５５において、ＥＳＩに対する心筋の安定状態における反応を得ることを可能にするために、ある期間Ｔの間、試験ＥＳＩでＥＳＳが送出される。ステップ７６０において、ＡＲＩおよび期外収縮Ｓ２の機械的反応が、測定され、対応するＥＳＩラベルと共に記憶される。Ｓ２ ＡＲＩは、単一期外収縮の間に先に述べたように、または、複数の期外収縮から測定された平均ＡＲＩとして測定することができる。Ｓ２機械的反応は、同様に、単一期外収縮に関して、または、複数の期外収縮から測定された平均反応として測定してもよい。機械的反応は、図１３に関連して述べたように、心筋収縮または血行力学的機能のセンサから受け取った信号から測定される。
【０１００】
ステップ７６５において、方法７５０は、全ての試験ＥＳＩが適用されたかどうかを判定する。試験ＥＳＩのセットは、たとえば、内因性のレート間隔またはペーシングされたレート間隔のパーセンテージとして、検知された内因性心拍数または心臓ペーシングレートに対して、２つ以上の所定の間隔または複数の間隔セットを含んでもよい。全ての試験間隔がまだ適用されていないと、決定ステップ７６５において判定される場合、ステップ７６７において、新しい試験間隔が設定される。全ての試験間隔が適用されるまで、ステップ７５５およびステップ７６０が繰り返される。試験間隔は、全体に降順で、全体に昇順で、またはランダムな順序で適用してもよい。
【０１０１】
各試験ＥＳＩについて、Ｓ２ ＡＲＩおよびＳ２機械的反応が測定され、記憶された後、ステップ７７０において、電気的復元曲線が構築され、ステップ７８０において、機械的復元曲線が構築される。ステップ７７５において、最小ＥＳＩ限界が電気的復元曲線から求められる。最小ＥＳＩ限界は、電気的復元曲線のプラトー相上で起こる最も短いＥＳＩ、プラトー相と急峻相の間の移行ポイント、２相の「こぶ」のピークまたは底(nadir) が存在する場合、または、それを下回ると不整脈リスクが望ましくないほどに高くなる復元曲線上の他の或るポイントとして設定してもよい。
【０１０２】
ステップ７８５において、最大ＥＳＩ限界が、機械的復元曲線から求められる。最大ＥＳＩ限界は、機械的反応を生じない最も長いＥＳＩ（ゼロ基線に沿う）、または、別法として、ＰＥＳＰ作用をもたらすとやはり予想される、期外収縮刺激に対する機械的反応の程度に関連する、機械的復元曲線に沿うポイントとして設定してもよい。
【０１０３】
ステップ７９０において、最小ＥＳＩ限界が最大ＥＳＩ限界と比較される。最小限界が最大限界より小さい場合、ステップ７９５において、動作用ＥＳＩは、最小限界と最大限界によって境界付けられた間隔の範囲内である利用可能なＥＳＩ設定に設定される。この最適動作範囲を再び求めるために、機械的復元曲線および電気的復元曲線はいつでも再構築してもよい。いつでも、電気的復元曲線に基づく最小ＥＳＩ限界が、機械的復元曲線に基づく最大ＥＳＩ限界より大きいと、決定ステップ７９０において判定される場合、ステップ７９７において、不整脈リスクの増加を回避するために、ＥＳＳが、好ましくは、使用不能にされる。後続の機械的復元曲線および電気的復元曲線の再構築が、最小ＥＳＩ限界が最大限界より小さいと判定した後に、ＥＳＳは再び使用可能にされることができる。
【０１０４】
図１５は、電気的復元および機械的復元に基づいてＥＳＩを制御する代替の方法に含まれるステップを要約するフローチャートである。方法６５０は、電気的復元測定値に基づいてＥＳＩ動作ポイントについて安全な下方境界または範囲を設定し、その後、期外収縮拍動に関する最小の機械的反応を達成するために反復手順に基づいてこれらの境界内でＥＳＩを最適化するステップを含む。
【０１０５】
ステップ６５５において、２つ以上のＥＳＩでＥＳＳを適用し、任意の安定化期間後に、検知されたＥＧＭ（または皮下ＥＣＧ）信号から対応するＡＲＩを測定することによって得られた２つ以上のポイントから電気的復元曲線を構築することによって、先に述べた方法に従って、電気的復元が測定される。ステップ６６０において、電気的復元曲線上の所望の動作ポイントまたは範囲に基づいて、最小ＥＳＩ限界またはＥＳＩ範囲が求められる。
【０１０６】
ステップ６６５において、ステップ６６０で求めた最小ＥＳＩでＥＳＳが送出される。上述した方法に従って、ステップ６７０において、期外収縮に対する心筋の機械的反応が測定され、記憶される。ステップ６７５において、ＥＳＩが増加し、任意の安定化期間後に、ステップ６８０において、新しいＥＳＩにおいて期外収縮に対する機械的反応が測定され、記憶される。ステップ６８５において、新しいＥＳＩに対する機械的反応が、先に測定された機械的反応と比較される。機械的反応が増大する場合、ステップ６９０において、期外収縮に対するより低い心筋の機械的反応が測定される以前のＥＳＩに、動作用ＥＳＩが設定される。機械的反応が増大しないと、ステップ６８５において判定される場合、ステップ６７５およびステップ６８０が、機械的反応の増大が検出されるまで繰り返される。期外収縮に対する機械的反応の増大は、機械的ＰＥＳＰ作用を弱めるであろう。したがって、方法６５０によって、期外収縮に対する機械的反応が最小に制限される、電気的復元に基づく安全最小限界より大きい、最も長いＥＳＩが特定されることが可能になる。
【０１０７】
図１６は、ある範囲の心拍数にわたって行った電気的復元測定に基づいて以前に求めたＥＳＩに従ってＥＳＳを制御する方法を要約するフローチャートである。この実施形態では、ＥＳＩが、所与の心拍数または心拍数ゾーンに対応する復元曲線から求められ、その心拍数について記憶されるように、電気的復元曲線は、複数の異なる心拍数について生成される。新しい心拍数で電気的復元を再測定することを必要とすることなく、内因性心拍数またはペーシングされた心拍数の変動について、自動ＥＳＩ調整を行ってもよい。図１６に示す方法８００は、ＥＳＩの「ルックアップ」テーブルを編集するステップおよび「ルックアップ」テーブルに記憶されたＥＳＩでＥＳＳを送出するステップを含む。
【０１０８】
ステップ８０５において、初期心拍数が求められる。心拍数は、内因性、洞性、またはペーシングされたレートである。ステップ８１０において、期外収縮ＡＲＩを測定するために選択されたＥＧＭ／ＥＣＧ信号が検知され、ステップ８１５において、先に述べた方法に従って、ＡＲＩが測定される。電気的復元曲線すなわち規定する傾斜がステップ８２０において生成されるように、期外収縮ＡＲＩは、２つ以上のＥＳＩについて測定される。ステップ８２５において、ＥＳＩは、復元曲線上の所望の動作ポイントに基づいて求められ、所与の心拍数または検出された／ペーシングされた心拍数を含む予め決められた心拍数ゾーンについて記憶される。ステップ８３０において、方法８００は、ＥＳＩルックアップテーブルが、複数の心拍数または心拍数ゾーンについて完成したかどうかを判定する。テーブルが完成していない場合、ステップ８３５において、心拍数を増加させる。ＥＳＩルックアップテーブルを生成するために実施されるステップは、ステップ８３５における心拍数増加が、たとえば、制御されたトレッドミルまたは固定式自転車運動による、運動によって誘発されるように、臨床的な管理下で実施してもよい。心拍数が一定レベルに達するまで運動するように患者に求め、その後、所与の心拍数ゾーンについての電気的復元曲線に基づいて適切なＥＳＩを求めるステップ８１０〜８２５が繰り返される間、同じレベルの運動を維持するように患者に求めることにとって、複数の心拍数ゾーンが試験されてもよい。別法として、心拍数増加は、１次ベースペーシングレートを段階的な増加分で増加させることによって、制御することができる。ＥＳＩルックアップテーブルを生成するための、ペーシングによって誘発される心拍数増加は、臨床的な管理が有る状態または無い状態で自動的に実施されてもよい。２つ以上の心拍数または心拍数ゾーンが、ＥＳＩルックアップテーブルに含まれてもよい。
【０１０９】
ルックアップテーブルが完成すると、ステップ８４０において、ＥＳＳ治療が使用可能にされる。ステップ８４５において、内因性かまたはペーシングされた、その時の心拍数が、検出され、すなわち、特定され、ステップ８５０において、対応する心拍数についてのルックアップテーブルに記憶された値に基づいてＥＳＩが設定される。ステップ８５５において、所与の心拍数または心拍数ゾーンについて電気的復元曲線上の所望の動作ポイントとして以前に求めたＥＳＩで、ＥＳＳが送出される。ＥＳＳ送出にわたって、内因性の／ペーシングされた心拍数は、ステップ８６０に示すように、異なる心拍数ゾーンへのシフトがあるかを監視される。内因性の、または、ペーシングされたレートが、異なる心拍数ゾーンへ増加または減少する場合、方法８００は、ステップ８５０に戻って、新しい心拍数ゾーンに対応する記憶されたルックアップテーブルＥＳＩ値にＥＳＩを調整する。ステップ８５５において、ＥＳＳが、調整されたＥＳＩで適用される。
【０１１０】
病気の状態、医療治療、または他の生理的条件の変化に伴って起こる可能性がある様々な心拍数における電気的復元の変化に従って、記憶したＥＳＩを更新するために、ＥＳＩルックアップテーブルを編集するステップ８０５〜８３５は、定期的に、または、測定されたＡＲＩ若しくは他の監視された復元指数の突然の変化に基づく復元の変化を検出することによって実施されてもよい。図１７は、電気的復元の空間的ばらつきの変化を監視することに基づいてＥＳＳを制御する方法に含まれるステップを要約するフローチャートである。復元の空間的ばらつきは、異なる心筋部位における電気的復元特性の差を示す。復元特性の空間的ばらつきの増加、たとえば、２つの異なる心筋部位について求めた復元曲線の傾斜の間の大きな差は、不応性の不均一性の増加をもたらす可能性があり、したがって、潜在的な不整脈のリスク増加をもたらす可能性がある。こうした増加は、好ましくは回避可能であり、したがって、電気的復元の空間的ばらつきの増加がＥＳＳ治療中に検出される場合、ＥＳＳ治療は、好ましくは中止されるか、または、ばらつきを減らすように調整される。
【０１１１】
方法９００は、２つ以上の心筋部位について電気的復元曲線を生成することによってステップ９０１において開始する。電気的復元曲線は、２つ以上のＥＳＩについて期外収縮ＡＲＩを求めることによって、上述した方法に従って生成される。ＥＳＳパルスを、２つ以上のＥＳＩで、１つの刺激部位に送出することができ、復元曲線を、ＥＳＳ部位および／または他の心筋検知部位について生成することができる。ＥＳＳパルスは、別法として、２つ以上の部位に送出され、復元曲線が、刺激部位および／または他の心筋監視部位について生成されてもよい。復元の空間的ばらつきを測定するための復元曲線は、任意の利用可能なＥＧＭおよび／またはＥＣＧ検知ベクトルから活動電位持続期間に関連するパラメータを測定することによって求めることができる。一実施形態では、復元曲線は、右心室と左心室の間の復元のばらつきが測定できるように、右心室ＥＧＭ信号および左心室ＥＧＭ信号から測定されるＡＲＩに基づいて生成される。復元曲線は、別法として、比較的局所的な信号から測定される復元と比較的大域的な信号から測定される復元の間のばらつきを求めるように、１つまたは複数の比較的大域的なＥＣＧあるいは遠方場ＥＧＭ信号および１つまたは複数の近方場ＥＧＭ信号から測定されるＡＲＩに基づいて生成されてもよい。
【０１１２】
復元の空間的ばらつきは、２つ以上の検知部位に対応する復元曲線から求められる復元指数の間の差を求めることによって測定してもよい。復元指数は、復元曲線の傾斜または他の特徴ポイントまたは特徴部である場合がある。その後、ステップ９０５において、復元指数のばらつきが、ＲＫ、ＲＳ、または２つ以上のＥＧＭ／ＥＣＧ検知ベクトルについての復元曲線の他の或る特徴的な大きさの間の最大の差として求められる。ステップ９１５において、ＥＳＳ治療は、ＥＳＩが復元曲線上の所望の動作ポイントに基づいて制御される、上述した方法のうちの任意の方法に従って送出される。ＥＳＳ中に、決定ステップ９２５において復元のばらつきの増加が検出されるように、復元指数のばらつきが再び求められる。
【０１１３】
一実施形態では、図１０Ａおよび図１０Ｂのグラフに関連して前に述べたように、対応する拡張間隔に対してプロットしたＳ１ ＡＲＩおよびＳ２ ＡＲＩの間の傾斜を測定することによって、復元指数は、拍動ごとに、または、それより少ない頻度で測定される。代替の実施形態では、復元曲線の傾斜は、動作用ＥＳＩにおける期外収縮のＡＲＩ、および、動作用ＥＳＩより短いかまたは長い間隔である可能性がある試験ＥＳＩで送出された期外収縮のＡＲＩを定期的に測定することによって求めることができる。さらに他の実施形態では、２つ以上の部位（または検知ベクトル）についての復元曲線は、復元指数および復元指数の空間的ばらつきを求めてもよい、様々なＥＳＩでＥＳＳパルスを送出することによって定期的に生成されてもよい。
【０１１４】
復元のばらつきが増加しない限り（決定ステップ９２５）、ステップ９１５において、ＥＳＳ治療送出が続く。ばらつきの増加が検出される場合、ステップ９３０において、１つまたは複数のＥＳＳ部位において適用されるＥＳＩが調整されるか、または、ＥＳＳ治療が中止されることができる。ステップ９３０において、ＥＳＩ（複数可）に対する調整が行われる場合、方法９００は、ステップ９１５に戻って、ＥＳＳを送出し、ばらつきの増加を監視し続ける。ＥＳＩを調整する複数の試みが、復元のばらつきの増加をもたらし続ける場合、ステップ９３０において、ＥＳＳ治療を中止してもよい。それによって、方法９００は、ＥＳＳ治療が、電気的復元の空間的ばらつきの増加を回避するように送出されることを可能にし、それによって、不整脈のリスクの増加が回避される。
【０１１５】
こうして、心筋組織の電気的復元特性に基づいてＥＳＳ治療を制御するための、埋め込み可能なシステムおよび関連する方法が述べられた。本明細書に示す方法は、有利には、比較的短いＥＳＩにおける活動電位持続期間の過剰な短縮に関連する不応性のばらつきの増加を安全に回避する電気的復元曲線上のポイントとして、動作用ＥＳＩが選択されることを可能にする。本明細書に示す方法はさらに、不整脈のリスクの増加を防止するための電気的復元および患者にとって最大の血行力学的利益を達成するための期外収縮後拍動に関する最大のＰＥＳＰ作用に基づいて最適なＥＳＩが選択されることを可能にする。別法として、または、付加的に、本明細書の方法によって、最適なＥＳＩが電気的復元および／または機械的復元に基づいて選択されることが可能になり、動作用ＥＳＩは、ＰＥＳＰ作用を最大にするために、電気的復元に基づいて最小限界を上回って、および／または、期外収縮に対する機械的反応を最小にすることに基づいて最大限界を下回って安全に選択される。そのため、本発明によって、不整脈のリスクの増加を防止しながら、心臓の機械的機能不全を処置するための電気刺激治療において、期外収縮後増強の血行力学的利益を得ることが可能になる。本発明は、本明細書に提示する特定の実施形態に従って述べられたが、これらの実施形態は、添付の特許請求の範囲に関して例示的であって、制限的でないことが意図される。
【図面の簡単な説明】
【０１１６】
【図１Ａ】本発明を実施することができる例示的な埋め込み可能医療デバイス（ＩＭＤ）の図である。
【図１Ｂ】ＩＭＤのハウジングに組み込まれる皮下ＥＣＧ電極を含む代替のＩＭＤの図である。
【図２Ａ】図１Ａに示す埋め込み可能医療デバイスの機能略図である。
【図２Ｂ】電気的復元を測定する専用回路機構を含む、図１Ｂの電極構成に関する、ＩＭＤの代替の一実施形態の機能略図である。
【図３】電気的復元の測定値に基づいて期外収縮刺激を制御する、本発明の一実施形態に含まれる方法の概要を提供するフローチャートである。
【図４Ａ】電気的復元データを収集する時に、図３の方法によって採用することができる活性化回復間隔を測定する１つの方法を示す代表的な単極ＥＧＭ信号を示す図である。
【図４Ｂ】回復時刻および期外収縮に関連するＡＲＩを測定するために埋め込み可能医療デバイスによって使用されることができるタイミング間隔を示す、代表的なＥＧＭ信号に対して時間的に示されたタイミング図である。
【図４Ｃ】期外収縮ＡＲＩ測定値を検証する較正方法に含まれるステップを要約するフローチャートである。
【図４Ｄ】期外収縮ＡＲＩ測定値を検証し、かつ回復時刻検知窓を設定するのに使用することができる代替の較正方法を示す図である。
【図５】図３の方法に従って構築することができる代表的な電気的復元曲線のグラフである。
【図６】復元曲線全体の再構築を必要としない、電気的復元の変化に応答して動作用期外収縮刺激間隔を自動的に調整する方法を要約するフローチャートである。
【図７】電気的復元の過渡的な変化に応答して動作用期外収縮間隔を調整する代替の方法に含まれるステップを要約するフローチャートである。
【図８】電気的復元の指数に基づいて期外収縮間隔を調整する一般的な方法に含まれるステップを要約するフローチャートである。
【図９】代表的なＥＧＭ信号および期外収縮刺激中に起こる事象を示す対応する時間ラインの図である。
【図１０Ａ】対応する拡張間隔に対してプロットされた、期外収縮刺激中の１次収縮および期外収縮の間に測定された活性化−回復間隔のグラフである。
【図１０Ｂ】１次収縮および比較的短い収縮間隔で送出された期外収縮の間に測定された活性化−回復間隔のプロットである。
【図１１】１次収縮および期外収縮の間に測定された活動電位持続期間に関連するパラメータから導出された復元反応速度の大きさに基づいて、期外収縮刺激中の動作用期外収縮間隔を自動的に調整する方法に含まれるステップを要約するフローチャートである。
【図１２】期外収縮後拍動の電気的復元と機械的増強の両方に基づいて、期外収縮刺激中に期外収縮間隔を最適化する方法を要約するフローチャートである。
【図１３】期外収縮間隔に対してプロットした期外収縮の機械的反応のグラフおよび電気的復元曲線の対応するグラフである。
【図１４】電気的復元曲線および機械的復元曲線に基づいて期外収縮刺激中に期外収縮間隔を制御する方法に含まれるステップを要約するフローチャートである。
【図１５】電気的復元および機械的復元に基づいてＥＳＩを制御する代替の方法に含まれるステップを要約するフローチャートである。
【図１６】或る範囲の心拍数にわたって行った電気的復元測定に基づいて前に求めたＥＳＩに従ってＥＳＳを制御する方法を要約するフローチャートである。
【図１７】電気的復元の空間的ばらつきの変化を監視することに基づいてＥＳＳを制御する方法に含まれるステップを要約するフローチャートである。
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【国際調査報告】
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