(57)【要約】脳を機械とインターフェースするためのシステムおよび方法。本発明の例示的実施形態は、1つまたは複数のナノ電極を、近位側の神経分布と密接な位置関係にある血管構造に配置する、血管を用いた手法を使用する。各ナノ電極を、その感知用末端が、血管の近くを通過するまたは血管に交差する神経にまたは神経の近くにあるように血管内に配置するのが好ましい。各ナノ電極の感知用末端は、感知用末端が、血流に沿って運搬され、血管内の所望の点に位置するように適合されている。様々な長さの電極からなるナノ電極アレイを使用して、血管に沿って複数の神経またはニューロンをモニターすることができる。
2006516335.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経組織の活動を感知する方法であって、
神経組織の近位側の血管内に電極を配置する段階と、
前記電極上の信号をモニターする段階とを含み、
前記信号が前記神経組織の活動を示す方法。
【請求項２】
前記電極が感知用末端を備え、前記電極の感知用末端を前記神経組織の近位側の前記血管内に配置する、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
前記電極を他の血管の結合部の上流にある点で前記血管に挿入する、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
前記電極の感知用末端を前記結合部の下流にある点に配置する、請求項3に記載の方法。
【請求項５】
前記電極の近位側の神経組織にさらに電極を配置する段階と、
前記神経組織に刺激を加える段階と、
前記さらなる電極上のさらなる信号をモニターする段階と、
前記信号を前記さらなる信号と比較する段階とを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項６】
前記電極がナノ電極を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項７】
前記電極がナノ電極アレイを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項８】
前記ナノ電極が様々な長さである、請求項7に記載の方法。
【請求項９】
前記ナノ電極がカップ形の末端を備える、請求項6に記載の方法。
【請求項１０】
神経組織の活動を感知するための装置であって、
カテーテルと、
神経組織の近位側の血管内にある前記カテーテルから配置される電極とを備え、前記電極上の信号が前記神経組織の活動を示す装置。
【請求項１１】
前記カテーテル内に配置され、前記電極と結合している信号プロセッサを備える、請求項10に記載の装置。
【請求項１２】
前記信号プロセッサが、
前記電極と結合している増幅器と、
前記増幅器の出力をディジタル表示に変換するディジタル変換器とを含む、請求項11に記載の装置。
【請求項１３】
前記ディジタル変換器がシュミットトリガ回路を含む、請求項12に記載の装置。
【請求項１４】
複数の電極を備える、請求項10の装置。
【請求項１５】
前記カテーテル内に配置され、前記複数の電極と結合している信号プロセッサを備える、請求項14に記載の装置。
【請求項１６】
前記信号プロセッサが、
それぞれが前記複数の電極の1つと結合している複数の増幅器と、
それぞれが前記複数の増幅器の1つの出力を二値表示に変換する複数のディジタル変換器と、
複数のディジタル変換器のそれぞれの出力と結合し、前記ディジタル変換器の出力を出力信号回線へと多重化するマルチプレクサとを含む、請求項15に記載の装置。
【請求項１７】
前記電極のそれぞれがナノワイヤを含み、出力信号回線がマイクロワイヤを含む、請求項16に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、脳と機械の間のインターフェースを提供するためのシステムおよび方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本願は、参照により本明細書に組み込まれている、2002年8月21日出願の米国仮出願第60/405192号の優先権を主張するものである。
【０００３】
現代社会における神経科学の役割を考えるとき、脳と機械のインターフェース(例えばヒト脳とコンピュータの間)は、取り組むべき中心的な問題の1つである。実際、手軽に持ち運ぶのに十分軽い、新規の情報分析および記憶システムを設計し構築する能力は最近数年間のうちに急激に進歩した。最終的に、脳と機械のインターフェースは、このようなシステムを用いた確実で(robust)速い伝達に対する主要な障害物となる可能性が高い。
【０００４】
今までのところ、脳と機械のインターフェースに関する開発は、小型化またはコンピュータの能力の拡大における進歩ほどは印象的でない。実際、現代の装置のほとんどで制限となっている要因は、ヒューマンインターフェースに関係するものである。例えば、ボタンは操作するのに十分な大きさでなければならず、ディスプレイは記号認識が可能なほど大きくなければならない。明らかに、脳とこのような装置の間のより直接の関係を確立することが望ましく、ますます重要となってくる可能性が高い。
【０００５】
従来の手段を用いて、脳の活動を頭の表面から記録することができる。脳波(EEG)の場合、電極を頭の上に置き、それによって脳の表面上で生じている活動を記録する。脳磁図(MEG)の場合、やはり記録プローブを表面に置くが、三角法により脳の活動を3次元でマッピングすることができる。
【０００６】
EEGおよびMEGのような方法には、侵襲性は最小であるが、解像度が低く、頭皮および頭蓋によって起こる電磁場の変形のためにひずみが生じるという難点がある。既知の技術を用いてこれらの限界を克服するには、頭蓋を開き、脳そのものへ電極を挿入する、はるかに侵襲的な方法を選択することが必要である。それと同様に、パーキンソン病またはそれに類似する疾患の患者の一部に治療として行われているように脳を刺激するには、頭蓋を開き電極を挿入しなければならない。
【０００７】
脳と機械の間のより直接の関係を確立する必要性がますます重要となる中で、ナノテクノロジー(nテクノロジー)の分野で革命が起こっている。ナノテクノロジーは、1μmより小さい特徴的な大きさの製造物を取り扱う。本発明者らは、脳と機械の間の障害がナノテクノロジーを適用することにより最終的に解消されると信じている。ナノスケールの電子回路と結合させたナノスケールの電極プローブを使用することは、この点で有望であると思われる。
【０００８】
今までのところ、最も微細な電極はガラスから得られる。このマイクロ電極は、直径1ミクロンより小さい先端(tip)を有し、伝導性の溶液で満たされている。これは通常、神経細胞および筋細胞からの細胞内記録に使用される。その限界は、1度に1個の細胞しか活動を記録できないことである。しかし、マルチ電極アレイを用いて100個を超える個々の細胞から記録を得ることが可能になっている。電極を頭蓋の表面から脳へ入れるので、それでもなお、これは侵襲的な手順である。
【０００９】
脳内の多数の点にプローブを配置することに加えて、そのように取り込まれた多数のシグナルを意味のあるように処理し分析する必要もある。脳内の複数の部位からのシグナルを処理し表示する方法は、動物を用いたマルチ電極の研究およびヒト被験者を用いたMEGの研究で開発されてきた。
【００１０】
必要とされるものは、将来の脳と機械の相互作用に最適化された、脳の活動を入力し、アドレス指定し、分析する確実で非侵襲性の方法である。
【００１１】
脳と機械のインターフェースは、機械と相互作用する手段として使用することに加えて、多数の神経学的および精神医学的病態の診断および治療にも有用である可能性がある。
【特許文献１】米国仮出願第60/405192号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、安全、確実であり、侵襲性が最小である脳と機械のインターフェースに関する。本発明の第1の態様によれば、血管ベースの脳と機械のインターフェースが開示される。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
神経系の実質組織が豊富な血管床によって広がっていることから、この空間は、脳と機械のインターフェースにとって非常に魅力的な領域である。脳自体に対するガス交換、および栄養素の送達は、脳内で直径約10ミクロンの毛細血管25000mを通って行われる。心臓へ向かうにつれて、血管の直径が急激に増加し、最終的な直径は20mmを超える。
【００１４】
本発明では、ナノワイヤ技術をナノテクノロジー電子回路と組み合わせて使用して、血管系を介して活動を記録しかつ/あるいは脳または脊髄を刺激する。本発明は、医学、特にインターベンションを用いる神経放射線科領域で広範に使用されるカテーテル技術によって、血管の土台を介して脳に送達される多数の分離したナノプローブを神経系に送り込むことを可能にする。
【００１５】
本発明によれば、記録装置の例示的実施形態は、脳血管系の特定の部分中へと「ブーケ」状の配置で広がっていくような、カテーテル内で電子回路につなぎとめた一組のナノワイヤ(nワイヤ)を備える。そのような配置によって、非常に多数のプローブ(例えば数百万個)を支えることができる。各nワイヤを使用して、脳実質を侵襲することなく単一ニューロンまたは小さなグループのニューロンの電気的活動を記録する。そのようなn電極アレイの利点は、そのサイズが小さいため、血流、ガス交換または栄養素の交換が妨げられず、それによって脳の活動が中断されないことである。
【００１６】
本発明の技術は、異常な脳機能の診断および治療にも適用することができる。このような技術によって、脳の活動の常時モニタリング、画像による機能診断、直接的調節のいずれもが可能になる。例えば、従来の脳深部刺激療法の発展した変形形態を、本発明に従って実施することができる。
【００１７】
本発明を用いて、血管内のニューロンの記録を増幅し、処理し、コンピュータインターフェースまたは人工器官を制御するのに使用することができる。コンピュータ装置を制御する際、ニューロンの活動が、現在キーボードとマウスなどの装置の操作と非常によく似たユーザ入力となる。そのような入力シグナルを使用して、脊髄または他の損傷により神経によるシグナルの供給が断たれている天然の肢の動きを制御することも可能であろう。したがって、「知的」装置を用いた直接のインターフェースは、健常者の生活の質をかなり改善することができるが、身体障害者にも影響を与えることができ、それによって障害者が毎日の営みにさらに十分関わることが可能になる。
【００１８】
最小の侵襲性で脳から記録を得ることは、神経医学および精神医学における有用な診断の道具でもあり得る。それによって、MRIと組み合わせたとき正確に位置付けることができる脳内深部の活動の機能的画像が提供される。本発明による血管内ナノ電極の配置を、局所の脳深部刺激療法に使用することもでき、現在のように頭蓋を開く必要はない。治療用刺激に血管内ナノ電極を使用する1つの利点は、刺激用電極の位置を容易に調整することができることである。現在使用されている、植え込み型の刺激用電極では、このような調整は困難である。
【００１９】
本発明のナノテクノロジー/血管を用いた手法に基づく脳と機械のインターフェースは、ナノスケールの電極が、たとえ多数の電極であってもそのインターフェースを脳の完全性を損なうことなく取り除くことができるほど小さいので回収可能であるという利点をも有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
例示的実施形態では、本発明は下記に記載する複数の態様を伴う神経血管のインターフェースの方法およびシステムに関し、これらの態様には、(a) 血管を介する最適な記録条件の決定、(b) 血管内にナノ電極(n電極)を導入し、これを血管内で案内するための技法、(c) 血管内の位置に電極を固定するための技法、(d) n電極の設計の助けとなるデータの取得、(e) 記録用電極、前置増幅器および増幅器の最適な特性、シグナル処理ならびに記録したシグナルを最適化する他の方法の決定がある。
【００２１】
血管系を介して記録される確実なシグナルを取得し保持するための最適な諸条件、および神経血管を用いた手法の確実さに影響を及ぼすこれらの要素が開示される。
【００２２】
第1の例示的実施形態に従って、腸神経系(ENS)からの血管を介した活動を記録する。ENSは、内在性の反射反応と律動性の活動のどちらも起こすことができる点で、機能的に単独の脳と類似している。したがって、様々な活動をENS内で記録することができる。解剖学的に、ENSおよびその血液供給部は容易に到達可能である。小腸の神経分布が特に好都合である。哺乳動物では、上腸間膜動脈は、腎臓の高さの下行大動脈の正中線から出ている。上腸間膜動脈が下行するにつれて、それは分枝し多数の腸間膜動脈の分枝となる。これらの分枝は吻合してできたループからなる格子状の構造を形成する。直線状の動脈(直腸動脈)はこれらのループから離れ、小腸に入る。
【００２３】
上腸間膜動脈の長さに沿って神経叢が存在する。腎動脈の高さのすぐ下に上腸間膜動脈神経節がある。上腸間膜動脈神経叢から腸間膜動脈の分枝に沿って神経線維が送り出されている。これらの神経は、吻合ループおよび直腸動脈の高さで再度分枝して血管と一緒に小腸に入る。
【００２４】
上腸間膜動脈、静脈、および神経の上腸間膜分枝は、腸間膜の腹膜層と腹膜層の間に存在する。結合組織のこの1対の半透明層は、血液の供給と腸管の神経分布の間の位置関係を維持するのに役立つ。ニューロンをメチレンブルーなどの生体染色色素で染色し、薄い色のリンガー液(Ringer's solution)を用いて灌流した場合、刺激用および記録用電極とシグナル供給源のENS内での関係をマッピングすることができる。
【００２５】
例示的実施形態では、カエルの腸間膜を用いる。これを図1に示す。非哺乳動物モデルには以下のいくつかの利点がある。1) これはヒトと同等の構造物のより単純なバージョンを提供する、2) この組織はより入手しやすい、3) これは、哺乳動物種よりも入手し維持するのに安価である。図1に、in situでのカエルの胃(S)、十二指腸(d)、および小腸の起始部(s)を示す。1本の腹腔腸間膜動脈が背側大動脈から分枝している。この動脈の腹腔側の分枝は胃に血液を供給し、腸間膜側の分枝は十二指腸および小腸に血液を供給している。この消化管がこのin situの位置から動いたとき、わずかな腸間膜が見られる。
【００２６】
本発明の方法の例示的実施形態に従って、まず麻酔したカエルの脳および脊髄上部をピッシング(pithing)によって破壊する。次いで、腹壁の切開によって腹腔から腸間膜を取り出す。1巻きの腸管を透明な記録用チャンバーに置き、これに透過照明を当てる。腸間膜を、10〜12℃でカエル用リンガー液を用いて3〜5ml/minで連続的に灌流する。この組織を、解剖用顕微鏡を用いて観察する。あるいは、最初の灌流液にメチレンブルー(または他の生体染色液)を入れて実験中の腸間膜切片の神経分布を位置付ける。神経分布および血液循環の位置をスケッチする。刺激用電極および記録用(制御)電極を腸間膜神経上に置く。
【００２７】
図2に、実験下の範囲内の例示的位置にある神経分布およびそれに隣接する血管配置の概略図を示す。図2に示すように、記録用電極アレイを血管の分枝点の近くに導入する。この血管の基部を、磨いたガラス棒で固定または閉鎖する。1つまたは複数のn電極220を通したガラス製マイクロカテーテル210を、マイクロマニピュレータを用いて血管内へ挿入する。カテーテルの末端に陽圧をかけて、カテーテル中への血液の流入を防ぎ、血管内へ電極を導入する。n電極220を、この電極の感知用の末端が、モニターすべき神経が血管に最も近い点に隣接するように、血管内に配置する。
【００２８】
図2に示すように、電極232を使用して神経を刺激し、電極234を使用して神経に沿って伝播する活動電位を記録する。電極232は、従来のより合わせた1対のワイヤ電極とすることもでき、神経上に置く。電極234は従来のボール電極とすることもできる。記録用電極234は、血管の極めて近くで神経が交差するまたは通過する点の近位側に置く。
【００２９】
血管内のn電極220からのシグナルを、神経の近くに直接置いた血管外の記録用電極234によって得られたシグナルと比較することができる。そのような比較の結果から、血管内での記録が血管外での記録と比較可能であることが実証される。
【００３０】
各電極アレイは、様々な長さを持つ非常に多数の絶縁ナノワイヤを備える。各電極の直径は0.5〜10μとすることができる。直径1mmのカテーテルを介して配置することができる直径0.5μのナノワイヤの数は約300万本である。電極は、金属(ナノワイヤ)とすることもでき、カーボンチューブ(ナノチューブ)とすることもできる。ミクロンサイズの電極は、米国メイン州BowdoinhamのFHCから入手することができる。
【００３１】
アレイ内の各ワイヤは、小さくむき出しのカップ形拡張部分を末端に有する。この拡張部分は、その周りにある液体との電気的接触をもたらし、血管内で電極を移動させる助けとなる「帆」として働く。電極頭部の最適なサイズおよび最適な設計上の形状は、様々な直径の血管内で電極に働く力によって決まる。電極が血管内に入った後、それは、その全長まで伸びるまで血流によって運搬される。
【００３２】
カエルの腸間膜の最小の血管要素である毛細血管でも、ナノ電極(0.5〜10μ)よりかなり大きい(直径15〜25μ)。したがって、小さな動脈および細動脈内での移動に対する抵抗は最小である。血圧は、心臓から離れると低下するが、毛細血管のレベルでまだ20cm H2O (15mmHg)であり、n電極が正しい場所に移動するように頭部に十分な圧力を加えるべきである。
【００３３】
血流速度および血圧は、心臓からの距離に強く依存する。心臓の近くの大血管では、血圧は各心拍とともに猛烈に鼓動し、血流速度は最大である。血管の直径が低下し、その心臓からの距離が増加するにつれて、血管の合計面積が急に増大する。血流は、層流となり、遅くなる。したがって、遊離血管分枝(図2を参照のこと)を流れる血液の電流は、相対的に一定であると想定することができる。
【００３４】
本発明のインターフェースに関係する電極のサイズの感覚がわかるように、図3Aおよび図3Bに、脳内の例示的神経血管構造、および比較のためそこに存在するナノワイヤ電極を示す。図3Aは、複数の毛細血管(h)(この場合は少なくとも20本)が入り込んだ、ニューロンの特徴的な樹状突起を持つ単独のプルキンエ細胞を示す。図3Bは、プルキンエ細胞の毛細血管内にある直径0.9μのナノワイヤ300を示す図3Aの一部を拡大した詳細図を示す。
【００３５】
非常に小さな血管でも壁に比較的大きな開口部を有し(すなわち血管の断面積の約5%)、イオンが浸透可能であるので、神経分布に隣接する血管構造内の液体は電気的に帯電する傾向がある。血漿と細胞外液は、水のようにイオンおよび浸透圧について平衡状態にあり、イオンはこれら2つの区画の間で毛細血管孔を介して自由に動く。したがって、血管内の電位は、血管の外側の電位と類似する、またはそれを反映すると想定することができる。この想定によって、血管のすぐ近くに取り付けたn電極の近くに位置する神経線維またはニューロンの活動を記録することができる。
【００３６】
しかし、大血管は、血管壁を介したイオンの流れを妨げる筋組織と線維組織をどちらも含む。(大血管中の平滑筋によっても低振幅の電気シグナルが生じる可能性がある。) したがって、トリガーシグナルの振幅を、電極が動脈から細動脈、毛細血管へと移動するにつれて増大させるべきである。電流供給源(この場合神経束または神経叢)によって生じる電場の振幅が重要である。血管内に様々な長さの複数のn電極を放出することによって、複数の点から記録を行うことができる。次いでn電極からのシグナルを増幅し、処理し、それを記録し分析することができる。このシグナルを、図2の配置にあるように、n電極の近くに置いた旧式の細胞外ワイヤボール電極を用いて得られたものと比較することもできる。したがって、血管外と血管内の反応がいかに似ているか、また電位が空間内で血管に沿っていかに変化するかのデータを提供する。これは、血管内でシグナルを確実に記録することができた神経からの最大の距離を決定するのに役立つ。
【００３７】
図4に示すように、各n電極220からのシグナルを、まず増幅器310によって増幅し、次いで帯域フィルタ320でフィルタリングし、次いでアナログディジタル変換器(ADC)330でディジタル化する。次いでADC330の出力データを、分析および/または記録用コンピュータ350に提供する。これらの構成要素の特徴は、具体的な適用、および費用、複雑さ、サイズなどの考慮によって決まるであろう。性能が求められるものを超えると、特に多数の電極が関係する場合、費用が高くなり、通常、神経血管を用いた手法の小型化および最小限の侵襲性を妨げる可能性がある大きな装置が必要となる。特定の場合に最良の解決法を選択する際考慮すべきいくつかの特徴を下記に列挙する。
【００３８】
考慮すべきことの1つは、ADC 330のサンプリング速度である。サンプリング速度は、記録された波形を適切に取得するのに十分高くなければならない。スパイク事象の平均持続時間は約4msであり、したがって、数千ヘルツのサンプリング速度を許容可能とすべきである(例えば100kHz以下)。
【００３９】
もう1つ考慮すべきことは、ADC330の分解能である。分解能が4〜24ビットのADCが入手可能である。
【００４０】
複数のn電極の信号経路間のチャネルクロストークは、電極数が増加し、電極のサイズが小さくなる場合に特に問題である。多重チャネルのアナログ入力モジュールが市販されている。最も安価なタイプでは、一般的なADCに給電するマルチプレクサを使用する。同時にサンプリングするため、各チャネルは、それ自体の増幅器、およびADCに多重化されるそれ自体のサンプルアンドホールド回路を有する。高速にするために、各チャネルを、一般的なクロックおよび多重チャネルメモリを用いて独立のものとすることができる。単一のチャネルはうまく作動するかもしれないが、多数のチャネルが高周波数信号によって同時にアクティブである間このような配置の性能は激しく劣化する可能性がある。このような事象が起こる可能性は比較的低いので、このような配置は、ほとんどの状況では適切である。いずれの場合も、良好な全体的性能を得るためには、それぞれのチャネルのアナログ回路をディジタル回路から分離すべきである。
【００４１】
ノイズが多い環境中で遅く移動する信号にとって、積分型ADCは最良である可能性がある。積分型ADCは、50/60Hzのノイズを減少させる際に有効であるが、変換速度が低い。最も一般的な変換器は、逐次近似型変換器である。100MHzまでで分解能12ビットのものが入手可能である。より安価だが遅延を導入する、パイプライン設計の変換器が入手可能である。高速のプログラム可能な論理装置は、モジュールを同期的にアドレス指定する能力を提供することに加えて、パイプラインの遅延を明らかにすることもできる。これが、多数のチャネルにとって良好な選択肢である可能性がある。
【００４２】
もう1つの一般的なタイプの変換器は、シグマ/デルタタイプである。シグマ/デルタ変換器は、パイプライン方式である1ビットADCおよび非常に高いクロック速度を使用する。シグマ/デルタADCは、分解能が24ビットを上回ることができ、極めてノイズ非感知性である。
【００４３】
増幅器の信号入力は、シングルエンド型または示差型とすることができる。その選択は、大きくはシステムが作動するノイズ環境のタイプによって決まる。作動型の入力は、より良好な同相ノイズ除去をもたらすが、一般に、より複雑で大きな回路を必要とする。直径が小さいため、n電極はかなりの抵抗がある(例えば、5〜10MOhm)。したがって、電極と増幅器310の信号入力の間のインピーダンスが整合するように特に注意すべきである。
【００４４】
入力増幅器は、モニターすべき信号を追跡できることを保証する十分に広い帯域幅を有しているべきである。ADCのサンプリングのクロック周波数は、増幅器の帯域幅の少なくとも2倍であるべきである。
【００４５】
本発明のシステムが作動する環境は一般にノイズが多いので、入力フィルタ320を使用して全体の性能を改善する。ハードウェアおよび/またはソフトウェアフィルタを使用することができる。最適なフィルタリングは、ノイズの性質およびその特徴によって決まる。ニューロンの活動の信号の典型的な周波数から見て、100kHzを超える周波数の現象を一般にノイズとみなし、これをフィルタリングで除くべきである。
【００４６】
ノイズは、それ自体が局所電場の電位のランダムな変動として現れ、最終的に、電極によって測定された信号にいくつかの望ましくない影響を与える。さらに、どのように信号が処理されまたは転送されても、またそれがどんなときでも、ノイズは導入される。一般に、電極の周囲にある環境の不均質性に固有のノイズは、除去するのが最も困難である。
【００４７】
このシステムにおけるノイズは、さらに2種類にわけることができる。すなわち、信号に固有のノイズ、および外部環境によって起こるノイズである。固有のノイズ応答を起こす信号は、不均質であり変動する環境(例えば循環中の血液)、ノイズの多い刺激信号、または試験および測定装置内にある他のいくつかのノイズ供給源によって生じる。外部ノイズは、試験および測定設備の外側から、浮遊電場または浮遊磁場、遮蔽不良または接地不良、回路設計不良、ノイズの多い電力源、過増幅などの供給源によって生じる。
【００４８】
固有のノイズのもう1つの供給源は、本発明の環境における場合のように、電解質を介して金属電極を試料とつなぐときにはいつでも存在する電極接触電位に起因する。この電位のランダムな変動はノイズの供給源である。このノイズの統計分析を使用して、適切な補償測定値を決定することができる。
【００４９】
除去しない場合、固有のノイズは信号と同時に増幅される。したがって、信号処理の最初の段階でこれを除去することが好ましい。選択的フィルタリングをこの目的に使用することができる。例えば、高周波数ノイズを除去するため、適切なカットオフ周波数およびロールオフ周波数の帯域通過フィルタリングを使用することによって、周波数窓を作ることができる。
【００５０】
いわゆる同相ノイズ(例えば周波数が50または60Hzの電磁波を発生させる電源によるノイズ)を除去するため、2つの電極を用いて差信号を測定することができる。次いで差信号を、差動増幅器に入力することができる。同相ノイズは、測定した信号よりはるかに強い可能性がある。2つの入力を使用するとき、差動増幅器は、両方の入力に存在する同相ノイズを基本的に差し引いて除き、したがって真の信号のみを増幅する。
【００５１】
ノイズについてのシステムの許容性(tolerance)を決定する重要な要素は、測定した信号中のノイズの量、すなわち信号対雑音比(SNR)である。SNRとは、信号の強度とバックグラウンドのノイズの比の測度である。入力信号の強度をVS(通常mV単位)、ノイズレベルをVNとする場合、信号対雑音比はdBで、
SNR=20log10(VS/VN)
である。VS=VNの場合、SNR=0である。この状況では、ノイズレベルが激しく競り合うので、信号は識別不能に近い。このことによって、データ内に強いランダム性が生じ、したがって信号処理操作のすべてに問題が生じる。理想的には、SNRが大きな正の数になるように、VSはVNよりはるかに大きい値であるべきである。一例を挙げると、VS=10.0mVおよびVN=1.0mVの場合SNR=20dBであるが、この場合では、ほとんどの適用例について信号がかなり明確に識別できる。信号がはるかに弱いがノイズよりはまだ大きい値、例えば2.0mVである場合、SNR=6dBであるが、これは最低限に近い状況である。信号対雑音比が低くなるほど、(あるレベルの誤差を含む)信号を取り出すのに必要とする計算の労力が大きくなる。
【００５２】
SNRを測定する複数の方法がある。帯域幅10MHzのオシロスコープを使用する例示的方法では、調べるべき電極からの出力(増幅後)を接続し、信号の「ブラックレベル」を見る。使用した外部装置の刺激信号が全くない状態でブラックレベルを測定するべきである。
【００５３】
表1に、SNRと対比した測定信号の品質についてのある模範例を示す。
【００５４】
【表１】
2006516335.tif 000003
【００５５】
n電極によって記録された信号は、時間的に変化し、対応する神経の動態に関する物理変数(電流または電圧)を表す。したがって、本発明の性能を最適化するため、以下の要素を考慮するべきである。第1に、すべての電極が「正しい」位置に置かれるわけではない。
電極は、信頼できるデータを提供することができないほどいずれのニューロンからも遠いこともあり、損傷を受けていることもある。第2に、1つのニューロンの近くに置かれているが、そのニューロンからの距離が異なる2つの電極からは、同じニューロンの挙動を表す、異なった振幅の異なった出力電位波形(output voltage traces)が生ずるであろう。第3に、1つの電極が複数のニューロンの活動を記録する場合、信号対雑音比は最適でないことがある。
【００５６】
本発明は、ノイズに対する優秀な性能を提供するが、非常に多数の信号を扱う負担にも対処する、n電極によって取得された信号を処理する方法を提供する。この目的のため、本発明の例示的実施形態において、n電極のアナログ出力信号を、次式のように二値の形に変換する。
【００５７】
【数１】
2006516335.tif 000004
【００５８】
上式で、tjはパルスの開始時点であり、xn(t)は電極nの時間信号であり、τは出力パルス(例えばディジタル化信号)の持続時間であり、xthrは、入力信号xn(t)がそれを上回った場合に出力パルスが発生する閾値レベルである。閾値レベルxthrを適切に選択することによって、ノイズの影響がかなり低下する。さらに、幅広く変化する信号の振幅を扱う問題がなくなる。ディジタル化パルスの持続時間τは固定することができる(例えば5ms)。上式で表される処理を、図5Aおよび図5Bに示す。二値変換スキームのハードウェアによる実施を、図6Bおよび図6Cに関して、以下にさらに完全に説明する。
【００５９】
所与の時間(例えば10秒)を超えて活動を示さない電極は、無視することができる。さらに、アナログデータではなく二値データの分析では、データの処理および記憶上の利点が生じる。例えば、記憶装置の使用量がかなり低下し、計算の複雑さおよび時間も同様である。これは、処理するべき信号が多数あることを考えると特に重要である。さらに、活動電位の動態を研究する目的で、ニューロンの活動をこのように二進法で表すことは、十分的確であるはずである。挙動に関するニューロンの状態が異なると、生じる発動(firing)レートも異なる。例えば、図5Aは、休息時のニューロンの典型的な「バースト状」電位を示し、図5Bは、活動的な「覚醒」ニューロンの典型的な「スパイク状」電位パターンを示す。ニューロンは最初に活動電位によって互いに伝達しあうと思われるので、むやみに有用な信号の中身まで捨てずに、上記の単純化を行うことは妥当である。
【００６０】
入力信号の帯域幅(情報フロー速度)の粗い推定は、独立した二値変数からの信号が106個でサンプリング速度が1kHzと想定すると、106×103=109ビット/秒、または1秒当たり100MBである。このようなフロー速度で処理することは、今日の技術を用いて達成可能である。中間に追加の論理回路を使用すると、さらに大きく性能を増大させることが可能であるはずである。
【００６１】
図6Aに従来のカテーテル挿入手順を示し、これを用いて、本発明に従ってインターフェース装置を配置することができる。図6Aに示されるように、カテーテルを、大腿動脈中へ導入し、送り込むべき血管領域に押し上げる。またカテーテルを頚動脈中または鎖骨下動脈中へ挿入することもできる。このような手順は、中枢神経系のどんな部分にもカテーテルを案内する、インターベンションを用いる神経放射線科の技術に類似している。
【００６２】
モニターすべきまたは刺激すべき領域に到達した後、カテーテル頭部の内側に保持されている一組の導線を伸張させ、脳の循環系中へとランダムに分配することができる。カテーテルは主要な脳血管のいずれの中にも置くことができるので、どんな毛細血管床に到達するのにも必要なナノワイヤ電極の最大の長さは、2〜3cm程度である。したがって幹となるカテーテルを内部に有する親血管から、多数の電極で中枢神経系のいずれの領域も覆うことができる。
【００６３】
図6Bは、本発明による脳と機械のインターフェース装置のカテーテル600の例示的実施形態の概略図である。複数の単独nワイヤ電極610は、増幅器/二進法変換器(ABC)620と結合し、このABCは、マルチプレクサ(M)630と順番に結合している。図6Cのより大きな詳細図に示すように、ABC620は、N本の各ナノワイヤ電極610.1〜610.Nについての増幅器612.1〜612.Nおよびシュミットトリガ回路615.1〜615.Nを用いて実施することができる。各シュミットトリガ回路は、各増幅器からの活動電位を、二値(高/低または0/1)のパルス列に変換する。したがって、どんな所与の瞬間でも、各ナノワイヤ電極上の活動電位を表すのに1ビットだけしか必要でない。
【００６４】
複数のシュミットトリガ回路の出力は、マルチプレクサ630によってマイクロワイヤ640中に多重化され、コンピュータまたはその類似物に結合させるための端末インターフェース(図示せず)に提供される。例示的実施形態では、各電極610は、直径約0.5μ、長さ3cm以下であり、マイクロワイヤ640は長さ約1mである。1本のカテーテルに、図6Bおよび図6Cに示すような構造(arrangement)を1つまたは複数積み込むことができる。
【００６５】
したがって、上述のように、ABC620は、ナノワイヤ電極610上の信号を増幅しディジタル化する。ABC620の複数のディジタル出力は、マルチプレクサ630によって連続データの1つの流れへと多重化され、これらのデータは、マイクロワイヤ640によって、処理するコンピュータに運ばれる。このように、少数の安価かつ頑強なマイクロワイヤをカテーテルの長さに沿って使用して、はるかに多数のナノワイヤ電極からのデータを運搬することができる。
【００６６】
ナノワイヤ610は、それらが配置される血管に沿って複数の点を覆うような様々な長さであることが好ましい。回路620、630は、ナノワイヤの長さが最小となり、したがってノイズに対する性能が最適となるように、カテーテル600の先端内またはその近位側に配置することが好ましい。また回路620および630は、カテーテル600の先端内またはその近位の利用可能な限られた空間にはまり込むように、集積回路技術を用いて実施されることが好ましい。配置の前、ナノワイヤ610は、カテーテルの先端にある区画中で巻いてある。その区切りが開く(例えば仕掛け扉のように機械的に)とき、電極は、展開し、血管に沿って延び、血流によって運搬され、分枝している血管に沿って分枝する。
【００６７】
上述のハードウェアに関する態様に加えて、本発明は、上述した血管の装置によって提供された莫大な量のニューロン情報を読み取り、記憶し、文脈化するためのソフトウェアによる方法をも提供する。このような処理は、ニューロンの活動の理解をもたらすのに役立ち、それによって脳機能を覗き見る重要な窓がもたらされ、さらに脳の電気生理と認識/運動特性の関係が明確になる。本発明の方法は、ニューロン単位の活動および電場電位の分析に基づいて脳の状態を分類することができる信号処理を含む。本発明は、データ分析および意思決定に適切かつ有効なアルゴリズムおよびコンピュータツールキットのパッケージをも提供する。
【００６８】
本発明は、ニューロン単位の活動および電場電位の分析に基づいて脳の状態を分類するためのソフトウェアによる方法を提供する。このような方法の目標は、実時間において、ニューロンのその瞬間その瞬間での電気的活動を大きな脳機能の状態と相関させることである。ニューロンの電気的特性が、あり得る脳の状態のすべてを定義し、このような状態が、全体の状態の動きとともに体系的に変化するものと想定する。しかし、このことは、脳の活動の単に局所的なパターンと特定の一組の機能状態との間に1対1対応が存在することを意味するものではない。身体的に、脳内の新しい機能状態の発生、例えば「睡眠状態と覚醒状態」の移行は、多くのニューロン群における活動の再組織化に対応する。実際に、莫大な数の起こり得るパターンがあり、それぞれが他とわずかに異なっている。その手法は、小さな変動パターンを様々な機能状態からなる比較的小さな組にマップすることである。例えば、最も単純な場合では、1)睡眠状態、2)覚醒状態、3)「前記のどちらでもない」または不明確な状態、例えば眠い状態の3種の全体的機能状態が考えられる。最後の状態がなければ、ノイズの避けられない影響を含めて、あり得る入力パターンのいずれも正しく解決できないはずであるので、数学的アルゴリズムの出力定義域を閉じるためにこの状態は必要である。さらに、例えば光を見ることも見ないことも覚醒状態でのみ可能であり、したがって、睡眠中この状態ではそのことは不明確であるというような、概念的観点から見ても、第3の状態は必須である。
【００６９】
上述のように、本発明によるコンピュータアルゴリズムの例示的実施形態では、状態の全体的変化に関する脳の活動の変化を検出する。この活動は、多数のニューロンから得られる二値の時系列セット、すなわち空間時間的パターンによって表される。問題は、以下に論ずるようにパターン分類にある。アルゴリズムを有用にするため、1)データセットに関して最も少数の仮説(起こり得る機能状態)が決定され、2)データ記憶およびそれに続くデータの操作/計算が節約され、3)増加中のデータセットおよび機能状態の数に合わせてスケーリングされ、4)頑強であるように、これを最適化しなければならない。例示的実施形態では、本発明は、クラスタ分析の手法に基づいた方法を提供する。
【００７０】
最初の段階では、所与の時間間隔にわたるすべての活動電位を含むデータセットを、長さTの時間窓(time window)を変化させることによって、J個の短い時間間隔に分割する。タイムスケールTは、様々な目的で変化させることができ、データ分析における速度と信頼性の妥協をはかってその選択を行う。窓が不変の機能状態を包含すると想定すると、各窓は「オブジェクト」または実体と呼ばれる。クラスタ数Kに関する正しい一組の仮説(例えば、3つの全体的機能状態K=3、覚醒状態、睡眠状態、および不明確な状態)を想定するとき、J個の異なるオブジェクトはK個の機能状態に関係していなければならない。
【００７１】
アルゴリズムは、K個のランダムなクラスタから開始し、次いで、各クラスタ内の分散が最小となり、クラスタ間の分散が最大となるようにオブジェクトをクラスタに割り当てるために、これらクラスタ間のオブジェクトに移動する。この機能を実施するため、オブジェクト間の相違(dissimilarity)の測度を得る。これは、多次元空間内のオブジェクト間のユークリッド距離を計算することによって決定することができる。オブジェクトjとクラスタkの平均の相違度(dissimilarity) (すなわちjとkの間の距離)、およびクラスタk内の平均の相違度を図7に示す。このアルゴリズムは、正しい相違度が測定されているとの想定下でうまく働く。時系列オブジェクトについて、最も簡単な場合では、ニューロンの発動レートを、多次元空間内の座標として使用することができる。認識など細かい機能状態を分類する際に有用かもしれない他の可能な測度として、相互相関の和に基づく相違度の行列がある。
【００７２】
分類アルゴリズムは、「監督されていない(unsupervised)」アルゴリズムと呼ばれることがある。これは、「良好な」相違の測度を得たとの仮定に基づいており、何の最適化も含まない。この手法は、データの一部について分類の正しい結果が演繹的に知らされ、計算の速度および信頼性を改善するためフィードバック参照として使用することができる場合、監督された(supervised)訓練データセットにアップグレードすることができる。ただし、同調後であっても、脳の可塑性が生じる可能性があるため、このアルゴリズムは失敗する可能性がある。したがって、可能性がある突然の誤りを、フィードバック手段によって修正することができる。
【００７３】
解決すべき問題の1つは、脳機能の非定常的な性質である。これは一見するとどんな分析にも大きな障害に思われる。しかし、この問題の詳細な研究から、機能状態はすべて一時的であり、基本的に異なる時間尺度を有することが示唆されている。例えば、覚醒状態は数時間持続し得るが、認識は10msほどの短さであり得る。さらに、限られた数の機能状態しか共存し得ないと想定することができる。この2つのことを考慮すると、原理的に、起こり得るどんな機能状態をも識別することができる、新たな適応アルゴリズムを構築することが可能である。
【００７４】
3つの主要なパラメータが登場し、これらは、1)時間窓の長さであるT、2)分離している、オブジェクトのクラスタの数であるK、および3)相違度の測定値である。分類プロセスは、比較的長いTおよび小さなKから開始することができる。したがって、速いプロセス(機能状態)は、かなり長い時間にわたって平均するので、除去されるはずである。さらに、タイムスケールが中程度であり、他の状態に強い影響を及ぼす機能状態は、そのパターンが少数のクラスタに分割されるので、非常に粗い分類によって除外される。次いで、クラスタ境界の第一近似を決定し、それによってトップレベルの機能状態を確実に検出することができる場合は、窓Tのサイズを減少させ、より細かい機能状態を含める(Kを増加させる)ことによってステップダウンを行うことができる。さらに、高いレベルの機能状態の「範囲内で」働き、それに合わないオブジェクトを拒絶することが可能である。このようにアルゴリズムを変更すると、拡張性、および起こり得るすべての機能状態を探る方法が可能になる。プロセスが機能状態の階層内へと深く進行するほど、必要な計算が多くなることに留意されたい。しかし、アルゴリズムの主要部分は容易に並列化することができ、したがって、並列コンピュータまたは他の既知のプロセッサによって有効に実行することができる。
【００７５】
本明細書に記載した特定の実施形態によって本発明の範囲を限定するべきではない。実際、記載したものに加えて本発明の様々な変更形態が、前記の記述および添付した図面から当業者に明らかとなるであろう。そのような実施形態は、添付の特許請求の範囲に含まれるものとする。
【００７６】
さらに、すべての値が、ある程度近似値であり、説明の目的で提供したものであることを理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【００７７】
【図１】in situでのカエルの消化管および腸間膜の一部を示す図である。
【図２】活動をモニターすべき神経線維の近位側の血管構造内のナノ電極の配置を示す図である。
【図３】脳のプルキンエ細胞およびそれに付随する血管構造を示す図である。
【図４】ナノ電極から得られた信号の処理を示すブロックダイヤグラムである。
【図５】休息状態および活動状態について、取得したニューロン膜電位および本発明に従って処理したニューロン膜電位をそれぞれ示す図である。
【図６】例示的カテーテル挿入手順および本発明による装置を示す図である。
【図７】オブジェクトjとクラスタkの相違およびクラスタk内の平均の相違を示す図である。
【符号の説明】
【００７８】
210  マイクロカテーテル
220  ナノワイヤ電極
232  刺激電極
234  制御電極
310  増幅器
320  帯域フィルタ
330  アナログディジタル変換器
350  分析および/または記録用コンピュータ
600  カテーテル
610  ナノワイヤ電極
612  増幅器
615  シュミットトリガ回路
620  増幅器/二進法変換器
630  マルチプレクサ
640  マイクロワイヤ
【図１】
2006516335.tif 000005
【図２】
2006516335.tif 000006
2006516335.tif 000007
【図４】
2006516335.tif 000008
【図５】
2006516335.tif 000009
【図６】
2006516335.tif 000010
【図７】
2006516335.tif 000011
【手続補正書】
【提出日】平成16年4月7日(2004.4.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経組織の活動を感知する方法であって、
神経組織の近位側の血管内に電極を配置する段階と、
前記電極上の信号をモニターする段階とを含み、
前記信号が前記神経組織の活動を示す方法。
【請求項２】
前記電極が感知用末端を備え、前記電極の感知用末端を前記神経組織の近位側の前記血管内に配置する、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
前記電極を他の血管の結合部の上流にある点で前記血管に挿入する、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
前記電極の感知用末端を前記結合部の下流にある点に配置する、請求項3に記載の方法。
【請求項５】
前記電極の近位側の神経組織にさらに電極を配置する段階と、
前記神経組織に刺激を加える段階と、
前記さらなる電極上のさらなる信号をモニターする段階と、
前記信号を前記さらなる信号と比較する段階とを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項６】
前記電極がナノ電極を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項７】
前記電極がナノ電極アレイを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項８】
前記ナノ電極が様々な長さである、請求項7に記載の方法。
【請求項９】
前記ナノ電極がカップ形の末端を備える、請求項6に記載の方法。
【請求項１０】
神経組織の活動を感知するための装置であって、
カテーテルと、
神経組織の近位側の血管内にある前記カテーテルから配置される電極とを備え、前記電極上の信号が前記神経組織の活動を示す装置。
【請求項１１】
前記カテーテル内に配置され、前記電極と結合している信号プロセッサを備える、請求項10に記載の装置。
【請求項１２】
前記信号プロセッサが、
前記電極と結合している増幅器と、
前記増幅器の出力をディジタル表示に変換するディジタル変換器とを含む、請求項11に記載の装置。
【請求項１３】
前記ディジタル変換器がシュミットトリガ回路を含む、請求項12に記載の装置。
【請求項１４】
複数の電極を備える、請求項10の装置。
【請求項１５】
前記カテーテル内に配置され、前記複数の電極と結合している信号プロセッサを備える、請求項14に記載の装置。
【請求項１６】
前記信号プロセッサが、
それぞれが前記複数の電極の1つと結合している複数の増幅器と、
それぞれが前記複数の増幅器の1つの出力を二値表示に変換する複数のディジタル変換器と、
複数のディジタル変換器のそれぞれの出力と結合し、前記ディジタル変換器の出力を出力信号回線へと多重化するマルチプレクサとを含む、請求項15に記載の装置。
【請求項１７】
前記電極のそれぞれがナノワイヤを含み、出力信号回線がマイクロワイヤを含む、請求項16に記載の装置。
【請求項１８】
神経組織を刺激する方法であって、
神経組織の近位側の血管内に電極を配置する段階と、
前記電極上に信号を提供する段階とを含み、
前記信号が前記神経組織を刺激する方法。
【請求項１９】
前記電極が末端を備え、前記電極の末端を前記神経組織の近位側の前記血管内に配置する、請求項18に記載の方法。
【請求項２０】
前記電極を他の血管の結合部の上流にある点で前記血管に挿入する、請求項18に記載の方法。
【請求項２１】
前記電極の末端を前記結合部の下流にある点に配置する、請求項20に記載の方法。
【請求項２２】
前記電極がナノ電極を含む、請求項18に記載の方法。
【請求項２３】
前記電極がナノ電極アレイを含む、請求項18に記載の方法。
【請求項２４】
前記ナノ電極が様々な長さである、請求項23に記載の方法。
【請求項２５】
前記ナノ電極がカップ形の末端を備える、請求項22に記載の方法。
【国際調査報告】
2006516335.tif 000012