(57)【要約】本発明は、ヒトおよび／または動物の泌尿器系障害の処置用医薬を製造するための２,５−ジアミドインドール誘導体の使用に関する。ＲＣＫ４１−外国。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2006511562.tif 000139
式中、
Ｒ１は、（Ｃ５−Ｃ１５）−アルキル、（Ｃ５−Ｃ１５）−アルケニルまたは（ＣＨ２）ｎＧを表し
［ここで、Ｇは、シクロアルキルを表すか、または１個または２個の酸素原子を有する５員または６員のヘテロ環を表し、
ｎは、０ないし４を表し、そして、
アルキル、アルケニルおよびＧは、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていることもある］、
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（ＣＨ２）ｍシクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ複素環、（ＣＨ２）ｍアリールまたは（ＣＨ２）ｍヘテロアリールを表し
［ここで、ｍは、０ないし４を表し、そして、
アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていることもある］、
Ｒ３は、（ＣＨ２）ｏシクロアルキル、（ＣＨ２）ｏ複素環、（ＣＨ２）ｏアリールまたは（ＣＨ２）ｏヘテロアリールを表し
［ここで、ｏは０ないし４を表し、そして、
シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていることもある］、
Ｒ４は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（ＣＨ２）ｐシクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ複素環、（ＣＨ２）ｐアリールまたは（ＣＨ２）ｐヘテロアリールを表す
［式中、ｐは０ないし４を表し、そして、
アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていることもある］、
の化合物、およびそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物の、泌尿器系障害の予防および／または処置用の医薬を製造するための使用。
【請求項２】
式（Ｉ）
【化２】
2006511562.tif 000140
式中、
Ｒ１は、（Ｃ５−Ｃ１５）−アルキルまたは（ＣＨ２）ｎシクロアルキルを表し
［ここで、ｎは、０ないし４を表し、そして、
アルキルおよびシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていることもある］、
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（ＣＨ２）ｍシクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ複素環、（ＣＨ２）ｍアリールまたは（ＣＨ２）ｍヘテロアリールを表し
［ここで、ｍは、０ないし４を表し、そして、
アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていることもある］、
Ｒ３は、（ＣＨ２）ｏシクロアルキル、（ＣＨ２）ｏ複素環、（ＣＨ２）ｏアリールまたは（ＣＨ２）ｏヘテロアリールを表し
［式中、ｏは０ないし４を表し、そして、
シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていることもある］、
Ｒ４は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（ＣＨ２）ｐシクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ複素環、（ＣＨ２）ｐアリールまたは（ＣＨ２）ｐヘテロアリールを表す
［式中、ｐは０ないし４を表し、そして、
アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていることもある］、
の化合物、およびそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物の請求項１に記載の使用。
【請求項３】
式中、
Ｒ１が、ネオペンチル、（ビシクロ［２.２.１］ヘプチル）メチル、シクロヘキシルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、２,２−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−２−メチル−１−ブチル、（１−メチルシクロペンチル）メチル、１−メチルシクロヘキシル、４−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−１−ブチルまたは２,２−ジメチル−１−ブト−３−エニルを表し、
Ｒ２が、ヒドロキシルまたはフッ素により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表すか、または、フッ素、塩素、臭素、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていることもあるベンジルを表し、
Ｒ３が、フェニル、ピリジルまたはピリミジルを表し、これらは、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、アミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルカルボニルアミノおよびモノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されていることもあり、
Ｒ４が、水素を表す、
式（Ｉ）の化合物、およびそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物の請求項１に記載の使用。
【請求項４】
該泌尿器系障害が前立腺肥大である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項５】
該泌尿器系障害が過活動膀胱である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項６】
ＥＣＥ阻害因子を含む、泌尿器系障害の処置用の医薬。
【請求項７】
ＥＣＥ阻害因子が請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物である、請求項６に記載の医薬。
【請求項８】
ＥＣＥ阻害因子の投与を特徴とする、ヒトおよび／または動物の泌尿器系障害の処置および／または予防方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ヒトおよび／または動物の泌尿器系障害の処置用医薬を製造するための２,５−ジアミドインドール誘導体の使用に関する。
【０００２】
内皮細胞および多数の他の細胞タイプは、エンドセリン（ＥＴ）という２１アミノ酸残基を有するポリペプチドホルモンを産生する。エンドセリンは、プロホルモン「ビッグエンドセリン」（ｂＥＴ、３８アミノ酸残基）から、Ｔｒｐ２１とＶａｌ２２との間のペプチド結合の切断により形成される、強力な血管収縮因子である。プロホルモンのｂＥＴから活性型ＥＴへの変換は、メタロプロテアーゼのエンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）により果たされる。従って、ＥＣＥの阻害は、ｂＥＴの生物学的に活性のあるＥＴへの変換を防止する。
【０００３】
ＥＴは、動脈および静脈血管の強力な収縮因子である。従って、異常なＥＴレベルは、様々な障害の病態生理に直接関与すると考えられてきた。エンドセリンレベルの上昇は、本態性、肺性および悪性（malignous）高血圧、進行したアテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、心不全および腎不全などの心血管障害で観察される (Miyauchi T, Masaki T.; Pathophysiology of endothelin in the cardiovascular system. Annu Rev Physiol. 1999; 61:391-415）。さらなる効能は、狭心症、心筋梗塞および卒中などの虚血性障害並びに心不整脈および腎機能不全の様々な動物モデルの分析から得られる。これらの様々な症候群において、ＥＴレベルの低下は、病的パラメーターの低下をもたらす。
【０００４】
前立腺および膀胱などの泌尿器系組織におけるエンドセリンの生理的役割は、いくつかの研究において示唆されてきた。エンドセリンは、ウサギの膀胱および尿道の平滑筋［Garcia-Pascual, A. et al, Acta Physiol Scand. 140: 545, 1990.］、ラット前立腺平滑筋［Salamoussa, A. et al, Eur J Pharmacol. 403: 139, 2000］、ヒト排尿筋平滑筋［Okamoto-Koizumi, T. et al, Clin Sci (Lond). 96: 397, 1999］およびヒト前立腺平滑筋［Ishigooka M. et al, Eur Urol. 37: 494 - 498, 2000］を収縮させることが知られている。基底の平滑筋緊張への貢献に加えて、エンドセリンによるヒト前立腺細胞の増殖の調節が報告された [Walden P. D. et al, Prostate 34: 241, 1998]。前立腺肥大（ＢＰＨ）などの泌尿器系疾患におけるエンドセリンの病理的役割は、実験的動物モデルにおいて調べられてきた。膀胱出口部閉塞（bladder outlet obstruction）（ＢＯＯ）のウサギモデルから単離された膀胱平滑筋細胞［Khan, M. A. et al, Urol Res. 27: 445, 1999] および去勢ラットから単離された前立腺 [Takahashi W et al, Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol. 366: 166, 2002] において、エンドセリン受容体発現の増加が観察された。これらの証拠は、ヒトＢＰＨ患者で頻繁に観察されるような、ＢＯＯにおけるエンドセリンの病理的役割を示唆する。さらに、ヒトおよびウサギの膀胱［Saenz De Tejada, I. et al, J Urol. 148: 1290, 1992] およびラットの前立腺 [Takahashi W et al, Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol. 366: 166, 2002］におけるＥＣＥの病理的役割が報告された。
【０００５】
本発明は、この度、ＥＣＥ阻害因子を用いる泌尿器系障害の処置を対象とし、それは、これらの障害の改善を導く。
本発明の目的は、泌尿器系障害、特に前立腺肥大および過活動膀胱の処置用の医薬を提供することである。
本発明の目的は、ＥＣＥ阻害因子として作用する化合物により達成される。ＥＣＥ阻害因子として作用する好ましい化合物は、式（Ｉ）の化合物である。
【０００６】
類似の構造の化合物が、他の適応症または他の作用メカニズムについて知られている。このように、例えば、ＷＯ９９／３３８００は、ファクターＸａ阻害因子としてインドール誘導体を記載し、ＷＯ９４／１４４３４は、エンドセリン受容体アンタゴニストとしてインドール誘導体を記載し、そしてＥＰ−Ａ０６５５４３９は、血小板凝集を阻害するための糖タンパク質ＩＩＢ／ＩＩＩＡアンタゴニストを記載している。
【０００７】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2006511562.tif 000002
式中、
Ｒ１は、（Ｃ５−Ｃ１５）−アルキル、（Ｃ５−Ｃ１５）−アルケニルまたは（ＣＨ２）ｎＧを表し
［ここで、Ｇは、シクロアルキルを表すか、または１個または２個の酸素原子を有する５員または６員のヘテロ環を表し、
ｎは、０ないし４を表し、そして、
アルキル、アルケニルおよびＧは、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていることもある］、
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（ＣＨ２）ｍシクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ複素環、（ＣＨ２）ｍアリールまたは（ＣＨ２）ｍヘテロアリールを表し
［ここで、ｍは、０ないし４を表し、そして、
アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていることもある］、
Ｒ３は、（ＣＨ２）ｏシクロアルキル、（ＣＨ２）ｏ複素環、（ＣＨ２）ｏアリールまたは（ＣＨ２）ｏヘテロアリールを表し
［ここで、ｏは０ないし４を表し、そして、
シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていることもある］、
Ｒ４は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（ＣＨ２）ｐシクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ複素環、（ＣＨ２）ｐアリールまたは（ＣＨ２）ｐヘテロアリールを表す
［式中、ｐは０ないし４を表し、そして、
アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていることもある］、
の化合物、およびそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物を、泌尿器系疾患の予防および／または処置用の医薬の製造のために提供する。
【０００８】
置換パターンに依存して、式（Ｉ）の化合物は、相互に像および鏡像をとる（エナンチオマー）か、または相互に像および鏡像をとらない（ジアステレオマー）、立体異性体で存在できる。本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物の両方に関する。ラセミ体は、既知のやり方で、ジアステレオマーと全く同じように、立体異性体的に均一な成分に分離できる。同様に、本発明は、式（Ｉ）の化合物の他の互変体およびそれらの塩にも関する。
【０００９】
式（Ｉ）の化合物の塩は、本発明による化合物の、無機酸、カルボン酸またはスルホン酸との生理的に許容し得る塩であり得る。例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸または安息香酸との塩が特に好ましい。
【００１０】
また言及し得る塩は、常套の塩基との塩、例えばアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩）またはアンモニアもしくは有機アミン類（ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、１−エフェンアミン（ephenamine）またはメチルピペリジンなど）から誘導されるアンモニウム塩である。
【００１１】
本発明によると、固体または液体状態で水との水和または溶媒分子との配位により分子化合物または錯体を形成する式（Ｉ）の化合物の形態は、各々水和物および溶媒和物と呼ばれる。水和物の例は、セスキ水和物、一水和物、二水和物および三水和物である。まさに同じように、本発明による化合物の塩の水和物または溶媒和物も考慮される。
【００１２】
加えて、本発明はまた、本発明による化合物のプロドラッグも包含する。本発明によると、それ自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、対応する生物学的に活性な形態に生理条件下で（例えば代謝的または加溶媒分解的に）変換され得る式（Ｉ）の化合物の形態は、プロドラッグと呼ばれる。
【００１３】
本発明に関して、置換基は、断りのない限り以下の意味を有する：
アルキルは、直鎖または分枝鎖のアルキルを表し、断りのない限り、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルを含む。
【００１４】
Ｃ５−Ｃ１５）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、各々、５個ないし１５個、１個ないし８個、および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルを表す。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る：ネオペンチル、イソアミル。
【００１５】
シクロアルキルは、１４個までの炭素原子を有する飽和炭化水素の基、即ち、単環式Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、好ましくはＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、並びに、多環式アルキル、即ち、好ましくは二環式および三環式、場合によりスピロ環式のＣ７−Ｃ１４−シクロアルキル、例えば、ビシクロ［２.２.１］−ヘプタ−１−イル、ビシクロ［２.２.１］−ヘプタ−２−イル、ビシクロ［２.２.１］−ヘプタ−７−イル、ビシクロ［２.２.２］−オクタ−２−イル、ビシクロ［３.２.１］−オクタ−２−イル、ビシクロ［３.２.２］−ノナ−２−イルおよびアダマンチルを含む。
【００１６】
アリールは、６個ないし１０個の炭素原子を有する芳香族性の基を表す。好ましいアリール基は、フェニルおよびナフチルである。
アルコキシは、特に１個ないし６個、１個ないし４個または１個ないし３個の炭素原子を有し、酸素原子を介して結合している直鎖または分枝鎖のアルキル基を表す。１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ基が好ましい。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシ。
【００１７】
アルキルチオは、特に１個ないし６個、１個ないし４個または１個ないし３個の炭素原子を有し、硫黄原子を介して結合している直鎖または分枝鎖のアルキル基を表す。１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルチオ基が好ましい。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオおよびｎ−ヘキシルチオ。
【００１８】
アルコキシカルボニルは、１個ないし６個、または１個ないし４個の炭素原子を有し、カルボニル基を介して結合している直鎖または分枝鎖のアルコキシ基を表す。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシカルボニル基が好ましい。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびｔ−ブトキシカルボニル。
【００１９】
アルキルアミノは、１個の直鎖または分枝鎖の、または２個の同一かまたは異なる直鎖または分枝鎖の、好ましくは各々１個ないし６個、１個ないし４個または１個ないし２個の炭素原子を有するアルキル置換基を有するアミノ基を表す。各々１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルアミノ基が好ましい。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノ。
【００２０】
アルキルカルボニルアミノ（アシルアミノ）は、本発明に関して、カルボニル基を介して結合しており、好ましくは１個ないし６個、１個ないし４個または１個ないし２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を有するアミノ基を表す。１個ないし２個の炭素原子を有するモノアシルアミノ基が好ましい。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る：アセトアミド、プロピオンアミド、ｎ−ブチルアミドおよびピバロイルアミド。
【００２１】
アルキルアミノカルボニルは、カルボニル基を介して結合しており、１個の直鎖または分枝鎖の、または２個の同一かまたは異なる直鎖または分枝鎖の、好ましくは各々１個ないし４個または１個ないし２個の炭素原子を有するアルキル置換基を有するアミノ基を表す。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｔ−ブチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルおよびＮ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル。
【００２２】
ヘテロアリールは、Ｓ、Ｏおよび／またはＮからなる群から３個までのヘテロ原子を有する、５員ないし１０員の芳香族性ヘテロ環を表す。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る：ピリジル、ピリミジル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、Ｎ−トリアゾリル、オキサゾリルまたはイミダゾリル。ピリジル、フリル、チアゾリルおよびＮ−トリアゾリルが好ましい。
【００２３】
複素環は、Ｓ、ＯおよびＮからなる群から３個までのヘテロ原子を含有してもよく、窒素原子を介して結合していてもよい、３員ないし８員の飽和または部分不飽和ヘテロ環を表す。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る：モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、メチルピペラジニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、そしてまた、３員、７員および８員のヘテロ環、例えば、アジリジン類（例えば１−アザシクロプロパン−１−イル）、アゼチジン類（例えば１−アザシクロブタン−１−イル）およびアゼピン類（例えば１−アゼパン−１−イル）。不飽和の代表例は、環中に１個または２個の二重結合を有し得る。
【００２４】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表し、断りのない限りフッ素および塩素が好ましい。
アルキルアミノスルホニルは、スルホニル基を介して結合しており、１個の直鎖または分枝鎖の、または２個の同一かまたは異なる直鎖または分枝鎖の、好ましくは１個ないし４個または１個ないし２個の炭素原子を有するアルキル置換基を有するアミノ基を表す。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、ｔ−ブチルアミノスルホニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノスルホニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノスルホニルおよびＮ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノスルホニル。
【００２５】
アルキルスルホニルアミノは、アミノ基を介して結合しており、好ましくは１個ないし４個または１個ないし２個の炭素原子を有する１個の直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するスルホニル基を表す。以下の基は、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ｔ−ブチルスルホニルアミノ。
【００２６】
上記の一般的または好ましい基の定義は、式（Ｉ）の最終生成物、および、対応して、各場合において製造に必要とされる出発物質または中間体の両方に適用される。
【００２７】
式中、
Ｒ１が、（Ｃ５−Ｃ１５）−アルキルまたは（ＣＨ２）ｎシクロアルキルを表し
［ここで、ｎは、０ないし４を表し、そして、
アルキルおよびシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていることもある］、
Ｒ２が、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（ＣＨ２）ｍシクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ複素環、（ＣＨ２）ｍアリールまたは（ＣＨ２）ｍヘテロアリールを表し
［ここで、ｍは、０ないし４を表し、そして、
アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていることもある］、
Ｒ３が、（ＣＨ２）ｏシクロアルキル、（ＣＨ２）ｏ複素環、（ＣＨ２）ｏアリールまたは（ＣＨ２）ｏヘテロアリールを表し
［式中、ｏは０ないし４を表し、そして、
シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていることもある］、
Ｒ４が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（ＣＨ２）ｐシクロアルキル、（ＣＨ２）ｐ複素環、（ＣＨ２）ｐアリールまたは（ＣＨ２）ｐヘテロアリールを表す
［式中、ｐは０ないし４を表し、そして、
アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノスルホニルおよびアルキルスルホニルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていることもある］、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物が好ましい。
【００２８】
式中、
Ｒ１が、ネオペンチル、（ビシクロ［２.２.１］ヘプチル）メチル、シクロヘキシルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、２,２−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−２−メチル−１−ブチル、（１−メチルシクロペンチル）メチル、１−メチルシクロヘキシル、４−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−１−ブチルまたは２,２−ジメチル−１−ブト−３−エニルを表し、
Ｒ２が、ヒドロキシルまたはフッ素により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表すか、または、フッ素、塩素、臭素、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていることもあるベンジルを表し、
Ｒ３が、フェニル、ピリジルまたはピリミジルを表し、これらは、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、アミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルカルボニルアミノおよびモノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されていることもあり、
Ｒ４が、水素を表す、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物が特に好ましい。
【００２９】
式中、Ｒ１がネオペンチルを表す、式（Ｉ）の化合物が好ましい。
式中、Ｒ２が、アルキルまたはハロゲン、好ましくはフッ素により相互に独立して２回まで置換されていてもよいベンジルを表す、式（Ｉ）の化合物も好ましい。
式中、Ｒ３が、アルキルまたはアルコキシにより相互に独立して２回まで置換されていてもよいフェニルを表す、式（Ｉ）の化合物も好ましい。
式中、Ｒ３が、フェニル、ピリジルまたはピリミジルを表し、これらは、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、アミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルカルボニルアミノおよびモノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されていることもある、式（Ｉ）の化合物も好ましい。
式中、Ｒ４が水素を表す、式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００３０】
式中、
Ｒ１が、（Ｃ５−Ｃ１０）−アルキルまたは（ＣＨ２）ｎ（Ｃ４−Ｃ７）−シクロアルキル、好ましくは（ＣＨ２）ｎシクロブチル、（ＣＨ２）ｎシクロペンチル、（ＣＨ２）ｎシクロヘキシルまたは（ＣＨ２）ｎビシクロ［２.２.１］−ヘプチルを表し
［ここで、ｎは１ないし３を表し、そして、
アルキルおよびシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていることもある］、
Ｒ２が、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（ＣＨ２）ｍシクロアルキルまたは（ＣＨ２）ｍアリールを表し
［ここで、ｍは０ないし４を表し、そして、
アルキル、シクロアルキルおよびアリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていることもある］、
Ｒ３が、（ＣＨ２）ｏアリールまたは（ＣＨ２）ｏヘテロアリールを表し
［ここで、ｏは０ないし３を表し、そして、
アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていることもある］、
Ｒ４が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（ＣＨ２）ｐアリールを表す
［ここで、ｐは１ないし４を表し、そして、
アルキルおよびアリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていることもある］、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物も好ましい。
【００３１】
式中、
Ｒ１が、ネオペンチル、ビシクロ［２.２.１］ヘプチル、シクロヘキシルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、２,２−ジメチル−４−ブチル、２,２−ジメチル−１−ブチルまたは２−エチル−２−メチル−１−ブチルを表し、これらは、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし２個の置換基により置換されていることもあり、
Ｒ２が、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（ＣＨ２）ｍフェニルを表し
［ここで、ｍは０ないし４を表し、そして、
アルキルおよびフェニルは、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし２個の置換基により置換されていることもある］、
Ｒ３が、（ＣＨ２）ｏフェニル、（ＣＨ２）ｏピリジル、（ＣＨ２）ｏチエニルまたは（ＣＨ２）ｏピリミジルを表し
［ここで、ｏは０ないし３を表し、そして、
フェニル、ピリジル、チエニルおよびピリミジルは、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていることもある］、
Ｒ４が、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す
［ここで、アルキルは、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていることもある］、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物が特に好ましい。
【００３２】
上述の好ましい範囲の２つまたはそれ以上の組合せも、特に好ましい。
【００３３】
本発明は、以下のいずれかを特徴とする式（Ｉ）の化合物の製造方法も提供する；
［Ａ］式（ＩＩ）
【化２】
2006511562.tif 000003
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記定義の通りである）
の化合物を、式（ＩＩＩ）
【化３】
2006511562.tif 000004
（式中、Ｒ１は、上記定義の通りであり、そして、
Ｘ１は、ハロゲン、好ましくは臭素もしくは塩素、またはヒドロキシルを表す）
の化合物と反応させる、
または、
［Ｂ］式（ＸＩ）
【化４】
2006511562.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、上記定義の通りである）
の化合物を、式（ＶＩ）
Ｒ３−ＮＨ２    （ＶＩ）
（式中、Ｒ３は上記定義の通りである）
の化合物と反応させ、
式（Ｉ）の化合物を得る。
【００３４】
Ｘ１がハロゲンを表す場合、工程Ａの反応は、不活性溶媒中、適するならば塩基の存在下、好ましくは０℃ないし５０℃の温度範囲で、大気圧で実行する。
【００３５】
適する不活性溶媒は、例えば、塩化メチレン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２−ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレンなどのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油留分などの炭化水素類、またはニトロメタン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、１,２−ジメトキシエタン、２−ブタノン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ピリジンもしくはヘキサメチルリン酸トリアミドなどの他の溶媒である；ジオキサンまたは塩化メチレンが好ましい。
【００３６】
適する塩基は、例えば、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、または炭酸セシウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、またはリチウムジイソプロピルアミドなどのアミド類、またはＤＢＵ、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンなどの他の塩基である；ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンが好ましい。
【００３７】
工程の段階Ａ（Ｘ１がヒドロキシルを表す場合）および工程Ｂでは、式（Ｉ）の化合物を与える化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）の反応、および化合物（ＸＩ）と化合物（ＶＩ）の反応は、各々、不活性溶媒中、常套の縮合剤の存在下、適するならば塩基の存在下、好ましくは室温ないし５０℃の温度範囲で、大気圧で実行する。
【００３８】
適する不活性溶媒は、例えば、塩化メチレン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２−ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレンなどのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油留分などの炭化水素類、またはニトロメタン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、１,２−ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルもしくはピリジンなどの他の溶媒である；テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、１,２−ジクロロエタンまたは塩化メチレンが好ましい。
【００３９】
常套の縮合剤は、例えば、Ｎ,Ｎ'−ジエチル−、Ｎ,Ｎ'−ジプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ'−プロピルオキシメチルポリスチレン（ＰＳ−カルボジイミド）などのカルボジイミド類、またはカルボニルジイミダゾールなどのカルボニル化合物、または２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム３−サルフェートもしくは２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソオキサゾリウム過塩素酸塩などの１,２−オキサゾリウム化合物、または２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリンなどのアシルアミノ化合物、プロパンホスホン酸無水物、またはイソブチルクロロホルメート、またはビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリドもしくはベンゾトリアゾリルオキシトリ（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、またはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）もしくはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、またはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、またはこれらの混合物である。
【００４０】
適する塩基は、例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムもしくは重炭酸ナトリウムもしくは重炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、またはトリアルキルアミン（例えばトリエチルアミン）、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンもしくはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基である。
【００４１】
Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）およびトリエチルアミン；Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）およびトリエチルアミンまたはジメチルホルムアミド中のＮ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）および４−ジメチルアミノピリジンまたは１,２−ジクロロエタン中のカルボニルジイミダゾールの組合せが好ましい。
【００４２】
［Ａ］用の式（ＩＩ）の化合物を製造するには、式（ＩＶ）
【化５】
2006511562.tif 000006
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記定義の通りである）
の化合物を、不活性溶媒中で還元剤と反応させる。
【００４３】
式（ＩＶ）の化合物は、２つの異なる経路で製造できる。
［Ａ１］最初に、式（Ｖ）
【化６】
2006511562.tif 000007
（式中、Ｒ２およびＲ４は、上記定義の通りである）
の化合物を、式（ＶＩ）
Ｒ３−ＮＨ２    （ＶＩ）
（式中、Ｒ３は上記定義の通りである）
の化合物と、式（Ｉ）の化合物をもたらす式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応（Ｘ１がヒドロキシルを表す場合）について記載した反応条件下で反応させるか、または、式（Ｖ）の化合物を、最初に塩化チオニルと、次いで式（ＶＩ）の化合物と、不活性溶媒中、適するならば塩基の存在下で反応させる。
【００４４】
式（Ｖ）の化合物を製造するには、式（ＶＩＩ）
【化７】
2006511562.tif 000008
（式中、Ｒ４は上記定義の通りであり、そして、
Ｒ５は、アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表す）
の化合物を、１段階または２段階の工程で、式（ＶＩＩＩ）
Ｒ２−Ｘ２    （ＶＩＩＩ）
（式中、Ｒ２は、上記定義の通りであり、そして、
Ｘ２は、ハロゲン、好ましくは臭素または塩素を表す）
の化合物と、塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させる。２段階工程では、第１段階で、インドール窒素原子をアルキル化し、第２段階で、塩基を変えた後、エステルを酸に加水分解する。
【００４５】
［Ａ２］式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＸ）
【化８】
2006511562.tif 000009
（式中、Ｒ３およびＲ４は、上記定義の通りである）
の化合物を、式（ＶＩＩＩ）
Ｒ２−Ｘ２    （ＶＩＩＩ）
（式中、Ｒ２およびＸ２は、上記定義の通りである）
の化合物と、塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させることにより製造することも可能である。
【００４６】
式（ＩＸ）の化合物を製造するには、式（Ｘ）
【化９】
2006511562.tif 000010
（式中、Ｒ４は上記定義の通りである）
の化合物を、式（ＶＩ）
Ｒ３−ＮＨ２    （ＶＩ）
（式中、Ｒ３は上記定義の通りである）
の化合物と、式（Ｉ）の化合物をもたらす式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応（Ｘ１がヒドロキシルを表す場合）について記載した反応条件下で反応させるか、または、式（Ｘ）の化合物を、最初に塩化チオニルと、次いで式（ＶＩ）の化合物と、不活性溶媒中、適するならば塩基の存在下で反応させる。
【００４７】
式（Ｘ）の化合物を製造するには、式（ＶＩＩ）
【化１０】
2006511562.tif 000011
（式中、Ｒ４およびＲ５は、上記定義の通りである）
の化合物のエステル官能基を加水分解する。
【００４８】
［Ｂ］用の式（ＸＩ）の化合物を製造するには、式（ＸＩＩ）
【化１１】
2006511562.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、上記定義の通りである）
の化合物のエステル官能基を加水分解する。
【００４９】
式（ＸＩＩ）の化合物は、２つの異なる経路で製造できる。
［Ｂ１］最初に、式（ＸＩＩＩ）
【化１２】
2006511562.tif 000013
（式中、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、上記定義の通りである）
の化合物中のニトロ基を還元し、次いで、生成物を式（ＩＩＩ）
【化１３】
2006511562.tif 000014
（式中、Ｒ１およびＸ１は、上記定義の通りである）
の化合物と反応させる。
【００５０】
式（ＸＩＩＩ）の化合物を製造するには、式（ＶＩＩ）
【化１４】
2006511562.tif 000015
（式中、Ｒ４およびＲ５は、上記定義の通りである）
の化合物を、式（ＶＩＩＩ）
Ｒ２−Ｘ２    （ＶＩＩＩ）
（式中、Ｒ２およびＸ２は、上記定義の通りである）
の化合物と、塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させる。
【００５１】
［Ｂ２］式（ＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＶ）
【化１５】
2006511562.tif 000016
（式中、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、上記定義の通りである）
の化合物を、式（ＶＩＩＩ）
Ｒ２−Ｘ２    （ＶＩＩＩ）
（式中、Ｒ２およびｘ２は、上記定義の通りである）
の化合物と、塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させることにより製造することも可能である。
【００５２】
式（ＸＩＶ）の化合物を製造するには、式（ＶＩＩ）
【化１６】
2006511562.tif 000017
（式中、Ｒ４およびＲ５は、上記定義の通りである）
の化合物のニトロ基を還元し、次いで、生成物を式（ＩＩＩ）
【化１７】
2006511562.tif 000018
（式中、Ｒ１およびＸ１は、上記定義の通りである）
の化合物と反応させる。
【００５３】
適する不活性溶媒は、例えば、塩化メチレン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２−ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレンなどのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールもしくはブタノールなどのアルコール類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油留分などの炭化水素類、またはニトロメタン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、１,２−ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルもしくはピリジンなどの他の溶媒である。
【００５４】
適する塩基は、常套の無機または有機塩基である。これらには、好ましくは、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属水酸化物、または炭酸セシウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属炭酸塩、またはナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシドもしくはナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシドもしくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、またはナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドもしくはリチウムジイソプロピルアミドなどのアミド類、またはブチルリチウムもしくはフェニルリチウムなどの有機金属化合物、またはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジンもしくはピリジンなどのアミン類、または水素化ナトリウムもしくはＤＢＵなどの他の塩基が含まれる。適するならば、塩基に加えて、クラウンエーテル類（例えば１８−クラウン−６）などの添加剤、または、例えばヨウ化ナトリウムまたは臭化銅（Ｉ）などの無機塩を用いる。
【００５５】
適する還元剤は、例えば、二塩化スズ、三塩化チタンまたは活性炭上のパラジウムおよび水素である。但し、活性炭上のパラジウムは、適するならば、酢酸アンモニウムおよび／または酢酸を加えて用いる。
【００５６】
反応段階（ＩＶ）→（ＩＩ）並びに反応段階（ＸＩＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＸＩＩ）および（ＶＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＸＩＶ）の第１段階（還元）は、好ましくは、二塩化スズを使用して、エタノール、メタノールまたはジメチルホルムアミド中、または、炭素上のパラジウムを使用して、蟻酸アンモニウムの存在下、酢酸エチル／エタノール中、好ましくは室温ないし溶媒の還流温度の温度範囲で、大気圧ないし３バールで実行する。
【００５７】
反応段階（Ｖ）＋（ＶＩ）→（ＩＶ）および（Ｘ）＋（ＶＩ）→（ＩＸ）の第１段階は、好ましくは、過剰の塩化チオニルを溶媒として使用し、好ましくは５０℃ないし反応物の還流温度の温度範囲で、大気圧で実行する。第２段階では、反応は、好ましくは、塩化メチレン中、塩基のトリエチルアミンを使用して、好ましくは０℃ないし４０℃の温度範囲で、大気圧で実行する。
【００５８】
１段階工程では、反応段階（ＶＩＩ）＋（ＶＩＩＩ）→（Ｖ）は、好ましくは、ジメチルスルホキシド中、塩基の水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムを使用して、好ましくは０℃ないし４０℃の温度範囲で、大気圧で実行する。
【００５９】
２段階工程の第１段階および反応段階（ＸＩ）＋（ＶＩＩＩ）→（ＩＶ）；（ＶＩＩ）＋（ＶＩＩＩ）→（ＸＩＩＩ）；（ＸＩＶ）＋（ＶＩＩＩ）→（ＸＩＩ）におけるアルキル化は、好ましくは、ジメチルスルホキシド中、塩基の水素化ナトリウムを使用して、または、ＴＨＦ中、塩基のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを使用して、そしてクラウンエーテルを添加して、好ましくは室温ないし５０℃の温度範囲で、大気圧で実行する。化合物（ＶＩＩＩ）中のＲ２が芳香族性の基を表す場合、反応（ＶＩＩ）＋（ＶＩＩＩ）→（ＸＩＩＩ）は、塩基の炭酸カリウムの存在下、臭化銅（Ｉ）を添加して実行する。
【００６０】
反応段階（ＶＩＩ）＋（ＶＩＩＩ）→（Ｖ）の第２段階における加水分解は、好ましくは、ジメチルスルホキシド中、塩基の水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムを使用して、好ましくは０℃ないし４０℃の温度範囲で、大気圧で実行する。
【００６１】
反応段階（ＶＩＩ）→（Ｘ）および（ＸＩＩ）→（ＸＩ）は、好ましくは、メタノールおよびＴＨＦ中、塩基として水性水酸化リチウム溶液を使用して、好ましくはＲＴないし９０℃の温度範囲で、大気圧で実行する。
【００６２】
反応段階（ＸＩＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＸＩＩ）および（ＶＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＸＩＶ）の第２段階（アシル化）は、好ましくは、溶媒のジクロロメタンまたはＴＨＦ中、塩基のトリエチルアミンの存在下、０℃ないし４０℃の温度範囲で、大気圧で実行する。
【００６３】
式（ＩＩＩ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物は、それ自体当業者に知られているか、または、文献からわかる常法により製造できる。
式（ＶＩＩ）の化合物は、それ自体当業者に知られているか、または、文献（A. Guy, J. P. Guette, Synthesis 1980, 222-223 参照）からわかる常法により製造できる。
【００６４】
上記の方法は、下記の式のスキームにより例示的なやり方で図解できる：
【化１８】
2006511562.tif 000019
【００６５】
【化１９】
2006511562.tif 000020
【００６６】
【化２０】
2006511562.tif 000021
【００６７】
【化２１】
2006511562.tif 000022
【００６８】
ＥＣＥ阻害因子として作用する化合物および式（Ｉ）の化合物は、予見不可能な有用な薬理活性のスペクトルを有し、従って、ヒトおよび動物の障害、特にｂＥＴ／ＥＴ変換の欠陥に起因する障害の予防および／または処置に特に適する。
式（Ｉ）の化合物の医薬的活性は、ＥＣＥ阻害因子としてのそれらの作用により説明できる。
【００６９】
それらの医薬的特性のために、ＥＣＥ阻害活性を有する化合物、特に式（Ｉ）の化合物は、単独で、または、ヒトの医学および獣医学における障害、特に前立腺肥大および過活動膀胱などの泌尿器系障害の予防および／または処置用の１種またはそれ以上の他の活性化合物と組み合わせて、使用できる。
本発明は、上述の症候群の処置用医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００７０】
本発明はさらに、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を、好ましくは１種またはそれ以上の薬理的に許容し得る補助剤または担体と一緒に含む医薬、および上述の目的のためのそれらの使用を提供する。
【００７１】
活性化合物は、全身的および／または局所的に作用し得る。この目的のために、それらは適するやり方で、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、経皮で、結膜に、耳に、ステントとして、またはインプラントとして、投与できる。
【００７２】
これらの投与経路のために、活性化合物を適する投与形で投与できる。経口投与が好ましい。
経口投与には、活性化合物を迅速におよび／または修飾された形態で送達する既知の投与形、例えば、錠剤（非被覆および被覆錠剤、例えば腸溶性被覆を施された錠剤またはフィルム被覆錠剤）、カプセル剤、糖衣錠剤、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤および液剤など、が適する。
【００７３】
非経腸投与は、吸収段階を回避して（静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内）、または吸収を含めて（筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）実行できる。非経腸投与に適する投与形は、なかんずく、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤および滅菌粉末剤形態の注射および点滴製剤である。
【００７４】
他の投与経路のために、例えば、吸入用医薬形態（なかんずく、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻薬／液、スプレー；舌に、舌下に、または頬側に投与するための錠剤またはカプセル剤、またはカプセル剤、坐剤、耳および眼用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、震盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、ミルク、ペースト、散剤またはインプラントが適する。
【００７５】
活性化合物は、それ自体既知のやり方で、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する賦形剤を使用して実行する。これらには、なかんずく、媒体（例えば微結晶セルロース）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム）、分散剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然バイオポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えばアスコルビン酸などの抗酸化剤）、着色剤（例えば酸化鉄などの無機色素）または風味および／または匂いの矯正剤が含まれる。
【００７６】
一般に、体重の約０.００１ないし５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ないし５０ｍｇ／ｋｇ、経口投与の場合、体重の約０.０１ないし２５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０.５ないし５ｍｇ／ｋｇの量を投与するのが、有効な結果を達成するのに有利であることが明らかになった。
【００７７】
これにも関わらず、即ち、体重または投与経路のタイプ、医薬に対する個体の応答、その製剤の様式および投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なくても十分うまくいく場合もあり、一方で上限を超えなければならない場合もある。比較的大量に投与する場合、これらを一日にわたって数個の個別用量に分割するのが望ましいことがある。
【００７８】
下記の非限定的な好ましい実施例を使用して、本発明を例示説明する；しかしながら、本発明はこれらの実施例によりいかようにも限定されない。
断りのない限り、下記実施例中の百分率は、各々重量をベースとする；部は、重量部である。
【００７９】
生理的活性の評価
本発明による化合物のインビトロでの作用を調べるために、以下の生物学的アッセイを使用し得る：
機能的インビトロアッセイ
本明細書に記載の物質を同定するためのＥＣＥ活性は、内皮細胞株ＥＡ.ｈｙ９２６に由来する。本発明における化合物のＥＣＥ阻害作用は、下記の通りに試験する：
【００８０】
１２ないし４８時間、ＥＡ.ｈｙ２９６細胞を、３８４ウェル細胞培養皿中、細胞培養培地（１０％ＦＣＳ、２ｍＭグルタミン、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭピルビン酸ナトリウムおよび１ｘＨＡＴ（Gibco 21060-017）を添加したＤＭＥＭ）８０μｌ中、７％ｖ／ｖのＣＯ２に増やした湿気のある大気（１００％大気湿度）中、３７℃で培養する。コンフルエントに達した後、実際の測定開始の直前に、細胞培養物の上清をピペットで取り、１−１００ｎＭ ｂＥＴを添加した同じ培地４０または８０μｌで置き換える。それ以外は同一の細胞培養条件下で３０−１２０分後、上清をピペットで取る。細胞成分を常套の卓上遠心器での遠心分離（１００００ｒｐｍ；２分間）により除去する。生じる透明な上清を下記の通りに直接使用するか、またはドライアイス中で急速冷凍し、次いで−２０℃で保存する。直接取られた上清または解凍された保存上清を、酵素免疫アッセイ（ＥＩＡ）で測定する。
【００８１】
ＥＣＥ阻害因子の阻害活性を測定するために、ＥＡ.ｈｙ２９６細胞を０.００１−５μＭの濃度の試験物質と共に上記の条件下でインキュベートする。起こりえる中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ２４.１１）による干渉を最小にするために、ＥＡ.ｈｙ９２６細胞のｂＥＴインキュベーションの間にチオファン１００μＭを添加する。
【００８２】
ＥＣＥ切断により形成されるＥＴ−１の割合を、以下の通りに測定する：変換されたｂＥＴの量に応じて、使用に先立ちサンプルを２−１００倍にＥＩＡで希釈する。適切な細胞上清希釈物を、１００μｌずつ、１４ないし１８時間、ＥＩＡキット Biomedica B1-20052 のサンプルチューブ中でインキュベートする。
【００８３】
実験データを下表１にまとめる。
表１
【表１】
2006511562.tif 000023
【００８４】
インビボアッセイ
ラットの膀胱出口部閉塞（ＢＯＯ）モデルにおける膀胱内圧測定研究
（１）動物
３５匹の雌の Sprangue-Dawley ラット（平均重量２２７±２ｇ）を研究に使用した。それらを１２時間の明／暗の光サイクル下で飼育した。食物と水は任意に供給された。動物を３グループに分けた：ＥＣＥ阻害因子を受容するＢＯＯの動物（グループＡ）、媒体のみを受容するＢＯＯの動物（グループＢ）、ＥＣＥ阻害因子を受容するＢＯＯではない動物（グループＣ）。
【００８５】
（２）手術方法とＥＣＥ阻害因子の投与
ＢＯＯグループのラットを、ケタミン (Ketalar（登録商標）, Parke Davis, Barcelona, Spain; 765 mg/kg IP) およびキシラジン (Rompun（登録商標）, Bayer, Leverkusen, Germany, 15 mg/kg IP) の混合物で麻酔した。下部正中切開により腹部を切開し、膀胱および尿道を同定し、周囲の組織からはずした。膀胱および尿道膀胱（urethrovesical）接合部を下腹部正中切開により露出させ、周囲の脂肪組織を除去した。０.９ｍｍの金属棒を近位尿道に沿って置き、３−０シルク結紮糸を尿道と棒の周りにきつく結び、棒を結果的に取り除いた。次いで、腹部を解剖学的に閉じた。
【００８６】
閉塞を創生した次の日から、処置群の動物および偽手術した動物をＥＣＥ阻害因子（５０ｍｇ／ｋｇ）で、経口胃管栄養法により１日に１回正午に処置した。薬物は、毎日、薬物投与の３０分前に調製した（下記参照）。
【００８７】
閉塞後１３日目の午後、腹部構造を再切開し、膀胱を露出させた。膀胱円蓋部の小さい切開を通して、小さいカフ（cuff）を有するポリエチレンカテーテル（ＰＥ５０）を挿入し、純正糸（Purestring）の縫合糸（５−０シルク）で縛った。閉塞させている結紮糸を除いた。カテーテルを皮下に通し、首の後の小さい切開から出した。次いで、膀胱を解剖学上の位置に戻し、腹部を閉じた。
【００８８】
偽手術動物は、閉塞を締める最後の段階を行わずに、同様のプロトコールに従う手術を受けた。非手術動物は対象として役立ち、膀胱内圧測定の１日前に上記の膀胱カテーテルを受容した。
【００８９】
（３）膀胱内圧測定研究
カテーテルを挿入した次の朝、即ち閉塞の創生から１４日後、麻酔または拘束をせずに膀胱内圧測定調査を実施した。流体収集器を利用して排尿量の測定を可能にする代謝ケージ (Gazzada, Buguggiatade, Italy) にラットを入れ、力変位変換器（force displacement transducer）(FT 03 D; Grass instrument Co., MA, USA) に連結した。膀胱カテーテルを圧力変換器に連結し、それをGrass（登録商標） 7E Polygraph レコーダーに連結した。室温で、マイクロインジェクションポンプ（CMA 100, Carnegie Medicine, Solna, Sweden）を利用して、充填速度１６０μｌ／分で、膀胱を継続的に塩水で充填した。３０−６０分間の安定化期間（その間、膀胱を継続的に充填する）の後、再現可能な排尿パターンが達成され、それを３０分間にわたり記録した。移動のアーチファクト（artifact）と排尿のない膀胱収縮とを区別するために、動物を継続的に観察した。膀胱内圧測定の終わりに、再現可能な排尿パターンを記録した後、残尿量を調べた。排尿直後に、カテーテルをはずし、カテーテルの先端を膀胱レベルより下に注意深く下げることにより、残りの尿を排出させた。この手法を３回繰り返し、マイクロシリンジを利用して排出量を測定した。この情報に基づき、機能的および解剖学的容積を算出した。機能的容積は、２回の排尿の間に膀胱に注入された塩水の量に等しく、解剖学的容積を算出するために、平均残尿量を機能的容積に加算した。
【００９０】
膀胱内圧測定の直後に、動物に再度薬物投与し、２時間後、それらをＣＯ２窒息により殺した。カテーテルの位置を確認し、膀胱を異常について、感染の徴候の結石として、検証した。膀胱、尿道および近位尿管をまとめて取り出し、氷冷クレブス液に移した。膀胱を秤量した。
【００９１】
（４）薬物および薬物の調製
Solutol（登録商標）を３７℃に温めた。ＥＣＥ阻害因子を乳鉢で砕き、エタノールと混合した。温めた Solutol（登録商標）を添加し、化合物が溶解した後、水を添加した。担体物質の割合は、１０％エタノール、４０％ Solutol、５０％水であった。薬物を５０ｍｇ／ｋｇ／ｄの用量で投与した。媒体群は、エタノール／Solutol／水の混合物を処置群に従う量で受容した。
標準クレブス液は、以下の通りに構成された（ｍＭ）：ＮａＣｌ １１９、ＫＣｌ ４.６、ＣａＣｌ２ １.５、ＭｇＣｌ２ １.２、ＮａＨＣＯ３ １５、ＮａＨ２ＰＯ４ １.２、およびグルコース１１。
【００９２】
（５）データ分析
全ての値は、平均±ＳＥＭとして報告する。統計的有意は、スチューデントのｔ検定およびボンフェローニ検定により適切に判定した。統計的有意には、Ｐ＜０.０５が求められた。
【００９３】
ＥＣＥ阻害因子のインビボプロフィール
ＥＣＥ処置群および媒体処置群の両方で、偽群と比較して膀胱重量の増加が観察されたが、増加はＥＣＥ処置群で有意ではなかった。基底膀胱圧並びに閾圧は全群で変化しなかったが、両閉塞群でわずかに上昇した。
【００９４】
排尿間隔は、ＥＣＥ処置群で有意に、媒体処置動物で大幅に増加し、一方、排尿量は両閉塞群で有意に増加した。機能的および解剖学的容積は、ＥＣＥ処置群で有意に増加し、媒体群で高まった。
【００９５】
偽群と比較して、媒体処置群で排尿圧の有意な低下が見られたが、ＥＣＥ処置群では排尿圧の変化は観察されなかった。
【００９６】
残尿の発生はＥＣＥ処置群で観察されなかったが、媒体処置群の何匹かはそのような発生を示した（動物１１匹中の４匹）。
（図１、表２）。
【００９７】
偽群では見られなかった自発的な非排尿性の膀胱収縮は、媒体処置群１１匹中の９匹で起こったが、ＥＣＥ処置群では８匹中３匹でしか観察されなかった。これらの収縮の大きさは、媒体群で１５ｃｍ／Ｈ２Ｏに上り、時には実際の排尿圧より高く、一方ＥＣＥ処置動物では５ｃｍ／Ｈ２Ｏより低くに留まった（図２）。
【００９８】
偽群の排尿性収縮は、急速に発生し、短時間継続した。それらはＥＣＥ処置群でわずかに延長されたが、媒体処置群では３０秒まで継続した（表２、図３）。
【００９９】
ＢＰＨの男性では、排尿パターンにおいて、排尿量、排尿間隔並びに機能的および解剖学的容積の増加が一般的に観察される。これらの変化は全て、本発明のＢＯＯラットで観察された。このことは、本ＢＯＯモデルのＢＨＰへの関連性を示している。
【０１００】
ＢＯＯラットにおけるＥＣＥ阻害因子の慢性経口処置は、排尿パターンを有意に変化させた。即ち、排尿圧は偽群のレベルまで上昇し、排尿期間も減少した。ＢＰＨ患者の症状の１つは、排尿中の閉塞症状として知られている。従って、ＥＣＥ阻害因子による排尿圧の上昇と排尿期間の減少は、ＢＰＨ患者にとって有益であろう。
【０１０１】
また、ＢＯＯラットで観察される自発的非排尿性収縮は、ＢＰＨおよび過活動膀胱の男性における刺激症状とみなされる。これらの非排尿性収縮は、ＥＣＥ阻害因子での処置により阻害された。従って、これらの得られた結果は、ＢＰＨおよび過活動膀胱の男性の処置のためのＥＣＥ阻害因子の治療的潜在能力を示している。
【０１０２】
表２
【表２】
2006511562.tif 000024
（値は、平均±ＳＥＭを表す、＊偽群に対してｐ＜０.０５、＋媒体に対してｐ＜０.０５
ＭＩ排尿間隔；ＭＰ排尿圧；ＴＰ閾圧；ＢＰ基底圧；ＭＶ排尿量；ＲＵ残尿；ＦＣ機能的容積；ＡＣ解剖学的容積；ＭＤ排尿期間。）
【０１０３】
図面の簡単な説明
図１は、偽手術ラット（偽）、媒体で処置したＢＯＯラット（媒体）およびＥＣＥ阻害因子で処置したＢＯＯラット（処置）における、膀胱重量（ＢＷ）、排尿圧（ＭＰ）および排尿期間（ＭＤ）を示すグラフを提示する。
【０１０４】
図２は、偽手術ラット（偽）、媒体で処置したＢＯＯラット（媒体）およびＥＣＥ阻害因子で処置したＢＯＯラット（処置）における、非排尿性収縮の大きさと頻度を示すグラフを提示する。
【０１０５】
図３は、偽手術ラット（偽）、媒体で処置したＢＯＯラット（媒体）およびＥＣＥ阻害因子で処置したＢＯＯラット（処置）における、膀胱内圧測定を示すチャートを提示する。
【０１０６】
実施例
略号：
【表３】
2006511562.tif 000025
【０１０７】
ＬＣ／ＭＳおよびＨＰＬＣの方法：
ＭＨＺ２Ｑ＝方法４
【表４】
2006511562.tif 000026
【０１０８】
方法１（ＬＣＭＳ）＝方法ＭＨＺ２Ｐ０１
装置：Micromass Platform LCZ, HP1100；カラム：symmetry C18, 50 mm ｘ 2.1 mm, 3.5 μm；溶離剤Ａ：水＋０.０５％蟻酸、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％蟻酸；勾配：０.０分９０％Ａ→４.０分１０％Ａ→６.０分１０％Ａ；オーブン：４０℃；流速：０.５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１０９】
方法２（ＬＣＭＳ）＝方法ＳＭＫＬ−ＺＱ−２
装置：Waters Alliance 2790 LC；カラム：symmetry C18, 50 mm ｘ 2.1 mm, 3.5 μm；溶離剤Ａ：水＋０.１％蟻酸、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０.１％蟻酸；勾配：０.０分５％Ｂ→５.０分１０％Ｂ→６.０分１０％Ｂ；温度：５０℃；流速：１.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１１０】
方法３（ＬＣＭＳ）＝方法ＳＭＫＬ＿０３０４２００１−酸−２１０
装置：Finnigan MAT 900S, TSP: P4000,AS3000,UV3000HR；カラム：symmetry C18, 150 mm ｘ 2.1 mm, 5.0 μm；溶離剤Ｃ：水、溶離剤Ｂ：水＋０.３ｇ３５％強度ＨＣｌ、溶離剤Ａ：アセトニトリル；勾配：０.０分２％Ａ→２.５分９５％Ａ→５分９５％Ａ；オーブン：７０℃；流速：１.２ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１１１】
方法４（ＬＣＭＳ）＝方法ＭＨＺ２Ｑ
方法５（ＬＣＭＳ）＝方法ＳＭＫＬ＿ＺＱ−５−ＣＳ
ＭＳユニット：Micromass ZQ；ＨＰＬＣユニット：Waters Alliance 2790；カラム：symmetry C18, 50 mm ｘ 2.1 mm, 3.5 μm；溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％蟻酸、溶離剤Ａ：水＋０.０５％蟻酸；勾配：０.０分１０％Ｂ→３.５分９０％Ｂ→５.５分９０％Ｂ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１１２】
方法６（ＨＰＬＣ）＝方法ＳＹＡ−ＨＰＰＳＫ２
装置： DAD 検出を有するHP 1100；カラム：Kromasil RP-18, 60 mm ｘ 2 mm, 3.5 μm；溶離剤：Ａ＝５ｍｌ ＨＣｌＯ４／ｌ Ｈ２Ｏ、Ｂ＝ＡＣＮ；勾配：０分２％Ｂ、０.５分２％Ｂ、４.５分９０％Ｂ、６.５分９０％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；温度：０℃；検出ＵＶ２１０ｎｍ。
【０１１３】
方法７（ＨＰＬＣ）＝方法ＳＭＫＬ−Ｎ１−１−Ｌｏｗ Ｖｏｌ ＡＣＮ−ＨＣｌ−２１０.ｍｅｔ
装置：１カラム：symmetry C18 2.1 ｘ 150 mm；溶離剤：Ａ＝ＡＣＮ、Ｂ＝０.６ｇ３０％強度ＨＣｌ／水；勾配：０分１０％Ａ流速０.６０ｍｌ／分、４分９０％Ａ流速０.６０ｍｌ／分、９分９０％Ａ流速０.８０ｍｌ／分；温度：５０℃；ＵＶ検出２１０ｎｍ。
【０１１４】
出発物質
実施例Ｉ
エチル５−ニトロ−１−プロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
【化２２】
2006511562.tif 000027
アルゴン下、エチル５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（A. Guy, J.-P. Guette, Synthesis 1980, 222-223）９３７ｍｇ（４.００ｍｍｏｌ）を、最初にジメチルスルホキシド１２ｍｌに加える。水素化ナトリウム４.４０ｍｍｏｌ（パラフィン中６０％分散を１７６ｍｇ）を少しずつ添加し、混合物を５０℃で３０分間撹拌する。ＲＴに冷却後、ヨウ化プロピル１７０ｍｇ（４.４０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴでさらに３時間撹拌する。反応混合物を水３０ｍｌに注ぎ、酢酸エチル（６ｘ３０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液５０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒をなくす。生じる茶色の粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相勾配シクロヘキサン→シクロヘキサン−酢酸エチル３：１）により精製し、生成物を第２画分として得る。
収量：９５８ｍｇ（３.４８ｍｍｏｌ、理論値の７７％）
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２９４（Ｍ＋ＮＨ４）＋
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 8.76 (d, 1H), 8.17 (dd, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 4.60 (dd, 2H), 4.36 (q, 2H), 1.74 (sextet, 2H), 1.35 (t, 3H), 0.84 (t, 3H).
【０１１５】
実施例ＩＩ
エチル１−（２−フルオロベンジル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
【化２３】
2006511562.tif 000028
エチル５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート９４０ｍｇ（４.００ｍｍｏｌ）および２−フルオロベンジルブロミド７８０ｍｇ（４.１５ｍｍｏｌ）を使用して、反応時間６時間で、実施例Ｉについて記載した通りに製造を実行する。
収量：９８０ｍｇ（理論値の７２％）
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３６０（Ｍ＋ＮＨ４）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.80 (d, 1H), 8.17 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.35-7.18 (m, 2H), 7.03 (dt, 1H), 6.56 (dt, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.29 (q, 2H), 1.27 (t, 3H).
【０１１６】
実施例ＩＩＩ
５−ニトロ−１−プロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【化２４】
2006511562.tif 000029
水酸化カリウム（粉末）２３６ｍｇ（３.６８ｍｍｏｌ、純度８５％）を、最初にジメチルスルホキシド１０ｍｌに加え、実施例Ｉ由来化合物９６１ｍｇ（３.４８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴで半時間撹拌する。反応混合物を水約１００ｍｌに注ぎ、冷却しながら、１０％強度塩酸を沈殿が形成されなくなるまで溶液に少しずつ添加する。沈殿した固体を吸引濾過し、デシケーター中で減圧下に終夜乾燥させる。
収量：８１２ｍｇ（理論値の９４％）
ｍ.ｐ.：１９７℃
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 13.33 (br. S, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.15 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.61 (t, 2H), 1.74 (sextet, 2H), 0.83 (t, 3H).
【０１１７】
実施例ＩＶ
１−（２,６−ジフルオロベンジル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【化２５】
2006511562.tif 000030
アルゴン雰囲気下、水酸化カリウム（粉末）５.４９ｇ（８３.２ｍｍｏｌ、純度８５％）を、最初にジメチルスルホキシド１１０ｍｌに加え、エチル５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（A. Guy, J.-P. Guette, Synthesis 1980, 222-223）６.４３ｇ（２７.５ｍｍｏｌ）をＲＴで添加し、混合物を３０分間撹拌する。次いで、氷冷しながら、内部温度５−１０℃で、２,６−ジフルオロベンジルクロリド（１０.０ｇ、６１.５ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下して添加し、混合物をＲＴで１６時間撹拌する。後処理に、混合物を水５００ｍｌに注ぎ、希塩酸で酸性化し、沈殿した固体を吸引濾過し、シリカゲル６０（移動相勾配ジクロロメタン→ジクロロメタン−メタノール３：１）でクロマトグラフィー的に予精製する。生じる生成物をエタノールから再結晶化する。これにより、淡黄色結晶性固体４.３３ｇ（理論値の４７％）を得る。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 13.41 (br. s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.17 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.05 (t and m, 2H), 6.07 (s, 2H).
【０１１８】
実施例Ｖ
１−（２−フルオロベンジル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【化２６】
2006511562.tif 000031
実施例ＩＩＩと同様に、実施例ＩＩ由来化合物８７７ｍｇ（２.５６ｍｍｏｌ）を使用して製造。収量：７３２ｍｇ（理論値の９１％）
ｍ.ｐ.：２２３℃
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３３２（Ｍ＋ＮＨ４）＋
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 13.49 (br. s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.15 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.52 (t, 1H), 6.02 (s, 2H).
【０１１９】
実施例ＶＩ
１−（２,７−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（３−メチルフェニル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化２７】
2006511562.tif 000032
少しずつ、実施例ＩＶ由来化合物（１.４０ｇ、４.２１ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル１０ｍｌに導入し、添加が終了した後、混合物を沸騰させて撹拌する。６０分後、混合物を濃縮し、残渣を各回約５０ｍｌのトルエンと３回混合し、再度濃縮する。生じるインドールカルボニルクロリドをジクロロメタン５０ｍｌに溶かし、０℃で、トリエチルアミン２.９４ｍｌ（２１.１ｍｍｏｌ）、次いで３−メチルアニリン５８７ｍｇ（５.４８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で１６時間撹拌する。反応溶液を水２００ｍｌに注ぎ、ロータリーエバポレーターを使用して有機溶媒を混合物から除去し、沈殿した溶媒を吸引濾過し、乾燥させる。これにより、生成物１.４８ｇ（理論値の７６％）を得る。
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝４３９（Ｍ＋ＮＨ４）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.53 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.17 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.60-7.47 (m, 3H), 7.36 (m, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.05 (t, 2H); 6.95 (d, 1H), 6.05 (s, 2H), 2.32 (s, 3H).
【０１２０】
実施例ＶＩＩ
１−（２−フルオロベンジル）−５−ニトロ−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化２８】
2006511562.tif 000033
実施例ＶＩのために記載した通りの、実施例Ｖ由来化合物５００ｍｇ（１.５９ｍｍｏｌ）とアニリン１６３ｍｇ（１.７５ｍｍｏｌ）の反応。反応時間は約３０分間である。後処理に、反応混合物を水１００ｍｌに注ぎ、ジクロロメタン（４ｘ５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。収量：６１０ｍｇ（理論値の９８％）。特徴分析のために、生じる生成物のサンプルをエタノールから再結晶化し、主要量を直接さらに使用する。
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝４０７（Ｍ＋ＮＨ４）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.62 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.16 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.36 (t, 2H), 7.32-7.16 (m, 2H), 7.12 (t, 1H), 7.04 (dt, 1H), 6.75 (dt, 1H), 6.00 (s, 2H).
【０１２１】
実施例ＶＩＩＩ
１−（２,６−ジフルオロベンジル）−５−ニトロ−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化２９】
2006511562.tif 000034
適切な出発物質から、実施例ＶＩに記載の通りに製造。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２２】
実施例ＩＸ
１−（２−フルオロベンジル）−５−ニトロ−Ｎ−（３−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化３０】
2006511562.tif 000035
適切な出発物質から、実施例ＶＩＩに記載の通りに製造。後処理後に得られる生成物を、ジエチルエーテルに懸濁し、吸引濾過し、乾燥させる。
ｍ.ｐ.：２３４℃（ｄｅｃｏｍｐ.）
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２３】
実施例Ｘ
１−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化３１】
2006511562.tif 000036
適切な出発物質から、実施例ＶＩＩに記載の通りに製造。後処理後に得られる生成物をジエチルエーテルに懸濁し、吸引濾過し、乾燥させる。
ｍ.ｐ.：２３３℃
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２４】
実施例ＸＩ
１−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化３２】
2006511562.tif 000037
適切な出発物質から、実施例ＶＩＩに記載の通りに製造。反応溶液から沈殿する生成物を、ジエチルエーテルに懸濁し、吸引濾過し、乾燥させる。
ｍ.ｐ.：２０３℃
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２５】
実施例ＸＩＩ
１−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−メチルフェニル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化３３】
2006511562.tif 000038
適切な出発物質から、実施例ＶＩＩに記載の通りに製造。反応溶液から沈殿する生成物を、ジエチルエーテルに懸濁し、吸引濾過し、乾燥させる。
ｍ.ｐ.：２１１℃
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２６】
実施例ＸＩＩＩ
５−ニトロ−Ｎ−フェニル−１−プロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化３４】
2006511562.tif 000039
適切な出発物質から、実施例ＶＩＩに記載の通りに製造。後処理後に得られる生成物を、さらに精製せずにさらに反応させる。
ｍ.ｐ.：２０１−２０５℃
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２７】
実施例ＸＩＶ
５−アミノ−１−（２,６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化３５】
2006511562.tif 000040
実施例ＶＩ由来化合物１.３８ｇ（３.２８ｍｍｏｌ）を、最初にエタノール１００ｍｌに加える。次いで、塩化スズ（ＩＩ）二水和物３.７０ｇ（１６.４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を沸騰させて１６時間撹拌する。反応溶液を水約２００ｍｌに注ぎ、希水性水酸化ナトリウム溶液を使用してアルカリ性にし、酢酸エチル（５ｘ５０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液５０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。特徴解析のために、生じる薄茶色の生成物（１.１９ｇ、理論値の８５％）のサンプルを分取ＨＰＬＣ（GROM-SIL 120 OSD4 HE、10 μm、移動相勾配アセトニトリル−水３０：７０→９５：５）により精製し、主要量を直接さらに使用する。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 10.20 (s, 1H), 7.64 (s, 1H),  7.56 (d, 1H), 7.43-7.13 (m, 3H), 7.12-6.85 (m, 4H), 6.73 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.89 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 2.31 (s, 3H).
【０１２８】
下表に挙げる化合物は、実施例ＸＩＶと同様に製造する。
【表５】
2006511562.tif 000041
【０１２９】
【表６】
2006511562.tif 000042
【０１３０】
実施例ＸＸＩ
エチル１−（２,４−ジフルオロベンジル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
【化３６】
2006511562.tif 000043
アルゴン下、１,４,７,１０,１３,１６−ヘキサオキサシクロオクタデカン（１８−クラウン−６）２１４ｍｇ（０.８１ｍｍｏｌ）を、最初にＴＨＦ４３ｍｌに加え、ＴＨＦ中の１モル濃度カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液９.７３ｍｌ（９.７３ｍｍｏｌ）およびエチル５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート２０００ｍｇ（８.１１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をＲＴで１５分間撹拌し、次いで、０℃に冷却する。ＴＨＦ１３ｍｌ中の２,４−ジフルオロベンジルブロミド１７１３ｍｇ（８.１１ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと滴下して添加する。氷浴を取り除き、混合物をＲＴで１時間撹拌する。後処理に、混合物を水で希釈し、ロータリーエバポレーターを使用してＴＨＦを減圧下で除去する。水性残渣を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させる。残渣をカラムクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン：酢酸エチル５：１）により精製する。
収量：８８８ｍｇ（理論値の２９％）
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３.０７分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３６１（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.27 (t, 3H), 4.29 (q, 2H), 5.94 (s, 2H), 6.57-6.73 (m, 1H), 6.87-7.01 (m, 1H), 7.21-7.37 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.19 (dd, 1H), 8.81 (d, 1H).
【０１３１】
実施例ＸＸＩＩ
１−（２,４−ジフルオロベンジル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【化３７】
2006511562.tif 000044
実施例ＸＸＩ由来のエチル１−（２,４−ジフルオロベンジル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート８８０ｍｇ（２.４４ｍｍｏｌ）を、最初にＴＨＦ１１ｍｌおよびメタノール１１ｍｌに加える。２モル濃度水酸化リチウム溶液２.４４ｍｌ（４.８８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で３０分間加熱する。混合物を冷却し、水性塩酸および酢酸エチルで希釈する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させる。
収量：８３１ｍｇ（理論値の１００％）
ＬＣ／ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝４.２６分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３３１（Ｍ−Ｈ）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.97 (s, 2H), 6.64 (dd, 1H), 6.90-6.98 (m, 1H), 7.24-7.32 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.15 (dd, 1H), 8.77 (dd, 1H), 13.47 (br. s, 1H).
【０１３２】
以下の化合物は、実施例ＶＩに記載の方法と同様に製造する：
【表７】
2006511562.tif 000045
【０１３３】
実施例ＸＸＩＶ
１−（２,４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化３８】
2006511562.tif 000046
実施例ＸＸＩＩ由来の１−（２,４−ジフルオロベンジル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸３８９ｍｇ（１.１７ｍｍｏｌ）、Ｎ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミドｘＨＣｌ ３３６ｍｇ（１.７６ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン７１.５ｍｇ（０.５９ｍｍｏｌ）を、最初に１０：１ジクロロメタン：ＤＭＦ混合物３０ｍｌに加える。４−フルオロアニリン１５６ｍｇ（０.１３ｍｌ、１.４０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴで４時間撹拌する。後処理に、混合物を水性塩酸および酢酸エチルで希釈および抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させる。
収量：４８５ｍｇ（理論値の６２％）
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝５.００分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４２４（Ｍ−Ｈ）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.94 (s, 2H), 6.82-6.90 (m, 1H), 6.92-6.99 (m, 1H), 7.12-7.34 (m, 4H), 7.64 (s, 1H), 7.71-7.77 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 8.16 (dd, 1H), 8.80 (d, 1H).
【０１３４】
以下の化合物は、実施例ＸＸＩＶに記載の方法と同様に製造する：
【表８】
2006511562.tif 000047
【０１３５】
以下の化合物は、実施例ＸＩＶに記載の方法と同様に製造する：
【表９】
2006511562.tif 000048
【０１３６】
実施例ＸＸＶＩＩＩ
５−アミノ−１−（２,４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化３９】
2006511562.tif 000049
実施例ＸＸＩＶ由来１−（２,４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド４８５ｍｇ（１.１４ｍｍｏｌ）を、最初に酢酸エチルおよびエタノールに加える。蟻酸アンモニウム２８７ｍｇ（４.５６ｍｍｏｌ）および活性炭上のパラジウム（１０％）４９ｍｇを添加する。混合物を還流に加熱する。５０℃でガスが発生する。反応を完了させるために、上記と同量の蟻酸アンモニウムおよびパラジウムを添加する。還流でさらに３時間後、混合物を冷却し、珪藻土を通して濾過し、それをエタノール５００ｍｌで洗浄する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を乾燥させる。
収量：５４６ｍｇ（理論値の１００％）
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３.４０分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３９６（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 5.76 (s, 2H), 6.57-6.74 (m, 2H), 678 (s, 1H), 6.84-6.99 (m, 1H), 7.03-7.35 (m, 5H), 7.66-7.82 (m, 2H), 10.29 (s, 1H) NH2 は検出可能ではない。
【０１３７】
以下の化合物は、実施例ＸＸＶＩＩＩに記載の方法と同様に製造する：
【表１０】
2006511562.tif 000050
【０１３８】
実施例ＸＸＸＩ
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（｛１−（２−フルオロベンジル）−５−［（テトラヒドロ−２−フラニルアセチル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）アミノ］フェニルカルバメート
【化４０】
2006511562.tif 000051
テトラヒドロ−２−フラニル酢酸４９ｍｇ（０.３８ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン１９.３ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）およびＮ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミドｘＨＣｌ ９１ｍｇ（０.４７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ３ｍｌに添加する。実施例ＸＸＩＸ由来ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［５−アミノ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニルカルバメート１５０ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をＲＴで５時間撹拌する。後処理に、混合物をジクロロメタンおよび水性塩酸で希釈および抽出する。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下でロータリーエバポレーターを使用して濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：１１５ｍｇ（理論値の６２％）
ＬＣ／ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３.５７分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝５８７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３９】
以下の化合物は、実施例ＸＸＸＩに記載の方法と同様に製造する：
【表１１】
2006511562.tif 000052
【０１４０】
実施例ＸＸＸＶ
Ｎ−（４−アミノフェニル）−１−（２−フルオロベンジル）−５−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアセチル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩酸塩
【化４１】
2006511562.tif 000053
実施例ＸＸＸＩＩＩ由来ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（｛１−（２−フルオロベンジル）−５−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアセチル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）アミノ］フェニルカルバメート１２１ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）、ジオキサン１.４０ｍｌおよび濃塩酸１.４０ｍｌを合わせ、ＲＴで１時間撹拌する。ロータリーエバポレーターを使用して混合物を蒸発乾固する。
収量：１２６ｍｇ（理論値の６４％）
ＬＣ／ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.２２分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝５０１（Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ）＋
【０１４１】
実施例ＸＸＸＶＩ
エチル５−アミノ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
【化４２】
2006511562.tif 000054
実施例ＩＩ由来エチル１−（２−フルオロベンジル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート２７.８４ｇ（８１.３３ｍｍｏｌ）を、最初に酢酸エチル７５０ｍｌおよびエタノール７５０ｍｌに加える。蟻酸アンモニウム２０.５１ｇ（３２５.３１ｍｍｏｌ）および活性炭上パラジウム２.７８ｇを添加する。混合物を還流で沸騰させ、１時間後、冷却し、珪藻土を通して濾過する。濾過ケークを酢酸エチルで洗浄する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を乾燥させる。
収量：２３.２ｇ（理論値の８６％）
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝４.１５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４２】
実施例ＸＸＸＶＩＩ
エチル５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
【化４３】
2006511562.tif 000055
実施例ＸＸＸＶＩ由来エチル５−アミノ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート２３.２ｇ（７４.２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１５.０３ｇ（２０.７１ｍｌ、１４８.５６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３００ｍｌに添加する。混合物を０℃に冷却し、ジクロロメタン３００ｍｌ中の３,３−ジメチルブチリルクロリド１１ｇ（１１.３５ｍｌ、８１.７１ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。混合物をＲＴで終夜撹拌し、後処理のために水に注ぐ。ｐＨを７に合わせ、混合物を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。
収量：３１.７ｇ（理論値の１００％）
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝５.１８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４３】
実施例ＸＸＸＶＩＩＩ
エチル１−（２−フルオロベンジル）−５−｛［（２メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル）アセチル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
【化４４】
2006511562.tif 000056
（２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル）酢酸１４０ｍｇ（０.９６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍｌに添加し、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート５４７ｍｇ（１.４４ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１８６ｍｇ（０.２５ｍｌ、１.４４ｍｍｏｌ）を添加する。実施例ＸＸＸＶＩ由来エチル５−アミノ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート３００ｍｇ（０.９６ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をＲＴで３時間撹拌する。後処理に、ロータリーエバポレーターを使用してＤＭＦを除去する。残渣をジクロロメタンに溶かし、水性塩酸で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させる。
収量：２５４ｍｇ（理論値の４４％）
ＬＣ／ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝２.９８分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４４１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４４】
実施例ＸＸＸＩＸ
５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【化４５】
2006511562.tif 000057
実施例ＸＸＸＶＩＩ由来エチル５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート１２.５０ｇ（３１.５３ｍｍｏｌ）および２Ｍ水酸化リチウム溶液３１.５ｍｌ（６３.０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例ＸＸＩＩと同様に製造。
収量：９.９３ｇ（理論値の８１％）
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝４.５７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４５】
実施例ＸＬ
１−（２−フルオロベンジル）−５−｛［（２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル）アセチル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【化４６】
2006511562.tif 000058
実施例ＸＸＸＶＩＩＩ由来エチル１−（２−フルオロベンジル）−５−｛［（２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル）アセチル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート２３４ｍｇ（０.６３ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム溶液０.５３ｍｌ（１.０６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例ＸＸＩＩと同様に製造。
収量：１９８ｍｇ（理論値の３６％）
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４.００分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４１３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４６】
実施例ＸＬＩ
【化４７】
2006511562.tif 000059
NovaCHO 樹脂１００ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）を、最初にトルエン／トリメチルオルトホルメートに加え、実施例ＸＸＸＶＩ由来のエチル５−アミノ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート１３０ｍｇ（０.４２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を２０時間震盪し、次いで、濾過し、ＤＭＦで洗浄する。得られる樹脂を最初にＤＭＦに加え、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムボロヒドリド８６ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を２０時間震盪し、次いで濾過し、メタノール、ジクロロメタン／酢酸１０／１、メタノール、ジクロロメタン／ジエチルエーテル１０／１、メタノールおよびジクロロメタンで洗浄する。
【０１４７】
上記の樹脂１０００ｍｇ（０.８５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン３０ｍｌ、トリエチルアミン１.２９ｇ（１.７７ｍｌ、１２.７５ｍｍｏｌ）およびジメチルブチリルクロリド１.１４ｇ（１.１９ｍｌ、８.５０ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、混合物を２０時間震盪し、吸引濾過し、ＤＭＦ、メタノールおよびジクロロメタンで洗浄する。
【０１４８】
得られる樹脂１０００ｍｇ（２.６１ｍｍｏｌ）、ジオキサン１５ｍｌおよび水酸化カリウム／メタノール（１００ｍｇ／ｍｌ）７.５ｍｌを添加する。次いで、混合物を週末にかけて震盪し、吸引濾過し、ＤＭＦ、３０％強度酢酸、メタノールおよびジクロロメタンで洗浄する。
【０１４９】
実施例ＸＬＩＩ
ジ−（ｔｅｒｔ−ブチル）５−（｛｛５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル｝アミノ）−２−ピリジニルイミドジカーボネート
【化４８】
2006511562.tif 000060
【０１５０】
ジ−（ｔｅｒｔ−ブチル）５−ニトロ−２−ピリジニルイミドジカーボネート：
２−アミノ−５−ニトロピリジン５.０ｇ（３５.９４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２００ｍｌに溶解し、混合物を０℃に冷却する。Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン９.２９ｇ（１２.５２ｍｌ、７１.８８ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピロカーボネート１９.６１ｇ（８９.８６ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン４.８３ｇ（３９.５４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をＲＴで終夜撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、水性塩化アンモニウム溶液で３回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回、水性重炭酸ナトリウム溶液で２回、そして飽和塩化ナトリウム溶液でもう１回洗浄する。硫酸ナトリウムを使用して有機相を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。
収量：１０ｇ（理論値の８２％）
【０１５１】
ジ−（ｔｅｒｔ−ブチル）５−アミノ−２−ピリジニルイミドジカーボネート：
ジ−（ｔｅｒｔ−ブチル）５−ニトロ−２−ピリジニルイミドジカーボネート７.０ｇ（２０.６３ｍｍｏｌ）を、エタノール１５０ｍｌおよびジクロロメタン５０ｍｌに溶解する。混合物を大気圧で水素化する。後処理に、Seitz のフィルターを通して混合物を濾過し、ＴＨＦで洗浄する。濾液を減圧下で乾燥させる。
収量：５.７０ｇ（理論値の８９％）
【０１５２】
表題化合物：
アルゴン下、実施例ＸＸＸＩＸ由来５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸２００ｍｇ（０.５２ｍｍｏｌ）およびピリジン３.９１ｇ（４ｍｌ、４９.４６ｍｍｏｌ）を、最初にＤＭＦ２ｍｌに加える。Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート５９６ｍｇ（１.５７ｍｍｏｌ）およびジ−（ｔｅｒｔ−ブチル）５−アミノ−２−ピリジニルイミドジカーボネート３２３ｍｇ（１.０５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をＲＴで終夜撹拌し、溶媒を減圧下で除去する。残渣を酢酸エチルおよび飽和塩化ナトリウム溶液で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させる。残渣をＨＰＬＣにより精製する。
収量：１１１ｍｇ（理論値の２４％）
ＬＣ／ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝４.３０分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝６７２（Ｍ−Ｈ）＋
【０１５３】
以下の化合物は、実施例ＸＬＩＩに記載の方法と同様に製造する（アミドカップリング）：
【表１２】
2006511562.tif 000061
【０１５４】
実施例ＸＬＩＶ
５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（５−ニトロ−２−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化４９】
2006511562.tif 000062
アルゴン下、実施例ＸＸＸＩＸ由来５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸４００ｍｇ（１.０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍｌに溶解する。混合物を０℃に冷却し、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２０２ｍｇ（８１.５７ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ビス−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（トリフルオロ−１４−スルファニル）アミン２７８ｍｇ（１.２６ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をこの温度で１５分間撹拌し、すぐにさらに反応させる。
【０１５５】
溶液の半分を０℃に冷却し、５−ニトロ−２−ピリジンアミン１１９ｍｇ（０.８６ｍｍｏｌ）を添加する。１５分後、混合物をＲＴに温まらせ、さらに２４時間撹拌する。後処理に、混合物を酢酸エチルで希釈し、水性重炭酸ナトリウム溶液で３回洗浄する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：５５ｍｇ（理論値の２５％）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝５.２０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５６】
実施例ＸＬＶ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニルカルバメート
【化５０】
2006511562.tif 000063
実施例ＸＸＸＩＸ由来５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸５０ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）、Ｎ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミドｘＨＣｌ３７.６ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン８ｍｇ（０.０７ｍｍｏｌ）を、最初にＤＭＦに加える。ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノフェニルカルバメート３２.７ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴで終夜撹拌する。後処理に、混合物を水性塩酸およびジクロロメタンで希釈および抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させる。
収量：１０４ｍｇ（理論値の８２％）
ＬＣ／ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝５.２０分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝５７１（Ｍ−Ｈ）＋
【０１５７】
以下の化合物は、実施例ＸＬＶに記載の方法と同様に製造する：
【表１３】
2006511562.tif 000064
【０１５８】
実施例ＸＬＶＩＩ
５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【化５１】
2006511562.tif 000065
エチル５−ニトロインドール−２−カルボキシレート１６.５ｇ（６６.９３ｍｍｏｌ）を各２００ｍｌのメタノールおよびＴＨＦに溶解し、水酸化リチウム溶液６７ｍｌ（１３３.８５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を９０℃で半時間加熱する。冷却後、後処理のために、混合物を水性塩酸および酢酸エチルで希釈および抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させる。
収量：１５ｇ（理論値の１００％）
ＬＣ／ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３.１８分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２０５（Ｍ−Ｈ）＋
【０１５９】
実施例ＸＬＶＩＩＩ
５−ニトロ−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化５２】
2006511562.tif 000066
実施例ＸＬＶＩＩ由来５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸５.４４ｇ（２６.３９ｍｍｏｌ）、Ｎ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミドｘＨＣｌ ７.５９ｇ（３９.５８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン１.６１ｇ（１３.１９ｍｍｏｌ）を、最初に１０：１ジクロロメタン：ＤＭＦ混合物４００ｍｌに加える。アニリン２.９５ｇ（２.８９ｍｌ、３１.６７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴで終夜撹拌する。後処理に、混合物を水性塩酸およびジクロロメタンで希釈および抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させる。
収量：５.８３ｇ（理論値の７５％）
ＬＣ／ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝４.０１分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２８０（Ｍ−Ｈ）＋
【０１６０】
実施例ＸＬＩＸ
５−ニトロ−Ｎ−フェニル−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化５３】
2006511562.tif 000067
アルゴン下、実施例ＸＬＶＩＩＩ由来５−ニトロ−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド２００ｍｇ（０.７１ｍｍｏｌ）を、最初にジメチルホルムアミド５ｍｌに加える。水酸化ナトリウム（パラフィン中６０％分散）８５.３ｍｇ（２.１３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、混合物をＲＴで３０分間撹拌する。次いで、（２−ブロモエチル）ベンゼン６５７ｍｇ（３.５６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃でさらに５時間撹拌する。反応を停止させるために、さらに３当量の水素化ナトリウムおよび５当量の臭化物を添加し、混合物を１００℃で７時間撹拌する。反応混合物を水性塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除去する。生じる粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル６：１）により精製する。
収量：５６ｍｇ（理論値の２０％）
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝５.０５分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３８４（Ｍ−Ｈ）＋
【０１６１】
実施例Ｌ
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（アニリンカルボニル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル］アセテート
【化５４】
2006511562.tif 000068
アルゴン下、１,４,７,１０,１３,１６−ヘキサオキサシクロオクタデカン（１８−クラウン−６）３２８ｍｇ（１.２４ｍｍｏｌ）を、最初にジクロロメタン６１ｍｌに加え、ＴＨＦ中の１モル濃度カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液１５ｍｌ（１４.９３ｍｍｏｌ）および実施例ＸＬＶＩＩＩ由来５−ニトロ−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド３.５０ｇ（１２.４４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をＲＴで１５分間撹拌し、次いで０℃に冷却する。ＴＨＦ１００ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート３.６４ｇ（１８.６７ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと滴下して添加する。氷浴を除去し、混合物をＲＴで終夜撹拌する。後処理に、混合物を水で希釈し、ロータリーエバポレーターを使用してＴＨＦを減圧下で除去する。水性残渣を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させる。
収量：４.３５ｇ（理論値の６９％）
ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ＬＲｔ＝３.９０分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４１８（Ｍ＋Ｎａ）＋
【０１６２】
実施例ＬＩ
５−アミノ−Ｎ−フェニル−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化５５】
2006511562.tif 000069
実施例ＸＬＩＸ由来５−ニトロ−Ｎ−フェニル−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド５０ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）を、最初に酢酸エチル７ｍｌおよびエタノール７ｍｌに加える。蟻酸アンモニウム４９ｍｇ（０.７８ｍｍｏｌ）および活性炭上のパラジウム１４ｍｇを添加する。混合物を還流に加熱する。５０℃でガスが発生する。還流で４時間後、混合物を冷却し、珪藻土を通して濾過し、次いでそれをエタノール５００ｍｌで洗浄する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を乾燥させる。これにより、依然として無機塩を含有する白色固体１１５ｍｇを得、それを精製せずにさらに反応させる。
【０１６３】
以下の化合物は、実施例ＬＩに記載の方法と同様に製造する：
【表１４】
2006511562.tif 000070
【０１６４】
実施例ＬＩＩＩ
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−（アニリンカルボニル）−５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝アセテート
【化５６】
2006511562.tif 000071
アルゴン下、実施例ＬＩＩ由来ｔｅｒｔ−ブチル［５−アミノ−２−（アニリンカルボニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］アセテート５０ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１５.２３ｍｇ（０.０２ｍｌ、０.１５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２ｍｌに添加する。混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ０.２ｍｌ中の３,３−ジメチルブチリルクロリド２０.２６ｍｇ（０.０２ｍｌ、０.１５ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。混合物をＲＴで２時間撹拌し、後処理のために、希塩酸および酢酸エチルに添加し、抽出する。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させる。生じる粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）により精製する。
収量：８０ｍｇ（理論値の９３％）
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４.７８分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４６４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６５】
実施例ＬＩＶ
｛２−（アニリンカルボニル）−５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝酢酸
【化５７】
2006511562.tif 000072
実施例ＬＩＩＩ由来ｔｅｒｔ−ブチル｛２−（アニリンカルボニル）−５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝アセテート７０ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸０.５０ｍｌおよびジクロロメタン１ｍｌを、一緒にＲＴで１時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を真空で乾燥させる。
収量：８６.７ｍｇ（理論値の１００％）
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４.４３分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４０８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６６】
実施例ＬＶ
エチル｛２−（アニリンカルボニル）−５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝アセテート
【化５８】
2006511562.tif 000073
実施例ＬＩＶ由来｛２−（アニリンカルボニル）−５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝酢酸１.５０ｇ（３.６８ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン２２５ｍｇ（１.８４ｍｍｏｌ）およびエタノール２０３.５ｍｇ（４.４２ｍｍｏｌ）を、最初にジクロロメタンに加える。混合物を０℃に冷却し、Ｎ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミドｘＨＣｌ ７７６ｍｇ（４.０５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をＲＴで４時間撹拌する。後処理に、混合物を希釈し、水およびジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させる。生じる粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２：１−１：１）により精製する。
収量：２２７ｍｇ（理論値の１４％）
ＬＣ／ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝４.６０分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４３６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６７】
実施例ＬＶＩ
エチル５−ニトロ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
【化５９】
2006511562.tif 000074
エチル５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート５.５ｇ（２２.３１ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム６.１６ｇ（４４.６２ｍｍｏｌ）、ブロモベンゼン７７.５３ｇ（５２ｍｌ、４９３.８ｍｍｏｌ）および臭化銅１.６ｇ（１１.１５ｍｍｏｌ）を、還流（約１５６℃）下で５日間撹拌する。次いで、反応混合物を濾過し、フリット上の残渣をトルエンで洗浄する。集めた濾液を濃縮し、高真空下で乾燥させ、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
収量：５.７１ｇ（理論値の８２％）
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝５.１４分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３０９（Ｍ−Ｈ）＋
【０１６８】
実施例ＬＶＩＩ
エチル５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
【化６０】
2006511562.tif 000075
実施例ＬＶＩ由来のエチル５−ニトロ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート３００ｍｇ（０.９７ｍｍｏｌ）を、最初に酢酸エチル４０ｍｌおよびエタノール４０ｍｌに加える。蟻酸アンモニウム３６５ｍｇ（５.８０ｍｍｏｌ）および活性炭上パラジウム（１０％）１０２ｍｇを添加する。混合物を還流に加熱する。５０℃でガスが発生する。還流で４時間後、混合物を冷却し、珪藻土を通して濾過し、それをエタノール５００ｍｌで洗浄する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を乾燥させる。
収量：３５５ｍｇ（理論値の９３％）
ＬＣ／ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝２.１７分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２８１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６９】
実施例ＬＶＩＩＩ
エチル５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
【化６１】
2006511562.tif 000076
アルゴン下、実施例ＬＶＩＩ由来エチル５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート３５５ｍｇ（１.２７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１４１ｍｇ（０.１９ｍｌ、１.３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ４ｍｌに添加する。混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ２ｍｌ中の３,３−ジメチルブチリルクロリド１７０ｍｇ（０.１８ｍｌ、１.２７ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。混合物をＲＴで２時間撹拌する。反応を完了させるために、さらに１当量のトリエチルアミンおよび１当量の酸塩化物を添加し、混合物をＲＴで２時間撹拌する。後処理に、混合物を希塩酸および酢酸エチルに添加し、抽出する。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させる。生じる粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル３：１−１：１）により精製する。
収量：１１８ｍｇ（理論値の２５％）
ＬＣ／ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝３.５４分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３７９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７０】
実施例ＬＩＸ
５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【化６２】
2006511562.tif 000077
実施例ＬＶＩＩＩ由来エチル５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート１１９ｍｇ（０.３１ｍｍｏｌ）を、各々２ｍｌのメタノールおよびＴＨＦに溶解し、２Ｍ水酸化リチウム溶液０.３１ｍｌ（０.６３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を９０℃で１時間加熱する。冷却後、後処理のために、混合物を水性塩酸および酢酸エチルで希釈および抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させる。
収量：１５１ｍｇ（理論値の１００％）
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.03 (s, 9H), 2.18 (s, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.31-7.40 (m, 3H), 7.46-7.59 (m, 4H), 8.15 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 12.73 (br. s, 1H).
【０１７１】
実施例ＬＸ
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（｛５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）アミノ］フェニルカルバメート
【化６３】
2006511562.tif 000078
実施例ＬＩＸ由来５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸７５ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）、Ｎ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミドｘＨＣｌ ６１.５５ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン１３.１ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）を、最初にジクロロメタン４ｍｌに加える。ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノフェニルカルバメート４４.６ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴで３時間撹拌する。後処理に、混合物を水性塩酸およびジクロロメタンで希釈および抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させる。
収量：８７ｍｇ（理論値の６０％）
ＬＣ／ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝５.０２分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝５３９（Ｍ−Ｈ）＋
【０１７２】
実施例ＬＸＩ
エチル５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
【化６４】
2006511562.tif 000079
アルゴン下、エチル５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート１５ｇ（６０.８４ｍｍｏｌ）を、最初に酢酸エチル７５０ｍｌおよびエタノール７５０ｍｌに加える。蟻酸アンモニウム１５.８２ｇ（１５.８２ｍｍｏｌ）および活性炭上パラジウム（１０％）１.５０ｇを添加する。混合物を９０℃で３０分間撹拌し、次いで、冷却し、セライトを通して濾過し、それを酢酸エチルで洗浄する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をクロロホルムに溶解し、水で２回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で濃縮する。
収量：１２.８１ｇ（理論値の１００％）
ＬＣ／ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝０.３７分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２０５（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ =  1.31 (t, 3H), 4.29 (q, 2H), 4.67 (s, 2H), 6.62-6.76 (m, 2H), 6.79-6.88 (m, 1H), 7.11-7.22 (m, 1H), 11.41 (br. s, 1H).
【０１７３】
実施例ＬＸＩＩ
エチル５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
【化６５】
2006511562.tif 000080
実施例ＬＸＩ由来エチル５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート３.７６ｇ（１８.４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２.０５ｇ（２.８２ｍｌ、２０.３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ４０ｍｌに添加する。混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ２０ｍｌ中の３,３−ジメチルブチリルクロリド２.４８ｇ（２.５６ｍｌ、１８.４ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。混合物をＲＴで２時間撹拌し、後処理のために、水に注ぐ。ｐＨを７に合わせ、混合物を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させる。
収量：５.４９ｇ（理論値の９８％）
ＨＰＬＣ（方法４）：Ｒｔ＝４.２０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７４】
実施例ＬＸＩＩＩ
エチル５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
【化６６】
2006511562.tif 000081
アルゴン下、１,４,７,１０,１３,１６−ヘキサオキサシクロオクタデカン（１８−クラウン−６）３５ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）を、最初にＴＨＦ７ｍｌに加え、ＴＨＦ中の１モル濃度カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液１.９８ｍｌ（１.９８ｍｍｏｌ）および実施例ＬＸＩＩ由来エチル５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート４００ｍｇ（１.３２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をＲＴで１５分間撹拌し、０℃に冷却する。ＴＨＦ１２ｍｌ中の２−トリフルオロメチルベンジルブロミド４７４ｍｇ（１.９８ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと滴下して添加する。氷浴を除去し、混合物をＲＴで１時間撹拌する。後処理に、混合物を水で希釈し、ロータリーエバポレーターを使用してＴＨＦを減圧下で除去する。水性残渣を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させる。残渣をカラムクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン：酢酸エチル５：１）により精製する。
収量：２３８ｍｇ（理論値の３９％）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝３６０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７５】
以下の化合物は、実施例ＬＸＩＩＩに記載の方法と同様に製造する：
【表１５】
2006511562.tif 000082
【０１７６】
実施例ＬＸＶＩＩ
５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【化６７】
2006511562.tif 000083
実施例ＬＸＩＩＩ由来エチル５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート１０５ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）を、各１ｍｌのメタノールおよびＴＨＦに溶解し、２Ｍ水酸化リチウム溶液０.２６ｍｌ（０.５２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を９０℃で１時間加熱する。冷却後、後処理のために、混合物を水性塩酸および酢酸エチルで希釈および抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させる。
収量：８９ｍｇ（理論値の８９％）
ＨＰＬＣ（方法４）：Ｒｔ＝４.７６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７７】
以下の化合物を、実施例ＬＸＶＩＩに記載の方法と同様に製造する。
【表１６】
2006511562.tif 000084
【０１７８】
実施例ＬＸＸＩ
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（｛５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１−［２−トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）アミノ］フェニルカルバメート
【化６８】
2006511562.tif 000085
実施例ＬＸＶＩＩ由来５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸１２５ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ）、Ｎ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミドｘＨＣｌ８３ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン１７.７ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）を、最初にジクロロメタン６ｍｌに加える。ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノフェニルカルバメート６０ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴで４時間撹拌する。後処理に、混合物を水性塩酸および酢酸エチルで希釈および抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させる。
]収量：１５８ｍｇ（理論値の８７％）
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝５.４０分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝６４５（Ｍ＋Ｎａ）＋
【０１７９】
以下の化合物は、実施例ＬＸＸＩに記載の方法と同様に製造する：
【表１７】
2006511562.tif 000086
【０１８０】
製造実施例
実施例１
１−（２,６−ジフルオロベンジル）−５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−Ｎ−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化６９】
2006511562.tif 000087
実施例ＸＩＶ由来化合物５９ｍｇ（０.１５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０.０４ｍｌ（０.３０ｍｍｏｌ）を最初にジクロロメタン５ｍｌに加える。０℃で、ジクロロメタン１ｍｌ中の３,３−ジメチルブチリルクロリド（０.１９５ｍｍｏｌ）２６ｍｇの溶液を、滴下して添加し、混合物をＲＴで３０分間撹拌する。反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲル６０（移動相勾配シクロヘキサン→シクロヘキサン：酢酸エチル２.５：１）でクロマトグラフィー的に精製する。生じる生成物を少量の酢酸エチルに溶かし、ｎ−ペンタンの添加により沈殿させ、吸引濾過し、乾燥させる。これにより、薄いベージュ色の固体３５ｍｇ（理論値の４５％）を得る。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９０（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.23 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.45-7.29 (m, 3H), 7.23 (t, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.03 (t, 2H), 6.92 (d, 1H), 5.96 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.18 (s, 2H), 1.03 (s, 9H).
【０１８１】
下記の実施例は、適切な出発物質を使用して、実施例１に類似のやり方で製造する：
実施例２
１−（２,６−ジフルオロベンジル）−５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化７０】
2006511562.tif 000088
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７６（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.35 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.35 (m, 5H), 7.20 (s, 1H), 7.05 (m, 3H), 2.18 (s, 2H), 1.03 (s, 9H).
【０１８２】
実施例３
５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化７１】
2006511562.tif 000089
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 10.57 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.20-8.09 (m, 2H), 7.53-7.12 (m, 6H), 7.01 (dt, 1H), 6.60 (t, 1H), 5.90 (s, 2H), 2.19 (s, 2H), 1.04 (s, 9H).
【０１８３】
実施例４
５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化７２】
2006511562.tif 000090
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR  (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.30 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.48-7.14 (m, 8H), 7.00 (dt, 1H), 6.67 (ddd, 1H), 6.61 (dt, 1H), 5.89 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.19 (s, 2H), 1.04 (s, 9H).
【０１８４】
実施例５
５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化７３】
2006511562.tif 000091
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.21 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.00 (dt, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.60 (dt, 1H), 5.89 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.19 (s, 2H), 1.04 (s, 9H).
【０１８５】
実施例６
５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化７４】
2006511562.tif 000092
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 10.24 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.38-7.14 (m, 5H), 7.00 (dt, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.60 (dt, 1H), 5.89 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.19 (s, 2H), 1.04 (s, 9H).
【０１８６】
実施例７
５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化７５】
2006511562.tif 000093
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.31 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.47-7.14 (m, 7H), 7.09 (t, 1H), 7.00 (t, 1H), 6.61 (t, 1H), 5.90 (s, 2H), 2.19 (s, 2H), 1.04 (s, 9H).
【０１８７】
実施例８
５−［（ビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イルアセチル）アミノ］−Ｎ−フェニル−１−プロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化７６】
2006511562.tif 000094
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３０（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.25 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.42-7.30 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 7.10 (dd, 1H), 4.50 (t, 2H), 2.40-2.09 (m, 5H), 1.84-1.06 (m, 11H), 0.81 (t, 3H), 0.73 (m, 1H).
【０１８８】
実施例９
５−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］−１−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化７７】
2006511562.tif 000095
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７０（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.32 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.47-7.13 (m, 7H), 7.08 (t, 1H), 6.98 (dt, 1H), 6.59 (dt, 1H), 5.90 (s, 2H), 2.33 (m, 1H), 1.88-1.60 (m, 5H), 1.52-1.15 (m, 5H).
【０１８９】
下表に挙げる実施例は、適切な出発物質を使用して、上記の方法と同様に製造できる。
【表１８】
2006511562.tif 000096
【０１９０】
【表１９】
2006511562.tif 000097
【０１９１】
【表２０】
2006511562.tif 000098
【０１９２】
【表２１】
2006511562.tif 000099
【０１９３】
実施例２６
１−（２−フルオロベンジル）−５−｛［（１−メチルシクロペンチル）アセチル］アミノ｝−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化７８】
2006511562.tif 000100
実施例ＸＸＶＩ由来化合物６２ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）、Ｎ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミドｘＨＣｌ５８ｍｇ（０.３０ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン１２ｍｇ（０.１ｍｍｏｌ）を、最初にＤＭＦに加える。（１−メチルシクロペンチル）酢酸 (K. Bott, Chem. Ber. 1967, 100, 978-983 に従い合成）３４ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴで５時間撹拌する。後処理に、混合物を水性塩酸およびジクロロメタンで希釈および抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させる。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製を実行する。
収量：５６ｍｇ（理論値の５７％）
ＬＣ／ＭＳ（ＳＭＫＬ−ＺＱ−２Ａ）：Ｒｔ＝４.１５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８４.１（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ  = 1.05 (s, 3H), 1.63 (s, 8H), 2.29 (s, 2H), 5.90 (s, 2H), 6.60 (t, 1H), 6.91-7.39 (m, 9H), 7.44 (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 8.10 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 10.37 (s, 1H).
【０１９４】
以下の化合物は、適切な出発物質を使用して、実施例２６に記載の方法と同様に製造する：
【表２２】
2006511562.tif 000101
【０１９５】
【表２３】
2006511562.tif 000102
【０１９６】
【表２４】
2006511562.tif 000103
【０１９７】
実施例３３
１−（２−フルオロベンジル）−５−［（５−ヒドロキシ−３,３−ジメチルペンチル）アミノ］−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化７９】
2006511562.tif 000104
実施例２９由来化合物６０ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２ｍｌに溶解し、０℃に冷却する。３.５時間かけて、全部で０.９３ｍｌ（０.４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の０.５モル濃度９−ボラビシクロ［３.３.１］ノナン溶液を少しずつこの溶液に添加し、添加の間に、温度をＲＴに温まらせる。反応混合物をＲＴでさらに１時間撹拌し、次いで、０℃で、各０.５ｍｌの炭酸ナトリウム溶液および過酸化水素溶液をゆっくりと添加する。発熱反応が終わった後、混合物をＲＴでさらに３０分間撹拌する。次いで、反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、蒸留水および飽和塩化ナトリウム溶液で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去する。残渣をシリカゲル（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１ないし１：１）でクロマトグラフィー的に精製する。これにより、生成物５３ｍｇ（理論値の８５％）を得る。
ＬＣ／ＭＳ（ＭＨＺ２Ｐ０１）：Ｒｔ＝４.６３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８８.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９８】
以下の化合物の製造は、実施例ＸＸＸＶに記載の方法と同様に実行する：
【表２５】
2006511562.tif 000105
【０１９９】
【表２６】
2006511562.tif 000106
【０２００】
実施例３７
Ｎ−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−１−（２−フルオロベンジル）−５−｛［（１−エチルシクロペンチル）アセチル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化８０】
2006511562.tif 000107
実施例３６由来化合物７９ｍｇ（０.１５ｍｏｌ）およびトリエチルアミン３０ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ）を、最初にジクロロメタン３ｍｌに加え、混合物を０℃に冷却する。次いで、塩化アセチル１１.５ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴで終夜撹拌する。混合物をジクロロメタン１０ｍｌで希釈し、１Ｎ塩酸、水性重炭酸ナトリウム溶液および水で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残渣をジイソプロピルエーテルでトリチュレートし、濾過により単離し、乾燥させる。
収量：６８ｍｇ（理論値の６３％）
ＬＣ／ＭＳ（ＭＨＺ２Ｐ０１）：Ｒｔ＝４.８２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４１.３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.07 (s, 3H), 1.63 (s, 8H), 2.02 (s, 3H), 2.29 (s, 2H), 5.90 (s, 2H), 6.57 (t, 1H), 7.00 (t, 1H), 7.13-7.72 (m, 7H), 8.09 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 10.31 (s, 1H)
【０２０１】
以下の化合物は、実施例３７に記載の方法と同様に製造する：
【表２７】
2006511562.tif 000108
【０２０２】
実施例４０
５−［（４,４−ジメチルペンタノイル）アミノ］−１−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化８１】
2006511562.tif 000109
ＤＭＦ１０ｍｌ中の実施例ＸＶＩ由来化合物３００ｍｇ（０.８３ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン５１ｍｇ（０.４２ｍｍｏｌ）およびＮ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミドｘＨＣｌ ２４０ｍｇ（１.２５ｍｍｏｌ）の溶液を、最初に加える。４,４−ジメチル−２−ペンチン酸（pentinoic acid）(J. Chem. Soc. Perkin II 1990, 1997ff. に従い製造）１２６ｍｇ（１.０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴで終夜撹拌する。後処理のために、混合物をジクロロメタンおよび水性塩酸で希釈および抽出する。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。白色固体（理論値の５３％）２５８ｍｇを得、その１００ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）をエタノール５ｍｌに溶解し、大気圧でＰｄ／活性炭（１０％）５０ｍｇの存在下に３時間水素化する。次いで、セライトを通して溶液を濾過し、濾過ケークを酢酸エチル／エタノールで徹底的に洗浄する。溶媒を減圧下で除去する。
収量：１０１ｍｇ（理論値の９９％）
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 0.91 (s, 9H), 1.53 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 5.90 (s, 2H), 6.59 (t, 1H), 7.06 (dt, 2H), 7.13-7.40 (m, 6H), 7.46 (d, 1H), 7.73 (d, 2H), 8.10 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 10.35 (s, 1H).
【０２０３】
実施例４１
Ｎ−｛４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］フェニル｝−５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化８２】
2006511562.tif 000110
アルゴン下、５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（実施例ＸＸＸＩＸ）２００ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２ｍｌに溶解し、ピリジン４ｍｌを添加する。ＨＡＴＵ４８９.２ｍｇ（１.２９ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、次いで、４−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド１４０.８ｍｇ（０.８６ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下して添加し、反応混合物をＲＴで終夜撹拌する。後処理に、水を添加し、混合物を酢酸エチルで繰り返し抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。これにより、生成物４７.４ｍｇ（理論値の１５％）を得る。
ＨＰＬＣ（ＳＹＡ−ＨＰＰＳＫ２）：Ｒｔ＝４.６９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.04 (s, 9H), 2.19 (s, 2H), 2.96 (s, 6H), 5.90 (s, 2H), 6.60 (t, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.25 (q, 1H), 7.27-7.50 (m, 3H), 7.79 (d, 2H), 7.81 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 10.51 (d, 1H).
【０２０４】
以下の化合物は、適切な出発物質を使用して、実施例２６および４１に記載の方法と同様に製造する：
【表２８】
2006511562.tif 000111
【０２０５】
【表２９】
2006511562.tif 000112
【０２０６】
【表３０】
2006511562.tif 000113
【０２０７】
【表３１】
2006511562.tif 000114
【０２０８】
【表３２】
2006511562.tif 000115
【０２０９】
【表３３】
2006511562.tif 000116
【０２１０】
【表３４】
2006511562.tif 000117
【０２１１】
実施例５７
Ｎ−（４−アミノフェニル）−５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩酸塩
【化８３】
2006511562.tif 000118
ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［５−［３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニルカルバメート（実施例ＸＬＶ）１０４ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン１ｍｌおよび濃塩酸１ｍｌに溶かし、混合物をＲＴで１時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残る結晶を濾過し、乾燥させる。これにより、生成物９２.５ｍｇ（７５％）を得る。
ＬＣ／ＭＳ（ＳＭＫＬ−ＺＱ−２）：Ｒｔ＝３.０９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.04 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 2.19 (s, 2H), 5.90 (s, 2H), 6.56 (t, 1H), 7.00 (dt, 1H), 7.16-7.49 (m, 7H), 7.59 (d, 2H), 8.08 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 10.26 (s, 1H).
【０２１２】
実施例５８
５−［（３,３−ジメチルブチル）アミノ］−１−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］−フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化８４】
2006511562.tif 000119
メタンスルホニルクロリド２２.５ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１ｍｌに溶解し、ピリジン３８.９ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）を添加する。ジクロロメタン１ｍｌ中のＮ−（４−アミノフェニル）−５−［（３,３−ジメチルブチル）アミノ］−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩酸塩（実施例５７）１００ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）の溶液を、この混合物に滴下して添加し、反応混合物をＲＴで終夜撹拌する。後処理に、１モル濃度塩酸２２ｍｌを添加し、混合物をジクロロメタンで繰り返し抽出する。合わせた有機相を飽和硫酸銅溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液および水で１回ずつ洗浄する。次いで、それらを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去する。これにより、生成物９６.２ｍｇ（７３％）を得る。
ＬＣ／ＭＳ（ＭＨＺ２Ｐ０１）：Ｒｔ＝４.８１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５１（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR  (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.04 (s, 9H), 2.19 (s, 2H), 2.94 (s, 3H), 5.89 (s, 2H), 6.58 (t, 1H), 7.00 (t, 1H), 7.14-7.29 (m, 4H), 7.34 (d, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.68 (d, 2H), 8.09 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 10.35 (s, 1H).
【０２１３】
以下の化合物は、実施例５８に記載の方法と同様に製造する：
【表３５】
2006511562.tif 000120
【０２１４】
以下の化合物は、実施例５７を出発物質として使用して、実施例３７に記載の方法と同様に製造する：
【表３６】
2006511562.tif 000121
【０２１５】
実施例６１
Ｎ−［４−（ブチリルアミノ）フェニル］−５−［（３,３−ジメチルブチル）アミノ］−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化８５】
2006511562.tif 000122
エチル−２−（｛［４−（｛［５−（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ［−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］アミノ｝カルボニル）ブタノエート（実施例ＸＬＶＩ）８４ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム６.５ｍｇ（０.２７ｍｍｏｌ）を、メタノール０.５ｍｌおよびＴＨＦ０.５ｍｌに溶かし、混合物を９０℃で３０分間加熱する。後処理に、冷却した反応混合物を酢酸エチルに希釈し、１モル濃度塩酸および飽和塩化ナトリウム溶液で１回ずつ抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去する。残渣をジエチルエーテル／ジクロロメタンでトリチュレートし、生じる固体を濾過する。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。これにより、生成物４.９ｍｇ（理論値の７％）を得る。
ＬＣ／ＭＳ（ＳＭＫＬ−ＺＱ−２Ａ−ＣＣ）：Ｒｔ＝３.５４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４３.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１６】
実施例６２
Ｎ−（６−アミノ−３−ピリジニル）−５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化８６】
2006511562.tif 000123
ジ−（ｔｅｒｔ−ブチル）５−（｛［５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル｝アミノ）−２−ピリジニルイミドジカーボネート（実施例ＸＬＩＩ）１０７ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（１：１）２ｍｌに懸濁し、混合物をＲＴで終夜撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水に溶かし、１モル濃度水酸化ナトリウム溶液を使用してｐＨを７−８に合わせる。混合物を酢酸エチルで繰り返し抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。これにより、生成物４８ｍｇ（８３％）を得る。
ＨＰＬＣ（ＳＹＡ−ＨＰＰＳＫ２）：Ｒｔ＝４.４７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７４.０（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.04 (s, 9H), 2.19 (s, 2H), 5.81 (s, 2H), 5.89 (s, 2H), 6.43 (d, 1H), 6.56 (t, 1H), 7.00 (t, 1H), 7.12-7.48 (m, 5H), 7.65 (d, 1H), 8.12 (d, 2H), 9.74 (s, 1H), 10.10 (s, 1H).
【０２１７】
実施例６３
Ｎ−（５−アミノ−２−ピリジニル）−５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化８７】
2006511562.tif 000124
臭化水素４６.８ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）（３３％強度溶液、酢酸中）を、ベンジル６−（｛［５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル｝アミノ）−３−ピリジニルカルバメート（実施例ＸＬＩＩＩ）２９ｍｇ（０.０５ｍｍｏｌ）に添加し、混合物をＲＴで終夜撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。これにより、生成物６ｍｇ（２７％）を得る。
ＬＣ／ＭＳ（ＭＨＺ２Ｐ０１）：Ｒｔ＝３.９８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７４.３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.04 (s, 9H), 2.19 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 5.91 (s, 2H), 6.52 (t, 1H), 6.99 (t, 1H), 7.14-7.29 (m, 3H), 7.30 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 9.69 (s, 1H), 10.32 (s, 1H).
【０２１８】
実施例６４
３−（｛［５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル｝アミノ）安息香酸
【化８８】
2006511562.tif 000125
トリフルオロ酢酸０.３ｍｌを、ジクロロメタン１ｍｌ中の実施例５１由来化合物１８２ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。混合物をＲＴで１時間撹拌し、減圧下で濃縮する。
収量：１６３ｍｇ（理論値の１００％）
ＬＣ／ＭＳ（ＭＨＺ２Ｐ０１）：Ｒｔ＝４.６０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.04 (s, 9H), 2.19 (s, 2H), 5.90 (s, 2H), 6.62 (t, 1H), 6.99 (t, 1H), 7.14-7.30 (m, 2H), 7.34 (dd, 1H), 7.44 (m, 3H), 7.65 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 10.48 (s, 1H).
【０２１９】
実施例６５
Ｎ−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）カルボニル］フェニル｝−５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化８９】
2006511562.tif 000126
実施例６４由来化合物２０ｍｇ（０.０４ｍｍｏｌ）、Ｎ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミドｘＨＣｌ １１.５ｍｇ（０.０６ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン２.５ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）を、最初にジクロロメタン１ｍｌに加える。ｔｅｒｔ−ブチルアミン３.５ｍｇ（０.０５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴで終夜撹拌する。後処理に、混合物を水性塩酸およびジクロロメタンで希釈および抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させる。シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製を実行する。
収量：１０ｍｇ（理論値の４５％）
ＬＣ／ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３.８２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.04 (s, 9H), 1.41 (s, 9H), 2.20 (s, 2H), 5.91 (s, 2H), 6.60 (t, 1H), 6.99 (t, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.40 (m, 4H), 7.62 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.09 (d, 2H), 9.71 (s, 1H), 10.41 (s, 1H).
【０２２０】
実施例６６
４−（｛［５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル｝アミノ）安息香酸
【化９０】
2006511562.tif 000127
ＨＡＴＵ９１２.６ｍｇ（２.４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−アミノベンゾエート１.２４ｇ（６.４ｍｍｏｌ）を、ピリジン／ＤＭＦ（２：１）２１ｍｌ中の実施例ＸＬＩ由来の物質１.０ｇ（０.８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、反応混合物をＲＴで終夜震盪する。樹脂を吸引濾過し、ＤＭＦ、エタノール（３０％）、水、ＤＭＦ、メタノールおよびジクロロメタンで洗浄する。ポリマーを除去するために、結合した生成物をジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（１：１）に懸濁し、ＲＴで３０分間震盪する。遊離ポリマーを吸引濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液から減圧下で溶媒をなくす。残渣をシリカゲル（移動相：ジクロロメタン／メタノール５：１）でクロマトグラフィー的に精製する。これにより、生成物１２７ｍｇ（理論値の３２％）を得る。
ＬＣ／ＭＳ（ＭＨＺ２Ｐ）：Ｒｔ＝４.３９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０２.３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２１】
以下の化合物を、実施例６６に記載の方法と同様に製造する：
【表３７】
2006511562.tif 000128
【０２２２】
実施例６８
５−［（ビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イルアセチル）アミノ］−Ｎ−フェニル−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化９１】
2006511562.tif 000129
アルゴン下、５−アミノ−Ｎ−フェニル−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（実施例ＬＩ）７８ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２ｍｌに溶解し、トリエチルアミン２４.４ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を０℃に冷却し、ＴＨＦ０.２ｍｌ中のビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イルアセチルクロリド３７.９ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加する。反応混合物をＲＴで２時間撹拌し、次いで、１モル濃度塩酸で希釈し、酢酸エチルで繰り返し抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で２回、重炭酸ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。減圧下での溶媒の除去後に得られる残渣を、シリカゲル（移動相：ジクロロメタン／酢酸エチル）でクロマトグラフィー的に精製する。生成物３１.５ｍｇ（理論値の２９％）を得る。
ＬＣ／ＭＳ（ＭＨＺ２Ｐ）：Ｒｔ＝５.１７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２３】
以下の化合物は、実施例ＬＩ由来の出発物質を使用して、実施例６８に記載の方法と同様に製造する：
【表３８】
2006511562.tif 000130
【０２２４】
実施例７０
５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化９２】
2006511562.tif 000131
実施例ＬＶ由来化合物５０ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）を、メタノール５ｍｌに溶解する。全部で７７.４ｍｇ（２.０５ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを数時間かけてＲＴで少しずつ添加する。反応混合物をこの温度で終夜撹拌し、次いで１モル濃度塩酸で希釈し、酢酸エチルで繰り返し抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去する。これにより、生成物３８ｍｇ（理論値の８４％）を得る。
ＬＣ／ＭＳ（ＭＨＺ２Ｐ０１）：Ｒｔ＝４.１４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９４.３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.04 (s, 9H), 2.19 (s, 2H), 3.69 (q, 2H), 4.57 (t, 2H), 4.88 (t, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.25-7.63 (m, 4H), 7.77 (d, 2h), 8.06 (d, 1H), 9.72 (s, 1H), 10.32 (s, 1H).
【０２２５】
実施例７１
５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−Ｎ,１−ジフェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【化９３】
2006511562.tif 000132
アニリン７.９ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２ｍｌ中の５−［（３,３−ジメチルブタノイル）アミノ］−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（実施例ＬＩＸ）２７ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ４.７ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ２２.２ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで３時間撹拌する。後処理に、１モル濃度塩酸を添加し、混合物をジクロロメタンで繰り返し抽出する。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。溶媒を減圧下で除去し、生成物３５ｍｇ（理論値の９９％）を得る。
ＬＣ／ＭＳ（ＭＨＺ２Ｑ０１）：Ｒｔ＝４.８５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２６.４（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.04 (s, 9H), 2.20 (s, 2H), 7.05-7.15 (m, 2H), 7.29-7.41 (m, 6H), 7.44-7.60 (m, 3H), 7.65 (d, 2H), 8.15 (d, 1H), 9.79 (s, 1H), 10.43 (s, 1H).
【０２２６】
以下の化合物は、製造実施例５７に記載の方法と同様に製造する：
【表３９】
2006511562.tif 000133
【０２２７】
以下の化合物は、適切な出発物質を使用して、実施例２６および４１に記載の方法と同様に製造する：
【表４０】
2006511562.tif 000134
【０２２８】
【表４１】
2006511562.tif 000135
【０２２９】
以下の化合物は、実施例ＸＸＸＶに記載の方法と同様に製造する：
【表４２】
2006511562.tif 000136
【０２３０】
【表４３】
2006511562.tif 000137
【０２３１】
以下の化合物は、実施例３７に記載の方法と同様に製造する：
【表４４】
2006511562.tif 000138
【図面の簡単な説明】
【０２３２】
【図１】図１は、偽手術ラット（偽）、媒体で処置したＢＯＯラット（媒体）およびＥＣＥ阻害因子で処置したＢＯＯラット（処置）における、膀胱重量（ＢＷ）、排尿圧（ＭＰ）および排尿期間（ＭＤ）を示すグラフを提示する。
【図２】図２は、偽手術ラット（偽）、媒体で処置したＢＯＯラット（媒体）およびＥＣＥ阻害因子で処置したＢＯＯラット（処置）における、非排尿性収縮の大きさと頻度を示すグラフを提示する。
【図３】図３は、偽手術ラット（偽）、媒体で処置したＢＯＯラット（媒体）およびＥＣＥ阻害因子で処置したＢＯＯラット（処置）における、膀胱内圧測定を示すチャートを提示する。
【図１】
2006511562.tif 000141
【図２】
2006511562.tif 000142
【図３】
2006511562.tif 000143
【国際調査報告】
2006511562.tif 000144
2006511562.tif 000145
2006511562.tif 000146
2006511562.tif 000147
2006511562.tif 000148
2006511562.tif 000149