(57)【要約】本発明は、アニリノピラゾール化合物、製薬学的組成物、並びに糖尿病および関連障害の処置方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2006510728.tif 000167
［式中、
ＲはＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ１はＨ、
場合により（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、場合によりハロで置換されていてもよいフェニル、および［トリ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］シリルからよりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）アルケニル、
（Ｃ３−Ｃ６）アルキニル、
場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＣＦ３、およびハロからよりなる群から選択される２個までの置換基で置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、または
場合によりハロ、場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、ＮＲ８Ｒ８、シアノ、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオよりなる群から選択される４個までの置換基で置換されていてもよいフェニル
であり、
Ｒ２はＨ、
ハロ、
場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよびハロよりなる群から選択される２個までの置換基で置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、
場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ、および場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルよりなる群から選択される２個までの置換基で置換されていてもよいピリジル、
ピリミジル、
場合により、場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、ＮＲ８Ｒ８、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ、ＣＯ２Ｒ８、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アシル、およびベンゾイルよりなる群から選択される４個までの置換基で置換されていてもよいフェニル、
または
各々が場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ、および場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルよりなる群から選択される２個までの置換基で置換されていてもよいテトラヒドロナフチル、インダニル、ベンゾジオキソリル、もしくはベンゾジオキサニル
であり、
或いは
Ｒ１およびＲ２が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである場合には、それらはそれらが結合されているＣ原子と一緒になって５−もしくは６−員の炭素環式環を形成することができ、
或いは
Ｒ１およびＲ２はそれらが結合されているＣ原子と一緒になってＮ原子を含有し且つ場合によりＮ上で（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで置換されていてもよい６−員の複素環式環を形成することができ、
Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
場合によりアリール環上で場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、ＮＲ８Ｒ８、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、およびＳＯ２（Ｃ１−Ｃ３）アルキルよりなる群から選択される４個までの置換基で置換されていてもよいベンジル、
（Ｃ２−Ｃ３）ハロアルキル、または
場合により、場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、ＮＲ８Ｒ８、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、およびＳＯ２（Ｃ１−Ｃ３）アルキルよりなる群から選択される４個までの置換基で置換されていてもよいフェニル
であり、
Ｒ４は場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、
ハロ、
ＮＲ８Ｒ８、
ピリミジル、
ピリジル、
イミダゾリル、または
場合によりハロ、場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、ＮＲ８Ｒ８、シアノ、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオよりなる群から選択される４個までの置換基で置換されていてもよいフェニル
であり、
ｎ＝０、１、２、または３であり、
ＸはＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２ＮＨＲ７、または場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換されていてもよいオキサジアゾリルであり、
Ｒ５はＨ、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
ＯＲ６で置換された（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、
場合によりアリール環上でハロ、場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、ＮＲ８Ｒ８、シアノ、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオよりなる群から選択される４個までの置換基で置換されていてもよいベンジル、
場合により、場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、ＮＲ８Ｒ８、シアノ、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオよりなる群から選択される４個までの置換基で置換されていてもよいフェニル、
場合によりハロ、場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、ＮＲ８Ｒ８、シアノ、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオよりなる群から選択される２個までの置換基で置換されていてもよいピリジル、
【化２】
2006510728.tif 000168
または
フェニルが場合によりハロ、場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、ＮＲ８Ｒ８、シアノ、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオよりなる群から選択される４個までの置換基で置換されていてもよいＳＯ２−フェニル
であり、
Ｒ６はＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
或いは
Ｒ５およびＲ６はそれらが結合されているＮ原子と一緒になってピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、またはピペラジン環を形成することができ、該ピペラジンは場合によりＮ上で（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ７はＨまたはメチルであり、
Ｒ８はＨ、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
場合によりアリール環上でハロ、場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、シアノ、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオよりなる群から選択される４個までの置換基で置換されていてもよいベンジル、
または
場合により、場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、シアノ、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオよりなる群から選択される４個までの置換基で置換されていてもよいフェニル
である］
の化合物およびその製薬学的に許容可能な塩、
ただし、ＲおよびＲ２がＨであり且つＸがＣＯ２Ｈである場合には、Ｒ１はＨ、メチルまたはエチルでなく、
そしてさらにただし、式（Ｉ）の化合物は
【化３】
2006510728.tif 000169
でない。
【請求項２】
Ｒ１が場合によりハロ、場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、ＮＲ８Ｒ８、シアノ、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオよりなる群から選択される４個までの置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
そして
Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、およびｎが請求項１で定義されている通りである、
請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ、および場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルよりなる群から選択される２個までの置換基で置換されていてもよいピリジル、
または
場合により、場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、ＮＲ８Ｒ８、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ、ＣＯ２Ｒ８、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アシル、およびベンゾイルよりなる群から選択される４個までの置換基で置換されていてもよいフェニル
であり、
そして
Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、およびｎが請求項１で定義されている通りである、
請求項１の化合物。
【請求項４】
ＸがＣＯ２Ｒ８であり、
そして
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、およびｎが請求項１で定義されている通りである、
請求項１の化合物。
【請求項５】
場合によりＲ１がハロ、場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、ＮＲ８Ｒ８、シアノ、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオよりなる群から選択される４個までの置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ２がＨ、
ハロ、
場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよびハロよりなる群から選択される２個までの置換基で置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、または
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル
であり、
そして
Ｒ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、およびｎが請求項１で定義されている通りである、
請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がＨ、
場合により（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、場合によりハロで置換されていてもよいフェニル、および［トリ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］シリルからよりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）アルケニル、
（Ｃ３−Ｃ６）アルキニル、
場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＣＦ３、およびハロからよりなる群から選択される２個までの置換基で置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、または
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル
であり、
Ｒ２がＨ、
ハロ、
場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよびハロよりなる群から選択される２個までの置換基で置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、または
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル
であり、
そして
Ｒ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、およびｎが請求項１で定義されている通りである、
請求項１の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がＨ、
場合により（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、場合によりハロで置換されていてもよいフェニル、および［トリ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］シリルからよりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）アルケニル、
（Ｃ３−Ｃ６）アルキニル、
場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＣＦ３、およびハロからよりなる群から選択される２個までの置換基で置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、または
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル
であり、
Ｒ２が場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ、および場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルよりなる群から選択される２個までの置換基で置換されていてもよいピリジル、または
場合により、場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、ＮＲ８Ｒ８、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ、ＣＯ２Ｒ８、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アシル、およびベンゾイルよりなる群から選択される４個までの置換基で置換されていてもよいフェニル
であり、
そして
Ｒ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、およびｎが請求項１で定義されている通りである、
請求項１の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が場合によりハロ、場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、ＮＲ８Ｒ８、シアノ、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオよりなる群から選択される４個までの置換基で置換されていてもよいフェニル
であり、
Ｒ２がＨ、
ハロ、
場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよびハロよりなる群から選択される２個までの置換基で置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、または
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル
であり、
ＸがＣＯ２Ｒ８であり、
そして
Ｒ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、およびｎが請求項１で定義された通りである、
請求項１の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がＨ、
場合により（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、場合によりハロで置換されていてもよいフェニル、および［トリ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］シリルからよりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）アルケニル、
（Ｃ３−Ｃ６）アルキニル、
場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＣＦ３、およびハロからよりなる群から選択される２個までの置換基で置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、または
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル
であり、
Ｒ２がＨ、
ハロ、
場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよびハロよりなる群から選択される２個までの置換基で置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、または
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル
であり、
ＸがＣＯ２Ｒ８であり、
そして
Ｒ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、およびｎが請求項１で定義された通りである、
請求項１の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１がＨ、
場合により（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、場合によりハロで置換されていてもよいフェニル、および［トリ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］シリルからよりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）アルケニル、
（Ｃ３−Ｃ６）アルキニル、
場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＣＦ３、およびハロからよりなる群から選択される２個までの置換基で置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、または
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル
であり、
Ｒ２が場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ、および場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルよりなる群から選択される２個までの置換基で置換されていてもよいピリジル、または
場合により、場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、ＮＲ８Ｒ８、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ、ＣＯ２Ｒ８、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アシル、およびベンゾイルよりなる群から選択される４個までの置換基で置換されていてもよいフェニル
であり、
ＸがＣＯ２Ｒ８であり、
そして
Ｒ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、およびｎが請求項１で定義されている通りである、
請求項１の化合物。
【請求項１１】
ＲがＨであり、
Ｒ１がＨ、
場合により（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、場合によりハロで置換されていてもよいフェニル、および［トリ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］シリルからよりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＣＦ３、およびハロからよりなる群から選択される２個までの置換基で置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、または
場合によりハロ、場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、ＮＲ８Ｒ８、シアノ、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオよりなる群から選択される４個までの置換基で置換されていてもよいフェニル
であり、
Ｒ２がＨ、
場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ、および場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルよりなる群から選択される２個までの置換基で置換されていてもよいピリジル、
または
場合により、場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、ＮＲ８Ｒ８、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ、ＣＯ２Ｒ８、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アシル、およびベンゾイルよりなる群から選択される４個までの置換基で置換されていてもよいフェニル
であり、
Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、または
場合により、場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、ＮＲ８Ｒ８、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、およびＳＯ２（Ｃ１−Ｃ３）アルキルよりなる群から選択される４個までの置換基で置換されていてもよいフェニル
であり、
Ｒ４が場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、
ハロ、
場合によりハロ、場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、ＮＲ８Ｒ８、シアノ、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオよりなる群から選択される４個までの置換基で置換されていてもよいフェニル
であり、
ｎ＝０、１、２、または３であり、
ＸがＣＯ２Ｒ８であり、そして
Ｒ８がＨ、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
場合によりアリール環上でハロ、場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、シアノ、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオよりなる群から選択される４個までの置換基で置換されていてもよいベンジル、または
場合により、場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、シアノ、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオよりなる群から選択される４個までの置換基で置換されていてもよいフェニル
である、
請求項１の化合物。
【請求項１２】
ＲがＨであり、
Ｒ１がＨ、
場合により（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、場合によりハロで置換されていてもよいフェニル、および［トリ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］シリルからよりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または
場合によりハロ、場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、ＮＲ８Ｒ８、シアノ、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオよりなる群から選択される４個までの置換基で置換されていてもよいフェニル
であり、
Ｒ２がＨ、
ハロ、または
場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル
であり、
Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
または
場合により、場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、ＮＲ８Ｒ８、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、およびＳＯ２（Ｃ１−Ｃ３）アルキルよりなる群から選択される４個までの置換基で置換されていてもよいフェニル
であり、
Ｒ４が場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、
ハロ
であり、
ｎ＝０、１、２、または３であり、
ＸがＣＯＮＲ５Ｒ６であり、
Ｒ５がＨ、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
ＯＲ６で置換された（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、
場合によりアリール環上でハロ、場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、ＮＲ８Ｒ８、シアノ、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオよりなる群から選択される４個までの置換基で置換されていてもよいベンジル、
場合により、場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、ＮＲ８Ｒ８、シアノ、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオよりなる群から選択される４個までの置換基で場合により置換されていてもよいフェニル、
場合によりハロ、場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、ＮＲ８Ｒ８、シアノ、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオよりなる群から選択される２個までの置換基で置換されていてもよいピリジル、
【化４】
2006510728.tif 000170
または
フェニルが場合によりハロ、場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、ＮＲ８Ｒ８、シアノ、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオよりなる群から選択される４個までの置換基で置換されていてもよいＳＯ２−フェニル
であり、
Ｒ６がＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
或いは
Ｒ５およびＲ６がそれらが結合されているＮ原子と一緒になってピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、またはピペラジン環を形成することができ、該ピペラジンは場合によりＮ上で（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで置換されていてもよく、そして
Ｒ８がＨ、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
場合によりアリール環上でハロ、場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、シアノ、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオよりなる群から選択される４個までの置換基で置換されていてもよいベンジル、
または
場合により、場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、シアノ、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオよりなる群から選択される４個までの置換基で場合により置換されていてもよいフェニル
である、
請求項１の化合物。
【請求項１３】
２−［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−５−メトキシ安息香酸、
２−｛［３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ベンズアミド、
２−｛［３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸、
２−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メトキシ安息香酸、
２−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メトキシ安息香酸、
２−［（１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−５−メトキシ安息香酸、
２−フルオロ−６−｛［３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸、
２−フルオロ−６−｛［１−（２−メチルフェニル）−３−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸、
２−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−６−フルオロ安息香酸、
２−（｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［２−（メチルチオ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）−５−メトキシ安息香酸、
２−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−エトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸、
２−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−エトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メトキシ安息香酸、
２−｛［３−（３−メトキシフェニル）−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸、
５−メトキシ−２−｛［３−（３−メトキシフェニル）−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸、
２−｛［３−（３−メトキシフェニル）−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メチル安息香酸、
２−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メトキシ安息香酸、
２−［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−５−メトキシ安息香酸、
２−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸、
２−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２，６−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸、
２−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸、
２−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２，３−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メトキシ安息香酸、
２−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−メトキシ−６−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メトキシ安息香酸、
２−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２，６−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メトキシ安息香酸、
２−｛［１−（２，６−ジメチルフェニル）−３−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸、
５）２−｛［１−（２，６−ジメチルフェニル）−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メトキシ安息香酸、
５−メトキシ−２−｛［３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸、
５−メトキシ−２−｛［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸、
５−メトキシ−２−｛［１−（２−メチルフェニル）−４−ピリジン−４−イル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸、
５−メトキシ−２−｛［４−（４−メトキシフェニル）−１−（２−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸、
２−｛［３−エチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メトキシ安息香酸、
２−｛［４−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メトキシ安息香酸、
５−メトキシ−２−｛［１−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸、および
２−｛［４−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メトキシ安息香酸
よりなる群から選択される請求項１の化合物。
【請求項１４】
治療的に有効な量の請求項１の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩を製薬学的に許容可能な担体と組み合わせて含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１５】
治療的に有効な量の請求項１の化合物または製薬学的に許容可能な塩を製薬学的に許容可能な担体および１種もしくはそれ以上の薬剤と組み合わせて含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１６】
該薬剤がＰＰＡＲ作動薬、スルホニルウレア薬品、非スルホニルウレア分泌促進薬、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン感作物質、インスリン分泌促進薬、肝臓グルコース排出量低下化合物、インスリン、抗肥満症剤、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ニコチン酸、胆汁酸封鎖剤、フィブリック・アシド（ｆｉｂｒｉｃ  ａｃｉｄ）誘導体、および抗高血圧症剤よりなる群から選択される請求項１５の製薬学的組成物。
【請求項１７】
治療的に有効な量の請求項１の化合物またはその塩を不活性担体と組み合わせて含んでなる組成物。
【請求項１８】
処置を必要とする患者に治療的に有効な量の請求項１の化合物を投与する段階を含んでなる糖尿病の処置方法。
【請求項１９】
該糖尿病がタイプ１糖尿病、タイプ２糖尿病、若年性成人期発症糖尿病、成人性潜在自己免疫糖尿病、および妊娠性糖尿病よりなる群から選択される請求項１８の方法。
【請求項２０】
処置を必要とする患者に治療的に有効な量の請求項１の化合物を投与する段階を含んでなる症候群Ｘの処置方法。
【請求項２１】
処置を必要とする患者に治療的に有効な量の請求項１の化合物を投与する段階を含んでなる糖尿病−関連障害の処置方法。
【請求項２２】
該糖尿病−関連障害が高血糖症、高インスリン症、グルコース耐性障害、絶食グルコース障害、異脂肪症、高トリグリセリド血症、およびインスリン耐性よりなる群から選択される請求項２１の方法。
【請求項２３】
処置を必要とする患者に治療的に有効な量の請求項１の化合物を投与する段階を含んでなる肥満症の処置方法。
【請求項２４】
処置を必要とする患者に治療的に有効な量の請求項１の化合物を投与する段階を含んでなる心臓血管疾病の処置方法。
【請求項２５】
処置を必要とする患者に治療的に有効な量の請求項１の化合物を製薬学的に許容可能な担体および１種もしくはそれ以上の薬剤と組み合わせて投与する段階を含んでなる糖尿病の処置方法。
【請求項２６】
該薬剤がＰＰＡＲ作動薬、スルホニルウレア薬品、非スルホニルウレア分泌促進薬、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン感作物質、インスリン分泌促進薬、肝臓グルコース排出量低下化合物、インスリン、および抗肥満症剤よりなる群から選択される請求項２５の方法。
【請求項２７】
該糖尿病がタイプ１糖尿病、タイプ２糖尿病、若年性成人期発症糖尿病、成人性潜在自己免疫糖尿病、および妊娠性糖尿病よりなる群から選択される請求項２５の方法。
【請求項２８】
処置を必要とする患者に治療的に有効な量の請求項１の化合物を製薬学的に許容可能な担体および１種もしくはそれ以上の薬剤と組み合わせて投与する段階を含んでなる症候群Ｘの処置方法。
【請求項２９】
該薬剤がＰＰＡＲ作動薬、スルホニルウレア薬品、非スルホニルウレア分泌促進薬、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン感作物質、インスリン分泌促進薬、肝臓グルコース排出量低下化合物、インスリン、および抗肥満症剤よりなる群から選択される請求項２８の方法。
【請求項３０】
処置を必要とする患者に治療的に有効な量の請求項１の化合物を１種もしくはそれ以上の薬剤と組み合わせて投与する段階を含んでなる糖尿病−関連障害の処置方法。
【請求項３１】
該糖尿病−関連障害が高血糖症、高インスリン症、グルコース耐性障害、絶食グルコース障害、異脂肪症、高トリグリセリド血症、およびインスリン耐性よりなる群から選択される請求項３０の方法。
【請求項３２】
該薬剤がＰＰＡＲ作動薬、スルホニルウレア薬品、非スルホニルウレア分泌促進薬、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン感作物質、インスリン分泌促進薬、肝臓グルコース排出量低下化合物、インスリン、および抗肥満症剤よりなる群から選択される請求項３０の方法。
【請求項３３】
処置を必要とする患者に治療的に有効な量の請求項１の化合物をＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ニコチン酸、胆汁酸封鎖剤、フィブリック・アシド誘導体、および抗高血圧症剤よりなる群から選択される１種もしくはそれ以上の剤と組み合わせて投与する段階を含んでなる糖尿病、症候群Ｘ、または糖尿病−関連障害の処置方法。
【請求項３４】
該糖尿病−関連障害が高血糖症、高インスリン症、グルコース耐性障害、絶食グルコース障害、異脂肪症、高トリグリセリド血症、およびインスリン耐性よりなる群から選択される請求項３３の方法。
【請求項３５】
請求項１の化合物および１種もしくはそれ以上の薬剤が単一の製薬学的薬用量調剤として投与される請求項２５〜３４のいずれかの方法。
【請求項３６】
処置を必要とする患者に治療的に有効な量の請求項１の化合物を投与する段階を含んでなる糖尿病の二次的病因の処置または予防方法。
【請求項３７】
該二次的病因が糖質コルチコイド過剰、成長ホルモン過剰、クロム親和性細胞腫、および薬品−誘発性糖尿病よりなる群から選択される請求項３６の方法。
【請求項３８】
処置を必要とする患者に治療的に有効な量の請求項１の化合物を１種もしくはそれ以上の薬剤と組み合わせて投与する段階を含んでなる糖尿病の二次的病因の処置または予防方法。
【請求項３９】
該薬剤がＰＰＡＲ作動薬、スルホニルウレア薬品、非スルホニルウレア分泌促進薬、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン感作物質、インスリン分泌促進薬、肝臓グルコース排出量低下化合物、インスリン、および抗肥満症剤よりなる群から選択される請求項３８の方法。
【請求項４０】
処置を必要とする患者に請求項１の化合物を投与することによる患者のインスリン分泌の刺激方法。
【請求項４１】
糖尿病および糖尿病−関連障害の処置および／または予防のための請求項１に記載の化合物。
【請求項４２】
少なくとも１種の請求項１に記載の化合物を少なくとも１種の製薬学的に許容可能な製薬学的に安全な担体または賦形剤と組み合わせて含有する薬品。
【請求項４３】
糖尿病および糖尿病−関連障害の処置および／または予防のための薬品を製造するための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項４４】
糖尿病の処置および／または予防のための請求項４２に記載の薬品。
【請求項４５】
請求項１の化合物を生物学的試料と接触させ、化合物および生物学的標的との複合体を形成せしめ、化合物−標的複合体を単離し、そして標的を同定することを含んでなる生物学的標的の同定方法。
【請求項４６】
生物学的試料が膵臓β−細胞である請求項４５の方法。
【請求項４７】
化合物に光活性基および／または放射性同位体で標識する請求項４５の方法。
【請求項４８】
化合物が重合体に結合される請求項４５の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００２年１１月２７日に出願された米国特許暫定出願第６０／４２９，９１７号および２００３年８月２７日に出願された米国特許暫定出願第６０／４９８，２１４号の権利を主張し、それらの内容は引用することにより本発明の内容となる。
【０００２】
本発明は、アニリノピラゾール化合物、製薬学的組成物、並びに糖尿病および関連障害を処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
糖尿病は、とりわけ糖尿病患者の上昇した血液グルコース水準により表れるグルコース代謝減少により特徴づけられる。根源的な欠損により、糖尿病は２つの主要群に分類される。タイプ１糖尿病、すなわちインスリン依存性真性糖尿病（ＩＤＤＭ）は、患者が膵臓腺内にインスリン−生産性ベータ−細胞を欠く場合に起きる。タイプ２糖尿病、すなわち非インスリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）は、インスリン作用中のベータ−細胞機能損失および変調のある患者で起きる。
【０００４】
タイプ１糖尿病患者の最近の処置はインスリン注射であるが、大部分のタイプ２糖尿病患者はベータ−細胞機能を刺激する剤またはインスリンに対する患者の組織感作を促進させる剤で処置される。タイプ２糖尿病を処置するために現在使用されている薬品は、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン感作物質、インスリン分泌促進剤、およびメトホルミンを包含する。
【０００５】
時間が経つと、タイプ２糖尿病患者のほぼ半数はこれらの剤に対する応答がなくなる。食事、運動、および経口薬品による血液グルコースの適切な調節が失敗した後に、インスリン処置が始められる。インスリン処置の欠点は、薬品注射の必要性、低血糖症の可能性、および体重増加である。
【０００６】
最近の処置に伴う問題のために、タイプ２糖尿病を処置するための新しい療法が要望されている。特に、正常な（グルコース−依存性）インスリン分泌を保持するための新しい療法が要望されている。そのような新薬は下記の特徴：インスリン分泌を促進させるためのグルコースに対する依存性（すなわち、上昇した血液グルコースの存在下においてのみインスリン分泌を刺激する化合物）；低い一次的および二次的不全割合、並びに小島細胞機能の保持、を有していなければならない。
【０００７】
ＩＮＳ−１細胞が、小島ベータ−細胞インスリン分泌用のモデルである。ベータ−メルカプトエタノールの存在下に保たれる場合には、これらの細胞は小島ベータ−細胞の特徴の多くを本来の位置に保有する。細胞は６ｍＭグルコースのＥＣ５０を有する生理学的に関連するグルコース濃度に応答してインスリンを分泌する（非特許文献１）。これらの細胞は、細胞内の環式ＡＭＰを上昇させる剤、グルコース以外の養分、および塩化カリウムを包含する複数の既知の分泌促進薬にも応答してインスリンを分泌する。ＩＮＳ−１細胞のこの特徴は、細胞がインスリン分泌応答に関連する信号経路の多くを保有しておりそしてそれ自体でこれらの経路に影響する化合物の同定に適することもさらに示している。ＩＮＳ−１細胞は従って、グルコースの存在下におけるインスリン分泌を刺激する化合物を同定するために有用な手段でありそしてその結果として糖尿病および関連障害の処置において有用である。
【非特許文献１】Ｈｏｈｍｅｉｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ４９：４２４，２００２
【発明の開示】
【０００８】
発明の詳細な記述
本発明は、式（Ｉ）
【０００９】
【化１】
2006510728.tif 000002
【００１０】
［式中、
ＲはＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ１はＨ、
場合により（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、場合によりハロで置換されていてもよいフェニル、および［トリ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］シリルからよりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）アルケニル、
（Ｃ３−Ｃ６）アルキニル、
場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＣＦ３、およびハロからよりなる群から選択される２個までの置換基で置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、または
場合によりハロ、場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、ＮＲ８Ｒ８、シアノ、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオよりなる群から選択される４個までの置換基で置換されていてもよいフェニル
であり、
Ｒ２はＨ、
ハロ、
場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよびハロよりなる群から選択される２個までの置換基で置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、
場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ、および場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルよりなる群から選択される２個までの置換基で置換されていてもよいピリジル、
ピリミジル、
場合により、場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、ＮＲ８Ｒ８、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ、ＣＯ２Ｒ８、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アシル、およびベンゾイルよりなる群から選択される４個までの置換基で置換されていてもよいフェニル、
または
各々が場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ、および場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルよりなる群から選択される２個までの置換基で置換されていてもよいテトラヒドロナフチル、インダニル、ベンゾジオキソリル、もしくはベンゾジオキサニル
であり、
或いは
Ｒ１およびＲ２が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである場合には、それらはそれらが結合されているＣ原子と一緒になって５−もしくは６−員の炭素環式環を形成することができ、
或いは
Ｒ１およびＲ２はそれらが結合されているＣ原子と一緒になってＮ原子を含有し且つ場合によりＮ上で（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで置換されていてもよい６−員の複素環式環を形成することができ、
Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
場合によりアリール環上で場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、ＮＲ８Ｒ８、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、およびＳＯ２（Ｃ１−Ｃ３）アルキルよりなる群から選択される４個までの置換基で置換されていてもよいベンジル、
（Ｃ２−Ｃ３）ハロアルキル、または
場合により、場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、ＮＲ８Ｒ８、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、およびＳＯ２（Ｃ１−Ｃ３）アルキルよりなる群から選択される４個までの置換基で置換されていてもよいフェニル
であり、
Ｒ４は場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、
（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、
ハロ、
ＮＲ８Ｒ８、
ピリミジル、
ピリジル、
イミダゾリル、または
場合によりハロ、場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、ＮＲ８Ｒ８、シアノ、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオよりなる群から選択される４個までの置換基で置換されていてもよいフェニル
であり、
ｎ＝０、１、２、または３であり、
ＸはＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２ＮＨＲ７、または場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換されていてもよいオキサジアゾリルであり、
Ｒ５はＨ、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
ＯＲ６で置換された（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、
場合によりアリール環上でハロ、場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、ＮＲ８Ｒ８、シアノ、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオよりなる群から選択される４個までの置換基で置換されていてもよいベンジル、
場合により、場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、ＮＲ８Ｒ８、シアノ、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオよりなる群から選択される４個までの置換基で置換されていてもよいフェニル、
場合によりハロ、１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、ＮＲ８Ｒ８、シアノ、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオよりなる群から選択される２個までの置換基で置換されていてもよいピリジル、
【００１１】
【化２】
2006510728.tif 000003
【００１２】
または
フェニルが場合によりハロ、場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、ＮＲ８Ｒ８、シアノ、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオよりなる群から選択される４個までの置換基で置換されていてもよいＳＯ２−フェニル
であり、
Ｒ６はＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
或いは
Ｒ５およびＲ６はそれらが結合されているＮ原子と一緒になってピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、またはピペラジン環を形成することができ、該ピペラジンは場合によりＮ上で（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ７はＨまたはメチルであり、
Ｒ８はＨ、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
場合によりアリール環上でハロ、場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、シアノ、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオよりなる群から選択される４個までの置換基で置換されていてもよいベンジル、
または
場合により、場合により１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ、シアノ、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオよりなる群から選択される４個までの置換基で置換されていてもよいフェニル
である］
のアニリノピラゾール誘導体およびそれらの製薬学的に許容可能な塩、
ただし、ＲおよびＲ２がＨであり且つＸがＣＯ２Ｈである場合にはＲ１はＨ、メチルまたはエチルでなく、
そしてさらにただし、式（Ｉ）の化合物は
【００１３】
【化３】
2006510728.tif 000004
【００１４】
でない
アニリノピラゾール誘導体およびその製薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００１５】
以上で同定された用語は全体にわたり下記の意味を有する：
用語「ハロ」は、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、およびＩを意味する。
【００１６】
用語「（Ｃ１−Ｃ３）アルキル」、「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」、および「（Ｃ２−Ｃ６）アルキル」は、それぞれ炭素数が約１〜約３、約１〜約６、約２〜約６の線状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味する。そのような基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルなどを包含するが、それらに限定されない。
【００１７】
用語「（Ｃ３−Ｃ６）アルケニル」は、二重結合を含有する炭素数約３〜約６の線状もしくは分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味する。二重結合は連鎖中のいずれかの２つの利用可能な炭素原子間にありうる。そのような基はアリル、イソプロペニル、２−ブテニル、２−エチル−２−ブテニル、１−ヘキセニルなどを包含するが、それらに限定されない。
【００１８】
用語「（Ｃ３−Ｃ６）アルキニル」は、三重結合を含有する炭素数約３〜約６の線状もしくは分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味する。三重結合は連鎖中のいずれかの２つの利用可能な炭素原子間にありうる。そのような基はプロパルギル、２−ブチニル、１−メチル−２−ブチニル、３−ヘキシニルなどを包含するが、それらに限定されない。
【００１９】
用語「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを包含する。
【００２０】
用語「（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ」、「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」、および「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」は、Ｏ原子に結合されているそれぞれ炭素数が約１〜約３、約１〜約４、約１〜約６の線状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味する。Ｏ原子はそれを介してアルコキシ置換基が分子の残部に結合される原子である。そのような基はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどを包含するが、それらに限定されない。
【００２１】
用語「（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ」および「（Ｃ２−Ｃ３）ハロアルコキシ」は、それぞれＣ上でハロゲン原子で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基または（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ基を意味する。そのような基はトリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−クロロエトキシ、３−クロロプロポキシ、１−フルオロ−２，２−ジクロロエトキシなどを包含するが、それらに限定されない。
【００２２】
用語「（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル」および「（Ｃ２−Ｃ３）ハロアルキル」は、Ｃ上でハロゲン原子で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基または（Ｃ２−Ｃ３）アルキル基を意味する。そのような基はトリフルオロメチル、ジフルオロエチル、１−フルオロ−２，２−ジクロロエチル、３−クロロプロピル、４−ブロモヘキシルなどを包含するが、それらに限定されない。
【００２３】
用語「［トリ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルシリル］」は、各々の置換基が独立して選択される３個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル置換基を有するＳｉ基を意味する。Ｓｉ原子はそれを介して基が分子の残部に結合されている原子である。そのような基はトリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルなどを包含するが、それらに限定されない。
【００２４】
式Ｃ（Ｏ）は、Ｃ原子が二重結合された酸素（オキソ置換基）を有し且つ２つのその他の結合部位が残存するような基を意味し、すなわち、式：
【００２５】
【化４】
2006510728.tif 000005
【００２６】
の基を表わす。
【００２７】
用語「（Ｃ１−Ｃ４）アシル」は、Ｃ（Ｏ）基のＣ上で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を意味する。Ｃ（Ｏ）のＣは、それを介して置換基が分子の残部に結合されている原子である。そのような基はアセチル（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−）、ｎ−プロパノイル（ＣＨ３ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−）、イソブタノイル［（ＣＨ３）２ＣＨＣ（Ｏ）−］などを包含するが、それらに限定されない。
【００２８】
式「ＮＲ８Ｒ８」は、Ｎ原子に結合された２個の可能なＲ８基のそれぞれが互いに独立して選択され、従って、それらが同一もしくは相異なることを意味する。
【００２９】
用語「（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオ」および「（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ」は、Ｓ原子に結合されたそれぞれ炭素数が約１〜約３または約１〜約６の線状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味する。Ｓ原子は、それによりアルキルチオ置換基が分子の残部に結合されている原子である。そのような基はメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオなどを包含するが、それらに限定されない。
【００３０】
用語「ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル」は、ＳＯ２基のＳ原子に結合されている炭素数が約１〜約３の線状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味する。ＳＯ２基のＳ原子は、それによりＳＯ２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル置換基が分子の残部に結合されている原子である。そのような基はメチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニルおよびイソプロピルスルホニルなどを包含するが、それらに限定されない。
【００３１】
用語「６−員の炭素環式環」は、ピラゾール環と縮合してテトラヒドロインダゾール環系を形成するＣ原子を含有する部分的不飽和環を意味する。環は場合によりいずれかの可能な位置で合計Ｃ原子数が約６までの（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよい。
【００３２】
用語「Ｎ原子を含有しており且つＮ上で（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで置換された６−員の複素環式環」は、ピラゾール環と縮合してテトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンまたはテトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン二環式環系を形成する複素環式環を意味する。以下で説明するように、テトラヒドロピリジン複素環のＮ原子は二環式系の５もしくは６−位置のいずれかに位置する。Ｎ原子は場合により（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで置換されていてもよい（以下の説明ではＲｏｐｔ  ｓｕｂとして示される）。
【００３３】
【化５】
2006510728.tif 000006
【００３４】
用語「テトラヒドロナフチル」、「インダニル」、「ベンゾジオキソリル」、または「ベンゾジオキサニル」は、それぞれ、式
【００３５】
【化６】
2006510728.tif 000007
【００３６】
の二環式環基を意味する。基はフェニル環のいずれかの可能な炭素のところで分子の残部と結合される。基が場合により置換されていてもよい場合には、置換基はいずれかの可能な炭素のところで結合されうる。
【００３７】
用語「場合により置換されていてもよい」は、そのようにして改変された部分が示された置換基が無いことから少なくとも最高数までの置換基を有しうることを意味する。置換が化学的に可能であり且つ化学的に安定である限り、各置換基はこのような改変される部分上のいずれかのＨ原子を置換しうる。いずれかの部分で２個もしくはそれ以上の置換基がある場合には、各置換基はいずれかの他の置換基から独立して選択され、従って、同一もしくは相異なりうる。
新規化合物の別の形態
本発明の化合物には、（ａ）それらの立体異性体、（ｂ）それらの製薬学的に許容可能な塩、（ｃ）それらの互変異性体、（ｄ）それらの保護された酸および共役酸、並びに（ｅ）それらのプロドラッグが包含される。
【００３８】
これらの化合物の立体異性体は、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ混合物、およびそれらの組み合わせを包含するが、それらに限定されない。そのような立体異性体は、従来技術を用いて、エナンチオマー出発物質を反応させることによりまたは本発明の化合物の異性体を分離することにより製造および分離することができる。異性体は幾何学的異性体を包含しうる。幾何学的異性体の例は二重結合を越えるシス異性体またはトランス異性体を包含するが、それらに限定されない。他の異性体も本発明の化合物内にあると考えられる。異性体は純粋形態でまたは上記の阻害剤の他の異性体との混合物状で使用することができる。
【００３９】
本発明の化合物の製薬学的に許容可能な塩は、アルカリ金属塩を形成するためまたは遊離酸もしくは塩基の付加塩を形成するために普通に使用される塩を包含する。塩の性質は、それが製薬学的に許容可能である限り、厳密なものでない。適する製薬学的に許容可能な酸付加塩は無機酸または有機酸から製造することができる。そのような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸および燐酸である。適する有機酸は、有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、複素環式、カルボン酸、およびスルホン酸種から選択することができる。有機酸の有機およびスルホン酸種の例は蟻酸、酢酸、プロピオン酸、琥珀酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、Ｎ−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタール酸、およびガラクツロン酸、並びにそれらの組み合わせを包含するが、それらに限定されない。
【００４０】
本発明の化合物の互変異性体は本発明により包括される。それ故、例えば、カルボニルはそのヒドロキシ互変異性体を包含する。
【００４１】
保護された酸はエステル、ヒドロキシアミノ誘導体、アミドおよびスルホンアミドを包含するが、それらに限定されない。
【００４２】
本発明はプロドラッグおよびプロドラッグの塩を包含する。親化合物の性質を高めるためのプロドラッグの生成は当該技術で既知であり、そのような性質は溶解性、吸収性、生安定性、および放出時間を包含する（例えば、引用することにより本発明の内容となる“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”（Ｓｉｘｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ），ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ａｎｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，ｐｕｂｌ．ｂｙ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，ｐｇｓ．２７−２９，（１９９５）参照）。一般に使用されるプロドラッグは主要な薬品生転換反応の利点があるように設計され、そして本発明の範囲内であると考えるべきである。主要な薬品生転換反応は、Ｎ−脱アルキル化、Ｏ−脱アルキル化、脂肪族ヒドロキシル化、芳香族ヒドロキシル化、Ｎ−酸化、Ｓ−酸化、脱アミノ化、加水分解反応、グルクロニド化、硫酸化、およびアセチル化を包含する（例えば、引用することにより本発明の内容となるＧｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｅｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  （Ｎｉｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ），ｅｄｉｔｏｒ  Ｍｏｌｉｎｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，ｐｕｂｌ．ｂｙ  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，  ｐａｇｅｓ  １１−１３，（１９９６）参照）。
【００４３】
通常の熟練有機化学者により使用される略語の包括的リストはｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの各巻の第１版にあり、このリストはＳｔａｎｄａｒｄ  Ｌｉｓｔ  ｏｆ  Ａｂｂｒｅｖｉａｔｉｏｎｓの題のついた表に示されている。このリストに含まれる略語および通常の熟練有機化学者により使用される全ての略語はここに引用することにより本発明の内容となる。
【００４４】
本発明の目的のためには、化学元素はｔｈｅ  Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，６７ｔｈ  Ｅｄ．，１９８６−８７に従い同定される。
一般的製造方法
一般的には、本発明で使用される化合物は当該技術で既知の標準方法により、それと同様な既知の方法により、および／またはここに記載された方法により、商業的に利用可能であるかまたは通常の従来化学方法に従い製造可能な出発物質を用いて製造することができる。以下の製造方法は本発明の化合物の合成において読者を補助するために示される。
【００４５】
反応スキームＡは、式（Ｉａ）［ＲがＨである式（Ｉ）］の製造のための一般的方法を説明する。式（ＩＩＩ）のアミノピラゾールを、ウルマン−タイプ（Ｕｌｌｍａｎｎ−ｔｙｐｅ）条件（密封管の中で１６時間にわたり加熱されたＤＭＦ中酢酸銅（ＩＩ））を用いて式（ＩＶ）の２−ブロモもしくは２−ヨード安息香酸、安息香酸エステル、安息香酸アミド、またはベンゼンスルホンアミドと、或いはブッフワルド−タイプ（Ｂｕｃｈｗａｌｄ−ｔｙｐｅ）条件（１１０℃に１６時間にわたりアルゴン下で加熱された無水トルエン中の炭酸セシウム、ＢＩＮＡＰおよびＰｄ２（ｄｂａ）３）を用いて（ＩＶ）のベンゼンスルホンアミド、と結合させる。
【００４６】
【化７】
2006510728.tif 000008
【００４７】
反応スキームＢは、スズキ結合条件［例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２の如きパラジウム触媒、およびボロン酸（Ｖ）］下でのハロゲン−含有（Ｉｂ）の反応による、少なくとも１個のＲ４置換基を有する式（Ｉｂ）の化合物から他の式（Ｉａ）の化合物への一般的な転化方法を説明する。
【００４８】
【化８】
2006510728.tif 000009
【００４９】
反応スキームＣは式（Ｉｄ）［Ｒ２がブロモまたはヨードである式（Ｉ）］の化合物からの他の式（Ｉａ）の化合物への一般的製造方法を概略記述する。このスキームにおいて、臭素またはヨウ素が式（Ｉｃ）［Ｒ２がＨである式（Ｉ）］の化合物に導入され、そして生じた式（Ｉｄ）の化合物がボロン酸Ｒ２Ｂ（ＯＨ）２とのスズキ反応を受ける。
【００５０】
【化９】
2006510728.tif 000010
【００５１】
反応スキームＡ、Ｂ、およびＣの方法を組み合わせることにより、反応スキームＤ１に示されている種々のＲ２〜Ｒ４置換基を含有する式（Ｉａ）の化合物を製造することができる。例えば、式（ＩＶａ）のジブロモ安息香酸、ジブロモ安息香酸エステル、またはジブロモベンゼンスルホンアミドと式（ＩＩＩａ）のピラゾールとの結合が式（Ｉｅ）の中間体を与える。ボロン酸誘導体を用いる（Ｉｅ）のスズキ反応が（Ｉｆ）を与え、それを臭素化またはヨウ素化して（Ｉｄ）を与えることができる。最後に、（Ｉｄ）を別のスズキ反応を介して式（Ｉａ）に転化させることができる。
【００５２】
【化１０】
2006510728.tif 000011
【００５３】
Ｒ２がヨード（式Ｉｇ）またはフルオロ（式Ｉｈ）である式（Ｉ）の他の化合物は、反応スキームＤ２に示されているように式（Ｉｆ）の化合物から、それぞれＮＩＳを用いるヨウ素化またはセレクトフルオル（Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ）（Ｒ）を用いる弗素化により、製造することができる。
【００５４】
【化１１】
2006510728.tif 000012
【００５５】
Ｒ４がアミノ基ＮＲ５Ｒ６またはイミダゾールである式（Ｉ）の化合物は、反応スキームＥに概略記述されている具体的な工程により製造することができる。
【００５６】
【化１２】
2006510728.tif 000013
【００５７】
この工程では、芳香族親核性置換反応において、フェニル環上の４−フルオロ基はＲ４により置換されることができ、ここでＲ４＝ＮＲ５Ｒ６またはイミダゾールである。反応は塩基、例えばＬｉＮＭｅ２またはＫ２ＣＯ３、の存在下で行われる。
【００５８】
ＸがＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６またはオキサジアゾリルである式（Ｉ）の化合物は反応スキームＦに記述された工程により製造することができる。
【００５９】
【化１３】
2006510728.tif 000014
【００６０】
式（Ｉｍ）のエステル化合物を一般的には穏やかな水性塩基中で加水分解して式（Ｉｎ）の酸化合物とする。式（Ｉｎ）を次にアミンＲ５Ｒ６ＮＨおよび結合剤との反応によりまたは場合により置換されていてもよいフェニルスルホンアミドＡｒＳＯ２ＮＨ２および結合剤との反応により式（Ｉｏ）のアミドに転化させて、式（Ｉｐ）のアシルスルホンアミドを与えることができる。式（Ｉｎ）の化合物を、例えばトリエチルアミンの如き塩基並びに例えばＨＯＡＴおよびＥＤＣＩの如き結合剤により促進されるＮ−ヒドロキシ−アセトアミジンとの反応により、式（Ｉｑ）の化合物に転化させることもできる。式（ＶＩ）の化合物を、例えば水酸化（メトキシカルボニルスルファモイル）−トリエチルアンモニウム（ブルゲス（Ｂｕｒｇｅｓｓ）試薬）の添加の如き環化脱水条件にかける場合に、式（Ｉｑ）においてオキサジアゾール環が生成される。
【００６１】
反応スキームＧは、Ｘ＝ＳＯ２ＮＨＲ７でありそしてＲ７がＨである式（Ｉ）の化合物の一般的製造方法を概略記述する。
【００６２】
【化１４】
2006510728.tif 000015
【００６３】
式（Ｉｒ）のＮ，Ｎ−ジベンジルスルホンアミド化合物が反応スキームＡに記載されている通りにして製造されそして硫酸を用いて脱ベンジル化して式（Ｉｓ）の化合物を与えることができる。
【００６４】
【化１５】
2006510728.tif 000016
【００６５】
Ｒが（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである式（Ｉ）の化合物は、例えば反応スキームＨに示されているような標準条件を用いて、ＲがＨである対応する式（Ｉ）の化合物のＮ−アルキル化により製造される。そのような条件は例えばヨードメタンの如きアルキル化剤および例えば水素化ナトリウムの如き塩基を包含し、そして反応は例えばＤＭＦの如き不活性溶媒の中で行われる。
中間体の合成
中間体は市販されているか、或いは当該技術で既知の標準方法によりおよび／または以下に示される工程の１つと同様にして製造される。
５−アミノピラゾール
式（ＩＩＩ）の５−アミノピラゾール出発物質は市販されているか或いは反応スキームＩ、Ｊ、またはＫに示されている通りにして製造することができる。
【００６６】
【化１６】
2006510728.tif 000017
【００６７】
反応スキームＩでは、場合により置換されていてもよいアセトニトリルと適当に置換されたエステル（ＶＩＩ）および塩基との縮合がシアノケトン（ＶＩＩＩ）を与える。Ｒ１が場合により置換されていてもよいフェニルである式（ＶＩＩ）のエステルは、必要に応じて、式Ｒ１−Ｂｒの対応するブロモ化合物から、例えば、（ＶＩＩ）にエステル化されうる式Ｒ１−ＣＯＯＨの酸を生成するためのＢｕＬｉおよびＣＯ２との反応により、製造することができる。式（ＶＩＩＩ）の化合物を次に式（ＩＩ）の置換されたヒドラジンと反応させて所望するアミノピラゾール（ＩＩＩ）を与える。シアノケトン（ＶＩＩＩ）が市販されている場合には、最初の段階は省略される。
【００６８】
【化１７】
2006510728.tif 000018
【００６９】
反応スキームＪにおいて、アセトニトリルをエナミノニトリル（ＩＸ）に縮合させ、次にヒドラジン（ＩＩ）と反応させて、（ＩＩＩａ）［Ｒ２＝Ｈである（ＩＩＩ）］を生成する。
【００７０】
【化１８】
2006510728.tif 000019
【００７１】
Ｒ２０＝Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである
＊適するボロン酸エステルはＲ２Ｂ（ＯＲ’）４（ここでＲ’は低級アルキル基であるか、または２個のＲ’は環、例えば
【００７２】
【化１９】
2006510728.tif 000020
【００７３】
および三量体状ボロン酸エステル、例えば
【００７４】
【化２０】
2006510728.tif 000021
【００７５】
を形成することができる）を包含する
反応スキームＫは、Ｈ以外のＲ２基を導入するために臭素化およびスズキまたはスチル結合反応によりどのようにして式（ＩＩＩａ）のアミノピラゾールを式（ＩＩＩ）の別のアミノピラゾールに転化させうるかを説明する。スチル反応の生成物（ＩＩＩｃ）を、例えば水素化により、還元して式（ＩＩＩｄ）の飽和化合物を与えることもできる。
【００７６】
アミノピラゾールの製造例は以下の中間体Ｂ−Ｍの記述において示される。
ヒドラジン
式（ＩＩ）のヒドラジン出発物質は市販されているか、またはフェニルヒドラジン（Ｒ３＝場合により置換されていてもよいフェニル）の場合には反応スキームＬに示されている通りにして製造することができる。
【００７７】
【化２１】
2006510728.tif 000022
【００７８】
置換されたアニリンはジアゾニウム塩中間体に転化され、それは引き続き還元剤として塩化錫（ＩＩ）を用いて還元される。
【００７９】
アリールヒドラジンの例は以下の中間体Ａの記述において示される。
２−ブロモ安息香酸誘導体
５−アミノピラゾールとの結合反応で使用された２−ブロモ安息香酸誘導体は市販されているかまたは当該技術で既知の直接的手段により製造された。そのような製造の一例は以下の中間体Ｎの記述において示される。
本発明の具体例
以下の具体例はここに記述された発明を説明するものであるが、本発明の範囲を何らかの方法で限定するものであるとみなすべきでない。
略語および頭文字語
以下の略語が開示全体を通して使用される場合には、それらは以下の意味を有する：
ａｂｓ                      無水
Ａｃ                        アセチル
ＡｃＯＨ                    酢酸
ａｍｕ                      原子質量単位
ａｑ                        水性
ＢＩＮＡＰ                  ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビ
ナフチル
Ｂｎ                        ベンジル
Ｂｏｃ                      ｔ−ブトキシカルボニル
ＢＴＭＡＩＣｌ２            ベンジルトリメチルアンモニウムジクロロヨーデート
Ｂｕ                        ブチル
ＣＤＣｌ３                  ジュートロクロロホルム
ＣＤＩ                      カルボニルジイミダゾール
Ｃｅｌｉｔｅ（Ｒ）          珪藻土濾過剤の商品名、セライト・コーポレーション
（Ｃｅｌｉｔｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）の登録商標
ＣＩ−ＭＳ                  化学イオン化質量分光法
ｃｏｎｃ                    濃縮された
ｄ                          二重項
ＤＣＭ                      ジクロロメタン
ｄｄ                        二重項の二重項
ｄｄｄ                      二重項の二重項の二重項
ＤＭＡＰ                    ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノピリジン
ＤＭＦ                      Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                    ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−ｄ６              ジメチルスルホキシド−ｄ６
ＤＯＷＥＸ（Ｒ）６６        水酸化ダウェックス（Ｄｏｗｅｘ）、弱塩基性アニオン、
多孔性、２５−５０メッシュ
ｄｐｐｆ                    １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣＩ                    １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ
ジイミド塩酸塩
ＥＩ                        電子衝撃イオン化
ＥＩ−ＭＳ                  電子衝撃−質量分光法
ｅｑｕｉｖ                  当量
ＥＳ−ＭＳ                  電子噴霧質量分光法
Ｅｔ                        エチル
Ｅｔ２Ｏ                    ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ                    トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ                  酢酸エチル
ＥｔＯＨ                    エタノール
ｇ                          グラム
ＧＣ−ＭＳ                  ガスクロマトグラフィー−質量分光法
ｈ                          時間
Ｈｅｘ                      ヘキサン
１Ｈ  ＮＭＲ                プロトン核磁気共鳴
ＨＯＡＴ                    １−ヒドロキシ−７−アザ−ベンゾトリアゾール
ＨＯＢＴ                    １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ                    高性能液体クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ  ＥＳ−ＭＳ        高性能液体クロマトグラフィー−電子噴霧質量分光法
ＫＯｔＢｕ                  カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
Ｌ                          リットル
ＬＣ−ＭＳ                  液体クロマトグラフィー／質量分光法
ＬＤＡ                      リチウムジイソプロピルアミド
ｍ                          多重項
Ｍ                          モル
ｍＬ                        ミリリットル
ｍ／ｚ                      電荷上の質量
Ｍｅ                        メチル
ＭｅＣＮ                    アセトニトリル
ＭｅＯＨ                    メタノール
ｍｇ                        ミリグラム
ＭＨｚ                      メガヘルツ
ｍｉｎ                      分
ｍｍｏｌ                    ミリモル
ｍｏｌ                      モル
ｍｐ                        融点
ＭＳ                        質量分光法
Ｎ                          規定
ＮａＯＡｃ                  酢酸ナトリウム
ＮＢＳ                      Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＩＳ                      Ｎ−ヨードスクシンイミド
ＮＭＭ                      ４−メチルモルホリン
ＮＭＲ                      核磁気共鳴
Ｐｄ２（ｄｂａ）３          トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ＯＡｃ）２            酢酸パラジウム
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４          テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｄ／Ｃ                    炭素上パラジウム
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２      ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］
ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｈ                        フェニル
ｐｐｍ                      百万部当たりの部数
Ｐｒ                        プロピル
ｐｓｉ                      平方インチ当たりのポンド数
ｑ                          四重項
ｑｔ                        五重項
Ｒｆ                        ＴＬＣ保持因子
ｒｔ                        室温
ＲＴ                        保持時間（ＨＰＬＣ）
ｓ                          一重項
ＴＢＡＦ                    弗化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＤＭＳ                  ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＤＭＳＣＩ              塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＳ                      ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＦＡ                      トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                      テトラヒドロフラン
ＴＬＣ                      薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ                      テトラメチルシラン
ｖ／ｖ                      単位容量当たりの容量
ｖｏｌ                      容量
ｗ／ｗ                      単位重量当たりの重量
一般的実験方法
空気および水分敏感性液体および溶液を注射器またはカニューラを介して移し、そしてゴム隔壁を通して反応容器の中に導入した。商業等級試薬および溶媒はさらなる精製なしに使用された。用語「減圧下で濃縮」は約１５ｍｍＨｇにおけるブッキ（Ｂｕｃｈｉ）回転蒸発器の使用をさす。全ての温度は補正されずに摂氏（℃）で報告されている。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はＥＭサイエンス（ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）の予備コーティングされたガラスで裏打ちされたシリカゲル６０Ａ  Ｆ−２５４  ２５０μｍ板の上で行われた。カラムクロマトグラフィー（フラッシュクロマトグラフィー）はバイオテージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）システム上で３２−６３ミクロン、６０Ａ、シリカゲル予備包装カートリッジを用いて行われた。分取逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィーを用いる精製はギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）２１５システムを用いて、典型的にはＹＭＣ  Ｐｒｏ−Ｃ１８  ＡＳ−３４２（１５０×２０ｍｍ内径）カラムを用いて、行われた。典型的には、使用された移動相はＨ２Ｏ（Ａ）およびＭｅＣＮ（Ｂ）の混合物であった。水を０．１％ＴＦＡと混合してもよくまたはしなくてもよかった。典型的な勾配を以下に示す：
【００８０】
【表１】
2006510728.tif 000023
【００８１】
電子衝撃質量スペクトル（ＥＩ−ＭＳ）は、Ｊ  ＆  Ｗ  ＤＢ−５カラム（０．２５μＭコーティング；３０ｍ×０．２５ｍｍ）を有するヒューレット・パッカード（Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ）５８９０ガスクロマトグラフを装備したヒューレット・パッカード９８９Ａ質量分光計を用いて得られた。イオン源は２５０℃に保たれそしてスペクトルは５０−８００ａｍｕから１走査当たり２秒間で走査された。
【００８２】
高圧液体クロマトグラフィー−電子噴霧質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ）は以下のいずれかを用いて得られた：
（Ａ）クアータナリー・ポンプ、２５４ｎｍに設定された可変波長検知器、ＹＭＣ  ｐｒｏ  Ｃ−１８カラム（２×２３ｍｍ、１２０Ａ）、および電子噴霧イオン化のあるフィニガン（Ｆｉｎｎｉｇａｎ）ＬＣＱイオン・トラップ質量分光計を装備したヒューレット−パッカード１１００ＨＰＬＣ。スペクトルは源の中のイオン数に応じた可変イオン時間を用いて１２０−１２００ａｍｕから走査された。溶離剤は、Ａ：０．０２％のＴＦＡを含む水中２％アセトニトリル、およびＢ：０．０１８％のＴＦＡを含むアセトニトリル中２％水であった。３．５分間にわたる１．０ｍＬ／分の流速における１０％から９５％への勾配溶離が０．５分間の初期保持および０．５分間の９５％Ｂにおける最終保持と共に使用された。合計操作時間は６．５分間であった。
或いは
（Ｂ）ギルソン３０６ポンプ、ギルソン２１５オートサンプラー（Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ）、ギルソン・ダイオード・アレイ・検知器、ＹＭＣ  ｐｒｏ  Ｃ−１８カラム（２×２３ｍｍ、１２０Ａ）、およびｚ−噴霧電子噴霧イオン化のあるマイクロマス（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）ＬＣＺ単一四極質量分光計を装備したギルソンＨＰＬＣシステム。スペクトルは１．１２０−８００ｍｕから５秒間にわたり走査された。ＥＬＳＤ（蒸発光拡散検知器）データもアナログチャンネルとして得られた。溶離剤は、Ａ：０．０２％のＴＦＡを含む水中２％アセトニトリル、およびＢ：０．０１８％のＴＦＡを含むアセトニトリル中２％水であった。３．５分間にわたる１．０ｍＬ／分の流速における１０％から９０％への勾配溶離が０．５分間の初期保持および０．５分間の９０％Ｂにおける最終保持と共に使用された、合計操作時間は４．８分間であった。カラム交換および再生のためには追加の交換弁を使用した。
【００８３】
普遍的な一次元ＮＭＲ分光法は、３００／４００ＭＨｚバリアン・マーキュリー・プラス（Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ−ｐｌｕｓ）分光計の上で行われた。試料をケンブリッジ・アイソトープ・ラブス（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｌａｂｓ）から得られた重水素化された溶媒の中に溶解し、そして５ｍｍ内径ウィルマド（Ｗｉｌｍａｄ）ＮＭＲ管に移した。スペクトルは２９３Ｋで得られた。化学シフトはｐｐｍ目盛りで記録されそして例えば１Ｈスペクトルに関するＤＭＳＯ−ｄに対する２．４９ｐｐｍ、ＣＤ３ＣＮに対する１．９３ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤに対する３．３０ｐｐｍ、ＣＤ２Ｃｌ２に対する５．３２ｐｐｍおよびＣＤＣｌ３に対する７．２６ｐｐｍ、並びに１３Ｃスペクトルに関するＣＤ３ＣＮに対する１．３ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤに対する４９．０ｐｐｍ、ＣＤ２Ｃｌ２に対する５３．８ｐｐｍおよびＣＤＣｌ３に対する７７．０ｐｐｍの如き適当な溶媒信号を参照とした。
中間体の合成
ヒドラジン
中間体Ａ
（２，６−ジメチルフェニル）ヒドラジン塩酸塩の製造
【００８４】
【化２２】
2006510728.tif 000024
【００８５】
２，６−ジメチルアニリン（５．０ｇ、４１．３ミリモル）の５％水性ＨＣｌ（４５ｍＬ）中冷（０℃）溶液にＮａＮＯ２（２．８５ｇ、４１．３ミリモル）の水（２２．５ｍＬ）中冷（０℃）溶液を撹拌下でゆっくり加えた。添加中に温度を細かく監視しそして５℃を越えることは許されなかった。添加の完了時に、ジアオニウム塩中間体を含有する明るい橙色の溶液を同じ温度で２０分間にわたり撹拌した。ＳｎＣｌ２（１１．０ｇ、５７．８ミリモル）の濃ＨＣｌ（３０ｍＬ）中混合物を反応混合物に０℃において約５分間にわたり加えた。反応混合物を次に室温に暖めそして６時間にわたり撹拌した。沈殿を濾過により集めそして少量の冷水で洗浄した。真空中の乾燥で、標記化合物を白色の非晶質固体（７．００ｇ、９８％）として与えた。生成物をさらなる精製なしに次の段階で使用した。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １３７．０  （ＭＨ＋）；  ＨＰＬＣ  ＲＴ  （ｍｉｎ）  １．０９．
５−アミノピラゾール
中間体Ｂ
３−シクロペンチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの製造
【００８６】
【化２３】
2006510728.tif 000025
【００８７】
段階１：３−シクロペンチル−３−オキソプロパンニトリルの製造
【００８８】
【化２４】
2006510728.tif 000026
【００８９】
７０℃のＮａＨ（２．７５ｇ、６８．７ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中懸濁液にシクロペンタンカルボン酸メチル（８．００ｇ、６２．４ミリモル）および無水アセトニトリル（３．９１ｍＬ、７４．９ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を滴下した。混合物を１６時間にわたり７０℃−７２℃において撹拌し、室温に冷却し、そして酢酸エチルおよび水性ＨＣｌで希釈した。有機層を水および食塩水で洗浄しそして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒の除去で３−シクロペンチル−３−オキソプロパンニトリルを与え、それをさらなる精製なしに使用した。
段階２：３−シクロペンチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの製造
【００９０】
【化２５】
2006510728.tif 000027
【００９１】
（２−メチルフェニル）ヒドラジン塩酸塩（２．００ｇ、１４．６ミリモル）および前段階からの粗製３−シクロペンチル−３−オキソプロパンニトリル（２．３２ｇ、約１４．６ミリモル）のトルエン（６ｍＬ）中溶液を１６時間にわたり加熱還流した。減圧下での溶媒の除去で残渣を与え、それを溶離剤としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：１、ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。減圧下での濃縮で３−シクロペンチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを淡橙色固体（２．１９ｇ、６２％）として与えた。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ    ２４１．９  （ＭＨ＋）；  ＨＰＬＣ  ＲＴ  （ｍｉｎ）  １．６９．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  d  １．５８−１．８２  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．００−２．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１７−２．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９３−３．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４２−３．５８  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．４１−５．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２０−７．２８  （ｍ，  ２Ｈ）  ７．２９−７．３７  （ｍ，  ２Ｈ）．
中間体Ｃ
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの製造
【００９２】
【化２６】
2006510728.tif 000028
【００９３】
４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル（３６．７ｇ、０．２９モル）、（２−メチルフェニル）ヒドラジン塩酸塩（４７．７ｇ、０．２９モル）、および氷酢酸（７．０３ｇ、６．７ｍＬ、０．１２モル）を無水エタノール（５８５ｍＬ）中に溶解し、そして還流下で１８時間にわたり加熱した。減圧下での溶媒の除去後に、ＥｔＯＡｃおよび水（それぞれ５００ｍＬ）を加え、次に炭酸水素ナトリウム（４２ｇ、０．５０モル）を注意深く加えた。ヘキサン（５００ｍＬ）の添加後に、有機相を分離し、食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。混合物を次に浸漬ガラス漏斗上のシリカゲル（５００ｇ）のパッドを通して濾過した。パッドをヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１、ｖ／ｖ）を用いて溶離し、そして濾液を減圧下で濃縮した。生じた固体をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１、ｖ／ｖ）と共に粉砕し、濾過し、洗浄しそして真空中で乾燥して無色固体（６１．５ｇ、９３％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  d  １．２９  （ｓ，  ９Ｈ），  ２．１２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５６  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ５．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３１  （ｍ，  ２Ｈ）．
中間体Ｄ
３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの製造
【００９４】
【化２７】
2006510728.tif 000029
【００９５】
段階１：３−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）アクリロニトリルの製造
【００９６】
【化２８】
2006510728.tif 000030
【００９７】
４−フロオロベンゾニトリル（５．００ｇ、４１．３ミリモル）およびアセトニトリル（４．３５ｍＬ、８２．５ミリモル）のトルエン（１００ｍＬ）中溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１３．９ｇ、１２４ミリモル）を加えた。混合物を２４時間にわたり撹拌し、そして次に水性炭酸水素ナトリウムのゆっくりした添加により反応を停止させた。生じた懸濁液をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏと共に粉砕して、３−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）アクリロニトリル（６．２０ｇ、９３％）を白色固体として与えた。１Ｈ ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  アセトン−ｄ６）  d ４．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２０  （ｓ，  ２  Ｈ），  ７．２２  （ｄｄｄ，  ２  Ｈ），  ７．７１  （ｍ，  ２  Ｈ）．
段階２：３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの製造
【００９８】
【化２９】
2006510728.tif 000031
【００９９】
３−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）アクリロニトリル（６００ｍｇ、３．７０ミリモル）の１Ｎ  ＨＣｌ（６ｍＬ）中溶液に（２−メチルフェニル）ヒドラジン塩酸塩（５５８ｍｇ、３．５１ミリモル）を加えた。反応物を１６時間にわたり還流し、そして次に室温に冷却した。生じた混合物を１Ｎ水性水酸化ナトリウムのゆっくりした添加によりｐＨ１２に塩基性化した。沈殿を濾過により集め、そして次にＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶化させて、中間体（８００ｍｇ、８１％）を淡橙色固体として与えた。１Ｈ ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  d  ２．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１４  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ５．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｔ，  ２Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  ４Ｈ），  ７．７５  （ｍ，  ２Ｈ）．この物質をさらなる精製なしに使用した。
中間体Ｅ
３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの製造
【０１００】
【化３０】
2006510728.tif 000032
【０１０１】
段階１：４−フルオロ−２−メチル安息香酸の製造
【０１０２】
【化３１】
2006510728.tif 000033
【０１０３】
２−ブロモ−５−フルオロトルエン（１０．０ｇ、５２．９ミリモル）のジエチルエーテル（１００ｍＬ）中冷（−７８℃）溶液にｎ−ブチルリチウム（トルエン中１．６Ｍ、２１．２ｍＬ、５２．９ミリモル）を滴下した。混合物を５分間にわたり撹拌し、そして０℃にゆっくり暖めた。ドライアイス（１００ｇ、２．２７モル）を混合物に撹拌しながらゆっくり加え、そしてそれを１６時間にわたり自然に室温に暖めた。混合物をｐＨ＝２に調節し、そして酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を濃縮し、そして生じた黄色残渣を水（１００ｍＬ）中に懸濁させた。懸濁液を２Ｎ  ＮａＯＨを用いてｐＨ＝２に調節し、そしてジエチルエーテルで洗浄した。水相を次に２Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ＝２に酸性化し、そしてジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で濃縮して、生成物（５．０ｍｇ、６１％）を白色固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  d  ２．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．０６−７．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８７  （ｄｄ，  １Ｈ），  １２．８５  （ｓ，  １Ｈ）．
段階２：４−フルオロ−２−メチル安息香酸メチルの製造
【０１０４】
【化３２】
2006510728.tif 000034
【０１０５】
圧力容器中の４−フルオロ−２−メチル安息香酸（４．０ｇ、２６．０ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に炭酸セシウム（８．４５ｍｇ、２６．０ミリモル）およびヨードメタン（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中２．０Ｍ、１３．０ｍＬ、２６．０ミリモル）を加えた。容器を密封しそして反応物を７０℃において１６時間にわたり撹拌した。室温に冷却した後に、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を用いて反応を停止させた。水層をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、そして次に有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして減圧下で濃縮して粗製生成物を与えた。この物質をアセトンおよびヘキサンと共に粉砕して純粋生成物（３．８ｇ、８７％）を白色固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  アセトン−ｄ６）  d  ２．６０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．０５−７．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９６  （ｓ，  １Ｈ）；  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １６８．２  （ＭＨ＋）；  ＨＰＬＣ  ＲＴ  （ｍｉｎ）  ３．２０．
段階３：３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−オキソプロパンニトリルの製造
【０１０６】
【化３３】
2006510728.tif 000035
【０１０７】
ヘキサン−洗浄した水素化ナトリウム（６０％油分散液、９９５ｍｇ、２４．９ミリモル）の懸濁液に４−フルオロ−２−メチル安息香酸メチル（３．８ｇ、２２．６ミリモル）および無水アセトニトリル（２．４ｍＬ、４５．２ミリモル）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を滴下した。混合物を７０℃において１６時間にわたり撹拌し、そして次に室温に冷却した。生じた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で希釈しそして層を分配させた。有機相を水（３×２０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮して４．０ｇの黄色油を与え、それをさらなる精製なしに次の段階に送った。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １７８．２  （ＭＨ＋）；  ＨＰＬＣ  ＲＴ  （ｍｉｎ）  ２．２２．
段階４：３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの製造
【０１０８】
【化３４】
2006510728.tif 000036
【０１０９】
３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−オキソプロパンニトリル（２．０ｇ、１１．３ミリモル）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液に（２−メチルフェニル）ヒドラジン塩酸塩（２．１５ｇ、１３．５ミリモル）を加えた。反応物を１１０℃において１６時間にわたり撹拌し、そして次に室温に冷却した。それを減圧下で濃縮し、そして残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２：１−１：１＝ヘキサン：酢酸エチル）により精製して生成物を黄色油（５００ｍｇ、１６％）として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  d  ２．１２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．７４  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．０２−７．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３４−７．４３  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．５２  （ｄｄ，  １  Ｈ）；  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８２．４  （ＭＨ＋）；  ＨＰＬＣ  ＲＴ  （ｍｉｎ）  ３．３６．
中間体Ｆ
３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの製造
【０１１０】
【化３５】
2006510728.tif 000037
【０１１１】
３−アミノクロトニトリル（２．００ｇ、２４．４ミリモル）を（２−メチルフェニｒ）ヒドラジン塩酸塩（３．６７ｇ、２３．１ミリモル）の１Ｍ塩酸（２０ｍＬ）中の撹拌されている溶液に加えた。反応物を１８時間にわたり加熱し（１００℃）そして次に室温に冷却した。溶液を１Ｍ水性水酸化ナトリウムを用いてｐＨ＞１２に調節した。混合物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、そして次に一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。２５−５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル上での残渣のフラッシュクロマトグラフィーが、３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（３．９７ｇ、８７％）を橙色油として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  アセトン−ｄ６）  d  ７．２９  （ｍ，  ４  Ｈ），  ５．３２  （ｓ，  １  Ｈ），  ２．１２  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．０８  （ｓ，  ３  Ｈ）；  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １８８．２  （ＭＨ＋），  ＨＰＬＣ  ＲＴ  （ｍｉｎ）  ０．７９．
中間体Ｇ
２−（２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミンの製造
【０１１２】
【化３６】
2006510728.tif 000038
【０１１３】
（２−メチルフェニル）ヒドラジン塩酸塩（４６４ｍｇ、２．９２ミリモル）のエタノール（２ｍＬ）中溶液に２−オキソシクロヘキサンカルボニトリル（３００ｍｇ、２．４４ミリモル）を加え、そして混合物を６０℃に加熱しそして１６時間にわたり撹拌した。フラスコを次に室温に冷却しそして溶媒を蒸発させて固体を与えた。２−（２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン塩酸塩（４４９ｍｇ、７０％）をさらなる精製なしに次の段階で使用した。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ    ２２８．２  （ＭＨ＋）；  ＨＰＬＣ  ＲＴ  （ｍｉｎ）  １．２２．
中間体Ｈ
４−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの製造
【０１１４】
【化３７】
2006510728.tif 000039
【０１１５】
段階１：４−ブロモ−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの製造
【０１１６】
【化３８】
2006510728.tif 000040
【０１１７】
３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（中間体Ｆ、７．７８ｇ、４１．７ミリモル）の酢酸（９０ｍＬ）中溶液に臭素（６．６４ｇ、４１．６ミリモル）の酢酸（１０ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を３０分間にわたり撹拌した。水を反応混合物に加え、そして混合物を冷たいＫＯＨ溶液（１Ｎ）を用いて塩基性化した。白色固体である４−ブロモ−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを集め、そして精製せずに次の段階で使用した。
段階２：４−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの製造
【０１１８】
【化３９】
2006510728.tif 000041
【０１１９】
４−ブロモ−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２ｇ、７．５２ミリモル）、４−フルオロフェニルボロン酸（２．１０ｇ、１１．３ミリモル）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４３４ｍｇ、０．３８ミリモル）をＤＭＦ（２０ｍＬ）の中に溶解し、そしてＮａ２ＣＯ３（飽和水溶液、１８ｍＬ）を加えた。混合物を１０分間にわたり脱気しそして次に１１０℃に２時間にわたり加熱した。反応混合物を希釈し、そして固体を濾別した。溶媒を減圧下で濃縮し、そして残渣をヘキサン中１０〜４０％酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して１．２ｇ（９０％純度、５１％）の標記化合物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  d  ７．２５−７．３４  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．０８  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．６２  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１４  （ｓ，  ３Ｈ）．  
中間体Ｉ
（４−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０１２０】
【化４０】
2006510728.tif 000042
【０１２１】
段階１：４−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの製造
【０１２２】
【化４１】
2006510728.tif 000043
【０１２３】
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１０ｇ、６５．３ミリモル）の酢酸（９０ｍＬ）中溶液に酢酸（１０ｍＬ）中の臭素（１０．４ｇ、６５．２６ミリモル）を加えた。溶液を室温で３０分間にわたり撹拌し、そして次に水（１００ｍＬ）を加えた。反応混合物をＫＯＨ（１．０Ｍ氷冷溶液）を用いてｐＨ９に塩基性化した。生じた褐色固体を濾過し、集め、そしてヘキサン中１０〜３０％酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して１３．２ｇ（８７％）の標記化合物（白色化合物）を与えた。
段階２：（４−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【０１２４】
【化４２】
2006510728.tif 000044
【０１２５】
段階１からの生成物（２ｇ、８．６２ミリモル）、二カルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．８２ｇ、１２．９２ミリモル）、およびＤＭＡＰ（１０５ｍｇ、０．８６ミリモル）をＤＣＭ（４０ｍＬ）中に溶解しそして１６時間にわたり撹拌した。炭酸カリウム（１０％水溶液、１００ｍＬ）を反応混合物中に加え、そして撹拌をさらに４時間にわたり続けた。有機層を分離しそして減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中５〜２０％酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して２．３ｇ（８０％）の標記化合物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  d  ３．５５  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．３７  （ｓ，  ９  Ｈ），  １．３１  （ｓ，  ９  Ｈ）．  
中間体Ｊ
４−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの製造
【０１２６】
【化４３】
2006510728.tif 000045
【０１２７】
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１．００ｇ、４．３６ミリモル）の酢酸（１０ｍＬ）中溶液に臭素（６６２ｍｇ、０．２１ｍＬ、４．１４ミリモル）を滴下した。反応混合物を５分間にわたり撹拌し、そして次に水（５０ｍＬ）で希釈して、固体を沈殿させた。固体を濾過により集め、次にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解した。ＥｔＯＡｃ溶液を次に飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮して生成物（９３５ｍｇ、７０％）を白色固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．３２  （ｓ，  ９Ｈ），  ２．０４  （ｓ，  ３Ｈ）  ５．０２  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２０−７．３８  （ｍ，  ４Ｈ）．    ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０８．６  （ＭＨ＋）；    ＨＰＬＣ  ＲＴ  （ｍｉｎ）  ３．１５．
中間体Ｋ
３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの製造
【０１２８】
【化４４】
2006510728.tif 000046
【０１２９】
４−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（中間体Ｊ、８００ｍｇ、２．６０ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液にトリメチルボロキシン（０．７３ｍＬ、５．１９ミリモル）、二塩化［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−ブタン］パラジウム（ＩＩ）（１５７ｍｇ、０．２６ミリモル）、および炭酸カリウム（１．０８ｇ、７．７９ミリモル）を加えた。反応混合物を１８時間にわたり１５５℃において撹拌した。冷却後に、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈しそしてＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：９、ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して生成物（２４３ｍｇ、３８％）を白色固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．２４  （ｓ，  ９Ｈ），  １．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．４８  （ｓ，  ２Ｈ）  ７．１４−７．３２  （ｍ，  ４Ｈ）．    ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４４．２  （ＭＨ＋）；    ＨＰＬＣ  ＲＴ  （ｍｉｎ）  １．１７．
中間体Ｌ
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの製造
【０１３０】
【化４５】
2006510728.tif 000047
【０１３１】
（４−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ｉ、１．７ｇ、５．１２ミリモル）、ピリジン−３−ボロン酸（１．２６ｇ、１０．２３ミリモル）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２９５ｍｇ、０．２６ミリモル）をエタノール（２５ｍＬ）中に溶解し、そしてＮａ２ＣＯ３（２Ｍ水溶液、２５ｍＬ）を加えた。混合物を１０分間にわたり脱気した。反応混合物を次に８０℃に１６時間にわたり加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、固体を濾別し、そして濾液をＴＦＡ（５ｍＬ）で処理した。混合物を３０分間にわたり撹拌し、その後に減圧下で濃縮した。粗製物をメタノール中に溶解しそしてＣ８−シリカ栓を通して濾過した。水中の５〜６０％のアセトニトリルからの勾配溶離を用いるＨＰＬＣ精製が３００ｍｇ（２５％）の標記化合物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ) d ８．７３  （ｄ，  １  Ｈ），  ８．６４  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．１４  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．８１  （ｄｄ，  １  Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．２０  （ｓ，  ９  Ｈ）．  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３１．２  （ＭＨ＋）；  ＨＰＬＣ  ＲＴ  （ｍｉｎ）  ０．２３．
中間体Ｍ
４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの製造
【０１３２】
【化４６】
2006510728.tif 000048
【０１３３】
段階１：３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メチルフェニル）−４−ビニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの製造
【０１３４】
【化４７】
2006510728.tif 000049
【０１３５】
４−ブロモ−３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２００ｍｇ、０．５８ミリモル）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液にトリブチルビニル錫（０．３３ｍＬ、３６６ｍｇ、１．１６ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６６ｍｇ、０．０６ミリモル）を加えた。反応混合物を加熱還流しそして１６時間にわたり撹拌した。室温に冷却した後に、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。１０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを用いる残渣のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーが３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メチルフェニル）−４−ビニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（８７ｍｇ、５１％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  d  ２．１２  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．９６  （ｄｄ，  １Ｈ）  ５．２１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．２６  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．５５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．１８−７．５６  （ｍ，  ８Ｈ）．    ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９４．２  （ＭＨ＋）；    ＨＰＬＣ  ＲＴ  （ｍｉｎ）  ３．５４．
段階２：４−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの製造
【０１３６】
【化４８】
2006510728.tif 000050
【０１３７】
炭素上の湿ったパラジウム（１０重量％、１０ｍｇ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中混合物にＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メチルフェニル）−４−ビニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（８７ｍｇ、０．３０ミリモル）を加えた。反応物をパルシェーカー上でＨ２雰囲気（５５ｐｓｉ）下で１６時間にわたり混合した。パラジウム触媒をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（Ｒ）を通して濾過しそしてＥｔＯＨ（３×２０ｍＬ）ですすいだ。溶液を減圧下で濃縮して痕跡量の不純物を含有する標記化合物（６８ｍｇ、７７％）を与えた。この物質をさらなる精製なしにその後の反応で使用した。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９６．２  （ＭＨ＋）；    ＨＰＬＣ  ＲＴ  （ｍｉｎ）  ２．６５．
２−ブロモ安息香酸誘導体
中間体Ｎ
２−ブロモ−５−（ジフルオロメトキシ）安息香酸メチルの製造
【０１３８】
【化４９】
2006510728.tif 000051
【０１３９】
段階１：２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸メチルの製造
【０１４０】
【化５０】
2006510728.tif 000052
【０１４１】
２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸メチル（２．００ｇ、８．１６ミリモル）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中冷溶液（氷水浴）にＡｌＣｌ３（５．４４ｇ、４０．８ミリモル）をアルゴン下で加え、そして氷水浴を用いて反応温度を１０℃より下に保った。淡褐色の懸濁液を１０分間にわたり撹拌し、次にＥｔＳＨ（３．０２ｍＬ、４０．８ミリモル）を反応温度が５℃より下に保たれるような速度で滴下した。１０℃より下での２．５時間にわたる撹拌後に、反応混合物を氷水の中に撹拌しながらゆっくり注いだ。有機層を分離し、そして水層をＤＣＭで抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過しそして減圧下で濃縮して淡黄色油を与え、それをさらなる精製なしに次の段階で使用した。
段階２：２−ブロモ−５−（ジフルオロメトキシ）安息香酸メチルの製造
【０１４２】
【化５１】
2006510728.tif 000053
【０１４３】
２−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸メチル（５．６３ミリモル、１．３０ｇ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液に炭酸セシウム（１１．３ミリモル、３．６７ｇ）およびクロロジフルオロ酢酸メチル（６．７５ミリモル、０．７１ｍＬ）を加え、そして反応混合物を９０℃において１６時間にわたり撹拌した。室温に冷却しそして酢酸エチルで希釈した後に、混合物を濾過しそして減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１、ｖ／ｖ）を溶離剤として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物が淡黄色油（５６０ｍｇ、３５％）として得られた。ＧＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２８０  （ＭＨ＋）．
第二級および第三級アミド
全てのアミド生成反応用に使用されたアミン前駆体は、実施例３１５のために使用されたアミン以外は、市販されていた。その合成は以下の部分に記載されている。
中間体Ｏ
（２−｛４−メトキシ−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝エチル）アミン二塩酸塩の製造
【０１４４】
【化５２】
2006510728.tif 000054
【０１４５】
段階１：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］アセトアミドの製造
【０１４６】
【化５３】
2006510728.tif 000055
【０１４７】
０℃の４−メトキシフェネチルアミン（２．５ｇ、１６．５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍＬ）中溶液に無水トリフルオロ酢酸のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を０℃において３０分間にわたりそして次に室温において１時間にわたり撹拌した。次にＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液を加え、相を分離し、そして水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しそして減圧下で濃縮した。生じた固体をＥｔ２Ｏ／ヘキサンから再結晶化させて生成物をベージュ色固体（２．３６ｇ、５８％）として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  d  ２．８２  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．６２  （ｑ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．１９−６．３０  （広い，  １Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  ２Ｈ）；  ＧＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４７  （Ｍ＋），１  ＲＴ  （ｍｉｎ）  １２．２２．
段階２：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−｛４−メトキシ−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝エチル）アセトアミドの製造
【０１４８】
【化５４】
2006510728.tif 000056
【０１４９】
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］アセトアミド（１．００ｇ、４．０５ミリモル）を充填させたフラスコにクロロスルホン酸（４ｍＬ）を０℃においてＮ２下で加えた。３０分後に、反応温度を室温に高め、そして撹拌をさらに９０分間にわたり続けた。反応混合物を氷浴により冷却されたＣＨ２Ｃｌ２および氷水の混合物に滴下した［水との接触で激しい反応］。相を分離し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しそして減圧下で濃縮した。
【０１５０】
生じた塩化スルホニルを、Ｅｔ３Ｎ（１．２９ｍＬ、８．１０ミリモル）および１−メチルピペラジン（０．６７４ｍＬ、６．０８ミリモル）が加えられたＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）の中に０℃においてＮ２下で溶解した。溶液を室温に暖めそして１４時間にわたり撹拌した。次に反応混合物を濃縮しそしてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（４：１、ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を黄色油（１．２６ｇ、７５％）として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）．    d  ２．１３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４８  （広い  ｔ，  ４Ｈ），  ２．８７  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．２７  （広い  ｔ，  ４Ｈ），  ３．５６  （ｑ，  ２Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．７０−６．７７  （広い  ｓ，  １Ｈ），  ６．９４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄｄ，  １Ｈ）；    ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１０．３  （（ＭＨ）＋），  ４３２．１  （（Ｍ＋Ｎａ）＋）  ８４０．７  （（２Ｍ  ＋  Ｎａ）＋）  ＨＰＬＣ  ＲＴ  （ｍｉｎ）  １．１９．
段階３：（２−｛４−メトキシ−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝エチル）アミン二塩酸塩の製造
【０１５１】
【化５５】
2006510728.tif 000057
【０１５２】
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−｛４−メトキシ−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝エチル）アセトアミド（段階２から）（１．２５ｇ、３．０５ミリモル）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８ｍＬ）中溶液にＫ２ＣＯ３（２．１１ｇ、１５．３ミリモル）を加え、そして溶液を６０℃において２時間にわたり撹拌した。室温に冷却した後に、ＭｅＯＨを減圧下で蒸発させた。残存する水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２（６×５０ｍＬ）で抽出し、そして一緒にした有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を次にＭｅＯＨ中に溶解し、そして４当量のＭｅＯＨ中１Ｎ  ＨＣｌを加えて白色沈殿の生成を引き起こした。溶媒を減圧下で除去し、そして生じた固体をＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶化させて標記化合物［ビス−ＨＣｌ塩であると推定される］を白色固体（４５７ｍｇ、４８％）として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  d  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４８  （広い  ｔ，  ４Ｈ），  ２．７８  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ２．８７−２．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２３  （広い  ｔ，  ４Ｈ），  ３．９１  （ｓ，  ３Ｈ）  ７．１６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  １Ｈ）；    ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＭＨ＋）  ３１４．２，  ＨＰＬＣ  ＲＴ  （ｍｉｎ）  ０．７０．
【実施例】
【０１５３】
実施例１
２−［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−５−メトキシ安息香酸の製造
【０１５４】
【化５６】
2006510728.tif 000058
【０１５５】
２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸（２．２６ｇ、９．７９ミリモル）、炭酸カリウム（１．４９ｇ、１０．８ミリモル）、５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチルピラゾール（１．５０ｇ、９．７９ミリモル）、および酢酸銅（ＩＩ）（３５ｍｇ、０．２０ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物を密封管の中で１６時間にわたり加熱した（１５０℃）。冷却後に、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈しそして酢酸を用いてｐＨ＝４に酸性化した。この混合物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、そして次に一緒にした有機抽出物を水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣のＨＰＬＣ精製（ＹＭＣプロパックＣ１８カラム、１５０×２０ｍｍ内径、水中３０％−８０％アセトニトリル勾配）で標記化合物（９７３ｍｇ、３１％）を薄黄色固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  d １３．２２  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ９．２４  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．１０  （ｄｄ，  １  Ｈ），  ６．８０  （ｄ，  １  Ｈ），  ５．９５  （ｓ，  １  Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．５５  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．２１  （ｓ，  ９  Ｈ）；  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０４．２  （ＭＨ＋），  ＨＰＬＣ  ＲＴ  （ｍｉｎ）  ２．５８．
実施例２
２−｛［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］｝−４，５−ジメトキシ安息香酸トリフルオロ酢酸塩の製造
【０１５６】
【化５７】
2006510728.tif 000059
【０１５７】
２−ブロモ−４，５−ジメトキシ安息香酸（１０５ｍｇ、０．４０ミリモル）、炭酸カリウム（６１ｍｇ、０．４４ミリモル）、５−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルピラゾール（８４ｍｇ、０．４４ミリモル）、および酢酸銅（ＩＩ）（２ｍｇ、０．０１ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を密封管の中で１６時間にわたり加熱した（１５０℃）。冷却後に、反応混合物を水（２ｍＬ）で希釈しそして次に酢酸を用いてｐＨ＝４に酸性化した。混合物をジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出し、そして次に一緒にした有機抽出物を水（２×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣のＨＰＬＣ−ＭＳ精製（ＨＰＬＣ．ＹＭＣプロパックＣ１８カラム、１００×２０ｍｍ内径、水／ＴＦＡ（０．１％）中１０％−９５％アセトニトリル／ＴＦＡ（０．１％）勾配；ＭＳ：電子噴霧イオン化のあるマイクロマス（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）ＬＣＺ単一四重極上の１２０−１０００ａｍｕ）で標記化合物（２８ｍｇ、１４％）を白色固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  d  ９．７８  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．８２  （ｄｄｄ，  ２  Ｈ），  ７．４２  （ｄｄｄ，  ２  Ｈ），  ７．３６  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．７４  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．５６  （ｓ，  １  Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ６  Ｈ）；  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８８．２  （ＭＨ＋），  ＨＰＬＣ  ＲＴ  （ｍｉｎ）  ２．５８．
実施例３
２−｛［３−（４−フロオロフェニル）−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸の製造
【０１５８】
【化５８】
2006510728.tif 000060
【０１５９】
３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（中間体Ｄ、１００ｍｇ、０．３７ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、２−ヨード安息香酸（９３ｍｇ、０．３７ミリモル）、炭酸カリウム（６２ｍｇ、０．４５ミリモル）、および酢酸銅（ＩＩ）（３ｍｇ、０．０１ミリモル）を加えた。混合物を１５０℃で８時間にわたり撹拌しそして次に室温に冷却した。溶液を氷酢酸を用いてｐＨ４に調節した。混合物をジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出し、そして次に一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（水中４５％−９０％アセトニトリル）により精製して標記化合物（１７ｍｇ、１２％）を淡黄色固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  d  ２．０８  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．８５  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｄｄｄ，  ２Ｈ），  ７．４２  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．８４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄｄｄ，  ２Ｈ），  １０．０２  （ｓ，  １Ｈ），  １３．２３  （ｓ，  １Ｈ）；  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８８．２  （ＭＨ＋）；  ＨＰＬＣ  ＲＴ  （ｍｉｎ）  ３．４７．
実施例４
２−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メトキシ安息香酸の製造
【０１６０】
【化５９】
2006510728.tif 000061
【０１６１】
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（中間体Ｃ、１．００ｇ、４．３６ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸（１．０１ｇ、４．３６ミリモル）、炭酸カリウム（７２３ｍｇ、５．２３ミリモル）、および酢酸銅（ＩＩ）（３２ｍｇ、０．１７ミリモル）を加えた。混合物を１５０℃で１８時間にわたり撹拌しそして次に室温に冷却した。溶液を氷酢酸を用いてｐＨ４に調節した。混合物をジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出し、そして次に一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（水中４５％−９０％アセトニトリル）により精製して生成物（５００ｍｇ、３３％）を淡黄色固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  d  １．２９  （ｓ，  ９Ｈ），  １．９８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６９  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．２６−７．３７  （ｍ，  ６Ｈ），  ９．４９  （ｓ，  １Ｈ），  １３．２５  （ｓ，  １Ｈ）；  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８０．３  （ＭＨ＋）；  ＨＰＬＣ  ＲＴ  （ｍｉｎ）  ３．１８．
以下の同様な物質が実施例１−４に関して以上で記載された方法を用いて合成された。実施例７および２８は、実施例２に関して記載されているように、トリフルオロ酢酸塩として得られた。
【０１６２】
表１ａでは、１つもしくは複数のＲ４基は示されているように定義される。
【０１６３】
【表２】
2006510728.tif 000062
【０１６４】
【表３】
2006510728.tif 000063
【０１６５】
【表４】
2006510728.tif 000064
【０１６６】
【表５】
2006510728.tif 000065
【０１６７】
【表６】
2006510728.tif 000066
【０１６８】
【表７】
2006510728.tif 000067
【０１６９】
【表８】
2006510728.tif 000068
【０１７０】
【表９】
2006510728.tif 000069
【０１７１】
【表１０】
2006510728.tif 000070
【０１７２】
【表１１】
2006510728.tif 000071
【０１７３】
【表１２】
2006510728.tif 000072
【０１７４】
【表１３】
2006510728.tif 000073
【０１７５】
【表１４】
2006510728.tif 000074
【０１７６】
【表１５】
2006510728.tif 000075
【０１７７】
【表１６】
2006510728.tif 000076
【０１７８】
【表１７】
2006510728.tif 000077
【０１７９】
【表１８】
2006510728.tif 000078
【０１８０】
【表１９】
2006510728.tif 000079
【０１８１】
実施例１０８
２−｛［３−シクロペンチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸メチルの製造
【０１８２】
【化６０】
2006510728.tif 000080
【０１８３】
３−シクロペンチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（中間体Ｂ、４００ｍｇ、１．６６ミリモル）、２−ブロモ安息香酸メチル（２９７ｍｇ、１．３８ミリモル）、炭酸セシウム（６３０ｍｇ、１．９３ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（８７ｍｇ、０．１４ミリモル）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（７２ｍｇ、０．０７ミリモル）の無水トルエン（４ｍＬ）中混合物を１１０℃に１６時間にわたりアルゴン雰囲気下で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を溶離剤としてＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（１：８、ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物が淡黄色油（３０３ｍｇ、５８％）として得られた。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７６．３  （ＭＨ＋）；  ＨＰＬＣ  ＲＴ  （ｍｉｎ）  ３．９４．
実施例１０９
２−｛［３−シクロペンチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸の製造
【０１８４】
【化６１】
2006510728.tif 000081
【０１８５】
２−｛［３−シクロペンチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸メチル（０．５９ミリモル、２２０ｍｇ）のＭｅＯＨ（１．８ｍＬ）中溶液にＴＨＦ（５．４ｍＬ）および１Ｎ水性ＮａＯＨ（１．８ｍＬ）を加えた。反応物を室温で２１時間にわたり撹拌した。有機溶媒を減圧下で濃縮し、残渣を水で希釈し、そして水溶液をジエチルエーテル（２×５ｍＬ）で抽出した。水層を１Ｎ水性ＨＣｌを用いてｐＨ＝１〜２に酸性化した。混合物を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。減圧下における溶媒の除去後に、生成物が白色固体（１６９ｍｇ、７９％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  d  １．５８−１．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６５−１．７８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９０−２．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９９−３．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｔ，  １Ｈ），  ７．２０−７．３０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３０−７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４２−７．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  １Ｈ），  ９．８４  （ｓ，  １Ｈ），  １３．１４  （ｓ，  １Ｈ）．  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６２．３  （ＭＨ＋），  ＨＰＬＣ  ＲＴ  （ｍｉｎ）  ３．３９．
以下の同様な物質が実施例１０９に関して以上で記載された方法を用いて合成された。
【０１８６】
表２ａでは、１つもしくは複数のＲ４基の位置は示されているように定義される。
【０１８７】
【表２０】
2006510728.tif 000082
【０１８８】
【表２１】
2006510728.tif 000083
【０１８９】
【表２２】
2006510728.tif 000084
【０１９０】
【表２３】
2006510728.tif 000085
【０１９１】
【表２４】
2006510728.tif 000086
【０１９２】
【表２５】
2006510728.tif 000087
【０１９３】
【表２６】
2006510728.tif 000088
【０１９４】
【表２７】
2006510728.tif 000089
【０１９５】
実施例１５５
３−［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−５−メトキシ安息香酸の製造
【０１９６】
【化６２】
2006510728.tif 000090
【０１９７】
１００ｍＬのオーブン乾燥フラスコに、５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチルピラゾール（２．００ｇ、１３．１ミリモル）、２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸メチル（２．６７ｇ、１０．９ミリモル）、炭酸セシウム（４．９６ｇ、１５．２ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３３７ｍｇ、０．３３ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（３３８ｍｇ、０．５４ミリモル）、およびトルエン（３５ｍＬ）を加えた。反応混合物を脱気し、Ｎ２雰囲気下に置き、そして次に１１０℃で１６時間にわたり撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、そして酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えた。混合物を濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン中１０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して標記化合物を淡黄色油（１．３４ｇ、３８％）として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  d １．２８  （ｓ，  ９Ｈ），  ３．６３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９４  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  １Ｈ）．    
実施例１５６
２−［（４−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−５−メトキシ安息香酸メチルの製造
【０１９８】
【化６３】
2006510728.tif 000091
【０１９９】
２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−メトキシ安息香酸メチルエステル（実施例１５５、１．３４ｇ、４．２２ミリモル）の酢酸（２７ｍＬ）中溶液に、Ｂｒ２（６．７４ｇ、４．２２ミリモル）の酢酸（５ｍＬ）中溶液を滴下した。反応物を５分間にわたり撹拌し、そして次に水（１００ｍＬ）を加えた。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、そして一緒にした有機層を水で、そして次にＮａＨＣＯ３（１０％水溶液）で１０回洗浄した。有機層を次に乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン中５〜１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して標記化合物を淡黄色固体（１．４９ｇ、８９％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  d １．４０  （ｓ，  ９Ｈ），  ３．６６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．３２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  １Ｈ）．
実施例１５７
２−｛［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ）−５−メトキシ安息香酸の製造
【０２００】
【化６４】
2006510728.tif 000092
【０２０１】
２−（４−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−メトキシ安息香酸メチルエステル（実施例９６、１００ｍｇ、０．２５ミリモル）、４−メトキシフェニルボロン酸（１５３．４ｍｇ、１．０１ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（１８．４６ｍｇ、０．０３ミリモル）のトルエン（６．１ｍＬ）およびジオキサン（１．２２ｍＬ）の混合物中溶液に、炭酸ナトリウムの２Ｍ水溶液（１．２２ｍＬ、２．４４ミリモル）を加えた。アルゴン流を反応混合物中に１５分間にわたり通し、そして次に反応物を７５℃で１８時間にわたり撹拌した。反応混合物を次に室温に冷却し、そしてシリカゲルの栓を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そして次に残渣をＴＨＦ（４ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）および水（４ｍＬ）の混合物の中に溶解した。水酸化リチウム（６０ｍｇ、２．５２ミリモル）を加え、そして混合物を室温において１８時間にわたり撹拌した。反応混合物を次に濃縮しそして残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して標記化合物（２７．９ｍｇ、２７％）を白色固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  d １．２１  （ｓ，  ９Ｈ），  ３．６１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ６Ｈ），  ６．４１  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．０４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  １Ｈ）．  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１０．２  （ＭＨ＋）；  ＨＰＬＣ  ＲＴ  （ｍｉｎ）  ３．６６．
表３ａに挙げられた以下の同様な物質が以上で記載された方法を用いて合成された。実施例１６２、１６３、１７３、１７４、１８２、１８３、１８６、および１８７はトリフルオロ酢酸塩として得られた。
【０２０２】
表３ａでは、１つもしくは複数のＲ４基の位置は示されているように定義される。
【０２０３】
【表２８】
2006510728.tif 000093
【０２０４】
【表２９】
2006510728.tif 000094
【０２０５】
【表３０】
2006510728.tif 000095
【０２０６】
【表３１】
2006510728.tif 000096
【０２０７】
【表３２】
2006510728.tif 000097
【０２０８】
【表３３】
2006510728.tif 000098
【０２０９】
【表３４】
2006510728.tif 000099
【０２１０】
【表３５】
2006510728.tif 000100
【０２１１】
【表３６】
2006510728.tif 000101
【０２１２】
【表３７】
2006510728.tif 000102
【０２１３】
【表３８】
2006510728.tif 000103
【０２１４】
【表３９】
2006510728.tif 000104
【０２１５】
【表４０】
2006510728.tif 000105
【０２１６】
実施例２３４
５−ブロモ−２−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸メチルの製造
【０２１７】
【化６５】
2006510728.tif 000106
【０２１８】
乾燥した２５ｍＬフラスコに３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（中間体Ｃ、２２０ｍｇ、０．９６ミリモル）、２，５−ジクロロ安息香酸メチル（２３５ｍｇ、０．８０ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３６．６ｍｇ、０．０４ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（４９．８ｍｇ、０．０８ミリモル）、およびＣｓ２ＣＯ３（３６５ｍｇ、１．１２ミリモル）を加えた。フラスコを脱気し、引き続きトルエン（１ｍＬ）を添加し、そして混合物を次に１１０℃に２０時間にわたり加熱した。混合物を室温に冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。固体を濾別し、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣をメタノール／ＴＨＦ（４：１、ｖ／ｖ）の中に再溶解し、そしてＣ８−シリカ栓を通して濾過した。水中１０％〜９０％アセトニトリルの勾配溶離を用いるＨＰＬＣ精製で１１０ｍｇ（３１％）の標記化合物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  d  ９．２１  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．２０−７．３０  （ｍ，  ５  Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  １  Ｈ），  ６．０９  （ｓ，  １  Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．０４  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．３０  （ｓ，  ９  Ｈ）．  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４４．１  （ＭＨ＋）；  ＨＰＬＣ  ＲＴ  （ｍｉｎ）  ４．３０．
実施例２３５
２−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−エチル安息香酸メチルの製造
【０２１９】
【化６６】
2006510728.tif 000107
【０２２０】
５−ブロモ−２−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸メチル（実施例２３４、１．１５ｇ、４．１３ミリモル）、エチルボロン酸（１．１６ｇ、１５．７ミリモル）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１１４ｍｇ、０．１６ミリモル）の混合物にトルエン（２０ｍＬ）およびジオキサン（５ｍＬ）を加えた。生じた溶液を窒素下で３０分間にわたり脱気し、引き続き炭酸水素ナトリウム（２Ｍ水溶液、１５ｍＬ）を添加した。混合物を次に８５℃に１６時間にわたり加熱した。反応混合物を放冷して室温にした。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をヘキサン中０〜１０％酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して６０６ｍｇ（６１％）の標記化合物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  d  ９．１７  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．６８  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．２２−７．３３  （ｍ，  ６  Ｈ），  ６．０８  （ｓ，  １ Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．５１  （ｑ，  ２  Ｈ），  ２．０５  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．３０  （ｓ，  ９  Ｈ），  １．１４  （ｔ，  ３  Ｈ）．  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９２．２  （ＭＨ＋）；  ＨＰＬＣ  ＲＴ  （ｍｉｎ）  ４．６２．
実施例２３６
２−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−エチル安息香酸の製造
【０２２１】
【化６７】
2006510728.tif 000108
【０２２２】
２−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝エチル安息香酸メチル（実施例２３５、１１５ｍｇ、０．２９ミリモル）のメタノール（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）の混合物中溶液に水（２ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（１２３ｍｇ、２．９４ミリモル）を加え、そして混合物を４０℃に１時間にわたり加熱した。反応混合物を次に室温に冷却し、そして溶液のｐＨを０．５Ｎ水性ＨＣｌを用いて５に調節した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を水中１０％〜９０％アセトニトリルの勾配溶離を用いるＨＰＬＣ精製にかけて１０９．６ｍｇ（９９％）の標記化合物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）    d  ９．２８  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．７６  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．２６−７．３７  （ｍ，  ６  Ｈ），  ６．１５  （ｓ，  １  Ｈ），  ２．６０  （ｑ，  ２  Ｈ），  ２．０８  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．３７  （ｓ，  ９  Ｈ），  １．２３  （ｔ，  ３  Ｈ）．  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７８．３  （ＭＨ＋）；  ＨＰＬＣ  ＲＴ  （ｍｉｎ）  ３．６４．
以下の同様な物質が実施例２３６に関して以上で記載された方法を用いて合成された。
【０２２３】
【表４１】
2006510728.tif 000109
【０２２４】
【表４２】
2006510728.tif 000110
【０２２５】
実施例２４２
２−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−４−クロロ安息香酸メチルの製造
【０２２６】
【化６８】
2006510728.tif 000111
【０２２７】
この化合物は実施例２３４に記載された工程並びに出発物質としての中間体Ｃおよび２−ブロモ−４−クロロ安息香酸メチルを使用して製造された。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  d  ９．３３  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．８４  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．２０−７．３０  （ｍ，  ４  Ｈ），  ７．１５  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．６８  （ｄ，  １  Ｈ），  ６．１３  （ｓ，  １  Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．０６  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．３１  （ｓ，  ９  Ｈ）．  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９８．３  （ＭＨ）＋；  ＨＰＬＣ  ＲＴ  （ｍｉｎ）  ４．２７．
実施例２４３
２−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−４−エチル安息香酸メチルの製造
【０２２８】
【化６９】
2006510728.tif 000112
【０２２９】
２−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−４−クロロ安息香酸メチル（実施例２４２、５０ｍｇ、０．１３ミリモル）、エチルボロン酸（１８．５６ｍｇ、０．２６ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５．８ｍｇ、０．００６ミリモル）、トリス（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン（２．５４ｍｇ、０．０１３ミリモル）、および弗化カリウム（１４．６ｍｇ、０．２５ミリモル）の混合物にジオキサン（１ｍＬ）を加えた。生じた混合物をアルゴン下で３０分間にわたり脱気しそして次に１１０℃に１６時間にわたり加熱した。反応混合物を次に室温に冷却した。残渣を酢酸エチルで希釈しそしてシリカゲル栓を通して濾過した。溶媒を減圧下で除去し、そして粗製生成物を水中３０〜１００％アセトニトリル勾配溶離を用いるＨＰＬＣ精製により精製して３９．８ｍｇ（８１％）の標記化合物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  d  ９．２３  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．２３−７．２９  （ｍ，  ４  Ｈ），  ７．０３  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．５７  （ｄ，  １  Ｈ），  ６．０９  （ｓ，  １  Ｈ），  ３．６９  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．５５  （ｑ，  ２  Ｈ），  ２．０６  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．３０  （ｓ，  ９  Ｈ），  １．１５  （ｔ，  ３  Ｈ）．  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９２．２  （ＭＨ＋）；  ＨＰＬＣ  ＲＴ  （ｍｉｎ）  ４．６５．
実施例２４４
２−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−４−エチル安息香酸の製造
【０２３０】
【化７０】
2006510728.tif 000113
【０２３１】
この化合物は実施例２４３から実施例２３６に記載された加水分解工程を用いて製造された。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  d  ９．４５  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．２０−７．３５  （ｍ，  ４  Ｈ），  ７．０９  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．６８  （ｄ，  １  Ｈ），  ６．１３  （ｓ，  １  Ｈ），  ２．６１  （ｑ，  ２  Ｈ），  ２．０３  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．３３  （ｓ，  ９  Ｈ），  １．１９  （ｔ，  ３  Ｈ）．  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７８．２  （ＭＨ＋）；  ＨＰＬＣ  ＲＴ  （ｍｉｎ）  ４．１２．
実施例２４５
２−［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−４−ピリミジン−５−イル安息香酸の製造
【０２３２】
【化７１】
2006510728.tif 000114
【０２３３】
実施例２４４に関して記載された方法を用いて、標記化合物が同様にして製造された。
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５２．２  （ＭＨ＋）；  ＨＰＬＣ  ＲＴ  （ｍｉｎ）  ２．９４．
実施例２４６
２−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−４−フルオロ安息香酸メチルの製造
【０２３４】
【化７２】
2006510728.tif 000115
【０２３５】
乾燥した２５ｍＬフラスコに３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（中間体Ｃ、１１０ｍｇ、０．４８ミリモル）、２−ブロモ−４−フルオロ安息香酸メチル（９３．１ｍｇ、０．４０ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８．３ｍｇ、０．０２ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（２４．９ｍｇ、０．０４ミリモル）、およびＣｓ２ＣＯ３（１８２ｍｇ、０．５６ミリモル）を加えた。フラスコを脱気し、引き続きトルエン（１ｍＬ）を添加し、そして混合物を１１０℃に２０時間にわたり加熱した。混合物を次に室温に冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。固体を濾別し、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣をメタノール／ＴＨＦ（４：１、ｖ／ｖ）中に再溶解しそしてＣ８−シリカ栓を通して濾過した。水中３０〜９０％アセトニトリルの勾配溶離を用いるＨＰＬＣ精製で１３６．２ｍｇ（８９％）の標記化合物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  d  ９．４２  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．８５  （ｄｄ，  １  Ｈ），  ７．２１−７．３０  （ｍ，  ４  Ｈ），  ６．８６  （ｄｄ，  １  Ｈ），  ６．４４  （ｄｔ，  １  Ｈ），  ６．１１  （ｓ，  １  Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．０４  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．３０  （ｓ，  ９  Ｈ）．  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８１．９  （ＭＨ＋）；  ＨＰＬＣ  ＲＴ  （ｍｉｎ）  ４．５０．
実施例２４７
２−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香酸の製造
【０２３６】
【化７３】
2006510728.tif 000116
【０２３７】
２−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−４−フルオロ安息香酸メチル（実施例２４６、５０ｍｇ、０．１３ミリモル）、イミダゾール（１７．８ｍｇ、０．２６ミリモル）、および炭酸カリウム（９０．６ｍｇ、０．６６ミリモル）の混合物にＤＭＦ（１ｍＬ）を加えた。混合物を次に１１０℃に１６時間にわたり加熱した。反応混合物を放冷して室温にした。溶媒を減圧下で除去し、そして粗製物を水中１０〜８０％アセトニトリルの勾配溶離を用いてＨＰＬＣ精製して１３．８ｍｇ（２５％）の標記化合物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  d  ９．４８  （ｔ，  １  Ｈ），  ８．１５  （ｄ，  １  Ｈ），  ８．０７  （ｔ，  １  Ｈ），  ７．７６  （ｔ，  １  Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．２８−７．４２  （ｍ，  ４  Ｈ），  ７．１０  （ｄｄ，  １  Ｈ），  ６．４８  （ｓ，  １  Ｈ），  ２．０６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３５  （ｓ，  ９  Ｈ）．  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１６．２  （ＭＨ＋）；  ＨＰＬＣ  ＲＴ  （ｍｉｎ）  ２．２１．
実施例２４８
２−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−４−フルオロ安息香酸の製造
【０２３８】
【化７４】
2006510728.tif 000117
【０２３９】
この化合物は実施例２４６から実施例２３６に記載された加水分解工程を用いて製造された。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  d  ９．４９  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．８９  （ｄｄ，  １  Ｈ），  ７．１９−７．３２  （ｍ，  ４  Ｈ），  ６．９１  （ｄｄ，  １  Ｈ），  ６．４７  （ｄｔ，  １  Ｈ），  ６．１３  （ｓ，  １  Ｈ），  ２．０１  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．３１  （ｓ，  ９  Ｈ）．  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６８．１  （ＭＨ＋）；  ＨＰＬＣ  ＲＴ  （ｍｉｎ）  ４．０１．
実施例２４９
２−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−４−（ジメチルアミノ）安息香酸の製造
【０２４０】
【化７５】
2006510728.tif 000118
【０２４１】
−４０℃の２−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−４−フルオロ安息香酸（実施例２４８、３５ｍｇ、０．０９ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液にＬｉＮＭｅ２（０．１９ｍＬ、ヘキサン中１Ｍ）を窒素下で加えた。混合物を次にこの温度において３０分間にわたり撹拌し、そして次に４時間の期間にわたり徐々に室温に暖めた。溶液のｐＨをｐＨ５に調節し、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗製物を水中１０〜８０％アセトニトリルの勾配溶離を用いてＨＰＬＣにより精製して５．７ｍｇ（１５％）の標記化合物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  d  ９．５５  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．２２−７．３５  （ｍ，  ４  Ｈ），  ６．４４  （ｄ，  １  Ｈ），  ６．１８  （ｄｄ，  １  Ｈ），  ６．１５  （ｓ，  １  Ｈ），  ３．００  （ｓ，  ６  Ｈ），  ２．０４  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．３２  （ｓ，  ９  Ｈ）．  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３．２  （ＭＨ＋）；  ＨＰＬＣ  ＲＴ  （ｍｉｎ）  ２．８４．
表５ａに示された実施例は、ブッフワルド−タイプ結合、その後のスズキ反応、臭素化（Ｒ２）、第二のスズキ反応、および加水分解により、製造された。全ての反応段階は前の実施例に記載されていた。
【０２４２】
【表４３】
2006510728.tif 000119
【０２４３】
【表４４】
2006510728.tif 000120
【０２４４】
以下の実施例は、ウルマン−タイプ結合反応、その後のエステル化段階を用いて製造されたカルボン酸エステルを表わす。
実施例２５６
５−メトキシ−２−［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］安息香酸イソプロピルの製造
【０２４５】
【化７６】
2006510728.tif 000121
【０２４６】
段階１：５−メトキシ−２−［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］安息香酸の製造
【０２４７】
【化７７】
2006510728.tif 000122
【０２４８】
２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸（１．３１ｇ、５．７ミリモル）、炭酸カリウム（８５９ｍｇ、６．２ミリモル）、５−アミノ−１−フェニル−ピラゾール（９００ｍｇ、５．７ミリモル）、および酢酸銅（ＩＩ）（２１ｍｇ、０．１１ミリモル）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中混合物を密封管の中で１６時間にわたり加熱した（１５０℃）。冷却後に、反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、そして次に酢酸を用いてｐＨ４に酸性化した。混合物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、そして次に一緒にした有機抽出物を水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣のＨＰＬＣ精製（ＹＭＣプロパックＣ１８カラム、１５０×２０ｍｍ内径、水中３０％−８０％アセトニトリル勾配）で５−メトキシ−２−［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］安息香酸（４５０ｍｇ、２６％）を薄黄色固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  d １３．３３  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ９．６２  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．３４−７．５８  （ｍ，  ６  Ｈ），  ７．００−７．１１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ６．３０  （ｄ，  １  Ｈ），  ３．６９  （ｓ，  ３  Ｈ）；  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１０．１  （ＭＨ＋）；  ＨＰＬＣ  ＲＴ  （ｍｉｎ）  ２．７４．    
段階２：
５−メトキシ−２−［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］安息香酸イソプロピルの製造
【０２４９】
【化７８】
2006510728.tif 000123
【０２５０】
炭酸セシウム（１０５ｍｇ、０．１９ミリモル）および２−ヨードプロパン（１８ｍｇ、０．１１ミリモル）を中間体である５−メトキシ−２−［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］安息香酸（３０ｍｇ、０．１０ミリモル）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を室温で１６時間にわたり撹拌した。水（５ｍＬ）を用いて反応を停止しそして次にジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣のＨＰＬＣ精製（ＹＭＣプロパックＣ１８カラム、１５０×２０ｍｍ内径、水中３０％−８０％アセトニトリル勾配）で所望する生成物を白色固体（２０ｍｇ、５９％）として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  d   ９．０７  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  １  Ｈ），  ６．９６−７．５６  （ｍ，  ９  Ｈ），  ６．２９  （ｄｄ，  １  Ｈ），  ５．０６  （ｑ，  １  Ｈ），  ３．６９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２４  （ｄ，  ６  Ｈ）；  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ    ３５２．１  （ＭＨ＋）；  ＨＰＬＣ  ＲＴ  （ｍｉｎ）  ３．５３．
以下の同様な物質が上記の方法を用いて合成された。結合反応で使用されたアミノピラゾールは市販されていた。
【０２５１】
【表４５】
2006510728.tif 000124
【０２５２】
【表４６】
2006510728.tif 000125
【０２５３】
以下の化合物は実施例１０８に記載された工程を使用することにより合成された。
【０２５４】
表７ａでは、１つもしくは複数のＲ４基の位置は示されているように定義される。
【０２５５】
【表４７】
2006510728.tif 000126
【０２５６】
【表４８】
2006510728.tif 000127
【０２５７】
【表４９】
2006510728.tif 000128
【０２５８】
以下の同様な物質が実施例２４２と同様な方法で合成されたＣｌ前駆体から実施例２４３に記載されたものと同様な工程を用いて合成された。使用されたボロン酸は市販されていた。
【０２５９】
【表５０】
2006510728.tif 000129
【０２６０】
【表５１】
2006510728.tif 000130
【０２６１】
以下の実施例はウルマン−タイプ結合反応を使用して製造されたカルボン酸アミドを表示する。
実施例２７９
２−｛［３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ベンズアミドの製造
【０２６２】
【化７９】
2006510728.tif 000131
【０２６３】
３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（中間体Ｆ、１．００ｇ、５．３ミリモル）、２−ブロモベンズアミド（１．０７ｇ、５．３ミリモル）、炭酸カリウム（０．８９ｇ、６．４ミリモル）、および酢酸銅（ＩＩ）（３９ｍｇ、０．２ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物を密封管の中で１８時間にわたり加熱した（１５０℃）。冷却後に、氷酢酸を用いて溶液をｐＨ＝４に調節した。反応混合物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、そして次に一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。シリカゲル上での３３−５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いる残渣のフラッシュクロマトグラフィーで黄色固体を与え、それをジエチルエーテルで洗浄して２−｛［３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ベンズアミド（３５０ｍｇ、２１％）を白色固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  d  １０．４８  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．０１  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．６７  （ｄｄ，  １  Ｈ），  ７．３２  （ｍ，  ７  Ｈ），  ６．７７  （ｄｄｄ，  １  Ｈ），  ６．０８  （ｓ，  １  Ｈ），  ２．１９  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．００  （ｓ，  ３  Ｈ）；  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ    ３０７．１  （ＭＨ＋）；  ＨＰＬＣ  ＲＴ  （ｍｉｎ）  ２．４１．
以下の同様な物質が実施例２７９に関して以上で記載された方法を用いて合成された。
【０２６４】
表９ａでは、１つもしくは複数のＲ４基の位置は示されているように定義される。
【０２６５】
【表５２】
2006510728.tif 000132
【０２６６】
【表５３】
2006510728.tif 000133
【０２６７】
以下の実施例は、ウルマン−タイプ結合から誘導された対応するカルボン酸から製造されたカルボン酸１０アミドを表示する。
実施例２８４
２−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ベンズアミドの製造
【０２６８】
【化８０】
2006510728.tif 000134
【０２６９】
２−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メトキシ安息香酸（実施例４）（１３０ｍｇ、０．３４ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に塩化アンモニウム（２２ｍｇ、０．４１ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７９ｍｇ、０．４１ミリモル）、ＨＯＢＴ水和物（５６ｍｇ、０．４１ミリモル）、およびトリエチルアミン（０．１７ｍＬ，１．２０ミリモル）を加えた。反応混合物を１６時間にわたり撹拌しそして次に減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（水中４５−９０％アセトニトリル）により精製して生成物（６３ｍｇ、４９％）を白色固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  d  １．２６  （ｓ，  ９Ｈ），  １．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．２４−７．３７  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｓ，  １Ｈ），  １０．０１  （ｓ，  １Ｈ）；  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７９．３  （ＭＨ＋）；  ＨＰＬＣ  ＲＴ  （ｍｉｎ）  ２．８３．
表１０ａ、１０ｂ、１１ａ、および１１ｂに示される以下の同様な物質が実施例２８４に関して以上で記載された方法を用いて合成された。
【０２７０】
表１０ａでは、１つもしくは複数のＲ４基の位置は示されているように定義される。
【０２７１】
【表５４】
2006510728.tif 000135
【０２７２】
【表５５】
2006510728.tif 000136
【０２７３】
【表５６】
2006510728.tif 000137
【０２７４】
以下の実施例は、ブッフワルド−タイプ結合、加水分解、およびアミド生成よりなる工程から誘導される第一級アミドを表示する。
【０２７５】
表１１ａでは、１つもしくは複数のＲ４基の位置は示されているように定義される。
【０２７６】
【表５７】
2006510728.tif 000138
【０２７７】
【表５８】
2006510728.tif 000139
【０２７８】
以下の実施例は、ウルマン−タイプ結合およびその後のアミド生成よりなる工程から誘導される第二級および第三級アミドを表示する。
実施例３０８
Ｎ−ベンジル−５−メトキシ−２−［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］ベンズアミドの製造
【０２７９】
【化８１】
2006510728.tif 000140
【０２８０】
５−メトキシ−２−［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］安息香酸（実施例１に記載されたようなウルマン反応により製造された、４２．０ｍｇ、０．１４ミリモル）、ベンジルアミン塩酸塩（２３．４ｍｇ、０．１６ミリモル）、ＥＤＣＩ（３１．２ｍｇ、０．１６ミリモル）、ＨＯＢＴ（２２．０ｍｇ、０．１６ミリモル）、およびトリエチルアミン（０．０６６ｍＬ、０．４８ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を室温で１６時間にわたり撹拌した。水（２０ｍＬ）を用いて反応を停止しそして酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲル上での２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いる残渣のフラッシュクロマトグラフィーで標記化合物（１６．１ｍｇ、３０％）を白色固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  d  ９．７２  （ｓ，  １  Ｈ），  ９．１４  （ｔ，  １  Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．３８−７．５１  （ｍ，  ４  Ｈ），  ７．１６−７．３６  （ｍ，  ７  Ｈ），  ６．９６−７．０６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ６．１５  （ｓ，  １  Ｈ），  ４．３７  （ｄ，  ２  Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ３  Ｈ）；  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９９．１  （ＭＨ＋），  ＨＰＬＣ  ＲＴ  （ｍｉｎ）  ３．７２．
表１２ａ、１２ｂ、１３ａ、および１３ｂに示された以下の化合物が実施例３０８に関して以上で記載された方法を用いて製造された。
【０２８１】
表１２ａでは、１つもしくは複数のＲ４基の位置は示されているように定義される。
【０２８２】
【表５９】
2006510728.tif 000141
【０２８３】
【表６０】
2006510728.tif 000142
【０２８４】
【表６１】
2006510728.tif 000143
【０２８５】
【表６２】
2006510728.tif 000144
【０２８６】
以下の化合物は、ブッフワルド−タイプ結合、加水分解およびその後のアミド生成よりなる工程から誘導される第二級および第三級アミドを表示する。
【０２８７】
【表６３】
2006510728.tif 000145
【０２８８】
以下の実施例は、カルボン酸前駆体とスルホンアミドとの結合から誘導されたＮ−アシルスルホンアミドを表示する。
実施例３２８
２−［（１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−５−メトキシ−Ｎ−［（２−メチルフェニル）スルホニル］ベンズアミドの製造
【０２８９】
【化８２】
2006510728.tif 000146
【０２９０】
２−［（１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−５−メトキシ安息香酸（実施例２９）（１００ｍｇ、０．２６ミリモル）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液にｏ−トルエンスルホンアミド（５３．３ｍｇ、０．３１ミリモル）、ＥＤＣＩ（９９．４７ｍｇ、０．５２ミリモル）、ＤＭＡＰ（６３．４０ｍｇ、０．５２ミリモル）、およびトリエチルアミン（０．１２７ｍＬ、０．９１ミリモル）を加えた。反応混合物を２時間にわたり撹拌し、そして次にジクロロメタン（１０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離しそして次に食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を９０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物（１３．９ｍｇ、１０．０％）を白色固体として与えた。１Ｈ ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．５６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ）  ６．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ７．２６−７．６０  （ｍ，  １４Ｈ），  ７．８４  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  １Ｈ）．    ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３９．１  （ＭＨ＋）；    ＨＰＬＣ  ＲＴ  （ｍｉｎ）  ３．７１．
以下の化合物が実施例３２８と同じ方法を用いて合成された。
【０２９１】
【表６４】
2006510728.tif 000147
【０２９２】
以下の実施例はカルボン酸基からオキサジアゾール部分への転化から誘導されたオキサジアゾールを表示する。
実施例３３１
Ｎ−［４−メトキシ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの製造
【０２９３】
【化８３】
2006510728.tif 000148
【０２９４】
段階１：Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジンの製造
【０２９５】
【化８４】
2006510728.tif 000149
【０２９６】
ヒドロキシルアミン（２．２１ｇ、６７ミリモル）の水（５ｍＬ）中溶液にアセトニトリル（３．５ｍＬ、２．７５ｇ、６７ミリモル）を加えた。透明な溶液が生ずるまでエタノールを滴下した。混合物を０℃に冷却し、そしてナトリウムエトキシド（２１．７ｇのエタノール中２１％溶液、６７ミリモル）を加えた。添加の完了後に、反応混合物を３５℃に暖めそしてこの温度で３日間にわたり撹拌した。反応混合物を次に室温に冷却し、そして固体残渣（ＮａＣｌ）を濾過により除去しそしてアセトニトリルで洗浄した。濾液および洗浄液を一緒にし、溶媒を真空中で部分的に蒸発させ、そしてｐＨが約１．０になるまで濃ＨＣｌを加えた。黄色残渣が出現するまで溶媒を次に蒸発させた。この残渣を熱いＥｔＯＨの中に溶解しそしてジエチルエーテルを加えることにより再沈殿させた。針状結晶が溶液から出現し、それらを濾別した。濾液を採取しそして冷凍機の中に数日間にわたり保って第二収量を得た。生成物が無色結晶（１．１２ｇ、１５％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）．    d   ２．０９  （ｓ，  ３Ｈ），  ８．４５  （ｂｒ，  ｓ，  １Ｈ），  １０．６４−１０．９０  （ｂｒ，  １Ｈ），  １２．２−１２．５  （ｂｒ，  １Ｈ）．
段階２：Ｎ−［（１Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシエタンイミドイル］−５−メトキシ−２−［（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］ベンズアミドの製造
【０２９７】
【化８５】
2006510728.tif 000150
【０２９８】
−２０℃の２−［（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］安息香酸（４００ｍｇ、１．０４ミリモル）（実施例１０８および１０９と同様にして、ブッフワルド−タイプ結合および加水分解の工程により製造された）、ＨＯＡＴ（１８６ｍｇ、１．３９ミリモル）、およびＥＤＣｌ（２６３ｍｇ、１．３９ミリモル）のＤＭＦ（７ｍＬ）中混合物にトリエチルアミン（０．４５ｍＬ、３．５ミリモル）を加えた。この温度で１５分間にわたり撹拌した後に、Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジン（３０５ｍｇ、２．７８ミリモル）を加え、そして温度をゆっくり室温に上昇させた。撹拌を１６時間にわたり続け、溶媒を真空中で蒸発させそして残渣を水およびＥｔＯＡｃの間に分配させた。層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層を５％クエン酸、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液および食塩水で連続して洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して１４７ｍｇの粗製固体を与えた。この固体をさらなる精製なしに次の段階で使用した。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８０．１  （ＭＨ＋）；  ＨＰＬＣ  ＲＴ  （ｍｉｎ）  ２．５３．
段階３：Ｎ−［４−メトキシ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの製造
【０２９９】
【化８６】
2006510728.tif 000151
【０３００】
粗製Ｎ−［（１Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシエタンイミドイル］−２−［（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］ベンズアミド（２５７ｍｇ、０．４１ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に水酸化（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウム（ブルゲス試薬）（１４５ｍｇ、０．６１ミリモル）を加えた。フラスコにアルゴンを流しそして３時間にわたりアルゴン下で還流させた。反応混合物を室温に冷却し、シリカゲルの小さい栓を通して濾過し、そして栓をＥｔＯＡｃで溶離した。濾液を減圧下で濃縮し、そして残渣をシリカゲル上でＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（１：２、ｖ／ｖ）を用いる分取ＴＬＣにより精製して標記生成物を固体（５，５ｍｇ、合計４％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＣＮ）．   d  ２．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３８−７．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４２−７．５０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５０−７．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ９．４６  （ｂｒ，  ｓ，  １Ｈ）．  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ    ３６２．２  （ＭＨ＋）；  ＨＰＬＣ  ＲＴ  （ｍｉｎ）  ３．２８．
実施例３３２
Ｎ−［４−メトキシ−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの製造
【０３０１】
【化８７】
2006510728.tif 000152
【０３０２】
実施例３３１に関して記載された方法を用いて、標記化合物が同様にして製造された：ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４８．３  （ＭＨ＋）；  ＨＰＬＣ  ＲＴ  （ｍｉｎ）  ３．２５．
以下の実施例は、適当なジベンジルスルホンアミド前駆体と５−アミノピラゾールとの結合およびその後の２個のベンジル基の脱保護により製造されたスルホンアミドを表示する。
実施例３３３
２−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミドの製造
【０３０３】
【化８８】
2006510728.tif 000153
【０３０４】
段階１：Ｎ，Ｎ−ジベンジル−２−ブロモベンゼンスルホンアミドの製造
【０３０５】
【化８９】
2006510728.tif 000154
【０３０６】
塩化２−ブロモベンゼンスルホニル（１．０ｇ、３．９１ミリモル）およびトリエチルアミン（４５５ｍｇ、０．６３ｍＬ、４．５ミリモル）をＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解し、そして混合物を１０℃に冷却した。ジベンジルアミン（８４９ｍｇ、０．８３ｍＬ、４．３ミリモル）を次に滴下した。冷却浴を除去し、そして反応混合物を１０時間にわたり室温でそして次にさらに５時間にわたり６０℃で撹拌した。室温に冷却した後に、溶媒を減圧下で除去し、そして酢酸エチルを加えた。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、水、半飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液、水、および食塩水で連続して洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４を用いる乾燥および濾過後に、溶媒を減圧下で除去して標記化合物を灰白色結晶（１．４４ｇ、８８％）として与えた。１Ｈ ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  d ４．４２  （ｓ，  ４Ｈ），  ７．０８  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２７  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７８  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｄ，  １Ｈ）．
段階２：Ｎ，Ｎ−ジベンジル−２−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミドの製造
【０３０７】
【化９０】
2006510728.tif 000155
【０３０８】
Ｎ，Ｎ−ジベンジル−２−ブロモベンゼンスルホンアミド（段階１から、３３３ｍｇ、０．８０ミリモル）、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（中間体Ｃ）、炭酸セシウム（３６５ｍｇ、１．１２ミリモル）、Ｐｄ２ｄｂａ３（４１．４ｍｇ、０．０４ミリモル）、およびＢＩＮＡＰ（４９．８ｍｇ、０．０８ミリモル）をトルエン（７ｍＬ）中に窒素下で溶解し、そしてフラスコを１１０℃に２０時間にわたり加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして固体残渣を濾過により除去した。溶媒を減圧下で除去しそして残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１２、ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を粘着性油（３４８ｍｇ、７７％）として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  d １．４０  （ｓ，  ９Ｈ），  ２．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９９  （ｓ，  ４Ｈ），  ６．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｍ，  ４  Ｈ），  ７．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１０−７．２７  （ｍ，  １０Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｔ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄ，  １Ｈ）．  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６５．４  （ＭＨ）＋；  ＨＰＬＣ  ＲＴ  （ｍｉｎ）  ４．３７．
段階３．２−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミドの製造
【０３０９】
【化９１】
2006510728.tif 000156
【０３１０】
Ｎ，Ｎ−ジベンジル−２−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド（段階２から、２４０ｍｇ、０．４２ミリモル）を濃Ｈ２ＳＯ４（３ｍＬ）に加え、そして混合物を２０分間にわたり激しく撹拌した。混合物を氷の上に注ぎ、そして約７．５のｐＨに達するまで濃ＮａＯＨ溶液を加えた。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、そして一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：３、ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製で標記化合物を白色固体（１０４ｍｇ、６４％）として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  d １．３９  （ｓ，  ９Ｈ），  ２．０９  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．５０  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ６．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｔ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４５  （ｔ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  １Ｈ）．  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８５．２  （ＭＨ＋）；  ＨＰＬＣ  ＲＴ  （ｍｉｎ）  ３．１１．  
実施例３３４
２−｛［１−（２−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミドの製造
【０３１１】
【化９２】
2006510728.tif 000157
【０３１２】
実施例３３３に関して記載された方法を用いて、標記化合物が同様にして製造された；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ    ３９７．１  （ＭＨ＋）；  ＨＰＬＣ  ＲＴ  （ｍｉｎ）  ３．１８．
実施例３３５
２−｛［４−ヨード−１−（２−メチルフェニル）−３−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メチル安息香酸の製造
【０３１３】
【化９３】
2006510728.tif 000158
【０３１４】
５−メチル−２−｛［１−（２−メチルフェニル）−３−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸（実施例６５）（４９．５ｍｇ、０．１３ミリモル）のＡｃＯＨ／ＤＣＭ（１：１、ｖ／ｖ）（２ｍＬ）中溶液にＮＩＳ（２８ｍｇ、０．１３ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液を加えた。反応物を室温で３時間にわたり撹拌した。水（１ｍＬ）を反応混合物に加えた。水層をＤＣＭ（２ｍＬ）で抽出し、そして一緒にした有機層を亜硫酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、そして減圧下で濃縮した。粗製生成物を水中３０％〜９５％アセトニトリルの勾配溶離を用いるＨＰＬＣ精製にかけて９．１ｍｇ（１４％）の標記化合物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  d  ８．８８  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  ２  Ｈ），  ７．７４  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．１８−７．３２  （ｍ，  ７  Ｈ），  ６．５８  （ｄ，  １  Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２  ２５  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２  ２１  （ｓ，  ３  Ｈ）．  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２４．１  （ＭＨ＋）；  ＨＰＬＣ  ＲＴ  （ｍｉｎ）  ４．３５．
実施例３３６
２−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メトキシ安息香酸の製造
【０３１５】
【化９４】
2006510728.tif 000159
【０３１６】
２−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メトキシ安息香酸（実施例４）（４９ｍｇ、０．１３ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中溶液に［（１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）］（セレクトフルオル（ＳＥＬＥＣＴＦＬＵＯＲ）（Ｒ））（４６ｍｇ、０．１３ミリモル）を加え、そして混合物を室温で１６時間にわたり撹拌した。固体を濾別しそして濾液を水中１０％〜９０％アセトニトリルの勾配溶離を用いるＨＰＬＣ精製にかけて４ｍｇ（８％）の所望する生成物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ２Ｃｌ２）  d  ８．６２  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．１６−７．３５  （ｍ，  ４  Ｈ），  ７．０５  （ｄｄ，  １  Ｈ），  ７．７６  （ｄｄ，  １  Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．１２  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．４０  （ｓ，  ９  Ｈ）．  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９８．２  （ＭＨ＋）；  ＨＰＬＣ  ＲＴ  （ｍｉｎ）  ４．０６．
実施例３３７
５−メトキシ−２−｛メチル［３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸メチルの製造
【０３１７】
【化９５】
2006510728.tif 000160
【０３１８】
段階１：５−メトキシ−２−｛メチル［３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸メチルの製造
【０３１９】
【化９６】
2006510728.tif 000161
【０３２０】
ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、０．２８ｇ、７ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中懸濁液に５−メトキシ−２−｛［３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸メチル（１．４９５ｇ、３．５ミリモル）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液を滴下した。混合物を０．５時間にわたり撹拌し、そして次にヨードメタン（０．８８ｍＬ、１４ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１時間にわたり撹拌した。水（１００Ｌ）を注意深く加え、そして混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。一緒にした有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１２）により精製して標記化合物（１．１８ｇ、６８％）を薄黄色固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  アセトン−ｄ６）  d ２．１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．８７  −  ６．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９４  −  ６．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０３  −  ７．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１５  −  ７．２７  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３０  −  ７．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３９  −  ７．４３  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４２．３  （ＭＨ＋）；  ＨＰＬＣ  ＲＴ  （ｍｉｎ）  ３．９６．
段階２：５−メトキシ−２−｛メチル［３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸メチルの製造
【０３２１】
【化９７】
2006510728.tif 000162
【０３２２】
段階１の化合物（６０ｍｇ、０．１２９ミリモル）のＴＨＦ（４ｍＬ）、水（４ｍＬ）、およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）の混合物中溶液に、ＬｉＯＨ（３２ｍｇ、１．３２ミリモル）を加えた。反応混合物を２４時間にわたり激しく撹拌し、その後にそれを減圧下で濃縮し、そして水（１０ｍＬ）で希釈した。溶液を次に１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ約１に酸性化し、そして次にＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を次に分取ＨＰＬＣにより精製して標記化合物（３２ｍｇ、５８％）を白色固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  アセトン−ｄ６）  d ２．１２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．８７  −  ６．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９２  −  ６．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０３  −  ７．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１６  −  ７．２７  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３０  −  ７．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４０  −  ７．４５  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２８．３  （ＭＨ＋）；  ＨＰＬＣ  ＲＴ  （ｍｉｎ）  ３．５４．
実施例３３８
２−［［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２，６−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］（メチル）アミノ］−５−メトキシ安息香酸の製造
【０３２３】
【化９８】
2006510728.tif 000163
【０３２４】
この化合物は実施例３３７に記載された工程を用いて製造された。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  d  １．４０  （ｓ，  ９Ｈ），  １．９５  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．８１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  １Ｈ）．  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０８．３  （ＭＨ＋）；  ＨＰＬＣ  ＲＴ  （ｍｉｎ）  ２．６５．
実施例１０８および１０９に記載された工程を用いて、以下の化合物を製造することができる。結合反応で使用されたアミノピラゾールは中間体Ｂに関して記載された通りにして市販のカルボン酸メチルまたはエチルエステルから出発して製造することができる。
【０３２５】
【表６５】
2006510728.tif 000164
【０３２６】
【表６６】
2006510728.tif 000165
【０３２７】
本発明の化合物は、タイプ１およびタイプ２糖尿病（非インスリン依存性真性糖尿病）の両者を包含する糖尿病の処置において使用することができる。そのような処置は糖尿病および糖尿病合併症の開始を遅らせることもできる。化合物は、損傷されたグルコース耐性のある患者がタイプ２糖尿病への移行に進むことを予防する。本発明の方法で本発明の化合物を使用して処置または予防できる他の疾病および症状は、若年性成人期発症糖尿病（ＭＯＤＹ）（Ｈｅｒｍａｎ，ｅｔａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ４３：４０，１９９４）、成人性潜在自己免疫糖尿病（ＬＡＤＡ）（Ｚｉｍｍｅｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｄ．１１：２９９，１９９４）、グルコース耐性障害（ＩＧＴ）（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｌｌｉｔｕｓ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ２２（Ｓｕｐｐ．１）：Ｓ５，１９９９）、絶食グルコース障害（ＩＦＧ）（Ｃｈａｒｌｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ４０：７９６，１９９１）、妊娠性糖尿病（Ｍｅｔｚｇｅｒ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，４０：１９７，１９９１）、および代謝症候群Ｘを包含する。
【０３２８】
本発明の化合物は例えば肥満症の如き障害においてそしてアテローム硬化症性疾病、高脂血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ水準、高血圧症、心臓血管疾病（アテローム硬化症、冠状心臓疾病、冠状動脈疾病、および高血圧症を包含する）、脳血管疾病並びに末梢血管疾病の処置においても有効である。
【０３２９】
本発明の化合物は例えば異常な膵臓ベータ−細胞機能、インスリン分泌腫瘍および／またはインスリンに対する自己抗体、インスリン受容体に対する自己抗体、またはベータ−細胞に刺激性である自己抗体による自己免疫低血糖症に関連する脂質収集細胞を製造するための細胞分化、インスリン感作性および血液グルコース水準の調節、アテローム硬化症斑の発生、炎症応答、発癌、過形成、脂肪細胞遺伝子発現、脂肪細胞分化、膵臓ベータ−細胞質量の減少、インスリン分泌、インスリンに対する組織感度、脂肪肉腫細胞成長、多嚢胞卵巣疾病、慢性無排卵、高アンドロゲン症、プロゲステロン生成、ステロイド生成、細胞内のレドックス潜在性および酸化性ストレス、酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）生成、増加したガンマ・グルタミル・トランスペプチダーゼ、カタラーゼ、血漿トリグリセリド、ＨＤＬ、およびＬＤＬコレステロール水準などをもたらす大食細胞分化に関連する生理学的障害を処置するためにも有用でありうる。
【０３３０】
本発明の化合物は、糖尿病の二次的原因を処置するための本発明の方法において使用することもできる（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｌｌｉｔｕｓ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ２２（Ｓｕｐｐ．１）：Ｓ５，１９９９）。そのような二次的原因は糖コルチコイド過剰、成長ホルモン過剰、クロム親和細胞腫、および薬品−誘発性糖尿病を包含する。糖尿病を誘発しうる薬品はピリミニル、ニコチン酸、糖コルチコイド、フェニトイン、甲状腺ホルモン、β−アドレナリン作用剤、α−インターフェロンおよびＨＩＶ感染症を処置するために使用される薬品を包含するが、それらに限定されない。
【０３３１】
本発明の化合物は単独で或いは糖尿病および関連障害の処置で当業者に既知である他の療法および／または化合物と組み合わせて使用することができる。或いは、ここに使用されている方法および化合物は組み合わせ療法において、部分的にまたは完全に、使用することもできる。
【０３３２】
本発明の化合物は、ＰＰＡＲ作動薬、スルホニルウレア薬品、非−スルホニルウレア分泌促進薬、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン感作物質、インスリン分泌促進薬、肝臓グルコース排出量低下化合物、インスリンおよび抗肥満症剤を包含する糖尿病処置用の他の既知の療法と組み合わせて投与することもできる。そのような療法は、本発明の化合物の投与前に、同時にまたは後に投与することができる。インスリンは長期および短期作用形態並びにインスリン調合物の両者を包含する。ＰＰＡＲ作動薬は、ＰＰＡＲ副単位のいずれかの作動薬またはそれらの組み合わせを包含する。例えば、ＰＰＡＲ作動薬は、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γ、ＰＰＡＲ−δまたはＰＰＡＲの副単位の２種もしくは３種のいずれかの組み合わせを包含する。ＰＰＡＲ作動薬は、例えば、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾンを包含する。スルホニルウレア薬品は、例えば、グリブリド、グリメピリド、クロルプロパミド、およびグリピジドを包含する。本発明の化合物と共に投与される場合の糖尿病の処置において有用でありうるα−グルコシダーゼ阻害剤は、アカルボース、ミグリトールおよびボグリボースを包含する。糖尿病の処置において有用でありうるインスリン感作物質は、チアゾリジンジオン類および非−チアゾリジンジオン類を包含する。本発明の化合物と共に投与される場合の糖尿病の処置において有用でありうる肝臓グルコース排出量低下化合物は、メトホルミン、例えばグルコファージおよびグルコファージＸＲ、を包含する。本発明の化合物と共に投与される場合の糖尿病の処置において有用でありうるインスリン分泌促進薬は、スルホニルウレア並びに非−スルホニルウレア薬品：ＧＬＰ−１、ＧＩＰ、セクレチン、ナテグリニド、メグリチニド、レパグリニド、グリベンクラミド、グリメピリド、クロルプロパミド、グリピジドを包含する。ＧＬＰ−１は、天然ＧＬＰ−１より長い半減期を有するＧＬＰ−１の誘導体、例えば、脂肪酸誘導化されたＧＬＰ−１およびエクセンジンを包含する。本発明の１つの態様では、インスリン分泌促進薬に対する膵臓ベータ−細胞の感度を高めるために本発明の化合物をインスリン分泌促進薬と組み合わせて使用する。
【０３３３】
本発明の化合物は本発明の方法において抗肥満症薬と組み合わせて使用することもできる。抗肥満症薬は、β−３作動薬、ＣＢ−１拮抗物質、食欲阻害剤、例えば、シブトラミン（メリジア）、およびリパーゼ阻害剤、例えば、オルリスタット（キセニカル）、を包含する。
【０３３４】
本発明の化合物は本発明の方法において糖尿病患者における脂質障害を処置するために一般に使用される薬品と組み合わせて使用することもできる。そのような薬品はＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ニコチン酸、胆汁酸封鎖剤、およびフィブリック・アシド（ｆｉｂｒｉｃ  ａｃｉｄ）誘導体を包含するが、それらに限定されない。本発明の化合物は抗高血圧症薬、例えば、β−遮断剤およびＡＣＥ阻害剤、と組み合わせて使用することもできる。
【０３３５】
そのような同時療法は２種もしくはそれ以上の薬品のいずれかの組み合わせ（例えば、インスリン感作物質および抗肥満症薬と組み合わされた本発明の化合物）で投与することができる。そのような同時療法は上記のような製薬学的組成物の形態で投与することができる。
【０３３６】
ここで使用される種々の用語を以下で定義する。
【０３３７】
本発明またはその好ましい１つもしくは複数の態様の要素を紹介する場合に、冠詞「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、および「ｓａｉｄ」は１つもしくはそれ以上の要素を意味することが意図される。用語「含んでなる」、「包含する」、および「有する」は包括されることを意味しそして挙げられた要素以外の他の要素がありうることを意味する。
【０３３８】
ここで使用される用語「患者」は哺乳動物（例えば、人間および動物）を包含する。
【０３３９】
用語「処置」は、人間を包含する患者に患者の症状を直接的もしくは間接的に改良するかまたは患者における症状もしくは障害の進行を遅らせる目的の医学的補助が行われるいずれかの方法、作用、適用、療法などを包含する。
【０３４０】
用語「組み合わせ療法」または「同時療法」は糖尿病症状および／または障害を処置するための２種もしくはそれ以上の治療剤の投与を意味する。そのような投与は、実質的に同時方式での、例えば活性成分の固定された比を有する単一カプセルでの、または各阻害剤に関する複数の別個のカプセルでの、２種もしくはそれ以上の治療剤の同時投与を包括する。さらに、そのような投与は連続的方法での各タイプの治療剤の使用も包括する。
【０３４１】
句「治療有効」は、指定された治療処置に関連する悪い副作用を回避または最少にしながら糖尿病症状または障害における改良目標を達成する各剤の投与量を意味する。
【０３４２】
用語「製薬学的に許容可能な」は、対象品が製薬学的製品中での使用に適することを意味する。
【０３４３】
哺乳動物において以上で同定された症状の処置に関する効果を測定するために使用される既知の検定に基づきそしてこれらの結果とこれらの症状を処置するために使用される既知の薬品処置の結果との比較により、本発明の化合物の有効薬用量はそれぞれの所望する指示の処置に関して容易に決めることができる。これらの症状の１つの処置において投与される活性成分（例えば、化合物）の量は、使用される特定化合物および薬用量、投与方式、処置期間、処置される患者の年齢および性別、並びに処置する症状の性質および程度の如き考慮点に応じて広く変動しうる。
【０３４４】
投与される活性成分の合計量は一般に１日当たり約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、そして好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇの体重の範囲でありうる。単位薬用量は約０．０５ｍｇ〜約１５００ｍｇの活性成分を含有することができ、そして１日当たり１回もしくはそれ以上の回数で投与することができる。静脈内、筋肉内、皮下、および非経口的注射を包含する注射、並びに注入技術による投与のための１日薬用量は約０．０１〜約２００ｍｇ／ｋｇでありうる。１日の直腸薬用量処方は０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇの合計体重でありうる。経皮濃度は０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇの１日薬用量を保つのに必要なものでありうる。
【０３４５】
もちろん、各患者に関する具体的な初期および引き続いての薬用量処方は管理する診断医により決められる症状の性質および重篤度、使用される具体的化合物の活性、患者の年齢、患者の食事、投与時間、投与方式、薬品の排出速度、薬品組み合わせなどに応じて変動するであろう。所望する処置方式および本発明の化合物の薬用量の数は当業者により従来の処置試験を用いて確認されうる。
【０３４６】
本発明の化合物は所望する薬理学的効果を得るために必要とする患者に対して適切に調合された製薬学的組成物での投与により使用することができる。本発明の目的のための患者は、特定の症状または疾病に関する処置が必要な人間を包含する哺乳動物である。従って、本発明は製薬学的に許容可能な担体および治療的に有効な量の化合物を含んでなる製薬学的組成物を包含する。製薬学的に許容可能な担体は、活性成分の有効活性と矛盾しない濃度において比較的無毒であり且つ無害であるために担体に起因する副作用が活性成分の有利な効果を悪化させないような担体である。化合物の治療的に有効な量は、処置する特定の症状に対して成果を生ずるかまたは影響を与える量である。ここに記載されている化合物は製薬学的に許容可能な担体と共に、例えば即時および時限放出調剤を包含するいずれかの有効な従来の薬用量単位形態を用いて、経口的に、非経口的に、局部的になどで投与することができる。
【０３４７】
経口投与のためには、化合物は固体もしくは液体の調剤、例えば、カプセル剤、丸剤、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、溶融剤、粉剤、液剤、懸濁剤、または乳剤に調合することができ、そして製薬学的組成物の製造のための当該技術で既知の方法に従い製造することができる。固体単位薬用量形態は、例えば界面活性剤、潤滑剤、並びに不活性充填剤、例えばラクトース、スクロース、燐酸カルシウム、およびコーンスターチ、を含有する通常の硬質または軟質殻カプセル剤でありうる。
【０３４８】
別の態様では、本発明の化合物は従来の錠剤ベース、例えばアラビアゴム、コーンスターチ、またはゼラチンの如き結合剤と組み合わされたラクトース、スクロース、およびコーンスターチ；投与後の錠剤の破壊および溶解を促進することを意図する崩壊剤、例えばポテトスターチ、アルギン酸、コーンスターチ、およびグアーゴム；錠剤粒状化の流動性を改良し且つ錠剤ダイおよびパンチの表面に対する錠剤物質の付着を防止することが意図される潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸、またはステアリン酸マグネシウム、カルシウムもしくは亜鉛；染料；着色剤；並びに錠剤の美的性質を高め且つそれらを患者により許容できるようにすることを意図する香味剤を用いて錠剤化することができる。経口的薬用量液体形態中での使用に適する賦形剤は、製薬学的に許容可能な界面活性剤、懸濁化剤、もしくは乳化剤を添加してまたは添加しない場合のいずれかの、希釈剤、例えば水並びにアルコール、例えばエタノール、ベンジルアルコール、およびポリエチレンアルコールを包含する。種々の他の物質がコーティングとしてまたは薬用量単位の物理的形態を他の方法で改変するために存在しうる。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤をセラック、糖、または両者でコーティングすることができる。
【０３４９】
分散可能な粉剤および粒剤が水性懸濁剤の製造用に適する。それらは活性成分を分散または湿潤剤、懸濁化剤、および１種もしくはそれ以上の防腐剤と混合させる。適する分散または湿潤剤および懸濁化剤は以上ですでに記載されたものにより例示される。他の賦形剤、例えば、上記の甘味料、香味剤および着色剤も存在しうる。
【０３５０】
本発明の製薬学的組成物は水中油型乳剤の形態でもありうる。油相は植物油、例えば液体パラフィン、または植物油の混合物でありうる。適する乳化剤は、（１）天然産出ゴム、例えばアラビアゴムおよびトラガカントゴム、（２）天然産出ホスファチド、例えば大豆およびレシチン、（３）脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、並びに（４）該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンモノオレイン酸ソルビタン、でありうる。乳剤は甘味剤および香味剤を含有することもできる。
【０３５１】
油状懸濁液は、活性成分を植物油、例えば、アラキス油、オリーブ油、ゴマ油、もしくはヤシ油の中に、または鉱油、例えば液体パラフィンの中に懸濁させることにより、調合することができる。油状懸濁液は濃稠化剤、例えば、蜜蝋、硬質パラフィン、またはセチルアルコール、を含有することができる。懸濁液は１種もしくはそれ以上の防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはｎ−プロピル；１種もしくはそれ以上の着色剤；１種もしくはそれ以上の香味剤；並びに１種もしくはそれ以上の甘味剤、例えばスクロースもしくはサッカリンを含有することもできる。
【０３５２】
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、またはスクロース、と共に調合することができる。そのような調剤は粘滑剤、並びに防腐剤、香味剤および着色剤を含有することもできる。
【０３５３】
本発明の化合物は非経口的に、すなわち、皮下、静脈内、筋肉内、または腹腔内に、製薬学的に許容可能な界面活性剤、例えば石鹸もしくは洗剤、懸濁化剤、例えばペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、もしくはカルボキシメチルセルロース、または乳化剤および他の製薬学的助剤を添加してまたは添加せずに、殺菌性液体または液体の混合物、例えば水、食塩水、水性デキストロースおよび関連糖溶液；アルコール、例えばエタノール、イソプロパノール、もしくはヘキサデシルアルコール；グリコール類、例えばプロピレングリコールもしくはポリエチレングリコール；グリセロールケタール類、例えば２，２−ジメチル−１，１−ジオキソラン−４−メタノール、エーテル類、例えばポリ（エチレングリコール）４００；油；脂肪酸；脂肪酸エステルもしくはグリセリド；またはアセチル化された脂肪酸グリセリド類でありうる製薬学的担体を有する生理学的に許容可能な希釈剤中の化合物の注射可能薬用量として投与することもできる。
【０３５４】
本発明の非経口的調剤中で使用できる油の例は、石油、動物、植物、または合成源のもの、例えば、ピーナッツ油、大豆油、ゴマ油、綿実油、コーン油、オリーブ油、石油、および鉱油、である。適する脂肪酸はオレイン酸、ステアリン酸、およびイソステアリン酸を包含する。適する脂肪酸エステルは、例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルである。適する石鹸は脂肪アルカリ金属、アンモニウム、およびトリエタノールアミン塩を包含し、そして適する洗剤はカチオン系洗剤、例えばハロゲン化ジメチルジアルキルアンモニウム、ハロゲン化アルキルピリジニウム、および酢酸アルキルアミン；アニオン系洗剤、例えば、硫酸アルキル、アリール、およびオレフィン；硫酸およびスルホ琥珀酸アルキル、オレフィン、エーテル、およびモノグリセリド；非イオン系洗剤、例えば、脂肪アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、オヨビポリエチレンポリプロピレン共重合体、並びに両性洗剤、例えば、ベータ−アミノプロピオン酸アルキル、および２−アルキルイミダゾリン第四級アンモニウム塩、並びに混合物を包含する。
【０３５５】
本発明の非経口的組成物は典型的には約０．５〜約２５重量％の活性成分を溶液中に含有する。防腐剤および緩衝剤を有利に使用することもできる。注射部位における刺激を最少にするかまたは除くために、そのような組成物は約１２〜約１７の親水性−親油性均衡（ＨＬＢ）を有する非イオン系界面活性剤を含有することができる。そのような調剤中の界面活性剤の量は約５〜約１５重量％の範囲である。界面活性剤は上記のＨＬＢを有する単一成分であることができ、または所望するＨＬＢを有する２種もしくはそれ以上の成分の混合物であることもできる。
【０３５６】
非経口的調剤中で使用される界面活性剤の例はポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルの種、例えば、モノオレイン酸ソルビタンおよびプロピレンオキシドとプロピレングリコールの縮合により製造されるエチレンオキシドと疎水性塩基との高分子量付加物である。
【０３５７】
製薬学的組成物は殺菌性の注射可能水性懸濁剤の形態で使用することができる。そのような懸濁剤は既知の方法に従い適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴム、天然産出ホスファチロ、例えばレシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと脂肪酸から誘導される部分エステルおよびヘキシトールとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、またはエチレンオキシドと脂肪酸から誘導される部分エステルおよび無水ヘキシトールとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンでありうる。
【０３５８】
殺菌性の注射可能調剤は、無毒の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の殺菌性の注射可能液剤または懸濁剤でもありうる。使用できる希釈剤および溶媒は、例えば、水、リンゲル溶液、および等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、殺菌性の固定油を一般的に溶媒または懸濁化媒体として使用することができる。この目的のためには、合成モノまたはジグリセリド類を包含するいずれかの穏やかな固定油を使用することができる。さらに、例えばオレイン酸の如き脂肪酸を注射液の製造において使用することができる。
【０３５９】
本発明の組成物は薬品の直腸投与用の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬品（例えば、混合物）を通常温度では固体であるが直腸温度では液体でありそしてその結果として直腸内で溶融して薬品を放出するような適当な非−刺激性賦形剤と混合することにより、製造することができる。そのような物質は、例えば、ココアバターおよびポリエチレングリコールである。
【０３６０】
本発明の方法で使用される別の調剤は経皮分配装置（「パッチ剤」）を使用する。そのような経皮パッチ剤を使用して、調節された量の本発明の化合物の連続的または不連続的な灌注を与えることができる。薬剤の分配用の経皮パッチ剤の構造および使用は当該技術で既知である（例えば、引用することにより本発明の内容となる米国特許第５，０２３，２５２号明細書参照）。そのようなパッチ剤は薬剤の連続的な、拍動的な、またはオンデマンド分配用に構成することができる。
【０３６１】
製薬学的組成物を患者に機械的分配装置を介して導入させることが望ましいかまたは必要でありうる。薬剤の分配用の機械的分配装置の構成および使用は当該技術で既知である。例えば、薬品を脳に直接投与するための直接技術は一般的には、血液−脳障壁を回避するための患者の心室系への薬品分配カテーテルの設置を含む。身体の特定の解剖学的領域への剤の移送のために使用される１つのそのような移植可能な分配システムは、引用することにより本発明の内容となる米国特許第５，０１１，４７２号明細書に記載されている。
【０３６２】
本発明の組成物は、必要な場合または所望される場合には、一般的に担体または希釈剤と称する他の従来の製薬学的に許容可能な混和性分を含有することもできる。本発明の組成物のいずれも例えばアスコルビン酸の如き酸化防止剤の添加によりまたは他の適当な防腐剤により防腐処理することができる。適当な薬用量形態のそのような組成物を製造するための従来工程を使用することができる。
【０３６３】
組成物を意図する投与方式用に調合するために適切であるとして使用できる一般的に使用される製薬学的成分は、酸性化剤、例えばそれらに限定されないが酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸；およびアルカリ化剤、例えばそれらに限定されないがアンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンを包含する。
【０３６４】
他の製薬学的成分は、例えば吸着剤（例えば、粉末状セルロースおよび活性炭）；アエロゾル噴射剤（例えば、二酸化炭素、ＣＣｌ２Ｆ２、Ｆ２ＣｌＣ−ＣＣｌＦ２およびＣＣｌＦ３）；空気置換剤（例えば、窒素およびアルゴン）；抗カビ菌防腐剤（例えば、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム）；抗微生物防腐剤（例えば、塩化ベンズアルコニウム、塩化ベンズエトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサル）；酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化されたヒドロキシアニソール、ブチル化されたヒドロキシトルエン、次亜燐酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、次亜硫酸ナトリウム、スルホキシル酸ナトリウムホルムアルデヒド、メタ重亜硫酸ナトリウム）；結合物質（例えば、ブロック重合体、天然および合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーンおよびスチレン−ブタジエン共重合体）；緩衝剤（例えば、メタ燐酸カリウム、一塩基性燐酸カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウム二水和物）：担持剤（例えば、アラビアゴムシロップ、芳香族エリキシル、チェリーシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーン油、鉱油、ピーナッツ油、ゴマ油、制菌性塩化ナトリウム注射および制菌性注射水）；キレート化剤（例えばエデト酸二ナトリウムおよびエデト酸）；着色剤（例えば、ＦＤ＆Ｃレッド番号３、ＦＤ＆Ｃレッド番号２０、ＦＤ＆Ｃイエロー番号６、ＦＤ＆Ｃブルー番号２、ＦＤ＆Ｃグリーン番号５、ＦＤ＆Ｃオレンジ番号５、ＦＤ＆Ｃレッド番号８、キャラメルおよび赤色酸化第二鉄）；透明化剤（例えば、ベントナイト）；乳化剤（限定されないが、アラビアゴム、セトマクロゲル、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、ステアリン酸ポリエチレン５０）；カプセル化剤（例えば、ゼラチンおよび酢酸フタル酸セルロース）；香味剤（例えば、アニス油、シナモン油、ココア、メントール、オレンジ油、ハッカ油およびバニリン）；湿潤剤（例えば、グリセリン、プロピレングリコールおよびソルビトール）；研和剤（例えば、鉱油およびグリセリン）；油（例えば、アラキス油、鉱油、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油および植物油）；軟膏ベース（例えば、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ペトロラタム、親水性ペトロラタム、白色軟膏、黄色軟膏、およびバラ水軟膏）；浸透促進剤（経皮分配）（例えば、モノヒドロキシもしくはポリヒドロキシアルコール、飽和もしくは不飽和脂肪アルコール、飽和もしくは不飽和脂肪酸エステル、飽和もしくは不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトンおよびウレア）；可塑剤（例えば、フタル酸ジエチルおよびグリセリン）；溶媒（例えば、アルコール、コーン油、綿実油、グリセリン、イソプロピルアルコール、鉱油、オレイン酸、ピーナッツ油、精製水、注射用の水、注射用の殺菌水および灌注用の殺菌水）；硬化剤（例えば、セチルアルコール、セチルエステルワックス、微結晶性ワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、白色ワックスおよび黄色ワックス）；坐薬ベース（例えば、ココアバターおよびポリエチレングリコール（混合物））；界面活性剤（例えば、塩化ベンズアルコニウム、ノノキシノール１０、オキシトキシノール９、オリソルベート８０、ライリル硫酸ナトリウムおよびモノパルミチン酸ソルビタン）；懸濁化剤（例えば、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントおよびビーグム（ｖｅｅｇｕｍ）；甘味剤、例えば、アスパラターメ、デキストロース、グリセリン、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびスクロース）；錠剤抗付着剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムおよびタルク）；錠剤結合剤（例えば、アラビアゴム、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮可能な糖、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、ポビドンおよび予備ゼラチン化されたデンプン）；錠剤およびカプセル剤希釈剤（例えば、二塩基性燐酸カルシウム、カオリン、ラクトース、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末状セルロース、沈殿炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、燐酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースおよびセラック）；錠剤直接圧縮賦形剤（例えば、二塩基性燐酸カルシウム）；錠剤崩壊剤（例えば、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプンおよびデンプン）；錠剤滑剤（例えば、コロイド状シリカ、コーンスターチなど）；錠剤潤滑剤（例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛）；錠剤／カプセル剤透明化剤（例えば、二酸化チタン）；錠剤研磨剤（例えば、カルヌバワックスおよび白色ワックス）；濃稠化剤（例えば、蜜蝋、セチルアルコールおよびパラフィン）；等張化剤（例えば、デキストロースおよび塩化ナトリウム）；粘度増加剤（例えば、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポビドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガカント）；並びに湿潤剤（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、モノオレイン酸ポリエチレンソルビトール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、およびステアリン酸ポリオキシエチレン）を包含するが、それらに限定されない。
【０３６５】
ここに記載された化合物は単一薬剤としてまたは許容できないほどの悪影響を引き起こさない１種もしくはそれ以上の他の薬剤と組み合わせて投与することができる。例えば、本発明の化合物は既知の抗肥満症剤または既知の抗糖尿病剤もしくは他の指示剤などと並びにそれらの混合物および組み合わせと組み合わせることができる。
【０３６６】
ここに記載された化合物は、遊離塩基形態でまたは組成物の中で、試験および診断剤の中で、または分析対照基準として、利用することもできる。従って、本発明は不活性担体および有効量のここに記載された方法により同定された化合物またはその塩もしくはエステルよりなる組成物を包含する。不活性担体は、担持しようとする化合物と相互作用せず且つ担持しようとする化合物に対する伝達によってかさ高い追跡可能な物質などを与えるいずれかの物質である。化合物の有効量は、結果を生ずるかまたは行われる特定の工程に対して影響を与える量である。
【０３６７】
皮下、静脈内、筋肉内などに適する調剤；適する製薬学的担体；並びに調合および投与技術は当該技術で既知のいずれかの方法により製造することができる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，２０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００参照）。
【０３６８】
以下の実施例はここに記載された発明を説明するために示されるが、発明の範囲を何らかの方法で限定すると考えるべきでない。
カプセル調合物
カプセル調合物は、
本発明の化合物                １０ｍｇ
デンプン                      １０９ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム      １ｍｇ
から製造される。
【０３６９】
成分を配合し、適当なメッシュのふるいに通し、そして硬質ゼラチンカプセル中に充填する。
錠剤調合物
錠剤は、
本発明の化合物                ２５ｍｇ
微結晶性セルロース            ２００ｍｇ
コロイド状二酸化珪素          １０ｍｇ
ステアリン酸                  ５．０ｍｇ
から製造される。
【０３７０】
成分を混合しそして加圧して錠剤を形成する。適当な水性および非水性コーティングを適用して飲み易さを増し、優美さおよび安定性を改良し、または吸収を遅らせることができる。
殺菌性静脈注射溶液
本発明の所望する化合物のｍｇ／ｍＬ溶液を殺菌性注射水を用いて製造し、そして必要ならｐＨを調節する。溶液を５％デキストロースを用いて投与のために希釈し、そして静脈注射として投与する。
筋肉内懸濁剤
下記の筋肉内懸濁剤を製造する：
本発明の化合物                            ５０μｇ／ｍＬ
ナトリウムカルボキシメチルセルロース      ５ｍｇ／ｍＬ
ツイーン（ＴＷＥＥＮ）８０                ４ｍｇ／ｍＬ
塩化ナトリウム                            ９ｍｇ／ｍＬ
ベンジルアルコール                        ９ｍｇ／ｍＬ
懸濁液を筋肉内に投与する。
硬質殻カプセル
各々の標準的二部分硬質ガランチンカプセルに粉末状活性成分、１５０ｍｇのラクトース、５０ｍｇのセルロース、および６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを充填することにより、多数の単位カプセルを製造する。
軟質ゼラチンカプセル
例えば大豆油、綿実油、またはオリーブ油の如き食用油中の活性成分の混合物を製造しそして正置換ポンプにより溶融ゼラチン中に注入して活性成分を含有する軟質ゼラチンカプセルを形成する。カプセルを洗浄しそして乾燥する。活性成分をポリエチレングリコール、グリセリンおよびソルビトールの混合物の中に溶解して水混和性薬品混合物を製造することができる。
即時放出錠剤／カプセル
これらは従来方法および新規方法により製造される固体の経口薬用量形態である。これらの単位は、薬品の即時溶解および分配のために水なしで経口的に摂取される。活性成分を例えば糖、ゼラチン、ペクチン、および甘味料の如き成分を含有する液体に混入させる。薬品化合物を粘弾性および熱弾性糖および水を必要とせずに即時放出を意図する多孔性マトリックスを製造するための発泡性成分と共に圧縮することができる。
【０３７１】
ここに示されているような本発明の精神または範囲から逸脱せずに本発明に対して変更および改変を行いうることは当業者に明らかであるはずである。
生物学的評価
本発明をより良く理解するために、以下の実施例を示す。これらの実施例は説明目的だけのものであり、そして本発明の範囲をいずれかの方法で限定するとみなすべきでない。ここに挙げられる全ての文献は引用することにより本発明の内容となる。
【０３７２】
本発明の化合物の活性の例証は、当該技術で既知のインビトロ、エクスビボ、およびインビボ検定により行うことができる。例えば、糖尿病並びに関連障害、例えば症候群Ｘ、グルコース損傷耐性、絶食グルコース損傷、および高インスリン症、の処置用薬剤の効果を示すために、以下の検定を使用することができる。
インビボ検定
ＩＮＳ−１細胞からのインスリン分泌
ＩＮＳ−１細胞をＸ線で誘発されたラットのインスリノーマから単離した（Ａｓｆａｒｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １３０：１６７，１９９２）。ＩＮＳ−１細胞にバイオコート・コラーゲン・１・セルウェア（Ｂｉｏｃｏａｔ  Ｃｏｌｌａｇｅｎ  １  Ｃｅｌｌｗａｒｅ）９６−ウエルプレートの中で１ウエル当たり３０，０００個の細胞の割合で接種しそして４−５日間にわたりインキュベートした。細胞を次に２日間にわたり３ｍＭのグルコースで調節された完全媒体（ＲＰＭＩ１６４０、１０％の胎牛血清、１００μｇ／ｍＬのペニシリン／ストレプトマイシン、０．５ｍＭのピルビン酸ナトリウム、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、および５０μＭのベータ−メルカプトエタノール）で処理した。２日間の処理後に、細胞を３ｍＭのグルコースを含有するクレブス−リンゲル−バイカーボネート−ＨＥＰＥＳ（Ｋｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ−Ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ−ＨＥＰＥＳ（ＫＲＢＨ）で洗浄した。細胞を次に同じ緩衝剤の中で３０分間にわたりインキュベートした。細胞をさらに２時間にわたり所望濃度のグルコースおよび化合物の存在下でインキュベートした。上澄み液を回収した。
【０３７３】
分泌されたインスリンの量を測定するために、上澄み液を０．５％の牛血清アルブミンを含有するホスフェート緩衝食塩水中の抗インスリン抗体および痕跡量の１２５Ｉ−インスリンと混合した。蛋白質ＡコーティングされたＳＰＡＡ（シンチレーション近似検定）ビーズを加えた。プレートを５−２０時間にわたりインキュベートしそしてシンチレーション計で計数してインスリン水準を測定した。指定濃度における化合物に関する活性が対照に関するインスリン分泌の倍数刺激として表示された。
【０３７４】
本発明の化合物（１０μＭで測定された）の化合物がＩＮＳ−１検定で活性であることが見出された。
分散されたラット小島細胞からのインスリン分泌
本発明の多くの化合物が介在する分散されたラット小島のインスリン分泌を下記の通りにして測定した。スプラグ−ダウレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラット（２００−１５０ｇ）から単離されたランゲルハンス（Ｌａｎｇｅｒｈａｎｓ）の小島をコレゲナーゼを用いて消化させた。分散させた小島細胞をトリプシンで処理し、９６Ｖ−ボトム・プレートの中で接種し、そして粒状化させた。細胞を次に本発明の化合物と共にまたは無しで一晩にわたり培養した。媒体を吸引し、そして細胞を３ｍＭのグルコースを含有するクレブス−リンゲル−バイカーボネート−ＨＥＰＥＳ緩衝液と共に３０分間にわたり３７℃でプレ−インキュベートした。プレ−インキュベーション緩衝液を除去し、そして細胞を３７℃で適当なグルコース濃度（例えば、８ｍＭ）を有するクレブス−リンゲル−バイカーボネート−ＨＥＰＥＳ緩衝液と共に化合物と共にまたは無しで適当な期間にわたり培養した。幾つかの試験には、適当な濃度のＧＬＰ−１またはホルスコリン（Ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ）も含まれた。上澄み液の一部を取り出しそしてそのインスリン含有量をＳＰＡにより測定した。結果は「対照に対する倍数」（ＦＯＣ）として表示された。
インビボ検定
ラットにおける腹腔内グルコース耐性に対する化合物の影響
経口摂取により投与された場合の本発明の化合物のインビボ活性をラットで試験した。一晩にわたり断食したラットに経口薬用量の賦形剤対照物または化合物を与えた。３時間後に、基準血液グルコースを測定し、そしてラットに２ｇ／ｋｇのグルコースを腹腔内投与した。１５、３０、および６０分間後に血液グルコースを再び測定した。本発明の代表的化合物はＩＰＧＴＴ（腹腔内グルコース耐性試験）後に賦形剤に関して血液グルコース水準を有意に減少させた。
標的同定
生物学的標的を同定するための式（Ｉ）の化合物の使用
本発明の式（Ｉ）の化合物は、インスリン分布の機能的応答を行うそれらに関連する１種もしくは複数の標的（例えば、核酸、ペプチド、ポリペプチド、蛋白質、炭水化物、脂質、または他の分子）を同定するためにも有用である。
【０３７５】
例えば、そのような標的同定方法の１つは、当該技術で既知の光親和力標識技術により行うことができる。そのような工程では、光活性基、例えばベンゾイルフェニル基を含有する式（Ｉ）の化合物を製造し、そして例えばトリチウムの如き放射活性同位体でさらに標識付けする。例えば、そのような実験に有用な適当な式（Ｉ）の化合物は実施例２０７に記載されたベンゾフェノン同族体の放射活性標識の付いた誘導体である。そのような化合物の製造は以下の反応スキームＭに、式（Ｘ）の化合物から出発して、示されている。段階的方式で、この出発物質はベンゾイル基で官能化され、そしてトリチウム−ハロゲン交換反応を受けて、式（ＸＩＩＩ）のプローブ分子を与えた。トリチウムによる塩素の置換方法は当該技術で既知であリそしてベンゾフェノン部分のケト基の一体性に影響を与えずに行うことができる（例えば、Ｍｅｓａｎｇｅ，ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．１３：７６６−７７２，２００２；Ｈｅｌｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．３９：５０１−５０８，１９９７；Ｋａｓｐｅｒｓｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｃ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ  １１２：１９１−１９９，１９９３；Ｈｅｒｇｅｒｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ  ３８：２８−１９，１９８３）。
【０３７６】
このプローブ分子を次に膵臓ベータ−細胞溶解酵素ホモジェネート（またはいずれかの生物試料、例えば有機体（例えば、哺乳動物）もしくは有機体の成分（例えば、細胞、生物組織もしくは流体）から得られる試料）と接触させることができる。或いは、試料はプローブ分子と標的蛋白質との会合を行うのに充分な期間にわたりインキュベートされた１種もしくは複数の疑われる標的を含有する組織またはそこからの細胞を包含するがそれらに限定されない患者からの試料であってもよく、次に混合物にプローブ分子の光活性基の波長の光を照射する。照射の結果として共有結合され始める蛋白質およびプローブ分子を次に標準方法を用いて精製し、手段としてのプローブ／標的複合体の放射活性により促進させてそれを溶解酵素混合物の残部から分化させる。精製された蛋白質（プローブ／標的複合体）の同定を次に当該技術で既知の方法を用いて行う（例えば、Ｄｏｒｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｉｂｔｅｃｈ．１８：６４−７７，２０００参照）。
【０３７７】
【化９９】
2006510728.tif 000166
【０３７８】
インスリン分泌の機能的応答に影響する生物学的標的を同定するための式（Ｉ）の化合物を用いる別の方法はいわゆる薬品「プル−ダウン（ｐｕｌｌ−ｄｏｗｎ）」実験である（例えば、Ｇｒａｖｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｃ．Ｐｒｏｇ．Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．５８：１−２４，２００３参照）。化学的結合に適する官能基（例えば、カルボン酸基、アミノ基、アルコール基）を含有する式（Ｉ）の化合物を適当な反応性結合基を含有する市販の重合体（樹脂）に結合させることができる。例えば、アミノ結合基を含有する重合体ビーズをＸ＝ＣＯＯＨである式（Ｉ）の化合物と反応させてアミドを生成することができ、該アミドは重合体ビーズに結合され、従って固定化される。固定化された式（Ｉ）の化合物を含有する重合体ビーズを次に溶解酵素と接触させ、標的蛋白質が重合体との複合体を生成するのに充分な期間にわたりインキュベートし、結合されていない蛋白質物質を重合体から除去し、そして結合された蛋白質を重合体から分離することにより、該ビーズを次に適当な膵臓ベータ−細胞組織溶解酵素用の養分として使用することができる。それ故、精製された１種もしくは複数の当該蛋白質標的を次に当該技術で既知の技術を用いる質量分光分析により同定することができる（例えば、Ｋｉｍ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３６：２９９−３０４，２００３参照）。
【０３７９】
以上の明細書に挙げられた全ての文献および特許は引用することにより本発明の内容となる。発明の範囲および精神から逸脱しない本発明の記載された組成物および方法の種々の改変および変更は当業者に明らかになるであろう。本発明を具体的な好ましい態様に関連して記載してきたが、特許請求される発明はそのような具体的な態様に不当に限定されるべきでないことを理解すべきである。実際に、分子生物学分野または関連分野の専門家に明らかな発明を行うための上記方式の種々の改変は特許請求の範囲内にあると考えられる。当業者は、日常的実験だけを用いてここに記載された発明の具体的な態様の多くの同等物を認識するかまたは確認しうるであろう。そのような同等物は特許請求の範囲に包括されると考えられる。
【国際調査報告】
2006510728.tif 000171
2006510728.tif 000172
2006510728.tif 000173