(57)【要約】水性媒体中で固体粒子の安定な分散液を製造するための方法であって、（ａ）式Ｉのチアゾール化合物であるところの実質的に水に不溶な物質、水混和性有機溶剤及び阻害剤を含む第一の溶液を、（ｂ）水及び任意の安定剤を含む水相と混合し、それによって前記阻害剤と前記実質的に水に不溶な物質を含む固体粒子を沈澱させること、及び、任意に、前記水混和性有機溶剤を除くこと、を含む前記方法。ここで、前記阻害剤は明細書で定義された非ポリマーの疎水性有機化合物である。また、その方法によって得ることができる安定な分散液、その方法によって得ることができる固体粒子、及びその粒子の使用、がクレームされる。その方法は、オストワルト熟成による減少された粒子成長を示すか、または実質的に粒子成長を示さない粒子の、水性媒体中での分散液を提供する。その方法は、特に、実質的に水に不溶な薬理学的に活性な物質の小さな（ミクロン以下）の水性分散液の製造に適している。【特許請求の範囲】
【請求項１】
水性媒体中で固体粒子の安定な分散液を製造するための方法であって、
（ａ）式Ｉの化合物、
【化１】
2006516984.tif 000008
及び、それの医薬的に許容される塩、プロドラッグ及び溶媒和物であるところの実質的に水に不溶な物質（ここで、式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、フェニル、チエニルまたはピリジルを表し、そして、それらはそれぞれ、Ｚで表される一つ、二つまたは三つの基で置換されていてもよく；
Ｚは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホニル、ニトロ、アミノ、モノまたはジＣ１−３アルキルアミノ、モノまたはジＣ１−３アルキルアミド、Ｃ１−３アルキルスルホニル、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、カルバモイル、モノまたはジＣ１−３アルキルカルバモイル、スルファモイル、アセチルを表し、または二つの隣接炭素が−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−の基で置換されていてもよく；そして、Ｃ１−６アルキル基、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメトキシまたはハロで一つまたはそれ以上置換されているか、または二つの隣接炭素が−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−の基で置換されていてもよいフェニルを表し；そして、
Ｒ３は−Ｘ−Ｙ−ＮＲ４Ｒ５の基を表し；
ここで、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、Ｃ１−６アルコキシ基またはトリフルオロメトキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（アミノ）Ｃ１−４アルキル−基（ここで、アミノは一つまたはそれ以上のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい）；
Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい非芳香族Ｃ３−１５炭素環基；
（Ｃ３−１２シクロアルキル）Ｃ１−３アルキル−基；
−（ＣＨ２）ｒ（フェニル）ｓの基（ここで、ｒは０、１、２、３または４であり、ｒが０のときｓは１であり、他の場合はｓは１または２であり、そして、フェニルは独立に、Ｚで表される一つ、二つまたは三つの基で置換されていてもよい）；
ナフチル；
アントラセニル；
一つの窒素を含みそして他の一つの酸素、硫黄または窒素を含んでいてもよい飽和５乃至８員へテロ環基（ここでヘテロ環基は一つまたはそれ以上のＣ１−３アルキル基またはベンジルで置換されていてもよい）；
１−アダマンチルメチル；
−（ＣＨ２）ｔＨｅｔ基（ここで、ｔは０、１、２、３または４であり、そのアルキレン鎖は一つまたはそれ以上のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよく、そしてＨｅｔはＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメトキシまたはハロから選ばれる一つ、二つまたは三つの基で置換されていてもよい芳香族へテロ環を表し、またはＨｅｔは、一つの窒素を含みそして他の一つの酸素、硫黄または窒素を含んでいてもよい飽和５乃至８員へテロ環基（ここでヘテロ環基は一つまたはそれ以上のＣ１−３アルキル基、ヒドロキシまたはベンジルで置換されていてもよい）、を表し；
または、Ｒ４がＨであって、そしてＲ５が前記の定義であるか；
または、Ｒ４及びＲ５はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、一つの窒素を含みそして他の一つの酸素、硫黄または窒素を含んでいてもよい飽和５乃至８員へテロ環基（ここでヘテロ環基は一つまたはそれ以上のＣ１−３アルキル基、ヒドロキシまたはベンジルで置換されていてもよい）を表し；
ＸはＣＯまたはＳＯ２であり；そして、
Ｙは、存在しないか、またはＣ１−３アルキル基で置換されていてもよいＮＨを表す。）、
水混和性有機溶剤及び阻害剤を含む第一の溶液を、（ｂ）水及び任意の安定剤を含む水相と混合し、それによって前記阻害剤と前記実質的に水に不溶な物質を含む固体粒子を沈澱させること、及び、任意に、前記水混和性有機溶剤を除くこと、を含む前記方法。ただし、ここで（ｉ）前記阻害剤は実質的に水に不溶な非ポリマーの疎水性有機化合物であり、（ｉｉ）前記阻害剤は前記実質的に水に不溶な物質より水に溶解せず、そして（ｉｉｉ）前記阻害剤はリン脂質ではない。
【請求項２】
前記阻害剤がグリセロールと中鎖脂肪酸の混合物とのエステル化によって得ることができるトリグリセリドの混合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記阻害剤が８乃至１２の炭素原子を有するアシル基を含むトリグリセリドの混合物である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記阻害剤が、６またはそれより多い炭素原子を有する長鎖脂肪族アルコールから選択される共阻害剤をさらに含む、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記阻害剤が、分散液中で前記物質及び前記阻害剤の実質的に単一の相の混合物を含む固体粒子を形成するために、前記実質的に水に不溶な物質と十分な混和性を示す、請求項１乃至４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記阻害剤と前記実質的に水に不溶な物質の混和性が、２．５より小さい相互作用パラメーターχを与えるに十分である、請求項１乃至５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記水相が安定剤を含む、請求項１乃至６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記安定剤がポリマー分散剤及び界面活性剤を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
（ａ）実質的に水に不溶な物質、水混和性有機溶剤及び阻害剤を含む第一の溶液を、（ｂ）水及び任意の安定剤を含む水相と混合し、それによって前記阻害剤と前記実質的に水に不溶な薬理学的に活性な物質を含む固体粒子を沈澱させること、及び、任意に、水混和性有機溶剤を除くこと、を含む、水性媒体中で、式Ｉの化合物であるところの実質的に水に不溶な物質の固体粒子の安定な分散液を製造するための請求項１に記載の方法であって、前記阻害剤が、前記水に不溶な物質より水に対する溶解性が低く、そして、前記阻害剤が：
（ｉ）脂肪酸のモノ−、ジ−またはトリ−グリセリド；
（ｉｉ）Ｃ２−１０ジオールの脂肪酸モノ−またはジ−エステル；
（ｉｉｉ）アルカノールまたはシクロアルカノールの脂肪酸エステル；
（ｉｖ）ワックス（ｗａｘ）；
（ｖ）長鎖脂肪族アルコール；及び
（ｖｉ）水素化された植物油、
の一つまたはそれ以上から選択される、前記方法。
【請求項１０】
前記固体粒子の平均粒径が１μｍより小さい、請求項１乃至９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記分散液から前記固体粒子を分離する工程をさらに含む、請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の方法によって得ることができる、阻害剤と実質的に水に不溶な物質とを含む固体粒子が分散した連続水相を含む安定な水性分散液であって、（ｉ）前記阻害剤は、水に実質的に不溶な非ポリマー疎水性有機化合物であり、（ｉｉ）前記阻害剤は、前記実質的に水に不溶な物質より水に対して溶解せず、そして、（ｉｉｉ）前記阻害剤はリン脂質ではない、前記水性分散液。
【請求項１３】
請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の方法によって得ることができる、阻害剤と実質的に水に不溶な物質とを含む固体粒子。
【請求項１４】
薬剤として使用するための請求項１３に記載の固体粒子。
【請求項１５】
医薬的に許容される担体または希釈剤と共に請求項１４に記載の固体粒子を含む医薬組成物。
【請求項１６】
（ａ）式Ｉの化合物であるところの実質的に水に不溶な物質、水混和性有機溶剤及び阻害剤を含む第一の溶液を、（ｂ）水及び任意の安定剤を含む水相と混合し、それによって前記阻害剤と前記実質的に水に不溶な物質を含む固体粒子を沈澱させ水性媒体中での前記固体の実質的に水に不溶な粒子の分散液を得ること、及び任意に、前記分散液から前記水混和性有機溶剤を除くこと、を含む、水性媒体中での固体の実質的に水に不溶な粒子の分散液においてオストワルト熟成を抑制する方法であって、（ｉ）前記阻害剤は、水に実質的に不溶な非ポリマー疎水性有機化合物であり、（ｉｉ）前記阻害剤は、前記実質的に水に不溶な物質より水に対して溶解せず、そして、（ｉｉｉ）前記阻害剤はリン脂質ではない、前記方法。
【請求項１７】
水性媒体中での式Ｉの化合物の実質的に水に不溶な固体の粒子の分散液においてオストワルト熟成を防ぐ、または抑制するための阻害剤の使用であって、（ｉ）前記阻害剤は、水に実質的に不溶な非ポリマー疎水性有機化合物であり、（ｉｉ）前記阻害剤は、前記実質的に水に不溶な物質より水に対して溶解せず、そして、（ｉｉｉ）前記阻害剤はリン脂質ではない、前記使用。
【請求項１８】
前記式Ｉの化合物が、
４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；
５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；
５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；
４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；
４−（４−ブロモフェニル）−５−フェニルチアゾール−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
４−（４−ブロモフェニル）−５−フェニルチアゾール−２−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；
４，５−ビス−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
４，５−ビス−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；
４−（４−メトキシフェニル）−５−フェニルチアゾール−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
４，５−ビス−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
４，５−ビス−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；
５−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−４−フェニルチアゾール−２−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；
４−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−フェニルチアゾール−２−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；
４，５−ビス−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸（２−メトキシメチルシクロペンチル）アミド；
４，５−ビス−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸ピリジン−４−イルアミド；
４，５−ビス−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸（２−エトキシエチル）アミド；及び
４，５−ビス−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）アミド、
及びこれらの化合物の医薬的に許容される塩及び溶媒和物、そして、適用できる場合には、これらの化合物の光学異性体、互変異性体、立体異性体及びラセミ体、から選択される、請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の方法、請求項１２に記載の分散液、請求項１３または請求項１４に記載の粒子、請求項１５に記載の組成物、請求項１６に記載の方法、請求項１７に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、水性媒体中での粒子、特にミクロン以下の粒子の安定な分散液を製造するための方法、及び液体媒体中での粒子の安定な分散に関する。本発明は、特に、実質的に水に不溶な薬理学的に活性な式Ｉのチアゾールカルボキサミド化合物を含む粒子であって水性媒体中で、保存中に、実質的に大きさの増加を示さない粒子の水性媒体中での分散液を製造するための方法に関する。また本発明は、特に、オストワルト熟成による粒子成長を実質的に示さない粒子の水性分散液に関する。
【０００２】
固体物質の液体媒体中での分散は、塗料、インク、殺虫剤や他の農薬の分散液、殺生物剤の分散液及び薬理学的に活性な化合物の分散液を含む多くの異なった用途のために要求される。薬剤分野において、多くの薬理学的に活性な化合物は非常に低い水溶性をもっているため、それらの化合物が患者に投与された場合、低い生物学的利用能をもたらす。そのような化合物の生物学的利用能は、化合物の粒径を小さくすること、特にミクロン以下の大きさにすることによって改善される。なぜなら、そのことが化合物の溶解速度を改善し、それゆえ、化合物の吸収を改善するからである。
【０００３】
水性懸濁液、特にミクロン以下の粒径での懸濁液としての薬理学的に活性な化合物の製剤は、その化合物が静脈より投与されることを可能にし、それによって経口投与に比較して生物学的利用能を高める投与の経路を提供することができる。
【０００４】
しかしながら、一般に、媒体中に分散された粒子の大きさに幅があると、媒体中に異なった溶解速度の粒子が存在することになる。異なった溶解は、小さな粒子を大きな粒子に比べて熱力学的に不安定にし、そして、物質の小さな粒子から大きな粒子への変化（ｆｌｕｘ）を生じる。この効果は、媒体中でより小さな粒子が溶解する一方、より大きな粒子上に物質が堆積し、それによって粒径の増加をもたらすということである。
【０００５】
粒子成長に対するそのような一つの機構がオストワルト熟成（Ｏｓｔｗａｌｔ  ｒｉｐｅｎｉｎｇ）として知られている（オストワルト、Ｚ  Ｐｈｙｓ．  Ｃｈｅｍ．  （３４），１９００，４９５−５０３）。
【０００６】
分散液中での粒子成長は、保存中での分散液の不安定性をもたらし、そして、分散液からの粒子の沈澱をもたらすことになる。薬理学的に活性な化合物の分散液において、粒径が一定に保たれることは特に重要である。なぜなら、粒径の変化は生物学的利用能に影響し、それゆえ化合物の効果に影響するからである。さらに、分散液が静脈内投与のために必要とされると、分散液中での粒子の成長は、悪いまたは危険な副作用につながることがあり、その分散液を静脈内投与目的に対して不適当なものとすることがある。
【０００７】
分散液中でのすべての粒子が同じ大きさであれば、理論的には、オストワルト熟成による粒子成長は排除される。しかしながら、実際のところ、完全に均一な粒径を達成することは可能ではなく、そして、粒径の小さな差であっても粒子成長をもたらす。
【０００８】
固体物質の水性懸濁液は、例えば粉砕（ｍｉｌｌｉｎｇ）等の機械的破砕によって製造することができる。ＵＳ５１４５６４８には、水性媒体中での溶けにくい化合物の懸濁液の湿式粉砕について記載されている。しかしながら、例えば粉砕等による物質の機械的破砕は、一般に、粒径の広い分布をもたらす。さらに、非結晶性の出発物質に適用された場合、機械的破砕は粒径の減少という点では効率的ではない。
【０００９】
ＵＳ４８２６６８９には、温度と導入速度が制御された条件の下で、固体の有機溶液中に水性沈澱液（ａｑｕｅｏｕｓ  ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｎｇ  ｌｉｑｕｉｄ）を導入し、それによって粒径を制御することによる、固体の均一な大きさの粒子を製造するための方法が記載されている。ＵＳ４９９７４５４には、沈澱液が非水性である類似の方法が記載されている。しかしながら、澱液媒体中で、粒子が小さい限られた溶解性をもつ場合、粒子が沈澱した後で粒径成長が観測されている。これらの方法を使用して特定の粒径を維持するためには、粒子成長を最小にするために、沈澱後、できるだけ速やかに粒子を分離することが必要である。そのため、これらの方法によって製造された粒子は、分散液として液体媒体中で保存することができない。さらに、ある種の物質では、オストワルト熟成の速度が大きく、懸濁から小さな粒子（特にナノ粒子）を分離することが実用的ではない。
【００１０】
Ｗ．Ｊ．ＨｉｇｕｃｈｉとＪ．Ｍｉｓｒａは、エマルジョンのオイル相に疎水性化合物（例えばヘキサデカン）を加えることによって、水中のオイルのエマルジョン（ｏｉｌ−ｉｎ−ｗａｔｅｒ  ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ）中のオイル液滴の成長を抑制する方法について述べている（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．５１（１９６２）４５９）。ＵＳ６０７４９８６（ＷＯ９５／０７６１４）には、水中のオイルのエマルジョンの分散したオイル相への１００００までの分子量を有するポリマー物質の添加がオストワルト熟成を抑制することが記載されている。Ｗｅｌｉｎ−Ｂｅｒｇｅｒらは、水中のオイルのエマルジョンのオイル相への疎水性物質の添加がエマルジョン中のオイル液滴のオストワルト熟成を抑制することを述べている（Ｉｎｔ．  Ｊｏｕｒ．  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ２００（２０００）ｐｐ２４９−２６０）。これらの三つの参考文献では、オイル相に加えられる物質がオイル相に溶解し、水性連続媒体（ａｑｕｅｏｕｓ  ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  ｍｅｄｉｕｍ）中に分散した単一相オイルをもたらす。
【００１１】
ＥＰ５８９８３８には、水中のオイルのエマルジョンを安定化するためにポリマー安定剤を添加することが記載されている。ここでは、分散相は疎水性溶剤に溶解した疎水性殺虫剤である。
【００１２】
ＵＳ４３４８３８５には、オストワルト熟成を制御するためにイオン性分散剤が添加された有機溶剤中の固体殺虫剤の分散液が記載されている。
ＷＯ９９／０４７６６には、水中のオイルのエマルジョンを形成することによる胞状（ｖｅｓｉｃｕｌａｒ）ナノカプセルを製造するための方法が記載されている。そこでは、分散されたオイル相はナノ−カプセルエンベロープ（ｎａｎｏ−ｃａｐｓｕｌｅ  ｅｎｖｅｌｏｐｅ）を形成するように設計された物質、有機溶剤及び任意の活性成分を含む。安定なエマルジョンが形成された後、溶剤が抜き取られナノ−カプセルの分散液が残される。
【００１３】
ＵＳ５１００５９１には、水に不溶な物質とリン脂質との複合体（ｃｏｍｐｌｅｘ）を含む粒子が水性媒体へのその物質とリン脂質の共沈（ｃｏ−ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ）によって製造される、という方法が記載されている。複合体の形成を確実なものにするために、通例、物質に対するリン脂質のモル比は１：１である。
【００１４】
ＵＳ４６１０８６８には、物質の粒子が脂質マトリクスに分散している、脂質マトリクス担体（ｌｉｐｉｄ  ｍａｔｒｉｘ  ｃａｒｒｉｅｒｓ）が記載されている。脂質マトリクス担体の主要な相はリン脂質のような疎水性脂質物質を含む。
【００１５】
特許出願公報ＧＢ０２３００８７．９は式（Ｉ）：
【００１６】
【化１】
2006516984.tif 000002
【００１７】
の化合物、及びそれの医薬的に許容される塩、プロドラッグ及び溶媒和物を開示しており、そして、肥満症、精神的及び神経的疾患におけるこれらの使用を開示している。
ここで、式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、フェニル、チエニルまたはピリジルを表し、そして、それらはそれぞれ、Ｚで表される一つ、二つまたは三つの基で置換されていてもよく；
Ｚは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホニル、ニトロ、アミノ、モノまたはジＣ１−３アルキルアミノ、モノまたはジＣ１−３アルキルアミド、Ｃ１−３アルキルスルホニル、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、カルバモイル、モノまたはジＣ１−３アルキルカルバモイル、スルファモイル、アセチルを表し、または二つの隣接炭素が−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−の基で置換されていてもよく、そして、Ｃ１−６アルキル基、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメトキシまたはハロで一つまたはそれ以上置換されているか、または二つの隣接炭素が−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−の基で置換されていてもよいフェニルを表し；そして、
Ｒ３は−Ｘ−Ｙ−ＮＲ４Ｒ５の基を表し；
ここで、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、Ｃ１−６アルコキシ基またはトリフルオロメトキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（アミノ）Ｃ１−４アルキル−基（ここで、アミノは一つまたはそれ以上のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい）；
Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキル基で置換されていてもよい非芳香族Ｃ３−１５炭素環基；
（Ｃ３−１２シクロアルキル）Ｃ１−３アルキル−基；
−（ＣＨ２）ｒ（フェニル）ｓの基（ここで、ｒは０、１、２、３または４であり、ｒが０のときｓは１であり、他の場合はｓは１または２であり、そして、フェニルは独立に、Ｚで表される一つ、二つまたは三つの基で置換されていてもよい）；
ナフチル；
アントラセニル；
一つの窒素を含みそして他の一つの酸素、硫黄または窒素を含んでいてもよい飽和５乃至８員へテロ環基（ここでヘテロ環基は一つまたはそれ以上のＣ１−３アルキル基またはベンジルで置換されていてもよい）；
１−アダマンチルメチル；
−（ＣＨ２）ｔＨｅｔ基（ここで、ｔは０、１、２、３または４であり、そのアルキレン鎖は一つまたはそれ以上のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよく、そしてＨｅｔはＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメトキシまたはハロから選ばれる一つ、二つまたは三つの基で置換されていてもよい芳香族へテロ環を表し、またはＨｅｔは、一つの窒素を含みそして他の一つの酸素、硫黄または窒素を含んでいてもよい飽和５乃至８員へテロ環基（ここでヘテロ環基は一つまたはそれ以上のＣ１−３アルキル基、ヒドロキシまたはベンジルで置換されていてもよい）、を表し；
または、Ｒ４がＨであって、そしてＲ５が前記の定義であるか；
または、Ｒ４及びＲ５はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、一つの窒素を含みそして他の一つの酸素、硫黄または窒素を含んでいてもよい飽和５乃至８員へテロ環基（ここでヘテロ環基は一つまたはそれ以上のＣ１−３アルキル基、ヒドロキシまたはベンジルで置換されていてもよい）を表し；
ＸはＣＯまたはＳＯ２であり；そして、
Ｙは、存在しないか、またはＣ１−３アルキル基で置換されていてもよいＮＨを表す。このような化合物は、以下、式Ｉの化合物という。
【００１８】
本発明者らは、驚くべきことに、水性媒体中で式Ｉの化合物の固体粒子の安定な分散液が、水と混和しない（ｗａｔｅｒ−ｉｍｍｉｓｃｉｂｌｅ）溶剤の必要やエマルジョンの形成を要することなく、沈澱方法（ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｎｇ  ｐｒｏｃｅｓｓ）によって製造できるということを見出した。本発明によって製造される分散液は、オストワルト熟成による沈澱後の粒子成長をほとんど、または全く示さない。
【００１９】
本発明の第一の態様によれば、水性媒体中で固体粒子の安定な分散液を製造するための方法であって、（ａ）式Ｉの化合物であるところの実質的に水に不溶な物質、水混和性（ｗａｔｅｒ−ｍｉｓｃｉｂｌｅ）有機溶剤及び阻害剤を含む第一の溶液を、（ｂ）水及び任意の安定剤を含む水相と混合し、それによって前記阻害剤と前記実質的に水に不溶な物質を含む固体粒子を沈澱させること、及び、任意に、水混和性有機溶剤を除くこと、を含む前記方法が提供される。そして、ここで（ｉ）前記阻害剤は実質的に水に不溶な非ポリマーの疎水性有機化合物であり、（ｉｉ）前記阻害剤は前記実質的に水に不溶な物質より水に溶解せず、そして（ｉｉｉ）前記阻害剤はリン脂質ではない。
【００２０】
本発明の方法は、粒子が沈澱させられる液体媒体から、粒子成長を防ぐために、粒子を速やかに分離するということを必要とせずに、非常に小さな粒子、特にナノ粒子、の安定な分散液を高い濃度で製造するということを可能にする。
【００２１】
本発明による分散液は安定であり、これは、分散液中の固体粒子がオストワルト熟成による減少した粒子成長を示すか、または実質的に粒子成長を示さないことを意味する。そして、“減少した粒子成長”とは、粒子のオストワルト熟成による粒子成長の速度が、阻害剤を使用せずに製造された粒子に比べて減少されることを意味する。“実質的に粒子成長を示さない”とは、本方法において水相への沈澱の後、２０℃で１時間にわたって、水性媒体中で、粒子の平均粒径が１０％より大きく（好ましくは５％以下）増加しないということを意味する。好ましくは、粒子は実質的に粒子成長を示さない。
【００２２】
固体粒子がアモルファス形で沈澱した場合、一般に、得られた粒子は、水性分散液としての保存中に、最終的には熱力学的により安定な結晶形に戻るであろうということが理解されるべきである。分散液のそのような再結晶化に必要な時間は物質に依存し、数時間から数日で変わりえる。一般に、そのような再結晶化は粒子成長及び分散液から堆積しがちな大きな結晶粒子の形成という結果となる。本発明は、懸濁中でアモルファス粒子の結晶状態への変換を妨げるものではないということが理解されるべきである。本発明において、粒子中の阻害剤の存在は、以上に述べたように、オストワルト熟成による粒子成長を大きく減少するか、または排除するものである。本発明の粒子は、それゆえ、オストワルト熟成に対して安定であり、そして、ここで使用される“安定な”という語はそれに沿って解釈されるべきである。
【００２３】
分散液中で、固体粒子は１０μｍより小さい、好ましくは５μｍより小さい平均粒径を有する。より好ましくは１μｍより小さい、特に好ましくは５００ｎｍより小さい平均粒径を有する。分散液中の粒子は、１０乃至５００ｎｍ、好ましくは５０乃至３００ｎｍ、より好ましくは１００乃至２００ｎｍの平均粒径を有することが好ましい。分散液中の粒子の平均の大きさは慣用的技術を用いて測定することができる。例えば、動的光散乱によって強度−平均化粒径（ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ−ａｖｅｒａｇｅｄ  ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｓｉｚｅ）を測定することにより求めることができる。
【００２４】
一般に、本発明によって製造された分散液中の固体粒子は、狭い単峰形の粒径分布を示す。
固体粒子は、結晶、部分的結晶またはアモルファスであってよい。一つの実施態様では、固体粒子は式Ｉの化合物を実質的にアモルファス形で含む。多くの薬理学的化合物は、結晶形または部分的結晶形に比べてアモルファス形で増加した生物学的利用能を示すという点で、これは有利である。得られる粒子の正確な形は本方法の沈澱工程で使用される条件に依存するであろう。一般に、本方法は、物質の速やかな沈澱及び実質的にアモルファス粒子の形成をもたらす。
【００２５】
実質的に不溶である、とは、物質が２５℃で、０．５ｍｇ／ｍｌより小さい、好ましくは０．１ｍｇ／ｍｌより小さい、より好ましくは０．０５ｍｇ／ｍｌより小さい水に対する溶解度を有することを意味する。
【００２６】
粒子成長阻害の最大の効果は、物質が２５℃で０．０５μｇ／ｍｌより大きい水に対する溶解度を持つ場合に認められる。好ましい実施態様において、物質は０．０５μｇ／ｍｌ乃至０．５ｍｇ／ｍｌ、例えば０．０５μｇ／ｍｌ乃至０．０５ｍｇ／ｍｌの範囲の溶解度を有する。
【００２７】
水に対する物質の溶解度は慣用的技術を用いて測定することができる。例えば、２５℃で水に過剰量の物質を加え、そして、その溶液を４８時間で平衡に達せさせることによって物質の飽和溶液が調製される。次いで、遠心分離または濾過によって過剰の固体を除き、そして水中の物質の濃度がＨＰＬＣ等の適当な分析方法によって定量される。
【００２８】
式Ｉの化合物のＲ１、Ｒ２及びＲ３の更なる意味を以下に述べる。そのような意味は、ここより前または後で定義される定義、請求項及び実施態様の適当なところで使用することができるということが理解されるべきである。
【００２９】
式Ｉの化合物の一つの群において、Ｒ１は一つまたは二つのハロ、好ましくはクロロまたはブロモ、またはＣ１−３アルコキシ基によって置換されていてもよいフェニルを表す。
【００３０】
式Ｉの化合物の第二の群において、Ｒ１は一つ以上のハロで置換されていてもよい２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル基を表す。
式Ｉの化合物の第三の群において、Ｒ１はフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メトキシフェニル、２，４−ジクロロフェニルまたは７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルを表す。
【００３１】
式Ｉの化合物の第四の群において、Ｒ２は一つまたは二つのハロ、好ましくはクロロまたはブロモ、またはＣ１−３アルコキシ基によって置換されていてもよいフェニルを表す。
【００３２】
式Ｉの化合物の第五の群において、Ｒ２は一つ以上のハロで置換されていてもよい２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル基を表す。
式Ｉの化合物の第六の群において、Ｒ２はフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メトキシフェニル、２，４−ジクロロフェニルまたは７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルを表す。
【００３３】
式Ｉの化合物の第七の群において、ＸはＣＯであり、Ｙは存在せず、そしてＲ３はＣ３−７シクロアルキルアミノ基を表す。
式Ｉの化合物の第八の群において、ＸはＣＯであり、Ｙは存在せず、そしてＲ３はピリジルアミノを表す。
【００３４】
式Ｉの化合物の第九の群において、ＸはＣＯであり、Ｙは存在せず、そしてＲ３はＣ１−６アルキルアミノ基を表し、ここでそのアルキル鎖はＣ１−３アルコキシ基またはモルホリノの一つ以上によって置換されている。
【００３５】
式Ｉの化合物の第十の群において、ＸはＣＯであり、Ｙは存在せず、そしてＲ３はシクロヘキシルアミノ、ピペリジン−１−イルアミノ、（２−メトキシメチルシクロペンチル）アミノ、ピリジン−４−イルアミノ、（２−エトキシエチル）アミノまたは（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノを表す。
【００３６】
式Ｉの化合物の一つの群は、式（ＩＩ）
【００３７】
【化２】
2006516984.tif 000003
【００３８】
で表される化合物、及びそれの医薬的に許容される塩、プロドラッグ及び溶媒和物である。ここで、
Ｒ１は、一つ以上のＣ１−６アルキル基、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメトキシまたはハロで置換されていてもよいフェニル、または二つの隣接炭素が−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−の基で置換されていてもよいフェニルを表し；
Ｒ２は、一つ以上のＣ１−６アルキル基、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメトキシまたはハロで置換されていてもよいフェニル、または二つの隣接炭素が−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−の基で置換されていてもよいフェニルを表し；そして、
Ｒ６は、１−ピペリジニルアミノ、または、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキル基またはピリジルアミノ（ここで、ピリジル環は一つ以上のＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい）で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルアミノ基を表し；またはＲ６はＣ１−６アルキルアミノ基（ここで、そのアルキル鎖は一つ以上のＣ１−６アルコキシ基、トリフルオロメトキシまたはモルホリノで置換されていてもよい）を表す。ただし、Ｒ１が４−メトキシフェニルを表しＲ２が４−メトキシフェニルを表す場合、Ｒ６は２−（モルホリノ）エチルではない。
【００３９】
式ＩＩの化合物のＲ１、Ｒ２及びＲ６の更なる意味を以下に述べる。そのような意味は、ここより前または後で定義される定義、請求項及び実施態様の適当なところで使用することができるということが理解されるべきである。
【００４０】
式ＩＩの化合物の一つの群において、Ｒ１は一つまたは二つのハロ、好ましくはクロロまたはブロモ、またはＣ１−３アルコキシ基によって置換されていてもよいフェニルを表す。
【００４１】
式ＩＩの化合物の第二の群において、Ｒ１は一つ以上のハロで置換されていてもよい２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル基を表す。
式ＩＩの化合物の第三の群において、Ｒ１はフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メトキシフェニル、２，４−ジクロロフェニルまたは７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルを表す。
【００４２】
式ＩＩの化合物の第四の群において、Ｒ２は一つまたは二つのハロ、好ましくはクロロまたはブロモ、またはＣ１−３アルコキシ基によって置換されていてもよいフェニルを表す。
【００４３】
式ＩＩの化合物の第五の群において、Ｒ２は一つ以上のハロで置換されていてもよい２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル基を表す。
式ＩＩの化合物の第六の群において、Ｒ２はフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メトキシフェニル、２，４−ジクロロフェニルまたは７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルを表す。
【００４４】
式ＩＩの化合物の第七の群において、Ｒ６はＣ３−７シクロアルキルアミノ基を表す。
式ＩＩの化合物の第八の群において、Ｒ６はピリジルアミノ基を表す。
式ＩＩの化合物の第九の群において、Ｒ６はＣ１−６アルキルアミノ基を表し、ここで、そのアルキル鎖は一つ以上のＣ１−３アルコキシ基またはモルホリノで置換されていてもよい。
【００４５】
式ＩＩの化合物の第十の群において、Ｒ６はシクロヘキシルアミノ、ピペリジン−１−イルアミノ、（２−メトキシメチルシクロペンチル）アミノ、ピリジン−４−イルアミノ、（２−エトキシエチル）アミノまたは（２−（モルホリン−４−イル）エチル）アミノを表す。
【００４６】
そのような塩が可能な場合、“医薬的に許容される塩”は医薬的に許容される酸付加塩を含む。式Ｉの化合物の適当な医薬的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性である式Ｉの化合物の酸付加塩であり、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸等の無機酸または有機酸との酸付加塩である。
【００４７】
明細書及び請求項を通して、異性体やエナンチオマーが存在する場合には、化学式または化学名は、すべての立体及び光学異性体、ラセミ体、及び分離されたエナンチオマーの異なる割合での混合物を包含し、並びに、それらの医薬的に許容される塩及び水和物等の溶媒和物をも包含するものである。異性体はクロマトグラフィーや分別結晶等の慣用的技術を用いて分離することができる。エナンチオマーは、例えば分別結晶、分割またはＨＰＬＣによってラセミ体を分離することによって単離することができる。ジアステレオマーは、例えば分別結晶、ＨＰＬＣまたはフラッシュクロマトグラフィーによる異性体の混合物の分離によって単離することができる。また、立体異性体は、ラセミ化またはエピマー化を起こさない条件下でのキラルな出発原料からの不斉合成によって製造することができ、また、キラル試剤による誘導体化によって製造することができる。すべての立体異性体が、本発明の範囲に含まれる。
【００４８】
以下の定義が、明細書及び請求項を通して適用される。
別段示さない限り、“アルキル”の語は、直鎖または分岐のアルキル基を意味する。そのようなアルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチルを含む。好ましいアルキル基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びターシャリーブチルである。
【００４９】
別段示さない限り、“アルコキシ”の語は、Ｏ−アルキルを意味し、ここでアルキルは前記の定義のものである。
別段示さない限り、“ハロ”の語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００５０】
本発明の具体的な化合物は、
４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；
５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；
５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；
４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；
４−（４−ブロモフェニル）−５−フェニルチアゾール−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
４−（４−ブロモフェニル）−５−フェニルチアゾール−２−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；
４，５−ビス−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
４，５−ビス−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；
４−（４−メトキシフェニル）−５−フェニルチアゾール−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
４，５−ビス−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
４，５−ビス−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；
５−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−４−フェニルチアゾール−２−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；
４−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−フェニルチアゾール−２−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド；
４，５−ビス−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸（２−メトキシメチルシクロペンチル）アミド；
４，５−ビス−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸ピリジン−４−イルアミド；
４，５−ビス−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸（２−エトキシエチル）アミド；及び
４，５−ビス−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）アミド、
及びこれらの化合物の医薬的に許容される塩及び溶媒和物であり、そして、適用できる場合には、これらの化合物の光学異性体、互変異性体、立体異性体及びラセミ体である。
【００５１】
製造方法
本発明の化合物は以下に述べるように、以下の方法のいずれかに従って製造することができる。しかしながら、本発明はこれらの方法に限定されるものではなく、本発明の化合物は、構造的に関連のある化合物について先行技術文献に記載されている方法に従って製造することもできる。
【００５２】
ＸがＣＯである式Ｉの化合物は、式ＩＩＩの化合物
【００５３】
【化３】
2006516984.tif 000004
【００５４】
（ここでＲ１及びＲ２は前記に定義されたものであり、Ｌはヒドロキシ、アルコキシまたはハロ（特にクロロまたはブロモ）を表す）と式ＩＶのアミン
Ｒ３Ｈ      ＩＶ
（ここでＲ３は前記に定義されたものである）とを、ジクロロメタン等の不活性溶剤中で、カップリング剤、例えばカルボジイミド（例えば、１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）３−エチルカルボジイミド）の存在下、そして任意の触媒、例えば塩基触媒（例えば、４−ジメチルアミノピリジン）の存在下、−２５℃乃至１５０℃の範囲の温度で反応させることによって製造することができる。
【００５５】
式ＩＩＩの化合物は実施例に記載したようにして製造することができ、また、当業者に
周知の他の方法で製造することができる。いくつかの式ＩＩの化合物は新規であり、有用な中間体として本発明の更なる態様としてクレームされる。
【００５６】
本発明の化合物は、反応混合物から慣用的技術によって単離することができる。
当業者は、本発明の化合物を別のそしてより簡便な方法で得るために、前述の個々の方法の工程を異なった順番で行うことができ、そして、また、個々の反応が全体の経路の中の異なった段階で行われることができるということを認識するであろう（すなわち、化学変換は、前述のある反応と関係した、異なった中間体に対して行うことができる）。
【００５７】
“不活性溶剤”という表現は、目的化合物の収率に悪影響を及ぼすような様式で出発物質、試剤、中間体または生成物と反応しない溶剤をいう。
【００５８】
阻害剤
阻害剤は、第一の溶液に存在する実質的に水に不溶な物質より水に溶解しない非ポリマーの疎水性有機化合物である。適当な阻害剤は、０．１ｍｇ／ｌより小さい、好ましくは０．０１ｍｇ／ｌより小さい２５℃での水に対する溶解度を有する。本発明の一つの実施態様においては、阻害剤は、０．０５μｇ／ｍｌより小さい、例えば０．１ｎｇ／ｍｌ乃至０．０５μｇ／ｍｌの２５℃での水に対する溶解度を有する。
【００５９】
本発明の一つの実施態様においては、阻害剤は２０００より小さい、５００より小さい、例えば４００より小さい分子量を有する。本発明の他の実施態様においては、阻害剤は１０００より小さい、例えば６００より小さい分子量を有する。例えば、阻害剤は２００乃至２０００の範囲の分子量であり、好ましくは４００乃至１０００の範囲の分子量、より好ましくは４００乃至６００の分子量を有する。
【００６０】
適当な阻害剤はクラス（ｉ）乃至（ｖ）から選択される阻害剤を含み、また、それらの阻害剤の二つまたはそれ以上の組み合わせ（例えば、阻害剤と共阻害剤（ｃｏ−ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ））を含む。
【００６１】
（ｉ）脂肪酸のモノ、ジまたは（好ましくは）トリグリセリド。適当な脂肪酸は、８乃至１２、好ましくは８乃至１０の炭素原子を有する中鎖脂肪酸を含む。また適当な脂肪酸は、１２より多い炭素原子、例えば１４乃至２０、好ましくは１４乃至１８の炭素原子を有する長鎖脂肪酸を含む。脂肪酸は、飽和であっても不飽和であってもよく、また飽和及び不飽和脂肪酸の混合物であってもよい。脂肪酸は、例えばリシノール酸のように、一つまたはそれより多いヒドロキシル基を含んでいてもよい。グリセリドは既知の技術、例えば、グリセロールと一つまたはそれより多い長鎖または中鎖脂肪酸とのエステル化、によって製造することができる。好ましい実施態様において、阻害剤は、グリセロールと長鎖または好ましくは中鎖脂肪酸の混合物とのエステル化によって得ることができるトリグリセリドの混合物である。脂肪酸の混合物は、天然物からの抽出、例えばパーム油等の天然油からの抽出によって得ることができる。パーム油から抽出された脂肪酸は、約５０乃至８０質量％のデカン酸及び２０乃至５０質量％のオクタン酸を含む。グリセロールをエステル化するために脂肪酸の混合物を使用すると、異なったアシル鎖長の混合物を含むグリセリドの混合物を与える。長鎖及び中鎖のトリグリセリドは市販されている。例えば、８乃至１２、好ましくは８乃至１０の炭素原子を有するアシル基を含む好ましい中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）は、パーム油から抽出された脂肪酸によるグリセロールのエステル化によって製造することができ、８乃至１２、好ましくは８乃至１０の炭素原子を有するアシル基を含むトリグリセリドの混合物を与える。このＭＣＴは、Ｍｉｇｌｙｏｌ ８１２Ｎ（Ｈｕｌｓ、ドイツ）として市販されている。他の市販されているＭＣＴはＭｉｇｌｙｏｌ ８１０及びＭｉｇｌｙｏｌ ８１８（Ｈｕｌｓ、ドイツ）である。他の適当な中鎖トリグリセリドはトリラウリン（グリセロールトリラウレート）である。市販されている長鎖トリグリセリドは、大豆油、ゴマ油、ヒマワリ油、ヒマシ油またはナタネ油を含む。
【００６２】
モノ及びジ−グリセリドはグリセロールの適当な脂肪酸または脂肪酸の混合物による部分的なエステル化によって得ることができる。必要であれば、モノ及びジ−グリセリドは、例えばエステル化に続く反応混合物からの抽出、等の慣用的技術によって分離、精製することができる。モノグリセリドが使用される場合、長鎖モノグリセリド、例えば１８の炭素原子を有する脂肪酸によるグリセロールのエステル化によって形成されるモノグリセリド、が好ましい。
【００６３】
（ｉｉ）Ｃ２−１０ジオールの脂肪酸モノ−または（好ましくは）ジ−エステル。ジオールは好ましくは、飽和または不飽和の脂肪族ジオールであり、例えば、直鎖または分岐鎖のＣ２−１０アルカンジオールである。より好ましくは、ジオールは直鎖または分岐鎖のＣ２−６アルカンジオールであり、例えばエチレングリコールまたはプロピレングリコールである。適当な脂肪酸はグリセリドに関して上述した中鎖または長鎖脂肪酸を含む。好ましいエステルはプロピレングリコールと８乃至１０の炭素原子を有する脂肪酸の一つまたはそれ以上とのジエステルであり、例えばＭｉｇｌｙｏｌ ８４０（Ｈｕｌｓ、ドイツ）である。
【００６４】
（ｉｉｉ）アルカノールまたはシクロアルカノールの脂肪酸エステル。適当なアルカノールは直鎖または分岐鎖のＣ１−１０アルカノール、好ましくはＣ２−６アルカノールを含み、例えば、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールである。適当なシクリアルカノールはＣ３−６シクロアルカノールを含み、例えばシクロヘキサノールである。適当な脂肪酸はグリセリドに関して上述した中鎖または長鎖脂肪酸を含む。好ましいエステルはＣ２−６アルカノールと８乃至１０の炭素原子を有する飽和または不飽和脂肪酸の一つまたはそれ以上とのエステルであり、またはＣ２−６アルカノールと１２乃至２９の炭素原子を有する飽和または不飽和脂肪酸の一つまたはそれ以上とのエステルである。適当なエステルは、例えばイソプロピルミリストレートまたはエチルオレエートである。
【００６５】
（ｉｖ）ワックス（ｗａｘ）。適当なワックスは長鎖脂肪酸と少なくとも１２の炭素原子を有するアルコールとのエステルを含む。アルコールは、脂肪族アルコール、芳香族アルコール、脂肪族基と芳香族基を有するアルコール、またはそのようなアルコールの二つ以上の混合物である。アルコールが脂肪族アルコールの場合、それは飽和または不飽和脂肪族アルコールである。脂肪族アルコールは、直鎖、分岐鎖または環状である。適当な脂肪族アルコールは、１２より多い、好ましくは１４より多い、特には１８より多い炭素原子を有するアルコールを含む。例えば１２乃至４０、好ましくは１４乃至３６、特には１８乃至３４の炭素原子を有するアルコールを含む。適当な長鎖脂肪酸はグリセリドに関して上述した脂肪酸、好ましくは１４より多い、特には１８より多い炭素原子を有する脂肪酸を含む。例えば、１４乃至４０、好ましくは１４乃至３６、特には１８乃至３４の炭素原子を有する脂肪酸を含む。ワックスは、例えば蜜ろう（ｂｅｅｓ  ｗａｘ）等の天然のワックス、植物に由来するワックス、または、脂肪酸と長鎖アルコールとのエステル化によって製造される合成ワックスでもよい。他の適当なワックスはパラフィンワックスのような石油ワックスを含む。
【００６６】
（ｖ）長鎖脂肪族アルコール。適当なアルコールは６またはそれより多い炭素原子、好ましくは８またはそれより多い炭素原子、特には１２またはそれより多い炭素原子を有するアルコールを含み、例えば１２乃至３０、または１４乃至２０の炭素原子を有するアルコールである。特には６乃至２０、より好ましくは６乃至１４、例えば８乃至１２の炭素原子を有する長鎖アルコールが好ましい。アルコールは直鎖または分岐鎖の、また飽和または不飽和のアルコールである。適当な長鎖アルコールの例は、１−ヘキサノール、１−デカノール、１−ヘキサデカノール、１−オクタデカノール、または１−ヘプタデカノール（好ましくは１−デカノール）を含む。または、
【００６７】
（ｖｉ）水素化された植物油、例えば水素化されたヒマシ油である。
【００６８】
本発明の一つの実施態様において、阻害剤は中鎖トリグリセリド及び６乃至１２、好ましくは１０乃至２０の炭素原子を有する長鎖脂肪族アルコールから選択される。好ましい中鎖トリグリセリド及び長鎖脂肪族アルコールは前記に定義されたものである。好ましい実施態様において、阻害剤は、８乃至１２の炭素原子を有するアシル基を含む中鎖トリグリセリドまたはそのようなトリグリセリドの混合物（好ましくはＭｉｇｌｙｏｌ ８１２Ｎ）、及び１０乃至１４の炭素原子を有する脂肪族アルコール（好ましくは１−デカノール）から選択され、または、それらトリグリセリドとアルコールの混合物（例えばＭｉｇｌｙｏｌ ８１２Ｎと１−デカノールを含む混合物）から選択される。
【００６９】
阻害剤は、好ましくは、分散液が製造される温度において液体のものである。好ましい阻害剤は、室温（２５℃）で液体のものである。
実質的に水に不溶な物質が薬理学的に活性な化合物である場合、阻害剤は好ましくは薬理学的に不活性な物質である。
【００７０】
阻害剤は、懸濁液中で粒子のオストワルト熟成を防ぐために十分な量で粒子中に存在する。本発明の方法で製造される阻害剤と実質的に水に不溶な物質を含む固体粒子において、阻害剤は、好ましくは、副成分である。それゆえ、阻害剤は、分散液中で粒子のオストワルト熟成を防ぐにちょうど十分な量で存在していることが好ましく、これによって、粒子中の阻害剤の量を最小にすることができる。
【００７１】
本発明の実施態様において、阻害剤と実質的に水に不溶な物質の全質量に対する阻害剤の質量割合（すなわち、阻害剤の質量／阻害剤の質量と実質的に水に不溶な物質の質量との和）は、０．０１乃至０．９９であり、好ましくは０．０１乃至０．５であり、特には０．０５乃至０．３であり、より特には０．０６乃至０．２５である。好ましい実施態様において、阻害剤と実質的に水に不溶な物質の全質量に対する阻害剤の質量割合は０．５より小さく、好ましくは０．３またはそれより小さく、例えば０．０５乃至０．３、例えば０．０６乃至０．２５であり、例えば０．２である。このことは、実質的に水に不溶な物質が薬理学的に活性な化合物である場合に特に好ましい。なぜなら、生体に投与された場合、高い量の阻害剤（例えば０．５より大きい質量割合）は好ましくない副作用を起こすことがあり、そしてまた、薬理学的に活性な化合物の溶解速度／生物学的利用能に影響を与えることがありえるからである。
【００７２】
さらに、発明者らは、一般に、阻害剤及び式Ｉの化合物であるところの実質的に水に不溶な物質に対する阻害剤の小さな質量比（すなわち０．５より小さい）は、オストワルト熟成による粒子成長を防ぐために十分であり、そして、これによって、小さい（好ましくは１μｍより小さい、好ましくは５００ｎｍより小さい）安定な粒子が製造できるということを見出した。小さい一定の粒径がしばしば好ましく、特に実質的に水に不溶な物質が、例えば静脈内投与に使用される薬理学的に活性な化合物である場合に、小さい一定の粒径が好ましい。
【００７３】
本発明の方法によって製造される分散液の一つの応用は、式Ｉの化合物の毒物学研究である。本発明の方法によって製造される分散液は、他の方法によって製造される分散液に比べて改善された生物学的利用能を示す。特に物質の粒径が０．５μｍより小さい場合に改善された生物学的利用能を示す。この応用において、阻害剤の存在と関連した毒物学的影響を最小にできるので、活性化合物に対して阻害剤の量を最小にすることは好都合なことである。
【００７４】
実質的に水に不溶な物質が阻害剤中で相当の溶解度を有している場合、実質的に水に不溶な物質に対する阻害剤の質量比は、阻害剤中で実質的に水に不溶な物質の飽和溶液を調製するのに必要とされる量を上回る実質的に水に不溶な物質の量を確保するように選択されなければならない。これは、分散液中で実質的に水に不溶な物質の固体粒子が形成されることを確かにする。分散液が製造される温度（例えば室温）において阻害剤が液体である場合、このことは、本発明の方法が、阻害剤中に実質的に水に不溶な物質を含む液滴の形成とはならない、または、固体物質と液体阻害剤の広い領域を含む二相系の形成とはならない、ということを確実にするために重要である。
【００７５】
何らかの理論に結び付けられることを望むのではないが、本発明者らは、粒子中で物質と阻害剤間の相分離がある系は、固体粒子が実質的に単一な相を形成している場合よりオストワルト熟成を起こしやすいと考えている。従って、好ましい実施態様において、分散液中で物質と阻害剤の実質的に単一相の混合物を含む固体粒子を形成するために、阻害剤は実質的に水に不溶な物質と十分に混和性である。本発明によって形成された粒子の構成は慣用的技術、例えば、阻害剤中での実質的に水に不溶な物質の（熱力学的）溶解度の分析、通常の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）技術によって得られる溶融エントロピー及び融点、によって分析することができ、そして、それらによって固体粒子中の相分離が検出される。さらに、核磁気共鳴（ＮＭＲ）を用いたナノ−懸濁液（ｎａｎｏ−ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎｓ）の観測（例えば、粒子中の構成成分の線幅拡大）を粒子中の相分離の検出に使用することもできる。
【００７６】
一般に、実質的に単一相の粒子を形成するために、阻害剤は物質と十分な混和性を有しているべきであり、そして、このことは、阻害剤が固体粒子中に分子的に分散していること、または、固体粒子全体に分散した阻害剤の小さな領域が存在することを意味する。多くの物質に対して、物質／阻害剤混合物は非理想混合物（ｎｏｎ−ｉｄｅａｌ  ｍｉｘｔｕｒｅ）と考えられ、これは、二つの構成成分の混合には非−ゼロエンタルピー変化（ｎｏｎ−ｚｅｒｏ  ｅｎｔｈａｌｐｙ  ｃｈａｎｇｅ）が伴うということを意味する。
【００７７】
固体粒子中の物質／阻害剤混和性の表示は物質−阻害剤混合物に対する相互作用パラメーターχによって与えられる。χパラメーターはよく知られたＢｒａｇｇ−Ｗｉｌｌｉａｍｓ、Ｆｌｏｒｙ−Ｈｕｇｇｉｎｓ、または正則溶液（Ｒｅｇｕｌａｒ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）理論から導くことができる（参照：Ｊoｎｓｓｏｎ，Ｂ．Ｌｉｎｄｍａｎ，Ｋ．Ｈｏｌｍｂｅｒｇ，Ｂ．Ｋｒｏｎｂｅｒｇ“Ｓｕｒｆａｃｅ  ａｎｄ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｉｎ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９８、及びＮｅａｕら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１４，６０１  １９７７）。理想混合物（ｉｄｅａｌ  ｍｉｘｔｕｒｅ）ではχは０である。そして、Ｂｒａｇｇ−Ｗｉｌｌｉａｍｓ理論によれば、χ＜２であれば二成分混合物は相分離をしない。発明者らは、本発明によって製造された多くの粒子において、物質と阻害剤は理想混合物ではなく、それゆえχはゼロではないと考えている。
【００７８】
発明者らは、驚くべきことに、χ＜２．５である場合に、本発明によって製造された固体粒子がほとんどまたは全くオストワルト熟成を示さないことを見出した。χ＞２．５である系は、相分離を起こしやすく、そしてオストワルト熟成に対して安定でないと考えられる。物質−阻害剤混合物のχ値は、好適には、２またはそれより小さく、例えば０乃至２、好ましくは０．１乃至２、または０．２乃至１．８である。
【００７９】
多くの小さい有機物質（Ｍｗ＜１０００）は結晶形として入手でき、または、慣用的技術（例えば、適当な溶剤系からの再結晶）によって結晶形で製造することができる。そのような場合、物質と阻害剤の混合物のχパラメーターは方程式Ｉより容易に求められる。
【００８０】
【数１】
2006516984.tif 000005
【００８１】
ここで、
ΔSmは、結晶性の実質的に水に不溶な物質の溶融のエントロピーである（ＤＳＣ測定等の慣用的技術によって測定される）；
Tmは、結晶性の実質的に水に不溶な物質の融点（Ｋ）である（ＤＳＣ測定等の慣用的技術によって測定される）；
Tは、分散液の温度（Ｋ）である；
Rは、気体定数である；そして、
xs1は、阻害剤中での結晶性の実質的に水に不溶な物質のモル分率溶解度である（例えば上述のような、溶解度を定量するための慣用的技術によって測定される）。前記方程式において、TmとΔSmは結晶形物質の融点に関連している。物質が異なった多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓ）で存在している場合、TmとΔSmは分散液の温度において最も安定な物質の多形体について決定される。理解されるであろうが、ΔSmとxs1の測定は、本発明の分散液の形成前に結晶性の実質的に水に不溶な物質について行われる。そして、これによって、単に大きな結晶性物質（ｂｕｌｋ  ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  ｍａｔｅｒｉａｌ）について測定を行うことによって、実質的に水に不溶な物質に対する好ましい阻害剤が選択されることを可能にする。
【００８２】
阻害剤中の結晶性の実質的に水に不溶な物質のモル分率溶解度（xs1）は、単純に、阻害剤中での物質の飽和溶液に存在する阻害剤のモル数に対する物質のモル数である。認識されるであろうが、前記方程式は物質と阻害剤の二成分系に対して導かれたものである。これらの系において、阻害剤が一化合物より多い化合物を含む場合（例えば、Ｍｉｇｌｙｏｌ ８１２Ｎのようなトリグリセリドの混合物を含む中鎖トリグリセリド場合、または阻害剤の混合物が使用される場合）、阻害剤の混合物の“見かけのモル濃度（ａｐｐａｒｅｎｔ  ｍｏｌａｒｉｔｙ）”の点からxs1を計算することで十分である。混合物の見かけのモル濃度はｎ個の阻害剤成分の混合物に対して以下の式で計算される：
【００８３】
【数２】
2006516984.tif 000006
【００８４】
ここで、ａ、ｂ…ｎは阻害剤混合物における各成分の質量割合であり（例えば、成分ａに対して、これは、成分ａの質量％／１００（％ｗ／ｗ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ ａ／１００）である）；そして、
Mwa…Mwnは混合物の各成分ａ…ｎの分子量である。
【００８５】
そして、xs1は以下の式で計算される：
【００８６】
【数３】
2006516984.tif 000007
【００８７】
分散液が製造される温度において阻害剤が固体である場合、モル分率溶解度xs1は、阻害剤の融点より高い一連の温度でモル分率溶解度を測定し、そして溶解度を目的の温度に外挿することによって見積もることができる。しかしながら、上述したように、分散液が製造される温度において阻害剤は液体であることが好ましい。なぜなら、特に、液体阻害剤の使用はxs1の値を直接測定することを可能にするからである。
【００８８】
ある場合において、実質的に水に不溶な物質を結晶形で得ることは可能でないことがある。そのような場合、阻害剤は、要求される物質：阻害剤の比で混合した場合に実質的に単一の相を形成できるように、実質的に水に不溶な物質と十分に混和性のある阻害剤であることが好ましい。実質的に水に不溶な物質中での阻害剤の混和性は、一般的な実験によって求めることができる。例えば、物質と阻害剤が適当な有機溶剤に溶解された後、溶剤が除かれて物質と阻害剤の混合物が形成される。得られた混合物は、ＤＳＣ等の一般的な技術を用いて、その混合物が単一の相であるかどうかが決定される。この経験的方法は、ある物質に対して好ましい阻害剤が選択されることを可能にし、そして、本発明によって製造される分散液中で実質的に単一の相の固体粒子を提供する。
【００８９】
本発明の更なる実施態様において、物質と阻害剤の混和性は、本方法の第一の溶液に適当な共阻害剤を添加することによって増すことができる。共阻害剤の存在は物質と阻害剤の混和性を増加させ、それによってχ値を減少させ、そしてオストワルト熟成を減少または防止することができる。適当な共阻害剤は前記の阻害剤、好ましくは前記のクラス（ｉ）乃至（ｖ）から選択される阻害剤を含む。好ましい実施態様において、阻害剤が８乃至１２の炭素原子を有するアシル基を含む中鎖トリグリセリドである場合（または、Ｍｉｇｌｙｏｌ ８１２Ｎ等のそのようなトリグリセリドの混合物である場合）、好ましい共阻害剤は、６またはそれより多い炭素原子（好ましくは６乃至１４の炭素原子）を有する長鎖脂肪族アルコールであり、例えば１−ヘキサノール、または、好ましくは１−デカノールである。阻害剤：共阻害剤の質量比は、物質／阻害剤／共阻害剤の目的とするχ値を与えるように選択される。そして、その比は例えば１０：１乃至１：１０のような広い範囲で変化し得る。その比は例えば約１：１である。χの好ましい値は前記の通りである。
【００９０】
本発明における阻害剤はリン脂質ではない。そのような脂質は、“頭”部を含む親水性リン部分と、一つまたはそれ以上の新油性“尾”部とを有する。そのようなリン脂質は脂質二層膜を形成することができ、そして界面活性作用を示す。本発明から排除されるリン脂質は、例えばＵＳ５１００５９１に記載されたリン脂質を含む。
【００９１】
水混和性有機溶剤
第一の相における水混和性有機溶剤は、好ましくは、あらゆる割合で水と混和するものである。また、水混和性有機溶剤は、実質的に水に不溶な物質と阻害剤の双方のための溶剤でなければならない。第一の溶液が水相と混合された場合に、実質的に水に不溶な物質の沈澱を形成することができるようにするために、阻害剤と実質的に水に不溶な物質のそれぞれが水混和性有機溶剤に十分な溶解度を有するように、水混和性有機溶剤は選択される。阻害剤と実質的に水に不要な物質のそれぞれが水混和性有機溶剤に１０ｍｇ／ｍｌまたはそれより大きい溶解度を有することが適当である。
【００９２】
一般に、水混和性有機溶剤中の実質的に水に不溶な物質の濃度は、効率的な沈澱を助けるためにできるだけ高いことが好ましい。水混和性有機溶剤に対する実質的に水に不溶な物質の上限の濃度は、その溶剤に対する物質の溶解度によって決定される。しかしながら、発明者らは、本発明の方法では広範囲の濃度が使用できることを見出した。典型的には、有機溶剤中で、１質量％またはそれより大きい実質的に水に不溶な物質の濃度で十分である。
【００９３】
阻害剤及び／または実質的に水に不要な物質は、水混和性有機溶剤に完全に溶解していなければならない。第一の溶液において、阻害剤及び／または実質的に水に不溶な物質の粒子が存在することは、分散液における粒径分布の制御の不十分な結果となり得る。
【００９４】
必要であれば、水混和性有機溶剤中の阻害剤及び／または実質的に水に不溶な物質の溶解度は、阻害剤、実質的に水に不溶な物質及び水混和性有機溶剤の混合物を加熱することによって高めることができ、それによって溶液を提供することができる。そして、本方法において水相と混合されるまで、その溶液は高い温度で維持される。
【００９５】
理解されるであろうが、水混和性有機溶剤の選択は実質的に水に不溶な物質の性質に依存するであろう。実質的に水に不溶な物質が有機化合物である場合、水混和性有機溶剤は、実質的に水に不溶な物質と阻害剤とを溶解できるように、十分に低い誘電率を持たなければならないであろう。実質的に水に不溶な有機物質を溶解するための適当な水混和性溶剤は、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、エチレングリコールまたはプロピレングリコール等の水混和性アルコール；ジメチルスルホキシド；ジメチルホルムアミド；例えばテトラヒドロフラン等の水混和性エーテル；例えばアセトニトリル等の水混和性ニトリル；例えばアセエトンまたはメチルエチルケトン等の水混和性ケトン；ジメチルアセトアミド等のアミド；またはこれら水混和性有機溶剤の二つまたはそれより多い溶剤の混合物、を含む。好ましい水混和性有機溶剤はジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）である。
【００９６】
沈澱
本方法において、第一の溶液と水相は、第一の溶液を水相に加えることによって混合することができる。また、水相を第一の溶液に加えることもできる。第一の溶液と水相の混合中、要求される粒径の固体粒子が沈澱するように条件が制御される。第一の溶液と水相の混合によって得られる粒径は、第一の溶液と水相の混合中のかき混ぜ速度、混合中の温度及び混合が行われる速度等を含む多くの要因によって決定される。明らかであろうが、混合中、第一の溶液から水混和性有機溶剤を抽出して第一の溶液からの固体粒子の沈澱をもたらすために、十分な水相が使用される。
【００９７】
ミクロン以下の大きさの粒子を形成するための第一の溶液への水相の添加の適当な条件は、引用文献としてここで取込まれるＵＳ４８２６６８９に記載されている。そこでは、有機溶剤に溶解された物質を含む、かき混ぜられている相に水相が注入される。添加の適当な速度は、第一の溶液５０ｍｌにつき、典型的には１００ｍｌ／分乃至１０００ｍｌ／分である。添加の適当な温度は０乃至１００℃、好ましくは５乃至５０℃である。
【００９８】
第一の溶液への水相の添加は様々な技術を用いて行うことができる。例えば、水相を直接、第一の溶液に注入すること（例えば、シリンジによって）、または第一の溶液に水相を滴下することによって行うことができる。大量製造のためには、フローミキサー（ｆｌｏｗ  ｍｉｘｅｒ）を用いて水相を第一の溶液に加えることができる。水相の添加中、第一の溶液は、高度の乱れをもたらし、そしてそれによって非常に速やかな沈澱と分散液の液体媒体中への粒子の速やかな分配をもたらすのに十分な速度で、撹拌などによってかき混ぜられていることが好ましい。または、第一の溶液は、超音波浴中で超音波処理によってかき混ぜられていてもよい。
【００９９】
第一の溶液が水相に加えられる場合、水相は上記と同様にかき混ぜられていることが好ましい。そして、それによって、第一の溶液からの水混和性溶剤の抽出を促進し、液体媒体中に小さな粒子と、その粒子の良好な分散液を与える。適切な添加の速度及び方法、温度並びにかき混ぜの程度は、第一の溶液への水相の添加において述べたものと同様である。
【０１００】
水相中で安定剤（ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ）を必要とすることなく沈澱し均一な分散液を形成する粒子もある。しかしながら、発明者らは、水相に安定剤がない場合、多くの粒子は沈澱後に凝集する傾向を有することを見出した。
【０１０１】
分散液中での粒子の凝集を防ぐための適当な安定剤は当業者によく知られている。適当な安定剤は、分散剤、界面活性剤（カチオン性、アニオン性または非イオン性）、及びそれらの組み合わせを含む。適当な分散剤は、例えばポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等のポリマー分散剤、または、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロース等のセルロース誘導体を含む。適当なアニオン性界面活性剤はアルキル及びアリールスルホン酸塩、硫酸塩またはカルボン酸塩を含み、例えばアルカリ金属のアルキル及びアリールスルホン酸塩または硫酸塩であり、例えば、ドデシル硫酸ナトリウムである。適当なカチオン性界面活性剤は四級アンモニウム塩化合物及び脂肪族アミンを含む。適当な非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレン残基を含んでいても含んでいなくてもよいソルビタンのモノエステル、脂肪族アルコールとポリオキシエチレングリコール、ポリオキシエチレンポリプロピレングリコールとから形成されるエーテル、エトキシ化されたヒマシ油（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ）、エトキシ化及び水素化されたヒマシ油、エトキシ化された１２ＯＨ−ステアリン酸（例えば、Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ１５）を含む。水相は単一の安定剤、または二つまたはそれより多い安定剤の混合物を含むことができる。好ましい実施態様において、水相はポリマー分散剤と界面活性剤（好ましくはアニオン性界面活性剤）を含み、例えばポリビニルピロリドンとドデシル硫酸ナトリウムを含む。実質的に水に不溶な物質が薬理学的に活性な化合物である場合、安定剤は医薬的に許容される物質であることが好ましい。
【０１０２】
一般に、水相は０．０１乃至１質量％、好ましくは０．０５乃至０．５質量％、特には０．１乃至０．２質量％の安定剤を含むことができる。発明者らは、本発明の方法によって製造された分散液は、阻害剤を使用しない沈澱方法に比べて、より少ない量の安定剤（例えば界面活性剤）しか必要としないことを見出した。
【０１０３】
水相への粒子の沈澱の後、分散液中での粒子の凝集に対する追加的な阻害を提供するために、任意に、追加の安定剤を分散液に加えることもできる。
本発明の方法において、第一の溶液と水相との混合は、非常に速く実質的に瞬時の、阻害剤と実質的に水に不溶な物質との粒子の沈澱をもたらし、そして、狭い粒径分布を持った目的とする大きさの粒子を与える。沈澱による方法は、水混和性有機溶剤の抽出に先立つエマルジョンの形成の必要を回避し、そのため、エマルジョンによる方法に比べて、固体粒子の分散液の製造を非常に簡略にする。
【０１０４】
沈澱の後、任意に、分散液から水混和性有機溶剤を除くことができる。水混和性有機溶剤を除くための適当な方法は、蒸発（例えば減圧下での分散液の加熱によって）、逆浸透、透析、限外ろ過、または交差流ろ過（ｃｒｏｓｓ−ｆｌｏｗ  ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）を含む。粒子の沈澱の後、分散液から過剰の水を除くこと（例えば、蒸発、噴霧乾燥（ｓｐｒａｙ  ｄｒｙｉｎｇ）、または凍結乾燥によって）によって、分散液を濃縮することができる。
【０１０５】
例えば粘度調整剤、緩衝剤、味マスキング剤、抗酸化剤、防腐剤または着色剤等の追加の成分を、任意に、分散液に添加することができる。追加の成分は、粒子の沈澱の前、または好ましくは後に添加することができる。
【０１０６】
本発明の更なる実施態様によれば、水性媒体中で、式Ｉの化合物であるところの実質的に水に不溶な物質の固体粒子の安定な分散液を製造するための方法であって、（ａ）実質的に水に不溶な式Ｉの化合物、水混和性有機溶剤及び阻害剤を含む第一の溶液を、（ｂ）水及び任意の安定剤を含む水相と混合し、それによって阻害剤と実質的に水に不溶な薬理学的に活性な物質を含む固体粒子を沈澱させること、及び、任意に、水混和性有機溶剤を除くこと、を含む当該方法が提供される。ここで、前記の阻害剤は前記の薬理学的に活性な物質より水に対して溶解しなく、そして、阻害剤は下記の一つまたはそれ以上から選択される。
【０１０７】
（ｉ）脂肪酸のモノ−、ジ−または（好ましくは）トリ−グリセリド；
（ｉｉ）Ｃ２−１０ジオールの脂肪酸モノ−または（好ましくは）ジ−エステル；
（ｉｉｉ）アルカノールまたはシクロアルカノールの脂肪酸エステル；
（ｉｖ）ワックス（ｗａｘ）；
（ｖ）長鎖脂肪族アルコール（好ましくは６またはそれより多い炭素原子、例えば８乃至１２の炭素原子を有する）；及び、
（ｖｉ）水素化された植物油。
【０１０８】
本発明のこの実施態様は、水性媒体中で、式Ｉの化合物であるところの実質的に水に不溶な固体の物質の粒子の安定な分散液を提供する。この実施態様によって製造された分散液は、保存中の粒径の成長（オストワルト熟成による）をほとんど、または全く示さない。
【０１０９】
この実施態様において、実質的に水に不溶な物質と阻害剤の混和性は、分散液中で実質的に単一の相の粒子を与えるに十分であることが好ましい。好ましくは、阻害剤／物質混合物が２．５より小さい、好ましくは２またはそれより小さいχ値、例えば０乃至２、好ましくは０．１乃至２のχ値を有していることである（ここで、χ値は前記の定義の通りである）。
【０１１０】
この実施態様において、阻害剤は好ましくは８乃至１２（好ましくは８乃至１０）の炭素原子を有するアシル基を含む中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）、またはそれらの混合物であり、例えばＭｉｇｌｙｏｌ ８１２Ｎである。阻害剤と物質の混和性は前記の共阻害剤を使用することによって増すことができる。例えば、この実施態様における適当な阻害剤／共阻害剤は、前記で定義された中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）及び６乃至１２（好ましくは８乃至１２、例えば１０）の炭素原子を有する長鎖脂肪族アルコール、またはそのような阻害剤の二つまたはそれより多い数の混合物を含む（例えば、１−ヘキサノールまたは（好ましくは）１−デカノール）。この実施態様において使用するための好ましい阻害剤／共阻害剤はＭｉｇｌｙｏｌ ８１２Ｎと１−デカノールの混合物である。
【０１１１】
必要であれば、本発明によって製造された分散液中に存在する粒子は、沈澱の後（また、使用されている場合には、水混和性有機溶剤の除去の後）、水性媒体から分離することができる。粒子は、また、慣用的技術（例えば、遠心分離、逆浸透、膜ろ過、凍結乾燥または噴霧乾燥）によって分離することができる。粒子が実質的に水に不溶な薬理学的に活性な式Ｉの化合物を含んでいる場合、粒子を分離することは有益である。なぜなら、温血動物（特にヒト）に対する投与（例えば経口または非経口（例えば静脈内）投与）のために適した懸濁液を与えるために、粒子を洗浄し、無菌水性媒体に再懸濁させることができるからである。
【０１１２】
この実施態様において、粒子の分離中に（例えば噴霧乾燥または凍結乾燥）、固体粒子の集塊を防ぐために、粒子の分離前に懸濁液に物質を加えることができる。適当な物質は、例えば、マンニトールのような糖を含む。粒子を粉末として保存することが望まれる場合にも、懸濁液からの粒子の分離は有益である。粉末は、使用前に水性媒体に再懸濁することができる。これは、実質的に水に不溶な物質が薬理学的に活性な式Ｉの化合物である場合に、特に有益である。物質の分離された粒子は、粉末として、例えばバイアル（ｖｉａｌ）に、保存でき、そして、その後、上述のように、患者に投与するために適当な液体媒体に再懸濁することができる。
【０１１３】
また、分離された粒子は固体製剤を製造するために使用することもできる。例えば、粒子を適当な賦形剤／担体（ｃａｒｒｉｅｒ）と混合し、得られた混合物を造粒または圧縮して、経口投与に適した錠剤または顆粒剤を製造することができる。また、粒子は、放出制御製剤または徐放製剤を与えるために、適当なマトリクス（ｍａｔｒｉｘ）系、例えば生体適合性ポリマーマトリクス（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、またはポリアクチド／グリクロイド（ｐｏｌｙａｃｔｉｄｅ／ｇｌｙｃｌｏｉｄｅ）ポリマー）、に懸濁、分散またはカプセル化されることができる。
【０１１４】
他の実施態様において、本発明の方法は無菌の条件下で行われ、それによって、追加的な精製または無菌化工程の必要なく、上述したような温血哺乳動物に対して直接投与することができる、無菌の懸濁を提供することができる。また、無菌の懸濁を与えるために、沈澱及び任意の水混和性有機溶剤の除去に続いて、分散液が無菌ろ過されることができる。
【０１１５】
本発明の他の態様によれば、阻害剤と式Ｉの化合物であるところの実質的に水に不溶な物質とを含む固体粒子が分散した連続水相（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  ａｑｕｅｏｕｓ  ｐｈａｓｅ）を含む安定な水性分散液が提供される。ここで、その分散液は本発明の方法によって得ることができる。また、ここで、（ｉ）その阻害剤は、水に実質的に不溶な非ポリマー疎水性有機化合物であり、（ｉｉ）その阻害剤は、前記の実質的に水に不溶な物質より水に対して溶解せず、そして、（ｉｉｉ）その阻害剤はリン脂質ではない。
【０１１６】
本発明のこの態様による分散液は、保存中にオストワルト熟成による粒子成長をほとんど、または全く示さない（すなわち、その分散液は、本発明の第一の態様に関して定義したような安定な分散液である）。
【０１１７】
粒子は好ましくは１μｍより小さい平均直径、より好ましくは５００ｎｍより小さい平均直径を有する。特に好ましくは分散液中の粒子が１０乃至５００ｎｍ、より好ましくは５０乃至３００ｎｍ、より好ましくは１００乃至２００ｎｍの平均粒径を有することが好ましい。
【０１１８】
粒子中の阻害剤の質量割合は、好ましくは０．５より小さく、より好ましくは０．３またはそれより小さく、例えば０．０５乃至０．３、好ましくは０．０６乃至０．２５である。
【０１１９】
実質的に水に不溶な物質と阻害剤との混和性は、実質的に単一の相の固体粒子を与えるに十分であることが好ましい。より好ましくは、阻害剤／物質混合物が２．５より小さい、より好ましくは２またはそれより小さい、例えば０乃至２、好ましくは０．１乃至２のχ値を有していることである（ここで、χ値は前記の定義の通りである）。
【０１２０】
粒子は、単一の式Ｉの化合物を含んでいてもよく、または、二つまたはそれより多い数のそのような化合物を含んでいてもよい。粒子は、単一の阻害剤を含んでいてもよく、または阻害剤と一つまたはそれより多い前記で定義した共阻害剤との組み合わせを含んでいてもよい。
【０１２１】
本発明による分散液は、例えば経口投与または非経口（例えば静脈内）投与によって、温血哺乳動物（特にヒト）に対して投与することができる。また、他の実施態様においては、分散液は、（任意の、過剰の水性媒体の除去による第一の濃縮の後）、実質的に水に不溶な薬理学的に活性な物質と一つまたはそれより多い賦形剤とを含む顆粒を製造するために、湿式造粒方法において造粒液（ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ  ｌｉｑｕｉｄ）として使用することができる。得られた顆粒は直接使用することができ、例えば、顆粒を含む単位用量を提供するためにカプセルに充填することによって使用することができる。また、顆粒は、任意に、更なる賦形剤、錠剤分解物質、結合剤（ｂｉｎｄｅｒ）、潤滑剤等と混合することができ、そして、経口投与に適した錠剤に圧縮することができる。必要であれば、錠剤の放出特性を制御するために、または錠剤の分解（例えば、光及び／または湿気にさらされることによる分解）から保護するために、錠剤を被膜で覆うこともできる。錠剤製剤に適した湿式造粒技術と賦形剤は、この分野ではよく知られている。
【０１２２】
本発明の他の態様によれば、本発明の方法によって得ることのできる、阻害剤と式Ｉの化合物であるところの実質的に水に不溶な物質とを含む固体粒子が提供され、ここで、物質と阻害剤は本発明の第一の態様に関して前記で定義したものである。
【０１２３】
本発明の他の態様によれば、薬剤として使用するための、本発明の方法によって得ることのできる、阻害剤と式Ｉの化合物であるところの実質的に水に不溶な物質とを含む固体粒子が提供される。本発明の他の態様によれば、本発明の方法によって得ることのできる、阻害剤と式Ｉの化合物であるところの実質的に水に不溶な薬理学的に活性な化合物とを含む固体粒子と共に、医薬的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物が提供される。
【０１２４】
適当な医薬的に許容される担体または希釈剤は、医薬製剤の製造において使用されるよく知られた賦形剤であり、例えば、充てん剤、結合剤、潤滑剤、錠剤分解物質、及び／または、放出制御／変性賦形剤（ｒｅｌｅａｓｅ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ／ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ）である。
【０１２５】
本発明の他の態様によれば、水性媒体中の固体の実質的に水に不溶な粒子の分散液においてオストワルト熟成を抑制する方法であって、（ａ）式Ｉの化合物であるところの実質的に水に不溶な物質、水混和性有機溶剤及び阻害剤を含む第一の溶液を、（ｂ）水及び任意の安定剤を含む水相と混合し、それによって阻害剤と実質的に水に不溶な物質を含む固体粒子を沈澱させ水性媒体中での固体の実質的に水に不溶な粒子の分散液を得ること、及び任意に、分散液から水混和性有機溶剤を除くこと、を含む当該方法が提供される。ここで、（ｉ）その阻害剤は、水に実質的に不溶な非ポリマー疎水性有機化合物であり、（ｉｉ）その阻害剤は、前記の実質的に水に不溶な物質より水に対して溶解せず、そして、（ｉｉｉ）その阻害剤はリン脂質ではない。
【０１２６】
この実施態様で使用するための好ましい阻害剤及び実質的に水に不溶な物質は、本発明の第一の態様に関して先に定義したものである。
本発明の他の態様によれば、水性媒体中の固体の実質的に水に不溶な粒子の分散液においてオストワルト熟成を防ぐ、または抑制するための阻害剤の使用が提供される。ここで、（ｉ）その阻害剤は、水に実質的に不溶な非ポリマー疎水性有機化合物であり、（ｉｉ）その阻害剤は、前記の実質的に水に不溶な物質より水に対して溶解せず、そして、（ｉｉｉ）その阻害剤はリン脂質ではない。
【０１２７】
この実施態様で使用するための好ましい阻害剤及び実質的に水に不溶な物質は、本発明の第一の態様に関して前記で定義したものである。
本発明は以下の実施例でさらに説明される。そこで、すべての部は特に言及しない限り質量部である。
【０１２８】
粒径は、Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｎ４ＭＤを使用した動的光散乱によって決定される強度−平均化粒径（ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ−ａｖｅｒａｇｅｄ  ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｓｉｚｅ）として提示される。
【０１２９】
薬理学的性質
本発明の分散液及び粒子は、肥満症、精神的疾患（例えば、精神異常、統合失調症、躁鬱病、不安症、不安性鬱病（ａｎｘｉｏ−ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、鬱病、認識力障害、記憶障害、強迫神経症、拒食症、過食症、ＡＤＨＤのような注意力障害、てんかん及び関連する状態等）、及び、神経系疾患（例えば、痴呆、神経障害（例えば、多発性硬化症）、レイノー（Ｒａｙｎａｕｄ’ｓ）症候群、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病及びアルツハイマー病等）の治療に対して有用である。本発明の分散液及び粒子は、また、免疫、心臓血管、生殖及び内分泌障害、敗血性ショック、及び、呼吸器及び消化器系（例えば、下痢）に関する疾患の治療に対して、場合によっては有用である。本発明の分散液及び粒子は、また、広範な乱用、依存症、及び／または回帰兆候（ｒｅｌａｐｓｅ  ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ）の治療、例えば、薬物（ニコチン、エタノール、コカイン、アヘン等）依存の治療及び／または薬物（ニコチン、エタノール、コカイン、アヘン等）禁断症状の治療等の薬剤として、場合によっては有用である。本発明の分散液及び粒子は、また、通常禁煙に伴う体重増加を解消することができる可能性がある。
【０１３０】
本発明の他の態様は、肥満症、精神的疾患（例えば、精神異常、統合失調症、躁鬱病、不安症、不安性鬱病、鬱病、認識力障害、記憶障害、強迫神経症、拒食症、過食症、ＡＤＨＤのような注意力障害、てんかん及び関連する状態等）、神経系疾患（例えば、痴呆、神経障害（例えば、多発性硬化症）、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病及びアルツハイマー病等）、免疫、心臓血管、生殖及び内分泌障害、敗血性ショック、呼吸器及び消化器系（例えば、下痢）に関する疾患、広範な乱用、依存症、及び／または回帰兆候（例えば、薬物（ニコチン、エタノール、コカイン、アヘン等）依存の治療及び／または薬物（ニコチン、エタノール、コカイン、アヘン等）禁断症状の治療）等の治療または予防のための医薬の製造における式Ｉの化合物の分散液の使用を提供する。
【０１３１】
本発明の他の態様は、肥満症、精神的疾患（例えば、精神異常、統合失調症、躁鬱病、不安症、不安性鬱病、鬱病、認識力障害、記憶障害、強迫神経症、拒食症、過食症、ＡＤＨＤのような注意力障害、てんかん及び関連する状態等）、神経系疾患（例えば、痴呆、神経障害（例えば、多発性硬化症）、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病及びアルツハイマー病等）、免疫、心臓血管、生殖及び内分泌障害、敗血性ショック、呼吸器及び消化器系（例えば、下痢）に関する疾患、広範な乱用、依存症、及び／または回帰兆候（例えば、薬物（ニコチン、エタノール、コカイン、アヘン等）依存の治療及び／または薬物（ニコチン、エタノール、コカイン、アヘン等）禁断症状）等の治療の方法であって、式Ｉの化合物の薬理学的に有効な量を、それを必要とする患者に本発明の分散液または粒子として投与することを含む、当該方法を提供する。
【０１３２】
本発明の分散液及び粒子は、食欲及び体重の低下、減少した体重の維持及びリバウンドの防止等による肥満症の治療に特に適している。
【０１３３】
実施例１
４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド／Ｍｉｇｌｙｏｌ ８１２Ｎ（４：１ｗ／ｗ）分散液
８９．５ｍＭの４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド及び１０．４ｍｇ／ｍｌのＭｉｇｌｙｏｌ ８１２Ｎを含むジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）の溶液が調製された。この溶液０．３ｍｌを、０．２％Ｗ／Ｗポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）及び０．２５ｍＭのドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を含む水溶液５．０７ｍｌに、速やかに加えた。なお、水溶液には、前記有機溶液を加えている間、超音波浴を用いて超音波を照射していた。そして、平均径１０７ｎｍの粒子の沈澱を得た。粒径はＣｏｕｌｔｅｒ Ｎ４ＭＤを使用した動的光散乱によって測定された。２０℃で２時間の間、粒径は増加しなかった。
【０１３４】
式Ｉの化合物の製造
一般的実験方法
マススペクトルは空気圧で補助されたエレクトロスプレーインターフェイスを装着したＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱシングル四重極質量分析計またはＭｉｃｒｏｍａｓｓＬＣＺシングル四重極質量分析計（ＬＣ−ＭＳ）によって測定した。１ＨＮＭＲの測定は、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ３００、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  ｐｌｕｓ  ４００またはＶａｒｉａｎ  ＩＮＯＶＡ  ５００を用い、それぞれ３００、４００または５００ＭＨｚの１Ｈ周波数で行った。特に言及しない限り、ケミカルシフトはＣＤＣｌ３を内部標準としｐｐｍで表示した。特に言及しない限り、精製はセミ分取ＨＰＬＣで行った。二種のセミ分取ＨＰＬＣシステムを使用した。
（ａ）Ｗａｔｅｒｓ  ｘＴｅｒｒａ  １９ｘ１００ｍｍ  Ｃ１８の５μｍカラム、及びＱＰ８０００シングル四重極質量分析計を装着した島津（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）システム。フラクションコレクターはマススペクトルにより作動を開始された。使用された移動層はアセトニトリル及び緩衝液である（０．１ＭＮＨ４ＯＡｃ：アセトニトリル、９５：５）。
（ｂ）ＨＩＣＨＲＯＭ、２１．１ｘ２５０ｍｍ  Ｃ８の７μｍカラム、及びＵＶ検出器（Ｗａｔｅｒｓ２４８７ＤｕａｌλＡｂｓｏｒｂａｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）を装着したＷａｔｅｒｓ  Ｐｒｅｐ  ＬＣ２０００システム。使用された移動層はアセトニトリル及び緩衝液である（０．１ＭＮＨ４ＯＡｃ：アセトニトリル、９５：５）。
【０１３５】
マイクロ波加熱は、Ｓｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒ  または  Ｓｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ウプサラ、スウェーデン）で、シングルノード加熱を使用して行った。
【０１３６】
略語リスト
ＤＣＭ      ジクロロメタン
ｔ          三重線（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｓ          一重線（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ          二重線（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｑ          四重線（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｍ          多重線（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
ｂｒ        ブロード（ｂｒｏａｄ）
ｄｄ        二重の二重線（ｄｏｕｂｌｅｔ  ｏｆ  ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｐ          五重線（ｐｅｎｔｅｔ）
【０１３７】
中間体の合成
製造Ａ
（ａ）２−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エタノン
酢酸（１５ｍｌ）に溶解した２−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エタノン（１．２７ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）に、室温で撹拌しながら、臭素（酢酸中１Ｍ、４．６６ｍｌ、４．６６ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で２．５時間撹拌後、追加の臭素（０．２当量、酢酸中１Ｍ）を加え、その後、混合物をさらに３．５時間撹拌した。水（５０ｍｌ）を加えた後、その溶液をＤＣＭで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして減圧下でエバポレートして粗生成物（１．５９ｇ、９９％）を得た。
1H-NMR (500 MHz) δ 7.49-7.45 (m, 3H), 7.42-7.31 (m, 4H), 6.19 (s,1H). MS m/z 375, 377, 379, 381 (M-H)−
【０１３８】
（ｂ）２−ブロモ−２−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−フェニルエタノン
２−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−フェニルエタノン（５００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を酢酸（７ｍｌ）に溶解し、そして、前記製造Ａ工程（ａ）と同様にして臭素（２６３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）で処理した。５時間後、前記製造Ａ工程（ａ）と同様にして後処理をして粗生成物（５７６ｍｇ、９３％）を得た。
MS m/z 409, 411, 413 (M-H)−
【０１３９】
製造Ｂ
製造Ｂの出発物質については、市販されているかまたは製造Ａにおいて述べた。
（ａ）４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸エチルエステルまたは５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸エチルエステル
製造Ａ工程（ａ）の２−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エタノン（２１２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液にチオオキサム酸エチル（７５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物に対して、１２０℃で８０分間、マイクロ波加熱を行った。減圧下で溶剤をエバポレートした後、残渣に冷アセトニトリルを加えた。沈澱をろ過で除き、溶液を濃縮し、そして得られた残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル  ５：１）処理し、表題化合物の一つを得た（４３．５ｍｇ、１９％）。
1H-NMR (400 MHz) δ7.42 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.30-7.26 (m, 3H), 7.16 (m, 2H), 4.50 (q, 2H), 1.45 (t, 3H). MS m/z 412, 414, 416 (M+H)＋
【０１４０】
（ｂ）５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸エチルエステルまたは４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸エチルエステル
製造Ａ工程（ａ）の２−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エタノン（２２０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液にチオオキサム酸エチル（７６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物に対して、１５０℃で２０分間、マイクロ波加熱を行った。減圧下で溶剤をエバポレートした後、残渣に冷アセトニトリルを加えた。そして生成物が沈澱し、ろ過により白色固体として得た（５３．８ｍｇ、２２％）。
1H-NMR (C3D7NO, 400 MHz) δ 8.38 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.75-7.67 (m, 3H), 7.64-7.58 (m, 2H), 4.28 (q, 2H), 1.21 (t, 3H). MS m/z 412, 414, 416 (M+H)＋
【０１４１】
（ｃ）４−（４−ブロモフェニル）−５−フェニル−チアゾール−２−カルボン酸エチルエステル
２−ブロモ−１−（４−ブロモフェニル）−２−フェニルエタノン（５７８ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍｌ）溶液にチオオキサム酸エチル（１６７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物に対して、１５０℃で２０分間、マイクロ波加熱を行った。減圧下で溶剤をエバポレートした後、クロロホルムを加え、生じた沈澱をろ過で除いた。濃縮後の残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル  ９：１）処理し、表題化合物を得た（２７２ｍｇ、６０％）。
1H-NMR (400 MHz) δ 7.48-7.38 (m, 9H), 4.55 (q, 2H), 1.51 (t, 3H).
MS m/z 389 (M+H)＋
【０１４２】
（ｄ）４，５−ビス−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸エチルエステル
２−ブロモ−１，２−ビス−（４−クロロフェニル）エタノン（５２５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍｌ）溶液にチオオキサム酸エチル（２０３ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物に対して、１５０℃で１０分間、マイクロ波加熱を行った。追加のチオオキサム酸エチル０．１３当量を加えた後、マイクロ波加熱によりその混合物をさらに１５０℃で５分間加熱した。減圧下で溶剤をエバポレートした後、クロロホルムを加え、生じた沈澱をろ過で除いた。濃縮後の残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル  ９：１）処理し、表題化合物を得た（２３３ｍｇ、５８％）。
1H-NMR (500 MHz) δ 7.48 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.34-7.30 (m,4H), 4.54 (q, 2H), 1.49 (t, 3H). MS m/z 378, 380, 382 (M+H)＋
【０１４３】
（ｅ）４，５−ビス−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−カルボン酸エチルエステル
２−ブロモ−１，２−ビス−（４−メトキシフェニル）エタノン（４９０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍｌ）溶液にチオオキサム酸エチル（１９５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物に対して、１５０℃で３０分間、マイクロ波加熱を行った。減圧下で溶剤をエバポレートした。得られた残渣にヘプタン：酢酸エチル（５：１）を加え、不溶の不純物をろ過により除き、そして濃縮後、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル  ５：１）処理し、純粋でない表題化合物を得た（３１７ｍｇ、５２％、純度３１％）。
MS m/z 370 (M+H)＋
この純粋でない物質を、精製することなく次の工程に使用した。
【０１４４】
（ｆ）５−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−４−フェニルチアゾール−２−カルボン酸エチルエステル及び４−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−フェニルチアゾール−２−カルボン酸エチルエステル
製造Ａ工程（ｂ）の２−ブロモ−２−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−フェニルエタノン（４００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を、マイクロ波加熱によって１５０℃で１時間加熱したことを除いては、製造Ｂ工程（ａ）と同様にして処理した。セミ分取ＨＰＬＣシステム（ａ）により精製し、二つの表題化合物を得た（３０ｍｇ、６．８％、及び２２ｍｇ、５．０％）。
1H-NMR (300 MHz) δ 7.30 (s, 5H), 7.08 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.50 (q, 2H), 4.26 (q, 4H), 1.45 (t, 3H) 及び δ 7.76 (s, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 4.33-4.26 (m, 6H), 1.24 (t, 3H)
【０１４５】
製造Ｃ
（ａ）５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−チアゾール−２−カルボン酸または４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−チアゾール−２−カルボン酸
製造Ｂ工程（ｂ）の５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸エチルエステルまたは４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸エチルエステル（７５．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム（１０９ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間還流した後、室温まで冷却し、減圧下で溶剤をエバポレートした。塩酸（２Ｍ水溶液、２５ｍｌ）を加えた後、混合物を一晩撹拌した。その溶液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして減圧下で濃縮して未精製の表題化合物を得た（６８ｍｇ、９７％）。
MS m/z 384, 386, 388 (M+H)＋
この粗生成物を精製することなく次の工程に使用した。
【０１４６】
（ｂ）４，５−ビス−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸
製造Ｂ工程（ｄ）の４，５−ビス−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸エチルエステル（４８６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を、３０分間還流したことを除いては、製造Ｃ工程（ａ）と同様にして処理した。反応混合物を、一晩撹拌しなかったことを除いては、製造Ｃ工程（ａ）と同様にして後処理して、表題化合物を得た（４３４ｍｇ、９７％）。
MS m/z 350, 352, 354 (M+H)＋
この粗生成物を精製することなく次の工程に使用した。
【０１４７】
本発明の実施例
実施例１
４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸シクロヘキシルアミドまたは５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド
製造Ｂ工程（ａ）の４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸エチルエステルまたは５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸エチルエステル（２４ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）をシクロヘキシルアミン（３ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ）に溶解し、そして、その混合物に対して、１５０℃で１５分間、マイクロ波加熱を行った。そして、その溶液を減圧下でエバポレートし、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル  ９：１）処理し、表題化合物を得た（２４ｍｇ、８２％）。
1H-NMR (400 MHz) δ 7.46 (d, 1H), 7.31-7.24 (m, 3H), 7.15-7.11 (m, 2H), 7.07 (d, 1H), 3.95 (m, 1H), 2.02 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.48-1.16 (m, 5H). MS m/z 463, 465, 467, 469(M+H)＋
【０１４８】
実施例２
４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミドまたは５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド
製造Ｂ工程（ａ）の４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸エチルエステルまたは５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸エチルエステル（４２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＮ−アミノピペリジン（３ｍＬ、２７．８ｍｍｏｌ）に溶解し、その混合物に対して、１５０℃で３０分間、マイクロ波加熱を行った。そして、その溶液を減圧下でエバポレートし、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、トルエン：酢酸エチル  １：０→５：１）処理し、表題化合物を得た（２４ｍｇ、５１％）。
1H-NMR (500 MHz) δ 7.94 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.32-7.25 (m, 4H), 7.14 (m, 2H), 2.89 (m, 4H), 1.77 (m, 4H), 1.45 (m, 2H). MS m/z 466, 468, 470 (M+H)＋
【０１４９】
実施例３
５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミドまたは４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド
製造Ｃ工程（ａ）の５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸または４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸（５１ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）と４−ジメチルアミノピリジン（２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（９ｍｌ）及びＤＭＦ（０．５ｍｌ）に溶解した。その溶液を０℃に冷却し、そこにＤＣＭ（０．５ｍｌ）中の１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のスラリーを滴下した。１５分後、Ｎ−アミノピペリジン（１６μｌ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍｌ）溶液を滴下した。その混合物を室温に昇温して、一晩撹拌した。その混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下でエバポレートした。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、トルエン：酢酸エチル  ９：１）処理し、表題化合物を得た（２０ｍｇ、３１％）。
1H-NMR (500 MHz) δ 8.21 (d, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.38 (d, 2H), 2.96 (br, 4H), 1.77 (br, 4H), 1.46 (br, 2H). MS m/z 466, 468, 470 (M+H)＋
【０１５０】
実施例４
４−（４−ブロモフェニル）−５−フェニルチアゾール−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド
製造Ｂ工程（ｃ）の４−（４−ブロモフェニル）−５−フェニルチアゾール−２−カルボン酸エチルエステル（５２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をシクロヘキシルアミン（２ｍｌ、１７．５ｍｍｏｌ）に溶解した。その混合物に対して、１５０℃で１０分間、マイクロ波加熱を行った。減圧下で溶剤をエバポレートし、得られた残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、トルエン）処理し、表題化合物を得た（４０ｍｇ、６８％）。
1H-NMR (400 MHz) δ 7.44 (m, 2H), 7.39-7.31 (m, 7H), 2.04 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.66 (m, 1H), 1.49-1.16 (m, 5H). MS m/z 441, 443 (M+H)＋
【０１５１】
実施例５
４−（４−ブロモフェニル）−５−フェニルチアゾール−２−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド
製造Ｂ工程（ｃ）の４−（４−ブロモフェニル）−５−フェニルチアゾール−２−カルボン酸エチルエステル（２７ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）をＮ−アミノピペリジン（１．５ｍｌ、１３．９ｍｍｏｌ）に溶解し、そして、その混合物に対して、１５０℃で２５分間、マイクロ波加熱を行った。減圧下で溶液をエバポレートし、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、トルエン：酢酸エチル  ５：１）処理し、表題化合物を得た（１４ｍｇ、４５％）。
1H-NMR (400 MHz) δ 7.99 (s, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.39-7.30 (m, 7H), 2.91 (m, 4H), 1.78 (m, 4H), 1.47 (m, 2H). MS m/z 442, 444 (M+H)＋
【０１５２】
実施例６
４，５−ビス−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド
製造Ｂ工程（ｄ）の４，５−ビス−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸エチルエステル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をシクロヘキシルアミン（３ｍｌ、２６．２ｍｍｏｌ）に溶解し、そして、その混合物に対して、１８０℃で３０分間、マイクロ波加熱を行った。減圧下で溶液をエバポレートし、得られた残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、トルエン：酢酸エチル  １９：１）処理し、表題化合物を得た（５３ｍｇ、９３％）。
1H-NMR (400 MHz) δ 7.42 (m, 2H), 7.35-7.22 (m, 6H), 3.95 (m, 1H), 2.04 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.66 (m, 1H), 1.49-1.16 (m, 5H). MS m/z 431, 433, 435 (M+H)＋
【０１５３】
実施例７
４，５−ビス−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド
製造Ｂ工程（ｄ）の４，５−ビス−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸エチルエステル（５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＮ−アミノピペリジン（２ｍｌ、１８．５ｍｍｏｌ）に溶解した。その混合物に対して、１５０℃で３０分間、マイクロ波加熱を行った。減圧下で溶液をエバポレートし、得られた残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、トルエン：酢酸エチル  １９：１→５：１）処理し、表題化合物を得た（２６ｍｇ、４１％）。
1H-NMR (400 MHz) δ 7.98 (bs, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.36-7.22 (m, 6H), 2.91 (m, 4H), 1.78 (m, 4H), 1.47 (m, 2H). MS m/z 432, 434, 436 (M+H)＋
【０１５４】
実施例８
４−（４−メトキシフェニル）−５−フェニルチアゾール−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド
４−（４−メトキシフェニル）−５−フェニルチアゾール−２−カルボン酸エチルエステル（５１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をシクロヘキシルアミン（４ｍｌ、３５．０ｍｍｏｌ）に溶解し、そして、その混合物に対して、１８０℃で２０分間、マイクロ波加熱を行った。減圧下で溶液をエバポレートし、得られた残渣を２回クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、トルエン：酢酸エチル  １９：１、その後ＳｉＯ２、トルエン：酢酸エチル  ５：１）処理し、表題化合物を得た（３７ｍｇ、６２％）。
1H-NMR (400 MHz) δ 7.43 (m, 2H), 7.34 (m, 4H), 7.18 (m, 1H), 6.84 (m, 2H), 3.96 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.03 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.66 (m, 1H), 1.49-1.16 (m, 5H). MS m/z 393 (M+H)＋
【０１５５】
実施例９
４，５−ビス−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド
製造Ｂ工程（ｅ）の粗４，５−ビス−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−カルボン酸エチルエステル（５４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をシクロヘキシルアミン（３ｍｌ、２６．２ｍｍｏｌ）に溶解し、そして、その混合物に対して、１８０℃で２時間、マイクロ波加熱を行った。減圧下で溶液をエバポレートし、得られた残渣をセミ分取ＨＰＬＣシステム（ｂ）により精製し、表題化合物を得た（２６ｍｇ、８１％）。
1H-NMR (400 MHz) δ 7.44 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 6.88-6.82 (m, 4H), 3.96 (m, 1H), 3.81 (s, 6H), 2.03 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.49-1.16 (m, 5H). MS m/z 423 (M+H)＋
【０１５６】
実施例１０
４，５−ビス−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド
製造Ｂ工程（ｅ）の粗４，５−ビス−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−カルボン酸エチルエステル（５８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＮ−アミノピペリジン（３ｍｌ、２７．８ｍｍｏｌ）に溶解し、そして、その混合物に対して、１５０℃で３時間、マイクロ波加熱を行った。減圧下で溶液をエバポレートし、得られた残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル  ３：１）処理した。生成物は完全に純粋ではなかったのでセミ分取ＨＰＬＣシステム（ｂ）によりさらに精製し、表題化合物を得た（１２ｍｇ、３６％）。
1H-NMR (400 MHz) δ 7.43 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 6.88-6.82 (m, 4H), 3.83 (s, 6H), 3.68 (br, 4H), 1.82 (m, 4H), 1.49 (m, 2H). MS m/z 424 (M+H)＋
【０１５７】
実施例１１
５−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−４−フェニルチアゾール−２−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミドまたは４−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−フェニルチアゾール−２−カルボン酸ピペリジン−１−イルアミド
製造Ｂ工程（ｆ）の５−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−４−フェニルチアゾール−２−カルボン酸エチルエステルまたは４−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−フェニルチアゾール−２−カルボン酸エチルエステル（２９ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を、実施例２と同様にして処理、後処理を行った。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン：酢酸エチル  ２：１）処理により表題化合物を得た（１３ｍｇ、４０％）。
1H-NMR (300 MHz) δ 7.97 (s, 1H), 7.33-7.23 (m, 5H), 7.13 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.27 (m, 4H), 2.87 (m, 4H), 1.76 (p, 4H) 1.49-1.38 (m, 2H). MS m/z 500, 502 (M+H)＋
【０１５８】
実施例１２
４，５−ビス−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸（２−メトキシメチルシクロペンチル）アミド
製造Ｂ工程（ｄ）の４，５−ビス−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸エチルエステル（１００ｍｇ、２６４ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−（＋）−２−（メトキシメチル）−１−ピロリジンアミン（２ｍｌ）とを、実施例１について述べたように、１８０℃で１５分間処理することにより、表題化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーで２回精製することにより（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の１％メタノール、そして、ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の２．５％メタノール）、表題化合物を得た（３ｍｇ、２．５％）。
1H NMR (300 MHz) δ 7.47-7.28 (m, 8H), 4.5 (m, 1H), 4.22 (t, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.10-1.91 (m, 4H). MS m/z 447, 449, 451 (M+H)＋
【０１５９】
実施例１３
４，５−ビス−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸ピリジン−４−イルアミド
製造Ｃ工程（ｂ）の４，５−ビス−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸（４００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をトルエンに溶解した後、塩化チオニル（８１６ｍｇ、６．８６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を３時間還流した。減圧下で溶剤と過剰の塩化チオニルをエバポレーションにより除いた後、残渣をＤＣＭ（１６ｍｌ）に溶解した。その溶液を８分割し、その一つに４−アミノピリジン（１５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩撹拌した。減圧下で溶剤をエバポレートした後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、トルエン、その後酢酸エチル）で精製し、表題化合物を得た（５ｍｇ、８％（出発物質の１／８に基づく計算））。
1H NMR (500 MHz) δ 9.60 (s, 1H), 8.55 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.47 (d, 2H). MS m/z 426, 428, 430 (M+H)＋
【０１６０】
実施例１４
４，５−ビス−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸（２−エトキシエチル）アミド
製造Ｂ工程（ｄ）の４，５−ビス−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸エチルエステル（１１０ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）を２−エトキシエチルアミン（２ｍｌ）に溶解し、実施例１と同様な処理を行った。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の１％メタノール）処理により、表題化合物を得た（７７ｍｇ、６３％）。
1H NMR (300 MHz) δ 7.43 (d, 2H), 7.36-7.25 (m, 6H), 3.71-3.60 (m, 4H), 3.55 (q, 2H), 1.24 (t, 3H). MS m/z 421, 423, 425 (M+H)＋
【０１６１】
実施例１５
４，５−ビス−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸（２−モルホリン
−４−イル−エチル）アミド
製造Ｂ工程（ｄ）の４，５−ビス−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸エチルエステル（１２７ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）を２−（４−モルホリノ）エチルアミン（２ｍｌ）に溶解し、実施例１と同様な処理を行った。メタノールを溶離液としたシリカプラグ（Ｓｉｌｉｃａ  ｐｌｕｇ）を通したろ過、そしてその後のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の５％メタノール）処理により、表題化合物を得た（５４ｍｇ、５０％）。
1H NMR (300 MHz) δ 7.43 (d, 2H), 7.38-7.23 (m, 6H), 3.74 (b, 4H), 3.63-3.55 (m, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.53 (br, 4H). MS m/z 462, 464, 466 (M+H)＋
【０１６２】
薬理学的活性
本発明の化合物はＣＢ１遺伝子の受容体生成物に対して活性である。中枢カンナビノイド受容体に対する本発明の化合物の親和性は、Ｄｅｖａｎｅらによって述べられた方法（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９８８，３４，６０５）または、ＷＯ０１／７０７００またはＥＰ６５６３５４に開示された方法によって実証することができる。さらに、以下に述べるようにしてアッセイを行うことができる。
【０１６３】
ＣＢ１遺伝子で安定にトランスフェクトされた細胞から製造された細胞膜１０μｇを、１００ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１ｍＭ ＤＴＴ、０．１％ＢＳＡ、及び１００μＭ ＧＤＰである２００μｌ中に懸濁させた。そこにＥＣ８０濃度のアゴニスト（ＣＰ５５９４０）、所要濃度の試験化合物及び０．１μＣｉ［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳを加えた。反応を３０℃で４５分間行った。そして、セルハーベスター（ｃｅｌｌ  ｈａｒｖｅｓｔｅｒ）を用いて試料をＧＦ／Ｂフィルター上に移し、洗浄緩衝液（５０ｍＴ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ ＮａＣｌ）で洗浄した。フィルターをシンチラント（ｓｃｉｎｔｉｌａｎｔ）で覆い、フィルターによって保持された［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳの量を測定した。
【０１６４】
活性はすべてのリガンドがない状態（最小活性）またはＥＣ８０濃度のＣＰ５５９４０が存在する状態（最高活性）で測定される。これらの活性はそれぞれ０％活性及び１００％活性に設定される。新規リガンドの多様な濃度において、活性は最大活性の百分率として計算され、プロットされる。データは、方程式ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／１＋（（Ｃ／ｘ）ＵＤ））、及び使用された条件下でＧＴＰγＳ結合の半最大阻害（ｈａｌｆ  ｍａｘｉｍａｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）を与えるのに必要な濃度として決定されるＩＣ５０値とを用いて適合される。
【０１６５】
本発明の化合物はＣＢ１受容体において活性である（ＩＣ５０＜１マイクロモル濃度）。最も好ましい化合物はＩＣ５０＜２００ナノモル濃度である。
【国際調査報告】
2006516984.tif 000009
2006516984.tif 000010
2006516984.tif 000011