(57)【要約】KDR及びFGFRキナーゼの選択的インヒビターである、式（I）（式中、Ar、Ar’及びR1は本明細書に定義される通りである）で表される新規ジヒドロピリジノン化合物が開示される。それらの化合物及びそれらの医薬的に許容できる塩は、固形腫瘍、特に乳癌、結腸癌、肺癌及び前立腺癌の処理又は制御において有用な抗−増殖剤である。それらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製が開示される。    【化１】2006511563.tif 000073
2006511563.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式：
【化１】
2006511563.tif 000069
［式中、Ar及びAr’は、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール及び置換されたヘテロアリールから成る群から独立に選択され、但しArに関しては、ヘテロアリールは２−ピリジルではなく、そして置換されたヘテロアリールは置換された２−ピリジルではなく；
R1は、下記基：
H;
C1-10アルキル;
C1-10アルキルであって、これはアリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、NR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された３個までの基により独立して置換されており、ここで前記アリール、ヘテロアリール、複素環及びシクロアルキル基は、それぞれ独立して、NR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された３個までの基により置換されていてもよい;
アリール;
アリールであって、これは低級アルキル、NR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された３個までの基により独立して置換されている;
ヘテロアリール;
ヘテロアリールであって、これは低級アルキル、NR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された３個までの基により独立して置換されている;
複素環;
複素環であって、これは低級アルキル、NR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された３個までの基により独立して置換されている;
C3-10シクロアルキル;
C3-10シクロアルキルであって、これは低級アルキル、置換された低級アルキル、NR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された３個までの基により独立して置換されている；
C2-10アルケニル；
C2-10アルケニルであって、これはシクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクロアルキル、NR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された３個までの基により独立して置換されている；
C2-10アルキニル；及び
C2-10アルキニルであって、これはNR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された３個までの基により独立して置換されている；
から成る群から選択され；
R8, R9及びR10は独立して、H又は低級アルキルであり；
R11及びR12は、独立して、下記基：
H；
置換されていない低級アルキル； ヒドロキシ、アルコキシ又はNR21R22により置換された低級アルキル；
置換されていないシクロアルキル；ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル又はNR21R22により置換されたシクロアルキル；
置換されていない複素環；ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル又はNR21R22により置換された複素環；
から成る群から独立して選択され；あるいは
NR11R12は３〜７個の原子を有する環を形成し、前記環は追加のヘテロ原子を有さないか、又は少なくとも１つの追加のヘテロ原子を有し、但しヘテロ原子がNである場合、そのヘテロ原子は低級アルキル、OR13, COR14, CO2R14, CONR14R15, SO2R14, 及びSO2NR14R15から成る基から選択された１又は複数の置換基により置換されていてもよく；
R13は、下記基：
H;
COR14;
CONR14R15;
置換されていない低級アルキル； ヒドロキシ、アルコキシ又はNR21R22により置換された低級アルキル；
置換されていないシクロアルキル；ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル又はNR21R22により置換されたシクロアルキル；
置換されていない複素環；ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル又はNR21R22により置換された複素環；
から成る群から独立して選択され；
R14及びR15は独立して、下記基：
H,
置換されていない低級アルキル； ヒドロキシ、アルコキシ又はNR21R22により置換された低級アルキル；
置換されていないシクロアルキル；ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル又はNR21R22により置換されたシクロアルキル；
置換されていない複素環；ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル又はNR21R22により置換された複素環；
から成る群から独立して選択され；あるいは
NR14R15は３〜７個の原子を有する環を形成し、前記環はヘテロ原子を有さないか、又は少なくとも１つのヘテロ原子を有し、但しヘテロ原子がNである場合、そのヘテロ原子は低級アルキル、OR23, COR23, CO2R23, CONR23R24, SO2R23, 及びSO2NR23R24から成る基から選択された１又は複数の置換基により置換されていてもよく； 
R21は、H,低級アルキル、COR23又はCO2R23から成る群から選択され；
R22, R23及びR24は独立して、H,又は低級アルキルから成る群から選択され；あるいは
NR21R22又はNR23R24は独立して、３〜７個の原子を有する環を形成し、前記環は追加のヘテロ原子を有さないか、又はN，OおよびSから成る群から選択された少なくとも１つの追加のヘテロ原子を有し、但しヘテロ原子がNである場合、そのヘテロ原子は-NH又はNR25の形で存在し、そして前記へテロ原子がSである場合、それはS(O)m（ここで、mは０, １又は２である）の形で存在することができ；そして
R25は、低級アルキルである］
により表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項２】
Arが置換されたヘテロアリールであり、但しその置換されてヘテロアリールは２−ピリジルではない請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Arが置換された３−ピリジルである請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ar’がアリール又は置換されたアリールである請求項３記載の化合物。
【請求項５】
R1がアリール、置換されたアリール又はヘテロアリールである請求項１記載の化合物。
【請求項６】
R1がフェニルである請求項５記載の化合物。
【請求項７】
R1が、C1-10アルキル、又はC1-10アルキルであって、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、NR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された３個までの基により独立して置換されており、ここで前記アリール、ヘテロアリール、複素環及びシクロアルキル基は、それぞれ独立して、NR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された３個までの基により置換されていてもよく；そしてR8, R9, R10, R11及びR12が独立して、H又は低級アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
下記式：
【化２】
2006511563.tif 000070
［式中、R1は、下記基：
H;
C1-10アルキル;
C1-10アルキルであって、これはアリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、NR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された３個までの基により独立して置換されており、ここで前記アリール、ヘテロアリール、複素環及びシクロアルキル基は、それぞれ独立して、NR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された３個までの基により置換されていてもよい;
アリール;
アリールであって、これは低級アルキル、NR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された３個までの基により独立して置換されている;
ヘテロアリール;
ヘテロアリールであって、これは低級アルキル、NR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された３個までの基により独立して置換されている;
複素環;
複素環であって、これは低級アルキル、NR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された３個までの基により独立して置換されている;
C3-10シクロアルキル;
C3-10シクロアルキルであって、これは低級アルキル、置換された低級アルキル、NR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された３個までの基により独立して置換されている；
C2-10アルケニル；
C2-10アルケニルであって、これはシクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクロアルキル、NR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された３個までの基により独立して置換されている；
C2-10アルキニル；及び
C2-10アルキニルであって、これはNR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された３個までの基により独立して置換されており、ここでR8, R9及びR10は独立して、H又は低級アルキルである；
から成る群から選択され；
R2及びR3は独立して、下記基：
NR11R12；
OR13；
SR16； 
ハロゲン；
COR14；
CO2R14； 
CONR14R15； 
SO2NR14R15； 
SO2R14；
CN；
NO2;
（CH2）nヘテロアリール；
（CH2）n複素環；
C1-10アルキル;
C3-10シクロアルキル；
C2-10アルケニル;
C2-10アルキニル;
ここで、nは、０，１，２又は３であり、そして前記アリール、ヘテロアリール、複素環、アルキル、シクロアルキル、アルケニル及びアルキニル基は置換されていないか、又はNR11R12；OR13；SR16； ハロゲン；COR14；CO2R14； CONR14R15； SO2NR14R15； SO2R14；CN；及びNO2から選択される３個まで基により置換され；あるいは
R2及びR3は、それらが結合されるフェニル環に融合される、３〜７個の原子を有する環を一緒に形成し、前記環は追加のヘテロ原子を有さないか、又は少なくとも１つの追加のヘテロ原子を有し、但しヘテロ原子がNである場合、そのヘテロ原子は低級アルキル；ヒドロキシ、アルコキシ又はNR11R12により置換されている；NR11R12；OR13； SR16；COR14； CO2R14； CONR14R15； SO2NR14R15；SO2R14； 及びCNから成る基から選択された１又は複数の置換基により置換されていてもよく；
R4, R5, R6, R7及びR26は独立して（少なくとも１つはHである）、下記基：
H,
置換されていない低級アルキル；ヒドロキシ、アルコキシ又はハロゲンにより置換された低級アルキル；
NR21R22；
OR23； 
SR23； 
ハロゲン；
NO2;
COR23； 
CO2R23； 
CONR23R24；
SO2NR23R24； 
SOR23；及び
CNから成る群から選択され；
R8, R9及びR10は独立して、H又は低級アルキルであり；
R11及びR12は独立して、下記基：
H；
置換されていない低級アルキル； ヒドロキシ、アルコキシ又はNR21R22により置換された低級アルキル；
置換されていないシクロアルキル；ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル又はNR21R22により置換されたシクロアルキル；
置換されていない複素環；ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル又はNR21R22により置換された複素環；
から成る群から選択され；あるいは
NR11R12は３〜７個の原子を有する環を形成し、前記環は追加のヘテロ原子を有さないか、又は少なくとも１つの追加のヘテロ原子を有し、但しヘテロ原子がNである場合、そのヘテロ原子は低級アルキル、COR14, CO2R14, CONR14R15, SO2R14, 及びSO2NR14R15から成る基から選択された１又は複数の置換基により置換され得；
R13は、下記基：
H;
COR14;
CONR14R15;
置換されていない低級アルキル； ヒドロキシ、アルコキシ又はNR21R22により置換された低級アルキル；
置換されていないシクロアルキル；ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル又はNR21R22により置換されたシクロアルキル；
置換されていない複素環；ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル又はNR21R22により置換された複素環；
から成る群から独立して選択され；
R14及びR15は独立して、下記基：
H,
置換されていない低級アルキル； ヒドロキシ、アルコキシ又はNR21R22により置換された低級アルキル；
置換されていないシクロアルキル；ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル又はNR21R22により置換されたシクロアルキル；
置換されていない複素環；ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル又はNR21R22により置換された複素環から成る群から独立して選択され；あるいは
NR14R15は３〜７個の原子を有する環を形成し、前記環はヘテロ原子を有さないか、又は少なくとも１つのヘテロ原子を有し、但しヘテロ原子がNである場合、そのヘテロ原子は低級アルキル、COR23, CO2R23, CONR23R24, SO2R23, 及びSO2NR23R24；
から成る基から選択された１又は複数の置換基により置換されていてもよく；
R16は、
置換されていない低級アルキル； ヒドロキシ、アルコキシ又はNR21R22により置換された低級アルキル；
置換されていないシクロアルキル；ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル又はNR21R22により置換されたシクロアルキル；
置換されていない複素環；ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル又はNR21R22により置換された複素環；
から成る群から独立して選択され；
R21は、H,低級アルキル、COR23又はCO2R23から成る群から選択され；
R22, R23及びR24は独立して、H,又は低級アルキルから成る群から選択され；あるいは
NR21R22又はNR23R24は独立して、３〜７個の原子を有する環を形成し、前記環は追加のヘテロ原子を有さないか、又は少なくとも１つの追加のヘテロ原子を有し、但しヘテロ原子がNである場合、そのヘテロ原子は-NH又はNR25の形で存在し、そして前記へテロ原子がSである場合、それはS(O)m（ここで、mは０, １又は２である）の形で存在することができ；そして
R25は、低級アルキルである］
により表される請求項１記載の化合物、又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項９】
R6がOR23である請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
R4及びR26がハロゲンである請求項８記載の化合物。
【請求項１１】
R5及びR7がOR23である、請求項８記載の化合物。
【請求項１２】
R26が置換されていない低級アルキルである請求項８記載の化合物。
【請求項１３】
R4, R5, R6及びR26がHである請求項８記載の化合物。
【請求項１４】
R5及びR26がOR23である請求項８記載の化合物。
【請求項１５】
R26がOR23である請求項８記載の化合物。
【請求項１６】
R6及びR7がOR23である請求項８記載の化合物。
【請求項１７】
R6がOR23である請求項８記載の化合物。
【請求項１８】
6- (4-メトキシ-フェニル)-8-フェニル-2-フェニルアミノ-5, 8-ジヒドロ-6H-ピリド [2,3- d] ピリミジン-7-オン ; 
6- (2, 6-ジクロロ-フェニル) -8-フェニル-2-フェニルアミノ-5,8-ジヒドロ-6H-ピリド [2,3- d] ピリミジン-7-オン ; 
6- (3, 5-ジメトキシ-フェニル)-8-フェニル-2-フェニルアミノ-5, 8-ジヒドロ-6H-ピリド [2,3- d] ピリミジン-7-オン ; 
8-フェニル-2-フェニルアミノ-6-O-トリル-5, 8-ジヒドロ-6H-ピリド [2, 3-d] ピリミジン-7- オン; 
6, 8-ジフェニル-2-フェニルアミノ-5, 8-ジヒドロ-6H-ピリド [2, 3-d] ピリミジン-7-オン ; 
6- (2,5-ジメトキシ-フェニル)-8-フェニル-2-フェニルアミノ-5, 8-ジヒドロ-6H-ピリド [2,3- d] ピリミジン-7-オン ; 
6- (2-メトキシ-フェニル)-8-フェニル-2-フェニルアミノ-5, 8-ジヒドロ-6H-ピリド [2,3- d] ピリミジン-7-オン; 
6- (3, 5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-8-フェニル-2-フェニルアミノ-5, 8-ジヒドロ-6H- ピリド [2, 3-d] ピリミジン-7-オン; 
8-フェニル-2-フェニルアミノ-6-ピリジン-4-イル-5, 8-ジヒドロ-6H-ピリド [2, 3-d] ピリミジン- 7-オン; 
8-フェニル-2-フェニルアミノ-6-ピリジン-3-イル-5,8-ジヒドロ-6H-ピリド [2,3-d] ピリミジン- 7-オン; 
6- (3, 4-ジメトキシフェニル) -8-フェニル-2-フェニルアミノ-5,8-ジヒドロ-6H-ピリド [2,3- d] ピリミジン-7-オン ; 
6- (4-メトキシ-フェニル)-2- (6-メトキシ-ピリジン-3-イルアミノ)-8-フェニル-5, 8-ジヒドロ- 6H-ピリド [2, 3-d] ピリミジン-7-オン; 
8-イソブチル-6- (4-メトキシ-フェニル)-2-フェニルアミノ-5, 8-ジヒドロ-6H-ピリド [2,3- d] ピリミジン-7-オン ; 及び
8-シクロプロピルメチル-6- (4-メトキシ-フェニル)-2-フェニルアミノ-5, 8-ジヒドロ-6H- ピリド [2, 3-d] ピリミジン-7-オン；
から成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
治療的有効量の請求項1〜18のいずれか１項記載の化合物及び医薬的に許容できるキャリヤー又は賦形剤を含んで成る医薬組成物。
【請求項２０】
前記化合物が、癌を有する患者への投与のために適切である請求項19記載の医薬組成物。
【請求項２１】
薬剤としての使用のための請求項１〜18のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２２】
癌の処理及び制御のための薬剤の調製のためへの請求項１〜18のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２３】
乳癌、肺癌、結腸癌又は前立腺癌の処理及び制御のためへの請求項22記載の使用。
【請求項２４】
前記癌が乳癌又は結腸癌である請求項22記載の使用。
【請求項２５】
請求項１記載の式Iの化合物の調製方法であって、
下記式：
【化３】
2006511563.tif 000071
［式中、Rは低級アルキルであり、そしてAr、Ar’及びR1は請求項１に定義される通りである］
で表される化合物と、酸とを反応せしめ、下記式：
【化４】
2006511563.tif 000072
［式中、Ar、Ar’及びR1は請求項１に定義される通りである］
で表される化合物を得、そして
所望には、式Iの化合物を、医薬的に許容できる塩に転換することを含んで成る方法。
【請求項２６】
請求項25記載の方法により調製される請求項１〜18のいずれか１項記載の式Iの化合物。
【請求項２７】
3- (2, 4-ジクロロ-ピリミジン-5-イル)-2- (4-メトキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチルエステル; 
3- (2, 4-ジフェニルアミノ-ピリミジン-5-イル)-2- (4-メトキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチルエステル; 
2- (2, 6-ジクロロ-フェニル)-3- (2, 4-ジクロロ-ピリミジン-5-イル) -プロピオン酸 メチルエステル; 
3- (2, 4-ジフェニルアミノ-ピリミジン-5-イル) -2- (2,6-ジクロロ-フェニル)-プロピオン酸 メチルエステル; 
3- (2, 4-ジクロロ-ピリミジン-5-イル) -2- (3, 5-ジメトキシフェニル)-プロピオン酸 メチルエステル; 
3- (2, 4-ジフェニルアミノ-ピリミジン-5-イル)-2- (3, 5-ジメトキシフェニル) -プロピオン酸 メチルエステル; 
3-(2, 4-ジクロロ-ピリミジン-5-イル)-2-O-トリル-プロピオン酸 メチルエステル;
3-(2, 4-ジフェニルアミノ-ピリミジン-5-イル)-2-O-トリル-プロピオン酸 メチルエステル; 
3- (2, 4-ジクロロ-ピリミジン-5-イル) -2-フェニル-プロピオン酸 メチルエステル; 
3- (2, 4-ジフェニルアミノ-ピリミジン-5-イル) -2-フェニル-プロピオン酸 メチルエステル; 
3- (2, 4-ジクロロ-ピリミジン-5-イル)-2- (2, 5-ジメトキシフェニル) -プロピオン酸 エチルエステル; 
3- (2, 4-ジフェニルアミノ-ピリミジン-5-イル)-2- (2, 5-ジメトキシフェニル プロピオン酸 エチルエステル; 
3-(2, 4-ジクロロ-ピリミジン-5-イル)-2-(2-メトキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチルエステル; 
3- (2, 4-ジフェニルアミノ-ピリミジン-5-イル)-2- (2-メトキシ-フェニル) プロピオン酸 エチルエステル; 
2- (3, 5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-3- (2, 4-ジクロロ-ピリミジン-5-イル)-プロピオン酸 メチルエステル; 
3- (2, 4-ジフェニルアミノ-ピリミジン-5-イル)-2- (3, 5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)- プロピオン酸 メチルエステル; 
3- (2, 4-ジクロロ-ピリミジン-5-イル) -2-ピリジン-4-イル-プロピオン酸 エチルエステル; 
3- (2, 4-ジフェニルアミノ-ピリミジン-5-イル) -2-ピリジン-4-イル-プロピオン酸 エチルエステル; 
3-(2, 4-ジクロロ-ピリミジン-5-イル)-2-ピリジン-3-イル-プロピオン酸 エチルエステル; 
3- (2, 4-ジフェニルアミノ-ピリミジン-5-イル) -2-ピリジン-3-イル-プロピオン酸 エチルエステル; 
3- (2, 4-ジクロロ-ピリミジン-5-イル)-2- (3, 4-ジメトキシフェニル) -プロピオン酸 エチルエステル; 
3- (2, 4-ジフェニルアミノ-ピリミジン-5-イル)-2- (3, 4-ジメトキシ-フェニル) -プロピオン酸 エチルエステル; 
3- (4-クロロ-2-フェニルアミノ-ピリミジン-5-イル)-2- (4-メトキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチルエステル; 
3- (2-クロロ-4-フェニルアミノ-ピリミジン-5-イル)-2- (4-メトキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチルエステル; 
3- [2- (6-メトキシ-ピリジン-3-イルアミノ)-4-フェニルアミノ-ピリミジン-5-イル]-2- (4- メトキシ-フェニル) -プロピオン酸 メチルエステル; 
3- (2-フェニルアミノ-4-イソブチルアミノ-ピリミジン-5-イル)-2- (4-メトキシ-フェニル)- プロピオン酸 メチルエステル; 及び 
3- (2-フェニルアミノ-4-シクロプロピルメチルアミノ-ピリミジン-5-イル)-2- (4-メトキシ- フェニル) -プロピオン酸 メチルエステルから成る群から選択される化合物。
【請求項２８】
前述に記載されるような新規化合物、医薬組成物、方法及び使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記式：
【化１】
2006511563.tif 000003
【０００２】
［式中、Ar及びAr’は、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール及び置換されたヘテロアリールから成る群から独立に選択され、但しArに関しては、ヘテロアリールは２−ピリジルではなく、そして置換されたヘテロアリールは置換された２−ピリジルではなく；
R1は、下記基：
H;
C1-10アルキル;
C1-10アルキルであって、これはアリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、NR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された３個までの基により独立して置換されており、ここで前記アリール、ヘテロアリール、複素環及びシクロアルキル基は、それぞれ独立して、NR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された３個までの基により置換されていてもよい;
【０００３】
アリール;
アリールであって、これは低級アルキル、NR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された３個までの基により独立して置換されている;
ヘテロアリール;
ヘテロアリールであって、これは低級アルキル、NR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された３個までの基により独立して置換されている;
複素環;
複素環であって、これは低級アルキル、NR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された３個までの基により独立して置換されている;
【０００４】
C3-10シクロアルキル;
C3-10シクロアルキルであって、これは低級アルキル、置換された低級アルキル、NR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された３個までの基により独立して置換されている；
C2-10アルケニル；
C2-10アルケニルであって、これはシクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクロアルキル、NR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された３個までの基により独立して置換されている；
C2-10アルキニル；及び
C2-10アルキニルであって、これはNR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された３個までの基により独立して置換されている；
から成る群から選択され；
【０００５】
R8, R9及びR10は独立して、H又は低級アルキルであり；
R11及びR12は、独立して、下記基：
H；
置換されていない低級アルキル； ヒドロキシ、アルコキシ又はNR21R22により置換された低級アルキル；
置換されていないシクロアルキル；ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル又はNR21R22により置換されたシクロアルキル；
置換されていない複素環；ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル又はNR21R22により置換された複素環；
から成る群から独立して選択され；あるいは
【０００６】
NR11R12は３〜７個の原子を有する環を形成し、前記環は追加のヘテロ原子を有さないか、又は少なくとも１つの追加のヘテロ原子を有し、但しヘテロ原子がNである場合、そのヘテロ原子は低級アルキル、OR13, COR14, CO2R14, CONR14R15, SO2R14, 及びSO2NR14R15から成る基から選択された１又は複数の置換基により置換されていてもよく；
R13は、下記基：
H;
COR14;
CONR14R15;
置換されていない低級アルキル； ヒドロキシ、アルコキシ又はNR21R22により置換された低級アルキル；
置換されていないシクロアルキル；ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル又はNR21R22により置換されたシクロアルキル；
置換されていない複素環；ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル又はNR21R22により置換された複素環；
から成る群から独立して選択され；
【０００７】
R14及びR15は独立して、下記基：
H,
置換されていない低級アルキル； ヒドロキシ、アルコキシ又はNR21R22により置換された低級アルキル；
置換されていないシクロアルキル；ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル又はNR21R22により置換されたシクロアルキル；あるいは
置換されていない複素環；ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル又はNR21R22により置換された複素環；
から成る群から独立して選択され；
NR14R15は３〜７個の原子を有する環を形成し、前記環はヘテロ原子を有さないか、又は少なくとも１つのヘテロ原子を有し、但しヘテロ原子がNである場合、そのヘテロ原子は低級アルキル、OR23, COR23, CO2R23, CONR23R24, SO2R23, 及びSO2NR23R24から成る基から選択された１又は複数の置換基により置換されていてもよく； 
【０００８】
R21は、H,低級アルキル、COR23又はCO2R23から成る群から選択され；
R22, R23及びR24は独立して、H,又は低級アルキルから成る群から選択され；あるいは
NR21R22又はNR23R24は独立して、３〜７個の原子を有する環を形成し、前記環は追加のヘテロ原子を有さないか、又はN，OおよびSから成る群から選択された少なくとも１つの追加のヘテロ原子を有し、但しヘテロ原子がNである場合、そのヘテロ原子は-NH又はNR25の形で存在し、そして前記へテロ原子がSである場合、それはS(O)m（ここで、mは０, １又は２である）の形で存在することができ；そして
R25は、低級アルキルである］
により表される新規ジヒドロピリジノン化合物、又は医薬的に許容できるその塩に関する。
【０００９】
式Iの化合物が、KDR（キナーゼ挿入体ドメイン−含有受容体）及びFGFR（線維芽成長因子受容体）キナーゼを阻害することは見出されている。それらの化合物及びそれらの医薬的に許容できる塩は、抗増殖活性を有し、そして癌、特に固形腫瘍の処理又は制御において有用である。さらに、それらの化合物は、好都合な生物学的利用能プロフィールを有する。この発明はまた、そのような化合物を含む医薬組成物、及び癌の処理又は制御、特に乳癌、肺癌、結腸癌及び前立腺癌の処理又は制御方法にも向けられる。
【００１０】
タンパク質キナーゼは、種々の細胞機能を調節するある種のタンパク質（酵素）である。これは、タンパク質基質上の特定のアミノ酸のリン酸化により達成され、基質タンパク質のコンホメーション変更をもたらす。コンホメーション変化は、基質の活性、又は他の結合パートナーと相互作用するその能力を調節する。タンパク質キナーゼの酵素活性は、キナーゼが基質にリン酸基を付加する速度を言及する。それは、例えば時間の関数としての生成物に転換される基質の量を決定することにより測定される。基質のリン酸化は、タンパク質キナーゼの活性部位で生じる。
【００１１】
チロシンキナーゼは、アデノシン三リン酸（ATP）の末端リン酸のタンパク質基質上のチロシン残基へのトランスファーを触媒するタンパク質キナーゼのサブセットである。それらのキナーゼは、細胞増殖、分化及び移動に導く成長因子シグナルトランスダクションの増強において重要な部分を演じる。
【００１２】
例えば、線維芽成長因子（FGF）及び血管内皮成長因子（VEGF）は、腫瘍促進された脈管形成の重要なメディエーターとして認識されて来た。VEGFは、２種の高い親和性受容体を通してのシグナル化により内皮細胞を活性化し、ここで前記受容体の１つはキナーゼ挿入ドメイン−含有受容体（KDR）である。Hennequin L. F.など., J. Med. Chem. 2002, 45 (6), pp1300を参照のこと。FGFは、FGF受容体（FGFR）を通してのシグナル化により内皮細胞を活性化する。固形腫瘍は、成長するために新規血管の形成（脈管形成）に依存する。従って、成長シグナルトランスダクションを妨げ、そして従って、脈管形成を遅延するか又は妨げる受容体FGFR及びKDRのインヒビターは、固形腫瘍の予防及び処理において有用な剤である。Klohs W. E. など., Current Opinion in Biotechnology 1999, 10, p.544を参照のこと。
【００１３】
タンパク質キナーゼ触媒活性の小分子インヒビターのいくつかの例が存在する。特に、小分子インヒビターは典型的には、タンパク質キナーゼATP結合部位（又は“活性部位”）との強い相互作用により、基質のリン酸化を阻止する。WO 98/24432号及び Hennequin L. F. et. al. , J. Med. Chem. 2002, 45 (6), ppl300を参照のこと。それらの化合物のいくつかは、複数の標的物を阻害する。例えば、WO99/61444号（Warner-Lambert）は、サイクリン依存性キナーゼCdk1, Cdk2及びCdk4, 及び成長因子受容体チロシンキナーゼ酵素PDGFR及びFGFRを阻害することが示されている、下記式：
【００１４】
【化２】
2006511563.tif 000004
【００１５】
で表される、二環式ピリミジン及び二環式３，４−ジヒドロピリミジンを開示する。いくつかの化合物は、Cdk6を阻害することが示されている。
【００１６】
WO01/55148A1号は、有効量のサイクリン−依存性キナーゼインヒビター、好ましくは下記式：
【化３】
2006511563.tif 000005
【００１７】
で表されるCdkインヒビターを投与することを含んで成る、哺乳類における神経変性疾患の処理方法を開示する。
アメリカ特許第6,150,373号は、T−細胞チロシンキナーゼp-56lckを阻害することが示されている、下記式；
【００１８】
【化４】
2006511563.tif 000006
【００１９】
で表される二環式窒素複素環を開示する。
WO02/18380A1は、p38介在性細胞機能を阻害し、そして従って、細胞増殖のインヒビターであることが言及されている、下記式：
【００２０】
【化５】
2006511563.tif 000007
【００２１】
で表される７−オキソピリミジンを開示する。
WO96/34867号は、タンパク質キナーゼのインヒビターであり、そして細胞増殖介在疾患の処理において有用である、下記式：
【００２２】
【化６】
2006511563.tif 000008
【００２３】
で表される６−アリールピリド［２，３−ｄ］ピリミジン７−イミン、７−オン、及び７−チオンを開示する。
WO98/33798号は、細胞増殖のインヒビターとしてのピリド［２，３−ｄ］ピリミジン及び４−アミノピリミジンを開示する。特に、この出版物は、サイクリン−依存性キナーゼ（Cdk）及び増殖介在性キナーゼの有能なインヒビターである、７，８−ジヒドロ−２−（アミノ及びチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン及び２，４−ジアミノピリミジンのグループを開示する。
【００２４】
WO01/64679A1号は、CSBP/P38キナーゼ介在性疾病の処理において有用であることが示されている、下記式：
【００２５】
【化７】
2006511563.tif 000009
【００２６】
で表される１，５−二置換された−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−D］ピリミジン−２−オン化合物を開示する。
WOO2/12237A2号は、２−（４−ピリジル）アミノ−６−ジアルコキシフェニル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの調製方法を開示し、そしてWO02/12238A2号は、下記式（I）：
【００２７】
【化８】
2006511563.tif 000010
【００２８】
で表される２−（４−ピリジル）アミノ−６−ジアルコキシフェニル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを開示する。
それらの化合物は、制御できない細胞増殖に起因する疾病の処理において有用であることが示されている。
【００２９】
１又は複数のタイプの固形腫瘍の処理のためにタンパク質キナーゼ、特にFGFR及びKDRキナーゼの触媒活性の阻害において効果的な、容易に合成される小分子化合物についての連続した必要性が存在する。特に、FGFR及びKDRに対して選択的である小分子インヒビターを供給することが所望される。これは、脈管形成に関与する標的物の可能性ある同時阻害が良好な効率を提供するので、所望される。他方では、毒性及び他の所望しない合併症が複数の標的物を阻害することに成る。好ましくは、そのような小分子インヒビターはまた、好都合な生物学的利用能プロフィールを有する。従って、そのような化合物、及びそれらの化合物を含む医薬組成物を提供することが、本発明の目的である。
【００３０】
本発明は、KDR及びFGFRの活性を選択的に阻害できる新規ジヒドロピリジノン化合物に関する。それらの化合物は、癌の処理又は制御、特に固形腫瘍の処理又は制御において有用である。特に、本発明は、下記式I及びII：
【００３１】
【化９】
2006511563.tif 000011
【００３２】
で表される化合物（但し、Arは２−ピリジル又は置換された２−ピリジルではない）、又は医薬的に許容できるその塩に関する。
本発明はまた、治療的有効量の１又は複数の式I及びIIの化合物及び医薬的に許容できるキャリヤー又は賦形剤を含んで成る医薬組成物にも関する。
さらに、本発明は、固形腫瘍、特に乳癌、肺癌、前立腺癌又は結腸癌の治療の必要なヒト患者に、効果量の式I又はIIの化合物及び/又は治療に許容できるその塩を投与することによる、そのような疾病の処理方法に関する。
さらに、本発明は、式I及びIIの化合物の調製において有用な新規中間化合物にも向けられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】
本明細書において使用される場合、次の用語は、次の定義を有する。
“アルケニル”とは、少なくとも１組の炭素−炭素二重結合を有する直鎖又は枝分かれ鎖の脂肪族炭化水素、例えばビニル、２−ブテニル及び３−メチル−２−ブテニルを示す。
“アルキニル”とは、少なくとも１組の炭素−炭素三重結合を有する直鎖又は枝分かれ鎖の脂肪族炭化水素、例えばエチニル及び２−ブチニルを示す。
【００３４】
“アルキル”とは、１〜10個、好ましくは１〜６個及びより好ましくは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は枝分かれ鎖の飽和脂肪族炭化水素を示す。１〜６個の炭素原子を有するアルキル基はまた、本明細書において、“低級アルキル”として言及される。典型的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、２−ブチル、ペンチル及びヘキシルを包含する。本明細書において使用される場合、C1-4アルキルとは、１〜４個の炭素原子を有するアルキルを意味する。
【００３５】
“アルコキシ”とは、酸素により分子の残りに結合されるアルキル基（RO-）、例えばメトキシ又はエトキシを意味する。
“アリール”とは、芳香族炭素環式基、例えば６〜10員の芳香族又は部分的芳香族環システムを意味する。部分的芳香族環システムは、２つの融合された環（２つの環の１つは芳香族である）を有する芳香族環システム、例えばテトラヒドロナフチルである。
好ましいアリール基は、フェニル、ナフチル、トリル及びキシリルを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【００３６】
“シクロアルキル”とは、３〜８個の原子を含む、非芳香族、部分的又は完全な飽和の環状脂肪族炭化水素基を意味する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを包含する。
“有効量”又は“治療的有効量”とは、腫瘍増殖を有意に阻害する、少なくとも１つの式I及びIIの化合物又は医薬的に許容できるその塩の量を意味する。
“ハロゲン”とは、弗素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくは塩素又は弗素を意味する。
“ヘテロ原子”とは、N, O及びSから選択された原子、好ましくはNを意味する。ヘテロ原子がNである場合、それは−NH−又は−N−低級アルキル−として存在することができる。ヘテロ原子がSである場合、それはS, SO又はSO2として存在することができる。
【００３７】
“ヘテロアリール”とは、２個までの環を含む芳香族複素環式環システムを意味する。好ましいヘテロアリール基は、チエニル、フリル、インドリル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、キノリニル、ピリミジニル、イミダゾール及びテトラゾリルを意味するが、但しそれらだけには限定されない。
“複素環”又は“ヘテロシクリル”とは、窒素、酸素又は硫黄又はその組合せから選択された１〜３個のヘテロ原子を有する、３〜10員の飽和又は部分的不飽和の非芳香族一価の環状基を意味する。好ましい複素環の例は、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン及びモルホリンである。
“ヒドロキシ”とは、一価のOH基の存在を示す接頭語である。
“IC50”とは、特定の測定された活性の50％を阻害するために必要とされる本発明の化合物の濃度を言及する。IC50は、中でも、例15に記載されるようにして、測定され得る。
【００３８】
“医薬的に許容できる塩”とは、式Iの化合物の生物学的有効性及び性質を保持し、そして適切な非毒性有機又は無機酸又は有機又は無機塩基から形成される、通常の酸付加塩又は塩基付加塩を言及する。酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、臭酸、ヨウ酸、硫酸、スルファミド酸、リン酸及び硝酸に由来するそれらの塩、及び有機酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、修酸、琥珀酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、及び同様のものに由来するそれらの塩を包含する。塩基付加塩は、カリウム、ナトリウム、アンモニウム及び第四アンモニウム水酸化物、例えばテトラメチルアンモニウム水酸化物に由来するそれらの塩化を包含する。用語“医薬的に許容できる塩”とはまた、式［I］の多環式化合物又はその対応する塩のプロドラッグも含んで成る。医薬化合物（すなわち、薬剤）の塩への化学的変性は、化合物の改良された物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性及び溶解性を得るために当業者に良く知られている技法である。例えば、H. Ansel など., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) at pp. 196 and 1456-1457を参照のこと。
【００３９】
“医薬的に許容できる”例えば医薬的に許容できるキャリヤー、賦形剤、等は、特定の化合物が投与される対象に対して薬理学的に許容でき、且つ実質的に非毒性であることを意味する。
置換されたアルキル、低級アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアリール及びヘテロアリールにおけるように“置換された”とは、置換が１又は複数の位置で存在し、そして特にことわらない限り、個々の置換部位での置換基が特定されたオプションから独立して選択されることを意味する。
【００４０】
１つの態様においては、下記式：
【化１０】
2006511563.tif 000012
【００４１】
［式中、Ar及びAr’は、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール及び置換されたヘテロアリールであり、但しArに関しては、ヘテロアリールは２−ピリジルではなく、そして置換されたヘテロアリールは置換された２−ピリジルではなく；
R1は、下記基：
H;
C1-10アルキル;
C1-10アルキルであって、これはアリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、NR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された３個までの基により独立して置換されており、ここで前記アリール、ヘテロアリール、複素環及びシクロアルキル基は、それぞれ独立して、NR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された３個までの基により置換されていてもよい;
【００４２】
アリール;
アリールであって、これは低級アルキル、NR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された３個までの基により独立して置換されている;
ヘテロアリール;
ヘテロアリールであって；これは低級アルキル、NR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された３個までの基により独立して置換されている;
複素環;
複素環であって、これは低級アルキル、NR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された３個までの基により独立して置換されている;
【００４３】
C3-10シクロアルキル;
C3-10シクロアルキルであって、これは低級アルキル、置換された低級アルキル、NR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された３個までの基により独立して置換されている；
C2-10アルケニル；
C2-10アルケニルであって、これはシクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクロアルキル、NR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された３個までの基により独立して置換されている；
【００４４】
C2-10アルキニル；及び
C2-10アルキニルであって、これはNR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された３個までの基により独立して置換されている；
から成る群から選択され；
R8, R9及びR10は独立して、H又は低級アルキルであり；
R11及びR12は、独立して、下記基：
H；
置換されていない低級アルキル； ヒドロキシ、アルコキシ又はNR21R22により置換された低級アルキル；
【００４５】
置換されていないシクロアルキル；ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル又はNR21R22により置換されたシクロアルキル；
置換されていない複素環；ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル又はNR21R22により置換された複素環から成る群から独立して選択され；あるいは
NR11R12は３〜７個の原子を有する環を形成し、前記環は追加のヘテロ原子を有さないか、又は少なくとも１つの追加のヘテロ原子を有し、但しヘテロ原子がNである場合、そのヘテロ原子は低級アルキル、OR13, COR14, CO2R14, CONR14R15, SO2R14, 及びSO2NR14R15から成る基から選択された１又は複数の置換基により置換されていてもよく；
【００４６】
R13は、下記基：
H;
COR14;
CONR14R15;
置換されていない低級アルキル； ヒドロキシ、アルコキシ又はNR21R22により置換された低級アルキル；
置換されていないシクロアルキル；ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル又はNR21R22により置換されたシクロアルキル；
置換されていない複素環；ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル又はNR21R22により置換された複素環から成る群から独立して選択され；
【００４７】
R14及びR15は独立して、下記基：
H,
置換されていない低級アルキル； ヒドロキシ、アルコキシ又はNR21R22により置換された低級アルキル；
置換されていないシクロアルキル；ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル又はNR21R22により置換されたシクロアルキル；
置換されていない複素環；ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル又はNR21R22により置換された複素環；
から成る群から独立して選択され；あるいは
【００４８】
NR14R15は３〜７個の原子を有する環を形成し、前記環はヘテロ原子を有さないか、又は少なくとも１つのヘテロ原子を有し、但しヘテロ原子がNである場合、そのヘテロ原子は低級アルキル、OR23, COR23, CO2R23, CONR23R24, SO2R23, 及びSO2NR23R24から成る基から選択された１又は複数の置換基により置換されていてもよく； 
R21は、H,低級アルキル、COR23又はCO2R23から成る群から選択され；
R22, R23及びR24は独立して、H,又は低級アルキルから成る群から選択され；あるいは
NR21R22又はNR23R24は独立して、３〜７個の原子を有する環を形成し、前記環は追加のヘテロ原子を有さないか、又は少なくとも１つの追加のヘテロ原子を有し、但しヘテロ原子がNである場合、そのヘテロ原子は-NH又はNR25の形で存在し、そして前記へテロ原子がSである場合、それはS(O)m（ここで、mは０, １又は２である）の形で存在することができ；そして
R25は、低級アルキルである］
により表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩に関する。
【００４９】
Arは、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール及び置換されたヘテロアリールから選択され、但し、Arに関して、ヘテロアリールは２−ピリジルではなく、そして置換されたヘテロアリールは、置換された２−ピリジルではない。
好ましくは、Arは、
アリール、
NR11R12；OR13；SR16； ハロゲン；COR14；CO2R14； CONR14R15； SO2NR14R15； SO2R14；CN；NO2;（CH2）nヘテロアリール；（CH2）n複素環；C1-10アルキル;C3-10シクロアルキル；C2-10アルケニル;C2-10アルキニルから選択された２個までの基により置換されたアリール;ここで、nは、０，１，２又は３であり、そして前記アリール、ヘテロアリール、複素環、アルキル、シクロアルキル、アルケニル及びアルキニル基は置換されていないか、又はNR11R12；OR13；SR16； ハロゲン；COR14；CO2R14； CONR14R15； SO2NR14R15； SO2R14；CN；及びNO2から選択される３個まで基により置換され；
【００５０】
ヘテロアリール、
及びNR11R12；OR13；SR16； ハロゲン；COR14；CO2R14； CONR14R15； SO2NR14R15； SO2R14；CN；NO2;（CH2）nヘテロアリール；（CH2）n複素環；C1-10アルキル;C3-10シクロアルキル；C2-10アルケニル;C2-10アルキニルから選択された２個までの基により置換されたヘテロアリール;ここで、nは、０，１，２又は３であり、そして前記アリール、ヘテロアリール、複素環、アルキル、シクロアルキル、アルケニル及びアルキニル基は置換されていないか、又はNR11R12；OR13；SR16； ハロゲン；COR14；CO2R14； CONR14R15； SO2NR14R15； SO2R14；CN；及びNO2から選択される３個まで基により置換され；から選択され、
但し、Arに関して、ヘテロアリールは２−ピリジルではなく、そして置換されたヘテロアリールは、置換された２−ピリジルではない。
【００５１】
１つの態様において、本発明は、Arが置換されたヘテロアリールであり、但しその置換されてヘテロアリールは２−ピリジルではない、式Iの化合物に関する。
好ましい態様においては、Arは置換された３−ピリジルである。
さらなる態様においては、本発明は、Ar’がアリール又は置換されたアリールである、式Iの化合物に関する。
好ましくは、Ar’は、アリール、又は基H,置換されていない低級アルキル；ヒドロキシ、アルコキシ又はハロゲンにより置換された低級アルキル；NR21R22；OR23； SR23； ハロゲン；NO2;COR23； CO2R23； CONR23R24；SO2NR23R24； SOR23； SO2R17；及びCNから選択された４個までの置換基により置換されたアリールであり；但しAr’はOR23により置換されたフェニルではなく、そしてArは４−ピリジル又は置換された４−ピリジルである。
好ましくは、Ar’はフェニル又は置換されたフェニルである。
【００５２】
より好ましくは、Ar’は、フェニル、又は基H,置換されていない低級アルキル；ヒドロキシ、アルコキシ又はハロゲンにより置換された低級アルキル；NR21R22；OR23； SR23； ハロゲン；NO2;COR23； CO2R23； CONR23R24；SO2NR23R24； SOR23； SO2R17；及びCNから選択された４個までの置換基により置換されたフェニルであり；但しAr’はOR23により置換されたフェニルではなく、そしてArは４−ピリジル又は置換された４−ピリジルである。
もう１つの態様においては、本発明は、R1がアリール、置換されたアリール又はヘテロアリールである、式Iの化合物に関する。
好ましい態様においては、R1はフェニルである。
【００５３】
さらなる態様においては、本発明は、R1が、C1-10アルキル、又はアリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、NR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された３個までの基により独立して置換されたC1-10アルキル、ここで前記アリール、ヘテロアリール、複素環及びシクロアルキル基は、それぞれ独立して、NR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された３個までの基により置換され得；そしてR8, R9, R10, R11及びR12が独立して、H又は低級アルキルである、式Iの化合物に関する。
【００５４】
もう１つの態様においては、本発明は、下記式：
【化１１】
2006511563.tif 000013
【００５５】
［式中、R1は、下記基：
H;
C1-10アルキル;
C1-10アルキルであり、これはアリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、NR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された３個までの基により独立して置換されており、ここで前記アリール、ヘテロアリール、複素環及びシクロアルキル基は、それぞれ独立して、NR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された３個までの基により置換されていてもよい;
【００５６】
アリール;
アリールであって、これは低級アルキル、NR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された３個までの基により独立して置換されている;
ヘテロアリール;
ヘテロアリールであって、これは低級アルキル、NR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された３個までの基により独立して置換されている;
複素環;
複素環であって、これは低級アルキル、NR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された３個までの基により独立して置換されている;
【００５７】
C3-10シクロアルキル;
C3-10シクロアルキルであって、これは低級アルキル、置換された低級アルキル、NR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された３個までの基により独立して置換されている；
C2-10アルケニル；
C2-10アルケニルであって、これはシクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクロアルキル、NR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された３個までの基により独立して置換されている；
【００５８】
C2-10アルキニル；及び
C2-10アルキニルであって、これはNR8R9, OR10, SR10, ハロゲン、COR11, CO2R11, CONR11R12, SO2NR11R12, SOR11, SO2R11, CN及びNO2から選択された３個までの基により独立して置換されており、ここでR8, R9及びR10は独立して、H又は低級アルキルである；
から成る群から選択され；
R2及びR3は独立して、下記基：
NR11R12；
OR13；
SR16； 
ハロゲン；
COR14；
CO2R14； 
CONR14R15； 
SO2NR14R15； 
SO2R14；
CN；
NO2;
（CH2）nヘテロアリール；
（CH2）n複素環；
C1-10アルキル;
C3-10シクロアルキル；
C2-10アルケニル;
C2-10アルキニル;
【００５９】
ここで、nは、０，１，２又は３であり、そして前記アリール、ヘテロアリール、複素環、アルキル、シクロアルキル、アルケニル及びアルキニル基は置換されていないか、又はNR11R12；OR13；SR16； ハロゲン；COR14；CO2R14； CONR14R15； SO2NR14R15； SO2R14；CN；及びNO2から選択される３個まで基により置換され；あるいは
R2及びR3は、それらが結合されるフェニル環に融合される、３〜７個の原子を有する環を一緒に形成し、前記環は追加のヘテロ原子を有さないか、又は少なくとも１つの追加のヘテロ原子を有し、但しヘテロ原子がNである場合、そのヘテロ原子は低級アルキル；ヒドロキシ、アルコキシ又はNR11R12により置換されている；NR11R12；OR13； SR16；COR14； CO2R14； CONR14R15； SO2NR14R15；SO2R14； 及びCNから成る基から選択された１又は複数の置換基により置換されていてもよい；
【００６０】
R4, R5, R6, R7及びR26は独立して（少なくとも１つはHである）、下記基：
H,
置換されていない低級アルキル；ヒドロキシ、アルコキシ又はハロゲンにより置換された低級アルキル；
NR21R22；
OR23； 
SR23； 
ハロゲン；
NO2;
COR23； 
CO2R23； 
CONR23R24；
SO2NR23R24； 
SOR23；及び
CNから成る群から選択され；
【００６１】
R8, R9及びR10は独立して、H又は低級アルキルであり；
R11及びR12は独立して、下記基：
H；
置換されていない低級アルキル； ヒドロキシ、アルコキシ又はNR21R22により置換された低級アルキル；
置換されていないシクロアルキル；ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル又はNR21R22により置換されたシクロアルキル；
置換されていない複素環；ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル又はNR21R22により置換された複素環；
から成る群から選択され；あるいは
【００６２】
NR11R12は３〜７個の原子を有する環を形成し、前記環は追加のヘテロ原子を有さないか、又は少なくとも１つの追加のヘテロ原子を有し、但しヘテロ原子がNである場合、そのヘテロ原子は低級アルキル、COR14, CO2R14, CONR14R15, SO2R14, 及びSO2NR14R15から成る基；
から選択された１又は複数の置換基により置換されていてもよく；
R13は、下記基：
H;
COR14;
CONR14R15;
置換されていない低級アルキル； ヒドロキシ、アルコキシ又はNR21R22により置換された低級アルキル；
置換されていないシクロアルキル；ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル又はNR21R22により置換されたシクロアルキル；
【００６３】
置換されていない複素環；ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル又はNR21R22により置換された複素環；
から成る群から独立して選択され；
R14及びR15は独立して、下記基：
H,
置換されていない低級アルキル； ヒドロキシ、アルコキシ又はNR21R22により置換された低級アルキル；
置換されていないシクロアルキル；ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル又はNR21R22により置換されたシクロアルキル；
置換されていない複素環；ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル又はNR21R22により置換された複素環；
から成る群から独立して選択され；
【００６４】
NR14R15は３〜７個の原子を有する環を形成し、前記環はヘテロ原子を有さないか、又は少なくとも１つのヘテロ原子を有し、但しヘテロ原子がNである場合、そのヘテロ原子は低級アルキル、COR23, CO2R23, CONR23R24, SO2R23, 及びSO2NR23R24から成る基から選択された１又は複数の置換基により置換され得；
R16は、
置換されていない低級アルキル； ヒドロキシ、アルコキシ又はNR21R22により置換された低級アルキル；
置換されていないシクロアルキル；ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル又はNR21R22により置換されたシクロアルキル；
【００６５】
置換されていない複素環；ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル又はNR21R22により置換された複素環から成る群から独立して選択され；
R21は、H,低級アルキル、COR23又はCO2R23から成る群から選択され；
R22, R23及びR24は独立して、H,又は低級アルキルから成る群から選択され；
NR21R22又はNR23R24は独立して、３〜７個の原子を有する環を形成し、前記環は追加のヘテロ原子を有さないか、又は少なくとも１つの追加のヘテロ原子を有し、但しヘテロ原子がNである場合、そのヘテロ原子は-NH又はNR25の形で存在し、そして前記へテロ原子がSである場合、それはS(O)m（ここで、mは０, １又は２である）の形で存在することができ；そして
R25は、低級アルキルである］により表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩に関する。
【００６６】
好ましい態様においては、本発明は、R6がOR23である、式IIの化合物に関する。
R4及びR26がハロゲンである、式IIの化合物がまた好ましい。
さらに好ましい態様においては、本発明は、R5及びR7がOR23である、式IIの化合物に関する。
さらに、R26が置換されていない低級アルキルである、式IIの化合物が好ましい。
もう1つの好ましい態様においては、本発明は、R4, R5, R6及びR26がHである、式IIの化合物に関する。
R5及びR26がOR23である、式IIの化合物がまた好ましい。
もう1つの好ましい態様においては、本発明は、R26がOR23である、式IIの化合物に関する。
さらに好ましい式IIの化合物は、R6及びR7がOR23であるそれらの化合物である。
さらに、R6がOR23である、式IIの化合物が好ましい。
【００６７】
次の化合物、本発明の好ましい態様である：
6- (4-メトキシ-フェニル)-8-フェニル-2-フェニルアミノ-5, 8-ジヒドロ-6H-ピリド [2,3- d] ピリミジン-7-オン（例1f） ; 
6- (2, 6-ジクロロ-フェニル) -8-フェニル-2-フェニルアミノ-5,8-ジヒドロ-6H-ピリド [2,3- d] ピリミジン-7-オン（例2c） ; 
6- (3, 5-ジメトキシ-フェニル)-8-フェニル-2-フェニルアミノ-5, 8-ジヒドロ-6H-ピリド [2,3- d] ピリミジン-7-オン（例3d）; 
8-フェニル-2-フェニルアミノ-6-O-トリル-5, 8-ジヒドロ-6H-ピリド [2, 3-d] ピリミジン-7- オン（例4c）; 
6, 8-ジフェニル-2-フェニルアミノ-5, 8-ジヒドロ-6H-ピリド [2, 3-d] ピリミジン-7-オン（例5c） ; 
【００６８】
6- (2,5-ジメトキシ-フェニル)-8-フェニル-2-フェニルアミノ-5, 8-ジヒドロ-6H-ピリド [2,3- d] ピリミジン-7-オン（例6c） ; 
6- (2-メトキシ-フェニル)-8-フェニル-2-フェニルアミノ-5, 8-ジヒドロ-6H-ピリド [2,3- d] ピリミジン-7-オン（例7c）; 
6- (3, 5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-8-フェニル-2-フェニルアミノ-5, 8-ジヒドロ-6H- ピリド [2, 3-d] ピリミジン-7-オン（例8d）; 
8-フェニル-2-フェニルアミノ-6-ピリジン-4-イル-5, 8-ジヒドロ-6H-ピリド [2, 3-d] ピリミジン- 7-オン（例9c）; 
8-フェニル-2-フェニルアミノ-6-ピリジン-3-イル-5,8-ジヒドロ-6H-ピリド [2,3-d] ピリミジン- 7-オン（例10c）; 
【００６９】
6- (3, 4-ジメトキシフェニル) -8-フェニル-2-フェニルアミノ-5,8-ジヒドロ-6H-ピリド [2,3- d] ピリミジン-7-オン（例11c） ; 
6- (4-メトキシ-フェニル)-2- (6-メトキシ-ピリジン-3-イルアミノ)-8-フェニル-5, 8-ジヒドロ- 6H-ピリド [2, 3-d] ピリミジン-7-オン（例12d）; 
8-イソブチル-6- (4-メトキシ-フェニル)-2-フェニルアミノ-5, 8-ジヒドロ-6H-ピリド [2,3- d] ピリミジン-7-オン（例13b） ; 及び
8-シクロプロピルメチル-6- (4-メトキシ-フェニル)-2-フェニルアミノ-5, 8-ジヒドロ-6H- ピリド [2, 3-d] ピリミジン-7-オン（例14b）。
【００７０】
１つの態様において、本発明は、治療的有効量の式Iの化合物及び医薬的に許容できるキャリヤー又は賦形剤を含んで成る医薬組成物に関する。前記化合物が癌を有する患者への投与のために適切である医薬組成物が好ましい。
もう１つの態様においては、本発明は、治療的有効量の上記化合物を、そのような処理の必要な患者に投与することを含んで成る、癌の処理方法に関する。前記癌は、乳癌、肺癌、結腸癌又は前立腺癌である。
さらにもう１つの態様においては、本発明は、治療的有効量の上記化合物を、そのような処理の必要な患者に投与することを含んで成る、癌の制御方法に関する。前記癌は、乳癌、肺癌、結腸癌又は前立腺癌である。
【００７１】
もう１つの態様においては、本発明は、癌の処理及び制御のための薬物の調製のためへの式Iの化合物の使用に関する。好ましくは、本発明は、乳癌、肺癌、結腸癌又は前立腺癌の処理及び制御のための薬物の調製のためへの式Iの化合物の使用に関する。最も好ましくは、前記癌は乳癌又は結腸癌である。
もう１つの態様においては、本発明は、式Iの化合物の調製方法に関し、ここで前記方法は、
【００７２】
下記式：
【化１２】
2006511563.tif 000014
【００７３】
［式中、Rは低級アルキルであり、そしてAr、Ar’及びR1は前で定義される通りである］で表される化合物と、酸とを反応せしめ、下記式：
【化１３】
2006511563.tif 000015
【００７４】
［式中、Ar、Ar’及びR1は前で定義される通りである］で表される化合物を得、そして
所望には、式Iの化合物を、医薬的に許容できる塩に転換することを含んで成る。
【００７５】
本発明はまた、式I及びIIの化合物の合成において有用な新規中間体にも関する：
3- (2, 4-ジクロロ-ピリミジン-5-イル)-2- (4-メトキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチルエステル（例1d）; 
3- (2, 4-ジフェニルアミノ-ピリミジン-5-イル)-2- (4-メトキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチルエステル（例1e）; 
2- (2, 6-ジクロロ-フェニル)-3- (2, 4-ジクロロ-ピリミジン-5-イル) -プロピオン酸 メチルエステル（例2a）; 
3- (2, 4-ジフェニルアミノ-ピリミジン-5-イル) -2- (2,6-ジクロロ-フェニル)-プロピオン酸 メチルエステル（例2b）; 
3- (2, 4-ジクロロ-ピリミジン-5-イル) -2- (3, 5-ジメトキシフェニル)-プロピオン酸 メチルエステル（例3b）; 
3- (2, 4-ジフェニルアミノ-ピリミジン-5-イル)-2- (3, 5-ジメトキシフェニル) -プロピオン酸 メチルエステル（例3c）; 
【００７６】
3-(2, 4-ジクロロ-ピリミジン-5-イル)-2-O-トリル-プロピオン酸 メチルエステル（例4a）;
3-(2, 4-ジフェニルアミノ-ピリミジン-5-イル)-2-O-トリル-プロピオン酸 メチルエステル（例4b）; 
3- (2, 4-ジクロロ-ピリミジン-5-イル) -2-フェニル-プロピオン酸 メチルエステル（例5a）; 
3- (2, 4-ジフェニルアミノ-ピリミジン-5-イル) -2-フェニル-プロピオン酸 メチルエステル（例5b）; 
3- (2, 4-ジクロロ-ピリミジン-5-イル)-2- (2, 5-ジメトキシフェニル) -プロピオン酸 エチルエステル（例6a）; 
3- (2, 4-ジフェニルアミノ-ピリミジン-5-イル)-2- (2, 5-ジメトキシフェニル プロピオン酸 エチルエステル（例6b）; 
【００７７】
3-(2, 4-ジクロロ-ピリミジン-5-イル)-2-(2-メトキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチルエステル（例7a）; 
3- (2, 4-ジフェニルアミノ-ピリミジン-5-イル)-2- (2-メトキシ-フェニル) プロピオン酸 エチルエステル（例7b）; 
2- (3, 5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-3- (2, 4-ジクロロ-ピリミジン-5-イル)-プロピオン酸 メチルエステル（例8b）; 
3- (2, 4-ジフェニルアミノ-ピリミジン-5-イル)-2- (3, 5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)- プロピオン酸 メチルエステル（例8c）; 
3- (2, 4-ジクロロ-ピリミジン-5-イル) -2-ピリジン-4-イル-プロピオン酸 エチルエステル（例9a）; 
3- (2, 4-ジフェニルアミノ-ピリミジン-5-イル) -2-ピリジン-4-イル-プロピオン酸 エチルエステル（例9b）; 
【００７８】
3-(2, 4-ジクロロ-ピリミジン-5-イル)-2-ピリジン-3-イル-プロピオン酸 エチルエステル（例10a）; 
3- (2, 4-ジフェニルアミノ-ピリミジン-5-イル) -2-ピリジン-3-イル-プロピオン酸 エチルエステル（例10b）; 
3- (2, 4-ジクロロ-ピリミジン-5-イル)-2- (3, 4-ジメトキシフェニル) -プロピオン酸 エチルエステル（例11a）; 
3- (2, 4-ジフェニルアミノ-ピリミジン-5-イル)-2- (3, 4-ジメトキシ-フェニル) -プロピオン酸 エチルエステル（例11b）; 
3- (4-クロロ-2-フェニルアミノ-ピリミジン-5-イル)-2- (4-メトキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチルエステル（例12a）; 
【００７９】
3- (2-クロロ-4-フェニルアミノ-ピリミジン-5-イル)-2- (4-メトキシ-フェニル)-プロピオン酸 メチルエステル（例12b）; 
3- [2- (6-メトキシ-ピリジン-3-イルアミノ)-4-フェニルアミノ-ピリミジン-5-イル]-2- (4- メトキシ-フェニル) -プロピオン酸 メチルエステル（例12c）; 
3- (2-フェニルアミノ-4-イソブチルアミノ-ピリミジン-5-イル)-2- (4-メトキシ-フェニル)- プロピオン酸 メチルエステル（例13a）; 及び 
3- (2-フェニルアミノ-4-シクロプロピルメチルアミノ-ピリミジン-5-イル)-2- (4-メトキシ- フェニル) -プロピオン酸 メチルエステル（例14a）。
本発明の化合物は、いずれかの従来の手段により調製され得る。それらの化合物を合成するための適切な方法が、例に提供される。一般的に、式Iの化合物は、下記合成路に従って調製され得る。
【００８０】
【化１４】
2006511563.tif 000016
【００８１】
他の態様においては、本発明は、少なくとも１つの式Iの化合物、又は医薬的に許容できるその塩を含んで成る医薬組成物に関する。
医薬組成物は、例えば錠剤、被覆された錠剤、糖剤、硬質又は軟質ゼラチンカプセル、溶液、エマルジョン又は懸濁液の形で経口投与され得る。それらはまた、例えば坐剤の形で直腸的に、又は注射用溶液の形で非経口的に行われ得る。
【００８２】
式I及びIIの化合物、及び/又はその塩を含んで成る本発明の医薬組成物は、当業界において知られている態様で、例えば従来の混合、封入、溶解、粒質化、乳化、閉じ込め、糖剤−製造、又は凍結乾燥工程により製造され得る。それらの医薬製剤は、治療的不活性の無機又は有機キャリヤーと共に配合され得る。ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩は、錠剤、被覆された錠剤、糖剤及び硬質ゼラチンカプセルのためのキャリヤーとして使用され得る。
【００８３】
軟質ゼラチンカプセルのための適切なキャリヤーは、植物油、ワックス及び脂肪を包含する。活性物質の性質に依存して、キャリヤーが一般的に、軟質ゼラチンカプセルの場合、必要とされる。溶液及びシロップの製造のための適切なキャリヤーは、水、ポリオール、サッカロース、転化糖及びグルコースである。注射剤のための適切なキャリヤーは、水、アルコール、ポリオール、グルセリン、植物油、リン脂質及び界面活性剤である。坐剤のための適切なキャリヤーは、天然又は硬化油、ワックス、脂肪及び半−液体ポリオールである。
【００８４】
医薬製剤はまた、保存剤、溶解剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧の変動のための塩、緩衝液、被覆剤又は酸化防止剤を含むことができる。それらはまた、他の治療的に価値ある物質、例えば式I及びIIのそれらの成分以外の追加の活性成分も含むことができる。
さらに、本発明は、癌、特に乳癌、結腸癌、肺癌及び前立腺癌を有する、治療の必要なヒト患者に、有効量の式I及びIIの化合物及び/又はその塩を投与することによる、そのような癌の処理のためへの式Iの化合物の使用にも、向けられる。
【００８５】
上記で言及されたように、本発明の化合物、例えば式I及びIIの化合物は、細胞増殖障害、特に腫瘍学的障害の処理又は制御において有用である。それらの化合物、及び前記化合物を含む製剤は、固形腫瘍、例えば乳、結腸、肺及び前立腺腫瘍の処理又は制御において特に有用である。従って、本発明はさらに、有効量の式I及びIIの化合物及び/又はその塩を、そのような治療の必要な患者に投与することにより、そのような固形腫瘍を処理するための方法にも向けられる。
本発明の化合物の治療的有効量とは、疾病の徴候を妨げるか、軽減するか、又は改善するために効果的であるか、又は処理される対象の生存を延長するために効果的である化合物の量を意味する。治療的有効量の決定は、当業者の範囲内である。
【００８６】
本発明の化合物の治療的有効量又は用量は、広い限界内で変化し、そして当業界において知られている態様で決定され得る。そのような用量は、個々の特定の場合における個々の必要条件、例えば投与される特定の化合物、投与の経路、処理される条件、及び処理される患者に従って調節されるであろう。一般的に、約70kgの体重のヒト成人への経口又は非経口投与の場合、約10mg〜約10,000mg、好ましくは約200mg〜約1,000mgの毎日の用量が適切であり、但しその上限は、指摘される場合、限度をこえることができる。毎日の用量は、単一用量として又は分割された用量で投与され、又は非経口投与に関しては、それは連続注入として与えられ得る。
【実施例】
【００８７】
次の例は、本発明の化合物及び配合物の合成のための好ましい方法を例示する。
例1a：５−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン：
【化１５】
2006511563.tif 000017
【００８８】
機械攪拌機、温度計、冷却器及び窒素−人口噴水装置を備えた、2Lの三ツ首フラスコを、ウラシル（185.0g、1650mモル）（Aldrich）、パラホルムアルデヒド（ホルムアルデヒドとして61.50g、2050mモル）（Aldrich）、及び水（1.445L）中、水酸化カリウム（86.9％、59.95％、928.5mモル）（Aldrich）の溶液により充填した。その混合物を、50〜52℃で68時間、攪拌した。TLC分析は、完全な反応を示した。60℃/14mmHgで約500mlの体積に濃縮した後、残渣をアセトン（500ml）により希釈した。
【００８９】
得られる沈殿物を、濾過により集め、アセトンにより洗浄し、そして吸引により、次に50℃/25mmHgで乾燥し、白色固形物として、粗５−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン（250g）を得た。組合された母液及び洗浄物を、約100mlの体積に濃縮し、そして水（10ml）中、ヒドロキシルアミン塩酸塩（27.52g、396.0mモル、Aldrich)の溶液を添加した。得られる沈殿物を濾過により集め、アセトンにより洗浄し、そして吸引により乾燥し、白色固形物として、粗５−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン（34g）の第２収穫物を得た。２つのロットを組合し（244g、４％の超過重量）、そして次の段階に直接使用した。
【００９０】
例1b：２，４−ジクロロ−５−（クロロメチル）ピリミジン：
【化１６】
2006511563.tif 000018
【００９１】
注：２つの化合物は高い苛性アルカリである。
機械攪拌機、追加の漏斗、温度計、及び窒素−人口噴水装置を備えた、１Lの三ツ首フラスコを、粗５−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン（50.25g、約350mモル）（上記例1aからの）、オキシ塩化リン（164.8ml、1768mモル）（Aldrich）、及びトルエン（100ml）により充填した。この混合物に、N, N−ジイソプロピルエチルアミン（184.7ml、1060mモル）（Aldrich）を、水浴を用いて70℃以下に前記混合物の温度を維持しながら、10分間にわたって添加した。添加の完結の後、冷却浴を取り除き、そしてその混合物を、１時間、加熱還流した（113〜116℃）。
【００９２】
いくらかのトルエン（約35ml）を蒸留により除去し、反応混合物の温度を120℃に高め、そしてその混合物を120〜123℃で５時間、攪拌した。TLC分析は、反応が完結したことを示した。混合物を室温に一晩、冷却した後、混合物を、氷水浴を用いて17〜21℃の温度に維持しながら、水（200ml）及びイソプロピルアセテート（150ml）の攪拌された２相混合物に、67分間にわたって注意して添加した。時折の氷水冷却を伴って、18〜21℃での80分間の攪拌の後、混合物をトルエン（４×150ml）により抽出した。組合された有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、次に減圧下で濃縮乾燥し、極性不純物を含む粗２，４−ジクロロ−５−（クロロメチル）−ピリミジンを、白色固形物として得た。（収量56.1g、ウラシルからの83.6％の収率）。
【００９３】
粗２，４−ジクロロ−５−（クロロメチル）ピリミジン（70.39g）を、ジクロロメタン（80ml）に溶解し、そして得られる溶液を、TLC品種シリカゲル（100g）のパッドを通して濾過した。次に、シリカゲルを、ジクロロメタン：ヘキサン（１L、７：３）により洗浄し、そして組合された濾液及び洗浄物を、減圧下で濃縮乾燥し、２，４−ジクロロ−５−（クロロメチル）ピリミジンを白色固形物として得た。（収量58.77g、ウラシルからの69.8％の全体的収率）。
【００９４】
例1c：２，４−ジクロロ−５−（ヨードメチル）ピリミジン：
【化１７】
2006511563.tif 000019
【００９５】
機械攪拌機、冷却器及び窒素−人口噴水装置を備えた、500mlの三ツ首フラスコを、ヨウ化ナトリウム（38.5g、256.9mモル）（Aldrich）及びアセトン（300ml）により充填した。透明な溶液を得た後、２，４−ジクロロ−５−（クロロメチル）ピリミジン（50.0g、253.2mモル）（上記例1bからの）を少しづつ添加した。室温での20分間の攪拌の後、混合物を15分間、加熱還流した。NMR分析は、98％の転換率を示した。室温への冷却の後、得られる沈殿物（塩化ナトリウム）を、中位のガラス漏斗を通しての濾過により除去し、そしてアセトンにより洗浄した。組合された濾液及び洗浄物を、約75gの重量に濃縮した。
【００９６】
アセトン中、得られる２，４−ジクロロ−５−（ヨードメチル）ピリミジンの濃縮溶液を、トルエン（20ml）により希釈した。残留アセトンを除去するために約85gの重量に濃縮した後、トルエン中、２，４−ジクロロ−５−（ヨードメチル）ピリミジンのこの濃縮された溶液を、次の段階に直接使用した。
【００９７】
例1d：３−（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル：
【化１８】
2006511563.tif 000020
【００９８】
無水テトラヒドロフラン（10ml）中、N−イソプロピルシクロヘキシルアミン（720mg、5.0mモル）（Aldrich）の溶液に、−78℃でアルゴン下で、n−ブチルリチウム（ヘキサン中、2.5M、2.0ml、5.0mモル）（Aldrich）を添加した。30分後、テトラヒドロフラン（3ml）中、５−メトキシフェニル酢酸メチルエステル（900mg、5.0mモル）（Aldrich）の溶液を、注射器を通しての注入により添加し、そして反応混合物を、−78℃でさらに、30分間、攪拌した。
【００９９】
この反応混合物に、−78℃でテトラヒドロフラン（3ml）中、２，４−ジクロロ−５−ヨードメチル−ピリミジン（722.5mg、2.5mモル）（上記例1cからの）の溶液を添加し、そしてその反応混合物を同じ温度で１時間、攪拌し、次に−30℃に暖め、そして10分間、攪拌した。反応混合物を、酢酸エチル（100ml）により希釈し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液（50ml）、水（30ml）及びブライン（30ml）により連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、３−（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルを黄色の油状物として得た。（収量620mg、72.7％）。
【０１００】
例1e：３−（２，４−ジフェニルアミノ−ピリミジン−５−イル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル：
【化１９】
2006511563.tif 000021
【０１０１】
３−（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（0.54g、1.58mモル）（上記例1dからの）及びアニリン（0.67g、7.11mモル）（Aldrich）の混合物を、110℃で30分間、加熱した。反応混合物を、ヘキサン（50ml×3）により洗浄し、そして上清液を、個々の時間の後、デカントした。次に、残留物を酢酸エチル（100ml）に溶解し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液（30ml）、水（30ml）及びブライン（30ml）により連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製し、３−（２，４−ジフェニルアミノ−ピリミジン−５−イル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルを非晶性固形物として得た。（収量0.49g、68.1％）。
【０１０２】
例1f：６−（４−メトキシ−フェニル）−８−フェニル−２−フェニルアミノ−５，８−ジヒドロ−6H−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン：
【化２０】
2006511563.tif 000022
【０１０３】
氷酢酸（15ml）中、３−（２，４−ジフェニルアミノ−ピリミジン−５−イル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（227.3mg、0.5mモル）（上記例1eからの）の溶液に、濃硫酸（0.2ml）を少しづつ添加した。反応混合物を80℃で一晩、加熱した。次に、反応混合物を、酢酸エチル（50ml）により希釈し、そして2Nの水酸化ナトリウム水溶液により急冷した。有機層を分離し、そして水（10ml）及びブライン（10ml）により連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、粗生成物を得、これを酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、６−（４−メトキシ−フェニル）−８−フェニル−２−フェニルアミノ−５，８−ジヒドロ−6H−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを、褐色の結晶性固形物として得た。（収量174.2mg、82.4％）
C26H22N402 [(M+H) +]について計算されたHRMS m/z : 423.1816. 実測値: 423.1817。
【０１０４】
例2a：２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３−（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル−プロピオン酸メチルエステル：
【化２１】
2006511563.tif 000023
【０１０５】
無水テトラヒドロフラン（20ml）中、N−イソプロピルシクロヘキシルアミン（1.44g、10.0mモル）（Aldrich）の溶液に、−78℃でアルゴン下で、n−ブチルリチウム（ヘキサン中、2.5M、4.0ml、10.0mモル）（Aldrich）を添加した。30分後、テトラヒドロフラン（5ml）中、２,６−ジクロロ−フェニル酢酸メチルエステル（2.19g、10.0mモル）（TCI-US）の溶液を、注射器を通しての注入により添加し、そして反応混合物を、−78℃でさらに、30分間、攪拌した。
【０１０６】
この反応混合物に、−78℃でテトラヒドロフラン（5ml）中、２，４−ジクロロ−５−ヨードメチル−ピリミジン（1.45g、5.0mモル）（上記例1cからの）の溶液を添加し、そしてその反応混合物を同じ温度で１時間、攪拌し、次に−30℃に暖め、そして10分間、攪拌した。反応混合物を、酢酸エチル（100ml）により希釈し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液（100ml）、水（50ml）及びブライン（50ml）により連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３−（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル−プロピオン酸メチルエステルを無色の油状物として得た。（収量1.57g、82.6％）。
【０１０７】
例2b：３−（２，４−ジフェニルアミノ−ピリミジン−５−イル）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル：
【化２２】
2006511563.tif 000024
【０１０８】
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３−（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル−プロピオン酸メチルエステル（0.20g、0.53mモル）（上記例2eからの）及びアニリン（2.0ml）（Aldrich）の混合物を、110℃で２時間、加熱した。反応混合物を、ヘキサン（50ml×3）により洗浄し、そして上清液を、個々の時間の後、デカントした。次に、残留物を酢酸エチル（100ml）に溶解し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液（30ml）、水（30ml）及びブライン（30ml）により連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗３−（２，４−ジフェニルアミノ−ピリミジン−５−イル）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルを褐色のカラメルとして得た。（収量0.18 g、69 .3 ％）。
【０１０９】
例2c：６−（２，６−ジクロロ−フェニル）−８−フェニル−２−フェニルアミノ−５，８−ジヒドロ−6H−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン：
【化２３】
2006511563.tif 000025
【０１１０】
氷酢酸（2ml）中、３−（２，４−ジフェニルアミノ−ピリミジン−５−イル）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（0.18g、0.36mモル）（上記例2ｂからの）の溶液に、濃硫酸（0.1ml）を少しづつ添加した。反応混合物を135℃で一晩、及び145℃でさらに４時間、加熱した。冷却の後、反応混合物を、酢酸エチル（50ml）により希釈し、そして2Nの水酸化ナトリウム水溶液により急冷した。有機層を分離し、そして水（10ml）及びブライン（10ml）により連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、粗生成物を得、これを酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、６−（２，６−ジクロロ−フェニル）−８−フェニル−２−フェニルアミノ−５，８−ジヒドロ−6H−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを、灰色の固形物として得た。（収量61.2mg、36.3％）。
C25Hl8Cl2N4O (M+)について計算されたHRMS m/z : 461.0931. 実測値: 461.0934。
【０１１１】
例3a：３，５−ジメトキシフェニル酢酸メチルエステル：
【化２４】
2006511563.tif 000026
【０１１２】
メタノール（20ml）中、３，５−ジメトキシフェニル酢酸（1,99g、10.0mモル）（Transworld）の溶液に、濃硫酸（1.0ml）を添加し、そしてその反応混合物を24時間、加熱還流した。その反応混合物を真空下で濃縮した。次に、残渣を酢酸エチル（100ml）により希釈し、そして水（50ml）及びブライン（50ml）により連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮し、粗３，５−ジメトキシフェニル酢酸メチルエステルを、黒色の油状物として得、これを、さらに精製しないで、次の段階に使用した。（収量2.05g、97.6％）。
【０１１３】
例3b：３−（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル：
【化２５】
2006511563.tif 000027
【０１１４】
無水テトラヒドロフラン（20ml）中、N−イソプロピルシクロヘキシルアミン（1.44g、10.0mモル）（Aldrich）の溶液に、−78℃でアルゴン下で、n−ブチルリチウム（ヘキサン中、2.5M、4.0ml、10.0mモル）（Aldrich）を添加した。30分後、テトラヒドロフラン（5ml）中、３，５−ジメトキシフェニル酢酸メチルエステル（2.05g、9.76mモル）（上記例３ａからの）の溶液を、注射器を通しての注入により添加し、そして反応混合物を、−78℃でさらに、30分間、攪拌した。この反応混合物に、−78℃でテトラヒドロフラン（5ml）中、２，４−ジクロロ−５−ヨードメチル−ピリミジン（1.45g、5.0mモル）（上記例1cからの）の溶液を添加し、そしてその反応混合物を同じ温度で１時間、攪拌し、次に−30℃に暖め、そして10分間、攪拌した。
【０１１５】
反応混合物を、酢酸エチル（100ml）により希釈し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液（100ml）、水（50ml）及びブライン（50ml）により連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、３−（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルを無色の油状物として得た。（収量1.45g、78.0％）。
【０１１６】
例3c：３−（２，４−ジフェニルアミノ−ピリミジン−５−イル）−２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル：
【化２６】
2006511563.tif 000028
【０１１７】
３−（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（186mg、0.50mモル）（上記例3ｂからの）及びアニリン（2.0ml）（Aldrich）の混合物を、110℃で２時間、加熱した。反応混合物を、ヘキサン（50ml×3）により洗浄し、そして上清液を、個々の時間の後、デカントした。次に、残留物を酢酸エチル（100ml）に溶解し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液（30ml）、水（30ml）及びブライン（30ml）により連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗３−（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルをオフホワイトの固形物として得た。（収量241.5mg、99.7 ％）。
【０１１８】
例3d：６−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−８−フェニル−２−フェニルアミノ−５，８−ジヒドロ−6H−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン：
【化２７】
2006511563.tif 000029
【０１１９】
氷酢酸（2ml）中、３−（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（0.11mg、0.23mモル）（上記例3ｃからの）の溶液に、濃硫酸（0.1ml）を少しづつ添加した。反応混合物を120℃で一晩、加熱した。次に、反応混合物を、酢酸エチル（50ml）により希釈し、そして2Nの水酸化ナトリウム水溶液により急冷した。有機層を分離し、そして水（10ml）及びブライン（10ml）により連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、粗生成物を得、これを酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、６−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−８−フェニル−２−フェニルアミノ−５，８−ジヒドロ−6H−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを、淡褐色の固形物として得た。（収量73.3mg、71.4％）。
C27H24N403 [(M+H) +]について計算されたHRMS m/z : 453.1921. 実測値: 453.1926。
【０１２０】
例4a：３−（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−２−０−トリル−プロピオン酸メチルエステル：
【化２８】
2006511563.tif 000030
【０１２１】
無水テトラヒドロフラン（20ml）中、N−イソプロピルシクロヘキシルアミン（1.44g、10.0mモル）（Aldrich）の溶液に、−78℃でアルゴン下で、n−ブチルリチウム（ヘキサン中、2.5M、4.0ml、10.0mモル）（Aldrich）を添加した。30分後、テトラヒドロフラン（5ml）中、O−トリル−酢酸メチルエステル（1.64g、10.0mモル）（Lancaster）の溶液を、注射器を通しての注入により添加し、そして反応混合物を、−78℃でさらに、30分間、攪拌した。この反応混合物に、−78℃でテトラヒドロフラン（5ml）中、２，４−ジクロロ−５−ヨードメチル−ピリミジン（1.45g、5.0mモル）（上記例1cからの）の溶液を添加し、そしてその反応混合物を同じ温度で１時間、攪拌し、次に−30℃に暖め、そして10分間、攪拌した。
【０１２２】
反応混合物を、酢酸エチル（100ml）により希釈し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液（100ml）、水（50ml）及びブライン（50ml）により連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、３−（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−２−０−トリル−プロピオン酸メチルエステルを無色の油状物として得た。（収量1.25g、77.2％）。
【０１２３】
例4b：３−（２，４−ジフェニルアミノ−ピリミジン−５−イル）−２−０−トリル−プロピオン酸メチルエステル：
【化２９】
2006511563.tif 000031
【０１２４】
３−（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−２−０−トリル−プロピオン酸メチルエステル（0.28g、0.86mモル）（上記例４ａからの）及びアニリン（2.0ml）（Aldrich）の混合物を、120℃で１時間、加熱した。反応混合物を、ヘキサン（50ml×3）により洗浄し、そして上清液を、個々の時間の後、デカントした。得られる固形物を、濾過により集め、そしてジエチルエーテルにより洗浄し、３−（２，４−ジフェニルアミノ−ピリミジン−５−イル）−２−０−トリル−プロピオン酸メチルエステルを白色の固形物として得、これをさらに精製しないで次の段階に使用した。（収量412mg）。
【０１２５】
例4c：８−フェニル−２−フェニルアミノ−６−０−トリル−５，８−ジヒドロ−6H−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン：
【化３０】
2006511563.tif 000032
【０１２６】
氷酢酸（3ml）中、３−（２，４−ジフェニルアミノ−ピリミジン−５−イル）−２−０−トリル−プロピオン酸メチルエステル（170mg、0.39mモル）（上記例4bからの）の溶液に、濃硫酸（0.2ml）を少しづつ添加した。反応混合物を110℃で一晩、加熱した。次に、反応混合物を、酢酸エチル（50ml）により希釈し、そして2Nの水酸化ナトリウム水溶液により急冷した。有機層を分離し、そして水（10ml）及びブライン（10ml）により連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、粗生成物を得、これを酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、８−フェニル−２−フェニルアミノ−６−０−トリル−５，８−ジヒドロ−6H−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを、白色色の固形物として得た。（収量122.6mg、77.7％）。
C26H22N40 [(M+H) +]について計算されたHRMS m/z :407.1867. 実測値: 407.1866。
【０１２７】
例5a：３−（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−２−フェニル−プロピオン酸メチルエステル：
【化３１】
2006511563.tif 000033
【０１２８】
無水テトラヒドロフラン（20ml）中、N−イソプロピルシクロヘキシルアミン（1.44g、10.0mモル）（Aldrich）の溶液に、−78℃でアルゴン下で、n−ブチルリチウム（ヘキサン中、2.5M、4.0ml、10.0mモル）（Aldrich）を添加した。30分後、テトラヒドロフラン（5ml）中、フェニル酢酸メチルエステル（1.50g、10.0mモル）（Aldrich）の溶液を、注射器を通しての注入により添加し、そして反応混合物を、−78℃でさらに、30分間、攪拌した。
【０１２９】
この反応混合物に、−78℃でテトラヒドロフラン（5ml）中、２，４−ジクロロ−５−ヨードメチル−ピリミジン（1.45g、5.0mモル）（上記例1cからの）の溶液を添加し、そしてその反応混合物を同じ温度で１時間、攪拌し、次に−30℃にゆっくり暖め、そして10分間、攪拌した。反応混合物を、酢酸エチル（100ml）により希釈し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液（100ml）、水（50ml）及びブライン（50ml）により連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、３−（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−２−フェニル−プロピオン酸メチルエステルを無色の油状物として得た。（収量1.00g、64.5％）。
【０１３０】
例5b：３−（２，４−ジフェニルアミノ−ピリミジン−５−イル）−２−フェニル−プロピオン酸メチルエステル：
【化３２】
2006511563.tif 000034
【０１３１】
３−（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−２−フェニル−プロピオン酸メチルエステル（0.31g、1.0mモル）（上記例５ａからの）及びアニリン（3.0ml）（Aldrich）の混合物を、120℃で１時間、加熱した。反応混合物を、ヘキサン（50ml×3）により洗浄し、そして上清液を、個々の時間の後、デカントした。次に、残留物を酢酸エチル（100ml）に溶解し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液（30ml）、水（30ml）及びブライン（30ml）により連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製し、３−（２，４−ジフェニルアミノ−ピリミジン−５−イル）−２−フェニル−プロピオン酸メチルエステルを白色の非晶質の固形物として得た。（収量0.35g、82.3 ％）。
【０１３２】
例5c：６,８−ジフェニル−２−フェニルアミノ−５，８−ジヒドロ−6H−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン：
【化３３】
2006511563.tif 000035
【０１３３】
３−（２，４−ジフェニルアミノ−ピリミジン−５−イル）−２−フェニル−プロピオン酸メチルエステル（100mg、0.24mモル）（上記例5ｂからの）の溶液に、氷酢酸（3ml）中、５％濃硫酸を少しづつ添加した。反応混合物を60℃で一晩、加熱した。冷却の後、反応混合物を、酢酸エチル（50ml）により希釈し、そして2Nの水酸化ナトリウム水溶液により急冷した。有機層を分離し、そして水（10ml）及びブライン（10ml）により連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、粗生成物を得、これを酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、６,８−ジフェニル−２−フェニルアミノ−５，８−ジヒドロ−6H−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを、淡褐色の固形物として得た。（収量61.2mg、66.2％）。
C25H20N4O [(M+H) +]について計算されたHRMS m/z : 393.1710. 実測値: 393.1714。
【０１３４】
例6a：３−（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル：
【化３４】
2006511563.tif 000036
【０１３５】
無水テトラヒドロフラン（20ml）中、N−イソプロピルシクロヘキシルアミン（1.44g、10.0mモル）（Aldrich）の溶液に、−78℃でアルゴン下で、n−ブチルリチウム（ヘキサン中、2.5M、4.0ml、10.0mモル）（Aldrich）を添加した。30分後、テトラヒドロフラン（5ml）中、２，５−ジメトキシフェニル酢酸エチルエステル（2.24g、10.0mモル）（Aldrich）の溶液を、注射器を通しての注入により添加し、そして反応混合物を、−78℃でさらに、30分間、攪拌した。
【０１３６】
この反応混合物に、−78℃でテトラヒドロフラン（5ml）中、２，４−ジクロロ−５−ヨードメチル−ピリミジン（1.45g、5.0mモル）（上記例1cからの）の溶液を添加し、そしてその反応混合物を同じ温度で１時間、攪拌し、次に−30℃にゆっくり暖め、そして10分間、攪拌した。反応混合物を、酢酸エチル（100ml）により希釈し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液（100ml）、水（50ml）及びブライン（50ml）により連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、３−（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルを無色の油状物として得た。（収量1.00g、51.9％）。
【０１３７】
例6b：３−（２，４−ジフェニルアミノ−ピリミジン−５−イル）−２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル：
【化３５】
2006511563.tif 000037
【０１３８】
３−（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（0.36g、0.94mモル）（上記例６ａからの）及びアニリン（2.0ml）（Aldrich）の混合物を、120℃で２時間、加熱した。反応混合物を、ヘキサン（50ml×3）により洗浄し、そして上清液を、個々の時間の後、デカントした。次に、残留物を酢酸エチル（100ml）に溶解し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液（30ml）、水（30ml）及びブライン（30ml）により連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル−ヘキサンと共に粉砕した。得られる固形物を、濾過により集め、そしてジエチルエーテルにより洗浄し、３−（２，４−ジフェニルアミノ−ピリミジン−５−イル）−２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルを黄色の固形物として得、これを、さらに精製しないで次の段階に使用した。（収量437.6mg、93.9％）。
【０１３９】
例6c：６−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−８−フェニル−２−フェニルアミノ−５，８−ジヒドロ−6H−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン：
【化３６】
2006511563.tif 000038
【０１４０】
３−（２，４−ジフェニルアミノ−ピリミジン−５−イル）−２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（100mg、0.20mモル）（上記例6ｂからの）の溶液に、氷酢酸（2ml）中、５％濃硫酸を少しづつ添加した。反応混合物を110℃で2.5時間、加熱した。次に、反応混合物を、酢酸エチル（50ml）により希釈し、そして2Nの水酸化ナトリウム水溶液により急冷した。有機層を分離し、そして水（10ml）及びブライン（10ml）により連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、粗生成物を得、これを酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、６−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−８−フェニル−２−フェニルアミノ−５，８−ジヒドロ−6H−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを、オフホワイト色の固形物として得た。（収量75.6mg、83.5％）。
C27H24N403 [(M+H) +]について計算されたHRMS m/z : 453.1921. 実測値: 453.1925。
【０１４１】
例7a：３−（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−２−（２−メトキシ−フェニル）プロピオン酸メチルエステル：
【化３７】
2006511563.tif 000039
【０１４２】
無水テトラヒドロフラン（20ml）中、N−イソプロピルシクロヘキシルアミン（1.44g、10.0mモル）（Aldrich）の溶液に、−78℃でアルゴン下で、n−ブチルリチウム（ヘキサン中、2.5M、4.0ml、10.0mモル）（Aldrich）を添加した。30分後、テトラヒドロフラン（5ml）中、２−メトキシフェニル酢酸メチルエステル（1.8g、10.0mモル）（TCI-US）の溶液を、注射器を通しての注入により添加し、そして反応混合物を、−78℃でさらに、30分間、攪拌した。この反応混合物に、−78℃でテトラヒドロフラン（5ml）中、２，４−ジクロロ−５−ヨードメチル−ピリミジン（1.45g、5.0mモル）（上記例1cからの）の溶液を添加し、そしてその反応混合物を同じ温度で１時間、攪拌し、次に−30℃に暖め、そして10分間、攪拌した。反応混合物を、酢酸エチル（100ml）により希釈し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液（100ml）、水（50ml）及びブライン（50ml）により連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、３−（２，４−ジクロロ−フェニル−５−イル）−２−（２−メトキシ−フェニル）プロピオン酸メチルエステルを黄色の油状物として得た。（収量1.40g、82.3％）。
【０１４３】
例7b：３−（２，４−ジフェニルアミノ−ピリミジン−５−イル）−２−（２−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル：
【化３８】
2006511563.tif 000040
【０１４４】
３−（２，４−ジクロロ−フェニル−５−イル）−２−（２−メトキシ−フェニル）プロピオン酸メチルエステル（0.34g、1.0mモル）（上記例7ａからの）及びアニリン（2.0ml）（Aldrich）の混合物を、120℃で１時間、加熱した。反応混合物を、ヘキサン（50ml×3）により洗浄し、そして上清液を、個々の時間の後、デカントした。次に、残留物を酢酸エチル（100ml）に溶解し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液（30ml）、水（30ml）及びブライン（30ml）により連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル−ヘキサンと共に粉砕した。得られる固形物を、濾過により集め、そしてジエチルエーテルにより洗浄し、３−（２，４−ジフェニルアミノ−ピリミジン−５−イル）−２−（２−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルを黄色の固形物として得、これを、さらに精製しないで次の段階に使用した。（収量340.0mg、74.9％）。
【０１４５】
例7c：６−（２−メトキシ−フェニル）−８−フェニル−２−フェニルアミノ−５，８−ジヒドロ−6H−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン：
【化３９】
2006511563.tif 000041
【０１４６】
３−（２，４−ジフェニルアミノ−ピリミジン−５−イル）−２−（２−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（181.8mg、0.40mモル）（上記例7ｂからの）の溶液に、氷酢酸（3ml）中、５％濃硫酸を少しづつ添加した。反応混合物を110℃で３時間、加熱した。冷却の後、反応混合物を、酢酸エチル（100ml）により希釈し、そして2Nの水酸化ナトリウム水溶液により急冷した。有機層を分離し、そして水（30ml）及びブライン（30ml）により連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、粗生成物を得、これを酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、６−（２−メトキシ−フェニル）−８−フェニル−２−フェニルアミノ−５，８−ジヒドロ−6H−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを、オフホワイト色の固形物として得た。（収量119.4mg、67.2％）。
C26H22N402 (M+)について計算されたHRMS m/z : 422.1743. 実測値: 422.1747。
【０１４７】
例8a：３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル酢酸メチルエステル：
【化４０】
2006511563.tif 000042
【０１４８】
メタノール（20ml）中、３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル酢酸（3.0g、11.03mモル）（Aldrich）の溶液に、濃硫酸（1.0ml）を添加し、そしてその反応混合物を一晩、加熱還流した。その反応混合物を真空下で濃縮した。次に、残渣を酢酸エチル（100ml）により希釈し、そして水（50ml）及びブライン（50ml）により連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。その粗材料を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル酢酸メチルエステルを、無色の油状物として得た。（収量2.27g、72.1％）。
【０１４９】
例8b：２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−プロピオン酸メチルエステル：
【化４１】
2006511563.tif 000043
【０１５０】
無水テトラヒドロフラン（20ml）中、N−イソプロピルシクロヘキシルアミン（1.44g、10.0mモル）（Aldrich）の溶液に、−78℃でアルゴン下で、n−ブチルリチウム（ヘキサン中、2.5M、4.0ml、10.0mモル）（Aldrich）を添加した。30分後、テトラヒドロフラン（5ml）中、３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル酢酸メチルエステル（2.20g、7.7mモル）（上記例8ａからの）の溶液を、注射器を通しての注入により添加し、そして反応混合物を、−78℃でさらに、10分間、攪拌した。
【０１５１】
この反応混合物に、−78℃でテトラヒドロフラン（5ml）中、２，４−ジクロロ−５−ヨードメチル−ピリミジン（1.45g、5.0mモル）（上記例1cからの）の溶液を添加し、そしてその反応混合物を同じ温度で2時間、攪拌し、次に−20℃にゆっくり暖め、そして10分間、攪拌した。反応混合物を、酢酸エチル（100ml）により希釈し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液（100ml）、水（50ml）及びブライン（50ml）により連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−プロピオン酸メチルエステルを無色の油状物として得た。（収量1.71g、76.5％）。
【０１５２】
例8c：３−（２，４−ジフェニルアミノ−ピリミジン−５−イル）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル：
【化４２】
2006511563.tif 000044
【０１５３】
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−プロピオン酸メチルエステル（0.35g、0.78mモル）（上記例8ｂからの）及びアニリン（2.0ml）（Aldrich）の混合物を、120℃で１時間、加熱した。反応混合物を、ヘキサン（50ml×3）により洗浄し、そして上清液を、個々の時間の後、デカントした。次に、残留物を酢酸エチル（100ml）に溶解し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液（30ml）、水（30ml）及びブライン（30ml）により連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル−ヘキサンと共に粉砕した。得られる固形物を、濾過により集め、そしてジエチルエーテルにより洗浄し、３−（２，４−ジフェニルアミノ−ピリミジン−５−イル）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルをオフホワイト色の固形物として得、これを、さらに精製しないで次の段階に使用した。（収量0.47g）。
【０１５４】
例8d：６−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−８−フェニル−２−フェニルアミノ−５，８−ジヒドロ−6H−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン：
【化４３】
2006511563.tif 000045
【０１５５】
３−（２，４−ジフェニルアミノ−ピリミジン−５−イル）−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（0.20g、0.36mモル）（上記例8cからの）の溶液に、氷酢酸（3ml）中、５％濃硫酸を少しづつ添加した。反応混合物を120℃で３時間、加熱した。次に、反応混合物を、酢酸エチル（100ml）により希釈し、そして2Nの水酸化ナトリウム水溶液により急冷した。有機層を分離し、そして水（30ml）及びブライン（30ml）により連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、粗生成物を得、これを酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、６−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−８−フェニル−２−フェニルアミノ−５，８−ジヒドロ−6H−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを、オフホワイト色の固形物として得た。（収量130.3mg、70.5％）。
C27Hl8F6N4O [(M+H) +]について計算されたHRMS m/z : 529.1458. 実測値: 529.1464。
【０１５６】
例９ａ：３−（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−２−ピリジン−４−イル−プロピオン酸エチルエステル：
【化４４】
2006511563.tif 000046
【０１５７】
無水テトラヒドロフラン（１0ml）中、N−イソプロピルシクロヘキシルアミン（750mg、5.0mモル）（Aldrich）の溶液に、−78℃でアルゴン下で、n−ブチルリチウム（ヘキサン中、2.5M、2.0ml、5.0mモル）（Aldrich）を添加した。30分後、テトラヒドロフラン（5ml）中、４−ピリジル酢酸エチルエステル（826mg、5.0mモル）（Lancaster）の溶液を、注射器を通しての注入により添加し、そして反応混合物を、−78℃でさらに、30分間、攪拌した。
【０１５８】
この反応混合物に、−78℃でテトラヒドロフラン（3ml）中、２，４−ジクロロ−５−ヨードメチル−ピリミジン（722.5mg、2.5mモル）（上記例1cからの）の溶液を添加し、そしてその反応混合物を同じ温度で1時間、攪拌し、次に−30℃にゆっくり暖め、そして10分間、攪拌した。反応混合物を、酢酸エチル（100ml）により希釈し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液（50ml）、水（30ml）及びブライン（30ml）により連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、３−（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−２−ピリジン−４−プロピオン酸エチルエステルを得、これをさらに精製しないで次の段階に使用した。（収量1.43g、83.6％）。
【０１５９】
例9b：３−（２，４−ジフェニルアミノ−ピリミジン−５−イル）−２−ピリジン−４−イル−プロピオン酸エチルエステル：
【化４５】
2006511563.tif 000047
【０１６０】
３−（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−２−ピリジン−４−プロピオン酸エチルエステル（0.68g、2.0mモル）（上記例９ａからの）及びアニリン（3.0ml）（Aldrich）の混合物を、120℃で２時間、加熱した。反応混合物を、ヘキサン（50ml×3）により洗浄し、そして上清液を、個々の時間の後、デカントした。次に、残留物を酢酸エチル（100ml）に溶解し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液（30ml）、水（30ml）及びブライン（30ml）により連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル−ヘキサンと共に粉砕した。得られる固形物を、濾過により集め、そしてジエチルエーテルにより洗浄し、３−（２，４−ジフェニルアミノ−ピリミジン−５−イル）−２−ピリジン−４−イル−プロピオン酸エチルエステルを褐色の固形物として得、これを、さらに精製しないで次の段階に使用した。（収量0.54g、83.1％）。
【０１６１】
例9c：８−フェニル−２−フェニルアミノ−６−ピリジン−４−イル−５，８−ジヒドロ−6H−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン：
【化４６】
2006511563.tif 000048
【０１６２】
３−（２，４−ジフェニルアミノ−ピリミジン−５−イル）−２−ピリジン−４−イル−プロピオン酸エチルエステル（200mg、0.46mモル）（上記例9bからの）の溶液に、氷酢酸（3ml）中、５％濃硫酸を少しづつ添加した。反応混合物を80℃で一晩、加熱した。次に、反応混合物を、酢酸エチル（100ml）により希釈し、そして2Nの水酸化ナトリウム水溶液により急冷した。有機層を分離し、そして水（30ml）及びブライン（30ml）により連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、粗生成物を得、これを酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、８−フェニル−２−フェニルアミノ−６−ピリジン−４−イル−５，８−ジヒドロ−6H−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを、黄色の固形物として得た。（収量140mg、78.2％）。
C24H19N5O [(M+H) +]について計算されたHRMS m/z : 394.1663. 実測値: 394.1662。
【０１６３】
例10ａ：３−（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−２−ピリジン−３−イル−プロピオン酸エチルエステル：
【化４７】
2006511563.tif 000049
【０１６４】
無水テトラヒドロフラン（20ml）中、N−イソプロピルシクロヘキシルアミン（1.44g、10.0mモル）（Aldrich）の溶液に、−78℃でアルゴン下で、n−ブチルリチウム（ヘキサン中、2.5M、4.0ml、10.0mモル）（Aldrich）を添加した。10分後、テトラヒドロフラン（5ml）中、２−ピリジン−３−イル−酢酸エチルエステル（1.65g、10.0mモル）（Acros）の溶液を、注射器を通しての注入により添加し、そして反応混合物を、−78℃でさらに、10分間、攪拌した。
【０１６５】
この反応混合物に、−78℃でテトラヒドロフラン（5ml）中、２，４−ジクロロ−５−ヨードメチル−ピリミジン（722.5mg、2.5mモル）（上記例1cからの）の溶液を添加し、そしてその反応混合物を同じ温度で2時間、攪拌し、次に−20℃にゆっくり暖め、そして10分間、攪拌した。反応混合物を、酢酸エチル（100ml）により希釈し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液（100ml）、水（50ml）及びブライン（50ml）により連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、３−（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−２−ピリジン−３−イル−プロピオン酸エチルエステルを、褐色の油状物として得た。（収量1.10g、68.0％）。
【０１６６】
例10b：３−（２，４−ジフェニルアミノ−ピリミジン−５−イル）−２−ピリジン−３−イル−プロピオン酸エチルエステル：
【化４８】
2006511563.tif 000050
【０１６７】
３−（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−２−ピリジン−３−イル−プロピオン酸エチルエステル（326mg、1.0mモル）（上記例10ａからの）及びアニリン（2.0ml）（Aldrich）の混合物を、120℃で１時間、加熱した。反応混合物を、ヘキサン（50ml×3）により洗浄し、そして上清液を、個々の時間の後、デカントした。次に、残留物を酢酸エチル（100ml）に溶解し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液（30ml）、水（30ml）及びブライン（30ml）により連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、分離用薄層クロマトグラフィーにより精製し、３−（２，４−ジフェニルアミノ−ピリミジン−５−イル）−２−ピリジン−３−イル−プロピオン酸エチルエステルを褐色の固形物として得、これを、さらに精製しないで次の段階に使用した。（収量60mg、13.7％）。
【０１６８】
例10c：８−フェニル−２−フェニルアミノ−６−ピリジン−３−イル−５，８−ジヒドロ−6H−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン：
【化４９】
2006511563.tif 000051
【０１６９】
３−（２，４−ジフェニルアミノ−ピリミジン−５−イル）−２−ピリジン−３−イル−プロピオン酸エチルエステル（60mg、0.36mモル）（上記例10bからの）の溶液に、氷酢酸（3ml）中、５％濃硫酸を少しづつ添加した。反応混合物を120℃で３時間、加熱した。次に、反応混合物を、酢酸エチル（100ml）により希釈し、そして2Nの水酸化ナトリウム水溶液により急冷した。有機層を分離し、そして水（30ml）及びブライン（30ml）により連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、粗生成物を得、これを酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、８−フェニル−２−フェニルアミノ−６−ピリジン−３−イル−５，８−ジヒドロ−6H−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを、白色の固形物として得た。（収量37.3g、69.3％）。
C24Hl9N50 (M+)について計算されたHRMS m/z : 393.1590. 実測値: 393.1586。
【０１７０】
例11ａ：３−（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル：
【化５０】
2006511563.tif 000052
【０１７１】
無水テトラヒドロフラン（10ml）中、N−イソプロピルシクロヘキシルアミン（720mg、5.0mモル）（Aldrich）の溶液に、−78℃でアルゴン下で、n−ブチルリチウム（ヘキサン中、2.5M、2.0ml、5.0mモル）（Aldrich）を添加した。30分後、テトラヒドロフラン（3ml）中、３，4−ジメトキシフェニル酢酸エチルエステル（1.12g、5.0mモル）（Lancaster）の溶液を、注射器を通しての注入により添加し、そして反応混合物を、−78℃でさらに、30分間、攪拌した。
【０１７２】
この反応混合物に、−78℃でテトラヒドロフラン（3ml）中、２，４−ジクロロ−５−ヨードメチル−ピリミジン（722.5mg、2.5mモル）（上記例1cからの）の溶液を添加し、そしてその反応混合物を同じ温度で１時間、攪拌し、次に−30℃にゆっくり暖め、そして10分間、攪拌した。反応混合物を、酢酸エチル（100ml）により希釈し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液（50ml）、水（30ml）及びブライン（30ml）により連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、３−（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルを得た。（収量440mg、46.0％）。
【０１７３】
例11b：３−（２，４−ジフェニルアミノ−ピリミジン−５−イル）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル：
【化５１】
2006511563.tif 000053
【０１７４】
３−（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（440mg、1.1mモル）（上記例11ａからの）及びアニリン（2.0ml）（Aldrich）の混合物を、110℃で２時間、加熱した。反応混合物を、ヘキサン（50ml×3）により洗浄し、そして上清液を、個々の時間の後、デカントした。次に、残留物を酢酸エチル（100ml）に溶解し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液（30ml）、水（30ml）及びブライン（30ml）により連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製し、粗３−（２，４−ジフェニルアミノ−ピリミジン−５−イル）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルをオフホワイトの固形物として得た。（収量470mg、86％）。
【０１７５】
例11c：６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−８−フェニル−２−フェニルアミノ−５，８−ジヒドロ−6H−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン：
【化５２】
2006511563.tif 000054
【０１７６】
氷酢酸（3ml）中、３−（２，４−ジフェニルアミノ−ピリミジン−５−イル）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（470mg、0.94mモル）（上記例11bからの）の溶液に、濃硫酸（0.1ml）を少しづつ添加した。反応混合物を80℃で一晩、加熱した。次に、反応混合物を、酢酸エチル（50ml）により希釈し、そして2Nの水酸化ナトリウム水溶液により急冷した。有機層を分離し、そして水（10ml）及びブライン（10ml）により連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、粗生成物を得、これを酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−８−フェニル−２−フェニルアミノ−５，８−ジヒドロ−6H−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを、淡褐色の固形物として得た。（収量335mg、78.8％）。
C27H24N403 (M+)について計算されたHRMS m/z : 452.1848. 実測値: 452.1844。
【０１７７】
例12a：３−（４−クロロ−２−フェニルアミノ−ピリミジン−５−イル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル：
【化５３】
2006511563.tif 000055
【０１７８】
ｎ−ブタノール（10ml）中、３−（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（341mg、1.0mモル）（上記例1dからの）の溶液に、アニリン（200mg、2.15mモル）（Aldrich）、続いてジイソプロピルエチルアミン（258mg、2.0mモル）（Aldrich）を添加し、そして反応混合物を100℃で12時間、加熱した。冷却の後、反応混合物を、酢酸エチル（100ml）により希釈し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液（30ml）、水（30ml）及びブライン（30ml）により連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製し、３−（４−クロロ２−フェニルアミノ−ピリミジン−５−イル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（収量45.1mg、11.3％）を得た。
【０１７９】
例12b：３−（２−クロロ−４−フェニルアミノ−ピリミジン−５−イル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル：
【化５４】
2006511563.tif 000056
【０１８０】
上記反応混合物（上記例12aからの）のフラッシュカラムクロマトグラフィー処理により、第２生成物３−（２−クロロ−４−フェニルアミノ−ピリミジン−５−イル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルを、オフホワイトの非晶性固形物として得た。（収量310mg、77.9％）。
【０１８１】
例12c：３−［２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−４−フェニルアミノ−ピリミジン−５−イル］−２−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル：
【化５５】
2006511563.tif 000057
【０１８２】
３−（２−クロロ−４−フェニルアミノ−ピリミジン−５−イル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（40mg、0.1mモル）（上記例12bからの）及び５−アミノ−２−メトキシピリジン（37.2mg、0.3mモル）（Aldrich）の混合物を、110℃で４時間、加熱した。冷却の後、反応混合物を、酢酸エチル（50ml）により希釈し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液（10ml）、水（10ml）及びブライン（10ml）により連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、粗３−［２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−４−フェニルアミノ−ピリミジン−５−イル］−２−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルを暗赤色の固形物として得、これをさらに精製しないで次の段階に使用した。（収量47.1mg、96.8％）。
【０１８３】
例12d：６−（４−メトキシ−フェニル）−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−８−フェニル−５，８−ジヒドロ−6H−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン：
【化５６】
2006511563.tif 000058
【０１８４】
氷酢酸（1ml）中、３−［２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−４−フェニルアミノ−ピリミジン−５−イル］−２−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（45.0mg、0.09mモル）（上記例12cからの）の溶液に、濃硫酸（0.1ml）を少しづつ添加した。80℃で３時間、加熱した後、反応混合物を酢酸エチル（50ml）により希釈し、そして2Nの水酸化ナトリウム水溶液により急冷した。有機層を分離し、そして水（10ml）及びブライン（10ml）により連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、粗生成物を得、これを分離用薄層クロマトグラフィーにより精製し、６−（４−メトキシ−フェニル）−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−８−フェニル−５，８−ジヒドロ−6H−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを、褐色の粉末として得た。（収量5.2mg、12.4％）。
C26H23N503 [ (M+H) +]について計算されたHRMS m/z : 454.1874. 実測値: 454.1878。
【０１８５】
例13a：３−（２−フェニルアミノ−４−イソブチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル：
【化５７】
2006511563.tif 000059
【０１８６】
及び
【０１８７】
例13b：８−イソブチル−６−（４−メトキシ−フェニル）−２−フェニルアミノ−５，８−ジヒドロ−6H−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン：
【化５８】
2006511563.tif 000060
【０１８８】
３−（４−クロロ２−フェニルアミノ−ピリミジン−５−イル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（40mg、0.1mモル）（上記例12aからの）及びイソブチルアミン（2.0ml）（Aldrich）の混合物を、３時間、加熱還流した。反応混合物を、真空下で濃縮し、そして分離用クロマトグラフィーにより精製し、８−イソブチル−６−（４−メトキシ−フェニル）−２−フェニルアミノ−５，８−ジヒドロ−6H−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（収量4.6mg、11.4％）；及び３−（２−フェニルアミノ−４−イソブチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（収量18.2mg、41.9％）を得た。
【０１８９】
氷酢酸（1ml）中、３−（２−フェニルアミノ−４−イソブチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（17.1mg、0.04mモル）の溶液に、濃硫酸（0.1ml）を少しづつ添加した。反応混合物を、85℃で一晩、加熱した。冷却の後、反応混合物を酢酸エチル（50ml）により希釈し、そして2Nの水酸化ナトリウム水溶液により急冷した。有機層を分離し、そして水（10ml）及びブライン（10ml）により連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、８−イソブチル−６−（４−メトキシ−フェニル）−２−フェニルアミノ−５，８−ジヒドロ−6H−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを、褐色の固形物として得た。（収量14.3mg、90.5％）。
C24H26N402 [ (M+H) +]について計算されたHRMS m/z : 403.2129. 実測値: 403.2131。
【０１９０】
例14a：３−（２−フェニルアミノ−４−シクロプロピルメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−２−（４−メトキシ−フェニル）プロピオン酸メチルエステル：
【化５９】
2006511563.tif 000061
【０１９１】
３−（４−クロロ２−フェニルアミノ−ピリミジン−５−イル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（45mg、0.11mモル）（上記例12aからの）及びシクロプロピルメチルアミン（1.0ml）（Lancaster）の混合物を、室温で24時間、攪拌した。次に、その反応混合物を、酢酸エチル（50ml）により希釈し、そして水（10ml）及びブライン（10ml）により連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、粗３−（２−フェニルアミノ−４−シクロプロピルメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−２−（４−メトキシ−フェニル）プロピオン酸メチルエステルを得、これを、さらに精製しないで次の段階に使用した。（収量51.3mg）。
【０１９２】
例14b：８−シクロプロピルメチル−６−（４−メトキシ−フェニル）−２−フェニルアミノ−５，８−ジヒドロ−6H−ピリド［２，３−d］ピリミジン−７−オン：
【化６０】
2006511563.tif 000062
【０１９３】
氷酢酸（1ml）中、３−（２−フェニルアミノ−４−シクロプロピルメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−２−（４−メトキシ−フェニル）プロピオン酸メチルエステル（51.3mg）（上記例14aからの）の溶液に、濃硫酸（0.1ml）を少しずつ添加した。反応混合物を、85℃で３時間、加熱した。反応混合物を、冷却し、酢酸エチル（50ml）により希釈し、そして2Nの水酸化ナトリウム水溶液により急冷した。有機層を分離し、そして水（10ml）及びブライン（10ml）により連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、分離用クロマトグラフィーにより精製し、８−シクロプロピルメチル−６−（４−メトキシ−フェニル）−２−フェニルアミノ−５，８−ジヒドロ−6H−ピリド［２，３−d］ピリミジン−７−オンを、淡黄色の非晶性固形物として得た。（収量6.7mg、14.8％、２段階）。
C24H24N402 [ (M+H) +]について計算されたHRMS m/z : 401.1972. 実測値: 401.1973。
【０１９４】
抗増殖活性：
本発明の化合物の抗増殖活性を、下記例15及び16に示す。それらの活性は、本発明の化合物が癌、特に固形腫瘍、例えば乳癌、及び結腸癌の処理において有用であることを示す。
【０１９５】
例15：キナーゼアッセイ：
KDR, FGFR, EGFR及びPDGFR活性の阻害を決定するために、キナーゼアッセイを、HTRF（Homogeneous Time Resolved Fluorescence）アッセイを用いて行った。このアッセイは、A. J. Kolbなど., Drug Discovery Today, 1988, 3(7),p333に記載されている。
キナーゼ反応の前、組換えEEE−標識されたKDRを、活性化緩衝液（50mMのHEPES, pH7.4, 1mMのDTT, 10%グリセロール、150mMのNaCl, 0.1mMのEDTA, 26mMのMgCl2及び４mMのATP）の存在下で活性化された。酵素を、４℃で１時間インキュベートした。
【０１９６】
キナーゼ活性アッセイを、個々のウェルに合計体積90μlを有する96−ウェルポリプロピレンプレート（Falcon）において行った。個々のウェルは、1μMのKDR基質（ビオチン−EEEEYFELVAKKKK）、1μMの活性化されたKDR、及び100μM−128pMの範囲の８種のアッセイ濃度を有する試験化合物（１：５の連続希釈溶液）を含んだ。キナーゼ活性アッセイを、100mMのHEPES, pH7.4, 1mMのDTT, 0.1mMのNa2VO4、25mMのMgCl2、50mMのNaCl（KDR原液）, 1％DMSO(化合物からの)、0.3mMのATP（Km濃度で）及び0.02％BSAの存在下で行った。反応を、37℃で30分間インキュベートした。KDR反応を停止するために、72μlの反応混合物を、18μlの暴露緩衝液（20mMのEDTA、50mMのHEPES, pH7.4,0.02％のBSA, 10nMのEu-ラベルされた抗−pY抗体（最終濃度２nM）及び100nMのストレプタビジン（最終濃度20nM）を含むSTOPプレート中に移した。混合の後、35μlの溶液を、384−ウェルブラックプレート（Costar）の重複ウェル中に移し、そしてWallac Victor5リーダー上で615/665nmで読み取った。
【０１９７】
FGFR, EGFR及びPDGFR活性アッセイを、次の差異を伴って、KDR活性アッセイについて上記に記載のようにして行った。GST−標識されたFGFR酵素を、次の活性化緩衝液において室温で１時間、活性化した：100mMのHEPES、pH7.4、50mMの NaCl, 20mMの MgCl2, 及びATP。キナーゼ活性アッセイを、１μMの基質（ビオチン-EEEEYFELV）、1.5nMの活性化されたFGFR、及び試験化合物により、100nMのHEPES、1mMの DTT, 0.4mMの MgCl2, 0.4mM のMnCl2, 50mMの NaCl, 1% DMSO, 10μM のATP (Km= FGFRについて8.5μM), 0.1mMの Na2VO4, 及び0.02％ BSAの存在下で、合計体積90μlで行った。アッセイの残りを、KDRアッセイと同じ態様で行った。
【０１９８】
EGFRキナーゼ活性アッセイを、1μMの基質 (ビオチン-EEEEYFELV), 1.5nMのEGFR, 試験化合物, 100mMの HEPES, pH7.4, 4.1mMの DTT, 5mMの MgCl2, 2mMの MnCl2, 1% DMSO, 0.5 μMのATP (EGFRのついてのKm), 0.1 mMの Na2VO4, 及び 0.02% BSAにより行った。アッセイの残りを、KDRアッセイと同じ態様で行った。
PDGFRキナーゼ活性アッセイを、1μMの 基質 (ビオチン-EEEEYFELV), 1.0nMのPDGFR, 試験化合物, 100mMのHEPES, pH7.4, 1mMの DTT, 5mMの MgCl2, 2mMの MnCl2, 1% DMSO, 2.3μMのATP (PDGFRについてのKm), 0.1mM のNa2VO4, 及び 0.02% BSAにより行った。アッセイの残りを、KDRアッセイと同じ態様で行った。
【０１９９】
化合物IC50値を、複数組のデータから決定し、そしてExcelを用いて、そしてデータを、等式Y＝［（a−b）/｛１＋(X/c)d］＋ｂ（式中、a及びbは、それぞれ試験インヒビター化合物の不在及び無限量のインヒビター試験化合物の存在下での酵素活性であり、cはIC50であり、そしてｄは化合物応答のヒル定数である）に当てはめることにより計算した。IC50値は、記載される試験条件下で酵素活性を50％低める試験化合物の濃度である。
IC50値を包含する前述のインビトロ実験の結果が、下記表１に示される。
【０２００】
【表１】
2006511563.tif 000063
【０２０１】
例16：VEGF及びFGF−刺激されたHUVEC増殖アッセイ：
細胞に基づくアッセイにおける本発明の試験化合物の抗増殖活性を、BrdU キット (Roche Biochemicals 1-647-229)を用いて、BrdUアッセイにより評価した。ヒト臍帯静脈内皮細胞（HUVEC、Clonetics CC−2519）を、EGM−2（Clonetics CC-3162）培地において培養し、そして96−ウェル平底プレート（Costar2595）において、200μlの体積のEGM-2（Clonetics CC-3162）培地においてウェル当たり10000個の細胞を接種した。37℃及び5％CO2での24時間の増殖の後、インキュベーション培地を吸入によりゆっくりと除き、そして個々のウェル中の内容物を、50μg/mlのゲンタマイシン及び50ng/mlのアンホテリシン−B（Clonetics CC-4083）を含む、前もって暖められたEBM-2（Clonetics CC-3156）により洗浄した。
【０２０２】
続いて、残る培地を再び吸引し、そして1%熱不活性化された FBS (Clonetics CC-4102), 50μg/mlのゲンタマイシン 及び 50ng/mL の アンホテリシン-B (Clonetics CC-4083), 10単位/ml の Wyeth-Ayerst ヘパリン (NDC0641-0391-25), 及び 2 mM のL-グルタミン (GIBCO 25030-081)により補充された血清飢餓培地（EBM−２）160μl（ウェル当たり）により置換した。細胞の24時間の血清飢餓の後、2.5％のDMSOを含む血清飢餓培地における10×試験濃度での試験化合物20μlを、適切なウェルに添加した。対照ウェルは、2.5％のDMSOを含む血清飢餓培地20μlを含んだ。
【０２０３】
プレートを、インキュベーターに2時間、戻した。試験化合物と共に細胞を２時間プレーインキュベートした後、血清飢餓培地に希釈された10×アッセイ濃度での成長因子20μl、50ng/mlでのFGF又は200ng/mlでのVEGF（R＆Dシステム293−VE）を添加した。アッセイにおけるFGFの最終濃度は、5ng/mlであり、そしてアッセイにおけるVEGFの最終濃度は20ng/mlであった。成長因子を有さない対照ウェルは、成長因子を有するウェルと同じ量のBSAを有する血清飢餓培地20μlをウェル当たり有した。プレートは、さらに22時間、インキュベーターに戻された。
【０２０４】
BrdU ELISA：
試験化合物への24時間の暴露の後、細胞を、血清飢餓培地に希釈された（1：100）、BrdUラベリング試薬20μlをウェル当たりに添加することにより、BrdU（Roche Biochemicals 1-647-229）によりラベルした。ラベリング培地を、培地を紙タオル上に排水することにより除いた。細胞を固定し、そしてDNAを、個々のウェルに20μlの固定/変性溶液を添加し、そして室温で45分間インキュベートすることにより変性した。固定/変性溶液を、紙タオル上に排水し、そして個々のウェルに、100μlの抗−BrdU−PODを添加し、そしてウェルを室温で２時間インキュベートした。抗体溶液を除き、そしてウェルを、300μlのPBSによりそれぞれ３〜４度、洗浄した。100μlのTMB基質溶液を個々のウェルに添加し、そしてウェルを室温で５〜８分間インキュベートした。
【０２０５】
次に、反応を、ウェル当たり100μlの1Mのリン酸を添加することにより停止した。プレートを、650nmの参照波長と共に450nmで読み取った。個々の試験化合物についての％阻害率を、すべてのウェルからブランク（細胞を有さない）ウェルの吸光度を控除し、次に対照の平均による個々の二重反復試験の平均吸光度の割り算値を１から控除することによって計算した。次に、最終生成物が100により掛け算された（％阻害率＝（１−二重反復試験の平均吸光度/対照の平均）×100）。IC50値は、BrdUラベリングにより50％阻害する試験化合物の濃度であり、そして細胞増殖の阻害の測定である。IC50を、濃度の対照−対−％阻害率のプロットの線状回帰から決定する。IC50は、下記表２に示される。
【０２０６】
【表２】
2006511563.tif 000064
【０２０７】
例17．錠剤配合：
【表３】
2006511563.tif 000065
【０２０８】
製造方法：
品目１，２及び３を、適切なミキサーにおいて15分間、混合する。
段階１からの粉末混合物を、20％Povidone K30溶液（品目４）と共に粒質化する。
段階２からの粒質物を50℃で乾燥する。
段階３からの粒質物を、適切なミリング装置に通す。
段階４の微粉砕された粒質物に品目５を添加し、そして３分間、混合する。
段階５からの粒質物を、適切なプレス上で圧縮する。
【０２０９】
例18：カプセル形成：
【表４】
2006511563.tif 000066
【０２１０】
製造方法：
品目１，２及び３を、適切なミキサーにおいて15分間、混合する。
品目４＆５を添加し、そして３分間、混合する。
適切なカプセル中に充填する。
【０２１１】
例19：注射用溶液/エマルジョン調製：
【表５】
2006511563.tif 000067
【０２１２】
製造方法：
品目１を品目２に溶解する。
品目６に品目３，４及び５を添加し、そして分散されるまで、混合し、次に均質化する。
段階２からの混合物に段階１からの溶液を添加し、そして分散液が半透明に成るまで、均質化する。
0.2μmのフィルターを通して滅菌濾過し、そしてバイアル中に充填する。
【０２１３】
例20：注射用溶液/エマルジョン調製：
【表６】
2006511563.tif 000068
【０２１４】
製造方法：
品目１を品目２に溶解する。
品目６に品目３，４及び５を添加し、そして分散されるまで、混合し、次に均質化する。
段階２からの混合物に段階１からの溶液を添加し、そして分散液が半透明に成るまで、均質化する。
0.2μmのフィルターを通して滅菌濾過し、そしてバイアル中に充填する。
【０２１５】
本発明は特定の及び好ましい態様により例示されて来たが、当業者は、変更及び修飾が通常の実験及び本発明の実施を通して行われ得ることを理解するであろう。従って、本発明は前述の記載によって制限されるものではない。
【国際調査報告】
2006511563.tif 000074
2006511563.tif 000075