(57)【要約】主題の発明は、様々な眼病の治療又は予防における眼内用途に適したステロイド懸濁液の方法及び組成物に関係する。特に、この発明は、眼内用途に適した有意に低減されたエンドトキシンレベルを有する医薬組成物を提供する。この発明は又、眼内送達のために用いることのできるある種の組成物例えば医薬組成物中のエンドトキシンレベルを低減させる方法にも関係する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
パッケージ化された医薬であって、眼内注射用に又は持続的放出用デバイスとして移植用に配合された医薬組成物を含み、該組成物が、眼病の治療又は予防における利用のためのステロイドの治療上有効な量を含み、該医薬組成物が、０．３ＥＵ／ｍＬ未満のエンドトキシン濃度を有することを特徴とする、当該パッケージ化された医薬。
【請求項２】
前記の眼病の治療又は予防における医薬組成物又はデバイスのラベル及び／又は使用説明書を更に含む、請求項１に記載のパッケージ化された医薬。
【請求項３】
低エンドトキシンステロイド組成物の、眼病の治療又は予防のための医薬の製造における利用であって、該ステロイド組成物が、０．３ＥＵ／ｍＬ未満のエンドトキシン濃度を有し且つ眼内注射用又は持続的放出用デバイスとしての移植用に配合されたことを特徴とする当該利用。
【請求項４】
眼病を治療し又は予防する方法であって、患者の眼に、眼内注射又は持続的放出用デバイスの移植によって、０．３ＥＵ／ｍＬ未満のエンドトキシン濃度を有するステロイド組成物を投与することを含む当該方法。
【請求項５】
請求項１〜４の何れか一つに記載のパッケージ化された医薬、利用、又は方法であって、眼病を、眼内の癌性原発性腫瘍(例えば、網膜芽細胞腫)；眼内新血管新生；眼内浮腫；眼内炎症；眼内の慢性的痛み；内因性ブドウ膜炎；ベーチェット病；角膜移植；春季角結膜炎；木質性角結膜炎；ドライアイ症候群；前部ブドウ膜炎；オンコセルカ症；網膜の病気；網膜色素上皮及び脈絡膜の病気；網膜退行；糖尿病性網膜症；閉塞隅角緑内症(急性)；開放隅角緑内障(慢性)；先天性緑内障；続発性緑内障；網膜剥離；鎌状赤血球網膜症；老人性黄斑変性；網膜新血管新生；網膜下新血管新生；虹彩ルベオーシス；炎症性疾患；慢性後部及び全葡萄膜炎；新生物；偽性神経膠腫；血管新生緑内障；硝子体及び水晶体切除術の結果の又は該切除術後の新血管新生；血管病；網膜虚血；脈絡膜血管不全；脈絡膜血栓症；視神経の新血管新生；糖尿病性黄斑浮腫；類嚢胞黄斑浮腫；黄斑浮腫；色素性網膜炎；網膜静脈閉塞；増殖性硝子体網膜症；色素線条症；網膜動脈閉塞；及び目の傷害の貫通による新血管新生から選択する、当該パッケージ化された医薬、利用、又は方法。
【請求項６】
前記のステロイドが、コルチコステロイドである、請求項１〜４の何れか一つに記載のパッケージ化された医薬、利用、又は方法。
【請求項７】
前記のステロイドが、デキサメタゾン、プレドニゾロン、フルオシノロン又はフルオシノロンアセトニド、トリアムシノロン又はトリアムシノロンアセトニド、コルチゾン、フルメトロン、ロテプレドールエタボネート、又はこれらの類似体、誘導体、製薬上許容しうる塩、エステル、プロドラッグ、補助薬物、又は保護形態より選択するコルチコステロイドである、請求項１〜４の何れか一つに記載のパッケージ化された医薬、利用、又は方法。
【請求項８】
ステロイドが、トリアムシノロンアセトニドである、請求項１〜４の何れか一つに記載のパッケージ化された医薬、利用、又は方法。
【請求項９】
ステロイドが、フルオシノロンアセトニドである、請求項１〜４の何れか一つに記載のパッケージ化された医薬、利用、又は方法。
【請求項１０】
ステロイドが、ロテプレドノールエタボネートである、請求項１〜４の何れか一つに記載のパッケージ化された医薬、利用、又は方法。
【請求項１１】
エンドトキシン濃度が、０．０３ＥＵ／ｍＬ以下である、請求項１〜４の何れか一つに記載のパッケージ化された医薬、利用、又は方法。
【請求項１２】
前記の組成物が、眼内注射用である、請求項１〜４の何れか一つに記載のパッケージ化された医薬、利用、又は方法。
【請求項１３】
前記の組成物が、５００μＬ以下の有効投与量のステロイドを送達するために配合された、請求項１２に記載のパッケージ化された医薬、利用、又は方法。
【請求項１４】
前記の組成物が、ステロイド１ｍｇ当たり０．１ＥＵ未満のエンドトキシン濃度を有する、請求項１〜４の何れか一つに記載のパッケージ化された医薬、利用、又は方法。
【請求項１５】
前記の組成物を、少なくとも一種のエンドトキシンインヒビターと同時配合し又は合同で投与する、請求項１〜４の何れか一つに記載のパッケージ化された医薬、利用、又は方法。
【請求項１６】
前記のデバイスを、少なくとも一種のエンドトキシンインヒビターと同時移植し又は同時注射する、請求項１〜４の何れか一つに記載のパッケージ化された医薬、利用、又は方法。
【請求項１７】
エンドトキシンインヒビターが、シクロオキシゲナーゼ(ＣＯＸ)インヒビター、特に、ＣＯＸ−２インヒビターである、請求項１５又は１６に記載のパッケージ化された医薬、利用、又は方法。
【請求項１８】
エンドトキシンインヒビターが、シクロスポリン又はその誘導体である、請求項１５又は１６に記載のパッケージ化された医薬、利用、又は方法。
【請求項１９】
前記の組成物又はデバイスを、持続的放出のために、例えば、少なくとも３０日にわたって、一層好ましくは少なくとも３ヶ月、６ヶ月又は１２ヶ月にわたって、有効投与量のステロイドを送達するために配合する、請求項１〜４の何れか一つに記載のパッケージ化された医薬、利用、又は方法。
【請求項２０】
前記の組成物又はデバイスを、眼の後区、脈絡膜空隙、網膜下、又は強膜に注射し又は移植する、請求項１〜４の何れか一つに記載のパッケージ化された医薬、利用、又は方法。
【請求項２１】
前記の持続的放出が、数時間から５年を超える期間にわたる、請求項１〜４の何れか一つに記載のパッケージ化された医薬、利用、又は方法。
【請求項２２】
眼病を、眼内新血管新生、網膜静脈閉塞、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、色素性網膜炎、慢性後部及び全葡萄膜炎、黄斑又は嚢胞状黄斑浮腫、閉塞隅角緑内症(急性)、開放隅角緑内障(慢性)、先天性緑内障、続発性緑内障、網膜剥離、鎌状赤血球網膜症、老人性黄斑変性、虹彩ルベオーシス、炎症性疾患、新生物、網膜芽細胞腫、偽性神経膠腫、血管新生緑内障、網膜虚血、脈絡膜血管不全、脈絡膜血栓症、増殖性硝子体網膜症、色素線条症、及び網膜動脈閉塞から選択する、請求項５に記載の方法。
【請求項２３】
前記のステロイドが、トリアムシノロンアセトニドである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記のステロイドが、フルオシノロンアセトニドである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記のステロイドが、ロテプレドノールエタボネート、請求項２２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
臨床眼科学において最も重要な問題の一つは、眼内組織及び眼球上組織例えば、増殖性硝子体網膜症の場合の網膜色素上皮細胞；虚血性網膜症例えば増殖性の糖尿病性網膜症又は中心網膜静脈の閉塞後に起きる増殖性網膜症を有する眼の血管細胞；二次的白内障を発症している眼のレンズ上皮細胞；及び緑内障濾過手術後の患者の繊維芽細胞の望ましくない増殖である。眼内及び強膜上の細胞の増殖は、しばしば、眼内の炎症を伴っており、該炎症に刺激される。コルチコステロイドは、眼内炎症を低下させ、それらの濃度に依存して、細胞の増殖を抑制することが知られている。従って、それらは、多くの所定の視覚的条件において(局所的に又は全身的に)用いられてきた。しかしながら、薬物の、その作用部位における最高濃度を達成するためには、それを、必要な作用の領域に直接与えるのが最良である。これは、最高の可能な濃度を確実にし且つ身体の残りに対する副作用を一層少なくする。例えば、コルチコステロイドは、眼内に、例えば注射により又は持続的放出用デバイスの形態での移植によって送達することができる。
【０００２】
トリアムシノロンアセトニドは、ブドウ膜炎に対して二次的に生じ又は眼内外科手術の結果として生じる類嚢胞黄斑浮腫の治療のために、眼周囲の注射として、局所的に用いられてきた。硝子体内のコルチコステロイドは又、増殖性硝子体網膜症、網膜新血管新生、脈絡膜新血管新生、静脈閉塞、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、色素性網膜炎、ブドウ膜炎及び浮腫の予防又は治療においても実験的に試みられてきた。硝子体内コルチコステロイドの安全性は、従来の動物での研究及びヒトでの試みにより支持されてきた。しかしながら、幾つかの症例では、この手順に対する合併症に、眼内炎が含まれる。文献においては、感染性の眼内炎は、コルチコステロイド治療の局所的免疫抑制効果の結果でありうるということが推測されている。
【０００３】
発明の概要
本発明は、市販のステロイド製剤中のエンドトキシンレベルは、エンドトキシン夾雑に関するＦＤＡの限界内であっても、前房蓄膿又は疑似眼内炎を生じるのに十分な眼内レベルを生じうるという発見に関するものである。
【０００４】
この発明の一つの面は、次を含むパッケージ化医薬を提供する：(１)眼内注射用又は持続的放出用デバイスとして移植用に配合された医薬組成物(その組成物は、眼病の治療又は予防において使用するのに十分な量のステロイドを含み、そして０．３ＥＵ／ｍＬ未満の、好ましくは０．０３ＥＵ／ｍＬ未満の、尚一層好ましくは０．０１ＥＵ／ｍＬ未満のエンドトキシン濃度を有する)；及び(２)該眼病の治療又は予防におけるこの医薬組成物又はデバイスの利用のためのラベル及び／又は使用説明書。
【０００５】
この発明の他の面は、低エンドトキシンのステロイド組成物の、眼病の治療又は予防のための医薬の製造における利用を提供する(該ステロイド組成物は、０．３ＥＵ／ｍＬより低い、好ましくは、０．０３ＥＵ／ｍＬより低い、尚一層好ましくは、０．０１ＥＵ／ｍＬより低いエンドトキシン濃度を有し；眼内注射用又は持続的放出用デバイスとしての移植用に配合される)。
【０００６】
この発明の更に別の面は、患者の眼に、眼内注射により又は持続的放出用デバイスの移植によって、０．３ＥＵ／ｍＬより低い、好ましくは、０．０３ＥＵ／ｍＬより低い、尚一層好ましくは、０．０１ＥＵ／ｍＬより低いエンドトキシン濃度を有するステロイド組成物を投与することを含む眼病を治療し又は予防する方法を提供する。
【０００７】
本発明によって治療し又は予防することのできる眼病には、眼内の癌性原発性腫瘍(例えば、網膜芽細胞腫)；眼内新血管新生；眼内浮腫；眼内炎症；眼内の慢性的痛み；内因性ブドウ膜炎；ベーチェット病；角膜移植；春季角結膜炎；木質性角結膜炎；ドライアイ症候群；前部ブドウ膜炎；オンコセルカ症；網膜の病気；網膜色素上皮及び脈絡膜の病気；網膜退行；糖尿病性網膜症；閉塞隅角緑内症(急性)；開放隅角緑内障(慢性)；先天性緑内障；続発性緑内障；網膜剥離；鎌状赤血球網膜症；老人性黄斑変性；網膜新血管新生；網膜下新血管新生；虹彩ルベオーシス；炎症性疾患；慢性後部及び全葡萄膜炎；新生物；偽性神経膠腫；血管新生緑内障；硝子体及び水晶体切除術の結果の又は該切除術後の新血管新生；血管病；網膜虚血；脈絡膜血管不全；脈絡膜血栓症；視神経の新血管新生；糖尿病性黄斑浮腫；類嚢胞黄斑浮腫；黄斑浮腫；色素性網膜炎；網膜静脈閉塞；増殖性硝子体網膜症；色素線条症；網膜動脈閉塞；及び眼の傷害の貫通による新血管新生が含まれるが、これらに限られない。
【０００８】
ある具体例において、このステロイドは、コルチコステロイド例えばデキサメタゾン、プレドニゾロン、フルオシノロン又はフルオシノロンアセトニド、トリアムシノロン又はトリアムシノロンアセトニド、ロテプレドノールエタボネート、コルチゾン、又はフルメトロン、又はこれらの類似体、誘導体、製薬上許容しうる塩、エステル、プロドラッグ、補助薬物、又は保護形態である。好適具体例において、このステロイドは、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、又はロテプレドノールエタボネートである。
【０００９】
一具体例において、この組成物は、眼内注射用の溶液又は流動性液体(ポリマー又はヒドロゲル)である。他の具体例において、この組成物は、眼内移植用の寸法の、移植可能な持続的放出用デバイスである。
【００１０】
ある具体例において、主題のステロイド組成物は、５００μＬの、好ましくは１００μＬ、５０μＬ以下のステロイドの有効な投与量を送達するために配合される。
【００１１】
ある具体例において、主題のステロイド組成物は、ステロイド１ｍｇ当たり、０．１ＥＵ未満の、好ましくは０．０１ＥＵ未満の、尚一層好ましくは０．００５ＥＵ未満のエンドトキシン濃度を有する。
【００１２】
ある具体例において、この組成物又は持続的放出用デバイスは、更に、一種以上のエンドトキシンインヒビターを含む。
【００１３】
一具体例において、この組成物は、一種以上のエンドトキシンインヒビターと同時配合され又は合同で投与される。
【００１４】
発明の詳細な説明
(ｉ)概観
トリアムシノロン及び他のステロイドの硝子体内注射の利用は、近年、広く行なわれるようになってきた。しかしながら、この一般的実施にもかかわらず、ステロイドの眼への投与には、不都合がある。これらの問題の一つは、投与後間もなくの前房蓄膿症又は擬似眼内炎の発生であるようである。本発明は、市販のステロイド製剤中のエンドトキシンレベルが、エンドトキシン夾雑に関するＦＤＡ限界内であっても、有意に高く、これらの望ましくない効果を生じるエンドトキシンの眼内レベルを生じるという発見に関係する。
【００１５】
例を挙げると、７２歳の男性患者は、カウントフィンガーの視野を有する慢性類嚢胞黄斑浮腫のために、０．１ｍＬ(４ｍｇ)のケナログ(トリアムシノロンアセトニド)の注射を受けた。注射の４８時間後に、この患者の視野は、手の運動に対して減少し、彼は、顕著な前房及び硝子細胞の炎症を、小さい前房蓄膿、顕著な硝子濁り、及びデブリと共に有することが見出された。彼は、その後、バンコマイシン及びＦｏｒｔａｚ(登録商標)の注射と共に硝子穿刺を受けた。１４日後に、この患者は、硝子及び前房の炎症が、完全に一掃されていた。この患者に投与されたケナログのエンドトキシンレベルは、ゲル凝固法によってアッセイした(Guideline for Validation of Limulus Amebocyte Lysate Test as an End-Product Test for Human and Animal Parental Drugs, Biological Products, and Medical Devicesに示された最大許容ＦＤＡ限界と比較しての限界試験として)。結果は、ケナログ中のエンドトキシン濃度が、懸濁液の１：１００希釈で、０．０３ＥＵ／ｍＬ未満である(この研究で用いた未希釈生成物における３．０ＥＵ／ｍＬ未満のレベルに等しい)ことを示した。
【００１６】
治療用途のために調製された生物に由来する生成物(バイオロジカルズ)中のエンドトキシンの存在は、これらの分子の多様な及び潜在的に有害な生物学的作用のために、主要な関心事である。バイオロジカルズの製造において利用される工程において無菌性を維持することは、装置の準備についての厳重なプロトコールと共に、生成物が許容できる程に低レベルのエンドトキシンを有することを確実にすることを助ける。ＦＤＡの、トリアムシノロンのアセトニドの最大エンドトキシンレベルについての規格は、４．３９ＥＵ／ｍＬである。上記の研究でアッセイしたケナログは、このレベルより十分に低かった。しかしながら、このＦＤＡの規格は、７０ｋｇの個人についての最大の安全なエンドトキシン曝露としての５ＥＵに基いている。これは、安全な全身性の曝露が約０．００１ＥＵ／ｍＬであることを示唆する。しかしながら、エンドトキシンが身体中に分配されないことを期待しうる眼内注射のためには、０．１ｍＬのケナログ(ここで試験して)は、約０．１ＥＵ／ｍＬの硝子体内エンドトキシン濃度を生じる。かかる濃度は、エンドトキシン媒介の副作用を引き起こしうる。上記の患者は、ケナログの眼内注射から生じうる眼内炎を有していたかもしれない。現在、トリアムシノロンの眼内投与量についての最大エンドトキシンレベルに関するＦＤＡガイドラインはない。４．３９ＥＵ／ｍＬは、一般的用途に関しての適当な最大濃度であるが、眼内注射に関するレベルとしては高すぎるということはありうる。
【００１７】
この硝子は、細菌の生育のための上等の培地として作用する。事実、過去において、動物の硝子は、培養培地として利用された。細菌(外来物)は、炎症性応答を刺激する。炎症性生成物のカスケードは、血液−眼バリヤーのブレークダウン並びに炎症細胞のリクルートを増す。眼に対するダメージは、消化酵素を放出する炎症細胞のブレークダウン及び細菌により生成された可能なトキシンから生じる。破壊は、炎症細胞及びトキシンと接触しているすべての組織レベルで起きる。
【００１８】
この問題の認識において、本発明は、眼に注射した際に、０．０１ＥＵ／ｍＬ未満の、尚一層好ましくは０．００１ＥＵ／ｍＬ未満の硝子体エンドトキシン濃度を生じるように精製された眼内ステロイドの配合物を提供する。ある具体例においては、注射されるステロイド組成物は、溶液又は懸濁液の形態で提供され、これは、５００μＬ未満の、尚一層好ましくは２００μＬ未満の、１００μＬ未満の又は５０μＬ未満の容積での注射を意図している。従って、主題の眼内ステロイド配合物には、０．３ＥＵ／ｍＬ以下の、尚一層好ましくは０．０３ＥＵ／ｍＬ以下のエンドトキシン濃度を有する溶液及び懸濁液が含まれる。即ち、主題の配合物は、トリアムシノロン製剤について認可されたＦＤＡレベルより有意に低いエンドトキシン濃度を有する。
【００１９】
ある具体例において、主題のステロイド組成物は、ステロイド１ｍｇ当たり０．１ＥＵ未満の、尚一層好ましくは０．０１ＥＵ未満の、又は０．００５ＥＵ未満のエンドトキシン濃度を有する。
【００２０】
本発明は又、眼内注射に適したステロイドの低エンドトキシン含量の配合物(例えば、５００μＬ以下の容積)、及びラベル及び／又は眼病の治療又は予防における使用説明書を含むパッケージ化された医薬をも提供する。
【００２１】
この発明の他の面は、シクロオキシゲナーゼインヒビター、シクロスポリンなどのエンドトキシンの効果を阻止する少なくとも一種の薬剤と同時配合された眼内ステロイドの配合物を提供する。
【００２２】
(ii)定義
用語「エンドトキシン」は、ここでは、グラム陰性細菌の外膜で見出される糖脂質及びそれらの代謝産物を指すために用いる。エンドトキシンは、例えば、Limulus Amoebocyte Lysate (ＬＡＬ)試験用キット(Pyrogent Plus, Bio-Whittaker, Cat.No.N284)を利用してアッセイすることができる。
【００２３】
用語「患者」は、ここでは、ヒト又は非ヒト動物を指すために用いる。
【００２４】
用語「予防する」は、当分野で認められており、局所的回帰(例えば、痛み)、増殖過剰性疾患、又は任意の他の医学的状態などの状態に関して用いる場合は、当分野で十分に理解されており、患者における医学的状態の症状の頻度を、組成物を受けていない患者と比較して低下させる(又は、その開始を遅らせる)該組成物の投与を包含する。従って、例えば、網膜症の予防は、予防処置を受けた患者集団中の検出可能な網膜症の数を、未処置の対照用集団と比較して減らすこと、及び／又は処置した集団における検出可能な網膜症の出現を、未処置の対照用集団に対して、例えば統計的及び／又は臨床的に有意の量だけ遅らせることを包含する。感染の予防は、例えば、処置した集団における感染の診断数を、未処置の対照用集団に対して減少させること、及び／又は処置した集団における感染の症状の開始を、未処置の対照用集団に対して遅らせることを含む。痛みの予防は、例えば、処置した集団の患者が体験する痛みの感覚の頻度を、未処置の対照用集団に対して、減らす(或は、遅らせる)ことを含む。
【００２５】
「持続的放出用デバイス」とは、長期間にわたって制御された様式で薬物を放出するデバイスを意味する。本発明で有用な持続的放出用デバイスの例は、例えば、米国特許第５，３７８，４７５号、５，７７３，０１９号、６，００１，３８６号、６，２１７，８９５号、６，５４８，０７８号、６，３７５，９７２号、５，９０２，５９８号、及び６，３３１，３１３号、及び米国特許出願第１０／７１４，５４９号中に見出すことができる(これらの全内容を、参考として、本明細書中に援用する)。
【００２６】
用語「治療」は、病気、不調、又は状態の逆戻り、緩和、改善、縮小、阻止、防止、安定化、予防、軽減を意味する。典型的な、非制限的な病気の症状には、痛み及び炎症が含まれる。典型的な、非制限的な病状には、骨関節症、リウマチ様関節炎、新生物、微生物感染、及び血管形成が含まれる。
【００２７】
語句「治療上有効な量」は、ここで用いる場合、何らかの所望の治療効果を、任意の内科療法に適用できる妥当な利益／危険比で生じるのに有効な化合物、物質、又は本発明の化合物を含む組成物の量を意味する。
【００２８】
眼の「硝子体」とは、眼の硝子体又は硝子体腔を意味する。「水様液」とは、眼の房水を意味する。
【００２９】
(iii)エンドトキシンの除去方法
主題の医薬製剤からエンドトキシンを除去するために利用することのできる多くの方法がある。エンドトキシン夾雑を精製中に最少にする適当な方法には、(ｉ)微生物の導入を最少にするための無菌の溶液及び装置の利用、(ii)精製中の、微生物を除去するための、０．４５又は０．２２ミクロンフィルターを利用する濾過の利用、(iii)微生物の増殖を最少にするための低温での作業、及び(iv)静菌剤の精製への添加が含まれる。明白に、これらの方法の実用性は、この精製の特性に依存している。無菌的精製技術(即ち、すべての無菌の成分を用いて、無菌環境で行なう)がなければ、幾らかの微生物は、しばしば、存在する。結果として、エンドトキシンは、最終生成物中に存在しうる。無菌的精製のコストは、しばしば、ひどく高いので、純粋な生成物をエンドトキシンから分離する技術を最終段階として有することは、望ましいことでありうる。これらのエンドトキシンを除去するための方法の幾つかは、以下で論じる。
【００３０】
エンドトキシンのステロイド生成物からの分離の容易さは、部分的に、エンドトキシンとステロイドの間の類似性又は差異に依存しうる。例えば、様々な種類の正に帯電したフィルターが、負に帯電したエンドトキシンを除去するために広く利用されてきたが、かかる分離は、負に帯電してエンドトキシンと類似の特性を有するステロイドでは利用できない。加えて、エンドトキシンは、負に帯電して低密度を有し、これは、除去の効率を悪くしうる。
【００３１】
ゲル浸透、クロマトグラフィー、又は限外濾過の様なサイズベースの分画技術も又、エンドトキシンとステロイド生成物を分離するために利用することができる。
【００３２】
アフィニティークロマトグラフィー法も又、利用することができ、この場合、エンドトキシンは、ペプチド抗生物質のポリミキシンＢへの吸着により除去される。
【００３３】
米国特許第６，３６５，１４７号(その全内容を、参考として、本明細書中に援用する)は、エンドトキシンを生物学的溶液から、固定化金属アフィニティークロマトグラフィーを利用して除去するための方法を記載している。かかる方法を利用して、低エンドトキシンのステロイド製剤を製造することができる。特に、この特許は、エンドトキシンを生物学的溶液から、エンドトキシンを含む溶液を、樹脂に結合された鉄(ＩＩＩ)などの金属イオンからなる固定化金属アフィニティークロマトグラフィーマトリクス(該金属は、溶液中のエンドトキシンに選択的に結合することができる)にさらすことによって涸渇させる方法に関係する。
【００３４】
Wei等(Chromatography 23(2): 79-84, 2002, 全体を参考として本明細書中に援用する)は、医学的注射液例えばステロイドを含む注射液を含む多くの生物学的試料からのエンドトキシン除去のために、３種類のアフィニティーメンブレンの利用を記載している。これらの３種類の用いられた膜は、キトサンアフィニティーメンブレン(ＫＦＣＣ５１７)、疎水性でカチオン性の帯電したメンブレン(ＫＦＣＧ３１６)、及び金属キレートアフィニティーメンブレン(ＫＦＣＭ４０２)である。最適条件下での、エンドトキシンのヒドロコーチゾン医用注射液からの除去効率は、伝えられる所によれば、９４％より大きく(濾過前の１ＥＵ／ｍＬから、濾過後は、０．０５９ＥＵ／ｍＬとなる)、有効成分のヒドロコーチゾンは、１００％回収された。同じ手順の反復利用は、その高い保持率(１００％)を仮定すれば、エンドトキシンレベルを、有効成分を多く失うことなく、更に下げることができるということが予想される。これは又、エンドトキシンの、一般に多くのカチオン性電荷を構造上に含まないステロイドからの分離は、一般に、これらの膜を利用すれば達成するのが極めて容易であることをも示す。エンドトキシンの最大除去を維持しつつ有効成分の最適の回収を達成するために用いるｐＨ、イオン強度、及び流量などの分離条件を改変することも又、可能である。かかる条件は、Wei等により議論されている。
【００３５】
市販のキット例えばDetoxi-Gel Endotoxin Rremoval Gel(Pierce Biotechnology製)を利用して、エンドトキシンをステロイド溶液から除去することもできる。一回の通過におけるエンドトキシンの除去効率が、９９％より大きいということが報告されている。
【００３６】
エンドトキシンの、帯電した、疎水性の又はアフィニティー媒体への選択的結合、又はサイズに基づく分離を行なうこともできる。ｐＨ２より大きいｐＨレベルで、エンドトキシン凝集は、負に帯電して、正に帯電した表面例えばアスベスト又はアニオン交換樹脂と結合する。エンドトキシンは又、脂肪族ポリマー例えばポリプロピレン、ポリエチレン、ポリビニリデンフルオリド、ポリテトラフルオロエチレン、及び疎水性クロマトグラフィーシステムにも、疎水性相互作用によって結合する。エンドトキシンは又、固定化ポリマイシンＢを利用するアフィニティークロマトグラフィーによって特異的に除去することもできる。加えて、エンドトキシンは、主として巨大分子量の複合体として存在するので、それらは、しばしば、所望の成分から、限外濾過又はゲル濾過法によって除去することができる。
【００３７】
エンドトキシンを破壊し又は除去するために用いることのできる他のアプローチには、酸又は塩基による加水分解、酸化、アルキル化、及び／又は熱処理が含まれる。
【００３８】
上記の方法は、説明目的のみのものであり、決して制限するものではない。他の多くの当分野で認められた方法を利用して、エンドトキシンを、医薬用途のための生物学的試料例えば主題のステロイド溶液又は懸濁液から除去することができる。エンドトキシンの生物学的試料例えば主題のステロイド組成物からの除去は、上記の方法の一つより多くの組合せを利用して達成することができ、各方法は、他の方法とは独立に、反復して利用することができるということも又、企図される。
【００３９】
(iii)エンドトキシンインヒビターの合同投与及び同時配合
眼内ステロイド配合物の精製の代わりに(又は、精製に加えて)、本発明は又、エンドトキシンの効果を阻止することのできる他の薬剤(エンドトキシンインヒビター又はアンタゴニスト)(例えば、本発明の眼内ステロイド組成物と同時配合することができ或は合同的に投与することのできるもの)の利用をも企図する。
【００４０】
ある具体例において、主題の眼内ステロイドは、シクロオキシゲナーゼ(ＣＯＸ)インヒビター、特にＣＯＸ−２インヒビターと組み合わされる。プロスタグランジンは、エンドトキシン誘導される炎症過程において主要な役割を演じる。炎症状態において、ＣＯＸ−２は、サイトカイン、成長因子、及び細菌のエンドトキシンによって迅速に誘導される。ＮＳＡＩＤは、プロスタグランジンの産生を、ＣＯＸを含むヒトのアラキドン酸／プロスタグランジン経路において酵素を阻害することによって阻止することが見出されている。
【００４１】
ある好適具体例において、主題の眼内ステロイドは、選択的ＣＯＸ−２インヒビターと同時配合され又は同時送達される。語句「シクロオキシゲナーゼ−２インヒビター」又は「ＣＯＸ−２インヒビター」又は「シクロオキシゲナーゼ−ＩＩインヒビター」は、酵素の一つのクラスのＣＯＸ−２を特異的に阻害し、ＣＯＸ−１を一層有意でなく阻害する薬剤を包含する。好ましくは、それは、約０．２μＭ未満のＣＯＸ−２ ＩＣ50を有し且つ選択的に、少なくとも５０の一層好ましくは少なくとも１００の、ＣＯＸ−２阻害のＣＯＸ−１阻害を超える比をも有する化合物を包含する。尚一層好ましくは、これらの化合物は、約１μＭより大きい、一層好ましくは１０μＭより大きいのＣＯＸ−１ ＩＣ50を有する。
【００４２】
典型的なＣＯＸ−２インヒビターは、セレコキシブ(ＳＣ−５８６３５)、ＤＵＰ−６９７、フロスリド(ＣＧＰ−２８２３８)、メロキシカム、６−メトキシ−２ナフチル酢酸(６−ＭＮＡ)、ビオックス(ＭＫ−９６６)、ナブメトン(６−ＭＮＡのプロドラッグ)、ニメスリド、ＮＳ−３９８、ＳＣ−５７６６、ＳＣ−５８２１５、Ｔ−６１４、デラコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、２−(３，５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−２−シクロペンテン−１−オン及び２−(３，４−ジフルオロフェニル)−４−(３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ)−５−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−３(２Ｈ)−ピリダジノン；又はこれらの組合せよりなる群から選択することができる。
【００４３】
尚別の具体例においては、主題の眼内ステロイドは、シクロスポリン又はその誘導体と合同的に投与することができる。
【００４４】
(ｖ)典型的な配合物
本発明により治療し又は予防することのできる眼病には、眼内の癌性原発性腫瘍(例えば、網膜芽細胞腫)；眼内新血管新生；眼内浮腫；眼内炎症；眼内の慢性的痛み；内因性ブドウ膜炎；ベーチェット病；角膜移植；春季角結膜炎；木質性角結膜炎；ドライアイ症候群；前部ブドウ膜炎；オンコセルカ症；網膜の病気；網膜色素上皮及び脈絡膜の病気；網膜退行；糖尿病性網膜症；閉塞隅角緑内症(急性)；開放隅角緑内障(慢性)；先天性緑内障；続発性緑内障；網膜剥離；鎌状赤血球網膜症；老人性黄斑変性；網膜新血管新生；網膜下新血管新生；虹彩ルベオーシス；炎症性疾患；慢性後部及び全葡萄膜炎；新生物；偽性神経膠腫；血管新生緑内障；硝子体及び水晶体切除術の結果の又は該切除術後の新血管新生；血管病；網膜虚血；脈絡膜血管不全；脈絡膜血栓症；視神経の新血管新生；糖尿病性黄斑浮腫；類嚢胞黄斑浮腫；黄斑浮腫；色素性網膜炎；網膜静脈閉塞；増殖性硝子体網膜症；色素線条症；網膜動脈閉塞；及び眼の傷害の貫通による新血管新生が含まれるが、これらに限られない。
【００４５】
ある具体例において、主題の組成物は、エンドトキシンを消耗させたコルチコステロイドから得られる。かかるコルチコステロイド化合物には、デキサメタゾン、プレドニゾロン、フルオシノロン、ロトプレドノール、トリアムシノロン、コルチゾン、フルメトロン、及びこれらの類似体、誘導体、製薬上許容しうる塩、エステル、プロドラッグ、補助薬物、又は保護形態が含まれる。ある好適具体例において、主題のステロイドは、フルオシノロンアセトニド、トリアムシノロンアセトニド、又はロテプレドノールエタボネートである。
【００４６】
ある具体例において、主題の組成物は、例えば一日より長時間、好ましくは少なくとも２又は４日間より長期間、又は少なくとも一週間の期間にわたって眼液中でゆっくり溶解する懸濁液として配合されたステロイド例えばコルチコステロイド、
【００４７】
ある具体例において、主題の眼内ステロイドは、持続的放出用に、例えば、少なくとも３０日間の、尚一層好ましくは少なくとも３ヶ月、６ヶ月又は１２ヶ月の期間にわたる有効投与量のステロイドの送達のために配合される。かかる持続的放出用配合物は、ステロイドをポリマー又はヒドロゲル中に、該ステロイドが、マトリクスからの拡散及び／又はマトリクスの生物分解の結果としてゆっくり放出されるように懸濁させ或いは配分することを含む。ある典型的配合物は、米国特許出願第６０／４８２６７７号及び６０／５０１９４７号に記載されている(それらの内容を、そっくりそのまま参考として本明細書中に援用する)。他の具体例において、このステロイドは、持続的放出用デバイス例えば眼内移植用の寸法の容器中に配分される。この種の適当なデバイスは、米国特許第５，３７８，４７５号、５，７７３，０１９号、６，００１，３８６号、６，２１７，８９５号、６，５４８，０７８号、６，３７５，９７２号、５，９０２，５９８号、及び６，３３１，３１３号、及び米国特許出願第１０／７１４，５４９号に記載されている(それらの全内容を、参考として本明細書中に援用する)。
【００４８】
本発明の一具体例において、持続的放出用の組成物又はデバイスは、ステロイド(コルチコステロイドなど)を、眼の後区に送達するように眼内に移植し又は注射することができる。好適具体例において、持続的放出用組成物又はデバイスは、硝子体内に移植され又は注射される。しかしながら、この組成物又はデバイスは又、脈絡膜空隙、網膜下、又は強膜内に移植し又は注射することもできる。これらの投与方法及び製造技術は、当業者に周知である。投与方法及び製造技術は、Remington's Pharmaceutical Sciences に示されている。
【００４９】
ある好適具体例において、水性コルチコステロイド濃度は、この持続的放出用組成物又はデバイスの有効期間にわたって、網膜下で、硝子液コルチコステロイド濃度より低いままである。従って、このコルチコステロイドの放出中、水性コルチコステロイド濃度は、約０．００２〜０．０１μｇ／ｍＬである。
【００５０】
ある好適具体例において、持続的放出用組成物又はデバイスは、コルチコステロイドを平均放出速度約１〜５０μｇ／日(例えば、約１〜１０μｇ／日)の擬似ゼロ次速度論で放出するように製造することができる。
【００５１】
この発明の一具体例において、フルオシノロンアセトニド、トリアムシノロンアセトニド、又はロトプレドノールエタボネートを有効成分として、治療上有効な量で含む、眼内新血管新生(例えば、角膜、網膜又は網膜下新血管新生、視神経の血管新生、硝子体及び水晶体切除術の結果の新血管新生、又は眼の傷害の貫通による新血管新生)、網膜静脈閉塞、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、色素性網膜炎、慢性後部及び全葡萄膜炎、黄斑又は嚢胞状黄斑浮腫、閉塞隅角緑内症(急性)、開放隅角緑内障(慢性)、先天性緑内障、続発性緑内障、網膜剥離、鎌状赤血球網膜症、老人性黄斑変性、虹彩ルベオーシス、炎症性疾患、新生物、網膜芽細胞腫、偽性神経膠腫、血管新生緑内障、網膜虚血、脈絡膜血管不全、脈絡膜血栓症、増殖性硝子体網膜症、色素線条症、又は網膜動脈閉塞を減じ、治療し、又は予防するための眼内デバイスを製造することができる。かかる製剤からのエンドトキシンは、上記のような本発明の方法を利用して、選択的に除去され、それで、エンドトキシンの全体的レベルは、該製剤が眼内使用に適当となるようなものである。かかるデバイスは、眼の硝子液内に外科的に移植し又は注射した際に、効果的に、望ましくない眼内新血管新生、浮腫、又は炎症と戦って阻止するように利用することができる。かかるデバイスは、治療の完了後に、永久的に硝子液内に残っていてよい。これらのデバイスで用いるフルオシノロンアセトニド、トリアムシノロンアセトニド、又はロテプレドノールエタボネートの好ましい量は、約０．０１〜４０ｍｇに及ぶ。一層好ましくは、かかるデバイスは、約０．１〜６ｍｇのフルオシノロンアセトニド、トリアムシノロンアセトニド、又はロトプレドノールエタボネートを含む。これらの好適な範囲の有効成分及びエンドトキシンは、フルオシノロンアセトニド、トリアムシノロンアセトニド、又はロトプレドノールエタボネートの、数時間から５年を超える期間にわたって持続的放出を、エンドトキシンの副作用を最少化しつつ与えうる。
【００５２】
この発明を、その好適具体例を参照して詳細に記載してきたが、当業者には、この発明の範囲から離れることなく、様々な改変が為されうること及び同等物を利用できることは明らかとなろう。従って、後記の請求の範囲内に示したこの発明が、法律により認められる最広義の意味において解釈されるべきである。
【００５３】
上で引用したすべての特許、出願、及び参考文献は、そっくりそのまま、参考として、本明細書中に援用する。
【国際調査報告】
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