(57)【要約】本発明は、片頭痛の治療のための組成物および方法を提供する。特には、本発明は、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤と組み合わせて５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニストを対象に投与することを含む、片頭痛の治療のための併用療法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化１】
2006521353.tif 000108
（式中、ｎは０、１、２、３または４の整数であり；
ＧはＯ、ＳまたはＮＲａであり；
Ｒａはアルキルであり；
Ｒ１はＨおよびアリールからなるグループから選択され；
Ｒ２はカルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルからなるグループから選択され；
Ｒ３はアルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルから選択される１以上の基により置換されていても良いハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキルならびにアリールからなるグループから選択され；そして
各Ｒ４は、Ｈ、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアリールカルボニル、ニトロアリール、置換されていても良いアリール、置換されていても良いヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニルおよびアルキルカルボニルからなるグループから独立して選択され；またはここでＲ４は、Ｒ４が結合している炭素原子および環Ｅの残りの部分と一緒になってナフチル基を形成する）
で表されるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、および５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニストまたは５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニストの異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを含む組成物。
【請求項２】
以下の式：
【化２】
2006521353.tif 000109
（式中：
Ｒ１６はメチルまたはエチルであり；
Ｒ１７はクロロまたはフルオロであり；
Ｒ１８は水素またはフルオロであり；
Ｒ１９は水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはヒドロキシであり；
Ｒ２０は水素またはフルオロであり；
Ｒ２１はクロロ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはメチルである
（ただしＲ１６がエチルでありかつＲ１９がＨである場合、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は全てがフルオロということはない））
で表されるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、および５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニストまたは５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニストの異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを含む、組成物。
【請求項３】
５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニストがトリプタンである、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
トリプタンがエレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタンおよびゾルミトリプタンからなる群から選択される、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニストがエレトリプタンである、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項６】
（ａ）  片頭痛の治療が必要な対象を診断すること；および
（ｂ）  前記対象に、クロメン化合物であるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤（前記クロメン化合物は、ベンゾチオピラン、ジヒドロキノリンもしくはジヒドロナフタレンまたは該クロメン化合物の異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを含む）、および５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニストまたは５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニストの異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを投与すること；
を含む、偏頭痛の治療方法。
【請求項７】
（ａ）  片頭痛の治療が必要な対象を診断すること；および
（ｂ）  前記対象に、フェニル酢酸化合物またはフェニル酢酸化合物の異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグであるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、および５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニストまたは５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニストの異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを投与すること；
を含む、偏頭痛の治療方法。
【請求項８】
（ａ）  片頭痛の治療が必要な対象を診断すること；および
（ｂ）  前記対象に、デラコキシブ、パレコキシブ、４−（４−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾール−５−イル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド、２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−シクロペンテン−１−オン、Ｎ−[２−（シクロヘキシルオキシ）−４−ニトロフェニル]メタンスルホンアミド、２−（３,４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−５−[４−（メチルスルホニル）フェニル]−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−[（２,４−ジクロロ−６−メチルフェニル）アミノ]−５−エチル−ベンゼン酢酸、（３Ｚ）−３−[（４−クロロフェニル）[４−（メチルスルホニル）フェニル]メチレン]ジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノンおよび（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸からなる群から選択されるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤；ならびにエレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタンおよびゾルミトリプタンからなる群から選択される５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニストを投与すること；
を含む、偏頭痛の治療方法。
【請求項９】
５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニストがトリプタンである、請求項６〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
トリプタンがエレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタンおよびゾルミトリプタンからなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニストがエレトリプタンである、請求項６〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
（ａ）  片頭痛の治療が必要な対象を診断すること；および
（ｂ）  前記対象に、パレコキシブおよびエレトリプタンを投与すること；
を含む、偏頭痛の治療方法。
【請求項１３】
（ａ）  片頭痛の治療が必要な対象を診断すること；および
（ｂ）  前記対象に、デラコキシブおよびエレトリプタンを投与すること；
を含む、偏頭痛の治療方法。
【請求項１４】
（ａ）  片頭痛の治療が必要な対象を診断すること；および
（ｂ）  前記対象に、（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸およびエレトリプタンを投与すること；
を含む、偏頭痛の治療方法。
【請求項１５】
対象がヒトである、請求項６〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、片頭痛の治療および予防のための組成物および方法を提供する。特には、本発明は、５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニストとシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤とを組み合わせて対象に投与することを含む、片頭痛の治療および予防のための併用療法に関する。
【背景技術】
【０００２】
片頭痛とは、一過性の局所的神経症状（例えば、前兆）、頭痛、またはそれら両方が繰り返す発作の慢性疾患である。当然のこととして、前記の頭痛は非常に強いので、対象の活動能力を妨害し、他の身体組織の機能を妨害し、そして関連症状を引き起こす。片頭痛の有病率は、女性で１５〜２０％であり、男性で６〜１４％である。片頭痛は、複雑な病因を有しおり、完全には理解されていない。セロトニンとしても知られる５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）が、片頭痛の病因と密接に係わっていることが知られている。
【０００３】
５−ＨＴは、胃腸管、血小板、および脳に見いだされる。５−ＨＴレベルは片頭痛発作の期間で変動すること、および５−ＨＴの低レベルが片頭痛発作を引き起こし得ることが知られている。さらに、体内で５−ＨＴ受容体サイトと選択的に相互作用する薬剤は、片頭痛に苦しむ人達の大部分において、その症状を緩和することが出来る。
【０００４】
セロトニン受容体には多くのタイプが存在し、５−ＨＴ１〜５−ＨＴ７として知られ、それら５−ＨＴ受容体タイプの多くは、５−ＨＴ１Ａ〜５−ＨＴ１Ｆのようなサブタイプを有する。５−ＨＴ１受容体は脳内（特に、頭蓋内血管および脳幹）に幅広く分布している。５−ＨＴアゴニストは、５−ＨＴ受容体サイトを活性化し、５−ＨＴ／セロトニンの作用を受容体サイトで増強する。５−ＨＴ拮抗薬は５−ＴＨ受容体サイトを遮断して、遮断されたサイトで５−ＨＴ活性を低下させる。
【０００５】
発明の概要
本発明の数局面の中で提供されるのは、対象における片頭痛の治療または予防のための方法および組成物である。本組成物はシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤および５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニストを含むものであり、そして本方法は対象にシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤および５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニストを投与することを含んでなる。
本発明の他の局面および目的は、本明細書中の以下に逐一、指摘されるであろう。
【０００６】
略号および定義
「抗片頭痛薬」という用語は、本明細書中において特記されない限り、片頭痛症状の予防、改善または遅発に効果的な薬剤を含む。
【０００７】
「セロトニン作動性剤」という用語は、本明細書中において特記されない限り、体内における５−ＨＴ１〜５−ＨＴ７のセロトニン受容体サイトのいずれとも相互作用する薬剤を含む。
【０００８】
「セロトニンアゴニスト」という用語は、本明細書中において特記されない限り、セロトニン受容体サイトを活性化する薬剤を含む。例えば、トリプタン(triptan)類、各種の選択的セロトニン再取込み阻害剤、ジヒドロエルゴタミン(dihydroergotamine)などである。
【０００９】
「予防」という用語は、対象における、臨床的に明らかな片頭痛発症を完全に防止すること、または前臨床的に明らかなステージの片頭痛発症を防止することを含む。この定義は、予防的治療を含む。
【００１０】
「阻害」という用語は、本明細書中において、本発明を適用せずに生じた場合の片頭痛と比較して片頭痛の重篤度を低下させることを意味する。
「療法上有効な」という語句は、代替療法で典型的に認められる不都合な副作用を回避しながら、未治療または各薬剤単独での治療を上回って、疾病の重篤度および発症頻度の改善という目的を達するような各薬剤量を規定することを意図する。
【００１１】
治療の目的となる「対象」という用語は、片頭痛を起こしやすいヒトまたは動物対象を含む。前記対象は、各種の家畜、各種の実験動物、動物園の動物または愛玩動物であってもよい。ある実施態様において、前記対象は哺乳動物である。好ましい実施態様において、前記哺乳動物はヒトである。
【００１２】
「シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤」という用語は、シクロオキシゲナーゼ−１の顕著な阻害を起こさずにシクロオキシゲナーゼ−２を阻害し得る化合物を指す。好ましくは、本阻害剤は、約０．２μＭ未満のシクロオキシゲナーゼ−２  ＩＣ５０を有する化合物であり、かつ少なくとも５０、より好ましくは少なくとも１００の、シクロオキシゲナーゼ−１阻害に対するシクロオキシゲナーゼ−２阻害の選択比を有する化合物を含む。さらに好ましくは、そのような化合物は、約１μＭを超えるシクロオキシゲナーゼ−１  ＩＣ５０、より好ましくは１０μＭを超えるシクロオキシゲナーゼ−１  ＩＣ５０を有する。本発明の方法に用いられる、アラキドン酸代謝におけるシクロオキシゲナーゼ経路の阻害剤は、様々な機序を経て酵素活性を阻害することができる。限定ではない例示によると、本明細書中に記載の方法で用いられる阻害剤は、前記酵素の基質として作用することによって、酵素活性を直接阻害することが可能である。
【００１３】
「ヒドリド」という用語は、単一の水素原子（Ｈ）を指す。ヒドリド基は、例えば、酸素原子と結合してヒドロキシル基を形成してもよく、または２つのヒドリド基が炭素原子と結合してメチレン（−ＣＨ２−）基を形成することもできる。
【００１４】
単独で、または「ハロアルキル」、「アルキルスルホニル」、「アルコキシアルキル」および「ヒドロキシアルキル」などの他の用語中で用いられる場合、「アルキル」という用語は、１から約２０までの炭素原子もしくは好ましくは１から約１２までの炭素原子を有する、直鎖、環式または分枝鎖の基を包含する。より好ましいアルキル基は、１から約１０までの炭素原子を有する「低級アルキル」基である。最も好ましいアルキル基は、１から約６までの炭素原子を有する低級アルキル基である。そのような基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソ−アミル、ヘキシルなどを含む。
【００１５】
「アルケニル」という用語は、２から約２０までの炭素原子もしくは、好ましくは２から約１２までの炭素原子の、炭素−炭素二重結合を少なくとも１つ有する直鎖または分枝鎖の基を包含する。より好ましいアルケニル基は、２から約６までの炭素原子を有する「低級アルケニル」基である。アルケニル基の例は、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニルおよび４−メチルブテニルを含む。
【００１６】
「アルキニル」という用語は、２から約２０までの炭素原子もしくは、好ましくは、２から約１２までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の基を指す。より好ましいアルキニル基は２から約１０までの炭素原子を有する「低級アルキニル」基である。最も好ましいアルキニル基は、２から約６までの炭素原子を有する低級アルキニル基である。そのような基の例は、プロパルギル、ブチニルなどを含む。
【００１７】
「アルケニル」（「低級アルケニル」）という用語は、「シス」および「トランス」配置、または「Ｅ」および「Ｚ」配置を有する基を包含する。「シクロアルキル」は、３から１２までの炭素原子を有する飽和炭素環式基を包含する。より好ましいシクロアルキル基は３から約８までの炭素原子を有する「低級シクロアルキル」基である。そのような基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。
【００１８】
「シクロアルケニル」という用語は、３から１２までの炭素原子を有する部分不飽和炭素環式基を包含する。より好ましいシクロアルケニル基は、４から８までの炭素原子を有する「低級シクロアルケニル」基である。そのような基の例は、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニルおよびシクロヘキセニルを含む。
【００１９】
「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲンを意味する。
「ハロアルキル」という用語は、１つ以上のアルキル炭素原子のいずれかが前記に定義したようなハロにより置換されている基を包含する。特には、この用語は、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基を包含する。モノハロアルキル基は、例えば、基の中にヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ原子のいずれか１つを有していてもよい。ジハロおよびポリハロアルキル基は、２以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組み合わせを有していてもよい。「低級ハロアルキル」という用語は、１〜６炭素原子を有する基を包含する。ハロアルキル基の例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルを含む。
【００２０】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、炭素のいずれか１つが１以上のヒドロキシル基により置換されてもよい、１から約１０までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を包含する。より好ましいヒドロキシアルキル基は、１から６までの炭素原子および１以上のヒドロキシル基を有する「低級ヒドロキシアルキル」基である。そのような基の例は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルおよびヒドロキシヘキシルを含む。
【００２１】
「アルコキシ」および「アルキルオキシ」という用語は、それぞれ１から約１０までの炭素原子のアルキル部分を有する直鎖または分枝鎖のオキシ含有の基を包含する。より好ましいアルコキシ基は、１から６までの炭素原子を有する「低級アルコキシ」基である。そのような基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシを含む。
【００２２】
「アルコキシアルキル」という用語は、アルキル基に結合した１以上のアルコキシ基を有するアルキル基、すなわちモノアルコキシアルキルおよびジアルコキシアルキル基を形成するアルキル基を包含する。「アルコキシ」基は、フルオロ、クロロまたはブロモなどの１以上のハロ原子によりさらに置換されて、ハロアルコキシ基を提供するものでもよい。より好ましいハロアルコキシ基は、１から６までの炭素原子および１以上のハロ基を有する「低級ハロアルコキシ」基である。そのような基の例は、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシおよびフルオロプロポキシを含む。
【００２３】
「アリール」という用語は、単独でまたは組み合わせで、ペンダント風に互いに結合し得るかまたは縮合し得る、１、２または３個の環を含有する炭素環式芳香族系を意味する。「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダンおよびビフェニルなどの芳香族基を包含する。アリール部位はまた、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルコキシ、アラルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、ハロ、ニトロ、アルキルアミノ、アシル、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルおよびアラルコキシカルボニルから独立して選択される１以上の置換基により置換可能位置で置換されていてもよい。
【００２４】
「ヘテロ環式」という用語は、基内のヘテロ原子を窒素、硫黄および酸素から選択し得る、飽和、部分不飽和および不飽和のヘテロ原子含有環形基を包含する。飽和ヘテロ環式基の例は、１〜４窒素原子を含有する飽和３〜６員へテロ単環式基（例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニルなど）；１〜２酸素原子および１〜３窒素原子を含有する飽和３〜６員へテロ単環式基（例えば、モルホリニルなど）；１〜２硫黄原子および１〜３窒素原子を含有する飽和３〜６員へテロ単環式基（例えば、チアゾリジニルなど）を含む。部分不飽和ヘテロ環式基の例は、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフランおよびジヒドロチアゾールを含む。
【００２５】
「ヘテロアリール」という用語は、不飽和ヘテロ環式基を包含する。「ヘテロアリール」基とも呼ばれる不飽和ヘテロ環式基の例は、例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど）、テトラゾリル（例えば、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど）などの１〜４窒素原子を含有する不飽和３〜６員ヘテロ単環式基；例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンズトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル（例えば、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニルなど）などの１〜５窒素原子を含有する不飽和縮合ヘテロ環式基；例えば、ピラニル、フリルなどの酸素原子を含有する不飽和３〜６員ヘテロ単環式基；例えば、チエニルなどの硫黄原子を含有する不飽和３〜６員ヘテロ単環式基；例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルなど）などの１〜２酸素原子および１〜３窒素原子を含有する不飽和３〜６員ヘテロ単環式基；１〜２酸素原子および１〜３窒素原子を含有する不飽和縮合ヘテロ環式基（例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリルなど）；例えば、チアゾリル、チアジアゾリル（例えば、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリルなど）などの１〜２硫黄原子および１〜３窒素原子を含有する不飽和３〜６員ヘテロ単環式基；１〜２硫黄原子および１〜３窒素原子を含有する不飽和縮合ヘテロ環式基（例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど）などを含む。本用語はまた、ヘテロ環式基がアリール基と縮合している基を包含する。そのような縮合二環式基の例は、ベンゾフラン、ベンゾチオフェンなどを含む。前記「ヘテロ環式基」は、アルキル、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、オキソ、アミノおよびアルキルアミノなどの１〜３つの置換基を有していてもよい。
【００２６】
「アルキルチオ」という用語は、二価硫黄原子に結合した１から約１０までの炭素原子の、直鎖または分枝鎖のアルキル基を含有する基を包含する。より好ましいアルキルチオ基は、１〜６炭素原子のアルキル基を有する「低級アルキルチオ」基である。そのような低級アルキルチオ基の例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオおよびヘキシルチオである。
【００２７】
「アルキルチオアルキル」という用語は、二価硫黄原子を介して１から約１０までの炭素原子のアルキル基へ結合しているアルキルチオ基を含有する基を包含する。より好ましいアルキルチオアルキル基は、１〜６炭素原子のアルキル基を有する「低級アルキルチオアルキル」基である。そのような低級アルキルチオアルキル基の例は、メチルチオメチルを含む。
【００２８】
「アルキルスルフィニル」という用語は、二価の−Ｓ（＝Ｏ）−基に結合している１〜１０炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキル基を含有する基を包含する。より好ましいアルキルスルフィニル基は、１〜６炭素原子のアルキル基を有する「低級アルキルスルフィニル」基である。そのような低級アルキルスルフィニル基の例は、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ブチルスルフィニルおよびヘキシルスルフィニルを含む。
【００２９】
「スルホニル」という用語は、単独で用いられても、またはアルキルスルホニルなどの他の用語と結びついていても、それぞれ二価の基−ＳＯ２−を指す。「アルキルスルホニル」は、アルキルが前記のように定義される、スルホニル基に結合したアルキル基を包含する。より好ましいアルキルスルホニル基は、１〜６炭素原子を有する「低級アルキルスルホニル」基である。そのような低級アルキルスルホニル基の例は、メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニルを含む。「アルキルスルホニル」基は、フルオロ、クロロまたはブロモなどの１以上のハロ原子でさらに置換されて、ハロアルキルスルホニル基を提供することもできる。「スルファミル」、「アミノスルホニル」および「スルホンアミジル」という用語は、ＮＨ２Ｏ２Ｓ−を指す。
【００３０】
「アシル」という用語は、有機酸からヒドロキシルを除去した後の残基により提供される基を示す。そのようなアシル基の例は、アルカノイルおよびアロイル基を含む。そのような低級アルカノイル基の例は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、トリフルオロアセチルを含む。
【００３１】
「カルボニル」という用語は、単独で、または「アルコキシカルボニル」などの他の用語とともに用いられても、−（Ｃ＝Ｏ）−を指す。
「アロイル」という用語は、前記に定義したようなカルボニル基を伴うアリール基を包含する。アロイルの例は、ベンゾイル、ナフトイルなどを含み、前記アロイル中のアリールは、さらに置換されていてもよい。
【００３２】
「カルボキシ」または「カルボキシル」は、単独で、または他の用語（例えば「カルボキシアルキル」）と共に用いられても、−ＣＯ２Ｈを指す。
「カルボキシアルキル」という用語は、カルボキシ基により置換されているアルキル基を包含する。より好ましいカルボキシアルキルは、前記に定義したような低級アルキル基を含み、かつハロにより低級アルキル基上でさらに置換されていてもよい「低級カルボキシアルキル」である。そのような低級カルボキシアルキル基の例は、カルボキシメチル、カルボキシエチルおよびカルボキシプロピルを含む。
【００３３】
「アルコキシカルボニル」という用語は、酸素原子を介してカルボニル基に結合している、前記に定義したようなアルコキシ基を含有する基を意味する。より好ましいアルコキシカルボニルは、１〜６炭素のアルキル部分を有する「低級アルコキシカルボニル」基である。そのような低級アルコキシカルボニル（エステル）基の例は、置換または非置換のメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルおよびヘキシルオキシカルボニルを含む。
【００３４】
「アルキルカルボニル」、「アリールカルボニル」および「アラルキルカルボニル」という用語は、カルボニル基に結合している、前記に定義したようなアルキル、アリールおよびアラルキル基を有する基を含む。そのような基の例は、置換または非置換のメチルカルボニル、エチルカルボニル、フェニルカルボニルおよびベンジルカルボニルを含む。
【００３５】
「アラルキル」という用語は、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチル、およびジフェニルエチルなどのアリール置換アルキル基を包含する。前記アラルキルにおけるアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシによりさらに置換されていてもよい。ベンジルおよびフェニルメチルの両用語は、互換可能である。
【００３６】
「ヘテロ環式アルキル」という用語は、飽和および部分不飽和ヘテロ環置換アルキル基（ピロリジニルメチルなど）ならびにヘテロアリール置換アルキル基（ピリジルメチル、キノリルメチル、チエニルメチル、フリルエチルおよびキノリルエチルなど）を包含する。前記のヘテロアラルキルにおけるヘテロアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシによりさらに置換されていてもよい。
【００３７】
「アラルコキシ」という用語は、酸素原子を介して他の基に結合しているアラルキル基を包含する。
「アラルコキシアルキル」という用語は、酸素原子を介してアルキル基に結合しているアラルコキシ基を包含する。
【００３８】
「アラルキルチオ」という用語は、硫黄原子に結合しているアラルキル基を包含する。
「アラルキルチオアルキル」という用語は、硫黄原子を介してアルキル基に結合しているアラルキルチオ基を包含する。
【００３９】
「アミノアルキル」という用語は、１以上のアミノ基により置換されているアルキル基を包含する。より好ましいアミノアルキルは、「低級アミノアルキル」基である。そのような基の例は、アミノメチル、アミノエチルなどを含む。
【００４０】
「アルキルアミノ」という用語は、１または２のアルキル基により置換されたアミノ基を指す。好ましいアルキルアミノは、１〜６炭素原子を有するアルキル部分を有する「低級Ｎ−アルキルアミノ」基である。適切な低級アルキルアミノは、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノなどのモノまたはジアルキルアミノであり得る。
【００４１】
「アリールアミノ」という用語は、１または２のアリール基により置換されているアミノ基（Ｎ−フェニルアミノなど）を指す。「アリールアミノ」基は、基のアリール環部分がさらに置換されていてもよい。
【００４２】
「アラルキルアミノ」という用語は、アミノ窒素原子を介して他の基に結合しているアラルキル基を包含する。「Ｎ−アリールアミノアルキル」および「Ｎ−アリール−Ｎ−アルキルアミノアルキル」という用語は、それぞれ１つのアリール基または１つのアリールおよび１つのアルキル基により置換され、かつアルキル基に結合しているアミノ基を有するアミノ基を指す。そのような基の例は、Ｎ−フェニルアミノメチルおよびＮ−フェニル−Ｎ−メチルアミノメチルを含む。
【００４３】
「アミノカルボニル」という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２のアミド基を指す。
「アルキルアミノカルボニル」という用語は、アミノ窒素原子において１または２のアルキル基により置換されているアミノカルボニル基を指す。好ましいアルキルアミノカルボニル基は「Ｎ−アルキルアミノカルボニル」および「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル」基である。より好ましいアルキルアミノカルボニル基は、前記に定義したような低級アルキル部分を有する「低級Ｎ−アルキルアミノカルボニル」および「低級Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル」基である。
【００４４】
「アルキルアミノアルキル」という用語は、アミノアルキル基に結合している１以上のアルキル基を有する基を包含する。
「アリールオキシアルキル」という用語は、二価酸素原子を介してアルキル基に結合しているアリール基を有する基を包含する。
【００４５】
「アリールチオアルキル」という用語は、二価硫黄原子を介してアルキル基と結合しているアリール基を有する基を包含する。
【００４６】
好ましい実施態様の説明
本発明は、療法有効量のＣＯＸ−２選択的阻害剤と療法有効量の５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニストとを組み合わせて対象に投与することを含んでなる併用療法を提供する。本併用療法は、片頭痛を治療または予防するため、血管における炎症を阻害するため、そして片頭痛に関連する疾病を治療または予防するために用いられる。併用療法の一部として投与された場合、５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニストと併用されたＣＯＸ−２選択的阻害剤は、５−ＨＴ１Ｂ／１ＤアゴニストまたはＣＯＸ−２選択的阻害剤のいずれかの単独投与に比較して、効果の高まった治療の選択肢を提供する。
【００４７】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤
本発明の組成物において、多数の適切なシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、またはそれらの異性体、医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを使用することができる。一実施態様において、前記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、例えば、以下の式Ｂ−１（ＣＡＳ登録番号７１１２５−３８−７）で示されるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤メロキシカム(meloxicam)、または式Ｂ−１を有する化合物の異性体、医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグであり得る。
【００４８】
【化１】
2006521353.tif 000002
【００４９】
別の実施態様において、前記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、以下の式Ｂ−２（ＣＡＳ登録番号１７９３８２−９１−３）で示されるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、すなわち６−［［５−（４−クロロベンゾイル）−１，４−ジメチル−ｌＨ−ピロール−２−イル］メチル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン、または式Ｂ−２を有する化合物の異性体、医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグである。
【００５０】
【化２】
2006521353.tif 000003
【００５１】
さらに別の実施態様において、前記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、置換ベンゾピランまたは置換ベンゾピラン類似体であるクロメン化合物であり、そしてさらに典型的には、置換ベンゾチオピラン類、ジヒドロキノリン類、ジヒドロナフタレン類、または以下に示される式Ｉを有する化合物であって、例示ではあるが制限ではない表１ｘに開示される構造を有する化合物からなる群から選択される。さらに、本発明の方法の実施に有用なベンゾピランシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、米国特許第６，０３４，２５６号および第６，０７７，８５０号に記載されており、これらの文献は全体を参照として本明細書に取り込む。
【００５２】
他の態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は式Ｉ：
【００５３】
【化３】
2006521353.tif 000004
【００５４】
（式中、ｎは０、１、２、３または４の整数であり；
ＧはＯ、ＳまたはＮＲａであり；
Ｒａはアルキルであり；
Ｒ１はＨおよびアリールからなるグループから選択され；
Ｒ２はカルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルからなるグループから選択され；
Ｒ３はアルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルから選択される１以上の基により置換されていても良い、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキルならびに、アリールからなるグループから選択され；そして
各Ｒ４は、Ｈ、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアリールカルボニル、ニトロアリール、置換されていても良いアリール、置換されていても良いヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、およびアルキルカルボニルからなるグループから独立して選択され；
またはここでＲ４は、Ｒ４が結合している炭素原子および環Ｅの残りの部分と一緒になってナフチル基を形成する）
で表されるクロメン化合物またはその異性体、医薬的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグである。
【００５５】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は式Ｉの化合物：
（ここで、ｎは０、１、２、３または４の整数であり；
ＧはＯ、ＳまたはＮＲａであり；
Ｒ１はＨであり；
Ｒａはアルキルであり；
Ｒ２はカルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルからなるグループから選択され；
Ｒ３はハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキルおよびアリールからなるグループから選択され、ここで、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキルおよびアリールは各々独立してアルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルからなるグループから選択される１以上の基により置換されていても良く；そして
各Ｒ４は、ヒドリド、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、置換されていても良いアリール、置換されていても良いヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、およびアルキルカルボニルからなるグループから独立して選択され；またはここでＲ４は、環Ｅと一緒になってナフチル基を形成する）
またはその異性体、医薬的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグであり得る。
【００５６】
更なる態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は式Ｉの化合物：
（ここで、ｎは０、１、２、３または４の整数であり；
Ｇは酸素または硫黄であり；
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２はカルボキシル、低級アルキル、低級アラルキルまたは低級アルコキシカルボニルであり；
Ｒ３は低級ハロアルキル、低級シクロアルキルまたはフェニルであり；そして
各Ｒ４は、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、５員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、６員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、５員窒素含有ヘテロシクロスルホニル、６員窒素含有ヘテロシクロスルホニル、低級アルキルスルホニル、置換されていても良いフェニル、低級アラルキルカルボニルまたは低級アルキルカルボニルであり；または
Ｒ４は、Ｒ４が結合している炭素原子および環Ｅの残りの部分と一緒になってナフチル基を形成する）
またはその異性体、医薬的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグであり得る。
【００５７】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は式Ｉの化合物：
（ここで、Ｒ２はカルボキシルであり；
Ｒ３は低級ハロアルキルであり；そして
各Ｒ４は、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、５員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、６員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級アルキルスルホニル、６員窒素含有ヘテロシクロスルホニル、置換されていても良いフェニル、低級アラルキルカルボニルまたは低級アルキルカルボニルであり；または、ここでＲ４は、環Ｅと一緒になってナフチル基を形成する）
またはその異性体、医薬的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグであり得る。
【００５８】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、式（Ｉ）の化合物またはその異性体、医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグであることもでき、式中：
ｎは０，１，２，３または４の整数であり；
Ｒ３はフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルであり；そして
各Ｒ４はＨ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−フェニルメチルアミノスルホニル、Ｎ−フェニルエチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−フリルメチル）アミノスルホニル、ニトロ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−エチルスルホニル、２，２−ジメチルエチルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノスルホニル、Ｎ−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニル、２，２−ジメチルプロピルカルボニル、フェニルアセチルまたはフェニルであり；またはここでＲ４は、Ｒ４が結合している炭素原子と環Ｅの残りの部分と一緒になってナフチル基を形成する。
【００５９】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、式（Ｉ）の化合物またはその異性体、医薬的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグであることもでき、式中：
ｎは０，１，２，３または４の整数であり；
Ｒ３はトリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルであり；そして
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｎ−フェニルメチルアミノスルホニル、Ｎ−フェニルエチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−フリルメチル）アミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−（２，２−ジメチルエチル）アミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、２−メチルプロピルアミノスルホニル、Ｎ−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニル、またはフェニルであり；またはここでＲ４は、Ｒ４が結合している炭素原子と環Ｅの残りの部分と一緒になってナフチル基を形成する。
【００６０】
更に別の態様において、本発明の方法と関連して用いるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、式（Ｉ）の構造を有する化合物またはその異性体、医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグであることもでき、
式中：
ｎ＝４であり；
ＧはＯまたはＳであり；
ＲｌはＨであり；
Ｒ２はＣＯ２Ｈであり；
Ｒ３は低級ハロアルキルであり；
Ｒ９に対応する第１のＲ４はヒドリドまたはハロであり；
Ｒ１０に対応する第２のＲ４はＨ、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルコキシ、低級アラルキルカルボニル、低級ジアルキルアミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級ヘテロアラルキルアミノスルホニル、５員窒素含有ヘテロシクロスルホニル、または６員窒素含有ヘテロシクロスルホニルであり；
Ｒ１１に対応する第３のＲ４は、Ｈ、低級アルキル、ハロ、低級アルコキシ、またはアリールであり；そして
Ｒ１２に対応する第４のＲ４は、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、およびアリールであり；
ここで式（Ｉ）は式（Ｉａ）：
【００６１】
【化４】
2006521353.tif 000005
【００６２】
で表される。
本発明の方法と関連して用いられるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、式（Ｉａ）の構造を有する化合物またはその異性体、医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグであることもでき、式中：
Ｒ８はトリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルであり；
Ｒ９はＨ、クロロ、またはフルオロであり；
Ｒ１０はＨ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、ベンジルカルボニル、ジメチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、フェニルエチルアミノスルホニル、メチルプロピルアミノスルホニル、メチルスルホニル、またはモルホリノスルホニルであり；
Ｒ１１はＨ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、クロロ、メトキシ、ジエチルアミノ、またはフェニルであり；そして
Ｒ１２はＨ、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、またはフェニルである。
【００６３】
代表的なクロメンシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤の例を以下の表１ｘに示す。
【００６４】
【表１−１】
2006521353.tif 000006
【００６５】
【表１−２】
2006521353.tif 000007
【００６６】
【表１−３】
2006521353.tif 000008
【００６７】
【表１−４】
2006521353.tif 000009
【００６８】
【表１−５】
2006521353.tif 000010
【００６９】
更なる態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、式（ＩＩ）：
【００７０】
【化５】
2006521353.tif 000011
【００７１】
（式中：
Ａは、部分不飽和または不飽和のヘテロシクリルおよび部分不飽和または不飽和の炭素環式環からなるグループから選択され；
Ｒ１は、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールからなるグループから選択され、ここでＲ１は、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオから選択される１以上の基により置換可能部位で置換されていても良く；
Ｒ２は、メチルまたはアミノからなるグループから選択され；そして
Ｒ３はＨ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルから選択される基からなるグループから選択される）
の一般構造で表される三環式シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤のクラスまたはその異性体、医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグから選択することができる。
【００７２】
さらなる態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は式ＩＩの化合物であり、ここで該化合物は、ロフェコキシブ、セレコキシブ、メロキシカム、バルデコキシブ、エトリコキシブ（ＭＫ−６６３）、ＪＴＥ−５２２、Ｌ−７４５３３７、ＮＳ３９８、ＷＯ９７／０３４８４に開示された三環式ピリジン化合物または６−［［５−（４−クロロベンゾイル）−１，４−ジメチル−ｌＨ−ピロール−２−イル］メチル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン（化合物Ｂ−２）ではない。ＷＯ９７／０３４８４に開示された三環式ピリジン化合物は、以下の式：
【００７３】
【化６】
2006521353.tif 000012
【００７４】
を有し、ここで、Ｒ３０はメチルまたはアミノであり、Ａｒは置換または非置換フェニルまたはピリジンであり、Ｒ３１はハロ、アルキル、シアノ、ニトロ、アルコキシまたはアミドである。
【００７５】
さらに別の態様において、式ＩＩに対応するシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が提供され、ここでＡは、チエニル、オキサゾリル、フリル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、シクロペンテニル、フェニルおよびピリジルから選択される環置換基であり；ここでＡはアシル、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、低級アルコキシ、アミノカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級カルボキシアルキル、低級シアノアルキル、および低級ヒドロキシアルキルから選択される置換基で置換されていてもよい。
【００７６】
別の態様において、式ＩＩに対応するシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が提供され、ここでＡは、チエニル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、シクロペンテニルおよびフェニルから選択される環置換基であり；ここでＡはアシル、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、低級アルコキシ、アミノカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級カルボキシアルキル、低級シアノアルキル、および低級ヒドロキシアルキルから選択される置換基で置換されていてもよい。
【００７７】
さらに別の態様において、式ＩＩに対応するシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が提供され、ここでＡは、チエニル、オキサゾリル、フリル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、シクロペンテニル、フェニルおよびピリジルから選択される環置換基であり；ここでＡはアシル、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、低級アルコキシ、アミノカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級カルボキシアルキル、低級シアノアルキル、および低級ヒドロキシアルキルから選択される置換基で置換されていてもよく；ただし、ＡがピラゾリルのときＲ３はトリフルオロメチル以外であり、ＡがフラノンのときＲ３はヒドリド以外であり、ＡがオキサゾリルのときＲ３はメチル以外であり、ＡがイソオキサゾリルのときＲ３はメチル以外であり、ＡがピリジルのときＲ３はハロ、アルキル、シアノ、ニトロ、アルコキシまたはアミド以外である。
【００７８】
さらに別の態様において、式ＩＩに対応するシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が提供され、ただし、ＡがピラゾリルのときＲ３はトリフルオロメチル以外であり、ＡがフラノンのときＲ３はヒドリド以外であり、ＡがオキサゾリルのときＲ３はメチル以外であり、ＡがイソオキサゾリルのときＲ３はメチル以外であり、ＡがピリジルのときＲ３はハロ、アルキル、シアノ、ニトロ、アルコキシまたはアミド以外である。
【００７９】
別の態様において、上記の式ＩＩで表されるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、セレコキシブ（Ｂ−１８；米国特許第５,４６６,８２３号；ＣＡＳ番号１６９５９０−４２−５）、バルデコキシブ（Ｂ−１９；米国特許第５,６３３,２７２号；ＣＡＳ番号１８１６９５−７２−７）、デラコキシブ（Ｂ−２０；米国特許第５,５２１,２０７号；ＣＡＳ番号１６９５９０−４１−４）、ロフェコキシブ（Ｂ−２１；ＣＡＳ番号１６２０１１−９０−７）、エトリコキシブ（ＭＫ−６６３；Ｂ−２２；ＰＣＴ公開公報ＷＯ９８／０３４８４）、ＪＴＥ−５２２（Ｂ−２３）からなる、表２に図示した化合物のグループから選択される。
【００８０】
【表２−１】
2006521353.tif 000013
【００８１】
【表２−２】
2006521353.tif 000014
【００８２】
更に別の態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、セレコキシブ、ロフェコキシブおよびエトリコキシブからなるグループから選択される。
更に別の態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、パレコキシブ（Ｂ−２４；米国特許第５,９３２,５９８号；ＣＡＳ番号１９８４７０−８４−７）であり、これは三環式シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤バルデコキシブ（Ｂ−１９）の療法上有効なプロドラッグであって、シクロオキシゲナーゼ阻害剤の供給源として好便に用いることができる（例えば、ＵＳ５，９３２，５９８、参照することにより本明細書中に引用する）。
【００８３】
【化７】
2006521353.tif 000015
【００８４】
好ましいパレコキシブの形は、パレコキシブナトリウムである。
本発明の他の態様において、国際公開第ＷＯ００／２４７１９号（参照することにより本明細書中に引用する）に既に記載されている式Ｂ−２５を有する化合物または式Ｂ−２５を有する化合物の異性体、医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグは、好便に用いることができる、もう１つの三環式シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤である。
【００８５】
【化８】
2006521353.tif 000016
【００８６】
本発明の方法と関連して有用なもう１つの好ましいシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、以下のＢ−２６の構造を有するＮ−（２−シクロヘキシルオキシニトロフェニル）−メタンスルホンアミド（ＮＳ−３９８）、または式Ｂ−２６を有する化合物の異性体、医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグである。
【００８７】
【化９】
2006521353.tif 000017
【００８８】
本発明のさらなる態様において、本発明の方法と関連して用いるシクロオキシゲナーゼ阻害剤は、式（ＩＩＩ）：
【００８９】
【化１０】
2006521353.tif 000018
【００９０】
（式中：
Ｒ１６はメチルまたはエチルであり；
Ｒ１７はクロロまたはフルオロであり；
Ｒ１８は水素またはフルオロであり；
Ｒ１９は水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはヒドロキシであり；
Ｒ２０は水素またはフルオロであり；そして
Ｒ２１はクロロ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはメチルである
（ただしＲ１６がエチルでありかつＲ１９がＨである場合、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は全てがフルオロということはない））
の一般構造で表されるフェニル酢酸誘導体シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤のクラスまたはその異性体、医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグから選択することができる。
【００９１】
本発明の方法と関連して用いる他のフェニル酢酸誘導体シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、ＣＯＸ１８９（ルミラコキシブ；Ｂ−２１１）の名称を有する化合物および式（ＩＩＩ）で示される構造を有する化合物、またはその異性体、医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグであり、式中：
Ｒ１６はエチルであり；
Ｒ１７およびＲ１９はクロロであり；
Ｒ１８およびＲ２０は水素であり；そして
そしてＲ２１はメチルである。
【００９２】
さらに別の態様によれば、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、式（ＩＶ）：
【００９３】
【化１１】
2006521353.tif 000019
【００９４】
（式中：
ＸはＯまたはＳであり；
Ｊは炭素環またはヘテロ環であり；
Ｒ２２はＮＨＳＯ２ＣＨ３またはＦであり；
Ｒ２３はＨ、ＮＯ２、またはＦであり；そして
Ｒ２４はＨ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、または（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ６Ｈ４である）
で示されるか、またはその異性体、医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグである。
【００９５】
本発明の他の態様によれば、本発明の方法に用いるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は構造式（Ｖ）：
【００９６】
【化１２】
2006521353.tif 000020
【００９７】
（式中：
ＴおよびＭは、独立して、フェニル、ナフチル、５〜６員を含みかつ１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロ環から誘導される基、または３〜７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環から誘導される基であり；
Ｑ１、Ｑ２、Ｌ１またはＬ２は、独立して、水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル、トリフルオロメチル、または１〜６個の炭素原子を有する低級メトキシであり；かつ
少なくとも１つのＱ１、Ｑ２、Ｌ１またはＬ２はパラ位に存在し、かつ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒであり（ここで、ｎは０、１、または２であり、Ｒは１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基、１〜６個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基または−ＳＯ２ＮＨ２である）；または
Ｑ１およびＱ２はメチレンジオキシであり；または
Ｌ１およびＬ２はメチレンジオキシであり；そして
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、およびＲ２８は、独立して、水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基、１〜６個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基、またはフェニル、ナフチル、チエニル、フリルおよびピリジルからなるグループから選択される芳香基であり；または
Ｒ２５およびＲ２６はＯであり；または
Ｒ２７およびＲ２８はＯであり；または
Ｒ２５、Ｒ２６はそれらが結合している炭素原子と一緒になって３〜７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環を形成し；または
Ｒ２７、Ｒ２８はそれらが結合している炭素原子と一緒になって３〜７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環を形成する）
を有するか、またはその異性体、医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグである。
【００９８】
他の態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は構造式（Ｖ）を有する、Ｎ−（２−シクロヘキシルオキシニトロフェニル）メタンスルホンアミド、および（Ｅ）−４−［（４−メチルフェニル）（テトラヒドロ−２−オキソ−３−フラニリデン）メチル］ベンゼンスルホンアミド、またはその異性体、医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグである。
【００９９】
更なる態様において、本発明の方法と関連してシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤またはその異性体、医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグに有用な化合物は、以下の表３ｘに示され：
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−２７）；
６−クロロ−７−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−２８）；
８−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−２９）；
６−クロロ−８−（ｌ−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−ｌ−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３０）；
２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ナフト［２，１−ｂ］ピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３１）；
７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３２）；
６−ブロモ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−ｌ−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３３）；
８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３４）；
６−トリフルオロメトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３５）；
５，７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３６）；
８−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３７）；
７，８−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３８）；
６，８−ビス（ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３９）；
７−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４０）；
７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−ｌ−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４１）；
６−クロロ−７−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４２）；
６−クロロ−８−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４３）；
６−クロロ−７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４４）；
６，７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４５）；
６，８−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４６）；
６−クロロ−８−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−ｌ−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４７）；
８−クロロ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４８）
８−クロロ−６−メトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４９）；
６−ブロモ−８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５０）；
８−ブロモ−６−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−ｌ−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５１）；
８−ブロモ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５２）；
８−ブロモ−５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５３）；
６−クロロ−８−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５４）；
６−ブロモ−８−メトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５５）；
６−［［（フェニルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５６）；
６−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５７）；
６−［（メチルアミノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５８）；
６−［（４−モルホリノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５９）；
６−［（１，１−ジメチルエチル）アミノスルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６０）；
６−［（２−メチルプロピル）アミノスルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６１）；
６−メチルスルホニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６２）；
８−クロロ−６−［［（フェニルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６３）；
６−フェニルアセチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６４）；
６，８−ジブロモ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−ｌ−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６５）；
８−クロロ−５，６−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６６）；
６，８−ジクロロ−（Ｓ）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６７）；
６−ベンジルスルホニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６８）；
６−［［Ｎ−（２−フリルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６９）；
６−［［Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ］  スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−７０）；
６−ヨード−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−７１）；
７−（１，１−ジメチルエチル）−２−ペンタフルオロエチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−７２）；
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸（Ｂ−７３）；
３−［（３−クロロ−フェニル）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−メチレン］−ジヒドロ−フラン−２−オンまたはＢＭＳ−３４７０７０（Ｂ−７４）；
８−アセチル−３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルホニル）フェニル−イミダゾ（１，２−ａ）ピリジン（Ｂ−７５）；
５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−３−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン（Ｂ−７６）；
５−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール（Ｂ−７７）；
4−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール（Ｂ−７８）；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−７９）；
４−（３，５−ビス（４−メチルフェニル）−ｌＨ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８０）；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−ｌＨ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８１）；
４−（３，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８２）；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８３）；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８４）；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（５−クロロ−２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８５）；
４−（４−クロロ−３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８６）；
４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−ｌＨ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８７）；
４−［５−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−ｌＨ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８８）；
４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−ｌＨ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８９）；
４−［５−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９０）；
４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−ｌＨ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９１）；
４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−ｌＨ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９２）；
４−［４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−ｌＨ−ピラゾール−ｌ−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９３）；
４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メチルフェニル）−ｌＨ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９４）；
４−［３−（ジフルオロメチル）−５−フェニル−ｌＨ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９５）；
４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メトキシフェニル）−ｌＨ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９６）；
４−［３−シアノ−５−（４−フルオロフェニル）−ｌＨ−ピラゾール−ｌ−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９７）；
４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−ｌＨ−ピラゾール−ｌ−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９８）；
４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−ｌＨ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９９）；
４−［４−クロロ−５−フェニル−ＩＨ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１００）；
４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−ｌＨ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１０１）；
４−［５−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−ＩＨ−ピラゾール−ｌ−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１０２）；
５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン（Ｂ−１０３）；
４−［６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１０４）；
６−（４−フルオロフェニル）−７−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［３．４］オクト−６−エン（Ｂ−１０５）；
５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン（Ｂ−１０６）；
４−［６−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１０７）；
５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン（Ｂ−１０８）；
５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン（Ｂ−１０９）；
４−［６−（３，４−ジクロロフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン−５−イル］  ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１１０）；
２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）チアゾール（Ｂ−ｌｌｌ）；
２−（２−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）チアゾール（Ｂ−１１２）；
５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−メチルチアゾール（Ｂ−１１３）；
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチルチアゾール（Ｂ−１１４）；
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−チエニル）チアゾール（Ｂ−１１５）；
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−ベンジルアミノチアゾール（Ｂ−１１６）；
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（１−プロピルアミノ）チアゾール（Ｂ−１１７）；
２−［（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］チアゾール（Ｂ−１１８）；
５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチルチアゾール（Ｂ−１１９）；
１−メチルスルホニル４−［１，１−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−３−イル］ベンゼン（Ｂ−１２０）；
４−［４−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジメチルシクロペンタ−２，４−ジエン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１２１）；
５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエン（Ｂ−１２２）；
４−［６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１２３）；
６−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−ピリジン−３−カルボニトリル（Ｂ−１２４）；
２−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−ピリジン−３−カルボニトリル（Ｂ−１２５）；
６−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−ピリジン−３−カルボニトリル（Ｂ−１２６）；
４−［２−（４−メチルピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１２７）；
４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−ｌＨ−イミダゾール−ｌ−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１２８）；
４−［２−（２−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−ｌＨ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１２９）；
３−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（Ｂ−１３０）；
２−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（Ｂ−１３１）；
２−メチル−４−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル−４−（トリフルオロメチル）−ＩＨ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（Ｂ−１３２）；
２−メチル−６−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル−４−（トリフルオロメチル）−ｌＨ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（Ｂ−１３３）；
４−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−ｌＨ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１３４）；
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−ｌＨ−イミダゾール（Ｂ−１３５）；
４−［２−（４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−ｌＨ−イミダゾール−ｌ−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１３６）；
２−（４−クロロフェニル）−ｌ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−メチル−ｌＨ−イミダゾール（Ｂ−１３７）；
２−（４−クロロフェニル）−ｌ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−フェニル−ｌＨ−イミダゾール（Ｂ−１３８）；
２−（４−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−ｌＨ−イミダゾール（Ｂ−１３９）；
２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル−４−（トリフルオロメチル）−ｌＨ−イミダゾール（Ｂ−１４０）；
１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−４−トリフルオロメチル−ＩＨ−イミダゾール（Ｂ−１４１）；
２−（４−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−ｌＨ−イミダゾール（Ｂ−１４２）；
４−［２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−ｌＨ−イミダゾール−ｌ−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１４３）；
２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１４４）；
４−［２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−ｌＨ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１４５）；
２−（３−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−ｌＨ−イミダゾール（Ｂ−１４６）；
４−［２−（３−メチルフェニル）−４−トリフルオロメチル−ＩＨ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１４７）；
１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−ｌＨ−イミダゾール（Ｂ−１４８）；
４−［２−（３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−ｌＨ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１４９）；
４−［２−フェニル−４−トリフルオロメチル−ｌＨ−イミダゾール−ｌ−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１５０）；
４−［２−（４−メトキシ−３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１５１）；
１−アリル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−ｌＨ−ピラゾール（Ｂ−１５２）；
４−［１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−ｌＨ−ピラゾール−３−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１５３）；
Ｎ−フェニル−［４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−ｌＨ−ピラゾール−１−イル］アセトアミド（Ｂ−１５４）；
［４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−ｌＨ−ピラゾール−ｌ−イル］酢酸エチル（Ｂ−１５５）；
４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−ｌ−（２−フェニルエチル）−ｌＨ−ピラゾール（Ｂ−１５６）；
４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２−フェニルエチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール（Ｂ−１５７）；
１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｂ−１５８）；
５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチル−ｌＨ−イミダゾール（Ｂ−１５９）；
４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（２−チオフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−ｌＨ−イミダゾール（Ｂ−１６０）；
５−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｂ−１６１）；
２−エトキシ−５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｂ−１６２）；
５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（２−プロピニルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｂ−１６３）；
２−ブロモ−５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｂ−１６４）；
４−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４，５−ジフルオロフェニル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１６５）；
１−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゼン（Ｂ−１６６）；
５−ジフルオロメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−フェニルイソオキサゾール（Ｂ−１６７）；
４−［３−エチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１６８）；
４−［５−ジフルオロメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１６９）；
４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１７０）；
４−［５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１７１）；
１−［２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１７２）；
１−［２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１７３）；
１−［２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１７４）；
１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１７５）；
１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１７６）；
１−［２−（４−メチルチオフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１７７）；
１−［２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１７８）；
４−［２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１７９）；
１−［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１８０）；
４−［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１８１）；
４−［２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１８２）；
４−［２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１８３）；
１−［２−（４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１８４）；
１−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１８５）；
４−［２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１８６）；
１−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１８７）；
４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１８８）；
４−［２−（２−メチルピリジン−５−イル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１８９）；
２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール−２−イル］−２−ベンジル−酢酸エチル（Ｂ−１９０）；
２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール−２−イル］酢酸（Ｂ−１９１）；
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール（Ｂ−１９２）；
４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニルオキサゾール（Ｂ−１９３）；
４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール（Ｂ−１９４）；
４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−トリフルオロメチル−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１９５）；
６−クロロ−７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−１９６）；
６−クロロ−８−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−１９７）；
５，５−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）−４−メチルスルホニル−２（５Ｈ）−フラノン（Ｂ−１９８）；
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−ｌ−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸（Ｂ−１９９）；
４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−ｌＨ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２００）；
４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−ｌＨ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２０１）；
４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−ｌＨ−ピラゾール−ｌ−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２０２）；
３−［ｌ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−ｌＨ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（Ｂ−２０３）；
２−メチル−５−［ｌ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−ｌＨ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（Ｂ−２０４）；
４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−ｌＨ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２０５）；
４−［５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２０６）；
４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２０７）；
［２−トリフルオロメチル−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２０８）；
４−［２−メチル−４−フェニル−５−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２０９）；
４−［５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−トリフルオロメチル−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２１０）；
［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニルアミノ）−５−メチル−フェニル］−酢酸またはＣＯＸ１８９（ルミラコキシブ；Ｂ−２１１）；
Ｎ−（４−ニトロ−２−フェノキシ−フェニル）−メタンスルホンアミドまたはニメスリド（Ｂ−２１２）；
Ｎ−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−オキソ−インダン−５−イル］−メタンスルホンアミドまたはフロスリド（Ｂ−２１３）；
Ｎ−［６−（２，４−ジフルオロ−フェニルスルファニル）−１−オキソ−ｌＨ−インデン−５−イル］−メタンスルホンアミド、ナトリウム塩またはＬ−７４５３３７（Ｂ−２１４）；
Ｎ−［５−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−チオフェン−２−イル］−メタンスルホンアミドまたはＲＷＪ−６３５５６（Ｂ−２１５）；
３−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５Ｈ−フラン−２−オンまたはＬ−７８４５１２またはＬ−７８４５１２（Ｂ−２１６）；
（５Ｚ）−２−アミノ−５−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン］−４（５Ｈ）−チアゾロンまたはダルブフェロン（Ｂ−２１７）；
ＣＳ−５０２（Ｂ−２１８）；
ＬＡＳ−３４４７５（Ｂ−２１９）；
ＬＡＳ−３４５５５（Ｂ−２２０）；
Ｓ−３３５１６（Ｂ−２２１）；
ＳＤ−８３８１（Ｂ−２２２）；
Ｌ−７８３００３（Ｂ−２２３）；
Ｎ−［３−（ホルミルアミノ）−４−オキソ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］−メタンスルホンアミドまたはＴ−６１４（Ｂ−２２４）；
Ｄ−１３６７（Ｂ−２２５）；
Ｌ−７４８７３１（Ｂ−２２６）；
（６ａＲ，ｌ０ａＲ）−３−（１，１−ジメチルヘプチル）−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−９−カルボン酸またはＣＴ３（Ｂ−２２７）；
ＣＧＰ−２８２３８（Ｂ−２２８）；
４−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン］ジヒドロ−２−メチル−２Ｈ−１，２−オキサジン−３（４Ｈ）−オンまたはＢＦ−３８９（Ｂ−２２９）；
ＧＲ−２５３０３５（Ｂ−２３０）；
６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル−ケイヒ酸（Ｂ−２３１）；
Ｓ−２４７４（Ｂ−２３２）；
４−［４−（メチル）−スルホニル）フェニル］−３−フェニル−２（５Ｈ）−フラノン；
４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）；
２−（６−メチルピリド−３−イル）−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−クロロピリジン；
４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］；
Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）フェニル］スルホニル］；
４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−ジフルオロメチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン；
２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ナフト［２，１−ｂ］ピラン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
［２−（２，４−ジクロロ−６−エチル−３，５−ジメチル−フェニルアミノ）−５−プロピル−フェニル］−酢酸；
を含むが、これに限定されない。
【０１００】
【表３−１】
2006521353.tif 000021
【０１０１】
【表３−２】
2006521353.tif 000022
【０１０２】
【表３−３】
2006521353.tif 000023
【０１０３】
【表３−４】
2006521353.tif 000024
【０１０４】
【表３−５】
2006521353.tif 000025
【０１０５】
【表３−６】
2006521353.tif 000026
【０１０６】
【表３−７】
2006521353.tif 000027
【０１０７】
【表３−８】
2006521353.tif 000028
【０１０８】
【表３−９】
2006521353.tif 000029
【０１０９】
【表３−１０】
2006521353.tif 000030
【０１１０】
【表３−１１】
2006521353.tif 000031
【０１１１】
【表３−１２】
2006521353.tif 000032
【０１１２】
【表３−１３】
2006521353.tif 000033
【０１１３】
【表３−１４】
2006521353.tif 000034
【０１１４】
【表３−１５】
2006521353.tif 000035
【０１１５】
【表３−１６】
2006521353.tif 000036
【０１１６】
【表３−１７】
2006521353.tif 000037
【０１１７】
【表３−１８】
2006521353.tif 000038
【０１１８】
【表３−１９】
2006521353.tif 000039
【０１１９】
【表３−２０】
2006521353.tif 000040
【０１２０】
【表３−２１】
2006521353.tif 000041
【０１２１】
【表３−２２】
2006521353.tif 000042
【０１２２】
【表３−２３】
2006521353.tif 000043
【０１２３】
【表３−２４】
2006521353.tif 000044
【０１２４】
【表３−２５】
2006521353.tif 000045
【０１２５】
【表３−２６】
2006521353.tif 000046
【０１２６】
【表３−２７】
2006521353.tif 000047
【０１２７】
【表３−２８】
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【０１２８】
【表３−２９】
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【０１２９】
【表３−３０】
2006521353.tif 000050
【０１３０】
【表３−３１】
2006521353.tif 000051
【０１３１】
【表３−３２】
2006521353.tif 000052
【０１３２】
【表３−３３】
2006521353.tif 000053
【０１３３】
【表３−３４】
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【０１３４】
【表３−３５】
2006521353.tif 000055
【０１３５】
【表３−３６】
2006521353.tif 000056
【０１３６】
【表３−３７】
2006521353.tif 000057
【０１３７】
【表３−３８】
2006521353.tif 000058
【０１３８】
【表３−３９】
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【０１３９】
【表３−４０】
2006521353.tif 000060
【０１４０】
【表３−４１】
2006521353.tif 000061
【０１４１】
【表３−４２】
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【０１４２】
【表３−４３】
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【０１４３】
【表３−４４】
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【０１４４】
【表３−４５】
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【０１４５】
【表３−４６】
2006521353.tif 000066
【０１４６】
【表３−４７】
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【０１４７】
【表３−４８】
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【０１４８】
【表３−４９】
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【０１４９】
【表３−５０】
2006521353.tif 000070
【０１５０】
【表３−５１】
2006521353.tif 000071
【０１５１】
【表３−５２】
2006521353.tif 000072
【０１５２】
【表３−５３】
2006521353.tif 000073
【０１５３】
【表３−５４】
2006521353.tif 000074
【０１５４】
【表３−５５】
2006521353.tif 000075
【０１５５】
【表３−５６】
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【０１５６】
【表３−５７】
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【０１５７】
【表３−５８】
2006521353.tif 000078
【０１５８】
【表３−５９】
2006521353.tif 000079
【０１５９】
【表３−６０】
2006521353.tif 000080
【０１６０】
【表３−６１】
2006521353.tif 000081
【０１６１】
【表３−６２】
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【０１６２】
【表３−６３】
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【０１６３】
【表３−６４】
2006521353.tif 000084
【０１６４】
【表３−６５】
2006521353.tif 000085
【０１６５】
【表３−６６】
2006521353.tif 000086
【０１６６】
【表３−６７】
2006521353.tif 000087
【０１６７】
【表３−６８】
2006521353.tif 000088
【０１６８】
【表３−６９】
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【０１６９】
【表３−７０】
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【０１７０】
【表３−７１】
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【０１７１】
【表３−７２】
2006521353.tif 000092
【０１７２】
本発明で使用されるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、互変異性体形、幾何異性体形または立体異性体形で存在することができる。一般的に、互変異性体形、幾何異性体形または立体異性体形にある適切なシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、１００μＭ以下の濃度で存在する場合、シクロオキシゲナーゼ−２活性を、約２５％、より典型的には約５０％、そしてさらに典型的には約７５％以上阻害する化合物である。本発明は、そのような全ての化合物（シスおよびトランス幾何異性体、Ｅ−およびＺ−幾何異性体、Ｒ−およびＳ−エナンチオマー、ジアステレオマー、ｄ−異性体、ｌ−異性体、ｄｌ−ラセミ混合物、ならびにそれらの他の混合物を含む）を含意する。そのような互変異性体形、幾何異性体形または立体異性体形の医薬的に許容される塩も、本発明の範囲に含まれる。本明細書中において、「シス」および「トランス」という用語は、ある二重結合によって結ばれた２個の炭素原子それぞれが水素原子を、二重結合の同一側に有する（「シス」）か、または二重結合の両側に有する（「トランス」）幾何異性の一つの形を指す。記載された化合物のいくつかは、アルケニル基を含有して、シスおよびトランス幾何異性体形（すなわち「Ｅ」および「Ｚ」幾何異性体形）の両方を含むことを意味する。さらに、記載された化合物のいくつかは１つ以上の立体中心を含有し、存在する各立体中心に関するＲ形、Ｓ形およびＲＳ形混合物を含むことを意味する。
【０１７３】
本発明で使用される各種のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、それらの遊離塩基の形または医薬的に許容される酸付加塩の形であってもよい。「医薬的に許容される塩」という用語は、一般に使用される塩であって、アルカリ金属塩を形成するもの、および遊離酸または遊離塩基の付加塩を形成するものである。前記の塩が医薬的に許容されるものであれば、その性質は広範囲におよび得る。本発明の方法における用途として医薬的に許容される好適な酸付加塩は、無機酸から、または有機酸から製造することができる。そのような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸である。適切な有機酸は、脂肪族、脂環族、芳香族、芳香脂肪族(araliphatic)、複素環式、カルボン酸およびスルホン酸の諸クラス有機酸から選択することができ、それら有機酸の例は、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エムボン酸（パモ酸）(embonic(pamoic) acid)、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルゲン酸、ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸、およびガラクツロン酸である。本発明の方法において有用な化合物の医薬的に許容される好適な塩基付加塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から製造される金属塩、または、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインから製造される有機酸を含む。前記塩のすべては、例えば、適切な酸または塩基と前記いずれかの式の化合物とを反応させることによって、対応する化合物から従来の方法を用いて製造することができる。
【０１７４】
本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、医薬組成物に製剤化することができ、そして療法有効量を担送する多くの異なった手段によって投与することが可能である。そのような組成物は、目的に応じて従来の非毒性の医薬的に許容されるキャリアー、アジュバントおよびビヒクルを含有する投与単位製剤として、経口的、非経口的、吸入噴霧的、直腸内、皮内、経皮的または局所的に投与することができる。局所的投与はまた、経皮貼付またはイオン導入装置などの経皮的投与の方法を伴ってもよい。本明細書中における非経口的という用語は、皮下、静脈内、筋肉内もしくは胸骨内注射、または各種の注入(infusion)技術を含む。薬物の製剤化は、例えば、「Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania (1975)」および「Liberman, H.A. and Lachman, L.（編） Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y.(1980)」中で考察されている。
【０１７５】
注射可能製剤（例えば、滅菌の注射可能な水性または油性懸濁液）は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用い、公知の技術に従って製剤化することができる。滅菌注射可能製剤は、無毒の非経口的に許容される希釈液または溶媒中の、滅菌注射液または懸濁液であってもよい。使用可能な許容されるビヒクルおよび溶液の中には、水、リンゲル液、塩化ナトリウム等張液がある。さらに、滅菌不揮発性油(fixed oil)は、溶媒または懸濁化剤として通常用いることができる。この目的のためには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含むいずれのブランドの不揮発性油を使用することもできる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の製造に有用である。ジメチル酢酸アミド、イオン系および非イオン系清浄剤を含む表面活性剤、ならびにポエリエチレングリコールを使用することができる。前述したような溶媒および湿潤剤の混合物も有用である。
【０１７６】
本明細書中に記載された化合物の直腸投与用の座薬は、前記の有効成分を、常温では固体であるが直腸温では液体であり、従って直腸で溶解して薬物を放出する適切な非刺激性の賦形剤（カカオバター、合成のモノ、ジもしくはトリグリセリド、脂肪酸、またはポリエチレングリコールなど）と混合することによって製造が可能である。
【０１７７】
経口投与用の固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤、および顆粒剤を含み得る。そのような固体の剤形において、本化合物は通常、指示投与経路に適する１種類以上のアジュバントと組み合わされる。経口で投与される場合、本化合物は、ラクトース、ショ糖、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸ならびに硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアルコールと混合することができ、そして簡便な投与のために錠剤化またはカプセル化することができる。そのようなカプセルまたは錠剤は、放出制御製剤を含有することができ、そしてヒドロキシプロピルメチルセルロース中の有効成分の分散液として提供することができる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、前記の剤形は、クエン酸ナトリウム、または炭酸もしくは重炭酸マグネシウムもしくはカルシウムなどの緩衝剤をも含み得る。錠剤および丸剤は、腸溶コーティングを用いてさらに製剤化することができる。
【０１７８】
治療目的としては、非経口投与用の製剤は、水溶性または非水溶性の等張滅菌注射溶液または懸濁液の剤形であり得る。それらの溶液および懸濁液は、前記の経口投与用製剤における用途に記載した１つ以上のキャリアーまたは希釈剤を有する滅菌粉末または顆粒剤から製造することができる。本化合物は、水、ポエリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、および／または様々な緩衝液に溶解することができる。他の投与アジュバントおよび投与方法は、当該医薬領域において周知である。
【０１７９】
経口投与用の液体の剤形としては、当該分野で一般に使用される不活性希釈剤（水など）を含有する、医薬的に許容される乳剤、溶剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。そのような組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤などのアジュバント類、甘味剤、風味剤ならびに香味剤をも含み得る。
【０１８０】
１回投与量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤を製造するために、前記のキャリアー材料と組み合わせることができる有効成分の量は、患者および特定の投与方法に応じて異なるであろう。典型的には本医薬組成物は、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤を、約０．１〜２０００ｍｇの範囲、より典型には約０．５〜５００ｍｇの範囲、よりさらに典型的には約１〜２００ｍｇの範囲で含有してもよい。約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、より典型的には約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、さらにより典型的には約１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重の１日用量が適切であり得る。１日用量は一般に、１日あたり１〜約４回で投与される。
【０１８１】
一実施態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤がロフェコキシブを含む場合、前記の用量は典型的には約０．１５〜約１．０ｍｇ／日／ｋｇ、そしてより典型的には約０．１８〜約０．４ｍｇ／日／ｋｇの範囲内にある。
【０１８２】
別の実施態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤がエトリコキシブを含む場合、前記の用量は典型的には約０．５〜約５ｍｇ／日／ｋｇ、そしてより典型的には約０．８〜約４ｍｇ／日／ｋｇの範囲内にある。
【０１８３】
さらに、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤がセレコキシブを含む場合、前記の用量は典型的には約１〜約２０ｍｇ／日／ｋｇ、より典型的には約１．４〜約８．６ｍｇ／日／ｋｇ、さらにより典型的には好ましくは約２〜約３ｍｇ／日／ｋｇの範囲内にある。
【０１８４】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤がバルデコキシブを含む場合、前記の用量は典型的には約０．１〜約５ｍｇ／日／ｋｇ、より典型的には約０．８〜約４ｍｇ／日／ｋｇの範囲内にある。
【０１８５】
さらに別の実施態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤がパレコキシブを含む場合、前記の用量は典型的には約０．１〜約５ｍｇ／日／ｋｇ、より典型的には約１〜約３ｍｇ／日／ｋｇの範囲内にある。
【０１８６】
当業者は、「Goodman & Goldman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ninth Edition (1996), Appendix II, pp. 1707-1711」および「Goodman &Goldman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Edition (2001), Appendix II, pp. 475-493」を手引きとして投与量を決定し得ることも理解するであろう。
【０１８７】
５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤に加えて、本発明の組成物は、５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニストをも含む。
【０１８８】
一実施態様において、５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニストはトリプタンである。トリプタン類は、５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄのセロトニン受容体サイトを活性化する。別の実施態様では、前記トリプタンは、エレトリプタン(eletriptan)、フロバトリプタン(frovatriptan)、ナラトリプタン(naratriptan)、リザトリプタン(rizatriptan)、スマトリプタン(sumatriptan)またはゾルミトリプタン(zolmitriptan)である。さらに別の実施態様において好ましくは、前記トリプタンはエレトリプタンである。エレトリプタンは本発明における用途に特に好適であり、それは今日までの研究によって、エレトリプタンが投与後１および２時間でスマトリプタンよりも大きな効果を発揮することが示されているからである。エレトリプタンおよび他のトリプタン類は、市販品として入手することもできる。
【０１８９】
５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニストは、当該分野で周知のいかなる好適な手段によっても対象に投与することができる。別の実施態様において好ましくは、５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニストは経口投与されるか、または大量瞬時投与(bolus injection)される。前記の大量瞬時投与は、静脈内、筋肉内または皮下で行うことができる。さらに別の実施態様において好ましくは、前記の大量瞬時投与は、静注で行われる。
【０１９０】
１回の片頭痛発作には、４つのフェーズがある。一般に、前駆症状、前兆、片頭痛発作および消退(postdrome)のフェーズがある。患者は、前記フェーズのいずれにおいても痛みの緩和を必要とすることがあり、一定のフェーズには一定の５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニストの投与が最も効果的である。
【０１９１】
一般的に言えば、患者の病歴、片頭痛発作の重篤度、および５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニストを急性の片頭痛発作の期間に投与するか、または片頭痛発作の予防として投与するかによって、最良の投与方法および投与計画が決定されるであろう。例えば、患者が急性の片頭痛発作を起こしているときには、前記５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニストは前記トリプタン類から選択されるべきである。前記のトリプタン類の投与方法は、頭痛フェーズの発症後における５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニストの投与期間の長さ、および頭痛の重篤度に応じて異なる。非経口投与は、片頭痛が重篤な場合に指示され、投与時期は頭痛フェーズの発症後である。一方、頭痛が重篤でなく、かつ対象が片頭痛の消退フェーズにあるときは、トリプタン類もしくは諸種の抗炎症薬、または組み合わせでの経口投与が指示される。
【０１９２】
トリプタン類は一般に、経口錠剤の剤形で投与される。しかし、スマトリプタンは、非経口的に、または鼻内噴霧の剤形で投与することもできる。エレトリプタンの一般的な用量は、頭痛フェーズの間で初期４０mg用量であり、そして頭痛が２４時間以内に再発するならば、前記の用量を再投与することもできる。エレトリプタンの最大１日用量は８０mgである。フロバトリプタンの用量は初期に２．５mgであり、必要があれば２時間後に同量を再投与する。フロバトリプタンの最大１日用量は７．５mgである。
【０１９３】
ナラトリプタンの用量は初期に２．５mgであり、４時間後に必要であれば同量を再投与する。ナラトリプタンの最大１日用量は５mgである。リザトリプタンの用量は初期に１０mgであり、２時間後に必要であれば同量を再投与する。リザトリプタンの最大１日用量は、２４時間で２０mgである。ゾルミトリプタンの用量は初期に２．５mgであり、２時間後に必要であれば同量を再投する。ゾルミトリプタンの最大１日用量は２４時間で１５mgである。
【０１９４】
前記の５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニストの投与時期は、多様であることができる。例えば、片頭痛発作の前、期間中または後に初めて５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニストを投与することができる。投与は１回用量で行うことができ、または５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニストを長期にわたって投与する。５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニストの投与は、片頭痛の発症後の一定期間にわたる。一実施態様において、片頭痛の発症後６カ月間、投与が持続される。別の実施態様において、５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニストの投与は、片頭痛の発症後、１週間、２週間、１カ月間、３カ月間、９カ月間または１年間、持続される。
【０１９５】
同様に、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤の投与時期も、多様であることができる。例えば、片頭痛発作の前、期間中または後に初めてシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤を投与することができる。シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤の投与は１回用量で行われるか、または長期にわたって行われる。シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤の投与は、片頭痛の発症後の一定期間に及ぶことが好ましい。一実施態様において、片頭痛の発症後６カ月間、投与が維持される。別の実施態様例において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤の投与は、片頭痛の発症後、１週間、２週間、１カ月間、３カ月間、９カ月間または１年間、維持される。
【０１９６】
前記の５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニストの投与と関連した前記のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤の投与の時期も、対象ごとに異なり、治療されるべき片頭痛のタイプに応じて多様であることができる。本発明の一実施態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤および５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニストを実質上同時に投与することもでき、これは両薬剤が対象にほぼ同時に投与可能なことを意味する。例えば、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤を、５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニストの開始と同じ日に初めて投与し、５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニストの終了後までの一定期間にわたって投与する。また、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤および５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニストを逐次的に投与することもでき、これは、両薬剤が異なる治療期間中に異なる回数で投与されることを意味する。一実施態様において、例えばシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤の投与は、５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニストの投与前に初めて一定期間行われ、５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニストの投与後に終了する。当然、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤の投与回数は、５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニストの回数より多くすることも少なくすることも可能である。当業者には、治療される特定タイプの片頭痛に応じて、特定の対象にとって適切な治療計画を容易に設計することができる。さらに当業者には、本発明の実施において、様々な投与回数および投与方法を組み合わせることが可能であり、恐らくは望ましいことが明らかであろう。
【０１９７】
併用療法
一般的に言えば、本発明の実施において使用される組成物は、上記に詳述した５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニストのいずれか１つ以上と組み合わせた、上記に詳述したシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤のいずれか１つ以上を含み得ることが考えられる。非限定的な例を挙げて、表４は、本発明の方法および組成物に有用である多数の適切な組合せを詳述する。前記の組合せは、表４におけるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤または５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニストのいずれかの異性体、医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグをも含み得る。
【０１９８】
【表４−１】
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【０１９９】
【表４−２】
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【０２００】
さらなる例を挙げて、表５は、本発明の方法および組成物に使用し得る、多数の好適な組合せを詳述する。前記の組合せは、表５に掲載されるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤または５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニストのいずれかの異性体、医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグをも含み得る。
【０２０１】
【表５−１】
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【０２０２】
【表５−２】
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【０２０３】
【表５−３】
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【０２０４】
【表５−４】
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【０２０５】
【表５−５】
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【０２０６】
【表５−６】
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【０２０７】
【表５−７】
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【０２０８】
さらなる例を挙げて、表６は、本発明の方法および組成物に使用し得る、好適な組合せを追加して詳述する。前記の組合せは、表６に記載されるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤または５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニストのいずれかの異性体、医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグをも含み得る。
【０２０９】
【表６−１】
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【０２１０】
【表６−２】
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【０２１１】
【表６−３】
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【０２１２】
【表６−４】
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【０２１３】
【表６−５】
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【０２１４】
【表６−６】
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【０２１５】
片頭痛の診断
本発明のある局面は、片頭痛の治療または予防を必要とする対象を診断することを包含する。通常、片頭痛に苦しむ人達は、かかりつけの医師を訪ねれば、その医師が先ず脳スキャン（例えば、ＣＴスキャンまたはＭＲＩスキャン）を行って、頭痛の考え得る他の原因（腫瘍または卒中など）を除外することもできる。一般的に言うと、片頭痛、緊張型頭痛、群発性頭痛、または他の良性頭痛の診断を下すのに資する精密な臨床検査はない。代わりに、医師は、頭痛に苦しむ人達が、症状、頭痛の様相、および何らかの疑わしい引き金を述べるときの正確さに大きく左右される。片頭痛は典型的に、ある人に頻発する頭痛のいくつかが片頭痛の基準に合致するか否かを判定することによって診断される。前記の片頭痛の基準は次の症状を含む：発作のないときは無症状、４〜７２時間継続する頭痛、以下の４つの特徴（頭部の片側に発症；拍動痛；通常の活動を妨害する中等度もしくは重度の疼痛；ならびに頭痛発症中の悪心、嘔吐、または光および／または音に対する感受性）のうち少なくとも２つを有する頭痛。
【０２１６】
治療の対象となる適応症
別の実施態様において好ましくは、前記の対象は、前兆を伴わない片頭痛のような片頭痛の体験者である。本発明の組成物は、片頭痛発症後の対象に投与してもよい。本発明の方法はまた、他の片頭痛のリスクを低下させるための対象の治療を包含する。例を挙げると、片頭痛のタイプ（前兆を伴わない片頭痛、前兆を伴う片頭痛、眼筋麻痺性片頭痛、網膜性片頭痛、腹性片頭痛および片頭痛性疾患）に応じて最適の治療が決まるであろう。
【０２１７】
トリプタン類と、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤などの諸種の非ステロイド系抗炎症剤との組合せが、片頭痛の再発を予防する上で有用であり得る。
療法有効量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤および療法有効量の５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニストを含む本発明の組成物は、いかなるタイプの片頭痛または関連疾患を治療するためにも使用可能である。例を挙げると、そのようなタイプの片頭痛または関連疾患は、前兆を伴わない片頭痛、前兆を伴う片頭痛、眼筋麻痺性片頭痛、網膜性片頭痛、腹性片頭痛および片頭痛性疾患を含むが、これらに限定されない。さらに、本発明の組成物は、高血圧症、薬物乱用、群発性頭痛、慢性発作性片頭痛、および血管性疾患に関連する頭痛を治療するために使用可能である。
【０２１８】
その上、本発明の組成物はまた、髄膜刺激（細菌性、真菌性、ウイルス性、寄生虫性および化学性髄膜炎を含む）、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）髄膜脈管性炎症、ならびにクモ膜下出血に関連する頭痛の治療に有用であり得る［「W.S.Lee, et al., Evidence Using Conformationally Restricted Sumatriptan Analogues, CP-122, 288 and CP-122, 638, that 5-HT1DReceptors Do Not Mediate Blockade of Neurogenic Inflammation, 23rd Annual Meeting of the Society for Neuroscience, Washington D.C., Nov. 7-12, 1993, Abstract # 565.6」;「K. Nozaki, et al., CP-93, 129, Sumatriptan, Di-hydroergotamin Block c-fos Expression Within Rat Trigeminal Nucleus Caudalis Caused by Chemical Stimulation of the Meninges, Br. J. Pharmacol. (1992), 1.06, 409」および「Lee et al., Brain Research, 626, 303-305 (1993)」を参照のこと。］。
【０２１９】
本発明の組成物はまた、非常に多くの疾病の治療に有用であり得る。それらの疾病は、疥癬；湿疹およびアトピー性湿疹様皮膚炎；肝硬変、癌および血液透析に関連するかゆみを含む難治性かゆみ（そう痒）；火傷および熱傷；日焼け；虫刺され；蕁麻疹；ならびに汗腺異常を含む。その他の皮膚疾患は、水疱性類天疱瘡、光線皮膚症、皮膚疱疹、成人性アクネ、水疱瘡、および疱疹状皮膚炎を含む皮膚疾患を含む。
【０２２０】
本発明の組成物により治療が可能なその他の疾病は、帯状疱疹後神経痛、末梢性多発神経炎および神経根障害などの糖尿病性神経障害；灼熱痛および反射性交感神経ジストロフィー；乳腺切除後神経炎；手術後の神経炎および痛み；外陰膣前庭炎；幻肢痛；視床症候群（卒中後中心性疼痛）；側頭顎関節症候群；中足骨痛(metarsalgia)（モートン神経痛）；ならびに神経圧迫（例えば、椎間板脱出症候群または手根管および足根管症候群等に起因する神経原性疼痛）を含む末梢神経障害である。
【０２２１】
前記の組成物はまた、変形性関節炎、慢性関節性リウマチ、全身性エリテマトーデス、線維筋痛、強直性脊椎炎および腱炎を含む関節炎を緩和する上でも有用であり得る。本組成物はさらに、膀胱炎、胃食逆流、胃炎、切迫尿失禁、炎症性腸疾患および過敏性腸症候群を含む胃腸管ならびに泌尿器疾患に対しても有効であり、本組成物は胃腸管運動の調節にも効果的である。
【０２２２】
本組成物はまた、様々な物質に、またはそれらの中止（例えば、退薬）に関連する頭痛、緊張性頭痛および小児片頭痛の治療に、そして頭痛および外傷後自律神経性頭痛の予防に使用することもできる。
【０２２３】
本発明の組成物はまた、口顔痛（例えば、歯痛および歯に起源の痛み、耳痛、ＴＭＪ（側頭・顎関節）痛、副鼻腔痛、筋膜痛、非関節炎性および非筋骨頸部痛）、口内炎、メニエール病および非定形型顔面神経痛、そしてさらに、鼻炎、結膜炎、気管支水腫、気管支喘息、神経性肺水腫（成人呼吸窮迫症候群）、アナフィラキシー、ならびに血管性水腫などのアレルギー性および慢性閉塞性気道疾患を治療するために使用することもできる。本組成物はまた、眼圧、緑内障および眼性炎症を治療する上で効能がある。
【０２２４】
本組成物またはそれらの塩は、片頭痛と関連しない数種の要因に起因する嘔吐（麻酔、癌化学療法ならびに移動（船酔い、宇宙酔い、および飛行酔い）によって誘発される嘔吐を含む）に対しても効能があると考えられる。
【０２２５】
制吐剤としての本組成物の活性は、Tatersalらおよび Bountraらの方法により実証される可能性がある（「European Journal of Pharmacology, 250 (1993) R5 および 249 (1993) R3-R4」）。前記の方法において、ビヒクル処置されたケナガイタチ(ferret)に比較して未処置の覚醒ケナガイタチで、本組成物が、様々な催吐原で誘発される吐き気および／または嘔吐の潜伏時間ならびに回数を減少させる程度が測定される。本組成物は、広範な催吐作用（局所的刺激物から抗癌放射線治療にわたる）に起因する嘔吐に対して有効であることが見出されている。
【国際調査報告】
2006521353.tif 000110
2006521353.tif 000111