(57)【要約】【化１】2006516144.tif 000138  本発明は、式（I）の化合物を含む医薬組成物、並びにαVβ6インテグリンを有意に阻害することなく、αVβ3及び／又はαVβ5インテグリンを選択的に阻害し又はそれに拮抗する方法に関する。
2006516144.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式I：
【化１】
2006516144.tif 000105
［式中：
R1は、−CH（R2）−、−N（R3）−、−O−、−S−、−S（O）2−、−NHS（O）2−、−S（O）2NH−及び−C（O）−からなる群から選択され；
R2は、水素、ヒドロキシ、及び所望により置換されたヒドロカルビル又はアルコキシからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、又はR2は、R7との組合せでラクトンを形成し；
R3は、水素、並びに所望により置換されたヒドロカルビル、ヘテロアリール、又はアシルからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され；
R4は、炭素又は窒素であり；
R5は、水素、ハロ、及び所望により置換されたヒドロカルビル又はヘテロアリールからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、ヘテロアリール、及び所望により置換されたアリールからなる群から選択され、このとき所望による置換基はハロであり、又はR5は、R4及びR6といっしょに単環式若しくは二環式環系を形成し；
R6は、R4が窒素である場合、電子対であり、又はR6は、R4が炭素である場合、ヘテロアリールであるか、又はR6は、水素、ハロ、若しくは所望により置換されたヒドロカルビルであり、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、又はR6は、R4及びR5といっしょに単環式若しくは二環式環系を形成し；
R7は、−OR8、−SR8、及び−NR8R9からなる群から選択され、又はR7は、R2との組合せでラクトンを形成し；
R8は、水素及び所望により置換されたヒドロカルビルからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され；
R9は、水素、ヒドロキシ、及び所望により置換されたヒドロカルビル又はアルコキシからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され；
X1は、単結合、−O−、−CH2−、−CH2O−、−NH−、−C（O）−、−S−、−S（O）−、−CH（OH）−、−S（O）2−、アルケニル、及びアルキニルからなる群から選択され；
X2は、C、O、S及びNからなる群から選択される1〜5個の原子の鎖を含む、所望により置換されたリンカーであり；
X3は、複素環であり；そして
Z1は、水素、ヒドロキシ、シアノ、及び所望により置換されたヒドロカルビル又はヘテロアリールからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される；］
に対応する化合物又は医薬として許容可能なその塩。
【請求項２】
Z1が、水素、ヘテロアリール、及び所望により置換されたアルキル又はアリールからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され；
X2が、1〜3個の炭素原子を含み、炭素−炭素不飽和結合を持つ又は持たない炭素鎖であり；
X1が、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−N−、及び−CH2−からなる群から選択され；
R2が、H、ヒドロキシ、又はアルコキシであり；
R3が、水素であり；
R4が、炭素又は窒素であり；
R5が、水素、及び所望により置換されたアルキル、ヘテロアリール、又はアリールからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され；
R6が、水素、電子対、及び所望により置換されたアルキル、ヘテロアリール、又はアリールからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され；
R7が、ヒドロキシ又はアルコキシであり；
X3が、以下の式：
【化２】
2006516144.tif 000106
からなる群から選択され；
X4は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、環式アミノ、ヘテロアリール、Rxがアルキル又はアリールである−N−SO2Rx、及び所望により置換されたヒドロカルビルからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され；
X5、X6、及びX8は、水素及び所望により置換されたヒドロカルビル又はヘテロアリールからなる群から独立に選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され；
X7は、−CH2−、−CH2O−、−OCH2−、−S−、−SO−、−SO2−、−O−、−C（O）−、−CH（OH）−、−NH−、及び−NX8からなる群から選択され；そして
X9は、＝O、又は−OHである；
請求項1に記載の化合物又は塩。
【請求項３】
R4、R5、及びR6が、単環式又は二環式環を形成する、請求項1に記載の化合物又は塩。
【請求項４】
前記化合物が、以下の式：
【化３】
2006516144.tif 000107
の構造を有し、
式中：
nは、1〜3であり；
R10は、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、及び1〜5個の異種原子を所望により含有するヘテロアリールからなる群から選択され、すべて所望により置換され；
X3は、以下の式：
【化４】
2006516144.tif 000108
からなる群から選択され；    
X4は、水素、ヒドロキシ、及び所望により置換されたヒドロカルビル、アルコキシ、アミノ、又はヘテロアリールであり、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され；
X5、X6、及びX8は、独立に水素、又は所望により置換されたヒドロカルビル若しくはヘテロアリールであり、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され；そして
X7は、−CH2−、−CH2O−、−OCH2−  −S−、−O−、−C（O）−、−CH（OH）−、−NH−、又は−NX8である；
請求項1に記載の化合物又は塩。
【請求項５】
R10が、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホンアミド、アシル、アシルアミノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、アリル、アルケニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキニル、カルボキシアミド、シアノ、及びmが0〜2であり、そしてRがヒドロキシ、アルコキシ、アルキル及びアミノである−（CH2）mCORからなる群から選択される一つ又はそれより多い置換基によって所望により置換されている、請求項4に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物が、“S”異性体である、請求項4に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物又は医薬として許容可能な塩又はこれらのプロドラッグが：
【化５】
2006516144.tif 000109
a）  −（1，3−ベンゾジオキソール−5−イル）−4−｛2−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）プロピル］−1，3−チアゾール−4−イル｝ブタン酸；
【化６】
2006516144.tif 000110
b）3−（3，5−ジメトキシフェニル）−4−｛2−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）プロピル］−1，3−チアゾール−4−イル｝ブタン酸；
【化７】
2006516144.tif 000111
c）（3S）−3−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イル）−4−｛2−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）プロピル］−1，3−チアゾール−4−イル｝ブタン酸；
【化８】
2006516144.tif 000112
d）3−（2−メチル−1，3−ベンゾチアゾール−5−イル）−4−｛2−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）プロピル］−1，3−チアゾール−4−イル｝ブタン酸；
【化９】
2006516144.tif 000113
e）3−（3−フルオロフェニル）−4−｛2−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）プロピル］−1，3−チアゾール−4−イル｝ブタン酸；
【化１０】
2006516144.tif 000114
f）3−［2−（4−クロロフェニル）−1，3−チアゾール−5−イル］−4−｛2−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）プロピル］−1，3−チアゾール−4−イル｝ブタン酸；
【化１１】
2006516144.tif 000115
g）3−（3−フルオロ−4−メトキシフェニル）−4−｛2−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）プロピル］−1，3−チアゾール−4−イル｝ブタン酸；
【化１２】
2006516144.tif 000116
h）3−（2−フェニル−1，3−チアゾール−5−イル）−4−｛2−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）プロピル］−1，3−チアゾール−4−イル｝ブタン酸；
【化１３】
2006516144.tif 000117
i）（3R）−3−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イル）−4−｛2−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）プロピル］−1，3−チアゾール−4−イル｝ブタン酸；
【化１４】
2006516144.tif 000118
j）3−（4−メチルフェニル）−4−｛2−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）プロピル］−1，3−チアゾール−4−イル｝ブタン酸；
【化１５】
2006516144.tif 000119
k）3−（3，4−ジフルオロフェニル）−4−｛2−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）プロピル］−1，3−チアゾール−4−イル｝ブタン酸；
【化１６】
2006516144.tif 000120
l）3−（4−クロロフェニル）−4−｛2−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）プロピル］−1，3−チアゾール−4−イル｝ブタン酸；
【化１７】
2006516144.tif 000121
m）3−キノリン−2−イル−4−｛2−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）プロピル］−1，3−チアゾール−4−イル｝ブタン酸；
【化１８】
2006516144.tif 000122
n）3−（6−メトキシピリジン−3−イル）−4−｛2−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）プロピル］−1，3−チアゾール−4−イル｝ブタン酸；
【化１９】
2006516144.tif 000123
o）（3S）−3−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イル）−4−｛2−［3−（1−メチル−1，2，3，4−テトラヒドロピリド［2，3−b］ピラジン−6−イル）プロピル］−1，3−チアゾール−4−イル｝ブタン酸；
p）（3S）−3−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イル）−4−（2−｛4−［（4−モルホリン−4−イルピリジン−2−イル）アミノ］ブチル｝−1，3−チアゾール−4−イル）ブタン酸；
【化２０】
2006516144.tif 000124
q）3−［2−（メトキシメチル）−1，3−チアゾール−5−イル］−4−｛2−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）プロピル］−1，3−チアゾール−4−イル｝ブタン酸；
【化２１】
2006516144.tif 000125
r）3−（2−シクロプロピル−1，3−チアゾール−5−イル）−4−｛2−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）プロピル］−1，3−チアゾール−4−イル｝ブタン酸；
【化２２】
2006516144.tif 000126
s）（3S）−3−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イル）−4−（2−｛4−［（4−ピロリジン−1−イルピリジン−2−イル）アミノ］ブチル｝−1，3−チアゾール−4−イル）ブタン酸；
【化２３】
2006516144.tif 000127
t）（3S）−3−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イル）−4−（2−｛4−［（4−チオモルホリン−4−イルピリジン−2−イル）アミノ］ブチル｝−1，3−チアゾール−4−イル）ブタン酸；
【化２４】
2006516144.tif 000128
u）3−（6−メトキシピリジン−3−イル）−4−｛2−［3−（1−メチル−1，2，3，4−テトラヒドロピリド［2，3−b］ピラジン−6−イル）プロピル］−1，3−チアゾール−4−イル｝ブタン酸；
【化２５】
2006516144.tif 000129
v）3−（6−メトキシピリジン−3−イル）−4−（2−｛4−［（4−モルホリン−4−イルピリジン−2−イル）アミノ］ブチル｝−1，3−チアゾール−4−イル）ブタン酸；
【化２６】
2006516144.tif 000130
w）3−（6−メトキシピリジン−3−イル）−4−（2−｛4−［（4−チオモルホリン−4−イルピリジン−2−イル）アミノ］ブチル｝−1，3−チアゾール−4−イル）ブタン酸；
【化２７】
2006516144.tif 000131
x）4−（2−｛4−［（4−アゼパン−1−イルピリジン−2−イル）アミノ］ブチル｝−1，3−チアゾール−4−イル）−3−（6−メトキシピリジン−3−イル）ブタン酸；
【化２８】
2006516144.tif 000132
y）3−（6−メトキシピリジン−3−イル）−4−（2−｛4−［（4−ピロリジン−1−イルピリジン−2−イル）アミノ］ブチル｝−1，3−チアゾール−4−イル）ブタン酸；
【化２９】
2006516144.tif 000133
z）（3R）−3−（6−メトキシピリジン−3−イル）−4−｛2−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）プロピル］−1，3−チアゾール−4−イル｝ブタン酸；
【化３０】
2006516144.tif 000134
aa）（3R）−3−（6−メトキシピリジン−3−イル）−4−｛2−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）プロピル］−1，3−チアゾール−4−イル｝ブタン酸；
【化３１】
2006516144.tif 000135
bb）（3S）−3−（6−ヒドロキシピリジン−3−イル）−4−｛2−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）プロピル］−1，3−チアゾール−4−イル｝ブタン酸；
【化３２】
2006516144.tif 000136
cc）（3S）−3−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イル）−4−｛2−［2−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）エチル］−1，3−チアゾール−4−イル｝ブタン酸；
【化３３】
2006516144.tif 000137
dd）3−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イル）−4−｛3−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）プロピル］−1，2，4−オキサジアゾール−5−イル｝ブタン酸；
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項８】
治療上有効な量の請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物及び医薬として許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項９】
αVβ3又はαVβ5インテグリンによって仲介される状態の、このような治療を必要とする哺乳動物における治療又は予防のための方法であって、患者に治療上有効な量の請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物又は請求項8に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１０】
治療される状態が、腫瘍の転移、固形腫瘍の成長、血管新生、骨粗鬆症、悪性腫瘍体液性高カルシウム血症、平滑筋細胞の遊走、再狭窄、アテローマ性動脈硬化症（athroscelorosis）、黄斑変性症、網膜症、及び関節炎からなる群から選択される、請求項9に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野：
本発明は、αVβ3及び／又はαVβ5インテグリンアンタゴニストである医薬剤（化合物）に関し、そしてこのようなものは、αVβ3及び／又はαVβ5インテグリンによって仲介される状態を治療するための、医薬組成物及び方法において有用である。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景：
インテグリンαVβ3（ビトロネクチン受容体としても知られる）は、細胞接着現象及びシグナル伝達過程を仲介するヘテロ二量体の膜貫通糖タンパク質複合体のインテグリンファミリーの一員である。インテグリンαVβ3は、多くの細胞型において発現し、そして破骨細胞の骨マトリックスへの接着、血管平滑筋細胞の遊走及び血管新生を含む、いくつかの生物学的に関連する過程を仲介することが示されている。
【０００３】
インテグリンαVβ3は、腫瘍の転移、固形腫瘍の成長（新形成）、骨粗鬆症、パジェット病、悪性腫瘍体液性高カルシウム血症、骨減少症、腫瘍性血管新生を含む血管新生、黄斑変性症を含む網膜症、慢性関節リウマチを含む関節炎、歯周病、乾癬及び平滑筋細胞の遊走（例えば再狭窄  動脈硬化症）を含む各種の状態及び疾病状態において役割を演じることが示されている。本発明の化合物は、αVβ3アンタゴニストであり、そして先に記載した各種の状態若しくは疾病状態の治療又は調節において単独で又は他の治療剤との組合せで使用することができる。更に、このような薬剤が、抗ウイルス剤、抗真菌剤及び抗細菌剤として有用であるものであることが見出されている。
【０００４】
インテグリンαVβ5は、新血管新生において役割を演じる。従って、αVβ5インテグリンのアンタゴニストとして作用する本発明の化合物は、新血管新生を阻害するものであり、そして血管新生の転移、腫瘍の成長、黄斑変性症及び糖尿病性網膜症を治療及び予防するために有用であるものである。
【０００５】
αVβ3のアンタゴニスト又は二様のαVβ5／αVβ5アンタゴニストは、骨減少症又は骨粗鬆症、又はパジェット病又は悪性腫瘍体液性高カルシウム血症のような他の骨疾患；血管の処置後に動脈硬化症又は再狭窄を起こすことができる新生内膜の過形成；歯周病の治療及び予防；ウイルス性感染又は他の病原体の治療及び予防；新形成；腫瘍の転移、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、慢性関節リウマチ、又は骨関節炎のような病理学的血管新生又は新血管新生の治療を含む、多くの病理学的状態を治療するための有用な治療剤であることができる。
【０００６】
αVβ5及び／又はαVβ3受容体に拮抗する化合物は、文献中に再版されている。例えば、国際特許出願公開WO01／96334は、αVβ3及び／又はαVβ5阻害剤として有用なヘテロアリールアルカン酸化合物を提供している。
【発明の開示】
【０００７】
発明の概要：
一般的に、本発明は、以下の式（I）：
【０００８】
【化１】
2006516144.tif 000003
【０００９】
又は医薬として許容可能なその塩に対応する、選択的インテグリン受容体アンタゴニスト化合物又は医薬として許容可能な塩、異性体、互変異性体又はこれらのプロドラッグを指向し：
式中：
R1は、−CH（R2）−、−N（R3）−、−O−、−S−、−S（O）2−、−NHS（O）2−、−S（O）2NH−及び−C（O）−からなる群から選択され；
R2は、水素、ヒドロキシ、及び所望により置換されたヒドロカルビル又はアルコキシからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、又はR2は、R7との組合せでラクトンを形成し；
R3は、水素及び所望により置換されたヒドロカルビル、ヘテロアリール、又はアシルからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され；
R4は、炭素又は窒素であり；
R5は、水素、ハロ、及び所望により置換されたヒドロカルビル又はヘテロアリールからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、ヘテロアリール、及び所望により置換されたアリールからなる群から選択され、このとき所望による置換基はハロであり、又はR5は、R4及びR6といっしょに複素環又はアリール環を形成し；
R6は、R4が窒素である場合、電子対であり、又はR6は、R4が炭素である場合、ヘテロアリールであるか、又はR6は、水素、ハロ、又は所望により置換されたヒドロカルビルであり、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、又はR6は、R4及びR5といっしょに複素環又はアリール環を形成し；
R7は、−OR8、−SR8、及び−NR8R9からなる群から選択され；
R8は、水素及び所望により置換されたヒドロカルビルからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され；
R9は、水素、ヒドロキシ、及び所望により置換されたヒドロカルビル又はアルコキシからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され；
X1は、−O−、−CH2−、−CH2O−、−NH−、−C（O）−、−S−、−S（O）−、−CH（OH）−、−S（O）2−、アルケニル及びアルキニルからなる群から選択され；
X2は、C、O、S及びNからなる群から選択される1〜5個の原子の鎖を含む、所望により置換されたリンカーであり；
X3は、複素環であり；そして
Z1は、水素、ヒドロキシ、シアノ、及び所望により置換されたヒドロカルビル又はヘテロアリールからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。
【００１０】
本発明は、更に哺乳動物におけるαVβ3及び／又はαVβ5インテグリンによって仲介される状態を治療するための方法を指向する。この方法は、治療上有効な投与量の式Iの化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む。
【００１１】
本発明の他の側面は、本明細書中の以下である程度明白となるものであり、そしてある程度示されるものである。
【００１２】
定義：
用語“アシル”は、有機酸からのヒドロキシルの除去後の残基によって与えられるラジカルを意味する。このようなアシルラジカルの例は、アルカノイル及びアロイルラジカルを含む。このような低級アルカノイルラジカルの例は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、及びトリフルオロアセチルを含む。
【００１３】
用語“アルキル”は、1〜約20個の炭素原子、又は好ましくは1〜約12個の炭素原子を有する直鎖、環式又は分枝鎖炭化水素ラジカルを包含する。更に好ましいアルキルラジカルは、1〜約10個の炭素原子を有する“低級アルキル”ラジカルである。もう一つの態様において、アルキルラジカルは、1〜約6個の炭素原子を有する低級アルキルラジカルである。このようなラジカルの例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソ−アミル、ヘキシル、等を含む。
【００１４】
用語“シクロアルキル”は、3〜12個の炭素原子を有する飽和の炭素環式ラジカルを包含する。更に好ましいシクロアルキルラジカルは、3〜約8個の炭素原子を有する“低級シクロアルキル”ラジカルである。このようなラジカルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含む。
【００１５】
用語“ハロアルキル”は、アルキルの炭素原子のいずれか一つ又はそれより多くが、以下に定義されるハロで置換されているラジカルを包含する。具体的に包含されるものは、モノハロアルキル、ジハロアルキル及びポリハロアルキルラジカルである。モノハロアルキルは、一つの例として、ラジカル内に一つのヨード、ブロモ、クロロ又はフルオロ原子のいずれかを有することができる。ジハロ及びポリハロアルキルラジカルは、二つ又はそれより多い同一のハロ原子、又は異なったハロラジカルの組合せを有することができる。“低級ハロアルキル”は、1〜6個の炭素原子を有するラジカルを包含する。ハロアルキルラジカルの例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル及びジクロロプロピルを含む。
【００１６】
用語“アルキルチオ”は、二価の硫黄ラジカルに接続した1〜約10個の炭素原子の、直鎖又は分枝鎖アルキルラジカルを含有するラジカルを包含する。更に好ましいアルキルチオラジカルは、1〜6個の炭素原子のアルキルラジカルを有する“低級アルキルチオ”ラジカルである。このような低級アルキルチオラジカルの例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ及びヘキシルチオである。
【００１７】
用語“アルケニル”は、2〜約20個の炭素原子の、又は好ましくは、2〜約12個の炭素原子の、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖又は分枝鎖炭化水素ラジカルを包含する。更に好ましいアルキルラジカルは、2〜約10個の炭素原子を有する“低級アルケニル”ラジカルである。もう一つの態様において、アルケニルラジカルは、2〜約6個の炭素原子を有する低級アルケニルラジカルである。アルケニルラジカルの例は、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニル及び4−メチルブテニルを含む。用語“アルケニル”及び“低級アルケニル”は、“cis”及び“trans”配置、又は別の方法として、“E”及び“Z”配置を有するラジカルを包含する。
【００１８】
用語“アルキニル”は、2〜約20個の炭素原子、又は好ましくは2〜約12個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のラジカルを意味する。更に好ましいアルキニルラジカルは、2〜約10個の炭素原子を有する“低級アルキニル”ラジカルである。もう一つの態様において、アルキニルラジカルは、2〜約6個の炭素原子を有する“低級アルキニル”ラジカルである。このようなラジカルの例は、プロパルギル、ブチニル、等を含む。
【００１９】
単独又は組合せにおける用語“アリール”は、一つ、二つ又は三つの環を含有する炭素環式芳香族系を意味し、このときこのような環は、ペンダント様式でいっしょに接続していることができるか、又は縮合していることができる。用語“アリール”は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダン及びビフェニルのような芳香族ラジカルを包含する。
【００２０】
本明細書中で記載される“置換されたアリール”分子は、炭素鎖の原子が、窒素、酸素、ケイ素、リン、ホウ素、硫黄、又はハロゲン原子のような異種原子で置換された分子を含む、少なくとも一つの原子で置換されたアリール分子である。これらの置換基は、ハロゲン、ヘテロアリール、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシのようなヒドロカルビルオキシ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ケト、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、チオール、ケタール、アセタール、エステル及びエーテルを含む。
【００２１】
用語“アラルキル”は、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチル、及びジフェニルエチルのようなアリールで置換されたアルキルラジカルを包含する。本明細書中で記載される“置換されたアリール”分子は、炭素鎖の原子が、窒素、酸素、ケイ素、リン、ホウ素、硫黄、又はハロゲン原子のような異種原子で置換された分子を含む、少なくとも一つの原子で置換されたアリール分子である。これらの置換基は、ハロゲン、ヘテロアリール、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシのようなヒドロカルビルオキシ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ケト、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、チオール、ケタール、アセタール、エステル及びエーテルを含む。
【００２２】
用語“アミノ”は、典型的には−NT2T3基を指すために本明細書中で使用され、ここでT2及びT3のそれぞれは、水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、アリール、又はヘテロアリールからなる群から独立に選択される。もう一つの態様において、T2及びT3は、単環又は多環式アミノ環を形成する。用語“環式アミノ”は、3〜8個の原子を有し、少なくともその一つが窒素であるが、しかし酸素、ケイ素、リン、ホウ素、硫黄、又はハロゲンのような他の異種原子も更に含有することができる飽和の複素環ラジカルを包含する。
【００２３】
用語“アミノアルキル”は、一つ又はそれより多いアミノラジカルで置換されたアルキルラジカルを包含する。更に好ましいものは、“低級アミノ”ラジカルである。アミノアルキルは以下の式：
【００２４】
【化２】
2006516144.tif 000004
【００２５】
のラジカルを指し、式中、T1はアルキルであり、そしてT2及びT3はアミノの定義に関して定義されたとおりである。
用語“アルキルアミノ”は、一つ又は二つのアルキルラジカルで置換されたアミノ基を意味する。好ましいものは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル部分を有する“低級N−アルキルアミノ”ラジカルである。アルキルアミノは、以下の式：
【００２６】
【化３】
2006516144.tif 000005
【００２７】
のラジカルを指し、式中T2及びT3はアミノの定義に関して定義されたとおりである。適した低級アルキルアミノは、N−メチルアミノ、N−エチルアミノ、又はN，N−ジメチルアミノのようなモノ又はジアルキルアミノであることができる。
【００２８】
用語“アリールアミノ”は、N，N−ジフェニルアミノのような一つ又は二つのアリールラジカルで置換されたアミノ基を意味する。“アリールアミノ”ラジカルは、ラジカルのアリール環部分において更に置換されていることができる。
【００２９】
用語“カルボニル”は、単独で又は“アルコキシカルボニル”のように他の用語と共に使用されるか否かにかかわらず、−（C＝O）−を意味する。
用語“カルボキシ”又は“カルボキシル”は、単独で又は“カルボキシアルキル”のように他の用語と共に使用されるか否かにかかわらず、−CO2Hを意味する。
【００３０】
用語“カルボキシアルキル”は、カルボキシラジカルで置換されたアルキルラジカルを包含する。カルボキシアルキルラジカルの例は、カルボキシメチル、カルボキシエチル及びカルボキシプロピルを含む。
【００３１】
用語“ハロ”は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素のようなハロゲンを意味する。
用語“ヘテロアリール”は、不飽和のヘテロシクリルラジカルを包含する。“ヘテロアリール”ラジカルとも呼ばれる不飽和のヘテロシクリルラジカルの例は、1〜4個の窒素原子を含有する不飽和の3〜8員のヘテロ単環式基、例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例えば、4H−1，2，4−トリアゾリル、1H−1，2，3−トリアゾリル、2H−1，2，3−トリアゾリル、等）テトラゾリル（例えば、1H−テトラゾリル、2H−テトラゾリル、等）、等；1〜5個の窒素原子を含有する不飽和の縮合ヘテロシクリル基、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル（例えば、テトラゾロ［1，5−b］ピリダジニル、等）、等；1個の酸素原子を含有する不飽和の3〜8員のヘテロ単環式基、例えば、ピラニル、フリル、等；1個の硫黄原子を含有する不飽和の3〜8員のヘテロ単環式基、例えば、チエニル、等；1〜2個の酸素原子及び1〜3個の窒素原子を含有する不飽和の3〜8員のヘテロ単環式基、例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例えば、1，2，4−オキサジアゾリル、1，3，4−オキサジアゾリル、1，2，5−オキサジアゾリル、等）、等；1〜2個の酸素原子及び1〜3個の窒素原子を含有する不飽和の縮合ヘテロシクリル基（例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、等）；1〜2個の硫黄原子及び1〜3個の窒素原子を含有する不飽和の3〜8員のヘテロ単環式基、例えば、チアゾリル、チアジアゾリル（例えば、1，2，4−チアジアゾリル、1，3，4−チアジアゾリル、1，2，5−チアジアゾリル、等）、等；1〜2個の硫黄原子及び1〜3個の窒素原子を含有する不飽和の縮合ヘテロシクリル基、（例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、等）等を含む。この用語は、更にヘテロシクリルラジカルが、アリールラジカル又は非芳香族環系と縮合したラジカルも包含する。このような縮合した二環式ラジカルの例は、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、等を含む。
【００３２】
本明細書中に記載される“置換されたヘテロアリール”分子は、炭素鎖の原子が、窒素、酸素、ケイ素、リン、ホウ素、硫黄、又はハロゲン原子のような異種原子で置換された分子を含む、少なくとも一つの原子で置換されたヘテロアリール分子である。これらの置換基は、ハロゲン、ヘテロアリール、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシのようなヒドロカルビルオキシ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ケト、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、チオール、ケタール、アセタール、エステル及びエーテルを含む。
【００３３】
用語“異種原子”は、炭素及び水素以外の原子を意味するものである。
用語“ヘテロシクロ”及び“複素環”は、少なくとも1個の炭素原子、並びに炭素、窒素、硫黄及び酸素から独立に選択される9個までの更なる員数を含む、3〜10員を含有する所望により置換された飽和、部分的に不飽和及び不飽和の異種原子を含有する環型のラジカルを包含する。これは、例えば以下の式：
【００３４】
【化４】
2006516144.tif 000006
【００３５】
の構造を含み、式中、Z、Z1、Z2又はZ3は、C、S、O、又はNであるが、但し、Z、Z1、Z2又はZ3の一つは炭素以外であるが、しかしもう一つのZ原子に二重結合によって接続している場合、又はもう一つのO又はS原子に接続している場合、O又はSではないことを条件とする。更に、所望による置換基は、Z、Z1、Z2又はZ3が、それぞれがCである場合にのみこれらに接続していることは理解されることである。
【００３６】
飽和のヘテロシクリルラジカルの例は、1〜4個の窒素原子を含有する飽和の3〜8員のヘテロ単環式基（例えばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、等）；1〜2個の酸素原子及び1〜3個の窒素原子を含有する飽和の3〜8員のヘテロ単環式基（例えばモルホリニル、等）；1〜2個の硫黄原子及び1〜3個の窒素原子を含有する飽和の3〜8員のヘテロ単環式基（例えば、チアゾリジニル、等）を含む。部分的に不飽和のヘテロシクリルラジカルの例は、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン及びジヒドロチアゾールを含む。
【００３７】
本明細書中に記載される“置換されたヘテロシクロ”分子は、炭素鎖の原子が、窒素、酸素、ケイ素、リン、ホウ素、硫黄、又はハロゲン原子のような異種原子で置換された分子を含む、少なくとも一つの原子で置換されたヘテロシクロ分子である。これらの置換基は、ハロゲン、ヘテロシクロ、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシのようなヒドロカルビルオキシ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ケト、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、チオール、ケタール、アセタール、エステル及びエーテルを含む。
【００３８】
用語“ヘテロシクリルアルキル”は、ピロリジニルメチルのような飽和及び部分的に不飽和のヘテロシクリルで置換されたアルキルラジカル、並びにピリジルメチル、キノリルメチル、チエニルメチル、フリルエチル、及びキノリルエチルのようなヘテロアリールで置換されたアルキルラジカルを包含する。前記のヘテロアラルキル中のヘテロアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル及びハロアルコキシで所望により置換されている。
【００３９】
用語“炭化水素”及び“ヒドロカルビル”は、本明細書中で使用される場合、炭素及び水素元素から排他的になる有機化合物又はラジカルを記述する。これらの分子は、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びアリール分子を含む。これらの分子は、更にアルキルアリール、アルケンアリール及びアルキンアリールのような他の脂肪族又は環式炭化水素基で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、及びアリール分子を含む。他に示されない限り、これらの分子は、好ましくは1〜20個の炭素原子を含む。
【００４０】
本明細書中で記載される“置換されたヒドロカルビル”分子は、炭素鎖の原子が、窒素、酸素、ケイ素、リン、ホウ素、硫黄、又はハロゲン原子のような異種原子で置換された分子を含む、少なくとも一つの原子で置換されたヒドロカルビル分子である。これらの置換基は、ハロゲン、ヘテロシクロ、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシのようなヒドロカルビルオキシ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ケト、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、チオール、ケタール、アセタール、エステル及びエーテルを含む。
【００４１】
用語、置換されたヒドロカルビルオキシは、本明細書中で単独で又はもう一つの基の部分として使用される場合、酸素連結（−O−）を経由して結合された先に記載したような置換されたヒドロカルビル基を意味する。
【００４２】
用語“ヒドロキシアルキル”は、1〜約10個の炭素原子を有し、これらのいずれか一つが、一つ又はそれより多いヒドロキシルラジカルで所望により置換された、直鎖又は分枝鎖のアルキルラジカルを包含する。更に好ましいヒドロキシアルキルラジカルは、1〜6個の炭素原子及び一つ又はそれより多いヒドロキシルラジカルを有する“低級ヒドロキシアルキル”ラジカルである。このようなラジカルの例は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル及びヒドロキシヘキシルを含む。
【００４３】
用語“ラクトン”は、ヒドロキシ酸の水の脱離による分子内縮合によって生じたアンヒドロ環式エステルを指す。
用語“スルホンアミド（sulfonamide）”又は“スルホンアミド（sulfonamido）”は、以下の式：
【００４４】
【化５】
2006516144.tif 000007
【００４５】
のラジカルを指し、式中、T2及びT3は、アミノの定義に関して定義されたとおりである。
用語“スルホニル”は、単独で又はアルキルスルホニルのように他の用語と連結して使用されるか否かにかかわらず、それぞれ二価のラジカル−SO2−を意味する。“アルキルスルホニル”は、スルホニルラジカルに接続したアルキルラジカルを包含し、ここでアルキルは、上記で定義したとおりである。更に好ましいアルキルスルホニルラジカルは、1〜6個の炭素原子を有する“低級アルキルスルホニル”ラジカルである。このような低級アルキルスルホニルラジカルの例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル及びプロピルスルホニルを含む。“アルキルスルホニル”ラジカルは、一つ又はそれより多いフルオロ、クロロ又はブロモのようなハロ原子で所望により置換されて、ハロアルキルスルホニルラジカルを与える。
【００４６】
用語“トリフルオロアルキル”は、三つの上記で定義したようなハロラジカルで置換された上記で定義したようなアルキルラジカルを指す。
用語“メチレンジオキシ”は、以下の式：
【００４７】
【化６】
2006516144.tif 000008
【００４８】
のラジカルを指す。
用語“エチレンジオキシ”は、以下の式：
【００４９】
【化７】
2006516144.tif 000009
【００５０】
のラジカルを指す。
用語“組成物”は、本明細書中で使用される場合、一つより多い要素又は成分の混合又は組合せから得られる産物を意味する。
【００５１】
用語“医薬として許容可能な担体”は、本明細書中で使用される場合、化学的薬剤の保持又は運搬に関係する、液体又は固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒又はカプセル化剤のような医薬として許容可能な物質、組成物又はベヒクルを意味する。
【００５２】
用語“医薬として許容可能な塩”は、式I−IVの化合物を、そのアニオンがヒトによる消費に対して一般的に適していると考えられる酸と接触させることによって調製される塩を指す。医薬として使用するために、本発明の化合物の塩は、非毒性の“医薬として許容可能な塩”である。用語“医薬として許容可能な塩”に包含される塩は、本発明の化合物の非毒性の塩を指し、これは、一般的に遊離塩基を適した有機又は無機酸と反応させることによって調製される。代表的な塩は、次の：ベンゼンスルホン酸塩、臭化水素酸塩及び塩酸塩を含む。更に、本発明の化合物が酸性の分子を保有する場合、適した医薬として許容可能なその塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム又はカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩；及び適した有機リガンドにより形成される塩、例えば、第四アンモニウム塩を含むことができる。薬理学的に許容可能な塩のすべては、慣用的な手段によって調製することができる。（医薬として許容可能な塩の更なる例に対しては、Berge  et  al.，J Pharm.Sci.，66（1），1−19（1977）を参照されたい）。
【００５３】
用語“治療上有効な量”は、研究者又は臨床医によって探求されている、組織、系統又は動物の生物学的又は医学的反応を誘発するものである、薬物又は医薬剤の量を意味するものである。
【００５４】
本明細書中で使用される場合、用語“治療”は、兆候又は状態の予防、治癒、安定化、又は緩和が得られるものである意図を伴う、患者、例えば動物又はヒトの医療的管理を意味する。この用語は、積極的な治療、即ち、疾患の改善を特定的に指向した治療；対症療法、即ち、疾患の治癒ではなく、兆候の軽減のために計画された治療；予防的治療、即ち、疾患の予防を指向した治療；及び支持的治療、即ち、疾患の改善を指向したもう一つの特定的な療法を補充するために使用される治療を含む。用語“治療”は、更に対症療法、即ち、疾患の体質的兆候を指向する治療をも含む。本発明の化合物で状態を“治療すること”は、このような化合物を、単独で又は組合せで、そして動物、細胞、細胞から誘導された溶菌液又は抽出物、又は細胞から誘導された分子に、いずれもの適当な手段によって投与することを含む。
【００５５】
以下は、本明細書中で互換的に使用される略語及び対応する意味の列挙である：
1H−NMR＝プロトン核磁気共鳴
AcOH＝酢酸
BOC＝tert−ブトキシカルボニル
BuLi＝ブチルリチウム
Cat.＝触媒的量
CDI＝カルボニルジイミダゾール
CH2Cl2＝ジクロロメタン
CH3CN＝アセトニトリル
CH3I＝ヨードメタン
CHN分析＝炭素／水素／窒素元素分析
CHNCl分析＝炭素／水素／窒素／塩素元素分析
CHNS分析＝炭素／水素／窒素／硫黄元素分析
DEAD＝アゾジカルボン酸ジエチル
DIAD＝アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DI水＝脱イオン水
DMA＝N，N−ジメチルアセトアミド
DMAC＝N，N−ジメチルアセトアミド
DMF＝N，N−ジメチルホルムアミド
EDC＝1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
Et＝エチル
Et2O＝ジエチルエーテル
Et3N＝トリエチルアミン
EtOAc＝酢酸エチル
EtOH＝エタノール
FAB  MS＝高速原子衝撃質量分光法
g＝グラム（単数及び複数）
HOBT＝1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
HPLC＝高性能液体クロマトグラフィー
i−Pr＝イソプロピル
i−Prop＝イソプロピル
K2CO3＝炭酸カリウム
KMnO4＝過マンガン酸カリウム
KOH＝水酸化カリウム
KSCN＝チオシアン酸カリウム
L＝リットル
LiOH＝水酸化リチウム
Me＝メチル
MeOH＝メタノール
mg＝ミリグラム
MgSO4＝硫酸マグネシウム
ml＝ミリリットル
mL＝ミリリットル
MS＝質量分光法
NaH＝水素化ナトリウム
NaHCO3＝重炭酸ナトリウム
NaOH＝水酸化ナトリウム
NaOMe＝ナトリウムメトキシド
NH4＋CO2−＝ギ酸アンモニウム
NMR＝核磁気共鳴
Pd＝パラジウム
Pd／C＝炭素上のパラジウム
Ph＝フェニル
Pt＝白金
Pt／C＝炭素上の白金
RPHPCL＝逆相高性能液体クロマトグラフィー
RT＝室温
t−BOC＝tert−ブトキシカルボニル
TFA＝トリフルオロ酢酸
THF＝テトラヒドロフラン
TLC−薄層クロマトグラフィー
TMS＝トリメチルシリル
Δ＝反応混合物の加熱。
【００５６】
上記に示したような化合物は、各種の異性体の形態で存在することができ、そしてすべてのこのような異性体の形態は、含まれることを意味する。互変異性の形態、並びにこのような異性体及び互変異性体の医薬として許容可能な塩も更に含まれる。
【００５７】
本明細書中の構造及び式において、環の結合と交差して描かれた結合は、環上のいずれもの利用可能な原子へのものであることができる。
【００５８】
好ましい態様の詳細な説明：
一つの態様において、本発明の化合物は、以下の式（I）：
【００５９】
【化８】
2006516144.tif 000010
【００６０】
に対応し、式中：
R1は、−CH（R2）−、−N（R3）−、−O−、−S−、−S（O）2−、−NHS（O）2−、−S（O）2NH−及び−C（O）−からなる群から選択され；
R2は、水素、ヒドロキシ、及び所望により置換されたヒドロカルビル又はアルコキシからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、又はR2は、R7との組合せでラクトンを形成し；
R3は、水素、並びに所望により置換されたヒドロカルビル、ヘテロアリール、又はアシルからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され；
R4は、炭素又は窒素であり；
R5は、水素、ハロ、及び所望により置換されたヒドロカルビル又はヘテロアリールからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、ヘテロアリール、及び所望により置換されたアリールからなる群から選択され、このとき所望による置換基はハロであり、又はR5は、R4及びR6といっしょに単環式又は二環式環系を形成し；
R6は、R4が窒素である場合、電子対であり、又はR6は、R4が炭素である場合、ヘテロアリールであるか、又はR6は、水素、ハロ、又は所望により置換されたヒドロカルビルであり、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、又はR6は、R4及びR5といっしょに単環式又は二環式環系を形成し；
R7は、−OR8、−SR8、及び−NR8R9からなる群から選択され、又はR7は、R2との組合せでラクトンを形成し；
R8は、水素及び所望により置換されたヒドロカルビルからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され；
R9は、水素、ヒドロキシ、及び所望により置換されたヒドロカルビル又はアルコキシからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され；
X1は、単結合、−O−、−CH2−、−CH2O−、−NH−、−C（O）−、−S−、−S（O）−、−CH（OH）−、−S（O）2−、アルケニル、及びアルキニルからなる群から選択され；
X2は、C、O、S及びNからなる群から選択される1〜5個の原子の鎖を含む、所望により置換されたリンカーであり；
X3は、複素環であり；そして
Z1は、水素、ヒドロキシ、シアノ、及び所望により置換されたヒドロカルビル又はヘテロアリールからなる群から選択され、このとき所望による置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。
【００６１】
式Iを有する化合物に対する一つの態様において、Z1は、アルキル又は置換されたアルキルである。なおもう一つの態様において、Z1は、アリール、置換されたアリール、又はヘテロアリールである。先の二つの態様において、置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。更なる態様において、Z1は水素である。
【００６２】
式Iを有する化合物に対するもう一つの態様において、X2は、1〜3個の炭素原子を含む炭素鎖である。なおもう一つの態様において、X2は、所望により置換されている。先の態様において、置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。なおもう一つの態様において、X2は、炭素−炭素不飽和結合を含む。
【００６３】
式Iを有する化合物に対する更なる態様において、X3は、以下の式：
【００６４】
【化９】
2006516144.tif 000011
【００６５】
からなる群から選択され、式中：
X4は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、環式アミノ、ヘテロアリール、又は
−NHSO2R11であり、このときR11は、アルキル又はアリールであり；
X5、X6、及びX8は、独立に水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、又はヘテロアリールであり；
X7は、−CH2−、−CH2O−、−OCH2−  −S−、−SO−、−SO2−、  −O−、−C（O）−、−CH（OH）−、−NH−又は−NX8であり；そして
X9は、＝O、又は−OHである。
【００６６】
式Iを有する化合物に対するもう一つの態様において、X1は、酸素である。更なる態様において、X1は、−S−、−SO−、又は−SO2−である。なおもう一つに態様において、X1は、−NH−である。なおもう一つの態様において、X1は、−CH2−である。
【００６７】
式Iを有する化合物に対するもう一つの態様において、R1は、−CH（R2）−であり、このときR2は、水素、ヒドロキシ、又はアルコキシである。なおもう一つの態様において、R1は、−N（R3）−であり、このときR3は、水素、アルキル、置換されたアルキル、置換されたアリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。
【００６８】
更なる態様において、R1は、−S−、−SO−、−SO2−、NHS（O）2−、又は−S（O）2NH−である。なお更なる態様において、R1は、酸素である。
式Iを有する化合物に対するもう一つの態様において、R4は、炭素である。なおもう一つの態様において、R4は、窒素である。
【００６９】
式Iを有する化合物に対する更なる態様において、R5は、水素である。もう一つの態様において、R5は、アルキル又は置換されたアルキルである。なおもう一つの態様において、R5は、アリール又はヘテロアリールである。
【００７０】
式Iを有する化合物に対するもう一つの態様において、R6は、電子対である。
なおもう一つの態様において、R6は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。
【００７１】
式Iを有する化合物に対するもう一つの態様において、R7は、ヒドロキシである。
本発明は、更に以下の式（II）：
【００７２】
【化１０】
2006516144.tif 000012
【００７３】
に対応する化合物を指向し、式中：
X3は、複素環であり；
nは、0−3であり；そして
R10は、アリール、置換されたアリール、アラルキル、置換されたアラルキル、ヘテロアラルキル、置換されたヘテロアラルキル、ヘテロアリールである。
【００７４】
式IIを有する化合物に対する一つの態様において、X3は、以下の式：
【００７５】
【化１１】
2006516144.tif 000013
【００７６】
からなる群から選択され、式中：
X4は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、アミノ、又はヘテロアリールであり；
X5、X6、及びX8は、独立に水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、又はヘテロアリールであり；そして
X7は、−CH2−、−CH2O−、−OCH2−  −S−、−O−、−C（O）−、−CH（OH）−、−NH−、又は−NX8である。
【００７７】
式IIを有する化合物に対するもう一つの態様において、R10は、アリール、置換されたアリール、又はヘテロアリールである。更なる態様において、R10は、単環である。なお更なる態様において、R10は、二環である。なおもう一つの態様において、R10は、0〜5個の異種原子を所望により含有する。先の四つの態様において、置換基は、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホンアミド、アシル、アシルアミノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、アリル、アルケニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキニル、カルボキシアミド、シアノ、及びmが0−2であり、そしてRがヒドロキシ、アルコキシ、アルキル及びアミノである−（CH2）mCORからなる群から選択される。
【００７８】
式IIを有する化合物に対するもう一つの態様において、化合物は、“R”又は“S”異性体である。
本発明は、更に以下の式（III）：
【００７９】
【化１２】
2006516144.tif 000014
【００８０】
に対応する化合物を指向し、式中：
R4は、炭素又は窒素であり；
R5は、水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、ハロ又はヘテロアリールであり、又はR5は、R4及びR6といっしょに、単環式又は二環式環系を形成し；
R6は、R4が窒素である場合、電子対であり、又はR6は、R4が炭素である場合、水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、ハロ、又はヘテロアリールであり、又はR6は、R4及びR5といっしょに、単環式又は二環式環系を形成し；
X1は、単結合、−O−、−CH2−、−CH2O−、−NH−、−C（O）−、−S−、−S（O）−、−CH（OH）−、又は−S（O）2−であり；
X2は、C、O、S及びNからなる群から選択される1〜6個の原子の鎖を含む、所望により置換された、所望により置換されていないリンカーであり；
X3は、複素環であり；そして
Z1は、水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、ヘテロアリール、ヒドロキシ又はシアノである。
【００８１】
式IIIを有する化合物に対する一つの態様において、Z1は、アルキル又は置換されたアルキルである。なおもう一つの態様において、Z1は、アリール、置換されたアリール、又はヘテロアリールである。先の二つの態様において、置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。更なる態様において、Z1は、水素である。
【００８２】
式IIIを有する化合物に対するもう一つの態様において、X2は、1〜3個の炭素原子を含む炭素鎖である。なおもう一つの態様において、X2は、所望により置換されている。先の態様において、置換基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アシル、−S−、−SO−、−SO2−、スルホンアミド、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。なおもう一つの態様において、X2は、炭素−炭素不飽和結合を含む。
【００８３】
式IIIを有する化合物に対する更なる態様において、X3は、以下の式：
【００８４】
【化１３】
2006516144.tif 000015
【００８５】
からなる群から選択され、式中：
X4は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、環式アミノ、ヘテロアリール、又は−NHSO2R11であり、このときR11は、アルキル又はアリールであり；
X5、X6、及びX8は、独立に水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、又はヘテロアリールであり；そして
X7は、−CH2−、−CH2O−、−OCH2−  −S−、−SO−、−SO2−、  −O−、−C（O）−、−CH（OH）−、−NH−、又は−NX8である。
【００８６】
式IIIを有する化合物に対するもう一つの態様において、X1は、酸素である。更なる態様において、X1は、−S−、−SO−、又は−SO2−である。なおもう一つの態様において、X1は、−NH−である。なおもう一つの態様において、X1は、−CH2−である。
【００８７】
式IIIを有する化合物に対するもう一つの態様において、R4は、炭素である。なおもう一つの態様において、R4は、窒素である。
式IIIを有する化合物に対する更なる態様において、R5は、水素である。もう一つの態様において、R5は、アルキル又は置換されたアルキルである。なおもう一つの態様において、R5は、アリール又はヘテロアリールである。
【００８８】
式IIIを有する化合物に対するもう一つの態様において、R6は、電子対である。なおもう一つの態様において、R6は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。
【００８９】
式IIIを有する化合物に対する更なる態様において、R4、R5、及びR6は、環を形成する。なおもう一つの態様において、R4、R5、及びR6によって形成された環は、単環である。なおもう一つの態様において、R4、R5、及びR6によって形成された環は、二環である。
【００９０】
本発明は、更に以下の式（IV）：
【００９１】
【化１４】
2006516144.tif 000016
【００９２】
に対応する化合物を指向し、式中：
X3は、複素環であり；
nは、0−3であり；
X10は、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、又は−CH2−であり；そして
Aは、アリール、置換されたアリール又はヘテロアリールである。
【００９３】
式IVを有する化合物に対する一つの態様において、X3は、以下の式：
【００９４】
【化１５】
2006516144.tif 000017
【００９５】
からなる群から選択され、式中：
X4は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、アミノ、又はヘテロアリールであり；
X5、X6、及びX8は、独立に水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、又はヘテロアリールであり；そして
X7は、−CH2−、−CH2O−、−OCH2−  −S−、−O−、−C（O）−、−CH（OH）−、−NH−、又は−NX8である。
【００９６】
式IVを有する化合物に対するもう一つの態様において、Aは、アリール、置換されたアリール、又はヘテロアリールである。更なる態様において、Aは、単環である。なお更なる態様において、Aは、二環である。なおもう一つの態様において、Aは、0〜3個の異種原子を所望により含有する。先の四つの態様において、置換基は、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホンアミド、アシル、アシルアミノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、アリル、アルケニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキニル、カルボキシアミド、シアノ、及びmが0−2であり、そしてRがヒドロキシ、アルコキシ、アルキル及びアミノである−（CH2）mCORからなる群から選択される。
【００９７】
本発明は、その範囲内に、本発明の化合物のプロドラッグを含む。分子の部分として一つ又はそれより多いプロドラッグ分子を有する式（I）−（IV）のいずれかに対応するいずれもの化合物は、生理学的条件下で、多くの化学的及び生物学的機構によって生物学的に活性な薬物に転換することができる。一般的な用語では、これらのプロドラッグの転換の機構は、加水分解、還元、酸化、及び脱離である。
【００９８】
一般的に、このようなプロドラッグは、in  vivoで必要な化合物に容易に転換可能な本発明の化合物の官能基誘導体であるものである。例えば、カルボン酸のプロドラッグは、エステル、アミド、又はオルト−エステルを含む。従って、本発明の治療の方法において、用語“投与すること”は、具体的に開示された化合物、又は具体的に開示されていないが、しかし患者への投与後にin  vivoで式Iの化合物に転換されることができる化合物による、記載された各種の状態の治療を包含するものである。適したプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための慣用的な手順は、例えば、“Design  of  Prodrugs”，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985中に記載されている。これらの化合物の代謝産物は、生物学的環境への本発明の化合物の導入において生じる活性種を含む。
【００９９】
本発明の更なる側面は、プロドラッグ分子の脱離による、生物学的に活性な薬物へのプロドラッグの転換を包含する。一般的に言って、この態様において、プロドラッグ分子は、化学的又は生物学的反応により生理学的条件下で除去される。脱離は、プロドラッグ分子の除去及び生物学的に活性な薬物の放出に帰着する。式（I）−（IV）に対応する本発明のいずれもの化合物は、先に詳述した機構のいずれもの組合せを受けて、プロドラッグを生物学的に活性な化合物に転換することができる。例えば、ある特定の化合物は、加水分解、酸化、脱離、及び還元を受けて、プロドラッグを生物学的に活性な化合物に転換することができる。同様に、ある特定の化合物は、これらの機構の一つのみを受けて、プロドラッグを生物学的に活性な化合物に転換することができる。
【０１００】
本発明の化合物は、キラル中心を有することができ、そしてラセミ体、ラセミ混合物、ジアステレオ異性体混合物、及び個々のジアステレオ異性体又は鏡像異性体として存在し、すべての異性体の形態は、本発明に含まれる。従って、化合物がキラルである場合、実質的に他方を含まない別個の鏡像異性体又はジアステレオ異性体は、本発明の範囲内に含まれ；更に含まれるものは、鏡像異性体又はジアステレオ異性体のすべての混合物である。本発明の化合物は、互変異性、幾何又は立体異性の形態で存在することができる。本発明は、cis−及びtrans−幾何異性体、E−及びZ−幾何異性体、R−及びS−鏡像異性体、ジアステレオ異性体、d−異性体、l−異性体、これらのラセミ混合物並びにこれらの他の混合物を含むすべてのこのような化合物が、式（I）−（IV）のいずれかを有する化合物の範囲内に入ることを企図する。用語“cis”及び“trans”は、本明細書中で使用される場合、二重結合によって接続された二つの炭素原子が、水素原子を二重結合の同じ側（“sis”）か、又は二重結合の反対側（“trans”）にそれぞれ有するものである幾何異性体の形態を意味する。記載されているいくつかの化合物は、アルケニル基を含有し、そしてcis及びtrans又は“E”及び“Z”幾何異性体の両方を含むことを意味する。更に、記載されているいくつかの化合物は、一つ又はそれより多い立体中心を含有し、そして存在するそれぞれの立体中心に対して、R、S、及び混合物又はR及びSの形態を含むことを意味する。本発明の範囲内に更に含まれるものは、本発明の化合物の多形、又は水和物、又は他の変更要素である。
【０１０１】
更に、式（I）−（IV）のいずれかを有する化合物又は異性体のファミリーは、医薬として許容可能なこれらの塩も更に含む。このような互変異性、幾何又は立体異性体の形態の医薬として許容可能な塩も、更に本発明内に含まれる。用語“医薬として許容可能な塩”は、遊離酸又は遊離塩基のアルカリ金属塩を形成するために、そして付加塩を形成するために普通に使用される塩を包含する。塩の特質は、これが医薬として許容可能であることを条件として、重要ではない。化合物の適した医薬として許容可能な酸付加塩は、無機酸又は有機酸から調製することができる。このような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸及びリン酸である。適当な有機酸は、有機酸の、脂肪族、脂環族、芳香族、芳香脂肪族、複素環族、カルボン酸及びスルホン酸の群から選択することができ、これらの例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン（glucoronic）酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、p−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデリン酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エチルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、スルファニル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルギン（algenic）酸、及びガラクツロン酸である。化合物の適した医薬として許容可能な塩基付加塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から製造された金属塩、又はN，N’−ジベンジルエチレンジアミン、コリン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（N−メチルグルカミン）及びプロカインから製造された有機塩を含む。このような塩のすべては、対応する化合物から慣用的な手段によって、例えば適当な酸又は塩基を、式（I）−（IV）のいずれかの選択された化合物と反応させることによって調製することができる。
【０１０２】
本発明は、更に治療上有効な量の本発明の化合物を、少なくとも一つの医薬として許容可能な担体、アジュバント又は希釈剤と共に含む医薬組成物を含む。本発明の医薬組成物は、式（I）−（IV）の活性な化合物を、一つ又はそれより多い非毒性の医薬として許容可能な担体及び／又は希釈剤及び／又はアジュバント（本明細書中で“担体”物質として集合的に呼ばれる）、並びに所望する場合、他の活性成分と共に含むことができる。本発明の活性な化合物は、いずれもの適した経路によって、好ましくはそのような経路に適合した医薬組成物の形態で、そして意図する治療のために有効な投与量で投与することができる。
【０１０３】
αVβ3及び／又はαVβ5インテグリンの選択的阻害又は拮抗作用のために、本発明の化合物は、経口的に、非経口的に、又は吸入噴霧によって、又は局所的に、慣用的な医薬として許容可能な担体、アジュバント及びベヒクルを含有する単位投与量処方で投与することができる。用語、非経口的は、本明細書中で使用される場合、例えば、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、筋肉経由注入技術又は腹腔内を含む。
【０１０４】
本発明の化合物は、いずれもの適した経路によって、このような経路に適合された医薬組成物の形態で、そして意図する治療のために有効な投与量で投与される。医学的状態の進行を防止又は抑制し又は治療するために必要な化合物の治療上有効な量は、医薬の技術で知られた前臨床及び臨床的方法を使用して、当業者によって容易に確認される。
【０１０５】
従って、本発明は、αVβ3及び／又はαVβ5細胞表面受容体を選択的に阻害又は拮抗することによって仲介される状態を治療する方法を提供し、この方法は、治療上有効な量の上記の式に描写された化合物の群から選択される化合物を投与することを含み、このとき、一つ又はそれより多い化合物が、一つ又はそれより多い非毒性の医薬として許容可能な担体及び／又は希釈剤及び／又はアジュバント（本明細書中で“担体”物質と集合的に呼ばれる）、並びに所望する場合他の活性成分と共に投与される。更に具体的には、本発明は、αVβ3及び／又はαVβ5細胞表面受容体のαIIbβ3又はαVβ6インテグリン受容体に対する選択的拮抗作用の方法を提供する。最も好ましくは、本発明は、骨の再吸収を阻害し、骨粗鬆症を治療し、悪性腫瘍体液性高カルシウム血症を阻害し、パジェット病を治療し、腫瘍の転移を阻害し、新形成（固形腫瘍の成長）を阻害し、腫瘍の血管新生を含む血管新生を阻害し、黄斑変性症及び糖尿病性網膜症を含む網膜症を治療し、関節炎、乾癬及び歯周病を阻害し、そして再狭窄を含む平滑筋細胞の遊走を阻害するための方法を提供する。もう一つの態様において、本発明は、骨粗鬆症を治療するための方法を提供する。なおもう一つの態様において、本発明は、腫瘍の転移を治療するための方法を提供する。もう一つの態様において、本発明は、不適当な血管新生を治療する方法を提供する。
【０１０６】
当業者にとって公知であり、そして認識されている標準的な研究室の実験技術及び手順、並びに有用性が知られている化合物との比較に基づいて、式Iの化合物は、上記の病理学的状態に悩む患者の治療に使用することができる。当業者は、最も適当な本発明の化合物の選択が、当業者の能力内であり、そして標準的アッセイ及び動物モデルで得られた結果の評価を含む各種の因子に依存するものであることを認識するものである。
【０１０７】
病理学的状態の一つに悩む患者の治療は、このような患者に、状態を制御する、又はこのような治療を行わない場合に予期されるものを超える患者の生存性を延長することにおいて治療上有効である量の式Iの化合物を投与することを含む。本明細書中で使用される場合、用語、状態の“阻害”は、状態を遅延、中断、抑制又は停止することを指し、そして必ずしも状態の完全な排除は示さない。それ自体における及びそれ自体の有意に好都合な効果を超えて患者の生存性が延長されることが、更に状態がある程度の利益を伴って制御されたことを示すと信じられる。
【０１０８】
先に記述したように、本発明の化合物は、各種の生物学的、予防的又は治療的分野において使用することができる。これらの化合物が、αVβ3及び／又はαVβ5インテグリンが役割を演じるいずれもの疾病状態又は状態の予防又は治療において有用であることは企図されている。
【０１０９】
化合物及び／又は化合物を含有する組成物の投与計画は、患者の種類、年齢、体重、性別及び医学的状態；状態の重度；投与の経路；並びに使用される特定の化合物の活性を含む各種の因子に基づく。従って、投与計画は、広く変化することができる。体重キログラム当りの一日当り約0.01mg〜約100mg程度の投与量水準が、先に示した状態の治療において有用である。
【０１１０】
本発明の経口投与量は、指示された効果のために使用する場合、体重kg当り一日当り約0.01mg（mg／kg／日）〜約100mg／kg／日、好ましくは0.01〜10mg／kg／日、そして最も好ましくは0.1〜1.0mg／kg／日間の範囲であるものである。経口投与のために、組成物は、好ましくは治療される患者への投与量の兆候的調節のために、0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、200及び500ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で与えられる。医薬は、典型的には約0.01mg〜約500mgの活性成分、好ましくは約1mg〜約100mgの活性成分を含有する。静脈的には、最も好ましい投与量は、定速注入中約0.1〜約10mg／kg／分の範囲であるものである。好都合には、本発明の化合物は、単一の日量で投与することができ、又は全日量は、毎日、2、3又は4回に分割した投与量で投与することができる。更に、本発明の好ましい化合物は、適した鼻腔用ベヒクルの局所使用により鼻腔用の形態で、又は当業者にとって公知の経皮皮膚貼布の形態を使用して経皮経路により投与することができる。経皮放出系の形態で投与するために、投与量の管理は、もちろん投与計画をとおして間欠的であるより連続的であるものである。
【０１１１】
このような治療を必要とする哺乳動物への投与のために、治療上有効な量の化合物が、指示された投与の経路に適当な一つ又はそれより多いアジュバントと通常組合される。化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム及びカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、及び／又はポリビニルアルコールと混合し、そして都合のよい投与のために錠剤化又はカプセル化することができる。別の方法として、化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、及び／又は各種の緩衝液中に溶解することができる。他のアジュバント及び投与の様式は、医薬技術において、十分に、そして広く知られている。
【０１１２】
本発明において有用な医薬組成物は、安定化のような慣用的な医薬的操作にかけることができ、及び／又は保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液、等のような慣用的な医薬的アジュバントを含有することができる。
【実施例】
【０１１３】
一般的に、本発明の化合物は、反応スキーム1に示す方法によって合成される。化合物1は、Z11Z22CHN2（ここでZ11は、水素、ヒドロカルビル、又は置換されたヒドロカルビルのいずれかであり、そしてZ22は、水素又はトリアルキルシリルである）で、続いてHY（ここでYは、Cl、Br、又はIのいずれかである）で処理される。化合物3は、H2S、P2S5、Na2S又はNaHSで処理されて、化合物4を与える。化合物2及び化合物4の縮合は、R7がアルコキシである置換された複素環化合物5aを生成する。5aの鹸化は、R7がヒドロキシである化合物5bを与える。
【０１１４】
【化１６】
2006516144.tif 000018
【０１１５】
【化１７】
2006516144.tif 000019
【０１１６】
＜実施例A＞
6−クロロ−3−［2−（4−クロロフェニル）−1，3−チアゾール−5−イル］−5−オキソヘキサン酸エチル
【０１１７】
【化１８】
2006516144.tif 000020
【０１１８】
工程1：
3−［2−（4−クロロフェニル）−1，3−チアゾール−5−イル］−5−エトキシ−5−オキソペンタン酸
4−［2−（4−クロロフェニル）−1，3−チアゾール−5−イル］ジヒドロ−2H−ピラン−2，6（3H）−ジオン（3.0g；9.68mmol）を、無水EtOH（35mL）中に溶解し、そして還流で48時間加熱した。反応物を冷却し、そして真空中で濃縮して、所望する粗製生成物を得た。1H  NMR（DMSO−d6）δ  1.13（t，3H），2.62−2.91（m，4H），3.78−3.87（m，1H），4.03（q，2H），7.52−7.58（m，2H），7.72（s，1H），7.86−7.93（m，2H）。
【０１１９】
工程2：
5−クロロ−3−［2−（4−クロロフェニル）−1，3−チアゾール−5−イル］−5−オキソペンタン酸エチル
3−［2−（4−クロロフェニル）−1，3−チアゾール−5−イル］−5−エトキシ−5−オキソペンタン酸（9.68mmol）を、CH2Cl2（10mL）中に溶解し、そして0℃に冷却した。塩化オキサリル（CH2Cl2中の2.0M；25mL）をゆっくりと加えた。DMFを1滴反応混合物に加えた。反応物を室温まで温め、そして18時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、粗製生成物を得た。
【０１２０】
工程3：
4−［2−（4−クロロフェニル）−1，3−チアゾール−5−イル］−6−エトキシ−2，6−ジオキソ−1−（トリメチルシリル）ヘキサン−1−ジアゾニウム
5−クロロ−3−［2−（4−クロロフェニル）−1，3−チアゾール−5−イル］−5−オキソペンタン酸エチル（9.68mmol）を、CH3CN／THFの1:1の混合物（20mL）中に溶解し、そして0℃に冷却した。トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中の2.0M；7.26mL、14.52mmol）を5分かけてゆっくりと加えた。反応物を室温まで温め、そして18時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、粗製生成物を得た。
【０１２１】
工程4：
6−クロロ−3−［2−（4−クロロフェニル）−1，3−チアゾール−5−イル］−5−オキソヘキサン酸エチル
4−［2−（4−クロロフェニル）−1，3−チアゾール−5−イル］−6−エトキシ−2，6−ジオキソ−1−（トリメチルシリル）ヘキサン−1−ジアゾニウム（9.684mmol）を、ジエチルエーテル（20mL）中に溶解し、そして0℃に冷却した。HClガスを溶液中に周期的に5分間泡状で通した。反応物を室温まで温め、そして18時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶出剤：ヘキサン中の10％酢酸エチル）により精製して、黄色の粘着性の固体を得た。収量：230mg（4工程で6％）。1H  NMR（DMSO−d6）δ  1.12（t，3H），2.64−2.85（m，2H），3.04−3.10（m，2H），3.88−3.97（m，1H），4.03（q，2H），4.45−4.58（AB  q，2H），7.52−7.57（m，2H），7.71（s，1H），7.85−7.92（m，2H）。
【０１２２】
＜実施例B＞
6−クロロ−3−（3−フルオロ−4−メトキシフェニル）−5−オキソヘキサン酸エチル
【０１２３】
【化１９】
2006516144.tif 000021
【０１２４】
表題化合物を、実施例Aを調製するために記載した方法によって、適当な無水物を使用して調製した。1H  NMR（DMSO−d6）δ  1.07（t，3H），2.52−2.60（m，2H），2.85−2.93（m，2H），3.42−3.52（m，1H），3.78（s，3H），3.95（q，2H），4.35−4.50（AB  q，2H），6.98−7.08（m，2H），7.12−7.18（m，1H）。
【０１２５】
＜実施例C＞
6−クロロ−5−オキソ−3−（2−フェニル−1，3−チアゾール−5−イル）ヘキサン酸エチル
【０１２６】
【化２０】
2006516144.tif 000022
【０１２７】
表題化合物を、実施例Aを調製するために記載した方法によって、適当な無水物を使用して調製した。1H  NMR（DMSO−d6）δ  1.12（t，3H），2.64−2.85（m，2H），3.03−3.09（m，2H），3.88−3.97（m，1H），4.03（q，2H），4.45−4.58（AB  q，2H），7.40−7.52（m，3H），7.68（s，1H），7.83−7.90（m，2H）。
【０１２８】
＜実施例D＞
6−クロロ−3−（3−フルオロフェニル）−5−オキソヘキサン酸エチル
【０１２９】
【化２１】
2006516144.tif 000023
【０１３０】
表題化合物を、実施例Aを調製するために記載した方法によって、適当な無水物を使用して調製した。1H  NMR（DMSO−d6）δ  1.05（t，3H），2.50−2.78（m，4H），3.40−3.50（m，1H），3.95（q，2H），6.98−7.05（m，1H），7.08−7.15（m，2H），7.28−7.35（m，  1H）。
元素分析  C14H16NClFO3に対する計算値
C，58.64；H，5.62
実測値  C，58.41；H，5.79。
【０１３１】
＜実施例E＞
6−クロロ−3−（3，5−ジメトキシフェニル）−5−オキソヘキサン酸エチル
【０１３２】
【化２２】
2006516144.tif 000024
【０１３３】
表題化合物を、実施例Aを調製するために記載した方法によって、適当な無水物を使用して調製した。1H  NMR（DMSO−d6）δ  1.08（t，3H），2.50−2.68（m，2H），2.84−3.98（m，2H），3.40−3.50（m，1H），3.70（s，3H），3.97（q，2H），4.35−4.50（AB  q，2H），6.31−6.34（m，1H），6.38−6.42（m，2H）。
元素分析  C16H21ClO5に対する計算値
C，58.45；H，6.44；Cl，10.78
実測値  C，58.39；H，6.42；Cl，10.63。
【０１３４】
＜実施例F＞
3−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イル）−6−クロロ−5−オキソヘキサン酸エチル
【０１３５】
【化２３】
2006516144.tif 000025
【０１３６】
表題化合物を、実施例Aを調製するために記載した方法によって、適当な無水物を使用して調製した。1H  NMR（DMSO−d6）δ  1.05（t，3H），2.45−2.66（m，2H），2.87（d，2H），3.42−3.48（m，1H），3.90−3.95（m，2H），4.40（AB  q，2H），5.95（s，2H），6.67（dd，1H），6.77（d，1H），6.85（d，1H）。
元素分析  C15H17O5Clに対する計算値
C，57.61；H，5.48；Cl，11.34
実測値  C，57.41；H，5.64；Cl，11.07。
【０１３７】
＜実施例G＞
6−クロロ−3−（4−メチルフェニル）−5−オキソヘキサン酸エチル
【０１３８】
【化２４】
2006516144.tif 000026
【０１３９】
表題化合物を、実施例Aを調製するために記載した方法によって、適当な無水物を使用して調製した。1H  NMR（DMSO−d6）δ  7.10（m，4H），4.40（m，2H），3.95（m，2H），3.50（s，1H），2.90（d，2H），2.60（m，4H），2.23（s，3H），1.05（m，3H）。質量スペクトル：（MH＋）＝283.05。
【０１４０】
＜実施例H＞
6−クロロ−3−（2−メチル−1，3−ベンゾチアゾール−5−イル）−5−オキソヘキサン酸エチル
【０１４１】
【化２５】
2006516144.tif 000027
【０１４２】
表題化合物を、実施例Aを調製するために記載した方法によって、適当な無水物を使用して調製した。1H  NMR（DMSO−d6）δ  7.95（d，1H），7.82（d，1H），7.30（m，1H），4.55（m，1H），3.90（m，2H），3.65（m，1H），2.95（m，2H），2.75（s，3H），2.62（m，2H），1.05（m，3H）。質量スペクトル：（MH＋）＝340.0。
【０１４３】
＜実施例I＞
6−クロロ−3−（4−クロロフェニル）−5−オキソヘキサン酸エチル
【０１４４】
【化２６】
2006516144.tif 000028
【０１４５】
表題化合物を、実施例Aを調製するために記載した方法によって、適当な無水物を使用して調製した。1H  NMR（DMSO−d6）δ  7.35−7.25（m，4H），4.50−4.45（AB  q，2H），3.95（q，2H），3.57−3.48（m，1H），2.95−2.92（m，2H），2.73−2.48（m，2H），1.05（t，3H）。
【０１４６】
＜実施例J＞
6−クロロ−5−オキソ−3−キノリン−3−イルヘキサン酸エチル
【０１４７】
【化２７】
2006516144.tif 000029
【０１４８】
表題化合物を、実施例Aを調製するために記載した方法によって、適当な無水物を使用して調製した。1H  NMR（DMSO−d6）δ  9.42（m，1H），9.05（m，1H），8.50（m，1H），8.25（m，1H），8.05（m，1H），7.89（m，1H），4.55−4.40（AB  q，2H），3.95（t，2H），3.85−3.75（m，1H），3.25−3.08（m，2H），2.98−2.80（m，2H），1.05（t，3H）。
【０１４９】
＜実施例K＞
6−クロロ−3−（3，4−ジフルオロフェニル）−5−オキソヘキサン酸エチル
【０１５０】
【化２８】
2006516144.tif 000030
【０１５１】
表題化合物を、実施例Aを調製するために記載した方法によって、適当な無水物を使用して調製した。1H  NMR（DMSO−d6）δ  7.3−7.45（m，2H），7.15（m，1H），4.45（m，2H），3.93（m，2H），3.52（m，1H），2.92（m，2H），2.5−2.7（m，2H），1.05（t，3H）。質量スペクトル：（MH＋）＝305.0。
【０１５２】
＜実施例L＞
6−クロロ−3−（6−メトキシピリジン−3−イル）−5−オキソヘキサン酸エチル
【０１５３】
【化２９】
2006516144.tif 000031
【０１５４】
表題化合物を、実施例Aを調製するために記載した方法によって、適当な無水物を使用して調製した。1H  NMR（DMSO−d6）δ  8.02（d，1H），7.64（q，1H），6.72（d，1H），4.47（q，2H），3.85（m，2H），3.5（m，1H），2.63（m，2H），1.05（t，3H）；質量スペクトル：（MH＋）＝300.10。
【０１５５】
＜実施例M＞
（S）−3−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イル）−6−クロロ−5−オキソヘキサン酸エチル
【０１５６】
【化３０】
2006516144.tif 000032
【０１５７】
工程1：
（3S）−3−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イル）−5−クロロ−5−オキソペンタン酸エチル
（S）−3−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イル）−5−エトキシ−5−オキソヘキサン酸（2.01、7.2mmol）を、塩化メチレン（50mL）中に0℃のアルゴン下で溶解した。過剰の塩化オキサリル（3mL）を、1滴のジメチルホルムアミド（触媒）と共に加えた。反応混合物を24時間撹拌し、そして濃縮して、粗製の褐色の油状物を得た。収量＝2.23g（＞100％）。
【０１５８】
工程2：
粗製の褐色の油状物をTHF及びCH3CNの1：1の混合物（合計50mL）中に溶解した。この混合物を0℃に冷却し、そして7.2mLのトリメチルシリルジアゾメタン（2.0Mのヘキサン溶液、14.4mmol）を加えた。この反応混合物を室温まで温め、そして24時間撹拌した。黄色の溶液を真空中で濃縮して、粗製のジアゾケトンを黄色の油状物として得た。
【０１５９】
工程3：
（S）−3−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イル）−6−クロロ−5−オキソヘキサン酸エチル
油状物をジエチルエーテル（40mL）中に溶解し、そして0℃に冷却した。HCl（ガス）を、エーテル溶液を通して10分間激しく泡状で通した。この溶液を室温まで温め、そして真空中で濃縮して、赤みがかった油状物を得た。この油状物を、Biotage  Flash  40Mカラムを使用したシリカゲルのクロマトグラフィーによって、9：1のヘキサン／酢酸エチルを溶出剤として使用して精製して、1.89g（全体で84％）を、明るい黄色の固体として得た。1H  NMR（DMSO−d6）δ  1.05（t，3H），2.45−2.66（m，2H），2.87（d，2H），3.42−3.48（m，1H），3.90−3.95（m，2H），4.40（ABq，2H），5.95（s，2H），6.67（dd，1H），6.77（d，1H），6.85（d，1H）。
元素分析  C15H17O5Clに対する計算値
期待値：C，57.61；H，5.48
実測値：C，57.70；H，5.56。
【０１６０】
＜実施例N＞
6−クロロ−3−（2−シクロプロピル−1，3−チアゾール−5−イル）−5−オキソヘキサン酸エチル
【０１６１】
【化３１】
2006516144.tif 000033
【０１６２】
表題化合物を、実施例Aを調製するために記載した方法によって、適当な無水物を使用して調製した。44％の収率。1H  NMR（CDCl3）δ  7.18（s，1H），4.05（m，2H），3.95（s，2H），3.9（m，1H），3.05−2.85（m，2H），2.65−2.55（m，2H），2.15（m，1H），1.15（m，3  H），1.05（m，2H），0.95（m，2H）。
【０１６３】
＜実施例O＞
6−クロロ−3−［2−（メトキシメチル）−1，3−チアゾール−5−イル］−5−オキソヘキサン酸エチル
【０１６４】
【化３２】
2006516144.tif 000034
【０１６５】
表題化合物を、実施例Aを調製するために記載した方法によって、適当な無水物を使用して調製した。52％の収率。1H  NMR（CDCl3）δ  7.39（s，1H），4.52（s，2H），4.0（q，2H），3.95（m，1H），3.52（s，2H），3.32（s，3H），3.05−2.95（m，2H），2.7−2.55（m，2H），1.15（t，3H）。
【０１６６】
【化３３】
2006516144.tif 000035
【０１６７】
スキーム3のための手順
＜実施例1＞
3−［2−（4−クロロフェニル）−1，3−チアゾール−5−イル］−4−｛2−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）プロピル］−1，3−チアゾール−4−イル｝ブタン酸塩酸塩
【０１６８】
【化３４】
2006516144.tif 000036
【０１６９】
工程1：
4−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）ブタンチオアミド
【０１７０】
【化３５】
2006516144.tif 000037
【０１７１】
4−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）ブタンニトリル（5.00g；24.8ミリモル）を、ピリジン（20mL）及びトリエチルアミン（2.0mL）中に溶解した。硫化水素を溶液中に5分間泡状で通し、フラスコを密封し、そして周囲温度で8日間静置させた。溶媒を窒素流下で除去し、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、CH2Cl2／MeOH（100：8）で溶出して精製した。溶媒の蒸発後、生成物4−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）ブタンチオアミドを、赤褐色の粘着性の油状物（3.1g、53％）として得た。1H  NMR（DMSO−d6）9.32（s，1H），9.18（s，1H），7.02（d，1H），6.30（s，1H），6.23（d，1H），3.22（m，2H），2.60（m，2H），2.44（m，4H），1.95（m，2H），1.75（m，2H）。質量スペクトル：（MH＋）＝236。
【０１７２】
工程2：
3−［2−（4−クロロフェニル）−1，3−チアゾール−5−イル］−4−｛2−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）プロピル］−1，3−チアゾール−4−イル｝ブタン酸エチル塩酸塩
スキーム2、実施例Aの6−クロロ−3−［2−（4−クロロフェニル）−1，3−チアゾール−5−イル］−5−オキソヘキサン酸エチル（230mg、0.595mmol）及びスキーム3、工程1の4−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）ブタンチオアミド（140mg、0.595mmol）を、1，4−ジオキサン（5mL）中に溶解し、そして120℃で18時間加熱した。溶媒を除去し、そして残留物を逆相HPLCによって精製して、生成物（180mg、44％）を得た。1H  NMR（DMSO−d6）δ  1.10（t，3H），1.77−1.85（m，2H），2.02−2.11（m，2H），2.68−2.90（m，6H），2.95−3.18（m，4H），3.38−3.46（m，2H），3.86−3.95（m，2H），4.00（q，2H），6.55（d，1H），7.18（s，1H），7.48−7.55（m，2H），7.57（d，1H），7.62（s，1H），7.80−7.85（m，2H）。
【０１７３】
工程3：
3−［2−（4−クロロフェニル）−1，3−チアゾール−5−イル］−4−｛2−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）プロピル］−1，3−チアゾール−4−イル｝ブタン酸塩酸塩
3−［2−（4−クロロフェニル）−1，3−チアゾール−5−イル］−4−｛2−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）プロピル］−1，3−チアゾール−4−イル｝ブタン酸エチル塩酸塩（スキーム3、工程2）（180mg、0.281mmol）を、THF中に溶解した。0℃に冷却した後、0.84mLのLiOH（1M）を加え、そして室温で一晩撹拌させた。反応物をHClでpH＝1に酸性化し、そして真空中で濃縮した。残留物を逆相HPLCによって精製して、表題化合物（239mg、78％）を得た。1H  NMR（DMSO−d6）δ  1.77−1.87（m，2H），2.02−2.12（m，2H），2.61−2.82（m，6H），2.95−3.18（m，4H），3.39−3.45（m，2H），3.85−3.95（m，1H），6.55（d，1H），7.18（s，1H），7.48−7.54（m，2H），7.56（d，1H），7.62（s，1H），7.80−7.85（m，2H）。    
元素分析  C27H27ClN4O2S2・2HCl・3H2Oに対する計算値
期待値：C，48.69；H，5.30；N，8.41
実測値：C，48.37；H，5.33；N，8.29。
【０１７４】
以下の化合物（実施例2−14及び16−20）を、スキーム3、実施例1と同様な様式で、スキーム2において調製した適当なα−クロロケトンを使用して合成した。
【０１７５】
＜実施例2＞
3−（3−フルオロ−4−メトキシフェニル）−4−｛2−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）プロピル］−1，3−チアゾール−4−イル｝ブタン酸塩酸塩
【０１７６】
【化３６】
2006516144.tif 000038
【０１７７】
工程2：
3−（3−フルオロ−4−メトキシフェニル）−4−｛2−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）プロピル］−1，3−チアゾール−4−イル｝ブタン酸エチル塩酸塩
収率＝83％。1H  NMR（DMSO−d6）δ  1.04（t，3H），1.78−1.87（m，2H），2.03−2.13（m，2H），2.54−2.78（m，6H），2.88−3.03（m，4H），3.38−3.50（m，3H），3.77（s，3H），3.91（q，2H），6.58（d，1H），6.91−6.95（m，2H），6.98（d，1H），7.07−7.14（m，1H），7.60（d，1H）。
【０１７８】
工程3：
3−（3−フルオロ−4−メトキシフェニル）−4−｛2−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）プロピル］−1，3−チアゾール−4−イル｝ブタン酸塩酸塩
収率＝88％。1H  NMR（DMSO−d6）δ  1.78−1.85（m，2H），2.02−2.12（m，2H），2.48−2.63（m，2H），2.70−2.77（m，4H），2.88−3.04（m，4H），3.38−3.47（m，3H），3.76（s，3H），6.58（d，1H），6.91−6.95（m，1H），6.96−7.04（m，2H），7.05−7.10（m，1H），7.60（d，1H）。
元素分析  C25H28FN3O3S・1.0HCl・2.0H2Oに対する計算値
期待値  C，55.39；H，6.14；N，7.75
実測値  C，55.43；H，6.25；N，7.72。
【０１７９】
＜実施例3＞
3−（2−フェニル−1，3−チアゾール−5−イル）−4−｛2−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）プロピル］−1，3−チアゾール−4−イル｝ブタン酸塩酸塩
【０１８０】
【化３７】
2006516144.tif 000039
【０１８１】
工程2：
3−（2−フェニル−1，3−チアゾール−5−イル）−4−｛2−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）プロピル］−1，3−チアゾール−4−イル｝ブタン酸エチル塩酸塩
収率＝83％。1H  NMR（DMSO−d6）δ  1.10（t，3H），1.78−1.86（m，2H），2.05−2.14（m，2H），2.68−2.89（m，6H），2.96−3.19（m，4H），3.39−3.46（m，2H），3.89−3.97（m，1H），4.00（q，2H），6.55（d，1H），7.19（s，1H），7.42−7.49（m，3H），7.55（d，1H），7.61（s，1H），7.79−7.85（m，2H）。
【０１８２】
工程3：
3−（2−フェニル−1，3−チアゾール−5−イル）−4−｛2−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）プロピル］−1，3−チアゾール−4−イル｝ブタン酸塩酸塩
収率＝77％。1H  NMR（DMSO−d6）δ  1.78−1.87（m，2H），2.02−2.12（m，2H），2.61−2.82（m，6H），2.95−3.18（m，4H），3.38−3.47（m，2H），3.85−3.94（m，1H），6.55（d，1H），7.14（s，1H），7.41−7.48（m，3H），7.55（d，1H），7.57（s，1H），7.77−7.84（m，2H）。
元素分析  C27H28N4O2S2・1.4HCl・0.5H2Oに対する計算値
期待値  C，55.56；H，5.25；N，9.60
実測値  C，55.54；H，5.64；N，9.66。
【０１８３】
＜実施例4＞
3−（3−フルオロフェニル）−4−｛2−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）プロピル］−1，3−チアゾール−4−イル｝ブタン酸塩酸塩
【０１８４】
【化３８】
2006516144.tif 000040
【０１８５】
工程2：
3−（3−フルオロフェニル）−4−｛2−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）プロピル］−1，3−チアゾール−4−イル｝ブタン酸エチル塩酸塩
収率＝76％。1H  NMR（DMSO−d6）δ  1.02（t，3H），1.77−1.86（m，2H），2.02−2.12（m，2H），2.60−2.77（m，6H），2.92−3.06（m，4H），3.38−3.45（m，2H），3.48−3.58（m，1H），3.92（q，2H），6.58（d，1H），6.92−7.10（m，3H），7.03（s，1H），7.22−7.30（m，1H），7.60（d，1H）。    
元素分析  C24H27N3O2SiF・1.0HCl，・2.0H2Oに対する計算値
期待値  C，57.82；H，6.53；N，7.78
実測値  C，57.87；H，6.55；N，7.68。
【０１８６】
工程3：
3−（3−フルオロフェニル）−4−｛2−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）プロピル］−1，3−チアゾール−4−イル｝ブタン酸塩酸塩
収率＝94％。1H  NMR（DMSO−d6）δ  1.69−1.78（m，2H），1.91−2.01（m，2H），2.23−2.38（m，2H），2.44−2.52（m，2H），258−2.65（m，2H），2.70−3.08（m，4H），3.20−3.27（m，2H），3.47−3.57（m，1H），6.25（s，1H），6.84（s，1H），6.84−6.91（m，1H），6.95−7.00（m，1H），7.02（d，1H），7.15−7.24（m，1H）。        
高分解能質量スペクトルデータ：
計算質量：439.1733；実測質量：439.1730。
【０１８７】
＜実施例5＞
3−（3，5−ジメトキシフェニル）−4−｛2−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）プロピル］−1，3−チアゾール−4−イル｝ブタン酸塩酸塩
【０１８８】
【化３９】
2006516144.tif 000041
【０１８９】
工程2：
3−（3，5−ジメトキシフェニル）−4−｛2−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）プロピル］−1，3−チアゾール−4−イル｝ブタン酸エチル塩酸塩
収率＝55％。1H  NMR（CDCl3）δ  8.50（s，N−H），7.38（d，1H），6.85（s，1H），6.55（d，1H），6.38（d，2H），6.28（m，1H），4.05（m，2H），3.75（s，6H），3.60（m，1H），3.50（m，2H），3.30（m，4H），2.85（m，2H），2.75（m，2H），2.70（m，2H），2.45（m，2H），1.95（m，2H），1.15（m，3H）。
【０１９０】
工程3：
3−（3，5−ジメトキシフェニル）−4−｛2−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）プロピル］−1，3−チアゾール−4−イル｝ブタン酸塩酸塩
収率＝79％。1H  NMR（DMSO−d6）δ  8.10（s，1H），7.59（d，1H），7.05（s，1H），6.59（d，1H），6.35（d，2H），6.28（m，1H），3.58（s，6H），3.45（m，3H），3.05（m，4H），2.75（m，4H），2.55（m，2H），2.10（m，2H），1.83（m，2H）。質量スペクトル：（MH＋）＝482.40。
【０１９１】
＜実施例6＞
3−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イル）−4−｛2−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）プロピル］−1，3−チアゾール−4−イル｝ブタン酸塩酸塩
【０１９２】
【化４０】
2006516144.tif 000042
【０１９３】
工程2：
3−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イル）−4−｛2−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）プロピル］−1，3−チアゾール−4−イル｝ブタン酸エチル塩酸塩
収率＝68％。1H  NMR（DMSO−d6）δ  1.03（t，3H），1.77−1.87（m，2H），2.03−2.12（m，2H），2.50−2.68（m，2H），2.70−2.76（m，4H），2.88−3.01（m，4H），3.38−3.48（m，3H），3.91（q，2H），5.93（s，2H），6.60（d，1H），6.60−6.64（m，1H），6.72−6.76（m，1H），6.84−6.86（m，1H），7.00−7.03（m，1H），7.60（d，1H）。
【０１９４】
工程3：
3−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イル）−4−｛2−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）プロピル］−1，3−チアゾール−4−イル｝ブタン酸塩酸塩
収率＝71％。1H  NMR（DMSO−d6）δ  1.78−1.87（m，2H），2.00−2.10（m，2H），2.45−2.60（m，2H），2.68−2.75（m，4H），2.85−3.00（m，4H），3.37−3.45（m，3H），5.93（s，2H），6.57（d，1H），6.58−6.63（m，1H），6.72−6.75（m，1H），6.80−6.84（m，1H），6.96−6.98（m，1H），7.58（d，1H）。
元素分析  C25H27N3O4S・1.0  HCl，・2.2  H2Oに対する計算値
期待値  C，55.41；H，6.03；N，7.76
実測値  C，55.24；H，5.87；N，7.83。
【０１９５】
＜実施例7＞
（3S）−3−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イル）−4−｛2−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）プロピル］−1，3−チアゾール−4−イル｝ブタン酸塩酸塩
【０１９６】
【化４１】
2006516144.tif 000043
【０１９７】
工程2：
（3S）−3−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イル）−4−｛2−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）プロピル］−1，3−チアゾール−4−イル｝ブタン酸エチル塩酸塩
収率＝51％。1H  NMR（DMSO−d6）δ  1.03（t，3H），1.77−1.87（m，2H），2.03−2.12（m，2H），2.50−2.68（m，2H），2.70−2.76（m，4H），2.88−3.01（m，4H），3.38−3.48（m，3H），3.91（q，2H），5.93（s，2H），6.60（d，1H），6.60−6.64（m，1H），6.72−6.76（m，1H），6.84−6.86（m，1H），7.00−7.03（m，1H），7.60（d，1H）。
【０１９８】
工程3：
（3S）−3−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イル）−4−｛2−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）プロピル］−1，3−チアゾール−4−イル｝ブタン酸塩酸塩
収率＝78％。1H  NMR（DMSO−d6）δ  1.78−1.87（m，2H），2.00−2.10（m，2H），2.45−2.60（m，2H），2.68−2.75（m，4H），2.85−3.00（m，4H），3.37−3.45（m，3H），5.93（s，2H），6.57（d，1H），6.58−6.63（m，1H），6.72−6.75（m，1H），6.80−6.84（m，1H），6.96−6.98（m，1H），7.58（d，1H）。  
元素分析  C25H27N3O4S・1.0HCl，・2.2H2Oに対する計算値
C，55.41；H，6.03；N，7.76
実測値  C，55.24；H，5.87；N，7.83
比旋光度  589nmにおいて−26.4（MeOH中の1.025g／dL）。
X−分析により、S立体配置を確認した。
【０１９９】
＜実施例8＞
3−（4−メチルフェニル）−4−｛2−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）プロピル］−1，3−チアゾール−4−イル｝ブタン酸塩酸塩
【０２００】
【化４２】
2006516144.tif 000044
【０２０１】
工程2：
3−（4−メチルフェニル）−4−｛2−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）プロピル］−1，3−チアゾール−4−イル｝ブタン酸エチル塩酸塩
収率＝53％。1H  NMR（DMSO−d6）δ  8.08（s，1H），7.60（d，2H），7.05（m，5H），6.60（d，2H），3.89（m，2H），3.45（m，3H），2.95（m，4H），2.70（m，4H），2.60（m，2H），2.20（s，3H），2.08（m，2H），1.80（m，2H），1.03（m，3H）。質量スペクトル：（MH＋）＝464.30。
【０２０２】
工程3：
3−（4−メチルフェニル）−4−｛2−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）プロピル］−1，3−チアゾール−4−イル｝ブタン酸塩酸塩
収率＝80％。1H  NMR（DMSO−d6）δ  8.08（s，1H），7.56（d，1H），7.05（m，5H），6.60（d，1H），3.45（m，3H），3.05（m，4h），2.72（m，4H），2.52（m，2H），2.50（m，2H），2.20（s，3H），1.80（m，2H）。質量スペクトル：（MH＋）＝436.10。
【０２０３】
＜実施例9＞
3−（2−メチル−1，3−ベンゾチアゾール−5−イル）−4−｛2−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）プロピル］−1，3−チアゾール−4−イル｝ブタン酸塩酸塩
【０２０４】
【化４３】
2006516144.tif 000045
【０２０５】
工程2：
3−（2−メチル−1，3−ベンゾチアゾール−5−イル）−4−｛2−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）プロピル］−1，3−チアゾール−4−イル｝ブタン酸エチル塩酸塩
収率＝67％。1H  NMR（DMSO−d6）δ  8.05（s，1H），7.85（d，1H），7.72（d，，1H），7.60（d，1H），7.25（m，1H），7.00（s，1H），6.55（d，1H），3.90（m，2H），3.65（m，1H），3.46（m，2H），3.05（m，2H），2.95（m，2H），2.65（s，3H），2.62（m，6H），2.03（m，2H），1.84（m，2H），1.05（m，3H）。質量スペクトル：（MH＋）＝521.2。
【０２０６】
工程3：
3−（2−メチル−1，3−ベンゾチアゾール−5−イル）−4−｛2−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）プロピル］−1，3−チアゾール−4−イル｝ブタン酸塩酸塩
収率＝89％。1H  NMR（DMSO−d6）δ  7.95（s，1H），7.85（d，1H），7.72（d，，1H），7.60（d，1H），7.25（m，1H），7.00（s，1H），6.55（d，1H），3.62（m，1H），3.46（m，2H），3.05（m，2H），2.95（m，2H），2.75（s，3H），2.68（m，6H），2.03（m，2H），1.84（m，2H）。質量スペクトル：（MH＋）＝493.2。
【０２０７】
＜実施例10＞
3−（4−クロロフェニル）−4−｛2−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）プロピル］−1，3−チアゾール−4−イル｝ブタン酸塩酸塩
【０２０８】
【化４４】
2006516144.tif 000046
【０２０９】
工程2：
3−（4−クロロフェニル）−4−｛2−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）プロピル］−1，3−チアゾール−4−イル｝ブタン酸エチル塩酸塩
収率＝66％。1H  NMR（DMSO−d6）δ  7.60（d，1H），7.30−7.20（m，4H），7.02（s，1H），6.58（d，1H），3.90（q，2H），3.55−3.45（m，1H），3.45−3.39（m，2H），3.05−2.90（m，4H），2.75−2.58（m，6H），2.12−2.01（m，2H），1.87−1.76（m，2H），1.05（t，3H）。質量スペクトル：（MH＋）＝485.18。
【０２１０】
工程3：
3−（4−クロロフェニル）−4−｛2−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）プロピル］−1，3−チアゾール−4−イル｝ブタン酸塩酸塩
収率＝67％。1H  NMR（DMSO−d6）δ  7.60（d，1H），7.30−7.20（m，4H），7.01（s，1H），6.60（d，1H），3.55−3.45（m，1H），3.45−3.39（m，2H），3.05−88（m，4H），2.78−2.50（m，6H），2.15−2.04（m，2H），1.88−1.77（m，2H）。質量スペクトル：（MH＋）＝456.15。
【０２１１】
＜実施例11＞
3−キノリン−2−イル−4−｛2−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）プロピル］−1，3−チアゾール−4−イル｝ブタン酸塩酸塩
【０２１２】
【化４５】
2006516144.tif 000047
【０２１３】
工程2：
3−キノリン−2−イル−4−｛2−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）プロピル］−1，3−チアゾール−4−イル｝ブタン酸エチル塩酸塩
生成物を粗製物として単離し、そして次の工程で直接使用した。
【０２１４】
工程3：
3−キノリン−2−イル−4−｛2−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）プロピル］−1，3−チアゾール−4−イル｝ブタン酸塩酸塩
収率＝18％。1H  NMR（DMSO−d6）δ  9.42（m，1H），9.05（m，1H），8.50（m，1H），8.25（m，1H），8.05（m，1H），7.89（m，1H），7.60（d，1H），7.15（s，1H），6.51（d，2H），3.95−3.83（m，1H），3.96−3.39（m，2H），3.28−3.18（m，2H），3.00−2.85（m，4H），2.78−2.70（m，2H），2.67−2.57（m，2H），2.00−1.88（m，2H），1.87−1.78（m，2H）。質量スペクトル：（MH＋）＝473.20
元素分析  C27H28N4O2S・2.6  HCl・4.4H2Oに対する計算値
期待値  C，50.15；H，6.14；N，8.66
実測値  C，50.51；H，6.52；N，8.58。
【０２１５】
＜実施例12＞
3−（3，4−ジフルオロフェニル）−4−｛2−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）プロピル］−1，3−チアゾール−4−イル｝ブタン酸塩酸塩
【０２１６】
【化４６】
2006516144.tif 000048
【０２１７】
工程2：
3−（3，4−ジフルオロフェニル）−4−｛2−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）プロピル］−1，3−チアゾール−4−イル｝ブタン酸エチル塩酸塩
収率＝89％。1H  NMR（DMSO−d6）δ  8.05（s，1H），7.6（d，1H），7.25−7.42（m，2H），7.02（m，2H），6.58（d，1H），3.93（m，2H），3.52（m，1H），3.45（m，2H），3.00（m，2H），2.95（m，2H），2.75（m，4H），2.68（m，2H），2.08（m，2H），1.83（m，2H），1.02（m，3H）。質量スペクトル：（MH＋）＝486.2。
【０２１８】
工程3：
3−（3，4−ジフルオロフェニル）−4−｛2−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）プロピル］−1，3−チアゾール−4−イル｝ブタン酸塩酸塩
収率＝73％。1H  NMR（DMSO−d6）δ  7.94（s，1H），7.60（d，2H），7.29（m，2H），7.02（，2H），6.60（d，1H），3.50（m，1H），3.45（m，2H），2.97（m，4H），2.73（m，4H），2.60（m，2H），2.05（m，2H），1.85（m，2H）。質量スペクトル：（MH＋）＝458.2。
【０２１９】
＜実施例13＞
3−（6−メトキシピリジン−3−イル）−4−｛2−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）プロピル］−1，3−チアゾール−4−イル｝ブタン酸塩酸塩
【０２２０】
【化４７】
2006516144.tif 000049
【０２２１】
工程2：
3−（6−メトキシピリジン−3−イル）−4−｛2−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）プロピル］−1，3−チアゾール−4−イル｝ブタン酸エチル塩酸塩
収率＝63％。1H  NMR（DMSO−d6）δ  7.92（s，1H），7.90（d，1H），7.62（m，2H），7.03（s，1H），6.72（d，1H），6.60（d，1H），3.90（m，2H），3.75（s，3H），3.49（m，1H），3.45（m，2H），2.90−3.08（m，4H），2.60−2.79（m，6H），2.05（m，2H），1.80（m，2H），1.05（t，3H）；質量スペクトル：（MH＋）＝481.2。
【０２２２】
工程3：
3−（6−メトキシピリジン−3−イル）−4−｛2−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）プロピル］−1，3−チアゾール−4−イル｝ブタン酸塩酸塩
収率＝66％。1H  NMR（DMSO−d6）δ  8.23（s，1H），7.96（d，1H），7.70（q，1H），7.61（d，1H），7.10（s，1H），6.80（d，1H），6.60（d，1H），3.80（s，3H），3.40−3.60（m，3H），2.90−3.10（m，4H），2.52−2.80（m，6H），2.15（m，2H），1.86（m，2H）；質量スペクトル：（MH＋）＝453.2。
【０２２３】
＜実施例14＞
（S）−3−（6−メトキシピリジン−3−イル）−4−｛2−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）プロピル］−1，3−チアゾール−4−イル｝ブタン酸塩酸塩
【０２２４】
【化４８】
2006516144.tif 000050
【０２２５】
以下の化合物を、3−（6−メトキシピリジン−3−イル）−4−｛2−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）プロピル］−1，3−チアゾール−4−イル｝ブタン酸エチル（スキーム3、実施例13、工程2）からキラルクロマトグラフィー的に分割した。酸を、スキーム3、実施例13、工程3と同様な様式で合成した。
【０２２６】
工程2：
（S）−3−（6−メトキシピリジン−3−イル）−4−｛2−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）プロピル］−1，3−チアゾール−4−イル｝ブタン酸エチル塩酸塩
収率＝43％。1H  NMR（DMSO−d6）δ  7.92（s，1H），7.90（d，1H），7.62（m，2H），7.03（s，1H），6.72（d，1H），6.60（d，H），3.90（m，2H），3.75（s，3H），3.49（m，1H），3.45（m，2H），2.90−3.08（m，4H），2.60−2.79（m，6H），2.05（m，2H），1.80（m，2H），1.05（t，3H）；質量スペクトル：（MH＋）＝481.2。
【０２２７】
工程3：
（S）−3−（6−メトキシピリジン−3−イル）−4−｛2−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）プロピル］−1，3−チアゾール−4−イル｝ブタン酸塩酸塩
収率＝70％。1H  NMR（DMSO−d6）δ  8.23（s，1H），7.96（d，1H），7.70（q，1H），7.61（d，1H），7.10（s，1H），6.80（d，1H），6.60（d，1H），3.80（s，3H），3.40−3.60（m，3H），2.90−3.10（m，4H），2.52−2.80（m，6H），2.15（m，2H），1.86（m，2H）；質量スペクトル：（MH＋）＝453.2。
元素分析  C24H28N4O3S・HCl・0.4H2Oに対する計算値、  
C，58.09；H，6.05；N，11.29
実測値  C，58.17；H，6.35；N，11.44。
【０２２８】
＜実施例15＞
（3S）−3−（6−ヒドロキシピリジン−3−イル）−4−｛2−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）プロピル］−1，3−チアゾール−4−イル｝ブタン酸塩酸塩
【０２２９】
【化４９】
2006516144.tif 000051
【０２３０】
（3S）−3−（6−ヒドロキシピリジン−3−イル）−4−｛2−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）プロピル］−1，3−チアゾール−4−イル｝ブタン酸塩酸塩
（3S）−3−（6−メトキシピリジン−3−イル）−4−｛2−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）プロピル］−1，3−チアゾール−4−イル｝ブタン酸（スキーム2、実施例14、工程2）及び濃水酸化アンモニウム溶液の反応物を、LCMSが反応が完結したことを示すまで撹拌した。HPLCによって精製し、そして約100mgの最終生成物を得た。1H  NMR（DMSO−d6）δ  8.00（s，1H），7.62（d，1H），7.49（m，1H），7.15（d，1H），7.05（s，1H），6.60（d，1H），6.40（d，1H），3.45（m，2H），3.25（m，1H），2.74−3.00（m，4H），2.73（m，4H），2.45−2.60（m，2H），2.10（m，2H），1.85（m，2H）；質量スペクトル：（MH＋）＝438。
【０２３１】
＜実施例16＞
3−（2−シクロプロピル−1，3−チアゾール−5−イル）−4−｛2−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）プロピル］−1，3−チアゾール−4−イル｝ブタン酸塩酸塩
【０２３２】
【化５０】
2006516144.tif 000052
【０２３３】
工程2：
3−（2−シクロプロピル−1，3−チアゾール−5−イル）−4−｛2−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）プロピル］−1，3−チアゾール−4−イル｝ブタン酸エチル塩酸塩
32％の収率。1H  NMR（400MHz，CDCl3）δ  8.15（s，1  H），7.82（s，1H），7.31（d，1H），6.47（d，1H），4.35（m，1H），4.05（q，2H），3.48（m，2H），3.38（m，4H），2.90−2.65（m，7H），2.40（m，2H），1.95（m，2H），1.50（m，2  H），1.35（m，2H），1.20（t，3H）。
【０２３４】
工程3：
3−（2−シクロプロピル−1，3−チアゾール−5−イル）−4−｛2−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）プロピル］−1，3−チアゾール−4−イル｝ブタン酸塩酸塩
70％の収率。1H  NMR（DMSO−d6）δ  7.92（brs，1H），7.6（d，1H），7.27（s，1H），7.1（s，1H），6.6（d，1H），3.75（m，1H），3.65（m，2H），3.42（m，2H），3.65（m，2H），3.1−2.9（m，4H），2.7（m，2H），2.65−2.53（m，2H），2.28（m，1H），2.08（m，2H），1.8（m，2H），1.05（m，2H），0.85（m，2H）；質量スペクトル：（MH＋）＝469.1。
【０２３５】
＜実施例17＞
3−［2−（メトキシメチル）−1，3−チアゾール−5−イル］−4−｛2−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）プロピル］−1，3−チアゾール−4−イル｝ブタン酸塩酸塩
【０２３６】
【化５１】
2006516144.tif 000053
【０２３７】
工程2：
3−［2−（メトキシメチル）−1，3−チアゾール−5−イル］−4−｛2−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）プロピル］−1，3−チアゾール−4−イル｝ブタン酸エチル塩酸塩
22％の収率。1H  NMR（CDCl3）δ  7.60（s，1H），7.30（d，1H），6.92（s，1H），6.45（d，1H），4.75（s，2H），4.30（m，1H），4.00（q，2H），3.45（m，2H），3.42（s，3H），3.35−3.20（m，4H），2.85−2.60（m，6H），2.35（m，2H），1.90（m，2H），1.15（t，3H）。
【０２３８】
工程3：
3−［2−（メトキシメチル）−1，3−チアゾール−5−イル］−4−｛2−［3−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）プロピル］−1，3−チアゾール−4−イル｝ブタン酸塩酸塩
89％の収率。1H  NMR（DMSO−d6）δ  7.95（brs，1H），7.59（d，1H），7.4（s，1H），7.08（s，1H），6.6（d，1H），4.55（s，2H），3.8（m，1H），3.4（m，2H），3.3（s，3H），3.1−3.0（m，4H），2.75（m，4H），2.58（m，1H），2.05（m，2H），1.8（m，2H）；質量スペクトル：（MH＋）＝473.1。
【０２３９】
【化５２】
2006516144.tif 000054
【０２４０】
スキーム4のための手順
工程1：
7−（2−クロロエチル）−1，2，3，4−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン
【０２４１】
【化５３】
2006516144.tif 000055
【０２４２】
7−（2−ヒドロキシエチル）−1，2，3，4−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン（5.00g）を、塩化チオニル（25mL）に加え、そして12時間ベンゼン（100mL）中で還流した。得られた溶液を濃縮し、そして赤色の油状物をCH2Cl2中に溶解し、そしてNaHCO3（飽和）で洗浄した。CH2Cl2層を抜出し、Na2SO4で乾燥し、そして真空中で濃縮して、4.99g（90％）の黄褐色の固体を得た。1H  NMR（DMSO−d6）δ  7.06（d，1H），6.35（br  s，1H），6.33（d，1H），3.86（t，2H），3.25（m，2H），2.87（t，2H），2.62（t，2H），1.75（pentet，2H）。
【０２４３】
工程2：
3−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）プロパンニトリル
【０２４４】
【化５４】
2006516144.tif 000056
【０２４５】
7−（2−クロロエチル）−1，2，3，4−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン（500mg）及びNaCN（150mg）を、DMF（15mL中）中に溶解し、そして混合物を85℃で6時間加熱した。25℃に冷却し、そして反応物をH2Oで希釈し、CHCl3で抽出し、そして溶液をH2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶液を黄色の油状物まで濃縮した。カラム精製（酢酸エチル：ヘキサン＝1：1）して、黄色の固体を100mg（8.9％）得た。1H  NMR（DMSO−d6）δ  7.06（d，1H），6.45（m，2H），3.33（1，2H），2.75（m，4H），2.63（t，2H），1.75（m，2H）。
【０２４６】
工程3：
3−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）プロパンチオアミド
【０２４７】
【化５５】
2006516144.tif 000057
【０２４８】
試薬3−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）プロパンニトリル（100mg）、硫化水素ナトリウム水和物（360mg）、ジエチルアミン塩酸塩（530mg）を、DMF（10mL）中で混合した。混合物を55℃に温め、そしてこの温度で約24時間撹拌した。混合物を冷却させ、そして次いで水（30mL）で希釈し、続いて酢酸エチル（3×25mL）で抽出した。抽出物を混合し、そして水（3×20mL）で洗浄した。有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）し、そして濾過した。溶液を濃縮し、そしてカラム精製（CHCl3：MeOH＝10：1）して、黄色の固体を101mg（89％）得た。1H  NMR（DMSO−d6）δ  9.30（d，2H），7.10（d，2H），6.35（m，2H），3.25（m，2H），2.80（m，2H），2.75（m，2H），2.64（m，2H），1.72（m，2H）。
【０２４９】
＜実施例18＞
3−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イル）−4−｛2−［2−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）エチル］−1，3−チアゾール−4−イル｝ブタン酸
【０２５０】
【化５６】
2006516144.tif 000058
【０２５１】
以下の化合物を、スキーム3と同様な様式で、3−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）プロパンチオアミド及びスキーム2において調製した適当なα−クロロケトンを使用して合成した。
【０２５２】
3−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イル）−4−｛2−［2−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）エチル］−1，3−チアゾール−4−イル｝ブタン酸エチル
収率＝58％。1H  NMR（DMSO−d6）δ  1.03（t，3H），1.77−1.87（m，2H），2.03−2.12（m，2H），2.50−2.68（m，2H），2.70−2.76（m，4H），2.88−3.01（m，4H），3.38−3.48（m，3H），3.91（q，2H），5.93（s，2H），6.60（d，1H），6.60−6.64（m，1H），6.72−6.76（m，1H），6.84−6.86（m，1H），7.00−7.03（m，1H），7.60（d，1H）。質量スペクトル：（MH＋）＝480.1。
【０２５３】
3−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イル）−4−｛2−［2−（5，6，7，8−テトラヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル）エチル］−1，3−チアゾール−4−イル｝ブタン酸
収率＝84％。1H  NMR（DMSO−d6）δ  8.04（s，1H），7.55（d，1H），7.0（s，1H），6.70（d，1H），6.65（d，1H），6.60（m，2H），3.50−3.30（m，5H），3.15（m，2H），3.00−2.82（m，2H），2.72（t，2H），2.50（m，2H），1.80（m，2H）；質量スペクトル：（M＋）＝452.1。
元素分析  C24H25N3O4S・2.0HCl・2.5H2O  に対する計算値
期待値  C，50.62；H，5.66；N，7.38
実測値  C，50.45；H，5.73；N，7.36。
【０２５４】
【化５７】
2006516144.tif 000059
【０２５５】
スキーム5のための手順：
工程1：
トリフルオロメタンスルホン酸6−メチル−2−ニトロピリジン−3−イル
【０２５６】
【化５８】
2006516144.tif 000060
【０２５７】
3−ヒドロキシ−6−メチル−2−ニトロピリジン（2g、12.97mmol、1当量）のCH2Cl2（150mL）中の0℃のN2下の溶液に、トリエチルアミン（2.68mL、19.27mmol、1.48当量）を、そして続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（2.62mL、15.57mmol、1.2当量）を加えた。混合物を2時間0℃で撹拌し、そして次いで水でクエンチした。有機相を分離し、水で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過及び減圧下の濃縮後、粗製の混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（15％EA／Hex）によって精製して、所望する生成物（3.65g、98％の収率）を、黄色の油状物として得た。H  NMR（CDCl3）δ  2.70（s，3H），7.59（d，1H），7.81（d，2H）。
【０２５８】
工程2：
N−メチル−N−（6−メチル−2−ニトロピリジン−3−イル）グリシン酸エチル
【０２５９】
【化５９】
2006516144.tif 000061
【０２６０】
トリフルオロメタンスルホン酸6−メチル−2−ニトロピリジン−3−イル（7.00g、24.47mmol、1当量）のトルエン（40mL）中の室温のN2下の溶液に、サルコシンエステル塩酸塩（9.4g、61.2mmol、2.5当量）を、そして続いてトリエチルアミン（8.51mL、61.2mmol、2.5当量）を加えた。混合物を一晩N2下で還流した。反応物を室温まで冷却し、そして水でクエンチした。混合物を酢酸エチルで3回抽出し、そしてすべての有機抽出物を混合し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濾過及び減圧下の濃縮後、粗製の混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（20％EA／Hex）によって精製して、所望する生成物（4.3g、69％の収率）を、褐色の油状物として得た。H  NMR（CDCl3）δ  1.02（t，3H），2.50（s，3H），2.95（s，3H），3.88（s，2H），4.20（q，2H），7.27（d，1H），7.49（d，2H）。
【０２６１】
工程3：
1，6−ジメチル−1，4−ジヒドロピリド［2，3−b］ピラジン−3（2H）−オン
【０２６２】
【化６０】
2006516144.tif 000062
【０２６３】
トリフルオロメタンスルホン酸6−メチル−2−ニトロピリジン−3−イル（4.3g、17mmol）を、室温のエタノール溶液中で、約0.35kg／cm2（5psi）のH2及び20％Pd（OH）2／C触媒を使用して2時間水素化した。反応の完結後、触媒を濾過して除去し、そして濾液を減圧下で濃縮した。生成物を50％EA／Hex溶液から黄色の結晶質の固体として結晶させた。母液を濃縮し、そしてシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（50％EA／Hex）によって精製した。（1.44g、46％の収率）H  NMR（CDCl3）δ  2.26（s，3H），2.70（s，3H），3.18（t，2H），3.58（m，2H），6.34（d，1H），6.57（d，2H）。
【０２６４】
工程4：
1，6−ジメチル−1，2，3，4−テトラヒドロピリド［2，3−b］ピラジン
【０２６５】
【化６１】
2006516144.tif 000063
【０２６６】
LiAlH4（214mg、5.64mmol）を、撹拌棒及び凝縮器を備えた丸底フラスコ中の10mLの無水のTHF中にゆっくりと加えた。10分間撹拌した後、1，6−ジメチル−1，4−ジヒドロピリド［2，3−b］ピラジン−3（2H）−オン（500mg、2.82mmol）の5mLの無水のTHF中の溶液を滴下により加えた。添加の完了後、反応混合物を16時間還流した。反応物を室温まで冷却し、そして1MのNaOH溶液で混合物が乳黄色となるまでクエンチした。沈殿物を濾過して取出し、そしてCH2Cl2で3回洗浄した。濾液及び洗液を混合し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。濾過し、そして減圧下で濃縮して、所望する生成物を、明るい黄色の油状物として得て、これは静置により固化した。（420mg、91％の収率）。H  NMR（CDCl3）δ  2.27（s，3H），2.80（s，3H），3.17（t，2H），3.58（m，2H），6.36（d，1H），6.56（d，2H）。
【０２６７】
工程5：
1，6−ジメチル−2，3−ジヒドロピリド［2，3−b］ピラジン−4（1H）−カルボン酸tert−ブチル
【０２６８】
【化６２】
2006516144.tif 000064
【０２６９】
1，6−ジメチル−1，2，3，4−テトラヒドロピリド［2，3−b］ピラジン（1.14g、7mmol）、二炭酸ジ−tert−ブチル（2.29g、10.5mmol）、DMAP（100mg）及びトリエチルアミン（1.46mL、10.5mmol）の30mLのTHF中の溶液を、72時間N2下で還流した。反応混合物を室温まで冷却させ、そして酢酸エチルで希釈した。混合物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濾過及び減圧下の濃縮後、粗製の混合物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（40％EA／Hex）によって精製して、所望する生成物（1.60g、90％の収率）を、黄色の油状物として得た。H  NMR（CDCl3）δ  1.51（s，9H），2.40（s，3H），2.90（s，3H），3.28（t，2H），3.83（m，2H），6.78（d，1H），6.83（d，2H）。
【０２７０】
工程6：
6−（2−エトキシ−2−オキソエチル）−1−メチル−2，3−ジヒドロピリド［2，3−b］ピラジン−4（1H）−カルボン酸tert−ブチル
【０２７１】
【化６３】
2006516144.tif 000065
【０２７２】
リチウムジイソプロピルアミド溶液（5mL、10mmol、THF／エチルベンゼン／ヘプタン中の2.0M）を、冷却（−78℃）され、撹拌された1，6−ジメチル−2，3−ジヒドロピリド［2，3−b］ピラジン−4（1H）−カルボン酸tert−ブチル（950mg、3.61mmol）及び炭酸ジエチル（1.62mL、13.36mmol）の20mLの乾燥THF中の窒素雰囲気下の溶液に滴下により加えた。1時間後、反応物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、そして室温まで温めた。混合物を酢酸エチルで3回抽出し、そしてすべての有機抽出物を混合し、Na2SO4で乾燥し、そして減圧下で濃縮して、粗製生成物を得て、これをシリカゲルのクロマトグラフィー（溶出剤：30％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。所望する画分を混合し、そして減圧下で濃縮して、所望する生成物F（1.05g、87％の収率）を、黄色の固体として得た。H  NMR（CDCl3）δ  1.25（t，3H），1.50（s，9H），2.78（s，3H），3.38（t，2H），3.68（s，2H），3.84（t，2H），4.14（q，2H），6.86（d，1H），6.95（d，2H）。
【０２７３】
工程7：
6−（2−ヒドロキシエチル）−1−メチル−2，3−ジヒドロピリド［2，3−b］ピラジン−4（1H）−カルボン酸tert−ブチル
【０２７４】
【化６４】
2006516144.tif 000066
【０２７５】
6−（2−エトキシ−2−オキソエチル）−1−メチル−2，3−ジヒドロピリド［2，3−b］ピラジン−4（1H）−カルボン酸tert−ブチル（26.5g、79.01mmol）の乾燥THF（50mL）中の室温の溶液に、LiBH4（THF中の2.0M、59.26mL）を加え、そして得られた混合物を還流で加熱した。16時間後、混合物を0℃に冷却し、そして水で注意深くクエンチした。混合物を酢酸エチルで3回抽出した。混合した有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製生成物を得て、これをシリカゲルのクロマトグラフィー（溶出剤：ヘキサン／酢酸エチル（1：1））にかけて、所望する生成物（17.3g、74％）を得た  H  NMR（CDCl3）δ  1.55（s，9H），2.73（t，2H），2.80（s，3H），3.30（t，2H），3.78（t，2H），3.85（t，2H），6.76（d，1H），6.85（d，2H），7.28（s，1H）。
【０２７６】
工程8：
6−（2−ヨードエチル）−1−メチル−2，3−ジヒドロピリド［2，3−b］ピラジン−4（1H）−カルボン酸tert−ブチル
【０２７７】
【化６５】
2006516144.tif 000067
【０２７８】
6−（2−ヒドロキシエチル）−1−メチル−2，3−ジヒドロピリド［2，3−b］ピラジン−4（1H）−カルボン酸tert−ブチル（5.6g、19.09mmol）、トリフェニルホスフィン（6.51g、24.82mmol）、イミダゾール（1.82g、26.72mmol）、並びにCH3CN及び乾燥エーテルの混合物（1：1）の混合物を0℃に冷却した。ヨウ素（6.78g、26.72mmol）をゆっくりと加えた。得られた混合物を2時間撹拌し、そして次いでエーテル（150mL）を加え、飽和Na2S2O3水溶液及び食塩水で連続して洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、20％EtOAc／Hex）によって精製して、黄色の固体（6.6g、86％の収率）を得た。H  NMR（CDCl3）δ  1.55（s，9H），2.93（s，3H），3.18（t，2H），3.30（t，2H），3.458（t，2H），3.85（t，2H），6.85（q，2H）.LC−MS（M＋H）404。
【０２７９】
工程9：
6−（3−シアノ−4−エトキシ−4−オキソブチル）−1−メチル−2，3−ジヒドロピリド［2，3−b］ピラジン−4（1H）−カルボン酸tert−ブチル
【０２８０】
【化６６】
2006516144.tif 000068
【０２８１】
NaH（620mg、24.55mmol）を、0℃の窒素下のDMF（203mL）中に懸濁した。シアノ酢酸エチル（2.6mL、24.55mmol）を加え、そして得られた混合物を30分間0℃で撹拌した。DMF（10mL）中の6−（2−ヨードエチル）−1−メチル−2，3−ジヒドロピリド［2，3−b］ピラジン−4（1H）−カルボン酸tert−ブチル（6.6g、16.37mmol）を反応混合物に導入し、そして2時間室温で撹拌した。混合物を0に冷却し、そして水でクエンチし、そしてEtOAc（3×）で抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、90％EtOAc／Hex）によって精製して、無色の油状物（5.78g、91％の収率）を得た。H  NMR（CDCl3）δ  1.35（q，3H），1.55（s，9H），2.38（m，2H），2.89（t，2H），2.93（s，3H），3.32（t，2H），3.85（t，2H），3.90（m，1H），4.30（q，2H），6.85（d，2H）。LC−MS（M＋H）389。
【０２８２】
工程10：
4−（1−メチル−1，2，3，4−テトラヒドロピリド［2，3−b］ピラジン−6−イル）ブタンニトリル
【０２８３】
【化６７】
2006516144.tif 000069
【０２８４】
6−（3−シアノ−4−エトキシ−4−オキソブチル）−1−メチル−2，3−ジヒドロピリド［2，3−b］ピラジン−4（1H）−カルボン酸tert−ブチル（5.78g、14.88mmol）及びKOH（粉末、1.25g、22.32mmol）のエチレングリコール（30mL）中のN2下の混合物を、150℃で3時間加熱した。混合物を0℃に冷却し、そして水及びEtOAc間に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で洗浄し、そして真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、100％EtOAc）により、無色の油状物（2.2g、66％の収率）を得た。H  NMR（CDCl3）δ  2.00（t，2H），2.32（t，2H），2.63（t，23H），2.32（s，3H），3.20（t，2H），3.56（t，2H），6.40（d，12H），6.58（d，1H），4.20（t，2H），6.41（d，1H），6.89（d，1H）。
【０２８５】
工程11：
4−（1−メチル−1，2，3，4−テトラヒドロピリド［2，3−b］ピラジン−6−イル）プロパンチオアミド
【０２８６】
【化６８】
2006516144.tif 000070
【０２８７】
4−（1−メチル−1，2，3，4−テトラヒドロピリド［2，3−b］ピラジン−6−イル）ブタンニトリル（0.76g、3.51mmol）、トリエチルアミン（0.05mL）、及びピリジン（15mL）の混合物を、圧力チューブに入れた。H2Sガスを5分間チューブに入れた。チューブを2週間密封した。反応溶液を真空中で濃縮して、粗製の生成物を得て、これを次の工程に更なる精製無しに繰越した。LC−MS（M＋H）251。
【０２８８】
＜実施例19＞
3−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イル）−4−｛2−［3−（1−メチル−1，2，3，4−テトラヒドロピリド［2，3−b］ピラジン−6−イル）プロピル］−1，3−チアゾール−4−イル｝ブタン酸
【０２８９】
【化６９】
2006516144.tif 000071
【０２９０】
4−（1−メチル−1，2，3，4−テトラヒドロピリド［2，3−b］ピラジン−6−イル）プロパンチオアミド、（スキーム5、工程11）、（0.10g、0.40ミリモル）、スキーム2、実施例Fの3−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イル）−6−クロロ−5−オキソヘキサン酸エチル（0.13g、0.44ミリモル）及びジオキサン（20mL）の混合物を、還流で7時間加熱した。反応溶液を濃縮し、そして残留物をHPCLで、水／アセトニトリルの5−50％の勾配を30分で使用して精製して、エチルエステルの中間体を得た。中間体をエタノール中の1NのNaOH（15mL）中で一晩撹拌した。溶媒を除去し、そして残留物をHPLCで、水／アセトニトリルの5−50％の勾配を30分で使用して精製して、38mgの所望する生成物（19％の収率）を得た。1H  NMR（CD3OD）δ  2.05（m，2H），2.50−2.70（m，4H），2.95（s，3H），3.00−3.15（m，4H），3.30（m，2H），3.50（m，1H），3.65（t，2H），5.90（s，2H），6.59−6.65（m，4H），6.90−6.94（m，2H）。FAB−MS：（MH＋）＝481
元素分析：C25H28N4O4S・3.5TFAに対する計算値：  
期待値  C，43.69；H，3.61；N，6.37
実測値：C，43.85；H，3.87；N，6.13。
【０２９１】
＜実施例20＞
3−（6−メトキシピリジン−3−イル）−4−｛2−［3−（1−メチル−1，2，3，4−テトラヒドロピリド［2，3−b］ピラジン−6−イル）プロピル］−1，3−チアゾール−4−イル｝ブタン酸
【０２９２】
【化７０】
2006516144.tif 000072
【０２９３】
4−（1−メチル−1，2，3，4−テトラヒドロピリド［2，3−b］ピラジン−6−イル）プロパンチオアミド、（スキーム5、工程11）、（364mg、1.45mmol）及びスキーム2、実施例Lの6−クロロ−3−（6−メトキシピリジン−3−イル）−5−オキソヘキサン酸エチル（480mg、1.60ミリモル）並びにジオキサン（20mL）の混合物を、還流で7時間加熱した。反応溶液を濃縮し、そして残留物を逆相HPLCで、水／アセトニトリルの20−90％の勾配を30分で使用して精製して、酢酸塩の中間体を得た。中間体をエタノール中の1NのNaOH（15mL）中で一晩撹拌した。溶媒を除去し、そして残留物を逆相HPLCで、水／アセトニトリルの10−50％の勾配を30分で使用して精製して、60mgの所望する生成物（9％の収率）を得た。1H  NMR（CD3CN）δ  2.05（m，2H），2.60（m，2H），2.75（m，2H），2.90（s，3H），3.08−3.26（m，4H），3.43（t，2H），3.58（m，1H），3.60（t，2H），3.90（s，3H），6.50（d，1H），6.80（d，1H），6.95（d，1H），7.05（s，1H），7.84（m，1H），7.95（d，1H）。FAB−MS：（MH＋）＝468
元素分析：C24H29N5O3S・4.8TFA・3.0H2Oに対する計算値：
期待値  C，37.75；H，3.75；N，6.55
実測値：C，37.44；H，3.41；N，6.21。
【０２９４】
【化７１】
2006516144.tif 000073
【０２９５】
スキーム6のための手順
4−クロロピリジン−2−アミン
【０２９６】
【化７２】
2006516144.tif 000074
【０２９７】
4−クロロピリジン−2−アミンを、Sundberg，Richard；Jiang  Songchun；Organic  Preparation  and  Procedure；29（1），1997，117−122中に概略記載されている手順によって合成した。
【０２９８】
＜実施例1＞
4−モルホリン−4−イルピリジン−2−アミン
【０２９９】
【化７３】
2006516144.tif 000075
【０３００】
4−クロロピリジン−2−アミン（800mg、6.22mmol）を、密封容器内の2mLのDMA中のモルホリン（8.0mL）と混合した。この混合物を電子レンジ（CSA  Discover）中で5分間200℃で加熱した。冷却後、反応物を真空中で濃縮し、そしてシリカゲルのクロマトグラフィー（溶出剤：95／5／0.5のCH2Cl2／MeOH／NH4OH）により精製して、837mgの生成物を、黄色の固体として得た。収率：75％。
1H  NMR（DMSO−d6）δ  7.70−7.64（m，1H），6.59−6.54（m，1H），6.05−6.00（m，1H），3.74−3.65（m，4H），3.45−3.37（m，4H）。  
質量スペクトルデータ
計算質量：179.20
実測質量：180.11（MH＋に対して）
元素分析  C9H13N3O1・0.1H2Oに対する計算値
C，59.72；H，7.35；N，23.21
実測値  C，59.66；H，7.25；N，23.20。
【０３０１】
＜実施例2＞
4−チオモルホリン−4−イルピリジン−2−アミン
【０３０２】
【化７４】
2006516144.tif 000076
【０３０３】
この化合物を、スキーム6、実施例1に記載した方法によって、適当なアミン、チオモルホリンを使用して調製した。収率：47％  H  NMR（DMSO−d6）δ  7.61−7.55（m，1H），6.12−6.06（m，1H），5.84−5.78（m，1H），3.86−3.80（m，2H），3.65−3.57（m，4H），2.60−2.53（m，4H）。
質量スペクトルデータ
計算質量：195.29
実測質量：196.09（MH＋に対して）
元素分析  C9H13N3S・0.2H2Oに対して
C，54.35；H，6.79；N，21.13
実測値  C，54.51；H，6.78；N，20.99。
【０３０４】
＜実施例3＞
4−アゼパン−1−イルピリジン−2−アミン
【０３０５】
【化７５】
2006516144.tif 000077
【０３０６】
この化合物を、スキーム6、実施例1に記載した方法によって、適当なアミン、ヘキサメチレンイミンを使用して調製した。収率：40％  1H  NMR（DMSO−d6）δ  7.53−7.49（m，1H），5.95−5.90（m，1H），5.67−5.63（m，1H），3.40−3.30（m，8H），1.73−1.64（m，4H），1.48−1.42（m，4H）。
【０３０７】
＜実施例4＞
4−ピロリジン−1−イルピリジン−2−アミン
【０３０８】
【化７６】
2006516144.tif 000078
【０３０９】
この化合物を、スキーム6、実施例1に記載した方法によって、適当なアミン、ピロリジンを使用して調製した。収率：77％  1H  NMR（DMSO−d6）δ  7.54−7.49（m，1H），5.84−5.79（m，1H），5.52−5.48（m，1H），3.22−3.15（m，4H），1.95−1.85（m，4H）。
質量スペクトルデータ
計算質量：163.22
実測質量：164.12（MH＋に対して）
元素分析  C9H13N3・0.3H2Oに対する計算値
C，64.11；H，8.13；N，24.92
実測値  C，63.98；H，7.70；N，24.68。
【０３１０】
【化７７】
2006516144.tif 000079
【０３１１】
スキーム7のための手順
工程A：
5−ヒドロキシペンタンアミド
【０３１２】
【化７８】
2006516144.tif 000080
【０３１３】
テトラヒドロ−2H−ピラン−2−オン（20g）を、EtOH（50mL）中に溶解し、そして密封されたボンベ中に入れた。過剰のアンモニア（ガス）をボンベに入れた。ボンベを80℃で6時間約17.6kg／cm2（250psi）で加熱した。真空中の濃縮後、粗製の白色の固体を濾過し、そして乾燥して、15.76gを得た。収率：67％  1H  NMR（DMSO−d6）δ  7.2（br  s，1H），6.65（br  s，1H），4.35（t，1H），3.38（q，2H），2.04（t，2H），1.5（p，2H），1.4（p，2H）。
【０３１４】
工程B：
5−｛［tert−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝ペンタンアミド
【０３１５】
【化７９】
2006516144.tif 000081
【０３１６】
5−ヒドロキシペンタンアミド（5.0g、42.7mmol）を、DMF（50mL）中に溶解した。TBDPSi−Cl（13.74g、50.0mmol）及びイミダゾール（3.40g、50.0mmol）を加え、そして反応物を48時間周囲温度で撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、そして残留物を酢酸エチルに溶解した。有機物をH2O及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮し、そしてシリカゲルのクロマトグラフィー（溶出剤：1：1のヘキサン：酢酸エチル）により精製して、生成物を白色の固体として得た。収量：14.59g（96％）1H  NMR（DMSO−d6）δ  7.62（m，4H），7.45（m，6H），7.22（br  s，1H），6.68（br  s，1H），3.64（t，2H），2.04（t，2H），1.55（m，4H），0.98（s，9H）。
【０３１７】
工程C：
5−｛［tert−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝ペンタンチオアミド
【０３１８】
【化８０】
2006516144.tif 000082
【０３１９】
Lawessonの試薬（8.19g、20.25mmol）を、ベンゼン（100mL）中の還流で1時間加熱した。還流温度のわずか下まで冷却し、そして5−｛［tert−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝ペンタンアミド（50mLのベンゼン中の7.20g、20.25mmol）の溶液を加えた。室温で2時間撹拌した。真空中で濃厚な油状物まで濃縮し、そしてシリカゲルのクロマトグラフィー（溶出剤：9：1のヘキサン／酢酸エチル）により精製して、生成物を黄緑色の油状物として得た。収量：6.50g（62％）  1H  NMR（DMSO−d6）δ  7.65−7.60（m，4H），7.49−7.41（m，6H），3.68−3.63（t，2H），2.50−2.44（t，2H），1.80−1.70（m，2H），1.60−1.51（m，2H），1.00（s，9H）。
【０３２０】
工程D：
（3S）−3−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イル）−4−［2−（4−｛［tert−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝ブチル）−1，3−チアゾール−4−イル］ブタン酸エチル
【０３２１】
【化８１】
2006516144.tif 000083
【０３２２】
5−｛［tert−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝ペンタンチオアミド（4.97g、13.37mmol）を、1，4−ジオキサン（50mL）中に溶解する。炭酸水酸化マグネシウム五水和物（3.25g、0.5mmol）及び（3S）−3−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イル）−6−クロロ−5−オキソヘキサン酸エチル（スキーム2、実施例M参照）（4.18g、13.37mmol）を加える。60℃で5時間加熱する。冷却後、反応物をセライトのパッドを通して濾過し、そして真空中で濃縮し、そしてシリカゲルのクロマトグラフィー（溶出剤：9：1のヘキサン：酢酸エチル）により精製して、生成物を黄色の油状物として得た。収量：6.55g（78％）  1H  NMR（DMSO−d6）δ  7.64−7.58（m，4H），7.48−7.39（m，6H），6.95−6.93（m，1H），6.85−6.82（m，1H），6.73−6.69（m，1H），5.92（s，2H），3.93−3.85（q，2H），3.70−3.64（t，2H），3.46−3.38（m，1H），3.00−2.85（m，4H），2.68−2.53（m，2H），1.83−1.74（m，2H），1.62−1.53（m，2H），1.08−0.99（t，3H），0.99（s，9H）。
【０３２３】
工程E：
（3S）−3−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イル）−4−［2−（4−ヒドロキシブチル）−1，3−チアゾール−4−イル］ブタン酸エチル
【０３２４】
【化８２】
2006516144.tif 000084
【０３２５】
（3S）−3−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イル）−4−［2−（4−｛［tert−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝ブチル）−1，3−チアゾール−4−イル］ブタン酸エチル  6.55g、10.39mmol）を、THF（20mL）中に溶解し、そしてフッ化テトラブチルアンモニウム（1M、23.39mL、23.39mmol）を加えた。反応物を周囲温度で2時間撹拌した。ジエチルエーテルで希釈し、そして水及び食塩水で洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮し、そしてシリカゲルのクロマトグラフィー（溶出剤：4：1のヘキサン：酢酸エチル）により精製して、生成物を無色の油状物として得た。収量：3.08g（76％）  1H  NMR（DMSO−d6）δ  6.95−6.92（m，1H），6.85−6.83（m，1H），6.75−6.71（m，1H），6.63−6.59（m，1H），5.94（s，2H），3.95−3.85（q，2H），3.46−3.38（m，3H），2.98−2.85（m，4H），2.68−2.51（m，2H），1.75−1.65（m，2H），1.50−1.41（m，2H），1.08−1.02（t，3H）。
【０３２６】
工程F：
（3S）−3−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イル）−4−［2−（4−オキソブチル）−1，3−チアゾール−4−イル］ブタン酸エチル
【０３２７】
【化８３】
2006516144.tif 000085
【０３２８】
ジメチルスルホキシド（1.47mL、3.15mmol）を、5mLのCH2Cl2中で−70℃に10分間冷却した。塩化オキサリル（CH2Cl2中の2.0M、4.9mL、9.86mmol）を加え、そして反応物を−70℃で1時間撹拌させた。（3S）−3−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イル）−4−［2−（4−ヒドロキシブチル）−1，3−チアゾール−4−イル］ブタン酸エチル（2.57g、6.56mmol）のCH2Cl2（5mL）中の溶液を反応物に加え、そして−70℃で1時間撹拌した。トリエチルアミン（5.96mL、6.52mmol）を加え、そして室温まで温まらせる。酢酸エチルで希釈し、水、1NのHCl、水、及び食塩水で洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮し、そしてシリカゲルのクロマトグラフィー（溶出剤：3：1のヘキサン：酢酸エチル）により精製して、生成物を無色の油状物として得た。収量：1.95g（76％）  1H  NMR（DMSO−d6）δ  9.68−9.65（m，1H），6.98−6.95（m，1H），6.75−6.71（m，1H），6.63−6.58（m，1H），5.94（s，2H），3.96−3.88（q，2H），3.47−3.38（m，1H），3.00−2.85（m，4H），2.68−2.48（m，4H），1.97−1.88（m，2H），1.08−1.01（t，3H）。
【０３２９】
＜実施例1＞
工程G：
（3S）−3−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イル）−4−（2−｛4−［（4−モルホリン−4−イルピリジン−2−イル）アミノ］ブチル｝−1，3−チアゾール−4−イル）ブタン酸エチル塩酸塩
【０３３０】
【化８４】
2006516144.tif 000086
【０３３１】
（3S）−3−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イル）−4−［2−（4−オキソブチル）−1，3−チアゾール−4−イル］ブタン酸エチル（230g、0.6mmol）及びスキーム6、実施例1によって調製した4−モルホリン−4−イルピリジン−2−アミン（88mg、0.5mmol）を、CH2Cl2中に溶解する。3mLのTHFを加え、そしてNaBH（OAc）3を加える。室温で18時間撹拌する。1.0当量のNaBH（OAc）3を加え、そして24時間撹拌する。反応物を真空中で濃縮し、そして逆相HPLCにより、10−60％のCH3CN／H2O／0.5％HClの勾配を使用して30分かけて精製して、粗製の所望する生成物を得た。
LC／MSデータ
計算質量：552.69
実測質量：553.20（MH＋に対して）。
【０３３２】
工程H：
（3S）−3−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イル）−4−（2−｛4−［（4−モルホリン−4−イルピリジン−2−イル）アミノ］ブチル｝−1，3−チアゾール−4−イル）ブタン酸塩酸塩
【０３３３】
【化８５】
2006516144.tif 000087
【０３３４】
（3S）−3−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イル）−4−（2−｛4−［（4−モルホリン−4−イルピリジン−2−イル）アミノ］ブチル｝−1，3−チアゾール−4−イル）ブタン酸エチル塩酸塩（0.50mmol）を、THF（2mL）中に0℃で溶解した。1MのLiOH（2.5mL）を加え、そして反応物を室温まで温まらせ、そして20時間撹拌した。反応物を濃HClでpH＝1に酸性化し、そして真空中で濃縮した。残留物を逆相HPLCにより、5−50％のCH3CN／H2O／0.5％HClの勾配を使用して30分かけて精製して、所望する生成物を得た。収量：83mg、2工程で28％。1H  NMR（DMSO−d6）δ  7.63−7.68（m，1H），7.01−7.04（m，1H），6.85−6.82（m，1H），6.75−6.71（m，1H），6.65−6.59（m，1H），6.59−6.54（m，1H），6.03−5.98（m，1H），5.97（s，2H），3.73−3.66（m，4H），3.52−3.45（m，4H），3.50−3.38（m，5H），3.33−3.25（m，2H），3.06−2.87（m，4H），2.62−2.46（m，2H），1.84−1.73（m，2H），1.65−1.55（m，2H）。    
質量スペクトルデータ
計算質量：524.63
実測質量：525.22（MH＋に対して）
元素分析  C27H32N4O5S・2.2HCl，・3.1H2Oに対する計算値
C，49.63；H，6.20；N，8.57
実測値  C，49.41；H，6.29；N，8.47。
【０３３５】
＜実施例2＞
（3S）−3−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イル）−4−（2−｛4−［（4−ピロリジン−1−イルピリジン−2−イル）アミノ］ブチル｝−1，3−チアゾール−4−イル）ブタン酸塩酸塩
【０３３６】
【化８６】
2006516144.tif 000088
【０３３７】
表題化合物を、スキーム7、実施例1に記載した方法によって、4−ピロリジン−1−イルピリジン−2−アミン（スキーム6、実施例4）を工程Gに対して使用して調製した。収率：2工程で17％。1H  NMR（DMSO−d6）δ  7.64−7.57（m，1H），7.17−7.11（m，1H），6.88−6.85（m，1H），6.77−6.73（m，1H），6.66−6.61（m，1H），6.27−6.20（m，1H），5.94（s，2H），5.65−5.62（m，1H），3.52−3.39（m，4H），3.36−3.23（m，5H），3.14−2.92（m，4H），2.63−2.48（m，2H），2.00−1.93（m，4H），1.87−1.75（m，2H），1.65−1.55（m，2H）。  
質量スペクトルデータ
計算質量：508.63
実測質量：509.24（MH＋に対して）
元素分析  C27H32N4O4S・3.0HCl，・3.1H2Oに対する計算値
C，50.27；H，5.94；N，8.69
実測値  C，50.13；H，6.09；N，8.61。
【０３３８】
＜実施例3＞
（3S）−3−（1，3−ベンゾジオキソール−5−イル）−4−（2−｛4−［（4−チオモルホリン−4−イルピリジン−2−イル）アミノ］ブチル｝−1，3−チアゾール−4−イル）ブタン酸塩酸塩
【０３３９】
【化８７】
2006516144.tif 000089
【０３４０】
表題化合物を、スキーム7、実施例1に記載した方法によって、4−チオモルホリン−4−イルピリジン−2−アミン（スキーム6、実施例2）を工程Gに対して使用して調製した。収率：2工程で40％。1H  NMR（DMSO−d6）δ  7.66−7.60（m，1H），7.06−7.03（m，1H），6.86−6.82（m，1H），6.75−6.73（m，1H），6.65−6.60（m，1H），6.59−6.54（m，1H），6.02−5.98（m，1H），5.94（s，2H），3.91−3.84（m，4H），3.48−3.39（m，1H），3.34−3.25（m，2H），3.09−2.89（m，4H），2.70−2.63（m，4H），2.61−2.48（m，2H），1.85−1.75（m，2H），1.65−1.55（m，2H）。
質量スペクトルデータ
計算質量：540.70
実測質量：541.22（MH＋に対して）
分析値  C27H32N4O4S2・2.0HCl，・2.0H2Oに対する計算値
C，49.92；H，5.90；N，8.62
実測値  C，49.94；H，6.24；N，8.60。
【０３４１】
【化８８】
2006516144.tif 000090
【０３４２】
スキーム8のための手順：
工程D：
4−［2−（4−｛［tert−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝ブチル）−1，3−チアゾール−4−イル］−3−（6−メトキシピリジン−3−イル）−ブタン酸エチル
【０３４３】
【化８９】
2006516144.tif 000091
【０３４４】
表題化合物を、スキーム7、実施例1、工程Dに記載した方法によって、6−クロロ−3−（6−メトキシピリジン−3−イル）−5−オキソヘキサン酸エチル（スキーム2、工程L）を使用して調製した。収率：67％  1H  NMR（DMSO−d6）δ  7.92−7.88（m，1H），7.65−7.55（m，5H），7.48−7.39（m，6H），6.96−6.94（m，1H），6.70−6.65（m，1H），3.95−3.87（q，2H），3.75（s，3H），3.70−3.64（t，2H），3.51−3.45（m，1H），3.05−2.86（m，4H），2.75−2.55（m，2H），1.82−1.72（m，2H），1.60−1.52（m，2H），1.05−0.99（t，3H），0.99（s，9H）。
【０３４５】
工程E：
4−［2−（4−ヒドロキシブチル）−1，3−チアゾール−4−イル］−3−（6−メトキシピリジン−3−イル）ブタン酸エチル
【０３４６】
【化９０】
2006516144.tif 000092
【０３４７】
表題化合物を、スキーム7、実施例1、工程Eに記載した方法によって調製した。収率：97％  1H  NMR（DMSO−d6）δ  7.92−7.89（m，1H），7.61−7.56（m，1H），6.96−6.94（m，1H），6.72−6.67（m，1H），4.45−4.40（t，1H），3.96−3.89（q，2H），3.77（s，3H），3.51−3.30（m，3H），3.05−2.88（m，4H），2.75−2.57（m，2H），1.75−1.63（m，2H），1.50−1.40（m，2H），1.07−1.02（t，3H）。
【０３４８】
工程F：
3−（6−メトキシピリジン−3−イル）−4−［2−（4−オキソブチル）−1，3−チアゾール−4−イル］ブタン酸エチル
【０３４９】
【化９１】
2006516144.tif 000093
【０３５０】
表題化合物を、スキーム8、実施例1、工程Fに記載した方法によって調製した。収率：76％  1H  NMR（DMSO−d6）δ  7.92−7.89（m，1H），7.61−7.56（m，1H），7.00−6.97（m，1H），6.73−6.68（m，1H），3.96−3.88（q，2H），3.77（s，3H），3.52−3.42（m，1H），3.05−2.89（m，4H），2.75−2.57（m，2H），2.52−2.46（m，2H），1.95−1.86（m，2H），1.06−1.01  9t，3H）。
【０３５１】
＜実施例1＞
3−（6−メトキシピリジン−3−イル）−4−（2−｛4−［（4−モルホリン−4−イルピリジン−2−イル）アミノ］ブチル｝−1，3−チアゾール−4−イル）ブタン酸塩酸塩
【０３５２】
【化９２】
2006516144.tif 000094
【０３５３】
工程G：
3−（6−メトキシピリジン−3−イル）−4−［2−（4−オキソブチル）−1，3−チアゾール−4−イル］ブタン酸エチル（374mg、1.0mmol）及びスキーム6、実施例1によって調製した4−モルホリン−4−イルピリジン−2−アミン（150mg、0.836mmol）を、CH2Cl2中に溶解する。NaBH（OAc）3（251mg、1.12mmol）を加え、そして室温で18時間撹拌する。反応物を真空中で濃縮し、そして逆相HPLCにより、10−60％のCH3CN／H2O／0.5％HClの勾配を使用して30分かけて精製して、粗製の所望する生成物を得た。
【０３５４】
工程H：
粗製のエステルを、THF（3mL）中に0℃で溶解した。1MのLiOH（4mL）を加え、そして反応物を18時間撹拌させた。反応物を真空中で濃縮し、そして逆相HPLCにより、10−60％のCH3CN／H2O／0.5％HClの勾配を使用して30分かけて精製して、所望する生成物を得た。収量：130mgs、2工程で24％。1H  NMR（DMSO−d6）δ  8.00−7.98（m，1H），7.78−7.72（m，1H），7.68−7.62（m，1H），7.18−7.15（m，1H），6.88−6.82（m，1H），6.60−6.55（m，1H），6.07−6.03（m，1H），3.82（s，3H），3.73−3.65（m，4H），3.59−3.48（m，1H），3.51−3.45（m，4H），3.14−2.95（m，4H），2.73−2.56（m，2H），1.85−1.75（m，2H），1.65−1.55（m，2H）。    
質量スペクトルデータ
計算質量：511.64
実測質量：512.00（MH＋に対して）
元素分析  C26H33N5O4S・3.0HCl，・2.0H2Oに対する計算値
C，47.53；H，6.14；N，10.66
実測値  C，47.63；H，6.25；N，10.56。
【０３５５】
＜実施例2＞
3−（6−メトキシピリジン−3−イル）−4−（2−｛4−［（4−チオモルホリン−4−イルピリジン−2−イル）アミノ］ブチル｝−1，3−チアゾール−4−イル）ブタン酸塩酸塩
【０３５６】
【化９３】
2006516144.tif 000095
【０３５７】
表題化合物を、スキーム8、実施例1に記載した方法によって、4−チオモルホリン−4−イルピリジン−2−アミン（スキーム6、実施例2）を工程Gに対して使用して調製した。収率：2工程で28％。  1H  NMR（DMSO−d6）δ  7.99−7.95（m，1H），7.77−7.71（m，1H），7.63−7.55（m，1H），7.18−7.15（m，1H），6.87−6.81（m，1H），6.55−6.50（m，1H），6.02−5.97（m，1H），3.87−3.82（m，4H），3.80（s，3H），3.55−3.45（m，1H），3.11−2.95（m，4H），2.68−2.52（m，6H），1.33−1.22（m，2H），1.60−1.51（m，2H）。
質量スペクトルデータ
計算質量：527.70
実測質量：528.00（MH＋に対して）
元素分析  C26H33N5O3S2・3.5HCl，・2.0H2Oに対する計算値
C，44.02；H，6.04；N，9.87
計算値  C，43.94；H，6.34；N，9.80。
【０３５８】
＜実施例3＞
3−（6−メトキシピリジン−3−イル）−4−（2−｛4−［（4−ピロリジン−1−イルピリジン−2−イル）アミノ］ブチル｝−1，3−チアゾール−4−イル）ブタン酸塩酸塩
【０３５９】
【化９４】
2006516144.tif 000096
【０３６０】
表題化合物を、スキーム8、実施例1に記載した方法によって、4−ピロリジン−1−イルピリジン−2−アミン（スキーム6、実施例4）を工程Gに対して使用して調製した。収率：2工程で13％。  1H  NMR（DMSO−d6）δ  7.99−7.95（m，1H），7.72−7.65（m，1H），7.63−7.58（m，1H），7.11−7.08（m，1H），6.84−6.78（m，1H），6.28−6.21（m，1H），5.66−5.59（m，1H），3.81（s，3H），3.55−3.46（m，1H），3.46−3.37（m，2H），3.32−3.22（m，4H），3.11−2.92（m，4H），2.70−2.52（m，2H），2.02−1.92（m，4H），1.85−1.75（m，2H），1.65−1.55（m，2H）。
質量スペクトルデータ
計算質量：495.64
実測質量：496（MH＋に対して）
元素分析  C26H33N5O3S・3.8HCl，・1.3H2Oに対する計算値
C，47.49；H，6.04；N，10.65
実測値  C，47.68；H，6.40；N，10.59。
【０３６１】
＜実施例4＞
4−（2−｛4−［（4−アゼパン−1−イルピリジン−2−イル）アミノ］ブチル｝−1，3−チアゾール−4−イル）−3−（6−メトキシピリジン−3−イル）ブタン酸塩酸塩
【０３６２】
【化９５】
2006516144.tif 000097
【０３６３】
表題化合物を、スキーム8、実施例1に記載した方法によって、4−アゼパン−1−イルピリジン−2−アミン（スキーム6、実施例3）を工程Gに対して使用して調製した。収率：2工程で18％。  1H  NMR（DMSO−d6）δ  8.04−8.00（m，1H），7.83−7.78（m，1H），7.60−7.54（m  1H），7.25−7.22（m，1H），6.93−6.87（m，1H），6.43−6.38（m，1H），5.88−5.82（m，1H），3.84（s，3H），3.61−3.50（m，5H），3.34−3.24（m，2H），3.15−2.99（m，4H），2.72−2.57（m，2H），1.86−1.76（m，2H），1.76−1.64（m，4H），1.63−1.53（m，2H），1.50−1.43（m，4H）。
質量スペクトルデータ
計算質量：523.69
実測質量：524（MH＋に対して）
元素分析  C28H37N6O3S・3.0HCl，・1.7H2Oに態知る計算値
C，50.67；H，6.59；N，10.55
実測値  C，50.70；H，6.89；N，10.47。
【０３６４】
αVβ3及び／又はαVβ5インテグリンアンタゴニストの選択された例は、経口投与（AUC−PO）濃度におけるその対応する血漿濃度と共に、以下の表1に描写されるとおりである。
【０３６５】
【表１−１】
2006516144.tif 000098
【０３６６】
【表１−２】
2006516144.tif 000099
【０３６７】
【表１−３】
2006516144.tif 000100
【０３６８】
【表１−４】
2006516144.tif 000101
【０３６９】
【表１−５】
2006516144.tif 000102
【０３７０】
【表１−６】
2006516144.tif 000103
【０３７１】
【表１−７】
2006516144.tif 000104
【国際調査報告】
2006516144.tif 000139
2006516144.tif 000140
2006516144.tif 000141
2006516144.tif 000142
2006516144.tif 000143