(57)【要約】患者の体内への植え込みのための治療剤デリバリーインプラントが、弾力性のあるまたは可撓性の、少なくとも部分的に疎水性の網目状エラストマー支持足場、および該足場上に配置された親水性コーティングを含み、該コーティングは、患者内に放出するための１以上の治療剤を含む。所望により、該コーティングは、微小球または酵素を含み得る。好ましい実施態様では、足場が疎水性ポリウレタンを含み、コーティングが親水性ポリウレタンを含み、インプラントが半球状、弾丸状、フットボール状、円柱状、球状または不定形である。インプラントは、所望の部位でインプラントを展開し、それによってインプラントが挿入前のその大きさおよび形と実質的に同じ大きさおよび形へ拡張するところの硬質または可撓性のデリバリー器具によってデリバリーされ得る。
2006506385.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の体内に植え込むための治療剤デリバリーインプラントであって、
弾力性のあるまたは可撓性の、少なくとも部分的に疎水性の網目状エラストマー支持足場、および
患者内に放出するための、足場に固定されおよび／または足場によって支持された１以上の治療剤
を含むインプラント。
【請求項２】
患者の体内に植え込むための治療剤デリバリーインプラントであって、
弾力性のあるまたは可撓性の、少なくとも部分的に疎水性の網目状エラストマー支持足場、および
該足場上に配置された親水性コーティング
を含み、ここで、該コーティングが、患者内に放出するための１以上の治療剤を含むインプラント。
【請求項３】
少なくとも１の治療剤が足場に固定されおよび／または足場によって支持されている、請求項２記載のインプラント。
【請求項４】
少なくとも１の治療剤が微小球内に含まれている、請求項１または２記載のインプラント。
【請求項５】
足場が生物耐性である、請求項１または２記載のインプラント。
【請求項６】
少なくとも１の治療剤が、コーティング中の微小球内に含まれている、請求項２記載のインプラント。
【請求項７】
コーティングが酵素を含む、請求項２記載のインプラント。
【請求項８】
足場が疎水性ポリウレタンを含む、請求項１または２記載のインプラント。
【請求項９】
コーティングが親水性ポリウレタンを含む、請求項２記載のインプラント。
【請求項１０】
治療剤が、医薬、成長因子、酵素、RNA、DNA、核酸およびベクター、ならびにそれらの２以上の混合物から成る群から選択される、請求項１または２記載のインプラント。
【請求項１１】
半球状、弾丸状、フットボール状、円柱状、球状または不定型の形を有する、請求項１または２記載のインプラント。
【請求項１２】
スパゲッティ形状である、請求項１１記載のインプラント。
【請求項１３】
インプラントを哺乳類部位へデリバリーする方法であって、下記工程：
（ａ）請求項１または２記載のインプラントを折り畳むおよび／または圧縮すること；
（ｂ）工程（ａ）からのインプラントを、遠位端を有する硬質または可撓性のデリバリー器具に挿入すること；
（ｃ）デリバリー器具の遠位端を所望の部位へ進めること；
（ｄ）所望の部位でインプラントを展開すること、それによってインプラントが工程（ａ）の前のその大きさおよび形と実質的に同じ大きさおよび形へ拡張する；および
（ｅ）デリバリー器具を抜き取ること
を含む方法。
【請求項１４】
デリバリー器具がカニューラ、トロカール、カテーテル、または最小限に侵襲性の硬質もしくは可撓性の器具である、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
最小限に侵襲性の器具が視覚化または電気機械技術を組み入れている、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
最小限に侵襲性の器具が光ファイバーガイドを有する、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
最小限に侵襲性の器具が、膀胱鏡、腹腔鏡、関節鏡または内視鏡である、請求項１４記載の方法。
【請求項１８】
所望のデリバリー部位が患者の膀胱であり、デリバリー器具が患者の尿道を通って進められる、請求項１３記載の方法。
【請求項１９】
患者を治療する方法であって、下記工程：
（ａ）請求項１または２記載のインプラントを折り畳むおよび／または圧縮すること；
（ｂ）工程（ａ）からのインプラントを、遠位端を有する硬質または可撓性のデリバリー器具に挿入すること；
（ｃ）デリバリー器具の遠位端を所望の部位へ進めること；
（ｄ）所望の部位でインプラントを展開すること、それによってインプラントが工程（ａ）の前のその大きさおよび形と実質的に同じ大きさおよび形へ拡張する；
（ｅ）デリバリー器具を抜き取ること；および
（ｆ）所望の期間、インプラントを適所に置いておくこと
を含む方法。
【請求項２０】
下記工程：
（ｇ）除去器具の遠位端を該所望の位置へ進めること；
（ｈ）インプラントを係合すること；および
（ｉ）インプラントおよび除去器具を患者から抜き取ること
をさらに含む、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
デリバリー器具がカニューラ、トロカール、カテーテル、または最小限に侵襲性の硬質もしくは可撓性の器具である、請求項１９記載の方法。
【請求項２２】
最小限に侵襲性の器具が視覚化または電気機械技術を組み入れている、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
最小限に侵襲性の器具が光ファイバーガイドを有する、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
最小限に侵襲性の器具が、膀胱鏡、腹腔鏡、関節鏡または内視鏡である、請求項２１記載の方法。
【請求項２５】
除去器具がカニューラ、トロカール、カテーテル、または最小限に侵襲性の硬質もしくは可撓性の器具である、請求項２０記載の方法。
【請求項２６】
最小限に侵襲性の器具が視覚化または電気機械技術を組み入れている、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
最小限に侵襲性の器具が光ファイバーガイドを有する、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
最小限に侵襲性の器具が、膀胱鏡、腹腔鏡、関節鏡または内視鏡である、請求項２５記載の方法。
【請求項２９】
患者を全身的または局所的に治療する方法であって、下記工程：
（ａ）請求項１または２記載のインプラントを患者内の所望の部位に位置させること；および
（ｂ）適する期間、インプラントを該所望の部位に置いておくこと
を含む方法。
【請求項３０】
請求項１または２記載のインプラントおよびデリバリー器具を含む、患者を治療するためのシステム。
【請求項３１】
デリバリー器具がカニューラ、トロカール、カテーテル、または最小限に侵襲性の硬質もしくは可撓性の器具である、請求項３０記載のシステム。
【請求項３２】
最小限に侵襲性の器具が視覚化または電気機械技術を組み入れている、請求項３１記載のシステム。
【請求項３３】
最小限に侵襲性の器具が光ファイバーガイドを有する、請求項３２記載のシステム。
【請求項３４】
最小限に侵襲性の器具が、膀胱鏡、腹腔鏡、関節鏡または内視鏡である、請求項３１記載のシステム。
【請求項３５】
除去器具をも含む、請求項３０記載のシステム。
【請求項３６】
除去器具がカニューラ、トロカール、カテーテル、または最小限に侵襲性の硬質もしくは可撓性の器具である、請求項３５記載のシステム。
【請求項３７】
最小限に侵襲性の器具が視覚化または電気機械技術を組み入れている、請求項３６記載のシステム。
【請求項３８】
最小限に侵襲性の器具が光ファイバーガイドを有する、請求項３７記載のシステム。
【請求項３９】
最小限に侵襲性の器具が、膀胱鏡、腹腔鏡、関節鏡または内視鏡である、請求項３６記載のシステム。
【請求項４０】
患者の局所的泌尿器疾患を治療する方法であって、下記工程：
（ａ）請求項１または２記載のインプラントを折り畳むおよび／または圧縮すること；
（ｂ）工程（ａ）からのインプラントを、遠位端を有する硬質または可撓性のデリバリー器具に挿入すること；
（ｃ）デリバリー器具の遠位端を、患者の尿道を通って膀胱ヘ進めること；
（ｄ）膀胱中でインプラントを展開すること、それによってインプラントが工程（ａ）の前のその大きさおよび形と実質的に同じ大きさおよび形へ拡張する；
（ｅ）デリバリー器具を抜き取ること；および
（ｆ）所望の期間、インプラントを膀胱中の適所に置いておくこと
を含む方法。
【請求項４１】
治療されるべき局所疾患が、癌、感染症、炎症、神経疾患、または外傷である、請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
全身的であるまたは膀胱の外であるところの患者の疾患を治療する方法であって、下記工程：
（ａ）請求項１または２記載のインプラントを折り畳むおよび／または圧縮すること、ここでインプラントまたはその上のコーティングが溶解剤を含む；
（ｂ）工程（ａ）からのインプラントを、遠位端を有する硬質または可撓性のデリバリー器具に挿入すること；
（ｃ）デリバリー器具の遠位端を患者の尿道を通って膀胱ヘ進めること；
（ｄ）膀胱中でインプラントを展開すること、それによってインプラントが工程（ａ）の前のその大きさおよび形と実質的に同じ大きさおよび形へ拡張する；
（ｅ）デリバリー器具を抜き取ること；および
（ｆ）所望の期間、インプラントを膀胱中の適所に置いておくこと
を含む方法。
【請求項４３】
治療されるべき局所疾患が、癌、感染症、炎症、神経疾患、または骨髄炎である、請求項４２記載の方法。
【請求項４４】
哺乳類部位への植え込みのための治療剤デリバリーインプラントであって、下記：
弾力性のあるまたは可撓性の、疎水性の網目状エラストマー支持足場、および
該哺乳類部位での放出のための、足場に固定されそして足場によって支持された少なくとも１の治療剤
を含み、ここで、治療剤デリバリーインプラントが尿道を介して哺乳類の膀胱または他の適する部位へ挿入可能でありかつ膀胱内に位置し得るところのインプラント。
【請求項４５】
インプラントが、患者の通常の日常生活の間、膀胱三角部との刺激的接触を避けることができる、請求項４４記載のインプラント。
【請求項４６】
治療剤デリバリーインプラントが、膀胱三角部から離れて膀胱粘膜に対して安定のままでありかつ固定されている、請求項４４記載のインプラント。
【請求項４７】
治療剤デリバリーインプラントが、膀胱のドーム中に位置することができ、治療剤デリバリーインプラント物質を通る尿の流動を可能にする、請求項４４記載のインプラント。
【請求項４８】
治療剤デリバリーインプラントが膀胱内壁に対して係合しかつ留まるような形を有する、請求項４４記載のインプラント。
【請求項４９】
治療剤デリバリーインプラントが、意図される患者膀胱の予想される最大断面積より大きい断面積を有するように構成され、大きさを有しかつプレストレスされる、請求項４４記載のインプラント。
【請求項５０】
治療剤デリバリーインプラントが弾性的に圧縮可能である、請求項４４記載のインプラント。
【請求項５１】
インプラントを哺乳類部位へデリバリーする方法であって、下記工程：
（ａ）展開されると拡張された構成を有する弾力的に圧縮可能な治療剤デリバリーインプラントをデリバリー器具中に折り畳むおよび／または装填すること；
（ｂ）デリバリー器具を哺乳類の尿道を通って進めて膀胱に近づけること；
（ｃ）デリバリー器具を通って膀胱の中へ治療剤デリバリーインプラントを展開すること；および
（ｄ）デリバリー器具を抜き取り、治療剤デリバリーインプラントを膀胱中に置いておくこと
を含む方法。
【請求項５２】
治療剤デリバリーインプラントが、尿道中に挿入可能な除去器具の中への引き込み可能であり、かつ下記工程：
（ｅ）除去器具を尿道の中へ進めること；および
（ｆ）治療剤デリバリーインプラントを除去器具によって膀胱から除去すること
をさらに含む、請求項５１記載の方法。
【請求項５３】
デリバリー器具および除去器具が各々、カニューラ、トロカール、カテーテル、または最小限に侵襲性の硬質もしくは可撓性の器具である、請求項５１または５２記載の方法。
【請求項５４】
最小限に侵襲性の器具が視覚化または電気機械技術を組み入れている、請求項５３記載の方法。
【請求項５５】
最小限に侵襲性の器具が光ファイバーガイドを有する、請求項５４記載の方法。
【請求項５６】
最小限に侵襲性の器具が、膀胱鏡、腹腔鏡、関節鏡または内視鏡である、請求項５３記載の方法。
【請求項５７】
除去器具を通して展開されたつかみ具が治療剤デリバリーインプラントをつかみ、それを除去器具の中へ引き入れる、請求項５２記載の方法。
【請求項５８】
つかみ具が柑子またはフックを含む、請求項５７記載の方法。
【請求項５９】
挿入後１〜２８日以内に除去が行われる、請求項５２記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、譲受人が本発明と同じである、２００２年１０月２２日に出願された、係属中の米国仮特許出願Ｎｏ．６０／４２０，１８０に基づき、上記仮特許出願はその全体が本明細書に組み入れられる。
【０００２】
本発明は、局所または全身使用のための、膀胱または他の哺乳類免疫学的寛容部位へ治療的に活性な剤または物質を小嚢内デリバリーするための方法およびデバイスに関する。本発明の好ましい実施態様は、局所または全身治療効果を付与するための、膀胱などのヒト器官への治療的に活性な物質のデリバリーに関する。
【背景技術】
【０００３】
哺乳類では、経口摂取された薬物は、４つのありうる宿命を受ける。第一に、薬物は、胃または小腸の粘膜を通って吸収され、そして不変のまま静脈にデリバリーされ、後に肝臓または他の器官で代謝されて、その標的器官によって利用されまたは排出のための形態に代謝されるところのより溶解性の形態にされ得る。第二に、薬物は、肝臓でのさらなる作用なしに近位胃腸管において代謝され得る。第三に、薬物は、近位胃腸管および肝臓の両方によって代謝され得る。第四に、薬物は、胃腸管の中で吸収されないまままたは処理されないままであって、嚥下されたときとほぼ同じ状態で通過され得る。薬物の代謝経路の性質は、しばしばかなり重要である。なぜならば、薬物代謝産物は、元の薬物よりも非常に異なる直接の効果および副作用を有し得るからである。
【０００４】
皮下または静脈内注射などの別の経路は魅力的でない。なぜならば、注射は感染の危険および痛みを伴うからである。さらに、使用済みの針および注射器は、生物学的危険容器中で適切に処分されなければならず、これは使用者の混乱を招き得る。患者や相対的に訓練を受けていない人が注射を行うとき、血管に注射をするという危険が増加する。いくつかの薬物が血流に注入されると、その薬物のあまりに多くが全身的に活性であり、死すらの重大な影響を引き起こし得る。注射自体は局所的外傷を生じ、注射された物質はしばしば注射部位で局所的影響を生じ得る。従って、繰返しの注射が必要ならば、１つの部位への多すぎる損傷を避けるために、注射の部位を変える必要がある。しかし、患者は体の新しい部分を毎日傷付けているので、これが苦痛であると知り得る。この苦痛は、患者の側での不承諾を招き得る。
【０００５】
肛門、膣もしくは尿道座薬またはペッサリーを用いるなどの患者の口腔または体腔への挿入も薬物デリバリーのために使用されている。そのような挿入に伴う問題は、一般に、デリバリー部位への損傷なしに所望の物質を粘膜を横切って血流中に入れさせることである。また、時間の遅れおよび接近性も問題である。さらに、多くの人は、たとえ治療目的であっても、体腔にものを挿入することについては不快である。
【０００６】
長年にわたって経皮薬物デリバリーが試みられている。主な問題の１つは、物質を皮膚層を横切って血流に輸送することである。化学的担体、例えばＤＭＳＯ、が何らかの限られた成功を伴って試みられている。また、薬物を内的に働かせるために電気インパルス（電気泳動）および音波（sonophoresis）の使用が用いられている。しかし、多くの薬物は皮膚を通るには分子的に大きすぎる。さらに、経皮薬物デリバリーシステムにおいて使用される薬物の多くは皮膚の刺激を引き起こし、これは患者による不承諾の危険を増加させる。
【０００７】
膀胱癌は通常、尿道を通る抗がん剤の、１ヶ月乃至数ヶ月続く一連の注入（ｉｎｆｕｓｉｏｎ）によって治療される。これらの注入は、始まるのに約１〜２時間かかり、また小さい手術処置を必要とする。注入された化学療法剤は次いで、約１時間の間、膀胱から放出されないようにされる。上記治療後、膀胱は通常、かなり炎症を受けている。
【０００８】
慢性的尿路感染症はしばしば治療が困難である。なぜならば、経口抗生物質への応答がしばしば十分でないからである。尿路感染症はまた、血流へ広がって、生命を脅かすような敗血症を引き起こし得る。免疫学的に危うくされたまたは麻痺された患者では、例えば脊髄損傷故に、尿路感染症は主な問題である。なぜならば、経口抗生物質が上記感染症に対する予防薬として機能しないからである。従って、これらの症状を示す患者は経口または静脈内抗生物質を用いて治療される。そのような患者は、膀胱から尿を除くためにしばしば、１日に多数回のカテーテル挿入を受けるので、薬物デリバリーインプラントの取り替えのための毎月のカテーテル挿入は、上記患者にとって過度に苦しめるものではなく、麻痺された患者はしばしば感度を減じられているので特にそうであろう。尿路感染症を治療するための静脈内抗生物質、入院および侵襲手法に関する減じられた要求に起因する経済的利益も生じ得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって、注射、挿入または経皮的デリバリーに伴うまたは膀胱癌もしくは尿路感染症の治療のための上記した欠点の１以上を回避する薬物デリバリーシステムを提供することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の目的は、局所または全身使用のための、膀胱または他の哺乳類免疫学的寛容部位へ治療的に活性な剤または物質を小嚢内デリバリーするための方法およびデバイスを提供することである。
【００１１】
また、本発明の目的は、局所または全身の治療効果を付与するために、膀胱などのヒト器官へ治療用の剤または物質をデリバリーするためのインプラントを提供することである。
【００１２】
本発明の更なる目的は、小嚢内デリバリーによって膀胱癌を治療するためのインプラントを提供することである。
【００１３】
本発明の更なる目的は、弾力性のあるまたは可撓性の、少なくとも部分的に疎水性の網目状エラストマー支持足場および上記足場に固定されたまたは支持された、患者の体内に放出するための１以上の治療的に活性な剤または物質を含む、治療用の剤または物質をデリバリーするためのインプラントを提供することである。
【００１４】
本発明の更なる目的は、弾力性のあるまたは可撓性の、少なくとも部分的に疎水性の網目状エラストマー支持足場および上記足場上に配置されたコーティングを含み、上記コーティングが、患者の体内に放出するための１以上の治療的に活性な剤または物質を含む、治療的に活性な剤または成分をデリバリーするためのインプラントを提供することである。
【００１５】
本発明の更なる目的は、治療的に活性な剤または物質を有するインプラントを患者にデリバリーするための方法を提供することであり、該方法は、
（ａ）弾力性のあるまたは可撓性の、少なくとも部分的に疎水性の網目状エラストマー支持足場および１以上の治療的に活性な剤または物質を含むインプラントを折り畳みそして圧縮すること、
（ｂ）折り畳まれそして圧縮されたインプラントをデリバリー器具に挿入すること、
（ｃ）デリバリー器具を患者に入れて前進させること、
（ｄ）所望の部位でインプラントを展開すること、ここで、インプラントは、展開後に実質的にその元の形および大きさに回復する、および
（ｅ）その後、デリバリー器具を抜き出すこと
の工程を含む。
【００１６】
本発明の更なる目的は、尿路状態または尿路疾患を治療するための方法を提供することであり、該方法は、
（ａ）弾力性のあるまたは可撓性の、少なくとも部分的に疎水性の網目状支持足場および１以上の治療的に活性な剤または物質を含むインプラントを圧縮しそして折り畳むこと、
（ｂ）折り畳まれたインプラントをデリバリー器具に挿入すること、
（ｃ）デリバリー器具を患者の尿道を通って前進させること、
（ｄ）患者の膀胱内の所望の部位でインプラントを展開すること、ここで、インプラントは、展開後に実質的にその元の形および大きさに回復する、および
（ｅ）デリバリー器具を抜き出すこと
の工程を含む。
【００１７】
本発明のこれらおよび他の目的は、下記説明からより明らかになるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明によれば、哺乳類部位へ植え込むための治療剤インプラントが提供される。上記インプラントは、弾力性のあるまたは可撓性の、少なくとも部分的に疎水性の網目状エラストマー支持足場および上記足場に固定されたおよび／またはそれによって支持された、哺乳類部位で放出するための１以上の治療剤を含む。治療剤デリバリーインプラントは哺乳類の膀胱または他の適する部位へ、尿道を介して挿入可能であり、そして膀胱内に位置され得る。所望により、インプラントは、患者の通常の日常生活の間、膀胱三角部との刺激的接触から外れている。好ましくは、治療剤デリバリーインプラントは、膀胱三角部から離れて膀胱の粘膜に対して安定かつ固定されたままである。あるいは、それは、膀胱三角部から離れて浮遊し得る。
【００１９】
本発明の好ましい実施態様では、インプラントが種々の形状を有することが意図され、インプラントが膀胱内を移動し得る程度まで、膀胱の有効断面積より小さいか、それに等しいか、またはそれより大きい断面積を有し得る。本発明の１実施態様では、治療剤デリバリーインプラントが膀胱のドームに位置され得、尿が治療剤デリバリーインプラントを通って流れるのを可能にする。この実施態様の治療剤デリバリーインプラントは、所望により、膀胱内壁に対して係合しかつひっかかるように形作られることができ、そして、意図された患者膀胱の予想最大断面積より大きい断面積を有するように構成され、大きさにされ、およびプレストレスされ（prestressed）得る。好ましい形状は円筒状、フットボール状、弾丸状、および球状を包含する。好ましくは、治療剤デリバリーインプラントが生物耐久性、多孔性、網目状、および圧縮的にエラストマー状であり、そして弾力性のあるデリバリーを示す。
【００２０】
本発明の別の実施態様では、哺乳類部位へインプラントをデリバーする方法が下記工程：
（ａ）展開されると拡張した構成を有する、弾力性を持って圧縮可能な網目状治療剤デリバリーインプラントを圧縮し、折り畳み、そして、デリバリー器具、例えばカニューラ、トロカール、カテーテル、または最小限に侵襲性の硬質または可撓性の器具の任意の型、所望により視覚化または電気機械技術、例えば膀胱鏡、腹腔鏡、関節鏡または内視鏡など、を組み入れているもの、の中へ装填すること、
（ｂ）装填されたデリバリー器具を哺乳類の尿道を通って前進させて膀胱に接近させること、
（ｃ）薬物デリバリーインプラントをデリバリー器具を通って膀胱の中へ展開すること、ここでインプラントは、展開後に実質的にその元の形および大きさに回復する、および
（ｄ）薬物デリバリーインプラントを膀胱内に残してデリバリー器具を抜き出すこと
を含む。
【００２１】
本発明のさらに別の実施態様では、治療剤デリバリーインプラントが、患者の体内の任意の所望部位にまたはその近くに位置される。インプラントは、圧縮されていない状態でデリバリーされ得るが、好ましくは、圧縮され、次いで適切な可撓性または硬質のデリバリー器具、例えばカニューラ、トロカール、カテーテル、または最小限に侵襲性の硬質または可撓性の器具の任意の型、所望により視覚化または電気機械技術、例えば膀胱鏡、腹腔鏡、関節鏡または内視鏡など、を組み入れているもの、の中へ装填され、デリバリー器具の遠位部分を、標的部位、例えば器官、の位置またはそれに近い位置まで前進させ、そしてインプラントを展開させる。
【００２２】
本発明の更なる実施態様では、十分な時間または十分な量の治療剤デリバリーまたは治療の後、治療剤デリバリーインプラントを回収するために、インプラントが、患者の体内、例えば尿道の中に挿入された可撓性または硬質の除去器具、例えばカニューラ、トロカール、カテーテル、または最小限に侵襲性の硬質または可撓性の器具の任意の型、所望により視覚化または電気機械技術、例えば膀胱鏡、腹腔鏡、関節鏡または内視鏡など、を組み入れているもの、の中に引き入れられる。特に、除去器具が尿道に挿入され、そして除去器具によって薬物デリバリーインプラントが膀胱から取り除かれる。除去器具は所望により、薬物デリバリーインプラントを見るためのファイバーオプティックデバイスを含む。さらに、つかみ器具が所望により、除去器具を通して展開されて薬物デリバリーインプラントをつかみ、それを除去器具に引き入れ得る。さらに、インプラントが除去器具によるつかみまたは除去器具への連結を容易にする突出部または特徴を有し得る。
【００２３】
本発明の更なる実施態様では、治療剤デリバリーデバイスが、少なくとも部分的に疎水性の網目状エラストマー支持足場および上記足場に固定されたまたは上記足場によって支持されたまたは、上記足場によって支持されたコーティング中に組み入れられた少なくとも１の治療剤を含み、患者の体内の膀胱内または他の場所に植え込まれる。上記デバイスは、上記したデリバリー器具の１つを通ってまたはそれによってデリバリーされ得、そして上記した除去器具の１つを通ってまたはそれによって取り除かれ得る。
【００２４】
本発明のおよび本発明を作り使用することの１以上の実施態様ならびに本発明を行うことが意図されるベストモードを、下記に例えば添付の図面を参照して詳細に記載する。
【００２５】
本発明は恐らく、図面からより良く理解され得る。図１に示すように、膀胱１０は骨盤腔に位置される中空の筋肉質器官である。膀胱の通常の機能は、尿の調節、尿の貯蔵、尿組成の保持、および適切な時間間隔での排泄の促進である。膀胱１０が空のとき、内壁１２は収縮してひだ１４になり、比較的小さい膀胱体積を規定する。膀胱１０は尿で満たされると膨らみ、内壁１２が伸びて滑らかになり、内壁の上位表面１８が上方に拡張して膨らんだ体積になり（破線２０で示す）、拡張した壁は比較的大きい膀胱体積を規定する。典型的なヒトの膀胱は、約６００ｍｌまでの尿または場合によっては約１リットルと多い尿を保持する能力を有する。尿意は通常、膀胱が約１５０ｍｌの尿を含むときに生じる。
【００２６】
膀胱１０の内部床は膀胱三角部と呼ばれる三角形の部分を含み、その３つの角の各々に開口を有する。膀胱三角部２２の後方部は、尿を腎臓から運ぶ尿管２４および２６が膀胱三角部２２の２つの後方の隅での開口２５および２７を通って膀胱１０へ出すところの膀胱三角部の基部である。三角形の頂点における膀胱三角部２２の前方部は膀胱１０の頚部２８と呼ばれる漏斗形状の伸長部であり、尿道３０に通じている。膀胱三角部２２は一般に、膀胱１０が膨張したり収縮したりしている間、正しい位置に固定されたままである。
【００２７】
膀胱１０の壁は４つの層を有する。最も内側の層は粘液質コートまたは尿路上皮（urothelium）３２と呼ばれ、膀胱１０が膨張したり収縮したりすると変化する厚さを有し、膀胱１０が膨張するとより薄くなる。第２の層は粘膜下コート３４であり、結合組織および弾性繊維を含む。第３の層は筋肉質コート３６であり、排尿筋４０として知られるものを形成するために絡み合わされた繊維を有する平滑筋でほとんど作られている。外側の層は漿液性の層であり、膀胱１０の上位部分またはドーム３８の上に見られるに過ぎない。
【００２８】
膀胱の頚部２８を取り囲む排尿筋４０の部分は、排尿を制御する内部尿道括約筋を形成する。内部尿道括約筋は、膀胱内に蓄積する尿の圧力が閾値に達するまでは膀胱が空になるのを防ぐために収縮された状態を維持する。閾値に達すると、排尿筋４０を間欠的に緩和するために副交感神経系が誘発され、切迫感を引き起こす。外部尿道括約筋は随意制御下にあり、排尿が生じるように緩和されなければならない。
【００２９】
多くの因子、例えば膀胱の膨張などが、膀胱の一杯感や排尿要求を与え得る。それは通常は尿故であり、または場合によっては、ガス、膀胱の内側の刺激および膀胱内容物、すなわち尿、の粘度故である。膀胱は、異常に粘性の尿が存在すると、そうでなくても一杯感を生じ得る。
【００３０】
その結果、治療目的のために膀胱１０に導入された任意の物体、材料または物質は、これらの条件のいずれをも誘発するのを避けるべきであり、そうでないとそれらは許容され得ない排尿の引き金になり得、そしてそれらの所望の治療効果を有し得る前に排出さえされ得る。さらに、三角部２２は異物との接触に極めて敏感であるので、膀胱に導入される任意の物体または物質はまた、三角部２２と最低限接触するかまたは全く接触しないように設計されるべきである。さらに、インプラントは好ましくは、三角部との長い接触を回避しまたは最小にするように、特に、尿の流れまたは膀胱頚部の刺激または妨害を回避するように、設計されるべきである。さらに、精選されたまたはされていない交換神経または副交感神経レセプターブロッキング剤が投与され得、その剤の例は、リドカインまたは類似誘導体、カパシアシンおよびカパシアシン様剤を包含する。これらの剤は、膀胱中での「インプラント」滞在期間の間インプラントに対する膀胱耐性を誘発するために最初にまたは後に内在的に組み入れられる。さらに、そのような剤は、所与の生理学的状態の処置のために使用され得る。
【００３１】
膀胱壁１２の最も内側の層、尿路上皮３２、は、尿の調節および貯蔵、尿組成の保持、膀胱内の潜在的毒素の排出および抑制の促進による毒素の全身吸収の防止において生理学的に機能する。尿路上皮は３つの細胞質ゾーンを有する。膀胱の内部に関して最も外側の層であり、ほとんど胚細胞の性質である細胞を含む基部層；中間の細胞層；および膀胱１０の管腔を裏張りし、上皮保護細胞を含む最も内側の層である。保護細胞の管腔表面はグリコサミノグリカンの層によってコーティングされている。この構造を図１６により詳細に示すが、下記に述べるその図の説明によってより良く理解されるかもしれない。
【００３２】
膀胱壁１２の化学的および生物学的物質、例えば毒素、細菌および治療剤、に対する浸透性は、尿路上皮３２の浸透性に依存すると考えられる。尿路上皮における保護細胞は、第一の尿−血漿バリヤとして作用して、血漿と尿との間の極めて高い濃度勾配下ですら尿内の物質が循環系に再び入らないようにする。膀胱壁の浸透性に影響を及ぼすいくつかの因子は、受動的拡散、浸透圧的に生じる拡散、活性輸送および膜が曝されるところの溶質に対する膜の不活性性を包含する。本発明のデバイスが膀胱内に挿入されるが、患者体内の膀胱の外部での症状または感染症、例えば骨髄炎、を治療することが意図されるときには、粘膜の一時的な浸透性および寛容性を引き起こしてその粘膜下に入るために、治療剤またはキャリヤーに生理学的に許容され得る膜溶解剤、例えばプロテミンスルフェートまたはポリエチレングリコール、を添加することが有利である。
【００３３】
図２〜５に示す本発明の実施態様は、膀胱１０などの哺乳類免疫学的寛容部位ヘ治療剤（活性な薬剤的物質、例えば薬物、だけでなく、酵素、抗体、細胞、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ウイルス、細菌、ベクターなどの剤をも包含する）をデリバリーするための装置および方法を提供する。本明細書において用語「治療剤」は、特に断らない限り、そのような治療剤全てを包含するために使用される。有用な治療剤のより詳細なリストを以下に述べる。
【００３４】
インプラント
本発明の装置および方法は、薬物および他の生物学的剤、例えば薬物または他の治療剤のためのキャリヤー、をデリバリーするための新規インプラントを使用する。インプラントは、所与の用途の特定の状況にしたがって、任意の広範囲の形状および構成を有し得る。例えば、下記に示すように、円柱状、フットボール状、弾丸状、球状または不定形のものが挙げられる。図２に、膀胱１０への治療剤のデリバリーに適するインプラント４２の実施態様を示す。デリバリーされた１以上の治療剤は、局所的または全身的に使用され得、または下記でより詳細に説明されるように、他のインビボ（in vivo）適用部位への全身輸送のために膀胱へデリバリーされ得る。
【００３５】
本発明の実施態様によれば、インプラント４２は新規物品またはデバイスであり、カニューラ、カテーテル、トロカール、膀胱鏡または他の適する導入器具を通って膀胱に挿入されるべく設計された、薬物耐性で多孔性であり耐生物性で網目状のエラストマーマトリックスを含む。インプラント４２の好ましい実施態様は、１つの可撓性肉薄シェル様中空体、例えばプラスチックボールの上半球を含み、上記中空体は、導入器具における適合のためにコンパクトな構成へと折り畳み可能であり、かつインシチューで（in situ）拡張されたまたは引き伸ばされた作動構成へと拡張可能である。これらのために、インプラント４２は弾力性のあるまたは可撓性の多孔性物質、好ましくは弾力性がありかつ可撓性の多孔性物質、例えば弾力性のあるフォーム、特に例えば、その孔表面が薬物耐性の物質、例えば部分的に親水性のフォームでコーティングされた網目状ポリウレタンフォーム、で作られ得る。
【００３６】
インプラント４２の特定の実施態様を図２に示す。これは、ドーム状の、所望により半球状の形を有して、膀胱１０が実質的に空のとき、膀胱ドーム３８内の空間の多くまたはほとんどを占め、直径４４および高さ４６を有する。機能的に有用な形であり、製造にも都合の良いところの、ドーム状の形が真半球または略それに近い場合には、高さ４６が球の半径であり、したがって直径４４の半分に等しい。しかし、インプラント４２のドーム状の形のために、球の異なる部分または他の形を使用することができ、特に、高さ４６は直径４４の半分よりむしろ小さく、例えば約２０パーセントまでだけ小さい。インプラント４２のためのそのようなより浅い形は、適切に配置されるとき、感受性である膀胱三角部２２にあまり接触しそうにないと考えられる。
【００３７】
図３に示すように、半球状であるインプラント４２は、断面が円である。しかし、当業者には明らかであり、または明らかになるように、および本明細書に記載されているように、インプラント４２の特定の形および構成には多くの改変がなされ得る。特に、インプラント４２のドーム状の形は部分的に球状であるもの以外の他の滑らかに湾曲した構成を有し得、そして部分的に楕円または部分的に放物体であり得る。
【００３８】
フォームおよび他の多孔性物質で作られた物品は、外部および内部の両表面を有すると考えられ得る。本明細書において、用語「外部表面」は、物品そのものの外側表面を示すために使用され、一方、用語「内部表面」は、多孔性物質における孔または他の開口の表面を示すために使用される。すなわち、例えば、１辺が単位長さの立方体であって、１辺に数十の孔を有するオープンセル型のフォームの立方体は、６つの平らな正方形の外部表面および立方体の本体全体を通り抜ける複雑な、広く並んだ内部表面を有する。総外部表面積は６単位であるが、内部表面積ははるかに大きくあり得、フォーム物質の多孔性および特定のミクロ構造に応じて数十または数百単位ですらあり得る。上記したドーム状の形はインプラント４２の有用な形であり、感受性である膀胱三角部２２から離れた、膀胱１０などの部位の上側部分に、広がった外部表面積を付与する。
【００３９】
例示されたインプラント４２は、外縁側壁スカート部分４８および上側部分５０を有する。好ましくは、外側のスカート部分４８が、好ましくは適度に小さい力を伴って、インプラント物質の弾力により膀胱１０の内壁１２に対抗して外の方に弾力的に動かされるように、直径４４が、標的膀胱１０の最も大きい直径、すなわち周囲寸法（girth）、よりも幾分大きくあるように選択される。そのような外方向への動きは、インプラント４２を膀胱１０内の適切な位置、特に膀胱三角部２２との接触の危険を少なくするまたは最小にする位置に置くことを助けることができる。すなわち、例えば、スカート部分４８は好ましくは、内壁１２の側壁部分を係合しかつその部分に対して適度な外方向の力を及ぼすように位置され、これを直立（upright）膀胱位置およびインプラント４２の好ましい配向と言う。なお、インプラントは、下記で説明するように、別の形および／または大きさであり得、またインプラントは膀胱１０内で容易に浮遊し得る。
【００４０】
高さ４６は好ましくは、膀胱１０が空であるときの最も小さい構成へ収縮するときにインプラント４２が上記した好ましい位置に留まることを可能にするように選択される。好ましくは高さ４６は、膀胱が収縮するとき、膀胱ドーム３８によってインプラント４２の上側部分５０に下向きの圧力がほとんど及ぼされず、インプラント４２の位置が変わるのを防ぐような高さである。しかし、膀胱ドーム３８からのインプラント４２への弱い圧力は許容され得る。このために、インプラント４２は、所望ならば、膀胱ドーム３８の収縮に適合するために、少なくともその上側部分５０では容易に可撓性の物質で形成され得る。
【００４１】
例示されたドーム状の実施態様では、インプラント４２の外部表面は、凹状の内部表面５２および凸状の外部表面５４を含む。図２に示すように、内部表面５２および外部表面５４はその広がり全体にわたって実質的に互いから等距離にあり、その結果、インプラント４２は２つの表面５２および５４の間の厚さが実質的に均一である。ただし、製造およびミクロ構造の変動を受ける。しかし、そのような均一性は本発明の１実施態様に過ぎず、インプラント４２は他の状況では均一でない厚さを有し得る。
【００４２】
好ましくは、インプラント４２などのインプラントの幾何学および物質は、デリバリーされるべき有用な量の治療剤を支持することを可能にし；有用な量の治療剤を運びながら、意図される部位への植え込みのための導入器具の中へ折り畳むことができ；治療剤をインプラントから拡散させるための体液のアクセスを可能にしかつ通常の体の機能を妨げないように所望の部位で展開可能であり；そして展開するとその形および大きさを実質的に回復することができる要件を満たすことができるインプラントを与えるように選択される。好ましくは、膀胱インプラントとして使用されるとき、インプラント４２などのインプラントは、その展開された構成では、治療剤が放出のためにその上に支持されているところの広がった表面積を有し、かつ膀胱の有効尿体積にあまり影響を及ぼさない。好ましくは、また、インプラント４２などのインプラントは、他の場所、例えば、膀胱内壁１２の近辺、特にインプラント４２の場合におけるドーム２２、での輸送のために治療剤を利用しまたは受け取ることができる生物学的構造の近辺で治療剤を放出するために展開される。
【００４３】
図２に示されるようなインプラント４２のドーム状の構成は、ポリマーフォームおよび本明細書に記載された他の多孔性物質などの適する物質で組み立てられるときにこれらの目的のいくつかまたは全部を満たすことが意図される。特に、シート様多孔性物質で組み立てられた、ドーム状の形、または同等のキャップ様もしくはテント様の形は、開いたまたは好ましくは閉じたループ外縁から中心の方へ上向きに集束し、インプラントを折り畳んで小さい縦方向の体積にすることによって膀胱などの体の部位へ植え込まれ得るデバイスを提供する。そのようなデバイスは、体の部位内において拡張しまたは拡張されて、インプラントの物質を体液またはありうる気体に曝すための、および上記物質の上記体液または気体による浸透のための実質的な外部表面を有する。他の形も同様にこれを達成する。
【００４４】
インプラント４２の直径４４および高さ４６は、異なる大きさの膀胱内に適合されるように種々の大きさのインプラント４２を与えるように変えられ得る。あるいは、広範囲の種々の大きさの膀胱への挿入のために適する単一の大きさが使用され得る。そのような普遍的インプラントは、その範囲において最も小さい膀胱の大きさにすることができる。あるいは、インプラントが医師によって、ケアの時点で、所望のサイズに切り取られる。
【００４５】
インプラント４２は、断面が円であり得るが、他の、好ましくは対称の、断面形状、特に、例えば多角形形状、例えば六角形、八角形、十二角形などが使用され得る。
【００４６】
インプラント４２の壁厚は、好ましくは略均一であるが、所望ならば変えられ得る。例えば、スカート部分４８が、植え込みデバイスへの装填を容易にするために、薄い部分と厚い部分が交互になってアーチ状に延びる部分を有し得る。
【００４７】
所望により、インプラント４２は、インプラント４２に付着されたまたはその中に成形されたリブ６１などの強化構造を含み得る。リブ６１は非多孔性の構造的生物適合性ポリマー、例えばポリウレタン、で形成され得る。図２および３に示されるように、インプラント４２は所望により、インプラント４２の内部表面５２上に十字形状に直角に交わって配置された１対の半円リブ６１を含む。好ましくは、リブ６１はデリバリー器具中で適合されるように曲がるのに十分可撓性でありかつ軽くプレストレスを与えられて図２に示すアーチ状の構成になる。リブ６１は部分的な広がりを有することができ、例えば十字形の構成の中心に達しないで終わり得る。そのようなリブは、本発明のインプラントがインシチューで（in situ）所望の構成を取るのを助けるために任意の所望の構成で使用され得る。例えば、別の構成では、リブ６１がリングを含むことができ、または表面６０と略平行にインプラント４２の内部または外部の周りに延びる円弧を含むことができる。しかし、インプラント４２の圧縮された構成においてほとんど直線の構成を取り得るリブが好ましい。
【００４８】
図４は、インプラント４２の厚さが有用なやり方で変えられるところの別の実施態様を示す。図４の実施態様では、スカート部分４８に、膀胱内壁１２を係合するための多数の外縁隆起部５８が備えられている。隆起部５８は好ましくは、インプラント４２の下側外縁６０に平行にスカート部分４８の周りに連続して延びており、半球型インプラント４２の場合には取り囲むやり方で延びている。あるいは、隆起部５８は、１つの隆起部分と隣の隆起部分との間に有意なギャップを伴う不連続であり得る。示されるように、隆起部５８は、上側のより緩やかに傾斜した部分６２および下側のより険しく傾斜した部分６４を有する非対称ののこぎり歯のプロフィアルを有する。これを、図２に示すインプラント４２の配向と言い、これは、直立膀胱１０において好ましい配向にほぼ対応する。膀胱１０の関係する断面よりわずかに大きい直径４４を有する弾力性のあるインプラント４２と共に使用され、それによってインプラント４２が外の方へ動かされて膀胱内壁１２と係合するとき、隆起部５８の非対称性が、膀胱１０が排尿中に繰返し収縮するとき、膀胱１０中で上の方へインプラント４２を動かす傾向にあるカム様の作用を隆起部に与える。さらに、下側部分６４はインプラント４２をほぼ正しい位置に保持する傾向にあり、インプラントがいったん適切な位置に置かれると、それが膀胱三角部２２に遭遇するのを抑制する。
【００４９】
インプラント４２の例示した実施態様は、連続した、継ぎ目のない一体式構造であるが、他の構造も使用され得ることが理解されよう。例えば、インプラント４２は、均一に分布したまたは局在化した多数の比較的大きい孔開口を伴って形成され得る。インプラント４２は、一体式構造よりもむしろ、多数の、例えば５００までのまたは１０〜１００の、互いに付着されまたは固定されたセグメントを含み、異種物質の部分が互いに点在して互いに密着した全体を形成することができ、あるいは異なる特徴の物質の互いに付着された２以上の層を有する薄層状構造であり得る。すなわち、インプラント４２は、相対的に大きい、多孔性の、半径方向に外側の層および相対的に小さい、多孔性の、半径方向に内側の層を含んで、排尿の間に薬物が放出されるところの膀胱の内部および下側部分よりもむしろ膀胱壁１２に隣接する尿中に優先的に薬物をデリバリーすることができる。スカート部分４８の膀胱内壁１２との係合によって促進される、インプラント４２と膀胱内壁１２との間の尿の制御されたまたは制限された保持も、排尿に起因する薬物損失の制御を助けることができる。
【００５０】
上記治療剤デリバリーインプラントはまた、インプラント４２の配向、位置および他の特徴を決定するために、放射線写真法または超音波によるインプラントの可視性のための放射線不透過性のまたは音波反射性の物質をも含むことができる。
【００５１】
図５に示されるように、インプラント４２は、膀胱１０のドーム中に存在する傾向があり得る。膀胱１０は尿が溜まると膨張し、排尿により収縮するので、インプラント４２は、感受性の膀胱三角部２２から離れた、膀胱ドーム３８の近辺に保持されるように、必要ならば、膀胱壁１２によって弾力的に圧縮および緩和され得る。
【００５２】
図５にも示されるように、デバイス４６は、破線４７によって示される下側表面を有するソリッドドーム形状であり得る。この構成は、より大きい嵩（mass）および、フォームで構成されるときには、図５に示されるようなシェル様の構成よりも多くの生物学的に活性な物質を支持することができる十分な多孔性表面積を有する、より実質的なインプラントデバイスを提供する。
【００５３】
図６に示すように、改変された治療剤デリバリーインプラント７０はさらに、所望により、容易につかむことのできる、中央に取りつけられたコード７２または他のぶら下がった可撓性のコード様構造を有して、例えば膀胱鏡を通って挿入された柑子によるまたは他の適する器具による膀胱１０からのインプラント７０の除去を容易にすることができる。インプラント７０は、それが膀胱鏡中または他の導入器具中に引っ張られるときに内側に折り曲がる（invert）ことができるように薄い可撓性の物質で形成される。所望ならば、コード７２はインプラント４２から尿道３０中に延びるのに十分長く、または尿道３０を通って外側ヘ突き出るのに十分長くすらあり得る。コード７２は、本発明に従う任意の形または大きさの任意のインプラントへまたは上記インプラントの一部へ取りつけられ得るつかみ部材の例である。
【００５４】
本発明の１実施態様では、インプラント４２がループ５６、タブまたはインプラント４２の植え込み部位からの回収を容易にするための他のつかみ可能な構造物を含み得る。ループ５６は例えば、上側部分５０の下のスカート部分４８の向かい合う側の間を延びる単一個の可撓性物質を含む。あるいは、Ｙ形または十字形であり得、３または４の、空間を置いて離れた位置でスカート４８に固定され得る。ループ５６は好ましくは、比較的高い引張強度の非多孔性ポリマー物質で形成されるが、インプラント４２の本体と同じ物質で形成され得る。ループ５６は、導入器具を通して挿入された柑子によってつかまれることが意図される。
【００５５】
本発明による新規の薬物デリバリーインプラントのいくつかのさらに可能な実施態様を図７〜１３に示す。他の実施態様は、当業者には明らかであり、あるいは明らかになるであろう。これらのインプラントは全て、利点を伴って、その孔表面上に有用な量の有用な治療剤を放出可能に支持することができる弾力的に圧縮可能な海綿状のフォーム複合物からの単一体で構成され得、または本明細書に記載するように他の適する物質から構成され得る。
【００５６】
図７に示されるように、インプラント８０は、ほぼ球状の形を有し、膀胱内に容易に適応される大きさ、例えば直径約１〜約１０ｃｍ、好ましくは直径約２〜約６ｃｍ、を有する。特に好ましい直径は、インプラント８０が著しく圧縮することなく、最小の正常な膀胱体積内にちょうど適応され得る球を与える最大サイズである。
【００５７】
インプラント８０は、インプラントの全体積がフォームまたは他の適するインプラント物質によって満たされているという意味でソリッドであり、これは、半球状の外部周囲および半球状の中空内部を有するインプラント４２の比較的薄い壁のシェル様構造と対照的である。しかし、インプラント８０のこのソリッド物質体積は、無数の小さい、内部で互いに連結した中空の孔空間を含み、これらは、外部流体、例えばインシチューでの（in situ）体液によって接近可能であり、適切な表面コーティングとともに薬物放出のために使用され得るところの広がった表面積を提供する。
【００５８】
図８に示すインプラント９０は紡錘状または楕円状の形を有し、これは、丸みを帯びた端部９２を有し、両端部９２の間の長さに沿って紙面に垂直な断面が略または一般的に円であるフットボールに非常に似ている。所与の膀胱１０に容易に適応され得るところの、インプラント９０の両端部９２の間の最大長さは、同じ膀胱１０のための同等の最大球８０よりも少し大きくあり得、最大断面直径は少し小さくあり得る。図９に示すように、紡錘状のインプラント９０は、特定の配向が要求されることなく、膀胱１０内に比較的自由に浮遊し得る。
【００５９】
図１０におけるインプラント９４は弾丸様の形を有し、図１１のインプラント９６は円筒状の形を有する。他の適するソリッドインプラント構成（図示しない）は、立方体、直方体、台形、平行六面体、楕円形、紡錘状、ロッド状、チューブ状、スリーブ状、細長いプリズム形状、または折り畳まれた、コイル状の、らせん状のもしくは他のよりコンパクトな不定形状、および平らな面がより多いもしくはより少ない他のソリッド形を包含する。形をいくらか伸ばすことは、植え込みのための圧縮のために有利である。別の実施態様では、そのような形状を有するエラストマー状のマトリックスまたは足場が約２ｃｍ〜約１０ｃｍの直径または他の最大寸法を有する。
【００６０】
例えば球と比較するとき、インプラント９０、９４または９６の比較的長くかつ細い形状は、インプラント９０、９４または９６を、導入器具への適合のために横から圧縮されるのに特に適するものにする。下記図２０に示されるように、インプラント４２、９０、９４または９６などのインプラントは、小さい鉛筆様物体の中へ容易に圧縮され得、そして導入カテーテルなどの円筒状端部の中へ容易に適合され得、プランジャーが、植え込みの所望の部位、例えば膀胱１０で、圧縮されたインプラントがカテーテルなどから放出されるのを可能にする。
【００６１】
インプラント８０、９０、９４、９６および記載された他のソリッドインプラントは、有用で、空間を占有し（space-occupying）、自由に浮遊する、好ましくは浮揚性のある、インプラントであり、下記利点：
比較的簡単な形の組み立てが容易であること；
導入カニューラ、トロカール、カテーテル、または最小限に侵襲性の硬質または可撓性の器具の任意の型、所望により視覚化または電気機械技術、例えば膀胱鏡、腹腔鏡、関節鏡または内視鏡など、を組み入れているもの、の中への装填が容易であること；
所与の膀胱サイズのための、治療剤を有する大きい体積のインプラント；および
インプラント８０、９０、９４または９６の末端または任意の他の部分を、インプラントをカニューラの中へ引き抜くことができる、カニューラ挿入された柑子によってつかむことができ、そして柑子が引っ込められるとカニューラに適合するように圧縮することができるので、回収が容易であること
を有する。
【００６２】
適切な多孔性を有する大きいインプラント体積は、薬物を有する物質を尿と接触させるための大きい内部表面積を提供する。低いかさ密度を有する多孔性の高いインプラント物質の使用から、膀胱１０の尿容量が許容され得ないほどには影響されないことは確実である。なぜならば、インプラント物質の物理的特性から明らかであるように、インプラントの体積の大部分が尿によって占有され得るからである。図９に示されるものと一致して、そのようなソリッドインプラントは、特定の配向が要求されることなく、膀胱１０内で比較的自由に浮遊することができる。
【００６３】
少なくとも図７〜１１に示されるインプラントは、体積と外部表面積との比が比較的高い。そのような比は、そのようなインプラントを、治療剤または他の活性成分を比較的低〜中程度の投与速度で比較的長期にわたってデリバリーするのに十分適するものにする。
【００６４】
ソリッド形インプラント、例えば図７〜１１のものは比較的、膀胱三角部に接触しそうになく、または尿管開口２５、２７をブロックしそうにない。しかし、たとえインプラントがそのような位置に位置したとしても、多孔性のインプラント物質を使用すると、尿の流動が妨げられないことは確実であろう。可撓性で弾力性のあるインプラント物質の使用は、接触に対する膀胱三角部２２の応答を改善することができる。所望ならば、比較的柔軟なインプラント物質が使用され得る。あるいは、本明細書に記載された任意の新規インプラントの外部表面が、柔軟な物質、例えば任意の内部孔コーティング層に付加的であり得る親水性ポリウレタン層でコーティングされ得る。任意のそのような保護層は、例えばそのような層を、膀胱三角部２２に遭遇し得るインプラント４２、８０、９０、９４または９６のより突出した表面、例えばインプラント９０の端部９２またはインプラント４２の下側外縁表面６０、のみに施用することによって、流体がインプラントの内部へ自由に接近できるように施与されるべきである。
【００６５】
上記利点のいくつかまたは全部を付与する他の適するソリッド形は、当業者に明らかであり、または明らかになるであろう。
【００６６】
図１２および１３に示すインプラント１００の実施態様は、避妊用ペッサリーまたは赤血球に非常に似た両凹円盤状の形を有する。インプラント１００は、比較的薄い中央の円盤１０２および厚くされた周辺リム１０４を含む。リム１０４は膀胱１０の生物学的活性な隣接内壁１２または他の生物学的構造のための貯蔵体積を提供する。より薄い円盤部分１０２は、導入器具内に適合する形への圧縮を容易にする。インプラント１００は、所望により浮揚性であり得、膀胱１０内で自由に浮遊することができ、膀胱１０のドームに比較的ぴったり適合される大きさであり得る。特定の膀胱１０に適切な大きさにされそして膀胱のドームに置かれるとき、両凹形は、膀胱１０がデバイス１００の上で収縮するときに適所に保持され得る。
【００６７】
図１４に示すスパゲッティ様ストランド状のインプラント１１０は、１片の料理されたスパゲッティ、リングィーニまたは他のそのようなパスタに似た構成を有し、本明細書に記載するように、フォームまたは他の適する多孔性のもしくは広い表面積の物質の１個の長い可撓性片を含む。スパゲッティ様ストランド状のインプラント１１０は、所望の断面形状、例えば正方形もしくは円を有し、またはインプラントにリボン様の構成を与えるように平らにされ得る。あるいは、インプラント１１０は、環状の断面形状を有する管状であってもよい。末端があるとして示されているが、スパゲッティ様ストランド状のインプラント１１０は、エンドレスループを含み得る。インプラント１１０の長さ全体にわたる均一な断面が便利であるが、必要ではない。
【００６８】
スパゲッティ様ストランド状のインプラント１１０は、任意の適する寸法、例えば約０．５〜約５０ｃｍ、好ましくは約２〜約２５ｃｍ、より好ましくは約５〜約１０ｃｍの長さを有し得る。スパゲッティ様ストランド状のインプラント１１０は、任意の適する平均断面積、例えば約０．００２５ｃｍ２〜約１ｃｍ２、好ましくは約０．０１ｃｍ２〜約０．２５ｃｍ２を有し得る。長さはストランドの平均幅の約２倍〜約１００倍、好ましくは平均幅の約５倍〜約２０倍であり得る。
【００６９】
スパゲッティ様ストランド状のインプラント１１０は、折り畳まれそして圧縮されて導入器具の中へ適合され得、柑子によって好ましくはインプラント１１０の中央部分でつかむことによって容易に引き抜かれる。スパゲッティ様ストランド状のインプラント１１０は、適度の嵩（mass）を有し、尿の密度に近い密度、または浮揚性のために少し小さい密度を有するように作られ得る。したがって尿に接触しても刺激効果は少ないであろう。
【００７０】
スパゲッティ様ストランド状のインプラント１１０は、挿入およびカニューラまたは他の除去器具による除去が容易であること、およびその体積に対して相対的に大きい外部表面積を有することの利点を有する。
【００７１】
図１５に示すインプラント１２０は、モップの先に似たインプラントとして記載され得、フォームまたは他の適する物質のストランド１２４がそこから突き出るところのヘッド部分１２２を有する。ストランド１２４は、図９に示すスパゲッティ様ストランド１１０と類似し得る。モップの先に似たインプラント１２０の構成は、尿との接触のために非常に大きい外部表面積を付与する。図９に示したインプラント９０の場合のように、モップの先に似たインプラント１２０は、特定の配向が要求されることなく、膀胱１０内で比較的自由に浮遊し得る。
【００７２】
モップの先に似たインプラント１２０も、挿入およびカニューラによる除去が容易であること、およびその体積に対して相対的に大きい外部表面積を有することの利点を有する。使用される放出機構の特定の特徴に応じて、スパゲッティ様ストランド状のインプラント１１０およびモップの先に似たインプラント１２０はともに、比較的短い間隔での高い用量の薬物をデリバリーするのに適する。
【００７３】
インプラントの別の実施態様（図示しない）は、多数本のスパゲッティ様ストランドのインプラント物質を集めたもの、またはスパゲッティのボールに類似してボール状に互いに絡み合ったもの（そこからストランド端が突き出ていてもよい）を含む。ストランドは互いに織られ、縛り合わせられ、縫い合わされ、接着され、あるいは別のやり方で固定され得る。フォームの代わりのものとして、ストランドは、本明細書に記載されるように、所望の生物学的剤がそこに固定される、織られたまたは織られていない多孔性の生地または他のそのような物質で構成され得る。
【００７４】
所望ならば、多数の適切な大きさのインプラントが膀胱１０または他の植え込み部位中に同時に存在し得る。種々の治療剤または別々の阻害しない結果をもたらすようにもしくは協同的に作用するように設計された治療剤組成物を有する種々のインプラントが植え込み部位に同時に存在し得る。スパゲッティ様ストランド状のインプラント１１０はこの目的に特によく適する。
【００７５】
尿道を通って圧縮された状態でデリバリーされた後のインシチューでの（in situ）、特に膀胱での拡張は、インプラントの弾力を有する構造成分から生じる、インプラントの物質の固有の回復性によって行われ得る。あるいは、適する拡張機構、例えば傘様のレバーまたはスポーク機構がインプラントと結合され得、またはインプラントの中へ組み立てられ得、その結果、カニューラ、トロカール、カテーテル、または最小限に侵襲性の硬質または可撓性の器具の任意の型、所望により視覚化または電気機械技術、例えば膀胱鏡、腹腔鏡、関節鏡または内視鏡など、を組み入れているものによって操作可能である。
【００７６】
上記したように、本発明の基本的な治療剤デリバリーデバイスは、網目状の少なくとも部分的に疎水性のフォーム足場を含み、その上に、好ましくは親水性コーティング中に、少なくとも１の治療剤を有しまたは吸収させている。そのようなコーティングされたフォーム足場をフォーム複合物と言う。複合物またはコーティングされたもしくは処理されたフォームの有用な物理的特性を使用する本発明のインプラントおよびインプラント系の利点のいくつかは以下の通りである。
【００７７】
剤の結合
化学薬品または治療的に活性な剤を親水性ポリウレタン層へ吸収または共有結合させる能力。
【００７８】
粒子の埋め込み
徐放性の微小球または他のミクロ包装もしくは粒子を親水性層の中に埋め込むことができる能力、ここで、埋め込まれたものは、互いに対して、適所に保持された三次元空間に分布され、そして親水性層がその上にコーティングされた疎水性足場によって支持される。
【００７９】
制御された放出
結合能力および粒子埋め込み能力は、特定の治療剤を制御され定義されたやり方で、すなわち放出の場所またはタイミングに影響を及ぼす或るやり方で、徐々に放出するためのインプラント系を提供するために使用され得る。制御された放出技術は、治療剤を投与する状況において特定の利点を有する。例えば、治療剤の放出速度が長い持続期間に関して予測され得、そして設計され得る。これは、必要な投薬を特定の容量で特定の回数で行うことをおろそかにする患者に伴う問題を排除する。多くの治療剤は半減期が短い。これらの治療剤をポリマーマトリックス中に取り込むことは、治療剤がその活性を維持する時間を増加させる。さらに、対象のデリバリー技術によって達成される治療剤の部位特異的局在化は、大用量で経口または静脈内投与されるときに或る投薬が引き起こす全身性の副作用を少なくし、または排除する。
【００８０】
圧縮的弾力性
本発明に従う有用なフォーム複合物物質の圧縮的弾力性は、フォームの、圧縮されていない構成へ、例えばほぼ元の寸法へ拡張する能力を弱めることなく、長時間にわたって、インプラントを、カニューラ、トロカール、カテーテル、または最小限に侵襲性の硬質または可撓性の器具の任意の型、所望により視覚化または電気機械技術、例えば膀胱鏡、腹腔鏡、関節鏡または内視鏡など、を組み入れているものの中に装填することを可能にする上で有益である。圧縮された状態からのインプラントの拡張は、インプラントが空間を占有することを可能にし、そして尿または他の体液を、占有された空間を通ってフォームを通り抜けるように流動させて、フォーム中のどこかに位置する活性物が体液中に拡散するのを可能にする。圧縮された状態からのインプラントの拡張はまた、ドーム状および他の適切な形のインプラントが短時間または長時間ベースでインビボ（in vivo）で適所に固定するのを可能にし得る。
【００８１】
流体浸透性
本発明に従う有用な好ましいフォーム複合物は、網目状のポリウレタン足場であり、これは、実質的な流体流動通過性、すなわち浸透性が、活性な薬物および化合物がインプラントの中から離れて周囲の流体流中に運ばれることを可能にすることを可能にする。流体浸透性は、足場、足場上のコーティングまたはコーティング中の微小球からの治療的に活性な物質の膜輸送、およびインプラントの外部への、例えば膀胱の遷移粘液質膜への治療的に活性な物質のデリバリーを容易にする。膀胱が絶え間なく一杯になったり空になったりすることは、インプラントを通る尿の移動および活性物の滲出を容易にする。
【００８２】
引張強度
有用なフォーム複合物物質は、インプラントがフックまたは柑子によってつかまれまたは回収され、そして適切な器具、例えば植え込み部位、例えば膀胱からの除去のためのトロカールまたはカニューラの中へ引き抜かれることを可能にする優れた引張強度を伴って作られ得る。そのようなつかみまたは引っ掛け作用は、あまり強靭でない物質、例えば慣用の親水性ポリウレタン、を破壊しまたは引裂く可能性がある。網目状の疎水性ポリウレタンを基材または足場物質として使用する有用なフォーム複合物物質から作られたインプラントは、その構造的完全性を保持することができかつ過度の困難なしに除去され得るインプラントを提供する。
【００８３】
足場
本発明のインプラントまたは疎水性足場は、生物学的部位へのデリバリーの後にその形状を回復するように弾力的に圧縮可能である生物耐性ポリマーで形成された多孔性網目状ポリマーマトリックスである。本発明のエラストマーマトリックスの構造、形態学および特性は、種々の機能的または治療的用途のために出発物質および／または処理条件を変えることにより、広範囲の性能にわたって工学処理されまたは適応され得る。
【００８４】
多孔性の生物耐性エラストマーマトリックスは、網目状であると考えられる。なぜならば、そのミクロ構造または内部構造は、ソリッド構造を構成する支柱および交差の構成によって結合された、互いに連結した開いた孔を含むからである。連続した互いに連結したボイド相は、網目状構造の主要な特徴である。
【００８５】
インプラントのための好ましい足場物質は、十分かつ必要な液体浸透性を有する多孔性かつ網目状の構造を有し、従って、尿または他の適切な体液が、植え込みの意図される期間の間、インプラントの内側の薬物を有する表面に接近することを可能にするように選択される。これは、薬剤的に活性な剤、例えば薬物、または他の治療的に有用な物質の溶出のための、マトリックスの内部を通るおよびマトリックスの内部への流体の接近を付与する流体通路または流体浸透性を形成するところの互いに連結した網目状の開いた孔の存在故に起こる。そのような物質は、所望により、直接またはコーティングによって、エラストマーマトリックスの内部表面に固定され得る。本発明の１実施態様では、植え込みの意図される期間の間、一定速度の治療剤放出を促進するために、インプラントの制御可能な特徴が選択される。また、通路は、可能にするために十分調整され得る。
【００８６】
前記要件を満たす種々の物質のいずれかが使用され得る。好ましいフォームは、そのインシチュー（in situ）での構造安定性、デリバリーされるべき薬物を支持する能力、高い液体浸透性および、前圧縮形状および大きさを膀胱内で実質的に回復して、適切な物質が充填されているときには、膀胱中の尿中に放出され得る治療剤の貯蔵室を提供することができる能力に関して選択された、圧縮可能な軽量物質である。適する物質を以下でさらに説明する。
【００８７】
本発明に従うインプラントを作るための好ましいフォームまたは疎水性の網目状かつ多孔性のポリマーマトリックス物質は、回復において可撓性でありかつ弾力性であり、その結果、インプラントは、インプラントが圧縮され、そして圧縮力がいったん開放されると実質的にその元の大きさおよび形にまたはそれらに向かって回復することを可能にする圧縮性の物質でもある。例えば、インプラントは、環境条件、例えば２５℃で、緩和された構成または大きさおよび形から圧縮された大きさおよび形へ圧縮されて、インビボ（in vivo）デリバリーのための膀胱または他の適する体内部位への挿入のための導入器具に適合され得る。あるいは、インプラントは、植え込み操作を行う開業医に、例えばパッケージ、好ましくは滅菌パッケージに入れられた、圧縮された構成で供給され得る。インプラントを作るために使用されるエラストマーマトリックスの弾力性は、導入器具内でのその圧縮された状態から開放された後、植え込み部位で、作業サイズおよび構成にインシチュー（insitu）回復させる。作業サイズおよび形または構成は、インシチュー（in situ）回復の後、その元のサイズおよび形と実質的に同じであり得る。
【００８８】
好ましい足場は、網目状の互いに連結した孔のポリマーマトリックスであり、植え込みの意図される期間の間、意図される生物学的環境に耐えるのに十分な構造完全性および耐久性を有する。構造および耐久性に関しては、少なくとも部分的に疎水性のポリマー足場が好ましいが、本明細書に記載した要件を満たすならば、他の物質も使用され得る。物質は好ましくは、容易に圧縮され、そして実質的に前圧縮状態に弾力的に回復し得るエラストマー状である。生物学的流体がインプラントの内部を通って直ぐに接近するのを可能にする別の多孔性ポリマー物質が使用され得、例えば種々の形態の、織られたもしくは織られていない生地またはミクロ構造要素の網の目状複合物が使用され得る。
【００８９】
部分的に疎水性の足場は好ましくは、植え込みの意図される期間の間、十分に生物耐性であるように選択された物質で構成され、その結果、生物学的環境において植え込み期間中、インプラントはその構造的完全性を失わないであろう。足場を形成する生物耐性エラストマーマトリックスは、植え込み可能なデバイスの使用、例えば、或る期間にわたる、治療剤および／または薬剤的に活性な剤、例えば薬物、または他の生物学的に有用な物質の制御された放出または溶出、と同等の期間の間、生物学的環境および／または身体的ストレスに曝されたときに、破損、分解、腐食またはその使用に関連する機械的特性の著しい劣化を示さない。１実施態様では、暴露の所望期間は少なくとも２９日であると理解される。この尺度は、断片、例えば膀胱の頚部に移動し、そして恐らく尿道を塞ぎまたは患者の体の他の場所で同様の閉塞を引き起こしまたは望ましくない組織応答を引き起こし得る断片に分解し得る足場物質を回避することを意図している。
【００９０】
本発明のインプラントを作るために使用される多孔性の網目状ポリマーマトリックスの、好ましくは連続しかつ相互に連結した、ボイド相は、任意的な内部孔表面のコーティングまたは積層が施与される前のエラストマーマトリックスの隙間空間によって与えられる体積と比較して、５０体積％と少ないエラストマーマトリックスを含み得る。１実施態様では、今定義したボイド相の体積が、エラストマーマトリックスの体積の約７０％〜約９９％である。別の実施態様では、ボイド相の体積が、エラストマーマトリックスの体積の約８０％〜約９８％である。別の実施態様では、ボイド相の体積が、エラストマーマトリックスの体積の約９０％〜約９８％である。
【００９１】
本明細書で使用されるとき、孔が球状または実質的に球状である場合には、その最も大きい横寸法が孔の直径に等しい。孔が球状でない場合、例えば楕円状または四面体である場合には、その最も大きい横寸法は、１つの孔表面からもう１つの孔表面までのその孔内の最も大きい距離、例えば楕円状の孔の場合の主軸の長さまたは四面体の孔の場合の最も長い辺の長さ、に等しい。当業者は、孔の個数を平均セル直径（ミクロン単位）から慣例的に見積もることができる。
【００９２】
本発明の１実施態様では、本発明のインプラントを作るために使用される多孔性の網目状ポリマーマトリックスが十分な流体浸透性を与え、孔の平均直径または他の最も大きい横寸法が約５０μｍ〜約２０００μｍ（すなわち、長さ１インチ当たり約３００〜約１０個の孔）、好ましくは約５０μｍ〜約８００μｍ（すなわち、長さ１インチ当たり約３００〜約２５個の孔）、より好ましくは約１００μｍ〜約５００μｍ（すなわち、長さ１インチ当たり約１５０〜約３５個の孔）、最も好ましくは約２００μｍ〜約４００μｍ（すなわち、長さ１インチ当たり約８０〜約４０個の孔）である。
【００９３】
本発明の別の実施態様では、本発明の足場部分を作るために使用されるエラストマーマトリックスが、実質的な回復、例えば、ヒトの体に植え込むために圧縮された後、少なくとも１つの寸法における緩和された構成のサイズの少なくとも約５０％への回復、例えば２５℃または３７℃での低い圧縮永久歪、を可能にするのに十分な弾力性を有し、またマトリックスが、治療剤および／または薬剤的に活性な剤、例えば薬物、の制御された放出および他の医学用途のために使用されるために十分な強度および流動通過性（flow-through）を有する。別の実施態様では、本発明のエラストマーマトリックスが、ヒトの体に植え込むために圧縮された後、少なくとも１つの寸法における緩和された構成のサイズの少なくとも約６０％への回復を可能にするのに十分な弾力性を有する。本発明の別の実施態様では、本発明のエラストマーマトリックスが、ヒトの体に植え込むために圧縮された後、少なくとも１つの寸法における緩和された構成のサイズの少なくとも約９０％への回復を可能にするのに十分な弾力性を有する。
【００９４】
本発明の別の実施態様では、本発明のインプラントを作るために使用される多孔性の網目状ポリマーマトリックスが、他の特性と調和する、任意の適するかさ密度（比重としても知られる）を有する。例えば、本発明の１実施態様では、かさ密度が約０．００５〜約０．１５ｇ／ｃｃ（約０．３１〜約９．４ｌｂ／ｆｔ３）、好ましくは約０．０１５〜約０．１１５ｇ／ｃｃ（約０．９３〜約７．２ｌｂ／ｆｔ３）、最も好ましくは約０．０２４〜約０．１０４ｇ／ｃｃ（約１．５〜約６．５ｌｂ／ｆｔ３）であり得る。
【００９５】
網目状のエラストマーマトリックスは、その意図される適用の間および要求されまたは所望され得る後処理工程の間、引裂、破壊、崩壊、断片化、またはその他の分解、小片もしくは粒子の脱落、またはその他のその構造的完全性を失うことを伴うことなく、通常の手動または機械による取り扱いに耐え得るように十分な引張強度を有する。出発物質の引張強度は、エラストマーマトリックスの製造または他の処理を妨げるほど高くあるべきではない。すなわち、例えば、本発明の１実施態様では、本発明のインプラントを作るために使用される多孔性の網目状ポリマーマトリックスが、約７００〜約５２，５００ｋｇ／ｍ２（約１〜約７５ｐｓｉ）の引張強度を有し得る。本発明の別の実施態様では、エラストマーマトリックスが、約７００〜約２１，０００ｋｇ／ｍ２（約１〜約３０ｐｓｉ）の引張強度を有し得る。十分な極限引張伸びも望ましい。例えば、本発明の別の実施態様では、網目状のエラストマーマトリックスが少なくとも約１００％乃至少なくとも約５００％の極限引張伸びを有する。
【００９６】
本発明の１実施態様では、本発明のインプラントを作るために使用される網目状のエラストマーマトリックスが、５０％圧縮歪で約７００〜約１４０，０００ｋｇ／ｍ２（約１〜約２００ｐｓｉ）の圧縮強度を有する。別の実施態様では、網目状のエラストマーマトリックスが、７５％圧縮歪で約７，０００〜約２１０，０００ｋｇ／ｍ２（約１０〜約３００ｐｓｉ）の圧縮強度を有する。
【００９７】
本発明の別の実施態様では、本発明のインプラントを作るために使用される網目状のエラストマーマトリックスが、約２５℃でその厚さの５０％に圧縮されたとき、約３０％以下の圧縮永久歪を有する。本発明の別の実施態様では、エラストマーマトリックスが約２０％以下の圧縮永久歪を有する。本発明の別の実施態様では、エラストマーマトリックスが約１０％以下の圧縮永久歪を有する。本発明の別の実施態様では、エラストマーマトリックスが約５％以下の圧縮永久歪を有する。
【００９８】
本発明の別の実施態様では、本発明のインプラントを作るために使用される網目状のエラストマーマトリックスが、約０．１８〜約１．７８ｋｇ／ｃｍ長さ（約１〜約１０ｌｂｓ／インチ長さ）の引裂強さを有する。
【００９９】
本発明の実施において使用するための複合フォームの好ましい実施態様では、フォーム複合物が、疎水性ポリウレタンフォーム足場の孔表面にコーティングされた、ポリエーテルポリオールまたはポリエーテルポリシロキサンに基づく親水性ポリウレタンを含む。好ましい複合フォームは、約０．０３ｇ／ｃｃ〜約０．１０ｇ／ｃｃの密度、および疎水性フォームの重量に対する開放セル（open cell）親水性ポリウレタンコーティングの重量比が約０．０１〜約１５、好ましくは約０．５〜約１０である。
【０１００】
本発明の別の実施態様では、インプラントを作るために使用される網目状のエラストマーマトリックスが液体に対して容易に浸透可能であり得、本発明の複合デバイスを通る液体、例えば尿、の流動を可能にする。網目状のエラストマーマトリックスの水浸透性は約２５リットル／分／ｐｓｉ／ｃｍ２〜約１０００リットル／分／ｐｓｉ／ｃｍ２、好ましくは約１００リットル／分／ｐｓｉ／ｃｍ２〜約６００リットル／分／ｐｓｉ／ｃｍ２である。
【０１０１】
本発明のインプラントは、いくつかの特性を調整することによって、デバイスを通る液体の流速の制御を可能にする。第一に、担体、正しくは支持体、の孔の孔サイズが調整され得る。例えば、好ましい複合フォームの場合には、９８％までのボイド体積を含む精密に制御された孔サイズの範囲で開放孔構造が製造され得る。種々の孔サイズ、典型的には１インチ長さ当たり約３５〜約１５０個（ｐｐｉ）の孔、は特定の適用における疎水性ポリウレタンの使用を可能にする。高い多孔性の物質は、浸透性の制御を助け、可撓性を増加させる。
【０１０２】
一般に、本発明のインプラントを作るために使用される、または本発明の実施においてインプラントのための足場物質として使用するための、適する、多孔性で生物耐性で網目状でエラストマー状の、部分的に疎水性のポリマーマトリックスは、十分記載された１実施態様では、本明細書に記載された望ましい機械的特性を有しまたは該特性を伴って調製され得、そして正当に予想される十分な生物耐性を与えるように生物耐性に適した化学的性質を有するところのエラストマーの１つを含む。
【０１０３】
種々の網目状の疎水性ポリウレタンフォームがこの目的に適する。１実施態様では、本発明の多孔性エラストマーのための構成物質が、合成ポリマー、特に、排他的ではないが、生物的分解に対して耐性であるエラストマー状ポリマー、例えばポリカーボネートポリウレタン、ポリエーテルポリウレタン、ポリシロキサンなどである。そのようなエラストマーは一般に疎水性であるが、本発明に応じて、あまり疎水性でないまたは幾分親水性である表面を有するように処理され得る。本発明の別の実施態様では、そのようなエラストマーは、あまり疎水性でないまたは幾分親水性である表面を伴って製造され得る。
【０１０４】
本発明は、インプラントを作るための、多孔性で生物耐性で網目状でエラストマー状の、部分的に疎水性のポリマー足場物質を提供する。特に、１実施態様では、本発明は、重合、架橋および発泡（それによって孔を形成する）を行い、次いでフォームを網目状にして生物耐性で網目状のエラストマー生成物を与えることにより、ポリカーボネートポリオール成分およびイソシアネート成分を含む生物耐性のエラストマー状ポリウレタンマトリックスを提供する。上記生成物をポリカーボネートポリウレタンと呼ぶ。これは、例えばポリカーボネートポリオール成分のヒドロキシル基およびイソシアネート成分のイソシアネート基から形成されるウレタン基を含むポリマーである。この実施態様では、上記方法が、良好な生物耐性特性を有する網目状のエラストマー生成物を提供するために、制御された化学的性質を使用する。上記フォーム生成物は、その中での生物学的に望ましくないまたは有害な要素を回避する化学的性質を使用する。
【０１０５】
本発明の１実施態様では、多孔性で生物耐性で網目状でエラストマーの、部分的に疎水性のポリマーマトリックスの出発物質が、少なくとも１のポリオール成分を含む。本出願の目的のために、用語「ポリオール成分」は、平均して１分子につき約２のヒドロキシル基を含む分子、すなわち２官能性ポリオールまたはジオール、ならびに平均して１分子につき約２より多いヒドロキシル基を含む分子、すなわちポリオールまたは多官能性ポリオールを包含する。典型的なポリオールは、平均して１分子につき約２〜約５のヒドロキシル基を含み得る。１実施態様では、上記方法が、１出発物質として２官能性ポリオール成分を使用する。この実施態様では、ジオールのヒドロキシル基官能性が約２である。別の実施態様では、軟質セグメントが、一般的に比較的低分子量、典型的には約１，０００〜約６，０００ダルトンであるポリオール成分で構成される。すなわち、これらのポリオールは一般に液体または低融点固体である。この軟質セグメントポリオールは、末端が第一級または第二級のヒドロキシル基である。
【０１０６】
適するポリオール成分の例は、ポリエーテルポリオール、ポリエステルポリオール、ポリカーボネートポリオール、炭化水素ポリオール、ポリシロキサンポリオール、ポリ（エーテル−コ−エステル）ポリオール、ポリ（エーテル−コ−カーボネート）ポリオール、ポリ（エーテル−コ−炭化水素）ポリオール、ポリ（エーテル−コ−シロキサン）ポリオール、ポリ（エステル−コ−カーボネート）ポリオール、ポリ（エステル−コ−炭化水素）ポリオール、ポリ（エステル−コ−シロキサン）ポリオール、ポリ（カーボネート−コ−炭化水素）ポリオール、ポリ（カーボネート−コ−シロキサン）ポリオール、ポリ（炭化水素−コ−シロキサン）ポリオール、またはそれらの２以上の混合物である。
【０１０７】
有用なポリシロキサンポリオールは、ヒドロキシル末端基を有する、例えばアルキルおよび／またはアリール置換されたシロキサン、例えばジメチルシロキサン、ジフェニルシロキサンまたはメチルフェニルシロキサン、のオリゴマーを包含する。１分子につき２より多い平均数のヒドロキシル基を有するポリシロキサンポリオール、例えばポリシロキサントリオール、は、ポリシロキサンポリオール成分の調製において例えばメチルヒドロキシメチルシロキサンを使用することにより製造され得る。
【０１０８】
特定の型のポリオールは、もちろん、単一のモノマー単位から形成されるものに制限される必要はない。例えば、ポリエーテル型のポリオールは、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドの混合物から形成され得る。さらに、別の実施態様では、コポリマーまたはコポリオールが、当業者に公知の方法によって上記ポリオールのいずれかから形成され得る。すなわち、下記の２成分ポリオールコポリマーが使用され得る。すなわち、ポリ（エーテル−コ−エステル）ポリオール、ポリ（エーテル−コ−カーボネート）ポリオール、ポリ（エーテル−コ−炭化水素）ポリオール、ポリ（エーテル−コ−シロキサン）ポリオール、ポリ（エステル−コ−カーボネート）ポリオール、ポリ（エステル−コ−炭化水素）ポリオール、ポリ（エステル−コ−シロキサン）ポリオール、ポリ（カーボネート−コ−炭化水素）ポリオール、ポリ（カーボネート−コ−シロキサン）ポリオールおよびポリ（炭化水素−コ−シロキサン）ポリオールである。例えば、ポリ（エーテル−コ−エステル）ポリオールは、エチレングリコールアジペートを含むポリエステルの単位と共重合されたエチレンオキシドから形成されるポリエーテルの単位から形成され得る。別の実施態様では、コポリマーがポリ（エーテル−コ−カーボネート）ポリオール、ポリ（エーテル−コ−炭化水素）ポリオール、ポリ（エーテル−コ−シロキサン）ポリオール、ポリ（カーボネート−コ−炭化水素）ポリオール、ポリ（カーボネート−コ−シロキサン）ポリオール、ポリ（炭化水素−コ−シロキサン）ポリオールまたはそれらの混合物である。別の実施態様では、コポリマーが、ポリ（カーボネート−コ−炭化水素）ポリオール、ポリ（カーボネート−コ−シロキサン）ポリオール、ポリ（炭化水素−コ−シロキサン）ポリオールまたはそれらの混合物である。別の実施態様では、コポリマーがポリ（カーボネート−コ−炭化水素）ポリオールである。例えば、ポリ（カーボネート−コ−炭化水素）ポリオールは、１，６−ヘキサンジオール、１，４−ブタンジオールおよび、カーボネートを有する炭化水素型ポリオールを重合することによって形成され得る。
【０１０９】
さらに、本発明の別の実施態様では、ポリオールおよびコポリオールの混合物、混和物（admixture）および／またはブレンドが本発明のエラストマーマトリックスにおいて使用され得る。別の実施態様では、ポリオールの分子量が変えられる。別の実施態様では、ポリオールの官能性が変えられる。
【０１１０】
別の実施態様では、多孔性で生物耐性で網目状でエラストマー状の部分的に疎水性のポリマーマトリックスの出発物質が少なくとも１のイソシアネート成分および所望により、いわゆる「硬質セグメント」を提供するための少なくとも１の鎖延長剤成分を含む。本出願の目的のために、用語「イソシアネート成分」は、平均して１分子につき約２のイソシアネート基を含む分子、ならびに平均して１分子につき約２より多いイソシアネート基を含む分子を包含する。イソシアネート成分のイソシアネート基は、他の成分の反応性水素基、例えば、ポリオール成分、鎖延長剤、架橋剤および／または水のヒドロキシル基中の酸素に結合した水素およびアミン基中の窒素に結合した水素、と反応性である。
【０１１１】
本発明の別の実施態様では、イソシアネート成分中の１分子当たりのイソシアネート基の平均数が約２である。本発明の別の実施態様では、イソシアネート成分中の１分子当たりのイソシアネート基の平均数が、約２より大きい。
【０１１２】
イソシアネート指標は当業者に周知の量であり、反応に利用できる、組成物中のイソシアネート基の数と、それらのイソシアネート基と反応できる、組成物中の基の数、例えば、存在するとき、ジオール、ポリオール成分、鎖延長剤および水の反応性基の数、とのモル比である。本発明の１実施態様では、イソシアネート指標が約０．９〜約１．１である。本発明の別の実施態様では、イソシアネート指標が約０．９〜約１．０２である。別の実施態様では、イソシアネート指標が約０．９８〜約１．０２である。本発明の別の実施態様では、イソシアネート指標が約０．９〜約１．０である。本発明の別の実施態様では、イソシアネート指標が約０．９〜約０．９８である。
【０１１３】
エラストマー状ポリウレタンは、ポリウレタンの総重量に基づいて、約２０〜７０重量％の硬質セグメント、好ましくは約２５〜３５重量％の硬質セグメントを含み、かつ約３０〜８５重量％の軟質セグメント、好ましくは約５０〜８０重量％の軟質セグメントを含み得る。
【０１１４】
典型的なジイソシアネートは、脂肪族ジイソシアネート、芳香族基を含むイソシアネート、いわゆる「芳香族ジイソシアネート」、およびそれらの混合物を包含する。有用な脂肪族ジイソシアネートは、テトラメチレンジイソシアネート、シクロヘキサン−１，２−ジイソシアネート、シクロヘキサン−１，４−ジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、イソホロンジイソシアネート、メチレン−ビス−（ｐ−シクロヘキシルイソシアネート）（「Ｈ１２ＭＤＩ」）およびそれらの混合物を包含する。有用な芳香族ジイソシアネートは、ｐ−フェニレンジイソシアネート、４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート（「４，４’−ＭＤＩ」）、２，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート（「２，４’ −ＭＤＩ」）、２，４−トルエンジイソシアネート（「２，４−ＴＤＩ」）、２，６−トルエンジイソシアネート（「２，６−ＴＤＩ」）、ｍ−テトラメチルキシレンジイソシアネート、およびそれらの混合物を包含する。
【０１１５】
本発明の１実施態様では、イソシアネート成分が、成分の総重量に基づいて、約５〜５０重量％の２，４’−ＭＤＩと約５０〜９５重量％の４，４’ −ＭＤＩとの混合物を含む。特定の理論に何ら縛られることなく、４，４’ −ＭＤＩとのブレンド中の２，４’ −ＭＤＩのより高い量の使用は、非対称性の２，４’−ＭＤＩ構造から生じる硬質セグメントの結晶性の破壊故に、より軟質のエラストマーマトリックスを生じると考えられる。
【０１１６】
本発明の別の実施態様では、多孔性で生物耐性で網目状でエラストマー状の、部分的に疎水性のポリマーマトリックスの出発物質が、適する鎖延長剤、好ましくは硬質セグメントのための鎖延長剤を含み、例えば、それらに限定されないが、ジオール、ジアミン、アルカノールアミンおよびそれらの混合物を包含する。本発明の別の実施態様では、鎖延長剤が、２〜１０の炭素原子を有する脂肪族ジオールである。本発明の別の実施態様では、ジオール鎖延長剤が、エチレングリコール、１，２−プロパンジオール、１，３−プロパンジオール、１，４−ブタンジオール、１，５−ペンタンジオール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、およびそれらの混合物から成る群から選択される。本発明の別の実施態様では、鎖延長剤が、２〜１０の炭素原子を有するジアミンである。本発明の別の実施態様では、ジアミン鎖延長剤が、エチレンジアミン、１，３−ジアミノブタン、１，４−ジアミノブタン、１，５−ジアミノペンタン、１，６−ジアミノヘキサン、１，７−ジアミノヘプタン、１，８−ジアミノオクタン、イソホロンジアミンおよびそれらの混合物から成る群から選択される。本発明の別の実施態様では、鎖延長剤が、２〜１０の炭素原子を有するアルカノールアミンである。本発明の別の実施態様では、アルカノールアミン鎖延長剤が、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、イソプロパノールアミン、ジメチルエタノールアミン、メチルジエタノールアミン、ジエチルエタノールアミン、およびそれらの混合物から成る群から選択される。
【０１１７】
本発明の１実施態様では、多孔性で生物耐性で網目状でエラストマー状の、部分的に疎水性のポリマーマトリックスの出発物質が、少量の任意的な成分、例えば多官能性ヒドロキシル化合物、を含み、または架橋を促進するために、２より大きい官能性を有する他の架橋剤、例えばグリセロール、が存在する。本発明の別の実施態様では、任意的な多官能性架橋剤が、安定なフォーム、すなわち折り畳めなくて非フォーム様になるところのフォームを達成するのにちょうど十分な量で存在する。あるいは、またはさらに、脂肪族イソシアネートと脂環式イソシアネートとの多官能性付加物が、芳香族ジイソシアネートと組み合わせて架橋を付与するために使用され得る。あるいは、またはさらに、脂肪族イソシアネートと脂環式イソシアネートとの多官能性付加物が、脂肪族ジイソシアネートと組み合わせて架橋を付与するために使用され得る。
【０１１８】
本発明の１実施態様では、多孔性で生物耐性で網目状でエラストマー状の、部分的に疎水性のポリマーマトリックスの出発物質が、市販のポリウレタンポリマーである。ポリウレタンポリマーは、鎖状の架橋されていないポリマーであり、従って可溶性であり、溶融することができ、容易に分析可能であり、容易に特性を表すことができる。本発明のこの実施態様では、出発ポリマーが良好な生物耐性の特徴を付与する。網目状のエラストマーマトリックスは、市販のポリマー、例えばポリウレタン、の溶液を使用し、それを、最終のインプラントまたは足場のためのミクロ構造の構成を規定する表面を伴って作られた型に充填し、ポリマー物質を固化し、上記犠牲的型を溶融によって除去し、犠牲的型を分解または昇華除去することによって製造される。発泡プロセスを使用するフォーム生成物は、その中における生物学的に望ましくないまたは有害な成分を回避する。
【０１１９】
特に興味深いのは、その化学的性質が例えば良好な生物耐性特性と関連するところの、ポリウレタンなどの熱可塑性エラストマーである。本発明の１実施態様では、そのような熱可塑性ポリウレタンエラストマーが、ポリカーボネートポリウレタン、ポリエステルポリウレタン、ポリエーテルポリウレタン、ポリシロキサンポリウレタン、いわゆる「混合された」軟質セグメントを有するポリウレタン、およびそれらの混合物を包含する。混合された軟質セグメントポリウレタンは当業者に公知であり、例えばポリカーボネート−ポリエステルポリウレタン、ポリカーボネート−ポリエーテルポリウレタン、ポリカーボネート−ポリシロキサンポリウレタン、ポリエステル−ポリエーテルポリウレタン、ポリエステル−ポリシロキサンポリウレタンおよびポリエーテル−ポリシロキサンポリウレタンを包含する。本発明の別の実施態様では、熱可塑性ポリウレタンエラストマーが、イシシアネート成分中の少なくとも１のジイソシアネート、少なくとも１の鎖延長剤および少なくとも１のジオールを含み、上記に詳細に記載されたジイソシアネート、２官能性鎖延長剤およびジオールの任意の組み合わせから形成され得る。
【０１２０】
本発明の１実施態様では、熱可塑性エラストマーの重量平均分子量が約３０，０００〜約５００，０００ダルトンである。本発明の別の実施態様では、熱可塑性エラストマーの重量平均分子量が約５０，０００〜約２５０，０００ダルトンである。
【０１２１】
本明細書に記載されたように適切に特徴付けられた１実施態様では、本発明を行うためのいくつかの適する熱可塑性ポリウレタンが、米国特許第６，３１３，２５４号（Meijiら）に開示された、ポリシロキサンをポリエーテルおよび／またはポリカーボネート成分と共に含む、混合された軟質セグメントを有するポリウレタン；および米国特許第６，１４９，６７８号、同第６，１１１，０５２号および同第５，９８６，０３４号（DiDomenicoら）に開示されたそのようなポリウレタンを包含するが、それらに限定されない。上記米国特許は全て、引用することにより本明細書に組み入れられる。
【０１２２】
本発明の実施における使用に適するいくつかの市販の熱可塑性エラストマーは、The Polymer Technology Group Inc. （カリフォルニア州バークレー）によってＢＩＯＮＡＴＥの商標で供給されているポリカーボネートポリウレタンの系列を包含する。例えば、非常に良く特徴付けられた等級のポリカーボネートポリウレタンポリマーＢＩＯＮＡＴＥ（商標）８０Ａ、５５および９０は、ＴＨＦに可溶であり、加工することができ、報告によれば、良好な機械的特性を有し、細胞毒性がなく、突然変異誘発性がなく、発癌性がなく、また非溶血性である。本発明の実施における使用に適する別の市販エラストマーは、CardioTechInternational, Inc. （マサチューセッツ州ウォーバーン）から入手可能なＣＨＲＯＮＯＦＬＥＸ（商標）Ｃ系列の生物耐性医療等級ポリカーボネート芳香族ポリウレタン熱可塑性エラストマーである。本発明の実施における使用に適するさらに別の市販エラストマーは、TheDow Chemical Company （ミシガン州ミッドランド）によって供給されるＰＥＬＬＥＴＨＡＮＥ（商標）系列の熱可塑性ポリウレタンエラストマー、特に２３６３シリーズの製品および特に８１Ａおよび８５Ａと名づけられた製品である。これらの市販のポリウレタンポリマーは鎖状の架橋されていないポリマーであり、従って可溶性であり、容易に分析可能であり、容易に特徴付けられる。
【０１２３】
コーティングおよび遅延薬物デリバリー
本発明に従うフォーム複合物は、複数の孔を規定する複数の表面を有する網目状で開放セル疎水性でかつ好ましくは生物安定性の物質の足場、および疎水性フォームの表面上および孔内に置かれた実質的に親水性のフォーム物質のコーティングを含み得る。別の実施態様では、本発明に従うフォーム複合物が、複数の孔を規定する複数の表面を有する網目状で開放セル疎水性の物質の足場、および疎水性フォームの表面上および孔内に置かれた、薄膜またはコーティングの形態の実質的に親水性の物質層のコーティングを含み得る。親水性フォームまたは親水性物質の薄膜もしくはコーティングは、ポリマーであり得る。薄膜またはコーティングを形成するポリマーは、非生物分解性かつ化学的崩壊性であり得る。足場の網目状の性質は、特徴的な大きい表面積故に有利であり、コーティングおよび／または多量の治療剤を支持するのに適する。疎水性フォームにおけるセルまたは孔は、適用に応じて、開放性または相互連絡（網目）の程度が変わり得る。開放セル疎水性フォームは、網目状の、実質的に網目状の、または非網目状の構造を有し得る。より開放性の網目状構造を有する疎水性フォームは、気体または液体がフィルターにおけるように上記構造を通過するところの適用に役立ち、ここでは、流体流動および圧力低下を考慮することが特に重要である。そのようなフォーム複合物は、疎水性フォームの構造的特徴および親水性フォームまたは親水性層の吸収性を示す。当業者は、開放性の程度および孔の大きさをどのように変えるかを理解するだろう。
【０１２４】
足場上での薬物の固定を容易にするために、足場は、親水性にされ、または、治療剤の付着または治療剤（薬物）を支持した構造物、例えば生物学的に破壊し得る微小球、マイクロカプセルまたは他のミクロパッケージ、の付着を容易にするために親水性コーティングでコーティングされ得る。親水性化は、例えば米国特許第６，６１７，０１４号（Thomson）に記載された、表面を部分的に親水性にするための疎水性物質の処理、または接着剤の施与、または親水性コーティングの施与、または親水性フォームの沈着を含み得る。上記米国特許は、引用することにより本明細書に組み入れられる。別の実施態様では、親水性化が、表面を部分的に親水性にするための疎水性物質の処理、接着剤の施与、親水性コーティングの施与および親水性フォームの沈着の組み合わせを含み得る。
【０１２５】
親水性フォームコーティングは、適切なイソシアネートおよびポリオールを含むポリウレタンから作られ得る。本発明に適するイソシアネートは、芳香族系のもの、例えばトルエンジイソシアネート（ＴＤＩ）またはメチレンジフェニルイソシアネート（ＭＤＩ）、または脂肪族ジイソシアネート、例えば水素化ＭＤＩまたはイソフェロンジイソシアネートである。ポリオールの１例は、エチレンオキシドのホモポリマーであるポリエーテルポリオール（ポリエチレングリコールとしても知られている）またはエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのコポリマーである。適するポリオールの他の例は、ポリエステルポリオール、ポリ（エーテル−コ−エステル）ポリオール、ポリ（エーテル−コ−炭化水素）ポリオール、ポリ（エーテル−コ−シロキサン）ポリオール、ポリ（エステル−コ−シロキサン）ポリオール、ポリ（エーテル−コ−カーボネート）ポリオール、ポリ（エステル−コ−カーボネート）ポリオール、ポリ（エステル−コ−炭化水素）ポリオール、またはそれらの混合物である。
【０１２６】
親水性ポリウレタンフォームは好ましくは、いわゆるプレポリマーまたは擬プレポリマー法によって作られる。この技術では、ポリオールおよびイソシアネートが種々の比で種々の反応計画によって反応されてプレポリマーまたは擬似プレポリマーと呼ばれる中間生成物を製造する。これは次いで、水性相中で乳化されて最終のフォームコーティングを製造する。本発明の別の実施態様では、コーティング、噴霧または浸漬による、溶媒、例えばＤＭＦまたはＤＭＡＣまたはＮＭＰ、中のプレポリマーの溶液との接触によって親水性フォームコーティングが製造され、次いでコーティングされたまたはその他のプレポリマー含浸された網目状の疎水性ポリウレタンが、過剰のプレポリマー溶液を除去するために絞られまたは広げられまたは分散されおよび所望により適所に吊るされ、ついで溶媒を除去するために風乾されまたは減圧下に置かれ、最後に水と接触させて硬化される。硬化は、水浴中または湿潤室中または十分な環境湿度を有する任意の空間において行われ得る。
【０１２７】
本発明での使用に適するプレポリマーは、特に下記に記載するように５％より多いＮＣＯ官能性を有する、イソシアネートでキャップされたポリエーテルプレポリマーである。上記プレポリマーは好ましくは、芳香族イソシアネート、例えばトルエンジイソシアネート（ＴＤＩ）またはメチレンジフェニルイソシアネート（ＭＤＩ）でまたは脂肪族イソシアネート、例えばイソフェンロンジイソシアネート（ＩＰＤＩ）または水素化メチレンジフェニルイソシアネート（ＨＭＤＩ）でキャップされたポリエーテルポリオールに基づく。ポリエーテルポリオールは、最小４０モル％のエチレンオキシドを有する親水性ポリオキシアルキレンである。本発明の実施における使用に適することが見出された、イソシアネートでキャップされたポリエーテルプレポリマーは、制限なしに市販のプレポリマーを包含し、あるいは製造され得る。他の適するポリオールは、ポリエステルポリオール、ポリ（エーテル−コ−エステル）ポリオール、ポリ（エーテル−コ−炭化水素）ポリオール、ポリ（エーテル−コ−シロキサン）ポリオール、ポリ（エステル−コ−シロキサン）ポリオール、ポリ（エーテル−コ−カーボネート）ポリオール、ポリ（エステル−コ−カーボネート）ポリオール、ポリ（エステル−コ−炭化水素）ポリオール、ホリカーボネートポリオール、炭化水素ポリオール、ポリシロキサンポリオール、ポリ（カーボネート−コ−炭化水素）ポリオール、ポリ（カーボネート−コ−シロキサン）ポリオール、ポリ（炭化水素−コ−シロキサン）ポリオール、またはそれらの混合物である。
【０１２８】
親水性ポリウレタンコーティングも、溶媒系からおよび水から製造できる。溶媒系コーティングの場合、先ず鎖状ポリウレタンが適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミドなどに、約１〜４０重量％固形分の濃度で、好ましくは１〜１０重量％固形分の濃度で溶解される。コーティングは次いで、適切な基体上に簡単にキャストされ、そして加熱（大気圧または減圧下）されて溶媒を蒸発させ、ポリウレタンのコーティングを残す。あるいは、前記したように、溶媒系コーティングは、ウレタンプレポリマーを適する溶媒、例えばテトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、ならびに多くの芳香族溶媒（例えばトルエン、キシレンなど）、に溶解することによりプレポリマー法によって製造され得る。鎖延長剤および／または架橋剤および触媒が次いで添加され、攪拌され、そしてキャストコーティングされる。次いで、加熱されて、溶媒を蒸発させるとともに、ポリウレタンの鎖延長／架橋（硬化）を行う。５０重量％固形分を超えるまでのより高い濃度が使用され得る。コーティングはまた、最初にポリオール、鎖延長剤、架橋剤および触媒を溶媒に溶解し、次いでイソシアネートを添加し、次いでキャスティングおよび硬化を行うことによって同様のやり方で形成され得る。この方法でも高い濃度が可能である。
【０１２９】
ポリウレタンコーティングはまた、水系（分散物）から製造され得る。使用されるポリウレタンは、アイオノマー（陽イオン性または陰イオン性）でありまたは、あまりしばしばではないが、親水性鎖を含むポリウレタン由来である。陽イオン性アイオノマーは、イソシアネート末端のプレポリマーをヒドロキシル基を含む第三級アミンと反応させ、次いで例えばメチルスルフェート、アルキルクロライド、ベンジルクロライドなどによって第三級窒素原子を四級化することによって合成される。これは次いで、水中に分散される。陰イオン性アイオノマーは、イソシアネート末端のプレポリマーと、２つの反応性基、アミンまたはヒドロキシル、を組み入れるところのカルボン酸またはスルホン酸の塩との反応によって合成される。最初に酸基が塩に転化されてイソシアネートとの反応を防ぐ。得られたアイオノマーはまた、水に分散可能である。あるいは、陰イオン性アイオノマーが、アミン基を有するカルボン酸の使用によって調製されるならば、反応は水中で行われ得る（アミン基は水よりもはるかに速くイソシアネート基と反応する）。典型的な濃度は、３０〜６０％固形分の範囲である。１実施態様では、本発明の疎水性足場またはインプラントを作るために使用される疎水性のエラストマー物質の内部表面のための親水性薄膜またはコーティングが、流動可能なポリマー物質、例えばポリマーの溶液、エマルジョン、ミクロエマルジョン、懸濁物もしくは分散物、液体ポリマー、またはポリマー溶融物から作られ得る。例えば、流動可能なポリマー物質は、揮発性有機溶媒中のポリマーの溶液を含み得る。コーティングまたは薄膜は、その後に優先的にデリバリーされ得る活性成分を輸送するためのまたは該活性成分に結合するための追加の容量を有し得る。
【０１３０】
１実施態様では、ポリマー物質が熱可塑性エラストマーを含み得、流動可能なポリマー物質は、生物耐性でもあり得る上記熱可塑性エラストマーの溶液を含み得る。別の実施態様では、ポリマー物質が、溶媒に可溶の生物耐性熱可塑性エラストマーを含み得、流動可能なポリマー物質が上記の溶媒に可溶の生物耐性熱可塑性エラストマーの溶液を含み得る。溶媒は次いで、除去されまたは蒸発させられて、ポリマー物質が薄膜またはコーティングに固化され得る。ポリマー物質の薄膜またはコーティングへの固化は所望により、減圧および／またはポリマーもしくは基体物質の軟化温度より下の温度への加熱によって促進され得る。十分揮発性であるならば、溶媒は例えば一夜、蒸発除去させられ得る。
【０１３１】
１実施態様では、溶媒が生物混和性であり、かつ容易に除去されるのに十分揮発性である。コーティング溶液のための溶媒または溶媒ブレンドは、当業者に公知であるように、本発明のインプラントを作るために使用されるエラストマーマトリックス上に適切にコーティングするために、特に、ポリマーの粘度、沈着量、溶媒の湿潤速度および蒸発速度の適切なバランスを考慮して選択される。１実施態様では、溶媒が、ポリマーがその溶媒に可溶であるように選択される。別の実施態様では、溶媒がコーティングから実質的に完全に除去される。別の実施態様では、溶媒が非毒性であり、発癌性でなく、かつ環境にやさしい。混合溶媒系は、粘度および蒸発速度の制御に有利であり得る。どんな場合にも、溶媒は好ましくは、コーティングポリマーと反応すべきでない。適する溶媒は、もちろんポリマーの溶解性に依存するが、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、ＤＭＳＯ、ジオキサンおよびＮ−メチル−２−ピロリドンまたはそれらの混合物を包含する。追加の適する溶媒は当業者に公知であろう。
【０１３２】
さらに、１以上のコーティングは、生物混和性ポリマー膜の形成を可能にするのに適する条件下で、液体コーティング溶液または溶融状態の膜形成性生物混和性ポリマーと接触させることにより施与され得る。１実施態様では、そのようなコーティングのために使用されるポリマーが、蝋質または粘着性でないように十分高い分子量を有する膜形成性生物混和性ポリマーである。ポリマーはまた、インプラントを作るために使用される網目状エラストマーマトリックスの親水性固体相に実質的に付着すべきである。別の実施態様では、結合強度が、インプラントの取り扱い中または展開中にポリマー膜が割れたり移動したりしないような強度である。
【０１３３】
外側表面のコーティングは、生物混和性ポリマーから作られ得る。これは、生分解性および非生分解性のポリマーを包含し得る。本発明のインプラントを作るために使用されるエラストマーマトリックス上のコーティングは、例えば、ポリマーまたは、薬剤的に活性な剤と混和されるポリマーを含むコーティング溶液を浸漬または噴霧することによって、施与され得る。１実施態様では、コーティング溶液中のポリマー含量が約１〜約４０重量％である。別の実施態様では、コーティング溶液中のポリマー含量が約１〜約２０重量％である。別の実施態様では、コーティング溶液中のポリマー含量が約１〜約１０重量％である。別の実施態様では、最も外側の表面の溶液コーティングされない層および／または部分が、該最も外側の表面の溶液コーティングの間、該層および／または部分を被覆することによって暴露から保護される。
【０１３４】
親水性コーティングのために使用されるのに適する膜形成性の生物耐性で生物混和性の非生分解性ポリマーは、ポリアミド、ポリオレフィン（例えば、ポリプロピレン、ポリエチレン）、非吸収性ポリエステル（例えば、ポリエチレンテレフタレート）、シリコーン、ポリ（メタ）アクリレート、ポリエステル、ポリアルキルオキシド（例えば、ポリエチレンオキシド）、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、およびポリビニルピロリドン、ならびにヒドロゲル、例えば架橋されたポリビニルピロリドンおよびポリエステルから形成されるもの、を包含する。他のポリマーももちろん、溶解され、硬化されまたは重合され得るならば、生物混和性ポリマーとして使用され得る。そのようなポリマーおよびコポリマーは、ポリオレフィン、ポリイソブチレンおよびエチレン−α―オレフィンコポリマー；アクリルポリマー（例えばメタクリレート）およびコポリマー；ハロゲン化ビニルポリマーおよびコポリマー、例えばポリ塩化ビニル；ポリビニルエーテル、例えばポリビニルメチルエーテル；ポリビニリデンハライド、例えばポリフッ化ビニリデンおよびポリ塩化ビニリデン；ポリアクリロニトリル；ポリビニルケトン；ポリビニル芳香族、例えばポリスチレン；ポリビニルエステル、例えばポリ酢酸ビニル；ビニルモノマーの互いのコポリマーおよびビニルモノマーのα−オレフィンとのコポリマー、例えばエチレン−メチルメタクリレートコポリマーおよびエチレン−酢酸ビニルコポリマー；アクリロニトリル−スチレンコポリマー；ＡＢＳ樹脂；ポリアミド、例えばナイロン６６およびポリカプロラクタム；アルキド樹脂；ポリカーボネート；ポリオキシメチレン；ポリイミド；ポリエーテル；エポキシ樹脂；ポリウレタン；レーヨン；レーヨン−トリアセテート；セロファン；セルロースおよびその誘導体、例えば酢酸セルロース、酢酪酸セルロース、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロースおよびセルロースエーテル（例えば、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシアルキルセルロース）；およびそれらの混合物を包含する。
【０１３５】
親水性コーティングのために使用されるのに適する膜形成性の生物耐性で生物混和性の生分解性ポリマーは、生物吸収性の脂肪族ポリエステル（例えば、乳酸、グリコール酸、ラクチド、グリコライド、パラジオキサノン、トリメチレンカーボネート、ε−カプロラクトンおよびそれらの混合物のホモポリマーおよびコポリマー）を包含する。さらに、生物混和性ポリマーは、膜形成性の生物吸収性ポリマーを包含する。これらは、脂肪族ポリエステル、ポリ（アミノ酸）、コポリ（エーテル−エステル）、ポリアルキレンオキサレート、ポリアミド、ポリ（イミノカーボネート）、ポリオルトエステル、ポリオキサエステル、例えばアミド基を含むポリオキサエステル、ポリアミドエステル、ポリ無水物、ポリホスファゼン、生体分子およびそれらのブレンドを包含する。本発明の目的のために、脂肪族ポリエステルは、ラクチド（乳酸ｄ−、ｌ−およびメソラクチドを包含する）、ε−カプロラクトン、グリコリド（グリコール酸を包含する）、ヒドロキシブチレート、ヒドロキシバレレート、パラジオキサノン、トリメチレンカーボネート（およびそのアルキル誘導体）、１，４−ジオキセパン−２−オン、１，５−ジオキセパンー２−オン、６，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２−オンおよびそれらの混合物のポリマーおよびコポリマーを包含する。
【０１３６】
部分的に親水性のポリウレタンなどのポリマーから作られた親水性コーティングまたは層は、水と相溶性でありかつ水を吸収するが、慣用の弾力的に圧縮可能なポリウレタンは疎水性でありかつ水をはじく。親水性は、部分的に親水性のポリウレタンなどの親水性コーティングに、水性液体を吸収しそして生物学的に活性な剤のための担体および水性流動媒体として役立つ能力などの有用な特性を付与するが、それは、いくつかの欠点ももたらす。とりわけ、低い物理的強度、小さいセルサイズ制御および比較的高い密度である。さらに、フォームまたは薄膜などの形態の親水性層は、吸収するとかなり膨潤する。疎水性ポリウレタンは圧縮可能であるが、液体を保持しない。上記した好ましい複合フォーム物質に関して、親水性コーティングは、親水性特性を有する複合フォームを提供するが、網目状疎水性フォーム基体は物理的強度および、網目状フォームを特徴付けるところの十分に良好な流動通過特性を有する複合フォームを提供する。すなわち、親水性コーティングは水または他の液体を吸収すると膨潤し得るが、網目状の疎水性足場は、長時間、水性流体にさらされても、完全無欠性を維持し、かつ膨潤故の複合物品の全体の大きさにおける有意な増加を防ぐのに十分強くあり得る。また、膨潤がないことは、圧縮、折りたたみ、つかみおよび抜き取りによる取り除きの程度を高める。
【０１３７】
本発明の方法は、例えば、ロッド状、管状、小管状、紡錘状、円柱状、フットボール状、弾丸状などの種々の形態の、フォーム、織物、不織布または、ミクロ構造要素の網の目状複合物などの流体浸透性生物耐性構造支持体によって支持される親水性ポリウレタンなどの任意の型の親水性物質に適用され得ることが理解される。
【０１３８】
本発明のインプラントの網目状エラストマー性生物耐性マトリックスまたは足場をコーティングするための膜形成性ポリマーコーティングまたは発泡コーティングは、薬剤的に活性な剤、例えば薬物または薬物を含む微小球のデリバリーおよび／または制御された放出のためのビヒクルを提供し得る。別の実施態様では、薬剤的に活性な剤が、薬剤的組成物を与えるためにまたは追加の親水性コーティング中に薬剤的に活性な剤を組み入れることによって、網目状のエラストマー性生物耐性マトリックスのコーティングと混和され、該コーティングに共有的に結合されおよび／または該コーティング中もしくは上に吸着される。
【０１３９】
１実施態様では、コーティングポリマーまたはコーティングフォームおよび薬剤的に活性な剤または薬剤的に活性な剤を含む微小球が共通の溶媒を有する。これは、溶液であるコーティングを与え得る。別の実施態様では、薬剤的に活性な剤が、溶媒中のコーティングポリマーの溶液中の固体分散物として存在し得る。あるいは、薬剤的に活性な剤が、１実施態様では、薬剤的に許容され得る担体を使用してフォーム上にコーティングされ得る。溶融コーティングが使用される場合には、別の実施態様では、薬剤的に活性な剤が、その効能の実質的な減少なしに、溶融処理温度に耐える。
【０１４０】
別の実施態様では、薬剤的に活性な剤または薬剤的に活性な剤を含む微小球の放出を遅らせるために、トップコーティングが施与され得る。別の実施態様では、第二の薬剤的に活性な剤のデリバリーのためのマトリックスとしてトップコーティングが使用され得る。薬剤的に活性な剤の放出を段階づけるためにまたは種々の層に置かれた種々の薬剤的に活性な剤の放出を制御するために、速く加水分解するおよびゆっくり加水分解するポリマーのそれぞれの層を含む積層されたコーティングが使用され得る。種々の薬剤的に活性な剤の放出速度を制御するためにまたはコーティング特性（例えば弾力性、靭性）および薬物デリバリー特性（例えば放出プロファイル）の望ましいバランスを与えるために、ポリマーブレンドも使用され得る。種々の薬剤的に活性な剤をデリバリーするためにまたは薬剤的に活性な剤の放出プロファイルを制御するために使用され得る種々のポリマー層を組み立てるために、種々の溶媒溶解性を有するポリマーが使用され得る。
【０１４１】
薬剤的に活性な剤を含む本発明のインプラントの網目状のエラストマー性生物耐性マトリックスまたは足場は、１以上の薬剤的に活性な剤を、足場を作るために使用されるポリマーと、溶媒と、またはポリマー−溶媒混合物と混合することにより調製され、そして発泡される。別の実施態様では、フォームを形成するために使用される成分、ポリマーおよび／またはブレンドが、薬剤的に活性な剤を含む。これらのフォームを形成するために、先に記載された成分、ポリマーおよび／またはブレンドが、フォームを形成する前に薬剤的に活性な剤と混和され、または薬剤的に活性な剤が、フォームが形成された後にフォームに入れられる。
【０１４２】
本発明での使用に好ましい薬物デリバリーインプラント物質は、非吸収性の疎水性フォーム足場の孔表面上および該表面の全体にわたってコーティングされた親水性ポリマーフォームを含む弾力的に圧縮可能な複合ポリウレタンフォームである。１つの適するそのような物質は、米国特許第６，６１７，０１４号（Thomson）に開示されそしてクレームされた複合ポリウレタンフォーム生成物であり、それは、圧縮可能かつ水吸収性または液体吸収性である。疎水性フォームは、インシチューでの（insitu）デリバリーおよび再構築のために薬物デリバリーインプラントを所望に折り畳むことを可能にする引張強度、支持および弾力的圧縮性を提供する。疎水性フォームの内側の孔表面にコーティングされた親水性フォームは、インシチューでの（insitu）放出のために有用な量の薬物を支持することができる。この性質の特定の物質は、ＣＯ−ＦＯＡＭＪ（商標）（Hydrophilix, LLC, 米国メイン州ポートランド）によって識別され、これは、本明細書では、「ＣＯ−ＦＯＡＭＪ複合物」または「ＣＯ−ＦＯＡＭＪフォーム複合物」と言う。
【０１４３】
有用で可撓性の少なくとも部分的に疎水性のポリウレタンフォームおよび親水性ポリマーコーティングは、当業者に公知である。インプラント物質としての使用に適するそのような多孔性の、薬物を支持する物質および複合物の代表的かつ好ましい実施態様は、係属中の、譲受人が本発明と同じである、２００３年５月１５日に出願された、米国仮特許出願Ｎｏ．６０／４７１，５１８および２００３年５月１５日に出願された、米国仮特許出願Ｎｏ．６０／４７１，５２０に、特にそのような複合フォームおよびコーティングの開示に関して、記載されている。上記仮特許出願は引用することによりその全体が本明細書に組み入れられる。
【０１４４】
好ましい複合フォームは、フォームインプラントを通る尿の比較的自由な流動を可能にする組成を有する。さらに、フォーム複合物の弾力性は、膀胱１０が自然に収縮し拡張するとき、薬物デリバリーインプラントを適所に保持するのを助ける。
【０１４５】
所望の薬物が、インプラント中に任意の適するやり方で組み入れられ得る。好ましい実施態様では、インプラント４２または他の適する形、例えば円柱状、球状、弾丸状、フットボール状または不定形のものなどのインプラントが、１以上の治療剤を放出する、治療剤を支持する物質でコーティングされた多孔性のまたは穴を有する構造足場を含む。
【０１４６】
治療剤または治療剤を支持する構造は、疎水性足場上の親水性フォームまたは他のコーティングに付着され得、組み入れられ得、あるいは、疎水性足場またはコーティングに共有的に結合され得る。
【０１４７】
特に、本発明の実施態様は、治療効果のあるおよび他の生物学的に有用な分子を、ミクロな薬物デリバリー系、例えば、当業者に公知のまたは公知になり得る、微小球、マイクロカプセル、ミクロ小球および他のそのようなミクロパッケージ、リポソーム、ナノ粒子、生分解性の制御放出ポリマーマトリックス、および他のそのような薬物または生物学的剤ミクロパッケージ系（本明細書ではまとめて「微小球」と言う）からデリバリーすることを可能にする。本発明での使用に好ましい微小球は、生物学的に有用な剤で充填され得、そして制御されたやり方で剤を放出するために生分解しまたは生物破壊するであろう。
【０１４８】
デリバリーされるべき剤は、１以上の小分子、マクロ分子、分子のリポソーム被包、治療効果のある分子のミクロ薬物デリバリー系被包、炭水化物および他の分子の治療効果のある分子への共有連結、および遺伝子治療調製物を包含し得る。微小球またはマイクロカプセルは、治療剤、酵素、または遅延された、持続されたまたは他の制御された放出の目的のための他の化合物を含み得る。
【０１４９】
使用され得る一般的な型の制御された放出系がいくつかある。例えば、治療剤放出が拡散制御され得る。これは、ポリマーマトリックス内に捕獲された剤の拡散が全体の放出速度の速度決定因子であることを意味する。破壊に基づく系も存在する。ここでは、ポリマーが経時的に分解し、そして徐々の破壊に比例した量の治療剤を放出する。浸透圧ポンプデバイスは、放出のための駆動力として浸透圧を使用する。第四の系は、ポリマーマトリックス、例えばヒドロゲル、の膨潤に基づく。ヒドロゲルは、水性環境において吸収し膨潤するポリマーである。剤の放出は、膨潤後のゲルの体積増加に依存し、そのとき拡散制御される。
【０１５０】
好ましい実施態様では、微小球が、親水性ポリウレタンマトリックスの層、または他の親水性の分解性および非分解性のポリマーマトリックスの層、または網目状のポリウレタン足場または他の安定な支持体の表面に施与された層内に埋め込まれる。微小球の埋め込みは、単独であっても任意の安定な表面に適用されていてもいずれにせよ、任意の親水性ポリウレタンまたは他の親水性の分解性および非分解性のポリマー内であり得ることが意図される。
【０１５１】
本発明の、微小球を支持する複合フォーム物質を製造する１実施態様では、微小球が、プレポリマー相中で、親水性ポリウレタンの遊離ポリマー成分と混合され得る。本発明の、微小球を支持する複合フォーム物質を製造する別の実施態様では、微小球が、溶液調製プロセス中に、膜またはコーティング形成性親水性ポリマーと混合され得る。別の実施態様では、ポリウレタン、溶媒および治療剤がコーティングとして添加され、次いで溶媒が蒸発されて、埋め込まれた微小球を有するコーティングが残る。得られた混合物は次いで、疎水性足場をコーティングするために使用され、それが硬化すると、親水性相内に微小球が固定して埋め込まれる。親水性相内で微小球を混合することによって、疎水性支持体の孔の表面にコーティングされた親水性相全体にわたる微小球の拡散が得られ得る。有利には、微小球が、共有結合もしくは他の化学結合または機械的拘束によって親水性ポリウレタン表面相内の適所に実質的に保持される。
【０１５２】
剤を担体に直接、単に共有的に結合するのと比較して、実質的な量の治療剤が親水性相内に組み入れられ得る。さらに、ポリウレタンコーティング中への微小球の封入は、微小球を、担体が浸漬されまたは曝されるところのどんな溶液にも曝す。水性溶液または脂質溶液のどちらでも、微小球は、担体の水和された親水性ポリウレタン層に曝され、そして液体環境中に溶離され、それによって、微小球が分解されそして制御されたやり方で親水性ポリウレタンから剤を放出することを可能にする。これは、治療剤の予期されないまたは制御できない放出を生じ得るところの、これらの薬物を親水性層に共有結合させたり吸着させたりすることと全く対照的である。担体の支柱の網目状の配列は、治療剤の素早くかつ容易な流動透過を可能にする。そのような治療剤は、それらに限定されないが、意図される使用または結果に応じて、薬剤、治療効果のある物質、ワクチン、予防薬および他の物質を包含し得る。
【０１５３】
すなわち、担体の親水性層中の微小球の固定は接着剤なしに達成される。親水性層がバインダーとして作用し、該層は、完全に水和されると、下にある足場に付着したままであり、微小球が分解するとき、微小球からの薬物または化合物の放出を妨げず、またはそれ自体の内部特性に基づいて、他の機構を利用して剤を経時的に放出する。
【０１５４】
親水性層の組成は、本発明によって分散されている特定の剤に対するその浸透性に関して選択される。そのような物質は周知である。そのような物質は一般に、親水性物質を通っての水分子の吸収および比較的自由な移動を迅速に可能にするのに十分大きい隙間、すなわち孔またはボイドを含む。さらに、本発明によれば、親水性コーティングが作られるところの物質は、例えばヒト膀胱に位置するデバイス１０から分散させる投薬の場合、典型的には、膀胱の中身に浸透している水性媒体中の溶液として分散されている剤の該コーティング中での透過を可能にするのに十分大きい隙間を有するべきである。
【０１５５】
剤を局所的にデリバリーすることは一般に、組織内の特定の位置を治療するために必要とされる剤の量が非常に少ないという結果を生じる。これは実質的な利点、例えば少ない副作用、を有する。より少ない用量の剤は、デバイスをたびたび取り換える必要を最小にし、また、多用量の薬物から生じる全身的影響ならびに該剤が、正常に機能している組織に対して有する影響を少なくする。
【０１５６】
親水性コーティングが水性媒体中にあるとき、液体は親水性コーティングおよびその周囲の微小球全体にわたって浸透し、微小球は水性媒体中で働く。親水性層は一般にヒドロゲルの特性を有する。すなわち、コアの分解に応答して剤を放出する微小球の場合には、コーティング中の水が水性相の特徴的な加水分解活性を引き起こし、これは微小球を分解し、制御されたやり方で治療剤を放出する。
【０１５７】
上記系は潜在的には、ポリウレタンの親水性相内に多量の、恐らくは、疎水性ポリウレタン足場を有しない、親水性ポリウレタンのみの同じ体積または重量に容易に充填され得るよりも多くの量の治療剤を、単に剤を上記物質に吸着させるまたは共有結合させることにより、貯蔵および固定することを可能にし得る。さらに、親水性ポリウレタンによる微小球の被包は、微小球の放出特性を実質的に変えないと考えられる。なぜならば、親水性層は、完全に水和され、その完全性を失うことなく流体輸送を可能にするという目的に関してヒドロゲルと同等物になることが予想され得るからである。
【０１５８】
コーティングまたは治療剤を有するマトリックスが親水性であるとき、それは、水を吸収し、そしてついには微小球の生分解性成分を分解し、治療剤を制御された速度で放出する。多量のこれらの微小球は、制御されたやり方で治療剤を放出するようにプログラムされた微小球を有する担体の親水性層中に貯蔵され得る。親水性層は、意図される使用に応じて、非常に少ない程度から十分な程度までの種々の充填程度で、治療剤のデリバリーを目的として、微小球で充填され得る。
【０１５９】
好ましい複合フォーム担体は、支持のためおよび孔における追加の微小球または他の物質の貯蔵のための物理的な三次元の、網目状の流動通過性足場として、疎水性層を使用する。好ましくは、剤が放出されてその機能を行うまでは、微小球中での剤の反応はほとんどまたは全くない。したがって、好ましい複合フォーム足場は、不活性支持構造である。疎水性層は、他の物質、例えばその所望の特性を高めるポリマー、を添加することによって高められ得る。
【０１６０】
足場のために好ましい複合フォームまたは他の網目状フォームを使用することの利点は、その開放的な流動通過特性故に、化合物が好ましい複合フォームの内側および外側の表面積全体にわたる微小球から放出され、そして物質を通る任意の溶液内に分散されるのに利用できることである。これは、比較的小さい流動通過特性および比較的小さい機械的完全性を有する慣用の親水性ポリウレタンと対照的である。その結果、その環境状態では、治療剤を放出するところの、親水性ポリウレタンの中心内に埋め込まれた微小球が、表面に到達し、その後溶媒内に分散されるために、親水性ポリウレタンの塊全体を通って治療剤が拡散することを必要とする。これは、親水性ポリウレタンが網目状の開放性セル構造を有しないからである。すなわち、代替構造と比較して、より多い量の治療剤が、より長い時間にわたってデバイス１０を通ってデリバリーされ得る。
【０１６１】
微小球は分解し、それらが担体を出るところの親水性層の中に治療剤（例えば、滴薬または他の水溶性の剤）を放出するので、濃度は、好ましい複合フォームの表面において最も濃い。これは、創傷治癒または膣内治療剤デリバリー、または他の粘膜治療剤デリバリーを目的とする治療剤の表面適用に関して特に有用であり得る。
【０１６２】
微小球は、同じ治療剤または同じ化学薬品が親水性層中に吸収されまたは埋め込まれまたは乾燥によって濃縮されるところの系と比較して、剤の非常に濃縮された溶液の分散を可能にする。さらに、親水性層における化合物の吸収または埋め込みでは、放出動力学が、微小球の放出動力学とは大きく異なる。微小球なしでは、放出動力学は一般に、ある期間にわたって第一次放出、急激な低下、および次いでゼロまでの追加の低下を含む。微小球を使用することにより、剤の放出が、種々の放出特性を有する微小球の使用によってより正確に制御され得る。
【０１６３】
治療剤の微小球による放出は、フォームによる直接の放出と比較して、いくつかの利点を有する。例えば、そのような放出は、ある期間にわたる複合フォームの分解または接着剤の分解、デリバリー部位でのｐＨ変化、またはフォームの移動によって生じる不確実性を回避する。
【０１６４】
本発明のデバイスは、多数の適用のために有用である。特に、デバイスは体腔中に挿入され、そして内在するデバイス、例えば心臓弁、ペースメーカー、人工関節、静脈内もしくは動脈内カテーテルまたは体腔中に挿入されるデバイス、例えば胃腸管、子宮内デバイスまたは横隔膜、の隣に置かれ、または該内在するデバイスの周囲で形づくることすらされ得る。また、微小球は、環境のｐＨが酸性または塩基性に変わるとき、生物学的に活性な剤を放出するために誘発され得る。このｐＨの変化は、環境において自然に生じる変化または人工的に誘発される変化故であり得る。ウレアーゼ活性を防ぐためにまたは細菌の侵入を防ぐために、尿カテーテル、例えばフォレーカテーテルおよびバルーンを有しないカテーテル、および尿管ステントが本発明の開示にしたがって使用され得る。上記デバイスは、水性溶液（例えば血液）または脂質が孔を通過するところの環境に置かれるであろう。
【０１６５】
別の実施態様では、本発明デバイスが、感染症に対する免疫法のための適切な抗原をデリバリーするための親水性ポリマーマトリックスス中に懸濁されたワクチンの微小球を含む制御された放出組成物を含む。伝統的な方法では、そのようなワクチンの効率は、抗原の迅速な分解およびその非常に短いインビボ（in vivo）半減期故に、しばしば低い。すなわち、十分な局所濃度を達成するために多用量を必要とされる。微小球の利点は、それが、弱い抗原、例えばＨＩＶの小さい合成または組換えペプチド、の効能を保護することである。別の利点は、免疫系への抗原の改善されたデリバリーに基づいて、免役応答の速度、正確さおよび持続性を高め得ることである。更なる利点は、抗体の親和性、特異性、量、イソタイプおよびサブクラスの調節であり得る。さらに、有効な保護を与えるために必要な抗原の量が低下され得、それによって、ワクチンの価格が低下する。さらに、本発明に従うワクチンの微小球によるデリバリーは、慣用の水性ワクチンよりも有効であり得る。
【０１６６】
一般に、治療剤の量および使用されるならばミクロパッケージは、意図されるインプラント期間にわたって所望の用量を与えるために本発明に従うインプラントからの予想される溶離速度にしたがって選択される。インプラントの治療剤支持容量は、所与の外部周辺内でそのかさを変えることにより、例えばインプラントの厚さ（例えばインプラント４２の、内側および外側表面５２および５４の間の空間によって決定される厚さ）を変えることにより、または内側表面５２の形を変えることにより、または温度を上げるもしくはサイズを大きくすることにより、変えられ得る。
【０１６７】
所望ならば、測定を行ってインプラント４２の総密度を調整して尿中で浮揚性にすることができ、その結果、患者が直立したときに、膀胱１０中で膀胱三角部２２から離れて上方に移動しやすくなる。例えば、インプラント４２などのインプラントを作るために使用される物質が、所望の総密度のインプラントを与えるために選択され得る。用語「総密度」は、植え込まれた生成物の総密度を意味するために使用され、水中でのその押しのけ容積に関係する。
【０１６８】
あるいは、密度制御物質、例えばＥＸＰＡＮＣＥＬ７ガス充填微小球（the Casco Products unit Akso Nobelから入手可能）がインプラントの構造に含まれ得る。
【０１６９】
本発明に従うインプラントは、任意の適する大きさであり得、通常は標的の植え込み部位に従う大きさにされる。例えば、膀胱内インプラントは、約０．５〜約１２ｃｍ、好ましくは約３〜約８ｃｍ、より好ましくは約４〜約６ｃｍの範囲の大きいおよび／または小さい直径を有し得る。高さ４６は、直径との比率が約０．１〜約１．０、好ましくは約０．２〜約０．６、より好ましくは約０．４〜約０．５の範囲であり得る。
【０１７０】
本発明の好ましい実施態様では、生物学的に活性な物質が親水性物質に共有結合される。分解可能な親水性物質は、すぐそばで吸収されて、予測可能な仕方で加水分解による分解を引き起こす。この加水分解反応は、膀胱１０内に比較的酸性の環境を作ることができ、それは、石灰沈着、結石の形成などの減少に有用であり得る。
【０１７１】
治療剤および治療
本発明は、１以上の活性な治療剤を、治療剤の少なくとも１の効能を促進するための１以上のアジュバントとともに含み得る複合治療剤組成物を入れられた治療剤デリバリーインプラントをも提供する。例えば、膀胱壁を通って血漿への治療剤の輸送を高めるために、全身投与のために意図された治療剤とともに吸収を高める成分が含められ得る。本明細書において治療剤は、特に断らない限り、１以上の治療剤ならびにそのような治療剤組成物を含めることが意図される。
【０１７２】
存在する薬剤的に活性な剤の量は、使用される特定の薬剤的に活性な剤および治療される健康状態に依存する。本発明の１実施態様では、薬剤的に活性な剤および薬剤的に活性な剤を含む微小球が有効な量で存在する。別の実施態様では、薬剤的に活性な剤または薬剤的に活性な剤を含む微小球の量が、コーティングの総重量に基づいて、コーティングの約０．０１〜約６０重量％である。別の実施態様では、薬剤的に活性な剤または薬剤的に活性な剤を含む微小球の量が、コーティングの総重量に基づいて、コーティングの約０．０１〜約４０重量％である。別の実施態様では、薬剤的に活性な剤または薬剤的に活性な剤を含む微小球の量が、コーティングの総重量に基づいて、コーティングの約０．１〜約２０重量％である。
【０１７３】
治療剤を除くインプラントの重量に基づいて、治療剤の任意の適する重量比が使用され得る。治療剤と治療剤以外のインプラント物質との比率は、例えば、インプラントの総重量に基づいて、約０．０１〜約４０重量％、好ましくは約０．１〜約１０重量％と変わり得る。
【０１７４】
親水性フォームコーティングは、種々の治療的に有用な剤、例えば、膀胱１０の治癒および尿意促迫の低下を助け得る剤、例えばオキシブチニン、または他の抗コリン作用剤、の任意の１以上を支持し得る。さらに、親水性フォームまたは他の薬物固定手段は、遺伝学治療を行うため、例えば、欠けている酵素の置き換えのため、局所レベルでの膀胱病の治療のため、および緩和剤の放出のために使用され得る。より広範囲には、有用な治療剤は、生物学的に活性でありかつ最大の効能のために組織または器官への短期または長期投与を必要とする任意の化合物であり得る。本発明にしたがって使用され得る治療剤は、それらに限定されないが、抗生物質、抗ムスカリン剤、抗コリン作用剤、抗痙攣剤、カルシウム拮抗剤、カリウムチャネルオープナー、向筋弛緩剤、抗腫瘍剤、多シナプス抑制剤、およびβ−アドレナリン刺激剤を包含する。抗コリン作用剤の例は、ポルパンテリンブロマイド、イミプラミン、メペンゾレートブロマイド、イソプロパミドアイオダイド、クリジニウムブロマイド、アニソトロピンメチルブロマイド、塩酸スコポラミン、およびそれらの誘導体である。抗ムスカリン剤は、それらに限定されないが、ヒオシアミンスルフェート、アトロピン、メタンセリンブロマイド、エメプロニウムブロマイド、アニソトロピンメチルブロマイド、およびそれらの誘導体を包含する。多シナプス抑制剤の例は、バクロフェンおよびその誘導体を包含する。β−アドレナリン刺激剤の例は、テルブタリンおよびその誘導体を包含する。カルシウム拮抗剤の例は、テロジリンおよびその誘導体を包含する。向筋弛緩剤の例は、それらに限定されないが、塩酸ジシクロミン、塩酸フラボキセイト、塩酸パパベリン、オキシブチニンクロライド、およびそれらの誘導体を包含する。抗腫瘍剤の例は、それらに限定されないが、塩酸カルムスチンレバミソール、フルタミド、（ｗ−メチル−Ｎ−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］）、アドリアマイシン、塩酸ドキソルビシン、イダマイシン、フルオロウラシル、シトキサン、ムタマイシン、ムスタルゲンおよびロイコボリンカルシウムを包含する。抗痙攣剤の例は、ヘキサジファン、マグネシウムグルコネート、オクタベリン、アリベンドン、ブタミベリン、ヘキサヒドロアジフェン、２−ピペリジノエチル３−メチルフラボン−８−カルボキシレート、４−メチルウムベリフェロン、０，０−ジエチルホスホロチエートである。カリウムチャネルオープナーの例は、ピナシジルおよびＮ−［（２−ニトロオキシ）エチル］−３−ピリジンカルボキサミドを包含する。
【０１７５】
さらに、治療剤デリバリーインプラントの潜在的な有意な使用は、膀胱癌を治療するための化学療法剤のためのデリバリー系としてである。本発明の治療剤デリバリーインプラントは、単独適用の場合、持続される用量の化学療法剤を膀胱１０の粘膜に約２８日までの期間、デリバリーすることができ、所望ならば、そのとき（約２８日目）に、インプラント４２などのインプラントが、治療剤を載せた新しいインプラントで置き換えられ得る。治療剤を腫瘍に連続的にデリバリーすることによって、腫瘍細胞のより多くが、化学療法に最も敏感であるところのその増殖期の間、治療剤に暴露され得る。さらに、治療剤の用量は、通常の断続的な短期治療においてよりも低く保持され得、したがって、患者への刺激および苦痛を最小にし得る。さらに、挿入のために１つの小さい処置を必要とし、除去のために１つの小さい処置を必要とすることは、通常の断続的な短期治療よりも、患者への少ない不便および良好な価格効率を付与する。
【０１７６】
尿路上皮の壁によって提供される血漿バリヤを容易に越えない治療剤は、局所使用のために、たとえば膀胱関連疾患の治療のために、使用され得る。一方、血漿バリヤを容易に越える治療剤は、インプラントの膀胱植え込みによって全身的に投与され得る。いくつかの治療剤は、２つの機能を有し得る。すなわち、局所的に有用でありかつ全身的に吸収可能でもある。
【０１７７】
治療剤デリバリーインプラントは、尿路および特に膀胱１０への抗生物質のデリバリーに有用であり得る。本発明は、ありうる尿路感染を封じるための予防的処置として膀胱１０に挿入される抗生物質を含む治療剤デリバリーインプラント、例えばインプラント４２、の植え込みを含む、そのような場合の治療法を提供する。治療剤デリバリーインプラントは、定期的に、本発明の１実施態様では１ヶ月毎にまたは２８日毎に、置き換えられ得る。所望ならば、他の置き換え期間、例えば約７日〜約２ヶ月、より好ましくは約２週間〜約６週間、が使用され得る。２ヶ月に近づくと、外皮形成などから生じる問題が予想され得る。
【０１７８】
さらに、治療剤デリバリーインプラントは、全身慢性的感染症の治療のための抗生物質をデリバリーすることができる。例えば、ライム病、結核などの病気または歯周炎すらも、抗生物質の長期投与、場合によっては数ヶ月から数年と長い投与を必要とする。いくつかの病気も、医師の訪問または熟練した看護を必要とする静脈内抗生物質を使用する長期治療を必要とする。しばしば、特定のカテーテルを静脈中または皮膚下に外科的に挿入する必要がある。本発明のインプラントは、膀胱１０中に挿入され得、かつ局所麻酔薬下で約１ヶ月に１回変えられ得、これらの問題を非常に改良する。
【０１７９】
膀胱にデリバリーされ得るいくつかの他の治療剤は、活動しすぎるまたは痙攣性の膀胱を脱感作剤または抗痙攣剤を用いて治療するための抗痙攣剤を包含する。活動しすぎるまたは痙攣性の膀胱の状態は重要な問題であり、痛みを和らげるための脱感作剤または抗痙攣剤の長期デリバリーを可能にしながら、膀胱頚部に影響を与えないところの、ドーム状のインプラント４２などのインプラントを膀胱中に置くことができることは、本発明の別の利点である。
【０１８０】
さらに、全身的に作用する治療剤が、本発明のインプラントによってデリバリーされ得る。定期的な注射を必要とする多くの治療剤、例えば成長ホルモン、がある。成長ホルモンを典型とするタンパク質は壊れやすく、胃酸およびタンパク質分解酵素の作用故の胃の中での破壊故に経口投与され得ない。したがって、それらは毎日注射によってデリバリーされる。そのような毎日の注射は、そのような不安定な治療剤を本発明のインプラントを使用して膀胱粘膜を通ってデリバリーすることにより、完全に回避されまたは軽減され得る。
【０１８１】
使用において、健康管理者は、所望ならば、膀胱を、例えば放射線写真法または超音波によって、画像化することにより、本発明に従う所望の治療剤デリバリーインプラントの大きさを決定することができる。所望により、インプラントは、膀胱に適合するように拡張する単一の大きさになり得る。インプラントは、少なくとも１の生物学的に活性な化合物を挿入部位で添加され、または化合物でプレパッケージされている。インプラントは次いで、圧縮され、そして、管状構造物、例えばトロカール、カニューラ、光ファイバーカニューラ、カテーテル、または最小限に侵襲性の硬質または可撓性のスコープ、例えば膀胱鏡など、の中に装填される。あるいは、インプラントは、挿入デバイス、例えば膀胱鏡、に適合するチュ―ブにプレパッケージされ得る。挿入デバイスは、次いで、所望により局所麻酔の使用を伴って、尿道３０を通されて膀胱１０中に入れられる。膀胱１０にいったん入ると、インプラントは、管状構造物から膀胱１０中に、好ましくは膀胱三角部２２から離れて、開放される。１方法では、インプラントは、膀胱三角部での望ましくない反応を防ぎかつインプラントを尿管から離れて保持するために膀胱三角部から離れて、膀胱１０のドーム中に開放される。いったん治療剤が使い切られると、インプラントは、通常は、異物に対する免役反応の危険を防ぐために、通常は約２〜８週間、好ましくは約４週間の１サイクルの後、除去され得る。さらに、治療剤デリバリーインプラントの連続適用を伴う長期治療が所望されるならば、使用済みの治療剤デリバリーインプラントは、膀胱１０の尿保持容量への悪影響および他のありうる問題を回避するために、新しい治療剤デリバリーインプラントが植え込まれるときに除去されるべきである。
【０１８２】
除去が必要ならば、除去器具、例えばトロカール、カニューラ、光ファイバーカニューラ、カテーテル、または最小限に侵襲性の硬質または可撓性のスコープ、例えば膀胱鏡などが膀胱１０中に挿入され得る。除去器具は、インプラントの一部をつかむために使用され、インプラントは次いで除去器具の中へ引っ張られ、こうしてインプラントを除去のために圧縮する。除去器具は、治療剤デリバリーインプラントの一部分をつかむフック、つかみ柑子または他の同様のデバイスを有し得る。
【０１８３】
あるいは、インプラント７０は、図４に示すように、尿道から長く延びるコード７２をそれに取り付けることができ、生物学的に活性な物質が使い果たされると、コード７２が膀胱鏡の中へ引っ張られ、インプラント７０が、尿道を通って除去されるために、器具の中に引き入れられそして圧縮されることを可能にする。
【０１８４】
本発明によって提供される半球状またはドーム状インプラントおよびインプラントシステム、例えばインプラント４２、の上記利点のいくつかおよび他の利点は下記のようにまとめられ得る。
【０１８５】
大きい体積
植え込み部位での利用できる体積の形および大きさに近い、固体物体の最も外側の層としてインプラントを構築することによって、弾力性のある多孔性物質のインプラントの比較的大きい体積が、哺乳類の体の部位、例えば膀胱１０、に挿入され得、そこでインプラント４２は、所望ならば、膀胱１０の上側部分全体を取り囲むように延び得る。そのようなインプラントは、膀胱内で展開されそして膀胱のドーム中に静止され得、フォームの外側方向への弾力的圧縮性によって適所に位置され、そのことは、インプラントが追い出されて膀胱頚部２８および三角部２２の上に侵入するのを防ぐ。その大きい体積は、インプラントの生物活性物質を支持する容量を高める。
【０１８６】
大きい表面積
インプラント４２の中空の半球状または関連した構成は、薬物の拡散のための非常に実質的な内部表面積および、治療剤を支持する内部表面へのアクセスを可能にしかつ環境流体、例えば尿、の上記内部表面への流動を高めるための大きい外部表面積を提供する。
【０１８７】
植え込み部位の壁、例えば膀胱内壁１２、に隣接して置くことにより、インプラント４２は、全身吸収のために治療剤を膀胱粘膜へ容易に運搬するために膀胱粘膜に接近してまたは接触すらして大きい表面積を与える。
【０１８８】
簡単な形
半球またはドーム形状は、容易に作られる簡単な形である。
【０１８９】
圧縮性
低かさ密度の網目状の弾力性フォームにされた半球またはドーム形状は、圧縮されそして導入カニューラ、膀胱鏡などの中に装填されるのに向いている。
【０１９０】
閉塞がない
フォーム物質が尿道開口２５、２７を覆ったとしても、インプラントの多孔性物質が尿の流動を可能にし得るので、開口は閉塞されないであろう。
【０１９１】
自己配置
インプラント４２の特に重要な利点は、インプラントのドーム形状が膀胱のドームに対して安定かつ適所に留まることが自然にできることであり、それは、インプラントが膀胱の中身の中で自由に浮遊するのを防ぎ、そして膀胱三角部２２との接触を回避する。
【０１９２】
耐性
耐久力のある疎水性ポリウレタンまたは恐らくはポリカーボネート足場を有するフォーム複合インプラント物質の使用は、尿管２５、２７または尿道３０などの機能的生物学的構造の閉塞を起こし得る断片または粒子に分解することなく、所望ならば、長期間、例えば２８日までの間、挿入され得るインプラントを提供する。いくつかの場合には、より長い植え込みまたは永久的な植え込みすら可能であり得る。
【０１９３】
高投与量
シェル様のインプラント、例えばドーム状のインプラントは、比較的短い期間ではあるが、治療剤または他の活性な剤を比較的高い投与量で放出することができる点において有利である。大きい外部表面積および薄い壁の構成は、流動通過および薬物の溶離を促進する。
【０１９４】
治療剤のパッケージ
本発明のインプラントおよび方法によってデリバリーされるべき治療剤は、本発明のインプラントへの固定のために、例えば所望の放出特性を有するように適切にパッケージされ得る。有利には、そのようなパッケージが、分解可能な微小球またはマイクロカプセルを含み得る。
【０１９５】
１つのそのような制御された放出組成物は、生物学的に活性な剤を含む生物分解可能なポリマー微小球を含み、上記微小球は、例えば接着剤によって、または親水性ポリマーマトリックスの層中に、例えば足場孔をコーティングする親水性ポリウレタンフォーム中に保持されることによって、疎水性フォーム足場に固定される。
【０１９６】
親水性ポリウレタン層は、貯蔵所および担体として作用し得る。担体は、微小球を固定し、かつ微小球が特定の部位で、制御された速度でまたは制御された時間で、物質を放出することを可能にする。慣用の接着剤の使用を避けることによって、接着剤の分解からの妨害を避けることにより、放出動力学が高められ得る。微小球は、制御された水浸透性を有する半浸透性ハウジング中に含まれる生物学的剤の溶液、固体ゲルまたは他の組成物を含み得る。
【０１９７】
導入器具
当業者に明らかであるように、種々の導入器具、例えばカニューラ、トロカール、カテーテル、または最小限に侵襲性の硬質または可撓性の器具、所望により視覚化または電気機械技術、例えば膀胱鏡、腹腔鏡、関節鏡または内視鏡などを組み入れたもの、が本発明のインプラントを所望の哺乳類の身体的部位に導入し、必要ならばインプラントを除去するために使用され得る。いくつかの適する器具を例えば図１６〜２０に示す。
【０１９８】
図１６に示した導入器具、すなわち硬質の膀胱鏡２００は、膀胱鏡を操作するためのハンドグリップ２０４を有する本体２０２および本体２０２から延びる中空軸２０６を含む。膀胱鏡本体２０２の近位端２０８には、種々の器具、例えばカテーテルまたは柑子、またはガスおよび／または水の吸引などの設備のための連結部、を受け入れるためのポータル（図示せず）、ならびに観察ポータルが備えられる。古い膀胱鏡は、作業部位を見るために望遠鏡様の光学装置を使用するが、最近の膀胱鏡は、光ファイバーを使用し、画像をビデオモニターに出力する。膀胱鏡２００の先端２１０は一般に、使用される種々の器具または設備ならびに光ファイバーなどの観察デバイスが通され得るところのポータルを含む。
【０１９９】
図１６に示す膀胱鏡２００の中空軸２０６は、インプラントを膀胱へデリバリーするために中空軸２０６が尿道を通って挿入されるために、関係する構造が実質的に一列に並べられるように実質的に硬質である。
【０２００】
図１７に示す可撓性の膀胱鏡２２０は、同じ参照番号の使用によって示されるように、図１６の硬質膀胱鏡と同じ構成要素を有するが、相違点は、硬質軸２０６の代わりの可撓性の中空軸２２２および任意的なワインダー機構２２４である。ワインダー機構２２４は、可撓性軸２２２の遠位端２２６を左右に動かすために回転され得る。他の機構、例えば膀胱鏡先端２２６の種々の動きを可能にする小型モーターを作動するジョイスティック様制御装置、を使用する膀胱鏡も使用され得る。
【０２０１】
膀胱鏡２００は、構造を一列に並べることを必要とすることなく、可撓性軸２２２を尿道に挿入することによってインプラントを膀胱にデリバリーするために使用され得る。
【０２０２】
図１８および１９に示すカテーテルは、本発明に従うインプラントの植え込みおよび回復のために使用され得る、柑子を備えたカテーテルの２つの例である。図１８に示すように、カテーテル２３０は、その近位端のはさみ様作動機構２３２、リンク装置２３６を含む中空軸２３４、および末端具、この場合には、カテーテル２３０の遠位端２４０を通って突き出ることが可能な柑子２３８、を含む。柑子２３８は、カテーテル２３０内でインプラント（図示せず）をつかむことができるところの引っ込められ、閉じられた位置に示されている。
【０２０３】
作動機構２３２は、２４６で互いに回転する１対のはさみの刃２４２、２４４を含み、刃２４２は、カテーテルの軸２３４に取りつけられ、刃２４４はリンク装置２３６に取りつけられている。各刃２４２、２４４は、それぞれハンドル２４８、２５０を有する。ハンドル２４８，２５０の操作がリンク装置２３６を通って作動して柑子２３８を作動させ、柑子２３８は、特定の体の部位での挿入のためまたは該部位からの除去のために、インプラント、例えばインプラント４２、８０、９０、９４、９６、１００、１１０または１２０をつかみそして開放して、インプラントをカテーテル２３０中に引き入れそしてそこから押出すことができる。
【０２０４】
図１９に示すカテーテル２６０は、プランジャー２６４および、プランジャー２６４の両側の指置き台２６６および２６８を含む改変されたスポイト型の作動機構２６２を有する。同じ参照番号を有する部分は、図１８に示すカテーテル２３０のものと同じである。柑子２３８は、インプラントの開放後またはインプラントをつかむ前の、前進し開放された位置に示されている。
【０２０５】
図２０に示すように、図１８に示すカテーテル２３０などのカテーテルのための改良された末端機構は、カテーテル２７２に挿入されたスリーブ２７０を含む。インプラント９０などのインプラントは、圧縮された構成では、カテーテル末端２７２のスリーブ２７０内に含まれ得る。インプラント９０は、カテーテル末端２７２への挿入の前にスリーブ２７０中に圧縮されそして集められ得、この形態で売主によって供給され得、開業医の手順を容易にする。カテーテル末端２７２は、末端機構が作動されるときにインプラント９０がカテーテルから押出されそしてスリーブ２７０がカテーテル内に留まるように、スリーブ２７０を係合しそして保持することができる、内側に向いた周辺リテーナーリップ２７４を有する。
【０２０６】
本発明の治療法
本発明は、上記したように、適する導入器具と組み合わせて使用され得る、本明細書に記載された新規インプラントを使用する治療法をも提供する。本明細書に記載したように、インシチューで（in situ）デリバリーされるべき生物学的活性物を支持し、かつ圧縮された構成で導入装置に保持される、拡張可能なインプラントの組み合わせは、生物学的活性物の性質にしたがって、哺乳類、特にヒト、の種々の治療のために有用な新規植え込み装置を提供する。
【０２０７】
すなわち、本発明は、各々本明細書に記載された、圧縮された構成の１以上のインプラントを装填されかつ１以上の生物学的剤を有する導入器具を哺乳類の身体部位、例えばヒトの膀胱、に挿入し、そして該部位でインプラントを開放することを含む治療法を提供する。インプラントは上記部位で拡張し、その孔または隙間を開放して環境体液、例えば尿を通過させ、局所または全身使用のためにインプラントから１以上の生物学的剤を溶出することができる。必要ならば、生物学的剤の周囲の保護コーティングまたは埋包物質が環境体液によって侵食除去され得る。
【０２０８】
上記治療法は、所望により、任意の１以上の下記要素をも含み得る。すなわち、治療期間の終わりに適切な器具を使用して治療部位からインプラントを除去すること、インプラントを導入器具に装填すること、インプラントを圧縮すること、およびインプラントを、適切な器具を使用して、インシチューで所望の位置、配向または構成へ操作すること、ならびに植え込み部位を画像化することおよび部位画像の特徴にしたがって適するインプラントを選択することを含み得る。
【０２０９】
治療組成物
本発明は、本発明の新規インプラントを使用してもたらされ得る種々の新規治療組成物をも提供する。簡単な組成物は、意図される植え込み期間および治療のために有効量の、疾患を治療することが意図される主要な生物学的剤を含む。その量は、生物学的剤が局所的に、例えば膀胱中で、または膀胱粘膜を横切って血漿へ運ばれた後に全身的に使用されるべきか否かに従って変わり得る。個々の治療を構成するために、任意の適する、有効な量が１以上のインプラントに支持され得る。
【０２１０】
本発明の１実施態様では、その量は、その公知の効能にしたがって、特定の生物学的剤の所望の平均局所濃度を膀胱内にまたは他の部位に、意図される植え込み期間、例えば７、１４、２８または４２日の間、与えるために必要とされる量に対応する。
【０２１１】
本発明の別の実施態様では、その公知の効能にしたがって、特定の治療剤の所望の濃度を血流に、意図される植え込み期間、例えば７、１４、２８または４２日の間、与えるために必要とされる量に対応する。いずれの場合にも、排尿故の損失のための正当な考慮がなされ得る。例えば１０〜５０％損失の考慮が、個々の患者および患者の日常生活に依存してなされ得る。
【０２１２】
主要な治療剤または疾患、例えば感染症または腫瘍、を治療することが意図される治療剤に加えて、１以上の補助治療剤が治療組成物に含まれ得る。そのような補助治療剤は、１以上の種々の補助的役割を行い得る。例えば、１つのそのような役割は、インプラント系への患者の耐性を高めるための耐性向上である。別の有用な役割は、全身使用のための膀胱粘膜を横切って血漿への主要な治療剤の輸送または主要治療剤のデリバリーを容易にするための、膜浸透性の向上または膜溶解性である。他の有用な役割およびそれらを満たしかつ本発明の治療組成物に使用され得る治療剤または他の剤は、当業者に明らかであろう。
【０２１３】
耐性向上のために有用な治療剤または薬剤は、インプラントの存在に対するインプラント周辺の局所的生物学的構造の応答を調節すること、またはインプラントと接触すること、または望ましくない排尿や失禁を少なくするためにインプラント溶出物に応答すること、または不快、刺激もしくは苦痛を軽減することが意図される。
【０２１４】
いくつかの有用なそのような治療剤は、例えば、抗痙攣薬、例えばオキシブチニン、および機械的受容器のための求心神経、特にｃ−繊維求心神経、に影響を及ぼす剤およびバニロイド（vanilloid）受容器サブタイプ１（ＶＲ１）をブロックする剤を包含する。そのような能力を有する代表的な治療剤は、カプサイシンである。これは、主要な剤に関して記載されたように、有効な投与量、例えば約１ｍｇ／ｋｇ〜約４５ｍｇ／ｋｇまたは約０．１ｍＭ〜約１０ｍＭの濃度を膀胱内に与える範囲の用量で使用され得る。別の有用な薬物は、レシニフェラトキシン（resiniferatoxin）であり、それは、脱感作のやり方で神経根機械的化学受容器に影響を及ぼす。所望の遅い放出を提供するために適する投与量範囲は、約１ｎＭ〜１０００ｎＭ、好ましくは約１０ｎＭ〜約１００ｎＭである。
【０２１５】
主要な治療剤が、膀胱粘膜を介して血流へデリバリーされることが意図されるとき、膜浸透性を高める剤が、関係する膜において有効な濃度を与えるための量または濃度で治療組成物中に含められ得る。膀胱での使用に適するいくつかの例は、プロタミンスルフェートおよびポリプロピレングリコールである。
【０２１６】
使用され得る主要な治療剤には、遺伝学による剤、好ましくは、遺伝した若年性糖尿病の治療のためのインシュリンの局所産生などの有用な結果を与えるために、局所細胞、例えば、膀胱壁細胞を改変し得る非ウイルス性遺伝子治療剤が包含される。遺伝子治療は、患者が不足しているところの他のホルモンまたは因子のためにも提供され得る。望ましくは、膜浸透エンハンサーまたは溶解剤も、遺伝子治療剤を基底細胞または中間細胞へデリバリーするために包含され得る。
【０２１７】
図１６に示すように、膀胱壁１２の最も内側の層１２、尿路上皮（urothelium）３２、は、上記したように、基底細胞層２８０、中間細胞層２８２、および上皮保護細胞２８６の最も内側の層２８４を含む。保護細胞２８６の内腔表面は、グリコサミノグリカンの層２８８で被覆されている。
【０２１８】
基底細胞層２８０は、基底薄層２９０によって、結合組織および粘膜下被覆３４の弾力的繊維から分離されている。保護細胞２８６のグリコサミノグリカン被覆された表面は膀胱内壁１２の輪郭を描き、したがって膀胱内の尿と連係する。すなわち、この被覆された層の浸透性が、所与の物質が膀胱から全身的に吸収され得るかどうかを大きく決定し、そして、本明細書に記載されたように、プロタミンスルフェートまたはポリプロピレングリコールなどの治療剤によって高められ得る。
【０２１９】
遺伝子治療の１つの好ましい機構は、インシュリンまたは他の治療剤を生じさせるための中間細胞２８２の改変を含む。生じたインシュリンなどは、基底細胞層２８０の方へ動き、血流に吸収される。中間細胞層２８２中の隙間は、そのような局所的に生じた剤または膀胱中の本発明のインプラントから放出され膀胱粘膜を横切って運ばれた剤の蓄積のための部位を提供し得、そこで上記剤は、血流中に着実に吸収され得る。
【０２２０】
膀胱を介する剤のデリバリーに関して興味深いいくつかの文献は、Fraserら、”The Future of Bladder Control &#8211; Intravesical Drug Delivery,a Pinch of Pepper, and Gene Theragy” Reviews in Urology vol.4, no.1 (2002)；Szallasi,A.ら、A Resiniferatoxin-type phorboid vanilloids display capsaicin-likeselectivity at native vanilloid receptors on rat DRG neurons and at the clonedvanilloid receptor VR1., 1999., 128(2), 428-434；Macha, A.ら、”A Phorboid20-homovanillates induce apoptosis through a VR1-independent mechanism”, Chem. Biol.,2000, 7(7), 483-492；Szallasi, A. & P.M. Blumberg. and A Vanilloid(Capsaicin) receptors and mechanisms, Pharmacol. Rev., 1999, 51:, 159を包含する。
【０２２１】
個々の治療剤または組成物は、インプラント上に吸収され得る。あるいは、治療組成物または生物学的剤がインプラントに化学的に結合され得、または組成物の１以上の成分が化学的に結合され得かつ別のまたは他の成分が化学的に結合され得る。治療組成物を固定する好ましい手段は、本明細書の他の箇所に記載されるように、例えば微小球中に、ミクロパッケージすることによる。
【０２２２】
本発明の他の局面
他の局面では、本発明は、生物活性ポリマー物質および新規ポリマーマトリックス、例えば本明細書に記載のインプラント、を使用する尿路感染症のためのデバイス−治療剤治療を提供する。上記物質は、心臓血管、神経および末梢血管疾患に向けた血管内適用にも有用である。さらに、本発明は、そのようなポリマー物質およびマトリックスを使用するバイオシステム適用を提供する。それは、種々の臨床目的のための生物学的剤の固定および制御された放出を含み、例えば、それに限定されないが、非活性外傷手当ての適用のためのそのようなポリマーフォーム複合物の使用を包含する。
【０２２３】
本発明によれば、そのようなバイオシステム適用は、網目状の疎水性ポリウレタン足場および親水性ポリウレタンコーティングの組み合わせに基づくポリウレタンフォーム複合物を使用することができる。そのいくつかの例が、Thomson（前出）に開示されている。複合フォームの有益な機能性は、治療剤を固定し放出する能力、高い流動通過特性、生物相溶性および免役性を包含する。コラゲナーゼを用いる試験は、ポリマー系内での酵素活性の固定および保持能力を示す。さらに、複合フォーム物質は、ポリマーマトリックス中への、哺乳類の、特に、排他的ではないが、ヒトの、細胞増殖（cellpropagation and proliferation）を支持し得、本発明は、本明細書および本明細書に組み入れられた参考文献に開示されたポリマーマトリックス中で実現される細胞増殖系を包含する。
【０２２４】
本発明はまた、介入的（interventional）神経放射線学の、介入的心臓末梢血管のおよび他の目的のための、血管系へデリバリーされる包囲植え込み可能なポリマーデバイスの血管内適用を包含する。
【０２２５】
本発明に従うバイオシステム適用は、治療剤、例えば酵素、特に尿路感染症の酵素治療のために使用される酵素、の制御された放出および／または持続される活性のために、胃腸腔または小嚢腔ヘデリバリーされる体外の短期（２８日未満）植え込み可能なポリマーデバイスを包含し得る。
【０２２６】
本明細書では哺乳類が参照されているが、理解されるように、本発明のインプラントは、他の動物、例えば鳥、爬虫類などの治療に使用され得る。興味深い特定の哺乳類は、第一にヒトであるが、商業的に有益な種、例えばウマ、ブタ、ウシ、ヒツジ、他の哺乳類、例えばイヌおよびネコなど、ならびに実験動物、例えばマウスおよびラットもそうである。
【０２２７】
本発明のいくつかの局面の例として、代表的試験の結果を下記に示す。
【実施例１】
【０２２８】
足場または基体として、網目状のＴＤＩ／ポリエーテルに基づくフォーム（Foamexから得られたSIF等級）が使用された。フォーム基体は４インチｘ４インチ（１０．２ｃｍ  ｘ  １０．２ｃｍ）の正方形サンプルであり、厚さ１／４インチ（０．６３５ｃｍ）、体積６５．５ｃｍ３、質量１．２ｇ、密度０．０１８３ｇｍｓ／ｃｃであった。２．４２グラムの親水性ポリウレタンプレポリマー（Envirochemから得られたUrepol1002A）および６４ミリグラムのThio−ＴＥＰＡを６mlのDMFに希釈した。フォームをポリウレタンプレポリマー、Thio−ＴＥＰＡおよびDMFの溶液混合物に浸漬した。ポリウレタンプレポリマーおよびDMFのThio−ＴＥＰＡ含有溶液混合物を次いで、フォーム基体上に分配し広げた。広げそして分配する間、溶液混合物が全ての側からフォーム基体に接触し、フォーム基体の表面および内部孔の両方をコーティングすることは確実であった。
【０２２９】
コーティングされた溶液混合物を有するフォーム基体を８℃より下で一夜放置した。コーティングを、環境水分とプレポリマー中の利用できる反応性イソシアネートとの反応によって硬化させた。一夜硬化した後、コーティングされた溶液混合物を有するフォーム基体を減圧乾燥して残留溶媒を除去して、Thio−ＴＥＰＡを含むポリウレタンのコーティングを残した。
【０２３０】
フォーム基体および薬物を載せたコーティングの最終重量は３．２４ｇであった。コーティングされたフォーム基体の密度は０．０４９５ｇ／ｃｃであった。薬物の装填は、コーティングされた基体１ｇに付き０．００９ｇ、すなわち０．９重量％であった。薬物捕獲効率は、最終の薬物装填測定値０．９重量％および理論上の薬物装填１．８重量％から計算して５０％であった。最終のコーティングされたフォーム基体中の薬物の重量は０．０２９ｇ、すなわち２９ｍｇであり、コーティングされたフォーム基体上の薬物密度は０．４４ｍｇ／ｃｃであった。
【０２３１】
予備コーティング実験で使用された条件を薬物装填結果とともに下記表に示す。
【０２３２】
【表１】
2006506385.tif 000003
【０２３３】
コーティングされたフォーム基体を３７℃およびｐH7.4のリン酸塩緩衝液中に入れ、Thio−ＴＥＰＡのインビトロ（in vitro）での放出を測定した。結果を下記表に示す。
【０２３４】
【表２】
2006506385.tif 000004
【０２３５】
ポリウレタンコーティングされたポリウレタンフォーム基体は、ある期間にわたってThio−ＴＥＰＡを放出する能力、すなわち制御された放出能力を成功裡に示した。
【実施例２】
【０２３６】
シプロフロキサシン（Ciprofloxacin）を含むポリウレタンのキャストフィルムを、親水性ポリウレタンプレポリマー（Envirochemから得られたUrepol1002A）を蒸留水と反応させることにより作った。反応混合物をガラス製ペトリ皿の上に薄膜状に広げた。薄膜を一夜硬化させ、乾燥させてシプロフロキサシンを含むポリウレタンの薄膜を残した。得られた、薬物を保持した膜をさらに減圧乾燥した。薬物装填は、コーティングされた膜１ｇにつき０．０６ｇ、すなわち６．０重量％であると測定された。
【０２３７】
薬物を保持した膜を３７℃およびｐH７．４のリン酸塩緩衝液中に置き、シプロフロキサシンのインビトロ（in vitro）での放出を測定した。結果を下記表に示す。
【０２３８】
【表３】
2006506385.tif 000005
ポリウレタン膜は、ある期間にわたってシプロフロキサシンを放出する能力、すなわち制御された放出能力を成功裡に示した。
【０２３９】
本明細書で相互参照されまたは参照された各特許および特許出願ならびに本明細書で参照された各非特許刊行物の開示全体は、引用することによって、全体が本明細書に記載されているかのように、本明細書に組み入れられる。外国の特許、特許出願または非特許刊行物において引用によって組み入れられた各文献も、引用することによってその全体が本明細書に組み入れられる。
【０２４０】
本発明の例示的実施態様を上記に記載したが、もちろん、理解されるように、多くのおよび種々の改変は当業者に明らかであり、あるいは、技術の開発と共に明らかになるであろう。そのような改変は、本明細書に開示された発明の精神および範囲内であることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【０２４１】
【図１】図１は、ヒトの膀胱の模式的断面図である。
【図２】図２は、本発明の１実施態様に従う、治療剤をデリバーするためのインプラントの横断面図である。
【図３】図３は、図２に示す治療剤デリバーインプラントの下側平面図である。
【図４】図４は、図１に示す膀胱への植え込みの後の図２に示す治療剤デリバリーインプラントの改変された実施態様の部分断面図である。
【図５】図５は、インプラントの別の実施態様の横正面図である。
【図６】図６は、本発明に従う治療剤デリバーインプラントの第２の実施態様の横正面図である。
【図７】図７は、本発明に従う治療剤デリバーインプラントの球状の実施態様の平面図である。
【図８】図８は、本発明に従う治療剤デリバーインプラントの紡錘状または「フットボール状」の実施態様の横正面図である。
【図９】図９は、膀胱中に浮遊する図８のインプラントの模式図である。
【図１０】図１０は、本発明に従う治療剤デリバーインプラントの弾丸形状の実施態様の横正面図である。
【図１１】図１１は、本発明に従う治療剤デリバーインプラントの円柱状の実施態様の横正面図である。
【図１２】図１２は、本発明に従う両凹円盤形状の生物学的剤デリバーインプラントの平面図である。
【図１３】図１３は、図１２の線１３−１３での断面図である。
【図１４】図１４は、本発明に従うスパゲッティ様ストランド状の生物学的剤デリバーインプラントの横正面図である。
【図１５】図１５は、モップの先に似た構成を有する本発明に従う生物学的剤デリバーインプラントの横正面図である。
【図１６】図１６は、硬質膀胱鏡の形状を有する１つのインプラント導入器具の平面図である。
【図１７】図１７は、可撓性膀胱鏡の形状を有する別のインプラント導入器具の平面図である。
【図１８】図１８は、プランジャーを備えたカテーテルの形状を有する更なるインプラント導入器具の平面図である。
【図１９】図１９は、鉗子を備えたカテーテルの形状の更なるインプラント導入器具の平面図である。
【図２０】図２０は、図１８に示されるような改変されたカテーテルの先端の拡大部分断面図である。
【図２１】図２１は、ヒトの膀胱内壁の一部の模式的断面図ある。
【符号の説明】
【０２４２】
１０    膀胱
１２    膀胱内壁
２２    膀胱三角部
２４    尿管
２５    尿管開口
２６    尿管
２７    尿管開口
２８    膀胱頚部
３０    尿道
３２    尿路上皮
３８    膀胱ドーム
４０    排尿筋
５６    ループ
６０    リブ
４２    インプラント
８０    インプラント
９０    インプラント
９４    インプラント
９６    インプラント
１００  インプラント
１１０  インプラント
１２０  インプラント
２００  膀胱鏡
２２０  膀胱鏡
２３０  カテーテル
２３８  柑子
２６０  カテーテル
【図１】
2006506385.tif 000006
【図２】
2006506385.tif 000007
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2006506385.tif 000012
【図８】
2006506385.tif 000013
【図９】
2006506385.tif 000014
【図１０】
2006506385.tif 000015
【図１１】
2006506385.tif 000016
【図１２】
2006506385.tif 000017
【図１３】
2006506385.tif 000018
【図１４】
2006506385.tif 000019
【図１５】
2006506385.tif 000020
【図１６】
2006506385.tif 000021
【図１７】
2006506385.tif 000022
【図１８】
2006506385.tif 000023
【図１９】
2006506385.tif 000024
【図２０】
2006506385.tif 000025
【図２１】
2006506385.tif 000026
【国際調査報告】
2006506385.tif 000027