(57)【要約】シェルフが安定的で寿命が長くユーザが簡単に起動及び利用できる、信頼性の高い自立型のイオントフォレシスの薬物送達システムが開示される。このシステムは、活性種又は投与する薬物及びカウンターイオンを含む、完全な自立型ユニットである装着可能なイオントフォレシスデバイスを含む。システムは保存中に電極及び電源から隔離して水分発生源を提供し、デバイス回路を起動するために、投与する薬物及びカウンターイオンリザーバを電極に、デバイスをユーザの皮膚に接続する、単純でユーザが使用しやすい機構を提供する。デバイスのすべての素子は単一の外側パッケージ内に収容される。
2006513768.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）取外し可能な基板と、
（ｂ）前記基板上に取外し可能に担持され、不透水性開放膜によって隔離された水性陽極マトリクスと、
（ｃ）前記基板上に取外し可能に担持され、不透水性開放膜によって隔離された水性陰極マトリクスと、
（ｄ）陽極電極及び陰極電極並びに前記基板に担持された電源を含むイオントフォレシスデバイスと、
（ｅ）前記水性陽極マトリクス及び前記水性陰極マトリクスをそれぞれ導電的に受ける形状にされた、前記陽極及び前記陰極に関連して形成された陥凹部を含む、前記イオントフォレシスデバイスと、
（ｆ）事前組立されたシステムを折畳み、それにより前記陽極マトリクス及び前記陰極マトリクスを前記陽極電極及び陰極電極に関連させる、前記取外し可能な基板上の少なくとも１つの折畳み線と、
（ｇ）前記陽極マトリクス、前記陰極マトリクス、及び前記イオントフォレシスデバイスの少なくとも１つに配置する、イオントフォレシスで経皮送達される多量の治療的イオン種とを含む、
自立型であり、装着可能であり、事前組立されたイオントフォレシス薬物送達システム。
【請求項２】
前記水性陽極マトリクス及び前記水性陰極マトリクスを保持するために、最初に前記基板上に多量の接着剤をさらに含む、請求項１に記載のイオントフォレシス薬物送達システム。
【請求項３】
前記水性陽極マトリクスと関連する前記不透水性開放膜が、前記水性陰極マトリクスと関連する前記不透水性開放膜と別個であり、両方の前記不透水性開放膜が、所望する場合に剥離することができるプルタブを備える、請求項１に記載のイオントフォレシス薬物送達システム。
【請求項４】
前記取外し可能な基板を取り外すと前記陽極マトリクス及び前記陰極マトリクスが患者の皮膚に貼付するために露出する、請求項１に記載のイオントフォレシス薬物送達システム。
【請求項５】
前記水性陽極マトリクス及び前記水性陰極マトリクスが前記基板の陥凹部に担持される、請求項１に記載のイオントフォレシス薬物送達システム。
【請求項６】
前記基板が複数の折畳み線を備える、請求項１に記載のイオントフォレシス薬物送達システム。
【請求項７】
前記治療的イオン種がフェンタニルの形であり前記陽極マトリクス内に置かれる、請求項１に記載のイオントフォレシス薬物送達システム。
【請求項８】
前記陽極マトリクス及び前記陰極マトリクスがヒドロゲル又は高粘度材料を含む、請求項１に記載のイオントフォレシス薬物送達システム。
【請求項９】
前記ヒドロゲル又は高粘度材料が、アガロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びカルボキシメチルセルロース、並びにそれらの組合せから成る群から選択される、請求項８に記載のイオントフォレシス薬物送達システム。
【請求項１０】
前記陽極マトリクス及び前記陰極マトリクスが繊維性材料を含む、請求項１に記載のイオントフォレシス薬物送達システム。
【請求項１１】
前記繊維性材料が、セルロース、ポリエステル、及びポリプロピレン、並びにそれらの組合せから成る群から選択される、請求項１０に記載のイオントフォレシス薬物送達システム。
【請求項１２】
前記陽極マトリクス及び前記陰極マトリクスがヒドロゲル又は高粘度材料を含む、請求項１０に記載のイオントフォレシス薬物送達システム。
【請求項１３】
前記陽極マトリクス及び前記陰極マトリクスが、アガロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びカルボキシメチルセルロースから成る群から選択されるヒドロゲル材料又は高粘度材料を含む、請求項１１に記載のイオントフォレシス薬物送達システム。
【請求項１４】
イオントフォレシスによって経皮送達する前記多量の治療的イオン種が、前記イオントフォレシスに起動前に乾燥状態で配置される、請求項１に記載のイオントフォレシス薬物送達システム。
【請求項１５】
前記陽極マトリクス及び前記陰極マトリクスが、保湿剤及び抗真菌薬から成る群から選択される少なくとも１つの接着剤を含む、請求項１に記載のイオントフォレシス薬物送達システム。
【請求項１６】
前記イオントフォレシスデバイスが電圧制御システムを含む、請求項１に記載のイオントフォレシス薬物送達システム。
【請求項１７】
前記電圧制御デバイスが二位置の高低スイッチをさらに含む、請求項１６に記載のイオントフォレシス薬物送達システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚装着デバイスを使用する治療薬の経皮送達に関する。より詳細には、本発明は、装着可能であって、物質を体内に導入する手段としてイオントフォレシスの原理を利用するシステムを対象とする。システムは、電極及び治療薬を含む、かなり小型の皮膚装着パッチの形態をした、自立型で駆動の簡単なシステムとして組み立てられている。システムは皮膚に適用されると回路が完成し、投与すべき治療薬の所望の速度及び量に対応する流れ及び制御持続時間の電流を開始することができる。
【背景技術】
【０００２】
イオントフォレシスのプロセスは１９０８年にＬｅＤｕｃによって説明され、それ以来、例えばピロカルピン、デキサメタゾン、及びリドカインなどのイオン化合物の送達に関して製品化が行われてきた。この送達方法では、電解的電気システムの陽極部位で正電荷を有するイオンが皮膚を通過して駆動され、また電解的電気システムの陰極部位で負電荷を有するイオンが皮膚を通過して駆動される。
【０００３】
イオントフォレシスデバイスでは、陽極と陰極の間の電流の適用時間とレベル（通常、ｍｉｌｌｉａｍｐ分単位で報告される）は、送達される薬物量に直接相関する。イオントフォレシスシステムにおける薬物送達の効率は、薬物分子によって運ばれる電流の、薬物と同じ電荷を有する競合非薬物イオンによって運ばれる電流に対する割合によって測定することができる。
【０００４】
従来、イオントフォレシスデバイスは患者に取り付ける２つの電極を含み、各電極はワイヤを介してマイクロプロセッサ制御の電気機器に接続されている。機器を作動させて薬物を体内に送達するために、薬物を１つ又は両方の電極の下に置く。機器は、電流の流れ及び適用時間を調整するように設計される。このような機器の例が、米国特許第５，２５４，０８１号及び同第５，４３１，６２５号に記載されている。これらのデバイスのための電力は通常ＤＣバッテリによって供給され、電力が供給されるとマイクロプロセッサ制御回路によって電圧が電極に印加され、調整電流が生成される。これらのマイクロプロセッサシステムは、患者が機器に「ワイヤで接続され」ており、このことが患者の移動性及び通常の日常活動を行う能力を制限している点において不利である。通常、皮膚麻酔の施術に要する時間は約１０〜２０分であり、その間、機器、介護人、及び患者の時間が浪費される。
【０００５】
さらに最近では、電気回路及び電源が単一のパッチ内に統合された、装着可能なイオントフォレシスシステムが開発されている。これらのシステムは、外部ワイヤがなく、サイズが大幅に小型化されているという点で有利である。このようなシステムの例は、米国特許第５，３５８，４８３号、同第５，４５８，５６９号、同第５，４６６，２１７号、同第５，６０５，５３６号、及び同第５，６５１，７６８号などに見ることができる。
【０００６】
一般に、イオントフォレシスデバイスに収容された水性「薬物」リザーバから薬物イオンが体内へと送達され、「カウンター」リザーバから反対電荷のカウンターイオンが送達される。イオントフォレシスの重要なステップには、薬物イオンとカウンターイオンをデバイス内に組み入れるステップがある。このようなデバイスは不適切な負荷が行われると、デバイスが所望の通りに動作しないことがよく知られている。
【０００７】
ほとんどの場合、薬物／イオン溶液はまとめて隔離して保存され、使用時にイオントフォレシス電極の吸収層に導入される。このようなシステムの例が、米国特許第５，０８７，２４１号、同第５，０８７，２４２号、同第５，８４６，２１７号、及び同第６，４２１，５６１号に記載されている。この方法は、シェルフの寿命に最適である乾燥状態で電極の組立がされ、保存される点で有利である。この方法は、電極に過剰注入又は注入不足を起こしやすく、したがってこの態様では高度な技術を習得した人間が必要とされる点で不利である。さらに、薬物溶液が電極と別個に保存されるので２つの在庫を管理する必要がある。
【０００８】
水溶性薬物又はイオンリザーバをユーザが使用時に組み入れる必要がないように、薬物溶液を電極内に事前組立することができる。ただし、このことによってシェルフの寿命は明らかに短くなる。保存中、薬物溶液からの水分が隣接する物質に吸収される恐れがあり、その結果、金属性部品が腐食し、電源が劣化し、薬物パッドの不適切な水和が起こる。米国特許第５，７３８，６４７号、及び同第５，８１７，０４４号には、水性リザーバを電極アセンブリと接した状態で保存し、使用時に乾燥した薬物層を水性リザーバに導入するデバイスが開示されている。ただし、この構成では電極は依然として湿った環境で保存されており、したがって腐食劣化を起こしやすい。
【０００９】
米国特許第５，６８５，８３７号には、対象薬物が乾燥した形態で電極内に事前組立されるシステムが記載されている。これにより２つの利点が得られる。第１に、保存中に金属電極部品の完全性を損なう水分が生じないこと、第２に、対象薬物が非常に安定的に保たれることである。これにより、例えば溶液形態で不安定性を有するより大きいポリペプチドなど、ある薬物の送達について特定的な利点がもたらされる。ただし、この方法は使用時に水分活性化ステップが必要となり、時間的遅延が起こる、又は機械的故障の原因となることがある。
【００１０】
多くの特許では、薬物溶液が、イオントフォレシスデバイスと一緒に組み立てられているが、使用時に「起動」ステップが実行されるまでは電極及び他の金属部品から離して配置されているシステムについて記載されている。米国特許第５，１５８，５３７号、同第５，２８８，２８９号、同第５，３１０，４０４号、同第５，３２０，５９８号、同第５，３８５，５４３号、同第５，６４５，５２７号、同第５，７３０，７１６号、及び同第６，２２３，０７５号にはこのようなデバイスが記載されている。これらのデバイスでは、一体に組み込まれた電解液が、破断可能な容器内に電極から隔離して保存されており、使用時に機械的開始ステップによって、電極に隣接する収容リザーバへと流体が移動する。これらのシステムは、過剰注入を避けるために、組み入れるべき正確な流体量を製造時に定めることができるが、ただし、これらのデバイスは機械的に複雑であり、例えば輸送中にパッケージが押し潰されると容器が破損し、流体が早期に流出するなど、故障の恐れがある。他の故障状況には、保存中の流体送達経路の損傷などがあり、例えば疎水性の可塑材料が流体チャネル内に吸収されることによって、使用時に流体の移動が妨げられる。
【００１１】
薬物をイオントフォレシスデバイスに組み入れるための別の方策が、米国特許第４，３８３，５２９号に記載されている。この開示では、薬物を包含するあらかじめ形成されたゲルが、使用時に電極槽に移動される。このシステムの利点は、過剰注入を防ぐために薬物ゲルの正確な量をあらかじめ設定できること、及びゲル状の薬物マトリクスを使用すると液体が保存又は移行中に確実に「漏出」しないようになるということである。しかし、説明されたデバイスの重大な不利点は、ユーザが使用時に電極槽内に入れるゲルを肉眼で調節する必要があることであり、このことは高齢の患者にとって困難なプロセスとなる可能性がある。さらに、このデバイスでは、ユーザがゲルを組み入れる前に粘質物質を電極に塗布して、電極と薬物ゲルの間の電気接触の完全性を確実にする必要がある。さらに、使用時にはゲルを粘質層の上で回転させて、溜まった空気を除去する必要があり、このことは技術的要因によって起こる別のエラーを招く。結局、対象ゲルは、プラスチックバッグなどに入った電極とは別個に保存され、それにより２つの別個の部品を管理及び保存することが必要になる。
【００１２】
したがって、この種の様々なデバイスが存在しており、各デバイスはある特性を備えているが、所望の特性を組み合わせ、上述の欠点を取り除いた単一のイオントフォレシス薬物送達システムが必要とされている。本発明はそのようなデバイスを、信頼性が高く、自立型で、使用しやすく、安定的なシェルフの形で提供する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、信頼性が高く、自立型で、安定性のあるシェルフの寿命が長く、また非常に使いやすいシステムを提供することによって、従来の自立型のイオントフォレシス薬物送達システムに関連する多くの問題点を解決する。本発明では、活性種、又は投与する薬物、及びカウンターイオンを含む完全自立型ユニットとして事前組立された、装着可能なイオントフォレシスデバイスが企図されている。システムは、水分発生源を保存中に電極及び電源から隔離して、シェルフの安定性を最適化することを含む。本発明のシステムは、デバイス回路を起動するために、投与する薬物及びカウンターイオンリザーバを電極に移動する、簡単でユーザが使用しやすい機構を提供する。本発明の自立型イオントフォレシス薬物送達システムでは、起動する単一のデバイス内にデバイスの全素子が保存され、単一の外部パッケージに入っていることが企図されている。投与する薬物又は他の治療的活性種によって、シェルフの安定性を最適化するために乾燥状態又は湿った状態で、特定のイオン種を選択的又は任意に保存することができる。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明の重要な態様は、装着可能なデバイス、水性陽極マトリクス、及び水性陰極マトリクスなど、イオントフォレシス送達に必要なすべての部品を含む、完全な自立型組立式デバイスを提供することである。（保存された）３つの部品はすべて、さらに開放裏面としても働き、デバイスの起動中に除去される薄い平らな基板に担持されている。外部部品を含む必要はない。活性種又は投与する薬物は正電荷の場合は陽極電極に関連付けられ、投与する薬物が負電荷の場合は陰極電極に関連付けられる。
【００１５】
基板及びその部品を含むデバイス全体が、好ましくは従来の医療フォイル製の保存袋内など（図示せず）に、一緒に組み込まれる。フォイル製の袋内で、陰極及び陽極の水性マトリクスが、起動時に剥がされ取り外される不透水性の開放膜によって、それぞれイオントフォレシスデバイスから隔離されている。送達する薬物が、水溶液内で溶解しても安定的である場合、薬物は製造時に適切な水性マトリクス内に組み入れられる。ただし、溶解されると薬物のシェルフの安定性が限られている場合、薬物はイオントフォレシスデバイスの関連電極に隣接する乾燥層として組み入れられ、起動時に水性マトリクス内に溶解される。
【００１６】
デバイスの起動は迅速で、その配置は単純である。まず、密封した保存袋を破り、基板、及び陰極及び陽極水性マトリクスが上述のように不透水性の開放膜によってイオントフォレシスデバイスから隔離されている状態にある３つの部品を取り出す。デバイスを起動するためには、陰極及び陽極の水性マトリクスを隔離している不透水性膜のカバーを剥がして取り除きさえすればよい。次いで、基板を所定の位置で内側に折り畳んで、水性マトリクスをイオントフォレシスデバイスに係合させる。この目的のために、デバイスが折り畳まれたときに適切な調整が確実にされるように、１つ又は複数の、明確に目視可能な折畳み線が基板上に設けられていることが好ましい。折畳みステップ中にデバイスが係合されるようにイオントフォレシスデバイスに設置された接着材料が、水性マトリクスをデバイスに固定するのに役立つ。水性マトリクスの係合によってデバイスを起動し、次いで起動したデバイスを基板又は開放裏面から取り除き、身体に装着して薬物送達を開始することができる。
【００１７】
本発明の重要な要素は、起動時に陽極及び陰極水性マトリクスをイオントフォレシスデバイスに、簡単に正しく移動することであり、これは適切な折畳みの調整を確実にする折畳み線（切込線、穿孔などでもよい）を使用することによって実行しやすくなる。さらに、マトリクスを、基板を折り畳む動作の最中に定位置に留まるようにする必要がある。このことは様々な方法によって実現可能であるが、好ましくは少量の開放面接着材料を設けてマトリクスを定位置に保持する。或いは、接着剤を使用せずに、基板上に設けられた陥凹部にそれらを収容することによって定位置に保持することもできる。マトリクスをイオントフォレシスデバイスに正しく移動するためには、受け側デバイスの表面にある接着剤（移動接着剤）が、マトリクスを開放裏面又は基板に固定している組立接着材料よりも強力な結合を有する必要がある。また、イオントフォレシスプロセスの最中に電極とマトリクスが十分に接触するように、イオントフォレシスデバイスの接着材料は、理想的には電極の少なくとも一部を囲むようにするべきであるということも明らかになっている。
【００１８】
図面中、同一参照番号は全体を通して同一の部品を示す。
【実施例】
【００１９】
本発明は、完全自立型で使用しやすい、単一の事前組立ユニットのイオントフォレシスシステムを提供する。事前組立ユニットでは、起動及び使用のために何も追加する必要がない。開放裏面又は裏面層の除去、及び１つ又は複数の単純な折畳み操作を除き、デバイスは完全に使用の準備ができている。以下に、本発明の概念を包含するデバイスの、考えられるいくつかの好ましい実施例について述べる。これらの実施例は、本発明の概念を表すために提示されるものであり、如何なる方法でも限定的に解釈されるべきではない。
【００２０】
したがって、図１ａ、１ｂ、及び２は、全体を１０で示すが、組み立てられ保存されているデバイスの実施例のそれぞれ展開図、断面図、及び頂面図である。デバイス１０は、起動されるときに折り畳まれてコンパクトな皮膚装着薬物アプリケータを形成して使用するように設計された、細長いデバイスとして保存されている。デバイスは、後述するように開放層としても設計されている連続裏面又は基板層１２を含み、折畳み線１４及び１６をそれぞれ備える。陽極マトリクス１８及び陰極マトリクス２０がそれぞれ、かなり小さいサイズの組立接着剤開放層又は移動層２２及び２４によって、開放裏面又は連続基板層１２に脱着可能に接着されている。基板層１２は一般に、薄いポリカーボネート、ポリエチレン、ポリプロピレンなどの材料による不透水層である。不透水性カバー２６及び２８は、それぞれ陽極マトリクス１８及び陰極マトリクス２０を保存する間の保護バリアとして役立つ、開放被覆層という性質を有する。不透水性カバー２６、２８は、デバイスの起動時に剥がしやすくするための、プルタブデバイス３０及び３１を含む。
【００２１】
イオントフォレシス回路デバイスは、全体を３２で示すが、基板１２の反対面に接着剤で覆われた裏面層３４によって固定されている。イオントフォレシスデバイス３２はさらに、任意に又は選択的に使用される、４０で示す電子回路に、導電層４２及び４４をそれぞれ利用して電気的に接続される陽極３６及び陰極３８を含む。
【００２２】
任意の電子回路４０は好ましくは、既知の従来型の回路であり、電源、抵抗器、スイッチ、及び他の従来の回路部品を含む。これらのシステムは当業者には電流の流れを制御するのに有益であることがよく知られており、そのためここでさらに詳細に説明する必要はない。選択的又は任意の電子回路４０がない場合、デバイスの電力は、酸化又は還元被覆を使用して自発電気又はガルバーニ電気手段によって、陽極（例えば亜鉛など）及び陰極（例えば塩化銀など）にもたらされる。
【００２３】
保存されているデバイスは、図２の頂面図で最もよく示されるが、構造層の部分５０、５２、及び５４によって画成される１対の空の陥凹部又はチャンバ４６及び４８を含み、例えばクローズドセルポリウレタンフォームなどの柔軟材料によって構成される。空のチャンバ４６及び４８は、陰極マトリクス１８及び陽極マトリクス２０をそれぞれ受けるようにサイズが定められている。対応する開口４６ａ及び４８ａが開放層１２に設けられている。折畳み線１４及び１６はそれぞれ、陽極マトリクス１８及び陰極マトリクス２０とチャンバ４６及び４８との中間点に位置しており、後述するように、起動中、基板が折り畳まれるときにマトリクスが空のチャンバ内に受けられるように調整されるよう傾斜して配置される。図では折畳み線は切欠きとして示されているが、穿孔、切込線、蝶番などを使用して、優先的な折畳み線をあらかじめ設定するための多くの代替方法があることが、当業者には明らかであろう。
【００２４】
チャンバ４６及び４８の底面はそれぞれ、デバイスが起動されるとマトリクス１８及び２０を組立基板１２から移動しながら、イオントフォレシスデバイス３２の各電極３６及び３８に固定するように設計された、５６及び５８の接着層を受ける移動領域を備えている。図１ｃは、マトリクスを囲む構造リング６０が設けられていること以外は図１ａに示されたものと類似している、陽極又は陰極マトリクスシステムの展開図である。構造リング６０はマトリクス１８を用いる起動デバイスの対応する開口４６内に移動するように設計されている。
【００２５】
図３ａ〜３ｅは、図１及び２に示されたデバイスの実施例の起動プロセスの各ステップを示す。図３ａ及び３ｂでは、不透水性膜の開放裏面又はカバー２６及び２８をマトリクス１８及び２０から取り外すためにプルタブ３０、３１が利用されている。次いで図３ｃ及び３ｄに示すように、基板１２及び１３をそれぞれ折畳み線１４及び１６で折り畳み、マトリクス１８及び２０をイオントフォレシスデバイス３２に係合させる。マトリクス１８及び２０は、接着剤５６及び５８によって定位置でイオントフォレシスデバイス３２に固定される。その結果、図３ｅのようにデバイスを裏返しにして、接着剤で覆われた裏面層３４の接着剤を利用して患者の皮膚に貼付することができるように、やはり開口４６ａ及び４８ａ内にあるマトリクス１８及び２０を動かさずに基板又は裏面層１２を完全に剥がし、それによって接着したマトリクスを露出させることができる。接着剤で覆われた裏面層３４は、やはり回路を完成させることによってデバイスを起動し、対象薬物の移動が開始される。
【００２６】
図４は、図１のデバイス１０の代替構成６２の概略断面図である。この実施例では、陽極マトリクス１８及び陰極マトリクス２０が基板１２の陥凹部６４及び６６にそれぞれ収容されている。不透水性開放カバー２６及び２８が、前述の実施例と同様に取外し用プルタブ３０及び３１とともに使用される。ただし、この実施例では起動の前にマトリクス１８及び２０を定位置に維持するために接着層２２及び２４を使用する必要がない。この実施例は接着材料２２、２４があると薬物イオンが安定的でない状況で特に有用である。
【００２７】
図５は、一方の側に薬物収容マトリクス１８及び２０が、他方の側にイオントフォレシスデバイスが配置されている並列配置７０の形態における別の代替実施例である。単一の折畳み線７２が２つを分離しており、起動のためにマトリクスをイオントフォレシスデバイスに移行する際に必要となるのはこれだけである。
【００２８】
図６は、図５の実施例と同様に８２の単一の折畳み線を含むが、マトリクス１８及び２０を覆うために単一のコーナープルタブ８６を備えた単一の不透水性の開放カバー８４を使用することにおいてのみ異なる、さらに別の実施例８０を示す。もちろん、これによってマトリクスカバーを両方のマトリクスから剥がして除去することが単一のステップで実現できるので、起動プロセスが簡単になる。
【００２９】
図７は図１ａ、１ｂ、及び２で示したものと同様であるが、開口９０を通して示されている追加の薬物層がイオントフォレシス送達デバイス３２内に、適切な電極３６において組み入れられている、図２と同様の図である。この構成は、薬物が水溶性マトリクス内で時間とともに安定的でなくなる場合、図示されているようにマトリクス１８に、或いは場合によっては２０に薬物を組み入れる代わりに使用することができる。９０に見られる薬物層は乾燥状態にあり、保存中はフィルターパッド又は他の適切な水溶性又は不溶性マトリクス内に組み入れることができる。起動後、薬物層９０は、薬物の電荷によって図示されるように陽極ゲルマトリクス内、又は陰極ゲルマトリクス２０内のどちらかで溶解する。
【００３０】
本発明の水性マトリクス１８及び２０は好ましくは親水性ゲル材料で形成され、確実にマトリクスが折畳みプロセスの間に均一の構造を維持できるようにしている。マトリクスが例えば液体状態など低粘度の場合、折畳みプロセスの間に変形するであろうことは明らかである。１〜３％アガロース、又は１０〜１２％架橋結合ポリビニルアルコールが、この目的に関して許容し得るゲルの例となることが明らかになっている。ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースなどの高粘度物質も許容可能である。保湿剤（例えばガーゴムなど）及び抗真菌薬（例えばメチルパラベン、ブチルパラベンなど）の添加物を組み入れることも有益であることが、当業者には理解されるであろう。さらに、セルロース、ポリエステル、又はポリプロピレンなどの繊維性材料をマトリクスに組み入れると有益であることもまた、明らかになっている。この繊維性材料は、いくつかの目的に役立つ。第１に、製造プロセス中に水性溶液を分散するために一定の形状をとるのに役立つ。第２に、折畳みプロセス中にマトリクスの形状を保持するのに役立つ。第３に、繊維性材料は適切な接着のための基盤となることが明らかにされている。例えば、水性アガロースヒドロゲルは、例えば医療用テープなどに見られるように従来の医療用接着剤に対しては接着力が弱いことが分かっている。しかし、このゲルは解決策として繊維性マトリクスを使用すると、非常に良好な接着を得られることが明らかになっている。
【００３１】
本発明の送達システムの好ましい一使用法では、例えば慢性がんなどの影響による疼痛の管理手段として、オピオイド化合物フェンタニルが使用される。フェンタニルは強力な化合物であり、例えば投与量が多すぎると呼吸低下を引き起こすことがあり非常に危険である。フェンタニルの経皮送達は、薬物がＤｕｒａｇｅｓｉｃ（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ）製品などのようにフリーベースの場合は受動的に行われる。フェンタニルはイオン化された塩化塩又はクエン酸塩として処方されるときイオントフォレシスが可能であり、正の電荷を持つので陽極からの送達が可能である。イオントフォレシスの利点は改良された制御機会によるものである。例えば、イオントフォレシスでは、受動的導入に比べて作用をより迅速に開始することが可能である。フェンタニルのイオン形態は論理的には皮膚から受動的に浸透できないため、送達されるフェンタニルの速度及び量は、完全に電流によって調整される。フェンタニル送達のためのイオントフォレシスデバイスが米国特許第５，２３２，４３８号、同第６，１７１，２９４号、及び同第６，２１６，０３３号に記載されている。これらのデバイスでは、起動スイッチによって、（例えば最大２０分間などの）あらかじめ定められたタイミング間隔で（電子回路によって調整される）あらかじめ定められた直流電流が開始され、６０マイクログラム程度のフェンタニルの１回投与量が投与される。
【００３２】
本発明によれば、フェンタニルのイオントフォレシス送達において、電圧調整が電流調整の好ましい安全な代替策となることが明らかになっている。電流調整では、デバイスが起動されると、既知の電流値になるように電子回路が自動的に印加電圧を調節する。特に、必要な電圧は所望の電流レベル及び患者の皮膚抵抗によって決まる。電流が開始されると皮膚はしばしば乾燥し、そのため印加電圧が非常に高くなり、高い電流密度が最小限の抵抗で皮膚の一領域に集中する。この電流の集中によって、皮膚の局所部位に損傷を与えることがあり、皮膚統合性の低下を招き、これにより、それ以外では非受動的に移動可能なフェンタニルイオンが受動的に移動するようになる。したがって、もはやイオントフォレシスのみによる制御が行われないことから、総合的な薬物送達制御は低下する。
【００３３】
電圧制御では、固定電圧が電極間に印加され、結果として生じる電流は皮膚抵抗（例えばオームの法則）に従って変化する。電極下の皮膚が水和するので、電流は時間の経過とともにゆっくりと増加し、そのためより抵抗が低くなることが明らかになっている。また、プロセスはゆっくりであるが、皮膚統合性はイオントフォレシスによるフェンタニル送達のための所望の方法で維持される。電圧制御回路を使用して、内部抵抗を固定電圧源に組み込むことによって電流を擬似的に制御することができる。このように、全体的なシステム抵抗は内部回路抵抗と合わせた皮膚抵抗の関数となる。内部回路抵抗が皮膚抵抗に対して高い場合、患者間、部位間、及び水和率の差による差異によって起こる速度の変化は低下する。５〜３００キロオームの内部抵抗で、３〜１２ボルトの電圧制御が、速度制御及び皮膚統合性の維持のためには十分なので好ましいことが明らかになっている。
【００３４】
送達速度を可逆的に調整することができないことから、受動的送達の重大な不利点が生じている。疼痛は通常は一定でないのでフェンタニルなどの疼痛管理薬の送達においてこれは重大な不利点である。電流調整されたイオントフォレシスシステムでは、印加電圧を増加又は減少させて所望の電流レベルにすることによって、送達速度を可逆的に調節可能である。ただし、この電流調整方法は、上述のように許容し難い皮膚損傷を招くことがある。電流レベルが、内部抵抗の一部を可逆的に短絡させることによって、電圧調整電子回路を使用した単純な二位置送達速度が疼痛管理適用には十分であることが明らかにされている。
【００３５】
図８は、回路内のＲ１及びＲ２が直列であり、図では「低」位置で示されている、患者による調節が可能なスイッチ１０２を有する、好ましい二位置送達速度の電子回路１００の電気概略図である。図９は、患者による管理が可能な二位置速度スイッチ１１２を備えた、起動された本発明によるフェンタニル送達デバイス１１０の頂面図である。電極は頂面から見ることはできないが、図９では電極が破線１１４及び１１６で示されている。図示されるように、デバイスは「高」送達速度状態にあり、内部デバイス抵抗を下げるようにスイッチ式の接続がなされている。
【００３６】
以上、特許法を遵守するため、及び新規原理を応用し、このような特殊な部品を必要通りに構成し使用するために必要な情報を当業者に提供するため、本発明をかなり詳細にわたって説明した。ただし、本発明は明確に異なる機器及びデバイスによって実行することができ、本発明自体の特許請求の範囲から逸脱せずに機器及び操作手順の両方において様々な修正を実施することができることを理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１ａ】本発明に従って製造された、組み立てられ保存されている状態のデバイスの一実施例の概略展開図である。
【図１ｂ】図１ａの実施例の組み立てられた状態の概略断面図である。
【図１ｃ】陽極又は陰極マトリクスの代替実施例を示す断面図である。
【図１ｄ】陽極又は陰極マトリクスの代替実施例を示す頂面図である。
【図２】図１ａ及び１ｂの実施例の頂面図である。
【図３ａ】使用時に順々に起動する図１の概略断面図である。
【図３ｂ】使用時に順々に起動する図１の概略断面図である。
【図３ｃ】使用時に順々に起動する図１の概略断面図である。
【図３ｄ】使用時に順々に起動する図１の概略断面図である。
【図３ｅ】使用時に順々に起動する図１の概略断面図である。
【図４】本発明のデバイスの代替実施例の概略断面図である。
【図５】本発明のデバイスの代替実施例の頂面図である。
【図６】図５のデバイスの代替構成の頂面図である。
【図７】薬物が乾燥状態で保存され起動時に溶解する、図１のデバイスの代替実施例の頂面図である。
【図８】速度調整のための好ましい回路の電気的概略図である。
【図９】疼痛管理手段としてのクエン酸フェンタニルの送達システムに適した、本発明のデバイスの二位置実施例の頂面図である。
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【図２】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【手続補正書】
【提出日】平成17年10月19日(2005.10.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）取外し可能な基板と、
（ｂ）前記基板上に取外し可能に担持され、不透水性開放膜によって隔離された水性陽極マトリクスと、
（ｃ）前記基板上に取外し可能に担持され、不透水性開放膜によって隔離された水性陰極マトリクスと、
（ｄ）陽極電極及び陰極電極並びに前記基板に担持された電源を含むイオントフォレシスデバイスと、
（ｅ）前記水性陽極マトリクス及び前記水性陰極マトリクスをそれぞれ導電的に受ける形状にされた、前記陽極及び前記陰極に関連して形成された陥凹部を含む、前記イオントフォレシスデバイスと、
（ｆ）事前組立されたシステムを折畳み、それにより前記陽極マトリクス及び前記陰極マトリクスを前記陽極電極及び陰極電極に関連させる、前記取外し可能な基板上の少なくとも１つの折畳み線と、
（ｇ）前記陽極マトリクス、前記イオントフォレシスデバイスに関連する前記陰極マトリクスの少なくとも１つに配置する、イオントフォレシスで経皮送達される多量の治療的イオン種とを含む、
自立型であり、装着可能であり、事前組立されたイオントフォレシス薬物送達システム。
【請求項２】
前記水性陽極マトリクス及び前記水性陰極マトリクスを保持するために、最初に前記基板上に多量の接着剤をさらに含む、請求項１に記載のイオントフォレシス薬物送達システム。
【請求項３】
前記水性陽極マトリクスと関連する前記不透水性開放膜が、前記水性陰極マトリクスと関連する前記不透水性開放膜と別個であり、両方の前記不透水性開放膜が、所望する場合に剥離することができるプルタブを備える、請求項１に記載のイオントフォレシス薬物送達システム。
【請求項４】
前記取外し可能な基板を取り外すと前記陽極マトリクス及び前記陰極マトリクスが患者の皮膚に貼付するために露出する、請求項１に記載のイオントフォレシス薬物送達システム。
【請求項５】
前記水性陽極マトリクス及び前記水性陰極マトリクスが前記基板の陥凹部に担持される、請求項１に記載のイオントフォレシス薬物送達システム。
【請求項６】
前記基板が複数の折畳み線を備える、請求項１に記載のイオントフォレシス薬物送達システム。
【請求項７】
前記治療的イオン種がフェンタニルの形であり前記陽極マトリクス内に置かれる、請求項１に記載のイオントフォレシス薬物送達システム。
【請求項８】
前記陽極マトリクス及び前記陰極マトリクスがヒドロゲル又は高粘度材料を含む、前記請求項のいずれかに記載のイオントフォレシス薬物送達システム。
【請求項９】
前記ヒドロゲル又は高粘度材料が、アガロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びカルボキシメチルセルロース、並びにそれらの組合せから成る群から選択される、請求項８に記載のイオントフォレシス薬物送達システム。
【請求項１０】
前記陽極マトリクス及び前記陰極マトリクスが繊維性材料を含む、請求項１から７までのいずれかに記載のイオントフォレシス薬物送達システム。
【請求項１１】
前記繊維性材料が、セルロース、ポリエステル、及びポリプロピレン、並びにそれらの組合せから成る群から選択される、請求項１０に記載のイオントフォレシス薬物送達システム。
【請求項１２】
イオントフォレシスによって経皮送達する前記多量の治療的イオン種が、前記イオントフォレシスに起動前に乾燥状態で配置される、請求項１に記載のイオントフォレシス薬物送達システム。
【請求項１３】
前記陽極マトリクス及び前記陰極マトリクスが、保湿剤及び抗真菌薬から成る群から選択される少なくとも１つの接着剤を含む、請求項１２に記載のイオントフォレシス薬物送達システム。
【請求項１４】
前記イオントフォレシスデバイスが電圧制御システムを含む、請求項１に記載のイオントフォレシス薬物送達システム。
【請求項１５】
前記電圧制御デバイスが二位置の高低スイッチをさらに含む、請求項１４に記載のイオントフォレシス薬物送達システム。
【国際調査報告】
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