(57)【要約】本発明は、ＨＣＶ阻害剤であるインドール誘導体を含む。前記化合物と、それと組み合わせた薬剤として許容されるキャリヤーとを含む組成物も開示され、また前記化合物及び組成物を使用して、特に哺乳類のＨＣＶ感染を治療する形で細胞のＨＣＶ感染を抑制する方法も開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの化合物、
【化１】
2006505571.tif 000119
又はその薬剤として許容される塩：（式中
Ｌ１１はカルボキシル、又はＲ１１がＨであるときは共有結合であり；
Ｒ１１は、Ｌ１１がカルボキシルである場合を除きＨ、１〜３個のＲ５０で置換されたフェニル、又は基Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み１〜３個のＲ５０で置換されたＣ４〜６ヘテロアリールであり；
Ｒ２２は、Ｈ又はＣ１〜６アルキル、例えばＣＨ３、ｔ−ブチル若しくはネオペンチルであり；
Ｒ３３はＨ、ＣＨ３又はＣ１〜３アルキルであり；
各Ｌ２２は、独立してカルボキシル（Ｃ（Ｏ））、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルＣ（Ｏ）又は共有結合であり；
各Ｒ４４は、独立してＨ、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、最低１つのＮ、Ｏ又はＳ原子を含む任意選択で置換されたＣ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルカノン、任意選択で置換されたＣ３〜７単環式又はＣ７〜１３二環式アリール、最低でも１つのＮ、Ｏ又はＳ原子を含む任意選択で置換されたＣ３〜６単環式又はＣ５〜１３二環式ヘテロアリール、或いは最低でも１つのＮ、Ｏ又はＳ原子を含む任意選択で置換されたＣ３〜６単環式又はＣ５〜１３二環式複素環であり、前記任意選択の置換は１から４個のＲ６基であり；
各Ｒ５０は、独立してＨ、ハロ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロ、Ｃ１〜Ｃ３ペルハロ、−ＯＣ１〜Ｃ３ペルハロ、ＮＯ２、ＣＨ３、Ｒ７、−ＯＣＨ３、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＣＮ、−ＮＨＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、−ＣＯＮ（Ｈ）Ｒ２３ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｒ２３Ｎ（Ｈ）Ｒ７、−Ｒ２３Ｎ（Ｒ７）２であり；
各Ｒ６は、独立してＨ、ハロ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｒ５０、−ＳＲ５０、−ＯＲ５０、−ＣＮ、Ｎ（Ｒ５０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０、−Ｒ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ５０、−ＣＯＮ（Ｒ５０）２、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルカノン、Ｃ４〜６シクロアルキルアミン、最低１つのＮ、Ｏ又はＳ原子を含むＣ３〜６単環式又はＣ５〜１３二環式ヘテロアリール、或いは最低でも１つのＮ、Ｏ又は５原子を含むＣ６〜Ｃ１２単環式又は二環式複素環であり；
Ｒ７はＨ、ハロ又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２３は結合又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
但し、Ｒ２２はＲ１１がＨであるときはＣＨ３ではなく；
更に、前記化合物は以下のものではない）。
【表１−１】
2006505571.tif 000120
【表１−２】
2006505571.tif 000121
【請求項２】
最低１つのＬ２２がカルボキシルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記最低でも１つのＬ２２のカルボキシルと結合した前記Ｒ４４は、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、最低１つのＮ、Ｏ又はＳ原子を含む任意選択で置換されたＣ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルカノン、任意選択で置換されたＣ５〜７単環式又はＣ３〜１３二環式アリール、最低でも１つのＮ、Ｏ又はＳ原子を含む任意選択で置換されたＣ３〜６単環式又はＣ５〜１３二環式ヘテロアリール、或いは最低でも１つのＮ、Ｏ又はＳ原子を含む任意選択で置換されたＣ３〜１３単環式又は二環式複素環である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４４は、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、最低１つのＮ、Ｏ又はＳ原子を含む任意選択で置換されたＣ３〜７ヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されたＣ５〜７単環式アリール、或いは最低でも１つのＮ、Ｏ又はＳ原子を含む任意選択で置換されたＣ３〜６単環式ヘテロアリールである、請求項４に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４４は、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ５〜７単環式アリール、或いは最低でも１つのＮ、Ｏ又はＳ原子を含む任意選択で置換されたＣ３〜６単環式ヘテロアリールである、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２２はｔ−ブチル又はネオペンチルであり、Ｒ１１はＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３３はＨである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２２はｔ−ブチルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３３はＨである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物は以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【表２】
2006505571.tif 000122
【請求項１１】
Ｒ２２はネオペンチルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３３はＨである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｌ１１はカルボキシルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１１はフェニル又はピリジルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｌ１１はカルボキシルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１１はフェニル又はピリジルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２２はＣＨ３である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３３はＨ又はＣＨ３である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１１は独立してハロ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３又は−ＯＣＨ３から選択される１つ又は２つの置換基で置換された、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２２はＣＨ３である請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３３はＨ又はＣＨ３である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３３はＨ又はＣＨ３である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【表３−１】
2006505571.tif 000123
【表３−２】
2006505571.tif 000124
【請求項２４】
最低１つのＬ２２は化学結合でありそこに結合したＲ４４はＨである、請求項１から２３までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
請求項１に記載の化合物及び薬剤として許容されるキャリヤー、賦形剤又は希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項２６】
前記化合物に関し、最低１つのＬ２２がカルボキシルである、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記化合物に関して前記最低でも１つのＬ２２のカルボキシルと結合した前記Ｒ４４は、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、最低１つのＮ、Ｏ又はＳ原子を含む任意選択で置換されたＣ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルカノン、任意選択で置換されたＣ５〜７単環式又はＣ３〜１３二環式アリール、最低でも１つのＮ、Ｏ又はＳ原子を含む任意選択で置換されたＣ３〜６単環式又はＣ５〜１３二環式ヘテロアリール、或いは最低でも１つのＮ、Ｏ又はＳ原子を含む任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１３単環式又は二環式複素環である、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記化合物に関し、Ｒ２２がｔ−ブチル又はネオペンチルである、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記化合物は以下からなる群から選択される、請求項２８に記載の医薬組成物。
【表４−１】
2006505571.tif 000125
【表４−２】
2006505571.tif 000126
【表４−３】
2006505571.tif 000127
【請求項３０】
前記化合物に関し、Ｌ１１がカルボキシルである、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記化合物に関し、Ｒ１１がフェニル又はピリジルである、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記化合物に関し、Ｒ２２がＣＨ３である、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記化合物に関し、Ｒ３３がＨ又はＣＨ３である、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記化合物に関し、Ｒ３３がＨ又はＣＨ３である、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記化合物に関し最低１つのＬ２２が化学結合でありそこに結合したＲ４４がＨである、請求項２５から３４までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
ＨＣＶ感染細胞を請求項１から２３までのいずれか一項に記載の化合物と接触させることを含む、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）増殖阻害方法。
【請求項３７】
ＨＣＶ感染細胞を請求項２４に記載の化合物と接触させることを含む、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）増殖阻害方法。
【請求項３８】
ＨＣＶ感染哺乳動物に請求項２５から３４までのいずれか一項に記載の組成物の治療的有効量を投与することを含む、ＨＣＶ感染哺乳動物の治療方法。
【請求項３９】
ＨＣＶ感染哺乳動物に請求項３５に記載の組成物の治療的有効量を投与することを含む、ＨＣＶ感染哺乳動物の治療方法。
【請求項４０】
前記哺乳動物がヒトである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
前記哺乳動物がヒトである、請求項３９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００２年１０月１５日に出願の米国特許仮出願第６０／４１９，０１２号の優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、ＨＣＶの小分子阻害剤及びＨＣＶを抑制するためのその利用方法の分野に属する。
【背景技術】
【０００３】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、米国で最も重要な慢性肝疾患の原因の１つである。ＨＣＶは、急性ウイルス性肝炎の約１５パーセント、慢性肝炎の６０〜７０パーセント、並びに肝硬変、末期肝疾患及び肝癌の最高５０パーセントの原因を占める。ほぼ４，０００，０００人のアメリカ人、即ち米国人口の１．８パーセントはＨＣＶに対する抗体（抗ＨＣＶ抗体）を有し、このウイルスに過去に感染したか感染が進行中であることを示す。推定では、Ｃ型肝炎により米国では毎年８，０００〜１０，０００人が死亡している。
【０００４】
Ｃ型肝炎の他と異なる主な特性は、慢性肝疾患を引き起こす傾向があることである。急性Ｃ型肝炎患者の最低でも７５パーセントは最後に慢性となり、これらの患者の大部分は慢性肝疾患を併発する。
【０００５】
Ｃ型慢性肝炎はその経過及び転帰が大きく異なる。その変動範囲の一端には、肝疾患の徴候や症状を有せず、血清肝酵素が完全に正常水準の患者がいる。肝生検では通常ある程度の慢性肝炎を示すが、傷害の程度は通常軽微であり、全体的な予後は良いかもしれない。変動範囲の他の一端には、症状を示し、血清のＨＣＶ  ＲＮＡを有し、血清肝酵素が上昇した重症のＣ型肝炎の患者がおり、これらの患者は最後には肝硬変及び末期肝疾患を発症する。この変動範囲の中間には、ほとんど症状を示さず、肝酵素の上昇が軽度から中程度であり、予後が不確かな多くの患者がいる。研究者は、Ｃ型慢性肝炎患者の最低でも２０パーセントは１０〜２０年の経過を経て肝硬変になると推定している。２０〜４０年後には、これより少ないパーセンテージの慢性疾患患者が肝癌になる。Ｃ型慢性肝炎の治療は、αインターフェロンが１０年以上前に最初に本症のために承認されてから着実に進歩した。今のところ、最適投薬計画は、ペギレイティド（ｐｅｇｙｌａｔｅｄ）αインターフェロン及びリバビリンの併用による２４週又は４８週投与のようである。
【０００６】
ペグインターフェロンの２つの剤形が開発されて、大規模臨床試験で研究されてきた。ペグインターフェロンα−２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標）：ホフマン・ラ・ロシュ：ナトリー、ＮＪ））及びペグインターフェロンα−２ｂ（Ｐｅｇｉｎｔｒｏｎ（登録商標）：シェーリング−プラウ社、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、ＮＪ）。これらの２つの製品は効能及び安全性がほぼ同等であるが、投薬計画が異なる。ペグインターフェロンα−２ａは、週につき１８０ｍｃｇの用量で皮下に投与される。ペグインターフェロンα−２ｂは、週につきキログラムあたり１．５ｍｃｇ（したがって週につき７５〜１５０ｍｃｇの範囲）の用量で毎週皮下投与される。
【０００７】
リバビリンは、広範囲のウイルスに対して活性を有する経口用抗ウイルス剤である。単独ではリバビリンのＨＣＶに対する効果は僅かであるが、インターフェロンへ加えると持続的応答率が２倍から３倍増加する。これらの理由からＣ型肝炎のためには併用療法が現在推奨され、インターフェロン単独療法はリバビリンを使えない特定の理由があるときだけ適用される。
【０００８】
リバビリンは経口薬であり、２００ｍｇのカプセルで１日２回、体重及びペグインターフェロンの剤形に基づくと合計８００〜１，２００ｍｇの１日用量で投与される。ペグインターフェロンα−２ｂと併用すると、リバビリンの推奨用量は１日８００ｍｇである。ペグインターフェロンα−２ａと併用すると、リバビリンの用量は体重が７５キログラム（１６５ポンド）未満の患者では１，０００ｍｇであり、体重７５キログラム以上の患者では１，２００ｍｇである。すべての状況下で、リバビリンは２回に分けて毎日投与される。
【０００９】
ペグインターフェロンα−２ａは、米国ではＣ型慢性肝炎での使用が承認されている（２００２年１２月）。ペグインターフェロンα−２ｂは一般での使用が可能である。
【００１０】
併用療法により、最高７０パーセントの患者で血清ＡＬＴレベルが急速に改善し、ＨＣＶ  ＲＮＡが検出されなくなる。しかし、Ｃ型肝炎の長期の改善は、ＨＣＶ  ＲＮＡが治療の間に消失して、一旦治療が中止された後も検出されない場合だけに起こる。治療の間にＨＣＶ  ＲＮＡが陰性になる患者の間では、治療を中止するとある割合で再発が起こる。再発率は、単独療法と比較して併用療法で治療された患者の方が低い。このように、ペグインターフェロン及びリバビリンを使った併用療法の４８週投与により、約５５パーセントの持続的応答率が得られる。ペグインターフェロン単独療法による同様のコースから得られる持続的応答率は３５パーセントに過ぎない。応答が「持続的」と考えられるのは、ＨＣＶ  ＲＮＡが治療中止後６カ月以上の間検出されない場合である。
【００１１】
治療の最適持続期間はインターフェロン単独療法か併用療法が使われるかで、またＨＣＶ遺伝子型によっても異なる。ペグインターフェロン単独療法で治療される患者では、遺伝子型に関係なく４８週コースが推奨される。併用療法で治療される患者では、治療の最適持続期間はウイルスの遺伝子型によって決まる。遺伝子型２及び３の患者は併用療法に対する応答率が高く（７０〜８０パーセント）、２４週の併用療法は４８週と同等の結果をもたらす。対照的に、遺伝子型１の患者では併用療法に対する応答率が低く（４０〜４５パーセント）、４８週投与の方が有意に優れた持続的応答率を示す。また、治療に対する応答が変動するため、併用療法を用いるときにＨＣＶ遺伝子型について検査することは臨床上有益である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
上記に鑑み、ＨＣＶ感染症を治療するためのより有効な代替剤が望まれる。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、ＨＣＶ感染症を治療するための化合物及び方法を提供する。本発明は新規ＨＣＶ阻害剤を提供する。
【００１４】
第１の態様では、本発明はＨＣＶの阻害剤として有効な化合物を提供する。
【００１５】
第２の態様では、本発明は本発明によるＨＣＶ阻害剤及び薬剤として許容されるキャリヤー、賦形剤又は希釈剤を含んでいる組成物を提供する。
【００１６】
第３の態様では本発明は細胞内のＨＣＶを抑制する方法を提供し、この方法はＨＣＶの阻止が望まれる細胞を本発明のＨＣＶ阻害剤と接触させることを含む。
【００１７】
前記したことは本発明のある態様を要約しただけであって、本発明を限定するものではない。これらの態様及び他の態様及び実施形態は、以下でより完全に記載される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
第１の実施形態では、本発明は下記式Ｉの化合物、
【化１】
2006505571.tif 000002
又はその薬剤として許容される塩を含み、式中、
Ｌ１１はカルボキシル、又はＲ１１がＨであるときは共有結合であり；
Ｒ１１は、Ｌ１１がカルボキシルである場合を除きＨ、１〜３個のＲ５０で置換されたフェニル、又は基Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み１〜３個のＲ５０で置換されたＣ４〜６ヘテロアリールであり；
Ｒ２２は、Ｈ又はＣ１〜６アルキル、例えばＣＨ３、ｔ−ブチル若しくはネオペンチルであり；
Ｒ３３はＨ、ＣＨ３又はＣ１〜３アルキルであり；
各Ｌ２２は、独立してカルボキシル（Ｃ（Ｏ））、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルＣ（Ｏ）又は共有結合であり；
各Ｒ４４は、独立してＨ、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、最低１つのＮ、Ｏ又はＳ原子を含む任意選択で置換されたＣ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルカノン、任意選択で置換されたＣ３〜７単環式又はＣ７〜１３二環式アリール、最低でも１つのＮ、Ｏ又はＳ原子を含む任意選択で置換されたＣ３〜６単環式又はＣ５〜１３二環式ヘテロアリール、或いは最低でも１つのＮ、Ｏ又はＳ原子を含む任意選択で置換されたＣ３〜６単環式又はＣ５〜１３二環式複素環であり、前記任意選択の置換は１から４個のＲ６基であり；
各Ｒ５０は、独立してＨ、ハロ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロ、Ｃ１〜Ｃ３ペルハロ、−ＯＣ１〜Ｃ３ペルハロ、ＮＯ２、ＣＨ３、Ｒ７、−ＯＣＨ３、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＣＮ、−ＮＨＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、−ＣＯＮ（Ｈ）Ｒ２３ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｒ２３Ｎ（Ｈ）Ｒ７、−Ｒ２３Ｎ（Ｒ７）２であり；
各Ｒ６は、独立してＨ、ハロ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｒ５０、−ＳＲ５０、−ＯＲ５０、−ＣＮ、Ｎ（Ｒ５０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０、−Ｒ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ５０、−ＣＯＮ（Ｒ５０）２、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルカノン、Ｃ４〜６シクロアルキルアミン、最低１つのＮ、Ｏ又はＳ原子を含むＣ３〜６単環式又はＣ５〜１３二環式ヘテロアリール、或いは最低でも１つのＮ、Ｏ又は５原子を含むＣ６〜Ｃ１２単環式又は二環式複素環であり；
Ｒ７はＨ、ハロ又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２３は結合又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
但し、Ｒ２２はＲ１１がＨであるときはＣＨ３ではなく；
更に、前記化合物は以下のものではない。
【表１−１】
2006505571.tif 000003
【表１−２】
2006505571.tif 000004
【００１９】
段落［００１８］の化合物の好ましい一実施形態では、最低でも１つのＬ２２はカルボキシルである。
【００２０】
段落［００１９］の化合物の好ましい一実施形態では、前記最低でも１つのＬ２２のカルボキシルと結合したＲ４４は、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、最低１つのＮ、Ｏ又はＳ原子を含む任意選択で置換されたＣ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルカノン、任意選択で置換されたＣ５〜７単環式又はＣ３〜１３二環式アリール、最低でも１つのＮ、Ｏ又はＳ原子を含む任意選択で置換されたＣ３〜６単環式又はＣ５〜１３二環式ヘテロアリール、或いは最低でも１つのＮ、Ｏ又はＳ原子を含む任意選択で置換されたＣ３〜１３単環式又は二環式複素環である。
【００２１】
段落［００２０］の化合物の好ましい一実施形態では、Ｒ４４は、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、最低１つのＮ、Ｏ又はＳ原子を含む任意選択で置換されたＣ３〜７ヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されたＣ５〜７単環式アリール、或いは最低でも１つのＮ、Ｏ又はＳ原子を含む任意選択で置換されたＣ３〜６単環式ヘテロアリールである。
【００２２】
段落［００２０］の化合物の好ましい一実施形態では、Ｒ４４は、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ５〜７単環式アリール、或いは最低でも１つのＮ、Ｏ又はＳ原子を含む任意選択で置換されたＣ３〜６単環式ヘテロアリールである。
【００２３】
段落［００１８］の化合物の好ましい一実施形態では、Ｒ２２はｔ−ブチル又はネオペンチルであり、Ｒ１１はＨである。
【００２４】
段落［００２３］の化合物の好ましい一実施形態では、Ｒ３３はＨである。
【００２５】
段落［００２２］の化合物の好ましい一実施形態では、Ｒ２２はｔ−ブチルである。
【００２６】
段落［００２５］の化合物の好ましい一実施形態では、Ｒ３３はＨである。
【００２７】
段落［００１８］の化合物の好ましい一実施形態では、前記化合物は以下からなる群から選択される。
【表２】
2006505571.tif 000005
【００２８】
段落［００２２］の化合物の好ましい一実施形態では、Ｒ２２はネオペンチルである。
【００２９】
段落［００２８］の化合物の好ましい一実施形態では、Ｒ３３はＨである。
【００３０】
段落［００１８］の化合物の好ましい一実施形態では、Ｌ１１はカルボキシルである。
【００３１】
段落［００３０］の化合物の好ましい一実施形態では、Ｒ１１はフェニル又はピリジルである。
【００３２】
段落［００２０］の化合物の好ましい一実施形態では、Ｌ１１はカルボキシルである。
【００３３】
段落［００３８］の化合物の好ましい一実施形態では、Ｒ１１はフェニル又はピリジルである。
【００３４】
段落［００３３］の化合物の好ましい一実施形態では、Ｒ２２はＣＨ３である。
【００３５】
段落［００３４］の化合物の好ましい一実施形態では、Ｒ３３はＨ又はＣＨ３である。
【００３６】
段落［００３３］の化合物の好ましい一実施形態では、Ｒ１１はハロ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、又は−ＯＣＨ３から独立して選択された１つ又は２つの置換基で置換される。
【００３７】
段落［００３６］の化合物の好ましい一実施形態では、Ｒ２２はＣＨ３である。
【００３８】
段落［００３６］の化合物の好ましい一実施形態では、Ｒ３３はＨ又はＣＨ３である。
【００３９】
段落［００３７］の化合物の好ましい一実施形態では、Ｒ３３はＨ又はＣＨ３である。
【００４０】
段落［００１８］の化合物の好ましい一実施形態では、前記化合物は以下からなる群から選択される。
【表３−１】
2006505571.tif 000006
【表３−２】
2006505571.tif 000007
【００４１】
段落［００１８］から［００４０］の化合物の好ましい一実施形態では、最低１つのＬ２２は化学結合であり、そこに結合したＲ４４はＨである。
【００４２】
第２の態様では、本発明は段落［００１８］から［００４１］のいずれか１つの化合物及び薬剤として許容されるキャリヤー、賦形剤又は希釈剤を含んでいる組成物を含む。
【００４３】
段落［００４２］に記載の組成物の一実施形態では、前記化合物に関して最低でも１つのＬ２２はカルボキシルである。
【００４４】
段落［００４３］に記載の組成物の好ましい一実施形態では、前記化合物に関して前記最低でも１つのＬ２２のカルボキシルと結合したＲ４４は、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル、最低１つのＮ、Ｏ又はＳ原子を含む任意選択で置換されたＣ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルカノン、任意選択で置換されたＣ５〜７単環式又はＣ３〜１３二環式アリール、最低でも１つのＮ、Ｏ又はＳ原子を含む任意選択で置換されたＣ３〜６単環式又はＣ５〜１３二環式ヘテロアリール、或いは最低でも１つのＮ、Ｏ又はＳ原子を含む任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１３単環式又は二環式複素環である。
【００４５】
段落［００４４］に記載の組成物の好ましい一実施形態では、前記化合物に関してＲ２２はｔ−ブチル又はネオペンチルである。
【００４６】
段落［００４５］に記載の組成物の好ましい一実施形態では、前記化合物は以下からなる群から選択される。
【表４−１】
2006505571.tif 000008
【表４−２】
2006505571.tif 000009
【表４−３】
2006505571.tif 000010
【００４７】
段落［００４４］に記載の組成物の好ましい一実施形態では、前記化合物に関してＬ１１はカルボキシルである。
【００４８】
段落［００４７］に記載の組成物の好ましい一実施形態では、前記化合物に関してＲ１１はフェニル又はピリジルである。
【００４９】
段落［００４８］に記載の組成物の好ましい一実施形態では、前記化合物に関してＲ２２はＣＨ３である。
【００５０】
段落［００４９］に記載の組成物の好ましい一実施形態では、前記化合物に関してＲ３３はＨ又はＣＨ３である。
【００５１】
段落［００４８］に記載の組成物の好ましい一実施形態では、前記化合物に関してＲ３３はＨ又はＣＨ３である。
【００５２】
段落［００４２］から［００５１］に記載の組成物の好ましい一実施形態では、前記化合物に関して最低１つのＬ２２は化学結合であり、そこに結合したＲ４４はＨである。
【００５３】
第３の態様では本発明は細胞内のＨＣＶを抑制する方法を提供し、この方法はＨＣＶの阻止が望まれる細胞を段落［００１８］から［００４１］のいずれか１つに記載のＨＣＶ阻害剤、又は段落［００４２］から［００５２］に記載の組成物と接触させることを含む。本発明の化合物はＨＣＶを抑制するので、それらは細胞及び細胞機構におけるＨＣＶ感染症のｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究に役立つ研究道具でもある。
【００５４】
第３の態様の好ましい一実施形態では、本発明は哺乳類、好ましくはヒトのＨＣＶ感染症を治療する方法を含み、前記方法は前記哺乳類に段落［００４２］から［００５２］に記載の組成物の治療的有効量を投与することを含む。
【００５５】
本発明は、薬剤の製造のための式１に記載の化合物又は塩の使用も提供する。
【００５６】
本発明は、哺乳類のＨＣＶ感染症を治療するために使用する薬剤の製造のための、式（１）の化合物又はその薬剤として許容される塩の使用も含む。
【００５７】
定義
それとは異なると明記されていないならば、以下の定義が全体を通して一様に適用される。簡潔さのために、置換基は主に一価の化学分子（例えばアルキル、アリール、等）として定義された。それにもかかわらず、そのような用語は適当な構造上の状況下においては対応する多価の分子を表すためにも用いられる。すべての原子は、結合形成においてそれらの正規の結合価数を有すると理解される（即ち、炭素は４、Ｎは３、Ｏは２、及びＳはその酸化状態に従い２、４、又は６）。また、化学構造が複数の互変異性型をとる場合は、すべては本発明の一部と想定される。
【００５８】
用語ヒドロカルビルは、飽和、一不飽和若しくはポリ不飽和直鎖、分岐又は環式炭化水素を指し、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、アセチレニル、プロピニル、シクロプロピル及び−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２（アルキル）（−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２（ＣＨ３）を含む）を含む。ヒドロカルビル分子は「Ｃ０〜Ｃｎ−ヒドロカルビル」、「Ｃ０〜Ｃｎ−アルキル」等を含むと定義することができ、例えば「アリール−Ｃ０〜Ｃ３−アルキル」の場合のようにｎは整数である。これらの例では、「Ｃ０」部分は直接の結合を表す。それ故、例えば、「アリール−Ｃ０〜Ｃ３−アルキル」はアリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル分子とアリール分子（Ｃ０−アルキル）の両方を含む。
【００５９】
「アリール」基は１〜３の芳香環を含んでいるＣ６〜Ｃ１４の芳香族分子であり、それは任意選択で置換されている。好ましくは、アリール基はＣ６〜Ｃ１０アリール基である。好ましいアリール基としてはフェニル、ナフチル、アントラセニル及びフルオレニルが含まれるが、これに限定されるものではない。「アラルキル」又は「アリールアルキル」基はアルキル基と共有結合したアリール基を含み、そのいずれかは独立して任意選択で置換されていても非置換でもよい。好ましくはこのアラルキル基は（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、例えばベンジル、フェネチル及びナフチルメチルが含まれるがこれには限定されない。
【００６０】
ヘテロ原子という用語は、０、Ｓ又はＮを意味する。
【００６１】
「複素環」基は、３から１４の原子を有する単環式、二環式又は三環式構造であり、１つ又は複数の環構成原子はＮ、０及びＳからなる群から選択される。この複素環基は、炭素上１つ又は複数の位置で任意選択で置換されている。この複素環基は、また、独立して窒素上においてアルキル、アリール、アラルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルで置換されるか、又は硫黄上においてオキソ若しくは低級アルキルで任意選択で置換される。好ましい複素環基には、エポキシ、アジリジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル及びモルホリノ基が含まれるが、これに限定されるものではない。ある好ましい実施形態において、複素環基はアリール、ヘテロアリール又はシクロアルキル基と縮合している。そのような縮合複素環の例としてはテトラヒドロキノリン及びジヒドロベンゾフランが含まれるが、これに限定されるものではない。隣接した環構成原子Ｏ及び／又はＳを有している化合物は、この用語の適用範囲から特に排除される。
【００６２】
本明細書で使われるように、用語「ヘテロアリール」は５〜１４の環状原子、好ましくは５、６、９又は１０の環状原子を有する基；環状アレイで共有された６、１０又は１４のπ電子を有する基；及び炭素原子に加えてＮ、０及びＳからなる群から選択される環につき０から３、但し最低でも１つのヘテロ原子を有する基を指す。「ヘテロアラルキル」又は「ヘテロアリールアルキル」基はアルキル基と共有結合したヘテロアリール基を含み、そのいずれかは独立して任意選択で置換されていても非置換でもよい。好ましいヘテロアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基及び５、６、９又は１０の環状原子を有しているヘテロアリール基を含む。隣接した環構成原子Ｏ及び／又はＳを有している化合物は、この用語の適用範囲から特に排除される。
【００６３】
好ましい複素環及びヘテロアリールとしては、これには限定されないがアクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル及びキサンテニルが含まれる。
【００６４】
本明細書で記載されているラジカル部分の開存性の結合価（ｏｐｅｎ  ｒａｄｉｃａｌ）は、そのラジカル部分内の原子のいずれか１つ（又は二価ラジカルでは複数）で起こる。例えば、Ｃ３アルキル部分はプロピル及びイソプロピルを含む。他の例として、二価Ｃ４アルキレン部分は、テトラメチレン（−ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ２−）及びエチルエチレン（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−）を含む。
【００６５】
置換されている部分とは、１つ又は複数の水素が独立して他の化学置換基で置換されたものである。非限定的な例として、置換されたフェニルには、２−フルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−３−プロピルフェニルが含まれる。他の非限定的な例として、置換されたｎ−オクチルには、２，４−ジメチル−５−エチル−オクチル及び３−シクロペンチル−オクチルが含まれる。他の例として、オキソ置換部分とは、メチレン（−ＣＨ２−）の両方の水素が酸素で置換されてカルボニル（−ＣＯ−）を形成したものである。
【００６６】
置換基は、当業者に公知のように、又は例えばグリーン他「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、ジョンワイリー社、第３版、１９９９年に教示されているように、必要に応じて保護されていてもされていなくともよい。
【００６７】
本明細書で使われるように、薬剤として許容される塩という用語は、上で特定された化合物の所望の生物学的活性を保持し、望まれない毒性効果が最小限か皆無である塩を指す。そのような塩の例としては、それには限定されないが、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等）と形成された酸付加塩、及び有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモイン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸及びポリガラクツロン酸と形成された塩が含まれる。他の好ましい実施形態では、本発明は当業者に公知の薬剤として許容される第四級塩としても投与することができる化合物を含み、これには特に式−ＮＲ＋Ｚ−の第四級アンモニウム塩が含まれ、同式中、Ｒは水素、アルキル又はベンジルであり、Ｚは塩化物、臭化物、沃化物、−Ｏ−アルキル、トルエンスルホナート、メチルスルホン酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩又はカルボン酸塩（例えば、安息香酸塩、スクシナート、酢酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、りんご酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、マンデル酸塩、ベンジロアート及びジフェニルアセテート）等の対イオンである。
【００６８】
本明細書で使用されているように、ある部分（例えばシクロアルキル、ヒドロカルビル、アリール、ヘテロアリール、複素環、尿素、その他）が「任意選択で置換された」と記載されている場合は、その基が１から４、好ましくは１から３、より好ましくは１又は２の水素以外の置換基を任意選択で有することを意味する。適当な置換基としては、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（例えば、オキソで置換された環構成ＣＨ−は−Ｃ（Ｏ）−）ニトロ、ハロヒドロカルビル、ヒドロカルビル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アミノアルキル、アシル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アルカンスルホニル、アレーンスルホニル、アルカンスルホンアミド、アレーンスルホンアミド、アラルキルスルホンアミド、アルキルカルボニル、アシロキシ、シアノ及びウレイド基が含まれるが、これに限定されるものではない。それら自身更に置換されていない（明白に特に述べられていない限り）好ましい置換基は以下である：
（ａ）ハロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はアルケニル又はアリールアルキルイミノ、カルバモイル、アジド、カルボキシアミド、メルカプト、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ０〜Ｃ６  Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ２〜Ｃ１５Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アロイル、アリールオキシ、アリールアルキルエーテル、アリール、シクロアルキル又は複素環又は他のアリール環と縮合したアリール、Ｃ３〜Ｃ７複素環、或いはシクロアルキル、複素環又はアリールと縮合又はスピロ縮合したこれらの環のいずれかであり、前述の各々は更に（ａ）にリストアップされたもう１つの基で任意選択で置換されている；
（ｃ）−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲ３０Ｒ３１、式中ｓは０（その場合、窒素は置換されている部分と直接結合している）から６であり、Ｒ３０及びＲ３１は各々独立して水素、シアノ、オキソ、カルボキシアミド、アミジノ、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアリール、アリールＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールＣ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ８アシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、アロイル、アリール、シクロアルキル、複素環又はヘテロアリールであり、前記の各々は更に（ａ）にリストアップされたもう１つの基で任意選択で置換されている；
或いは
Ｒ３０とＲ３１はそれらが結合しているＮと共に複素環又はヘテロアリールを形成し、それぞれは前記（ａ）の１から３の置換基で任意選択で置換されている。
【００６９】
本明細書で使用する用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、塩素、臭素、フッ素又はヨウ素を指す。本明細書で使用されているように、用語「アシル」はアルキルカルボニル又はアリールカルボニル置換基を指す。用語「アシルアミノ」は、窒素原子で結合したアミド基を指す（即ちＲ−ＣＯ−ＮＨ−）。用語「カルバモイル」は、カルボニルの炭素原子で結合したアミド基を指す（即ちＮＨ２−ＣＯ−）。アシルアミノ又はカルバモイル置換基の窒素原子は更に意置換されている。用語「スルホンアミド」は、硫黄又は窒素原子が結合したスルホンアミド置換基を指す。用語「アミノ」はＮＨ２、アルキルアミノ、アリールアミノ及び環状アミノ基を含むものとする。本明細書で使用される用語「ウレイド」は、置換された又は無置換の尿素部分を指す。
【００７０】
本明細書で使われる用語「ラジカル」は、１つ又は複数の不対電子を含む化学部分を意味する。
【００７１】
置換された部分とは、１つ又は複数の水素が独立して他の化学置換基と置換されているものである。非限定的な例として、置換されたフェニルとしては、２−フルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−フルオロ−３−プロピルフェニルが含まれる。他の非限定的な例として、置換されたｎ−オクチルには、２，４−ジメチル−５−エチル−オクチル及び３−シクロペンチル−オクチルが含まれる。この定義に含まれるものは、酸素で置換されてカルボニル−ＣＯ−を形成したメチレン（−ＣＨ２−）である。
【００７２】
上で定義された「非置換の」部分（例えば、非置換のシクロアルキル、非置換のヘテロアリール、その他）は、上で定義されたような前記部分の定義（上記）がそうでなければ規定するいかなる任意選択の置換基を有しない部分を意味する。このように、例えば「アリール」はフェニル及びハロで置換されたフェニルを含むが、「非置換のアリール」はハロで置換されたフェニルを含まない。
【００７３】
本発明の化合物の特定の属の好ましい実施形態には、好ましい実施形態の組み合わせが含まれる。
【００７４】
本明細書で使われるように、薬剤として許容される塩という用語は、上で特定された化合物の所望の生物学的活性を保持し、望まれない毒性効果が最小限か皆無である塩を指す。そのような塩の例としては、それには限定されないが、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等）と形成された酸付加塩、及び有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモイン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸及びポリガラクツロン酸と形成された塩が含まれる。これら化合物は当業者に公知の薬剤として許容される第四級塩としても投与することができ、これには特に式−ＮＲ＋Ｚ−の第四級アンモニウム塩が含まれ、同式中、Ｒは水素、アルキル又はベンジルであり、Ｚは塩化物、臭化物、ヨウ化物、−Ｏ−アルキル、トルエンスルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩又はカルボン酸塩（例えば、安息香酸塩、スクシナート、酢酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、りんご酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、マンデル酸塩、ベンジロアート及びジフェニルアセテート）等の対イオンである。
【００７５】
活性化合物は、治療される患者に重大な毒作用を引き起こすことなく患者に治療的有効量を送達するのに十分な量で、薬剤として許容されるキャリヤー又は希釈液に含まれる。用語「治療的有効量」は、患者においてウイルスの増殖を抑制するのに十分な投薬量を意味するものとする。上記の条件のすべてに関して活性化合物の好ましい用量は、１日約０．０１〜３００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、より一般的にはレシピエントの体重１ｋｇにつき１日０．５から約２５ｍｇの範囲である。典型的局所投薬量は、適当なキャリヤーに対して０．０１〜３％ｗｔ／ｗｔの範囲である。薬剤として許容される誘導体の有効量範囲は、送達される親化合物の重さに基づいて計算することができる。誘導体自体が活性を示すならば、有効量は誘導体の重さを用いて上の方法で、又は当業者に公知の他の手段で推定することができる。
【００７６】
この化合物は、適当ないかなるユニット剤形、例えばそれには限定されないがユニット剤形につき有効成分を１〜３０００ｍｇ、好ましくは５〜５００ｍｇ含んでいる剤形で都合よく投与される。１〜５００ｍｇ、好ましくは１０〜２５０ｍｇ、より好ましくは２５〜２５０ｍｇの経口投薬量が通常適当である。
【００７７】
有効成分は約０．００１〜３０μＭ、好ましくは約０．０１〜１０μＭの活性化合物のピーク血漿中濃度を達成するように投与されなければならない。これは、例えば有効成分を生理食塩水又は水溶媒に任意選択で溶かした液剤又は製剤の静脈内注射により達成でき、或いは有効成分のボーラスとして投与してもよい。
【００７８】
医薬品組成物中の活性化合物の濃度は、生体吸収、分布、不活化及び医薬品の排泄率、並びに当業者に公知の他の要素によって決まる。投薬量の値は、軽減すべき状態の程度によっても異なることに注意するべきである。更に、いかなる特定の患者に関しても、特有の薬剤投与計画は個人の必要及び該組成物の投与を実施若しくは管理監督する者の専門的判断に従って時間の経過に伴って調節されなければならないこと、また、本明細書で述べられる濃度範囲は例示的なものに過ぎず、特許請求されている組成物の適用範囲及び実施を限定するものではないことを理解されたい。有効成分は一気に投与してもよく、又はいくつかの小さな用量に分けて異なる間隔で投与してもよい。
【００７９】
経口組成物は一般的に非活性の希釈液又は食用キャリヤーを含む。それらはゼラチンカプセルに封入されてもよく、又は錠剤に圧縮されてもよい。経口治療投与のためには、活性化合物を賦形剤に取り込ませ、錠剤、トローチ又はカプセルの形で使用してもよい。薬剤として適合する結合剤及び／又はアジュバント材を、組成物の一部として含むことができる。
【００８０】
錠剤、ピル、カプセル、トローチ等は、以下の成分又は類似した性質の化合物のいずれかを含むことができる：結合剤、例えば微結晶性セルロース、トラガカントガム又はゼラチン；デンプン又はラクトースのような賦形剤、アルギン酸、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）又はトウモロコシ澱粉のような分散剤；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム又はステロレ（Ｓｔｅｒｏｒｅｓ）；グライダント、例えばコロイド性二酸化ケイ素；甘味料、例えばショ糖又はサッカリン；或いは、香料、例えばセイヨウハッカ、サリチル酸メチル又はオレンジ香料。投薬単位剤形がカプセルであるとき、上記種類の材に加えて脂肪油のような液状キャリヤーを含むことができる。更に、投薬単位剤形は、投薬単位の物理的形態を変更する様々な他の材料、例えば糖、セラック又は腸溶剤のコーティングを含むことができる。一般的には、「レミントンの薬学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」、マック出版社、イーストン、ＰＡを参照。
【００８１】
活性化合物又はその薬剤として許容できる塩は、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウェハー、チューイングガム等の成分として投与することもできる。シロップは、活性化合物に加えて甘味料としてのショ糖、及びある種の保存料、色素及び着色料及び香料を含んでもよい。
【００８２】
活性化合物又はその薬剤として許容される塩は、所望の作用を悪化させない他の活性物質、或いは所望の作用を補強する材料、例えば抗生物質、抗菌剤、他の抗炎症若しくは抗ウイルス性の化合物と混合することもできる。
【００８３】
腸管外、皮内、皮下又は局所的な投与のために使われる液剤又は懸濁液は、以下の成分を含むことができる；無菌の希釈液、例えば注射用蒸留水、食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶剤；抗菌剤、例えばベンジルアルコール又はメチルパラベン；抗酸化剤、例えばアスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウム；エチレンジアミン四酢酸のようなキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩のような緩衝剤及び張性の調節剤、例えば塩化ナトリウム又はデキストロース。非経口製剤はガラス又はプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジ又は多数回投与バイアル中に封入することができる。
【００８４】
静注で投与される場合の好ましいキャリヤーは、生理食塩液又はリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）である。
【００８５】
ある実施形態では、活性化合物は該化合物を急速な体外排出から保護するキャリヤーで調製され、この例としてはインプラント及びマイクロカプセル化送達系などの徐放製剤が含まれる。生体分解性、生体適合性のポリマー、例えばエチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル及びポリ乳酸などが利用できる。このような製剤の調製方法は当業者には明白となる。これらの材料は、また、アルザ（Ａｌｚａ）社（ＣＡ）及びギルフォード医薬品（ボルチモア、メリーランド）から市販品を得ることができる。リポソーム懸濁液も薬剤として許容されるキャリヤーとなろう。これらは当業者に公知の方法、例えば、参照により本明細書に完全に組み込まれている米国特許第４，５２２，８１１号で記載されているような方法で調製できる。例えば、リポソーム剤形は適当な脂質（例えばステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイルホスファチジルコリン及びコレステロール）を無機の溶剤に溶かし、これを蒸発させて容器の表面に乾燥脂質の薄膜を形成させることによって調製することができる。活性化合物又はその一リン酸、二リン酸及び／若しくは三リン酸誘導体の水溶液を次に容器に入れる。容器はその後手で回転させ、容器の側面から脂質を遊離させ、脂質塊を分散させ、それによりリポソーム懸濁液を形成する。
【００８６】
合成
本発明の化合物は、当業者に周知の方法を用いて下記スキーム及び実施例に従って合成することができる。
【００８７】
【化２】
2006505571.tif 000011
【実施例】
【００８８】
化学的実施例
実施例で使用される略語及び頭字語には以下が含まれる：ＡｃＯＨ、酢酸；ＡＣＮ、アセトニトリル；ブライン、飽和塩化ナトリウム水溶液；ＣｕＩ、ヨウ化銅（Ｉ）；ｄ、日；ＤＢＵ、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン；ＤＣＭ、ジクロロメタン；ＤＥＡＤ、ジエチルアゾジカルボン酸；ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；Ｅｔ３Ｎ、トリエチルアミン；ＥｔＯＡｃ、酢酸エチル；ＥｔＯＨ、エチルアルコール；ｈ、時間；Ｆｅ、鉄粉；ＨＰＬＣ、高速液体クロマトグラフィー；ＬＣＭ、液体クロマトグラフィーマススペクトル（ＨＰＬＣを使用）；ｍｉｎ、分；ｍｃｐｂａ、３−クロロ過安息香酸；ＭｅＯＨ、メタノール；ＭｇＳＯ４、硫酸マグネシウム；ＮａＨＣＯ３、重炭酸ナトリウム；ＮａＯＨ、塩化ナトリウム；ＮＨ４Ｃｌ、塩化アンモニウム；ＮＭＲ、核磁気共鳴スペクトロスコピー；「Ｐｄ」、可溶性パラジウム触媒；ＲＰ−ＨＰＬＣ、逆相高速液体クロマトグラフィー；ｒｔ、室温；ｔ−Ｂｕ、第三級ブチル基；ＴＢＡＣＩ、塩化テトラブチルアンモニウム；ＴＨＦ、テトラヒドロフラン；ＴＬＣ、薄層クロマトグラフィー。
【００８９】
【化３】
2006505571.tif 000012
【００９０】
２−（３’，３’−ジメチルブト−１−イニル）−４−ニトロアニリン（２）の合成
密封された丸底フラスコ内で、２−イオド−４−ニトロアニリン［Ｓｙ、Ｗ．−Ｗ．ｓｙｎ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９２、２２（２２）、３２１５］（１．５ｇ、１９ｍｍｏｌ）、トランス−ジクロロビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（６６５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１８０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６０ｍｌ）及び３，３−ジメチル−１−ブチン（９．３ｍｌ、６．２ｇ、７６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩攪拌させた。次に反応混合物を真空で濃縮させ、得られた黒い残留物はシリカゲル（１０％酢酸エチル／ヘキサン）上でクロマト分離した。所望の生成物は単離されてヘキサンで粉末化され、黄色の結晶固体として２．７ｇ（６５％）が得られた。
2006505571.tif 000013
【００９１】
２−ｔ−ブチル−５−ニトロインドール（３）の合成
２−（３’，３’−ジメチル−１−ブチン−１−イル）−４−ニトロアニリン（２、２．７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．２ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４５ｍｌ）溶液を６時間還流させた。次に揮発物を真空で除去し、得られた黒い残留物はシリカゲル（２０％酢酸エチル／ヘキサン）上で精製した。所望の生成物は単離されてヘキサンで粉末化され、黄色の結晶固体として２．３４ｇ（８７％）が得られた。
2006505571.tif 000014
【００９２】
５−アミノ−２−ｔ−ブチルインドール（４）の合成
２−ｔ−ブチル−５−ニトロインドール（３、２．３ｇ、１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０％、３００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍｌ）溶液を４２ｐｓｉのＨ２雰囲気の下で２．２５時間混合させた。次に揮発物を真空で除去し、得られた黒い残留物はシリカゲル（５０％酢酸エチル／ヘキサン）上で精製し、所望の生成物はオレンジ色から褐色の固体として１．８５ｇ（９２％）が得られた。
2006505571.tif 000015
【００９３】
方法Ａ．５−アミド−２−ｔ−ブチルインドール類似体（５）の一般的合成方法
５−アミノ−２−ｔ−ブチルインドール（４、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）溶液に、ピペリジノメチルポリスチレン樹脂ＨＬ（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ、２００〜４００メッシュ、３．７ｍｍｏｌ／ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び酸塩化物（０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物は室温で一晩混合され、その後トリス−（２−アミノエチル）−アミノポリスチレン樹脂ＨＬ（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ、２００〜４００メッシュ、３．７ｍｍｏｌ／ｇ、８５μｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物は室温で３．５時間攪拌され、固体を濾過してＤＣＭで洗浄した。次に揮発物を真空で除去し、得られた残留物は有機溶媒で粉末化した。
【００９４】
２−ｔ−ブチル−５−（ナフト−１−イル−エタノイル）アミノインドール（５ａ）
残留物をエチルエーテルで粉末化して淡黄色固体２８ｍｇ（５５％）を得た。
2006505571.tif 000016
【００９５】
２−ｔ−ブチル−５−（３−ニトロフェニルエタノイル）アミノインドール（５ｂ）
残留物をエチルエーテルで粉末化して固体３６ｍｇ（７１％）を得た。
2006505571.tif 000017
【００９６】
２−ｔ−ブチル−５−（シクロペンタンカルボニル）アミノインドール（５ｃ）
残留物をエチルエーテルで粉末化して固体１３ｍｇ（２９％）を得た。
2006505571.tif 000018
【００９７】
２−ｔ−ブチル−５−（１−（４−クロロフェニル）−１−シクロペンタンカルボニル）アミノインドール（５ｄ）
残留物をエチルエーテルで粉末化して固体３４ｍｇ（５４％）を得た。
2006505571.tif 000019
【００９８】
２−ｔ−ブチル−５−（２’，６’−ジフルオロフェニルカルボニル）アミノインドール（５ｅ）
残留物をエチルエーテルで粉末化して固体３３ｍｇ（６３％）を得た。
2006505571.tif 000020
【００９９】
２−ｔ−ブチル−５−（２’，４’−ジクロロフェニルカルボニル）アミノインドール（５ｆ）
残留物をヘキサンで粉末化して固体３９ｍｇ（６８％）を得た。
2006505571.tif 000021
【０１００】
２−ｔ−ブチル−５−（３−メチルチオフェン−２−カルボニル）アミノインドール（５ｇ）
残留物をエチルエーテルから結晶化してオフホワイト固体１８ｍｇ（３６％）を得た。
2006505571.tif 000022
【０１０１】
２−ｔ−ブチル−５−ジクロロアセトアミドインドール（５ｈ）
残留物をエチルエーテルで粉末化してオフホワイト固体１７ｍｇ（３６％）を得た。
2006505571.tif 000023
【０１０２】
表１に示した化合物は、スキーム１で示したものと類似の方法で作られた。
【０１０３】
【表５−１】
2006505571.tif 000024
【表５−２】
2006505571.tif 000025
【表５−３】
2006505571.tif 000026
【０１０４】
【化４】
2006505571.tif 000027
【０１０５】
１−（２’，６’−ジクロロベンゾイル）−３−メチル−５−ニトロインドール（７）の合成
３−メチル−５−ニトロインドール［Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．；Ｒａｃｈｗａｌ，Ｓ．；Ｂａｙｙｕｋ，Ｓ．有機製剤及び方法（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ）Ｉｎｔ．、１９９１、２３（３）、３５７］（６、１．００ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）及び塩化テトラブチルアンモニウム（５５．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（７５ｍＬ）溶液及び乾燥ＤＭＦ（７．５ｍＬ）に、ＮａＯＨ粉末（０．２９０ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で加えた。２，６−ジクロロベンゾイルクロライド（０．８９ｍＬ、５．６８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を、上記の反応混合物に氷温下で１０分間添加した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、塩化メチレン（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物はＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗反応混合物はシリカゲルを使ったカラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物の１．７５ｇ（８８％）を得た。
2006505571.tif 000028
【０１０６】
５−アミノ−１−（２’，６’−ジクロロベンゾイル）−３−メチルインドール（８）の合成
１−（２’，６’−ジクロロベンゾイル）−３−メチル−５−ニトロインドール（７、０．５ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の２：１エタノール／水（２５ｍＬ）溶液に、鉄粉末（０．５０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を１０分間攪拌させ、次いでＮＨ４Ｃｌ（０．１６２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物は１０分間室温で攪拌し、その後９０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷ましてからセライトパッドで濾過した。セライトケークはエチルアルコールで２回洗浄し、濾過液を合わせて真空で濃縮した。残留物は、ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）水溶液及びジクロロメタン（１００ｍＬ）の間で分配させた。水層はジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機層はＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過・濃縮して所望の生成物を８６％（０．４１ｇ）得た。
2006505571.tif 000029
【０１０７】
５−アミド−１−（２’，６’−ジクロロベンゾイル）−３−メチルインドール類似体（９）の一般的合成方法
上の方法Ａに記載。
【０１０８】
５−（シクロペンタンカルボニル）アミノ−１−（２’，６’−ジクロロベンゾイル）−３−メチルインドール（９ａ）
2006505571.tif 000030
【０１０９】
１−（２’，６’−ジクロロベンゾイル）−３−メチル−５−（ｎ−プロパンカルボニル）アミノインドール（９ｂ）
2006505571.tif 000031
【０１１０】
５−（シクロブタンカルボニル）アミノ−１−（２’，６’−ジクロロベンゾイル）−３−メチルインドール（９ｃ）
2006505571.tif 000032
【０１１１】
５−（シクロプロパンカルボニル）アミノ−１−（２’，６’−ジクロロベンゾイル）−３−メチルインドール（９ｄ）
2006505571.tif 000033
【０１１２】
５−（ｎ−ブタンカルボニル）アミノ−１−（２’，６’−ジクロロベンゾイル）−３−メチルインドール（９ｅ）
2006505571.tif 000034
【０１１３】
５−（トランス−クロトニルカルボニル）アミノ−１−（２’，６’−ジクロロベンゾイル）−３−メチルインドール（９ｆ）
2006505571.tif 000035
【０１１４】
表２に示した化合物は、スキーム２で示したものと類似の方法で作られた。
【０１１５】
【表６】
2006505571.tif 000036
【０１１６】
【化５】
2006505571.tif 000037
【０１１７】
１−（２’，６’−ジクロロベンゾイル）−２，３−ジメチル−５−ニトロインドール（１１）の合成
２，３−ジメチル−５−ニトロインドール（１０、１．００ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）及び塩化テトラブチルアンモニウム（５５．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７５ｍＬ）溶液並びに乾燥ＤＭＦ（７．５ｍＬ）に、ＮａＯＨ粉末（０．２９０ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で加えた。２，６−ジクロロベンゾイルクロライド（０．９０ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を、上記の反応混合物に氷温下で１０分間添加した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗反応混合物はシリカゲルを使ったカラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物の１．５２ｇ（７７％）を得た。
2006505571.tif 000038
【０１１８】
５−アミノ−１−（２’，６’−ジクロロベンゾイル）−２，３−ジメチルインドール（１２）の合成
１−（２’，６’−ジクロロベンゾイル）−２，３−ジメチル−５−ニトロインドール（１１、０．５ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の２：１エチルアルコール／水（２５ｍＬ）溶液に、鉄粉末（０．４８ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を加えて１０分間攪拌させ、次いでＮＨ４Ｃｌ（０．１６ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物は１０分間室温で攪拌し、その後９０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷ましてからセライトパッドで濾過した。セライトケークはエチルアルコールで２回洗浄し、濾過液を合わせて濃縮した。残留物は、ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）水溶液及びジクロロメタン（１００ｍＬ）の間で分配させた。水層はジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過・濃縮して所望の生成物を９０％（０．４３ｇ）得た。
2006505571.tif 000039
【０１１９】
５−アミノ−１−（２’，６’−ジクロロベンゾイル）−２，３−ジメチルインドール類似体（１３）の一般的合成方法
前記方法Ａに記載。
【０１２０】
５−（シクロヘキサンカルボニル）アミノ−１−（２’，６’−ジクロロベンゾイル）−２，３−ジメチルインドール（１３ａ）
2006505571.tif 000040
【０１２１】
５−（シクロペンタンカルボニル）アミノ−１−（２’，６’−ジクロロベンゾイル）−２，３−ジメチルインドール（１３ｂ）
2006505571.tif 000041
【０１２２】
５−（シクロブタンカルボニル）アミノ−１−（２’，６’−ジクロロベンゾイル）−２，３−ジメチルインドール（１３ｃ）
2006505571.tif 000042
【０１２３】
５−（シクロプロパンカルボニル）アミノ−１−（２’，６’−ジクロロベンゾイル）−２，３−ジメチルインドール（１３ｄ）
2006505571.tif 000043
【０１２４】
５−（ｎ−ブタンカルボニル）アミノ−１−（２’，６’−ジクロロベンゾイル）−２，３−ジメチルインドール（１３ｅ）
2006505571.tif 000044
【０１２５】
表３に示した化合物は、スキーム３で示したものと類似の方法で作られた。
【０１２６】
【表７】
2006505571.tif 000045
【０１２７】
【化６】
2006505571.tif 000046
【０１２８】
方法Ｂ．１−（２’，６’−ジクロロベンゾイル）−２−メチル−５−ニトロインドール（１４ａ、Ｚ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｙ＝Ｃｌ）の代表的調製方法
Ｎ２入口及び磁気攪拌子のあるゴム隔壁を備えた乾式反応フラスコに、２−メチル−５−ニトロインドール（０．５ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、塩化テトラブチルアンモニウム（２７．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ粉末（０．１４５ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）及び乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）を入れた。２，６−ジクロロベンゾイルクロライド（０．４４ｍＬ、２．８４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１０ｍＬ）を、上記の反応混合物に氷温下で１０分間添加した。更に１時間攪拌した後、反応混合物を氷水（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離・合体し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥して、真空で濃縮した。標記化合物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、所望の生成物０．９０ｇ（９１％）を得た。
2006505571.tif 000047
【０１２９】
１−（２’，６’−ジメトキシベンゾイル）−２−メチル−５−ニトロインドール（１４ｂ、Ｚ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｙ＝ＯＣＨ３）
上の方法Ｂで８０％の収率で調製された。
2006505571.tif 000048
【０１３０】
１−（２’−フルオロ−６’−トリフルオロメチルベンゾイル）−２−メチル−５−ニトロインドール（１４ｃ、Ｚ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｆ、Ｙ＝ＣＦ３）
上の方法Ｂで９６％の収率で調製された。
2006505571.tif 000049
【０１３１】
１−（２’，６’−ジフルオロベンゾイル）−２−メチル−５−ニトロインドール（１４ｄ、Ｚ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｙ＝Ｆ）
上の方法Ｂで８５％の収率で調製された。
2006505571.tif 000050
【０１３２】
１−（２’−クロロ−６’−フルオロベンゾイル）−２−メチル−５−ニトロインドール（１４ｅ、Ｚ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｆ、Ｙ＝Ｃｌ）
上の方法Ｂで９８％の収率で調製された。
2006505571.tif 000051
【０１３３】
１−（２’，６’−ジメチルベンゾイル）−２−メチル−５−ニトロインドール（１４ｆ、Ｚ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｙ＝ＣＨ３）
上の方法Ｂで９６％の収率で調製された。
2006505571.tif 000052
【０１３４】
１−（２’，６’−ジクロロ−４’−ピリジルカルボニル）−２−メチル−５−ニトロインドール（１４ｇ、Ｚ＝Ｎ、Ｘ＝Ｙ＝Ｃｌ）
上の方法Ｂで５０％の収率で調製された。
2006505571.tif 000053
【０１３５】
方法Ｃ．５−アミノ−１−（２’，６’−ジクロロベンゾイル）−２−メチルインドール（１５ａ、Ｚ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｙ＝Ｃｌ）の代表的調製方法
磁気攪拌子及び凝縮器を備えた反応フラスコに、ニトロ化合物１４ａ（０．５０ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）及び２：１エチルアルコール／水（３５ｍＬ）を入れた。鉄粉末（０．４９７ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）を次に加えて１０分間攪拌し、その後ＮＨ４Ｃｌ（０．１６１ｇ）を添加した。反応混合物は２０分間室温で攪拌し、その後８０〜８５℃で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷ましてからセライトパッドで濾過した。濾過ケークはエチルアルコール（２×２０ｍＬ）で洗浄し、濾過液を真空で濃縮した。残留物は、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１００ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）の間で分配させ、分液漏斗に移した。有機層はＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、水層を合わせてＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾過液を濃縮して標記化合物を０．４４ｇ（９５％）得た。
2006505571.tif 000054
【０１３６】
５−アミノ−１−（２’，６’−ジメトキシベンゾイル）−２−メチルインドール（１５ｂ、Ｚ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｙ＝ＯＣＨ３）
上の方法Ｃで９６％の収率で調製された。
2006505571.tif 000055
【０１３７】
５−アミノ−１−（２’−フルオロ−６’−トリフルオロメチルベンゾイル）−２−メチルインドール（１５ｃ、Ｚ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｆ、Ｙ＝ＣＦ３）
上の方法Ｃで９６％の収率で調製された。
2006505571.tif 000056
【０１３８】
５−アミノ−１−（２’，６’−ジフルオロベンゾイル）−２−メチルインドール（１５ｄ、Ｚ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｙ＝Ｆ）
上の方法Ｃで４２％の収率で調製された。
2006505571.tif 000057
【０１３９】
５−アミノ−１−（２’−クロロ−６’−フルオロベンゾイル）−２−メチルインドール（１５ｅ、Ｚ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｆ、Ｙ＝Ｃｌ）
上の方法Ｃで７８％の収率で調製された。
2006505571.tif 000058
【０１４０】
５−アミノ−１−（２’，６’−ジメチルベンゾイル）−２−メチルインドール（１５ｆ、Ｚ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｙ＝ＣＨ３）
上の方法Ｃで９８％の収率で調製された。
2006505571.tif 000059
【０１４１】
５−アミノ−１−（２’，６’−ジクロロ−４’−ピリジルカルボニル）−２−メチルインドール（１５ｇ、Ｚ＝Ｎ、Ｘ＝Ｙ＝Ｃｌ）
上の方法Ｃで９８％の収率で調製された。
2006505571.tif 000060
【０１４２】
５−シクロペンタンカルボニルアミノ−１−（２’，６’−ジクロロベンゾイル）−２−メチルインドール（１６ａ−１、Ｚ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｙ＝Ｃｌ）
上の方法Ａで記載のように調製された。
2006505571.tif 000061
【０１４３】
５−シクロヘキサンカルボニルアミノ−１−（２’，６’−ジクロロベンゾイル）−２−メチルインドール（１６ａ−２、Ｚ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｙ＝Ｃｌ）
上の方法Ａで記載のように調製された。
2006505571.tif 000062
【０１４４】
５−シクロブタンカルボニルアミノ−１−（２’，６’−ジクロロベンゾイル）−２−メチルインドール（１６ａ−３、Ｚ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｙ＝Ｃｌ）
上の方法Ａで記載のように調製された。
2006505571.tif 000063
【０１４５】
５−シクロプロパンカルボニルアミノ−１−（２’，６’−ジクロロベンゾイル）−２−メチルインドール（１６ａ−４、Ｚ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｙ＝Ｃｌ）
上の方法Ａで記載のように調製された。
2006505571.tif 000064
【０１４６】
１−（２’，６’−ジクロロベンゾイル）−５−（２−メチルプロパノイル）アミノ−２−メチルインドール（１６ａ−５、Ｚ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｙ＝Ｃｌ）
上の方法Ａで記載のように調製された。
2006505571.tif 000065
【０１４７】
１−（２’，６’−ジクロロベンゾイル）−５−（２−メチルブタノイル）アミノ−２−メチルインドール（１６ａ−６、Ｚ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｙ＝Ｃｌ）
上の方法Ａで記載のように調製された。
2006505571.tif 000066
【０１４８】
１−（２’，６’−ジクロロベンゾイル）−５−（ｎ−ペンタノイル）アミノ−２−メチルインドール（１６ａ−７、Ｚ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｙ＝Ｃｌ）
上の方法Ａで記載のように調製された。
2006505571.tif 000067
【０１４９】
５−（トランス−クロトニル）アミノ−１−（２’，６’−ジクロロベンゾイル）−２−メチルインドール（１６ａ−８、Ｚ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｙ＝Ｃｌ）
上の方法Ａで記載のように調製された。
2006505571.tif 000068
【０１５０】
１−（２’，６’−ジクロロベンゾイル）−５−（２−エチルブタノイル）アミノ−２−メチルインドール（１６ａ−９、Ｚ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｙ＝Ｃｌ）
上の方法Ａで記載のように調製された。
2006505571.tif 000069
【０１５１】
１−（２’，６’−ジクロロベンゾイル）−５−（３−ピリジルカルボニル）アミノ−２−メチルインドール（１６ａ−１０、Ｚ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｙ＝Ｃｌ）
上の方法Ａで記載のように調製された。
2006505571.tif 000070
【０１５２】
１−（２’，６’−ジクロロベンゾイル）−５−（３−メチル−２−チオフェニルカルボニル）アミノ−２−メチルインドール（１６ａ−１１、Ｚ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｙ＝Ｃｌ）
上の方法Ａで記載のように調製された。
2006505571.tif 000071
【０１５３】
５−シクロペンタンカルボニルアミノ−１−（２’，６’−ジメトキシベンゾイル）−２−メチルインドール（１６ｂ−１、Ｚ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｙ＝ＯＣＨ３）
上の方法Ａで記載のように調製された。
2006505571.tif 000072
【０１５４】
５−シクロヘキサンカルボニルアミノ−１−（２’，６’−ジメトキシベンゾイル）−２−メチルインドール（１６ｂ−２、Ｚ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｙ＝ＯＣＨ３）
上の方法Ａで記載のように調製された。
2006505571.tif 000073
【０１５５】
５−シクロブタンカルボニルアミノ−１−（２’，６’−ジメトキシベンゾイル）−２−メチルインドール（１６ｂ−３、Ｚ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｙ＝ＯＣＨ３）
上の方法Ａで記載のように調製された。
2006505571.tif 000074
【０１５６】
５−シクロプロパンカルボニルアミノ−１−（２’，６’−ジメトキシベンゾイル）−２−メチルインドール（１６ｂ−４、Ｚ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｙ＝ＯＣＨ３）
上の方法Ａで記載のように調製された。
2006505571.tif 000075
【０１５７】
１−（２’，６’−ジメトキシベンゾイル）−５−（３−ピリジルカルボニル）アミノ−２−メチルインドール（１６ｂ−５、Ｚ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｙ＝ＯＣＨ３）
上の方法Ａで記載のように調製された。
2006505571.tif 000076
【０１５８】
５−シクロペンタンカルボニルアミノ−１−（２’−フルオロ−６’−トリフルオロメチルベンゾイル）−２−メチルインドール（１６ｃ−１、Ｚ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｆ、Ｙ＝ＣＦ３）
上の方法Ａで記載のように調製された。
2006505571.tif 000077
【０１５９】
５−シクロヘキサンカルボニルアミノ−１−（２’−フルオロ−６’−トリフルオロメチルベンゾイル）−２−メチルインドール（１６ｃ−２、Ｚ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｆ、Ｙ＝ＣＦ３）
上の方法Ａで記載のように調製された。
2006505571.tif 000078
【０１６０】
５−シクロブタンカルボニルアミノ−１−（２’−フルオロ−６’−トリフルオロメチルベンゾイル）−２−メチルインドール（１６ｃ−３、Ｚ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｆ、Ｙ＝ＣＦ３）
上の方法Ａで記載のように調製された。
2006505571.tif 000079
【０１６１】
５−シクロプロパンカルボニルアミノ−１−（２’−フルオロ−６’−トリフルオロメチルベンゾイル）−２−メチルインドール（１６ｃ−４、Ｚ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｆ、Ｙ＝ＣＦ３）
上の方法Ａで記載のように調製された。
2006505571.tif 000080
【０１６２】
５−シクロペンタンカルボニルアミノ−１−（２’，６’−ジフルオロベンゾイル）−２−メチルインドール（１６ｄ−１、Ｚ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｙ＝Ｆ）
上の方法Ａで記載のように調製された。
2006505571.tif 000081
【０１６３】
５−シクロブタンカルボニルアミノ−１−（２’，６’−ジフルオロベンゾイル）−２−メチルインドール（１６ｄ−２、Ｚ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｙ＝Ｆ）
上の方法Ａで記載のように調製された。
2006505571.tif 000082
【０１６４】
５−シクロプロパンカルボニルアミノ−１−（２’，６’−ジフルオロベンゾイル）−２−メチルインドール（１６ｄ−３、Ｚ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｙ＝Ｆ）
上の方法Ａで記載のように調製された。
2006505571.tif 000083
【０１６５】
１−（２’−クロロ−６’−フルオロベンゾイル）−５−シクロペンタンカルボニルアミノ−２−メチルインドール（Ｒ９４２６１７、１６ｅ−１、Ｚ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｆ、Ｙ＝Ｃｌ）
上の方法Ａで記載のように調製された。
2006505571.tif 000084
【０１６６】
１−（２’−クロロ−６’−フルオロベンゾイル）−５−シクロヘキサンカルボニルアミノ−２−メチルインドール（１６ｅ−２、Ｚ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｆ、Ｙ＝Ｃｌ）
上の方法Ａで記載のように調製された。
2006505571.tif 000085
【０１６７】
１−（２’−クロロ−６’−フルオロベンゾイル）−５−シクロブタンカルボニルアミノ−２−メチルインドール（１６ｅ−３、Ｚ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｆ、Ｙ＝Ｃｌ）
上の方法Ａで記載のように調製された。
2006505571.tif 000086
【０１６８】
１−（２’−クロロ−６’−フルオロベンゾイル）−５−シクロプロパンカルボニルアミノ−２−メチルインドール（１６ｅ−４、Ｚ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｆ、Ｙ＝Ｃｌ）
上の方法Ａで記載のように調製された。
2006505571.tif 000087
【０１６９】
５−シクロペンタンカルボニルアミノ−１−（２’，６’−ジメチルベンゾイル）−２−メチルインドール（１６ｆ−１、Ｚ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｙ＝ＣＨ３）
上の方法Ａで記載のように調製された。
2006505571.tif 000088
【０１７０】
５−シクロヘキサンカルボニルアミノ−１−（２’，６’−ジメチルベンゾイル）−２−メチルインドール（１６ｆ−２、Ｚ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｙ＝ＣＨ３）
上の方法Ａで記載のように調製された。
2006505571.tif 000089
【０１７１】
５−シクロブタンカルボニルアミノ−１−（２’，６’−ジメチルベンゾイル）−２−メチルインドール（１６ｆ−３、Ｚ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｙ＝ＣＨ３）
上の方法Ａで記載のように調製された。
2006505571.tif 000090
【０１７２】
５−シクロプロパンカルボニルアミノ−１−（２’，６’−ジメチルベンゾイル）−２−メチルインドール（１６ｆ−４、Ｚ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｙ＝ＣＨ３）
上の方法Ａで記載のように調製された。
2006505571.tif 000091
【０１７３】
５−シクロペンタンカルボニルアミノ−１−（２’，６’−ジクロロ−４’−ピリジルカルボニル）−２−メチルインドール（１６ｇ−１、Ｚ＝Ｎ、Ｘ＝Ｙ＝Ｃｌ）
上の方法Ａで記載のように調製された。
2006505571.tif 000092
【０１７４】
５−シクロプロパンカルボニルアミノ−１−（２’，６’−ジクロロ−４’−ピリジルカルボニル）−２−メチルインドール（１６ｇ−２、Ｚ＝Ｎ、Ｘ＝Ｙ＝Ｃｌ）
上の方法Ａで記載のように調製された。
2006505571.tif 000093
【０１７５】
方法Ｄ．１−（２’，６’−ジクロロベンゾイル）−５−（４−メトキシ−３−チオフェニルカルボニル）アミノ−２−メチルインドール（１６ａ−１２、Ｚ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｙ＝Ｃｌ）の代表的調製方法
５−アミノインドール１５ａ（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、４−メトキシ−３−チオフェンカルボン酸（３５．６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を入れたキャップ付きの乾式反応バイアルを１０分間混合させた。ポリスチレンカルボジイミド樹脂（Ａｒｇｏｎａｕｔ、１．２６ｍｍｏｌ／ｇ、２５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２４時間混合させた。最後にトリス（２−アミノメチル）−アミノポリスチレン樹脂（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ、２００〜４００メッシュ、３．７ｍｍｏｌ／ｇ、２５ｍｇ、９３μｍｏｌ）を前記バイアルに加え、これを８時間攪拌した。反応混合物は濾過し、樹脂をＣＨ２Ｃｌ２（２×３ｍＬ）で洗浄し、有機相を合わせて濃縮し、真空で乾燥して４０．８ｍｇ（５７％）の所望の生成物を得た。
2006505571.tif 000094
【０１７６】
１−（２’，６’−ジクロロベンゾイル）−５−（３−ピリジル−２−アセトアミド）−２−メチルインドール（１６ａ−１３、Ｚ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｙ＝Ｃｌ）
上の方法Ｄで記載のように調製された。
2006505571.tif 000095
【０１７７】
１−（２’，６’−ジクロロベンゾイル）−５−（３−オキソ−１−シクロペンタンカルボニル）アミノ−２−メチルインドール（１６ａ−１４、Ｚ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｙ＝Ｃｌ）
上の方法Ｄで記載のように調製された。
2006505571.tif 000096
【０１７８】
１−（２’，６’−ジメトキシベンゾイル）−５−（３−オキソ−１−シクロペンタンカルボニル）アミノ−２−メチルインドール（１６ｂ−６、Ｚ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｙ＝ＯＣＨ３）
上の方法Ｄで記載のように調製された。
2006505571.tif 000097
【０１７９】
１−（２’−フルオロ−６’−トリフルオロメチルベンゾイル）−５−（３−オキソ−１−シクロペンタンカルボニル）アミノ−２−メチルインドール（１６ｃ−５、Ｚ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｆ、Ｙ＝ＣＦ３）
上の方法Ｄで記載のように調製された。
2006505571.tif 000098
【０１８０】
１−（２’−クロロ−６’−フルオロベンゾイル）−５−（３−オキソ−１−シクロペンタンカルボニル）アミノ−２−メチルインドール（１６ｅ−５、Ｚ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｃｌ、Ｙ＝Ｆ）
上の方法Ｄで記載のように調製された。
2006505571.tif 000099
【０１８１】
１−（２’，６’−ジメチルベンゾイル）−５−（３−オキソ−１−シクロペンタンカルボニル）アミノ−２−メチルインドール（１６ｆ−５、Ｚ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｙ＝ＣＨ３）
上の方法Ｄで記載されたように調製された。
2006505571.tif 000100
【０１８２】
１−（２’，６’−ジクロロ−４−ピリジルカルボニル）−５−（３−オキソ−１−シクロペンタンカルボニル）アミノ−２−メチルインドール（１６ｇ−３、Ｚ＝Ｎ、Ｘ＝Ｙ＝Ｃｌ）
上の方法Ｄで記載のように調製された。
2006505571.tif 000101
【０１８３】
表４に示した化合物は、スキーム４で示したものと類似の方法で作られた。
【０１８４】
【表８−１】
2006505571.tif 000102
【表８−２】
2006505571.tif 000103
【表８−３】
2006505571.tif 000104
【表８−４】
2006505571.tif 000105
【表８−５】
2006505571.tif 000106
【０１８５】
【化７】
2006505571.tif 000107
【０１８６】
５−シクロペンタンカルボニルアミノ−２−メチルインドール（１７）
５−アミノ−２−メチルインドールを５−アミノ−２−ｔ−ブチルインドールの代わりに用いて上の方法Ａで記載のように調製した。
2006505571.tif 000108
【０１８７】
１−（２’−クロロベンゾイル）−５−シクロペンタンカルボニルアミノ−２−メチルインドール（１８）
上の方法Ｂで記載のように調製された。
2006505571.tif 000109
【０１８８】
１−（ｏ−アニソイル）−５−シクロペンタンカルボニルアミノ−２−メチルインドール（１９）
上の方法Ｂで記載のように調製された。
2006505571.tif 000110
【０１８９】
表５に示した化合物は、明らかな変更を加え、スキーム５で示したものと類似の方法で作られた。
【０１９０】
【表９】
2006505571.tif 000111
【０１９１】
表６に示した化合物は、示されている供給元から購入した。
【０１９２】
【表１０−１】
2006505571.tif 000112
【表１０−２】
2006505571.tif 000113
【表１０−３】
2006505571.tif 000114
【表１０−４】
2006505571.tif 000115
【０１９３】
生物学的実施例
実施例１
ＨＣＶレプリコン検定
活発に分裂をしている５−２Ｌｕｃレプリコン細胞を、９６穴プレートに９０μｌ／ウェルの量で５０００〜７５００細胞数／ウェルの密度で播種した。その後細胞を３７℃／５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした。５−２細胞は、Ｒａｌｆ  Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ（ドイツ）からライセンスを供与されたレプリコン細胞であって、Ｈｕｈ７細胞内に自己複製するＲＮＡ分子を有する；このＲＮＡは、自己複製を可能にするＨＣＶ非構造タンパク質を含む。
【０１９４】
様々な濃度の化合物（１０μｌの量）を細胞の播種から２４時間後に各ウェルに加えた。ルシフェラーゼ検定の前に細胞を更に２４〜４８時間インキュベートした。
【０１９５】
５−２Ｌｕｃレプリコン細胞を化合物と共に２４〜４８時間インキュベートした後に、培地を各ウェルから吸引し、メーカーのマニュアルに従ってＢｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏ（プロメガ）ルシフェラーゼ検定用試薬を各ウェルに加えた。即ち、Ｂｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏ試薬を等量のＰＢＳで希釈し、等分量（１００μｌ）を各ウェルに加えた。プレートを室温で５分間インキュベートした後に、照度計を使ってルシフェラーゼ計数を行った。
【０１９６】
実施例２
イムノブロッティング検定
活発に分裂をしている９−１３レプリコン細胞（ＨＣＶレプリコンを含むＨｕｈ７細胞）を、６穴プレートに２ｍｌ／ウェルの量で１×１０５細胞数／ウェルの密度で播種した。その後細胞を３７℃／５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした。
【０１９７】
様々な濃度の化合物（１０μｌの量）を細胞の播種から２４時間後に各ウェルに加えた。細胞を化合物と共に更に４８時間インキュベートした。
【０１９８】
タンパク質試料を培養細胞から調製し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル上で分解した。
【０１９９】
電気泳動の後、ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル上のタンパク質試料をニトロセルロース膜へ移した。
【０２００】
膜を５％の脱脂乳ＰＢＳ溶液で１時間室温でブロックした。
【０２０１】
一次抗体インキュベーションを室温で１時間実施した後、膜をＰＢＳＴ（ＰＢＳと０．１％のトゥイーン２０）で３回、それぞれ１５分洗浄した。
【０２０２】
西洋ワサビペルオキシダーゼ抱合二次抗体のインキュベーションを室温で１時間行い、次に膜をＰＢＳＴ（ＰＢＳと０．１％のトゥイーン２０）で３回、それぞれ１５分洗浄した。
【０２０３】
次に膜を基質溶液（ピアス）に浸漬し、フィルムに曝した、
【０２０４】
実施例３
ＴａｑＭａｎ  ＲＴ−ＰＣＲ検定
活発に分裂をしている９−１３レプリコン細胞を２４穴プレートに１ｍｌ／ウェルの量で３×１０４細胞数／ウェルの密度で播種した。その後細胞を３７℃／５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした。
【０２０５】
様々な濃度の化合物（１０μｌの量）を細胞の播種から２４時間後に各ウェルに加えた。細胞を化合物と共に更に２４〜４８時間インキュベートした。
【０２０６】
９−１３レプリコン細胞を化合物と共に２４〜４８時間インキュベートした後、培地を吸引し、ＲＮＡ試料を各ウェルから調製した。
【０２０７】
このＲＮＡ試料を使用して、ＴａｑＭａｎ（登録商標）（Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）一段ＲＴ−ＰＣＲをメーカーのマニュアルに従って実行した。つまり、適切に希釈されたＲＮＡ試料、上流プライマー、下流プライマーは、ＦＡＭ−標識オリゴプローブを混合し、水を加えて２５μｌにした。等量の２×  ＴａｑＭａｎ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｍｉｘを加え、ＡＢＩ  Ｐｒｉｓｍ  ７７００  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ（アプライドバイオシステム）内で反応させた。
【０２０８】
様々な検定で測定された本発明に従ういくつかの化合物の活性を、表７に示す。
【０２０９】
【表１１−１】
2006505571.tif 000116
【表１１−２】
2006505571.tif 000117
【表１１−３】
2006505571.tif 000118
【国際調査報告】
2006505571.tif 000128
2006505571.tif 000129
2006505571.tif 000130
2006505571.tif 000131
2006505571.tif 000132
2006505571.tif 000133
2006505571.tif 000134