(57)【要約】哺乳動物の脂肪異栄養症の処置用薬剤を製造するための、有効物質としてドコサヘキサエン酸を含んでなる、動物、植物または微生物産生物起源の抽出物の使用。この処置法は有効であり、ＨＩＶ感染患者における現在の脂肪異栄養症処置法の欠点を克服するものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物の脂肪異栄養症の処置用薬剤を製造するための、有効物質としてドコサヘキサエン酸を含んでなる、動物、植物または微生物産生起源の抽出物の使用。
【請求項２】
該抽出物中のドコサヘキサエン酸量が１００ｍｇ／日以上である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
該抽出物中のドコサヘキサエン酸量が４ｇ／日である、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
その薬剤が含脂肪細胞の分化を促進する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
その薬剤が高脂血低下作用を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
その薬剤がα腫瘍壊死因子を減少させる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
その薬剤が抗高血圧作用を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
その薬剤が抗レトロウイルス薬投与によりもたらされる毒性作用を阻害し得る、請求項１に記載の使用。
【請求項９】
該ドコサヘキサエン酸が該抽出物中に５重量％〜１００重量％の濃度範囲で存在する、請求項１に記載の使用。
【請求項１０】
該ドコサヘキサエン酸が該抽出物中に５０重量％〜１００重量％の濃度範囲で存在する、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
その薬剤が経口投与される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
その薬剤が非経口的に投与される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１３】
該哺乳動物がヒトである、請求項１に記載の使用。
【請求項１４】
そのヒトがＨＩＶウイルスに感染している、請求項１３に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特にＨＩＶウイルス感染患者の脂肪異栄養症(lipodystrophy)の処置用薬剤を製造するための、有効物質としてドコサヘキサエン酸を含んでなる、動物、植物または微生物産生起源の抽出物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
１９９６年の終わり頃から、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の原因となるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の増殖を制御できる処置法が利用可能となった。これらの処置法は、一般的にいわゆる高活性抗レトロウイルス療法（ＨＡＡＲＴ）と呼ばれている。現在のＨＡＡＲＴは、少なくとも３つの薬剤の組み合わせからなることを特徴とする。現在、ウイルスの複製のために重要な酵素を阻害する抗レトロウイルス薬には２つのファミリーが存在し、それは逆転写酵素阻害剤（ヌクレオシド類似体、ヌクレオチド類似体およびヌクレオシド非類似体）およびウイルスプロテアーゼ阻害剤である。
【０００３】
しかし、このような処置法ではウイルスを根絶する（除去する）ことができず、従って感染を制御し続けるためには、それらの処置を恐らく患者の一生を通じて無期限に行なければならない。
【０００４】
ウイルス複製の制御において確実な有効性を有するこのような処置法は、患者に対して無害なものではないが、その処置への曝露時間は必然的に長期にわたることとなるために、その毒性作用は時間と共に蓄積する傾向にある。
【０００５】
１９９７年以来、ＨＡＡＲＴを受けた患者のなかに、これまで報告されなかった血漿脂質レベル異常を伴う体脂肪分布の異常を示す患者が認められ始めた。
【０００６】
要するに、患者には顔、臀部、四肢および胸部の脂肪の喪失と同時に腹部内、頸背部、および女性では乳房への脂肪の蓄積、それと共に血漿中のコレステロール、トリグリセリドレベルの増加、ＨＤＬコレステロール（保護コレステロール）の減少、およびＬＤＬコレステロール（有害なコレステロール）の増加、インスリン抵抗性（時折、糖尿病）の上昇、ならびに時折動脈性高血圧症が認められる。
この総ての病状のセットは脂肪異栄養症候群として知られている。
【０００７】
脂肪異栄養症の処置のアプローチは大きく５つの群にまとめることができる：
（ａ）ウイルス複製を制御できなくなるリスクを犯さずにＨＡＡＲＴ成分が抑制されないよう、その構成を変更する方法。
（ｂ）インスリンの作用に対する感受性を上げる薬剤（例えば、メトホルミン、ロジグリタゾン）
（ｃ）血漿脂質の異常を改善できる（正常化することはまれである）、フィブラート系、スタチン系などの、この症候群の脂質の特徴を制御することを目的とする薬剤。
（ｄ）ホルモン療法（例えば、成長ホルモン）
（ｅ）脂肪喪失を補正するための移植組織を用いる顔の美容手術
これまで試験されたどの処置法も、体脂肪分布異常の改善において効果を示さず、かかる方法を用いる脂質異常の制御は不十分なものであった。
【０００８】
前述の試験された薬理学的処置法は、患者に対する毒性作用があり、時にはそれは深刻なものであり得ることは言及されるべきである。加えて、それはさらなる薬剤の負荷を意味し、それらのうちのいくつかは、場合によってはＨＩＶ感染患者が服用をやめることのできない抗レトロウイルス薬と重大な相互作用を引き起こし得る。
【０００９】
従って今もなお、特にＨＩＶ感染患者に有効で、現在公知の処置法の欠点を生じない脂肪異栄養症の有効な処置法は存在しない。
【発明の具体的説明】
【００１０】
本発明の発明者らは、脂肪異栄養症に有効で、さらに現在の処置法の欠点を克服する、ＨＩＶ感染患者の脂肪異栄養症の処置法を見出した。
【００１１】
本発明は、哺乳動物の脂肪異栄養症の処置用薬剤を製造するための、有効物質としてドコサヘキサエン酸を含んでなる、動物、植物または微生物産生物起源の抽出物の使用に関する。
【００１２】
ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）は、２２個の炭素原子を含み、それらのうちの６個は不飽和である（Ｃ２２：６ｎ−３）ω−３脂肪酸である。このような酸は主として魚（例えばマグロ）、微生物および植物に見出される。
【００１３】
本発明において、「有効物質としてドコサヘキサエン酸を含んでなる、動物、植物または微生物産生物起源の抽出物」とは、抽出、および所望により当業者が既知の化学修飾法により、魚、微生物および植物から得られるドコサヘキサエン酸を含む組成物を意味する。
【００１４】
本発明において「微生物」とは、限定されるものではないが、ＤＨＡを産生することを特徴とする、細菌、原虫、菌類、ウイルスおよび藻類を含む任意の微生物、および遺伝子操作により作製された任意のその変異体を意味するものと理解される。
【００１５】
このようにドコサヘキサエン酸は、天然または化学的に修飾されたものであり得る。従ってＤＨＡの見出され得る化学的形態は、限定されるものではないが、ＤＨＡ遊離酸、天然または合成アルコールとのＤＨＡエステル、ならびにグリセリド、リン脂質、スフィンゴ脂質およびガングリオシドなどの脂質形態が含まれる。
【００１６】
特に、本発明は哺乳動物の脂肪異栄養症の処置用薬剤を製造するための、有効物質としてドコサヘキサエン酸を含んでなる、動物、植物または微生物産生物起源の抽出物の使用に関するものであり、該抽出物のＤＨＡ含量は５重量％〜１００重量％、好ましくは５０重量％〜１００重量％の範囲である。
【００１７】
驚くべきことに、本発明の発明者らは、ＤＨＡは含脂肪細胞(adipocytes)（脂肪細胞(fat cells)）と血漿脂質レベルに対して多様な作用を有する生理物質であり、脂肪異栄養症の有効な処置を可能にするという事実を見出した。
【００１８】
これらの中でも重要なものは、含脂肪細胞の分化（増殖）を促進し、血中トリグリセリドおよびコレステロールレベルを減少させ、ＨＤＬコレステロールレベルを増加させ、ＬＤＬコレステロールレベルを減少させ、そして動脈血圧を低下させる能力である。
【００１９】
さらに、ＤＨＡは抗炎症性（以下に示すように脂肪異栄養症の患者で値が高いα腫瘍壊死因子の分泌を阻害する）を有する。
第二の態様において、本発明の薬剤の用量は、１００ｍｇ／日以上で投与され、４ｇ／日の用量が好ましい。
本発明の薬剤は、経口または非経口的に投与できる。
【００２０】
選択された投与経路に応じて、医薬上許容される希釈剤、賦形剤および／またはリポソーム、マイクロエマルジョン、ミセル等の有効物質の担体を含めることができる。
【００２１】
第三の態様において本発明の薬剤は、ヒト、好ましくはＨＩＶに感染しているヒトに投与される。
【００２２】
実際には、本発明の薬剤を培養含脂肪細胞に投与すると、これらの細胞が抗レトロウイルス薬に曝露されることにより引き起こされる毒性作用を阻害できることが見出された。
【００２３】
従って、上記で指摘された有益な作用を考慮に入れると、本発明の薬剤は特にＨＡＡＲＴ療法により処置されたＨＩＶ感染患者の脂肪異栄養症に対して有益な作用を示すことが可能で、現在の処置法と比較して以下の有利な特徴を有する：
１．含脂肪細胞分化プロモーター作用；
２．高脂血低下(hypolipemiant)作用；
３．抗炎症作用（α腫瘍壊死因子の減少）；
４．抗高血圧作用；
５．投与用量では副作用がない；
６．この薬剤は抗レトロウイルス薬に一般的な経路では代謝されないため、抗レトロウイルス療法の成分との相互作用がない（患者はＨＡＡＲＴを免除することはできないということを記憶すべきである）。
以下に非限定的な例示として本発明の実施形態の例を示す。
【実施例】
【００２４】
実施例１
ＨＡＡＲＴ療法を受けており、脂肪異栄養症候群の症状を示している４人のＨＩＶ感染患者に、ＤＨＡ含量７０％のマグロ油を４ｇ／日の用量で投与した。該患者にＤＨＡを３ヶ月間投与した後に、投与が短期間であったことを考慮に入れても、以下の所見が得られた：
１．体脂肪分布異常の部分的な改善
１．１  顔部分の脂肪の喪失の改善；
１．２  臀部および四肢の脂肪の喪失の改善；
１．３  腹腔内の脂肪の増加はない。
２．血漿トリグリセリド値の平均５６％の減少
３．血漿総コレステロール値の平均２５％の減少
４．血漿ＨＤＬコレステロール値の平均９％の増加
５．血漿ＬＤＬコレステロール値の平均１８％の減少
後記の表に示したこれらの結果から、本発明者らは、４ｇ／日の用量のＤＨＡの３ヶ月間にわたる投与は脂肪異栄養症とそれに伴う脂質異常を改善し得ると結論づけることができる。
【００２５】
【表１】
2006511514.tif 000002
【００２６】
実施例２
高用量のＤＨＡ（１．５ｇ／日）を投与した４人の患者全員を３００日間モニタリングしたところ、特にトリグリセリドに関して注目すべき変動は認められたものの（表２参照）、３００日間のモニタリングの後、基礎レベルに対するトリグリセリド値の減少の平均は６６％であり、コレステロールは２８．０％であった。同時に、ＨＤＬコレステロールは１１．６％の減少を示した。
総ての患者は、主観的な観点から、また当業者の判断基準に従って、脂肪再分布に改善がみられた。
【００２７】
【表２】
2006511514.tif 000003
【手続補正書】
【提出日】平成16年12月3日(2004.12.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
高活性抗レトロウイルス療法（ＨＡＡＲＴ）を同時に受けている患者に投与される、哺乳動物の脂肪異栄養症の処置用薬剤を製造するための、有効物質としてドコサヘキサエン酸を含んでなる、動物、植物または微生物産生起源の抽出物の使用。
【請求項２】
該抽出物中のドコサヘキサエン酸量が１００ｍｇ／日以上である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
該抽出物中のドコサヘキサエン酸量が４ｇ／日である、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
その薬剤が含脂肪細胞の分化を促進する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
その薬剤が高脂血低下作用を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
その薬剤がα腫瘍壊死因子を減少させる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
その薬剤が抗高血圧作用を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
その薬剤が抗レトロウイルス薬投与によりもたらされる毒性作用を阻害し得る、請求項１に記載の使用。
【請求項９】
該ドコサヘキサエン酸が該抽出物中に５重量％〜１００重量％の濃度範囲で存在する、請求項１に記載の使用。
【請求項１０】
該ドコサヘキサエン酸が該抽出物中に５０重量％〜１００重量％の濃度範囲で存在する、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
その薬剤が経口投与される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
その薬剤が非経口的に投与される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１３】
該哺乳動物がヒトである、請求項１に記載の使用。
【請求項１４】
そのヒトがＨＩＶウイルスに感染している、請求項１３に記載の使用。
【手続補正書】
【提出日】平成17年8月9日(2005.8.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
本発明は、高活性抗レトロウイルス療法（ＨＡＡＲＴ）を同時に受けている患者に投与される、哺乳動物の脂肪異栄養症の処置用薬剤を製造するための、有効物質としてドコサヘキサエン酸を含んでなる、動物、植物または微生物産生起源の抽出物の使用に関する。
【国際調査報告】
2006511514.tif 000004
2006511514.tif 000005
2006511514.tif 000006