(57)【要約】本発明は式Ｉの化合物を提供する。これらの化合物は医薬塩又は組成物の形態でありうる、純粋なエナンチオマー形又はラセミ混合物でありうる、及びα７  ｎＡＣｈＲが関連することが知られる疾患又は状態を治療するために使用される医薬において有用である。
2006521345.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2006521345.tif 000022
｛式中、ＸはＯ又はＳである；
Ａは
【化２】
2006521345.tif 000023
｛式中、それぞれのＷA-1、ＷA-2、ＷA-3、ＷA-4、及びＷA-5は独立にＮ又はＣＲAであり、但し、ＷA-1、ＷA-2、ＷA-3、ＷA-4又はＷA-5のうちの４以下は同時にＮである；
それぞれのＲAはＲA-1又はＲA-2であり、但し、１のＲAはＲA-2である；
それぞれのＲA-1は独立にＨ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、置換されるアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、置換されるアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ハロへテロシクロアルキル、置換されるヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換されるシクロアルキル、アリール、−Ｎ3、−ＳＣＮ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲ7、−ＳＲ8、−Ｓ（Ｏ）Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ8、−Ｎ（Ｒ9）2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2、−ＮＲ9Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−Ｃ（Ｒ10）＝ＮＯＲ7、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ9）2、−ＮＲ9Ｓ（Ｏ）2Ｒ8、−Ｎ（Ｒ9）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2である；
ＲA-2はＲ1、Ｒ2、ＯＲ1、ＯＲ2、Ｎ（ＲA-3）Ｒ1、Ｎ（ＲA-3）Ｒ2、ＳＲ1、及びＳＲ2である；
ＲA-3はＨ、アルキル、ハロアルキル、置換されるアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、置換されるアルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換されるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロへテロシクロアルキル、置換されるヘテロシクロアルキル又はアリールである｝
である；
Ｂは−Ｏ−、−Ｎ（ＲB-3）−、＝Ｎ−又は−Ｓ−から選ばれる４までのヘテロ原子を有する５又は６員の芳香環である；
ここで、Ｂは
【化３】
2006521345.tif 000024
である；
Ｂ1はＮ又はＣである；
Ｂ2、Ｂ3、Ｂ4、及びＢ5は独立にＮ、Ｏ、Ｓ、Ｃであり、但し、原子価が許容するとき、上記ＮはＲB-3への第三の結合を有しうる、及びさらに但し、原子価が許容するとき、上記ＣはＲB-1への第四の結合を有しうる；
それぞれのＲB-1は独立にＨ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、置換されるアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換されるシクロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、置換されるアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ハロへテロシクロアルキル、置換されるヘテロシクロアルキル、アリール、−ＣＮ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−ＣＯＲ10、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮ（Ｒ9）2、−Ｃ（Ｒ10）＝ＮＯＲ7、−ＳＣＮ、−ＯＲ7、−Ｎ（Ｒ9）2、−ＳＲ8、−ＳＯＲ8、−ＳＯ2Ｒ8、−ＳＮ（Ｒ9）2、−ＳＯＮ（Ｒ9）2、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ9）2である；又は
２のＲB-1が近隣の炭素原子上にあるとき、上記２のＲB-1は結合され、５又は６員環に融合された５〜７員環を形成し、融合−二環状環系を与えうる；ここで、上記５〜７員環は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（ＲB-3）−又は−Ｎ＝から選ばれる２までのヘテロ原子を有する、及び原子価が許容する場合５〜７員環上にＲB-2から独立に選ばれる２までの置換基での置換をさらに有する、飽和又は不飽和である；
それぞれのＲB-2は独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロシクロアルキル、ハロへテロシクロアルキル、置換されるアルキル、置換されるアルケニル、置換されるアルキニル、置換されるシクロアルキル、置換されるヘテロシクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲ7、−ＳＲ8、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）Ｒ8、−ＯＳ（Ｏ）2Ｒ8、−Ｎ（Ｒ9）2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−Ｃ（Ｓ）Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）2Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2、−ＮＲ9Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ9）2、−ＮＲ9Ｓ（Ｏ）2Ｒ8、−Ｎ（Ｒ9）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2又はアリールである；
ＲB-3はＨ、アルキル、ハロアルキル、置換されるアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、置換されるアルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換されるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロへテロシクロアルキル、置換されるヘテロシクロアルキル又はアリールである；
それぞれのＷB-1、ＷB-2、ＷB-3、ＷB-4、及びＷB-5は独立にＮ又はＣＲB-1であり、但し、ＷB-1、ＷB-2、ＷB-3、ＷB-4又はＷB-5のうちの４以下は同時にＮである；
Ｒ1は環内に＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ1-N）−、−Ｏ−、及び−Ｓ−から成る群から独立に選ばれる１〜３のヘテロ原子を含む、及びＲ1-1から選ばれる０〜２の置換基を有する、及びＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから独立に選ばれる０〜４の置換基をさらに有する、５員のヘテロ芳香単環状基である；
又はＲ1は式：
【化４】
2006521345.tif 000025
｛式中、Ｇ1はＯ、Ｓ又はＮＲ1-Nである｝
【化５】
2006521345.tif 000026
｛式中、それぞれのＧは独立にＣＨ、Ｃ（Ｒ1-C）又はＮであり、及びそれぞれのＧ2及びＧ3はＣＨ2、ＣＨ、Ｃ（Ｒ1-C）、Ｏ、Ｓ、Ｎ、及びＮ（Ｒ1-N）から独立に選ばれ、但し、Ｇ2及びＧ3は同時にＯ、同時にＳ又は同時にＯ及びＳでない｝又は
【化６】
2006521345.tif 000027
｛式中、それぞれのＧは独立にＣＨ、Ｃ（Ｒ1-C）又はＮであり、及びそれぞれのＧ2及びＧ3はＣＨ2、ＣＨ、Ｃ（Ｒ1-C）、Ｏ、Ｓ、Ｎ、及びＮ（Ｒ1-N）から独立に選ばれ、但し、それぞれの９員融合環基はＲ1-1から選ばれる０〜１の置換基を有する、及びＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから独立に選ばれる０〜３の置換基をさらに有し、ここで、上記Ｒ1基は原子価が許容するときいかなる位置でも式Ｉ中に定義される他の置換基に結合する｝
を含む、５員環に融合した６員環を有する９員融合環基である；
それぞれのＲ1-Cは独立に結合、Ｒ1-1、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、但し、１の結合のみが存在し、及びさらにここで、Ｒ1はＲ1-1からの１のみまでの置換基、及びハロゲンからの３までの置換基を有しうる；
Ｒ1-NはＨ、アルキル、ハロアルキル、置換されるアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換されるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロへテロシクロアルキル又は置換されるヘテロシクロアルキルである；
Ｒ1-1はアルキル、置換されるアルキル、ハロアルキル、−ＯＲ1-2、−ＳＲ1-2、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ1-3）2である；
それぞれのＲ1-2は独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル又はハロへテロシクロアルキルである；
それぞれのＲ1-3は独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル又はハロへテロシクロアルキルである；
Ｒ2は環内に＝Ｎ−から選ばれる１〜４のヘテロ原子を含む、及びＲ2-1から選ばれる０〜１の置換基及びＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから独立に選ばれる０〜３の置換基（単数又は複数）を有する、６員のヘテロ芳香単環状基である；
又はＲ2は１又は両方の環内に＝Ｎ−から選ばれる１〜３のヘテロ原子を含む１０員のヘテロ芳香二環状基であり、それぞれの１０員融合環基はＲ2-1から選ばれる０〜１の置換基及びＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから独立に選ばれる０〜３の置換基（単数又は複数）を有し、ここで、上記Ｒ2基は原子価が許容するときいかなる位置でも式Ｉ中に定義される他の置換基に結合する；
Ｒ2-1はアルキル、置換されるアルキル、ハロアルキル、−ＯＲ2-2、−ＳＲ2-2、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ2-3）2である；
それぞれのＲ2-2は独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル又はハロへテロシクロアルキルである；
それぞれのＲ2-3は独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル又はハロへテロシクロアルキルである；
Ｒ7はＨ、アルキル、ハロアルキル、置換されるアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、置換されるアルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換されるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロへテロシクロアルキル、置換されるヘテロシクロアルキル又はアリールである；
Ｒ8はＨ、アルキル、ハロアルキル、置換されるアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、置換されるアルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換されるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロへテロシクロアルキル、置換されるヘテロシクロアルキル又はアリールである；
それぞれのＲ9は独立にＨ、アルキル、ハロアルキル、置換されるアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、置換されるアルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換されるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロへテロシクロアルキル、置換されるヘテロシクロアルキル又はアリールである；
Ｒ10はＨ、アルキル、ハロアルキル、置換されるアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、置換されるアルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換されるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロへテロシクロアルキル、置換されるヘテロシクロアルキル又はアリールである｝
又はその医薬組成物、医薬として許容される塩、ラセミ混合物又は純粋なエナンチオマー。
【請求項２】
上記化合物は同位体標識を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
上記化合物は光アフィニティ標識を含み、ここで、上記化合物は紫外線への暴露に際してｎＡＣｈＲに不可逆的に組み込まれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物を含み、抗精神病薬、脳内のＡＣｈの値を増大させる剤、アセチルコリンエステラーゼの活性を阻害する又はＡＣｈの生成を活性化する、ＡＣｈ値を増大させる剤、モノアミン再取り込み阻害剤、精神刺激薬又はアルファ７  ｎＡＣｈＲアゴニストである剤を含む他の剤を場合により含む、医薬組成物。
【請求項５】
哺乳類がアルファ７  ｎＡＣｈＲの活性化から症状の軽減を受ける、その必要のある哺乳類において疾患又は状態を治療するための医薬の製造のための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項６】
上記疾患又は状態はアルツハイマー病の認識及び注意欠陥症状、アルツハイマー病、初老期痴呆（軽い認識障害）、老年性痴呆、統合失調症又は精神病の如き疾患に関連する神経退化及びそれらに関連する認識障害、注意欠陥障害、注意欠陥過活動性障害、気分及び感情障害、筋萎縮性側索硬化症、境界人格障害、外傷性脳損傷、脳腫瘍に関連する行動及び認識問題、ＡＩＤＳ痴呆合併症、ダウン症候群に関連する痴呆、レヴィー体に関連する痴呆、ハンチントン病、うつ、全般性不安障害、加齢性黄斑変性、パーキンソン病、遅発性ジスキネジー、ピック病、外傷後ストレス障害、過食症及び神経性食欲不振を含む食物摂取の制御不全、喫煙休止及び依存薬物休止に関連する離脱症状、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、緑内障、緑内障に関連する神経退化又は痛みに関連する症状である、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
上記疾患又は状態は注意欠陥過活動性障害である、及びここで、上記哺乳類は治療的に有効な間隔の少なくとも１のモノアミン再取り込み阻害剤又は精神刺激薬の投与から症状の軽減を受ける、場合によりここで、上記精神刺激薬は約０．０１〜約０．８５ｍｇ／ｋｇ／日で投与されるメチルフェニデート（Ｒｉｔａｌｉｎ）；約０．０７〜約０．８５ｍｇ／ｋｇ／日で投与されるデクストロアムフェタミン（Ｄｅｘｅｄｒｉｎｅ）；約０．０５〜約０．６ｍｇ／ｋｇ／日で投与されるアムフェタミン（Ａｄｄｅｒａｌｌ）；及び約０．１〜約１．６ｍｇ／ｋｇ／日で投与されるペモリン（Ｃｙｌｅｒｔ）である；及びここで、上記モノアミン再取り込み阻害剤は約０．５〜約５．０ｍｇ／ｋｇ／日で投与されるデシプラミン（Ｎｏｒｐｒａｍｉｎ）；約０．１〜約３．０ｍｇ／ｋｇ／日で投与されるノルトリプチリン；約０．１〜約３．０ｍｇ／ｋｇ／日で投与されるアトモキセチン（Ｓｔｒａｔｔｅｒａ）；約０．０３〜約３．０ｍｇ／ｋｇ／日で投与されるレボキセチン；約０．２〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日のフルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ）；約０．１〜約１．１ｍｇ／ｋｇ／日で投与されるトモキセチン；約１．０〜約１．１ｍｇ／ｋｇ／日で投与されるブプロピオン（Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ）；及び約１．０〜約５．７ｍｇ／ｋｇ／日で投与されるイノダフォニル（Ｐｒｏｖｉｇｉｌ）である、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
上記哺乳類はアセチルコリンエステラーゼの活性を阻害する剤の投与から治療的な軽減を受ける；ここで、アセチルコリンエステラーゼを阻害する剤は場合によりＡｒｉｃｅｐｔ及びＲｅｍｉｎｙｌである、請求項５に記載の使用。
【請求項９】
上記哺乳類はＡＣｈである又は脳内のＡＣｈの値を増大させる剤、場合によりＡＣｈ又は栄養補助物の投与から治療的軽減を受ける、請求項５に記載の使用。
【請求項１０】
哺乳類がＴＮＦ−αの値を減少させることから症状の軽減を受ける、その必要のある哺乳類において疾患又は状態を治療するための医薬の製造のための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
上記症状の軽減は痛み、炎症、癌又は糖尿病について哺乳類を治療することでありうる、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
哺乳類が血管新脈管形成を増大させることから症状の軽減を受ける、場合によりここで、上記疾患又は状態は傷の治癒、骨折治癒、虚血性心疾患又は安定な狭心症である、その必要のある哺乳類において疾患又は状態を治療するための医薬の製造のための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
上記組成物を投与すること及びアルファ７  ｎＡＣｈＲへのその化合物の結合を検出すること、場合により陽電子放出トモグラフィー又は単一−光子放出コンピュータトモグラフィーを用いることを含む、哺乳類において疾患を診断するための組成物の製造のための請求項２に記載の検出可能に標識された化合物の使用。
【請求項１４】
上記疾患はアルツハイマー病、アルツハイマー病、初老期痴呆（軽い認識障害）、老年性痴呆、パーキンソン病、統合失調症、精神病の如き疾患に関連する神経退化、注意欠陥障害、注意欠陥過活動性障害、うつ、不安、全般性不安障害、外傷後ストレス障害、気分及び感情障害、筋萎縮性側索硬化症、境界人格障害、外傷性脳損傷、一般的な及び脳腫瘍に関連する行動及び認識問題、ＡＩＤＳ痴呆合併症、ダウン症候群に関連する痴呆、レヴィー体に関連する痴呆、ハンチントン病、遅発性ジスキネジー、ピック病、過食症及び神経性食欲不振を含む食物摂取の制御不全、喫煙休止及び依存薬物休止に関連する離脱症状、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、加齢性黄斑変性、緑内障、緑内障に関連する神経退化、糖尿病性網膜症又は痛みに関連する症状である、請求項１３に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明はニコチン性アセチルコリン受容体の正のアロステリック調節剤としてのいくつかの尿素及びチオ尿素化合物の使用に関する。それはまた新規尿素及びチオ尿素化合物に及びそれらを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲｓ）は中枢神経系（ＣＮＳ）活動において及び体中のさまざまな組織において大きな役割を果たす。それらは、非限定的に、認識、学習、気分、情動、及び神経保護を含む、機能に関連することが知られる。いくつかの型のニコチン性アセチルコリン受容体があり、及びそれぞれは異なる役割を有するように見える。いくつかのニコチン性受容体は、非限定的に、注意、学習及び記憶を含むＣＮＳ機能を制御する；いくつかは腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）を制御することにより痛み、炎症、癌、及び糖尿病を制御する；及びいくつかは血管新脈管形成を制御する；例えば、ニコチンのアルファ−７  ｎＡＣｈＲへの結合はｉｎ  ｖｉｔｒｏでＤＮＡ合成及び血管内皮細胞の増殖を刺激し（Ｖｉｌｌａｂｌａｎｃａ，  Ａ．Ｃ．，１９９８，  Ｊ．  Ａｐｐｌ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．，  ８４（６）：２０８９−２０９８）、及びｉｎ  ｖｉｖｏで新脈管形成を誘導する（Ｈｅｅｓｃｈｅｎ  Ｃ．，  ｅｔ  ａｌ．  ２００２，  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．，１１０：５２７−５３５；Ｈｅｅｓｃｈｅｎ，  Ｃ．，  ｅｔ  ａｌ．  ２００１，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  ７（７）：８３３−８３９）。ニコチンは全ての上記受容体に影響し、及びさまざまな活性を有する。残念ながら、全ての活性が所望されるわけではない。実際に、ニコチンの所望されない特性はその嗜癖性、及び有効性及び安全性の間の低い割合を含む。本発明に係る化合物はこのイオンチャネルの正のアロステリック調節剤（ＰＡＭｓ）としてはたらくことによりα７  ｎＡＣｈＲを活性化する。これらの分子はα７  ｎＡＣｈＲを活性化し、この受容体で、非限定的に、この受容体を活性化する内因性神経伝達物質であるアセチルコリン（ＡＣｈ）を含むアゴニストの活性を高める。
【０００３】
一般的に、細胞表面受容体は優れた及び実証された薬物標的である。ｎＡＣｈＲｓは神経活動及び脳機能を制御するリガンド開閉イオンチャネルの大きなファミリーを含む。これらの受容体は五量体構造を有する。哺乳類において、この遺伝子ファミリーは９のアルファ及び４のベータサブユニットから成り、それらは共集合して特有の薬理を有する複数のサブタイプの受容体を形成する。アセチルコリンは全てのサブタイプの内因性制御剤であり、一方、ニコチンは非選択的に全てのｎＡＣｈＲｓを活性化する。
【０００４】
α７  ｎＡＣｈＲは試験について困難な標的であることが証明された１の受容体系である。ネイティブα７  ｎＡＣｈＲは慣例のようにほとんどの哺乳類細胞系において安定に発現されることができない（Ｃｏｏｐｅｒ  ａｎｄ  Ｍｉｌｌａｒ，  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，  １９９７，  ６８（５）：２１４０−５１）。α７  ｎＡＣｈＲの機能分析を困難にさせる他の特徴は、上記受容体は速く（１００ミリ秒）不活性化されることである。この速い不活性化はチャネル活性を計測するために使用されうる機能分析を大きく制限する。
【０００５】
α７  ｎＡＣｈＲのアゴニスト及び正のアロステリック調節剤活性の両方はＦＬＩＰＲ上の細胞に基づいたカルシウム流動分析を用いて分析される。安定な細胞表面発現を許容したα７  ｎＡＣｈＲの新規、突然変異形を発現するＳＨＥＰ−１細胞はこれらの分析のために使用された。α７  ｎＡＣｈＲの突然変異形の詳細はＷＯ  ００／７３４３１中に示される。
【０００６】
脳内及び体内のどこかにおいてこの受容体を少なくとも部分的に刺激するために十分なアゴニストがある場合、α７  ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節剤は内因性α７  ｎＡＣｈＲを有効に活性化するであろう。それゆえ、α７  ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節剤は本明細書中に議論されるＣＮＳ疾患又は状態を治療するために単独で投与されうる。しかしながら、いくつかの疾患においては、α７  ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節剤の完全な治療的有効性が最適状態に及ばない値のアゴニストにより制御されるであろう、及びそれは正のアロステリック調節剤の存在下での内因性α７  ｎＡＣｈＲの最適状態に及ばない活性化を引き起こすという可能性がある。上記の場合には、α７  ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節剤はアゴニストの値に影響する他の剤と共に投与される。
【０００７】
α７  ｎＡＣｈＲの活性化はまた、哺乳類がＴＮＦ−αの値の減少から症状の軽減を受けるような疾患又は状態を治療するために有用である又は治療するために使用される医薬を調製するために使用される。本発明に係る化合物は、哺乳類が血管新脈管形成の刺激から症状の軽減を受けるような疾患又は状態を治療するために有用である又は治療するための医薬を調製するために使用される。
【発明の開示】
【０００８】
発明の要約
本発明はアルツハイマー病の認識及び注意欠陥症状、アルツハイマー病、初老期痴呆（軽い認識障害）、老年性痴呆、統合失調症又は精神病の如き疾患に関連する神経退化及び関連する認識障害、注意欠陥障害、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、気分及び感情障害、筋萎縮性側索硬化症、境界人格障害、外傷性脳損傷、脳腫瘍に関連する行動及び認識問題、ＡＩＤＳ痴呆合併症、ダウン症候群に関連する痴呆、レヴィー体に関連する痴呆、ハンチントン病、うつ、全般性不安障害、加齢性黄斑変性、パーキンソン病、遅発性ジスキネジー、ピック病、外傷後ストレス障害、過食症及び神経性食欲不振を含む食物摂取の制御不全、喫煙休止及び依存薬物休止に関連する離脱症状、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、緑内障、緑内障に関連する神経退化、痛みに関連する症状；痛み及び炎症（慢性関節リウマチ；リウマチ性脊椎炎；筋肉退化；骨粗しょう症；変形性関節症；乾癬；接触性皮膚炎；骨吸収疾患；アテローム性動脈硬化症；パジェット病；ブドウ膜炎；痛風関節炎；炎症性腸疾患；成人呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）；クローン病；鼻炎；潰瘍性大腸炎；過敏症；喘息；ライター症候群；移植の組織拒絶；虚血再灌流損傷；脳外傷；卒中；多発性硬化症；大脳マラリア；敗血症；敗血症性卒中；トキシックショック症候群；感染のための熱及び筋痛；ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、及びＨＩＶ−３；サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）；インフルエンザ；アデノウイルス；ヘルペスウイルス（ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２を含む）；又は帯状疱疹）；癌（多発性骨髄腫；急性及び慢性骨髄性白血病；又は癌関連悪液質）；糖尿病（膵臓ベータ細胞破壊；又はＩ型及びＩＩ型糖尿病）；傷の治癒（やけど、及び手術からのものを含む一般的な傷の治癒）；骨折治癒；虚血性心疾患又は安定な狭心症のいずれか１又はそれらの組み合わせを治療するために有用な、式Ｉの化合物：
【化１】
2006521345.tif 000003
｛式中、ＸはＯ又はＳである；
Ａは
【化２】
2006521345.tif 000004
｛式中、それぞれのＷA-1、ＷA-2、ＷA-3、ＷA-4、及びＷA-5は独立にＮ又はＣＲAであり、但し、ＷA-1、ＷA-2、ＷA-3、ＷA-4又はＷA-5のうちの４以下は同時にＮである；
それぞれのＲAはＲA-1又はＲA-2であり、但し、１のＲAはＲA-2である；
それぞれのＲA-1は独立にＨ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、置換されるアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、置換されるアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ハロへテロシクロアルキル、置換されるヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換されるシクロアルキル、アリール、−Ｎ3、−ＳＣＮ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲ7、−ＳＲ8、−Ｓ（Ｏ）Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ8、−Ｎ（Ｒ9）2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2、−ＮＲ9Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−Ｃ（Ｒ10）＝ＮＯＲ7、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ9）2、−ＮＲ9Ｓ（Ｏ）2Ｒ8、−Ｎ（Ｒ9）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2である；
ＲA-2はＲ1、Ｒ2、ＯＲ1、ＯＲ2、Ｎ（ＲA-3）Ｒ1、Ｎ（ＲA-3）Ｒ2、ＳＲ1、及びＳＲ2である；
【０００９】
ＲA-3はＨ、アルキル、ハロアルキル、置換されるアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、置換されるアルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換されるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロへテロシクロアルキル、置換されるヘテロシクロアルキル又はアリールである｝
である；
Ｂは−Ｏ−、−Ｎ（ＲB-3）−、＝Ｎ−又は−Ｓ−から選ばれる４までのヘテロ原子を有する５又は６員の芳香環である；
ここで、Ｂは
【化３】
2006521345.tif 000005
である；
Ｂ1はＮ又はＣである；
Ｂ2、Ｂ3、Ｂ4、及びＢ5は独立にＮ、Ｏ、Ｓ、Ｃであり、但し、原子価が許容するとき、上記ＮはＲB-3への第三の結合を有しうる、及びさらに但し、原子価が許容するとき、上記ＣはＲB-1への第四の結合を有しうる；
【００１０】
それぞれのＲB-1は独立にＨ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、置換されるアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換されるシクロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、置換されるアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ハロへテロシクロアルキル、置換されるヘテロシクロアルキル、アリール、−ＣＮ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−ＣＯＲ10、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮ（Ｒ9）2、−Ｃ（Ｒ10）＝ＮＯＲ7、−ＳＣＮ、−ＯＲ7、−Ｎ（Ｒ9）2、−ＳＲ8、−ＳＯＲ8、ＳＯ2Ｒ8、−ＳＮ（Ｒ9）2、−ＳＯＮ（Ｒ9）2、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ9）2である；又は
２のＲB-1が近隣の炭素原子上にあるとき、上記２のＲB-1は結合し、５又は６員環に融合した５〜７員環を形成し、融合二環状環系を与えうる；ここで、上記５〜７員環は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（ＲB-3）−又は−Ｎ＝から選ばれる２までのヘテロ原子を有する及び原子価が許容する場合５〜７員環上にＲB-2から独立に選ばれる２までの置換基での置換をさらに有する、飽和又は不飽和である；
【００１１】
それぞれのＲB-2は独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロシクロアルキル、ハロへテロシクロアルキル、置換されるアルキル、置換されるアルケニル、置換されるアルキニル、置換されるシクロアルキル、置換されるヘテロシクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲ7、−ＳＲ8、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）Ｒ8、−ＯＳ（Ｏ）2Ｒ8、−Ｎ（Ｒ9）2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−Ｃ（Ｓ）Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）2Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2、−ＮＲ9Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ9）2、−ＮＲ9Ｓ（Ｏ）2Ｒ8、−Ｎ（Ｒ9）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2又はアリールである；
【００１２】
ＲB-3はＨ、アルキル、ハロアルキル、置換されるアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、置換されるアルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換されるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロへテロシクロアルキル、置換されるヘテロシクロアルキル又はアリールである；
それぞれのＷB-1、ＷB-2、ＷB-3、ＷB-4、及びＷB-5は独立にＮ又はＣＲB-1であり、ここで、ＷB-1、ＷB-2、ＷB-3、ＷB-4又はＷB-5のうちの４以下は同時にＮである；
【００１３】
Ｒ1は環内に＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ1-N）−、−Ｏ−、及び−Ｓ−から成る群から独立に選ばれる１〜３のヘテロ原子を含む、及びＲ1-1から選ばれる０〜２の置換基を有する、及びＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから独立に選ばれる０〜４の置換基をさらに有する、５員のヘテロ芳香単環状基である；
又はＲ1は式：
【化４】
2006521345.tif 000006
｛式中、Ｇ1はＯ、Ｓ又はＮＲ1-Nである｝
【化５】
2006521345.tif 000007
｛式中、それぞれのＧは独立にＣＨ、Ｃ（Ｒ1-C）又はＮである、及びそれぞれのＧ2及びＧ3はＣＨ2、ＣＨ、Ｃ（Ｒ1-C）、Ｏ、Ｓ、Ｎ、及びＮ（Ｒ1-N）から独立に選ばれ、但し、Ｇ2及びＧ3の両方は同時にＯ、同時にＳ又は同時にＯ及びＳでない｝又は
【化６】
2006521345.tif 000008
｛式中、それぞれのＧは独立にＣＨ、Ｃ（Ｒ1-C）又はＮである、及びそれぞれのＧ2及びＧ3はＣＨ2、ＣＨ、Ｃ（Ｒ1-C）、Ｏ、Ｓ、Ｎ、及びＮ（Ｒ1-N）から独立に選ばれ、ここで、それぞれの９員融合環基はＲ1-1から選ばれる０〜１の置換基を有し、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから独立に選ばれる０〜３の置換基をさらに有し、ここで、上記Ｒ1基は原子価が許容するときいかなる位置でも式Ｉ中に定義される他の置換基に結合する｝
を含む、５員環に融合した６員環を有する９員融合環基である；
【００１４】
それぞれのＲ1-Cは独立に結合、Ｒ1-1、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、ここで、１の結合のみが存在し、及びさらにここで、Ｒ1はＲ1-1からの１のみまでの置換基、及びハロゲンからの３までの置換基を有しうる；
Ｒ1-NはＨ、アルキル、ハロアルキル、置換されるアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換されるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロへテロシクロアルキル又は置換されるヘテロシクロアルキルである；
Ｒ1-1はアルキル、置換されるアルキル、ハロアルキル、−ＯＲ1-2、−ＳＲ1-2、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ1-3）2である；
それぞれのＲ1-2は独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル又はハロへテロシクロアルキルである；
それぞれのＲ1-3は独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル又はハロへテロシクロアルキルである；
Ｒ2は環内に＝Ｎ−から選ばれる１〜４のヘテロ原子を含む及びＲ2-1から選ばれる０〜１の置換基及びＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから独立に選ばれる０〜３の置換基（単数又は複数）を有する６員のヘテロ芳香単環状基である；
【００１５】
又はＲ2は１又は両方の環内に＝Ｎ−から選ばれる１〜３のヘテロ原子を含む１０員のヘテロ芳香二環状基であり、それぞれの１０員融合環基はＲ2-1から選ばれる０〜１の置換基、及びＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから独立に選ばれる０〜３の置換基（単数又は複数）を有し、ここで、上記Ｒ2基は原子価が許容するときいかなる位置でも式Ｉ中に定義される他の置換基に結合する；
Ｒ2-1はアルキル、置換されるアルキル、ハロアルキル、−ＯＲ2-2、−ＳＲ2-2、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ2-3）2である；
【００１６】
それぞれのＲ2-2は独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル又はハロへテロシクロアルキルである；
それぞれのＲ2-3は独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル又はハロへテロシクロアルキルである；
Ｒ7はＨ、アルキル、ハロアルキル、置換されるアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、置換されるアルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換されるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロへテロシクロアルキル、置換されるヘテロシクロアルキル又はアリールである；
【００１７】
Ｒ8はＨ、アルキル、ハロアルキル、置換されるアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、置換されるアルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換されるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロへテロシクロアルキル、置換されるヘテロシクロアルキル又はアリールである；
それぞれのＲ9は独立にＨ、アルキル、ハロアルキル、置換されるアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、置換されるアルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換されるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロへテロシクロアルキル、置換されるヘテロシクロアルキル又はアリールである；
【００１８】
Ｒ10はＨ、アルキル、ハロアルキル、置換されるアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、置換されるアルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換されるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロへテロシクロアルキル、置換されるヘテロシクロアルキル又はアリールである｝
又はその医薬組成物、医薬として許容される塩、ラセミ混合物又は純粋なエナンチオマーを開示する。
【００１９】
本発明の態様は１以上の以下のもの又は以下のものの組み合わせを含みうる。
式Ｉの化合物は、哺乳類がアルファ７  ｎＡＣｈＲの活性化から症状の軽減を受ける場合、哺乳類を治療するために使用される又は治療するための医薬を作出するために使用される；これらの疾患又は状態は、非限定的に、１以上の以下のもの又は以下のものの組み合わせを含む：アルツハイマー病の認識及び注意欠陥症状、アルツハイマー病、初老期痴呆（軽い認識障害）、老年性痴呆、統合失調症又は精神病の如き疾患に関連する神経退化及び関連する認識障害、注意欠陥障害、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、気分及び感情障害、筋萎縮性側索硬化症、境界人格障害、外傷性脳損傷、脳腫瘍に関連する行動及び認識問題、ＡＩＤＳ痴呆合併症、ダウン症候群に関連する痴呆、レヴィー体に関連する痴呆、ハンチントン病、うつ、全般性不安障害、加齢性黄斑変性、パーキンソン病、遅発性ジスキネジー、ピック病、外傷後ストレス障害、過食症及び神経性食欲不振を含む食物摂取の制御不全、喫煙休止及び依存薬物休止に関連する離脱症状、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、緑内障、緑内障に関連する神経退化又は痛みに関連する症状。式Ｉの化合物はまた、哺乳類がＴＮＦ−αの値を減少させるための式Ｉの化合物の投与から症状の軽減を受けうる疾患又は状態を治療するために有用である又は治療するための医薬を調製するために有用である；これらの疾患又は状態は、非限定的に、１以上の以下のもの又は以下のものの組み合わせを含む：炎症；痛み；癌；又は糖尿病。治療されるべき炎症及び／又は痛みの型は、非限定的に、１以上の以下のものを含む：慢性関節リウマチ；リウマチ性脊椎炎；筋肉退化；骨粗しょう症；変形性関節症；乾癬；接触性皮膚炎；骨吸収疾患；アテローム性動脈硬化症；パジェット病；ブドウ膜炎；痛風関節炎；炎症性腸疾患；成人呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）；クローン病；鼻炎；潰瘍性大腸炎；過敏症；喘息；ライター症候群；移植の組織拒絶；虚血再灌流損傷；脳外傷；卒中；多発性硬化症；大脳マラリア；敗血症；敗血症性卒中；トキシックショック症候群；感染のための熱及び筋痛；ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、及びＨＩＶ−３；サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）；インフルエンザ；アデノウイルス；ヘルペスウイルス（ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２を含む）；又は帯状疱疹。治療されるべき癌の型は、非限定的に、１以上の以下のものを含む：多発性骨髄腫；急性及び慢性骨髄性白血病；又は癌関連悪液質。本発明に係る化合物は膵臓ベータ細胞破壊に関連するＴＮＦ−α局面；又はＩ型及びＩＩ型糖尿病を治療するために使用され又は治療するための医薬を調製するために使用されうる。本発明に係る化合物はまた、哺乳類が血管新脈管形成における増大から症状の軽減を受けうる疾患又は状態を治療するために又は治療するために使用される医薬を調製するために有用である；これらの疾患は、非限定的に、１以上の以下のものを含む：傷の治癒（やけど、及び手術からのものを含む一般的な傷の治癒）；骨折治癒；虚血性心疾患、及び安定な狭心症。
【００２０】
他の局面において、本発明は、抗精神病薬（抗−精神病剤とも呼ばれる）と共に、及び特に内因性アゴニストの値が最適状態に及ばないとき場合によりまたアルファ７  ｎＡＣｈＲのアゴニストと共に、式Ｉの化合物を投与することによる、統合失調症又は精神病及びそれらに関連する認識障害を患う哺乳類を治療すること又は治療するための医薬（単数又は複数）を作出することを含む。１以上の医薬が存在しうる。１の医薬は式Ｉの化合物、抗精神病剤、及び／又はアルファ７  ｎＡＣｈＲアゴニストを含みうる又はそれぞれ別々の又はいかなる組み合わせについても別々の医薬が存在しうる、例えば、１の医薬は式Ｉの化合物及びアルファ７  ｎＡＣｈＲアゴニストを有しうる及び他方の医薬は抗精神病剤を有しうる。
【００２１】
本発明に係る化合物はまた感染、炎症、癌又は糖尿病に関連する症状を治療するとき他の剤と共に投与されうる。これらの疾患又は状態の治療のために、医薬は式Ｉの化合物を含んで調製されうる。同じ医薬又は別々の医薬（単数又は複数）は以下のもののいずれか１を含んで使用されうる：抗菌；抗ウイルス剤；抗癌剤及び／又は抗嘔吐剤；又は糖尿病を治療するための少なくとも１の剤。例えば、式Ｉの化合物は感染、例えば、非限定的に、鼻炎を治療するために、１の医薬として又は２の別々の医薬として抗菌又は抗ウイルス剤と共投与されうる。式Ｉの化合物はまた治療される疾患又は状態が癌であるとき、抗癌剤及び／又は抗嘔吐剤と共投与されうるので、１の医薬又はそれぞれの剤について別々の医薬が存在しうる。及び、式Ｉの化合物は１の医薬で又は別々の医薬として糖尿病を治療するための剤と共投与されうる。
【００２２】
組み合わせ治療においては、式Ｉの化合物及び他の剤（単数又は複数）は同時に又は分かれた間隔で投与されうる。同時に投与されるとき、式Ｉの化合物及び他の剤（単数又は複数）は単一の医薬組成物、例えば、医薬組み合わせ治療組成物に組み込まれうる。あるいは、１超の、例えば、２の別々の組成物、すなわち、式Ｉの化合物を含む１及び、例えば、精神刺激薬を含む他方が投与されうる。
【００２３】
医薬組み合わせ治療組成物はまた、例えば、非限定的に、精神刺激薬及び／又はモノアミン再取り込み阻害剤を用いて、ＡＤＨＤを治療するために使用されうる。この組成物はまたアルファ７  ｎＡＣｈＲアゴニストをも場合により含みうる。精神刺激薬及びモノアミン再取り込み阻害剤は活動レベル、及び注意を制御するが、それらはＡＤＨＤに関連する認識における共疾患性の又は付随する欠陥を治療することにおいて有効でない。哺乳類のα７  ｎＡＣｈＲアゴニストを制御する能力は上記障害における潜在する認識機能障害を治療するであろう及び他方の２のクラスの薬物はＡＤＨＤに関連する行動問題を治療するであろうから、上記組み合わせ治療はこの疾患の治療でより有効であろう。これらの組成物に使用される精神刺激薬は、非限定的に：約０．０１〜約０．８５ｍｇ／ｋｇ／日で投与されるメチルフェニデート（Ｒｉｔａｌｉｎ）；約０．０７〜約０．８５ｍｇ／ｋｇ／日で投与されるデクストロアムフェタミン（Ｄｅｘｅｄｒｉｎｅ）；約０．０５〜約０．６ｍｇ／ｋｇ／日で投与されるアムフェタミン（Ａｄｄｅｒａｌｌ）；及び約０．１〜約１．６ｍｇ／ｋｇ／日で投与されるペモリン（Ｃｙｌｅｒｔ）を含む。これらの組成物のためのモノアミン再取り込み阻害剤は、非限定的に：約０．５〜約５．０ｍｇ／ｋｇ／日で投与されるデシプラミン（Ｎｏｒｐｒａｍｉｎ）；約０．１〜約３．０ｍｇ／ｋｇ／日で投与されるノルトリプチリン；約０．１〜約３．０ｍｇ／ｋｇ／日で投与されるアトモキセチン（Ｓｔｒａｔｔｅｒａ）；約０．０３〜約３．０ｍｇ／ｋｇ／日で投与されるレボキセチン；約０．２〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日で投与されるフルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ）；約０．１〜約１．１ｍｇ／ｋｇ／日で投与されるトモキセチン；約１．０〜約１．１ｍｇ／ｋｇ／日で投与されるブプロピオン（Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ）；又は約１．０〜約５．７ｍｇ／ｋｇ／日で投与されるモダフォニル（Ｐｒｏｖｉｇｉｌ）を含む。ＡＤＨＤを治療するために使用される医薬（単数又は複数）は以下のもの：式Ｉの化合物、精神刺激薬、モノアミン再取り込み阻害剤及び／又はアルファ７  ｎＡＣｈＲアゴニストの組み合わせ又は単一の品目を含みうる又は別々の医薬（単数又は複数）はそれらの組み合わせを含んで調製されうる。
【００２４】
またα７  ｎＡＣｈＲのアゴニストの存在下で正のアロステリック調節剤の活性を高めるための３の形態の組み合わせ治療がある。第一の組み合わせ治療はアセチルコリンエステラーゼの活性を阻害するＡｒｉｃｅｐｔ及びＲｅｍｉｎｙｌの如き薬物と共にα７  ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節剤を使用することである。アセチルコリンエステラーゼは主としてＡｃｈを分解する責任のある酵素である。アルツハイマー病を治療するために使用されるＡｒｉｃｅｐｔ及びＲｅｍｉｎｙｌの如き薬物はＡＣｈレベルを増大させる。ＡＣｈレベルにおける増大はα７  ｎＡＣｈＲ及び他のニコチン性及びムスカリン性受容体の活性における増大を引き起こす。したがって、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びα７  ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節剤の両方での治療はα７  ｎＡＣｈＲの活性を選択的に高めるであろう、及びそれは患者に顕著な治療利益を提供しうる。
【００２５】
第二の組み合わせ治療はα７  ｎＡＣｈＲを直接的に活性化する薬物と共にα７  ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節剤を使用することである。受容体アゴニストとしてはたらく及びα７  ｎＡＣｈＲを直接的に活性化する薬物は治療的潜在性を有するが、それらはまた延長された暴露が有効性の喪失を引き起こしうるという傾向を有する。α７  ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節剤と共にα７  ｎＡＣｈＲの直接はたらくアゴニストを用いることは両方のクラスの薬物をより有効にさせる。
【００２６】
第三の組み合わせ治療は脳内のＡＣｈの値を増大させることによりはたらくフォスフォチヂルセリン、フォスフォチヂルコリン又はコリンを含む栄養補助物と共にα７  ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節剤を使用することである。以前に挙げられるように、ＡＣｈにおける増大はα７  ｎＡＣｈＲ及び他のニコチン性及びムスカリン性受容体の活性における増大を引き起こす。したがって、コリン性栄養補助物及びα７  ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節剤での治療はα７  ｎＡＣｈＲの活性を選択的に高め、患者に顕著な治療利益を提供するであろう。
【００２７】
医薬組み合わせ治療組成物は治療的に有効な量の式Ｉの化合物、及び治療的に有効な量の他の薬物（単数又は複数）／剤（単数又は複数）を含みうる。これらの組成物は通常の賦形剤、希釈剤又は担体と共に調合され、及び便利な経口投与のために錠剤に圧縮され又はエリキシル剤若しくは溶液に調合され又は筋内静脈内経路により投与されうる。上記化合物は直腸で、局所で、経口で又は舌下で投与されうる。
【００２８】
組み合わせ治療においては、式Ｉの化合物及び他の薬物（単数又は複数）は同時に又は分かれた間隔で投与されうる。同時に投与されるとき、式Ｉの化合物及び他の薬物（単数又は複数）は単一の医薬組成物、例えば、医薬組み合わせ治療組成物に組み込まれうる。あるいは、２以上の別々の組成物、すなわち、式Ｉの化合物を含む１及び他の薬物（単数又は複数）を含む他方は同時に投与されうる。
【００２９】
別々に投与されるとき、式Ｉの化合物を含む治療的に有効な量の組成物及び他の薬物（単数又は複数）は異なる計画で投与される。２の投与の間の時間が治療的に有効な間隔内に入る限り、１は他方より前に投与されうる。治療的に有効な間隔は（ａ）式Ｉの化合物又は（ｂ）他の薬物（単数又は複数）のいずれか１がヒトに投与されるとき始まり、及び（ａ）及び（ｂ）の組み合わせを用いた疾患又は状態の治療における有益な効果の限界で終わる時間である。式Ｉの化合物及び他の薬物（単数又は複数）の投与の方法は変化しうる。したがって、いずれかの剤又は両方の剤は直腸で、局所で、経口で、舌下で又は非経口で投与されうる。
【００３０】
投与される治療的に有効な式Ｉの化合物の量及び本発明に係る化合物及び／又は組成物での疾患又は状態の治療のための投与計画は患者の年齢、体重、性別及び医療状態、疾患の重篤さ、投与の経路及び頻度、及び使用される特定の化合物（単数又は複数）を含む、さまざまな因子に因り、及びしたがって、広く変化しうる。上記組成物は治療的に有効な量の式Ｉの化合物に加えて周知の担体及び賦形剤を含む。上記医薬組成物は成人について約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内、好ましくは成人について約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内の式Ｉの化合物を含みうる。約１〜１０００ｍｇの式Ｉの化合物の総計の毎日の用量は成人に適切でありうる。上記毎日の用量は１日当たり１〜４の用量で投与されうる。これらの組成物は通常の賦形剤、希釈剤又は担体と共に調合され、及び便利な経口投与のために錠剤に圧縮され又はエリキシル剤若しくは溶液に調合され又は筋内静脈内経路により投与されうる。式Ｉの化合物は直腸で、局所で、経口で、舌下で又は非経口で投与されうる、及び維持された解放投与形態等として調合されうる。
【００３１】
式Ｉの化合物及び他の剤（単数又は複数）の混合された投与は単独で使用されるときいずれかの剤について一般的に処方される用量より少ない量を必要とすることが予想される又はいずれかの又は両方の剤のより少ない頻度の投与をもたらすと予想される。熟練した臨床医は実際、行動問題は認識問題に二次的であり、及び他の剤（単数又は複数）のより低い投与量で治療されうるということを知りうる。上記投与量及び投与経路を決定することは本明細書中に議論される疾患又は状態を有する患者を治療する当業者による慣例の決定であるべきである。
【００３２】
本発明の範囲内の式Ｉの化合物の群はＸがＯ又はＳである化合物を含む。
式Ｉの化合物の他の群はそれぞれのＲAが独立にＲA-1又はＲA-2である化合物を含み、ここで、１のＲAはＲA-2である。
式Ｉの化合物の他の群はそれぞれのＲA-1が独立に以下のもの：Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、置換されるアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、置換されるアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ハロへテロシクロアルキル、置換されるヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換されるシクロアルキル、アリール、−Ｎ3、−ＳＣＮ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲ7、−ＳＲ8、−Ｓ（Ｏ）Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ8、−Ｎ（Ｒ9）2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2、−ＮＲ9Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−Ｃ（Ｒ10）＝ＮＯＲ7、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ9）2、−ＮＲ9Ｓ（Ｏ）2Ｒ8、−Ｎ（Ｒ9）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2の１である化合物を含む。
【００３３】
式Ｉの化合物の他の群はＲA-2が以下のもの：Ｒ1、Ｒ2、ＯＲ1、ＯＲ2、Ｎ（ＲA-3）Ｒ1、Ｎ（ＲA-3）Ｒ2、ＳＲ1、及びＳＲ2の１である化合物を含む。
式Ｉの化合物の他の群は、ＸがＯである；Ａが式Ｉにより許容されるように２及び４位で置換される及び式Ｉにより許容されるように５位で場合により置換されるフェニルである；及びＢが独立にチエニル、チアゾリル、フラニル、イソチアゾリル、チアヂアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、及びピリヂニルの１であり、そのいずれかは、例えば、アルキル、ハロアルキル又はシアノで、式Ｉにより許容されるように場合により置換される、化合物を含む。Ａのより特異的な例はＷA-1及びＷA-4がＣＨである；ＷA-2がＣＨ又はＣＲA-1である；ＷA-3がＣＲA-1である；及びＷA-5がＣＲA-2であるものを含む。ＲA-1のより特異的な例はハロ又はＯＲ7を含み、ここで、Ｒ7はアルキル、及び置換されるアルキルである。ＲA-2のより特異的な例はＲ1、ＯＲ1、ＮＨＲ1、Ｒ2、ＯＲ2、及びＮＨＲ2を含み、ここで、Ｒ1は独立にチエニル、チアゾリル、フラニル、イソチアゾリル、チアヂアゾリル、イソキサゾリル、及びオキサゾリルの１である、及びここで、Ｒ2はピリヂニルであり、そのいずれかは式Ｉにより許容されるように場合により置換される。
【００３４】
式Ｉの化合物の他の群はＲ7、Ｒ8、Ｒ9、及びＲ10のそれぞれがそれぞれ独立に以下のもの：Ｈ、アルキル、ハロアルキル、置換されるアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、置換されるアルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換されるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロへテロシクロアルキル、置換されるヘテロシクロアルキル又はアリールの１である化合物を含む。
式Ｉの化合物の他の群は、Ｒ5がアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロシクロアルキル、ハロへテロシクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲ3、−ＳＲ3、−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）2、−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ3）2、−ＮＲ3Ｓ（Ｏ）2Ｒ3；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＲ6から独立に選ばれる１〜４の置換基（単数又は複数）で置換されるアルキル；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＲ6から独立に選ばれる１〜４の置換基（単数又は複数）で置換されるシクロアルキル又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＲ6から独立に選ばれる１〜４の置換基（単数又は複数）で置換されるヘテロシクロアルキルである化合物を含む。
【００３５】
式Ｉの化合物の他の群は、それぞれのＲ3が独立に以下のもの：Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロへテロシクロアルキル又は０〜３のハロゲン及びアルキル、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、及び−ＯＨから選ばれる０〜１の置換基で場合により置換されるフェニルの１である化合物を含む。
【００３６】
式Ｉの化合物の他の群は、Ｒ4が以下のもの：Ｈ、アルキル、ハロアルキル、置換されるアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、置換されるアルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換されるシクロアルキル又はアリールの１である化合物を含む。
【００３７】
当業者は、アルキル、ハロアルキル及び置換されるアルキル、アルケニル、ハロアルケニル及び置換されるアルケニル等が許容される場合、より低級のアルキル、より低級のハロアルキル、より低級の置換されるアルキル、より低級のアルケニル、より低級のハロアルケニル及びより低級の置換されるアルケニルもそれぞれ許容されるということを認識するであろう。
式Ｉの化合物の他の群は、Ｒ6が以下のもの：−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲ3、−ＳＲ3、−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）2、−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ3）2又は−ＮＲ3Ｓ（Ｏ）2Ｒ3の１である化合物を含む。
【００３８】
Ｒ1及びＲ2の非包括的な例は、非限定的に、以下のもの：チエニル、ベンゾチエニル、ピリヂル、チアゾリル、キノリル、ピラジニル、ピリミヂル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、チアヂアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、ベンゾキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピローリル、イソキノリニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピドリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プリニル、オキサヂアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフトリヂニル、及びフロピリヂニルの１を含み、そのうちのいずれかは式Ｉにより許容されるように場合により置換される。当業者はそれらが本明細書中で定義される方法でＲ1及びＲ2からの基を認識するであろう。Ｒ1及びＲ2は引用の容易さのためにヘテロアリールと呼ばれる。
【００３９】
式Ｉの化合物の他の群はＡが、非限定的に、ＷA-1、ＷA-2、ＷA-3、ＷA-4、及びＷA-5のうちの４までがＮであり、原子価が許容するように及びＲAが本明細書中に定義されるように場合により置換される以下の基：
【化７】
2006521345.tif 000009
を含みうる化合物を含む、化合物を含む。
【００４０】
式Ｉの化合物の他の群はＢが、非限定的に、ＷB-1、ＷB-2、ＷB-3、ＷB-4、及びＷB-5はＮ又はＣＲB-1であり、原子価及び式Ｉの定義が許容するように及び本明細書中で議論されるＲB-1の定義で場合により置換される以下の基：
【化８】
2006521345.tif 000010
を含みうる化合物を含む、化合物を含む。
【００４１】
式Ｉの化合物の他の群はＢが、非限定的に、当業者がＢについて描かれた構造の範囲内にフィットすると認識しうる以下の基：
【化９】
2006521345.tif 000011
を含む、化合物を含み、ここで、それぞれのＲB-1及びＲB-2は本明細書中で議論されるいかなる定義をも有し及び原子価が許容する場合どの炭素でも起こりうる、及びここで、ＲB-Nは本明細書中で議論されるいかなる定義をも有し、及び原子価が許容する場合どの窒素でも起こりうる。
【００４２】
本発明は、非限定的に、遊離塩基又はその医薬として許容される塩としての以下の化合物を含む：
Ｎ−［４−エトキシ−２−（ピリヂン−４−イルアミノ）フェニル］−Ｎ’−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）尿素；
Ｎ−［４−エトキシ−２−（ピリヂン−３−イルアミノ）フェニル］−Ｎ’−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）尿素；
Ｎ−［４−エトキシ−２−（ピリヂン−３−イルアミノ）フェニル］−Ｎ’−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアヂアゾール−２−イル］尿素；
Ｎ−［４−エトキシ−２−（ピリヂン−２−イルアミノ）フェニル］−Ｎ’−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）尿素；
Ｎ−［４−メトキシ−２−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］−Ｎ’−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）尿素；
Ｎ−［４−メトキシ−２−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］−Ｎ’−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアヂアゾール−２−イル］尿素；
Ｎ−［４−メトキシ−２−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−Ｎ’−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）尿素；
Ｎ−［４−メトキシ−２−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−Ｎ’−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアヂアゾール−２−イル］尿素；
Ｎ−［２−（２−フリール）−４−メトキシフェニル］−Ｎ’−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアヂアゾール−２−イル］尿素；
Ｎ−［２−（２−フリール）−４−メトキシフェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル］尿素；
Ｎ−［４−エトキシ−２−（２−フリール）フェニル］−Ｎ’−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアヂアゾール−２−イル］尿素；
Ｎ−［４−エトキシ−２−（２−フリール）フェニル］−Ｎ’−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）尿素；
【００４３】
Ｎ−（４−メトキシ−２−チエン−２−イルフェニル）−Ｎ’−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアヂアゾール−２−イル］尿素；
Ｎ−［２，４−ヂメトキシ−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−Ｎ’−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアヂアゾール−２−イル］尿素；
Ｎ−［４−エトキシ−２−（２−フリール）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル］尿素；
Ｎ−［４−メトキシ−２−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル］尿素；
Ｎ−［４−エトキシ−２−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル］尿素；
Ｎ−［４−エトキシ−２−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル］尿素；
Ｎ−［４−エトキシ−２−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−Ｎ’−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアヂアゾール−２−イル］尿素；
Ｎ−［４−エトキシ−２−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］−Ｎ’−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアヂアゾール−２−イル］尿素；
Ｎ−（６−シアノピリヂン−３−イル）−Ｎ’−［４−エトキシ−２−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−［２−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル］尿素；
Ｎ−［２−（２−フリール）フェニル］−Ｎ’−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアヂアゾール−２−イル］尿素；
Ｎ−［４−エトキシ−２−（２−フリール）フェニル］−Ｎ’−［５−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−３−イル］尿素；及び
Ｎ−［４−エトキシ−２−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−Ｎ’−［５−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−３−イル］尿素。
【００４４】
本発明は、非限定的に、遊離塩基又はその医薬として許容される塩としての以下の化合物を含む：
Ｎ−［４−エトキシ−５−フルオロ−２−（ピリヂン−４−イルアミノ）フェニル］−Ｎ’−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）尿素；
Ｎ−［４−エトキシ−５−フルオロ−２−（ピリヂン−３−イルアミノ）フェニル］−Ｎ’−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）尿素；
Ｎ−［４−エトキシ−５−フルオロ−２−（ピリヂン−３−イルアミノ）フェニル］−Ｎ’−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアヂアゾール−２−イル］尿素；
Ｎ−［４−エトキシ−５−フルオロ−２−（ピリヂン−２−イルアミノ）フェニル］−Ｎ’−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）尿素；
Ｎ−［４−メトキシ−５−フルオロ−２−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］−Ｎ’−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）尿素；
Ｎ−［４−メトキシ−５−フルオロ−２−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］−Ｎ’−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアヂアゾール−２−イル］尿素；
Ｎ−［４−メトキシ−５−フルオロ−２−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−Ｎ’−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）尿素；
Ｎ−［４−メトキシ−５−フルオロ−２−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−Ｎ’−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアヂアゾール−２−イル］尿素；
【００４５】
Ｎ−［５−フルオロ−２−（２−フリール）−４−メトキシフェニル］−Ｎ’−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアヂアゾール−２−イル］尿素；
Ｎ−［５−フルオロ−２−（２−フリール）−４−メトキシフェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル］尿素；
Ｎ−［４−エトキシ−５−フルオロ−２−（２−フリール）フェニル］−Ｎ’−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアヂアゾール−２−イル］尿素；
Ｎ−［４−エトキシ−５−フルオロ−２−（２−フリール）フェニル］−Ｎ’−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）尿素；
Ｎ−（５−フルオロ−４−メトキシ−２−チエン−２−イルフェニル）−Ｎ’−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアヂアゾール−２−イル］尿素；
Ｎ−［４−エトキシ−５−フルオロ−２−（２−フリール）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル］尿素；
Ｎ−［４−メトキシ−５−フルオロ−２−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル］尿素；
Ｎ−［４−エトキシ−５−フルオロ−２−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル］尿素；
Ｎ−［４−エトキシ−５−フルオロ−２−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル］尿素；
Ｎ−［４−エトキシ−５−フルオロ−２−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−Ｎ’−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアヂアゾール−２−イル］尿素；
Ｎ−［４−エトキシ−５−フルオロ−２−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］−Ｎ’−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアヂアゾール−２−イル］尿素；
Ｎ−（６−シアノピリヂン−３−イル）−Ｎ’−［４−エトキシ−５−フルオロ−２−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−［５−フルオロ−２−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル］尿素；
Ｎ−［５−フルオロ−２−（２−フリール）フェニル］−Ｎ’−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアヂアゾール−２−イル］尿素；
Ｎ−［４−エトキシ−５−フルオロ−２−（２−フリール）フェニル］−Ｎ’−［５−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−３−イル］尿素；
及びＮ−［４−エトキシ−５−フルオロ−２−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−Ｎ’−［５−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−３−イル］尿素；
Ｎ−［５−クロロ−４−エトキシ−２−（ピリヂン−４−イルアミノ）フェニル］−Ｎ’−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）尿素；
【００４６】
Ｎ−［５−クロロ−４−エトキシ−２−（ピリヂン−３−イルアミノ）フェニル］−Ｎ’−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）尿素；
Ｎ−［５−クロロ−４−エトキシ−２−（ピリヂン−３−イルアミノ）フェニル］−Ｎ’−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアヂアゾール−２−イル］尿素；
Ｎ−［５−クロロ−４−エトキシ−２−（ピリヂン−２−イルアミノ）フェニル］−Ｎ’−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）尿素；
Ｎ−［５−クロロ−４−メトキシ−２−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］−Ｎ’−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）尿素；
Ｎ−［５−クロロ−４−メトキシ−２−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］−Ｎ’−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアヂアゾール−２−イル］尿素；
Ｎ−［５−クロロ−４−メトキシ−２−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−Ｎ’−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）尿素；
Ｎ−［５−クロロ−４−メトキシ−２−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−Ｎ’−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアヂアゾール−２−イル］尿素；
Ｎ−［５−クロロ−２−（２−フリール）−４−メトキシフェニル］−Ｎ’−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアヂアゾール−２−イル］尿素；
Ｎ−［５−クロロ−２−（２−フリール）−４−メトキシフェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル］尿素；
Ｎ−［５−クロロ−４−エトキシ−２−（２−フリール）フェニル］−Ｎ’−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアヂアゾール−２−イル］尿素；
Ｎ−［５−クロロ−４−エトキシ−２−（２−フリール）フェニル］−Ｎ’−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）尿素；
【００４７】
Ｎ−（５−クロロ−４−メトキシ−２−チエン−２−イルフェニル）−Ｎ’−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアヂアゾール−２−イル］尿素；
Ｎ−［５−クロロ−４−エトキシ−２−（２−フリール）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル］尿素；
Ｎ−［５−クロロ−４−メトキシ−２−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル］尿素；
Ｎ−［５−クロロ−４−エトキシ−２−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル］尿素；
Ｎ−［５−クロロ−４−エトキシ−２−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル］尿素；
Ｎ−［５−クロロ−４−エトキシ−２−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−Ｎ’−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアヂアゾール−２−イル］尿素；
Ｎ−［５−クロロ−４−エトキシ−２−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］−Ｎ’−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアヂアゾール−２−イル］尿素；
Ｎ−（６−シアノピリヂン−３−イル）−Ｎ’−［５−クロロ−４−エトキシ−２−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−［５−クロロ−２−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル］尿素；
Ｎ−［５−クロロ−２−（２−フリール）フェニル］−Ｎ’−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアヂアゾール−２−イル］尿素；
Ｎ−［５−クロロ−４−エトキシ−２−（２−フリール）フェニル］−Ｎ’−［５−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−３−イル］尿素；
Ｎ−［５−クロロ−４−エトキシ−２−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−Ｎ’−［５−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−３−イル］尿素；
Ｎ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−２−（ピリヂン−４−イルアミノ）フェニル］−Ｎ’−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）尿素；
【００４８】
Ｎ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−２−（ピリヂン−３−イルアミノ）フェニル］−Ｎ’−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）尿素；
Ｎ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−２−（ピリヂン−３−イルアミノ）フェニル］−Ｎ’−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアヂアゾール−２−イル］尿素；
Ｎ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−２−（ピリヂン−２−イルアミノ）フェニル］−Ｎ’−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）尿素；
Ｎ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−２−（２−フリール）フェニル］−Ｎ’−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアヂアゾール−２−イル］尿素；
Ｎ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−２−（２−フリール）フェニル］−Ｎ’−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）尿素；
Ｎ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−２−（２−フリール）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル］尿素；
Ｎ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−２−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル］尿素；
Ｎ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル］尿素；
Ｎ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−２−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−Ｎ’−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアヂアゾール−２−イル］尿素；
Ｎ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］−Ｎ’−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアヂアゾール−２−イル］尿素；
Ｎ−（６−シアノピリヂン−３−イル）−Ｎ’−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−２−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−２−（２−フリール）フェニル］−Ｎ’−［５−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−３−イル］尿素；
【００４９】
Ｎ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−２−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−Ｎ’−［５−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−３−イル］尿素；
Ｎ−［５−フルオロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−２−（ピリヂン−４−イルアミノ）フェニル］−Ｎ’−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）尿素；
Ｎ−［５−フルオロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−２−（ピリヂン−３−イルアミノ）フェニル］−Ｎ’−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）尿素；
Ｎ−［５−フルオロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−２−（ピリヂン−３−イルアミノ）フェニル］−Ｎ’−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアヂアゾール−２−イル］尿素；
Ｎ−［５−フルオロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−２−（ピリヂン−２−イルアミノ）フェニル］−Ｎ’−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）尿素；
Ｎ−［５−フルオロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−２−（２−フリール）フェニル］−Ｎ’−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアヂアゾール−２−イル］尿素；
Ｎ−［５−フルオロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−２−（２−フリール）フェニル］−Ｎ’−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）尿素；
Ｎ−［５−フルオロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−２−（２−フリール）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル］尿素；
Ｎ−［５−フルオロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−２−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル］尿素；
【００５０】
Ｎ−［５−フルオロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル］尿素；
Ｎ−［５−フルオロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−２−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−Ｎ’−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアヂアゾール−２−イル］尿素；
Ｎ−［５−フルオロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］−Ｎ’−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアヂアゾール−２−イル］尿素；
Ｎ−（６−シアノピリヂン−３−イル）−Ｎ’−［５−フルオロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−２−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−［５−フルオロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−２−（２−フリール）フェニル］−Ｎ’−［５−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−３−イル］尿素；及び
Ｎ−［５−フルオロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−２−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−Ｎ’−［５−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−３−イル］尿素。
【００５１】
本発明はまた、式Ｉ中に再引用されるものと同一であるが、１以上の原子が通常天然に見られる原子量又は原子数とは異なる原子量又は原子数を有する原子により置換される点で異なる、同位体標識化合物をも含む。本発明に係る化合物に導入されうる同位体の例は、それぞれ、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、11Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、123Ｉ、及び36Ｃｌの如き、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨー素、及び塩素の同位体を含む。上記に挙げられる同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含む本発明に係る化合物、そのプロドラッグ、前記化合物の又は前記プロドラッグの医薬として許容される塩は本発明の範囲内である。いくつかの本発明に係る同位体標識化合物、例えば、3Ｈ及び14Ｃの如き放射活性同位体が導入されるものは薬物及び／又は基質組織分布分析において有用である。トリチウム化、すなわち、3Ｈ、及び炭素−１４、すなわち、14Ｃ同位体はそれらの調製及び検出の容易さのために特に好ましい。さらに、重水素、すなわち、2Ｈの如きより重い同位体での置換はより大きな代謝安定性、例えば、増大したｉｎ  ｖｉｖｏ半減期又は減少した投与量必要性から生ずるいくつかの治療的利点を提供しうる、及びそれゆえ、いくつかの状況において好まれうる。
【００５２】
式Ｉの同位体標識化合物は一般的に非同位体標識試薬について同位体標識試薬を置換することにより本明細書中に示される合成手順を行うことにより調製されうる。同位体標識試薬は、例えば、Ｌａｎｇｓｔｒｏｍ  ｉｎ  Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ．  Ｓｃａｎｄ．  Ｓ３７：１４７（１９９０）により示される。ｎＡＣｈＲの11Ｃ−標識アゴニストを導入することはＤｏｌｌｅ，  Ｆｒｅｄｅｒｉｃ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｐｓ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，  ２００１；４４：７８５−７９５中に示されている。核イメージングの一般的な議論については、“Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  ａｎｄ  Ａｐｐｒｏｖａｌ”，  Ｈ．Ｄ．  Ｂｕｒｎｓ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｄｓ）を参照のこと。
【００５３】
本発明はまた光アフィニティ標識実験における使用のための化合物をも含む。受容体の生化学的特徴付けのための１の技術は、受容体に高いアフィニティで結合し、及び紫外線の影響下で上記受容体に不可逆的に組み込まれうる光不安定分子又はプローブを用いる光アフィニティ標識である。有効な及び有用な光アフィニティプローブを有するために、いくつかの要求が満たされなければならない。第一に、上記プローブは元の問題の化合物に比較して同じ標的タンパク質で優れた生物学的活性を有しなければならない。第二に、それは光活性化に際して標的部位に共有結合的に結合しうる反応基を有しなければならない。例えば、アジド基はＵＶ光により光活性化されるまで化学的に不活性である。光分解に際して、それはそれが結合されるタンパク質のペプチド骨格又はアミノ酸側鎖のいずれかに挿入する高く反応性のナイトレンを生成する。この挿入は上記光プローブ及び上記タンパク質の間に共有結合を形成し、上記タンパク質が同定のために永久にタグ付けされることを許容する。
【００５４】
本発明のさらなる局面及び態様は、実施例及び付属の請求項と共に、以下の詳細な説明に照らして当業者に明らかになりうる。本発明はさまざまな形態の態様が可能であるが、本発明の特定の態様が本明細書中後に示され、及び本開示は例示として意図され、及び本明細書中に示される特定の態様に本発明を限定するとは意図されないことが理解される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５５】
発明の詳細な説明
驚くべきことに、私たちは、アルツハイマー病の認識及び注意欠陥症状、アルツハイマー病、初老期痴呆（軽い認識障害）、老年性痴呆、統合失調症又は精神病の如き疾患に関連する神経退化及び関連する認識障害、注意欠陥障害、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、気分及び感情障害、筋萎縮性側索硬化症、境界人格障害、外傷性脳損傷、脳腫瘍に関連する行動及び認識問題、ＡＩＤＳ痴呆合併症、ダウン症候群に関連する痴呆、レヴィー体に関連する痴呆、ハンチントン病、うつ、全般性不安障害、加齢性黄斑変性、パーキンソン病、遅発性ジスキネジー、ピック病、外傷後ストレス障害、過食症及び神経性食欲不振を含む食物摂取の制御不全、喫煙休止及び依存薬物休止に関連する離脱症状、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、緑内障、緑内障に関連する神経退化、痛みに関連する症状；痛み及び炎症（慢性関節リウマチ；リウマチ性脊椎炎；筋肉退化；骨粗しょう症；変形性関節症；乾癬；接触性皮膚炎；骨吸収疾患；アテローム性動脈硬化症；パジェット病；ブドウ膜炎；痛風関節炎；炎症性腸疾患；成人呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）；クローン病；鼻炎；潰瘍性大腸炎；過敏症；喘息；ライター症候群；移植の組織拒絶；虚血再灌流損傷；脳外傷；卒中；多発性硬化症；大脳マラリア；敗血症；敗血症性卒中；トキシックショック症候群；感染のための熱及び筋痛；ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、及びＨＩＶ−３；サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）；インフルエンザ；アデノウイルス；ヘルペスウイルス（ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２を含む）；又は帯状疱疹）；癌（多発性骨髄腫；急性及び慢性骨髄性白血病；又は癌関連悪液質）；糖尿病（膵臓ベータ細胞破壊；又はＩ型及びＩＩ型糖尿病）；傷の治癒（やけど、及び手術からのものを含む一般的な傷の治癒）；骨折治癒；虚血性心疾患又は安定な狭心症のいずれか１又はそれらの組み合わせを治療するために有用な、式Ｉの化合物：
【化１０】
2006521345.tif 000012
｛式中、ＸはＯ又はＳである；
Ａは
【化１１】
2006521345.tif 000013
｛式中、それぞれのＷA-1、ＷA-2、ＷA-3、ＷA-4、及びＷA-5は独立にＮ又はＣＲAであり、但し、ＷA-1、ＷA-2、ＷA-3、ＷA-4又はＷA-5のうちの４以下は同時にＮである；
それぞれのＲAはＲA-1又はＲA-2であり、但し、１のＲAはＲA-2である；
それぞれのＲA-1は独立にＨ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、置換されるアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、置換されるアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ハロへテロシクロアルキル、置換されるヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換されるシクロアルキル、アリール、−Ｎ3、−ＳＣＮ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲ7、−ＳＲ8、−Ｓ（Ｏ）Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ8、−Ｎ（Ｒ9）2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2、−ＮＲ9Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−Ｃ（Ｒ10）＝ＮＯＲ7、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ9）2、−ＮＲ9Ｓ（Ｏ）2Ｒ8、−Ｎ（Ｒ9）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2である；
ＲA-2はＲ1、Ｒ2、ＯＲ1、ＯＲ2、Ｎ（ＲA-3）Ｒ1、Ｎ（ＲA-3）Ｒ2、ＳＲ1、及びＳＲ2である；
【００５６】
ＲA-3はＨ、アルキル、ハロアルキル、置換されるアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、置換されるアルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換されるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロへテロシクロアルキル、置換されるヘテロシクロアルキル又はアリールである｝
である；
Ｂは−Ｏ−、−Ｎ（ＲB-3）−、＝Ｎ−又は−Ｓ−から選ばれる４までのヘテロ原子を有する５又は６員芳香環である；
ここで、Ｂは：
【化１２】
2006521345.tif 000014
である；
Ｂ1はＮ又はＣである；
Ｂ2、Ｂ3、Ｂ4、及びＢ5は独立にＮ、Ｏ、Ｓ、Ｃであり、但し、原子価が許容するとき、上記ＮはＲB-3への第三の結合を有しうる、及びさらに但し、原子価が許容するとき、上記ＣはＲB-1への第四の結合を有しうる；
【００５７】
それぞれのＲB-1は独立にＨ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、置換されるアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換されるシクロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、置換されるアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ハロへテロシクロアルキル、置換されるヘテロシクロアルキル、アリール、−ＣＮ、−Ｎ3、−ＮＯ2、−ＣＯＲ10、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮ（Ｒ9）2、−Ｃ（Ｒ10）＝ＮＯＲ7、−ＳＣＮ、−ＯＲ7、−Ｎ（Ｒ9）2、−ＳＲ8、−ＳＯＲ8、−ＳＯ2Ｒ8、−ＳＮ（Ｒ9）2、−ＳＯＮ（Ｒ9）2、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ9）2である；又は
２のＲB-1が近隣の炭素原子上にあるとき、上記２のＲB-1は結合し、５又は６員環に融合した５〜７員環を形成し、融合二環状環系を与えうる；ここで、上記５〜７員環は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（ＲB-3）−又は−Ｎ＝から選ばれる２までのヘテロ原子を有する及びさらに原子価が許容する場合５〜７員環上にＲB-2から独立に選ばれる２までの置換基での置換を有する、飽和又は不飽和である；
【００５８】
それぞれのＲB-2は独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロシクロアルキル、ハロへテロシクロアルキル、置換されるアルキル、置換されるアルケニル、置換されるアルキニル、置換されるシクロアルキル、置換されるヘテロシクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲ7、−ＳＲ8、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）Ｒ8、−ＯＳ（Ｏ）2Ｒ8、−Ｎ（Ｒ9）2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−Ｃ（Ｓ）Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）2Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2、−ＮＲ9Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ9）2、−ＮＲ9Ｓ（Ｏ）2Ｒ8、−Ｎ（Ｒ9）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2又はアリールである；
【００５９】
ＲB-3はＨ、アルキル、ハロアルキル、置換されるアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、置換されるアルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換されるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロへテロシクロアルキル、置換されるヘテロシクロアルキル又はアリールである；
それぞれのＷB-1、ＷB-2、ＷB-3、ＷB-4、及びＷB-5は独立にＮ又はＣＲB-1であり、但し、ＷB-1、ＷB-2、ＷB-3、ＷB-4又はＷB-5のうちの４以下は同時にＮである；
ハロゲン（「ハロ」と相互変換可能に使用される）はＦ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩである；
アルキルは１〜６の炭素原子を有する直鎖の及び有枝鎖の基である；
【００６０】
低級アルキルは１〜４の炭素原子を有する直鎖の及び有枝鎖の基である；
ハロアルキルは１〜６の炭素原子を有する及びＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから独立に選ばれる１〜（２ｎ＋１）の置換基（単数又は複数）を有するアルキル基であり、ここで、ｎは上記基内の炭素原子の最大数である；
低級ハロアルキルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから独立に選ばれる１〜（２ｎ＋１）の置換基（単数又は複数）を有する低級アルキルであり、ここで、ｎは上記基内の炭素原子の最大数である；
置換されるアルキルは１〜６の炭素原子を有する及びＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから独立に選ばれる０〜３の置換基を有する、及びさらに−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲ3、−ＳＲ3、−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）2、−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ3）2、−ＮＲ3（Ｏ）2Ｒ3、フェニル又は置換されるフェニルから選ばれる１の置換基を有するアルキル基である；
【００６１】
低級の置換されるアルキルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから独立に選ばれる０〜３の置換基を有する、及びさらに−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲ3、−ＳＲ3、−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）2、−ＮＲ3（Ｏ）Ｒ3、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ3）2、−ＮＲ3（Ｏ）2Ｒ3、フェニル又は置換されるフェニルから選ばれる１の置換基を有する低級アルキルである；
アルケニルは２〜６の炭素原子を有する及び少なくとも１の炭素−炭素二重結合を有する直鎖の及び有枝鎖の基である；
低級アルケニルは２〜４の炭素原子を有する及び少なくとも１の炭素−炭素二重結合を有する直鎖の及び有枝鎖の基である；
【００６２】
ハロアルケニルは２〜６の炭素原子を有する及びＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから独立に選ばれる１〜（２ｎ−１）の置換基（単数又は複数）を有するアルケニル基であり、ここで、ｎは上記基内の炭素原子の最大数である；
低級ハロアルケニルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから独立に選ばれる１〜（２ｎ−１）の置換基（単数又は複数）を有する低級アルケニルであり、ここで、ｎは上記基内の炭素原子の最大数である；
【００６３】
置換されるアルケニルは２〜６の炭素原子を有する及びＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから独立に選ばれる０〜３の置換基を有する、及びさらに−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲ3、−ＳＲ3、−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）2、−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ3）2、−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）2Ｒ3、フェニル又は置換されるフェニルから選ばれる１の置換基を有する不飽和アルケニル基である；
【００６４】
低級の置換されるアルケニルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから独立に選ばれる０〜３の置換基を有する、及びさらに−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲ3、−ＳＲ3、−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）2、−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ3）2、−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）2Ｒ3、フェニル又は置換されるフェニルから選ばれる１の置換基を有する低級アルケニルである；
アルキニルは２〜６の炭素原子を有する及び少なくとも１の炭素−炭素三重結合を有する直鎖の及び有枝鎖の基である；
【００６５】
ハロアルキニルは２〜６の炭素原子を有する及びＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから独立に選ばれる１〜（２ｎ−３）の置換基（単数又は複数）を有するアルキニル基であり、ここで、ｎは上記基内の炭素原子の最大数である；
置換されるアルキニルは２〜６の炭素原子を有する及びＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから独立に選ばれる０〜３の置換基を有する、及びさらに−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲ3、−ＳＲ3、−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）2、−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ3）2、−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）2Ｒ3、フェニル又は置換されるフェニルから選ばれる１の置換基を有する、不飽和アルキニル基である；
【００６６】
シクロアルキルは３〜６の炭素原子を有する環状アルキル基である；
低級シクロアルキルは３〜４の炭素原子を有する環状アルキル基である；
ハロシクロアルキルは３〜６の炭素原子を有する及びＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから独立に選ばれる１〜４の置換基を有する環状基である；
置換されるシクロアルキルは３〜６の炭素原子を有する及びＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから独立に選ばれる０〜３の置換基を有する及びさらに−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲ3、−ＳＲ3、−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）2、−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ3）2、−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）2Ｒ3、フェニル又は置換されるフェニルから選ばれる１の置換基を有するシクロアルキル基である；
ヘテロシクロアルキルは４〜７の原子を有する環状基であり、上記環内の１〜２の原子は−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ4）−又は−Ｏ−である；
【００６７】
ハロへテロシクロアルキルは４〜７の原子を有する、及びＦ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩから独立に選ばれる１〜４の置換基を有する環状基であり、上記環内の１〜２の原子は−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ4）−又は−Ｏ−である；
置換されるヘテロシクロアルキルは４〜７の原子を有する、及びＦ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩから独立に選ばれる０〜３の置換基を有する、さらに十分な原子価を有する別々の炭素原子上に２までのオキソ（＝Ｏ）を有する、及びさらに−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲ3、−ＳＲ3、−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）2、−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ3）2、−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）2Ｒ3、フェニル又は置換されるフェニルから選ばれる１の置換基を有する環状基であり、上記環内の１〜２の原子は−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ4）−又は−Ｏ−である；
アリールはフェニル、置換されるフェニル、ナフチル又は置換されるナフチルである；
置換されるフェニルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから独立に選ばれる１〜４の置換基を有する又はＲ5から選ばれる１の置換基及びＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから独立に選ばれる０〜３の置換基を有するフェニルである；
【００６８】
置換されるナフチルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから独立に選ばれる１〜４の置換基を有する又はＲ5から選ばれる１の置換基及びＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから独立に選ばれる０〜３の置換基を有するナフタレン基であり、ここで、上記置換は独立に前記ナフタレン基のいずれか１のみの環又は両方の環上でありうる；
Ｒ1は＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ1-N）−、−Ｏ−、及び−Ｓ−から成る群から独立に選ばれる１〜３のヘテロ原子を環内に含む、及びＲ1-1から選ばれる０〜２の置換基を有する、及びさらにＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから独立に選ばれる０〜４の置換基を有する、５員のヘテロ芳香単環状基である；
【００６９】
又はＲ1は式：
【化１３】
2006521345.tif 000015
｛式中、Ｇ1はＯ、Ｓ又はＮＲ1-Nである｝、
【化１４】
2006521345.tif 000016
｛式中、それぞれのＧは独立にＣＨ、Ｃ（Ｒ1-C）又はＮである、及びそれぞれのＧ2及びＧ3はＣＨ2、ＣＨ、Ｃ（Ｒ1-C）、Ｏ、Ｓ、Ｎ、及びＮ（Ｒ1-N）から独立に選ばれ、但し、Ｇ2及びＧ3の両方は同時にＯ、同時にＳ又は同時にＯ及びＳでない｝又は
【化１５】
2006521345.tif 000017
｛式中、それぞれのＧは独立にＣＨ、Ｃ（Ｒ1-C）又はＮである、及びそれぞれのＧ2及びＧ3はＣＨ2、ＣＨ、Ｃ（Ｒ1-C）、Ｏ、Ｓ、Ｎ、及びＮ（Ｒ1-N）から独立に選ばれ、但し、それぞれの９員融合環基はＲ1-1から選ばれる０〜１の置換基を有する、及びさらにＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから独立に選ばれる０〜３の置換基を有し、ここで、上記Ｒ1基は原子価が許容するときいかなる位置でも式Ｉ中に定義される他の置換基に結合する｝
を含む５員環に融合した６員環を有する９員融合環基である；
それぞれのＲ1-Cは独立に結合、Ｒ1-1、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、但し、１の結合のみが存在し、及びさらに但し、Ｒ1はＲ1-1からの１のみまでの置換基、及びハロゲンからの３までの置換基を有しうる；
Ｒ1-NはＨ、アルキル、ハロアルキル、置換されるアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換されるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロへテロシクロアルキル又は置換されるヘテロシクロアルキルである；
【００７０】
Ｒ1-1はアルキル、置換されるアルキル、ハロアルキル、−ＯＲ1-2、−ＳＲ1-2、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ1-3）2である；
それぞれのＲ1-2は独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル又はハロへテロシクロアルキルである；
それぞれのＲ1-3は独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル又はハロへテロシクロアルキルである；
Ｒ2は＝Ｎ−から選ばれる１〜４のヘテロ原子を環内に含む及びＲ2-1から選ばれる０〜１の置換基及びＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから独立に選ばれる０〜３の置換基（単数又は複数）を有する６員ヘテロ芳香単環状基である；
又はＲ2は＝Ｎ−から選ばれる１〜３のヘテロ原子を１又は両方の環内に含む１０員ヘテロ芳香二環状基であり、それぞれの１０員融合環基はＲ2-1から選ばれる０〜１の置換基及びＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから独立に選ばれる０〜３の置換基（単数又は複数）を有し、ここで、上記Ｒ2基は原子価が許容するときいかなる位置でも式Ｉ中に定義される他の置換基に結合する；
【００７１】
Ｒ2-1はアルキル、置換されるアルキル、ハロアルキル、−ＯＲ2-2、−ＳＲ2-2、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ2-3）2である；
それぞれのＲ2-2は独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル又はハロへテロシクロアルキルである；
それぞれのＲ2-3は独立にＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル又はハロへテロシクロアルキルである；
それぞれのＲ3は独立にＨ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロへテロシクロアルキル又は０〜３のハロゲン及びアルキル、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、及び−ＯＨから選ばれる０〜１の置換基で場合により置換されるフェニルである；
【００７２】
Ｒ4はＨ、アルキル、ハロアルキル、置換されるアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、置換されるアルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換されるシクロアルキル又はアリールである；
Ｒ5はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロシクロアルキル、ハロへテロシクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲ3、−ＳＲ3、−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）2、−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ3）2、−ＮＲ3Ｓ（Ｏ）2Ｒ3；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＲ6から独立に選ばれる１〜４の置換基（単数又は複数）で置換されるアルキル；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＲ6から独立に選ばれる１〜４の置換基（単数又は複数）で置換されるシクロアルキル又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＲ6から独立に選ばれる１〜４の置換基（単数又は複数）で置換されるヘテロシクロアルキルである；
【００７３】
Ｒ6は−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲ3、−ＳＲ3、−Ｎ（Ｒ3）2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）2、−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ3）2又は−ＮＲ3Ｓ（Ｏ）2Ｒ3である；
Ｒ7はＨ、アルキル、ハロアルキル、置換されるアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、置換されるアルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換されるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロへテロシクロアルキル、置換されるヘテロシクロアルキル又はアリールである；
Ｒ8はＨ、アルキル、ハロアルキル、置換されるアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、置換されるアルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換されるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロへテロシクロアルキル、置換されるヘテロシクロアルキル又はアリールである；
それぞれのＲ9は独立にＨ、アルキル、ハロアルキル、置換されるアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、置換されるアルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換されるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロへテロシクロアルキル、置換されるヘテロシクロアルキル又はアリールである；
【００７４】
Ｒ10はＨ、アルキル、ハロアルキル、置換されるアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、置換されるアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、置換されるアルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、置換されるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロへテロシクロアルキル、置換されるヘテロシクロアルキル又はアリールである｝
又はその医薬組成物、医薬として許容される塩、ラセミ混合物又は純粋なエナンチオマーを発見した。
【００７５】
他の局面において、本発明は本明細書中に議論されるように哺乳類を治療する又は哺乳類を治療するための医薬を製造するための組み合わせ治療を含む。式Ｉの化合物及び他の薬物（単数又は複数）／剤（単数又は複数）は同時に又は別々の間隔で投与されうる。同時に投与されるとき、式Ｉの化合物及び他の薬物（単数又は複数）／剤（単数又は複数）は単一の医薬組成物に組み込まれうる。あるいは、別々の組成物、すなわち、式Ｉの化合物を含む１及び他の薬物（単数又は複数）を含む１以上のものは治療的間隔の間に投与されうる。
【００７６】
α７  ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節剤は、少なくとも部分的にこの受容体を刺激するのに十分なアゴニストが脳内にある場合、内因性α７  ｎＡＣｈＲを有効に活性化するであろう。それゆえ、α７  ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節剤は本明細書中に議論される疾患又は状態を治療するために単独で投与されうる。しかしながら、いくつかの疾患においては、α７  ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節剤の完全な治療的効果は最適状態に及ばない値のアゴニストにより制限されるであろう、及びそれは正のアロステリック調節剤の存在下で内因性α７  ｎＡＣｈＲの最適状態に及ばない活性化を引き起こすという可能性がある。上記の場合には、α７  ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節剤はアゴニストの値に影響する他の剤と共に投与される。
【００７７】
本発明は中間体、それら及び本発明に係る化合物及びその塩を作出するプロセス、本発明に係る活性化合物を含む医薬組成物、及び同定された疾患を治療する方法を含む。
式Ｉの化合物は互変異性又はエナンチオマー形で存在し、それらの全ては本発明の範囲内に含まれる。さまざまな光学異性体は慣用の技術、例えば、画分結晶化又はキラルＨＰＬＣを用いた上記化合物のラセミ混合物の分離により単離されうる。あるいは、個々のエナンチオマーはラセミ化を引き起こさないであろう反応条件下での適切な光学活性出発物質の反応により作出されうる。
【００７８】
当業者に周知の略語が使用されうる（例えば、フェニルについて「Ｐｈ」、メチルについて「Ｍｅ」、エチルについて「Ｅｔ」、１時間又は時間（複数）について「ｈ」又は「ｈｒ」又は「ｈｒｓ」、１分間又は分間（複数）について「ｍｉｎ」、及び室温について「ｒｔ」）。
全ての温度は摂氏である。
室温は摂氏１５〜２５度の範囲内である。
初老期痴呆はまた軽い認識障害としても知られる。
ＡＣｈはアセチルコリンをいう。
ＡＣｈＲはアセチルコリン受容体をいう。
ｎＡＣｈＲはニコチン性アセチルコリン受容体をいう。
ｍＡＣｈＲはムスカリン性アセチルコリン受容体をいう。
ＰＡＭは正のアロステリック調節剤をいう。
５ＨＴ3Ｒはセロトニン−３型受容体をいう。
α−ｂｔｘはα−ブンガロトキシンをいう。
【００７９】
ＦＬＩＰＲはハイスループット全細胞分析において細胞の蛍光を正確に計測するよう設計された、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，  Ｉｎｃ．により市販される装置をいう。（Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，  １（２），ｐ７５−８０，１９９６）。
ＭＬＡはメチルリカコニチンをいう。
ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーをいう。
ＨＰＬＣは高圧液体クロマトグラフィーをいう。
ＭｅＯＨはメタノールをいう。
ＥｔＯＨはエタノールをいう。
ＩＰＡはイソプロピルアルコールをいう。
ＴＨＦはテトラヒドロフランをいう。
ＤＭＳＯはヂメチルスルフォキシドをいう。
ＤＭＦはＮ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミドをいう。
ＥｔＯＡｃは酢酸エチルをいう。
ＴＭＳはテトラメチルシランをいう。
ＴＥＡはトリエチルアミンをいう。
ＤＩＥＡはヂイソプロピルエチルアミンをいう。
ＤＭＡＰは４−（ヂメチルアミノ）ピリヂンをいう。
ＢＩＮＡＰはラセミ体−２，２’−ビス（ヂフェニルフォスフィノ）−１，１’−バイナフチルをいう。
【００８０】
Ｐｄ2（ｄｂａ）はトリス（ヂベンジリデンアセトン）ヂパラヂウム（０）をいう。
エーテルはヂエチルエーテルをいう。
Ｎａ2ＳＯ4は硫酸ナトリウムをいう。
Ｋ2ＣＯ3は炭酸カリウムをいう。
ＭｇＳＯ4は硫酸マグネシウムをいう。
Ｎａ2ＳＯ4、Ｋ2ＣＯ3又はＭｇＳＯ4が乾燥剤として使用されるとき、それは無水である。
【００８１】
さまざまな炭化水素を含む基の炭素原子内容量は上記基内の最小及び最大炭素原子数を示す接頭辞により示される、すなわち、接頭辞Ｃi-jは整数「ｉ」〜整数「ｊ」の、両端を含む、炭素原子の基を示す。したがって、例えば、Ｃ1-6アルキルは１〜６の炭素原子のアルキルをいう。
哺乳類はヒト及び他の哺乳類を示す。
塩水は水性飽和塩化ナトリウム溶液をいう。
Ｅｑｕはモル当量を意味する。
ＩＲは赤外線スペクトロスコピーをいう。
Ｌｖは、Ｃｌ、ＯＨ又は混合された無水物を含む、分子内の脱離基をいう。
Ｐａｒｒは圧下での反応を行うために使用されるジャーを販売する会社の名前をいう。
ＰＳＩは１平方インチ当たりのポンドを意味する。
【００８２】
ＮＭＲは核（プロトン）磁気共鳴スペクトロスコピーをいい、化学シフトはＴＭＳからのｐｐｍ（δ）ダウンフィールドで報告される。
ＭＳはｍ／ｅ又は質量／電荷単位として表されるマススペクトロメトリーをいう。ＨＲＭＳはｍ／ｅ又は質量／電荷単位として表される高分解マススペクトロメトリーをいう。［Ｍ＋Ｈ］+は親核プラスプロトンから成るイオンをいう。［Ｍ−Ｈ］-は親核マイナスプロトンから成るイオンをいう。［Ｍ＋Ｎａ］+は親核プラスナトリウムイオンから成るイオンをいう。［Ｍ＋Ｋ］+は親核プラスカリウムイオンから成るイオンをいう。ＥＩはエレクトロンインパクトをいう。ＥＳＩはエレクトロスプレイイオン化をいう。ＣＩは化学イオン化をいう。ＦＡＢは速い原子衝撃をいう。
【００８３】
ヘテロシクロアルキルの非包括的な例は、非限定的に、テトラヒドロフラノ、テトラヒドロピラノ、ピローリヂノ、ピペリヂノ、ピペラジノ、モルフォリノ、チオモルフォリノ、ピラゾロ、１，１−ヂオキシドチオモルフォリノ、アゼチヂノ、アゼチヂノノ、オキシンドロ、ヂヒドロイミダゾロ、及びピローリヂノノを含む。
本発明に係る化合物は医薬として許容される塩の形態で存在しうる。上記用語「医薬として許容される塩」は無機塩基及び有機塩基を含む医薬として許容される非毒性塩基から調製される塩、及び無機酸、及び有機酸から調製される塩をいう。無機塩基に由来する塩はアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等を含む。医薬として許容される有機非毒性塩基に由来する塩は第一、第二、及び第三アミン、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ヂベンジルエチレンヂアミン、ヂエチルアミン、２−ヂエチルアミノエタノール、２−ヂメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンヂアミン、Ｎ−エチルモルフォリン、Ｎ−エチルピペリヂン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチヂン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルフォリン、ピペラジン、ピペリヂン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン等の如き天然の置換されるアミン、環状アミンを含む置換されるアミンの塩を含む。無機酸に由来する塩は塩酸、臭化水素酸、ヨー化水素酸、硫酸、リン酸、亜リン酸等の塩を含む。医薬として許容される有機非毒性酸に由来する塩は酢酸、プロピオン酸、フマル酸、琥珀酸、酒石酸、マレイン酸、アヂピン酸、及びクエン酸の如きＣ1-6アルキルカルボン酸、ヂ−カルボン酸、及びトリ−カルボン酸、及びトルエンスルフォン酸の如きアリール及びアルキルスルフォン酸等の塩を含む。
【００８４】
本明細書中に提供される上記用語化合物の「有効な量」により、化合物（単数又は複数）の非毒性の、しかし所望の効果を提供するのに十分な量が意味される。以下に示されるように、必要とされる正確な量は患者の種、年齢及び一般的な状態、治療される疾患の重篤さ、使用される特定の化合物（単数又は複数）、投与の様式等に因り、患者毎に変化するであろう。したがって、正確な「有効な量」を特定することは可能でない。しかしながら、適切な有効な量は日常の実験のみを用いて当業者により決定されうる。
【００８５】
投与される治療的に有効な化合物（単数又は複数）の量及び本発明に係る化合物及び／又は組成物で疾患状態を治療するための投与量計画は患者の年齢、体重、性別及び医学的状態、疾患の重篤さ、投与の経路及び頻度、及び使用される特定の化合物（単数又は複数）を含む、さまざまな因子に因り、及びしたがって、広く変化しうる。上記組成物は治療的に有効な量の式Ｉの化合物に加えて周知の担体及び賦形剤を含む。上記医薬組成物は成人について約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内で、好ましくは成人について約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内で活性成分を含みうる。約１〜１０００ｍｇの活性成分の総計の毎日の用量は成人について適切でありうる。上記毎日の用量は１日当たり１〜４の用量で投与されうる。
【００８６】
式Ｉの化合物（単数又は複数）に加えて、治療的な使用のための組成物はまた１以上の非毒性の、医薬として許容される担体物質又は賦形剤をも含みうる。本明細書中の上記用語「担体」物質又は「賦形剤」は、それ自体は治療用剤ではなく、担体及び／又は希釈剤及び／又は補助剤又は患者への治療用剤のデリバリーのための媒体として使用される又はその取り扱い又は貯蔵特性を改善するために又は経口投与に好適なカプセル又は錠剤の如き別々の物品への上記組成物の用量単位の形成を許容する又は容易にするために医薬組成物に添加されるいかなる物質をも意味する。賦形剤は、例示のために及び限定でなく、希釈剤、崩壊剤、結合剤、粘着剤、浸潤剤、重合体、潤滑剤、滑走剤、不愉快な味又は匂いを隠す又は打ち消すために添加される物質、香味剤、色素、香料、及び上記組成物の外見を改善するために添加される物質を含みうる。許容される賦形剤はラクトース、スクロース、デンプン粉、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム及びカルシウム塩、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリヴィニルピローリドン、及び／又はポリヴィニルアルコールを含み、及びそして便利な投与のために錠剤化又はカプセル化される。上記カプセル又は錠剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散物又は当業者に知られる他の方法で提供されうる制御された放出調剤を含みうる。経口投与のために、上記医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、懸濁物又は液体の形態でありうる。所望の場合、他の活性成分が上記組成物中に含まれうる。
【００８７】
上記に示される経口投与に加えて、本発明に係る組成物はいかなる好適な経路によっても、上記経路に適合される医薬組成物の形態で、及び意図される治療に有効な用量で投与されうる。上記組成物は、例えば、非経口で、例えば、血管内に、腹腔内に、皮下に又は筋内に投与されうる。非経口投与のために、塩水溶液、デキストロース溶液又は水は好適な担体として使用されうる。非経口投与のための調剤は水性又は非水性等張滅菌注入溶液又は懸濁物の形態でありうる。これらの溶液及び懸濁物は経口投与のための調剤における使用について挙げられる１以上の担体又は希釈剤を有する滅菌粉末又は顆粒から調製されうる。上記化合物は水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ＥｔＯＨ、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、及び／又はさまざまな緩衝液中に溶解されうる。他の補助剤及び投与様式は医薬分野においてよく及び広く知られる。
【００８８】
本発明に係る化合物はニコチン性受容体でアゴニストの効率を高めうる、及び、それゆえ、「正のアロステリック調節剤」と呼ばれる。コリン性受容体は通常内因性神経伝達物質ＡＣｈを結合する。哺乳類の中枢神経系におけるＡＣｈＲｓは、それぞれ、ムスカリン及びニコチンのアゴニスト活性に基づいてｍＡＣｈＲ及びｎＡＣｈＲサブタイプに分けられうる。ｎＡＣｈＲｓは５のサブユニットを含むリガンド開閉イオンチャネルである。ｎＡＣｈＲ遺伝子ファミリーのメンバーはそれらの配列に基づいて２の群：α及びβに分けられている。３のαサブユニット（α７、α８、及びα９）は単独で発現されたとき機能的受容体を形成し、及びおそらくホモオリゴマー受容体を形成する。
【００８９】
α７  ｎＡＣｈＲはα７サブユニットのホモペンタマーにより形成されるリガンド開閉Ｃａ++チャネルである。以前の研究は、中枢神経系においてα−ｂｔｘはこのホモペンタマーの、α７  ｎＡＣｈＲサブタイプに選択的に結合すること、及びα７  ｎＡＣｈＲはα−ｂｔｘ及びＭＬＡの両方についての高いアフィニティ結合部位を有することを確立している。α７  ｎＡＣｈＲは海馬、腹側被蓋領域及び基底核から視床皮質領域へのぼるコリン性の突起において高い値で発現される。α７  ｎＡＣｈＲアゴニストは神経伝達物質放出を増大させる、及び認識、覚醒、注意、学習及び記憶を増大させる。
【００９０】
セロトニン３型受容体（５ＨＴ3Ｒ）は、筋肉の及び神経のｎＡＣｈＲ、グリシン受容体、及びγ−アミノブチル酸Ａ型受容体を含む、リガンド開閉イオンチャネルのスーパーファミリーのメンバーである。この受容体スーパーファミリーの他のメンバーのように、５ＨＴ3Ｒはα７  ｎＡＣｈＲとの配列ホモロジーを示すが、機能的には上記２のリガンド開閉イオンチャネルは非常に異なる。例えば、α７  ｎＡＣｈＲは速く脱感作され、カルシウムについて高く透過性であり、及びアセチルコリン及びニコチンにより活性化される。５ＨＴ3Ｒはゆっくりと脱感作され、カルシウムについて比較的不透過性であり、及びセロトニンにより活性化される。α７  ｎＡＣｈＲ及び５ＨＴ3Ｒチャネルの薬理は非常に異なる。例えば、高い選択的５ＨＴ3Ｒアンタゴニストである、オンダンセトロンはα７  ｎＡＣｈＲでほとんど活性を有しない。逆もまた真実である。例えば、高い選択的α７  ｎＡＣｈＲアゴニストである、ＧＴＳ−２１は５ＨＴ3Ｒでほとんど活性を有しない。
【００９１】
ｎＡＣｈＲのアロステリック遷移状態モデルは少なくとも休止状態（閉）、活性化状態（開）、及び「脱感作」閉チャネル状態を含む（Ｃｈａｎｇｅｕｘ，  Ｊ．  ａｎｄ  Ｅｄｅｌｓｔｅｉｎ，  Ｓ．  Ｊ．，  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏ．  ２００１  １１（３）：３６９−７７；Ｉｔｉｅｒ，  Ｖ．  ａｎｄ  Ｂｅｒｔｒａｎｄ，  Ｄ．，  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ  ２００１，  ５０４（３）：１１８−２５）。異なるｎＡＣｈＲリガンドは、それゆえ、それらが優先的に結合するコンフォメーション状態を特異に安定化しうる。例えば、アゴニストＡＣｈ及び（−）−ニコチンはｎＡＣｈＲを脱感作状態に駆動する。
【００９２】
ヒト及び動物薬理学研究からのデータは、ニコチン性コリン性神経伝達経路は注意、学習及び記憶を含む認識機能の多くの重要な局面を制御することを確立する（Ｌｅｖｉｎ，  Ｅ．  Ｄ．，  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  １０８：４１７−３１，１９９２；Ｌｅｖｉｎ，  Ｅ．  Ｄ．  ａｎｄ  Ｓｉｍｏｎ  Ｂ．Ｂ．，  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  １３８：２１７−３０，  １９９８）。例えば、ヒトにおいてニコチンは認識及び注意を増大させることは周知である。α４β２及びα７  ｎＡＣｈＲを活性化する化合物であるＡＢＴ−４１８はアルツハイマー病及び注意欠陥障害の臨床試験において認識及び注意を改善する（Ｐｏｔｔｅｒ，  Ａ．  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  （Ｂｅｒｌ）．，  １４２（４）：３３４−４２，  Ｍａｒ．  １９９９；Ｗｉｌｅｎｓ，  Ｔ．  Ｅ．  ｅｔ．  ａｌ．，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，  １５６（１２）：１９３１−７，  Ｄｅｃ．  １９９９）。ニコチン及び選択的であるが弱いα７  ｎＡＣｈＲアゴニストはげっ歯類及び非ヒト霊長類において認識及び注意を増大させることもまた明らかである。
【００９３】
しかしながら、ＡＣｈと同じ部位ではたらくニコチン性受容体アゴニストでの処置は、ＡＣｈが受容体活性を活性化するのみでなく、脱感作及び反拮抗遮断（オープンチャネルブロック）を含むプロセスをとおして、ブロックもするので問題がある。Ｆｏｒｍａｎ  ＆  Ｍｉｌｌｅｒ  （１９８８）  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｊ．  ５４（１）：１４９−１５８。さらに、延長された活性化は受容体発現をアップレギュレートし、及び長く続く不活性化を誘導しうる（Ｏｌａｌｅ，  Ｆ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．  １９９７，  ２８３（２）：６７５−８３；Ｋｕｒｙａｔｏｖ，  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２０００，  ３９３（１−３）：１１−２１；Ｋａｗａｉ，  Ｈ．  ａｎｄ  Ｂｅｒｇ，  Ｄ．  Ｋ．，  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．  ２００１，  ７８（６）：１３６７−７８；Ｂｕｉｓｓｏｎ，  Ｂ．  ａｎｄ  Ｂｅｒｔｒａｎｄ，  Ｄ．，  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２００１，  ２１（６）：１８１９−２９）。それゆえ、ｎＡＣｈＲｓのアゴニストはそれを高めることはもちろん、活性を減少させることも予想されうる。一般的にニコチン性受容体で、及び特に留意して、α７−ニコチン性受容体で、脱感作はチャネルがアゴニスト適用中に活性状態のままである期間を制限する。
【００９４】
本発明はこれらの受容体を、非限定的に、内因性アゴニストであるＡＣｈを含む、アゴニストによる活性化に対してより感受性にさせることにより脳及び体の他の器官、組織及び細胞においてα７  ｎＡＣｈＲ機能を増大させる方法を提供する。マツユキソウの球根から元々得られたアルカロイドである、ガランタミンは弱いコリンエステラーゼ阻害剤であり、及びいくつかのニコチン性受容体の正のアロステリック調節剤であることが報告される（Ｓａｎｔｏｓ，  Ｍ．  Ｄ．，  ｅｔ  ａｌ，  Ｍｏｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２００２，  ６１（５）：１２２２−１２３４）。本発明の利点は、α７  ｎＡＣｈＲのＰＡＭとしてはたらく薬物が長く続く治療的価値を提供するであろう、及び受容体脱感作のための治療的有効性の損失について最小の危険性を有するであろうことである。ＰＡＭはまた、内因性神経伝達物質の活性を増幅させるようはたらくので、比較的安全な薬物であろう。
【００９５】
統合失調症は一群の正の及び負の症状を引き起こす、遺伝的な及び非遺伝的な危険因子により引き起こされる複雑な多因性の疾患である。正の症状は妄想及び幻覚を含み、及び負の症状は情動、注意、認識及び情報処理における欠陥を含む。単一の生物学的要素はこの疾患において主要な病原因子として明らかになっていない。本当に、統合失調症は多くの低い浸透度の危険因子の組み合わせにより作出される症候群であるようである。薬理学的研究は、ドパミン受容体アンタゴニストは幻覚及び妄想の如き統合失調症の明白な精神病の特徴（正の症状）の治療において有効であることを確立した。「典型的でない」抗精神病薬であるクロザピンは、この疾患の正の及びいくつかの負の症状の両方を治療することにおいて有効であるので、新規である。連続使用は顆粒球減少及び発作の増大した危険性を引き起こすので、薬物としてのクロザピンの利用性は大きく制限される。統合失調症の負の症状を治療することにおいて有効な他の抗精神病薬はない。このことは、認識機能の回復が統合失調症患者の成功の臨床的な及び機能的な成果のもっともよい予測であるので、顕著である（Ｇｒｅｅｎ，  Ｍ．  Ｆ．，  Ａｍ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，  １５３：３２１−３０，  １９９６）。拡張して、よりよい薬物がこの障害を有する患者に精神的な健康のよりよい状態を回復させるために統合失調症の認識障害を治療するために必要とされることは明らかである。
【００９６】
統合失調症の認識欠陥の１の局面は感覚ゲーティングの聴覚事件関連ポテンシャル（Ｐ５０）試験を用いることにより計測されうる。この試験においては、海馬の神経活動の脳波（ＥＥＧ）記録が一連の聴覚の「カチッという音」への患者の応答を計測するために使用される（Ａｄｌｅｒ，  Ｌ．  Ｅ．  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｂｉｏｌ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，  ４６：８−１８，  １９９９）。正常な個体は第二のカチッという音へよりもより大きな程度で第一のカチッという音に応答する。一般的に、統合失調症及び分裂気質の患者は両方のカチッという音にほとんど同じに応答する（Ｃｕｌｌｕｍ，  Ｃ．  Ｍ．  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ．  Ｒｅｓ．，  １０：１３１−４１，  １９９３）。これらのデータは重要でない情報を「フィルターにかける」又は無視することの統合失調症患者の不能を反映する。感覚ゲーティング欠陥はこの疾患の鍵となる病理学的特徴の１であるように見える（Ｃａｄｅｎｈｅａｄ，  Ｋ．  Ｓ．  ｅｔ．  ａｌ．，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，  １５７：５５−９，  ２０００）。複数の研究は、ニコチンが統合失調症の感覚欠陥を正常化することを示す（Ａｄｌｅｒ，  Ｌ．  Ｅ．  ｅｔ．  ａｌ．，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，  １５０：１８５６−６１，  １９９３）。薬理学的研究は、感覚ゲーティングに対するニコチンの効果はα７  ｎＡＣｈＲを介することを示す（Ａｄｌｅｒ，  Ｌ．  Ｅ．  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ．  Ｂｕｌｌ．，  ２４：１８９−２０２，１９９８）。本当に、生化学データは、統合失調症患者は海馬において５０％少ないα７  ｎＡＣｈＲ受容体を有し、したがって、それはα７  ｎＡＣｈＲ機能性の根本的な〜部分的な喪失を与えることを示す（Ｆｒｅｅｄｍａｎ，  Ｒ．  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｂｉｏｌ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，  ３８：２２−３３，１９９５）。興味深いことに、遺伝的データは、α７  ｎＡＣｈＲ遺伝子のプロモーター領域における多型性は統合失調症における感覚ゲーティング欠陥と強く関連することを示す（Ｆｒｅｅｄｍａｎ，  Ｒ．  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  ９４（２）：５８７−９２，  １９９７；Ｍｙｌｅｓ−Ｗｏｒｓｌｅｙ，  Ｍ．  ｅｔ．ａｌ．，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｇｅｎｅｔ，  ８８（５）：５４４−５０，  １９９９）。今日まで、α７  ｎＡＣｈＲのコード領域における突然変異は同定されていない。したがって、統合失調症患者は非統合失調症者と同じα７  ｎＡＣｈＲを発現する。
【００９７】
選択的α７  ｎＡＣｈＲアゴニストはＦＬＩＰＲ上の機能分析を用いて発見されうる（ＷＯ  ００／７３４３１  Ａ２を参照のこと）。ＦＬＩＰＲは３０分間まで１秒間に２回の速さで９６又は３８４ウェルプレートのそれぞれのウェルからの蛍光シグナルを読むよう設計される。この分析はα７  ｎＡＣｈＲ及び５ＨＴ3Ｒの機能薬理を正確に計測するために使用されうる。そのような分析を行うために、α７／５−ＨＴ3チャネルを薬物標的として用いてα７  ｎＡＣｈＲの機能形を発現した細胞系及び機能的５ＨＴ3Ｒを発現した細胞系を使用する。両方の場合に、リガンド開閉イオンチャネルはＳＨ−ＥＰ１細胞において発現された。両方のイオンチャネルはＦＬＩＰＲ分析における強いシグナルを作出しうる。
【００９８】
α７  ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節剤は、この受容体を少なくとも部分的に刺激するのに十分なアゴニストが脳内にある場合、内因性α７  ｎＡＣｈＲを効果的に活性化するであろう。それゆえ、α７  ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節剤は本明細書中で議論される疾患又は状態を治療するために単独で投与されうる。
【００９９】
しかしながら、いくつかの疾患においては、α７  ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節剤の完全な治療的有効性が最適状態に及ばない値のアゴニストにより制限されるであろう、及びそれは正のアロステリック調節剤の存在下で内因性α７  ｎＡＣｈＲの最適状態に及ばない活性化を引き起こすという可能性がある。例えば、しかし限定ではなく、アルツハイマー病において、この疾患を有する患者の脳からのＡＣｈの喪失があること、及びこの喪失は疾患の進行と関連することはよく確立されている。この場合、組み合わせ治療の主な役割は最大効率を達成するためにα７  ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節剤と共に、α７  ｎＡＣｈＲの内因性を直接的に活性化させる治療用剤で患者を処置することである。したがって、アルツハイマー病において、α７  ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節剤の完全な治療的有効性は、組み合わせ治療が使用される場合、高められうるようである。この組み合わせ治療はＡＣｈの喪失がある場合、本明細書中で議論される他の疾患又は状態に適用する。当業者はこの組み合わせ治療がどの疾患又は状態に有用であろうか認識するであろう。
【０１００】
本発明に係る化合物はα７  ｎＡＣｈＲ  ＰＡＭｓであり、及び広くさまざまな疾患を治療するために使用されうる。例えば、それらは統合失調症又は精神病の治療において使用されうる。
【０１０１】
統合失調症は複数の局面を有する疾患である。現在使用可能な薬物は一般的に、妄想の如き、統合失調症の正の局面を制御することにねらいを定めている。１の薬物、クロザピンは統合失調症に関連するより広いスペクトルの症状にねらいを定める。この薬物は多くの副作用を有し、及びしたがって多くの患者に好適でない。したがって、統合失調症に関連する認識及び注意欠陥を治療するための薬物について要求がある。同様に、分裂感情性障害に関連する認識及び注意欠陥又は統合失調症患者の親類において見られる同様の症状を治療するための薬物について要求がある。
【０１０２】
精神病は患者の現実の理解における著しい損傷により特徴付けられる精神障害である。患者は妄想、及び幻覚に苦しみうる、及び話すことにおいて矛盾しうる。彼の行動はかき乱されうる、及び彼の周りの者にしばしば不可解である。過去においては、上記用語精神病は上記に与えられるより厳密な定義に合わない多くの状態に適用されていた。例えば、気分障害は精神病と呼ばれた。
さまざまな抗精神病薬がある。慣用の抗精神病薬はＣｈｌｏｒｐｒｏｍａｚｉｎｅ、Ｆｌｕｐｈｅｎａｚｉｎｅ、Ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ、Ｌｏｘａｐｉｎｅ、Ｍｅｓｏｒｉｄａｚｉｎｅ、Ｍｏｌｉｎｄｏｎｅ、Ｐｅｒｐｈｅｎａｚｉｎｅ、Ｐｉｍｏｚｉｄｅ、Ｔｈｉｏｒｉｄａｚｉｎｅ、Ｔｈｉｏｔｈｉｘｅｎｅ、及びＴｒｉｆｌｕｏｐｅｒａｚｉｎｅを含む。これらの薬物は全てドパミン２受容体へのアフィニティを有する。
【０１０３】
これらの慣用の抗精神病薬は鎮静、体重増加、振せん、上昇したプロラクチン値、静座不能（運動不断）、失調症及び筋肉の堅さを含む、いくつかの副作用を有する。これらの薬物はまた遅発性ジスキネジーをも引き起こしうる。残念ながら、統合失調症を有する患者の約７０％のみが慣用の抗精神病薬に応答する。これらの患者については、典型的でない抗精神病薬が使用可能である。
【０１０４】
典型的でない抗精神病薬は一般的に精神病の正の症状を緩和することができる一方で、慣用の抗精神病薬より大きな程度まで精神病の負の症状をも改善する。これらの薬物は神経認識欠陥を改善しうる。典型的でない抗精神病薬で錐体外路の（運動の）副作用は起こりにくいようであり、及びしたがって、これらの典型的でない抗精神病薬は遅発性ジスキネジー産生のより低い危険性を有する。最後に、これらの典型的でない抗精神病薬はほとんど又は全くプロラクチンの上昇を引き起こさない。残念ながら、これらの薬物は副作用がある。これらの薬物のそれぞれは異なる副作用を産生するが、群として、上記副作用は：顆粒球減少；増大した発作の危険性、体重増加、傾眠、めまい感、頻拍、減少した射精体積、及びＱＴｃ間隔の軽い延長を含む。
【０１０５】
統合失調症の如き、疾患の複数の症状を処置するための組み合わせ治療においては、式Ｉの化合物及び抗精神病薬は同時に又は離れた間隔で投与されうる。同時に投与されるとき、式Ｉの化合物及び抗精神病薬は単一の医薬組成物、例えば、医薬組み合わせ治療組成物に組み込まれうる。あるいは、２の別々の組成物、すなわち、式Ｉの化合物を含む１及び抗精神病薬を含む他方が同時に投与されうる。抗精神病薬の例は、上記に挙げられるものに加えて、非限定的に、Ｔｈｏｒａｚｉｎｅ、Ｍｅｌｌａｒｉｌ、Ｔｒｉｌａｆｏｎ、Ｎａｖａｎｅ、Ｓｔｅｌａｚｉｎｅ、Ｐｅｒｍｉｔｉｌ、Ｐｒｏｌｉｘｉｎ、Ｒｉｓｐｅｒｄａｌ、Ｚｙｐｒｅｘａ、Ｓｅｒｏｑｕｅｌ、ＺＥＬＤＯＸ、Ａｃｅｔｏｐｈｅｎａｚｉｎｅ、Ｃａｒｐｈｅｎａｚｉｎｅ、Ｃｈｌｏｒｐｒｏｔｈｉｘｅｎｅ、Ｄｒｏｐｅｒｉｄｏｌ、Ｌｏｘａｐｉｎｅ、Ｍｅｓｏｒｉｄａｚｉｎｅ、Ｍｏｌｉｎｄｏｎｅ、Ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ、Ｐｉｍｏｚｉｄｅ、Ｐｒｏｃｈｌｏｒｐｅｒａｚｉｎｅ、及びＰｒｏｍａｚｉｎｅを含む。
【０１０６】
医薬組み合わせ治療組成物は上記に示される、治療的に有効な量の式Ｉの化合物、及び治療的に有効な量の抗精神病薬を含みうる。これらの組成物は通常の賦形剤、希釈剤又は担体と調合され、及び便利な経口投与のために錠剤に圧縮され又はエリキシル剤若しくは溶液に調合され又は筋内静脈内経路により投与されうる。上記化合物は直腸で、局所で、経口で、舌下で又は非経口で投与されうる、及び維持された解放投与形態等として調合されうる。
【０１０７】
別々に投与されるとき、治療的に有効な量の式Ｉの化合物を含む組成物及び抗精神病薬は異なるスケジュールで投与される。２の投与の間の時間が治療的に有効な間隔内に入る限りは、一方は他方より前に投与されうる。治療的に有効な間隔は（ａ）式Ｉの化合物又は（ｂ）抗精神病薬のいずれか１がヒトに投与されるとき始まり、及び（ａ）及び（ｂ）の組み合わせの統合失調症又は精神病の治療における有益な効果の限界で終わる期間である。式Ｉの化合物及び抗精神病薬の投与方法はさまざまでありうる。したがって、いずれかの剤又は両方の剤は直腸で、局所で、経口で、舌下で又は非経口で投与されうる。
【０１０８】
議論されるように、本発明に係る化合物はα７  ｎＡＣｈＲ  ＰＡＭｓである。それゆえ、本発明の他の局面として、本発明に係る化合物はアルツハイマー病の認識及び注意欠陥症状、アルツハイマー病、初老期痴呆（軽い認識障害としても知られる）、及び老年性痴呆の如き疾患に関連する神経変性を含む、さまざまな疾患を治療するために使用されうる。
【０１０９】
アルツハイマー病は、認識及び注意欠陥を含む、多くの局面を有する。現在、これらの欠陥はコリンエステラーゼ阻害剤で処置される。これらの阻害剤はアセチルコリンの分解を遅らせ、及びそれによりコリン性神経系の活動における一般的な非特異的な増大を提供する。上記薬物は非特異的であるので、それらは広くさまざまな副作用を有する。したがって、コリン性経路の一部を刺激し、及びそれによりコリン性経路の非特異的な刺激により作出される副作用なしにアルツハイマー病に関連する認識及び注意欠陥における改善を提供する薬物について要求がある。
【０１１０】
神経変性はアルツハイマー病の如き疾患に関連するよくある問題である。最近の薬物はこの疾患の症状のいくつかを処置するが、それらは上記疾患の基礎にある病理を制御しない。したがって、アルツハイマー病の進行を遅らせうる薬物を提供することが所望されうる。
【０１１１】
初老期痴呆（軽い認識障害）は注意欠陥問題及びそうでなければ損なわれていない認識機能よりむしろ記憶障害に関する。軽い認識障害が患者の年齢のための記憶の喪失のより持続性の及び困難な問題を含む点で、軽い認識障害は老年性痴呆と区別される。上記疾患の同定の新規さのために、軽い認識障害の治療のために特に同定された医薬は現在ない。それゆえ、軽い認識障害に関連する記憶問題を治療する薬物について要求がある。
【０１１２】
老年性痴呆は単一の疾患状態ではない。しかしながら、この名の下に分類される状態は認識及び注意欠陥を頻繁に含む。一般的に、これらの欠陥は処置されない。したがって、老年性痴呆に関連する認識及び注意欠陥における改善を提供する薬物について要求がある。
【０１１３】
議論されるように、本発明に係る化合物はα７  ｎＡＣｈＲ  ＰＡＭｓである。それゆえ、本発明に係る化合物で治療される他の疾患は注意欠陥障害に関連する神経変性に加えて認識及び注意欠陥、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、気分及び感情障害、筋萎縮性側索硬化症、境界人格障害、外傷性脳損傷、脳腫瘍に関連する行動及び認識問題、ＡＩＤＳ痴呆合併症、ダウン症候群に関連する痴呆、レヴィー体に関連する痴呆、ハンチントン病、うつ、全般性不安障害、加齢性黄斑変性、パーキンソン病、遅発性ジスキネジー、ピック病、外傷後ストレス障害、過食症及び神経性食欲不振を含む食物摂取の制御不全、喫煙休止及び依存薬物休止に関連する離脱症状、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、緑内障、又は痛みに関連する症状を治療することを含む。
【０１１４】
注意欠陥障害は一般的に、乱用についていくらかの潜在性を有するアムフェタミン様分子である、メチルフェニデートで治療される。したがって、現在使用される薬物よりも少ない副作用を有する一方で、注意欠陥障害を治療する薬物を提供することが所望されうる。
【０１１５】
注意欠陥過活動性障害、そうでなければＡＤＨＤとしても知られる、は全てのアメリカ人の子供の３〜５％に影響する神経行動障害である。ＡＤＨＤは、課題にとどまる及び年齢に適切な抑制を訓練する人の能力を妨害することにより認識のみ又は認識及び行動活動の両方に関する。いくつかの型のＡＤＨＤが存在する：主に不注意型、主に過活動−衝動型、及び混合型。治療は衝動性及び過活動性を減少させる及び注意を増大させるようはたらく、メチルフェニデート、デクストロアムフェタミン又はペモリンの如き医薬を含みうる。ＡＤＨＤのための「治療」は現在存在しない。上記障害を有する子供はめったに成長してそれを脱することがない；それゆえ、適切な薬物について要求がある。
本発明に係る化合物はまた精神刺激薬又はモノアミン再取り込み阻害剤と混合され、及び場合により、特に内因性アゴニストが最適状態に及ばないとき、アルファ７  ｎＡＣｈＲアゴニストと混合されうる。
【０１１６】
組み合わせにより互いに１又は２ヶ月以内の、好ましくは１週間以内の及びより好ましくはおよそ同じ時の又は互いに１又は２日以内の２の剤の投与が意味される。
ＡＤＨＤを治療するための組み合わせ治療において、式Ｉの化合物及び精神刺激薬又は阻害剤は同時に又は離れた間隔で投与されうる。同時に投与されるとき、式Ｉの化合物及び精神刺激薬又はモノアミン再取り込み阻害剤は単一の医薬組成物、例えば、医薬組み合わせ治療組成物に組み込まれうる。あるいは、２の別々の組成物、すなわち、１は式Ｉの化合物を含み、及び他方は精神刺激薬又はモノアミン再取り込み阻害剤を含む。
【０１１７】
医薬組み合わせ治療組成物は本明細書中に示される治療的に有効な量の式Ｉの化合物、及び治療的に有効な量の精神刺激薬又はモノアミン再取り込み阻害剤を含みうる。精神刺激薬及びモノアミン再取り込み阻害剤は活動レベル、及び注意を制御する一方で、それらはＡＤＨＤに関連する認識における共疾患性の又は付随した欠陥を治療することにおいては有効でない。ＰＡＭ及び場合によりα７  ｎＡＣｈＲアゴニストは上記障害における基礎にある認識機能不全を治療するであろう及び上記他の２のクラスの薬物はＡＤＨＤに関連する行動問題を治療するであろうから、組み合わせ治療はこの疾患の治療でより有効であろう。式Ｉの化合物及び場合によりアゴニスト及び精神刺激薬又はモノアミン再取り込み阻害剤の混合した投与は単独で使用されるときいずれかの剤について一般的に処方される用量より少ない量を必要とすることが予想される、及び／又はいずれかの又は両方の剤のより少ない頻度の投与をもたらすことが予想される。熟練した臨床医は実際に行動問題は認識問題に二次的であり、及びより少ない投与量の阻害剤で治療されうることを知りうる。上記投与量を決定することはＡＤＨＤを有する患者を治療する当業者による日常の決定であるべきである。
【０１１８】
気分及び感情障害は単極性うつ及び双極性気分障害を含む、大きな群の疾患のうちに入る。これらの疾患は３の主なクラスの化合物で治療される。第一の群はヘテロ環状抗うつ剤（ＨＣＡ’ｓ）である。この群は周知の三環状抗うつ剤を含む。気分障害を治療するために使用される第二の群の化合物は特定の型の疾患において使用されるモノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ’ｓ）である。第三の薬物はリチウムである。ＨＣＡ’ｓからの共通の副作用は鎮静及び体重増加である。器質性脳疾患を有する初老期の患者においては、ＨＣＡ’ｓの副作用はまた発作及び行動症状をも含みうる。ＭＡＯＩ’ｓを用いることからの主な副作用は食物及び薬物相互作用から起こる。リチウムの使用からの良性の副作用は、非限定的に、体重増加、悪心、下痢、多尿、多渇症、及び振せんを含む。リチウムからの毒性の副作用は持続性の頭痛、精神混乱を含みうる、及び発作及び心臓不整脈に達しうる。それゆえ、副作用の少ない又は食物若しくは他の薬物と相互作用の少ない剤は有用でありうる。
【０１１９】
うつは通常数ヶ月から２年超のさまざまな長さの及び悲しみ、絶望、及び落胆を含むさまざまな程度の感情の気分障害である。ヘテロ環状抗うつ剤（ＨＣＡ’ｓ）は現在最も大きなクラスの抗うつ剤であるが、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ’ｓ）は特定の型のうつにおいて使用される。ＨＣＡ’ｓからの共通の副作用は鎮静及び体重増加である。器質性脳疾患を有する初老期の患者においては、ＨＣＡ’ｓからの副作用はまた発作及び行動症状をも含みうる。ＭＡＯＩ’ｓを用いることからの主な副作用は食物及び薬物相互作用から起こる。それゆえ、より少ない副作用を有する剤は有用でありうる。
【０１２０】
境界人格障害は、双極性障害ほど周知でないが、よりよくある。境界人格障害を有する人は情動制御の障害を患う。医薬剤はうつ又は歪曲を考えることの如き特定の症状を治療するために使用される。
後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）での感染から生ずる。このウイルスは選択された細胞を攻撃し、及び免疫、神経、及び他の系の適切な機能を損なわせる。ＨＩＶ感染は、非限定的に、ＡＩＤＳ痴呆合併症としても知られる、思考における困難の如き他の問題を引き起こしうる。それゆえ、ＡＩＤＳを有する人の混乱及び精神の衰えを和らげる薬物について要求がある。
【０１２１】
ルー・ゲーリグ病としても知られる、筋萎縮性側索硬化症は、脳及び脊髄における特定の神経細胞が徐々に変性し、随意の動きの制御に否定的に影響する、運動神経疾患として知られる障害のクラスに属する。現在、患者はいくつかの彼らの症状からの治療を受けうるが、及びＲｉｌｕｚｏｌｅが患者の寿命を延長させることが示されているが、筋萎縮性側索硬化症のための治療はない。それゆえ、この疾患を治療するための医薬剤について要求がある。
【０１２２】
外傷性脳損傷は、脳が頭部への突然の物理的強撃から損傷を受けたとき起こる。外傷性脳損傷の症状は混乱及び他の認識問題を含む。それゆえ、混乱及び他の認識問題の症状に取り組むための要求がある。
脳腫瘍は頭蓋の内側に見られる組織の異常な成長である。脳腫瘍の症状は行動及び認識問題を含む。手術、照射、及び化学療法が腫瘍を治療するために使用されるが、他の剤は関連する症状に取り組むために必要である。それゆえ、行動及び認識問題の症状に取り組むための要求がある。
【０１２３】
ダウン症候群を有する人は全ての又は少なくともいくつかの彼らの細胞中に余分の、決定的な部分の２１番染色体を有する。ダウン症候群を有する成人はアルツハイマー型痴呆についての危険性があることが知られる。現在、ダウン症候群のための証明された治療はない。それゆえ、ダウン症候群に関連する痴呆に取り組むための要求がある。
脳のある領域におけるニューロンの遺伝的にプログラムされた変性はハンチントン病を引き起こす。ハンチントン病の早期の症状は気分の揺れ又は新しい事を学ぶこと若しくは事実を思い出すことにおける問題を含む。ハンチントン病の症状を治療するために使用されるほとんどの薬物は疲労、落ち着きのなさ又は過興奮性の如き副作用を有する。現在、ハンチントン病の進行を止める又は後退させる治療はない。それゆえ、より少ない副作用で上記症状に取り組む医薬剤の要求がある。
【０１２４】
全般性不安障害（ＧＡＤ）は、心配する理由がないとき人が家族、健康又は仕事の如き事について心配する及び心配しないようにできないとき起こる。約３〜４％の米国人口が年間にＧＡＤを有する。ＧＡＤは子供の頃又は青年期において人に最もよく襲いかかるが、成人期でも始まりうる。それは男性よりもしばしば女性に影響する。現在、治療は認識−行動治療、リラクゼーション技術、及び筋肉緊張を制御するための生体自己制御及びベンゾヂアゼピン、イミプラミン、及びブスピロンの如き薬物を含む。これらの薬物は有効であるが、全てが副作用の傾向を有する。それゆえ、より少ない副作用で上記症状に取り組むための医薬剤の要求がある。
【０１２５】
レヴィー体を有する痴呆は脳のある領域において見られるレヴィー体として知られる異常な構造を含む神経変性障害である。レヴィー体を有する痴呆の症状は、非限定的に、一時的なせん妄を有する変動する認識障害を含む。現在、治療は振せん麻痺の及び精神科の症状に取り組むことに関する。しかしながら、振せん又は筋肉の動きの喪失を制御するための医薬はレヴィー体を有する痴呆の基礎にある疾患を実際に悪化させうる。それゆえ、レヴィー体を有する痴呆を治療するための医薬剤の要求がある。
加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）は読むこと及び運転を含む「まっすぐな」活動に必要とされる鋭い、中心の視覚を作出することを助ける、網膜における小さな領域である斑のよくある眼の疾患である。ＡＭＤを有する人は彼らの明確な、中心の視覚を失う。ＡＭＤは２の形態；湿性及び乾燥を取る。乾燥ＡＭＤにおいては、斑における光感知細胞のゆっくりとした崩壊がある。乾燥ＡＭＤのための治療は現在ない。湿性ＡＭＤにおいては、乾燥ＡＭＤが悪化するにつれて斑の真下で新しい、壊れやすい血管が成長し、及びこれらの血管はしばしば血液及び流体を漏らし、斑に速い損傷を引き起こし、すぐに中心の視覚の喪失を引き起こす。レーザー手術は湿性ＡＭＤのいくつかの場合を治療しうる。それゆえ、ＡＭＤに取り組むための医薬剤の要求がある。
パーキンソン病は振せん、運動低下、及び筋肉の硬直により特徴付けられる神経学的障害である。現在、上記疾患の進行を止める治療はない。それゆえ、パーキンソン病に取り組むための医薬剤の要求がある。
【０１２６】
遅発性ジスキネジーは慣用の抗精神病薬の使用に関連する。この疾患は唇及び舌をすぼめること及び／又は腕若しくは脚をからみ合わせることにより最もしばしば表される不随意の動きにより特徴付けられる。遅発性ジスキネジーの発生は慣用の抗精神病薬を取る患者のうちの薬物暴露の１年当たり約５％である。上記疾患を有する人の約２％において、遅発性ジスキネジーはひどく醜くするものである。現在、遅発性ジスキネジーのために一般化された治療はない。さらに、効果を引き起こす薬物の除去は基礎にある問題のために必ずしも選択ではない。それゆえ、遅発性ジスキネジーの症状に取り組むための医薬剤について要求がある。
【０１２７】
ピック病は社会的技術及び人格における変化のゆっくりとした進行性の悪化から生じ、及び生ずる症状は知力、記憶、及び言語の障害である。通常の症状は、記憶喪失、自発性の欠落、思考又は集中における困難、及び話すことの障害を含む。現在、ピック病のための特定の処置又は治療はないが、いくつかの症状はコリン性及びセロトニン−ブースティング抗うつ薬で処置されうる。さらに、抗精神病薬は妄想又は幻覚を経験するＦＴＤ患者における症状を緩和しうる。それゆえ、社会的技術及び人格における変化の進行性の悪化を治療するため及びより少ない副作用で上記症状に取り組むための医薬剤について要求がある。
【０１２８】
外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）は患者に直接的に影響した又は患者が目撃した外傷的事件の記憶により引き起こされる不安の形態である。上記障害は性的暴行、身体的暴行、戦争、拷問、自然災害、自動車事故、飛行機墜落、人質状況又は死の収容所を含む外傷的事件の生存者に通常影響する。上記苦痛はまた飛行機墜落又は集団狙撃での救助員、悲惨な事故を目撃した人又は愛する人を予想外に失った人にも影響しうる。ＰＴＳＤのための治療は認識−行動治療、グループ精神療法、及びＣｌｏｎａｚｅｐａｍ、Ｌｏｒａｚｅｐａｍ及びＦｌｕｏｘｅｔｉｎｅ、Ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ、Ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ、Ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ及びＦｌｕｖｏｘａｍｉｎｅの如き選択的セロトニン−再取り込み阻害剤の如き薬物を含む。これらの薬物は不安及びうつを制御することを助ける。（体系的脱感作及び想像の氾濫の如き）さまざまな形態の暴露療法は全てＰＴＳＤ患者で使用されている。ＰＴＳＤのための暴露療法は、外傷のプロセッシングを容易にさせる意図を伴う、制御された条件下での、外傷の繰り返される思いおこしを含む。それゆえ、外傷後ストレス障害を治療するためのよりよい医薬剤について要求がある。
【０１２９】
神経性過食症及び神経性食欲不振を含む、摂食疾患に関連する食物摂取の制御不全は神経生理学的経路を含む。神経性食欲不振はプログラムに入らない又はプログラムに入った後に居残らない患者のために治療することが難しい。現在、重篤な神経性食欲不振を患う人のための有効な治療はない。認識行動治療は神経性過食症を患う患者を助けている；しかしながら、応答率は約５０％のみであり、及び現在の治療は情動制御に十分に取り組まない。それゆえ、食物摂取の制御不全の疾患の基礎にある神経生理学的問題に取り組むための医薬剤について要求がある。
【０１３０】
タバコ喫煙は長い間主要な公衆衛生問題として認識されている。しかしながら、公衆が健康の危険に気付いているにも関わらず、喫煙習慣は異常に持続性であり、及び終わらせることが難しいままである。使用可能な多くの治療方法があり、及びそれでも人々は喫煙し続けている。経皮の又はチューイングガム基礎中のニコチンの投与は通常の処置である。しかしながら、ニコチンは体内で多くの数の活性を有し、及びしたがって、多くの副作用を有しうる。タバコ消費を減少させる又は消去することにおいて喫煙者を助けるための便利な及び比較的容易な方法について長く持続する必要性及び要求があることは明らかである。ニコチン受容体のいくつかのみを選択的に刺激しうる薬物は喫煙休止プログラムにおいて有用でありうる。
【０１３１】
喫煙休止プログラムは選択の薬物の経口投与を含みうる。上記薬物は錠剤の形態でありうる。しかしながら、日中の一連の増大する用量の投与により、起きている時間にわたり毎日の用量を投与することは好ましい。上記投与の好ましい方法は、上記薬物が分散されるゆっくりと溶解する舐剤、トローチ錠又はチューイングガムである。ニコチン嗜癖の治療における他の薬物はＺｙｂａｎである。これは、上記ガム及びパッチのようにニコチン置換ではない。むしろ、これは脳の他の領域にはたらき、及びその有効性は止めようとしている人々においてニコチン渇望又はタバコ使用についての思考を制御することを助けることである。Ｚｙｂａｎはあまり有効ではなく、及び有効な薬物は彼らの喫煙を止めたいという欲求において喫煙者を助けることを必要とされる。これらの薬物は皮膚パッチの使用をとおして経皮で投与されうる。いくつかの場合、上記薬物は、特に維持された放出調剤が使用される場合、皮下注入により投与されうる。
【０１３２】
薬物使用及び依存は、単一の定義内に要約されえない複雑な現象である。異なる薬物は異なる効果、及びそれゆえ、異なる型の依存を有する。薬物依存は２の基礎の原因、すなわち、耐性及び身体的依存を有する。耐性は、使用者が元々より小さな用量で達成された効果を作出するために徐々により大きな用量を取らなければならないとき存在する。身体的依存は、使用者が薬物に生理的な適応の状態を発展し、及び上記薬物がもはや取られないとき脱離（禁断）症候群があるとき存在する。脱離症候群は、薬物が停止されるとき又はアンタゴニストが細胞受容体のその結合部位から上記薬物を置換し、それによりその効果を打ち消すときのいずれかに起こりうる。薬物依存は必ずしも身体的依存を必要としない。
【０１３３】
さらに、薬物依存はしばしば心理学的な依存、すなわち、薬物を取るときの喜び及び満足の感覚を含む。これらの感覚は使用者に薬物経験を繰り返させ又は薬物を奪われる不快を避けようとさせる。ニコチン、ヘロイン及びアルコールの如き、強い身体的依存を産生する薬物はしばしば乱用され、及び依存のパターンは終わらせることが難しい。依存を産生する薬物はＣＮＳにはたらき、及び一般的に不安及び緊張を減少させる；高揚、陶酔又は他の気持ちのよい気分変化を産生する；使用者に増大した精神の及び身体の能力の感覚を提供する；又はいくらかの気持ちのよい様式で感覚知覚を変える。通常乱用される薬物はエチルアルコール、オピオイド、抗不安薬、催眠薬、大麻（マリファナ）、コカイン、アムフェタミン、及び幻覚薬である。薬物嗜癖の人々のための現在の治療はしばしば行動療法及び投薬の組み合わせを含む。メタドン又はＬＡＡＭ（レヴォ−アルファ−アセチル−メタドール）の如き薬物は麻薬嗜癖に関連する脱離症状及び薬物渇望の抑制において有効であり、したがって、違法な薬物使用を減少させ及び個人が治療に残る機会を改善する。麻薬嗜癖のための主要な医学的に援助される脱離方法は患者をより穏やかな脱離症状を産生する類似の薬物に移し、及びその後徐々に代理薬物を減らすことである。最もしばしば使用される薬物は、１日１回経口で取られるメタドンである。患者は脱離のより重篤な徴候を避ける最も低い用量で始められ、及びその後上記用量は徐々に減少される。代理物は鎮静薬からの脱離のためにも使用されうる。患者は、その後徐々に減少されるヂアゼパム又はフェノバルビタールの如き長期活性鎮静薬に移されうる。
【０１３４】
ジル・ド・ラ・ツレット症候群は遺伝性の神経学的障害である。上記障害はチックと呼ばれる制御不可能な音声及び不随意の動きにより特徴付けられる。上記症状は一般的に１８歳前の個人で表れる。動きの障害は単純なチックで始まり、呼吸及び声のものを含む、複合的な複雑なチックに進行しうる。声のチックはうなる又はほえる声として始まりうる、及び強制的な発声に発展する。汚言（不随意のわいせつな発声）は患者の５０％で起こる。重篤なチック及び汚言は身体的に及び社会的に無能力でありうる。チックはミオクローヌスよりも複雑である傾向があるが、舞踏病の動きよりも流暢でなく、それらから区別されなければならない。患者は数秒又は数分間それらを随意に抑制しうる。現在単純なチックはしばしばベンゾヂアゼピンで処置される。単純な及び複雑なチックについて、Ｃｌｏｎｉｄｉｎｅが使用されうる。Ｃｌｏｎｉｄｉｎｅの長期使用は遅発性ジスキネジーを引き起こさない；その制限的な悪い効果は低血圧である。より重篤な場合には、Ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌの如き抗精神病薬が必要とされうるが、不快気分、振せん麻痺、静座不能、及び遅発性ジスキネジーの副作用は上記抗精神病薬の使用を制限しうる。この症候群を治療するための安全な及び有効な方法について要求がある。
【０１３５】
緑内障は眼のディスク内で病理学的変化を引き起こす眼内圧における増大から起こる、及び視界の範囲に負に影響する１群の疾患に入る。緑内障を治療するための薬物は眼内圧を減少させるために、眼に入る流体の量を減少させる又は眼からの流体の排出を増大させる。しかしながら、現在の薬物は時間にわたりはたらかないこと又は副作用を引き起こすことのような欠点を有するので、眼治療の専門家は他の薬物を処方し又は使用される薬物の処方を改変しなければならない。緑内障に表れる問題を治療するための安全な及び有効な方法について要求がある。
【０１３６】
緑内障における虚血期間は興奮毒性のアミノ酸の放出を引き起こし、及び一酸化窒素合成酵素の誘導形（ｉＮＯＳ）を刺激し、神経変性を引き起こす。ＰＡＭはＧＡＢＡの如き阻害性アミノ酸の放出に影響するアゴニストを刺激し、それは過興奮性を低下させるであろう。ＰＡＭｓはまた神経細胞体について直接的に神経保護的である。したがって、ＰＡＭｓは緑内障において神経保護的である可能性を有する。
【０１３７】
痛みに苦しめられる人はしばしば痛みを患うことの「ひどい三つ組」とも呼ばれるものを有し、不眠及び悲しみをもたらし、それらの全ては苦しめられる個人及びその個人の家族にとって困難である。痛みはそれ自体、非限定的に、全ての重篤さの頭痛、腰痛、神経原性の、及びその存在からの関節炎及び癌の如き他の病気からの又はそれを照射する治療からの痛みを含むさまざまな形態で表れうる。痛みは慢性（数ヶ月又は数年の持続性の痛み）又は急性（人に可能性のある傷及び治療の必要性を知らせるための短期間の、即時の痛み）でありうる。痛みを患う人はさまざまな程度の成功を有する個々の治療に対して異なって応答する。痛みを治療するための安全な及び有効な方法について要求がある。
【０１３８】
ＴＮＦ−αは、多くの炎症性刺激（例えば、リポポリサッカライド−ＬＰＳ）又は細胞外ストレス（例えば、浸透圧衝撃及び過酸化物）に応答して、単球及びマクロファージを含む、さまざまな細胞により分泌される前炎症性サイトカインである。基礎値を超える上昇した値のＴＮＦ−αは炎症、痛み、癌、及び糖尿病を含むいくつかの疾患又は状態を仲介する又は悪化させることにおいて推測されている。ＴＮＦ−αは炎症のサイトカインカスケードにおいて上流である。ＴＮＦ−αの値を減少させることにより、ＴＮＦ−αの値のみでなく、ＩＬ−１、ＩＬ−６、及びＩＬ−８の如き、他の炎症性及び前炎症性サイトカインの上昇した値も最小化される。ＴＮＦ−αは頭部外傷、卒中、及び虚血において役割を果たす。Ｓｈｏｈａｍｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｅｒｅｂ．  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ．，  １４，  ６１５（１９９４）。ＴＮＦ−αは他のサイトカイン（ＩＬ−１ベータ、ＩＬ−６）及びまたケモカインの浸透を促進し、それは梗塞領域への好中球浸透を促進する。ＴＮＦ−αはいくつかのウイルス生命周期及びそれらに関連する疾患状態を促進することにおいて役割を果たす；例えば、単球により分泌されたＴＮＦ−αは慢性的に感染したＴ細胞クローンにおいて上昇した値のＨＩＶ発現を誘導した。Ｃｌｏｕｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  １４２、４３１（１９８９）；Ｌａｈｄｅｖｉｒｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ８５，  ２８９（１９８８）。ＴＮＦ−αは癌及び筋肉退化のための悪液質のＨＩＶ仲介状態に関連する。
ＴＮＦ−αは膵臓ベータ細胞破壊及び糖尿病において役割を果たす。Ｙｏｏｎ  ＪＷ，  ａｎｄ  Ｊｕｎ  ＨＳ，  Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，  ４４（３），２７１−２８５（２００１）。膵臓ベータ細胞は血液−グルコースホメオスタシスを仲介することを助けるインスリンを産生する。膵臓ベータ細胞の悪化はしばしばＩ型糖尿病を伴う。膵臓ベータ細胞機能の異常はＩＩ型糖尿病を有する患者で起こりうる。ＩＩ型糖尿病はインスリンへの機能的抵抗性により特徴付けられる。さらに、ＩＩ型糖尿病にはまたしばしば上昇した値の血漿グルカゴン及び増大した速度の肝臓グルコース生成が伴う。
【０１３９】
慢性関節リウマチにおいて、ＴＮＦ−αはコラゲナーゼ及び中性プロテアーゼを生成する滑液細胞及び軟骨細胞を誘導し、それは関節炎関節内で組織破壊を引き起こす。関節炎のモデル（ラット及びマウスにおけるコラーゲン−誘導関節炎（ＣＩＡ））において、ＣＩＡの誘導前又は後のＴＮＦ−αの関節内投与は関節炎の加速された開始及び上記疾患のより重篤な過程を引き起こした。Ｂｒａｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌｙｍｐｈｏｋｉｎｅ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｒｅｓ．，  １１，  ２５３（１９９２）；及びＣｏｏｐｅｒ，  Ｃｌｉｎ．  Ｅｘｐ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  ８９８，  ２４４（１９９２）。ＴＮＦ−α値を減少させることにより、滑液細胞及び軟骨細胞の生ずる値もまた減少され、慢性関節リウマチの効果を避ける又は最小限にする。
【０１４０】
本発明に係る化合物は、哺乳類がＴＮＦ−αの値の減少から症状の軽減を受ける疾患又は状態を治療するために有用である又は治療するために使用される医薬を調製するために使用される；これらの疾患又は状態は、非限定的に、以下のもの：慢性関節リウマチ；リウマチ性脊椎炎；筋肉退化；骨粗しょう症；変形性関節症；乾癬；接触性皮膚炎；骨吸収疾患；アテローム性動脈硬化症；パジェット病；ブドウ膜炎；痛風関節炎；炎症性腸疾患；成人呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）；クローン病；鼻炎；潰瘍性大腸炎；過敏症；喘息；ライター症候群；移植の組織拒絶；虚血再灌流損傷；脳外傷；卒中；多発性硬化症；大脳マラリア；敗血症；敗血症性卒中；トキシックショック症候群；感染のための熱及び筋痛；ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２又はＨＩＶ−３；ＣＭＶ；インフルエンザ、アデノウイルス、ヘルペスウイルス（ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２を含む）；帯状疱疹；多発性骨髄腫；急性及び慢性骨髄性白血病；癌関連悪液質；膵臓ベータ細胞破壊；Ｉ型又はＩＩ型糖尿病のいずれか１以上又は組み合わせを含む。
【０１４１】
いくつかのニコチン性受容体は血管新脈管形成を制御する；例えば、アルファ−７  ｎＡＣｈＲへのニコチンの結合はＤＮＡ合成及び血管内皮細胞の増殖を刺激する。Ｖｉｌｌａｂｌａｎｃａ，  ｓｕｐｒａ。本発明に係る化合物はまた、哺乳類が血管新脈管形成の刺激から症状の軽減を受ける疾患又は状態を治療するために有用である又は治療するための医薬を調製するために使用される；これらの疾患又は状態は、非限定的に、以下のもの：傷の治癒（やけど、及び手術からのものを含む一般的な傷の治癒）、骨折治癒、虚血性心疾患及び安定な狭心症のいずれか１以上を含む。
【０１４２】
式Ｉの化合物はスキーム１中に示されるように調製されうる。以下のスキーム中に示される合成は、最終化合物についてのＷA-1、ＷA-2、ＷA-3、ＷA-4、及びＷA-5がＣＲAでありうる中間体を使用する。当業者は議論される方法に非決定的な変化をさせて、ＷA-1、ＷA-2、ＷA-3、ＷA-4、及びＷA-5のうちの４までがＮである対応する化合物を作出しうる。式ＩのＢ基を導く中間体はまた本明細書中で議論される方法で又は既知の手順若しくは商業的に入手可能な中間体を用いて当業者により調製されうる。以下の議論は本発明の範囲を限定するとは意図されず、例示のためのみである。式Ｉの尿素又はチオ尿素を合成する方法は当業者に周知である。例えば、アリールイソシアネート又はアリールイソチオシアネート（ＩＩ）又はヘテロアリールイソシアネート又はヘテロアリールイソチオシアネート（ＩＩＩ）はＪ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９９６，３９，３０４；Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９９９，  ３９、４３８２；Ｐｈａｒｍａｚｉｅ  １９９９，  ５４，１９；Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９６３，４０，３６９；Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｐｅｒｌａｎ  Ｔｒａｎｓ．  Ｉ  １９７７，  １６１６；及びＳｙｎｔｈ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  ２００１，  ３１，７８１中に示される手順を用いてアミノへテロ環又はアニリンと反応され、所望の尿素又はチオ尿素を提供しうる。あるいは、式ＩＶ又はＶの化合物はＪ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９９９，  ３９，  ３０４；Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．（１９９５）３８，８５５中に示される手順を用いてアミノヘテロ環又はアニリンと反応され、所望の尿素又はチオ尿素を提供しうる。
【０１４３】
【化１６】
2006521345.tif 000018
｛ここで、Ｇは４−ニトロ−フェノキシ、フェノキシ又はイミダゾール−１−イルである｝。
【０１４４】
式ＩＩＩの化合物はスキーム２中に示されるように調製されうる。式ＩＩＩのイソシアネート又はイソチオシアネートを合成する方法は当業者に周知である。例えば、アミノへテロ環はＵＳ  ３，７５９，９４０号中に示されるように、還流する酢酸エチル中で過剰のフォスゲン（又はフォスゲン相当物）又はチオフォスゲンと反応され、ヘテロ環状イソシアネートを提供しうる。あるいは、ヘテロ環状イソシアネートＩＩＩはＪ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９８５，  ５０，  ５７２３；Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９９７，  ６２，３０１３中に示される手順を用いて、対応するカルボン酸又は酸誘導体から、ナトリウムアジド又はヂフェニルフォスフォリルアジド（ＤＰＰＡ）の如きアジド源での処理、続いてＣｕｒｔｉｕｓ型再配置により調製されうる。式Ｖの化合物は当業者に周知の手順を用いて合成されうる（ＤＥ  １８１６６９６；及びＧｒｅｅｎｅ，  Ｔ．  Ｗ．  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ｐ．５４９，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ，  （１９９９）を参照のこと）。必要なアミノへテロ環又はヘテロ環状カルボン酸は商業的な源から得られうる又は既知の手順により合成されうる。
【０１４５】
【化１７】
2006521345.tif 000019
｛ここで、Ｇはスキーム１について定義されるとおりである、及びＬｖはＯＨ、Ｃｌ又は−ＮＨ−ＮＨ2である｝。
【０１４６】
アリールイソシアネート又はアリールイソチオシアネートＩＩは商業的に得られうる又は既知の手順により合成されうることは当業者に明らかであろう。式ＩＩの化合物は式ＩＩＩの化合物の調製のために使用される手順とちょうど類似の様式で調製されうる。必要な置換されるアニリンは商業的な源から購入され又はＪ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．１９９７，６２，６４７１中に概略される手順を用いて調製されうる。あるいは、アリールイソシアネートＩＩはＳｙｎｔｈ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  １９９３，  ２３，３３５；又はＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １９９３，  ３６，  １３０５中に示される手順を用いて、対応するカルボン酸又は酸誘導体からナトリウムアジド又はヂフェニルフォスフォリルアジド（ＤＰＰＡ）の如きアジド源での処理、続いてＣｕｒｔｉｕｓ型再配置により調製されうる。アリールイソチオシアネートＩＩはＪ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２０００，  ６５，  ６２３７中の手順にしたがって調製されうる。
【０１４７】
ヘテロアリールアミン結合化合物はスキーム３中に概略される一般的な経路を介して調製されうる。置換される２−ブロモ−ニトロベンゼンはナトリウムアルコキシドオキシドで処理され、Ｏ−置換化合物を与える。これはパラヂウム触媒を介して必要なアミノピリヂンとカップリングされる（Ｙａｎｇ，  Ｂ．  Ｈ．  ａｎｄ  Ｂｕｃｈｗａｌｄ，  Ｓ．  Ｌ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍ，  １９９９，  ５７６，  １２５．１４６．を参照のこと）。上記ニトロ基は当業者に明らかな方法を利用してその対応するアミンに還元され、及びその後以前のスキーム中に概略されるようにアリールカルバメート又はイソシアネートのいずれかと反応される。
【０１４８】
【化１８】
2006521345.tif 000020
｛ここで、ＬｖはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＯ2ＭＥである｝。
【０１４９】
ヘテロアリール結合化合物はスキーム４中に概略される一般的な経路を介して調製される。置換される２−ブロモ−ニトロベンゼンは事前に形成されたＮａＯＲで処理され、アルコキシ置換生成物を与え、それはＦｅ（粉末）又は当業者に明らかな代替の還元法でアミンに還元され、２−ブロモ−アルコキシアニリンを与えた。ヘテロ環のｎ−ＢｕＬｉ及び塩化トリブチルチンでの処理により調製される、スタンナン−ヘテロ環での２−ブロモ−アルコキシアニリンのＳｔｉｌｌｅカップリング（Ｊｏｕｌｌｉｅ，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  １９９４，  ３５，  ７７１９−２２）。
【化１９】
2006521345.tif 000021
【０１５０】
本明細書中で議論される手順及び商業的に入手可能な又は既知の手順を用いて当業者により容易に調製される適切な出発物質を用いて、ＲA’が置換されるアルキルである及びＲAがＨ以外、例えば、非限定的に、ハロゲンである、式Ｉの化合物が調製されうる。さらに、当業者は、スキーム３及び４中に議論される適切な出発物質を選択することにより上記置換がＡのフェニル環上のどこで起こるであろうか制御しうる。
【実施例】
【０１５１】
以下の実施例は例として提供され、及び本発明の範囲をそれらの提供される例及び示される化合物のみに制限することを意図しない。
【０１５２】
実施例１：Ｎ−［４−エトキシ−２−（ピリヂン−４−イルアミノ）フェニル］−Ｎ’−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）尿素。
無水ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）を氷浴中で冷却し、及びナトリウム（２．１ｇ）をゆっくりと添加する。上記冷却槽を除去し、及び生ずる混合物を環境温度で２時間攪拌させる。２−ブロモ−４−フルオロ−１−ニトロベンゼン（６．０ｇ）をゆっくりと添加し、及び生ずる混合物を１５時間攪拌させる。クエン酸の溶液（１．０Ｍ）を、ｐＨが〜４になるまで添加する。水を添加し、上記揮発性物質をｉｎ  ｖａｃｕｏで除去し、及び残留物をＥｔＯＡｃ中に取り上げ、水、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）及び２−ブロモ−４−エトキシ−１−ニトロベンゼンを１−クロロブタン／ヘキサンから結晶化させる。収率６８％。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．０４，７．４０，７．１１，４．１５，１．３３。
【０１５３】
４−アミノピリヂン（０．３７ｇ）、２−ブロモ−４−エトキシ−１−ニトロベンゼン（１．０ｇ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）（０．１５ｇ）、ＢＩＮＡＰ（０．２０ｇ）、及びナトリウム第三−ブトキシド（０．５８ｇ）の混合物をアルゴンでパージし、その後トルエン（４０ｍＬ）を添加し、及び生ずる混合物を８５℃まで１時間熱し、及びその後冷却する。上記溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏで除去し、及び残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％〜７５％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）を用いて精製し、Ｎ−（５−エトキシ−２−ニトロフェニル）ピリヂン−４−アミンを得る。収率８４％。Ｃ13Ｈ13Ｎ3Ｏ3についてのＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ２６０．１（Ｍ−Ｈ）+。
【０１５４】
Ｎ−（５−エトキシ−２−ニトロフェニル）ピリヂン−４−アミン（０．８７ｇ）をＭｅＯＨ（〜２００ｍＬ）中に懸濁し、及び１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．２７ｇ）を添加する。上記混合物を４５ｐｓｉ  Ｈ2下で３０分間振騰し、ろ過し、及び濃縮し、４−エトキシ−Ｎ２−ピリヂン−４−イルベンゼン−１，２−ヂアミンを固体として得る。収率８９％。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．０８，７．９８，６．７１，６．６−６．５，４．２，３．８７，１．２６。
【０１５５】
４−エトキシ−Ｎ2−ピリヂン−４−イルベンゼン−１，２−ヂアミン（０．３３ｇ）、ＴＥＡ（０．３ｍＬ）及びフェニル５−メチルイソキサゾール−３−イルカルバメート（０．３３ｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解する。生ずる懸濁物を５０℃まで４時間熱し、及び室温で追加の１２時間攪拌させる。上記溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏで除去し、及び実施例１をＭｅＣＮから結晶化された固体として得る。収率８１％。Ｃ18Ｈ19Ｎ5Ｏ3＋Ｈについて計算されるＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  ３５４．１５６６、発見３５４．１５５１。
【０１５６】
実施例２：Ｎ−［４−エトキシ−２−（ピリヂン−３−イルアミノ）フェニル］−Ｎ’−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）尿素。
２−ブロモ−４−エトキシ−１−ニトロベンゼン（１．０６ｇ）、３−アミノピリヂン（０．３８ｇ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）（０．１５ｇ）、ＢＩＮＡＰ（０．２０ｇ）、及びナトリウム第三−ブトキシド（０．５９ｇ）をアルゴンでパージし、その後トルエン（４０ｍＬ）を添加し、及び生ずる混合物を８５℃まで１時間熱し、及びその後冷却する。上記溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏで除去し、及びＮ−（５−エトキシ−２−ニトロフェニル）ピリヂン−３−アミンをシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製する。収率７７％。Ｃ13Ｈ13Ｎ3Ｏ3についてのＭＳ（ＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ２６０．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５７】
Ｎ−（５−エトキシ−２−ニトロフェニル）ピリヂン−３−アミン（０．７９ｇ）をＭｅＯＨ（〜２００ｍＬ）中に懸濁し、及び１０％  Ｐｄ／Ｃを添加する（０．１６ｇ）。上記混合物を４５ｐｓｉ  Ｈ2下で１時間反応させ、ろ過し、及び濃縮させ、４−エトキシ−Ｎ2−ピリヂン−３−イルベンゼン−１，２−ヂアミンを固体として得る。収率９５％。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（ｒｅｌ強度）２３０（３３），２２９（Ｍ＋，９９），２０１（２０），２００（７０），１９９（１１），１８５（１７），１７３（１２），１７２（４６），１５６（１２），１５５（２８）。
【０１５８】
４−エトキシ−Ｎ2−ピリヂン−３−イルベンゼン−１，２−ヂアミン（０．３０ｇ）、ＴＥＡ（０．２８ｍＬ）及びフェニル５−メチルイソキサゾール−３−イルカルバメート（０．３２ｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解する。生ずる懸濁物を５０℃まで４時間熱し、及び室温で追加の１２時間攪拌させる。上記溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏで除去し、実施例２をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化された固体として得る。収率７６％。Ｃ18Ｈ19Ｎ5Ｏ3＋Ｈについて計算されるＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  ３５４．１５６６、発見３５４．１５５６。
【０１５９】
実施例３：Ｎ−［４−エトキシ−２−（ピリヂン−３−イルアミノ）フェニル］−Ｎ’−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアヂアゾール−２−イル］尿素。
４−エトキシ−Ｎ2−ピリヂン−３−イルベンゼン−１，２−ヂアミン（０．３０ｇ）、ＤＭＡＰ（〜１０ｍｇ）、２−イソシアナト−５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアヂアゾール（０．２９ｇ）を１：１  ＴＨＦ／ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に懸濁し、及び５０℃まで４時間熱し、その後環境温度まで追加の１２時間冷却する。上記溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏで除去し、及び残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（７％［１：９  ＮＨ4ＯＨ／ＭｅＯＨ］／ＣＨ2Ｃｌ2〜１０％）により精製する。収率７７％。Ｃ17Ｈ15Ｎ6Ｏ2ＳＦ3＋Ｈについて計算されるＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  ４２５．１００７、発見４２５．０９９１。
【０１６０】
実施例４：Ｎ−［４−エトキシ−２−（ピリヂン−２−イルアミノ）フェニル］−Ｎ’−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）尿素。
２−ブロモ−４−エトキシ−１−ニトロベンゼン（１．０５ｇ）、２−アミノピリヂン（０．３９ｇ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）（０．１５ｇ）、ＢＩＮＡＰ（０．２０ｇ）、及びナトリウム第三−ブトキシド（０．５９ｇ）をアルゴンでパージし、その後トルエン（４０ｍＬ）を添加し、及び生ずる混合物を８５℃まで１時間熱し、及びその後冷却する。上記溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏで除去し、及びＮ−（５−エトキシ−２−ニトロフェニル）ピリヂン−２−アミンをシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製する。収率６４％。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（ｒｅｌ強度）２５９（Ｍ＋，２０），２１４（２３），２１３（９９），１８６（１５），１８５（９２），１８４（３３），１５６（２４），１５５（２８），８４（１７），７８（１５）。
【０１６１】
Ｎ−（５−エトキシ−２−ニトロフェニル）ピリヂン−２−アミン（０．６９ｇ）をＭｅＯＨ（〜３００ｍＬ）中に懸濁し、及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２０ｇ）を添加する。上記混合物を４５ｐｓｉ  Ｈ2下で３０分間反応させる。上記混合物をろ過し、及び濃縮させ、４−エトキシ−Ｎ2−ピリヂン−２−イルベンゼン−１，２−ヂアミンを固体として得る。収率、計量可能。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（ｒｅｌ強度）２３０（１８），２２９（Ｍ＋，９９），２１４（１５），２１３（８２），２００（２２），１８５（３６），１７３（１４），１７２（８８），１５５（３１），７８（２１）。
【０１６２】
４−エトキシ−Ｎ2−ピリヂン−２−イルベンゼン−１，２−ヂアミン（０．３４ｇ）、ＴＥＡ（０．３４ｍＬ）、及びフェニル５−メチルイソキサゾール−３−イルカルバメート（０．３６ｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に懸濁し、及び５０℃まで４時間熱し、その後追加の１２時間攪拌させる。上記溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏで除去し、及び実施例４をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化させる。収率８０％。Ｃ18Ｈ19Ｎ5Ｏ3＋Ｈについて計算されるＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  ３５４．１５６６、発見３５４．１５５９。
【０１６３】
実施例５：Ｎ−［４−メトキシ−２−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］−Ｎ’−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）尿素。
１，４−ヂオキサン（１２．５ｍｌ）中の２−ヨード−４−メトキシアニリン（０．５ｇ、２．０ｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）4（０．２３１ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び２−（トリブチルスタンニル）チアゾール（０．９０ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）を添加する。Ｌｉｚｏｓ，  Ｄ．；Ｔｒｉｐｏｌｉ，Ｒ．；Ｍｕｒｐｈｙ，  Ｊ．  Ａ．  Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  ２００３，  ２７３２−２７３３を参照のこと。上記反応混合物をアルゴンでパージし、及び９５℃で５時間還流する。上記混合物を濃縮させ、ヘキサンで希釈し、ＣＨ3ＣＮで抽出し、及び真空下で濃縮させる。４−メトキシ−２−（１，３−チアゾール−２−イル）アニリンをシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2）により精製し、茶色油０．３４０ｇ（８３％）を得る。Ｃ10Ｈ10Ｎ2ＯＳについてのＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ２０７．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１６４】
ＴＨＦ（５．０ｍｌ）中の４−メトキシ−２−（１，３−チアゾール−２−イル）アニリン（０．１７ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液にフェニル５−メチルイソキサゾール−３−イルカルバメート（０．１８ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１１２ｍｌ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加する。上記反応混合物を５０℃で３時間攪拌する。上記溶液を真空下で濃縮させ、及び実施例５をＣＨ2Ｃｌ2／ｎ−ヘプタンで粉砕し、黄色固体０．１３４ｇ（４９％）を得る。Ｃ15Ｈ14Ｎ4Ｏ3Ｓ＋Ｈについて計算されるＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  ３３１．０８６５、発見３３１．０８５１。
【０１６５】
実施例６：Ｎ−［４−メトキシ−２−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］−Ｎ’−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアヂアゾール−２−イル］尿素。
ＴＨＦ（５．０ｍｌ）中の４−メトキシ−２−（１，３−チアゾール−２−イル）アニリン（０．１７ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に２−イソシアナト−５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアヂアゾール（０．１６ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及び４−ヂメチルアミノピリヂン（０．０００５ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加する。上記反応混合物を５０℃で３時間攪拌する。上記溶液を真空下で濃縮させ、及び残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン）により精製し、続いてＣＨ2Ｃｌ2／ｎ−ヘプタンで粉砕し、黄色固体０．１４８ｇ（４５％）を得る。Ｃ14Ｈ10Ｎ5Ｏ2Ｓ2Ｆ3＋Ｈについて計算されるＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  ４０２．０３０６、発見４０２．０３１２。
【０１６６】
実施例７：Ｎ−［４−メトキシ−２−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−Ｎ’−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）尿素。
１，４−ヂオキサン（１５．０ｍｌ）中の２−ヨード−４−メトキシアニリン（０．６ｇ、２．４ｍｏｌ）の溶液にＰｄ（Ｐｈ3Ｐ）4（０．２７９ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び２−（トリブチルスタンニル）−１，３−オキサゾール（２．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を添加する。上記反応混合物をアルゴンでパージし、及び９５℃で１０時間還流する。上記混合物を濃縮させ、ヘキサンで希釈し、ＣＨ3ＣＮで抽出し、及び真空下で濃縮させる。上記残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2）により精製し、４−メトキシ−２−（１，３−オキサゾール−２−イル）アニリンを茶色油０．２２４ｇ（４９％）として得る。Ｃ10Ｈ10Ｎ2Ｏ2＋Ｈについて計算されるＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  １９１．０８２０、発見１９１．０８１３。
【０１６７】
ＴＨＦ（５．０ｍｌ）中の４−メトキシ−２−（１，３−オキサゾール−２−イル）アニリン（０．１０９ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液にフェニル５−メチルイソキサゾール−３−イルカルバメート（０．１２５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．０７８ｍｌ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加する。上記反応混合物を５０℃で４時間攪拌する。上記溶液を真空下で濃縮させ、及び上記残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン）により精製し、続いてＣＨ2Ｃｌ2／ｎ−ヘプタンで粉砕し、実施例７を白色固体０．０８３ｇ（４６％）として得る。Ｃ15Ｈ14Ｎ4Ｏ4＋Ｈについて計算されるＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  ３１５．１０９３、発見３１５．１０９６。
【０１６８】
実施例８：Ｎ−［４−メトキシ−２−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−Ｎ’−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアヂアゾール−２−イル］尿素。
ＴＨＦ（５．０ｍｌ）中の４−メトキシ−２−（１，３−オキサゾール−２−イル）アニリン（０．１１５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に２−イソシアナト−５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアヂアゾール（０．１１８ｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び４−ヂメチルアミノピリヂン（０．０００４ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加する。上記反応混合物を５０℃で４時間攪拌する。上記溶液を真空下で濃縮させ、及び上記残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン）により精製し、続いてＣＨ2Ｃｌ2／ｎ−ヘプタンで粉砕し、白色固体０．０５ｇ（２１％）を得る。Ｃ14Ｈ10Ｎ5Ｏ3ＳＦ3＋Ｈについて計算されるＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  ３８６．０５３４、発見  ３８６．０５５１。
【０１６９】
実施例９：Ｎ−［２−（２−フリール）−４−メトキシフェニル］−Ｎ’−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアヂアゾール−２−イル］尿素。
１，４−ヂオキサン（８．０ｍｌ）中の２−ヨード−４−メトキシアニリン（０．４２ｇ、１．６８ｍｏｌ）の溶液にＰｄ（Ｐｈ3Ｐ）4（０．１９５ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）及び２−（トリブチルスタンニル）フラン（０．６３ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を添加する。上記反応混合物をアルゴンでパージし、及び９５℃で３時間還流する。上記混合物を濃縮させ、ヘキサンで希釈し、ＣＨ3ＣＮで抽出し、及び真空下で濃縮させる。上記残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2）により精製し、２−（２−フリール）−４−メトキシアニリンを茶色半固体０．２２７ｇ（７１％）として得る。Ｃ11Ｈ10ＮＯ2について計算されるＨＲＭＳ（ＥＩ）  １８９．０７９０、発見１８９．０７９４。
【０１７０】
ＴＨＦ（３．０ｍｌ）中の２−（２−フリール）−４−メトキシアニリン（０．０６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に２−イソシアナト−５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアヂアゾール（０．０７５ｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）及び４−ヂメチルアミノピリヂン（０．０００２ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を添加する。上記反応混合物を５０℃で３時間攪拌する。上記溶液を真空下で濃縮させ、及び上記残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン）により精製し、続いてＣＨ2Ｃｌ2／ｎ−ヘプタンで粉砕し、実施例９を白色固体０．０４ｇ（３３％）として得る。Ｃ15Ｈ11Ｎ4Ｏ3ＳＦ3＋Ｈについて計算されるＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  ３８５．０５８２、発見３８５．０５８２。
【０１７１】
実施例１０：Ｎ−［２−（２−フリール）−４−メトキシフェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル］尿素。
ＣＨ2Ｃｌ2（４００ｍｌ）中の２−（２−フリール）−４−メトキシアニリン（２．４ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の溶液にフェニルクロロフォルメート（２．０ｍｌ、１５．２ｍｍｏｌ）及びピリヂン（１．０ｍｌ、１２．７ｍｍｏｌ）を０℃で一滴ずつ添加する。上記反応混合物を０℃で３０分間攪拌する。上記溶液を０．１Ｎ  ＨＣｌ、５％ＮａＨＣＯ3、塩水で洗浄し、及び真空下で濃縮させる。生ずる固体を冷ＥｔＯＡｃで洗浄し、フェニル２−（２−フリール）−４−メトキシフェニルカルバメートを白色固体２．６３ｇ（６７％）として得る。Ｃ18Ｈ15ＮＯ4についてのＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３１０．２（Ｍ＋Ｈ）+。
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のフェニル２−（２−フリール）−４−メトキシフェニルカルバメート（０．２５０ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に３−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−アミン（０．１２１ｇ、０．８ｍｍｏｌ）及び鉱油中のＮａＨ６０％分散物（０．０３２ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加する。上記反応混合物を５０℃で１５分間攪拌する。上記溶液を真空下で濃縮させ、及び上記残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製し、続いてＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサンで粉砕し、実施例１０を白色固体０．１４３ｇ（４８％）として得る。Ｃ16Ｈ12Ｆ3Ｎ3Ｏ4についてのＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ３６６．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１７２】
実施例１１：Ｎ−［４−エトキシ−２−（２−フリール）フェニル］−Ｎ’−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアヂアゾール−２−イル］尿素。
ＥｔＯＨ（３８ｍｌ）及びＨＣ（１．０ｍｌ）中の２−ブロモ−４−エトキシ−１−ニトロベンゼン（２．０ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）の溶液にＦｅ（粉末）（６．９ｇ、１２１．９ｍｍｏｌ）を添加する。上記反応混合物を８０℃で１時間還流する。上記懸濁物をセルロースをとおしてろ過し、及びＥｔＯＨで洗浄する。この溶液にＤＯＷＥＸ  ５０ＷＸ２−４００イオン交換樹脂（１６ｇ）を添加する；上記混合物をロータリーエヴァポレーター上の水浴（３５〜４０℃）中に沈めて２０分間スピンさせる。上記混合物をろ過し、及び上記樹脂をＥｔＯＨで洗浄する。上記生成物を２０％  ＮＨ4ＯＨ／ＭｅＯＨの溶液での処理により樹脂から遊離させる。塩基性アルコール洗浄物をｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させ、２−ブロモ−４−エトキシアニリンを茶色油１．４ｇ（８０％）として得る。Ｃ8Ｈ10ＢｒＮＯについてのＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ２１７．９（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１７３】
１，４−ヂオキサン（１００ｍｌ）中の２−ブロモ−４−エトキシアニリン（４．３ｇ、１９．９ｍｏｌ）の溶液にＰｄ（Ｐｈ3Ｐ）4（２．３ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）及び２−（トリブチルスタンニル）フラン（７．５ｍｌ、２３．９ｍｍｏｌ）を添加する。上記反応混合物を９５℃で３時間還流する。上記混合物を濃縮させ、ヘキサンで希釈し、ＣＨ3ＣＮで抽出し、及び真空下で濃縮させる。上記残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2）により精製し、４−エトキシ−２−（２−フリール）アニリンを茶色油２．５ｇ（６３％）として得る。Ｃ12Ｈ13ＮＯ2についてのＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ２０４．０（Ｍ＋Ｈ）+。
ＴＨＦ（５．０ｍｌ）中の４−エトキシ−２−（２−フリール）アニリン（０．１０６ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に２−イソシアナト−５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアヂアゾール（０．１０２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及び鉱油中のＮａＨ６０％分散物（０．０２０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加する。上記反応混合物を５０℃で６時間攪拌する。上記溶液を真空下で濃縮させ、及び上記残留物をＣＨ2Ｃｌ2で粉砕し、実施例１１を白色固体０．０８６ｇ（４２％）として得る。Ｃ16Ｈ13Ｎ4Ｏ3ＳＦ3＋Ｈについて計算されるＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  ３９９．０７３９、発見３９９．０７４４。
【０１７４】
実施例１２：Ｎ−［４−エトキシ−２−（２−フリール）フェニル］−Ｎ’−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）尿素。
ＴＨＦ（５．０ｍｌ）中の４−エトキシ−２−（２−フリール）アニリン（０．１００ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液にフェニル５−メチルイソキサゾール−３−イルカルバメート（０．１２９ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．０６７ｍｌ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加する。上記反応混合物を５０℃で６時間攪拌する。上記溶液を真空下で濃縮させ、及び上記残留物をＣＨ2Ｃｌ2で粉砕し、白色固体０．０４６ｇ（２８％）を得る。Ｃ17Ｈ17Ｎ3Ｏ4＋Ｈについて計算されるＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  ３２８．１２９７、発見３２８．１２９５。
【０１７５】
実施例１３：Ｎ−（４−メトキシ−２−チエン−２−イルフェニル）−Ｎ’−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアヂアゾール−２−イル］尿素。
１，４−ヂオキサン（７．５ｍｌ）中の２−ヨード−４−メトキシアニリン（０．３ｇ、１．０２ｍｌ）の溶液にＰｄ（Ｐｈ3Ｐ）4（０．１３８ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びトリブチル（チエン−２−イル）スタンナン（０．４６ｍｌ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加する。上記反応混合物をアルゴンでパージし、及び９５℃で６時間還流する。上記混合物を濃縮させ、ヘキサンで希釈し、ＣＨ3ＣＮで抽出し、及び真空下で濃縮させる。上記残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2）により精製し、４−メトキシ−２−チエン−２−イルアニリンを茶色油０．１１５ｇ（４７％）として得る。Ｃ11Ｈ11ＮＯＳについてのＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ２０６．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１７６】
ＴＨＦ（５．０ｍｌ）中の４−メトキシ−２−チエン−２−イルアニリン（０．０９ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に２−イソシアナト−５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアヂアゾール（０．１０２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及び４−ヂメチルアミノピリヂン（０．０００２７ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を添加する。上記反応混合物を５０℃で２時間攪拌する。上記溶液を真空下で濃縮させ、及び上記残留物をＣＨ2Ｃｌ2で粉砕し、実施例１３を白色固体０．１ｇ（５７％）として得る。Ｃ15Ｈ11Ｎ4Ｏ2Ｓ2Ｆ3＋Ｈについて計算されるＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  ４０１．０３５４、発見４０１．０３６２。
【０１７７】
実施例１４：Ｎ−［２，４−ヂメトキシ−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−Ｎ’−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアヂアゾール−２−イル］尿素。
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のオキサゾール（０．５４ｇ）の冷却した（−６５℃）溶液にペンタン（５．７ｍＬ）中の１．５Ｍ  ｎＢｕＬｉの溶液を５分間にわたり一滴ずつ添加する。生ずる溶液を−６５℃で３５分間攪拌し、その後ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の塩化トリブチルチン（２．４ｍＬ）の溶液を一滴ずつ添加し、及び生ずる溶液を０℃まで温める。数滴の水を添加し、及び上記溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏで除去し、２−（トリブチルスタンニル）−１，３−オキサゾールを得、それをＥｔ2Ｏ中に取り、飽和ＫＦ、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、及び濃縮させ、油を得、それは粗生成物を含む。
５−ブロモ−２，４−ヂメトキシアニリン（０．５１ｇ）、２−（トリブチルスタンニル）−１，３−オキサゾール（２．７ｇ）、及びＰｄ（Ｐｈ3Ｐ）4（０）（０．１１ｇ）をヂオキサン（１０ｍＬ）中に溶解し、及び９５℃まで３時間熱する。上記溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏで除去し、残留物を得、それをＥｔＯＡｃ中に取り、飽和ＫＦ、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２，４−ヂメトキシ−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）アニリンを得る。収率５８％。Ｃ11Ｈ12Ｎ2Ｏ3についてのＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ２２１．１（Ｍ＋Ｈ）+。
２，４−ヂメトキシ−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）アニリン（０．１４ｇ）、ＤＭＡＰ（〜１０ｍｇ）、及び２−イソシアナト−５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアヂアゾール（０．１２ｇ）を１：１  ＴＨＦ／ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に懸濁し、及び５０℃まで４時間熱し、その後環境温度まで追加の１２時間冷却する。上記溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏで除去し、及び上記残留物をＭｅＣＮから結晶化させ、実施例１４を白色固体として得る。収率３４％。Ｃ15Ｈ12Ｆ3Ｎ5Ｏ4ＳについてのＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４１６．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１７８】
実施例１５：Ｎ−［４−エトキシ−２−（２−フリール）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル］尿素。
無水ＥｔＯＨ（７００ｍｌ）を氷浴中で冷却し、及びナトリウム（５．２ｇ）をゆっくりと添加する。上記冷却槽を除去し、及び生ずる混合物を室温で２時間攪拌させる。２−ブロモ−４−フルオロ−１−ニトロベンゼン（１５．０ｇ）をゆっくりと添加し、及び生ずる混合物を１５時間攪拌させる。クエン酸の溶液（１．０Ｍ）を、ｐＨが〜４になるまで添加する。水（２００ｍｌ）を添加し、上記揮発性物質をｉｎ  ｖａｃｕｏで除去し、及び上記残留物をＥｔＯＡｃ中に取り、水（２×１００ｍｌ）及びその後塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、及び１−クロロブタン／ｎ−ヘキサンから結晶化させ、２−ブロモ−４−エトキシ−１−ニトロベンゼンを得る。収率８８％。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．０４、７．４０、７．１１、４．１５、１．３３。
ＥｔＯＨ（３８ｍｌ）及びＨＣｌ（１．０ｍｌ）中の２−ブロモ−４−エトキシ−１−ニトロベンゼン（２．０ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）の溶液にＦｅ（粉末）（６．９ｇ、１２１．９ｍｍｏｌ）を添加する。上記反応混合物を８０℃で１時間還流する。上記懸濁物をセルロースをとおしてろ過し、及びＥｔＯＨで洗浄する。この溶液にＤＯＷＥＸ  ５０ＷＸ２−４００イオン交換樹脂（１６ｇ）を添加する；上記混合物をロータリーエヴァポレーター上の水浴（３５〜４０℃）中に沈めて２０分間スピンさせる。上記混合物をろ過し、及び上記樹脂を３部分のＥｔＯＨで洗浄する。上記生成物を３×１００ｍｌ部分で適用される２０％  ＮＨ4ＯＨ／ＭｅＯＨの溶液での処理により樹脂から遊離させる。上記塩基性アルコール洗浄物をｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させ、２−ブロモ−４−エトキシアニリンを茶色油１．４ｇ（８０％）として得る。Ｃ8Ｈ10ＮＯＢｒ＋Ｈについて計算されるＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  ２１６．００２５、発見２１６．００３１。
【０１７９】
１，４−ヂオキサン（１００ｍｌ）中の２−ブロモ−４−エトキシアニリン（４．３ｇ、１９．９ｍｏｌ）の溶液にＰｄ（Ｐｈ3Ｐ）4（２．３ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）及び２−（トリブチルスタンニル）フラン（７．５ｍｌ、２３．８ｍｍｏｌ）を添加する。上記反応混合物をアルゴンでパージし、及び９５℃で２時間還流する。上記混合物を濃縮させ、ｎ−ヘキサンで希釈し、ＣＨ3ＣＮで抽出し、及び真空下で濃縮させる。上記残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2）により精製し、４−エトキシ−２−（２−フリール）アニリンを茶色半固体２．５ｇ（６２％）として得る。Ｃ12Ｈ13ＮＯ2についてのＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ２０４．０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１８０】
ＣＨ2Ｃｌ2（３７０ｍｌ）中の４−エトキシ−２−（２−フリール）アニリン（２．５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の溶液にフェニルクロロフォルメート（１．８ｍｌ、１４．８ｍｍｏｌ）及びピリヂン（１．０ｍｌ、１２．３ｍｍｏｌ）を０℃で一滴ずつ添加する。上記反応混合物を０℃で３０分間攪拌する。上記溶液を０．１Ｎ  ＨＣｌ、５％ＮａＨＣＯ3、塩水で洗浄し、及び真空下で濃縮させる。生ずる固体をＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンから再結晶化させ、フェニル４−エトキシ−２−（２−フリール）フェニルカルバメートを白色固体２．９ｇ（７３％）として得る。Ｃ19Ｈ17ＮＯ4＋Ｈについて計算されるＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  ３２４．１２３６、発見３２４．１２４６。
【０１８１】
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の３−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−アミン（０．１５２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に鉱油中のＮａＨ  ６０％分散物（０．０４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加する。上記混合物を室温で１５分間攪拌した後、フェニル４−エトキシ−２−（２−フリール）フェニルカルバメート（０．３２３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、及び上記反応混合物を５０℃で１時間熱する。上記混合物を０．１Ｍ  ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出し、及び上記混合した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、及び真空下で濃縮させる。上記残留物をＣＨ2Ｃｌ2で粉砕し、実施例１５を黄色固体０．１８８ｇ（５０％）として得る。Ｃ17Ｈ14Ｎ3Ｏ4Ｆ3＋Ｈについて計算されるＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  ３８２．１０１４、発見３８２．１０１３。
【０１８２】
実施例１６：Ｎ−［４−メトキシ−２−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル］尿素。
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のオキサゾール（０．５４ｇ）の冷却した（−６５℃）溶液にペンタン（５．７ｍｌ）中の１．５Ｍ  ｎＢｕＬｉの溶液を一滴ずつ５分間にわたり添加する。生ずる溶液を−６５℃で３５分間攪拌し、その後ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の塩化トリブチルチン（２．４ｍｌ）の溶液を一滴ずつ添加し、及び生ずる溶液を０℃まで温める。数滴の水を添加し、及び上記溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏで除去し、残留物を得、それをＥｔ2Ｏ中に取り、３×５０ｍｌ部分の飽和ＫＦ、塩水で１回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、及び濃縮させ、２−（トリブチルスタンニル）−１，３−オキサゾールを油として得る。
【０１８３】
１，４−ヂオキサン（１１０ｍｌ）中の２−ヨード−４−メトキシアニリン（６．０ｇ、２．４ｍｏｌ）の溶液にＰｄ（Ｐｈ3Ｐ）4（２．８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）及び２−（トリブチルスタンニル）フラン（１４．３ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を添加する。上記反応混合物をアルゴンでパージし、及び９５℃で３時間還流する。上記混合物を濃縮させ、ｎ−ヘキサンで希釈し、ＣＨ3ＣＮで抽出し、及び真空下で濃縮させる。上記残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2）により精製し、４−メトキシ−２−（１，３−オキサゾール−２−イル）アニリンを茶色半固体１．０ｇ（２２％）として得る。Ｃ10Ｈ10Ｎ2Ｏ2＋Ｈについて計算されるＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  １９１．０８２０、発見１９１．０８１３。
ＣＨ2Ｃｌ2（１６０ｍｌ）中の４−メトキシ−２−（１，３−オキサゾール−２−イル）アニリン（１．０ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）の溶液にフェニルクロロフォルメート（０．８ｍｌ、６．３ｍｍｏｌ）及びピリヂン（０．４ｍｌ、５．２６ｍｍｏｌ）を０℃で一滴ずつ添加する。上記反応混合物を０℃で３０分間攪拌する。上記溶液を０．１Ｎ  ＨＣｌ、５％  ＮａＨＣＯ3、塩水で洗浄し、及び真空下で濃縮させる。生ずる固体をＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンから再結晶化させ、フェニル４−メトキシ−２−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニルカルバメートを白色固体０．８２７ｇ（５１％）として得る。Ｃ17Ｈ14Ｎ2Ｏ4＋Ｈについて計算されるＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  ３１１．１０３１、発見３１１．１０３８。
【０１８４】
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の３−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−アミン（０．０８ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に鉱油中のＮａＨ  ６０％分散物（０．０２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加する。上記混合物を室温で１５分間攪拌した後、フェニル４−メトキシ−２−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニルカルバメート（０．１７ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、及び上記反応混合物を５０℃で３０分間熱する。上記混合物を０．１Ｍ  ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出し、及び上記混合した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、及び真空下で濃縮させる。上記残留物をＣＨ2Ｃｌ2／ｎ−ヘキサンで粉砕し、実施例１６を白色固体０．１３１ｇ（６５％）として得る。Ｃ15Ｈ11Ｎ4Ｏ4Ｆ3＋Ｈについて計算されるＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  ３６９．０８１１、発見３６９．０８０３。
【０１８５】
実施例１７：Ｎ−［４−エトキシ−２−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル］尿素。
１，４−ヂオキサン（８０ｍｌ）中の２−ブロモ−４−エトキシアニリン（４．０ｇ、１８．５ｍｏｌ）の溶液にＰｄ（Ｐｈ3Ｐ）4（２．１ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）及び２−（トリブチルスタンニル）−１，３−オキサゾール（２１．２ｇ、５９．３ｍｍｏｌ）を添加する。上記反応混合物をアルゴンでパージし、及び９５℃で３時間還流する。上記混合物を濃縮させ、ｎ−ヘキサンで希釈し、ＣＨ3ＣＮで抽出し、及び真空下で濃縮させる。上記残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2）により精製し、４−エトキシ−２−（１，３−オキサゾール−２−イル）アニリンを茶色固体１．６５ｇ（４５％）として得る。Ｃ11Ｈ12Ｎ2Ｏ2＋Ｈについて計算されるＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  ２０５．０９７７、発見２０５．０９７３。
【０１８６】
ＣＨ2Ｃｌ2（１２５ｍｌ）中の４−エトキシ−２−（１，３−オキサゾール−２−イル）アニリン（０．８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液にフェニルクロロフォルメート（０．６ｍｌ、４．７ｍｍｏｌ）及びピリヂン（０．３ｍｌ、３．９ｍｍｏｌ）を０℃で一滴ずつ添加する。上記反応混合物を０℃で３０分間攪拌する。上記溶液を０．１Ｎ  ＨＣｌ、５％  ＮａＨＣＯ3、塩水で洗浄し、及び真空下で濃縮させる。生ずる固体をＥｔＯＡｃから再結晶化させ、フェニル４−エトキシ−２−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニルカルバメートをオフホワイトの固体０．８８ｇ（６９％）として得る。Ｃ18Ｈ16Ｎ2Ｏ4＋Ｈについて計算されるＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  ３２５．１１８８、発見３２５．１１８７。
【０１８７】
ＤＭＦ（６．０ｍｌ）中の３−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−アミン（０．０４７ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）の溶液に鉱油中のＮａＨ  ６０％分散物（０．０１２ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）を添加する。上記混合物を室温で１５分間攪拌した後、フェニル４−エトキシ−２−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニルカルバメート（０．１ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）を添加し、及び上記反応混合物を５０℃で３０分間熱する。上記混合物を０．１Ｍ  ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出し、及び上記混合した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、及び真空下で濃縮させる。上記残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、続いてＣＨ2Ｃｌ2／ヘプタンで粉砕し、実施例１７を白色固体０．１０３ｇ（８７％）として得る。Ｃ16Ｈ13Ｎ4Ｏ4Ｆ3＋Ｈについて計算されるＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  ３８３．０９６７、発見３８３．０９６１。
【０１８８】
実施例１８：Ｎ−［４−エトキシ−２−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル］尿素。
１，４−ヂオキサン（４０ｍｌ）中の２−ブロモ−４−エトキシアニリン（２．０ｇ、９．２ｍｏｌ）の溶液にＰｄ（Ｐｈ3Ｐ）4（１．０ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及び２−（トリブチルスタンニル）−１，３−チアゾール（４．１５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を添加する。上記反応混合物をアルゴンでパージし、及び９５℃で２時間還流する。上記混合物を濃縮させ、ｎ−ヘキサンで希釈し、ＣＨ3ＣＮで抽出し、及び真空下で濃縮させる。上記残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2）により精製し、４−エトキシ−２−（１，３−チアゾール−２−イル）アニリンを茶色油０．８０９ｇ（４０％）として得る。Ｃ11Ｈ12Ｎ2ＯＳ＋Ｈについて計算されるＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  ２２１．０７４９、発見２２１．０７４５。
【０１８９】
ＣＨ2Ｃｌ2（１０５ｍｌ）中の４−エトキシ−２−（１，３−チアゾール−２−イル）アニリン（０．７７ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液にフェニルクロロフォルメート（０．５ｍｌ、４．１ｍｍｏｌ）及びピリヂン（０．２８ｍｌ、３．５ｍｍｏｌ）を０℃で一滴ずつ添加する。上記反応混合物を０℃で３０分間攪拌する。上記溶液を０．１Ｎ  ＨＣｌ、５％  ＮａＨＣＯ3、塩水で洗浄し、及び真空下で濃縮させる。生ずる固体をＥｔＯＡｃから再結晶化させ、フェニル４−エトキシ−２−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニルカルバメートをオフホワイトの固体０．７８ｇ（６６％）として得る。Ｃ18Ｈ16Ｎ2Ｏ3Ｓ＋Ｈについて計算されるＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  ３４１．０９６０、発見３４１．０９５６。
ＴＨＦ（５．０ｍｌ）中の３−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−アミン（０．１１２ｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）の溶液にフェニル４−エトキシ−２−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニルカルバメート（０．２５ｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．２ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を添加する。上記反応混合物を５０℃で２時間攪拌する。その後鉱油中のＮａＨ  ６０％分散物（０．０３ｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）を添加し、及び反応混合物を室温で１５分間攪拌する。上記混合物を０．１Ｍ  ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出し、及び上記混合した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、及び真空下で濃縮させる。上記残留物をＣＨ2Ｃｌ2／ヘプタンで粉砕し、実施例１８を橙色固体０．１７７ｇ（６１％）として得る。Ｃ16Ｈ13Ｎ4Ｏ3ＳＦ3＋Ｈについて計算されるＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  ３９９．０７３９、発見３９９．０７４２。
【０１９０】
実施例１９：Ｎ−［４−エトキシ−２−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−Ｎ’−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアヂアゾール−２−イル］尿素。
ＴＨＦ（５．０ｍｌ）中の５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアヂアゾール−２−アミン（０．１３ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液にフェニル４−エトキシ−２−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニルカルバメート（０．２５ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．２０９ｍｌ、１．５４ｍｍｏｌ）を添加する。上記反応混合物を５０℃で２時間攪拌する。その後鉱油中のＮａＨ  ６０％分散物（０．０３１ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加し、及び反応混合物を室温で１５分間攪拌する。上記混合物を０．１Ｍ  ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出し、及び上記混合した有機層で乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、及び真空下で濃縮させる。上記残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製し、続いてＣＨ2Ｃｌ2で粉砕し、実施例１９を白色固体０．０９８ｇ（３２％）として得る。Ｃ15Ｈ12Ｎ5Ｏ3ＳＦ3＋Ｈについて計算されるＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  ４００．０６９１、発見４００．０６９２。
【０１９１】
実施例２０：Ｎ−［４−エトキシ−２−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］−Ｎ’−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアヂアゾール−２−イル］尿素。
ＴＨＦ（５．０ｍｌ）中の５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアヂアゾール−２−アミン（０．０９９ｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）の溶液にフェニル４−エトキシ−２−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニルカルバメート（０．２ｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１５９ｍｌ、１．１７６ｍｍｏｌ）を添加する。上記反応混合物を５０℃で２時間攪拌する。その後、鉱油中のＮａＨ  ６０％分散物（０．０２４ｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）を添加し、及び反応混合物を室温で１５分間攪拌する。上記混合物を０．１Ｍ  ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出し、及び上記混合した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、及び真空下で濃縮させる。上記残留物をＥｔＯＡｃ／ヘプタンで粉砕し、実施例２０をオフホワイトの固体０．１３３ｇ（５５％）として得る。Ｃ15Ｈ12Ｎ5Ｏ2Ｓ2Ｆ3＋Ｈについて計算されるＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  ４１６．０４６３、発見  ４１６．０４６９。
【０１９２】
実施例２１：Ｎ−（６−シアノピリヂン−３−イル）−Ｎ’−［４−エトキシ−２−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］尿素。
ＴＨＦ（５．０ｍｌ）中の４−エトキシ−２−（１，３−オキサゾール−２−イル）アニリン（０．２０４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液にフェニル６−シアノピリヂン−３−イルカルバメート（０．２３９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１３５ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）を添加する。上記反応混合物を５０℃で２時間攪拌する。形成された沈殿物をろ過し、実施例２１をオフホワイトの固体０．１９７ｇ（５６％）として得る。Ｃ18Ｈ15Ｎ5Ｏ3＋Ｈについて計算されるＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  ３５０．１２５３、発見  ３５０．１２６９。
【０１９３】
実施例２２：Ｎ−［２−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イル］尿素。
１，４−ヂオキサン（１８ｍｌ）中の２−ヨードアニリン（１．０ｇ、４．５６ｍｏｌ）の溶液にＰｄ（Ｐｈ3Ｐ）4（０．５２７ｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）及び２−（トリブチルスタンニル）−１，３−オキサゾール（１７．８ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）を添加する。上記反応混合物をアルゴンでパージし、及び９５℃で２時間還流する。上記混合物を濃縮させ、ｎ−ヘキサンで希釈し、ＣＨ3ＣＮで抽出し、及び真空下で濃縮させる。上記残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2）により精製し、２−（１，３−オキサゾール−２−イル）アニリンを茶色固体０．５８７ｇ（８０％）として得る。Ｃ9Ｈ8Ｎ2ＯについてのＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  １６１．１（Ｍ＋Ｈ）+。
ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍｌ）中の３−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−アミン（１．０ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）の溶液にフェニルクロロフォルメート（１．８ｍｌ、１４．４５ｍｍｏｌ）及びピリヂン（１．０ｍｌ、１３．１４ｍｍｏｌ）を０℃で一滴ずつ添加する。上記反応混合物を０℃で３０分間攪拌する。上記反応混合物をＨ2Ｏ及び１％  ＨＣｌで洗浄する。上記混合した有機層にピリヂン（１．０ｍｌ、６．５７ｍｍｏｌ）、Ｈ2Ｏ（１．０ｍｌ）、及びＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）を添加し、及び上記混合物を室温で３時間攪拌する。上記反応混合物を０．１Ｎ  ＨＣｌ及び塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、及び濃縮させる。上記残留物をｎ−ヘキサンから再結晶化させ、フェニル３−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イルカルバメートをオフホワイトの固体１．３ｇ（７３％）として得る。Ｃ11Ｈ7Ｆ3Ｎ2Ｏ3についてのＭＳ（ＥＳＩ−）  ｍ／ｚ  ２７１．０（Ｍ−Ｈ）-。
【０１９４】
ＴＨＦ（５．０ｍｌ）中の２−（１，３−オキサゾール−２−イル）アニリン（０．１ｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）の溶液にフェニル３−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−５−イルカルバメート（０．１６９ｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．０８４ｍｌ、０．６２２ｍｍｏｌ）を添加する。上記反応混合物を５０℃で３時間攪拌する。上記残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、実施例２２を白色固体０．１３５ｇ（６４％）として得る。Ｃ14Ｈ9Ｆ3Ｎ4Ｏ3についてのＭＳ（ＥＳＩ−）  ｍ／ｚ  ３３７．１（Ｍ−Ｈ）-。
【０１９５】
実施例２３：Ｎ−［２−（２−フリール）フェニル］−Ｎ’−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアヂアゾール−２−イル］尿素。
１，４−ヂオキサン（１８ｍｌ）中の２−ヨードアニリン（１．０ｇ、４．５６ｍｏｌ）の溶液にＰｄ（Ｐｈ3Ｐ）4（０．５２７ｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）及び２−（トリブチルスタンニル）フラン（１．７ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）を添加する。上記反応混合物をアルゴンでパージし、及び９５℃で２時間還流する。上記混合物を濃縮させ、ｎ−ヘキサンで希釈し、ＣＨ3ＣＮで抽出し、及び真空下で濃縮させる。上記残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2）により精製し、２−（２−フリール）アニリンを茶色油０．６２ｇ（８６％）として得る。Ｃ10Ｈ9ＮＯについてのＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  １６０．０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１９６】
ＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍｌ）中の２−（２−フリール）アニリン（０．２５ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の溶液にフェニルクロロフォルメート（０．２３６ｍｌ、１．８８ｍｍｏｌ）及びピリヂン（０．１２７ｍｌ、１．５７ｍｍｏｌ）を０℃で一滴ずつ添加する。上記反応混合物を０℃で３０分間攪拌する。上記溶液を０．１Ｎ  ＨＣｌ、５％ＮａＨＣＯ3、塩水で洗浄し、及び真空下で濃縮させる。生ずる固体をＥｔＯＡｃから再結晶化させ、フェニル２−（２−フリール）フェニルカルバメートをオフホワイトの固体０．１６５ｇ（３８％）として得る。Ｃ17Ｈ13ＮＯ3＋Ｈについて計算されるＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  ２８０．０９７４、発見  ２８０．０９８２。
【０１９７】
ＴＨＦ（５．０ｍｌ）中の５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアヂアゾール−２−アミン（０．１ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液にフェニル２−（２−フリール）フェニルカルバメート（０．１６５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．０８ｍｌ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加する。上記反応混合物を５０℃で３時間攪拌する。上記残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、実施例２３を白色固体０．７７ｇ（８５％）として得る。Ｃ14Ｈ9Ｆ3Ｎ4Ｏ2ＳについてのＭＳ（ＥＳＩ−）  ｍ／ｚ  ３５３．０（Ｍ−Ｈ）-。
【０１９８】
実施例２４：Ｎ−［４−エトキシ−２−（２−フリール）フェニル］−Ｎ’−［５−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−３−イル］尿素。
３−メチル−５−フェニル−１，２，４−オキサヂアゾールは文献（Ｍ．Ａ．  Ｐｅｒｅｚ，  Ｃ．Ａ．  Ｄｏｒａｄｏ，  Ｊ．Ｌ．  Ｓｏｔｏ，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８３，  ４８３−６）にしたがって調製される。塩酸エチルアセトイミデート（２５．０ｇ、２０２ｍｍｏｌ）をＮ2下でフラスコ内でＣＨ2Ｃｌ2（４００ｍｌ）中で攪拌する。上記反応混合物を氷水浴中で冷却し、及びＴＥＡ（５９．２ｍＬ、４２５ｍｍｏｌ）を添加する。ＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍｌ）中の塩化ベンゾイル（２３．５ｍＬ、２０２ｍｍｏｌ）を約３０分間にわたり一滴ずつ添加する。２時間後、上記反応混合物を冷却槽から除去し、及び室温で一晩攪拌させる。１ｍＬ等分の反応混合物をろ過し、濃縮させ、及び上記反応が完了したかどうかを決定するために1Ｈ  ＮＭＲにより分析する。上記反応混合物をヘキサン（５００ｍＬ）中に注ぎ、及び生ずる混合物をろ過し、及び濃縮させる。粗い生成物（４１．０ｇ）はエチルＮ−ベンゾイルエタンイミドエート（２９．２ｇ）を含み、上記物質の平衡が主として溶媒であることを1Ｈ  ＮＭＲ分析により発見される。さらなる精製は行われない。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．３８、２．０６、４．３０、７．４２−７．４６、７．５２−７．５７，８．０１−８．０３。
【０１９９】
塩酸ヒドロキシルアミン（１１．７ｇ、１６８ｍｍｏｌ）をＮ2下で室温で乾燥ＣＨ3ＯＨ（８０ｍＬ）中に懸濁する。ナトリウムメトキシド（ＣＨ3ＯＨ中の２５ｗｔ．％）（３８．４ｍＬ、１６８ｍｍｏｌ）を添加する。粗いエチルＮ−ベンゾイルエタンイミドエート（２９．２ｇ、１５３ｍｍｏｌ）をＣＨ3ＯＨ（８８ｍＬ）で希釈し、及びこの溶液をカニューレにより２０分間にわたり上記反応混合物に添加する。上記反応混合物は上記添加中に温まる。上記反応混合物をＮ2下で室温で２４時間攪拌する。上記反応混合物をガラスフリットをとおしてろ過し、及び上記固体を少量のＣＨ3ＯＨで慎重に洗浄する。上記ろ過物を濃縮させ、及び上記油っぽい残留物はゆっくりと結晶化する。上記粗い生成物を１：１  ＣＨ3ＯＨ：Ｈ2Ｏから再結晶化させ、３−メチル−５−フェニル−１，２，４−オキサヂアゾール（１２．８ｇ、２段階について４０％収率）を得る。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．４３、７．６２−７．６５、７．６９−７．７３、８．０９−８．１１。
【０２００】
無水ＴＨＦ（１６ｍＬ）中の３−メチル−５−フェニル−１，２，４−オキサヂアゾール（２．５５ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）及びイソ−プロピルトリフルオロアセテート（３．３６ｍＬ、２３．９ｍｍｏｌ）の溶液をＮ2下で室温で調製する。第二のフラスコ中に、無水ＴＨＦ（３２ｍＬ）中のヂイソプロピルアミン（５．１３ｍＬ、３６．６ｍｍｏｌ）の溶液をＮ2下で調製する。この溶液を−４０℃まで冷却し、及びｎ−ブチルリチウム（１．６１Ｍ）（２１．７ｍＬ、３５．０ｍｍｏｌ）を１０分間にわたり添加する。ＬＤＡの溶液を−１０℃で４０分間保ち、及びその後それを−７５℃未満まで冷却する。ＴＨＦ中の３−メチル−５−フェニル−１，２，４−オキサヂアゾール及びイソ−プロピルトリフルオロアセテートの溶液を冷ＬＤＡ溶液にシリンジ及びシリンジポンプを用いて１．２５時間にわたり一滴ずつ添加する。試薬の添加が完了した後、上記反応混合物を−７５℃未満で１時間維持する。上記反応混合物を冷却槽から除去し、及び室温近くまで１時間の過程にわたり温める。上記反応混合物を−４０℃まで冷却し、及び１Ｎ水性ＨＣｌ（７１ｍＬ）の添加により停止させる。停止後、上記反応混合物を濃縮させ、ヘキサン及びＴＨＦを除去する。上記残留物をＥｔ2Ｏ（２５０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（２５０ｍＬ）の間で分割する。上記層を分離し、及び上記水層をＥｔ2Ｏ（１×１５０ｍＬ、１×１００ｍＬ）で抽出する。上記混合した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、及び濃縮させ、１，１，１−トリフルオロ−３−（５−フェニル−１，２，４−オキサヂアゾール−３−イル）プロパン−２，２−ヂオール（６．６４ｇ）を得、それを精製なしに次の反応において直接的に使用する。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ３．２１、７．６３−７．６６、７．７０−７．７４、８．１０−８．１２。
【０２０１】
乾燥１，１，１−トリフルオロ−３−（５−フェニル−１，２，４−オキサヂアゾール−３−イル）プロパン−２，２−ヂオール（１５．９ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）と混合し、及び生ずる混合物を９０℃で２時間熱する。上記反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２５０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（２５０ｍＬ）の間で分割する。上記層を分離し、及び上記水層をＣＨ2Ｃｌ2（２×１００ｍＬ）で抽出する。上記混合した有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、及び濃縮させる。上記粗い生成物（５．８９ｇ）をクロマトグラフィーにかけ（ＳｉＯ2  ３００ｇ、３：１  ヘキサン：Ｅｔ2Ｏで溶離される）、Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−３−イル］ベンザミド（３．１５ｇ、２段階について７７％収率）を得る。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．５４−７．５８、７．６４−７．６８、７．７５、８．０３−８．０５、１１．８。
【０２０２】
Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−３−イル］ベンザミド（３．０９ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）をエチレングリコール（１２ｍＬ）中に懸濁し、及び生ずる混合物を１００℃まで温める。濃縮させた水性ＨＣｌ（３６％、１１．６Ｍ）（２．６ｍＬ、３０．１ｍｍｏｌ）を添加し、及び上記混合物を１００℃で９時間攪拌する。上記反応混合物を室温まで冷却し、及びＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）及び１Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）の間で分割する。上記層を分離し、及び上記水層をＣＨ2Ｃｌ2（３×５０ｍＬ）で抽出する。上記混合した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、及び濃縮させる。上記粗い生成物（４．４０ｇ）をクロマトグラフィーにかけ（ＳｉＯ2  ３００ｇ、２：１  Ｅｔ2Ｏ：ヘキサンで溶離される）、５−トリフルオロメチル−３−アミノイソキサゾール（１．２７ｇ）を６９％収率で得る。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ６．２６。
【０２０３】
５−トリフルオロメチル−３−アミノイソキサゾール（１．５２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中に溶解する。フェニルクロロフォルメート（１．７２ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を添加する。温度を室温未満に保ちながら、ピリヂン（０．７９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加する。上記反応混合物をＨ2Ｏ、１％水性ＨＣｌ及びＨ2Ｏで連続して洗浄する。上記有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、及び濃縮させる。上記残留物をシクロヘキサンから再結晶化させ、フェニル５−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−３−イルカルバメートを無色の針晶（２．５６ｇ、９４％収率）として得る。
実施例２４を本明細書中に議論される方法を用いてフェニル５−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−３−イルカルバメート及びフェニル４−エトキシ−２−（２−フリール）フェニルカルバメート（実施例１５）から調製する。
【０２０４】
実施例２５：Ｎ−［４−エトキシ−２−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］−Ｎ’−［５−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−３−イル］尿素。
実施例２４を本明細書中に議論される方法を用いてフェニル５−（トリフルオロメチル）イソキサゾール−３−イルカルバメート及びフェニル４−エトキシ−２−（１，３−オキサゾール−２−イル）フェニルカルバメート（実施例１７）から調製する。
【０２０５】
結合定数を同定するための材料及び方法：
α７  ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節剤についての分析。
α７  ｎＡＣｈＲのアゴニスト及び正のアロステリック調節剤の両方の活性をＦＬＩＰＲ上の細胞に基づいたカルシウム流動分析を用いて分析する。安定な細胞表面発現を許容したα７  ｎＡＣｈＲの新規、突然変異形を発現するＳＨＥＰ−１細胞をこれらの分析のために使用した。α７  ｎＡＣｈＲの突然変異形の詳細はＷＯ  ００／７３４３１中に示される。
細胞を９６又は３８４ウェル細胞培養プレートのそれぞれのウェルにまき、それらを標準のＣＯ2インキュベーターに少なくとも２４時間移し、コンフルエンスを達成させた。以下に示される分析は９６ウェル分析についてである。３８４ウェル分析は、試薬の体積が４倍減少されたことを除いては、本質的に同じである。コンフルエンスで、生育培地を吸引し、及び最終色素濃度が２μＭであるようにＣａｌｃｉｕｍ  Ｇｒｅｅｎ−１  ＡＭを含む２００μｌの新しい培地と置き換えた。細胞を３７℃で６０分間インキュベートし、その後４回洗浄し、それぞれのウェル中に１００μｌの分析緩衝液を残した。分析緩衝液の詳細はＷＯ  ００／７３４３１中に示された。この時点で、カルシウムインディケーター色素と共にロードされた細胞を含む細胞培養プレートをＦＬＩＰＲ中に置いた。ＦＬＩＰＲをＣａｌｃｉｕｍ  Ｇｒｅｅｎを４８８ｎｍで励起するよう設定し、及び発光を５２０ｎｍフィルターセットを用いて読んだ。
【０２０６】
化合物を分析緩衝液中の溶液として調製した。上記分析を１０の基礎値データ点を１．５秒間隔で回収することにより開始した。上記基礎値点を回収した後、１００μｌの化合物をウェルに添加した。生ずる１：１希釈はそれぞれの化合物について最終濃度３０μＭを達成した。追加の３分間のデータを回収した。３分間の計測後、アセチルコリンを１００μＭの最終濃度で添加した。アセチルコリンは再生可能な速い及び一過性のカルシウム流動を生成した。正のアロステリック調節剤活性は、アセチルコリン応答を平均応答の４標準偏差超、増大させた化合物として定義された。本明細書中で調製される実施例は１０ｎＭ〜１０μＭの活性を有した。
【国際調査報告】
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