(57)【要約】本発明は、１）７〜８範囲のｐＨ条件下で式（２）のエピクロロヒドリンを式（３）のシアン化塩と反応させて、式（４）の４−クロロ−３−ヒドロキシブチロニトリルを形成し；及び２ａ）式（４）の４−クロロ−３−ヒドロキシブチロニトリルをアルコール溶媒に溶解して塩化水素と反応するか、または、２ｂ）式（４）の４−クロロ−３−ヒドロキシブチロニトリルを塩化水素で飽和されたアルコール溶媒中で反応して、式（１）の４−クロロ−３−ヒドロキシブチロニトリル酸エステルを形成する段階を含む、アトルバスタチン製造のための中間体である、４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸エステルを高純度及び高収率で製造する方法に関するものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（２）
【化１】
2006523686.tif 000014
のエピクロロヒドリンを式（３）
【化２】
2006523686.tif 000015
（式中、Ｍはカチオンであり、そしてｎは１〜３の整数である）
のシアン化塩と、７から８の範囲のｐＨ条件下で、反応させて式（４）
【化３】
2006523686.tif 000016
の４−クロロ−３−ヒドロキシブチロニトリルを製造する工程を含有してなる、式（４）の４−クロロ−３−ヒドロキシブチロニトリルの製造方法。
【請求項２】
式（４）
【化４】
2006523686.tif 000017
の４−クロロ−３−ヒドロキシブチロニトリルを
ａ）アルコール溶媒に溶解させた後、塩化水素と反応させるか、又は
ｂ）塩化水素で飽和されたアルコール溶媒中で反応させて、式（１）
【化５】
2006523686.tif 000018
（式中、ＲはＣ１−４アルキルである）
の４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸エステルを製造する工程を含有してなる、式（１）の４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸エステルの製造方法。
【請求項３】
１）式（２）
【化６】
2006523686.tif 000019
のエピクロロヒドリンを式（３）
【化７】
2006523686.tif 000020
（式中、Ｍはカチオンであり、そしてｎは１〜３の整数である）
のシアン化塩と、７から８の範囲のｐＨ条件下で、反応させて、式（４）
【化８】
2006523686.tif 000021
の４−クロロ−３−ヒドロキシブチロニトリルを製造する工程、及び
２）
ａ）式（４）の４−クロロ−３−ヒドロキシブチロニトリルをアルコール溶    媒に溶解させた後、塩化水素と反応させるか、又は
ｂ）式（４）の４−クロロ−３−ヒドロキシブチロニトリルを塩化水素で飽    和されたアルコール溶媒中で反応させて、
式（１）
【化９】
2006523686.tif 000022
（式中、ＲはＣ１−４アルキルである）
の４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸エステルを製造する工程
を含有することよりなる、式（１）の４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸エステルの製造方法。
【請求項４】
ｐＨを７．３から７．８の範囲に調節する、請求項１又は３に記載の方法。
【請求項５】
シアン化塩溶液に無機酸を加えてｐＨを調節した後、エピクロロヒドリンを加える、請求項１又は３に記載の方法。
【請求項６】
無機酸が塩酸、硝酸、硫酸、スルホン酸、及びリン酸よりなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
無機酸が硫酸又は濃塩酸である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
シアン化塩がシアン化ナトリウム又はシアン化カリウムである、請求項１又は３に記載の方法。
【請求項９】
アルコール溶媒がメタノール又はエタノールである、請求項２又は３に記載の方法。
【請求項１０】
塩化水素が無水塩化水素ガスである、請求項２又は３に記載の方法。
【請求項１１】
４−クロロ−３−ヒドロキシブチロニトリルに対するアルコール溶媒の重量比が１．５：１から２．５：１の範囲内である、請求項２又は３に記載の方法。
【請求項１２】
エピクロロヒドリン又は４−ヒドロキシブチロニトリルが光学活性を有する、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸エステルの製造方法に関する。より具体的には、本発明は反応ｐＨ、反応物添加順序、及び／又は反応溶媒及び反応物の量などの最適化を通じて、高い光学活性及び化学的純度を有する、４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸エステルを高収率で製造する方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
下記式（１）の４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸エステルは高脂血症治療剤である、アトルバスタチン（atorvastatin）を製造する中間体として有用である。
【０００３】
【化１０】
2006523686.tif 000002
【０００４】
式中のＲはＣ１−４アルキルである。
【０００５】
前記４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸エステルを製造する方法であって、
１）下記式（２）のエピクロロヒドリンを
【０００６】
【化１１】
2006523686.tif 000003
【０００７】
下記式（３）のシアン化塩と反応させて、
【０００８】
【化１２】
2006523686.tif 000004
【０００９】
（式中、Ｍはカチオン、ｎは１〜３の整数である）
下記式（４）の４−クロロ−３−ヒドロキシブチロニトリルを形成する工程：
【００１０】
【化１３】
2006523686.tif 000005
【００１１】
２）前記式（４）の４−クロロ−３−ヒドロキシブチロニトリルを酸加水分解させて、上記式（１）の４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸エステルを形成する工程を含有してなる方法は、当該技術分野で知られている。
【００１２】
上記方法は下記反応式で表わすことができる。
【００１３】
【化１４】
2006523686.tif 000006
【００１４】
まず、工程１）の４−クロロ−３−ヒドロキシブチロニトリルを製造する幾つかの方法としては、キラルエピクロロヒドリンを密封容器内で液体シアン化水素と数日間熱反応させる方法［Hormann, Ber., 1879, 12, 23］、シアン化カリウムを触媒としてシアン化水素を利用する方法［F. Binon, Bull. Soc. Chim. Belges., 1963, 72, 166］、シアン化ナトリウムとシアン化カリウムの混合水溶液を酢酸水溶液と同時に投入することで、中性条件下で反応させる方法［Culvenor, J. Chem. Soc., 1950, 3123］などが知られている。
【００１５】
しかし、液体シアン化水素を用いるＨｏｒｍａｎｎの方法は液体シアン化水素を扱うことが非常に危険であり、産業的利用ために非常に長い反応時間と特殊耐圧容器が求められるので、商業的生産に好適な方法でない。Ｂｉｎｏｎの方法もまた、シアン化水素を用いる同様の問題を持っている。また、Ｃｕｌｖｅｎｏｒの方法は最適なｐＨを保持するために、金属シアン化塩水溶液と酸溶液を同時に投入する速度を調節するという困難さを有している。
【００１６】
前述した課題の解決及び工業的大量生産に好適な経済的な工程を提供するために、種々の改善方法が開発されている。例えば、日本のダイソー社の日本特許第５３１０６７１号は、エピクロロヒドリン水溶液に無機酸溶液とシアン化アルカリ金属塩水溶液を同時に投入して反応液のｐＨを８〜１０の塩基性に保持することを特徴とする方法を開示している。この方法は、文献［Org. Syntheses, CV 5, 614］に記載されたように、塩基性のｐＨ及び高温下で３−ヒドロキシグルタロニトリルと４−ヒドロキシクロトニトリルの副産物が形成されるような課題を解決しようとするものである。しかし、硫酸溶液と塩基性のシアン化塩水溶液をエピクロロヒドリン溶液に同時に投入してｐＨを調節することはそれほど容易ではなく、特に、酸と塩基を同時に投入することから発生する中和熱は、反応温度の調節の点から関係があるかも知れない。
【００１７】
その後に、工程２）の４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸エステルを製造する方法は、４−クロロ−３−ヒドロキシブチロニトリルを水性の酸性条件下で加水分解してカルボン酸（４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸）を形成した後、さらに、このカルボン酸を４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸エステルに変換する工程を含む。前記方法は下記反応式で表わすことができる。
【００１８】
【化１５】
2006523686.tif 000007
【００１９】
前記反応で、中間体としてＲ−Ｃ（ＯＨ）＝ＮＨが形成され、イミン（＝ＮＨ）の加水分解によりカルボン酸が形成される。この反応は通常の酸水溶液を用いた加水分解反応であり、反応は還流温度で遂行しなければならなく、ほとんど加水分解されないアミド中間体でしばしば停止するという問題を有している。
【００２０】
他の公知の方法（Ｐｉｎｎｅｒ反応）は４−クロロ−３−ヒドロキシブチロニトリルをアルコール又はアルコールと不活性溶媒の混合液に溶かし、塩化水素ガスを吹き付けて低温で長時間反応を遂行し、中間体としてイミダートを形成し、これを酸水溶液で加水分解する工程を含む。前記方法は下記反応式で表わすことができる。
【００２１】
【化１６】
2006523686.tif 000008
【００２２】
式中のＲ’はＣｌＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、Ｒ”はＣ１−４アルキルである。
【００２３】
文献［Geza Braun, J. Amer. Chem. Soc., 1930, 52, 3167］に記載された方法によると、反応物をエタノールとエチルエーテルとの混合溶液で冷却し、数時間かけて極度に過量の塩化水素ガスを利用して反応を遂行し、溶媒蒸留を通じて  反応溶液を濃縮し、残留塩化水素ガスを除去する。前記反応から得られるイミデート化合物をまた水に溶解し、加水分解すると目的化合物のエステルが得られる。このとき、過量の塩化水素が除去されないと、エチルエステルとともに副産物としてカルボン酸が形成されるので、溶媒を減圧蒸留するとき、可能な限り完全に濃縮しなければならない。産業上の利用のために、前記方法は、  過量の塩化水素の存在によって耐腐食性反応器を注意深く選定しなえればならなく、反応時間が非常に長いことによって生産性が低いという問題がある。さらに、本発明者らが前記文献に従って反応を遂行した結果、この反応は、構造がわからない不純物が形成されるので、蒸留などの精製工程の後にようやく高純度の目的化合物を得ることができ、反応時間も数日間のように長時間かかるという不便な反応であることがわかった。
【００２４】
従って、前記問題の解決及び工業的大量生産に好適な経済的な工程を提供するために、種々改善された方法が開発されている。例えば、日本公開特許第０４１２４１５７号には高光学活性のある４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸の製造方法が開示されている。この方法は、濃塩酸溶液中でで４−クロロ−３−ヒドロキシブチロニトリルを加熱し、この溶液を抽出して４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸を得て、分離されたカルボン酸をアルコール溶媒中で少量の酸触媒でエステル化して高い光学活性の４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸エステルを提供する。この特許によれば、４−クロロ−３−ヒドロキシブチロニトリルを濃塩酸で処理し、加熱すると、４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸の水溶液が得られる。生成した水溶液を減圧濃縮し、溶媒で抽出する。この抽出濃縮物をカラムクロマトグラフィーで精製した後、酸触媒下に適当なアルコールと反応させると、４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸エステルが得られる。しかし、この方法は過度に過量の濃塩酸を使用した後、減圧濃縮することは機器の腐食問題を引き起こす可能性があるという点で実用化には適していない。さらに、反応溶媒として使われた水を減圧濃縮することは容易ではなく、さらにまた、４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸が水相に良く溶解されるので、数回抽出を繰り返すことがひつようである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２５】
本発明者らは前記したような従来技術の問題点を解決するために、鋭意研究を遂行した。その結果、本発明者らは反応に最適のｐＨ範囲を見出した。反応物の添加順序の変化、及び／又は反応溶媒と反応物の種類、量などを調整することによって、高光学活性を持つ目的化合物を高純度及び高収率で製造することができることを見い出した。
【００２６】
従って、本発明の目的は高光学活性及び高純度を持つ４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸エステルを高収率で、低コストで、そして工業的大量生産に良く適合するように、製造する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２７】
本発明の第１の態様は、式（４）
【００２８】
【化１７】
2006523686.tif 000009
【００２９】
の４−クロロ−３−ヒドロキシブチロニトリルを製造する方法を提供することであり、この方法は、
１）式（２）
【００３０】
【化１８】
2006523686.tif 000010
【００３１】
のエピクロロヒドリンを式（３）
【００３２】
【化１９】
2006523686.tif 000011
【００３３】
（式中、Ｍはカチオンであり、ｎは１〜３の整数である）
のシアン化塩と、７から８の範囲のｐＨ条件下で、反応させて式（４）の４−クロロ−３−ヒドロキシブチロニトリルを製造するする工程を含有してなる。
【００３４】
本発明の第２の態様は、式（１）
【００３５】
【化２０】
2006523686.tif 000012
【００３６】
（式中、ＲはＣ１−４アルキルである）
の４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸エステルを製造する方法でを提供することであり、この方法は、
２ａ）式（４）の４−クロロ−３−ヒドロキシブチロニトリルをアルコール溶媒に溶解させた後、塩化水素と反応させるか、又は
２ｂ）式（４）の４−クロロ−３−ヒドロキシブチロニトリルを塩化水素で飽和されたアルコール溶媒中で反応させて、式（１）の４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸エステルを形成する工程を含有してなる。
【００３７】
本発明の第３の態様は、前記工程１）及び工程２ａ）又は２ｂ）を含む式（１）の４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸エステルを製造する方法を提供することである。
【００３８】
以下、発明を詳細に説明する。
【００３９】
１） 工程１）：４−クロロ−３−ヒドロキシ−ブチロニトリルの製造
本発明者らは下記反応式に記載するように、エピクロロヒドリンがシアン化塩と反応するとき、反応生成物の組成がｐＨによって変わることを見い出した。
【００４０】
【化２１】
2006523686.tif 000013
【００４１】
第１に、反応液が酸性の場合には、酸触媒によってエピクロロヒドリンの開環反応が促進され、相当量の３，４−ジヒドロキシブチロニトリルと１，３−ジクロロイソプロパノールが生成され、これらの量は酸性が強くなるほど増加する。
【００４２】
第２に、反応液が塩基性の場合には、エポキシ環がシアン基の攻撃を受けて、所望の４−シアノ−３−ヒドロキシブチロニトリルが主に生成されるが、反応中に発生したヒドロキシアニオンがクロロメチル基を分子内攻撃して、３，４−エポキシブチロニトリル内に新しいエポキシ環を形成し、これが再びシアン基の攻撃を受けて３−ヒドロキシグルタロニトリルが生成される。また、塩基の作用による３，４−エポキシブチロニトリルのβ−除去反応が、４−ヒドロキシクロトニトリルを形成する。
【００４３】
従って、ダイソー社によって明らかになったように、本発明者らは反応液のｐＨを調節することが非常に重要であることを確認した。ダイソー社は、８〜１０のｐＨ範囲が最も好ましいと報告したが、本発明者らは反応液のｐＨを７〜８、特に７．３〜７．８範囲に調節することによって、副産物の生成を最小化して反応を最も效率的に遂行することができることを新たに見いだした。さらにまた、反応系のｐＨを一定範囲内に微細に保持して酸性と塩基性の両試料を同時に添加することは容易ではないので、本発明者らは工程１）で反応物の添加順序を変えことによって、反応の操作と条件を非常に精密に制御できる工程を開発した。
【００４４】
具体的に、本発明では反応器に金属シアン化塩と無機酸を入れてｐＨを所望範囲に調節する。その後、エピクロロヒドリンを添加し、ｐＨが比較的に単純な方法で制御されている条件下で反応を遂行する。即ち、反応液のｐＨを７．０〜８．０、好ましくは７．３〜７．８に調節した後、エピクロロヒドリンを滴下する。
【００４５】
前記工程に使われる金属シアン化塩の種類はシアン化ナトリウム、シアン化カリウムなどのシアン化アルカリ金属塩、シアン化カルシウム、シアン化バリウムなどが挙げられるが、入手が容易で、産業的に広く使われることからシアン化ナトリウムとシアン化カリウムが特に好ましい。ｐＨを調節するために導入される無機酸の種類は塩酸、硝酸、硫酸、スルホン酸、リン酸、メタンスルホン酸などが挙げられる。好ましいのはスルホン酸、硫酸及び塩酸である。
【００４６】
無機酸との反応はアルコールと水の混合系中又は水中、好ましくは水中で、遂行され得るが、水の量はエピクロロヒドリンに対して２〜２０の重量比で使用することができる。しかし、攪拌効率と経済性を考慮すると、３〜６、より好ましくは３〜４重量比で水を使用することが好ましい。反応温度は０〜９０℃の範囲内が可能だが、適当な反応速度の保持、及び副産物の生成を抑制するためには１０〜４０℃の範囲が好ましい。特に、１５〜２５℃の温度範囲が最も好ましい。
【００４７】
反応が終結された後、反応液内に導入されたシアン塩と酸の種類によって生成された塩化合物を濾過し、濾液を有機溶媒で抽出し、抽出物を濃縮して所望の４−クロロ−３−ヒドロキシブチロニトリルを得ることができる。抽出溶媒の適当な種類はトルエン、ブタノール、酢酸エチル、酢酸ブチル、ジクロロメタンなどが挙げられる。抽出能力の点から、酢酸エチル、酢酸ブチル、ブタノール、ジクロロメタンなどが好ましく、酢酸エチルとジクロロメタンがさらに好ましい。
【００４８】
２）工程２）：４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸エステルの製造
本工程で、本発明者らは最小量の酸を使用し、中間体として４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸を抽出する操作を避けると同時に、短時間内に高収率と高純度で目的物質を得ようと努力した。その結果、本発明者らは４−クロロ−３−ヒドロキシブチロニトリルをアルコール類の溶媒に溶解し、そこに塩化水素ガスを吹き込むことによって、所望のカルボン酸エステルを高純度で速やかに得ることができることを見い出した。また、予め塩化水素ガスで飽和されたアルコール溶媒を使用しても類似の反応効果を得ることができた。
【００４９】
この工程で使用されるアルコール溶媒はＣ１−４アルコールである。アルコール単独、又は他の溶媒との組合せで使用できる。その場合、共存溶媒としてはジエチルエーテル又はジイソプロピルエーテルを使用することが好ましい。最も好ましくは、アルコールを単一溶媒で使用する。アルコールの重量比は４−クロロ−３−ヒドロキシブチロニトリルに対して１〜１０の範囲でありうるが、経済性と反応速度の点から、１．５〜４が好ましく、より好ましくは、１．５〜２．５である。
【００５０】
塩化水素の量は１〜１０モル当量でありうるが、反応の迅速性及び残った塩化水素の後処理などを考慮するとき、１〜６モル当量が好ましい。反応温度は０〜８０℃の範囲内でありうるが、反応純度を考慮するとき、１５〜５０℃が好ましく、より好ましくは１５〜２５℃である。もし出発物質として光学活性を持ったエピクロロヒドリンを使用する場合は、前記反応で得られる４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸エステルは光学純度を保持する。
【００５１】
さらに、反応の終了後、従来の方法ではアルコール類溶媒を減圧蒸留しているのに対し、本発明ではアルコール溶媒の濃縮なしで、直接有機溶媒で抽出可能な、相対的に非常に少量のアルコール溶媒を使用することによって、製造工程上操作が減り、生産の効率が上がる長所を有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５２】
本発明を下記実施例よって、さらに具体的に説明する。しかし、下記実施例は本発明の範囲を何ら制限するものではない。
【実施例１】
【００５３】
４−クロロ−３−ヒドロキシブチロニトリルの製造（ＮａＣＮ／Ｈ２ＳＯ４）
蒸留水６０ｍＬにシアン化ナトリウム（９．９３ｇ）を溶かし、溶液を氷浴で冷却した。この溶液に硫酸９．８７ｇを温度が２０℃を越えないように保持しながらして滴下し、ｐＨを測定して７．７であることを確認した。前記溶液に１５ｇのエピクロロヒドリンを添加した後、混合液を常温で攪拌した。反応が終結した後、反応液を酢酸エチルで３回抽出し、減圧濃縮して表題化合物１７．２ｇ（収率：８９％）を濃黄色油として得た。化学純度（ＧＣ）：９６．５％
【００５４】
１H-NMR(CDCl３)δ4.21(1H, m), 3.66(2H, d, J＝5.6 Hz), 3.03(1H, d, J＝5.6  Hz,-OH), 2.73(2H, m)
１３C-NMR(CDCl３)δ117.1, 67.3, 47.3, 23.3
【実施例２】
【００５５】
４−クロロ−３−ヒドロキシブチロニトリルの製造（ＫＣＮ／Ｈ２ＳＯ４）
シアン化ナトリウムの代わりにシアン化カリウムを使用したことを除いては、実施例１と実質的に同様の方法で、表題化合物１７．８ｇ（収率：９２％）を得た。化学純度（ＧＣ）：９６．７％
【実施例３】
【００５６】
４−クロロ−３−ヒドロキシブチロニトリルの製造（ＫＣＮ／ＨＣｌ）
シアン化ナトリウムの代わりにシアン化カリウムと、硫酸の代わりに濃塩酸を使用したことを除いては、実施例１と質的に同様の方法で、表題化合物１７．４ｇ（収率：９０％）を得た。化学純度（ＧＣ）：９５．８％
【実施例４】
【００５７】
４−クロロ−３（Ｓ）−ヒドロキシブチロニトリルの製造（ＫＣＮ／Ｈ２ＳＯ４）
シアン化ナトリウムの代わりにシアン化カリウムと、エピクロロヒドリンとして（Ｓ）−エピクロロヒドリンを使用したことを除いては、実施例１と実質的に同様の方法で、表題化合物１７．６ｇ（収率：９１％）を得た。化学純度（ＧＣ）：９６．５％；光学純度（ＨＰＬＣ）：９９．２％ｅｅ
【実施例５】
【００５８】
４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸エチルエステルの製造
エタノールを冷却し、そこに無水塩化水素ガスをゆっくり吹き込んだ。得られた溶液を滴定して１０Ｎの塩化水素エタノール溶液を製造した。この塩化水素エタノール溶液３０ｍＬと４−クロロ−３−ヒドロキシブチロニトリル１１．９６ｇを混合し、窒素雰囲気で、６０℃に加熱しながら反応させた。反応が終結した後、反応液を冷却し、蒸留水３０ｍＬと酢酸エチル５０ｍＬで抽出し、水層は酢酸エチル５０ｍＬでさらに２回抽出した。抽出液を集め、減圧濃縮して表題化合物１５．５ｇ（収率：９３％）を得た。化学純度（ＧＣ）：９６．８％
【００５９】
１H-NMR(CDCl３)δ4.20〜4.30(1H, m), 4.18(2H, q, J＝7.3Hz), 3.55〜3.65(2H, m), 3.17(1H, br), 2.55〜2.70(2H, m), 1.28(3H, t, J＝7.3Hz)
１３C-NMR(CDCl３)δ171.8, 68.0, 61.0, 48.2, 38.5, 14.1
【実施例６】
【００６０】
４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸メチルエステルの製造
４−クロロ−３−ヒドロキシブチロニトリルとして４−クロロ−３（Ｓ）−ヒドロキシブチロニトリルと、エタノールの代わりにメタノールを使用したことを除いては、実施例１と実質的に同様の方法で、表題化合物１５．８ｇ（収率：９５％）を得た。化学純度（ＧＣ）：９７．１％；光学純度（ＨＰＬＣ）：９９．２％ｅｅ
【００６１】
１H-NMR(CDCl３)δ4.28(1H, m), 3.70(3H, s), 3.61(2H, m), 3.40(1H, br), 2.65(2H, m)
１３C-NMR(CDCl３)δ172.2, 68.0, 52.0, 38.2, 38.8
【産業上の利用可能性】
【００６２】
本発明の方法によると、シアン化塩とエピクロロヒドリンをｐＨ７〜８、特に７．３〜７．８の範囲で反応することによって、好ましくは室温、室圧でシアン化塩と無機酸を予め混合してｐＨを前記範囲に調整した後、そこにエピクロロヒドリンを添加して反応を遂行し、高純度の４−クロロ−３−ヒドロキシブチロニトリルを高収率で得ることができる。また、キラルエピクロロヒドリンを使用すれば高光学活性を持つ４−クロロ−３−ヒドロキシブチロニトリルを得ることができる。さらにまた、４−クロロ−３−ヒドロキシブチロニトリルから１工程の反応で、４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸エステルを高純度及び高収率で大量生産することができる。さらに、光学活性を持つ４−クロロ−３−ヒドロキシブチロニトリルからその光学純度を保持する、４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸エステルを高収率及び高純度で得ることができる。
【国際調査報告】
2006523686.tif 000023
2006523686.tif 000024