(57)【要約】本発明は、アクツミンおよびその化合物ならびに式（Ｉ）（式中、Ｒ１およびＲ２は、各々、水素原子を示すか、または、一緒に更に結合を形成し、Ｒ３は、水素原子またはアルコキシ基を示し、Ｒ３は、水素または塩素原子を示し、Ｒ６は、水素原子またはアルキル、アルキルカルボニル、もしくはアミル基を示し、Ｒ７およびＲ１０は、各々、アルコキシ基を示し、ＲＩＯは、アルコキシ基を示し、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、明細書に定義した通りである）の化合物に関する。
2006501174.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2006501174.tif 000018
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々、水素原子を示すか、または一緒に更に結合を形成し、
Ｒ３は、水素原子またはアルコキシ基を示し、
Ｒ４は、水素原子、またはヒドロキシ、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、もしくはアリールカルボニルオキシ基を示し、
Ｒ５は、水素またはハロゲン原子を示し、
Ｒ６は、水素原子またはアルキル、アルキルカルボニル、もしくはアロイル基を示し、
Ｒ７は、アルコキシ基を示し、
Ｒ８およびＲ９は、一緒に更に結合を形成するか、あるいは
Ｒ８およびＲ１３は、一緒にスルフィド架橋を形成し、その場合には、Ｒ９およびＲ１０は、一緒にオキソ基を形成し、Ｒ１４は、塩素原子を示し、
Ｒ１０は、アルコキシ基を示し、
Ｒ１１は、ヒドロキシまたはアルコキシ基を示し、
Ｒ１２は、水素原子を示すか、あるいは
Ｒ１１およびＲ１２は、一緒にオキソ、オキシム、またはＯ−アルキル−オキシム基を形成し、
Ｒ１３およびＲ１４は、各々、水素原子を示すか、または一緒にオキソ基を形成し、
ただし、式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物ではなく：
−  スピロ〔（４Ｓ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン−５：３（２Ｓ）−２−クロロ−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１−メチルピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン〕（アクツミン）
−  スピロ〔（４Ｓ，５Ｓ）−４−アセチル−３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン−５：３（２Ｓ）−２−クロロ−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１−メチルピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン〕
−  スピロ〔（４Ｓ，５Ｓ）−４−アセチル−３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン−５：３（２Ｓ）−２−クロロ−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１−アセチルピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン〕
−  スピロ〔（４Ｓ，５Ｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）−３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン−５：３（２Ｓ）−２−クロロ−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１−メチルピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン〕
−  スピロ〔（４Ｓ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−シクロペンタン−１−オン−５：３（２Ｓ）−２−クロロ−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１−メチルピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オール〕
−  スピロ〔（４Ｓ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン−５：３（２Ｓ）−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１−メチルピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン〕
−  スピロ〔（４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン−５：３（２Ｓ）−２−クロロ−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１−メチルピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン〕
−  スピロ〔（４Ｓ，５Ｓ）−４（ベンゾイルオキシ）−３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン−５：３（２Ｓ）−２−クロロ−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１−ベンゾイルピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン〕
−  スピロ〔（４Ｓ，５Ｓ）−４−アセチル−シクロペンタン−１−オン−５：３（２Ｓ）−２−クロロ−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１−メチルピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン〕
−  スピロ〔４Ｓ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン−５：３（２Ｓ）−２−クロロ−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１Ｈ−ピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン〕（アクツミジン）
−  スピロ〔（４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン−５：３（２Ｓ）−２−クロロ−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１Ｈ−ピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン〕
−  スピロ〔（５Ｓ）−２−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン−５：３−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１Ｈ−ピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン〕
−  スピロ〔（５Ｓ）−２−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン−５：３−２−クロロ−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１Ｈ−ピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン〕、
ここで、
−「アルキル」は、直鎖でも分岐でもよい１〜６の炭素原子を含むアルキル基を意味し、
−「アルコキシ」は、直鎖でも分岐でもよい１〜６の炭素原子を含むアルキルオキシ基を意味し、
−「アリールオキシ」は、アリール部分がフェニルまたはナフチル基を示すアリールオキシ基を意味し、
−「アロイル」は、アリール部分がフェニルまたはナフチル基を示すアリールカルボニル基を意味する）
で示される化合物、そのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体、ならびに医薬的に許容される酸または塩基とのその付加塩。
【請求項２】
一方でＲ１およびＲ２が、他方でＲ８およびＲ９が、一緒に更に結合を形成している、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体、ならびに医薬的に許容される酸または塩基とのその付加塩。
【請求項３】
Ｒ３、Ｒ７、およびＲ１０基が、各々メトキシ基を示す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体、ならびに医薬的に許容される酸または塩基との付加塩。
【請求項４】
Ｒ４が、ヒドロキシ、アセチルオキシ、またはベンゾイルオキシ基を示す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体、ならびに医薬的に許容される酸または塩基とのその付加塩。
【請求項５】
Ｒ５が、塩素原子を示す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体、ならびに医薬的に許容される酸または塩基とのその付加塩。
【請求項６】
Ｒ６が、メチルまたはエチル基を示す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体、ならびに医薬的に許容される酸または塩基とのその付加塩。
【請求項７】
Ｒ６が、水素原子を示す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体、ならびに医薬的に許容される酸または塩基とのその付加塩。
【請求項８】
Ｒ１１およびＲ１２が、一緒にオキソ基を形成している、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体、ならびに医薬的に許容される酸または塩基とのその付加塩。
【請求項９】
Ｒ１３およびＲ１４が、各々水素原子を示す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体、ならびに医薬的に許容される酸または塩基とのその付加塩。
【請求項１０】
式（Ｉ′）
【化２】
2006501174.tif 000019
により示される立体配置を有する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体、ならびに医薬的に許容される酸または塩基とのその付加塩。
【請求項１１】
スピロ〔（４Ｓ，５Ｓ）−４−（エトキシカルボニル）−３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン−５：３（２Ｓ）−２−クロロ−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１−メチルピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン〕、スピロ〔（４Ｓ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン−５：３（２Ｓ）−２−クロロ−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１−エチル−ピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン〕、スピロ〔（４Ｓ，５Ｓ）−４−（エトキシカルボニル）−３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン−５：３（２Ｓ）−２−クロロ−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１−プロパノイルピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン〕、スピロ〔（４Ｓ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン−５：３（２Ｓ）−２−クロロ−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１−メチルピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン  オキシム〕、スピロ〔（４Ｓ，５Ｓ）−３，４−ジメトキシ−２−シクロペンテン−１−オン−５：３（２Ｓ）−２−クロロ−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１−メチルピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン〕、スピロ〔（４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン−５：３（２Ｓ）−２−クロロ−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１−メチルピロリジン）−６，７−ジメトキシ−２，３，３ａ，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ，５Ｈ−インデン−４，５−ジオン〕、スピロ〔（５Ｓ）−３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン−５：３（２Ｓ）−２−クロロ−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１−メチル−ピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン〕、スピロ〔（４Ｓ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテン−１−オン−５：３（２Ｓ）−２−クロロ−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１−メチルピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オール〕、スピロ〔（４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン−５：３（２Ｓ）−２，４−ジクロロ−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１−メチルピロリジン）−７−メトキシ−８−チアビシクロ〔２．２．１〕−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ，６Ｈ−インデン−５，６−ジオン〕である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、および医薬的に許容される酸または塩基とのその付加塩。
【請求項１２】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、出発材料として、式（ＩＩ）
【化３】
2006501174.tif 000020
で示される化合物を使用し、これを連続的に脱メチル化剤およびその後アルキル化剤の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である式（Ｉ／ａ）
【化４】
2006501174.tif 000021
（式中、Ｒ′３およびＲ′１０は、各々アルコキシ基を示し、Ｒ７は、式（Ｉ）で定義した通りである）
で示される化合物を得、これを還元性媒体中の式Ｒ１５ＣＨＯ（Ｒ１５は、アルキル基を示す）の化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である式（Ｉ／ｂ）
【化５】
2006501174.tif 000022
（式中、Ｒ′３、Ｒ７、およびＲ′１０は、前記に定義した通りであり、Ｒ′６は、アルキル基を示す）
で示される化合物を得、式（ＩＩ）、（Ｉ／ａ）、または（Ｉ／ｂ）の化合物を、式(Ｒ１６ＣＯ)２Ｏ（Ｒ１６は、アルキル基またはアリール基を示す）の化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である式（Ｉ／ｃ）
【化６】
2006501174.tif 000023
（式中、Ｒ′３、Ｒ７、およびＲ′１０は、前記に定義した通りであり、Ｒ６は、式（Ｉ）に定義した通りであり、Ｒ′４は、ヒドロキシ、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシ基を示す）
で示される化合物を得るか、あるいは式（ＩＩ）、（Ｉ／ａ）、（Ｉ／ｂ）、または（Ｉ／ｃ）の化合物を式Ｅ−Ｒ１５（Ｒ１５は、アルキル基を示し、Ｅは、ハロゲン原子またはトシル基などの脱離基を示す）の化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である式（Ｉ／ｄ）
【化７】
2006501174.tif 000024
（式中、Ｒ′３、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ′１０は、前記に定義した通りであり、Ｒ４は、式（Ｉ）に定義した通りである）
で示される化合物を得、これを式Ｒ１７ＯＮＨ２（Ｒ１７は、水素原子またはアルキル基を示す）の化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である式（Ｉ／ｅ）
【化８】
2006501174.tif 000025
（式中、Ｒ′３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ′１０、およびＲ１７は、前記に定義した通りである）
で示される化合物を得るか、あるいは
式（Ｉ／ｄ）の化合物をＳＯＣｌ２／ＤＭＦの作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である式（Ｉ／ｆ）
【化９】
2006501174.tif 000026
（式中、Ｒ′３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ′１０は、前記に定義した通りである）
で示される化合物を得るか、あるいは
式（Ｉ／ｄ）の化合物を、ＬｉＡｌＨ４などの還元剤の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である式（Ｉ／ｇ）
【化１０】
2006501174.tif 000027
（式中、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ′１０は、前記に定義した通りであり、記号
【化１１】
2006501174.tif 000028
は、一重でも二重でもよいことを示す）
の化合物を得るか、あるいは
式（Ｉ／ｄ）、（Ｉ／ｅ）、（Ｉ／ｆ）、または（Ｉ／ｇ）の化合物を、ＡＩＢＮの存在下でＢｕ３ＳｎＨの作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である式（Ｉ／ｈ）
【化１２】
2006501174.tif 000029
（式中、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、前記に定義した通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、式（Ｉ）に定義した通りである）
の化合物を得、
式（Ｉ／ａ）から（Ｉ／ｈ）の化合物は、本発明の化合物の全体を構成し、これを慣用的な分離技術に従って精製し得、所望であれば、医薬的に許容される酸または塩基とのその付加塩に変換し、適宜、慣用的な分離技術に従ってその異性体に分離することを特徴とする方法。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、または、医薬的に許容される酸または塩基とのその付加塩を、１種以上の医薬的に許容される賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項１４】
脳の加齢、ならびにアルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、コルサコフ病、および前頭葉および皮質下痴呆などの神経変性疾患に関連した、記憶の欠損の処置用の医薬の製造に使用するための、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
脳の加齢、ならびにアルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、コルサコフ病、および前頭葉および皮質下痴呆などの神経変性疾患に関連した、記憶の欠損の処置用の医薬組成物を得るための、アクツミンおよび／またはアクツミン化合物の使用。
【請求項１６】
脳の加齢、ならびにアルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、コルサコフ病、および前頭葉および皮質下痴呆などの神経変性疾患に関連した、記憶の欠損の処置用の医薬組成物を得るための、請求項１５に記載のアクツミンの使用。
【請求項１７】
脳の加齢、ならびにアルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、コルサコフ病、および前頭葉および皮質下痴呆などの神経変性疾患に関連した、記憶の欠損の処置用の医薬組成物を得るための、請求項１５記載のアクツミン化合物の使用。
【請求項１８】
脳の加齢、ならびにアルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、コルサコフ病、および前頭葉および皮質下痴呆などの神経変性疾患に関連した、記憶の欠損の処置用の医薬組成物を得るための、スピロ〔（４Ｓ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン−５：３（２Ｓ）−２−クロロ−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１−メチルピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン〕（アクツミン）、スピロ〔（４Ｓ，５Ｓ）−４−アセチル−３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン−５：３（２Ｓ）−２−クロロ−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１−メチルピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン〕、スピロ〔（４Ｓ，５Ｓ）−４−アセチル−３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン−５：３（２Ｓ）−２−クロロ−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１−アセチルピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン〕、スピロ〔（４Ｓ，５Ｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）−３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン−５：３（２Ｓ）−２−クロロ−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１−メチルピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン〕、スピロ〔（４Ｓ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−シクロペンタン−１−オン−５：３（２Ｓ）−２−クロロ−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１−メチルピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オール〕、スピロ〔（４Ｓ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン−５：３（２Ｓ）−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１−メチルピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン〕、スピロ〔（４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン−５：３（２Ｓ）−２−クロロ−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１−メチルピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン〕、スピロ〔（４Ｓ，５Ｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）−３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン−５：３（２Ｓ）−２−クロロ−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１−ベンゾイルピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン〕、スピロ〔（４Ｓ，５Ｓ）−４−アセチル−シクロペンタン−１−オン−５：３（２Ｓ）−２−クロロ−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１−メチルピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン〕、スピロ〔４Ｓ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン−５：３（２Ｓ）−２−クロロ−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１Ｈ−ピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン〕（アクツミジン）、スピロ〔（４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン−５：３（２Ｓ）−２−クロロ−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１Ｈ−ピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン〕、スピロ〔（５Ｓ）−２−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン−５：３−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１Ｈ−ピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン〕、又はスピロ〔（５Ｓ）−２−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン−５：３−２−クロロ−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１Ｈ−ピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン〕の、請求項１５に記載の使用。
【請求項１９】
脳の加齢、ならびにアルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、コルサコフ病、および前頭葉および皮質下痴呆などの神経変性疾患に関連した、記憶の欠損の処置に使用するための、１種以上の医薬的に許容される賦形剤と組み合わせて、アクツミンまたはアクツミン化合物を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
コウモリカズラ（Menispermum dauricum）は、中国の北部、北東部、および東部に広がっている、長さが１０ｍを超える木のようなよじ登れる植物である（編集局、「中国の漢方薬および生薬の国家的な収集データ（National Collective Data of Chinese Traditional and Herbal Medicines）」、Peoples Health Publisher、第１版（中国）、１９７５、ｐ１０５）。Rhizoma Menispermiと称される乾燥根茎は漢方薬の一部であり、現在では正式に鎮痛薬および解熱薬として中国薬局方に収載されている（Pharmacopoeia Committee of People's Republic of China, 2000）。
【背景技術】
【０００２】
コウモリカズラ（Menispermum dauricum）に存在する活性成分は、本質的にアルカロイドである（粗抽出物の１〜２％）。ビスベンジルイソキノリン、オキソイソアポルフィン、アポルフィン、プロアポルフィン、モルフィナンおよび多くのその他のものなどの種々の構造を有する数多くのアルカロイドが単離され、特徴づけられている。
【０００３】
多くのアルカロイドが精製され、その薬理特性について研究されている。例えば、根茎の主要なアルカロイド構成成分であるダウリシンは、心臓血管系において活性があることが判明し、抗炎症特性を有する。それは不整脈患者の処置に臨床的に使用されている。
【０００４】
ビスベンジルイソキノリン構造を有する別のアルカロイドであるダフリソリン（dahurisoline）は、筋弛緩作用を示す（Liu Chang-Xiaoら、「中国の薬用植物の現代的研究および適用（Modern Research and Application of Chinese Medicinal Plants）」、Hong Kong Medical Publisher、第１版（英語）２０００、ｐ４８０）。
【０００５】
根茎の微量のアルカロイド構成成分であるアクツミンは、１９６７年に発見され、塩素原子を含むという特殊な特徴を有する（Tomita,M.ら、Chemical and Pharmaceutical Bulletin、１９７１、１９（４）、ｐ７７０）。我々は今回、アクツミンが動物実験モデルにおいて記憶認知促進特性を有することを発見した。
【０００６】
寿命の延長に起因する人口の高齢化により、正常な脳の加齢、または例えばアルツハイマー病などの神経変性疾患の経過中に起こる病的な脳の加齢に関連した、認知疾患が大きく増えつつある。
【０００７】
加齢の作用に関連した認知疾患の処置に今日使用される物質の大半は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（タクリン、ドネペジル）およびコリン作動性アゴニスト（ネフィラセタム）の場合には直接的に、向知性剤（ピラセタム、プラミラセタム）および脳血管拡張剤（ビノポセチン）の場合には間接的に中枢コリン作動系を促進することにより作用する。
【０００８】
それ故、加齢に関連した認知障害に対抗することのできる、および／または認知プロセスを向上することのできる新規化合物を合成することには特に価値がある。
【０００９】
本発明は、一方で、記憶認知障害における、アクツミン
【化１３】
2006501174.tif 000003
【００１０】
および／またはアクツミン化合物の使用、ならびに他方では、同じ領域において特に価値ある薬理特性を有する新規化合物の合成に関する。
【００１１】
本発明は、より具体的には、式（Ｉ）
【化１４】
2006501174.tif 000004
【００１２】
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々、水素原子を示すか、または一緒に更に結合を形成し、
Ｒ３は、水素原子またはアルコキシ基を示し、
Ｒ４は、水素原子、またはヒドロキシ、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、もしくはアリールカルボニルオキシ基を示し、
Ｒ５は、水素またはハロゲン原子を示し、
Ｒ６は、水素原子、またはアルキル、アルキルカルボニル、もしくはアロイル基を示し、
Ｒ７は、アルコキシ基を示し、
Ｒ８およびＲ９は、一緒に更に結合を形成するか、あるいは
Ｒ８およびＲ１３は、一緒にスルフィド架橋を形成し、その場合には、Ｒ９およびＲ１０は、一緒にオキソ基を形成し、Ｒ１４は、塩素原子を示し、
Ｒ１０は、アルコキシ基を示し、
Ｒ１１は、ヒドロキシまたはアルコキシ基を示し、
Ｒ１２は、水素原子を示すか、あるいは
Ｒ１１およびＲ１２は、一緒にオキソ、オキシム、またはＯ−アルキル−オキシム基を形成し、
Ｒ１３およびＲ１４は、各々、水素原子を示すか、または一緒にオキソ基を形成し、
ただし、式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物ではなく：
−  スピロ〔（４Ｓ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン−５：３（２Ｓ）−２−クロロ−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１−メチルピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン〕（アクツミン）
−  スピロ〔（４Ｓ，５Ｓ）−４−アセチル−３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン−５：３（２Ｓ）−２−クロロ−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１−メチルピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン〕
−  スピロ〔（４Ｓ，５Ｓ）−４−アセチル−３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン−５：３（２Ｓ）−２−クロロ−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１−アセチルピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン〕
−  スピロ〔（４Ｓ，５Ｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）−３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン−５：３（２Ｓ）−２−クロロ−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１−メチルピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン〕
−  スピロ〔（４Ｓ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−シクロペンタン−１−オン−５：３（２Ｓ）−２−クロロ−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１−メチルピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オール〕
−  スピロ〔（４Ｓ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン−５：３（２Ｓ）−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１−メチルピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン〕
−  スピロ〔（４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン−５：３（２Ｓ）−２−クロロ−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１−メチルピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン〕
−  スピロ〔（４Ｓ，５Ｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）−３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン−５：３（２Ｓ）−２−クロロ−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１−ベンゾイルピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン〕
−  スピロ〔（４Ｓ，５Ｓ）−４−アセチル−シクロペンタン−１−オン−５：３（２Ｓ）−２−クロロ−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１−メチルピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン〕
−  スピロ〔４Ｓ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン−５：３（２Ｓ）−２−クロロ−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１Ｈ−ピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン〕（アクツミジン）
−  スピロ〔４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン−５：３（２Ｓ）−２−クロロ−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１Ｈ−ピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン〕
−  スピロ〔（５Ｓ）−２−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン−５：３−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１Ｈ−ピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン〕
−  スピロ〔（５Ｓ）−２−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン−５：３−２−クロロ−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１Ｈ−ピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン〕、
ここで、
−「アルキル」は、直鎖でも分岐でもよい１〜６の炭素原子を含むアルキル基を意味し、
−「アルコキシ」は、直鎖でも分岐でもよい１〜６の炭素原子を含むアルキルオキシ基を意味し、
−「アリールオキシ」は、アリール部分がフェニルまたはナフチル基を示すアリールオキシ基を意味し、
−「アロイル」は、アリール部分がフェニルまたはナフチル基を示すアリールカルボニル基を意味する）
で示される化合物、そのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体、ならびに医薬的に許容される酸または塩基とのその付加塩に関する。
【００１３】
医薬的に許容される酸としては、限定する意味はないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸、シュウ酸などを記載し得る。
【００１４】
医薬的に許容される塩基としては、限定する意味はないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミンなどを記載し得る。
【００１５】
本発明の式（Ｉ）の化合物の好ましい立体配置は、式（Ｉ′）で示したものである。
【００１６】
【化１５】
2006501174.tif 000005
【００１７】
本発明の好ましい化合物は、一方でＲ１およびＲ２が、他方でＲ８およびＲ９が一緒に更に結合を示す式（Ｉ）の化合物である。
【００１８】
本発明の式（Ｉ）の化合物のＲ３、Ｒ７、およびＲ１０基の好ましい意味は、メトキシ基である。
【００１９】
有利には、Ｒ４は、ヒドロキシ、アセチルオキシ、またはベンゾイルオキシ基を示す。
【００２０】
非常に好ましくは、Ｒ５は、塩素原子を示す。
【００２１】
Ｒ６は、より具体的には、メチルもしくはエチル基、または水素原子を示す。
【００２２】
本発明は、好ましくは、Ｒ１１およびＲ１２が一緒にオキソ基を形成している式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２３】
より具体的には、Ｒ１３およびＲ１４は、各々、水素原子を示す。
【００２４】
さらにより有利には、本発明は、
−  スピロ〔（４Ｓ，５Ｓ）−４−（エトキシカルボニル）−３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン−５：３（２Ｓ）−２−クロロ−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１−メチルピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン〕
−  スピロ〔（４Ｓ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン−５：３（２Ｓ）−２−クロロ−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１−エチルピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン〕
−  スピロ〔（４Ｓ，５Ｓ）−４−（エトキシカルボニル）−３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン−５：３（２Ｓ）−２−クロロ−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１−プロパノイルピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン〕
−  スピロ〔（４Ｓ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン−５：３（２Ｓ）−２−クロロ−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１−メチルピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン  オキシム〕
−  スピロ〔（４Ｓ，５Ｓ）−３，４−ジメトキシ−２−シクロペンテン−１−オン−５：３（２Ｓ）−２−クロロ−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１−メチルピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン〕
−  スピロ〔（４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン−５：３（２Ｓ）−２−クロロ−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１−メチルピロリジン）−６，７−ジメトキシ−２，３，３ａ，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ，５Ｈ−インデン−４，５−ジオン〕
−  スピロ〔（５Ｓ）−３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン−５：３（２Ｓ）−２−クロロ−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１−メチル−ピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン〕
−  スピロ〔（４Ｓ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテン−１−オン−５：３（２Ｓ）−２−クロロ−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１−メチルピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オール〕
−  スピロ〔（４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン−５：３（２Ｓ）−２，４−ジクロロ−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１−メチルピロリジン）−７−メトキシ−８−チアビシクロ〔２．２．ｌ〕−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ，６Ｈ−インデン−５，６−ジオン〕である式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２５】
本発明の好ましい化合物のエナンチオマーおよびジアステレオ異性体ならびに医薬的に許容される酸もしくは塩基との付加塩は、本発明の不可欠の部分を形成する。
【００２６】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
出発材料として、式（ＩＩ）（アクツミジン）
【００２７】
【化１６】
2006501174.tif 000006
【００２８】
で示される化合物を使用し、これを連続的に脱メチル化剤およびその後アルキル化剤の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である式（Ｉ／ａ）
【００２９】
【化１７】
2006501174.tif 000007
【００３０】
（式中、Ｒ′３およびＲ′１０は、各々アルコキシ基を示し、Ｒ７は、式（Ｉ）で定義した通りである）
で示される化合物を得、これを還元性媒体中の式Ｒ１５ＣＨＯ（Ｒ１５は、アルキル基を示す）の化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である式（Ｉ／ｂ）
【００３１】
【化１８】
2006501174.tif 000008
【００３２】
（式中、Ｒ′３、Ｒ７、およびＲ′１０は、前記に定義した通りであり、Ｒ′６は、アルキル基を示す）
で示される化合物を得、式（ＩＩ）、（Ｉ／ａ）、または（Ｉ／ｂ）の化合物を、式（Ｒ１６ＣＯ）２Ｏ（Ｒ１６は、アルキル基またはアリール基を示す）の化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である式（Ｉ／ｃ）
【００３３】
【化１９】
2006501174.tif 000009
【００３４】
（式中、Ｒ′３、Ｒ７、およびＲ′１０は、前記に定義した通りであり、Ｒ６は、式（Ｉ）に定義した通りであり、Ｒ′４は、ヒドロキシ、アルキルカルボニルオキシ、またはアリールカルボニルオキシ基を示す）
で示される化合物を得るか、あるいは式（ＩＩ）、（Ｉ／ａ）、（Ｉ／ｂ）、または（Ｉ／ｃ）の化合物を式Ｅ−Ｒ１５（Ｒ１５は、アルキル基を示し、Ｅは、ハロゲン原子またはトシル基などの脱離基を示す）の化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である式（Ｉ／ｄ）
【００３５】
【化２０】
2006501174.tif 000010
【００３６】
（式中、Ｒ′３、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ′１０は、前記に定義した通りであり、Ｒ４は、式（Ｉ）に定義した通りである）
で示される化合物を得、これを式Ｒ１７ＯＮＨ２（Ｒ１７は、水素原子またはアルキル基を示す）の化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である式（Ｉ／ｅ）
【００３７】
【化２１】
2006501174.tif 000011
【００３８】
（式中、Ｒ′３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ′１０、およびＲ１７は、前記に定義した通りである）
で示される化合物を得るか、あるいは
式（Ｉ／ｄ）の化合物をＳＯＣｌ２／ＤＭＦの作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である式（Ｉ／ｆ）
【００３９】
【化２２】
2006501174.tif 000012
【００４０】
（式中、Ｒ′３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ′１０は、前記に定義した通りである）
で示される化合物を得るか、あるいは
式（Ｉ／ｄ）の化合物を、ＬｉＡｌＨ４などの還元剤の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である式（Ｉ／ｇ）
【００４１】
【化２３】
2006501174.tif 000013
【００４２】
（式中、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ′１０は、前記に定義した通りであり、記号
【００４３】
【化２４】
2006501174.tif 000014
【００４４】
は、一重でも二重でもよいことを示す）
の化合物を得るか、あるいは
式（Ｉ／ｄ）、（Ｉ／ｅ）、（Ｉ／ｆ）、または（Ｉ／ｇ）の化合物を、ＡＩＢＮの存在下でＢｕ３ＳｎＨの作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である式（Ｉ／ｈ）
【００４５】
【化２５】
2006501174.tif 000015
【００４６】
（式中、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、前記に定義した通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、式（Ｉ）に定義した通りである）
の化合物を得、
式（Ｉ／ａ）から（Ｉ／ｈ）の化合物は、本発明の化合物の全体を構成し、これを慣用的な分離技術に従って精製し得、所望であれば、医薬的に許容される酸または塩基とのその付加塩に変換し、適宜、慣用的な分離技術に従ってその異性体に分離することを特徴とする方法に関する。
【００４７】
式（ＩＩ）の化合物は、図１に手順に従って、コウモリカズラ（（Menispermum dauricum）根茎から出発して、抽出により当業者によって得ることができる。
【００４８】
【表１】
2006501174.tif 000016
【００４９】
本発明の化合物は新規であるという事実の他に、認知のプロセスを促進するという特性を有し、脳の加齢および神経変性疾患（例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、コルサコフ病、ならびに前頭葉および皮質下痴呆）に関連した認知欠陥（cognitive deficiency）の処置に有用である。
【００５０】
本発明は、活性成分として少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を、１種以上の適切で不活性で無毒性の賦形剤と共に含む、医薬組成物に関する。
【００５１】
出願人はさらに、アクツミンおよび／またはアクツミン化合物が記憶認知促進特性を有することを発見した。
【００５２】
従って、本発明はまた、脳の加齢および神経変性疾患（例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、コルサコフ病、ならびに前頭葉および皮質下痴呆）に関連した認知欠陥の処置に使用するための医薬組成物を得るための、アクツミンおよび／またはアクツミン化合物の使用に関する。
【００５３】
より具体的には、本発明は、脳の加齢および神経変性疾患に関連した認知欠陥の処置に使用するための医薬組成物を得るための、アクツミンおよび／またはアクツミン化合物、例えば
−  スピロ〔（４Ｓ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン−５：３（２Ｓ）−２−クロロ−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１−メチルピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン〕（アクツミン）
−  スピロ〔（４Ｓ，５Ｓ）−４−アセチル−３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン−５：３（２Ｓ）−２−クロロ−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１−メチルピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン〕
−  スピロ〔（４Ｓ，５Ｓ）−４−アセチル−３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン−５：３（２Ｓ）−２−クロロ−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１−アセチルピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン〕
−  スピロ〔（４Ｓ，５Ｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）−３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン−５：３（２Ｓ）−２−クロロ−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１−メチルピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン〕
−  スピロ〔（４Ｓ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−シクロペンタン−１−オン−５：３（２Ｓ）−２−クロロ−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１−メチルピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オール〕
−  スピロ〔（４Ｓ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン−５：３（２Ｓ）−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１−メチルピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン〕
−  スピロ〔（４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン−５：３（２Ｓ）−２−クロロ−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１−メチルピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン〕
−  スピロ〔（４Ｓ，５Ｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）−３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン−５：３（２Ｓ）−２−クロロ−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１−ベンゾイルピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン〕
−  スピロ〔（４Ｓ，５Ｓ）−４−アセチル−シクロペンタン−１−オン−５：３（２Ｓ）−２−クロロ−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１−メチルピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン〕
−  スピロ〔４Ｓ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン−５：３（２Ｓ）−２−クロロ−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１Ｈ−ピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン〕（アクツミジン）
−  スピロ〔４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン−５：３（２Ｓ）−２−クロロ−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１Ｈ−ピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン〕
−  スピロ〔（５Ｓ）−２−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン−５：３−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１Ｈ−ピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン〕
−  スピロ〔（５Ｓ）−２−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン−５：３−２−クロロ−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１Ｈ−ピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン〕の使用に関する。
【００５４】
本発明の有利な態様は、脳の加齢および神経変性疾患に関連した認知欠陥の処置に使用するための医薬組成物を得るための、アクツミンの使用に関する。
【００５５】
本発明の別の特に興味深い態様は、脳の加齢および神経変性疾患に関連した認知欠陥の処置に使用するための医薬組成物を得るための、スピロ〔（４Ｓ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン−５：３（２Ｓ）−２−クロロ−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１−メチル−ピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン〕、スピロ〔（４Ｓ，５Ｓ）−４−アセチル−３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン−５：３（２Ｓ）−２−クロロ−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１−メチル−ピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン〕、スピロ〔（４Ｓ，５Ｓ）−４−アセチル−３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン−５：３（２Ｓ）−２−クロロ−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１−アセチルピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン〕、スピロ〔（４Ｓ，５Ｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）−３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン−５：３（２Ｓ）−２−クロロ−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１−メチルピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン〕、スピロ〔（４Ｓ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−シクロペンタン−１−オン−５：３（２Ｓ）−２−クロロ−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１−メチルピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オール〕、スピロ〔（４Ｓ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン−５：３（２Ｓ）−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１−メチルピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン〕、スピロ〔（４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン−５：３（２Ｓ）−２−クロロ−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１−メチルピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン〕、スピロ〔（４Ｓ，５Ｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）−３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン−５：３（２Ｓ）−２−クロロ−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１−ベンゾイルピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン〕、スピロ〔（４Ｓ，５Ｓ）−４−アセチル−シクロペンタン−１−オン−５：３（２Ｓ）−２−クロロ−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１−メチルピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン〕、スピロ〔（４Ｓ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン−５：３（２Ｓ）−２−クロロ−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１Ｈ−ピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン〕（アクツミジン）、スピロ〔（４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン−５：３（２Ｓ）−２−クロロ−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１Ｈ−ピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン〕、スピロ〔（５Ｓ）−２−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン−５：３−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１Ｈ−ピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン〕及びスピロ〔（５Ｓ）−２−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン−５：３−２−クロロ−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１Ｈ−ピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン〕の使用に関する。
【００５６】
本発明はまた、脳の加齢および神経変性疾患（例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、コルサコフ病、ならびに前頭葉および皮質下痴呆）に関連した認知欠陥の処置に使用するための、アクツミンまたはその化合物を１種以上の医薬的に許容される賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物に関する。
【００５７】
本発明の医薬組成物としては、より具体的には、経口、非経口（静脈内または皮下）または鼻腔投与に適したもの、錠剤または糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル、ロゼンジ、坐剤、クリーム、軟膏、皮膚ゲル、注射製剤、飲用可能な懸濁液などを記載し得る。
【００５８】
有用な投与量は、疾患の性質および重度、投与経路、ならびに患者の年齢および体重に応じて変化させることができる。投与量は１回以上の投与で１日あたり０.０１ｍｇから１ｇまで変化する。
【００５９】
以下の実施例は本発明を説明するものであるが、本発明を限定するものではない。
【００６０】
実施例１：スピロ〔（４Ｓ，５Ｓ）−４−（エトキシカルボニル）−３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン−５：３（２Ｓ）−２−クロロ−３ａＳ，７ａＳ−（２，３）−１−メチルピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン〕
【００６１】
【化２６】
2006501174.tif 000017
【００６２】
工程Ａ：スピロ〔（４Ｓ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン−５：３（２Ｓ）−２−クロロ−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１−メチルピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン〕
１ｇの式（ＩＩ）の化合物をＨＣＯＯＨ（１０ｍｌ）に溶解し、１０ｍｌのホルムアルデヒドと共に４０〜５０℃で４時間攪拌した。その後、反応混合物をｐＨ８〜９となるまでＮＨ４ＯＨを使用してアルカリとした。形成された白色沈降物をろ別し、その後、Ｋ２ＣＯ３で乾燥して表題化合物を得た。
【００６３】
工程Ｂ：スピロ〔（４Ｓ，５Ｓ）−４−（エトキシカルボニル）−３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン−５：３（２Ｓ）−２−クロロ−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１−メチルピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン〕
工程Ａで得られた１ｇの化合物をＣＨＣｌ３およびＤＭＦに溶解した。その後、２ｍｌのプロパン酸無水物を滴下して加え、反応混合物を一晩攪拌した。その後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液をｐＨ８〜９となるまで加え、反応混合物をＣＨＣｌ３で抽出した。溶媒を蒸発除去した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して（ＣＨＣｌ３：Ｍｅ２ＣＯ／２０：１１）表題化合物を得た。
融点：１５６〜１５８℃
元素微量分析：
Ｃ          Ｈ          Ｎ
計算値％        ５８.２１    ６.２２    ３.０９
実測値％        ５８.００    ６.２７    ３.０３
【００６４】
実施例２：スピロ〔（４Ｓ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン−５：３（２Ｓ）−２−クロロ−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１−エチルピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン〕
５０ｍｇの式（ＩＩ）の化合物をＨＣＯＯＨ（０.５ｍｌ）に溶解し、０.５ｍｌのアセトアルデヒドと共に４０〜５０℃で６時間攪拌した。その後、反応混合物をｐＨ８〜９となるまでＮＨ４ＯＨを使用してアルカリとし、混合物をＣＨＣｌ３で抽出した。溶媒を蒸発除去した後に得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：Ｍｅ２ＣＯ／２：１）に付して表題化合物を得た。
融点：１５６〜１５８℃
元素微量分析：
Ｃ          Ｈ          Ｎ
計算値％        ５８.３２    ６.３１    ３.４０
実測値％        ５７.９８    ６.３１    ３.０９
【００６５】
実施例３：スピロ〔（４Ｓ，５Ｓ）−４−（エトキシカルボニル）−３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン−５：３（２Ｓ）−２−クロロ−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１−プロパノイルピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン〕
１ｇの式（ＩＩ）の化合物をＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンおよび２ｍｌのＣＨＣｌ３に溶解した。その後、２ｍｌの無水酢酸を滴下して加え、反応混合物を一晩周囲温度で攪拌した。その後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液をｐＨ８〜９となるまで加え、反応混合物をＣＨＣｌ３で抽出した。溶媒を蒸発除去した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：Ｍｅ２ＣＯ／２０：１１）に付して表題化合物を得た。
融点：１６６〜１６８℃
元素微量分析：
Ｃ          Ｈ          Ｎ
計算値％        ５８.１２    ６.０９    ２.８２
実測値％        ５７.５５    ６.０３    ２.７２
【００６６】
実施例４：スピロ〔（４Ｓ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン−５：３（２Ｓ）−２−クロロ−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１−メチルピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オンオキシム〕
実施例１の工程Ａで得られた１ｇの化合物を、１ｇのヒドロキシルアミンを含む１５ｍｌのエタノール中で７０〜８０℃で４時間攪拌した。その後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液をｐＨ８〜９となるまで加え、反応混合物をＣＨＣｌ３で抽出した。溶媒を蒸発除去した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：Ｍｅ２ＣＯ／３：１）に付して、表題化合物を白色固体の形態で得た。
融点：２１１〜２１３℃
元素微量分析：
Ｃ          Ｈ          Ｎ
計算値％        ５５.２７    ６.１０    ６.７９
実測値％        ５５.１７    ５.７９    ７.４６
【００６７】
実施例５：スピロ〔（４Ｓ，５Ｓ）−３，４−ジメトキシ−２−シクロペンテン−１−オン−５：３（２Ｓ）−２−クロロ−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１−メチルピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン〕
実施例１の工程Ａで得られた化合物（２００ｍｇ）をＤＭＳＯに溶解し、１００ｍｇのＮａＯＨおよび１ｍｌのＣＨ３Ｉと共に周囲温度で２０分間攪拌した。その後、反応混合物を５ｍｌの水で希釈し、その後、ＣＨＣｌ３で希釈した。溶媒を抽出し、蒸発除去した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ／２０：１）に付して、表題化合物を白色針の状態で得た。
融点：１６５〜１６７℃
元素微量分析：
Ｃ          Ｈ          Ｎ
計算値％        ５７.３２    ６.３６    ３.４０
実測値％        ５７.１８    ６.３８    ３.８６
【００６８】
実施例６：スピロ〔（４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン−５：３（２Ｓ）−２−クロロ−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１−メチルピロリジン）−６，７−ジメトキシ−２，３，３ａ，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ，５Ｈ−インデン−４，５−ジオン〕
実施例１の工程Ａで得られた化合物（３０ｍｇ）をＳＯＣｌ２に溶解し、ＤＭＦ（触媒）と共に８５℃で３０分間攪拌した。粗反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：Ｅｔ２Ｏ／１０：１）に付して表題化合物を得た。
融点：１５２〜１５４℃
【００６９】
実施例７：スピロ〔（５Ｓ）−３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン−５：３（２Ｓ）−２−クロロ−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１−メチルピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オン〕
表題化合物は、コウモリカズラ（Menispermum dauricum）根茎から得られたエタノール抽出物から出発して、シリカゲルクロマトグラフィーにより単離した。
融点：１７４〜１７６℃
【００７０】
実施例８：スピロ〔（４Ｓ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテン−１−オン−５：３（２Ｓ）−２−クロロ−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１−メチルピロリジン）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オール〕
実施例１の工程Ａで得られた化合物（５０ｍｇ）をＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解し、ＬｉＡｌＨ４と共に周囲温度で２時間攪拌した。粗反応混合物を水で希釈し、ＣＨＣｌ３で抽出し、その後、シリカゲルクロマトグラフィーに付して表題化合物を得た。
【００７１】
実施例９：スピロ〔（４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン−５：３（２Ｓ）−２，４−ジクロロ−３ａＳ，７ａＳ−（（２，３）−１−メチルピロリジン）−７−メトキシ−８−チアビシクロ〔２．２．１〕−１，２，３，３ａ，４，７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ，６Ｈ−インデン−５，６−ジオン〕
手順は実施例６の通りとした（２種類の化合物（実施例６および９）を同じ反応順序の経過により得た）。
融点：２１４〜２１６℃
【００７２】
本発明化合物の薬理試験
実施例Ａ：急性毒性試験
急性毒性を、各々８匹のマウス（２６±２ｇ）を含む群に経口投与した後に評価した。動物を最初の日の経過中には規則的な間隔で観察し、処置後２週間毎日観察した。ＬＤ５０（５０％の動物の死亡を引き起こす用量）を評価し、本発明の化合物の低毒性を実証した。
【００７３】
実施例Ｂ：マウスにおけるモリスの水迷路検査：
本発明化合物の抗健忘効果を、マウスにおけるモリス水迷路検査（Morrisら、Nature、１９８６、３１９、７７４〜７７６）および健忘剤としてのスコポラミンを使用して評価した。いずれかの性別のKumming系マウス（１８〜２４ｇ、Shanghai Experimental Animal Center）を使用した。マウスを水迷路（８０×５０×２０ｃｍ）に入れ、プラットフォームを見つけるよう訓練した。１日間慣らした後、各マウスは、１日３回の毎日の訓練活動を７日間受けた。マウスは、２０秒以内にプラットフォームを見つけ、行き止まりに侵入するエラーが２回未満である基準となるまで訓練を受けた。一旦一匹のマウスが基準に合格すると、全てのマウスが基準に合格するまで、訓練は１日１回の活動に減少させた。訓練を受けたマウスは無作為に小群に割り当てられた。試験化合物を蒸留水に溶解し、挙動検査の４０分前に経口経路により投与した。スコポラミン（５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）を検査３０分前に注射した。エラー数およびプラットフォームに到着する時間を記録した。データは平均＋/−標準誤差として表現した。統計学的解析を、ＡＮＯＶＡを使用して、その後、Duncanの多重検定を使用して実施した。その結果、本発明の化合物は、マウスにおけるモリス水迷路検査において用量依存的に（２０〜１００ｍｇ/ｋｇ）スコポラミンにより誘発される記憶障害に対抗できることが実証され、このことから、このような化合物が抗健忘特性を有することが示された。
【００７４】
例として、６０ｍｇ/ｋｇを経口投与した実施例１の化合物は、１８秒以内にプラットフォームに到達させた一方、対照動物は４３秒以内でそれに到達した。
【００７５】
実施例Ｃ：ウィスター系ラットにおける社会的認識
THORおよびHOLLOWAY（J. Comp. Physiol.、１９８２、９６、１０００〜１００６）により１９８２年に初めて記載された、社会的認識試験は、その後、新規化合物の記憶認知効果を研究するために、多くの著者により提案されている（DANTZERら、Psychopharmacology、１９８７、９１、３６３〜３６８；PERIOら、Psychopharmacology、１９８９、９７、２６２〜２６８）。この検査は、ラットの嗅覚記憶の自然な発現およびその自然に忘れる傾向に基づいており、成体ラットによる、若い同属動物の認識による記憶の評価を可能としている。無作為に取り出した若いラット（２１日令）を、５分間、成体ラットを飼っているケージに入れた。ビデオ装置を用いて、実験者は、成体ラットの社会的認識挙動を観察し、その全体の持続時間を測定した。その後、若いラットを成体ラットケージから取り出し、２回目の導入までそれ自体のケージに入れた。成体ラットに試験化合物を与え、２時間後に、再度若いラットを（５分間）存在させた。その後、社会的認識挙動を再び観察し、その持続時間を測定した。評価基準は、２回の遭遇の「認識」時間の差を秒で表したもの（Ｔ２−Ｔ１）である。
【００７６】
得られた結果により、３〜３０ｍｇ/ｋｇの範囲の用量で（−２０）秒から（−４５）秒の範囲の差（Ｔ２−Ｔ１）が示され、このことは、本発明化合物が記憶を非常に大きく増強することを示している。
【００７７】
例として、実施例４の化合物は、２０ｍｇ/ｋｇの投与で−４５秒の範囲の差異（Ｔ２−Ｔ１）を示した。
【００７８】
実施例Ｄ：ウィスター系ラットにおける物体の認識
ウィスター系ラットにおける物体認識検査は、初めて、ENNACEURおよびDELACOUR（Behav. Brain Res.、１９８８、３１、４７〜５９）により開発された。この試験は、動物の自発的な探検活動に基づき、ヒトにおける散発的な記憶の特徴を有する。この記憶試験は加齢（SCALIら、Eur. J. Pharmacol.１９９７、３２５、１７３〜１８０）に対して、およびコリン作動性機能不全（BARTOLINIら、Pharm. Biochem. Behav.１９９６、５３(２)、２７７〜２８３）に感受性があり、かなり形状の類似した２つの物体（１つは馴染みのものであり、他方は新しい）の探索における差異に基づく。試験前に、動物を環境（物体を含まない囲い）に慣らした。最初のセッションの経過中に、ラットを、２つの同一の物体が存在する囲いに入れた（３分間）。探索の持続時間を各物体について測定した。２４時間後、第二のセッションの経過中に（３分間）、２つの物体の中の１つを新しい物体と交換した。探索の持続時間を各物体について測定した。評価基準は、第二のセッションの経過中での、新しい物体に対する探索時間と見慣れた物体に対する探索時間の、秒で表現した、差（デルタ）である。各セッションの３０分前に腹腔内経路により担体で前もって処理した対照動物は、同じように見慣れた物体および新規物体を探索した。このことは、より先に導入された物体が忘れられていることを示す。記憶認知を促進する化合物で処理した動物は、優先的に、新しい物体を探索した。このことは、先に導入された物体を覚えていたことを示す。
【００７９】
得られた結果は、３〜３０ｍｇ/ｋｇの範囲の用量で５〜１０秒間の範囲の差（デルタ）を示し、このことは、本発明化合物が記憶を大きく増強することを示している。
【００８０】
例として実施例４の化合物は、１０ｍｇ/ｋｇの投与で８秒のデルタを示した。
【００８１】
実施例：医薬組成物
各々が１０ｍｇの活性成分を含む１０００個の錠剤の調製処方：
スピロ〔（４Ｓ,５Ｓ)−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン−５：３（２Ｓ)−２−クロロ−３ａＳ,７ａＳ−（（２,３)−１−メチルピロリジン)−６,７−ジメトキシ−１,２,３,３ａ,４,７ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデン−５−オンオキシム〕（実施例４）
１０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                                    ２ｇ
小麦デンプン                                                  １０ｇ
ラクトース                                                  １００ｇ
ステアリン酸マグネシウム                                        ３ｇ
タルク                                                          ３ｇ
【図面の簡単な説明】
【００８２】
【図１】式（II）の化合物の抽出を示す。
【国際調査報告】
2006501174.tif 000030
2006501174.tif 000031
2006501174.tif 000032