(57)【要約】本発明は、化学式１で表示される１,２,４−トリアゾール誘導体またはその無毒性塩、それらの製造方法、及びそれらの誘導体または塩を有効成分として含む薬学的組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式１で示される１,２,４−トリアゾール誘導体またはその無毒性塩：
2006511507.tif 000034
式中、
Ｒ１は、ナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、またはイソキノリニルであり；Ｒ１は任意で、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６のアルキル、Ｃ１−Ｃ６のハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６のアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６のハロアルコキシ、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノ、及びジアルキルアミノから独立的に選択される1つまたは複数の基を有する置換可能な位置で置換され；
Ｒ２は、メチルまたはアミノであり；かつ
Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤは、それぞれ独立的に炭素または窒素である。
【請求項２】
Ｒ１は、ナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、キノリニル、またはＣ１−Ｃ６のアルキルに置換されたインドリルで示される、請求項１に記載の１,２,４−トリアゾール誘導体またはその無毒性塩。
【請求項３】
１−（４−メチルスルファニルフェニル）−５−（ナフタレン−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾールと、
５−（ベンゾフラン−２−イル）−１−（４−メチルスルファニルフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾールと、
２−［２−（４−メチルスルファニルフェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル］−１Ｈ−インドールと、
１−メチル−２−［２−（４−メチルスルファニルフェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル］−１Ｈ−インドールと、
１−メチル−３−［２−（４−メチルスルファニルフェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル］−１Ｈ−インドールと、
２−［２−（４−メチルスルファニルフェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル］−キノリンと、
４−［５−（ナフタレン−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−ベンゼンスルフォンアミドと、
５−メタンスルファニル−２−［５−（ナフタレン−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−ピリジンとからなる群より選択される、請求項１に記載の１,２,４−トリアゾール誘導体またはその無毒性塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、１,２,４−トリアゾール誘導体またはその無毒性塩、それらの製造方法、及びそれらを有効成分として含む薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景技術
殆どの非ステロイド性抗炎症剤は、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）またはプロスタグランジンＧ／Ｈシンターゼと呼ばれる酵素の阻害を通じて、炎症、疼痛、または発熱を緩和させる。さらに、これらはホルモンにより発生する子宮収縮を阻害し、また、幾つかの癌の成長を阻害する。はじめに、シクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）が牛から発見された。ＣＯＸ−１は、種々の細胞型において、構成的に発現される。最近、ＣＯＸ−１以外に、イソ型のシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）が発見され、シクロオキシゲナーゼ−２は、マイトジェン、内毒素、ホルモン、成長因子及びサイトカインにより容易に誘発され得る。
【０００３】
プロスタグランジンは、様々な病理学的及び生理学的役割を行う有効なメディエーターである。ＣＯＸ−１は、内因性プロスタグランジンの放出、胃腸の形状及び機能の維持、並びに腎臓の血液循環など、重要な生理学的役割を担う。それに対し、ＣＯＸ−２は、炎症因子、ホルモン、成長因子及びサイトカインにより誘発される。それにより、ＣＯＸ−２は、構成的なＣＯＸ−１とは異なり、プロスタグランジンの病理学的な効果に関与する。したがって、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤は、既存の非ステロイド性抗炎症剤に比べて、作用メカニズムによる副作用が少ない。さらに、これらは、炎症、疼痛および発熱を緩和させて、ホルモンにより発生する子宮収縮を阻害し、幾つかの癌の成長を阻害する。特に、これらは胃腸毒性及び腎臓毒性などの副作用の減少に有効である。また、これらは収縮性プロスタノイドの合成を防止することによって、平滑筋の収縮を阻害できる。したがって、早産、月経不順、喘息及び好酸球に関連した疾病の予防に有効である。
【０００４】
最近、このような非ステロイド性抗炎症剤が、大腸癌（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，Ｖｏｌ ３７，ｐ ２３０２，２００１）、前立腺癌（Ｕｒｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ ５８，ｐ １２７，２００１）、および痴呆（Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，Ｖｏｌ ９，ｐ ６７１，２０００）の治療に効果があることが発表された。
【０００５】
その他に、これは、骨多孔症または緑内障の治療にも有効であると予想される。ＣＯＸ−２の選択的な阻害剤の有効性については、文献（Ｊｏｈｎ Ｖａｎｅ，“Ｔｏｗａｒｄｓ ａ ｂｅｔｔｅｒ ａｓｐｉｒｉｎ” Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．３６７，ｐｐ ２１５〜２１６、１９９４；Ｂｒｕｎｏ Ｂａｔｔｉｓｔｉｎｉ，Ｒｅｇｉｎａ Ｂｏｔｔｉｎｇ ａｎｄ Ｙ．Ｓ．Ｂａｋｈｌｅ，“ＣＯＸ−１ ａｎｄ ＣＯＸ−２：Ｔｏｗａｒｄ ｔｈｅ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｍｏｒｅ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＮＳＡＩＤｓ” Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓ ａｎｄ Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ，Ｖｏｌ．７，ｐｐ ５０１〜５１２，１９９４；Ｄａｖｉｄ Ｂ．Ｒｅｉｔｚ ａｎｄ Ｋａｒｅｎ Ｓｅｉｂｅｒｔ，“Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ” Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊａｍｅｓ Ａ．Ｂｒｉｓｔｏｌ，Ｅｄｉｔｏｒ，Ｖｏｌ．３０，ｐｐ １７９〜１８８，１９９５）によく記述されている。
【０００６】
異なる構造を有する多様なＣＯＸ−２の選択的阻害剤が公知である。そのうち、ジアリール複素環の構造、すなわち、三環構造を有する選択的ＣＯＸ−２阻害剤は、潜在的候補物質として広く研究されてきた。ジアリール複素環構造は、アリール基の一つに対して、一つの中心環およびスルフォンアミドまたはメチルスルホン基を有する。このようなジアリールヘテロ環式構造の初期物質は、Ｄｕｐ６９７（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ ５，ｐ ２１２３，１９９５）である。この後、Ｄｕｐ６９７の誘導体としてピラゾール構造を有するＳＣ−５８６３５（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ ４０，ｐ １３４７，１９９７）、およびフラノン構造を有するＭＫ−９６６（ＷＯ ９５／００５０１）が発表された。
【０００７】
米国特許第５,４６６,８２３号明細書によれば、選択的ＣＯＸ−２阻害剤である下記化学式２３のセレコキシブを開示している。セレコキシブは、置換されたピラゾールベンゼンスルホンアミド誘導体である。
化学式２３
2006511507.tif 000002
【０００８】
ＷＯ ９５／００５０１によれば、他の選択的ＣＯＸ−２阻害剤である下記化学式２４のロフェコキシブを開示している。ロフェコキシブは、中心フラノン構造を有するジアリール複素環構造を有する。
化学式２４
2006511507.tif 000003
【０００９】
米国特許第５,６３３,２７２号明細書では、他の選択的ＣＯＸ−２阻害剤である下記化学式２５のバルデコキシブ（Ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ）を開示している。バルデコキシブは、中心オキサゾール環を有するフェニルスルファンアミド部分を有する。
化学式２５
2006511507.tif 000004
【００１０】
前記化学式２３ないし２５の選択的ＣＯＸ−２阻害剤は、既存の非ステロイド性抗炎症剤に比べて副作用のない及び少ない、効果的な炎症治療剤である。
【発明の開示】
【００１１】
発明の開示
本発明の目的は、化学式１の１,２,４−トリアゾール誘導体またはその無毒性塩を提供するところにある。
【００１２】
本発明の他の目的は、前記１,２,４−トリアゾール誘導体またはその無毒性塩の製造方法を提供するところにある。
【００１３】
本発明の更に他の目的は、前記１,２,４−トリアゾール誘導体またはその無毒性塩を有効成分として含む発熱、疼痛及び炎症の治療のための薬学的組成物を提供するところにある。
【００１４】
本発明の更に他の目的は、前記１,２,４−トリアゾール誘導体またはその無毒性塩を有効成分として含む癌治療用または痴呆治療用の薬学的組成物を提供するところにある。
【００１５】
発明を実施するための最良の態様
本発明の一つの局面は、下記化学式１で表示される１,２,４−トリアゾール誘導体またはその無毒性塩を提供する。
化学式１
2006511507.tif 000005
式中、
Ｒ１は、ナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、またはイソキノリニルであり；Ｒ１は任意で、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６のアルキル、Ｃ１−Ｃ６のハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６のアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６のハロアルコキシ、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノ、及びジアルキルアミノから独立的に選択される1つまたは複数の基を有する置換可能な位置で置換され；
Ｒ２は、メチルまたはアミノであり；かつ
Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤは、それぞれ独立的に炭素または窒素である。
【００１６】
好ましくは、Ｒ１は、ナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、キノリニル、またはＣ１−Ｃ６のアルキルに置換されたインドリルで示される。
【００１７】
前記化学式１の１,２,４−トリアゾール誘導体は、無毒性塩の形態で存在できる。ここで、「無毒性塩」とは、有機塩と無機塩とを含む薬学的に許容可能な非毒性塩を意味する。
【００１８】
前記化学式１の１,２,４−トリアゾール誘導体との無機塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、カリウム、ナトリウム、または亜鉛の無機塩があるがこれに限定されない。アンモニウム、カルシウム、カリウム、またはナトリウムの塩を用いることが好ましい。
【００１９】
前記化学式１の１,２,４−トリアゾール誘導体との有機塩としては、１級、２級または３級アミン、自然に存在する置換されたアミン、環状アミン、または塩基性イオン交換樹脂との塩があるが、これに限定されない。塩基性イオン交換樹脂の塩の例としては、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ,Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−メチルグルカミン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドロアミン、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、フリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、およびトロメタミンの塩があるが、これに限定されない。
【００２０】
前記化学式１の１,２,４−トリアゾール誘導体は、有機酸塩または無機酸塩の形態で存在できる。
【００２１】
前記化学式１の１,２,４−トリアゾール誘導体の有機酸塩または無機酸塩としては、酢酸、アジピン酸、アスパラギン酸、１,５−ナフタレンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ベンゾ酸、カンフルスルホン酸、クエン酸、１,２−エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、エチレンジアミンテトラ酢酸、フマル酸、グルコへプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、２−ナフタレンジスルホン酸、硝酸、シュウ酸、ペントテン酸、燐酸、ピバル酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデカン酸、および１０−ウンデセン酸の塩が含まれるが、これに限定されない。コハク酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、燐酸、硫酸、または酒石酸の塩を用いることが好ましい。
【００２２】
本発明の１,２,４−トリアゾール誘導体には、好ましくは、以下のものが含まれる：１−（４−メチルスルファニルフェニル）−５−（ナフタレン−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール；５−（ベンゾフラン−２−イル）−１−（４−メチルスルファニルフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール；２−［２−（４−メチルスルファニルフェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール；１−メチル−２−［２−（４−メチルスルファニルフェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール；１−メチル−３−［２−（４−メチルスルファニルフェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール；２−［２−（４−メチルスルファニルフェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル］−キノリン；４−［５−（ナフタレン−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−ベンゼンスルフォンアミド；および５−メタンスルファニル−２−［５−（ナフタレン−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−ピリジン。
【００２３】
本発明の他の局面において、前記化学式１の１,２,４−トリアゾール誘導体の合成中間体として、下記化学式４のアミドラゾン誘導体を提供する。
化学式４
2006511507.tif 000006
式中、Ｒ２、Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤは、化学式１で定義した通りであり、ｎは、０ないし２の整数である。
【００２４】
また、本発明の他の局面において、化学式４ａのアミドラゾン誘導体と化学式５の塩化アシルとを塩基存在下で反応させるステップを含む、化学式１の１,２,４−トリアゾール誘導体またはその無毒性塩の製造方法を提供する。
化学式４ａ
2006511507.tif 000007
化学式５
2006511507.tif 000008
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤは、化学式１で定義した通りである。
【００２５】
本発明の他の局面において、さらに、化学式４ｂのアミドラゾン誘導体と化学式５の塩化アシルとを塩基存在下で反応させて、得られた反応物を酸化させるステップを含む、化学式１の１,２,４−トリアゾール誘導体またはその無毒性塩の製造方法を提供する。
化合物４ｂ
2006511507.tif 000009
式中、Ｒ２、Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤは、化学式１で定義した通りであり、ｍは、０または１である。
【００２６】
前記１,２,４−トリアゾールの形成反応には、極性溶媒を用いることが好ましい。そのような極性溶媒としては、ＤＭＦ、ジオキサン、ＤＭＳＯ、メチルピロリジノン、またはｍ−キシレンが含まれる。
【００２７】
反応は、−１０℃ないし１１０℃で行うことが好ましい。反応時間は、基質に依存して決定される。一般的に、反応時間は、１０分ないし３６時間が必要である。
【００２８】
反応が終了したら、反応生成物を、水と、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフランおよびエーテルなどの有機溶媒とを加えることによる抽出によって、塩を除去する。粗抽出物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、最終生成物を獲得する。
【００２９】
塩基としては、有機塩基または無機塩基であってよい。有機塩基としては、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、またはイミダゾールを用いることが好ましい。無機塩基としては、酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸カリウムを用いることが好ましい。
【００３０】
酸化反応は、酸化剤の存在下、ジクロロメタン中で行うことが好ましい。酸化剤としては、ＭＭＰＰ（Ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｍｏｎｏｐｅｒｏｘｙｐｈｔｈａｌａｔｅ ｈｅｘａｈｙｄｒａｔｅ）、ＭＣＰＢＡ（ｍ−ｃｈｌｏｒｏｐｅｒｏｘｙｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）、またはオキソン（Ｏｘｏｎｅ）（Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｐｅｒｏｘｙｍｏｎｏｓｕｌｆａｔｅ）を使用することが好ましい。
【００３１】
本発明の化学式４の化合物は、化学式２のヒドラジン誘導体と化学式３のトリフルオロアセトイミジンを塩基の存在下で反応させることにより、製造してもよい。
化合物２
2006511507.tif 000010
化合物３
2006511507.tif 000011
式中、Ｒ２、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びｎは、化学式１で定義した通りである。
【００３２】
前記反応に、メタノールまたはＴＨＦとメタノールとの混合溶媒を使用することが好ましい。
【００３３】
反応は、−１０℃ないし６６℃で行うことが好ましい。反応時間は、基質に依存して決定される。一般的に、反応時間は、１０分から４８時間が必要である。
【００３４】
反応が終了したら、反応生成物を、水と、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフランおよびエーテルなどの有機溶媒とを加えることによる抽出によって、塩を除去する。粗抽出物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、最終生成物を獲得する。
【００３５】
本明細書で使用される塩基としては、有機塩基または無機塩基がある。有機塩基としては、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、またはイミダゾールを用いることが好ましい。無機塩基としては、酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸カリウムを用いることが好ましい。この中でもトリエチルアミンがより好ましい。
【００３６】
前記あらゆる反応が終了した後、反応生成物の分離および精製は、当技術分野において通常使用されるクロマトグラフィ、再結晶化などの方法により行うことができる。
【００３７】
化学式１の化合物の製造方法は、以下の反応式１により連続的に表すことができる。
反応式１
2006511507.tif 000012
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びｎは、化学式１で定義した通りである。
【００３８】
上記反応で使われたヒドラジン誘導体の４−ヒドラジノベンゼンスルホンアミド塩酸塩は、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ社から購入して使用してもよく、それ以外のヒドラジン誘導体は、塩酸塩の形態または遊離形態で、当技術分野に公知の方法により合成して使用した。代表的な幾つかのヒドラジン誘導体についての合成法を、下記反応式２ないし反応式４で表す。
反応式２
2006511507.tif 000013
【００３９】
４−ブロモチオアニソールをマグネシウムと反応させて、グリニャール化合物を製造し、それをジアゾ化合物および塩化水素と反応させた後、ヒドラジン誘導体塩酸塩を得る。
反応式３  
2006511507.tif 000014
【００４０】
ピリジン誘導体の場合は、ヒドラジン一水和物を直接反応させて、２−ヒドラジノピリジン誘導体を得る。
反応式４
2006511507.tif 000015
【００４１】
３−ヒドラジノピリジン誘導体は、ニトロ基をアミン基に還元反応させた後、ヒドラジン基を導入することによって得ることができる。
【００４２】
本発明に係る化合物の製造方法は、本明細書に記載されたものに限定されるものではなく、本発明の化合物は、本明細書に記載されるか、または刊行物に開示された幾つかの方法を組合わせることで製造でき、そのような組合わせは、本発明が属する技術分野の当業者に汎用化された通常の技術である。
【００４３】
本発明の他の局面において、化学式１の治療学的に有効な量の１,２,４−トリアゾール誘導体、またはその無毒性塩を有効成分として含有し、薬学的に許容可能な担体を含む、発熱、疼痛および炎症を治療するための薬学的組成物を提供する。
【００４４】
そのような薬学的組成物は、前記のシクロオキシゲナーゼ−２の選択的阻害剤である化学式１の化合物、またはそれらの無毒性塩を含む。したがって、薬学的組成物は、副作用を減少させた解熱剤、鎮痛剤および抗炎症剤として使用できる。
【００４５】
従来の非ステロイド性抗炎症剤は、プロスタグランジン合成酵素、シクロオキシゲナーゼ−１、およびシクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害する。したがって、多様な副作用が起こり得る。
【００４６】
一方、化学式１の化合物及びそれらの無毒性塩は、シクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害する。したがって、従来の非ステロイド性の解熱剤、鎮痛剤および抗炎症剤の副作用を減少させることができる。
【００４７】
薬学的組成物は、化学式１の化合物及び／またはそれらの無毒性塩と、薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含む。薬学的組成物は、典型的な非ステロイド性抗炎症剤の代替薬として使用できる。特に、既存の非ステロイド性の解熱剤、鎮痛剤および抗炎症剤の副作用を改善するために、本発明の薬学的組成物は、消化性潰瘍、胃炎、部分的な腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎、胃腸内出血、または低プロトロンビン血症を有する患者の治療に有用である。
【００４８】
本発明の薬学的組成物は、病理学的プロスタグランジン関連のあらゆる炎症疾患に使用でき、特に、高用量の非ステロイド性抗炎症剤を要する骨関節炎およびリューマチ関節炎の治療に有用である。
【００４９】
本発明の薬学的組成物は、化学式１の化合物を成人に１ｍｇ／日ないし１０００ｍｇ／日の用量形態で投与できる。適した用量は、疾病の重症度によって決定できる。
【００５０】
本発明のさらに他の局面において、治療学的に有効な量の化学式１の１,２,４−トリアゾール誘導体またはその無毒性塩、および薬剤的に許容可能な担体を含む癌治療用及び痴呆治療用の薬学的組成物を提供する。
【００５１】
最近、非ステロイド性抗炎症剤が、大腸癌（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，Ｖｏｌ ３７，ｐ ２３０２，２００１）、前立腺癌（Ｕｒｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ ５８，ｐ １２７，２００１）、および痴呆（Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，Ｖｏｌ ９，ｐ ６７１，２０００）の治療に効果があると発表された。それにより、非ステロイド性抗炎症剤として本発明の薬学的組成物をこのような疾患の治療のためにも使用することができる。
【００５２】
本発明の薬学的組成物は、化学式１の化合物またはそれらの無毒性塩を成人に１ｍｇ／日ないし１０００ｍｇ／日の用量形態で投与できる。適した用量は、疾病の重症度によって決定できる。
【００５３】
本発明の薬学的組成物は、錠剤、発泡性錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、徐放性錠剤、徐放性カプセル剤（単独及び複合単位製剤）、静脈内及び筋肉内の注射剤の形態、注入液、懸濁液もしくは坐剤の形態、またはその他の適した薬学的形態で投与できる。
【００５４】
徐放性薬学的剤形は、最初の投与用量を有するか、または有さない活性成分を含有する。これらは、制御された方式で活性成分を放出するための、完全または部分的な徐放性薬学的剤形である。
【００５５】
薬学的組成物を経口投与することが好ましい。
【００５６】
薬学的組成物は、薬学的に有効な量で、薬学的に許容可能な賦形剤、及び／または希釈剤、及び／または補助剤をさらに含む。
【００５７】
賦形剤及び補助剤の例には、ゼラチン、蔗糖またはラクトースのような天然糖、レシチン、ペクチン、とうもろこし澱粉またはアミロースのような澱粉、シクロデキストリン及びシクロデキストリン誘導体、デキストラン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセテート、アラビアゴム、アルギン酸、キシロース、滑石、サリチル酸、燐酸水素カルシウム、セルロース、メチルセルロース、メトキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートのようなセルロース誘導体、炭素原子数１２ないし２２個の脂肪酸、乳化剤、オイル及び脂肪、特に、飽和脂肪酸の植物性グリセロールエステル及びポリグリセロールエステル、１価アルコール、多価アルコール、ポリエチレングリコールのようなポリグリコール、炭素原子数１ないし２０個を有する脂肪族アルコール、またはグリコール、グリセロール、ジエチレングリコール、１,２−プロピレングリコール、ソルビトール及びマンニトールのような多価アルコールを有する炭素原子数２ないし２２個を有する脂肪族飽和または不飽和脂肪酸のエステルが含まれる。
【００５８】
他の適した補助剤は、崩壊剤を含む。崩壊剤の例には、交差結合されたポリビニルピロリドン、カルボキシメチル澱粉ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び微細結晶性セルロースが含まれる。当技術分野で通常使用される被覆物質を更に使用してもよい。被覆物質の例には、アクリル酸及び／またはメタクリル酸及び／またはそのエステルの重合体もしくは共重合体、ゼイン、エチルセルロース、コハク酸エチルセルロース、ならびにセラックが含まれる。
【００５９】
被覆物質として適した可塑剤は、クエン酸エステル及び酒石酸エステル、グリセロール及びグリセロールエステル、または多様な鎖長のポリエチレングリコールである。
【００６０】
溶液及び懸濁液のような液体組成物は、水または生理学的に許容可能な有機溶媒（例えば、アルコール及び脂肪族アルコール）中で製剤化される。
【００６１】
液体の薬学的組成物は、ソルベートカリウム、メチル４−ヒドロキシベンゾエート及びプロピル４−ヒドロキシベンゾエートのような保存剤、アスコルビン酸のような抗酸化剤、ならびにペパーミントオイルのような芳香剤をさらに含んでもよい。
【００６２】
さらに、液体の薬学的組成物の製剤化の場合に、ポリビニルピロリドン及びポリソルベート８０のような通常的な溶解剤または乳化剤を使用できる。
【００６３】
適した賦形剤及び補助剤の他の例は、Ｄｒ．Ｈ．Ｐ．Ｆｉｅｄｌｅｒ“Ｌｅｘｉｋｏｎ ｄｅｒ Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ ｆｕｒ Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，Ｋｏｓｍｅｔｉｋ ｕｎｄ ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ Ｇｅｂｉｅｔｅ”［Ｅｎｃｙｃｌｏｐａｅｄｉａ ｏｆ ａｕｘｉｌｉａｒｉｅｓ ｆｏｒ ｐｈａｒｍａｃｙ、ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｆｉｅｌｄｓ］において開示される。
【００６４】
以下、本発明を下記実施例により更に具体的に説明する。しかし、これらの実施例は、例示のためのみに提供されるものであって、本発明はそれらにより制限されることはない。
【００６５】
実施例１
Ｎ−（４−メチルスルファニルフェニル）−トリフルオロアセトアミドラゾン
化合物６
2006511507.tif 000016
４−メチルスルファニルフェニルヒドラジン塩酸塩１.０ｇ（５.２４ｍｍｏｌ）をメタノールとテトラヒドロフランとの１：１混合溶媒に溶解させた後、トリエチルアミン０.８ｍｌ（５.７６ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で攪拌した。トリフルオロアセトイミジン８５％、０.９０ｇ（６.８１ｍｍｏｌ）を溶液に滴下し、室温で２４時間攪拌した。反応が終了した後、水と酢酸エチルとを添加した。水層を酢酸エチルで２回抽出した後、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。得られた反応物を減圧下でろ過し、ＨＰＬＣ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４）で精製して、液状の標題化合物０.８８ｇ（収率６７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２.５５（ｓ，３Ｈ）、５.４５（ｓ，２Ｈ，ｂｒ）、７.４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.０Ｈｚ）、７.６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.０Ｈｚ）、９.７０（ｓ，１Ｈ）
【００６６】
実施例２
Ｎ−（５−メチルスルファニル−ピリジン−２−イル）−トリフルオロアセトアミドラゾン
化合物７
2006511507.tif 000017
【００６７】
５−メチルスルファニルフェニル−ヒドラジン塩酸塩の代りに、４−メチルスルファニル−ピリジン−２−イルヒドラジン塩酸塩３００ｍｇ（１.３４ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１と同じ方法で、固状の標題化合物２０５ｍｇ（収率５４％）を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２.９０（ｓ，３Ｈ）、５.６５（ｓ，２Ｈ，ｂｒ）、６.９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝９.０Ｈｚ、Ｊ２＝２.８Ｈｚ）、７.８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝９.０Ｈｚ，Ｊ２＝２.０Ｈｚ）、９.７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.８Ｈｚ）、９.７５（ｓ，１Ｈ）
【００６８】
実施例３
Ｎ−（２−メチルスルファニル−ピリジン−５−イル）−トリフルオロアセトアミドラゾン
化合物８
2006511507.tif 000018
４−メチルスルファニルフェニルヒドラジン塩酸塩の代りに、２−メチルスルファニルピリジン−５−イルヒドラジン塩酸塩３００ｍｇ（１.３４ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１と同じ方法で、固状の標題化合物１９４ｍｇ（収率５１％）を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３.３５（ｓ，３Ｈ）、５.６５（ｓ，２Ｈ，ｂｒ）、６.９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝９.０Ｈｚ，Ｊ２＝２.８Ｈｚ）、７.８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝９.０Ｈｚ，Ｊ２＝２.０Ｈｚ）、９.７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.８Ｈｚ）、９.７５（ｓ，１Ｈ）
【００６９】
実施例４
１−（４−メチルチオフェニル）−５−（ナフタレン−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール
化合物９
2006511507.tif 000019
【００７０】
前記実施例１で、製造したＮ−（４−メチルチオフェニル）−トリフルオロアセトアミドラゾンを５ｍｌの１,４−ジオキサンに溶解させた後、ピリジン０.０８ｍｌ（０.９７ｍｍｏｌ）をそれに滴下し、室温で１０分間攪拌した。２−ナフトイル塩化物１８５ｍｇ（０.９７ｍｍｏｌ）をそれに滴下し、沸点で２４時間還流させて攪拌した。反応が終了した後、反応混合液を室温に冷却し、水と酢酸エチルとを添加した。水層を酢酸エチルで２回抽出した後、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でろ過した。得られた反応物をＨＰＬＣ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４）で精製して、オイル状の標題化合物２２０ｍｇ（収率：６５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２.３５（ｓ，３Ｈ）、７.２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.０Ｈｚ）、７.３１−７.３５（ｍ，２Ｈ）、７.４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.０Ｈｚ）、７.４９−７.５１（ｍ，１Ｈ）、７.７０−７.９０（ｍ，４Ｈ）
【００７１】
実施例５
５−（ベンゾフラン−２−イル）−１−（４−メチルチオフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール
化合物１０  
2006511507.tif 000020
２−ナフトイル塩化物の代りに、ベンゾフラン−２−塩化カルボニル１７５ｍｇ（０.９７ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例４と同じ方法で、固状の標題化合物２４０ｍｇ（収率：７３％）を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２.３５（ｓ，３Ｈ）、７.２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、７.３０−７.４２（ｍ，４Ｈ）、７.４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、７.６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６.７Ｈｚ）
【００７２】
実施例６
２−［２−（４−メチルチオフェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール
化合物１１
2006511507.tif 000021
２−ナフトイル塩化物の代りに、１Ｈ−インドール−２−塩化カルボニル１７５ｍｇ（０.９７ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例４と同じ方法で、固状の標題化合物１６０ｍｇ（収率：４８％）を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２.３５（ｓ，３Ｈ）、６.３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０.６Ｈｚ）、７.２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、７.２５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７.９Ｈｚ）、７.３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７.９Ｈｚ）、７.４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、７.４５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８.３Ｈｚ）、７.５３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８.３Ｈｚ）、９.２３（ｓ，１Ｈ，ｂｒ）
【００７３】
実施例７
１−メチル−２−［２−（４−メチルチオフェニル）−３−トリフルオロメチル−２Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール
化合物１２
2006511507.tif 000022
２−ナフトイル塩化物の代りに、１−メチル−１Ｈ−インドール−２−塩化カルボニル１８８ｍｇ（０.９７ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例４と同じ方法で、固状の標題化合物１６２ｍｇ（収率：５２％）を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２.３５（ｓ，３Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）、６.４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０.６Ｈｚ）、７.１５−７.２０（ｍ，１Ｈ）、７.２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、７.３５−７.４５（ｍ，２Ｈ）、７.４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、７.５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.１Ｈｚ）
【００７４】
実施例８
１−メチル−３−［２−（４−メチルチオフェニル）−３−トリフルオロメチル−２Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール
化合物１３
2006511507.tif 000023
２−ナフトイル塩化物の代りに、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−塩化カルボニル１８８ｍｇ（０.９７ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例４と同じ方法で、固状の標題化合物２０９ｍｇ（収率：６４％）を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） ２.３５（ｓ，３Ｈ）、３.６０（ｓ，３Ｈ）、６.９０（ｓ，１Ｈ）、７.２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、７.４０−７.５０（ｍ，６Ｈ）
【００７５】
実施例９
２−［２−（４−メチルチオフェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル］−キノリン
化合物１４
2006511507.tif 000024
２−ナフトイル塩化物の代りに、キノリン−２−塩化カルボニル１８６ｍｇ（０.９７ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例４と同じ方法で、固状の標題化合物１４６ｍｇ（収率４７％）を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２.３５（ｓ，３Ｈ）、７.２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ１＝９.１Ｈｚ）、７.４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ１＝９.１Ｈｚ）、７.５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝７.９Ｈｚ，Ｊ２＝１.２Ｈｚ）、７.６０（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ１＝７.９Ｈｚ，Ｊ２＝１.２Ｈｚ）、７.６６（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ１＝７.９Ｈｚ，Ｊ２＝１.２Ｈｚ）、７.８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝７.９Ｈｚ，Ｊ２＝１.２Ｈｚ）、８.２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８.５Ｈｚ）、８.３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８.５Ｈｚ）
【００７６】
実施例１０
１−（４−メチルスルファニルフェニル）−５−（ナフタレン−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１,２,４トリアゾール
化合物１５
2006511507.tif 000025
１−（４−メチルチオフェニル）−５−（ナフタレン−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール１９３ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌとメタノール１ｍｌとの混合溶媒に溶かした後、室温でＭＭＰＰ ４０２ｍｇ（０.６５ｍｍｏｌ）をそれに滴下し、５時間攪拌した後、混合液をろ過して、ろ過液を炭酸水素ナトリウムと飽和塩化ナトリウム溶液とで各１回ずつ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後に、減圧下でろ過した。得られた反応物をＨＰＬＣ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：３）で精製して、固状の標題化合物１８６ｍｇ（収率：８９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２.３５（ｓ，３Ｈ）、７.３１−７.３５（ｍ，２Ｈ）、７.４９−７.５１（ｍ，１Ｈ）、７.７０−７.９０（ｍ，６Ｈ）、８.１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.０Ｈｚ）
【００７７】
実施例１１
５−（ベンゾフラン−２−イル）−１−（４−メチルスルファニルフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール
化合物１６
2006511507.tif 000026
１−（４−メチルチオフェニル）−５−ナフタレン−２−イル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−［１,２,４］トリアゾールの代りに、５−（ベンゾフラン−２−イル）−１−（４−メチルチオフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−［１,２,４］トリアゾールを使用することを除いては、実施例１０と同じ方法で、固状の標題化合物１７５ｍｇ（収率：８６％）を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２.３５（ｓ，３Ｈ）、７.３０−７.４２（ｍ，４Ｈ）、７.６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６.７Ｈｚ）、７.８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、８.１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）
【００７８】
実施例１２
２−［２−（４−メチルスルファニルフェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール
化合物１７
2006511507.tif 000027
１−（４−メチルチオフェニル）−５−（ナフタレン−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾールの代りに、２−［２−（４−メチルチオフェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール１８７ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１０と同じ方法で、固状の標題化合物１７９ｍｇ（収率：８８％）を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２.３５（ｓ，３Ｈ）、６.３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０.６Ｈｚ）、７.２５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７.９Ｈｚ）、７.３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７.９Ｈｚ）、７.４５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８.３Ｈｚ）、７.５３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８.３Ｈｚ）、７.８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、８.２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）
【００７９】
実施例１３
１−メチル−２−［２−（４−メチルスルファニルフェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール
化合物１８
2006511507.tif 000028
１−（４−メチルチオフェニル）−５−（ナフタレン−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾールの代りに、１−メチル−２−［２−（４−メチルチオフェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール１９４ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１０と同じ方法で、固状の標題化合物１９５ｍｇ（収率：９３％）を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２.３５（ｓ，３Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）、６.４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０.６Ｈｚ）、７.１５−７.２０（ｍ，１Ｈ）、７.３５−７.４５（ｍ，２Ｈ）、７.５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.１Ｈｚ）、７.７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、８.０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）
【００８０】
実施例１４
１−メチル−３−［２−（４−メチルスルファニルフェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール
化合物１９
2006511507.tif 000029
１−（４−メチルチオフェニル）−５−（ナフタレン−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾールの代りに、１−メチル−３−［２−（４−メチルチオフェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール１９４ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１０と同じ方法で、固状の標題化合物１７６ｍｇ（収率：８５％）を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２.３５（ｓ，３Ｈ）、３.６０（ｓ，３Ｈ）、６.９０（ｓ，１Ｈ）、７.４０−７.５０（ｍ，４Ｈ）、７.８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、８.１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）
【００８１】
実施例１５
２−［２−（４−メチルスルファニルフェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル］−キノリン
化合物２０
2006511507.tif 000030
１−（４−メチルチオフェニル）−５−ナフタレン−２−イル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾールの代りに、２−［２−（４−メチルチオフェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル］−キノリン１９３ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１０と同じ方法で、固状の標題化合物１７３ｍｇ（収率：８３％）を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２.３５（ｓ，３Ｈ）、７.５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝７.９Ｈｚ，Ｊ２＝１.２Ｈｚ）、７.６０（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ１＝７.９Ｈｚ，Ｊ２＝１.２Ｈｚ）、７.６６（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ１＝７.９Ｈｚ，Ｊ２＝１.２Ｈｚ）、７.８０（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ１＝９.１Ｈｚ，Ｊ２＝２.３Ｈｚ，Ｊ３＝２.０Ｈｚ）、７.８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝７.９Ｈｚ，Ｊ２＝１.２Ｈｚ）、８.０８（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ１＝９.１Ｈｚ，Ｊ２＝２.３Ｈｚ，Ｊ３＝２.０Ｈｚ）、８.２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８.５Ｈｚ）、８.３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８.５Ｈｚ）
【００８２】
実施例１６
４−［５−（ナフタレン−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−ベンゼンスルフォンアミド
化合物２１
2006511507.tif 000031
Ｎ−（４−スルホンアミドフェニル）−トリフルオロアセトアミドラゾン２４８ｍｇ（０.８８ｍｍｏｌ）を５ｍｌの１,４−ジオキサンに溶解させた後、ピリジン０.０８ｍｌ（０.９７ｍｍｏｌ）をそれに滴下し、室温で１０分間攪拌した。その後、２−ナフトイル塩化物１８５ｍｇ（０.９７ｍｍｏｌ）をそれに滴下し、沸点で２４時間還流させて攪拌した。反応が終了した後、反応混合液を室温に冷却した後、反応液に水と酢酸エチルとをそれに添加し、水層を酢酸エチルで２回抽出した後、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後に、減圧下でろ過した。得られた反応物をＨＰＬＣ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：３）で精製して、固状の標題化合物１９１ｍｇ（収率：５２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）６.３２（ｓ，２Ｈ）、７.３１−７.３５（ｍ，２Ｈ）、７.４９−７.５１（ｍ，１Ｈ）、７.７０−７.９０（ｍ，６Ｈ）、８.１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.０Ｈｚ）
【００８３】
実施例１７
５−メタンスルファニル−２−［５−（ナフタレン−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−ピリジン
化合物２２
2006511507.tif 000032
Ｎ−（４−スルホンアミドフェニル）−トリフルオロアセトアミドラゾンの代りに、Ｎ−（５−メチルスルファニル−ピリジン−２−イル）−トリフルオロアセトアミドラゾン１９３ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）を使用することを除いては、実施例１６と同じ方法で、固状の標題化合物８８ｍｇ（収率：４２％）を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３.１５（ｓ，３Ｈ）、７.４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８.５Ｈｚ，Ｊ２＝１.８Ｈｚ）、７.５５−７.６５（ｍ，２Ｈ）、７.８５−７.９３（ｍ，３Ｈ）、８.０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８.５Ｈｚ，Ｊ２＝０.５Ｈｚ）、８.２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.１Ｈｚ）、８.４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８.５Ｈｚ，Ｊ２＝２.５Ｈｚ）、７８.８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.５Ｈｚ）
【００８４】
実験例
１．選択的ＣＯＸ−２阻害活性の評価
１）方法
選択的ＣＯＸ−２阻害活性を薬学的に検証するために、実施例において示された本発明の化合物のＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２阻害（％）を次の方法で測定した。
【００８５】
ａ．Ｕ−９３７を利用したＣＯＸ−１阻害活性の測定
Ｕ−９３７ヒトリンパ腫細胞（韓国細胞株銀行（Ｋｏｒｅａｎ  Ｃｅｌｌ  Ｌｉｎｅ  Ｂａｎｋ）、Ｓｅｏｕｌ、Ｋｏｒｅａ、アクセッション番号２１５９３）を培養し、遠心分離した。１ｘＨＢＳＳ（ハンクス平衡緩衝塩溶液（Ｈａｎｋ’ｓ ｂａｌａｎｃｅｄ ｓａｌｔ ｓｏｌｕｔｉｏｎ））を利用して１ｘ１０６細胞／ｍｌ濃度に希釈した。希釈細胞溶液を１２−ウエルプレートの各ウエル当り１ｍｌずつ分注した。ＤＭＳＯに溶かして１μＭとした試験化合物溶液５μｌ及び対照としてＤＭＳＯ５μｌをウエルに加えた。ウエルをＣＯ２培養器で３７℃で１５分間培養した。別々に、エタノールに溶かして作成した１０ｍＭのアラキドン酸ストック溶液をエタノールで１０倍希釈して、１ｍＭのアラキドン酸溶液を準備した。アラキドン酸は基質として作用する。各ウエルに１ｍＭアラキドン酸溶液を１０μｌずつ加え、ＣＯ２培養器で３７℃で３０分間培養した。各ウエルの細胞溶液を遠心管に入れた後、４℃、１０,０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。集められた細胞と上澄液中に存在するＰＧＥ２の濃度を、モノクローナルキット（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社）を利用して定量した。ＤＭＳＯ処理細胞群と比較して、試験化合物処理細胞群におけるＰＧＥ２阻害率（％）を計算した。計算値に基づいて、ＣＯＸ−１阻害活性を評価した。
【００８６】
ｂ．Ｒａｗ ２６４.７細胞株を利用したＣＯＸ−２阻害活性の測定
Ｒａｗ ２６４.７細胞株（韓国細胞株銀行、Ｓｅｏｕｌ、Ｋｏｒｅａ、アクセッション番号４００７１）を１２ウエルプレートの各ウエル当り２ｘ１０６個ずつ接種した。各ウエルにアスピリン２５０μＭを処理して、３７℃で２時間培養した。培地を新しい培地に交換した後、新しい培地を試験化合物（１０ｎＭ濃度）で処理して、３０分培養した。ここに、各ウエルをインターフェロンγ（１００ユニット／ｍｌ）とリポ多糖類（ＬＰＳ，１００ｎｇ／ｍｌ）で処理した後、１８時間培養した。その後、培地を他の試験管に移した。ＥＩＡキット（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社）を利用してＰＧＥ２濃度を定量した。
【００８７】
２）実験結果
実験結果は、下記表１に表す。ＣＯＸ阻害率を下記式によって計算した。
％阻害＝（試験化合物非処理試料のＰＧＥ２濃度−試験化合物処理試料のＰＧＥ２濃度）／（試験化合物非処理試料のＰＧＥ２濃度）Ｘ１００
【００８８】
（表１）シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害（％）
2006511507.tif 000033
【００８９】
３）評価
ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２の阻害（％）に関するインビトロの実験結果は、表１に示される。
【００９０】
表１に示されるように、実施例１０ないし１７において、ＣＯＸ−１の阻害（％）に対するＣＯＸ−２の阻害（％）の比率は、基準物質であるバルデコキシブと同じであるか、またはより著しく高かった。これは、ＣＯＸ−１に対するＣＯＸ−２の選択的阻害が、基準物質と同じ、または高いことを表す。
【００９１】
実施例１０ないし１７の化合物は、基準物質より著しく高いＣＯＸ−２阻害活性を示した。このような結果に基づき、本発明の化合物が、基準物質と比較して、発熱、疼痛および炎症の増強された選択的かつ改善された軽減効果のために、副作用を減少したことを見出すことができる。
【００９２】
産業上の利用可能性
先の記載から明らかなように、本発明は、１,２,４−トリアゾール誘導体またはその無毒性塩、それらの製造方法、及びそれらの誘導体または塩を有効成分として含む薬学的組成物を提供する。本薬学的組成物は、発熱、疼痛および炎症を減少させるために効果的である。特に、従来の非ステロイド性抗炎症剤の副作用が改善された結果として、本薬学的組成物は、消化性潰瘍、胃炎、部分的な腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎、胃腸内出血または低トロンビン血症を有する患者の治療に有用である。
【００９３】
本発明は、その例示的な態様を参照して特に表示及び記載されるが、添付の特許請求の範囲によって規定されるような本発明の精神及び範囲に逸脱することなく、形態及び詳細における様々な変更が可能であることが、当業者によって理解されると思われる。
【国際調査報告】
2006511507.tif 000035
2006511507.tif 000036