(57)【要約】式Ｉ：【化１】2006505575.tif 000235［式中、記号は前記の意味を有する］で示される化合物、またはその医薬的に許容可能な塩またはエステルであって、ＣＣＲ−１のアンタゴニストであり、ＣＣＲ−１が関連する病状、例えば炎症性疾患の処置に医薬的に使用されるもの。
2006505575.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2006505575.tif 000226
［式中、
Ｒ１は−Ｘ−Ｒ１０、−Ｘ−（Ｒ１０）２または−ＮＲ１１Ｒ１２であり、
ここに、Ｘは原子１個を含むまたはＮ、Ｃ、ＯもしくはＳから選択される原子２個、３個または４個を含む鎖を含むリンカーであり、該リンカーが２個またはそれ以上のＣ原子を含む時、前記リンカーは、１個またはそれ以上のＣ＝ＣまたはＣ≡Ｃ結合を有していてよく；
ここに、該原子はいずれも水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、または要すれば置換されていてもよいオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、含硫アミノから選択される任意の置換基を２個まで有し；
Ｒ１０は、水素、シアノ、ハロ、ニトロ、または要すれば置換されていてもよいオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから構成される群から独立に選択される置換基であり；
Ｒ１１およびＲ１２は各々、Ｒ１が要すれば置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基になるように互いに連結している低級アルキル基であり；
Ｒ２およびＲ７は、フェニル環に結合する１個またはそれ以上の置換基であって、水素、シアノ、ハロ、ニトロ、または要すれば置換されていてもよいオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから構成される群から選択されるか、またはその置換基が結合しているフェニル環が二環系の一部をなすように二環系を形成するための置換基、例えばナフチルを形成するブタジエンまたはキノリニル、キノキサリニルまたはイソキノリニルを形成するヘテロブタジエンであり；
Ｒ３およびＲ４は、水素、シアノ、ハロ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールから構成される群から独立に選択され；
Ｒ５およびＲ６は水素、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールから構成される群から独立に選択され；
Ｘの任意の置換基は、水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、または要すれば置換されていてもよいオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アミノ、硫黄、スルフィニル、スルホニルから構成される群から独立に選択される１個またはそれ以上の基であり；
ここに、要すれば置換されていてもよい置換基は、要すれば水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、オキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールから構成される群から独立に選択される置換基で１回またはそれ以上置換されていてよく；
Ｒ１０の任意の置換基は、水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、または要すれば置換されていてもよいオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールから構成される群から独立に選択される１個またはそれ以上の置換基であり；
ここに、要すれば置換されていてもよい置換基は、要すれば水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、または要すれば置換されていてもよいオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールから構成される群から独立に選択される置換基で１回またはそれ以上置換されていてよく；
ここに、要すれば置換されていてもよい置換基は、要すれば水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、または要すれば置換されていてもよいオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールから構成される群から独立に選択される置換基で１回またはそれ以上置換されていてよく；
ここに、要すれば置換されていてもよい置換基は、要すれば水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、またはオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールから構成される群から独立に選択される置換基で１回またはそれ以上置換されていてよく；
Ｒ１１およびＲ１２の任意の置換基は、水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、または要すれば置換されていてもよいオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールから構成される群から独立に選択される１個またはそれ以上の置換基であり；
Ｒ２およびＲ７の任意の置換基は、水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、または要すれば置換されていてもよいオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールから構成される群から独立に選択される１個またはそれ以上の置換基であり；
ここに、要すれば置換されていてもよい置換基は、要すれば水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、または要すれば置換されていてもよいオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールから構成される群から独立に選択される置換基で１回またはそれ以上置換されていてよく；
ここに、要すれば置換されていてもよい置換基は、要すれば水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、または要すれば置換されていてもよいオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールから構成される群から独立に選択される置換基で１回またはそれ以上置換されていてよく；
ここに、要すれば置換されていてもよい置換基は、要すれば水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、または要すれば置換されていてもよいオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールから構成される群から独立に選択される置換基で１回またはそれ以上置換されていてよく；
ここに、要すれば置換されていてもよい置換基は、要すれば水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、またはオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールから構成される群から独立に選択される置換基で１回またはそれ以上置換されていてよく；
Ｒ３およびＲ４の任意の置換基は、水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、または要すれば置換されていてもよいオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールから構成される群から独立に選択される１個またはそれ以上の置換基であり；
ここに、要すれば置換されていてもよい置換基は、要すれば水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、または要すれば置換されていてもよいオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールから構成される群から独立に選択される置換基で１回またはそれ以上置換されていてよく；
ここに、要すれば置換されていてもよい置換基は、要すれば水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、オキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールから構成される群から独立に選択される置換基で１回またはそれ以上で置換されていてよく；
Ｒ５およびＲ６の任意の置換基は、水素、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、要すれば置換されていてもよいオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、イミノ、オキシムから構成される群から独立に選択される１個またはそれ以上の置換基であり；
ここに、要すれば置換されていてもよい置換基は、水素、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、または要すれば置換されていてもよいオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールから構成される群から独立に選択される置換基で要すれば１回またはそれ以上置換されていてよく；
ここに、要すれば置換されていてもよい置換基は、要すれば水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、または要すれば置換されていてもよいオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールから構成される群から独立に選択される置換基で１回またはそれ以上置換されていてよく；
ここに、要すれば置換されていてもよい置換基は、要すれば水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、または要すれば置換されていてもよいオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールから構成される群から独立に選択される置換基で１回またはそれ以上置換されていてよく；
ここに、要すれば置換されていてもよい置換基は、要すれば水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、またはオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールから構成される群から独立に選択される置換基で１回またはそれ以上置換されていてもよい］
で示される化合物、またはその医薬的に許容可能な塩またはエステル。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化２】
2006505575.tif 000227
［式中、
Ｒ’１は−Ｘ’−Ｒ’１０であり、
ここに、Ｘ’は、要すれば置換されていてもよい−Ｎ−Ｃ−Ｎ−、−Ｎ−Ｃ−、−Ｎ−Ｓ−、−Ｎ−Ｓ−Ｎ−、−Ｃ−Ｎ−、−Ｓ−Ｎ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｎ−Ｃ−Ｓ−、−Ｃ−、
【化３】
2006505575.tif 000228
から独立に選択されるリンカーであり、
また式中、Ｒ２〜Ｒ１０は前記定義の通りであり、
Ｒ’１０は、水素、ハロ、または要すれば置換されていてもよいカルボニル、アミノ、ヘテロシクロアルキルおよびアリールから構成される群から独立に選択される１個またはそれ以上の置換基であり、
Ｒ’１が−Ｎ−Ｃ−Ｎ−Ｒ’１０である場合、Ｃ原子はオキソ、＝Ｎ−Ｃ≡Ｎまたは＝Ｃ−ＮＯ２で置換されており、
Ｒ’１が−Ｎ−Ｃ−Ｎ−Ｒ’１０である場合、Ｒ’１０は水素であり、
Ｒ’１が−Ｎ−Ｃ−Ｎ−Ｒ’１０である場合、Ｒ’１０は、要すれば水素で置換されていてもよく、
Ｒ’１が−Ｎ−Ｃ−Ｒ’１０または−Ｃ−Ｎ−Ｒ’１０である場合、Ｃ原子はオキソで置換されており、
Ｒ’１が−Ｎ−Ｃ−Ｒ’１０または−Ｃ−Ｎ−Ｒ’１０である場合、Ｒ’１０は要すれば置換されていてもよいメチル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、モルホリノであり、
Ｒ’１が−Ｎ−Ｃ−Ｒ’１０または−Ｃ−Ｎ−Ｒ’１０である場合、Ｒ’１０は水素、メチル、ベンジル、アセチル、オキソ、ジメチルアミノ、イソプロピル、ヒドロキシ、ギ酸エチルエステルで置換されており、
Ｒ’１が−Ｎ−Ｓ−Ｒ’１０または
【化４】
2006505575.tif 000229
である場合、Ｓ原子（複数可）はオキソで２回置換されており、
Ｒ’１が−Ｎ−Ｓ−Ｒ’１０または
【化５】
2006505575.tif 000230
である場合、Ｒ’１０は要すれば置換されていてもよいメチルであり、
Ｒ’１が−Ｎ−Ｓ−Ｒ’１０または
【化６】
2006505575.tif 000231
である場合、Ｒ’１０は要すれば水素で置換されていてもよく、
Ｒ’１が−Ｎ−Ｓ−Ｎ−Ｒ’１０である場合、Ｓ原子はオキソで２回置換され、そしてＮ原子は独立に要すればメチルで置換されていてもよく、
Ｒ’１が−Ｎ−Ｓ−Ｎ−Ｒ’１０である場合、Ｒ’１０は水素または要すれば置換されていてもよいメチル、イミダゾリル、チアゾリルであり、
Ｒ’１が−Ｎ−Ｓ−Ｎ−Ｒ’１０である場合、Ｒ’１０は要すれば水素、メチル、アセトアミジルで置換されていてもよく、
Ｒ’１が−Ｃ≡Ｃ−Ｒ’１０である場合、Ｒ’１０は要すれば置換されていてもよいメチル、イソプロピルまたはピペリジニルであり、
Ｒ’１が−Ｃ≡Ｃ−Ｒ’１０である場合、Ｒ’１０は要すれば水素またはアミンで置換されていてもよく、
Ｒ’１が−Ｃ＝Ｃ−Ｒ’１０である場合、Ｒ’１０は要すれば置換されていてもよいピペリジニルであり、
Ｒ’１が−Ｃ＝Ｃ−Ｒ’１０である場合、Ｒ’１０は要すればヒドロキシ、メチルで置換されていてもよく、
Ｒ’１が−Ｎ−Ｃ−Ｓ−Ｒ’１０である場合、Ｃ原子は＝Ｎ−Ｃ≡Ｎまたは
【化７】
2006505575.tif 000232
で置換され、
Ｒ’１が−Ｎ−Ｃ−Ｓ−Ｒ’１０である場合、Ｒ’１０は要すれば置換されていてもよいメチルであり、
Ｒ’１が−Ｎ−Ｃ−Ｓ−Ｒ’１０である場合、Ｒ’１０は要すれば水素で置換されていてもよく、
Ｒ’１が−Ｃ−Ｒ’１０である場合、Ｃ原子は要すればオキソで置換されていてもよく、
Ｒ’１が−Ｃ−Ｒ’１０である場合、Ｒ’１０は３−オキサ−１−アザ−スピロ［４．４］ノナン−２−オン、ヒドロキシ、要すれば置換されていてもよいピロリジニル、モルホリノ、ピペラジニル、ギ酸メチルエステル、［１，２，４］トリアゾール、イミダゾリジニル、テトラゾリル、−Ｎ（ＣＨ３）−ＯＣＨ３またはメトキシであり、
Ｒ’１が−Ｃ−Ｒ’１０である場合、Ｒ’１０は要すれば水素、オキソ、メチル、アセチル、イソプロピル、メトキシ、ヒドロキシ、ギ酸メチルエステル、ジメチルアミノまたはエタノンで置換されていてもよく、
Ｒ’１０の任意の置換基は、水素、または要すれば置換されていてもよいオキシ、低級アルキル、カルボニル、アミノから構成される群から独立に選択される１個またはそれ以上の置換基であり；
ここに、要すれば置換されていてもよい置換基は、要すれば、水素、または要すれば置換されていてもよいオキシから構成される群から独立に選択される置換基で１回またはそれ以上置換されていてもよく；
ここに、要すれば置換されていてもよい置換基は、要すれば、水素または要すれば置換されていてもよい低級アルキルから構成される群から独立に選択される置換基で１回またはそれ以上置換されていてもよい］
で示される化合物、またはその医薬的に許容可能な塩またはエステル。
【請求項３】
式ＩＩａ：
【化８】
2006505575.tif 000233
［式中、Ｒ”１は−ＮＲ”１１Ｒ”１２であり、
ここに、−ＮＲ”１１Ｒ”１２は、全体として要すれば低級アルキル基で１回または２回置換されていてもよいイミダゾリジニル−２，４−ジオンである］
で示される化合物またはその医薬的に許容可能な塩またはエステル。
【請求項４】
式ＩＩＩ：
【化９】
2006505575.tif 000234
［式中、Ｒ’１は前記定義の通りであり、
Ｒ’２およびＲ’７は水素、シアノ、ハロ、ブタジエニル、メトキシ、エトキシ、２−メトキシエトキシ、モルホリノ、トリフルオロメトキシ、２−メチルプロポキシ、２−プロポキシであり、
Ｒ’５およびＲ’６は水素および低級アルキル、アセチルから構成される群から独立に選択される］
で示される化合物、またはその医薬的に許容可能な塩またはエステル。
【請求項５】
本明細書に開示の実施例１〜１１３から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
有効量の請求項１に記載の化合物を該対象に投与することを含む、そのような処置を要する対象（すなわち哺乳類、特にヒト）にてケモカイン受容体を阻害する方法または炎症を減少させる方法であるか、または前記病状の何れかを処置する方法、特に炎症性または自己免疫性の疾患あるいは病状、例えば多発性硬化症またはリウマチ性関節炎を処置する方法、または前記病状のいずれか１種またはそれ以上の症状を緩解する方法；
例えば免疫抑制剤または抗炎症剤として使用するための、あるいは前記疾患または病状のいずれか、例えば自己免疫性または炎症性の疾患あるいは病状の予防、緩解または処置において使用するための、医薬として使用するための請求項１に記載の化合物；
例えば免疫抑制剤または抗炎症剤として使用するための、あるいは前記疾患または病状のいずれか、例えば自己免疫性または炎症性の疾患あるいは病状の予防、緩解または処置において使用するための、医薬的に許容可能な希釈剤または担体と組合せて請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物、または
免疫抑制剤または抗炎症剤としての使用のための、あるいは前記疾患または病状のいずれか、例えば自己免疫性または炎症性の疾患または病状の予防、緩解または処置における使用のための、医薬品製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項７】
式Ｉで示される化合物の製造方法。
【請求項８】
本明細書、特にその実施例に実質的に記載されているすべての新規な化合物、方法、製造方法および使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本出願はケモカイン受容体１（ＣＣＲ−１）のアンタゴニストである１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−フェニルプロペノン誘導体に関し、単球およびＴ細胞の移動および活性化を伴う疾患または障害（炎症性疾患を含む）の処置におけるその使用に関する。
【０００２】
従って本出願は式Ｉ：
【化１】
2006505575.tif 000003
［式中、
Ｒ１は−Ｘ−Ｒ１０、−Ｘ−（Ｒ１０）２または−ＮＲ１１Ｒ１２であり、
ここに、Ｘは原子１個を含むまたはＮ、Ｃ、ＯもしくはＳから選択される原子２個、３個または４個を含む鎖を含むリンカーであり、該リンカーが２個またはそれ以上のＣ原子を含む時、前記リンカーは、１個またはそれ以上のＣ＝ＣまたはＣ≡Ｃ結合を有していてよく；
ここに、該原子はいずれも水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、または要すれば置換されていてもよいオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、含硫アミノから選択される任意の置換基を２個まで有し；
【０００３】
Ｒ１０は、水素、シアノ、ハロ、ニトロ、または要すれば置換されていてもよいオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから構成される群から独立に選択される置換基であり；
【０００４】
Ｒ１１およびＲ１２は各々、Ｒ１が要すれば置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基になるように互いに連結している低級アルキル基であり；
【０００５】
Ｒ２およびＲ７は、フェニル環に結合する１個またはそれ以上の置換基であって、水素、シアノ、ハロ、ニトロ、または要すれば置換されていてもよいオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから構成される群から選択されるか、またはその置換基が結合しているフェニル環が二環系の一部をなすように二環系を形成するための置換基、例えばナフチルを形成するブタジエンまたはキノリニル、キノキサリニルまたはイソキノリニルを形成するヘテロブタジエンであり；
【０００６】
Ｒ３およびＲ４は、水素、シアノ、ハロ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールから構成される群から独立に選択され；
【０００７】
Ｒ５およびＲ６は水素、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールから構成される群から独立に選択される］
で示される化合物、またはその医薬的に許容可能な塩またはエステルを提供する。
【０００８】
本明細書において、以下の用語は次の意味を有する。
有機残基または化合物に関する用語「低級」とは、分枝状または非分枝状であって、炭素原子７個まで（７個を含む）を有する化合物または残基を意味する。
【０００９】
低級アルキル基は、分枝状または非分枝状であって、炭素原子１〜７個、好ましくは炭素原子１〜４個を含む。低級アルキルは、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘプチルを示す。低級アルキルは、要すれば、水素、シアノ、ハロ、ニトロ、アミノ、オキシ、アルコキシで置換されていてもよい。
【００１０】
低級アルケニル基は、分枝状または非分枝状であって、炭素原子２〜７個、好ましくは炭素原子２〜６個を含み、少なくとも１つの二重結合を含む。低級アルケニルは、要すれば、水素、シアノ、ハロ、ニトロ、アミノで置換されていてもよい。低級アルケニルは、例えばエテニル、１−プロペニル、１−ブテニル、１−ペンテニル、ペンタ−１，４−ジエニルを示す。
【００１１】
低級アルキニル基は、分枝状または非分枝状であって、炭素原子２〜７個、好ましくは炭素原子２〜６個を含み、少なくとも１つの三重結合を含む。低級アルキニルは、要すれば、水素、シアノ、ハロ、ニトロ、アミノで置換されていてもよい。低級アルキニルは、例えば、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、１−ペンチニル、３−ペンチニルを示す。
【００１２】
アミノは、−ＮＨ２および＝ＮＨ残基に関し、要すれば、例えば低級アルキルで置換されていてもよい。
【００１３】
アリールは、炭素環アリールおよびヘテロ環アリールを示す。
【００１４】
炭素環アリールは、環原子６〜１８個を含む芳香族環状炭化水素を示す。炭素環アリールは、単環、二環または三環である。炭素環アリールは、例えばフェニル、ナフチルまたはビフェニルを示す。炭素環状アリールは、要すれば４個までの置換基で置換されていてもよい。
【００１５】
カルボニルは−Ｃ（Ｏ）−残基を示す。
【００１６】
シアノまたはニトリルは−ＣＮ残基を示す。
【００１７】
シクロアルキルは環状炭化水素を示し、環原子３〜１２個、好ましくは３〜７個を含み、単環、二環または三環であってもよく、スピロ構造を含む。シクロアルキルは、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを示す。シクロアルキルは要すれば置換されていてもよい。
【００１８】
ハロはクロロ、フルオロまたはブロモを示すが、ヨードであってもよい。
【００１９】
ヘテロ環アリールは、環原子５〜１８個を含む芳香族環状炭化水素を示し、その環原子１個またはそれ以上、好ましくは１〜３個が、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子である。これは単環であっても二環であってもよい。ヘテロ環状アリールは、要すれば置換されていてもよい。ヘテロ環状アリールは、例えばピリジル、インドリル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびチエニルを示す。
【００２０】
ヘテロシクロアルキルは、環原子３〜１８個、好ましくは環原子３〜７個を含む単環、二環または三環の炭化水素を示し、その環原子１個またはそれ以上、好ましくは１〜３個が、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を含む。ヘテロシクロアルキルは、要すれば置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキルは、例えばピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、インドリニルメチル、イミダゾリニルメチルおよび２−アザビシクロ［２．２．２］オクタニルを示す。
【００２１】
ニトロは残基−ＮＯ２を示す。
【００２２】
オキソは置換基＝Ｏを示す。
【００２３】
オキシは残基−Ｏ−を示し、−ＯＨを含む。
【００２４】
硫黄は、残基−Ｓ−、
【化２】
2006505575.tif 000004
および
【化３】
2006505575.tif 000005
を示す。
【００２５】
炭素環状アリール、シクロアルキル、ヘテロ環状アリール、ヘテロシクロアルキルの任意の置換基は、下記Ｒ１０の任意の置換基として定義するものである。
【００２６】
Ｘの任意の置換基は、水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、または要すれば置換されていてもよいオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アミノ、硫黄、スルフィニル、スルホニルから構成される群から独立に選択される、１個またはそれ以上、例えば１〜３個の置換基である。
ここに、要すれば置換されていてもよい置換基は、要すれば、水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、オキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールから構成される群から独立に選択される置換基、例えば１〜６個の置換基で１回またはそれ以上置換されていてもよい。
【００２７】
Ｒ１０の任意の置換基、例えば１〜６個の置換基は、水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、または要すれば置換されていてもよいオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールから構成される群から独立に選択される１個またはそれ以上の置換基である。
ここに、要すれば置換されていてもよい置換基は、要すれば、水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、または要すれば置換されていてもよいオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールから構成される群から独立に選択される置換基、例えば１〜６個の置換基で１回またはそれ以上置換されていてもよい。
【００２８】
ここに、要すれば置換されていてもよい置換基は、要すれば、水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、または要すれば置換されていてもよいオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールから構成される群から独立に選択される置換基、例えば１〜６個の置換基で１回またはそれ以上置換されていてもよい。
ここに、要すれば置換されていてもよい置換基は、要すれば、水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、またはオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールから構成される群から独立に選択される置換基、例えば１〜６個の置換基で１回またはそれ以上置換されていてもよい。
【００２９】
Ｒ２およびＲ７の任意の置換基、例えば１〜６個の置換基は、水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、または要すれば置換されていてもよいオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールから構成される群から独立に選択される１個またはそれ以上の置換基である。
ここに、要すれば置換されていてもよい置換基は、要すれば、水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、または要すれば置換されていてもよいオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールから構成される群から独立に選択される置換基、例えば１〜６個の置換基で１回またはそれ以上置換されていてもよい。
【００３０】
ここに、要すれば置換されていてもよい置換基は、要すれば、水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、または要すれば置換されていてもよいオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールから構成される群から独立に選択される置換基、例えば１〜６個の置換基で１回またはそれ以上置換されていてもよい。
ここに、要すれば置換されていてもよい置換基は、要すれば、水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、または要すれば置換されていてもよいオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールから構成される群から独立に選択される置換基、例えば１〜６個の置換基で１回またはそれ以上置換されていてもよい。
【００３１】
ここに、要すれば置換されていてもよい置換基は、要すれば、水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、またはオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールから構成される群から独立に選択される置換基、例えば１〜６個の置換基で１回またはそれ以上置換されていてもよい。
【００３２】
Ｒ３およびＲ４上の任意の置換基、例えば１〜６個の置換基は、水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、または要すれば置換されていてもよいオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールから構成される群から独立に選択される１個またはそれ以上の置換基である。
ここに、要すれば置換されていてもよい置換基は、要すれば、水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、または要すれば置換されていてもよいオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールから構成される群から独立に選択される置換基、例えば１〜６個の置換基で１回またはそれ以上置換されていてもよい。
ここに、要すれば置換されていてもよい置換基は、要すれば、水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、オキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールから構成される群から独立に選択される置換基、例えば１〜６個の置換基で１回またはそれ以上置換されてい
てもよい。
【００３３】
Ｒ５およびＲ６の任意の置換基、例えば１〜６個の置換基は、水素、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、要すれば置換されていてもよいオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、イミノ、オキシムから構成される群から独立に選択される１個またはそれ以上の置換基である。
ここに、要すれば置換されていてもよい置換基は、要すれば、水素、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、または要すれば置換されていてもよいオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールから構成される群から独立に選択される置換基、例えば１〜６個の置換基で１回またはそれ以上置換されていてもよい。
【００３４】
ここに、要すれば置換されていてもよい置換基は、要すれば、水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、または要すれば置換されていてもよいオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールから構成される群から独立に選択される置換基、例えば１〜６個の置換基で１回またはそれ以上置換されていてもよい。
ここに、要すれば置換されていてもよい置換基は、要すれば、水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、または要すれば置換されていてもよいオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールから構成される群から独立に選択される置換基、例えば１〜６個の置換基で１回またはそれ以上置換されていてもよい。
ここに、要すれば置換されていてもよい置換基は、要すれば、水素、オキソ、シアノ、ハロ、ニトロ、またはオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、アミノ、硫黄、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールから構成される群から独立に選択される置換基、例えば１〜６個の置換基で１回またはそれ以上置換されていてもよい。
【００３５】
好適な態様では、本発明はまた、
式ＩＩ：
【化４】
2006505575.tif 000006
［式中、
Ｒ’１は−Ｘ’−Ｒ’１０であり、
ここに、Ｘ’は、要すれば置換されていてもよい−Ｎ−Ｃ−Ｎ−、−Ｎ−Ｃ−、−Ｎ−Ｓ−、−Ｎ−Ｓ−Ｎ−、−Ｃ−Ｎ−、−Ｓ−Ｎ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｎ−Ｃ−Ｓ−、−Ｃ−、
【化５】
2006505575.tif 000007
から独立に選択されるリンカーであり、
ここに、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は上記定義の通りであり、
【００３６】
好ましくは、Ｒ’１０は、水素、ハロ、または要すれば置換されていてもよいカルボニル、アミノ、ヘテロシクロアルキルおよびアリールから構成される群から独立に選択される１個またはそれ以上の置換基であり、
【００３７】
Ｒ’１が−Ｎ−Ｃ−Ｎ−Ｒ’１０である場合、Ｃ原子はオキソ、＝Ｎ−Ｃ≡Ｎまたは＝Ｃ−ＮＯ２で置換されており、
Ｒ’１が−Ｎ−Ｃ−Ｎ−Ｒ’１０である場合、Ｒ’１０は水素であり、
Ｒ’１が−Ｎ−Ｃ−Ｎ−Ｒ’１０である場合、Ｒ’１０は、要すれば水素で置換されていてもよく、
Ｘ’が−Ｎ−Ｃ−Ｎ−である場合のＲ’１の例としては、尿素またはＮ−シアノグアニジンであり、
【００３８】
Ｒ’１が−Ｎ−Ｃ−Ｒ’１０または−Ｃ−Ｎ−Ｒ’１０である場合、Ｃ原子はオキソで置換されており、
Ｒ’１が−Ｎ−Ｃ−Ｒ’１０または−Ｃ−Ｎ−Ｒ’１０である場合、Ｒ’１０は要すれば置換されていてもよいメチル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、モルホリノであり、
Ｒ’１が−Ｎ−Ｃ−Ｒ’１０または−Ｃ−Ｎ−Ｒ’１０である場合、Ｒ’１０は水素、メチル、ベンジル、アセチル、オキソ、ジメチルアミノ、イソプロピル、ヒドロキシ、ギ酸エチルエステルで置換されており、
Ｘ’が−Ｎ−Ｃ−または−Ｃ−Ｎ−である場合のＲ’１の例としては、アセトアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−アセトアミド、Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−アセトアミド、４−ホルミルアミノピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルであり、
【００３９】
Ｒ’１が−Ｎ−Ｓ−Ｒ’１０または
【化６】
2006505575.tif 000008
である場合、Ｓ原子（複数可）は好ましくはオキソで２回置換されており、
Ｒ’１が−Ｎ−Ｓ−Ｒ’１０または
【化７】
2006505575.tif 000009
である場合、Ｒ’１０は好ましくは要すれば置換されていてもよいメチル、イミダゾリル、チアゾリルであり、
Ｒ’１が−Ｎ−Ｓ−Ｒ’１０または
【化８】
2006505575.tif 000010
である場合、Ｒ’１０は好ましくは要すれば水素、メチル、アセトアミジルで置換されていてもよく、
Ｘ’が−Ｎ−Ｓ−Ｒ’１０または
【化９】
2006505575.tif 000011
である場合のＲ’１の例としては、Ｎ−メタンスルホニル−メタンスルホンアミドであり、
【００４０】
Ｒ’１が−Ｎ−Ｓ−Ｎ−Ｒ’１０である場合、Ｓ原子は好ましくはオキソで２回置換され、そしてＮ原子は独立に要すればメチルで置換されていてもよく、
Ｒ’１が−Ｎ−Ｓ−Ｎ−Ｒ’１０である場合、Ｒ’１０は好ましくは水素または要すれば置換されていてもよいメチル、イミダゾリル、チアゾリルであり、
Ｒ’１が−Ｎ−Ｓ−Ｎ−Ｒ’１０である場合、Ｒ’１０は好ましくは要すれば水素、メチル、アセトアミジルで置換されていてもよく、
Ｘ’が−Ｎ−Ｓ−Ｎ−である場合のＲ’１の例としては、アミノスルホン酸アミドおよびスルホン酸ジメチルアミドであり、
【００４１】
Ｒ’１が−Ｃ≡Ｃ−Ｒ’１０である場合、Ｒ’１０は好ましくは要すれば置換されていてもよいメチル、イソプロピルまたはピペリジニルであり、
Ｒ’１が−Ｃ≡Ｃ−Ｒ’１０である場合、Ｒ’１０は好ましくは要すれば水素またはアミンで置換されていてもよく、
Ｘ’が−Ｃ≡Ｃ−である場合のＲ’１の例としては、１−メチル−４−エチニル−ピペリジン−４−オール、４−エチニル−ピペリジン−４−オール、３，３−ジメチル−１−ブチニル、３−ジメチルアミノ−１−プロピニル、３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル、４−ヒドロキシ−４−エチニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルであり、
【００４２】
Ｒ’１が−Ｃ＝Ｃ−Ｒ’１０である場合、Ｒ’１０は好ましくは要すれば置換されていてもよいピペリジニルであり、
Ｒ’１が−Ｃ＝Ｃ−Ｒ’１０である場合、Ｒ’１０は好ましくは要すればヒドロキシ、メチルで置換されていてもよく、
Ｘ’が−Ｃ＝Ｃ−である場合のＲ’１の例としては、（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）−ビニルであり、
【００４３】
Ｒ’１が−Ｎ−Ｃ−Ｓ−Ｒ’１０である場合、Ｃ原子は好ましくは＝Ｎ−Ｃ≡Ｎまたは
【化１０】
2006505575.tif 000012
で置換され、
Ｒ’１が−Ｎ−Ｃ−Ｓ−Ｒ’１０である場合、Ｒ’１０は好ましくは要すれば置換されていてもよいメチルであり、
Ｒ’１が−Ｎ−Ｃ−Ｓ−Ｒ’１０である場合、Ｒ’１０は好ましくは要すれば水素で置換されていてもよく、
Ｘ’が−Ｎ−Ｃ−Ｓ−である場合のＲ’１の例としては、メチルチオ−Ｎ’−シアノチオ尿素またはメチルチオ−Ｎ’−（モルホリン−４−イルメチレンエナミン）−チオ尿素であり、
【００４４】
Ｒ’１が−Ｃ−Ｒ’１０である場合、Ｃ原子は要すればオキソで置換されていてもよく、
Ｒ’１が−Ｃ−Ｒ’１０である場合、Ｒ’１０は３−オキサ−１−アザ−スピロ［４．４］ノナン−２−オン、ヒドロキシ、要すれば置換されていてもよいピロリジニル、モルホリノ、ピペラジニル、ギ酸メチルエステル、［１，２，４］トリアゾール、イミダゾリジニル、テトラゾリル、−Ｎ（ＣＨ３）−ＯＣＨ３またはメトキシであり、
Ｒ’１が−Ｃ−Ｒ’１０である場合、Ｒ’１０は要すれば水素、オキソ、メチル、アセチル、イソプロピル、メトキシ、ヒドロキシ、ギ酸メチルエステル、ジメチルアミノまたはエタノンで置換されていてもよく、
Ｘ’が−Ｃ−である場合のＲ’１の例としては、［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル、ピロリジン−２−オン−メチル、モルホリン−４−イルメチル、酢酸メチルエステルであり、
【００４５】
Ｒ’１０の任意の置換基、例えば１〜６置換基は、水素、または要すれば置換されていてもよいオキシ、低級アルキル、カルボニル、アミノから構成される群から独立に選択される１個またはそれ以上の置換基であり；
ここに、要すれば置換されていてもよい置換基は、要すれば、水素、または要すれば置換されていてもよいオキシから構成される群から独立に選択される置換基で１回またはそれ以上、例えば１〜６個の置換基で置換されていてもよく；
ここに、要すれば置換されていてもよい置換基は、要すれば、水素、または要すれば置換されていてもよい低級アルキルから構成される群から独立に選択される置換基で１回またはそれ以上、例えば１〜６個の置換されていてもよい］
で示される化合物、またはその医薬的に許容可能な塩またはエステルもまた提供する。
【００４６】
ここに、該置換基は前記のものであり、好ましくは：
低級アルキルはメチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチルであり、
低級アルケニルはエテニルであり、
低級アルキニルはエチニル、１−プロピニル、１−ブチニルであり、
ヘテロ環状アリールはトリアゾリルであり、
ヘテロシクロアルキルはピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルである。
【００４７】
さらに好適な態様では、本発明は式ＩＩａ：
【化１１】
2006505575.tif 000013
［式中、
Ｒ”１は−ＮＲ”１１Ｒ”１２であり、
ここに、−ＮＲ”１１Ｒ”１２は、全体として要すれば低級アルキル基で１回または２回置換されていてもよいイミダゾリジニル−２，４−ジオンである］
で示される化合物、またはその医薬的に許容可能な塩またはエステルもまた提供する。
【００４８】
さらに好適な態様では、本発明は式ＩＩＩ：
【化１２】
2006505575.tif 000014
［式中、
Ｒ’１は前記の通りであり、
Ｒ’２およびＲ’７は、水素、シアノ、ハロ、ブタジエニル、メトキシ、エトキシ、２−メトキシエトキシ、モルホリノ、トリフルオロメトキシ、２−メチルプロポキシ、２−プロポキシであり、
Ｒ’５およびＲ’６は、水素および低級アルキル、アセチルから構成される群から独立に選択され、
ここに該置換基は前記定義のものであり、低級アルキルは好ましくはメチルである］
で示される化合物、またはその医薬的に許容可能な塩またはエステルもまた提供する。
【００４９】
本発明は特に、次から選択される化合物を包含する：
Ｎ−（５−クロロ−２−［（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］フェニル）−Ｎ’−シアノグアニジン；
Ｎ−（５−クロロ−２−［（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（５−クロロ−２−［（Ｅ）−３−［（Ｓ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］フェニル）アセトアミド；
（５−クロロ−２−［（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］フェニル）尿素；
（５−クロロ−２−［（Ｅ）−３−［（Ｓ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］フェニル）尿素；
Ｎ−（５−クロロ−２−［（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド；
Ｎ−（５−クロロ−２−［（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］フェニル）メタンスルホンアミド；
１−アセチルピペリジン−４−カルボン酸 （５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−フェニル）−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸 （５−クロロ−２−［（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］−フェニル）−アミド；
Ｎ−［５−（５−クロロ−２−［（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］フェニルスルファモイル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミド；
【００５０】
２−オキソイミダゾリジン−１−カルボン酸 （５−クロロ−２−［（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］−フェニル）−アミド；
Ｎ−（４−クロロ−２−［（Ｅ）−３−［４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］−フェニル）−メチルチオ−Ｎ’−シアノチオ尿素；
Ｎ−（４−クロロ−２−［（Ｅ）−３−［４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］−フェニル）−スルホニル尿素；
（５−クロロ−２−［（Ｅ）−３−［（２Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロベンジル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］−フェニル）−尿素；
（５−クロロ−２−［（Ｅ）−３−［（２Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロベンジル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］−フェニル）−尿素；
Ｎ−（５−クロロ−２−［（Ｅ）−３−［（２Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロベンジル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（５−クロロ−２−［（Ｅ）−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］−フェニル）−アセトアミド；
（５−クロロ−２−［（Ｅ）−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］−フェニル）−尿素；
Ｎ−（５−クロロ−２−［（Ｅ）−３−［−４−（４−フルオロベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］−フェニル）−アセトアミド；
（５−クロロ−２−［（Ｅ）−３−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］−フェニル）−尿素；
（Ｅ）−３−［４−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イルエチニル）−フェニル］−１−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−プロペノン；
（Ｅ）−３−［４−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イルエチニル）−フェニル］−１−［（Ｓ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−プロペノン；
【００５１】
（Ｅ）−３−［４−クロロ−２−［（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）−ビニル］−フェニル］−１−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−プロペノン；
（Ｅ）−３−［４−クロロ−２−［（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）−ビニル］−フェニル］−１−［（Ｓ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−プロペノン；
４−（５−クロロ−２−［（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］フェニルエチニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（Ｅ）−３−［４−クロロ−２−（４−ヒドロキシピペリジン−４−イルエチニル）−フェニル］−１−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−プロペノン；
（Ｅ）−３−［２−（３−アミノ−３−メチル−１−ブチニル−４−クロロフェニル］−１−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−プロペノン；
（Ｅ）−３−［４−クロロ−２−（３−ジメチルアミノ−１−プロピニル）フェニル］−１−［４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−プロペノン；
（Ｅ）−３−［４−クロロ−２−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）フェニル］−１−［４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−プロペノン；
Ｎ−（３−［（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］−ナフタレン−２−イル）アセトアミド；
（３−［（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］−ナフタレン−２−イル）−尿素；
Ｎ−（３−［（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］−ナフタレン−２−イル）−Ｎ’−シアノグアニジン；
Ｎ−（４−クロロ−２−［（Ｅ）−３−［４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］−フェニル）−Ｎ’−シアノグアニジン；
Ｎ−（４−クロロ−２−［（Ｅ）−３−［４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］−フェニル）−アセトアミド；
【００５２】
Ｎ−（６−［（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］−キノリン−７−イル）−アセトアミド；
（６−［（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］−キノリン−７−イル）−尿素；
Ｎ−（７−［（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］−キノリン−６−イル）−アセトアミド；
２−ジメチルアミノ−Ｎ−（７−［（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］−キノリン−６−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（７−［（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］−キノリン−６−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−クロロ−２−［（Ｅ）−３−［（２Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロベンジル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］−フェニル）−シアノグアニジン；
Ｎ−（５−クロロ−２−［（Ｅ）−３−［（２Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロベンジル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］−フェニル）−２−ジメチルアセトアミド；
Ｎ−（５−クロロ−２−［（Ｅ）−３−［（２Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロベンジル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−クロロ−２−［（Ｅ）−３−［（２Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロベンジル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］−４−メトキシフェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（５−クロロ−２−［（Ｅ）−３−［（２Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロベンジル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］−４−メトキシフェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−クロロ−２−［（Ｅ）−３−（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］−４−（２−メトキシエトキシ）−フェニル］−アセトアミド；
Ｎ−（５−クロロ−２−［（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アセトアミド；
【００５３】
Ｎ−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−２−エチル−４−（４−フルオロベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−フェニル）−アセトアミド；
（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−２−エチル−４−（４−フルオロベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−フェニル）−尿素；
Ｎ−（５−クロロ−４−エトキシ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−フェニル）−アセトアミド；
（５−クロロ−４−エトキシ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−フェニル）−尿素；
Ｎ−（５−クロロ−４−エトキシ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
５−オキソピロリジン−２−カルボン酸 （５−クロロ−４−エトキシ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−フェニル）−アミド；
Ｎ−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｓ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｓ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシメチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−４−メトキシフェニル）−メタンスルホンアミド；
（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｓ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−４−メトキシフェニル）−尿素；
５−オキソピロリジン−２−カルボン酸 （５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｓ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−イル］−３−プロペニル｝−４−メトキシフェニル）−アミド；
Ｎ−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｓ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−２−アミノメチル−４−（４−フルオロベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−５−クロロフェニル）−アセトアミド；
【００５４】
Ｎ−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｓ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（２−｛（Ｅ）−３−［（Ｓ）−２−アセチル−４−（４−フルオロベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−５−クロロフェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（５−クロロ−２−［（Ｅ）−３−（（Ｓ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−｛１−［ヒドロキシイミノ］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロペニル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛２−｛（Ｅ）−３−［（２Ｓ，５Ｓ｝−２−ベンジルオキシメチル−４−（４−フルオロベンジル）−５−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−５−クロロフェニル）−アセトアミド；
（Ｓ）−１−アセチルピロリジン−２−カルボン酸 （５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−４−メトキシフェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−イソプロピルピロリジン−２−カルボン酸 （５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−４−メトキシフェニル）−アミド；
（Ｒ）−１−イソプロピルピロリジン−２−カルボン酸 （５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−４−メトキシフェニル）−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸 （５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−４−メトキシフェニル）−アミド；
（Ｅ）−３−（４−クロロ−２−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−１−［４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−プロペノン；
１−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［４−（４−フルオロベンジル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−ベンジル）−ピロリジン−２−オン；
【００５５】
（Ｅ）−３−（４−クロロ−２−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチルフェニル）−１−［４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−プロペノン；
（Ｅ）−３−［４−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１−［４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−プロペノン；
（Ｅ）−３−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イルメチル）−４−クロロフェニル］−１−［４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−プロペノン；
（Ｅ）−３−［４−クロロ−２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−プロペノン；
１−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝ベンジル）−３−オキサ−１−アザ−スピロ［４．４］ノナン−２−オン；
３−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−ベンジル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン；
３−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−ベンジル）−１−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
（Ｅ）−３−［４−クロロ−２−（５−メチルテトラゾール−１−イルメチル）−フェニル］−１−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−プロペノン；
５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；
５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−安息香酸メチルエステル；
（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−フェニル）−酢酸メチルエステル；
５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−安息香酸；
【００５６】
５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−安息香酸；
（Ｅ）−３−［４−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−１−［４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−プロペノン；
５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−Ｎ−イソプロピルベンズアミド；
５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−ベンズアミド；
４−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［４−（４−フルオロベンジル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−ベンゾイルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝ベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
（Ｅ）−３−［４−クロロ−２−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−１−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−プロペノン；
（Ｅ）−３−［４−クロロ−２−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−１−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−プロペノン；
（Ｅ）−３−［２−（４−アセチルピペラジン−１−カルボニル）−４−クロロフェニル］−１−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］プロペノン；
Ｎ−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［４−（４−クロロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［４−（３−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−フェニル）−アセトアミド；
【００５７】
Ｎ−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［４−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［４−（４−シアノベンジル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−４−メトキシフェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（５−クロロ−４−フルオロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−フェニル）−アセトアミド；
（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−４−メトキシフェニル）−尿素；
Ｎ−（５−クロロ−４−フルオロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
（５−クロロ−４−フルオロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−フェニル）−尿素；
Ｎ−（５−クロロ−４−シアノ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アセトアミド；
（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−４−トリフルオロメトキシフェニル）−尿素；
Ｎ−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−４−イソブトキシフェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−４−イソプロポキシフェニル）−アセトアミド；
【００５８】
３−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−４−メトキシフェニル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン；
３−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−４−メトキシフェニル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
３−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−４−メトキシフェニル）−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン；
３−（５−クロロ−４−フルオロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−フェニル）−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
３−（５−クロロ−４−フルオロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−フェニル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン；
モルホリン−４−カルボン酸 （５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−４−メトキシフェニル）−アミド；
ピロリジン−１−カルボン酸 （５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−４−メトキシフェニル）−アミド；
５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−４−メトキシ−安息香酸メチルエステル；
（Ｅ）−３−［２−（４−アセチルピペラジン−１−カルボニル）−４−クロロ−５−メトキシフェニル］−１−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−プロペノン；
またはその医薬的に許容可能な塩またはエステル。
【００５９】
前記式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩで示される化合物はを、本明細書にて以下では本発明の薬剤と呼称する。
【００６０】
酸性の本発明の薬剤の医薬的に許容可能な塩は、塩基と共に形成する塩、すなわちカチオン性の塩、例えばアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩；並びにアンモニウム塩、例えばアンモニウム、トリメチルアンモニウム、ジエチルアンモニウムおよびトリス−（ヒドロキシメチル）−メチルアンモニウム塩などである。
【００６１】
同様に、酸付加塩、例えば鉱酸、有機カルボン酸および有機スルホン酸（例えば塩酸、メタンスルホン酸、マレイン酸）は、構造の一部に塩基性基、例えばピリジル、ピペラジニル、ピペリジニルがある場合は、可能である。
【００６２】
本発明の薬剤は、例えば実施例に記載するように光学異性体の形態でも存在できる。故に、本発明は、他に別段の記載がない限り、個々の異性体並びに混合物（例えばそのラセミ体およびジアステレオマー）をも含む。本発明は、式Ｉで示される化合物を、例えば単一異性体型を少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％含む、精製された異性体の形態で含むことが好都合である。
本発明の薬剤が前記異性体型で存在する場合、個々の異性体は、例えば光学活性出発物質の使用または最初に得られた混合物の分離、例えば通常のクロマトグラフィー技術の使用など、常法によって得られうる。
【００６３】
遊離ヒドロキシル基を含む本発明の薬剤は、医薬的に許容可能なエステル、生理学的に切断可能なエステルの形態で存在してもよく、これも本発明の範囲内に包含される。このような医薬的に許容可能なエステルは、好ましくは、加溶媒分解または生理学的条件下の切断によって遊離ヒドロキシル基を含む対応する本発明の薬剤に変換されるプロドラッグエステル誘導体である。適切な医薬的に許容可能なプロドラッグエステルは、カルボン酸、炭酸モノエステルまたはカルバミン酸から誘導されるものであって、有利には要すれば置換されていてもよい低級アルカン酸またはアリールカルボン酸から誘導されるエステルである。
【００６４】
本発明の薬剤は次の製法で製造してもよい：
【００６５】
方法Ａ
【化１３】
2006505575.tif 000015
【００６６】
式１で示される化合物は、式４：
【化１４】
2006505575.tif 000016
で示される化合物と式５：
【化１５】
2006505575.tif 000017
［式中、各記号は前記定義のとおりである］
で示される化合物を、例えば酢酸パラジウムなど適当な触媒の存在下に例えばジグライムのような不活性溶媒中、有利には高温、例えば１４０℃で、カップリングさせて製造してもよい。
【００６７】
式２で示される化合物は、式３：
【化１６】
2006505575.tif 000018
で示される化合物と式５で示される化合物を、例えば酢酸パラジウムなど適切な触媒の存在下に、例えばジグライムのような不活性溶媒中、有利には高温、例えば１４０℃で、カップリングさせて製造してもよい。
【００６８】
式５で示される化合物は、式６：
【化１７】
2006505575.tif 000019
で示される化合物を、式７：
【化１８】
2006505575.tif 000020
で示される化合物で、例えばジクロロメタンのような不活性溶媒中、処理して製造してもよい。
【００６９】
式７で示される化合物は、式９：
【化１９】
2006505575.tif 000021
で示される化合物を、式ＰＰｈ３ＣＲ４ＣＯ２ＣＨ３で示される化合物で、例えばトルエンのような不活性溶媒中、有利には高温で、例えば還流下に処理して、式８：
【化２０】
2006505575.tif 000022
で示される化合物を得、これを例えばメタノールのような不活性溶媒中、例えば水酸化ナトリウムなどの塩基で処理して加水分解して、式７で示される化合物を製造してもよい。
【００７０】
方法Ｂ
【化２１】
2006505575.tif 000023
【００７１】
式１０で示される化合物は、式１１：
【化２２】
2006505575.tif 000024
で示される化合物と、式１２：
【化２３】
2006505575.tif 000025
で示される化合物を、例えば酢酸パラジウムなどの触媒、およびトリエチルアミンのような塩基の存在下に、好ましくはＤＭＦのような不活性溶媒中、カップリングさせて製造してもよい。
【００７２】
式１２で示される化合物は、式１３：
【化２４】
2006505575.tif 000026
で示される化合物と、式６：
【化２５】
2006505575.tif 000027
で示される化合物をカップリングさせて製造してもよい。
【００７３】
式６で示される化合物は、式１４ａ：
【化２６】
2006505575.tif 000028
で示される化合物と、式１４：
【化２７】
2006505575.tif 000029
で示される化合物を、例えばＷＯ０２３６５８１に記載の方法によって、カップリングさせて製造してもよい。
【００７４】
方法Ｃ
【化２８】
2006505575.tif 000030
【００７５】
式１５ｃで示される化合物は、式１５ｂ：
【化２９】
2006505575.tif 000031
で示される化合物と、例えばカルボン酸または活性化カルボン酸、例えばＲ１０ＣＯＣｌまたはＲ１０ＣＯＯＨのような適当な化合物を、適当な結合剤例えばＮＨ２またはＥＤＣＩ・ＨＣｌの存在下に、有利にはジクロロメタンのような不活性溶媒中、カップリングさせて製造してもよい。
【００７６】
式１５ｂで示される化合物は、式１５ａ：
【化３０】
2006505575.tif 000032
で示される化合物のアミノ基を、例えばＨＣｌを用いる酸性条件下などで、脱保護して製造してもよい。
【００７７】
式１５ａで示される化合物は、式１９：
【化３１】
2006505575.tif 000033
で示される化合物と、式６：
【化３２】
2006505575.tif 000034
で示される化合物を、例えば適当な結合剤、例えばＥＤＣＩ・ＨＣｌの存在下に、例えばジクロロメタンのような不活性溶媒中、カップリングさせて製造してもよい。
【００７８】
式６で示される化合物は、式１４ａ：
【化３３】
2006505575.tif 000035
で示される化合物と、式１４：
【化３４】
2006505575.tif 000036
で示される化合物を、例えばＷＯ０２３６５８１に記載の方法によってカップリングさせて製造してもよい。
【００７９】
式１９で示される化合物は、式２０：
【化３５】
2006505575.tif 000037
で示される化合物を、例えば水酸化ナトリウムの存在下に、例えばメタノールのような適当な溶媒中、有利には高温、例えば５０℃で、加水分解して製造してもよい。
【００８０】
式２０で示される化合物は、式２１：
【化３６】
2006505575.tif 000038
で示される化合物を、例えばエタノールのような不活性溶媒中、ＨＣｌのような酸の存在下、例えば、適当な還元剤、例えばＳｎＣｌ２で還元し、次にＢｏｃ２Ｏで処理して製造してもよい。続いて、例えばＴＨＦのような不活性溶媒中、有利には高温、例えば還流下に、Ａｃ２Ｏで処理する。
【００８１】
式２１で示される化合物は、式２２：
【化３７】
2006505575.tif 000039
で示される化合物を、トルエンなどの不活性溶媒中で、有利には高温、例えば還流下に、ＰＰｈ３ＣＲ４ＣＯ２ＣＨ３で処理して製造してもよい。
【００８２】
式２２で示される化合物は、式２３：
【化３８】
2006505575.tif 000040
で示される化合物の、例えばＭｎＯ２のような適当な酸化剤の存在下における、酸化によって製造してもよい。
【００８３】
本発明のさらなる態様にて、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩで示される化合物の製造方法もまた提供する。
【００８４】
Ａ）式４：
【化３９】
2006505575.tif 000041
で示される化合物と、式５：
【化４０】
2006505575.tif 000042
［式中、各記号は前記定義の通りである］
で示される化合物を、例えば酢酸パラジウムなど適当な触媒の存在下に、例えばジグライムのような不活性溶媒中、有利には高温、例えば１４０℃で、カップリングさせて式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩで示される化合物を製造する方法。
【００８５】
Ｂ）式３：
【化４１】
2006505575.tif 000043
で示される化合物と、式５：
【化４２】
2006505575.tif 000044
で示される化合物を、例えば酢酸パラジウムなどの適当な触媒の存在下に、例えばジグライムなどの不活性溶媒中、有利には高温、例えば１４０℃で、カップリングさせて式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩで示される化合物を製造する方法。
【００８６】
Ｃ）式１１：
【化４３】
2006505575.tif 000045
で示される化合物と、式１２：
【化４４】
2006505575.tif 000046
で示される化合物を、例えば酢酸パラジウムなどの触媒および例えばトリエチルアミンのような塩基の存在下に、好ましくはＤＭＦのような不活性溶媒中、カップリングさせて式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩで示される化合物を製造する方法。
【００８７】
Ｄ）式１９：
【化４５】
2006505575.tif 000047
で示される化合物と、式６：
【化４６】
2006505575.tif 000048
で示される化合物を、例えばＥＤＣＩ・ＨＣｌのような適当な結合剤の存在下に、ジクロロメタンのような不活性溶媒中、カップリングさせて式Ｉで示される化合物を製造する方法。
【００８８】
実験の部
略号：
Ａｃ２Ｏ：無水酢酸
ＢＯＣ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＤＣＣ：ジシクロヘキシル−カルボジイミド
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＡＰ：ジメチル−ピリジン−４−イル−アミン
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＣＩ：（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩
ＨＣｌ：塩酸
ＨＯＢＴ：ベンゾトリアゾール−１−オール
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
ＮＥｔ３：トリエチルアミン
ＴＢＭＥ：ｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
【００８９】
実施例
実施例１：  Ｎ−（５−クロロ−２−［（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］−フェニル）−Ｎ’−シアノグアニジン
ａ）（Ｅ）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−クロロフェニル）−アクリル酸メチルエステル
【化４７】
2006505575.tif 000049
（Ｅ）−３−（２−アミノ−４−クロロフェニル）アクリル酸メチルエステル（Carling, Robert W.; et al. J. Med. Chem. (1993), 36(22), 3397-408）（３．３ｇ、１５．６ミリモル）のＴＨＦ（６３ｍＬ）溶液を、（ＢＯＣ）２Ｏ（６．８ｇ、３１．２ミリモル）と混合し、４時間還流した。ＴＨＦを蒸発させ、二度目の（ＢＯＣ）２Ｏ（６．８ｇ、３１．２ミリモル）を追加した。混合物を、１００℃に１８時間加熱した。ＴＢＭＥ／ヘキサンから再結晶して標記化合物を無色結晶（４．６ｇ、９４％）とした。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.46 (s, 9H); 3.72 (s, 3H); 6.58 (d, 1H); 7.25 (dd, 1H); 7.47 (d, 1H); 7.72 (d, 1H); 7.82 (d, 1H); 9.33 (bs, 1H, NH).
MS (m/z) EI: 311 (M+, 20); 238 (10); 255 (20); 180 (70); 152 (65)．
【００９０】
ｂ）（Ｅ）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−クロロフェニル）−アクリル酸
【化４８】
2006505575.tif 000050
（Ｅ）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−クロロフェニル）−アクリル酸メチルエステル（４．６ｇ、１４．７ミリモル）をＭｅＯＨ（３００ｍＬ）に溶解し、２Ｎ ＮａＯＨ（１１ｍＬ、２２ミリモル）と水（１４７ｍＬ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。透明な反応混合物を、〜１５０ｍＬまで濃縮し、ｐＨ３まで酸性化し、ＴＢＭＥで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固し、標記の酸を無色結晶（３．８ｇ、８７％）として得た。
【００９１】
ｃ）５−クロロ−２−［（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４９】
2006505575.tif 000051
（Ｅ）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−クロロフェニル）アクリル酸（７４３ｍｇ、２．５ミリモル）と（Ｒ）−１−（４−フルオロベンジル）−３−メチルピペラジン（Hilger, Christoph-Stephan et al., WO 0236581）（５２０ｍｇ、２．５ミリモル）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に溶解し、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（４８０ｍｇ、２．５ミリモル）と混合し、室温で６時間攪拌した。反応混合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２５／７５〜３５／６５）で精製して標記化合物を無色泡状物（１．０ｇ、８１％）として得た。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.26 (d, 3H); 1.45 (s, 9H); 1.98 (dt, 1H); 2.13 (dd, 1H); 2.67 (d, 1H); 2.82 (d, 1H); 3.13 (bt, 1H); 3.43 (d, 1H); 3.52 (d, 1H); 4.13 (bd, 1H); 4.53 (bs, 1H); 7.02 (d, 1H); 7.12 (dd, 2H); 7.19 (dd, 1H); 7.35 (dd, 2H); 7.45 (d, 1H); 7.60 (d, 1H); 7.73 (d, 1H); 8.81 (bs, 1H).
MS (m/z) ES+: 488.2 (MH+, 100).
【００９２】
ｄ）（Ｅ）−３−（２−アミノ−４−クロロフェニル）−１−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−プロペノン
【化５０】
2006505575.tif 000052
５−クロロ−２−［（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、２．０５ミリモル）を、ＥｔＯＨ（４ｍＬ）と濃ＨＣｌ（４ｍＬ）に溶解し、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固して標記化合物を黄色結晶（６３０ｍｇ、８０％）として得た。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.25 (bs, 3H); 1.95 (bs, 1H); 2.10 (bs, 1H); 2.68 (d, 1H); 2.83 (d, 1H); 3.10 (bs, 1H); 3.43 (d, 1H); 3.53 (d, 1H); 4.20 (bd, 1H); 4.60 (bd, 1H); 5.75 (s, 2H, NH2); 6.55 (dd, 1H); 6.73 (d, 1H); 6.97 (d, 1H); 7.18 (dd, 2H); 7.39 (dd, 2H); 7.53 (d, 1H); 7.63 (d, 1H).
MS (m/z) ES+: 388.2 (MH+, 100).
【００９３】
ｅ）Ｎ−（５−クロロ−２−［（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］−フェニル）−Ｎ’−シアノグアニジン
【化５１】
2006505575.tif 000053
（Ｅ）−３−（２−アミノ−４−クロロフェニル）−１−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］プロペノン（１１６ｍｇ、０．３ミリモル）とＮａＮ（ＣＮ）２（１７８ｍｇ、２ミリモル）を、エトキシエタノール（３ｍＬ）中で加熱還流した。２Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）を５分以内に滴下添加し、反応混合物をさらに５分間還流した。反応混合物をＮａ２ＣＯ３の飽和溶液に注入し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３＝９５／４．５／０．５）で精製して標記化合物を固体（４０ｍｇ、３０％）として得た。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.28 (bs, 3H); 1.99 (bs, 1H); 2.10 (bs, 1H); 2.68 (d, 1H); 2.85 (d, 1H); 3.00 (bs, 1H); 3.43 (d, 1H); 3.55 (d, 1H); 4.20 (bd, 1H); 4.60 (bd, 1H); 5.78 (s, 1H, NH); 7.16-7.28 (m, 4H); 7.33-7.42 (m, 2H); 7.47 (d, 1H); 7.55 (d, 1H); 7.93 (d, 1H); 8.98 (s, 2H, NH2).
MS (m/z) ES+: 455.2 (MH+, 100).
[α]D=-66.2°; c＝MeOH中0.5
【００９４】
実施例２：  Ｎ−（５−クロロ−２−［（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］−フェニル）−アセトアミド
【化５２】
2006505575.tif 000054
（Ｅ）−３−（２−アミノ−４−クロロフェニル）−１−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］プロペノン（７８ｍｇ、０．２ミリモル）、ＮＥｔ３（２０２ｍｇ、２ミリモル）およびＡｃ２Ｏ（２０４ｍｇ、２ミリモル）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）中で８時間還流した。反応混合物を蒸発乾固し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３＝９７／２．７／０．３）で精製して標記化合物を白色泡状物（６０ｍｇ、７０％）として得た。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6; 100℃): 1.28 (bs, 3H); 1.97 (bs, 1H); 2.10 (bs, 1H); 2.11 (s, 3H); 2.68 (d, 1H); 2.85 (d, 1H); 2.98 (bs, 1H); 3.43 (d, 1H); 3.55 (d, 1H); 4.20 (bd, 1H); 4.58 (bd, 1H); 7.17-7.22 (m, 3H); 7.30 (dd, 1H); 7.39 (d, 1H); 7.40 (d, 1H); 7.59 (d, 1H); 7.65 (d, 1H); 7.93 (d, 1H); 9.92 (s, 1H, NH). 
MS (m/z) ES+: 430.2 (MH+, 100).
[α]D＝-61.0°；c＝MeOH中0.5
【００９５】
実施例３：  Ｎ−（５−クロロ−２−［（Ｅ）−３−［（Ｓ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］−フェニル）−アセトアミド
【化５３】
2006505575.tif 000055
（Ｅ）−３−（２−アミノ−４−クロロフェニル）−１−［（Ｓ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］プロペノン（前記Ｒ−エナンチオマーと同様に製造）（７８ｍｇ、０．２ミリモル）、ＮＥｔ３（２０２ｍｇ、２ミリモル）およびＡｃ２Ｏ（２０４ｍｇ、２ミリモル）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）中で８時間還流した。反応混合物を蒸発乾固し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３＝９７／２．７／０．３）で精製して標記化合物を白色泡状物（５０ｍｇ、５８％）として得た。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6; 120℃): 1.30 (d, 3H); 2.06 (dt, 1H); 2.10 (s, 3H); 2.20 (dd, 1H); 2.70 (dd, 1H); 2.85 (dd, 1H); 3.20 (dt, 1H); 3.48 (d, 1H); 3.56 (d, 1H); 4.15 (bd, 1H); 4.55 (bs, 1H); 7.01 (d, 1H); 7.11 (dd, 2H); 7.23 (dd, 1H); 7.36 (dd, 2H); 7.59 (d, 1H); 7.60 (d, 1H); 7.75 (d, 1H); 9.38 (bs, 1H, NH).
MS (m/z) ES+: 430.2 (MH+, 100).
[α]D＝56.4°; c＝MeOH中0.5
【００９６】
実施例４：  （５−クロロ−２−［（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］−フェニル）−尿素
【化５４】
2006505575.tif 000056
（Ｅ）−３−（２−アミノ−４−クロロフェニル）−１−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］プロペノン（１００ｍｇ、０．２６ミリモル）およびＮａＯＣＮ（３４ｍｇ、０．５０４ミリモル）を、ＨＯＡｃ（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中で室温で３時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ ＮａＯＨに注入し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３＝９５／４．５／０．５）で精製して標記化合物を無色結晶（７０ｍｇ、６３％）として得た。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.29 (bd, 3H); 1.85-2.20 (bm, 2H); 2.68 (d, 1H); 2.83 (d, 1H); (3.10 bm, 1H); 3.43 (bt, 1H); 3.53 (bt, 1H); 4.20 (bd, 1H); 4.60 (bd, 1H); 6.28 (s, 2H, NH2); 7.08 (dd, 1H); 7.12-7.21 (m, 3H); 7.38 (d, 1H); 7.40 (d, 1H); 7.68 (d, 1H); 7.77 (d, 1H); 8.00 (d, 1H); 8.40 (s, 1H).
MS (m/z) ES+: 431.2 (MH+, 100).
[α]D＝−64.6°; c＝MeOH中0.5
【００９７】
実施例５：  （５−クロロ−２−［（Ｅ）−３−［（Ｓ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］−フェニル）−尿素
【化５５】
2006505575.tif 000057
（Ｅ）−３−（２−アミノ−４−クロロフェニル）−１−［（Ｓ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］プロペノン（前記Ｒ−エナンチオマーと同様にして製造した）（１００ｍｇ、０．２６ミリモル）とＮａＯＣＮ（５３ｍｇ、０．７５ミリモル）を、ＨＯＡｃ（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中で室温で１時間攪拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液に注入し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固し、固体をＴＢＭＥから再結晶して精製し、標記化合物を無色結晶（７０ｍｇ、６３％）として得た。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.20 (bd, 3H); 1.85-2.20 (bm, 2H); 2.68 (d, 1H); 2.83 (d, 1H); 3.10 (bm, 1H); 3.43 (bd, 1H); 3.53 (bd, 1H); 4.20 (bd, 1H); 4.60 (bd, 1H); 6.28 (s, 2H, NH2); 7.08 (dd, 1H); 7.12-7.21 (m, 3H); 7.38 (d, 1H); 7.40 (d, 1H); 7.65 (d, 1H); 7.75 (d, 1H); 7.98 (d, 1H); 8.38 (s, 1H).
MS (m/z) AP+: 431.2 (MH+, 90); 388.2 (50); 251.2 (100).
[α]D＝＋63.6°; c＝MeOH中0.5
【００９８】
実施例６：  Ｎ−（５−クロロ−２−［（ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファアミド
【化５６】
2006505575.tif 000058
（Ｅ）−３−（２−アミノ−４−クロロフェニル）−１−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］プロペノン（５０ｍｇ、０．１３ミリモル）とＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロリド（８３μＬ、０．７７ミリモル）を、ピリジン（２ｍＬ）に溶解し、５０℃に１２時間加熱した。反応混合物を蒸発乾固し、２Ｎ ＮａＯＨを加え、ＴＢＭＥで２回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固し、クロマトグラフィー（アセトン／ヘキサン＝２／８〜３／７）で精製して標記化合物を黄色泡状物（１０ｍｇ、１５％）として得た。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.27 (bs, 3H); 1.98 (bs, 1H); 2.12 (bs, 1H); 2.67 (bd, 1H); 2.72 (s, 6H); 2.85, bd, 1H); 3.00 (bs, 1H); 3.44 (bd, 1H); 3.55 (bd, 1H); 4.22 (bs, 1H); 4.60 (bs, 1H); 7.15-7.25 (m, 3H); 7.32 (bs, 1H); 7.38-7.43 (m, 3H); 7.90 (d, 1H); 7.93 (bs, 1H); 9.80 (s, 1H, NH).
MS (m/z) ES+: 495.2 (MH+, 100).
【００９９】
実施例７：  Ｎ−（５−クロロ−２−［（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］フェニル）メタンスルホンアミド
【化５７】
2006505575.tif 000059
（Ｅ）−３−（２−アミノ−４−クロロフェニル）−１−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］プロペノン（１００ｍｇ、０．２６ミリモル）およびＮＥｔ３（０．２２ｍＬ、１．５４ミリモル）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、攪拌下に室温１０分間、ＭｅＳＯ２Ｃｌ（６０μＬ、０．７７ミリモル）で処理した。反応混合物に水を加え、ＴＢＭＥで２回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＴＢＭＥ）で精製してジスルホンアミド中間体（１２０ｍｇ）を無色泡状物として得た。後者をＥｔＯＨ（４．５ｍＬ）に溶解し、室温で２分間２Ｎ ＮａＯＨ（４．５ｍＬ）で処理した。混合物を水に注入し、ＴＢＭＥで３回で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ＝１０／０〜ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ＝９／１）で精製して標記化合物を黄色泡状物（５０ｍｇ、３８％）として得た。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.28 (bs, 3H); 1.98 (bs, 1H); 2.11 (bs, 1H); 2.68 (d, 1H); 2.85 (d, 1H); 3.03 (bs, 1H); 3.05 (s, 3H); 3.45 (d, 1H); 3.55 (d, 1H); 4.20 (bd, 1H); 4.60 (bd, 1H); 7.15-7.23 (m, 3H); 7.36-7.43 (m, 4H); 7.82 (d, 1H); 7.97 (d, 1H); 9.76 (bs, 1H, NH). 
MS (m/z) ES+: 466.2 (MH+, 80).
[α]D=-50.0°;c=MeOH中0.5.
【０１００】
実施例８：  １−アセチルピペリジン−４−カルボン酸・（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−フェニル）−アミド
【化５８】
2006505575.tif 000060
１−アセチルピペリジン−４−カルボン酸０．１０ｇ（０．５８ミリモル）、（Ｅ）−３−（２−アミノ−４−クロロフェニル）−１−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−プロペノン０．２５ｇ（０．６４ミリモル）、ＥＤＣＩ０．１３ｇ（０．７０ミリモル）およびＨＯＢｔ０．０９５ｇ（０．７０ミリモル）のＤＭＦ混合液１０ｍＬを、室温で１６時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出して粗生成物を得、これをＲＰ−ＨＰＬＣで精製して所望のアミド６８ｍｇ（２２％）を得た。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.24 (br s, 3H), 1.45 (qd, 1H), 1.59 (qd, 1H), 1.78-2.15 (m, 4H), 2.01 (s, 3H), 2.50-2.74 (m, 4H), 2.81 (d, 1H), 3.08 (td, 1H), 3.42; 3.52 (AB-Sys., 2H), 3.87 (d, 1H), 4.05-4.70 (m, 3H), 7.16 (t, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.35 (dd, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 9.84 (s, 1H).
MS (ESI+) m/z: 541 [M+H]+
【０１０１】
実施例９：  １−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸・（５−クロロ−２−［（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］−フェニル）−アミド
【化５９】
2006505575.tif 000061
（Ｅ）−３−（２−アミノ−４−クロロフェニル）−１−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］プロペノン（１００ｍｇ、０．２６ミリモル）をピリジン（６ｍＬ）に溶解し、０℃で攪拌下に１−メチルイミダゾール−４−スルホニルクロリド（５１ｍｇ、０．２８４ミリモル）で処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、溶媒を蒸発し、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（Waters XTerra,Ｈ２Ｏ−アセトニトリル勾配２０〜１００％）で精製した。収率：３２ｍｇ。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6, 396 K): 1.28 (d, 3H); 2.02 (td , 2H); 2.18 (dd, 1H); 2.68 (bd, 1H); 3.16 (td, 1H); 3.48 (q , 2H); 3.66 (s, 3H); 4.1 (bd, 1H); 4.5 ( bm ,1H); 6.92 (d, 1H); 7.08 (m, 2H); 7.18 (d,1H); 7.32 (m, 3H); 7.55 (s, 1H);7.58(d, 1H); 7.64 (s, 1H); 7.66 (s, 1H); 9.8 (NH, 1H).
MS (m/z) ES+: 532.1 (MH+, 100%).
【０１０２】
実施例１０：  Ｎ−［５−（５−クロロ−２−［（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］−フェニルスルファモイル）チアゾール−２−イル］−アセトアミド
【化６０】
2006505575.tif 000062
（Ｅ）−３−（２−アミノ−４−クロロフェニル）−１−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−プロペノン（９９．６９ｍｇ、０．２６ミリモル）をピリジン（６ｍＬ）に溶解し、０℃で攪拌下に２−アセトアミド−４−メチル−５−チアゾールスルホニルクロリド（７２ｍｇ、０．２８３ミリモル）で処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、溶媒を蒸発し、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ、Ｈ２Ｏ／アセトニトリル勾配＝２０〜１００％）で精製した。収率：４６ｍｇ。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6, 396): 1.28 (d, 3H); 2.02 (td, 2H); 2.14 (s, 3H); 2.18 (dd, 1H); 2.28 (s, 3H); 2.68 (bd, 1H); 2.82 (m,1H,+H2O); 4.8 (q, 2H); 4.08 (bd, 1H); 4.48 (bm, 1H); 6.92 (d, 1H); 7.05 (m,2H) ; 7.12 (m, 1H); 7.2-7.4 (m, 3H); 7.6 (d, 1H); 7.77 (d, 1H). 
MS (m/z) ES+: 606.02 (MH+).
【０１０３】
実施例１１：  ２−オキソイミダゾリジン−１−カルボン酸・（５−クロロ−２−［（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］フェニル）アミド
【化６１】
2006505575.tif 000063
（Ｅ）−３−（２−アミノ−４−クロロフェニル）−１−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］プロペノン（１００．０８ｍｇ、０．３８７ミリモル）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、攪拌下に２−オキソ−１−イミダゾリジンカルボニルクロリド（８９．８ｍｇ、０．５８０ミリモル）で処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。生成した結晶性生成物を濾過し、ジクロロメタンで洗い、真空乾燥した。収率：１７２ｍｇ（８８％）。融点：２７５〜２７７℃（未補正）。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6, 396[K]): 1.38 (d, 3H); 2.6 (bs , 1H); 2.78 (bs, 1H); 2.92 (m, 1H); 3.18 (bs, 1H); 3.41 (m, 3H); 3.8 (m, 2H); 3.98 ( bd, 2H); 4.25 (d, 1H); 4,68 (bs, 1H); 7.0 (d, 1H); 7.12 (m, 3H); 7.46 (bs, 1H); 7.58 (m, 3H); 7,65 (d, 1H); 8,0 (d, 1H); 10.58 (bs, 1H ,NH). 
MS (m/z) ES＋：500.2 (MH＋, 58％); 173.1 (100％).
MS (m/z) ES−：498.2 (M−H, 13％); 534.2 (100％, M＋Cl− ); 612.3 (8％, M＋CF3CO2−).
【０１０４】
実施例１２：  Ｎ−（４−クロロ−２−［（Ｅ）−３−［４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］−フェニル）−メチルチオ−Ｎ’−シアノチオ尿素
【化６２】
2006505575.tif 000064
（Ｅ）−３−（２−アミノ−４−クロロフェニル）−１−［４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−プロペノン（２００ｍｇ、０．５１ミリモル）（ラセミ体；前記Ｒ−エナンチオマーと同様にして、１−（４−フルオロベンジル）−３−メチルピペラジンラセミ体から製造（Bolos, Jordi et al. J. Med. Chem. (1996), 39(15), 2962-2970））のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を、室温で攪拌下にＮａＨ（５５％鉱油中、４０ｍｇ、０．８ミリモル）で処理し、続いて４０分間後にジメチル−Ｎ−シアノジチオイミノカルボネート（１１３ｍｇ、０．７７モル）で処理した。反応混合物をアルゴン下に１２時間還流し、ＮＨ４Ｃｌ溶液に注入し、ＴＢＭＥで３回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ＝１００／０〜９８／２）で精製して標記化合物を泡状物（１５０ｍｇ、６０％）として得た。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.27 (bs, 3H); 1.98 (bs, 1H); 2.12 (bs, 1H); 2.66 (bs, 3H); 2.68 (bd, 1H); 2.84 (bd, 1H); 3,00 (bs, 1H); 3.45 (d, 1H); 3.55 (bd, 1H); 4.22 (bs, 1H); 4.55 (bs, 1H); 7.18 (t, 2H); 7.28 (d, 1H); 7.36-7.53 (m, 5H); 8.03 (d, 1H); 10.42 (bs, 1H, NH). 
MS (m/z) ES+: 486.3 (M+, 100).
【０１０５】
実施例１３：  Ｎ−（４−クロロ−２−［（Ｅ）−３−［４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］−フェニル）−スルホニル尿素
【化６３】
2006505575.tif 000065
ギ酸（１０μＬ、０．２６ミリモル；予めＢ２Ｏ３で２時間乾燥した大きなバッチから）のトルエン（０．５ｍＬ）溶液を、攪拌下でクロロスルホニルイソシアネート（２２μＬ、０．２６ミリモル）のトルエン（０．２５ｍＬ）溶液に滴下した。混合物を１２時間放置し、４０℃に５分間加熱し、その後０℃に冷却後、（Ｅ）−３−（２−アミノ−４−クロロフェニル）−１−［４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−プロペノン（２００ｍｇ、０．５１ミリモル）（ラセミ体；前記Ｒ−エナンチオマーと同様に１−（４−フルオロベンジル）−３−メチルピペラジンのラセミ体から製造（Bolos, Jordi et al. J. Med. Chem. (1996), 39(15), 2962-2970））を、トルエン（０．５ｍＬ）溶液に加え、続いて１Ｎ ＮａＯＨ（０．２６ｍＬ；０．２６ミリモル）を加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、水に注入し、ＴＢＭＥで３回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発し、クロマトグラフィー（分取ＨＰＬＣ、ＸＴｅｒｒａ，  ＲＰ１８、７μｍ、アセトニトリル／水；続いてＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝８／２〜１０／０）で精製して無色ガラス状物を得、これをＴＢＭＥ／ヘキサンから再結晶化して無色結晶（１９ｍｇ、１６％）として標記化合物を得た。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.28 (bs, 3H); 1.88-2.16 (bm, 2H); 2.68 (d, 1H); 2.83 (d, 1H); 2.97 (bs, 1H); 3.43 (d, 1H); 3.55 (d, 1H); 4.20 (bd, 1H); 4.55 (bd, 1H); 7.13 (d, 1H); 7.16 (bs, 2H, NH2); 7.18 (t, 2H); 7.28 (d, 1H); 7.39 (dd, 2H); 7.53 (d, 1H); 7.81 (d, 1H); 7.90 (d, 1H); 9.30 (bs, 1H, NH).
MS (m/z) ES+: 467.2 (MH+, 100).
【０１０６】
実施例１４：  （５−クロロ−２−［（Ｅ）−３−［（２Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロベンジル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］−フェニル）−尿素
ａ）（５−クロロ−２−［（Ｅ）−３−［（２Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロベンジル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６４】
2006505575.tif 000066
（Ｅ）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−クロロフェニル）アクリル酸（５９５ｍｇ、２．０ミリモル）および（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−フルオロベンジル）−２，５−ジメチルピペラジン（Mavunkel, Babu J. et al., WO 00/71535）（４４５ｍｇ、２．０ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（３８４ｍｇ、２．０ミリモル）と混合し、室温で３時間攪拌した。反応混合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２／８）で精製して標記化合物を無色泡状物（８３０ｍｇ、８１％）として得た。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 0.95 (bs, 3H); 1.25 (bs, 3H); 1.50 (s, 9H); 2.30 (m, 1H); 2.55-2.80 (bm, 2H); 3.05 (bs, 1H); 3.45 (bd, 1H); 3.64 (bd, 1H); 4.05 (bs, 1H); 4.55 (bs, 1H); 7.09-7.20 (m, 3H); 7.15 (dd, 1H); 7.39-7.42 (m, 2H); 7.45 (bs, 1H); 7.66 (d, 1H); 7.89 (d, 1H); 9.25 (bs, 1H, NH).
MS (m/z) ES+: 502.3 (MH+, 100); 446.2 (90).
【０１０７】
ｂ）（Ｅ）−３−（２−アミノ−４−クロロフェニル）−１−［（２Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロベンジル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］プロペノン
【化６５】
2006505575.tif 000067
（５−クロロ−２−［（Ｅ）−３−［（２Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロベンジル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８３０ｍｇ、１．６５ミリモル）をＥｔＯＨ（７ｍＬ）に溶解し、室温で３０分間濃ＨＣｌ（７ｍＬ）で処理した。反応混合物をＮａ２ＣＯ３飽和溶液に注入し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝７／３〜６／４）で精製して泡状物（６００ｍｇ、９０％）として標記化合物を得た。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 0.95 (bd, 3H); 1.23 (bd, 3H); 2.25 (d, 1H); 2.55-2.70 (m, 2H); 3.03 (bs, 1H); 3.45 (d, 1H); 3.63 (d, 1H); 4.05 (bs, 1H); 4.55 (bs, 1H); 5.73 (s, 2H, NH2); 6.57 (dd, 1H); 6.75 (d, 1H); 6.97 (d, 1H); 7.18 (t, 2H); 7.41 (dd, 2H); 7.53 (d, 1H); 7.68 (d, 1H).
MS (m/z) ES+: 402.2 (MH+, 100).
[α]D=-100.2°; c=MeOH中1.0.
【０１０８】
実施例１５：  （５−クロロ−２−［（Ｅ）−３−［（２Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロベンジル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］−フェニル）−尿素
【化６６】
2006505575.tif 000068
（Ｅ）−３−（２−アミノ−４−クロロフェニル）−１−［（２Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロベンジル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−プロペノン（１０１ｍｇ、０．２５ミリモル）およびＮａＯＣＮ（３４ｍｇ、０．５０４ミリモル）を、ＨＯＡｃ（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中、室温で３時間攪拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液に注入し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３＝９７／２．７／０．５）で精製して無色結晶（６０ｍｇ、５４％）として標記化合物を得た。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6; 120℃): 1.01 (d, 3H); 1.30 (d, 3H); 2.33 (dd, 1H); 2.78 (dd, 1H); 3.05 (m, 1H); 3.41 (dd, 1H); 3.51 (d, 1H); 3.66 (d, 1H); 4.00 (d, 1H); 4.52 (bm, 1H); 5.86 (bs, 2H, NH2); 7.00 (d, 1H); 7.05-7.14 (m, 3H); 7.41 (dd, 2H); 7.66 (d, 1H); 7.68 (d, 1H); 7.93 (d, 1H); 8.07 (bs, 1H, NH).
MS (m/z) ESI+: 445.2 (MH+, 100).
[α]D=-85.4°;c=MeOH中0.5.
【０１０９】
実施例１６：  Ｎ−（５−クロロ−２−［（Ｅ）−３−［（２Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロベンジル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］−フェニル）−アセトアミド
【化６７】
2006505575.tif 000069
（Ｅ）−３−（２−アミノ−４−クロロフェニル）−１−［（２Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロベンジル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−プロペノン（１０１ｍｇ、０．２５ミリモル）、ＮＥｔ３（２５２ｍｇ、２．５ミリモル）およびＡｃ２Ｏ（２２５ｍｇ、２．５ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）中で５時間還流した。反応混合物を蒸発乾固し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３＝９７／２．７／０．３）で精製して黄色泡状物（１００ｍｇ、９０％）として標記化合物を得た。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 0.95 (bs, 3H); 1.28 (bs 3H); 2.12 (s, 3H); 2.28 (d, 1H); 2.64 (bs, 1H); 3.05(bs, 1H); 3.30 (bs, 1H); 3.50 (d, 1H); 3.65 (d, 1H); 4.05 (bs, 1H); 4.60 (bs, 1H); 7.18 (t, 3H); 7.30 (dd, 1H); 7.42 (dd, 2H); 7.60 (d, 1H); 7.68 (d, 1H); 7.94 (d, 1H); 9.92 (s, 1H, NH).
MS (m/z) ES+: 444.2 (MH+, 100).
[α]D=-87.0°;c=MeOH中0.5.
【０１１０】
実施例１７：  Ｎ−（５−クロロ−２−［（Ｅ）−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］−フェニル）−アセトアミド
ａ）（５−クロロ−２−［（Ｅ）−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６８】
2006505575.tif 000070
（Ｅ）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−クロロフェニル）−アクリル酸（５９５ｍｇ、２．０ミリモル）および（２Ｒ，５Ｓ）−１−（４−フルオロベンジル）−２，５−ジメチルピペラジン（Mavunkel, Babu J. et al., WO 00/71535）（４４５ｍｇ、２．０ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（３８４ｍｇ、２．０ミリモル）と混合し、室温で３時間攪拌した。反応混合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２／８）で精製して標記化合物を無色泡状物（８４０ｍｇ、８１％）として得た。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 0.95 (bs, 3H); 1.25 (bs, 3H); 1.50 (s, 9H); 2.30 (m, 1H); 2.55-2.80 (bm, 2H); 3.05 (bs, 1H); 3.45 (bd, 1H); 3.64 (bd, 1H); 4.05 (bs, 1H); 4.55 (bs, 1H); 7.09-7.20 (m, 3H); 7.15 (dd, 1H); 7.39-7.42 (m, 2H); 7.45 (bs, 1H); 7.66 (d, 1H); 7.89 (d, 1H); 9.25 (bs, 1H, NH).
MS (m/z) ES+: 502.2 (MH+, 100); 446 (80).
[α]D=+73.0°;c=MeOH中1.0.
【０１１１】
ｂ）（Ｅ）−３−（２−アミノ−４−クロロフェニル）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−プロペノン
【化６９】
2006505575.tif 000071
（５−クロロ−２−［（Ｅ）−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８３０ｍｇ、１．６５ミリモル）をＥｔＯＨ（７ｍＬ）に溶解し、室温で３０分間濃ＨＣｌ（７ｍＬ）で処理した。反応混合物をＮａ２ＣＯ３の飽和溶液に注入し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝７／３〜６／４）で精製して標記化合物を泡状物（５８０ｍｇ、８７％）として得た。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 0.95 (bd, 3H); 1.23 (bd, 3H); 2.25 (d, 1H); 2.55-2.70 (m, 2H); 3.03 (bs, 1H); 3.45 (d, 1H); 3.63 (d, 1H); 4.05 (bs, 1H); 4.55 (bs, 1H); 5.73 (s, 2H, NH2); 6.57 (dd, 1H); 6.75 (d, 1H); 6.97 (d, 1H); 7.18 (t, 2H); 7.41 (dd, 2H); 7.53 (d, 1H); 7.68 (d, 1H).
MS (m/z) ES+: 402.2 (MH+, 100).
[α]D=+95.0°;c=MeOH中1.0.
【０１１２】
ｃ）Ｎ−（５−クロロ−２−［（Ｅ）−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］−フェニル）−アセトアミド
【化７０】
2006505575.tif 000072
（Ｅ）−３−（２−アミノ−４−クロロフェニル）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−プロペノン（１０１ｍｇ、０．２５ミリモル）、ＮＥｔ３（２５２ｍｇ、２．５ミリモル）およびＡｃ２Ｏ（２５５ｍｇ、２．５ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）中で５時間還流し、反応混合物を蒸発乾固し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＴＢＭＥ）で精製して帯黄色泡状物（１００ｍｇ、９０％）として標記化合物を得た。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 0.95 (bs, 3H); 1.28 (bs 3H); 2.12 (s, 3H); 2.28 (d, 1H); 2.64 (bs, 1H); 3.05(bs, 1H); 3.30 (bs, 1H); 3.50 (d, 1H); 3.65 (d, 1H); 4.05 (bs, 1H); 4.60 (bs, 1H); 7.18 (t, 3H); 7.30 (dd, 1H); 7.42 (dd, 2H); 7.60 (d, 1H); 7.68 (d, 1H); 7.94 (d, 1H); 9.92 (s, 1H, NH).
MS (m/z) ES+: 444.2 (MH+, 100).
[α]D=+87.0°;c=MeOH中0.5.
【０１１３】
実施例１８：  （５−クロロ−２−［（Ｅ）−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］−フェニル）−尿素
【化７１】
2006505575.tif 000073
（Ｅ）−３−（２−アミノ−４−クロロフェニル）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−プロペノン（１０１ｍｇ、０．２５ミリモル）およびＮａＯＣＮ（３４ｍｇ、０．５０４ミリモル）を、ＨＯＡｃ（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中、室温で３時間攪拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液に注入し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３＝９７／２．７／０．５）で精製して標記化合物を無色結晶（８０ｍｇ、７０％）として得た。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6; 120℃): 1.01 (d, 3H); 1.30 (d, 3H); 2.33 (dd, 1H); 2.78 (dd, 1H); 3.05 (m, 1H); 3.41 (dd, 1H); 3.51 (d, 1H); 3.66 (d, 1H); 4.00 (d, 1H); 4.52 (bm, 1H); 5.86 (bs, 2H, NH2); 7.00 (d, 1H); 7.05-7.14 (m, 3H); 7.41 (dd, 2H); 7.66 (d, 1H); 7.68 (d, 1H); 7.93 (d, 1H); 8.07 (bs, 1H, NH). 
MS (m/z) ES: 445.2 (MH+, 100).
[α]D=+86.2°;c=MeOH中0.5.
【０１１４】
実施例１９：  Ｎ−（５−クロロ−２−［（Ｅ）−３−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］−フェニル）−アセトアミド
ａ）（５−クロロ−２−［（Ｅ）−３−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７２】
2006505575.tif 000074
（Ｅ）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−クロロフェニル）−アクリル酸（１５０ｍｇ、０．５ミリモル）、１−（４−フルオロベンジル）−ピペラジン（９８ｍｇ、０．５ミリモル）およびＥＤＣＩ・ＨＣｌ（９６ｍｇ、０．５ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、室温で１８時間攪拌した。反応混合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）で精製して標記化合物を白色泡状物（１５０ｍｇ、６３％）として得た。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.48 (s, 9H); 2.38 (bd, 4H); 3.51 (s, 2H); 3.60 (bs, 2H); 3.71 (bs , 2H); 7.13-7.21 (m, 3H); 7.26 (dd, 1H); 7.37 (d, 1H); 7.39 (d, 1H); 7.48 (bs, 1H); 7.64 (d, 1H); 7.89 (d, 1H); 9.23 (s, 1H, NH). 
MS (m/z) ES-: 472.2 (M-H, 100).
【０１１５】
ｂ）（Ｅ）−３−（２−アミノ−４−クロロフェニル）−１−［４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル］−プロペノン
【化７３】
2006505575.tif 000075
（５−クロロ−２−［（Ｅ）−３−［４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（３３０ｍｇ、０．７ミリモル）をＥｔＯＨ（７ｍＬ）に溶解し、３０分間室温で濃ＨＣｌ（７ｍＬ）で処理した。反応混合物をＮａ２ＣＯ３の飽和溶液に注入し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固して標記化合物を黄色泡状物（２４０ｍｇ、９１％）として得た。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 2.38 (bs, 4H); 3.51 (s, 2H); 3.59 (bs, 2H); 3.68 (bs, 2H); 5.75 (s, 2H, NH2); 6.55 (dd, 1H); 6.73 (d, 1H); 7.00 (d, 1H); 7.18 (t, 2H); 7.38 (dd, 2H); 7.53 (d, 1H); 7.64 (d, 1H). 
MS (m/z) ES-: 372.2 (M-H, 100).
【０１１６】
ｃ）Ｎ−（５−クロロ−２−［（Ｅ）−３−［４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］−フェニル）−アセトアミド
【化７４】
2006505575.tif 000076
（Ｅ）−３−（２−アミノ−４−クロロフェニル）−１−［４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル］−プロペノン（７５ｍｇ、０．２ミリモル）、ＮＥｔ３（２０２ｍｇ、２．０ミリモル）およびＡｃ２Ｏ（２０４ｍｇ、２．０ミリモル）をＴＨＦ（４ｍＬ）中で６時間還流した。反応混合物を蒸発乾固し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３＝９５／４．５／０．５）で精製して標記化合物を無色結晶（４０ｍｇ、４８％）として得た。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 2.11 (s, 3H); 2.40 (bs, 4H); 3.53 (s, 2H); 3.60 (bs, 2H); 3.70 (bs, 2H); 7.15-7.25 (m, 3H); 7.30 (dd, 1H); 7.38 (dd, 2H); 7.58 (d, 1H); 7.62 (d, 1H); 7.92 (d, 1H); 9.89 (s, 1H, NH).
MS (m/z) ES+: 416.2 (MH+, 100).
【０１１７】
実施例２０：  （５−クロロ−２−［（Ｅ）−３−［４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］−フェニル）−尿素
【化７５】
2006505575.tif 000077
（Ｅ）−３−（２−アミノ−４−クロロフェニル）−１−［４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル］−プロペノン（８０ｍｇ、０．２１５ミリモル）およびＮａＯＣＮ（２９ｍｇ、０．４３ミリモル）を、ＨＯＡｃ（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の中で、室温で２時間攪拌した。反応混合物を２Ｎ ＮａＯＨに注入し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３＝９５／４．５／０．５）で精製して標記化合物を無色結晶（４０ｍｇ、５０％）として得た。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 2.40 (m, 4H); 3.52 (s, 2H); 3.60 (s, 2H); 3.70 (s, 2H); 6.26 (s, 2H, NH2); 7.08 (dd, 1H); 7.13-7.20 (m, 3H); 7.36 (dd, 2H); 7.68 (d, 1H); 7.78 (d, 1H); 7.97 (d, 1H); 8.41 (s, 1H, NH).
MS (m/z) ES+: 417.2 (MH+, 100).
【０１１８】
実施例２１：  （Ｅ）−３−［４−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イルエチニル）フェニル］−１−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−プロペノン
ａ）（Ｅ）−３−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−アクリル酸メチルエステル
【化７６】
2006505575.tif 000078
２−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒド（Boegesoe, Klaus P. et al ., J. Med. Chem. (1983), 26(7), 935-47）（６．３ｇ、２８．７ミリモル）とメトキシカルボニルメチレントリフェニルホスホラン（１０．５ｇ、３１．６ミリモル）を、トルエン（１４３ｍＬ）中で１時間還流した。反応混合物を冷却し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン＝５／９５）で精製して標記化合物を無色結晶（４．８ｇ、６１％）として得た。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 3.50 (s, 3H); 6.48 (d, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.60 (d, 1H); 7.65 (d, 1H); 7.72 (d, 1H).
MS (m/z) EI: 276 (M+, 20); 245 (20); 195 (100); 136 (55), 99 (50), 74 (80).
【０１１９】
ｂ）（Ｅ）−３−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−アクリル酸
【化７７】
2006505575.tif 000079
（Ｅ）−３−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）アクリル酸メチルエステル（６．８ｇ、１７．４ミリモル）をＭｅＯＨ（１７５ｍＬ）に溶解し、５０℃で１時間２Ｎ ＮａＯＨ（１３ｍＬ、２６ミリモル）および水（８７ｍＬ）で処理した。混合物を２Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）で酸性とし、ＴＢＭＥで２回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固して標記化合物を固体として得、これをＴＢＭＥ／ヘキサンから再結晶して標記化合物を無色結晶（４．４ｇ、９０％）として得た。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 6.62 (d, 1H); 7.55 (dd, 1H); 7.80 (d, 1H); 7.90 (d, 1H); 7.95 (d, 1H); 12.8 (bs, 1H).
MS (m/z) ES-: 261 (M-H, 100).
【０１２０】
ｃ）（Ｅ）−３−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−１−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−プロペノン
【化７８】
2006505575.tif 000080
（Ｅ）−３−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）アクリル酸（３．９ｇ、１５ミリモル）およびＥＤＣＩ・ＨＣｌ（２．８７ｇ、１５ミリモル）および（Ｒ）−１−（４−フルオロベンジル）−３−メチルピペラジン（Hilger, Christoph-Stephan et al., WO 0236581）（３．１２ｇ、１５ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に溶解し、室温で１８時間攪拌した。反応混合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３／７）で精製して標記化合物を帯黄色結晶（５．３ｇ、７８％）として得た。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.26 (bs, 3H); 1.86-2.20 (bd, 2H); 2.65 (d, 1H); 2.82 (d, 1H); 2.98 (d, 1H); 3.42 (d, 1H); 3.53 (d, 1H); 4.08-4.20 (bd, 1H); 4.43-4.68 (bd, 1H); 7.17 (t, 2H); 7.28 (d, 1H); 7.37 (dd, 2H); 7.53 (dd, 1H); 7.70 (d, 1H); 7.83 (d, 1H); 8.03 (d, 1H). 
MS (m/z) AP+: 453.1 (100); 451.1 (MH+, 80).
【０１２１】
ｄ）（Ｅ）−３−［４−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イルエチニル）フェニル］−１−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−プロペノン
【化７９】
2006505575.tif 000081
（Ｅ）−３−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−１−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］プロペノン（２００ｍｇ、０．４４ミリモル）をジグライム（１．５ｍＬ）に溶解し、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（６２ｍｇ、０．０８８ミリモル）とＤＩＰＥＡ（２ｍＬ）を加え、続いて４−エチニル−１−メチルピペリジン−４−オール（Exploratory Library；１２４ｍｇ、０．８８ミリモル）、ＣｕＩ（６８ｍｇ、０．３５ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（２９０ｍｇ、０．８８ミリモル）を加え、１３０℃に２５分間加熱した。反応混合物を蒸発し、ＴＢＭＥに取り、濾過し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３＝９５／５／０．５）で精製して黄色泡状物２３０ｍｇを得、これをさらに分取ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ，  ＲＰ１８，  ７μｍ、アセトニトリル／水）で精製して標記化合物を淡黄色泡状物（１７５ｍｇ、７８％）として得た。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6; 120℃): 1.32 (d, 3H); 1.84 (bt, 2H); 1.94 (bd, 2H); 2.08 (bt, 1H); 2.22 (bd, 1H); 2.24 (s, 3H); 2.38 (bt 2H); 2.60 (bs, 2H); 2.70 (bd, 1H); 2.85 (bd, 1H); 3.20 (bt, 1H); 3.47 (d, 1H); 3.56 (d, 1H); 4.13 (bd, 1H); 4.54 (bs, 1H); 5.06 (bs, 1H, OH); 7.12 (t, 2H); 7.20 (d, 1H); 7.38 (bt, 2H); 7.43 (bs, 1H); 7.47 (d, 1H); 7.79 (d, 1H); 7.81 (bs, 1H).
MS (m/z) ES+: 510.3 (MH+, 100).
[α]D=-50.1°;c=MeOH中0.5.
【０１２２】
実施例２２：  （Ｅ）−３−［４−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イルエチニル）−フェニル］−１−［（Ｓ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−プロペノン
【化８０】
2006505575.tif 000082
前記Ｒ−エナンチオマーと同様に製造し、標記化合物を黄色泡状物（８８ｍｇ、７８％）として得た。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6; 120℃): 1.32 (d, 3H); 1.84 (bt, 2H); 1.94 (bd, 2H); 2.08 (bt, 1H); 2.22 (bd, 1H); 2.24 (s, 3H); 2.38 (bt 2H); 2.60 (bs, 2H); 2.70 (bd, 1H); 2.85 (bd, 1H); 3.20 (bt, 1H); 3.47 (d, 1H); 3.56 (d, 1H); 4.13 (bd, 1H); 4.54 (bs, 1H); 5.06 (bs, 1H, OH); 7.12 (t, 2H); 7.20 (d, 1H); 7.38 (bt, 2H); 7.43 (bs, 1H); 7.47 (d, 1H); 7.79 (d, 1H); 7.81 (bs, 1H).
MS (m/z) ES+: 510.3 (MH+, 100).
[α]D=+53.3°;c=MeOH中0.5.
【０１２３】
実施例２３：  （Ｅ）−３−［４−クロロ−２−［（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）ビニル］−フェニル］−１−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−プロペノン
ａ）１−メチル−４−（（Ｅ）−２−トリブチルスタナニルビニル）−ピペリジン−４−オール
【化８１】
2006505575.tif 000083
４−エチニル−１−メチルピペリジン−４−オール（Exploratory Library、３．３４ｇ、２４ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３３７ｍｇ、０．４８ミリモル）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し攪拌し、水浴で１８℃に冷却しつつＢｕ３ＳｎＨ（７．６ｍＬ、２８．８ミリモル）を３分間以内に滴下添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌し、ＳｉＯ２カラムに直接注入して、クロマトグラフ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３＝９５／５／０．５）して標記化合物を帯緑色油状物（３．４５ｇ、３３％）として得た。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 0.88 (m, 15H); 1.30 (m, 6H); 1.40 (m, 2H); 1.50 (m, 6H); 1.60 (m, 2H); 2.15 (s, 3H); 2.27 (bt, 2H); 2.40 (m, 2H); 4.33 (s, 1H, OH); 6.03 (d, 1H); 6.11 (d, 1H).
MS (m/z) ES+: 432 (MH+, 100).
【０１２４】
ｂ）（Ｅ）−３−［４‐クロロ−２−［（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）−ビニル］−フェニル］−１−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン‐１‐イル］−プロペノン
【化８２】
2006505575.tif 000084
（Ｅ）−３−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−１−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］プロペノン（２００ｍｇ、０．４４ミリモル）および１−メチル−４−（（Ｅ）−２−トリブチルスタナニルビニル）−ピペリジン−４−オール（３７０ｍｇ、０．８８ミリモル）をジグライム（５ｍＬ）に溶解し、１４０℃に加熱した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４００ｍｇ、１．７７ミリモル）をジグライム（２６ｍＬ）に溶解し、攪拌下に１５分間以内に滴下添加した。反応混合物を１４０℃で５分間加熱し、濾過し、蒸発し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３＝９０／１０／１〜８０／２０／２）で精製して褐色泡状物２３０ｍｇを得、これをさらに分取ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ，ＲＰ１８，７μｍ、アセトニトリル／水）で精製して標記化合物（４３ｍｇ、１９％）を淡黄色泡状物として得た。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6; 120℃): 1.32 (d, 3H); 1.62 (bd, 2H); 1.78 (bt, 2H); 2.08 (bt, 1H); 2.21 (bd, 1H); 2.22 (s, 3H); 2.40-2.51 (m, 4H); 2.70 (bd, 1H); 2.86 (bd, 1H); 3.21 (bt, 1H); 3.48 (d, 1H); 3.57 (d, 1H); 4.14 (bd, 1H); 4.16 (bs, 1H, OH); 4.53 (bs, 1H); 6.29 (d, 1H); 6.87 (d, 1H); 6.94 (d, 1H); 7.12 (t, 2H); 7.28 (dd, 1H); 7.39 (dd, 2H); 7.48 (d, 1H); 7.66 (d, 1H); 7.71 (d, 1H).
MS (m/z) ES+: 512.3 (MH+, 100).
[α]D=-48.0°;c=MeOH中0.5.
【０１２５】
実施例２４：  （Ｅ）−３−［４−クロロ−２−［（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）ビニル］−フェニル］−１−［（Ｓ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−プロペノン
【化８３】
2006505575.tif 000085
前記Ｒ−エナンチオマーと同様にして製造し、精製して標記化合物を黄色泡状物（４９ｍｇ、２９％）として得た。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6; 120℃): 1.32 (d, 3H); 1.62 (bd, 2H); 1.78 (bt, 2H); 2.08 (bt, 1H); 2.21 (bd, 1H); 2.22 (s, 3H); 2.40-2.51 (m, 4H); 2.70 (bd, 1H); 2.86 (bd, 1H); 3.21 (bt, 1H); 3.48 (d, 1H); 3.57 (d, 1H); 4.14 (bd, 1H); 4.16 (bs, 1H, OH); 4.53 (bs, 1H); 6.29 (d, 1H); 6.87 (d, 1H); 6.94 (d, 1H); 7.12 (t, 2H); 7.28 (dd, 1H); 7.39 (dd, 2H); 7.48 (d, 1H); 7.66 (d, 1H); 7.71 (d, 1H). 
MS (m/z) ES+: 512.3 (MH+, 100).
[α]D=+47.4°;c=MeOH中0.5.
【０１２６】
実施例２５：  ４−（５−クロロ−２−［（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］−フェニルエチニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８４】
2006505575.tif 000086
（Ｅ）−３−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−１−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］プロペノン（２００ｍｇ、０．４４ミリモル）をジグライム（１．５ｍＬ）に溶解し、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（６２ｍｇ、０．０８８ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（２ｍＬ）を加え、続いて４−エチニル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−オール（Kath, John Charles et al., WO 0044728）（１５０ｍｇ、０．６６ミリモル）、ＣｕＩ（６８ｍｇ、０．３５ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（２９０ｍｇ、０．８８ミリモル）を加え、１３０℃に２５分間加熱した。反応混合物を蒸発し、ＴＢＭＥに取り、濾過し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン＝２／８〜３／７）で精製して黄褐色泡状物１７４ｍｇを得、これをさらに分取ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ，ＲＰ１８，７μｍ、アセトニトリル／水）で精製して標記化合物を淡黄色泡状物（１０６ｍｇ、３９％）として得た。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6; 120℃): 1.30 (d, 3H); 1.44 (s, 9H); 1.71-1.78 (m, 2H); 1.90-1.97 (m, 2H); 2.07 (bt, 1H); 2.22 (dd, 1H); 2.70 (bd, 1H); 2.82 (bd, 1H); 3.21 (bt, 1H); 2.28-3.37 (m, 2H); 3.48 (d, 1H); 3.56 (d, 1H); 3.63-3.71 (m, 2H); 4.14 (bd, 1H); 4.55 (bs, 1H); 5.34 (s, 1H, OH); 7.12 (dd, 2H); 7.21 (d, 1H); 7.35-7.45 (m, 3H); 7.51 (d, 1H); 7.79 (d, 1H); 7.80 (s, 1H). 
MS (m/z) ES+: 596.2 (MH+, 100). 
[α]D=-42.6°;c=MeOH中0.5.
【０１２７】
実施例２６：  （Ｅ）−３−［４−クロロ−２−（４−ヒドロキシピペリジン−４−イルエチニル）フェニル］−１−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−プロペノン
【化８５】
2006505575.tif 000087
４−（５−クロロ−２−［（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］−フェニルエチニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（８０ｍｇ、０．１３ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ（４ｍＬ、１／１）に溶解し、０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を蒸発し、ＴＢＭＥを加え、２Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発して標記化合物を黄色泡状物（６３ｍｇ、９５％）として得た。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.25 (bs, 3H); 1.58 (bt, 2H); 1.85 (bd, 2H); 1.95 (bs, 1H); 2.07 (bs, 1H); 2.61-2.72 (m, 3H); 2.79-2.90 (m, 3H); 3.31 (bs, 1H); 3.41 (d, 1H); 3.52 (d, 1H); 4.18 (bs, 1H); 4.56 (bs, 1H); 5.61 (s, 1H, OH); 7.16 (t, 2H); 7.33 (d, 1H); 7.38 (d, 1H); 7.46-7.50 (m, 2H); 7.98 (d, 1H); 8.00 (d, 1H).
MS (m/z) ES+: 496.2 (MH+, 100).
[α]D=-47.7°; c =  MeOH中0.5
【０１２８】
実施例２７：  （Ｅ）−３−［２−（３−アミノ−３−メチル−１−ブチニル−４−クロロフェニル］−１−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−プロペノン
【化８６】
2006505575.tif 000088
（Ｅ）−３−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−１−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］プロペノン（２００ｍｇ、０．４４ミリモル）をジグライム（１．５ｍＬ）に溶解し、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（６２ｍｇ、０．０８８ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（２ｍＬ）を加え、続いて１，１−ジメチルプロパルギルアミン（０．５ｍＬ、４．４ミリモル）、ＣｕＩ（６８ｍｇ、０．３５ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（２９０ｍｇ、０．８８ミリモル）を加え、１３０℃に２５分間加熱した。反応混合物を蒸発し、ＴＢＭＥを加え、濾過し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３＝９５／５／５）で精製して黄褐色泡状物を得、これをさらに分取ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ，ＲＰ１８，７μｍ、アセトニトリル／水）で精製して標記化合物を淡黄色泡状物（１５６ｍｇ、７８％）として得た。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.23 (bs, 3H); 1.41 (s, 6H); 1.96 (bs, 1H); 2.07 (bs, 1H); 2.14 (bs, 2H, NH2); 2.65 (bd, 1H); 2.82 (bd, 1H); 3.10 (m, 1H); 3.42 (d, 1H); 3.52 (d, 1H); 4.20 (bs, 1H); 4.60 (bs, 1H); 7.17 (t, 2H); 7.31 (d, 1H); 7.38 (dd, 2H); 7.45 (m, 2H); 7.86 (d, 1H); 7.98 (d, 1H).
MS (m/z) ES+: 454.3 (MH+, 100).
[α]D=-59.9°; c = MeOH中0.5.
【０１２９】
実施例２８：  （Ｅ）−３−［４−クロロ−２−（３−ジメチルアミノ−１−プロピニル）フェニル］−１−［４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−プロペノン
【化８７】
2006505575.tif 000089
（Ｅ）−３−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−１−［４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−プロペノン（１−（４−フルオロベンジル）−３−メチルピペラジン ラセミ体（Bolos, Jordi et al. J. Med. Chem. (1996), 39(15), 2962-2970）を使用して前記Ｒ−エナンチオマーと同様にして製造）（１００ｍｇ、２．２ミリモル）をジグライム（２．０ｍＬ）に溶解し、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３１ｍｇ、０．０４４ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（３ｍＬ）を加え、続いて１−ジメチルアミノ−２−プロピン（０．２６ｍＬ、２．２ミリモル）、ＣｕＩ（３４ｍｇ、０．１７ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（１４５ｍｇ、０．４４ミリモル）を加え、３０分間１３０℃に加熱した。反応混合物を濃縮し、ＴＢＭＥを加え、濾過し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３＝９７／３／０．３）で精製して黄褐色泡状物を得、これをさらに分取ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ，ＲＰ１８，７μｍ、アセトニトリル／水）で精製して標記化合物を無色泡状物（４２ｍｇ、４２％）として得た。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6, 120℃): 1.30 (d, 3H); 2.07 (dt, 1H); 2.20 (dd, 1H); 2.32 (s, 6H); 2.70 (d, 1H); 2.85 (bd, 1H); 3.20 (dt, 1H); 3.48 (d, 1H); 3.55 (s, 2H); 3.57 (d, 1H); 4.13 (bd, 1H); 4.53 (bs, 1H); 7.12 (t, 2H); 7.19 (d, 1H); 7.35-7.45 (m, 3H); 7.50 (d, 1H); 7.80 (d, 1H); 7.83 (s, 1H). 
MS (m/z) ES+: 454.3 (MH+, 100).
【０１３０】
実施例２９：  （Ｅ）−３−［４−クロロ−２−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）フェニル］−１−［４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−プロペノン
【化８８】
2006505575.tif 000090
（Ｅ）−３−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−１−［４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］プロペノン（前記Ｒ−エナンチオマーと同様にして１−（４−フルオロベンジル）−３−メチルピペラジン ラセミ体（Bolos, Jordi et Al. J. Med. Chem. (1996), 39(15), 2962-2970）を用いて製造）（１００ｍｇ、２．２ミリモル）をジグライム（２．０ｍＬ）に溶解し、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３１ｍｇ、０．０４４ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（３ｍＬ）を加え、続いて２−メチル−３−ブチン−２−オール（０．２２ｍＬ、２．６ミリモル）、ＣｕＩ（３４ｍｇ、０．１７ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（１４５ｍｇ、０．４４ミリモル）を加え、１３０℃に１５分間加熱した。反応混合物にＴＢＭＥを加え、濾過し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＴＢＭＥ／ヘキサン＝１／１〜１／０；続いて第二のカラムでアセトン／ヘキサン＝３／７）で精製して標記化合物を無色泡状物（６０ｍｇ、６０％）として得た。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.27 (bs, 3H); 1.52 (s, 6H); 1.97 (bs, 1H); 2.12 (bs, 1H); 2.68 (d, 1H); 2.83 (d, 1H); 3.00 (bs, 1H); 3.45 (d, 1H); 3.54 (d, 1H); 4.20 (bs, 1H); 4.59 (bs, 1H); 5.59 (d, 1H, OH); 7.18 (t, 2H); 7.33-7.41 (m, 3H); 7.48-7.51 (m, 2H); 7.87 (d, 1H); 8.00 (d, 1H). 
MS (m/z) ES+: 455.3 (MH+, 50); 437.3 (100).
【０１３１】
実施例３０：  Ｎ−（３−［（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］ナフタレン−２−イル）−アセトアミド
ａ）（Ｅ）−３−（ニトロナフタレン−２−イル）−アクリル酸メチルエステル
【化８９】
2006505575.tif 000091
３−ニトロナフタレン−２−カルボアルデヒド（Kienzle, Frank. Helv. Chim. Acta (1980), 63(8), 2364-9）（１．３ｇ、６．４６ミリモル）およびメトキシカルボニルメチレントリフェニルホスホラン（２．３７ｇ、７．１ミリモル）をトルエン（３２ｍＬ）中で１時間還流する。反応混合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン＝１０／９０）で精製して標記化合物を無色結晶として得、これをＴＢＭＥ／ヘキサンからから再結晶して標記化合物（１．３ｇ、７８％）を得た。
MS (m/z) EI: 257 (M+, 15); 211 (100); 180 (20); 139 (25); 115 (40). 
【０１３２】
ｂ）（Ｅ）−３−（ニトロナフタレン−２−イル）−アクリル酸
【化９０】
2006505575.tif 000092
（Ｅ）−３−（ニトロナフタレン−２−イル）−アクリル酸メチルエステル（１．３ｇ、５．０５ミリモル）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、５０℃で１時間２Ｎ ＮａＯＨ（３．８ｍＬ、７．６ミリモル）と水（２５ｍＬ）で処理した。混合物を２Ｎ−ＨＣｌ（４．２ｍＬ、８．３３ミリモル）で酸性とし、水（１００ｍＬ）を加え、濾過して所望の酸を黄色結晶（１．０５ｇ、８０％）とした。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 6.61 (d, 1H); 7.72-7.82 (m, 2H); 7.98 (d, 1H); 8.13 (d, 1H); 8.22 (d, 1H); 8.53 (s, 1H); 8.85 (s, 1H); 12.80 (s, 1H). 
MS (m/z) EI: 243 (M+, 20); 197 (100); 170 (10); 152 (20); 115 (40).
【０１３３】
ｃ）（Ｅ）−１−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−（３−ニトロナフタレン−２−イル）−プロペノン
【化９１】
2006505575.tif 000093
（Ｅ）−３−（ニトロナフタレン−２−イル）−アクリル酸（９００ｍｇ、３．７ミリモル）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（７１０ｍｇ、３．７ミリモル）および（Ｒ）−１−（４−フルオロベンジル）−３−メチルピペラジン（Hilger, Christoph-Stephan et al., WO 0236581）（７７０ｍｇ、３．７ミリモル）をＤＭＦ（１８ｍＬ）に溶解し、室温で３時間攪拌した。反応混合物を水に注入し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＴＢＭＥ）で精製して標記化合物を黄色泡状物（１．１ｇ、６９％）として得た。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.20-1.38 (bs, 3H); 1.88-2.22 (bs, 2H); 2.67 (d, 1H); 2.85 (d, 1H); 3.00 (bs, 1H); 3.42 (d, 1H); 3.53 (d, 1H); 4.23 (bs, 1H); 4.61 (bs, 1H); 7.17 (t, 2H); 7.30 (d, 1H); 7.38 (dd, 2H); 7.73 (t, 1H); 7.77 (d, 1H); 7.83 (d, 1H); 8.10 (d, 1H); 8.20 (d, 1H); 8.55 (s, 1H); 8.80 (s, 1H).
MS (m/z) ES+: 434 (MH+, 100), 257 (20).
【０１３４】
ｄ）（Ｅ）−３−（３−アミノナフタレン−２−イル）−１−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］プロペノン
【化９２】
2006505575.tif 000094
（Ｅ）−１−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−（３−ニトロナフタレン−２−イル）−プロペノン（１．１ｇ、２．５５ミリモル）をＥｔＯＨ（２６ｍＬ）と濃ＨＣｌ（２．６ｍＬ）に溶解し、５０℃で５分間ＳｎＣｌ２（２．４２ｇ、１２．７５ミリモル）で処理した。反応混合物を２Ｎ−Ｎａ２ＣＯ３に注入し、ＴＢＭＥで３回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３＝９５／４．５／０．５）で精製して標記化合物を黄色泡状物（８５０ｍｇ、８２％）として得た。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.20-1.38 (bs, 3H); 1.88-2.22 (bs, 2H); 2.67 (d, 1H); 2.85 (d, 1H); 3.00 (bs, 1H); 3.42 (d, 1H); 3.53 (d, 1H); 4.23 (bs, 1H); 4.61 (bs, 1H); 7.17 (t, 2H); 7.30 (d, 1H); 7.38 (dd, 2H); 7.73 (t, 1H); 7.77 (d, 1H); 7.83 (d, 1H); 8.10 (d, 1H); 8.20 (d, 1H); 8.55 (s, 1H); 8.80 (s, 1H).
MS (m/z) ES+: 404.2 (MH+, 100).
【０１３５】
ｅ）Ｎ−（３−［（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］ナフタレン−２−イル）−アセトアミド
【化９３】
2006505575.tif 000095
（Ｅ）−３−（３−アミノナフタレン−２−イル）−１−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−プロペノン（１０１ｍｇ、０．２５ミリモル）、ＮＥｔ３（２５２ｍｇ、２．５ミリモル）およびＡｃ２Ｏ（２５５ｍｇ、２．５ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）中で１８時間還流した。反応混合物を蒸発乾固し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３＝９５／４．５／０．５）で精製して標記化合物を無色泡状物（３０ｍｇ、２７％）として得た。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.30 (bs, 3H); 1.95 (bs, 1H); 2.10 (bs, 1H); 2.15 (s, 3H); 2.68 (bd, 1H); 2.84 (bd, 1H); 3.25 (m, 1H); 3.42 (bd, 1H); 3.55 (bd, 1H); 4.25 (bs, 1H); 4.63 (bs, 1H); 7.15 (t, 2H); 7.29 (d, 1H); 7.48 (dd, 2H); 7.50 (m, 2H); 7.77 (d, 1H); 7.83 (bd , 1H); 7.92 (m, 2H); 8.44 (s, 1H); 9.87 (s, 1H, NH).
MS (m/z) ES+: 446.2 (MH+, 100).
[α]D＝−52.3°; c＝MeOH中0.5.
【０１３６】
実施例３１：  （３−［（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］−ナフタレン−２−イル）−尿素
【化９４】
2006505575.tif 000096
（Ｅ）−３−（３−アミノナフタレン−２−イル）−１−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−プロペノン（１０１ｍｇ、０．２５ミリモル）およびＮａＯＣＮ（３４ｍｇ、０．５ミリモル）を、室温で１５分間ＨＯＡｃ（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中で攪拌した。反応混合物を２Ｎ ＮａＯＨに注入し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３＝９５／４．５／０．５）で精製して標記化合物を無色泡状物（７０ｍｇ、６２％）として得た。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.20-1.38 (m, 3H); 1.88-2.21 (m, 2H); 2.68 (d, 1H); 2.86 (d, 1H); 3.35 (bs, 1H); 3.45 (d, 1H); 3.53 (d, 1H); 4.25 (bd, 1H); 4.60 (bd, 1H); 6.13 (s, 2H, NH2); 7.16 (t, 2H); 7.27 (d, 1H); 7.34-7.47 (m, 4H); 7.73-7.86 (m, 3H); 8.20 (s, 1H); 8.26 (s, 1H); 8.30 (s, 1H). 
MS (m/z) ES+: 447.2 (MH+, 100). 
[α]D=-57.2°;c=MeOH中0.5.
【０１３７】
実施例３２：  Ｎ−（３−［（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］−ナフタレン−２−イル）−Ｎ’−シアノグアニジン
【化９５】
2006505575.tif 000097
（Ｅ）−３−（３−アミノナフタレン−２−イル）−１−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−プロペノン（１２０ｍｇ、０．３０ミリモル）およびＮａＮ（ＣＮ）２（１７８ｍｇ、２ミリモル）を、エトキシエタノール（３ｍＬ）中で加熱還流した。２Ｎ−ＨＣｌ（１ｍＬ）を５分以内に滴下添加し、反応混合物をさらに５分間還流した。反応混合物をＮａ２ＣＯ３の飽和溶液に注入し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３＝９５／４．５／０．５）で精製して標記化合物を黄色結晶（３０ｍｇ、２２％）として得た。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.30 (bs, 3H); 2.00 (bs, 1H); 2.12 (bs, 1H); 2.68 (bd, 1H); 2.86 (bd, 1H); 2.98 (bs, 1H); 3.43 (bd, 1H); 3.55 (bd, 1H); 4.23 (bs, 1H); 4.60 (bs, 1H); 7.05 (s, 2H, NH2); 7.17 (t, 2H); 7.32 (d, 1H); 7.38 (dd, 2H); 7.53 (m, 2H); 7.70 (d, 1H); 7.82 (s, 1H); 7.92 (m, 2H); 8.46 (s, 1H); 9.02 (s, 1H, NH). 
MS (m/z) ES+: 471.2 (MH+, 100).
[α]D=-53.0°;c=MeOH中0.5.
【０１３８】
実施例３３：  Ｎ−（４−クロロ−２−［（Ｅ）−３−［４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］−フェニル）−Ｎ’−シアノグアニジン
ａ）（Ｅ）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−クロロフェニル）−アクリル酸メチルエステル
【化９６】
2006505575.tif 000098
（Ｅ）−３−（２−アミノ−５−クロロフェニル）アクリル酸メチルエステル（Gonzalez-Zamora, Eduardo et al., Chem. Comm. (2001), (17), 1684-1685）（１．７ｇ、８．０ミリモル）をＴＨＦ（６．５ｍＬ）中で（ＢＯＣ）２Ｏ（６．９８ｇ、３２．０ミリモル）と混合し、４時間還流した。ＴＨＦを蒸発し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン＝５／９５）で精製し、続いてヘキサンから再結晶して標記化合物を黄色結晶（１．８ｇ、７２％）として得た。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.47 (s, 9H); 3.75 (s, 3H); 6.68 (d, 1H); 7.38 (d, 1H); 7.46 (dd, 1H); 7.73 (d, 1H); 7.90 (d, 1H); 9.22 (bs, 1H, NH). 
MS (m/z) ES-: 310.2 (M-H; 100).
【０１３９】
ｂ）（Ｅ）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−クロロフェニル）−アクリル酸
【化９７】
2006505575.tif 000099
（Ｅ）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−クロロフェニル）−アクリル酸メチルエステル（１．８ｇ、５．７７ミリモル）をＭｅＯＨ（１１５ｍＬ）に溶解し、２Ｎ ＮａＯＨ（４．３ｍＬ、８．６ミリモル）を加え、６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾固し、水（２００ｍＬ）と２Ｎ−ＨＣｌ（４．３５ｍＬ）とを加えてｐＨ３．５の酸性とし、ＴＢＭＥで２回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固して標記酸を固体として得、これをＴＢＭＥ／ヘキサンから再結晶して標記化合物を無色結晶（１．０ｇ、５９％）として得た。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.47 (s, 9H); 6.55 (d, 1H); 7.38 (d, 1H); 7.42 (dd, 1H); 7.68 (d, 1H); 7.83 (s, 1H); 9.28 (s, 1H, NH); 12.50 (s, 1H, COOH).
MS (m/z) ES-: 296 (M-H; 20); 222.0 (90); 178.0 (100).
【０１４０】
ｃ）（４−クロロ−２−［（Ｅ）−３−［４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９８】
2006505575.tif 000100
（Ｅ）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−クロロフェニル）−アクリル酸（１．０ｇ、３．３６ミリモル）とＥＤＣＩ・ＨＣｌ（６４５ｍｇ、３．３６ミリモル）と１−（４−フルオロベンジル）−３−メチルピペラジン ラセミ体（Bolos, Jordi et al. J. Med. Chem. (1996), 39(15), 2962-2970）（７７０ｍｇ、３．７ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（３４ｍＬ）に溶解し、室温で４時間攪拌した。反応混合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／１）で精製して標記化合物を無色泡状物（１．２ｇ、７４％）として得た。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.18-1.35 (m, 3H); 1.47 (s, 9H); 1.83-2.20 (bs, 2H); 2.68 (d, 1H); 2.85 (d, 1H); 3.00 (bs, 1H); 3.43 (bd, 1H); 3.53 (bd, 1H); 4.22 (bs, 1H); 4.63 (bs, 1H); 7.18 (t, 2H); 7.23 (d, 1H); 7.40 (m, 4H); 7.62 (d, 1H); 7.97 (s, 1H); 9.10 (bs, 1H, NH).
MS (m/z) ES-: 486.3 (M-H, 100).
【０１４１】
ｄ）（Ｅ）−３−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−１−［４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］プロペノン
【化９９】
2006505575.tif 000101
（４−クロロ−２−［（Ｅ）−３−［４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（１．２ｇ、２．４５ミリモル）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）を用いて５０℃で１５分間処理した。反応混合物をＮａ２ＣＯ３の飽和溶液に注入し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固して標記化合物を黄色泡状物（９００ｍｇ、９１％）として得た。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.25 (bs, 3H); 1.95 (bs, 1H); 2.08 (bs, 1H); 2.66 (d, 1H); 2.83 (d, 1H); 2.95 (bs, 1H); 3.43 (d, 1H); 3.54 (d, 1H); 4.20 (bs, 1H); 4.60 (bs, 1H); 5.60 (s, 2H, NH2); 6.70 (d, 1H); 7.03-7.08 (m, 2H); 7.17 (t, 2H); 7.39 (dd, 2H); 7.57-7.66 (m, 2H).
MS (m/z) ES+: 388.2 (MH+, 100); 209.2 (30).
【０１４２】
ｅ）Ｎ−（４−クロロ−２−［（Ｅ）−３−［４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］−フェニル）−Ｎ’−シアノグアニジン
【化１００】
2006505575.tif 000102
（Ｅ）−３−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−１−［４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−プロペノン（１１６ｍｇ、０．３ミリモル）とＮａＮ（ＣＮ）２（１０６ｍｇ、１．２ミリモル）をエトキシエタノール（３ｍＬ）中で加熱還流した。２Ｎ−ＨＣｌ（０．６ｍＬ）を５分以内に滴下添加し、反応混合物をさらに１５分間還流した。反応混合物をＮａ２ＣＯ３の飽和溶液に注入し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３＝９０／９／１）で精製して標記化合物を黄色固体（４０ｍｇ、３０％）として得た。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.16 (bs, 3H); 1.86-2.21 (m, 2H); 2.68 (bd, 1H); 2.83 (bd, 1H); 3.00 (bs, 1H); 3.46 (bs, 1H); 3.54 (bs, 1H); 4.26 (bs, 1H); 4.60 (bs, 1H); 7.11 (s, 2H, NH2); 7.19 (t, 2H); 7.30-7.45 (m, 5H); 7.52 (d, 1H); 8.06 (s, 1H); 8.90 (s, 1H).
MS (m/z) ES+: 453.3 (M-H, 100).
【０１４３】
実施例３４：  Ｎ−（４−クロロ−２−［（Ｅ）−３−［４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］−フェニル）−アセトアミド
【化１０１】
2006505575.tif 000103
（Ｅ）−３−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−１−［４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］プロペノン（１１６ｍｇ、０．３ミリモル）、ＮＥｔ３（３０３ｍｇ、３．０ミリモル）およびＡｃ２Ｏ（３０６ｍｇ、３．０ミリモル）をＴＨＦ（６ｍＬ）中で４時間還流した。反応混合物を蒸発乾固し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３＝９８／１．８／０．２）で精製して標記化合物を帯黄色泡状物（１００ｍｇ、９０％）として得た。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.25 (bs, 3H); 1.86-2.20 (m, 2H); 2.68 (d, 1H); 2.83 (d, 1H); 3.00 (bs, 1H); 3.45 (d, 1H); 3.55 (d, 1H); 4.25 (bs, 1H); 4.62 (bs, 1H); 7.19 (t, 2H); 7.28 (d, 1H); 7.36-7.42 (m, 3H); 7.47 (d, 1H); 7.61 (d, 1H); 8.02 (d, 1H); 9.83 (s, 1H, NH).
MS (m/z) ES+: 430.2 (MH+, 100).
【０１４４】
実施例３５：  Ｎ−（６−［（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］−キノリン−７−イル）−アセトアミド
ａ）７−ニトロキノリン−６−カルボアルデヒド
【化１０２】
2006505575.tif 000104
６−メチル−７−ニトロキノリン（Achvlediani, R. et al. Izvestiya Akademii Nauk Gruzii, Seriya Khimicheskaya (1996), 22(1-4), 43-47）（１４ｇ、７４ミリモル）をＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶解し、１６０℃で３０分間ｔｅｒｔ−ブトキシ−ビス（ジメチルアミノ）メタン（６４．５ｍＬ、３１３ミリモル）で処理した。反応混合物を濃縮し、ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、ＴＢＭＥ（１．５Ｌ）を加え、褐色沈殿から濾過して精製した。濾液を蒸発乾固し、ＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解した。ＮａＩＯ４（９５．６ｇ、４４６ミリモル）を水（５Ｌ）に溶解し、これを攪拌下に４５分以内に添加した。反応混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、トルエン／ＴＢＭＥ＝９６／１０）で精製して標記化合物を帯黄色結晶（９．５ｇ；６３％）として得、これを次工程で用いた。
【０１４５】
ｂ）（Ｅ）−３−（７−ニトロキノリン−６−イル）−アクリル酸メチルエステル
【化１０３】
2006505575.tif 000105
トルエン（１０ｍＬ）中７−ニトロキノリン−６−カルボアルデヒド（３７０ｍｇ、１．８３ミリモル）を、還流温度で１時間（メトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホラン（６７２ｍｇ、２．０ミリモル）で処理した。反応混合物を冷却し、ＴＢＭＥ添加後、純粋な標記化合物（４７０ｍｇ、７８％）が結晶化した。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 3.80 (s, 3H); 6.75 (d, 1H); 7.82 (dd, 1H); 8.03 (d, 1H); 8.55 (d, 1H); 8.65 (s, 1H); 8.73 (s, 1H); 9.13 (d, 1H).
MS (m/z) ES+: 259.1 (MH+, 100).
【０１４６】
ｃ）（Ｅ）−３−（７−ニトロキノリン−６−イル）−アクリル酸
【化１０４】
2006505575.tif 000106
（Ｅ）−３−（７−ニトロキノリン−６−イル）−アクリル酸メチルエステル（４７０ｍｇ、１．８２ミリモル）をＥｔＯＨ（９ｍＬ）中、５０℃で３０分間、２Ｎ ＮａＯＨ（１．３８ｍＬ、２．７６ミリモル）で処理した。反応混合物を２Ｎ−ＨＣｌでｐＨ３．５まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（１０／１）で３回抽出した。合わせた有機層を、水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固して標記化合物を無色結晶（４３０ｍｇ、９０％）として得た。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 6.62 (d, 1H); 7.81 (dd, 1H); 7.96 (dd, 1H); 8.57 (d, 1H); 8.65 (s, 1H); 8.72 (s, 1H); 9.13 (d, 1H). 
MS (m/z) ES+: 245.2 (MH+, 100).
【０１４７】
ｄ）（Ｅ）−１−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−（７−ニトロキノリン−６−イル）−プロペノン
【化１０５】
2006505575.tif 000107
（Ｅ）−３−（７−ニトロキノリン−６−イル）アクリル酸（５４０ｍｇ、２．２ミリモル）、（Ｒ）−１−（４−フルオロベンジル）−３−メチルピペラジン（Hilger, Christoph-Stephan et al., WO 0236581）（４６２ｍｇ、２．２ミリモル）およびＥＤＣＩ・ＨＣｌ（４２４ｍｇ、２．２ミリモル）をＤＭＦ（１１ｍＬ）に溶解し、１８時間室温で攪拌した。反応混合物を水に注入し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３＝１００／０／０〜９８／１．８／０．２）で精製して標記化合物を無色泡状物（５００ｍｇ、５７％）として得た。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.22-1.42 (m, 3H); 1.91-2.28 (m, 2H); 2.70 (bd, 1H); 2.87 (bd, 1H); 3.05 (m, 1H); 3.45 (bd, 1H); 3.56 (bd, 1H); 4.12-4.38 (m, 1H); 4.53-4.73 (m, 1H); 7.19 (dd, 2H); 7.35 (d, 1H); 7.40 (m, 2H); 7.80 (d, 1H); 7.82 (dd, 1H); 8.52 (d, 1H); 8.65 (s, 1H); 8.68 (s, 1H); 9.10 (dd, 1H).
MS (m/z) ES+: 435.2 (MH+, 100).
【０１４８】
ｅ）（Ｅ）−３−（７−アミノキノリン−６−イル）−１−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−プロペノン
【化１０６】
2006505575.tif 000108
（Ｅ）−１−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−（７−ニトロキノリン−６−イル）−プロペノン（５００ｍｇ、１．１５ミリモル）をＥｔＯＨ／濃ＨＣｌ（２０ｍＬ、１：１）に溶解した。ＳｎＣｌ２（１．３ｇ、６．９ミリモル）を一度に加え、５分間攪拌した。二回目のＳｎＣｌ２（６５４ｍｇ、３．９５ミリモル）を加え、攪拌を５分間継続した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３に注入し、ＴＢＭＥで３回抽出した。合わせた有機層を、２Ｎ−Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３＝１００／０／０＞９０／９／１）で精製して標記化合物を黄色泡状物（４２０ｍｇ、９０％）として得た。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.18-1.39 (m, 3H); 1.87-2.22 (m, 2H); 2.70 (bd, 1H); 2.85 (bd, 1H); 2.97 (bs, 1H); 3.46 (bd, 1H); 3.55 (bd, 1H); 4.10-4.40 (bd, 1H); 4.46-4.75 (bd, 1H); 5.83 (s, 2H, NH2); 7.10-7.23 (m, 5H); 7.40 (m, 2H); 7.80 (m, 1H); 8.04 (d, 1H); 8.11 (s, 1H); 8.62 (dd, 1H).
MS (m/z) ES+: 405.2 (MH+, 100).
【０１４９】
ｆ）Ｎ−（６−［（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］キノリン−７−イル）−アセトアミド
【化１０７】
2006505575.tif 000109
（Ｅ）−３−（７−アミノキノリン−６−イル）−１−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−プロペノン（６１ｍｇ、０．１５ミリモル）とＮＥｔ３（０．０６５ｍＬ、０．５ｍＬ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、室温で３０分間、塩化アセチル（０．０３６ｍＬ、０．５ミリモル）で処理した。反応混合物を水に注入し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を、水と２Ｎ−Ｎａ２ＣＯ３とで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３＝９５／４．５／０．５）で精製して標記化合物を黄色泡状物（３５ｍｇ、４７％）として得た。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.23-1.40 (m, 3H); 1.90-2.12 (m, 2H); 2.15 (s, 3H); 2.70 (bd, 1H); 2.88 (bd, 1H); 3.05 (bs, 1H); 3.45 (bd, 1H); 3.55 (bd, 1H); 4.13-4.47 (m, 1H); 4.50-4.75 (m, 1H); 7.20 (dd, 2H); 7.33 (d, 1H); 7.39 (dd, 2H); 7.52 (dd, 1H); 7.82 (d, 1H); 8.12 (s, 1H); 8.33 (d, 1H); 8.50 (s, 1H); 8.90 (dd; 1H); 9.97 (s, 1H). 
MS (m/z) ES+: 447.2 (MH+; 100).
【０１５０】
実施例３６：  （６−［（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］−キノリン−７−イル）−尿素
【化１０８】
2006505575.tif 000110
（Ｅ）−３−（７−アミノキノリン−６−イル）−１−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−プロペノン（６１ｍｇ、０．１５ミリモル）をＨＯＡｃ（３ｍＬ）および水（６ｍＬ）に溶解し、７０℃に加温した。ＮａＯＣＮ（３１５ｍｇ、４．５ミリモル）を４回に分けて２０分以内に加えた。反応混合物を３ＮのＮａ２ＣＯ３に注入し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を、クロマトグラフィー（ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３＝９０／９／１〜８０／１８／２）で精製して標記化合物（１８ｍｇ、２７％）を得た。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.20-1.40 (bs, 3H); 1.85-2.25 (m, 2H); 2.70 (bd, 1H); 2.85 (bd, 1H); 3.00 (bs, 1H); 3.33-3.62 (m, 2H); 4.10-4.40 (m, 1H); 4.50-4.80 (m, 1H); 6.30 (bs, 1H); 6.78 (bs, 2H); 7.18 (dd, 2H); 7.30 (d, 1H); 7.40 (m, 2H); 7.86 (d, 1H); 8.30 (s, 1H); 8.40 (s, 1H); 8.47 (d, 2H); 8.81 (d, 1H).
MS (m/z) ES+: 448.2 (MH+, 100).
【０１５１】
実施例３７：  Ｎ−（７−［（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］−キノリン−６−イル）−アセトアミド
ａ）７−メチル−６−ニトロキノリン
【化１０９】
2006505575.tif 000111
４−アセトアミド−２−メチルニトロベンゼン（４．５ｇ、２３．２ミリモル）、グリセロール（９ｇ、１００ミリモル）、濃Ｈ２ＳＯ４（６．７５ｇ）およびＡｓ２Ｏ５・５Ｈ２Ｏ（３．６ｇ、４６．４ミリモル）を２０時間１３０℃で加熱した。反応混合物を水に注入し、濃ＮＨ３を加えてｐＨ７〜８に調整し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＴＢＭＥ／ヘキサン＝７０／３０）で精製して標記化合物（１．５ｇ、３４％）を得た。５−メチル−６−ニトロキノリンの異性体は標記化合物（８５０ｍｇ、１９％）の後にカラムから溶離した。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 2.64 (s, 3H); 7.65 (dd, 1H); 8.10 (s, 1H); 8.58 (d, 1H); 8.79 (s, 1H); 9.05 (bd, 1H).
位置異性体のアサインメントはＲＯＥＳＹスペクトルと一致した。
MS (m/z) EI: 188 (M+; 40); 171 (100); 141 (40); 116 (60).
【０１５２】
ｂ）６−ニトロキノリン−７−カルボアルデヒド
【化１１０】
2006505575.tif 000112
７−メチル−６−ニトロキノリン（１．２２ｇ、６．５ミリモル）とｔｅｒｔ−ブトキシ−ビス（ジメチルアミノ）メタン（５．２ｍＬ、２７．３ミリモル）をＤＭＦ（１３ｍＬ）に溶解し、１６０℃に予熱しておいた油浴で１５分間加熱した。反応混合物を蒸発乾固し、ＴＨＦ（２６ｍＬ）を加えた。ＮａＩＯ４（８．３ｇ、３９ミリモル）の水溶液（５２０ｍＬ）を室温で１．５時間以内に加え、さらに１時間攪拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＴＢＭＥ）で精製して標記化合物を黄色泡状物（９２０ｍｇ、７０％）として得た。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 7.87 (dd, 1H); 8.51 (s, 1H); 8.73 (d, 1H); 8.97 (s, 1H); 9.22 (dd, 1H); 10.36 (s, 1H).
MS (m/z) EI: 202 (M+, 20); 172 (40); 144 (25); 127 (70); 116 (100); 89 (60).
【０１５３】
ｃ）（Ｅ）−３−（６−ニトロキノリン−７−イル）−アクリル酸メチルエステル
【化１１１】
2006505575.tif 000113
６−ニトロキノリン−７−カルボアルデヒド（９２０ｍｇ、４．５５ミリモル）のトルエン溶液（４６ｍＬ）と（メトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホラン（１．６７ｇ、５．０ミリモル）を１時間還流した。標記化合物を、冷却後結晶化し濾取した。熱ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）から再結晶して純粋な標記化合物（７００ｍｇ）を得た。母液をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン＝３０／７０）で精製し、さらに一群の純粋な標記化合物（３００ｍｇ）を得た。全収率：１ｇ、８５％。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 3.80 (s, 3H); 6.79 (d, 1H); 7.75 (dd, 1H); 8.07 (d, 1H); 8.50 (s, 1H); 8.66 (d, 1H); 8.95 (s, 1H); 9.16 (dd, 1H).
MS (m/z) EI: 258 (M+, 20); 212 (100); 181 (25); 143 (50); 116 (40).
【０１５４】
ｄ）（Ｅ）−３−（６−ニトロキノリン−７−イル）−アクリル酸
【化１１２】
2006505575.tif 000114
（Ｅ）−３−（６−ニトロキノリン−７−イル）−アクリル酸メチルエステル（１ｇ、３．９ミリモル）を、２Ｎ ＮａＯＨ（２．９ｍＬ、５．８ミリモル）およびＭｅＯＨ（３９ｍＬ）に懸濁し、５５℃で１時間攪拌した。透明な溶液を冷却し、２Ｎ ＨＣｌ（３．２ｍＬ、６．４ミリモル）で処理し、水（７０ｍＬ）で希釈し、沈殿した標記化合物を濾取し、乾燥した（９００ｍｇ、９４％）。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 6.68 (d, 1H); 7.75 (dd, 1H); 7.97 (d, 1H); 8.45 (s, 1H); 8.65 (d, 1H); 8.93 (s, 1H); 9.15 (dd, 1H); 13.30 (s, 1H).
MS (m/z) EI: 244 (M+, 10); 198 (100); 171 (20); 143 (50); 116 (60).
【０１５５】
ｅ）（Ｅ）−１−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−（６−ニトロキノリン−７−イル）−プロペノン
【化１１３】
2006505575.tif 000115
（Ｅ）−３−（６−ニトロキノリン−７−イル）アクリル酸（１２２ｍｇ、０．５ミリモル）と（Ｒ）−１−（４−フルオロベンジル）−３−メチルピペラジン（Hilger, Christoph-Stephan et al., WO 0236581）（１０４ｍｇ、０．５ミリモル）とＥＤＣＩ・ＨＣｌ（９６ｍｇ、０．５ミリモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を水に注入し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン＝４０／６０）で精製して標記化合物を無色油状物（１５０ｍｇ、６９％）として得た。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.21-1.48 (m, 3H); 1.90-2.23 (m, 2H); 2.66 (bd, 1H); 2.83 (bd, 1H); 3.00 (m, 1H); 3.44 (bd, 1H); 3.53 (bd, 1H); 4.28 (bs, 1H); 4.63 (bs, 1H); 7.17 (dd, 2H); 7.38 (dd, 2H); 7.44 (d, 1H); 7.72 (dd, 1H); 7.83 (d, 1H); 8.62 (dd, 2H); 8.88 (s, 1H); 9.13 (dd, 1H).
MS (m/z) ES+: 435.2 (MH+).
【０１５６】
ｆ）（Ｅ）−３−（６−アミノキノリン−７−イル）−１−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］プロペノン
【化１１４】
2006505575.tif 000116
（Ｅ）−１−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−（６−ニトロキノリン−７−イル）−プロペノン（１５０ｍｇ、０．３６ミリモル）１．１５ミリモル）をＥｔＯＨ／濃ＨＣｌ（６ｍＬ、１：１）に溶解した。ＳｎＣｌ２（３８７ｍｇ、２．０４ミリモル）を一度に加え、５分間攪拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液に注入し、ＴＢＭＥで３回抽出した。合わせた有機層を、２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン＝４０／６０）で精製して標記化合物を黄色泡状物（１１０ｍｇ、８２％）として得た。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.18-1.38 (m, 3H); 1.90-2.23 (m, 2H); 2.67 (bd, 1H); 2.83 (bd, 1H); 2.98 (bs, 1H), 3.42 (bd, 1H); 3.53 (bd, 1H); 4.12-4.38 (bd, 1H); 4.50-4.75 (bd, 1H); 5.66 (bs, 2H), NH2); 6.94 (s, 1H); 7.18 (dd, 2H); 7.28 (m, 2H); 7.38 (m, 2H); 7.80 (d, 1H); 7.91 (d, 1H); 8.17 (s, 1H); 8.52 (dd, 1H).
MS (m/z) ES+: 405.2 (MH+, 100).
【０１５７】
ｇ）Ｎ−（７−［（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］−キノリン−６−イル）−アセトアミド
【化１１５】
2006505575.tif 000117
（Ｅ）−３−（６−アミノキノリン−７−イル）−１−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−プロペノン（８１ｍｇ、０．２ミリモル）とＮＥｔ３（０．２ｍＬ、１．６ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、５５℃で２時間塩化アセチル（０．０８７ｍＬ、１．２ミリモル）で処理した。反応混合物を水に注入し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を、水と２Ｎ−Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン＝５０／５０）で精製して標記化合物を黄色固体（６０ｍｇ、６６％）として得た。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.20-1.48 (m, 3H); 1.88-2.23 (m, 2H); 2.15 (s, 3H); 2.68 (bd, 1H); 2.83 (bd, 1H); 3.00 (bs, 1H); 3.45 (d, 1H); 3.53 (bd, 1H); 4.28 (bs, 1H); 4.66 (bs, 1H); 7.18 (dd, 2H); 7.37 (dd, 2H); 7.41 (d, 1H); 7.50 (dd, 1H); 7.80 (d, 1H); 8.04 (s, 1H); 8.30 (d, 1H); 8.53 (s, 1H); 8.88 (dd, 1H); 9.95 (s, 1H).
MS (m/z) ES-: 445.3 (M-H-).
【０１５８】
実施例３８：  ２−ジメチルアミノ−Ｎ−（７−［（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］−キノリン−６−イル）−アセトアミド
【化１１６】
2006505575.tif 000118
（Ｅ）−３−（６−アミノキノリン−７−イル）−１−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−プロペノン（１２１ｍｇ、０．３ミリモル）と塩化クロロアセチル（４５ｍｇ、０．４ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中、室温で１時間攪拌し、２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３に注入し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を、水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固してクロロアセトアミド中間体（１１０ｍｇ、７７％）を帯黄色泡状物として得た。クロロアセトアミド中間体（４８ｍｇ、０．１ミリモル）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解し、ジメチルアミン６滴で処理し、２時間室温で攪拌し、２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３に注入し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を、水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３＝９５／４．５／０．５）で精製して標記化合物を淡色泡状物（２０ｍｇ、４５％）として得た。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.20-1.38 (m, 3H); 1.88-2.23 (m, 2H); 2.35 (s, 6H); 2.68 (bd, 1H); 2.83 (bd, 1H); 3.00 (bs, 1H); 3.15 (s, 2H); 3.43 (bd, 1H); 3.53 (bd, 1H); 4.28 (bs, 1H); 4.63 (bs, 1H); 7.18 (dd, 2H); 7.38 (dd, 2H); 7.41 (d, 1H); 7.51 (dd, 1H); 7.78 (d, 1H); 8.13 (s, 1H); 8.32 (d, 1H); 8.52 (d, 1H); 8.88 (d, 1H); 9.90 (s, 1H).
MS (m/z) ES+: 490.2 (MH+, 100).
【０１５９】
実施例３９：  Ｎ−（７−［（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］−キノリン−６−イル）−メタンスルホンアミド
ａ）Ｎ，Ｎ−（７−［（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］−キノリン−６−イル）−ビスメタンスルホンアミド
【化１１７】
2006505575.tif 000119
（Ｅ）−３−（６−アミノキノリン−７−イル）−１−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−プロペノン（８１ｍｇ、０．２ミリモル）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）とＮＥｔ３（０．１７ｍＬ、１．２ミリモル）中に溶解し、室温で１時間、塩化メタンスルホニル（０．０４７ｍＬ、０．６ミリモル）で処理した。反応混合物を水に注入し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を、水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン＝３０／７０）で精製して標記化合物を黄色泡状物（１００ｍｇ、８９％）として得た。
【０１６０】
ｂ）Ｎ−（７−［（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］−キノリン−６−イル）−メタンスルホンアミド
【化１１８】
2006505575.tif 000120
Ｎ，Ｎ−（７−［（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］−キノリン−６−イル）−ビスメタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．１７ミリモル）をＥｔＯＨ（３．４ｍＬ）に溶解し、室温で３０分間、２Ｎ ＮａＯＨ（３．４ｍＬ）で処理した。反応混合物を水に注入し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を、水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３＝９０／１０／１）で精製して標記化合物を黄色泡状物（５５ｍｇ、５４％）として得た。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.20-1.37 (m, 3H); 1.90-2.22(m, 2H); 2.67 (bd, 1H); 2.83 (bd, 1H); 2,97 (s, 3H); 3.00 (bs, 1H); 3.42 (bd, 1H); 3.53 (bd, 1H); 4.27 (bs, 1H); 4.62 (bs, 1H); 7.15 (dd, 2H); 7.35 (dd, 2H); 7.39 (dd, 1H); 7.42 (dd, 1H); 7.78 (s, 1H); 8.02 (d, 1H); 8.22 (d, 1H); 8.43 (s, 1H); 8.78 (dd, 1H). 
MS (m/z) ES+: 483.1 (M+, 100).
【０１６１】
実施例４０：  Ｎ−（５−クロロ−２−［（Ｅ）−３−［（２Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロベンジル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］−フェニル）−シアノグアニジン
【化１１９】
2006505575.tif 000121
（Ｅ）−３−（２−アミノ−４−クロロフェニル）−１−［（２Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロベンジル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−プロペノン（６０ｍｇ、０．１５ミリモル）、エトキシエタノール（２．６ｍＬ）、水（２．６ｍＬ）、２Ｎ−ＨＣｌ（１．５ｍＬ）およびＮａＮ（ＣＮ）２（５３４ｍｇ、６．０ミリモル）を１５０℃に予熱しておいた油浴中に２分間保持した。反応混合物を２Ｎ−Ｎａ２ＣＯ３に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ（１０／１）で３回抽出した。合わせた有機層を、蒸発し、ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  ＲＰ１６、アセトニトリル／水）で精製して標記生成物を無色泡状物（８ｍｇ、１０％）として得た。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 0.95 (bd, 3H); 1.25 (bs, 3H); 2.25 (bd, 1H); 2.65 (bs, 1H); 3.00 (bs, 1H); 3.43 (m, 2H); 3.60 (bd, 1H); 4.03 (bs, 1H); 4.50 (bs, 1H); 7.08-7.22 (m, 4H); 7.28 (d, 1H); 7.38 (m, 2H); 7.53 (d, 1H); 7.88 (d, 1H); 9.2 (bs, 1H, NH). 
MS (m/z) ES+: 469 (MH+, 100). 
【０１６２】
実施例４１：  Ｎ−（５−クロロ−２−［（Ｅ）−３−［（２Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロベンジル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］−フェニル）−２−ジメチルアセトアミド
【化１２０】
2006505575.tif 000122
（Ｅ）−３−（２−アミノ−４−クロロフェニル）−１−［（２Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロベンジル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−プロペノン（５０ｍｇ、０．１２５ミリモル）をクロロアセチルクロリドで処理し、続いてＡＰＦ６９７に関して前記したようにジメチルアミンで処理して標記化合物を無色泡状物（４５ｍｇ、７５％）として得た。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 0.93 (bd, 3H); 1.24 (bd, 3H); 2.25 (bd, 1H); 2.33 (s, 6H); 2.65 (bs, 1H); 3.03 (m, 2H); 3.12 (s, 2H); 3.46 (d, 1H); 3.62 (d, 1H); 4.04 (bs, 1H); 4.55 (bs, 1H); 7.13 (m, 3H); 7.28 (dd, 1H); 7.38 (dd, 2H); 7.59 (d, 1H); 7.63 (d, 1H); 7.90 (d, 1H); 9.80 (s, 1H).
MS (m/z) ES+: 487.2 (MH+, 100).
【０１６３】
実施例４２：  Ｎ−（５−クロロ−２−［（Ｅ）−３−［（２Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロベンジル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］−フェニル）−メタンスルホンアミド
【化１２１】
2006505575.tif 000123
（Ｅ）−３−（２−アミノ−４−クロロフェニル）−１−［（２Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロベンジル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−プロペノン（６１ｍｇ、０．１５ミリモル）をピリジン（１．５ｍＬ）中、室温で３０分間、塩化メタンスルホニル（０．０３５ｍＬ、０．４５ミリモル）で処理した。反応混合物を２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３に注入し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を、水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３＝９０／１０／１〜ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ＝９０／１０）で精製して標記化合物を黄色泡状物（５０ｍｇ、６９％）として得た。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 0.92 (bd, 3H); 1.24 (m, 3H); 2.23 (bd, 1H); 2.64 (bs, 1H); 2.99 (s, 3H); 3.03 (d, 2H); 3.43 (d, 1H); 3.60 (d, 1H); 4.03 (bs, 1H); 4.50 (bs, 1H); 7.08-7.19 (m, 4H); 7.25-7.35 (m, 1H); 7.49 (m, 2H); 7.80 (d, 1H); 7.90 (bd, 1H); 9.80 (bs, 1H, NH).
MS (m/z) ES+: 480 (MH+, 100).
【０１６４】
実施例４３：  Ｎ−（５−クロロ−２−［（Ｅ）−３−［（２Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロベンジル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］−４−メトキシフェニル）−アセトアミド
【化１２２】
2006505575.tif 000124
（Ｅ）−３−（２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−メトキシフェニル）−アクリル酸（１００ｍｇ、０．３７ミリモル）、（２Ｒ，５Ｓ）−１−（４−フルオロベンジル）−２，５−ジメチルピペラジン（Mavunkel, Babu J. et al., WO 00/71535）（８３ｍｇ、０．３７ミリモル）、およびＥＤＣＩ・ＨＣｌ（８５ｍｇ、０．４４ミリモル）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、一晩攪拌した。反応混合物を蒸発し、２Ｎ−Ｎａ２ＣＯ３に取り、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を、蒸発し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン＝３／７〜４／６）で精製して標記化合物を無色結晶（９７ｍｇ、５５％）として得た。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 0.93 (bd, 3H); 1.25 (bs, 3H); 2.08 (s, 3H); 2.16 (bd, 1H); 2.50 (bs, 1H); 2.68 (bs, 1H); 3.02 (bs, 1H); 3.45 (d, 1H); 3.61 (bd, 1H); 3.93 (s, 3H); 4.05 (bs, 1H); 4.56 (bs, 1H); 7.11-7.27 (m, 3H); 7.36-7.50 (m, 4H); 7.58 (d, 1H); 9.68 (s, 1H, NH). 
MS (m/z) ES+: 474 (MH+, 100).
【０１６５】
実施例４４：  Ｎ−（５−クロロ−２−［（Ｅ）−３−［（２Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロベンジル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］−４−メトキシフェニル）−メタンスルホンアミド
ａ）（Ｅ）−３−（２−アミノ−４−クロロ−５−メトキシフェニル）−アクリル酸エチルエステル
【化１２３】
2006505575.tif 000125
（Ｅ）−３−（２−ニトロ−４−クロロ−５−メトキシフェニル）−アクリル酸エチルエステル（２ｇ、７ミリモル）とＳｎＣｌ２（７ｇ、３６ミリモル）をＴＨＦ／水（６０ｍＬ、５／１）に溶解し、２分間加熱還流し、次に室温に２０分間放置した。反応混合物を２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３に注入し、ＴＢＭＥ／ＥｔＯＨで３回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固して半結晶性の粗物質を得、これをＴＢＭＥ／ヘキサン＝１／１と粉末化し、標記化合物を黄色結晶（１ｇ、５６％）として得た。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.35 (t, 3H); 3.85 (s, 3H); 4.28 (q, 2H); 6.33 (d, 1H); 6.78 (s, 1H); 6.93 (s, 1H); 7.73 (d, 1H). 
MS (m/z) EI: 255 (M+; 50); 210 (100); 194 (40); 182 (30); 166 (30). 
【０１６６】
ｂ）（Ｅ）−３−（４−クロロ−２−メタンスルホニルアミノ−５−メトキシフェニル）−アクリル酸エチルエステル
【化１２４】
2006505575.tif 000126
（Ｅ）−３−（２−アミノ−４−クロロ−５−メトキシフェニル）−アクリル酸エチルエステル（２５０ｍｇ、０．９８ミリモル）をピリジン（２ｍＬ）中、塩化メタンスルホニル（０．１５ｍＬ、２ミリモル）と１５分間室温で処理した。反応混合物を水に注入し、ＴＢＭＥで３回抽出した。合わせた有機層を、蒸発乾固し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン＝２／８）で精製して標記化合物を淡黄色結晶（２１６ｍｇ、６６％）として得た。
【０１６７】
ｃ）（Ｅ）−３−（４−クロロ−２−メタンスルホニルアミノ−５−メトキシフェニル）−アクリル酸
【化１２５】
2006505575.tif 000127
（Ｅ）−３−（４−クロロ−２−メタンスルホニルアミノ−５−メトキシフェニル）アクリル酸エチルエステル（３２０ｍｇ、０．９６ミリモル）を２Ｎ ＮａＯＨ／ＥｔＯＨ（１／１０）中で１０分間還流した。得られる懸濁液を０℃に冷却し、濾過し、水を加え、２Ｎ ＨＣｌで酸性にしてＴＢＭＥで３回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固して標記化合物を帯黄色結晶（１１４ｍｇ、３９％）として得た。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 2.97 (s, 3H); 3.93 (s, 3H); 6.68 (d, 1H); 7.40 (s, 1H); 7.51 (s, 1H); 7.90 (s, 1H).
MS (m/z) ES-: 304 (M-; 100).
【０１６８】
ｄ）Ｎ−（５−クロロ−２−［（Ｅ）−３−［（２Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロベンジル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］−４−メトキシフェニル）−メタンスルホンアミド
【化１２６】
2006505575.tif 000128
（Ｅ）−３−（４−クロロ−２−メタンスルホニルアミノ−５−メトキシフェニル）アクリル酸（１００ｍｇ、０．３２ミリモル）、（２Ｒ，５Ｓ）−１−（４−フルオロベンジル）−２，５−ジメチルピペラジン（Mavunkel, Babu J. et al., WO 00/71535）（７３ｍｇ、０．３２ミリモル）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（７５ｍｇ、０．３９ミリモル）およびＨＯＢｔ（５ｍｇ、０．０３ミリモル）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３を加え、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を、濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン＝３／７）で精製して標記化合物を黄色泡状物（１３５ｍｇ、８１％）として得た。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 0.93 (bd, 3H); 1.23 (bs, 3H); 2.23 (bd, 1H); 2.67 (bs, 2H); 2.94 (s, 3H); 3.00 (bs, 1H); 3.45 (bd, 1H); 3.61 (bd, 1H); 3.95 (s, 3H); 4.05 (bs, 1H); 4.55 (bs, 1H); 7.13 (dd, 2H); 7.20 (bd, 1H); 7.36 (s, 1H); 7.38 (dd, 2H); 7.50 (s, 1H); 7.78 (d, 1H); 9.40 (s, 1H).
MS (m/z) ES+: 510 (MH+, 100).
【０１６９】
実施例４５：  Ｎ−［５−クロロ−２−［（Ｅ）−３−（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル）−４−（２−メトキシエトキシ）−フェニル］−アセトアミド
ａ）１−クロロ−２−（２−メトキシエトキシ）−４−メチル−５−ニトロベンゼン
【化１２７】
2006505575.tif 000129
１，２−ジクロロ−４−メチル−５−ニトロベンゼン（R.J. De Lang, et al. Tetrahedron (1998), 54(12), 2953-2966）（８６０ｍｇ、４．１７ミリモル）をナトリウム（１１５ｍｇ、５．０１ミリモル）の２−メトキシエタノール（１５ｍＬ）溶液に加えた。褐色の反応混合物を１００℃で１時間攪拌し、食塩水（５０ｍＬ）に注入し、ＴＢＭＥで３回抽出した。合わせた有機層を、濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン＝１／９）で精製して標記化合物を橙色結晶（６４０ｍｇ、６３％）として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): 2.55 (s, 3H); 3.41 (s, 3H); 3.77 (t, 2H); 4.18 (t, 2H); 6.75 (s, 1H); 8.10 (s, 1H).
【０１７０】
ｂ）（Ｅ）−３−［４−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）−２−ニトロフェニル］−アクリル酸メチルエステル
【化１２８】
2006505575.tif 000130
１−クロロ−２−（２−メトキシエトキシ）−４−メチル−５−ニトロベンゼン（３００ｍｇ、１．２２ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を、ｔｅｒｔ−ブトキシ−ビス（ジメチルアミノ）メタン（１．０６ｍＬ、５．１ミリモル）のＤＭＦ（１３ｍＬ）溶液で２０分間１６０℃で処理した。反応混合物を蒸発乾固し、ＴＨＦ（６ｍＬ）で処理した。ＮａＩＯ４（１．６ｇ、７．３ミリモル）の水溶液（２５ｍＬ）を室温で０．５時間以内に加え、さらに１時間攪拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固して中間体４−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）−２−ニトロベンズアルデヒドを褐色固体（３６０ｍｇ、定量的）として得た。４−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）−２−ニトロベンズアルデヒド（３６０ｍｇ、１．２２ミリモル）と（メトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホラン（４４９ｍｇ、１．３４ミリモル）をトルエン（２０ｍＬ）中で１時間還流した。冷却後、反応混合物にトルエン（１００ｍＬ）を加え、得られる結晶を濾過し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＴＢＭＥ／ヘキサン＝１／１）で精製して標記化合物をシス−トランス混合物（２９０ｍｇ）として得た。熱ＴＢＭＥから再結晶して純トランス異性体を淡黄色結晶（１８０ｍｇ、４７％）として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): 3.70 (s, 3H); 4.08 (m, 5H); 4.55 (dd, 2H); 6.53 (d, 1H); 7.31 (s, 1H); 8.41 (d, 1H); 8.43 (s, 1H).
【０１７１】
ｃ）（Ｅ）−３−［２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）−フェニル］アクリル酸
【化１２９】
2006505575.tif 000131
（Ｅ）−３−［４−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）−２−ニトロフェニル］−アクリル酸メチルエステル（９１０ｍｇ、２．８８ミリモル）をＭｅＯＨ（１６０ｍＬ）／濃ＨＣｌ（５０ｍＬ）に溶解した。ＳｎＣｌ２（７．４ｇ、３９ミリモル）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌し、飽和Ｎａ２ＣＯ３に注入し、ＴＢＭＥで３回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固して中間体（Ｅ）−３−［２−アミノ−４−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］アクリル酸メチルエステル（７４０ｍｇ、９０％）を得た。
（Ｅ）−３−［２−アミノ−４−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）−フェニル］アクリル酸メチルエステル（７４０ｍｇ、２．６ミリモル）をピリジン（２０ｍＬ）に溶解し、塩化アセチル（１ｍＬ、１３ミリモル）を５回に分けて加えて処理した。１０分間攪拌後、反応混合物を水に注入し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固して中間体（Ｅ／Ｚ）−３−［２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）−フェニル］アクリル酸メチルエステル（７３０ｍｇ、８７％）を黄色結晶として得た。
（Ｅ／Ｚ）−３−［２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）−フェニル］アクリル酸メチルエステル（７３０ｍｇ、２．２３ミリモル）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、２Ｎ ＮａＯＨ（１．７ｍＬ、３．３４ミリモル）で１時間、６０℃で処理した。２Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固して標記化合物（Ｅ）−３−［２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］アクリル酸を黄色結晶（５７０ｍｇ、８２％）として得た。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 2.07 (s, 3H); 3.31 (s, 3H); 3.70 (dd, 2H); 4.27 (dd, 2H); 6.62 (d, 1H); 7.43 (s, 1H); 7.47 (s, 1H); 7.62 (d, 1H); 9.72 (s, 1H, NH). 12.2 (bs, 1H, COOH).
MS (m/z) EI: 313 (M+, 70); 271 (35); 213 (50); 168 (30).
【０１７２】
ｄ）Ｎ−［５−クロロ−２−［（Ｅ）−３−（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル）−４−（２−メトキシエトキシ）−フェニル］−アセトアミド（ＡＴＱ５０３）
【化１３０】
2006505575.tif 000132
（Ｅ）−３−［２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）−フェニル］アクリル酸（１００ｍｇ、０．３２ミリモル）、（Ｒ）−１−（４−フルオロベンジル）−３−メチルピペラジン（Hilger, Christoph-Stephan et al., WO 0236581）（６６ｍｇ、０．３２ミリモル）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（７３ｍｇ、０．３８ミリモル）およびＨＯＢｔ（５８ｍｇ、０．３８モル）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を水に注入し、ＴＢＭＥで３回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン＝２／８〜１／１）で精製して標記化合物を薄黄色結晶（６５ｍｇ、３８％）として得た。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.08-1.31 (m, 3H); 1.85-2.22 (m, 2H); 2.03 (s, 3H); 2.68 (bd, 1H); 2.83 (bd, 1H); 3.00 (bs, 1H); 3.31 (s, 3H); 2.93 (bd, 1H); 3.53 (bd, 1H); 3.71 (dd, 2H); 4.17 (bs, 1H); 4.28 (dd, 2H); 4.60 (bs, 1H); 7.15 (dd, 2H); 7.20 (d, 1H); 7.35 (dd, 2H); 7.43 (s, 1H); 7.48 (s, 1H); 7.55 (d, 1H); 9.68 (s, 1H, NH). 
MS (m/z) E+: 504.2 (MH+, 100). 
【０１７３】
実施例４６：  Ｎ−（５−クロロ−２−［（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］−４−モルホリン−４−イルフェニル）−アセトアミド
ａ）４−（２−クロロ−５−メチル−４−ニトロフェニル）−モルホリン
【化１３１】
2006505575.tif 000133
１，２−ジクロロ−４−メチル−５−ニトロベンゼン（R.J. De Lang, et al. Tetrahedron (1998), 54(12), 2953-2966）（１ｇ、４．８ミリモル）、モルホリン（１ｍＬ）および１，２−ジエトキシエタン（１ｍＬ）を電子レンジ中で１６０℃に２時間加熱した。反応混合物を、水／２Ｎ ＨＣｌ＝１０／１（５０ｍＬ）に注入し、ＴＢＭＥで３回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発し、熱ＴＢＭＥから再結晶して標記化合物を黄色結晶（６７０ｍｇ、５４％）として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): 2.52 (s, 3H); 3.11 (t, 4H); 3.82 (t, 4H); 6.78 (s, 1H); 8.08 (s, 1H).
MS (m/z) EI: 256 (M+, 100); 198 (80); 181 (90).
【０１７４】
ｂ）Ｎ−（５−クロロ−２−［（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］−４−モルホリン−４−イルフェニル）−アセトアミド
【化１３２】
2006505575.tif 000134
Ｎ−［５−クロロ−２−［（Ｅ）−３−（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル）−４−（２−メトキシエトキシ）−フェニル］−アセトアミドについて前記した合成法と同様にして、４−（２−クロロ−５−メチル−４−ニトロフェニル）−モルホリンをＮ−（５−クロロ−２−［（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル］−４−モルホリン−４−イルフェニル）アセトアミドに変換した。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.18-1.33 (m, 3H); 1.85-2.20 (m, 2H); 2.05 (s, 3H); 2.68 (bd, 1H); 2.83 (bd, 1H); 3.03 (bt, 5H); 3.42 (bd, 1H); 3.53 (bd, 1H); 3.75 (bt, 4H); 4.18 (bs, 1H); 4.58 (bs, 1H); 7.12-7.20 (m, 3H); 7.35 (dd, 2H); 7.47 (s, 1H); 7.49 (s, 1H); 7.56 (d, 1H); 9.72 (1H, NH).
MS (m/z) E+: 515.3 (M+, 100).
【０１７５】
実施例４７：  Ｎ−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−２−エチル−４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−フェニル）−アセトアミド
ａ）（４−フルオロベンジルアミノ）−酢酸エチルエステル
４−フルオロベンジルアミン（１３．８６ｇ、１１０ミリモル）をＴＨＦ２５ｍＬに溶解し、溶液を０℃に冷却した。ブロモ酢酸エチルエステル（８．３５ｇ、５０ミリモル）をＴＨＦ２５ｍＬに溶解し、０℃で滴下添加した。室温で２時間攪拌後、固体を濾去し、濾液を蒸発した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｃ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製して標記化合物を黄色油状物（１０．３５ｇ、９８％）として単離した。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.20 (t, 3H); 3.30 (s, 2H); 3.70 (s, 2H); 4.10 (qa, 2H); 7.15 (dd, 2H); 7.35 (dd, 2H).
MS (m/z) ES+: 212.1 (MH+, 100).
【０１７６】
ｂ）［（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブチリル）−（４−フルオロベンジル）−アミノ］−酢酸エチルエステル
【化１３３】
2006505575.tif 000135
Ｂｏｃ−Ｄ−Ａｂｕ−ＯＨ（４．０６ｇ、２０ミリモル）、ＥＤＣＩ（４．２０ｇ、２２ミリモル）およびＨＯＢＴ（２．９７ｇ、２２ミリモル）をＴＨＦ１００ｍＬに溶解した。室温で工程ａ）の標記化合物アミン（４．２０ｇ、２０ミリモル）を加え、混合物を室温で４時間攪拌した。濃縮後、残渣をＤＣＭに溶解し、水で３回洗浄し、そして飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｃ−ヘキサン／酢酸エチル、２／１）で精製して標記化合物を黄色油状物（６．４１ｇ、８０％）として単離した。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6, 120℃): 0.90 (t, 3H); 1.20 (t, 3H); 1.40 (s, 9H); 1.55-1.80 (m, 2H); 4.05-4.15 (m, 4H); 4.35 (bs, 1H); 4.65 (bs, 2H); 6.20 (bs, 1H); 7.10 (bt, 2H); 7.35 (bt, 2H).
MS (m/z) ES+: 419.2 (MNa+, 100).
【０１７７】
ｃ）（Ｒ）−３−エチル−１−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−２，５−ジオン
【化１３４】
2006505575.tif 000136
工程ｂ）の標記化合物（６．０ｇ、１５．１ミリモル）を４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン２０ｍＬに溶解し、室温で２時間攪拌した。濃縮後、残渣を水２００ｍＬに溶解し、１Ｎ ＮａＯＨを加えてｐＨ〜１０とした。この溶液を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を酢酸エチル２０ｍＬに溶解し、一晩放置した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３＝９５／５／０．５）で精製して標記化合物を黄色固体（２．９８ｇ、７９％）として単離した。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 0.85 (t, 3H); 1.65−1.85 (m, 2H); 3.82 (dd, 2H), 3.90-3.95 (m, 1H); 4.45 (d, 1H); 4.60 (d, 1H); 7.20 (dd, 2H); 7.35 (dd, 2H); 8.35 (bs, 1NH).
MS (m/z) ES+: 251.1 (MH+, 100).
【０１７８】
ｄ）（Ｒ）−３−エチル−１−（４−フルオロベンジル）−ピペラジン
【化１３５】
2006505575.tif 000137
工程ｃ）の標記化合物（１．０ｇ、４ミリモル）をＴＨＦ５０ｍＬに溶解した。０℃で水素化アルミニウムリチウム（１５ｍＬ、３４．５ミリモル）をＴＨＦ中２．３Ｍ溶液として滴下添加した。６０℃で５時間攪拌後、飽和硫酸ナトリウム（１００ｍＬ）を０℃で滴下添加した。標記化合物を酢酸エチルで抽出して単離し、さらにクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３＝７／３／０．３）で精製して黄色油状物（０．７７ｇ、８６％）として得た。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 0.82 (t, 3H); 1.35 (m, 1H); 1. 55 (t, 1H); 1.85 (m, 1H); 2.40-2.50 (m, 1H); 2.55-2.70 (m, 4H); 2.77-2.85 (m, 1H); 3.35-3.45 (m, 3H); 7.15 (dd, 2H); 7.35 (dd, 2H).
MS (m/z) ES+: 223.2 (MH+, 100).
【０１７９】
ｅ）Ｎ−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−２−エチル−４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−フェニル）−アセトアミド
【化１３６】
2006505575.tif 000138
（Ｒ）−３−エチル−１−（４−フルオロベンジル）−ピペラジン（４４．４ｍｇ、０．２ミリモル）、ＥＤＣＩ（７６ｍｇ、０．４ミリモル）、ＨＯＢＴ（５５ｍｇ、０．４ミリモル）および（Ｅ）−３−（２−アセチルアミノ−４−クロロフェニル）−アクリル酸（４７．８ｍｇ、０．２ミリモル）をＤＣＭ５ｍＬに溶解し、この混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をＤＣＭ５０ｍＬで希釈し、水で３回および飽和塩化ナトリウム溶液で１回抽出した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３＝９８／２／０．２）で精製して標記化合物を淡色固体（８１ｍｇ、９１％）として単離した。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 0.75 (t, 3H); 1.60-1.75 (m, 2H); 1.80-2.00 (m, 2H); 2.07 (s, 3H); 2.70-2.95 (m, 2H); 3.25-3.30 (m, 1H); 3.35-3.60 (m, 2H); 4.05-4.45 (bdＸbdd, 2H); 7.10-7.20 (m, 3H); 7.25 (bd, 1H); 7.30-7.38 (m, 2H); 7.55 (bs, 1H); 7.55-7.65 (m, 2H); 7.90 (bd, 1H); 9.85 (bs, 1NH).
MS (m/z) ES+: 466.2 (MNa+, 100).
【０１８０】
実施例４８：  （５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−２−エチル−４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−フェニル）−尿素
【化１３７】
2006505575.tif 000139
（Ｒ）−３−エチル−１−（４−フルオロベンジル）−ピペラジン（８８．８ｍｇ、０．４ミリモル）、ＥＤＣＩ（１５２ｍｇ、０．８ミリモル）、ＨＯＢＴ（１１０ｍｇ、０．８ミリモル）および（Ｅ）−３−（４−クロロ−２−ウレイドフェニルアクリル酸（９６ｍｇ、０．４ミリモル）をＤＣＭ５ｍＬに溶解し、この混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をＤＣＭ５０ｍＬで希釈し、水で３回洗浄し、そして飽和塩化ナトリウム溶液で１回抽出した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３＝９８／２／０．２）で精製して標記化合物を淡色固体（６０ｍｇ，３４％）として単離した。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 0.75 (t, 3H); 1.60-1.75 (m, 2H); 1.80-2.00 (m, 2H); 2.75-2.95 (m,2H); 3.23-3.30 (m, 1H); 3.35-3.45 (m, 1H); 3.45-3.55 (m, 1H); 4.05-4.45 (bdＸbdd, 2H); 6.25 (bs, 2NH); 7.05 (bd, 1H); 7.10-7.18 (m, 3H); 7.30-7.38 (m, 2H); 7.55-7.65 (m, 2H); 7.95 (bs, 1H); 8.45 (bs, 1NH).
MS (m/z) ES+: 445.2 (MH+, 100).
【０１８１】
実施例４９：  Ｎ−（５−クロロ−４−エトキシ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−フェニル）−アセトアミド
ａ）４−クロロ−３−エトキシフェノール
【化１３８】
2006505575.tif 000140
３−メトキシフェノール（１４．９ｇ、１２０．０ミリモル）をクロロホルム６０ｍＬに溶解した。０℃で塩化スルフリル１７．１２ｇ（１２６．０ミリモル）を１時間にわたって滴下添加した。０℃で２時間攪拌後、水１００ｍＬとＤＣＭ５０ｍＬを加えた。有機層を分離し、水と飽和塩化ナトリウム溶液とで洗浄した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ｃ−ヘキサン＝２／８）で精製して標記化合物を黄色液体（７．５０ｇ、３９％）として単離した。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.37 (t, 3H); 4.02 (qa, 2H); 6.30 (dd, 1H); 6.48 (d, 1H); 7.15 (d, 1H); 9.70 (bs, 10H)
MS (m/z) EI: 172 (M+, 100).
【０１８２】
ｂ）４−クロロ−５−エトキシ−２−ニトロフェノール
【化１３９】
2006505575.tif 000141
工程ａ）の標記化合物（１５．８ｇ、９１．５ミリモル）をクロロホルム１８０ｍＬに溶解し、０℃で１００％の発煙硝酸３．８ｍＬ（９１．５ミリモル）を滴下添加した。０℃で２０分間攪拌し続け、次にＤＣＭ１００ｍＬを加えた。有機層を水で２回洗浄し、そして飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ｃ−ヘキサン＝２／８）で精製して標記化合物を黄色固体（１０．１７ｇ、５１％）として単離した。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.36 (t, 3H); 4.17 (qa, 2H); 6.75 (s, 1H); 8.03 (s, 1H); 11.05 (bs, 10H). 
MS (m/z) EI: 217 (M+, 100). 
【０１８３】
ｃ）トリフルオロメタンスルホン酸・４−クロロ−５−エトキシ−２−ニトロフェニルエステル
【化１４０】
2006505575.tif 000142
工程ｂ）の標記化合物（１０．２ｇ、４６．８ミリモル）をＤＣＭ２５０ｍＬに溶解し、ＮＥｔ３（７．７１ｍＬ、５６．２ミリモル）を加えた。０℃でトリフルオロメタンスルホン酸クロリド５．４４ｍＬ（５１．５ミリモル）を滴下添加した。０℃で９０分間攪拌後、溶液を水で２回洗浄し、そして飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ｃ−ヘキサン＝２／８）で精製して標記化合物を黄色油状物（１５．９８ｇ、９７％）として単離した。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.40 (t, 3H); 4.35 (qa, 2H); 7.48 (s, 1H); 8.50 (s, 1H).
MS (m/z) EI: 349 (M+, 100).
【０１８４】
ｄ）（Ｅ）−３−（４−クロロ−５−エトキシ−２−ニトロフェニル）−アクリル酸エチルエステル
【化１４１】
2006505575.tif 000143
工程ｃ）の標記化合物（３．０ｇ、８．５８ミリモル）と（Ｅ）−３−トリブチルスタニルアクリル酸エチルエステル４．０ｇ（１０．３ミリモル）をＤＭＦ７５ｍＬに溶解し、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド１２０ｍｇを加えた。この混合物を、１４０℃で２０分間攪拌した。蒸発後、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ｃ−ヘキサン＝２／８）で精製して標記化合物を淡色固体（１．５３ｇ、５９％）として単離した。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.27 (t, 3H); 1.38 (t, 3H); 4.20 (qa, 2H); 4.35 (qa, 2H); 6.75 (d, 1H); 7.45 (s, 1H); 7.95 (d, 1H); 8.22 (s, 1H).
MS (m/z) ES+: 322.1 (MNa+, 100).
【０１８５】
ｅ）（Ｅ）−３−（４−クロロ−５−エトキシ−２−ニトロフェニル）−アクリル酸
【化１４２】
2006505575.tif 000144
工程ｄ）の標記化合物（１．４０ｇ、４．７７ミリモル）をＥｔＯＨ５０ｍＬに溶解し、２Ｎ ＮａＯＨ２．１ｍＬを加え、この混合物を９５℃に２０分間加熱した。溶液を室温に冷却し、２Ｎ ＨＣｌを加えてｐＨ〜１とした。沈殿した固体をＥｔＯＨ、水およびジエチルエーテルで洗浄し、６０℃で８時間乾燥して標記化合物を淡色固体（１．１ｇ、８４％）として得た。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.40 (t, 3H); 4.35 (qa, 2H); 6.62 (d, 1H); 7.45 (s, 1H); 7.87 (d, 1H); 8.20 (s, 1H); 12.80 (bs, 10H). 
MS (m/z) ES-: 270 (M-H-, 45), 197 (75), 169 (100).
【０１８６】
ｆ）Ｎ−（５−クロロ−４−エトキシ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−フェニル）−アセトアミド
【化１４３】
2006505575.tif 000145
（Ｅ）−３−（２−アミノ−４−クロロ−５−エトキシフェニル）−１−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−プロペノン（アミド結合反応およびＳｎＣｌ２還元により実施例３０記載のようにして製造）（０．１ｇ、０．２３ミリモル）をＴＨＦ１０ｍＬに溶解し、ＮＥｔ３（３８．７μＬ、０．２８ミリモル）と塩化アセチル１６．５μＬ（０．２３ミリモル）を加えた。この混合物を２０分間室温で攪拌した。次に混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液１０ｍＬで希釈し、酢酸エチルで抽出した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３＝９５／５／０．５）で精製して標記化合物を淡色固体（８９ｍｇ、８１％）として単離した。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6) 1.25 (m, 3H); 1.35 (t, 3H); 1.90-2.15 (m, 5H); 2.65-2.70 (m, 1H); 2.82 (bd, 1H); 2.90-3.15 (m, 1H); 3.40-3.50 (m, 2H); 4.10-4.25 (m, 3H); 4.50-4.65 (m, 1H); 7.10-7.20 (m, 3H); 7.35-7.40 (m, 2H); 7.43 (d, 2H);, 7.55 (d, 1H); 9.65 (s, 1NH).
MS (m/z) ES+: 474.2 (MH+, 100％).
【０１８７】
実施例５０：  （５−クロロ−４−エトキシ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−フェニル）−尿素
【化１４４】
2006505575.tif 000146
（Ｅ）−３−（２−アミノ−４−クロロ−５−エトキシフェニル）−１−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−プロペノン（０．１ｇ、０．２３ミリモル）を酢酸１ｍＬおよび水１ｍＬに溶解し、イソシアン酸ナトリウム３０ｍｇ（０．４６ミリモル）を加えた。この混合物を室温で３０分間攪拌し、次に混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液１０ｍＬで希釈し、酢酸エチルで抽出した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３＝９５／５／０．５）で精製して標記化合物を淡色固体（５５ｍｇ、５０％）として単離した。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6) 1.20-1.30 (m, 3H); 1.35 (t, 3H); 1.85-2.15 (m, 2H); 2.60-2.70 (m, 1H); 2.83 (bd, 1H); 2.90-3.05 (m, 1H); 3.40-3.60 (m, 2H); 4.13 (qa, 2H); 4.15-4.30 (m, 1H); 4.45-4.65 (m, 1H); 6.00 (bs, 2NH); 7.10-7.17 (m, 3H); 7.30-7.38 (m, 3H); 7.60 (d, 1H); 7.70 (s, 1H); 8.15 (bs, 1NH)
MS (m/z) ES+: 475.2 (MH+, 100％).
【０１８８】
実施例５１：  Ｎ−（５−クロロ−４−エトキシ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド
【化１４５】
2006505575.tif 000147
（Ｅ）−３−（２−アミノ−４−クロロ−５−エトキシフェニル）−１−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−プロペノン（０．１ｇ、０．２３ミリモル）をＴＨＦ１５ｍＬに溶解し、次に−７８℃でＮＥｔ３（３８．７μＬ、０．０３ミリモル）とメタンスルホニルクロリド１７．７μＬ（０．２３ミリモル）を加えた。−７８℃で４時間攪拌し続け、次に混合物を放置して室温まで温め、蒸発した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３＝９５／５／０．５）で精製して標記化合物を淡色固体（６０ｍｇ、５１％）として単離した。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.20-1.30 (m, 3H); 1.37 (t, 3H); 1.90-2.15 (m, 2H); 2.65-2.70 (m, 1H); 2.80 (bd, 1H); 2.94 (s, 3H); 3.00-3.25 (m, 1H); 3.40-3.60 (m, 2H); 4.10-4.30 (m, 3H); 4.50-4.65 (m, 1H); 7.15 (dd, 2H); 7.18 (d, 1H); 7.30-7.35 (m, 3H); 7.50 (s, 1H); 7.75 (d, 1H); 9.38 (bs, 1NH).
MS (m/z) ES+: 510.1 (MH+, 100%).
【０１８９】
実施例５２：  ５−オキソピロリジン−２−カルボン酸・（５−クロロ−４−エトキシ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−フェニル）−アミド
【化１４６】
2006505575.tif 000148
（Ｅ）−３−（２−アミノ−４−クロロ−５−エトキシフェニル）−１−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−プロペノン（０．１ｇ、０．２３ミリモル）、ＥＤＣＩ（９７ｍｇ、０．２８ミリモル）、ＨＯＢＴ（３４．４ｍｇ、０．２８ミリモル）およびピログルタミン酸３０ｍｇ（０．２３ミリモル）をＴＨＦ２０ｍＬに溶解した。この混合物を室温で一晩攪拌し、蒸発した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３＝９５／５／０．５）で精製して標記化合物を淡色固体（２５ｍｇ、２０％）として単離した。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.20-1.30 (m, 3H); 1.37 (t, 3H); 1.90-2.25 (m, 5H); 2.30-2.40 (m, 1H); 2.60-2.70 (m, 1H); 2.83 (bd, 1H); 2.90-3.10 (m, 1H); 3.40-3.60 (m, 2H); 4.10-4.30 (m, 4H); 4.45-4.65 (m, 1H); 7.12 (dd, 2H); 7.18 (d, 1H); 7.30-7.38 (m, 2H); 7.40 (s, 1H); 7.45 (s, 1H); 7.52 (d, 1H); 7.83 (bs, 1NH); 9.80 (bs, 1H).
MS (m/z) ES+: 543.2 (MH+, 100).
【０１９０】
実施例５３：  Ｎ−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｓ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−４−メトキシフェニル）−アセトアミド
ａ）（Ｅ）−３−（４−クロロ−５−メトキシ−２−ニトロフェニル）−１−［（Ｓ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−イル］−プロペノン
【化１４７】
2006505575.tif 000149
（Ｅ）−３−（４−クロロ−５−メトキシ−２−ニトロフェニル）−アクリル酸（実施例４９と同様にして製造）（２．０ｇ、７．７６ミリモル）、ＥＤＣＩ（１．６ｇ、８．５４ミリモル）、ＨＯＢＴ（１．２ｇ、８．５４ミリモル）および［（Ｓ）−４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−２−イル］メタノール（実施例４７と同様にして製造）１．７ｇ（７．７６ミリモル）をＴＨＦ６０ｍＬに溶解し、２時間室温で攪拌した。蒸発後、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３＝９０／１０／１）で精製して標記化合物を淡色固体（０．８６ｇ、２４％）として単離した。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6, 120℃): 2.05 (td, 1H); 2.15 (dd, 1H); 2.95 (bd, 1H); 3.10 (bt, 1H); 3.48 (s, 2H); 3.65-3.75 (m, 2H); 4.05 (s, 3H); 4.18 (bd, 1H); 4.27-4.35 (m, 2H); 7.05-7.10 (m, 3H); 7.32 (bt, 2H); 7.40 (s, 1H); 7.72 (d, 1H); 8.10 (s, 1H).
MS (m/z) ES+: 464.0 (MH+, 100％).
【０１９１】
ｂ）酢酸・（Ｓ）−１−［（Ｅ）−３−（４−クロロ−５−メトキシ−２−ニトロフェニル）アクリロイル］−４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−２−イルメチルエステル
【化１４８】
2006505575.tif 000150
工程ａ）の標記化合物（０．５ｇ、１．０８ミリモル）をＴＨＦ１０ｍＬに溶解し、ＮＥｔ３（１．５ｍＬ）を加えた。塩化アセチル（０．８５ｇ、１０．８ミリモル）を室温で加えた。２０分後、溶液を飽和炭酸ナトリウム溶液１００ｍＬで希釈し、酢酸エチルで抽出した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３＝９０／１０／１）で精製して標記化合物を淡色固体（０．５０ｇ、９１％）として単離した。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6, 120℃): 1.92 (s, 3H); 2.05-2.15 (m, 2H); 2.20-2.25 (m, 1H); 2.90-2.95 (m, 1H); 3.15 (bt,1H); 3.50 (dd, 2H); 4.06 (s, 3H); 4.15-4.25 (m, 2H); 4.45 (bt, 1H); 4.60 (bs, 1H); 7.00-7.10 (m, 3H); 7.30 (dd, 2H); 7.40 (s, 1H); 7.75 (d, 1H); 8.10 (s, 1H). 
MS (m/z) ES+: 506.0 (MH+, 100％).
【０１９２】
ｃ）酢酸・（Ｓ）−１−［（Ｅ）−３−（２−アミノ−４−クロロ−５−メトキシフェニル）アクリロイル］−４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−２−イルメチルエステル
【化１４９】
2006505575.tif 000151
工程ｂ）の標記化合物（０．５ｇ、０．９９ミリモル）をＴＨＦ１２．５ｍＬに溶解し、水２．５ｍＬおよび無水塩化第一錫１．５ｇ（７．０ミリモル）を加えた。この混合物を８０℃で２０分間攪拌し、次に混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液１００ｍＬで希釈し、酢酸エチルで抽出した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３＝９５／５／０．５）で精製して標記化合物を淡色固体（０．３５ｇ、７４％）として単離した。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.85-2.05 (m, 6H); 2.90-2.75 (m, 3H); 3.45 (bs, 2H); 3.77 (s, 3H); 4.10-4.30 (m, 2H); 4.45-4.55 (m, 1H); 5.25 (bs, 2NH); 6.75 (s, 1H); 6.95 (bd, 1H); 7.05-7.15 (m, 3H); 7.25-7.35 (m, 2H); 7.60 (bd, 1H). 
MS (m/z) ES+: 476.2 (MH+, 100%).
【０１９３】
ｄ）酢酸・（Ｓ）−１−［（Ｅ）−３−（２−アセチルアミノ−４−クロロ−５−メトキシフェニル）アクリロイル］−４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−２−イルメチルエステル
【化１５０】
2006505575.tif 000152
工程ｃ）の標記化合物（０．２ｇ、０．４２ミリモル）をＴＨＦ２０ｍＬに溶解し、ＮＥｔ３（０．５８ｍＬ、４．２ミリモル）と塩化アセチル（０．３ｍＬ、４．２ミリモル）を加えた。この混合物を室温で２０分間攪拌した。次に混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液１００ｍＬで希釈し、酢酸エチル抽出した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３＝９８／２／０．２）で精製して標記化合物を淡色固体（４０ｍｇ、１９％）として単離した。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.85-1.95 (m, 5H); 2.02 (s, 3H); 2.75-2.95 (m, 2H); 3.35-3.55 (m, 4H); 3.90 (s, 3H); 4.10-4.25 (m, 2H); 4.45-4.55 (m, 1H); 7.05-7.15 (m, 3H); 7.25-7.35 (m, 2H); 7.40 (s, 1H); 7.45-7.60 (m, 2H); 9.65 (s, 1NH). 
MS (m/z) ES+: 540.2 (MNa+, 100％).
【０１９４】
ｅ）Ｎ−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｓ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−４−メトキシフェニル）−アセトアミド
【化１５１】
2006505575.tif 000153
工程ｄ）の標記化合物（１１０ｍｇ、０．２１ミリモル）をＭｅＯＨ１０ｍＬに溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ１ｍＬを加えた。この溶液を室温で４時間攪拌した。次に混合物を水１００ｍＬで希釈し、酢酸エチルで抽出した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３＝９５／５／０．５）で精製して標記化合物を淡色固体（４４ｍｇ、４０％）として単離した。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6, 120℃): 1.95-2.15 (m, 6H); 2.95 (bd, 1H); 3.05 (bt, 1H); 3.45 (bs, 2H); 3.65 (bs, 2H); 3.90 (s, 3H); 4.15-4.35 (m, 3H); 6.95-7.05 (m, 3H); 7.25-7.30 (m, 3H); 7.40 (s, 1H); 7.45 (d, 1H); 9.10 (s, 1NH).
MS (m/z) ES+: 476.2 (MH+, 100％). 
【０１９５】
実施例５４：  Ｎ−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｓ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−４−メトキシフェニル）−メタンスルホンアミド
【化１５２】
2006505575.tif 000154
実施例５３の工程ｃ）の標記化合物（２００ｍｇ、０．４２ミリモル）をＴＨＦ３０ｍＬに溶解し、次に−７８℃でＮＥｔ３（０．０７ｍＬ、０．５ミリモル）とメタンスルホニルクロリド（０．０３ｍＬ、０．４２ミリモル）を加えた。−７８℃で４時間攪拌し続け、次に混合物を放置して室温まで温め、蒸発した。粗生成物を、実施例５３の工程ｅ）に記載のように処理した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３＝９５／５／０．５）で精製して標記化合物を淡色固体（５８ｍｇ、２７％）として単離した。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6, 120℃): 2.05 (bt, 1H); 2.15 (bd, 1H); 2.90-2.95 (m, 4H); 3.05-3.15 (bt, 1H); 3.45 (bs, 2H); 3.70 (bd, 2H); 3.95 (s, 3H); 4.15-4.35 (m, 3H); 7.05-7.10 (m, 3H); 7.30-7.40 (m, 4H); 7.70 (d, 1H); 8.95 (bs, 1NH). 
MS (m/z) ES+: 512.2 (MH+, 100％). 
【０１９６】
実施例５５：  （５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｓ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−４−メトキシフェニル）−尿素
【化１５３】
2006505575.tif 000155
実施例５３工程ｃ）の標記化合物（１６０ｍｇ、０．３４ミリモル）を酢酸１．５ｍＬに溶解し、水１．５ｍＬとイソシアン酸ナトリウム４４ｍｇ（０．６８ミリモル）を加えた。この混合物を室温で３０分間攪拌し、次に混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液１０ｍＬで希釈し、酢酸エチルで抽出した。次に粗生成物を実施例５３工程ｅ）に記載のように処理した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３＝９５／５／０．５）で精製して標記化合物を淡色固体（３０ｍｇ、１８％）として単離した。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.85-2.15 (m, 2H); 2.75-3.05 (m, 3H); 3.45 (bs, 2H); 3.55-3.70 (m, 2H); 3.85 (s, 3H); 4.30-4.80 (m, 2H); 6.00 (bs, 2NH); 7.05-7.15 (m, 3H); 7.30-7.35 (m, 3H); 7.60 (d, 1H); 7.70 (bs, 1H); 8.13 (bs, 1NH). 
MS (m/z) ES+: 477.0 (MH+, 100％). 
【０１９７】
実施例５６：  ５−オキソピロリジン−２−カルボン酸・（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｓ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−イル］−３−プロペニル｝−４−メトキシフェニル）−アミド
【化１５４】
2006505575.tif 000156
実施例５３の工程ｃ）の標記化合物（２２０ｍｇ、０．４６ミリモル）、ＥＤＣＩ（９７ｍｇ、０．５ミリモル）、ＨＯＢＴ（６９ｍｇ、０．５ミリモル）およびピログルタミン酸６０ｍｇ（０．４６ミリモル）をＤＭＦ２０ｍＬに溶解した。この混合物を室温で一晩攪拌し、蒸発した。次に、粗生成物を実施例５３工程ｅ）に記載のようにして処理した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３＝９０／１０／１）で精製して標記化合物を淡色固体（５６ｍｇ、２２％）として単離した。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.85-2.25 (m, 5H); 2.30-2.40 (m, 1H); 2.77 (bd, 1H); 2.85-3.05 (m, 2H); 3.45 (bs, 2H); 3.55-3.75 (m, 2H); 3.92 (s, 3H); 4.22 (dd, 1H); 4.30-4.80 (m, 2H); 7.12 (bt, 2H); 7.20 (bd, 1H); 7.30-7.35 (m, 2H); 7.40 (s, 1H); 7.41-7.50 (m, 1H); 7.53 (d, 1H); 7.80 (bs, 1H); 9.80 (bs, 1NH).
MS (m/z) ES+: 545.0 (MH+, 100％).
【０１９８】
実施例５７：  Ｎ−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｓ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝フェニル）アセトアミド
【化１５５】
2006505575.tif 000157
（Ｅ）−３−（２−アセチルアミノ−４−クロロフェニル）−アクリル酸（２．２ｇ、９．３６ミリモル）、ＥＤＣＩ（３．６ｇ、１８．７ミリモル）、ＨＯＢＴ（２．５ｇ、１８．７ミリモル）および［（Ｓ）−４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−２−イル］メタノール（２．１ｇ、９．３６ミリモル）をＴＨＦ２００ｍＬに溶解し、室温で２０時間攪拌した。この混合物を水で３回抽出し、そして飽和塩化ナトリウム溶液で１回抽出した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３＝９０／１０／１）で精製して標記化合物を淡色固体（１．６ｇ、３９％）として単離した。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6, 120℃): 1.95-2.15 (m, 5H); 2.70-2.85 (m, 3H); 2.95 (bd, 1H); 3.10 (bt, 1H); 3.70-3.80 (m, 2H); 4.30-4.50 (m, 2H); 7.00 (d, 1H); 7.05-7.15 (m, 2H); 7.25 (bd, 1H); 7.35-7.45 (m, 2H); 7.55-7.65 (m, 2H); 7.70 (d, 1H); 9.30 (bs, 1NH). 
MS (m/z) ES+: 468.1 (MNa+, 100％).
【０１９９】
実施例５８：  Ｎ−（２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−２−アミノメチル−４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−５−クロロフェニル）−アセトアミド
【化１５６】
2006505575.tif 000158
実施例９の標記化合物（０．５ｇ、１．１ミリモル）をＤＣＭ５ｍＬに溶解し、次に−７０℃で塩化オキサリル０．２９ｍＬ（２．８ミリモル）、ジメチルスルホキシド０．３９ｍＬ（５．６ミリモル）およびＤＣＭ１３ｍＬの混合物に徐々に加えた。−７０℃での攪拌を３時間継続し、次に混合物を放置して−５０℃まで温め、ＮＥｔ３（１．５ｍＬ、１１．０ミリモル）と水２０ｍＬを加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を蒸発し、直ちに次の工程に使用した。粗製のアルデヒドをＭｅＯＨ８ｍＬに溶解し、酢酸アンモニウム１．０ｇ（１３．５ミリモル）と水素化シアノホウ素ナトリウム６２．８ｍｇ（０．９５ミリモル）を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、次に１Ｎ ＨＣｌを２ｍＬ加え、３０分間攪拌した。２Ｎ ＮａＯＨを加えて塩基性のｐＨとし、混合物をＤＣＭで抽出した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３＝９０／１０／１）で精製して標記化合物を淡色固体（２５ｍｇ、５％）として単離した。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6, 120℃): 1.95-2.15 (m, 5H); 2.85 (m, 1H); 2.95 (bd, 1H); 3.08 (bt, 1H); 3.45 (bs, 2H); 3.72 (d, 2H); 4.20-4.35 (m, 2H); 6.95 (d, 1H); 7.05-7.15 (m, 2H); 7.18-7.22 (m, 1H); 7.30-7.40 (m, 2H); 7.55-7.60 (m, 2H); 7.70 (d, 1H); 9.30 (bs, 1NH). 
MS (m/z) ES+: 446.0 (MH+, 100％). 
【０２００】
実施例５９：  Ｎ−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｓ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−フェニル）−アセトアミド
【化１５７】
2006505575.tif 000159
（Ｅ）−３−（２−アセチルアミノ−４−クロロフェニル）アクリル酸（２．１ｇ、８．８ミリモル）、ＥＤＣＩ（３．４ｇ、１７．６ミリモル）、ＨＯＢＴ（２．４ｇ、１７．６ミリモル）および（Ｓ）−１−［（Ｓ）−４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−２−イル］エタノール２．１ｇ（８．８ミリモル）をＴＨＦ１８０ｍＬに溶解し、室温で２０時間攪拌した。この混合物を水で３回抽出し、そして飽和塩化ナトリウム溶液で１回抽出した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３＝９０／１０／１）で精製して標記化合物を淡色固体（２．５ｇ、６２％）として単離した。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 0.95 (bd, 3H); 1.85-2.10 (m, 5H); 2.65-2.90 (m, 2H); 2.95 (bt, 1H); 3.45 (m, 2H); 3.85 (bd, 1H); 4.05-4.15 (m, 1H); 4.35 (bd, 1H); 4.75 (bd, 10H); 7.05-7.15 (m, 3H); 7.25-7.35 (m, 3H); 7.50-7.60 (m, 2H); 7.73 (bd, 1H); 9.80 (bs, 1NH). 
MS (m/z) ES+: 460.1 (MH+, 100％).
【０２０１】
実施例６０：  Ｎ−（２−｛（Ｅ）−３−［（Ｓ）−２−アセチル−４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−５−クロロフェニル）−アセトアミド
【化１５８】
2006505575.tif 000160
実施例１１の標記化合物（１．５ｇ、３．２ミリモル）をＤＣＭ１５ｍＬに溶解し、−７０℃で塩化オキサリル０．７ｍＬ（８．０ミリモル）とジメチルスルホシド１．２ｍＬ（１６．０ミリモル）の混合物のＤＣＭ４５ｍＬ溶液に徐々に加えた。−７０℃での攪拌を３時間継続後、混合物を−５０℃まで温め、ＮＥｔ３（４．５ｍＬ、３２．０ミリモル）と水６０ｍＬを加え、混合物をＤＣＭで抽出した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３＝９５／５／０．５）で精製して標記化合物を淡色固体（１．０２ｇ、６９％）として単離した。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.90-2.30 (m, 8H); 3.25 (bd, 1H); 3.20-3.60 (m, 4H); 4.20 (bdd, 1H); 5.05 (bd, 1H); 6.95-7.35 (m, 6H); 7.55 (dd, 1H); 7.60 (dd, 1H); 7.90 (dd, 1H); 9.85 (m, 1NH). 
MS (m/z) ES+: 480.2 (MNa+, 100％).
【０２０２】
実施例６１：  Ｎ−｛５−クロロ−２−［（Ｅ）−３−（（Ｓ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−｛１−［ヒドロキシイミノ］エチル｝−ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロペニル｝−アセトアミド
【化１５９】
2006505575.tif 000161
Ｎ−（２−｛（Ｅ）−３−［（Ｓ）−２−アセチル−４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−５−クロロフェニル）−アセトアミド（２５０ｍｇ、０．５５ミリモル）をＭｅＯＨ８ｍＬに溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩８３．５ｍｇ（１．２ミリモル）を加えた。この混合物を還流下に１６時間攪拌し、次に蒸発した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３＝９５／５／０．５）で精製して標記化合物を淡色固体（３０ｍｇ、１２％）として単離した。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): 1.55-1.65 (2bs, 3H); 1.95-2.20 (m, 5H); 2.80 (bd, 1H); 2.95-3.15 (m, 2H); 3.35-3.60 (m, 2H); 4.15 (bdd, 1H); 5.00 (bd, 1H); 6.95-7.35 (m 6H); 7.50 (bs, 1H); 7.65 (bd, 1H); 7.85 (bdd, 1H); 9.85 (m, 1NH); 10.50-10.65 (2bs, 10H). 
MS (m/z) ES+: 473.0 (MH+, 100%).
【０２０３】
実施例６２：  Ｎ−（２−｛（Ｅ）−３−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−ベンジルオキシメチル−４−（４−フルオロベンジル）−５−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−５−クロロフェニル）−アセトアミド
【化１６０】
2006505575.tif 000162
（Ｅ）−３−（２−アセチルアミノ−４−クロロフェニル）アクリル酸（１６８ｍｇ、０．７ミリモル）、ＥＤＣＩ（２６９ｍｇ、１．４ミリモル）、ＨＯＢＴ（１９０ｍｇ、１．４ミリモル）および（２Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシメチル−１−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン（実施例４７のようにして製造）２３０ｍｇ（０．７ミリモル）をＴＨＦ１０ｍＬに溶解し、室温で２８時間攪拌した。次に、この混合物を水で３回洗浄し、そして飽和塩化ナトリウム溶液で１回抽出した。標記化合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３＝９０／１０／１）で精製して淡色固体（１８０ｍｇ、４７％）として単離した。
1H-NMR (400MHz; DMSO-d6, 120℃): 0.95 (d, 3H); 2.10 (s, 3H); 2.55 (dd, 1H); 2.75 (dd, 1H); 2.95-3.05 (m, 1H); 3.25-3.35 (m, 1H); 3.45 (d, 1H); 3.60 (d, 1H); 3.70-3.80 (m, 2H); 4.00-4.05 (m, 1H); 4.45 (s, 2H); 4.45-4.55 (m, 1H); 6.95-7.05 (m, 3H); 7.20-7.30 (m, 5H); 7.30-7.35 (m, 3H); 7.60-7.70 (m, 3H); 9.85 (bs, 1H). 
MS (m/z) ES+: 550.1 (MH+, 100%). 
【０２０４】
実施例６３：  （Ｓ）−１−アセチルピロリジン−２−カルボン酸・（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−４−メトキシフェニル）−アミド
【化１６１】
2006505575.tif 000163
ａ）（Ｅ）−３−（４−クロロ−５−メトキシ−２−ニトロフェニル）−１−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−プロペノン
（Ｒ）−１−（４−フルオロベンジル）−３−メチルピペラジン１．７０ｇ（８．２ミリモル）と（Ｅ）−３−（４−クロロ−５−メトキシ−２−ニトロフェニル）アクリル酸２．００ｇ（７．８ミリモル）を混合物から実施例８に記載のように結合させて標記化合物３．００ｇ（６．７ミリモル、８６％）を得た。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.25 (br s, 3H), 1.87-2.24 (m, 2H), 2.67 (d, 1H), 2.84 (d, 1H), 2.90-3.40 (m, 1H), 3.44; 3.53 (AB-Sys., 2H), 4.07 (s, 3H), 4.08-4.70 (m, 2H), 7.15 (t, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.35 (dd, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.21 (s, 1H). 
MS (ESI+) m/z: 448 [M+H]+. 
【０２０５】
ｂ）（Ｅ）−３−（２−アミノ−４−クロロ−５−メトキシフェニル）−１−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−プロペノン
実施例３０に記載のようなＳｎＣｌ２を用いた前記ニトロ化合物２．５０ｇ（５．６０ミリモル）の還元により、対応するアニリン２．３０ｇ（９８％）を得た。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.24 (br s, 3H), 1.86-2.18 (m, 2H), 2.66 (d, 1H), 2.82 (d, 1H), 3.42; 3.51 (AB-Sys., 2H), 3.77 (s, 3H), 4.03-4.65 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 6.79 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.15 (t, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.34 (dd, 2H), 7.59 (d, 1H). 
MS (ESI+) m/z: 418 [M+H]+. 
【０２０６】
ｃ）（Ｓ）−１−アセチルピロリジン−２−カルボン酸・（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−４−メトキシフェニル）−アミド
（Ｅ）−３−（２−アミノ−４−クロロ−５−メトキシフェニル）−１−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−プロペノン０．１５ｇ（０．３６ミリモル）、Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリン０．０６２ｇ（０．４０ミリモル）、ＥＤＣＩ（０．０８３ｇ、０．４３ミリモル）およびＨＯＢｔ０．０５８ｇ（０．４３ミリモル）をＤＭＦ５ｍＬ中、室温で１６時間攪拌した。水溶液び後処理およびＲＰ−ＨＰＬＣにより、標記化合物０．０９０ｇ（０．１６ミリモル、４５％）を得た。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.25 (br s, 3H), 1.78-2.20 (m, 6H), 2.00 (s, 3H), 2.66 (br d, 1H), 2.83 (d, 1H), 3.30-3.65 (m, 5H), 3.92 (s, 3H), 4.08-4.27 (m, 1H), 4.40 (dd, 1H), 4.50-4.66 (m, 1H), 7.15 (t, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.35 (dd, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 9.62 (s, 1H). 
MS (ESI+) m/z: 557 [M+H]+. 
同様にして次の化合物を合成した：
【０２０７】
実施例６４：  （Ｓ）−１−イソプロピルピロリジン−２−カルボン酸・（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−４−メトキシフェニル）−アミド
【化１６２】
2006505575.tif 000164
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.04 (d, 3H), 1.06 (d, 3H), 1.24 (br s, 3H), 1.42-1.51 (m, 3H), 1.68-2.16 (m, 4H), 2.60-2.71 (m, 1H), 2.74-2.88 (m, 2H), 3.08-3.13 (m, 1H), 3.20-3.30 (m, 1H), 3.37-3.60 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.08-4.25 (m, 1H), 4.50-4.68 (m, 1H), 7.15 (t, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.35 (dd, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 9.83 (s, 1H). 
MS (ESI+) m/z: 556 [M+H]+. 
【０２０８】
実施例６５：  （Ｒ）−１−イソプロピルピロリジン−２−カルボン酸・（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−４−メトキシフェニル）−アミド
【化１６３】
2006505575.tif 000165
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.04 (d, 3H), 1.06 (d, 3H), 1.24 (br s, 3H), 1.42-1.51 (m, 3H), 1.68-2.16 (m, 4H), 2.60-2.71 (m, 1H), 2.74-2.88 (m, 2H), 3.08-3.13 (m, 1H), 3.27 (t, 1H), 3.37-3.60 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.08-4.25 (m, 1H), 4.50-4.68 (m, 1H), 7.14 (t, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.35 (dd, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 9.83 (s, 1H). 
MS (ESI+) m/z: 556 [M+H]+. 
【０２０９】
実施例６６：  （２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸・（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−４−メトキシフェニル）−アミド
【化１６４】
2006505575.tif 000166
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6, 120℃): 1.28 (d, 3H), 1.93, (s, 3H), 1.98-2.21 (m, 3H), 2.68 (dt, 1H), 2.78-2.87 (m, 2H), 3.19 (td, 1H), 3.38-3.75 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 4.12 (br d, 1H), 4.34-4.42 (m, 1H), 4.50-4.70 (m, 3H), 7.01 (d, 1H), 7.08 (t, 2H), 7.34 (dd, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 9.27 (br s, 1H). 
MS (ESI+) m/z: 573 [M+H]+. 
【０２１０】
実施例６７：  （Ｅ）−３−（４−クロロ−２−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−１−［４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−プロペノン
ａ）１−［４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−プロペノン
【化１６５】
2006505575.tif 000167
１−（４−フルオロベンジル）−３−メチルピペラジン３．００ｇ（１４．４ミリモル）およびトリエチルアミン２．０ｍＬ（１４．４ミリモル）をジクロロメタン５０ｍＬに溶解した。溶液を０℃に冷却し、アクリロイルクロリド１．１９ｍＬ（１４．４ミリモル）を滴下添加した。さらに４時間攪拌を継続した。溶媒を蒸発し、残渣を炭酸水素ナトリウム溶液と酢酸エチルの間に分配した。さらに酢酸エチルで抽出し、有機層を水および食塩水で洗浄し、アクロイルアミド３．６０ｇ（１３．６ミリモル、９５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.20 (bs, 3H), 1.84-2.14 (m, 2H), 2.62 (d, 1H), 2.79 (d, 1H), 3.41; 3.50 (AB-Sys., 2H), 3.72-4.68 (m, 3H), 5.66 (dd, 1H), 6.09 (dd, 1H), 6.76 (dd, 1H), 7.15 (t, 2H), 7.35 (dd, 2H). 
MS (ESI+) m/z: 263 [M+H]+. 
同様にして、対応する１−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］プロペノンを、エナンチオマー的に純粋な４−フルオロベンジルピペラジンから出発して収率７１％で得た。
【０２１１】
ｂ）４−（２−ブロモ−５−クロロベンジル）−モルホリン
【化１６６】
2006505575.tif 000168
１−ブロモ−２−ブロモメチル−４−クロロベンゼン０．５０ｇ（１．７６ミリモル）、モルホリン０．１７ｇ（１．９４ミリモル）およびトリエチルアミン０．２９ｍＬ（２１０ミリモル）の混合物を、ＤＭＦ２０ｍＬ中室温で一晩攪拌した。酢酸エチル２００ｍＬを加え、溶液を炭酸水素ナトリウム、水、食塩水で抽出した。標記化合物を、粘稠な油状物０．４７ｇ（１．６２ミリモル、９２％）として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.43 (t, 4H), 3.54 (s, 2H), 3.60 (t, 4H), 7.29 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.64 (d, 1H).
MS (ESI+) m/z: 290 [M+H]+.
【０２１２】
ｃ）（Ｅ）−３−（４−クロロ−２−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−１−［４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−プロペノン
【化１６７】
2006505575.tif 000169
４−（２−ブロモ−５−クロロベンジル）−モルホリン０．２０ｇ（０．６９ミリモル）、１−［４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］プロペノン０．２０ｇ（０．７６ミリモル）およびトリエチルアミン０．２９ｍＬ（２．０７ミリモル）をＤＭＦ７ｍＬに溶解した。トリ（ｏ−トルイル）ホスフィン２１ｍｇと酢酸パラジウム（ＩＩ）１６ｍｇを加え、反応混合物を１００℃に１６時間加熱した。酢酸エチル１００ｍＬを加え、有機層を炭酸水素ナトリウム溶液、水および食塩水で洗浄した。蒸発後に得られた粗生成物をさらに分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）で精製し、所望の標記化合物０．１３ｇ（０．２７ミリモル、３９％）を得た。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.26 (d, 3H), 1.88-2.00 (m, 1H), 2.04-2.13 (m, 1H), 2.34-2.40 (m, 4H), 2.66 (d, 1H), 2.82 (d, 1H), 3.42; 3.52 (AB-Sys., 2H), 3.54 (br s, 4H), 4.08-4.29 (m, 1H), 4.45-4.64 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.16 (t, 2H), 7.34-7.40 (m, 3H), 7.42 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.83 (d, 1H). 
MS (ESI+) m/z: 472 [M+H]+.
同様にして、次の化合物を合成した：
【０２１３】
実施例６８：  １−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−ベンジル）−ピロリジン−２−オン
ａ）１−（２−ブロモ−５−クロロベンジル）−ピロリジン−２−オン
【化１６８】
2006505575.tif 000170
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.97 (quint, 2H), 2.32 (t, 2H), 3.30 (t, 2H), 4.41 (s, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.67 (d, 1H). 
MS (ESI+): 310 [M+Na]+. 
【０２１４】
ｂ）１−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−ベンジル）−ピロリジン−２−オン
【化１６９】
2006505575.tif 000171
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.24 (d, 3H), 1.87-2.13 (m, 4H), 2.28 (t, 2H), 2.64 (d, 1H), 2.83 (d, 1H), 2.90-3.05 (m, 1H), 3.19 (t, 2H), 3.42; 3.53 (AB-Sys., 2H), 4.00-4.67 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.16 (t, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.32-7.43 (m, 3H), 7.64 (d, 1H), 7.33 (d, 1H). 
MS (ESI+): 471 [M+H]+. 
【０２１５】
実施例６９：  （Ｅ）−３−（４−クロロ−２−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチルフェニル）−１−［４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−プロペノン
ａ）１−（２−ブロモ−５−クロロベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
【化１７０】
2006505575.tif 000172
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5.50 (s, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.68 (s, 1H). 
MS (ESI+): 272 [M+H]+.
【０２１６】
ｂ）（Ｅ）−３−（４−クロロ−２−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチルフェニル）−１−［４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−プロペノン
【化１７１】
2006505575.tif 000173
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.24 (d, 3H), 1.87-2.16 (m, 2H), 2.66 (d, 1H), 2.82 (d, 1H), 2.88-3.05 (m, 1H), 3.42; 3.53 (AB-Sys., 2H), 4.02-4.68 (m, 2H), 5.59 (s, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.17 (t, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.36 (dd, 2H), 7.45 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.59 (s, 1H).
MS (ESI+): 454 [M+H]+.
【０２１７】
実施例７０：  （Ｅ）−３−［４−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−１−［４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−プロペノン
ａ）１−（２−ブロモ−５−クロロベンジル）−４−メチルピペラジン
【化１７２】
2006505575.tif 000174
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.17 (s, 3H), 2.22-2.50 (m, 8H), 3.50 (s, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.62 (d, 1H).
MS (ESI+): 303 [M+H]+.
【０２１８】
ｂ）（Ｅ）−３−［４−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１−［４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−プロペノン
【化１７３】
2006505575.tif 000175
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.25 (d, 3H), 1.88-2.00 (m, 1H), 2.04-2.17 (m, 1H), 2.20-2.46 (m, 9H), 2.66 (d, 1H), 2.82 (d, 1H), 3.43; 3.52 (AB-Sys., 2H), 3.52 (s, 2H), 4.10-4.28 (m, 1H), 4.45-4.65 (m, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.16 (t, 2H), 7.33-7.40 (m, 4H), 7.29 (d, 1H), 7.30 (d, 1H).
MS (ESI+): 485 [M+H]+.
【０２１９】
実施例７１：  （Ｅ）−３−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イルメチル）−４−クロロフェニル］−１−［４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−プロペノン
ａ）１−［４−（２−ブロモ−５−クロロベンジル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン
【化１７４】
2006505575.tif 000176
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.98 (s, 3H), 2.35-2.41 (m, 2H), 2.43-2.48 (m, 2H), 3.40- 3.49 (m, 4H), 3.55 (s, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.64 (d, 1H).
MS (ESI+): 331 [M+H]+.
【０２２０】
ｂ）（Ｅ）−３−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イルメチル）−４−クロロフェニル］−１−［４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］プロペノン
【化１７５】
2006505575.tif 000177
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.24 (d, 3H), 1.90-2.00 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 2.04-2.14 (m, 1H), 2.32 (t, 2H), 2.39 (t, 2H), 2.66 (d, 1H), 2.82 (d, 1H), 3.40 (br s, 4H), 3.43; 3.52 (AB-Sys., 2H), 3.57 (s, 2H), 4.09-4.28 (m, 1H), 4.43-4.67 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.16 (t, 2H), 7.33-7.41 (m, 3H), 7.42 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.83 (d, 1H). 
MS (ESI+): 513 [M+H]+.
【０２２１】
実施例７２：  （Ｅ）−３−［４−クロロ−２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−１−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−プロペノン
ａ）１−（２−ブロモ−５−クロロベンジル）−４−イソプロピルピペラジン
【化１７６】
2006505575.tif 000178
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 0.97 (d, 6H), 2.38-2.50 (m, 8H), 2.62 (sept., 1H), 3.49 (s, 2H), 7.27 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.60 (d, 1H). 
MS (ESI+): 331 [M+H]+. 
【０２２２】
ｂ）（Ｅ）−３−［４−クロロ−２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−１−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−プロペノン
【化１７７】
2006505575.tif 000179
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 0.94 (d, 6H), 1.24 (br s, 3H), 1.88-2.15 (m, 2H), 2.28-2.46 (m, 8H), 2.59 (sept., 1H), 2.66 (d, 1H), 2.78-2.86 (m, 1H), 3.35-3.55 (m, 3H), 3.49 (s, 2H), 4.06-
MS (ESI+): 513 [M+H]+.
【０２２３】
実施例７３：  １−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−ベンジル）−３−オキサ−１−アザスピロ［４．４］ノナン−２−オン
ａ）１−（２−ブロモ−５−クロロベンジル）−３−オキサ−１−アザスピロ［４．４］ノナン−２−オン
【化１７８】
2006505575.tif 000180
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.48-1.76 (m, 8H), 3.68 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 7.37 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.81 (s, 1H). 
MS (EI) m/z: 263 [M-Br]+. 
【０２２４】
ｂ）１−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−ベンジル）−３−オキサ−１−アザスピロ［４．４］ノナン−２−オン
【化１７９】
2006505575.tif 000181
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.18-1.33 (m, 5H), 1.43-1.79 (m, 6H), 1.84-2.18 (m, 2H), 2.66 (d, 1H), 2.78-3.05 (m, 2H), 3.42; 3.51 (AB-Sys., 2H), 4.02-4.68 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.14 (t, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.23-7.39 (m, 3H), 7.70 (d, 1H), 7.78 (d, 1H). 
MS (ESI+) m/z: 526 [M+H]+. 
【０２２５】
実施例７４：  ３−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−ベンジル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
ａ）３−（２−ブロモ−５−クロロベンジル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
【化１８０】
2006505575.tif 000182
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.88 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 4.73 (s, 2H), 7.28 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 10.0 (br s, 1H). 
MS (ESI+) m/z: 353 [M+Na]+. 
【０２２６】
ｂ）３−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝ベンジル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
【化１８１】
2006505575.tif 000183
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.24 (br s, 3H), 1.30 (s, 6H), 1.87-2.16 (m, 2H), 2.64 (d, 1H), 2.81 (d, 1H), 2.88-3.06 (m, 1H), 3.35-3.56 (m, 2H), 3.95-4.55 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 7.06-7.18 (m, 4H), 7.35 (d, 1H), 7.37 (dd, 2H), 7.70-7.82 (m, 2H), 8.41 (s, 1H). 
MS (ESI+) m/z: 513 [M+H]+, 535 [M+Na]+. 
【０２２７】
実施例７５：  ３−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−ベンジル）−１−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
ａ）３−（２−ブロモ−５−クロロベンジル）−１−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
【化１８２】
2006505575.tif 000184
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.90 (s, 3H), 4.08 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H). 
MS (ESI+) m/z: 337 [2M+Ca]2+. 
【０２２８】
ｂ）３−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝ベンジル）−１−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
【化１８３】
2006505575.tif 000185
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.24 (br s, 3H), 1.87-2.18 (m, 2H), 2.65 (d, 1H), 2.82 (d, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.90-3.04 (m, 1H), 3.42; 3.52 (AB-Sys, 2H), 4.04 (s, 2H), 4.02-4.58 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.14 (t, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.32-7.41 (m, 3H), 7.78 (d, 1H), 7.80 (d, 1H). 
MS (ESI+) m/z: 499 [M+H]+, 521 [M+Na]+. 
【０２２９】
実施例７６：  （Ｅ）−３−［４−クロロ−２−（５−メチルテトラゾール−１−イルメチル）フェニル］−１−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］プロペノン
ａ）１−（２−ブロモ−５−クロロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−テトラゾール
【化１８４】
2006505575.tif 000186
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.59 (s, 3H), 5.61 (s, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H).
MS (ESI+) m/z: 287 [M+H]+.
【０２３０】
ｂ）（Ｅ）−３−［４−クロロ−２−（５−メチルテトラゾール−１−イルメチル）フェニル］−１−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］プロペノン
【化１８５】
2006505575.tif 000187
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.22 (br s, 3H), 1.84-2.18 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.64 (d, 1H), 2.81 (d, 1H), 2.86-3.05 (m, 1H), 3.37-3.56 (m, 2H), 3.96-4.18 (m, 2H), 5.74 (s, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.15 (t, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.35 (dd, 2H), 7.49 (dd, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.88 (d, 1H).
MS (ESI+) m/z: 469 [M+H]+.
【０２３１】
実施例７７：  ５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
ａ）２−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
【化１８６】
2006505575.tif 000188
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 3.28 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 7.42 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.68 (d, 1H).
MS (EI) m/z: 277 [M]+.
【０２３２】
ｂ）５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
【化１８７】
2006505575.tif 000189
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.24 (br s, 3H), 1.87-2.18 (m, 2H), 2.16 (d, 1H), 2.82 (d, 1H), 2.90-3.15 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.36-3.58 (m, 2H), 4.02-4.30 (m, 1H), 4.35-4.70 (m, 1H), 7.15 (t, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.30-7.38 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 8.01 (d, 1H).
MS (ESI+) m/z: 460 [M+H]+, 482 [M+Na]+.
【０２３３】
実施例７８：  ５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝安息香酸メチルエステル
【化１８８】
2006505575.tif 000190
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.25 (br s, 3H), 1.86-2.19 (m, 2H), 2.66 (d, 1H), 2.83 (d, 1H), 2.87-3.08 (m, 1H), 3.43; 3.52 (AB-Sys., 2H), 3.88 (s, 3H), 4.04-4.72 (m, 2H), 7.12-7.20 (m, 3H), 7.38 (t, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.95-8.04 (m, 2H). 
MS (ESI+): 431 [M+H]+.
【０２３４】
実施例７９：  （５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−フェニル）−酢酸メチルエステル
【化１８９】
2006505575.tif 000191
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.24 (br s, 3H), 1.88-2.17 (m, 2H), 2.65 (d, 1H), 2.82 (d, 1H), 2.87-3.13 (m, 1H), 3.43; 3.52 (AB-Sys., 2H), 3.61 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 4.05-4.68 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.16 (t, 2H), 7.33-7.40 (m, 3H), 7.42 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.86 (d, 1H).
MS (ESI+): 467 [M+Na]+.
【０２３５】
実施例８０：  ５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−安息香酸
【化１９０】
2006505575.tif 000192
５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−安息香酸メチルエステル（実施例７８）１．５６ｇ（３．６ミリモル）を、メタノールと水の１：１混合物（２０ｍＬ）に懸濁した。１０Ｎ ＮａＯＨ０．５ｍＬを加え、混合物を一晩攪拌した。１Ｎ ＨＣｌを６．５ｍＬ用いて酸性にすると生成物が沈殿した。濾過と乾燥で所望の酸１．３２ｇ（３．２ミリモル、８７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.24 (bs, 3H), 1.88-2.17 (m, 2H), 2.65 (d, 1H), 2.82 (d, 1H), 2.86-3.06 (m, 1H), 3.43; 3.52 (AB-Sys., 2H), 4.02-4.70 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.17 (t, 2H), 7.38 (dd, 2H), 7.42-7.53 (m, 1H), 7.64 (br s, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.12 (d, 1H).  ＣＯＯＨは確認できず。
MS (ESI+): 417 [M+H]+.
【０２３６】
実施例８１：  ５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝-安息香酸
【化１９１】
2006505575.tif 000193
同じ反応順序で、対応する５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−安息香酸を、（Ｒ）−１−（４−フルオロベンジル）−３−メチルピペラジンから出発して合成した。スペクトルデータはラセミ体のものと一致した。
【０２３７】
実施例８２：  （Ｅ）−３−［４−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル］−１−［４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−プロペノン
【化１９２】
2006505575.tif 000194
実施例８０からの安息香酸０．１５ｇ（０．３６ミリモル）、Ｎ−メチルピペラジン４３ｍｇ（０．４３ミリモル）、ＥＤＣＩ（８３ｍｇ、０．４３ミリモル）およびＨＯＢｔ５８ｍｇ（０．４３ミリモル）をＤＭＦ５ｍＬに溶解した。反応混合物を一晩攪拌し、次に酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液の間に分配した。有機層をさらに水と食塩水で洗浄した。溶媒除去で粗生成物を得、これをさらにアセトニトリルからの再結晶で精製した。これで所望のアミド７５ｍｇ（０．１５ミリモル、４２％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.24 (br s, 3H), 1.87-2.14 (m, 4H), 2.21-2.35 (m, 2H), 2.65 (d, 1H), 2.82 (d, 1H), 2.91-3.18 (m, 3H), 3.37-3.56 (m, 3H), 3.77-3.88 (m, 1H), 4.00-4.68 (m, 2H), 7.17 (t, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.36 (dd, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 8.02 (d, 1H).
MS (ESI+): 499 [M+H]+.
同様にして次の生成物を製造した：
【０２３８】
実施例８３：  ５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−Ｎ−イソプロピルベンズアミド
【化１９３】
2006505575.tif 000195
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.15 (d, 6H), 1.24 (br s, 3H), 1.87- 2.15 (m, 2H), 2.65 (d, 1H), 2.82 (d, 1H), 2.88-3.08 (m, 1H), 3.42; 3.52 (AB-Sys., 2H), 4.04 (sept., 1H), 4.08-4.68 (m, 2H), 7.17 (t, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.37 (dd, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.40 (d, 1H).
MS (ESI+): 458 [M+H]+.
【０２３９】
実施例８４：  ５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
【化１９４】
2006505575.tif 000196
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.23 (bs, 3H), 1.45-1.57 (m, 2H), 1.74-1.83 (m, 2H), 1.87-2.15 (m, 5H), 2.17 (s, 3H), 2.60-2.86 (m, 4H), 3.42; 3.57 (AB-Sys., 2H), 3.63-3.75 (m, 1H), 4.00-4.68 (m, 2H), 7.17 (t, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.36 (dd, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.46 (d, 1H).
MS (ESI+): 513 [M+H]+.
【０２４０】
実施例８５：  Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−ベンズアミド
【化１９５】
2006505575.tif 000197
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.23 (bs, 3H), 1.44-1.57 (m, 2H), 1.76-1.84 (m, 2H), 1.87-2.15 (m, 4H), 2.64 (d, 1H), 2.73-2.85 (m, 3H), 3.42; 3.51 (AB-Sys., 2H), 3.47 (s, 2H), 3.68-3.79 (m, 1H), 4.00-4.65 (m, 2H), 7.17 (t, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.22-7.39 (m, 7H), 7.40 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.46 (d, 1H).
MS (ESI+): 589 [M+H]+.
【０２４１】
実施例８６：  ４−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝ベンゾイルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
【化１９６】
2006505575.tif 000198
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.18 (t, 3H), 1.24 (bs, 3H), 1.30-1.44 (m, 2H), 1.79-2.03 (m, 4H), 2.66 (d, 1H), 2.82 (d, 1H), 2.88-3.06 (m, 2H), 3.42; 3.52 (AB-Sys., 2H), 3.85-3.98 (m, 3H), 4.04 (q, 2H), 4.06-4.73 (m, 2H), 7.18 (t, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.37 (dd, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.51 (d, 1H). 
MS (ESI+): 571 [M+H]+ , 593 [M+Na]+.
【０２４２】
実施例８７：  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−ベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【化１９７】
2006505575.tif 000199
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.18-1.32 (m, 3H), 1.88-2.28 (m, 4H), 2.62-2.69 (m, 1H), 2.82 (d, 1H), 3.02 (d, 1H), 3.30-3.56 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 3.98-4.66 (m, 3H), 5.16 (d, 1H), 7.15 (t, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.35 (dd, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 8.02 (d, 1H).
MS (ESI+): 544 [M+H]+.
【０２４３】
実施例８８：  （Ｅ）−３−［４−クロロ−２−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−１−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−プロペノン
【化１９８】
2006505575.tif 000200
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.24 (br s, 3H), 1.60-1.80 (m, 1H), 1.84-2.13 (m, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.62-2.93 (m, 4H), 3.05-3.22 (m, 2H), 3.35-3.56 (m, 3H), 3.62-3.80 (m, 1H), 3.98-4.67 (m, 2H), 7.15 (t, 2H), 7.20 (dd, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.35 (dd, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.97 (d, 1H).
MS (ESI+): 513 [M+H]+.
【０２４４】
実施例８９：  （Ｅ）−３−［４−クロロ−２−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−１−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−プロペノン
【化１９９】
2006505575.tif 000201
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.24 (br s, 3H), 1.62-1.78 (m, 1H), 1.84-2.13 (m, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.62-2.91 (m, 4H), 3.05-3.22 (m, 2H), 3.38-3.55 (m, 3H), 3.62-3.80 (m, 1H), 3.98-4.67 (m, 2H), 7.15 (t, 2H), 7.20 (dd, 1H), 7.29-7.48 (m, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.97 (d, 1H). 
MS (ESI+): 513 [M+H]+. 
【０２４５】
実施例９０：  （Ｅ）−３−［２−（４−アセチルピペラジン−１−カルボニル）−４−クロロフェニル］−１−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−プロペノン
【化２００】
2006505575.tif 000202
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 120℃): 1.27 (d, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.03 (dd, 1H), 2.17 (dd, 1H), 2.68 (d, 1H), 2.74-2.85 (m, 1H), 3.10-3.22 (m, 1H), 3.30-3.64 (m, 8H), 4.04-4.11 (m, 2H), 4.42-4.51 (m, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.08 (t, 2H), 7.30-7.38 (m, 4H), 7.46 (d, 1H), 7.83 (d, 1H).
MS (ESI+): 527 [M+H]+.
【０２４６】
実施例９１：  Ｎ−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［４−（４−クロロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−フェニル）−アセトアミド
【化２０１】
2006505575.tif 000203
ａ）１−（４−クロロベンジル）−３−メチルピペラジン
４−クロロベンジルブロミド３．４９ｇ（１７．０ミリモル）を、室温でＤＭＦ６０ｍＬ中の２−メチルピペラジン２．０４ｇ（２０．４ミリモル）とトリエチルアミン２．４０ｍＬ（１７ミリモル）の混合物に滴下添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、炭酸水素ナトリウム水溶液に注入し、酢酸エチルで抽出した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１−（４−クロロベンジル）−３−メチルピペラジン２．２６ｇ（１０．１ミリモル、５９％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.91 (d, 3H), 1.56 (t, 1H), 1.90 (td, 1H), 1.91-2.03 (m, 1H), 2.56-2.74 (m, 4H), 2.79 (dt, 1H), 3.40; 3.44 (AB-Sys., 2H), 7.33 (d, 2H), 7.40 (d, 2H).
MS (ESI+): 225 [M+H]+.
【０２４７】
ｂ）Ｎ−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［４−（４−クロロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−フェニル）−アセトアミド
（Ｅ）−３−（２−アセチルアミノ−４−クロロフェニル）アクリル酸０．１０ｇ（０．４２ミリモル）、１−（４−クロロベンジル）−３−メチルピペラジン８５ｍｇ（０．３８ミリモル）、ＥＤＣＩ（８７ｍｇ、０．４５ミリモル）およびＨＯＢｔ６１ｍｇ（０．４５ミリモル）をＤＭＦ５ｍＬに溶解した。反応混合物を一晩攪拌し、次に酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液の間に分配した。有機層を水と食塩水でさらに洗浄した。溶媒除去で粗生成物を得、これをさらに分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴ  ｃｏｌｕｍｎ、アセトニトリル／水）で精製した。標記化合物を淡黄色固体０．１１ｍｇ（０．２４ミリモル、６３％）として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.25 (d, 3H), 1.83-2.15 (m, 2H), 2.66 (d, 1H), 2.82 (d, 1H), 2.88-3.08 (m, 1H), 3.43; 3.54 (AB-Sys., 2H), 4.04-4.72 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.33-7.43 (m, 4H), 7.58 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 9.88 (s, 1H).
MS (ESI+): 446 [M+H]+.
同様にして以下の化合物を製造した：
【０２４８】
実施例９２：  Ｎ−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［４−（３−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−フェニル）−アセトアミド
【化２０２】
2006505575.tif 000204
ａ）１−（３−フルオロベンジル）−３−メチルピペラジン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.92 (d, 3H), 1.60 (t, 1H), 1.93 (td, 1H), 2.55-2.76 (m, 5H), 2.81 (dt, 1H), 3.45 (s, 2H), 7.04-7.17 (m, 3H), 7.38 (q, 1H).
MS (ESI+): 209 [M+H]+.
【０２４９】
ｂ）Ｎ−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［４−（３−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−フェニル）−アセトアミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.27 (br s, 3H), 1.88-2.22 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.67 (d, 1H), 2.84 (d, 1H), 2.90-3.12 (m, 1H), 3.46; 3.57 (AB-Sys, 2H), 4.95-4.70 (m, 2H), 7.09 (td, 1H), 7.13-7.21 (3H), 7.28 (dd, 1H), 7.34-7.43 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 9.88 (s, 1H). 
MS (ESI+): 430 [M+H]+. 
【０２５０】
実施例９３：  Ｎ−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［４−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−フェニル）−アセトアミド
【化２０３】
2006505575.tif 000205
ａ）１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−メチルピペラジン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.91 (d, 3H), 1.59 (t, 1H), 1.82-1.97 (m, 2H), 2.56-2.70 (m, 4H), 2.78 (dt, 1H), 3.46 (s, 2H), 7.07 (td, 1H), 7.19 (td, 1H), 7.44 (q, 1H).
MS (ESI+): 227 [M+H]+.
【０２５１】
ｂ）Ｎ−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［４−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−フェニル）−アセトアミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.23 (br s, 3H), 1.88-2.22 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.68 (d, 1H), 2.82 (d, 1H), 2.88-3.40 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 4.04-4.70 (m, 2H), 7.08 (td, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.49 (q, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 9.88 (s, 1H).
MS (ESI+): 448 [M+H]+.
【０２５２】
実施例９４：  Ｎ−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［４−（４−シアノベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−フェニル）−アセトアミド
【化２０４】
2006505575.tif 000206
ａ）４−（３−メチルピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾニトリル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.91 (d, 3H), 1.60 (t, 1H), 1.87-1.97 (m, 2H), 2.57-2.74 (m, 4H), 2.80 (dt, 1H), 3.54 (s, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.80 (d, 2H). 
MS (ESI+): 216 [M+H]+.
【０２５３】
ｂ）Ｎ−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［４−（４−シアノベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−フェニル）−アセトアミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.28 (br d, 3H), 1.89-2.24 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.65 (d, 1H), 2.83 (d, 1H), 2.92-3.43 (m, 1H), 3.54; 3.64 (AB-Sys, 2H), 4.05-4.70 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.53-7.59 (m, 3H), 7.3 (d, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.89 (d, 1H), 9.88 (s, 1H). 
MS (ESI+): 437 [M+H]+.
【０２５４】
実施例９５：  Ｎ−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−４−メトキシフェニル）−アセトアミド
【化２０５】
2006505575.tif 000207
ａ）２−ブロモ−５−クロロ−４−メトキシアニリン
３−クロロ−ｐ−アニシジン５．０ｇ（３２ミリモル）をＴＨＦ５０ｍＬに溶解した。室温でＮ−ブロモサクシンイミド５．６５ｇ（３２ミリモル）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌し、酢酸エチル４００ｍＬに取り、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄した。溶媒除去後、所望のブロム化生成物６．３６ｇ（８５％）を得た。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 3.72 (s, 3H), 5.05 (s, 2H), 6.88 (s, 1H), 7.14 (s, 1H). 
MS (EI) m/z: 235 [M]+. 
【０２５５】
ｂ）Ｎ−（２−ブロモ−５−クロロ−４−メトキシフェニル）−アセトアミド
２−ブロモ−５−クロロ−４−メトキシアニリン４．４０ｇ（１８．６ミリモル）およびトリエチルアミン３．１ｍＬ（２２．０ミリモル）をＴＨＦ５０ｍＬに溶解した。塩化アセチル１．４２ｍＬ（２０．０ミリモル）を室温で滴下添加した。反応混合物を室温でさらに２時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。溶媒除去とエーテルによる結晶化にて、標記化合物３．６ｇ（１２．９ミリモル、６９％）を得た。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.04 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 7.40 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 9.47 (br s, 1H). 
MS (EI) m/z: 277 [M]+.
【０２５６】
ｃ）Ｎ−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−４−メトキシフェニル）−アセトアミド
実施例６７に記載のようなＰｄ触媒結合反応で標記化合物２６ｍｇ（０．０５７ミリモル、１０％）を得た。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.24 (br s, 3H), 1.87-2.21 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 2.68 (d, 1H), 2.84 (d, 1H), 2.90-3.08 (m, 1H), 3.38-3.58 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.07-4.30 (m, 1H), 4.43-44.68 (m, 1H), 7.16 (t, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.36 (dd, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 9.69 (s, 1H). 
MS (ESI+) m/z: 460 [M+H]+.
同様にして以下の実施例化合物を製造した：
【０２５７】
実施例９６：  Ｎ−（５−クロロ−４−フルオロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−フェニル）−アセトアミド
【化２０６】
2006505575.tif 000208
ａ）２−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロアニリン
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 5.42 (s, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.49 (d, 1H). 
MS (EI) m/z: 223 [M]+. 
【０２５８】
ｂ）Ｎ−（２−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロフェニル）アセトアミド
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.07 (s, 3H), 7.80 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 9.60 (s, 1H).
MS (ESI-) m/z: 264 [M-H]-
【０２５９】
ｃ）Ｎ−（５−クロロ−４−フルオロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−フェニル）−アセトアミド
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.25 (d, 3H), 1.84-2.18 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.66 (d, 1H), 2.82 (d, 1H), 2.88-3.04 (m, 1H), 3.36-3.58 (m, 2H), 4.09-4.30 (m, 1H), 4.45-4.69 (m, 1H), 7.15 (t, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.35 (dd, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 9.86 (s, 1H).
MS (ESI+) m/z: 448 [M+H]+, 470 [M+Na]+.
【０２６０】
実施例９７：  （５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−４−メトキシフェニル）−尿素
【化２０７】
2006505575.tif 000209
ａ）（２−ブロモ−５−クロロ−４−メトキシフェニル）−尿素
酢酸２０ｍＬおよび水２０ｍＬ中２−ブロモ−５−クロロ−４−メトキシアニリン２．０ｇ（８．５ミリモル）の溶液に、シアン酸カリウム１．３７ｇ（１７ミリモル）を少量づつ加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、２Ｎ ＮａＯＨで中和し、生成物を酢酸エチルに抽出した。溶媒除去とエーテルによる結晶化にて、所望の尿素０．６９ｇ（２９％）を得た。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 3.81 (s, 3H), 6.32 (s, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.03 (s, 1H). 
MS (EI) m/z: 278 [M]+. 
【０２６１】
ｂ）（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−４−メトキシフェニル）−尿素
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.26 (d, 3H), 1.85-2.20 (m, 2H), 2.68 (d, 1H), 2.83 (d, 1H), 2.88-3.05 (m, 1H), 3.34-3.59 (m, 2H), 4.08-4.31 (m, 1H), 4.42-4.69 (m, 1H), 6.02 (s, 2H), 7.15 (t, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.35 (dd, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.14 (s, 1H).
MS (ESI+) m/z: 461 [M+H]+.
【０２６２】
実施例９８：  Ｎ−（５−クロロ−４−フルオロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド
【化２０８】
2006505575.tif 000210
ａ）Ｎ−（２−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロフェニル）−メタンスルホンアミド
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.98 (s, 3H), 7.57 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 9.59 (s, 1H). 
MS (EI) m/z: 301 [M]+.
【０２６３】
ｂ）Ｎ−（５−クロロ−４−フルオロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.25 (br s, 3H), 1.83-2.20 (m, 2H), 2.66 (d, 1H), 2.82 (d, 1H), 3.00 (s, 3H), 3.36-3.58 (m, 2H), 4.10-4.29 (m, 1H), 4.45-4.68 (m, 1H), 7.15 (t, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.35 (dd, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 9.66 (br s, 1H). 
MS (ESI+) m/z: 484 [M+H]+. 
【０２６４】
実施例９９：  （５−クロロ−４−フルオロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−フェニル）−尿素
【化２０９】
2006505575.tif 000211
ａ）（２−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロフェニル）−尿素
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 6.49 (s, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.23 (d, 1H).
MS (EI) m/z: 266 [M]+.
【０２６５】
ｂ）（５−クロロ−４−フルオロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−フェニル）−尿素
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.26 (d, 3H), 1.85-2.18 (m, 2H), 2.66 (d, 1H), 2.72 (d, 1H), 2.89-3.03 (m, 1H), 3.33-3.60 (m, 2H), 4.07-4.32 (m, 1H), 4.44-4.68 (m, 1H), 6.17 (s, 2H), 7.15 (t, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.34 (dd, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.34 (s, 1H).
MS (ESI+) m/z: 449 [M+H]+.
【０２６６】
実施例１００：  Ｎ−（５−クロロ−４−シアノ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−フェニル）−アセトアミド
【化２１０】
2006505575.tif 000212
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.26 (d, 3H), 1.85-2.08 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.60-2.72 (m, 1H), 2.84 (d, 1H), 2.89-3.04 (m, 1H), 3.32-3.60 (m, 2H), 4.10-4.32 (m, 1H), 4.45-4.69 (m, 1H), 7.15 (t, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.35 (dd, 2H), 7.63 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 10.15 (s, 1H). 
MS (ESI+) m/z: 455 [M+H]+. 
【０２６７】
実施例１０１：  Ｎ−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−４−トリフルオロメトキシフェニル）−アセトアミド
【化２１１】
2006505575.tif 000213
ａ）Ｎ−（２−ブロモ−５−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェニル）−アセトアミド
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 2.12 (s, 3H), 7.97 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 9.93 (s, 1H). 
MS (ESI+) m/z: 332 [M+H]+.
【０２６８】
ｂ）Ｎ−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−４−トリフルオロメトキシフェニル）−アセトアミド
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.25 (br d, 3H), 1.80-2.22 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.61-2.71 (m, 1H), 2.83 (br d, 1H), 2.88-3.60 (m, 3H), 4.05-4.32 (m, 1H), 4.42-4.68 (m, 1H), 7.14 (t, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.34 (dd, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 9.98 (s, 1H). 
MS (ESI+) m/z: 514 [M+H]+.
【０２６９】
実施例１０２：  （５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−４−トリフルオロメトキシフェニル）−尿素
【化２１２】
2006505575.tif 000214
ａ）（２−ブロモ−５−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェニル）−尿素
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 6.64 (s, 2H), 7.84 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.41 (s, 1H).
MS (EI) m/z: 332 [M]+.
【０２７０】
ｂ）（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−４−トリフルオロメトキシフェニル）−尿素
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.26 (br d, 3H), 1.82-2.18 (m, 2H), 2.60-2.72 (m, 1H), 2.83 (d, 1H), 2.90-3.55 (m, 3H), 4.08-4.33 (m, 1H), 4.43-4.70 (m, 1H), 6.29 (s, 2H), 7.15 (t, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.34 (dd, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.48 (s, 1H).
MS (ESI+) m/z: 514 [M+H]+.
【０２７１】
実施例１０３：  Ｎ−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−４−イソブトキシフェニル）−アセトアミド
【化２１３】
2006505575.tif 000215
ａ）２−クロロ−１−イソブトキシ−４−ニトロベンゼン
３−クロロ−４−フルオロニトロベンゼン５．００ｇ（２８．５ミリモル）、イソブタノール７．９０ｍＬ（７５ミリモル）および炭酸カリウム１９．７ｇ（１２５ミリモル）を、ＤＭＦ２００ｍＬ中で７０℃に４８時間加熱した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、溶媒を除去して粗イソブチルエーテル５．９ｇ（２５．７ミリモル、９０％）を得た。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.01 (d, 6H), 2.04-2.15 (m, 1H), 3.99 (d, 2H), 7.33 (d, 1H), 8.18 (dd, 1H), 8.28 (d, 1H). 
MS (EI) m/z: 229 [M]+. 
【０２７２】
ｂ）Ｎ−（２−ブロモ−５−クロロ−４−イソブトキシフェニル）−アセトアミド
２−クロロ−１−イソブトキシ−４−ニトロベンゼン５．５ｇ（２７．４ミリモル）をＴＨＦ１５０ｍＬおよび水３０ｍＬに溶解した。ＳｎＣｌ２３６．４ｇ（１９２ミリモル）を添加後、反応混合物を１５分間還流した。ＮａＨＣＯ３溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮した。粗製のアニリン（５．２ｇ、９５％）をさらに精製することなく使用した。このアニリン２．０ｇ（１０．０ミリモル）をＴＨＦ６０ｍＬ中、室温で２０時間ＮＢＳ１．７８ｇ（１０．０ミリモル）で処理した。酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３とＮａ２ＣＯ３で洗浄し、有機層を乾燥し、溶媒を除去して所望の２−ブロモ−５−クロロ−４−イソブトキシアニリン２．７５ｇを得た。
このアニリン１．０ｇ（３．６ミリモル）を実施例９５に記載のようにＴＨＦ中、塩基としてＮＥｔ３を用いて塩化アセチルで処理して標記化合物１．０４ｇ（３．２ミリモル、９０％）を得た。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 0.99 (d, 6H), 1.98-2.10 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 3.85 (d, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 9.45 (s, 1H). 
MS (ESI+) m/z: 320 [M+H]+.
【０２７３】
ｃ）Ｎ−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−４−イソブトキシフェニル）−アセトアミド
実施例９５に記載のようなＰｄ触媒Ｈｅｃｋ反応で標記化合物を１２％収率で得た。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.04 (d, 6H), 1.25 (br s, 3H), 1.88-2.17 (m, 3H), 2.63-2.72 (m, 1H), 2.84 (br d, 1H), 3.18-3.60 (m, 3H), 3.92 (d, 2H), 4.03-4.28 (m, 1H), 4.38-4.70 (m, 1H), 7.10-7.20 (m, 3H), 7.36 (dd, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 9.67 (s, 1H).MS (ESI+) m/z: 502 [M+H]+.
【０２７４】
実施例１０４：  Ｎ−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−４−イソプロポキシフェニル）−アセトアミド
【化２１４】
2006505575.tif 000216
標記化合物を、実施例１０３と同様にして製造した。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.24 (br s, 3H), 1.28 (d, 3H), 1.29 (d, 3H), 1.85-2.18 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 2.67 (d, 1H), 2.83 (d, 1H), 2.88-3.25 (m, 1H), 3.43; 3.53 (AB-Sys., 2H), 4.05-4.30 (m, 1H), 4.42-4.70 (m, 1H), 4.81 (sept., 1H), 7.15 (t, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.36 (dd, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 9.67 (s, 1H). 
MS (ESI+) m/z: 488 [M+H]+. 
【０２７５】
実施例１０５：  ３−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−４−メトキシフェニル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
【化２１５】
2006505575.tif 000217
ａ）３−（２−ブロモ−５−クロロ−４−メトキシフェニル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
クロロホルム２０ｍＬ中２−ブロモ−５−クロロ−４−メトキシアニリン０．６０ｇ（２．５４ミリモル）とトリエチルアミン０．８８ｍＬ（６．３５ミリモル）の溶液に、室温でトリホスゲン０．３０ｇ（１．０ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で５時間攪拌し、次に２−アミノ−２−メチルプロピオン酸メチルエステル×ＨＣｌ０．４７ｇ（３．０ミリモル）を加え、混合物を６０℃で一晩攪拌した。ＮａＨＣＯ３溶液で反応を止め、酢酸エチルに抽出した。有機層を乾燥し蒸発して、生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して所望のヒダントイン０．４１ｇ（４７％）を得た。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.41 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 7.52 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.54 (s, 1H). 
MS (ESI+) m/z: 347 [M+H]+, 369 [M+Na]+. 
【０２７６】
ｂ）３−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−４−メトキシフェニル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.22 (br s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.87-2.15 (m, 2H), 2.60-3.03 (m, 3H), 3.35-3.57 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.10-4.20 (m, 1H), 4.50-4.61 (m, 1H), 7.10-7.19 (m, 3H), 7.29 (d, 1H), 7.34 (dd, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 8.58 (s, 1H).
MS (ESI+) m/z: 529 [M+H]+.
同様にして以下の化合物を合成した：
【０２７７】
実施例１０６：  ３−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−４−メトキシフェニル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
【化２１６】
2006505575.tif 000218
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6, 100℃): 1.27 (d, 3H), 2.02 (td, 1H), 2.17 (dd, 1H), 2.68 (d, 1H), 2.84 (br d, 1H), 3.18 (t, 1H), 3.46; 3.53 (AB-Sys., 2H), 3.99 (s, 3H), 4.06-4.16 (m, 3H), 4.47-4.56 (m, 1H), 7.06-7.15 (m, 3H), 7.19 (d, 1H), 7.35 (dd, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 8.00 (s, 1H). 
MS (ESI+) m/z: 501 [M+H]+.
【０２７８】
実施例１０７：  ３−（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−４−メトキシフェニル）−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン
【化２１７】
2006505575.tif 000219
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.24 (br s, 3H), 1.72-2.14 (m, 10H), 2.67 (d, 1H), 2.83 (d, 1H), 2.90-3.10 (m, 1H), 3.38-3.58 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.11-4.23 (m, 1H), 4.50-4.62 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.15 (t, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.35 (dd, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 8.76 (s, 1H).
MS (ESI+) m/z: 555 [M+H]+.
【０２７９】
実施例１０８：  ３−（５−クロロ−４−フルオロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−フェニル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
【化２１８】
2006505575.tif 000220
ａ）３−（２−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
MS (EI) m/z: 374 [M]+.
【０２８０】
ｂ）３−（５−クロロ−４−フルオロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−フェニル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.15-1.38 (m, 5H), 1.52-1.85 (m, 10 H), 2.60-2.70 (m, 1H), 2.82 (br d, 1H), 3.33-3.58 (m, 3H), 4.12-4.22 (m, 1H), 4.50-4.60 (m, 1H), 7.10 (br d, 1H), 7.15 (t, 2H), 7.31-7.40 (m, 3H), 7.78 (d, 1H), 8.21 (br d, 1H), 9.08 (s, 1H). 
MS (ESI+) m/z: 557 [M+H]+.
【０２８１】
実施例１０９：  ３−（５−クロロ−４−フルオロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−フェニル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
【化２１９】
2006505575.tif 000221
ａ）３−（２−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロフェニル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.41 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 7.96 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.62 (s, 1H).
MS (EI) m/z: 334 [M]+.
【０２８２】
ｂ）３−（５−クロロ−４−フルオロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝フェニル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.16-1.32 (m, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.82-2.18 (m, 2H), 2.57-2.70 (m, 1H), 2.81 (d, 1H), 2.86-3.57 (3H), 4.12-4.24 (m, 1H), 4.48-4.62 (m, 1H), 7.12 (br d, 1H), 7.15 (t, 2H), 7.31-7.41 (m, 3H), 7.79 (d, 1H), 8.22 (br d, 1H), 8.68 (s, 1H).
MS (ESI+) m/z: 517 [M+H]+.
【０２８３】
実施例１１０：  モルホリン−４−カルボン酸・（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−４−メトキシフェニル）−アミド
【化２２０】
2006505575.tif 000222
ａ）モルホリン−４−カルボン酸・（２−ブロモ−５−クロロ−４−メトキシフェニル）−アミド
実施例１０５に記載のようにして製造した。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 3.40 (t, 4H), 3.60 (t, 4H), 7.38 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 8.19 (s, 1H).
MS (ESI+) m/z: 349 [M+H]+.
【０２８４】
ｂ）モルホリン−４−カルボン酸・（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−４−メトキシフェニル）−アミド
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.25 (br s, 3H), 1.88-2.17 (m, 2H), 2.67 (d, 1H), 2.84 (d, 1H), 3.32-3.56 (m, 7H), 3.61 (t, 4H), 3.92 (s, 3H), 4.08-4.25 (m, 1H), 4.50-4.65 (m, 1H), 7.08 (m, 3H), 7.26 (s, 1H), 7.35 (dd, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 8.35 (s, 1H).
MS (ESI+) m/z: 531 [M+H]+.
【０２８５】
実施例１１１：  ピロリジン−１−カルボン酸・（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−４−メトキシフェニル）−アミド
【化２２１】
2006505575.tif 000223
ａ）ピロリジン−１−カルボン酸・（２−ブロモ−５−クロロ−４−メトキシフェニル）−アミド
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.82-1.90 (m, 4H), 3.32-3.39 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 7.38 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.64 (s, 1H). 
MS (ESI+) m/z: 333 [M+H]+.
【０２８６】
ｂ）ピロリジン−１−カルボン酸・（５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−４−メトキシフェニル）−アミド
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.25 (br s, 3H), 1.80-2.15 (m, 6H), 2.64-2.70 (m, 1H), 2.83 (d, 1H), 3.30-3.57 (m, 7H), 3.92 (s, 3H), 4.11-4.26 (m, 1H), 4.48-4.65 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.14 (t, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.35 (dd, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.96 (s, 1H).
MS (ESI+) m/z: 515 [M+H]+.
【０２８７】
実施例１１２：  ５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−４−メトキシ安息香酸メチルエステル
【化２２２】
2006505575.tif 000224
ａ）５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸メチルエステル
２−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸メチルエステル５．００ｇ（２７．４ミリモル）およびＮ−クロロサクシンイミド４．０３ｇ（３０．２ミリモル）を、アセトニトリル１００ｍＬ中で１６時間還流した。ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて反応を止め、酢酸エチルで抽出した。溶媒蒸発とエーテルによる結晶化にて、所望化合物４．６８ｇ（７８％）を得た。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 3.86 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.72 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 10.68 (s, 1H).
MS (EI) m/z: 216 [M]+.
【０２８８】
ｂ）５−クロロ−２−｛（Ｅ）−３−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−オキソプロペニル｝−４−メトキシ安息香酸メチルエステル
５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸メチルエステル０．０２ｇ（０．９２ミリモル）、Ｎ−フェニルビストリフルオロメタンスルホンアミド０．３３ｇ（０．９２ミリモル）およびＫ２ＣＯ３０．３３ｇ（０．９２ミリモル）の混合物を、ＴＨＦ３０ｍＬ中で１６時間還流した。ＮａＨＣＯ３水溶液と酢酸エチルで抽出し、トリフレート０．２６ｇ（８０％）を得、さらに精製することなく使用した。前記トリフレート、１−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］プロペノンおよび触媒ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２を使用する実施例６７に記載のようなヘック反応により、所望生成物を収率２０％で得た。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 1.25 (br s, 3H), 1.90-2.22 (m, 2H), 2.67 (d, 1H), 2.83 (d, 1H), 2.90-3.20 (m, 1H), 3.43; 3.52 (AB-Sys., 2H), 3.81 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.05-4.68 (m, 2H), 7.14 (t, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.36 (dd, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.10 (d, 1H). 
MS (ESI+) m/z: 461 [M+H]+.
【０２８９】
実施例１１３：  （Ｅ）−３−［２−（４−アセチルピペラジン−１−カルボニル）−４−クロロ−５−メトキシフェニル］−１−［（Ｒ）−４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−プロペノン
【化２２３】
2006505575.tif 000225
エステルの加水分解（実施例１１２）および標準的条件下（実施例８０／８２参照）でのＮ−アセチルピペラジンとの結合により収率８２％で製造した。
1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6, 120℃): 1.28 (d, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.05 (dd, 1H), 2.19 (dd, 1H), 2.69 (dt, 1H), 2.74-2.93 (m, 8H), 3.19 (td, 1H), 3.35-3.57 (m, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.10 (br d, 1H), 4.50 (br s, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.10 (t, 2H), 7.30-7.38 (m, 4H), 7.48 (s, 1H). 
MS (ESI+) m/z: 557 [M+H]+. 
【０２９０】
検定：
ｈＣＣＲ１を発現するＣＨＯ細胞から膜の調製：
膜を、全長ヒトＣＣＲ−１をコードするプラスミドを安定にトランスフェクトしたＣＨＯ−Ｋ１細胞から調製した。
細胞を、大型の細胞培養皿（３０×３０ｃｍ）で８０〜９０％コンフルエンシー（〜３０×１０７細胞）まで培養した；実験の一つでは、細胞を、膜調製物の受容体密度低下なしにコンフルエンシーまで培養した。
以下の膜調製工程を、４℃または氷上で行った。培地を除去後、氷冷した１ｍＭ−ＥＤＴＡ添加ＰＢＳ３０ｍＬを加え、スクレーパーを用いて細胞を培養皿から取り出した。４０℃で１０分間ＳＳ３４ローター中、１００００ｒｐｍで遠心分離した後、上清液を去り、細胞をプロテアーゼ阻害剤カクテル（Roche, Complete）添加緩衝液Ａ（２０ｍＭ−Ｈｅｐｅｓ、１０ｍＭ−ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）１０ｍＬに再懸濁した。細胞懸濁液をポリトロン・ホモジナイザーを使用して２８０００ｒｐｍで各３０秒間隔で２回ホモジナイズした。膜を収集するために、ホモジネートを１８０００ｒｐｍのＳＳ３４ローターを用いて２０分間４℃で遠心分離した。上清液を除き、ペレットをボルテックス処理によりプロテアーゼ阻害剤添加緩衝液Ｂ（２０ｍＭ−Ｈｅｐｅｓ、０．１ｍＭ、ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）１０ｍＬに再懸濁し、続いて２回目のホモジナイズを行った（２×３０秒、２８０００ｒｐｍ、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ）。さらに１回遠心分離（４℃で２０分、１８０００ｒｐｍ）後、ペレットを緩衝液Ｂ５ｍＬに再懸濁し、続いてホモジナイズした（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ、１０秒）。
膜調製物の蛋白質濃度はヒトＩｇＧを標準としてＢｉｏＲＡＤ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙを使用して測定した。膜調製物の蛋白質濃度を１〜３ｍｇ／ｍＬに調整し、適量をエッペンドルフチューブに入れて液体窒素中で迅速に凍結するか、あるいは膜調製物を液体窒素に滴下し（蠕動ポンプで）、凍結したペレット（５０〜１００μＬ）としてデュワー瓶の底に集めた。この膜を、−８０℃で保存した。
【０２９１】
ＳＰＡ−結合検定：
ｈＣＣＲ１膜１２５μｇを解凍し、氷冷緩衝液２（７５ｍＭ−Ｈｅｐｅｓ；ｐＨ７．４、３００ｍＭ−ＮａＣｌ、６ｍＭ−ＣａＣｌ２、１５ｍＭ−ＭｇＣｌ２、１．５％ＢＳＡ、プロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｍｉｎｉ，  Ｒｏｃｈｅ  ＃６１５４０６０１）、１０ｍＬ中１錠）３４０μＬに再懸濁する。最終容量を氷冷緩衝液３（２０ｍＭ−Ｈｅｐｅｓ、０．１ｍＭ−ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）で１ｍＬに調整した。懸濁液を３回ホモジナイズし、氷上に保存した。
検定を、ＯｐｔｉＰｌａｔｅ−９６ウェルプレートのウェル当り２００μＬの最終容積にて行った。各成分は次の順序で添加した：
前記のように希釈したＣＣＲ１膜（２．５μｇ／ウェル）−５０μＬ；
緩衝液１（ＨＢＳＳ（１×）（Ｇｉｂｃｏ＃１  ４０２５−０５０）、１０ｍＭ−Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．４、０．１％ＢＳＡ（Ｆｌｕｋａ  ＃  ０５４８０））中のＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（１ｍｇ／ウェル）−５０μＬ；
緩衝液１中に希釈した阻害剤；
緩衝液１（ウェル中最終濃度２０ｐＭ）に希釈した８０ｐＭ［１２５Ｉ］ＭＩＰ−１α−５０μＬ。
全成分を添加後、プレートをトップシールで閉じ、ＲＴで１２０分間インキュベーションした。インキュベーション後、プレートを１０分間３０００ｒｐｍで遠心分離し、ＴＯＰ  ＣＯＵＮＴ装置（Ｐａｃｋａｒｄ）でウェル当り３分間で１０時間以内にカウントした。
本発明の化合物は、ＭＩＰ−１αとヒトＣＣＲ−１受容体の結合をＩＣ５００．１ｎＭ〜１０００ｎＭの範囲で阻害した。
【０２９２】
カルシウム流入：
ＴＨＰ−１細胞を１０％ＦＣＳ添加ＲＰＭＩ１６４０培地で培養する。細胞を収集し、遠心分離し、ＢＳＡ不含ＨＢＳＳ２０ｍＭ−Ｈｅｐｅｓ中、約２×１０６細胞／ｍＬに再懸濁する。これを２μＭ−Ｆｌｕｏ  ４存在下に水浴中３７℃で３０分間負荷する。ＨＢＳＳ２０ｍＭ−Ｈｅｐｅｓで２回洗浄後、０．６７×１０６細胞／ｍＬで０．１％ＢＳＡを添加した同じ緩衝液に再懸濁し、１０５細胞を含む１５０μＬを黒色／透明底９６ウェルプレートの各ウェルに分配する。
試験化合物を、２０ｍＭのストック溶液から純ＤＭＳＯ中、０．１％ＢＳＡ添加ＨＢＳＳ２０ｍＭ−Ｈｅｐｅｓ中１０−５Ｍ〜１０−１１Ｍの最終濃度で調製する。アゴニストｒｈ−ＭＩＰ−１αを、同じ緩衝液中で８倍濃度の溶液として調製する。スクリーニングには通常最終濃度３ｎＭを使用する。
化合物２５μＬを細胞１５０μＬに混合し、プレートを室温暗所でさらに半時間放置して細胞を沈降させ、化合物と相互作用させる。次にプレートをＦｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ蛍光計）に移し、ここでベースラインを１６秒測定後、細胞のｆｌｕｏ−４蛍光を合計２分間連続的に測定し、ＭＩＰ−１α溶液２５μＬを、２５μＬ容積を高さ（ｈｅｉｇｈｔ）１５０μＬおよび速度１で用いる２回の混合サイクルで、速度１（約２６μＬ／秒）および高さ（ｈｅｉｇｈｔ）１６０μＬで細胞に注入する。
相対的蛍光単位で示される最大蛍光で表されるカルシウム応答を、化合物濃度に対してプロットしてＩＣ５０濃度を判定する。
本発明化合物は、ＭＩＰ−１αに応答してＩＣ５０が０．１ｎＭ〜１０００ｎＭの範囲でＣａ２＋流入を阻害した。
【０２９３】
前記検定が示す通り、本発明の薬剤はＭＩＰ−１αおよびＣＣＲ１の作用を強力に遮断する。従って、本発明の薬剤は次のような医薬的有用性を有する：
本発明の薬剤は、ＣＣＲ−１またはＭＩＰ−１αが介在する疾患または病状の予防および処置に有用である。ＣＣＲ−１およびＭＩＰ−１αは、炎症部位への白血球の移動、特に単球の遊走に重要な役割を果たすので、本発明の薬剤は、例えば炎症性病状、アレルギーおよびアレルギー病状、自己免疫疾患、移植片拒絶、白血球浸潤を伴う癌、狭窄または再狭窄、動脈硬化症、リウマチ性関節炎および骨関節症の処置など単球の遊走阻害に有用であろう。
【０２９４】
本発明の薬剤で処置できる疾患または病状には次のものが含まれる：
炎症性またはアレルギー性病状（呼吸性アレルギー性疾患、例えば喘息、アレルギー性鼻炎、ＣＯＰＤ、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（例えば特発性肺線維症または自己免疫疾患を伴うＩＬＤ、例えばＲＡ、ＳＬＥなど）；アナフィラキシーまたは過敏性反応、薬剤アレルギー（例えばペニシリンまたはセファロスポリンに対する）、および昆虫刺症アレルギー；炎症性腸疾患、例えばクローン疾患および潰瘍性大腸炎；脊椎関節症、スクレロドーマ；乾癬および炎症性皮膚疾患、例えば皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、蕁麻疹；血管炎を含む）；
自己免疫疾患、特に炎症性成分を含む原因を有する自己免疫疾患、例えば関節炎（例えばリウマチ性関節炎、慢性進行性関節炎、乾癬性関節炎および変形性関節炎）、および炎症性病状を含むリウマチ性疾患、および骨喪失を伴うリウマチ性疾患、炎症性疼痛、過敏症（気管過敏症および皮膚過敏症の双方を含む）およびアレルギー。本発明の薬剤を利用できるであろう特異的自己免疫疾患は次のものを含む：自己免疫性血液学的障害（例えば溶血性貧血、再生不良性貧血、真正赤血球性貧血および特発性血小板減少症を含む）、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、皮膚硬化症（sclerodoma）、ウエゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性進行性肝炎、重症筋無力症、乾癬、ステーヴェン−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば炎症性大腸炎、クローン病および刺激性腸疾患を含む）、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病、内分泌性眼障害、グレーブス病、サルコイドーシス、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、若年性糖尿病（Ｉ型糖尿病）、ブドウ膜炎（前腹部および後腹部）、角結膜乾燥症候群および春季カタル、間質性肺線維症、および腎炎（ネフローゼの有無に拘らず、例えば特発性ネフローゼまたは微小病変症を含む）；
同種移植片拒絶または異種移植片拒絶を含む移植片拒絶（例えば心移植、肺移植、心肺移植、肝移植、腎移植、膵移植、皮膚または角膜移植を含む移植における）、または移植片対宿主病、および器官移植に伴う動脈硬化症；
動脈硬化症；
皮膚または器官の白血球浸潤を伴う癌；
脈管、特に動脈、例えば冠状動脈などの狭窄または再狭窄（血管手術並びに新内膜過形成の結果としての狭窄または再狭窄を含む）；および
再潅流損傷、血液学的悪性腫瘍、サイトカイン誘発毒性（例えば敗血症ショックまたは内毒素性ショック）、多発性筋炎、皮膚筋炎およびサルコイドーシスを含む肉芽腫疾患および炎症性反応を伴うその他の疾患または病状。
【０２９５】
本明細書で使用する用語「処置」は、例えば新生物の処置、臨床的または前臨床的に明らかな新生物の発症を予防するための療法、または悪性腫瘍細胞発生の予防または休止あるいは前悪性腫瘍細胞の悪性腫瘍細胞への進行の逆転、並びに新生物増殖または転移の予防または阻害に関する処置の治療的および予防的側面の双方を含むものと理解すべきである。これに関して、本発明は特に、例えば太陽光への長時間露光の結果としての紫外線照射で起きる皮膚癌、例えば扁平上皮細胞または基底細胞癌を阻害するかまたは予防するための本発明化合物の使用を包含すると理解すべきである。
本発明の薬剤は、骨関節症、骨粗しょう症、その他の炎症性関節炎、例えばリウマチ性関節炎、および骨喪失一般、例えば加齢関連骨喪失および特に歯周病を含む骨および軟骨代謝の疾患を処置するために特に有用である。
本発明の薬剤は、眼科的応用にも有用であろう。これには特に次の眼科疾患の処置を含む：すなわち眼科の炎症性疾患、ＰＲＫまたは白内障手術のような眼科手術に伴う疼痛を含む眼科疼痛、眼科アレルギー、様々な病因による羞明、小柱網誘導性グルココルチコイド反応（ＴＩＧＲ）蛋白質の産生阻害による眼内圧上昇（緑内障）およびドライアイ。
【０２９６】
前記処方に関し、適当な用量は勿論、例えば使用する特定の本発明の薬剤、処置する対象、投与形態、および処置する病状の性質と重症度に依存して変化する。しかし、予防的使用においては、一般に体重ｋｇ当り約０．０５ｍｇ〜約１０ｍｇの用量で十分な結果が得られる。本発明の薬剤は、好都合には経口的に、非経口的に、経静脈的に、例えば肘正中静脈またはその他に末梢血管に、筋肉内、または皮下に投与される。例えばこの処置は典型的には本発明の薬剤を毎日１回〜３回まで投与することを含む。
本発明の医薬組成物は、常法によって製造してもよい。本発明の薬剤は常用の経路、例えば飲用液剤、錠剤またはカプセル剤の形で経口的に、または例えば注射用液剤または懸濁液剤の形で非経口的に投与してもよい。通常、全身投与のための経口用量剤が好ましいが、処方によっては本発明の薬剤は、局所的または経皮的に投与してもよく、例えばクリーム剤またはゲル剤あるいは類似の製剤の形で、または眼に適用する目的には眼科用クリーム剤、ゲル剤または点眼剤の形で；または例えば喘息の処置には吸入によって、投与してもよい。経口投与に適当な単位用量剤型は、例えば単位用量当り本発明の薬剤２５〜１０００ｍｇを含む。
【０２９７】
前記記載に従えば、本発明は次の別な系列の態様も提供する：
Ａ）ケモカイン受容体１（ＣＣＲ−１）を阻害する方法、または本発明薬剤の有効量を処置を要する対象（すなわち、哺乳類、特にヒト）に投与することを含む対象の炎症を低下させる方法、または前記病状のいずれかを処置する方法、特に炎症性病状または自己免疫性病状、例えばリウマチ性関節炎を処置する方法、または前記病状のいずれか１種またはそれ以上の症状を緩解する方法。
Ｂ）医薬、例えば免疫抑制剤または抗炎症剤として使用するための、または前記病状の何れか、例えば自己免疫性または炎症性病状の予防、緩解または処置に使用する医薬として使用するための本発明の薬剤。
Ｃ）例えば免疫抑制剤または抗炎症剤として使用するための、または前記病状の何れか、例えば自己免疫性または炎症性病状の予防、緩解または処置に使用するための、本発明の薬剤を医薬的に許容可能な希釈剤または担体とともに含む医薬組成物。
Ｄ）免疫抑制剤または抗炎症剤として使用するための、または前記病状の何れか、例えば自己免疫性または炎症性病状の予防、緩解または処置に使用するための、医薬品の製造における本発明の薬剤の使用。
【国際調査報告】
2006505575.tif 000236
2006505575.tif 000237
2006505575.tif 000238
2006505575.tif 000239