(57)【要約】本発明は、プロゲステロン受容体により仲介されるプロセスを調節するための式(Ｉ)および(ＩＩ)の化合物、医薬組成物および方法に向けられる。また提供されるものは、そのような化合物および医薬組成物を作成する方法である。【化１】2006504737.tif 000029
2006504737.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式の化合物であって：
【化１】
2006504737.tif 000019
式中：
Ｒ８は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)２、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＦ３、Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ＯＲ１０、ＳＲ１０、およびＮＲ１０Ｒ１１の群から独立して選択される一つもしくはそれ以上の置換基で任意に置換されている、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２ヘテロアルケニル、Ｃ２−Ｃ１２ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ２−Ｃ１２ヘテロアルキニル、Ｃ２−Ｃ１２ハロアルキニル、アリールおよびヘテロアリールの群から選択されて；
Ｒ９は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ならびに水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)２、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＦ３、Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ＯＲ１０、ＳＲ１０、およびＮＲ１０Ｒ１１の群から独立して選択される一つもしくはそれ以上の置換基で任意に置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニルもしくはシクロアルケニル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルキニル、アリールおよびヘテロアリールの群から選択されて； 
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して水素もしくはＣ１−Ｃ４アルキルである、化合物；
またはそれの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ８が水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)２、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＦ３、Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ＯＲ１０、ＳＲ１０、およびＮＲ１０Ｒ１１の群から独立して選択される一つもしくはそれ以上の置換基で任意に置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルキニル、アリールおよびヘテロアリールの群から選択される化合物。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物であって、Ｒ８がＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４ヘテロアルケニル、Ｃ２−Ｃ４ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ２−Ｃ４ヘテロアルキニル、およびＣ２−Ｃ４ハロアルキニルの群から選択される、化合物。
【請求項４】
請求項２に記載の化合物であって、Ｒ８がアリールおよびヘテロアリールの群から選択されて、そこでは当概アリールならびにヘテロアリールが水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)２、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＦ３、Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、ＯＲ１０、ＳＲ１０、およびＮＲ１０Ｒ１１の群から独立して選択される一つもしくはそれ以上の置換基で任意に置換されている、化合物。
【請求項５】
請求項２に記載の化合物であって、Ｒ８が、
【化２】
2006504737.tif 000020
の群から選択され；
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣ１−Ｃ４アルキルの群から選択され；
Ｒ３〜Ｒ５がそれぞれ独立して水素、Ｆ、ＣｌおよびＣ１−Ｃ４アルキルの群から選択され；
ｎが０もしくは１であり；ならびに
ＹがＯ、Ｓ、およびＮＲ１０の群から選択される、化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ９が水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ならびに水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)２、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＦ３、Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ＯＲ１０、ＳＲ１０、およびＮＲ１０Ｒ１１の群から独立して選択される一つもしくはそれ以上の置換基で任意に置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはシクロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、アリールおよびヘテロアリールの群から選択される化合物。
【請求項７】
請求項６に記載の化合物であって、Ｒ９が水素、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４ヘテロアルケニル、Ｃ２−Ｃ４ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ２−Ｃ４ヘテロアルキニル、およびＣ２−Ｃ４ハロアルキニルの群から選択される、化合物。
【請求項８】
請求項６に記載の化合物であって、Ｒ９がアリールおよびヘテロアリールの群から選択されて、そこでは当概アリールならびにヘテロアリールが水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)２、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＲ１０、ＳＲ１０、およびＮＲ１０Ｒ１１の群から独立して選択される一つもしくはそれ以上の置換基で任意に置換されている、化合物。
【請求項９】
請求項６に記載の化合物であって、Ｒ９が
【化３】
2006504737.tif 000021
の群から選択され；
Ｒ６が水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＲ１０、ＳＲ１０、およびＮＲ１０Ｒ１１の群から選択され；
Ｒ７は、水素、ＦもしくはＣｌであり；
Ｒ１０およびＲ１１がそれぞれ独立して水素もしくはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ＸがＣＨもしくはＮであり；ならびに
ＹがＯ、Ｓ、およびＮＲ１０の群から選択される、化合物。
【請求項１０】
請求項９に記載の化合物であって、Ｒ９が
【化４】
2006504737.tif 000022
であり；
Ｒ６が水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＮＨＭｅ、およびＮＭｅ２の群から選択され；
Ｒ７が水素、ＦもしくはＣｌであり；ならびに
ＸがＣＨもしくはＮである、化合物。
【請求項１１】
Ｒ６がＦ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＳＭｅ、およびＮＭｅ２の群から選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物であって、当概化合物が、
７,９−ジフルオロ−５(Ｚ)−ベンジリデン−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物１０)；
７,９−ジフルオロ−５(Ｚ)−(２−フルオロベンジリデン)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物１２)；
７,９−ジフルオロ−５(Ｚ)−(２−クロロベンジリデン)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物１３)；
７,９−ジフルオロ−５(Ｚ)−(４−ピコリリデン)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物１４)；
７,９−ジフルオロ−５(Ｚ)−(３−フルオロベンジリデン)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物１５)；
７,９−ジフルオロ−５(Ｚ)−(４−フルオロベンジリデン)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物１６)；
７,９−ジフルオロ−５(Ｚ)−(２,５−ジフルオロベンジリデン)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物１７)；
７,９−ジフルオロ−５(Ｚ)−(２−メトキシベンジリデン)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物１８)；
７,９−ジフルオロ−５(Ｚ)−(２−メチル−５−フルオロベンジリデン)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物１９)；
７,９−ジフルオロ−５(Ｚ)−(３−メチル−４−ピコリリデン)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物２０)；
７,９−ジフルオロ−５(Ｚ)−(２−メチル−３−フルオロベンジリデン)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物２１)；
７,９−ジフルオロ−５(Ｚ)−(３−メチル−２−ピコリリデン)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物２２)；
７,９−ジフルオロ−５(Ｚ)−(２,３−ジメチルベンジリデン)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物２３)；
７,９−ジフルオロ−５(Ｚ)−シアノメチリデン−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物２４)；
７,９−ジフルオロ−５(Ｚ)−ヘキシリデン−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物２５)；
７,９−ジフルオロ−５(Ｚ)−(２−メトキシ−５−フルオロベンジリデン)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物２６)；
７,９−ジフルオロ−５(Ｚ)−(２,４,５−トリフルオロベンジリデン)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物２７)；
７,９−ジフルオロ−５−メチリデン−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物２８)；
７,９−ジフルオロ−５(Ｚ)−ブロモメチリデン−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物２９)；
７,９−ジフルオロ−５(Ｚ)−(３−チエニルメチリデン)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物３０)：
７,９−ジフルオロ−５(Ｚ)−(２−チエニルメチリデン)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物３１)；
(±)−７,９−ジフルオロ−５−メトキシ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物３２)；
(±)−７,９−ジフルオロ−５−フェニル−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物３３)；
(±)−７,９−ジフルオロ−５−(３−メチルフェニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物３４)；
(±)−７,９−ジフルオロ−５−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物３５)；
(±)−７,９−ジフルオロ−５−(４−ブロモフェニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物３６)；
(±)−７,９−ジフルオロ−５−(４−クロロ−３−メチルフェニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物３７)；
(−)−７,９−ジフルオロ−５−(４−クロロ−３−メチルフェニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物３８)； 
(＋)−７,９−ジフルオロ−５−(４−クロロ−３−メチルフェニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物３９)；
(±)−７,９−ジフルオロ−５−(３−フルオロフェニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物４０)；
(±)−７,９−ジフルオロ−５−(３−クロロフェニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物４１)；
(±)−７,９−ジフルオロ−５−(３−ブロモフェニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物４２)；
(±)−７,９−ジフルオロ−５−(４−クロロフェニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物４３)；
(±)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４,５−テトラメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物４４)；
(±)−７,９−ジフルオロ−５−(２−オキソ−２−フェニルエチル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物４５)；
(±)−７,９−ジフルオロ−５−エチル−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物４６)；
(±)−７,９−ジフルオロ−５−エテニル−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物４７)；
(±)−７,９−ジフルオロ−５−(２−オキソ−３−ブテニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物４８)；
(±)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−α,α,２,２,４−ペンタメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン−５−エタン酸メチル(化合物４９)；
(±)−７,９−ジフルオロ−５−エチニル−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物５０)；
(±)−７,９−ジフルオロ−５−シアノ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物５１)；
(±)−７,９−ジフルオロ−５−ブチル−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物５２)；
(±)−７,９−ジフルオロ−５−(２−チエニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物５３)；
(±)−７,９−ジフルオロ−５−(２−フリル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物５４)；
(±)−７,９−ジフルオロ−５−アリル−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物５５)；
(±)−７,９−ジフルオロ−５−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物５６)；
(±)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−α−メチレン−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン−５−プロパン酸エチル(化合物５７)；
(±)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−β−メチレン−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン−５−プロパノール(化合物５８)；
(±)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−β−メチレン−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン−５−プロパノールアセテート(化合物５９)；
(±)−７,９−ジフルオロ−５−(１−メチルエテニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物６０)；
(±)−７,９−ジフルオロ−５−(Ｎ−メチル−２−ピロリル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物６１)；
(±)−７,９−ジフルオロ−５−フェニルエチニル−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物６２)；
(±)−７,９−ジフルオロ−５−(ベンゾ[ｂ]チエン−２−イル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物６３)；
(−)−７,９−ジフルオロ−５−(ベンゾ[ｂ]チエン−２−イル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物６４)；
(＋)−７,９−ジフルオロ−５−(ベンゾ[ｂ]チエン−２−イル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物６５)；
(±)−７,９−ジフルオロ−５−(５−メチル−２−フリル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物６６)；
(±)−７,９−ジフルオロ−５−(２−ベンゾ[ｂ]フリル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物６７)；
(±)−７,９−ジフルオロ−５−(４−(ジメチルアミノ)フェニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物６８)；
(±)−７,９−ジフルオロ−５−(５−メチル−２−チエニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物６９)；
(±)−７,９−ジフルオロ−５−(５−メトキシ−２−フリル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物７０)；
(±)−７,９−ジフルオロ−５−(２−プロピニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物７１)；
(−)−７,９−ジフルオロ−５−(２−プロピニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物７２)；
(＋)−７,９−ジフルオロ−５−(２−プロピニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物７３)；
(±)−７,９−ジフルオロ−５−(１−プロピニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物７４)；
(−)−７,９−ジフルオロ−５−(１−プロピニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物７５)；
(＋)−７,９−ジフルオロ−５−(１−プロピニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物７６)；
(±)−７,９−ジフルオロ−５−(４,５−ジメチル−２−フリル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物７７)；
(±)−７,９−ジフルオロ−５−(２−メチル−１−プロペニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物７８)；
(±)−７,９−ジフルオロ−５−(３,４−ジメチル−２−チエニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物７９)；
(±)−７,９−ジフルオロ−５−(３−(３−ブロモフェニル)フェニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物８０)；および
７,９−ジフルオロ−５−(２−メチルベンジリデン)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物８１)
の群から選択される、化合物。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物であって、当概化合物が、
７,９−ジフルオロ−５(Ｚ)−ベンジリデン−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物１０)；
７,９−ジフルオロ−５(Ｚ)−(２−フルオロベンジリデン)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物１２)；
７,９−ジフルオロ−５(Ｚ)−(３−フルオロベンジリデン)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物１５)；
７,９−ジフルオロ−５(Ｚ)−(２,５−ジフルオロベンジリデン)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物１７)；
７,９−ジフルオロ−５(Ｚ)−(２−メトキシベンジリデン)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物１８)；
７,９−ジフルオロ−５(Ｚ)−(２−メチル−５−フルオロベンジリデン)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物１９)；
７,９−ジフルオロ−５(Ｚ)−(３−メチル−４−ピコリリデン)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物２０)；
７,９−ジフルオロ−５(Ｚ)−(２−メトキシ−５−フルオロベンジリデン)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物２６)；
７,９−ジフルオロ−５(Ｚ)−(３−チエニルメチリデン)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物３０)：
７,９−ジフルオロ−５(Ｚ)−(２−チエニルメチリデン)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物３１)；
(±)−７,９−ジフルオロ−５−(３−メチルフェニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物３４)；
(−)−７,９−ジフルオロ−５−(４−クロロ−３−メチルフェニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物３８)； 
(±)−７,９−ジフルオロ−５−(３−クロロフェニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物４１)；
(±)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４,５−テトラメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物４４)；
(±)−７,９−ジフルオロ−５−アリル−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物５５)；
(±)−７,９−ジフルオロ−５−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物５６)；
(±)−７,９−ジフルオロ−５−(ベンゾ[ｂ]チエン−２−イル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物６３)；
(−)−７,９−ジフルオロ−５−(ベンゾ[ｂ]チエン−２−イル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物６４)；
(＋)−７,９−ジフルオロ−５−(ベンゾ[ｂ]チエン−２−イル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物６５)；
(−)−７,９−ジフルオロ−５−(２−プロピニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物７２)；
(−)−７,９−ジフルオロ−５−(１−プロピニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物７５)；および
７,９−ジフルオロ−５−(２−メチルベンジリデン)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物８１)
の群から選択される、化合物。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物であって、当概化合物が、
７,９−ジフルオロ−５(Ｚ)−(２,５−ジフルオロベンジリデン)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物１７)；
７,９−ジフルオロ−５(Ｚ)−(２−メチル−５−フルオロベンジリデン)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物１９)；
７,９−ジフルオロ−５(Ｚ)−(３−メチル−４−ピコリリデン)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物２０)；
７,９−ジフルオロ−５(Ｚ)−(２−メトキシ−５−フルオロベンジリデン)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物２６)；
(−)−７,９−ジフルオロ−５−(４−クロロ−３−メチルフェニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物３８)； 
(±)−７,９−ジフルオロ−５−(ベンゾ[ｂ]チエン−２−イル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物６３)；
(−)−７,９−ジフルオロ−５−(ベンゾ[ｂ]チエン−２−イル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物６４)；
(＋)−７,９−ジフルオロ−５−(ベンゾ[ｂ]チエン−２−イル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物６５)；および
(−)−７,９−ジフルオロ−５−(２−プロピニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物７２)；
の群から選択される、化合物。
【請求項１５】
薬学的に許容される担体および式の化合物を含む医薬組成物であって、その式の化合物が：
【化５】
2006504737.tif 000023
式中：
Ｒ８が水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)２、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＦ３、Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ＯＲ１０、ＳＲ１０、およびＮＲ１０Ｒ１１の群から独立して選択されている一つもしくはそれ以上の置換基で任意に置換されているＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２ヘテロアルケニル、Ｃ２−Ｃ１２ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ２−Ｃ１２ヘテロアルキニル、Ｃ２−Ｃ１２ハロアルキニル、アリールならびにヘテロアリールの群から選択されて；
Ｒ９が水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ならびに水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)２、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＦ３、Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ＯＲ１０、ＳＲ１０、およびＮＲ１０Ｒ１１の群から独立して選択される一つもしくはそれ以上の置換基で任意に置換されているＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニルもしくはシクロアルケニル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルキニル、アリール、およびヘテロアリールの群から選択されて； 
Ｒ１０およびＲ１１がそれぞれ独立して水素、もしくはＣ１−Ｃ４アルキルである、化合物；
またはそれの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである、医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１５に記載の医薬組成物であって、Ｒ８が水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)２、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＦ３、Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ＯＲ１０、ＳＲ１０、およびＮＲ１０Ｒ１１の群から独立して選択される一つもしくはそれ以上の置換基で任意に置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルキニル、アリールおよびヘテロアリールの群から選択される、医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１６に記載の医薬組成物であって、Ｒ８がＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４ヘテロアルケニル、Ｃ２−Ｃ４ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ２−Ｃ４ヘテロアルキニルおよびＣ２−Ｃ４ハロアルキニルの群から選択される、医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１６に記載の医薬組成物であって、Ｒ８がアリールおよびヘテロアリールの群から選択されて、そこでは当概アリールならびにヘテロアリールが水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)２、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＦ３、Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、ＯＲ１０、ＳＲ１０、およびＮＲ１０Ｒ１１の群から独立して選択される一つもしくはそれ以上の置換基で任意に置換されている、医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１６に記載の医薬組成物であって、Ｒ８が、
【化６】
2006504737.tif 000024
の群から選択され；
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣ１−Ｃ４アルキルの群から選択され；
Ｒ３〜Ｒ５がそれぞれ独立して水素、Ｆ、ＣｌおよびＣ１−Ｃ４アルキルの群から選択され；
ｎが０もしくは１であり；ならびに
ＹがＯ、Ｓ、およびＮＲ１０の群から選択される、医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１５に記載の医薬組成物であって、Ｒ９が水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ならびに水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)２、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＦ３、Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ＯＲ１０、ＳＲ１０、およびＮＲ１０Ｒ１１の群から独立して選択される一つもしくはそれ以上の置換基で任意に置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはシクロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、アリールおよびヘテロアリールの群から選択される、医薬組成物。
【請求項２１】
請求項２０に記載の医薬組成物であって、Ｒ９が水素、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４ヘテロアルケニル、Ｃ２−Ｃ４ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ２−Ｃ４ヘテロアルキニル、およびＣ２−Ｃ４ハロアルキニルの群から選択される、医薬組成物。
【請求項２２】
請求項２０に記載の医薬組成物であって、Ｒ９がアリールおよびヘテロアリールの群から選択されて、そこでは当概アリールならびにヘテロアリールが水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)２、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＲ１０、ＳＲ１０、およびＮＲ１０Ｒ１１の群から独立して選択される一つもしくはそれ以上の置換基で任意に置換されている、医薬組成物。
【請求項２３】
請求項２２に記載の医薬組成物であって、Ｒ９が
【化７】
2006504737.tif 000025
の群から選択され；
Ｒ６が水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＲ１０、ＳＲ１０、およびＮＲ１０Ｒ１１の群から選択され；
Ｒ７が水素、ＦもしくはＣｌであり；
Ｒ１０およびＲ１１がそれぞれ独立して水素もしくはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ＸがＣＨもしくはＮであり；ならびに
ＹがＯ、Ｓ、およびＮＲ１０の群から選択される、医薬組成物。
【請求項２４】
請求項２３に記載の医薬組成物であって、Ｒ９が
【化８】
2006504737.tif 000026
であり；
Ｒ６が水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＮＨＭｅ、およびＮＭｅ２の群から選択され；ならびに
Ｒ７が水素、ＦもしくはＣｌである、医薬組成物。
【請求項２５】
Ｒ６がＦ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＳＭｅ、およびＮＭｅ２の群から選択される、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物の薬学的に有効量を個人に投与することを含むプロゲステロン受容体により仲介される症状を有する当該個人を処置する、方法。
【請求項２７】
請求項２６に記載の方法であって、当概化合物が式(Ｉ)であって：
【化９】
2006504737.tif 000027
式中：
Ｒ８が水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)２、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＦ３、Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ＯＲ１０、ＳＲ１０、およびＮＲ１０Ｒ１１の群から独立して選択される一つもしくはそれ以上の置換基で任意に置換されている、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２ヘテロアルケニル、Ｃ２−Ｃ１２ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ２−Ｃ１２ヘテロアルキニル、Ｃ２−Ｃ１２ハロアルキニル、アリールならびにヘテロアリールの群から選択される、式；
またはそれの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグにより表される、方法。
【請求項２８】
請求項２６に記載の方法であって、当概化合物が式(ＩＩ)であって：
【化１０】
2006504737.tif 000028
式中：
Ｒ９が水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ならびに水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)２、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＦ３、Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ＯＲ１０、ＳＲ１０、およびＮＲ１０Ｒ１１の群から独立して選択される一つもしくはそれ以上の置換基で任意に置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニルもしくはシクロアルケニル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルキニル、アリールおよびヘテロアリールの群から選択される、式；
またはそれの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグで表される、方法。
【請求項２９】
請求項２６に記載の方法であって、当概症状が機能不全性子宮出血、月経困難、子宮内膜症、平滑筋腫(子宮筋腫(uterine fibroids))、顔面紅潮、ムード障害、髄膜腫、ホルモン依存性がんおよび女性の骨粗鬆症の群から選択される、方法。
【請求項３０】
請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物の薬学的に有効量を個人に投与することを含む当該個人において受精能を調節する、方法。
【請求項３１】
請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物の薬学的に有効量を個人に投与することを含む当該個人に避妊を提供する、方法。
【請求項３２】
当概症状が女性ホルモン置換療法により軽減される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３３】
請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物のプロゲステロンを調節するのに有効な量を投与することを含む個人においてプロゲステロン受容体を調節する方法。
【請求項３４】
当概調節が活性化である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
当概化合物が１００ｎＭ未満の血漿濃度においてプロゲステロン受容体の少なくとも５０％の最大活性化を与える、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
当概化合物が５０ｎＭ未満の血漿濃度においてプロゲステロン受容体の少なくとも５０％の最大活性化を与える、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
当概化合物が２０ｎＭ未満の血漿濃度においてプロゲステロン受容体の少なくとも５０％の最大活性化を与える、請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
当概化合物が１０ｎＭ未満の血漿濃度においてプロゲステロン受容体の少なくとも５０％の最大活性化を与える、請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物の薬学的に有効量を個人に投与することを含むがんを有する当概個人を処置する方法。
【請求項４０】
(ａ)請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物を標識すること；(ｂ)細胞もしくは細胞抽出物を当概標識化合物と接触させること；および(ｃ)プロゲステロン受容体の存在を測定するために萎縮した細胞もしくは細胞抽出物を試験することを含む細胞または細胞抽出物の中でプロゲステロン受容体の存在を測定する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロゲステロン受容体の高度に強力な受容体−および組織−選択的なモジュレーター(即ち、アゴニスト、部分アゴニストおよびアンタゴニスト)であり得るところの５−置換７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン化合物にならびにそのような化合物の作成および使用のための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロゲステロン受容体(ＰＲ)モジュレーターは、女性の生殖系の制御に、および女性ホルモン依存性疾患の処置に、広範に用いられてきている。公知のステロイドＰＲモジュレーターの有効性は、特に長期投与の間の、それらの望ましくない副作用プロフィールによりしばしば抑制される。例えば、女性の産児制限薬剤もしくはホルモン置換療法としての合成プロゲスチンの有効性は、乳房組織におけるプロゲスチンの増殖能力に因る乳がんの増大するリスクに対して比較検討されねばならない。同様に、プロゲステロンアンタゴニスト、ミフェプリストン(ＲＵ４８６)は、もし、子宮筋腫、子宮内膜症および特定のホルモン依存性がんのような慢性適応症に対して投与されると、グルココルチコイド受容体(ＧＲ)アンタゴニストとして生来の交差反応性に因り患者における恒常性不均衡に至るかもしれない。したがって、他のステロイドホルモン受容体を超えてＰＲについて良好な受容体−選択性ならびに良好な組織−選択性(例えば、乳房組織を超えて子宮組織についての選択性)を有する化合物の確認は、女性の健康の改善に重要な価値を持つであろう。
【０００３】
中核のファルマコフォアとしてジ−もしくはテトラ−ヒドロキノリン環を含有するところの一群の非ステロイド分子(Todd, Jones;等、米国特許第５,６９３,６４６号、第５,６９３,６４７号および第５,６９６,１２７号)(M. J. Coghlan等、ＰＣＴ公開第ＷＯ  ９９／４１２５６  Ａｌ号および第ＷＯ  ９９／４１２５７  Ａｌ号)が、ステロイドホルモン受容体モジュレーター化合物として記載されてきている。
本明細書中で引用される出版物および文献の全体的な開示は、出典明示により本明細書の一部として、先行技術とは認められない。
【発明の開示】
【０００４】
(発明の概要)
本発明は、プロゲステロン受容体により仲介されるプロセスを調節するための化合物、医薬組成物および方法に向けられる。さらに特に、本発明は、プロゲステロン受容体に対して高度親和性、高度選択性のアゴニスト、部分アゴニスト(即ち、部分活性化因子および／もしくは組織特異的な活性化因子)ならびに／またはアンタゴニストであり得る、５−置換７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン化合物ならびに組成物に関する。また提供されるものは、そのような化合物および医薬組成物を作成する方法である。
【０００５】
本発明の化合物は、式であって：
【化１】
2006504737.tif 000003
式中：
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２ヘテロアルケニル、Ｃ２−Ｃ１２ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ２−Ｃ１２ヘテロアルキニル、Ｃ２−Ｃ１２ハロアルキニル、アリールおよびヘテロアリールの群から選択され、そこでは当概アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、ハロアルケニル、ヘテロアルキニル、ハロアルキニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリールは任意に置換されていて；
Ｒ９は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルキニル、アリールおよびヘテロアリールの群から選択され、そこでは当概アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、ハロアルケニル、ヘテロアルキニル、ハロアルキニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリールは任意に置換されている、式；
ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびプロドラッグにより表され得る。
【０００６】
(定義および命名法)
本明細書中で使用される際には、以下の用語は、違った指示が明示的に述べられていないかぎり、以下の意味でもって定義される。さらに、同様な構造だが異なる置換基を持つ化合物の命名において一貫性を維持する努力において、本明細書中で記載される化合物は、以下の一般的な指針にしたがって命名される。そのような化合物上の置換基の位置についての番号化システムがまた提供される。
【０００７】
５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリンは、以下の構造により定義される：
【化２】
2006504737.tif 000004
【０００８】
用語“アルキル”とは、単独でもしくは組合せて、１〜約１２個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖のもしくは枝分れ鎖のまたは環状鎖のアルキル基を指す。この用語にはまた、１〜約６個の炭素原子を有する、置換された直鎖のもしくは枝分れ鎖のアルキル基ならびに１〜約４個の炭素原子を有するものが含まれる。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−アミル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等が含まれる。
【０００９】
用語“アルケニル”とは、単独でもしくは組合せて、一つもしくはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有しそして２〜約１８個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖のもしくは枝分れ鎖の炭化水素基を指す。この用語にはまた、一つもしくはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有しそして２〜約６個の炭素原子を有する、置換された直鎖のもしくは枝分れ鎖のアルキル基ならびに２〜約４個の炭素原子を有するものが含まれる。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、１,３−ブタジエニル等が含まれる。
【００１０】
アリルとは、単独でもしくは組合せて、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２を指す。
メチリデンとは、単独でもしくは組合せて、＝ＣＨ２を指す。
【００１１】
用語“アルキニル”とは、単独でもしくは組合せて、一つもしくはそれ以上の炭素−炭素三重結合を有しそして２〜約１２個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖のもしくは枝分れ鎖の炭化水素基を指す。この用語にはまた、一つもしくはそれ以上の炭素−炭素三重結合を有しそして２〜約６個の炭素原子を有する、置換された直鎖のもしくは枝分れ鎖のアルキル基ならびに２〜約４個の炭素原子を有するものが含まれる。アルキニル基の例には、エチニル、プロピニル、ブチニル等が含まれる。
【００１２】
用語“ヘテロアルキル”とは、上述のように、その中で一つもしくはそれ以上の骨格原子が酸素、窒素、硫黄またはそれらの組合せである、アルキル基を指す。用語ヘテロアルキルにはまた、その中で１〜約６個の骨格原子が酸素、窒素、硫黄またはそれらの組合せである、アルキル基ならびにその中で１〜４個の骨格原子が酸素、窒素、硫黄またはそれらの組合せであるものおよびその中で１〜２個の骨格原子が酸素、窒素、硫黄またはそれらの組合せであるものが含まれる。
【００１３】
用語“アリール”とは、単独でもしくは組合せて、任意に置換された芳香族環系を指す。用語アリールには、６〜約２０個の炭素原子を含有する、単環の芳香族環、ポリ芳香族環および多環式芳香族環系が含まれる。用語アリールにはまた、６〜約１２個の炭素原子を含有する、単環の芳香族環、ポリ芳香族環および多環式環系ならびに６〜約１０個の炭素原子を含有するものが含まれる。ポリ芳香族環および多環式芳香族環系は、２〜４個の環を含有し得る。アリール基の例には、限定するものではないが、フェニル、ビフェニル、ナフチルおよびアントリル環系が含まれる。
【００１４】
用語“ヘテロアリール”とは、５〜約２０個の骨格環原子を含有しそして例えば、酸素、窒素および硫黄のような一つもしくはそれ以上のヘテロ原子を有する、任意に置換された芳香族環系を指す。用語ヘテロアリールにはまた、５〜約１２個の骨格環原子を有する、任意に置換された芳香族環系ならびに５〜約１０個の骨格環原子を有するものが含まれる。用語ヘテロアリールには、環系が二、三もしくは四個の環を有する、５−もしくは６−員環の複素環、多環式芳香族複素環系およびポリ芳香族複素環系が含まれ得る。用語の複素環、多環式複素環式芳香族およびポリ複素環式芳香族には、２〜４個の環のポリ複素環系を含んで、上述のように、二つ以上のヘテロ原子を有する、任意に置換された芳香族複素環(例えば、二個の窒素を持つ六員環)を含有する環系が含まれる。用語ヘテロアリールには、例えば、フラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、ピリジル、ピロリル、インドリル、キノリニル、Ｎ−アルキルピロリル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ベンゾチオフェニル、プリニル、インドリジニル、チエニル等のような環系が含まれる。
【００１５】
用語ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニルおよびハロアルコキシには、上述のように、一つもしくはそれ以上のフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素でまたはそれらの組合せで置換されているところのアルキル、アルケニルならびにアルキニル構造が含まれる。
【００１６】
用語シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロアルキルおよびヘテロアルキルには、任意に置換されたシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロアルキルおよびヘテロアルキル基が含まれる。
用語“炭素環”には、その中で骨格原子の全てが炭素であるところの任意に置換された、飽和のもしくは不飽和の、３〜８員環の構造が含まれる。
【００１７】
用語“複素環”には、その中で一つもしくはそれ以上の骨格原子が酸素、窒素、硫黄またはそれらの組合せであるところの任意に置換された、飽和のもしくは不飽和の、３〜８員環の構造が含まれる。
【００１８】
用語“アシル”には、カルボニル官能基を介して化合物に結合しているアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキル置換基(例えば、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−アリールアルキルまたは−ＣＯ−ヘテロアリールアルキル、等)が含まれる。
用語“ハロゲン”には、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩが含まれる。
【００１９】
用語“仲介する”とは、影響を及ぼすもしくは影響するを意味する。かくして、例えば、プロゲステロン受容体により仲介される症状は、その中でプロゲステロン受容体が役割を果たすものである。プロゲステロン受容体は、例えば、不妊、避妊、妊娠維持および終了、女性ホルモン欠損症、女性の性的機能不全、機能不全性子宮出血、子宮内膜症、ムード障害、骨粗鬆症ならびにホルモン依存性がんを含む症状において役割を果たすと知られている。
【００２０】
用語“受容体−選択性”とは、もう一つの受容体(例えば、グルココルチコイド受容体)に対して実質的な交差反応性を示すこと無しに、特定の受容体(例えば、プロゲステロン受容体)に対して調節活性を示す化合物を指す。かくして、例えば、本発明の選択的化合物は、他のステロイドホルモン受容体に対して実質的な交差反応性を示すこと無しに、プロゲステロン受容体に対して調節活性を示し得る。
【００２１】
用語“組織−選択性”とは、他の組織(例えば、乳房組織)においては部分的な調節活性を示す一方で、一つの組織(例えば、子宮組織)においては完全な調節活性を示す化合物を指す。かくして、例えば、本発明の組織−選択的化合物は、標的組織の全てにおける市販のステロイドプロゲスチンの完全な活性に比して、乳房組織においては部分的な調節活性(部分アゴニストのもしくは部分アンタゴニストの)をもって、子宮および膣の組織においては完全な調節活性を示し得る。
【００２２】
用語“調節する”とは、影響を及ぼすもしくは影響するを意味する。かくして、受容体を“調節する”化合物は、積極的にもしくは消極的にのどちらかで、その受容体の活性に影響を及ぼす。この用語は、例えば、アゴニスト、部分アゴニストもしくはアンタゴニストとしての受容体の化合物活性を指すのに使用され得る。この用語はまた、化合物が個人の物理的および／もしくは生理的症状上に有する効果を指すのに使用され得る。例えば、本発明の特定の化合物は、個人の受精能を調節するのに使用され得る。即ち、本発明の特定の化合物は、個人の受精能を増加するために使用され得るが、一方では本発明の他の化合物は、個人の受精能を減少するために使用され得る。
【００２３】
(発明の詳細な説明)
本発明の化合物は、式であって：
【化３】
2006504737.tif 000005
式中：
Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)２、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＦ３、Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ＯＲ１０、ＳＲ１０、およびＮＲ１０Ｒ１１の群から独立して選択される一つもしくはそれ以上の置換基で任意に置換されている、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２ヘテロアルケニル、Ｃ２−Ｃ１２ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ２−Ｃ１２ヘテロアルキニル、Ｃ２−Ｃ１２ハロアルキニル、アリールおよびヘテロアリールの群から選択されて；
Ｒ９は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ならびに水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)２、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＦ３、Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ＯＲ１０、ＳＲ１０、およびＮＲ１０Ｒ１１の群から独立して選択される一つもしくはそれ以上の置換基で任意に置換されている、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニルもしくはシクロアルケニル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルキニル、アリールおよびヘテロアリールの群から選択されて；そして
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素もしくはＣ１−Ｃ４アルキルである、式；ならびに
それらの薬学的に許容される塩およびプロドラッグにより表され得る。
【００２４】
一つの実施態様において、Ｒ８は、
【化４】
2006504737.tif 000006
の群から選択され；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣ１−Ｃ４アルキルの群から選択され；
Ｒ３〜Ｒ５は、それぞれ独立して、水素、Ｆ、ＣｌおよびＣ１−Ｃ４アルキルの群から選択され；
Ｒ６は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＲ１０、ＳＲ１０、およびＮＲ１０Ｒ１１の群から選択され；
Ｒ７は、水素、ＦもしくはＣｌであり；
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して、水素もしくはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ｎは、０もしくは１であり；
Ｘは、ＣＨもしくはＮであり；ならびに
Ｙは、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ１０の群から選択される。
ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびプロドラッグ。
【００２５】
もう一つの実施態様において、Ｒ６は、Ｆ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＳＭｅ、およびＮＭｅ２の群から選択される。
【００２６】
もう一つの実施態様において、Ｒ９は、
【化５】
2006504737.tif 000007
の群から選択され；
Ｒ６は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＲ１０、ＳＲ１０、およびＮＲ１０Ｒ１１の群から選択され；
Ｘは、ＣＨもしくはＮであり；そして
Ｒ７は、水素、ＦもしくはＣｌであり；ならびに
Ｙは、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ１０の群から選択される。
【００２７】
もう一つの実施態様において、Ｒ９は、
【化６】
2006504737.tif 000008
であり；
Ｒ６は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＲ１０、ＳＲ１０、およびＮＲ１０Ｒ１１の群から選択され；
Ｒ７は、水素、Ｆ、もしくはＣｌであり；ならびに
Ｘは、ＣＨもしくはＮである。
【００２８】
一つの態様において、本発明は、上で示された式ＩもしくはＩＩ[式中、Ｒ１〜Ｒ１１、ｎ、Ｘ、Ｙは上で与えられたと同じ定義を有する]のプロゲステロン受容体モジュレーター化合物の有効量を含む医薬組成物を提供する。
【００２９】
さらなる態様において、本発明は、上で示された式ＩもしくはＩＩ[式中、Ｒ１〜Ｒ１１、ｎ、Ｘ、Ｙは上で与えられたと同じ定義を有する]の化合物の有効量をプロゲステロン受容体により仲介される症状を有する患者に投与することを含むプロゲステロン受容体により仲介されるプロセスを調節する方法を含む。
【００３０】
本発明のいずれの化合物も、種々の医薬組成物の中への組み込みのための薬学的に許容される塩として合成され得る。本明細書中で使用される際には、薬学的に許容される塩には、限定するものではないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、クエン酸、マレイン酸、酢酸、乳酸、ニコチン酸、こはく酸、しゅう酸、リン酸、マロン酸、サルチル酸、フェニル酢酸、ステアリン酸、ピリジン、アンモニウム、ピペラジン、ジエチルアミン、ニコチンアミド、ギ酸、尿素、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、リチウム、桂皮酸、メチルアミノ、メタンスルホン酸、ピクリン酸、酒石酸、トリエチルアミノ、ジメチルアミノおよびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンが含まれる。さらに別の薬学的に許容される塩は、当業者に公知である。
【００３１】
本発明のＰＲアゴニスト、部分アゴニストおよびアンタゴニストの化合物は、単独でまたは一つもしくはそれ以上のエストロゲン受容体モジュレーターと一緒にかのどちらかで、女性ホルモン置換治療のためにおよび受精能のモジュレーター(例えば、避妊薬、抗妊娠剤もしくは堕胎薬、インビトロ受精、妊娠維持)として特に有用であり得る。本発明のＰＲモジュレーター化合物はまた、機能不全性子宮出血、月経困難、子宮内膜症、平滑筋腫(子宮筋腫(uterine fibroids))、顔面紅潮、ムード障害および髄膜腫の処置に使用され得る。本発明のＰＲモジュレーター化合物はまた、限定するものではないが、卵巣、乳房、子宮内膜および前立腺のがんを含む、種々のホルモン依存性がんの処置に使用され得る。本発明のＰＲモジュレーター化合物は、単独でまたは一つもしくはそれ以上のエストロゲン受容体モジュレーターと一緒にかのどちらかで、女性の骨粗鬆症の処置にまた使用され得る。
【００３２】
本発明の化合物は、選択的アゴニスト、部分アゴニストもしくはアンタゴニストとして典型的に使用されるであろう一方で、混合のステロイド受容体プロフィールを持つ化合物が好ましい例があり得ることは、当業者に理解されるであろう。例えば、女性の避妊におけるＰＲアゴニスト(即ち、プロゲスチン)の使用は、増加する水保留およびアクネの増悪の望ましくない効果をしばしばもたらす。この例においては、主としてＰＲアゴニストであるが、いくらかのＡＲおよびＭＲ調節活性を示す、化合物が有用と証明し得る。具体的には、混合のＭＲ効果は、身体の中で水のバランスを制御するのに有用であろうが、一方でＡＲ効果は、起こるいかなるアクネの増悪をも制御することを助けるであろう。
【００３３】
さらに、本発明の化合物は、これらの化合物を含有する医薬組成物および製剤を含んで、上述の症状ならびに疾患を処置するための広範な種々の組合せ治療に使用され得ることは、当業者に理解されるであろう。かくして、本発明の化合物は、限定するものではないが、静細胞剤および細胞毒剤のような化学療法剤、インターフェロン、インターロイキンのような免疫修飾因子、成長ホルモンおよび他のサイトカイン、ホルモン療法、手術ならびに放射線療法を含む、他のホルモンならびに他の療法と組合せて使用され得る。
【００３４】
本発明にしたがう代表的なＰＲモジュレーター化合物(即ち、アゴニスト、部分アゴニストおよびアンタゴニスト)には：
７,９−ジフルオロ−５(Ｚ)−ベンジリデン−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物１０)；
７,９−ジフルオロ−５(Ｚ)−(２−フルオロベンジリデン)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物１２)；
７,９−ジフルオロ−５(Ｚ)−(２−クロロベンジリデン)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物１３)；
７,９−ジフルオロ−５(Ｚ)−(４−ピコリリデン)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物１４)；
７,９−ジフルオロ−５(Ｚ)−(３−フルオロベンジリデン)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物１５)；
７,９−ジフルオロ−５(Ｚ)−(４−フルオロベンジリデン)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物１６)；
７,９−ジフルオロ−５(Ｚ)−(２,５−ジフルオロベンジリデン)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物１７)；
７,９−ジフルオロ−５(Ｚ)−(２−メトキシベンジリデン)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物１８)；
７,９−ジフルオロ−５(Ｚ)−(２−メチル−５−フルオロベンジリデン)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物１９)；
【００３５】
７,９−ジフルオロ−５(Ｚ)−(３−メチル−４−ピコリリデン)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物２０)；
７,９−ジフルオロ−５(Ｚ)−(２−メチル−３−フルオロベンジリデン)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物２１)；
７,９−ジフルオロ−５(Ｚ)−(３−メチル−２−ピコリリデン)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物２２)；
７,９−ジフルオロ−５(Ｚ)−(２,３−ジメチルベンジリデン)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物２３)；
７,９−ジフルオロ−５(Ｚ)−シアノメチリデン−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物２４)；
７,９−ジフルオロ−５(Ｚ)−ヘキシリデン−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物２５)；
７,９−ジフルオロ−５(Ｚ)−(２−メトキシ−５−フルオロベンジリデン)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物２６)；
７,９−ジフルオロ−５(Ｚ)−(２,４,５−トリフルオロベンジリデン)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物２７)；
７,９−ジフルオロ−５−メチリデン−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物２８)；
７,９−ジフルオロ−５(Ｚ)−ブロモメチリデン−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物２９)；
【００３６】
７,９−ジフルオロ−５(Ｚ)−(３−チエニルメチリデン)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物３０)：
７,９−ジフルオロ−５(Ｚ)−(２−チエニルメチリデン)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物３１)；
(±)−７,９−ジフルオロ−５−メトキシ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物３２)；
(±)−７,９−ジフルオロ−５−フェニル−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物３３)；
(±)−７,９−ジフルオロ−５−(３−メチルフェニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物３４)；
(±)−７,９−ジフルオロ−５−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物３５)；
(±)−７,９−ジフルオロ−５−(４−ブロモフェニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物３６)；
(±)−７,９−ジフルオロ−５−(４−クロロ−３−メチルフェニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物３７)；
(−)−７,９−ジフルオロ−５−(４−クロロ−３−メチルフェニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物３８)； 
(＋)−７,９−ジフルオロ−５−(４−クロロ−３−メチルフェニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物３９)；
【００３７】
(±)−７,９−ジフルオロ−５−(３−フルオロフェニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物４０)；
(±)−７,９−ジフルオロ−５−(３−クロロフェニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物４１)；
(±)−７,９−ジフルオロ−５−(３−ブロモフェニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物４２)；
(±)−７,９−ジフルオロ−５−(４−クロロフェニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物４３)；
(±)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４,５−テトラメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物４４)；
(±)−７,９−ジフルオロ−５−(２−オキソ−２−フェニルエチル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物４５)；
(±)−７,９−ジフルオロ−５−エチル−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物４６)；
(±)−７,９−ジフルオロ−５−エテニル−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物４７)；
(±)−７,９−ジフルオロ−５−(２−オキソ−３−ブテニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物４８)；
(±)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−α,α,２,２,４−ペンタメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン−５−エタン酸メチル(化合物４９)；
【００３８】
(±)−７,９−ジフルオロ−５−エチニル−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物５０)；
(±)−７,９−ジフルオロ−５−シアノ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物５１)；
(±)−７,９−ジフルオロ−５−ブチル−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物５２)；
(±)−７,９−ジフルオロ−５−(２−チエニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物５３)；
(±)−７,９−ジフルオロ−５−(２−フリル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物５４)；
(±)−７,９−ジフルオロ−５−アリル−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物５５)；
(±)−７,９−ジフルオロ−５−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物５６)；
(±)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−α−メチレン−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン−５−プロパン酸エチル(化合物５７)；
(±)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−β−メチレン−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン−５−プロパノール(化合物５８)；
(±)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−β−メチレン−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン−５−プロパノールアセテート(化合物５９)；
【００３９】
(±)−７,９−ジフルオロ−５−(１−メチルエテニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物６０)；
(±)−７,９−ジフルオロ−５−(Ｎ−メチル−２−ピロリル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物６１)；
(±)−７,９−ジフルオロ−５−フェニルエチニル−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物６２)；
(±)−７,９−ジフルオロ−５−(ベンゾ[ｂ]チエン−２−イル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物６３)；
(−)−７,９−ジフルオロ−５−(ベンゾ[ｂ]チエン−２−イル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物６４)；
(＋)−７,９−ジフルオロ−５−(ベンゾ[ｂ]チエン−２−イル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物６５)；
(±)−７,９−ジフルオロ−５−(５−メチル−２−フリル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物６６)；
(±)−７,９−ジフルオロ−５−(２−ベンゾ[ｂ]フリル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物６７)；
(±)−７,９−ジフルオロ−５−(４−(ジメチルアミノ)フェニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物６８)；
(±)−７,９−ジフルオロ−５−(５−メチル−２−チエニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物６９)；
【００４０】
(±)−７,９−ジフルオロ−５−(５−メトキシ−２−フリル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物７０)；
(±)−７,９−ジフルオロ−５−(２−プロピニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物７１)；
(−)−７,９−ジフルオロ−５−(２−プロピニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物７２)；
(＋)−７,９−ジフルオロ−５−(２−プロピニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物７３)；
(±)−７,９−ジフルオロ−５−(１−プロピニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物７４)；
(−)−７,９−ジフルオロ−５−(１−プロピニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリンおよび(化合物７５)；
(＋)−７,９−ジフルオロ−５−(１−プロピニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物７６)；
(±)−７,９−ジフルオロ−５−(４,５−ジメチル−２−フリル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物７７)；
(±)−７,９−ジフルオロ−５−(２−メチル−１−プロペニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物７８)；
(±)−７,９−ジフルオロ−５−(３,４−ジメチル−２−チエニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物７９)；
(±)−７,９−ジフルオロ−５−(３−(３−ブロモフェニル)フェニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物８０)；および
７,９−ジフルオロ−５(Ｚ)−(２−メチルベンジリデン)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物８１)
が含まれる。
【００４１】
本発明の化合物を合成するための一般的なスキームについての一連の工程は下に示されている。スキームのそれぞれにおいて、Ｒ基(例えば、Ｒ８、Ｒ９等)は、実施例に記される具体的な置換パターンに対応する。しかしながら、式ＩおよびＩＩの化合物の指示される位置において本明細書中で開示される他の官能基がまた、スキーム内での構造上の類似の位置について可能性がある置換基を含むことは、当業者に理解されるであろう。さらなる態様において、本発明は、本発明の化合物の作成のための新規な方法を含む。
【００４２】
【化７】
2006504737.tif 000009
【００４３】
スキームＩの方法は、ラクトン１への有機リチウムもしくはグリニャール試薬の添加に引き続く、ｐ−トルエンスルホン酸ような、ルイス酸との処理に始まって、構造２の化合物を生産する。これに代わるルートは、ラクトン１のTebbe試薬との処理に始まって、化合物４を与える。ＮＢＳでの臭素化は、ブロモメチリデン５を与える。化合物５のボロン酸とのパラジウム触媒のSuzuki反応は、構造２のメチリデン誘導体を与える。
【００４４】
【化８】
2006504737.tif 000010
【００４５】
スキームＩＩは、５−アルキル／アリール類似体７の合成を記述する。ラクトン１のＤＩＢＡＬ−Ｈでの還元に引き続いて酸触媒のメチル化は、ラクタール中間体６を与える。ＢＦ３−ＯＥｔ２のような、ルイス酸の存在下におけるラクタール６の求核試薬との処理は、構造７の最終生成物を与える。それに代えて、ラクトン１へ直接に求核試薬の添加は、ヘミアセタール８を与え、それをルイス酸の存在下においてシランと処理すると、同じ生成物７に至る。
【００４６】
本発明の化合物にはまた、同位元素で標識のおよび放射性の標識の化合物を含んで、ラ
セミ混合物、立体異性体ならびに当概化合物の混合物が含まれる。そのような異性体は、分別結晶化およびキラルカラムクロマトグラフィーを含む、標準的分割技法により単離され得る。
【００４７】
上記のように、本発明のＰＲモジュレーター化合物は、薬学的に許容される担体との混合物に組合されて、哺乳動物の、および特にヒトの患者において本明細書中で記される生物学的症状もしくは障害を処置するために有用な医薬組成物を提供することができる。これらの医薬組成物に使用される特定の担体は、望ましい投与のタイプに依存して、広範な種々の形を取り得る。適当な投与ルートには、経腸(例えば、経口)、局所、坐薬、吸入ならびに非経腸(例えば、静脈内、筋肉内および皮下)が含まれる。
【００４８】
経口液体投与剤型(例えば、懸濁剤、エリキシル剤および溶液剤)で組成物を調製するには、水、グリコール、油、アルコールのような典型的な薬学的媒体、着香剤、保存剤、着色剤等が使用され得る。同様に、経口固体投与剤型(例えば、散剤、錠剤およびカプセル剤)を調製するときには、でん粉、砂糖、賦形剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等のような担体が使用されるであろう。投与のそれらの容易さに因り、錠剤およびカプセル剤は、本発明の医薬組成物のための望ましい経口投与剤型を代表する。
【００４９】
注射投与のために、担体は、溶解性を助けるかもしくは保存剤として役立つ他の成分がまた含まれ得るけれども、殺菌水を典型的に含むであろう。さらに、注射用懸濁剤がまた調製され得て、その場合には、適切な液体担体、懸濁剤等が使用されるであろう。
【００５０】
局所投与のためには、本発明の化合物は、軟膏もしくはクリームのような、低刺激性の湿潤基剤を用いて製剤化され得る。適当な軟膏基剤の例は、ワセリン、ワセリンプラス揮発性シリコン、ラノリンおよびBeiersdorf (Cincinnati, Ohio)から入手可能なEucerin[登録商標]のような油中水型乳剤である。適当なクリーム基剤の例は、Beiersdorf (Cincinnati, Ohio)から入手可能なNivea[登録商標]クリーム、コールドクリーム(米国薬局方)、Johnson & Johnson (New Brunswick, New Jersey)から入手可能なPurpose Cream[登録商標]、親水性軟膏(米国薬局方)およびWarner-Lambert (Morris Plains, New Jersey)から入手可能なLubriderm[登録商標]である。
【００５１】
本発明の医薬組成物および化合物は、投与量単位形(例えば、錠剤およびカプセル剤等)で一般的に投与されるであろう。本発明の化合物は一般的に、約１μｇ／ｋｇ体重〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重の一日投与量で投与される。典型的には、本発明の化合物は、約２μｇ／ｋｇ体重〜約２５ｍｇ／ｋｇ体重の一日投与量で投与される。好ましくは、本発明の化合物は、約１０μｇ／ｋｇ体重〜約５ｍｇ／ｋｇ体重の一日投与量で投与される。当業者により認識されるように、患者に投与される本発明にしたがう医薬組成物の特定の量は、限定するものではないが、望ましい生物活性、患者の症状および薬物耐性を含む、数多くの要素に依存するであろう。
【００５２】
本発明の化合物はまた、細胞のバックグラウンドもしくは抽出物の中のＰＲの存在を測定するためのアッセイに使用するためのリガンドとして、放射性でまたは同位元素的に標識されるときに、有用性を有する。そのような化合物は、プロゲステロン受容体を選択的に活性化するそれらの能力に因り特に有用であって、それ故にそのような受容体の存在を、他のステロイド受容体もしくは関連する細胞内受容体の存在下に、測定するために使用されることができる。
【００５３】
本発明の化合物および医薬組成物は、ＰＲの極度に強力な活性化因子であり得る。例えば、本発明の化合物および組成物は、５０ｎＭ未満の濃度においてＰＲの５０％の最大活性化を示し得る。本発明の幾つかの化合物および組成物は、２０ｎＭ未満の濃度においてＰＲの５０％の最大活性化を示し得て、そして幾つかは１０ｎＭもしくはそれ未満の濃度においてそのような活性化を示し得る。加えて、本発明の化合物は、組織−選択的なモジュレーターであり得る。例えば、本発明の化合物は、子宮の中でエストロゲンが誘導する子宮内膜の刺激を抑制し得て、市販のステロイドモジュレーター化合物と等しく有効であるが、乳房の中では減少した増殖能力もしくは拮抗した、内因性ホルモンが誘導する増殖能力を示し得る。
【００５４】
本発明は、以下の非限定的実施例への参照によりさらに例示されるであろう。
【実施例】
【００５５】
実施例１
７,９−ジフルオロ−５(Ｚ)−ベンジリデン−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物１０、スキームＩの構造２[構造中、Ｒ９＝フェニル])の作成
５(Ｚ)−置換−メチリデン化合物(スキームＩの構造２)を、ラクトン(スキームＩの構造１)およびグリニャールもしくは有機リチウム試薬から作成するための一般的手順。ＴＨＦ中のラクトン１の溶液(０.２〜１.０Ｍ)に、新たに作成したグリニャールもしくは有機リチウム試薬(３〜５当量)を加えた。反応混合液を、出発原料が消費されるまで１〜１２時間撹拌して、次いで、氷冷の５０％ＮＢ４Ｃｌ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し(３×)、乾燥して(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２中の粗製ラクトール中間体の溶液(０.２〜０.５Ｍ)を、室温にて３時間、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸で処理し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチして、ＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。抽出液を食塩水(３×)で洗浄し、乾燥して(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。粗製混合物のフラッシュクラマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン２％〜１０％のグラジェント)は、良好な収率で最終生成物を与えた。ベンジリデン類似体の光異性化を防止するために、脱水工程および後処理は、光を制御した環境中で行われるべきである。
【００５６】
化合物１０は、一般的手順にしたがって、ベンジルグリニャールおよび７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５−クマリノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物１１、スキームＩの構造１)から黄色固体として作成された。
1H-NMR (400 MHz, CDC13) 7.84 (d, J ＝ 7.9, 2H), 7.40-7.36 (m, 4H), 7.20-7.14 (m, 1H), 6.76-6.71 (m, 1H), 6.66 (d, J ＝ 8.4, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.24 (bs, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.35 (bs, 6H)。
【００５７】
実施例２
７,９−ジフルオロ−５(Ｚ)−(２−フルオロベンジリデン)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物１２、スキームＩの構造２[構造中、Ｒ９＝２−フルオロフェニル])の作成
この化合物は、実施例１で記載されたものと同様な様式で、２−フルオロベンジルグリニャール試薬および化合物１１(スキームＩの構造１)から黄色固体として作成された。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 8.44-8.38 (m, 1H), 7.39 (d, J ＝ 8.4, 1H), 7.23-7.14 (m, 3H), 7.06-7.00 (m, 1H), 6.76-6.70 (m, 1H), 6.67 (d, J ＝ 8.4, 1H), 6.00(s, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.25 (bs, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.35 (bs, 6H)。
【００５８】
実施例３
７,９−ジフルオロ−５(Ｚ)−(２−クロロベンジリデン)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物１３、スキームＩの構造２[構造中、Ｒ９＝２−クロロフェニル])の作成
この化合物は、実施例１で記載されたものと同様な様式で、２−クロロベンジルグリニャール試薬および化合物１１(スキームＩの構造１)から黄色固体として作成された。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 8.45 (d, J ＝ 8.0, 1H), 7.39 (d, J ＝ 8.5, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.18-7.13 (m, 2H), 6.73-6.70 (m, 1H), 6.69 (d, J ＝ 8.5, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.27 (bs, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.35 (bs, 6H)。
【００５９】
実施例４
７,９−ジフルオロ−５(Ｚ)−(４−ピコリリデン)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物１４、スキームＩの構造２[構造中、Ｒ９＝４−ピリジル])の作成
この化合物は、実施例１で記載されたものと同様な様式で、４−ピコリルリチウムおよび化合物１１(スキームＩの構造１)から黄色固体として作成された。
1H-NMR (400 MHz,CDCl3) 8.59 (d, J ＝ 5.8, 2H), 7.69 (d, J ＝ 5.1, 2H), 7.44 (d, J ＝ 8.5, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 6.81-6.79 (m, 1H), 6.73 (d, J ＝ 8.5, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.31 (bs, 1H), 2.09 (d, J ＝ 1.2, 3H), 1.37 (bs, 6H)。
【００６０】
実施例５
７,９−ジフルオロ−５(Ｚ)−(３−フルオロベンジリデン)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物１５、スキームＩの構造２[構造中、Ｒ９＝３−フルオロフェニル])の作成
この化合物は、実施例１で記載されたものと同様な様式で、３−フルオロベンジルグリニャール試薬および化合物１１(スキームＩの構造１)から黄色固体として作成された。
1H-NMR (400 MHz, アセトン−d6) 7.82-7.79 (ddd, J ＝ 2.0, 2.0, 9.5,1H), 7.66 (d, J ＝ 8.5, 1H), 7.52-7.38 (m, 3H), 7.05-6.97 (m, 2H), 6.87 (d, J ＝ 8.5, 1H), 6.10 (bs, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.40 (bs, 6H)。 
【００６１】
実施例６
７,９−ジフルオロ−５(Ｚ)−(４−フルオロベンジリデン)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物１６、スキームＩの構造２[構造中、Ｒ９＝４−フルオロフェニル])の作成
この化合物は、実施例１で記載されたものと同様な様式で、４−フルオロベンジルグリニャール試薬および化合物１１(スキームＩの構造１)から黄色固体として作成された。
1H-NMR (400 MHz, アセトン−d6) 7.92-7.88 (dd, J ＝ 5.6, 8.9, 2H), 7.64 (d, J ＝ 8.5, 1H), 7.46-7.42 (ddd, J ＝ 2.1, 2.1, 9.5, 1H), 7.19-7.14 (dd, J ＝ 8.7, 8.7, 2H), 6.98-6.96 (m, 1H), 6.84 (d, J ＝ 8.5, 1H), 6.07 (bs, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.31 (bs, 6H)。 
【００６２】
実施例７
７,９−ジフルオロ−５(Ｚ)−(２,５−ジフルオロベンジリデン)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物１７、スキームＩの構造２[構造中、Ｒ９＝２,５−ジフルオロフェニル])の作成
この化合物は、実施例１で記載されたものと同様な様式で、２,５−ジフルオロベンジルグリニャール試薬および化合物１１(スキームＩの構造１)から黄色固体として作成された。
1H-NMR (400 MHz, アセトン−d6) 8.26-8.21 (m, 1H), 7.69 (d, J ＝ 8.5, 1H), 7.51-7.47 (ddd, J ＝ 2.4, 2.4, 9.9, 1H), 7.22-7.16 (ddd, J ＝ 4.7, 9.3, 9.3, 1H), 7.09-7.00 (m, 2H), 6.90 (d, J ＝ 8.4, 1H), 6.16 (bs, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.30 (bs, 6H)。
【００６３】
実施例８
７,９−ジフルオロ−５(Ｚ)−(２−メトキシベンジリデン)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物１８、スキームＩの構造２[構造中、Ｒ９＝２−メトキシフェニル])の作成
この化合物は、実施例１で記載されたものと同様な様式で、２−メトキシベンジルグリニャール試薬および化合物１１(スキームＩの構造１)から黄色固体として作成された。
1H-NMR (400 MHz, アセトン−d6) 8.31-8.28 (dd, J ＝ 1.6, 7.8, 1H), 7.61 (d, J ＝ 8.5, 1H), 7.44-7.41 (ddd, J ＝ 2.0, 2.0, 9.9, 1H), 7.26-7.22 (ddd, J ＝ 1.7, 7.5, 7.5, 1H), 7.04-6.90(m, 3H), 6.82 (d, J ＝ 8.5, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.12 (bs, 1H), 5.55 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.33 (bs, 6H)。
【００６４】
実施例９
７,９−ジフルオロ−５(Ｚ)−(２−メチル−５−フルオロベンジリデン)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物１９、スキームＩの構造２[構造中、Ｒ９＝２−メチル−５−フルオロフェニル])の作成
この化合物は、実施例１で記載されたものと同様な様式で、２−メチル−５−フルオロベンジルグリニャール試薬および化合物１１(スキームＩの構造１)から黄色固体として作成された。
1H-NMR (400 MHz, アセトン−d6) 8.14-8.11 (dd, J ＝ 2.7, 14.2,1H), 7.66 (d. J ＝ 8.5, 1H), 7.46 (ddd, J ＝ 2.2, 2.2, 9.9, 1H), 7.24-7.21 (dd, J ＝ 6.3, 8.2, 1H), 7.01-6.96 (ddd, J ＝ 3.0, 8.6, 10.4, 1H), 6.94-6.90 (ddd, J ＝ 2.8, 8.4, 8.4, 1H), 6.88 (d, J ＝ 8.5, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.34 (bs, 6H)。
【００６５】
実施例１０
７,９−ジフルオロ−５(Ｚ)−(３−メチル−４−ピコリリデン)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物２０、スキームＩの構造２[構造中、Ｒ９＝３−メチル−４−ピリジル])の作成
この化合物は、実施例１で記載されたものと同様な様式で、３−メチル−４−ピコリルリチウムおよび化合物１１(スキームＩの構造１)から黄色固体として作成された。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) 8.49 (d, J ＝ 4.9, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.19 (d, J ＝ 5.5, 1H), 7.43 (d, J ＝ 8.5, 1H), 7.17 (ddd, J ＝ 9.5, 2.4, 2.1, 1H), 6.77 (ddd, J ＝ 10.1, 8.5, 3.1, 1H), 6.73 (d, J ＝ 8.5, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.31 (bs, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.12 (d, J ＝1.2, 3H), 1.38 (bs, 6H)。
【００６６】
実施例１１
７,９−ジフルオロ−５(Ｚ)−(２−メチル−３−フルオロベンジリデン)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物２１、スキームＩの構造２[構造中、Ｒ９＝２−メチル−３−フルオロフェニル])の作成
この化合物は、実施例１で記載されたものと同様な様式で、２−メチル−３−フルオロベンジルグリニャール試薬および化合物１１(スキームＩの構造１)から黄色固体として作成された。
1H-NMR (400 MHz,アセトン−d6) 8.06 (d, J ＝ 7.8, 1H), 7.66 (d, J ＝ 8.5, 1H), 7.47-7.43 (ddd, J ＝ 2.2, 2.2, 9.9, 1H), 7.31-7.26 (dd, J ＝ 7.9, 14.0, 1H), 7.01-6.93 (m, 2H), 6.87 (d, J ＝ 8.5, 1H), 6.11 (bs, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.33 (bs, 6H)。
【００６７】
実施例１２
７,９−ジフルオロ−５(Ｚ)−(３−メチル−２−ピコリリデン)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物２２、スキームＩの構造２[構造中、Ｒ９＝３−メチル−２−ピリジル])の作成
この化合物は、実施例１で記載されたものと同様な様式で、３−メチル−２−ピコリルリチウムおよび化合物１１(スキームＩの構造１)から黄色固体として作成された。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) 8.50 (dd, J ＝ 4.6, 1.5, 1H), 7.50 (dd, J ＝ 7.6, 1.5,1H), 7.40 (d, J ＝ 8.5, 1H), 7.15-7.12 (m, 1H), 7.07 (dd, J ＝ 7.6, 4.6, 1H), 6.69 (d, J ＝ 8.5, 1H), 6.66 (ddd, J ＝ 10.2, 8.2, 2.7, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.53 (d, J ＝ 1.2, 1H), 4.26 (bs, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.26 (d, J ＝ 1.2, 3H), 1.33 (bs, 6H)。
【００６８】
実施例１３
７,９−ジフルオロ−５(Ｚ)−(２,３−ジメチルベンジリデン)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物２３、スキームＩの構造２[構造中、Ｒ９＝２,３−ジメチルフェニル])の作成
この化合物は、実施例１で記載されたものと同様な様式で、２,３−ジメチルベンジルグリニャール試薬および化合物１１(スキームＩの構造１)から、黄色固体として作成された。
1H-NMR (400 MHz,アセトン−d6) 7.97 (d, J ＝ 7.7, 1H), 7.63 (d, J ＝ 8.5,1H), 7.44-7.41 (ddd, J ＝ 2.2, 2.2, 10.1, 1H), 7.16-7.13 (dd, J ＝ 7.6, 7.6, 1H), 7.07 (d, J ＝ 7.3, 1H), 6.94-6.89 (ddd, J ＝ 2.9, 8.9, 11.0, 1H), 6.84 (d, J ＝ 8.5, 1H), 6.07 (bs, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.30 (bs, 6H)。
【００６９】
実施例１４
７,９−ジフルオロ−５(Ｚ)−シアノメチリデン−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物２４、スキームＩの構造２[構造中、Ｒ９＝シアノ])の作成
この化合物は、実施例１で記載されたものと同様な様式で、アセトニトリルリチウムおよび化合物１１(スキームＩの構造１)から黄色固体として作成された。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) 7.50 (d, J ＝ 8.6, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 6.87-6.81 (m, 1H), 6.83 (d, J ＝ 8.6, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 2.11 (d, J ＝ 1.2, 3H), 1.57 (bs, 6H)。
【００７０】
実施例１５
７,９−ジフルオロ−５(Ｚ)−ヘキシリデン−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物２５、スキームＩの構造２[構造中、Ｒ９＝ペンチル])の作成
この化合物は、実施例１で記載されたものと同様な様式で、ｎ−ヘキシルリチウムおよび化合物１１(スキームＩの構造１)から黄色固体として作成された。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) 7.32 (d, J ＝ 8.2, 1H), 7.10 (ddd, J ＝ 9.8, 2.7, 1.8, 1H), 6.69 (ddd, J ＝ 10.4, 8.5, 2.7, 1H), 6.59 (d, J ＝ 8.5,1H), 5.49 (s, 1H), 4.86 (t, J ＝ 7.9, 1H), 4.15 (bs, 1H), 2.35-2.27 (m, 2H), 2.08 (d, J ＝ 1.2, 3H), 1.74-1.64 (m, 4H), 1.63-1.58 (m, 1H), 1.36-1.25 (m, 8H), 1.20-1.13 (m, 4H), 1.00-1.93 (m, 2H)。
【００７１】
実施例１６
７,９−ジフルオロ−５(Ｚ)−(２−メトキシ−５−フルオロベンジリデン)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物２６、スキームＩの構造２[構造中、Ｒ９＝２−メトキシ−５−フルオロフェニル])の作成
この化合物は、実施例１で記載されたものと同様な様式で、２−メトキシ−５−フルオロベンジルグリニャール試薬および化合物１１(スキームＩの構造１)から黄色固体として作成された。
1H-NMR (400 MHz, アセトン−d6) 8.15-8.12 (ddd, J ＝ 1.6, 1.6, 10.6, 1H), 7.63 (d, J ＝ 8.5, 1H), 7.46-7.43 (ddd, J ＝ 2.2, 2.2, 10.2, 1H), 7.00-6.95 (m, 3H), 6.86-6.84 (d, J ＝ 8.4, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.06 (bs, 1H), 5.56 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.19 (bs, 6H)。
【００７２】
実施例１７
７,９−ジフルオロ−５(Ｚ)−(２,４,５−トリフルオロベンジリデン)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物２７、スキームＩの構造２[構造中、Ｒ９＝２,４,５−トリフルオロフェニル])の作成
この化合物は、実施例１で記載されたものと同様な様式で、２,４,５−トリフルオロベンジルグリニャール試薬および化合物１１(スキームＩの構造１)から黄色固体として作成された。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) 8.38-8.32 (m, 1H), 7.41 (d, J ＝ 8.2, 1H), 7.18-7.16 (m, 1H), 6.93-6.87 (m, 1H), 6.79-6.75 (m, 1H), 6.69 (d, J ＝ 8.2, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.28 (bs, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.34 (bs, 6H)。
【００７３】
実施例１８
７,９−ジフルオロ−５−メチリデン−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物２８、スキームＩの構造４)の作成
Tebbe試薬(トルエン中０.５Ｍ)での化合物１１(スキームＩの構造１[構造中、Ｒ６＝メチル])の処理は、黄色固体として化合物２８を与えた。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) 7.35 (d, J ＝ 8.2, 1H), 7.13 (ddd, J ＝ 9.8, 2.4, 2.1, 1H), 6.71 (ddd, J ＝ 10.1, 8.5, 2.8, 1H), 6.65 (d, J ＝ 8.2, 1H), 5.51 (d, J ＝ 0.9, 1H), 5.19 (d, J ＝ 1.5, 1H), 4.52 (d, J ＝ 1.5, 1H), 4.20 (bs, 1H), 2.14 (d, J ＝ 1.2, 3H), 1.30 (bs, 6H)。
【００７４】
実施例１９
７,９−ジフルオロ−５(Ｚ)−ブロモメチリデン−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物２９、スキームＩの構造５)の作成
ＤＭＦ中のＮＢＳでの化合物２８(スキームＩの構造４)の室温にて１０分間の処理および標準的な後処理に引き続いたクロマトグラフィーは、黄色泡沫として化合物２９を提供した。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) 7.38 (d, J ＝ 8.2,1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 6.75 (ddd, J ＝ 10.1, 8.2, 2.7,1H), 6.67 (d, J ＝ 8.2, 1H), 5.54 (s,1H), 5.53 (s,1H), 4.24 (bs, 1H), 2.08 (d, J ＝ 1.5, 3H), 1.30 (bs, 6H)。
【００７５】
実施例２０
７,９−ジフルオロ−５(Ｚ)−(３−チエニルメチリデン)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物３０、スキームＩの構造２[構造中、Ｒ９＝３−チオフェン])の作成
ＤＭＥ中の化合物２９(スキームＩの構造５)の溶液にＰｄ(ＰＰｈ３)４(３モル％)を加えて、混合液を室温で１５分間撹拌した。ＤＭＥ中の３−チオフェンボロン酸の溶液およびＣｓＦを反応混合液に加えた。反応物を８０℃で２時間加熱し、ＮａＨＣＯ３(飽和水性)でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒の除去および粗製混合物のクロマトグラフィーは、黄色泡沫として３０を与えた。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) 7.77 (d, J ＝ 2.4, 1H), 7.54 (d, J ＝ 4.0, 1H), 7.37 (d, J ＝ 8.2, 1H), 7.32 (dd, J ＝ 4.9, 3.1, 1H), 7.17-7.13 (m, 1H), 6.76-6.72 (m, 1H), 6.65 (d, J ＝ 8.2, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.23 (bs, 1H), 2.09 (d, J ＝ 0.9, 3H), 1.34 (bs, 6H)。
【００７６】
実施例２１
７,９−ジフルオロ−５(Ｚ)−(２−チエニルメチリデン)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物３１、スキームＩの構造２[構造中、Ｒ９＝２−チオフェン])の作成
この化合物は、実施例２０で記載されたものと同様な様式で、化合物２９(スキーム１の構造５)および２−チオフェンボロン酸から黄色泡沫として作成された。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) 7.39 (d, J ＝ 8.5, 1H), 7.33 (d, J ＝ 4.9, 1H), 7.23 (d, J ＝ 3.7, 1H), 7.16-7.13 (m,1H), 7.05 (dd, J ＝ 5.2, 3.7, 1H), 6.78-6.74 (m, 1H), 6.65 (d, J ＝ 8.2, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.25 (bs, 1H), 2.09 (d, J ＝ 0.9, 3H), 1.36 (bs, 6H)。
【００７７】
実施例２２
(±)−７,９−ジフルオロ−５−メトキシ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物３２、スキームＩＩの構造６)の作成
化合物１１(スキームＩＩの構造Ｉ)のトルエン中のＤＩＢＡＬ−Ｈとの−７８℃で１時間の還元は、ラクタール中間体を与えて、それは、メタノール中でのＴｓＯＨとの処理で、白色固体として化合物３２を与えた。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) 7.39(d, J ＝ 8.6, 1H), 7.21 (dt, J ＝ 8.8, 2.4, 1H), 6.75 (td, J ＝ 9.3, 2.7, 1H), 6.60 (d, J ＝ 8.2, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.53 (d, J ＝ 1.5, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.27 (d, J ＝ 1.2, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.20 (s, 3H)。
【００７８】
実施例２３
(±)−７,９−ジフルオロ−５−フェニル−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物３３、スキームＩＩの構造７[構造中、Ｒ８＝フェニル])の作成
この化合物は以下の一般的手順で作成された。
ＴＨＦ中のブロモベンゼンの−７８℃で窒素雰囲気下に撹拌した溶液に、ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉ(１.６Ｍ)を加えた。１時間後、ＴＨＦ中の化合物１１(スキームＩＩの構造１)の溶液を滴下して、−７８℃で２時間後、温度を−５５℃に上げた。反応混合液をこの温度で更に１時間撹拌し、塩化アンモニウム水溶液中に注いで、酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出液を食塩水で洗浄し、合併し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(ヘプタン／酢酸エチル：２０／１〜１０／１のグラジェント)を用いて精製すると、スキームＩＩの構造８(Ｒ８＝フェニル)を油として与えた。この油をジクロロメタンに溶かして、トリエチルシラン０.２ｍＬおよび三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート０.１７ｍＬを加えた。６時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて、ジクロロメタンで３回抽出した。有機抽出液を合併し、乾燥して(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。ＨＰＬＣ(LUNA  Ｃ１８(２)、ＣＨ３ＣＮ／水、６／４〜１０／０のグラジェント)を用いる精製は、固体として化合物３３を与えた。
1H NMR (400 MHz,DMF-d7) 7.70 (d, J ＝ 8.8,1H), 7.40 (dq, J ＝ 10, 1.8, 1H), 7.30 (M, 5H), 7.10 (s, 1H), 6.93 (d, J ＝ 8.8, 1H), 6.92 (M, 1H), 6.54 (d, J ＝ 1.6,1H), 5.52 (t, J ＝ 1.6, 1H), 2.30 (d, J ＝ 1.2, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.27 (s, 3H).
【００７９】
実施例２４
(±)−７,９−ジフルオロ−５−(３−メチルフェニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物３４、スキームＩＩの構造７[構造中、Ｒ８＝３−メチルベンゼン])の作成
化合物３４は、実施例２３で記載されたものと同様な様式で、化合物１１(スキームＩＩの構造１)および３−ブロモトルエンから固体として作成された。
1H NMR (400 MHz, DMF-d7) 7.85 (d, J ＝ 8.6, 1H), 7.56 (dq, J ＝ 10, 1.8, 1H), 7.37 (t, J ＝ 7.6, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.25 (d, J ＝ 7.8, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.21 (d, J ＝ 8, 1H), 7.09 (d, J ＝ 8.8, 1H), 7.09 (M, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.69 (t, J ＝ 1.6, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.44 (s, 3H)。
【００８０】
実施例２５
(±)−７,９−ジフルオロ−５−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物３５、スキームＩＩの構造７[構造中、Ｒ８＝５−(１,３−ベンゾジオキソール)])の作成
化合物３５は、実施例２３で記載されたものと同様な様式で、化合物１１(スキームＩＩの構造１)および５−ブロモ[１,３]ベンゾジオキソールから固体として作成された。
1H NMR (400 MHz, DMF-d7) 7.85 (d, J ＝ 8.6, 1H), 7.75 (dq, J ＝ 10, 1.8,1H), 7.16 (s, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.08 (d, J ＝ 8.8, 1H), 7.04 (d, J ＝ 1.6, 1H), 6.96 (d, J ＝ 8.8, 1H), 6.8 (dd, J ＝ 8.2, 1.8, 1H), 6.69 (d, J ＝ 1.8, 1H), 6.21 (s, 2H), 5.68 (t, J ＝ 1.6, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.42 (s, 3H)。
【００８１】
実施例２６
(±)−７,９−ジフルオロ−５−(４−ブロモフェニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物３６、スキームＩＩの構造７[構造中、Ｒ８＝４−ブロモベンゼン])の作成
化合物３６は、実施例２３で記載されたものと同様な様式で、化合物１１(スキームＩＩの構造１)および１,４−ジブロモベンゼンから固体として作成された。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) 7.38 (d, J ＝ 8.4, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 6.99 (dq, J ＝ 9.6, 2, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.69 (d, J ＝ 8.8, 1H), 6.56 (m, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.06 (s, 1H), 1.97 (s, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.26 (s, 3H)。
【００８２】
実施例２７
(±)−７,９−ジフルオロ−５−(４−クロロ−３−メチルフェニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物３７、スキームＩＩの構造７[構造中、Ｒ８＝４−クロロ−３−メチルベンゼン])の作成
化合物３７は、実施例２３で記載されたものと同様な様式で、化合物１１(スキームＩＩの構造１)および５−ブロモ−２−クロロトルエンから固体として作成された。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) 7.38 (d, J ＝ 8.4, 1H), 7.15 (d, 8.8, 1H), 7.09 (d, J ＝ 2, 1H), 6.98 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.70 (d, J ＝ 8.8, 1H), 6.57 (m, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.06 (s, 1H), 2.24 (s, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.27 (s, 3H)。
【００８３】
実施例２８
(−)−７,９−ジフルオロ−５−(４−クロロ−３−メチルフェニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリンおよび(＋)−７,９−ジフルオロ−５−(４−クロロ−３−メチルフェニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物３８および３９、スキームＩＩの構造７[構造中、Ｒ８＝４−クロロ−３−メチルベンゼン])の作成
これらの化合物は、化合物３７の鏡像体としてキラルＨＰＬＣ分離により単離された。保持時間：ＯＪカラム０.４６ｃｍ×２５ｃｍ、流速１ｍｌ／分、ヘプタン／エタノール８５／１５；Ｒｔ＝１２分および１５分。化合物３８は(−)異性体である。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) 7.38 (d, J ＝ 8.4, 1H), 7.15 (d, 8.8, 1H), 7.09 (d, J ＝ 2, 1H), 6.98 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.70 (d, J ＝ 8.8, 1H), 6.57 (m, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.06 (s, 1H), 2.24 (s, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.27 (s, 3H);
化合物３９は(＋)異性体である。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) 7.38 (d, J ＝ 8.4, 1H), 7.15 (d, 8.8, 1H), 7.09 (d, J ＝ 2,1H), 6.98 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.70 (d, J ＝ 8.8, 1H), 6.57 (m, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.06 (s, 1H), 2.24 (s, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.27 (s, 3H)。
【００８４】
実施例２９
(±)−７,９−ジフルオロ−５−(３−フルオロフェニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物４０、スキームＩＩの構造７[構造中、Ｒ８＝３−フルオロベンゼン])の作成
化合物４０は、実施例２３で記載されたものと同様な様式で、化合物１１(スキームＩＩの構造１)および３−ブロモフルオロベンゼンから固体として作成された。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) 7.38 (d, J ＝ 8.4, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.05 (d, J ＝ 8.2, 1H), 7.0 (dq, J ＝ 10, 2, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.89 (m, 2H), 6.70 (d, J ＝ 8.6, 1H), 6.57 (m, 1H), 5.49 (d, J ＝ 1.4, 1H), 4.06 (s, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.27 (s, 3H)。
【００８５】
実施例３０
(±)−７,９−ジフルオロ−５−(３−クロロフェニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物４１、スキームＩＩの構造７[構造中、Ｒ８＝３−クロロベンゼン])の作成
化合物４１は、実施例２３で記載されたものと同様な様式で、化合物１１(スキームＩＩの構造１)および３−ブロモクロロベンゼンから固体として作成された。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 7.59 (d, J ＝ 8.8, 1H), 7.36 (dq, J ＝ 10.4, 1.8, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.0 (s, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.79 (d, J ＝ 8.8, 1H), 6.57 (d, J ＝ 2, 1H), 5.44 (t, J ＝ 1.6, 1H), 1.90 (d, J ＝ 1.4, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.19 (s, 3H)。
【００８６】
実施例３１
(±)−７,９−ジフルオロ−５−(３−ブロモフェニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物４２、スキームＩＩの構造７[構造中、Ｒ８＝３−ブロモベンゼン])の作成
化合物４２は、実施例２３で記載されたものと同様な様式で、化合物１１(スキームＩＩの構造１)および１,３−ジブロモベンゼンから固体として作成された。
1H NMR (600 MHz, DMF-d6) 7.88 (d, J ＝ 8.7, 1H), 7.67 (d, J ＝ 8.4, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.59 (dq, J ＝ 10.2, 2.1, 1H), 7.50 (t, J ＝ 7.8, 1H), 7.46 (d, J ＝ 7.8, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.11 (d, J ＝ 8.7, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.44 (s, 3H)。
【００８７】
実施例３２
(±)−７,９−ジフルオロ−５−(４−クロロフェニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物４３、スキームＩＩの構造７[構造中、Ｒ８＝４−クロロベンゼン])の作成
化合物４３は、実施例２３で記載されたものと同様な様式で、化合物１１(スキームＩＩの構造１)および４−ブロモクロロベンゼンから固体として作成された。
1H NMR (500 MHz,CDCl3) 7.38 (d, J ＝ 8.4, 1H), 7.17 (M, 4H), 6.99 (dq, J ＝ 9.6, 2, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.69 (d, J ＝ 8.6, 1H), 6.56 (m, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.25 (s, 3H)。
【００８８】
実施例３３
(±)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−２,２,４,５−テトラメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物４４、スキームＩＩの構造７[構造中、Ｒ８＝メチル])の作成
化合物４４は、実施例２３で記載されたものと同様な様式で、化合物１１(スキームＩＩの構造１)およびメチルリチウムから固体として作成された。
1H NMR (500 MHz, DMF-d7) 7.54 (d, J ＝ 8.8, 1H), 7.41 (dq, J ＝ 10, 2, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.74 (d, J ＝ 8.8, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.16 (q, J ＝ 6.4, 1H), 5.50 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.32 (d, J ＝ 6.6, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.16 (s, 3H)。
【００８９】
実施例３４
(±)−７,９−ジフルオロ−５−(２−オキソ−２−フェニルエチル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物４５、スキームＩＩの構造７[構造中、Ｒ８＝２−オキソ−２−フェニルエチル])の作成
ジクロロメタン１０ｍＬ中の化合物３２(スキームＩＩの構造６)０.３１ｍｍｏｌおよび１−フェニル−１−トリメチルシリルオキシエテン０.３ｍＬの−７８℃で窒素雰囲気下に撹拌した溶液へ、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート０.２２ｍＬを加えた。３０分間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、生じた混合液をジクロロメタンで三回抽出した。有機抽出液を合併し、乾燥して(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(トルエン)および、次いで、ＨＰＬＣ(LUNA  Ｃ１８(２)、ＣＨ３ＣＮ／水、９５／５〜１００／０のグラジェント)を用いる精製は、固体として化合物４５の５０ｍｇを与えた。
1H NMR (500 MHz, DMF-d7) 7.91 (dd, J ＝ 8.8, 1.2, 2H), 7.64 (d, J ＝ 8. 6, 1H), 7.64 (tt, J ＝ 7.4, 1H), 7.50 (d, J ＝ 8.4, 1H), 7.49 (m, 2H), 6.95 (m, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.82 (d, J ＝ 8.4, 1H), 6.46 (d, J ＝ 2, 1H), 5.55 (t, J ＝ 1.8, 1H), 3.92 (dd, J ＝ 17.4, 10, 1H), 3.02 (dd, J ＝ 17. 4, 2.4, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.17 (s, 3H)。
【００９０】
実施例３５
(±)−７,９−ジフルオロ−５−エチル−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物４６、スキームＩＩの構造７[構造中、Ｒ８＝エチル])の作成
触媒としてＰｔＯ２を用い、大気圧における酢酸エチル中の化合物４７の水素添加およびＨＰＬＣ(ＬＵＮＡ  Ｃ１８(２)、ＣＨ３ＣＮ／水)を用いる精製は、固体として化合物４６を与えた。
1H NMR (500 MHz, DMF-d7) 7.57 (d, J ＝ 8.4, 1H), 7.43 (dq, J ＝ 10.2, 1.8, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.77 (d, J ＝ 8.6, 1H), 6.39 (d, J ＝ 1.6, 1H), 5.87 (dd, J ＝ 10.2, 3.6, 1H), 5.54 (t, J ＝ 1.8, 1H), 2.25 (d, J ＝ 1.4, 3H), 1.74 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.00 (t, J ＝ 7.4, 3H)。
【００９１】
実施例３６
(±)−７,９−ジフルオロ−５−エテニル−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物４７、スキームＩＩの構造７[構造中、Ｒ８＝ビニル])の作成
化合物４７は、実施例３４で記載されたものと同様な様式で、化合物３２(スキームＩＩの構造６)およびトリブチル(エテニル)スズから固体として作成された。
1H NMR (600MHz, DMF-d7) 7.78 (d, J ＝ 8.7, 1H), 7.59 (dt, J ＝10.2, 1H), 7.21(m, 1H), 7.11 (d, J ＝ 8.4, 1H), 6.67 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.23 (m, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.45 (dt, J ＝ 10.8, 1H), 5.15 (dt, J ＝ 17.7, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.43 (s, 6H)。
【００９２】
実施例３７
(±)−７,９−ジフルオロ−５−(２−オキソ−３−ブテニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物４８、スキームＩＩの構造７[構造中、Ｒ８＝２−オキソ−３−ブテニル])の作成
化合物４８は、実施例３４で記載されたものと同様な様式で、化合物３２(スキームＩＩの構造６)および２−トリメチルシリルオキシ−１,３−ブタジエンから固体として作成された。
1H NMR (600 MHz, DMF-d7) 7.61 (d, J ＝ 8.7, 1H), 7.47 (dt, J ＝ 10.5, 2.4, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.80 (d, J ＝ 8.7, 1H), 6.64 (dd, J ＝ 10.5, 2.7, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.40 (dd, J ＝ 17.7, 11.1, 1H), 6.16 (d, J ＝ 18, 1H), 5.91 (d, J ＝ 11.4, 1H), 5.55 (s, 1H), 3.48 (dd, 1H), 2.62 (dd, J ＝ 17.1, 2.7, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.18 (s, 3H)。
【００９３】
実施例３８
(±)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−α,α,２,２,４−ペンタメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン−５−エタン酸メチル(化合物４９、スキームＩＩの構造７[構造中、Ｒ８＝１−メトキシカルボニル−１−メチルエチル])の作成
化合物４９は、実施例３４で記載されたものと同様な様式で、化合物３２(スキームＩＩの構造６)および１−メトキシ−２−メチル−１−トリメチルシリルオキシプロペンから固体として作成された。
1H NMR (600 MHz, DMF-d7) 7.86 (d, J ＝ 8.7, 1H), 7.64 (dt, J ＝ 5.3, 1.8, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.04 (d, J ＝ 8.4, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。
【００９４】
実施例３９
(±)−７,９−ジフルオロ−５−エチニル−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物５０、スキームＩＩの構造７[構造中、Ｒ８＝アセチレン])の作成
化合物５０は、実施例３４で記載されたものと同様な様式で、化合物３２(スキームＩＩの構造６)およびエチニルトリブチルスズから固体として作成された。
1H NMR (400 MHz, DMF-d7) 7.77 (d, J ＝ 8.6, 1H), 7.66 (dt, J ＝ 10, 1.6, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.00 (d, J ＝ 8.4, 1H), 6.86 (d, J ＝ 2.2, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 3.81 (dd, J ＝ 2.4, 0.8, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.37 (s, 3H)。
【００９５】
実施例４０
(±)−７,９−ジフルオロ−５−シアノ−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物５１、スキームＩＩの構造７[構造中、Ｒ８＝シアノ])の作成
化合物５１は、実施例３４で記載されたものと同様な様式で、化合物３２(スキームＩＩの構造６)およびシアン化トリメチルシリルから固体として作成された。
1H NMR (400 MHz, DMF-d7) 7.56 (d, J ＝ 8.8, 1H), 7.46 (dq, J ＝10, 1.8, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.79 (d, J ＝ 8.8, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.50 (q, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.06 (s, 3H)。
【００９６】
実施例４１
(±)−７,９−ジフルオロ−５−ブチル−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物５２、スキームＩＩの構造７[構造中、Ｒ８＝ブチル])の作成
化合物５２は、実施例２３で記載されたものと同様な様式で、化合物１１(スキームＩＩの構造１)およびｎ−ブチルリチウムから固体として作成された。
1H NMR (600 MHz, DMF-d7) 7.60 (d, J ＝ 7.1, 1H), 7.46 (d, J ＝ 7.1, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.80 (d, J ＝ 5.7, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.98 (d, J ＝ 7.1, 1H), 5.57 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.78 (m, 1H), 1.48 (m, 3H), 1.3 (m, 2H), 1.3 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 0.86 (t, J ＝ 4.2, 3H)。
【００９７】
実施例４２
(±)−７,９−ジフルオロ−５−(２−チエニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物５３、スキームＩＩの構造７[構造中、Ｒ８＝２−チオフェン])の作成
化合物５３は、実施例３４で記載されたものと同様な様式で、化合物３２(スキームＩＩの構造６)および２−(トリブチルスタンニル)チオフェンから固体として作成された。
1H NMR (600 MHz, DMF-d7) 7.80 (d, J ＝ 8.7, 1H), 7.53 (dd, J ＝ 5.4, 1.2, 1H), 7.43 (d, J ＝ 10.2, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.91 (d, J ＝ 8.7, 1H), 6.78 (d, J ＝ 3.6, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.27 (s, 6H)。
【００９８】
実施例４３
(±)−７,９−ジフルオロ−５−(２−フリル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物５４、スキームＩＩの構造７[構造中、Ｒ８＝２−フリル])の作成
化合物５４は、実施例２３で記載されたものと同様な様式で、化合物３２(スキームＩＩの構造６)および２−(トリブチルスタンニル)フランから固体として作成された。
1H NMR (600 MHz, DMF-d7) 7.69 (s, 1H), 7.65 (d, J ＝ 8.7, 1H), 7.44 (dt, J ＝ 11.4, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.88 (d, 8.4, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.30 (q, J ＝ 1.5, 1H), 5.92 (d, J ＝ 3.3, 1H), 5.49 (s, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.21 (s, 3H)。
【００９９】
実施例４４
(±)−７,９−ジフルオロ−５−アリル−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物５５、スキームＩＩの構造７[構造中、Ｒ８＝アリル])の作成
化合物５５は、実施例３４で記載されたものと同様な様式で、化合物３２(スキームＩＩの構造６)およびアリルトリメチルシランから固体として作成された。
1H NMR (400 MHz, DMF-d7) 7.78 (d, J ＝ 8.6, 1H), 7.64(dq, J ＝ 10.2, 1.8, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.97 (d, J ＝ 8.6, 1H), 6.61 (d, J ＝ 1.6, 1H), 6.24 (dd, J ＝ 10,4, 1H), 6.09 (m, 1H), 6.73 (t, J ＝ 1.6, 1H), 5.27 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.38 (s, 3H)。
【０１００】
実施例４５
(±)−７,９−ジフルオロ−５−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物５６、スキームＩＩの構造７[構造中、Ｒ８＝３−トリフルオロメチルフェニル])の作成
化合物５６は、実施例２３で記載されたものと同様な様式で、化合物１１(スキームＩＩの構造１)および３−ブロモベンゾトリフルオライドから固体として作成された。
1H NMR (400 MHz, DMF-d7) 7.87 (d, J ＝ 8.6, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.78 (t, J ＝ 7.6, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.57 (dq, J ＝ 10, 1.8, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.11 (d, J ＝ 8.6, 1H), 6.78 (d, J ＝ 2, 1H), 6.71 (t, J ＝ 1.6, 1H), 2.21 (d, J ＝ 1.4, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.44 (s, 3H)。
【０１０１】
実施例４６
(±)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−α−メチレン−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン−５−プロパン酸エチル(化合物５７、スキームＩＩの構造７[構造中、Ｒ８＝２−エトキシカルボニル−２−プロペニル])の作成
化合物５７は、実施例３４で記載されたものと同様な様式で、化合物３２(スキームＩＩの構造６)および２−(トリメチルシリルメチル)アクリル酸エチルから固体として作成された。
1H NMR (600 MHz, DMF-d7) 7.52 (d, J ＝ 8.7, 1H), 7.38 (dq, J ＝ 10.2, 1.8, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.69 (d, J ＝ 8.4, 1H), 6.35 (d, J ＝ 1.5, 1H), 6.17 (dd, J ＝ 10.5, 4.2, 1H), 6.12 (d, J ＝ 1.2, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.12 (m, 2H), 2.57 (dd, J ＝ 15, 10.5, 1H), 2.44 (dd, J ＝ 15, 3.9, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.18 (t, J ＝ 7.2, 3H), 1.06 (s, 3H)。
【０１０２】
実施例４７
(±)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−β−メチレン−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン−５−プロパノール(化合物５８、スキームＩＩの構造７[構造中、Ｒ８＝２−ヒドロキシメチル−２−プロペニル])の作成
室温で３時間撹拌した、メタノール２ｍＬ、ＴＨＦ０.５ｍＬおよび２０％水性ＫＯＨ０.５ｍＬ中の６４ｍｇの化合物５９(スキームＩＩの構造７[構造中、Ｒ８＝２−アセチルオキシメチル−２−プロペニル])の溶液に、２Ｍ塩酸を加えてｐＨを７に調整した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて、生じた混合液を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を乾燥して(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮すると、固体として６０ｍｇの化合物５８を与えた。
1H NMR (400 MHz, DMF-d7) 7.46 (dd, J ＝ 8.6, 1.8, 1H), 7.32 (dq, J ＝ 10, 1.8, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.65 (dd, J ＝ 8.4, 1.8, 1H), 6.11 (d, J ＝ 10.6, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.20 (d, J ＝ 14.2, 1H), 3.90 (d, J ＝ 14.2, 1H), 2.36 (dd, J ＝ 15.6, 10.8, 1H), 2.17 (s, 3.5H), 2.13 (s, 0.5H), 1.14 (s, 3H), 1.05 (s, 3H)。
【０１０３】
実施例４８
(±)−７,９−ジフルオロ−１,２−ジヒドロ−β−メチレン−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン−５−プロパノールアセテート(化合物５９、スキームＩＩの構造７[構造中、Ｒ８＝２−アセチルオキシメチル−２−プロペニル])の作成
化合物５９は、実施例３４で記載されたものと同様な様式で、化合物３２(スキームＩＩの構造６)および２−[(トリメチルシリル)メチル]−２−プロペン−１−イル酢酸エチルから固体として作成された。
1H NMR (600 MHz, DMF-d7) 7.63 (d, J ＝ 8.7, 1H), 7.49 (d, J ＝ 9.9, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.82 (d, J ＝ 8.7, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.26 (dd, J ＝ 10.8, 2.7, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.71 (d, J ＝ 13.5, 1H), 4.60 (d, J ＝ 13.5, 1H), 2.63 (dd, J ＝ 16.2, 11. 1, 1H), 2.35 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.22 (s, 3H)。
【０１０４】
実施例４９
(±)−７,９−ジフルオロ−５−(１−メチルエテニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物６０、スキームＩＩの構造７[構造中、Ｒ８＝１−メチルビニル])の作成
化合物６０は、実施例３４で記載されたものと同様な様式で、化合物３２(スキームＩＩの構造６)および(プロペン−２−イル)トリブチルスズから固体として作成された。
1H NMR (600 MHz, DMF-d7) 7.76 (d, J ＝ 8.3, 1H), 7.57 (dq, J ＝ 10.2, 1.8, 1H), 7.21(m, 1H), 7.02 (d, J ＝ 8.7, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.60 (m, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.40 (s, 3H)。
【０１０５】
実施例５０
(±)−７,９−ジフルオロ−５−(Ｎ−メチル−２−ピロリル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物６１、スキームＩＩの構造７[構造中、Ｒ８＝Ｎ−メチル−２−ピロリル])の作成
化合物６１は、実施例３４で記載されたものと同様な様式で、化合物３２(スキームＩＩの構造６)およびＮ−メチル−２−(トリブチルスタンニル)ピロールから固体として作成された。
1H NMR (400 MHz, DMF-d7) 7.65 (dd, J ＝ 8.6, 2, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.81(m, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.74 (m, 1H), 5.48 (m, 1H), 5.42 (m, 1H), 3.95 (m, 3H), 1.98 (d, J ＝ 2, 3H), 1.29 (d, J ＝ 2.2, 3H), 1.21 (d, 3H)。
【０１０６】
実施例５１
(±)−７,９−ジフルオロ−５−フェニルエチニル−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物６２、スキームＩＩの構造７[構造中、Ｒ８＝フェニルアセチレン])の作成
化合物６２は、実施例３４で記載されたものと同様な様式で、化合物３２(スキームＩＩの構造６)および(フェニルエチニル)トリブチルスズから固体として作成された。
1H NMR (400 MHz, DMF-d7) 7.64 (dd, J ＝ 8.6, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.28 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 6.92 (d, J ＝ 3,1H), 6.86 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.60 (s, 1H), 2.49 (d, J ＝ 1.8, 3H), 1.35 (d, J ＝ 2, 3H), 1.22 (d, J ＝ 2.2, 3H)。
【０１０７】
実施例５２
(±)−７,９−ジフルオロ−５−(ベンゾ[ｂ]チエン−２−イル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物６３、スキームＩＩの構造７[構造中、Ｒ８＝２−ベンゾ[ｂ]チオフェン])の作成
化合物６３は、実施例３４で記載されたものと同様な様式で、化合物３２(スキームＩＩの構造６)および ２−(トリブチルスタンニル)ベンゾ[ｂ]チオフェンから固体として作成された。
1H NMR (600 MHz, DMF-d7) 8.11 (m, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.89 (d, J ＝ 8.7, 1H), 7.61 (dq, J ＝ 9.9, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.12 (d, J ＝ 8.4, 1H), 6.75 (d, J ＝ 1.5, 1H), 5.72 (s, 1H), 2.36 (d,J ＝ 1.2, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.45 (s, 3H)。
【０１０８】
実施例５３
(−)−７,９−ジフルオロ−５−(ベンゾ[ｂ]チエン−２−イル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリンおよび(＋)−７,９−ジフルオロ−５−(ベンゾ[ｂ]チエン−２−イル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物６４および６５、スキームＩＩの構造７[構造中、Ｒ８＝２−ベンゾ[ｂ]チオフェン])の作成
化合物６４および６５は、化合物６３(スキームＩＩの構造７[構造中、Ｒ８＝２−ベンゾチオフェン])のキラルＨＰＬＣ分離により、純粋な鏡像体として単離された。保持時間：(Ｒ、Ｒ)Whelk−Ｏ２  １０／１００；０.４６ｃｍ×２５ｃｍ、流速１ｍｌ／分、ヘプタン／イソプロパノール９８／２；Ｒｔ＝１４分および１８分。化合物６４は(−)異性体であって；化合物６５は(＋)異性体である。
【０１０９】
実施例５４
(±)−７,９−ジフルオロ−５−(５−メチル−２−フリル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物６６、スキームＩＩの構造７[構造中、Ｒ８＝５−メチル−２−フリル])の作成
化合物６６は、実施例３４で記載されたものと同様な様式で、化合物３２(スキームＩＩの構造６)および５−メチル−２−(トリブチルスタンニル)フランから固体として作成された。
1H NMR (400 MHz, DMF-d7) 7.82 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.92 (m, 1H), 5.67 (s, 1H), 2.41 (dd, J ＝ 8.4, 3H), 2.22 (d, J ＝ 8, 3H), 1.44 (m, 3H), 1.39 (m, 3H)。
【０１１０】
実施例５５
(±)−７,９−ジフルオロ−５−(２−ベンゾ[ｂ]フリル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物６７、スキームＩＩの構造７[構造中、Ｒ８＝２−ベンゾ[ｂ]フリル])の作成
化合物６７は、実施例３４で記載されたものと同様な様式で、化合物３２(スキームＩＩの構造６)および２−(トリブチルスタンニル)ベンゾ[ｂ]フランから固体として作成された。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.49 (d, J ＝ 8.6, 1H), 7.40 (d, J ＝ 8.6, 1H), 7.36 (d, J ＝ 8.4, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.08 (m, 2H), 6.71 (d, J ＝ 8.4, 1H), 6.58 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.48 (d, J ＝ 1.4, 1H), 4.05 (s, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.25 (s, 3H)。
【０１１１】
実施例５６
(±)−７,９−ジフルオロ−５−(４−(ジメチルアミノ)フェニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物６８、スキームＩＩの構造７[構造中、Ｒ８＝４−ジメチルアミノフェニル])の作成
化合物６８は、実施例３４で記載されたものと同様な様式で、化合物３２(スキームＩＩの構造６)および(３−[ジメチルアミノ]フェニル)トリブチルスズから固体として作成された。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.54 (d, J ＝ 8.8, 1H), 7.32 (dq, J ＝ 10.2, 1H), 6.92 (m, 2H), 6.88 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.74 (d, J ＝ 8.6, 1H), 6.54 (m, 2H), 6.43 (d, J ＝ 1.8, 1H), 5.38 (s, 1H), 2.82 (s, 6H), 1.90 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.16 (s, 3H)。
【０１１２】
実施例５７
(±)−７,９−ジフルオロ−５−(５−メチル−２−チエニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物６９、スキームＩＩの構造７[構造中、Ｒ８＝５−メチル−２−チオフェン])の作成
化合物６９は、実施例３４で記載されたものと同様な様式で、化合物３２(スキームＩＩの構造６)および５−メチル−２−(トリブチルスタンニル)チオフェンから固体として作成された。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.55 (d, J ＝ 8.6, 1H), 7.36 (dq, J ＝ 10.2, 1.8, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.75 (d, J ＝ 3.4, 1H), 6.52 (dd, J ＝ 3.8, 1.2, 1H), 6.48 (d, J ＝ 2, 1H), 6.40 (d, J ＝ 3.4, 1H), 5.41 (s, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.17 (s, 3H)。
【０１１３】
実施例５８
(±)−７,９−ジフルオロ−５−(５−メトキシ−２−フリル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物７０、スキームＩＩの構造７[構造中、Ｒ８＝５−メトキシ−２−フリル])の作成
化合物７０は、実施例３４で記載されたものと同様な様式で、化合物３２(スキームＩＩの構造６)および５−メトキシ−２−(トリブチルスタンニル)フランから固体として作成された。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) 7.35 (d, J ＝ 8.7, 1H), 7.06 (dt, J ＝ 9.6, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.65 (d, J ＝ 8.4, 1H), 6.62 (m, 1H), 5.69 (d, J ＝ 3.3, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.88 (d, J ＝ 3.3, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.05 (d, J ＝ 0.9, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.22 (s, 3H)。
【０１１４】
実施例５９
(±)−７,９−ジフルオロ−５−(２−プロピニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物７１、スキームＩＩの構造７[構造中、Ｒ８＝２−プロピニル])の作成
化合物７１は、実施例３４で記載されたものと同様な様式で、化合物３２(スキームＩＩの構造６)および ２−プロピニルトリブチルスズから固体として作成された。
1H NMR (400 MHz, DMF-d7) 7.57 (d, J ＝ 8.8, 1H), 7.43 (dq, J ＝ 10.4, 1.8, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.77 (d, J ＝ 8.6, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.19 (q, J ＝ 4.6, 1H), 5.51 (t, J ＝ 1.8, 1H), 2.84 (t, J ＝ 2.8, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.48 (dq, J ＝ 17.6, 2.8, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.16 (s, 3H)。
【０１１５】
実施例６０
(−)−７,９−ジフルオロ−５−(２−プロピニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリンおよび(＋)−７,９−ジフルオロ−５−(２−プロピニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物７２および７３、スキームＩＩの構造７[構造中、Ｒ８＝２−プロピニル])の作成
化合物７２および７３は、化合物７１(スキームＩＩの構造７[構造中、Ｒ８＝２−プロピニル])のキラルＨＰＬＣ分離により、純粋な鏡像体として作成された。保持時間：ＯＪカラム２.０ｃｍ×５０ｃｍ、流速１０ｍｌ／分、ヘプタン／エタノール９０／１０；Ｒｔ＝４０分および４５分。化合物７２は(−)異性体であって；化合物７３は(＋)異性体である。
【０１１６】
実施例６１
(±)−７,９−ジフルオロ−５−(１−プロピニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物７４、スキームＩＩの構造７[構造中、Ｒ８＝１−プロピニル])の作成
化合物７４は、実施例３４で記載されたものと同様な様式で、化合物３２(スキームＩＩの構造６)および (１−プロピニル)トリブチルスズから固体として作成された。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.46 (d, J ＝ 8.6, 1H), 7.42 (dq, J ＝ 10, 1.8, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.67 (d, J ＝ 8.6, 1H), 6.54 (q, J ＝ 2.2, 1H), 6.48 (d, J ＝ 2, 1H), 5.46 (t, J ＝ 1.6, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.69 (d, J ＝ 2, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.11 (s, 3H)。
【０１１７】
実施例６２
(−)−７,９−ジフルオロ−５−(１−プロピニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリンおよび(＋)−７,９−ジフルオロ−５−(１−プロピニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物７５および７６、スキームＩＩの構造７[構造中、Ｒ８＝１−プロピニル])の作成
化合物７５および７６は、化合物７４(スキームＩＩの構造７[構造中、Ｒ８＝１−プロピニル])のキラルＨＰＬＣ分離により、純粋な鏡像体として作成された。保持時間：ＯＪカラム２.０ｃｍ×５０ｃｍ、流速１０ｍｌ／分、ヘプタン／エタノール９０／１０；Ｒｔ＝３７分および４７分。化合物７５は(−)異性体であって；化合物７６は(＋)異性体である。
【０１１８】
実施例６３
(±)−７,９−ジフルオロ−５−(４,５−ジメチル−２−フリル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物７７、スキームＩＩの構造７[構造中、Ｒ８＝４,５−ジメチル−２−フリル])の作成
化合物７７は、実施例３４で記載されたものと同様な様式で、化合物３２(スキームＩＩの構造６)および２,３−ジメチル−５−(トリブチルスタンニル)フランから固体として作成された。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.54 (d, J ＝ 8.6, 1H), 7.39 (dq, J ＝ 10, 1.8, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.74 (d, J ＝ 8.4, 1H), 6.46 (d, J ＝ 1.8, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.13 (s, 3H)。
【０１１９】
実施例６４
(±)−７,９−ジフルオロ−５−(２−メチル−１−プロペニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物７８、スキームＩＩの構造７[構造中、Ｒ８＝２−メチル−１−プロペニル])の作成
化合物７８は、実施例３４で記載されたものと同様な様式で、化合物３２(スキームＩＩの構造６)および臭化２−メチルプロペニルマグネシウムから固体として作成された。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.47 (d, J ＝ 8.6,1H), 7.36 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.66 (d, J ＝ 8.4, 1H), 6.41 (d, J ＝ 1.8, 1H), 6.38 (d, J ＝ 7.4, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.17 (d, J ＝ 7.6, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.14 (s, 3H)。
【０１２０】
実施例６５
(±)−７,９−ジフルオロ−５−(３,４−ジメチル−２−チエニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物７９、スキームＩＩの構造７[構造中、Ｒ８＝３,４−ジメチル−２−チオフェン])の作成
化合物７９は、実施例３４で記載されたものと同様な様式で、化合物３２(スキームＩＩの構造６)および３,４−ジメチル−２−(トリブチルスタンニル)チオフェンから固体として作成された。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 7.55 (d, J ＝ 9, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.76 (d, J ＝ 8.4, 1H), 6.46 (d, J ＝ 1.8, 1H), 5.38 (s, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.16 (s, 3H)。
【０１２１】
実施例６６
(±)−７,９−ジフルオロ−５−(３−(３−ブロモフェニル)フェニル)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物８０、スキームＩＩの構造７[構造中、Ｒ８＝３−(３−ブロモフェニル)フェニル])の作成
化合物８０は、実施例３１で記載された反応の微少生成物として、固体として単離された。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 7.65 (t, J ＝ 2.1, 1H), 7.58 (d, J ＝ 8.7, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.41 (t, J ＝ 8.4, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.09 (d, J ＝ 7.8, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.79 (d, J ＝ 8.7, 1H), 6.53 (d, J ＝ 2.1, 1H), 5.45 (s, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.21 (s, 6H)。
【０１２２】
実施例６７
７,９−ジフルオロ−５(Ｚ)−(２−メチルベンジリデン)−１,２−ジヒドロ−２,２,４−トリメチル−５Ｈ−クロメノ[３,４−ｆ]キノリン(化合物８１、スキームＩの構造２[構造中、Ｒ９＝２−メチルフェニル])の作成
この化合物は、実施例１で記載されたものと同様な様式で、２−メチルベンジルグリニャール試薬および化合物１１(スキームＩの構造Ｉ)から黄色固体として作成された。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 8.30 (d, J ＝ 8.0, 1H), 7.38 (d, J ＝ 8.4, 1H), 7.31-7.24 (m, 1H), 7.17-7.10 (m, 4H), 6.73-6.82 (m, 1H), 6.66 (d, J ＝ 8.4, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)、および1.25 (bs, 6H)。
【０１２３】
実施例６８
本発明の選択されたステロイド受容体モジュレーター化合物のＰＲ調節活性および結合親和性は、以下の例示的な実施例にしたがって、同時トランスフェクションアッセイ(cotransfection assay)、および標準的な受容体競合結合アッセイを利用して評価された。他のステロイドホルモン受容体と比べたＰＲに対する選択された類似体の受容体−選択性が、同じ細胞バックグラウンド下での同時トランスフェクションアッセイでまた評価された。選択された類似体の潜在的な組織−選択性は、内因性ＰＲを持つヒト乳がん細胞から開発されたところのＴ４７Ｄアルカリホスファターゼアッセイを用いて検討された。
【０１２４】
(同時トランスフェクションアッセイ)
同時トランスフェクションアッセイの機能および詳細な調製手順は、以前に記載されてきている(Pathirana, C. et al等、「海藻類Cymopolia Barbataからの非ステロイドヒトプロゲステロン受容体モジュレーター」(Nonsteroidal Human Progesterone Receptor Modulators from the Marine Alga Cymopolia Barbata)。Mol. Pharm. 1995, 47, 630-635)。手短に言えば、同時トランスフェクションアッセイは、一時的に形質転換されたところのＣＶ−１細胞(アフリカミドリサル腎臓線維芽細胞)の中で、プラスミド含有受容体、ＭＴＶ−ＬＵＣレポーター、ｐＲＳ−β−ＧａｌおよびフィラーＤＮＡ(ラウス肉腫ウイルスクロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ)との標準的なリン酸カルシウム共沈殿手順(Berger, T.S. 等、「グルココルチコイド類似体のヒトグルココルチコイド受容体との相互作用」(Interaction of Glucocorticoid Analogues with the HumanGlucocorticoid Receptor.)。J. Steroid Biochem. Mol. Bio. 1992, 41, 733-738)によって行われた。アゴニスト活性は、ＬＵＣ発現(正規応答)を試験することにより測定され、そして有効性の読み取りは、１００％としての参照アゴニスト、例えばｈＰＲに対するプロゲステロン、ヒトアンドロゲン受容体(ｈＡＲ)に対するジヒドロテストステロン(ＤＨＴ)、ｈＧＲに対するデキサメサゾン、ヒト鉱質コルチコイド受容体(ｈＭＲ)に対するアルドステロンおよびヒトエストロゲン受容体(ｈＥＲ)に対するエストラジオール、により生成される最大のＬＵＣ発現に対する相対値であった。アンタゴニスト有効性は、ＥＣ５０濃度における参照アゴニストの最大阻害の関数(％)として測定された。全ての同時トランスフェクションの実験は、９６穴プレート中で自動化(Beckman Biomomek自動化ワークステーション)により行われた。
【０１２５】
(受容体結合アッセイ)
ｈＰＲ−Ａについての受容体結合アッセイの調製は、文献(Pathirana, C. et al. 等、「海藻類Cymopolia Barbataからの非ステロイドヒトプロゲステロン受容体モジュレーター」(Nonsteroidal Human Progesterone Receptor Modulators from the Marine Alga Cymopolia Barbata)。Mol. Pharm. 1995, 47, 630-635)に記載されている。
【０１２６】
Ｔ４７Ｄアルカリホスファターゼアッセイ
Ｔ４７Ｄアルカリホスファターゼアッセイは、先に記載されているように(Lorenzo, D. D. 等「ヒト乳がん細胞株Ｔ４７Ｄにおけるアルカリホスファターゼのプロゲスチン制御」(Progestin Regulation of Allcaline phosphatase in the Human Breast Cancer Cell Line T47D)。Cancer Res. 1991, 51, 4470)行われた。
【０１２７】
本発明の選択されたプロゲステロン受容体モジュレーター化合物および標準参照化合物のＰＲにおけるアゴニスト、アンタゴニストおよび結合活性アッセイの結果を、下の表１に示す。有効性は、上記の参照アゴニストおよびアンタゴニスト化合物と比べてそれぞれの化合物で観測されたパーセント最大応答として報告されている。また表１でそれぞれの化合物について報告されているのは、そのアンタゴニスト効力もしくはＩＣ５０(最大応答を５０％だけ減少させるために必要とされる濃度(ｎＭ)であるところの)および最大応答の５０％を生成する有効濃度であるところのそのアゴニスト効力もしくはＥＣ５０である。表１はまた、Ｔ４７Ｄ細胞におけるＰＲ調節活性を表示して、市販されているステロイドプロゲスチンもしくは抗プロゲスチンと比べた潜在的な組織−選択性を評価する。参照ステロイドの全ては、両方の細胞株において、完全なアゴニストもしくはアンタゴニスト活性を示した；しかしながら、主題発明の７,９−ジフルオロ化合物は、ＣＶ−１細胞における完全なアゴニストもしくはアンタゴニスト活性にもかかわらず、ヒト乳がん細胞株においては部分アゴニスト／アンタゴニスト活性として挙動した。
【０１２８】
表１：本発明のプロゲステロン受容体モジュレーター化合物ならびに参照アゴニスト化合物および参照アンタゴニスト化合物のアゴニスト、アンタゴニストならびに結合活性。
【表１】
2006504737.tif 000011
ｎａ＝活性ではない(即ち、＜２０の有効性および＞１０,０００の効力)。
ｎｔ＝試験せず
【０１２９】
選択された類似体の受容体−選択性プロフィールは、異なるステロイドホルモン受容体との同時トランスフェクションアッセイにおいて、ステロイド参照化合物との比較で検討され、そして表２は、選択された７,９−ジヒドロ類似体およびＰＲモジュレーターステロイドの受容体−選択性効力比を表示する。一般に、非ステロイド類似体は、ｈＰＲに対してステロイドよりも大きい選択性を示した。
【０１３０】
表２：本発明の選択的ＰＲモジュレーター化合物および参照ステロイドプロゲスチンのプロゲステロン受容体−選択性。
【表２】
2006504737.tif 000012
【０１３１】
実施例６９
本発明の式ＩおよびＩＩのＤ環における７,９−ジフルオロ置換基は、いずれの他の置換基よりもＰＲ活性を調節することにおいて一般的に優れており、そのことは、米国特許第５,６９３,６４６号および第５,６９６,１２７号を考慮すると、予想外でかつ驚きである。本発明の７,９−ジフルオロ類似体化合物の優越性は、以下の例示的な実施例にしたがってｈＰＲ同時トランスフェクションアッセイを利用して、立証された。新しい７,９−ジフルオロ化合物および７,９−ジフルオロとは異なる置換パターンを持つ類似体(米国特許第５,６９３,６４６号および第５,６９６,１２７号において開示される)との間のＥＣ５０の比較を、表３および４に表示する。
【０１３２】
表３：本発明の選択された７,９−ジフルオロ化合物(式Ｉ)および他のＤ環置換パターンを持つ類似体の同時トランスフェクションアッセイにおけるｈＰＲアゴニスト効力(ｎｍでのＥＣ５０)。
【表３】
2006504737.tif 000013
ａ米国特許第５６９３６４６号／第５６９３６４７号／第５６９６１２７号からのＥＣ５０データ；
ｂJ. Med. Chem. 41(1998), 291 and 303からのＥＣ５０データ；
ｃ“−”は作成されていない化合物を意味する。
【０１３３】
表４：本発明の選択された７,９−ジフルオロ化合物(式ＩＩ)および他のＤ環置換パターンを持つ類似体の同時トランスフェクションアッセイにおけるｈＰＲアゴニスト効力(ｎＭでのＥＣ５０)。
【表４】
2006504737.tif 000014
ａ米国特許第５６９３６４６号／第５６９３６４７号／第５６９６１２７号からのＥＣ５０データ；
ｂJ. Med. Chem. 41(1998), 291 and 303からのＥＣ５０データ；
ｃ“−”は作成されていない化合物を意味する。
【０１３４】
実施例７０
本発明の式ＩおよびＩＩのＤ環における７,９−ジフルオロ置換基は、いずれの他の置換基よりも組織−選択性において一般的に優れており、そのことは、米国特許第５,６９３,６４６号および第５,６９６,１２７号を考慮すると、予想外でかつ驚きである。本発明の７,９−ジフルオロ類似体化合物の優越性は、以下の例示的な実施例にしたがって、多終点成熟ラットモデルを利用してさらに特徴付けされた。このアッセイでは、子宮の中ではエストロゲンがプロゲスチンによって拮抗され得るところの上皮細胞高および子宮湿潤重量における増殖と増加を誘発するという事実から、利点が得られる。乳房では、エストロゲンは管ネットワークの増殖を誘発し、一方でプロゲスチンは管の遠位末端から成長するところのlobular-alveolar end budsの成長を刺激する。アッセイは、卵巣切除された雌性ラットで、エストロゲンもしくはエストロゲンプラス種々の用量のプロゲスチンで３日間それらを処置することにより実施された；この場合にはＭＰＡが用いられた。増殖細胞もしくは増殖細胞の阻害は切片にされて、染色された組織試料での細胞の高さまたは乳房の場合には免疫組織化学的に標識化されたＢｒｄｕ組み込み核の測定のいずれかによって、定量化された。新しい７,９−ジフルオロ化合物および７,９−ジフルオロとは異なる置換パターンを持つ類似体(米国特許第５,６９３,６４６号および第５,６９６,１２７号において開示される)との間の組織特異性の比較を、表５および６に表示する。子宮／乳房組織−選択性は、試験された同じ最高用量における子宮組織中対乳房組織中におけるＭＰＡへの相対的な有効性の比として提示される。
【０１３５】
表５：本発明の選択された７,９−ジフルオロ化合物(式Ｉ)および他のＤ環置換パターンを持つ類似体の成熟ラットモデルにおける子宮／乳房組織−選択性。
【表５】
2006504737.tif 000015
ａ“−”はアッセイで試験されていない化合物を意味する。
【０１３６】
表６：本発明の選択された７,９−ジフルオロ化合物(式ＩＩ)および他のＤ環置換パターンを持つ類似体の成熟ラットモデルにおける子宮／乳房組織−選択性。
【表６】
2006504737.tif 000016
ａ“−”はアッセイで試験されていない化合物を意味する。
【０１３７】
実施例７１
本発明の式ＩおよびＩＩのＤ環における７,９−ジフルオロ置換基は、いずれの他の置換基よりもインビボＰＲアゴニスト活性において一般的に優れており、そのことは、米国特許第５,６９３,６４６号および第５,６９６,１２７号を考慮すると、予想外でかつ驚きである。本発明の７,９−ジフルオロ類似体化合物の優越性は、以下の例示的な実施例にしたがってMcPhailウサギモデルを利用して、さらに特徴付けされた。ClaubergもしくはMcPhailアッセイは、ウサギを利用してプロゲステロン活性を測定するための古典的なアッセイである。ウサギを用いる理由は、ウサギで観察される結果がヒトにおける活性の良好な指標および予知となることが証明されてきているからである。このアッセイでは、未成熟ウサギが、子宮の成長を誘発するところのエストラジオールで最初に処置される。この後に、子宮の腺含量に大きな変化を引き起こすところのプロゲスチンが続く。プロゲスチンのプロゲステロン活性の尺度となるのは、腺成分におけるこの変化である。これらの腺変化の測定は、染色された子宮切片を用いて組織学的に行われる。新しい７,９−ジフルオロ化合物および７,９−ジフルオロとは異なる置換パターンを持つ類似体(米国特許第５,６９３,６４６号および第５,６９６,１２７号)との間のインビボ比較を、表７および８に表示する。プロゲスチンのインビボ効力は、最少活性用量(ＭＡＤ)として提示される。
【０１３８】
表７：本発明の選択された７,９−ジフルオロ化合物(式Ｉ)および他のＤ環置換パターンを持つ類似体のMcPhailアッセイにおける効力(ｍｇ／ｋｇでのＭＡＤ)。
【表７】
2006504737.tif 000017
ａ“−”はアッセイで試験されていない化合物を意味する。
【０１３９】
表８：本発明の選択された７,９−ジフルオロ化合物(式ＩＩ)および他のＤ環置換パターンを持つ類似体のMcPhailアッセイにおける効力(ｍｇ／ｋｇでのＭＡＤ)。
【表８】
2006504737.tif 000018
ａ“−”はアッセイで試験されていない化合物を意味する。
【０１４０】
薬理学的およびその他の適用
以下の実施例は、例示的な医薬組成物の処方を提供する：
【０１４１】
実施例７２
硬質ゼラチンカプセルは、以下の成分を用いて作成される：
量
(ｍｇ／カプセル)
化合物１０                              １０
デンプン、乾燥済み                    ２００
ステアリン酸マグネシウム                １０      
合計                                  ２２０ｍｇ
上の成分を混合し、２２０ｍｇ量にて硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【０１４２】
錠剤は、以下の成分を用いて作成される：
量
(ｍｇ／錠剤)
化合物１０                              １０
セルロ−ス、微結晶性                  ２００
二酸化ケイ素、ヒュ−ムド                １０
ステアリン酸                            １０      
合計                                  ２３０ｍｇ
成分を混合し、圧縮して、それぞれ２３０ｍｇ重量の錠剤を形成する。
【０１４３】
活性成分１０ｍｇをそれぞれ含有する錠剤は、以下のとおり作成される。
量
(ｍｇ／錠剤)
化合物１０                                          １０
デンプン                                            ４５
セルロ−ス、微結晶性                                ３５
ポリビニルピロリドン(ＰＶＰ)(１０％水溶液として)      ４
カルボキシメチルデンプンナトリウム(ＳＣＭＳ)          ４.５
ステアリン酸マグネシウム                              ０.５
タルク                                                １.０  
合計                                              １００ｍｇ
活性成分、デンプンおよびセルロ−スを、第４５号メッシュＵ.Ｓ.篩を通して通過して、十分混合する。ＰＶＰ溶液を生じた粉末と混合して、次いで、それを第１４号メッシュＵ.Ｓ.篩を通して通過する。そのように製造された顆粒を、５０℃で乾燥して、第１８号メッシュＵ.Ｓ.篩を通して通過する。次いで、前もって第６０号メッシュＵ.Ｓ.篩を通して通過したＳＣＭＳ、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒に加え、それを、混合後、打錠機で圧縮して、それぞれ１５０ｍｇ重量の錠剤を産する。
【０１４４】
それぞれ活性成分２２５ｍｇを含有する坐剤は、以下のとおり作成され得る。
量
(ｍｇ／坐剤)
化合物１０                          ２０
飽和脂肪酸グリセリド            ２,０００    
合計                            ２,０２０ｍｇ
活性成分を第６０号メッシュＵ.Ｓ.篩を通して通過し、前もって必要最小限の加熱を用いて溶融した飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁する。次いで、混合液を、正規２ｇ容量の坐剤鋳型に注ぎ込んで、冷却させる。
【０１４５】
静脈内製剤は、以下のとおり調製され得る。
量
化合物１０                      １０ｍｇ
等張食塩水                  １０００ｍＬ
グリセロール                  １００ｍＬ
化合物をグリセロール中に溶解して、次いで、溶液をゆっくりと等張食塩水で希釈する。次いで、上の成分の溶液を患者に毎分１ｍＬの速度で静脈内に投与する。
【０１４６】
本発明は、一般的な開示の範疇内に入る種々の種および亜種の分類のいかなる組合せを含む。それ故に、本発明には、除外される物質が本明細書中にて具体的に再引用されるか否かとは無関係に、任意の対象物を属から除去する但書もしくは否定的限定付きで、本発明の一般的な記載が含まれる。
【０１４７】
本発明の範囲は、実施例の記載により限定されない。本発明の変形例および変更例は、本発明の範囲および精神から逸脱すること無しに、当業者には明白であるであろう。
【０１４８】
それ故に、本発明の範囲は、実施例を介して提供されてきているところの具体的な実施例によるよりはむしろ、添付された請求項によって定義されるべきであることが認識されるであろう。
【国際調査報告】
2006504737.tif 000030
2006504737.tif 000031
2006504737.tif 000032