(57)【要約】本発明は、新規ベンゾフロ−１,４−ジアゼピン−２−オン誘導体、該誘導体の製造方法、および、疾患の、特に動脈硬化症、再狭窄および他の炎症性疾患の、処置および／または予防用の医薬を製造するための、Ｐ２Ｘ４受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2006521308.tif 000017
式中、
Ｒ１は、ハロゲンであり、そして、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノまたは式−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２−ＯＲ３もしくは−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５の基（式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、相互に独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである）であるか、
または、
Ｒ１は水素であり、そして、
Ｒ２は、ハロゲン、ニトロ、シアノまたは式−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２−ＯＲ３もしくは−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５の基（式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、相互に独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである）である、
の化合物、およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項２】
式中、
Ｒ１が塩素または臭素であり、そして、
Ｒ２が、水素、塩素、臭素、ニトロ、シアノまたは式−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、相互に独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである）の基であるか、
または、
Ｒ１が水素であり、そして、
Ｒ２が、塩素、臭素、ニトロ、シアノまたは式−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、相互に独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである）の基である、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
式（Ｉａ）
【化２】
2006521308.tif 000018
式中、
Ｒ１は、塩素または臭素であり、そして、
Ｒ２は、水素、塩素、臭素、ニトロまたはシアノであるか、
または、
Ｒ１は水素であり、そして、
Ｒ２は、塩素、臭素、ニトロまたはシアノである、
の化合物、およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項４】
請求項１ないし請求項３で定義される式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）
【化３】
2006521308.tif 000019
（式中、Ｒ１は上記の意味を有する）
の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＩＩＩ）
【化４】
2006521308.tif 000020
（式中、Ｒ２は上記の意味を有し、そして、Ｘ１は、例えば、塩素、臭素またはヨウ素などの適する脱離基である）
の化合物と反応させて、最初に式（ＩＶ）
【化５】
2006521308.tif 000021
（式中、Ｒ１およびＲ２は上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、後者を、中間体分離またはワンポット反応で、塩基の存在下、式（Ｖ）
【化６】
2006521308.tif 000022
（式中、Ｒ１およびＲ２は上記の意味を有する）
の化合物に環化して、その後、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＶＩ）
【化７】
2006521308.tif 000023
（式中、Ｘ２およびＸ３は、同一であるかまたは異なり、例えば塩素、臭素またはヨウ素などの適する脱離基である）
の化合物により、式（ＶＩＩ）
【化８】
2006521308.tif 000024
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸ３は、上記の意味を有する）
の化合物に変換し、最後に環化のために不活性溶媒中でアンモニアと反応させ、得られた式（Ｉ）の化合物を、適するならば適切な溶媒および／または塩基もしくは酸により、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換する、
を特徴とする製造方法。
【請求項５】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
医薬を製造するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項７】
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物の少なくとも１種を、少なくとも１種の医薬的に許容し得る、医薬的に適する担体または賦形剤と組み合わせて含む、医薬。
【請求項８】
動脈硬化症および再狭窄の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項９】
動脈硬化症および再狭窄の処置および／または予防のための、請求項７に記載の医薬。
【請求項１０】
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物の有効量を投与することによる、ヒトおよび動物における動脈硬化症および再狭窄の制御方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規ベンゾフロ−１,４−ジアゼピン−２−オン誘導体、それらの製造方法、および、疾患の、特に動脈硬化症、再狭窄および他の炎症性疾患の、処置および／または予防用の医薬を製造するための、Ｐ２Ｘ４受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用に関する。
【０００２】
動脈硬化症は、その発症が多くの異なる要因により影響される、多因子性の障害である。炎症過程は、なかんずく、これに中心的な役割を果たし、ＣＤ４０ＬおよびＩＦＮγなどの炎症誘導性サイトカインが関与する［P. Libby, Nature 420 (6917): 868-74 (2002)］。プリン作動性受容体Ｐ２Ｘ４は、Ｐ２Ｘファミリーに属する。今日までに、６個の異なるＰ２Ｘ受容体がヒトで記載されてきた。それらは、ＡＴＰにより活性化できるカルシウム透過性チャネルの形をとる［F. Di Virgilio et al., Blood 97 (3): 587-600 (2001); R.A. North, A. Surprenant, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 40: 563-80 (2000)］。高度に血管化した器官および血管でＰ２Ｘ４チャネルの高レベルの発現があるのを示すことができる［K. Yamamoto et al., Circ. Res. 87(5): 385-91 (2000)］。驚くべきことに、Ｐ２Ｘ４受容体は、ヒトの単球でも発現する。ヒト単球をＣＤ４０ＬおよびＩＦＮγとインキュベートすると、Ｐ２Ｘ４発現の５倍の上昇が観察できた。Ｐ２Ｘ４受容体の高レベル発現は、バルーン血管形成術およびコレステロール摂食による損傷後のウサギの動脈の血管壁［T.J. Pulvirenti et al., J. Neurocytol. 29 (9): 623-31 (2000)］および動脈硬化的に変化したａｐｏＥノックアウトマウスの血管セグメントでも見られた。活性化単球は、アテローム発生の初期段階および再狭窄において鍵となる機能を担い、単球は該サイトカイン類により活性化されるので、その活性化の阻害は、アテローム発生の減少を導く［P. Libby, Nature 420 (6917): 868-74 (2002)］。ＣＤ４０ＬおよびＩＦＮγによる単球活性化は明らかにＰ２Ｘ４受容体発現の上昇およびそれと関係するカルシウム流入の上昇を介して関連しているので、Ｐ２Ｘ４受容体の遮断は、炎症過程を低下させるはずである［F. Di Virgilio, A. Solini, Br. J. Pharmacol. 135 (4): 831-42 (2002)］。従って、炎症過程が関与する疾患は、Ｐ２Ｘ４受容体の遮断により処置できるであろう。
【０００３】
動脈硬化症および再狭窄、並びにそれらの続発症（卒中、狭心症、心筋梗塞、腎不全、四肢の灌流の減損）の適応症の他にも、例えば乾癬およびリウマチ性関節炎などの他の炎症性障害の処置も、このように上述のメカニズムにより可能であろう。
【０００４】
いくつかのベンゾフロ［３,２−ｅ］−１,４−ジアゼピン−２−オン誘導体の合成は、J. Heterocyclic Chem. 16, 189-90 (1979) and ibid. 20, 1251-1254 (1983）に記載されている。抗潰瘍効果を有するベンゾフロ−１,４−ジアゼピン誘導体は、ＥＰ３５０１３１Ａに開示されている。
【０００５】
本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
2006521308.tif 000002
式中、
Ｒ１は、ハロゲンであり、そして、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノまたは式−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２−ＯＲ３もしくは−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５の基（式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、相互に独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである）であるか、
または、
Ｒ１は水素であり、そして、
Ｒ２は、ハロゲン、ニトロ、シアノまたは式−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２−ＯＲ３もしくは−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５の基（式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、相互に独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである）である、
の化合物に関する。
【０００６】
本発明の化合物は、それらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物の形態で存在してもよい。
【０００７】
本発明のために、置換基は、一般的に以下の意味を有する：
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、本発明のために、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基である。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基が好ましい。言及し得る好ましい例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。
【０００８】
ハロゲンには、本発明のために、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。塩素または臭素が好ましい。
【０００９】
本発明の化合物は、置換パターンに応じて、像および鏡像をとる（エナンチオマー）か、または像および鏡像をとらない（ジアステレオマー）いずれかの立体異性体で存在する。本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物の両方に関する。ちょうどジアステレオマーのように、ラセミ体は、既知のやり方で立体異性的に純粋な成分に分離できる。
【００１０】
ある種の化合物は、さらに、互変体で存在し得る。これは、当業者に知られており、そのような化合物は同様に本発明の範囲に含まれる。
【００１１】
本発明の化合物は、塩としても存在し得る。生理的に許容し得る塩が本発明のために好ましい。
生理的に許容し得る塩は、本発明の化合物の無機または有機酸との塩であり得る。無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸または硫酸との塩、または有機カルボン酸またはスルホン酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、またはメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸またはナフタレンジスルホン酸との塩が好ましい。
【００１２】
同様に、生理的に許容し得る塩は、例えば、金属またはアンモニウム塩などの、本発明の化合物の塩基との塩であり得る。好ましい例はアルカリ金属塩（例えば、ナトリウムまたはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウムまたはカルシウム塩）、およびアンモニアまたは有機アミン（例えば、エチルアミン、ジ−またはトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジ−またはトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、デヒドロアビエチルアミン、１−エフェナミン（ephenamine）、Ｎ−メチルピペリジン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンまたは２−フェニルエチルアミンなど）から誘導されるアンモニウム塩である。
【００１３】
本発明の化合物およびそれらの塩はまた、それらの溶媒和物の形態で、特にそれらの水和物の形態で存在してもよい。
【００１４】
好ましい一般式（Ｉ）の化合物は、式中、
Ｒ１が塩素または臭素であり、そして、
Ｒ２が、水素、塩素、臭素、ニトロ、シアノまたは式−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、相互に独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである）の基であるか、
または、
Ｒ１が水素であり、そして、
Ｒ２が、塩素、臭素、ニトロ、シアノまたは式−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、相互に独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである）の基である、
ものである。
【００１５】
特に好ましい化合物は、一般式（Ｉａ）のものである；
【化２】
2006521308.tif 000003
式中、
Ｒ１は、塩素または臭素であり、そして、
Ｒ２は、水素、塩素、臭素、ニトロまたはシアノであるか、
または、
Ｒ１は水素であり、そして、
Ｒ２は、塩素、臭素、ニトロまたはシアノである。
【００１６】
以下を特徴とする本発明の化合物の製造方法も見出された。即ち、式（ＩＩ）
【化３】
2006521308.tif 000004
（式中、Ｒ１は上記の意味を有する）
の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＩＩＩ）
【化４】
2006521308.tif 000005
（式中、Ｒ２は上記の意味を有し、そして、Ｘ１は、例えば、塩素、臭素またはヨウ素などの適する脱離基である）
の化合物と反応させて、最初に式（ＩＶ）
【化５】
2006521308.tif 000006
（式中、Ｒ１およびＲ２は上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、後者を、中間体分離またはワンポット反応で、塩基の存在下、式（Ｖ）
【化６】
2006521308.tif 000007
（式中、Ｒ１およびＲ２は上記の意味を有する）
の化合物に環化して、その後、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＶＩ）
【化７】
2006521308.tif 000008
（式中、Ｘ２およびＸ３は、同一であるかまたは異なり、例えば塩素、臭素またはヨウ素などの適する脱離基である）
の化合物により式（ＶＩＩ）
【化８】
2006521308.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸ３は、上記の意味を有する）
の化合物に変換し、最後に環化のために不活性溶媒中でアンモニアと反応させ、得られた式（Ｉ）の化合物を、適するならば適切な溶媒および／または塩基もしくは酸により、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換する。
【００１７】
本方法の段階（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）に適する溶媒は、反応条件下で変化しない不活性有機溶媒である。これらには、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２−ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレンなどのハロ炭化水素類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油留分などの炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、アセトンもしくは２−ブタノンなどのケトン類、ピリジンなどのヘテロ芳香族、ジメチルホルムアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのジアルキルスルホキシド類、またはアセトニトリルなどのニトリル類が含まれる。同様に、該溶媒類の混合物を用いることが可能である。ジメチルホルムアミドが好ましい。
【００１８】
通常の無機または有機塩基は、本方法の段階（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）の塩基として適する。これらには、好ましくは、炭酸ナトリウム、カリウムもしくはカルシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドもしくはリチウムジイソプロピルアミドなどのアミド類、またはピリジン、４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン、４−ピロリジノピリジン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）もしくは１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）などの有機アミンが含まれる。トリエチルアミンが特に好ましい。
この場合、塩基は、式（ＩＩ）の化合物１ｍｏｌをベースとして、１ないし５ｍｏｌの量で、好ましくは１ないし２ｍｏｌの量で用いる。
【００１９】
この反応は、一般的に、０℃ないし＋１５０℃の温度範囲、好ましくは＋２０℃ないし＋１００℃の温度範囲で行う。この反応は、大気圧、加圧または減圧下で実施できる（例えば、０.５ないし５バール）。一般的には大気圧下で実施する。
【００２０】
同様に、本方法の段階（ＩＶ）→（Ｖ）に適する溶媒は、反応条件下で変化しない不活性有機溶媒である。これらには、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２−ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレンなどのハロ炭化水素類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油留分などの炭化水素類、アセトンもしくは２−ブタノンなどのケトン類、ピリジンなどのヘテロ芳香族、ジメチルホルムアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのジアルキルスルホキシド類、またはアセトニトリルなどのニトリル類が含まれる。同様に、該溶媒類の混合物を用いることが可能である。メタノールおよびエタノールが好ましい。
【００２１】
通常の無機または有機塩基は、本方法の段階（ＩＶ）→（Ｖ）の塩基として適する。これらには、好ましくは、炭酸ナトリウム、カリウムもしくはカルシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、水酸化リチウム、ナトリウムもしくはカリウムなどのアルカリ金属水酸化物、ナトリウムもしくはカリウムメタノラート、ナトリウムもしくはカリウムエタノラート、もしくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコラート類、水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドもしくはリチウムジイソプロピルアミドなどのアミド類、またはピリジン、４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン、４−ピロリジノピリジン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）もしくは１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）などの有機アミンが含まれる。ナトリウムメタノラートおよびナトリウムエタノラートが特に好ましい。
この場合、塩基は、式（ＩＶ）の化合物１ｍｏｌをベースとして、０.５ないし５ｍｏｌの量で、好ましくは１ないし２ｍｏｌの量で用いる。
【００２２】
この反応は、一般的に、０℃ないし＋１２０℃の温度範囲、好ましくは＋２０℃ないし＋１００℃の温度範囲で行う。この反応は、大気圧、加圧または減圧下で実施できる（例えば、０.５ないし５バール）。一般的には大気圧下で実施する。
【００２３】
本方法の段階（Ｖ）＋（ＶＩ）→（ＶＩＩ）に適する溶媒は、反応条件下で変化しない全ての不活性有機溶媒である。これらには、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２−ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレンなどのハロ炭化水素類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油留分などの炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、アセトンもしくは２−ブタノンなどのケトン類、ジメチルホルムアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのジアルキルスルホキシド類、またはアセトニトリルなどのニトリル類が含まれる。同様に、該溶媒類の混合物を用いることも可能である。ジクロロメタンおよびトリクロロメタンが好ましい。
【００２４】
通常の無機または有機塩基は、本方法の段階（Ｖ）＋（ＶＩ）→（ＶＩＩ）の塩基として適する。これらには、好ましくは、炭酸ナトリウム、カリウムもしくはカルシウム、および重炭酸ナトリウムもしくはカリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩および重炭酸塩、水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドもしくはリチウムジイソプロピルアミドなどのアミド類、またはピリジン、４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン、４−ピロリジノピリジン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）もしくは１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）などの有機アミンが含まれる。重炭酸ナトリウムが特に好ましい。
この場合、塩基は、式（Ｖ）の化合物１ｍｏｌをベースとして、１ないし１０ｍｏｌの量で、好ましくは１ないし５ｍｏｌの量で用いる。
【００２５】
この反応は、一般的に、−２０℃ないし＋５０℃の温度範囲、好ましくは−２０℃ないし＋２０℃の温度範囲で行う。この反応は、大気圧、加圧または減圧下で実施できる（例えば、０.５ないし５バール）。一般的には大気圧下で実施する。
【００２６】
本方法の（ＶＩＩ）→（Ｉ）に適する溶媒は、反応条件下で変化しない全ての不活性溶媒である。これらには、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２−ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレンなどのハロ炭化水素類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油留分などの炭化水素類が含まれる。同様に、該溶媒類の混合物を用いることが可能である。ジオキサンが好ましい。
【００２７】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＶＩ）の化合物は、市販されているか、文献から知られているか、または、常套の文献記載の方法により製造できる [例えば、J. Med. Chem. 13, 674-680 (1970) 参照］。
【００２８】
本発明の方法は、以下の式のスキームにより例示説明できる：
スキーム
【化９】
2006521308.tif 000010
【００２９】
本発明の化合物は、予想し得なかった価値ある薬理的効果の範囲を示し、それ故に、ヒトおよび動物の疾患の処置および／または予防用の医薬としての使用に適する。
本発明の化合物は、Ｐ２Ｘ４受容体のアンタゴニストとして作用する。
【００３０】
それらの薬理特性のために、本発明の化合物は、単独で、または、炎症性障害の処置および／または予防用の他の医薬と組み合わせて、用いることができる。それらは、例えば動脈硬化症および再狭窄などの血管内膜の慢性的炎症性障害の、例えば多発性硬化症および疼痛などの中枢神経系の炎症性障害の、例えばリウマチ性関節炎、慢性多発性関節炎、皮下脂肪組織炎および腱炎などの結合組織の炎症性障害の、ベヒテレフ（Bechterew）病の、乾癬および神経性皮膚炎などの皮膚の炎症性障害の、腸炎、全腸炎、クローン病および潰瘍性大腸炎などの慢性炎症性腸障害の、末梢気道（small airways）の炎症性障害の、および筋肉炎および心内膜炎の処置に、特に適する。
【００３１】
本発明の化合物は、単独で、または、必要ならば、好ましくはＣＥＴＰ阻害剤、抗糖尿病剤、抗酸化剤、甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺模倣物（thyroid mimetics）、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼの阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ遺伝子発現の阻害剤、スクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、フィブラート類、ＭＴＰ阻害剤、トリグリセリド低下剤、ニコチン酸およびその誘導体、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤、カルシウムアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、ベータブロッカーおよびステロイド性および非ステロイド性抗炎症薬の群からの、他の有効成分と組み合わせて投与できる。
【００３２】
本発明の化合物の活性は、例えば実施例の部に記載の試験により試験できる。
【００３３】
本発明はさらに、少なくとも１種の本発明の化合物を、好ましくは１種またはそれ以上の薬理的に許容し得る賦形剤または担体と共に含む医薬、および上述の目的のためのそれらの使用に関する。
【００３４】
本発明の化合物は、全身的および／または局所的効果を有し得る。それらは、この目的のために、適するやり方で、例えば、経口、非経腸、肺、鼻腔、舌下、舌、頬側、直腸、皮膚、経皮、結膜もしくは耳の経路により、またはインプラントもしくはステントとして、投与できる。経口投与が好ましい。
【００３５】
これらの投与経路のために、有効成分を適する投与形で投与することが可能である。経口投与に適するのは、先行技術に準じて機能し、有効成分を迅速におよび／または修飾された様式で送達する投与形、例えば、錠剤（非被覆および被覆錠剤、例えば、胃液耐性の被覆）、カプセル剤、糖衣錠剤、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤および液剤である。非経腸投与は、吸収段階を避けて（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内）、または吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内または腹膜内）、行うことができる。非経腸投与に適する投与形は、なかんずく、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤および滅菌粉末剤形態の、注射および点滴用製剤である。
【００３６】
他の投与経路に適する例は、吸入用医薬形態（なかんずく、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻薬／液、スプレー剤、舌、舌下または頬側投与用の錠剤もしくはカプセル剤、坐剤、耳または眼用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、ミルク、ペースト、散剤、インプラントまたはステントである。
【００３７】
有効成分は、それ自体既知のやり方で、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する賦形剤を使用して行う。これらには、なかんずく、担体（例えば、微結晶セルロース）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム）、分散剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および／または天然バイオポリマー（例えば、アルブミン）、安定化剤（例えば、アスコルビン酸などの抗酸化剤）、着色剤（例えば、酸化鉄などの無機色素）、または味および／または臭気のマスキング剤が含まれる。
【００３８】
一般的に、非経腸投与で体重の約０.００１ないし１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０.００５ないし３ｍｇ／ｋｇの量を投与するのが有効な結果を得るのに有利であることが明らかになった。経口投与量は、体重の約０.００１ないし１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０.００５ないし３０ｍｇ／ｋｇである。
【００３９】
それでもやはり、適するならば、特に、体重、投与経路、有効成分に対する個体の反応、製剤のタイプおよび投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なく行っても十分な場合もあり、一方上述の上限を超えなければならない場合もあり得る。大量に投与する場合、これらを１日にわたる複数の個別用量に分割するのが望ましいことがある。
【００４０】
以下の試験および実施例におけるパーセントのデータは、断りのない限り、重量パーセントである；部は重量部である。液体−液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、各場合で体積に基づく。
【００４１】
以下の例示的実施態様は、本発明を例示説明する。本発明は、これらの実施例に制限されない。
【００４２】
略号：
【表１】
2006521308.tif 000011
【００４３】
ＬＣ／ＭＳの方法：
方法１：
ＭＳ器具タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ器具タイプ：Waters Alliance 2790；カラム：Uptisphere C 18, 50 mm ｘ 2.0 mm, 3.0 μm；溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％蟻酸、溶離剤Ａ：水＋０.０５％蟻酸；勾配：０.０分５％Ｂ→２.０分４０％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→５.５分９０％Ｂ；オーブン：４５℃；流速：０.０分０.７５ｍｌ／分→４.５分０.７５ｍｌ／分→５.５分１.２５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００４４】
方法２：
器具：Micromass Platform LCZ with HPLC Agilent series 1100；カラム：Grom-SIL 120 ODS-4 HE, 50 mm ｘ 2.0 mm, 3 μm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％蟻酸１ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％蟻酸１ｍｌ；勾配：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→４.５分１０％Ａ；オーブン：５５℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ
【００４５】
Ａ．出発化合物：
実施例Ｉ
（３−アミノベンゾフラン−２−イル）−（３−ブロモフェニル）メタノン
【化１０】
2006521308.tif 000012
２−ヒドロキシベンゾニトリル２.００ｇ（１６.８ｍｍｏｌ）、３−ブロモフェナシルブロミド４.６７ｇ（１６.８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１.８７ｇ（１８.５ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド２０ｍｌ中、７０℃で２時間撹拌する。酢酸エチル１００ｍｌの添加後、反応混合物を水（３ｘ１００ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残渣をエタノール３０ｍｌに溶解する。ナトリウムエタノラート５.９８ｇ（１８.５ｍｍｏｌ）の添加後、混合物を還流下に２時間加熱する。酢酸エチル５０ｍｌを添加し、混合物を水（３ｘ１００ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去した後、所望の生成物５.０８ｇ（理論値の９２％）が得られる。
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３１５.９［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.27-7.36 (m, 1H); 7.49-7.65 (m, 5H); 7.77-7.84 (m, 1H); 8.04-8.20 (m, 3H). 
【００４６】
実施例ＩＩ
２−ブロモ−Ｎ−｛２−［（３−ブロモフェニル）カルボニル］ベンゾフラン−３−イル｝アセトアミド
【化１１】
2006521308.tif 000013
ブロモアセチルブロミド３.５３ｇ（１７.５ｍｍｏｌ）を、クロロホルム２５０ｍｌ中の実施例Ｉ由来の化合物５.０３ｇ（１５.９ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム５.３５ｇ（６３.６ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で添加する。混合物を０℃で１時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去した後、酢酸エチル２００ｍｌを添加し、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍｌ）で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去した後、所望の生成物５.８１ｇ（理論値の８３％）を得る。
ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝４３６［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 4.20 (s, 2H); 7.37-8.14 (m, 8H); 10.98 (s, 1H).
【００４７】
Ｂ．例示的実施態様
実施例１
５−（３−ブロモフェニル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［３,２−ｅ］−１,４−ジアゼピン−２−オン
【化１２】
2006521308.tif 000014
ジオキサン中の０.５Ｍアンモニア溶液２４５ｍｌ（１２３ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル１００ｍｌ中の実施例ＩＩ由来の化合物５.３７ｇ（１２.３ｍｍｏｌ）に添加する。混合物を室温で２日間撹拌する。酢酸エチル１００ｍｌを添加し、混合物を水（３ｘ２５０ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。所望の生成物１.８１ｇ（理論値の４２％）を得る。
Ｒｆ＝０.２４（ジクロロメタン／メタノール１００：２）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３.４７分、ｍ／ｚ＝３５４［Ｍ］＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 4.45 (s, 2H); 7.37-7.80 (m, 6H); 7.88-7.93 (m, 1H); 7.96-8.03 (m, 1H); 11.59 (s, 1H).
【００４８】
以下のものは、類似のやり方で得られる：
実施例２
１,３−ジヒドロ−５−（３−ニトロフェニル）−２Ｈ−ベンゾフロ［３,２−ｅ］−１,４−ジアゼピン−２−オン
【化１３】
2006521308.tif 000015
ＬＣ／ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３.５分、ｍ／ｚ＝３２１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００４９】
実施例３
９−ブロモ−１,３−ジヒドロ−５−フェニル−２Ｈ−ベンゾフロ［３,２−ｅ］−１,４−ジアゼピン−２−オン
【化１４】
2006521308.tif 000016
ＬＣ／ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３.５分、ｍ／ｚ＝３５５［Ｍ＋Ｈ］＋
【００５０】
Ｃ．生物学的試験の説明：
ａ）細胞アッセイ：
Ｐ２Ｘ４受容体は、リガンドにより活性化されるイオンチャネルである。アゴニストのＡＴＰの結合は、Ｐ２Ｘ４受容体の活性化、イオンチャネルの開口および細胞外カルシウムの細胞内への流入を導く。このカルシウム流入を、カルシウム感受性光タンパク質エクオリンを利用して測定する。このために、ヒトＰ２Ｘ４受容体およびアポエクオリンを構成的に発現する組換えＣＨＯ細胞株（チャイニーズハムスター卵巣細胞）を調製した。
【００５１】
実験は、１−２日前に、ＣＨＯ細胞を９６−、３８４−または１５３６−ウェル形式のマイクロタイタープレートに、具体的には使用するマイクロタイタープレートの形式に応じて、ウェル毎に５０００個（９６形式）、２０００個（３８４形式）または５００個（１５３６形式）の細胞で播いて実施する。実験当日、細胞の培養培地を除去し、細胞を生理塩水（Tyrode バッファー）中の５μｇ／ｍｌセレンテラジンと４時間インキュベートする。試験物質を実際の実験の５分前に添加する。次いで、Ｐ２Ｘ４受容体を１−２μｍの濃度のＡＴＰの添加により活性化し、ＡＴＰに誘導されるカルシウムシグナルを、ルミノメーター中でエクオリン発光として測定する。
【００５２】
Ｐ２Ｘ４受容体のアンタゴニスト活性を有する物質は、ＡＴＰのＰ２Ｘ４受容体への結合を妨害することにより、チャネル開口を防止することにより、または開口したチャネルを通るカルシウム流入を遮断することにより、ＡＴＰに誘導されるカルシウムシグナルを阻害できる。
【００５３】
例示的実施態様１−３は、この試験で、各々０.５、２および０.６μＭのＩＣ５０値を示す。
【００５４】
ｂ）初代ヒト単球におけるＡＴＰに誘導される酸素フリーラジカル形成（ＲＯＳ）：
１０ｍＭを添加したハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）中でアッセイを実施する。単球を、例えば"Becton Dickinson Vacutainer System"を製造業者による記載の通りに使用して単離し、ＨＢＳＳに懸濁する。酸素フリーラジカルを、基本的に、ホースラディッシュペルオキシダーゼ（ＨＲＰＯ）の存在下、ルミノールで増強される化学発光の方法で検出する [H. Lundqvist, C. Dahlgren, Free Radic. Biol. Med. 20 (6): 785-92 (1996)]。
【００５５】
最初に、調べようとする物質、ルミノール（最終濃度５０μＭ）、ＨＲＰＯ（最終濃度１０Ｕ／ｍｌ）を、５ｘ１０５個の単球と３７℃で１５分間インキュベートする。次いで、ＡＴＰを試験混合物に添加する（最終濃度１００μＭ）。試験混合物の最終体積は２００μｌである。ＡＴＰの添加直後に、マイクロプレートルミノメーターを使用し、１２０秒にわたってＲＯＳ形成を追跡する。
【００５６】
ｃ）ＡＴＰに誘導される初代ヒト単球の走化性：
単球を標準的方法により血液から単離する。単球の走化性を、Transwell システム [C.C. Bleul et al., J. Exp. Med. 184: 1101-1109 (1996)] で観察する。使用するメンブレン（孔サイズ３μｍ、ポリエチレンテレフタレート、Falcon より) を、最初にフィブロネクチンで被覆する。ＲＰＭＩ１６４０培地中の１０５個の単球を、上部チャンバーに入れる。下部チャンバーは、様々な濃度の刺激物質または一定の刺激物質濃度（５００μＭ ＡＴＰまたは１０ｎＭ ＭＣＰ−１）、および、様々な濃度の試験物質を含む。調べようとする物質は、両チャンバーに存在する。試験混合物を３７℃、５％ＣＯ２で３時間インキュベートする [W. Falk et al., J. Immunol. Methods 38: 239-247 (1980)]。インキュベーション後、下部チャンバーに移動した細胞を測定する。
【００５７】
Ｄ．医薬組成物の例示的実施態様：
本発明の化合物は、以下のやり方で医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
実施例１の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｇ、コーンスターチ（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ。直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
【００５８】
製造：
有効成分、ラクトースおよびスターチの混合物を、ＰＶＰの５％強度水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。顆粒を乾燥し、次いでステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を常套の打錠機で打錠する（錠剤の形状について上記参照）。打錠のガイドラインとして、１５ｋＮの打錠力を使用する。
【００５９】
経口投与できる懸濁剤：
組成：
実施例１の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel（登録商標）(FMC, Pennsylvania, USA のキサンタンゴム）４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口懸濁液１０ｍｌは、本発明の化合物１００ｍｇの単回用量に等しい。
【００６０】
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、その懸濁液に有効成分を添加する。撹拌しながら水を添加する。混合物を約６時間、Rhodigel の膨潤が完了するまで撹拌する。
【国際調査報告】
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