(57)【要約】本発明は、広範囲のヒトの及び獣医学的な病原体に対する有用な抗細菌活性を示す、テトラヒドロキノリン、及び関連する式（Ｉ）で表される化合物、及びそれらの医薬組成物を含む。
2006511595.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006511595.tif 000147
［式中、Ｒ１は、
（ａ）Ｒ１２、
（ｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、又は
（ｃ）ＣＮであり；
Ｒ２は、
（ａ）Ｒ１２、
（ｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、
（ｃ）ＣＮ、
（ｄ）−ＣＨ２−Ｒ７、
（ｅ）−ＮＲ１７Ｒ７、
（ｆ）−ＣＨ２ＣＯＲ７、
（ｇ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＲ７であり；
それぞれのＲ３は、独立して、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｒ１２、
（ｃ）オキソ、
（ｄ）Ｃ１−７アルキル（これは、場合により、部分不飽和であり、そして場合によりＲ１１１つ以上で置換されていることがある）、
（ｅ）Ｃ３−８シクロアルキル（これは、場合により、部分不飽和であり、そして場合によりＲ１１１つ以上で置換されていることがある）、
（ｆ）場合によりＲ８１つ以上で置換されていることがあるアリール、
（ｇ）場合によりＲ８１つ以上で置換されていることがあるヘテロアリール、又は
（ｈ）ハロであり；
それぞれのＲ４は、独立して、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ＯＲ１２、
（ｄ）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、
（ｅ）ＳＲ１２、
（ｆ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１３、
（ｇ）ＮＲ９Ｒ１０、
（ｈ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）ｍＲ１３、
（ｉ）ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、
（ｊ）場合によりＲ８１つ以上で置換されていることがあるフェニル、
（ｋ）場合によりＲ８１つ以上で置換されていることがあるヘテロアリール、
（ｌ）シアノ、
（ｍ）ニトロ、
（ｎ）ＣＯＮＲ９Ｒ１０、
（ｏ）ＣＯ２Ｒ１２、
（ｐ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、
（ｑ）Ｃ（＝ＮＯＲ１２）Ｒ１３、
（ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ９Ｒ１０、
（ｓ）ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１２、
（ｔ）Ｃ１−７アルキル（これは、場合により、部分不飽和であり、そして場合によりＲ１１１つ以上で置換されていることがある）、
（ｕ）Ｃ３−８シクロアルキル（これは、場合により、部分不飽和であり、そして場合によりＲ１１１つ以上で置換されていることがある）、
（ｖ）Ｎ３、
（ｗ）場合によりＲ８１つ以上で置換されていることがあるｈｅｔ１、又は
（ｘ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２であり；
それぞれのＲ５は、独立して、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ１−７アルキル（これは、場合により、部分不飽和であり、そして場合によりＲ１１１つ以上で置換されていることがある）、
（ｃ）Ｃ３−８シクロアルキル（これは、場合により、部分不飽和であり、そして場合によりＲ１１１つ以上で置換されていることがある）、
（ｄ）場合によりＲ８１つ以上で置換されていることがあるアリール、又は
（ｅ）場合によりＲ８１つ以上で置換されていることがあるヘテロアリールであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して；
（ａ）ＯＲ１２、
（ｂ）ＮＲ９Ｒ１０、
（ｃ）Ｒ１３であるか、あるいは
（ｅ）Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子２つと一緒になって、場合によりＲ１３１つ以上で置換されていることがあるシクロヘキサン−１，３−ジオン、場合によりＲ１３１つ以上で置換されていることがあるシクロペンタン−１，３−ジオンを形成するか、Ｒ６及びＲ７は、一緒になって、−Ｎ（Ｒ１７）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｎ（Ｒ１７）−、−Ｎ（Ｒ１７）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１７）−、−Ｎ（Ｒ１７）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ１７）−、−Ｎ（Ｒ１７）−Ｎ（Ｒ１７）−、−Ｎ（Ｒ１７）−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｎ（Ｒ１７）−を形成するか、又はＲ６及びＲ７は、一緒になって、フェニル環を形成し；
Ｒ８は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ＯＲ１２、
（ｄ）ＯＣＦ３、
（ｅ）ＳＲ１２、
（ｆ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１３、
（ｇ）ＮＲ９Ｒ１０、
（ｈ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）ｍＲ１３、
（ｉ）ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、
（ｊ）場合により、ハロ、シアノ、Ｃ１−７アルキル、又はＣ１−７アルコキシで置換されていることのあるフェニル（前記Ｃ１−７アルキル及びＣ１−７アルコキシのアルキル部分内は、場合によりＲ１１１つ以上で置換されていることがある）；
（ｋ）場合によりハロ、Ｃ１−７アルキル、又はＣ１−７アルコキシで置換されていることのあるヘテロアリール、
（ｌ）シアノ、
（ｍ）ニトロ、
（ｎ）ＣＯＮＲ９Ｒ１０、
（ｏ）ＣＯ２Ｒ１２、
（ｐ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、
（ｑ）Ｃ（＝ＮＯＲ１２）Ｒ１３、
（ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ９Ｒ１０、
（ｓ）ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１２、
（ｔ）Ｃ１−７アルキル（これは、場合により、部分不飽和であり、そして場合によりＲ１１１つ以上で置換されていることがある）、
（ｕ）Ｃ３−８シクロアルキル（これは、場合により、部分不飽和であり、そして場合によりＲ１１１つ以上で置換されていることがある）、
（ｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｈ、又は
（ｗ）−ｈｅｔ１であり；
Ｒ９及びＲ１０は、独立して、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ＯＲ１２、
（ｃ）場合によりＲ１４１つ以上で置換されていることがあるアリール、
（ｄ）場合によりＲ１４１つ以上で置換されていることがあるヘテロアリール、
（ｅ）場合によりＲ１１１つ以上で置換されていることがあるＣ１−７アルキル、
（ｆ）場合によりＲ１１１つ以上で置換されていることがあるＣ３−８シクロアルキル、
（ｇ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１３であるか、又は
（ｈ）Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、チアジン、ピペラジン（前記モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、チアジン、ピペラジンのそれぞれは、場合によりＲ１１で置換されていることがある）を形成し；
Ｒ１１は、
（ａ）オキソ、
（ｂ）場合によりＲ１４１つ以上で置換されていることがあるフェニル、
（ｃ）ＯＲ１２、
（ｄ）ＳＲ１２、
（ｅ）ＮＲ１２Ｒ１２、
（ｆ）ハロ、
（ｇ）ＣＯ２Ｒ１２、
（ｈ）ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、
（ｉ）Ｃ１−７アルキル（これは、場合によりオキソ、ハロ、ＯＲ１２、ＳＲ１２、Ｃ１−７アルキル、又はＮＲ１２Ｒ１２置換基で置換されていることがある）、又は
（ｊ）Ｃ３−８シクロアルキル（これは、場合により、部分不飽和であり、そして場合によりオキソ、ハロ、ＯＲ１２、ＳＲ１２、Ｃ１−７アルキル、又はＮＲ１２Ｒ１２置換基１つ以上で置換されていることがある）であり；
Ｒ１２は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ１−７アルキル（これは、場合により、部分不飽和であり、そして場合により、オキソ、ハロ、Ｃ１−７アルキル、又はＣ１−７アルコキシ置換基で置換されていることがある）、
（ｃ）Ｃ３−８シクロアルキル（これは、場合により、部分不飽和であり、そして場合によりオキソ、ハロ、Ｃ１−７アルキル、又はＣ１−７アルコキシ置換基１つ以上で置換されていることがある）、
（ｄ）場合によりハロ、Ｃ１−７アルキル、又はＣ１−７アルコキシ置換基１つ以上で置換されていることがあるアリール、又は
（ｅ）場合によりハロ、Ｃ１−７アルキル、又はＣ１−７アルコキシ置換基１つ以上で置換されていることがあるヘテロアリールであり；
Ｒ１３は、
（ａ）場合によりオキソ、ハロ、カルボキシル、Ｃ１−７アルキル、又はＣ１−７アルコキシ置換基１つ以上で置換されていることがあるＣ１−７アルキル、
（ｂ）Ｃ３−８シクロアルキル（これは、場合により、部分不飽和であり、そして場合によりオキソ、ハロ、Ｃ１−７アルキル、又はＣ１−７アルコキシ置換基１つ以上で置換されていることがある）、
（ｃ）場合によりハロ、Ｃ１−７アルキル、又はＣ１−７アルコキシ置換基１つ以上で置換されていることがあるアリール；
（ｄ）場合によりハロ、Ｃ１−７アルキル、又はＣ１−７アルコキシ置換基１つ以上で置換されていることがあるヘテロアリール、
（ｅ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ１４は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）Ｃ１−７アルキル、
（ｄ）ＯＲ１２、
（ｅ）ＯＣＦ３、
（ｆ）ＳＲ１２、
（ｇ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１３、
（ｈ）ＮＲ１２Ｒ１２、
（ｉ）ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）ｍＲ１３、
（ｊ）ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、
（ｋ）場合により、ハロ、Ｃ１−７アルキル、又はＣ１−７アルコキシで置換されていることのあるフェニル、
（ｌ）場合により、ハロ、Ｃ１−７アルキル、又はＣ１−７アルコキシで置換されていることのあるヘテロアリール、
（ｍ）シアノ、
（ｎ）ニトロ、
（ｏ）ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、
（ｐ）ＣＯ２Ｒ１２、
（ｑ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、
（ｒ）Ｃ（＝ＮＯＲ１２）Ｒ１３、
（ｓ）Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ１２Ｒ１２、
（ｔ）ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１２、
（ｕ）Ｃ１−７アルキル（これは、場合により、部分不飽和であり、そして場合により、オキソ、ハロ、ＯＲ１２、ＳＲ１２、Ｃ１−７アルキル、又はＮＲ１２Ｒ１２置換基で置換されていることがある）、又は
（ｖ）Ｃ３−８シクロアルキル（これは、場合により、部分不飽和であり、そして場合により、オキソ、ハロ、ＯＲ１２、ＳＲ１２、Ｃ１−７アルキル、又はＮＲ１２Ｒ１２置換基で置換されていることがある）であり；
Ｘは、
（ａ）−（Ｃ（Ｒ１５）２）ｎ−、
（ｂ）−（Ｃ（Ｒ１５）２）ｍ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ１５）２）ｋ−、
（ｃ）−（Ｃ（Ｒ１５）２）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ（Ｒ１５）２）ｋ−、又は
（ｄ）−（Ｃ（Ｒ１５）２）ｍ−ＮＲ１６−（Ｃ（Ｒ１５）２）ｋ−であり；
それぞれのＲ１５は、独立して、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ＯＲ１１、
（ｃ）オキソ、
（ｄ）Ｃ１−７アルキル（これは、場合によりＲ１１置換基１つ以上で置換されていることがある）、
（ｅ）Ｃ３−８シクロアルキル（これは、場合により、部分不飽和であり、そして場合によりＲ１１置換基１つ以上で置換されていることがある）、
（ｆ）場合によりＲ８１つ以上で置換されていることがあるアリール、又は
（ｇ）場合によりＲ８１つ以上で置換されていることがあるヘテロアリールであり；
Ｒ１６は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ＯＲ１２、
（ｃ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１３、
（ｄ）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１３、
（ｅ）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、
（ｆ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１３、
（ｇ）Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ９Ｒ１０、
（ｈ）場合によりＲ１１置換基１つ以上で置換されていることがあるＣ１−７アルキル、
（ｉ）Ｃ３−８シクロアルキル（これは、場合により、部分不飽和であり、そして場合によりＲ１１置換基１つ以上で置換されていることがある）、
（ｊ）場合によりＲ８１つ以上で置換されていることがあるアリール、又は
（ｋ）場合によりＲ８１つ以上で置換されていることがあるヘテロアリールであり；
Ｒ１７は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）−ＯＨ、または
（ｃ）Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ１９は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ＯＲ１１、
（ｃ）オキソ、
（ｄ）Ｃ１−７アルキル（これは、場合によりＲ１１置換基１つ以上で置換されていることがある）、
（ｅ）Ｃ３−８シクロアルキル（これは、場合により、部分不飽和であり、そして場合によりＲ１１置換基１つ以上で置換されていることがある）、
（ｆ）場合によりＲ８１つ以上で置換されていることがあるアリール、又は
（ｇ）場合によりＲ８１つ以上で置換されていることがあるヘテロアリールであり；
Ｒ２０は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ１−７アルキル（これは、場合により、部分不飽和であり、そして場合によりＲ１１１つ以上で置換されていることがある）、
（ｃ）Ｃ３−８シクロアルキル（これは、場合により、部分不飽和であり、そして場合によりＲ１１１つ以上で置換されていることがある）、
（ｄ）場合によりＲ８１つ以上で置換されていることがあるアリール、
（ｅ）場合によりＲ８１つ以上で置換されていることがあるヘテロアリールであるか、又は
（ｆ）Ｒ２０及びＲ１９は、一緒になって、−ＣＨ２−を形成し；
ここで、「アリール」は、フェニル基又は環原子数約９〜１０のオルト縮合した二環式炭素環基（この中の環少なくとも１つは芳香族である）を表し；
ここで、「ヘテロアリール」は、酸素原子〔−Ｏ−〕、イオウ原子〔−Ｓ−〕、酸化されたイオウ原子、例えば、スルフィニル〔Ｓ＝Ｏ〕及びスルホニル〔Ｓ（＝Ｏ）２〕、又は窒素Ｎ（Ｚ）〔ここで、Ｚは、不在であるか、又はＨ、Ｏ、Ｃ１−４アルキル、フェニル、又はベンジルである〕から選択されるヘテロ原子１、２、３、又は４つ並びに炭素原子からなる環原子５又は６つを含む単環式芳香族環の環炭素原子又は環窒素原子を介して結合する基、あるいは、それらから誘導される、環原子数約８〜１０のオルト縮合した二環式複素環の基を包含し；
ｈｅｔ１は、Ｃ−又はＮ−結合する５員、６員、７員、又は８員の単環又は二環式環であり、それぞれの単環又は二環式環は、完全飽和であるか又は部分不飽和であり、そして酸素原子、イオウ原子、及び窒素原子からなる群から選択されるヘテロ原子１〜４つを有し；ｈｅｔ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ハロゲン−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓから選択される置換基１〜２つで置換されていることがあり；
それぞれのｋは、独立して、０、１、又は２であり；
それぞれのｍは、独立して、０、１、又は２であり；
それぞれのｎは、独立して、１、２、又は３であり；そして
但し、
それぞれのＲ４がＨである場合には、Ｒ１及びＲ２は、同時に、Ｈ、ＣＮ、又は−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３であることがないか、あるいはＲ１はＣＮでなく且つＲ２が−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−４アルキルでなく；
前記化合物が１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−ｃｉｓ−２，４−ジメチル−８−ニトロスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオンである場合には、前記化合物は、（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−２，４−ジメチル−８−ニトロ−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオンの鏡像異性的に豊富な（−）形態であり；及び
前記化合物は、２，３，４，４ａ−テトラヒドロ−１’，３’−ジメチルスピロ［１Ｈ１−メチルピラジノ［１，２−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’４’６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオンではないものとする］で表される化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、又は互変異性体を含む）又はその薬剤学的に許容することのできる任意の塩。
【請求項２】
それぞれのＲ４が、独立して、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロ、
（ｅ）ＳＲ１２、
（ｆ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１３、
（ｇ）ＮＲ９Ｒ１０、
（ｈ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）ｍＲ１３、
（ｉ）ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、
（ｊ）場合によりＲ８１つ以上で置換されていることがあるフェニル、
（ｋ）場合によりＲ８１つ以上で置換されていることがあるヘテロアリール、
（ｌ）シアノ、
（ｍ）ニトロ、
（ｎ）ＣＯＮＲ９Ｒ１０、
（ｏ）ＣＯ２Ｒ１２、
（ｐ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、
（ｑ）Ｃ（＝ＮＯＲ１２）Ｒ１３、
（ｓ）ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１２、
（ｔ）Ｃ１−７アルキル（これは、場合により、部分不飽和であり、そして場合によりＲ１１１つ以上で置換されていることがある）、又は
（ｕ）場合によりＲ８１つ以上で置換されていることがあるｈｅｔ１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
それぞれのＲ４が、独立して、ＮＯ２、Ｈ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−Ｎ（ＯＣＨ３）−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ｔブチル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、場合によりＲ８１つ以上で置換されていることがあるヘテロアリール、場合によりＲ８１つ以上で置換されていることがあるｈｅｔ１、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、又は場合によりＮＯ２、Ｃｌ、Ｆ、−ＯＣＨ３、及び−ＯＣＦ３１つ以上で置換されていることがあるフェニルから選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
それぞれのＲ３がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ６である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）Ｒ７である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６及びＲ７が、−Ｎ（Ｒ１７）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１７）−又は−Ｎ（Ｒ１７）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ１７）−を形成する、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが−Ｃ（Ｒ１５）２−Ｏ−Ｃ（Ｒ１５）２−又は−Ｃ（Ｒ１５）２−ＮＲ１６−Ｃ（Ｒ１５）２−である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが−Ｃ（Ｈ）（Ｃ１−４アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｈ）（Ｃ１−４アルキル）−又は−Ｃ（Ｈ）（Ｃ１−４アルキル）−ＮＲ１６−Ｃ（Ｈ）（Ｃ１−４アルキル）−である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−２，４−ジメチル−８−ニトロ−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチルスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
８−ブロモ−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチルスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
８−フルオロ−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチルスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチル−８−トリフルオロメチルスピロ［［１，４］オキサジノ］４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
１，１’，２，３’４，４’，４ａ，６’−オクタヒドロ−２，４’，６’−トリオキソスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−８−カルボニトリル；
１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチル−８−カルボキサミドスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−８−ニトロスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチルスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
８−ブロモ−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチルスピロ［［１，４］ピペラジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−１，４ａ−ジメチル−８−ニトロスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
８−ブロモ−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−ｃｉｓ−２，４−ジメチルスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−４’−チオキソ−２’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−ジオン；
８−ブロモ−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−ｃｉｓ−２，４−ジメチルスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）ピリミジン］−２’，４’，６’（１’メチル，３’メチル）−トリオン；
Ｎ−［１，１’，２，３’，４，４’，４ａ，６’−オクタヒドロ−２，４−ジメチル−２’，４’，６’−トリオキソスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノロン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−８−イル］アセトアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル・１，１’，２，３’，４，４’，４ａ，６’−オクタヒドロ−２，４−ジメチル−２’，４’，６’−トリオキソスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノロン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−８−イルカルバメート；
８−アミノ−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチルスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノロン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン一塩酸塩；
９−ブロモ−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチル−８−ニトロスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
８−アセチル−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチルスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２Ｈ）−ピリミジン）−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
８−エタノン−Ｏ−メチルオキシム−ｌ−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチルスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２Ｈ）−ピリミジン）−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチル−８−（メチルスルホニル）スピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチル−８−（メチルスルフィニル）スピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチル−８−（メチルチオ）スピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチル−９−ニトロスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチル−８−ニトロスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’メチル，３’メチル）−トリオン；
１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチル−８−ニトロスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’メチル）−トリオン；
１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−４−メチル−８−ニトロスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２−メチル−８−ニトロスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’ｓ）−トリオン；
２，３，４，４ａ−テトラヒドロ−１’，３，３’−トリメチルスピロ［１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
２，３，４，４ａ−テトラヒドロ−３−メチルスピロ［１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’６’（１’Ｈ，３，Ｈ）−トリオン；
１，１−ジメチルエチル・１，１’２，３’，４’，４ａ，６’−オクタヒドロ−８−ニトロ−２’，４’，６’−トリオキソスピロ［３Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−３−カルボキシレート；
１，１−ジメチルエチル−８−シアノ−１，１’，２，３’，４，４’，４ａ，６’−オクタヒドロ−２’，４’，６’−トリオキソスピロ［３Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−３−カルボキシレート；
１，１’，２’３’４’４’ａ−ヘキサヒドロ−２’，４’−ジメチル−１，３−ジオキソスピロ［２Ｈ−インデン−２，５’（６’Ｈ）−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン］−８’−カルボニトリル；
１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチル［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５，８（６Ｈ）−トリカルボニトリル；
８−ブロモ−１，２，４−４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチル［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５（６Ｈ）−ジカルボニトリル；
２，３，４，４ａ−テトラヒドロ−３−メチル−８−ニトロ−２’−チオキソスピロ［１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−ジオン）；
９−（４−クロロフェニル）−１，２，４，４ａ−テトラｙヒドロ−２，４−ジメチルスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチル−９−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）ピリミジン］−２’４’６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−９−（メトキシフェニル）−２，４−ジメチルスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
９−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４，４ａ，−テトラヒドロ−２，４−ジメチルスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチル−９−（３−ニトロフェニル）スピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）トリオン；
１，１’，２，３’，４，４’，４ａ，６’−オクタヒドロ−２−４−ジメチル−２’，４’，６’−トリオキソスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５（２’Ｈ）−ピリミジン］−９−イル］ベンゾニトリル；
１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチル−９−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチル−９−（４−ピリジニル）スピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（‘Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
メチル−１，１’−２，３’，４，４ａ，６’−オクタヒドロ−２，４−ジメチル−２’，４’，６’−トリオキソスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−９−カルボキシレート；
メチル−１，１’−２，３’，４，４ａ，６’−オクタヒドロ−２，４−ジメチル−２’，４’，６’−トリオキソスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−８−カルボキシレート；
１，２，３，３’，４，４’，４ａ，６’−オクタヒドロ−２’，４’，６’−トリオキソスピロ［１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン−８−カルボニトリル一塩酸塩；
２，３，４，４ａ−テトラヒドロ−８−ニトロスピロ［１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン一塩酸塩；
（２Ｓ，４Ｒ，４ａＲ）−４−イソプロピル−２−メチル−８−ニトロ−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−２，４−ジエチル−８−ニトロ−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−２，４−ジメチル−８−ニトロ−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−８−アセチル−９，１０−ジフルオロ−２，４−ジメチル−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１０−フルオロ−２，４−ジメチル−８−ニトロ−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−２，４−ジメチル−８−［５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチル−８−ニトロスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
（２Ｓ，４Ｒ，４ａＲ）−２−イソプロピル−４−メチル−８−ニトロ−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
（２Ｓ，４Ｒ，４ａＲ）−２−イソプロピル−４−メチル−８−ニトロ−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−２，４−ジイソプロピル−８−ニトロ−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−２，４−ジメチル−８−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
（２Ｓ，４Ｒ，４ａＲ）−８−アセチル−１０−フルオロ−２，４−ジメチル−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
（２’Ｒ，４’Ｓ，４ａ’Ｓ）−２’，４’−ジメチル−８’−ニトロ−１’，２’，４’，４ａ’−テトラヒドロ−２Ｈ，６’Ｈ−スピロ［ピリミジン−５，５’−［１，４］チアジノ［４，３−ａ］キノリン］−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ）−トリオン；
８−ブロモ−２，４−ジメチル−１０−ニトロ−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−２，４−ジメチル−８−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
（２Ｓ，４Ｓ，４ａＳ）−４−メチル−８−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
４−アジド−３−ヨードベンジル（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−２，４−ジメチル−２’，４’，６’−トリオキソ−１，１’，２，３’，４，４’，４ａ，６’−オクタヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−８−カルボキシレート；
（２Ｓ，４Ｓ，４ａＳ）−２，４−ジメチル−８−ニトロ−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
【化２】
2006511595.tif 000148
【化３】
2006511595.tif 000149
から選択される化合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物及び薬剤学的に許容することのできる担体を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
前記組成物が、式（Ｉ）で表される化合物の鏡像異性的に豊富な形態を含み、及び式（Ｉ）で表される化合物の或るエナンチオマーを、式（Ｉ）で表される化合物のその他のエナンチオマーと比較して、少なくとも５０％、８０％、又は９０％含む、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
極性非プロトン性溶媒中で、式（III）で表されるアミンと式（II）で表されるフルオロアルデヒドとを反応させ、続いて式(IV)で表される化合物を用いてメチレン化し、そしてＺｎＣｌ２を含む極性プロトン性溶媒、極性非プロトン性溶媒、又は非極性溶媒系中で熱転移させることを含む、式（Ｉ）で表される化合物の合成方法：
【化４】
2006511595.tif 000150
［各式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ２０は、前記で定義されたとおりである］。
【請求項１４】
哺乳動物における微生物感染を治療するための医薬の調製への請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、前記医薬が、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物の有効量を含む、前記使用。
【請求項１５】
前記医薬が、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物約０．１〜約１０００ｍｇを含む、請求項１４に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の技術分野】
【０００１】
本発明は、広範囲のヒトの及び獣医学的な病原体、例えば、グラム陽性及びグラム陰性の好気性細菌、並びに嫌気性生物に対する有用な抗細菌活性を示す新規テトラヒドロキノリン、及び関連する化合物、及びそれらの医薬組成物を開示する。
【０００２】
《発明の背景》
現在利用可能な抗細菌剤に対する細菌耐性の発達は、発展しつつある全世界的な健康問題である。特に重大なのは、多剤耐性病原体により生じる感染症である。前記細菌は、有意な罹病率及び死亡率に関連する。発達する細菌耐性問題に対する多くの解決法が、提案されている（Ｓｉｌｖｅｒ，Ｌ．Ｌ．；Ｂｏｓｔｉａｎ，Ｋ．Ａ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９９３，３７，３７７）。全体的に、前記細菌耐性ジレンマに対する最良の全体的解決は、同定及び独特な作用機構を利用する構造的に新規な抗細菌剤の開発を連続させる（Ｃｈｏｐｒａ，Ｉ．ら．ＪＡＭＡ，１９９６，２７５，４０１）。
【０００３】
例えば、キノロンは、細菌性ＤＮＡジャイレース阻害剤の広く規定された群である。ＤＮＡジャイレースは、ＧｙｒＡサブユニット２つ及びＧｙｒＢサブユニット２つからなる四量体酵素であり、一連の、鎖破壊［ｓｔｒａｎｄ  ｂｒｅａｋｉｎｇ］、酵素複合体内を通るＤＮＡの通過、及び再シーリングによって、ＤＮＡに負の超らせんを導入する。前記キノロンは、ＧｙｒＡサブユニットにおいて作用する。それらの作用機構は、切断されたジャイレース−ＤＮＡ複合体の安定化又はトラッピングを含む。これは、本質的ＤＮＡジャイレースの機能を阻害し、そして細胞死をもたらす。また、キノロンが、変化する程度で、細菌性トポイソメラーゼIV〔ＤＮＡデカテネーションの開始（細菌性染色体の分離後に娘染色体２つが分けられる工程）に関連する本質的四量体酵素〕も阻害することにも注意されたい。トポイソメラーゼIVは、それぞれＧｙｒＡ及びＧｙｒＢに対して類似性を示すＰａｒＣサブユニット２つ及びＰａｒＥサブユニット２つからなる。代表的なキノロンとしては、フルオロキノロンシプロフロキサシン、レボフロキサシン、及びガチフロキサシンを挙げることができる。フルオロキノロンに対する細菌耐性は、徐々に問題になりつつある（Ｋｏｔｉｌａｉｎｅｎ，Ｐ．ら．Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．１９９０，１６１，４１−４４．Ｔｒｕｃｋｓｉｓ，Ｍ．ら．Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．１９９１，１１４，４２４−４２６．Ｃｈｅｎ，Ｄ．Ｋ．ら．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９９９，３４，２３３−２３９）。
【０００４】
ＧｙｒＢサブユニットを阻害することによって前記キノロンの活性を補足する細菌性ＤＮＡジャイレース阻害剤も、同定されている。クマリンは、ノボビオシン及びクーママイシンＡ１に代表され、及び前記サブユニットのＡＴＰ認識部位に結合する代表的なＧｙｒＢ阻害剤である。不幸にも、ノボビオシンは、治療の間に早い耐性発達が観察されるために、及びその他の制限のために、治療的価値が制限されている（「Ｋｉｍ，Ｏ．Ｋ．ら．Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  １９９８，８，９５９−９６９」、「Ｍａｘｗｅｌｌ，Ａ．Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，１９９７，５，１０２−１０９」、「Ｍａｘｗｅｌｌ，Ａ．Ｍｏｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．１９９３，９，６８１−６８６」）。シクロチアリジン類は、薬物代謝問題に悩まされる（Ｂｏｅｈｍ，Ｈ．−Ｊ．ら．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３，２６６４−２６７４）。
【０００５】
《発明の要約》
一般に、本発明は、構造的に新規なテトラヒドロキノリン及びその関連する化合物又はその薬剤学的に許容することのできる塩、それらの製造方法、並びに抗細菌剤としてのそれらの使用方法に関する。
【０００６】
或る観点では、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2006511595.tif 000003
［式中、Ｒ１は、
（ａ）Ｒ１２、
（ｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、又は
（ｃ）ＣＮであり；
Ｒ２は、
（ａ）Ｒ１２、
（ｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、
（ｃ）ＣＮ、
（ｄ）−ＣＨ２−Ｒ７、
（ｅ）−ＮＲ１７Ｒ７、
（ｆ）−ＣＨ２ＣＯＲ７、
（ｇ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＲ７であり；
それぞれのＲ３は、独立して、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｒ１２、
（ｃ）オキソ、
（ｄ）Ｃ１−７アルキル（これは、場合により、部分不飽和であり、そして場合によりＲ１１１つ以上で置換されていることがある）、
（ｅ）Ｃ３−８シクロアルキル（これは、場合により、部分不飽和であり、そして場合によりＲ１１１つ以上で置換されていることがある）、
（ｆ）場合によりＲ８１つ以上で置換されていることがあるアリール、
（ｇ）場合によりＲ８１つ以上で置換されていることがあるヘテロアリール、又は
（ｈ）ハロであり；
それぞれのＲ４は、独立して、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ＯＲ１２、
（ｄ）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、
（ｅ）ＳＲ１２、
（ｆ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１３、
（ｇ）ＮＲ９Ｒ１０、
（ｈ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）ｍＲ１３、
（ｉ）ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、
（ｊ）場合によりＲ８１つ以上で置換されていることがあるフェニル、
（ｋ）場合によりＲ８１つ以上で置換されていることがあるヘテロアリール、
（ｌ）シアノ、
（ｍ）ニトロ、
（ｎ）ＣＯＮＲ９Ｒ１０、
（ｏ）ＣＯ２Ｒ１２、
（ｐ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、
（ｑ）Ｃ（＝ＮＯＲ１２）Ｒ１３、
（ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ９Ｒ１０、
（ｓ）ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１２、
（ｔ）Ｃ１−７アルキル（これは、場合により、部分不飽和であり、そして場合によりＲ１１１つ以上で置換されていることがある）、
（ｕ）Ｃ３−８シクロアルキル（これは、場合により、部分不飽和であり、そして場合によりＲ１１１つ以上で置換されていることがある）、
（ｖ）Ｎ３、
（ｗ）場合によりＲ８１つ以上で置換されていることがあるｈｅｔ１、又は
（ｘ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２であり；
それぞれのＲ５は、独立して、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ１−７アルキル（これは、場合により、部分不飽和であり、そして場合によりＲ１１１つ以上で置換されていることがある）、
（ｃ）Ｃ３−８シクロアルキル（これは、場合により、部分不飽和であり、そして場合によりＲ１１１つ以上で置換されていることがある）、
（ｄ）場合によりＲ８１つ以上で置換されていることがあるアリール、又は
（ｅ）場合によりＲ８１つ以上で置換されていることがあるヘテロアリールであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して；
（ａ）ＯＲ１２、
（ｂ）ＮＲ９Ｒ１０、
（ｃ）Ｒ１３であるか、あるいは
（ｅ）Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子２つと一緒になって、場合によりＲ１３１つ以上で置換されていることがあるシクロヘキサン−１，３−ジオン、場合によりＲ１３１つ以上で置換されていることがあるシクロペンタン−１，３−ジオンを形成するか、Ｒ６及びＲ７は、一緒になって、−Ｎ（Ｒ１７）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｎ（Ｒ１７）−、−Ｎ（Ｒ１７）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１７）−、−Ｎ（Ｒ１７）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ１７）−、−Ｎ（Ｒ１７）−Ｎ（Ｒ１７）−、−Ｎ（Ｒ１７）−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｎ（Ｒ１７）−を形成するか、又はＲ６及びＲ７は、一緒になって、フェニル環を形成し；
Ｒ８は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ＯＲ１２、
（ｄ）ＯＣＦ３、
（ｅ）ＳＲ１２、
（ｆ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１３、
（ｇ）ＮＲ９Ｒ１０、
（ｈ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）ｍＲ１３、
（ｉ）ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、
（ｊ）場合により、ハロ、シアノ、Ｃ１−７アルキル、又はＣ１−７アルコキシで置換されていることのあるフェニル（前記Ｃ１−７アルキル及びＣ１−７アルコキシのアルキル部分内は、場合によりＲ１１１つ以上で置換されていることがある）；
（ｋ）場合によりハロ、Ｃ１−７アルキル、又はＣ１−７アルコキシで置換されていることのあるヘテロアリール、
（ｌ）シアノ、
（ｍ）ニトロ、
（ｎ）ＣＯＮＲ９Ｒ１０、
（ｏ）ＣＯ２Ｒ１２、
（ｐ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、
（ｑ）Ｃ（＝ＮＯＲ１２）Ｒ１３、
（ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ９Ｒ１０、
（ｓ）ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１２、
（ｔ）Ｃ１−７アルキル（これは、場合により、部分不飽和であり、そして場合によりＲ１１１つ以上で置換されていることがある）、
（ｕ）Ｃ３−８シクロアルキル（これは、場合により、部分不飽和であり、そして場合によりＲ１１１つ以上で置換されていることがある）、
（ｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｈ、又は
（ｗ）−ｈｅｔ１であり；
Ｒ９及びＲ１０は、独立して、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ＯＲ１２、
（ｃ）場合によりＲ１４１つ以上で置換されていることがあるアリール、
（ｄ）場合によりＲ１４１つ以上で置換されていることがあるヘテロアリール、
（ｅ）場合によりＲ１１１つ以上で置換されていることがあるＣ１−７アルキル、
（ｆ）場合によりＲ１１１つ以上で置換されていることがあるＣ３−８シクロアルキル、
（ｇ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１３であるか、又は
（ｈ）Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、チアジン、ピペラジン（前記モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、チアジン、ピペラジンのそれぞれは、場合によりＲ１１で置換されていることがある）を形成し；
Ｒ１１は、
（ａ）オキソ、
（ｂ）場合によりＲ１４１つ以上で置換されていることがあるフェニル、
（ｃ）ＯＲ１２、
（ｄ）ＳＲ１２、
（ｅ）ＮＲ１２Ｒ１２、
（ｆ）ハロ、
（ｇ）ＣＯ２Ｒ１２、
（ｈ）ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、
（ｉ）Ｃ１−７アルキル（これは、場合によりオキソ、ハロ、ＯＲ１２、ＳＲ１２、Ｃ１−７アルキル、又はＮＲ１２Ｒ１２置換基で置換されていることがある）、又は
（ｊ）Ｃ３−８シクロアルキル（これは、場合により、部分不飽和であり、そして場合によりオキソ、ハロ、ＯＲ１２、ＳＲ１２、Ｃ１−７アルキル、又はＮＲ１２Ｒ１２置換基１つ以上で置換されていることがある）であり；
Ｒ１２は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ１−７アルキル（これは、場合により、部分不飽和であり、そして場合により、オキソ、ハロ、Ｃ１−７アルキル、又はＣ１−７アルコキシ置換基で置換されていることがある）、
（ｃ）Ｃ３−８シクロアルキル（これは、場合により、部分不飽和であり、そして場合によりオキソ、ハロ、Ｃ１−７アルキル、又はＣ１−７アルコキシ置換基１つ以上で置換されていることがある）、
（ｄ）場合によりハロ、Ｃ１−７アルキル、又はＣ１−７アルコキシ置換基１つ以上で置換されていることがあるアリール、又は
（ｅ）場合によりハロ、Ｃ１−７アルキル、又はＣ１−７アルコキシ置換基１つ以上で置換されていることがあるヘテロアリールであり；
Ｒ１３は、
（ａ）場合によりオキソ、ハロ、カルボキシル、Ｃ１−７アルキル、又はＣ１−７アルコキシ置換基１つ以上で置換されていることがあるＣ１−７アルキル、
（ｂ）Ｃ３−８シクロアルキル（これは、場合により、部分不飽和であり、そして場合によりオキソ、ハロ、Ｃ１−７アルキル、又はＣ１−７アルコキシ置換基１つ以上で置換されていることがある）、
（ｃ）場合によりハロ、Ｃ１−７アルキル、又はＣ１−７アルコキシ置換基１つ以上で置換されていることがあるアリール；
（ｄ）場合によりハロ、Ｃ１−７アルキル、又はＣ１−７アルコキシ置換基１つ以上で置換されていることがあるヘテロアリール、
（ｅ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ１４は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）Ｃ１−７アルキル、
（ｄ）ＯＲ１２、
（ｅ）ＯＣＦ３、
（ｆ）ＳＲ１２、
（ｇ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１３、
（ｈ）ＮＲ１２Ｒ１２、
（ｉ）ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）ｍＲ１３、
（ｊ）ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、
（ｋ）場合により、ハロ、Ｃ１−７アルキル、又はＣ１−７アルコキシで置換されていることのあるフェニル、
（ｌ）場合により、ハロ、Ｃ１−７アルキル、又はＣ１−７アルコキシで置換されていることのあるヘテロアリール、
（ｍ）シアノ、
（ｎ）ニトロ、
（ｏ）ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、
（ｐ）ＣＯ２Ｒ１２、
（ｑ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、
（ｒ）Ｃ（＝ＮＯＲ１２）Ｒ１３、
（ｓ）Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ１２Ｒ１２、
（ｔ）ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１２、
（ｕ）Ｃ１−７アルキル（これは、場合により、部分不飽和であり、そして場合により、オキソ、ハロ、ＯＲ１２、ＳＲ１２、Ｃ１−７アルキル、又はＮＲ１２Ｒ１２置換基で置換されていることがある）、又は
（ｖ）Ｃ３−８シクロアルキル（これは、場合により、部分不飽和であり、そして場合により、オキソ、ハロ、ＯＲ１２、ＳＲ１２、Ｃ１−７アルキル、又はＮＲ１２Ｒ１２置換基で置換されていることがある）であり；
Ｘは、
（ａ）−（Ｃ（Ｒ１５）２）ｎ−、
（ｂ）−（Ｃ（Ｒ１５）２）ｍ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ１５）２）ｋ−、
（ｃ）−（Ｃ（Ｒ１５）２）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ（Ｒ１５）２）ｋ−、又は
（ｄ）−（Ｃ（Ｒ１５）２）ｍ−ＮＲ１６−（Ｃ（Ｒ１５）２）ｋ−であり；
それぞれのＲ１５は、独立して、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ＯＲ１１、
（ｃ）オキソ、
（ｄ）Ｃ１−７アルキル（これは、場合によりＲ１１置換基１つ以上で置換されていることがある）、
（ｅ）Ｃ３−８シクロアルキル（これは、場合により、部分不飽和であり、そして場合によりＲ１１置換基１つ以上で置換されていることがある）、
（ｆ）場合によりＲ８１つ以上で置換されていることがあるアリール、又は
（ｇ）場合によりＲ８１つ以上で置換されていることがあるヘテロアリールであり；
Ｒ１６は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ＯＲ１２、
（ｃ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１３、
（ｄ）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１３、
（ｅ）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、
（ｆ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１３、
（ｇ）Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ９Ｒ１０、
（ｈ）場合によりＲ１１置換基１つ以上で置換されていることがあるＣ１−７アルキル、
（ｉ）Ｃ３−８シクロアルキル（これは、場合により、部分不飽和であり、そして場合によりＲ１１置換基１つ以上で置換されていることがある）、
（ｊ）場合によりＲ８１つ以上で置換されていることがあるアリール、又は
（ｋ）場合によりＲ８１つ以上で置換されていることがあるヘテロアリールであり；
Ｒ１７は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）−ＯＨ、または
（ｃ）Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ１９は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ＯＲ１１、
（ｃ）オキソ、
（ｄ）Ｃ１−７アルキル（これは、場合によりＲ１１置換基１つ以上で置換されていることがある）、
（ｅ）Ｃ３−８シクロアルキル（これは、場合により、部分不飽和であり、そして場合によりＲ１１置換基１つ以上で置換されていることがある）、
（ｆ）場合によりＲ８１つ以上で置換されていることがあるアリール、又は
（ｇ）場合によりＲ８１つ以上で置換されていることがあるヘテロアリールであり；
Ｒ２０は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ１−７アルキル（これは、場合により、部分不飽和であり、そして場合によりＲ１１１つ以上で置換されていることがある）、
（ｃ）Ｃ３−８シクロアルキル（これは、場合により、部分不飽和であり、そして場合によりＲ１１１つ以上で置換されていることがある）、
（ｄ）場合によりＲ８１つ以上で置換されていることがあるアリール、
（ｅ）場合によりＲ８１つ以上で置換されていることがあるヘテロアリールであるか、又は
（ｆ）Ｒ２０及びＲ１９は、一緒になって、−ＣＨ２−を形成し；
ここで、「アリール」は、フェニル基又は環原子数約９〜１０のオルト縮合した二環式炭素環基（この中の環少なくとも１つは芳香族である）を表し；
ここで、「ヘテロアリール」は、酸素原子〔−Ｏ−〕、イオウ原子〔−Ｓ−〕、酸化されたイオウ原子、例えば、スルフィニル〔Ｓ＝Ｏ〕及びスルホニル〔Ｓ（＝Ｏ）２〕、又は窒素Ｎ（Ｚ）〔ここで、Ｚは、不在であるか、又はＨ、Ｏ、Ｃ１−４アルキル、フェニル、又はベンジルである〕から選択されるヘテロ原子１、２、３、又は４つ並びに炭素原子からなる環原子５又は６つを含む単環式芳香族環の環炭素原子又は環窒素原子を介して結合する基、あるいは、それらから誘導される、環原子数約８〜１０のオルト縮合した二環式複素環の基を包含し；
ｈｅｔ１は、Ｃ−又はＮ−結合する５員、６員、７員、又は８員の単環又は二環式環であり、それぞれの単環又は二環式環は、完全飽和であるか又は部分不飽和であり、そして酸素原子、イオウ原子、及び窒素原子からなる群から選択されるヘテロ原子１〜４つを有し；ｈｅｔ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓから選択される置換基１〜２つで置換されていることがあり；
それぞれのｋは、独立して、０、１、又は２であり；
それぞれのｍは、独立して、０、１、又は２であり；
それぞれのｎは、独立して、１、２、又は３であり；そして
但し、
それぞれのＲ４がＨである場合には、Ｒ１及びＲ２は、同時に、Ｈ、ＣＮ、又は−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３であることがないか、あるいはＲ１はＣＮでなく且つＲ２が−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−４アルキルでなく；
前記化合物が１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−ｃｉｓ−２，４−ジメチル−８−ニトロスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオンである場合には、前記化合物は、（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−２，４−ジメチル−８−ニトロ−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオンの鏡像異性的に豊富な（−）形態であり；及び
前記化合物は、２，３，４，４ａ−テトラヒドロ−１’，３’−ジメチルスピロ［１Ｈ１−メチルピラジノ［１，２−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’４’６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオンではないものとする］で表される化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、又は互変異性体を含む）又はその薬剤学的に許容することのできる任意の塩に関する。
【０００７】
別の観点では、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物の合成方法を含む。前記方法は、極性非プロトン性溶媒中で、式（III）で表されるアミンと、芳香族環上でオルト位がハロゲン、例えば、フッ素（及び場合により塩素）〔式（II）〕で置換されている式（II）で表されるアルデヒド又はケトンとを反応させ、続いて式(IV)で表される化合物でメチレン化し、そして；その反応を多様な種々の溶媒中で加熱することを含む：
【化２】
2006511595.tif 000004
［各式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、前記で定義されたとおりであり、そしてＹ１は、Ｈ又はアルキルである］。
【０００８】
本発明の態様は、以下の態様を含むことができる。Ｒ４が、独立して、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロ、
（ｅ）ＳＲ１２、
（ｆ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１３、
（ｇ）ＮＲ９Ｒ１０、
（ｈ）ＮＲ９Ｓ（Ｏ）ｍＲ１３、
（ｉ）ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、
（ｊ）場合によりＲ８１つ以上で置換されていることがあるフェニル、
（ｋ）場合によりＲ８１つ以上で置換されていることがあるヘテロアリール、
（ｌ）シアノ、
（ｍ）ニトロ、
（ｎ）ＣＯＮＲ９Ｒ１０、
（ｏ）ＣＯ２Ｒ１２、
（ｐ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、
（ｑ）Ｃ（＝ＮＯＲ１２）Ｒ１３、
（ｓ）ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１２、
（ｔ）Ｃ１−７アルキル（これは、場合により、部分不飽和であり、そして場合によりＲ１１１つ以上で置換されていることがある）、又は
（ｕ）場合によりＲ８１つ以上で置換されていることがあるｈｅｔ１である。
【０００９】
例えば、Ｒ４が、それぞれ独立して、ＮＯ２、Ｈ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−Ｎ（ＯＣＨ３）−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ｔブチル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、場合によりＲ８１つ以上で置換されていることがあるヘテロアリール、場合によりＲ８１つ以上で置換されていることがあるｈｅｔ１、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、又は場合によりＮＯ２、Ｃｌ、Ｆ、−ＯＣＨ３、及び−ＯＣＦ３１つ以上で置換されていることがあるフェニルから選択される。Ｒ３がＨである。Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ６である。Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）Ｒ７である。Ｒ６及びＲ７が−Ｎ（Ｒ１７）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１７）−又は−Ｎ（Ｒ１７）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ１７）−を形成する。Ｘが−（Ｃ（Ｒ１５）２）ｍ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ１５）２）ｋ−又は−（Ｃ（Ｒ１５）２）ｍ−ＮＲ１６−（Ｃ（Ｒ１５）２）ｋ−である。Ｘが−Ｃ（Ｒ１５）２−Ｏ−Ｃ（Ｒ１５）２−又は−Ｃ（Ｒ１５）２−ＮＲ１６−Ｃ（Ｒ１５）２−である。Ｒ１５が、それぞれ独立して、Ｈ、場合によりＲ１１置換基１つ以上で置換されていることがあるＣ１−７アルキルである。Ｘが−Ｃ（Ｈ）（Ｃ１−４アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｈ）（Ｃ１−４アルキル）−又は−Ｃ（Ｈ）（Ｃ１−４アルキル）−ＮＲ１６−Ｃ（Ｈ）（Ｃ１−４アルキル）−である。式：
【化３】
2006511595.tif 000005
［各式中、それぞれのＲ１５は、独立して、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、又は（ｇ）である］で表される化合物。
【００１０】
式（Ｉ）で表される化合物としては、以下に限定されるものでないが、
１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチル−８−ニトロスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチルスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
８−ブロモ−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチルスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
８−フルオロ−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチルスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチル−８−トリフルオロメチルスピロ［［１，４］オキサジノ］４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
【００１１】
１，１’，２，３’４，４’，４ａ，６’−オクタヒドロ−２，４’，６’−トリオキソスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−８−カルボニトリル；
１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチル−８−カルボキサミドスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−８−ニトロスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチルスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
８−ブロモ−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチルスピロ［［１，４］ピペラジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
【００１２】
１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−１，４ａ−ジメチル−８−ニトロスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
８−ブロモ−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−ｃｉｓ−２，４−ジメチルスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−４’−チオキソ−２’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−ジオン；
８−ブロモ−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−ｃｉｓ−２，４−ジメチルスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）ピリミジン］−２’，４’，６’（１’メチル，３’メチル）−トリオン；
Ｎ−［１，１’，２，３’，４，４’，４ａ，６’−オクタヒドロ−２，４−ジメチル−２’，４’，６’−トリオキソスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノロン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−８−イル］アセトアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル・１，１’，２，３’，４，４’，４ａ，６’−オクタヒドロ−２，４−ジメチル−２’，４’，６’−トリオキソスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノロン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−８−イルカルバメート；
【００１３】
８−アミノ−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチルスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノロン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン一塩酸塩；
９−ブロモ−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチル−８−ニトロスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
８−アセチル−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチルスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２Ｈ）−ピリミジン）−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
８−エタノン−Ｏ−メチルオキシム−ｌ−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチルスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２Ｈ）−ピリミジン）−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチル−８−（メチルスルホニル）スピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
【００１４】
１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチル−８−（メチルスルフィニル）スピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチル−８−（メチルチオ）スピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチル−９−ニトロスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチル−８−ニトロスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’メチル，３’メチル）−トリオン；
１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチル−８−ニトロスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’メチル）−トリオン；
【００１５】
１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−４−メチル−８−ニトロスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２−メチル−８−ニトロスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’ｓ）−トリオン；
２，３，４，４ａ−テトラヒドロ−１’，３，３’−トリメチルスピロ［１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
２，３，４，４ａ−テトラヒドロ−３−メチルスピロ［１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’６’（１’Ｈ，３，Ｈ）−トリオン；
１，１−ジメチルエチル・１，１’２，３’，４’，４ａ，６’−オクタヒドロ−８−ニトロ−２’，４’，６’−トリオキソスピロ［３Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−３−カルボキシレート；
【００１６】
１，１−ジメチルエチル−８−シアノ−１，１’，２，３’，４，４’，４ａ，６’−オクタヒドロ−２’，４’，６’−トリオキソスピロ［３Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−３−カルボキシレート；
１，１’，２’３’４’４’ａ−ヘキサヒドロ−２’，４’−ジメチル−１，３−ジオキソスピロ［２Ｈ−インデン−２，５’（６’Ｈ）−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン］−８’−カルボニトリル；
１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチル［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５，８（６Ｈ）−トリカルボニトリル；
８−ブロモ−１，２，４−４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチル［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５（６Ｈ）−ジカルボニトリル；
２，３，４，４ａ−テトラヒドロ−３−メチル−８−ニトロ−２’−チオキソスピロ［１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−ジオン）；
【００１７】
９−（４−クロロフェニル）−１，２，４，４ａ−テトラｙヒドロ−２，４−ジメチルスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチル−９−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）ピリミジン］−２’４’６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−９−（メトキシフェニル）−２，４−ジメチルスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
９−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４，４ａ，−テトラヒドロ−２，４−ジメチルスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチル−９−（３−ニトロフェニル）スピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）トリオン；
【００１８】
１，１’，２，３’，４，４’，４ａ，６’−オクタヒドロ−２−４−ジメチル−２’，４’，６’−トリオキソスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５（２’Ｈ）−ピリミジン］−９−イル］ベンゾニトリル；
１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチル−９−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチル−９−（４−ピリジニル）スピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（‘Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
メチル−１，１’−２，３’，４，４ａ，６’−オクタヒドロ−２，４−ジメチル−２’，４’，６’−トリオキソスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−９−カルボキシレート；
メチル−１，１’−２，３’，４，４ａ，６’−オクタヒドロ−２，４−ジメチル−２’，４’，６’−トリオキソスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−８−カルボキシレート；
【００１９】
１，２，３，３’，４，４’，４ａ，６’−オクタヒドロ−２’，４’，６’−トリオキソスピロ［１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン−８−カルボニトリル一塩酸塩；及び
２，３，４，４ａ−テトラヒドロ−８−ニトロスピロ［１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン一塩酸塩を挙げることができる。
【００２０】
本発明の別の化合物としては、
（２Ｓ，４Ｒ，４ａＲ）−４−イソプロピル−２−メチル−８−ニトロ−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−２，４−ジエチル−８−ニトロ−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−２，４−ジメチル−８−ニトロ−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−８−アセチル−９，１０−ジフルオロ−２，４−ジメチル−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１０−フルオロ−２，４−ジメチル−８−ニトロ−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
【００２１】
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−２，４−ジメチル−８−［５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチル−８−ニトロスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
（２Ｓ，４Ｒ，４ａＲ）−２−イソプロピル−４−メチル−８−ニトロ−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
（２Ｓ，４Ｒ，４ａＲ）−２−イソプロピル−４−メチル−８−ニトロ−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−２，４−ジイソプロピル−８−ニトロ−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
【００２２】
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−２，４−ジメチル−８−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
（２Ｓ，４Ｒ，４ａＲ）−８−アセチル−１０−フルオロ−２，４−ジメチル−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
（２’Ｒ，４’Ｓ，４ａ’Ｓ）−２’，４’−ジメチル−８’−ニトロ−１’，２’，４’，４ａ’−テトラヒドロ−２Ｈ，６’Ｈ−スピロ［ピリミジン−５，５’−［１，４］チアジノ［４，３−ａ］キノリン］−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ）−トリオン；
８−ブロモ−２，４−ジメチル−１０−ニトロ−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−２，４−ジメチル−８−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
【００２３】
（２Ｓ，４Ｓ，４ａＳ）−４−メチル−８−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
４−アジド−３−ヨードベンジル（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−２，４−ジメチル−２’，４’，６’−トリオキソ−１，１’，２，３’，４，４’，４ａ，６’−オクタヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−８−カルボキシレート；
（２Ｓ，４Ｓ，４ａＳ）−２，４−ジメチル−８−ニトロ−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオンを挙げることができる。
【００２４】
式（Ｉ）で表される別の具体的な化合物としては、
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２−メチル−４−（１−メチルエチル）−８−ニトロスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｒ，４ａＲ）−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−４−（１−メチルエチル）−８−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）スピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−４−エチル−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２−メチル−８−ニトロスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−２，４−ジエチル−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−８−ニトロスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチル−８−ニトロスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
【００２５】
（２Ｓ，４Ｓ，４ａＳ）−４−エチル−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−８−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）スピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−８−アセチル−９，１０−ジフルオロ−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチルスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１０−フルオロ−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチル−８−ニトロスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチル−８−［５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］スピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチル−８−ニトロスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
【００２６】
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−４−メチル−２−（１−メチルエチル）−８−ニトロスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｒ，４ａＲ）−４−エチル−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−８−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）スピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−２，３，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチル−８−ニトロスピロ［１Ｈ−ベンゾ［ｃ］キノリジン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ビス（１−メチルエチル）−８−ニトロスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−８−［５−（ジフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチルスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
【００２７】
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチル−８−（３−メチル−１．２．４−オキサジアゾール−５−イル）スピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−８−アセチル−１０−フルオロ−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチルスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−２−エチル−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−４−メチル−８−ニトロスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
ｒｅｌ−（２’Ｒ，４’Ｓ，４’ａＳ）−１’，２’，４’，４’ａ−テトラヒドロ−２’，４’−ジメチル−８’−ニトロスピロ［ピリミジン−５（２Ｈ），５’（６’Ｈ）−［１，４］チアジノ［４，３−ａ］キノリン］−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ）−トリオン；
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−８−ブロモ−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチル−１０−ニトロスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
【００２８】
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−９，１０−ジフルオロ−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチルスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチル−８−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）スピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−８−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチルスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−２−エテニル−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−４−メチル−８−ニトロスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
ｒｅｌ−４−［３−［（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１，１’，２，３’，４，４’，４ａ，６’−オクタヒドロ−２，４−ジメチル−２’，４’，６’−トリオキソスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−８−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル；
【００２９】
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチル−８−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）スピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−４−メチル−８−ニトロ−２−プロピルスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−２−シクロプロピル−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−４−メチル−８−ニトロスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
（２Ｓ，４Ｓ，４ａＳ）−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチル−８−ニトロスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチル−８−［５−（メチルチオ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］スピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；
【００３０】
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｒ，４ａＲ）−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−４−メチル−８−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）スピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン；及び
ｒｅｌ−（４−アジド−３−ヨードフェニル）メチル（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１，１’，２，３’，４，４’，４ａ，６’−オクタヒドロ−２，４−ジメチル−２’，４’，６’−トリオキソスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−８−カルボキシレートを挙げることができる。
【００３１】
前記態様には、列挙した前記化合物の立体異性形態、例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び互変異性体が包含される。
式（Ｉ）で表される化合物は、キラル中心少なくとも１つを含む。式（Ｉ）は、本発明の前記化合物のラセミ体及び鏡像異性的に豊富な形態の両方とも包含する。ラセミ混合物は、より活性の高いエナンチオマーと同じ方法で及び同じ目的に対して有用であるが；同じ抗細菌効果を得るのに、より多くのラセミ材料を使用する必要があるという違いがある。当業者であれば、特許請求の範囲に記載の化合物のいくつかが複数のキラル中心を有することが明白であろう。これらのケースでは、ジアステレオマーが存在しうる。これらのジアステレオマー（ラセミ体及び鏡像異性的に豊富な形態）も、式（Ｉ）で表される化合物の範囲内である。
【００３２】
別の観点では、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物１種以上を含む医薬組成物に関する。前記組成物は、式（Ｉ）で表される化合物の鏡像異性的に豊富な形態を含むことができる。例えば、前記組成物は、式（Ｉ）で表される化合物の或るエナンチオマーを、前記化合物の別のエナンチオマーと相対して、少なくとも５０％（より典型的には、少なくとも８０％又は９０％以上）含むことができる。
【００３３】
有利なことに及び驚くべきことに、本発明の化合物は、公知の別のＤＮＡジャイレース阻害剤、例えば、キノロン、クマリン、及びシクロチアリジンの様式とは異なる様式で、細菌性ＤＮＡジャイレース（ＡＴＰ依存性II型トポイソメラーゼ）を阻害する。
【００３４】
用語アルキルは、分枝鎖状の及び直鎖状の置換基を表し、そして特に断らない限り、炭素原子１〜１０個、好ましくは、炭素原子１〜８個を含む。アルキル置換基の例としては、以下に限定されるものでないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどを挙げることができる。特に断らない限り、それぞれのアルキル置換基は、場合により、ハロ、Ｎ（Ｒ１６）２〔ここで、Ｒ１６は、前記と同じ意味である〕、場合によりＲ８１つ以上で置換されていることがあるフェニル、ケト、アミノ、アルキル、チオＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、ニトリル、シクロアルキル、及び５員若しくは６員の炭素環式環、又は窒素原子、置換された窒素原子、酸素原子、及びイオウ原子から選択されるヘテロ原子１つ若しくは２つを有する複素環から選択される基１〜３つで置換されていることがある。「置換された窒素原子」は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又は（ＣＨ２）ｐフェニル〔ここで、ｐは、１、２、又は３である〕を有する窒素原子を意味する。
【００３５】
《発明の説明》
本発明は、三環式テトラヒドロキノリントポイソメラーゼ阻害剤を開示する。本発明の化合物は、細菌性ＤＮＡジャイレース（トポイソメラーゼII）を阻害する。これらの化合物は、好気性細菌及び嫌気性細菌に対する有用な活性を有し、多くのヒトの及び獣医学的な病原体に対して有用である。代表的な生物としては、以下に限定されるものでないが、黄色ブドウ球菌［Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ］、表皮ブドウ球菌［Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ］、エンテロコッカス・ファエカリス［Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ］、エンテロコッカス・ファエシウム［Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ］、肺炎連鎖球菌［Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ］、化膿連鎖球菌［Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ］、クラミドフィラ・ニューモニアエ［Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ］、インフルエンザ菌［Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ］、モラクセラ・カタラリス［Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ］、大腸菌［Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ］、肺炎杆菌［Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ］、緑膿菌［Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ］、クロストリジウム属の種［Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｐｐ．］、ペプトストレプトコッカス属の種［Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．］、及びバクテロイデス属の種［Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ．］を挙げることができる。当業者であれば、前記の生物が単なる代表例であり、別の細菌も、特許請求の範囲に記載の化合物の活性の範囲内に含まれることが明白であろう。
【００３６】
式（Ｉ）で表される化合物は、薬剤学的に許容することのできる塩の形態であることができる。用語「薬剤学的に許容することのできる塩」は、薬剤学的に許容することのできる無毒の塩基及び酸から調製される塩を表す。薬剤学的に許容することのできる無毒の塩基及び酸としては、無機塩基、無機酸、有機酸、及び無機塩基を挙げることができる。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などを挙げることができる。薬剤学的に許容することのできる無毒の有機塩基から誘導される塩としては、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、置換されたアミン、例えば、天然に生じる置換されたアミン、環状アミン、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノ−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドロラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンなどの塩を挙げることができる。無機酸から誘導される塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、鉱酸、スルホン酸、リン酸、亜リン酸などの塩を挙げることができる。薬剤学的に許容することのできる無毒の有機酸から誘導される塩としては、Ｃ１−６アルキルカルボン酸、ジ−カルボン酸、及びトリ−カルボン酸、例えば、酢酸プロピオン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、マレイン酸、アジピン酸、及びクエン酸を挙げることができる。その他の塩を、アリール及びアルキルスルホン酸、例えば、トルエンスルホン酸などから誘導することができる。
【００３７】
当業者に周知の標準的な方法を用いて、例えば、塩基性が充分な化合物、例えば、アミンと、生理学的に許容することのできるアニオンを提供する適切な酸とを反応させることによって、薬剤学的に許容することのできる塩を得ることができる。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム、又はリチウム）塩又はアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩も、製造することができる。
【００３８】
用語（本明細書で提供する化合物の）「有効量」は、毒性がないが、所望の効果を得るのに充分なその化合物の量を意味する。以下に指摘するように、要求される正確な量は、種、齢、及び対象の全体的な状態、治療される疾病の重篤度、使用される特定の化合物、投与の様式などに応じて、対象毎に変化するであろう。従って、正確な「有効量」を明記することは不可能である。しかしながら、慣用的な実験法のみを用いて、おおよその有効量を、当業者が決定することができる。投与される式（Ｉ）で表される化合物の治療有効量、並びに式（Ｉ）で表される化合物及び／又は式（Ｉ）で表される化合物を含む組成物を用いて疾病状態を治療するための投与レジメンは、種々の要因、例えば、対象の年齢、体重、性別、及び医学的状態、疾病の重篤度、投与の経路及び頻度、及び使用する特定の化合物に応じて変化し、従って、非常に広範囲に変化することができる。哺乳動物に対して投与される式（Ｉ）で表される化合物の投与量は、約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ（体重）／日であることができる。一般的に、式（Ｉ）で表される化合物は、医薬組成物の成分である。医薬組成物は、式（Ｉ）で表される化合物に加えて、周知の担体及び賦形剤を含む。前記医薬組成物は、約１〜約１０００ｍｇの範囲内、例えば、約５０〜約８００ｍｇの範囲内の量で、式（Ｉ）で表される化合物を含むことができる。一般的に、前記医薬組成物は、約０．５重量％〜約９０重量％の間で、式（Ｉ）で表される化合物を含む。成人に対しては、約１〜１０００ｍｇの式（Ｉ）で表される化合物の一日の合計投与量が、適していることがある。前記の一日の投与量は、一日当たり１から４の投与で投与することができる。前記の所望の投与量は、単独の投与量中に存在させるか、あるいは、適切な間隔で、例えば、一日当たり２回、３回、４回、又はそれ以上の複数の下位投与量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅ）中に存在させることができ、便利である。前記の下位投与量自体を、更に分割して、例えば、粗く間隔の開いた多くの不連続な投与とすることができる。
【００３９】
また投与される最初の投与量を前記の上方のレベルを超えて増加させて、所望の血しょう濃度を迅速に達成することもできることを理解されたい。一方、最初の投与量は、最適投与量よりも少ないことができ、そして一日の投与量は、個々の状況に応じて、治療のコースの間に次第に増加させていくことができる。
【００４０】
単独の又は別の抗微生物剤と組み合わせた式（Ｉ）で表される化合物の医薬組成物を、当業者に周知の方法によって、例えば、通常の混合、溶解、顆粒化、糖衣剤−製造、磨砕、乳化、カプセル封入、エントラッピング、凍結乾燥法、又は噴霧乾燥によって調製することができる。本発明に従って使用するための医薬組成物は、医薬的に使用することのできる調製物への活性化合物の加工を容易にする助剤及び賦形剤を含む生理学的に許容することのできる担体１種以上を用いる通常の方法で、製剤化することができる。適切な製剤は、選択される投与経路に応じて変化する。
【００４１】
式（Ｉ）で表される化合物は、非経口的に、経口的に、局所的に、経皮的に、及び直腸的に（例えば、坐剤として）投与することができる。
【００４２】
全身投与用の製剤は、水溶液及び懸濁液、並びに固形錠剤及びカプセル製剤の形態であることができる。前記水溶液及び懸濁液は、経口投与用の製剤において使用することを意図する担体及び希釈剤１種以上を有する無菌の粉末又は顆粒から調製することができる。前記化合物を、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、及び／又は種々の緩衝剤中に溶解させることができる。その他のアジュバントは、製薬分野では周知であり、広く知られている。例えば、全身投与用の懸濁液又は溶液としては、β−シクロデキストリン、例えば、可溶化剤としてカプチゾル［Ｃａｐｔｉｓｏｌ］（商標）を挙げることができる。前記組成物を、例えば、非経口的に、例えば、血管内、腹腔内、皮下、又は筋肉内的に投与することができる。非経口投与用に、塩水溶液、デキストロース溶液、又は水を、適切な担体として使用することができる。非経口投与用の製剤は、水性又は非水性の等張無菌注射溶液又は懸濁液の形態であることができる。
【００４３】
非経口投与用の医薬組成物は、一般的に、薬剤学的に許容することのできる液体担体、例えば、注射用水及び適当に緩衝化された等張溶液を得るための緩衝液、例えば、ｐＨ約３．５〜６の緩衝液中に溶解された、薬剤学的に許容することのできる量の前記化合物又は可溶性の塩（酸付加塩又は塩基塩）を含むであろう。適切な緩衝化剤としては、ほんの少数の代表的緩衝剤を挙げれば、例えば、オルトリン酸三ナトリウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、Ｎ−メチルグルカミン、Ｌ（＋）−リシン、及びＬ（＋）−アルギニンを挙げることができる。本発明の化合物は、一般的に、溶液１ｍＬ当たり約１ｍｇ／ｍＬ〜約４００ｍｇ／ｍＬの範囲内の薬剤学的に許容することのできる注射可能な濃度を得るのに充分な量で、担体中に溶解されるであろう。得られる液体医薬組成物は、前記の抗細菌的に有効な量の投与量が得られるように投与されるであろう。
【００４４】
全身投与には、当業者に周知の薬剤学的に許容することのできる担体と、前記活性化合物とを組み合わせることによって、化合物を製剤化することができる。前記担体は、本発明の化合物を、患者が経口摂取するための錠剤、丸剤、ロゼンジ、糖衣剤、カプセル、液体、溶液、乳剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして製剤化可能にする。
【００４５】
治療用途用の医薬組成物は、式（Ｉ）で表される化合物に加えて、無毒の薬剤学的に許容することのできる担体材料又は賦形剤１種以上も含むことができる。本明細書において、用語「担体」材料又は「賦形剤」は、それ自体は治療剤ではないが、担体及び／又は希釈剤及び／又はアジュバント、又は治療剤を対象にデリバリーするためのベヒクルとして使用されるか、あるいは医薬組成物に添加して、その操作性若しくは保存特性を向上させるか、又は個別の物品、例えば、経口投与に適したカプセル又は錠剤への投与量単位の前記組成物の製剤化を可能にするか又は容易にする、任意の物質を意味する。例示の目的であり、以下に限定されるものでないが、賦形剤としては、希釈剤、崩壊剤、結合剤、接着剤、湿潤剤、ポリマー、潤滑剤、流動促進剤、不快な味又は臭いを紛らす又は相殺するために加えられる物質、香料、染料、フレグランス、及び組成物の外観を向上させるために加えられる物質を挙げることができる。許容することのできる賦形剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム及びカルシウム塩、炭酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、デキストリン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、スクロース、デンプン、ゼラチン、セルロース系材料、例えば、アルカン酸のセルロースエステル及びセルロースアルキルエステル、低融点ロウ、カカオ脂又は粉、ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、及びポリエチレングリコール、及び他の薬剤学的に許容することのできる材料を挙げることができる。便利な投与のために、コンポーネンツ医薬組成物を、カプセル封入又は錠剤化することができる。
【００４６】
経口投与用に、前記医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、懸濁液、又は液体の形態であることができる。所望であれば、別の活性成分を前記組成物中に含ませることができる。前記懸濁液又は液体は、別の添加剤、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、カプチゾル（商標）（これは、可溶化剤として作用することができる）を含むことができる。
【００４７】
糖衣錠コアは、適切なコーティングが提供されている。この目的に対しては、濃縮された糖溶液（これは、場合により、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は酸化チタン、ラッカー溶液、及び適切な有機溶媒又は溶媒混合物を含むことができる）を使用することができる。前記錠剤又は糖衣剤コーティングに、染料又は顔料を加えて、活性化合物投与量の異なる組合せを特徴付け、又は同定することができる。
【００４８】
経口的に使用することのできる医薬組成物には、ゼラチンからなるプッシュ−フィットカプセル、並びにゼラチン及び可塑剤、例えば、グリセロール又はソルビトールからなる軟質の密封されたカプセルが含まれる。前記プッシュ−フィットカプセルは、充填剤、例えば、ラクトース、結合剤、例えば、デンプン、及び／又は潤滑剤、例えば、タルク又はステアリン酸マグネシウム、並びに、場合により、安定化剤中に前記活性成分を含むことができる。軟質カプセル中で、前記活性化合物は、適切な液体、例えば、脂肪油、流動パラフィン、液状ポリエチレングリコール、クレモフォアー［ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ］、カプマル［ｃａｐｍｕｌ］、中鎖又は長鎖モノ−、ジ−、又はトリ−グリセリド中に溶解又は懸濁していることができる。また、これらの製剤中に安定化剤を加えることもできる。
【００４９】
液体形態の組成物としては、溶液、懸濁液、及び乳液を挙げることができる。例えば、水及び水−プロピレングリコール及び水−ポリエチレングリコール系中に溶解し、場合により適切な通常の着色剤、香味剤、安定化剤、及び増粘剤を含むことができる、本発明の化合物の溶液を提供することができる。
【００５０】
あるいは、式（Ｉ）で表される化合物は、使用前に適当なベヒクル、例えば、無菌の発熱因子−不含水を用いて構成する、粉末形態であることができる。
坐剤投与用に、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、従って直腸内で溶けて医薬を放出する適切な非刺激性の賦形剤と、前記剤とを混合することによって、前記化合物を製剤化することもできる。前記材料としては、カカオ脂、蜜蝋、及び他のグリセリドを挙げることができる。
【００５１】
局所治療として、有効量の式（Ｉ）で表される化合物を、患者の皮膚の治療領域に塗布することのできる薬剤学的に許容することのできるゲル又はクリームベヒクル中に混合させる。前記クリーム及びゲルの調製は、当業者に周知であり、浸透エンハンサー、例えば、経皮組織に対する真皮への式（Ｉ）で表される化合物の浸透を増強するか又は可能にする油又はアルコールを含むことができる。
【００５２】
或る態様では、式（Ｉ）で表される化合物を、血流中へと前記化合物を通過させて入れることを提供する吸入によって、投与することができる。例えば、式（Ｉ）で表される化合物を含む医薬組成物を、溶液、乾燥粉末、又はクリームの形態で、エーロゾルスプレーを介して便利にデリバリーすることができる。前記エーロゾルは、加圧された包装、又はネブライザー及び適切な噴射剤を用いることができる。加圧されたエーロゾルの場合には、計測された量をデリバリーするためのバルブを提供することによって、投与量単位を制御することができる。吸入器において使用するための（例えば、ゼラチンの）カプセル及びカートリッジを、粉末基材、例えば、ラクトース又はデンプンを含んで製剤化することができる。
【００５３】
更に、式（Ｉ）で表される化合物を、徐放性（ｓｕｓｔａｉｎｄ−ｒｅｌｅａｓｅ）システムを用いてデリバリーすることができる。種々の徐放性材料が、確立されてきており、当業者に周知である。徐放性カプセルは、それらの化学的性質によるが、２４時間から数日にわたって前記化合物を放出することができる。その治療剤の化学的性質及び生物学的安定性に応じて、タンパク質安定化のための更なるストラテジーを使用することができる。
【００５４】
また、式（Ｉ）で表される化合物を、制御放出性（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ）製剤、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中に活性化合物を分散させることによって、又は当業者に公知の他の方法によって得ることができるような制御放出性製剤によってデリバリーすることもできる。
【００５５】
また、前記医薬組成物は、組合せ治療法の一部であることもできる。組合せ治療では、式（Ｉ）で表される化合物とその他の医薬、例えば、他の抗微生物剤、抗炎症剤、及び痛み軽減剤とを、同時に又は間隔を開けて投与することができる。同時に投与する場合には、式（Ｉ）で表される化合物及びその他の医薬を、単一の医薬組成物中又は別々の組成物中に含ませることができ、例えば、式（Ｉ）で表される化合物が或る組成物中にあって、その他の医薬が別の組成物中にあることができる。これらの組成物のどちらも、普通の賦形剤、希釈剤、又は担体を用いて製剤化し、及び錠剤へと圧縮するか又はエリキシル若しくは溶液へと製剤化することができる。前記化合物を、持続的軽減投与量形態などとして製剤化することができる。
【００５６】
別々に投与する場合には、治療有効量の式（Ｉ）で表される化合物及びその他の医薬を、異なるスケジュールで投与する。両者の投与間の時間が治療的に有効な間隔内である限り、一方をもう一方の前に投与することができる。治療的に有効な間隔は、（ａ）式（Ｉ）で表される化合物又は（ｂ）その他の医薬のいずれか一方が哺乳動物に投与されたときに開始し、そして（ａ）と（ｂ）との組合せの治療における有益な効果の限界において終了する、時間の期間である。また、式（Ｉ）で表される異なる化合物の混合物を、同時に又は共に、投与することもできる。
【００５７】
或る態様では、前記抗細菌化合物が、式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグである。表現「プロドラッグ」は、酵素的処理又は化学的処理によって活性医薬へと変えられる、知られている直接作用する医薬の誘導体を示す。式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグは、その化合物上に存在する官能基を修飾する（前記修飾は、定型的な操作で又はイン・ビトロで、親化合物へと開裂されるような方法で実施する）ことによって調製される。プロドラッグとしては、以下に限定されるものでないが、構造（Ｉ）［式中、ヒドロキシ、アミン、又はスルフヒドリル基は、前記動物に投与されたときに開裂して、それぞれ、遊離のヒドロキシル、アミノ、又はスルフヒドリル基を形成する任意の基に結合している］で表される化合物を挙げることができる。プロドラッグの典型例としては、以下に限定されるものでないが、アルコール及びアミン官能基のアセテート、ホルメート、及びベンゾエート誘導体を挙げることができる。「Ｎｏｔａｒｉ，Ｒ．Ｅ．，Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｋｉｎｅｔｉｃｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，１１２：３０９−３２３（１９８５）」；「Ｂｏｄｏｒ，Ｎ．，Ｎｏｖｅｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ，６（３）：１６５−１８２（１９８１）」；及び「Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ−Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｆｏｒ  Ｖａｒｉｏｕｓ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｔｉｔｉｅｓ，ｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｄ．），Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ｎ．Ｙ．（１９８５）」を参照されたい。
【００５８】
本発明の化合物は、当業者に公知の種々の方法で合成することができる。前記抗細菌剤を製造するための合成工程の非限定的な例を、後述する。
【００５９】
チャート１は、式（Ｉ）で表される化合物（これは、本発明の対象である）の調製方法を示す。構造１で表されるベンズアルデヒド（これは、チャート３〜９で後述する）を、種々の反応条件下で環状アミン試薬２と反応させて、中間体３を得る。好ましい条件は、適切な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、又はアセトニトリル中で、適切な塩基、例えば、炭酸カリウム、リン酸水素二カリウム、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの存在下で、及び適切な温度（典型的には、５０℃〜還流温度）で、所望の生成物３への高い変換が達成されるまで、１を２と反応させることを含む。化合物３は、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによるか又は再結晶化によって精製することができる。あるいは、粗製な前記材料を、しばしば直接次の工程に使用することができる。この結末に対しては、適切な溶媒、例えば、メタノール、ブタノールなどの中で、及び適切な温度、例えば、周囲温度で、化合物３を活性メチレン試薬４（Ｒ１及びＲ２は、両方とも、電子求引性の基である）と反応させて、中間体５を生成する。化合物４は、市販されているか、又は公知で特許文献において知られている。例えば、１，２，６−チアジアジン−３，５（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン１，１−ジオキシドが、「Ｇｏｙａ，Ｐ．ら．，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ１９８１，１６，５−７」及び「Ｏｃｈｏａ，Ｃ．ら．，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９７８，１５，２２１−２２４」に記載されている。バルビツール酸のＮ，Ｎ−ジヒドロキシ誘導体も公知である（Ｃｏｗｄｅｎ，Ｗ．ら．，Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９８２，３５，７９５−７９７）。バルビツール酸及びチオバルビツール酸は、市販されている出発材料である。
【００６０】
場合により、化合物５を、単離及び精製することができる。しかしながら、より長い時間及び／又はより高い温度（典型的には、５０℃〜還流温度）で単純に前記反応を継続して、反応を更に及び／又は完了まで運転して、目的の及び特許請求の範囲に記載の化合物６〔これは、式（Ｉ）で表される化合物である〕を得ることが、しばしば好ましい。当業者にとっては、合成に関する前記説明が単に典型例であること、及び当業者に知られている本質的ではない変化（このいくつは、本発明の実施例に包含される）を加えることが可能であることが、明白であろう。
【００６１】
チャート１
【化４】
2006511595.tif 000006
【００６２】
式（Ｉ）で表される化合物のスピロ環式ヒダントイン誘導体（Ｒ１及びＲ２が、一緒になって、ヒダントイン環を形成する）の場合には、チャート２に示すように所望の化合物を調製することができる。ケトン７（後出の説明的な実施例に記載の参考文献を参照されたい）を、シアン化カリウム及び炭酸アンモニウム又は後出の参考文献に記載の合成的同等物と反応させて、ヒダントイン生成物８〔これは、式（Ｉ）で表される化合物であり、これは、本発明の対象である〕を得る。当業者にとっては、合成に関する前記説明が単に典型例であること、及び当業者に知られている本質的ではない変化（このいくつは、本発明の実施例に包含される）を加えることが可能であることが、明白であろう。この化学作用に対する参考文献を、「Ｏｂｒｅｃｈｔ，Ｄ．ら．，Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ  １９９２，７５，１６６６−９６」、「Ｈｏｒｎ，Ｅ．ら．，Ｃｈｅｍ．Ｉｎｄ．１９８６，６１５−１６」、「Ｇｒｕｎｅｗａｌｄ，Ｇ．Ｌ．ら．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８０，２３，７５４−８」、「Ｄｅｎｙｅｒ，Ｃ．Ｖ．ら．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９２，２，１０３９−４２」、及びこれらの引用文献中に引用されている参考文献中に見出すことができる。
【００６３】
チャート２
【化５】
2006511595.tif 000007
【００６４】
チャート３〜９は、２−ハロベンズアルデヒドの合成に対する一般的工程を説明する。多くの市販されている２−ハロベンズアルデヒドに加えて、更に数種の２−ハロベンズアルデヒドを、下記の方法の一方又は両方によって、当業者が製造することができる。
【００６５】
チャート３を参照すると、２−ハロトルエンを、無水酢酸又は他のアシル化剤の存在下で、三酸化クロム又は同様の酸化剤を用いて、２−ハロベンズアルデヒドに酸化することができる。例えば、「Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．，Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．２，１９４１，４４１」を参照されたい。この中間体ジアセテートを、単離及び精製することができるか、又は酸性又は塩基性条件下で所望のアルデヒドに加水分解することができる。使用することのできる多くの市販されている２−ハロトルエン以外に、更に多くの２−ハロトルエンを、２−フルオロトルエンから出発する求電子芳香族置換反応（フリーデル・クラフツ・アシル化，ニトロ化，クロロスルホネーションなど）によって、容易に調製することができる。これらの求電子芳香族置換反応から、生成物の位置異性体（全４種）を、種々の量で形成することができる。
【００６６】
チャート３：酸化を介する２−ハロベンズアルデヒドの合成
【化６】
2006511595.tif 000008
【００６７】
チャート４を参照すると、フルオロベンゼンを、リチウムジイソプロピルアミド又は他の適切な塩基を用いてリチウム化することができ、そしてそのリチウム塩を、ジメチルホルムアミド又は他の適切な求電子試薬を用いて捕集して、所望のアルデヒドを得ることができる。
【００６８】
チャート４：リチウム化（ｌｉｔｈｉａｔｉｏｎ）を介する２−フルオロベンズアルデヒドの合成
【化７】
2006511595.tif 000009
【００６９】
必要なアルデヒドの合成に前記の方法が適していない多くのケースにおいて、チャート５に示すように、相当するブロモフルオロベンズアルデヒドから、それらを製造することができる。最初に、適切な酸の存在下で、前記アルデヒドを、適切な１，２−ジオールでアセタール化することによって保護する。次いで、得られる化合物を、適切な金属試薬、例えば、ｎ−ＢｕＬｉ又はＭｇで処理する。得られるアニオンを適切な求電子試薬でクエンチし、そしてそのアルデヒドを水性酸で脱保護する。ウェインレブ［Ｗｅｉｎｒｅｂ］アミド、アルデヒド、ケトン、及びジスルフィドを含む範囲の求電子試薬を用いることができる。
【００７０】
チャート５：ブロモフルオロベンズアルデヒド
【化８】
2006511595.tif 000010
【００７１】
必要な４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド及び５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒドは、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ並びに他の供給者から市販されている。２−ブロモ−６−フルオロベンズアルデヒドは、市販の２−ブロモ−６−フルオロトルエンから出発して、チャート３に従って製造することができる。３−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒドは、２−フルオロブロモベンゼンから出発して、チャート４に従って製造することができる。
【００７２】
或るケースでは、チャート６に示すように、求電子試薬により誘導される置換基を導入する前にアミノ置換基を導入することが賢明なことがある。適切なブロモ−２−フルオロベンズアルデヒドを、適切な塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下で、所望のアミンで処理する。次いで、その２−アミノ−ブロモ−ベンズアルデヒドを、適切な酸の存在下で、適切な１，２−ジオールでアセタール化することにより保護する。次いで、得られる化合物を、適切な金属試薬、例えば、ｎ−ＢｕＬｉ又はＭｇで処理する。得られるアニオンを、適切な求電子試薬でクエンチし、そしてそのアルデヒドを水性酸で脱保護する。ウェインレブアミド、アルデヒド、ケトン、及びジスルフィドを含む範囲の求電子試薬を用いることができる。
【００７３】
チャート６：
【化９】
2006511595.tif 000011
【００７４】
チャート７では、還元及び酸化反応によって、所望のベンズアルデヒドを形成する。例えば、ｏ−フルオロアリールニトリルを、「Ｍｉｌｏｓ  Ｈｕｄｌｉｃｋｙ，Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＡＣＳ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ  １８８，第２版，１９９６，ｐ２３９」に記載の方法によって、所望のアルデヒドに還元する（Ａを参照）。あるいは、ｏ−フルオロカルボン酸又はそのエステル部分を、記載されている（Ｈｕｄｌｉｃｋｙ，１９９６）とおりに相当するアルコールに還元し、次いで「Ｍｉｌｏｓ  Ｈｕｄｌｉｃｋｙ，Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＡＣＳ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ  １８６．１９９０，１１５−１１８，１２３−１２６」に記載の多くの方法の１つによって、所望のアルデヒドに酸化する（Ｂを参照）。
【００７５】
チャート７：還元反応
【化１０】
2006511595.tif 000012
【００７６】
フルオロアレーンのホルミル化を、チャート８に示す。フルオロアレーンのホルミル化は、（ａ）オルト位の直接的なメタレーション［ｍｅｔａｌｌａｔｉｏｎ］に続く、ＤＭＦによる捕集（参照：「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９２，３３，７４９９」）及び「Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９３，６，４０３，ａｎｄ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８，５３，３１４５−７」中の同様の経路；（ｂ）金属−ハロゲン交換に続く、ＤＭＦによる捕集（例えば、「Ｐｅｒｋｉｎ１，２０００，２４，４２３４」に記載の方法）；（ｃ）ルイス酸により触媒されるホルミル化（参照：「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８８，３１，１９７２−７」及び「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８６，５１  ４０７３−５」）；又は（ｄ）ビルスマータイプ［Ｖｉｌｓｍｅｒ−ｔｙｐｅ］ホルミル化（参照：「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８６，２９，２２５０」）のいずれかによって達成することができる。
【００７７】
チャート８：フルオロアレーンのホルミル化
【化１１】
2006511595.tif 000013
【００７８】
チャート９は、アリール、ビニル、及びアミノ置換されたｏ−フルオロベンズアルデヒドの調製法、例えば、１）アリール−アリールパラジウム結合〔Ｎ．Ｍｉｙａｕｒａ及びＡ．Ｓｕｚｕｋｉにより「Ｐａｌｌａｄｉｕｍ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ  ｃｒｏｓｓ  ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｏｒｇａｎｏｂｏｒｏｎ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１９９５，９５，２４５７−８３」に記載されている〕；２）アリール−アミノ結合〔Ｂｕｃｈｗａｌｄらにより「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９４，１１６，７９０１」、「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９６，１１８，７２１５」、又は「Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９９８，８０５」に記載されている又はＨａｒｔｗｉｇら，により「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９４，１１６，５９６９」に記載されている〕；３）アリール−ビニル結合（へック［Ｈｅｃｋ］反応）〔「Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇ．１９９５，３４，１８４４，１８４８」又は「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９６，３７，６５３５」に記載されている〕；又は４）アリール−ＣＯ結合形成〔「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．Ｌｅｔｔ．１９８６，２７，３９３１」に記載されている〕を表す。
【００７９】
チャート９：アリール、ビニル、及びアミノ置換されたｏ−フルオロベンズアルデヒド
１）アリール−アリールパラジウム結合
【化１２】
2006511595.tif 000014
２）アリール−アミノ結合：
【化１３】
2006511595.tif 000015
３）アリール−ビニル結合（ヘック反応）：
【化１４】
2006511595.tif 000016
４）アリール−ＣＯ結合形成：
【化１５】
2006511595.tif 000017
【００８０】
式（Ｉ）で表される化合物は、キラル中心少なくとも１つを含む。式（Ｉ）は、本発明の化合物のラセミ体及び鏡像異性的に豊富な形態の両方とも包含する。ラセミ混合物は、より活性の高いエナンチオマーと同じ方法で及び同じ目的に対して有用であるが；同じ抗細菌効果を得るのに、より多くのラセミ材料を使用する必要があるという違いがある。当業者であれば、特許請求の範囲に記載の化合物のいくつかが複数のキラル中心を有することが、明白であろう。これらのケースでは、ジアステレオマーが存在しうる。これらのジアステレオマー（ラセミ体及び鏡像異性的に豊富な形態）も、式（Ｉ）で表される特許請求の範囲に記載の化合物の範囲内である。
【００８１】
用語「鏡像異性的に豊富」（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ  ｅｎｒｉｃｈｅｄ）は、特定の化合物のエナンチオマー１種が、前記化合物に関するエナンチオマーの混合物中において、その他のエナンチオマーに相関して、より多量に存在することを意味する。例えば、鏡像異性的に豊富な形態には、或る特定の化合物のエナンチオマーの混合物であって、その化合物のエナンチオマー１つの濃度が、その化合物のその他のエナンチオマーと比較して、５０％より高濃度、より典型的には６０％、７０％、８０％、又は９０％より高濃度、又はそれらを超える高濃度である前記エナンチオマー混合物が含まれる。
【００８２】
式（Ｉ）で表される化合物のラセミ実施例は、多様なキラル固定相上の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって、個々のエナンチオマー又は鏡像異性的に豊富な異性体に分離することができる。例えば、ラセミ材料を、エタノール（０．１％ＤＥＡ）又はエタノール／イソプロパノール（０．１％ＤＥＡ）を用いて、キラルパック［ＣｈｉｒａｌＰａｃｋ］ＡＤカラム上でクロマトグラフィーして、鏡像異性的に豊富な材料を得る。あるいは、ラセミ化合物を、キロース［Ｃｈｉｒｏｓｅ］Ｃ３カラム及びエタノール／イソプロパノール（０．１％ＤＥＡ）を用いる分取ＨＰＬＣによって、鏡像異性的に豊富な異性体に分離することができる。これらは単なる典型的な条件であること、及び別の移動相及び固定相も式（Ｉ）で表される鏡像異性的に豊富な化合物を得る目的に有用であることに注意されたい。
【００８３】
あるいは、鏡像異性的に豊富な環状アミン２で出発することによって、式（Ｉ）で表される鏡像異性的に豊富な化合物を調製することができる（チャート１参照）。
また、鏡像異性的に豊富な酸又は塩基の存在下でラセミ混合物を結晶化することによりジアステレオマー塩を製造することによって、式（Ｉ）で表される鏡像異性的に豊富な化合物を調製することもできる。
【００８４】
当業者であれば、更に綿密な仕上げをすることなく、前記の説明を使用して、本発明を実施して、その最大量を得ることができると考えられる。前記の詳細な説明は、理解の明瞭性のためだけに提供するものであり、本発明の範囲内の変形は当業者にとって明らかとなろうから、それらから不要な限定を理解すべきでない。
【実施例】
【００８５】
当業者であれば、更に綿密な仕上げをすることなく、前記の説明を使用して、本発明を実施して、その最大量を得ることができると考えられる。以下の詳細な実施例は、本発明の種々の化合物の調製方法及び／又は種々の方法の実施方法を説明するが、これらは、単なる例示であり、いかなることにおいても前記開示を制限するものではないと解釈されたい。当業者であれば、その手順から、反応物質並びに反応条件及び方法の両方に対して、適当な変形を即座に認識するであろう。
【００８６】
（実施例１：１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−ｃｉｓ−２，４−ジメチル−８−ニトロスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン（１２）及び１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−ｔｒａｎｓ−２，４−ジメチル−８−ニトロスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン）
【化１６】
2006511595.tif 000018
【００８７】
工程１：Ｃｉｓ−及びｔｒａｎｓ−２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−５−ニトロベンズアルデヒドの調製
【化１７】
2006511595.tif 000019
フラスコに、２−フルオロ−５−ニトロベンズアルデヒド（１．００ｇ，５．９２ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチルモルホリン（０．７９６ｇ，６．９２ｍｍｏｌ）粉末状無水炭酸カリウム（０．９５５ｇ，６．９２ｍｍｏｌ）、及びジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を装入する。その混合物を、加熱して１時間還流させ、室温に冷却し、そして５０％飽和ブライン溶液（５０ｍＬ）中に注ぐ。その水性層を、エーテル（２×）で抽出する。一緒にした有機抽出物を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮する。得られる残さを、アセトン−塩化メチレン−ヘプタン（０．５：３：６．５）を溶離液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体として多い方のシス異性体（１．１８ｇ，７６％）及び黄色油状体として少ない方のトランス異性体（０．２５７ｇ，１６％）を得る。Ｃｉｓ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０９，８．６３，８．３２，７．０８，３．９３，３．３３，２．８４，１．２７。Ｔｒａｎｓ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．１０，８．５７，８．２７，７．０６，４．２６，３．３２，３．１０，３．０７，１．３１。
【００８８】
工程２：５−［２−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−５−ニトロベンジリデン］ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン（９）及びｔｒａｎｓ−５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−５−ニトロベンジリデン］ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン（１０）の調製
【化１８】
2006511595.tif 000020
メタノール（２０ｍＬ）中のｃｉｓ−２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−５−ニトロベンズアルデヒド（工程１から）（０．５２８ｇ，２．００ｍｍｏｌ）及びバルビツール酸（０．２５６ｇ，２．００ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２４時間撹拌する。その反応混合物を、水浴を３０度より低く維持しながらロータリーエバポレーター上でシリカゲル（１０ｇ）に吸収させ、次いで最初にアセトン−クロロホルム−酢酸（１：９：０．５％）、次いでアセトン−クロロホルム−メタノール−酢酸（１：８．５：０．５：０．５％）の勾配溶媒系を溶離液として使用してシリカゲル上で精製して、オレンジ色固体として５−［２−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−５−ニトロベンジリデン］ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン４２１ｍｇ（５６％）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３８，１１．２７，８．７５，８．２３，８．０１，７．２１，３．７４，３．２９，２．６９，１．１１。
【００８９】
同様の方法で、少ない方のトランス異性体であるｔｒａｎｓ−２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−５−ニトロベンズアルデヒド（工程１から）を、収率５０％でｔｒａｎｓ−５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−５−ニトロベンジリデン］ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオンに変換する。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３８，１１．２７，８．６５，８．２３，８．０８，７．２１，４．０６，３．１８，２．９５，２．９２，１．２２。
【００９０】
工程３：１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−ｃｉｓ−２，４−ジメチル−８−ニトロスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン（１２）及び１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−ｔｒａｎｓ−２，４−ジメチル−８−ニトロスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオンの調製
５−［２−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−５−ニトロベンジリデン］ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン（工程２から）（２．５７ｇ，６．８７ｍｍｏｌ）を、６．２５時間メタノール（２３０ｍＬ）で還流し、次いでその反応混合を、室温で一晩撹拌する。沈殿する明黄色固形物をろ過により単離し、そして高真空条件下で１２０℃で３日間乾燥して、ほぼ定量的収率で１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−ｃｉｓ−２，４−ジメチル−８−ニトロスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオンを得る。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８８，１１．５７，７．９７，７．０４，４．３０，３．９２，３．５４，２．９９，２．８７，１．１６，０．９４。
【００９１】
同様の方法で、ｔｒａｎｓ−５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−５−ニトロベンジリデン］ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン（工程２から）を、収率４３％で１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−ｔｒａｎｓ−２，４−ジメチル−８−ニトロスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオンに変換する。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８８，１１．６０，７．９８，７．８３，６．８５，６．８５，４．１９，４．０７，３．９５，３．８９，３．６３，３．５６，２．９１，１．２４，０．９１。
【００９２】
（実施例２：１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−ｃｉｓ−２，４−ジメチルスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン）
【化１９】
2006511595.tif 000021
【００９３】
工程１：Ｃｉｓ−２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ベンズアルデヒドの調製
【化２０】
2006511595.tif 000022
実施例１（工程１）に記載の方法と同様の方法で、収率４２％で、黄色固体としてｃｉｓ−２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ベンズアルデヒドを得る。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．３３，７．８３，７．５５，７．１３，３．９４，３．１０，２．６７，１．２５。
【００９４】
工程２：１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−ｃｉｓ−２，４−ジメチルスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオンの調製
実施例１（工程２及び３）に記載の方法と同様の方法で、１ポット反応（実施例１の工程２及び３）をさせておくことにより、１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−ｃｉｓ−２，４−ジメチルスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオンを得ることにより、室温で直接的に、収率５３％で白色固体としてスピロ環式最終生成物を形成する。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６９，１１．４３，７．０６，６．８５，６．５４，４．０２，３．６５，３．５９−３．４８，３．２３，２．９０，２．７８，１．１４，０．９１。
【００９５】
（実施例３：８−ブロモ−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−ｃｉｓ−２，４−ジメチルスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン）
【化２１】
2006511595.tif 000023
【００９６】
工程１：Ｃｉｓ−及びｔｒａｎｓ−５−ブロモ−２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ベンズアルデヒドの調製
【化２２】
2006511595.tif 000024
実施例１（工程１）に記載の方法と同様の方法で、ｃｉｓ−５−ブロモ−２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ベンズアルデヒド及びｔｒａｎｓ−５−ブロモ−２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ベンズアルデヒドを、それぞれ、収率６３％及び１６％で、黄色固体及び黄色油状体として得る。シス異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．２５，７．９１，７．６２，６．９９，３．９６−３．８６，３．０４，２．６５，１．２４；トランス異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．３３，７．９１，７．６３，７．００，４．２８−４．１８，３．１１，２．８０，２．７７，１．３４。
【００９７】
工程２：８−ブロモ−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−ｃｉｓ−２，４−ジメチルスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオンの調製
実施例１（工程２及び３）に記載の方法と同様の方法で、収率８８％で、オレンジ色固体として８−ブロモ−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−ｃｉｓ−２，４−ジメチルスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオンを調製する。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７８，１１．４８，７．１８，７．０５，６．８１，４．００，３．６７，３．６４−３．５６，３．５６−３．４６，３．３０，２．８６，２．８０，１．１３，０．９１。
【００９８】
（実施例４：８−フルオロ−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−ｃｉｓ−２，４−ジメチルスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン）
【化２３】
2006511595.tif 000025
【００９９】
工程１：２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−５−フルオロベンズアルデヒドの調製
【化２４】
2006511595.tif 000026
実施例１（工程１）に記載の方法と同様の方法で、ｃｉｓ−２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−５−フルオロベンズアルデヒド及びｔｒａｎｓ−２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−５−フルオロベンズアルデヒドを、それぞれ、収率２４％及び６％で、黄色固体及び黄色油状体として得る。シス異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．３７，７．５０，７．３１−７．２４，７．１４，７．１２，３．９７−３．８６，３．００，２．６４，１．２４；及びトランス異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．４５，７．５０，７．１４，７．１２，４．２７−４．１７，３．０７，２．７６，２．７４，１．３５。
【０１００】
工程２：８−フルオロ−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−ｃｉｓ−２，４−ジメチルスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオンの調製
実施例１（工程２及び３）に記載の方法と同様の方法で、収率８６％で、白色固体として８−フルオロ−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−ｃｉｓ−２，４−ジメチルスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオンを調製する。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７４，１１．４８，６．９４−６．８６，６．８６−６．７５，３．９４，３．６６−３．４９，３．２６，２．９２，２．７７，１．１３，０．９１。
【０１０１】
（実施例５：１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−ｃｉｓ−２，４−ジメチル−８−トリフルオロメチルスピロ［［１，４］オキサジノ］４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン）
【化２５】
2006511595.tif 000027
【０１０２】
工程１：Ｃｉｓ−及びｔｒａｎｓ−２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの調製
【化２６】
2006511595.tif 000028
実施例１（工程１）に記載の方法と同様の方法で、ｃｉｓ−２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド及びｔｒａｎｓ−２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを、収率７４％及び２１％で、黄色油状体として得る。シス異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．１７，７．９８，７．６６，７．０７，３．９０−３．８０，３．０９，２．６５，１．１７。トランス異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．３２，８．０８，７．７６，７．１７，４．３２−４．２２，３．２２，２．９３，２．９０，１．３７。
【０１０３】
工程２：１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−ｃｉｓ−２，４−ジメチル−８−トリフルオロメチルスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオンの調製
室温で２４時間撹拌した後に、その反応混合物を還流温度で更に３時間加熱すること以外は実施例１（工程２及び３）に記載の方法と同様の方法で、収率５３％で、白色固体として１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−ｃｉｓ−２，４−ジメチル−８−トリフルオロメチルスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオンを調製する。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８０，１１．５１，７．３６，７．２１，６．９９，４．１６，３．７９，３．６５−３．５５，３．５５−３．４９，３．４５，２．９０，１．１５，０．９３。
【０１０４】
（実施例６：１，１’，２，３’４，４’，４ａ，６’−オクタヒドロ−２，４’，６’−トリオキソスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−８−カルボニトリル）
【化２７】
2006511595.tif 000029
【０１０５】
工程１：４−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−３−ホルミルベンゾニトリルの調製
【化２８】
2006511595.tif 000030
ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ベンズアルデヒド（０．２９８ｇ，１．００ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジメチルホスフィノ）フェロセン［ｄｐｐｆ］（０．０２２ｇ，０．０４０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム［Ｐｄ２（ｄｂａ）３］（０．０１８ｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）、亜鉛末（０．００８ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、及びシアン化亜鉛（０．０７０ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で４時間加熱する。その反応混合物を冷却し、そして希水酸化アンモニウムと酢酸エチルとの間で分配する。相を分ける。酢酸エチルの追加の部分を用いて、有機層を抽出する。一緒にした有機層を、乾燥（ＮａＳＯ４）し、次いで濃縮する。得られる残さを、酢酸エチル−塩化メチレン−ヘプタン（０．５：４．０：５．５）を溶離液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、前記シアノアルデヒド１７２ｍｇ（７０％）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０５，７．９７，７．６４，７．０１，３．９２−３．７９，３．１４，２．７０，１．１７。
【０１０６】
工程２：１，１’，２，３’４，４’，４ａ，６’−オクタヒドロ−２，４’，６’−トリオキソスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−８−カルボニトリルの調製
室温で３６時間撹拌した後に、その反応混合物を還流温度で更に２４時間加熱すること以外は実施例１（工程２及び３）に記載の方法と同様の方法で、収率８８％で、白色固体として１，１’，２，３’４，４’，４ａ，６’−オクタヒドロ−２，４’，６’−トリオキソスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−８−カルボニトリルを得る。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９０，１１．６０，７．５３，７．３２，７．０６，４．２６，３．８８，３．６８−３．５９，３．５９−３．５１，３．４６，２．９７，２．９０，１．２０，０．９８。
【０１０７】
（実施例７：１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−ｃｉｓ−２，４−ジメチル−８−カルボキサミドスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン）
【化２９】
2006511595.tif 000031
【０１０８】
工程１：４−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−３−ホルミルベンズアミドの調製
【化３０】
2006511595.tif 000032
アセトン（４ｍＬ）中の４−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−３−ホルミルベンゾニトリル（実施例６，工程１）（０．２４４ｇ，１．００ｍｍｏｌ）の溶液を、粉末状無水炭酸カリウム（０．０２８ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）で処理し、続いて３０％過酸化水素（０．２０４ｇ，６．００ｍｍｏｌ）で処理する。その反応混合物を、室温で撹拌する。２４時間後に、追加の３０％過酸化水素（６．０ｍｍｏｌ）及びアセトン（２ｍＬ）を加える。室温で５日間撹拌した後に、追加の炭酸カリウム（０．９６ｇ）及びＤＭＳＯ（４ｍＬ）を加え、そして室温で２４時間撹拌する。その反応混合物を５０％飽和ブライン（４０ｍＬ）中に注ぎ、エーテル（３ｘ）で抽出し、乾燥（ＮａＳＯ４）し、そして濃縮する。得られる残さを、アセトン−塩化メチレン（１：４）を溶離液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色泡状体として所望のアミド２８ｍｇ（１１％）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．２０，８．２０，８．０９，７．１２，６．４７−５．８８，４．００−３．８６，３．２０，２．７４，１．２５。
【０１０９】
工程２：１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−ｃｉｓ−２，４−ジメチル−８−カルボキサミドスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオンの調製
【化３１】
2006511595.tif 000033
実施例１（工程２及び３）に記載の方法と同様の方法で、室温で９日間撹拌した後に、収率９０％で、白色固体として１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−ｃｉｓ−２，４−ジメチル−８−カルボキサミドスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオンを得る。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７８，１１．４７，７．６４，７．６０，７．４３，６．９０，６．８７，４．１５，３．７５，３．６２−３．４２，３．２８，２．９３−２．８１，１．１５，０．９３。
【０１１０】
（実施例８：１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−８−ニトロスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン）
【化３２】
2006511595.tif 000034
【０１１１】
工程１：２−モルホリン−４−イル−５−ニトロベンズアルデヒドの調製
【化３３】
2006511595.tif 000035
実施例１（工程１）に記載の方法と同様の方法で、収率８９％で、黄色固体として２−モルホリン−４−イル−５−ニトロベンズアルデヒドを得る。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０５，８．５７，８．２６，７．０３，３．８７，３．２３。
【０１１２】
工程２：５−（２−モルホリン−４−イル−５−ニトロベンジリデン）ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオンの調製
【化３４】
2006511595.tif 000036
実施例１（工程２）に記載の方法と同様の方法で、収率１５％で、黄色固体として５−（２−モルホリン−４−イル−５−ニトロベンジリデン）ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオンを得る。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４０，１１．２８，８．７１，８．２５，８．０４，７．２２，３．７４，３．１７。
【０１１３】
工程３：１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−８−ニトロスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオンの調製
実施例１（工程３）に記載の方法と同様の方法で、収率７３％で１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−８−ニトロスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオンを得る。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６３，１１．４１，７．９６，７．８６，７．０４，４．１３，３．９１，３．８５，３．７６，３．５１−３．３８，３．３０−３．１１。
【０１１４】
（実施例９：１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチルスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン）
【化３５】
2006511595.tif 000037
【０１１５】
工程１：５−（２−モルホリン−４−イルベンジリデン）ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオンの調製
【化３６】
2006511595.tif 000038
実施例１（工程２）に記載の方法と同様の方法で、収率３５％で、オレンジ色固体として５−（２−モルホリン−４−イルベンジリデン）ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオンを得る。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３１，１１．１２，８．３６，７．８８，７．４８，７．１０，７．０４，３．７２，２．９４。
【０１１６】
工程２：１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチルスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオンの調製
実施例１（工程３）に記載の方法と同様の方法で、メタノール中で２時間還流させた後に、収率９３％で、１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチルスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオンを得る。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４８，１１．３５，７．０６，６．９７，６．９０，６．６９，３．８６，３．７０，３．５０，３．４１−３．０８，２．８８。
【０１１７】
（実施例１０：８−ブロモ−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチルスピロ［［１，４］ピペラジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン）
【化３７】
2006511595.tif 000039
【０１１８】
工程１：５−ブロモ−２−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）ベンズアルデヒドの調製
【化３８】
2006511595.tif 000040
実施例１（工程１）に記載の方法と同様の方法で、収率８５％で、ジアステレオマー混合物として５−ブロモ−２−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）ベンズアルデヒドを得る。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．３０，１０．２０，７．９０，７．５８，７．００，３．１７，３．０６，２．７３，２．７０，２．４１，２．１９−２．０９，２．０１−１．８４，１．６２，１．４６，１．０６，０．９２。
【０１１９】
工程２：８−ブロモ−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチルスピロ［［１，４］ピペラジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオンの調製
実施例１（工程２及び３）に記載の方法と同様の方法で、収率８９％で、白色固体として８−ブロモ−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチルスピロ［［１，４］ピペラジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオンを得る。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６３，１１．４９，７．１５，７．０３，６．６９，３．８７，３．６１，３．２５，２．７８，２．６６，１．７８−１．５５，０．８８，０．６５。
【０１２０】
（実施例１１：１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−１，４ａ−ジメチル−８−ニトロスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン）
【化３９】
2006511595.tif 000041
【０１２１】
工程１：３，５−ジメチルモルホリンの調製
【化４０】
2006511595.tif 000042
アセトール（１０．９ｇ，０．１３３ｍｍｏｌ，１．１７当量）及びｄｌ−２−アミノ−１−プロパノール（８．５ｇ，０．１１３，１．０当量）を、エタノール２００ｍＬ中で混合する。前記溶媒上の雰囲気を、窒素でパージし、酸化白金（５０ｍｇ，８５％，Ｅｎｇｌｅｈａｒｔ）を加え、そしてその混合物を、室温で、３８．５ｐｓｉで一晩水素化する。追加の酸化白金触媒５０ｍｇを加え、そしてその反応混合物を、更に１８時間水素化する。その反応混合物を、ｓｏｌｋａ−ｆｌｏｃのパッドを通してろ過し、エタノールで徹底的に濯ぎ、そしてろ液を濃縮する。その残さを、クロロホルム−メタノール−水酸化アンモニウム（２９％）（８５：１５：１）を溶離液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、前記アミノジオール１０．６７ｇ（７１％）を得る。
【０１２２】
続いて、濃硫酸（１４．１４ｇ，０．１４４ｍｏｌ，１．９０当量）を用いて加熱することにより生じる気泡を受け入れる程豊富な空隙容量を有するフラスコ中で、１８０℃で８時間、前記アミノジオール（１０．１ｇ，０．０７５９ｍｏｌ）の脱水を実施する。水８５ｍＬ中の水酸化カリウム（１７．１ｇ，０．３０４ｍｏｌ，４．０当量）を２５分間かけて滴下する間に、その黒色混合物を、氷浴中で冷却する。その塩基性懸濁液を室温で一晩撹拌し、セライト（ｃｅｌｉｔｅ）のパッドを通してろ過し、そして前記パッドを水で２回濯ぐ。その水性ろ液を、クロロホルム−メタノール（８５：１５）で５回抽出し、乾燥（ＮａＳＯ４）し、そしてロータリーエバポレーター上で濃縮（水浴温度を２５℃以下に維持する）して、無色液体としての揮発性生成物７．１９ｇ（８２％）の損失を最小化する：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．６２，３．２３，３．２０，３．０７，２．８９，１．０３，０．８８  ３。
【０１２３】
工程２：２−（３，５−ジメチルモルホリン−４−イル）−５−ニトロベンズアルデヒドの調製
【化４１】
2006511595.tif 000043
実施例１（工程１）に記載の方法と同様の方法で、収率２６％で、シス及びトランス異性体の混合物として２−（３，５−ジメチルモルホリン−４−イル）−５−ニトロベンズアルデヒドを得る（これは、更に精製せずに、直ぐに次の工程で使用する）。
【０１２４】
工程３：１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−１，４ａ−ジメチル−８−ニトロスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオンの調製
実施例１（工程２及び３）に記載の方法と同様の方法で、室温で６日間撹拌してから、続いてアセテート−クロロホルム−酢酸（１：２：７：０．５％）を溶離液として使用してシルカゲル上で精製することによって、黄色油状体（シス及びトランス異性体の混合物）として１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−１，４ａ−ジメチル−８−ニトロスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン３６ｍｇを得る。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５０，１１．３６，７．９８，７．９４，６．８５，３．９７，３．８７−３．６９，３．６７−３．４７，３．１２，１．２９，１．２６。
【０１２５】
（実施例１２：８−ブロモ−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−ｃｉｓ−２，４−ジメチルスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−４’−チオキソ−２’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−ジオン）
【化４２】
2006511595.tif 000044
バルビツール酸をチオバルビツール酸に置き換えること以外実施例１（工程２及び３）に記載の方法と同様の方法で、室温で２４時間撹拌してから、次いで還流温度で５．５時間加熱して、収率８２％で、黄色固体として８−ブロモ−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−ｃｉｓ−２，４−ジメチルスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−４’−チオキソ−２’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−ジオンを得る。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８６，１２．６１，７．１９，７．０９，６．８３，４．０１，３．６４，３．６５−３．５３，３．５３−３．４２，３．３０，２．９１，２．８１，１．１３，０．９０。
【０１２６】
（実施例１３：８−ブロモ−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−ｃｉｓ−２，４−ジメチルスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）ピリミジン］−２’，４’，６’（１’メチル，３’メチル）−トリオン）
【化４３】
2006511595.tif 000045
バルビツール酸を１，３−ジメチルバルビツール酸に置き換えること以外は実施例１（工程２及び３）に記載の方法と同様の方法で、室温で２４時間撹拌してから、次いで還流温度で５．５時間加熱して、収率４０％で、白色固体として１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−ｃｉｓ−２，４−ジメチル−８−ブロモスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）ピリミジン］−２’，４’，６’（１’メチル，３’メチル）−トリオンを得る。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１９，６．９８，６．８４，４．００，３．６８，３．６３−３．５２，３．５０−３．３９，３．３２，３．２３，３．０９，２．９２，２．８０，１．１２，０．８７。
【０１２７】
（実施例１４：Ｎ−［１，１’，２，３’，４，４’，４ａ，６’−オクタヒドロ−２，４−ジメチル−２’，４’，６’−トリオキソスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノロン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−８−イル］アセトアミド）
【化４４】
2006511595.tif 000046
パー・ボトル［Ｐａｒｒ  ｂｏｔｔｌｅ］に、１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−ｃｉｓ−２，４−ジメチル−８−ニトロスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン（実施例１，工程３）（２０３ｍｇ，０．５４２ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．４ｍＬ，４．２４ｍｍｏｌ）、及び１０重量％Ｐｄ／Ｃ（２８ｍｇ）を装入する。メタノール（３５ｍＬ）を加え、そして得られる混合物を、４０ｐｓｉのＨ２下で、室温で１８時間振盪する。その混合物を、セライトのパッドを通してろ過し、そして前記パッドを、メタノール、酢酸エチル中の５％メタノール、次いでＣＨ２Ｃｌ２中の５％メタノールで洗浄する。一緒にしたろ液を、圧力で濃縮し、そして高真空条件下で、室温で１８時間乾燥する。その粗生成物を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中の５％メタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物１６８．４ｍｇ（８０％）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．６９，１１．４０，９．５９，７．２１，７．１５，６．７６，３．９３，３．６１，３．５４，３．２０，２．９０，２．７２，１．９５，１．１２，０．９１。
【０１２８】
（実施例１５：ｔｅｒｔ−ブチル・１，１’，２，３’，４，４’，４ａ，６’−オクタヒドロ−２，４−ジメチル−２’，４’，６’−トリオキソスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノロン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−８−イルカルバメート）
【化４５】
2006511595.tif 000047
２００ｍＬパー・ボトルに、１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−ｃｉｓ−２，４−ジメチル−８−ニトロスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン（実施例１，工程３）（６．８１ｇ，１８．２ｍｍｏｌｅｓ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（８．６２ｇ，３７．５ｍｍｏｌｅｓ）、及び１０重量％Ｐｄ／Ｃ（６９４ｍｇ）を装入する。メタノール（７５０ｍＬ）を注意深く加え、そして得られるスラリーを、３０ｐｓｉのＨ２下で、室温で２２時間振盪する。その反応を、セライトのパッドを通してろ過する。前記パッドを、メタノール、ＥｔＯＡｃ中の５％メタノール、及びＣＨ２Ｃｌ２中の５％メタノール（それぞれ１００ｍＬ）で洗浄する。ろ液を濃縮する。その粗生成物を、熱ＥｔＯＡｃ及び（少量の）メタノール中に溶解し、そしてヘプタンから再結晶化する。室温に冷却してから、次いで０℃で２時間撹拌し、ろ過により固形物を収集し、そして乾燥（２０ｔｏｒｒ，６０℃，１６時間）して、白色固体としてｔｅｒｔ−ブチル・１，１’，２，３’，４，４’，４ａ，６’−オクタヒドロ−２，４−ジメチル−２’，４’，６’−トリオキソスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノロン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−８−イルカルバメート５．６７ｇ（７０％）（これは、２４４℃で分解する）を得る。この結晶化からの母液を濃縮し、そしてその残さを、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中の５％メタノールを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、更に標記化合物１．８ｇ（２２％）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．６８，１１．４２，８．９２，７．０５，６．７２，３．９０，３．６１，３．５２，３．１７，２．８８，２．６９，１．４４，１．１２，０．９０。
【０１２９】
（実施例１６：８−アミノ−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチルスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノロン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン一塩酸塩）
【化４６】
2006511595.tif 000048
ＣＨ２Ｃｌ２２５０ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル・１，１’，２，３’，４，４’，４ａ，６’−オクタヒドロ−２，４−ジメチル−２’，４’，６’−トリオキソスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノロン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−８−イルカルバメート（実施例１５から）（７．４ｇ，１６．６５ｍｍｏｌｅｓ）の懸濁液を、室温で、ピペットを介してジオキサン（２０ｍＬ，８０ｍｍｏｌｅｓ）中の４．０Ｎ−ＨＣｌの溶液で処理する。得られるスラリーを室温で２日間撹拌し、次いで濃縮する。その残さを、熱１：１ＥｔＯＡｃ／メタノール（〜３００ｍＬ）中に溶解し、そしてヘプタンから再結晶化する。室温に冷却してから、次いで０℃で３０分間撹拌し、ろ過により固形物を単離し、そして乾燥（２０ｔｏｒｒ，６０℃，１８時間）して、ベージュ色固体として標記化合物６．３１ｇ（９９％）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．７８，１１．４７，９．８３，７．０６，６．９２，６．８７，４．０３，３．６７，３．６０，３．５０，３．４１，２．９０−２．８２，１．１３，０．９１。
【０１３０】
（実施例１７：９−ブロモ−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチル−８−ニトロスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン）
【化４７】
2006511595.tif 000049
【０１３１】
工程１：４−ブロモ−２−フルオロ−５−ニトロベンズアルデヒドの調製：
【化４８】
2006511595.tif 000050
硫酸（２５ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（５．１２ｇ，２５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、硝酸（２５ｍＬ）を滴下する。その混合物を、２時間撹拌し、次いで氷上に注ぐ。生成物をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）中に抽出する。その有機層を水性飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして蒸発させて、黄色固体５．９８ｇを得る。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１３，８．４９，８．２２。
【０１３２】
工程２：４−ブロモ−２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−５−ニトロベンズアルデヒドの調製：
【化４９】
2006511595.tif 000051
アセトニトリル（４０ｍＬ）中のｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン（１．０６ｇ，９．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、４−ブロモ−２−フルオロ−５−ニトロベンズアルデヒド（工程１から）（２．０ｇ，８．０６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３．９２ｇ，２８．４ｍｍｏｌ）を含むフラスコに加える。得られるスラリーを、室温で６３時間撹拌する。その混合物を、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）中に注ぎ、そして水（１００ｍＬ）次いでブライン（１００ｍＬ）で洗浄する。その有機物を、シリカゲルを通してろ過し、そして濃縮して、明黄色固体１．７６ｇを得る。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９３，８．４４，７．５３，３．７４−３．８１，３．４８，２．７８，１．１２。
【０１３３】
工程３：９−ブロモ−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチル−８−ニトロスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオンの調製
イソプロパノール（１５ｍＬ）中の４−ブロモ−２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−５−ニトロベンズアルデヒド（工程２から）（９８９ｍｇ，２．８８ｍｍｏｌ）及びバルビツール酸（３６９ｍｇ，２．８８ｍｍｏｌ）の混合物を、２０ｍＬシンチレーション・バイアル中に密封し、そして８５℃で２．５時間振盪する。その生成物をシリカゲル上に吸収し、そして溶媒としてＣＨ２Ｃｌ２中の２０％ＥｔＯＡｃからＣＨ２Ｃｌ２中の２５％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。生成物を単離及び乾燥（２０ｔｏｒｒ，１００℃）して、黄色固体５１２ｍｇを得る。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９０，１１．６２，７．７９，７．３６，４．３２，３．８７，３．４７−３．６３，２．９４，２．８１，１．１５，０．９４。
【０１３４】
（実施例１８：８−アセチル−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチルスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２Ｈ）−ピリミジン）−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン）
【化５０】
2006511595.tif 000052
【０１３５】
工程１：５−ブロモ−２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ベンズアルデヒドの調製：
【化５１】
2006511595.tif 000053
ＤＭＦ（７５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（１６．０ｇ，７８．６ｍｍｏｌ）、ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン（９．３２ｇ，８０．９ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１５．０ｇ，１０８ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃の油浴中で１４時間加熱する。その混合物を、ＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）で希釈し、そして水（４×２００ｍＬ）で洗浄する（必要であれば、酢酸エチルを加えて有機層の均質性を維持する）。その有機物を、シリカゲルの１”プラグを通してろ過して、褐色固体２１．５ｇを得る。ＨＰＬＣにより判断したところ、この材料は、約９０％の純度であり、そしてこの材料を、更に精製せずに使用する。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１１，７．７８，７．７５，７．１７，３．７７−３．８６，３．１２，２．５６，１．１１。
【０１３６】
工程２：４−［４−ブロモ−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−２，６−ジメチルモルホリンの調製：
【化５２】
2006511595.tif 000054
５−ブロモ−２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ベンズアルデヒド（工程１から）（１０．０ｇ，３３．５ｍｍｏｌ）を、トルエン（５０ｍＬ）中に溶解し、そしてトルエンスルホン酸一水和物（０．６４ｇ，３．４ｍｍｏｌ）及びエチレングリコール（３．７ｍＬ，６６．３ｍｍｏｌ）を加える。適当な場所にＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用いて、反応を２．５時間還流させる。飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応を中和し、そしてＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出する。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮して、粗製な油状体（１３．０９ｇ）を得る。前記油状体を、１５〜４０ミクロンＳｉＯ２が５０ｍｍまで詰められている直径８５ｍｍの中型ガラス−焼結されたフリットを用いる真空フラッシュクロマトグラフィーによって精製する。その生成物を、９９％ヘプタン／１％Ｅｔ３Ｎから９０％塩化エチレン／９％ヘプタン／１％Ｅｔ３Ｎへの勾配を用いて溶離して、金色油状体１０．８９（９５％）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６６，７．４２，６．９４，６．１３，４．１８，４．０２，３．８３，３．０３，２．４６，１．１９。
【０１３７】
工程３：５−アセチル−２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ベンズアルデヒドの調製
【化５３】
2006511595.tif 000055
ヘキサン中のｔ−ブチルリチウム（３．８ｍＬの１．７Ｍ溶液，１４．５ｍｍｏｌ）を、火炎乾燥させた丸底フラスコ中の−７８℃のＴＨＦに加える。４−［４−ブロモ−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−２，６−ジメチルモルホリン（工程２から）（１．０ｇ，２．９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、そして前記ｔ−ＢｕＬｉ溶液に、温度を−７０℃より低く維持しながら７分間かけてゆっくりと加える。その混合物を、３０分間撹拌し、そしてＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド（０．３４ｍＬ，３．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下する。その反応を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで０℃で一晩貯蔵する。その反応を、１Ｍ−ＨＣｌ（２２．５ｍＬ）でクエンチし、次いで６５℃で１時間加熱する。その混合物を、水性１Ｍ−Ｎａ２ＣＯ３で塩基性にし、そしてＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出する。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮する。得られる残さを、シリカゲル上に吸収させ、そして溶離液としてヘプタン中の１５〜２０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、透明な油状体０．３５ｇ（４５％）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．１，８．３５，８．１２，７．０８，３．９３，３．２５，２．７６，２．６０，１．２５。
【０１３８】
工程４：８−アセチル−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチルスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２Ｈ）−ピリミジン）−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオンの調製
５−アセチル−２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ベンズアルデヒド（工程３から，０．３４ｇ，１．３ｍｍｏｌ）及びバルビツール酸（０．１７５ｇ，１．３６ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（６ｍＬ）中に溶解し、そして還流温度で１時間加熱する。冷却された反応混合物を、０℃で一晩貯蔵する。その明黄色固形物を、ろ過により単離し、冷たいイソプロパノールで洗浄し、そして真空オーブン（２０ｔｏｒｒ，９０℃）中で２日間乾燥して、標記化合物０．４８ｇ（１００％）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８，１１．４５，７．７０，７．５２，６．９２，４．３６，４．２１，３．８２，３．７６，３．６０，３．５３，３．４３，２．９０，２．４０，１．１５，０．９２。
【０１３９】
（実施例１９：８−エタノン−Ｏ−メチルオキシム−ｌ−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチルスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２Ｈ）−ピリミジン）−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン）
【化５４】
2006511595.tif 000056
実施例１８で調製される８−アセチル−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチルスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２Ｈ）−ピリミジン）−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン（０．１５ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、及び塩酸メトキシアミン（０．１７ｇ，２．０２ｍｍｏｌ）を、ピリジン（５ｍＬ）中に溶解し、そして室温で一晩撹拌する。その反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そしてその溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄する。その有機層を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮する。得られる粗製な固形物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＩＰＡ（１５０ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を溶離液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として標記化合物１２０ｍｇ（７４％）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７５，１１．４５，７．３６，６．８４，４．０８，３．８４，３．６０，３．５３，２．８４，２．０７，１．１４，０．９１。
【０１４０】
（実施例２０：１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチル−８−（メチルスルホニル）スピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン）
【化５５】
2006511595.tif 000057
【０１４１】
工程１：４−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−４−（メチルチオ）フェニル］−２，６−ジメチルモルホリンの調製：
【化５６】
2006511595.tif 000058
ＴＨＦ（３５ｍＬ）中のヘキサン中１．７Ｍのｔ−ブチルリチウム（１１．４ｍＬ，１９．０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液（−７８℃に冷却）に、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４−［４−ブロモ−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−２，６−ジメチルモルホリン（実施例１８，工程２，（３．０ｇ，８．８ｍｍｏｌ））の溶液を、添加漏斗を介して、１５分間かけて加える。１５分間撹拌した後に、メチルメタンチオールスルホネート（１．０ｍＬ，９．６ｍｍｏｌ）を加え、そしてその反応を放置して０℃まで暖める。その反応物を、０℃で一晩貯蔵する。前記反応物を、水性飽和Ｎａ２ＣＯ３中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出する。一緒にした有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮して、金色油状体２．８５ｇ（９５％）を得て、これを、更に精製せずに使用する。
【０１４２】
工程２：２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−５−（メチルスルホニル）ベンズアルデヒドの調製
【化５７】
2006511595.tif 000059
４−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−４−（メチルチオ）フェニル］−２，６−ジメチルモルホリン（工程１から）（０．５ｇ，１．６２ｍｍｏｌ）を、アセトン（３ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合物中に溶解する。オキソン（１．２９ｇ，２．１ｍｍｏｌ）を、０．４ｍＭ−ＥＤＴＡ溶液（５．３ｍＬ）中に溶解し、そして前記反応混合物中にゆっくりと加える。得られる懸濁液を、１時間激しく撹拌する。その反応を、水（０．２ｍＬ）中のＮａＨＳＯ３（８２ｍｇ）の溶液で処理し、続いて１Ｍ−ＨＣｌ（１５ｍＬ）で処理する。得られる混合物を、６５℃で１時間加熱する。その反応を、水性飽和Ｎａ２ＣＯ３で中和し、そしてＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出する。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮する。得られる残さを、シリカゲル上に吸収させ、そして溶離液としてヘプタン中４５〜５０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色油状体として２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−５−（メチルスルホニル）ベンズアルデヒド０．２４ｇ（５０％）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．１，８．３１，８．０１，７．１５，３．９３，３．２５，３．０７，２．７９，１．２５。
【０１４３】
工程３：１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチル−８−（メチルスルホニル）スピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオンの調製
実施例１８（工程４）に記載の方法と同様の方法で、１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチル−８−（メチルスルホニル）スピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン０．１８ｇ（５７％）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７，７．５５，７．３９，４．２１，３．８２，３．６０，３．５２，３．０４，２．９０，１．１５，０．９３。
【０１４４】
（実施例２１：１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチル−８−（メチルスルフィニル）スピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン）
【化５８】
2006511595.tif 000060
【０１４５】
工程１：２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−５−（メチルスルフィニル）ベンズアルデヒドの調製
【化５９】
2006511595.tif 000061
４−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−４−（メチルチオ）フェニル］−２，６−ジメチルモルホリン〔実施例２０工程１から，（１．６ｇ，５．１７ｍｍｏｌ）〕を、アセトン（１５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）の混合物中に溶解する。そのスラリーを、０℃に冷却し、そして固体のＮａＨＣＯ３（３．７９ｇ）を加える。この撹拌したスラリーに、温度を５℃より低く維持しながら、水性０．４ｍＭ−ＥＤＴＡ（１０ｍＬ）中のオキソン（２．３ｇ）の溶液を滴下する。そのスラリーを、５分間撹拌し、次いで水（２．８ｍＬ）中のＮａＨＳＯ３（１．４２ｇ）の溶液、次いでジオキサン（１０ｍＬ）及び６Ｎ−ＨＣｌ（９ｍＬ）で処理する。その反応混合物を、６５℃で１時間加熱する。その反応混合物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で中和し、そしてＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出する。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮する。その粗製な油状体を、溶離液としてＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色油状体０．８０ｇ（５５％）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．２５，７．９８，７．８９，７．２３，３．９３，３．１６，２．７４，２．７４，１．２５。
【０１４６】
工程３：１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチル−８−（メチルスルフィニル）スピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオンの調製
実施例１８（工程４）に記載の方法と同様の方法で、白色固体として１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチル−８−（メチルスルフィニル）スピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン０．８５ｇ（７７％）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８，１１．５，７．３６，７．２３，７．０１，４．１４，３．７６，３．６０，３．５２，３．４２，２．８７，２．６３，１．１４，０．９２。
【０１４７】
（実施例２２：１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチル−８−（メチルチオ）スピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン）
【化６０】
2006511595.tif 000062
【０１４８】
工程１：２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−５−（メチルチオ）ベンズアルデヒドの調製
【化６１】
2006511595.tif 000063
４−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−４−（メチルチオ）フェニル］−２，６−ジメチルモルホリン（実施例２０，工程１，０．５ｇ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）及び１Ｍ−ＨＣｌ（１０ｍＬ）中に溶解する。その混合物を、還流温度で１５分間加熱する。その反応を、飽和Ｎａ２ＣＯ３中にクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出する。一緒にした有機層を、ブラインで洗浄し、次いで濃縮する。その粗製な油状体を、シリカゲル上に吸収させ、そしてヘプタン中１０〜２０％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色油状体として２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−５−（メチルチオ）ベンズアルデヒド２７０ｍｇ（５９％）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．３，７．６９，７．４５，７．０４，３．９０，３．０２，２．６３，２．４９，１．２２。
【０１４９】
工程２：１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチル−８−（メチルチオ）スピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオンの調製
実施例１８（工程４）に記載の方法と同様の方法で、白色固体として１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチル−８−（メチルチオ）スピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン０．３１ｇ（８４％）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７５，１１．４５，７．０５，６．９０，６．８２，３．９９，３．６３，３．６０，３．５３，３．２５，２．８７，２．７７，２．３４，１．１３，０．９１。
【０１５０】
（実施例２３：１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチル−９−ニトロスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン）
【化６２】
2006511595.tif 000064
【０１５１】
工程１：２−フルオロ−４−ニトロベンズアルデヒド−ビス−アセテートの調製
【化６３】
2006511595.tif 000065
２−フルオロ−２−ニトロトルエン（１０．０ｇ，６３．２ｍｍｏｌ）、酢酸（１００ｍＬ）、及び無水酢酸（１００ｍＬ）を、５００ｍＬの３首丸底フラスコに加え、そして塩水氷浴を用いて−１４℃に冷却する。温度を１０℃より低く維持しながら、１０分間かけて濃硫酸（１４．６ｍＬ）をゆっくりと加える。次いで、温度を−９℃より低く維持しながら、３０分間かけて三酸化クロム（１７．５６ｇ，１７５．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。その反応を、０℃に暖め、そして１．５時間撹拌する。その反応を氷水（１０００ｍＬ）中に注ぎ、そして１５分間撹拌する。その暗緑色スラリーを、ろ過し、そして得られる明緑色固形物を冷水で洗浄する。その固形物を、冷たい水性Ｎａ２ＣＯ３を用いてスラリー化し、ろ過し、冷水及び冷たいＥｔＯＨで濯いで、白色固体６．９３ｇ（４０％）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０９，７．９９，７．９３，７．７５，２．１６。
【０１５２】
工程２：２−フルオロ−４−ニトロベンズアルデヒドの調製
【化６４】
2006511595.tif 000066
２−フルオロ−４−ニトロベンズアルデヒド−ビス−アセテート［工程１から，（６．９ｇ，２５．４ｍｍｏｌ）］、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ、水（１５ｍＬ）、及び濃硫酸（１．４ｍＬ）を一緒に混合し、そして還流温度で４０分間加熱する。その反応混合物を、Ｓｏｌｋａ−ｆｌｏｋを通してろ過し、そして０℃に冷却する。その白色固体沈殿を、ろ過により単離し、冷水で洗浄し、そして乾燥（２０ｔｏｒｒ，７０℃）して、所望のアルデヒド３．２ｇ（４９％）を得る：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．５，８．１６，８．０９。
【０１５３】
工程３：２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−ニトロベンズアルデヒドの調製
【化６５】
2006511595.tif 000067
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の２−フルオロ−４−ニトロベンズアルデヒド（１．０ｇ，５．９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．０５ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）、及びｃｉｓ−ジメチルモルホリン（０．７５ｇ，６．５ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物を、還流温度で一晩加熱する。その反応を冷却し、水で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ）で抽出する。一緒にした有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮する。得られる粗製な残さを、シリカゲル上に吸収させ、そしてヘプタン中５０〜１００％ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、オレンジ色固体として所望の生成物０．４８ｇ（３１％）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．３，７．９３，３．９３，３．１４，２．７５，１．２６。
【０１５４】
工程４：１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチル−９−ニトロスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオンの調製。
実施例１８（工程４）に記載の方法と同様の方法で、オレンジ色固体として１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチル−９−ニトロスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン３６０ｍｇ（５９％）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８，１１．５，７．６３，７．３９，７．１２，４．１８，３．７４），３．６３，３．４９，３．１７，２．９２，１．１７，０．９４。
【０１５５】
（実施例２４：１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチル−８−ニトロスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’メチル，３’メチル）−トリオン及び１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチル−８−ニトロスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’メチル）−トリオン）
【化６６】
2006511595.tif 000068
実施例１からの１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−ｃｉｓ−２，４−ジメチル−８−ニトロスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン（０．４５ｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中に溶解し、そしてヨードメタン（０．１５ｍＬ，２．３２ｍｍｏｌ）を加える。その反応を０℃に冷却し、そしてＴＨＦ中の１Ｍカリウムｔ−ブトキシドの溶液（１．８ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）を、５分間かけて滴下する。その反応を９０分間撹拌する。その反応を水で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ）で抽出する。一緒にした有機層を、水（３ｘ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮する。得られる粗製な残さを、シリカゲル上に吸収し、そしてＣＨ２Ｃｌ２中の０．５〜２％ＭｅＯＨを溶離液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、５５℃で３日間乾燥した後に、黄色固体として１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチル−８−ニトロスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’メチル，３’メチル）−トリオン０．２０ｇ（３３％）を得る［１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１０，７．７７，６．７５，４．０８，３．７６，３．６１，３．４２，３．２５，３．１９，３．１１，２．９９，１．２６，０．９８］。更に溶離し、５５℃で３日間乾燥した後に、黄色固体として１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチル−８−ニトロスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’メチル）−トリオン（ジアステレオマーの混合物）０．２１ｇ（３６％）を得る［１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８，７．９８，７．７７，７．０５，４．３０，３．９４，３．５３，３．２１，３．０２，２．９８，２．８７，１．１６，０．９２］。
【０１５６】
（実施例２５：１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−４−メチル−８−ニトロスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン及び１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２−メチル−８−ニトロスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’ｓ）−トリオン）
【化６７】
2006511595.tif 000069
【０１５７】
工程１：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−メチルモルホリンヒドロクロライドの撹拌した溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ，１．４８ｍｍｏｌ）を加え、続いて２−フルオロ−５−ニトロベンズアルデヒド（２１０．１ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）及び固体の炭酸カリウム（１９８．８ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）を加える。その反応混合物を、１２０℃で２時間加熱する。その反応混合物を、冷却し、そしてエーテルと半飽和ブラインとの間で分配する。相を分ける。その水性層を、エーテル（３ｘ）で抽出する。一緒にした有機相を、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、そして濃縮する。得られる残さを、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてヘキサン中２０％酢酸エチルを溶離液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、明黄色固体として所望の生成物３０３．０ｍｇ（１．２１ｍｍｏｌ，９８％）を得る。
【０１５８】
工程２：
実施例１（工程２及び３）に記載の方法と同様の方法で、異性体の混合物として所望の生成物２５５．１ｍｇ（６０％）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９，１１．７５，１１．６，１１．５，１１．３５，１１．３，７．９６，７．８９，７．８３，７．０５，６．９，４．２８−３．１１，３．１６，２．８９，１．１７，０．９５。
【０１５９】
（実施例２６：２，３，４，４ａ−テトラヒドロ−１’，３，３’−トリメチルスピロ［１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン）
【化６８】
2006511595.tif 000070
２−フルオロベンズアルデヒド、１−メチルピペラジン、及び１，３−ジメチルバルビツール酸で出発すること以外は実施例１に記載の方法と同様の方法で、標記化合物１９０ｍｇ（５５％）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１９，７．０４，６．９５，６．８０，３．９８，３．６２，３．５５，３．３９，３．３２，３．１０，３．０４，２．８２，２．５７，２．２３，２．２１，１．８６。
【０１６０】
（実施例２７：２，３，４，４ａ−テトラヒドロ−３−メチルスピロ［１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’６’（１’Ｈ，３，Ｈ）−トリオン）
【化６９】
2006511595.tif 000071
２−フルオロベンズアルデヒド及び１−メチルピペラジンで出発すること以外は実施例１に記載の方法と同様の方法で、標記化合物２７８ｍｇ（８９％）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４６，１１．２８，７．０３，６．９５，６．８９，６．６６，３．９１，３．３０，３．１７，３．１１，２．８０，２．７５，２．５９，２．１６，１．９８，１．７８。
【０１６１】
（実施例２８：１，１−ジメチルエチル・１，１’２，３’，４’，４ａ，６’−オクタヒドロ−８−ニトロ−２’，４’，６’−トリオキソスピロ［３Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−３−カルボキシレート）
【化７０】
2006511595.tif 000072
１−Ｂｏｃ−ピペラジンで出発すること以外は実施例１に記載の方法と同様の方法で、標記化合物１．３７ｇ（６３％）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５９，１１．４１，７．９５，７．９０，７．０１，４．１２，３．８５，３．８０，３．４１，３．１７，３．０６，３．０１，２．８８，１．４０。
【０１６２】
（実施例２９：１，１−ジメチルエチル−８−シアノ−１，１’，２，３’，４，４’，４ａ，６’−オクタヒドロ−２’，４’，６’−トリオキソスピロ［３Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−３−カルボキシレート）
【化７１】
2006511595.tif 000073
５−シアノ−２−フルオロベンズアルデヒド及び１−Ｂｏｃ−ピペラジンで出発すること以外は実施例１に記載の方法と同様の方法で、１，１−ジメチルエチル−８−シアノ−１，１’，２，３’，４，４’，４ａ，６’−オクタヒドロ−２’，４’，６’−トリオキソスピロ［３Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−３−カルボキシレート３．５９ｇ（８３％）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４５，１１．３８，７．４５，７．４０，６．９９，４．０５，３．８０，３．７３，３．７０，３．２７，３．１８，３．１０，２．９５，２．７８，１．３９。
【０１６３】
（実施例３０：ｒｅｌ−（２’Ｒ，４’Ｓ，４’ａＲ）−１，１’，２’３’４’４’ａ−ヘキサヒドロ−２’，４’−ジメチル−１，３−ジオキソスピロ［２Ｈ−インデン−２，５’（６’Ｈ）−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン］−８’−カルボニトリル）
【化７２】
2006511595.tif 000074
５−シアノ−２−フルオロベンズアルデヒド及びインダンジオンで出発すること以外は実施例１に記載の方法と同様の方法で、標記化合物１１２ｍｇ（３０％）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０３，７．９３，７．５３，７．３４，６．９１，４．３２，４．２６，３．９３，３．６５，３．３０，３．１３，２．９７，１．０９，０．８２。
【０１６４】
（実施例３１：ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，４ａＲ）−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチル［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５，８（６Ｈ）−トリカルボニトリル）
【化７３】
2006511595.tif 000075
５−シアノ−２−フルオロベンズアルデヒド及びマロノニトリルで出発すること以外は実施例１に記載の方法と同様の方法で、標記化合物９３ｍｇ（３２％）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５２，７．４０，６．９７，４．３９，４．１５，３．６９，３．６６，３．５９，３．５３，３．４９，３．４０，３．３７，１．６８，１．２９。
【０１６５】
（実施例３２：ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｒ，４ａＳ）−８−ブロモ−１，２，４−４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチル［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５（６Ｈ）−ジカルボニトリル）
【化７４】
2006511595.tif 000076
５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド及びマロノニトリルで出発すること以外は実施例１に記載の方法と同様の方法で、標記化合物１．２６ｇ（５４％）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４０，３．３７，７．１１，４．２３，３．９８，３．８６，３．８１，３．７４，３．５５，３．１２，１．５４，１．１３。
【０１６６】
（実施例３３：２，３，４，４ａ−テトラヒドロ−３−メチル−８−ニトロ−２’−チオキソスピロ［１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−ジオン）
【化７５】
2006511595.tif 000077
１−メチルピペラジン及びチオバルビツール酸を用いること以外は実施例１に記載の方法と同様の方法で、標記化合物８４０ｍｇ（８１％）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６１，１２．４９，７．９４，７．８８，７．０７，４．１８，３．７１，３．４０，３．１７，３．１１，２．８０，２．６５，１．９６，１．７８。
【０１６７】
別の態様では、チャート１０に記載の反応工程式によって、式（Ｉ）で表される化合物を合成することができる。
【０１６８】
チャート１０：別の合成反応工程式：
【化７６】
2006511595.tif 000078
【０１６９】
（実施例３４：ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−９−（４−クロロフェニル）−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチルスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン）
【化７７】
2006511595.tif 000079
ＴＨＦ（１８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の９−ブロモ−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチスピロ［［１，４］ピペラジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン（０．２４５ｍｍｏｌ）［出発アルデヒドとして４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒドを使用すること以外は実施例１０（工程１〜３）に従って調製］、４−クロロフェニルボロン酸（０．２７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．６１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素でパージし、そして加熱して１８時間還流させる。その混合物を、室温に冷却し、そして酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、そしてろ過する。そのろ液を、濃縮し、そして得られる半固体残さを、ジクロロメタン中２０％酢酸エチルを溶離液として使用してシリカゲル上で精製して、所望の結合した生成物１５ｍｇ（１５％）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ１．１０，１．２６，３．０３，３．１−３．３，３．７−３．８５，３．９，４．０５，６．８５，６．９６，７．４，７．５，８．８，９．１。
【０１７０】
（実施例３５：ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチル−９−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）ピリミジン］−２’４’６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン）
【化７８】
2006511595.tif 000080
実施例３４に記載の方法と同様の方法で、ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチル−９−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）ピリミジン］−２’４’６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン１９ｍｇ（１７％）を得る：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ１．０７，１．２２，２．９９，３．１５，３．１６，３．６−３．８，３．８５，４．２９−４．３４，６．８６，６．８８，７．４０，７．７６。
【０１７１】
（実施例３６：ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−９−（メトキシフェニル）−２，４−ジメチルスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン）
【化７９】
2006511595.tif 000081
実施例３４に記載の方法と同様の方法で、ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−９−（メトキシフェニル）−２，４−ジメチルスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン４５ｍｇ（４５）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ０．９３，１．２，２．９，３．１５，３．７−３．８０，３．８３，６．８，６．９，６．９５，７．５３。
【０１７２】
（実施例３７：ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−９−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４，４ａ，−テトラヒドロ−２，４−ジメチルスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン）
【化８０】
2006511595.tif 000082
実施例３４に記載の方法と同様の方法で、ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−９−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４，４ａ，−テトラヒドロ−２，４−ジメチルスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン４５ｍｇ（４０％）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ０．９６，１．２６，２．９２，３．１５，３．７，３．７５−３．８２，４．１５，６．８０，６．９７，７．３，７．６，７．７。
【０１７３】
（実施例３８：ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチル−９−（３−ニトロフェニル）スピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）トリオン）
【化８１】
2006511595.tif 000083
実施例３４に記載の方法と同様の方法で、ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチル−９−（３−ニトロフェニル）スピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）トリオン４９ｍｇ（４４％）を得る。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ４５０（Ｍ＋），４５１，４５０，３６５，３６４，３３５，３１９，２７７，２２５，２０４，１６５。
【０１７４】
（実施例３９：ｒｅｌ−４−［（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１，１’，２，３’，４，４’，４ａ，６’−オクタヒドロ−２−４−ジメチル−２’，４’，６’−トリオキソスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５（２’Ｈ）−ピリミジン］−９−イル］ベンゾニトリル）
【化８２】
2006511595.tif 000084
実施例３４に記載の方法と同様の方法で、ｒｅｌ−４−［（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１，１’，２，３’，４，４’，４ａ，６’−オクタヒドロ−２−４−ジメチル−２’，４’，６’−トリオキソスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５（２’Ｈ）−ピリミジン］−９−イル］ベンゾニトリル２５ｍｇ（２４％）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．０５，１．２５，２．９０，３．１５，３．７−３．８５，４．１５，６．９１，７．０３，７．０７，７．８０。
【０１７５】
（実施例４０：ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチル−９−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン）
【化８３】
2006511595.tif 000085
実施例３４に記載の方法と同様の方法で、ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチル−９−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン３３ｍｇ（２８％）を得る。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ４８３（Ｍ＋），４８４，４８３，４４０，３９８，３９７，３６８，３５２，３１２，３１０，２０４。
【０１７６】
（実施例４１：ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチル−９−（４−ピリジニル）スピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（‘Ｈ，３’Ｈ）−トリオン）
【化８４】
2006511595.tif 000086
実施例３４に記載の方法と同様の方法で、ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチル−９−（４−ピリジニル）スピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（‘Ｈ，３’Ｈ）−トリオン１２ｍｇ（１２％）を得る。ＩＲ（拡散反射）２９８４，２８３７，２７０５（ｂ），２６６０（ｂ），２６４９（ｂ），２６２６（ｂ），２６１１（ｂ），１７４８，１７２２（ｓ），１６９３（ｓ），１６０１，１４０８，１３５８，１３５０，１２１４，ｃｍ−１。
【０１７７】
（実施例４２：ｒｅｌ−メチル（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）１，１’−２，３’，４，４ａ，６’−オクタヒドロ−２，４−ジメチル−２’，４’，６’−トリオキソスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−９−カルボキシレート）
【化８５】
2006511595.tif 000087
９−ブロモ−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチルスピロ［［１，４］ピペラジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン［出発アルデヒドとして４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒドを使用すること以外は実施例１０（工程１〜３）に従って調製］（１．４７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．４４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．４ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）、及びメタノール（２ｍＬ）の混合物を、一酸化炭素（６００ｐｓｉ）と一緒に、鉄製ボンベ中に装入し、そして１００℃に７２時間加熱する。その混合物を、室温に冷却し、そして前記ボンベを排気する。その混合物を、メタノールで希釈し、そしてろ過する。そのろ液を濃縮して残さを得て、これを、ＣＨ２Ｃｌ２中２０％酢酸エチルを溶離液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物２６ｍｇ（６％）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ１．０５，１．２４，３．０，３．１５，３．４５，３．６，３．７，３．８５，４．１５，７．０６，７．２７，７．４４。
【０１７８】
（実施例４３：ｒｅｌ−メチル（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）１，１’−２，３’，４，４ａ，６’−オクタヒドロ−２，４−ジメチル−２’，４’，６’−トリオキソスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−８−カルボキシレート）
【化８６】
2006511595.tif 000088
８−ブロモ−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチルスピロ［［１，４］ピペラジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン（実施例１３から）で出発すること以外は実施例４２に記載の方法と同様の方法で、標記化合物１１０ｍｇ（１６％）を得る。：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０５，１．２６，３．０５，３．１，３．２，３．６−３．８５，３．８６，４．０５，６．９５，７．３３，７．７，８．９，９．６。
【０１７９】
（実施例４４：１，２，３，３’，４，４’，４ａ，６’−オクタヒドロ−２’，４’，６’−トリオキソスピロ［１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン−８−カルボニトリル一塩酸塩）
【化８７】
2006511595.tif 000089
１，１−ジメチルエチル・８−シアノ−１，１’，２，３’，４，４’，４ａ，６’−オクタヒドロ−２’，４’，６’−トリオキソスピロ［３Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−３−カルボキシレート（実施例２９から，２．４８ｇ，５．８３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ジオキサン中４Ｎ−ＨＣｌ（２３ｍＬ）中で１時間撹拌する。次いで、前記系を、Ｎ２でパージし、そして得られる固形物をろ過により単離する。その白色固形物を、ジオキサンを用いて粉末化し、そして乾燥（２０ｔｏｒｒ，１１０℃）して、標記塩酸塩１．７７ｇ（８４％）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５２，１１．４６，９．３１，９．１０，７．５２，７．４７，７．０７，４．３３，４．１４，３．３８，３．３１，３．２７，３．１５，３．０４，２．９４，２．７８。
【０１８０】
（実施例４５：２，３，４，４ａ−テトラヒドロ−８−ニトロスピロ［１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン一塩酸塩）
【化８８】
2006511595.tif 000090
実施例４７に記載の方法と同様の方法で、標記化合物９９６ｍｇ（９５％）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５９，１１．４８，９．２０，９．０３，８．００，７．９５，７．０９，４．４１，４．２５，３．５２，３．４４，３．２９，３．１１，３．０１，２．８６。
【０１８１】
（実施例４６：パラレル合成を介する種々の環状第二級アミンアナログを調製するためのプロトコル）
【化８９】
2006511595.tif 000091
【０１８２】
工程１：
８ｍＬネジ蓋バイアルに、所望のアミン０．５０ｍｍｏｌ、続いてアセトニトリル中の適当なアルデヒドの０．３５Ｍ貯蔵溶液０．７ｍＬ（０．２５ｍｍｏｌ）、続いて固体の炭酸カリウム２７５ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）を装入する。前記バイアルを、蓋をきつく閉め、次いでシェーカーブロック［ｓｈａｋｅｒ  ｂｌｏｃｋ］中で、１００℃で３５時間加熱する。冷却した反応を、ダウエックス［Ｄｏｗｅｘ］ｐ−ＳＯ３Ｈ樹脂（５．２ｍｅｑ／ｇ；洗浄し乾燥したもの）７８０ｍｇを含む２０ｍＬバイアル中に、ろ過して入れる。前記バイアルを、室温で３０〜４５分間振盪し、次いで予め容器重量を量った２０ｍＬバイアル中にろ過して入れる。前記樹脂を、Ｈ２Ｏ中の８５％ＣＨ３ＯＨ（４×１．５ｍＬ）で洗浄する。次いで、前記樹脂を、メタノール中の２Ｎピリジンを用いて、予め容器重量を量った２０ｍＬバイアル中に溶出する。洗浄バイアル及び溶出バイアルの両方を、サーモ・サバント［Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓａｖａｎｔ］上で５０℃で一晩濃縮する。前記バイアルの重量を測定し、そして生成物を含む前記バイアルを、次に繰り越す。
【０１８３】
工程２：
工程１からの生成物を含む前記バイアルに、ｎ−ブタノール中のバルビツール酸の０．２Ｍ貯蔵溶液１当量（工程１からの生成物のｍｍｏｌｓによって決定する）を加える。各バイアルに、追加のｎ−ブタノール１ｍＬを加える。前記バイアルを、蓋をきつく閉め、そしてシェーカーブロック中で１００℃で１８時間加熱する。冷却した反応混合物を、１：１アセトニトリル／メタノール溶液約４ｍＬで希釈する。それぞれのバイアルに、ダウエックスＳＢＲ強塩基性樹脂（４．４ｍｅｑ／ｇ；洗浄したもの）１．５ｇを加える。前記バイアルを、室温で２〜３時間振盪し、そしてろ過する。前記樹脂を、少量の１：１アセトニトリル／メタノール溶液で洗浄する。前記樹脂を、アセトニトリル中の１０％ＴＦＡの溶液（５×２ｍＬ）を用いて、予め容器重量を量った２０ｍＬバイアル中に溶出する。前記バイアルを、サーモ・サバント上で室温で一晩濃縮して、最終生成物を得る。最終生成物の重量を測定する。ＬＣ／ＭＳ技術によって、最終生成物の純度及び質量同定を決定する。
【０１８４】
（実施例４７：市販のベンズアルデヒド誘導体及びｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリンを用いる種々のアナログを調製するためのプロトコル）
【化９０】
2006511595.tif 000092
【０１８５】
工程１：
８ｍＬネジ蓋バイアルに、所望のアルデヒド０．２５ｍｍｏｌ、続いてアセトニトリル中のｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリンの０．３５Ｍ貯蔵溶液１．４ｍＬ（０．５ｍｍｏｌ）、続いて固体の炭酸カリウム２７５ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）を装入する。前記バイアルを、蓋をきつく閉め、次いでシェーカーブロック中で、１００℃で３５時間加熱する。冷却した反応を、ダウエックスｐ−ＳＯ３Ｈ樹脂（５．２ｍｅｑ／ｇ；洗浄し乾燥したもの）７８０ｍｇを含む２０ｍＬバイアル中に、ろ過して入れる。前記バイアルを、室温で３０〜４５分間振盪し、次いで予め容器重量を量った２０ｍＬバイアル中にろ過して入れる。前記樹脂を、Ｈ２Ｏ中の８５％ＣＨ３ＯＨ（４×１．５ｍＬ）で洗浄する。次いで、前記樹脂を、メタノール中の２Ｎピリジンを用いて、予め容器重量を量った２０ｍＬバイアル中に溶出する。洗浄バイアル及び溶出バイアルの両方を、サーモ・サバント上で５０℃で一晩濃縮する。前記バイアルの重量を測定し、そして生成物を含む前記バイアルを、次に繰り越す。
【０１８６】
工程２：
工程１からの生成物を含む前記バイアルに、ｎ−ブタノール中のバルビツール酸の０．２Ｍ貯蔵溶液１当量（工程１からの生成物のｍｍｏｌｓによって決定する）を加える。各バイアルに、追加のｎ−ブタノール１ｍＬを加える。前記バイアルを、蓋をきつく閉め、そしてシェーカーブロック中で１００℃で１８時間加熱する。冷却した反応混合物を、１：１アセトニトリル／メタノール溶液約４ｍＬで希釈する。それぞれのバイアルに、ダウエックスＳＢＲ強塩基性樹脂（４．４ｍｅｑ／ｇ；洗浄したもの）１．５ｇを加える。前記バイアルを、室温で２〜３時間振盪し、そしてろ過する。前記樹脂を、少量の１：１アセトニトリル／メタノール溶液で洗浄する。前記樹脂を、アセトニトリル中の１０％ＴＦＡの溶液（５×２ｍＬ）を用いて、予め容器重量を量った２０ｍＬバイアル中に溶出する。前記バイアルを、サーモ・サバント上で室温で一晩濃縮して、最終生成物を得る。最終生成物の重量を測定する。ＬＣ／ＭＳ技術によって、最終生成物の純度及び質量同定を決定する。
【０１８７】
市販されているベンズアルデヒド誘導体としては、以下に限定されるものでないが、２−フルオロベンズアルデヒド；２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンズアルデヒド；２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド；２−フルオロ−６−クロロベンズアルデヒド；２，３−ジフルオロベンズアルデヒド；２，６−ジフルオロベンズアルデヒド；２，４−ジフルオロベンズアルデヒド；２，５−ジフルオロベンズアルデヒド；２−フルオロ−５−ニトロベンズアルデヒド；３−シアノ−４−ジメチルアミノ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド；６−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−３−ホルミルベンゾニトリル；２−フルオロ−４，５−ジメトキシベンズアルデヒド；３，４−ジメトキシ−６−フルオロ−ベンズアルデヒド；２，３，６−トリフルオロベンズアルデヒド；２，４，５−トリフルオロベンズアルデヒド；２，４，６−トリフルオロベンズアルデヒド；２，３，４−トリフルオロベンズアルデヒド；２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド；２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド；２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド；２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド；２−フルオロ−５−ブロモベンズアルデヒド；５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド；２−フルオロ−５−メトキシベンズアルデヒド；６−フルオロ−ｍ−アニスアルデヒド；２，３，５−トリフルオロベンズアルデヒド；２−フルオロ−４−ブロモ−ベンズアルデヒド；４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド；２−フルオロ−４−クロロベンズアルデヒド；４−クロロ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド；２，３，５，６−テトラフルオロベンズアルデヒド；２，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド；２−フルオロ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド；２−フルオロ−ｐ−アニスアルデヒド；４−メトキシ−２−フルオロベンズアルデヒド；２−フルオロバニリン；２−フルオロ−６−ヒドロキシベンズアルデヒド；２−フルオロ−６−メトキシベンズアルデヒド；３−クロロ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド；２，６−ジフルオロ−３−メチルベンズアルデヒド；３−クロロ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド；２−クロロ−６−フルオロ−３−メチルベンズアルデヒド；６−クロロ−２−フルオロ−３−メチルベンズアルデヒド；２−クロロ−３，６−ジフルオロベンズアルデヒド；３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド；３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド；２，３−ジフルオロ−４−メチルベンズアルデヒド；３−フルオロ−４−ホルミルベンゼンボロン酸；２−フルオロ−５−メチルベンズアルデヒド；２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンズアルデヒド；３−クロロ−６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド；３−フルオロ−４−ビフェニルカルボキシアルデヒド；２，３，４，５−テトラフルオロベンズアルデヒド；２−フルオロ−５−ヨードベンズアルデヒド；２，４−ジブロモ−６−フルオロベンズアルデヒド；３，５−ジブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド；２−フルオロ−４−メチルベンズアルデヒド；４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド；４−クロロ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド；４−ブロモ−２，３，６−トリフルオロベンズアルデヒド；４−クロロ−２，３，６−トリフルオロベンズアルデヒド；５−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒドを挙げることができる。
【０１８８】
（実施例４８：ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−２，４−ジエチル−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−８−ニトロスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン）
【化９１】
2006511595.tif 000093
【０１８９】
工程１：４−ベンジル−ｃｉｓ−２，６−ジエチルモルホリンの調製
【化９２】
2006511595.tif 000094
（ＤＬ＋メソ）−Ｎ−ベンジル−１，１’−イミノビス−２−ブタノール（１８．８ｇ，７４．６ｍｍｏｌ）〔「Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ；２０；１９８３；１６８１−１６８５」に記載されている〕を、０℃に冷却し、そして撹拌しながら７０％Ｈ２ＳＯ４（５当量ｗ／ｗ）で処理する。その混合物を、ガラス圧力管中に密封し、そして１６０℃に４日間加熱する。その混合物を、６．０Ｍ−ＮａＯＨを用いて、その溶液が塩基性となるまで塩基性にし、そしてＭＴＢＥ（２００ｍＬ）で抽出する。そのエーテル層を、水及びブラインで洗浄する。その有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そしてろ過し、そしてロータリーエバポレーションによって溶媒を除去する。その生成物を、溶離液としてヘプタン中７％ＭＴＢＥを使用するバイオタージ・フラッシュ［Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ］７５Ｌ＋上で精製する。生成物含有フラクションをプールし、そしてロータリーエバポレーションによって溶媒を除去する。その生成物を真空条件下で乾燥して、金色油状体を得る。
【０１９０】
工程２：２−（ｃｉｓ−２，６−ジエチルモルホリン−４−イル）−５−ニトロベンズアルデヒドの調製
【化９３】
2006511595.tif 000095
氷浴中で撹拌しながら、ＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍＬ）中の４−ベンジル−ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリンの溶液に、１−クロロエチル・クロロホルメート（２．１８ｍＬ，２０ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）を加える。その溶液を放置して室温に暖め、そして２１時間撹拌する。ロータリーエバポレーションによって溶媒を除去し、そしてその残さを、メタノール（２５ｍＬ）中に溶解する。この溶液を加熱して３時間還流させた、そして前記メタノールをロータリーエバポレーションによって除去する。その生成物を、ＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）中に溶解し、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍＬ，１１．５ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理する。Ｋ２ＣＯ３（１．５ｇ，１１ｍｍｏｌ，Ｍａｌｌｉｎｋｒｏｄｔ）及び２−フルオロ−５−ニトロベンズアルデヒド（１．９ｇ，１．１３ｍｍｏｌ，Ｏａｋｗｏｏｄ）を加え、そしてその混合物を、６０℃で２１時間加熱する。Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン（０．４ｍＬ）を加え、そしてその反応を６０℃で更に４５分間撹拌する。その混合物を、ろ過し、そしてロータリーエバポレーションによって溶媒を除去する。その残さを、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中に取り上げ、そして１．０Ｍ−ＨＣｌで２回、飽和ＮａＨＣＯ３で１回、及びブラインで１回（それぞれ１５０ｍＬ）洗浄する。その有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そしてろ過する。ロータリーエバポレーションによって溶媒を除去し、そしてその生成物を、溶離液としてヘプタン中１５％ＥｔＯＡｃを使用して、バイオタージ・フラッシュ４０Ｍ＋上で精製する。その生成物含有フラクションを、プールし、そしてロータリーエバポレーションによって溶媒を除去する。その生成物を、真空条件下で乾燥して、黄色固体を得る。
【０１９１】
工程３：
ＭｅＯＨ（１７ｍＬ）を含むフラスコ中で、２−（ｃｉｓ−２，６−ジエチルモルホリン−４−イル）−５−ニトロベンズアルデヒド（１．５８ｇ，５．３９ｍｍｏｌ）を、バルビツール酸（７６７ｍｇ，５．３９ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）と化合させる。その密封された反応を、８０℃で加熱しながら一晩撹拌する。ロータリーエバポレーションによって溶媒を除去し、そしてその生成物を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭＴＢＥを用いて、バイオタージ・フラッシュ４０Ｍ＋上で精製する。その生成物を、真空条件下で乾燥し、そしてＣＨ３ＯＨ／ヘプタンから再結晶化する。大きな結晶を破砕し、１００℃において真空条件下で乾燥して、明黄色結晶質固体１．０４ｇ（４８％）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８６，０．９７，１．０８，１．２４，１．４５，１．５８，２．８４，３．０３，３．３４，３．６０，３．９７，４．２６，７．０１，７．８４，７．９８，１１．５６，１１．８７。
【０１９２】
（実施例４９：ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｒ，４ａＲ）−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−４−メチル−８−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）スピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン）
【化９４】
2006511595.tif 000096
【０１９３】
工程１：３−（ベンジルアミノ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールの調製
【化９５】
2006511595.tif 000097
リチウムトリフレートを、ＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中に懸濁した、そしてその混合物を、−１０℃に冷却する。２−（トリフルオロメチル）オキシランを加え、そしてその懸濁液を、撹拌しながら放置して室温に暖める。ベンジルアミン（６．３３ｍＬ，５８ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）を、一度に全部加え、そして得られる溶液を２５分間撹拌する。その反応を、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中に注ぐことによりクエンチし、そしてＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で３回洗浄する。その有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そしてろ過する。その生成物を、溶離液として２０：７０：１０ＣＨ２Ｃｌ２：ペンタン：トリエチルアミンを用いて、バイオタージ・フラッシュ７５Ｌ上で精製する。その生成物含有フラクションを、プールし、そしてロータリーエバポレーションによって溶媒を除去する。その生成物を、１００℃において真空条件下で乾燥して、白色結晶質固体を得る。
【０１９４】
工程２：４−ベンジル−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−３−オンの調製
【化９６】
2006511595.tif 000098
ＣＨ２Ｃｌ２中の３−（ベンジルアミノ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（２．６８ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．７ｍＬ，１２．２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却する。その溶液を、２−ブロモプロパノイルクロライド（１．２ｍＬ，１２ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）で滴下処理し、そして５分間撹拌する。その溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２で１００ｍＬに希釈し、そして１．０Ｍ−ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、及びブライン（それぞれ１００ｍＬ）で連続的に洗浄する。その有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そしてろ過する。ロータリーエバポレーションによって溶媒を除去して、金色油状体として（Ｎ−ベンジル−２−ブロモ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）プロパンアミドを得る。火炎乾燥させたフラスコ中で、阻害物質を含まない乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中に乾燥ＮａＨを懸濁し、そしてその混合物を、氷浴上で撹拌しながら０℃に冷却する。前記Ｎ−ベンジル−２−ブロモ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）プロパンアミド（４．２５ｇ，１２ｍｍｏｌ）を阻害物質を含まない乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の溶液として添加し、そして得られる懸濁液を、室温に暖める。１時間撹拌した後に、その反応を氷浴上でＭｅＯＨで気体を放出しなくなるまでクエンチし、そしてその混合物を、１．０Ｍ−ＨＣｌ（２００ｍＬ）中に注ぐ。その水性混合物をＭＴＢＥ（２００ｍＬ）中に抽出し、そしてその有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３及びブライン（それぞれ２００ｍＬ）で洗浄する。その有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そしてろ過し、そしてロータリーエバポレーションによって溶媒を除去して、コハク色油状体を得る。
【０１９５】
工程３：４−ベンジル−ｃｉｓ−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）モルホリンの調製
【化９７】
2006511595.tif 000099
乾燥ＬｉＡｌＨ４（７９７ｍｇ，２１ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）を、阻害物質を含まない乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中に懸濁し、そして阻害物質を含まない乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４−ベンジル−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−３−オン（２．７３ｇ，１０ｍｍｏｌ）の溶液で処理する。その混合物を、撹拌しながら６０℃に３０分間加熱する。その混合物を、ＭＴＢＥ（２５ｍＬ）で希釈し、そしてＨ２Ｏ（０．８ｍＬ）、６．０Ｍ−ＮａＯＨ（０．８ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（２．４ｍＬ）で連続的にクエンチする。その白色スラリーをろ過する。そしてその無機塩をＭＴＢＥ（２００ｍＬ）で洗浄した。ロータリーエバポレーションによって溶媒を除去し、そしてその生成物を、ヘプタン中３％〜１０％ＭＴＢＥの１０分直線勾配を用いて、バイオタージ・フラッシュ４０Ｍ＋カートリッジ上で、３部分に分けて精製する。その生成物を一緒にし、そして高真空条件下で乾燥して、無色油状体を得る。
【０１９６】
工程４：２−［ｃｉｓ−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］−５−ニトロベンズアルデヒドの調製
【化９８】
2006511595.tif 000100
１−クロロエチル・クロロホルメート（２９２μＬ，２．６８ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）を、氷浴中で撹拌しながら、ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の４−ベンジル−ｃｉｓ−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）モルホリン（３２４ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に加える。その溶液を放置して室温に暖め、そして１６時間撹拌する。ロータリーエバポレーションによって溶媒を除去し、そしてその残さを、メタノール（６ｍＬ）中に溶解する。この溶液を加熱して４時間還流させ、そして前記メタノールをロータリーエバポレーションによって除去する。その残さを、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中に溶解し、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２６１ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理する。Ｋ２ＣＯ３（１９０ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ，Ｍａｌｌｉｎｋｒｏｄｔ）及び２−フルオロ−５−ニトロベンズアルデヒド（２５４ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ，Ｏａｋｗｏｏｄ）を加え、そしてその混合物を、６０℃で３６時間加熱する。Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン（２．３ｍＬ）を加え、そしてその反応を６０℃で更に２時間撹拌する。その混合物を、ろ過し、そしてロータリーエバポレーションによって溶媒を除去する。その残さを、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に取り上げ、そして１．０Ｍ−ＨＣｌで２回、飽和ＮａＨＣＯ３で１回、及びブラインで１回（それぞれ７５ｍＬ）洗浄する。その有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そしてろ過する。ロータリーエバポレーションによって溶媒を除去し、そしてその生成物を、ヘプタン中２０％ＥｔＯＡｃを溶離液として用いて、バイオタージ・フラッシュ２５Ｍ＋上で精製する。その生成物含有フラクションを、プールし、そしてロータリーエバポレーションによって溶媒を除去する。その生成物を、１００℃において真空条件下で乾燥して、黄色固体を得る。
【０１９７】
工程５：
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）を含むバイアル中で、２−［ｃｉｓ−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］−５−ニトロベンズアルデヒド（２１２ｍｇ，０．６７ｍｏｌ）を、バルビツール酸（９５ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）と化合させる。その密封された反応を、シェーカーブロック上で２１時間８０℃に加熱し、次いでその溶媒をロータリーエバポレーションによって除去する。その生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中２．５％〜１０％ＭＴＢＥ溶離液の２６分直線勾配を用いて、バイオタージ・フラッシュ２５Ｍ＋上で精製する。その生成物を、真空条件下で乾燥して、黄−オレンジ色固体を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０１，２．９３，３．４６，３．６６，３．７３，４．０４，４．４０，４．４８，７．１０，７．８８，８．０１，１１．６３，１１．９４。
【０１９８】
（実施例５０：ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−４−メチル−８−ニトロ−２−プロピルスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン）
【化９９】
2006511595.tif 000101
【０１９９】
工程１：２−（ｃｉｓ−２−メチル−６−プロピルモルホリン−４−イル）−５−ニトロベンズアルデヒドの調製
【化１００】
2006511595.tif 000102
ｃｉｓ−２−アリル−４−ベンジル−６−メチルモルホリン（５２０ｍ，２．２５ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ，Ａｌｄｒｉｃｈ）、及び炭素上５％パラジウム（５４ｍｇ，１０％ｗ／ｗ，Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物を、４０ＰＳＩのＨ２下でパー・ボトル中に密封し、そして１７時間振盪する。その混合物を、ろ過し、そしてロータリーエバポレーションにより溶媒を除去して、明金色油状体としてｃｉｓ−２−メチル−６−プロピルモルホリントリフルオロアセテートを得る。その油状体をＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）中に取り上げ、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ，６．９ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理する。２−フルオロ−５−ニトロベンズアルデヒド（４１９ｍｇ，２．４８ｍｍｏｌ，Ｏａｋｗｏｏｄ）を加え、そしてその混合物を、６０℃で２１時間振盪する。Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン（１．０ｍＬ）を加え、そしてその反応を、６０℃で更に３０分間振盪し、その後で、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去する。その残さを、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に取り上げ、そして１．０Ｍ−ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、及びブライン（それぞれ１００ｍＬ）で洗浄する。その有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そしてろ過する。ロータリーエバポレーションによって溶媒を除去し、そしてその生成物を、ヘプタン中２０％ＥｔＯＡｃを溶離液として用いて、バイオタージ・フラッシュ４０Ｍ＋上で精製する。その生成物含有フラクションを、プールし、そしてロータリーエバポレーションによって溶媒を除去する。その生成物を、６０℃において真空条件下で乾燥して、黄色油状体を得る。
【０２００】
工程２：
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）を含むバイアル中で、２−（ｃｉｓ−２−メチル−６−プロピルモルホリン−４−イル）−５−ニトロベンズアルデヒド（４４６ｍｇ，１．５３ｍｏｌ）をバルビツール酸（２１７ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）と化合させる。その密封された反応を、シェーカーブロック上で１９時間８０℃に加熱し、次いでロータリーエバポレーションによって溶媒を除去する。その生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭＴＢＥ溶離液を用いて、バイオタージ・フラッシュ７５Ｍ上で２回精製する。その生成物を、１００℃において真空条件下で乾燥して、黄−オレンジ色固体を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−Ｄ３）δｐｐｍ０．９５，１．００，１．４７，３．０４，３．３４，３．５６，３．９５，４．１４，６．８５，７．７７，８．０２，９．１９。
【０２０１】
（実施例５１：（２Ｓ，４Ｓ，４ａＳ）−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチル−８−ニトロスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン）
【化１０１】
2006511595.tif 000103
【０２０２】
工程１：（２Ｓ，６Ｓ）−４−ベンジル−２，６−ジメチルモルホリンの調製
【化１０２】
2006511595.tif 000104
（２Ｓ，６Ｓ）−４−ベンゾイル−２，６−ジメチルモルホリン（７５９ｍｇ，３．４６ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中に溶解し、そしてＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１．０Ｍ，６．９ｍＬ，Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理する。その混合物を、５５℃に加熱しながら１８時間撹拌する。追加のＬｉＡｌＨ４（当量）を加え、そしてその混合物を、５５℃に加熱しながら更に６時間撹拌する。その反応を、水（０．４ｍＬ）、次いで６．０Ｍ−ＮａＯＨ（０．４ｍＬ）、次いで水（１．２ｍＬ）を加えることによりクエンチする。その白色スラリーをＥｔ２Ｏで希釈し、そしてろ過する。その無機塩を、Ｅｔ２Ｏの追加分で洗浄し、そして一緒にしたエーテル性洗浄物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥する。その生成物を、溶離液としてペンタン中１５％Ｅｔ２Ｏを用いて、バイオタージ・フラッシュ４０Ｍ＋上で精製する。その生成物含有フラクションを、プールし、そしてロータリーエバポレーションによって溶媒を除去する。その生成物を、真空条件下で乾燥して、無色油状体を得る。
【０２０３】
工程２：２−［（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−５−ニトロベンズアルデヒドの調製
【化１０３】
2006511595.tif 000105
１−クロロエチル・クロロホルメート（２９２μＬ，２．６８ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）を、（２Ｓ，６Ｓ）−４−ベンジル−２，６−ジメチルモルホリン（ＣＨ２Ｃｌ２中（６ｍＬ）の溶液に、氷浴中で撹拌しながら加える。その溶液を放置して室温に暖め、そして２．５時間撹拌する。ロータリーエバポレーションによって溶媒を除去し、そしてその残さを、メタノール（６ｍＬ）中に溶解する。この溶液を還流温度で２．５時間加熱し、そして前記メタノールをロータリーエバポレーションによって除去する。その残さを、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中に溶解し、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２４４μＬ，１．４ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理する。Ｋ２ＣＯ３（１９０ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ，Ｍａｌｌｉｎｋｒｏｄｔ）及び２−フルオロ−５−ニトロベンズアルデヒド（２３０ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ，Ｏａｋｗｏｏｄ）を加え、そしてその混合物を、６０℃で２１時間加熱する。その混合物を、ろ過し、そしてロータリーエバポレーションによって溶媒を除去する。その残さを、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中に溶解し、そして水（７５ｍＬ）及びブライン（７５ｍＬ）で連続的に洗浄する。その有機層を、ヘプタン中４０％ＥｔＯＡｃを溶離液として用いて、バイオタージ・フラッシュ２５Ｍ＋上で精製する。その生成物含有フラクションを、プールし、そしてロータリーエバポレーションによって溶媒を除去する。その生成物を、真空条件下で乾燥して、黄色シロップを得る。
【０２０４】
工程３：
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を含むバイアル中で、２−［（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−５−ニトロベンズアルデヒド（２９８ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）を、バルビツール酸（１５９ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）と化合させる。その密封された反応を、シェーカーブロック上で２１時間６０℃に加熱し、次いで溶媒を蒸発させる。その生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びトルエンの１：１混合物を用いて、バイオタージ・フラッシュ４０Ｍ＋上で精製する。生成物を真空条件下で乾燥して、黄−オレンジ色固体を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９１，１．２４，２．９１，３．５６，３．６３，３．８３−３．９１，３．９５，４．０７，４．１４−４．２４，６．８５，７．８３，７．９８，１１．５９，１１．８９。
【０２０５】
（実施例５２：ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−アセチル−１０−フルオロ−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチルスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン）
【化１０４】
2006511595.tif 000106
【０２０６】
工程１：
【化１０５】
2006511595.tif 000107
【０２０７】
工程：２
【化１０６】
2006511595.tif 000108
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９，１１．５，７．５５，７．４３，４．００，３．８９，３．７５，３．６３，３．５４，３．０３，２．９３，２．４２，１．１１，０．９０。
【０２０８】
（実施例５３：ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−８−アセチル−９，１０−ジフルオロ−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチルスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン）
【０２０９】
工程１：
【化１０７】
2006511595.tif 000109
【０２１０】
工程２：
【化１０８】
2006511595.tif 000110
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９，１１．５，７．２８，４．１０，３．８９，３．７４，３．６４，３．５６，３．０７，２．８５，２．４６，１．１２，０．９０。
【０２１１】
（実施例５４：ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１０−フルオロ−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチル−８−ニトロスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン）
【化１０９】
2006511595.tif 000111
【０２１２】
工程１：
【化１１０】
2006511595.tif 000112
０℃に冷却している間に、濃縮されたＨ２ＳＯ４（１４ｍＬ）中の２，３ジフルオロ−ベンズアルデヒド（２．０ｇ，Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液に、硝酸（２．８ｍＬ）をゆっくりと滴下する。得られる混合物を室温まで暖め、約３時間撹拌する。その反応を、飽和ＮａＨＣＯ３を用いて塩基性にし、そしてＭＴＢＥ（２×）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４通して乾燥し、そしてロトバップ［ｒｏｔｏｖａｐ］により濃縮して、赤褐色油状体を得る。得られる油状体を、９０ｇバイオタージ・カートリッジ上で精製する。
【０２１３】
工程２：
【化１１１】
2006511595.tif 000113
前記ニトロ−ジフルオロ−ベンズアルデッドヒド（０．９４ｇ）を、ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）及びＥｔ３Ｎ（１．２３ｍＬ）中に溶解する。シスｄ−メチル−モルホリン（０．７８ｍＬ）を加え、そして得られる混合物を約１２時間還流させ、室温に、次いで０℃に、約３時間冷却する。得られる混合物をろ過し、そしてその固形物を冷却されたＩＰＡですすぎ、次いで１００℃で乾燥する。
【０２１４】
工程３：
【化１１２】
2006511595.tif 000114
前記フルオロ−ニトロアルデヒド（０．５ｇ）及びバルビツール酸（０．２４３ｇ）を、ＩＰＡ（８ｍＬ）中に溶解し、そして約１２時間還流させる。得られる混合物を冷却し、そして０℃で約２時間貯蔵する。その混合物を、ろ過し、そしてその固形物を冷却されたＩＰＡですすぎ、そして９０℃で２日間乾燥する。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９３，７．７８，４．１５，３．９７，３．６８，３．１０，２．９３，１．１３，０．９１。
【０２１５】
（実施例５５：オキサジアゾリル誘導体）
反応工程式５５．１
【化１１３】
2006511595.tif 000115
【０２１６】
反応工程式１に従って合成される化合物：
【化１１４】
2006511595.tif 000116
ＩＲ（拡散反射）１７５０，１７２４，１７０８，１６１７，１５９６，１４８７，１４５１，１４０９，１３７４，１３４６，１３３５，１１９６，８２６，７８８，７５４ｃｍ−１。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）４１１（Ｍ＋，９９），４１２（２１），４１１（９９），３２６（４６），２９６（２３），２８４（２０），２８３（５１），２８０（２８），２４０（２５），２３９（２０），２３８（２２）。Ｃ２０Ｈ２１Ｎ５Ｏ５＋Ｈ１に対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算理論値４１２．１６２１，実測値４１２．１６３１。
【０２１７】
反応工程式５５．２：
【化１１５】
2006511595.tif 000117
【０２１８】
（実施例５６：ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチル−８−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）スピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン〔反応工程式５５．２においてＲ＝ＣＨ３〕）
工程１：
【化１１６】
2006511595.tif 000118
「Ｓｙｎ  Ｃｏｍｍ２３（２２）３１４９−３１５５（１９９３）」に報告されている手順に従って、ウレア過酸化水素（ＵＨＰ，３．７６ｇ，０．０４ｍｏｌ）を、アセトン（〜１０ｍＬ）及び水（〜１０ｍＬ）中のニトリル（２．８８ｇ，０．０１ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．１４ｇ，０．００１ｍｏｌ）の溶液に加える。その黄色溶液を、室温で一晩撹拌する。その混合物を、真空条件下で濃縮して、有機溶媒を除去し、そしてその白色混合物を、水（〜１０ｍＬ）で希釈する。その混合物を、室温で１時間撹拌してから、ろ過する。その固体生成物を、水で洗浄し、そして６０℃で一晩真空乾燥して、所望のアミド生成物を得る。
【０２１９】
工程２：
【化１１７】
2006511595.tif 000119
工程１からのアミドアセタール（０．８５ｇ，２．７７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド・ジメチルアセタール（〜３ｍＬ）の混合物を、１２０℃に１．５時間加熱する。その暗色溶液を、室温に冷却し、そして７０℃において真空条件下で濃縮して、暗色液体１．３３ｇを得て、次いでこれを、室温で３０分間５０％ヒドロキシルアミン水溶液（０．２４ｍＬ，３．３ｍｍｏｌ）で処理する。その混合物を、１０％重炭酸ナトリウム水溶液及びジクロロメタンで希釈する。相を分け、そしてその有機相を真空条件下で濃縮して、褐色油状生成物を得る。
【０２２０】
工程３：
【化１１８】
2006511595.tif 000120
工程２からの粗オキサジアゾールアセタール、水性２Ｎ−ＨＣｌ（１５ｍＬ）、及びＴＨＦ（１５ｍＬ）の溶液を、加熱して３０分間還流させる。冷却した溶液を真空条件下で濃縮して、有機溶媒を除去する。その水性相をジクロロメタン及び水性重炭酸ナトリウムで希釈し、そして相を分離する。その有機相を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空条件下で濃縮し、そして２０％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶離してシリカゲル（２０ｍＬ）上でクロマトグラフィーして、オレンジ−黄色固体を得る。
【０２２１】
工程４：
【化１１９】
2006511595.tif 000121
メタノール（〜８ｍＬ）中の工程３からのアルデヒド（０．５４５ｇ，１．８１ｍｍｏｌ）及びバルビツール酸（０．２３４ｇ，１．８２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で１８時間ゆっくりと還流温度に加熱する。その溶液を、室温に冷却し、そして濃縮して、黄色スラリー混合物を得て、これを、エーテル／ヘキサン混合物中に懸濁する。氷浴中で１５分間冷却した後に、その混合物をろ過し、そしてその黄色固形物をエーテルで洗浄して、標記化合物を得る。ＩＲ（拡散反射）３２１２，１７５７，１７２７，１７０９，１７０５，１６１４，１４９８，１４２９，１３９７，１３９２，１３４８，１３３８，１２８６，１２４８，７５５ｃｍ−１。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ（相対強度）４１２（ＭＨ＋，９９），４１４（６），４１３（２８），４１２（９９），４１１（４），４１０（３），１１６（３），１１４（１７），９８（３），９６（１０），５９（４）。Ｃ２０Ｈ２１Ｎ５Ｏ５＋Ｈ１に対するＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算理論値４１２．１６２１，実測値４１２．１６３０。
【０２２２】
（実施例５７：トリアゾリル誘導体）
以下の反応工程式５７．１は、トリアゾール誘導体を製造する典型的な方法を説明する。
反応工程式５７．１：
【化１２０】
2006511595.tif 000122
【０２２３】
（実施例５８：窒素原子−結合アミン／Ｈｅｔ１誘導体）
以下の反応工程式５８．１は、アミン／ｈｅｔ１誘導体を製造する典型的な方法を説明する。
反応工程式５８．１：
【化１２１】
2006511595.tif 000123
【０２２４】
（実施例５９）
【化１２２】
2006511595.tif 000124
乾燥ＴＨＦ（７５ｍＬ）中の前記ブロモ化合物（５．０ｇ，１２．２５ｍｍｏｌ）及びテトラメチルエチレンジアミン（６．０ｍＬ，４．６２ｇ，３９．８３ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下で、氷浴中で冷却する。エーテル中ＭｅＭｇＢｒの３Ｍ溶液（１０．０ｍＬ，３０．０ｍｍｏｌ）を加え、そしてその混合物を１５分間撹拌する。次いで、その反応を、−７８ｏに冷却し、そしてペンタン中ｔ−ＢｕＬｉの１．７Ｍ溶液（２５．０ｍＬ，４２．５ｍｍｏｌ）を加える。ｈｐｌｃにより反応を監視して、前記ブロモ誘導体の消失を注視する。１時間後に、追加のｔ−ＢｕＬｉ（７．０ｍＬ，１１．９ｍｍｏｌ）を加える。３０分後に、乾燥ＤＭＦ（１０．０ｍＬ，９．４４ｇ，１２９．３ｍｍｏｌ）を加え、そして冷却浴を除去し、そしてその反応を放置して周囲温度に暖める。メタノール（１０ｍＬ）を加え、そしてその溶媒を蒸発させる。残される赤色のゲル／ゴムを、酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）との間で分配する。ｃｏｎｃ．ＨＣｌでｐＨを４〜５に調節し、そしてその水性を酢酸エチル（２ｘ２５０ｍＬ）で更に抽出する。その有機抽出物を水（２ｘ１５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、そして蒸発させて、オレンジ色泡状体を得る。酢酸エチル（２５ｍＬ）中に溶解し、そして酢酸エチルを用いてシリカゲル（９０ｇ）を通してろ過して、コハク色固体として前記アルデヒドを得る。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９３，１．１６，２．８７，２．９７，３．４８，３．５３，３．６１，３．８６，４．２６，４．２６，７．０３，７．４０，７．６１，９．６２，１１．４８，１１．８３。
【０２２５】
（実施例６０：ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチル−８−アセチルスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン）
【化１２３】
2006511595.tif 000125
【０２２６】
工程１：２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン
【化１２４】
2006511595.tif 000126
５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（１４．６ｍＬ，０．１２３ｍｏｌ，Ａｖｏｃａｄｏ）を、４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（２．３４ｇ，１２．０ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）、エチレングリコール（１３．７ｍＬ，０．２５ｍｏｌ，Ｍａｌｌｉｎｋｒｏｄｔ）、及びトルエン（７５ｍＬ）と一緒にする。その混合物を、還流温度で一晩加熱する。得られる溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３で２回、水で１回、及びブラインで１回（それぞれ１７０ｍＬ）で洗浄する。その有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そしてろ過する。ロータリーエバポレーションによって溶媒を除去し、そしてその生成物を、溶離液として９６：３：１ヘプタン：ＥｔＯＡｃ：ＴＥＡを用いて、バイオタージ・フラッシュ７５Ｌ（８００ｇシリカ）カートリッジ上で精製する。
【０２２７】
工程２：５−アセチル−２−フルオロベンズアルデヒド
【化１２５】
2006511595.tif 000127
２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン（５．２ｇ，２１．２ｍｍｏｌ）を、保存剤を含まない乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中に取り上げ、そしてその溶液をＮ２下で−４０℃に冷却する。ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液（１３．２ｍＬ，１当量）を、シリンジを介して添加し、そしてその溶液を、−４０℃で２５分間撹拌する。そのリチエート化された基材を、保存剤を含まない乾燥ＴＨＦ１０ｍＬ中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（２．３６ｍＬ，２２．２ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）の−４０℃の溶液に、カニューレを介して滴下する。その溶液を、１時間撹拌しながら室温に暖める。その溶液を、１．０Ｍ−ＨＣｌ（１００ｍＬ）を含むフラスコ中に注ぎ、そして激しく撹拌しながら６５℃に一晩加熱する。その油状生成物を、冷却しながら、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に抽出し、そしてその有機層を、水及びブライン（それぞれ２００ｍＬ）で洗浄する。その有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そしてろ過する。ロータリーエバポレーションによって溶媒を除去し、そしてその生成物を、ヘプタン中３０％ＭＴＢＥを溶離液として用いて、バイオタージ・フラッシュ７５Ｌ（８００ｇシリカ）カートリッジ上で精製する。その生成物含有フラクションを、プールし、そしてロータリーエバポレーションによって溶媒を除去する。その生成物を、真空条件下で乾燥して、油状黄色固体を得る。
【０２２８】
工程３：
【化１２６】
2006511595.tif 000128
工程２からのアルデヒドを、フラスコ中のｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン（１．１８ｍＬ，９．７５ｍｍｏｌ，ＴＣＩ−ＵＳ）、Ｋ２ＣＯ３（２．１５ｇ，２．５当量，Ｍａｌｌｉｎｋｒｏｄｔ）、及びＣＨ３ＣＮ（１２ｍＬ）と一緒にし、そしてそのヘテロゴノウス混合物を、激しく撹拌しながら一晩８０℃に加熱する。ろ過した後に、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去する。そのオレンジ色油状体を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に取り上げ、そして水で２回及びブラインで１回（それぞれ１７５ｍＬ）洗浄する。その有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そしてろ過する。ロータリーエバポレーションによって溶媒を除去し、そしてその生成物を、ヘプタン中３０％ＭＴＢＥを溶離液として用いて、バイオタージ・フラッシュ７５Ｌ（８００ｇシリカ）カートリッジ上で精製する。その生成物含有フラクションを、プールし、そしてロータリーエバポレーションによって溶媒を除去して、オレンジ−黄色油状体として５−アセチル−２−ｃｉｓ−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ベンズアルデヒドを得る。そのアルデヒドを、ＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）中に取り上げ、そして密封したバイアル中でバルビツール酸（７１９ｍｇ，５．６１ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）と一緒にする。その反応を、シェーカーブロック上で８０℃で３．５時間加熱する。そのバイアルを、冷凍機中で冷却して、マスタードイエロー固形物を析出する。その固形物を、ろ過し、そしてＣＨ３ＯＨで洗浄する。その固形物を、そのままキラル分割に使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９１，１．１４，２．３８，２．８８，３．４２，３．５１，３．５９，３．８１，４．２０，６．９１，７．５０，７．６９，１１．４７，１１．７９。
【０２２９】
（実施例６１）
更なる本発明の化合物を、本明細書に記載の方法並びに当業者に公知の方法を介して、製造することができる。更なる本発明の化合物の例としては、これらに限定されるものでないが、以下に示す化合物を挙げることができる。
【化１２７】
2006511595.tif 000129
【０２３０】
【化１２８】
2006511595.tif 000130
【０２３１】
【化１２９】
2006511595.tif 000131
【０２３２】
【化１３０】
2006511595.tif 000132
【０２３３】
【化１３１】
2006511595.tif 000133
【０２３４】
【化１３２】
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【０２３５】
【化１３３】
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【０２３６】
【化１３４】
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【０２３７】
【化１３５】
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【０２３８】
【化１３６】
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【０２３９】
【化１３７】
2006511595.tif 000139
【０２４０】
【化１３８】
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【０２４１】
【化１３９】
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【０２４２】
【化１４０】
2006511595.tif 000142
【０２４３】
【化１４１】
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【０２４４】
（イン・ビトロＤＮＡジャイレースアッセイ）
ＤＮＡジャイレースは、ＤＮＡ中に負の超らせんを導入する細菌性トポイソメラーゼである。本ＤＮＡジャイレースアッセイは、ＥｔＢｒ染色された０．８％アガロースゲル上で弛緩型ＤＮＡ対超らせんＤＮＡの相対量を定量することによって、酵素活性の程度を測定する。基質は、弛緩型ｐＢＲ３２２である。酵素は、それぞれのサブユニット（Ａ及びＢの２種類のサブユニットがあり、そしてホロ酵素はヘテロダイマーＡ２Ｂ２からなる）を個別に過剰発現する菌株から精製されるＥ．ｃｏｌｉＤＮＡジャイレースである。例えば、「Ｈａｌｌｅｔｔら．Ｃｌｏｎｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＤＮＡ  ｇｙｒａｓｅ  ｇｅｎｅｓ  ｕｎｄｅｒ  ｔａｃ  ｐｒｏｍｏｔｅｒ  ｃｏｎｔｒｏｌ：ｏｖｅｒｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｇｙｒａｓｅ  Ａ  ａｎｄ  Ｂ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ．Ｇｅｎｅ９３：１３９−１４２（１９９０）」；「Ｓｉｍｏｎら．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｏｆ  ｇｙｒａｓｅ  ｓｕｂｕｎｉｔｓ  ｆｒｏｍ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｓｐｅｃｉｅｓ．ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ  ３７３：８８−９２（１９９５）」；及び「Ｏ’Ｄｅａら．Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｂ  ｇｙｒａｓｅ  ｏｆ  Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  ＤＮＡ  ｇｙｒａｓｅ  ｔｈａｔ  ａｆｆｅｃｔ  ＡＴＰ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ．Ｊ．Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  １９９６  ２７１：９７２３−９（１９９６）」を参照されたい。
【０２４５】
以下の表において、ラセミ混合物を（±）−と示し、そして鏡像異性的に豊富なサンプルを、（−）−又は（＋）−と示す。
【表１】
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【０２４６】
【表２】
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【０２４７】
【表３】
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【国際調査報告】
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