(57)【要約】この発明は、式（Ｉ）又は式（II）：【化１】2006511605.tif 000027の化合物又は薬学的に許容できるその塩の、線維筋痛及び他の疾患を治療するための新規な使用を提供する。
2006511605.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトを含む哺乳動物における障害を治療するための方法であって、前記哺乳動物に治療有効量の式:
【化１】
2006511605.tif 000024
［式中、Ｒは、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ1〜Ｒ14は、各々独立に、水素、直鎖状又は分枝状の１〜６炭素のアルキル、フェニル、ベンジル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、アミノメチル、トリフルオロメチル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ15、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ15、−ＯＲ15（Ｒ15は、直鎖状又は分枝状の１〜６炭素のアルキル、フェニル、又はベンジルである）から選択され、そして、Ｒ1〜Ｒ8は、同時に水素であることはない。］
の化合物又は薬学的に許容できるその塩を投与することを含んでなり、前記障害が、ＯＣＤ、恐怖症、ＰＴＳＤ、及び線維筋痛から選択される方法。
【請求項２】
請求項１の方法であって、投与される化合物が、（３Ｓ,４Ｓ）−（１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸又は薬学的に許容できるその塩である方法。
【請求項３】
請求項２の方法であって、前記障害がＯＣＤである方法。
【請求項４】
請求項２の方法であって、前記障害がＰＴＳＤである方法。
【請求項５】
請求項２の方法であって、前記障害が恐怖症である方法。
【請求項６】
請求項５の方法であって、前記恐怖症が、広所恐怖症又は特定恐怖症から選択される方法。
【請求項７】
ヒトを含む哺乳動物における線維筋痛を治療するための方法であって、前記哺乳動物に治療有効量の式:
【化２】
2006511605.tif 000025
［式中、Ｒは、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ1〜Ｒ14は、各々独立に、水素、直鎖状又は分枝状の１〜６炭素のアルキル、フェニル、ベンジル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、アミノメチル、トリフルオロメチル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ15、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ15、−ＯＲ15（Ｒ15は、直鎖状又は分枝状の１〜６炭素のアルキル、フェニル、又はベンジルである）から選択され、そして、Ｒ1〜Ｒ8は、同時に水素であることはない。］
の化合物又は薬学的に許容できるその塩を投与することを含んでなる方法。
【請求項８】
請求項７の方法であって、投与される化合物が、（３Ｓ,４Ｓ）−（１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸又は薬学的に許容できるその塩である方法。
【請求項９】
ヒトを含む哺乳動物における線維筋痛及び付随する障害を治療するための方法であって、前記哺乳動物に治療有効量の式:
【化３】
2006511605.tif 000026
［式中、Ｒは、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ1〜Ｒ14は、各々独立に、水素、直鎖状又は分枝状の１〜６炭素のアルキル、フェニル、ベンジル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、アミノメチル、トリフルオロメチル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ15、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ15、−ＯＲ15（Ｒ15は、直鎖状又は分枝状の１〜６炭素のアルキル、フェニル、又はベンジルである）から選択され、そして、Ｒ1〜Ｒ8は、同時に水素であることはない。］
の化合物又は薬学的に許容できるその塩を投与することを含んでなり、前記付随する障害が、偏頭痛、顎関節機能不全、自律神経障害、内分泌機能不全、めまい、寒さ不耐、化学的過敏症、乾燥症状、認知機能不全、汎発性不安症、月経前不快気分変調、過敏性腸症候群、機能性腹痛、神経障害性痛、身体表現性障害、ＯＣＤ、恐怖症、及びＰＴＳＤから選択される方法。
【請求項１０】
請求項９の方法であって、投与される化合物が、（３Ｓ,４Ｓ）−（１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸又は薬学的に許容できるその塩である方法。
【請求項１１】
請求項１０の方法であって、前記付随する障害が、汎発性不安症、月経前不快気分変調、又は身体表現性障害である方法。
【請求項１２】
請求項１０の方法であって、前記付随する障害が、過敏性腸症候群、機能性腹痛、神経障害性痛、又は偏頭痛である方法。
【請求項１３】
徐波睡眠を減ずる活性薬剤で治療されているヒト対象における徐波睡眠を増加する方法であって、そのような治療を必要とするヒト対象に：
（ａ）式１又は１Ａの化合物若しくは薬学的に許容できるその塩；及び
（ｂ）ヒト成長ホルモン又はヒト成長ホルモン分泌促進物質若しくは薬学的に許容できるその塩
を投与することを含んでなり、該活性物質“ａ”及び“ｂ”の量が、その組合せが徐波睡眠を増加するのに有効になるように選ばれる方法。
【請求項１４】
ヒト対象における徐波睡眠を増加する方法であって、そのような治療を必要とするヒト対象に：
（ａ）式１又は１Ａの化合物若しくは薬学的に許容できるその塩；及び
（ｂ）ヒト成長ホルモン又はヒト成長ホルモン分泌促進物質若しくは薬学的に許容できるその塩
を投与することを含んでなり、該活性物質“ａ”及び“ｂ”の量が、その組合せが徐波睡眠を増加するのに有効になるように選ばれる方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
この発明は、線維筋痛及び他の中枢神経系障害の治療のための一定のα２δリガンドの使用に関する。線維筋痛（fibromyalgia, ＦＭ）は、広汎な痛み、清々した気分にならない睡眠、乱れた気分、及び疲労感によって主として特徴付けられる慢性症候群である。線維筋痛の主な症状には、痛み、睡眠、気分攪乱、及び疲労感が含まれる。線維筋痛に共通して付随する症候群には、なかんずく、過敏性腸症候群及び偏頭痛が含まれる。単一薬剤での線維筋痛の治療の成功は、控えめなものとして特徴付けられてきたので、臨床試験の結果は、失望させるものとして特徴付けられてきた。線維筋痛に関与するメカニズム及び経路の最近の理解に基づけば、痛み、乱された睡眠、気分攪乱、及び疲労感という主要症状に狙いをつけた複数の薬剤が必要となると考えられる。線維筋痛患者は、医薬品の副作用に敏感であることが多いが、これは、多分この障害の病態生理学に関係する特徴であろう（Barkhuizen A, Rational and Targeted pharmacologic treatment of fibromyalgia. Rheum Dis Clin N Am 2002; 28: 261-290; Leventhal LJ. Management of fibromyalgia. Ann Intern, Med 1999;131:850-8）。
【０００２】
線維筋痛は、複数の側面を有する複雑な障害であるが、この複雑さは、十分に評価されることができる（Yunus MB, A comprehensive medical evaluation of patients with fibromyalgia syndrome, Rheum Dis N Am 2002;28:201-217）。ＦＭの診断は、通常、the American College of Rheumatology classification criteria の１９９０年の推奨 (Bennett RM, The rational management of fibromyalgia patients. Rheum Dis Clin N Am 2002;28: 181-199; Wolfe F, Smythe HA, Yunus MB, Bennett RM, Bombardier C, Goldenberg DL, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of fibromyalgia: Report of the Multicenter Criteria Committee. Arthritis Rheum 1990; 33:160-72)に基づく。線維筋痛の評価、管理、及び薬物治療が纏められてきた（Barkhuizen A, Rational and Targeted pharmacologic treatment of fibromyalgia. Rheum Dis Clin N Am 2002; Buskila D, Fibomyalgia, chronic fatigue syndrome and myofacial pain syndrome. Current opinions in Rheumatology 2001; 13: 117-127; Leventhal LJ. Management of fibromyalgia. Ann Intem Med 1999;131:850-8; Bennett RM, The rational management of fibromyalgia patients. Rheum Dis Clin N Am 2002;28: 181-199; Yunus MB, A comprehensive medical evaluation of patients with fibromyalgia syndrome, Rheum Dis N Am 2002; 28:201-217）。
【０００３】
ガバペンチン、プレガバリン、及び、４Ｈ−［１,２,４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ,４Ｓ）−（１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（１α,３α,５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３.２.０］ヘプチ−３−イル）−酢酸、及び（３Ｓ,５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸、及び薬学的に許容できるそれらの塩と溶媒和物を含む他のα２δリガンドが、米国特許第４,０２４,１７５号；４,０８７,５４４号；６,３０６,９１０号；ＷＯ９９２１８２４、ＷＯ０１９００５２、ＷＯ０１２８９７８、ＥＰ０６４１３３０、ＷＯ９８１７６２７、及びＷＯ００７６９５８で言及されている。前述の特許及び特許出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００４】
２０００年２月８日に出願された米国特許出願第０９／４８５,３８２号は、以下の式１及び１Ａの化合物に言及している。この米国特許出願第０９／４８５,３８２号及び２００１年５月１８日に出願された１０／２９７,８２７号は、以下の式１及び１Ａの化合物について種々の有用性を開示している。出願第０９／４８５,３８２号及び１０／２９７,８２７号の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【発明の要旨】
【０００５】
この発明は、ヒトを含む哺乳動物における障害を治療するための方法であって、前記哺乳動物に治療有効量の式１又は１Ａ：
【０００６】
【化１】
2006511605.tif 000003
【０００７】
［式中、Ｒは、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ1〜Ｒ14は、各々独立に、水素、直鎖状又は分枝状の１〜６炭素のアルキル、フェニル、ベンジル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、アミノメチル、トリフルオロメチル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ15、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ15、−ＯＲ15（Ｒ15は、直鎖状又は分枝状の１〜６炭素のアルキル、フェニル、又はベンジルである）から選択され、そして、Ｒ1〜Ｒ8は、同時に水素であることはない。］
の化合物又は薬学的に許容できるその塩を投与することを含んでなり、前記障害が、強迫障害（ＯＣＤ）、恐怖症、トラウマ後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、及び線維筋痛から選択される方法に関する。
【０００８】
この発明のより具体的な態様は、治療される障害が、広所恐怖症、パニック障害の既往症がない広所恐怖症、特定恐怖症及び社会恐怖症から選択される恐怖症である上記方法に関する。
【０００９】
この発明の別のより具体的な態様は、投与される化合物が、（３Ｓ,４Ｓ）−（１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸又は薬学的に許容できるその塩である上記方法に関する。
【００１０】
この発明の別のより具体的な態様は、投与される化合物が、（３Ｓ,４Ｓ）−（１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸又は薬学的に許容できるその塩であり、そして、該障害が、ＯＣＤ、ＰＴＳＤ又は恐怖症である上記方法に関する。
【００１１】
この発明の別のより具体的な態様は、投与される化合物が、（３Ｓ,４Ｓ）−（１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸又は薬学的に許容できるその塩であり、そして、該障害が、広所恐怖症及び特定恐怖症から選択される上記方法に関する。
【００１２】
この発明の別のより具体的な態様は、治療される障害が、線維筋痛である上記方法に関する。
この発明の別のより具体的な態様は、線維筋痛を治療するための方法であって、式１又は１Ａの化合物が、（３Ｓ,４Ｓ）−（１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸又は薬学的に許容できるその塩である上記方法に関する。
【００１３】
本発明は、ヒトを含む哺乳動物における線維筋痛及び付随する障害を治療するための方法であって、前記哺乳動物に治療有効量の式１又は１Ａの化合物若しくは薬学的に許容できるその塩を投与することを含んでなり、前記付随する障害が、偏頭痛、顎関節機能不全、自律神経障害、内分泌機能不全、めまい、寒さ不耐（cold intolerance）、化学的過敏症、乾燥症状（sicca symptoms）、認知機能不全、汎発性不安症（generalized anxiety disordor）、月経前不快気分変調（premenstrual dysphoric dysthemia）、過敏性腸症候群、機能性腹痛、神経障害性痛、身体表現性障害（somatoform disordors）、ＯＣＤ、恐怖症、及びＰＴＳＤから独立に選択される方法にも関する。
【００１４】
この発明のより具体的な態様は、線維筋痛及び付随する障害を治療するための方法であって、投与される化合物が、（３Ｓ,４Ｓ）−（１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸又は薬学的に許容できるその塩である上記方法に関する。
【００１５】
この発明のより具体的な態様は、線維筋痛及び付随する障害を治療するための方法であって、前記付随する障害が、汎発性不安症、不快気分変調、過敏性腸症候群、機能性腹痛、神経障害性痛、身体表現性障害、又は偏頭痛である上記方法に関する。
【００１６】
この発明は、哺乳動物における、急性痛、慢性痛、急性外傷などの軟質組織及び末梢損傷からもたらされる痛み；反射交感神経ジストロフィーとも言われる複雑限局性痛症候群；ヘルペス後神経痛、後頭神経痛、三叉神経神経痛、部分又は肋間神経痛、及び他の神経痛；骨関節炎及び慢性関節リウマチに伴う痛み；挫傷、捻挫、及び骨折などの外傷に伴う痛みなどの筋骨格痛；脊椎痛、脊髄又は脳幹損傷に起因する痛みなどの中枢神経系痛；腰痛、座骨神経痛、歯痛、筋筋膜疼痛症候群、会陰切開痛、痛風痛、及び出産からの痛み；心臓痛などの深い内臓痛；筋肉痛、目の痛み、炎症痛、口顔痛、例えば、歯痛；腹痛及び婦人科痛、例えば、月経困難症、陣痛、及び子宮内膜症に伴う痛み；体形成痛；末梢神経障害、例えば、神経エントラップメント、腕神経そう剥離、及び末梢神経障害に伴う痛みなどの神経根損傷に伴う痛み；四肢切断、疼痛性チック、神経腫、又は脈管炎に伴う痛み；糖尿病性神経障害、化学療法誘発神経障害、急性ヘルペス性及びヘルペス後神経痛；非典型的顔面痛、神経根損傷、神経障害性腰痛、ＨＩＶ関連神経障害痛、癌関連神経障害痛、糖尿病関連神経障害痛及びクモ膜炎、三叉神経神経痛、後頭神経痛、部分又は肋間神経痛、ＨＩＶ関連神経痛及びＡＩＤＳ関連神経痛及び他の神経痛；異痛、痛覚過敏、火傷痛、特発痛、化学療法によって起こる痛み；後頭神経痛、心因性痛、腕神経そう剥離、下肢静止不能症候群に伴う痛み；胆石に伴う痛み；慢性アルコール中毒又は甲状腺機能低下症又は尿毒症又はビタミン不足によって起こる痛み；癌痛と言われることが多い癌腫に伴う神経障害及び非神経障害痛、四肢切断後遺痛、機能性腹痛；前兆のある偏頭痛、前兆のない偏頭痛及び他の血管性頭痛、急性又は慢性の緊張性頭痛、洞頭痛、及び群発性頭痛を含む頭痛；側頭下顎痛及び上顎洞痛；強直性脊椎炎及び痛風からもたらされる痛み；高まった膀胱収縮により起こる痛み；胃腸（ＧＩ）障害、helicobacter pylori により起こる障害、及び、胃炎、直腸炎、胃十二指腸潰瘍、消化性潰瘍、消化不良、内臓の神経コントロールに伴う障害、潰瘍性大腸炎、慢性膵臓炎、クローン病及び嘔吐などのＧＩ管の疾患に伴う痛み；術後痛、瘢痕痛、及び、ＨＩＶに伴う痛みなどの慢性非神経障害痛、炭疽痛（anthralgia）及び筋痛、脈管炎及び線維筋痛から選択される障害又は状態を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の式１又は１Ａの化合物若しくは薬学的に許容できるその塩を投与することを含んでなる方法にも関する。
【００１７】
この発明は、哺乳動物における、うつ病などの気分障害、より特定的には、うつ病性障害、例えば、偶発性又は再発性大うつ病性障害；重度単極性再発性大うつ病性エピソード；気分変調障害；うつ病性神経症及び神経症性うつ病；拒食症、体重減少、不眠症、早朝目覚め又は精神運動遅滞を含む憂うつ性うつ病；食欲増進、過剰睡眠、精神運動攪乱又は過敏症を含む非定型うつ病（又は反応性うつ病）；治療耐性うつ病；季節性情動障害及び小児性うつ病；月経前症候群、月経前不快障害、のぼせ、双極性障害又は躁うつ病、例えば、Ｉ型双極性障害、II型双極性障害及び循環病；季節性情動障害、行為障害及び分断性挙動障害；ストレス関連体性障害及び、小児期不安障害、広所恐怖症に伴うか伴わないパニック障害などの不安障害；パニック障害の既往症がない広所恐怖症及び特定恐怖症（例えば、特定動物恐怖症）、社会不安症、社会恐怖症、強迫障害（ＯＣＤ）；自閉症、及び、広汎性発達遅滞を含む関連障害；急性躁病などの精神障害に伴う気分障害、及び双極性障害に伴ううつ病、精神分裂症に伴う気分障害；精神遅滞に伴う挙動妨害；自閉性障害；行為障害及び分断性挙動障害；境界人格異常；不安症の精神的エピソード、及び精神病に伴う不安症；トラウマ後ストレス障害（ＰＴＳＤ）及び急性ストレス障害を含むストレス障害、及び汎発性不安症からなる群から選択される障害又は状態を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の式１又は１Ａの化合物若しくは薬学的に許容できるその塩を投与することを含んでなる方法にも関する。
【００１８】
うつ病及び不安症の治療のために、本発明の方法に用いられる化合物は、他の抗うつ剤又は抗不安剤と一緒に使用され得ることがわかるであろう。適するクラスの抗うつ剤には、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、選択的セロトニン再取り込み（reuptake）阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤（ＲＩＭＡ）、セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレノレセプターアンタゴニスト、及び非典型的抗うつ剤が含まれる。適するノルアドレナリン再取り込み阻害剤には、三環性３級アミン及び三環性２級アミンが含まれる。適する三環性３級アミンの例には、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン及びトリミプラミン、及び薬学的に許容できるその塩が含まれる。適する三環性２級アミンの例には、アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン及びプロトリプチリン、及び薬学的に許容できるその塩が含まれる。適する選択的セロトニン再取り込み阻害剤には、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、及びセルトラリン、及び薬学的に許容できるその塩が含まれる。適するモノアミンオキシダーゼ阻害剤には、イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン及びセレギリン、及び薬学的に許容できるその塩が含まれる。適するモノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤には、モクロベミド、及び薬学的に許容できるその塩が含まれる。本発明で使用するのに適するセロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害剤には、ベンラファキシン、及び薬学的に許容できるその塩が含まれる。適するＣＲＦアンタゴニストには、ＷＯ９４／１３６４３、ＷＯ９４／１３６４４、ＷＯ９４／１３６６１、ＷＯ９４／１３６７６及びＷＯ９４／１３６７７に記載された化合物が含まれる。適する非典型的抗うつ剤には、ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドン及びビロキサジン、及び薬学的に許容できるその塩が含まれる。適するクラスの抗不安剤には、ベンゾジアゼピン類及び５−ＨＴIAアゴニスト又はアンタゴニスト、特に５−ＨＴIA部分的アゴニスト、及びコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストが含まれる。適するベンゾジアゼピン類には、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼパテ、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム及びプラゼパム、及び薬学的に許容できるその塩が含まれる。適する５−ＨＴIAレセプターアゴニスト又はアンタゴニストには、特に、５−ＨＴIAレセプター部分的アゴニスである、ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロン及びイプサピロン、及び薬学的に許容できるその塩が含まれる。
【００１９】
この発明は、哺乳動物における、不眠症（例えば、精神生理的及び特発性不眠症を含む一次不眠症、下肢静止不能症候群に続いて起こる不眠症、閉経前及び／又は閉経後に関連する不眠症、パーキンソン病又は他の慢性障害に関連する不眠症、及び一過性不眠症を含む二次不眠症）、夢遊病、睡眠遮断、ＲＥＭ睡眠障害、睡眠無呼吸、過剰睡眠、パラ睡眠障害、睡眠目覚めサイクル障害、時差ボケ、睡眠発作、職場転換又は不規則職務スケジュールに伴う睡眠障害、医薬品又は他の原因により起こる徐波睡眠の減少に起因する睡眠の質の欠乏、及び他の睡眠障害からなる群から選択される障害又は状態を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の式１又は１Ａの化合物若しくは薬学的に許容できるその塩を投与することを含んでなる方法にも関する。
【００２０】
この発明は、哺乳動物におけるヒト対象における徐波睡眠を増加しかつ成長ホルモン分泌を増加する方法であって、そのような治療を必要とするヒト対象に、治療有効量の式１又は１Ａの化合物若しくは薬学的に許容できるその塩を投与することを含んでなる方法にも関する。
【００２１】
この発明は、ヒトを含む哺乳動物における、呼吸器疾患、特に、慢性閉塞性気道疾患、気管支肺炎、慢性気管炎、膵嚢胞性線維症、成人呼吸窮迫症候群、及び気管支痙攣などの過剰粘液分泌に伴う呼吸器疾患；咳、ぜいぜいする咳、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）に誘発された咳、肺結核、湿疹や鼻炎などのアレルギー；接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、及び他の湿疹様皮膚炎；かゆみ、かゆみを伴う血液透析；炎症性腸疾患などの炎症性疾患、乾癬、骨関節炎、軟骨損傷（例えば、肉体的活動又は骨関節炎からもたらされる軟骨損傷）、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、喘息、かゆみ症及び日焼け；及びツタウルン過敏症などの過敏性障害からなる群から選択される障害又は状態を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の式１又は１Ａの化合物若しくは薬学的に許容できるその塩を投与することを含んでなる方法にも関する。
【００２２】
この発明の他のより具体的な方法には、式１又は１Ａの化合物が、上記方法のいずれかにおいて言及された障害及び状態から選択される１又はそれを越える組合わさった障害又は状態の治療のためにヒトに投与される、上記方法のいずれかが含まれる。
【００２３】
この発明の別のより具体的な態様は、線維筋痛を治療する方法であって、式１又は１Ａの化合物が、線維筋痛及び付随する汎発性不安障害を治療するためにヒトに投与される、上記方法のいずれかに関する。
【００２４】
この発明の別のより具体的な態様は、式１又は１Ａの化合物が、大うつ病性障害及び付随する過敏性腸症候群を治療するためにヒトに投与される、上記方法のいずれかに関する。
【００２５】
この発明の別のより具体的な態様は、式１又は１Ａの化合物が、大うつ病性障害及び付随する機能性腹痛を治療するためにヒトに投与される、上記方法のいずれかに関する。
この発明の別のより具体的な態様は、式１又は１Ａの化合物が、大うつ病性障害及び付随する神経障害痛を治療するためにヒトに投与される、上記方法のいずれかに関する。
【００２６】
この発明の別のより具体的な態様は、式１又は１Ａの化合物が、線維筋痛及び付随する月経前不快障害を治療するためにヒトに投与される、上記方法のいずれかに関する。
この発明の別のより具体的な態様は、式１又は１Ａの化合物が、大うつ病性障害及び付随する気分変調を治療するためにヒトに投与される、上記方法のいずれかに関する。
【００２７】
この発明の別のより具体的な態様は、式１又は１Ａの化合物が、大うつ病性障害及び付随する線維筋痛を治療するためにヒトに投与される、上記方法のいずれかに関する。
この発明の別のより具体的な態様は、式１又は１Ａの化合物が、気分変調及び付随する線維筋痛を治療するためにヒトに投与される、上記方法のいずれかに関する。
【００２８】
この発明の別のより具体的な態様は、式１又は１Ａの化合物が、大うつ病性障害及び、付随する身体表現性障害であって、身体化障害（somitization disorder）、転換障害（conversion disorder）、身体異形障害（body dysmorphic disorder）、ヒポコンドリー症、身体表現性痛み障害、未分化身体表現性障害、及び他の特定されていない身体表現性障害から選択される身体表現性障害を治療するためにヒトに投与される、上記方法のいずれかに関する。Diagnostic and Statistical manual of Mental Disorders, Fourth Edition (DSM-IV), American Psychiatric Association, Washington, D.C., May 1194, pp. 435-436 を参照のこと。
【００２９】
この発明の別のより具体的な態様は、式１又は１Ａの化合物が、線維筋痛及び付随する過敏性腸症候群を治療するためにヒトに投与される、上記方法のいずれかに関する。
この発明の別のより具体的な態様は、式１又は１Ａの化合物が、線維筋痛及び付随する機能性腹痛を治療するためにヒトに投与される、上記方法のいずれかに関する。
【００３０】
この発明の別のより具体的な態様は、式１又は１Ａの化合物が、線維筋痛及び付随する神経障害痛を治療するためにヒトに投与される、上記方法のいずれかに関する。
この発明の別のより具体的な態様は、式１又は１Ａの化合物が、汎発性不安症及び付随する月経前不快障害を治療するためにヒトに投与される、上記方法のいずれかに関する。
【００３１】
この発明の別のより具体的な態様は、式１又は１Ａの化合物が、汎発性不安症及び付随する気分変調を治療するためにヒトに投与される、上記方法のいずれかに関する。
この発明の別のより具体的な態様は、式１又は１Ａの化合物が、汎発性不安症及び付随する線維筋痛を治療するためにヒトに投与される、上記方法のいずれかに関する。
【００３２】
この発明の別のより具体的な態様は、式１又は１Ａの化合物が、汎発性不安症及び、付随する身体表現性障害であって、身体化障害、転換障害、心気症、身体表現性痛み障害（又は単に“痛み障害”）、身体異形障害、未分化身体表現性障害、及び他の特定されていない身体表現性障害から選択される身体表現性障害を治療するためにヒトに投与される、上記方法のいずれかに関する。Diagnostic and Statistical manual of Mental Disorders, Fourth Edition (DSM-IV), American Psychiatric Association, Washington, D.C., May 1194, pp. 435-436 を参照のこと。
【００３３】
この発明の別のより具体的な態様は、式１又は１Ａの化合物が、線維筋痛及び、付随する身体表現性障害であって、身体化障害、転換障害、心気症、身体表現性痛み障害（又は単に“痛み障害”）、身体異形障害、未分化身体表現性障害、及び他の特定されていない身体表現性障害から選択される身体表現性障害を治療するためにヒトに投与される、上記方法のいずれかに関する。Diagnostic and Statistical manual of Mental Disorders, Fourth Edition (DSM-IV), American Psychiatric Association, Washington, D.C., May 1194, pp. 435-436 を参照のこと。
【００３４】
この発明の別のより具体的な態様は、式１又は１Ａの化合物が、食欲減退、睡眠異常（例えば、不眠症、断続睡眠、早朝目覚め、寝疲れ）、性欲減退、落ち着きなさ、疲労、便秘、消化不良、動悸、疼痛（例えば、頭痛、頸痛、腰痛、四肢痛、関節痛、腹痛）、めまい、吐き気、胸焼け、神経質、震え、焼けるようなうずうずする感覚、早朝硬直、腹部症状（例えば、腹痛、腹部膨満、ごろごろ音、下痢）、及び汎発性不安症に伴う症状（例えば、多くの事象及び活動について少なくとも６カ月間より多くない日数起こる過剰な不安及び心配（不安性予期）、その心配等のコントロール困難）から選択される１又はそれを越える身体症状によって随伴される大うつ病性障害を治療するためにヒトに投与される、上記方法のいずれかに関する。Diagnostic and Statistical manual of Mental Disorders, Fourth Edition (DSM-IV), American Psychiatric Association, Washington, D.C., May 1194, pp. 445-469 を参照のこと。この文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００３５】
この発明の別のより具体的な態様は、式１又は１Ａの化合物が、疲労、頭痛、頸痛、腰痛、四肢痛、関節痛、腹痛、腹部膨満、ごろごろ音、下痢神経質、及び汎発性不安症に伴う症状（例えば、多くの事象及び活動について少なくとも６カ月間より多くない日数起こる過剰な不安及び心配（不安性予期）、その心配等のコントロール困難）から選択される１又はそれを越える身体症状によって随伴される大うつ病性障害を治療するためにヒトに投与される、上記方法のいずれかに関する。Diagnostic and Statistical manual of Mental Disorders, Fourth Edition (DSM-IV), American Psychiatric Association, Washington, D.C., May 1194, pp. 435-436 及び 445-469 を参照のこと。
【００３６】
この発明の別のより具体的な態様は、式１又は１Ａの化合物が、食欲減退、睡眠異常（例えば、不眠症、断続睡眠、早朝目覚め、寝疲れ）、性欲減退、落ち着きなさ、疲労、便秘、消化不良、動悸、疼痛（例えば、頭痛、頸痛、腰痛、四肢痛、関節痛、腹痛）、めまい、吐き気、胸焼け、神経質、震え、焼けるようなうずうずする感覚、早朝硬直、腹部症状（例えば、腹痛、腹部膨満、ごろごろ音、下痢）、及び大うつ病性障害に伴う症状（例えば、悲しみ、涙もろさ、興味減退、怖がり、無力、絶望、疲労、自尊心の低下、偏執的瞑想、自殺妄想、記憶及び集中力の減損、動機の減退、やる気の麻痺、食欲減退、食欲増進）から選択される１又はそれを越える身体症状によって随伴される汎発性不安症を治療するためにヒトに投与される、上記方法のいずれかに関する。
【００３７】
この発明の別のより具体的な態様は、式１又は１Ａの化合物が、疲労、頭痛、頸痛、腰痛、四肢痛、関節痛、腹痛、腹部膨満、ごろごろ音、下痢神経質、及び大うつ病性障害に伴う症状（例えば、悲しみ、涙もろさ、興味減退、怖がり、無力、絶望、自尊心の低下、偏執的瞑想、自殺妄想、疲労、記憶及び集中力の減損、動機の減退、やる気の麻痺、食欲減退、食欲増進）から選択される１又はそれを越える身体症状によって随伴される汎発性不安症を治療するためにヒトに投与される、上記方法のいずれかに関する。
【００３８】
この発明は、哺乳動物における、不眠症（例えば、精神生理的及び特発性不眠症を含む一次不眠症、下肢静止不能症候群、パーキンソン病又は他の慢性障害、及び一過性不眠症に続いて起こる不眠症を含む二次不眠症）、夢遊病、睡眠遮断、ＲＥＭ睡眠障害、睡眠無呼吸、過剰睡眠、パラ睡眠障害、睡眠目覚めサイクル障害、時差ボケ、睡眠発作、職場転換又は不規則職務スケジュールに伴う睡眠障害、医薬品又は他の原因により起こる徐波睡眠の減少に起因する睡眠の質の欠乏、及び他の睡眠障害からなる群から選択される障害又は状態を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の式１又は１Ａの化合物若しくは薬学的に許容できるその塩を投与することを含んでなる方法にも関する。
【００３９】
この発明は、ヒト対象における徐波睡眠を増加する方法であって、そのような治療を必要とするヒト対象に、治療有効量の式１又は１Ａの化合物若しくは薬学的に許容できるその塩を投与することを含んでなる方法にも関する。
【００４０】
この発明は、ヒト対象における成長ホルモン分泌を増加する方法であって、そのような治療を必要とするヒト対象に、治療有効量の式１又は１Ａの化合物若しくは薬学的に許容できるその塩を投与することを含んでなる方法にも関する。
【００４１】
この発明は、ヒト対象における徐波睡眠を増加する方法であって、そのような治療を必要とするヒト対象に：
（ａ）式１又は１Ａの化合物若しくは薬学的に許容できるその塩；及び
（ｂ）ヒト成長ホルモン又はヒト成長ホルモン分泌促進物質若しくは薬学的に許容できるその塩
を投与することを含んでなり、該活性物質“ａ”及び“ｂ”の量が、その組合せが徐波睡眠を増加するのに有効になるように選ばれる方法にも関する。
【００４２】
この発明のより具体的な態様は、用いられるヒト成長ホルモン分泌促進物質が、２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２,３,３ａ,４,６,７−ヘキサヒドロ−ピラゾール［４,３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミドである、上記方法に関する。
【００４３】
この発明は、モルヒネ又は他のオピオイド鎮痛薬又はベンゾジアゼピンなどの徐波睡眠を減ずる活性薬剤で治療されているヒト対象における徐波睡眠を増加する方法であって、そのような治療を必要とするヒト対象に：
（ａ）式１又は１Ａの化合物若しくは薬学的に許容できるその塩；及び
（ｂ）ヒト成長ホルモン又はヒト成長ホルモン分泌促進物質若しくは薬学的に許容できるその塩
を投与することを含んでなり、該活性物質“ａ”及び“ｂ”の量が、その組合せが徐波睡眠を増加するのに有効になるように選ばれる方法にも関する。
【００４４】
この発明のより具体的な態様は、用いられるヒト成長ホルモン分泌促進物質が、２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２,３,３ａ,４,６,７−ヘキサヒドロ−ピラゾール［４,３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミドである、上記方法に関する。
【００４５】
この発明は、モルヒネ又は他のオピオイド鎮痛薬などの徐波睡眠を減ずる活性薬剤で治療されているヒト対象における徐波睡眠を増加する方法であって、そのようなヒト対象に、徐波睡眠を増加するのに有効である量の、上で定義した通りの式１又は１Ａの化合物若しくは薬学的に許容できるその塩を投与することを含んでなる方法にも関する。
【００４６】
この発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける、過敏性腸症候群を治療する方法であって、そのような治療を必要とするヒト対象に、治療有効量の式１又は１Ａの化合物若しくは薬学的に許容できるその塩を投与することを含んでなる方法にも関する。
【００４７】
本発明の好ましい態様は、Ｒ1及びＲ14が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、直鎖状又は分枝状ブチル、フェニル又はベンジルから選択される式１の化合物を用いる上記方法である。
【００４８】
本発明のより好ましい態様は、Ｒ1及びＲ14が、水素、メチル、エチル、又はベンジルから選択される式１の化合物を用いる上記方法である。
この発明のより具体的な好ましい態様は：
塩酸（±）−（ｔｒａｎｓ）−（１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；
塩酸（１−アミノメチル−シクロブチル）−酢酸；
塩酸（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ）−（３Ｒ）−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−酢酸；
塩酸（ｃｉｓ）−（３Ｒ）−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−酢酸；
（１α,３α,４α）−（１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；
（１α,３α,４α）−（１−アミノメチル−３,４−ジエチル−シクロペンチル）−酢酸；
（１α,３α,４α）−（１−アミノメチル−３,４−ジイソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３α,４α）］−（１−アミノメチル−３−エチル−４−メチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３α,４α）］−（１−アミノメチル−３−エチル−４−メチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３α,４α）］−（１−アミノメチル−３−イソプロピル−４−メチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３α,４α）］−（１−アミノメチル−３−イソプロピル−４−メチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３α,４α）］−（１−アミノメチル−３−エチル−４−イソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３α,４α）］−（１−アミノメチル−３−エチル−４−イソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３α,４α）］−（１−アミノメチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３α,４α）］−（１−アミノメチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３α,４α）］−（１−アミノメチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３α,４α）］−（１−アミノメチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３α,４α）］−（１−アミノメチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−イソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３α,４α）］−（１−アミノメチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−イソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
（１α,３α,４α）−（１−アミノメチル−３,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３α,４α）］−（１−アミノメチル−３−メチル−４−フェニル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３α,４α）］−（１−アミノメチル−３−メチル−４−フェニル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３α,４α）］−（１−アミノメチル−３−ベンジル−４−メチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３α,４α）］−（１−アミノメチル−３−ベンジル−４−メチル−シクロペンチル）−酢酸；
（１Ｓ−ｃｉｓ）−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−酢酸；
（１Ｓ−ｃｉｓ）−（１−アミノメチル−３−エチル−シクロペンチル）−酢酸；
（１Ｓ−ｃｉｓ）−（１−アミノメチル−３−イソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
（１Ｓ−ｃｉｓ）−（１−アミノメチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロペンチル）−酢酸；
（１Ｓ−ｃｉｓ）−（１−アミノメチル−３−フェニル−シクロペンチル）−酢酸；
（１Ｓ−ｃｉｓ）−（１−アミノメチル−３−ベンジル−シクロペンチル）−酢酸；
（１Ｒ−ｃｉｓ）−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−酢酸；
（１Ｒ−ｃｉｓ）−（１−アミノメチル−３−エチル−シクロペンチル）−酢酸；
（１Ｒ−ｃｉｓ）−（１−アミノメチル−３−イソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
（１Ｒ−ｃｉｓ）−（１−アミノメチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロペンチル）−酢酸；
（１Ｒ−ｃｉｓ）−（１−アミノメチル−３−フェニル−シクロペンチル）−酢酸；
（１Ｒ−ｃｉｓ）−（１−アミノメチル−３−ベンジル−シクロペンチル）−酢酸；
（Ｓ）−（１−アミノメチル−３,３−ジエチル−シクロペンチル）−酢酸；
（１−アミノメチル−３,３,４,４−テトラメチル−シクロペンチル）−酢酸；
（１−アミノメチル−３,３,４,４−テトラエチル−シクロペンチル）−酢酸；
（１α,３β,４β）−（１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；
（１α,３β,４β）−（１−アミノメチル−３,４−ジエチル−シクロペンチル）−酢酸；
（１α,３β,４β）−（１−アミノメチル−３,４−ジイソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３β,４β）］−（１−アミノメチル−３−エチル−４−メチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３β,４β）］−（１−アミノメチル−３−エチル−４−メチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３β,４β）］−（１−アミノメチル−３−イソプロピル−４−メチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３β,４β）］−（１−アミノメチル−３−イソプロピル−４−メチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３β,４β）］−（１−アミノメチル−３−エチル−４−イソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３β,４β）］−（１−アミノメチル−３−エチル−４−イソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３β,４β）］−（１−アミノメチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３β,４β）］−（１−アミノメチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３β,４β）］−（１−アミノメチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３β,４β）］−（１−アミノメチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３β,４β）］−（１−アミノメチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−イソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３β,４β）］−（１−アミノメチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−イソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
（１α,３β,４β）−（１−アミノメチル−３,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３β,４β）］−（１−アミノメチル−３−メチル−４−フェニル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３β,４β）］−（１−アミノメチル−３−メチル−４−フェニル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３β,４β）］−（１−アミノメチル−３−ベンジル−４−メチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３β,４β）］−（１−アミノメチル−３−ベンジル−４−メチル−シクロペンチル）−酢酸；
（１Ｒ−ｔｒａｎｓ）−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−酢酸；
（１Ｒ−ｔｒａｎｓ）−（１−アミノメチル−３−エチル−シクロペンチル）−酢酸；
（１Ｒ−ｔｒａｎｓ）−（１−アミノメチル−３−イソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
（１Ｒ−ｔｒａｎｓ）−（１−アミノメチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロペンチル）−酢酸；
（１Ｒ−ｔｒａｎｓ）−（１−アミノメチル−３−フェニル−シクロペンチル）−酢酸；
（１Ｒ−ｔｒａｎｓ）−（１−アミノメチル−３−ベンジル−シクロペンチル）−酢酸；
（１Ｓ−ｔｒａｎｓ）−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−酢酸；
（１Ｓ−ｔｒａｎｓ）−（１−アミノメチル−３−エチル−シクロペンチル）−酢酸；
（１Ｓ−ｔｒａｎｓ）−（１−アミノメチル−３−イソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
（１Ｓ−ｔｒａｎｓ）−（１−アミノメチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロペンチル）−酢酸；
（１Ｓ−ｔｒａｎｓ）−（１−アミノメチル−３−フェニル−シクロペンチル）−酢酸；
（１Ｓ−ｔｒａｎｓ）−（１−アミノメチル−３−ベンジル−シクロペンチル）−酢酸；
（Ｒ）−（１−アミノメチル−３,３−ジエチル−シクロペンチル）−酢酸
ｃｉｓ−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロブチル）−酢酸；
ｃｉｓ−（１−アミノメチル−３−エチル−シクロブチル）−酢酸；
ｃｉｓ−（１−アミノメチル−３−イソプロピル−シクロブチル）−酢酸；
ｃｉｓ−（１−アミノメチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロブチル）−酢酸；
ｃｉｓ−（１−アミノメチル−３−フェニル−シクロブチル）−酢酸；
ｔｒａｎｓ−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロブチル）−酢酸；
ｔｒａｎｓ−（１−アミノメチル−３−エチル−シクロブチル）−酢酸；
ｔｒａｎｓ−（１−アミノメチル−３−イソプロピル−シクロブチル）−酢酸；
ｔｒａｎｓ−（１−アミノメチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロブチル）−酢酸；
ｔｒａｎｓ−（１−アミノメチル−３−フェニル−シクロブチル）−酢酸；
ｔｒａｎｓ−（１−アミノメチル−３−ベンジル−シクロブチル）−酢酸；
ｃｉｓ−（１−アミノメチル−３−エチル−３−メチル−シクロブチル）−酢酸；
ｃｉｓ−（１−アミノメチル−３−イソプロピル−３−メチル−シクロブチル）−酢酸；
ｃｉｓ−（１−アミノメチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−シクロブチル）−酢酸；
ｃｉｓ−（１−アミノメチル−３−メチル−３−フェニル−シクロブチル）−酢酸；
ｔｒａｎｓ−（１−アミノメチル−３−エチル−３−メチル−シクロブチル）−酢酸；
ｔｒａｎｓ−（１−アミノメチル−３−イソプロピル−３−メチル−シクロブチル）−酢酸；
ｔｒａｎｓ−（１−アミノメチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−シクロブチル）−酢酸；
ｔｒａｎｓ−（１−アミノメチル−３−メチル−３−フェニル−シクロブチル）−酢酸；
ｃｉｓ−（１−アミノメチル−３−エチル−３−イソプロピル−シクロブチル）−酢酸；
ｃｉｓ−（１−アミノメチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−３−エチル−シクロブチル）−酢酸；
ｃｉｓ−（１−アミノメチル−３−エチル−３−フェニル−シクロブチル）−酢酸；
ｃｉｓ−（１−アミノメチル−３−ベンジル−３−エチル−シクロブチル）−酢酸；
ｔｒａｎｓ−（１−アミノメチル−３−エチル−３−イソプロピル−シクロブチル）−酢酸；
ｔｒａｎｓ−（１−アミノメチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−３−エチル−シクロブチル）−酢酸；
ｔｒａｎｓ−（１−アミノメチル−３−エチル−３−フェニル−シクロブチル）−酢酸；
ｔｒａｎｓ−（１−アミノメチル−３−ベンジル−３−エチル−シクロブチル）−酢酸；
ｃｉｓ−（１−アミノメチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソプロピル−シクロブチル）−酢酸；
ｃｉｓ−（１−アミノメチル−３−イソプロピル−３−フェニル−シクロブチル）−酢酸；
ｔｒａｎｓ−（１−アミノメチル−３−ベンジル−３−イソプロピル−シクロブチル）−酢酸；
ｃｉｓ−（１−アミノメチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フェニル−シクロブチル）−酢酸；
ｔｒａｎｓ−（１−アミノメチル−３−ベンジル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロブチル）−酢酸；
ｔｒａｎｓ−（１−アミノメチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソプロピル−シクロブチル）−酢酸；
ｔｒａｎｓ−（１−アミノメチル−３−イソプロピル−３−フェニル−シクロブチル）−酢酸；
ｃｉｓ−（１−アミノメチル−３−ベンジル−３−イソプロピル−シクロブチル）−酢酸；
ｔｒａｎｓ−（１−アミノメチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フェニル−シクロブチル）−酢酸；
ｃｉｓ−（１−アミノメチル−３−ベンジル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロブチル）−酢酸；
（１−アミノメチル−３,３−ジメチル−シクロブチル）−酢酸；
（１−アミノメチル−３,３−ジエチル−シクロブチル）−酢酸；
（１−アミノメチル−３,３−ジイソプロピル−シクロブチル）−酢酸；
（１−アミノメチル−３,３−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロブチル）−酢酸；
（１−アミノメチル−３,３−ジフェニル−シクロブチル）−酢酸；
（１−アミノメチル−３,３−ジベンジル−シクロブチル）−酢酸；
（１−アミノメチル−２,２,４,４−テトラメチル−シクロブチル）−酢酸；
（１−アミノメチル−２,２,３,３,４,４−ヘキサンメチル−シクロブチル）−酢酸；
（Ｒ）−（１−アミノメチル−２,２−ジメチル−シクロブチル）−酢酸；
（Ｓ）−（１−アミノメチル−２,２−ジメチル−シクロブチル）−酢酸；
（１Ｒ−ｃｉｓ）−（１−アミノメチル−２−メチル−シクロブチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,２α,３α）］−（１−アミノメチル−２,３−ジメチル−シクロブチル）−酢酸；
（１α,２α,４α）−（１−アミノメチル−２,４−ジメチル−シクロブチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,２α,３β）］−（１−アミノメチル−２,３−ジメチル−シクロブチル）−酢酸；
（１α,２α,４β）−（１−アミノメチル−２,４−ジメチル−シクロブチル）−酢酸；
（１Ｓ−ｔｒａｎｓ）−（１−アミノメチル−２−メチル−シクロブチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,２β,３β）］−（１−アミノメチル−２,３−ジメチル−シクロブチル）−酢酸；
（１α,２β,４β）−（１−アミノメチル−２,４−ジメチル−シクロブチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,２β,３α）］−（１−アミノメチル−２,３−ジメチル−シクロブチル）−酢酸；
（１α,２β,４α）−（１−アミノメチル−２,４−ジメチル−シクロブチル）−酢酸；
（１Ｒ−ｔｒａｎｓ）−（１−アミノメチル−２−メチル−シクロブチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,２β,３β）］−（１−アミノメチル−２,３−ジメチル−シクロブチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,２β,４β）］−（１−アミノメチル−２−エチル−４−メチル−シクロブチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,２β,３α）］−（１−アミノメチル−２,３−ジメチル−シクロブチル）−酢酸；
（１α,２β,４α）−（１−アミノメチル−２,４−ジメチル−シクロブチル）−酢酸；
（１Ｓ−ｃｉｓ）−（１−アミノメチル−２−メチル−シクロブチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,２α,３α）］−（１−アミノメチル−２,３−ジメチル−シクロブチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,２α,３α）］−（１−アミノメチル−２,４−ジメチル−シクロブチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,２β,３α）］−（１−アミノメチル−２,３−ジメチル−シクロブチル）−酢酸；
（１α,２α,４β）−（１−アミノメチル−２,４−ジメチル−シクロブチル）−酢酸；
（３Ｓ,４Ｓ）−（１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；
（３Ｒ,４Ｒ）−（１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；
（３Ｓ,４Ｓ）−（１−アミノメチル−３,４−ジエチル−シクロペンチル）−酢酸；
（３Ｒ,４Ｒ）−（１−アミノメチル−３,４−ジエチル−シクロペンチル）−酢酸；
（３Ｓ,４Ｓ）−（１−アミノメチル−３,４−ジイソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
（３Ｒ,４Ｒ）−（１−アミノメチル−３,４−ジイソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
（３Ｓ,４Ｓ）−（１−アミノメチル−３,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロペンチル）−酢酸；
（３Ｒ,４Ｒ）−（１−アミノメチル−３,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロペンチル）−酢酸；
（３Ｓ,４Ｓ）−（１−アミノメチル−３,４−ジフェニル−シクロペンチル）−酢酸；
（３Ｒ,４Ｒ）−（１−アミノメチル−３,４−ジフェニル−シクロペンチル）−酢酸；
（３Ｓ,４Ｓ）−（１−アミノメチル−３,４−ジベンジル−シクロペンチル）−酢酸；
（３Ｒ,４Ｒ）−（１−アミノメチル−３,４−ジベンジル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−メチル−４−エチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−メチル−４−エチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−メチル−４−エチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−メチル−４−エチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−メチル−４−イソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−メチル−４−イソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−メチル−４−イソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−メチル−４−イソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−メチル−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−メチル−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−メチル−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３β,４β）］−（１−アミノメチル−３−メチル−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−メチル−４−フェニル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−メチル−４−フェニル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−メチル−４−フェニル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−メチル−４−フェニル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−ベンジル−４−メチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−ベンジル−４−メチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−ベンジル−４−メチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−ベンジル−４−メチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−エチル−４−イソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−エチル−４−イソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−エチル−４−イソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−エチル−４−イソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−エチル−４−フェニル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−エチル−４−フェニル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−エチル−４−フェニル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−エチル−４−フェニル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−ベンジル−４−エチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−ベンジル−４−エチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−ベンジル−４−エチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−ベンジル−４−エチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−イソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−イソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−イソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−イソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−イソプロピル−４−フェニル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−イソプロピル−４−フェニル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−イソプロピル−４−フェニル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−イソプロピル−４−フェニル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−ベンジル−４−イソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−ベンジル−４−イソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−ベンジル−４−イソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−ベンジル−４−イソプロピル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フェニル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フェニル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フェニル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フェニル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−ベンジル−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−ベンジル−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−ベンジル−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−ベンジル−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−ベンジル−４−フェニル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−ベンジル−４−フェニル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,３α,４β）］−（１−アミノメチル−３−ベンジル−４−フェニル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,３β,４α）］−（１−アミノメチル−３−ベンジル−４−フェニル−シクロペンチル）−酢酸；
（１Ｒ−ｃｉｓ）−（１−アミノメチル−２−メチル−シクロペンチル）−酢酸；
（１Ｓ−ｃｉｓ）−（１−アミノメチル−２−メチル−シクロペンチル）−酢酸；
（１Ｒ−ｔｒａｎｓ）−（１−アミノメチル−２−メチル−シクロペンチル）−酢酸；
（１Ｓ−ｔｒａｎｓ）−（１−アミノメチル−２−メチル−シクロペンチル）−酢酸；
（Ｒ）−（１−アミノメチル−２,２−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；
（Ｓ）−（１−アミノメチル−２,２−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；
（１−アミノメチル−２,２,５,５−テトラメチル−シクロペンチル）−酢酸；
（１α,２β,５β）−（１−アミノメチル−２,５−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；
（２Ｒ,５Ｒ）−（１−アミノメチル−２,５−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；
（２Ｓ,５Ｓ）−（１−アミノメチル−２,５−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；
（１α,２α,５α）−（１−アミノメチル−２,５−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,２α,３α）］−（１−アミノメチル−２,３−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,２β,３α）］−（１−アミノメチル−２,３−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,２α,３β）］−（１−アミノメチル−２,３−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,２β,３β）］−（１−アミノメチル−２,３−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,２α,３α）］−（１−アミノメチル−２,３−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,２βα,３α）］−（１−アミノメチル−２,３−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,２α,３β）］−（１−アミノメチル−２,３−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,２β,３β）］−（１−アミノメチル−２,３−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,２α,４α）］−（１−アミノメチル−２,４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,２α,４α）］−（１−アミノメチル−２,４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,２α,４β）］−（１−アミノメチル−２,４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,２α,４β）］−（１−アミノメチル−２,４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,２β,４α）］−（１−アミノメチル−２,４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,２β,４α）］−（１−アミノメチル−２,４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｒ−（１α,２β,４β）］−（１−アミノメチル−２,４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；
［１Ｓ−（１α,２β,４β）］−（１−アミノメチル−２,４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；
（ｔｒａｎｓ）−（３,４−ジメチル−シクロペンチリデン）−酢酸エチルエステル；
（ｔｒａｎｓ）−（３,４−ジメチル−１−ニトロメチル−シクロペンチル）−酢酸；
（±）−（ｔｒａｎｓ）−７,８−ジメチル−２−アザ−スピロ［４.４］ノナン−２−オン；
（１−ニトロメチル−シクロブチル）−酢酸エチルエステル；
（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ）−（３Ｒ）−（３−メチル−１−ニトロメチル−シクロペンチル）−酢酸エチルエステル；
（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ）−（７Ｒ）−７−メチル−２−アザ−スピロ［４.４］ノナン−２−オン；
（ｃｉｓ）−（３,４−ジメチル−シクロペンチリデン）−酢酸エチルエステル；
（ｔｒａｎｓ）−３,４−ジメチル−１−ニトロメチル−シクロペンチル）−酢酸エチルエステル；
（ｔｒａｎｓ）−７,８−ジメチル−２−アザ−スピロ［４.４］ノナン−２−オン；
（３−ベンジル−シクロブチリデン）−酢酸エチルエステル；及び
（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ）−（３−ベンジル−１−ニトロメチル−シクロペンチル）−酢酸エチルエステル
から選択される化合物を用いる上記方法である。
【００４９】
この発明の特に好ましい態様は、投与される化合物が、（３Ｓ,４Ｓ）−（１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸である上記方法のいずれかである。
“低級アルキル”という用語は、１〜４炭素の直鎖状又は分枝状基である。
【００５０】
“アルキル”という用語は、１〜６炭素の直鎖状又は分枝状基であって、特に断りがなければ、メチル、エチル、プロピル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、２−ブチル、tert−ブチル、ペンチルが含まれるがこれらに限定されない。
【００５１】
式１及び１Ａの化合物のベンジル基及びフェニル基は、未置換であっても、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、ニトロ、アルキル、及びアルコキシから選択される１〜３の置換基により置換されていてもよい。好ましいのはハロゲンである。
【００５２】
アミノ酸は両性であるので、Ｒが水素である薬理学的に適合性の塩は、適切な無機酸又は有機酸の塩、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、シュウ酸、乳酸、クエン酸、りんご酸、サリチル酸、マロン酸、マレイン酸、スクシン酸、メタンスルホン酸、及びアスコルビン酸の塩であることができる。対応するヒドロキシド又はカーボネートから出発すれば、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、又はカルシウムとの塩が形成される。４級アンモニウムイオンとの塩も、例えば、テトラメチルアンモニウムイオンとで調製されることができる。アミノ酸のカルボキシル基は、公知の手段によりエステル化され得る。
【００５３】
本発明の方法で用いられる一定の化合物は、非溶媒和形態並びに水和形態を含む溶媒和形態として存在することができる。一般に、水和形態を含む溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価であるので、本発明の範囲内のものとして包含されることが意図される。
【００５４】
本発明の方法で用いられる一定の化合物は、１又はそれを越えるキラル中心を有し、各々の中心は、Ｒ（Ｄ）又はＳ（Ｌ）配置で存在することができる。本発明は、全てのエナンチオマー及びエピマー形態、並びにそれらの適切な混合物を包含する。
【００５５】
線維筋痛を治療するためにこの発明の化合物を使用する一つの利点は、それらが耽溺性でないことである。これら方法では、本化合物は、抗うつ剤及び／又は抗不安剤を含む他の薬剤と組み合わされてもよい。
【発明の詳細な説明】
【００５６】
式１及び１Ａの化合物は、以下に記載された通りに、及び２０００年２月８日に出願された米国特許出願第０９／４８５,３８２号に記載された通りに調製されることができる。
【００５７】
式１及び１Ａの化合物の４員環及び５員環は、５員環系について以下に概略を示した経路により合成されることができる。式１及び１Ａの化合物は、例えば、G. Griffiths et al., Helv. Chim. Acta, 1991;74:309 により概説された一般的戦略（一般的スキーム１）を用いることにより合成されることができる。また、３−オキソ−２,８−ジアザスピロ［４,５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成について公表された手順（P. W. Smith et al., J. Med. Chem., 1995;38:3772）と同じようにして、示された通り（一般的スキーム２）に製造されることもできる。本化合物は、G. Satzinger et al.（ドイツ公開第２,４６０,８９１公報；米国特許第４,０２４,１７５号、及びドイツ公開第２,６１１,６９０号；米国特許第４,１５２,３２６号）（一般的スキーム３及び４）により合成されることもできる。本化合物は、Griffiths et al., HeIv. Chini. Acta, 1991;74:369（一般的スキーム５）に概説された経路によっても合成されることができる。
【００５８】
【化２】
2006511605.tif 000004
【００５９】
【化３】
2006511605.tif 000005
【００６０】
【化４】
2006511605.tif 000006
【００６１】
【化５】
2006511605.tif 000007
【００６２】
【化６】
2006511605.tif 000008
【００６３】
本発明の化合物は、多種多様な経口及び非経口投与形態に製剤されて投与されることができる。かくして、本発明の化合物は、注射により、即ち、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、又は腹腔内で投与されることができる。また、本発明の化合物は、吸入により、例えば、鼻内で投与されることができる。更に、本発明の化合物は、経皮的に投与されることもできる。以下の投与形態が、活性成分として式１又は１Ａの化合物若しくは式１又は１Ａの化合物の対応する薬学的に許容できる塩のいずれかを含んでなることが、当業者には自明であろう。
【００６４】
本発明の化合物から医薬組成物を製剤するには、薬学的に許容できる担体は、固体でも液体でもよい。固体形態製剤には、散剤、錠剤、ピル剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、フレーバー付与剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、又は被包材料としても作用することができる１又はそれを越える物質であることができる。
【００６５】
散剤では、担体は、微粉砕された活性成分との混合物中にある微粉砕された固体である。
錠剤では、活性成分は、必要な結合特性を有する担体と適する割合で混合されて所望の形状と大きさに圧縮される。
【００６６】
散剤及び錠剤は、好ましくは、５又は１０〜約７０％の活性成分を含有する。適する担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、スターチ、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウム・カルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバター等である。“製剤”という用語は、活性化合物と担体としてのカプセル被包材料との配合物であって、その活性成分が他の担体と共に又は他の担体なしでその担体によって取り囲まれ、かくしてそれと一緒になっているカプセルを提供する配合物を含めることが意図される。同じく、カシェ剤及びロゼンジ剤が含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、ピル剤、カシェ剤、及びロゼンジ剤は、経口投与に適する固体投与形態として使用されることができる。
【００６７】
坐剤を製造するには、まず、脂肪酸グリセリドの混合物又はココアバターなどの低融点ワックスが溶融され、活性成分がその中に攪拌によって均一に分散される。次いで、その溶融均一混合物が適宜の大きさの鋳型に注ぎ込まれ、放冷され、そしてそれによって固化される。
【００６８】
液体形態製剤には、溶液剤、懸濁液剤、及び乳液剤、例えば、水又は水／プロピレングリコール溶液剤が含まれる。非経口注射液剤については、液体製剤は、水性プロピレングリコール溶液中の溶液剤に配合されることができる。
【００６９】
経口用途に適する水性溶液剤は、活性成分を水中に溶解させて、望まれる場合には、適する着色剤、フレーバー、安定剤及び増粘剤を加えることにより、調製されることができる。
【００７０】
経口用途に適する水性懸濁液剤は、微粉砕された活性成分を、天然又は合成のガム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウム・カルボキシメチルセルロース及び他の周知の懸濁剤などの粘稠材料と一緒に水中に分散させることにより製造されることができる。
【００７１】
使用直前に経口投与のための液体製剤に変換されることが意図される固体形態製剤も含まれる。そのような液体形態には、溶液剤、懸濁液剤、及び乳液剤が含まれる。これら製剤は、活性成分に加えて、着色剤、フレーバー、安定剤、緩衝剤、人工及び天然の甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有することができる。
【００７２】
本医薬製剤は、好ましくは、単位投与形態である。そのような形態では、本製剤は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分される。単位投与形態は、分包された錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプルに入った散剤などの小分けされた製剤を含有するパッケージされた製剤であることができる。また、単位投与形態は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤又はロゼンジ剤自体であることも、パッケージされた形態にある適切な数のこれらのいずれかであることもできる。
【００７３】
単位投与製剤中の活性成分の量は、特定の用途及び活性成分の強力さに従って０.１〜１ｇで変動又は調節されることができる。医療用途では、本薬剤は、例えば、１００又は３００ｍｇのカプセルとして一日に３回投与されることができる。望ましければ、本組成物は、他の適合する治療剤を含有してもよい。
【００７４】
治療用途では、この発明の薬学的方法に用いられる化合物は、約０.０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の初期用量で投与される。約０.０１〜約１０ｍｇ／ｋｇの日量範囲が好ましい。しかしながら、用量範囲は、患者の必要性、治療される状態の重さ、及び用いられる化合物に依存して変動してもよい。特定の状況について妥当な用量の決定は、当該技術分野における通常の技量の範囲内である。一般に、治療は、その化合物の最適用量よりも少ない用量で開始される。その後、その用量は、その状況下で最大の効果が得られるまで少量ずつ増やされる。便宜のため、望ましいなら、総日量が分割されてその日の間に少しずつ投与されてもよい。
【００７５】
（３Ｓ,４Ｓ）−（１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸（化合物Ａ）の抗不安及び抗うつ活性が、マウスにおける尾宙吊り試験（Tail Suspension Test，ＴＳＴ）を使用して、及びラットにおける水舐め（Vogel）葛藤試験（ＷＬＣ）で評価された。Vogel 試験は、潜在的抗不安有用性を評価するための認定された試験手順である。ＴＳＴ手順は、潜在的抗うつ活性を評価するために使用される行動断念規範である。
【００７６】
尾宙吊り試験
この方法は、マウスを尾の遠位末端に付着された一片のセロファンテープにより６分間宙吊りすることからなる。複数の動物（ＣＤ−１マウス，体重２２〜２７ｇ，Charles River Labs からのもの）が試験された。試験装置は、ＴＳＴ−２TM（ITEM-Labo, Le Kremmlin-Bicetre Cedex, France）であった。データは、変化の分析（ＡＮＯＶＡ）及びタッケイの多範囲試験（Tukey's Multiple Range Test）又はスチューデントのｔ−試験（Student's t-test）で分析された。
【００７７】
ＴＳＴの直後に、マウスたちは、協応（coordination）を評価するために逆さ篩試験（Inverted Screen Test）でも試験された。動物たちは、逆さ篩の頂部によじ登るか又は単にそれにぶら下がって落下せずにいなければならない１分間の試練に供された。
【００７８】
水舐め葛藤試験
各々の実験において、１７０〜２００ｇの純真な成体オス Wistar ラットがランダムにグループ分けされ（Ｎ＝１０〜３０／グループ）、試験前４８時間は水を飲ませなかった。食餌は第１日目は摂れるようにし、試験第２日目前の２４時間は除去した。
【００７９】
装置：  組立式可動試験カゴ（Coulbourn Instruments）は、１０.２５ｘ１２ｘ１２インチの大きさがある。試験チャンバーは、そのカゴの各々の側に３つの組立式区画を設けて全部で６区画から構成されている。構成要素である光学式舌舐め計測器が、そのチャンバーの一方の側でグリッド床から５ｃｍ上に載せられている。水舐め計測器は、試験チャンバーの外側に置かれた水ボトルからの水飲みを測定するために使用される。光線が、ガラス棒を介して、飲み管の末端の凹み部分から先端までその管を通って送られている。動物たちの舌が水舐め毎にその光線を遮る。試験チャンバーの前と後ろは、透明なプレキシガラス（Plexiglas）でできている。前扉は、試験室内部からの錯乱を軽減するために覆いが被せられている。試験チャンバーの後ろは、壁に面しており、試験室内の往来から離れているので、試験中の観察の機会を提供するために覆いがない。飲み管を介して１ｍＡのショックを１秒間送るように調節されたプログラム可能ユニバーサルショック発生器（Coulbourn）を使用して、ショックが送られる。
【００８０】
手順：  ２４時間水を与えなかった後の第１日目に、実験対象は、試験チャンバーの中に入れられて少しずつの水飲みが許された。水飲みは、１０分間の区切り中に５００応答又は約５ｍＬの水に制限された。水飲みが禁止されない区切りの直後に、ラットたちは、彼らのホームカゴに戻されて、更に２４時間水飲みを阻まれ、食餌も阻まれた。試験第２日目に、ラットたちは、水舐め葛藤試験で試験する１２０分前にビヒクル又は化合物Ａを経口投与（ＰＯ）された。この前処置時間後にラットたちは、試験チャンバーの中に入れられて１０分間水飲みを許された。１０回の水舐め毎の後に、ラットたちは、水飲み管から１秒間のショック（１ｍＡ）を受けた。かくして、葛藤又は不安発生環境が存在する。ラットたちは水を飲みたいと思うがショックによりそれが阻止される。不安感が、水飲みの量が少なくなることにより反映される。標準的な抗不安剤は、ラットたちにこの行動阻害を克服させてショックにも拘らず水飲みするような効果をもたらす。同時に行われるコントロールよりもショックの回数を有意に増やす化合物が、抗不安剤様特性を有すると見做される。
【００８１】
全てのデータは、Kruskal-Wallis の等級に関する変動のワンウェイ分析（Kruskal-Wallis one Way Analysis of Variance on Ranks）及び Mann-Whitney の等級合計試験（Mann-Whitney Rank Sum Test）を使用して分析された。
【００８２】
定量分析：  定量分析は、一区切りの試験中に＞２０のショックを受けた対象の処置グループ内でのパーセンテージを表す。この数値は、応答の分布に関する定量的比較を提供する。
【００８３】
化合物Ａは水に溶解されて、経口で、ラットたちに０.３〜１００ｍｇ／ｋｇ、及びマウスたちに３〜３００ｍｇ／ｋｇの溶液として試験された。投与量は活性部分として表現され、ラットたちについて１ｍＬ／ｋｇ、マウスたちについて１０ｍＬ／ｋｇの容量で投与された。
【００８４】
ＴＳＴにおける典型的な抗不安剤様活性のプロフィールは、不動状態が増加し、同時に動きの力が低下することからなる。化合物Ａ及びプレガバリンが処置２時間後に同時に試験（ＰＯ）された。化合物Ａは３〜１００ｍｇ／ｋｇの量で投与され、そして、プレガバリンは３〜３００ｍｇ／ｋｇの量で投与され、これは、正のコントロールとして供された（表１）。化合物Ａの投与量に依存して不動状態が増加して３ｍｇ／ｋｇの投与量で最小有効量（ＭＥＤ）が観察され、最大の効果が３０ｍｇ／ｋｇの投与後に見られた。動きの力パラメーターは、化合物Ａの３０及び１００ｍｇ／ｋｇの投与量で減少し、これらは、不動状態の増加についてのＭＥＤの１０及び３０倍の投与量である。
【００８５】
逆さ篩試験では、化合物Ａは、ＴＳＴ ＭＥＤの３０倍である１００ｍｇ／ｋｇまでの投与量でも動物たちを落下させなかった。プレガバリンは、１００及び３００ｍｇ／ｋｇの投与量で、試験した１０匹のうち１匹の動物の落下をもたらした。
【００８６】
水舐め葛藤試験では、化合物Ａは、前処置２時間後に広い範囲の経口投与量にわたって、プレガバリンと類似の有意な抗葛藤活性をもたらした（表２）。化合物ＡについてのＭＥＤは３ｍｇ／ｋｇの投与量で見られ、最大効果が１００ｍｇ／ｋｇ投与後に観察された。この応答の大きさは、プレガバリン１０ｍｇ／ｋｇに類似している（表２）。
【００８７】
化合物Ａについての経時効果は、抗不安剤様活性の始まり、並びに同時に行われたコントロールと比較したときの抗−葛藤活性の作用の持続を証明した。化合物Ａについての活性の始まりは処置２時間後の始めの時点で観察され、６時間維持され、ピーク活性は２時間時点で観察された。Vogel ＭＥＤの３倍及び１０倍（１０及び３０ｍｇ／ｋｇ）の投与量での活性の始まりが、処置後の始めの１時間で観察され６時間時点まで維持された。ピーク活性は、それぞれ、処置後の４〜６時間の間に見られた（表３）。
【００８８】
比較のために、類似の実験条件下でプレガバリンが試験された。プレガバリンについてのＭＥＤ及び活性の始まりは、投与量−応答曲線上を右にシフトした。プレガバリンについてのＭＥＤは１０ｍｇ／ｋｇであり、最大効果は処置後２〜４時間に観察された。Vogel ＭＥＤの３倍（３０ｍｇ／ｋｇ）の投与量での活性の始まりは、処置後１時間で観察され、その活性は８時間維持された。ピーク活性は、処置後の６時間に見られた（表４）。
【００８９】
【表１】
2006511605.tif 000009
【００９０】
【表２】
2006511605.tif 000010
【００９１】
【表３】
2006511605.tif 000011
【００９２】
【表４】
2006511605.tif 000012
【００９３】
（３Ｓ,４Ｓ）−（１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸（化合物Ａ）は、以下の試験を使用して更に評価された。
ひ腹筋中への酸の先行注射からの足肉盤触覚異痛のラットモデル
線維筋痛症候群（ＦＭＳ）を有する患者は、典型的には、広範な慢性の筋骨格痛を示し、それは触覚異痛（正常では痛くない比較的軽い触覚刺激に応答する痛み）を伴うことが多い。これら患者に見られる筋肉圧痛と一致している持続的機械的異痛のラットモデルが開発されている。ラットのひ腹筋中に酸性生理食塩水を複数回注射すると、中枢的に媒介されていると考えられる（Sluka K, Kalra A, Moore S.）長く持続する異痛（足肉盤で測定するのが好都合である）が生じる。酸性生理食塩水の片側筋肉内注射が、両側の長く持続する痛覚過敏をもたらす。Muscle Nerve 2001;24:37-46; Sluka K, Roh1wing J, Bussey R, et al。酸の注射を繰り返すことにより誘発された慢性筋肉痛は、脊椎投与される、κではなくてμ及びδオピオイドレセプターアゴニストにより後退される（J Pharmacol Exp Ther 2002;302:1146-50）。このモデルは、化合物Ａをその異痛を阻害する能力について評価するために用いられた。
【００９４】
異痛は、Sluka ら（Sluka K, Kalra A, Moore S）に記載された通りに誘発された。酸性生理食塩水の片側筋肉内注射は、両側の長く持続する痛覚過敏をもたらす（僅かな修飾を伴う Muscle Nerve 2001;24:37-46）。第０日目に、暗周期（dark cycle）にあるオス Sprague-Dawley ラット（〜２００ｇ体重）が、宙吊りにされた針金底のカゴの中に入れられて０.５時間慣らされた。ベースライン足引き上げ境界値が、Von Frey モノフィラメントヘアー（２.０、３.６、５.５、８.５、１５.１、及び２８.８ｇの曲げ力）により、Dixon Up-Down 法（Dixon W. 実験観察の効率的分析。 Ann Rev Pharmacol Toxicol 1980;20:441-62）を使用して右後ろ足で決定された。Von Frey ヘアーが足裏表面に６秒間まで当てられ、その時間枠内に足がびくびく引き戻されるのが正の応答と見做された。評価後、右のひ腹筋の毛が剃られ、アルコールで拭かれ、そして、ＨＣｌでｐＨ４の酸性にされた０.１ｍＬの０.９％ＮａＣｌ溶液が注射された。動物たちは、異痛の誘発を促進するために、第６、７及び８日目に動的足裏触覚計（Ugo Basile, Comerio-Varese, Italy）で操作された。異痛の発症についてラットたちをスクリーニングするために、第１１日目に１５.１ｇの Von Frey ヘアーが同側の足に当てられた。その試験から正に応答した動物たちが化合物評価試験に含められた。第１２日目（異痛がピークである日）に、動物たちは処置グループとされ、次いで、それらの同側足引き上げ境界値が決定され、ベースライン値と比較した異痛が確認された（足引き上げ境界値の減少）。次いで、ラットたちは、１０ｍＬ／ｋｇのビヒクル（０.５％ヒドロキシプロピル−メチルセルロース／０.２％Ｔｗｅｅｎ８０）又は示された投与量の化合物Ａを経口投与された。投与量−応答試験のための投与２時間後に、及び経時実験における投与２、５、８及び２４時間後に、足引き上げ境界値がブラインド様式で Von Frey ヘアーにより再評価された。異痛の阻害性は、処置後の足引き上げ境界値の増加量をベースライン値と処置前の足引き上げ値の差で割ることにより、各々の動物について出した。次いで、この分数値は、１００倍することにより阻害率（％）に変換された。
【００９５】
化合物Ａは、１０ｍｇ／ｋｇの最小有効量で、投与量依存的に異痛を弱めた（表Ｉ）。阻害の経時的流れを出すために、１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａが投与された後の種々の時点で異痛が追跡された。化合物Ａの投与は、経口投与後の各々の時点において足引き上げ境界値（ＰＷＴ）を有意に逆転させた。しかしながら、投与後２〜５時間が最も効果的であった（表II）。
【００９６】
【表５】
2006511605.tif 000013
【００９７】
【表６】
2006511605.tif 000014
【００９８】
かくして、化合物Ａの投与は、酸性生理食塩水の先行する注射により引き起こされた足肉盤への触覚異痛を軽減した。効力は、経時的に僅かに漸減したものの、投与後２４時間の全観察期間を通して持続した。
【００９９】
これら結果は、化合物Ａが線維筋痛症候群に伴う異痛を治療するのに有用であることを示している。
【実施例】
【０１００】
以下の実施例は、本発明を例示するものであって、本発明の範囲を限定することを意図したものではない。
実施例１〜８では、第１工程は、トリアルキルホスホノアセテート又は（ハロゲン化アルコキシカルボニルメチル）トリフェニルホスホニウムと、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウム若しくはナトリウム若しくはカリウムヘキサメチルジシラジド、ブチルリチウム又はカリウムｔ−ブトキシドなどの塩基とを、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル又はジメチルスルホキシドなどの溶媒中で−７８〜１００℃の範囲の適する温度で使用することで、環状ケトンのα,β−不飽和エステル２への転化を包含する。
【０１０１】
第２工程は、α,β−不飽和エステル２の、ニトロメタン及び、フッ化テトラブチルアンモニウム、テトラメチルグアニジン、１,５−ジアザビシクロ［４,３,０］ノネ−５−エン、１,８−ジアザビシクロ［５,４,０］ウンデセ−７−エン、ナトリウム若しくはカリウムアルコキシド、水素化ナトリウム又はフッ化カリウムなどの適する塩基との、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム又は四塩化炭素などの溶媒中での−２０〜１００℃の範囲の適する温度での反応を包含する。
【０１０２】
第３工程は、ラネーニッケル、パラジウム担持活性炭又はロジウム触媒又は他のニッケル若しくはパラジウム含有触媒などの触媒を、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸、１,４−ジオキサン、クロロホルム又はジエチルエーテルなどの溶媒中で使用する、２０〜８０℃の範囲の適する温度での、３のニトロ基の接触水素化を包含する。
【０１０３】
第４工程は、塩酸を使用し、テトラヒドロフラン又は１,４−ジオキサン又はそのような他の不活性水混和性溶媒などの共溶媒を使用することもできる、２０℃〜還流までの範囲の適する温度での、ラクタム４の加水分解を包含する。
【０１０４】
実施例１
【０１０５】
【化７】
2006511605.tif 000015
【０１０６】
（ｔｒａｎｓ）−（３,４−ジメチル−シクロペンチリデン）−酢酸エチルエステル（２）の合成
ＮａＨ（油中６０％分散物，７３７ｍｇ，１８.４２ｍｍｏｌ）が乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中に懸濁されて０℃まで冷却された。トリエチルホスホノアセテート（３.８３ｍＬ，１９.３０ｍｍｏｌ）が加えられ、その混合液は０℃で１５分間攪拌された。次いで、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のケトン（１）（１.９６５ｇ，１７.５４ｍｍｏｌ）が加えられて、その混合液は放置されて室温まで温まった。２時間後、その混合液はジエチルエーテル（２００ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）に分配された。有機層が分液され、食塩水で洗浄され、乾燥（ＭｇＳＯ4）され、そして溶媒が減圧留去された。残渣がフラッシュクロマトグラフィー（シリカ，酢酸エチル：ヘプタン１：９）により精製されて、３.０１ｇ（９４％）の（２）を無色オイルとして与えた。
1Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：δ 1.01 (3H, d, J=6Hz), 1.03 (3H, d, J=6Hz), 1.26 (3H, t, J=7Hz), 1.49 (2H, m), 2.07 (1H, m), 2.24 (1H, m), 2.61 (1H, m), 4.13 (2H, q, J=7Hz), 5.72 (1H, s)。
MS (CI+) m/e: 183 ([MH+], 18%)。
【０１０７】
（ｔｒａｎｓ）−（３,４−ジメチル−１−ニトロメチル−シクロペンチル）−酢酸エチルエステル（３）の合成
不飽和エステル（２）（２.９５ｇ，１６.２ｍｍｏｌ）がテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に溶解され、そしてニトロメタン（１.９ｍＬ，３５.２ｍｍｏｌ）及びフッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１.０Ｍ，２２ｍＬ，２２.０ｍｍｏｌ）と７０℃で攪拌された。６時間後、その混合液は室温まで冷却され、酢酸エチル（５０ｍＬ）で稀釈され、そして２Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）に続いて食塩水（５０ｍＬ）で洗浄された。有機層が集められ、乾燥（ＭｇＳＯ4）され、そして溶媒が減圧留去された。残渣がフラッシュクロマトグラフィー（シリカ，酢酸エチル：ヘプタン１：９）により精製されて、１.１５２ｇ（２９％）の透明オイルを与えた。
1Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：δ 0.98 (6H, d, J=6Hz), 1.10-1.39 (5H, m), 1.47 (2H, m), 1.87 (1H, m), 2.03 (1H, m), 2.57 (2H, ABq, J=16, 38Hz), 4.14 (2H, q, J=7Hz), 4.61 (2H, ABq, J=12, 60Hz)。
MS (ES+) m/e: 244 ([MH+], 8%)。
IR (フィルム) ν cm-1: 1186, 1376, 1549, 1732, 2956。
【０１０８】
（±）−（ｔｒａｎｓ）−７,８−ジメチル−２−アザ−スピロ［４.４］ノナン−２−オン（４）の合成
ニトロエステル（３）（１.１４ｇ，４.７ｍｍｏｌ）がメタノール（５０ｍＬ）中に溶解され、そして水素雰囲気（４０ｐｓｉ）下でラネーニッケル触媒と３０℃で振盪された。５時間後、触媒がセライトを通して濾去された。溶媒が減圧留去されて、７４６ｍｇ（９５％）の淡黄色オイルを与えた。このオイルは放置すると固化した。
1Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：δ 0.98 (6H, d, J=6Hz), 1.32 (2H, m), 1.46 (2H, m), 1.97 (2H, m),, 2.27 (2H, ABq, J=16, 27Hz), 3.23 (2H, s), 5.62 (1H, br s)。
MS (ES+) m/e: 168 ([MH+], 100%)。
IR (フィルム) ν cm-1: 1451, 1681, 1715, 2948, 3196。
【０１０９】
塩酸（±）−（ｔｒａｎｓ）−（１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸（５）の合成
ラクタム（４）（７３４ｍｇ，４.４０ｍｍｏｌ）が１,４−ジオキサン（５ｍＬ）と６Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）の混合液中で加熱還流された。４時間後、その混合液は室温まで冷却され、水（２０ｍＬ）で稀釈され、そしてジクロロメタン（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄された。水相が集められて溶媒が減圧留去された。残渣が酢酸エチルと一緒に磨り潰されて、濾取及び乾燥後に６７５ｍｇ（６９％）の白色固体を与えた。
1Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ 0.91 (6H, d, J=6Hz), 1.18 (2H, m), 1.42 (2H, m), 1.72 (1H, m), 1.87 (1H, m), 2.42 (2H, ABq, J=16, 24Hz), 2.90 (2H, ABq, J=12, 34Hz), 8.00 (3H, br s), 12.34 (1H, br s)。
MS (ES+) m/e: 186 ([MH-HCl]+, 100%)。
【０１１０】
実施例２
【０１１１】
【化８】
2006511605.tif 000016
【０１１２】
シクロブチリデン−酢酸エチルエステル（２）の合成
ＮａＨ（油中６０％分散物，１.８０ｇ，４４.９４ｍｍｏｌ）が乾燥テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中に懸濁され、０℃まで冷却された。トリエチルホスホノアセテート（９.３３ｍＬ，４７.０８ｍｍｏｌ）が加えられ、その混合液は０℃で１５分間攪拌された。次いで、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のシクロブタノン（１）（３.０ｇ，４２.８ｍｍｏｌ）が加えられ、その混合液は放置されて室温まで温まった。２時間後、その混合液はジエチルエーテル（２００ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）に分配された。有機層が分液され、食塩水で洗浄され、乾燥（ＭｇＳＯ4）され、そして溶媒が６００ｍｍＨｇで減圧留去された。残渣がフラッシュクロマトグラフィー（シリカ，酢酸エチル：ペンタン１：１９）により精製されて、５.８１ｇ（９６％）の（２）を無色オイルとして与えた。
1Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：δ 1.27 (3H, t, J=6Hz), 2.09 (2H, m), 2.82 (211, m), 3.15 (2H, m), 4.14 (2H, q, J=6Hz), 5.58 (1H, s)。
MS (ES+) m/e: 141 ([MH+], 100%). IR (フィルム) ν cm-1: 1088, 1189, 1336, 1673, 1716, 2926。
【０１１３】
（１−ニトロメチル−シクロブチル）−酢酸エチルエステル（３）の合成
不飽和エステル（２）（５.７９ｇ，４１.４ｍｍｏｌ）がテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に溶解され、そして７０℃でニトロメタン（４.６７ｍＬ，８６.４ｍｍｏｌ）及びフッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１.０Ｍ，５５ｍＬ，５５.０ｍｍｏｌ）と一緒に攪拌された。１８時間後、その混合液は室温まで冷却され、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で稀釈され、そして２Ｎ ＨＣｌ（６０ｍＬ）に続いて食塩水（１００ｍＬ）で洗浄された。有機層が集められ、乾燥（ＭｇＳＯ4）され、そして溶媒が減圧留去された。残渣がフラッシュクロマトグラフィー（シリカ，酢酸エチル：ヘプタン１：１）により精製されて、４.３４ｇ（５２％）の透明オイルを与えた。
1Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：δ 1.27 (3H, t, J=6Hz), 1.96-2.20 (6H, m), 2.71 (2H, s), 4.15 (2H, q, J=6Hz), 4.71 (2H, s)。
MS(ES+) m/e: 202 ([MH+], 100%)。
IR (フィルム) ν cm-1: 1189, 1378, 1549, 1732, 2984。
【０１１４】
塩酸（１−アミノメチル−シクロブチル）−酢酸（４）の合成
ニトロエステル（３）（２.０９５ｇ，１０.４ｍｍｏｌ）がメタノール（５０ｍＬ）中に溶解され、そして水素雰囲気（４５ｐｓｉ）下でラネーニッケル触媒と３０℃で振盪された。６時間後、セライトを通して濾過することにより触媒が除かれた。溶媒が減圧留去されて、１.５３ｇの淡黄色オイルを与え、このオイルは精製することなく使用された。このオイルは１,４−ジオキサン（５ｍＬ）及び６Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）中に溶解され、そして加熱還流された。５時間後、その混合液は室温まで冷却され、水（２０ｍＬ）で稀釈され、そしてジクロロメタン（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄された。水相が集められて溶媒が減圧留去された。残渣が酢酸エチルと一緒に磨り潰されて、濾取及び乾燥後に１.３５ｇ（７２％）の白色固体を与えた。
1Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ 1.80-2.03 (6H, m), 2.59 (2H, s), 3.02 (2H, s), 8.04 (3H, br s), 12.28 (1H, br s)。
MS (ES+) m/e: 144 ([MH-HCl]+, 100%)。
微量分析：Ｃ7Ｈ14ＮＯ2Ｃｌについての計算値：Ｃ，４６.８０％；Ｈ，７.８６％；Ｎ，７.８０％。実測値：Ｃ，４６.４５％；Ｈ，７.９８％；Ｎ，７.７１％。
【０１１５】
実施例３
【０１１６】
【化９】
2006511605.tif 000017
【０１１７】
（Ｒ）−（３−メチル−シクロペンチリデン）−酢酸エチルエステル（２）の合成
ＮａＨ（油中６０％分散物，１.８６ｇ，４６.５ｍｍｏｌ）が乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中に懸濁され、０℃に冷却された。トリエチルホスホノアセテート（９.６９ｍＬ，４８.８ｍｍｏｌ）が加えられ、そしてその混合液は０℃で１５分間攪拌された。次いで、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のケトン（１）（５ｍｌ，４６.５ｍｍｏｌ）が加えられ、その混合液は放置されて室温まで温まった。２時間後、その混合液は、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）に分配された。有機層が分液され、食塩水で洗浄され、乾燥（ＭｇＳＯ4）され、そして溶媒が減圧留去された。残渣がフラッシュクロマトグラフィー（シリカ，酢酸エチル：ヘプタン１：９）により精製されて、５.４５ｇ（７０％）の（２）を無色オイルとして与えた。
1Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：δ 1.04 (3H, m), 1.27 (3H, t, J=7Hz), 1.80-2.74 (7H, m), 2.90-3.15 (1H, m), 4.13 (2H, q, J=7Hz), 5.76 (1H, s)。
MS (Cl+) m/e: 169 ([MH+], 20%)。
IR (フィルム) ν cm-1: 1205, 1371, 1653, 1716, 2955。
【０１１８】
（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ）−（３Ｒ）−（３−メチル−１−ニトロメチル−シクロペンチル）−酢酸エチルエステル（３）の合成
不飽和エステル（２）（３.０ｇ，１７.８ｍｍｏｌ）がテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に溶解され、そして７０℃でニトロメタン（１.９２ｍＬ，３５.６ｍｍｏｌ）及びフッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１.０Ｍ，２５ｍＬ，２５.０ｍｍｏｌ）と共に攪拌された。１８時間後、その混合液は室温まで冷却され、酢酸エチル（５０ｍＬ）で稀釈され、そして２Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）に続いて食塩水（５０ｍＬ）で洗浄された。有機層が集められ、乾燥（ＭｇＳＯ4）され、そして溶媒が減圧留去された。残渣がフラッシュクロマトグラフィー（シリカ，酢酸エチル：ヘプタン１：９）により精製されて、２.００ｇ（４９％）の透明オイルを与えた。
1Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：δ 1.02 (3H, d, J=6Hz), 1.08-1.37 (5H, m), 1.59-2.17 (5H, m), 2.64 (2H, m), 4.15 (2H, q, J=7Hz), 4.64 (2H, m)。
MS (ES+) m/e: 230 ([MH+], 4%)。
IR (フィルム) ν cm-1: 1183, 1377, 1548, 1732, 2956。
【０１１９】
（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ）−（７Ｒ）−７−メチル−２−アザ−スピロ［４.４］ノナン−２−オン（４）の合成
ニトロエステル（３）（１.９８ｇ，８.６６ｍｍｏｌ）がメタノール（５０ｍＬ）中に溶解され、そして水素雰囲気（４０ｐｓｉ）下３０℃でラネーニッケル触媒と振盪された。１８時間後、触媒がセライトを通して濾去された。溶媒が減圧留去され、そして残渣がフラッシュクロマトグラフィー（シリカ，酢酸エチル：ヘプタン１：１）により精製されて、１.０５ｇ（７９％）の白色固体を与えた。
1Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：δ 1.03 (3H, m), 1.22 (2H, m), 1.60-2.15 (5H, m), 2.22 (2H, m), 3.20 及び 3.27 (全部で2H, 2 x s, cis、及び trans), 6.18 (1H, br s)。
MS (ES+) m/e: 154 ([MH+], 100%)。
IR (フィルム) ν cm-1: 1695, 2949, 3231。
【０１２０】
塩酸（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ）−（３Ｒ）−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−酢酸（５）の合成
ラクタム（４）（７４６ｍｇ，４.８８ｍｍｏｌ）が１,４−ジオキサン（５ｍＬ）と６Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）の混合液中で加熱還流された。４時間後、その混合液は室温まで冷却され、水（２０ｍＬ）で稀釈され、そしてジクロロメタン（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄された。水相が集められて溶媒が減圧留去された。残渣が酢酸エチルと一緒に磨り潰されて、白色固体を与え、それは濾取されて乾燥された。これは酢酸エチル／メタノールから再結晶されて、濾取及び乾燥後に６５６ｍｇ（６５％）の（５）を与えた。
1Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ 0.96 (3H, m), 1.01-1.24 (2H, m), 1.42-2.10 (5H, m), 2.41 及び 2.44 (全部で2H, 2 x s, cis/trans), 2.94 (2H, m), 7.96 (3H, br s), 12.35 (1H, br s)。
MS (ES+) m/e: 172 ([MH-HCI]+, 100%)。
【０１２１】
実施例４
【０１２２】
【化１０】
2006511605.tif 000018
【０１２３】
（ｃｉｓ）−（３,４−ジメチル−シクロペンチリデン）−酢酸エチルエステル（２）の合成
ＮａＨ（油中６０％分散物，５１９ｍｇ，１２.９６ｍｍｏｌ）が乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中に懸濁され、０℃に冷却された。トリエチルホスホノアセテート（２.６８ｍＬ，１３.５ｍｍｏｌ）が加えられ、そしてその混合液は０℃で１５分間攪拌された。次いで、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のケトン（１）（１.２１ｇ，１０.８０ｍｍｏｌ）が加えられ、その混合液は放置されて室温まで温まった。２時間後、その混合液は、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）に分配された。有機層が分液され、食塩水で洗浄され、乾燥（ＭｇＳＯ4）され、そして溶媒が減圧留去された。残渣がフラッシュクロマトグラフィー（シリカ，酢酸エチル：ヘプタン５：９５）により精製されて、１.４０ｇ（７１％）の（２）を無色オイルとして与えた。
1Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：δ 0.84 (3H, d, J=6Hz), 0.91 (3H, d, J=6Hz), 1.26 (3H, t, J=7Hz), 2.01-2.95 (6H, m), 4.13 (2H, q, J=7Hz), 5.76 (1H, s)。
MS (Cl+) m/e: 183 ([MH+], 18%)。
IR (フィルム) ν cm-1: 1043, 1125, 1200, 1658, 1715, 2959。
【０１２４】
（ｔｒａｎｓ）−（３,４−ジメチル−１−ニトロメチル−シクロペンチル）−酢酸エチルエステル（３）の合成
不飽和エステル（２）（１.３８４ｇ，７.６０ｍｍｏｌ）がテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に溶解され、そして７０℃でニトロメタン（０.８２ｍＬ，１５.２ｍｍｏｌ）及びフッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１.０Ｍ，１１.４ｍＬ，１１.４ｍｍｏｌ）と共に攪拌された。６時間後、その混合液は室温まで冷却され、酢酸エチル（５０ｍＬ）で稀釈され、そして２Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）に続いて食塩水（５０ｍＬ）で洗浄された。有機層が集められ、乾燥（ＭｇＳＯ4）され、そして溶媒が減圧留去された。残渣がフラッシュクロマトグラフィー（シリカ，酢酸エチル：ヘプタン５：９５）により精製されて、０.８３７ｇ（４５％）の透明オイルを与えた。
1Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：δ 0.91 (6H, d, J=6Hz), 1.21-1.39 (5H, m), 1.98 (2H, m), 2.18 (2H, m), 2.64 (2H, s), 4.15 (2H, q, J=7Hz), 4.61 (2H, s)。
MS (ES+) m/e: 244 ([MH+], 8%)。
IR (フィルム) ν cm-1: 1184, 1377, 1548, 1732, 2961。
【０１２５】
（ｔｒａｎｓ）−７,８−ジメチル−２−アザ−スピロ［４.４］ノナン−２−オン（４）の合成
ニトロエステル（３）（０.８３ｇ，３.４ｍｍｏｌ）がメタノール（３０ｍＬ）中に溶解され、そして水素雰囲気（４０ｐｓｉ）下３０℃でラネーニッケル触媒と振盪された。４時間後、触媒がセライトを通して濾去された。溶媒が減圧留去されて、５６７ｍｇ（９９％）の淡黄色オイルを与え、これは放置すると固化した。
1Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：δ 0.89 (6H, d, J=6Hz), 1.38 (2H, m), 1.91 (2H, m), 2.10 (2H, m), 2.32 (2H, s), 3.18 (2H, s), 5.61 (1H, br s)。
MS (ES+) m/e: 168 ([MH+], 100%)。
IR (フィルム) ν cm-1: 1304, 1450, 1699, 2871, 3186。
【０１２６】
塩酸（１α,３β,４β）−（１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸（５）の合成
ラクタム（４）（５６３ｍｇ，４.４０ｍｍｏｌ）が１,４−ジオキサン（５ｍＬ）と６Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）の混合液中で加熱還流された。４時間後、その混合液は室温まで冷却され、水（２０ｍＬ）で稀釈され、そしてジクロロメタン（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄された。水相が集められて溶媒が減圧留去された。残渣が酢酸エチルと一緒に磨り潰されて、白色固体を与え、それは濾取されて乾燥された。これは酢酸エチル／メタノールから再結晶されて、濾取及び乾燥後に４４０ｍｇ（５９％）の（５）を与えた。
1Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ 0.84 (6H, d, J=6Hz), 1.21 (2H, m), 1.81 (2H, m), 2.06 (2H, m), 2.47 (2H, s), 2.89 (2H, s), 7.94 (3H, br s), 12.30 (1H, br s)。
MS (ES+) m/e: 186 ([MH-HCl]+, 100%)。
【０１２７】
実施例５
【０１２８】
【化１１】
2006511605.tif 000019
【０１２９】
（３−ベンジル−シクロブチリデン）−酢酸エチルエステル（２）の合成
ＮａＨ（油中６０％分散物，０.４９６ｇ，１２.４ｍｍｏｌ）が乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中に懸濁され０℃に冷却された。トリエチルホスホノアセテート（２.５８ｍＬ，１３.０ｍｍｏｌ）が加えられ、そしてその混合液は０℃で１５分間攪拌された。次いで、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のシクロブタノン（１）（１.８９ｇ，１１.８ｍｍｏｌ）が加えられ、その混合液は放置されて室温まで温まった。４時間後、その混合液は、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）に分配された。有機層が分液され、食塩水で洗浄され、乾燥（ＭｇＳＯ4）され、そして溶媒が減圧留去された。残渣がフラッシュクロマトグラフィー（シリカ，酢酸エチル：ヘプタン１：４）により精製されて、２.１９ｇ（８１％）の（２）を無色オイルとして与えた。
1Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：δ 1.26 (3H, t, J=6Hz), 2.55 (1H, m), 2.64-2.95 (5H, m), 3.28 (2H, m), 4.14 (2H, q, J=6Hz), 5.63 (1H, s), 7.10-7.32 (5H, m)。
MS (ES+) m/e: 231 ([MH+], 8%)。
IR (フィルム) ν cm-1: 1190, 1335, 1675, 1715, 2980。
【０１３０】
（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ）−（３−ベンジル−１−ニトロメチル−シクロブチル）−酢酸エチルエステル（３）の合成
不飽和エステル（２）（２.１７ｇ，９.４２ｍｍｏｌ）がテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中に溶解され、そして７０℃でニトロメタン（１.０２ｍＬ，１８.８ｍｍｏｌ）及びフッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１.０Ｍ，１４ｍＬ，１４.０ｍｍｏｌ）と共に攪拌された。２４時間後、その混合液は室温まで冷却され、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で稀釈され、そして２Ｎ ＨＣｌ（６０ｍＬ）に続いて食塩水（１００ｍＬ）で洗浄された。有機層が集められ、乾燥（ＭｇＳＯ4）され、そして溶媒が減圧留去された。残渣がフラッシュクロマトグラフィー（シリカ，酢酸エチル：ヘプタン１：１）により精製されて、１.５５ｇ（５７％）の透明オイルを与えた。
1Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：δ 1.25 (3H, m), 1.86 (2H, m), 2.09-2.33 (2H, m), 2.53-2.78 (3H, m), 4.15 (2H, q, J=6Hz), 4.62 及び 4.71 (全部で2H, 2 x s, cis/trans), 7.08-7.34 (5H, m)。
MS (ES+) m/e: 292 ([MH+], 100%)。
IR (フィルム) ν cm-1: 1185, 1378, 1549, 1732, 2933。
【０１３１】
塩酸（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ）−（１−アミノメチル−３−ベンジル−シクロブチル）−酢酸（４）の合成
ニトロエステル（３）（１.５３ｇ，５.２５ｍｍｏｌ）がメタノール（５０ｍＬ）中に溶解され、そして水素雰囲気（４５ｐｓｉ）下３０℃でラネーニッケル触媒と振盪された。５時間後、触媒がセライトを通して濾去された。溶媒が減圧留去されて、１.３２ｇの淡黄色オイルを与え、これは精製することなく使用された。このオイルは、１,４−ジオキサン（５ｍＬ）と６Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）中に溶解され、そして加熱還流された。４時間後、その混合液は室温まで冷却され、水（２０ｍＬ）で稀釈され、そしてジクロロメタン（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄された。水相が集められて溶媒が減圧留去された。残渣が酢酸エチルと一緒に磨り潰されて、濾取及び乾燥後に０.８８ｇ（６２％）の白色固体を与えた。
1Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ 1.64 (1H, m), 1.84 (2H, m), 2.07 (1H, m), 2.20-2.74 (5H, m), 2.98 及び 3.04 (全部で2H, 2 x s, cis/trans), 7.10-7.31 (5H, m), 8.00 (3H, br s), 12.28 (1H, br s)。
MS (ES+) m/e: 234 ([MH-HCl]+, 100%)。
【０１３２】
実施例６
【０１３３】
【化１２】
2006511605.tif 000020
【０１３４】
ケトン（１）は文献公知であり、そこで概説された方法により合成されることができる： Y. Kato, Chem. Pharm. Bull., 1966;14:1438-1439 及び関連文献： W. C. M. C. Kokke, F. A. Varkevisser, J. Org. Chem., 1974;39:1535; R. Baker, D. C. Billington, N. Eranayake, JCS Chem. Comm., 1981:1234; K. Furuta, K. Iwanaga, H. Yamamoto, Tet. Lett., 1986;27:4507; G. Solladie, O. Lohse, Tet. Asymm., 1993;4:1547; A. Rosenquist, I. Kvarnstrom, S. C. T. Svensson, B. Classon, B. Samuelsson, Acta Chem. Scand., 1992;46:1127; E. J. Corey, W. Su, Tet. Lett., 1988;29:3423; D. W. Knight, B. Ojhara, Tet. Lett., 1981;22:5101。
【０１３５】
（ｔｒａｎｓ）−（３,４−ジメチル−シクロペンチリデン）−酢酸エチルエステル（２）の合成
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１.３ｇ，３２.５ｍｍｏｌ）の窒素気流下０℃の懸濁液にトリエチルホスホノアセテート（６.５ｍＬ，３２.７ｍｍｏｌ）が５分間かけて加えられた。更に１０分間攪拌された後、ＴＨＦ（２ｘ１０ｍＬ）中の（１）（約２.６８ｇ，約３０ｍｍｏｌ）の溶液が、澄明になったこの溶液に加えられて氷浴が外された。４時間後、その反応は水（１００ｍＬ）中に注がれることにより停止され、その混合液はエーテル（４００ｍＬ）で抽出された。有機層が飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄され、乾燥され、そして減圧濃縮された。カラムクロマトグラフィー（１０：１ヘプタン／酢酸エチル）に付されて、生成物をオイルとして与えた。４.５３ｇ，約１００％；９１％。
1Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：δ 1.01 (3H, d, J=6Hz), 1.03 (3H, d, J=6Hz), 1.26 (3H, t, J=7Hz), 1.49 (2H, m), 2.07 (1H, m), 2.24 (1H, m), 2.61 (1H, m), 4.13 (2H, q, J=7Hz), 5.72 (1H, s)。
MS (CI+) m/e: 183 ([MH+], 21%)。
【０１３６】
（ｔｒａｎｓ）−（３,４−ジメチル−１−ニトロメチル−シクロペンチル）−酢酸エチルエステル（３）の合成
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（２）（４.２４ｇ，２３.３ｍｍｏｌ）の溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の３２ｍＬの１Ｍ溶液，３２ｍｍｏｌ）に続いてニトロメタン（３ｍＬ）が加えられ、その反応液は６０℃で８時間加熱された。冷却後、その反応混合液は酢酸エチル（１５０ｍＬ）で稀釈され、２Ｎ ＨＣｌ（４０ｍＬ）に次いで飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄された。カラムクロマトグラフィー（１０：１ヘプタン／酢酸エチル）に付されて、生成物をオイルとして与えた。２.２４ｇ，４０％。
1Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：δ 0.98 (6H, d, J=6Hz), 1.10-1.39 (5H, m), 1.47 (2H, m), 1.87 (1H, m), 2.03 (1H, m), 2.57 (2H, ABq, J=16, 38Hz), 4.14 (2H, q, J=7Hz), 4.61 (2H, ABq, J =12, 60Hz)。
MS (ES+) m/e: 244 ([MH+], 5%)。
IR (フィルム) ν cm-1: 1186, 1376, 1549, 1732, 2956。
【０１３７】
塩酸（３Ｓ,４Ｓ）−（１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸（６）の合成
Ｎｉスポンジ存在下の（３）（３.５ｇ，１４.４ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中の溶液が３０℃及び５０ｐｓｉで４時間水素化された。触媒が濾去され減圧濃縮されて、ラクタムとアミノエステルの２：１混合物２.５３ｇを与え、これは９６％と計算され、精製されずに使用された。ジオキサン（１５ｍＬ）及び６Ｎ ＨＣｌ（４５ｍＬ）中のこの混合物（２.５３ｇ，１３.８ｍｍｏｌ）が４時間加熱還流された（油浴＝１１０℃）。冷却して水（６０ｍＬ）で稀釈された後、その混合液はジクロロメタン（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄されてから減圧濃縮された。得られたオイルは、酢酸エチル次いでジクロロメタンで洗浄されて、粘稠な泡状物を与え、これは乾燥されて、生成物を白色粉末として与えた。２.３２ｇ，７６％。
αＤ（２３℃）（Ｈ2Ｏ）（ｃ＝１.００２）＝＋２８.２°。
1Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ 0.91 (6H, d, J=6Hz), 1.18 (2H, m), 1.42 (2H, m), 1.72 (1H, m), 1.87 (1H, m), 2.42 (2H, ABq, J=16, 24Hz), 2.90 (2H, ABq, J=12, 34Hz), 8.00 (3H, br s), 12.34 (1H, br s)。
MS (ES+) m/e: 186 ([MH-HCl]+, 100%)。
【０１３８】
実施例７
【０１３９】
【化１３】
2006511605.tif 000021
【０１４０】
ケトン（１）は文献公知であり、そこで概説された方法により合成されることができる： W. C. M. C. Kokke, F. A. Varkevisser, J. Org. Chem., 1974;39:1535; Carnmalm, Ark. Kemi, 1960;15:215, 219; Carnmalm, Chem. Iid., 1956:1093; Linder et al., J. Am. Chem. Soc., 1977;99:727, 733; A. E. Greene, F. Charbonnier, Tet. Lett., 1985;26:5525 及び関連文献： R. Baker, D. C. Billington, N. Eranayake, JCS Chem. Comm., 1981:1234; K. Furuta, K. Iwanaga, H. Yamamoto, Tet. Lett., 1986;27:4507; G. Solladie, O. Lohse, Tet. Asymm., 1993;4:1547; A. Rosenquist, I. Kvarnstrom, S. C. T. Svensson, B. Classon, B. Samuelsson, Acta Chem. Scand., 1992;46:1127; E. J. Corey, W. Su, Tet. Lett., 1988;29:3423; D. W. Knight, B. Ojhara. Tet. Lett., 1981;22:5101。
【０１４１】
（ｔｒａｎｓ）−（３,４−ジメチル−シクロペンチリデン）−酢酸エチルエステル（２）の合成
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０.８２４ｇ，２０.６ｍｍｏｌ）の窒素気流下０℃の懸濁液にトリエチルホスホノアセテート（４.１ｍＬ，２０.７ｍｍｏｌ）が５分間かけて加えられた。更に１０分間攪拌された後、ＴＨＦ（２ｘ１０ｍＬ）中の（１）（約２.１０ｇ，約１５.８ｍｍｏｌ）の溶液が、澄明になったこの溶液に加えられて氷浴が外された。４時間後、その反応は水（１００ｍＬ）中に注がれることにより停止され、その混合液はエーテル（４ｘ１００ｍＬ）で抽出された。有機層が飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄され、乾燥され、そして減圧濃縮された。カラムクロマトグラフィー（１０：１ヘプタン／酢酸エチル）に付されて、生成物をオイルとして与えた。２.６４３ｇ，約１００％；９１％。
1Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：δ 1.01 (3H, d, J=6Hz), 1.03 (3H, d, J=6 Hz), 1.26 (3H, t, J=7Hz), 1.49 (2H, m), 2.07 (1H, m), 2.24 (1H, m), 2.61 (1H, m), 4.13 (2H, q, J=7Hz), 5.72 (1H, s)。
MS (CI+) m/e: 183 ([MH+], 19%)。
【０１４２】
（ｔｒａｎｓ）−（３,４−ジメチル−１−ニトロメチル−シクロペンチル）−酢酸エチルエステル（３）の合成
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の（２）（２.４４ｇ，１３.４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１８ｍＬの１Ｍ溶液，１８ｍｍｏｌ）に続いてニトロメタン（２ｍＬ）が加えられ、その反応液は６０℃で４時間加熱された。冷却後、その反応混合液は酢酸エチル（２５０ｍＬ）で稀釈され、２Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）に次いで飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄された。カラムクロマトグラフィー（１０：１ヘプタン／酢酸エチル）に付されて、生成物をオイルとして与えた。１.３５１ｇ，４１％。
1Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：δ 0.98 (6H, d, J=6Hz), 1.10-1.39 (5H, m), 1.47 (2H, m), 1.87 (1H, m), 2.03 (1H, m), 2.57 (2H, ABq, J=16, 38Hz), 4.14 (2H, q, J=7Hz), 4.61 (2H, ABq, J=12, 60Hz)。
MS (ES+) m/e: 244 ([MH+], 12%)。
IR (フィルム) ν cm-1: 1186, 1376, 1549, 1732, 2956。
【０１４３】
塩酸（３Ｒ,４Ｒ）−（１−アミノメチル−３,４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸（６）の合成
Ｎｉスポンジ存在下の（３）（１.２１７ｇ，５.０ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中の溶液が３０℃及び５０ｐｓｉで４時間水素化された。触媒が濾去され減圧濃縮されて、ラクタムとアミノエステルの３：５混合物１.００ｇを与え、これは１００％と計算され、精製されずに使用された。ジオキサン（１０ｍＬ）及び６Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）中のこの混合物（１.００ｇ，５.０ｍｍｏｌ）が４時間加熱還流された（油浴＝１１０℃）。冷却して水（１００ｍＬ）で稀釈された後、その混合液はジクロロメタン（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄されてから減圧濃縮された。得られたオイルは、酢酸エチル次いでジクロロメタンで洗浄されて、粘稠な泡状物を与え、これは乾燥されて、生成物を白色粉末として与えた。０.５３２ｇ，４８％。
αＤ（２３℃）（Ｈ2Ｏ）（ｃ＝１.０１）＝−２７.０°。
1Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ 0.91 (6H, d, J=6Hz), 1.18 (2H, m), 1.42 (2H, m), 1.72 (1H, m), 1.87 (1H, m), 2.42 (2H, ABq, J=16, 24Hz), 2.90 (2H, ABq, J=12, 34Hz), 8.00 (3H, br s), 12.34 (1H, br s)。
MS (ES+) m/e: 186 ([MH-HCl]+, 100%)。
【０１４４】
実施例８
【０１４５】
【化１４】
2006511605.tif 000022
【０１４６】
ジメチルシクロペンタノン１の合成
３,３−ジメチルシクロペンタノンは、Hiegel と Burk, J. Org. Chem., 1973;38:3637 の操作に従って調製された。
【０１４７】
（３,３−ジメチル−シクロペンチリデン）−酢酸エチルエステル（２）の合成
トリエチルホスホノアセテート（１.８４ｇ，７.５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の０℃の溶液に水素化ナトリウム（３００ｍｇの油中６０％分散物）が加えられた。３０分後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のケトン１（７６６ｍｇ，６.８４ｍｍｏｌ）が加えられた。２４時間後、その溶液は塩化アンモニウムの飽和溶液で稀釈され２相に分離した。水相がジエチルエーテル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出されて乾燥（ＭｇＳＯ4）された。合わされた有機層が濃縮され、フラッシュクロマトグラフィー（２５：１ヘキサン／酢酸エチル）に付されて、エステル２をオイルとして与えた（６９７ｍｇ，５６％）。
1Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：δ 5.7 (1H, s), 4.1 (2H, q), 2.8 (1H, t), 2.5 (1H, t), 2.2 (1H, s), 1.55 (1H, m), 1.45 (1H, m), 1.2 (3H, t), 1.0 (3H, s), 0.98 (3H, s)。
MS (m/z): 183 (MH+, 100%), 224 (50%)。
【０１４８】
（±）−（３,３−ジメチル−１−ニトロメチル−シクロペンチル）−酢酸エチルエステル（３）の合成
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中の５.７５ｍＬの１Ｍ溶液，５.７５ｍｍｏｌ）が、エステル２（６９７ｍｇ，３.８３ｍｍｏｌ）及びニトロメタン（４６７ｍｇ，７.６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に加えられ、そしてその混合液は７０℃に加熱された。１９時間後、ニトロメタン（２３３ｍｇ，１.９ｍｍｏｌ）とフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中の１.９ｍＬの１Ｍ溶液，１.９ｍｍｏｌ）が加えられて還流が７時間続けられ、その時点でその溶液は室温まで冷却され、酢酸エチル（４０ｍＬ）で稀釈され、そして２Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）に続いて食塩水（２０ｍＬ）で洗浄された。有機層が乾燥（ＭｇＳＯ4）されて濃縮された。この粗生成物はフラッシュクロマトグラフィー（９：１ヘキサン／酢酸エチル）に付されて、ニトロエステル３（３８０ｍｇ，４１％）をオイルとして与えた。
1Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ（ＣＤＣｌ3）：δ 4.62 (1H, d), 4.6 (1H, d), 4.1 (2H, q), 2.6 (1H, d), 2.58 (1H, d), 1.8 (1H, m), 1.7 (1H, m), 1.6-1.4 (4H, m), 1.2 (3H, t), 0.98 (6H, s)。
MS (m/z): 244 (MH+, 40%), 198 (100%)。
【０１４９】
（±）−７,７−ジメチル−２−アザ−スピロ［４.４］ノナン−２−オン（４）の合成
エステル３（３８０ｍｇ，１.６ｍｍｏｌ）及びラネーニッケル（１ｇ）がメタノール（７５ｍＬ）中に懸濁されて、水素雰囲気下で２４時間振盪された。触媒が濾去され、濾液が濃縮されて、ラクタム４（２４６ｍｇ，９４％）を白色固体として与えた。
1Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ（ＣＤ3ＯＤ）：δ 3.21 (1H, d), 3.08 (1H, d), 2.24 (1H, d), 2.18 (1H, d), 1.7 (2H, m), 1.5-1.4 (4H, m), 0.98 (6H, s)。
MS (m/z): 168 (MH+, 40%)。
【０１５０】
塩酸（±）−（１−アミノメチル−３,３−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸（５）の合成
６Ｎ ＨＣｌ中のラクタム（２４０ｍｇ，１.４４ｍｍｏｌ）が２４時間加熱還流された。残渣が減圧濃縮され、エーテルと一緒に磨り潰されて、アミノ酸５を白色固体として与えた。
1Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ（ＣＤ3ＯＤ）：δ 2.98 (2H, s), 2.4 (2H, s), 1.5 (2H, m), 1.4-1.2 (4H, m), 0.84 (3H, s), 0.84 (3H, s)。
MS (m/z): 186 (MH+, 100%), 168 (M-NH3, 20%)。
【０１５１】
実施例９
塩酸（ｃｉｓ）−（３Ｒ）−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−酢酸の合成
【０１５２】
【化１５】
2006511605.tif 000023
【０１５３】
モノエステル１は、Tetrahedron: Asymmetry 3, 1992:431 に記載された操作に従って調製された。
第１工程で、エステル１が、ラネーニッケル、パラジウム担持活性炭又はロジウム触媒又は他のニッケル若しくはパラジウム含有触媒などの触媒を使用して、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸、１,４−ジオキサン、クロロホルム又はジエチルエーテルなどの溶媒中で、２０〜８０℃の範囲の適する温度で水素化される。
【０１５４】
第２工程で、アルコール２が、トリフェニルホスフィン、イミダゾール、及びヨウ素と、エーテル、テトラヒドロフラン、又はアセトニトリルなどの溶媒中で、０℃から室温までの温度で処理されて、ヨウ化物３を与える。
【０１５５】
第３工程で、ヨウ化物３が、水素化リチウムアルミニウム又は水素化ホウ素リチウムなどの適する還元剤で、エーテル又はテトラヒドロフランなどの溶媒中で、０℃と還流温度の間の温度で処理されて、アルコール４を与える。
【０１５６】
第４工程で、このアルコール４が、グリオキシル酸塩化物、（ｐ−トルエンスルホニル）ヒドラゾン及びＮ,Ｎ−ジメチルアニリンに続いてトリエチルアミンと、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、又はトルエンなどの溶媒中で処理されて、ジアゾアセテート５を与える。
【国際調査報告】
2006511605.tif 000028
2006511605.tif 000029
2006511605.tif 000030
2006511605.tif 000031