(57)【要約】本発明はHIV-1感染症の治療におけるNNRTIの改良された使用方法を提供する。この方法は、治療上有効な量の前記NNRTIまたは医薬的に許容されるその塩と、ある量のシトクロムP450の阻害剤をHIV-1感染症の治療が必要なヒトに投与することを含み、ここで、該阻害剤の量は前記NNRTIの血漿濃度を上昇させ、改善し、または持続させるのに十分なものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療上有効な量の式Iの化合物または医薬的に許容されるその塩と、式Iの化合物の薬物動態を改善する効果を有する量のシトクロムP450の阻害剤との組み合わせ。
【請求項２】
前記シトクロムP450の阻害剤がCYP3Aの阻害剤である、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項３】
前記シトクロムP450の阻害剤が、アンプレナビル、アタザナビル、クラリスロマイシン、シクロスポリン、ジルチアゼム、エリスロマイシン、イトラコナゾール、インジナビル、ケトコナゾール、ミベフラジル、ネファゾドン、ネルフィナビル、リトナビル、ビタミンE、ベルガモチン、ジヒドロキシベルガモチン、グレープフルーツ果汁、および医薬的に許容されるそれらの塩からなる群より選択される、請求項２に記載の組み合わせ。
【請求項４】
前記シトクロムP450の阻害剤がリトナビルまたは医薬的に許容されるその塩である、請求項３に記載の組み合わせ。
【請求項５】
前記式Iの化合物または医薬的に許容されるその塩の量が50mg〜3000mgである、請求項１から４のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項６】
前記リトナビルまたは医薬的に許容されるその塩の量が30mg〜500mgである、請求項４または５に記載の組み合わせ。
【請求項７】
前記式Iの化合物または医薬的に許容されるその塩と前記シトクロムP450の阻害剤が単一組成物として形成される、請求項１から６のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項８】
前記式Iの化合物または医薬的に許容されるその塩と前記シトクロムP450の阻害剤が別々の組成物として形成される、請求項１から６のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項９】
請求項１から８のいずれか１項に記載の組み合わせと少なくとも１つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１０】
以下を特徴とする、請求項１から８のいずれか１項に記載の組み合わせを有するパーツのキット：
(a)第１の包が式Iの化合物または医薬的に許容されるその塩と少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含み、かつ、
(b)第２の包がシトクロムP450の阻害剤と少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含む。
【請求項１１】
ヒトにおけるHIV感染症の予防または治療のための方法であって、そのような治療が必要なヒトに請求項１から８のいずれか１項に記載の組み合わせを共投与することを含む、前記方法。
【請求項１２】
ヒトにおけるHIV感染症の予防または治療のための、薬剤の製造における請求項１から８のいずれか１項に記載の組み合わせの使用。
【請求項１３】
ヒトにおけるHIV感染症の予防または治療のための、請求項１から８のいずれか１項に記載の組み合わせを含む薬剤の製造における式Iの化合物または医薬的に許容されるその塩の使用。
【請求項１４】
ヒトにおけるHIV感染症の予防または治療のための、請求項１から８のいずれか１項に記載の組み合わせを含む薬剤の製造におけるシトクロムP450の阻害剤の使用。
【請求項１５】
ヒトにおけるHIV感染症の予防または治療のための、薬剤の製造におけるシトクロムP450の阻害剤と組み合わされた式Iの化合物または医薬的に許容されるその塩の使用。
【請求項１６】
ヒトにおけるHIV感染症の予防または治療のための、薬剤の製造における式Iの化合物または医薬的に許容されるその塩と組み合わされたシトクロムP450の阻害剤の使用。
【請求項１７】
式Iの化合物の薬物動態を改善するための方法であって、そのような治療が必要なヒトに請求項１から８のいずれか１項に記載の組み合わせを共投与することを含む、前記方法。
【請求項１８】
式Iの化合物の薬物動態を改善するための、薬物の製造における請求項１から８のいずれか１項に記載の組み合わせの使用。
【請求項１９】
式Iの化合物のヒト血中濃度を上昇させるための方法であって、そのような治療が必要なヒトに請求項１から８のいずれか１項に記載の組み合わせを共投与することを含む、前記方法。
【請求項２０】
式Iの化合物のヒト血中濃度を上昇させるための、薬剤の製造における請求項１から８のいずれか１項に記載の組み合わせの使用。
【請求項２１】
HIV-1感染症を患うヒトにおけるHIV-1感染症を治療する方法であって、式Iの化合物と１以上のCYP450の阻害剤とを共投与することを含み、ここで後者はCYP450による式Iの化合物の代謝の少なくとも半分を削減するのに十分な量で投与される、前記方法。
【請求項２２】
１以上のCYP450の阻害剤の共投与によって、投与された前記量の式Iの化合物が治療上有効となる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
CYP450の阻害剤の共投与によって、投与された式Iの化合物のCYP450による代謝の少なくとも半分が削減される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記CYP450の阻害剤が、アンプレナビル、アタザナビル、クラリスロマイシン、シクロスポリン、ジルチアゼム、エリスロマイシン、イトラコナゾール、インジナビル、ケトコナゾール、ミベフラジル、ネファゾドン、ネルフィナビル、リトナビル、ビタミンE、ベルガモチン、ジヒドロキシベルガモチン、およびグレープフルーツ果汁からなる群より選択される、請求項２１、２２、または２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記CYP450の阻害剤がリトナビルである、請求項２１、２２、または２３のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はHIV-1感染症の治療における式Iの化合物の改良された使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式Iの化合物は、非ヌクレオシド系HIV-1逆転写酵素阻害剤である。その化学名は5,11-ジヒドロ-11-エチル-5-メチル-8-{2-{(1-オキシド-4-キノリニル)オキシ}エチル}-6H-ジピリド[3,2-b:2',3'-e] [1,4]ジアゼピン-6-オンであり、その化学構造は以下に表す通りである。
【０００３】
2006511538.tif 000002
【０００４】
HIV感染症の治療における式Iの化合物の合成と使用については、米国特許第6,420,359号に説明されている。
これまでは、ヒトにおける式Iの化合物の代謝およびこの代謝が式Iの化合物の薬物動態に与え得る影響、延いては医薬としてのその実用についてほとんど知識がなかった。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
発明の説明
シトクロムP450、特にCYP3A4アイソフォームによって式Iの化合物が驚くほど速く代謝されることが発見された。シトクロムP450によって式Iの化合物がとても速く代謝されるという事実はこれまで知られておらず、この事実はこれまで認識されていなかった問題を提起する。その問題とは、シトクロムP450による式Iの化合物の代謝がとても速いために、式Iの化合物の治療上有効な血中濃度の維持が難しくなるということである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明はこの新しく認識された問題の解決策を提供する。即ち、シトクロムP450の阻害剤、特にCYP3A4の阻害剤の共投与によって式Iの化合物の薬物動態が実質的に改善されることが発見された。シトクロムP450の阻害剤、特にCYP3A4の阻害剤と共投与した場合、式Iの化合物の治療上有効な血中濃度を容易に達成し得ることが発見された。シトクロムP450の酵素活性の阻害、特にCYP3A4の阻害は、式Iの化合物の代謝を抑制してその結果この薬剤の薬物動態を実質的に改善するのに役立ち、故に治療効果を得るために必要な投与量はより少なくなる。また、高い血中濃度も得られる。
従って、本発明はHIV-1感染症の治療における式Iの化合物の改良された使用方法を提供する。その最も広い実施態様において、この方法は、ある量の式Iの化合物または医薬的に許容されるその塩と、ある量の少なくとも１つの医薬的に許容されるシトクロムP450の阻害剤、特にCYP3A4の阻害剤をHIV-1感染症の治療が必要なヒトに共投与することを含み、ここで、該阻害剤の量はシトクロムP450、特にCYP3A4の酵素活性を劇的に阻害するのに十分なものであり、またその結果、投与した該ある量の式Iの化合物が治療効果を有することとなる。ウィルスの複製速度が遅くなった場合に、治療効果が得られたと判断される。
【０００７】
本発明はさらに、式Iの化合物のヒト血中濃度を増加させる方法を提供し、この方法は、ある量の式Iの化合物または医薬的に許容されるその塩と、ある量の少なくとも１つの医薬的に許容されるシトクロムP450の阻害剤、特にCYP3A4の阻害剤をHIV-1感染症の治療が必要なヒトに共投与することを含み、ここで、該阻害剤の量はシトクロムP450、特にCYP3A4の酵素活性を劇的に阻害するのに十分なものであり、その結果、式Iの化合物の薬物代謝を阻害し、式Iの化合物への暴露を促進し、かつ持続させる。
従って、本発明は、式Iの化合物の薬物動態を改善するための、薬剤の製造における本明細書中に前述および後述の組み合わせの使用を提供する。
加えて、本発明は、式Iの化合物のヒト血中濃度を上昇させるための、薬剤の製造における本明細書中に前述および後述の組み合わせの使用を提供する。
さらには、本発明は、治療上有効な量の式Iの化合物または医薬的に許容されるその塩と、式Iの化合物の薬物動態を改善する効果を有するある量のシトクロムP450の阻害剤との組み合わせを提供する。
本発明さらに、本明細書中に前述および後述の組み合わせおよび医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【０００８】
加えて、本発明は、本明細書中に前述および後述の組み合わせを含むパーツのキットを提供し、それは以下を特徴とする。
(a)第１の包(containment)は、式Iの化合物または医薬的に許容されるその塩と少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含み、かつ、
(b)第２の包は、シトクロムP450の阻害剤と少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含む。
本発明はさらに、ヒトにおけるHIV感染症の予防または治療のための方法を提供し、ここで、該方法は、そのような治療が必要なヒトに本明細書中に前述および後述の組み合わせを共投与することを含む。
【０００９】
従って、本発明はさらに、ヒトにおけるHIV感染症の予防または治療のための、薬剤の製造における本明細書中に前述および後述の組み合わせの使用を提供する。
加えて、本発明は、ヒトにおけるHIV感染症の予防または治療のための、本明細書中に前述および後述の組み合わせを含む薬剤の製造における式Iの化合物または医薬的に許容されるその塩の使用を提供する。
本発明はさらに、ヒトにおけるHIV感染症の予防または治療のための、本明細書中に前述および後述の組み合わせを含む薬剤の製造におけるシトクロムP450の阻害剤の使用を提供する。
加えて、本発明は、ヒトにおけるHIV感染症の予防または治療のための、薬剤の製造におけるシトクロムP450の阻害剤と組み合わされた式Iの化合物または医薬的に許容されるその塩の使用を提供する。
従って、本発明はさらに、ヒトにおけるHIV感染症の予防または治療のため、薬剤の製造における式Iの化合物または医薬的に許容されるその塩と組み合わされたシトクロムP450の阻害剤の使用を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明との関連において、シトクロムP450、特にCYP3A4の酵素活性を少なくとも半分にまで阻害することが好ましい。しかしながら、薬物動態を最大限可能に改善するためにはこの酵素活性を実質的にすべて阻害することがより好ましい。
本明細書に使用されるように、“医薬的に許容される”という用語は、組成、調合、安定性、患者許容性、および生物学的利用能に関して、薬理学的/毒物学的観点から患者に許容され、かつ、物理学的/化学的観点から製薬薬剤師に許容されるという特性および/または物質を意味する。
【００１１】
本明細書に使用されるように、“シトクロムP450の阻害剤”または“CYP3A4の阻害剤”または“CYP450阻害剤”という用語は、少なくともシトクロムP450のCYP3A4アイソフォームを阻害する医薬および/または天然生成物のクラスのあらゆるメンバーを意味する。該クラスには、アンプレナビル、アタザナビル、クラリスロマイシン、シクロスポリン、ジルチアゼム、エリスロマイシン、イトラコナゾール、インジナビル、ケトコナゾール、ミベフラジル、ネファゾドン、ネルフィナビル、リトナビル、ビタミンE、ベルガモチン、ジヒドロキシベルガモチン、およびグレープフルーツ果汁が含まれるが、これらに限定されない。臨床関連のCYP3A4阻害剤の総論についてはGK Dresser et al. Clin Pharmacokinetics 2000 Jan; 38(1): 41-57頁を参照のこと。本発明との関連において好ましいCYP3A4の阻害剤はリトナビルである。
【００１２】
本明細書に使用されるように、“治療”という用語は、本発明の抗ウィルス作用を有する化合物を本発明による組み合わせまたは交替で投与して患者のウィルス感染症の症状を軽減もしくは解消すること、および/または、ウィルスの量を減らすことを意味する。
本明細書に使用されるように、“予防(prevention)”または"予防(prophylaxis)"という用語は、個人がウィルスに暴露された後であるが病気の症状が現れる前および/または血液中からウィルスが検出される前に、本発明の抗ウィルス作用を有する化合物を本発明による組み合わせまたは交替で投与することを意味する。“予防(prevention)”および"予防(prophylaxis)"という用語は母子感染の予防、即ち母親を周産期（出産の直前）および必要により授乳期に治療することを包含する。
【００１３】
単独のCYP450阻害剤の投与、または複数のCYP450阻害剤の投与のいずれかによって本発明を実施することが可能である。本発明は両方の選択肢を包含する。
本発明の関連において使用されるように、“共投与”という用語は、式Iの化合物または医薬的に許容されるその塩、およびCYP450阻害剤の両方を同じ24時間の期間内に投与することを意味する。これらの薬剤は別々の剤形によって投与してもよいし、またはそれらは単一の剤形に混合してもよい。
従って、本発明の組み合わせは、単一の組成物または別々の組成物のいずれかとして形成されて式Iの化合物または医薬的に許容されるその塩とシトクロムP450の阻害剤を含み得る。
別々の組成物の例は、以下を含むパーツのキットである。
(a)式Iの化合物または医薬的に許容されるその塩と、少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含む第１の包、および、
(b)シトクロムP450の阻害剤と、少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含む第２の包。
【００１４】
本発明の組み合わせ、方法、および使用との関連において、式Iの化合物または医薬的に許容されるその塩の好ましい量とは治療上有効な量のことであり、ここで“治療上有効な”の意味は本発明との関連において理解されるべきであり、即ち式Iの化合物がシトクロムP450の阻害剤と共投与される場合である。式Iの化合物または医薬的に許容されるその塩の好ましい量は50mgから3000mgの範囲内、特に50mgから500mgの範囲内、最も好ましくは50mgから300mgの範囲内にある。特に100mgから300mgの範囲が最も好ましい。
本発明の組み合わせ、方法、および使用との関連において、シトクロムP450の阻害剤の好ましい量とは、式Iの化合物の薬物動態が改善されるような量のことである。本発明との関連において式Iの化合物の薬物動態が改善されたと言えるのは、前記式Iの化合物の血漿濃度を、シトクロムP450の阻害剤と組み合わされていない前記式Iの化合物を投与した場合と比べて上昇させ、改善し、または持続させる場合である。あるいは、本発明との関連において式Iの化合物の薬物動態が改善されたと言えるのは、シトクロムP450の阻害剤と組み合わされていない式Iの化合物を投与したときの代謝と比較して、シトクロムP450による式Iの化合物の代謝の好ましくは少なくとも3分の1、より好ましくは少なくとも2分の1、最も好ましくは少なくとも3分の2が削減された場合である。
【００１５】
さらに、シトクロムP450の阻害剤の好ましい量とはシトクロムP450、特にCYP3A4アイソフォームの酵素活性を削減して好ましくは少なくとも半分にして、式Iの化合物の薬物動態を改善するような量のことである。最も好ましくは、この酵素活性を実質的にすべて阻害して最大限可能に薬物動態を改善するように量が選択される。
シトクロムP450の阻害剤としてリトナビルまたは医薬的に許容されるその塩を選択した場合、式Iの化合物またはその塩の好ましい量は、30mgから1000mgの範囲内、特に30mgから500mgの範囲内、最も好ましくは30mgから300mgの範囲内にある。特に30mgから200mgの範囲が最も好ましい。
式Iの化合物を調製し得る手順、式Iの化合物を含む医薬組成物、およびHIV-1感染症の治療におけるその使用については米国特許第6,420,359号に説明されている。
【００１６】
後述の実施例１および２において説明されるように、準治療量(sub-therapeutic dose)のリトナビルと共投与された式Iの化合物は、式Iの化合物の血漿濃度の暴露量および暴露時間を増加させる。リトナビルと式Iの化合物の共投与はリトナビルの血中濃度を減少させるものの式Iの化合物の血漿濃度を上昇させ、その上昇の程度は、少量で投与した式Iの化合物が、はるかに多い量の式Iの化合物を単独で投与した場合に相当するより大きな治療効果を発揮する程である。これは式Iの化合物の血漿濃度を押し上げたことだけでなく、さらに式Iの化合物の排出を遅らせたことによる結果である。
【００１７】
リトナビル、((2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-メチル-N-((2-イソプロピル-4-チアゾリ)メチル)アミノ)カルボニル)-L-バリニル)アミノ)-2-(N-((5-チアゾリ)メトキシカルボニル)アミノ)-1,6-ジフェニル-3-ヒドロキシヘキサン)の調製に使用し得る手順については、1994年7月7日公開のPCT特許出願WO94/14436および1995年6月6日出願の米国特許出願08/469,965に説明される。
本発明の方法に使用される式Iの化合物およびシトクロムP450の阻害剤は、残りの１つ以上の残っている(あらかじめ保護されていない)カルボキシル、アミノ、ヒドロキシ、または他の反応基が遊離形態もしくは保護形態のいずれであってもよい。保護基は当技術分野に知られるいかなるものでもよい。窒素および酸素保護基の例は、T. W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley, N. Y., (1981); J. F. W. McOmie, ed. Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973); および J. Fuhrhop and G. Benzlin, Organic Synthesis, Verlag Chemie (1983)に示されている。t-ブトキシカルボニル(BOC)、ベンジルオキシカルボニル、アセチル、アリル、フタリル、ベンジル、ベンゾイル、およびトリチルなどが窒素保護基に含まれる。
【００１８】
本発明の方法は、式Iの化合物の薬理学的に許容される塩および/または水和物と、シトクロムP450の阻害剤の使用を提供する。薬理学的に許容される塩とは、組成、安定性、患者許容性、および生物学的利用能などの特性において、製薬薬剤師にとって親化合物と同等であることが容易に理解されるような塩を意味する。シトクロムP450の阻害剤および式Iの化合物の塩としては、ビス-ナトリウム、ビス-カリウム、およびビス-カルシウム塩などのビス-塩などが挙げられ、ビス-ナトリウム塩が最も好ましい。
本発明の方法は、後天性免疫不全症候群(AIDS)および関連の疾患へとつながるヒト免疫不全ウィルス株 1(HIV-1)に感染した患者の治療に有用である。この適応症のため、式Iの化合物およびリトナビルは、経口、鼻孔間、経皮、皮下、および非経口（筋肉内および静脈内を含む）経由で、以下に説明する投与量で投与し得る。
【００１９】
本発明の実施においては広範なシトクロムP450の阻害剤が使用可能であるが、前述の通りリトナビルが好ましい阻害剤である。従って、以下、例示の実験によって本発明をより詳しく説明するが、この実験は式Iの化合物とリトナビルの共投与によって本発明をいかに実施し得るかを示すものである。
式Iの化合物に12時間先行して投与した、および、式Iの化合物と共投与した準治療量の100mgのリトナビルについて、リトナビルと式Iの化合物の臨床薬剤相互作用実験において詳細に調べた。実験した量のリトナビルは、式Iの化合物の血漿濃度を上昇させ、改善し、および持続させることにより、式Iの化合物に対して実質的かつ重大な影響を与えることが示された。加えて、式Iの化合物の血漿濃度は式Iの化合物の投与量を変更することによっても変更できたが、血漿濃度の持続は式Iの化合物の投与量を変更することによっては成し遂げられなかった。これらの結果は、リトナビルの多様ではあるが十分明確な投与量組み合わせによって、目的とする式Iの化合物の血漿濃度を達成および維持し得ることを示す。この薬物動態的相互作用は、例えば以下のような数々の理由により臨床上の大きな重要性を持ち得る：
・抗ウィルス活性が薬物の血漿濃度の量および持続の程度に依存しているため、式Iの化合物がより大きな抗ウィルス活性を持つこと、
・式Iの化合物の投与量を低減できる可能性があり、それにより抗ウィルス治療に対する患者のコンプライアンスを促進し得ること、
・所望の抗ウィルス効果を引き出すのに必要な式Iの化合物の量が少なくなるため、安全面が改善される可能性があること。
【００２０】
100mgのリトナビルを日に２回投与するという、テストした最も低い投与量の選択は、これが商業的に入手可能な唯一のリトナビル錠剤含量であるという基準による。この投与量において、リトナビルは式Iの化合物の血漿濃度を曲線下面積による測定で40倍近くにまで上昇させた。
リトナビルを使用しない場合の式Iの化合物の半減期は単位投与量1-100mgの範囲にわたって約2時間であり、この構成成分の臨床における使用が最適なものとならない。リトナビル100mgと共投与することによって半減期は15時間に延長されたが、これは式Iの化合物および低投与量のリトナビルをAIDS治療における魅力的な薬剤の組み合わせとする。
【００２１】
当業者は、本発明の化合物を適切な医薬剤の剤形に形成する方法を知る。剤形の例としては、例えば錠剤もしくはカプセル剤などの経口剤、または滅菌溶液などの非経口剤などが挙げられる。
経口投与のために固形または液体のいずれかの剤形を調製し得る。固形組成物は、本発明の化合物を、タルク、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、硫酸カルシウム、スターチ、ラクトース、アカシア、メチルセルロース、または機能的に同様である医薬的希釈剤および担体などの従来からの材料と混合することにより調製される。カプセル剤は、本発明の化合物を不活性医薬希釈剤と混合し、その混合物を適切な大きさのハードゼラチンカプセルに入れることにより調製される。ソフトゼラチンカプセル剤は、本発明の化合物のスラリーを許容される不活性油、例えば植物油または軽質流動パラフィンとともに機械でカプセル充填することにより調製される。シロップ剤は、本発明の化合物を水性の担体に溶解し、そして糖、香味剤、および防腐剤を加えることにより調製される。エリキシル剤は、エタノールなどの水アルコール担体、糖またはサッカリンなどの甘味剤、および香味剤を使用して調製される。懸濁剤は、水性担体およびアカシア、トラガカント、またはメチルセルロースなどの懸濁剤によって調製される。
【００２２】
半減期の延長に伴う生物学的利用能の向上は、必要とされる式Iの化合物の単位投与量を30分の１まで効果的に削減する可能性を持つ。
本発明の化合物が非経口で投与される場合、それらは注射または静脈注入によって投与することができる。非経口液は、本発明の化合物を水性担体に溶解し、そして該溶液をフィルター滅菌し、その後適切な密封可能バイアルまたはアンプルに入れることにより調製される。非経口懸濁剤は、滅菌懸濁担体が使用されることおよび本発明の化合物が担体に懸濁される前にエチレンオキシドまたは適切なガスによって滅菌されることを除いて実質的に同じ方法で調製される。
投与経路、投与量、または投与頻度の詳細は当業者によって容易に求められ、それは治療を受ける患者に特有の年齢、体重、総合的な健康状態、または他の臨床症状に依存する。
本発明を概ね説明したが、以下の実施例を参照して本発明はより容易に理解される。以下の実施例は説明のために提供するものであり、限定を意図するものではない。
【実施例】
【００２３】
実施例
式Iの化合物とリトナビルの薬物動態的相互作用
材料および方法：
単回投与、単一治療の群を調査し、プロテアーゼ阻害剤である式Iの化合物とリトナビルの間の薬物動態的相互作用を評価した。5mgまたは12.5mgの式Iの化合物を含む溶液（賦形剤を含む）として式Iの化合物を投与し、そして、リトナビルを100mgの市販品(ノービア)として式Iの化合物に12時間先行して投与、および式Iの化合物と共投与した。100mgまでの単回投与としての式Iの化合物の薬物動態のベースラインのデータを得た。共投与された薬物をベースラインデータと比較した。この試験は健康な被験者において行われた。薬物動態分析は、これらの被験者において得られた結果に基づく。
【００２４】
薬物動態および統計的方法: 
AUC、Cmax、tmax、経口クリアランス、および終末相半減期などの薬物動態学的パラメーターを、標準的な非区画方法を使用して求めた。
【００２５】
結果：
式Iの化合物に対するリトナビルの影響: 
式Iの化合物単独でおよびリトナビル(RTV)と組み合わせて投与した後の、式Iの化合物の血漿濃度の平均値(標準偏差(SD))を表1および図1に示す。経口投与100mgまでの式Iの化合物の薬物動態推定値を表 2に示す。式Iの化合物のCmax値の平均値は、リトナビルの存在下では約5-6倍に上昇し、一方、半減期が2時間から15時間に伸びたために式Iの化合物のAUC値の平均値は40倍近くにまで上昇した（図1に示す）。
【００２６】
考察：
この研究の結果は、式Iの化合物およびリトナビルの両方が関係する実質的な薬物動態的相互作用を明らかにした。リトナビルがシトクロムP450 3A(CYP3A)の基質である薬剤の代謝を阻害すること(CYP3Aは式Iの化合物の第一相代謝のための主要なP450アイソフォームである)、およびP-糖タンパク質阻害を通して吸収に影響することの両方の作用を持つことが示された。同様に、代謝を誘導する化合物（例えばリファンピンなど）によってリトナビルの血漿濃度が減少することが示された。
本研究に採用した値よりも低い投与量のリトナビルであっても式Iの化合物の血中濃度を実質的に増加させるのに十分であることが期待される。
【００２７】
表 1: 式Iの化合物の薬物動態に対するリトナビルの影響
2006511538.tif 000003
* 検査限界以上の不十分なデータのため、半減期を与えることができない。
【００２８】
表 2: 式Iの化合物単独の薬物動態
2006511538.tif 000004
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】リトナビル(RTV)の存在下および非存在下で5mgまたは12.5mgの式Iの化合物を単回投与した後の式Iの化合物の平均血漿濃度を示す。
【図１】
2006511538.tif 000005
【国際調査報告】
2006511538.tif 000006
2006511538.tif 000007
2006511538.tif 000008