(57)【要約】本発明は、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸とのラパマイシン４２−エステル（ＣＣＩ−７７９）の固体経口処方を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣＣＩ−７７９、水溶性ポリマー、界面活性剤、酸化防止剤およびｐＨ調節剤を含む顆粒を含む、経口投与用医薬組成物。
【請求項２】
水溶性ポリマーが、ＰＶＰ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、シクロデキストリンまたはその混合物である、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
水溶性ポリマーがＰＶＰである、請求項２記載の組成物。
【請求項４】
界面活性剤が、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、胆汁酸の塩、エトキシル化植物油、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体またはポロキサマーである、請求項１〜３いずれか１項記載の組成物。
【請求項５】
界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウムまたはドデシル硫酸ナトリウムである、請求項４記載の組成物。
【請求項６】
ｐＨ調節剤が、クエン酸ナトリウム、クエン酸、希塩酸およびその混合物からなる群から選択される、請求項１〜５いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項７】
ＣＣＩ−７７９経口組成物の製造方法であって：
（ａ）ＣＣＩ−７７９および酸化防止剤をアルコール中に溶解すること；
（ｂ）ＰＶＰ、ｐＨ調節剤および界面活性剤を水中に溶解すること；
（ｃ）水溶液およびアルコール性溶液を組み合わせて水−アルコール性溶液を得ること；
（ｄ）水−アルコール性溶液を１つまたはそれ以上の粒内賦形剤を含有する混合物に加えること；
（ｅ）混合物を造粒すること；および
（ｆ）得られた顆粒を乾燥すること；
を含む方法。
【請求項８】
ＣＣＩ−７７９経口組成物の製造方法であって：
（ａ）ＣＣＩ−７７９および酸化防止剤をアルコール中に溶解すること；
（ｂ）ＰＶＰ、ｐＨ調節剤および界面活性剤を水中に溶解すること；
（ｃ）水溶液およびアルコール性溶液を段階的に、各々１つまたはそれ以上の部に分けて、１つまたはそれ以上の粒内賦形剤を含有する混合物に添加すること；
（ｅ）混合物を造粒すること；および
（ｆ）得られた顆粒を乾燥すること；
を含む方法。
【請求項９】
湿式造粒法により製造されたＣＣＩ−７７９経口組成物。
【請求項１０】
（ａ）ＣＣＩ−７７９および酸化防止剤をアルコール中に溶解すること；
（ｂ）ＰＶＰ、ｐＨ調節剤および界面活性剤を水中に溶解すること；
（ｃ）水溶液およびアルコール性溶液を組み合わせて、水−アルコール性溶液を得ること；
（ｄ）水−アルコール性溶液 を１つまたはそれ以上の粒内賦形剤を含有する混合物に添加すること；
（ｅ）混合物を造粒すること；および
（ｆ）得られた顆粒を乾燥すること；
を含む方法により製造されたＣＣＩ−７７９経口組成物。
【請求項１１】
ｐＨ調節剤が、クエン酸、クエン酸ナトリウム、塩酸およびその混合物から成る群から選択される、請求項１０記載の組成物。
【請求項１２】
アルコールがエタノールである、請求項１０または１１記載の組成物。
【請求項１３】
酸化防止剤がブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンである、請求項１０〜１２いずれか１項記載の組成物。
【請求項１４】
界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムである、請求項１０〜１３いずれか１項記載の組成物。
【請求項１５】
（ａ）ＣＣＩ−７７９および酸化防止剤をアルコール中に溶解すること；
（ｂ）ＰＶＰ、ｐＨ調節剤および界面活性剤を水中に溶解すること；
（ｃ）水溶液およびアルコール性溶液を段階的に、各々１つまたはそれ以上の部に分けて、１つまたはそれ以上の粒内賦形剤を含有する混合物に添加すること；
（ｅ）混合物を造粒すること；および
（ｆ）得られた顆粒を乾燥すること；
を含む方法により製造されるＣＣＩ−７７９経口処方。
【請求項１６】
ｐＨ調節剤が、クエン酸、クエン酸ナトリウム、塩酸およびその混合物から選択される、請求項１５記載の組成物。
【請求項１７】
アルコールがエタノールである、請求項１５または１６記載の組成物。
【請求項１８】
酸化防止剤が、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンである、請求項１５〜１７いずれか１項記載の組成物。
【請求項１９】
界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムである、請求項１８記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸とのラパマイシン４２−エステル（ＣＣＩ−７７９）の経口固体処方に関する。
【０００２】
ラパマイシンは、Streptomyces hygroscopicusにより産生される大環状トリエン抗生物質であり、インビトロおよびインビボの両方において、特にCandida albicansに対して抗真菌活性を有することが見出されている［C. Vezina et al., J. Antibiot. 28, 721 (1975)；S.N. Sehgal et al., J. Antibiot. 28, 727 (1975)；H. A. Baker et al., J. Antibiot. 31, 539 (1978)；米国特許第３，９２９，９９２号；および米国特許第３，９９３，７４９号］。さらに、ラパマイシン単独（米国特許第４，８８５，１７１号）またはピシバニール（picibanil）と組み合わせて（米国特許第４，４０１，６５３号）、抗腫瘍活性を有することが示されている。
【０００３】
ラパマイシンの免疫抑制効果は、FASEB 3, 3411 (1989)に開示されている。別の大環状分子である、サイクロスポリンＡおよびＦＫ−５０６もまた、免疫抑制剤としての効果を示しており、したがって、移植片拒絶反応の防止に有用である［米国特許第５，１００，８９９号］。R. Martel et al. [Can. J. Physiol. Pharmacol. 55, 48 (1977)］には、ラパマイシンが、実験的アレルギー性脳脊髄炎系；多発性硬化症；アジュバント関節炎；関節リウマチにおいて効果的であること；およびＩｇＥ−様抗生物質の形成を効果的に阻害することが開示されている。
【０００４】
また、ラパマイシンは、全身性紅斑性狼瘡［米国特許第５，０７８，９９９号］、肺炎［米国特許第５，０８０，８９９号］、インスリン依存性糖尿病［米国特許第５，３２１，００９号］、乾癬のような皮膚病［米国特許第５，２８６，７３０号］、腸疾患［米国特許第５，２８６，７３１号］、血管外傷の後の平滑筋細胞増殖および内膜肥厚［米国特許第５，２８８，７１１号および第５，５１６，７８１号］、成熟Ｔ−細胞白血病／リンパ腫［欧州特許出願５２５，９６０Ａ１］、眼の炎症［米国特許第５，３８７，５８９号］、悪性癌［米国特許第５，２０６，０１８号］、心臓性炎症疾患［米国特許第５，４９６，８３２号］および貧血［米国特許第５，５６１，１３８号］の予防または治療に有用である。
【０００５】
３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸とのラパマイシン４２−エステル（ＣＣＩ−７７９）は、インビトロおよびインビボ系の両方において、腫瘍成長に対する有意な阻害効果が示されているラパマイシンのエステルである。ＣＣＩ−７７９を含むラパマイシンのヒドロキシエステルの調製および使用は、米国特許第５，３６２，７１８号に開示されている。
【０００６】
ＣＣＩ−７７９は、細胞毒性とは対照的に、細胞増殖抑制性を示し、腫瘍の進行または腫瘍の再発までの時間を遅延させることができる。ＣＣＩ−７７９は、シロリムス（sirolimus）と類似の作用機構を有すると考えられる。ＣＣＩ−７７は、細胞質蛋白質ＦＫＢＰに結合し、複合体を形成し、これは、酵素、ｍＴＯＲ（ＦＫＢＰ１２−ラパマイシン結合蛋白質［ＦＲＡＰ］としても知られている、ラパマイシンの哺乳類の標的分子）を阻害する。ｍＴＯＲのキナーゼ活性の阻害は、サイトカイン−刺激細胞増殖、細胞周期のＧ１期を調節するいくつかの主要な蛋白質のｍＲＮＡの翻訳およびＩＬ−２−誘発転写を含み、Ｇ１からＳ期への細胞周期の進行の阻害を誘発する、シグナル伝達経路を阻害する。Ｇ１期からＳ期への進行をブロックするＣＣＩ−７７９の作用機構は、抗癌剤に関して新規である。
【０００７】
インビトロにおいて、ＣＣＩ−７７９は、組織学的に様々な腫瘍細胞の増殖を阻害することが示されている。中枢神経系（ＣＮＳ）癌、白血病（Ｔ細胞）、乳癌、前立腺癌およびメラノーマ系が、ＣＣＩ−７７９に最も感受性であった。該化合物は、細胞周期のＧ１期において細胞を停止させた。
【０００８】
ヌードマウスのインビトロ研究により、ＣＣＩ−７７９が、様々な組織学的型のヒト腫瘍異種移植片に対して活性を有することが示された。特に、グリオーマがＣＣＩ−７７９に感受性であり、該化合物は、ヌードマウスの同所のグリオーマ系において活性であった。インビトロでのヒトグリア芽細胞系の成長因子（血小板由来）−誘発刺激は、ＣＣＩ−７７９により著しく抑制された。また、ヌードマウスにおけるいくつかのヒト膵臓腫瘍の成長ならびにインビボで研究された乳癌の２つに１つが、ＣＣＩ−７７９により阻害された。
【０００９】
ＣＣＩ−７７９の処方に対する一の障害は、水への溶解度が乏しく（１μｇ／ｍｌ未満）、それにより生物学的利用能が低いということである。加えて、ＣＣＩ−７７９は、ラクトン結合の開裂を受けて、開環したｓｅｃｏ−ＣＣＩ−７７９を形成することにより水に対して不安定である。非微粉化ＣＣＩ−７７９を、標準的な賦形剤および充填剤と、界面活性剤存在下または非存在下で直接圧搾することにより調製したＣＣＩ−７７９錠剤は、迅速かつ完全な薬剤の放出を示さず、したがって、ＣＣＩ−７７９の処方は不適切なものであった。
【００１０】
（発明の概要）
本発明は、ポビドン（ＰＶＰ）のような水溶性ポリマーを用いることおよび湿式造粒法を用いることで分解および不安定性の問題を解決する高生物学的利用能非微粉ＣＣＩ−７７９処方を得ることにより、上記した問題を回避する。また、分解の阻害に関しては、１つまたはそれ以上の酸化防止剤およびｐＨ調節剤を用いてｐＨを約４〜約６に維持することにより補助することもできる。
本発明の別の態様および利点は、下記する詳細な記載から明らかになるだろう。
【００１１】
（発明の詳細な記載）
したがって、本発明は、湿式造粒法を用いて調製される顆粒を含む固体処方を提供し、該顆粒は、ＣＣＩ−７７９、水溶性ポリマー、ｐＨ調節剤、界面活性剤および酸化防止剤を含む。一の具体例において、処方は、０．１〜３０％、０．５〜２５％、１〜２０％、５〜１５％または７〜１２％（ｗｔ／ｗｔ）のＣＣＩ−７７９、０．５〜５０％、１〜４０％、５〜３５％、１０〜２５％または１５〜２０％（ｗｔ／ｗｔ）の水溶性ポリマー、０．５〜１０％、１〜８％または３〜５％（ｗｔ／ｗｔ）の界面活性剤および０．００１％〜１％、０．０１％〜１％または０．１％〜０．５％（ｗｔ／ｗｔ）の酸化防止剤を含有する。しかしながら、他の具体例は、それ以上またはそれ以下のこれらの成分を含有していてもよい。
【００１２】
また、処方は、適当なキレート化剤、充填剤、結合剤、界面活性剤、造粒および打錠工程を促進するようなものを含有していてもよい。湿式造粒法は、水およびアルコールを含む水−アルコール性溶媒系を用いて行うことが好ましく、アルコール性成分としてはエタノールが好ましい。
【００１３】
典型的な水溶性ポリマーは、限定するものではないが、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）およびシクロデキストリンまたはその混合物を含む。水溶性ポリマーはＰＶＰであり、２．５および６０キロダルトンの分子量を有することが好ましい。本発明のいずれの所定の処方も、各々の群の要素の複数の成分を含有していてもよい。例えば、酸化防止剤を含有する処方は、１つまたはそれ以上の酸化防止剤要素としての酸化防止剤を含有していてもよい。
【００１４】
許容されるｐＨ調節剤は、限定するものではないが、クエン酸、クエン酸ナトリウム、希ＨＣｌおよびＣＣＩ−７７９を含有する溶液を約４〜約６に緩衝化することができる他の穏やかな酸または塩基を含む。
【００１５】
許容される酸化防止剤は、限定するものではないが、クエン酸、ｄ，ｌ−α−トコフェロール、ＢＨＡ、ＢＨＴ、モノチオグリセロール、アスコルビン酸および没食子酸プロピルを含む。本発明の処方の酸化防止剤は、０．００１％〜３％ｗｔ／ｗｔの範囲の濃度で用いられるだろうことが期待される。
【００１６】
キレート化剤および金属イオンに結合することができる他の物質、例えばエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）およびその塩は、ＣＣＩ−７７９の安定性を増強することができる。
【００１７】
界面活性剤は、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、胆汁酸の塩（タウロコール酸塩、グリココール酸塩、コール酸塩、でオキシコール酸塩等）を含み、レシチンと組み合わせてもよい。別法として、エトキシル化植物油、例えばクレモファー（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）ＥＬ、ビタミンＥトコフェロールプロピレングリコールスクシネート（ビタミンＥＴＧＰＳ）、ポリエチレン−プロプロピレンブロック共重合体およびポロキサマーを含む。
【００１８】
結合剤、充填剤および崩壊剤、例えばシュークロース、ラクトース、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、アカシアガム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、ゼラチン、カゼイン、レシチン（ホスファチド）、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルメチルナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、非結晶性セルロース、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、セチルエステルワックス、デキストレート、デキストリン、ラクトース、デキストロース、モノオレイン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンキャスター油誘導体、ポリオキシエチレンステアレートおよびポリビニルアルコール等もまた、処方に組み入れることができる。
【００１９】
処方は、ＣＣＩ−７７９および酸化防止剤を含むアルコール性溶液および水溶性ポリマー、界面活性剤および水溶液のｐＨを４〜６に調節するのに十分な量のｐＨ調節剤を含む水溶液を調製することにより調製することができる。適当なアルコールは、メタノール、エタノール、イソプロパノール等を含み、エタノールが好ましいアルコールである。溶液を混合し、粒内賦形剤を含有する混合物に加えた。別法として、アルコール性および水性溶液は、お互いに混合することなく別個に加えることができる。かかる粒内賦形剤は、溶解の増強を促進するための結合剤および充填剤を含む。典型邸な粒内賦形剤は、限定するものではないが、微結晶セルロース、ラクトースおよびクロスカルメロースナトリウムを含む。固体粒内賦形剤は、均一な顆粒になるまで、混合物と一緒に造粒される。混合機は、インテンシファイイング・バーを備えたブレンダー、低剪断力のグラニュレーターまたは高剪断力のグラニュレーターでありうる。顆粒は、流動床式乾燥機で、約５０℃で乾燥し、適当なミル化装置、例えばＦｉｔｚミルを用いて製粉する。湿式造粒および乾燥は、流動床式グラニュレーター／ドライヤーで行うことができる。湿った顆粒は、トレイ式乾燥オーブンを用いて乾燥することができる。望ましい場合、乾燥した顆粒は、さらに、粒外フィルターおよび結合剤、例えば微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと、ブレンダー、例えばＶ−ｂｌｅｎｄｅｒで、錠剤に打錠する前に混合することができる。
【００２０】
別法として、水溶性ポリマーのいくつかは、粒内賦形剤に含有させることができ、水性およびアルコール性溶液を、粒内賦形剤を含有する混合物に段階的に加えることができる。例えば、混合物に添加する順序は、水溶液の半分、ついで、アルコール性溶液をすべて、ついで、残りの水溶液の順であってもよい。他の順序での添加が、本発明において、可能かつ許容される。
【００２１】
以下に、本発明の処方の代表的な例を与える。ＣＣＩ−７７９の調製法は、米国特許第５，３６２，７１８号に記載されており、これは出典明示により本明細書に組み入れる。ＣＣＩ−７７９の位置選択的調製法は、米国特許第６，２７７，９８３号に記載されており、これは出典明示により本明細書に組み入れる。これらの実施例は、単に本発明を説明するものであって、限定するものではない。
【００２２】
実施例
プロシージャＡ
下記プロシージャを、下記成分を含有する２ｍｇのＣＣＩ−７７９を含有する錠剤の調製に用いた；低い効能を説明するのに量は調節される:
【００２３】
【表１】
2006506353.tif 000002
【００２４】
微結晶セルロース、無水ラクトースおよびクロスカルメロースナトリウムを、２０メッシュスクリーンにより選り分けて、インテンシファイイング・バーを備えたＶ−Ｂｌｅｎｄｅｒに移し、混合した。ラウリル硫酸ナトリウム、エデト酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸およびＰＶＰを、十分な量の精製水に溶解し、溶液を得た。ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエンおよびＣＣＩ−７７９を、十分な量の脱水アルコールに溶解して、溶液とした。アルコール溶液を、撹拌しながら、水溶液に加えた。アルコール性溶液の容器を、脱水アルコールで洗浄し、これを水−アルコール性溶液に加えた。溶液を透明な溶液が得られるまで撹拌した。水−アルコール性溶液を、Ｖ−Ｂｌｅｎｄｅｒに加え、成分を造粒した。水−アルコール性溶液の容器を１０％のアルコール溶液で洗浄し、これを顆粒に加えた。顆粒を均一に成るまで混合し、ついで、流動床式乾燥機で乾燥した。乾燥した顆粒を３０メッシュスクリーンに通し、すべての大きな顆粒を、Ｆｉｔｚｍｉｌｌでミル化した。ミル化顆粒をＶ−Ｂｌｅｎｄｅｒに移した。さらなる微結晶セルロース、無水ラクトースおよびクロスカルメロースナトリウムを２０メッシュスクリーンに通し、ブレンダーに加えた。混合物をブレンドし、ステアリン酸マグネシウム（３０メッシュスクリーンで選り分けた）をブレンダーに加え、混合物をブレンドした。得られた混合物を錠剤に打錠した。
【００２５】
下記表は、（ａ）カプセル中の純粋なＣＣＩ−７７９、（ｂ）顆粒に含有された成分と同じ成分の乾燥混合物の錠剤および（ｃ）上記したように調製した顆粒の錠剤、の水への溶解度の比較を示す。結果は、明らかに、本発明の水−アルコール性顆粒が、水への高い溶解度を有していることを示しており、したがって、高い生物学的利用能を与えるだろう。
【００２６】
【表２】
2006506353.tif 000003
【００２７】
プロシージャ B
以下のプロシージャを、下記成分を含有する２５ｍｇのＣＣＩ−７７９を含有する錠剤を調製するのに用いた；低い効能を説明するのに量は調節される:
【００２８】
【表３】
2006506353.tif 000004
【００２９】
微結晶セルロース、無水ラクトース、約半分のＰＶＰおよびクロスカルメロースナトリウムを、２０メッシュスクリーンで選り分け、インテンシファイイング・バーを備えたＶ−Ｂｌｅｎｄｅｒに加え、混合した。ラウリル硫酸ナトリウム、エデト酸、クエン酸および残りのＰＶＰを、十分な量の精製水に溶解し、溶液とした。溶液のｐＨを測定し、４．５よりも高い場合、ｐＨが４．５になるまで０．１のＮＨＣｌでｐＨを下げた。ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエンおよびＣＣＩ−７７９を、十分な量の脱水アルコールに溶解して、溶液を得た。約半分の水溶液をブレンダーに加え、顆粒を約４分間混合した。アルコール性溶液をブレンダーに加え、顆粒を約４分間混合した。残った水溶液をブレンダーに加え、約４分間混合した。均一な顆粒にするために要すれば、さらに水を加えた。顆粒を流動床式乾燥機で、約５０℃の温度で乾燥した。乾燥した顆粒を、３０メッシュスクリーンに通し、すべての大きな顆粒をＦｉｔｚｍｉｌｌによりミル化した。ミル化した顆粒を、Ｖ−Ｂｌｅｎｄｅｒに移した。さらなる微結晶セルロース、無水ラクトースおよびクロスカルメロースナトリウムを、２０メッシュスクリーンに通し、ブレンダーに加えた。混合物およびステアリン酸マグネシウム（３０メッシュスクリーンにより選り分けた）をブレンダーに加え、混合物をブレンドした。得られた混合物を錠剤に打錠した。
【００３０】
本明細書に示した刊行物は出典明示により本明細書に組み入れる。上記した発明の詳細な説明および実施例に記載された方法および物質の軽微な変更および修飾は、当業者にとって明らかなことであり、これらは本発明の範囲内に含まれる。