(57)【要約】皮膚の質を改善する方法が開示される。一般に、この方法は、皮膚の質を改善するのに有効な期間および量で、皮膚の治療領域にＩＲＭ化合物を局所的に投与することを含む。適切なＩＲＭ化合物は、１種または複数種のＴＬＲのアゴニストを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
皮膚の質を改善するのに有効な量で免疫応答修飾因子（ＩＲＭ）化合物を皮膚に局所的に適用することを含む、皮膚の質を改善する方法。
【請求項２】
前記ＩＲＭ化合物が、少なくとも１種類のＴＬＲのアゴニストである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＩＲＭ化合物が、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、またはＴＬＲ７およびＴＬＲ８両方のアゴニストである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記ＩＲＭ化合物が、局所適用賦形剤を介して投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記局所適用賦形剤が、クリーム、フォーム、ゲル、スプレー、軟膏、ローション、溶液、懸濁液、分散液、エマルジョン、マイクロエマルジョン、ペースト、粉末、拭き取り（ｗｉｐｅ）、またはオイルを含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記ＩＲＭ化合物が、イミダゾキノリンアミン、テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、イミダゾピリジンアミン、１，２−架橋イミダゾキノリンアミン、６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン、イミダゾナフチリジンアミン、テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミン、チアゾロナフチリジンアミン、またはその組み合わせである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
加齢に伴う皮膚変化を見て分かる程度に低減するのに十分な量および期間で、加齢に関連する変化を示す皮膚に、ＩＲＭ化合物を局所的に適用することを含む、加齢に伴う皮膚変化を見て分かる程度に低減する方法であって、前記ＩＲＭ化合物が、イミダゾキノリンアミン、テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、イミダゾピリジンアミン、１，２−架橋イミダゾキノリンアミン、６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン、イミダゾナフチリジンアミン、テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミン、チアゾロナフチリジンアミン、またはその組み合わせである、方法。
【請求項８】
見て分かる程度にしわを低減するのに十分な量および期間で、ヒトの皮膚のしわにＩＲＭ化合物を局所的に適用することを含む、見て分かる程度にヒトの皮膚のしわを低減する方法であって、前記ＩＲＭ化合物が、イミダゾキノリンアミン、テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、イミダゾピリジンアミン、１，２−架橋イミダゾキノリンアミン、６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン、イミダゾナフチリジンアミン、テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミン、チアゾロナフチリジンアミン、またはその組み合わせである、方法。
【請求項９】
真皮における変化を起こすのに十分な期間および量で、皮膚にＩＲＭ化合物を局所的に適用することを含む、加齢に関連する皮膚状態を治療する方法であって、前記ＩＲＭ化合物が、イミダゾキノリンアミン、テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、イミダゾピリジンアミン、１，２−架橋イミダゾキノリンアミン、６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン、イミダゾナフチリジンアミン、テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミン、チアゾロナフチリジンアミン、またはその組み合わせである、方法。
【請求項１０】
加齢に伴う皮膚変化を示す皮膚の領域に、前記加齢に伴う皮膚変化の出現を低減するのに十分な量および期間で、ＩＲＭ化合物を局所的に適用することを含む、加齢に伴う皮膚変化の出現を低減する方法であって、前記ＩＲＭ化合物が、イミダゾキノリンアミン、テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、イミダゾピリジンアミン、１，２−架橋イミダゾキノリンアミン、６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン、イミダゾナフチリジンアミン、テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミン、チアゾロナフチリジンアミン、またはその組み合わせである、方法。
【請求項１１】
真皮における変化を逆戻りさせる、または予防するのに十分な量および期間で、顔の皮膚にＩＲＭ化合物を局所的に適用することを含む、顔の皮膚の質を改善する方法であって、その真皮における変化が、真皮乳頭における弾性繊維の数および直径の減少、真皮の萎縮、皮下脂肪組織の減少、上部真皮における異常な弾性物質の沈着、およびその組み合わせを含み、かつ前記ＩＲＭ化合物が、イミダゾキノリンアミン、テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、イミダゾピリジンアミン、１，２−架橋イミダゾキノリンアミン、６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン、イミダゾナフチリジンアミン、テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミン、チアゾロナフチリジンアミン、またはその組み合わせである、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
皮膚の状態は、例えば湿度、紫外線、化粧品、加齢、疾患、ストレス、タバコの喫煙および食習慣を含む様々な因子によって継続的に影響を受けており、その因子それぞれによって、様々な皮膚の変化が生じ得る。さらに、加齢の特徴である特定の変化が皮膚に現れ、その多くは、特に皮膚構造の変化によって示される。皮膚の老化の主な臨床的徴候は、特に細かいラインおよび深いしわの出現であり、そのそれぞれは年と共に増加する。皮膚の経時的老化と、太陽光、紫外線および他の形態の化学線に皮膚がさらされたことが原因の皮膚の光老化のどちらによっても、しわは生じる。
【０００２】
若年の皮膚では、皮膚表面真下のコラーゲンが、優れた弾性および柔軟性を有する組織化格子を形成する。老化の間、コラーゲン構造は変化し、そのため、皮膚の美容的外観に、多くが望ましくないと分かっている変化が起こる。皮膚の質を改善する現在の方法としては、モイスチャーライザー、α−ヒドロキシ酸、β−ヒドロキシ酸およびレチノイドなどの活性作用物質（ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）を含有する化粧品の適用を含む。しかしながら、他の方法がまだ求められている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
特定の免疫応答修飾因子（ＩＲＭ）化合物を使用して、皮膚の質を改善することができることが見出されている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
一部の態様において、本発明は、皮膚の質を改善するのに有効な量でＩＲＭ化合物を皮膚に局所的に適用することによって皮膚の質を改善する方法を提供する。
【０００５】
一部の態様において、本発明は、年齢に関連する変化を示す皮膚にＩＲＭ化合物を局所的に適用することによって、見て分かる程度に（ｖｉｓｉｂｌｙ）加齢に伴う皮膚変化を低減する方法であって、ＩＲＭ化合物が、見て分かる程度に加齢に伴う皮膚変化を低減するのに十分な量および十分な期間で適用される方法を提供する。
【０００６】
他の態様において、本発明は、しわを見て分かる程度に低減するのに十分な量および期間で、ヒトの皮膚のしわにＩＲＭ化合物を局所的に適用することによって、見て分かる程度にヒトの皮膚のしわを低減する方法を含む。
【０００７】
他の態様において、本発明は、真皮における変化を起こすのに十分な期間および量でＩＲＭ化合物を皮膚に局所的に適用することによって、加齢に関連する皮膚状態を治療する方法を含む。
【０００８】
さらに他の態様において、本発明は、加齢に伴う皮膚変化の出現を低減するのに十分な量および期間で、加齢に伴う皮膚変化を示す皮膚の領域にＩＲＭ化合物を局所的に適用することによって、加齢に伴う皮膚変化の出現を低減する方法を含む。
【０００９】
他の態様において、本発明は、真皮における変化を逆戻りさせる、または防ぐのに十分な量および期間で、顔の皮膚にＩＲＭ化合物を局所的に適用することによって、顔の皮膚の質を改善する方法であって、その真皮における変化が、自然老化または生得的な老化または化学線への暴露から生じ、真皮における変化が、真皮乳頭における弾性繊維の数および直径の減少、真皮の萎縮、皮下脂肪組織の減少、上部真皮における異常な弾性物質の沈着、およびその組み合わせを含む、方法を含む。
【００１０】
本発明の方法の一部の実施形態において、ＩＲＭ化合物は、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、またはＴＲ７とＴＲ８の両方のアゴニストを含む、少なくとも１種類のＴＬＲのアゴニストであり得る。
【００１１】
本発明の方法の一部の実施形態において、ＩＲＭ化合物は、クリーム、ゲル、スプレー、軟膏、ローション、溶液、懸濁液、分散液、懸濁剤、エマルジョン、マイクロエマルジョン、ペースト、粉末、拭き取り（ｗｉｐｅ）、またはオイルを含む局所適用賦形剤を介して投与される。
【００１２】
本発明の方法の一部の実施形態において、ＩＲＭ化合物は、イミダゾキノリンアミン、テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、イミダゾピリジンアミン、１，２−架橋イミダゾキノリンアミン、６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン、イミダゾナフチリジンアミン、テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミン、またはチアゾロナフチリジンアミン、またはその組み合わせであり得る。
【００１３】
本発明の様々な他の特徴および利点は、以下の詳細な説明、実施例、特許請求の範囲を参照すれば容易に理解されよう。明細書全体を通じていくつかの箇所に、実施例のリストによって、ガイダンスが提供されている。それぞれの場合において、記載のリストは単に代表的なグループとしての役割を果たすだけであり、排他的なリストとして解釈すべきではない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明は、皮膚の質を改善するのに有効な量で皮膚に免疫応答修飾因子（ＩＲＭ）化合物を局所投与することによって、皮膚の質を改善する方法を提供する。
【００１５】
ＩＲＭ化合物は、多くの異なる種類の状態を治療するのに有用であることが以前に示されている。現在、例えば皮膚科学的症状を治療するためなど、皮膚に局所的に適用した場合に、特定のＩＲＭ化合物は、ＩＲＭで治療された皮膚の質を改善する二次的特典を提供することが見出されている。つまり、ＩＲＭ化合物で皮膚を治療することによって、例えば、治療される症状と関連する病変が明らかとなるだけでなく、症状を発症していない皮膚、つまり未治療の皮膚よりも、治療した皮膚がより良い状態になる。
【００１６】
ＩＲＭ化合物としては、強力な免疫調節活性、限定されないが、抗ウイルスおよび抗腫瘍活性などを保持する化合物が挙げられる。特定のＩＲＭは、サイトカインの産生および分泌を調節する。例えば、特定のＩＲＭ化合物は、例えば、Ｉ型インターフェロン、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＭＩＰ−１、および／またはＭＣＰ−１などのサイトカインの産生および分泌を誘導する。他の例としては、特定のＩＲＭ化合物は、ＩＬ−４およびＩＬ−５などの特定のＴH２サイトカインの産生および分泌を示すことができる。さらに、いくつかのＩＲＭ化合物は、ＩＬ−１およびＴＮＦを抑制すると言われる（米国特許第６，５１８，２６５号明細書）。
【００１７】
特定のＩＲＭは、例えば、米国特許第４，６８９，３３８号明細書；同第４，９２９，６２４号明細書；同第４，９８８，８１５号明細書；同第５，０３７，９８６号明細書；同第５，１７５，２９６号明細書；同第５，２３８，９４４号明細書；同第５，２６６，５７５号明細書；同第５，２６８，３７６号明細書；同第５，３４６，９０５号明細書；同第５，３５２，７８４号明細書；同第５，３６７，０７６号明細書；同第５，３８９，６４０号明細書；同第５，３９５，９３７号明細書；同第５，４４６，１５３号明細書；同第５，４８２，９３６号明細書；同第５，６９３，８１１号明細書；同第５，７４１，９０８号明細書；同第５，７５６，７４７号明細書；同第５，９３９，０９０号明細書；同第６，０３９，９６９号明細書；同第６，０８３，５０５号明細書；同第６，１１０，９２９号明細書；同第６，１９４，４２５号明細書；同第６，２４５，７７６号明細書；同第６，３３１，５３９号明細書；同第６，３７６，６６９号明細書；同第６，４５１，８１０号明細書；同第６，５２５，０６４号明細書；同第６，５４１，４８５号明細書；同第６，５４５，０１６号明細書；同第６，５４５，０１７号明細書；同第６，５５８，９５１号明細書；同第６，５７３，２７３号明細書；同第６，６５６，９３８号明細書；同第６，６６０，７３５号明細書；同第６，６６０，７４７号明細書；同第６，６６４，２６０号明細書；同第６，６６４，２６４号明細書；同第６，６６４，２６５号明細書；同第６，６６７，３１２号明細書；同第６，６７０，３７２号明細書；同第６，６７７，３４７号明細書；同第６，６７７，３４８号明細書；同第６，６７７，３４９号明細書；同第６，６８３，０８８号明細書；欧州特許第０  ３９４  ０２６号明細書；米国特許出願公開第２００２／００１６３３２号明細書；同第２００２／００５５５１７号明細書；同第２００２／０１１０８４０号明細書；同第２００３／０１３３９１３号明細書；同第２００３／０１９９５３８号明細書；および同第２００４／００１４７７９号明細書；および国際公開第０１／７４３４３号パンフレット；国際公開第０２／４６７４９号パンフレット：国際公開第０２／１０２３７７号パンフレット；国際公開第０３／０２０８８９号パンフレット；国際公開第０３／０４３５７２号パンフレット；国際公開第０３／０４５３９１号パンフレット；および国際公開第０３／１０３５８４号パンフレットに開示されているような小さな有機分子（例えば、タンパク質、ペプチド等の大きな生体分子と対照的に、約１０００ダルトン未満、好ましくは約５００ダルトン未満の分子量）である。
【００１８】
小分子ＩＲＭのその他の例としては、特定のプリン誘導体（米国特許第６，３７６，５０１号明細書、および同第６，０２８，０７６号明細書に記載の誘導体など）、特定のイミダゾキノリンアミド誘導体（米国特許第６，０６９，１４９号明細書に記載の誘導体など）、特定のイミダゾピリジン誘導体（米国特許第６，５１８，２６５号明細書に記載の誘導体など）、特定のベンズイミダゾール誘導体（米国特許第６，３８７，９３８号明細書に記載の誘導体など）、５員窒素含有複素環に縮合した４−アミノピリミジンの特定の誘導体（米国特許第６，３７６，５０１号明細書；同第６，０２８，０７６号明細書および同第６，３２９，３８１号明細書；国際公開第０２／０８５９５号パンフレットに記載のアデニン誘導体など）、および特定の３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン誘導体（米国特許出願公開第２００３／０１９９４６１号明細書に記載の誘導体など）が挙げられる。
【００１９】
他のＩＲＭとしては、オリゴヌクレオチド配列などの大きな生体分子が挙げられる。いくつかのＩＲＭオリゴヌクレオチド配列はシトシン−グアニンジヌクレオチド（ＣｐＧ）を含有し、例えば米国特許第６，１９４，３８８号明細書；同第６，２０７，６４６号明細書；同第６，２３９，１１６号明細書；同第６，３３９，０６８号明細書；および同第６，４０６，７０５号明細書に記載されている。いくつかのＣｐＧ含有オリゴヌクレオチドは、例えば米国特許第６，４２６，３３４号明細書および米国特許第６，４７６，０００号明細書に記載のモチーフなど、合成免疫修飾物質構造モチーフを含み得る。他のＩＲＭヌクレオチド配列はＣｐＧ配列を欠いており、例えば国際公開第００／７５３０４号パンフレットに記載されている。
【００２０】
他のＩＲＭとしては、アミノアルキルグルコサミニドリン酸塩（ＡＧＰ）などの生体分子が挙げられ、例えば米国特許第６，１１３，９１８号明細書；同第６，３０３，３４７号明細書；同第６，５２５，０２８号明細書；および同第６，６４９，１７２号明細書に記載されている。
【００２１】
特定のＩＲＭは、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニストとしての機能し、つまり、それらの免疫調節作用は、ＴＬＲ仲介細胞経路を通じて及ぼされる。例えば、いくつかの小分子ＩＲＭが、ＴＬＲ受容体ファミリー、ＴＬＲ２、ＴＬＲ４、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、およびＴＬＲ８のうちの１つまたは複数のメンバーのアゴニストとして同定されており；特定のＡＧＰＳが、ＴＬＲ４のアゴニストとして同定されており；特定のＣｐＧがＴＬＲ９のアゴニストとして同定されている。多くの場合では、ＴＬＲ仲介経路を活性化することによって、活性化される特定のＴＬＲにかかわらず、遺伝子の転写、またはサイトカインもしくは共刺激マーカーの発現が起こる。
【００２２】
本発明の特定の実施形態において、ＩＲＭは、少なくとも１種類のＴＬＲのアゴニストである。特定の実施形態において、ＩＲＭ化合物は、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、および／またはＴＬＲ９のアゴニストであり得る。代替の実施形態において、ＩＲＭ化合物は、ＴＬＲ４のアゴニストである。特定の具体的な実施形態において、ＩＲＭは、ＴＬＲ８のアゴニストまたはＴＬＲ７およびＴＬＲ８両方のアゴニストである。ＩＲＭは、限定されないが、Ｉ型インターフェロン、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１０、およびＩＬ−１２などの１種または複数種のサイトカインの産生を誘導することができる。例えば、Ｇｉｂｓｏｎら，Ｃｅｌｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２１８（１−２）：７４−８６（２００２）を参照のこと。ＩＲＭは、限定されないが、マクロファージ、樹状細胞、およびランゲルハンス細胞などの骨髄系の細胞の成熟、活性化、および／または移動を生じさせ得る。
【００２３】
適切なＩＲＭ化合物としては、限定されないが、５員窒素含有複素環に縮合する２−アミノピリジンを有する上述の小分子ＩＲＭ化合物が挙げられる。かかる化合物としては、例えばイミダゾキノリンアミン、限定されないが、アミド置換イミダゾキノリンアミン、スルホンアミド置換イミダゾキノリンアミン、尿素置換イミダゾキノリンアミン、アリールエーテル置換イミダゾキノリンアミン、複素環式エーテル置換イミダゾキノリンアミン、アミドエーテル置換イミダゾキノリンアミン、スルホンアミドエーテル置換イミダゾキノリンアミン、尿素置換イミダゾキノリンエーテル、チオエーテル置換イミダゾキノリンアミン、および６−、７−、８−、もしくは９−アリールまたはヘテロアリール置換イミダゾキノリンアミンなど；テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、限定されないが、例えばアミド置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、スルホンアミド置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、尿素置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、アリールエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、複素環式エーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、アミドエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、スルホンアミドエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、尿素置換テトラヒドロイミダゾキノリンエーテル、およびチオエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミンなど；イミダゾピリジンアミン、限定されないが、例えばアミド置換イミダゾピリジンアミン、スルホンアミド置換イミダゾピリジンアミン、尿素置換イミダゾピリジンアミン、アリールエーテル置換イミダゾピリジンアミン、複素環式エーテル置換イミダゾピリジンアミン、アミドエーテル置換イミダゾピリジンアミン、スルホンアミドエーテル置換イミダゾピリジンアミン、尿素置換イミダゾピリジンエーテル、およびチオエーテル置換イミダゾピリジンアミン；１，２−架橋イミダゾキノリンアミン；６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン；イミダゾナフチリジンアミン；テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン；オキサゾロキノリンアミン；チアゾロキノリンアミン；オキサゾロピリジンアミン；チアゾロピリジンアミン；オキサゾロナフチリジンアミン；チアゾロナフチリジンアミン；およびピリジンアミン、キノリンアミン、テトラヒドロキノリンアミン、ナフチリジンアミン、またはテトラヒドロナフチリジンアミンに縮合した１Ｈ−イミダゾダイマーが挙げられる。所望の場合には、ＩＲＭの様々な組み合わせを使用することができる。
【００２４】
いくつかの実施形態において、ＩＲＭ化合物は、例えば１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンまたは４−アミノ−α，α−ジメチル−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノールなどのイミダゾキノリンアミンである。特定の一実施形態において、ＩＲＭ化合物は、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンである。
【００２５】
代替の実施形態において、ＩＲＭ化合物は、例えば２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンまたは１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンなどのイミダゾナフチリジンアミンである。
【００２６】
他の代替の実施形態において、ＩＲＭ化合物は、例えばＮ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド置換イミダゾキノリンアミンである。
【００２７】
他の代替の実施形態において、ＩＲＭ化合物は、例えばＮ−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝シクロヘキサンカルボキサミドなどのアミド置換イミダゾキノリンアミンである。
【００２８】
他の代替の実施形態において、ＩＲＭ化合物は、例えば２−ブチル−１−［２−（プロピルスルホニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンなどのチオエーテル置換イミダゾキノリンアミンである。
【００２９】
その他の代替の実施形態において、ＩＲＭ化合物は、例えばＮ−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］エチル｝ベンズアミドなどのイミダゾピリジンアミンである。
【００３０】
特定の実施形態において、ＩＲＭ化合物は、イミダゾナフチリジンアミン、テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミン、またはチアゾロナフチリジンアミンである。
【００３１】
特定の実施形態において、ＩＲＭ化合物は、置換イミダゾキノリンアミン、テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、イミダゾピリジンアミン、１，２−架橋イミダゾキノリンアミン、６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン、イミダゾナフチリジンアミン、テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミン、またはチアゾロナフチリジンアミンである。
【００３２】
本明細書で使用される、置換イミダゾキノリンアミンとは、アミド置換イミダゾキノリンアミン、スルホンアミド置換イミダゾキノリンアミン、尿素置換イミダゾキノリンアミン、アリールエーテル置換イミダゾキノリンアミン、複素環式エーテル置換イミダゾキノリンアミン、アミドエーテル置換イミダゾキノリンアミン、スルホンアミドエーテル置換イミダゾキノリンアミン、尿素置換イミダゾキノリンエーテル、チオエーテル置換イミダゾキノリンアミン、または６−、７−、８−、もしくは９−アリールまたはヘテロアリール置換イミダゾキノリンアミンを意味する。本明細書で使用される、置換イミダゾキノリンアミンは明確かつ特別に、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンおよび４−アミノ−α，α−ジメチル−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノールを除外する。
【００３３】
別段の指定がない限り、化合物についての記載は、異性体（例えば、ジアステレオマーまたは鏡像異性体）、塩、溶媒和化合物、多形等を含む、薬学的に許容される形態の化合物を含むことができる。特に、化合物が光学活性である場合には、化合物についての記載は、化合物の鏡像異性体のそれぞれ、ならびに鏡像異性体のラセミ混合物を含み得る。
【００３４】
ＩＲＭ化合物は、対象に投与するのに適した製剤で提供することができる。適切な種類の製剤が、例えば、米国特許第５，７３６，５５３号明細書；米国特許第５，２３８，９４４号明細書；米国特許第５，９３９，０９０号明細書；米国特許第６，３６５，１６６号明細書；米国特許第６，２４５，７７６号明細書；米国特許第６，４８６，１８６号明細書；欧州特許ＥＰ  ０  ３９４  ０２６号明細書；および米国特許出願公開第２００３／０１９９５３８号明細書に記載されている。限定されないが、懸濁液、エマルジョン、またはいずれかの混合物の形態を含む、適切な形態で化合物を提供することができる。化合物は、薬学的に許容される賦形剤、担体、またはビヒクルを用いた製剤で送達することができる。例えば、その製剤は、例えばクリーム、軟膏、エアロゾル製剤、非エアロゾルスプレー、ゲル、フォーム、溶液、懸濁液、分散液、懸濁剤、エマルジョン、マイクロエマルジョン、ペースト、粉末、固形スティック（例えば、ワックスもしくは石油ベースのスティック）、拭き取り（ｗｉｐｅ）、オイル、ローション等の従来の局所剤形で送達することができる。特定の一実施形態において、ＩＲＭ化合物は、局所投与に適したクリーム製剤で提供される。
【００３５】
本発明を実施するのに適した製剤は、例えば他のＩＲＭ化合物、アシクロビル、バルシクロビル（ｖａｌｃｙｃｌｏｖｉｒ）、ペンシクロビル、アンホテリシン、クロルヘキシジン、クロトリマゾール、ケトコナゾール、エコナゾール、ミコナゾール、メトロニダゾール、ミノサイクリン、ナイスタチン、ネオマイシン、カナマイシン、フェニトイン、オクチルジメチルＰＡＢＡ、オクチルメトキシシンナメート、ＰＡＢＡおよび他のエステル、サリチル酸オクチル、オキシベンゾン、ジオキシベンゾン、トコフェロール、酢酸トコフェロール、硫化セレン、亜鉛ピリチオン、可溶性エラスチン、ジフェンヒドラミン、プラモキシン、リドカイン、プロカイン、エリスロマイシン、テトラサイクリン、クリンダマイシン、クロタミトン、ヒドロキノンおよびそのモノメチルおよびベンジルエーテル、ナプロキセン、イブプロフェン、クロモリ、レチノイン酸、レチノール、レチニルパルミテート、酢酸レチニル、コールタール、グリセオフルビン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン２１−アセテート、ヒドロコルチゾン１７−バレレート、ヒドロコルチゾン１７−ブチレート、ベタメタゾンバレレート、ジプロピオン酸ベタメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノニド、プロピオン酸クロベタゾール、ミノキシジル、ジピリダモール、ジフェニルヒダントイン、過酸化ベンゾイル、５−フルオロウラシル、ビタミンＡ酢酸エステル（酢酸レチニル）およびビタミンＥ酢酸エステル（酢酸トコフェロール）などの、１種または複数種の更なる活性成分を含むことができる。いくつかの実施形態において、ヒドロキノン（グリコール酸、乳酸、メチル乳酸、マンデル酸、ピルビン酸、ピルビン酸メチル、ピルビン酸エチル、ベンジル酸、グルコノラクトン、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、およびトロパ酸を含む）またはモノベンゾンなどの皮膚漂白剤をＩＲＭ組成物に組み込んだ場合に、他の有利な効果も見出される。一部の実施形態において、ＩＲＭ化合物は、例えば日焼け止め、化粧水、皮膚の保湿剤、または他の化粧品に組み込まれる。
【００３６】
適切な製剤の組成は、限定されないが、ＩＲＭ化合物の物理的および化学的性質；担体の性質；投与計画；対象の免疫系の状態（例えば、抑制された、損なわれた、刺激された状態）；ＩＲＭ化合物を投与する方法；および所望の結果（例えば、しわの減少、水分補給、傷跡の予防等）を含む、当技術分野で公知の多くの因子に少なくとも一部依存する。したがって、可能性のあるすべての用途に対して、皮膚の質を改善するのに適している単一の製剤を一般的に述べるのは実際的ではない。しかしながら、当業者であれば、かかる因子を十分に考慮すれば、適切な製剤を用意に決定することができる。
【００３７】
適切な製剤は、活性なＩＲＭ化合物を例えば、約０．００１％、約０．００２％、約０．００５％、約０．０１％、約０．０１５％、約０．０２％、約０．０２５％、約０．０５％、約０．１％、約０．２５％、約０．５％、約０．７５％、約１％、約２．５％、約５％、約７．５％、約１０％、約２５％、または約５０％含有し得る。特定の一実施形態において、組成物はＩＲＭ化合物を約５％含有する。
【００３８】
本発明を実施することによって治療される皮膚は、顔の皮膚、首の皮膚、手、腕、足、または胴、および他の身体領域の皮膚を含む。
【００３９】
皮膚の質を改善することは、自然老化または生得的な老化と関連する皮膚の変化の進行を逆戻りさせること、遅くすること、または皮膚の変化を予防することを含む。本明細書で使用される「予防（防ぐ）」およびその変形形態は、皮膚の変化の開始を遅らせる程度を意味する。例えば、皮膚の質を改善することは、サンダメージまたは光老化と関連する皮膚の変化−つまり、太陽光または他の形態の化学線（例えば、紫外線および日焼けブースなど）への暴露と関連する皮膚の変化の進行を逆戻りさせること、遅くすること、または皮膚の変化を予防することを含む。他の例として、皮膚の質の改善は、限定されないが、放射線、大気汚染、風、冷気、湿気、熱、化学物質、煙、タバコの喫煙、およびその組み合わせを含む外因子から起こる皮膚の変化の進行を逆戻りさせること、遅くすること、または皮膚の変化を予防することも含む。
【００４０】
皮膚の質の改善は、例えば、特定の皮膚状態（例えば、ざ瘡）、感染（例えば、リーシュマニア症）、または外傷（例えば、擦り傷、刺創、裂傷、または手術創）から生じ得る瘢痕化を逆に戻すこと、予防すること、または低減することも含む。
【００４１】
本発明を実施することによって治療可能な皮膚の変化としては、例えばしわ（限定されないが、ヒトの顔のしわを含む）、皮膚のラインが深くなること、皮膚が薄くなること、減少した瘢痕化、皮膚の黄変、斑点、色素沈着過度、加齢色素斑および／または加齢非色素斑、鮫肌（ｌｅａｔｈｅｒｉｎｅｓｓ）、弾性の減少、反発性（ｒｅｃｏｉｌａｂｉｌｉｔｙ）の減少、コラーゲン繊維の減少、弾性繊維における異常な変化、真皮の小血管の劣化、クモ状静脈の形成、およびその組み合わせが挙げられる。
【００４２】
真皮における皮膚の変化も、本発明を実施することによって治療することができる。真皮におけるかかる変化としては、限定されないが、真皮乳頭における弾性繊維の数および直径の減少、真皮の萎縮、皮下脂肪組織の減少、上部真皮における異常な弾性物質の沈着、およびその組み合わせが挙げられる。
【００４３】
皮膚の質の改善は、上述の皮膚変化のうちの１つまたは複数を減少、低減、および／または最小限にすることを含む。皮膚の質を改善することによって、さらに若々しい外観を有する皮膚が得られる。皮膚の質を改善することによって、より滑らかであり、水分を含んだ（つまり、乾燥が少ない）、またはうろこ状皮膚が少ない外観を有する皮膚が得られる。
【００４４】
一部の実施形態において、ＩＲＭ化合物を投与して、１つまたは複数の皮膚の変化の進行を逆戻りさせるか、または遅くすることができる。したがって、ＩＲＭ化合物は、１つまたは複数の皮膚の変化が生じた後に投与される。他の実施形態において、ＩＲＭ化合物は、１つまたは複数の皮膚の変化を予防するために投与される。したがって、ＩＲＭ化合物は、かかる変化の開始を予防するか、または遅くするために、１つまたは複数の皮膚の変化が生じる前に投与される。
【００４５】
例えば、特定の実施形態において、皮膚の質の改善は、きめの粗さ、乾燥、またはうろこ状皮膚（ｓｃａｌｉｎｅｓｓ）の低減を含み得る。癌性（基底細胞癌、ＢＣＣ）または前癌性（光線角化症）皮膚病変が、ＩＲＭ化合物（５％イミキモッドクリームアルダラ（ＡＬＤＡＲＡ），３Ｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）で治療された、有効性試験と共に行われる皮膚の質の評価から、化合物での治療は病変を明確にするだけでなく、治療領域の皮膚の質も改善したことが示されている。
【００４６】
ＢＣＣを治療するために、５回／週または７回／週のいずれかで１日１回、ＩＲＭ化合物を投与した。各治療群における対象は、最初の（６週間の治療期間前）皮膚表面評価および経過観察（治療期間の終了後１２週間）の皮膚表面評価の両方を終えた。皮膚の質を１（なし）〜４（重症）のスケールで評価した。最初の診察からの評価によって、経過観察評価がそれに対して比較される、ベースラインを確立した。ＩＲＭ−治療群（５回／週および７回／週）の両方によって、治療領域にわたって粗い／乾燥した／鱗状皮膚表面の程度が実質的に低減したことが示された。この結果（表１参照）はベースラインと比較して統計学的に有意であり、かつプラシーボ治療対照群と比較して統計学的に有意であった。
【００４７】
別の研究において、ＡＫを治療するために、２回／週または３回／週のいずれかで１日１回、ＩＲＭ化合物を投与した。各治療群における対象は、最初の（１６週間の治療期間前）皮膚表面評価および経過観察（治療期間の終了後８週間）の皮膚表面評価の両方を終えた。皮膚の質を１（なし）〜４（重症）のスケールで評価した。最初の診察からの評価によって、経過観察評価がそれに対して比較される、ベースラインを確立した。ＩＲＭ−治療群（２回／週および３回／週）の両方によって、治療領域にわたって粗い／乾燥した／鱗状皮膚表面の程度が実質的に低減したことが示された。両方の群のこの結果（表２参照）は、ベースライン評価およびプラシーボ治療対照群両方に対して統計学的に有意であった。
【００４８】
皮膚の質を改善するのに必要なＩＲＭ化合物の詳細な量は、１つまたは複数の因子に少なくとも一部依存する。かかる因子としては、限定されないが、投与される特定のＩＲＭ化合物；対象の全体の健康状態；対象の免疫系の状態（例えば、抑制された、損なわれた、刺激された状態）；ＩＲＭ化合物を投与する経路；および所望の結果（例えば、しわの減少、乾燥の減少等）が挙げられる。したがって、皮膚の質を改善するのに有効な量のＩＲＭ化合物を占める量を一般的に述べるのは実際的ではない。しかしながら、当業者であれば、かかる因子を十分に考慮すれば、適切な製剤を用意に決定することができる。
【００４９】
一部の実施形態において、本発明の方法は、例えば約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの投与量を対象に提供するのに十分なＩＲＭ化合物を投与することを含むが、一部の実施形態では、その方法は、この範囲外の投与量でＩＲＭ化合物を投与することによって行われる。これらの実施形態のいくつかにおいて、その方法は、約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、例えば約１００μｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇの投与量を提供するのに十分なＩＲＭ化合物を投与することを含む。
【００５０】
投与計画は、例えばＩＲＭ化合物の物理的および化学的性質；担体の性質；投与されるＩＲＭの量；ＩＲＭ化合物が投与される期間；対象の免疫系の状態（例えば、抑制された、損なわれた、刺激された状態）；ＩＲＭ化合物を投与する方法；および所望の結果などの、当技術分野で公知の多くの因子に少なくとも一部依存する。したがって、可能性のあるすべての用途に対して、皮膚の質を改善するのに有効な投与計画を一般的に述べるのは実際的ではない。しかしながら、当業者であれば、かかる因子を十分に考慮すれば、適切な投与計画を容易に決定することができる。
【００５１】
本発明の一部の実施形態において、例えば、単回投与から、１日に複数回投与される複数回投与でＩＲＭ化合物が投与される。特定の実施形態では、ＩＲＭ化合物は、１週間に約１回〜１日約１回で投与される。特定の一実施形態において、ＩＲＭ化合物は、１日１回、１週間に２日投与される。代替の実施形態において、ＩＲＭ化合物は、１日１回、１週間に３回投与される。他の代替の実施形態において、ＩＲＭ化合物は、１日１回、１週間に５日投与される。さらに他の代替の実施形態において、ＩＲＭ化合物は、１日１回、１週間に７日投与される。
【００５２】
本発明を実施するのに十分な期間は、例えばＩＲＭ化合物の物理的および化学的性質；担体の性質；投与されるＩＲＭの量；ＩＲＭ化合物が投与される回数；対象の免疫系の状態（例えば、抑制された、損なわれた、刺激された状態）；ＩＲＭ化合物を投与する方法；および所望の結果などの因子に少なくとも一部依存する。したがって、可能性のあるすべての用途に対して、皮膚の質を改善するのに必要な期間を一般的に述べるのは実際的ではない。しかしながら、当業者であれば、かかる因子を十分に考慮すれば、適切な期間を容易に決定することができる。
【００５３】
いくつかの実施形態において、十分な期間は少なくとも１日〜約６ヶ月の範囲であるが、一部の実施形態では、本発明は、この範囲外の期間、ＩＲＭ化合物を投与することによって実施される。一部の実施形態において、ＩＲＭ化合物は少なくとも１週間投与される。代替の実施形態において、ＩＲＭ化合物は、少なくとも約４週間投与される。他の代替の実施形態において、ＩＲＭ化合物は、少なくとも約８週間投与される。その他の代替の実施形態において、ＩＲＭ化合物は、少なくとも約１６週間投与される。
【００５４】
本発明の方法は、いずれかの適切な対象に対して行われる。適切な対象とは、限定されないが、動物、限定されないが、ヒト、非ヒト霊長類、げっ歯類、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、または雌ウシなどが挙げられる。
【実施例】
【００５５】
以下の実施例は、単に本発明の特徴、利点、および他の詳細をさらに説明するために選択されている。しかしながら、この実施例はこの目的を果たすが、使用される特定の物質および量ならびに他の条件および詳細は、本発明の範囲を過度に制限するように解釈されるべきではないことを明確に理解されたい。別段の指定がない限り、すべてのパーセンテージおよび比は重量による。
【００５６】
実施例１：きめの粗い、乾燥した、または鱗状の皮膚の治療
２つの治療計画：（１）１週間に７日間、１日１回（７回／週）、（２）１週間に連続５日間、１日１回および残りの２日は無処置（５回／週）のうち１つの治療計画で、５％イミキモッドクリーム製剤（アルダラ（ＡＬＤＡＲＡ），ミネソタ州セントポールの３Ｍファーマシューティカル社（３Ｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｓｔ．Ｐａｕｌ，ＭＮ））またはプラシーボクリーム（賦形剤）に、表在性基底細胞癌（ＢＣＣ）を有するボランティア対象を無作為化した。各群の対象は、治療を６週間受けた。
【００５７】
割り当てられた投与計画に従って、通常の睡眠時間の直前に標的腫瘍に、クリーム（割り当てられた賦形剤または５％イミキモッド）を一回投与するように対象に指示した。クリームを適用する前に腫瘍病変を洗浄し、次いで腫瘍および腫瘍を囲む腫瘍外周辺部約１ｃｍの皮膚にクリームを擦り込むように、対象に指示した。そのクリームを密閉することなく、所定位置のままにしておくように、対象に指示した。
【００５８】
対象は、治療を開始して１週間、３週間、および６週間後に、および治療が終了して１２週間後に、間隔を開けて診察を受けた。治療後１２週目で、ＢＣＣの証拠について、治療領域を臨床的かつ組織学的に評価した。
【００５９】
さらに、皮膚の質について、治療領域を評価した。皮膚の質を１（なし）〜４（重症）のスケールで評価した。最初の診察からの評価によって、経過観察評価がそれに対して比較される、ベースラインを確立した。ＩＲＭ−治療群（５回／週および７回／週）の両方によって、治療領域にわたって粗い／乾燥した／鱗状皮膚表面の程度が実質的に低減したことが示された。この結果は、ベースラインと比較して統計学的に有意であり、かつプラシーボ治療対照群と比較して統計学的に有意であった。この結果を表１に示す。
【００６０】
【表１】
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【００６１】
別々に、２つの治療計画：（１）１週間に２日間、１日１回（２回／週）、（２）１週間に３日間、１日１回（３回／週）うち１つの治療計画において、５％イミキモッドクリーム製剤（アルダラ（ＡＬＤＡＲＡ），ミネソタ州セントポールの３Ｍファーマシューティカル社（３Ｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｓｔ．Ｐａｕｌ，ＭＮ））またはプラシーボクリーム（賦形剤）に、光線性角化症（ＡＫ）のボランティア対象を無作為化した。各群における対象は、治療を１６週間受けた。
【００６２】
割り当てられた投与計画に従って、通常の睡眠時間の直前に２５ｃｍ2の治療領域に、クリーム（割り当てられた賦形剤または５％イミキモッド）を一回投与するように対象に指示した。クリームを適用する前に治療領域を洗浄し、次いで治療領域にクリームを擦り込むように、対象に指示した。そのクリームを密閉することなく、少なくとも８時間所定位置のままにしておくように、対象に指示した。
【００６３】
対象は、１６週間全体にわたって間隔を開けて、および処置が終了して８週間目に診察を受けた。治療後８週目で、ＡＫの証拠について、治療領域を臨床的かつ組織学的に評価した。
【００６４】
さらに、皮膚の質について、治療領域を評価した。皮膚の質を１（なし）〜４（重症）のスケールで評価した。最初の診察からの評価によって、経過観察評価がそれに対して比較される、ベースラインを確立した。ＩＲＭ−治療群（２回／週および３回／週）の両方によって、治療領域にわたって粗い／乾燥した／鱗状皮膚表面の程度が実質的に低減したことが示された。この結果は、ベースラインと比較して統計学的に有意であり、かつプラシーボ治療対照群と比較して統計学的に有意であった。この結果を表２に示す。
【００６５】
【表２】
2006520394.tif 000003
【００６６】
実施例２：
皮膚リーシュマニア症に罹患している対象が、リーシュマニア症の標準的治療：アンチモン酸メグルミン（グルカンタイム（ＧＬＵＣＡＮＴＩＭＥ），Ａｖｅｎｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａ，２０ｍｇ／Ｋｇ）を２０日間連続して受けた。アンチモン酸メグルミンに加えて、５％イミキモッドクリーム製剤（アルダラ（ＡＬＤＡＲＡ），ミネソタ州セントポールの３Ｍファーマシューティカル社（３Ｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｓｔ．Ｐａｕｌ，ＭＮ））またはプラシーボクリームに、対象を無作為化した。クリームの薄い層を各病変に１日おきに２０日間適用した（つまり、合計１０回の適用）。群の割当てを知らされていない研究員によって、一定用量のクリームが適用された。インタクトな皮膚を含む領域、つまり潰瘍性の周囲を含む結節性病変の全領域（各病変の縁を０．５ｃｍまで超える領域）にわたって優しく擦り込んで、クリームを適用した。
【００６７】
処置終了後１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、および１２ヶ月に、治療有効性を経過観察診察で評価した。瘢痕の質は研究の本来の結果ではなく、瘢痕の質の評価について、十分に標準化されたスケールは確立されなかった。にもかかわらず、治療期間および経過観察診察全体を通して群の割当てを知らされていない研究員は、知らされる前に、どの対象が治療期間中にイミキモッドを受けたかを同定することができた。
【００６８】
実施例３：しわの治療
皮膚のしわは、自然老化および／またはサンダメージが原因であり得る。顔の大部分の細かいしわは、自然老化または生得的な老化によるものであるが、顔の粗いしわは、化学線ダメージまたはサンダメージの結果である。皮膚におけるしわ形成の真のメカニズムはまだ知られていないが、目に見える細かいしわは、真皮乳頭における弾性繊維の数および直径の減少、および真皮の萎縮ならびに皮下脂肪組織の減少が原因であることが示されている。組織病理学および電子顕微鏡法の研究から、粗いしわは、上部真皮における異常な弾性物質の過剰な沈着および皮膚の肥厚が原因であることが示されている。
【００６９】
アルダラ（ＡＬＤＡＲＡ）（ミネソタ州セントポールの３Ｍファーマシューティカル社（３Ｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｓｔ．Ｐａｕｌ，ＭＮ））として市販されている、イミキモッド、イミダゾキノリンアミン１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンの５％クリームを、めじりの横方向および下方にある顔のしわを有するボランティア対象の無作為化セグメントに支給する。残りの対象はプラシーボ製剤を受ける。顔のしわの領域に少なくとも毎日、支給した製剤（アルダラ（ＡＬＤＡＲＡ）またはプラシーボ）を４〜１２ヶ月間適用するように、対象に指示した。すべての対象は、太陽にさらされるのを避けるように言われ、太陽光への暴露が避けられない場合には、日焼け止め製品を使用するように言われた。
【００７０】
ベースラインを確立するために、研究の最初に、および研究期間中３ヶ月おきに評価を行った。評価は、治療領域の検査および対象の顔の各側を写真撮影することを含む。対象は、各写真セッションの時に顔の化粧をしていないように指示された。標準化された写真撮影条件が使用された。研究の最後に、写真の臨床評価および再検討から、顔のしわが実質的に低減されたことが明らかになった。臨床評価は以下のスケールを用いて行われる：
なし（０）：しわの証拠なし。
軽度（１）：めじりを超えてしわの極めてわずかな証拠あり。しわは細かく、浅い。
中程度（２）：眼窩縁を超えて伸びる表在性のしわ。しわは互いに折り重なっていない。
重度（３）：眼窩縁を超えて伸びる深いひだ。しわは互いに折り重なり始めている。
【００７１】
（ａ）研究の経過にわたって（ベースライン対研究の終わり）、（ｂ）プラシーボに関して（アルダラ（ＡＬＤＡＲＡ）対プラシーボ）、評価スコアを分析し、評価スコアの変化の統計的有意性を確立する。しわの改善および減少の程度を評価し、一部の対象における穏やかな改善から、他の対象における非常に実質的な改善までの範囲にわたることを決定した。
【００７２】
実施例４：斑状色素沈着の治療
例えば加齢斑（ａｇｅ  ｓｐｏｔ）（日光性黒子）などの多くの小さな、および大きな変色した病変は、加齢と共に顔および手の甲に現れる。
【００７３】
アルダラ（ＡＬＤＡＲＡ）（ミネソタ州セントポールの３Ｍファーマシューティカル社（３Ｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｓｔ．Ｐａｕｌ，ＭＮ））として市販されている、イミキモッド、イミダゾキノリンアミン１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンの５％クリームを、加齢斑および／または他の色素性病変を有するボランティア対象の無作為化セグメントに支給した。残りの対象はプラシーボ製剤を受けとった。加齢斑および／または他の色素性病変に、支給した製剤（アルダラ（ＡＬＤＡＲＡ）またはプラシーボ）を適用するように、対象に指示した。加齢斑および／または他の色素性病変に少なくとも毎日、薬物を適用するように、具体的な指示を対象に与えた。
【００７４】
ベースラインを確立するために、研究の最初に評価を行い、研究期間全体を通して評価を行った。評価は、治療領域の検査および治療領域を写真撮影することを含む。標準化された写真撮影条件が用いられた。研究の最後に、写真の臨床評価および再検討から、不規則な色素沈着が実質的に低減されたことが明らかになった。臨床評価は以下のスケールを用いて行われる：
なし（１）：不規則な色素沈着の変化の証拠なし。
軽度（２）：周囲の正常な皮膚と対比して、汎発性網状、不規則性色素沈着変化、日光性黒子、または別々の色素脱失／色素沈着過度斑の範囲および顕著さの両方における極めてわずかな証拠。
中程度（３）：以下の所見：中程度の汎発性網状、不規則性色素沈着変化、日光性黒子、または離散性色素脱失／色素沈着過度斑のうちの１つまたは複数の中程度の証拠。
重度（４）：以下の所見：広範な網状背景の不規則性色素沈着変化、大きな離散性色素脱失／色素沈着過度斑、または日光性黒子のうちの１つまたは複数。
【００７５】
（ａ）研究の経過にわたって（ベースライン対研究の終わり）、（ｂ）プラシーボに関して（アルダラ（ＡＬＤＡＲＡ）対プラシーボ）、評価スコアを分析し、評価スコアの変化の統計的有意性を確立する。４〜８週目の最後に、加齢斑の改善が臨床的に識別可能であった。局所的な治療の４〜６ヵ月後に、加齢斑の実質的な改善が、治療を受けた対象の大部分に認められた。加齢斑の完全な根絶は、本発明のＩＲＭ組成物を局所投与して６〜９ヵ月後に認められた。
【００７６】
本発明の範囲および精神から逸脱することなく、本発明に様々な修正および変更を加えることができることは、当業者には明らかであるだろう。例示的な実施形態および実施例は、単に例として提供されており、本発明の範囲を制限するものではない。本発明の範囲は、冒頭に記載の特許請求の範囲によってのみ制限される。
【国際調査報告】
2006520394.tif 000004