(57)【要約】  本発明は化学式(I)の化合物およびその薬剤上許容される塩に関するものである。これらはインスリン抵抗性または高血糖症に関連する代謝疾患の治療に有用である。これらの化合物には糖尿病、および癌、神経変性疾患などのようなPTB-1B媒介疾患の治療に有用なタンパク質チロシンホスファターゼ（PTB-1B）の阻害物質が含まれる。本発明の化合物はまた、上記疾患の治療の医薬組成物および方法において有用である。
2006525329.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式で表される化合物またはその薬剤上許容される塩。
【化１】
2006525329.tif 000031
式中、
nは、0、1、2、3、または4；
R1は、H、C1-C6アルキル、フェニル(C1-C6)アルキル、またはC3-C6アルケニル；
R2はフェニル、フェニル(C1-C4)アルキル、C1-C6アルキル、-(C1-C4)アルキル-C(O)NH2、-(C1-C4)アルキル-C(O)NH(C1-C4)アルキル、-(C1-C4)アルキル-C(O)N(C1-C4)アルキル(C1-C4)アルキル、-(C1-C4)アルキル-S(O)b-(C1-C4)アルキル、(C1-C4)ヒドロキシアルキル、-(C1-C4)アルキル-ヘテロシクロアルキルであって、該ヘテロシクロアルキル基は任意にフェニル環に縮合し、および該ヘテロシクロアルキル部分、該フェニル部分、あるいはその両方が、独立してハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-SO2-(C1-C4)アルキル、ハロアルキル、またはハロアルコキシである合計1、2、3、または4基で任意に置換され；
ここで、bは0、1、または2であり；
R20、R21、R22およびR23は独立してH、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、OH、アルコキシ、NO2、NH2、NH(C1-C6)アルキル、N(C1-C6アルキル)(C1-C6アルキル)、NHアリール、NHC(O)-(C1-C4アルキル)-アリール、N(C1-C4アルキル)C(O)-(C1-C4)アルキル-アリール、N(C1-C4)アルキル-アリール、-NHSO2-アリール、または -N(C1-C4アルキル)SO2アリールであって、上記の該アリール基の各々は、独立してC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、OH、NO2、ハロアルキル、ハロアルコキシである1、2、3または4基で任意に置換され、；
Lは -SO2NH-、SO2N(C1-C4)アルキル-、-NHSO2-、-N(C1-C4アルキル) SO2-、O、-C(O)-NH-、-C(O)N(C1-C4)アルキル-、-SO2-、-C(O)-(C1-C4)アルキル-、-(C1-C4)アルキル-C(O)-、-NH-、-(C1-C6アルキル)-O-N=、または -N(C1-C4アルキル)- であって、該アルキル基はフェニルで任意に置換され、該フェニルは、独立してC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、OH、NO2、ハロアルキル、またはハロアルコキシである1、2、3、または4基で任意に置換され、；
L3は結合の手、置換基なし、-(C1-C4)アルキル-O-、-O-(C1-C4)アルキル、-(C1-C4)アルキル-、-C(O)-、-C(O)NH-、または -NHC(O)- であり；
A環はフェニル、ナフチルおよびフルオレニル、またはヘテロアリールからなる群から選択されるアリールであり、その各々は独立してハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、NO2、NH2、NH(C1-C6)アルキル、N(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキルである1、2または3基で任意に置換され；
QはH、アリール、ヘテロアリール、-ヘテロアリール-アルキル、-アリール-ヘテロアリール、アリール-C(O)-アリール、アリール-(C1-C4アルキル)-アリール、ヘテロアリール-(C1-C4アルキル)-アリール、-ヘテロアリール-アリールであって、該アリール基はフェニル、ナフチル、またはフルオレニルであり、その各々が、独立してC1-C6アルキル、C1-C4アルコキシカルボニル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、NR6R7、またはフェニルである1、2、3、または4基で任意に置換され； ここで、
R6およびR7は独立してH、C1-C6アルキル、アリール(C1-C6)アルキル、アルカノイル、アリールアルカノイル、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルカルボニル、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6)アルキル、-C(O)N(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキル、または -SO2-アリールであって、該環状基は、独立してハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)アルキル、N(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキル、ハロアルキルまたはハロアルコキシである1、2、3、または4基で任意に置換される。
【請求項２】
請求項１による化合物、式中、
R2はフェニル、フェニル(C1-C4)アルキル、C1-C6アルキル、-(C1-C4)アルキル-C(O)NH2、-(C1-C4)アルキル-C(O)NH(C1-C4)アルキル、-(C1-C4)アルキル-C(O)N(C1-C4)アルキル(C1-C4)アルキル、-(C1-C4)アルキル-S(O)b-(C1-C4)アルキル、(C1-C4)ヒドロキシアルキル、-(C1-C4)アルキル-フタルイミジル、-(C1-C4)アルキル-ピペリジニル、-(C1-C4)アルキル-ピロリジニル、-(C1-C4)アルキル-モルホリニルであって、該フタルイミジル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、またはモルホリニル基は任意にフェニル環に縮合しており、また該フタルイミジル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、またはモルホリニル基は、そのフェニル部分または両方が、独立してハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-SO2-(C1-C4)アルキル(C1-C4)ハロアルキル、または(C1-C4)ハロアルコキシである合計１、２、３、または４基で任意に置換され；
ここで、bは０、1、または2であり；
また、
QはH、ピリド[1,2-a]インドリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、-フェニル-C(O)-フェニル、-フェニル-(C1-C4)-アルキル-フェニル、-ピリジル-フェニル、フルオレニル、-フルオレニル-ピリジル、-フルオレニル-フェニル、-ベンゾフラニル-(C1-C4)アルキル-フェニル、-ベンズイミダゾリル-(C1-C4)アルキル-フェニル、ベンズオキサゾリル-(C1-C4)アルキル-フェニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、-インドリル-(C1-C4)アルキル-フェニル、-フェニル-ベンズオキサゾリル、ベンゾ[b]チエニル、ジベンゾ[b,d]フラン、フェニル、またはジベンゾチエニルであって、その各々が、独立してC1-C6アルキル、C1-C4アルコキシカルボニル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、NR6R7、またはフェニルである１、２、３、または４基で任意に置換され； ここで、
R6およびR7は独立してH、C1-C6アルキル、アリールC1-C6アルキル、アルカノイル、フェニル(C1-C4)アルコキシ、アルコキシカルボニル、フェニル(C1-C4)アルコキシカルボニル、ピリジルカルボニル、ピリジル、ピペリジニル、ピロリジニルカルボニル、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6)アルキル、-C(O)N(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキル、または -SO2-フェニルであって、該環状基は、独立してハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)アルキル、N(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキル、CF3またはOCF3である１、２、３、または４基で任意に置換される。
【請求項３】
請求項２による化合物。式中、
A環はフェニル、ナフチル、ピリジル、チアゾリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ピロリル、フラニル、イソインドリル、またはインドリルから選択され、その各々が、独立してハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、NO2、NH2、NH(C1-C6)アルキル、またはN(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキルである1、2または3基で任意に置換され； また、
R20、R21、R22およびR23は独立してH、フェニルアルコキシ、フェニルアルキル、ハロゲン、アルキル、CF3、OH、アルコキシ、NO2、NH2、NH(C1-C6)アルキル、N(C1-C6)アルキルC1-C6)アルキル、NH-フェニル、NHC(O)-(C1-C4)アルキル-フェニル、N(C1-C4アルキル)C(O)-(C1-C4)アルキル-フェニル、N(C1-C4)アルキル-フェニル、-NHSO2-フェニル、または -N(C1-C4アルキル)SO2フェニルであって、該フェニル基は、独立してC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、OH、NO2、C1-C2ハロアルキル、またはC1-C2ハロアルコキシである1、2、3、または4基で任意に置換される。
【請求項４】
請求項３による化合物、式中、
Lは -SO2NH-、-SO2N(C1-C4)アルキル-、-NHSO2、O、-C(O)NH-、-C(O)N(C1-C4)アルキル-、-SO2-、-C(O)-(C1-C4)アルキル-、-(C1-C4)アルキル-C(O)-、-NH-、-N(C1-C4)アルキル- であって、該アルキル基は任意にフェニル基で置換され、また該フェニル基は、独立してC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、OH、NO2、C1-C4ハロアルキル、またはC1-C4ハロアルコキシである1、2、3、または4基で任意に置換される。
【請求項５】
下記化学式を有する請求項４による化合物：
【化２】
2006525329.tif 000032
式中、
R1はHまたはC1-C6アルキル；
R2はフェニル、フェニル(C1-C4)アルキル、C1-C6アルキル、-(C1-C4)アルキル-C(O)NH2、-(C1-C4)アルキル-S(O) b-(C1-C4)アルキル、または (C1-C4)ヒドロキシアルキルであって、該フェニル基は、独立してハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-SO2-(C1-C4)アルキル、(C1-C4)ハロアルキル、または(C1-C4)ハロアルコキシである1、2、3、または4基で任意に置換され；
vは0、1、2、3、または4で；
R10は発生するごとに独立してハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、NO2、NH2、NH(C1-C6)アルキル、または N(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキルであり、；また、
L3は結合の手、置換基なし、-O-(C1-C4)アルキル、-(C1-C4)アルキル-、または -C(O)- である。
【請求項６】
請求項５による化合物、式中、
Qは、H、ピリド[1,2-a]インドリル、インドリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、-フェニル-C(O)-フェニル、-フェニル-(C1-C4)-アルキル-フェニル、フルオレニル、-ベンゾフラニル-(C1-C4)アルキル-フェニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、-インドリル-(C1-C4)アルキル-フェニル、-フェニル-ベンズオキサゾリル、ベンゾ[b]チエニル、ジベンゾ[b,d]フラン、フェニル、またはジベンゾチエニルであって、その各々が、独立してC1-C6アルキル、C1-C4アルコキシカルボニル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、NR6R7、またはフェニルである1、2、3、または4基で任意に置換され； ここで、
R6およびR7は独立してH、C1-C6アルキル、アリール(C1-C6)アルキル、アルカノイル、フェニル(C1-C4)アルカノイル、アルコキシカルボニル、フェニル(C1-C4)アルコキシカルボニル、ピリジルカルボニル、ピリジル、ピロリジニルカルボニル、または -SO2-フェニルであって、該環状基は、独立してハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)アルキル、N(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキル、CF3またはOCF3である1、2、3または4基で任意に置換される。
【請求項７】
請求項６による化合物、式中、
R2はフェニル、フェニル(C1-C4)アルキル、または (C1-C6)アルキルであって、該フェニル基は、独立してハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、または -SO2-(C1-C4)アルキル、CF3またはOCF3である1、2、3、または4基で任意に置換され； および、
R20、R21、R22およびR23は、H、ハロゲン、アルキル、OH、アルコキシ、NO2、NH2、NH(C1-C6)アルキル、またはN(C1-C6アルキル)(C1-C6アルキル) から独立して選択される。
【請求項８】
請求項７による化合物、式中、
L3は、結合の手、-O-(C1-C4)アルキル、-(C1-C4)アルキル-、または -C(O)- であり；
Qは、インドリル、-フェニル-C(O)-フェニル、-ベンゾフラニル-(C1-C4)アルキル-フェニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、-インドリル-(C1-C4)アルキル-フェニル、ベンゾ[b]チエニル、ジベンゾ[b,d]フラン、フェニル、またはジベンゾチエニルであって、その各々が、独立してC1-C6アルキル、C1-C4アルコキシカルボニル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、NR6R7、またはフェニルである1、2、3、または4基で任意に置換され、；ここで、
R6およびR7は独立してH、C1-C6アルキル、フェニル(C1-C6)アルキル、アルカノイル、フェニル(C1-C6)アルカノイル、アルコキシカルボニル、ピリジルカルボニル、ピリジル、ピロリジニルカルボニル、または -SO2-フェニルであって、該環状基が、独立してハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)アルキル、N(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキル、CF3またはOCF3である1、2、3、または4基で任意に置換される。
【請求項９】
下記化学式を有する請求項８による化合物：
【化３】
2006525329.tif 000033
【請求項１０】
請求項９による化合物、式中、
Lは、-SO2NH-、-SO2N(C1-C4アルキル)-、または -SO2- であって、該アルキル基はフェニルで任意に置換され、該フェニルは、独立してC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、OH、NO2、C1-C4ハロアルキル、またはC1-C4ハロアルコキシである1、2、3、または4基で任意に置換される。
【請求項１１】
請求項１０による化合物、式中、
R1は、H；
R21は、H、NO2、C1-C6アルキル、またはハロゲン；および、
R2は、フェニル、ベンジル、または (C1-C6)アルキルであって、その中の各フェニル基は、独立してハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、または -SO2-(C1-C4)アルキル、CF3あるいはOCF3である1、2、3、または4基で任意に置換される。
【請求項１２】
請求項１１による化合物、式中、
L3は結合の手、-O-(C1-C4)アルキル、または -(C1-C4)アルキル- であり；
Qは、-ベンゾフラニル-(C1-C4)アルキル-フェニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、ジベンゾ[b,d]フラン、またはジベンゾチエニルであって、その各々が、独立してC1-C6アルキル、C1-C4アルコキシカルボニル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、NR6R7、またはフェニルである1、2、3、または4基で任意に置換され；ここで
R6およびR7は独立してH、C1-C6アルキル、フェニル(C1-C6)アルキル、アルカノイル、フェニル(C1-C6)アルカノイル、アルコキシカルボニル、ピリジルカルボニル、ピリジル、ピロリジニルカルボニル、または -SO2-フェニルであって、該環状基が、独立してハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)アルキル、N(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキル、CF3またはOCF3である1、2、3、または4基で任意に置換される。
【請求項１３】
請求項９による化合物、式中、
Lは、-O- である。
【請求項１４】
請求項１３による化合物、式中、
R1はH；
R21はH、NO2、C1-C6アルキル、またはハロゲン；また、
R2はフェニル、フェニル(C1-C4)アルキル、または (C1-C6)アルキルであって、その中の各フェニル基は、独立してハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、または -SO2-(C1-C4)アルキル、CF3あるいはOCF3である1、2、3、または4基で任意に置換される。
【請求項１５】
請求項１４による化合物、式中、
L3は、結合の手、-O-(C1-C4)アルキル、または -(C1-C4)アルキル-；
Qは、インドリル、-フェニル-C(O)-フェニル、-ベンゾフラニル-(C1-C4)アルキル-フェニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、または -インドリル-(C1-C4)アルキル-フェニルであって、その各々が、独立してC1-C6アルキル、C1-C4アルコキシカルボニル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、NR6R7、またはフェニルである1、2、3、または4基で任意に置換され；ここで
R6およびR7は独立してH、C1-C6アルキル、フェニル(C1-C6)アルキル、アルカノイル、フェニル(C1-C4)アルカノイル、アルコキシカルボニル、ピリジルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、または -SO2-フェニルであって、該環状基は独立してハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)アルキル、N(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキル、CF3またはOCF3である１、２、３、または４基と任意に置換される。
【請求項１６】
請求項９による化合物、式中、
Lは、-C(O)NH-、-C(O)N(C1-C4)アルキル-、-C(O)-(C1-C4)アルキル-、-NH-、または -N(C1-C4)アルキル- であって、該アルキル基は、任意にフェニル基で置換され、該フェニル基は独立してC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、OH、NO2、C1-C2ハロアルキル、またはC1-C2ハロアルコキシである１、２、３、または４基で任意に置換される。
【請求項１７】
請求項１４による化合物、式中、
Lは、-C(O)NH-、または -C(O)N(C1-C4)アルキル-；
R1 は、H；
R21はH、NO2、C1-C6アルキル、またはハロゲンである。
【請求項１８】
請求項１７による化合物、
R2はフェニル、フェニル(C1-C4)アルキル、または (C1-C6)アルキルであって、各々の該フェニル基は、独立してハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、または -SO2-(C1-C4)アルキル、CF3またはOCF3である１、２、３、または４基で任意に置換される。
【請求項１９】
請求項１８による化合物、式中、
L3は、結合の手、-O-(C1-C4)アルキル、または(C1-C4)アルキル-；
Qは、インドリル、-フェニル-C(O)-フェニル、-ベンゾフラニル-(C1-C4)アルキル-フェニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、または -インドリル-(C1-C4)アルキル-フェニルであって、その各々が、独立してC1-C6アルキル、C1-C4アルコキシカルボニル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、NR6R7、またはフェニルである1、2、3、または4基で任意に置換され、；ここで、
R6およびR7は独立してH、C1-C6アルキル、フェニル(C1-C6)アルキル、アルカノイル、フェニル(C1-C6)アルカノイル、アルコキシカルボニル、ピリジルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、または -SO2-フェニルであって、該環状基は、独立してハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)アルキル、N(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキル、CF3またはOCF3である1、2、3、または4基で任意に置換される。
【請求項２０】
請求項５による化合物、式中、
Lは、-NH-、または -N(C1-C4)アルキル- である。
【請求項２１】
請求項２０による化合物、式中、
R1はH；
R21はH、NO2、C1-C6アルキル、またはハロゲン；また、
R2はフェニル、フェニル(C1-C4)アルキル、C1-C6アルキル、-(C1-C4)アルキル-C(O)NH2、-(C1-C4)アルキル-S(O)b-(C1-C4)アルキル、または(C1-C4)ヒドロキシアルキルであって、該フェニル基は、独立してハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-SO2-(C1-C4)アルキル、CF3またはOCF3である1、2、3、または4基で任意に置換される。
【請求項２２】
請求項２１による化合物、式中、
L3は結合の手、-O-(C1-C4)アルキル、または -(C1-C4)アルキル-；
Qは、インドリル、-フェニル-C(O)-フェニル、-ベンゾフラニル-(C1-C4)アルキル-フェニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、またはインドリル-(C1-C4)アルキル-フェニルであって、その各々が、独立してC1-C6アルキル、C1-C4アルコキシカルボニル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、NR6R7、またはフェニルである1、2、3、または4基で任意に置換され；ここで、
R6およびR7は独立してH、C1-C6アルキル、フェニル(C1-C6)アルキル、アルカノイル、フェニル(C1-C4)アルカノイル、アルコキシカルボニル、ピリジルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、または -SO2-フェニルであって、該環状基は独立してハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)アルキル、N(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキル、CF3またはOCF3である１、２、３、または４基で任意に置換される。
【請求項２３】
下記の化学式で表される請求項２による化合物：
【化４】
2006525329.tif 000034
式中、
vは0、1、2、3、または4；
R10は発生するごとに独立してハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、NO2、NH2、NH(C1-C6)アルキル、または N(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキルであり；また、
Lは、-C(O)-(C1-C4)アルキル-、-(C1-C4)アルキル-C(O)- であり、該アルキル基はフェニル基で任意に置換され、該フェニル基は独立してC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、OH、NO2、C1-C4ハロアルキル、または C1-C4ハロアルコキシである1、2、3、または4基で任意に置換される。
【請求項２４】
請求項２３による化合物、式中
R1はH；
R20、R22およびR23はH、ハロゲン、アルキル、OH、アルコキシ、NO2、NH2、NH(C1-C6)アルキル、または N(C1-C6アルキル)(C1-C6アルキル) から独立して選択され；
R21はH、NO2、C1-C6アルキル、またはハロゲンであり；また、
R2はフェニル、フェニル(C1-C4)アルキル、C1-C6アルキル、-(C1-C4)アルキル-フタルイミジル、-(C1-C4)アルキル-ピペリジニル、-(C1-C4)アルキル-ピロリジニル、-(C1-C4)アルキル-モルホリニルであって、該フタルイミジル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、またはモルホリニル基は、任意にフェニル環に縮合し、また該フタルイミジル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、またはモルホリニル基は、そのフェニル部分または両方が、独立してハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-SO2-(C1-C4)アルキル(C1-C4)ハロアルキル、または (C1-C4)ハロアルコキシである合計１、２、３、または４基で任意に置換され；
ここで、bは0、1、または2である。
【請求項２５】
請求項２１による化合物、式中、
L3は結合の手、-O-(C1-C4)アルキル、または -(C1-C4)アルキル-；
Qは、インドリル、-フェニル-C(O)-フェニル、-ベンゾフラニル-(C1-C4)アルキル-フェニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、-インドリル-(C1-C4)アルキル-フェニル、ジベンゾ[b,d]フラン、またはジベンゾチエニルであって、その各々が、独立してC1-C6アルキル、C1-C4アルコキシカルボニル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、NR6R7、またはフェニルである1、2、3、または4基で任意に置換され； ここで、
R6およびR7は独立してH、C1-C6アルキル、フェニル(C1-C6)アルキル、アルカノイル、フェニル(C1-C4)アルカノイル、アルコキシカルボニル、ピリジルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、または -SO2-フェニルであって、該環状基は、独立してハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)アルキル、N(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキル、CF3またはOCF3である１、２、３、または４基で任意に置換される。
【請求項２６】
請求項２５による化合物、式中、
R2は、-(C1-C4)アルキル-フタルイミジル、-(C1-C4)アルキル-ピペリジニル、-(C1-C4)アルキル-ピロリジニル、-(C1-C4)アルキル-モルホリニルであって、該フタルイミジル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、またはモルホリニル基は任意にフェニル環に縮合し、また該フタルイミジル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、またはモルホリニル基は、そのフェニル部分または両方が、独立してハロゲン、-C1-C4アルキル、-C1-C4アルコキシ、-SO2-(C1-C4)アルキル(C1-C4)ハロアルキル、または (C1-C4)ハロアルコキシである合計１、２、３、または４基で任意に置換される。
【請求項２７】
請求項２６による化合物、式中、
L3は結合の手、-O-(C1-C4)アルキル、または -(C1-C4)アルキル-；
Qは、インドリル、-ベンゾフラニル-(C1-C4)アルキル-フェニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、-インドリル-(C1-C4)アルキル-フェニル、またはジベンゾ[b,d]フランであって、その各々が、独立してC1-C6アルキル、C1-C4アルコキシカルボニル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、CF3またはOCF3である1、2、3、または4基で任意に置換される。
【請求項２８】
請求項１による化合物、および少なくとも１種の薬剤上許容される溶剤、担体、賦形剤またはアジュバントからなる医薬組成物。
【請求項２９】
請求項１の化合物または請求項２８の医薬組成物をこのような治療を必要とする患者に投与することからなる糖尿病治療方法。
【請求項３０】
以下の群から選択される請求項１による化合物：
({4’-[3-(ベンジルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ビフェニル-4-イル}オキシ)(フェニル)酢酸；
{[4’-(5-メチル-1H-インドール-1-イル)ビフェニル-4-イル]オキシ}(フェニル)酢酸；
({4’-[3-(ブチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ビフェニル-4-イル}オキシ)(フェニル)酢酸；
メチル({4’-[(2-ベンゾイルフェノキシ)メチル]ビフェニル-4-イル}オキシ)(フェニル)アセテート；
メチル({4’-[(2-ベンジルフェノキシ)メチル]ビフェニル-4-イル}オキシ)(フェニル)アセテート；
メチル({4’-[(9H-フルオレン-2-イルオキシ)メチル]ビフェニル-4-イル}オキシ)(フェニル)アセテート；
メチル({4’-[(3-ベンゾイルフェノキシ)メチル]ビフェニル-4-イル}オキシ)(フェニル)アセテート；
({4’-[(3-ベンゾイルフェノキシ)メチル]ビフェニル-4-イル}オキシ)(フェニル)酢酸；
({4’-[(2-ベンゾイルフェノキシ)メチル]ビフェニル-4-イル}オキシ)(フェニル)酢酸；
2-{[4’-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)ビフェニル-4-イル]オキシ}-3-フェニルプロパン酸；
{[4’-(1-ブチルインドリジン-2-イル)ビフェニル-4-イル]オキシ}(フェニル)酢酸；
[4-(1-ベンジル-1H-インドール-6-イル)フェノキシ](フェニル)酢酸；
({4’-[10-(エトキシカルボニル)ピリド[1,2-a]インドール-3-イル]ビフェニル-4-イル}オキシ)(フェニル)酢酸；
{[4' -(1-ベンゾフラン-2-イル)ビフェニル-4-イル]オキシ}(フェニル)酢酸；
{[4' -(1H-インドール-1-イル)ビフェニル-4-イル]オキシ}(フェニル)酢酸；
メチル{[4’-(1-ベンジル-1H-インドール-6-イル)ビフェニル-4-イル]オキシ}(フェニル)アセテート；
4-(4’-ジベンゾフラン-4-イル-ビフェニル-4-イル)-4-オキソ-2-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-酪酸；
{[4’-(1-ベンジル-1H-インドール-6-イル)ビフェニル-4-イル]オキシ}(フェニル)酢酸；
{[4’-(1-ベンジル-1H-インドール-5-イル)ビフェニル-4-イル]オキシ}(フェニル)酢酸；
2-{[4’-(1-ブチルインドリジン-2-イル)ビフェニル-4-イル]オキシ}プロパン酸；
N-{[4’-(1-ブチルインドリジン-2-イル)ビフェニル-4-イル]スルホニル}フェニルアラニン；
N-{[4’-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)ビフェニル-4-イル]スルホニル}フェニルアラニン；
N-ベンジル-N-{[4’-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)ビフェニル-4-イル]スルホニル}グリシン；
({[4’-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)ビフェニル-4-イル]スルホニル}アミノ)(フェニル)酢酸；
(2R)-2-{[4’-(1-ブチルインドリジン-2-イル)ビフェニル-4-イル]オキシ}-3-フェニルプロパン酸；
(2S)-2-{[4’-(1-ブチルインドリジン-2-イル)ビフェニル-4-イル]オキシ}-4-フェニルブタン酸；
({4’-[(2-ブチル-1-ベンゾフラン-3-イル)メチル]ビフェニル-4-イル}オキシ)(フェニル)酢酸；
エチルN-{[4’-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)ビフェニル-4-イル]スルホニル}-N-メチルフェニルアラニネート；
N-{[4’-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)ビフェニル-4-イル]スルホニル}-N-メチルフェニルアラニン；
エチルN-{[4’-(1-ブチルインドリジン-2-イル)ビフェニル-4-イル]カルボニル}フェニルアラニネート；
N-{[4’-(1-ブチルインドリジン-2-イル)ビフェニル-4-イル]カルボニル}フェニルアラニン；
{[2’’-(1,3-ベンズオキサゾール-2-イル)-1,1’:4’,1’’-テルフェニル-4-イル]オキシ}(フェニル)酢酸；
({4’-[(2-ブチル-1-ベンゾフラン-3-イル)カルボニル]ビフェニル-4-イル}オキシ)(フェニル)酢酸；
メチル{[4’-(1-ブチルインドリジン-2-イル)ビフェニル-4-イル]スルホニル}(フェニル)アセテート；
N-{[4’-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)ビフェニル-4-イル]カルボニル}フェニルアラニン；
N-{[4’-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)ビフェニル-4-イル]カルボニル}-N-メチルフェニルアラニン；
{[4’-(1-ブチルインドリジン-2-イル)ビフェニル-4-イル]スルホニル}(フェニル)酢酸；
({[4’-(2-ベンジル-１-ベンゾフラン-3-イル)ビフェニル-4-イル]カルボニル}アミノ)(フェニル)酢酸；
2-{[4’-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)ビフェニル-4-イル]オキシ}プロパン酸；
{[4’-(1-ブチルインドリジン-2-イル)ビフェニル-4-イル]アミノ}(フェニル)酢酸；
N-({4’-[(2-ブチル-1-ベンゾフラン-3-イル)メチル]ビフェニル-4-イル}スルホニル)-N-メチルフェニルアラニン；
N-({4’-[(2-ブチル-1-ベンゾフラン-3-イル)メチル]ビフェニル-4-イル}カルボニル)-N-メチルフェニルアラニン；
N-{[4’-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)ビフェニル-4-イル]カルボニル}-N-メチルバリン；
2-ベンジル-4-[4’-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)ビフェニル-4-イル]-4-オキソブタン酸；
N-[4’-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)-3-ニトロビフェニル-4-イル]フェニルアラニン；
N-[4’-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)-3-ニトロビフェニル-4-イル]-N-メチル-L-フェニルアラニン；
N-[4’-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)-3-ニトロビフェニル-4-イル]-N-メチル-D-フェニルアラニン；
N-{[4’-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)-3-フルオロビフェニル-4-イル]スルホニル}フェニルアラニン；
{[4’-(1-ベンゾチエン-2-イル)ビフェニル-4-イル]オキシ}(フェニル)酢酸；
N-[4’-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)-3-ニトロビフェニル-4-イル]-N-(4-ニトロベンゾイル)-L-フェニルアラニン；
[(4’-ジベンゾ[b,d]フラン-4-イルビフェニル-4-イル)オキシ](フェニル)酢酸；
N-{[4’-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)-3-フルオロビフェニル-4-イル]スルホニル}-N-メチルフェニルアラニン；
[(4’’-ブチル-1,1’:4’,1’’-テルフェニル-4-イル)オキシ](フェニル)酢酸；
N2-[4’-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)-3-ニトロビフェニル-4-イル]グルタミン；
4-[4’-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)ビフェニル-4-イル]-2-[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)エチル]-4-オキソブタン酸；
({4’-[(2-ベンジル-7-フルオロ-1-ベンゾフラン-3-イル)カルボニル]ビフェニル-4-イル}オキシ)(フェニル)酢酸；
N-[4’-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)-3-ニトロビフェニル-4-イル]メチオニン；
N-[4’-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)-3-ニトロビフェニル-4-イル]セリン；
N-[4’-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)-3-ニトロビフェニル-4-イル]アラニン；
N-{4’-[(2-ベンジル-7-エトキシ-1-ベンゾフラン-4-イル)メチル]-3-ニトロビフェニル-4-イル}フェニルアラニン；
N-[4’-(2-ベンジル-4-フルオロ-1-ベンゾフラン-3-イル)-3-ニトロビフェニル-4-イル]フェニルアラニン；
2-ベンジル-4-[4’-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)-3,5-ジメチルビフェニル-4-イル]-4-オキソブタン酸；
2-ベンジル-4-[4’-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)ビフェニル-3-イル]-4-オキソブタン酸；
2-ベンジル-4-[4’-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)ビフェニル-2-イル]-4-オキソブタン酸；
N-{4’-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)-3-[(フェニルアセチル)アミノ]ビフェニル-4-イル}フェニルアラニン；
4-[4’-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)ビフェニル-4-イル]-2-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-4-オキソブタン酸；
N-{[4’-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)ビフェニル-4-イル]スルホニル}-4-フルオロフェニルアラニン；
N-{[4’-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)ビフェニル-4-イル]スルホニル}-4-フルオロ-N-メチルフェニルアラニン；
N-{[4’-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)ビフェニル-4-イル]スルホニル}-3-フルオロフェニルアラニン；
N-{[4’-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)ビフェニル-4-イル]スルホニル}-3-フルオロ-N-メチルフェニルアラニン；
N-{[4’-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)ビフェニル-4-イル]スルホニル}-N-エチル-4-フルオロフェニルアラニン；
N-{[4’-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)ビフェニル-4-イル]スルホニル}ロイシン；
N-{[4’-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)ビフェニル-4-イル]スルホニル}アラニン；
2-({[4’-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)ビフェニル-4-イル]スルホニル}アミノ)ブタン酸；
4-(4-ジベンゾフラン-4-イル-フェニル)-4-オキソ-2-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-酪酸；
N-{[4’-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)ビフェニル-4-イル]スルホニル}-N-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]ロイシン；
2-{{[4’-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)ビフェニル-4-イル]スルホニル}[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}ブタン酸；
メチル4-(4’-ジベンゾ[b,d]フラン-4-イルビフェニル-4-イル)-4-オキソ-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]ブタノエート；
[(4’-{[(9-オキソ-9H-フルオレン-1-イル)オキシ]メチル}ビフェニル-4-イル)オキシ](フェニル)酢酸；
メチル{[4’-(1-ベンゾフラン-2-イル)ビフェニル-4-イル]オキシ}(フェニル)アセテート；
({4’-[3-(ブチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ビフェニル-4-イル}アミノ)(フェニル)酢酸；
{[4’-(1-ベンゾチエン-3-イル)ビフェニル-4-イル]オキシ}(フェニル)酢酸；
メチル{[4’-(1-ベンジル-1H-インドール-5-イル)ビフェニル-4-イル]オキシ}(フェニル)アセテート；
エチル({[4’-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)ビフェニル-4-イル]スルホニル}アミノ)(フェニル)アセテート；
メチル2-(4-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-11-イルフェノキシ)プロパノエート；
3-({[4’-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)ビフェニル-4-イル]カルボニル}アミノ)ブタン酸；
N-{[4’-(5-メチル-1H-インドール-1-イル)ビフェニル-4-イル]カルボニル}フェニルアラニン；
N-{[4’-(1H-インドール-1-イル)ビフェニル-4-イル]カルボニル}-L-フェニルアラニン；
N-(3’-フルオロ-3-ニトロ-1,1’:4’,1’’-テルフェニル-4-イル)フェニルアラニン；
2-ベンジル-4-[4’-(1H-インドール-1-イル)ビフェニル-4-イル]-4-オキソブタン酸；
2-[4’-(2-ベンジル-ベンゾフラン-3-イル)-3-ニトロ-ビフェニル-4-イルアミノ]-3-フェニル-プロピオン酸；
4-(4’-ジベンゾ[b,d]フラン-4-イルビフェニル-4-イル)-4-オキソ-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]ブタン酸；
[(4’-ジベンゾ[b,d]チエン-4-イルビフェニル-4-イル)オキシ](フェニル)酢酸；
2-[4’-(2-ベンジル-ベンゾフラン-3-イル)-3-フルオロ-ビフェニル-4-スルホニルアミノ]-3-フェニル-プロピオン酸；
2-{[4’-(2-ベンジル-ベンゾフラン-3-イル)-3-フルオロ-ビフェニル-4-スルホニル]-メチル-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸；
4-[4’-(2-ベンジル-ベンゾフラン-3-イル)-ビフェニル-4-イル]-2-[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-エチル]-4-オキソ酪酸；
2-ベンジル-4-[4’-(2-ベンジル-ベンゾフラン-3-イル)-3,5-ジメチル-ビフェニル-4-イル]-4-オキソ酪酸；
2-ベンジル-4-(4’-インドール-1-イル-ビフェニル-4-イル)-4-オキソ酪酸；
2-ベンジル-4-[4’-(2-ベンジル-ベンゾフラン-3-イル)-ビフェニル-3-イル]-4-オキソ酪酸；
2-ベンジル-4-[4’-(2-ベンジル-ベンゾフラン-3-イル)-ビフェニル-2-イル]-4-オキソ酪酸；
4-[4’-(2-ベンジル-ベンゾフラン-3-イル)-ビフェニル-4-イル]-2-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-4-オキソ酪酸；
2-[4’-(2-ベンジル-ベンゾフラン-3-イル)-ビフェニル-4-スルホニルアミノ]-3-(4-フルオロ-フェニル)-プロピオン酸；
2-{[4’-(2-ベンジル-ベンゾフラン-3-イル)-ビフェニル-4-スルホニル]-メチル-アミノ]-3-(4-フルオロ-フェニル)-プロピオン酸；
2-[4’-(2-ベンジル-ベンゾフラン-3-イル)-ビフェニル-4-スルホニルアミノ]-3-(3-フルオロ-フェニル)-プロピオン酸；
2-{[4’-(2-ベンジル-ベンゾフラン-3-イル)-ビフェニル-4-スルホニル]-メチル-アミノ]-3-(3-フルオロ-フェニル)-プロピオン酸；
2-{[4’-(2-ベンジル-ベンゾフラン-3-イル)-ビフェニル-4-スルホニル]-エチル-アミノ}-3-(4-フルオロ-フェニル)-プロピオン酸；
2-[4’-(2-ベンジル-ベンゾフラン-3-イル)-ビフェニル-4-スルホニルアミノ]-4-メチル-ペンタン酸；
2-[4’-(2-ベンジル-ベンゾフラン-3-イル)-ビフェニル-4-スルホニルアミノ]-プロピオン酸；
2-[4’-(2-ベンジル-ベンゾフラン-3-イル)-ビフェニル-4-スルホニルアミノ]-酪酸；
2-(4’-ジベンゾフラン-4-イル-ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-3-フェニル-プロピオン酸；
(4’-ジベンゾフラン-4-イル-ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-フェニル-酢酸；
2-{[4’-(2-ジベンゾフラン-4-イル-チアゾール-4-イル)-ベンゼンスルホニル]-エチル-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸；
(4’-ジベンゾフラン-4-イル-ビフェニル-4-イルメトキシイミノ)-フェニル-酢酸；
3-(4’-ジベンゾフラン-4-イル-ビフェニル-4-イルメトキシイミノ)-3-フェニル-プロピオン酸；
[4’-(5-クロロ-インドール-1-イル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-フェニル-酢酸；
(3-クロロ-4’-ジベンゾフラン-4-イル-ビフェニル-4-イルオキシ)-フェニル-酢酸；
(4’-ジベンゾフラン-4-イル-2-メチル-ビフェニル-4-イルオキシ)-フェニル-酢酸；
(4’-ジベンゾフラン-4-イル-3-フルオロ-ビフェニル-4-イルオキシ)-フェニル-酢酸；
(2-クロロ-4’-ジベンゾフラン-4-イル-ビフェニル-4-イルオキシ)-フェニル-酢酸； および
(4’-ジベンゾフラン-4-イル-2-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルオキシ)-フェニル-酢酸。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は置換カルボン酸類に関するもの、さらに具体的には糖尿病治療に有用な化合物に関するものである。さらに詳しくは、インスリンシグナル伝達経路に対してネガティブに働くレギュレーターであるタンパク質チロシンホスファターゼ-1B（PTB-1B）を阻害することができ、またインスリン感受性を改善する化合物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質チロシンホスファターゼは種々の調節過程に関与する基質を脱リン酸化する膜貫通型または細胞内タンパク質の大ファミリーである（Fisherら, 1991, Science 253: 401-406）。タンパク質チロシンホスファターゼ-1B（PTP-1B）は約50 kd（キロダルトン）の細胞内タンパク質であり、種々のヒト組織内に多く存在する。（Charbonneauら, 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86: 5252-5256; Goldstein, 1993, Receptor 3: 1-15）。
【０００３】
どのタンパク質がPTB-1Bの基質を有するかを決定することはかなり興味深いとされてきた。特に興味深い一つの基質はインスリン受容体である。インスリンがその受容体に結合すると、ドメインの自己リン酸化を生じる。これにより、インスリンシグナル伝達をさらに下流に伝搬させてインスリンの様々な生物学的作用を媒介する種々のインスリン受容体基質（IRS）タンパク質をリン酸化するインスリン受容体チロシンキナーゼが活性化される。
【０００４】
Seelyら（1996、Diabetes 45: 1379-1385）（“Seely”）はPTB-1Bとインスリン受容体との試験管内での関係を研究した。SeelyはPTB-1B触媒ドメインに点（突然）変異を有するPTB-1BのグルタチオンS-トランスフェラーゼ（GST）縮合タンパク質を作成した。この縮合タンパク質は、触媒的には不活性であるが、精製受容体調製物から、およびインスリン受容体を発現している細胞由来の細胞全体の融解物からインスリン受容体を沈殿させる能力を示したことよりインスリン受容体に結合することが示された。
【０００５】
Ahmadら（1995、J. Biol. Chem. 270: 20503-20508）は、浸透性負荷を用いて、ラットKRC-7肝細胞癌細胞にPTB-1B中和抗体を導入した。細胞内の抗体は、インスリン刺激DNA合成で42%、またフォスファチジイノシトール3’キナーゼ活性で38%の増加が見られた。抗体負荷細胞においてインスリン受容体自己リン酸化は2.2倍、そしてインスリン受容体基質-1チロシンリン酸化は2.0倍増加した。抗体負荷細胞はまた、外因性ペプチド基質へのインスリン刺激性インスリン受容体キナーゼ活性において57%の増加を示した。
【０００６】
Kennedyら（1999、Science 283: 1544-1548）は、タンパク質チロシンホスファターゼPTB-1Bはインスリンシグナル伝達経路のネガティブなレギュレーターであり、この酵素の阻害物質がインスリン受容体自体の構造的欠陥ではなくインスリンのシグナル伝達における早期過程での欠陥が関与していると思われるII型糖尿病の治療において有益であることを示した。(J. M. Olefsky, W. T. Garvey, R. R. Henry, D. Brillon, S. MatthaiおよびG. R. Freidenberg, G. R. (1988). Celluler mechanisms of insulin resistance in non insulin-dependent (Type II) diabetes. Am. J. Med. 85: Suppl. 5A, 86-105）（非インスリン依存性(II型)糖尿病におけるインスリン耐性の細胞機構）。インスリン感受性を改善する薬物はインスリン耐性を軽減せずに、インスリン分泌を増加することによって補正する、スルホニルウレアを用いたNIDDMの従来型の治療に比べていつかの利点を有する。
【０００７】
従って、PTB-1Bの阻害物質は耐糖能の改善およびインスリン感受性の改善が必要な患者においてII型糖尿病を調節または治療する上で有用である。この化合物はまた、癌、神経変性疾患および類似の疾患のような他のPTB-1B媒介疾患の治療またはコントロールにも役立つものである。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の要約
広範な実施態様において、本発明は下記の化学式(I)の化合物、化合物を含む医薬組成物および糖尿病治療におけるこの化合物または組成物を使用する方法を包含する。
【０００９】
一実施態様において、本発明は化学式Iの化合物：
【化１】
2006525329.tif 000003
および、その薬剤上許容される塩を含み、その式中、
nは0、1、2、3、または4；
R1は、H、C1-C6アルキル、フェニル(C1-C6)アルキル、またはC3-C6アルケニル；
R2はフェニル、フェニル(C1-C4)アルキル、C1-C6アルキル、-(C1-C4)アルキル-C(O)NH2、-(C1-C4)アルキル-C(O)NH(C1-C4)アルキル、-(C1-C4)アルキル-C(O)N(C1-C4)アルキル(C1-C4)アルキル、-(C1-C4)アルキル-S(O)b-(C1-C4)アルキル、(C1-C4)ヒドロキシアルキル、-(C1-C4)アルキル-ヘテロシクロアルキルであって、該ヘテロシクロアルキル基は任意にフェニル環に縮合し、および該ヘテロシクロアルキル部分または該フェニル部分、あるいはその両方が、独立してハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-SO2-(C1-C4)アルキル、ハロアルキルまたはハロアルコキシである合計1、2、3、または4基で任意に置換され；
bは0、1、または2であり；
R20、R21、R22およびR23は、H、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、OH、アルコキシ、NO2、NH2、NH(C1-C6)アルキル、N(C1-C6アルキル)(C1-C6アルキル)、NHアリール、NHC(O)-(C1-C4)アルキル-アリール、N(C1-C4アルキル)C(O)-(C1-C4)アルキル-アリール、N(C1-C4)アルキル-アリール、NHSO2-アリール、-N(C1-C4アルキル)SO2アリールから独立して選択され、該アリール基は、独立してC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、OH、NO2、ハロアルキル、ハロアルコキシである1、2、3または4基で任意に置換され；
Lは -SO2NH-、-SO2N(C1-C4)アルキル-、-NHSO2-、N(C1-C4アルキル)SO2-、O、-C(O)NH-、-C(O)N(C1-C4)アルキル-、-SO2-、-C(O)-(C1-C4)アルキル-、-(C1-C4)アルキル-C(O)-、-NH-、-(C1-C6アルキル)-O-N=、または -N(C1-C4アルキル)- であって、該アルキル基は任意にフェニル基で置換され、該フェニル基は、独立してC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、OH、NO2、ハロアルキル、またはハロアルコキシである1、2、3、または4基で任意に置換され；
L3は結合の手、置換基なし、-(C1-C4)アルキル-O-、-O-(C1-C4)アルキル、-(C1-C4)アルキル-、-C(O)-、-C(O)NH-、または -C(O)N(C1-C4アルキル)- であり；
A環はフェニル、ナフチルおよびフルオレニル、またはヘテロアリール基から選択されるアリールであり、その各々は、独立してハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、NO2、NH2、NH(C1-C6)アルキル、N(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキル基である1、2または3基で任意に置換され；
QはH、アリール、ヘテロアリール、-ヘテロアリールアルキル、-アリール-ヘテロアリール、アリール-C(O)-アリール、アリール-(C1-C4アルキル)-アリール、ヘテロアリール-(C1-C4アルキル)-アリール、-ヘテロアリール-アリールであって、その中のアリール基はフェニル、ナフチル、またはフルオレニルであり、その各々が、独立してC1-C6アルキル、C1-C4アルコキシカルボニル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、NR6R7、またはフェニル基である1、2、3、または4基で任意に置換され； ここで
R6およびR7は独立してH、C1-C6アルキル、アリール(C1-C6)アルキル、アルカノイル、アリールアルカノイル、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルカルボニル、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6)アルキル、-C(O)N(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキル、または -SO2-アリール基であって、該環状基は、独立してハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)アルキル、N(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキル、ハロアルキルまたはハロアルコキシ基である1、2、3、または4基で任意に置換される。
【００１０】
化学式Iの化合物はPTB-1Bに結合する。この相互作用によって酵素が阻害されることが好ましい。
【００１１】
本発明にはまた、本発明の化合物を製造する上で役立つ中間体も含まれる。
【００１２】
本発明はまた化学式Iの化合物または化学式Iの塩、および少なくとも一つの薬剤上許容される担体、溶剤、アジュバントまたは、希釈剤からなる医薬組成物を提供する。
【００１３】
本発明はさらに、化学式Iの化合物または薬剤上許容される塩、あるいは化学式Iの化合物または塩からなる医薬組成物を、このような治療を必要とする疾患の患者に投与することからなる治療方法をも提供する。
【００１４】
他の実施態様において、本発明は化学式Iの化合物の治療的に効果的な量を投与することからなる、タンパク質チロシンホスファターゼを阻害する方法を提供する。
【００１５】
他の実施態様において、本発明はインスリン抵抗性疾患または高血糖症に関連する代謝疾患を、化学式Iの化合物の治療的に効果的な量を投与することによって治療する方法を提供する。
【００１６】
本発明はまた、薬剤製造のための化学式Iの化合物または塩の使用を提供する。
【００１７】
本発明はまた、発明の化合物の調製方法およびこれらの方法で使われる中間体をも提供する。
【００１８】
本発明はまた、I型およびII型糖尿病の薬剤併用療法のための方法および組成物を提供する。これらの実施態様において、下記に詳細を開示するように、本発明は製剤および医薬組成物、ならびに化学式IのPTPase阻害物質とその他の化合物および薬剤を併用してI型およびII型糖尿病を治療する方法を提供する。これらの実施態様において、本発明の方法は、I型およびII型糖尿病を治療する方法を含み、化学式IのPTPase阻害物質を治療有効量のその他の化合物および薬剤を用いて製剤する。別の実施態様において、本発明のI型およびII型糖尿病治療方法には、ここに開示するように治療有効量のその他の化合物および薬剤と併せて、同時に、一緒に化学式IのPTPase阻害物質を投与する方法が含まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
発明の詳細な説明
化学式Iの化合物の好ましいクラスは化学式I-aの化合物であり、その式中、
R2はフェニル、フェニル(C1-C4)アルキル（ベンジル、またはフェネチル等）、C1-C6アルキル(メチル、エチル、イソプロピル、イソプロピル、またはペンチル等)、-(C1-C4)アルキル-C(O)NH2、-(C1-C4)アルキル-C(O)NH(C1-C4)アルキル、-(C1-C4)アルキル-C(O)N(C1-C4)アルキル(C1-C4)アルキル、-(C1-C4)アルキル-S(O)b-(C1-C4)アルキル、(C1-C4)ヒドロキシアルキル、-(C1-C4)アルキル-フタルイミジル、-(C1-C4)アルキル-ピペリジニル、-(C1-C4)アルキル-ピロリジニル、-(C1-C4)アルキル-モルホリニルであって、該フタルイミジル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基またはモルホリニル基は任意にフェニル環に縮合し、また、該フタルイミジル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基またはモルホリニル基は、該フェニル部分または両方が、独立してハロゲン、-C1-C4アルキル、-C1-C4アルコキシ、-SO2-(C1-C4)アルキル(C1-C4)ハロアルキル、または (C1-C4)ハロアルコキシである合計１、２、３、または４基で任意に置換され；
bは０、1、または2であり；
また、
QはH、ピリド[1,2-a]インドリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、-フェニル-C(O)-フェニル、-フェニル-(C1-C4)-アルキル-フェニル、-ピリジル-フェニル、フルオレニル、-フルオレニル-ピリジル、-フルオレニル-フェニル、-ベンゾフラニル-(C1-C4)アルキル-フェニル、ベンズイミダゾリル-(C1-C4)アルキル-フェニル、ベンズオキサゾリル-(C1-C4)アルキル-フェニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、-インドリル-(C1-C4)アルキル-フェニル、-フェニル-ベンズオキサゾリル、ベンゾ[b]チエニル、ジベンゾ[b,d]フラン、フェニル、またはジベンゾチエニルであって、その各々が、独立してC1-C6アルキル、C1-C4アルコキシカルボニル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、NR6R7、またはフェニル基である１、２、３、または４基で任意に置換され； ここで
R6およびR7は独立してH、C1-C6アルキル、アリールC1-C6アルキル、アルカノイル、フェニル(C1-C4)アルカノイル、アルコキシカルボニル、フェニル(C1-C4)アルコキシカルボニル、ピリジルカルボニル、ピリジル、ピペリジニル、ピロリジニルカルボニル、-C(O)NH2、-C(O)-NH(C1-C6)アルキル、-C(O)N(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキル、または -SO2-フェニルであって、該環状基は独立してハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)アルキル、N(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキル、CF3またはOCF3である１、２、３、または４基で任意に置換される。
【００２０】
化学式Iの特に好ましい化合物はR1がHである化学物である。R1基がC1-C6アルキル、ベンジルおよびアリル基である化学式Iの化合物は、中間体として好ましい。
【００２１】
化学式I-aの化合物の好ましいクラスは化学式I-ｂの化合物であり、その式中、
A環はフェニル、ナフチル、ピリジル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ピロリル、フラニル、イソインドリル、またはインドリルから選択され、その各々が、独立してハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、NO2、NH2、NH(C1-C6)アルキル、またはN(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキル基である1、2 または3基で任意に置換され；また、
R20、R21、R22およびR23はH、フェニルアルコキシ、フェニルアルキル、ハロゲン、アルキル、OH、アルコキシ、NO2、NH2、NH(C1-C6)アルキル、N(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキル、NH-フェニル、NHC(O)-(C1-C4)アルキル-フェニル、N(C1-C4アルキル)C(O)-(C1-C4)アルキル-フェニル、N(C1-C4)アルキル-フェニル、-NHSO2-フェニル、または N(C1-C4アルキル) SO2フェニルから独立して選択され、該フェニル基は、独立してC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、OH、NO2、C1-C2ハロアルキル、またはC1-C2ハロアルコキシ基である1、2、3、または4基で任意に置換される。
【００２２】
化学式I-bの化合物の好ましいクラスは化学式I-cの化合物であり、その式中、
Lは -SO2NH-、-SO2N(C1-C4アルキル)-、-NHSO2、O、-C(O)NH-、-C(O)N(C1-C4)アルキル-、-SO2-、-C(O)-(C1-C4)アルキル-、-(C1-C4)アルキル-C(O)-、-NH-、-N(C1-C4アルキル)-であって、該アルキル基は任意にフェニル基で置換され、また該フェニル基は、独立してC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、OH、NO2、C1-C4ハロアルキル、またはC1-C4ハロアルコキシである1、2、3、または4基で任意に置換される。
【００２３】
化学式I-cの化合物の好ましいクラスは化学式I-dの化合物であり、その式中、
A環はナフチル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、イソインドリル、またはインドリルから選択され、その各々は、独立してハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、NO2、NH2、NH(C1-C6)アルキル、または N(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキルである1、2、または3基で任意に置換される。
【００２４】
化学式I-dの化合物の好ましいクラスは化学式I-eの化合物であり、
そのA環はベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、またはインドリルであり、その各々は、独立してハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、NO2、NH2、NH(C1-C6)アルキル、またはN(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキルである1、2、または3基で任意に置換される。
【００２５】
化学式I-eの化合物の好ましいクラスは化学式I-fの化合物であり、
そのA環はインドリルであり、これは独立してハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、CF3、OCF3、NO2、NH2、NH(C1-C6)アルキル、またはN(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキル基である1、2、または3基で任意に置換される。
【００２６】
化学式I-cの化合物の好ましいクラスは化学式I-gの化合物であり、
そのA環はピリジル、ピロリル、フラニルから選択され、その各々は、独立してハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、NO2、NH2、NH(C1-C6)アルキル、またはN(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキル基である1、2、または3基で任意に置換される。
【００２７】
化学式I-d、I-e、I-fまたはI-gの化合物の好ましいクラスは化学式I-hの化合物であり、その式中、
L3は結合の手、置換基なし、-(C1-C4)アルキル-O-、-O-(C1-C4)アルキル、-(C1-C4)アルキル-、または -C(O)- であり；また、
Qは、H、ピリド[1,2-a]インドリル、インドリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、-フェニル-C(O)-フェニル、-フェニル-(C1-C4)-アルキル-フェニル、フルオレニル、-ベンゾフラニル-(C1-C4)アルキル-フェニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、-インドリル-(C1-C4)アルキル-フェニル、-フェニル-ベンズオキサゾリル、ベンゾ[b]チエニル、ジベンゾ[b,d]フラン、フェニル、またはジベンゾチエニルであって、その各々が、独立してC1-C6アルキル、C1-C4アルコキシカルボニル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、NR6R7、またはフェニル基である1、2、3、または4基で任意に置換される。
【００２８】
化学式I-hの化合物の好ましいクラスは化学式I-iの化合物であり、
L3は結合の手、-O-(C1-C4)アルキル、または -(C1-C4)アルキル- で；また、
Qは、H、ピリド[1,2-a]インドリル、インドリル、-フェニル-C(O)-フェニル、-ベンゾフラニル-(C1-C4)アルキル-フェニル、インドリジニル、またはベンゾフラニルであって、その各々が、独立してC1-C6アルキル、C1-C4アルコキシカルボニル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、NR6R7、またはフェニルである1、2、3、または4基で任意に置換される。
【００２９】
化学式I-iの化合物の好ましいクラスは化学式I-jの化合物であり、
R2はフェニル、フェニル(C1-C4)アルキル（ベンジル、またはフェネチル等）、C1-C6アルキル（メチル、エチル、イソプロピル、イソプロピル、イソブチル、またはペンチル等）、-(C1-C4)アルキル-C(O)NH2、-(C1-C4)アルキル-S(O)b-(C1-C4)アルキル、(C1-C4)ヒドロキシアルキルであって、該フェニル基は、独立してハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-SO2-(C1-C4)アルキル、CF3またはOCF3である1、2、3、または4基で任意に置換される。
【００３０】
化学式I-jの化合物の好ましいクラスは化学式I-kの化合物であって、その式中、
R1は、H、またはC1-C6アルキルで；また、
R20、R21、R22およびR23は独立してH、ハロゲン、アルキル、OH、アルコキシ、NO2、NH2 、NH(C1-C6)アルキル、N(C1-C6アルキル)(C1-C6アルキル)、NH-フェニル、または、NHC(O)-(C1-C4)アルキル-フェニルであって、そのうちのフェニル基は、独立してC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、OH、NO2、CF3またはOCF3である1、2、3、または4基で任意に置換される。
【００３１】
化学式I-kの化合物の好ましいクラスは、化学式I-lの化合物であって、その式中、
nは0、または1；
R1は、H；
R22およびR23は共に水素；また、
R20およびR21はH、ハロゲン、アルキル、OH、アルコキシ、NO2、NH2、NH(C1-C6)アルキル、またはN(C1-C6アルキル)(C1-C6アルキル)から独立して選択される。
【００３２】
化学式I-lの化合物の好ましいクラスは化学式I-mの化合物であって、その式中、
R6は水素；また、
R7はH、(C1-C4)アルキル、ベンジル、フェネチル、C2-C6アルカノイル、フェニル(C1-C4)アルカノイル、(C1-C4)アルコキシカルボニル、フェニル(C1-C4)アルコキシカルボニル、ピリジルカルボニル、ピリジル、ピペリジニル、ピロリジニルカルボニル、または -SO2-フェニルであって、該環状基は、独立してハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)アルキル、N(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキル、CF3またはOCF3である1、2、3、または4基で任意に置換される。
【００３３】
化学式I-mの化合物の好ましいクラスは化学式I-nの化合物であって、その式中、
R2はフェニル、フェニル(C1-C4)アルキル（ベンジル、フェネチル等）、またはC1-C6アルキル（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、またはペンチル等）であって、該フェニル基は、独立してハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-SO2-(C1-C4)アルキル、CF3またはOCF3である1、2、3、または4基で任意に置換される。
【００３４】
化学式I-nの化合物の好ましいクラスは化学式I-oの化合物であって、その式中、
R2はフェニルであって、該フェニル基は、独立してハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-SO2-(C1-C4)アルキル、CF3またはOCF3である1、2、3、または4基で任意に置換される。
【００３５】
化学式I-oの化合物の好ましいクラスは化学式I-pの化合物であって、その式中、
R2はフェニル(C1-C4)アルキル（ベンジル、フェネチル等）であって、該フェニル基は、独立してハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-SO2-(C1-C4)アルキル、CF3またはOCF3である1、2、3、または4基で任意に置換される。他の実施態様では、フェニル(C1-C4)アルキルは、ベンジルまたはフェネチルである。
【００３６】
化学式I-nの化合物の好ましいクラスは化学式I-qの化合物であって、その式中、
R2はC1-C6アルキル（メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、またはペンチル等）である。
【００３７】
他の実施態様においては、C1-C6アルキルは、メチル、エチル、イソプロピル、またはイソブチルである。
【００３８】
化学式I-mの化合物の好ましいクラスは化学式I-rの化合物であり、その式中、
R2は -(C1-C4)アルキル-C(O)NH2、-(C1-C4)アルキル-S(O)b-(C1-C4)アルキル、または(C1-C4)ヒドロキシアルキルであって；ここで
bは0、1、または2である。
【００３９】
化学式I-cの化合物の好ましいクラスには化学式IIの化合物が含まれる：
【化２】
2006525329.tif 000004
その式中、
R1は、HまたはC1-C6アルキル（R1はHが好ましい）であり；
R2は、フェニル、フェニル(C1-C4)アルキル（ベンジル、フェネチル等）、C1-C6アルキル(メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ペンチル等)、-(C1-C4)アルキル-C(O)NH2、-(C1-C4)アルキル-S(O)b-(C1-C4)アルキル、または(C1-C4)ヒドロキシアルキルであって、該フェニル基は、独立してハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-SO2-(C1-C4)アルキル、(C1-C4)ハロアルキル（CF3等)、または (C1-C4)ハロアルコキシ（OCF3等）である1、2、3、または4基で任意に置換され；
vは0、1、2、3、または4で；
R10は発生するごとに独立してハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、NO2、NH2、NH(C1-C6)アルキル、またはN(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキルであり；また、
L3は結合の手、置換基なし、-O-(C1-C4)アルキル、-(C1-C4)アルキル-、または -C(O)- である。
【００４０】
化学式IIの化合物の好ましいクラスには化学式II-aの化合物が含まれ、その式中、
Qは、H、ピリド[1,2-a]インドリル、インドリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、-フェニル-C(O)-フェニル、-フェニル-(C1-C4)-アルキル-フェニル、フルオレニル、-ベンゾフラニル-(C1-C4)アルキル-フェニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、-インドリル-(C1-C4)アルキル-フェニル、-フェニル-ベンズオキサゾリル、ベンゾ[b]チエニル、ジベンゾ[b,d]フラン、フェニル、またはジベンゾチエニルであって、その各々が、独立してC1-C6アルキル、C1-C4アルコキシカルボニル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、NR6R7、またはフェニルである1、2、3、または4基で任意に置換され； ここで、
R6およびR7は独立してH、C1-C6アルキル、アリール(C1-C6)アルキル、アルカノイル、フェニル(C1-C4)アルカノイル、アルコキシカルボニル、フェニル(C1-C4)アルコキシカルボニル、ピリジルカルボニル、ピリジル、ピロリジニルカルボニル、または -SO2-フェニルであって、該環状基は、独立してハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)アルキル、N(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキル、CF3またはOCF3である1、2、3、または4基で任意に置換される。
【００４１】
化学式II-aの化合物の好ましいクラスは、化学式II-bの化合物を含み、その式中、
R2はフェニル、フェニル(C1-C4)アルキル（ベンジル、フェネチル等）、または (C1-C6)アルキルであって、該フェニル基は、独立してハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、または -SO2-(C1-C4)アルキル、CF3またはOCF3である1、2、3、または4基で任意に置換され；また、
R20、R21、R22およびR23は、H、ハロゲン、アルキル、OH、アルコキシ、NO2、NH2、NH(C1-C6)アルキル、またはN(C1-C6アルキル)(C1-C6アルキル)から独立して選択される。
【００４２】
化学式II-bの化合物の好ましいクラスは、化学式II-cの化合物を含み、その式中、
R22およびR23は共に水素である。
【００４３】
化学式II-cの化合物の好ましいクラスは、化学式II-dの化合物を含み、その式中、
R1およびR6は水素であり； また、
vは0または1である。
【００４４】
化学式II-bの化合物の好ましいクラスは化学式II-eの化合物を含み、その式中、
L3は結合の手、-O-(C1-C4)アルキル、-(C1-C4)アルキル-、または-C(O)-であり；
Qは、インドリル、-フェニル-C(O)-フェニル、-ベンゾフラニル-(C1-C4)アルキル-フェニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、-インドリル-(C1-C4)アルキル-フェニル、ベンゾ[b]チエニル、ジベンゾ[b,d]フラン、フェニル、またはジベンゾチエニルであって、その各々が、独立してC1-C6アルキル、C1-C4アルコキシカルボニル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、NR6R7、またはフェニルである1、2、3、または4基で任意に置換され；ここで、
R6およびR7は独立してH、C1-C6アルキル、フェニル(C1-C6)-アルキル、アルカノイル、フェニル(C1-C6)アルカノイル、アルコキシカルボニル、ピリジルカルボニル、ピリジル、ピロリジニルカルボニル、または -SO2-フェニルであって、その中で環状基が、独立してハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)アルキル、N(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキル、CF3またはOCF3である1、2、3、または4基で任意に置換される。
【００４５】
化学式II-eの化合物の好ましいクラスは化学式IIIの化合物を含む。
【化３】
2006525329.tif 000005
【００４６】
化学式IIIの化合物の好ましいクラスは化学式III-aの化合物を含み、その式中、
Lは -SO2NH-、-SO2N(C1-C4アルキル)-、または -SO2- であって、該アルキル基は任意にフェニル基にされ、それは独立してC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、OH、NO2、C1-C4ハロアルキル、またはC1-C4ハロアルコキシである1、2、3、または4基で任意に置換される。
【００４７】
化学式III-aの化合物の好ましいクラスは化学式III-bの化合物を含み、その式中、
R1はHで；
R21はH、NO2、C1-C6アルキルまたはハロゲン； また、
R2はフェニル、ベンジル、または (C1-C6)アルキルであって、その中の各フェニル基は、独立してハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、または -SO2-(C1-C4)アルキル、CF3あるいはOCF3である1、2、3、または4基で任意に置換される。
【００４８】
化学式III-bの化合物の好ましいクラスには、化学式III-cの化合物が含まれ、その式中、
Lは -SO2NH-、または -SO2N(C1-C4アルキル)- であって、該アルキル基はフェニル基で任意に置換され、該フェニル基は独立してC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、OH、NO2、C1-C4ハロアルキル、またはC1-C4ハロアルコキシである1、2、3、または4基で任意に置換される。
【００４９】
化学式III-cの化合物の好ましいクラスには、化学式III-dの化合物が含まれ、その式中、
Lは -SO2N (C1-C4アルキル)である。
【００５０】
化学式III-cの化合物の好ましいクラスには、化学式III-eの化合物が含まれ、その式中、
Lは -SO2N(C1-C4アルキル) であって、該アルキル基はフェニル基で置換され、また該フェニル基は、独立してC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、OH、NO2、CF3またはOCF3である1、2、3、または4基で任意に置換される。
【００５１】
化学式III-cの化合物の好ましいクラスには化学式III-fの化合物が含まれ、その式中、
Lは -SO2NH- である。
【００５２】
化学式III-b、III-c、III-d、またはIII-eの何れかの化合物の中の好ましいクラスには、化学式III-gの化合物が含まれ、その式中、
R2はフェニルまたはベンジルであり、その各々のR2フェニル環の3位、または４位が、ハロゲン、CF3またはOCF3で置換される。
【００５３】
化学式III-b、III-c、III-d、またはIII-eのうちの何れかの化合物の中の好ましいクラスには化学式III-hの化合物が含まれ、その式中、
R2はC1-C6アルキルである。
【００５４】
化学式III-bの化合物の中の好ましいクラスには化学式III-iの化合物が含まれ、その式中、
L3は結合の手、-O-(C1-C4)アルキル、または -(C1-C4)アルキル- であり；
Qは、-ベンゾフラニル-(C1-C4)アルキル-フェニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、ジベンゾ[b,d]フラン、またはジベンゾチエニルであって、その各々が、独立してC1-C6アルキル、C1-C4アルコキシカルボニル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、NR6R7、またはフェニルである1、2、3、または4基で任意に置換され；ここで
R6およびR7は、独立してH、C1-C6アルキル、フェニル(C1-C6)-アルキル、アルカノイル、フェニル(C1-C6)アルカノイル、アルコキシカルボニル、ピリジルカルボニル、ピリジル、ピロリジニルカルボニル、または -SO2-フェニルであって、該環状基が、独立してハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)アルキル、N(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキル、CF3またはOCF3である1、2、3、または4基で任意に置換される。
【００５５】
化学式III-iの化合物の好ましいクラスには化学式III-jの化合物が含まれ、その式中、
Qは、-ベンゾフラニル-(C1-C4)アルキル-フェニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、ジベンゾ[b,d]フラン、またはジベンゾチエニルであって、その各々が、独立してC1-C6アルキル、C1-C4アルコキシカルボニル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、またはハロアルコキシである1、2、3、または4基で任意に置換される。
【００５６】
化学式IIIの化合物の好ましいクラスには化学式III-kの化合物が含まれ、その式中、
Lは -O- である。
【００５７】
化学式III-kの化合物の好ましいクラスには化学式III-lの化合物が含まれ、その式中、
R1はH；
R21はH、NO2、C1-C6アルキル、またはハロゲン；また、
R2はフェニル、フェニル(C1-C4)アルキル、または(C1-C6)アルキルであって、該各フェニル基は、独立してハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、または -SO2-(C1-C4)アルキル、CF3あるいはOCF3である1、2、3、または4基で任意に置換される。
【００５８】
化学式III-lの化合物の好ましいクラスには化学式III-mの化合物が含まれ、その式中、
R2はフェニルまたはベンジルであって、その各々は、独立してハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-SO2-(C1-C4)アルキル、CF3あるいはOCF3である1、2、3、または4基で任意に置換される。
【００５９】
化学式III-mの化合物の好ましいクラスには化学式III-nの化合物が含まれ、その式中、
R2はフェニルまたはベンジルであって、各々のR2フェニル環の3位または４位がハロゲン、CF3あるいはOCF3で置換される。
【００６０】
化学式III-lの化合物の好ましいクラスには化学式III-oの化合物が含まれ、その式中、
R2は、R2フェニル環の3位または４位が、ハロゲン、CF3あるいはOCF3で置換されるフェニルである。
【００６１】
化学式III-lの化合物の好ましいクラスには化学式III-pの化合物が含まれ、その式中、
R2は、R2フェニル環の3位または４位が、ハロゲン、CF3あるいはOCF3で置換されるベンジルである。
【００６２】
化学式III-lの化合物の好ましいクラスには化学式III-qの化合物が含まれ、その式中、
R2は C1-C6アルキルである。
【００６３】
化学式III-lの化合物の好ましいクラスには化学式III-rの化合物が含まれ、その式中、
L3は結合の手、-O-(C1-C4)アルキル、または -(C1-C4)アルキル-；
Qは、インドリル、-フェニル-C(O)-フェニル、-ベンゾフラニル-(C1-C4)アルキル-フェニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、または -インドリル-(C1-C4)アルキル-フェニルであって、その各々が、独立してC1-C6アルキル、C1-C4アルコキシカルボニル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、NR6R7、またはフェニルである1、2、3、または4基で任意に置換され；ここで、
R6およびR7は独立してH、C1-C6アルキル、フェニル(C1-C6)アルキル、アルカノイル、フェニル(C1-C4)アルカノイル、アルコキシカルボニル、ピリジルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、または -SO2-フェニルであって、該環状基は独立してハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)アルキル、N(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキル、CF3またはOCF3である１、２、３、または４基で任意に置換される。
【００６４】
化学式III-rの化合物の好ましいクラスには化学式III-sの化合物が含まれ、その式中、
Qは、インドリル、-フェニル-C(O)-フェニル、-ベンゾフラニル-(C1-C4)アルキル-フェニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、または -インドリル-(C1-C4)アルキル-フェニルである。
【００６５】
化学式IIIの化合物の好ましいクラスには化学式III-tの化合物が含まれ、その式中、
Lは、-C(O)NH-、-C(O)N(C1-C4)アルキル-、-C(O)-(C1-C4)アルキル-、-NH-、または -N(C1-C4)アルキル- であって、該アルキル基は、任意にフェニル基で置換され、該フェニル基は、独立してC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、OH、NO2、C1-C2ハロアルキル、またはC1-C2ハロアルコキシである１、２、３、または４基で任意に置換される。
【００６６】
化学式III-lの化合物の好ましいクラスには化学式III-uの化合物が含まれ、その式中、
Lは -C(O)NH-、または -C(O)N(C1-C4)アルキル-；
R1はH；
R21はH、NO2、C1-C6アルキル、またはハロゲンである。
【００６７】
化学式III-uの化合物の好ましいクラスには化学式III-vの化合物が含まれ、その式中、
R2はフェニル、フェニル(C1-C4)アルキル-、または (C1-C6)アルキルであって、その各々のフェニル基が、独立してハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、または -SO2-(C1-C4)アルキル、CF3またはOCF3である１、２、３、または４基で任意に置換される。
【００６８】
化学式III-vの化合物の好ましいクラスには化学式III-wの化合物が含まれ、その式中、
R2はフェニルまたはベンジルであって、その各々は、独立してハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-SO2-(C1-C4)アルキル、CF3またはOCF3である１、２、３、または４基で任意に置換される。
【００６９】
化学式III-mの化合物の好ましいクラスには化学式III-xの化合物が含まれ、その式中、
R2はフェニルまたはベンジルであって、その各々のR2フェニル環の3位または4位が、ハロゲン、CF3またはOCF3で置換される。
【００７０】
化学式III-lの化合物の好ましいクラスには化学式III-yの化合物が含まれ、その式中、
R2は、R2フェニル環の3位または4位が、ハロゲン、CF3またはOCF3で置換されるフェニルである。
【００７１】
化学式III-lの化合物の好ましいクラスには化学式III-zの化合物が含まれ、その式中、
R2はベンジルで、その各々のR2フェニル環の3位または4位が、ハロゲン、CF3またはOCF3で置換される。
【００７２】
化学式III-lの化合物の好ましいクラスには化学式III-aaの化合物が含まれ、その式中、
R2は C1-C6アルキルである。
【００７３】
化学式III-vの化合物の好ましいクラスには化学式III-bbの化合物が含まれ、その式中、
L3は結合の手、-O-(C1-C4)アルキル、または -(C1-C4)アルキル-；
Qは、インドリル、-フェニル-C(O)-フェニル、-ベンゾフラニル-(C1-C4)アルキル-フェニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、または -インドリル-(C1-C4)アルキル-フェニルであって、その各々が、独立してC1-C6アルキル、C1-C4アルコキシカルボニル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、NR6R7、またはフェニルである1、2、3、または4基で任意に置換され；ここで、
R6およびR7は独立してH、C1-C6アルキル、フェニル(C1-C6)アルキル、アルカノイル、フェニル(C1-C6)アルカノイル、アルコキシカルボニル、ピリジルカルボニル、ピロリジニルカルボニルまたは -SO2-フェニルであって、該環状基が、独立してハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)アルキル、N(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキル、CF3またはOCF3である1、2、3、または4基で任意に置換される。
【００７４】
化学式III-bbの化合物の好ましいクラスには化学式III-ccの化合物が含まれ、その式中、
L3は結合の手、または-(C1-C4)アルキル-；また、
Qは、インドリル、-フェニル-C(O)-フェニル、-ベンゾフラニル-(C1-C4)アルキル-フェニル、インドリジニル、またはベンゾフラニルであって、その各々が、独立してC1-C6アルキル、C1-C4アルコキシカルボニル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、NR6R7、またはフェニルである1、2、3、または4基で任意に置換される。
【００７５】
化学式III-ccの化合物の好ましいクラスには化学式III-ddの化合物が含まれ、その式中、
Qは、-ベンゾフラニル-(C1-C4)アルキル-フェニル、インドリジニル、またはベンゾフラニルである。
【００７６】
化学式IIの化合物の好ましいクラスには化学式II-fの化合物が含まれ、その式中、
Lは -NH-、または -N(C1-C4)アルキル- である。
【００７７】
化学式II-fの化合物の好ましいクラスには化学式II-gの化合物が含まれ、その式中、
R1はH；
R21はH、NO2、C1-C6アルキルまたはハロゲン；また、
R2はフェニル、フェニル(C1-C4)アルキル（ベンジルまたはフェネチル等）、C1-C6アルキル（メチル、エチル、イソプロピル等）、-(C1-C4)アルキル-C(O)NH2、-(C1-C4)アルキル-S(O)b-(C1-C4)アルキル、または(C1-C4)ヒドロキシアルキルであって、該フェニル基は、独立してハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-SO2-(C1-C4)アルキル、CF3またはOCF3である1、2、3、または4基で任意に置換される。
【００７８】
化学式II-ｇの化合物の好ましいクラスには化学式II-hの化合物が含まれ、その式中、
L3は結合の手、-O-(C1-C4)アルキル、または -(C1-C4)アルキル-；
Qは、インドリル、-フェニル-C(O)-フェニル、-ベンゾフラニル-(C1-C4)アルキル-フェニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、または -インドリル-(C1-C4)アルキル-フェニルであって、その各々が、独立してC1-C6アルキル、C1-C4アルコキシカルボニル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、NR6R7、またはフェニルである1、2、3、または4基で任意に置換され；ここで、
R6およびR7は独立してH、C1-C6アルキル、フェニル(C1-C6)アルキル、アルカノイル、フェニル(C1-C4)アルカノイル、アルコキシカルボニル、ピリジルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、または -SO2-フェニルであって、該環状基は独立してハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)アルキル、N(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキル、CF3またはOCF3である１、２、３、または４基で任意に置換される。
【００７９】
化学式II-hの化合物の好ましいクラスには化学式II-iの化合物が含まれ、その式中、
L3は結合の手、または-(C1-C4)アルキル； また、
Qは、インドリル、-ベンゾフラニル-(C1-C4)アルキル-フェニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、または -インドリル-(C1-C4)アルキル-フェニルであって、その各々が、独立してC1-C6アルキル、C1-C4アルコキシカルボニル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、CF3またはOCF3である1、2、3、または4基で任意に置換される。
【００８０】
化学式II-iの化合物の好ましいクラスには化学式II-jの化合物が含まれ、その式中、
R2は -(C1-C4)アルキル-C(O)NH2、-(C1-C4)アルキル-S(O)b-(C1-C4)アルキル、または (C1-C4)ヒドロキシアルキルである。
【００８１】
化学式II-iの化合物の好ましいクラスには化学式II-kの化合物が含まれ、その式中、
R2は、-(C1-C4)アルキル-C(O)NH2である。
【００８２】
化学式II-iの化合物の好ましいクラスには化学式II-lの化合物が含まれ、その式中、
R2は、-(C1-C4)アルキル-S(O)b-(C1-C4)アルキルである。
【００８３】
化学式II-iの化合物の好ましいクラスには化学式II-mの化合物が含まれ、その式中、
R2は、(C1-C4)ヒドロキシアルキルである。
【００８４】
化学式II-h、II-i、II-j、II-k、II-l、またはII-mの化合物の好ましいクラスには化学式II-nの化合物が含まれ、その式中、
R2は、フェニル、フェニル(C1-C4)アルキル、または C1-C6アルキルであって、その各フェニル基は、独立してハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、または -SO2-(C1-C4)アルキル、CF3あるいはOCF3である1、2、3、または4基で任意に置換される。
【００８５】
化学式II-nの化合物の好ましいクラスには化学式II-oの化合物が含まれ、その式中、
R2は、フェニルまたはベンジルであって、その各々は、独立してハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-SO2-(C1-C4)アルキル、CF3またはOCF3である1、2、3、または4基で任意に置換される。
【００８６】
化学式II-oの化合物の好ましいクラスには化学式II-pの化合物が含まれ、その式中、
R2は、フェニルまたはベンジルであって、その各々のR2フェニル環の3位または４位がハロゲン、CF3あるいはOCF3で置換される。
【００８７】
化学式II-pの化合物の好ましいクラスには化学式II-qの化合物が含まれ、その式中、
R2は、R2フェニル環の3位または４位がハロゲン、CF3あるいはOCF3で置換されるフェニルである。
【００８８】
化学式II-oの化合物の他の好ましいクラスには化学式II-rの化合物が含まれ、その式中、
R2は、R2フェニル環の3位または４位がハロゲン、CF3あるいはOCF3で置換されるベンジルである。
【００８９】
化学式II-nの化合物の好ましいクラスには化学式II-sの化合物が含まれ、その式中、
R2は、C1-C6アルキルである。
【００９０】
化学式I-aの化合物の好ましいクラスには化学式IVの化合物が含まれ、
【化４】
2006525329.tif 000006
その式中、
vは0、1、2、3、または4；
R10は発生するごとに独立してハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、NO2、NH2、NH(C1-C6)アルキル、またはN(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキルであり；また
Lは、-O-(C1-C4)アルキル、-(C1-C4)アルキル-C(O)- であって、該アルキル基はフェニル基で任意に置換され、該フェニル基は独立してC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、OH、NO2、C1-C4ハロアルキル、またはC1-C4ハロアルコキシである1、2、3、または4基で任意に置換される。
【００９１】
化学式IVの化合物の好ましいクラスには化学式IV-aの化合物が含まれ、その式中、
R1はH；
R20、R22およびR23は独立してH、ハロゲン、アルキル、OH、アルコキシ、NO2、NH2、NH(C1-C6)アルキル、またはN(C1-C6アルキル)(C1-C6アルキル)から独立して選択され；
R21はH、NO2、C1-C6アルキル、またはハロゲンであり；また、
R2はフェニル、フェニル(C1-C4)アルキル（ベンジル、またはフェネチル等）、C1-C6アルキル（メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル等）、-(C1-C4)アルキル-Cフタルイミジル、-(C1-C4)アルキル-ピペリジニル、-(C1-C4)アルキル-ピロリジニル、-(C1-C4)アルキル-モルホリニルであって、該フタルイミジル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基またはモルホリニル基は任意にフェニル環に縮合し、また該フタルイミジル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基またはモルホリニル基は、そのフェニル部分または両方が、独立してハロゲン、-C1-C4アルキル、-C1-C4アルコキシ、-SO2-(C1-C4)アルキル(C1-C4)ハロアルキル、または(C1-C4)ハロアルコキシである合計１、２、３、または４基で任意に置換され；また、bは0、1、または2である。
【００９２】
化学式IV-aの化合物の好ましいクラスには化学式IV-bの化合物が含まれ、その式中、
L3は結合の手、-O-(C1-C4)アルキル、または -(C1-C4)アルキル-；
Qは、インドリル、-フェニル-C(O)-フェニル、-ベンゾフラニル-(C1-C4)アルキル-フェニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、-インドリル-(C1-C4)アルキル-フェニル、ジベンゾ[b,d]フラン、またはジベンゾチエニルであって、その各々が、独立してC1-C6アルキル、C1-C4アルコキシカルボニル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、NR6R7、またはフェニルである1、2、3、または4基で任意に置換され； ここで、
R6およびR7は独立してH、C1-C6アルキル、フェニル(C1-C6)アルキル、アルカノイル、フェニル(C1-C4)アルカノイル、アルコキシカルボニル、ピリジルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、または -SO2-フェニルであって、該環状基は、独立してハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)アルキル、N(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキル、CF3またはOCF3である１、２、３、または４基と任意に置換される。
【００９３】
化学式IV-bの化合物の好ましいクラスには化学式IV-cの化合物が含まれ、その式中、
R2は、-(C1-C4)アルキル-フタルイミジル、-(C1-C4)アルキル-ピペリジニル、-(C1-C4)アルキル-ピロリジニル、-(C1-C4)アルキル-モルホリニルであって、該フタルイミジル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、またはモルホリニル基は任意にフェニル環に縮合し、また該フタルイミジル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、またはモルホリニル基は、そのフェニル部分または両方が、独立してハロゲン、-C1-C4アルキル、-C1-C4アルコキシ、-SO2-(C1-C4)アルキル(C1-C4)ハロアルキル、または(C1-C4)ハロアルコキシである合計１、２、３、または４基で任意に置換される。
【００９４】
化学式IV-cの化合物の好ましいクラスには化学式IV-dの化合物が含まれ、その式中、
R2は、-(C1-C4)アルキル-フタルイミジル-、-(C1-C4)アルキル-ピペリジニル、または -(C1-C4)アルキル-ピロリジニルであって、該フタルイミジル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、またはモルホリニル基は任意にフェニル環に縮合し、および該フタルイミジル基、ピペリジニル基、またはピロリジニル基は、そのフェニル部分または両方が、独立してハロゲン、-C1-C4アルキル、-C1-C4アルコキシ、-SO2-(C1-C4)アルキル、CF3またはOCF3である合計１、２、３、または４基で任意に置換される。
【００９５】
化学式IV-dの化合物の好ましいクラスには化学式IV-eの化合物が含まれ、その式中、
R2は、-(C1-C4)アルキル-フタルイミジルであって、任意にフェニル環に縮合され、また該フタルイミジル基またはフェニル基は、独立してハロゲン、-C1-C4アルキル、-C1-C4アルコキシ、-SO2-(C1-C4)アルキル、CF3またはOCF3である合計１、２、３、または４基で任意に置換される。
【００９６】
化学式IV-cの化合物の好ましいクラスには化学式IV-fの化合物が含まれ、その式中、
R2は、フェニル、フェニル(C1-C4)アルキル、または (C1-C6)アルキルであって、各フェニル基は、独立してハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、または -SO2-(C1-C4)アルキル、CF3またはOCF3である1、2、3、または4基で任意に置換される。
【００９７】
化学式IV-fの化合物の好ましいクラスには化学式IV-gの化合物が含まれ、その式中、
R2は、フェニルまたはベンジルであって、その各々は、独立してハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-SO2-(C1-C4)アルキル、CF3またはOCF3である1、2、3、または4基で任意に置換される。
【００９８】
化学式IV-gの化合物の好ましいクラスには化学式IV-hの化合物が含まれ、その式中、
R2は、フェニルまたはベンジルであって、その各々は、R2フェニル環の3位または４位が、ハロゲン、CF3あるいはOCF3で置換されるフェニルである。
【００９９】
化学式IV-hの化合物の好ましいクラスには化学式IV-iの化合物が含まれ、その式中、
R2は、R2フェニル環の3位または４位が、ハロゲン、CF3あるいはOCF3で置換されるフェニルである。
【０１００】
化学式IV-hの化合物の好ましいクラスには化学式IV-jの化合物が含まれ、その式中、
R2は、R2フェニル環の3位または４位が、ハロゲン、CF3あるいはOCF3で置換されるベンジルである。
【０１０１】
化学式IV-cの化合物の好ましいクラスには化学式IV-kの化合物が含まれ、その式
中、
L3は結合の手、-O-(C1-C4)アルキル、または -(C1-C4)アルキル-；
Qは、インドリル、-ベンゾフラニル-(C1-C4)アルキル-フェニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、-インドリル-(C1-C4)アルキル-フェニル、またはジベンゾ[b,d]フランであって、その各々が、独立してC1-C6アルキル、C1-C4アルコキシカルボニル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、CF3、またはOCF3である1、2、3、または4基で任意に置換される。
【０１０２】
化学式IV-kの化合物の好ましいクラスには、化学式IV-lの化合物が含まれ、その式中、
Qは、-ベンゾフラニル-(C1-C4)アルキル-フェニル、ベンゾフラニル、またはジベンゾ[b,d]フランであって、その各々が、独立してC1-C6アルキル、C1-C4アルコキシカルボニル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、CF3またはOCF3である1、2、3、または4基で任意に置換される。
【０１０３】
他の実施態様において、本発明は化学式Iの化合物と、少なくとも１種の薬剤上許容される溶剤、担体、賦形剤、またはアジュバントからなる医薬組成物を提供する。
【０１０４】
他の実施態様において、本発明は化学式Iの化合物または化学式Iの化合物からなる医薬組成物をそのような治療を必要とする患者に投与することからなる糖尿病治療の方法を提供する。
【０１０５】
他の実施態様において、本発明は化学式Ｖの化合物およびその薬剤上許容される塩を提供し、化学式Ｖの化合物は、すなわち化学式Iの化合物であって、その式中、
nは0、1、または2；
R1は、H、C1-C6アルキル、またはフェニル(C1-C6)アルキル；
R2はC1-C6アルキル、-(C1-C4)アルキル-C(O)NH2、(C1-C4)ヒドロキシアルキル、フェニル、またはフェニル(C1-C4)アルキルであって、その中で各フェニル基は、独立してハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-SO2-(C1-C4)アルキル、ハロアルキル、またはハロアルコキシである1または2基で任意に置換され；
R20、R21、R22およびR23はH、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ハロゲン、アルキル、OH、アルコキシ、NO2、NH2、NH(C1-C6)アルキル、N(C1-C6アルキル)(C1-C6アルキル)、NHアリール、NHC(O)-(C1-C4)アルキル-アリール、N(C1-C4アルキル)C(O)-(C1-C4)アルキル-アリール、N(C1-C4)アルキル-アリール、-NHSO2-アリール、またはN(C1-C4アルキル) SO2アリールであって、該アリール基は、独立してC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、OH、NO2、ハロアルキル、またはハロアルコキシである1、2、3または4基で任意に置換され；
Lは、-SO2N(C1-C4)アルキル-、-SO2NH-、-C(O)N(C1-C4)アルキル-、-C(O)-(C1-C4)アルキル-、-O-、-NH-、または -N(C1-C4)アルキル- であって、各々の該アルキル基は任意にフェニルで置換され、該フェニル基は、独立してC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、OH、NO2、ハロアルキル、またはハロアルコキシである1、2、3、または4基で任意に置換され；
L3は結合の手、-(C1-C4)アルキル-O-、-O-(C1-C4)アルキル、または -(C1-C4)アルキル-；
A環は
(a) ベンゾフラニルまたはジベンゾフラニルで置換されるフェニルであり、ここで
このフェニルは、独立してハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、NO2、NH2、NH(C1-C6)アルキル、または、N(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキルである1、2、または3基で任意に置換され、また、
このジベンゾフラニル基およびベンゾフラニル基は、独立してC1-C6アルキル、C1-C4アルコキシカルボニル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはNR6R7である1、2、または3基で任意に置換され； ここで、
R6およびR7は、独立してH、C1-C6アルキル、C2-C6アルカノイル、C1-C6アルコキシカルボニル、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6)アルキル、または -C(O)N(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキルで、； あるいは、
(b) ベンゾフラニルまたはジベンゾフラニルであり、その各々が独立してC1-C6アルキル、C1-C4アルコキシカルボニル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、NO2、またはNR6R7である1、2、または3基で任意に置換される。
【０１０６】
さらに他の実施態様において、本発明は化学式V-1の化合物、すなわちR1がHである化学式Vの化合物を提供する。
【０１０７】
なお、他の実施態様において、本発明は化学式V-2の化合物を提供する。化学式V-2の化合物は、すなわち化学式V-1の化合物で、その式中、
nが0または1である。
R22 および R23は、共に水素であり、；また、
R20および R21は、H、ハロゲン、C1-C4アルキル、OH、アルコキシ、NO2、NH2、NH(C1-C6)アルキル、またはN(C1-C6アルキル)(C1-C6アルキル)である。
【０１０８】
さらに、他の実施態様において、本発明は化学式V-3の化合物を提供する。化学式V-3の化合物は、すなわち化学式V-2の化合物であって、その式中、R2はフェニル(C1-C3)アルキルであり、これは独立してハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-SO2-(C1-C4)アルキル、CF3またはOCF3である1または2基で任意に置換される。他の実施態様では、R2はベンジルまたはフェネチルであり、前述のように任意に置換される。なお、他の実施態様では、R2はベンジルであり、前述のように任意に置換される。さらに、他の実施態様では、このR2基は置換されないか、または一置換される。
【０１０９】
なお、他の実施態様において、本発明は化学式V-4の化合物を提供する。化学式V-4の化合物は、すなわち化学式V-3の化合物であり、その式中R2はベンジルで、これは置換されないか、または一置換される。
【０１１０】
他の実施態様において、化学式Vの好ましい化合物には化学式VIの化合物が含まれ、
【化５】
2006525329.tif 000007
その式中、
R1は、H、またはC1-C6アルキルで；
R2はフェニル、フェニル(C1-C4)アルキル（ベンジル、フェネチル、または -(CH2) 4-フェニル等）であって、各フェニル基は独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキル、または (C1-C4)ハロアルコキシである1、2、または3基で任意に置換され；
vは0、1、または2であり；
各R10は、独立してヒドロキシ、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、NO2、NH2、NH(C1-C6)アルキル、N(C1-C6)アルキル(C1-C6)アルキルで；また、
L3は結合の手、-O-(C1-C2)アルキル、または -(C1-C2)アルキル-；
Qは、ベンゾフラニルまたはジベンゾフラニルであり、その各々は、独立してC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、C1-C3ハロアルキル、C1-C3ハロアルコキシ、NO2、またはNR6R7である1、2、または3基で任意に置換され、；ここで、
R6およびR7は独立してH、または C1-C6アルキルである。
【０１１１】
一実施態様において、本発明は化学式VI-1の化合物を提供し、化学式VI-1の化合物は、すなわち化学式VIの化合物であって、その式中、
R2はフェニル、ベンジル、またはフェネチルであって、その各々のフェニル部分が、独立してハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、CF3またはOCF3である1、または2基で任意に置換され、；また、
R20、R21、R22およびR23はH、ハロゲン、アルキル、OH、アルコキシ、NO2、NH2、NH(C1-C6)アルキル、またはN(C1-C6アルキル)(C1-C6アルキル) から独立して選択される。
【０１１２】
他の実施態様において、本発明は化学式VI-2の化合物、すなわち化学式VI-1であって、その式中、R22およびR23が共に水素原子である化合物を提供する。
【０１１３】
さらに、他の実施態様において、本発明は化学式VI-3の化合物、すなわち化学式VI-2の化合物であって、その式中、
R1およびR6が水素原子、vが0または1である化合物を提供する。
【０１１４】
なお、他の実施態様において、本発明は化学式VI-4の化合物、すなわち化学式VI-1、VA-2、またはVI-3の化合物であって、その式中、L3は結合の手である化合物を提供する。
【０１１５】
なお、他の実施態様において、本発明は化学式VIIの化合物、すなわち化学式VI-4であって、以下の構造式を有する化合物を提供する。
【化６】
2006525329.tif 000008
【０１１６】
他の実施態様において、本発明は化学式VII-1の化合物を提供し、化学式VII-1の化合物は、すなわち化学式VIIの化合物であって、その式中、R1がH；およびR21が、H、NO2、C1-C6アルキル（他の実施態様では、C1-C4アルキル）、またはハロゲンである。
【０１１７】
さらに、他の実施態様において、本発明は化学式VII-2の化合物、すなわち化学式VII-1の化合物であって、その式中、
Lは -C(O)-(C1-C4)アルキル- である化合物を提供する。
【０１１８】
さらに、他の実施態様において、本発明は化学式VII-3の化合物、すなわち化学式VII-2の化合物であって、Qがベンゾフラニルまたはジベンゾフラニルであり、その各々が、独立して(C1-C4)アルキル、ハロゲン、またはC1-C3ハロアルキル（一実施態様では、CF3）である1または2基で任意に置換される化合物を提供する。
【０１１９】
他の実施態様において、本発明は化学式VII-4の化合物を提供し、化学式VII-4の化合物は、すなわち化学式VII、VII-1、VII-2、VII-3の中の何れかであって、その式中、R2はフェニル、ベンジル、またはフェネチル（より好ましくは、フェニルまたはベンジル）であって、その各々のフェニル部分は、独立してハロゲン、C1-C4アルキル（一実施態様では、メチルまたはエチル）、C1-C4アルコキシ（一実施態様では、メトキシまたはエトキシ）、CF3またはOCF3である１または2基で任意に置換される化合物である。異なる実施態様では、R2は置換されない。さらに他の実施態様では、R2は３位または４位で一置換される。
【０１２０】
さらに他の実施態様では、本発明は化学式VIIIの化合物を提供する。化学式VIIIの化合物は、すなわち化学式VIの化合物で以下の構造式を有し、；
【化７】
2006525329.tif 000009
式中、nは0または1である。
【０１２１】
他の実施態様において、本発明は化学式VIII-1の化合物、すなわち化学式VIIIの化合物であって、その式中、R21がH、NO2、C1-C4アルキル、またはハロゲンである化合物を提供する。
【０１２２】
なお、他の実施態様において、本発明は化学式VIII-2の化合物を提供する。化学式VIII-2の化合物は、すなわち化学式VIII-1または化学式VIIIであって、その式中、Qはベンゾフラニルまたはジベンゾフラニルであり、その各々は、独立してC1-C4アルキル、ハロゲン、またはC1-C3ハロアルキル（一実施態様において、CF3）である1または2基で任意に置換される。
【０１２３】
なお、他の実施態様において、本発明は化学式VIII-3の化合物を提供し、化学式VIII-3の化合物は、すなわち化学式VIII、VIII-1、またはVIII-2の化合物であって、その式中、R2はフェニル、ベンジル、またはフェネチル（より好ましくは、フェニルまたはベンジル）であって、各々のフェニル部分は、独立してハロゲン、C1-C4アルキル（一実施態様では、メチルまたはエチル）、C1-C4アルコキシ（一実施態様では、メトキシまたはエトキシ）、CF3またはOCF3である1または2基で任意に置換される。さらに異なる実施態様においては、R2は３位または４位で一置換される。
【０１２４】
なお、他の実施態様では、本発明は化学式VIII-4の化合物、すなわち化学式VIII、VIII-1、VIII-2、またはVIII-3の化合物であって、その式中、Lが -C(O)-(C1-C4)アルキル- である化合物を提供する。
【０１２５】
なお他の実施態様では、本発明は化学式VIII-5の化合物、すなわち化学式VIII、VIII-1、VIII-2、またはVIII-3の化合物であって、その式中、Lが -O- である化合物を提供する。
【０１２６】
なお他の実施態様では、本発明は化学式VIII-6の化合物、すなわち化学式VIII、VIII-1、VIII-2、またはVIII-3の化合物であって、その式中、Lが -NH-、または N(C1-C4アルキル)- である化合物を提供する。
【０１２７】
なお他の実施態様では、本発明は化学式VIII-7の化合物、すなわち化学式VIII、VIII-1、VIII-2、またはVIII-3の化合物であって、その式中、Lが -SO2NH- または -NHSO2-である化合物を提供する。
【０１２８】
なお他の実施態様では、本発明は化学式VIII-8の化合物、すなわち化学式VIII、VIII-1、VIII-2、またはVIII-3の化合物であって、その式中、Lが -SO2N(C1-C4アルキル)- である化合物を提供する。
【０１２９】
なお他の実施態様では、本発明は化学式VIII-9の化合物、すなわち化学式VIII-4、VIII-5、VIII-6、VIII-7、またはVIII-8の化合物であって、その式中、nが0である化合物を提供する。
【０１３０】
なお他の実施態様では、本発明は化学式VIII-10の化合物、すなわち化学式VIII-4、VIII-5、VIII-6、VIII-7、またはVIII-8の化合物であって、その式中、nが1である化合物を提供する。
【０１３１】
なお他の実施態様では、本発明は化学式VIII-11の化合物、すなわち化学式VIII-9の化合物であって、その式中、R2がフェニルである化合物を提供する。
【０１３２】
なお他の実施態様では、本発明は化学式VIII-12の化合物、すなわち化学式VIII-10の化合物であって、その式中、R2がフェニルである化合物を提供する。
【０１３３】
なお他の実施態様では、本発明は化学式VIII-13の化合物、すなわち化学式VIII-9の化合物であって、その式中、R2がベンジルである化合物を提供する。
【０１３４】
なお他の実施態様では、本発明は化学式VIII-14の化合物、すなわち化学式VIII-10の化合物であって、その式中、R2がベンジルである化合物を提供する。
【０１３５】
他の実施態様において、本発明は薬剤上許容される量の化学式Iあるいは前記化学式の何れかの化合物を、そのような治療の必要な患者に投与することによる糖尿病治療の方法を提供する。
【０１３６】
他の実施態様において、本発明は薬剤上許容される量の化学式Iあるいは前記化学式の何れかの化合物または塩、あるいは化学式Iあるいは前記化学式の何れかの化合物または塩を含む医薬組成物を、それの必要な患者に投与することからなる糖尿病治療方法を包含する。
【０１３７】
他の実施態様において、本発明は薬剤上許容される量の化学式Iあるいは前記化学式の何れかの化合物または塩、あるいは化学式Iあるいは前記化学式の何れかの化合物または塩を含む医薬組成物を、それの必要な患者に投与することからなるTPT-1Bを阻害する方法を包含する。
【０１３８】
他の実施態様において、本発明は薬剤上許容される量の化学式Iあるいは前記化学式の何れかの化合物または塩、あるいは化学式Iあるいは前記式の何れかの化合物または塩を含む医薬組成物を、それの必要な患者に投与することからなる癌または神経変性疾患の治療方法を包含する。
【０１３９】
本発明の実例の化合物には以下が含まれており、これらはChemDraw v. 6.02（マサチュ-セッツ州ケンブリッジ市Cambridgesoft.com により販売）を用いて、またはName Pro IUPAC 命名ソフトエア・バージョン5.09（カナダ、オンタリオ州トロント市アデラーデ・ストリート・ウエスト90番地、M5H 3V9のAdvance chemical Development社より入手可能）を用いて命名した。
【０１４０】
【表１】
2006525329.tif 000010
【０１４１】
上記のように、本発明の化合物はPTP-1Bに結合し、また好ましくは阻害する。その結果、治療の必要な患者におけるII型糖尿病のコントロールまたは治療、耐糖能の改善およびインスリン感受性の改善など種々の疾患の治療に有用である。本化合物はまた、癌、神経変性疾患および同様の疾患の治療など、他のPTB-1B媒介疾患の治療またはコントロールにも役立つものである。
【０１４２】
用語「アルコキシ」は酸素架橋により親分子部位に結合する、示された数の炭素原子からなるアルキル基を指す。アルコキシ基類の例には、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびイソプロポキシの各基がある。
【０１４３】
ここで用いる用語「アルキル」には設計された数の炭素原子のアルキル基が含まれる。アルキル基類は直鎖または分岐鎖である。「アルキル」の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、およびtert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、3-エチルブチルおよび類似の基が含まれる。
【０１４４】
用語「アリール」は少なくとも１つの芳香環を含む芳香族炭化水素環系を指す。芳香環は、他の芳香族炭化水素環類または非芳香族炭化水素環類に任意で縮合または結合している場合がある。アリール基類の例には例えば、フェニル、ナフチル、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレンおよびビフェニル基がある。アリール基類の好ましい例には、フェニル、ナフチル、およびアントラセニルの各基が含まれる。アリール基のより好ましい例は、フェニル基およびナフチル基である。フェニル基が最も好ましい。
【０１４５】
用語「シクロアルキル」はC3-C8環式炭化水素を指す。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルがある。
【０１４６】
用語「ハロゲン」または「ハロ」はフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を指す。
【０１４７】
用語「ヘテロシクロアルキル」は窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む環または環系であり、該ヘテロ原子は非芳香族環内に入っている。このヘテロシクロアルキル環は、他のヘテロシクロアルキル環類および/または非芳香族炭化水素環類および/またはフェニル環類と任意で縮合しているか、または結合している。好ましいヘテロシクロアルキル基類は3員から7員を有する。ヘテロシクロアルキル基類の例には、例えば1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、ピペラジン、モルホリン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、ピジリノニル、およびピラゾールの各基が含まれる。好ましいヘテロシクロアルキル基類には、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピリジノニル、ジヒドロピロリジニル、およびピロリジノニルの各基がある。
【０１４８】
用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む芳香環を指す。このヘテロアリール環は、１つ以上のヘテロアリール環類、芳香族炭化水素環類または非芳香族炭化水素環類、あるいはヘテロシクロアルキル環類に縮合するか、または結合している場合がある。ヘテロアリール基類の例には、例えばピリジン、フラン、チエニル、5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリンおよびピリミジンの各基がある。ヘテロアリール基類の好ましい例としては、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラゾリル、ピリミジル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、トリアゾリル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、およびベンゾピラゾリルの各基がある。
【０１４９】
本発明の化合物は非対称の炭素原子を１つ以上含む場合があり、従って化合物が異なった立体異性形で存在し得る。例えば、これらの化合物は、ラセミ化合物、キラル非ラセミ化合物、またはジアステレオマーであり得る。これらの場合、１つの光学異性体、すなわち光学的に活性な形が、不斉合成によって、またはラセミ化合物の分離によって得られる。このラセミ化合物の分離は、例えば、分離試薬の存在下で結晶化するなどの従来の方法によって行うことができる。あるいは、キラルHPLCカラムを用いたクロマトグラフ分析法、またはラセミ化合物の混合物を分離試薬で誘導化して、ジアステレオマーを生成し、クロマトグラフィによってジアステレオマーを分離して、分離試薬を除去して元の化合物を鏡像異性体として濃縮する。前記の何れかの方法を繰り返して、化合物の鏡像異性体の純度を高めることができる。
【０１５０】
ここに記載の化合物がオレフィン二重結合、または他の幾何学的非対称の中心を含み、その他の点で特記されていない場合、その化合物はシス、トランス、Z配置およびE配置を含むことを意味する。同様に、すべての互変異性体もまた含むことを意図している。
【０１５１】
一般化学式Iの化合物は、従来の非毒性の薬剤上許容される担体、アジュバントおよび溶媒を含む用量単位製剤で、経口的、局所的、非経口的、吸入または噴霧により、あるいは直腸的に投与することができる。ここで用いる用語の非経口的には、経皮、皮下、血管内（例えば、静脈内）、筋肉内、硬膜下への注射または注入などが含まれる。さらに、一般化学式Iの化合物と薬剤上許容される担体からなる医薬品製剤を提供する。一般化学式Iの１つ以上の化合物を、１つ以上の非毒性の薬剤上許容される担体および/あるいは希釈剤および/あるいはアジュバント、および必要な場合、その他の活性成分と共に含めることができる。一般化学式Iの化合物を含む医薬組成物は、経口用、例えば、錠剤、トローチ剤、甘味入り錠剤、水性または油性懸濁液、分散性粉末剤または顆粒、乳濁液、硬カプセル剤、軟カプセル剤、またはシロップ剤、エリキシル剤に適する形態にすることもできる。
【０１５２】
経口用の目的の組成物は、医薬組成物の製造技術として既存の何れかの方法によって調製し得る。また、このような組成物は薬剤上洗練された、味の良い製剤を提供するために甘味料、香味料、着色料、および保存料からなるグループから選択された１つ以上を含有することもできる。錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性の薬剤上許容される賦形剤との混合剤として活性成分を含有する。これらの賦形剤は、不活性の希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウムなど）、顆粒化および崩壊剤（例えば、コーンスターチ、またはアルギン酸）、結合剤（例えば、澱粉、ゼラチン、またはアラビアゴム）、および潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルク）である。錠剤はコーティングしないことも、また既存の技術によってコーティングすることもできる。このようなコーティングは消化管での分解や吸収を遅延させて、それによって長時間に渡って作用が維持されるように既存の技術によって処理される場合もある。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンのような時間遅延物質が使用される場合がある。
【０１５３】
経口用剤もまた、活性成分が不活性の固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリン）と混合されている硬ゼラチンカプセル、あるいは活性成分が水、または油性溶媒（例えば、ピーナッツ油、流動パラフィンまたはオリーブ油）で混合されている軟ゼラチンカプセルがある。
【０１５４】
経口用の剤形は甘味入り錠剤とすることもできる。
【０１５５】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合剤として活性成分を含んでいる。このような賦形剤には、懸濁化剤（例えばカルボキシメチル・セルロース・ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピル-メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントガムおよびアラビアゴムなど）がある。分散剤または加湿剤は、天然リン脂質（例えば、レシチン）、脂肪酸を有するアルキレンオキシドの濃縮物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、あるいは長鎖の脂肪族アルコールを有するエチレンオキシドの濃縮物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸由来の部分エステルおよびポリオキシエチレン・ソルビトール・モノオレイン酸のようなヘキシトールの濃縮物、あるいはエチレンオキシドと、脂肪酸由来の部分エステルおよびヘキシトール無水物（例えば、ポリエチレン・ソルビタン・モノオレイン酸）の濃縮物である。水性懸濁液はまた、１つ以上の保存料（例えば、エチルまたはn-プロピルp-ヒドロキシ安息香酸）、１つ以上の着色料、１つ以上の香味料、および蔗糖またはサッカリンなどの甘味料を含む場合もある。
【０１５６】
油性懸濁液は、ピーナッツ油、オリーブ油、ごま油、またはココナッツ油などの植物性油中に、あるいは流動パラフィンなどの鉱油中に活性成分を懸濁することによって製剤する。この油性懸濁液は、濃化剤、例えば蜜蝋、固形パラフィン、またはセチルアルコールを含む場合もある。甘味料と香味料は、経口剤の口当たりを良くするために加えられる。これらの組成物はアスコルビン酸のような抗酸化物質を加えることによって保存され得る。
【０１５７】
水を添加することによって水性懸濁液の製剤に適する分散可能な粉末剤および顆粒剤には、分散剤または加湿剤、懸濁化剤、および１つ以上の保存料の混合物中に活性成分を混合する。適切な分散剤または加湿剤あるいは懸濁化剤はすでに前述した製剤に例示されている。さらに、賦形剤、例えば甘味料、香味料、および着色料が加えられる場合もある。
【０１５８】
本発明の医薬組成物はまた、水中油性乳濁液の形にする場合もある。この油性相は植物油、または鉱油、またはこれらの混合油の場合がある。適切な乳化剤は天然のゴム（例えば、アラビアゴム、トラガントガム）、天然のリン脂質（例えば、大豆、レシチン）およびエステルまたは脂肪酸由来の部分的エステル、およびヘキシトール無水物（例えば、ソルビタン・モノオレイン酸）および前記部分エステルとエチレンオキシドの濃縮物（例えば、ポリオキシエチレン・ソルビタン・モノオレイン酸）である。乳化剤（乳濁液）にもまた、甘味料や香味料が含まれる場合もある。
【０１５９】
シロップ剤およびエリキシル剤もまた、甘味料、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、ブドウ糖、または蔗糖とともに製剤化される。このような製剤にもまた、緩和薬、保存料および香味料並びに着色料が含まれる。この医薬組成物は滅菌注射可能な水性懸濁液または油性懸濁液の形態にすることもある。この懸濁液は、前述したこれらの適切な分散剤または加湿剤および懸濁化剤を用いて、既存の技術によって製剤化される。滅菌注射用製剤もまた、非毒性の非経口に許容される希釈剤または溶剤、例えば1,3-ブタンジオール溶液中の滅菌注射液または懸濁液とすることもできる。使用可能な溶媒および溶剤には、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム液がある。さらに、滅菌不揮発性油が溶剤または懸濁化媒体として従来から使用されている。この目的のため、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む何れの銘柄の不揮発性油も使用することができる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は、注射用製剤に使用されている。
【０１６０】
一般化学式Iの化合物は、例えば薬物の直腸内投与のための坐薬の形で投与される場合もある。これらの組成物は、常温で固形であるが、直腸温で液状となり、したがって直腸内で熔けて薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬物を混合して製剤化し得る。このような物質には、カカオ脂およびポリエチエングリコールがある。
【０１６１】
一般化学式Iの化合物は、滅菌溶媒で非経口的に投与される場合がある。使用される溶剤と濃度によって、この薬物は溶剤中で懸濁化するか、または溶解し得る。
【０１６２】
眼または他の外表組織、例えば口や皮膚の疾患には、例えば30% w/wに対して総量0.075、好ましくは20% w/wに対して0.2、最も好ましくは15% w/wに対して0.4の活性成分を含む局所用ゲル剤、スプレー、軟膏またはクリーム、あるいは坐薬として使用することが好ましい。軟膏に製剤化する場合、活性成分はパラフィン系または水に混和性の軟膏基剤と共に使用される場合がある。
【０１６３】
あるいは、活性成分は水中油型クリーム基剤を用いてクリームに製剤化される場合がある。必要な場合、クリーム基剤の水性相は、例えばプロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチエングリコールおよびその混合物のような多価アルコールを少なくとも30% w/w含んでいる場合がある。局所用製剤には、皮膚または他の患部を通して活性成分の吸収や、浸透を高める化合物を含めることが望ましい。この皮膚浸透強化剤の例には、ジメチルスルホキシドおよび関連する類似物が含まれる。本発明の化合物はまた、経皮用品によって投与することができる。局所投与はリザーバー多孔性膜型あるいは固体基質性のパッチを使って行うのが好ましい。どちらの場合も、活性物質は、リザーバーまたはマイクロカプセルの膜を通過して、受益者の皮膚または粘膜と接触している活性物質透過性粘着剤に持続的に放出される。活性作用物質が皮膚から吸収されると、活性物質の調節された所定量が受益者に投与される。マイクロカプセルの場合、カプセル化物質も膜として機能する。経皮パッチでは、アクリル乳化剤系接着剤や、ポリエステルパッチと共に適切な溶剤中に化合物が含まれる。本発明の乳化剤の油性相は既存の方法において既存の成分から構成される場合がある。この相は単に乳化剤を含んでいる場合があるが、少なくとも１つの乳化剤と脂肪または油の混合物か、あるいは脂肪と油の両方との混合物を含む場合がある。親水性乳化剤は、安定化剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれていることが好ましい。また、油と脂肪を共に含んでいることが好ましい。すなわち、安定化剤と乳化剤と共に、あるいは乳化剤単独で、いわゆる乳化蝋を作成し、この蝋と油および脂肪が一緒になって、いわゆる乳化軟膏基剤ができ、この基剤がクリーム剤の油性分散相を形成する。本発明の製剤化での使用に適切な乳化剤や乳化安定化剤には、とりわけTween 60、Span 80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、およびラウリル硫酸ナトリウムがある。医薬乳化製剤によく使用される油の大部分は活性化合物の溶解性が極めて低いため、製剤化に適切な油または脂肪の選択は、望ましい美容上の特性を得ることに基づいている。したがって、このクリームは、チューブやその他の容器から漏れないよう適切な粘度を持つ、ベトベトしない、汚染しない、水洗いできる製品であることが好ましい。ジイソアジピン酸、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸2-エチルヘキシル、または分岐鎖エステルの混合のような直鎖または分岐鎖で一塩基アルキルエステルまたは二塩基アルキルエステルが使用される場合がある。これらは単独で、または必要な性状によって組み合わせて使われる。あるいは、白い軟パラフィンおよび/または流動パラフィンのような融点の高い脂質、または他の鉱物油を使用することもできる。
【０１６４】
眼に対する局所投与に適切な剤形には、活性成分が適切な担体、特に活性成分用水性溶剤中に溶解あるいは懸濁されている点眼剤も含まれる。抗炎症性活性成分の含有量を、0.5〜20%の濃度、それよりは0.5〜10%の濃度、特に約1.5% w/wの濃度の製剤にするのが好ましい。治療目的には、この組み合わせの発明の活性化合物は、指示された投与経路に適切な１つ以上の賦形剤と通常組み合わされる。経口投与の場合は、この化合物は、乳糖、蔗糖、澱粉、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および/またはポリビニルアルコールと混合し、次に、投与を便利にするために、錠剤化するか、またはカプセル化する。このようなカプセル剤または錠剤には徐放性製剤が含まれ、この活性成分はヒドロキシプロピルメチルセルロース中に分散される。非経口投与用製剤は、水溶性または滅菌非水溶性等張注射溶液または懸濁液の形となっている。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用製剤での使用に述べた１つ以上の担体または希釈剤を含有する滅菌粉末または顆粒から調製する。この化合物は水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、綿実油、ピーナッツ油、ごま油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、および/または種々のバッファ中に溶解される。その他のアジュバントおよび投与様式は製薬技術において広く公知である。
【０１６５】
前に示された状態の治療において、体重1キログラム当たり、1日約0.1 mg〜約140 mgの用量（一患者一日当たり、約0.5 mg〜約7 g）が有用である。１回用量の投薬形態を作るために担体材料と混合される活性成分の量は治療される患者と特定の投与様式によって異なる。単位用量の形態は一般に約1 mg〜約500 mgの活性成分を含む。一日用量を一日に1〜4回に分量して投与することができる。皮膚疾患の場合は、本発明の化合物の局所用製剤を患部に一日2〜4回使用することが好ましい。
【０１６６】
しかし、すべての患者において、特定の用量レベルは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、身体全体の健康状態、性別、食事、投与時刻、投与経路および排泄速度、薬物の組み合わせ、治療を受けている特定の疾患の重症度を含む様々な要因によって異なることは理解されよう。
【０１６７】
非人間の動物への投与の場合、組成物はまた、動物用飼料または飲料水に加えられる。動物がこの組成物の治療的に適切な量を食事と共に取ることができるように、動物用飼料および飲料水に配合調製すると便利である。また、飼料や飲料水への追加用プレミックスとして組成物を提供することも便利である。対象となる非人間の動物には家畜が含まれる。
【０１６８】
前述のように、本発明はまた、I型糖尿病およびII型糖尿病の薬剤併用療法のための方法と組成物を提供する。この実施態様において、本発明はシンドロームXまたはII型糖尿病（非インスリン依存型糖尿病）患者、好ましくはヒトのII型糖尿病に罹患している、または罹患の対象となる患者における心血管系の危険因子プロフィールを改善するため、アンギオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬の１つ以上と組み合わせて化学式Iの化合物を用いる方法を提供する。これらの方法はまた、II型糖尿病患者における心疾患、卒中または心臓発作の危険因子を減らす特徴がある。
【０１６９】
これらの方法には、シンドロームXまたはII型糖尿病に罹患している、または罹患の対象となる患者での高脂質血症の抑制が含まれる。これらの方法には、血液中の低比重リポタンパク（LDL）の濃度を低下させ、高比重リポタンパク（HDL）の濃度を増加させる方法が含まれる。本方法は、II型糖尿病におけるアテローム性動脈硬化を抑制、予防または減少させるのに、あるいはその危険因子を減少させるのに役立つ特性を示す。
【０１７０】
これらの方法にはまた、II型糖尿病における血中遊離脂肪酸濃度およびトリグリセリド濃度の低下が含まれる。
【０１７１】
ここに記載の発明で利用することができるアンギオテンシン変換酵素阻害薬の中には、キナプリル、ラミプリル、ベラパミル、カプトプリル、ジルチアゼム、クロニジン、ヒドロクロロチアジド、ベナゼプリル、プラゾシン、フォシノプリル、リシノプリル、アテノロール、エナラプリル、ペリンドロプリル、ペリンドロプリル tert-ブチルアミン、トランドラプリルおよびモエキシプリル、またはこれらの化合物の薬剤上許容される１つ以上の塩の形態がある。
【０１７２】
本発明はまた、II型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病）患者、好ましくはヒトのII型糖尿病に罹患しているか、または罹患の対象となる患者、またはシンドロームXに罹患しているか、または罹患の対象となる患者における心血管系または脳血管系危険因子プロフィールを改善するために、化学式IのPTPase阻害薬を用いる方法をも提供する。これらの方法はまた、II型糖尿病患者における、またはシンドロームXに罹患しているか、または罹患の対象となる患者における心疾患、卒中または心臓発作の危険因子を減らす特徴がある。
【０１７３】
本発明はまた、治療の必要なII型糖尿病またはシンドロームX患者の治療のために、１つ以上のPTPase阻害薬、１つ以上のビグアナイド剤、および任意選択での１つ以上のスルホニルウレア製剤の薬理的組み合わせを使用する方法を提供する。また、これらの薬剤を用いて、治療の必要な患者におけるインスリン抵抗性による代謝疾患すなわち高血糖症を治療または抑制する方法を提供する。本発明ではさらに、治療の必要な患者の血糖値を調節する方法も含まれる。
【０１７４】
これらの方法の各々には、それの必要な患者への以下の薬剤の薬効量の投与が含まれる。
a)  化学式IのPTPase 阻害薬；および
b)  ビグアナイド剤；および
c)  任意選択で、スルホニルウレア剤
【０１７５】
本発明との使用で有用なビグアナイド剤には、メトホルミンとその薬剤上許容される塩が含まれる。本発明の方法および組み合わせに有用なスルホニルウレア剤は、グリブライド、グリブライド、グリピジド、グリメピリド、クロルプロパミド、トルブタミド、またはトラザミドのグループから、あるいはこれらの薬物の薬剤上許容される塩から選択される。
【０１７６】
本発明はまた、シンドロームXまたはII型糖尿病（非インスリン依存型糖尿病）、好ましくはヒトのII型糖尿病に罹患している、または罹患の対象となる患者における心血管系危険因子プロフィールを改善するために、ミグリトールまたはアカルボースのようなα-グルコシダーゼ阻害薬の１つ以上と併用して化学式IのPTPase阻害薬を用いる方法および医薬組成物を提供する。これらの方法はまた、治療を必要とする患者の心疾患、卒中、または心臓発作の危険因子を持つ患者の危険因子を減少する特徴がある。
【０１７７】
これらの方法には、II型糖尿病での高脂質血症の減少が含まれ、II型糖尿病における血液中の低比重リポタンパク（LDL）の濃度を低下させ、高比重リポタンパク（HDL）の濃度を増加させる方法が含まれる。本方法はさらに、II型糖尿病患者、またはシンドロームXに罹患している患者、または罹患の対象となる患者、あるいはそのどちらかの危険因子がある患者におけるアテローム性動脈硬化の抑制、予防または減少に役立つという特性を示す。
【０１７８】
これらの方法にはまた、II型糖尿病患者、またはシンドロームXに罹患しているか、または罹患の対象となる患者の血中遊離脂肪酸濃度およびトリグリセリド濃度の低下が含まれる。
【０１７９】
ここに記載の発明で使用することができるα-グルコシダーゼ阻害薬には、ミグリトールまたはアカルボース、またはこれらの化合物の薬剤上許容される１つ以上の塩がある。
【０１８０】
本発明はさらに、本発明のPTPase阻害薬とスルホニルウレア薬剤を用いて、シンドロームXまたはII型糖尿病の管理、およびこれらの疾患に罹患している、または罹患の対象となる患者の心血管系危険因子プロフィールを改善する方法を提供する。これらの方法はまた、II型糖尿病における心疾患、卒中、または心臓発作の患者の危険因子を減少する特徴がある。このような方法には、シンドロームXまたはII型糖尿病に罹患している、または罹患の対象となる患者での高脂質血症の抑制が含まれ、また血液中の低比重リポタンパク（LDL）濃度、高比重リポタンパク（HDL）濃度を低下させ、血中リポタンパク濃度全体を低下させる方法が含まれる。本方法はさらに、シンドロームXまたはII型糖尿病に罹患している、または罹患の対象となる患者、またはそれらの危険因子のある患者におけるアテローム性動脈硬化を抑制、予防または減少させる特性を示す。さらに、このような方法には、そのような患者の血中遊離脂肪酸濃度および血中トリグリセリド濃度の低下が含まれる。
【０１８１】
代表的なスルホニルウレア剤には、グリピジド、グリブライド（グリベンクラミド）、クロルプロパミド、トルブタミド、トラザミド、およびグリメプリリド、またはそれらの薬剤上許容される塩がある。
【０１８２】
さらに本発明は、本発明のPTPase阻害薬と少なくとも１つのチアゾリジンジオン剤との組み合わせを提供する。このような組み合わせは、そのような治療の必要な患者でのシンドロームXまたはII型糖尿病の治療、抑制、または維持に有用である。したがって、本発明はこのような組み合わせを用いた方法を提供する。このように、本発明はインスリン抵抗性によって媒介された代謝疾患すなわち高血糖症の治療を必要とする患者における代謝疾患の治療、または抑制のためにこれらの薬剤を使用する方法を提供する。さらに、本発明には血糖値を調節する方法も含まれている。
【０１８３】
これらの方法は、それの必要な患者への以下の薬剤の薬効量の投与を含むものである。
a)  ピオグリチゾン（pioglitizone）およびロシグリタゾン（rosiglitazone）とこれらの薬剤の薬剤上許容される塩のグループから選択されるチアゾリジンジオン剤；および、
b)  化学式Iの化合物
【０１８４】
本発明はまた、医薬組成物と、PTPaseを１つ以上の抗脂血症剤と併用して使う方法を提供する。このような方法と組成物はII型糖尿病（非インスリン依存型糖尿病）、好ましくはII型糖尿病患者、またはシンドロームXに罹患しているか、または罹患の対象となる患者における心血管系危険因子プロフィールを改善するために役立つものである。これらの方法はまた、II型糖尿病患者、またはシンドロームXに罹患しているか、または罹患の対象となる患者における心疾患、卒中、または心臓発作の危険因子を減少することも含まれる。このような方法にはさらに、II型糖尿病での血中の低比重リポタンパク（LDL）濃度を低下させ、高比重リポタンパク（HDL）濃度を増加させる方法を含む、II型糖尿病における高脂質血症の減少が含まれる。これらの組成物と方法はまた、II型糖尿病患者、またはシンドロームXに罹患しているか、または罹患の対象となる患者、またはそれらの危険因子のある患者におけるアテローム性動脈硬化を抑制、予防、または減少するために役立つ。本実施態様において、この組成物および方法は、II型糖尿病患者、またはシンドロームXに罹患しているか、または罹患の対象となる患者における血中遊離脂肪酸濃度およびトリグリセリド濃度の低下に有用である。
【０１８５】
本発明での使用に適切な、抗脂血症薬としても知られている代表的抗脂症薬は、胆汁酸金属イオン封鎖剤、フィブラート誘導体、HMG-CoA還元酵素阻害薬およびニコチン酸化合物である。本発明で有用な胆汁酸金属イオン封鎖剤には、コレスチポールおよびコレセベラム（colesevelam）およびそれらの薬剤上許容される塩が含まれる。本発明で使われるフィブラート誘導体には、クリホフィブラート（clifofibrate）、ゲムフィブロジル（gemfibrozil）およびフェノフィブラート（fenofibrate）が含まれる。本発明で有用な、スタチンとしても知られているHMG-CoA還元酵素阻害薬は、セリバスタチン（cerivastatin）、フルバスタチン（fluvastatin）、アトルバスタチン（atorvastatin）、ロバスタチン（lovastatin）、プラバスタチン（pravastatin）およびシンバスタチン（simvastatin）、またはその薬剤上許容される塩が含まれる。ナイアシンは本発明の方法で使用されるニコチン酸化合物の一例である。また、オルリスタット（orlistat）のようなリパーゼ阻害薬も有用である。
【０１８６】
本発明はまた、化学式Iの化合物とアルドース還元酵素阻害薬（ARI）との組み合わせである医薬組成物をも提供する。この組み合わせはII型糖尿病、または関連および合併症状、障害および疾患の治療、抑制または予防に役立つ方法である。これらの方法は、そのような治療を必要とする患者に、化学式Iの化合物とアルドース還元酵素阻害薬の薬効量の組み合わせからなる組成物の薬効量を投与することからなる。これらの組成物および方法は、糖尿病性神経症、糖尿病性腎症、網膜症、角膜症、糖尿病性ぶどう膜炎、白内障の治療、予防または抑制に有用である。
【０１８７】
適切な代表的アルドース還元酵素阻害薬は、米国特許番号6,420,426および6,214,991に開示されている。
【０１８８】
化学式Iの化合物とアルドース還元酵素阻害薬の併用はまた、II型糖尿病患者における心疾患、卒中、または心臓発作の危険因子を持つ患者の危険因子の抑制、または減少に有用である。したがって、本発明のこの実施態様において、II型糖尿病患者の高脂質血症および/または血中低比重リポタンパク（LDL）濃度の低下に有用である。また本実施態様では、II型糖尿病におけるアテローム性動脈硬化を抑制、予防または減少する、あるいはその危険因子を減少させる方法も含まれる。本実施態様には、血中遊離脂肪酸濃度およびトリグリセリド濃度を低下させる方法も含まれる。
【０１８９】
本発明はまた、化学式Iの化合物とインスリンを用いてI型糖尿病およびII型糖尿病を管理する方法も提供する。したがって、本発明は併用療法、すなわち化学式Iの化合物をインスリンと併用して投与する方法を提供する。このような併用療法は化学式Iの化合物とインスリンの同時投与および順次投与を包含する。本実施態様で有用なインスリンには天然のインスリンおよび合成インスリンの両方が含まれる。
【０１９０】
本発明の方法と組み合わせに有用なインスリンには、速効性インスリン、中間作用インスリン、長時間作用インスリン、および中間作用インスリンと速効性インスリンの組み合わせがある。
【０１９１】
速効性の市販インスリン製品には、イーライ・リリー社から入手可能なHUMALOG（登録商標）ブランドのリスプロ（Lispro）注射液（rDNA由来）；HUMULIN（登録商標） レギュラー・ヒト注射液（アメリカ薬局方；rDNA由来）； HUMULIN（登録商標） レギュラー U-500 濃縮ヒト注射液（アメリカ薬局方；rDNA由来）； REGULAR ILETIN（登録商標） II インスリン注射液（アメリカ薬局方、ブタから精製）、およびノボ・ノルディスク・ファーマシュティカルズ社から入手可能なNOVALIN（登録商標） ヒト・インスリン注射液およびVENOSULIN（登録商標） BR緩衝レギュラー・ヒト注射液がある。
【０１９２】
本発明との使用に有用な市販の中間作用インスリンには、イーライ・リリー社から入手可能なHUMULIN（登録商標） LブランドのLENTE（登録商標） ヒト・インスリン（rDNA由来）亜鉛懸濁液、HUMULIN（登録商標） N NPH ヒト・インスリン（rDNA由来）イソフェン懸濁液、LENTE（登録商標） ILETIN. RTM II インスリン亜鉛懸濁液（アメリカ薬局方、ブタから精製）、およびNPH ILETIN（登録商標） II イソフェン・インスリン懸濁液（アメリカ薬局方、ブタから精製）、アベンティス・ファーマシュティカルズ社から入手可能なLANTUS（登録商標） インスリン・グラルギン（rDNA由来）注射液、およびノボ・ノルディスク・ファーマシュティカルズ社（ニュージャージー州プリンストン市）から入手可能なNOVOLIN（登録商標） L Lente ヒト・インスリン亜鉛懸濁液（組み換えDNA由来）、およびNOVOLIN（登録商標） N NPH ヒト・インスリン・イソフェン懸濁液（組み換えDNA由来）製品が含まれ、またこれらに限定されるものではない。
【０１９３】
また、イーライ・リリー社から入手可能なHUMULOG（登録商標） Mix 75/25（75%がインスリンLispro プロタミン懸濁液、25%がインスリンLispro注射液）、HUMULIN（登録商標） 50/50（50%がヒト・インスリン・イソフェン懸濁液、50%がヒト・インスリン注射液）、およびHUMULIN（登録商標） 70/30（70%がヒト・インスリン・イソフェン懸濁液、30%がヒト・インスリン注射液）のような中間作用および速効性インスリンの配合剤もまた、本発明の方法および製剤とともに使用に役立つものである。また、ノボ・ノルディスク・ファーマシュティカルズ社から入手可能なNOVALIN（登録商標） 70/30（70%がNPH、ヒト・インスリン・イソフェン懸濁液、30%がレギュラー・ヒト・インスリン注射液）の配合剤製品もまた有用である。
【０１９４】
本発明と使用される市販の長時間作用インスリンには、イーライ・リリー社から入手可能なHUMULIN（登録商標） U Ultralente（登録商標） ヒト・インスリン（rDNA由来）拡張亜鉛懸濁液がある。
【０１９５】
また、ファイザー社およびアベンティスSAによって開発された吸入インスリン製品であるEXUBERA（登録商標） のような吸入インスリン製品も本発明の方法に有用である。
【０１９６】
これらのインスリン製品の各々は、Physicians’ Desk Reference、55版、2001年（ニュージャージー州モントベール市のMedical Eonomics Company社出版）で、各製品について公表されているような、公知の投薬、用量および処方計画を用いて専門医師の指示にしたがって投与され得る。その関連する項を参考のためにここに組み込む。この実施態様において、本発明は、例えばI型またはII型糖尿病（非インスリン依存型糖尿病）患者、好ましくはヒトのII型糖尿病に罹患しているか、または罹患の対象となる患者における心血管系または脳血管系危険因子プロフィールを改善する方法を含む。これらの方法はまた、II型糖尿病患者における心疾患、卒中または心臓発作の危険因子の抑制または減少する特徴を示す。
【０１９７】
本発明の化合物は既知の化学反応および処理を用いて作成される。発明の化合物の合成方法の代表的なものを以下に提示する。目標の望ましい化合物に必要とされる置換基の性質によって好ましい合成方法が決定されることは理解されよう。これらの方法のすべての多様な置換基は、以下に特に定義されていない場合は、一般的な記述のとおりである。
【０１９８】
製法
種々のLリンカー（化学式I）を有する化合物は、一般図式１に記載の化学反応を用いて合成し得る。ここでは臭化アリールまたは臭化ヘテロアリールE-１は、目的のL-CO2R置換基が得られるように変えられる官能基Xを含む中間体E-2にカプリングされる。中間体E-１とE-2の間の最初のカプリングは、しばしば遷移金属カプリング反応を用いて行われる。このタイプの最も有用な反応のいくつかは、鈴木、Stilleおよび根岸反応を含む。あるいは、いくつかの例として、金属-Mが中間体E-１とハロゲン上に来るように、好ましくは、臭素またはヨウ素がE-2中間体上に来るようにカプリング官能基を入れ換えると好都合である。種々のX置換基は、特定のL-CO2R基を有する化合物を合成するのに有用である。いくつかの有用なX置換基には、スルホンアミド類、酸類、エステル類、アルデヒド類、ケトン類、アミド類、ニトロ基類、アニリノ基類、ヒドロキシル基類、硫化物類、ハロゲン化合物類が含まれる。アルデヒドまたはケトンと同等のXと中間体E-3から合成される標的化合物のいくつかの例は、図式Eにて例証する。
【０１９９】
【化８】
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【０２００】
カルボニル化合物E-4を加湿タイプの試薬で処理すると不飽和誘導体E-5ができる。飽和化合物E-6が必要な場合は、例えば炭素原子上のパラジウムで、簡単な水素付加反応を用いることができる。場合によっては、図式の反応を促進するため、カルボン酸部分（R=H）をエステルにして保護しなければならない場合がある。また、カルボニル化合物E-4は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤を用いた還元的アミノ化反応でアミン誘導体とカプリングして、対応するアミンE-7を作ることができる。アルデヒドまたはケトンE-4を水素化ホウ素ナトリウムで還元すると、対応するアルコールができる。その後、このアルコールはメシル酸またはハロゲン化合物のような離脱基に変換された後、チオールのような求核原子と置き換えられて硫化物E-8ができ、この硫化物E-8は必要ならば、酸化してスルホキシドまたはスルホンを形成させることができる。同様に、この同じメシル酸またはハロゲン離脱基は、アミン類またはアルコール類のような他の求核原子によって置き換えられて、対応するアミンおよびエーテルリンカーを作る。水素化ホウ素ナトリウム還元生成物もまた、単純なアルキル化反応を用いて直接ハロゲン化アルキルに、または光延反応を用いて直接置換フェノールに共役結合させることができる。
【０２０１】
Lが -C(O)-アルキル- である化合物の１つの合成方法は、図式IIに開示している。この図式で、マロン酸II-bはハロゲン化物II-aと反応して共役生成物II-cを形成し、次に遷移金属媒介反応を介してII-dにカプリングする。一当業者は、II-aからII-bへのカプリングを起こさせるために種々の塩基を使用する場合があること、およびII-bのフェニル基は種々の基で置換されることを認めるであろう。さらに、II-dの構造式はジベンゾフランに限定されず、II-dの官能基もホウ素誘導体に限定されない。ハロゲン化物および種々のスルホン酸塩もまた、有用である。同様に、Heck反応またはStille反応のような他のカプリング反応もまた、II-cからII-dへのカプリング反応を行うのに有用である。次に、II-eを加水分解して二塩基酸を形成し、次にこれからカルボキシル基が除去されて、公知の技術を用いて最終生成物が生成される。
【０２０２】
【化９】
2006525329.tif 000012
【０２０３】
当業者は、以下の例によって実証されるように、開始物質および反応条件は様々であり、反応順序は変えることができ、また本発明に含まれる化合物を生成するために追加のステップが用いられることを認めるであろう。場合によっては、ある種の反応機能部分を保護することが前述の変換のいくつかを達成するために必要となる。一般に、このような基を保護する必要性、およびこのような基の結合や除去に必要な条件は、有機合成における当業者にとって明白であろう。
【０２０４】
特許を含む本出願に記載のすべての論文および参考資料の開示は、参照としてここに組み込むものである。
【０２０５】
本発明の化合物の調製を以下の例によってさらに説明するが、これによって本発明の範囲または以下の例に記載の特定の処理および化合物に対する意図を限定するものではない。
【実施例】
【０２０６】
例1
2-ベンジル-4-[4’-(2-ベンジル-ベンゾフラン-3-イル)-ビフェニル-4-イル]-4-オキソ-酪酸の製法
【化１０】
2006525329.tif 000013
【０２０７】
ステップ1： 5-[2-(4-ブロモフェニル)-2-オキソエチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4,6-ジオンの製法
【化１１】
2006525329.tif 000014
【０２０８】
メルドラム酸（5.0 g、35 ｍmol）の無水テトラヒドロフラン（25 ｍl）溶液を、水素化ナトリウム（95%、960 ｍg、38 ｍmol）の無水テトラヒドロフラン（25 ｍl）攪拌懸濁液に注意深く加えた。その結果得られた溶液を室温で1時間攪拌した。2,4’-ジブロモアセトフェノン（11.6 g、42 mmol）の無水テトラヒドロフラン（25 ｍl）溶液を滴下して加えて、結果として得られた溶液を室温で16−24時間攪拌した（TLCコントロール）。反応混合液を水（50 ml）に入れて0.5規定の塩酸でpH2−3の酸性にし、酢酸エチル（１回50 ml）を用いて３回抽出した。抽出液を1つにまとめて、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム（MgSO4）上で乾燥して、濾過し、真空下で濃縮した。これにメタノールを加えてから摩砕および濾過すると、標題の化合物が白色固体（6.56 g）として得られた。
【０２０９】
ステップ2： 2-ベンジル-3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロラン-2-イル）フェニル]-ベンゾフランの製法
【化１２】
2006525329.tif 000015
【０２１０】
ビス-(ピナコラト)ジボロン（2.64 g、10.41 mmol）の無水ジメチルスルホキシド（20 mL）溶液を、トリフルオロメタンスルホン酸-4-(2-ベンジルベンゾフラン-3イル)フェニルエステル（4.09g、9.47 mmol）と酢酸カリウム（3.71 g、37.9 mmol）を無水ジメチルスルホキシド（20 ｍL）に加えた攪拌懸濁液に加えた。[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II)-DCM複合体（770 mg、0.95 mmol）を固体として加えて生じた懸濁液を80℃で4時間加熱した。この反応混合液を室温まで冷却し、ジエチルエーテル（150 mL）で希釈し、水（1回50 mL）で２回、食塩の飽和水溶液（１回50 mL）で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過して真空下で濃縮した。溶出液として10%酢酸エチル/ヘキサンを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによってこの生成物を精製すると、白色固体の標題の化合物（2.96 g）が得られた。
【０２１１】
ステップ3： 5-{2-[4’-(2-ベンジルベンゾフラン-3-イル)-ビフェン-4-イル]-2-オキソエチル}-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4,6-ジオンの製法
【化１３】
2006525329.tif 000016
【０２１２】
2-ベンジル-3-[4’-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-ベンゾフラン（500 mg、1.22 mmol）の無水ジメチルスルホキシド（5 ｍL）溶液を、5-[2-(4-ブロモフェニル)-2-オキソエチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4,6-ジオン（436 ｍg、1.22 mmol）とリン酸三カリウム（1.04 g、4.88 mmol）を無水ジメチルスルホキシド（5 ｍL）に加えた攪拌懸濁液に加えた。[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)-DCM複合体（100 mg、0.12 mmol）を固体として加えて、その結果得られた懸濁液を80℃で2時間加熱した。この反応混合液を室温まで冷却し、ジエチルエーテル（150 mL）で希釈し、水（１回50 mL）で２回、飽和食塩水（１回50 mL）で３回洗浄し、無水MgSO4上で乾燥して、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（50−60%の酢酸エチル/ヘプタン）で精製すると、オフホワイトの固体の標題の化合物（502 mg）が得られた。
【０２１３】
ステップ4： 5-ベンジル-5-{2-[4’-(2-ベンジルベンゾフラン-3-イル)-ビフェン-4-イル]-2-オキソエチル}-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4,6-ジオンの製法
【化１４】
2006525329.tif 000017
【０２１４】
THF（テトラヒドロフラン）とDMF（ジメチルホルムアミド）を5:1の割合で調製した溶液6 ｍLに5-{2-[4’-(2-ベンジルベンゾフラン-3-イル)-ビフェン-4-イル]-2-オキソエチル}-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4,6-ジオン（200 mg、0.37 mmol）を加えた溶液を、水素化ナトリウム（95%、10.2 mg、0.40 mmol）の無水THF（5 ｍL）攪拌懸濁液に室温で滴下した。この透明な溶液を室温で30分間攪拌して、次に臭化ベンジル（76 ｍg、0.44 mmol）のTHF（5 ｍL）溶液を滴下して加えた後、固体としてヨウ化テトラ-n-ブチルアンモニウム（tetra-n-butylammonium iodide）（5 ｍg）を加えた。反応混合液を60℃に４時間（TLCコントロール）暖めてから、冷却して室温にし、次に水（10 mL）を注意深く加えた。この反応混合液をジエチルエーテル（１回15 ｍL）で3回抽出した。混合した有機抽出物を水（１回10 mL）で2回、飽和食塩水（１回10 ｍL）で3回順次洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。メタノールを加えてから摩砕および濾過して精製すると淡黄色固体として標題の化合物（210 mg）が得られた。
【０２１５】
ステップ5： 2-ベンジル-4-[4’-(2-ベンジルベンゾフラン-3-イル)-ビフェン-4-イル]-4-オキソ酪酸の製法
【化１５】
2006525329.tif 000018
【０２１６】
5-ベンジル-5-{2-[4’-(2-ベンジルベンゾフラン-3-イル)-ビフェン-4-イル]-2-オキソエチル}-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4,6-ジオン（200 mg）のTHF（5 ｍL）攪拌溶液に2規定の塩酸（1 mL）を加えて、その結果得られた溶液を70℃で6時間加熱し、次に室温まで冷却してから真空下で濃縮した。その結果得られた固体をジメチルスルホキシド（5 ｍL）に再び溶解し、150℃で３時間加熱してから室温になるまで冷却し、水（20 mL）で希釈し、酢酸エチル（１回20 mL）で3回抽出した。抽出液を１つにまとめて水（１回10 mL）で２回、飽和食塩水（１回10 mL）で３回洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、濾過して真空下で濃縮した。メタノールを加えた後、摩砕および濾過による精製で、淡黄色の固体として標題の化合物（65 ｍg）が得られた。
【０２１７】
例2
4-(4’-ジベンゾフラン-4-イル)-ビフェニル-4-イル]-4-オキソ-2-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-酪酸の製法
【化１６】
2006525329.tif 000019
【０２１８】
ステップ1：ジアリル-2-(3-トリフルオロメチルベンジル)マロン酸の製法
【化１７】
2006525329.tif 000020
【０２１９】
水素化ナトリウム（95%、172 mg、6.85 mmol）の無水THF（30 mL）攪拌懸濁液にジアリルマロン酸（1.2 g、6.52 mmol）を室温で滴下して加えた。この透明な溶液を室温で30分間攪拌し、次に臭化3-トリフルオロメチルベンジル（3-trifluoromethylbenzyl bromide）（1.7 g、7.18 mmol）のTHF（10 mL）溶液を滴下して加えた。反応混合液を4時間50℃に暖めて（TLCコントロール）から、冷却して室温にし、次に水（10 mL）を注意深く加えた。この反応混合液を2規定の塩酸を用いてpH3の酸性にし、次に酢酸エチル（１回30 mL）で３回抽出した。有機抽出液を1つにまとめて、水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中10%の酢酸エチル）による精製から無色油性の標題の化合物（1.03 g）が得られた。
【０２２０】
ステップ２：ジアリル-2-[2- (4-ブロモフェニル)-2-オキソエチル]-2-(3-トリフルオロメチルベンジル)マロン酸の製法
【化１８】
2006525329.tif 000021
【０２２１】
ジアリル-2-(3-トリフルオロメチルベンジル)マロン酸（1.03 g、3.01 mmol）の無水THF（20 mL）溶液に、水素化ナトリウム（95%、84 ｍg、3.31 mmol）の無水THF（20 mL）攪拌懸濁液に室温で滴下して加えた。この透明な溶液を室温で30分間攪拌し、次に2,4’-ジブロモアセトフェノン（1.0 g、3.61 mmol）のTHF（10 mL）溶液を滴下して加えた。この反応混合液を50℃に3時間暖めてから（TLCコントロール）室温まで冷却して、次に水（10 mL）を注意深く加えた。この反応混合液を2規定の塩酸を用いてpH3まで酸性化し、次に酢酸エチル（１回30 mL）で３回抽出した。有機抽出液を１つにまとめて水と飽和食塩水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中10%酢酸エチル）での精製から無色油性の標題の化合物（1.23 g）が得られた。
【０２２２】
ステップ3：メチル-4-(4-ブロモフェニル)-4-オキソ-2-(3-トリフルオロメチルベンジル)酪酸の製法
【化１９】
2006525329.tif 000022
【０２２３】
無水THF（20 mL）とメタノール（3 mL）にジアリル-2-[2-(4-ブロモフェニル)-2-オキソエチル]-2-(3-トリフルオロメチルベンジル)マロン酸（1.03 g、3.01 mmol）を加えた攪拌溶液に3規定の水酸化ナトリウム（3 mL）を滴下して加えて、この反応が完了するまで室温で攪拌した（TLCコントロール）。この反応混合液をジエチルエーテル（１回に10 mL）で２回洗浄し、次に6規定の塩酸を用いてpH2まで酸性化し、次に酢酸エチル（１回20 mL）で３回抽出した。この有機抽出液を１つにまとめて水と飽和食塩水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると、淡黄色固体の2-[2-(ブロモフェニル)-2-オキソエチル]-2-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)マロン酸が得られ、これはさらに精製せずに直ちに使用した。
【０２２４】
粗雑なマロン酸をジオキサン（25 mL）に再溶解した。6規定の塩酸（3滴）を加え、次にこの溶液を加熱して16時間還流してから、室温まで冷却し、酢酸エチル（50 mL）で希釈した。有機相を水、飽和食塩水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると、白色固体の４-(4-ブロモフェニル)-4-オキソ-2-(3-トリフルオロメチルベンジル)酪酸（790 mg）が得られ、これはさらに精製せずに使用した。
【０２２５】
前のステップからの粗雑な酸を無水メタノール（10 mL）に溶解し、0℃まで冷却した。塩化チオニル（340 mg、220μL、2.85 mmol）を滴下して加えた。この反応混合液を0℃で30分間攪拌してから室温まで暖め、3時間攪拌した。この反応液を氷水に注ぎ入れた。炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を加えて、pH8―9に調整し、次にジエチルエーテル（１回20 mL）で３回抽出した。この有機抽出液を1つにまとめて水、飽和食塩水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中20%酢酸エチル）での精製から無色油性の標題の化合物（640 mg）が得られた。
【０２２６】
ステップ4：メチル-4-(4’-ヒドロキシビフェン-4-イル)-4-オキソ-2-(3-トリフルオロメチルベンジル)酪酸の製法
【化２０】
2006525329.tif 000023
【０２２７】
4-ヒドロキシフェニルボロン酸（160 mg、1.2 mmol）のメタノール（3 mL）溶液を、メチル-4-(4-ブロモフェニル)-4-オキソ-2-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)酪酸（270 mg、0.6 mmol）のトルエン（10 mL）攪拌溶液に加えた。テトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)（21 mg、4 mol%）および2規定の炭酸ナトリウム（0.75 mL、1.5 mmol）を加えてから、反応が完了するまで、この反応溶液を4−5時間90℃（油槽温度）に加熱した（TLCコントロール）。この反応混合液を室温まで冷やし、0.5規定の塩酸を用いてpH3の酸性にし、水と酢酸エチルに分離した。これらの相を分けて、水性相をさらに酢酸エチル（１回20 mL）で２回抽出した。有機抽出液を１つにまとめて水および飽和食塩水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。メタノールを加えてから摩砕、濾過により、白色固体の標題の化合物（200 mg）が得られた。
【０２２８】
ステップ５：メチル-4-オキソ-4-(4’-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-ビフェン-4-イル)-２-(3-トリフルオロメチ-ベンジル)酪酸の製法
【化２１】
2006525329.tif 000024
【０２２９】
メチル-4-(4’-ヒドロキシビフェン-４-イル)-4-オキソ-2-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)酪酸（200 mg、0.45 mmol）の塩化メチレン（6 ｍL）溶液に、トリエチルアミン（91 mg、125μL、0.9 mmol）および 2-[N,N-ビス(トリフルオロメチルスルホニル)-アミノ]ピリジン（179 ｍg、0.48 mmol）を加えた。この反応混合液を室温で２時間攪拌し（TLCコントロール）、ジエチルエーテル（30 ｍL）で希釈し、１規定の塩酸、水および飽和食塩水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中20−30%の酢酸エチル）で精製すると、白色固体の標題の化合物（240 mg）が得られた。
【０２３０】
ステップ６：メチル-4-(4’-ジベンゾフラン-4-イルビフェン-4-イル)-4-オキソ-2-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)酪酸の製法
【化２２】
2006525329.tif 000025
【０２３１】
ジベンゾフラン-4-ボロン酸（133 mg、0.63 mmol）のメタノール（5 mL）溶液をメチル-4-オキソ-(4’-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-ビフェン-4-イル)-2-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)酪酸（240 mg、0.42 mmol）とテトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)（25 mg、5 mol%）をトルエン（20 mL）に溶かした攪拌溶液に加えた。2規定の炭酸ナトリウム（0.5 mL、1.0 mmol）を加えてから、反応が完了するまで、この反応溶液を2−3時間90℃（油槽温度）に加熱した（TLCコントロール）。
【０２３２】
この反応混合液を室温まで冷やし、水と酢酸エチルに分離した。この相を分けて、水性相をさらに酢酸エチル（１回20 mL）で２回抽出した。有機抽出液を1つにまとめて水および飽和食塩水で洗浄した。この有機溶液を無水MgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中20−30%酢酸エチル）で精製すると、白色固体の標題の化合物（230 mg）が得られた。
【０２３３】
ステップ7： 4-(4’-ジベンゾフラン-4-イルビフェン-4-イル)-4-オキソ-２-(3-トリフルオロメチベンジル)酪酸の製法
【化２３】
2006525329.tif 000026
【０２３４】
メチル-4-(4’-ジベンゾフラン-4-イルビフェン-4-イル)-4-オキソ-２-(3-トリフルオロメチ-ベンジル)酪酸（220 mg）をテトラヒドロフラン（5 mL）とメタノール（2 mL）に加えた攪拌溶液に、2規定の水酸化ナトリウム溶液（1 mL）を滴下して加えた。この透明な反応混合液を反応が完了するまで室温で攪拌した（TLCコントロール）。次に、水（5 mL）で希釈し、2規定の塩酸でpH3の酸性にした。この反応混合液を酢酸エチル（１回20 mL）で２回抽出した。有機抽出液を1つにまとめて水、飽和食塩水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（塩化メチル中5−10%メタノール）で精製すると、白色固体の標題の化合物（190 mg）が得られた。Rf : 0.60 (ジクロロメタン中10%メタノール); 1H-NMR (CDCl3、300 MHz): δ8.06 (4H、m、Ar -H)、7.96 (2H、m、Ar -H)、7.77 (4H、t、J = 9 Hz、Ar-H)、7.62 (2H、t、J = 9 Hz、Ar-H)、7.47 (6H、m、Ar-H)、7.37 (1H、t、J = 8 Hz、Ar-H)、3.46 (2H、m)、3.26 (1H、dd、J = 16、7 Hz)、3.12 (1H、m)、3.02 (1H、dd、J = 16、8 Hz); ESI-LCMSによる C36H25F3O4のe/z計算値: 578.583、実測値 579 (M+H)+、601 (M+Na)+。
【０２３５】
例3
以下の化合物は基本的に前述の図式および例1並びに例2の方法と処理に従って調整した。
【０２３６】
他の実施態様において、本発明は以下のグループから選択された化学式Iに従った化合物を提供する。つまり、
({4’-[3-(ベンジルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ビフェニル-4-イル}オキシ)(フェニル)酢酸；
{[4’-(5-メチル-1H-インドール-1-イル)ビフェニル-4-イル]オキシ}(フェニル)酢酸；
({4’-[3-(ブチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ビフェニル-4-イル}オキシ)(フェニル)酢酸；
メチル({4’-[(2-ベンゾイルフェノキシ)メチル]ビフェニル-4-イル}オキシ)(フェニル)アセテート；
メチル({4’-[(2-ベンジルフェノキシ)メチル]ビフェニル-4-イル}オキシ)(フェニル)アセテート；
メチル({4’-[(9H-フルオレン-2-イルオキシ)メチル]ビフェニル-4-イル}オキシ)(フェニル)アセテート；
メチル({4’-[(3-ベンゾイルフェノキシ)メチル]ビフェニル-4-イル}オキシ)(フェニル)アセテート；
({4’-[(3-ベンゾイルフェノキシ)メチル]ビフェニル-4-イル}オキシ)(フェニル)酢酸；
({4’-[(2-ベンゾイルフェノキシ)メチル]ビフェニル-4-イル}オキシ)(フェニル)酢酸；
2-{[4’-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)ビフェニル-4-イル]オキシ}-3-フェニルプロパン酸；
{[4’-(1-ブチルインドリジン-2-イル)ビフェニル-4-イル]オキシ}(フェニル)酢酸；
[4-(1-ベンジル-1H-インドール-6-イル)フェノキシ](フェニル)酢酸；
({4’-[10-(エトキシカルボニル)ピリド[1,2-a]インドール-3-イル]ビフェニル-4-イル}オキシ)(フェニル)酢酸；
{[4' -(1-ベンゾフラン-2-イル)ビフェニル-4-イル]オキシ}(フェニル)酢酸；
{[4' -(1H-インドール-1-イル)ビフェニル-4-イル]オキシ}(フェニル)酢酸；
メチル{[4’-(1-ベンジル-1H-インドール-6-イル)ビフェニル-4-イル]オキシ}(フェニル)アセテート；
4-(4’-ジベンゾフラン-4-イル-ビフェニル-4-イル)-4-オキソ-2-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-酪酸；
{[4’-(1-ベンジル-1H-インドール-6-イル)ビフェニル-4-イル]オキシ}(フェニル)酢酸；
{[4’-(1-ベンジル-1H-インドール-5-イル)ビフェニル-4-イル]オキシ}(フェニル)酢酸；
2-{[4’-(1-ブチルインドリジン-2-イル)ビフェニル-4-イル]オキシ}プロパン酸；
N-{[4’-(1-ブチルインドリジン-2-イル)ビフェニル-4-イル]スルホニル}フェニルアラニン；
N-{[4’-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)ビフェニル-4-イル]スルホニル}フェニルアラニン；
N-ベンジル-N-{[4’-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)ビフェニル-4-イル]スルホニル}グリシン；
({[4’-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)ビフェニル-4-イル]スルホニル}アミノ)(フェニル)酢酸；
(2R)-2-{[4’-(1-ブチルインドリジン-2-イル)ビフェニル-4-イル]オキシ}-3-フェニルプロパン酸；
4-(4-ジベンゾフラン-4-イル-フェニル)-4-オキソ-2-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-酪酸；
(2S)-2-{[4’-(1-ブチルインドリジン-2-イル)ビフェニル-4-イル]オキシ}-4-フェニルブタン酸；
({4’-[(2-ブチル-1-ベンゾフラン-3-イル)メチル]ビフェニル-4-イル}オキシ)(フェニル)酢酸；
エチルN-{[4’-(2-ベンジル-１-ベンゾフラン-3-イル)ビフェニル-4-イル]スルホニル}-N-メチルフェニルアラニネート；
N-{[4’-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)ビフェニル-4-イル]スルホニル}-N-メチルフェニルアラニン；
エチルN-{[4’-(1-ブチルインドリジン-2-イル)ビフェニル-4-イル]カルボニル}フェニルアラニネート；
N-{[4’-(1-ブチルインドリジン-2-イル)ビフェニル-4-イル]カルボニル}フェニルアラニン；
{[2’’-(1,3-ベンズオキサゾール-2-イル)-1,1’:4’,1’’-テルフェニル-4-イル]オキシ}(フェニル)酢酸；
({4’-[(2-ブチル-1-ベンゾフラン-3-イル)カルボニル]ビフェニル-4-イル}オキシ)(フェニル)酢酸；
メチル{[4’-(1-ブチルインドリジン-2-イル)ビフェニル-4-イル]スルホニル}(フェニル)アセテート；
N-{[4’-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)ビフェニル-4-イル]カルボニル}フェニルアラニン；
N-{[4’-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)ビフェニル-4-イル]カルボニル}-N-メチルフェニルアラニン；
{[4’-(1-ブチルインドリジン-2-イル)ビフェニル-4-イル]スルホニル}(フェニル)酢酸；
({[4’-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)ビフェニル-4-イル]カルボニル}アミノ)(フェニル)酢酸；
2-{[4’-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)ビフェニル-4-イル]オキシ}プロパン酸；
{[4’-(1-ブチルインドリジン-2-イル)ビフェニル-4-イル]アミノ}(フェニル)酢酸；
N-({4’-[(2-ブチル-1-ベンゾフラン-3-イル)メチル]ビフェニル-4-イル}スルホニル)-N-メチルフェニルアラニン；
N-({4’-[(2-ブチル-1-ベンゾフラン-3-イル)メチル]ビフェニル-4-イル}カルボニル)-N-メチルフェニルアラニン；
N-{[4’-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)ビフェニル-4-イル]カルボニル}-N-メチルバリン；
2-ベンジル-4-[4’-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)ビフェニル-4-イル]-4-オキソブタン酸；
N-[4’-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)-3-ニトロビフェニル-4-イル]フェニルアラニン；
N-[4’-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)-3-ニトロビフェニル-4-イル]-N-メチル-L-フェニルアラニン；
N-[4’-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)-3-ニトロビフェニル-4-イル]-N-メチル-D-フェニルアラニン；
N-{[4’-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)-3-フルオロビフェニル-4-イル]スルホニル}フェニルアラニン；
{[4’-(1-ベンゾチエン-2-イル)ビフェニル-4-イル]オキシ}(フェニル)酢酸；
N-[4’-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)-3-ニトロビフェニル-4-イル]-N-(4-ニトロベンゾイル)-L-フェニルアラニン；
[(4’-ジベンゾ[b,d]フラン-4-イルビフェニル-4-イル)オキシ](フェニル)酢酸；
N-{[4’-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)-3-フルオロビフェニル-4-イル]スルホニル}-N-メチルフェニルアラニン；
[(4’’-ブチル-1,1’:4’,1’’-テルフェニル-4-イル)オキシ](フェニル)酢酸；
N2-[4’-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)-3-ニトロビフェニル-4-イル]グルタミン；
4-[4’-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)ビフェニル-4-イル]-2-[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)エチル]-4-オキソブタン酸；
({4’-[(2-ベンジル-7-フルオロ-1-ベンゾフラン-3-イル)カルボニル]ビフェニル-4-イル}オキシ)(フェニル)酢酸；
N-[4’-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)-3-ニトロビフェニル-4-イル]メチオニン；
N-[4’-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)-3-ニトロビフェニル-4-イル]セリン；
N-[4’-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)-3-ニトロビフェニル-4-イル]アラニン；
N-{4’-[(2-ベンジル-7-エトキシ-1-ベンゾフラン-4-イル)メチル]-3-ニトロビフェニル-4-イル}フェニルアラニン；
N-[4’-(2-ベンジル-4-フルオロ-1-ベンゾフラン-3-イル)-3-ニトロビフェニル-4-イル]フェニルアラニン；
2-ベンジル-4-[4’-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)-3,5-ジメチルビフェニル-4-イル]-4-オキソブタン酸；
2-ベンジル-4-[4’-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)ビフェニル-3-イル]-4-オキソブタン酸；
2-ベンジル-4-[4’-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)ビフェニル-2-イル]-4-オキソブタン酸；
N-{4’-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)-3-[(フェニルアセチル)アミノ]ビフェニル-4-イル}フェニルアラニン；
4-[4’-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)ビフェニル-4-イル]-2-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-4-オキソブタン酸；
N-{[4’-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)ビフェニル-4-イル]スルホニル}-4-フルオロフェニルアラニン；
N-{[4’-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)ビフェニル-4-イル]スルホニル}-4-フルオロ-N-メチルフェニルアラニン；
N-{[4’-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)ビフェニル-4-イル]スルホニル}-3-フルオロフェニルアラニン；
N-{[4’-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)ビフェニル-4-イル]スルホニル}-3-フルオロ-N-メチルフェニルアラニン；
N-{[4’-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)ビフェニル-4-イル]スルホニル}-N-エチル-4-フルオロフェニルアラニン；
N-{[4’-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)ビフェニル-4-イル]スルホニル}ロイシン；
N-{[4’-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)ビフェニル-4-イル]スルホニル}アラニン；
2-({[4’-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)ビフェニル-4-イル]スルホニル}アミノ)ブタン酸；
N-{[4’-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)ビフェニル-4-イル]スルホニル}-N-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]ロイシン；
2-{{[4’-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)ビフェニル-4-イル]スルホニル}[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}ブタン酸；
メチル4-(4’-ジベンゾ[b,d]フラン-4-イルビフェニル-4-イル)-4-オキソ-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]ブタノエート；
[(4’-{[(9-オキソ-9H-フルオレン-1-イル)オキシ]メチル}ビフェニル-4-イル)オキシ](フェニル)酢酸；
メチル{[4’-(1-ベンゾフラン-2-イル)ビフェニル-4-イル]オキシ}(フェニル)アセテート；
({4’-[3-(ブチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ビフェニル-4-イル}アミノ)(フェニル)酢酸；
{[4’-(1-ベンゾチエン-3-イル)ビフェニル-4-イル]オキシ}(フェニル)酢酸；
メチル{[4’-(1-ベンジル-1H-インドール-5-イル)ビフェニル-4-イル]オキシ}(フェニル)アセテート；
エチル({[4’-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)ビフェニル-4-イル]スルホニル}アミノ)(フェニル)アセテート；
メチル2-(4-ベンゾ[b]ナフト[2,3-d]フラン-11-イルフェノキシ)プロパノエート；
3-({[4’-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-3-イル)ビフェニル-4-イル]カルボニル}アミノ)ブタン酸；
N-{[4’-(5-メチル-1H-インドール-1-イル)ビフェニル-4-イル]カルボニル}フェニルアラニン；
N-{[4’-(1H-インドール-1-イル)ビフェニル-4-イル]カルボニル}-L-フェニルアラニン；
N-(3’-フルオロ-3-ニトロ-1,1’:4’,1’’-テルフェニル-4-イル)フェニルアラニン；
2-ベンジル-4-[4’-(1H-インドール-1-イル)ビフェニル-4-イル]-4-オキソブタン酸；
2-[4’-(2-ベンジル-ベンゾフラン-3-イル)-3-ニトロ-ビフェニル-4-イルアミノ]-3-フェニル-プロピオン酸；
4-(4’-ジベンゾ[b,d]フラン-4-イルビフェニル-4-イル)-4-オキソ-2-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]ブタン酸；
[(4’-ジベンゾ[b,d]チエン-4-イルビフェニル-4-イル)オキシ](フェニル)酢酸；
(4’-ジベンゾフラン-4-イル-ビフェニル-4-イルメトキシイミノ)-フェニル-酢酸；
3-(4’-ジベンゾフラン-4-イル-ビフェニル-4-イルメトキシイミノ)-3-フェニル-プロピオン酸；
[4’-(5-クロロ-インドール-1-イル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-フェニル-酢酸；
(3-クロロ-4’-ジベンゾフラン-4-イル-ビフェニル-4-イルオキシ)-フェニル-酢酸；
(4’-ジベンゾフラン-4-イル-2-メチル-ビフェニル-4-イルオキシ)-フェニル-酢酸；
(4’-ジベンゾフラン-4-イル-3-フルオロ-ビフェニル-4-イルオキシ)-フェニル-酢酸；
(2-クロロ-4’-ジベンゾフラン-4-イル-ビフェニル-4-イルオキシ)-フェニル-酢酸； および
(4’-ジベンゾフラン-4-イル-2-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルオキシ)-フェニル-酢酸。
【０２３７】
なお、他の実施態様において、本発明は以下から選択される化学式Iの化合物を提供する。
【０２３８】
【表２−１】
2006525329.tif 000027
【表２−２】
2006525329.tif 000028
【表２−３】
2006525329.tif 000029
【表２−４】
2006525329.tif 000030
【０２３９】
例4
PTP-1Bの活性の測定方法
【０２４０】
ホスホチロシルドデカペプチドTRDI(P)YETD(P)Y(P)YRK [SEQ ID番号: 1]を用いて試験化合物の試験管内での組み換えヒトPTP-1Bに対する阻害活性について評価した。このペプチドはインスリン受容体キナーゼ調節ドメインの1142-1153に相当し、1146、1150および1151のチロシン残基がリン酸化されたIR-トリホスホペプチドで、基質として用いられた。酵素反応の進行は、ホスホペプチドに対するマラカイトグリーン/モリブデン酸アンモニウム法における無機リン酸の放出によりモニターされる。
【０２４１】
本発明の好ましい化合物では、IC50値は10μM以下を示し、本発明のさらに好ましい化合物では、IC50値は1μM以下を示す。特に好ましい化合物のIC50値は300nM以下を示す。
【０２４２】
本発明およびその製造と使用の様式およびプロセスは、これに関わるどの当業者も同様の化合物を製造および使用することができるよう十分明白に、簡潔にまた正確に記載している。前述したところは、本発明の好ましい実施態様を述べており、請求項で述べる発明の精神およびその範囲から逸脱することなく態様の変更を行うことができることは理解されよう。発明とみなす主題を特に指摘し、明確に請求するために、以下の請求項でもって本明細書を終える。
【配列表】
2006525329000001.app
【国際調査報告】
2006525329.tif 000035
2006525329.tif 000036
2006525329.tif 000037
2006525329.tif 000038
2006525329.tif 000039
2006525329.tif 000040
2006525329.tif 000041