(57)【要約】血液中に非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）が存在する時間の少なくとも一部の間に、被験者の全身血液循環から血液脳関門（ＢＢＢ）を越えて中枢神経系（ＣＮＳ）の少なくとも一部へのＮＳＡＩＤの通過を増大させるために、被験者の少なくとも一つの部位を刺激するように構成された刺激装置（４）及び電極（７）を備えた、被験者の全身血液循環を通じて被験者のＣＮＳの少なくとも一部に送達するために被験者の身体に供給されるＮＳＡＩＤを送達するための装置が提供される。
2006510397.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験者の全身血液循環を通じて前記被験者の中枢神経系の少なくとも一部に送達するために前記被験者の身体に与えられる非ステロイド系抗炎症剤を送達するための装置であって、
前記非ステロイド系抗炎症剤が血液中に存在する時間の少なくとも一部の時間の間に、前記全身血液循環から前記被験者の血液脳関門を越えて前記中枢神経系の前記一部への前記非ステロイド系抗炎症剤の通過を増大させるために、前記被験者の少なくとも一つの部位を刺激するように構成された刺激装置を備え、前記部位が、前記被験者の蝶口蓋神経節と、前記被験者の前篩骨神経と、前記被験者の後篩骨神経と、前記被験者の前篩骨神経と蝶口蓋神経節の眼窩後方枝との間の交通枝と、前記被験者の後篩骨神経と蝶口蓋神経節の眼窩後方枝との間の交通枝と、前記被験者の大口蓋神経と、前記被験者の小口蓋神経と、前記被験者の蝶口蓋神経と、前記被験者の上顎神経と蝶口蓋神経節との間の交通枝と、前記被験者の鼻口蓋神経と、前記被験者の後鼻神経と、前記被験者の眼窩下神経と、前記被験者の耳神経節と、前記被験者の前記耳神経節に入る求心性神経線維と、前記被験者の前記耳神経節から出る遠心性神経線維と、前記被験者のヴィディアン神経と、前記被験者の大浅錐体神経と、前記被験者の小深錐体神経とから成るリストから選択されることを特徴とする装置。
【請求項２】
前記部位が前記被験者の前記蝶口蓋神経節を含み、前記刺激装置が前記非ステロイド系抗炎症剤の通過を増大させるために前記蝶口蓋神経節を刺激するように構成されている、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記部位が前記被験者の前記前篩骨神経を含み、前記刺激装置が前記非ステロイド系抗炎症剤の通過を増大させるために前記前篩骨神経を刺激するように構成されている、請求項１に記載の装置。
【請求項４】
前記部位が前記被験者の前記後篩骨神経を含み、前記刺激装置が前記非ステロイド系抗炎症剤の通過を増大させるために前記後篩骨神経を刺激するように構成されている、請求項１に記載の装置。
【請求項５】
前記部位が前記被験者の前記篩骨神経と前記蝶口蓋神経節の前記眼窩後方枝との間の前記交通枝を含み、前記刺激装置が前記非ステロイド系抗炎症剤の通過を増大させるために前記交通枝を刺激するように構成されている、請求項１に記載の装置。
【請求項６】
前記部位が前記被験者の前記後篩骨神経と前記蝶口蓋神経節の前記眼窩後方枝との間の前記交通枝を含み、前記刺激装置が前記非ステロイド系抗炎症剤の通過を増大させるために前記交通枝を刺激するように構成されている、請求項１に記載の装置。
【請求項７】
前記部位が前記被験者の前記大口蓋神経を含み、前記刺激装置が前記非ステロイド系抗炎症剤の通過を増大させるために前記大口蓋神経を刺激するように構成されている、請求項１に記載の装置。
【請求項８】
前記部位が前記被験者の前記小口蓋神経を含み、前記刺激装置が前記非ステロイド系抗炎症剤の通過を増大させるために前記小口蓋神経を刺激するように構成されている、請求項１に記載の装置。
【請求項９】
前記部位が前記被験者の前記蝶口蓋神経を含み、前記刺激装置が前記非ステロイド系抗炎症剤の通過を増大させるために前記蝶口蓋神経を刺激するように構成されている、請求項１に記載の装置。
【請求項１０】
前記部位が前記被験者の前記上顎神経と前記蝶口蓋神経節との間の前記交通枝を含み、前記刺激装置が前記非ステロイド系抗炎症剤の通過を増大させるために前記交通枝を刺激するように構成されている、請求項１に記載の装置。
【請求項１１】
前記部位が前記被験者の前記鼻口蓋神経を含み、前記刺激装置が前記非ステロイド系抗炎症剤の通過を増大させるために前記鼻口蓋神経を刺激するように構成されている、請求項１に記載の装置。
【請求項１２】
前記部位が前記被験者の前記後鼻神経を含み、前記刺激装置が前記非ステロイド形抗炎症剤の通過を増大させるために前記後鼻神経を刺激するように構成されている、請求項１に記載の装置。
【請求項１３】
前記部位が前記被験者の前記眼窩下神経を含み、前記刺激装置が前記非ステロイド系抗炎症剤の通過を増大させるために前記眼窩下神経を刺激するように構成されている、請求項１に記載の装置。
【請求項１４】
前記部位が前記被験者の前記耳神経節を含み、前記刺激装置が前記非ステロイド系抗炎症剤の通過を増大させるために前記耳神経節を刺激するように構成されている、請求項１に記載の装置。
【請求項１５】
前記部位が前記被験者の前記耳神経節に入る前記求心性神経線維を含み、前記刺激装置が前記非ステロイド系抗炎症剤の通過を増大させるために前記求心性線維を刺激するように構成されている、請求項１に記載の装置。
【請求項１６】
前記部位が前記被験者の前記耳神経節から出る前記遠心性神経線維を含み、前記刺激装置が前記非ステロイド系抗炎症剤の通過を増大させるために前記遠心性線維を刺激するように構成されている、請求項１に記載の装置。
【請求項１７】
前記刺激装置が前記被験者の前記中枢神経系の症状を治療するための刺激を設定するように構成されている、請求項１から請求項１６の何れか一項に記載の装置。
【請求項１８】
前記中枢神経系の前記症状が前記被験者の抑うつ症を含み、前記刺激装置が前記抑うつ症を治療するための刺激を設定するように構成されている、請求項１７に記載の装置。
【請求項１９】
前記中枢神経系の前記症状が前記被験者の嗜眠を含み、前記刺激装置が前記嗜眠を治療するための刺激を設定するように構成されている、請求項１７に記載の装置。
【請求項２０】
前記中枢神経系の前記症状が前記被験者の食欲不振を含み、前記刺激装置が前記食欲不振を治療するための刺激を設定するように構成されている、請求項１７に記載の装置。
【請求項２１】
前記中枢神経系の前記症状が前記被験者の多発性硬化症を含み、前記刺激装置が前記多発性硬化症を治療するための刺激を設定するように構成されている、請求項１７に記載の装置。
【請求項２２】
前記中枢神経系の前記症状が前記被験者の精神障害を含み、前記刺激装置が前記精神障害を治療するための刺激を設定するように構成されている、請求項１７に記載の装置。
【請求項２３】
前記中枢神経系の前記症状が前記被験者の痴呆を含み、前記刺激装置が前記痴呆を治療するための刺激を設定するように構成されている、請求項１７に記載の装置。
【請求項２４】
前記中枢神経系の前記症状が前記被験者の神経変性症状を含み、前記刺激装置が前記神経変性症状を治療するための刺激を設定するように構成されている、請求項１７に記載の装置。
【請求項２５】
前記中枢神経系の前記症状が前記被験者の感染症を含み、前記刺激装置が前記感染症を治療するための刺激を設定するように構成されている、請求項１７に記載の装置。
【請求項２６】
前記中枢神経系の前記症状が前記被験者の脳の炎症を含み、前記刺激装置が前記脳の炎症を治療するための刺激を設定するように構成されている、請求項１７に記載の装置。
【請求項２７】
前記中枢神経系の前記症状が前記被験者の頭痛を含み、前記刺激装置が前記頭痛を治療するための刺激を設定するように構成されている、請求項１７に記載の装置。
【請求項２８】
前記中枢神経系の前記症状が前記被験者の偏頭痛を含み、前記刺激装置が前記偏頭痛を治療するための刺激を設定するように構成されている、請求項２７に記載の装置。
【請求項２９】
前記刺激装置が前記被験者の末梢的症状を治療するための刺激を設定するように構成されている、請求項１から請求項１６の何れか一項に記載の装置。
【請求項３０】
前記末梢的症状が前記被験者の関節痛を含み、前記刺激装置が前記関節痛を治療するための刺激を設定するように構成されている、請求項２９に記載の装置。
【請求項３１】
前記末梢的症状が前記被験者の筋肉痛を含み、前記刺激装置が前記筋肉痛を治療するための刺激を設定するように構成されている、請求項２９に記載の装置。
【請求項３２】
前記末梢的症状が前記被験者の感染症を原因とする痛みを含み、前記刺激装置が前記痛みを治療するための刺激を設定するように構成されている、請求項２９に記載の装置。
【請求項３３】
前記末梢的症状が前記被験者の炎症を原因とする痛みを含み、前記刺激装置が前記痛みを治療するための刺激を設定するように構成されている、請求項２９に記載の装置。
【請求項３４】
前記部位が前記被験者の前記ヴィディアン神経を含み、前記刺激装置が前記非ステロイド系抗炎症剤の通過を増大させるために前記ヴィディアン神経を刺激するように構成されている、請求項１から請求項１６の何れか一項に記載の装置。
【請求項３５】
前記ヴィディアン神経が前記被験者の前記大浅錐体神経を含み、前記刺激装置が前記非ステロイド系抗炎症剤の通過を増大させるために前記大浅錐体神経を刺激するように構成されている、請求項３４に記載の装置。
【請求項３６】
前記ヴィディアン神経が前記被験者の前記小深錐体神経を含み、前記刺激装置が前記非ステロイド系抗炎症剤の通過を増大させるために前記小深錐体神経を刺激するように構成されている、請求項３４に記載の装置。
【請求項３７】
前記刺激装置が前記部位を刺激するために前記部位に電流を与えるように構成された電気的刺激装置からなる、請求項１から請求項１６の何れか一項に記載の装置。
【請求項３８】
前記電気的刺激装置が前記被験者の身体に埋め込まれるように構成されている、請求項３７に記載の装置。
【請求項３９】
前記電気的刺激装置が、
前記部位の近傍に配置されるように構成された少なくとも一つの電極と、
前記部位に前記電流を付与するために前記電極を駆動するように構成された制御ユニットと、
を備える、請求項３７に記載の装置。
【請求項４０】
前記電極が前記部位の前記近傍に埋め込まれるように構成されている、請求項３９に記載の装置。
【請求項４１】
前記部位が、第一の部位と、該第一の部位とは異なる第二の部位とを含み、前記少なくとも一つの電極が、第一の電極と、第二の電極とを含み、前記第一の電極が前記第一の部位の近傍に配置されるように構成され、前記第二の電極が前記第二の部位の近傍に配置されるように構成されている、請求項３９に記載の装置。
【請求項４２】
前記第一の部位が前記被験者の前記ヴィディアン神経を含み、前記第二の部位が前記被験者の前記蝶口蓋神経節を含み、前記第一の電極が前記ヴィディアン神経の近傍に配置されるように構成され、前記第二の電極が前記蝶口蓋神経節の近傍に配置されるように構成されている、請求項４１に記載の装置。
【請求項４３】
前記刺激装置が前記部位を刺激するために前記部位に化学物質を付与するように構成された化学的刺激装置からなる、請求項１から請求項１６の何れか一項に記載の装置。
【請求項４４】
前記化学物質が神経興奮剤を含み、前記化学的刺激装置が前記神経興奮剤を付与するように構成されている、請求項４３に記載の装置。
【請求項４５】
前記神経興奮剤がアセチルコリンを含み、前記化学的刺激装置が前記アセチルコリンを付与するように構成されている、請求項４４に記載の装置。
【請求項４６】
前記刺激装置が前記部位に機械的刺激を付与するように構成された機械的刺激装置からなる、請求項１から請求項１６の何れか一項に記載の装置。
【請求項４７】
前記機械的刺激装置が前記部位に振動を付与するように構成されている、請求項４６に記載の装置。
【請求項４８】
被験者の中枢神経系の少なくとも一部に非ステロイド系抗炎症剤を送達するための方法であって、
前記被験者の全身血液循環に前記非ステロイド系抗炎症剤を供給するステップと、
前記被験者の少なくとも一つの部位を刺激するステップであって、前記部位が、前記被験者の蝶口蓋神経節と、前記被験者の前篩骨神経と、前記被験者の後篩骨神経と、前記被験者の前篩骨神経と蝶口蓋神経節の眼窩後方枝との間の交通枝と、前記被験者の後篩骨神経と蝶口蓋神経節の眼窩後方枝との間の交通枝と、前記被験者の大口蓋神経と、前記被験者の小口蓋神経と、前記被験者の蝶口蓋神経と、前記被験者の上顎神経と蝶口蓋神経節との間の交通枝と、前記被験者の鼻口蓋神経と、前記被験者の後鼻神経と、前記被験者の眼窩下神経と、前記被験者の耳神経節と、前記被験者の前記耳神経節に入る求心性神経線維と、前記被験者の前記耳神経節から出る遠心性神経線維と、前記被験者のヴィディアン神経と、前記被験者の大浅錐体神経と、前記被験者の小深錐体神経とから成るリストから選択されるようになっているステップと、
前記非ステロイド系抗炎症剤が血液内に存在する時間の少なくとも一部の時間の間に、前記被験者の前記全身血液循環から血液脳関門を越えて前記中枢神経系の前記一部への前記非ステロイド系抗炎症剤の通過を増大させるように刺激を設定するステップと、
を含む、方法。
【請求項４９】
前記部位を刺激するステップが、前記非ステロイド系抗炎症剤の通過を増大させるために前記被験者の前記蝶口蓋神経節を刺激するステップを含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記部位を刺激するステップが、前記非ステロイド系抗炎症剤の通過を増大させるために前記被験者の前記前篩骨神経を刺激するステップを含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
前記部位を刺激するステップが、前記非ステロイド系抗炎症剤の通過を増大させるために前記被験者の前記後篩骨神経を刺激するステップを含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５２】
前記部位を刺激するステップが、前記非ステロイド系抗炎症剤の通過を増大させるために前記被験者の前記前篩骨神経と前記蝶口蓋神経節の前記眼窩後方枝との間の前記交通枝を刺激するステップを含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５３】
前記部位を刺激するステップが、前記非ステロイド系抗炎症剤の通過を増大させるために前記被験者の前記後篩骨神経と前記蝶口蓋神経節の前記眼窩後方枝との間の前記交通枝を刺激するステップを含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５４】
前記部位を刺激するステップが、前記非ステロイド系抗炎症剤の通過を増大させるために前記被験者の前記大口蓋神経を刺激するステップを含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５５】
前記部位を刺激するステップが、前記非ステロイド系抗炎症剤の通過を増大させるために前記被験者の前記小口蓋神経を刺激するステップを含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５６】
前記部位を刺激するステップが、前記非ステロイド系抗炎症剤の通過を増大させるために前記被験者の前記蝶口蓋神経を刺激するステップを含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５７】
前記部位を刺激するステップが、前記非ステロイド系抗炎症剤の通過を増大させるために前記被験者の前記上顎神経と前記蝶口蓋神経節との間の前記交通枝を刺激するステップを含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５８】
前記部位を刺激するステップが、前記非ステロイド系抗炎症剤の通過を増大させるために前記被験者の前記鼻口蓋神経を刺激するステップを含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５９】
前記部位を刺激するステップが、前記非ステロイド系抗炎症剤の通過を増大させるために前記被験者の前記後鼻神経を刺激するステップを含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項６０】
前記部位を刺激するステップが、前記非ステロイド系抗炎症剤の通過を増大させるために前記被験者の前記眼窩下神経を刺激するステップを含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項６１】
前記部位を刺激するステップが、前記非ステロイド系抗炎症剤の通過を増大させるために前記被験者の前記耳神経節を刺激するステップを含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項６２】
前記部位を刺激するステップが、前記非ステロイド系抗炎症剤の通過を増大させるために前記被験者の前記耳神経節に入る前記求心性神経線維を刺激するステップを含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項６３】
前記部位を刺激するステップが、前記非ステロイド系抗炎症剤の通過を増大させるために前記被験者の前記前記耳神経節から出る前記遠心性神経線維を刺激するステップを含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項６４】
前記部位を刺激するステップが前記部位に電流を送るステップを含み、前記刺激を設定するステップが、前記非ステロイド系抗炎症剤が血液内に存在する時間の少なくとも一部の時間の間に、前記全身血液循環から前記血液脳関門を越えて前記中枢神経系の前記一部への前記非ステロイド系抗炎症剤の通過を増大させるように前記電流を設定するステップを含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項６５】
前記刺激を設定するステップが、前記被験者の前記中枢神経系の症状を治療するように刺激を設定するステップを含む、請求項４８から請求項６４の何れか一項に記載の方法。
【請求項６６】
前記中枢神経系の前記症状が前記被験者の抑うつ症を含み、前記刺激を設定するステップが前記抑うつ症を治療するように刺激を設定するステップを含む、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記中枢神経系の前記症状が前記被験者の嗜眠を含み、前記刺激を設定するステップが前記嗜眠を治療するように刺激を設定するステップを含む、請求項６５に記載の方法。
【請求項６８】
前記中枢神経系の前記症状が前記被験者の食欲不振を含み、前記刺激を設定するステップが前記食欲不振を治療するように刺激を設定するステップを含む、請求項６５に記載の方法。
【請求項６９】
前記中枢神経系の前記症状が前記被験者の多発性硬化症を含み、前記刺激を設定するステップが前記多発性硬化症を治療するように刺激を設定するステップを含む、請求項６５に記載の方法。
【請求項７０】
前記中枢神経系の前記症状が前記被験者の精神障害を含み、前記刺激を設定するステップが前記精神障害を治療するように刺激を設定するステップを含む、請求項６５に記載の方法。
【請求項７１】
前記中枢神経系の前記症状が前記被験者の痴呆を含み、前記刺激を設定するステップが前記痴呆を治療するように刺激を設定するステップを含む、請求項６５に記載の方法。
【請求項７２】
前記中枢神経系の前記症状が前記被験者の神経変性症状を含み、前記刺激を設定するステップが前記神経変性症状を治療するように刺激を設定するステップを含む、請求項６５に記載の方法。
【請求項７３】
前記中枢神経系の前記症状が前記被験者の感染症を含み、前記刺激を設定するステップが前記感染症を治療するように刺激を設定するステップを含む、請求項６５に記載の方法。
【請求項７４】
前記中枢神経系の前記症状が前記被験者の脳の炎症を含み、前記刺激を設定するステップが前記炎症を治療するように刺激を設定するステップを含む、請求項６５に記載の方法。
【請求項７５】
前記中枢神経系の前記症状が前記被験者の頭痛を含み、前記刺激を設定するステップが前記頭痛を治療するように刺激を設定するステップを含む、請求項４８から請求項６４の何れか一項に記載の方法。
【請求項７６】
前記中枢神経系の前記症状が前記被験者の偏頭痛を含み、前記刺激を設定するステップが前記偏頭痛を治療するように刺激を設定するステップを含む、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
前記刺激を設定するステップが、前記被験者の末梢的症状を治療するように刺激を設定するステップを含む、請求項７５に記載の方法。
【請求項７８】
前記中枢神経系の前記末梢的症状が前記被験者の関節痛を含み、前記刺激を設定するステップが前記関節痛を治療するように刺激を設定するステップを含む、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
前記末梢的症状が前記被験者の筋肉痛を含み、前記刺激を設定するステップが前記筋肉痛を治療するように刺激を設定するステップを含む、請求項７７に記載の方法。
【請求項８０】
前記末梢的症状が前記被験者の感染症を原因とする痛みを含み、前記刺激を設定するステップが前記痛みを治療するように刺激を設定するステップを含む、請求項７７に記載の方法。
【請求項８１】
前記末梢的症状が前記被験者の炎症を原因とする痛みを含み、前記刺激を設定するステップが前記痛みを治療するように刺激を設定するステップを含む、請求項７７に記載の方法。
【請求項８２】
前記部位を刺激するステップが、前記非ステロイド系抗炎症剤の通過を増大させるために前記被験者の前記ヴィディアン神経を刺激するステップを含む、請求項４８から請求項６４の何れか一項に記載の方法。
【請求項８３】
前記部位を刺激するステップが、前記非ステロイド系抗炎症剤の通過を増大させるために前記被験者の前記大浅錐体神経を刺激するステップを含む、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
前記部位を刺激するステップが、前記非ステロイド系抗炎症剤の通過を増大させるために前記被験者の前記小深錐体神経を刺激するステップを含む、請求項８２に記載の方法。
【請求項８５】
前記部位が、第一の部位と、該第一の部位とは異なる第二の部位とを含み、前記電流を送るステップが、前記第一の部位と第二の部位との間で前記電流を送るステップを含む、請求項４８から請求項６４の何れか一項に記載の方法。
【請求項８６】
前記第一の部位が前記被験者の前記ヴィディアン神経を含み、前記第二の部位が前記被験者の前記蝶口蓋神経節を含み、
前記電流を送るステップが、前記ヴィディアン神経と前記蝶口蓋神経節との間で電流を送るステップを含む、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
前記部位を刺激するステップが、前記部位を刺激するために前記部位に化学薬品を付与するステップを含む、請求項４８から請求項６４の何れか一項に記載の方法。
【請求項８８】
前記化学薬品を付与するステップが前記部位を刺激するために前記部位に神経興奮剤を付与するステップを含む、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
前記神経興奮剤を付与するステップが、前記部位を刺激するために前記部位にアセチルコリンを付与するステップを含む、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
前記部位を刺激するステップが前記部位を刺激するために前記部位に機械的刺激を付与するステップを含む、請求項４８から請求項６４の何れか一項に記載の方法。
【請求項９１】
前記機械的刺激を付与するステップが前記部位を刺激するために前記部位に振動を付与するステップを含む、請求項９０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、大別して、医療処置及び電気装置に関する。より詳細には、本発明は、抗炎症剤を投与するための電気的、化学的、機械的及び／又は臭気刺激の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
血液脳関門（ＢＢＢ）は、脳を全身血液循環から隔離する中枢神経系（ＣＮＳ）の特有の特徴である。ＣＮＳのホメオスタシス（恒常性）を維持するために、ＢＢＢは血液中を循環する多くの物質が脳に接近するのを防止する。
【０００３】
ＢＢＢは、内皮細胞、大グリア細胞、周皮細胞、血管周囲大食細胞及び基底板の複雑細胞系によって形成される。他の組織と比べて、脳内皮は最も緊密な細胞間結合を有する。すなわち、内皮細胞は互いに強く付着して、「密着結合」又は閉鎖帯と呼ばれるＣＮＳに特有の構造を形成している。密着結合には、両側の細胞質密度によって膜融合を形成する二つの対向する細胞質膜が関与している。この密着結合は、内皮細胞間の細胞移動又は細胞運動を防止する。連続的で均等な厚さの基底膜が脳毛細血管を取り囲んでいる。この基底板は、周皮細胞と呼ばれる収縮細胞を取り囲んでいる。周皮細胞は間断層を形成しており、おそらく食細胞活動及びＢＢＢが破壊された場合の防御においてある程度の役割を果たすものである。脳毛細血管を被覆する星状細胞終末ボタンは、連続的スリーブを構築して、内皮細胞がそのＢＢＢ特性を発現するために必須の可溶性の成長因子（例えばガンマグルタミン−トランスペプチターゼ）の合成及び分泌によって、ＢＢＢの完全性を維持する。
【０００４】
ＢＢＢのせいで、血流を通じた化合物の全身導入に基づくある種の脳の非外科的治療は、これまで効果がなかったり効果が薄かったりした。例えば、化学療法は、非ＣＮＳ位置においては腫瘍の臨床的退行及び完全な寛解さえ見られるにもかかわらず、全身性癌（例えば、乳癌、小細胞肺癌、リンパ腫及び胚細胞腫）のＣＮＳ転移の治療においては比較的効果が小さかった。血液からＣＮＳへの薬物送達を決定する重要な要素は、脂質溶解度、分子質量及び電荷である。オクタノール／水分配係数で表される薬物の脂質溶解度と、薬物がＢＢＢに浸透する又はこれを透過して拡散する能力との間には大きな関係がある。このことは、特に、分子量が６００ダルトン（Ｄａ）より小さい薬物の場合に当てはまる。正常なＢＢＢは１８０ダルトンより大きい分子量を有するイオン化水溶性薬物の通過を阻む。しかし、現在入手可能な多くの効果的な化学療法剤の分子量は、２００から１２００Ｄａの間である。したがって、その脂質溶解度、分子質量及び／又はその他の因子により、多くの物質の通過はＢＢＢによって阻まれてしまう。
【０００５】
親油物質の経細胞拡散に加えて、脳の内皮細胞を通り抜けてある種の分子を運ぶいくつかの特有の輸送メカニズムがある。グルコース及びアミノ酸のような必要な分子のための特有の輸送蛋白が存在する。さらに、陽イオン化血漿蛋白には吸収性エンドサイトーシス及びトランスサイトーシスが生じる。トランスフェリン及びインシュリンのような特定の蛋白質のための特定の受容体はエンドサイトーシス及び細胞を通り抜ける輸送を仲介する。
【０００６】
神経障害の非外科的治療は、一般に、神経関係の活動及び障害を治療又は改善させる神経薬及びその他の神経活性物質のような化合物の全身導入に限定される。しかし、この種の治療は、ＢＢＢを通り抜ける既知の化合物の数が比較的少ないために限られている。ＢＢＢを通り抜けるとしても、この種の化合物は身体の他の部位に悪影響を及ぼすことも多い。
【０００７】
ＢＢＢを越えさせるための様々な研究、特に、脳への薬物のアクセスの限界を克服するための研究はこれまでにも多数あった。この種の努力には、例えば、薬品の改変、より疎水性の類似物質の開発又は活性化合物の固有の担体への連結が含まれる。人体におけるＢＢＢの一過性開放は、これまで高張性マニトール溶液又はブラジキニン類似物質の頚動脈内注入によって得られた。また、その基質が脳細胞から毛細管腔へ活発に押し出されるＰ糖蛋白の変調は脳への薬物送達を容易にすることが分かっている。
【０００８】
卒中、偏頭痛及びアルツハイマー病など多くの病理学的状態は、異常な脳血流の影響を著しく受けるか、またはこれによって悪化する。
【０００９】
Ｓｈａｌｅｖ及びＧｒｏｓｓの特許文献１（本特許出願の譲受人に譲渡されており、その開示内容は本願と一体のものとして参照される）は、蝶口蓋神経節（ＳＰＧ）又はＳＰＧから発する又はこれに至る神経路に適用される電極を含む、患者の脳の特性を変えるための装置について記載している。制御ユニットは、（ａ）患者の血液脳関門（ＢＢＢ）の透過性の増大、（ｂ）患者の脳血流の変化、及び／又は（ｃ）ＳＰＧの副交感神経活動の抑制を誘導できる電流を与えるように電極を駆動する。
【００１０】
本願と一体のものとして参照されるＭａｔｔｅｒｎらの特許文献２は、血液脳関門の浸透性を高めるために治療薬のエーロゾルを鼻から投与するための方法を記載している。この特許は、経鼻付与用に設計された計量スプレーについて記載しており、このスプレーは、少なくとも一つの性ホルモン又は性ホルモンの少なくとも一つの代謝先駆物質又は性ホルモンの少なくとも一つの誘導体又はテストステロンの先駆物質を除いたこれらの結合、又はカテコールアミンを除いた少なくとも一つの生体アミンを収容する。
【００１１】
本願と一体のものとして参照されるＪｏｌｅｓｚらの特許文献３は、血液脳関門を通じて化合物を画像誘導で超音波送達するための装置について説明している。超音波は、脳の所定の部位に付与され、その部位の組織及び／又は体液に画像化によって検出可能な変化を生じさせる。少なくとも脳の選択された部位の近傍の部分が、例えば磁気共鳴映像法によって、画像化されて、この変化の位置が確認される。超音波を使用して、確認された位置の血液脳関門を開放させ、それによってそこでの化合物の摂取を誘発させることによって、患者血流中の化合物例えば神経薬がこの位置に送達される。
【００１２】
本願と一体のものとして参照されるＡｎｓａｒｉｎｉａの特許文献４は、痛み、運動障害、自律神経障害及び神経精神障害を含めた様々な医学的状態の抑制又は予防のための方法について記載している。この方法は、患者のＳＰＧ、蝶口蓋神経又はヴィディアン神経のうちの少なくとも一つに又はその付近に少なくとも一つの電極を配置し、電極を作動させて上記の神経に電気信号を付与するステップを含む。同じ状態を治療するための別の実施形態においては、使用される電極を作動させて、上記の神経に薬液又は鎮痛薬を投与する。また、特許文献４は、電極を埋め込むための外科的技法についても記載している。
【００１３】
本願と一体のものとして参照されるＡｎｓａｒｉｎｉａの特許文献５は、痛み、運動障害、自律神経障害及び神経精神障害を含めた様々な医学的状態の抑制又は防止のための方法について記載している。この方法は、洞に隣接して又はその周り、洞に隣接する硬膜、又は大脳鎌に電極を配置し、電極を作動させてこの部位に電気信号を付与するステップを含む。同じ状態を治療するための別の実施形態では、電極は、この部位に薬液又は鎮痛薬を投与する。特許文献５は、電極を埋め込むための外科的技法についても記載している。
【００１４】
Ｓａｍａｄ  ＴＡらは、「ＣＮＳにおけるＣｏｘ-２のインターロイキン−１ベータ仲介誘導は炎症性疼痛過敏に寄与する」と題するＮａｔｕｒｅ４１０（６８２７）：４７１-５（２００１）における論文において、ニューロンにおけるＣｏｘ-２のインターロイキン−１ベータ仲介誘導を抑制することによって又は中枢Ｃｏｘ-２活動を抑制することによって中枢プロスタノイド生成を予防することが、中枢生成炎症性疼痛過敏を減少させることができることを示すメカニズムについて記載している。
【００１５】
本願と一体のものとして参照される以下の参照文献が有益であろう。
・Ｄｅｌｅｐｉｎｅ  Ｌ，  Ａｕｂｉｎｅａｕ  Ｐ、「副交感神経蝶口蓋神経節の刺激によってラットの脳硬膜に誘発される血漿蛋白滲出」、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，１４７，３８９−４００（１９９７）
・Ｈａｒａ  Ｈ，  Ｚｈａｎｇ  ＱＪ，  Ｋｕｒｏｙａｎａｇｉ  Ｔ，  Ｋｏｂａｙａｓｈｉ  Ｓ、「副交感神経脳血管神経支配：ラットの蝶口蓋神経節からの順行性追跡」、Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ，３２，８２２-８２７（１９９３）
・Ｊｏｌｌｉｅｔ-Ｒｉａｎｔ，  Ｔｉｌｌｅｍｅｎｔ  ＪＰ、「血液脳関門を越える薬物移動及び脳の薬物送達の改良」、Ｆｕｎｄａｍ．Ｃｌｉｎ．Ｐａｒｍａｃｏｌ．，１３，１６-２５（１９９９）
・Ｋｒｏｌｌ  ＲＡ，  Ｎｅｕｗｅｌｔ  ＥＡ、「治療のために血液脳関門を出し抜く方法：浸透開放及びその他の手段」、Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ，４２，１０８３−１１００（１９９８）
・Ｓａｎｄｅｒｓ  Ｍ，  Ｚｕｕｒｍｏｎｄ  ＷＷ、「群発頭痛を患う６６人の患者における蝶口蓋神経節遮断の効能」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ，８７，８７６−８８０（１９９７）
・Ｓｙｅｌａｚ  Ｊ，  Ｈａｒａ  Ｈ，  Ｐｉｎａｒｄ  Ｅ，  Ｍｒａｏｖｉｔｃｈ  Ｓ，  ＭａｃＫｅｎｚｉｅ  ＥＴ，  Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎ  Ｌ、「ラットの皮質血流に対する蝶口蓋神経節の刺激の効果」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｒｉｓｍ，８，８７５−８７８（１９８８）
・Ｖａｎ  ｄｅ  Ｗａｔｅｒｂｅｅｍｄ  Ｈ，  Ｃａｍｅｎｉｓｃｈ  Ｇ，  Ｆｏｌｋｅｒｓ  Ｇ，  Ｃｈｒｅｔｉｅｎ  ＪＲ，  Ｒａｅｖｓｋｙ  ＯＡ、「分子のサイズ及び形状及びｈ結合記述子を用いた薬物の血液脳関門通過の推定」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ，６，１５１−１６５（１９９８）
・Ｓｕｚｕｋｉ  Ｎ，  Ｈａｒｄｅｂｏ  ＪＥ，  Ｋａｈｒｓｔｒｏｍ  Ｊ，  Ｏｗｍａｎ  Ｃ、「蝶口蓋神経節を源とする節後脳血管副交感神経線維の選択的電気刺激はラットの皮質血流を強化する」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｌｅｂｒａｌ  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，１０，３８３−３９１（１９９０）
・Ｓｕｚｕｋｉ  Ｎ，Ｈａｒｄｅｂｏ  ＪＥ，  Ｋａｈｒｓｔｒｏｍ  Ｊ，  Ｏｗｍａｎ  ＣＨ、「ラットの三叉神経脳血管神経線維の電気刺激の皮質血流に対する効果」、Ａｃｔａ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｓｃａｎｄ．，１３８，３０７−３１５（１９９０）
・Ｍａｊｏｒ  Ａ，  Ｓｉｌｖｅｒ  Ｗ、「ラットの鼻腔に与えられた臭気物質は皮質血流を増大する」、Ｃｈｅｍ．  Ｓｅｎｓｅｓ，２４，６６５−６６９（１９９９）
・Ｆｕｓｃｏ  ＢＭ，  Ｆｉｏｒｅ  Ｇ，  Ｇａｌｌｏ  Ｆ，  Ｍａｒｔｅｌｌｅｔｔｉ  Ｐ，  Ｇｉａｃｏｖａｚｚｏ  Ｍ、「群発頭痛におけるカプサイシン感性知覚ニューロン：病理生理学的観点及び治療適応症」、Ｈｅａｄａｃｈｅ，３４，１３２−１３７（１９９４）
・Ｌａｍｂｅｒｔ  ＧＡ，  Ｂｏｇｄｕｋ  Ｎ，  Ｇｏａｄｓｂｙ  ＰＪ，  Ｄｕｃｋｗｏｒｔｈ  ＪＷ，  Ｌａｎｃｅ  ＪＷ、「三叉神経刺激に反応する猫の頚動脈抵抗の減少」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ，６１，３０７−３１５（１９８４）
・Ｓｉｌｖｅｒ  ＷＬ、「鼻の炎症に関する神経及び薬理的基礎」、Ｔｕｃｋｅｒ  ＷＧ，Ｌｅａｄｅｒｅｒ  ＢＰ，Ｍｏｌｈａｖｅ  Ｌ，Ｃａｉｎ  ＷＳ（ｅｄｓ）、Ｓｏｕｒｃｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｄｏｏｒ  Ａｉｒ  Ｃｏｎｔａｍｉｎａｎｔｓ，Ａｎｎ．ＮＹ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，６４１，１５２−１６３（１９９２）
・Ｓｉｌｖｅｒ  ＷＬ、「化学的感覚：火急の問題」、ＣｈｅｍｏＳｅｎｓｅ，Ｖｏｌ．２，１−２（１９９９）
・Ｄｅｖｏｇｈｅｌ  ＪＣ、「群発頭痛及び蝶口蓋ブロック」、Ａｃｔａ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ  Ｂｅｌｇ．，３２（１），１０１−７（１９８１）
【００１６】
【特許文献１】国際公開公報ＷＯ０１/８５０９４号パンフレット
【特許文献２】米国特許第５，７５６，０７１号明細書
【特許文献３】米国特許第５，７５２，５１５号明細書
【特許文献４】国際公開公報ＷＯ０１/９７９０５号パンフレット
【特許文献５】米国特許第６，４０５，０７９号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明の一部態様の目的は、特にＢＢＢを通じて脳に化合物を送達（デリバリ）するための改良された方法及び装置を提供することにある。
また、本発明の一部態様の目的は、低侵襲性アプローチでＢＢＢを通じて上記のような化合物を送達するために採用され得る方法及び装置を提供することにある。
本発明の一部態様の他の目的は、ＢＢＢを通じて分子量の大きい化合物の送達を容易にすることができる方法及び装置を提供することにある。
【００１８】
本発明の一部態様の別の目的は、血液脳関門を通じて化合物を送達するためのコスト効率のよい方法及び装置を提供することにある。
本発明の一部態様のさらに別の目的は、血液脳関門を通じて化合物を送達することにより神経学的活動及び障害を改善又は改変するための改良された方法及び装置を提供することにある。
また、本発明の一部態様の他の目的は、特にＢＢＢを通じて、中枢神経系に非ステロイド系抗炎症剤を送達するための改良された方法及び装置を提供することにある。
【００１９】
本発明の一部態様の付加的な目的は、脳血流を変調するための改良された方法及び装置を提供することにある。
さらに、本発明の一部態様の付加的な目的は、偏頭痛、群発頭痛及びその他のタイプの頭痛を治療するための改良された方法及び装置を提供することにある。
さらに、本発明の一部態様の付加的な目的は、神経学的疾患（例えば、アルツハイマー病）を治療するための改良された方法及び装置を提供することにある。
【００２０】
また、脳に実際に埋め込むことなく脳の特性に影響を与える埋込み可能な装置を提供することにある。
本発明の一部態様の別の目的は、埋込み可能な装置を使用することなく脳の特性に影響を与える方法を提供することにある。
本発明の一部態様のさらに別の目的は、頭部の神経に対する臭気物質の神経興奮及び／又は神経抑制効果を用いることによって脳の特性に影響を与えることにある。
本発明の上記の及びその他の目的は、以下に示される好ましい実施形態の説明からより明らかになるであろう。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明の幾つかの好ましい実施形態において、ＢＢＢを越えて脳、脊髄又は眼への非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）の輸送は、電気的、化学的、機械的及び／又は臭気物質による刺激を、以下に定義するような少なくとも１つの「変調標的部位」（ＭＴＳ）に付与することによりこの部位を刺激することによって、容易になる。通常、刺激は、脳血流に変化を誘発するため且つ／又は血液脳関門（ＢＢＢ）の透過性を変調するために加えられる。
【００２２】
クレームを含めて本特許出願において、「変調標的部位」（ＭＴＳ）は以下のものから成る：
・蝶口蓋神経節（ＳＰＧ）（翼口蓋神経節とも呼称される）
・前篩骨神経
・後篩骨神経
・前篩骨神経とＳＰＧ（眼窩後方枝）との間の交通枝
・後篩骨神経とＳＰＧ（眼窩後方枝）との間の交通枝
・大浅錐体神経（節前副交感神経）又は小深錐体神経（節後交感神経）のような翼状管の神経（ヴィディアン神経とも呼称される）
・大口蓋神経
・小口蓋神経
・蝶口蓋神経
・上顎神経と蝶口蓋神経節との間の交通枝
・鼻口蓋神経
・後鼻神経
・眼窩下神経
・耳神経節
・耳神経節に入る求心性神経線維
・耳神経節から出る遠心性神経線維
【００２３】
本明細書における特定の変調標的部位への言及は適宜他の変調標的部位を含むものと解釈されるべきことが分かるであろう。
さらに、埋込み部位及び変調部位、埋込み方法及び変調のパラメータは、本明細書において、限定するものではなく例として記載されていること、及び本発明の範囲は本特許出願を読んだ当業者にとって自明である他の可能性を含むことが分かるであろう。
【００２４】
また、本明細書において本発明の好ましい実施形態は電力伝達及び組織の電気変調に関連して説明されているが、他のエネルギー輸送様式も使用できることが分かるであろう。これらのエネルギーの中には、直接又は誘導電磁エネルギー、高周波（ＲＦ）伝送、機械振動、超音波発信、光出力、及び低出力レーザエネルギー（例えば光ファイバケーブルを通じて）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２５】
さらに、本発明の好ましい実施形態は組織への電流の供給に関連して説明されているが、これは、本特許出願の内容及び特許請求の範囲において、例えば二つの電極の間に電圧降下を生じさせることによって電場を加えることと実質的に均等であると解釈すべきであることが分かるはずである。
【００２６】
本発明の幾つかの好ましい実施形態においては、少なくとも一つのＭＴＳの刺激が、鼻腔又は喉など患者の気道に臭気物質を与えることによって得られる。この臭気物質変調の時間的プロファイル及びその他の量的特徴は、ＳＰＧの電気変調と重なる神経解剖学的原理を持つ作用メカニズムを持つと、本発明の発明者は確信している。さらに、本発明者によって収集され、２００２年３月２８日出願の発明の名称「ＳＰＧ刺激」のＳｈａｌｅｖ及びＧｒｏｓｓの米国仮特許出願（本発明の譲受人に譲渡され、本願と一体のものとして参照される）に記載されている動物実験の結果は、脳血流の増大のメカニズムと脳血管透過性の増大のメカニズムとの間に相関関係があることを示唆している。一部適用例においては、本明細書において説明される眼の症状を治療するための臭気物質刺激法は、２００２年４月２５日出願の発明の名称「頭部神経に対する臭気物質の神経興奮及び／又は神経抑制効果を用いることによってＢＢＢ及び脳循環の特性を変えるための方法及び装置」と題する米国仮特許出願第６０/３７６，０４８号（これは、本特許出願の譲受け人に譲渡され、参照により本出願に組み込まれる）に説明される技法と組み合わせて実施される。
【００２７】
脳血流及びＢＢＢの透過性を増減する臭気物質には、プロピオン酸、シクロヘキサノン、酢酸アミル、酢酸、クエン酸、二酸化炭素、塩化ナトリウム、アンモニア、メンソール、アルコール、ニコチン、ピペリン、ジンジェロール、ジンゲロン、イソチオシアン酸アリル、シンナムアルデヒド、クミンアルデヒド、２−プロペニル/２−フェニルエチルイソチオシアン酸、チモール及びユーカリプトールが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２８】
臭気物質は、適切な神経構造に到達して、血管拡張、血管収縮及び／又は脳血管透過性の変化を誘発する。薬物送達は、薬物を臭気物質と混合することによって、又は臭気物質が効果を有する間に又はそれ以前に薬物を静脈内、腹膜内又は筋肉内に投与することによって、若しくは当該技術分野において公知の他の送達方法によって、行うことができる。
【００２９】
本発明の幾つかの好ましい実施形態では、少なくとも一つのＭＴＳの刺激が、神経興奮剤をＭＴＳに付与することによって行われる。適切な神経興奮剤には、アセチルコリン及びウロコリンが含まれるが、これらに限定されるわけではない。一部の適用例の場合、ＭＴＳは、アトロピン、ヘキサメトニウム又は局部麻酔薬（例えば、リドカイン）など神経抑制剤を付与することによって刺激を与えられる。
【００３０】
本発明の幾つかの好ましい実施形態においては、ＭＴＳの刺激は、ＭＴＳに機械的刺激例えば振動を与えることによって行われる。
上述したように、脳細胞を対象とするほとんど全ての薬物治療（例えば神経学的及び精神学的障害及び症状を治療するために使用されるもの）は、少なくとも一つのＭＴＳを刺激するための電気的技法、臭気物質による技法、化学的技法及び機械的技法を含む本願において説明される技法と共に使いやすい。特に、本発明のこれらの実施形態は、脳及び脊髄を含めてＣＮＳ又は眼又は耳に対する非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）の投与を容易にするために使用するのに適する。これらの技法は、（ａ）神経変性及び炎症性症状を含めたＣＮＳの症状及び（ｂ）炎症性症状を含めた末梢的症状、を治療するためにＣＮＳにＮＳＡＩＤを送達するのを容易にする。これらの技法が役立つ典型的なＣＮＳの症状の例には、脳の炎症、偏頭痛を含む頭痛、神経変性疾患、アルツハイマー病、抑うつ症、嗜眠、食欲不振、多発性硬化症、精神障害（例えば、ＡＩＤＳ関連の精神障害）、痴呆（既知の原因のもの又は未知の原因のもの）、及びウィルス性及び細菌性感染症が含まれる。これらの技法が役立つ典型的な末梢的症状の例には、炎症及び／又は感染症を原因とすることが多い筋肉及び関節の痛みが含まれる。一部の適用例の場合、これらの技法は、Ｓａｍａｄ  ＴＡらの上記の論文において説明されるメカニズムによって又は他のメカニズムによって末梢的症状を治療するのに効果的である。
【００３１】
一部の適用例の場合、本願において記載される技法を使用することによって、これを使用ない場合より、総括的に言って、より多くのＮＳＡＩＤ分子がＢＢＢを越えることができ、有利である。ＮＳＡＩＤ分子は、通常、比較的小さい（約２５０Ｄａ）が、概括的に言って、約９９．９％血漿結合を示し、これが実質的にＮＳＡＩＤ分子のＢＢＢ通過を抑制する。本願において記載される技法を使用することによって、そうでない場合より、結合して高分子化合物に成るＮＳＡＩＤ分子がより多くＢＢＢを越えることができる。
【００３２】
一部の適用例の場合、ＢＢＢの透過性を増すために本願において記載される技法を使用することによって、そうでない場合に必要とされるより、ＣＮＳにある所定量のＮＳＡＩＤを送達するために、概括的に言って、より少ない量のＮＳＡＩＤを投与することができ、さらに有利である。このように投与量が少なくなることにより、通常、ＮＳＡＩＤの使用に伴う望ましくない副作用が減少する。
【００３３】
従って、本発明の一つの実施形態によれば、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）が血液中に存在する時間の少なくとも一部の時間の間に、被験者の全身血液循環から血液脳関門（ＢＢＢ）を越えて中枢神経系（ＣＮＳ）の少なくとも一部へのＮＳＡＩＤの通過を増大させるために、被験者の少なくとも一つの部位を刺激するように構成された刺激装置を備え、被験者の全身血液循環を通じて被験者のＣＮＳの少なくとも一部に送達するために被験者の身体に与えられるＮＳＡＩＤを送達するための装置が、提供される。前記部位は、被験者の蝶口蓋神経節（ＳＰＧ）と、被験者の前篩骨神経と、被験者の後篩骨神経と、被験者の前篩骨神経とＳＰＧの眼窩後方枝との間の交通枝と、被験者の後篩骨神経とＳＰＧの眼窩後方枝との間の交通枝と、被験者の大口蓋神経と、被験者の小口蓋神経と、被験者の蝶口蓋神経と、被験者の上顎神経とＰＳＧとの間の交通枝と、被験者の鼻口蓋神経と、被験者の後鼻神経と、被験者の眼窩下神経と、被験者の耳神経節と、被験者の耳神経節に入る求心性神経線維と、被験者の耳神経節から出る遠心性神経線維と、被験者のヴィディアン神経と、被験者の大浅錐体神経と、被験者の小深錐体神経とから成るリストから選択される。
【００３４】
一つの実施形態において、刺激装置は、被験者のＣＮＳの症状を治療するために刺激を構成するように構成されている。症状としては、以下のもののうちの一つ又は二つ以上が考えられる。
・被験者の抑うつ症
・被験者の嗜眠
・被験者の食欲不振
・被験者の多発性硬化症
・被験者の精神障害
・被験者の痴呆
・被験者の神経変性症状
・被験者の感染症
・被験者の脳の炎症
・被験者の頭痛
・被験者の偏頭痛
【００３５】
一つの実施形態において、刺激装置は、被験者の末梢的症状を治療するために刺激を構成するように構成されている。症状としては、下記のもののうちの一つ又は二つ以上が考えられる。
・被験者の関節の痛み
・被験者の筋肉の痛み
・被験者の感染症を原因とする痛み
・被験者の炎症を原因とする痛み
【００３６】
一つの実施形態において、刺激装置は、該当部位を刺激するためにこの部位に電流を送るように構成された電気刺激装置を含む。一つの実施形態において、電気刺激装置は、被験者の身体に埋め込まれるように構成されている。
【００３７】
一つの実施形態において、電気刺激装置は、
該当部位の近傍に配置されるように構成された少なくとも一つの電極と、
該当部位に電流を付与するために電極を駆動するように構成された制御装置と、
を備える。
一つの実施形態において、電極は該当部位の近傍に埋め込まれるように構成されている。
【００３８】
一つの実施形態において、該当部位が、第一の部位と、第一の部位と異なる第二の部位とを含み、少なくとも一つの電極が、第一の電極と、第二の電極とを含み、第一の電極が第一の部位の近傍に配置されるように構成され、第二の電極が第二の部位の近傍に配置されるように構成されている。一つの実施形態において、第一の部位が被験者のヴィディアン神経を含み、第二の部位が被験者のＳＰＧを含み、第一の電極がヴィディアン神経の近傍に配置されるように構成され、第二の電極がＳＰＧの近傍に配置されるように構成されている。
【００３９】
一つの実施形態において、刺激装置は、該当部位を刺激するためにこの部位に化学物質を付与するように構成された化学的刺激装置を含む。一つの実施形態において、化学物質は神経興奮剤を含み、化学的刺激装置が神経興奮剤を付与するように構成されている。一つの実施形態において、神経興奮剤はアセチルコリンを含み、化学的刺激装置はアセチルコリンを付与するように構成されている。
【００４０】
一つの実施形態において、刺激装置は該当部位に機械的刺激を付与するように構成された機械的刺激装置を含む。一つの実施形態において、機械的刺激装置は、該当部位に振動を付与するように構成されている。
【００４１】
本発明の一つの実施形態によれば、被験者の中枢神経系（ＣＮＳ）の少なくとも一部に非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）を送達するための方法も提供される。この方法は、
被験者の全身血液循環にＮＳＡＩＤを供給するステップと、
被験者の少なくとも一つの部位を刺激するステップであって、前記部位が、被験者の蝶口蓋神経節と、被験者の前篩骨神経と、被験者の後篩骨神経と、被験者の前篩骨神経とＳＰＧの眼窩後方枝との間の交通枝と、被験者の後篩骨神経とＳＰＧの眼窩後方枝との間の交通枝と、被験者の大口蓋神経と、被験者の小口蓋神経と、被験者の蝶口蓋神経と、被験者の上顎神経とＰＳＧとの間の交通枝と、被験者の鼻口蓋神経と、被験者の後鼻神経と、被験者の眼窩下神経と、被験者の耳神経節と、被験者の耳神経節に入る求心性神経線維と、被験者の耳神経節から出る遠心性神経線維と、被験者のヴィディアン神経と、被験者の大浅錐体神経と、被験者の小深錐体神経とから成るリストから選択されるようになっているステップと、
ＮＳＡＩＤが血液中に存在する時間の少なくとも一部の時間の間に、被験者の全身血液循環から血液脳関門（ＢＢＢ）を越えてＣＮＳの一部へのＮＳＡＩＤの通過を増大させるように刺激を設定するステップと、
を含む。
【００４２】
本発明は、添付図面と一緒に以下の発明を実施するための最良の形態を読むことによってよりよく理解できるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４３】
図１は、本発明の好ましい実施形態に従った、蝶口蓋神経節（ＰＳＧ）６のような以下に定義する「変調標的部位」（ＭＴＳ）を刺激するための完全に埋込み可能な刺激装置４の略図である。図１においては、人間の鼻腔２が示されており、刺激装置４が口蓋の硬口蓋と粘膜骨膜（図示せず）との間に埋め込まれている。ＰＳＧ６から発する副交感ニューロンの枝が中大脳動脈及び前大脳動脈（図示せず）まで延びている。好ましくは、比較的短い単数又は複数の電極７がＳＰＧ６のようなＭＳＴに接触するように又はこの近傍に位置するように刺激装置４から延びている。
【００４４】
本特許出願及び特許請求の範囲における「変調標的部位」とは、以下のものから成る。
・蝶口蓋神経節（ＳＰＧ）（翼口蓋神経節とも呼称される）
・前篩骨神経
・後篩骨神経
・前篩骨神経とＳＰＧ（眼窩後方枝）との間の交通枝
・後篩骨神経とＳＰＧ（眼窩後方枝）との間の交通枝
・大浅錐体神経（節前副交感神経）又は小深錐体神経（節後交感神経）のような翼状管の神経（ヴィディアン神経とも呼称される）
・大口蓋神経
・小口蓋神経
・蝶口蓋神経
・上顎神経と蝶口蓋神経節との間の交通枝
・鼻口蓋神経
・後鼻神経
・眼窩下神経
・耳神経節
・耳神経節に入る求心性神経線維
・耳神経節から出る遠心性神経線維
【００４５】
特定の適用例の場合、刺激装置４は、鼻腔の底の骨口蓋の上面に埋め込まれる。それに代えて又はそれに加えて、刺激装置は、口腔上部の骨口蓋の下面に埋め込まれる。この場合、刺激装置から始まる単数又は複数の可撓性電極７が、ＳＰＧ又は別のＭＴＳを刺激する位置にあるように口蓋骨を通って又は軟口蓋の後に通される。さらに、その代わりに又はそれに加えて、刺激装置を直接ＳＰＧ及び／又は別のＭＴＳに取り付けることができる。
【００４６】
特定の適用例の場合、刺激装置４は、剛性又は僅かな可撓性を有する誘導器ロッド（図示せず）の遠位端部に刺激装置４を取り外し可能に取り付け、刺激装置が適正な位置に配置されるまで患者の鼻孔の一方にロッドを挿入することによって、鼻腔内の所望の位置に送られる。必要に応じて、蛍光透視術、Ｘ線誘導術、微細内視鏡的外科術（ＦＥＳ）によって又は当該技術分野において公知の他の効果的な誘導方法によって、若しくはこれらの組合せによって、配置過程を容易にすることができる。挿入と同時に、周囲温度及び／又は脳血流が測定されることが好ましい。脳血流は、例えば患者の額に配置されたレーザドップラ装置又は経頭蓋ドップラ測定によって測定することができる。適切な神経構造に電極が適正に埋め込まれているか否かは、装置を起動してほぼ同時に脳血流を監視することによって、確認することができる。
【００４７】
脳血管から脳への特定の分子の通過はＢＢＢによって妨害される。毛細血管の内皮、血管の細胞質膜、及び星状細胞の足突起全てが、脳による分子の摂取を妨げる。ＢＢＢは、一般に、小さい分子（例えば、分子量約２００Ｄａ未満の親水性分子、及び約５００Ｄａ未満の親油性分子）しか血液循環から脳に通過することを許さない。
【００４８】
本発明の好ましい実施形態によれば、刺激装置４からの電流によって誘発される副交感神経活性化は、脳の毛細血管の内皮及び細胞質膜によって生じる経ＢＢＢ分子運動に対する抵抗に打ち勝つ。従って、特定の適用例の場合、血液から脳への薬物の通過の実質的障害を一時的に取り除くために、刺激装置４を使用することができる。例えば、刺激装置は、約２分間周期的に電流を付与した後、約１分から２０分の休憩時間を置くようにしてもよい。
【００４９】
二つの神経伝達物質、すなわち血管作用性腸管ポリペプチド（ＶＩＰ）及び酸化窒素（ＮＯ）（アセチルコリンも含まれるかも知れない）が、ＢＢＢの特性のこの変化において大きな役割を果たすという仮説が立てられる。ＶＩＰは短いペプチドであり、ＮＯは気体分子である。ＶＩＰは血漿蛋白滲出（ＰＰＥ）を容易にする大きな要因と考えられ、一方ＮＯは血管拡張の原因となる。ある適用例の場合、刺激装置４は、これらの神経伝達物質の一方又は両方の活動に選択的に影響を与えるために、必要に応じてＭＴＳに付与される電流のパラメータを変動させるように構成される。例えば、異なる周波数で副交感神経を刺激すると、異なる分泌を誘発することができる。すなわち、低周波数はＮＯの分泌を生じさせるのに対して、高周波数（例えば、約１０Ｈｚより上）はペプチド（ＶＩＰ）の分泌を生じさせる。
【００５０】
他の適用例の場合、病変組織における副交感神経活動を遮断するために、一定レベルのＤＣ信号又は緩慢に変化する電圧傾斜が付与される。あるいはまた、約１０Ｈｚより高い定格で刺激を与えることによって（これは神経伝達物質を消耗させる傾向があるので）、同様の結果を得ることができる。このように、ＳＰＧに対する化学的遮断の全体的効果を模倣することによって血管収縮を生じさせるために、電気的副交感神経遮断を誘発させるように刺激装置４を構成することができる。この血管収縮効果は、例えば偏頭痛の形成を制御可能に防止又は解消させるために使用することができる。
【００５１】
図２は、本発明の好ましい実施形態に従った、患者の体外に配置される刺激装置制御ユニット８の略図である。少なくとも１本の可撓性電極１０が、制御ユニット８から患者の鼻孔１２を通じてＳＰＧ６に隣接する鼻腔１4内の位置まで延びていることが好ましい。
【００５２】
電極７（図１）及び１０は、各々が単数又は複数の電極、例えば二つの電極又は微小電極配列を含むことができることが分かるはずである。刺激装置４が電極として機能できる金属ハウジングを備える適用実施形態の場合、典型的には一つの電極が使用され、単極モードで動作する。使用される電極の合計数に関係なく、通常、単一又は二重の電極のみがＳＰＧ６まで延びている。他の電極７又は１０若しくは刺激装置４の金属ハウジングは鼻腔２の他の部分と接触した状態で一時的又は永久的に埋め込まれることが好ましい。
【００５３】
電極７及び／又は１０は、各々が適切な導体材料、例えば銀、イリジウム、プラチナ、プラチナイリジウム合金、チタン、ニチノール又はニッケル−クロム合金など生理学的に受容できる材料から構成されることが好ましい。ある適用例の場合、電極のうちの一つ又は二つ以上が、約１ｍｍから５ｍｍまでの範囲の長さ、及び約５０から１００μｍまでの範囲の直径を有する。各電極は、ポリエチレン、ポリウレタン又はこれらのいずれかの共重合体など生理学的に受容できる材料で絶縁されることが好ましい。電極は、より十分に接触するために、螺旋形であることが好ましく、ＳＰＧに又はその近傍に引っ掛けるためにフック形状の遠位端部を有してもよい。その代わりに又はそれに加えて、電極は、必要に応じて、単純なワイヤ電極、ばね式「わに口」電極又は接着プローブとしてもよい。
【００５４】
本発明の好ましい実施形態において、電極７及び／又は１０の各々は、各電極の遠位端部が大きい表面積を有するように構成又は処理されることを除いて、実質的に滑らかな表面を備える。例えば、遠位先端は多孔質白金メッキとすることができる。その代わりに又はそれに加えて、電極７又は１０の少なくとも先端及び／又は刺激装置４の金属ハウジングは、ベクロメタゾン燐酸ナトリウム又は燐酸ベクロメタゾンなど抗炎症剤を含むコーティングを含む。あるいはまた、このような抗炎症剤が、注入又はその他の方法で塗布される。
【００５５】
図３は、本発明の好ましい実施形態に従った、刺激装置４（図１）に使用するための埋込まれたユニット２０と外部ユニット３０とを含む回路構成を示す略ブロック図である。埋込まれたユニット２０はフィードバックブロック２２及び単数又は複数の検出電極又は信号付与電極２４を備えることが好ましい。埋込まれたユニット２０は、通常、外部ユニット３０の電磁的結合装置２８との間で電力を受け取る又はデータ信号を送受する電磁的結合装置２６を備える。
【００５６】
外部ユニット３０は、（例えば、医師又は患者からの）外部制御信号３４とフィードバックブロック２２からのフィードバック信号３６とを受信するマイクロプロセッサ３２を備えることが好ましい。制御信号３４には、例えば、動作スケジュールのような動作パラメータ、患者の体重のような患者パラメータ又はＭＴＳに付与される信号の所望の周波数又は振幅のような信号パラメータが含まれ得る。妥当な場合には、制御信号３４は、刺激を終了させるため又は予め定められたプログラムに従って刺激を改変するために患者又は医療サービス提供者によって入力される非常オーバーライド信号を含んでもよい。一方、マイクロプロセッサ３２は、電極２４を通じて付与される電流の一つ又は二つ以上のパラメータを決定するために制御信号３４及びフィードバック信号３６を処理することが好ましい。この決定に応じて、マイクロプロセッサ３２は、通常、電磁制御信号４２を生成し、この信号が電磁的結合装置２８によって電磁的結合装置２６に伝えられる。制御信号４２は、電極２４によってＳＰＧ６などＭＴＳに付与される所望の電流又は電圧に対応することが好ましく、好ましい実施形態においては、電極を誘導的に駆動する。結合装置２６及び２８及び／又はユニット２０又は３０の他の回路の構成は、対象となる組織に付与される信号（例えば、一連のパルス）の強さ、周波数、形状、単相又は二相モード、又はＤＣオフセットを決定することができる。
【００５７】
マイクロプロセッサ３２用の電力は、通常、バッテリ４４によって又は自由選択として別のＤＣ電源によって供給される。接地は、バッテリ４４又は別個のアース４６によって行われる。妥当な場合には、マイクロプロセッサ３２は外部ユニット３０のディスプレイブロック４０を駆動する表示信号３８を生成する。必ずしもそうではないが、通常、ディスプレイ（表示装置）は、フィードバックブロック２２によって生成されるフィードバックデータを示すため又は外部ユニットのためのユーザインターフェイスを提供するために起動される。
【００５８】
埋込まれたユニット２０は、チタン、プラチナ又はエポキシ若しくは他の適切な生体適合性材料で作られるケースに収納されることが好ましい。ケースが金属で作られる場合、ケースは接地電極として機能を果たすことができるので、刺激は、通常、単極モードで行われる。あるいはまた、ケースが生体適合性プラスティック材料で作られる場合、ＭＴＳに電流を付与するために、二つの電極２４が、通常、駆動される。
【００５９】
ある適用例の場合、電極２４のうちの一つ又は二つ以上の電極によってＭＴＳ（例えば、ＳＰＧ）の対象となる組織に付与される波形は、指数関数的減衰、急上昇急降下、方形波、正弦波、鋸歯状波、ＤＣ成分又は組織に付与するのに適する当該技術分野において公知の他の形状の波形からなる。それに代えて又はそれに加えて、波形は、短い形状又は方形のパルスの一つ又は二つ以上のバーストからなる。各パルスは、約１ｍｓ未満の長さであることが好ましい。一般に、適切な波形及びそのパラメータは外部ユニット３０及び埋込まれたユニット２０の最初のテスト期間の際に決定される。ある適用例の場合、波形は、ユニット２０がＭＴＳを刺激する間及び／又は非活動（すなわち待機）中に測定された生理学的測定パラメータに従って動的に更新される。
【００６０】
偏頭痛治療の場合、波形は、緩慢な鋸歯状など緩慢に変化する形状又は副交感神経メッセージ発信を遮断するための一定ＤＣレベルの形を取ることができる。
【００６１】
図４は、本発明の好ましい実施形態に従った、例えば制御ユニット８と共に使用するための回路構成の略ブロック図である。外部ユニット５０は、バッテリ５４又は他のＤＣ電源から電力の供給を受けるマイクロプロセッサ５２を備える。接地はバッテリ５４によって又は別個のアース５６によって行われる。マイクロプロセッサ５２は、制御信号５８及びフィードバック信号６８（上述した信号３４及び３６と類似の信号）を受信し、これに応じて刺激信号６４を生成し、この信号が単数又は複数の電極６６によってＭＴＳ又は他の組織に伝えられる。必ずしもそうである必要はないが、通常、フィードバック信号６８は電極６６のうちの一つ又は二つ以上の電極によって測定される電気フィードバック及び患者の脳又は身体の他の部分に結合される他のセンサからのフィードバックを含む。妥当な場合には、マイクロプロセッサ５２は患者又は医師に関連データを出力するためにディスプレイブロック６２を駆動する表示信号６０を生成する。通常、電極６６の一部又は全部は一時的に患者の体内に埋め込まれ（例えば、卒中後）、外部ユニットを植込まれたユニットに接続するワイヤによって直接的に駆動される。
【００６２】
図５Ａは、本発明の好ましい実施形態に従った、図１から図４に示される装置のうちの一つ又は二つ以上のものの動作モードを略図的に示すグラフである。付与される刺激の効果はＭＴＳ（例えば、ＳＰＧ）又は頭部の別の部分例えば鼻腔に配置された温度変換装置によって監視されることが好ましい。ステップ（ＯＮ/ＯＦＦ）モードの刺激について図５Ａに示されているように、ＭＴＳ又は関連組織の刺激は時刻Ｔ１に開始され、これが体温の測定可能な上昇に反映される（血流の増大のため）。体温が予め定められた閾値又は動的に変化する閾値（例えば、３７℃）に上がったら、刺激が終了され（時刻Ｔ２）、これに応じて体温が下がる。体温が決められた又は動的に決定される点まで下がったら、適宜、刺激が再開される（時刻Ｔ３）。最適な治療を行うために各患者について適切な体温又は他の生理学的パラメータが決定されることが好ましい。妥当な場合には、例えば偏頭痛の開始と同時に刺激を開始するために、患者からの制御命令を受けることもできる。
【００６３】
図５Ｂは、本発明の別の好ましい実施形態に従った、図１から図４に示される装置のうちの一つ又は二つ以上のものの動作モードを略図的に示すグラフである。この実施形態においては、ＭＴＳに付与される波形の振幅は、所望の性能を得るために、測定された体温に応じて、連続的な値の組（Ｓ１）又は離散的な値の組（Ｓ２）の間で変動させられる。埋込まれた装置の概略最適な性能を得るために、体温測定と共に又はこれとは別に、頭部で測定された他のフィードバックパラメータ（例えば眼圧、頭蓋内圧あるいは脳血流）並びに測定された全身パラメータ（例えば、脈拍）及び被験患者の入力（例えば、偏頭痛＝３/５）が使用され得ることが分かるであろう。
【００６４】
図６は、本発明の好ましい実施形態に従った、図１から図４に示される装置のうちの一つ又は二つ以上のものの動作モードを略図的に示すグラフである。この実施形態においては、時刻Ｔ１にＭＴＳに化学的、機械的、電気的及び／又は臭気物質による刺激を与える前に、例えば静脈注射によって薬物が一定の割合で患者に投与される。このように血液中の薬物の濃度上昇が事前に発生すると、ＢＢＢを通じて脳への薬物伝達が比較的迅速になる傾向があるので、薬物の血中濃度が適切なレベルに達するのを待ちながらＢＢＢの透過性を高める時間を不必要に長引かせないで済む。あるいはまた、ある適用例においては、ＭＴＳの刺激を開始する直前又は直後に一定量の薬物を１回注射することが望ましい。通常、投与と刺激の組合せのスケジュールは脳を標的とする各薬物の生化学的特性に基づいて担当医が決定する。
【００６５】
図７は、本発明の好ましい実施形態に従った、図１に示される実施形態と組み合わせるのに特に役立つ副交感神経刺激のための回路構成を示す略ブロック図である。外部ユニット８０は、バッテリ８４及び／又はＡＣ電源より電力供給を受けるマイクロプロセッサ８２を備えることが好ましい。マイクロプロセッサ８２はバッテリ８４又は任意選択のアース８６を通じて接地される。
【００６６】
典型的な動作モードにおいては、外部制御信号８８が、埋込まれたユニット１００の近傍又は患者体内の他の場所に典型的には配置される単数又は複数のバイオセンサ１０６からのフィードバック信号１０８と共に、マイクロプロセッサ８２に入力される。信号８８及び１０８に応じて、マイクロプロセッサ８２は、上述したようなディスプレイ９０を駆動する表示信号８９を生成することが好ましい。さらに、マイクロプロセッサ８２は、変調器９４によって変調される出力信号９２のパラメータを決定するために、外部制御信号８８及びフィードバック信号１０８を処理することが好ましい。マイクロプロセッサの出力は、電磁的結合装置９６を通る電流を駆動することが好ましく、結合装置９６は埋込まれたユニット１００の電磁的結合装置９８を誘導的に駆動する。また、電磁的結合装置９８に結合される復調器１０２は、必要に応じて、ＭＴＳ又は他の組織に電流を付与するために少なくとも一つの電極１０４を駆動する信号１０３を生成する。
【００６７】
バイオセンサ１０６は、例えば以下のもののうちの一つ又は二つ以上を含んだ埋込み可能な医療装置又は外部医療装置である。
・血流センサ
・温度センサ
・化学センサ
・超音波センサ
・経頭蓋ドップラ（ＴＣＤ）装置
・レーザドップラ装置
・全身又は頭蓋内血圧センサ（例えば、主要な脳血管に固定され、クロットを示唆する急激な血圧上昇を検出することができる圧電性結晶又は容量性センサを含む）
・例えば眼窩の鼻側（内側）壁又は眼圧を測定するのに適する他の部位に結合される圧電性結晶センサ又は容量性センサを含む、眼圧センサ
・例えばレーザドップラ又は組織内のＮＡＤ／ＮＡＤＨ比率を検出するための装置又は他の光学的装置を含む、組織活力センサ
・例えば急激な姿勢の変化（卒倒など）など身体配置を示すための加速センサ、速度センサ又はレベルセンサ（例えば、水銀スイッチ）を含む、運動センサ
・卒中又は偏頭痛の兆候など神経学的パターンの変化を示すために患者の頭部に取り付けられる又はこれに埋め込まれる脳波記録（ＥＥＧ）電極を含むＥＥＧセンサ
・血管クロット検出器（例えば、図１３に関連して以下で説明されるようなもの）
・本発明のこの実施形態又は他の実施形態の目的を遂行するために適する他の生理学的数量のモニタ
【００６８】
図８は、本発明の好ましい実施形態に従った変調器９４及び／又は復調器１０２の動作モードを示す略図である。図７の信号９２の振幅及び周波数は左のグラフに表されるように所定の値を取ることができるが、振幅及び周波数は信号１０３が異なる特性を有するように変調される。
【００６９】
図９は、本発明の好ましい実施形態に従ったＭＴＳを刺激するための別の装置の略図である。この実施形態においては、処理及び信号生成のほぼ全てが患者体内の埋込まれたユニット１１０の回路によって実施され、外部ユニット１１１の制御装置１２２との通信は間欠的にしか行われないことが好ましい。埋込まれたユニット１１０はバッテリ１１４に結合されるマイクロプロセッサ１１２を備えることが好ましい。マイクロプロセッサ１１２は、ＭＴＳを刺激するために少なくとも一つの電極１１８に沿って流れる信号１１６を生成する。バイオセンサ（図示せず）及び／又は電極１１８からのフィードバック信号１２０はマイクロプロセッサ１１２によって受信され、マイクロプロセッサ１１２はこれに応じて刺激パラメータを修正するように構成されている。マイクロプロセッサ１１２及び制御装置１２２は、データを交換するため又はパラメータを交換するために、無線結合装置１２６及び１２４（例えば、電磁的結合装置）を通じて通信するように機能することが好ましい。バッテリ１１４が無線で再充電可能（例えば、電磁的結合装置によって誘導充電可能）であることがさらに好ましい。
【００７０】
図１０Ａは、本発明の好ましい実施形態に従った刺激装置１５０の略図である。ほぼ全ての電子コンポーネント（再充電可能なエネルギー源を有する電子回路１５８を含む）が生体適合性金属ケース１５４の中に収容されることが好ましい。誘導コイル１５６及び少なくとも一つの電極１６２がフィードスルーカップリング（貫通接続カップリング）１６０によって回路１５８に結合されることが好ましい。誘導コイルは、より高い電磁結合効率を可能にするエポキシコーティング１５２によって絶縁されることが好ましい。
【００７１】
図１０Ｂは、本発明の好ましい実施形態に従った埋込み可能な刺激装置の別の構成の略図である。ほぼ全ての電子コンポーネント（誘導コイル１７６及び再充電可能エネルギー源を有する電子回路１７８を含む）が生体適合性金属ケース１７４に収容されていることが好ましい。少なくとも一つの電極１８２と電子回路との間並びに誘導コイル１７６とこれと通信する他の誘導コイル（図示せず）との間の結合を可能にするために、一つ又は二つ以上の貫通接続が設けられることが好ましい。
【００７２】
図１０Ａ及び図１０Ｂを参照すると、電子回路１５８及び１７８のエネルギー源は、例えば、一次バッテリ、充電式バッテリ又はスーパーキャパシタを含むことができる。充電式バッテリ又はスーパーキャパシタが使用される適用例では、誘導充電のための標準的手段又は患者の運動を電荷に変換する小型電気機械エネルギー変換器など（ただし、これらに限定されるものではない）、エネルギー源を充電するために任意の種類のエネルギー供給手段を使用することができる。あるいはまた、外部光源（例えば、単純なＬＥＤ、レーザダイオード、又は他の光源）を電子回路の太陽電池セルに向けてもよい。さらに別の代替実施形態として、超音波エネルギーを埋込まれたユニットに向け、これを変換してバッテリ充電手段を駆動する。
【００７３】
図１１及び図１２は、本発明の好ましい実施形態に従って行われたラット実験において得られた実験結果を示す棒グラフである。身体内の物質の生体内分布を監視する一般的な技法は、放射性同位体で標識したトレーサの存在及びレベルを監視することを含む。これらトレーサは、目標物質に対して結合する共通元素（例えば、Ｔｃ、Ｉｎ、Ｃｒ、Ｇａ及びＧｄ）の不安定同位体である。トレーサの化学特性は、同様の生理化学的特性を有する他の物質の挙動の予測子として使用され、評価対象である特定の生物学的メカニズムに基づいて選択される。典型的には、患者又は実験動物をガンマカメラ上に配置するか、または標的組織サンプルを採取して、別個にウェルカウンタに入れることができる。実施された今回の一連の実験のためには、感度及び空間分解能が高いという理由でウェルカウンタが選択された。９９Ｔｃ-ＤＴＰＡ（９９テクネチウム同位体に対して結合するＤＴＰＡ分子）を使用して一連の実験が行われた。９９Ｔｃ-ＤＴＰＡの分子量は４５８Ｄａであり、その親油度はマイナスであり、電荷は+１である。これらのパラメータは、タモキシフェン、エトポシド及びイリノテカンのような標準的化学療法において使用される薬物と非常に似ている。
【００７４】
図１１及び図１２は、通常の脳サンプリング法（図１１）及び脳剥離法（図１２）を用いた９９Ｔｃ-ＤＴＰＡ浸透検定を用いて得られた結果を示している。各グラフのｘ軸は異なる実験ランを表し、各グラフのｙ軸は［（脳半球放射能）/脳半球重量］］/［注入総放射能量］/（動物総体重）］として定義される。得られた結果は、ラットの脳への９９Ｔｃ-ＤＴＰＡ浸透が平均で２．５倍増大したことを示している。これらの結果は、ＳＰＧの片側刺激によって得られたものであることに留意されたい。発明者は、両側ＳＰＧ刺激が片側ＳＰＧ刺激に比べて薬物浸透をほぼ倍増させたものになると考える。
【００７５】
図１１及び図１２のいずれにおいても、幾匹かの動物がコントロール動物（対照動物）として指定され、他の動物がテスト動物（試験動物）として指定された。各グループにおいて、左半球及び右半球が別個にテストされ、各バーの高さは、所定の動物及び所定の脳半球について、上に定義されたようにして標準化された放射能レベルを表す。このように、図１１は、合計で４つのテスト脳半球及び４つのコントロール脳半球の結果を示している。図１２は、６つのテスト脳半球及び１４のコントロール脳半球の結果を示している。棒グラフにおいてコントロールバーとテストバーが並列して配置されているのはコントロール脳半球とテスト脳半球が対応することを示唆しようとするものではない。
【００７６】
図１３は、本発明の好ましい実施形態に従った、例えば上述したマイクロプロセッサ又は他の回路の何れかにフィードバックを与える際に、使用するための音響的又は光学的クロット検出装置の略図である。検出は、音響的又は光学的送受信器２０６及び任意選択の反射面２０４を備えた検出素子を主要な血管２００（例えば、内頚動脈又は大動脈）に結合することによって行われることが好ましい。自然の生理液が装置と血管の間の媒介液としての機能を果たし得る。好ましくは、送受信器は、超音波信号又は電磁信号を生成して、これらが反射されて返され、プロセッサが、この返された信号の変化を評価して新たに存在するクロットの兆候を検出する。あるいはまた、送信器が血管の一方側に配置され、受信器が血管の他方側に配置される。いずれの場合にも、一部の適用例では、血管内におけるクロットの運動方向を推定できるようにするためにクロット検出の成功率を高め且つ誤認警報率（すなわち、誤認検出率）を下げるために、この種の装置２０２が複数血管上に配置される。
【００７７】
本発明の好ましい実施形態において、ＢＢＢ透過性を増大させてＮＳＡＩＤの送達を強化するために、鼻腔又は喉などの患者の気道に臭気物質が与えられる。
【００７８】
図１４は、本発明の好ましい実施形態に従った、被験者に臭気物質を与える際に使用するための鼻吸入器３００の断面略図である。鼻吸入器３００は、水噴霧鼻吸入器、計量式鼻吸入器又は空気希釈オルファクトメーター（嗅覚計）など当該技術分野において公知の装置から構成されることが好ましい。臭気物質は、臭気物質貯蔵容器３０２内に入れられ、鼻ピースなどの臭気物質送達素子３０４を使って鼻孔に送られる。それに代えて又はそれに加えて、臭気物質は、唾液に接触すると活性臭気物質を放出する経口溶解性カプセルを使って与えられる。臭気物質は適切な神経構造に到達して、血管拡張、血管収縮及び／又は脳血管透過性の変化を誘発させる。ＣＮＳ又は眼へのＮＳＡＩＤの送達は、ＮＳＡＩＤを臭気物質と混合することによって、又は臭気物質が効果を有する間に又はその前にＮＳＡＩＤを静脈内、腹腔内又は筋肉内に投与することによって、又は当該技術分野において公知の他の送達方法によって、行うことができる。
【００７９】
本発明の好ましい実施形態において、ＭＴＳの刺激は、神経興奮剤をＭＴＳに付与することによってなされる。適切な神経興奮剤にはアセチルコリン及びウロコリンが含まれるが、これらに限定されるわけではない。ある適用例の場合、ＭＴＳは、アトロピン、ヘキサメトニウム又は局部麻酔薬（例えば、リドカイン）のような神経抑制剤を付与することによって刺激される。
【００８０】
本発明の好ましい実施形態において、ＭＴＳの刺激は、例えばＭＴＳに機械刺激例えば振動を与えることによってなされる。
【００８１】
脳細胞を対象とするほとんど全ての薬理治療（例えば、神経学的及び精神学的障害及び症状を治療するために使用されるもの）は、電気ＰＳＧ系変調及び臭気物質刺激法を含めた本出願において記載される技法と組み合わせて使用しやすいと考えられる。特に、本発明のこれらの実施形態は、脳及び脊髄を含むＣＮＳ、又は眼若しくは耳への非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）の投与を容易にするために使用するのに適する。
【００８２】
これらの技法は、以下のＮＳＡＩＤを含めて（ただし、これに限定されるものではない）本質的に全てのＮＳＡＩＤのＣＮＳへの送達を容易にする。
・アスピリン及びその他のサリチル酸塩（例えば、サリチル酸マグネシウム）
・イブプロフェン
・ナプロキセン
・フェンブフェン
・フェノプロフェン
・フルルビプロフェン
・ケトプロフェン
・チアプロフェン酸
・アザプロパゾン
・ジクロフェナク
・ミソプロストール
・デキスケトプロフェン
・メロキシカム
・ジフルニサル
・エトドラク
・インドメタシン
・メフェナム酸
・ナブメトン
・フェニルブタゾン
・ピロキシカム
・スリンダク
・テノキシカム
・アセクロフェナク
・アセマタシン
・サブサリチル酸コリン
・メクロフェナム酸
・サルサラート
・トルメチン
・ＣＯＸ-２抑制剤（例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ）など選択的ＮＳＡＩＤ
・ケトロラク
・オキサプロジン
【００８３】
これらの技法は、（ａ）神経変性及び炎症性症状を含むＣＮＳの症状、及び（ｂ）炎症性症状を含む末梢的症状、を治療するために、ＣＮＳへのＮＳＡＩＤの送達を容易にする。一般にこれらの技法が役立つＣＮＳの症状の例には、脳の炎症、偏頭痛を含む頭痛、神経変性疾患、アルツハイマー病、抑うつ症、嗜眠、食欲不振、多発性硬化症、精神障害（例えば、ＡＩＤＳ関連の精神障害）、痴呆（原因が既知又は未知のもの）、及びウィルス性及び細菌性感染症が含まれる。一般にこれらの技法が役立つ末梢的症状の例には、炎症及び／又は感染症を原因とすることが多い筋肉及び関節の痛みが含まれる。一部の適用例においては、これらの技法は、Ｓａｍａｄ  ＴＡらの上記の論文において説明されるメカニズムによって又は他のメカニズムによって末梢的症状を治療するのに効果的である。
【００８４】
本発明の幾つかの実施形態では、本願において記載される技法が、（ｉ）２００２年１１月１４日出願の発明の名称「刺激のための外科的道具及び技法」の米国仮特許出願第６０/４２６，１８０号、（ｉｉ）２００２年１１月１４日出願の発明の名称「電子医療装置の刺激回路及び制御」の米国仮特許出願第６０/４２６，１８２号、（ｉｉｉ）米国特許出願公開第２００３/０１７６８９８号公報として公開された２００２年１１月１４日出願の発明の名称「眼病を治療するための刺激」の米国特許出願第１０/２９４，３１０号、及び（ｉｖ）２００２年１１月１４日出願の発明の名称「耳病を治療するための刺激」の米国仮特許出願第６０/４２６，１８１号といった共同譲受人となっている特許出願のうちの一つ又は二つ以上において記載される技法と組み合わせて実施される。これら全ての出願は、本願と一体のものとして参照される。それに代えて又それに加えて、本願において記載される技法は、本明細書の背景技術の欄において引用される参考文献のうちの一つ又は二つ以上のものに記載される技法と組み合わせて実施される。
【００８５】
本発明は特に上に示され記載されるものに限定されないことが、当業者には分かるであろう。逆に、本発明の範囲は、上述した様々な特徴の結合（コンビネーション）及び小結合（サブコンビネーション）の両方並びに以上の説明を読めば当業者の頭に浮かぶような先行技術にないその変更及び改変を含む。例えば、一つの一体的ユニット内に収容されているように図中に示されている要素は、ある適用例では、複数の別個のユニット内に配置され得る。同様に、無線で結合されるように示されている通信用及び動力伝達用の装置は、それに代えて有線で結合することができ、有線で結合されるように示されている通信用及び動力伝達用の装置は、それに代えて無線で結合することができる。
【図面の簡単な説明】
【００８６】
【図１】本発明の好ましい実施形態に従ったＭＴＳ刺激のための完全に埋込み可能な刺激装置の略図である。
【図２】本発明の好ましい実施形態に従ったＭＴＳ刺激のための別の刺激装置の略図である。
【図３】本発明の好ましい実施形態に従った、図１に示される刺激装置に使用するための回路構成を示す略ブロック図である。
【図４】本発明の好ましい実施形態に従った、図２に示される刺激装置に使用するための回路構成を示す略ブロック図である。
【図５Ａ】本発明の好ましい実施形態に従った、図１及び図２に示されるような刺激装置の様々な動作モードを示す略図である。
【図５Ｂ】本発明の好ましい実施形態に従った、図１及び図２に示されるような刺激装置の様々な動作モードを示す略図である。
【図６】本発明の好ましい実施形態に従った、薬物送達システム（薬物デリバリシステム）と同期した図１及び図２に示される刺激装置の動作モードの略図である。
【図７】本発明の好ましい実施形態に従った、刺激装置が変調器及び復調器を用いて外部制御装置及び外部エネルギー源によって駆動されるようになっている図１に示される刺激装置に使用するための回路構成を示す略ブロック図である。
【図８】本発明の好ましい実施形態に従った、図７の回路構成に使用するための変調器及び復調器の機能例を示している。
【図９】本発明のそれぞれの好ましい実施形態に従った、埋込み可能な刺激装置に使用するための別の回路構成を示す略図である。
【図１０Ａ】本発明のそれぞれの好ましい実施形態に従った、埋込み可能な刺激装置に使用するための別の回路構成を示す略図である。
【図１０Ｂ】本発明のそれぞれの好ましい実施形態に従った、埋込み可能な刺激装置に使用するための別の回路構成を示す略図である。
【図１１】本発明の好ましい実施形態に従って収集された実験データを示す棒グラフである。
【図１２】本発明の好ましい実施形態に従って収集された実験データを示す棒グラフである。
【図１３】本発明の好ましい実施形態に従った血管に適用するためのセンサの略図である。
【図１４】本発明の好ましい実施形態に従った被験者に臭気物質を与えるために使用するための鼻用吸入器の略断面図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【国際調査報告】
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