(57)【要約】本発明は、伝統的な薬用植物ディクロスタキス・シネレアから高い収率で単離される新規のα−グルコシダーゼ阻害剤化合物（−）−メスキトールおよびその類似体およびα−グルコシダーゼ阻害効力を増強するための（−）−メスキトールのさらなる改質を提供する；さらに本発明は、そのα−グルコシダーゼ阻害活性に基づき、抗高血糖症薬、抗糖尿病薬、抗肥満薬、抗ウイルス薬、抗がん剤、免疫刺激薬などの幅広い強力な治療薬としての（−）−メスキトールおよびその類似体の使用を同定する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（４）で表されるメスキトールおよびその半合成３−Ｏ−アルキルまたはアリールエステル：
【化１】
2006513178.tif 000006
上式中、Ｒ＝Ｈ、ＣｎＨ２ｎ＋１（ｎ＝１から１６）；−ＣＯＣ６Ｈ４Ｘ（ここで、Ｘ＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＲ１（Ｒ１＝Ｈ；ＣｎＨ２ｎ＋１（ｎ＝１から８）））。
【請求項２】
一般式（４）で表される、請求項１に記載の化合物：
【化２】
2006513178.tif 000007
上式中、Ｒは、次の表から選択される。：
【表１】
2006513178.tif 000008
【請求項４】
α−グルコシダーゼ阻害活性を示す、請求項１および２に記載の化合物。
【請求項５】
炭素鎖長が炭素原子１６個まで増加するにつれて、（−）メスキトールの３−Ｏ−脂肪酸エステルのα−グルコシダーゼ阻害活性は増大する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
（−）メスキトールのパルミトイル、ミリストイルおよびデカノイルエステルは、標準的な薬物１−デオキシノジリマイシンよりも強力なα−グルコシダーゼ阻害剤である、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
（−）メスキトールの３−Ｏ−芳香族エステルのα−グルコシダーゼ阻害剤は、その親化合物よりも良好である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
（−）メスキトールのベンゾイルおよびｐ−フルオロベンジルエステルは、標準的な薬物１−デオキシノジリマイシンよりも強力なα−グルコシダーゼ阻害剤である、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
高血糖、高インスリン血症、低脂血症、がん、ウイルス感染、Ｂ型およびＣ型肝炎、ＨＩＶならびにＡＩＤＳなどの疾患を制御および治療する際に有用な、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
３２．０から８３．０μｍの範囲のＩＣ５０値を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
α−グルコシダーゼ阻害活性のための組成物において、薬学的に有効な用量の（−）メスキトールまたはその類似体もしくはそれらの組合せと、任意成分として、必要とする患者への薬学的に許容できる添加剤を含む組成物。
【請求項１２】
組成物を単独で、または薬学的に許容できる類似体と組み合わせて使用する、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１３】
全身または経口投与することができる、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１４】
患者は、動物または哺乳動物、好ましくは、ヒトから選択される、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１５】
（−）メスキトールの半合成３−Ｏ−アルキルまたはアリールエステルを調製する方法において：
ａ）ディクロスタキス・シネレアの木材を日陰で乾燥させるステップと、
ｂ）ステップ（ａ）の日陰乾燥させた木材を粉末化するステップと、
ｃ）石油エーテルで、続いてハロゲン化炭化水素溶剤で、ステップ（ｂ）の粉末を抽出して、植物抽出物および植物残留物を得るステップと、
ｄ）ステップ（ｃ）の植物残留物をメタノールに浸漬し、濾過し、メタノール抽出物を濃縮して、残留物を得るステップと、
ｅ）有機溶剤の混合物で溶離することにより、ステップ（ｄ）の残留物をシリカゲルカラムで精製するステップと、
ｆ）純粋な（−）メスキトールを得るステップと、
ｇ）ステップ（ｆ）の（−）メスキトールに、無水炭酸カリウム、ケトン溶剤、ハロゲン化ベンジルを加え、この混合物を窒素雰囲気下に、２時間から８時間還流させるステップと、
ｈ）ステップ（ｇ）の混合物を濾過し、残留物をケトン溶剤で洗浄し、濾液と洗浄液とを合せ、減圧下に蒸発させて、残留物を得るステップと、
ｉ）ステップ（ｈ）の残留物を精製して、純粋な式（２）のテラ（ｔｅｒｒａ）−Ｏ−ベンジル−メスキトールを得るステップと、
ｊ）窒素雰囲気下、無水塩化メチレン中で、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、必要な（ｒｅｑｕｉｒｅｄ）脂肪酸を用いて、ステップ（ｉ）の式（２）の化合物を処理し、続いて、4−ジメチルアミノピリジンを加え、この混合物を室温で６時間から１８時間攪拌し、混合物を濾過し、残留物を塩化メチレンで洗浄し、濾液を合せ、洗浄して、塩化メチレン溶液を得るステップと、
ｋ）ステップ（ｊ）の塩化メチレン溶液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶剤を蒸発させて、残留物を得るステップと、
ｌ）ステップ（ｋ）の残留物を精製して、式３ａから３ｇのテトラ−ｏ−ベンジル（−）メスキトールの必要な３−Ｏ−アルキルエステルを得るステップと、
ｍ）無水塩化メチレンとトリエチルアミン中の化合物（２）の冷却溶液を用意し、窒素でフラッシュするステップと、
ｎ）必要な塩化ベンゾイルをステップ（ｍ）の混合物に加え、周囲温度で２時間から６時間この混合物を攪拌するステップと、
ｏ）水をステップ（ｎ）の反応混合物に加え、塩化メチレンで抽出し、塩化メチレン層と水性層とを分離するステップと、
ｐ）ステップ（ｏ）の塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶剤を蒸発させて、残留物を得るステップと、
ｑ）ステップ（ｐ）の残留物を精製して、式３ｈから３ｋのテトラ−ｏ−ベンジル（−）メスキトールの３−Ｏ−アリールエステルを得るステップと、
ｒ）パラジウムチャコールおよび水素の存在下に、ステップ（ｌ）またはステップ（ｑ）の化合物をアルコール溶液の形態で室温で４時間から８時間攪拌するステップと、
ｓ）ステップ（ｒ）の混合物を濾過し、濾液から溶剤を除去して、一般式（４）の（−）メスキトールの必要な３−Ｏ−アルキルまたはアリールエステルを得るステップとを含む、方法。
【請求項１５】
ステップ（ｅ）で、溶離のために使用される有機溶剤混合物は、クロロホルムおよびメタノールからなる混合物である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
使用される溶剤の混合物は、クロロホルム−メタノール（９６：４）である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
使用されるケトン溶剤は、エチルメチルケトン、アセトンまたはメチルイソブチルケトンから選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
使用されるケトン溶剤は、アセトンである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
ステップ（ｊ）で、使用される脂肪酸は、酢酸、酪酸、へキサン酸、デカン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸またはステアリン酸からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
ステップ（ｎ）で、使用される塩化ベンゾイルは、塩化ハロベンゾイル、塩化アルコキシベンゾイル、塩化シアノベンゾイル、塩化アミノベンゾイルまたは塩化ニトロベンゾイルからなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項２１】
使用される塩化ハロベンゾイルは、塩化ｏ−クロロベンゾイルまたは塩化ｐ−フルオロベンゾイルである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
使用される塩化アルコキシベンゾイルは、塩化ｐ−メトキシベンジルである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
ステップ（ｓ）で、得られた（−）メスキトールの３−Ｏ−エステルは、α−グルコシダーゼ阻害活性を示す、請求項１４に記載の方法。
【請求項２４】
（−）メスキトールの３−Ｏ−脂肪酸エステルのα−グルコシダーゼ阻害活性は、炭素原子１６個まで炭素鎖長が増えるにつれて増大する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
（−）メスキトールのパルミトイル、ミリストイルおよびデカノイルエステルは、標準的なα−グルコシダーゼ阻害剤１−デオキシノジリマイシンよりも強力である、請求項１４に記載の方法。
【請求項２６】
（−）メスキトールの３−Ｏ−芳香族エステルのα−グルコシダーゼ阻害は、その親化合物よりも良好である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
（−）メスキトールの３−Ｏ芳香族エステルは、ベンゾイル、ｏ−クロロベンゾイル、ｐ−メトキシベンゾイルまたはｐ−フルオロベンゾイルエステルである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
（−）メスキトールのベンゾイルおよびｐ−フルオロベンジルエステルは、標準的なα−グルコシダーゼ阻害剤１−デオキシノジリマイシンよりも強力である、請求項１４に記載の方法。
【請求項２９】
得られた（−）メスキトールの３−Ｏ−アルキルまたはアリールエステルは、高血糖、高インスリン血症、低脂血症、がん、ウイルス感染、Ｂ型およびＣ型肝炎、ＨＩＶならびにＡＩＤＳなどの疾患を制御および治療する際に使用することができる、請求項１４に記載の方法。
【請求項３０】
得られた（−）メスキトールの３−Ｏ−アルキルまたはアリールエステルは、３２．０から８３．０μｍの範囲のＩＣ５０値を有する、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、伝統的な薬用植物ディクロスタキス・シネレア（Dichrostachys cinerea）から高い収率で単離される新規のα−グルコシダーゼ阻害化合物（−）−メスキトールの同定およびα−グルコシダーゼ阻害効力を増強するための（−）−メスキトールの更なる改質に関する。さらに本発明は、そのα−グルコシダーゼ阻害活性に基づき、抗高血糖症薬、抗糖尿病薬、抗肥満薬、抗ウイルス薬、抗がん剤、免疫刺激薬などの幅広い強力な治療薬としての（−）−メスキトールおよびその類似体の使用を同定する。
【背景技術】
【０００２】
α−グルコシダーゼ阻害剤は、小腸内の微細な絨毛に局在しているα−グルコシダーゼを阻害し、食後の血中グルコースの急激な上昇および血中インスリンレベルのその後の上昇を制御すると記載されている（Diabetes Medicine,10,688,1993年）。これらは、ヒトおよび動物での食事による炭水化物の代謝を抑制し、緩慢にし、血中グルコースの上昇の阻害効果を示すので、高血糖状態、さらに、肥満および糖尿病などの高血糖により誘発される様々な疾患を改善する際に効果があることが判明している。
【０００３】
さらにグルコシダーゼは、正常な細胞のがん細胞への形質転換、腫瘍細胞の浸潤および移動に関与していることが判明している。様々な腫瘍を伴う多くの患者で、血清グルコシダーゼレベルが上昇することも観察されており、腫瘍細胞浸潤における細胞外マトリックスの変性に関与していると考えられる（Cancer Matastasis Rev. 4, 81, 1985年）。したがって、糖タンパク質プロセッシングの間のアベレーション（abberation）を予防し、異化作用性グリコシダーゼを阻害するために、グルコシダーゼ阻害剤を使用することは、がんのための治療ストラテジーとして盛んに追及されている（Phytochemistry 56, 265, 2001年）
【０００４】
さらに、多くの動物ウイルスは、１種または複数のウイルス糖タンパク質からなる外側エンベロープを備えている。これらの糖タンパク質は往々にして、ウイルスの生活周期に、ウイルスアセンブリおよび分泌および／または感染性に必要な必須のタンパク質である。これらの糖タンパク質のプロセッシングは、細胞機関を介して生じるので、プロセッシングα−グルコシダーゼの阻害剤は、幅広いヒトの病原性ウイルスの感染性を低下させることが判明している（FEBS letters 430, 17, 1998年およびPhytochemistry 56, 265, 2001年）。
【０００５】
同様に、α−グルコシダーゼ阻害剤は、免疫無防備状態の実験動物の免疫応答を回復させることも判明している（Chem. Pharm. Bull. 39, 2807, 1991年）。したがって、α−グルコシダーゼ阻害剤は、免疫刺激剤として利用するために幅広く使用されている。
【０００６】
複数のα−グルコシダーゼ阻害剤が文献で知られており、臨床で実施されている（Phytochemistry 56, 265, 2001年）。しかしながら、様々な構造を有する天然由来の複数のα−グルコシダーゼ阻害剤化合物が市販されるようになると、今日判明しているよりもさらに幅広い有望な価値を有する活性が存在するはずであると、なお考えられる。
【０００７】
植物は、疾患を治療するために世界中で使用され続けており、その成分に関する調査を介して、新規の薬物実体が開発され続けている。製薬工業により開発された臨床薬の大量な集積にも関わらず、多くの一般の人々には、嫌悪感が存在する。この一般の人の嫌悪感によってさらに、薬草医学を使用する道が開かれた。したがって、薬草治療薬は、疾患に対する別の治療法として人気があると証明されている。世界中に広がっているこの強力なグリーンウェーブ（Green Wave)により、薬草薬物に対する要求は、数十倍に増大している。
【０００８】
この現在の潮流によって、様々な病気を治療するために使用されている民間伝承および伝統的な薬用植物の科学的調査および評価が世界中で推し進められている。これらの努力によって、幾つかの新規の化学実体が単離および同定された。これらの化学実体は、複数の治療的重要性からなる様々な生物学的活性を有することも判明している。
【０００９】
ディクロスタキス・シネレアは、伝統的なインド医学系で使用されている薬用植物である。これは、利尿薬、結石溶解薬、鎮痛剤および炎症状態において幅広く推奨されている。さらに、関節痛、象皮病、消化不良、下痢、腎症などで使用することができることが分かっている（Indian Medicinal Plants, Vol. 2, 330頁、1995年）。ディクロスタキス・シネレアは、眼結石（opthalmia）、リウマチ、尿路結石および腎障害で使用することもできることが分かっており（Wealth of India Vol. 3、56頁、1952年）、プロテアーゼ阻害活性（CA, 90, 118086u）、対真菌活性（Ind. J. Plant. Physiol, 29, 278-80頁、1986年）および抗菌活性（Fitoterapia, 59, 57-62頁、1988年）を有することが報告されている。
【００１０】
本発明では、ディクロスタキス・シネレアの幹のメタノール抽出物から、（−）−メスキトールを非常に良好な収率で単離する（乾燥植物原料に対して収率１．５％）。（−）メスキトールは、プロソピス  グランデュロサ（prosopis grandulosa）から収率０．０１％で以前に単離された（＋）−メスキトールの光学的異性体である（J. Chem. Soc. Perkin. Trans I, 1737, 1986年）。しかしながら、我々が研究した限りでは、メスキトールのこの異性体は、なんら生物学的活性に関しては試験されていない。
【００１１】
伝統的なインド医学系の臨床では、ディクロスタキス・シネレアは幅広く使用されているにも関わらず、生物学的活性分子を単離および同定する努力は、未だなされていない。伝統的な薬用植物から単離された分子は、治療的に重要な複数の生物学的活性を示すため、我々は、ディクロスタキス・シネレアを調査して、（−）−メスキトールがD.シネレアにはかなりの収量で存在し、幅広い治療用途がありうる強力なα−グルコシダーゼ阻害活性を有することを観察した。さらに、我々は、α−グルコシダーゼ阻害活性を増強するために、化合物（−）−メスキトールの類似体を調製する努力を行った。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の主な目的は、（−）−メスキトールおよび（−）−メスキトールの類似体を提供することである。
【００１３】
本発明の他の目的は、（−）−メスキトールの半合成３−Ｏ−アルキルまたはアリールエステルを提供することである。
【００１４】
本発明のさらに他の目的は、（−）−メスキトールまたはその半合成３−Ｏ−アルキルまたはアリールエステルを含有する薬剤組成物を提供して、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤を提供することである。
【００１５】
本発明のさらに他の目的は、ディクロスタキス・シネレアから（−）−メスキトールを単離する方法を提供することである。
【００１６】
さらに、本発明の目的は、脂肪族および芳香族の両方を含むエステルを調製することにより、親化合物（−）−メスキトールのα−グルコシダーゼ阻害剤ポテンシャルを増強することに関する。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
したがって、本発明は、伝統的な薬用植物ディクロスタキス・シネレアからかなりの収率で単離された新規のα−グルコシダーゼ阻害剤化合物（−）−メスキトールおよびその類似体ならびにα−グルコシダーゼ阻害ポテンシャルを増強するための（−）−メスキトールのさらなる改質を提供する。さらに本発明は、そのα−グルコシダーゼ阻害活性に基づき、抗高血糖症薬、抗糖尿病薬、抗肥満薬、抗ウイルス薬、抗がん剤、免疫刺激薬などの幅広い強力な治療薬としての（−）−メスキトールおよびその類似体の使用を同定する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
したがって、本発明は、一般式（４）で表されるメスキトールおよびその半合成３−Ｏ−アルキルまたはアリールエステルを提供する：
【００１９】
【化１】
2006513178.tif 000002
【００２０】
上式中、Ｒ＝Ｈ、ＣｎＨ２ｎ＋１（ｎ＝１から１６）；−ＣＯＣ６Ｈ４Ｘ（ここで、Ｘ＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＲ１（Ｒ１＝Ｈ；ＣｎＨ２ｎ＋１（ｎ＝１から８）））。
【００２１】
本発明の１実施形態では、一般式（４）の化合物が好ましい：
【００２２】
【化２】
2006513178.tif 000003
【００２３】
上式中、Ｒは、次の表から選択される。
【表１】
2006513178.tif 000004
【００２４】
本発明の１実施形態では、前記の化合物は、α−グルコシダーゼ阻害活性を示す。
【００２５】
他の実施形態では、炭素鎖長が炭素原子１６個まで増加するにつれて、（−）メスキトールの３−Ｏ−脂肪酸エステルのα−グルコシダーゼ阻害活性は増大する。
【００２６】
さらに他の実施形態では、（−）メスキトールのパルミトイル、ミリストイルおよびデカノイルエステルは、標準的な薬物１−デオキシノジリマイシンよりも強力なα−グルコシダーゼ阻害剤である。
【００２７】
さらに他の実施形態では、（−）メスキトールの３−Ｏ−芳香族エステルのα−グルコシダーゼ阻害剤は、その親化合物よりも良好である。
【００２８】
さらに他の実施形態では、（−）メスキトールのベンゾイルおよびｐ−フルオロベンジルエステルは、標準的な薬物１−デオキシノジリマイシンよりも強力なα−グルコシダーゼ阻害剤である。
【００２９】
さらに他の実施形態では、前記の化合物（−）メスキトールおよびその類似体は、高血糖、高インスリン血症、低脂血症、がん、ウイルス感染、Ｂ型およびＣ型肝炎、ＨＩＶならびにＡＩＤＳなどの疾患を制御および治療する際に使用することができる。
【００３０】
化合物のＩＣ５０値は、３２．０から８３．０μｍの範囲である。
【００３１】
本発明のもう１つの実施形態は、α−グルコシダーゼ阻害活性のための薬剤組成物を提供するが、この組成物は、薬学的に有効な用量の（−）メスキトールまたはその類似体もしくはそれらの組合せをそれを必要とする患者に投与することを含む。
【００３２】
本発明の他の実施形態では、組成物は場合によって、薬学的に許容できる添加剤を含有する。添加剤は、タンパク質、炭水化物、糖、タルク、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、炭酸カルシウム、デンプン−ゼラチンペーストなどの栄養素および／または薬学的に許容できる担体、賦形剤、希釈剤または溶剤から選択される。
【００３３】
本発明の他の実施形態では、前記の組成物を単独で、または薬学的に許容できる類似体と組み合わせて使用する。
【００３４】
本発明のさらに他の実施形態では、前記の組成物は、担体、希釈剤および助剤などの薬学的に許容できる添加剤を含有してもよい。
【００３５】
さらに他の実施形態では、組成物を、全身または経口投与することができる。
【００３６】
さらに他の実施形態では、患者は、動物または哺乳動物、好ましくは、ヒトから選択される。
【００３７】
本発明のもう１つの実施形態は、（−）メスキトールの半合成３−Ｏ−アルキルまたはアリールエステルを調製する方法を提供し、この際、この方法は、
ａ）ディクロスタキス・シネレアの木材を日陰で乾燥させるステップと、
ｂ）ステップ（ａ）の日陰乾燥させた木材を粉末化するステップと、
ｃ）石油エーテルで、続いてハロゲン化炭化水素溶剤で、ステップ（ｂ）の粉末を抽出して、植物抽出物および植物残留物を得るステップと、
ｄ）ステップ（ｃ）の植物残留物をメタノールに浸漬し、濾過し、メタノール抽出物を濃縮して、残留物を得るステップと、
ｅ）有機溶剤の混合物で溶離することにより、ステップ（ｄ）の残留物をシリカゲルカラムで精製するステップと、
ｆ）純粋な（−）メスキトールを得るステップと、
ｇ）ステップ（ｆ）の（−）メスキトールに、無水炭酸カリウム、ケトン溶剤、ハロゲン化ベンジルを加え、この混合物を窒素雰囲気下に、２時間から８時間還流させるステップと、
ｈ）ステップ（ｇ）の混合物を濾過し、残留物をケトン溶剤で洗浄し、濾液と洗浄液とを合せ、減圧下に蒸発させて、残留物を得るステップと、
ｉ）ステップ（ｈ）の残留物を精製して、純粋な式（２）のテラ（terra）−Ｏ−ベンジル−メスキトールを得るステップと、
ｊ）窒素雰囲気下、無水塩化メチレン中で、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、必要な脂肪酸を用いて、ステップ（ｉ）の式（２）の化合物を処理し、続いて、4−ジメチルアミノピリジンを加え、この混合物を室温で６時間から１８時間攪拌し、混合物を濾過し、残留物を塩化メチレンで洗浄し、濾液を合せ、洗浄して、塩化メチレン溶液を得るステップと、
ｋ）ステップ（ｊ）の塩化メチレン溶液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶剤を蒸発させて、残留物を得るステップと、
ｌ）ステップ（ｋ）の残留物を精製して、式３ａから３ｇのテトラ−ｏ−ベンジル（−）メスキトールの必要な３−Ｏ−アルキルエステルを得るステップと、
ｍ）無水塩化メチレンとトリエチルアミン中の化合物（２）の冷却溶液を用意し、窒素でフラッシュするステップと、
ｎ）必要な塩化ベンゾイルをステップ（ｍ）の混合物に加え、周囲温度で２時間から６時間この混合物を攪拌するステップと、
ｏ）水をステップ（ｎ）の反応混合物に加え、塩化メチレンで抽出し、塩化メチレン層と水性層とを分離するステップと、
ｐ）ステップ（ｏ）の塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶剤を蒸発させて、残留物を得るステップと、
ｑ）ステップ（ｐ）の残留物を精製して、式３ｈから３ｋのテトラ−ｏ−ベンジル（−）メスキトールの３−Ｏ−アリールエステルを得るステップと、
ｒ）パラジウムチャコールおよび水素の存在下に、ステップ（ｌ）またはステップ（ｑ）の化合物をアルコール溶液の形態で室温で４時間から８時間攪拌するステップと、
ｓ）ステップ（ｒ）の混合物を濾過し、濾液から溶剤を除去して、一般式（４）の（−）メスキトールの必要な３−Ｏ−アルキルまたはアリールエステルを得るステップとを含む。
【００３８】
本発明の他の実施形態では、溶離のために使用される有機溶剤の混合物は、クロロホルムおよびメタノールからなる混合物であり、この際、使用される溶剤の混合物は、クロロホルム−メタノール（９６：４）である。
【００３９】
他の実施形態では、使用されるケトン溶剤は、エチルメチルケトン、アセトンおよびメチルイソブチルケトン、好ましくはアセトンから選択される。
【００４０】
さらに他の実施形態では、使用される脂肪酸は、酢酸、酪酸、へキサン酸、デカン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸またはステアリン酸からなる群から選択される。
【００４１】
さらに他の実施形態では、使用される塩化ベンゾイルは、塩化ハロベンゾイル、塩化アルコキシベンゾイル、塩化シアノベンゾイル、塩化アミノベンゾイルおよび塩化ニトロベンゾイルからなる群から選択される。
【００４２】
さらに他の実施形態では、使用される塩化ハロベンゾイルは、塩化ｏ−クロロベンゾイルまたは塩化ｐ−フルオロベンゾイルである。
【００４３】
さらに他の実施形態では、使用される塩化アルコキシベンゾイルは、塩化ｐ−メトキシベンジルである。
【００４４】
他の実施形態では、得られた（−）メスキトールの３−Ｏ−エステルは、α−グルコシダーゼ阻害活性を示す。
【００４５】
さらに他の実施形態では、（−）メスキトールの３−Ｏ−脂肪酸エステルのα−グルコシダーゼ阻害活性は、炭素原子１６個まで炭素鎖長が増えるにつれて増大する。
【００４６】
さらに他の実施形態では、（−）メスキトールのパルミトイル、ミリストイルおよびデカノイルエステルは、標準的なα−グルコシダーゼ阻害剤１−デオキシノジリマイシンよりも強力である。
【００４７】
さらに他の実施形態では、（−）メスキトールの３−Ｏ−芳香族エステルのα−グルコシダーゼ阻害は、その親化合物よりも良好である。
【００４８】
さらに他の実施形態では、（−）メスキトールの３−Ｏ芳香族エステルは、ベンゾイル、ｏ−クロロベンゾイル、ｐ−メトキシベンゾイルまたはｐ−フルオロベンゾイルエステルである。
【００４９】
さらに他の実施形態では、（−）メスキトールのベンゾイルおよびｐ−フルオロベンジルエステルは、標準的なα−グルコシダーゼ阻害剤１−デオキシノジリマイシンよりも強力である。
【００５０】
さらに他の実施形態では、得られた（−）メスキトールの３−Ｏ−アルキルまたはアリールエステルは、高血糖、高インスリン血症、低脂血症、がん、ウイルス感染、Ｂ型およびＣ型肝炎、ＨＩＶならびにＡＩＤＳなどの疾患を制御および治療する際に使用することができる。
【００５１】
さらに他の実施形態では、得られた（−）メスキトールの３−Ｏ−アルキルまたはアリールエステルは、３２．０から８３．０μｍの範囲のＩＣ５０値を有する。
【００５２】
本発明では、（−）−メスキトールの脂肪酸および芳香族エステルを含む一般式４により示される半合成で生じる化合物からなる群から選択される化合物（スキーム−１）およびα−グルコシダーゼ阻害剤としてのその利用。ここで、脂肪酸エステルの場合には、Ｒは、アセチル、ブチリル、ヘキサノイル、デカノイル、ミリストイル、パルミトイルおよびステロイルからなる群から選択される。ここで、芳香族エステルの場合には、Ｒ１は、ベンゾイル、ｐ−メトキシベンゾイル、ｏ−クロロベンゾイルおよびｐ−フルオロベンゾイルからなる群から選択される。
【００５３】
（−）−メスキトールの脂肪酸エステル（４ａ−ｇ）は、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下に、（−）−３’，４’，７，８−テトラ−Ｏ−ベンジルメスキトールと対応する脂肪酸とを縮合し、続いて、脱ベンジル化することにより調製する。（−）−メスキトールの芳香族エステル（４ｈ−ｋ）は、トリエチルアミンの存在下に、（−）−３’，４’，７，８−テトラ−Ｏ−ベンジルメスキトールと対応する酸塩化物とを反応させ、続いて、脱ベンジル化することにより調製する。この合成経路により、中位から良好な収率で必要な目的化合物が得られた。
【００５４】
さらに本出願は、有効量の式４ａ〜ｇまたは４ｈ〜ｋの化合物を薬学的に許容できる担体と共に含有する薬剤組成物に、さらに高血糖、高インスリン血症、低脂血症、がん、ウイルス感染、Ｂ型およびＣ型肝炎、ＨＩＶならびにＡＩＤＳなどのヒト疾患を制御および治療する際でのα−グルコシダーゼ阻害剤としての方法に関する。
【００５５】
本発明は、（−）−メスキトールの脂肪酸エステルおよび芳香族エステルにα−グルコシダーゼ阻害活性を具体化する。脂肪酸エステルのα−グルコシダーゼ阻害効力は、炭素１６個の長さまで鎖長が増加するにつれて、一定に上昇することが判明している。芳香族エステルは全て、親化合物（−）−メスキトールよりも良好なα−グルコシダーゼ阻害効力を示した。
【００５６】
芳香族および脂肪族を含む（−）−メスキトールの天然では生じないエステルを合成するための方法。これらの化合物は全て、有望なα−グルコシダーゼ阻害剤として使用することができる。α−グルコシダーゼ阻害剤は、抗高血糖薬、抗ウイルス薬、抗ＨＩＶ薬および抗がん剤などとしての治療用途で有用な幅広い生物学的活性スペクトルを示す。脂肪酸エステルは、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下に、（−）−３’，４’，７，８−テトラ−Ｏ−ベンジルメスキトールと対応する脂肪酸とを縮合し、続いて、脱ベンジル化することにより調製する。芳香族エステルは、トリエチルアミンの存在下に、（−）−３’，４’，７，８−テトラ−Ｏ−ベンジルメスキトールと対応する酸塩化物とを反応させ、続いて、脱ベンジル化することにより調製する。この合成スキームにより、中位から良好な収率で必要な目的化合物が得られた。脂肪酸エステルおよび芳香族エステルの両方をそのα−グルコシダーゼ（酵母）阻害効力に関して試験した。脂肪酸エステルは、炭素１６個の長さまで鎖長が増加するにつれて、一定に上昇し、その後は活性が低下することが判明している。芳香族エステルは全て、親化合物（−）−メスキトールよりも良好なα−グルコシダーゼ阻害活性を示した。
【００５７】
次の実施例は、詳述としてのみ提供するものであって、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきものではない。当技術分野の平均的な専門家であれば、本発明を行うことができる。
【実施例１】
【００５８】
Ａ．（−）−メスキトール（１）の単離：
Ｄ．シネレアの日陰乾燥させた木材粉末（２Ｋｇ）をソックスレー装置に負荷し、石油エーテルで抽出し、続いて、クロロホルムで抽出した。石油エーテルおよびクロロホルムで抽出した後に得られた残留物を、メタノールに室温で２４時間浸漬した。メタノール抽出物を濾過し、真空下に濃縮すると、抽出物５０ｇが得られた。次いで、この抽出物を、シリカゲル（６０〜１２０メッシュ）を使用するカラムクロマトグラフィーに掛けた。カラムをクロロホルム−メタノール勾配で溶離した。クロロホルム中４％のメタノールで溶離されたフラクションから、（−）−メスキトール（３０ｇ）が得られた。
【実施例２】
【００５９】
Ｂ．（−）−３’，４’，７，８−テトラ−Ｏ−ベンジルメスキトール（２）の調製：
（−）−メスキトール１（１ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（２．４１ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）からなるアセトン２０ｍｌ中の混合物に、臭化ベンジル（２．９６ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素雰囲気下に４時間還流させた。反応の完了後に、炭酸カリウムを濾過し、過剰のアセトン（２×５０ｍｌ）で洗浄した。合わせたアセトン層を真空濃縮した。残留物をシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）でカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（−）−３’，４’，７，８−テトラ−Ｏ−ベンジルメスキトール２（２ｇ）が純粋な形態で得られた。
【実施例３】
【００６０】
Ｃ．（−）−３’，４’，７，８−テトラ−Ｏ−ベンジルメスキトールの３−Ｏ−脂肪酸エステル（３ａ〜ｇ）の調製：
Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の存在下に、対応する酸と（−）−３’，４’，７，８−テトラ−Ｏ−ベンジルメスキトール２とを縮合させることにより、脂肪酸エステル（スキーム１）を調製した。簡略には、対応する酸（０．３０８ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（０．３７０ｍｍｏｌ）を冷却し、無水塩化メチレン（５ｍｌ）中で、窒素雰囲気下に１５分間攪拌した。この混合物に、無水塩化メチレン（３ｍｌ）中の化合物２（０．３０８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、触媒量の４−ジメチルアミノピリジン（０．０３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を全て、窒素下に室温で１２時間攪拌した。反応の完了後に、反応混合物を濾過し、塩化メチレン（２×１０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層を水（２×２５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下に濃縮した。残留物をシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）でのクロマトグラフィーにより精製すると、（−）−３’，４’，７，８−テトラ−Ｏ−ベンジルメスキトール２の対応する３−Ｏ−エステル（３ａ〜ｇ）が優れた収率で得られた。
【実施例４】
【００６１】
Ｄ．（−）−３’，４’，７，８−テトラ−Ｏ−ベンジルメスキトールの３−Ｏ−芳香族エステル（３ｈ−ｋ）の調製：（スキーム１）
（−）−３’，４’，７，８−テトラ−Ｏ−ベンジルメスキトール２（０．３０８ｍｍｏｌ）を無水塩化メチレン（５ｍｌ）中でトリエチルアミン（０．３７０ｍｍｏｌ）と共に窒素雰囲気下に冷却した。この混合物に、対応する芳香族の酸塩化物（０．３７０ｍｍｏｌ）を加え、４時間攪拌した。反応の完了後に、反応混合物を水で希釈し、塩化メチレン（２×１０ｍｌ）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下に濃縮した。残留物を、シリカゲル（６０〜１２０メッシュ）でカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（−）−３’，４’，７，８−テトラ−Ｏ−ベンジルメスキトール２の対応する３−Ｏ−エステル（３ｈ〜ｋ）が優れた収率で得られた。
【実施例５】
【００６２】
Ｅ．（−）−メスキトールの３−Ｏ−脂肪酸および芳香族エステル（４ａ〜ｋ）の調製：
水素雰囲気下に、炭素上に担持されているパラジウムを使用して、３’，４’，７，８−テトラ−Ｏ−ベンジルメスキトールの脂肪酸および芳香族エステルの両方（３ａ〜ｇおよび３ｈ〜ｋ）を水素化分解した。通常、メタノール中のエステルの溶液に、炭素上に担持されているパラジウム（１０モル％）を加え、混合物を水素気泡下に室温で５時間攪拌した。触媒をセライトで濾過し、メタノールで洗浄し、メタノール溶液を減圧下に濃縮すると、（−）−メスキトールの３−Ｏ−脂肪酸および芳香族エステル（４ａ〜ｋ）が得られた。
【実施例６】
【００６３】
実施例６
Ｆ．化合物のα−グルコシダーゼ阻害活性の測定：
クロモゲニック法により、α−グルコシダーゼ阻害アッセイを行った。簡単には、ＤＭＳＯに溶解させた試験化合物１０μｌ（５ｍｇ／ｍｌおよび後続の希釈）を、１００ｍＭのリン酸緩衝液（ｐＨ７．００）中で調製された酵母α−グルコシダーゼ［Ｓｉｇｍａ］酵素５０μｌと共に５分間インキュベーションした。５分間のインキュベーションの後に、５ｍＭの基質（同じ緩衝液中で調製されたｐ−ニトロフェニル−α−Ｄ−グルコピラノシド［Ｓｉｇｍａ］）５０μｌを加えた。基質添加前および基質添加５分後の吸収を４０５ｎｍで分光光度計により記録した。基質添加前から基質反応後への吸光の増大が得られた。（１−吸光試験／吸光対照）×１００により、阻害パーセントを算出し、適切な回帰分析を適用することにより、５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を算出した。
【００６４】
化合物の物理的およびスペクトルデータ：
１．（−）−メスキトール（１）：融点２５２℃、ＥＩＭＳ２９０（Ｍ＋）、１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ７．９５（２−ＯＨ、ｓ）、７．２５、７．５５（２−ＯＨ、それぞれ一重項）、６．８８〜６．７２（３Ｈ、ｍ、Ｈ−２’，５’，６’）、６．４０（２Ｈ、ｓ、Ｈ−５，６）、４．６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、Ｈ−２）、４．０（１Ｈ、ｂｒｓ、ＯＨ−３）、４．０（１Ｈ、ｍ、Ｈ−３）、２．８９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５および１５Ｈｚ、Ｈ−４ｅｑ）、２．７１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８および１５．０Ｈｚ、Ｈ−４ａｘ）。
２．  （−）−３’，４’，７，８−テトラ−Ｏ−ベンジルメスキトール（２）：融点１２８℃、ＦＡＢＭＳ６５１（Ｍ＋＋Ｈ）、１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３）δ７．４８〜７．１６（２０Ｈ、ｍ、Ｈ−４ｘＯＣＨ２Ｐｈ）、７．０２（１Ｈ、ｓ、Ｈ−２’）、６．９２（２Ｈ、ｓ、Ｈ−５’，６’）、６．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｈ−５）、６．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｈ−６）、５．１５〜５．０１（８Ｈ、それぞれｓ、Ｈ−４ｘＯＣＨ２Ｐｈ）、４．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、Ｈ−２）、３．９０（１Ｈ、ｍ、Ｈ−３）、２．９５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．２および１５．５Ｈｚ、Ｈ−４ｅｑ）、２．７８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．５および１５．５、Ｈ−４ａｘ）。
３．  （−）−３−Ｏ−アセチルメスキトール（４ａ）：融点７８℃、ＦＡＢＭＳ３３３（Ｍ＋＋Ｈ）、１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ６．８５〜６．６５（３Ｈ、ｍ、Ｈ−２’，５’，６’）、６．４４（２Ｈ、ｓ、Ｈ−５，６）、５．２５（１Ｈ、ｑ、Ｈ−３）、５．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、Ｈ−２）、２．９１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．２および１６Ｈｚ、Ｈ−４ｅｑ）、２．７７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．３および１６．５Ｈｚ、Ｈ−４ａｘ）、１．９２（３Ｈ、ｓ、−ＣＨ３）
４．  （−）−３−Ｏ−ブチリルメスキトール（４ｂ）：融点８０℃、ＦＡＢＭＳ３８３（Ｍ＋＋２３）、１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ６．６５〜６．８４（３Ｈ、ｍ、Ｈ−２’，５’，６’）、６．４２（２Ｈ、ｓ、Ｈ−５，６）、５．２５（１Ｈ、ｑ、Ｈ−３）、５．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、Ｈ−２）、３．０２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．２および１６．４Ｈｚ、Ｈ−４ｅｑ）、２．８２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７および１６．３Ｈｚ、Ｈ−４ａｘ）、２．１５（２Ｈ、ｔ、Ｈ−２”）、１．４６（２Ｈ、ｍ、Ｈ−３”）、０．７８（３Ｈ、ｔ、Ｈ−４”）。
５．  （−）−３−Ｏ−ヘキサノイルメスキトール（４ｃ）：融点８１℃、ＦＡＢＭＳ３８９（Ｍ＋＋Ｈ）、１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ６．８４〜６．６５（３Ｈ、ｍ、Ｈ−２’，５’，６’）、６．４２（２Ｈ、ｓ、Ｈ−５，６）、５．２４（１Ｈ、ｑ、Ｈ−３）、５．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、Ｈ−２）、２．９７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．２および１６．４Ｈｚ、Ｈ−４ｅｑ）、２．７８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７および１６．３Ｈｚ、Ｈ−４ａｘ）、２．１５（２Ｈ、ｔ、Ｈ−２”）、１．４５（６Ｈ、ｍ、Ｈ−３”−５”）、０．７８（３Ｈ、ｔ、Ｈ−６”）。
６．  （−）−３−Ｏ−デカノイルメスキトール（４ｄ）：融点８４℃、ＦＡＢＭＳ４６７（Ｍ＋＋２３）、１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ６．８５〜６．６５（３Ｈ、ｍ、Ｈ−２’，５’，６’）、６．４５（１Ｈ、ｄ、Ｈ＝８Ｈｚ、Ｈ−５）、６．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｈ−６）、５．２３（１Ｈ、ｑ、Ｈ−３）、５．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、Ｈ−４）、２．９５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．２および１６．３Ｈｚ、Ｈ−４ｅｑ）、２．７５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７および１６．３Ｈｚ、Ｈ−４）、２．１５（２Ｈ、ｔ、Ｈ−２”）、１．４６（２Ｈ、ｍ、Ｈ−３”）、１．２０（１２Ｈ、ｂｒｓ、Ｈ−４”−９”）、０．８５（３Ｈ、ｔ、Ｈ−１０”）。
７．  （−）−３−Ｏ−ミリストイルメスキトール（４ｅ）：融点８３℃、ＦＡＢＭＳ５０１（Ｍ＋＋Ｈ）、１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ６．８５〜６．６５（３Ｈ、ｍ、Ｈ−２’，５’，６’）、６．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｈ−５）、６．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｈ−６）、５．２３（１Ｈ、ｑ、Ｈ−３）、５．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、Ｈ−４）、２．９５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．２および１６．３Ｈｚ、Ｈ−４ｅｑ）、２．７５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７および１６．３Ｈｚ、Ｈ−４）、２．１６（２Ｈ、ｔ、Ｈ−２”）、１．４５（２Ｈ、ｍ、Ｈ−３”）、１．２０（２０Ｈ、ｂｒｓ、Ｈ−４”−１３”）、０．８５（３Ｈ、ｔ、Ｈ−１４”）。
８．  （−）−３−Ｏ−パルミトイルメスキトール（４ｆ）：融点８７℃、ＦＡＢＭＳ５２９（Ｍ＋＋Ｈ）、１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ６．８７〜６．７２（３Ｈ、ｍ、Ｈ−２’，５’，６’）、６．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｈ−５）、６．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｈ−６）、５．３０（１Ｈ、ｑ、Ｈ−３）、５．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、Ｈ−２）、２．９８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．２および１６．３Ｈｚ、Ｈ−４ｅｑ）、２．８０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７および１６．３Ｈｚ、Ｈ−４ａｘ）、２．１８（２Ｈ、ｔ、Ｈ−２”）、１．４５（２Ｈ、ｍ、Ｈ−３”）、１．２５（２４Ｈ、ｂｒｓ、Ｈ−４”−１５”）、０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｈ−１６”）。
９．  （−）−３−Ｏ−ステロイルメスキトール（４ｇ）：融点９０℃、ＦＡＢＭＳ５５７（Ｍ＋＋Ｈ）、１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ６．８５〜６．７０（３Ｈ、ｍ、Ｈ−２’，５’，６’）、６．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｈ−５）、６．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｈ−６）、５．２８（１Ｈ、ｑ、Ｈ−３）、５．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、Ｈ−２）、３．０１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．２および１６．３Ｈｚ、Ｈ−４ｅｑ）、２．８３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７および１６．３Ｈｚ、Ｈ−４ａｘ）、２．１７（２Ｈ、ｔ、Ｈ−２”）、１．４７（２Ｈ、ｍ、Ｈ−３”）、１．２３（２８Ｈ、ｂｒｓ、Ｈ−４”−１７”）、０．９０（３Ｈ、ｔ、Ｈ−１８”）。
１０．  （−）−３−Ｏ−ベンゾイルメスキトール（４ｈ）：融点２４８℃、ＦＡＢＭＳ３９５（Ｍ＋＋Ｈ）、１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ７．９２（２Ｈ、ｍ、Ｈ−２”，６”）、７．６０〜７．４６（３Ｈ、ｍ、Ｈ−３”，４”，５”）、６．９５（１Ｈ、ｂｒｓ、Ｈ−２’）、６．８１（２Ｈ、ｍ、Ｈ−５’，６’）、６．４５（２Ｈ、ｓ、Ｈ−５，６）、５．５０（１Ｈ、ｑ、Ｈ−３）、５．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、Ｈ−２）、３．１０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．２および１６．０Ｈｚ、Ｈ−４ｅｑ）、２．９５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．５および１６Ｈｚ、Ｈ−４ａｘ）。
１１．  （−）−３−Ｏ−（ｏ−クロロベンゾイル）メスキトール（４ｉ）：融点２５２℃、ＦＡＢＭＳ４２９（Ｍ＋＋Ｈ）、１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ７．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｈ−６”）、７．４５（１Ｈ、ｍ、Ｈ−３”）、７．３６（２Ｈ、ｍ、Ｈ−４”，５”）、６．９２（１Ｈ、ｓ、Ｈ−２’）、６．８０（２Ｈ、ｍ、Ｈ−５’，６’）、６．４２（１Ｈ、ｂｒｓ、Ｈ−５）、５．７０（１Ｈ、ｂｒｓ、Ｈ−６）、５．４６（１Ｈ、ｑ、Ｈ−３）、５．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、Ｈ−２）、３．１０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．０および１６．２Ｈｚ、Ｈ−４ｅｑ）、２．９０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０および１６．２Ｈｚ、Ｈ−４ａｘ）。
１２．  （−）−３−Ｏ−（ｐ−メトキシベンゾイル）メスキトール（４ｊ）：融点２５４℃、ＦＡＢＭＳ４２５（Ｍ＋＋Ｈ）、１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ７．７８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｈ−２”，６”）、６．８２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｈ−３”，５”）、６．７５（３Ｈ、ｍ、Ｈ−２’，５’，６’）、６．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｈ−５）、６．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｈ−６）、５．４５（１Ｈ、ｑ、Ｈ−３）、５．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、Ｈ−２）、３．８０（３Ｈ、ｓ、−ＯＭｅ）、３．０５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．２および１６．０Ｈｚ、Ｈ−４ｅｑ）、２．８５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．５および１６．０Ｈｚ、Ｈ−４ａｘ）。
１３．  （−）−３−Ｏ−（ｐ−フルオロベンゾイル）メスキトール（４ｋ）：融点２６３℃、ＦＡＢＭＳ４１３（Ｍ＋＋Ｈ）、１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ７．９５（２Ｈ、ｍ、Ｈ−３”，５”）、７．２２（２Ｈ、ｍ、Ｈ−２”，６”）、６．９３（１Ｈ、ｓ、Ｈ−２’）、６．８０（２Ｈ、ｍ、Ｈ−５’，６’）、６．４４（２Ｈ、ｓ、Ｈ−５，６）、５．４８（１Ｈ、ｑ、Ｈ−３）、５．２２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、Ｈ−２）、３．１５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．２および１６．０Ｈｚ、Ｈ−４ｅｑ）、２．９６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．５および１６．０Ｈｚ、Ｈ−４ａｘ）。
【００６５】
表１は、化合物（４ａ〜ｋ）のα−グルコシダーゼ阻害活性（ＩＣ５０値）を示す表である。
【００６６】
【表２】
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【図面の簡単な説明】
【００６７】
【図１】（−）−メスキトールの構造を示す図であり、スキーム−１は、（−）−メスキトールの脂肪酸エステル（４ａ〜ｇ）および芳香族エステル（４ｈ〜ｋ）を調整するための合成経路を示している。
【図１】
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【国際調査報告】
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