(57)【要約】本発明は（−）−パントプラゾールマグネシウム及びその水和物並びにこれらの化合物を含む医薬に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（−）−パントプラゾールマグネシウム［（Ｓ）−パントプラゾールマグネシウム］及びその水和物。
【請求項２】
（−）−パントプラゾールマグネシウム［（Ｓ）−パントプラゾールマグネシウム］水和物。
【請求項３】
４．０〜６．７％の含水量を有している、請求項２記載の（−）−パントプラゾールマグネシウム水和物。
【請求項４】
４．０〜５．５％の含水量を有している、請求項２記載の（−）−パントプラゾールマグネシウム水和物。
【請求項５】
４．０〜５．０％の含水量を有している、請求項２記載の（−）−パントプラゾールマグネシウム水和物。
【請求項６】
４．２〜４．６％の含水量を有している、請求項２記載の（−）−パントプラゾールマグネシウム水和物。
【請求項７】
（−）−パントプラゾールマグネシウム二水和物である、請求項２記載の（−）−パントプラゾールマグネシウム水和物。
【請求項８】
１００μｍ未満の９９％の粒径分布を有している、請求項２から７までのいずれか１項記載の（−）−パントプラゾールマグネシウム水和物。
【請求項９】
強い（２φ約２３°）、中程度（２φ約６°、１２°、１４°、１７°、１９°、２２°、２４°、２５°、３０°、３３°及び３５°）及び小さい（２φ約１３°、１６°、２６°、２８°、３３°及び３６°〜６２°の範囲内）強度を有する反射により特徴づけられるＸ線粉末回折パターンを有している、請求項２から７までのいずれか１項記載の（−）−パントプラゾールマグネシウム水和物。
【請求項１０】
請求項１から９までのいずれか１項記載の化合物を常用の助剤と共に含有している、医薬。
【請求項１１】
一回量が（−）−パントプラゾール約１０〜約１００ｍｇを含んでいる、請求項１から９までのいずれか１項記載の化合物を常用の助剤と共に含有している医薬。
【請求項１２】
胃腸障害を処置するための（−）−パントプラゾールマグネシウム及びその水和物の使用。
【請求項１３】
薬物代謝の遅い人である患者の胃腸障害を処置するための（−）−パントプラゾールマグネシウム及びその水和物の使用。
【請求項１４】
薬物相互作用の危険を有する患者の胃腸障害を処置するための（−）−パントプラゾールマグネシウム及びその水和物の使用。
【請求項１５】
長期間に亘る酸分泌の抑制を必要とする患者の胃腸障害を処置するための（−）−パントプラゾールマグネシウム及びその水和物の使用。
【請求項１６】
請求項１から７までのいずれか１項記載の化合物を常用の助剤と共に含有しており、その際に一回量が（−）−パントプラゾール約１０〜約１００ｍｇを有している、薬物代謝の遅い人である患者における使用のための胃腸障害を処置するための医薬。
【請求項１７】
請求項１から７までのいずれか１項記載の化合物を常用の助剤と共に含有しており、その際に一回量が（−）−パントプラゾール約１０〜約１００ｍｇを有している、薬物相互作用の危険を有する患者における使用のための胃腸障害を処置するための医薬。
【請求項１８】
請求項１から７までのいずれか１項記載の化合物を常用の助剤と共に含有しており、その際に一回量が（−）−パントプラゾール約１０〜約１００ｍｇを有している、長期間に亘る酸分泌の抑制を必要とする患者における使用のための胃腸障害を処置するための医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は活性化合物（Ｓ）−パントプラゾールの新規塩に関する。新規塩は製薬工業において医薬を製造するために使用されることができる。
【背景技術】
【０００２】
ピリジン−２−イルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、例えばEP-A-0005129、EP-A-0166287、EP-A-0174726及びEP-A-0268956から公知であるようなものは、それらのＨ＋／Ｋ＋−ＡＴＰアーゼ−抑制作用のために、胃酸の増大された分泌に関連される障害の療法においてかなり重要である。
【０００３】
商業的に入手可能であるこの群からの又は臨床開発における活性化合物の例は５−メトキシ−２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：オメプラゾール）、（Ｓ）−５−メトキシ−２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：エソメプラゾール）、５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：パントプラゾール）、２−［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：ランソプラゾール）、２−｛［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＩＮＮ：ラベプラゾール）及び５−メトキシ−２−（（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジルメチル）スルフィニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（ＩＮＮ：テナトプラゾール）である。
【０００４】
前記のスルフィニル誘導体は、それらの作用機構のためにプロトンポンプ阻害剤又は省略されてＰＰＩとも呼ばれ、キラル化合物である。
関連技術の説明
国際公開第WO92/08716号パンフレットには初めて、ピリジン−２−イルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾールがそれらの光学対掌体へ分離されることを可能にする化学的方法が記載されている。例示的な方法で製造されるような挙げられた化合物は、とりわけ、化合物（＋）−及び（−）−５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール［＝（＋）−及び（−）−パントプラゾール］を含んでいる。国際公開第WO92/08716号パンフレットには、ピリジン−２−イルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾールの光学対掌体、すなわち（＋）−及び（−）−鏡像体又は（Ｒ）−及び（Ｓ）−鏡像体が、胃腸障害の処置のための医薬における活性化合物として有用であることが挙げられている。活性化合物の適用様式及び用量についてはとりわけ欧州特許第166 287号明細書が参照される。
【０００５】
国際公開WO94/24867号及び同第WO94/25028号パンフレットには、ヒトにおける胃障害を処置するための化合物（−）−及び（＋）−パントプラゾールの使用の特許の保護が請求されている。各立体異性体はそれぞれの他の立体異性体と比較して医学上の利点を有すると言われている。詳細な説明には立体異性体の多数の異なる可能な塩も挙げられており、かつナトリウム塩が特に参照される。
【０００６】
国際公開第WO94/27988号パンフレットには、（＋）−及び（−）−オメプラゾールの特定の塩及びそれらの製造方法が開示されている。
【０００７】
国際公開第WO97/41114号パンフレットには、ピリジン−２−イルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾールのマグネシウム塩を製造するための特定の方法が記載されている。例示的に記載されていることは、とりわけ、ラセミのパントプラゾールのマグネシウム塩の製造である。与えられた分析データによれば、製造される塩は無水の形のラセミのパントプラゾールマグネシウムである。
【０００８】
国際公開第WO00/10995号パンフレットには、ラセミのパントプラゾールのマグネシウム塩の二水和物が記載されている。
【０００９】
全ての前記のＰＰＩの共通の性質は酸に対するそれらの感受性であり（最終的に有効性に本質的である）、その感受性は中性の環境及び特に酸性の環境において分解するそれらの強い傾向が明らかになり、その際に激しく着色された分解生成物を生じさせる。過去において、酸に対するＰＰＩの感受性にもかかわらず、これらのＰＰＩを含んでいる安定で貯蔵可能な経口剤形を得るというかなりの努力に事欠かなかった。そのような安定で貯蔵可能な経口剤形（例えば錠剤又はカプセル剤）は現在得られることができる。しかしながら、これらの経口剤形の製造は相対的に複雑であり、かつ包装に関しても、剤形が極端な貯蔵条件下（例えば高温及び高い大気湿度の熱帯地方において）でさえ貯蔵の際に十分に安定であるように、特定の複雑な予防措置が取られなければならない。さらに、過去において、人体におけるＰＰＩの放出を最良で可能な方法でそれぞれの要求に適合させる努力に事欠かなかった。
発明の説明
国際公開第WO94/24867号パンフレットにおいて特に好ましい（−）−又は（Ｓ）−パントプラゾールのナトリウム塩が安定な貯蔵形を形成しないことが現在見出されている。（−）−パントプラゾールの安定な経口剤形を得るという多様な試みの間に、マグネシウム塩が、特に水和物形で、大いに意外な安定性を有し、その際に前記塩を固体の又は経口の剤形における使用に特に適している候補にすることが現在見出された。（−）−パントプラゾールのナトリウム塩と比較して、マグネシウム塩はかなり改善された安定性を有する。ゆえに、例えば、（−）−パントプラゾールマグネシウム二水和物は、７０℃で、１週間に亘り完全に安定であり、かつ事実上変色又は分解を示さないのに対して、同じ期間に亘りかつ同一の条件下で、（−）−パントプラゾールナトリウムの水和物の色は、かなりの量の分解生成物の形成を伴い褐色に変化する。
【００１０】
さらに、本発明の好ましい主題である（−）−パントプラゾールマグネシウム水和物は、二水和物の含水量に相当する約４．４％の定義された含水量を有している非−吸湿性塩であるのに対して、（−）−パントプラゾールナトリウムは乾燥条件及び大気湿度に応じて水を吸収し、かつ、相応して、その含水量は２〜１２％である。水のこの吸収は可逆的であるので、正確な含水量に調節することは困難である。意外なことに、（−）−パントプラゾールナトリウムだけでなく、（−）−パントプラゾールカルシウムもこれらの乏しい安定性を示す。（−）−パントプラゾールカルシウムの含水量は乾燥条件及び大気湿度に応じて４〜８％である。
【００１１】
ラセミのパントプラゾールマグネシウム二水和物と比較して、（−）−パントプラゾールマグネシウム二水和物は、意外なことに、より良好な湿潤性、ｐＨ ７〜７．４でのかなりより高い溶解速度及び、ｐＨ １０で、約１０倍のより良好な溶解度を有する。
【００１２】
従って、本発明は、第一の態様において（−）−パントプラゾール［＝（Ｓ）−パントプラゾール］のマグネシウム塩を提供する。好ましくは、本発明はマグネシウム塩（−）−パントプラゾール［＝（Ｓ）−パントプラゾール］水和物、すなわち化合物マグネシウム（−）−ビス｛［５−（ジフルオロメトキシ）］−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾリド｝の水和物を提供する。ここで、−減圧下で５０℃での乾燥後に−約４．０〜約６．７％、特に約４．０〜約５．５％の含水量を有する水和物が特に強調される。二水和物に相当する約４．０〜約５．０％、特に約４．２〜約４．６％の含水量を有する水和物形が特に好ましい。
【００１３】
（−）−パントプラゾールマグネシウム及びその水和物は、ＰＰＩを用いることにより処置されることができるか又は予防されることができる全て障害の処置及び予防に使用されることができる。特に、（−）−パントプラゾールマグネシウム及びその水和物は胃障害を処置するために使用されることができる。これに関連して、その二水和物の形の（−）−パントプラゾールマグネシウムの相対的に高い安定性が特に挙げられるべきである。大気条件下での貯蔵の際に、（−）−パントプラゾールマグネシウム二水和物中の副生物の合計が事実上一定のままであるのに対して、（−）−パントプラゾールナトリウムの場合に、同一条件（６０〜７０℃での貯蔵）下で純度（ＨＰＬＣによる）は９９．５から９６〜９７％へ減少する。この相対的に高い貯蔵安定性は（−）−パントプラゾールマグネシウム二水和物を医薬における使用に特に適するものにする。
【００１４】
（−）−パントプラゾールマグネシウムの水和物は、（−）−パントプラゾールをマグネシウム塩基、例えばマグネシウムアルコキシドと反応させることによるか又は易溶性の（−）−パントプラゾール塩（例えば（−）−パントプラゾールナトリウム）から水中又は水と極性有機溶剤（例えばアルコール、好ましくはメタノール、エタノール又はイソプロパノール又はケトン、好ましくはアセトン）との混合物中のマグネシウム塩を用いて本来公知の方法で製造される。
【００１５】
本方法における使用に適しているマグネシウム塩は、例えば、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、フッ化マグネシウム、ヨウ化マグネシウム、ギ酸マグネシウム、酢酸マグネシウム、プロピオン酸マグネシウム、グルコン酸マグネシウム又は炭酸マグネシウムである。アルコラート媒体中のマグネシウムアルコキシド（例えばマグネシウムメトキシド、マグネシウムエトキシド、マグネシウム（イソ）プロポキシド、マグネシウムブトキシド、マグネシウムヘキソキシド又はマグネシウムフェノキシド）を（−）−パントプラゾール又は（−）−パントプラゾールナトリウムと反応させ、かつ水の添加により（−）−パントプラゾールマグネシウム水和物を結晶化させることも可能である。さらに、例えばメタノール／水混合物から、（−）−パントプラゾールマグネシウム水和物を再結晶させることが可能である。
【００１６】
固体の、特に経口の、薬剤学的製剤における使用のためには、本発明による（−）−パントプラゾールマグネシウム水和物は１００μｍ未満の９０％、好ましくは９９％の粒径分布を有する結晶を得るために粉砕される。
【００１７】
本発明によれば“（−）−パントプラゾール”は“実質的に（＋）−鏡像体不含の（−）−パントプラゾール”を包含することが理解される。
【００１８】
以下の例は本発明を制限することなくより詳細に説明する。m.p.は融点を表し、min.は分を表し、ｈは時間を表す。
【実施例】
【００１９】
１．マグネシウム （−）−ビス｛［５−（ジフルオロメトキシ）］−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾリド｝二水和物
２０〜２５℃で、（−）−パントプラゾール｛（−）−［５−（ジフルオロメトキシ）］−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール｝２０．２ｇ（５２．７mmol）を精製水２００ｍｌ中に懸濁させた。水１０ｍｌ中水酸化ナトリウム（５５．２mmol）の溶液を添加し、混合物を２０〜３０℃で３０min.撹拌した。ろ過助剤（Hyflo-Super-Cel １ｇ）を添加しながら、混濁した溶液をろ過した。ついで水１５０ｍｌ中の二塩化マグネシウム六水和物６．３２ｇ（３１．２mmol）を、撹拌しながら３０min.の期間に亘り一滴ずつ添加した。さらに３０min.後、沈殿した固体を吸引漏斗を用いて吸引しながらろ別し、水（２×５０ｍｌ）と共に撹拌し、再び吸引しながらろ別した。減圧下で５０〜６０℃での乾燥により、１７．３６ｇ（８０％）の収量で、４．５〜４．７％の含水量を有しているマグネシウム （−）−ビス｛［５−（ジフルオロメトキシ）］−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾリド｝の水和物が無色ないしベージュ色の粉末として得られた（m.p. １５８〜１６１℃、分解を伴う）。
比旋光度：ａＤ２０゜＝−１１４°（ｃ＝０．５、メタノール中で測定）
再結晶のために、水和物１．８８ｇを、５５℃で、メタノール６ｍｌ中に溶解させ、水２０ｍｌを撹拌しながら添加した。無色ないしベージュ色の固体が晶出した。これにより、４．３〜４．４％の含水量を有しているm.p. １６０〜１６３℃（分解を伴う）の標題化合物が得られた。
【００２０】
選択的に標題化合物は有機−水性溶剤混合物から製造されることもできる。このためには（−）−パントプラゾールナトリウム、又は（−）−パントプラゾールを１当量の水性の、例えば２Ｎ、水酸化ナトリウム溶液と共に、有機溶剤、例えば温アセトン中に溶解させる。水中に溶解させた、マグネシウム塩（例えば塩化マグネシウム六水和物）０．５〜０．５５当量を一滴ずつ添加し、混合物を撹拌しながら冷却する。沈殿した固体をろ別し、当該溶剤混合物で洗浄し、質量が一定になるまで減圧下で５０℃で乾燥させる。これにより、標題化合物が無色ないしベージュ色の粉末として得られた。
２．マグネシウム （−）−ビス｛［５−（ジフルオロメトキシ）］−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾリド｝二水和物
Ａ．（−）−パントプラゾール−Ｎａ
（−）−パントプラゾール３６ｇをメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）１８０ｍｌ及び２−プロパノール１８ｍｌ中に懸濁させ、４５℃の内部温度に加熱した。懸濁液をこの温度で１５min.撹拌した。５０℃で、３０％（ｗ／ｗ）水酸化ナトリウム水溶液１１ｇをこの懸濁液に一滴ずつゆっくりと添加した。澄明ないし僅かに混濁した溶液が生じた。この溶液を少しだけ長く撹拌し、ついでろ過して澄明な溶液を得た。
【００２１】
澄明なろ液を室温にゆっくりと冷却した。４５℃〜３０℃の間で、（−）−パントプラゾールナトリウムの種晶を入れることにより促進されることができる結晶化が始まる。生じる懸濁液を＜２０℃の内部温度でさらに２ｈ撹拌した。ついで懸濁液をろ過し、結晶をＭＩＢＫ ４０ｍｌで洗浄した。
【００２２】
乾燥を真空乾燥器中で＜５０mbar及び４０〜４５℃で実施した。［乾燥を省き、かつ湿った生成物（１０〜２０％のＭＩＢＫ含量を有する）を直接に段階Ｂに使用することも可能である］。乾燥後に得られる白色−ベージュ色の結晶質生成物は吸湿性であった。含水量は２〜１２％であった。水の吸収及び放出は可逆的であった。収量：３４ｇ＝理論の９０％（無水の生成物に対して）。比旋光度：ａＤ２０゜＝−９５（ｃ＝０．５、メタノール中で測定、１２％の含水量を有しているナトリウム塩）。m.p.：１４５〜１６５℃（分解、２％の含水量を有しているナトリウム塩）；１０２〜１０９℃（分解、１２％の含水量を有しているナトリウム塩）。
Ｂ．（−）−パントプラゾール−Ｍｇ
（−）−パントプラゾールナトリウム塩３０ｇ（無水物質として計算）を水２６０ｍｌ中に懸濁させた。懸濁液を３５〜４０℃に加熱し、３５〜４０℃でさらに１０min.撹拌した。これにより澄明な溶液が得られた。澄明な溶液を２２〜２７℃に冷却した。塩化マグネシウム六水和物１４．３ｇを水１００ｍｌ中に溶解させ、室温で及び撹拌しながら、溶液を（−）−パントプラゾールナトリウム塩溶液にゆっくりと滴加した。ついで生じる懸濁液を室温でさらに４ｈ撹拌した。懸濁液を、圧力下で、ヌッチェフィルターに通してろ過し、生成物を、一度に少しを、水３００ｍｌで２回洗浄した。真空乾燥器中での＜５０mbar及び４０〜４５℃での乾燥により、m.p. １６０〜１６３℃の標題化合物２７．５ｇ（９０％）が得られる。含水量 ４．３〜４．４％；比旋光度：ａＤ２０゜＝−１２９（ｃ＝０．５、メタノール中で測定）。
（−）−パントプラゾール−Ｍｇの再結晶
再結晶のために、（−）−パントプラゾール−Ｍｇ−二水和物６．０ｇを、５５℃で、メタノール１８ｍｌ中に溶解させた。１５min.後、水９０ｍｌを、橙色−褐色−溶液に撹拌しながら添加した。無色ないしベージュ色の固体が晶出した。ついで生じる懸濁液を、２０〜２５℃でさらに１時間撹拌した。固体をろ別し、水１０ｍｌで洗浄し、真空下で５０℃で２０時間乾燥させた。標題化合物の収量は８８％（５．２６ｇ）であり、その際に次のデータを有する：
M.P.：１６１〜１６５℃（分解を伴う）
比旋光度：ａＤ２０゜＝−１３０°（ｃ＝０．５、メタノール中で測定）
ＸＲＤ−データ：Ｘ線粉末回折パターンを、Philips PW 1800回折計により周囲温度で３°≦２φ≦８０°の範囲内で測定した。（−）−パントプラゾールマグネシウム二水和物のＸ線粉末回折パターンは、強い（２φ約２３°）、中程度（２φ約６°、１２°、１４°、１７°、１９°、２２°、２４°、２５°、３０°、３３°及び３５°）及び小さい（２φ約１３°、１６°、２６°、２８°、３３°及び３６°〜６２°の範囲内）強度を有する反射により特徴づけられる。例示的なＸ線粉末回折図は以下に示される：
【００２３】
【表１】
2006501313.tif 000002
【産業上の利用可能性】
【００２４】
（−）−パントプラゾールマグネシウム及びその水和物は有用な薬理学的性質を有し、その際にそれらを産業上利用可能にする。特に、それらは温血動物、特にヒトにおける胃酸の分泌及び卓越した胃腸保護作用に著しい抑制効果を及ぼす。ここで、本発明による化合物は、高度に選択的な作用、作用の有利な持続期間、特に高いバイオアベイラビリティ、異なる個体の中でも均一である薬物代謝(metabolization)プロフィール、著しい副作用の欠如及び幅広い治療スペクトルに傑出している。
【００２５】
これに関連して、“胃腸の保護”は胃腸障害、特に胃腸の炎症性障害及び、例えば微生物（例えばヘリコバクターピロリ）、細菌毒素、医薬（例えば特定の抗炎症薬及び抗リウマチ薬）、化学薬品（例えばエタノール）、胃酸又はストレスにより引き起こされうる、損傷（例えば、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、酸の増大された産生のため又は医薬、ＧＥＲＤ、クローン病、ＩＢＤの結果としての過敏性腸）の予防及び処置であると理解されるべきである。
【００２６】
それらの卓越した性質と共に、（−）−パントプラゾールマグネシウム及びその水和物は、抗潰瘍発生性及び抗分泌性の決定のための多様なモデルにおいて、特にそれらの安定性及びそれらの薬物代謝性に関して、先行技術の化合物よりも意外なことに明らかに優れている。これらの性質のために、（−）−パントプラゾールマグネシウム及びその水和物は、それらが、特に、胃腸障害の処置及び／又は予防のために使用される場合に、ヒト及び獣医学における使用に大いに適している。
【００２７】
従って、本発明はさらに、前記の疾患の処置及び／又は予防のための（−）−パントプラゾールマグネシウム及びその水和物の使用を提供する。
【００２８】
本発明は前記の疾患の処置及び／又は予防に使用される医薬を製造するための（−）−パントプラゾールマグネシウム及びその水和物の使用も包含する。
【００２９】
本発明は（−）−パントプラゾールマグネシウム及びその水和物を含む医薬も提供する。
【００３０】
医薬は、当業者に周知である本来公知の方法により製造される。医薬として、（−）−パントプラゾールマグネシウム水和物は、それ自体か又は、好ましくは、適している薬剤学的助剤又は担持剤と組み合わせて錠剤、コーティング錠、カプセル剤、坐剤、プラスター（例えばＴＴＳとして）、乳剤、懸濁剤又は溶液の形で使用され、その際に活性化合物の含量は有利には約０．１〜約９５％であり、かつ助剤及び担持剤の適切な選択により、活性化合物及び／又は作用の所望の開始及び／又は作用の持続期間に適合される薬剤学的剤形（例えばフローリリース形又は腸溶形）を製造することが可能である。
【００３１】
所望の薬剤学的製剤に適している助剤又は担持剤は当業者に公知である。溶剤、ゲル形成剤、坐剤基剤、打錠助剤及び活性化合物のための他の担持剤に加えて、例えば、酸化防止剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、フレーバーマスキング剤、防腐剤、可溶化剤、着色剤又は、特に、浸透促進剤及び錯体形成剤（例えばシクロデキストリン）を使用することが可能である。
【００３２】
（−）−パントプラゾールマグネシウム及びその水和物は経口的に、非経口的に又は経皮的に投与されることができる。
【００３３】
ヒト医学において、所望の結果を得るために、経口に投与される場合に、約０．１〜約２、好ましくは約０．２〜約１．５及び特に約０．３〜約１．１ｍｇ／体重ｋｇ［（−）−パントプラゾールに対して］の一日量で、適切な場合には複数の、好ましくは１〜４の、個々の用量の形で、（−）−パントプラゾールマグネシウム水和物を投与することが有利であることが一般的に見出された。非経口的処置のためには、類似の又は（特に活性化合物が静脈内に投与される場合に）一般的により低い用量を使用することが可能である。その都度必要とされる最適用量及び活性化合物の投与のタイプは当業者により容易に決定されることができる。
【００３４】
ゆえに本発明のさらなる一態様は（−）−パントプラゾールマグネシウム水和物を常用の助剤と共に含有している医薬であり、その際に一回量は（−）−パントプラゾール約１０〜約１００ｍｇを含んでいる。
【００３５】
本発明のさらなる一態様は（−）−パントプラゾールマグネシウム水和物を常用の助剤と共に含有している医薬であり、その際に一回量は（−）−パントプラゾール約２０〜約８０ｍｇを含んでいる。
【００３６】
本発明のさらなる一態様は胃腸障害を処置するための（−）−パントプラゾールマグネシウム及びその水和物の使用である。
【００３７】
本発明のさらなる一態様は薬物代謝の遅い人(slow metabolizers)である患者の胃腸障害を処置するための（−）−パントプラゾールマグネシウム及びその水和物の使用である。
【００３８】
本発明のさらなる一態様は薬物相互作用の危険を有する患者における胃腸障害を処置するための（−）−パントプラゾールマグネシウム及びその水和物の使用である。
【００３９】
本発明のさらなる一態様は長期間に亘る酸分泌の抑制を必要とする患者の胃腸障害を処置するための（−）−パントプラゾールマグネシウム及びその水和物の使用である。
【００４０】
本発明のさらなる一態様は、薬物代謝の遅い人である患者における使用のための胃腸障害を処置するための、（−）−パントプラゾールマグネシウム水和物を常用の助剤と共に含有している医薬であり、その際に一回量は（−）−パントプラゾール約１０〜約１００ｍｇを含んでいる。
【００４１】
本発明のさらなる一態様は、薬物代謝の遅い人である患者における使用のための胃腸障害を処置するための、（−）−パントプラゾールマグネシウム水和物を常用の助剤と共に含有している医薬であり、その際に一回量は（−）−パントプラゾール約２０〜約８０ｍｇを含んでいる。
【００４２】
本発明のさらなる一態様は、薬物相互作用の危険を有する患者における使用のための胃腸障害を処置するための、（−）−パントプラゾールマグネシウム水和物を常用の助剤と共に含有している医薬であり、その際に一回量は（−）−パントプラゾール約１０〜約１００ｍｇを含んでいる。
【００４３】
本発明のさらなる一態様は、薬物相互作用の危険を有する患者における使用のための胃腸障害を処置するための、（−）−パントプラゾールマグネシウム水和物を常用の助剤と共に含有している医薬であり、その際に一回量は（−）−パントプラゾール約２０〜約８０ｍｇを含んでいる。
【００４４】
本発明のさらなる一態様は、長期間に亘る酸分泌の抑制を必要とする患者における使用のための胃腸障害を処置するための、（−）−パントプラゾールマグネシウム水和物を常用の助剤と共に含有している医薬であり、その際に一回量は（−）−パントプラゾール約１０〜約１００ｍｇを含んでいる。
【００４５】
本発明のさらなる一態様は、長期間に亘る酸分泌の抑制を必要とする患者における使用のための胃腸障害を処置するための、（−）−パントプラゾールマグネシウム水和物を常用の助剤と共に含有している医薬であり、その際に一回量は（−）−パントプラゾール約２０〜約８０ｍｇを含んでいる。
【００４６】
（−）−パントプラゾールマグネシウム及びその水和物が前記の疾患を処置するために使用されるべきである場合には、薬剤学的製剤は医薬の他の群からの１つ又はそれ以上の薬理学的に活性な成分も含んでいてよい。挙げることができる例はトランキライザー（例えばベンゾジアゼピン類の群から、例えばジアゼパム）、鎮痙薬（例えばビエタミベリン(bietamiverine)又はカミロフィン）、抗コリン作用薬（例えばオキシフェンシクリミン又はフェンカルバミド）、局所麻酔薬（例えばテトラカイン又はプロカイン）、及び場合により酵素、ビタミン又はアミノ酸も含む。
【００４７】
これに関連して、本発明による化合物と、胃酸を緩衝するかもしくは中和するか又は酸の分泌を抑制する他の医薬、例えば制酸薬（例えばマガルドレート）又はＨ２ブロッカー（例えばシメチジン、ラニチジン）、及び加法的又は超加法的な意味で主作用を高める及び／又は副作用を除く又は減少させる又は作用のより迅速な開始を得るという目的でのガストリンアンタゴニストとの組合せが特に強調される。ＮＳＡＩＤにより引き起こされる胃腸の損傷を予防するためのＮＳＡＩＤ（例えばエトフェナメート(etofenamate)、ジクロフェナク、インドメタシン、イブプロフェン又はピロキシカム）と、又は胃腸の運動性を修正する化合物と、又は一過性下部食道括約筋弛緩症（ＴＬＯＳＲ）の発生率を低下させる化合物と、又はヘリコバクターピロリを制御するための抗菌性物質（例えばセファロスポリン、テトラサイクリン、ペニシリン、マクロライド、ニトロイミダゾール又はビスマス塩）との、固定された又は自由な組合せも挙げることができる。挙げることができる抗菌性の組合せ相手は、例えばメズロシリン、アンピシリン、アモキシシリン、セファロチン(cefalothin)、セフォキシチン、セホタキシム、イミペネム、ゲンタマイシン、アミカシン(amicacin)、エリスロマイシン、シプロフロキサシン、メトロニダゾール、クラリスロマイシン、アジスロマイシン及びその組合せ（例えば、クラリスロマイシン＋メトロニダゾール又はアモキシリン＋クラリスロマイシン）を包含する。
薬理学的調査
１．ヒト肝ミクロソームに関する薬物代謝
Ｉ．材料及び方法
Ｉ）ヒト肝ミクロソーム：パントプラゾールラセミ化合物及び（＋）−及び（−）−鏡像体（各１０μＭ）をヒト肝ミクロソーム（供給源：ＴＥＢＵ、タンパク質１ｍｇ／ｍｌ中インキュベーション、１００ｍＭ トリス−ＨＣｌ、ｐＨ ７．４、１ｍＭ ＮＡＤＰＨ２）でインキュベーションした。反応を３０及び１２０分間後に液体窒素により終了させ、親化合物をＨＰＬＣ（１０ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、ｐＨ ７．４、アセトニトリル勾配２０〜４８％）により検出した。
ＩＩ）組換え型CYP 2C19（供給源：GENTEST）；Ｉ）のもとに記載されたようなインキュベーション法（タンパク質０．１ｍｇ／ｍｌの存在で）。
ＩＩＩ）組換え型CYP 3A4（供給源：GENTEST）；Ｉ）のもとに記載されたようなインキュベーション法（タンパク質０．３ｍｇ／ｍｌの存在で）。
ＩＩ．結果
（−）−パントプラゾール（２６％、平均、ｎ＝３、ＳＤ＝３、１２０min）は、それぞれ（＋）鏡像体（４４％、平均、ｎ＝３、ＳＤ＝２、１２０min）及びラセミ化合物（４４％、平均、ＳＤ＝４、１２０min）と比較して、ヒトミクロソームに関して著しくそれほど薬物代謝されなかった。類似して、CYP2C19に関しては値は次の通りである：（−）−パントプラゾール（５４％、平均、ｎ＝３、ＳＤ＝３、１２０min）；（＋）−パントプラゾール：（６４、平均、ｎ＝３、ＳＤ＝５、１２０min）；ラセミ化合物（６７％、平均、ｎ＝３、ＳＤ＝１、１２０min）。CYP3A4に関しての生体内変化は鏡像体及びラセミ化合物の間で違わなかった。
【００４８】
（＋）鏡像体に比較した（−）−パントプラゾールのより低い生体内変化速度は、生体内でのより低い生体内変化をそのうえ（−）−パントプラゾールのより高い血漿レベルの結果と共に予測させる。臨床上、このことは言いかえると（−）−パントプラゾールの薬物相互作用についての危険が一層より低い。
２．静脈内投与後のGhosh−Schildラットにおける酸生産の抑制。
Ｉ．序説
ピリジン−２−イルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾールはキラルな化合物である。各ピリジン−２−イルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾールについて存在する２つの鏡像体は、アキラルでありかつ双方の鏡像体について同一であるスルフェンアミドへの酸触媒された活性化を必要とするプロドラッグである。ついでアキラルなスルフェンアミドはブロックするために胃のプロトンポンプのシステインと共有結合的に反応する。それゆえ、薬力学的にみれば、２つの鏡像体は、それらが生体内で同じ速度で薬物代謝されるとすれば、同一の力価及び効能を示すはずである。このことは、ナトリウム塩の２つの鏡像体による殆ど同一の百分率の抑制を示したラットデータに基づくパントプラゾールの場合に仮定されていた(Kromer, W., Scand. J. Gastroenterol. 2001, 36, suppl. 234: 3-9、図5参照)。そのような前実験は静脈内の薬物投与に続いて３．５時間に及び、パントプラゾールのマグネシウム塩の２つの鏡像体で繰り返している。そのうえ、パントプラゾールのマグネシウム塩の２つの鏡像体の効果は、２つの鏡像体のマグネシウム塩１μmol／ｋｇの静脈内投与に続いて３〜７．５時間の時間間隔で決定している。
ＩＩ．材料及び方法。
【００４９】
雌のSprague Dawley CDラット（体重１９０〜２１０ｇ）を、生理的食塩水５ｍｌ／ｋｇ中、ウレタン１．５ｇ／ｋｇ筋肉内で麻酔をかけた。気管に挿管し、かつ左外頚静脈（薬物投与のため）及び左大腿静脈（ペンタガストリン注入のため）の双方にカニューレ挿入した。食道／噴門−カニューレ（直径：１．７ｍｍ）を経口的に挿入し、かつ幽門−カニューレ（直径：２．６ｍｍ）を十二指腸を経て挿入し、かつ双方とも結紮糸で締めた。幽門のカテーテルを右腹壁を経て導いた。体温を赤外線及び電気クッション（直腸温度プローブを介した自動無限制御）を用いて３７．０±０．２℃で維持した。完全フラッシング（約５０〜１００ｍｌ）後に、胃を生理的食塩水０．５ ｍｌ／min（３７℃）で連続的に潅流した。１５min間隔で集められた流出液(effluate)中で、ｐＨ並びに酸生産を決定し、後者は新鮮に製造された０．０１ Ｎ ＮａＯＨでのｐＨ ７への滴定によった。
【００５０】
胃分泌を、酸分泌の２つの基底値の決定後、すなわち胃潅流の開始３０min後に出発して、ペンタガストリン１μｇ／ｋｇ×min（生理的食塩水１．６ｍｌ／ｈ中）の連続的な静脈内注入（左大腿静脈）により刺激した。ペンタガストリン−注入についての図１及び２中の水平のバー参照。（−）−パントプラゾール−Ｍｇ又は（＋）−パントプラゾール−Ｍｇ １μmol／ｋｇを、３０secの静脈内の注射として１ｍｌ／ｋｇ体重の体積で静脈内に投与した。対照は相応する量の生理的食塩水を受けた。パントプラゾール−Ｍｇ １μmolがパントプラゾールの遊離酸２μmolに等価であることに注意。
実験１：ペンタガストリン刺激の開始１時間後の薬物投与（図１参照）。
実験２：ペンタガストリン刺激の開始３時間前の薬物投与（図２参照）。
ＩＩＩ．結果
実験１の図１は、パントプラゾール−Ｍｇの２つの鏡像体が、薬物投与に続いて最初の３．５時間の間、酸生産をブロックすることに等しく有効であることを明らかに示している。
【００５１】
薬物をペンタガストリンによる酸刺激の開始３時間前に投与し、酸生産をその後４．５時間に亘って測定した実験２において、意外なことに、（＋）−鏡像体よりも（−）−鏡像体が酸分泌を抑制することに著しく優れていることが見出された（図２）。
【００５２】
（−）−鏡像体は（＋）−鏡像体よりも薬物投与後３〜７．５時間の時間間隔で著しくより有効である。この差異が（−）−鏡像体に有利に維持され、かつ静脈内の薬物投与７．５時間後出さえも依然として著しいことに注目することが重要である。
【００５３】
この予期されない成果は、例えば、プロトンポンプのシステイン８２２へのパントプラゾールの有利で好都合な結合が主にその（−）−鏡像体の結合のためである場合に説明されることができるだろう。このことは、ラセミ化合物又はシステイン８２２に必ずしも結合しない他のＰＰＩに比較して、作用のより長い持続期間を達成するためにパントプラゾールの（−）−鏡像体を投与することにより、治療学的に利用されることができるだろう(Shin, J.M.及びSachs, G., Gastroenterology 2002,123:1588-1597)。
【図面の簡単な説明】
【００５４】
【図１】静脈内のパントプラゾール−Ｍｇ−鏡像体による酸抑制。ペンタガストリン刺激の開始１時間後の薬物投与。
【００５５】
【図２】静脈内のパントプラゾール−Ｍｇ−鏡像体の影響。ペンタガストリン刺激の開始３時間前の薬物投与。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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