(57)【要約】カンナビノイド受容体リガンドとして作用する式（Ｉ）の化合物、および動物のカンナビノイド受容体の変調にリンクした疾患の治療における、それらの使用が本明細書に記載される。【化１】2006506366.tif 000022
2006506366.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006506366.tif 000018
［式中、
Ｘは炭素であり、そしてＹは窒素であるか、あるいはＸは窒素であり、そしてＹは炭素であり；
Ｒ１は、電子の非共有電子対、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｘが炭素または窒素の場合、水素、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、２ないし８員環の炭素環、５ないし６員環の複素環、アリール、５ないし９員環のヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヘテロアリール、およびアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択される化学部分であり、ここで前記化学部分は任意に置換され、または
Ｒ３は、Ｘが窒素の場合、電子の非共有電子対であり；
Ｒ４は、Ｙが炭素または窒素の場合、水素、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、もしくはアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択される化学部分であり、ここで前記化学部分は任意に置換され、または
Ｒ４は、Ｙが窒素の場合、電子の非共有電子対であり；そして
Ｑは、
【化２】
2006506366.tif 000019
から選択される基であり、
ここで、それぞれの存在におけるＺは、独立に窒素またはＣＲ７であり、Ｒ５は、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり、Ｒ６は、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり、そしてＲ７は、水素、ハロ、シアノ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである］；
の化合物、その医薬的に許容できる塩、前記化合物または前記塩のプロドラッグ、あるいは前記化合物、前記塩または前記プロドラッグの溶媒化合物または水和物。
【請求項２】
式（ＩＡ）または（ＩＢ）：
【化３】
2006506366.tif 000020
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、２ないし８員環の炭素環、５ないし６員環の複素環、アリール、５ないし９員環のヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヘテロアリール、およびアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択される化学部分であり、ここで前記化学部分は任意に置換され；
Ｒ４は、水素、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、およびアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択される化学部分であり、ここで前記化学部分は任意に置換され；
Ｒ５は、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ６は、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり；そして
Ｒ７は、水素、ハロ、シアノ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである］；
を有する化合物、その医薬的に許容できる塩、前記化合物または前記塩のプロドラッグ、または前記化合物、前記塩または前記プロドラッグの溶媒化合物または水和物。
【請求項３】
式（ＩＡ）を有する請求項２の化合物；その医薬的に許容できる塩、前記化合物または前記塩のプロドラッグ、あるいは前記化合物、前記塩または前記プロドラッグの溶媒化合物または水和物。
【請求項４】
式（ＩＣ）または（ＩＤ）：
【化４】
2006506366.tif 000021
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、２ないし８員環の炭素環、５ないし６員環の複素環、アリール、５ないし９員環のヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヘテロアリール、およびアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択される化学部分であり、ここで前記化学部分は任意に置換され；
Ｒ４は、水素、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、およびアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ここで前記化学部分は任意に置換され；
Ｒ５は、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ６は、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり；そして
Ｒ７は、水素、ハロ、シアノ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである］；
を有する化合物、その医薬的に許容できる塩、前記化合物または前記塩のプロドラッグ、あるいは前記化合物、前記塩または前記プロドラッグの溶媒化合物または水和物。
【請求項５】
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立にアリールまたはヘテロアリールであり、ここで前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロで置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびシアノからなる群より選択された１ないし３の置換基で置換された、前述の請求項のいずれか１項の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が、２，４−ジハロフェニルまたは２−ハロフェニルであり、そしてＲ６が、４−ハロフェニルまたは２−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシピリジン−５−イルである；
請求項５の化合物、その医薬的に許容できる塩、前記化合物または前記塩のプロドラッグ、あるいは前記化合物、前記塩または前記プロドラッグの溶媒化合物または水和物。
【請求項７】
Ｒ５が、２，４−ジクロロフェニルまたは２−クロロフェニルであり、そしてＲ６が、４−クロロフェニルである；
請求項６の化合物、その医薬的に許容できる塩、前記化合物または前記塩のプロドラッグ、あるいは前記化合物、前記塩または前記プロドラッグの溶媒化合物または水和物。
【請求項８】
（１）前述の請求項のいずれか１項の化合物、その医薬的に許容できる塩、前記化合物または前記塩のプロドラッグ、あるいは前記化合物、前記塩または前記プロドラッグの溶媒化合物または水和物；および
（２）医薬的に許容できる添加剤、希釈剤または担体
を含んでなる、医薬組成物。
【請求項９】
請求項８の医薬組成物であって、ニコチン部分アゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、ドーパミン作動剤、または抗肥満剤をさらに含んでなる、前記医薬組成物。
【請求項１０】
前記抗肥満剤が、ａｐｏ−Ｂ／ＭＴＰ阻害剤、ＭＣＲ−４アゴニスト、ＣＣＫ−Ａアゴニスト、モノアミン再取込み阻害剤、交感神経興奮剤、β３アドレナリン作動性受容体アゴニスト、ドーパミンアゴニスト、メラノサイト刺激ホルモン受容体類似体、５−ＨＴ２ｃ受容体アゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、レプチン、レプチン類似体、レプチン受容体アゴニスト，ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、ボンベシンアゴニスト、ニューロペプチド−Ｙアンタゴニスト、甲状腺ホルモン様剤、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、毛様体神経栄養因子、ヒトアグーチ関連タンパク質アンタゴニスト、グレリン受容体アンタゴニスト、ヒスタミン３受容体アンタゴニストまたは逆アゴニスト、およびニューロメディンＵ受容体アゴニストからなる群より選択される、請求項９の組成物。
【請求項１１】
動物において、カンナビノイド受容体アンタゴニストにより変調される疾患、状態、障害を治療する方法であって、請求項１、２、３、４、５、６または７の化合物、その医薬的に許容できる塩、前記化合物または前記塩のプロドラッグ、あるいは前記化合物、前記塩または前記プロドラッグの溶媒化合物または水和物の、治療上有効な量を、そのような治療を必要としている動物に投与する工程を含んでなる、前記方法。
【請求項１２】
カンナビノイド受容体アンタゴニストにより変調される疾患、状態、障害が、肥満、アルコール依存症またはたばこの乱用である、請求項１１の方法。
【請求項１３】
前記化合物が、ニコチン部分アゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、ドーパミン作動剤、または抗肥満剤と組み合わせて投与される、請求項１１の方法。
【請求項１４】
カンナビノイド受容体アンタゴニストにより変調される疾患、状態、障害を治療するための医薬の製造における、請求項１，２，３，４，５，６または７の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カンナビノイド受容体リガンドとして、特にＣＢ１受容体アンタゴニストまたは逆（ｉｎｖｅｒｓｅ）アゴニストとしてのバイ−ヘテロアリール化合物、並びにカンナビノイド受容体アンタゴニストにより変調される疾患、状態および／または障害を治療するためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
その患者数の増加および関連した健康リスクのため、肥満は主要な公衆衛生の関心事である。肥満および過体重は、一般的にボディーマスインデックス（ｂｏｄｙ  ｍａｓｓ  ｉｎｄｅｘ）（ＢＭＩ）により定義され、それは全身の脂肪に相関があり、病気の相対リスクを見積もる。ＢＭＩは、キログラムの体重をメートルの身長の２乗で割ること（ｋｇ／ｍ２）で計算される。過体重は、典型的には２５から２９．９ｋｇ／ｍ２のＢＭＩとして定義され、肥満は典型的には３０ｋｇ／ｍ２のＢＭＩとして定義される。例えば、米国心臓肺血液研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｒｔ，Ｌｕｎｇ，ａｎｄ  Ｂｌｏｏｄ  ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）の、成人における過体重および肥満の同定、評価、治療の臨床ガイドライン、  Ｔｈｅ  Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  Ｒｅｐｏｒｔ，ワシントンＤＣ：保険社会福祉省，ＮＩＨ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  ｎｏ．９８−４０８３（１９９８）を参照されたい。
【０００３】
冠状動脈性心臓病、脳卒中、高血圧、２型糖尿病、異常脂質血症、睡眠時無呼吸症、変形性関節症、胆嚢疾患、鬱病、およびある種の癌（例えば子宮内膜、乳房、前立腺、および大腸）を含む、肥満と関係した過度の健康リスクのため、肥満の増加は関心事である。肥満の負の健康への帰結は、米国における予防できる死の第２誘導原因になり、そして社会に重大な経済的なおよび心理社会的な効果を与える。ＭｃＧｉｎｎｉｓ  Ｍ，  Ｆｏｅｇｅ  ＷＨ．，「Ａｃｔｕａｌ  Ｃａｕｓｅ  ｏｆ  Ｄｅａｔｈ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ」ＪＡＭＡ，  ２７０，  ２２０７−１２（１９３３）を参照されたい。
【０００４】
肥満は、現在慢性病として認識され、その関連した健康リスクを削減するための治療が必要である。減量は、重要な治療の成果であるが、肥満管理の主要目標の１つは、肥満に関係した疾病率や死亡率を減少するための心臓血管系のおよび代謝の評価を改善することである。５〜１０％の体重の減少は、血糖、血圧、および脂質濃度などの、代謝の評価を実質的に改善することが可能であることが示された。それ故に、体重の５〜１０％の計画的な削減は、疾病率や死亡率を減少することが可能と思われている。
【０００５】
肥満を管理するために現在利用できる処方薬は、一般的に満腹感を誘導しまたは食物の脂肪吸収を低下させることにより体重を削減する。満腹感は、シナプスレベルでのノルエピネフリン、セロトニン、またはその両方の増加によって達成される。例えば、セロトニン受容体サブタイプ１Ｂ、１Ｄおよび２Ｃ、並びに１−および２−アドレナリン作動性受容体の刺激が、満腹感を調整することで食物摂取を減少させる。Ｂｒａｙ  ＧＡ，「Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｅｒａ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｂｅｓｉｔｙ：Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｏｖｅｒｖｉｅｗ」Ｏｂｅｓ  Ｒｅｓ．，３（ｓｕｐｐｌ４），４１５ｓ−７ｓ（１９９５）を参照されたい。アドレナリン作動剤（例えばジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、フェンジメトラジン、マジンドール、およびフェンテルミン）は、カテコールアミン放出の促進を介して、中心のノルエピネフリンおよびドーパミン受容体を変調することにより作用する。強くドーパミン経路に関与する旧来のアドレナリン作動性減量薬（例えばアンフェタミン、メタンフェタミン、およびフェンメトラジン）は、それらの乱用のリスクのため、もはや推薦されていない。フェンフルラミンおよびデキスフェンフルラミンは、両方とも食欲を調整するために使用されるセロトニン作動性剤であるが、もはや使用のために利用できない。
【０００６】
さらに現在は、ＣＢ１カンナビノイド受容体アンタゴニスト／逆（ｉｎｖｅｒｓｅ）アゴニストは、潜在的な食欲抑制剤として示唆されている。例えばＡｒｎｏｎｅ，Ｍ．ら“Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｕｃｒｏｓｅ  ａｎｄ  Ｅｔｈａｎｏｌ  Ｉｎｔａｋｅ  ｂｙ  ＳＲ１４１７１６，  ａｎ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｏｆ  Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ（ＣＢ１）Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ”Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，１３２，１０４−１０６（１９９７）；Ｃｏｌｏｍｂｏ，  Ｇ．ら“Ａｐｐｅｔｉｔｅ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｗｅｉｇｈｔ  Ｌｏｓｓ  ａｆｔｅｒ  ｔｈｅ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ＳＲ１４１７１６”、  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．，  ６３，  ＰＬ１１３−ＰＬ１１７（１９９８）；Ｓｉｍｉａｎｄ，  Ｊ．ら“ＳＲ１４１７１６，ａ  ＣＢ１  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ  Ｒｅｄｕｃｅｓ  Ｓｗｅｅｔ  Ｆｏｏｄ  Ｉｎｔａｋｅ  ｉｎ  Ｍａｒｍｏｓｅ”、Ｂｅｈａｖ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ９，  １７９−１８１（１９９８）；およびＣｈａｐｅｒｏｎ，  Ｆ．，ら“Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ（ＣＢ１）  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｅｓｔａｂｌｉｓｈｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｌａｃｅ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ  ｉｎ  Ｒａｔｓ”Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  １３５、  ３２４−３３２（１９９８）を参照されたい。カンナビノイドＣＢ１およびＣＢ２受容体変調体の概説のためには、Ｐｅｒｔｗｅｅ，  Ｒ．Ｇ．，  “Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｌｉｇａｎｄｓ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎ，Ｒｅｌｅｖａｎｔ  ｔｏ  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ”Ｅｘｐ．  Ｏｐｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｒｕｇｓ，  ９（７），  １５５３−１５７１（２０００）を参照されたい。
【０００７】
調査は継続しているが、体重増加を削減しまたは予防するための、より効果的および安全な療法上の治療への必要性がいまだ存在する。
肥満にくわえて、アルコール乱用の治療への未充足な必要性が存在する。アルコール依存症は、米国でおよそ１０９０万人の男性および４４０万人の女性に影響を及ぼす。毎年およそ１００，０００人の死が、アルコール乱用または依存に帰する。アルコール依存症に関連した健康リスクは、損なわれた（ｉｍｐａｉｒｅｄ）運動制御および意志決定、癌、肝臓疾患、出生異常、心臓疾患、薬物／薬物の相互作用、膵炎および対人関係問題を含む。内因的カンナビノイドの調子が、エタノール摂取の制御に重要な役割を果たすことが、研究で示唆されている。内因的ＣＢ１受容体のアンタゴニストＳＲ−１４１７１６Ａは、ラットおよびマウスで自発的なエタノール摂取を阻むことが示された。Ａｒｎｏｎｅ，  Ｍ．，ら“Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｕｃｒｏｓｅ  ａｎｄ  Ｅｔｈａｎｏｌ  Ｉｎｔａｋｅ  ｂｙ  ＳＲ１４１７１６，  ａｎ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｏｆ  Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ（ＣＢ１）Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ”Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，１３２，１０４−１０６（１９９７）を参照されたい。概説のためには、Ｈｕｎｇｕｎｄ，  Ｂ．ＬとＢ．Ｓ．Ｂａｓａｖａｒａｊａｐｐａ，“Ａｒｅ  Ａｎａｄａｍｉｄｅ  ａｎｄ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎｖｏｌｖｅｄ  ｉｎ  Ｅｔｈａｎｏｌ  Ｔｏｌｅｒａｎｃｅ？  Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｖｉｄｅｎｃｅ”Ａｌｃｏｈｏｌ  ＆  Ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ．  ３５（２）  １２６−１３３，２０００を参照されたい。
【０００８】
アルコール乱用または依存の現在の治療は、一般的に服薬不履行または潜在的肝毒性に苦しんでおり；それ故に、アルコール乱用／依存のより効果的治療への高い未充足な必要性がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
発明の概要
本発明は、カンナビノイド受容体リガンド（好ましくはＣＢ１受容体アンタゴニストまたは逆アゴニスト）として作用する式（I）：
【００１０】
【化１】
2006506366.tif 000003
【００１１】
［式中、
Ｘは炭素であり、そしてＹは窒素である、あるいはＸは窒素であり、そしてＹは炭素であり；
Ｒ１は、電子の非共有電子対、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｘが炭素または窒素の場合、水素、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、２ないし８員環の炭素環、５ないし６員環の複素環、アリール、５ないし９員環のヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアリール（例えば、トリルなど）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（例えば、ベンジル、１−メチル−１−フェニル−エチル、α−フェネチルなど）、アリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択される化学部分であり、ここで化学部分は任意に置換され、または
Ｒ３は、Ｘが窒素の場合、電子の非共有電子対であり；
Ｒ４は、Ｙが炭素または窒素の場合、水素、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、およびアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択される化学部分であり、ここで化学部分は任意に置換され、または
Ｒ４は、Ｙが窒素の場合、電子の非共有電子対であり；そして
Ｑは、
【００１２】
【化２】
2006506366.tif 000004
【００１３】
から選択される基である。
ここで、それぞれの存在におけるＺは、独立に窒素またはＣＲ７であり、Ｒ５は、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり（好ましくは、アリールおよびヘテロアリール基は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロで置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２およびＣＦ３）、およびシアノから選択される１ないし３の置換基でそれぞれ独立に置換され、さらに好ましくは、Ｒ５は２，４−ジハロフェニルもしくは２−ハロフェニル、最も好ましくは、２，４−ジクロロフェニル、２−クロロフェニル、もしくは２−フルオロフェニルである）、Ｒ６は任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり（好ましくは、アリールおよびヘテロアリール置換基は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロで置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２およびＣＦ３）、およびシアノからなる群より選択され、さらに好ましくは、Ｒ６は、ｐ−ハロフェニルもしくは２−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシピリジン−５−イル、最も好ましくは、ｐ−クロロフェニル、ｐ−フルオロフェニル、もしくは２−メトキシピリジン−５−イルである）、そしてＲ７は、水素、ハロ、シアノ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである］；
の化合物、その医薬的に許容できる塩、化合物または塩のプロドラッグ、あるいは化合物、塩またはプロドラッグの溶媒化合物または水和物を提供する。
【００１４】
好ましい態様において、以下の式（ＩＡ）または式（ＩＢ）：
【００１５】
【化３】
2006506366.tif 000005
【００１６】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は上で定義されているものと同じ意味を有する］；
を有する化合物、その医薬的に許容できる塩、化合物または塩のプロドラッグ、あるいは化合物、塩またはプロドラッグの溶媒化合物または水和物が提供される。
【００１７】
もう１つの好ましい態様において、式（ＩＣ）または式（ＩＤ）：
【００１８】
【化４】
2006506366.tif 000006
【００１９】
［式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は上で定義されているものと同じ意味を有する］；
の化合物、その医薬的に許容できる塩、化合物または塩のプロドラッグ、あるいは化合物、塩またはプロドラッグの溶媒化合物または水和物が提供される。
【００２０】
本発明の好ましい化合物は、：５−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール；５−（４−クロロ−フェニル）−３−（２−シクロヘキシル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール；５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−３−［１−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール；５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−３−［１−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール；５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−３−［１−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール；５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−３−［１−（２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール；５−｛２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−５−［１−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−メトキシ−ピリジン；および１−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−３−［１−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール；その医薬的に許容できる塩、あるいは化合物または塩の溶媒化合物または水和物を含む。
【００２１】
本明細書で記載される化合物のいくらかは、少なくとも１つのキラル中心を含有し；したがって、当業者は、本明細書で図示されそして論じられる化合物のすべての立体異性体（例えば、エナンチオマーおよびジアステレオアイソマー）は本発明の範囲内であると認めるであろう。加えて、化合物の互変異性型も、本発明の範囲内である。
【００２２】
本発明のもう一つの態様において、（１）本発明の化合物、および（２）医薬的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体を含んでなる医薬組成物を提供する。
本発明のさらにもう一つの態様は、動物においてカンナビノイド受容体（好ましくはＣＢ１受容体）アンタゴニストにより変調される疾患、状態、障害を治療するための方法をであって、それは本発明の化合物（または、その医薬組成物）の治療上有効な量をそのような治療を必要とする動物に投与する工程を含む、前記方法である。
【００２３】
カンナビノイド受容体アンタゴニストにより変調される疾患、状態および／または障害は、体重減少（例えば、カロリー摂取の削減）、肥満、過食症、鬱病、非典型の鬱病、双極性障害、精神病、統合失調症、行動中毒（例えば、賭博）、報酬に関連した行動の抑圧（例えば、コカインおよびモルヒネで誘導された条件付け場所嗜好性の抑圧などの、条件付け場所回避）、アルコール依存症（例えば、アルコールの乱用、中毒および／または依存）、たばこ乱用（例えば、喫煙の中毒、中止および／または依存）、記憶障害、アルツハイマー病、加齢型痴呆、発作性障害、てんかん、胃腸障害（例えば、胃腸の運動性または腸の推進力の機能障害）、およびＩＩ型糖尿病を含む。
【００２４】
本発明の化合物は、少なくとも１つの追加の医薬剤と組み合わせて投与してよい。好ましい剤は、ニコチン部分アゴニスト、オピオイドアンタゴニスト（例えば、ナルトレキソンおよびナルメフェン）、ドーパミン作動剤（例えば、アポモルヒネ）、およびａｐｏ−Ｂ／ＭＴＰ阻害剤、ＭＣＲ−４アゴニスト、ＣＣＫ−Ａアゴニスト、モノアミン再取込み阻害剤、交感神経興奮剤、β３アドレナリン作動性受容体アゴニスト、ドーパミンアゴニスト、メラノサイト刺激ホルモン受容体類似体、５−ＨＴ２ｃ受容体アゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、レプチン、レプチン類似体、レプチン受容体アゴニスト，ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、ボンベシンアゴニスト、ニューロペプチド−Ｙアンタゴニスト、甲状腺ホルモン様剤、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、毛様体神経栄養因子、ヒトアグーチ関連タンパク質アンタゴニスト、グレリン受容体アンタゴニスト、ヒスタミン３受容体アンタゴニストまたは逆アゴニスト、およびニューロメディンＵ受容体アゴニストなどの抗肥満剤を含む。
【００２５】
組み合わせの療法は、以下のものとして投与してよい；（ａ）本発明の化合物、少なくとも１つの上に記載の追加の医薬剤、および医薬的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体を含んでなる単一な医薬組成物；あるいは（ｂ）（ｉ）式（Ｉ）の化合物および医薬的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体を含んでなる第一組成物、および（ｉｉ）少なくとも１つの上に記載の追加の医薬剤および医薬的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体を含んでなる第二組成物、を含んでなる２つの分かれた医薬組成物。医薬組成物は同時にまたは連続して、そして任意の順序で投与可能である。
【００２６】
本発明のさらにもう１つの側面は、動物においてカンナビノイド受容体アンタゴニストにより変調される疾患、状態または障害を治療するために、消費者によって使用されるために、医薬キットが提供される。キットは、ａ）本発明の化合物を含んでなる適した剤形；ｂ）カンナビノイド受容体（好ましくは、ＣＢ１受容体）の変調にリンクした疾患を治療するための剤形の使用方法を記載した説明書、を含んでなる。
【００２７】
本発明のさらにもう１つの態様は、：ａ）（ｉ）本発明の化合物および（ｉｉ）医薬的に許容できる担体、添加剤または希釈剤を含んでなる第一剤形；ｂ）（ｉ）上に記載の追加の医薬剤、および（ｉｉ）医薬的に許容できる担体、添加剤、または希釈剤を含んでなる第二剤形；並びにｃ）容器、を含んでなる医薬キットである。
【００２８】
定義
本明細書で使用されるように、「アルキル」の用語は、一般式ＣｎＨ２ｎ＋１の炭化水素基を言う。アルカン基は直鎖状または分岐状でもよい。例えば、「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」の用語は、１ないし６の炭素原子を含有する一価の、直鎖状の、または分岐状の脂肪族基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ネオペンチル、３，３−ジメチルプロピル、ヘキシル、２−メチルペンチルなど）を言う。他に指定しない限り、以下の「置換された」の定義において記載される置換基の群より選択される、１つまたはそれより多くの置換基（一般に、ペルクロロまたはペルフルオロアルキルなどのハロゲン置換基の場合を除く１ないし３の置換基）で、アルカン基は任意に置換してよい。例えば、「ハロで置換されたアルキル」は、１つまたはそれより多くのハロゲン原子で置換されたアルキル基（例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペルフルオロメチルなど）を言う。同様に、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、およびアルキルチオ基のアルキル部は、上と同様の定義を有する。
【００２９】
「部分的にまたは完全に飽和した炭素環」（並びに、「部分的にまたは完全に飽和したシクロアルキル」としても言う）の用語は、部分的にまたは完全に水素化され、そして単環、二環式環またはスピロ縮合環として存在してもよい非芳香環を言う。例えば、部分的にまたは完全に飽和した炭素環（またはシクロアルキル）は、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキシニル、シクロヘキサジエニル、ノルボルニル（ビシクロ［２．２．１］ヘプチル）、ノルボルネニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、などの基を含む。一般的に、炭素環は、３ないし８員環である。加えて、部分的に飽和したまたは完全に飽和したシクロアルキルは、以下の「置換された」の定義において記載された置換基の群より選択される、１つまたはそれより多くの置換基（典型的には、１ないし３の置換基）で、任意に置換してよい。置換された炭素環または複素環は、炭素環がフェニル環（例えば、インダニルなど）またはヘテロアリール環と縮合した群を含む。炭素環系の中の炭素原子のいずれか１つによって、炭素環式群は化学物質または化学部分に結合していてもよい。
【００３０】
「部分的に飽和したまたは完全に飽和した複素環」（「ヘテロ環」とも言われる）の用語は、部分的にまたは完全に水素化され、そして単環、二環式環またはスピロ縮合環として存在してもよい非芳香環を言う。部分的に飽和したまたは完全に飽和した複素環は、エポキシ、アジリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、ピロルジニル、Ｎ−メチルピロルジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、２Ｈ−クロメニル、オキサジニル、モルフォリノ、チオモルフォリノ、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル１，１−ジオキサイド、などの基を含む。一般的に、複素環は、酸素、硫黄および窒素より選択される１ないし３のヘテロ原子を含有する３ないし８員環である。他に指定しない限り、部分的に飽和したまたは完全に飽和した複素環基は、以下の「置換された」の定義において記載された置換基の群より選択される、１つまたはそれより多くの置換基（典型的には、１ないし３の置換基）で、任意に置換してよい。置換された複素環は、複素環がフェニル環（例えば、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロインドリル、２，３−ジヒドロベンゾチオフェニル、２，３−ジヒドロベンゾチアゾリルなど）またはヘテロアリール環と縮合した群を含む。複素環系の中の原子のいずれか１つによって、複素環基は化学物質または化学部分に結合していてもよい。
【００３１】
「アリール」または「芳香族炭素環」の用語は、単一環系（例えば、フェニル）または縮合環系（例えば、ナフタレン、アントラセン、フェナントレンなど）を有する芳香族部分を言う。他に指示しない限り、アリール基は、以下の「置換された」の定義において記載された置換基の群より選択される、１つまたはそれより多くの置換基（好ましくは、３つの置換基を超えない）で任意に置換してよい。置換されたアリール基は、一連の芳香族部分（例えば、ビフェニル、テルフェニル、フェニルナフタリルなど）を含む。芳香環系の中の炭素原子のいずれか１つによって、アリール基は化学物質または化学部分に結合していてもよい。好ましいアリール置換基は、ハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，ＢｒまたはＩ、好ましくはＦまたはＣｌ）、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロで置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（例えば、ＣＨ２Ｆ，ＣＨＦ２,およびＣＦ３）およびシアノである。同様に、アロイルまたはアロイルオキシ（即ち、（アリール）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−）のアリール部（即ち、芳香族部分）は、上と同様の定義を有する。
【００３２】
「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香環」の用語は、芳香環系の中に少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素またはその組み合わせ）を含有する芳香族部分を言う（例えば、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、インドリル、インダゾリル、チエニル、フラニル、ベンゾフラニル、オキサゾリル、イミダゾイル、テトラゾリル、トリアジニル、ピリミジル、ピラジニル、チアゾイリル、プリニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリルなど）。複素環式芳香族部分は単一環系または縮合環系からなってもよい。典型的な単一ヘテロアリール環は、酸素、硫黄および窒素より選択された１ないし３のヘテロ原子を含有する５ないし６員環であり、そして典型的な縮合ヘテロアリール環系は、酸素、硫黄または窒素より選択された１ないし４のヘテロ原子を含有する９ないし１０員環系である。他に指定しない限り、ヘテロアリール基は、以下の「置換された」の定義において記載された置換基の群より選択される、１つまたはそれより多くの置換基（好ましくは、３つの置換基を超えない）で任意に置換してよい。ヘテロアリール基は、芳香環系（例えばイミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、イミダゾール−５−イル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、ピリド−５−イル、またはピリド−６−イル）の中の原子のいずれか１つにより、化学物質または化学部分に結合してよい。同様に、ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部（即ち、複素環式芳香族部分）は上と同様の定義を有する。
【００３３】
「ハロ」または「ハロゲン」の用語は、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素を言う。
「置換された」の用語は、特に当該技術分野において一般的な置換を、想像しそして考慮に入れる。しかしながら、置換基は、化合物の薬理学的特性に反対の影響を及ぼさないように、または医薬の使用に反対の干渉をしないように選択されるべきであることは、当業者により、一般的に理解される。当業者は、いくつかの置換は本質的に不安定な可能性があり、それゆえに本発明の一部を形成しないことを認めるであろう。上で定義された群のいずれにも適した置換基は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、ヘテロアリール、３ないし６員環の複素環、ハロ（例えば、クロロ、ブロモ、ヨードおよびフルオロ）、シアノ、ヒロドキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリールオキシ、スルフヒドリル（メルカプト）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、第四アンモニウム塩、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノカルボン酸塩（即ち、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、シアノアミノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）カルバミル、ケト（オキシ）、（Ｃ１−Ｃ６）カルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）カルボキシ、グリコリル、グルシル、ヒドラジノ、グアニル、スルファミル、スルホニル、スルフィニル、チオ（Ｃ１−Ｃ６）カルボニル、チオ（Ｃ１−Ｃ６）カルボキシ、およびその組み合わせを含む。組み合わせで置換された場合において、「置換されたアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」のように、１つまたはそれより多くの置換基（典型的には、過ハロ置換の場合を除き１ないし３の置換基）で、アリールまたはアルキル基のいずれかが置換されていてもよく、あるいはアリールおよびアルキル基の両方が置換されていてもよい。アリールで置換された炭素環または複素環基は、縮合環（例えば、インダニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロインドリルなど）であってよい。
【００３４】
「溶媒化合物」の用語は、式（Ｉ）または（ＩＡ）（プロドラッグおよびその医薬的に許容できる塩を含む）によって表される化合物と、１つまたはそれより多くの溶媒分子の分子複合体を言う。そのような溶媒分子は、受容者に無害であることが知られている医薬技術分野で一般に使用されているものであり、例えば水、エタノール、などである。「水和物」の用語は、溶媒分子が水である複合体を言う。
【００３５】
「保護基」または「Ｐｇ」の用語は、化合物で他の官能基が反応するときに、特定の機能性（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ）を阻みまたは保護するために一般に採用される置換基を言う。例えば、「アミノ保護基」は、化合物においてアミノ機能性を阻みまたは保護する、アミノ基へ結合する置換基である。適したアミノ保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を含む。同様に「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ機能性を阻みまたは保護する、ヒドロキシ基の置換基を言う。適した保護基は、アセチルおよびシリルを含む。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ機能性を阻みまたは保護する、カルボキシ基の置換基を言う。一般的なカルボキシ保護基は、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｐｈ、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、ニトロエチルなどを含む。保護基およびそれらの使用の一般的な記載のために、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１  を参照されたい。
【００３６】
「治療上有効な量」の句は、（ｉ）特定の疾患、状態、または障害を治療しまたは予防し、（ｉｉ）特定の疾患、状態、または障害の１つまたはそれより多くの症状を弱め、改善し、または取り除き、あるいは（ｉｉｉ）本明細書で記載される特定の疾患、状態、または障害の１つまたはそれより多くの症状の兆候を予防しまたは遅らせる、本発明の化合物の量を意味する。
【００３７】
「動物」の用語は、ヒト（男性および女性）、コンパニオン動物（例えば、イヌ、ネコおよび馬）、食料源動物、動物園の動物、海洋動物、トリおよびその他の同類の動物種を言う。「食用動物」は、ウシ、ブタ、ヒツジおよび鳥類などの、食料源動物を言う。
【００３８】
「医薬的に許容できる」の句は、物質または組成物が、処方物を構成するその他の原料と、および／またはそれをもって治療される哺乳類と、化学的におよび／または毒物学的に適合しなければならないことを示唆する。
【００３９】
「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「治療する（ｔｒｅａｔ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、予防的な（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）即ち予防法（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）、および緩和治療の両方を取り込む。
【００４０】
「カンナビノイド受容体により変調された」の句は、カンナビノイド受容体の活性化または非活性化を言う。例えば、リガンドは、アゴニスト、部分アゴニスト、逆アゴニスト、アンタゴニスト、または部分アンタゴニストとして作用してもよい。
【００４１】
「アンタゴニスト」の用語は、完全および部分アンタゴニストの両方のほかに、逆アゴニストもまた言う。
「本発明の化合物」の用語は（特に他に同定しない限り）、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）または（ＩＤ）の化合物、そのプロドラッグ、化合物および／またはプロドラッグの医薬的に許容できる塩、並びに化合物、塩、および／またはプロドラッグの水和物または溶媒化合物のほかに、立体異性体（ジアステレオアイソマーおよびエナンチオマーを含む）、互変異性体並びに同位体標識した化合物についてもまた言う。
【課題を解決するための手段】
【００４２】
詳細な説明
本発明は、カンナビノイド受容体アンタゴニストにより変調される疾患、状態、および／または障害の治療に有用な、化合物およびその医薬製剤を提供する。
【００４３】
特に本明細書に含有される記載に照らして、化学技術分野における公知の方法に類似の方法を含む合成経路によって、本発明の化合物は合成してよい。出発原料は、一般的にＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（ウィスコンシン州ミルウォーキー）などの商業的ソースから市販され、または当業者に公知の方法を使用して容易に調製される（例えば、Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．  ＦｉｅｓｅｒとＭａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ，  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｖ．１−１９，Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９６７−１９９９ｅｄ．），または  Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，４，Ａｕｆｌ．ｅｄ．  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，  Ｂｅｒｌｉｎ，補追を含む、の中に一般的に記載される方法で調製される（またはＢｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースを経由して入手できる））。
【００４４】
説明に役立つ目的のために、下に描かれた反応スキームは、本発明の化合物と共にキーとなる中間体を合成するための可能性のある経路を提供する。個々の反応工程のより詳細な記載のために、下の実施例項を参照されたい。当業者は、他の合成経路が発明化合物を合成するために使用しうることを認めるであろう。特定の出発原料および試薬は、スキームに描かれそして下で議論されるが、他の出発物質および試薬は、さまざまな誘導体および／または反応物を提供するために容易に置換されうる。加えて、当業者に公知の従来型の化学を使用したこの開示に照らして、下に記載された方法によって調製された化合物の多くははさらに修飾可能である。
【００４５】
本発明の化合物の調製において、中間体の遠隔機能性（例えば、第一または第二アミン）の保護が必要とされうる。そのような保護の必要性は、遠隔機能性の本質および調製方法の条件に依存して変化するであろう。適したアミノ保護基（ＮＨ−Ｐｇ）は、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を含む。そのような保護の必要は、当業者によって容易に決定される。保護基およびそれらの使用の一般的な記載のために、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１  を参照されたい。
【００４６】
スキームＩは、１，４−二置換されたおよび１，４，５−三置換されたイミダゾール（例えば、Ｒ３、またはＲ３およびＲ４は水素以外であり、Ｘは窒素である、式（Ｉ）の化合物）を調製する方法を図示する。下のスキームＩに紹介する合成経路は、Ｓｉｓｋｏ，  Ｊ．ら、  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ６５，１５１６（２０００）およびＯｒｇ．  Ｓｙｎ．  ７７，１９８（１９９９）により記載される手順に基づく。
【００４７】
【化５】
2006506366.tif 000007
【００４８】
アルデヒドＩ（ａ）は、文献で周知の手順で調製してよい。例えば、Ｑが置換されたまたは置換されていない１，５−ジフェニルピラゾール誘導体であるアルデヒドＩ（ａ）は、対応するカルボン酸またはエステルから、水素化アルミニウムリチウムでエステルを還元し、次いで適した酸化剤（例えば、ピリジン中のＣｒＯ３）での酸化して、アルデヒドＩ（ａ）を産生することによって調製可能である。カルボン酸、エステルおよび／またはアルデヒドの調製の一般的な手順は、米国特許４，９４４，７９０号、５，０５１，５１８号、５，１３４，１４２号および５，６２４，９４１号（これらのすべては参考文献として本明細書中に援用される）、並びにＢｉｓｃｈｌｅｒ，  Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ  Ｂｅｒｉｃｈｔｅ，  ２６，１８８１−１８９０（１８９３）に記載される。他の１，５−二置換されたアリールおよびヘテロアリールピラゾールアルデヒド誘導体は、類似の手順を使用して調製してよい。対応するピリミジンに基づいたアルデヒドは、ＷＯ９２０２５１３に概説された手順を使用して調製してよい。対応するイミダゾール中間体は、米国特許５，６１６，６０１号（参考文献として本明細書中に援用される）、またはＣ．  ＧｏｎｃｚｉとＨ．  Ｖａｎｄｅｒ  Ｐｌａｓ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ４６（３），６０８−６１０（１９８１）に概説される手順で調製しうる。対応するトリアゾール中間体は、Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．  Ｃｈｅｍ．  ４８−６５（１９８４）に記載される手順で、調製しうる。
【００４９】
非プロトン性溶媒（例えば、トルエン／アセトニトリル）中の塩化トリメチルシリル（ＴＭＳＣＩ）の存在下で、アルデヒド（Ｉ（ａ））をホルムアミドおよびｐ−トルエンスルフィン酸と加熱し、中間体Ｉ（ｂ）を生産する。次いで非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦ）中のアミン（例えば、トリエチルアミン）の存在下で、中間体Ｉ（ｂ）とオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）の反応させることにより、トシルメチルイソシアン化物Ｉ（ｃ）が調製される。
【００５０】
最終工程において、望ましい多置換されたイミダゾールＩ（ｄ）またはＩ（ｅ）を、トシルメチルイソシアン化物Ｉ（ｃ）からシングルポットで調製し、そして適切なイミンをｉｎ  ｓｉｔｕで生成させる。例えば、マイルド塩基（例えば、炭酸カリウム、ピペリジン、およびモルフォリン）および有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、塩化メチレンおよびメタノール）の存在下の、トシルメチルイソシアン化物Ｉ（ｃ）とグリオキシル酸および適切なアミン（即ち、Ｒ３ＮＨ２）の反応は、１，４−二置換されたイミダゾールＩ（ｄ）を生産する。一方、上の記載と同様の条件下（即ち、マイルド塩基および有機溶媒の存在下）での、トシルメチルイソシアン化物Ｉ（ｃ）と適切なアルデヒド（即ち、Ｒ４ＣＨＯ）および適切なアミン（即ち、Ｒ３ＮＨ２）の反応により、１，４，５−三置換されたイミダゾールＩ（ｅ）を調製しうる。反応条件の選択は、アルデヒドおよびアミンの溶解性と共に産物分離の容易さに依存して変化してもよい。例えば、ＤＭＦ／Ｋ２ＣＯ３は、一般的に好ましい溶媒／塩基の組み合わせである；しかしながら、他の溶媒／塩基の組み合わせも同様に効果的であり、そして産物からＤＭＦを除去することに関連した困難を回避することができる。
【００５１】
分子にＲ３基を導入するために適したアミンは以下のものを含む；メチルアミン、エチルアミン、ｎ−プロピルアミン、ｉｓｏ−プロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、ｓｅｃ−ブチルアミン、ｉｓｏ−ブチルアミン、ｔ−ブチルアミン、ｎ−ペンチルアミン、２−ペンチルアミン、３−ペンチルアミン、１，１−ジメチル−プロピルアミン、３−メチルブチルアミン、ｎｅｏ−ペンチルアミン、１，１−ジメチル−３，３−ジメチルブチルアミン、シクロプロピルアミン、シクロブチルアミン、シクロペンチルアミン、シクロヘキシルアミン、１−シクロヘキシル−エチルアミン、ｔｒａｎｓ−２−ベンジルオキシ−シクロペンチルアミン、４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボニトリル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルアミン、１−フェニルプロピルアミン、２−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジメチルエチルアミン、１−ｐ−トリルエチルアミン、１−（４−メトキシフェニル）−エチルアミン、１−フェニルシクロペンチルアミン、１−ベンジル−シクロペンチルアミン、１−フェニル−シクロヘキシルアミン、１−ベンジル−シクロヘキシルアミン、２−（４−メトキシ−フェノキシ）−１，１−ジメチル−エチルアミン、２−（２−メトキシ−フェノキシ）−１，１−ジメチル−エチルアミン、２−（４−クロロ−フェノキシ）−１，１−ジメチル−エチルアミン、２−（３−クロロ−フェノキシ）−１，１−ジメチル−エチルアミン、テトラヒドロピラン−４−イルアミン、２，２−ジメチル−テトラヒドロピラン−４−イルアミン、１−ベンジル−ピロリジン−３−イルアミン、フェニルアミン、ベンジルアミン、α−フェネチルアミン、β−フェネチルアミン、１，１−ジメチルベンジルアミン、２−メチルベンジルアミン、２−トリフルオロエチル−ベンジルアミン、２−（４−アミノメチル−フェニル）−プロパン−２−オール、２−メトキシ−１−フェニル−エチルアミン、１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミン、１−ベンジル−ピペリジン−３−イルアミン、インダン−１−イルアミン、インダン−２−イルアミン、（１Ｈ−インドール−４−イル）−メチルアミン、５−アミノ−６−フェニル−ピペリジン−２−オン、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イルアミンなど。
【００５２】
分子にＲ４基を導入するために適したアルデヒドは、アセトアルデヒド、プロピオアルデヒド、ｎ−ブトリル（ｂｕｔｒｙｌ）アルデヒド、ｉｓｏ−ブトリル（ｂｕｔｒｙｌ）アルデヒド、バレルアルデヒド、ｉｓｏ−バレルアルデヒド、ピバルデヒド（ｐｉｖａｌｄｅｈｙｄｅ）、シクロペンタンカルバルデヒド、２−メチルブタナール、カプロアルデヒド、２−メチルブタナール、シクロヘキシルアルデヒド、ベンズアルデヒド、２−フェニルプロパナール、クミンアルデヒド（４−イソプロピル−ベンズアルデヒド）、シンナムアルデヒド、サリチルアルデヒド、ｍ−，ｏ−，またはｐ−メチル−ベンズアルデヒド、モノ−，ジ−，トリ−、テトラ−置換されたハロベンズアルデヒド、ｏ−，ｍ−，またはｐ−アニスアルデヒド、ｏ−エトキシベンズアルデヒド、ピペロナール、ベラトルアルデヒド（３，４−ジメトキシベンズアルデヒド）、ｐ−ジメチルアミノベンズアルデヒド、バニリン（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド）、ｐ−ニトロベンズアルデヒド、モノ−，ジ−，トリ−置換されたヒドロキシベンズアルデヒド、フレフラール、２−メチルフレフラール、アクロレイン、３−ブテナール、２−ブテナール、グリオキサール、ヒドロキシアセトアルデヒド、フェノキシアセトアルデヒド、グリセルアルデヒド、ナフタルアルデヒドなどを含む。
【００５３】
スキームＩＩは、１，２，４，５−四置換されたイミダソール（例えば、Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は水素以外であり、Ｘは窒素である式（Ｉ）の化合物）を調製するためのアプローチを図示する。下のスキームＩＩに概説した合成経路は、Ｎ．  ＣｏｓｋｕｎとＴｉｒｌｉ，  Ｆ．  Ｓｙｎｔｈ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  ２７（１），１（１９９７）およびＨ．  Ｂ．  ＬｅｅとＳ．  Ｂａｌａｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ  Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．  ２（３），３２３（２０００）により記載される手順に基づく。
【００５４】
【化６】
2006506366.tif 000008
【００５５】
Ｑは置換されたまたは置換されていない１，５−ジフェニルピラゾール誘導体であるケトンＩＩ（ａ）は、米国特許５，０５１，５１８号；５，１３４，１４２号；および５，６２４，９４１号；（これらすべては参考文献として本明細書中に援用される）、Ｂｉｓｃｈｌｅｒ，  Ｃｈｅｍ．  Ｂｅｒ．，  ２６，１８８１−１８９０（１８９３）、およびＴｅｗａｒｉ，  Ｒ．Ｓ．とＰ．  Ｐａｒｉｈａｒ，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  ３９（１），１２９−１３６（１９８３）、に記載された類似の手順を使用して調製してよい。他の１，５，−二置換されたアリールおよびヘテロアリールピラゾールケトン誘導体は、類似の手順を使用して調製してよい。中間体ＩＩ（ｂ）は、当該技術分野で周知の標準臭素化手順を使用して調製してよい。例えば、臭素化合物ＩＩ（ｂ）は、メタノールおよびクロロホルム中の塩素系溶剤（例えば、四塩化炭素またはクロロホルム）または過臭化テトラブチルアンモニウムの中で、ケトンＩＩ（ａ）を臭素と処理することにより調製してよい。極性非プロトン性溶媒中（例えば、アセトニトリル（ＡｃＣＮ））で、臭素化合物ＩＩ（ｂ）と適切なベンジルアミン（例えば、Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−Ｒ３アミン）を反応させることにより、Ｒ３機能性は分子の中に導入し、ベンジル型第三アミンＩＩ（ｃ）を生産する。好ましくは、ベンジル基は、次の工程で窒素−ベンジル型炭素の結合の切断に有利な電子供与基で置換される。ベンジル基は開裂し、そしてベンジル型第三アミンＩＩ（ｃ）を適切な酸塩化物（即ち、Ｒ２Ｃ（Ｏ）Ｃｌ）と処理することにより、Ｒ２基は分子内に導入し、望ましいアミドＩＩ（ｄ）を生産する。脱ベンジル化／アシル化工程に適した溶媒は、無水ＴＨＦ、ＤＭＦ、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）およびＴＭＯＦを含む。反応時間および温度は、使用した個々の溶媒に依存して変化してよい。好ましい溶媒は、還流温度でのＤＣＥである。アミドＩＩ（ｄ）を酢酸アンモニウムおよび氷酢酸の存在下で、およそ９０℃まで加熱することにより、望ましいイミダゾールＩＩ（ｅ）への環化が生産される。
【００５６】
適した酸塩化物（即ち、Ｒ２Ｃ（Ｏ）Ｃｌ）は、塩化ホルミル、塩化アセチル、塩化ｎ−プロピオニル、塩化ｉｓｏ−プロピオニル、塩化ｎ−ブチリル、塩化ｓｅｃ−ブチリル、塩化ｉｓｏ−ブチリル、塩化バレロイル、塩化ｉｓｏ−バレロイル、塩化２，２−ジメチルプロピオニル、塩化２−メチルブチリル、塩化カプロイル、塩化２−エチルブチリル、塩化２−メチルペンタノイル、塩化３−メチルペンタノイル、塩化４−メチルペンタノイル、塩化２，２−ジメチルブチリル、塩化３，３−ジメチルブチリル、塩化２，３−ジメチルブチリル、塩化ｎ−ヘプタノイル、塩化２−メチルヘキサノイル、塩化３−メチルヘキサノイル、塩化４−メチルヘキサノイル、塩化５−メチルヘキサノイル、塩化２，２−ジメチルペンタノイル、塩化２，３−ジメチルペンタノイル、塩化３，３−ジメチルペンタノイル、塩化２，４−ジメチルペンタノイル、塩化３，４−ジメチルペンタノイル、塩化４，４−ジメチルペンタノイル、塩化２−エチルペンタノイル、塩化３−エチルペンタノイル、塩化２−プロピルブチリル、塩化２−エチル−３−メチルブチリル、塩化シクロプロピルカルボニル、塩化シクロブチルカルボニル、塩化シクロペンチルカルボニル、塩化シクロヘキシルカルボニルなどを含む。
【００５７】
スキームＩＩＩは、Ｘが窒素でありそしてＲ３が電子の非共有電子対である、式（Ｉ）の化合物調製のための別のアプローチを図示する。
【００５８】
【化７】
2006506366.tif 000009
【００５９】
上のスキームＩＩで記載するように、米国特許５，０５１，５１８号；５，１３４，１４２号；および５，６２４，９４１号；（これらすべては参考文献として本明細書に援用される）に記載される一般的な手順を使用して、Ｑが置換されたまたは置換されていない１，５−ジフェニルピラゾール誘導体であるケトンＩＩＩ（ａ）を調製してよい。他の１，５−二置換されたアリールおよびヘテロアリールピラゾールケトン誘導体は、類似の手順を使用して調製してよい。中間体ＩＩＩ（ｂ）は、当業者に周知の標準臭素化手順を使用して調製してよい。例えば、メタノールおよびクロロホルム中の塩素系溶剤（例えば、四塩化炭素またはクロロホルム）または過臭化テトラブチルアンモニウムの中で、ケトンＩＩ（ａ）を臭素と処理することにより、臭素化合物ＩＩＩ（ｂ）を調製しうる。そして、弱塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下で、臭素化された中間体ＩＩＩ（ｂ）は、望ましいカルボキサミジンと反応させ、イミダゾールＩＩＩ（ｃ）を生産する。
【００６０】
スキームＩＶは、Ｙが窒素である式（Ｉ）の化合物の調製のためのアプローチを図示する。
【００６１】
【化８】
2006506366.tif 000010
【００６２】
米国特許４，９４４，７９０号、５，０５１，５１８号；５，１３４，１４２号；および５，６２４，９４１号、（これらすべては参考文献として本明細書中に援用される）、に記載された類似の手順、またはＢｉｓｃｈｌｅｒ，  Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ  Ｂｅｒｉｃｈｔｅ，  ２６，１８８１−１８９０（１８９３）に記載される類似の手順により調製された対応するカルボン酸のエステル化を使用して、Ｑが１，５−ジフェニルピラゾール誘導体であるエステルＩＶ（ａ）を調製してよい。他の１，５−二置換されたアリールおよびヘテロアリールピラゾールエステル誘導体は、類似の手順を使用して調製してよい。対応するピリミジンに基づくエステルは、ＷＯ９２０２５１３に概説される手順を使用して調製してよい。米国特許５，６１６，６０１号（参考文献として本明細書中に援用される）またはＣ．  ＧｏｎｃｚｉとＨ．  Ｖａｎｄｅｒ  Ｐｌａｓ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ４６（３），６０８−６１０（１９８１）に概説される手順を使用して、対応するイミダゾール中間体を調製してよい。対応するトリアゾール中間体は、Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．  Ｃｈｅｍ．  ４８−６５（１９８４）に記載される手順を使用して調製してよい。
【００６３】
当業者に周知の慣用された化学を使用して、エステルＩＶ（ａ）を、その対応するアミドＩＶ（ｂ）に転化してよい。例えば、エステルＩＶ（ａ）を、ナトリウムメトキシドおよびホルムアミドの存在下で加熱する。それからＰＯＣｌ３の存在下でアミドＩＶ（ｂ）を加熱することにより、アミドＩＶ（ｂ）をシアノＩＶ（ｃ）に転化する。非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦ）中の、リチウムヘキサメチルジシルアミド（ｌｉｔｈｉｕｍ  ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｄｉｓｉｌａｍｉｄｅ）の存在下で、シアノ誘導体ＩＶ（ｃ）をケトンＩＶ（ｄ）と反応させ、そして熱を加えることによって、イミダゾールＩＶ（ｅ）を形成させる。
【００６４】
本発明の化合物と共にそれに関係する種々の中間体を分離するために、当業者に公知の分離および精製の慣用の方法および／または技術を使用してよい。そのような技術は、当業者によく知られているであろうし、そして例えばすべての型のクロマトグラフィー（高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、シリカゲルなどの共通の吸着剤を使用したカラムクロマトグラフィー、および薄層クロマトグラフィー）、再結晶、および差動（即ち、液体―液体）抽出技術を含んでもよい。
【００６５】
本発明の化合物は、そのままでまたは医薬的に許容できる塩、溶媒化合物および／または水和物の形で、分離しそして使用されうる。「塩」の用語は、本発明の化合物の無機および有機の塩を言う。これらの塩は、化合物の最終の分離および精製の間に、または別々に化合物、Ｎ−酸化物、もしくはプロドラッグを適した有機または無機酸と反応し、そしてこうして形成された塩を分離することによって、ｉｎ  ｓｉｔｕで調製してよい。代表的な塩は、臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、三フッ化酢酸塩、シュウ酸塩、ベシル酸塩（ｂｅｓｙｌａｔｅ）、パルミチン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、四フッ化リン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、ギ酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプタン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリル硫酸塩などを含む。これらは、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリおよびアルカリ土類金属、並びに、限定はされないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン、などを含む非毒性なアンモニウム、第四アンモニウムおよびアミンカチオンに基づいたカチオンを含んでもよい。Ｂｅｒｇｅら  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．，  ６６，１−１９（１９７７）を参照されたい。
【００６６】
「プロドラッグ」の用語は、ｉｎ  ｓｉｔｕに変換されて式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容できる塩、化合物の水和物もしくは溶媒化合物を生じる化合物を意味する。変換は、血液中での加水分解を介するような多様なメカニズムにより、起こってよい。Ｔ．  ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．  Ｓｔｅｌｌａ“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”Ａ．Ｃ．Ｓ．シンポジウムシリーズの１４巻、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ編  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７、により、プロドラッグの使用の考察が提供される。
【００６７】
例えば、もし本発明の化合物がカルボン酸官能基を含有するならば、プロドラッグは（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４ないし９の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５ないし１０の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３ないし６の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４ないし７の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５ないし８の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３ないし９の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４ないし１０の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルフォリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルなどの基と、酸性基の水素原子を置き換えることによって形成されるエステルを含みうる。
【００６８】
同様に、もし本発明の化合物がアルコール官能基を含有するならば、プロドラッグは（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、サクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、アリールアシル、並びにそれぞれのα−アミノアシル基が、自然に生じるＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２もしくはグリコシル（炭化水素の形のヘミアセタールのヒドロキシル基の除去に起因する基）から独立に選択されるα−アミノアシルまたはα−アミノアシル−α−アミノアシルなどの基と、アルコール基の水素原子との置き換えにより形成されてもよい。
【００６９】
もし本発明の化合物がアミン官能基を取り込むならば、プロドラッグは、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニルなどの基と、アミン基の水素原子との置換により形成されてもよい。ここにおいて、ＲおよびＲ’はそれぞれ独立に（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、またはＲ−カルボニルは、天然のα−アミノアシルまたは天然のα−アミノアシル−天然のα−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ’であり、ここでＹ’はＨ，（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはベンジル、−Ｃ（ＯＹ０）Ｙ１であり、ここでＹ０は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびＹ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキル、−Ｃ（Ｙ２）Ｙ３であり、Ｙ２はＨまたはメチルであり、そしてＹ３はモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、モルフォリノ、ピペリジン−１−イルもしくはピロリジン−１−イルである、
本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含有してもよく、そして、従って異なった立体異性体型が存在してもよい。本発明の化合物のすべての立体異性体型と共にラセミ混合物を含むその混合体も、本発明の一部を形成することを意味する。加えて、本発明はすべての幾何学的および位置異性体を包含する。例えば、もし本発明の化合物が二重結合または縮合環を取り込むならば、ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−型の両方と共に混合物も、本発明の範囲内に包含される。ピリミジンおよびピラゾール環のＮ−酸化に起因する単一の位置異性体および位置異性体の混合物の両方とも、また本発明の範囲内である。
【００７０】
クロマトグラフィーおよび／または分別結晶などの当業者に周知の方法により、それらの物理的化学的な違いに基づいてジアステレオマー混合物をそれらの個々のジアステレオマーに、分離することができる。適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはＭｏｓｈｅｒ酸塩化物などのキラル補助基）との反応により、エナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に転化し、ジアステレオマーと分離し、そして個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに転化する（例えば、加水分解する）ことにより、エナンチオマーを分離してよい。また、本発明の化合物のいくつかはアトロプ異性体（ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒ）（例えば、置換されたバイアリール）であってもよく、そして本発明の一部として考えられる。エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムの使用により分離してよい。
【００７１】
本発明の化合物は、水、エタノールなどの医薬的に許容できる溶媒と、非溶媒和物型および溶媒和物型で存在してよく、そして本発明は溶媒和物型および非溶媒和物型の両方を包含することを意味する。
【００７２】
本発明の化合物は、異なった互変異性型存在してもよく、そしてすべてのそのような型は本発明の範囲内に包含される可能性もある。例えば、イミダゾール部分のすべての互変異性型は、本発明の中に含まれる。例えば、化合物のすべてのケトエノールおよびイミン−エナミン型は、また本発明の中に含まれる。
【００７３】
１つまたはそれより多くの原子が、自然中に通常発見される原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子と置き換えられるという事実をのぞいて、本発明は本明細書に列挙されたものと同じである本発明の同位体標識した化合物もまた包含する。本発明の化合物に取り込んでもよい同位体の例は、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、１２３Ｉ、および３６Ｃｌなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体を含む。
【００７４】
本発明の特定の同位体標識した化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識された化合物）は、化合物および／または基質組織分配アッセイに有用である。トリチウム（即ち、３Ｈ）および炭素−１４（即ち、１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易さおよび検出性のため特に好ましい。さらに、重水素（即ち、２Ｈ）などのより重い同位体の置換は、より大きい代謝安定性に起因する特定の治療上の利点を与えることができ、そしてしたがってある事情においては好まれるかもしれない。本発明の同位体標識された化合物は一般的は、非同位体標識剤を同位体標識剤に置き換えることにより、スキーム中で、および／または本明細書の下の実施例中で開示されたものに類似の手順に従うことにより調製してよい。
【００７５】
塩素または臭素などのハロゲン基のヨウ素との置換は、化合物のタンパク質への結合を追跡することに有用である。
カンナビノイド受容体アンタゴニストにより変調される疾患、状態および／または障害を治療するために、本発明の化合物は有用であり；それゆえに本発明のもう１つの態様は、本発明の化合物の治療上有効な量および医薬的に許容できる添加剤、希釈剤または担体を含んでなる医薬組成物である。
【００７６】
典型的な処方物は、本発明の化合物および担体、希釈剤または添加剤を混合することにより調製される。適した担体、希釈剤および添加剤は、当業者によく知られており、そして炭水化物、ワックス、水溶性のおよび／または膨張できるポリマー、親水性のまたは疎水性の原料、ゼラチン、油、溶媒、水などの原料を含む。使用される特定の担体、希釈剤または添加剤は、本発明の化合物が応用される手段および目的に依存するであろう。溶媒は、哺乳動物に投与するために安全（ＧＲＡＳ）なものとして当業者により認識された溶媒に基づいて、一般的に選択される。一般的に、安全な溶媒は、水などの非毒性水性溶媒および水中で水溶性または混和性であるほかの非毒性溶媒である。適した水性溶媒は、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、Ｐｅｇ４００、Ｐｅｇ３００）などおよびその混合物を含む。処方物は、１つまたはそれより多くの緩衝剤、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、平滑剤、乳化剤、懸濁化剤、保存料、抗酸化剤、不透明剤（ｏｐａｑｕｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、加工助剤、着色剤、甘味料、香料、香味料並びに薬物（即ち、本発明の化合物またはその医薬組成物）の的確な提示を提供するためのほかの公知の添加剤、または医薬製品（即ち、医薬品）を製造することに役立つ追加剤（即ち、本発明の化合物またはその医薬組成物）もまた含んでもよい。
【００７７】
処方物は、慣用の溶解および混合の手順を使用して調製してよい。例えば、大量の製剤原料（即ち、本発明の化合物または化合物の安定化された型（例えば、シクロデキストリン誘導体もしくはほかの公知の錯化剤との複合体））は、上に記載した１つまたはそれより多くの添加剤の存在下で適した溶媒に溶解する。容易に調節できる薬物の用量を提供するために、そして患者に的確でおよび容易に扱える製品を与えるために、本発明の化合物は典型的に医剤形に処方される。
【００７８】
適用のための医薬組成物（または処方物）は、薬物を投与するために使用される方法に依存する多様な手段で包装されてよい。一般的に、頒布のための商品は、適切な型の医薬処方物を中に保管して有する容器を含む。適した容器は、当業者によりよく知られており、そしてビン（プラスチックおよびガラス）、小袋、アンプル、プラスチックバッグ、金属シリンダーなどの物質を含む。包装の中身への不容易なアクセスを防ぐために、容器は不正開封を防ぐ組み立ても含んでよい。加えて、容器は、容器の中身が記載されたラベルをその上に有していてもよい。ラベルは、適切な警告を含んでもよい。
【００７９】
本発明は、さらに動物においてカンナビノイド受容体アンタゴニストにより変調される疾患、状態および／または障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする動物に対し、本発明の化合物の治療上有効な量または本発明の化合物の効果的な量および医薬的に許容できる添加剤、希釈剤または担体を含んでなる医薬組成物を投与することを含む前記方法、を提供する。本方法は、特にカンナビノイド受容体（特に、ＣＢ１受容体）アンタゴニストにより変調される疾患、状態および／または障害を治療するために有用である。
【００８０】
予備的な調査により、下に続く病気、障害および／または状態がカンナビノイド受容体アンタゴニストにより変調されることが示された：体重減少（例えば、カロリー摂取の削減）、肥満、過食症、鬱病、非典型の鬱病、双極性障害、精神病、統合失調症、行動中毒、報酬に関連した行動の抑圧（例えば、コカインおよびモルヒネで誘導された条件付け場所嗜好性の抑圧などの、条件付け場所回避）、アルコール依存症、たばこ乱用、記憶障害、アルツハイマー病、加齢型痴呆、発作性障害、てんかん、胃腸障害（例えば、胃腸の運動性または腸の推進力の機能異常）、およびＩＩ型糖尿病。
【００８１】
したがって、本明細書に記載される本発明の化合物は、カンナビノイド受容体アンタゴニストにより変調される疾患、状態、または障害を治療するために有用である。よって、本発明の化合物（その中で使用される組成物および方法を含む）は、本明細書に記載された治療上の適用のための医薬の製造に使用してよい。
【００８２】
カンナビノイド受容体アンタゴニストが効果的かもしれないほかの疾患、状態および／または障害は以下を含む：月経前症候群または後期黄体期症候群、偏頭痛、パニック障害、苦悩、外傷後症候群、社会恐怖症、注意欠陥過活動性障害、破壊的行動傷害、インパルス制御障害、境界性人格障害、脅迫性障害、慢性疲労症候群、男性の性的機能障害（例えば、早発射精および勃起困難）、女性の性的機能障害、拒食症、睡眠の障害（例えば、無呼吸睡眠）、自閉症、無言症、神経変性行動傷害（例えば、パーキンソン病）、脊髄損傷、中枢神経系の損傷（例えば、トラウマ）、脳卒中、神経変性疾患または毒性または伝染性ＣＮＳ疾患（例えば、脳炎もしくは脳膜炎）、心臓血管障害（例えば、血栓症）、および尿崩症。
【００８３】
本発明の化合物は、およそ０．７ｍｇ／日からおよそ７，０００ｍｇ／日の範囲の用量レベルで患者に投与してよい。およそ７０ｋｇの体重を有する普通の成人男性へは、キログラム体重当たりおよそ０．０１ｍｇからおよそ１００ｍｇの範囲の用量が典型的に十分である。しかしながら、年齢および治療される対象の重さ、投与の意図された経路、投与される特定化合物などに依存して、一般的な用量範囲においていくつかのばらつきが必要とされるかもしれない。特定の患者に対する用量範囲および最適な用量の決定は、本明細書の開示の利益を有する当業者の能力の範囲内にある。本発明の化合物は、当業者に周知の型の持続的放出、制御された放出、および遅延性放出の処方物を使用してよいことも留意されたい。
【００８４】
本明細書に記載された疾患、状態および／または障害の治療のために、本発明の化合物をほかの薬剤と併せて使用してもよい。それゆえに、ほかの薬剤と組み合わせての本発明の化合物を投与することを含む治療方法も提供される。本発明の化合物と組み合わせて使用してよい適した薬剤は、アポリポプロテイン−Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質（ａｐｏ−Ｂ／ＭＴＰ）阻害剤、ＭＣＲ−４アゴニスト、コーレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト、モノアミン再取込み阻害剤（シブトラミンなど）、交感神経興奮剤、β３アドレナリン作動性受容体アゴニスト、ドーパミンアゴニスト（ブロモクリプチンなど）、メラノサイト刺激ホルモン受容体類似体、５ＨＴ２ｃアゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、レプチン（ＯＢタンパク質）、レプチン類似体、レプチン受容体アゴニスト，ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害剤（テトラヒドロリプスタチンなどの、即ちオーリスタット）、食欲抑制剤（ボンベシンアゴニストなど）、ニューロペプチド−Ｙアンタゴニスト、甲状腺ホルモン様剤、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイド受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、毛様体神経栄養因子（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ．，ニューヨーク州タリタウン、およびＰｒｏｃｔｅｒ＆Ｇａｍｂｌｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ，オハイオ州シンシナティーから入手できるＡｘｏｋｉｎｅＴＭなど）、ヒトアグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）、グレリン受容体アンタゴニスト、ヒスタミン３受容体アンタゴニストまたは逆アゴニスト、ニューロメディンＵ受容体アゴニストなどの抗肥満剤を含む。本明細書の下で説明される好ましい剤を含む、ほかの抗肥満剤は、当業者によく知られており、または本明細書の開示の点からすぐに明白であろう。
【００８５】
特に好ましいのは、オーリスタット、シブトラミン、ブロモクリプチン、エフェドリン、レプチン、および偽エフェドリンからなる群より選択される抗肥満剤である。好ましくは、本発明の化合物および組み合わせの療法は、運動およびふさわしい食品と併せて投与される。
【００８６】
本発明の組み合わせの、医薬組成物の、および本方法の使用のために代表的な抗肥満剤は、当業者に公知の方法を使用して調製してよく、例えば、シブトラミンは米国特許４，９２９，６２９号に記載されているように調製してよく；ブロモクリプチンは米国特許３，７５２，８１４号および３，７５２，８８８号に記載されているように調製してよく；そしてオーリスタットは米国特許５，２７４，１４３号；５，４２０，３０５号；５，５４０，９１７号；および５，６４３，８７４号に記載されているように調製してよい。すべての上に列挙された米国特許は、参考文献として本明細書中に援用される。
【００８７】
本発明の化合物と組み合わせて投与してよいほかの適した薬剤は、たばこ乱用を治療するために計画された剤（例えば、ニコチン部分アゴニスト）、勃起機能障害を治療するために計画された剤（例えば、アポモルヒネなどのドーパミン作動剤）、およびオピオイドアンタゴニスト（例えば、ナルトレキソン（商標名ＲｅＶｉａＴＭとしても知られる）およびナルメフェン）およびアカンプロセート（商標名ＣａｍｐｒａｌＴＭとしても知られる）などのアルコール依存症を治療するための剤を含む。加えて、アルコール禁断症状を減少させる剤、例えばベンゾジアゼピン、ベータ−ブロッカー、クロニジンおよびカルバマゼピンなども、共投与してもよい。アルコール依存症の治療は、好ましくは動機増強療法、認知行動療法、およびアルコール匿名の会（ＡＡ）を含む自助グループへの紹介などの要素を含む行動療法との組み合わせで投与される。
【００８８】
有用であるかもしれないほかの薬剤は、抗高血圧剤；抗うつ剤；インスリンおよびインスリン類似体（例えば、ＬｙｓＰｒｏインスリン）；ＧＬＰ−１（７−３７）（インスリノトロピン）およびＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ２；スルホニル尿素およびその類似体：クロルプロパミド、グリベンクラミド、トルブタミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリピザイド（Ｇｌｙｐｉｚｉｄｅ）（登録商標）、グリメピリド、レパグリニド、メグリチナイド；ビグアナイド：メトフォルミン、フェンフォルミン、ブフォルミン、α２−アンタゴニストおよびイミダゾリン：ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エファロキサン、フルパロキサン；他のインスリン分泌促進物：リノグリライド、Ａ−４１６６；グリタゾン：シグリタゾン、アクトス（Ａｃｔｏｓ）（登録商標）（ピオグリタゾン）、エングリタゾン、トログリタゾン、ダルグリタゾン、アヴァンディア（Ａｖａｎｄｉａ）（登録商標）（ＢＲＬ４９６５３）；脂肪酸酸化阻害剤：クロモキサール、エトモキサール；α−グルコシダーゼ阻害剤：アカルボース、ミグリトール、エミグリテート、ボグリボース、ＭＤＬ−２５，６３７、カミグリボース、ＭＤＬ−７３，９４５；β−アゴニスト：ＢＲＬ３５１３５、ＢＲＬ３７３４４、ＲＯ１６−８７１４、ＩＣＩＤ７１１４、ＣＬ３１６，２４３；ホスフォジエステラーゼ阻害剤：Ｌ−３８６，３９８；高脂血症治療剤：ベンフルオレックス：フェンフルラミン；バナジウム酸塩およびバナジウム複合体（例えば、ナグリヴァン（Ｎａｇｌｉｖａｎ）（登録商標））およびペルオキソバナジウム複合体；アミリンアンタゴニスト；グルカゴンアンタゴニスト；糖新生阻害剤；ソマトスタチン類似体；抗脂肪分解剤：ニコチン酸、アシピモックス、ＷＡＧ９９４、プラムリンチド（シムリン（ＳｙｍｌｉｎＴＭ））、ＡＣ２９９３，ナテグリニド、アルドースレダクターゼ阻害剤（例えば、ゾポルレスタット）、グリコーゲンホスフォリラーゼ阻害剤、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤、ナトリウム−水素交換体１型（ＮＨＥ−１）阻害剤および／またはコレステロール生合成阻害剤またはコレステロール吸収阻害剤、特にＨＭＧ−ＣｏＡレダクダーゼ阻害剤、またはＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤、またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼもしくはシンターゼ遺伝子発現阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、胆汁酸抑制薬、フィブレート、ＡＣＡＴ阻害剤、スクアレンシンターゼ阻害剤、抗酸化剤またはナイアシンを含む。本発明の化合物は、血漿コレステロールレベルを下げるために作用する自然発生する化合物と組み合わせて、投与してもよい。そのような自然発生する化合物は一般に栄養補助食品（ｎｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）と呼ばれ、そして例えばニンニク抽出物、ホーディア植物抽出物、およびナイアシンを含む。
【００８９】
追加の医薬剤の用量は、また一般的に治療される対象の健康、望まれる治療の程度、併用療法の性質および種類、もしあれば治療の頻度および望まれる効果の質を含む多くの要素に依存するであろう。一般的に、抗肥満剤の用量範囲は、日毎に個人のキログラム体重当たりにおよそ０．００１ｍｇからおよそ１００ｍｇの範囲であり、好ましくは１日あたり個人のキログラム体重当たりおよそ０．１ｍｇからおよそ１０ｍｇである。しかしながら、年齢および治療される対象の重さ、投与の意図された経路、投与される特定抗肥満剤などに依存して、一般的な用量範囲におけるいくつかのばらつきがまた必要とされるかもしれない。特定の患者に対する用量範囲および最適用量の決定は、本明細書の開示の利益を有する当業者の能力の範囲内である。
【００９０】
本発明の方法によれば、本発明の化合物または本発明の化合物と少なくとも１つの追加の医薬剤との組み合わせは、好ましくは医薬組成物の型として、そのような治療を必要とする対象に投与される。本発明の組み合わせの側面において、本発明の化合物および少なくとも１つのほかの薬剤は、別々に投与してもまたは両方を含んでなる医薬組成物のとして投与してもよい。そのような投与は、経口が一般的に好ましい。しかしながら、もし治療される対象が飲み込めない、またはそうでなければ経口投与が損なわれているもしくは望ましくないならば、非経口のまたは経皮の投与が適切であってもよい。
【００９１】
本発明の方法によれば、本発明の化合物と少なくとも１つのほかの医薬剤との組み合わせを一緒に投与するとき、そのような投与は時間内に逐次的にしても、または一般的に好ましい同時の方法で同時にしてもよい。逐次的な投与のために、本発明の化合物および追加の医薬剤は、いずれの順序で投与してよい。そのような投与は、経口が一般的に好ましい。そのような投与は経口でそして同時が特に好ましい。本発明の化合物および追加の医薬剤が逐次的に投与されたとき、それぞれの投与は同じ方法によってまたは異なる方法によってよい。
【００９２】
本発明の方法によれば、本発明の化合物または本発明の化合物と少なくとも１つの追加の医薬剤との組み合わせ（「組み合わせ」として本明細書で言及される）は、好ましくは医薬組成物の型で投与される。したがって、本発明の化合物または組み合わせは、経口の、直腸の、経皮の、非経口の（例えば、静脈の、筋肉内の、または皮下の）、大槽内の、膣内の、腹腔内の、膀胱内の、局部の（例えば、粉末、軟膏またはドロップ）、または口腔の、または鼻の、任意に慣用された剤形として別々にまたは一緒に、患者に投与してよい。
【００９３】
非経口注射に適した組成物は、一般的に医薬的に許容できる滅菌水または非水性溶液、分散液、懸濁液、または乳液、および滅菌注射できる溶液または分散液へ再構成のための滅菌粉末を含む。適した水性および非水性担体、希釈剤、溶媒、または賦形剤の例は、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、その適したその混合物、植物油（オリーブ油など）およびエチルオレアートなどの注射できる有機エステルを含む。妥当な流動性が、例えばレシチンなどのコーティングの使用により、分散液の場合は必要とされる粒子サイズを維持することにより、および界面活性剤の使用により、維持することができる。
【００９４】
これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などのアジュバントを含有してもよい。組成物の微生物汚濁の予防は、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、などの多様な抗菌および抗真菌剤で達成してもよい。例えば、糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含むこともまた望ましい。注射できる医薬組成物の延長された吸収は、吸収を遅延することができる剤（例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）の使用によりもたらしてもよい。
【００９５】
経口投与の個体剤形は、カプセル、タブレット、粉末、および顆粒を含む。そのような個体剤形において、本発明の化合物または組み合わせは、クエン酸ナトリウムもしくは第二リン酸カルシウムまたは（ａ）充てん剤もしくは増量剤（例えば、でんぷん、ラクトース、ショ糖、マンニトール、ケイ酸など）；（ｂ）結合剤（例えば、カルボシキメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジン、ショ糖、アカシアなど）；（ｃ）保湿剤（例えば、グルセロールなど）；（ｄ）崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカでんぷん、アルギン酸、ある種の錯体のケイ酸、炭酸カルシウムなど）；（ｅ）溶解抑制剤（例えば、パラフィンなど）；（ｆ）吸収促進剤（例えば、第四アンモニウム錯体など）；（ｇ）湿潤剤（例えば、セチルアルコール、グリセロールモノステアレートなど）；（ｈ）吸着剤（例えば、カオリン、ベントナイトなど）；および／または（ｉ）潤滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなど）などの、少なくとも１つの不活性な慣例の添加剤（または担体）と混合される。カプセルおよびタブレットの場合において、剤形は緩衝剤をまた含んでなってもよい。
【００９６】
ラクトースまたは乳糖と共に高分子量ポリエチレングリコールなどのような添加剤を使用して、ソフトまたはハードな充てんされたゼラチンカプセルのなかに充てん剤として、類似の型の個体組成物を使用してもよい。
【００９７】
タブレット、糖衣錠、カプセル、および顆粒などの個体剤形は、腸容性のコーティングおよびほかの当該技術分野で周知のものなどのコーティングおよび殻を用いて調製してよい。それらは不透明剤を含有してもよく、本発明の化合物および／または追加の医薬剤を遅延する方法で放出するような組成物であってもよい。使用しうる包埋組成物の例は、高分子物質およびワックスである。薬物はマイクロカプセル型であってもよく、適切な場合、１つまたはそれより多くの上で述べられた添加剤とともにでもよい。
【００９８】
経口投与のための液体剤形は、医薬的に許容できる乳液、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシル剤を含む。本発明の化合物またはその組み合わせに加えて、液体剤形は、水またはほかの溶媒、可溶化剤および乳化剤などの、当該技術分野で共通して使用される不活性な希釈剤を含有してもよく、例としてエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（例えば、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油など）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、またはそれらの物質の混合物などである。
【００９９】
そのような不活性な希釈剤に加えて、組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香味剤および香料などのアジュバントを含んでもよい。
本発明の化合物または組み合わせに加えて、懸濁は、さらに懸濁剤（例えばエトキシル化されたイソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、およびトラガカント、またはそれらの物質の混合物など）を含んでなってよい。
【０１００】
直腸のまたは膣の投与のための組成物は、好ましくは坐剤を構成する。これは、本発明の化合物または組み合わせと、通常の室温で固体であるが体温では液体であり、そしてそれ故に直腸または膣腔で溶解し、それにより活性成分が放出される、ココアバター、ポリエチレングリコールもしくは坐剤ワックスなどの、適した非刺激性の添加物または担体とを混合することにより調製してよい。
【０１０１】
本発明の化合物および組み合わせの局所投与のための剤形は、軟膏、粉末、スプレーおよび吸入薬を構成する。薬物は無菌状態下で、必要とされるかもしれない医薬的に許容できる担体、およびいずれかの保存料、緩衝剤、または推進剤と混合される。眼科の処方物、目の軟膏、粉末、および溶液もまた、本発明の範囲内含まれることが企図される。
【０１０２】
続く段落では、非ヒトに有用な例示の処方、用量などを記載する。本発明の化合物または組み合わせの投与は、経口でまたは非経口（例えば、注射により）で効果を奏しうる。
本発明の化合物または組み合わせの量は、効果的な用量が受け入れられるように投与される。一般的に、動物に経口で投与される１日当たりの用量は、およそ０．０１からおよそ１，０００ｍｇ／ｋｇ（体重）の間であり、好ましくは０．０１から３００ｍｇ／ｋｇ（体重）である。
【０１０３】
好都合なことに、本発明の化合物または組み合わせは、化合物の療法用量が毎日の水分補給で取り込むことができるように、飲料水で運んでもよい。化合物は、飲料水中に直接計量されてもよく、好ましくは液体、水溶性濃縮物（水溶性塩の水性溶液など）の形で計量されてもよい。
【０１０４】
好都合なことに、本発明の化合物または組み合わせは、食料に直接、またはプレミックスまたは濃縮物として言及される動物の食料サプリメントの形で加えてもよい。担体中の化合物のプレミックスまたは濃縮物は、食料中の剤の含有により共通して採用される。適した担体は、望ましいものとして、水、アルファルファの食物、大豆の食物、綿実油の食物、リンシードの食物、トウモロコシの穂軸の食物およびトウモロコシの食物などの多様な食物、糖液、尿素、骨粉、および鳥類の食料に共通して採用されるようなミネラルミックスなどの、液体または固体である。特に効果的な担体は、それぞれの動物の食料自体；即ちそのような食料のほんの一部である。担体は、プレミックスが混和されている完成した食料中での化合物の均一な分布を容易にする。好ましくは、化合物は完全にプレミックスに混和され、そして次に食料に混和される。この点において、化合物を大豆油、トウモロコシ油、綿実油などの適した油性担体、または揮発性有機溶媒に分散しまたは溶解し、そしてそれから担体と混和してよい。望ましいレベルの化合物を得るために、完成した食料の化合物の量は適切な割合のプレミックスと食料を混和することによって調節しうるので、濃縮物における化合物の割合は広くばらつくことができることは認められるであろう。
【０１０５】
動物に直接与えるために適した濃縮サプリメントを生産するために、高い効能の濃縮物は、食料製造業者により、上に記載したような大豆油およびほかの食物などのタンパク質性の担体と混和してよい。そのような場合、動物は通常食を消費することを許される。あるいは、本発明の化合物の治療上有効なレベルを含有する栄養学的にバランスがよく完成された食料を生産するために、そのような濃縮物サプリメントを食料に直接加えてもよい。均質であることを確実にするために、混合物はツインシェルブレンダー（ｔｗｉｎ  ｓｈｅｌｌ  ｂｌｅｎｄｅｒ）などの標準的手順で完全に混和される。
【０１０６】
もしサプリメントが食料のドレッシングとして使用されるならば、同様に、ドレッシングをかけられた上部にわたって化合物の一様な分布を確実にすることに役立つ。
赤身肉の沈着を増加させそして赤身肉の脂肪比率を改善するために効果的な飲料水または食料は、一般的に食料または水の中で、本発明の化合物と、化合物のおよそ１０−３から５００ｐｐｍを提供するための動物食料の十分量とを混ぜることにより調製される。
【０１０７】
好ましい薬用のブタ、ウシ、ヒツジおよびヤギの食料は、一般的に食料の１トン毎に本発明の化合物のおよそ１から４００グラムを含有し、これらの動物の最適な量は通常、食料の１トン当たりおよそ５０から３００グラムである。
【０１０８】
好ましい鳥類および家庭のペットの食料は、通常は食料の１トン当たり本発明の化合物（または組み合わせ）のおよそ１からおよそ４００グラムを含有し、好ましくは１０から４００グラムである。
【０１０９】
動物の非経口の投与のために、本発明の化合物（または組み合わせ）を、ペーストまたはペレットの形で調製してよく、通常は赤身肉の沈着の増加および赤身肉の脂肪比率の改善を求められている動物の頭または耳の皮下に通常インプラントとして投与してよい。
【０１１０】
一般的に、非経口投与は、動物におよそ０．０１から２０ｍｇ（薬物）／ｋｇ（体重）／日を提供するために、本発明の化合物（または組み合わせ）の十分量の注射を含む。鳥類、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギおよび家庭のペットへの好ましい用量は、およそ０．０５からおよそ１０ｍｇ（薬物）／ｋｇ（体重）／日の範囲内である。
【０１１１】
ペースト処方物は、ピーナッツ油、ゴマ油、トウモロコシ油などの医薬的に許容できる油で薬物を分散することにより調製してよい。
本発明の化合物、医薬組成物、または組み合わせの効果的な量を含有するペレットは、本発明の化合物または組み合わせを、カーボワックス、カルノバワックスなどの希釈剤と混合することによって調整でき、ペレット化工程を改善するためにマグネシウムまたはステアリン酸カルシウムなどの潤滑剤を加えてもよい。
【０１１２】
もちろん、望ましい赤身肉の沈着の増加または赤身肉の脂肪比率の改善を提供するであろう、望ましい用量レベルを達成するために、１より多くのペレットを動物に投与してよいことが認識される。さらに、動物の体に妥当な薬物のレベルを維持するために動物が治療されている期間の間、インプラントを定期的に形成してよい。
【０１１３】
本発明は、いくつかの有利な獣医学的な特徴を有する。赤身を増加させおよび／またはペット動物から望まない脂肪を整えることを望むペット所持者または獣医のために、本発明はこれが達成できるえであろう手段を提供する。鳥類およびブタ飼育者のために、本発明の方法の利用は、食肉産業でより高い売値を見込むより赤身の動物を産する。
【０１１４】
本発明の態様は、続く実施例により説明される。しかしながら、本発明の態様は、当業者にそのほかのバリエーションが知られているだろうし、または本明細書の開示の点から明らかであるので、これらの実施例の特定の細部に限定されないと理解される。
【実施例】
【０１１５】
実施例
ほかに指定しない限り、出発原料は一般的に、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．（ワイオミング州ミルウォーキー）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．（ニューハンプシャー州ウィンダム）、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（ニュージャージー州フェアローン）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｌｔｄ（英国、コーンウォール）、Ｔｙｇｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（ニュージャージー州プリンセロン）、およびＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（英国、ロンドン）などの商業的ソースから市販される。
【０１１６】
一般的実験手順
ＮＭＲスペクトルは、室温で、プロトンの４００ＭＨｚで、Ｖａｒｉａｎ  ＵｎｉｔｙＴＭ４００（Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｃ．，カリフォルニア州パオアルト、より入手可能）に記録された。化学シフトは、内部参照としての残留溶媒に関して１００万分の１の割合で表される。ピークの形は以下のように表示する：ｓ，一重項；ｄ，二重項；ｔ，三重項；ｑ，四重項；ｍ，多重項；ｂｓ，広い一重項；２ｓ，２つの一重項。大気圧化学イオン化質量分析（ＡＰＣＩ）は、ＦＩｓｏｎｓＴＭ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＩＩ  スペクトロメーター（キャリアーガス：アセトニトリル：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｌｔｄ，英国マンチェスター、より入手可能）で得られた。化学イオン化質量分析（ＣＩ）は、Ｈｅｗｌｅｔｔ−ＰａｃｋａｒｄＴＭ  ５９８９機器で得られた（アンモニアイオン化、ＰＢＭＳ：Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ，カリフォルニア州パロアルト、より入手可能）。エレクトロスプレーイオン化質量分析（ＥＳ）は、ＷａｔｅｒｓＴＭ  ＺＭＤ機器で得られた（キャリアーガス：アセトニトリル：Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｅｐ．，マサチューセッツ州ミルフォード、より入手可能）。塩素または臭素を含有するイオンの強度が記載される場合、予想された強度比が観察され（およそ３５Ｃｌ／３７Ｃｌを含有するイオンで３：１および７９Ｂｒ／８１Ｂｒを含有するイオンで１：１）、そしてより低い質量のイオンだけの強度が与えられた。いくつかの場合において、代表的な１Ｈ  ＮＭＲピークのみが与えられる。ＭＳピークは、すべての例で報告される。旋光性は、指示された温度でナトリウムＤライン（λ＝５８９ｎｍ）を使用してＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＴＭ  ２４１旋光計で決定されて、そしてつづく［α］Ｄｔｅｍｐ、濃度（ｃ＝ｇ／１００ｍｌ）、および溶媒として報告される。
【０１１７】
カラムクロマトグラフィーは、低い窒素圧下で、ガラスカラム中またはＦｌａｓｈ  ４０  ＢｉｏｔａｇｅＴＭカラム（ＩＳＣ，Ｉｎｃ．，コネチカット州シェルトン）中の、ＢａｋｅｒＴＭシリカゲル（４０μｍ；Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ、ニュージャージー州フィリプスバーグ）もしくはシリカゲル５０（ＥＭ  ＳｃｉｅｎｃｅｓＴＭ、ニュージャージー州ギブスタウン）のいずれかで実行された。
【０１１８】
実施例１の化合物は、上のスキームＩで一般的に記載された合成経路を使用して調製された。
実施例１
［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノール（１−ａ）：
トルエン中（７５ｍｌ）の５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１０ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で水酸化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１．５Ｍの４４．４ｍｌ、６６．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、−７８℃で２０分、そして室温中でもう２時間撹拌した。次いで反応混合物を、−１０℃まで冷やした。Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏを、固体として５分間にわたって、分割して加えた。さらに１０分間の撹拌後、冷却を除き、そして懸濁液をもう４５分撹拌した。次いで反応混合物を、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルでろ過し、そして洗浄した。ろ過液を真空中で濃縮し、固体として標題の化合物１−ａ（８．５３ｇ）を与えた。
【０１１９】
５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（１−ｂ）：
塩化メチレン（１００ｍｌ）中の塩化オキサリル（２．９ｍｌ，３３．２ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液に、３分間にわたってＤＭＳＯ（４．０ｍｌ，５６．１ｍｍｏｌ）を加え、次いで５分間にわたってＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中の［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノール１−ａ（８．５ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を加えた。スラリーを、２５分間撹拌した。トリエチルアミン（１７．８ｍｌ，１２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、−７８℃でさらに２０分間撹拌し、そして−１０℃まで加温した。それから、反応混合物を、エタノール／ヘキサン（１：１，４００ｍｌ）に注ぎ、水（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮し標題の化合物１−ｂ（８．３６ｇ）を与えた。
【０１２０】
Ｎ−［［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−（トルエン−４−スルフォニル）−メチル］−ホルムアミド（１−ｃ）：
アセトニトリル（１５ｍｌ）／トルエン（１５ｍｌ）中の５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド  １−ｂ（８．３５ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）に、ホルムアミド（２．５ｍｌ、６３．０ｍｍｏｌ）およびクロロトリメチルシラン（３．５２ｍｌ、２７．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、５０℃で４時間撹拌した。ｐ−トルエンスルフィン酸（５．９１ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）を室温で加え、そしてそれから反応混合物を−５０℃で４時間撹拌した。反応の完了時に、反応混合物を酢酸エチルおよび水で分配し、塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのプラグ（６００ｇ、２０％−５５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、金色の発泡体として標題の化合物１−ｃ（１２．９ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を与えた。
【０１２１】
［［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−（トルエン−４−スルフォニル）−メチル］−メチレン−アミン（１−ｄ）：
オキシ塩化リン（２．２ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４８ｍｌ）中のＮ−［［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−（トルエン−４−スルフォニル）−メチル］−ホルムアミド１−ｃ（６．１７ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、５分間にわたって加えた。得られた金色の溶液を、室温で４５分撹拌した。そして反応物をそれから−１０℃まで冷却し、そして２，６−ルチジン（８．４ｍｌ，７２ｍｍｏｌ）を、１５分間にわたって、滴状で加えた。さらなる１５分の撹拌後に、冷却槽を除去し、そして反応混合物を室温で１８時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３の４０ｍｌの溶液および氷（４０ｇ）を、反応混合物に加え、続いて得られた二相性混合物を１５分撹拌した。層を分離し、そして水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を混ぜ合わせ、１Ｎ  ＨＣｌ（４０ｍｌ）、水（４０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮し、黒い発泡体として標題の化合物１−ｄ（６．１４ｇ）を与えた。
【０１２２】
塩酸５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−３−［１−（２−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール（１Ａ）：
１ｍｌ乾燥ＤＭＦ中のＫ２ＣＯ３のスラリーに、塩酸２−トリフルオロメチル−ベンジルアミン（８８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、続いてグリオキシル酸（４６ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応化合物を、室温で３０時間撹拌した。［［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−（トルエン−４−スルフォニル）−メチル］−メチレン−アミン１−ｄ（１２５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をそれから加え、そして撹拌をもう１８時間続けた。反応混合物を、酢酸エチルおよび水で分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣を、ＨＰＬＣ（３０ｘ５０ｍｍカラム、１５％−１００％ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ）によりさらに精製し、標題の化合物１Ａを与えた。産物をＨＣｌ／エーテルで処理し、黄色い固体としてＨＣｌ塩（４８ｍｇ）を形成した。
【０１２３】
ｍｓ（ＬＣＭＳ）ｍ／ｚ＝５２７．１（Ｍ＋１）
ＣＤＣｌ３中の１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ）：δ８．８５（１Ｈ，ｓ）、７．８７（２Ｈ，ｍ）、７．７２（１Ｈ，ｔ）、７．６２（１Ｈ，ｔ）、７．４６（５Ｈ，ｍ）、７．３３（２Ｈ，ｄ）、７．２０（２Ｈ，ｄ）、５．７１（２Ｈ，ｓ）２．２２（３Ｈ，ｓ）。
【０１２４】
表１−Ａにリストアップされた化合物は、適切な出発物質、および化合物１Ａを合成するために上に記載したものに類似の手順を使用して調製した。
【０１２５】
【表１】
2006506366.tif 000011
【０１２６】
【表２】
2006506366.tif 000012
【０１２７】
【表３】
2006506366.tif 000013
【０１２８】
【表４】
2006506366.tif 000014
【０１２９】
塩酸５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−３−（１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１Ｂ）：
乾燥ＴＨＦ（１．０ｍｌ）中のベンズアルデヒド（１０３μｌ、１．０ｍｍｏｌ）溶液に、室温でメチルアミン（４００μｌ、０．８０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１．５時間撹拌し、そしてモルフォリン（１０５μｌ、１．２１ｍｍｏｌ）に続いて、［［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−（トルエン−４−スルフォニル）−メチル］−メチレン−アミン（１−ｄ）（２００ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、それから一晩、撹拌したままにした。溶媒を、真空中で除いた。残渣を、クロマトグラフィー（シリカ、０−５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。次いで産物をＨＣｌ／エーテルで処理し、黄褐色の個体として標題の化合物１Ｂ（１２９ｍｇ）を形成した。
【０１３０】
ｍｓ（ＬＣＭＳ）ｍ／ｚ＝４５９．１（Ｍ＋１）
ＣＤＣｌ３中の１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ）：δ９．１４（１Ｈ，ｓ）、７．５６（５Ｈ，ｍ）、７．４７（２Ｈ，ｑ）、７．４１（２Ｈ，ｑ）、７．２９（２Ｈ，ｄ）、７．１０（２Ｈ，ｄ）、３．８８（３Ｈ，ｓ）、１．５６（３Ｈ，ｓ）。
【０１３１】
表１−Ｂにリストアップされた化合物は、適切な出発物質、および化合物１Ｂを合成するために上に記載したものに類似の手順を使用して調製した。
【０１３２】
【表５】
2006506366.tif 000015
【０１３３】
【表６】
2006506366.tif 000016
【０１３４】
実施例２の化合物は、上のスキームＩＩＩに一般的に記載される合成経路を使用して調製してよい。
実施例２
２−ブロモ−１−［５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エタノン（Ｉ−２ａ）：
１−［５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エタノン（５６９ｍｇ、１．５ｍＭ）をＣＨＣｌ３に溶解し、そして滴状の臭素（８１μｌ、１．５７５ｍＭ）を加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、そして次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液および次いで塩水で洗浄した。有機層を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮し、白い発泡体として標題の化合物（Ｉ−２ａ）（５９９ｍｇ）を与えた。
【０１３５】
５−（４−クロロフェニル）−３−（２−シクロヘキシル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール（２Ａ）：
２−ブロモ−１−［５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エタノンＩ−２ａ（２００ｍｇ、０．４４ｍＭ）およびシクロヘキサンカルボキサミド（７１ｍｇ、０．４４ｍＭ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中で混ぜ合わせた。この混合物に水性Ｋ２ＣＯ３（１ｍｌ、３０％ｗ／ｗ）を加え、そして室温で一晩撹拌した。反応は、ＴＬＣによれば完了しなかったので、５０℃で一晩加温した。完了した反応物を室温に冷却し、そして酢酸エチルと水の間に分配した。有機層は水で、それから塩水で洗浄した。有機層を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして乾燥のために濃縮した。粗産物を、シリカゲルクロマトグラフィー（３０％から４０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配）を通じて精製し、白色固体として標題の化合物２Ａ（２６ｍｇ）を与えた；
ｍｓ（ＬＣＭＳ）ｍ／ｚ＝４８７．２（Ｍ＋１）
ＣＤ２Ｃｌ２中の１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ）：δ７．４２−７．１（ｍ，８Ｈ））、２．７６（ｍ，１Ｈ））、２．２４（ｓ，３Ｈ）、２．１−１．２（ｍ，１０Ｈ）。
【０１３６】
５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（２−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩（２Ｂ）：
５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（２−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾールを、化合物２Ａの合成のために上に記載された類似の方法を使用して調製した。ＨＣｌ塩を、５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（２−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール（４７ｍｇ、０．１１ｍＭ）をＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍｌ）中に溶解し、そして溶液を０℃に冷却することにより調製した。この溶液に、ジエチルエーテル（０．２ｍｌ、２等量）中の１Ｍ  ＨＣｌを加え、そして混合物を室温まで加温した。反応物を、乾燥のために濃縮し、そして高真空で汲み出し、オフホワイトの固体として標題の化合物３Ｂを産出した。
【０１３７】
ｍｓ（ＬＣＭＳ）ｍ／ｚ＝４４５．２（Ｍ＋１）
ＣＤ２Ｃｌ２中の１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ）：δ７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．３４−７．３２（ｍ，４Ｈ）、７．１１（ｄ，２Ｈ）、３．６（ｍ，１Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、１．５２（ｄ，６Ｈ）。
【０１３８】
実施例３の化合物を、上のスキームＩＶに一般的に記載される合成経路を使用して調製した。
実施例３
５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド（Ｉ−３ａ）：
５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（２．５ｇ、６．３２ｍＭ）およびナトリウムメトキシド（１．０４ｇ、１９．２８ｍＭ）を、ホルムアミド（１２ｍｌ）中で混ぜ合わせ、そして１００℃で一晩加温した。反応混合物を室温まで冷却し、そして粗産物をろ過し、水で洗浄した。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（４０％から６０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配）により精製し、白い固体として標題の化合物Ｉ−３ａ（１．０５ｇ）を生じさせた。；ｍｓ（ＬＣＭＳ）ｍ／ｚ＝３８０．１（Ｍ＋１）。
【０１３９】
５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（Ｉ−３ｂ）：
５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミドＩ−３ａ（１．０５ｇ、２．７６ｍＭ）を、オキシ塩化リン（５ｍｌ）に溶解し、そして１時間還流した。反応混合物を冷水に注ぎ、そして３０分撹拌した。水性溶液をジエチルエーテルで抽出した。有機層を、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして乾燥のために濃縮し、標題の化合物Ｉ−３ｂ（９５６ｍｇ）を産出した；ｍｓ（ＬＣＭＳ）ｍ／ｚ＝３６４．１（Ｍ＋１）。
【０１４０】
５−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール（３Ａ）：
５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルＩ−３ｂ（２５０ｍｇ、０．６９ｍＭ）を、テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中に溶解し、そして０℃に冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍの０．８３ｍｌ）を滴状に加え、そして混合物を室温まで加温した。４時間後のＴＬＣが反応の終了を示さなかったために、反応物は温湯浴で２時間加温された。反応混合物を室温まで冷却し、そしてそれにＮａＨＣＯ３（水３ｍｌ中の１７５ｍｇ）を加えた。それから２−ブロモ−１−シクロヘキシル−エタノン（１４１ｍｇ、ＣＨＣｌ３３ｍｌ中の０．６９ｍＭ）を反応混合物に加え、そして室温で７２時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル／水の間で分配した。有機層を混ぜ合わせ、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして乾燥のために濃縮した。粗産物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１５％から２０％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配）を通じて精製し、白い発泡体として標題の化合物３Ａ（１４ｍｇ）を得た。
【０１４１】
ｍｓ（ＬＣＭＳ）ｍ／ｚ＝４８５．２（Ｍ＋１）
ＣＤ２Ｃｌ２中の１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ）：δ７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．３２−７．３０（ｍ，５Ｈ）、７．１４（ｄ，２Ｈ）、２．６４（ｍ，１Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．０３−１．２４（ｍ，１０Ｈ）。
【０１４２】
表２にリストアップされた化合物は、適切な出発物質、および化合物３Ａを合成するために上に記載したものに類似の手順を使用して調製した。
【０１４３】
【表７】
2006506366.tif 000017
【０１４４】
薬理学的試験
本発明の実施に際して本発明の化合物の実用性は、少なくとも１つの本明細書の下で記載されたプロトコルにおける活性により証明されてよい。以下の頭字語は、下に記載されたプロトコルで使用される。
【０１４５】
ＢＳＡ−ウシ血清アルブミン
ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキシド
ＥＤＴＡ−エチレンジアミン４酢酸
ＰＢＳ−リン酸緩衝生理食塩水
ＥＧＴＡ−エチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−４酢酸
ＧＤＰ−グアノシン２リン酸
ｓｃ−皮下の
ｐｏ−経口の
ｉｐ−腹腔内の
ｉｃｖ−脳室内の
ｉｖ−静脈内の
［３Ｈ］ＳＲ１４１７１６Ａ−放射性標識された塩酸Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、ニュージャージー州ピスカタウェイより入手可能。
【０１４６】
［３Ｈ］５−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−２−［５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキシル］−フェノール、ＮＥＮ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、マサチューセッツ州ボストンより入手可能。
【０１４７】
ＡＭ２５１−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、ＴｏｃｒｉｓＴＭ、ミズーリ州エリスビルより入手可能。
【０１４８】
上の実施例の項にリストアップされたすべての化合物を、下のＣＢ−１受容体結合アッセイで試験した。＜２０ｎＭの活性を有するこれらの化合物を、それから下の生物学的結合アッセイの項で記載されるＣＢ−１  ＧＴＰγ［３５Ｓ］結合アッセイおよびＣＢ−２結合アッセイで試験した。選択された化合物を、それから下の生物学的機能アッセイの項で記載される１つまたはそれより多くの機能アッセイを使用して、インビボでテストした。
【０１４９】
生物学的結合アッセイ
ＣＢ１およびＣＢ２の結合特性並びにカンナビノイド受容体リガンドの薬理学的活性を決定するためのバイオアッセイシステムは、Ｒｏｇｅｒ  Ｇ．  Ｐｅｒｔｗｅｅ「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｌｉｇａｎｄｓ」Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ６，  ６３５−６６４（１９９９）およびＷＯ９２／０２６４０（１９９０年８月８日に出願された米国特許出願０７／５６４，０７５、参考文献として本明細書に援用される）により記載される。
【０１５０】
以下のアッセイは、それぞれの受容体に、［３Ｈ］ＳＲ１４１７１６Ａ（選択的なＣＢ−１の放射性標識されたリガンド）および［３Ｈ］５−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−２−［５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキシル］−フェノール（ＣＢ−１／ＣＢ−２の放射性標識されたリガンド）の結合を阻害する化合物を検出するために計画された。
【０１５１】
ＣＢ−１受容体結合プロトコル
ＰｅｌＦｒｅｅｚｅ脳（Ｐｅｌ  Ｆｒｅｅｚｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ、アーカンソー州ロジャー、より入手可能）を切り分け、そして組織調製緩衝液（５ｍＭ  ＴｒｉｓＨＣｌ、ｐＨ＝７．４および２ｍＭ  ＥＤＴＡ）中に置き、高速でポリトロンに供し（ｐｏｌｙｔｒｏｎｅｄ）そして氷上に１５分間置いた。ホモジェネートを、それから１，０００×ｇで５分間、４℃で回転した。上清を回収し、そして１００，０００×Ｇで１時間、４℃で遠心分離した。ペレットをそれから使用した脳毎に、２５ｍｌのＴＭＥ（２５ｎＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ＝７．４、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、および１ｍＭ  ＥＤＴＡ）で再懸濁した。タンパク質アッセイを実行し、そして２００μｌの組織全量２０μｇをアッセイに加えた。
【０１５２】
試験化合物を薬物緩衝液（０．５％ＢＳＡ、１０％ＤＭＳＯおよびＴＭＥ）で希釈し、そしてそれから２５μｌを深いウェルのポリプロピレンプレートに加えた。［３Ｈ］ＳＲ１４１７１６Ａをリガンド緩衝液（０．５％ＢＳＡをプラスしたＴＭＥ）で希釈し、そして２５μｌをプレートに加えた。ＢＣＡタンパク質アッセイを用いて適切な濃度を決定し、そして、次いで２００μｌのラット脳組織を適切な濃度でプレートに加えた。プレートにカバーをし、そして２０℃で６０分インキュベーター中に置いた。インキュベーション時間の終わりに、２５０μｌの停止緩衝液（５％ＢＳＡをプラスしたＴＭＥ）を反応プレートに加えた。プレートをそれから、ＢＳＡ（５ｍｇ／ｍｌ）をプラスしたＴＭＥにあらかじめ浸したＧＦ／Ｂフィルターマット上のスカトロン（Ｓｋａｔｒｏｎ）により採取した。それぞれのフィルターを２回洗浄した。フィルターを一晩乾燥した。朝に、フィルターをＷａｌｌａｃ  ＢｅｔａｐｌａｔｅＴＭカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  ＳｃｉｅｎｃｅＴＭ、マサチューセッツ州ボストン、より入手可能）でカウントした。０．５から５００ナノモーラーまでの活性範囲が、上の実施例の項にリストアップされた化合物で観察された。具体的な例として、３７１ナノモーラーの結合親和性を実施例１Ｂ−１３の化合物で観察した。実施例１Ｂ−１３は例証の目的のみのために選択し、実施例１Ｂ−１３の化合物が好ましい化合物であることを含意しない。
【０１５３】
ＣＢ−２受容体結合プロトコル
ＣＢ−２でトランスフェクトされたＣＨＯ細胞（コネチカット大学、Ｄｅｂｒａ  Ｋｅｎｄａｌｌ博士より入手）を、組織調製緩衝液（２ｍＭ  ＥＤＴＡを含有する５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ＝７．４））中で採取し、高速でポリトロンに供しそして氷上に１５分おいた。次いでホモジェネートを、１，０００×ｇで５分間、４℃で回転させた。上清を回収し、そして１００，０００ＸＧで１時間、４℃で遠心分離した。ペレットをそれから使用した脳毎に、２５ｍｌのＴＭＥ（５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、および１ｍＭ  ＥＤＴＡを含有する２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ緩衝液（ｐＨ＝７．４））で再懸濁した。タンパク質アッセイを実行し、そして２００μｌの組織全量１０μｇをアッセイに加えた。
【０１５４】
試験化合物を薬物緩衝液（０．５％ＢＳＡ、１０％ＤＭＳＯおよび８０．５％ＴＭＥ）で希釈し、そして次いで２５μｌを深いウェルのポリプロピレンプレートに加えた。［３Ｈ］５−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−２−［５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキシル］−フェノールをリガンド緩衝液（０．５％ＢＳＡおよび９９．５％ＴＭＥ）で希釈し、そして次いで２５μｌをそれぞれのウェルに１ｎＭの濃度で加えた。ＢＣＡタンパク質アッセイを使用して、適切な組織濃度を決定し、そして２００μｌの組織を適切な濃度でプレートに加えた。プレートにカバーをし、そして３０℃で６０分インキュベーター中に置いた。インキュベーション時間の終わりに、２５０μｌの停止緩衝液（５％ＢＳＡをプラスしたＴＭＥ）を反応プレートに加えた。次いでプレートを、ＢＳＡ（５ｍｇ／ｍｌ）をプラスしたＴＭＥにあらかじめ浸したＧＦ／Ｂフィルターマット上のスカトロン（Ｓｋａｔｒｏｎ）フォーマットにより採取した。それぞれのフィルターを２回洗浄した。フィルターを一晩乾燥した。次いでフィルターをＷａｌｌａｃ  ＢｅｔａｐｌａｔｅＴＭカウンターでカウントした。
【０１５５】
ＣＢ−１  ＧＴＰγ［３５Ｓ］結合アッセイ
細胞膜を、ヒトＣＢ−１受容体ｃＤＮＡで安定してトランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞（ＣＲＬ−１５７３  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）、バージニア州マナッサスより入手可能）より調製した。細胞膜を、Ｂａｓｓら「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｖｅｌ  ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ」  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、  ５０，  ７０９−７１５（１９９６）に記載されているように、細胞から調製した。ＧＴＰγ［３５Ｓ］結合アッセイを、９６ウェルフラッシュプレートＴＭフォーマット中で、二重にウェル毎に１００ｐＭ  ＧＴＰγ［３５Ｓ］および１０μｇ細胞膜を使用して、以下のものからなるアッセイ緩衝液中で実行した：５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ、ｐＨ７．４、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ  ＥＧＴＡ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、３０μＭ  ＧＤＰ、０．１％ウシ血清アルブミンおよび以下のプロテアーゼ阻害剤：１００μｇ／ｍｌ  バシトラシン、１００μｇ／ｍｌ  ベンズアミジン、５μｇ／ｍｌ  アプロチニン、５μｇ／ｍｌ  ロイペプチン。次いでアッセイ混合物を、濃度を増やしたアンタゴニストと共に（１０−１０Ｍから１０−５Ｍ）１０分間インキュベートし、そしてＣＢアゴニストである５−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−２−［５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキシル］−フェノール（１０μＭ）で攻撃した。アッセイを３０℃で１時間実行した。次いでフラッシュプレートＴＭを、２０００Ｘｇで１０分間遠心分離した。ＧＴＰγ［３５Ｓ］結合の刺激をＷａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａを使用して定量化した。ＥＣ５０の計算は、ＧｒａｐｈｐａｄによるＰｒｉｓｍＴＭを使用して行った。
【０１５６】
生物学的機能アッセイ
以下のインビボアッセイは、Δ９−テトラヒドロカンナビノール（Δ９−ＴＨＣ）が、オスのＩＣＲマウスで一般的歩行活動（ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）を減少させることを示した観察に基づく。それ故に、ＣＢ−１アンタゴニストで前処理することにより減少した活性の反転は、インビボ活性のスクリーニングを提供する。
【０１５７】
歩行活動（Ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）
オスのＩＣＲマウス（１７−１９ｇ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，マサチューセッツ州ウィルミントン）を、試験化合物（ｓｃ、ｐｏ、ｉｐ、またはｉｃｖ）で前処理した。１０分後、マウスをΔ９−ＴＨＣで攻撃した。ＴＨＣ注射から５分後、マウスを清潔な木の削りくずを含有する透明なアクリルケージ（４３１．８ｃｍｘ２０．９ｃｍｘ２０．３ｃｍ）においた。対象は計５分間周辺を探索することができ、そして活動をケージの上に置かれた赤外線行動検出器（Ｃｏｕｌｂｏｕｒｎ  ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔＴＭ、ペンシルバニア州アレンタウン、より入手可能）により記録した。データをコンピューターで収集し、そして「行動ユニット」として表現した。
【０１５８】
データを、続く式を使用して計算した歩行活動のアゴニストに誘導された減少の反転のパーセントとして表わした。
ｃｐ／アゴニスト−媒体／アゴニスト）／（媒体／媒体−媒体／アゴニスト）
負の数は、アゴニスト活性の増強作用または非アンタゴニスト活性を示唆した。正の数は、低い歩行（ｈｙｐｏ−ｌｏｃｏｍｏｔｉｏｎ）の反転またはアンタゴニスト活性を示唆した。
【０１５９】
カンナビノイドは、げっ歯類においてカタレプシーを生じることも示されている。それ故に、ＣＢ−１アンタゴニストで前処理することによるカタレプシーの反転も、インビボ活性の有用なスクリーニングを提供する。
【０１６０】
カタレプシー
オスのＩＣＲマウス（１７−１９ｇ）を、試験化合物（ｓｃ、ｐｏ、ｉｐまたはｉｃｖ）で前処理した。１０分後、マウスをΔ９−ＴＨＣで攻撃した（ｉｖ）。ｉｖ注射から９０分後、マウスをおよそ１２インチの高さで、リングスタンドの取り付けを有する６．５ｃｍのスチールリングの上に置いた。リングは水平方向にはめ込まれ、そしてマウスは前および後足で周辺を握ることでリングのすき間にぶら下がった。マウスが完全に行動しないままでいる期間（呼吸動作を除く）を、３分間にわたって記録した。
【０１６１】
データを、無動比率のパーセントとして表わした。比率は、マウスが行動しないままでいる秒数を観察期間の総時間で割り、そしてその結果に１００を掛けることにより計算された。アゴニストからの反転パーセントもまた計算される：（ｃｐ／アゴニスト−媒体／アゴニスト）／（媒体／媒体−媒体／アゴニスト）
食物摂取
以下のスクリーニングを用いて、一晩の断食の後にＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける、食物摂取の阻害に対する試験化合物の有効性を評価した。
【０１６２】
オスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．（マサチューセッツ州ウィルミントン）から入手した。ラットを個々に飼育し、そして粉末にした食べ物を与えた。ラットは１２時間の明／暗サイクルに維持され、そして自由に食物と水を受けた。動物に、試験する前に飼育器に慣れさせるために１週間与えた。試験はサイクルの明期の間に完了した。
【０１６３】
食物を試験の前の日の午後にケージから除去し、ラットは一晩断食した。一晩の断食の後、ラットに媒体または試験化合物を投薬した。ポジティブコントロールとして、周知のアンタゴニストを投薬した（３ｍｇ／ｋｇ）。試験化合物を、化合物に依存して０．１から１００ｍｇ／ｋｇの間の範囲で投与した。標準媒体は水中の３０％β−シクロデキストリンであり、そして投与の標準経路はｐ．ｏ．である。しかしながら、投与の異なった媒体および経路は、多様な化合物に適合するために使用しうる。ラットを、投薬の時に体重を量りそして体重を記録した。食物は、投薬後３０分で再導入した。それから食物の重さを、食物の再導入後２時間、４時間および２４時間に計った。紙をこぼれたものを収集するために食物ビンの下に置き、それぞれの時点で計量した。体重を食物の再導入後２４時間で、もう一度記録した。
【０１６４】
以下のアッセイは、マウスの反転の低体温症を同定するために使用した。
低体温症
オスのＩＣＲマウス（１７−１９ｇ）を、試験化合物で前処理した（ｓｃ、ｐｏ、ｉｐ、またはｉｃｖ）（Ｎ＝７／処理）。１０分後、マウスをＣＢ−１アゴニストで攻撃した（ｓｃ、ｐｏ、ｉｖ、またはｉｐ）。アゴニスト後、種々の時間に、直腸体温を計った。
【０１６５】
データを、アゴニストで誘導された低体温症の反転パーセントとして表わした。この数は、試験化合物／アゴニストグループの平均体温マイナス、媒体／アゴニストグループの平均を、媒体／媒体グループの平均マイナス、媒体／アゴニストグループの平均で割ることにより計算される。負の数は、アゴニストで誘導された低体温症の増強作用を示唆する；一方、正の数は、低体温症の効果の反転を示唆する。
【０１６６】
逆アゴニストの検出
インタクトな細胞を使用した以下の環状ＡＭＰアッセイを用いて、逆アゴニスト活性を決定した。
【０１６７】
細胞を、ウェル毎に１０，０００−１４，０００細胞のプレーティング密度で、ウェル毎に１００μｌの濃度で、９６ウェルプレートにまいた。プレートを２４時間、３７℃のインキュベーター中でインキュベートした。培地を除き、そして血清を欠く培地（１００μｌ）を加えた。プレートをそれから１８時間、３７℃でインキュベートした。
【０１６８】
１ｍＭのＩＢＭＸを含有する無血清培地に続き、０．１％ＢＳＡを含むＰＢＳ中で１０Ｘ希釈した１０μｌの試験化合物（５０％  ＤＭＳＯ／ＰＢＳ中へ１：１０でのストック溶液（ＤＭＳＯ中の２５ｍＭの化合物））を各ウェルに加えた。２０分間、３７℃のインキュベート後、２μＭのホルスコリンを加え、そしてそれから追加で２０分間、３７℃でインキュベートをした。培地を除き、１００μｌの０．０１Ｎ  ＨＣｌを加え、そしてそれから２０分間室温でインキュベートした。細胞ライセート（７５μｌ）を２５μｌのアッセイ緩衝液（ＮＥＮ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、マサチューセッツ州ボストンから入手可能な、フラッシュプレートＴＭ  ｃＡＭＰアッセイキットに供給される）と共にフラッシュプレートに入れた。ｃＡＭＰスタンダードおよびｃＡＭＰトレーサーを、キットのプロトコルに従って加えた。フラッシュプレートをそれから１８時間、４℃でインキュベートした。ウェルの中身を吸引し、そしてシンチレーションカウンターでカウントした。
【０１６９】
アルコール摂取
以下のプロトコルは、大量の飲酒歴のあるアルコールを好む（ｐｒｅｆｅｒｒｉｎｇ）（Ｐ）メスのラット（インディアナ大学で飼育される）における、アルコール摂取の効果を評価する。以下の参考文献は、Ｐラットの詳細な記載を提供する：Ｌｉ，Ｔ．−Ｋ．，ら“Ｉｎｄｉａｎａ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｎ  ａｌｃｏｈｏｌ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｂｅｈａｖｉｏｒｓ”Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｎｉｍａｌ  Ｍｏｄｅｌ  ａｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃ  Ｔｏｏｌｓ（ＭｃＣｌｅａｒｎ  Ｃ．  Ｅ．，  Ｄｅｉｔｒｉｃｈ  Ｒ．  Ａ．およびＥｒｗｉｎ  Ｖ．Ｇ．編）、リサーチモノグラフ６，  １７１−１９２（１９８１）ＮＩＡＡＡ、ＡＤＡＭＨＡ、メリーランド州ロックビル；Ｌｕｍｅｎｇ，  Ｌ．ら“Ｎｅｗ  ｓｔｒａｉｎｓ  ｏｆ  ｒａｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｌｃｏｈｏｌ  ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｎｏｎｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅ”Ａｌｃｏｈｏｌ  Ａｎｄ  Ａｌｄｅｈｙｄｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｚｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ，３，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、ニューヨーク、５３７−５４４（１９７７）；およびＬｕｍｅｎｇ，  Ｌ．ら“Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｔｏ  ｅｔｈａｎｏｌ  ｉｎ  ａｌｃｏｈｏｌ−ｐｒｅｆｅｒｒｉｎｇ  ａｎｄ  −ｎｏｎｐｒｅｆｅｒｒｉｎｇ  ｒａｔｓ”Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｅｈａｖ．，１６，  １２５−１３０（１９８２）。
【０１７０】
メスのラットに、暗期のはじめに２時間のアルコール（１０％  ｖ／ｖおよび水、２つのボトルの選択）へのアクセスを与えた。ラットを、実験者の相互関係を容易にするために逆のサイクルに維持した。ラットに、３／１および３／４に皮下の水の注射を与えた。動物は３／４の摂取が同等の４グループに割り当てられた：グループ１−媒体（ｎ＝８）；グループ２−５．６ｍｇ／ｋｇ  ＡＭ２５１（ｎ＝８）；グループ３−１０ｍｇ／ｋｇ  試験化合物（ｎ＝０）；およびグループ４−３２ｍｇ／ｋｇ  試験化合物（ｎ＝８）。試験化合物を、蒸留水中の３０％（ｗ／ｖ）β−シクロデキストリンの媒体に混ぜた。多くの超音波処理および混合にもかかわらず、ＡＭ２５１は溶液を作らなかった；よって、厳密に投薬するためにそれぞれのシリンジにロードする前に容器を揺らし、そして懸濁液として注射した。ＡＭ２５１は２ｍｌ／ｋｇの容量で注射し、そして試験化合物は１ｍｌ／ｋｇの容量で注射した。薬物注射の日に、薬物を２時間のアルコールアクセス時間の３０分前にｓｃで与えた。薬物は３／５および３／６／０１に注射した。３／７に注射は与えなかったが、アルコールは通常の時間の間に入手可能であった。試験時間の間、すべての動物のアルコール摂取は計測され、そして薬物および媒体−処理動物の間で比較をし、アルコール飲酒行動への化合物の影響を決定した。
【０１７１】
ホットプレート
カンナビノイドアゴニストは、オスのＩＣＲマウスで無痛覚症を誘導することが示された；よって、ＣＢ−１アンタゴニストでの前処理は無痛覚症を反転するはずであり、これによって、インビボ活性のスクリーニングを提供する。
【０１７２】
到着時にオスのＩＣＲマウス（１７−１９ｇ）を、試験化合物で前処理した（ｎ＝８／処理）（ｓｃ、ｐｏ、ｉｐまたはｉｖ）。１０分後、マウスを５−（１，１−ジメチル−ヘプチル）−２−［５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキシル］−フェノールで攻撃した（ｓｃ、ｉｐ、ｐｏまたはｉｖ）。４０分後、それぞれのマウスを、標準ホットプレートメーター（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）を使用して無痛覚症の反転を試験した。ホットプレートは、透明なアクリルの壁で囲まれた１０″ｘ１０″ｘ０．７５″であった。プラットフォームから後ろ足をキックし、なめ、たたき、またはジャンプするまでの潜伏時間を、最も近い１０分の１秒で記録した。タイマーはは実験者が稼働させ、そしてそれぞれ試験は４０秒で打ち切った。データを、アゴニストで誘導された無痛覚症の反転のパーセントとして表わした。使用された計算は、（ｃｐ／アゴニスト−媒体／アゴニスト）／（媒体／媒体−媒体／アゴニスト）であった。負の数は、アゴニスト活性の増強作用または非アンタゴニスト活性を示唆し；一方、正の数は、無痛覚症の反転またはアンタゴニスト活性を示唆した。
【国際調査報告】
2006506366.tif 000023
2006506366.tif 000024
2006506366.tif 000025
2006506366.tif 000026
2006506366.tif 000027