(57)【要約】構造式Iなどのテトラヒドロ-β-カルボリン誘導体、それを含む薬学的組成物、および細菌感染を治療する方法が開示される。開示される化合物は、PPAT（ホスホパンテテインアデニルトランスフェラーゼ）阻害剤であり、細菌、特にPPAT依存的細菌、たとえば大腸菌、ヘリコバクター・ピロリ、黄色ブドウ球菌などの治療および予防に有用である。構造式Iの変形例の開示が、本明細書に提供される。2006525347.tif 000070
2006525347.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被検体を細菌感染について治療する方法であって、細菌感染の治療を必要とする被検体に対して、以下の構造式Iによって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、もしくは水和物の有効な量を投与することを含む方法：
2006525347.tif 000041
式中：
環Aは、任意の置換可能な環原子が置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基であり；
Jは、-0-、-S-、または-NR2-であり、R2は、-Hまたは置換されていてもよいC1-C5アルキルであり、およびR3は、置換されていてもよいアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、C3-C7脂環式、もしくはC3-C7シクロアルキルであるか；または、
Jは、-NR2'-であり、R2'は、置換されていてもよいアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、C3-C7脂環式、もしくはC3-C7シクロアルキルであり、および、R3は、-Hまたは置換されていてもよいC1-C5アルキルであり；
Lは-（CH2）-、-（CO）-、-（CS）-、-（SO）-、または-（SO2）-であり；
R4は、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ビヘテロアリール、ヘテロアリール-アリール、アリール-ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、C1-C8脂肪族、C3-C7シクロアルキル、C5-C7脂環式、または3〜7員の非芳香族複素環式の基であって、式中、R4によって表される基は、-（CO）ORa-、-（CO）O（CO）Ra、-（CS）ORa、-（SO）ORa、-SO3Ra、-OSO3Ra、-P（ORa）2、-（PO）（ORa）2、-O（PO）（ORa）2、-B（ORa）2、-（CO）NRb2、-NRc（CO）Ra、-SO2NRb2、または-NRcSO2Raで置換されており；
R5は、-H、-（CO）ORa、-（CO）O（CO）Ra、-（CS）ORa、-（SO）ORa、-SO3Ra、-OSO3Ra、-P（ORa）2、-（PO）（ORa）2、-O（PO）（ORa）2、-B（ORa）2、-（CO）NRb2、-NRc（CO）Ra、-SO2NRb2、または-NRcSO2Raであり；
R6は、-H、-OH、ハロゲン、または置換されていてもよいC1-C3アルキルもしくはアルコキシであり；それぞれのRaおよびRcは、独立して-H、C1-C5アルキル、アリール、またはアラルキルであり；それぞれのRbは、独立して-H、C1-C5アルキル、アリール、もしくはアラルキルであるか、またはNRb2は、非芳香族複素環式の基である。
【請求項２】
被検体がヒトである、請求項1記載の方法。
【請求項３】
感染症が、ホスホパンテテインアデニルトランスフェラーゼを発現する細菌によって引き起こされる、請求項2記載の方法。
【請求項４】
感染症が、アシネトバクター（Acinetobacter）、バシラス（Bacillus）、カンピロバクター（Campylobacter）、クラミジア（Chlamydia）、クラミドフィラ（Chlamydophila）、クロストリジウム（Clostridium）、シトロバクター（Citrobacter）、エシェリキア（Escherichia）、エンテロバクター（Enterobacter）、エンテロコッカス（Enterococcus）、フランシセラ（Francisella）、ヘモフィルス（Haemophilus）、ヘリコバクター（Helicobacter）、クレブシエラ（Klebsiella）、リステリア（Listeria）、モラクセラ（Moraxella）、ミコバクテリア（Mycobacterium）、ナイセリア（Neisseria）、プロテウス（Proteus）、シュードモナス（Pseudomonas）、サルモネラ（Salmonella）、セラチア（Serratia）、赤痢菌（Shigella）、ステノトロホモナス（Stenotrophomonas）、ブドウ球菌（Staphyloccocus）、連鎖球菌（Streptococcus）、およびエルシニア（Yersina）から選択される属の細菌によって引き起こされる、請求項2記載の方法。
【請求項５】
細菌感染が、アシネトバクター・バウマニ（Acinetobacter baumanii）、炭疽菌（Bacillus anthracis）、カンピロバクター・ジェジュニ（Campylobacter jejuni）、クラミジア・トラコマチス（Chlamydia trachomatis）、クラミジア・ニューモニエ（Chlamydia pneumoniae）、クロストリジウム種、シトロバクター種、大腸菌（Escherichia coli）、エンテロバクター種、エンテロコッカス・フェカーリス（Enterococcus faecalis）、エンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium）、野兎病菌（Francisella tularensis）、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）、ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）、クレブシエラ種、リステリア・モノサイトゲネス（Listeria monocytogenes）、モラクセラ・カタラーリス（Moraxella catarrhalis）、結核菌（Mycobacterium tuberculosis）、髄膜炎菌（Neisseria meningitidis）、淋菌（Neisseria gonorrhoeae）、プロテウス・ミラビリス（Proteus mirabilis）、プロテウス・ブルガリス（Proteus vulgaris）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、サルモネラ種、セラチア属種、赤痢菌属種、ステノトロフォモナス・マルトフィリア（Stenotrophomonas maltophilia）、黄色ブドウ球菌（Staphyloccocus aureus）、表皮ブドウ球菌（Staphyloccocus epidermidis）、肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）、化膿連鎖球菌（Streptococcus pyogenes）、ストレプトコッカス・アガラクティエ（Streptococcus agalactiae）、エルシニア・ペスティス（Yersina pestis）、およびエルシニア・エンテロコリチカ（Yersina enterocolitica）に由来する、請求項4記載の方法。
【請求項６】
化合物が構造式II’によって表される、請求項5記載の方法：
2006525347.tif 000042
式中R3は、-HまたはC1-C3アルキルである。
【請求項７】
化合物が構造式IIによって表される、請求項5記載の方法：
2006525347.tif 000043
式中Jは、-O-、-S-、または-NR2-であり、およびR2は、-HまたはC1-C3アルキルである。
【請求項８】
化合物が構造式IIIによって表される、請求項7記載の方法：
2006525347.tif 000044
。
【請求項９】
請求項8記載の方法であって、式中環Aは、任意の置換可能な環原子においてR1で置換されていてもよく、それぞれのR1は、独立してハロゲン、-CN、-NO2、-ORd、-（CO）Rd、-（CO）ORd、-O（CO）Rd、-（CO）O（CO）Rd、-（CS）ORd、-（SO）ORd、-SO3Rd、-CONRe2、-O（CO）NRe2、-NRf-（CO）NRe2、-NRf（CO）ORd、-NRfCORd、-（SO2）NRe2、-NRfSO2Rd、-（CH2）sNRd2、または置換されていてもよいアリール、アラルキル、もしくはC1-C5アルキルであり；
式中：
それぞれのRdおよびRfは、独立して-H、アリール、アラルキル、C1-C5アルキル、またはC1-C5ハロアルキルであり；
それぞれのReは、独立して-H、アリール、アラルキル、もしくはC1-C5 アルキルであるか、またはNRe2は、非芳香族複素環式の基であり、および、
sは、0〜5である。
【請求項１０】
環Aが、置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、フラニル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、またはイミダゾリル基である、請求項9記載の方法。
【請求項１１】
R3が、置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン、ピリミジル、ピラジル、フラニル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル・ナフチル、キノリニル、ビフェニル、ベンゾピリミジル、ベンゾピラジル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、またはベンズイミダゾリル基である、請求項10記載の方法。
【請求項１２】
R4が、置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ナフチル、ビフェニル、フェニル-ピリジル、ビピリジル、キノリニル、ベンゾピリミジル、ベンゾピラジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、またはC2-C8アルケニル基である、請求項11記載の方法。
【請求項１３】
化合物が、構造式IVによって表される、請求項12の方法：
2006525347.tif 000045
式中：
R7は、-ORoまたはNRp2であり；
Roは、-Hまたは置換されていてもよいアリール、アロイル、アラルキル、アラルカノイル、C1-C5アルキル、もしくはC1-C5アルカノイルであり；
それぞれのRpは、独立して-H、C1-C5アルキル、アリール、もしくはアラルキルであるか、またはNRp2は、非芳香族複素環式の基である。
【請求項１４】
R4が、構造式R4-i〜R4-viiのうちの1つによって表される、請求項13記載の方法：
2006525347.tif 000046
式中：
それぞれのmは、独立して0、1、2、または3であり；
Xは、-N-、-CH-、または-CR10-であり；
環Bは、C3-C6シクロアルキルまたはC3-G6シクロアルケニルであり；
環CおよびDは、それぞれ独立してアリールまたはヘテロアリールであり；
R8は、-ORqまたは-NRr2であり；
R9は、-H、アリール、アラルキル、またはC1-C6脂肪族であり；
それぞれのR10は、独立してハロゲン、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-ORi、-（CO）Ri、-（CO）ORi、-O（CO）Ri、-（CO）O（CO）Ri、-（CS）ORi、-（SO）ORi、-SO3Ri、-CONRj2、-O（CO）NRj2、-NRk（CO）NRj2、-NRk（CO）ORi、-NRkCORi、-（SO2）NRj2、-NRkSO2Ri、-（CH2）tNRj2、または置換されていてもよいアリール、アラルキル、もしくはC1-C5アルキルであり；
それぞれのRiおよびRkは、独立して-H、アリール、アラルキル、C1-C5アルキル、またはC1-C5ハロアルキルであり；
それぞれのRjおよびRrは、独立して-H、アリール、アラルキル、もしくはC1-C5アルキルであるか、またはそれぞれのNRj2およびNRr2は、独立して非芳香族複素環式の基であり；
Rqは、-Hまたは置換されていてもよいアリール、アロイル、アラルキル、アラルカノイル、C1-C5アルキル、もしくはC1-C5アルカノイルであり；
tは、0〜5である。
【請求項１５】
R3が、構造式R3-i〜R3-vのうちの1つによって表される、請求項14記載の方法：
2006525347.tif 000047
式中：
Yは、-N-、-CH-、または-CR11-であり；
それぞれのZは、独立して-NRz-、-S-、または-O-であって、式中Rzは、-HまたはC1-C3アルキルであり；
wは、0、1、2、または3であり；
それぞれのR11は、独立してハロゲン、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-ORl、-（CO）Rl、-（CO）ORl、-O（CO）Rl、-（CO）O（CO）Rl、-（CS）ORl、-（SO）ORl、-SO3Rl、-CONRm2、-O（CO）NRm2、-NRn（CO）NRm2、-NRn（CO）ORl、-NRnCORl、-（SO2）NRm2、-NRnSO2Rl、-（CH2）uNRl2、または置換されていてもよいアリール、アラルキル、もしくはC1-C5アルキルであり；
それぞれのRlおよびRnは、独立して-H、アリール、またはアラルキル、C1-C5アルキル、もしくはC1-C5ハロアルキルであり；
それぞれのRmは、独立して-H、アリール、アラルキル、もしくはC1-C5アルキルであるか、またはNRm2は、非芳香族複素環式の基であり；並びに、
uは、0〜5である。
【請求項１６】
R4が、構造式R4-i'〜R4-vii'のうちの1つによって表される、請求項15記載の方法：
2006525347.tif 000048
式中：
それぞれのmは、独立して0、1、2、または3であり；
R8は、-NRy2、-OH、C1-C5アルコキシ、またはC1-C5アルカノイルオキシであって、式中それぞれのRyは、独立して-HまたはC1-C3アルキルであり；
R9は、-HまたはC1-C6脂肪族であり；並びに、
それぞれのR10は、独立して-OH、-NO2、-F、-Cl、-Br、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-CF3、または-OCF3である。
【請求項１７】
R3が、構造式R3-i'〜R3-v'のうちの1つによって表される、請求項16記載の方法：
2006525347.tif 000049
式中：
wは、0、1、2、または3であり；
それぞれのR11は、独立して-OH、-NO2、-F、-Cl、-Br、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-CF3、または-OCF3である。
【請求項１８】
R7が、-NRX2、-OH、C1-C5アルコキシ、またはC1-C5アルカノイルオキシであって、式中それぞれのRXは、独立して-HまたはC1-C3アルキルである、請求項17記載の方法。
【請求項１９】
R3が、構造式R3a〜R3rのうちの1つによって表されるか：
2006525347.tif 000050
2006525347.tif 000051
または、R4が構造式R4a〜R4qのうちの1つによって表される、請求項18記載の方法。
2006525347.tif 000052
2006525347.tif 000053
【請求項２０】
R3が構造式R3a〜R3rのうちの1つによって表され；R4が構造式R4a〜R4qのうちの1つによって表される、請求項19記載の方法。
【請求項２１】
化合物が、構造式V〜XIのうちの1つによって表される、請求項20記載の方法：
2006525347.tif 000054
式中R7は、-OHまたはC1-C4アルコキシである。
【請求項２２】
R1が、-H、-OH、-F、-CH3、-CF3、-OCH3、または-OCF3である、請求項21記載の方法。
【請求項２３】
R3が構造式R3d、R3e、もしくはR3fによって表されるか；R4が構造式R4a、R4c、もしくはR4eによって表される、請求項22記載の方法。
【請求項２４】
R3が構造式R3d、R3e、またはR3fによって表され；R4が構造式R4a、R4c、またはR4eによって表される、請求項22記載の方法。
【請求項２５】
R7およびR8が-OHである、請求項24記載の方法。
【請求項２６】
R7またはR8が-OHであり、その他が-OCH3または-OCH2CH3である、請求項24記載の方法。
【請求項２７】
R7およびR8が、独立して-OCH3または-OCH2CH3である、請求項24記載の方法。
【請求項２８】
構造式I'によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、もしくは水和物を含む薬学的組成物：
2006525347.tif 000055
式中：
環Aは、任意の置換可能な環原子において置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基であり；
Jは、-O-、-S-、または-NR2-であり、R2は、-Hまたは置換されていてもよいC1-C5アルキルであり、およびR3は、置換されていてもよいアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、C3-C7脂環式、もしくはC3-C7シクロアルキルであるか；または、
Jは、-NR2'-であり、R2'は、置換されていてもよいアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、C3-C7脂環式、もしくはC3-C7シクロアルキルであり、および、R3は、-Hまたは置換されていてもよいC1-C5アルキルであり；
Lは-（CH2）-、-（CO）-、-（CS）-、-（SO）-、または-（SO2）-であり；
R4は、アリール、ビフェニル、ヘテロアリール、アリール-ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、C1-C8脂肪族、C3-C7シクロアルキル、C5-C7脂環式、または3〜7員の非芳香族複素環式の基であって、式中、R4によって表される基は、-（CO）ORa、-（CO）O（CO）Ra、-（CS）ORa、-（SO）ORa、-SO3Ra、-OSO3Ra、-P（ORa）2、-（PO）（ORa）2、-O（PO）（ORa）2、-B（ORa）2、-（CO）NRb2、-NRc（CO）Ra、-SO2NRb2、または-NRcSO2Raで置換されており；
R5は、-H、-（CO）ORa、-（CO）O（CO）Ra、-（CS）ORa、-（SO）ORa、-SO3Ra、-OSO3Ra、-P（ORa）2、-（PO）（ORa）2、-O（PO）（ORa）2、-B（ORa）2、-（CO）NRb2、-NRc（CO）Ra、-SO2NRb2、またはNRcSO2Raであり；
R6は、-H、-OH、ハロゲン、または置換されていてもよいC1-C3アルキルもしくはアルコキシであり；それぞれのRaおよびRcは、独立して-H、C1-C5アルキル、アリール、またはアラルキル；およびそれぞれのRbは、独立して-H、C1-C5アルキル、アリール、もしくはアラルキルであるか、またはNRb2は、非芳香族複素環式の基である。
【請求項２９】
化合物が、構造式II'によって表される、請求項28記載の組成物：
2006525347.tif 000056
式中R3は、-HまたはC1-C3アルキルである。
【請求項３０】
化合物が、構造式IIによって表される、請求項28記載の組成物：
2006525347.tif 000057
式中Jは、-O-、-S-、または-NR2-であり、およびR2は、-HまたはC1-C3アルキルである。
【請求項３１】
化合物が、構造式IIIによって表される、請求項30記載の組成物：
2006525347.tif 000058
【請求項３２】
式中環Aが、任意の置換可能な環原子においてR1で置換されていてもよく、それぞれのR1が、独立してハロゲン、-CN、-NO2、-ORd、-（CO）Rd、-（CO）ORd、-O（CO）Rd、-（CO）O（CO）Rd、-（CS）ORd、-（SO）ORd、-SO3Rd、-CONRe2、-O（CO）NRe2、-NRf（CO）NRe2、-NRf（CO）ORd、-NRfCORd、-（SO2）NRe2、-NRfSO2Rd、-（CH2）sNRd2、または置換されていてもよいアリール、アラルキル、もしくはC1-C5アルキルであり；
式中：
それぞれのRdおよびRfが、独立して-H、アリール、アラルキル、C1-C5アルキル、またはC1-C5ハロアルキルであり；
それぞれのReが、独立して-H、アリール、アラルキル、もしくはC1-C5アルキルであるか、またはNRe2が、非芳香族複素環式の基であり、および、
sが、0〜5である、請求項31記載の組成物。
【請求項３３】
環Aが、置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、フラニル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、またはイミダゾリル基である、請求項32記載の組成物。
【請求項３４】
R3が、置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン、ピリミジル、ピラジル、フラニル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル・ナフチル、キノリニル、ビフェニル、ベンゾピリミジル、ベンゾピラジル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、またはベンズイミダゾリル基である、請求項33記載の組成物。
【請求項３５】
R4が、置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ナフチル、ビフェニル、フェニル-ピリジル、キノリニル、ベンゾピリミジル、ベンゾピラジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、またはC2-C8アルケニル基である、請求項34記載の組成物。
【請求項３６】
化合物が、構造式IVによって表される、請求項35記載の組成物：
2006525347.tif 000059
式中：
R7は、-ORoまたは-NRp2であり；
Roは、-Hまたは置換されていてもよいアリール、アロイル、アラルキル、アラルカノイル、C1-C5アルキル、もしくはC1-C5アルカノイルであり；
それぞれのRpは、独立して-H、C1-C5アルキル、アリール、もしくはアラルキルであるか、またはNRp2は、非芳香族複素環式の基である。
【請求項３７】
R4が、構造式R4-i〜R4-viiのうちの1つによって表される、請求項36記載の組成物：
2006525347.tif 000060
式中：
それぞれのmは、独立して0、1、2、または3であり；
Xは、-N-、-CH-、または-CR10-であり；
環Bは、C3-C6シクロアルキルまたはC3-C6シクロアルケニルであり；
環Cは、フェニルであり；
環Dは、アリールまたはヘテロアリールであり；
R8は、-ORqまたは-NRr2であり；
R9は、-H、アリール、アラルキル、またはC1-C6脂肪族であり；
それぞれのR10は、独立してハロゲン、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-ORi、-（CO）Ri、-（CO）ORi、-O（CO）Ri、-（CO）O（CO）Ri、-（CS）ORi、-（SO）ORi、-SO3Ri、-CONRj2、-O（CO）NRj2、-NRk（CO）NRj2、-NRk（CO）ORi、-NRkCORi、-（SO2）NRj2、-NRkSO2Ri、-（CH2）tNRj2、または置換されていてもよいアリール、アラルキル、もしくはC1-C5アルキルであり；
それぞれのRiおよびRkは、独立して-H、アリール、アラルキル、C1-C5アルキル、またはC1-C5ハロアルキルであり；
それぞれのRjおよびRrは、独立して-H、アリール、アラルキル、もしくはC1-C5アルキルであるか、またはそれぞれのNRj2およびNRr2は、独立して非芳香族複素環式の基であり；
Rqは、-Hまたは置換されていてもよいアリール、アロイル、アラルキル、アラルカノイル、C1-C5アルキル、もしくはC1-C5アルカノイルであり；並びに、
tは、0〜5である。
【請求項３８】
R3が、構造式R3-i〜R3-vのうちの1つによって表される、請求項37記載の組成物：
2006525347.tif 000061
式中：
Yは、-N-、-CH-、または-CR11-であり；
それぞれのZは、独立して-NRz-、-S-、または-O-であり、式中Rzは、-HまたはC1-C3アルキルであり；
wは、0、1、2、または3であり；
それぞれのR11は、独立してハロゲン、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-ORl、-（CO）Rl、-（CO）ORl、-O（CO）Rl、-（CO）O（CO）Rl、-（CS）ORl、-（SO）ORl、-SO3Rl、-CONRm2、-O（CO）NRm2、-NRn（CO）NRm2、-NRn（CO）ORl、-NRnCORl、-（SO2）NRm2、-NRnSO2Rl、-（CH2）uNRl2、または置換されていてもよいアリール、アラルキル、もしくはC1-C5アルキルであり；
それぞれのRlおよびRnは、独立して-H、アリール、またはアラルキル、C1-C5アルキル、もしくはC1-C5ハロアルキルであり；
それぞれのRmは、独立して-H、アリール、アラルキル、もしくはC1-C5 アルキルであるか、またはNRm2は、非芳香族複素環式の基であり；並びに、
uは、0〜5である。
【請求項３９】
R4が、構造式R4-i'〜R4-vii'のうちの1つによって表される、請求項38記載の組成物：
2006525347.tif 000062
式中：
それぞれのmは、独立して0、1、2、または3であり；
R8は、-NRy2、-OH、C1-C5アルコキシ、またはC1-C5アルカノイルオキシであり、式中それぞれのRyは、独立して-HまたはC1-C3アルキルであり；
R9は、-HまたはC1-C6脂肪族であり；並びに、
それぞれのR10は、独立して-OH、-NO2、-F、-Cl、-Br、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-CF3、または-OCF3である。
【請求項４０】
R3が、構造式R3-i'〜R3-v'のうちの1つによって表される、請求項39記載の組成物：
2006525347.tif 000063
式中：
wは、0、1、2、または3であり；
それぞれのR11は、独立して-OH、-NO2、-F、-Cl、-Br、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-CF3、または-OCF3である。
【請求項４１】
R7が、-NRX2、-OH、C1-C5アルコキシ、またはC1-C5アルカノイルオキシであり、式中それぞれのRXは、独立して-HまたはC1-C3アルキルである、請求項40記載の組成物。
【請求項４２】
R3が、構造式R3a〜R3rのうちの1つによって表されるか：
2006525347.tif 000064
2006525347.tif 000065
または、R4が構造式R4a〜R4qのうちの1つによって表される、請求項41記載の組成物。
2006525347.tif 000066
2006525347.tif 000067
【請求項４３】
R3が構造式R3a〜R3rのうちの1つによって表され；R4が構造式R4a〜R4qのうちの1つによって表される、請求項42記載の組成物。
【請求項４４】
化合物が、構造式V〜XIのうちの1つによって表される、請求項43記載の組成物：
2006525347.tif 000068
2006525347.tif 000069
式中R7は、-OHまたはC1-C4アルコキシである。
【請求項４５】
R1が、-H、-OH、-F、-CH3、-CF3、-OCH3、または-OCF3である、請求項44記載の組成物。
【請求項４６】
R3が構造式R3d、R3e、もしくはR3fによって表されるか；R4が構造式R4a、R4c、もしくはR4eによって表される、請求項45記載の組成物。
【請求項４７】
R3が構造式R3d、R3e、またはR3fによって表され；R4が構造式R4a、R4c、またはR4eによって表される、請求項45記載の組成物。
【請求項４８】
R7およびR8が-OHである、請求項47記載の組成物。
【請求項４９】
R7またはR8の一方が-OHであり、もう一方が-OCH3または-OCH2CH3である、請求項47記載の組成物。
【請求項５０】
R7およびR8が、独立して-OCH3または-OCH2CH3である、請求項47記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
関連出願
本出願は、2003年4月29日に出願した米国仮出願第60/466,537号の利益を主張する。上記出願の教示全体は、参照として本明細書に組み入れられる。
【０００２】
発明の背景
前世紀には、抗生物質が開発され、死亡率が有意に減少した。残念なことに、広範な使用により、抗生物質耐性菌、たとえばメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）、バンコマイシン耐性腸球菌（VRE）、およびペニシリン耐性肺炎連鎖球菌（PRSP）を生じることとなった。いくつかの細菌は、広範な抗生物質に耐性がある、たとえば、結核菌株は、イソニアジド、リファンピン、エタンブトール、ストレプトマイシン、エチオナミド、カナマイシン、およびリファブチン（rifabutin）に耐性がある。耐性に加えて、世界旅行により、孤立した地域から比較的未知の細菌が新たな集団に広がった。さらにまた、生物兵器のような細菌の脅威もある。これらの細菌は、既存の抗生物質では容易に治療されないであろう。
【０００３】
感染性の細菌は、コエンザイムA（CoA）生合成経路を使用し、特に経路の最後から2番目の工程において、アデノシン三リン酸（ATP）から4'ホスホパンテテインにアデニル部分を移して、デホスホ-CoA（dPCoA）を形成するホスホパンテテインアデニルトランスフェラーゼ（PPAT）に依存する：
2006525347.tif 000003
PPATは、哺乳動物細胞に存在するが、細菌および哺乳動物PPAT酵素は、一次配列（約18%の同一性）および物理特性が実質的に異なる。従って、PPATは、新たな抗生物質のための望ましい選択的な標的を示す。
【０００４】
最近、その他の試みにより、大腸菌（E.coli）PPATを阻害する化合物の同定が報告された（Leslie, et al " Antibacterial Anthranilates with a Novel Mode of Action"； Zhao, et. al. " Inhibitors of Phosphopantetheine Adenylyltransferase"；the 42nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC), San Diego, CA, 2002で公開された）。しかし、これらの化合物は、薬剤開発に適していない。さらに、ある場合には構造がペプチド性で（peptidic）あり、一方、その他の場合には代表的な化合物は、精製されたPPATに対して乏しい活性を示した。
【０００５】
従って、PPATに依存する細菌による感染症を治療することができる、PPATをターゲットとする新たな抗生物質へのニーズがある。
【発明の開示】
【０００６】
発明の概要
実施例3に示すように、特定のテトラヒドロ-β-カルボリン誘導体が、PPATを強力に阻害することが今回見いだされた。さらにまた、実施例4に示すように、多くの開示された化合物は、薬剤耐性細菌を含む細菌に対して抗菌活性を有することが見いだされた。これらの発見に基づいて、PPAT阻害剤である化合物、開示されたPPAT阻害剤での治療方法、および開示されたPPAT阻害剤を含む薬学的組成物が、本明細書において提供される。
【０００７】
本発明の一つの態様は、被検体の細菌感染を治療する方法であって、細菌感染の治療を必要とする被検体に対して、以下の構造式Iによって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、もしくは水和物の有効な量を投与することを含む方法である：
2006525347.tif 000004
【０００８】
環Aは、任意の置換可能な環原子において置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基である。
【０００９】
Jは、-O-、-S-、または-NR2-であり、R2は、-Hまたは置換されていてもよいC1-C5アルキルであり、およびR3は、置換されていてもよいアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、C3-C7脂環式、もしくはC3-C7シクロアルキルである。または、Jは、-NR2'-であり、R2'は、置換されていてもよいアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、C3-C7脂環式、もしくはC3-C7シクロアルキルであり、R3は、-Hまたは置換されていてもよいC1-C5アルキルである。
【００１０】
Lは、-（CH2）-、-（CO）-、-（CS）-、-（SO）-、または-（SO2）-である。
【００１１】
R4は、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ビヘテロアリール、アリール-ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、C1-C8脂肪族、C3-C7シクロアルキル、C5-C7脂環式、または3〜7員の非芳香族複素環式の基である。R4によって表される基は、-（CO）ORa、-（CO）O（CO）Ra、-（CS）ORa、-（SO）ORa、-SO3Ra、-OSO3Ra、-P（ORa）2、-（PO）（ORa）2、-O（PO）（ORa）2、-B（ORa）2、-（CO）NRb2、-NRc（CO）Ra、-SO2NRb 2、または-NRcSO2Raで置換されている。
【００１２】
R5は、-H、-（CO）ORa、-（CO）O（CO）Ra、-（CS）ORa、-（SO）ORa、-SO3Ra、-OSO3Ra、-P（ORa）2、-（PO）（ORa）2、-O（PO）（ORa）2、-B（ORa）2、-（CO）NRb2、-NRc（CO）Ra、-SO2NRb2、または-NRcSO2Raである。
【００１３】
R6は、-H、-OH、ハロゲン、または置換されていてもよいC1-C3アルキルもしくはアルコキシ基である。
【００１４】
上記において、それぞれのRaおよびRcは、独立して-H、C1-C5アルキル、アリール、またはアラルキルである。それぞれのRbは、独立して-H、C1-C5アルキル、アリール、もしくはアラルキルであるか、またはNRb2は、非芳香族複素環式の基である。
【００１５】
もう一つの態様は、薬学的に許容されるキャリアもしくは希釈液と構造式I'によって表される化合物またはこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、もしくは水和物とを含む薬学的組成物である：
2006525347.tif 000005
【００１６】
構造式I'において、可変の環A、J、L、R2、R2'、R3、およびR5は、構造式Iについて上述したとおりである。
【００１７】
構造式I'において、R4は、アリール、ビフェニル、ヘテロアリール、アリール-ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、C1-C8脂肪族、C3-C7シクロアルキル、C5-C7脂環式、または3〜7員の非芳香族複素環式の基である。構造式I'中のR4によって表される基は、構造式IにおいてR4について上で提供したとおりに置換される。
【００１８】
もう一つの態様は、構造式I'によって表される化合物である。
【００１９】
本発明は、細菌感染、特に、CoA生合成経路に依存する細菌によって引き起こされる感染症、より詳しくは、PPAT酵素を発現する細菌によって引き起こされる感染症を（治療的または予防的に）処置するために有用である。さらにまた、これは、既存の広く使用されている抗生物質とは異なる機構を介して作用すると考えられているので、抗生物質耐性が生じた細菌、特に多剤耐性株に対して有用である。
【００２０】
発明の詳細な説明
本発明は一般に、細菌感染を治療および防止するための方法、化合物、および薬学的組成物に関する。特に本発明は、PPAT阻害剤である置換されたテトラヒドロ-β-カルボリン誘導体に関する。
【００２１】
好ましい態様において、化合物は、構造式II'によって表される：
2006525347.tif 000006
構造式II’において、R3は、-HまたはC1-C3アルキルであり、残りの不定部（variable）は、構造式IおよびI'について上記した通りである。
【００２２】
もう一つの好ましい態様として、化合物は構造式IIによって表される：
2006525347.tif 000007
式中Jは、-O-、-S-、または-NR2-であり；R2は、-HまたはC1-C3アルキルであり；残りの不定部は、構造式IおよびI'について上記した通りである。
【００２３】
さらにもう一つの好ましい態様において、化合物は構造式IIIによって表される：
2006525347.tif 000008
【００２４】
構造式II、II'、およびIIIの環Aは、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基であり、例えば置換されていてもよいフェニル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジル基、フラニル基、ピロリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、またはイミダゾリル基である。好ましくは、環Aは、置換されていてもよい6員を有するアリール基もしくはヘテロアリール基であるか、より好ましくは、置換されていてもよいフェニル基、ピリミジル基、もしくはピリジル基である。最も好ましくは、環Aは、置換されていてもよいフェニル基である。
【００２５】
環Aにおいて置換可能な環原子に適した任意の置換基を、以下のアリール基およびヘテロアリール基の置換基を記載したセクションに提供する。より好ましくは、環Aは、R1を有する任意の置換可能な環原子で、独立して置換されていてもよい。それぞれのR1は、独立してハロゲン、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-ORd、-（CO）Rd、-（CO）ORd、-O（CO）Rd、-（CO）O（CO）Rd、-（CS）ORd、-（SO）ORd、-SO3Rd、-CONRe2、-O（CO）NRe2、-NRf-（CO）NRe2、-NRf（CO）ORd、-NRfCORd、-（SO2）NRe2、-NRfSO2Rd、-（CH2）sNRd2、または置換されていてもよいアリール、アラルキル、もしくはC1-C5アルキルである。前述のものにおいて、sは、0〜5であり、それぞれのRdおよびRfは、独立して-H、アリール、アラルキル、C1-C5アルキル、またはC1-C5ハロアルキルであり、それぞれのReは、独立して-H、アリール、アラルキル、もしくはC1-C5 アルキルであるか、NRe2は、非芳香族複素環式の基、例えばピペリジニル、モルホリニルなどである。より好ましくは、R1は、ハロゲン、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-ORd、-（CO）Rd、-（CO）ORd、-O（CO）Rd、-CONRe2、-O（CO）NRe2、-NRf（CO）ORd、-NRfCORd、-（SO2）NRe2、-NRfSO2Rd、-（CH2）sNRd2、または置換されていてもよいアリール、アラルキル、もしくはC1-C5アルキルである。さらにより好ましくは、R1は、-H、-OH、-F、-CH3、-CF3、-OCH3、または-OCF3である。最も好ましくは、R1は、-Hである。
【００２６】
構造式III中の残りの不定部は、構造式IIについて上記したとおりである。
【００２７】
より好ましくは、化合物は、構造式IVによって表される：
2006525347.tif 000009
【００２８】
構造式IVの不定部R1、R2、R、およびR4は、構造式IIIについて上記したとおりである。R7は、-ORoまたは-NRp2である。Roは、独立して-Hまたは置換されていてもよいアリール、アロイル、アラルキル、アラルカノイル、C1-C5アルキル、もしくはC1-C5アルカノイルであり；それぞれのRpは、独立して-H、C1-C5アルキル、アリール、もしくはアラルキルであるか、非芳香族複素環式の基である。
【００２９】
さらにより好ましくは、化合物は、構造式V〜XIのうちの1つによって表される：
2006525347.tif 000010
【００３０】
構造式IV〜XIのR1は、環Aについて上述したとおりである。
【００３１】
構造式III〜XIのR2は、構造式I、I'、およびIIについて上述したとおりである。より好ましくは、R2は、-H、メチル、またはエチルであり、さらにより好ましくは-Hまたはメチルであり、最も好ましくは-Hである。
【００３２】
構造式III〜XIのR3は、置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル、ピリミジル、ピラジル、フラニル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル・ナフチル、キノリニル、ビフェニル、ベンゾピリミジル、ベンゾピラジル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、またはベンズイミダゾリル基である。R3によって表される基に適した任意の置換基を、以下のアリール基およびヘテロアリール基の置換基を記載したセクションに提供する。
【００３３】
より好ましくは、構造式III〜XIのR3は、構造式R3-i〜R3-vのうちの1つによって表される：
2006525347.tif 000011
【００３４】
構造式R3-i〜R3-vにおいて、Yは、-N-、-CH-、または-CR11-である。Zは、-NRz-、-S-、または-O-であって、式中Rzは、-HもしくはC1-C3アルキルであり、より好ましくは、-Hもしくはメチルであり、最も好ましくは-Hである。不定部wは、0、1、2、または3である。それぞれのR11は、独立してハロゲン、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-ORl、-（CO）Rl、-（CO）ORl、-O（CO）Rl、-（CO）O（CO）Rl、-（CS）ORl、-（SO）ORl、-SO3Rl、-CONRm2、-O（CO）NRm2、-NRn（CO）NRm2、-NRn（CO）ORl、-NRnCORl、-（SO2）NRm2、-NRnSO2Rl、-（CH2）uNRl2、または置換されていてもよいアリール、アラルキル、もしくはC1-C5アルキルである。前述のものにおいて、uは、0〜5であり、それぞれのRlおよびRnは、独立して-H、アリール、またはアラルキル、C1-C5アルキル、もしくはC1-C5ハロアルキルであり、それぞれのRmは、独立して-H、アリール、アラルキル、もしくはC1-C5 アルキルであるか、NRm2は、非芳香族複素環式の基である。
【００３５】
さらにより好ましくは、構造式III〜XIのR3は、構造式R3-i'〜R3-v'のうちの1つによって表される：
2006525347.tif 000012
【００３６】
構造式R3-i'〜R3-v'において、wは、0、1、2、または3であり、それぞれのR11は、独立して-OH、-NO2、-F、-Cl、-Br、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-CF3、または-OCF3である。
【００３７】
さらにより好ましくは、R3は、構造式R3a〜R3rのうちの1つによって表される：
2006525347.tif 000013
【００３８】
最も好ましくは、R3は、構造式R3d、R3e、またはR3fによって表される。
【００３９】
構造式II〜XIのR4は、方法についてIにおいて上述したとおりか、薬学的組成物および化合物についてI'において上述したとおりであり、アリール、ヘテロアリール、脂肪族、およびシクロアルキル基に適した置換基を下記のセクションにおいて記載するとおりに、さらに置換されていてもよい。より好ましくは、R4は、置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ナフチル、ビフェニル、フェニル-ピリジル、キノリニル、ベンゾピリミジル、ベンゾピラジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、またはC2-C8アルケニル基である。
【００４０】
より好ましくは、R4は、構造式R4-i〜R4-viiのうちの1つによって表される：
2006525347.tif 000014
【００４１】
構造式R4-i〜R4-viiにおいて、それぞれのmは、独立して0、1、2、または3であり、X は、-N-、-CH-、または-CR10-である。環Bは、C3-C6シクロアルキルまたはC3-C6シクロアルケニルである。本方法の化合物については、環CおよびDは、それぞれ独立してアリールまたはヘテロアリールであり；化合物および薬学的組成物の化合物については、環Cは、フェニルであり、環Dは、アリールまたはヘテロアリールである。R8 は、-ORqまたは-NRr2である。R9は、-H、アリール、アラルキル、またはC1-C6脂肪族である。それぞれのR10は、独立してハロゲン、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-ORi、-（CO）Ri、-（CO）ORi、-O（CO）Ri、-（CO）O（CO）Ri、-（CS）ORi、-（SO）ORi、-SO3Ri、-CONRj2、-O（CO）NRj2、-NRk（CO）NRj2、-NRk（CO）ORi、-NRkCORi、-（SO2）NRj2、-NRkSO2Ri、-（CH2）tNRj2、または置換されていてもよいアリール、アラルキル、もしくはC1-C5アルキルである。不定部は、0〜5であり、それぞれのRiおよびRkは、独立して-H、アリール、アラルキル、C1-C5アルキル、またはC1-C5ハロアルキルである。それぞれのRjおよびRrは、独立して-H、アリール、アラルキル、もしくはC1-C5アルキルであるか、それぞれのNRj2およびNRr2は、独立して非芳香族複素環式の基である。Rqは、-Hまたは置換されていてもよいアリール、アロイル、アラルキル、アラルカノイル、C1-C5アルキル、もしくはC1-C5アルカノイルである。
【００４２】
さらにより好ましくは、R4は、構造式R4-i’〜R4-vii’のうちの1つによって表される：
2006525347.tif 000015
【００４３】
構造式R4-i'〜R4-vii’において、それぞれのmは、独立して0、1、2、または3である。R8は、-OH、C1-C5アルコキシ、またはC1-C5 アルカノイルオキシであり、R9は、-H、またはC1-C6脂肪族であり；それぞれのR10は、独立して-OH、-NO2、-F、-Cl、-Br、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-CF3、または-OCF3である。
【００４４】
さらにより好ましくは、R4は、構造式R4a〜R4qのうちの1つによって表される：
2006525347.tif 000016
2006525347.tif 000017
【００４５】
最も好ましくは、R4は構造式R4a、R4c、またはR4eである。
【００４６】
R4a〜R4qおよび構造式V〜XIにおいて、R8は、上述されるとおりであるか、より好ましくは、-NRy2，-OH、C1-C5アルコキシ、もしくはC1-C5アルカノイルオキシであって、それぞれのRyは、独立して-HまたはC1-C3アルキルである。さらにより好ましくは、R8は、-OHもしくC1-C4アルコキシであるか、さらにより好ましくは、-OH、-OCH3、もしくは-OCH2CH3である。最も好ましくは、R8は、-OCH3、または-OCH2CH3である。
【００４７】
R7は、上述のるとおりであるか、より好ましくは、-NRX2、-OH、C1-C5アルコキシ、もしくはC1-C5 アルカノイルオキシであって、それぞれRXは、独立して-HまたはC1-C3アルキルである。さらにより好ましくは、R7は、-OHもしくはC1-C4アルコキシであるか、さらにより好ましくは、-OH、-OCH3、もしくは-OCH2CH3である。最も好ましくは、R7は、-OCH3または-OCH2CH3である。
【００４８】
好ましい態様において、構造式V〜XIにおいて、R7またはR8のうちの一方は-OHであり、他方は-OCH3または-OCH2CH3である。もう一つの態様において、R7およびR8は、-OHである。好ましい態様において、R7およびR8は、独立して-OCH3または-OCH2CH3である。
【００４９】
構造式I〜XIおよびI'のいずれにおいても、R3は、構造式R3-i〜R3-vのうちの1つによって表されるか、R4は、構造式R4-i〜R4-viiのうちの1つによって表される。より好ましくは、R3は構造式R3-i〜R3-vのうちの1つによって表され、R4は構造式R4-i〜R4-viiのうちの1つによって表される。さらにもう一つの態様において、構造式I〜XIおよびI'のいずれにおいても、R3は、構造式R3-i’〜R3-v’のうちの1つによって表されるか、R4は、構造式R4-i’〜R4-vii’のうちの1つによって表される。より好ましくは、R3は、構造式R3-i’〜R3-v’のうちの1つによって表され、R4は、構造式R4-i’〜R4-vii’のうちの1つによって表される。もう一つの好ましい態様において、構造式I〜XIおよびI'のいずれにおいても、R3は、構造式R3a〜R3rのうちの1つによって表されるか、R4は、構造式R4a〜R4qのうちの1つによって表される。好ましくは、R3は構造式R3a〜R3rのうちの1つによって表され、R4は構造式R4a〜R4qのうちの1つによって表される。より好ましくは、R3は、構造式R3d、R3e、もしくはR3fによって表されるか、R4は、構造式R4a、R4c、もしくはR4eによって表される。さらにより好ましくは、R3は、構造式R3d、R3e、もしくはR3fによって表され、R4は、構造式R4a、R4c、もしくはR4eによって表される。
【００５０】
その他の態様において、化合物、本方法の化合物、および薬学的組成物の化合物は、それぞれ表1に提供される化合物1-184のうちの1つによって表される。
【００５１】
「被検体」は、哺乳動物、たとえばヒト、伴侶動物（たとえば、イヌ、ネコ、トリ、観賞魚、爬虫類など）、家畜（たとえば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、家禽、養殖された魚など）、並びに実験動物（たとえば、ラット、マウス、モルモット、トリ、観賞魚、爬虫類など）を含む。あるいは被検体は、温血動物である。より好ましくは、被検体は哺乳動物である。最も好ましくは、被検体はヒトである。
【００５２】
治療を必要とする被検体は、その症状が、開示されたテトラヒドロ-β-カルボリン誘導体の有効な量を投与することによって軽減されるであろう細菌感染（または、たとえば病院において、細菌が存在する感染性の環境に曝露された）を有する。たとえば、治療を必要とする被検体は、開示されたテトラヒドロ-β-カルボリン誘導体を治療として投与することができる感染症を有してもよい。もう一つの例において、治療を必要とする被検体は、開放創もしくは火傷を有してもよく、易感染性の免疫系を有することができ、開示されたPPAT阻害剤をそのための予防薬として投与することができる。従って、被検体は、治療的または予防的に処置することができる。より好ましくは、被検体は、治療的に処置される。
【００５３】
典型的には、被検体は、アロクロマチウム（Allochromatium）、アシネトバクター（Acinetobacter）、バシラス（Bacillus）、カンピロバクター（Campylobacter）、クラミジア（Chlamydia）、クラミドフィラ（Chlamydophila）、クロストリジウム（Clostridium）、シトロバクター（Citrobacter）、エシェリキア（Escherichia）、エンテロバクター（Enterobacter）、エンテロコッカス（Enterococcus）、フランキセラ（Francisella）、ヘモフィルス（Haemophilus）、ヘリコバクター（Helicobacter）、クレブシエラ（Klebsiella）、リステリア（Listeria）、モラクセラ（Moraxella）、ミコバクテリア（Mycobacterium）、ナイセリア（Neisseria）、プロテウス（Proteus）、シュードモナス（Pseudomonas）、サルモネラ（Salmonella）、セラチア（Serratia）、赤痢菌（Shigella）、ステノトロホモナス（Stenotrophomonas）、ブドウ球菌（Staphyloccocus）、連鎖球菌（Streptococcus）、シネココッカス（Synechococcus）、ビブリオ（Vibrio）、およびエルシニア（Yersina）から選択される属の細菌によって引き起こされる細菌感染に関して治療される。
【００５４】
より好ましくは、被検体は、アロクロマチウム・ビノスム（Allochromatium vinosum）、アシネトバクター・バウマニ（Acinetobacter baumanii）、炭疽菌（Bacillus anthracis）、カンピロバクター・ジェジュニ（Campylobacter jejuni）、クラミジア・トラコマチス（Chlamydia trachomatis）、クラミジア・ニューモニエ（Chlamydia pneumoniae）、クロストリジウム種、シトロバクター種、大腸菌（Escherichia coli）、エンテロバクター種、エンテロコッカス・フェカーリス（Enterococcus faecalis）、エンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium）、野兎病菌（Francisella tularensis）、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）、ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）、クレブシエラ種、リステリア・モノサイトゲネス（Listeria monocytogenes）、モラクセラ・カタラーリス（Moraxella catarrhalis）、結核菌（Mycobacterium tuberculosis）、髄膜炎菌（Neisseria meningitidis）、淋菌（Neisseria gonorrhoeae）、プロテウス・ミラビリス（Proteus mirabilis）、プロテウス・ブルガリス（Proteus vulgaris）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、サルモネラ種、セラチア属種、赤痢菌属種、ステノトロフォモナス・マルトフィリア（Stenotrophomonas maltophilia）、黄色ブドウ球菌（Staphyloccocus aureus）、表皮ブドウ球菌（Staphyloccocus epidermidis）、肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）、化膿連鎖球菌（Streptococcus pyogenes）、ストレプトコッカス・アガラクティエ（Streptococcus agalactiae）、エルシニア・ペスティス（Yersina pestis）、およびエルシニア・エンテロコリチカ（Yersina enterocolitica）などに由来する細菌感染に関して治療される。
【００５５】
好ましくは、被検体は、PPATタンパク質を発現する細菌によって引き起こされる細菌感染に関して治療される。本明細書で使用されるものとして、PPATタンパク質は、ホスホパンテテインアデニリルトランスフェラーゼ酵素、すなわち系統名ATP：パンテテイン-4'-ホスフェートアデニリルトランスフェラーゼ、IUBMB系統的分類EC 2.7.7.3である（国際生化学・分子生物学連合、www.chem.qmul.ac.uk/iubmb/を参照されたい）。
【００５６】
一つの態様において、被検体はまた、真菌感染症、たとえば病原性の皮膚糸状菌、たとえば白癬菌（Trichophyton）、輪癬（Tinea）、小胞子菌（Microsporum）、表皮菌（Epidermophyton）等の属種；または病原性の非糸状菌、たとえばコウジカビ属（Aspergillus）、ヒストプラスマ属（Histoplasma）、クリプトコックス属（Cryptococcus）、小胞子菌等の属の種；または病原性の非糸状菌、たとえば酵母、たとえばカンディダ属（Candida）、マラセジア属（Malassezia）、毛芽胞菌属（Trichosporon）、ロドトルラ属（Rhodotorula）、トルロプシス属（Torulopsis）、ブラストミセス属（Blastomyces）、パラコクシジオイデス属（Paracoccidioides）、コクシジオイデス属（Coccidioides）等の属種によって引き起こされる真菌感染も同時に治療される。好ましくは、被検体は、コウジカビ属または白癬菌種により引き起こされる真菌感染を同時に治療される。白癬菌の種は、たとえば、毛瘡白癬菌（T. mentagrophytes）、紅色白癬菌（T. rubrum）、シェーンライン白癬菌（T. schoenleinii）、頭部白癬菌（T. tonsurans）、疣状白癬菌（T. verrucosum）、および紫色白癬菌（T. violaceum）を含む。コウジカビ属種は、たとえばA. フミガーツス（A. fumigatus）、黄色コウジ菌（A. flavus）、クロカビ（A. niger）、A.アムステロダミ（A. amstelodami）、A.カンジダス（A. candidus）、A.カルネウス（A. carneus）、A.ニデュランス（A. nidulans）、コウジカビ（A. oryzae）、A.レストリクタス（A. restrictus）、A.シドウィ（A. sydowi）、A.テレウス（A. terreus）、A.ウスタス（A. ustus）、A.ベジルコロル（A. versicolor）、A.セシエラス（A. caesiellus）、A.クラバタス（A. clavatus）、A. アベナセウス（A. avenaceus）、およびA.デフレクタス（A. deflectus）を含む。より好ましくは、被検者は、A. フミガーツス、黄色コウジ菌、クロカビ、A.アムステロダミ、A.カンジダス、A.カルネウス、A.ニデュランス、コウジカビ、A.レストリクタス、A.シドウィ、A.テレウス、A.ウスタス（A. ustus）、A.ベジルコロル、A.セシエラス、A.クラバタス、A. アベナセウス、およびA.デフレクタスから選択されるコウジカビ属の種によって引き起こされる真菌感染を同時に治療的に処置される。さらにより好ましくは、被検者は、アスペルギルス・フミガーツスまたはクロカビ、最も好ましくはアスペルギルス・フミガーツスによって引き起こされる真菌感染を同時に治療的に処置される。
【００５７】
開示された本発明の化合物の「有効な量」とは、治療を必要とする被検体に投与されたときに、被検体の予後を改善する、たとえば細菌感染に関連した被検体の症状の1つもしくは複数の発生を遅延させ、および／または重篤さを減少させる量である。被検体に投与される、開示された化合物の量は、特定の疾患、投与の様式、もしあるならば同時投与される化合物、全般的な健康状態、その他の疾患、年齢、性別、遺伝子型、体重、および薬物に対する抵抗性などの被検体の特徴に依存する。当業者であれば、これらおよびその他の因子に応じて適切な用量を決定することができる。開示された化合物の有効な量は、典型的には1日あたり約0.01mg/kg〜1日あたり約100mg/kgの間、好ましくは1日あたり0.1mg/kg〜約1日あたり10mg/kgの間の範囲である。本発明の開示された化合物を投与するための技術は、Remington： the Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995)に見いだすことができ、その全ての教示が、参照として本明細書に組み入れられる。
【００５８】
開示された化合物の「薬学的に許容される塩」は、イオン結合を含む、開示された化合物の生成物であり、典型的には開示された化合物を、被検体に投与するために適した酸または塩基のいずれかと反応させることによって生成される。
【００５９】
たとえば、アミンまたはその他の塩基性基を含む化合物の酸性塩は、塩化水素、臭化水素、酢酸、過塩素酸などの適切な有機酸または無機酸と化合物を反応させて得ることができる。四級アンモニウム基を有する化合物には、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、過塩素酸塩などのカウンターアニオン（counteranion）も含む。このような塩のその他の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩（たとえば（+）酒石酸塩（-）酒石酸塩、またはこれらのラセミ混合物を含む混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩、およびグルタミン酸などのアミノ酸との塩を含む。
【００６０】
カルボン酸またはその他の酸性官能基を含む化合物の塩は、適切な塩基と反応させることによって調製することができる。このような薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩（特にナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属塩（特にカルシウムおよびマグネシウム）、アルミニウム塩、およびアンモニウム塩、並びにトリメチルアミン、トリエチルアミン、モルフォリン、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、2-ヒドロキシエチルアミン、ビス-（2-ヒドロキシエチル）アミン、トリ-（2-ヒドロキシエチル）アミン、プロカイン、ジベンジルピペリジン、N-ベンジル-β-フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、N,N'-ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、N-メチルグルカミン、コリジン、キニーネ、キノリン、およびリジンおよびアルギニンなどの塩基性アミノ酸などの、生理的に許容される有機塩基から作製される塩を含む、薬学的に許容される陽イオンを与える塩基で作製してもよい。
【００６１】
また、一定の化合物およびその塩は、溶媒和化合物、例えば水和物の形態で存在してもよく、本発明はそれぞれの溶媒和化合物および混合物を含む。
【００６２】
本明細書で使用されるものとして、「薬学的組成物」とは、被検体への投与に適した形態にある開示された化合物を含む製剤である。薬学的組成物は、バルクまたは単位用量形態であることができる。単位用量形態は、たとえばカプセル、IVバッグ、タブレット、エアロゾル吸入器の単一ポンプ、またはバイアルを含む、任意の種々の形態であることができる。組成物の単位用量中の活性成分（すなわち、開示された化合物の製剤またはその塩）の量は、有効な量であり、関与する特定の治療に従って変更してもよい。患者の年齢および症状に応じて、ルーチンで用量を変化させることが必要となる可能性が認識されるであろう。また、用量は投与の経路にも依存する。局所的、経口、肺、直腸、膣、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、および鼻腔内を含む種々の経路が想定される。
【００６３】
本明細書に記載される化合物、およびその薬学的に許容される塩は、薬学的に許容されるキャリアまたは希釈液と組み合わせて製剤に使用することができる。適切な薬学的に許容されるキャリアには、不活性固体充填剤または希釈液、および無菌の水性または有機溶媒が含まれる。化合物は、本明細書に記載されている範囲で、所望の用量を提供するために十分な量でこのような薬学的組成物中に存在する。本発明の開示された化合物の処方および投与のための技術は、上記Remington： the Science and Practice of Pharmacyに見いだすことができる。
【００６４】
経口投与については、開示された化合物またはその塩を、適切な固体もしくは液体キャリアまたは希釈液と組み合わせて、カプセル、タブレット、ピル、粉末、シロップ、溶液、懸濁液などを形成することができる。
【００６５】
タブレット、ピル、カプセルなどは、活性成分の約1〜約99重量パーセントと、トラガント、アカシア、コーンスターチ、もしくはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモ澱粉、もしくはアルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；および／またはショ糖、ラクトースもしくはサッカリンなどの甘味料とを含む。単位剤形がカプセルであるときは、上記の型の材料に加えて、脂肪油などの液体キャリアを含んでいてもよい。
【００６６】
その他の様々な物質をコーティング剤として、または投与単位の物理的形態を変更するために存在させることができる。例えば、タブレットは、シェラック、砂糖、またはこれらの両方で被覆してもよい。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性成分以外に甘味剤としてのスクロース、防腐剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、色素、並びにチェリーまたはオレンジフレーバーなどの香味剤を含んでいてもよい。
【００６７】
開示された化合物、またはその塩、溶媒和化合物、もしくは水和物の非経口の投与のためには、無菌の水性または有機媒体と組み合わせて注射剤溶液または懸濁液を形成することができる。例えば、ゴマ油またはピーナッツオイルの溶液、水性プロピレングリコール等、並びに化合物の水溶性の薬学的に許容される塩を使用することができる。また、分散剤は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびこれらの油中混合物を調製することができる。通常の貯蔵条件および用途下では、これらの調物は、微生物の増殖を防止するために保存剤を含む。
【００６８】
上記の製剤に加えて、本化合物をデポー調製物として製剤化することもできる。この型の適切な製剤は、架橋または水不溶性の多糖製剤、重合可能なポリエチレンオキシド製剤、含浸膜などを使用する生体適合性および生体分解性のポリマーのヒドロゲル製剤を含む。このような長期作用性製剤は、移植または経皮送達（たとえば皮下または筋肉内に）、筋肉内注射、または経皮パッチによって投与してもよい。好ましくは、これらは、影響を受けた器官もしくは組織の微小環境に移植されるか適用される。たとえば開示された化合物を含浸した膜を、開放創もしくは火傷に適用することができる。従って、たとえば、化合物は、適切なポリマーもしくは疎水性の材料と共に、たとえば許容される油中エマルジョンとして、もしくはイオン交換樹脂として、または難溶性の誘導体として、たとえば難溶性の塩として処方してもよい。
【００６９】
局所投与に適切な製剤は、生体適合性の油、ワックス、ゲル、粉末、ポリマー、またはその他の液体もしくは固体のキャリアを含んでいてもよい。このような製剤は、患部組織に直接適用することで投与してもよく、たとえば結膜組織の感染を治療する液状製剤は、被検体の目に滴状投与することができ、クリーム製剤は、損傷部位に投与することができ、包帯には製剤などを含浸させてもよい。
【００７０】
直腸投与のためには、適切な薬学的組成物は、たとえば局所的製剤、坐薬、または浣腸である。
【００７１】
膣内投与に適切な薬学的組成物は、たとえば局所用製剤、膣座薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレーである。
【００７２】
さらに化合物は、肺投与、たとえば手動ポンプ・スプレー、噴霧器、または加圧された計測容量吸入器（metered-dose inhaler）からの活性薬剤を含む、たとえばエアロゾル製剤の投与によって活性薬剤を送達するように処方してもよい。この型の適切な製剤はまた、有効なエアロゾルとして開示された化合物を維持するために、帯電防止剤などのその他の薬剤を含むことができる。
【００７３】
「肺（pulmonary）」という用語は、本明細書に使用されるものとして、その主要な機能が、患者内で外部環境とガス交換、すなわちO2／CO2交換をすることである任意の部分、組織、または器官をいう。「肺」は、典型的には気道組織をいう。従って、「肺投与」とのフレーズは、その主要な機能が、外部環境とのガス交換である任意の部分、組織、または器官（たとえば、口、鼻、咽頭、中咽頭、咽喉頭、喉頭、気管、気管分岐部、気管支、気管支梢、肺胞）に対して、本明細書に記載されている製剤を投与することをいう。本発明の目的に関して、「肺」はまた、気道、特に洞に付随的である組織または空洞を含むことを意味する。
【００７４】
エアロゾルを送達するための薬剤送達装置は、記載された薬学的エアロゾル製剤を含むメータリングバルブを有する適切なエアロゾル・キャニスターと、キャニスターを保持し、かつ薬剤送達を可能にするように適合されたアクチュエータ外皮を含む。薬剤送達装置内のキャニスターは、その総容積の約15%以上を示すヘッド空間を有する。たいてい、肺投与することが企図されるポリマーは、溶媒、界面活性物質、および噴霧剤の混合物に溶解、懸濁、または乳化される。混合物は、メータリングバルブで密封されたキャニスター中に圧力下で維持される。
【００７５】
経鼻投与には、固体または液体キャリアのいずれかを使用することができる。固体キャリアは、たとえば約20〜約500ミクロンの範囲の粒径を有する粗末を含み、このような製剤は、経鼻通過を介した迅速な吸入によって投与される。液体キャリアが使用される場合、製剤は、点鼻薬または液滴として投与してもよく、活性成分の油または水溶液を含んでもよい。
【００７６】
上記製剤に加えて、製剤は、任意に1つもしくは複数のさらなる薬物、たとえばその他の抗生物質、抗炎症薬、抗真菌薬、抗ウイルス薬、免疫調節物質、抗原生動物剤、ステロイド、鬱血除去薬、気管支拡張薬などを含めること、または同時投与することができる。たとえば、開示された化合物は、イブプロフェン、プレドニゾン（副腎皮質ステロイド）ペントキシフィリン、アンホテリシンB、フルコナゾール（Fluconazole）、ケトコナゾール（Ketoconaxol）、イトラコナゾール（Itraconazol）、ペニシリン、アンピシリン、アモキシシリンなどの薬物と同時投与することができる。また、製剤は、保存薬、溶解剤、化学物質緩衝液、界面活性物質、乳化剤、着色剤、匂い物質、および甘味料を含んでいてもよい。
【００７７】
「誘導体」という用語は、たとえば、「テトラヒドロ-β-カルボリン誘導体」という用語では、共通のコア構造を有し、かつ本明細書に記載されている種々の基で置換された化合物をいう。たとえば構造式I〜XIによって表される化合物の全ては、テトラヒドロ-β-カルボリン誘導体であり、共通のコアとして構造式Iを有する。
【００７８】
本明細書に示される構造式において破線は、示すもの、または部分、または基が、残りの分子に接続されている結合を示す。たとえば、R4-iの中の破線は、示された基を、もう一つの構造式、たとえば構造式II〜Xのうちの1つに対して、R4によって示される位置で接続する結合を示す。環の中の結合を横切る破線または実線、たとえばR4-iのR11からの実線は、表された結合が環の中の任意の置換可能な原子に接続することができることを示す。ジグザグの線、たとえばR4-ivの中のR9と（CO）R8を結ぶジグザグの線は、破線によって表される結合に関して、それぞれの置換基のシスまたはトランス配置を示す。
【００７９】
「アリール」基（たとえば、環A、R3、およびR4によって表されるアリール基）という用語は、フェニル、ナフチル、およびアントラシルなどの炭素環式芳香族基をいう。「ヘテロアリール」基という用語（たとえば、環A、R3、およびR4によって表される複素環式芳香族基）は、イミダゾリル、イソイミダゾリル、チエニル、フラニル、ピリジル、ピリミジル、ピラニル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、およびテトラゾリルなどの複素環式芳香族基をいう。本明細書で使用されるものとして、「ヘテロアリール」基は、少なくとも1つのN、S、もしくはO原子と2つの二重結合を含む5員の環状炭素、または少なくとも1つのN、S、もしくはO原子と3つの二重結合を含む6員の環状炭素である。
【００８０】
「非芳香族複素環式」という用語（たとえば、構造式IのR4によって表される非芳香族複素環式の基）は、典型的には4〜8員、好ましくは5〜6員を有する非芳香族の環構造であって、1つまたは複数の環炭素、好ましくは1〜4員が、N、O、またはSなどのヘテロ原子によってそれぞれ置換された環構造をいう。非芳香族複素環の例は、3-テトラヒドロフラニル、2-テトラヒドロピラニル、3-テトラヒドロピラニル、4-テトラヒドロピラニル、[1,3]-ジオキサルアニル、[1,3]-ジチオールアニル、[1,3]-ジオキサニル、2-テトラヒドロチオフェニル、3-テトラヒドロチオフェニル、2-モルホリニル、3-モルホリニル、4-モルホリニル、2-チオモルホリニル、3-チオモルホリニル、4-チオモルホリニル、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロロリジニル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニル、4-チアゾリジニル、ジアゾロニル、N置換されたジアゾロニル、および1-フタルイミジニルを含む。
【００８１】
開示された化合物は、1つまたは複数のキラル中心を含むことができる。たとえば、構造式Iにおいて、R3、R5、およびR6で置換された炭素は、それぞれキラル中心であり得る。分子中にキラル中心が存在すると、立体異性体を生じる。たとえば、一対の光学異性体は、「鏡像異性体」と称され、分子中のすべてのキラル中心に関して存在する。たとえば、構造式VIIIとXIは、-（CO）R7で置換された炭素のキラル中心によって定義される一対の鏡像異性体を表す。2つ以上キラル中心を有する化合物のあらゆるキラル中心に関して、一対のジアステレオマーが存在する。たとえば、構造式VTとIXは、-（CO）R7で置換された炭素のキラル中心によって定義されるジアステレオマーであり、VIIとXは、-R3で置換された炭素のキラル中心によって定義されるジアステレオマーである。構造式が立体化学を明確に示さない場合、たとえば構造式Ｉでは、これらの式が対応する光学異性体、ラセミ混合物、対応する光学異性体に関して1つの鏡像異性体が濃縮された混合物、その他のジアステレオマーを有さないジアステレオマー、その他のジアステレオマー対を有さない一対のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマー対の混合物、1つのジアステレオマーがその他のジアステレオマーに関して濃縮されたジアステレオマーの混合物、並びに1つのジアステレオ異性対がその他のジアステレオ異性対に関して濃縮されたジアステレオ異性対の混合物を有さない鏡像異性体を含むことが理解される。
【００８２】
「アルキル」（たとえば、R1、R2、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、およびRfによって表されるアルキル基）という用語は、単独で、またはより大きな部分（たとえば、アラルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、ハロアルキル）の一部として使用される場合、完全に飽和されている、直鎖状または分枝状非芳香族炭化水素である。典型的には、直鎖状または分枝状のアルキル基は、1〜約10、好ましくは1〜約5炭素原子を有し、他に特定されなければ、適切な直鎖状または分枝状のアルキル基の例は、メチル、エチル、n-プロピル、2-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、またはオクチルを含む。また、C1-C10の直鎖状もしくは分枝状のアルキル基またはC3-C8環状のアルキル基は、「低級アルキル」基と称することができる。「アルコキシ」基は、介在酸素原子を介して接続されたアルキル基、たとえばメトキシ、エトキシ、2-プロピルオキシ、tert-ブトキシ、2-ブチルオキシ、3-ペンチルオキシなどをいう。
【００８３】
「ハロゲン化されていてもよいアルキル」および「ハロゲン化されていてもよいアルコキシ」という用語は、本明細書に使用されるものとして、1つもしくは複数の-F、-Cl、-Br、または-Iで置換されたそれぞれの基を含む。
【００８４】
「アルカノイル」、「アロイル」などの用語は、本明細書に使用されるものとして、介在カルボニルを介して接続されたそれぞれの基、たとえば-（CO）CH2CH3、ベンゾイル、などを示す。「アルカノイルオキシ」、「アロイルオキシ」などの用語は、本明細書に使用されるものとして、介在カルボキシラートを介して接続されたそれぞれの基、たとえば-O（CO）CH2CH3、-O（CO）C6H5などを示す。
【００８５】
「シクロアルキル基」（たとえば、R4によって表されるシクロアルキル基）という用語は、3〜約10個、好ましくは3〜約7個の炭素原子を有する環状アルキル基である。適切なシクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含む。「シクロアルコキシ」基は、介在酸素原子を介して接続されたシクロアルキル基、たとえばシクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどをいう。
【００８６】
「脂肪族」（たとえば、R4によって表される脂肪族基）という用語は、1つまたは複数の炭素-炭素不飽和（すなわち炭素-炭素二重結合または三重結合）ユニットを含む、分枝および直鎖状アルキル基を含む。脂環式の基は、環状脂肪族基、例えばシクロヘキセニルまたはシクロペンテニルである。
【００８７】
「アラルキル」、「ヘテロアラルキル」、「シクロアルキルアルキル」「シクロ脂肪族アルキル」、および「非芳香族のヘテロシクロアルキル」という用語は、それぞれアルキル鎖を介して接続された、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、脂環式、および非芳香族複素環式の基、たとえばベンジル、-CH2H2-ピリジン、（3-シクロヘキシル）プロピルなどをいう。
【００８８】
ビアリール、ビヘテロアリール、アリール-ヘテロアリール、およびヘテロアリール-アリールという用語は、本明細書に使用されるものとして、それぞれ単一の共有結合によって接続された2つのアリール基、単一の共有結合によって接続された2つのヘテロアリール基、単一の共有結合によって接続されたアリールおよびヘテロアリール基、並びに単一の共有結合によって接続されたヘテロアリールおよびアリール基を示す。ビアリール、ビヘテロアリール、ヘテロアリール-アリール、およびアリール-ヘテロアリール基の例は、それぞれビフェニル、ビピリジル、ピリミジル-フェニル、およびフェニル-ピリジルを含む。ビアリール、ビヘテロアリール、ヘテロアリール-アリール、またはアリール-ヘテロアリール基が置換基であるときは、構造式IのR4の定義のとおり、最初に列挙した基は、残りの分子、すなわち構造式Iの「L」に結合される。たとえば、構造式IのR4がフェニル-ピリジル基であるときは、フェニル-ピリジル基のフェニルは、Lに結合される。
【００８９】
「非環式の」基は、環を含まない置換基である。「単環式の」基は、単一の環（例えば別の環に融合されないフェニル環）だけを含む。「多環式の」基は、複数の縮合環（例えばナフチル）を含む基である。
【００９０】
「置換可能な原子」は、水素原子に結合した単一の共有結合を介して結合されている窒素または炭素などの任意の原子であって、水素原子を別の基と置換することができる任意の原子である。芳香環中の「置換可能な環原子」は、任意の環原子、たとえば水素原子に結合した単一の共有結合を介して結合されている炭素または窒素であって、水素原子を別の基と置換することができる環原子である。たとえば、環Aが別の芳香族基に融合されたフェニル環であるときは、4つの置換可能な炭素、すなわち非融合された炭素がある。
【００９１】
適切な置換基は、開示された化合物の薬学的活性を実質的に妨害しないものである。化合物または基は、1つもしくは複数の、同一または異なることができる置換基を有することができる。アルキル、脂肪族、シクロアルキル、脂環式、非芳香族複素環式、アリール、またはヘテロアリール基の中の置換可能な炭素原子のための適切な置換基の例は、以下のものを含む：-OH、ハロゲン（-Br、-Cl、-I、および-F）、
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。
それぞれのRは、独立してアルキル、シクロアルキル、ベンジル、芳香族、複素環式芳香族、または置換されていてもよいN-アニリニル基である。好ましくは、Rは、非置換である。加えて、-N（R）2は、共に、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびチオモルホリニルなどの、置換、または非置換の複素環基を形成することもできる。Rによって表される基に対する置換基の例は、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、またはハロアルキルを含む。
【００９２】
複素環式の基または複素環式芳香族基の窒素に対する適切な置換基は、-R'、-N（R'）2、-C（O）R'、-CO2R'、-C（O）C（O）R'、-C（O）CH2C（O）R'、-SO2R’、-SO2N（R'）2、-C（=S）N（R'）2、-C（=NH）-N（R'）2、および-NR’SO2R’を含む。R'は、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、複素環式芳香族、または置換されていてもよい複素環式化合物の基である。R'によって表される基に対する置換基の例は、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、またはハロアルキルを含む。好ましくは、R'は、非置換である。
【００９３】
実施例
実施例1：構造式IのPPAT阻害剤の合成：化合物4
開示された化合物は、適切な商業的に入手可能な出発物質から開始する標準的な方法によって調製した。
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【００９４】
工程1：3mMのN-メチル-D-トリプトファンの1：1（v/v）酢酸：H2O混合物を1モル当量の2,3-（メチレンジオキシ）-ベンズアルデヒドおよびトリエチルアミンのそれぞれで処理した。混合物を70℃で3時間加熱し、外界温度に冷却した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を酢酸エチルに溶解し、2ｘ10mLの水で洗浄し、乾燥させた。酢酸エチルを減圧下で除去して粗生成物を得た。
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【００９５】
工程2：工程1からの粗生成物を5mLのジメチルスホキシド（DMSO）に溶解し、2モル当量のジクロロフタリックアンハイドライドで処理した。混合物を15時間外界温度で、または高速液体クロマトグラフィー（HPLC）によってモニターして反応が完了するまで撹拌した。次いで、反応混合物を15mLの酢酸エチルで希釈し、2ｘ10mLの水で洗浄した。有機層を分離して乾燥させ、シリカゲルプラグに通した。減圧下で溶媒を除去することにより、最終産物、1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-4-イル-2-（2-カルボキシ-4,5-ジクロロ-ベンゾイル）-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-カルボリン-3-カルボン酸、化合物4を得た。
【００９６】
上記実施例の方法を用いて、構造式Iによって表される化合物、すなわち化合物1-184（表1）を適切な試薬から開始することによって調製した。
【００９７】
エステルまたはアミド基を含む化合物は、それぞれ周知のエステル化またはアミド化方法によって調製した。たとえばLarock, R. "Comprehensive Organic Transformations", 2nd Ed, Wiley, New York, NY, 1999 pp 1932-1949およびその参考文献を参照されたい（その全ての教示は参照として本明細書に組み入れられる）。
【００９８】
ラセミ化合物、立体化学的に濃縮された化合物、または立体化学的に純粋である化合物は、適切な出発物質または試薬を使用すること、結晶化、およびクロマトグラフィー精製から選択される方法の適切な組み合わせによって調製することができる。たとえば、Ahuja, S. "Chiral Separations by Chromatography", American Chemical Society, 2000； Ahuja, S. "Chiral Separations： Applications and Technology", American Chemical Society, 1996およびその参考文献を参照されたい（その全ての教示は参照として本明細書に組み入れられる）。
【００９９】
（表１）構造式IのPPAT阻害剤の合成*
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*NまたはOの不完全な原子価（unfilled valences）を示す構造、すなわち、構造式1のインドールのNは、-Hに結合されているものと理解される。
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【０１００】
実施例2：細菌はPPATに依存的であり、抗生物質の一般的な標的である
coaD（あるいは、kdtB）という名のPPATの遺伝子が、最近同定された：Geerlof, et.al, "Purification and characterization of Phosphopantetheine Adenylyltransferase from E. Coli" J. Biol. Chem., 1999, 274 (38), pp 27105-11を参照されたい（その全ての教示は参照として本明細書に組み入れられる）。遺伝子配列は、BLAST（登録商標）（Basic Local Alignment Search Tool, available online at http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/BLAST/）を使用して、細菌の範囲において、および哺乳動物において検索した。結果を表2に提供してある。
【０１０１】
（表２）広範な細菌種間でのPPAT遺伝子（coaD）の保存
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PPATは、一連の細菌病原体にわたって高度に保存されているように見える。従って、PPATは、抗生物質の一般的な標的である。さらに、PPATは、哺乳動物細胞に存在するが、哺乳動物配列は、開示されたPPAT阻害剤が細菌PPATに対して選択的であり得ることを示すほど十分に異なっている。
【０１０２】
PPATの遺伝子、coaDは、対立形質の交換によって一連の細菌で崩壊されている。たとえば、Geerlof et al, above、および Freiberg, et. al.. 2001. " Identification of novel essential Escherichia coli genes conserved among pathogenic bacteria" J Mol Microbiol Biotechnol 2001, 3, pp 483-9を参照されたい、その全ての教示は参照として本明細書に組み入れられる。複合増殖培地中での大腸菌、枯草菌、黄色ブドウ球菌、および肺炎連鎖球菌の生存が研究された。coaD遺伝子をもたない、改変された細菌が生存する能力がないことは、PPATが細菌の生存に必要であり、したがって潜在的な抗生物質標的であることを示す。
【０１０３】
さらなる実験により、外来性のデホスホ-CoAおよび／またはCoAを含む培地中での大腸菌の生存を試験した。哺乳動物（ヒト細胞を含む）は、環境から除かれたパントテナート（ビタミンB5）からCoAを作製することができる。従って、ヒト被験者において、ヒト細胞／組織は、CoAを合成することができない細菌にCoAを供給できる可能性がある。さらに、外来性のデホスホ-CoAおよび／またはCoAを含む培地中で改変された大腸菌に生存する能力がないことは、PPATが抗菌性の標的となり得ることを示す。
【０１０４】
実施例3：開示された阻害剤の動力学的アッセイ法は、強いPPAT阻害を示す
PPATに対する開示された化合物のIC50（50%の阻害濃度）値を0.003〜200μg/mlの範囲の様々な濃度の化合物で決定した。これらの阻害アッセイ法は、上記スクリーニング・アッセイ法と同様の方法を用いて、96穴アッセイ・プレートで行った。反応緩衝液は、20mMのHepes（pH7.5）、100mM NaCl、1mM MgCl2、0.5mM DTT、0.006% Brij 35、10% グリセロール、25μM PPT、0.5mM ATP、0.2単位のピロホスファターゼ、200ngのPPATを100μlの総容積に含んだ。反応を2分間行い、次いで、150ml マラカイトグリーン試薬で停止した。650nmの吸収を発色10分後に測定した。IC50は、XLfit（ID Business Solutions Inc., Cambridge, MA）を使用する4つのパラメーター方法にデータをフィッティングして決定した。IC50値は、酵素反応の50%阻害を与える化合物濃度として曲線から導いた。IC50値を表4に示す。
【０１０５】
（表３）PPATの強力な阻害剤である、多くの開示された化合物
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【０１０６】
上記のIC50アッセイを行うためには、精製したPPATが必要であった。大腸菌PPAT遺伝子をpET28a発現ベクター（Novagen, Inc., Madison, WI）にクローニングし、大腸菌BL21（DE3）細胞に発現させた。以下の通りに、クロマトグラフィー精製手順は、Q-セファロース、ゲル濾過、およびモノQクロマトグラフィーを使用した。本方法は、上記Geerlof, et. al.に記載されている。
【０１０７】
それぞれの細胞ペレットは、4倍体積の溶解緩衝液（50mMのKH2PO4 pH 8.0、100mM NaCl、2mM EGTA、および10%のグリセロール）に懸濁した。細胞を4回マイクロフルイディクス細胞破壊器（Microfluidics cell disrupter）を通すことによって破壊し、細胞溶解産物を20分間3,000gで遠心した。上清を予め平衡化したQ-セファロースカラム（10mMのTris-HCL pH 8.0、0.1mM EGTA、1mM PMSF、100mM NaCl、10% グリセロール、0.1% β-メルカプトエタノール、および0.02%のBrij 35）に加えた。PPATは、NaCl勾配（0.1〜1M）の平衡緩衝液で溶出した。主要ピークの画分をプールして濃縮し、セファクリルS200 HRカラム（10mM Tris-HCl pH 7.5、150mM NaCl、0.1mM EGTA、0.1mM PMSF、10% グリセロール、0.1% β-メルカプトエタノール、および0.02%のBrij 35）に加えた。PPATは、同じ緩衝液で溶出した。主要ピークの画分をプールして、予め平衡化したモノQカラム（10mM Tris-HCl、pH 7.0、0.1mM EGTA、0.1mM PMSF、10% グリセロール、0.1% β-メルカプトエタノール、および0.02%のBrij 35）に充填した。PPATは、100mM〜1000mMまでのNaClの勾配で溶出した。ピーク画分をプールして、貯蔵緩衝液（10mM MOPS pH7.0、150mM NaCl、0.1mM EGTA、50% グリセロール、0.02% Brij 35）中で透析し、次いで-20℃で貯蔵した。
【０１０８】
実施例4：開示されたPPAT阻害剤は、薬剤耐性細菌に対して抗菌活性を有する
作用強度、スペクトル、標的特異性、および血清に対する効果をMIC（最小阻害濃度：Minimum Inhibitory Concentration）を測定することによって評価した。これは、μg/mLにおいて、病原細菌のパネル（panel）について、完全に増殖を阻害する化合物の一連の2倍希釈における最低濃度である。細菌パネルを含む株は、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ATCC, Manassas, VA）から得るか、または様々なレベルのPPATを発現するように遺伝的に設計する。ATCC株は以下を含んだ：大腸菌（ATCC 35218）、黄色ブドウ球菌（ATCC 700699）、およびエンテロコッカス・フェシウム（ATCC 700221）。その他の株は、内因性PPATが破壊され、かつ誘導性プロモーターPspace制御下でPPATを補った、黄色ブドウ球菌RN4220、大腸菌WO-0159、大腸菌WO-0153、および枯草菌BD170を含む。
【０１０９】
MICアッセイ法は、本質的にNCCLSの推奨（その完全な教示は、参照として本明細書に組み入れられる）に記載されているように行ったが（National Center for Clinical Laboratory Standards, 1997, METHODS FOR DILUTION ANTIMICROBIAL SUSCEPTIBILITY TESTS FOR BACTERIA THAT GROW AEROBICALLY, 4th ed.； approved standard. NCCLS document M7-A4. NCCLS, Wayne, PA.）以下の例外を除く：血清の存在下および非存在下でトリプシン・ソイ・ブロス（Tryptic Soy broth）およびミュラー・ヒントン・ブロス（Mueller Hinton broth）の両方を増殖培地として使用した。試験した濃度範囲は、200〜0.39 mcg/mlであった。所望の最終濃度の50倍の濃度を96穴マイクロタイタープレート中で2倍の段階希釈によって作製し、その後、2μLをアッセイ・プレートに移した。細胞を適切な培地中で培養し、0.001の最終OD600に希釈し、その後、98μLをアッセイ・プレートに接種した。それぞれのアッセイ・ウェル内の最終体積は、100μLであった。37℃で一晩インキュベーション後、アッセイ・プレートを読み込んだ。MICは、増殖の≧80%阻害を生じた最小濃度として決定した。開示された阻害剤のMIC値そ、表4に、μg/mLで示す。＞=64の値は、64μg/mLの濃度では80%阻害が達成されなかったことを示すか、場合によっては、化合物を64〜200μg/mL濃度の間で試験して、80%阻害が観察されなかったか、64を超える値で観察されなかったことを示す。
【０１１０】
（表４）開示された化合物のMIC値による抗菌活性の証明
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【０１１１】
本発明は、特にこれらの好ましい態様に関して示し、かつ記載してあるが、添付の請求の範囲によって包含される本発明の範囲内において、種々の形態および詳細の変更をその中で行ってもよいことが当業者にはよく理解されるであろう。
【図１】
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【図２】
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【図４】
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【国際調査報告】
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