(57)【要約】１型糖尿病の治療のための医薬の製造における、ＰＤＥ２阻害活性を実質的に有さないＰＤＥ５阻害剤、またはその薬学的に許容できる塩の使用。１型糖尿病に罹患している患者における１型糖尿病の治療方法であって、ＰＤＥ２阻害活性を実質的に有さないＰＤＥ５阻害剤、またはその薬学的に許容できる塩の有効量を、前記患者に投与することを含む該方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１型糖尿病の治療のための医薬の製造における、ＰＤＥ２阻害活性を実質的に有さないＰＤＥ５阻害剤、またはその薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項２】
１型糖尿病に罹患している患者における１型糖尿病の治療方法であって、ＰＤＥ２阻害活性を実質的に有さないＰＤＥ５阻害剤、またはその薬学的に許容できる塩の有効量を前記患者に投与することを含む該方法。
【請求項３】
薬学的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤と混合した、ＰＤＥ２阻害活性を実質的に有さないＰＤＥ５阻害剤、またはその薬学的に許容できる塩を含む、１型糖尿病の治療における使用のための医薬組成物。
【請求項４】
有効量の、ＰＤＥ２阻害活性を実質的に有さないＰＤＥ５阻害剤、またはその薬学的に許容できる塩、および１つ以上のさらなる活性成分を含む、患者における１型糖尿病の治療のための同時、分離または順次投与用医薬品の組み合わせ。
【請求項５】
有効量の、ＰＤＥ２阻害活性を実質的に有さないＰＤＥ５阻害剤、またはその薬学的に許容できる塩、所望による、１つ以上の薬学的に許容できる担体、賦形剤または希釈剤および：
ａ．１型糖尿病のための試験手段；
ｂ．１つ以上のさらなる活性成分；および／または
ｃ．１型糖尿病の治療のための使用説明書；
の１つ以上を含む、１型糖尿病の治療のためのキット。
【請求項６】
ＰＤＥ２阻害活性を実質的に有さないＰＤＥ５阻害剤がシルデナフィルである、請求項１に記載の使用、請求項２の方法、請求項３の組成物、請求項４の組み合わせまたは請求項５に記載のキット。
【請求項７】
ＰＤＥ２阻害活性を実質的に有さないＰＤＥ５阻害剤がタダラフィルである、請求項１に記載の使用、請求項２の方法、請求項３の組成物、請求項４の組み合わせまたは請求項５に記載のキット。
【請求項８】
ＰＤＥ２阻害活性を実質的に有さないＰＤＥ５阻害剤がバルデナフィルである、請求項１に記載の使用、請求項２に記載の方法、請求項３に記載の組成物、請求項４の組み合わせまたは請求項５に記載のキット。
【請求項９】
ＰＤＥ２阻害活性を実質的に有さないＰＤＥ５阻害剤がＤＡ−８１５９である、請求項１に記載の使用、請求項２の方法、請求項３の組成物、請求項４の組み合わせまたは請求項５に記載のキット。
【請求項１０】
ＰＤＥ２阻害活性を実質的に有さないＰＤＥ５阻害剤が、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンである、請求項１に記載の使用、請求項２に記載の方法、請求項３に記載の組成物、請求項４に記載の組み合わせまたは請求項５に記載のキット。
【請求項１１】
シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、ＤＡ−８１５９および５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンから選択されるＰＤＥ２阻害活性を実質的に有さないＰＤＥ５阻害剤、ならびにインスリン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン，（−）−ｃｉｓ−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、イタバスタチン、シンバスタチンおよび（＋）−（３Ｒ，５Ｓ）−ビス−（７−（４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）−ピリミジン−５−イル）−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸のいずれか１つから選択される第２の薬剤を含む、請求項１に記載の使用、請求項２に記載の方法、請求項３に記載の組成物、請求項４に記載の組み合わせまたは請求項５に記載のキット。
【請求項１２】
ＰＤＥ２阻害活性を実質的に有さないＰＤＥ５阻害剤がシルデナフィルである、請求項１２に記載の、使用、方法、組成物、組み合わせまたはキット。
【請求項１３】
ＰＤＥ２阻害活性を実質的に有さないＰＤＥ５阻害剤がタダラフィルである、請求項１２に記載の、使用、方法、組成物、組み合わせまたはキット。
【請求項１４】
阻害活性を実質的に有さないＰＤＥ５阻害剤がバルデナフィルである、請求項１２に記載の、使用、方法、組成物、組み合わせまたはキット。
【請求項１５】
ＰＤＥ２阻害活性を実質的に有さないＰＤＥ５阻害剤がＤＡ−８１５９である、請求項１２に記載の、使用、方法、組成物、組み合わせまたはキット。
【請求項１６】
ＰＤＥ２阻害活性を実質的に有さないＰＤＥ５阻害剤が５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンである、請求項１２に記載の、使用、方法、組成物、組み合わせまたはキット。
【請求項１７】
当該第２の薬剤がインスリンである、請求項１２、１３、１４、１５または１６のいずれか１つに記載の、使用、方法、組成物、組み合わせまたはキット。
【請求項１８】
当該第２の薬剤がラロキシフェンである、請求項１２、１３、１４、１５または１６のいずれか１つに記載の、使用、方法、組成物、組み合わせまたはキット。
【請求項１９】
当該第２の薬剤がラソフォキシフェンである、請求項１２、１３、１４、１５または１６のいずれか１つに記載の、使用、方法、組成物、組み合わせまたはキット。
【請求項２０】
当該第２の薬剤が（−）−ｃｉｓ−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールである、請求項１２、１３、１４、１５または１６のいずれか１つに記載の、使用、方法、組成物、組み合わせまたはキット。
【請求項２１】
当該第２の薬剤がアトルバスタチンである、請求項１２、１３、１４、１５または１６のいずれか１つに記載の、使用、方法、組成物、組み合わせまたはキット。
【請求項２２】
当該第２の薬剤がセリバスタチンである、請求項１２、１３、１４、１５または１６のいずれか１つに記載の、使用、方法、組成物、組み合わせまたはキット。
【請求項２３】
当該第２の薬剤がフルバスタチンである、請求項１２、１３、１４、１５または１６のいずれか１つに記載の、使用、方法、組成物、組み合わせまたはキット。
【請求項２４】
当該第２の薬剤がロバスタチンである、請求項１２、１３、１４、１５または１６のいずれか１つに記載の、使用、方法、組成物、組み合わせまたはキット。
【請求項２５】
当該第２の薬剤がプラバスタチンである、請求項１２、１３、１４、１５または１６のいずれか１つに記載の、使用、方法、組成物、組み合わせまたはキット。
【請求項２６】
当該第２の薬剤がイタバスタチンである、請求項１２、１３、１４、１５または１６のいずれか１つに記載の、使用、方法、組成物、組み合わせまたはキット。
【請求項２７】
当該第２の薬剤がシンバスタチンである、請求項１２、１３、１４、１５または１６のいずれか１つに記載の、使用、方法、組成物、組み合わせまたはキット。
【請求項２８】
当該第２の薬剤が（＋）−（３Ｒ，５Ｓ）−ビス−（７−（４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）−ピリミジン−５−イル）−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸である、請求項１２、１３、１４、１５または１６のいずれか１項に記載の、使用、方法、組成物、組み合わせまたはキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１型糖尿病の治療に関し、詳細には、実質的にＰＤＥ２阻害活性を有さないｃＧＭＰ５型ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰ  ＰＤＥ５または単にＰＤＥ５とも言う）の阻害剤を用いる１型糖尿病の予防、緩和治療および治癒を含む治療に関する。
【０００２】
１型糖尿病とその病因、治療などについては、以下に例示されるように、多くのウェブサイトに記載がある：
http://www.diabetes.org;
http://www.genetichealth.com/DBTS What Is Type 1
Diabetes.shtml;および
http://www.merck.com/pubs/mmanual/section2/chapter13/13a.htm.  これらに記載されている情報は当業者に公知であり、本願に引用することにより援用し、以下に言い換えて説明する。
【０００３】
１型糖尿病は、通常幼児または若年成人に見られ、若年性糖尿病、１型真性糖尿病（ＤＭ）、インスリン依存性ＤＭ（ＩＤＤＭ）および若年型糖尿病としても知られ、他の名称で知られている可能性もある。本明細書においては、該用語を同義的に用いる。糖尿病発症のピーク時は思春期であるが、いずれの年齢においても発症しうる。１型糖尿病においては、身体はインスリンを生産しないかあるいは十分な量生産しない。インスリンは、グルコース（体内の細胞の基本燃料）の使用を可能にするために身体に必要で、インスリンは、血液から細胞内にグルコースを取り込む。膵臓は、β細胞においてインスリンを生産する。β細胞は、破壊あるいは損傷を受け、インスリンを（十分な量）生産できなくなる場合がある。β細胞の損傷には、多くの因子が原因となりうるが、１型糖尿病患者の大部分においては、免疫系の異常が原因となる。通常は病原菌から防衛する細胞が、かわりにβ細胞を攻撃し、β細胞が死滅する場合がある。β細胞がなくなると、インスリンが生産されず、血中に糖が増加し、糖尿病が発症する。１型糖尿病患者は、糖尿病性ケトアシドーシス（ＤＫＡ）を発症する可能性がある。
【０００４】
１型糖尿病を発症するリスクを増加させる遺伝子変異が、研究者により見出されているが、これらの遺伝子単独ではこの疾患の原因とはならない。従って、遺伝的リスクおよび環境因子（例えば特定のウイルス）の組み合わせが、この疾患の原因になると思われる。
【表１】
2006520777.tif 000002
【０００５】
糖尿病が関与するかあるいは原因となる、よく見られる合併症は、微小血管合併症、網膜症、腎症、末梢神経障害、自立神経障害、多発性神経障害、アテローム性冠動脈および末梢動脈疾患を含む大血管合併症、足潰瘍および関節障害（例えばシャルコー関節）、真菌および細菌の感染リスクの増加（例えば末梢皮膚感染症ならびに口腔および膣カンジダ症）ならびに腎不全を含む。
【０００６】
１型糖尿病患者は、一般的に、血糖値を制御するために、インスリン（通常は注射による）に依存している。
【背景技術】
【０００７】
国際特許出願公開番号ＷＯ０２／２２５５８、ＷＯ０２／２２５５９、ＷＯ０２／０２２５６２、ＷＯ０２／０２２５６１、およびＵＳ２００２０１９５６３号には、１型糖尿病および他の疾患の治療に有用な可能性のある種々の一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）阻害剤が記載されている。ＪＰ０８２０８４７５には、１型糖尿病などを治療するための２−イミノピペリジンを含む一酸化窒素阻害剤が記載されている。
【０００８】
国際公開番号ＷＯ０２／１３７９８には、２型糖尿病、インスリン抵抗性症候群、インスリン抵抗性、および耐糖能異常の治療におけるＰＤＥ５阻害剤の使用が開示されている。
【０００９】
米国特許６，４７９，４９３号には、所望によりＰＤＥ５阻害剤を存在下で、ＰＤＥ２阻害剤を用いる、１型糖尿病の治療方法が開示されている。該特許にはまた、前記治療において、ＰＤＥ２／ＰＤＥ５阻害剤の併用が開示されている。該開示には、マクロファージ内のＰＤＥ２およびＰＤＥ５の存在に基づくことが述べられている（ＰＤＥ２およびＰＤＥ５の阻害は、前記マクロファージ内なら、アポトーシスを誘発する）。米国特許第６，４７９，４９３号の３８段には、シルデナフィル（ＰＤＥ５特異的阻害剤）はアポトーシスを誘発しないことが述べられている。したがって、ＰＤＥ５単独の阻害のみ（すなわち、ＰＤＥ２の阻害なし）では、Ｕ３９７細胞のアポトーシスを誘発するのに十分ではない。
【００１０】
国際特許出願公開番号ＷＯ００／２３０９１には、１型糖尿病などの種々の疾患の治療における、特にＰＤＥ５などのｃＧＭＰホスホジエステラーゼの再分布および／またはターゲッティングに影響を及ぼすが、酵素的な能力には影響しない薬剤の使用が記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
１型糖尿病および、本明細書に記載されているような、１型糖尿病により引き起こされる障害の効果的で直接的な治療（予防、緩和および治癒）の必要性が依然として存在する。インスリンに関して通常用いられている注射法に対する代替法で投与可能な治療の必要性もまた存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
（発明の詳細な説明）
我々は、予期せずに、１型糖尿病の治療に、ＰＤＥ２阻害活性を実質的に有さないｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤を用いることができることを見出した。本発明は、ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）で前処理したラットにおける血糖値に対する、シルデナフィルの連用の効果を記載する、以下のデータによって例示される。ＳＴＺは膵臓β細胞に毒性を示すニトロソアミンであり、ＳＴＺ処理ラットは、１型糖尿病の実験モデルとして用いられている（例えばAriら、Clin Sci (Colch) 1999 : 96 :365 を参照されたい）。
研究計画および処理群
【表２】
2006520777.tif 000003
ＳＴＺ：ストレプトゾトシン−誘発１型糖尿病
Ｇ１〜Ｇ４：実験群の番号
各対照群には１２匹のラットを用い、ＳＴＺ群には１６匹のラットをもちいた。
糖尿病誘発
【００１３】
１型糖尿病を誘発するために、２００〜２５０ｇのラットに、ストレプトゾトシン（６０ｍｇ／ｋｇ）のクエン酸リン酸緩衝溶液（ｐＨ４．５）または等容量のビヒクルを腹腔内注入した。非ケトウロン酸高血糖性糖尿病は４８時間以内に発症し、この発症は、ＳＴＺ投与後４８時間にラットの尾静脈から得た血液中の血糖値を測定することにより確認でき、それ以後、月２回モニターした。ＳＴＺ処理ラットの血清グルコース値が１５〜２０ｎｍｏｌ／Ｌの場合、そのラットを試験対象から除外した。体重を毎週モニターし（糖尿病ラットは、対照ラットと比較して、体重増加ができない）、ラットの体重減少が２０％以下であるように注意した。
投与
【００１４】
シルデナフィルメシレート（ＳＩＬ）または等容量のビヒクル（ＶＥＨ，生理食塩水）からなる投与計画を、治療的に有効な血漿中濃度を得るために、１日３回、２０ｍｇ／ｋｇを皮下に投与した。ＳＴＺの投与４８時間後に、シルデナフィルを用いる処理を開始し、８週間処理を続けた。シルデナフィル処理ラットを、正常ラットおよびＳＴＺ処理ラットの２つの群に分割した。さらに、２つのシルデナフィル非処理群（正常ラットおよびＳＴＺ処理ラット）を用意した。処理期間中、週単位で尾静脈から血液サンプルを採取した。トラフ濃度を算出するために、投与前にこれらのサンプルを採取した（すなわち投与６〜８時間後）。さらなるサンプルを第８週（投与後３６〜３５時間）に採取した。これらの血液サンプル（シルデナフィルで処理した全ラット由来）の血漿および一部のコントロールについて、シルデナフィル（およびそのｎ−デスメチル代謝物）の含有量を検査した。シルデナフィルに関する結果を表１に示す。
【表３】
2006520777.tif 000004
【００１５】
血漿サンプルの分析は、ファイザーにおいて実施したが、検査の期間中、シルデナフィルの臨床的に有用な濃度が達成されていたことが示されている（最高臨床用量である１００ｍｇは、４０ｎＭの血漿中濃度に対応している）。対照群およびＳＴＺ糖尿病群の両方から得た結果は、広範囲で一致しており、したがって、シルデナフィルの薬物動態学に対するＳＴＺの影響はないと推定される。代謝物の遊離濃度は、シルデナフィルの遊離濃度（すなわち、約３０〜５０ｎＭ（データは示さない））と類似していた。
生物学的評価項目の測定
【００１６】
血漿グルコース
まず、８週間の処理期間の前、８週間の処理期間中、週に一度、それぞれ、投与の６〜８時間後、ついで処理の最後、シルデナフィルまたはビヒクルの最終投与の３２〜３５時間後に、血液サンプルをヘパリン処理済チューブに採取した。これらのサンプルからの血漿を−２０℃で保存し、Ｒｏｃｈｅにより供給されているキットが付属しているＲｏｃｈｅ／Ｈｉｔａｃｈｉ  ９１２  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａｎａｌｙｚｅｒ（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ｃｏｒｐ．，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）を用いて、グルコース濃度を分析した。すべてのアッセイは、製造業者から提供されている使用説明書にしたがって実施した。
結果
【００１７】
グルコースの血漿濃度に対するシルデナフィルの効果。図１および表２に、正常ラットおよびＳＴＺ処理ラットにおける血漿グルコースの平均濃度に対するシルデナフィルの効果を示す。
【００１８】
ラットのタイプ間（対照ラットまたはＳＴＺ処理ラット）および受けた処理（ビヒクル処理またはシルデナフィル処理）間で、統計的に有意な相互作用（ｐ＜０．０５）が認められ、これは、ラットの２つのタイプにおいてシルデナフィルの効果が異なることを意味する。
【００１９】
対照ラット（ｐ＜０．０１）およびＳＴＺ処理ラット（ｐ＜０．０５）の両方において、統計的に有意なシルデナフィルの効果もまた認められた。シルデナフィルは、両方のタイプのラットにおいてグルコースの平均値を低下させたが、全体の低下は、対照ラットにおいてよりもＳＴＺ処理ラットにおいてのほうが大きかった。
【表４】
2006520777.tif 000005
【００２０】
ラットの４つの群における最小グルコース濃度に対するシルデナフィルの効果もまた分析した（図２および表３）
【００２１】
ラットのタイプ間（対照ラットまたはＳＴＺ処理ラット）および受けた処理（ビヒクル処理またはシルデナフィル処理）間で、統計的に有意な相互作用（ｐ＜０．０１）が認められ、これは、ラットの２つのタイプにおいてシルデナフィルの効果が異なることを意味する。
【００２２】
対照ラットにおける最小グルコース濃度に対して、統計的に有意なシルデナフィルの効果は認められなかったが（ｐ＞０．１０）、ＳＴＺ処理ラットにおいて統計的に有意な効果が認められた（ｐ＜０．０１）。
【表５】
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【００２３】
本試験は、１型糖尿病哺乳動物（ヒトの男女を含む）への使用を支持している。シルデナフィルが１型糖尿病の本モデルにおいてグルコース濃度を低下させる能力を有することは、シルデナフィルおよび他のＰＤＥ２阻害活性を実質的に有さないＰＤＥ５阻害剤は、この疾患に効果を有しうることを示唆している。
【００２４】
本発明の態様は以下を含む：
１．１型糖尿病の治療のための医薬の製造における、ＰＤＥ２阻害活性を実質的に有さないＰＤＥ５阻害剤、またはその薬学的に許容できる塩の使用；
２．１型糖尿病に罹患している患者における１型糖尿病の治療方法であって、前記患者に、有効量のＰＤＥ２阻害活性を実質的に有さないＰＤＥ５阻害剤、またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む該方法；
３．薬学的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤と混合した、ＰＤＥ２阻害活性を実質的に有さないＰＤＥ５阻害剤、またはその薬学的に許容できる塩を含む、１型糖尿病の治療における使用のための医薬組成物；
４．シルデナフィルまたはその薬学的に許容できる塩および１型糖尿病または１型糖尿病によって引き起こされる障害に対して活性な１つ以上のさらなる薬剤を含む、患者における１型糖尿病の治療のための医薬組み合わせ（同時、分離または順次投与のための）；および
５．有効量の、ＰＤＥ２阻害活性を実質的に有さないＰＤＥ５阻害剤、またはその薬学的に許容できる塩、所望による、１つ以上の薬学的に許容できる担体、賦形剤または希釈剤および：
ａ．１型糖尿病のための試験手段；
ｂ．１型糖尿病または１型糖尿病によって引き起こされる障害に対して活性な１つ以上のさらなる活性薬剤；および／または
ｃ．１型糖尿病の治療のための使用説明書；
の１つ以上を含む、１型糖尿病の治療のためのキット。
【００２５】
”ＰＤＥ２阻害活性を実質的に有さないＰＤＥ５阻害剤”は、１００ｎＭ未満、さらに好ましくは５０ｎＭ未満、よりさらに好ましくは１０ｎＭ未満のＰＤＥ５阻害  ＩＣ５０を有する化合物を意味し、これらの酵素のＩＣ５０値を比較することにより測定するとき、ＰＤＥ５対ＰＤＥ２の阻害の選択性が少なくとも３０倍である化合物（すなわち化合物のＰＤＥ５  ＩＣ５０値が、対応するＰＤＥ２  ＩＣ５０値よりも少なくとも３０倍小さい）を意味する。
【００２６】
好ましくは、ＰＤＥ５／ＰＤＥ２選択性は少なくとも１００倍であり、さらに好ましくは少なくとも１０００倍である。
【００２７】
特定のＰＤＥ２阻害活性を実質的に有さないｃＧＭＰ  ＰＤＥ５阻害剤の適切性は、本明細書に記載の方法、文献法などを用いその有効性および選択性を評価し、ついで、標準的製薬技法に基づき、その毒性、吸収、代謝、薬物動態学などを評価することにより容易に決定できる。
【００２８】
好ましくは、本発明による医薬組み合わせに用いられるＰＤＥ２阻害活性を実質的に有さないｃＧＭＰ  ＰＤＥ５阻害剤は、他のＰＤＥに対しても選択性を示す。好ましくは、本阻害剤は、１００より大きいＰＤＥ５対ＰＤＥ３選択性を有し、さらに好ましくは、３００より大きい選択性を有する。さらに好ましくは、本阻害剤は、１００より大きいＰＤＥ５対ＰＤＥ３およびＰＤＥ４の両方の選択性を有し、さらに好ましくは３００より大きい選択性を有する。
【００２９】
当業者は、選択性比率を容易に決定できる。例えば、ＰＤＥ３およびＰＤＥ４酵素に対するＩＣ５０値は、確立された文献法を用いて決定できる。例えば、S A Ballardら、Journal of Urology, 1998, vol. 159, 2164-2171ページおよび以下の記載を参照されたい。
【００３０】
ＰＤＥ５、ＰＤＥ２などの阻害の測定を、以下のアッセイにより例示する。
アッセイ
【００３１】
本発明に基づく使用に適切な化合物は、ＰＤＥ２阻害活性を実質的に有さない有効で選択的なＰＤＥ５阻害剤である。サイクリックグアノシン３’，５’−一リン酸（ｃＧＭＰ）およびサイクリックアデノシン３’，５’−一リン酸（ｃＡＭＰ）ホスホジエステラーゼに対するインビトロＰＤＥ阻害活性は、そのＩＣ５０値（酵素活性を５０％阻害するために必要な化合物の濃度）を測定することにより決定できる。
【００３２】
所要のＰＤＥ酵素は、本質的にW. J. Thompson およびM. M.
Appleman (Biochem., 1971, 10, 311)の方法によって、ヒト海綿体、ヒトおよびウサギ血小板、ヒト心室、ヒト骨格筋ならびにウシ網膜を含む種々の供給源から単離できる。特に、ｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ（ＰＤＥ５）およびｃＧＭＰ−阻害ｃＡＭＰ
ＰＤＥ（ＰＤＥ３）は、ヒト海綿体組織、ヒト血小板またはウサギ血小板から得られ；ｃＧＭＰ刺激ＰＤＥ（ＰＤＥ２）はヒト海綿体から得られ；カルシウム／カルモジュリン（Ｃａ／ＣＡＭ）依存性ＰＤＥ（ＰＤＥ１）はヒト心室から得られ；ｃＡＭＰ−特異的ＰＤＥ（ＰＤＥ４）はヒト骨格筋から得られ；そして光受容体ＰＤＥ（ＰＤＥ６）はウシ網膜から得られる。ホスホジエステラーゼ７〜１１は、ＳＦ９細胞にトランスフェクトした、完全長ヒト組換えクローンから生産させることができる。
【００３３】
W. J. Thompson ら「Biochem., 1979, 18,
5228」の”バッチ”法の変法または、Ａｍｅｒｓｈａｍ  ｐｌｃの製品コードＴＲＫＱ７０９０／７１００に記載されているプロトコールの変法を用いるＡＭＰ／ＧＭＰの直接検出のためのシンチレーション近接アッセイのいずれかを用いて、アッセイを実施できる。要約すれば、ＰＤＥ阻害剤の効果は、ＩＣ５０が≒Ｋｉであるように、種々の阻害剤濃度および低量の基質（ｃＧＭＰまたはｃＡＭＰ）（非標識対［３Ｈ］標識の比が３：１，約１／３Ｋｍの濃度）を存在させて、所定量の酵素をアッセイすることにより調べることができる。アッセイ緩衝液［２０ｍＭトリス−ＨＣｌ  ｐＨ７．４，５ｍＭ  ＭｇＣｌ２，１ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミン］を用い、最終アッセイ容量を１００μｌにする。酵素をもちいて反応を開始し、３０℃で３０〜６０分間インキュベートして、＜３０％の基質の代謝回転を得、５０μｌのケイ酸イットリウムＳＰＡビーズ（ＰＤＥ９および１１に対する、３ｍＭの対応する比標識サイクリックヌクレオチドを含有する）を用いて反応を停止する。プレートを再シールし、２０分間振盪し、その後、暗所で３０分間ビーズを沈ませ、次にトップカウント（ＴｏｐＣｏｕｎｔ）プレートリーダー（Ｐａｃｋａｒｄ，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）で計数する。放射能単位を、非阻害対照（１００％）の％活性に変換し、阻害剤濃度に対してプロットし、‘Ｆｉｔ  Ｃｕｒｖｅ’Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ拡張子を用いて阻害剤ＩＣ５０値を得る。
機能活性
【００３４】
S. A. Ballardら、(Brit. J. Pharmacol.,
1996, 118 (suppl.), abstract 153P)またはS. A. Ballardら、(J. Urology, 1998, vol.
159, 2164-2171)に記載されているようにして、予め収縮させたウサギ海綿体組織片の、ニトロプルシド・ナトリウムまたは電場刺激により誘発された弛緩を亢進する、本発明のＰＤＥ５阻害剤の能力を決定することにより、機能活性をインビトロで評価することができる。
インビトロＰＤＥ阻害活性
【００３５】
サイクリックグアノシン３’，５’−一リン酸（ｃＧＭＰ）ホスホジエステラーゼに対するインビトロＰＤＥ阻害活性は、そのＩＣ５０値（酵素活性を５０％阻害するために必要な化合物の濃度）を測定することにより決定できる。
【００３６】
本明細書においては、「薬学の」および「薬学的に」という用語は、それぞれ「獣医の」および「獣医的に」を含むことができる。
【００３７】
本明細書においては、治療という場合はすべて、治癒的、緩和的および予防的治療の１つ以上を含むと理解されなければならない。好ましくは、治療という用語は、少なくとも、治癒的治療および／または緩和治療を含む。
【００３８】
さらに、本明細書において治療という場合はすべて、急性期治療（必要に応じて治療）および慢性期治療（長期連続治療）を含むことが認められなければならない。
【００３９】
好ましくは、本治療は、１型糖尿病の治療において、実質的にＰＤＥ２を阻害しない、慢性レベルのＰＤＥ５阻害を提供する。
【００４０】
慢性レベルのＰＤＥ５阻害は、ＰＤＥ５阻害剤の持続放出もしくは放出制御もしくは遅延放出または当該技術分野で公知の他の手段を提供する製剤またはデバイスの使用による、長い半減期を有するＰＤＥ５阻害剤の使用により、ＰＤＥ５阻害剤の１日複数回投与で提供できる。
【００４１】
本発明による使用のための適切なＰＤＥ２阻害活性を実質的に有さないＰＤＥ５阻害剤は、上記の定義を満足するものであればいずれでも良いが、以下を含むことができる：ＥＰ−Ａ−０４６３７５６に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；ＥＰ−Ａ−０５２６００４に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；国際公開番号ＷＯ９３／０６１０４に開示されたピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；国際公開番号ＷＯ９３／０７１４９に開示されたピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンの異性体；国際公開番号ＷＯ９３／１２０９５に開示されたキナゾリン−４−オン；国際公開番号ＷＯ９４／０５６６１に開示されたピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；国際公開番号ＷＯ９４／００４５３に開示されたプリン−６−オン；国際公開番号ＷＯ９８／４９１６６に開示されたピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；国際公開番号ＷＯ９９／５４３３３に開示されたピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；ＥＰ−Ａ−０９９５７５１に開示されたピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；国際公開番号ＷＯ００／２４７４５に開示されたピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；ＥＰ−Ａ−０９９５７５０に開示されたピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；国際公開番号ＷＯ９５／１９９７８に開示されたヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；国際公開番号ＷＯ００／２７８４８に開示されたピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；ＥＰ−Ａ−１０９２７１９および国際公開番号ＷＯ９９／２４４３３に開示されたイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−オンならびに国際公開番号ＷＯ９３／０７１２４に開示された二環式化合物；国際公開番号ＷＯ０１／２７１１２に開示されたピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；国際公開番号ＷＯ０１／２７１１３に開示されたピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；ＥＰ−Ａ−１０９２７１８に開示された化合物およびＥＰ−Ａ−１０９２７１９に開示された化合物；ＥＰ−Ａ−１２４１１７０に開示された三環性化合物；国際公開番号ＷＯ０２／０７４７７４に開示されたアルキルスルホン化合物；国際公開番号ＷＯ０２／０７２５８６に開示された化合物；国際公開番号ＷＯ０２／０７９２０３に開示された化合物および国際公開番号ＷＯ０２／０７４３１２に開示された化合物。
【００４２】
本発明による使用のための好ましいＶ型ホスホジエステラーゼ阻害剤（ＰＤＥ５阻害剤）は以下を含む：
５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１、６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル、例えばＶｉａｇｒａ（登録商標）として市販）、あるいは１−［［３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−メチルピペラジンとしても知られる（ＥＰ−Ａ−０４６３７５６を参照されたい）；
５−（２−エトキシ−５−モルホリノアセチルフェニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＥＰ−Ａ−０５２６００４を参照されたい）；
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（国際公開番号ＷＯ９８／４９１６６を参照されたい）；
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（国際公開番号ＷＯ９９／５４３３３を参照されたい）；
（＋）−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシ−１（Ｒ）−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、別名３−エチル−５−｛５−［４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル］−２−（［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］オキシ）ピリジン−３−イル｝−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（国際公開番号ＷＯ９９／５４３３３を参照されたい）；
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、別名１−｛６−エトキシ−５−［３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジルスルホニル｝−４−エチルピペラジンとしても知られる（国際公開番号ＷＯ０１／２７１１３、実施例８を参照されたい）；
５−［２−ｉｓｏ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（国際公開番号ＷＯ０１／２７１１３、実施例１５を参照されたい）；
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−フェニル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（国際公開番号ＷＯ０１／２７１１３、実施例６６を参照されたい）；
５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（国際公開番号ＷＯ０１／２７１１２、実施例１２４を参照されたい）；
５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（国際公開番号ＷＯ０１／２７１１２、実施例１３２を参照されたい）；
（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピラジノ［２'，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（タダラフィル、ＩＣ−３５１、Ｃｉａｌｉｓ（登録商標））、すなわち国際公開番号ＷＯ９５／１９９７８の実施例７８および９５の化合物ならびに実施例１、３、７および８の化合物；
２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル、ＬＥＶＩＴＲＡ（登録商標））、別名１−［［３−（３，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−プロピルイミダゾ［５，１−ｆ］−ａｓ−トリアジン−２−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−エチルピペラジン、すなわち国際公開番号ＷＯ９９／２４４３３の実施例２０，１９，３３７および３３６の化合物としても知られる；
国際公開番号ＷＯ９３／０７１２４（ＥＩＳＡＩ）の実施例１１の化合物；
Rotella D P, J. Med. Chem, 2000, 43, 1257の化合物３および１４；
４−（４−クロロベンジル）アミノ−６，７，８−トリメトキシキナゾリン；
Ｎ−［［３−（４，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−ピリミジン−５−イル）−４−プロポキシフェニル］スルホニル］−１−メチル２−ピロリジンプロパンアミド［”ＤＡ−８１５９”（国際公開番号ＷＯ００／２７８４８）の実施例６８］；ならびに
７，８−ジヒドロ−８−オキソ−６−［２−プロポキシフェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリンおよび１−［３−［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プロポキシフェニル］カルボキサミド。
【００４３】
本発明と組み合わせるのに有用であることができる、さらに他のタイプのｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤は以下を含む：４−ブロモ−５−（ピリジルメチルアミノ）−６−［３−（４−クロロフェニル）−プロポキシ］−３（２Ｈ）ピリダジノン；１−［４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−６−クロロ−２−キノゾリニル］−４−ピペリジン−カルボン酸一ナトリウム塩；（＋）−ｃｉｓ−５，６ａ，７，９，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−フェニルメチル−５−メチル−シクロペント−４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）オン；フラジオシリン；ｃｉｓ−２−ヘキシル−５−メチル−３，４，５，６ａ，７，８，９，９ａ−オクタヒドロシクロペント［４，５］−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−オン；３−アセチル−１−（２−クロロベンジル）−２−プロピルインドール−６−カルボキシラート；３−アセチル−１−（２−クロロベンジル）−２−プロピルインドール−６−カルボキシラート；４−ブロモ−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−３−（２Ｈ）ピリダジノン；Ｉ−メチル−５（５−モルホリノアセチル−２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン；１−［４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−６−クロロ−２−キナゾリニル］−４−ピペリジンカルボン酸一ナトリウム塩；ファーマプロジェクトＮｏ．４５１６（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）；ファーマプロジェクトＮｏ．５０５１（Ｂａｙｅｒ）；ファーマプロジェクトＮｏ．５０６４（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ；国際公開番号ＷＯ９６／２６９４０を参照されたい）；ファーマプロジェクトＮｏ．５０６９（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ）；ＧＦ−１９６９６０（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）；Ｅ−８０１０およびＥ−４０１０（Ｅｉｓａｉ）；Ｂａｙ−３８−３０４５＆３８−９４５６（Ｂａｙｅｒ）；ＦＲ２２９９３４およびＦＲ２２６８０７（Ｆｕｊｉｓａｗａ）；ならびにＳｃｈ−５１８６６。
【００４４】
さらに好ましくは、ＰＤＥ２阻害活性を実質的に有さないＰＤＥ５阻害剤は、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、ＤＡ−８１５９および５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンから選択される。
【００４５】
最も好ましくは、ＰＤＥ２阻害活性を実質的に有さないＰＤＥ５阻害剤はシルデナフィルである。
【００４６】
上記の特許出願公開の内容、および特に該特許出願公開に記載の一般式および例示された化合物は、その全体が参照のより本願に組み入れられることが理解される。
組み合わせ
【００４７】
本発明における使用のための医薬組成物は、１つ以上のさらなる活性薬剤成分をさらに含むことができる。本発明は、さらに、１型糖尿病の治療および／またはその川下疾患／障害に有効な、同時、分離または順次投与のための１つ以上のさらなる活性薬剤と、１型糖尿病の治療の治療のためのＰＤＥ２阻害活性を実質的に有さないＰＤＥ５阻害剤との組み合わせの使用を含む。
【００４８】
したがって、本明細書において、本発明による使用のためのＰＤＥ２阻害活性を実質的に有さないＰＤＥ５阻害剤の使用をいう場合はまた、他のさらなる（活性）薬剤とＰＤＥ２阻害活性を実質的に有さないＰＤＥ５阻害剤との組み合わせを含む。かかるさらなる薬剤は、クロミドなどの、本明細書に詳述した他の１型糖尿病薬であることができる。
【００４９】
さらなる薬剤と、本発明による、１型糖尿病の治療に有用なＰＤＥ２阻害活性を実質的に有さないＰＤＥ５阻害剤との組み合わせについては、以下にさらに詳細に述べる。
【００５０】
本発明の方法はまた、ホルモン療法と組み合わせて使用できる。一例として、本発明は、１つ以上のホルモンまたはステロイド（例えば国際公開番号ＷＯ−Ａ−９９／２１５６２に記載のもの）と組み合わせて使用できる。
【００５１】
本発明における使用に適する可能性のあるさらなる活性成分は以下を含む：
（ｉ）モノ−、ジ−もしくはトリ−ニトラートまたは三硝酸グリセリル（ニトログリセリンとしても知られる）を含む有機硝酸エステルなどの有機ニトラート、５−一硝酸イソソルビド、硝酸イソソルビド、四硝酸ペンタエリスリトール、四硝酸エリスリチル、ニトロプルシド・ナトリウム（ＳＮＰ）、３−モルホリノシドノミンモルシドミン、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミン（ＳＮＡＰ）Ｓ−ニトロソ−Ｎ−グルタチオン（ＳＮＯ−ＧＬＵ）、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、硝酸アミル、リンシドミン、リンシドミンクロロハイドレート、（ＳＩＮ−１）Ｓ−ニトロソ−Ｎ−システイン、ジアゼニウムジオラート、（ＮＯＮＯアート）、１，５−ペンタンジニトラート、Ｌ−アルギニン、葉酸、ジンセン、タイソウ、モルシドミン、Ｒｅ−２０４７、ＮＭＩ−６７８−１１およびＮＭＩ−９３７などのニトロシル化マキシシライト誘導体（国際公開番号ＷＯ００１２０７５に記載）などの１つ以上のＮＯドナー（ＮＯ−アゴニスト）化合物または一酸化窒素合成酵素基質；および／または
（ｉｉ）１つ以上のカリウムチャンネル開口薬またはモジュレーター。本明細書における使用のための適切なカリウムチャンネル開口薬／モジュレーターは、ニコランジル、クロモカリム、レブクロマカリム、レマカリム、ピナシジール、クリアゾキシド、ミノキシジル、チャリブドトキシン、グリブリド、４−アミノピリジン、ＢａＣ１２を含む；および／または
（ｉｉｉ）ロサルタンなどの１つ以上のアンジオテンシン受容体アンタゴニスト；および／または
（ｉｖ）１つ以上の抗高脂血症薬（以下を参照）；および／または
（ｖ）１つ以上の抗血小板薬および抗血栓剤（例えばｔＰＡ、ｕＰＡ、ワルファリン、ヒルジンおよび他のトロンビン阻害剤、ヘパリン、トロンボプラスチン活性化因子阻害剤）；および／または
（ｖｉ）１つ以上のリズリン（Ｒｅｚｕｌｉｎ）、アバンディア（Ａｖａｎｄｉａ）またはアクトス（Ａｃｔｏｓ）などのインスリン抵抗性改善薬、およびグリピジド（スルホニル尿素）、メトホルミン、またはアカルボースを含むがこれに限定されない血糖降下剤；および／または
（ｖｉｉ）ドネジピルなどの１つ以上のアセチルコリンエステラーゼ阻害薬；および／または
（ｖｉｉｉ）１つ以上のエストロゲン受容体モジュレーターおよび／またはエストロゲンアゴニストおよび／またはエストロゲンアンタゴニスト、好ましくは、ラロキシフェンまたはラソフォキシフェン、（−）−ｃｉｓ−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールおよびその薬学的に許容できる塩（下記の化合物Ａ）（化合物Ａの製造方法は国際公開番号ＷＯ９６／２１６５６に記載されている）。
【化１】
2006520777.tif 000007
化合物Ａ
（ｉｘ）ＰＤＥ４，７または８阻害剤から選択されるさらなる１つ以上のＰＤＥ阻害剤であって、好ましくは、それぞれの酵素に対して１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する該阻害剤；および／または
（ｘ）１つ以上のＮＥＰ阻害剤であって、好ましくはここで前記ＮＥＰは、ＥＣ３．４．２４．１１であり、さらに好ましくはここで前記ＮＥＰ阻害剤は、ＥＣ３．４．２４．１１に対する選択的阻害剤であり、該阻害剤は１００ｎＭ未満の、ＮＥＰに対するＩＣ５０を有する（例えばオムパトリラート、サムパトリラート）（適切なＮＥＰ阻害化合物は、ＥＰ−Ａ−１０９７７１９に記載されている）；および／または
（ｘｉ）エナラプリルなどのアンジオテンシン変換酵素を阻害する１つ以上の化合物ならびにアンジオテンシン変換酵素およびオマパトリラトなどの中性エンドペプチダーゼの１つ以上を組み合わせた阻害剤；および／または
（ｘｉｉ）アムロジピンなどの１つ以上のカルシウムチャンネル遮断薬；および／または
（ｘｉｉｉ）プレガバリン；ガバペンチン；および／または
（ｘｉｖ）ＬＹ３３３５３１などの１つ以上のプロテインキナーゼＣ−β阻害剤；および／または
（ｘｖ）５−アミノ−４−イミダゾールカルボキサミドリボヌクレオシドなどのＡＭＰ活性化プロテインキナーゼの１つ以上の活性化剤；および／または
（ｘｖｉ）インスリン（吸入または注射などに適切な）；および／または
（ｘｖｉｉ）シブトラミンまたはオルリスタットなどの体重減少薬；および／または
（ｘｖｉｉｉ）ＮＶＰ  ＤＰＰ７２８またはＰ３２／９８などの１つ以上のジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤；および／または
（ｘｉｘ）ＮＮＣ２５−２５０４などの１つ以上のグルカゴンアンタゴニスト；および／または
（ｘｘ）ＰＴＰ１１２などのＰＴＰ１Ｂを阻害する１つ以上の薬剤；および／または
（ｘｘｉ）アンチセンス技術を用いてＰＴＰ１Ｂを減少させる１つ以上の薬剤；および／または
（ｘｘｉｉ）Ｃｈｉｒ９８０１４などの１つ以上のグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３阻害剤；および／または
（ｘｘｉｉｉ）ＧＬＰ１、ＮＮ−２２１１またはエキセンディン４などの１つ以上のＧＬＰ−１アゴニスト；および／または
（ｘｘｉｖ）リズリン、アバンディア、アクトスまたはＣＳ０１１などの１つ以上のＰＰＡＲ−γアゴニスト；および／または
（ｘｘｖ）フェノフィブラートなどの１つ以上のＰＰＡＲ−αアゴニスト；および／または
（ｘｘｖｉ）ファーグリタザール、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ダルグリタゾン、ＧＷ１９２９、ＤＲＦ２７２５、ＡＺ２４２またはＫＲＰ  ２９７などの１つ以上の二重ＰＰＡＲ−α／ＰＰＡＲ−γアゴニスト；および／または
（ｘｘｖｉｉ）１Ｒ−（４−４，６−ジメチ−［１，３，５｝トリアジン−２−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−エタノール（例えば国際公開番号ＷＯ００／５９５１０を参照されたい）などの１つ以上のソルビトール脱水素酵素阻害剤；および／または
（ｘｘｖｉｉｉ）６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（例えば国際公開番号ＷＯ０２／０７９１９８を参照されたい）、ゾポルレスタット、ゼナレスタット、またはフィダレスタットなどの１つ以上のアルドース還元酵素阻害剤；および／または
（ｘｘｉｘ）ＢＡＹ４１−８５４３およびＢＡＹ４１−２２７２などの可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）活性化剤。
【００５２】
上記の（ｉｖ）、（ｖｉｉｉ）および（ｘｖｉ）項に記載の薬剤とＰＤＥ２阻害活性を実質的に有さないＰＤＥ５阻害剤の組み合わせが好ましい。
抗高脂血症薬
【００５３】
本発明によれば、上記（ｉｖ）項に記載の抗高脂血症薬は、以下からなるグループから選択される：
ＨＭＧ−ＣｏＡ−還元酵素阻害剤、
スクアレンシンターゼ阻害剤、
胆汁酸吸収抑制剤（”胆汁酸アニオン交換体”または胆汁酸排泄促進薬とも呼ばれる）、
フィブリン酸およびその誘導体、
ニコチン酸およびその類似体および
ω−３−脂肪酸。
【００５４】
上記の抗高脂血症薬のさらなる詳細については、Gilbert R.
Thompson および Rissitaza P. Naoumova "New prospects for lipid-lowering
drugs" in Exp. Opin. Invest Drugs (1998), 7 (5), 715-727ページを参照されたい（その全内容を本願に引用することにより援用する）。
【００５５】
上記の抗高脂血症薬の中で、本発明には、ＨＭＧ−ＣｏＡ−還元酵素阻害剤が好ましい。本明細書においては、”ＨＭＧ−ＣｏＡ”という略語は、”３−ヒドロキシメチルグルタリル−補酵素Ａ”を意味する。
【００５６】
同様に、ＨＭＧ−ＣｏＡ−還元酵素阻害剤の中で、本発明には、特に、バスタチン系薬剤が好ましいが、これらは文献においては多くの場合、簡略化して、単に「スタチン」と呼ばれている。
【００５７】
同様に、スタチンの中で、本発明には以下が特に好ましい：
アトルバスタチン（Ｌｉｐｉｔｏｒ（登録商標）という商標名でＰａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ／Ｐｆｉｚｅｒから市販）；
セリバスタチン（Ｌｉｐｏｂａｙ（登録商標）またはＢａｙｃｏｌという商標名でＢａｙｅｒから市販）；
フルバスタチン（Ｌｅｓｃｏｌｅ（登録商標）という商標名でＮｏｖａｒｔｉｓから市販）；
ロバスタチン（Ｍｅｖａｃｏｒ（登録商標）という商標名でＭｅｒｃｋから市販）；
プラバスタチン（Ｌｉｐｏｓｔａｔ（登録商標）という商標名でＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ｓｑｕｉｂｂから市販）；
シンバスタチン（Ｚｏｃｏｒ（登録商標）という商標名でＭｅｒｃｋから市販）；
イタバスタチン（“ニスバスタチン”またはＮＫ−１０４とも呼ばれる；系統名：［Ｓ−［Ｒ＊，Ｓ＊−（Ｅ）］］−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−３−キノリニル］−３、５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸）；
ダルバスタチン；
メバスタチン；
ジヒドロコンパクチン；
コンパクチン；および
（＋）−（３Ｒ，５Ｓ）−ビス−（７−（４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）−ピリミジン−５−イル）−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸；ならびにそれらのそれぞれの塩、水和物、アルコキシド、エステルおよび互変異性体、そしてそれらの中でとりわけ好ましいアトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、イタバスタチン、シンバスタチンおよび（＋）−（３Ｒ，５Ｓ）−ビス−（７−（４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）−ピリミジン−５−イル）−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸ならびにそれらのそれぞれの塩、水和物、アルコキシド、エステルおよび互変異性体。
【００５８】
同様に、これらの中で、とりわけ好ましいものには、セリバスタチンおよびアトルバスタチンならびにそれらのそれぞれの塩、水和物、アルコキシド、エステルおよび互変異性体がある。
【００５９】
上記のスタチンに関するさらなる詳細については、Drugs of the
Future 1994, 19 (6), 537-541ページおよび1995, 20 (6), 611ページおよび1996, 21 (6), 642ページの論文を参照されたい（それぞれの内容を本願に引用することにより援用する）。
【００６０】
抗高脂血症薬に関して、本発明の目的のために、それぞれの場合における「塩」という用語は、当該の化合物の生理学的に許容される塩を言う。これらの塩は、例えば、鉱酸、カルボン酸またはスルホン酸との塩であることができ、特に、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸もしくは安息香酸、またはそれらの混合塩との塩であることができる。しかしながら、該塩は、通常の塩基との塩であることもでき、例えば、アルカリ金属塩（ナトリウム塩またはカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩またはマグネシウム塩など）または、アンモニアまたはジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、１−エフェナミンもしくはメチル−ピペリジンなどの有機アミンから誘導されるアンモニウム塩であることもでき、そしてそれらの混合塩であることもできる。
【００６１】
本発明により使用できるスタチン塩の例には、フルインドスタチン（フルバスタチンの一ナトリウム塩）イタバスタチンの一カリウム塩およびカルシウム塩；および（＋）−（３Ｒ，５Ｓ）−ビス−（７−（４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタン−スルホニルアミノ）−ピリミジン−５−イル）−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸のカルシウム塩（“ＺＤ４５２２”または“Ｓ４５２２”（それぞれＳｈｉｏｎｏｇｉおよびＡｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ製））がある。本発明により使用できるスタチン塩のさらなる例には、セリバスタチン、アトルバスタチンおよびプラバスタチンのカルシウム塩、一ナトリウム塩および一カリウム塩ならびにカルシウム塩がある。
【００６２】
さらなる好ましいＨＭＧ−ＣｏＡ−還元酵素阻害剤は、Ｂａｙｅｒ  ＡＧ社によるＥＰ−Ａ−０３２５１３０およびＥＰ−Ａ−０−４９１２２６に記載されている（本願に引用することにより援用する）。ＥＰ−Ａ−０３２５１３０には置換ピリジンが記載されており、ＥＰ−Ａ−０−４９１２２６には置換ピリジルジヒドロキシヘプテン酸誘導体およびそれらの塩（それらの中で特にセリバスタチン）が記載されているが、セリバスタチンが本発明に特に好ましい（ＥＰ−Ａ−０−４９１２２６の請求項６）。
【００６３】
本発明にはまた、国際公開番号ＷＯ−Ａ−９９／１１２６３に記載のスタチンが好ましいが、その開示を本願に引用することにより援用する。
【００６４】
同様に、本発明には、Bioorganic & Medicinal
Chemistry, Vol. 5, No. 2, 437-444ページ(1997)に記載のＨＭＧ−ＣｏＡ−還元酵素阻害剤が好ましいが、その開示の全体を本願に引用することにより援用する。
【００６５】
ＨＭＧ−ＣｏＡ−還元酵素阻害剤のさらなる総説には、Pharmazie in
unserer Zeit, Vol. 28, No. 3, 147-1152ページ(1999)をあげることができる。
【００６６】
上記の胆汁酸排泄促進薬の中では、本発明には、コレスチラミン（Ｑｕｅｓｔｒａｎ（登録商標）という商標名でＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂから市販）およびコレスチポル（Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（登録商標）という商標名でＰｈａｒｍａｃｉａ＆Ｕｐｊｏｈｎから市販）が好ましい（Exp. Opin, Invest. Drugs (1998), 7 (5) 715-727ページもまた参照されたい)。
【００６７】
上記のフィブリン酸誘導体の中では、本発明には、シプロフィブラート（Ｍｏｄａｌｉｍ（登録商標）という商標名でＳａｎｏｆｉ  Ｗｉｎｔｈｏｒｐから市販）、フェノフィブラート（Ｌｉｐａｎｔｉｌ（登録商標）という商標名でＦｏｕｒｎｉｅｒから市販）、ゲムフィブロジル（Ｌｏｐｉｄ（登録商標）という商標名でＰａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓから市販）、ベザフィブラートおよびクロフィブラートが好ましい（Exp. Opin. Invest. Drugs (1998), 7 (5), 715-727ページもまた参照されたい）。
【００６８】
上記のニコチン酸類似体の中では、本発明には、アシピモックス（Ｏｌｂｅｔａｍ（登録商標）という商標名でＰｈａｒｍａｃｉａ＆Ｕｐｊｏｈｎから市販）が好ましい（Exp. Opin. Invest. Drugs (1998), 7 (5), 715-727ページもまた参照されたい）。
【００６９】
上記のω−３−脂肪酸の中では、本発明には、Ｍａｘｅｐａ（Ｓｅｖｅｎ  Ｓｅａｓから市販）が好ましい（Exp. Opin. Invest. Drugs (1998), 7 (5), 715-727ページもまた参照されたい）。
【００７０】
本発明に基づく使用のための好ましい特定の組み合わせは、インスリン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、（−）−ｃｉｓ−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、イタバスタチン、シンバスタチンおよび（＋）−（３Ｒ，５Ｓ）−ビス−（７−（４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）−ピリミジン−５−イル）−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸ならびにそれらのそれぞれの塩、水和物、アルコキシド、エステルおよび互変異性体のいずれか１つと、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、ＤＡ−８１５９および５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンならびにそれらのそれぞれの塩、溶媒和物から選択されるＰＤＥ２阻害活性を実質的に有さないＰＤＥ５阻害剤のいずれかとの組み合わせを含む。
【００７１】
ＰＤＥ２阻害活性を実質的に有さないｃＧＭＰ  ＰＤＥ５阻害剤単独かあるいは例えば上記の１つ以上のさらなる活性成分との組み合わせを、”本発明の薬剤”と呼ぶ。活性薬剤の組み合わせを投与する場合、同一の投与法および同一の製剤で治療被験者に送達することもでき、あるいは本組み合わせは、別の製剤および同じまたは異なる方法で送達することもできる。
【００７２】
本発明の薬剤の薬学的に許容できる塩は、それらの酸付加塩および塩基塩（二塩を含む）を含む。適切な酸付加塩は無毒の塩を形成する酸から形成される。例は、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩、カルシン酸塩、クエン酸塩、エジシラート、エシラート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸／ヨウ化物、リン酸水素塩、イセチオン酸塩、Ｄ−およびＬ−乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシレート、メチルスルホン酸塩、２−ナプシラート、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩硫酸塩、Ｄ−およびＬ−酒石酸塩、およびトシラートを含む。適切な塩基塩は、無毒の塩を形成する塩基から形成される。例は、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオラミン塩、グリシン塩、リジン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、ナトリウム、トロメタミン塩および亜鉛塩を含む。適切な塩の総説に関しては、StahlおよびWermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts : Properties,
Selection, and Use, Wiley-VCH, Weinheim, Germany (2002)を参照されたい。本発明の薬剤の薬学的に許容できる塩は、必要に応じて、薬剤の溶液と所望の酸または塩基と混合することにより容易に製造できる。塩は、溶液から沈殿させ、濾過により回収するか、あるいは溶媒を留去することにより回収することができる。
【００７３】
本発明の基づく使用のための薬学的に許容できる溶媒和物は、水和物および溶媒和物を含むが、ここで、結晶化溶媒は、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯなどのように同位体で置換したものであることができる。
【００７４】
あるいはまた、薬物−ホスト分子包接錯体である包接体の使用も本発明の範囲内であるが、ここで、前述の溶媒和物とは対照的に、薬剤およびホスト分子は、化学量論量的には存在しない。かかる錯体の総説に関しては、Haleblian、J Pharm Sci, 64(8), 1269-1288,(1975年8月)を参照されたい。
【００７５】
本明細書においては、本発明の薬剤への言及はすべて、それらの塩ならびに本発明の溶媒和物および包接体ならびにそれらの塩への言及を含む。
【００７６】
本発明は、前記で定義の本発明の薬剤のすべての多型体の使用を含む。
【００７７】
あるいは、本発明の薬剤のいわゆる「プロドラッグ」の使用もまた本発明の範囲内である。したがって、それ自体ほとんどまたは全く薬理活性を有さない本発明の特定の誘導体は、身体に投与されたとき代謝されて、所望の活性を有する本発明の薬剤を生成させる。かかる誘導体を「プロドラッグ」と呼ぶ。
【００７８】
本発明に基づく使用のためのプロドラッグは、例えば、H Bundgaard、“Design
of Prodrugs”(Elsevier、1985)」に記載の、当業者に「前部分（ｐｒｏ−ｍｏｉｅｔｉｅｓ）」として知られる特定の部分で、本発明の薬剤に存在する適切な官能基を置換することにより製造できる。
【００７９】
本発明の特定の薬剤は、それ自身、本発明の他の薬剤のプロドラッグとして作用することができる。
【００８０】
１つ以上の不斉炭素原子を含む本発明の薬剤は、２つ以上の光学異性体として存在できる。本発明の薬剤が、アルケニルまたはアルケニレン基を含む場合、シス／トランス（またはＺ／Ｅ）幾何異性の存在が可能であり、本化合物が、例えば、ケトまたはオキシム基を有する場合、互変異性化（「互変異性」）が起こりうる。したがって、単一化合物は、２つ以上の異性体のタイプを示すことができる。
【００８１】
２つ以上の異性体のタイプを示す化合物を含む、本発明の薬剤のすべての光学異性体、幾何異性体および互変異性体ならびにそれらの１つ以上の混合物の使用は、本発明の範囲に含まれる。
【００８２】
シス／トランス異性体は、例えば、分別結晶およびクロマトグラフィーなどの、当業者に公知の慣用法により分離できる。
【００８３】
各立体異性体の製造／単離のための慣用法は、適切な光学的に純粋な前駆体の変換、キラルＨＰＬＣなどを用いるラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割、または、酒石酸などの適切な光学活性酸または塩基とラセミ体との反応により生成されるジアステレオ異性体塩の分別結晶を含む。
【００８４】
本発明はまた、本発明の薬剤のすべての薬学的に許容できる同位体置換化合物の使用を含む。同位体置換化合物は、少なくとも１つの原子が同一の原子番号を有する原子と置換されているが、天然に通常存在する原子質量と異なる原子質量を有する化合物と定義される。
【００８５】
本発明の薬剤が含有するために適切な同位体の例は、水素（２Ｈおよび３Ｈなど）、炭素（１３Ｃおよび１４Ｃなど）、窒素（１５Ｎなど）、酸素（１７Ｏおよび１８Ｏなど）、リン（３２Ｐなど）、硫黄（３５Ｓなど）、フッ素（１８Ｆなど）、および塩素（３６Ｃｌなど）の同位体を含む。
【００８６】
本発明の薬剤の重水素（すなわち２Ｈ）などの同位体による置換により、より大きな代謝的安定性（例えば、インビボでの半減期の増加または投与必要量の減少）からもたらされる特定の治療効果を得ることができ、したがって、特定の条件では好ましい場合がある。
【００８７】
本発明の薬剤の特定の同位体置換化合物（例えば、放射性同位体を含んだもの）は、薬剤および／または基質の組織分布研究に有用である。トリチウム（すなわち３Ｈ）および炭素−１４（すなわち１４Ｃ）などの放射性同位体は、取り込みおよび検出が容易なため、本目的にとりわけ有用である。
【００８８】
本発明の薬剤の同位体置換化合物は、一般的に、当業者に公知の慣用法、または適切な試薬の適切な同位体置換化合物を用いる、本明細書に記載の従来の技術に記載の類似の方法を用いて製造できる。
【００８９】
本発明の薬剤は、凍結乾燥、スプレードライ、または蒸留乾燥により、結晶性または不定形性物質の固体プラグ、粉末、またはフィルムを得ることができる。この目的のために、マイクロ波またはラジオ周波数乾燥を用いることができる。
【００９０】
本発明の薬剤は、単独であるいは他の薬剤と組み合わせて投与でき、一般的に、１つ以上の薬学的に許容できる賦形剤と混合した製剤として投与される。本明細書においては、”賦形剤”という用語は、本発明の化合物以外の任意の成分を記載するために用いる。賦形剤の選択は、特定の投与方法に大きく依存する。
【００９１】
本発明の薬剤は経口投与できる。化合物を消化管に入れるために、経口投与は嚥下を含むことができ、あるいは、口腔から化合物を血流に直接に入れるために、頬または舌下投与を用いることができる。経口投与のために適切な製剤は、錠剤および顆粒、液体または粉末を含むカプセルなどの固形製剤、トローチ（液体充填を含む）、チューズ、複合顆粒剤、ナノ粒子系、ゲル、フィルム（粘膜付着剤を含む）、座剤、スプレーおよび液体製剤を含む。
【００９２】
液体製剤は、サスペンジョン、溶液、シロップ、およびエリキシル剤を含む。かかる製剤は、軟または硬カプセルにおける増量剤として使用でき、一般的に、水、エタノール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切なオイルなどの担体および１つ以上の乳化剤および／または縣濁化剤を含むことができる。液体製剤はまた、例えば、サシェに入れた個体の再構成によっても製造できる。
【００９３】
本発明の薬剤は、LiangおよびChen、Expert Opinion in
Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 (2001)に記載のもののように、急速溶解製剤、急速崩壊製剤にも使用できる。
【００９４】
本発明に基づく典型的な錠剤の組成は、以下を含む：
【表６】
2006520777.tif 000008
＊量は薬の活性に応じて調整される。
【００９５】
典型的な錠剤は、製剤化学者に公知の標準的な方法を用いて製造できるが、例えば、直接圧縮、造粒法（湿式、乾式、または溶解式）、溶解凝固、または押出しにより製造できる。錠剤は、１つ以上の層を含むことができ、コーティングされていてもよく、されていなくても良い。
【００９６】
経口投与のために適切な賦形剤の例は、担体（例えば、セルロース、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、マンニトールおよびクエン酸ナトリウム）、造粒用結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびゼラチン）、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムおよびデンプンケイ酸ナトリウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸）、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、防腐剤、抗酸化薬、風味剤および着色剤を含む。
【００９７】
経口投与のための固形製剤は、即時放出および／または放出調節製剤として製剤化できる。放出調節製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、二重制御放出、ターゲット放出およびプログラム放出を含む。高エネルギー分散体、浸透圧粒子およびコーティング粒子などの適切な放出調節技術の詳細は、Vermaら、Pharmaceutical Technology On-line, 25 (2), 1-14 (2001)に記載されている。他の放出調節製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。
【００９８】
本発明の薬剤はまた、血流、筋肉、または内部臓器に直接に投与できる。非経口投与のための適切な手段は、静脈内、動脈内、腹腔内、鞘内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下を含む。非経口投与のための適切なデバイスは、針（微細針を含む）注射器、無針注射器および輸液技術を含む。
【００９９】
非経口製剤は、一般的に、塩、炭水化物および緩衝化剤（好ましくはｐＨ３〜９）などの賦形剤を含むことができるが、該製剤の一部は、滅菌、発熱物質なしの水などの適切なビヒクルと組み合わせて用いる、滅菌非水溶液または乾燥剤形としてさらに適切に製剤化できる。
【０１００】
滅菌条件下、例えば凍結乾燥による非経口製剤の製造は、当業者に公知の標準的製薬技法を用いて用意に達成できる。
【０１０１】
非経口溶液の製造に使用される本発明の薬剤の溶解性は、例えば適切な塩の製造、高エネルギースプレードライ分散体（国際公開番号ＷＯ０１／４７４９５参照）および／または溶解促進剤の使用などの適切な製剤技術の使用による適切な加工により増加させることができる。
【０１０２】
非経口投与のための製剤は、即時放出および／または放出調節製剤として製剤化できる。放出調節製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、二重制御放出、ターゲット放出およびプログラム放出を含む。
【０１０３】
本発明の薬剤はまた、経皮または経皮的に皮膚または粘膜に局所投与することもできる。この目的のための典型的な製剤は、ゲル、ハイドロゲル、ローション、溶液、クリーム剤、軟膏、撒布剤、ドレッシング、フォーム、フィルム、皮膚パッチ、ウエハース、インプラント、スポンジ、繊維、包帯およびマイクロエマルジョンを含む。リポソームもまた使用できる。典型的な担体は、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリンおよびプロピレングリコールを含む。透過促進剤を含むことができる。FinninおよびMorgan、J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 (1999年10月)」を参照されたい。
【０１０４】
局所投与の他の手段は、イオントフォレーゼ、エレクトロポレーション、フォノフォレシス、ソノフォレシスおよび無針注射または微細針注射による送達を含む。
【０１０５】
局所投与のための製剤は、即時放出および／または放出調節製剤として製剤化できる。放出調節製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、二重制御放出、ターゲット放出およびプログラム放出を含む。したがって、本発明の化合物は、活性化合物の長期放出を提供する埋め込み式デポーとして投与するためのさらに硬い形で製剤化できる。
【０１０６】
本発明の薬剤はまた、一般的に、乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末（単独または例えば、ラクトースとの乾燥混合物または、例えばリン脂質と混合した混合成分粒子のいずれか）の形で、あるいはジクロロフルオロメタンなどの適切な噴射剤の使用の有無にかかわらず、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器（好ましくは、微細な霧を作り出す電気流体力学を用いる噴霧器）、またはネブライザーからのエアゾールスプレーとして、経鼻または吸入により投与できる。
【０１０７】
加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器、またはネブライザーは、例えばエタノール（所望により、水性エタノール）、または活性成分の分散、可溶化または放出延長のための適切な代替薬剤、溶媒としての噴射剤（単数または複数）およびトリオレイン酸ソルビタンまたはオリゴ乳酸などの所望による界面活性剤を含む、活性化合物の溶液またはサスペンジョンを含む。
【０１０８】
乾燥粉末またはサスペンジョン製剤に使用する前に、薬剤は、吸入による送達に適したサイズに微粉化される（一般的に５ミクロン未満）。微粉化は、スパイラルジェットミル、流動層ジェットミル、ナノ粒子を形成させるための超臨界流体による加工、高圧均質化、または噴霧乾燥などの、任意の適切な代替法を用いて実施できる。
【０１０９】
微細な霧を生成させるための電気流体力学を用いる噴霧器における使用のための適切な液体製剤は、１回の作動につきｌμｇ〜１０ｍｇの本発明の化合物を含むことができ、作動容量は１μｌ〜１００μlと変化させることができる。典型的な製剤は、本発明の薬剤、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含むことができる。プロピレングリコールのかわりに使用できる代替溶媒は、グリセロールおよびポリエチレングリコールを含む。
【０１１０】
吸入器または吹き入れ器における使用のためのカプセル、ブリスターおよびカートリッジ（例えば、ゼラチンまたはＨＰＭＣ製）は、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤およびｌ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムなどのパフォーマンス修飾剤の粉末混合物を含むように製剤化できる。
【０１１１】
乾燥粉末吸入器およびエアゾールの場合、計量した量を送達するバルブにより投与単位を決定できる。本発明に基づくユニットは、一般的に、本発明の薬剤を含む計量した量または”ひと吹き”を投与するように設計されている。１日総量は、単回投与で、またはさらに一般的には、１日を通して分割量で投与される。
【０１１２】
吸入投与／経鼻投与のための製剤は、即時放出および／または放出調節製剤として製剤化できる。放出調節製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、二重制御放出、ターゲット放出およびプログラム放出を含む。
【０１１３】
本発明の薬剤は、例えば、座剤、ペッサリ−、または浣腸剤の形で、直腸内または経膣投与できる。カカオバターは従来の座剤基材であるが、種々の代替基材を必要に応じて用いることができる。
【０１１４】
直腸／経膣投与のための製剤は、即時放出および／または放出調節製剤として製剤化できる。放出調節製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、二重制御放出、ターゲット放出およびプログラム放出を含む。
【０１１５】
本発明の薬剤はまた、一般的に、等張、ｐＨ調節、滅菌生理食塩水中のマイクロサスペンジョンまたは溶液の滴剤の形で、眼または耳に直接投与できる。眼内投与および点耳投与に適切な他の製剤は、軟膏、生物分解性（例えば吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生物分解性（例えばシリコン）インプラント、ウエハース、レンズおよびニオソームまたはリポソームなどの微粒子または小胞性システムを含む。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、またはメチルセルロースなどのセルロースポリマー、またはジェランガムなどのヘテロ多糖ポリマーなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤と共に含むことができる。かかる製剤はまた、イオントフォレーゼにより送達できる。
【０１１６】
眼内／経耳投与のための製剤は、即時放出および／または放出調節製剤として製剤化できる。放出調節製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、二重制御放出、ターゲット放出およびプログラム放出を含む。
【０１１７】
本発明の薬剤は、その溶解性、溶出速度、味マスキング、生物学的利用率および／または安定性を改善するために、シクロデキストリンまたはポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性高分子成分と組み合わせることができる。
【０１１８】
例えば、薬剤−シクロデキストリン錯体は、大部分の製剤および投与経路に一般的に有用であることが見出されている。包摂錯体および非包摂錯体は、いずれも使用できる。薬剤と直接に錯体を形成するかわりに、シクロデキストリンは、補助添加剤（即ち、担体、希釈剤、または可溶化剤）として使用できる。これらの目的のためによく用いられるものは、α−、β−およびγ−シクロデキストリンであり、これらの例は、国際公開番号ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８およびＷＯ９８／５５１４８に見出すことができる。
【０１１９】
ヒト患者への投与のためには、本発明の薬剤の１日総量は、もちろん投与方法によって決まるが、一般的に、１ｍｇ〜１００ｍｇである。例えば、経口投与は、１ｍｇ〜１００ｍｇの１日総量を必要とする可能性があるが、静脈内投与は、異なる量を必要とする可能性がある。１日総量は、単一または分割量で投与することができる。
【０１２０】
これらの投与量は、約６５〜７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト被検者に基づいている。医師は、乳児および高齢者などの、体重がこれらの範囲外の被験者のために投与量を容易に決定することができる。
【０１２１】
本発明の薬剤の製剤の例を以下に示す。
【０１２２】
製剤１：以下の成分を使用して錠剤を製造する：
【表７】
2006520777.tif 000009
（成分を混合し、圧縮して、それぞれが６６５ｍｇの重量の錠剤を得る）。
【０１２３】
製剤２：以下のように、静脈内製剤を製造する：
【表８】
2006520777.tif 000010
【０１２４】
製剤３：以下の成分を用いて、錠剤を製造する：
クエン酸シルデナフィル（５０ｍｇ）を、セルロース（微結晶）、二酸化珪素、ステアリン酸（ヒュームド）と混合し、混合物を錠剤に圧縮する。
【図面の簡単な説明】
【０１２５】
【図１】対照ラットおよびＳＴＺ処理ラットにおける、平均血漿グルコース（ｍｇ／ｄｌ）に対するシルデナフィルの効果を示す図である。データは、第２週から第６週までを平均化した。（ＣＯＮＴ＝対照；ＶＥＨ＝ビヒクル；ＳＩＬ＝シルデナフィル）
【図２】対照ラットおよびＳＴＺ処理ラットにおける、最小血漿グルコース（ｍｇ／ｄｌ）に対するシルデナフィルの効果を示す図である。
【図１】
2006520777.tif 000011
【図２】
2006520777.tif 000012
【国際調査報告】
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