(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の鏡像異性的に富化されたアミノアルコールを調製する方法に関し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書中で定義される。  【化１】 2006521346.tif 000044
2006521346.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式Ｉ：
【化１】
2006521346.tif 000035
の鏡像異性的に富化されたアミノアルコールの製造方法であって、
ａ）次の式Ａ：
【化２】
2006521346.tif 000036
のカルボニル化合物を、還元剤の存在下溶媒中で還元し、次の式Ｂ：
【化３】
2006521346.tif 000037
のアルコールを得る工程、
ここで、Ｒ1は、１〜１２個の炭素のアルキルもしくはヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ2は、Ｈ、１〜４個の炭素のアルキル、ＣＨ2−アリール、またはＣＨ2−ヘテロアリールであり、そしてＸは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アリール−ＳＯ2Ｏ−、ペルフルオロアルキル−ＳＯ2Ｏ−、およびアルキル−ＳＯ2Ｏ−の群から選択され；
ｂ）式Ｂのアルコールから次の式Ｄ：
【化４】
2006521346.tif 000038
のウレタンを形成させる工程、
ここで、Ｒ3は、１〜６個の炭素のアルキル、アリール、ベンジル、低級アルキル−ＣＯ、アリール−ＣＯ、低級アルキル−Ｏ−ＣＯ−、アリール−Ｏ−ＣＯ−、ベンジル−Ｏ−ＣＯ−、およびアリール−ＳＯ2−の群から選択され；
ｃ）式Ｄのウレタンを塩基で処理することによって次の式Ｅ：
【化５】
2006521346.tif 000039
のオキサゾリジノンを形成させる工程；
ｄ）式Ｅのオキサゾリジノンを精製する工程；および
ｅ）式Ｅのオキサゾリジノンを、式Ｉの鏡像異性的に富化されたアミノアルコールに変換する工程、
を包含する、上記の方法。
【請求項２】
還元剤がキラル触媒である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
キラル触媒が次の式：
【化６】
2006521346.tif 000040
である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
還元工程Ａにおける溶媒がＤＭＦを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
式Ｄのウレタンが、式Ｂのアルコールと次の式Ｃ：
Ｒ３ＮＣＯ            Ｃ
のイソシアネートとの反応によって形成され、
ここで、Ｒ3が、１〜６個の炭素のアルキル、アリール、ベンジル、低級アルキル−ＣＯ、アリール−ＣＯ、低級アルキル−Ｏ−ＣＯ−、アリール−Ｏ−ＣＯ−、ベンジル−Ｏ−ＣＯ−、およびアリール−ＳＯ2−の群から選択される、
請求項１に記載の方法。
【請求項６】
式Ｄのウレタンからオキサゾリジノンを形成するために使用される塩基が、水素化ナトリウムもしくはカリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムアミレート、または水素化ナトリウムを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
次の式Ｉ：
【化７】
2006521346.tif 000041
の鏡像異性的に富化されたアミノアルコールを調製する方法であって、
次の式Ｄ：
【化８】
2006521346.tif 000042
のウレタンを塩基で処理することによって、次の式Ｅ：
【化９】
2006521346.tif 000043
のオキサゾリジノンを形成させる、
ここで、Ｒ１は、１〜１２個の炭素のアルキルもしくはヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ2は、Ｈ、１〜４個の炭素のアルキル、ＣＨ2−アリール、またはＣＨ2−ヘテロアリールであり、Ｒ3は、１〜６個の炭素のアルキル、アリール、ベンジル、低級アルキル−ＣＯ、アリール−ＣＯ、低級アルキル−Ｏ−ＣＯ−、アリール−Ｏ−ＣＯ−、ベンジル−Ｏ−ＣＯ−、およびアリール−ＳＯ2−の群から選択され、そしてＸは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アリール−ＳＯ2Ｏ−、ペルフルオロアルキル−ＳＯ2Ｏ−、およびアルキル−ＳＯ2Ｏ−の群から選択され；そして
式Ｅのオキサゾリジノンを精製する
工程を包含する、上記の方法。
【請求項８】
オキサゾリジノンが、再結晶によって精製される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
加水分解によって、式Ｅのオキサゾリジノンを式Ｉの鏡像異性的に富化されたアミノアルコールに変換する工程をさらに包含する、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
式Ｉの鏡像異性的に富化されたアミノアルコールが、約５０％ｅｅよりも大きい、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
式Ｉの鏡像異性的に富化されたアミノアルコールが、約８０％ｅｅよりも大きい、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
式Ｉの鏡像異性的に富化されたアミノアルコールが、約９０％ｅｅよりも大きい、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
式Ｉの鏡像異性的に富化されたアミノアルコールが、約９５％ｅｅよりも大きい、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
式Ｉの鏡像異性的に富化されたアミノアルコールが、約９９％ｅｅよりも大きい、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、鏡像異性的に富化されたアミノアルコールの製造方法に関する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
アミノアルコールは、薬剤、薬剤の中間体、ポリマー、キレート剤、キラル助剤などとして使用するための重要な化合物である。
【０００３】
本発明は、ケトンのキラル還元のためのルテニウム触媒の調製のための簡単な方法およびその使用を記載する。本発明のさらなる局面は、アミノアルコール、特にキラル１，２−アミノアルコールの調製である。多数のこれらの重要な化合物の合成が、記載されている。方法としては、例えば、アミノケトンの還元、α−ヒドロキシアミドの還元、エポキシドとアミンとの反応、ハロヒドリンとアミンとの反応、α−アミノオルガノ−リチウムとアルデヒドとの反応、およびアジリジノオキサゾリジノンの開環が挙げられる。
【０００４】
アミノアルコールを調製するための方法は多数存在するが、全ての状況に適するものはない。１つの局面において、本発明は、評価されていない溶媒効果から利益を得る一般的な還元プロトコルを意図する。別の局面において、本発明は、複雑な嫌気的、無水的な操作、精製、および／または再結晶を必要としない不斉還元触媒の簡単な調製を提供し、文献に記載されるように調製された触媒よりも、反応性が高く選択性である触媒を製造する。さらなる局面において、キラルアミノエタノールは、中間体のオキサゾリジノンの作用によって実現され、キラルハロヒドリンとイソシアネートとの反応、続く結晶化によって製造されるか、あるいはキラルハロヒドリンとクロロホルメートとの反応、誘導されたカルボネートとアミンとの反応、続く結晶化から生じ得る。中間体オキサゾリジノンの使用は、オリゴマーおよび所望でない位置異性体の生産（直接的なアミン置換が試みられる場合、しばしば直面する結果である）を避ける。さらに、アミノアルコールのより高い極性および吸湿性のために、これらは、精製することが困難であり、従って、オキサゾリジノン形成のさらなる利点としては、キラルＨＰＬＣまたは再結晶化による簡単なキラル富化が挙げられる。オキサゾリジノン開裂から生じるアミノエタノールは、反応物から単離される場合、分析学的に純粋であり、そして実質的に水を含まない（約９９％未満）。プロセスは以下の工程からなる：１）ジメチルホルムアミドのような極性溶媒中、ルテニウム錯体触媒でのα−ハロケトンの不斉還元により、キラルα−ハロヒドリンを得る；２）工程１）のα−ハロヒドリンとイソシアネートとの反応（またはクロロホルメート、次いでアミンとの反応）により、対応するウレタンを得る；３）工程２）のウレタンと塩基とを接触させ、オキサゾリジノンを得る；４）場合によって、簡単な操作をしたオキサゾリジノンを精製して高い光学純度（９５〜９９％ｅｅより大きい）のオキサゾリジノンを得る；および５）オキサゾリジノンの加水分解により、鏡像異性的に高純度なアミノアルコールを得る。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
１つの局面において、本発明は、次の式Ｉ：
【化１】
2006521346.tif 000003
の鏡像異性的に富化されたアミノアルコールの製造方法であって、この方法は、
【０００６】
次の式Ａ：
【化２】
2006521346.tif 000004
のカルボニル化合物を、還元剤の存在下溶媒中で還元し、次の式Ｂ：
【化３】
2006521346.tif 000005
のアルコールを得る工程、
ここで、Ｒ1は、１〜１２個の炭素のアルキルもしくはヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ2は、Ｈ、１〜４個の炭素のアルキル、ＣＨ2−アリール、またはＣＨ2−ヘテロアリールであり、そしてＸは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アリール−ＳＯ2Ｏ−、ペルフルオロアルキル−ＳＯ2Ｏ−、およびアルキル−ＳＯ2Ｏ−の群から選択され；
【０００７】
式Ｂのアルコールから次の式Ｄ：
【化４】
2006521346.tif 000006
のウレタンを形成させる工程、
ここで、Ｒ3は、１〜６個の炭素のアルキル、アリール、ベンジル、低級アルキル−ＣＯ、アリール−ＣＯ、低級アルキル−Ｏ−ＣＯ−、アリール−Ｏ−ＣＯ−、ベンジル−Ｏ−ＣＯ−、およびアリール−ＳＯ2−の群から選択され；
【０００８】
式Ｄのウレタンを塩基で処理することによって次の式Ｅ：
【化５】
2006521346.tif 000007
のオキサゾリジノンを形成させる工程；
式Ｅのオキサゾリジノンを精製する工程；および
式Ｅのオキサゾリジノンを、式Ｉの鏡像異性的に富化されたアミノアルコールに変換する工程を特徴とする。
【０００９】
本発明の実施形態としては、１つまたはそれ以上の以下の特徴が挙げられ得る。還元剤はキラル触媒である。キラル触媒としては、ルテニウムが挙げられる。キラル触媒は、次のもの：
【化６】
2006521346.tif 000008
である。ケトンの還元に使用される溶媒としては、ＤＭＦが挙げられる。式Ｄのウレタンは、式Ｂのアルコールと次の式Ｃ：
Ｒ３ＮＣＯ            Ｃ
のイソシアネートとの反応によって形成され、
ここで、Ｒ3は、１〜６個の炭素のアルキル、アリール、ベンジル、低級アルキル−ＣＯ、アリール−ＣＯ、低級アルキル−Ｏ−ＣＯ−、アリール−Ｏ−ＣＯ−、ベンジル−Ｏ−ＣＯ−、およびアリール−ＳＯ2−の群から選択される。式Ｄのウレタンからオキサゾリジノンを形成するために使用される塩基としては、水素化ナトリウムもしくはカリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムアミレート、または水素化ナトリウムが挙げられる。式Ｉの鏡像異性的に富化されたアミノアルコールは、約５０％ｅｅ、約８０％、約９０％ｅｅ、約９５％ｅｅ、または約９９％ｅｅより大きい。
【００１０】
定義
詳細な説明において、以下の定義が使用される。用語「脱離基」とは、置換基を意味し、これは求核置換に供され、Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ｐｐ．２５１−３７５，１９６８に記載されるような炭素−炭素結合またはヘテロ原子−炭素結合を形成する。脱離基の例としては、クロロ、ブロモ、ヨード、アリールスルホニル、およびアルキルスルホニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１１】
用語「ｅｅ」とは、鏡像体余剰率を意味する。例えば、特定の化合物のエナンチオマー混合物中には，その化合物の一方のエナンチオマーが、他のエナンチオマーよりも多量に存在する。鏡像異性的に富化された形態としては、特定の化合物の単一のエナンチオマーの濃度が、その化合物の他のエナンチオマーと比較して、５０％より高い、より特に６０％、７０％、８０％、もしくは９０％、または９０％以上（例えば、９５％以上、９７％以上、９９％以上、９９．５％以上）である特定の化合物のエナンチオマー混合物が挙げられ得る。
【００１２】
用語「アルキル」とは、それ自体によりまたは別の置換基の一部として、他に規定されない限り、直鎖もしくは分枝鎖、または環状炭化水素基、またはそれらの組み合わせであることが意味され、これは完全に飽和、単不飽和、多不飽和であり得、そして指定された炭素原子の数を有する二価基または多価基であり得る（すなわち、Ｃ1〜Ｃ8は、１〜８個の炭素を意味する）。飽和炭化水素基の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）エチル、シクロプロピルメチル、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルの同族体および異性体などの基。不飽和アルキル基は、１つまたはそれ以上の二重結合または三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−プロピニルおよび３−プロピニル、３−ブチニル、ならびにより高級な同族体および異性体。用語「アルケン」とは、それ自体によりまたは別の置換基の一部として、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−によって例示されるような、アルカンから誘導された二価基を意味する。「低級アルキル」または「低級アルケン」は、８個またはそれ以下の炭素原子を有するより短い鎖のアルキル基またはアルケン基である。
【００１３】
用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、および「アルキルチオ」とは、それぞれ、酸素原子、窒素原子、または硫黄原子を介してアルキル基がその分子の残りの部分に結合した基をいう。同様に、用語「ジアルキルアミノ」は、−ＮＲ'Ｒ''（ここで、Ｒ基は、同じかまたは異なるアルキル基であり得る）をいう通常の意味で使用される。
【００１４】
用語「ヘテロアルキル」とは、それ自体によりまたは別の用語と組み合わせて、他に規定されない限り、安定な直鎖もしくは分枝鎖、または環状炭化水素基、またはそれらの組み合わせであって、完全に飽和されているか、１〜３の範囲の不飽和を含み、規定された数の炭素原子およびＯ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子からなるものを意味し、ここで、窒素原子および硫黄原子は、場合によって酸化されていてもよく、そして窒素ヘテロ原子は、場合によって四級化されていてもよい。ヘテロ原子のＯ、Ｎ、およびＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置されていてよい。例として、以下が挙げられるが、これらに限定されない：−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）2−ＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ3、−Ｓｉ（ＣＨ3）3、−ＣＨ2−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ3、および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ3。２つまでのヘテロ原子が、例えば、−ＣＨ2−ＮＨ−ＯＣＨ3のように連続し得る。「ヘテロシクロアルキル」のように以下により詳細に記載されるこれらの基もまた、用語「ヘテロアルキル」に含まれる。用語「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」は、それ自体によりまたは他の用語と組み合わせて、他に規定されない限り、それぞれ、「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環式バージョンを表す。さらに、ヘテロシクロアルキルについて、ヘテロ原子は、複素環が分子の残りに結合する位置を占有し得る。シクロアルキルの例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなど。ヘテロシクロアルキルの例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラ
ジニル、２−ピペラジニルなど。
【００１５】
用語「ハロ」または「ハロゲン」とは、それ自体によりまたは別の置換基の一部として、他に規定されない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を意味する。さらに、「フルオロアルキル」のような用語は、モノフルオロアルキルおよびポリフルオロアルキルを含むことを意味する。
【００１６】
用語「アリール」は、単独でか、または他の用語（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アラルキル）と組み合わせて利用され、他に規定されない限り、単環式または縮合もしくは共有結合された多環式（三環まで）であり得る芳香族置換基を意味する。用語「ヘテロアリール」とは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０〜４個のヘテロ原子を含むこれらのアリール環を包含することが意味され、ここで、窒素原子および硫黄原子は、場合によって酸化され、そして窒素原子は、場合によって、四級化される。「ヘテロアリール」基は、ヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合され得る。アリール基およびヘテロアリール基の非限定的な例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル（３−ｂａｎｚｏｆｕｒａｎｙｌ）、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、１−インドリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、および６−キノリル。上記のアリール環系の各々についての置換基は、以下に記載される受容可能な置換基の群から選択される。用語「アラルキル」とは、アリール基またはヘテロアリール基がアルキル基（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）またはヘテロアルキル基（例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなど）に結合されるこれらの基を包含することが意味される。各々の上記の用語（例えば、「アルキル・・・ヘテロアルキル」および「アリール」）とは、意図された基の置換形態および非置換形態の両方を包含することが意味される。基の各型についての好ましい置換基は、以下に提供される。
【００１７】
アルキル基およびヘテロアルキル基（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルとしてしばしば言及される基を含む）についての置換基は、以下から選択される種々の基であり得る：０〜（２Ｎ＋１）の範囲の数（ここで、Ｎはこのような基中の炭素原子の総数である）の、ＯＲ'、＝Ｏ、＝ＮＲ'、＝Ｎ−ＯＲ'、−ＮＲ'Ｒ''−ＳＲ'、−ハロゲン、−ＳｉＲ'Ｒ''Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−ＣＯ2Ｒ'、ＣＯＮＲ'Ｒ''、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''−ＮＲ'Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−ＮＲ'−Ｃ（Ｏ）ＮＲ''Ｒ'''、−ＮＲ'ＣＯＯＲ''、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−ＮＲ'Ｃ（ＮＨ2）＝Ｎ−Ｈ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＲ'、−Ｓ（Ｏ）Ｒ'、Ｓ（Ｏ）2Ｒ'、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ'Ｒ''、−ＣＮ、および−ＮＯ2。各々のＲ'、Ｒ''、およびＸ''とは、独立して、水素、非置換Ｃｌ−ＣＯアルキルおよびヘテロアルキル、非置換アリール、１〜３個のハロゲンで置換されたアリール、非置換アルキル、アルコキシ、もしくはチオアルコキシ基、またはアリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基をいう。Ｒ'およびＲ''が同じ窒素原子に結合される場合、それらは窒素原子と結合して、３〜７員環を形成し得る。例えば、−ＮＲ'Ｒ''とは、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを包含することが意味される。置換基についての上記の議論から、当業者は、用語「アルキル」は、ハロアルキル  （例えば、−ＣＦ3および−ＣＨ2ＣＦ3）およびアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＯＣＨ3など）のような基を包含することが意味されることを理解する。
【００１８】
同様に、アリール基の置換基も様々であり、そして以下から選択される：０〜芳香環系の空いている原子価（ｏｐｅｎ  ｖａｌｅｎｃｅ）の総数の範囲の数の、ハロゲン、−ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲ'Ｒ''、−ＳＲ、−Ｒ'、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒ'、−ＣＯＮＲ'Ｒ：'、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''、−ＮＲ''Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−ＮＲ''（Ｏ）2Ｒ'、−ＮＲ'−Ｃ（Ｏ）ＮＲ''Ｒ'''、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−ＮＲ'Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＲ'、−Ｓ（Ｏ）Ｒ'、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ'、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ'Ｒ''、−Ｎ3、−ＣＨ（Ｐｈ）2、ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、およびペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、；ここでＲ'、Ｒ''、およびＲ'''は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル  およびヘテロアルキル、非置換アリール、（非置換アリール）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ならびに（非置換アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから選択される。
【００１９】
アリール環の隣接原子上の２つの置換基は、場合によって、式−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）q−Ｒ−の置換基で置き換えられ得、ここでＳおよびＲは、独立して、−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ2−、または単結合であり、そして下付き文字のｑは、０〜２の整数である。あるいは、アリール環の隣接原子上の２つの置換基は、場合によって、式−Ａ−（ＣＨ2）w−Ｂ−の置換基で置き換えられ得、ここでＡおよびＢは、独立して、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ'または単結合であり、そしてｗは、１〜３の整数である。このように形成された新しい環の単結合の１つは、場合によって、二重結合で置き換えられ得る。あるいは、アリール環の隣接原子上の２つの置換基は、場合によって、式−（ＣＨ2）w−Ｇ−（ＣＨ2）w'−の置換基で置き換えられ得、ここでｗおよびｗ'は、独立して、０〜３の整数であり、そしてＧは、−Ｏ−、−ＮＲ'−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、または−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ'−である。−ＮＲ'−および−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ'−中の置換基Ｒ'は、水素または  非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される。本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロ原子」とは、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、および硫黄（Ｓ）を包含することが意味される。
【００２０】
キラルアミノアルコールを製造するための全体のプロセスを、スキームＩに要約する。
【化７】
2006521346.tif 000009
【００２１】
工程１において、以下の式Ａ：
【化８】
2006521346.tif 000010
のケトン（ここで、Ｒ1は、１〜１２個の炭素のアルキルもしくはヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ2は、Ｈ、１〜４個の炭素のアルキル、ＣＨ2−アリール、またはＣＨ2−ヘテロアリールであり、
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アリール−ＳＯ2Ｏ−、ペルフルオロアルキル−ＳＯ2Ｏ−、およびアルキル−ＳＯ2Ｏ−の群から選択される）
を、適切なキラル還元剤を使用して、以下の式Ｂ：
【化９】
2006521346.tif 000011
のキラルアルコールに還元する。
【００２２】
キラル還元を達成するための方法としては、エナンチオ選択性水素還元、エナンチオ選択性水素化、およびエナンチオ選択性移動型水素化（ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ）が挙げられる（例えば、Ｐａｌｍｅｒ，Ｍ．Ｊ；ｅｔ．ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，（１９９９），１０，２０４５およびそれらに引用される参考文献を参照のこと）。
【００２３】
本発明の別の局面において、ケトンＡは、Ｎｏｙｏｒｉ，ｅｔ．ａｌ．（Ｎｏｙｏｒｉ，Ｒ．；Ｈａｓｈｉｇｕｃｈｉ，Ｓ．，Ａｃｃｔｓ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，（１９９７），３０，９７−１０２；Ｆｕｊｉｉ，Ａ．；Ｈａｓｈｉｇｕｃｈｉ，Ｓ．；Ｕｅｍａｔｓｕ，Ｎ．；Ｉｋａｒｉｙａ，Ｔ．；Ｎｏｙｏｒｉ，Ｒ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９９６），１１８，２５２１−２５２２）によって記載される方法の改変型を使用するエナンチオ選択性転移型水素化によって還元される。改変型は、Ｎｏｙｏｒｉ他（Ｖｅｄｅｊｓ，Ｅ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９９），６４，６７２４）によって記載される困難なキラル触媒の調製および再結晶を排除し、そして簡単な酸素不感受性（ｏｘｙｇｅｎ  ｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｅ）の触媒調製を提供し、種々の式Ｂのアルコールの調製を可能にする。触媒は、購入することもできるし、インサイチュで調製することもできる。
【００２４】
本発明の方法はまた、従来の評価されていない溶媒効果から利益を得る。ジメチルホルムアミドのような極性溶媒の使用により、短時間（４８時間を４５分にまで短縮する）での収率が向上し、エナンチオ選択性（約６０％ｅｅを９９％ｅｅ以上に改善する）が著しく改善する。触媒の調製において、トリエチルアミンのような適切な第三級アミンを含むイソプロパノール、２−ブタノール、シクロヘキサノールなどのような第二級アルコールの適切な溶媒中、Ｎ−トシル−１，２−ジフェニルエチレンジアミンのような適切なリガンドと、ＲｕＣｌ2（η６−ｐ−シメン）ダイマーのようなルテニウム錯体の適切な供給源との混合物を、６０〜８０℃にて１時間加熱する。溶媒の蒸発により、安定な橙褐色の固体として所望の触媒を得る（方法Ａ）。あるいは、触媒は、リガンド、Ｎ−トシル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン、およびＲｕＣｌ2（η６−ｐ−シメン）ダイマーのようなルテニウム供給源とをＤＭＦ（ＤＭＦのみか、またはメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）のような共溶媒の存在下のいずれか）中で混合し、次いで、ギ酸とトリエチルアミンの５：２（ｍｏｌｅ／ｍｏｌｅ）混合物の添加によって調製し得る（方法Ｂ）。還元が方法Ａによる触媒の調製によって実施される場合、還元は、極性溶媒を触媒に添加し、次いで式Ａのケトンおよびギ酸とトリエチルアミンとの５：２〜１：１（ｍｏｌｅ／ｍｏｌｅ）混合物を添加し、そして４５分〜６時間（通常は４５分間）、−１５℃〜室温（通常は室温）で、２０ｍｍＨｇ〜１ａｔｍの圧力下で、攪拌することによって実施される。
【００２５】
この系の工程２において、式Ｂのアルコールを、以下の式Ｃ：
Ｒ３ＮＣＯ            Ｃ
の適切なイソシアネート剤（ここで、Ｒ3は、１〜６個の炭素のアルキル、アリール、ベ
ンジル、低級アルキル−ＣＯ、アリール−ＣＯ、低級アルキル−Ｏ−ＣＯ−、アリール−Ｏ−ＣＯ−、ベンジル−Ｏ−ＣＯ−、およびアリール−ＳＯ2−の群から選択される）と反応させ；
【００２６】
以下の式Ｄ：
【化１０】
2006521346.tif 000012
のウレタン（ここで、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は、上で定義される通りである）を得る。この反応は、場合によって、ジエチルエーテル、塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなどのような適切な溶媒中で、−５０℃〜１００℃（通常は０℃〜４０℃）の温度で実施される。トリエチルアミン、ピリミジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジンなどのような第三級有機塩基を、触媒として添加してもよい。アルキル、アリール、ベンジル、アシル、アロイル、およびアリールスルホニルイソシアネートは周知であり、そしてこれらの多くが市販されている。アルコキシ、ベンジルオキシ、およびアリールオキシカルボニルイソシアネートは、米国特許第５,３８６,０５７号、および同第４,２１０,７５０号に記載される手順によって調製され得、これらの全体の内容は、参照により本明細書に組み入れられる。
【００２７】
工程３において、式Ｄのウレタンを、溶媒中で水酸化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシドなどのような塩基を反応させ、以下の式Ｅ：
【化１１】
2006521346.tif 000013
のオキサゾリジノン（ここで、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は、上で定義される通りである）を得る。適切な塩基としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムアミレート、水素化ナトリウムなど。適切な溶媒としては、以下が挙げられる：ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど。この反応は、−５０℃〜１００℃（通常は０℃〜４０℃）の温度で実施される。オキサゾリジノンは単離され、容易に精製され、再結晶またはキラル高速液体クロマトグラフィーのような簡便な方法論によって光学純度を増大し得る（Ｃｏｘ，Ｇ．Ｂ．Ｉｎｎｏｖ．Ｐｈａｒｍ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．（２００１）０１（８），１３１；Ｉｓｓａｑ，Ｈ．Ｊ．Ｐｒｅｐ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．（２０００），３０（１），７９）を参照のこと）。
【００２８】
工程４において、式Ｅのオキサゾリジノンを、以下の式Ｉ：
【化１２】
2006521346.tif 000014
のアミノアルコールに加水分解する。
【００２９】
式ＤおよびＥのＲ3が、低級アルキル−ＣＯ、アリール−ＣＯ、低級アルキル−Ｏ−ＣＯ−、アリール−Ｏ−ＣＯ−、ベンジル−Ｏ−ＣＯ−、およびアリール−ＳＯ2−である場合、式ＩのＲ3は、特定の加水分解条件および置換基に依存して、低級アルキル−ＣＯ、アリール−ＣＯ、低級アルキル−Ｏ−ＣＯ−、アリール−Ｏ−ＣＯ−、ベンジル−Ｏ−ＣＯ−、およびアリール−ＳＯ2−、またはＨであり得る。
【００３０】
加水分解は、水、エタノールなどのようなプロトン性溶媒、または標準的な手順（Ｋａｔｚ，Ｓ．Ｊ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，（２００２），４３，５５７）に従う溶媒の混合物中で、式Ｅのオキサゾリジノンと水酸化カリウムのような延期とを接触することによって達成される。所望の生成物が式Ｉのキサゾリジノン（ここで、Ｒ3は、低級アルキル−ＣＯ、アリール−ＣＯ、低級アルキル−Ｏ−ＣＯ−、アリール−Ｏ−ＣＯ−、ベンジル−Ｏ−ＣＯ−、およびアリール−ＳＯ2−である）である場合、加水分解は、記載されているようにメタノール中で炭酸セシウムを用いて達成され得る（Ｉｓｈｉｚｕｋａ，Ｔ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，（１９８７），２８，４１８５；Ｂｅｎｅｄｅｔｔｉ，Ｆ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，（２０００），４１，１００７１）。
【００３１】
〔実施例〕
さらなる詳細がなくとも、当業者は、前述の説明を使用して、本発明をその全範囲にわたって実施することができるであろう。以下の詳細な実施例は、種々の化合物をどのように調製するか、および／または本発明の種々のプロセスをどのように実施するかを説明するものであるが、これらは単なる例示であっていかなる局面においても前述の開示を限定するものと解釈されるべきではない。当業者は、反応物質ならびに反応条件および技術の両方について、これらの手順から適切な改変を直ちに認識するであろう。
【００３２】
実施例１：Ｒ−２−（１−ヒドロキシ−２−クロロエチル）−ピリジンの調製
【化１３】
2006521346.tif 000015
［ＲｕＣｌ2（η6−ｐ−シメン）］2（０．８４ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（０．６７ｇ、６．６６ｍｍｏｌ、０．９３ｍＬ）、および（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン（１．０ｇ、  ２．７２ｍｍｏｌ、ケトンをベースにして１．７８ｍｏｌ％）を、５００ｍＬの１Ｎ丸底フラスコ中で混合する。イソプロパノール（２５ｍＬ）およびＥｔ3Ｎ（０．６７ｇ、６．６６ｍｍｏｌ、０．９３ｍＬ）を添加し、還流冷却器を取り付け、そしてこの混合物を還流下で温め、そして１時間維持する。室温まで冷却し、そして真空中（ロトベイパー（ｒｏｔｏｖａｐｏｒ）、次いで真空ポンプ）で濃縮し、茶色の粉末固体として触媒を得る。この触媒に、無水ＤＭＦ（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｓｕｒｅ  Ｓｅａｌ、２２５ｍＬ）、次いで２−クロロアセチルピリジン（２３．８８ｇ、０．１５３ｍｏｌ）、およびＨＣＯＯＨ／Ｅｔ3Ｎ（５：２、Ｆｌｕｋａ、５５ｍＬ）を添加する。約２〜３分間攪拌した後（室温）、気泡（ＣＯ2であると推測される）が、赤黒い溶液の攪拌渦（ｓｔｉｒｒｉｎｇ  ｖｏｒｔｅｘ）から生じるのが見える。反応状況を、分析用逆相ＨＰＬＣによってモニターし、そして７５分間攪拌した後、出発物質が消費される（９５：５  ＮａＨ2ＰＯ4／Ｈ3ＰＯ4緩衝用水／ＣＨ3ＣＮ〜５：９５、１７分；出発クロロケトンの保持時間：７．３９分、ハロヒドリンの保持時間：２．６６分）。この反応をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）を添加することによってクエンチし、５分間攪拌し、次いでＤＭＦなどを真空中（コールドフィンガーロトバイパー（ｃｏｌｄ  ｆｉｎｇｅｒ  ｒｏｔｏｖａｐｏｒ）、真空ポンプ）で除去し、赤黒い粘稠性油状物を得る。この粗物質を、Ｅｔ2Ｏ／ＣＨ2Ｃｌ2（４：１、１．２５Ｌ）中に取り上げ、３Ｌの分離漏斗中に入れ、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１．０Ｌ）、ブライン（１．０Ｌ）で洗浄し、そして乾燥する（Ｎａ2ＳＯ4）。濾過し、そして真空中で濃縮し赤褐色の油状物として粗生成物を得、これをフラッシュ法を使用して、シリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって精製する（７０ｍｍ  ＯＤ、２５０ｇ  ２３０−４００メッシュ、ヘキサンを充填；ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン６０：４０中に化合物を適用する；ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ（７５：２５  ２Ｌ；６５：３５  ２Ｌ；５５：４５  ２Ｌ；３５０ｍＬ画分）で溶出する）。画分９〜１６を合わせ、黄白色の固体として目的のハロヒドリン（１４．７２ｇ、６１％）を得る。物理的特性：ＭＰ：４７−４８℃；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝８．６５，７．９２，７．５８，７．４４，５．１３，４．６０，３．９１；ＩＲ（ニート）：３１３８，３０７４，３０２９，３０１４，２９７４，２９６４，２９５５，２８９５，２８６２，２８４８，２４７２，２３５０，２３２８，２３０５，２２６１ｃｍ-1；分析実測値：Ｃ，５３．２３；Ｈ，５．１２；Ｎ，８．８２；比旋光度［α］D25＝−３９（ｃ  ０．９４，ＣＨ2Ｃｌ2)；キラルＨＰＬＣ分析（Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪ）：９８：２；９６％ｅｅ。
【００３３】
実施例２：Ｓ−２−（１−ヒドロキシ−２−クロロエチル）−ピリジン
【化１４】
2006521346.tif 000016
［ＲｕＣｌ2（η6−ｐ−シメン）］2（０．８４ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（０．６７ｇ、６．６６ｍｍｏｌ、０．９３ｍＬ）、および（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン（１．０ｇ、  ２．７２ｍｍｏｌ、ケトンをベースにして１．７８ｍｏｌ％）を、５００ｍＬの１Ｎ丸底フラスコ中で混合する。ｉ−ＰｒＯＨ（２５ｍＬ）およびＥｔ3Ｎ（０．６７ｇ、６．６６ｍｍｏｌ、０．９３ｍＬ）を添加し、還流冷却器を取り付け、そしてこの混合物を還流下で温め、そして１時間維持する。室温まで冷却し、そして真空中（ロトベイパー、次いで真空ポンプ）で濃縮し、茶色の粉末固体として触媒を得る。この触媒に、無水ＤＭＦ（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｓｕｒｅ  Ｓｅａｌ、２２５ｍＬ）、次いで２−クロロアセチルピリジン（２３．８８ｇ、０．１５３ｍｏｌ）、およびＨＣＯＯＨ／Ｅｔ3Ｎ（５：２、Ｆｌｕｋａ、５５ｍＬ）を添加する。約２〜３分間攪拌した後（室温）、気泡（ＣＯ2であると推定される）が、赤黒い溶液の攪拌渦から生じるのが見える。反応状況を、分析用逆相ＨＰＬＣによってモニターし、そして６５分間攪拌した後、出発物質が、十分に消費されている（９５：５  ＮａＨ2ＰＯ4／Ｈ3ＰＯ4緩衝用水／ＣＨ3ＣＮ〜５：９５、１７分間；出発クロロケトンの保持時間：７．３９分間、ハロヒドリンの保持時間：２．６６分間）。この反応をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）を添加することによってクエンチし、５分間攪拌し、次いでＤＭＦなどを真空中（コールドフィンガーロトバイパー、真空ポンプ）で除去し、赤黒い粘稠性油状物を得る。この粗物質を、Ｅｔ2Ｏ／ＣＨ2Ｃｌ2（４：１、１．２５Ｌ）中に取り上げ、３Ｌの分液漏斗中に入れ、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１．０Ｌ）、ブライン（１．０Ｌ）で洗浄し、そして乾燥する（Ｎａ2ＳＯ4）。濾過し、そして真空中で濃縮し赤褐色の油状物として粗生成物を得、これをフラッシュ法を使用して、シリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって精製する（７０ｍｍ  ＯＤ、２５０ｇ  ２３０−４００メッシュ、ヘキサンを充填；ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン６０：４０中に化合物を適用する；ヘキサン／Ｅｔ2Ｏ（７５：２５  ２Ｌ；６５：３５  ２Ｌ；５５：４５  ２Ｌ；３５０ｍＬ画分）で溶出する）。画分１１〜１７を合わせ、黄白色の固体として目的のハロヒドリン（１６．４１ｇ、６８％）を得る。物理的特性：ＭＰ：４９−５０℃；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝８．６０，７．７７，７．５８，７．３０，５．００，４．２０，３．８５；ＥＩ−ＭＳ（７０ＥＶ）：１６０（３５），１５８（Ｍ+，９０），１２２（９０），１０６（ベース）；ＩＲ（ニート）：３０８５，３０７５，２４７０，２３５０，２３２８，２３０５，２２６０，１１０９，１０７７，１００６，７８３，７６２，７２０，６４０，６２４ｃｍ-1；分析実測値：Ｃ，５３．２７；Ｈ，５．１９；Ｎ，８．８１，Ｃｌ，２２．２９；比旋光度［α］D25＝６２（ｃ  ０．９４，メタノール）；キラルＨＰＬＣ分析（Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪ）：１００：０；＞９９％ｅｅ。
【００３４】
実施例３：Ｓ−２−（１−ヒドロキシ−２−Ｎ−メチルアミノ−エチル）−ピリジン
【化１５】
2006521346.tif 000017
Ｒ−２−（１−ヒドロキシ−２−クロロエチル）−ピリジン（６．０ｇ、３８ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（０．５７ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を、５００ｍＬのプラスチックでコートされた壁の厚いボトル中で混合し、そしてＭｅＯＨ（０．１９Ｌ）中の２Ｍ  ＭｅＮＨ2で覆う。ＴｅｆｌｏｎストッパーをＴｅｆｌｏｎテープで包み、ボトルを密閉する。攪拌を開始し、そしてこのボトルを、６０℃の油浴中に１６時間浸す。黄褐色の混合物を室温まで冷却し、そして分析用逆相ＨＰＬＣによる分析により、反応が完了したことを確認する（出発物質の保持時間＝２．６６分；生成物の保持時間＝１．２２分）。真空中で濃縮し、黄色油状物として粗生成物を得、これをＣＨ2Ｃｌ2−ＴＨＦ（０．２５Ｌ、１０：９０）で処理し、黄色溶液および白色沈殿物を得る。この沈殿物を、濾過によって除去し、ＣＨ2Ｃｌ2−ＴＨＦ（１０：９０）でリンスし、そしてこの合わせた濾液を真空中で濃縮し、黄褐色油状物を得る。この粗生成物をフラッシュ法を使用して、シリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって精製する（７０ｍｍ  ＯＤ、２５０ｇ、２３０−４００メッシュ；ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ  ９０：１０で充填する；ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ  ９０：１０、２Ｌ、５００ｍＬ  画分；ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ  ８９：１０：１、８Ｌ、５００ｍＬ画分で溶出する）。画分１０〜１８を合わせ、琥珀色の油状物とし目的のアミノエタノール（３．３４ｇ、５８％）を得る。物理的特性：1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝８．４８，７．７８，７．５０，７．３０，４．７０，２．８５，２．６７，２．３４；ＥＩ−ＭＳ（７０ＥＶ）：１５３（ベース），１３５（２０），１２２（２７），１０８（４３）；ＩＲ（ニート）：３２９１，３０９０，３０６６，２９４２，２８９０，２８５３，２７９９，１９９６，１９１８，１５９１，１４７３，１４３６，１０７０，７７２，７５１ｃｍ-1；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：実測値１５３．１０４６；比旋光度［αD25］＝−４６（ｃ  ０．３７，ＣＨ2Ｃｌ2）。
【００３５】
実施例４：Ｒ−２−（１−ヒドロキシ−２−Ｎ−メチルアミノ−エチル）−ピリジン
【化１６】
2006521346.tif 000018
Ｓ−２−（１−ヒドロキシ−２−クロロエチル）−ピリジン（６．０ｇ、３８ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（０．５７ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を、５００ｍＬのプラスチックでコートされた壁の厚いボトル中で混合し、そしてＭｅＯＨ（０．１９Ｌ）中の２Ｍ  ＭｅＮＨ2で覆う。ＴｅｆｌｏｎストッパーをＴｅｆｌｏｎテープで包み、ボトルを密閉する。攪拌を開始し、そしてこのボトルを、６０℃の油浴中に１６時間浸す。黄褐色の混合物を室温まで冷却し、そして分析用逆相ＨＰＬＣによる分析により、反応が完了したことを確認する（出発物質の保持時間＝２．４４分；生成物の保持時間＝１．２４分）。真空中で濃縮し、黄色油状物として粗生成物を得、これをＣＨ2Ｃｌ2−ＴＨＦ（０．２５Ｌ、１０：９０）で処理し、黄色溶液および白色沈殿物を得る。この沈殿物を、濾過によって除去し、ＣＨ2Ｃｌ2−ＴＨＦ（１０：９０）でリンスし、そしてこの合わせた濾液を真空中で濃縮し、黄褐色油状物を得る。この粗生成物をフラッシュ法を使用して、シリカゲルカラムのクロマトグラフィーによって精製する（７０ｍｍ  ＯＤ、２５０ｇ、２３０−４００メッシュ；ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ  ９０：１０で充填する；ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ  ９０：１０、２Ｌ、５００ｍＬ画分；ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ  ８９：１０：１、８Ｌ、３５０ｍＬ画分で溶出する）。画分１４〜３０を合わせ、琥珀色の油状物とし目的のアミノエタノール（３．１８ｇ、５４％）を得る。物理的特性：1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝８．４９，７．７９，７．５２，７．２５，４．７５，２．９０，２．６７，２．３２；ＥＩ−ＭＳ（７０ＥＶ）：１５３（ベース），１３５（１８），１２２（２０），１０８（６２）；ＩＲ（ニート）：３２７９，３０９０，３０６４，３０１２，２９４３，２８９０，２８５１，２７９９，１９９６，１５９１，１４７３，１４３６，１０７０，７７２，７５１ｃｍ-1；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：実測値１５３．１００９；比旋光度［αD25］＝４９（ｃ  ０．３６，ＣＨ2Ｃｌ2）。
【００３６】
実施例５：２−［１−トリ−イソプロピルシリルオキシ−ビニル］−フラン
【化１７】
2006521346.tif 000019
２−アセチルフラン（５０ｇ、０．４５４ｍｏｌ）を、２Ｌの１Ｎ丸底フラスコに入れ、無水ＣＨ2Ｃｌ2（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｓｕｒｅ  Ｓｅａｌ，０．７０Ｌ）を添加し、次いで、ｉ−Ｐｒ2ＮＥｔ（１７６ｇ、１．３６ｍｏｌ、３当量、２３７ｍＬ）を添加する。このフラスコに、１２５ｍＬの均圧滴下漏斗（ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｅｑｕｉａｌｉｚｅｄ  ｄｒｏｐｐｉｎｇ  ｆｕｎｎｅｌ）を備え、そしてこの混合物を、窒素下に配置し、そして氷水浴中で冷却する。冷却されたケトン／アミン混合物に、１．５時間かけて、ＴＩＰＳＯＴｆ（１５３．２ｇ、０．５ｍｏｌ、１．１  当量、１３４．３ｍＬ）を添加する。この混合物を、一晩かけて室温まで温める。この反応混合物を、真空中、回転エバポレーター（Ｔ≦２５℃）で濃縮し、黄色油状物および白色固体を得る。このフラスコの内容物を、エーテル（１．２Ｌ）を有する２Ｌの分液漏斗に移し、さらなる白色固体物質（おそらくｉＰｒ2（Ｅｔ）ＮＨ+-ＯＴｆ、これは濾過によって除去してもよいが、この実験においては除去しない）の形成を生じさせ、そしてこの混合物を、飽和  ＮａＨＣＯ3（２×０．７０Ｌ）で洗浄する。この有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、次いで真空中で濃縮し、黄−橙色（ｙｅｌｌｏｗ−ｏｒａｎｇｅ）の油状物として粗エノールエーテル（１１８．３ｇ、９８％）を得る。この粗物質をさらに精製せずに、次の工程を直ちに行う。物理的特性：1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝７．３６，６．４９，６．４０，４．８６，４．３７，１．３２，１．１４。
【００３７】
実施例６：２−［１−トリ−イソプロピルシリルオキシ−２−クロロ−ビニル］−フラン
【化１８】
2006521346.tif 000020
２−［１−トリ−イソプロピルシリルオキシ−ビニル］−フラン（１１６．３ｇ、０．４３６ｍｍｏｌと仮定される）を、２Ｌの１Ｎ丸底フラスコに入れ、無水ＴＨＦ（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｓｕｒｅ  Ｓｅａｌ、０．６Ｌ）に溶解する。このフラスコを窒素下に配置し、−１０℃の浴槽中で冷却し、次いで、ＮＣＳ（６４．１１ｇ、０．４８ｍｏｌ、１．１当量）を添加し、そしてこの混合物を１時間攪拌した後に、反応を分析用逆相ＨＰＬＣによって完了したことを判断する。この反応混合物を室温まで温め、エーテル（１．５Ｌ）を含む４Ｌの分液漏斗に注ぎ、そして飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２×０．７Ｌ）で洗浄する。この有機相を分離し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして真空中で濃縮し、橙色の油状物として目的のクロロ−エノールエーテル（１２９．９ｇ、９９％）を得る。この粗物質をさらに精製せずに、次の工程を直ちに行う。物理的特性：1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨ：ｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝７．３６，６．４３，６．４０，５．９５，１．３０，１．１１。
【００３８】
実施例７：２−クロロアセチルフラン
【化１９】
2006521346.tif 000021
２−［１−トリ−イソプロピルシリルオキシ−２−クロロ−ビニル］−フラン（１２９．９ｇ、０．４３１ｍｏｌ）を、４Ｌのプラスチックボトルに入れ、そしてアセトニトリル（０．６Ｌ）に溶解する。この攪拌溶液に４８％の無水ＴＨＦ（６５ｍＬ、０．１５ｍＬ／ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応の進行を、分析用逆相ＨＰＬＣによってモニターする。約２時間後、この反応が完了したことを判断し、そして溶液のｐＨを慎重に飽和ＮａＨＣＯ3溶液で約７に調節する。この混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2（１．５Ｌ）を含む分液漏斗に注ぐ。有機相を除去し、そして水相をＣＨ2Ｃｌ2（２×１．０Ｌ）で抽出する。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして真空中で濃縮し、黄色油状物として粗２−クロロアセチルフラン（４１．９ｇ、６７％）を得る。この粗物質を、1Ｈ−ＮＭＲおよびＨＰＬＣによって完全に純粋であることを判断し、そしてＮｏｙｏｒｉ不斉還元にそのまま使用する。物理的特性：1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝７．５８，７．３３，６．５９，４．５７；ＭＳ（ＥＳ＋）：１４５．４。
【００３９】
実施例８：Ｓ−１−（２−フリル）−２−クロロエタノール
【化２０】
2006521346.tif 000022
［ＲｕＣｌ2（η6−ｐ−シメン）］2（０．９９ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（０．６７ｇ、６．６６ｍｍｏｌ、０．９３ｍＬ）、および（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン（１．１８ｇ、３．２２ｍｍｏｌ、ケトンをベースにして２．２５ｍｏｌ％）を、５００ｍＬの１Ｎ丸底フラスコ中で混合する。ｉ−ＰｒＯＨ（２５ｍＬ）およびＥｔ3Ｎ（０．６７ｇ、６．６６ｍｍｏｌ、０．９３ｍＬ）を添加し、還流冷却器を取り付け、そしてこの混合物を還流下で温め、そして１時間維持する。室温まで冷却し、そして真空中（ロトベイパー）で濃縮し、橙褐色の粉末固体として触媒を得る。この触媒に、無水ＤＭＦ（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｓｕｒｅ  Ｓｅａｌ、２５０ｍＬ）、次いで２−クロロアセチルフラン（２０．６ｇ、０．１４３ｍｏｌ）、およびＨＣＯＯＨ／Ｅｔ3Ｎ（５：２、Ｆｌｕｋａ、５１ｍＬ）を添加する。約２〜３分間攪拌した後（室温）、気泡（ＣＯ2であると推定される）が、赤黒い溶液の攪拌渦から生じるのが見える。反応状況を、分析用逆相ＨＰＬＣによってモニターし、そして６５分間攪拌した後、出発物質が、十分に消費されている（９５：５  ＮａＨ2ＰＯ4／Ｈ3ＰＯ4緩衝用水／ＣＨ3ＣＮ〜５：９５、１７分；出発クロロケトンの保持時間：６．７０分、ハロヒドリンの保持時間：６．３５分）。この反応をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）を添加することによってクエンチし、５分間攪拌し、次いでこの反応混合物を氷水（１Ｌ）に注ぎ、そして水相を塩で飽和させる。この混合物をエーテル（５００ｍＬ）を含む２Ｌの分液漏斗に移し、振とうさせ、そしてこの有機相を除去する。この水相をエーテル（３×２５０ｍＬ）で抽出し、そしてこの合わせた有機相を、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（０．５Ｌ）、ブライン（４×２５０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥させる（Ｎａ2ＳＯ4）。濾過し、そして真空中で濃縮し、赤褐色の油状物として粗生成物（２０．５ｇ）を得、これをエーテル／ペンタン（１０：９０、４×１００ｍＬ）で粉砕する。合わせた粉末を、真空中で濃縮し（ハロヒドリンは揮発性であるので注意が必要である、従って、磨砕液（ｔｒｉｔｕｒａｎｔ）としてエーテル／ペンタンを選択し、真空中でＤＭＦを除去しないこと）、ＨＰＬＣおよび1Ｈ−ＮＭＲによって決定されるような良好な純度で所望のハロヒドリンＳ−１−（２−フリル）−２−クロロエタノール（１５．９７ｇ、７６％）を得る。物理的特性：1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝７．４１，６．３７，４．９５，３．８５，２．５８；ＩＲ（拡散反射率）１４２８，１４２２，１２２１，１２０５，１１９８，１１６６，１０９６，１０２１，９５３，９２４，８８３，７８９，７３８，７１４，６６６，ｃｍ-1；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（ｒｅｌ．強度）１４６（１７），１２９（２），９８（６），９７（ベース），９５（３），９４（１），６９（３），４１（２）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）実測値１４６．０１３６；比旋光度［αD25］＝１７（ｃ  ０．９７，メタノール）；キラルＨＰＬＣ分析（Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪ）：９９：１；９８％ｅｅ。
【００４０】
実施例９：Ｒ−１−（２−フリル）−２−クロロエタノール
【化２１】
2006521346.tif 000023
［ＲｕＣｌ2（η6−ｐ−シメン）］2（０．９９ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（０．６７ｇ、６．６６ｍｍｏｌ、０．９３ｍＬ）、および（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン（１．１８ｇ、３．２２ｍｍｏｌ、ケトンをベースにして２．１０ｍｏｌ％）を、５００ｍＬの１Ｎ丸底フラスコ中で混合する。ｉ−ＰｒＯＨ（２５ｍＬ）およびＥｔ3Ｎ（０．６７ｇ、６．６６ｍｍｏｌ、０．９３ｍＬ）を添加し、還流冷却器を取り付け、そしてこの混合物を還流下で温め、そして１時間維持する。室温まで冷却し、そして真空中（ロトベイパー）で濃縮し、橙褐色の粉末固体として触媒を得る。この触媒に、無水ＤＭＦ（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｓｕｒｅ  Ｓｅａｌ（登録商標）、２５０ｍＬ）、次いで２−クロロアセチルフラン（２２．３ｇ、０．１５４ｍｏｌ）、およびＨＣＯＯＨ／Ｅｔ3Ｎ（５：２、Ｆｌｕｋａ、５５ｍＬ）を添加する。約２〜３分間攪拌した後（室温）、気泡（ＣＯ2であると推定される）が、赤黒い溶液の攪拌渦から生じるのが見える。反応状況を、分析用逆相ＨＰＬＣによってモニターし、そして６５分間攪拌した後、出発物質が、十分に消費されている（９５：５  ＮａＨ2ＰＯ4／Ｈ3ＰＯ4緩衝用水／ＣＨ3ＣＮ〜５：９５、１７分；出発クロロケトンの保持時間：６．７０分、ハロヒドリンの保持時間：６．３５分）。この反応をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）を添加することによってクエンチし、５分間攪拌し、次いでこの反応混合物を氷水（１Ｌ）に注ぎ、そして水相を塩で飽和させる。この混合物をエーテル（５００ｍＬ）を含む２Ｌの分液漏斗に移し、振とうさせ、そしてこの有機相を除去する。この水相をエーテル（３×２５０ｍＬ）で抽出し、そしてこの合わせた有機相を、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（０．５Ｌ）、ブライン（４×２５０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥する（Ｎａ2ＳＯ4）。濾過し、そして真空中で濃縮し、赤褐色の油状物として粗生成物（２２．７ｇ）を得、これをエーテル／ペンタン（１０：９０、４×１００ｍＬ）で粉砕する。合わせた粉末を、真空中で濃縮し（ハロヒドリンは、揮発性であるので注意が必要である、従って、粉砕液としてエーテル／ペンタンを選択し、真空中でＤＭＦを除去しないこと）、ＨＰＬＣおよび1Ｈ−ＮＭＲによって決定されるような良好な純度で所望のハロヒドリンＲ−１−（２−フリル）−２−クロロエタノール（１６．０３ｇ、７１％）を得る。物理的特性：1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝７．４１，６．３２，４．９２，３．８２，２．５８；ＩＲ（ｌｉｑ．）３３７３，２４７５，２０８４，２０２３，１９４０，１５０５，１２２６，１１５１，１１４２，１０８９，１０６８，１０１２，８８４，８１８，７４２ｃｍ-1；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（ｒｅｌ．強度）１４６（１３），１４８（４），１４６（１３），９８（４），９７（ベース），９５（４），９４（２），６９（６），６５（２），４１（７），３９（３）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）実測値１４６．０１３３；比旋光度［αD25］＝−１８（ｃ  ０．９７，メタノール）；キラルＨＰＬＣ分析（Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪ）：９９：１；９８％ｅｅ。
【００４１】
実施例１０：Ｓ−１−（２−フリル）−２−クロロエタノール−Ｎ−メチルカルバメート
【化２２】
2006521346.tif 000024
窒素下、氷水浴中で冷却した乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（Ａｌｄｒｉｃｈ  ＳｕｒｅＳｅａｌ（登録商標）７５ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（２−フリル）−２−クロロエタノール（５．０ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）に、Ｅｔ3Ｎ（１．３８ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、０．４当量、１．９ｍＬ）を添加する。５分間攪拌し、次いでメチルイソシアネート（３．３２ｇ、５８．２１ｍｍｏｌ、１．７当量、３．４６ｍＬ）を、シリンジを介して２分かけて添加する。氷を溶かし、そしてこの混合物を、ＨＰＬＣによって反応をモニターする間、室温以上で維持する。４５分間で、反応は約３５％完了する（ハロヒドリン保持時間＝６．３５５分；生成物ＲＴ＝７．８２６分）。一晩攪拌し、１６時間でＨＰＬＣは反応が完了したことを示した。この混合物を、Ｅｔ2Ｏ（０．３Ｌ）およびブライン（０．３Ｌ）に注ぎ込む。この有機相を回収し、水相をＥｔ2Ｏ（２×０．２Ｌ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（０．４Ｌ）で洗浄し、そして乾燥させる（Ｎａ2ＳＯ4）。真空中で濃縮し、茶色の粘稠性油状物として粗カルバメートを得、これをクロマトグラフィーによって精製する（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）４０ｇカラム、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１０：９０  １Ｌ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン２０：８０  １Ｌ、５０ｍＬ画分）。画分２５〜４２から、透明な黄白色油状物としてＳ−１−（２−フリル）−２−クロロエタノール−Ｎ−メチルカルバメート（４．５６ｇ、６５％）を得、これを冷却して象牙色固体に凝固させる。物理的特性：ＭＰ：２６−２７℃；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝７．４３，６．４５，６．３９，５．９７，４．７９，３．８９，２．８２；13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝１５６．２，１５０．３，１４３．３，１１０．８，１０９．９，６９．１，４４．０，２８．０；ＩＲ（拡散反射率）：３３６５，３３５５，３３４４，３３３３，２４７７，２３９２，２１９７，２０８８，１７２７，１６９４，１５５０，１５３１，１５１８，１２５３，１２４８ｃｍ-1；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ（ｒｅｌ．強度）：２２１（３），１４６（７），１２９（６），１１３（５），９６（ベース），７９（５３），５２（３３）；分析実測値：Ｃ，４６．９９；Ｈ，４．８９；Ｎ，６．８５；Ｃｌ，１７．３１；比旋光度［αD25］＝９４（ｃ  １．０２，ＣＨ2Ｃｌ2）；キラルＨＰＬＣ分析（Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪ）：９９：１；９８％ｅｅ。
【００４２】
実施例１１：Ｒ−１−（２−フリル）−２−クロロエタノール−Ｎ−メチルカルバメート
【化２３】
2006521346.tif 000025
窒素下、氷水浴中で冷却した乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｓｕｒｅ  Ｓｅａｌ（登録商標）７５ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（２−フリル）−２−クロロエタノール（５．０ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）に、Ｅｔ3Ｎ（１．３８ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、０．４当量、１．９ｍＬ）を添加する。５分間攪拌し、次いでメチルイソシアネート（３．３２ｇ、５８．２１ｍｍｏｌ、１．７当量、３．４６ｍＬ）を、シリンジを介して２分かけて添加する。氷を溶かし、そしてこの混合物を、ＨＰＬＣによって反応をモニターする間、室温以上で維持する。４５分間で、反応は約３５％完了する（ハロヒドリン保持時間＝６．３５５分；生成物ＲＴ＝７．８２６分）。一晩攪拌し、１６時間でＨＰＬＣは反応が完了したことを示した。この混合物を、Ｅｔ2Ｏ（０．３Ｌ）およびブライン（０．３Ｌ）に注ぎ込む。この有機相を回収し、水相をＥｔ2Ｏ（２×０．２Ｌ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（０．４Ｌ）で洗浄し、そして乾燥させる（Ｎａ2ＳＯ4）。真空中で濃縮し、茶色の粘稠性油状物として粗カルバメートを得、これをクロマトグラフィーによって精製する（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）４０ｇカラム、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１０：９０  １Ｌ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン２０：８０  １Ｌ、５０ｍＬ画分）。画分２５〜４２から、透明な黄白色油状物としてＲ−１−（２−フリル）−２−クロロエタノール−Ｎ−メチルカルバメート（５．０６ｇ、７３％）を得、これを冷却して象牙色固体に凝固させる。物理的特性：ＭＰ：２６−２７℃；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝７．４１，６．４３，６．４０，５．９６，４．９１，３．８７，２．８１；13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１５６．２，１５０．３，１４３．３，１１０．８，１０９．９，６９．１，４４．０，２８．０；ＩＲ（拡散反射率）：３３６５，３３５５，３３４４，３３３３，２４７７，２３９２，２１９７，２０８８，１７２７，１６９４，１５５０，１５３１，１５１８，１２５３，１２４８，ｃｍ-1；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ（ｒｅｌ．強度）：２２１（５０），１４６（２６），１２９（２８），１１０（２０），９５（３４），５２（ベース）；分析実測値：Ｃ，４６．９７；Ｈ，４．９５；Ｎ，６．９０；Ｃｌ，１７．２７。比旋光度［αD25］＝−９９（ｃ  ０．９３，ＣＨ2Ｃｌ2）；キラルＨＰＬＣ分析（Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪ）：１：９９；９８％ｅｅ。
【００４３】
実施例１２：５Ｒ−３−メチル−５−（２−フリル）−２−オキサゾリジノン
【化２４】
2006521346.tif 000026
水酸化ナトリウム（１．１８ｇ、オイル中６０％、２９．５４ｍｍｏｌ）を、乾燥した１００ｍＬの一つ口１４／２０丸底フラスコに添加し、５０ｍＬの等圧滴下漏斗を備え、ＮａＨを乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｓｕｒｅ  Ｓｅａｌ（登録商標））で覆い、そしてこの装置を窒素下に配置する。この滴下漏斗を、乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解したＳ−１−（２−フリル）−２−クロロエタノール−Ｎ−メチルカルバメート（３．００ｇ、１４．７７ｍｍｏｌ）で満たし、そしてこのフラスコを氷水浴中で冷却する。次いで、この滴下漏斗の内容物を０．５時間かけて添加し、そしてこの混合物を、反応をＨＰＬＣによってモニターしながら攪拌する（氷水冷却しながら）。１時間程度でこの反応を完了したと判断し（カルバメートＲＴ＝７．８２６分；生成物ＲＴ＝５．８３６分）、この反応を、１ＮＨＣｌ溶液（１５ｍＬ）を添加することによって慎重にクエンチし、そしてこの混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2（０．４Ｌ）およびブライン（０．５Ｌ）に注ぐ。この有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で濃縮し、ＮａＨからの油分に覆われた黄色油状物として粗オキサゾリジノンを得る。この粗物質を、９０ｇのＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）カラム（ＣＨ2Ｃｌ2，１Ｌ；Ｅｔ2Ｏ：ＣＨ2Ｃｌ2  ２：９８，１Ｌ；Ｅｔ2Ｏ：ＣＨ2Ｃｌ2  ４：９６，１Ｌ；Ｅｔ2Ｏ：ＣＨ2Ｃｌ2  ６：９４，１Ｌ；５０ｍＬ画分）のクロマトグラフィーで精製する。画分２３〜５７を合わせ、黄白色の油状物として５Ｒ−３−メチル−５−（２−フリル）−２−オキサゾリジノン（２．２９ｇ、９３％）を得、これを冷却して象牙色固体に凝固させる。物理的特性：ＭＰ：５４−５５℃；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝７．４７，６．４９，６．４１，５．４６，３．７８，２．９７；13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝１５５．９，１４８．１，１４２．１，１０９．０，１０８．４，６５．９，４８．８，２９．４；ＩＲ（拡散反射率）：２４９２，２４３６，２４０２，２３５１，２３０４，１７５９，１７４３，１５０３，１４３９，１３０７，１２６７，１１５４，１１３８，１０２９，７４７，ｃｍ-1；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（ｒｅｌ．強度）：１６７（７１），１６７（７１），１２３（ベース），１０８（７６），９５（４３），９４（５９），８６（４５），８４（６４），８１（７０），５３（２８），５１（５０）；分析実測値：Ｃ，５７．４６；Ｈ，５．３９；Ｎ，８．３６；比旋光度［αD25］＝−１０６（ｃ  １．０１，ＣＨ2Ｃｌ2）；キラルＨＰＬＣ分析（Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪ）：２．８：９７．２；９４．４％ｅｅ。
【００４４】
実施例１３：５Ｓ−３−メチル−５−（２−フリル）−２−オキサゾリジノン
【化２５】
2006521346.tif 000027
水酸化ナトリウム（１．１８ｇ、オイル中６０％、２９．５４ｍｍｏｌ）を、乾燥した１００ｍＬの一つ口１４／２０丸底フラスコに添加し、５０ｍＬの等圧滴下漏斗を備え、ＮａＨを乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｓｕｒｅ  Ｓｅａｌ（登録商標））で覆い、そしてこの装置を窒素下に配置する。この滴下漏斗を、乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解したＲ−１−（２−フリル）−２−クロロエタノール−Ｎ−メチルカルバメート（３．００ｇ、１４．７７ｍｍｏｌ）で満たし、そしてこのフラスコを氷水浴中で冷却する。次いで、この滴下漏斗の内容物を０．５時間かけて添加し、そしてこの混合物を、反応をＨＰＬＣによってモニターしながら攪拌する（氷水冷却しながら）。１時間程度でこの反応を完了したことを判断し（カルバメートＲＴ＝７．８２６分；生成物ＲＴ＝５．８３６分）、この反応を、１ＮＨＣｌ溶液（１５ｍＬ）を添加することによって慎重にクエンチし、そしてこの混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2（０．４Ｌ）およびブライン（０．５Ｌ）に注ぐ。この有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で濃縮し、ＮａＨからの油分に覆われた黄色油状物として粗オキサゾリジノンを得る。この粗物質を、９０ｇのＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）カラム（ＣＨ2Ｃｌ2，１Ｌ；Ｅｔ2Ｏ：ＣＨ2Ｃｌ2  ２：９８，１Ｌ；Ｅｔ2Ｏ：ＣＨ2Ｃｌ2  ４：９６，１Ｌ；Ｅｔ2Ｏ：ＣＨ2Ｃｌ2  ６：９４，１Ｌ；５０ｍＬ画分）ノクロマトグラフィーで精製する。画分２３〜５７を合わせ、黄白色の油状物として５Ｓ−３−メチル−５−（２−フリル）−２−オキサゾリジノン（２．２９ｇ、９３％）を得、これを冷却して象牙色固体に凝固させる。物理的特性：ＭＰ：５４−５５℃；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝７．４７，６．５０，６．４１，５．４８，３．７９，２．９７；13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝１５５．９，１４８．１，１４２．１，１０９．０，１０８．４，６５．９，４８．８，２９．４；ＩＲ（拡散反射率）：２４９１，２４６４，２４３６，２４０２，２３５１，１７４３，１５０３，１４３９，１３４４，１３０７，１２６７，１１５４，１１３８，１０２９，７４８，ｃｍ-1；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（ｒｅｌ．強度）：１６７（５７），１６７（５７），１２３（６９），１０８（４４），９５（２６），９４（３７），８６（６７），８４（ベース），８１（４３），５３（２０），５１（５７）；分析実測値：Ｃ，５７．４２；Ｈ，５．４８；Ｎ，８．３８；比旋光度［αD25］＝１０９（ｃ  ０．９７，ＣＨ2Ｃｌ2）；キラルＨＰＬＣ分析（Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪ）：９８．５：１．５；９７％ｅｅ。
【００４５】
あるいは、上記に引用されるオキサゾリジノンは、以下のように塩基としてＫＯｔＢｕを使用して、カルバメートを精製することなく調製し得る。
【００４６】
実施例１４：５Ｒ−３−メチル−５−（２−フリル）−２−オキサゾリジノン
【化２６】
2006521346.tif 000028
窒素下、氷水浴中で冷却した乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｓｕｒｅ  Ｓｅａｌ（登録商標）２００ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（２−フリル）−２−クロロエタノール（１４．０ｇ、９５．８８ｍｍｏｌ）に、Ｅｔ3Ｎ（３．８８ｇ、３８．３ｍｍｏｌ、０．４当量、５．３４ｍＬ）を添加する。５分間攪拌し、次いでメチルイソシアネート（９．３ｇ、１６３ｍｍｏｌ、１．７当量、９．７ｍＬ）を、シリンジを介して５分かけて添加する。氷を溶かし、そしてこの混合物を、ＨＰＬＣによって反応をモニターする間、室温以上で維持する。４５分間で、反応は約３５％完了する（ハロヒドリン保持時間＝６．３５５分；生成物ＲＴ＝７．８２６分）。さらに３．２５時間攪拌し、その時点でＨＰＬＣは反応が完了したことを示した。この混合物を、Ｅｔ2Ｏ（１．０Ｌ）およびブライン（１．０Ｌ）に注ぎ込む。この有機相を回収し、水相をＥｔ2Ｏ（２×０．５Ｌ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１．５Ｌ）で洗浄し、そして乾燥させる（Ｎａ2ＳＯ4）。真空中で濃縮し、精製された茶色の粘稠性油状物として粗カルバメートを得、さらに精製することなく環化に使用する。
【００４７】
（Ｓ）−１−（２−フリル）−２−クロロエタノール（９５．８８ｍｍｏｌ）からの粗カルバメートを、乾燥ＴＨＦ（０．２Ｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｓｕｒｅ  Ｓｅａｌ（登録商標））に溶解し、そしてこの溶液を、窒素下で氷水浴中で冷却する。冷却されたカルバメート溶液に、１５分かけてＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、９７ｍＬ，９７ｍｍｏｌ、１．０１当量）を添加する。添加が完了した後にこの混合物を攪拌する。ＨＰＬＣ分析は、この反応が１５分以内で完了したことを示唆していた。この混合物を１ＮのＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）を含むＥｔ2Ｏ（１．２５Ｌ）およびブライン（１．０Ｌ）に注ぐ。有機相を分離し、水相をＥｔ2Ｏ（１．０Ｌ）で抽出する。この合わせた有機相を、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１．０Ｌ）で洗浄し、そして乾燥させる（Ｎａ2ＳＯ4）。真空中で濃縮し、赤黒い油状物として粗オキサゾリジノンを得、これをペンタン−Ｅｔ2Ｏ（２：１；３×０．２Ｌ）で粉砕する。このペンタン−Ｅｔ2Ｏアリコートを、真空中で濃縮し、赤色固体を得、これを１２０ｇのＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）カラムのクロマトグラフィーによって精製する（ＣＨ2Ｃｌ2中の溶液として導入する、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３５：６５、１．０Ｌ；  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５０：５０、２．０Ｌ、５０ｍＬ画分、を用いて溶出する）。画分２１〜４５を合わせ、象牙色の固体として５Ｒ−３−メチル−５−（２−フリル）−２−オキサゾリジノン（８．７５ｇ、ハロヒドリンから５５％）を得る。
【００４８】
実施例１５：５Ｓ−３−メチル−５−（２−フリル）−２−オキサゾリジノン
【化２７】
2006521346.tif 000029
窒素下、氷水浴中で冷却した乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｓｕｒｅ  Ｓｅａｌ（登録商標）１５０ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（２−フリル）−２−クロロエタノール（１０．０９ｇ、６９．１ｍｍｏｌ）に、Ｅｔ3Ｎ（２．８０ｇ、２７．６ｍｍｏｌ、０．４当量、３．８５ｍＬ）を添加する。５分間攪拌し、次いでメチルイソシアネート（６．７ｇ、１１７ｍｍｏｌ、１．７当量、７．０ｍＬ）を、シリンジを介して５分かけて添加する。氷を溶かし、そしてこの混合物を、ＨＰＬＣによって反応をモニターする間、室温以上で維持する。４５分間で、反応は約３５％完了する（ハロヒドリン保持時間＝６．３５５分；生成物ＲＴ＝７．８２６分）。さらに３．２５時間攪拌し、その時点でＨＰＬＣは反応が完了したことを示した。この混合物を、Ｅｔ2Ｏ（１．０Ｌ）およびブライン（１．０Ｌ）に注ぎ込む。この有機相を回収し、水相をＥｔ2Ｏ（２×０．５Ｌ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１．５Ｌ）で洗浄し、そして乾燥させる（Ｎａ2ＳＯ4）。真空中で濃縮し、茶色の粘稠性油状物として粗カルバメートを得、これを精製し、さらに精製することなく環化に使用する。
【００４９】
（Ｒ）−１−（２−フリル）−２−クロロエタノール（６９．１ｍｍｏｌ）からの粗カルバメートを、乾燥ＴＨＦ（０．１５Ｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｓｕｒｅ  Ｓｅａｌ（登録商標））に溶解し、そしてこの溶液を、窒素下で氷水浴中で冷却する。冷却されたカルバメート溶液に、１５分かけてＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、７０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ、１．０１当量）を添加する。添加が完了した後にこの混合物を攪拌する。ＨＰＬＣ分析は、この反応が１５分以内で完了したことを示唆していた。この混合物を１ＮのＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）を含むＥｔ2Ｏ（１．２５Ｌ）およびブライン（１．０Ｌ）に注ぐ。有機相を分離し、水相をＥｔ2Ｏ（１．０Ｌ）で抽出する。この合わせた有機相を、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１．０Ｌ）で洗浄し、そして乾燥させる（Ｎａ2ＳＯ4）。真空中で濃縮し、赤黒い油状物として粗オキサゾリジノンを得、これをペンタン−Ｅｔ2Ｏ（２：１；３×０．２Ｌ）で粉砕する。このペンタン−Ｅｔ2Ｏアリコートを、真空中で濃縮し、赤色固体を得、これを１２０ｇのＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）カラムのクロマトグラフィーによって精製する（ＣＨ2Ｃｌ2中の溶液として導入される、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３５：６５、１．０Ｌ；  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５０：５０、２．０Ｌ、５０ｍＬ画分、を用いて溶出する）。画分２３〜３９を合わせ、象牙色の固体として５Ｓ−３−メチル−５−（２−フリル）−２−オキサゾリジノン（７．４２ｇ、ハロヒドリンから６４％）を得る。
【００５０】
実施例１６：Ｎ−メチルＲ−１−（２−フリル）−２−アミノエタノール
【化２８】
2006521346.tif 000030
５００ｍＬの１Ｎ  ＲＢフラスコ中の５Ｒ−３−メチル−５−（２−フリル）−２−オキサゾリジノン（８．０ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）に、１ＮのＫＯＨ溶液（２４０ｍＬ、０．２４ｍｏｌ、５当量）を添加する。このフラスコに還流冷却器を備え、窒素下に配置し、次いで予め温めた油浴（５０℃）中に浸す。この混合物を攪拌すると、ＰＨＡ−７２７１８５懸濁液は、ゆっくりと透明な溶液に変わる。３時間５０℃で攪拌した後、ＨＰＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。この混合物を室温まで冷却し、そして分液漏斗に注ぎ、このフラスコをＥｔ2Ｏ／ＣＨ2Ｃｌ2（９５：５、０．５Ｌ）を用いて分液漏斗にすすぎ入れ（ｒｉｎｓｅｄ  ｉｎｔｏ）、そして水相を塩で飽和させる。有機相を除去し、水相をＥｔ2Ｏ／ＣＨ2Ｃｌ2（９５：５、２×０．５Ｌ）で抽出し、そしてこの合わせた有機相を乾燥させる（Ｎａ2ＳＯ4）。真空中で濃縮し、淡いオレンジ色の油状物としてＮ−メチル−Ｒ−１−（２−フリル）−２−アミノエタノール（６．５０ｇ、９６％）を得、これをフリーザー温度（−２０℃）で凝固させる。この物質を、分析的に純粋であることを測定し、そしてさらに精製することなく使用する。物理的特性：
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝７．５５（ｍ，１），６．３７（ｍ，１），６．２５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１），４．５９（ｍ，１），２．７０（ｍ，２），２．２５（ｓ，３）。
13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝１５７．３，１４１．９，１１０．５，１０５．９，６５．５，５６．５，３６．５。
ＩＲ（ニート）：３３１８（ｓ，ｂ），３１１６（ｓ，ｂ），２９４５（ｓ，ｂ），２８５３（ｓ，ｂ），２８０１，２０８５（ｂ），２０１９（ｂ），１４７４，１４５２，１１５１，１０６５，１０１０，８８４，７３８，６００，ｃｍ-1
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ（ｒｅｌ．強度）：１５９（Ｍ＋ＮＨ４+，１４），１４２（Ｍ＋Ｈ，ベース），１２６（１５），１２４（８），１１２（４），７４（７），６９（６），６１（１８）。
ＫＦ湿度：０．８３％。
分析計算値Ｃ7Ｈ11ＮＯ2：Ｃ，５９．５６；Ｈ，７．８５；Ｎ，９．９２．実測値：Ｃ，５９．９０；Ｈ，７．８３；Ｎ，９．６８
比旋光度［αD25］＝３２（ｃ  ０．９６，ＥｔＯＨ）。
【００５１】
実施例１７：Ｎ−メチルＲ−１−（２−フリル）−２−アミノエタノールＰＨＡ−７２８９０７
【化２９】
2006521346.tif 000031
５００ｍＬの１Ｎ  ＲＢフラスコ中のＰＨＡ−７２７１８６（８．０ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）に、１ＮのＫＯＨ溶液（２４０ｍＬ、０．２４ｍｏｌ、５当量）を添加する。このフラスコに還流冷却器を備え、窒素下に配置し、次いで予め温めた油浴（５０℃）中に浸す。この混合物を攪拌すると、ＰＨＡ−７２７１８５懸濁液は、ゆっくりと透明な溶液に変わる。３時間５０℃で攪拌した後、ＨＰＬＣ分析は、反応が完了したことを示した（ＨＰＬＣ：ＰＨＡ−７２７１８８ＲＴ＝５．８３８分、ＰＨＡ−７２８９０７ＲＴ＝１．４５８分）。この混合物を室温まで冷却し、そして分液漏斗に注ぎ、このフラスコをＥｔ2Ｏ／ＣＨ2Ｃｌ2（９５：５、０．５Ｌ）を用いて分液漏斗にすすぎ入れ、そして水相を塩で飽和させる。有機相を除去し、水相をＥｔ2Ｏ／ＣＨ2Ｃｌ2（９５：５、２×０．５Ｌ）で抽出し、そしてこの合わせた有機相を乾燥させる（Ｎａ2ＳＯ4）。真空中で濃縮し、淡いオレンジ色の油状物として所望のアミノエタノールＰＨＡ７２８９０７（６．６４ｇ、９８％）を得、これをフリーザー温度（−２０℃）で凝固させる。この物質を、分析的に純粋であることを測定し、そしてさらに精製することなく使用する。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝７．５５（ｍ，１），６．３７（ｍ，１），６．２５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１），４．６０（ｍ，１），２．７１（ｍ，２），２．２６（ｓ，３）。
13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝１５７．３，１４１．９，１１０．５，１０５．９，６５．５，５６．５，３６．２。
ＩＲ（ニート）：３３１８（ｓ，ｂ），３１１６，２９４５（ｓ，ｂ），２８５３（ｓ，ｂ），２８０１，２０８５（ｂ），２０１９（ｂ），１４７４，１４５３，１１５１，１０６５，１０１０，８８４，７３８，６００，ｃｍ-1
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ（ｒｅｌ．強度）：１５９（Ｍ＋ＮＨ４+，２），１４２（Ｍ＋Ｈ，ベース），１２６（１４），１２４（１８），１１２（２），７４（２），６９  ６１（１０）。
ＫＦ湿度：０．６４％。
分析計算値Ｃ7Ｈ11ＮＯ2：Ｃ，５９．５６；Ｈ，７．８５；Ｎ，９．９２。実測値：Ｃ，５９．２８；Ｈ，７．９８；Ｎ，９．８０。
比旋光度［αD25］＝３２（ｃ  ０．９１，ＥｔＯＨ）。
【００５２】
アミノエタノールのＰＨＡ７２８９０１およびＰＨＡ−７２８９０７の光学純度は、対掌体が基準線以外で分離するため（ｄｕｅ  ｔｏ  ｎｏｎ−ｂａｓｅｌｉｎｅ  ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆｔｈｅ  ａｎｔｉｐｏｄｅｓ）、キラルＨＰＬＣによって決定することが困難である。良好な分析データは、アミノエタノールを以下に示されるようなカルボニルジイミダゾールを有する関連するオキサゾリジノンに再転換することによって得られる。
【００５３】
【化３０】
2006521346.tif 000032
【００５４】
【化３１】
2006521346.tif 000033
【００５５】
実施例１８：溶媒効果の実証
表２は、３−クロロアセチルピリジンの還元結果を要約する。還元は、溶媒および圧力が以下の表２に列挙されるように変更されることを除いて、実施例１の手順に従って実施される。
【表１】
2006521346.tif 000034
【国際調査報告】
2006521346.tif 000045
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