(57)【要約】【課題】スルホキシドの置換誘導体をエナンチオ選択的に調製する方法、特に、テナトプラゾール（tenatoprazole）のエナンチオマーなどの化合物および他の同様の化合物をエナンチオ選択的に調製する方法に関する。【解決手段】本発明は、置換スルホキシド誘導体をエナンチオ選択的に調製する方法に関する。本方法は、タングステンまたはバナジウムをベースとする触媒ならびにキラルリガンドの存在下に、酸化剤を用いて、一般式（Ｉ）：Ａ−ＣＨ２−Ｓ−Ｂ（Ｉ）［式中、Ａ＝様々に置換されているピリジル核、Ｂ＝ベンズイミダゾールまたはイミダゾピリジル核を伴う複素環］の硫化物のエナンチオ選択的酸化を実施し、続いて、必要な場合には、塩基で塩を生じさせて、スルホキシド：Ａ−ＣＨ２−ＳＯ−Ｂ（Ｉａ）を得ることを含む。前記は、テナトプラゾールおよび他の匹敵するスルホキシドのエナンチオマーなどの化合物をエナンチオ選択的に調製するために適用される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
スルホキシド誘導体またはその塩基性塩をエナンチオ選択的に調製する方法であって、タングステンまたはバナジウムをベースとする触媒およびキラルリガンドの存在下に、酸化剤を使用して、次の一般式（Ｉ）：
Ａ−ＣＨ２−Ｓ−Ｂ（Ｉ）
［上式中、Ａは、様々に置換されているピリジル核であり、Ｂは、ベンズイミダゾールまたはイミダゾピリジル核を有する複素環残基である］
の硫化物のエナンチオ選択的酸化を行い、続いて、必要な場合には、塩基により塩化して、スルホキシドＡ−ＣＨ２−ＳＯ−Ｂ（Ｉａ）を得ることを特徴とする、方法。
【請求項２】
一般式（Ｉ）において、ピリジル基あるいは炭素原子が１から６個の直鎖または分枝鎖アルキル基、炭素原子１から６個の直鎖または分枝鎖アルコキシ基、１個または複数のハロゲン原子により置換されているメチルまたはエチル基、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基（ここで、アルキル成分は、直鎖でも分枝鎖でも、１から５個の炭素原子を有する）から選択される１個または複数の置換基を有するピリジル基；Ｂは、必要な場合には、１個または複数の、炭素原子１から６個の直鎖または分枝鎖アルキル基、１から６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖アルコキシ基により置換されているベンズイミダゾールまたはイミダゾ−［４，５−ｂ］−ピリジル基から選択される複素環を表すことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＡおよびＢ基は、１個または複数の炭素原子の所で、メチル、エチル、メトキシまたはトリハロゲノメチル基により置換されていることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ａは、１個または複数のメチル、エチル、メトキシまたはトリフルオロメチル基により置換されている２−ピリジル基であることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
Ａは、４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル基であり、Ｂは、５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾリルまたは５−メトキシ−イミダゾ−［４，５−ｂ］−ピリジル基であることを特徴とする、請求項３および４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
アルカリまたはアルカリ土類対イオンを含む塩基性無機試薬と反応させることにより、得られたエナンチオマーを塩化させることを特徴とする、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記の塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウムまたはカルシウム塩である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記の酸化剤は、過酸化物またはヒドロペルオキシドである、請求項１から７までのいずれか１に記載の方法。
【請求項９】
前記の酸化剤は、過酸化水素、尿素−Ｈ２Ｏ２（ＵＨＰ）またはクメンまたはｔ−ブチルヒドロペルオキシドである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記の触媒は、（Ｖ）オキソ−バナジウム錯体またはタングステンの誘導体である、請求項１から９までのいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記の錯体または誘導体を三酸化タングステン、アセチルアセトン酸バナジウムまたは硫酸バナジウムから調製する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記の触媒は、バナジウムをベースとし、前記のリガンドは、三座であることを特徴とする、請求項１から１１までのいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
前記のリガンドは、次の一般式（ＩＩ）：
ＲＯ−ＣＲ１Ｒ２−ＣＲ３Ｒ４−ＮＲ５Ｒ６
［上式中、
Ｒは、水素原子または炭素原子１から６個の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基またはアリールもしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ１からＲ４は同じでも異なってもよく、場合によって硫黄、窒素および酸素などの複素原子を有し、および／またはアミノ基で置換されていてもよい炭素原子１から６個の直鎖または分枝鎖アルキル基；アリール基；アルキルアリール基；アルコキシカルボニル基；ヘテロアリール基または複素環；ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を表すが、ただし、リガンドが、１個または２個の不斉中心を有するように、Ｒ１は、Ｒ２と同じであってはならず、および／またはＲ３は、Ｒ４と同じであってはならず；
Ｒ１およびＲ２はともに、カルボニル基Ｃ＝Ｏを表してもよく；
Ｒ１およびＲ３もしくはＲ２およびＲ４はともに、５または６個の炭素原子を有する炭素環、または９から１０個の炭素原子を有し環の一方が芳香族であってもよい二環系を形成してもよく;
Ｒ４およびＲ５は同じでも異なってもよく、窒素原子を有する５または６員の複素環を形成してもよく；
Ｒ５およびＲ６は同じでも異なってもよく、炭素原子１から６個の直鎖または分枝鎖アルキル基または５もしくは６員の炭素環を表すか、それらと結合している窒素原子と共に複素環を形成し；あるいは、
Ｒ５およびＲ６は、窒素とともに、−Ｎ＝ＣＨＡｒ二重結合を表し、ここで、Ａｒは、１から３個の基で置換されていてもよく、好ましくは、ヒドロキシル基を有するアリール残基である］
により表されることを特徴とする、請求項１から１２までのいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
Ａｒは、アリール基の所で置換されていてもよい２’−ヒドロキシフェニル基であることを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ１およびＲ３もしくはＲ２およびＲ４は、水素原子を表し、この際、Ｒ２およびＲ４もしくはＲ１およびＲ３はそれぞれ、炭素原子１から６個の直鎖または分枝鎖アルキル基、アリール基であるか、共に５もしくは６個の炭素原子を有する炭素環、または９もしくは１０個の炭素原子を有し環の一方が芳香族であってもよい二環系を形成することを特徴とする、請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記のアリール基は、フェニル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、インダニル基およびビナフチル基から選択され、この際、前記のアリール基は、ヒドロキシル基、１から4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基、ニトロ基、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基およびハロゲン原子から選択される１から３個の置換基により置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１３から１５までのいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
式（ＩＩ）のリガンドは：
式（ＩＩＩ）のアミノ−アルコール
【化１】
2006523201.tif 000009
［上式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１３から１６のいずれかにおいてと同様に定義される］、
式（ＩＶ）のアミノ−エーテル
【化２】
2006523201.tif 000010
［上式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１３から１６のいずれかにおいてと同様に定義される］、
式（Ｖ）のアミノ酸
【化３】
2006523201.tif 000011
［上式中、Ｒ’は、請求項１３から１６のいずれかに記載のＲ３またはＲ４の定義を有する］、
式（ＶＩ）のアミノ−エステル
【化４】
2006523201.tif 000012
［上式中、Ｒ’は、請求項１３から１６のいずれかに記載のＲ３またはＲ４の定義を有し、Ｒ’’は、請求項１３から１６のいずれかに記載のＲの定義を有する］から選択的に誘導されることを特徴とする、請求項１３から１６までのいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
式（ＩＩＩ）のアミノアルコールは、Ｌ−またはＤ−バリノール、Ｒ−ｔ−ロイシノール、Ｓ−ｔ−ロイシノールおよび（１Ｓ，２Ｒ）−（−）−または（１Ｒ，２Ｓ）−（＋）−１−アミノ−２−インダノールから選択され、式（Ｖ）のアミノ酸は、Ｌ−バリンまたはＤ−バリン、Ｌ−フェニルアラニンまたはＤ−フェニルアラニン、Ｌ−メチオニンまたはＤ−メチオニン、Ｌ−ヒスチジンまたはＤ−ヒスチジン、Ｌ−リシンまたはＤ−リシンから選択されることを特徴とする、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
それぞれ請求項１７または１８に定義されているような式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）のアミノ−アルコール、アミノ−エーテル、アミノ酸またはアミノ−エステルを式（ＶＩＩ）のサリチル酸のアルデヒド：
【化５】
2006523201.tif 000013
［上式中、Ｒ７は、ヒドロキシル基、１から４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキル基、ニトロ基、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基およびハロゲン原子から相互に独立に選択される１から２個の置換基を表す］と反応させることにより、式（ＩＩ）のリガンドを得ることを特徴とする、請求項１３から１８までのいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
アセチルアセトン酸バナジウムから調製された触媒、および請求項１７または１８で定義されたそれぞれ式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のアミノ−アルコールまたはアミノ−エーテルに由来するリガンドが使用されることを特徴とする、請求項１３から１９までのいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
式（ＩＩ）のリガンドは、請求項１７で定義された式（ＩＩＩ）のアミノアルコールに由来し、この際、
Ｒ５およびＲ６は、窒素原子とともに、二重結合−Ｎ＝ＣＨＡｒを表し、ここで、Ａｒは、１から３個の置換基および少なくとも１個のヒドロキシル基を含むアリール基であり、Ａｒは、好ましくは、フェニル基であり、
Ｒ１およびＲ３、もしくはＲ２およびＲ４は、水素原子を表し、この際、Ｒ２およびＲ４もしくはＲ１およびＲ３はそれぞれ相互に独立に、炭素原子が１から６個の直鎖または分枝鎖アルキル基、好ましくはｔ−ブチルであるか、ともに、５から６個の炭素の炭素環または９もしくは１０個の炭素原子を有し環の一方が芳香族であってよい二環系、好ましくはインダニルを形成することを特徴とする、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
硫酸バナジウムならびに請求項１７または１８で定義されたそれぞれ式（Ｖ）または（ＶＩ）のアミノ酸またはアミノ−エステルに由来するリガンドから調製された触媒を使用することを特徴とする、請求項１３から１９までのいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
前記のリガンドは、２，４−ジ−ｔ−ブチル−６−［１−Ｒ−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピルイミノ）−メチル］−フェノール、２，４−ジ−ｔ−ブチル−６−［１−Ｓ−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピルイミノ）−メチル］−フェノール、（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔ−ブチル−ベンジリデン）−アミノ］−インダン−２−オールまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−［２−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔ−ブチル−ベンジリデン）−アミノ］−インダン−２−オールであることを特徴とする、請求項１から２１までのいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
前記のリガンドは、アセトニトリル溶液の形態であることを特徴とする、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
２，４−ジ−ｔ−ブチル−６−［１−Ｒ−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピルイミノ）−メチル］−フェノールまたは（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔ−ブチル−ベンジリデン）−アミノ］−インダン−２−オールからなるリガンドと共にバナジウムベースの触媒を、アセトニトリル溶液の形態で使用することにより、５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］チオ］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンのエナンチオ選択的酸化を実施して、（−）−５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを得るが、その際、前記の硫化物はそれぞれ、塩化メチレンまたはアセトンまたはＮ−メチルピロリジノン溶液の形態であることを特徴とする、請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記の触媒は、タングステン誘導体であり、前記のリガンドは、ヒドロキニン２，５−ジフェニル−４，６−ピリジニルジエーテル（ＤＨＱ）２−ＰＹＲまたはヒドロキニジン２，５−ジフェニル−４，６−ピリジニルジエーテル（ＤＨＱＤ）２−ＰＹＲであることを特徴とする、請求項１０または１１のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
三酸化タングステンおよび（ＤＨＱＤ）２−ＰＹＲの存在下に、過酸化水素により、５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］チオ］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンのエナンチオ選択的酸化を実施して、（−）−５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを得ることを特徴とする、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
溶媒中、中性または弱塩基性媒体中で、前記の酸化反応を実施することを特徴とする、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２９】
前記の溶媒は、単独か、混合された形態のメタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル、トルエン、アセトン、クロロホルム、ジメチルホルムアミドおよびＮ−メチルピロリジノンから選択される硫化物特異的溶媒およびリガンド特異的溶剤からなる溶媒混合物であり、前記の塩基は、ピリジン、ジ−イソプロピル−エチルアミンおよびトリエチルアミンから選択される３級アミンであることを特徴とする、請求項２８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スルホキシドの置換誘導体をエナンチオ選択的に調製する方法、特に、テナトプラゾール（tenatoprazole）のエナンチオマーなどの化合物および他の同様の化合物をエナンチオ選択的に調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
スルホキシド、特にピリジニル−メチル−スルフィニルベンズイミダゾールのいくつかの誘導体は、治療において役立つことが知られており、プロトンポンプを阻害する特性を有する薬物、すなわち、胃酸の分泌を阻害し、胃および十二指腸潰瘍を治療する際に有効な薬物として作用する。これら一連のプロトンポンプ阻害剤の第一の知られている誘導体は、欧州特許第００５１２９号明細書に記載されているオメプラゾールまたは５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールであり、これは、胃酸の分泌を阻害する特性を備えており、ヒトの治療で抗潰瘍剤として幅広く使用されている。ベンズイミダゾールの他の誘導体は、その一般名、例えば、ラベプラゾール（rabeprazole）、パントプラゾール（pantoprazole）、ランソプラゾール（lansoprazole）により知られており、全て、構造的相似を示し、ピリジニル−メチル−スルフィニル−ベンズイミダゾールの群に属する。
【０００３】
５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンであるテナトプラゾール（tenatoprazole）は、欧州特許第２５４５８８号明細書に記載されている。これも、プロトンポンプ阻害剤と考えられている薬物の一部であり、胃−食道逆流、消化性出血および消化不良を治療する際に使用することができる。
【０００４】
これらの化合物は全て、硫黄原子の所で不斉を示すスルホキシドであるので、２種のエナンチオマーからなるラセミ混合物の形態をとる。これらを、選択的に分離して、著しく異なりうる特異的な特性を有するＲおよびＳ配置、もしくはそれぞれ（＋）または（−）のいずれか１種のエナンチオマーの形態にすることが、役立つことがある。
【０００５】
選択的または優先的に、これらスルホキシドのエナンチオマーのいずれか、特に、オメプラゾールおよびＳ配置のそのエナンチオマー、エソメプラゾール、さらに、ナトリウム塩またマグネシウム塩などのその塩を調製するためのいくつかの方法が、科学文献には記載されている。
【０００６】
例えば、欧州特許第６５２８７２号明細書は、キラルアシルオキシメチル基を含むエステルを使用し、ジアステレオ異性体を分離し、アルカリ溶液中で加溶媒分解することにより、オメプラゾールの（−）エナンチオマーのマグネシウム塩を調製する方法を記載している。米国特許第５７７６７６５号明細書は、ＤＭＳＯレダクターゼを含む微生物を使用することによる、対応するスルホキシド中の硫化物のラセミ混合物の立体選択的にバイオ還元を用いた方法を記載しており、これにより、（＋）エナンチオマーに比べて（−）エナンチオマーがかなり富化された混合物を得ることができる。米国特許第５９４８７８９号明細書は、チタン錯体およびキラルリガンドの存在下に過酸化水素により、対応する硫化物を酸化することを介して、スルホキシド、特に、オメプラゾールの（−）エナンチオマーまたはそのナトリウム塩をエナンチオ選択的に調製することに関する。この特許に記載されている方法により、使用されるリガンドに応じて（−）および（＋）エナンチオマーのいずれか一方を富化された混合物を得ることができる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本出願人によりこれまで行われた研究により、特殊なタングステンまたはバナジウムベースの触媒の存在下に、対応する硫化物をエナンチオ選択的に酸化することにより、良好な純度および収率条件下に、スルホキシド誘導体、特にテナトプラゾールのエナンチオマーをエナンチオ選択的に得ることができることが判明した。
【０００８】
したがって本発明は、硫黄原子の所で不斉を示すスルホキシドの誘導体をエナンチオ選択的に調製して、十分なレベルの収率および純度でエナンチオマーのいずれか一方を生じさせる方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
特に、本発明は、著しくエナンチオ選択的に、テナトプラゾールの（−）および（＋）エナンチオマーを生じさせることができる調製方法に関する。前記で使用される「著しくエナンチオ選択的に」との用語は、所望のエナンチオマーが、他のエナンチオマーよりも選択的または優勢な量で得られることを意味する。
【００１０】
本発明の調製方法では、タングステンまたはバナジウムをベースとする触媒およびキラルリガンドの存在下に、酸化剤を使用して、次の一般式（Ｉ）：
Ａ−ＣＨ２−Ｓ−Ｂ（Ｉ）
［上式中、Ａは、様々に置換されているピリジル核であり、Ｂは、ベンズイミダゾールまたはイミダゾピリジル核を有する複素環残基である］
により表される硫化物のエナンチオ選択的酸化を行い、続いて、必要な場合には、塩基により塩を生じさせる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
前記の一般式（Ｉ）中、Ａは好ましくは、ピリジル基あるいは炭素原子が１から６個の直鎖または分枝鎖アルキル基、炭素原子１から６個の直鎖または分枝鎖アルコキシ基、１個または複数のハロゲン原子により置換されているメチルまたはエチル基、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基（ここで、アルキル成分は、直鎖でも分枝鎖でも、１から５個の炭素原子を有する）から選択される１個または複数の置換基を有するピリジル基であり；Ｂは、必要な場合には、１個または複数の、炭素原子１から６個の直鎖または分枝鎖アルキル基、炭素原子１から６個の直鎖または分枝鎖アルコキシ基により置換されている、好ましくは、メチル、エチル、メトキシまたはトリハロメチル基により１個または複数の炭素の所で置換されているベンズイミダゾールまたはイミダゾ−［４，５−ｂ］−ピリジル基から選択される複素環を表す。
【００１２】
前記の一般式（Ｉ）中、Ａは好ましくは、１個または複数のメチル、エチル、メトキシまたはトリフルオロメチル基により置換されている２−ピリジル基、特には、４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル基である。Ｂは好ましくは、５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾリル基またはＢ５−メトキシ−イミダゾ−［４，５−ｂ］−ピリジル基である。
【００１３】
前記の式（Ｉ）に対応する硫化物は、文献に記載されているいくつかの方法に従い、例えば、欧州特許第２５４５８８号および欧州特許第１０３５５３号明細書に記載されている方法に従い調製することができる既知の生成物である。
【００１４】
こうして、次の式：
Ａ−ＣＨ２−ＳＯ−Ｂ（Ｉａ)
［上式中、ＡおよびＢは、前記の定義を有する］を有するスルホキシドが得られる。
【００１５】
本発明の方法で使用される酸化剤は好ましくは、過酸化物、例えば過酸化水素、またはヒドロペルオキシド、例えばクメンまたはｔ−ブチルヒドロペルオキシドである。有利な実施方法では、例えば３０％を上回る高濃度過酸化水素または後記では「ＵＨＰ」と称される尿素と錯体化している過酸化水素（ＵＨＰ：尿素過酸化水素Ｈ２ＮＣＯＮＨ２・Ｈ２Ｏ２）を使用する。
【００１６】
タングステンまたはバナジウムをベースとする触媒は、本発明の方法の必須要素であり、これにより、反応を生じさせることができ、良好な収率で望ましい誘導体を得ることができる。本発明では、例えばアセチルアセトン酸バナジウムＶＯ（ａｃａｃ）２または三酸化タングステンＷＯ３などのタングステンの誘導体から調製されるＶオキソバナジウム錯体などの触媒を好ましくは使用する。このような触媒は、市販されている。硫酸バナジウムＶＯＳＯ４から調製された錯体を使用することもできる。
【００１７】
リガンドの選択は、本発明の別の特徴的な要素であり、それというのも、これにより、反応を所望のエナンチオマーへと選択的に向けることができるためである。
【００１８】
本発明では、バナジウムをベースとする触媒の場合、リガンドは好ましくは、三座である。
【００１９】
リガンドは好ましくは、次の一般式（ＩＩ）：
ＲＯ−ＣＲ１Ｒ２−ＣＲ３Ｒ４−ＮＲ５Ｒ６（ＩＩ）
［上式中、
Ｒは、水素原子または炭素原子１から６個の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基またはアリールもしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ１からＲ４は同じでも異なってもよく、場合によって硫黄、窒素および酸素などの複素原子を有し、および／またはアミノ基で置換されていてもよい炭素原子１から６個の直鎖または分枝鎖アルキル基；アリール基；アルキルアリール基；アルコキシカルボニル基；ヘテロアリール基または複素環；ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を表すが、ただし、リガンドが、１個または２個の不斉中心を有するように、Ｒ１は、Ｒ２と同じであってはならず、かつ／またはＲ３は、Ｒ４と同じであってはならず；
Ｒ１およびＲ２はともに、カルボニル基Ｃ＝Ｏを表してもよく；
Ｒ１およびＲ３もしくはＲ２およびＲ４はともに、５または６個の炭素原子を有する炭素環もしくは９から１０個の炭素原子を有し、環の一方が芳香族であってもよい二環系を形成してもよく;
同様に、Ｒ４およびＲ５は、窒素原子を有する５または６員の複素環を形成してもよく；
Ｒ５およびＲ６は同じでも異なってもよく、炭素原子１から６個の直鎖または分枝鎖アルキル基または５もしくは６員の炭素環を表すか、それらと結合している窒素原子と共に複素環を形成し；あるいはＲ５およびＲ６は、窒素とともに、−Ｎ＝ＣＨＡｒ二重結合を表し、ここで、Ａｒは、１から３個の基で置換されていてもよく、好ましくは、ヒドロキシル基を有するアリール残基である］
により表すことができる。
【００２０】
Ａｒは好ましくは、アリール基の所で置換されていてもよい２’−ヒドロキシフェニル基である。
【００２１】
Ｒ１およびＲ３もしくはＲ２およびＲ４は好ましくは、水素原子を表し、この際、Ｒ２およびＲ４もしくはＲ１およびＲ３はそれぞれ、炭素原子１から６個の直鎖または分枝鎖アルキル基、アリール基であるか、ともに、５または６個の炭素原子を有する炭素環、または９もしくは１０個の炭素原子を有し環の一方が芳香族であってもよい二環系を形成する。
【００２２】
本発明では：
「アリール基」は好ましくは、１個または複数の芳香環を有する単環系または多環系を意味し、フェニル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、インダニル基およびビナフチル基が含まれる。アリール基は、ヒドロキシル基、メチル、エチル、プロピルまたは好ましくはｔ−ブチルなどの１から４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキル基、ニトロ基、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基、塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲン原子から相互に独立に選択される１から３個の置換基により置換されていてもよく；
「アリールアルキル基」は好ましくは、１から４個の炭素原子を含むアルキル基に付加されているアリール基を意味し；
「アルコキシカルボニル基」は好ましくは、カルボニル基に付加されている１から４個の炭素原子を含有するアルコキシ基、例えば、メトキシカルボニルを意味し；
「ヘテロアリール基」は好ましくは、窒素、硫黄または酸素などの１から３個のヘテロ原子を含有するアリール基を意味し、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリルなどが含まれ；
「複素環」または「複素環基」は好ましくは、硫黄、窒素または酸素などの１から３個のヘテロ原子を含有する５または６員の環を意味する。この定義にはさらに、二環式環も含まれ、この際、前記で定義された複素環基が、フェニル基、シクロヘキサン基または他の複素環と縮合している。複素環基のうち、イミダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、フリル、ピラゾリル、チエニルなどを挙げることができ；
「ヘテロアリールアルキル基」は好ましくは、１から４個の炭素原子を含むアルキル基、好ましくは、メチルに付加しているヘテロアリール基を意味し；
「複素環アルキル基」は好ましくは、１から４個の炭素原子を含むアルキル基、好ましくはメチルに付加されている複素環基、例えば、４−イミダゾリルメチルを意味する。
【００２３】
特に好ましくは、式（ＩＩ）のリガンドは：
式（ＩＩＩ）のアミノ−アルコール
【００２４】
【化６】
2006523201.tif 000002
【００２５】
［上式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、前記と同様に定義される。式（ＩＩＩ）のアミノアルコールのうち、Ｌ−（Ｓ−（＋）−）またはＤ−バリノール（Ｒ−（−）−２−アミノ−３−メチル−１−ブタノール）、Ｒ−ｔ−ロイシノール（Ｒ−（−）−２−アミノ−３，３−ジメチル−１−ブタノール）、Ｓ−ｔ−ロイシノール（Ｓ−（＋）−２−アミノ−３，３−ジメチル−１−ブタノール）および（１Ｓ，２Ｒ）−（−）−または（１Ｒ，２Ｓ）−（＋）−１−アミノ−２−インダノールを挙げることができる］、
式（ＩＶ）のアミノ−エーテル
【００２６】
【化７】
2006523201.tif 000003
【００２７】
［上式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、前記と同様に定義される］、
式（Ｖ）のアミノ酸
【００２８】
【化８】
2006523201.tif 000004
【００２９】
［上式中、Ｒ’は前記のＲ３またはＲ４の定義を有する。式（Ｖ）のアミノ酸のうち、Ｌ−バリンまたはＤ−バリン、Ｌ−フェニルアラニンまたはＤ−フェニルアラニン、Ｌ−メチオニンまたはＤ−メチオニン、Ｌ−ヒスチジンまたはＤ−ヒスチジンおよびＬ−リシンまたはＤ−リシンを挙げることができる］、
式（ＶＩ）のアミノ−エステル
【００３０】
【化９】
2006523201.tif 000005
【００３１】
［上式中、Ｒ’は、前記のＲ３またはＲ４の定義を有し、Ｒ’’は、Ｒの定義を有する］から誘導されうる。
【００３２】
好ましくは、特に有利なリガンド、すなわち、シッフ塩基を得るために、これらの式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）のアミノ−アルコール、アミノ−エーテル、アミノ酸またはアミノ−エステルを式（ＶＩＩ）のサリチル酸のアルデヒド：
【００３３】
【化１０】
2006523201.tif 000006
【００３４】
［上式中、Ｒ７は、ヒドロキシル基、メチル、エチル、プロピルまたは好ましくはｔ−ブチルなどの１から４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキル基、ニトロ基、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基ならびに塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲン原子から相互に独立に選択される１から２個の置換基を表す］と反応させる。
【００３５】
本発明の枠組みでは、式（ＩＩ）のリガンドが特に好ましく、このリガンドは、式（ＩＩＩ）のアミノアルコールに由来し、この際、
Ｒ５およびＲ６は、窒素原子とともに、二重結合−Ｎ＝ＣＨＡｒを表し、ここで、Ａｒは、１から３個の置換基および少なくとも１個のヒドロキシル基を含むアリール基であり、Ａｒは、好ましくは、フェニル基であり、
Ｒ１およびＲ３もしくはＲ２およびＲ４は、水素原子を表し、この際、Ｒ２およびＲ４もしくはＲ１およびＲ３はそれぞれ相互に独立に、１から６個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキル基、好ましくはｔ−ブチル基であるか、ともに、炭素５から６個の炭素環、または９もしくは１０個の炭素原子からなり環の一方が芳香族であってよい二環系、好ましくはインダニルを形成する。
【００３６】
本発明では、リガンドは好ましくは、使用される触媒に応じて選択することができ、例えば、タングステンの場合には、求められているエナンチオマーに応じて、リガンドを使用することができ、この際、リガンドは：
キニン、キニジン、ジヒドロキニジン（ＤＨＱＤ）またはジヒドロキニン（ＤＨＱ）などのキナ皮アルカロイドファミリーに属し、
ヒドロキニン２，５−ジフェニル−４，６−ピリジンジイルジエーテル（ＤＨＱ）２−ＰＹＲまたはヒドロキニジン２，５−ジフェニル−４，６−ピリジンジイルジエーテル（ＤＨＱＤ）２−ＰＹＲなどのキナ皮アルカロイドに由来する。
【００３７】
バナジウムベースの触媒の場合には、窒素原子の所に置換基を有する前記の式（ＩＩ）により表されるリガンド、例えば、サリチル酸の置換アルデヒドおよびキラルアミノ−アルコールに由来するシッフ塩基を好ましくは使用する。
【００３８】
通常、アセチルアセトン酸バナジウムとしてのバナジウムをベースとする触媒の場合には、前記で定義されたそれぞれ式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のアミノ−アルコールまたはアミノ−エーテルに由来するリガンドを使用することが、好ましい。逆に、硫酸バナジウムとしてのバナジウムをベースとする触媒の場合には、前記で定義されたそれぞれ式（Ｖ）または（ＶＩ）のアミノ酸またはアミノエステルに由来するリガンドを好ましくは、使用する。
【００３９】
例えば、好ましくはアセチルアセトン酸バナジウムなどのバナジウムをベースとする触媒の場合には、反応を求めているエナンチオマーへと選択的に方向付けることができるリガンド２，４−ジ−ｔ−ブチル−６−［１−Ｒ−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピルイミノ）−メチル］−フェノールおよびその異性体２，４−ジ−ｔ−ブチル−６−［１−Ｓ−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピルイミノ）−メチル］−フェノールが特に好ましい。２，４−ジ−ｔ−ブチル−６−［１−Ｒ−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピルイミノ）−メチル］−フェノールを使用することにより、５−メトキシ−２−［［４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］チオ］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの酸化反応を選択的に方向付けて、下記に示されているＳ−テナトプラゾールを得ることができる。
【００４０】
同様に、好ましくはアセチルアセトン酸バナジウムとしてのバナジウムベースの触媒の場合には、アミノアルコールとしてのアミノインダノールに由来するリガンド（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔ−ブチル−ベンジリデン）−アミノ］−インダン−２−オールが特に好ましい。
【００４１】
例えば、前記のリガンドを使用することにより、５−メトキシ−２−［［４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］チオ］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの酸化反応を選択的に方向付けて、下記に示すＳ−テナトリウムプラゾールを選択的に得ることができる。
【００４２】
操作条件下に、リガンドは、好ましくは三座であり、金属触媒と共に、不斉錯体を形成し、この際、金属は、酸化剤により酸化される。
【００４３】
本発明の特徴的な形態では、溶剤中、好ましくは、溶剤混合物中、中性または弱塩基性媒体中で、単独または混合されているメタノール、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、アセトニトリル、トルエン、アセトン、クロロホルム、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）またはＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリジノン）からなる群から選択される硫化物特異的溶剤およびリガンド特異的溶剤を選択することにより、反応を実施することができる。使用することができる塩基は、ピリジン、ジ−イソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの３級アミンであってよい。
【００４４】
もしくは、塩基を付加することなく、方法を実施することもできるが、最終生成物の分解をもたらしうるので、酸性媒体中での処理は、回避することが好ましい。
【００４５】
本発明では、バナジウムをベースとする触媒およびリガンドをアセトニトリル溶液の形態で使用することが、特に有利であり、その際、硫化物は、塩化メチレンなどの塩素化溶剤中に溶かし、次いで、これら２種の溶液を、混合して、酸化を実施する。
【００４６】
酸化反応を簡便には、低温または室温で実施する。０から１０℃、好ましくは約４から５℃の温度で誘導して、エナンチオ選択性を促進することが有利である。
【００４７】
酸化剤および触媒が両方とも広く市販されており、安価で、処理が容易であるので、本発明の方法は特に有利である。さらに、触媒を有効に、かつ非常に少量で使用することができる。得られるエナンチオマーの収率は、優れていて、さらに、触媒およびリガンドは通常、良好な条件下に再利用することができ、その際、エナンチオマー過剰率の損失が生じることもない。
【００４８】
本発明の方法は特に、次の一般式により表すことができるテナトプラゾールのエナンチオマーを調製する際に特に有利である：
【００４９】
【化１１】
2006523201.tif 000007
【００５０】
例えば本発明の方法では、三酸化タングステンおよび（ＤＨＱＤ）２−ＰＹＲの存在下に、過酸化水素により、５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］チオ］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンのエナンチオ選択的酸化を非常に有利に行って、（−）−５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを得ることができる。
【００５１】
特には、２，４−ジ−ｔ−ブチル−６−［１−Ｒ−ヒドロキシ−メチル−２−メチル−プロピルイミノ）−メチル］−フェノールまたは（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔ−ブチル−ベンジリデン）−アミノ］−インダン−２−オールからなるリガンドと共にバナジウムベースの触媒をアセトニトリル溶液の形態で使用し、他方で、硫化物は、塩化メチレン溶液の形態であるか、もしくはそれぞれアセトン中またはＮＭＰ中であると、前記の硫化物の酸化により、Ｓ−配置を有する（−）エナンチオマーを優れた純度および収率条件で得ることができることを特記する。
【００５２】
逆に、リガンドとして２，４−ジ−ｔ−ブチル−６−［１−Ｓ−ヒドロキシ−メチル−２−メチル−プロピルイミノ）−メチル］−フェノールまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−［２−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔ−ブチル−ベンジリデン）−アミノ］−インダン−２−オールを使用することにより、Ｒ−配置を有する（＋）異性体を優れた選択率および収率条件で得ることもできる。
【００５３】
テナトプラゾールの（−）および（＋）エナンチオマーを、塩、特に、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩の形態で、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウムまたはカルシウム塩の形態で使用することができる。これらの塩は、従来技術の方法による塩化により、例えば、アルカリまたはアルカリ土類対イオンを含む塩基性無機試薬の作用により、予め単離しておいたテナトプラゾールの（−）または（＋）エナンチオマーから得ることができる。
【００５４】
もちろん、適切な何らかの分離方法を使用して、分取カラムクロマトグラフィー、例えば、キラルまたはＨＰＬＣクロマトグラフィーにより、ラセミ混合物から（−）および（＋）エナンチオマーを完全に純粋な光学的形態で得ることもできる。こうして得られたエナンチオマーは、対照として使用することができる。「純粋な光学的形態」とは、（−）エナンチオマーが、実質的に（＋）エナンチオマーを含有しないか、その痕跡量のみを含有することを意味し、逆もまた同様である。必要な場合には、次いで、塩基による塩化を適切な溶剤中で行って、塩、特に、アルカリまたはアルカリ土類金属塩を生じさせる。
【００５５】
キラルクロマトグラフィー法の原理は、よく知られており、（＋）および（−）エナンチオマーに存在する親和性の違いおよび固定相のキラル選択剤をベースとする。この方法により、十分な収率でエナンチオマーを分離することができる。
【００５６】
テナトプラゾールの（−）エナンチオマーは、（−）−５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンまたは（−）−テナトプラゾールに対応する。この形態は、標準的な技術を使用して、旋光性測定により決定することができる。例えば、（−）−テナトプラゾールの旋光角度は、ジメチルホルムアミド中およびアセトニトリル中、左旋性であり、その融点は、１３０°（分解）である。
【００５７】
テナトプラゾールをキラル分離する場合には、出発物質として使用されるラセミ混合物は、既知の方法を使用して、例えば、欧州特許第２５４５８８号明細書に記載されている方法により得ることができる。例えば、過安息香酸などの酸化剤を使用し、好ましくは水酸化カリウムなどの塩基の存在下、適切な溶剤、例えば、エタノール中、加熱下に、チオールおよびピリジンの縮合により生じた対応する硫化物を処理することにより調製できる。
【００５８】
下記の疾患を治療する際には、選択された投与経路、例えば、経口または非経口経路、好ましくは、経口または静脈内経路に適した標準的な形態で、テナトプラゾールの（−）および（＋）エナンチオマーを投与することができる。
【００５９】
例えば、薬学的に許容できる標準的な物質と共に、活性物質としてテナトプラゾールの（−）および（＋）エナンチオマーのいずれか一方を含有する錠剤またはカプセル処方物またはその他の経口溶液またはエマルションもしくはテナトプラゾール塩を含有する非経口投与のための溶液を使用することができる。テナトプラゾールのエナンチオマー塩は、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウムまたはカルシウム塩から選択することができる。
【００６０】
消化性疾患、特に、胃酸の阻害が強力かつ長期に必要である疾患を治療するための薬物を製造する際に、胃−食道逆流、他のプロトンポンプ阻害剤に対する消化出血性抵抗の症状および病変を治療する際に、本発明の方法を使用して得られたテナトプラゾールの（−）および（＋）エナンチオマーを使用することができる。
【００６１】
患者の状態および状態の重度に応じて、医師が、投薬レジームを決定する。通常は、１日当たりテナトプラゾール（−）または（＋）エナンチオマー１０から１２０ｍｇ、好ましくは２０から８０ｍｇである。
【００６２】
本発明を説明するために、エナンチオマーを調製する例を下記に記載するが、これらは、本出願を制限するものではない。
【実施例】
【００６３】
実施例１  （Ｓ）−（−）−テナトプラゾールの調製
攪拌下に、４から５℃の温度に維持されているＷＯ３１０ｇ、（ＤＨＱＤ）２−ＰＹＲ７３ｇ、ＴＨＦ３．５Ｌおよび５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］チオ］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン３３０ｇを５Ｌのフラスコに入れ、これに、３０％の過酸化水素１２０ｍＬを加える。反応媒体を、攪拌下に４８時間維持する。次いで、触媒を濾過し、室温で濾液を塩化メチレン１０Ｌで希釈する。
【００６４】
有機相を水で洗浄し、次いで乾燥させ、減圧濃縮する。所望のエナンチオマー２４２ｇが９０％を上回るエナンチオマー過剰率で得られる（収率７０％）。
【００６５】
メタノール／水またはＤＭＦ／酢酸エチル混合物中で、再結晶化を行うと、エナンチオマーが９９％を上回るエナンチオマー過剰率で得られる。エナンチオマー過剰率は、２５℃でＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−Ｈ２０μｍ（２５０×４．６ｍｍ）カラムを用いる高速液体クロマトグラフィーにより決定し、溶離剤は、アセトニトリル（１ｍＬ／分）であり、検出は、３０５ｎｍでＵ．Ｖ．分光法により行う。（Ｓ）−（−）異性体の保持時間は、７．７分に等しく、（Ｒ）−（＋）異性体の保持時間は、５．２分に等しい。
ＴＦ：１２９〜１３０℃
［α］２０Ｄ：−１８６．６（ｃ０、１、ＤＭＦ）
元素分析：
【００６６】
【表１】
2006523201.tif 000008
【００６７】
ＵＶスペクトル（メタノール−水）：λｍａｘ：２７２ｎｍ（ε＝６１８０）、３１５ｎｍ（ε＝２４８７７）。
【００６８】
赤外線（ＫＢｒ）：３００６、１５８１、１４３６、１３６４、１２６２、１０２６、１０４０および８２３ｃｍ−１。
【００６９】
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ  ｄ６、参照：ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：２．２０（ｓ、６Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、４．６９〜４．８５（ｍ、２Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、Ｈ）、１３．９２（ｓ、１Ｈ）。
【００７０】
ＲＭＮ  １３Ｃ（ＤＭＳＯ  ｄ６、参照：ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：１３．２；１５．０；５６．６；６０．８；６２．６；１０７．２；１２９．５；１３０．４；１３１．９；１３５．１；１５０．５；１５１．４；１５６．９；１６０．７；１６３．０；１６６．６。
【００７１】
実施例２  （Ｒ）−（＋）−テナトプラゾールの調製
実施例１に記載されている条件と同様の条件を使用して、ただし、（ＤＨＱＤ）２ＰＹＲを（ＤＨＱ）２−ＰＹＲに代え、過酸化水素１２０ｍＬを、実施例１に記載されている量と同量の５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］チオ］−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンと、同じ触媒を使用して反応させる。
【００７２】
こうして、ＤＭＦ／酢酸エチル混合物中での再結晶化の後に、所望の（＋）エナンチオマーが９９％を上回るエナンチオマー過剰率で得られる。
【００７３】
ジメチルホルムアミド中、旋光計を用いて測定された旋光能は、［Ｄ］２０Ｄ＝＋１８６°である。
【００７４】
（Ｒ）−（＋）−テナトプラゾールの物理定数および分光定数は、（Ｓ）−（−）−テナトプラゾールの物理定数および分光定数と同一であるが、ただし、旋光率は：［α］２０Ｄ：＋１８５．９（ｃ０．１、ＤＭＦ）である。
【００７５】
実施例３  （Ｓ）−（−）−オメプラゾール（エソメプラゾール）の調製
実施例１の操作条件を使用し、５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］チオ］−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの代わりに５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］チオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを使用すると、所望の生成物（エソメプラゾール）がエナンチオマー過剰率約９０％で得られる（収率７２％）。
【００７６】
得られた生成物は、文献で得られる分析データに一致する。
【００７７】
実施例４  （Ｓ）−（−）−テナトプラゾールの調製
塩化メチレン３Ｌ、次いで、５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］チオ］−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン３６０ｇを５Ｌフラスコに導入する。この混合物を攪拌下に室温で３０分間放置する。
【００７８】
アセトニトリル７００ｍｌ、２，４−ジ−ｔ−ブチル−６−［１−Ｓ−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピルイミノ）−メチル］−フェノール５．２２ｇ、次いでアセチルアセト酢酸バナジル２．９０ｇを１滴ずつ２Ｌフラスコに滴加する。混合物を攪拌下に室温で保持する。攪拌下での３０分の後に、この混合物を、前記のものに加える。
【００７９】
攪拌下に、室温で２０時間かけて、３０％の過酸化水素１３５ｍｌをこの混合物に加える。水性相を分離した後に、有機相を水で２回洗浄し、次いで、乾燥させ、減圧下に濃縮する。所望のエナンチオマー２８３ｇが、８０％を上回るエナンチオマー過剰率で得られる（収率７５％）。メタノール／水またはＤＭＦ／酢酸エチル混合物中で、２回の連続した再結晶化を行うと、エナンチオマーは、９９％を上回るエナンチオマー過剰率で得られる。
ＴＦ：１２７．５℃
［α］２０Ｄ：−１８２（ｃ０．１、ＤＭＦ）。
【００８０】
実施例５  （Ｒ）−（＋）−テナトプラゾールの調製
実施例４の指示に従うが、ただし、２，４−ジ−ｔ−ブチル−６−［１−Ｒ−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピルイミノ）−メチル］−フェノールを２，４−ジ−ｔ−ブチル−６−［１−Ｓ−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピルイミノ）−メチル］−フェノールに代える。
【００８１】
すると、所望のエナンチオマーが得られる。
［α］２０Ｄ：＋１８５．９（ｃ０、１、ＤＭＦ）。
【００８２】
実施例６  （Ｓ）−（−）−テナトプラゾールの調製
ＮＭＰ１．２Ｌ、次いで、５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］チオ］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン２４０ｇを５Ｌのフラスコに導入する。この混合物を、攪拌下に室温で１時間３０分放置する。
【００８３】
ＮＭＰ１８ｍＬ、（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔ−ブチル−ベンジリデン）−アミノ］−インダン−２−オール２．９ｇ、次いで、アセチルアセトン酸バナジウム１．９ｇをこの順番で、５０ｍＬ丸底フラスコに導入する。この混合物を室温で攪拌する。１時間３０分攪拌した後に、この溶液を反応混合物に加える。
【００８４】
攪拌しながら、３０％の過酸化水素９５ｍＬをこの混合物に室温で２０時間かけて加えた。水５００ｍＬを加えることにより、反応混合物を沈殿させる。
【００８５】
濾過により沈殿物を回収し、次いで、クロロホルム５Ｌに加える。有機相を水で２回洗浄し、次いで、乾燥させ、減圧濃縮した。所望のエナンチオマー１２６ｇが、３０％を上回るエナンチオマー過剰率で得られる（収率５０％）。ＤＭＦ／酢酸エチル混合物中で複数回の再結晶化を実施すると、９９％を上回るエナンチオマー過剰率で、エナンチオマーが得られる。
【００８６】
実施例７  （Ｓ）−（−）−テナトプラゾールの調製
アセトン３．７Ｌ、次いで、５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］チオ］−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン３０ｇを１０Ｌのフラスコに導入する。この混合物を攪拌下に、室温で３０分間放置する。
【００８７】
アセトニトリル３０ｍＬ、（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔ−ブチル−ベンジリデン）−アミノ］−インダン−２−オール１．６６ｇ、次いでアセチルアセトン酸バナジウム１．１９ｇを１００ｍＬの丸底フラスコに導入する。混合物を室温で攪拌する。１時間３０分間攪拌した後に、この懸濁液を、反応混合物に加える。
【００８８】
攪拌下に、水７ｍＬに溶かした尿素−Ｈ２Ｏ２１０ｇおよびアセトン５０ｍＬをこの混合物に６時間かけて加える。次いで、混合物を室温で１２時間放置する。メタ重亜硫酸ナトリウム溶液、次いで、２０％アンモニア溶液およびアセトンを加え、濃縮する。クロロホルム１００ｍＬで洗浄した後に、水性相を回収し、次いで、酢酸で中和する。クロロホルム２００ｍＬでの抽出を２回実施する。水性相を分離した後に、有機相を乾燥させ、減圧下に濃縮する。所望のエナンチオマー１９ｇが、５０％を上回るエナンチオマー過剰率で得られる（収率６０％）。ＤＭＦ／酢酸エチル混合物中で、結晶化を複数回実施すると、エナンチオマーが９９％を上回るエナンチオマー過剰率で得られる。
【００８９】
実施例８  （Ｓ）−（−）−テナトプラゾールの調製
アセトン４Ｌ、次いで、５−メトキシ−２−［［４−メトキシ−３，５−ジメチル］−２−ピリジル）メチル］チオ］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン３０ｇを１０Ｌのフラスコに導入する。この混合物を攪拌下に室温で３０分間放置する。
【００９０】
アセトニトリル２５ｍＬ、（１Ｒ，２Ｓ）−１−［２−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔ−ブチル−ベンジリデン）−アミノ］−インダン−２−オール１．６６ｇ、次いで、アセチルアセトン酸バナジウム１．１９ｇをこの順序で、丸底フラスコ１００ｍＬに導入する。この混合物を室温で攪拌する。１時間３０分間攪拌した後に、この懸濁液を反応混合物に加える。
【００９１】
攪拌下に、硫酸ナトリウム３０ｇ、水７ｍＬ中に溶解している尿素−Ｈ２Ｏ２１０ｇおよびアセトン５０ｍＬをこの混合物に６時間かけて加える。次いで、混合物を攪拌下に室温で１２時間放置する。メタ重亜硫酸ナトリウム溶液、次いで、２０％アンモニア溶液およびアセトンを加え、濃縮する。クロロホルム１００ｍＬで洗浄した後に、水性相を回収し、次いで、酢酸で中和する。クロロホルム２００ｍＬでの抽出を２回実施する。水性相を分離した後に、有機相を乾燥させ、減圧下に濃縮する。所望のエナンチオマー２０．１ｇが６５％を上回るエナンチオマー過剰率で得られる（収率６４％）。ＤＭＦ／酢酸エチル混合物中で、複数回の結晶化を実施すると、このエナンチオマーが９９％を上回るエナンチオマー過剰率で得られる。
【国際調査報告】
2006523201.tif 000014
2006523201.tif 000015
2006523201.tif 000016
2006523201.tif 000017
2006523201.tif 000018
2006523201.tif 000019
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2006523201.tif 000022
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2006523201.tif 000024
2006523201.tif 000025