(57)【要約】向知性作用（脳の機能を防御し且つ刺激する作用）、鎮痛作用及び抗疼痛作用を有する新規の二環式アリルイミダゾールを開示する。また、上述のイミダゾールの調製方法及び上述のイミダゾールを有する薬学的組成物について開示し、これらは、認知障害や種々の疼痛の処置に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）
【化１】
2006523198.tif 000023
（式（Ｉ）中、
Ａは、炭素環式芳香族基、複素環式芳香族基及びアリールＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ1は：
水素；
アリールＣ１〜７アルキル又は該アリール残基が、水酸基、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン及びハロＣ１〜４アルキルから選択された１つ以上の置換基で置換された置換基；
複素環式Ｃ１〜７アルキル又は該複素環残基が、Ｃ１〜４アルキル及び水酸基から選択された１つ以上の置換基で置換された置換基；並びに
Ｃ１〜７アルキル若しくは該アルキル基に酸素若しくは硫黄を挿入した置換基又は該置換基が、水酸基、チオ基、アミノ基、カルボキシ基、アミノカルボキシ基及びグアニジニル基から選択された１つ以上の置換基で置換された置換基；
から選択され、
Ｒ2は、水素、Ｃ１〜４アルキル、アリールＣ１〜４アルキル及びフェニルから選択され、
前記Ｒ1と前記Ｒ2とは、上述の他、３以上８以下の炭素原子を有する飽和炭素環を形成し、
Ｒ3は、水素、Ｃ１〜４アルキル、アリールＣ１〜４アルキル、ＣＯＮＨ2及びＣＯＯＲ5から選択され、
Ｒ5は、水素及びＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ4は、水素、Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリールＣ１〜４アルキル及び複素環から選択され、
ｎは、２、３又は４である。）
で示される化合物であって、
該化合物のラセミ混合物若しくは光学異性体又はこれらの薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物である、前記化合物。
【請求項２】
前記Ａは、フェニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、置換若しくは無置換のベンジル又は４−メチルベンジルであり；
前記Ｒ1は、水素、Ｃ１〜４アルキル、ベンジル、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2、−ＣＨ2ＣＯＯＨ、又はインドール（３−イル）メチルであり、
前記Ｒ2は、水素、Ｃ１〜４アルキル又はベンジルであり；
前記Ｒ3及び前記Ｒ4は、水素又はメチルであり；
前記ｎは、２である
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記Ａは、置換又は無置換のフェニル基であり；
前記Ｒ1、前記Ｒ2、前記Ｒ3及び前記Ｒ4は、水素であり；
前記ｎは、２である、
ことを特徴とする請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記Ａは、メチル、エチル、イソプロピル、水酸基、ＣＯＯＥｔ、ＣＯＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2Ｍｅ、ＯＭｅ、塩素、フッ素、シアン及びＣＦ3から選択される１乃至３の置換基で置換されたものであることを特徴とする請求項１乃至３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
前記Ａは、メチル、エチル、イソプロピル、水酸基、シアン、塩素及びＣＦ3から選択される１乃至３の置換基で置換されたものであることを特徴とする請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記Ｃ１〜４アルキルは、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル及びシクロプロピルメチルから選択されることを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項７】
１−フェニル−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；
１−ｏ−トリル−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；
１−（２，６−ジメチル−フェニル）−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；
１−チオフェン−２−イル−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；
１−ｍ−トリル−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；
１−ｐ−トリル−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；
１−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；
１−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；
１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；
１−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；
１−（３−クロロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；
１−（３−メトキシ−フェニル）−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；
１−（３−シアノ−フェニル）−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；
１−（４−クロロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；
１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；
１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；
１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；
１−（４−メトキシ−フェニル）−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；
１−（３，５−ジメチル−フェニル）−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；
１−（３，４−ジメチル−フェニル）−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；
１−ナフタレン−２−イル−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；
１−（３−イソプロピル−フェニル）−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；
１−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；
３−ベンジル−１−フェニル−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；
３−メチル−１−フェニル−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；
３−イソブチル−１−フェニル−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；
１−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；
１−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；
７ａ−メチル−１−フェニル−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；
（Ｓ）−１−ｏ−トリル−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；
（Ｒ）−１−ｏ−トリル−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；
１−（４−エチル−フェニル）−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；
１−（４−イソプロピル−フェニル）−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；
１−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；
４−（２，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−１−イル）−安息香酸；
４−（２，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−１−イル）−安息香酸エチルエステル；
１−（４−メタンスルフォニル−フェニル）−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；
１−（４−フルオロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；
１−（４−シアノ−フェニル）−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；
１−ピリジン−２−イル−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；
１−ピリジン−３−イル−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；
１−（５−メチルピリジン−２−イル）−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；
１−（２−シアノ−フェニル）−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；
１−（３−フルオロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；
１−ベンジル−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；及び
１−（４−メチルベンジル）−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；からなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の前記式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
下記式（ＩＩ）の化合物を下記式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて、前記式（Ｉ）の化合物を得る工程を有し、
【化２】
2006523198.tif 000024
Ａ−Ｘ・・・（ＩＩＩ）
前記Ａ、前記Ｒ１、前記Ｒ２、前記Ｒ３、前記Ｒ４及び前記ｎは、請求項１に定義の通りであり、
前記Ｘは、ハロゲン原子である、
ことを特徴とする方法。
【請求項９】
前記式（ＩＩＩ）の化合物の前記Ｘは、臭素及びヨウ素から選択されることを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記式（Ｉ）の化合物の調製において、前記Ａは、置換若しくは無置換の、炭素環式芳香族基又は複素環式芳香族基であり、
前記式（ＩＩ）の化合物は、塩基及び銅塩の触媒量の存在下、６０℃以上１４０℃以下で、前記式（ＩＩＩ）の化合物と共に適切な溶媒に溶解されることを特徴とする請求項８又は９に記載の方法。
【請求項１１】
前記溶媒は、Ｎ−メチルピロリドンであり、
前記塩基は、炭酸カリウムであり、
前記銅塩は、ヨウ化銅であり、
前記反応は、１２０℃で実行される
ことを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記式（Ｉ）の化合物の調製において、前記Ａは、アリールＣ１〜４アルキルであり、
前記式（ＩＩ）の化合物は、適切な塩基の存在下、６０℃以上１４０℃以下で、前記式（ＩＩＩ）の化合物と共に適切な溶媒に溶解されることを特徴とする請求項８又は９に記載の方法。
【請求項１３】
前記溶媒は、アセトニトリル、塩化メチレン及びアセトンから選択され、
前記塩基は、トリエチルアミン、炭酸カリウム、２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルパーハイドロ−１，３，２−ジアザフォスフォリン及びＮ，Ｎ−ジイソ−プロピルエチルアミンから選択され、
１００℃で実行されることを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
請求項１に記載の前記式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
ｉ）下記式（ＩＶ）のアミノ酸又は該アミノ酸の活性誘導体を、下記式（Ｖ）の化合物と反応させて下記式（ＶＩ）の化合物を得るステップであって、
【化３】
2006523198.tif 000025
Ａ−ＮＨ2・・・（Ｖ）
【化４】
2006523198.tif 000026
前記Ｒ1、前記Ｒ2及び前記Ａは、請求項１に定義した通りであり、前記Ｐは、水素又は適切な防御基である、ステップと；
ｉｉ）該ステップＩ）で得た前記式（ＶＩ）の化合物を下記式（ＶＩＩ）の化合物と反応させて、下記式（ＶＩＩＩ）の化合物を得るステップであって、
【化５】
2006523198.tif 000027
【化６】
2006523198.tif 000028
前記Ａ、前記Ｒ1、前記Ｒ2、前記Ｒ3、前記Ｒ4及び前記ｎは、請求項１に定義した通りであり、前記Ｐは、上述の通りであり、前記Ｒ’は、アルキル基である、ステップと；
ｉｉｉ）前記式（ＶＩＩＩ）の化合物の加水分解により、前記防御基Ｐを可能な限り除き、該式（ＶＩＩＩ）の化合物に対応する前記Ｐが水素である化合物を得るステップと；
ｉｖ）前記ステップｉｉ）又は前記ステップｉｉｉ）由来の前記Ｐが水素である前記式（ＶＩＩＩ）の化合物を環化し、前記式（Ｉ）の化合物を得るステップと；
を有することを特徴とする方法。
【請求項１５】
前記Ｒ’は、メチル及びｔｅｒｔ−ブチルから選択され、
前記Ｐは、水素、ベンジル及びベンジルオキシカルボニルから選択されることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記ステップｉｖ）において、前記の環化反応は、真空下、１２０℃で、溶媒が不存在下にて、前記式（ＶＩＩＩ）の化合物を加熱するか、４時間以上３日以下の時間、キシレン中で前記式（ＶＩＩＩ）の化合物を還流加熱するかにより、実行されることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記ステップｉｉ）は、可能であれば、塩基存在下、２時間以上２４時間以下の時間、プロトン性溶媒中で、前記式（ＶＩ）及び前記式（ＶＩＩ）の化合物を還流加熱して、実行されることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記ステップＩ）の反応は、−７０℃以上５０℃以下の温度で、適切な非プロトン性溶媒中、無機塩基又は有機塩基の存在下で、前記式（ＩＶ）の酸塩化物と前記式（Ｖ）の化合物とで、行われることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
前記ステップＩ）の反応は、−７０℃以上５０℃以下の温度で、適切な非プロトン性溶媒中、適切な縮合剤の存在下で、前記式（ＩＶ）の化合物と前記式（Ｖ）の化合物とを反応させて、実行されることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
前記温度は、−１０℃以上２０℃以下であることを特徴とする請求項１８又は１９に記載の方法。
【請求項２１】
活性本体として、請求項１に記載の前記式（Ｉ）の化合物又は該化合物の薬学的許容可能な塩若しくは溶媒和物を１種類以上有することを特徴とする薬学的組成物。
【請求項２２】
経口、非経口、経直腸、経皮及び経粘膜から選択された投与形態に適したベクター、希釈剤及び／又は薬学的許容可能な賦形剤をさらに有することを特徴とする請求項２１に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
溶液、懸濁液、可溶性粉末、顆粒、マイクロカプセル、カプセル、トローチ、錠剤、コートされた錠剤、座剤、クリーム、軟膏、ローション、ペースト、医薬用膏薬、メンブレン又はゲルの形態の請求項２１又は２２に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
向知性、神経防御性、鎮痛、抗疼痛及び／又は抗嘔吐性能を有する医薬品の調製への、請求項１に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の使用。
【請求項２５】
学習及び記憶障害、アルツハイマー病、痴呆、老人性痴呆、梗塞後血管系痴呆、てんかん、脳虚血、気分病、うつ病、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、内臓痛及び嘔吐の処置に対する請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
前記式（Ｉ）の化合物は、１種類以上の他の活性本体と、関連付けて、同時に、又は連続的に投与されることを特徴とする請求項２４に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記一般式（Ｉ）に示す新規の化合物、その調製方法、これを有する薬学的組成物、並びに向知性薬、神経防御剤、鎮痛剤及び抗疼痛剤としてのこれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
向知性作用を有する化合物は、各学術文献に公知である。特に、２−オキソ−１−ピロリジンアセタミドの４位を置換した誘導体は、障害を受けた認知機能を再構築する有効な向精神薬である。これらの化合物は、例えば、非特許文献１及び２に述べられている。
【０００３】
上述のクラスに属する広く知られた分子のなかで、以下のものが挙げられる：つまり、２−オキソ−１−ピロリジンアセタミド（ピラセタム）、４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセタミド（オキシラセタム）、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ブチラミド（レベチラセタム）及びＮ−（２，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジンアセタミド（ネフィラセタム）などである。
【０００４】
向知性作用を有する他の化合物群は、イミダゾールの縮合誘導体などがあり、特に、２，５−ジオキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール（ジミラセタム）が挙げられ、これは、特許文献１及び２並びに非特許文献５に述べられている。
【０００５】
近年、ニフィラセタムが神経因性疼痛の処置に良好な治療薬であることが見出された。ニフィラセタムで誘導される抗疼痛作用は、非オピオイド性であり、脊髄系のニコチン性コリン系の刺激による可能性がある（非特許文献１６）。
【特許文献１】欧州特許第３３５４８３号明細書
【特許文献２】国際公開第９３／０９１２０号パンフレット
【非特許文献１】Ｂａｎｆｉら著、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１６巻、６７頁、１９８４年
【非特許文献２】Ｉｔｉｌら著、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｒｅｓ．、２巻、４４７頁、１９８２年
【非特許文献３】Ａｎｇｅｗ著、Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅ．、３９巻、４４９２頁、２０００年
【非特許文献４】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、４３巻、１１０１頁、２００２年
【非特許文献５】Ｐｉｎｚａら著、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３６巻、４２１４頁、１９９３年
【非特許文献６】Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、４５３、１９７２年
【非特許文献７】Ｂ．Ｅ．Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎ著、"Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｅｍｅｎｔｉａｓ"、Ｐ．Ｊ．Ｒｏｂｅｒｔｓ編、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ版、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１５−２２頁、１９８０年
【非特許文献８】Ｒ．Ｔ．Ｂａｒｔｕｓら著、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２１７巻、４０８頁、１９８２年
【非特許文献９】Ｄ．Ａ．Ｄｒａｃｈｍａｎ著、Ａｒｃｈｓ．Ｎｅｕｒｏｌ．、Ｃｈｉｃａｇｏ、３０巻、１１３頁、１９７４年
【非特許文献１０】Ｄ．Ａ．Ｅｃｋｅｒｍａｎ著、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．、１２巻、５９５頁、１９８０年
【非特許文献１１】Ｅｓｓｍａｎ著、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、５巻、２９５頁、１９７３年
【非特許文献１２】Ｆｌｏｒ  Ｈ．、Ｐｒｏｇ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、１２９巻、３１３頁、２０００年
【非特許文献１３】Ａｒｎｓｔｅｉｎ  Ｐ．Ｍ．、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｎｕｒｓ．２９巻、１７９頁、１９９７年
【非特許文献１４】Ｋｕｍａｚａｖａ  Ｔ．、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．、３２巻、９頁、１９９８年
【非特許文献１５】Ｋｕｈａｊｄａ  Ｍ．Ｃ．、Ａｎｎ．Ｂｅｈａｖ．Ｍｅｄ．、２０巻、３１頁、１９９８年
【非特許文献１６】Ｒａｓｈｉｄ  Ｈａｒｕｎｏｒ  Ｍ．Ｄ．、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、３０３巻、２２６頁、２００２年
【非特許文献１７】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３６巻、４２１４−４２２０頁、１９９４年
【非特許文献１８】Ｐａｉｎ、３３巻、８７−１０７頁、１９８８年
【非特許文献１９】Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、９３巻、５５３−５６０頁、１９８８年
【非特許文献２０】Ｖａｕｇｈｔ  Ｊ．ら著、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２４巻、２１１−２１６頁、１９８５年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明者らは、種々の神経因性疼痛のモデルにおいて、公知の向知性薬に対して向上された向精神特性並びに顕著な鎮痛及び抗疼痛効果を示す下記式（Ｉ）の新規のＮ−置換二環式イミダゾールを見出した。
【０００７】
式（Ｉ）に示す本発明による化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）の種々の疾患（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）の処置、例えば、学習機能の悪化、認知領域及び記憶領域の不全、アルツハイマー病、アルツハイマー型の老人性痴呆症を含む痴呆、動脈硬化後の痴呆、てんかん、脳虚血、うつ病を含む気分病、慢性の炎症、神経障害、内臓痛、及び嘔吐などの機能障害の処置に有用である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明による化合物は：
下記式（Ｉ）
【化７】
2006523198.tif 000002
（式（Ｉ）中、
Ａは、炭素環式芳香族基、複素環式芳香族基及びアリールＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ1は：
水素；
アリールＣ１〜７アルキル又は該アリール残基が、水酸基、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン及びハロＣ１〜４アルキルから選択された１つ以上の置換基で置換された置換基；
複素環式Ｃ１〜７アルキル又は該複素環残基が、Ｃ１〜４アルキル及び水酸基から選択された１つ以上の置換基で置換された置換基；並びに
Ｃ１〜７アルキル若しくは該アルキル基に酸素若しくは硫黄を挿入した置換基又は該置換基が、水酸基、チオ基、アミノ基、カルボキシ基、アミノカルボキシ基及びグアニジニル基から選択された１つ以上の置換基で置換された置換基；
から選択され、
Ｒ2は、水素、Ｃ１〜４アルキル、アリールＣ１〜４アルキル及びフェニルから選択され、
前記Ｒ1と前記Ｒ2とは、上述の他、３以上８以下の炭素原子を有する飽和炭素環を形成し、
Ｒ3は、水素、Ｃ１〜４アルキル、アリールＣ１〜４アルキル、ＣＯＮＨ2及びＣＯＯＲ5から選択され、
Ｒ5は、水素及びＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ4は、水素、Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリールＣ１〜４アルキル及び複素環から選択され、
ｎは、２、３又は４である。）
で示される化合物であって、
該化合物のラセミ混合物若しくは光学異性体又はこれらの薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物である。
【０００９】
上述の式（Ｉ）の化合物の調製方法、この化合物を有する薬学的組成物並びに向知性、神経防御作用、鎮痛剤、抗疼痛剤及び抗嘔吐作用に対する医薬の調製のための使用もまた、本発明を構成する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明による式（Ｉ）の化合物の特徴及び利点を、以下に詳細に示す。
【００１１】
本発明による化合物の骨格において、用語「炭素環式芳香族基」とは、単環又は縮合芳香族環で、置換又は無置換の６〜１２員環を言う。
【００１２】
用語「複素芳香族環基」及び「複素環」とは、単環又は縮合芳香族環であって、５〜１２員環で、酸素、硫黄、及び窒素から選ばれた４つ以下のヘテロ原子を有し、置換又は無置換のものを言う。
【００１３】
特に示さない場合、用語「アリール基」とは、単環又は縮合の不飽和環であり、５〜８員環、好ましくは５〜６員環で、置換又は無置換のものを言い；用語「アリールＣ１〜４アルキル」とは、上述のアリール基にＣ１〜４のアルキル基が結合した置換基を言う。
【００１４】
上述のアリールＣ１〜４アルキルの一部であるＣ１〜４アルキル基は、直鎖若しくは分岐鎖又は環であってもよい（つまり、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基又はメチルシクロプロピル基など）。好ましいＣ１〜４アルキル基は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル及びシクロプロピルメチルである。
【００１５】
Ｃ１〜７アルキル基を有する置換基の一部である上述のＣ１〜７アルキル基は、直鎖若しくは分岐鎖又は環であってもよく、二重結合又は三重結合を有してもよい。用語「酸素又は硫黄が挿入されたＣ１〜７アルキル基」とは、それぞれ、炭素数１〜７のエーテル又はチオエーテルを意味する。
【００１６】
用語「複素環Ｃ１〜７アルキル」とは、上述の複素環基にこの複素環基のアリール基の置換位置にＣ１〜７アルキル基が結合した置換基を意味する。
【００１７】
用語「アリールＣ１〜７アルキル」とは、上述のアリール基にＣ１〜７アルキル基が結合した置換基を意味する。
【００１８】
用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素から選択された原子を意味し；用語「ハロＣ１〜４アルキル」とは、１つ以上のハロゲン原子により置換されたＣ１〜４アルキル基を意味し、例えば、トリフルオロメチルなどが挙げられる。
【００１９】
他に特定しない場合、「任意に置換された」置換基とは、メチル、エチル、イソプロピル、水酸基、ＣＯＯＥｔ、ＣＯＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2Ｍｅ、メトキシ、塩素、フッ素、シアン基及びＣＦ3から好ましく選択された１〜３の置換基で置換された置換基を意味し、好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル、水酸基、シアン基、塩素、及びＣＦ3から選択された置換基で置換された置換基を意味し、これらの置換は、置換される置換基の種々の位置で行われてもよい。
【００２０】
本発明による好適な化合物は、上述の一般式（Ｉ）で示す化合物であって、Ａが、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたベンジル又は任意に置換された５〜６員環の複素芳香族環であり、この複素芳香族環が、酸素、硫黄及び窒素から選択された２つ以下のヘテロ原子を有し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が、水素、Ｃ１〜４アルキル基又はベンジル基であり、ｎが、２又は３である、化合物である。
【００２１】
好ましくは、Ａは、フェニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、置換若しくは無置換のベンジル又は置換若しくは無置換の４−メチルベンジルであり；Ｒ1は、水素、Ｃ１〜４アルキル基（例えば、メチル、イソプロピル、若しくはイソブチル）、ベンジル、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2、−ＣＨ2ＣＯＯＨ、又はインドール（３−イル）メチルであり、Ｒ2は、水素、Ｃ１〜４アルキル基又はベンジルであり、Ｒ3及びＲ4は、水素、又はメチルであり、ｎは、２である。
【００２２】
さらに好ましくは、Ａは、置換又は無置換のフェニルであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、水素であり、ｎは、２である。
【００２３】
Ｒ1とＲ2とが、３〜８の炭素原子を有する飽和炭素環を形成すると、得た式（Ｉ）の化合物は、スピロ環化合物となる。
【００２４】
本発明による式（Ｉ）の好適な化合物は、以下の群から選択されたものである：
１−フェニル−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；
１−ｏ−トリル−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；
１−（２，６−ジメチル−フェニル）−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；
１−チオフェン−２−イル−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；
１−ｍ−トリル−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；
１−ｐ−トリル−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；
１−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；
１−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；
１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；
１−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；
１−（３−クロロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；
１−（３−メトキシ−フェニル）−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；
１−（３−シアノ−フェニル）−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；
１−（４−クロロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；
１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；
１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；
１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；
１−（４−メトキシ−フェニル）−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；
１−（３，５−ジメチル−フェニル）−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；
１−（３，４−ジメチル−フェニル）−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；
１−ナフタレン−２−イル−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；
１−（３−イソプロピル−フェニル）−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；
１−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；
３−ベンジル−１−フェニル−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；
３−メチル−１−フェニル−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；
３−イソブチル−１−フェニル−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；
１−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；
１−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；
７ａ−メチル−１−フェニル−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；
（Ｓ）−１−ｏ−トリル−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；
（Ｒ）−１−ｏ−トリル−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；
１−（４−エチル−フェニル）−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；
１−（４−イソプロピル−フェニル）−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；
１−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；
４−（２，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−１−イル）−安息香酸；
４−（２，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−１−イル）−安息香酸エチルエステル；
１−（４−メタンスルフォニル−フェニル）−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；
１−（４−フルオロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；
１−（４−シアノ−フェニル）−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；
１−ピリジン−２−イル−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；
１−ピリジン−３−イル−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；
１−（５−メチルピリジン−２−イル）−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；
１−（２−シアノ−フェニル）−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；
１−（３−フルオロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；
１−ベンジル−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；及び
１−（４−メチルベンジル）−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン；
である。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の立体中心を有してもよい。本発明は、上述の化合物の光学異性体の全てを包含し、全体的又は部分的に分離されたものであっても、ラセミ混合物であってもよい。
【００２６】
本発明のさらなる主題は、式（Ｉ）の化合物、その塩及び／又はその溶媒和物の製造方法であって、以下の式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応を有する。
【００２７】
【化８】
2006523198.tif 000003
【００２８】
Ａ−Ｘ・・・（ＩＩＩ）
【００２９】
ここで、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びｎは、式（Ｉ）の化合物で定義したものと同様であり、Ｘは、ハロゲン原子であり、臭素及びヨウ素から好ましく選択されたものである。
【００３０】
Ａが、上述した芳香族炭素環基又は複素芳香族環基である場合、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応は、Ｇｏｌｄｂｅｒｇ反応の適当な条件に従って行ってもよい（非特許文献３参照）。特に、式（ＩＩ）の化合物は、ヨウ化銅などの触媒量の銅塩及び炭酸カリウムなどの塩基の存在下、必要とする適当な割合の生成物の形成を生じる温度で、適切には、６０〜１４０℃など例えば１２０℃の高温で、式（ＩＩＩ）の化合物とともにＮ−メチルピロリドンなどの適切な溶媒に溶解される。この反応混合物を、常套的な加熱システム又は例えば２５〜２５０Ｗの適当な出力のマイクロ波反応器を用いて、加熱する（非特許文献４参照）。
【００３１】
Ａが、アリールＣ１〜４アルキルである場合、上述の反応は、トリエチルアミン、炭酸カリウム、２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルパーハイドロ−１，３，２−ジアザフォスフォリン（ＢＥＭＰ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Ｈｕｎｉｇ塩基）などの適切な塩基の存在下、アセトニトリル、塩化メチレン、又はアセトンなどの適切な溶媒中で、還流温度（６０〜１４０℃、好ましくは１００℃）などの適切な温度で、行われてもよい。
【００３２】
上述の式（ＩＩ）の化合物及びその調製方法は、特許文献１及び２並びに非特許文献５に述べられている。
【００３３】
式（ＩＩＩ）の化合物は、市販で利用可能であり、或いは、公知の方法により公知の化合物から調製されてもよい。
【００３４】
代替的に、式（Ｉ）の化合物は、以下のステップｉ）乃至ｉｖ）を有する方法により調製されてもよい。
【００３５】
ｉ）式（ＩＶ）のアミノ酸又はこのアミノ酸の活性誘導体を、式（Ｖ）の化合物と反応して、式（ＶＩ）の化合物を得るステップである。
【００３６】
【化９】
2006523198.tif 000004
【００３７】
Ａ−ＮＨ2・・・（Ｖ）
【００３８】
【化１０】
2006523198.tif 000005
【００３９】
ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＡは、上述の式（Ｉ）の化合物で定義したものと同じであり、Ｐは、水素又は適切な防御基である。上述のアミノ酸の活性化は、公知の合成手法であって、このアミノ酸の活性誘導体の例は、混合無水物、アシル塩化物、及び活性エステルである。
【００４０】
ｉｉ）ステップｉ）で得た式（ＶＩ）の化合物を下記式（ＶＩＩ）の化合物と反応して下記式（ＶＩＩＩ）を得るステップである。
【００４１】
【化１１】
2006523198.tif 000006
【００４２】
【化１２】
2006523198.tif 000007
【００４３】
ここで、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びｎは、上述の式（Ｉ）の化合物で定義したものと同じであり、Ｐも、上述で定義したものであり、Ｒ’は、アルキル基である。
【００４４】
ｉｉｉ）ステップｉｉ）で得た式（ＶＩＩＩ）の化合物を加水分解して防御基Ｐを可能な限り除去して、Ｐが水素である式（ＶＩＩＩ）に対応する化合物を得るステップである。
【００４５】
ｉｖ）ステップｉｉ）又はｉｉｉ）に由来しＰが水素である式（ＶＩＩＩ）の化合物を環化し、所望する式（Ｉ）の化合物を得るステップである。
【００４６】
本発明の好適実施例によると、上述のアルキル基Ｒ’は、メチル及びｔｅｒｔ−ブチルから選択されたものであり、Ｐは、水素、ベンジル又はベンジルオキシカルボニル基から選択されたものである。
【００４７】
ステップｉ）における式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物との反応は、以下の（ａ）又は（ｂ）の通りに行ってもよい。つまり、この反応は、
【００４８】
（ａ）第一段階で、式（ＩＶ）の化合物の酸塩化物を調製し、無機又は有機塩基を有するジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの適当な非プロトン性溶媒の存在下、−７０〜５０℃、好ましくは−１０〜２０℃で、上述の酸塩化物に式（Ｖ）の化合物を結合させることにより、行ってもよい。
【００４９】
あるいは、（ｂ）生成量を最大限とするように且つラセミ化反応を抑制するように、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）又は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）若しくはＮ−ジメチルアミノプロピル−Ｎ’−エチルカルボジイミドなどのカルボジイミドなどの適切な縮合剤の存在下、好ましくは、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）の存在下、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の混合物などで、例えば１：９〜７：３の容量比の混合物などの適切な非プロトン性溶媒中で、所望する適当な率の生成物の形成を起こし得る種々の温度、例えば、−７０〜５０℃、好ましくは−１０〜２５℃の温度にて、式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物とを反応させることにより、行ってもよい。
【００５０】
上述のステップｉｉ）において、式（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）の化合物は、水やメタノールなどのプロトン性溶媒中で、好ましく還流加熱され、酸の添加により得られる式（ＶＩ）の化合物が塩の形態で使用される場合には、好ましくは、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下で、適当な時間、好ましくは２〜２４時間、処理される。
【００５１】
ステップｉｉｉ）における加水分解による防御基Ｐの除去は、水素源として蟻酸アンモニウムを使用して、メタノールやメタノールと水との混合物などの適当なプロトン性溶媒中で、好ましく実行される。
【００５２】
ステップ（ｉｖ）における環化反応は、Ｐが水素である場合又は式（ＶＩＩＩ）の化合物におけるＰが防御基である時、上述の第一ステップでこの防御基が除去される場合、ステップｉｉ）由来の式（ＶＩＩＩ）の化合物上で直接行われる。
【００５３】
この環化反応は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を常套的に加熱し、溶媒が無く、１２０℃で、且つ真空条件、又は、キシレン中、４時間〜３日の間の適切な時間、還流加熱若しくはマイクロ波放射によるという強烈な条件下で行われる。
【００５４】
式（ＩＶ）、（Ｖ）及び（ＶＩＩ）の化合物は、市販で利用可能な化合物であってもよく、或いは公知の方法を用いて公知の化合物から調製されてもよい。特に、式（ＩＶ）の化合物は、天然由来のアミノ酸又はその誘導体から簡便に選択されてもよい。本発明に有用なアミノ酸の例を図１に示す。なお、この図の丸で囲んだ部位は、式（ＩＶ）の置換基Ｒ1に対応する；従って、Ｒ1に関するこれらの内容（ｍｅａｎｉｎｇ）は、本発明の目的である式（Ｉ）において好適である。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物は、治療剤として有用であり、特に、向知性作用及び神経防御作用を有する：つまり、これらは、加齢や虚血性障害で悪化した学習や記憶などの機能を回復するのに貢献し、且つ、ＣＮＳにおける種々の病態に効果的であり、その中には、学習機能不全、認知領域及び記憶領域における機能不全、アルツハイマー病、アルツハイマー型老人性痴呆を含む痴呆、梗塞後の血管型痴呆、てんかん、脳虚血、うつ病を含む気分病などがある。
【００５６】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、鎮痛活性又は抗疼痛活性をさらに有し、つまり、これらは、疼痛の感覚に対抗し、特に、神経障害性疼痛や慢性的な炎症性疼痛や内臓痛の条件により起こる疼痛に対抗するとともに、嘔吐の処置にもその有効性を向上させる。
【００５７】
本発明の主題は、従って、上述の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩及び／若しくは溶媒和物の、学習や記憶などの障害の回復用の医薬の調製に対する使用又は痴呆、アルツハイマー病、梗塞後の血管型の痴呆、てんかん、脳虚血、うつ病などの気分病の処置に対する使用にも関する。
【００５８】
また、必要とする患者に対する上述の式（Ｉ）の化合物の薬学的に活性のある量を投与することを特徴とする上述の疾病及び疾患を処置する方法にも関する。
【００５９】
上述の病態において発生する認知障害は、組織化学的観察から明らかとなる脳のコリン系の欠損に関連することが広く知られている（非特許文献７及び８参照）。さらに、認知機能の有意な低下は、より顕著であり、アルツハイマー病、アルツハイマー型老人性痴呆症、痴呆症を罹患する患者において観察される兆候が衰弱することは、多重性梗塞へと至ることが広く知られている。
【００６０】
上述の式（Ｉ）の化合物の活性は、ラットにおいて、スコポラミンで惹起される健忘症に関して、健忘症の経路（ｍｎｅｍｉｃ  ｐａｔｈｗａｙ）及び海馬におけるアセチルコリンレベルの低下により、同定され得る（非特許文献９及び１０）。記憶及び学習に対するこの効果は、非特許文献１１に述べるラットにおける受動回避試験を用いて、評価されてもよい。
【００６１】
さらに、本発明は、上述の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の、神経障害性疼痛、慢性的炎症性疼痛及び内臓痛の処置への使用に関する。また、本発明は、必要とする患者への、上述の式（Ｉ）の化合物の薬学的に活性のある量を投与することを特徴とする上述の疾患の処置方法にも関する。
【００６２】
学習や記憶のプロセスは、慢性的な疼痛の機構に関連していることが仮説として挙げられており（非特許文献１２）、近年の知見が支持するのは、慢性的炎症性疼痛は、後天的不適応現象であるという仮説である（非特許文献１３及び１４）。認知障害は、種々の神経病態において言及されており（非特許文献１５）、向知性剤であるネフィラセタムは、神経障害に対する特別な効果に起因して神経障害性疼痛を緩和することが近年観察されている（非特許文献１６）。ニフィラセタムの鎮痛及び／又は抗疼痛効果は、この効果がニコチン性アセチルコリン受容体の公知のアンタゴニストであるメカミラミンにより容量依存的に阻害される限り、脊髄系のニコチン性コリン受容体の刺激を介して発現することが示されている。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物の活性は、非特許文献１６に従って、マウスにおける痛覚過敏試験（足引っ込め試験）及び座骨神経の部分的な結合による、又はストレプトゾトシンでの処理による機械的痛覚刺激試験（足圧縮試験）で、同定されてもよい。なお、その書誌事項を本願に取り込む。
【００６４】
ヒト又は動物の治療的処置に用いる場合、式（Ｉ）の化合物は、薬学的組成物として、標準的な薬学的業務に準拠して、通常、処方される。
【００６５】
従って、本発明のさらなる主題は、活性本体として、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的許容可能な塩若しくは溶媒和物とともに、投与に適したベクター、希釈剤又は薬学的許容可能な賦形剤を有する薬学的組成物に関する。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物は、上述の疾病の処置において、例えば、経口、非経口、経直腸、経皮など又は粘膜経由（例えば、舌下、頬裏若しくは鼻腔）などの通常の投与方法により、投与されてもよい。
【００６７】
経口、舌下、又は頬裏経由で投与される式（Ｉ）の化合物は、シロップ、錠剤、カプセル又はトローチなどに処方されてもよい。シロップの形態の処方は、一般的に、式（Ｉ）の化合物又はその塩を有する液体ベクター（例えば、エタノール、グリセリン、香味若しくは着色剤を有する水など）中に有する懸濁液又は溶液の形態からなる。上述の組成物が錠剤の形態である場合、固形の処方の処方に常套的に用いられる種々の薬学的ベクターを使用し得る。このベクターの例には、ステアリン酸マグネシウム、スターチ、ラクトース及びスクロースなどがある。上述の処方がカプセルの形態の場合、硬ゼラチンのカプセル中に上述のベクターを用いるなど、種々の常套的なカプセル化法が適当である。上述の組成物が、軟ゼラチンのカプセルの形態である場合、分散物又は懸濁物の調製に常套的に用いられる種々の薬学的ベクターが使用可能であって、例えば、水性粘剤、セルロース、ケイ酸塩、オイルなどが挙げられ、軟カプセルに調製されるシェル中に取り込まれる。
【００６８】
典型的な非経口組成物は、上述の式（Ｉ）の化合物を有する水性又は非水性滅菌ベクターの溶液又は懸濁液からなり、可能であれば、非経口投与に許容可能なオイルを含有し、このオイルとしては、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、ピーナッツ油又はセサミ油などが挙げられる。
【００６９】
座剤の典型的な処方は、この投与形態で投与される際、活性体である式（Ｉ）の化合物とともに、ポリマーグリコール、ゼラチン、ココアバター又は他の低融点型ワックス若しくは植物性脂肪などの、結合剤及び／又は潤滑剤とを有する。
【００７０】
典型的な経皮処方は、クリーム、軟膏、ローション又はペーストなどの、常套的な水性又は非水性ベクターを有し、或いは医薬用膏薬、パッチ又はメンブレンの形態であってもよい。
【００７１】
好ましくは、上述の処方は、患者が単回で摂取可能なように、例えば、錠剤やカプセルなどの単回投与形態である。
【００７２】
オキシラセタムは、老人性痴呆及びこれに関連する病態条件の処置に使用される化合物である。上述の式（Ｉ）の化合物は、オキシラセタムで確立されたものと同様の形態で投与されてもよく、この式（Ｉ）の化合物の有するより大きな活性と良好な薬学的特性とに関連した投与レベル又は投与回数など適切に調節して投与されてもよい。
【００７３】
経口投与用の各投与単位は、便宜的に、式（Ｉ）の化合物を０．０５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ有してもよく、さらに便宜的に、０．１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ有してもよい。この活性成分は、他の薬学的活性化合物と共に投与されてもよく、例えば、関連付けて、同時に、又は連続した形態で投与されてもよく、特に、高齢患者の処置に使用される鎮静剤、利尿薬、高血圧剤、血管拡張薬及びイオンチャネル型薬剤などの他の化合物と共に投与されてもよい。
【００７４】
本発明の上述の例は、示すこと及び非限定的な目的で示したものである。
【実施例】
【００７５】
（記載１）
３−イソブチル−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン
ＤＬ−ロイシンアミド塩酸塩（１．５ｇ、９ｍｍｏｌ）と水（４０ｍＬ）との溶液を１０％水酸化ナトリウムでｐＨ９．５に調整したものに、エチル−４−オキソブタノエート（１ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をマイクロオーブンに載置し、１時間、還流した。真空下で水を蒸発させた後、残渣を、シリカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝９８／２／０．１）でクロマトグラフを行い、表題の化合物１．１ｇを得た。
【００７６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：６．４８（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；５．３０（ｔ，１Ｈ）；４．２３（ｄｄ，１Ｈ）；２．７１−２．３９（ｍ，３Ｈ）；２．２０−１．９３（ｍ，１Ｈ）；１．８６−１．７３（ｍ，１Ｈ）；１．７０−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｄ，３Ｈ）；０．９６（ｄ，３Ｈ）
ＭＳ：ＥＩ  ＴＳＱ７００；ソース１８０℃；７０Ｖ；２００μＡ；１９６（Ｍ＋）９７
【００７７】
（例１）
１−フェニル−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン
テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン（１ｇ、７．１４ｍｍｏｌ；調製法は非特許文献１７参照）と、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ、１２ｃｃ）とを有する溶液に、Ｃｕｌ（０．２ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）及びヨードベンゼン（５ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を、攪拌下添加した。この懸濁液を、マイクロ波装置（２５０ワット）で、４５分間加熱した。この懸濁物に、酢酸エチルを添加し、固形物を濾過した。得た混合物の有機相を、水で洗浄し、その水相を、ＣＨ2Ｃｌ2で再抽出した。得た混合物の有機相を回収し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾固した後、濾過し、乾燥して濃縮した。得た残渣を、イソプロピルエーテルで粉砕した。得た固形物を濾過し、水で粉砕し、濾過した後、表題の化合物０．１８ｇを得た。融点は、１８５〜１８８℃であった。
【００７８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．４６−７．３７（ｍ，４Ｈ）；７．２８−７．２１（ｍ，１Ｈ）；５．８４（ｍ，１Ｈ）；４．４８（ｄ，１Ｈ）；３．７４（ｄ，１Ｈ）；２．７８−２．６０（ｍ，２Ｈ）；２．５１−２．３８（ｍ，１Ｈ）；２．０８−１．９６（ｍ，１Ｈ）
【００７９】
ＭＳ：Ｅｌ  ＴＳＱ  ７００；ソース１８０Ｃ；７０Ｖ；２００ｕＡ：２１６（Ｍ＋），１６０，９７
【００８０】
（例２）
１−ｏ−トリル−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン
テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン（１．３ｇ、９．２８ｍｍｏｌ；調製法は、非特許文献１７参照）とＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ、１２ｃｃ）とを有する溶液に、Ｃｕｌ（０．５ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．３ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）及び２−ブロモトルエン（６ｇ、３５ｍｍｏｌ）を、攪拌下添加した。この懸濁物を、マイクロ波装置（２５０ワット）で、１時間加熱した。この懸濁物に、酢酸エチルを添加し、固形物を濾過した。得た混合物の有機相を、水で洗浄し、その水相を、ＣＨ２Ｃｌ２で再抽出した。得た混合物の有機相を回収し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾固した後、濾過し、乾燥して濃縮した。得た残渣を、Ｅｔ２Ｏで粉砕した。得た固形物を濾過し、最初にｉＰｒＯＨで結晶化した後、ＡｃＯＥｔで再度結晶化した後、表題の化合物０．３３ｇを得た。融点は、１３８〜１３９℃であった。
【００８１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．３５−７．２３（ｍ，４Ｈ）；７．１３−７．０６（ｍ，１Ｈ）；５．６９（ｍ  ｂｒ，１Ｈ）；４．４５（ｄ，１Ｈ）；３．７８（ｄ，１Ｈ）；２．６８（ｄｄｄ，１Ｈ）；２．４８（ｄｄｄ，１Ｈ）；２．４０−２．２９（ｍ，１Ｈ）；２．２４（ｓ，３Ｈ）；１．９３（ｍ  ｂｒ，１Ｈ）
【００８２】
ＭＳ：ＥＩ  ＴＳＱ  ７００；ソース１８０Ｃ；７０Ｖ；２００ｕＡ：２３０（Ｍ＋），１４３，１１８，９７
【００８３】
（例３−４４）（表１）
アリールハライドを用いた、テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオンの一般的なアリール化法
テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン（３．５ｍｍｏｌ；調製法は、非特許文献１７及び特許文献２参照）とＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ、１ｍＬ）とを有する溶液に、Ｃｕｌ（０．１９ｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（０．５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）及び適当なアリールハライド（７ｍｍｏｌ）を攪拌下添加した。この懸濁液を、マイクロ波装置（２５ワット）で、２０分間加熱した。この懸濁物に、酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を添加し、得た混合物を、セライト存在下で、３０’、攪拌した。反応生成物を濾過し、上述の酢酸エチルを飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾固した後、濾過し、乾燥して濃縮した。得た残渣を、Ｅｔ2Ｏで粉砕し、所望する化合物を得た。収率は、３０〜６０％であった。
【００８４】
（例４５）
１−ベンジル−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン
テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン（０．５ｇ、３．５ｍｍｏｌ；調製法は、非特許文献１７参照）と、ＢＥＭＰ（２ｍＬ、７ｍｍｏｌ）と、ベンジルブロマイド（０．６ｍＬ、５ｍｍｏｌ）とをＣＨ3ＣＮ（２０ｍＬ）中に有する溶液を、１時間還流した。この反応混合物を、乾燥して濃縮した；得た混合物の残渣を、酢酸エチルで再度溶解し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾固し、濾過した後、真空下エバポレートした。得た残渣を、シリカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝９５／５／０．５）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物０．７ｇを黄色の油の形態で得た。収率は、８７％であった。
【００８５】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．３９−７．１０（ｍ，５Ｈ）；５．０３（ｄｄ，１Ｈ）；４．７１（ｄ，１Ｈ）；４，２９（ｄ，１Ｈ）；４．２８（ｄ，１Ｈ）；３．５９（ｄ，１Ｈ）；２，５７（ｄｄｄ，１Ｈ）；２．３９−２．１２５（ｍ，２Ｈ）；１．９２−１．７７（ｍ，１Ｈ）
【００８６】
ＭＳ：Ｅｌ  ＴＳＱ  ７００；ソース１８０Ｃ；７０Ｖ；２００ｕＡ：２３０．１３（Ｍ＋），１７４．０９，１３９．０４，９１．０３
【００８７】
（例４６）
１−（４−メチルベンジル）−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン
テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５−ジオン（０．５ｇ、３．５ｍｍｏｌ、調製法は、非特許文献１７参照）と、ＢＥＭＰ（２ｍＬ、７ｍｍｏｌ）と、４−メチルベンジルブロマイド（０．９５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）と、ＣＨ3ＣＮ（２０ｍＬ）とを有する溶液を、１時間、還流した。この反応混合物を、乾燥して濃縮し；残渣を、酢酸エチルで再度溶解し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾固した後、濾過し、真空下でエバポレートした。その残渣を、シリカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝９５／５／０．５）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物０．８ｇを黄色の油の形態で得た。収率は、９３％であった。
【００８８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．２９−７．１１（ｍ，４Ｈ）；５．０１（ｍ，１Ｈ）；４．６９（ｄ，１Ｈ）；４．２９（ｄ，１Ｈ）；４．２３（ｄ，１Ｈ）；３．５８（ｄ，１Ｈ）；２．６５−２．５０（ｍ，１Ｈ）；２．４０−２．２４（ｍ，２Ｈ）；２．３３（ｓ，３Ｈ）；１．９３−１．７８（ｍ，１Ｈ）
【００８９】
ＭＳ：Ｅｌ  ＴＳＱ  ７００；ソース１８０Ｃ；７０Ｖ；２００ｕＡ：２４４．１３（Ｍ＋），１６１．０５，１０５．０２
【００９０】
【表１】
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【００９１】
【表２】
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【００９２】
【表３】
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【００９３】
【表４】
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【００９４】
【表５】
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【００９５】
【表６】
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【００９６】
【表７】
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【００９７】
【表８】
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【００９８】
【表９】
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【００９９】
【表１０】
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【０１００】
【表１１】
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【０１０１】
【表１２】
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【０１０２】
【表１３】
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【０１０３】
【表１４】
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【０１０４】
（薬理学的方法）
慢性的な狭窄障害モデル
成熟ラットにおいて、Ｂｅｎｎｅｔｔ及びＸｉｅらの方法（非特許文献１８）に従って、共通の座骨神経の周囲を緩徐に結紮することにより、単発神経炎を惹起した。
【０１０５】
これらラットを抱水クロラールで麻酔した。大腿二頭筋を介した鈍的切開により、大腿の中央部において、上述の共通の座骨神経を露出させた。座骨神経の３つに分岐する近傍において、約１ｃｍの神経が接着組織から剥離され、４つの結紮物（３／０シルクトレッド）を、その周囲で、約１ｍｍ間隔で緩徐に結合させた。上述のようにして影響を受ける神経は、１ｃｍの長さである。神経の径が４０倍の倍率で観察される際、むき出しで締め付けられるのが見えるように、上述の結紮物を締め付けるのを注意深く取り扱う。左足は、処置しなかった。
【０１０６】
足圧縮（ｐａｗ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）試験
ラットにおける組織障害の閾値は、Ｌｅｉｇｈｔｏｎらの方法（非特許文献１９）に従って、無痛覚計（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ、Ｖａｒａｓｅ、イタリア）を用いて、同定した。薬物（２５％）投与前において、試験中、４０ｇ以下又は７５ｇ以上のラットは、除外した。任意のカットオフ値は、２５０ｇとした。
【０１０７】
手術後、１４日間、手術後１４日まで、足圧縮試験を全てのラットで実施し、損傷を受けた足（ｄｘ）の疼痛閾値の有意な減少が観察された。
【０１０８】
生理食塩水又はビヒクルを処置した群と比較して、ガバペンチン（３０μｇｉ．ｃ．ｖ．）、レベチラセタム（３００μｇｉ．ｃ．ｖ．）及びジミラセタム（１００μｇｉ．ｃ．ｖ．）並びに例１（１０μｇｉ．ｃ．ｖ．）、例２（１０μｇｉ．ｃ．ｖ．）、例５（３μｇｉ．ｃ．ｖ．）、例６（３μｇｉ．ｃ．ｖ．）、例１３（３０μｇｉ．ｃ．ｖ．）及び例２２（３０μｇｉ．ｃ．ｖ．）の化合物で、抗疼痛効果を示した。コントロールアテラル（ｃｏｎｔｒｏｌａｔｅｒａｌ）で手術していない足では、全ての化合物は、疼痛閾値を改変しなかった。なお、生理食塩水／ビヒクル処理ラットと比較して、動物のグロスの行動及び突発的な死亡が無く、全ての化合物は、抗疼痛効果を惹起した。さらに、ラットのロタロッド試験により、運動神経に改変は見られなかった（非特許文献２０）
【０１０９】
足圧縮試験で評価したラットの単発神経炎ｄｘにおける本発明の化合物及び参照化合物の効果
【表１５】
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各値は、少なくとも８つのラットの平均値を示す（２つの異なる実験で得た値）。
全ての化合物は、試験前３０〜４５分に投与した（＾は、ｐ＜０．０５、＊は、ｐ＜０．０１）
【図面の簡単な説明】
【０１１０】
【図１ａ】式（Ｉ）の化合物の合成に有用な式（ＩＶ）のアミノ酸の非限定的な例を示す。丸で囲んだ部位は、置換基Ｒ１を示す。
【図１ｂ】式（Ｉ）の化合物の合成に有用な式（ＩＶ）のアミノ酸の非限定的な例を示す。丸で囲んだ部位は、置換基Ｒ１を示す。
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【国際調査報告】
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