(57)【要約】本発明は、心臓血管障害を処置するためのＮＥＰ阻害剤に関する。好適なＮＥＰ阻害剤は、式（I）    【化１】2006511575.tif 000239（式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｌは、−ＣＨ２−Ｘ−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｘ−より選択される三５原子結合であり、当該結合の右側はＲ３に結合しており、そしてＸは、酸素、硫黄またはメチレンであり；Ｒ３は、フェニルまたは芳香族ヘテロシクリルであり、そのどちらも、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ハロＣ１−Ｃ６アルキルチオおよびニトリルより選択される１個またはそれを超える基で独立して置換されていてよく；そしてＲ４およびＲ５は、両方とも水素であるか、またはＲ４およびＲ５の一方は水素であり、もう一方は、患者の体内において水素で置き換えられる生体不安定性エステル形成性基である）を有する化合物である。
2006511575.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）
【化１】
2006511575.tif 000237
（式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｌは、−ＣＨ２−Ｘ−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｘ−より選択される三原子結合であり、ここにおいて、当該結合の右側はＲ３に結合しており、そしてＸは、酸素、硫黄またはメチレンであり；
Ｒ３は、フェニルまたは芳香族ヘテロシクリルであり、そのどちらも、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ハロＣ１−Ｃ６アルキルチオおよびニトリルより選択される１個またはそれを超える基で独立して置換されていてよく；そして
Ｒ４およびＲ５は両方とも水素であるか、またはＲ４およびＲ５の一方が水素であり、もう一方は、患者の体内において水素で置き換えられる生体不安定性（biolabile）エステル形成性基である）
を有する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和化合物。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、プロピルまたはメトキシエチルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が水素である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｌが、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−およびＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−より選択される三原子結合であり、当該結合の右側がＲ３に結合している、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｌが、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−またはＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ハロＣ１−Ｃ６アルキルチオおよびニトリルより選択される１個またはそれを超える基で独立して置換されていてよいフェニルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロＣ１−Ｃ６アルコキシより選択される１個またはそれを超える基で独立して置換されていてよいフェニルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニルまたは４−メチルフェニルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
生体不安定性エステル形成性基が、それらの各々が置換されていてよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
生体不安定性エステル形成性基が、
（ｉ）ヒドロキシ、オキソ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ハロＣ１−Ｃ６アルキルチオ、ニトリル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキルカルボニルオキシ、カルボシクリルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルアミノカルボニルで場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル（ここにおいて、いずれのカルボシクリル基またはヘテロシクリル基も、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ハロＣ１−Ｃ６アルキルチオまたはニトリルで場合により置換されていてよい）；または
（ii）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ハロＣ１−Ｃ６アルキルチオまたはニトリルで場合により置換されていてよいカルボシクリルまたはヘテロシクリル
である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
いずれかの炭素環式基がフェニルであり、いずれかの複素環式基が芳香族である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
生体不安定性エステル形成性基が、次のリスト：
エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、シクロペンチル、ベンジル、１−（２，２−ジエチルブチリルオキシ）エチル、２−エチルプロピオニルオキシメチル、１−（２−エチルプロピオニルオキシ）エチル、１−（２，４−ジメチルベンゾイルオキシ）エチル、１−ベンゾイルオキシ）ベンジル、１−（ベンゾイルオキシ）エチル、２−メチル−１−プロピオニルオキシプロピル、２，４，６−トリメチルベンゾイルオキシメチル、１−（２，４，６−トリメチルベンジルオキシ）エチル、ピバロイルオキシメチル、フェネチル、フェンプロピル、２，２，２−トリフルオロエチル（trifluororethyl）、１−ナフチル、２−ナフチル、２，４−ジメチルフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、５−（４−メチル−１，３−ジオキサリニル−２−オニル）メチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニルメチルおよび５−インダニル
より選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４およびＲ５が、両方とも水素である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
化合物が、式（Ｉａ）
【化２】
2006511575.tif 000238
を有する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｌが、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−およびＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−より選択される三原子結合であり、当該結合の右側はＲ３に結合しており；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ハロＣ１−Ｃ６アルキルチオおよびニトリルより選択される１個またはそれを超える基で独立して置換されていてよいフェニルであり；そして
Ｒ４およびＲ５が、両方とも水素であるか、またはＲ４およびＲ５の一方が水素であり、もう一方が、患者の体内において水素で置き換えられる生体不安定性エステル形成性基である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、プロピルまたはメトキシエチルであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｌが、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−またはＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、当該結合の右側はＲ３に結合しており；
Ｒ３が、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニルまたは４−メチルフェニルであり；そして
Ｒ４およびＲ５が両方とも水素である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
（２Ｓ）−２−［（１−｛［（（１Ｒ）−２−カルボキシ−１−｛［（４−クロロベンジル）オキシ］メチル｝エチル）アミノ］カルボニル｝シクロペンチル）メチル］−４−メトキシブタン酸（実施例１６）；
（３Ｓ）−３−［（｛１−［（２Ｒ）−２−カルボキシペンチル］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］−５−（４−クロロフェノキシ）ペンタン酸（実施例４１）；
エチル  （３Ｓ）−３−［（｛１−［（２Ｓ）−２−カルボキシ−４−メトキシブチル］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］−５−（４−クロロフェノキシ）ペンタノエート（実施例４７）；
（３Ｓ）−３−［（｛１−［（２Ｓ）−２−カルボキシ−４−メトキシブチル］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］−５−（４−クロロフェノキシ）ペンタン酸（実施例４８）；
（２Ｓ）−２−（｛１−［（｛（１Ｓ）−３−ブトキシ−１−［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］−３−オキソプロピル｝アミノ）カルボニル］シクロペンチル｝メチル）−４−メトキシブタン酸（実施例４９）；
（３Ｓ）−３−［（｛１−［（２Ｓ）−２−カルボキシ−４−メトキシブチル］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］−６−（４−クロロフェニル）ヘキサン酸（実施例５３）；
エチル  （３Ｓ）−３−［（｛１−［（２Ｓ）−２−カルボキシ−４−メトキシブチル］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］−６−（４−クロロフェニル）ヘキサノエート（実施例５２）；および
（３Ｓ）−３−［（｛１−［（２Ｓ）−２−カルボキシ−４−メトキシブチル］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］−６−（４−メトキシフェニル）ヘキサン酸（実施例５４）
より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
中性エンドペプチダーゼの阻害によって有益な応答が得られる状態を処置または予防するための薬剤の製造における、請求項１〜１８のいずれか１項において定義されている化合物、その薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、多形またはプロドラッグの使用。
【請求項２０】
前記状態が、心臓血管疾患または状態である、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
前記状態が高血圧症である、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
前記状態が、女性性機能不全または男性勃起機能不全である、請求項１９に記載の使用。
【請求項２３】
薬剤として用いるための、請求項１〜１８のいずれか１項において定義されている化合物、その薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、多形またはプロドラッグ。
【請求項２４】
哺乳動物における中性エンドペプチダーゼの阻害によって有益な応答が得られる状態を処置または予防する方法であって、当該哺乳動物を、治療的に有効な量の請求項１〜１８のいずれか１項において定義されている化合物、その薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、多形またはプロドラッグで処置することを含む方法。
【請求項２５】
前記状態が、請求項２０、２１または２２に定義されているものである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
請求項１〜１８のいずれか１項において定義されている化合物、その薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、多形またはプロドラッグを、薬学的に許容しうる賦形剤、希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項２７】
請求項１〜１８のいずれか１項において定義されている化合物と、次のリストより選択される一つまたはそれを超える活性成分との組合せ：
（ａ）ロサルタン（losartan）、ヴァルサルタン（valsartan）、テルミサルタン（telmisartan）、カンデサルタン（candesartan）、イルベサルタン（irbesartan）、エプロサルタン（eprosartan）およびオルメサルタン（olmesartan）のようなアンギオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）；
（ｂ）アムロジピンのようなカルシウムチャンネル遮断薬（ＣＣＢ）；
（ｃ）アトルバスタチンのようなスタチン；
（ｄ）シルデナフィル、タダラフィル（tadalafil）、ヴァルデナフィル（vardenafil）、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；およびＷＯ００／２７８４８号に開示されたピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン類、特にＮ−［［３−（４，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−プロポキシフェニル］スルホニル］−１−メチル２−ピロリジンプロパンアミド［ＤＡ−８１５９（ＷＯ００／２７８４８号の実施例６８）］のようなＰＤＥ５阻害剤；
（ｅ）アテノロールまたはカルベディロールのようなβ遮断薬；
（ｆ）キナプリル（quinapril）、エナラプリルおよびリジノプリル（lisinopril）のようなＡＣＥ阻害剤；
（ｇ）ドキサゾシンのようなα遮断薬；
（ｈ）エプレレノン（eplerenone）またはスピロノラクトンのような選択的アルドステロン受容体アンタゴニスト（ＳＡＲＡ）；
（ｉ）リルメニジン（rilmenidine）のようなイミダゾリンＩ１アゴニスト；および
（ｊ）エンドセリン受容体アンタゴニストおよびエンドセリン変換酵素阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、一連のシクロペンチル置換グルタルアミド誘導体およびそれらの組成物および使用に関する。それら誘導体は、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）の強力且つ選択的な阻害剤であり、多数の疾患および状態、特に心臓血管障害、特に、高血圧症を処置するのに用いることができる。
【０００２】
ＷＯ９１／０８１９５号は、ＮＥＰに対して阻害活性を有する一連の３−スチリルβ−アラニン置換グルタルアミド誘導体を開示している。
第一の側面によると、本発明は、式（I）
【０００３】
【化１】
2006511575.tif 000003
【０００４】
（式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｌは、−ＣＨ２−Ｘ−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｘ−より選択される三原子結合であり、ここにおいて、その結合の右側はＲ３に結合しており、そしてＸは、酸素、硫黄またはメチレンであり；
Ｒ３は、フェニルまたは芳香族ヘテロシクリルであり、そのどちらも、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ハロＣ１−Ｃ６アルキルチオおよびニトリルより選択される１個またはそれを超える基で独立して置換されていてよく；そして
Ｒ４およびＲ５は、両方とも水素であるか、またはＲ４およびＲ５の一方は水素であり、もう一方は、患者の体内において水素で置き換えられる生体不安定性エステル形成性基である）
の化合物、その薬学的に許容しうる塩または溶媒和化合物を提供する。
【０００５】
特に断らない限り、いずれのアルキル基も、直鎖または分岐状であってよく、１〜６個、好ましくは、１〜４個の炭素原子を有する。
特に断らない限り、いずれのカルボシクリル基も、３〜８個の環原子を含有し、飽和であっても、不飽和であっても、または芳香族であってもよい。好適な飽和カルボシクリル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。好適な不飽和カルボシクリル基は、３個までの二重結合を含有する。好適な芳香族カルボシクリル基は、フェニルである。炭素環式という用語も、同様に解釈されるべきである。更に、カルボシクリルという用語は、縮合したカルボシクリル基の組合せ、例えば、ナフチル、フェナントリル、インダニルおよびインデニルを包含する。
【０００６】
特に断らない限り、いずれのヘテロシクリル基も、その４個までが窒素、酸素および硫黄などのヘテロ原子であってよい５〜７個の環原子を含有し、そして、飽和であっても、不飽和であっても、または芳香族であってもよい。ヘテロシクリル基の例は、フリル、チエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル（pyrazoiinyl）、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリノ、ジチアニル、チオモルホリノ、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、スルホラニル、テトラゾリル、トリアジニル、アゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、ジアゼピニルおよびチアゾリニルである。更に、ヘテロシクリルという用語は、縮合したヘテロシクリル基、例えば、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、オキサゾロピリジニル、ベンゾフラニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ジヒドロキナゾリニル、ベンゾチアゾリル、フタルイミド、ベンゾフラニル、ベンゾジアゼピニル、インドリルおよびイソインドリルを包含する。複素環式という用語も、同様に解釈されるべきである。
【０００７】
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
特に断らない限り、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基またはハロアルキルチオ基はいずれも、１個またはそれを超えるハロ原子を含有し、それらハロ原子は、同じであってよいしまたは異なっていてよい。
【０００８】
好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ３アルキルである。より好ましくは、Ｒ１は、プロピルまたはメトキシエチルである。
好ましくは、Ｒ２は水素である。
【０００９】
好ましくは、Ｌは、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−およびＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−より選択される三原子結合であり、その結合の右側はＲ３に結合している。より好ましくは、Ｌは、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−またはＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−である。
【００１０】
好ましくは、Ｒ３はフェニルであり、それは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ハロＣ１−Ｃ６アルキルチオおよびニトリルより選択される１個またはそれを超える基で独立して置換されていてよい。より好ましくは、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロＣ１−Ｃ６アルコキシより選択される１個またはそれを超える基で独立して置換されていてよいフェニルである。なお一層好ましくは、Ｒ３は、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニルまたは４−メチルフェニルである。
【００１１】
生体不安定性（biolabile）エステル形成性基という用語は、当該技術分野において、体内で容易に開裂して、対応するＲ４およびＲ５が両方とも水素である式（I）の二酸を遊離することができるエステルを与える基を意味するものとして充分に理解されている。多数のこのようなエステル基は、例えば、ペニシリンの分野において、またはエナラプリルおよびキナプリル（quinapril）のようなＡＣＥ阻害剤高血圧患者の場合に周知である。このような生体不安定性エステル形成性基を含有する式（I）の化合物は、経口投与に適した化合物を提供する場合に、特に好都合である。いずれか具体的なエステル形成性基の適切性は、慣用的な動物研究または in vitro 酵素加水分解研究によって評価することができる。最適作用のためには、そのエステルは、吸収の後でだけ加水分解されるべきである。したがって、そのエステルは、吸収前の消化酵素による加水分解に耐性であるべきであるが、例えば、肝または血漿の酵素によって容易に加水分解されるべきである。このようにして、活性な二酸は、経口吸収後に血流中に放出される。
【００１２】
好適な生体不安定性エステル形成性基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、これらは各々置換されていてもよい。
より好適な生体不安定性エステル形成性基は、
（ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキルであって、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ハロＣ１−Ｃ６アルキルチオ、ニトリル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキルカルボニルオキシ、カルボシクリルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルアミノカルボニルで場合により置換されていてよいもの（いずれのカルボシクリル基またはヘテロシクリル基も、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ハロＣ１−Ｃ６アルキルチオまたはニトリルで場合により置換されていてよい）；または
（ii）カルボシクリルまたはヘテロシクリルであって、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ハロＣ１−Ｃ６アルキルチオまたはニトリルで場合により置換されていてよいものである。（ｉ）および（ii）の定義中、いずれかの炭素環式基が、好ましくはフェニルであり、いずれかの複素環式基が芳香族である。
【００１３】
なお一層好適な生体不安定性エステル形成性基は、次のリスト：
エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、シクロペンチル、ベンジル、１−（２，２−ジエチルブチリルオキシ）エチル、２−エチルプロピオニルオキシメチル、１−（２−エチルプロピオニルオキシ）エチル、１−（２，４−ジメチルベンゾイルオキシ）エチル、１−ベンゾイルオキシ）ベンジル、１−（ベンゾイルオキシ）エチル、２−メチル−１−プロピオニルオキシプロピル、２，４，６−トリメチルベンゾイルオキシメチル、１−（２，４，６−トリメチルベンジルオキシ）エチル、ピバロイルオキシメチル、フェネチル、フェンプロピル、２，２，２−トリフルオロエチル（trifluororethyl）、１−ナフチル、２−ナフチル、２，４−ジメチルフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、５−（４−メチル−１，３−ジオキサリニル−２−オニル）メチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニルメチルおよび５−インダニル
より選択される。
【００１４】
好ましくは、Ｒ４およびＲ５は、両方とも水素である。
好適な化合物は、式（Ｉａ）
【００１５】
【化２】
2006511575.tif 000004
【００１６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＬは、第一の側面に定義の通りである）
を有する。
式（Ｉａ）の好適な化合物は、
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｌが、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−およびＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−より選択される三原子結合であり、その結合の右側はＲ３に結合しており；
Ｒ３がフェニルであり、それはＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ハロＣ１−Ｃ６アルキルチオおよびニトリルより選択される１個またはそれを超える基で独立して置換されていてよく；そして
Ｒ４およびＲ５が、両方とも水素であるか、またはＲ４およびＲ５の一方が水素であり、もう一方が、患者の体内において水素で置き換えられる生体不安定性エステル形成性基であるものである。
【００１７】
式（Ｉａ）のより好適な化合物は、
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｌが、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−およびＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、その結合の右側はＲ３に結合しており；
Ｒ３がフェニルであり、それは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロＣ１−Ｃ６アルコキシより選択される１個またはそれを超える基で独立して置換されていてよく；そして
Ｒ４およびＲ５が、両方とも水素であるか、またはＲ４およびＲ５の一方が水素であり、もう一方が、患者の体内において水素で置き換えられる生体不安定性エステル形成性基であるものである。
【００１８】
式（Ｉａ）のなお一層好適な化合物は、
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｌが、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−またはＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、その結合の右側はＲ３に結合しており；
Ｒ３がフェニルであり、それは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロＣ１−Ｃ６アルコキシより選択される１個またはそれを超える基で独立して置換されていてよく；そして
Ｒ４およびＲ５が、両方とも水素であるものである。
【００１９】
式（Ｉａ）のなお一層好適な化合物は、
Ｒ１が、プロピルまたはメトキシエチルであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｌが、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−またはＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、その結合の右側はＲ３に結合しており；
Ｒ３が、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニルまたは４−メチルフェニルであり；そして
Ｒ４およびＲ５が、両方とも水素であるか、またはＲ４およびＲ５の一方が水素であり、もう一方が、患者の体内において水素で置き換えられる生体不安定性エステル形成性基であるものである。
【００２０】
式（Ｉａ）のなお一層好適な化合物は、
Ｒ１が、プロピルまたはメトキシエチルであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｌが、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−またはＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、その結合の右側はＲ３に結合しており；
Ｒ３が、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニルまたは４−メチルフェニルであり；そして
Ｒ４およびＲ５が、両方とも水素であるか、またはＲ４およびＲ５の一方が水素であり、もう一方が：
（ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキルであって、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ハロＣ１−Ｃ６アルキルチオ、ニトリル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、カルボシクリルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノおよびアルキルアミノカルボニルで場合により置換されていてよいもの（いずれのカルボシクリル基またはヘテロシクリル基も、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ハロＣ１−Ｃ６アルキルチオまたはニトリルで場合により置換されていてよい）；または
（ii）カルボシクリルまたはヘテロシクリルであって、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ハロＣ１−Ｃ６アルキルチオまたはニトリルで場合により置換されていてよいもの
より選択される、患者の体内において水素で置き換えられる生体不安定性エステル形成性基であるものである。
【００２１】
式（Ｉａ）の最も好適な化合物は、
Ｒ１が、プロピルまたはメトキシエチルであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｌが、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−またはＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、その結合の右側はＲ３に結合しており；
Ｒ３が、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニルまたは４−メチルフェニルであり；そして
Ｒ４およびＲ５が、両方とも水素であるものである。
【００２２】
式（Ｉａ）の特に好適な化合物は、
（２Ｓ）−２−［（１−｛［（（１Ｒ）−２−カルボキシ−１−｛［（４−クロロベンジル）オキシ］メチル｝エチル）アミノ］カルボニル｝シクロペンチル）メチル］−４−メトキシブタン酸（実施例１６）；
（３Ｓ）−３−［（｛１−［（２Ｒ）−２−カルボキシペンチル］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］−５−（４−クロロフェノキシ）ペンタン酸（実施例４１）；
エチル  （３Ｓ）−３−［（｛１−［（２Ｓ）−２−カルボキシ−４−メトキシブチル］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］−５−（４−クロロフェノキシ）ペンタノエート（実施例４７）；
（３Ｓ）−３−［（｛１−［（２Ｓ）−２−カルボキシ−４−メトキシブチル］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］−５−（４−クロロフェノキシ）ペンタン酸（実施例４８）；
（２Ｓ）−２−（｛１−［（｛（１Ｓ）−３−ブトキシ−１−［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］−３−オキソプロピル｝アミノ）カルボニル］シクロペンチル｝メチル）−４−メトキシブタン酸（実施例４９）；
（３Ｓ）−３−［（｛１−［（２Ｓ）−２−カルボキシ−４−メトキシブチル］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］−６−（４−クロロフェニル）ヘキサン酸（実施例５３）；
エチル  （３Ｓ）−３−［（｛１−［（２Ｓ）−２−カルボキシ−４−メトキシブチル］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］−６−（４−クロロフェニル）ヘキサノエート（実施例５２）；および
（３Ｓ）−３−［（｛１−［（２Ｓ）−２−カルボキシ−４−メトキシブチル］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］−６−（４−メトキシフェニル）ヘキサン酸（実施例５４）
より選択される。
【００２３】
疑いを回避するために、特に断らない限り、置換されたという用語は、一つまたはそれを超える決められた基で置換されていることを意味する。基が、多数の代わりの基より選択されてよい場合、それら選択される基は、同じであってよいしまたは異なっていてよい。
【００２４】
疑いを回避するために、独立してという用語は、２個以上の置換基が、多数の可能な置換基より選択される場合、それら置換基は、同じであってよいしまたは異なっていてよいということを意味する。
【００２５】
塩基性中心を含有する本発明の化合物の薬学的にまたは獣医学的に許容しうる塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、カルボン酸、または有機スルホン酸を用いて形成される無毒性酸付加塩である。例には、ＨＣｌ塩、ＨＢｒ塩、ＨＩ塩、硫酸塩または重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩またはリン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、糖酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、カムシレート塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩が含まれる。本発明の化合物は、塩基を用いて、薬学的にまたは獣医学的に許容しうる金属塩、具体的には、無毒性のアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩を提供することもできる。例には、ナトリウム塩、カリウム塩、アルミニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩およびジエタノールアミン塩が含まれる。適する医薬塩に関する概説については、Berge et al, J.Pharm, Sci., 66, 1-19, 1977; P L Gould, International Journal of Pharmaceutics, 33 (1986), 201-217; および Bighley et al, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Dekker Inc, New York 1996, Volume 13, page 453-497 を参照されたい。
【００２６】
本発明の化合物の薬学的に許容しうる溶媒和化合物には、それらの水和物が含まれる。
本発明および本発明の種々の塩の範囲内に更に含まれるのは、それらの多形である。
以下、本発明のいずれかの側面に定義される（化学的方法における中間体化合物を除く）化合物、それらの薬学的に許容しうる塩、それらの溶媒和化合物または多形を、「本発明の化合物」と称する。
【００２７】
本発明の化合物は、一つまたはそれを超えるキラル中心を有することがありうるので、多数の立体異性体で存在しうる。全ての立体異性体およびそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。ラセミ化合物は、分離用ＨＰＬＣおよびキラル固定相を含むカラムを用いて分離するか、または当業者に知られている方法を利用して分割して、個々の鏡像異性体を生じることができる。更に、キラル中間体化合物を分割して用いて、本発明のキラル化合物を製造することができる。
【００２８】
本発明の化合物は、一つまたはそれを超える互変異性体で存在しうる。全ての互変異性体およびそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。例えば、２−ヒドロキシピリジニルへのクレームは、その互変異性体α−ピリドニルも包含すると考えられる。
【００２９】
本発明は、更に、本発明の化合物の適する同位体変種を全て包含する。本発明の化合物の同位体変種とは、少なくとも一つの原子が、同じ原子番号を有するが、天然に通常見出される原子質量とは異なった原子質量を有する原子で置き換えられているものとして定義される。本発明の化合物中に包含されうる同位体の例には、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌのような、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体が含まれる。本発明の若干の同位体変種、例えば、３Ｈまたは１４Ｃなどの放射性同位体が包含されているものは、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。トリチウム化された、すなわち、３Ｈおよび炭素−１４、すなわち、１４Ｃの同位体は、それらの製造の容易さおよび検出能について、特に好適である。更に、重水素、すなわち、２Ｈなどの同位体での置換は、一層大きい代謝的安定性によって生じる一定の治療的利点、例えば、増加した in vivo 半減期または減少した投薬要件を与えることがあり、したがって、ある状況において好適でありうる。本発明の化合物の同位体変種は、概して、典型的な方法または以下の実施例および製造例に記載の製造例のような慣用法によって、適する試薬の適切な同位体変種を用いて製造することができる。
【００３０】
本発明の化合物は、ＮＥＰ（特に、ＥＣ．３．４．２４．１１）を阻害することにより、生物活性ペプチドの生物学的作用を増強することができ、したがって、本発明の化合物について、多数の疾患および状態を処置または予防する理由が説明される。
【００３１】
Shepperson et al は、ＮＥＰ阻害剤カンドキサトリラト（candoxatrilat）が、高血圧症ラットの収縮期血圧を低下させるということを示した［Clin.Sci (Lond), Vol 80(3):265-9 を参照されたい］。Kosoglou et al は、ＮＥＰ阻害剤ＳＣＨ３４８２６が、本態性高血圧症の２４人の黒人患者の臨床研究において、仰臥位血圧を有意に低下させたことを示した［Circulation, Supplement III, Vol 82, No.4, page 554, 2201］。Stergiou et al は、ＡＣＥ阻害剤リジノプリル（lisinopril）に加えられた場合のカンドキサトリル（candoxatril）（カンドキサトリラトの経口用プロドラッグ）が、３７人の高血圧症患者に関する臨床研究において、仰臥位および立位双方の血圧の顕著な低下を引き起こしたことを示した［J.Hypertens, Vol 12, No. 11, page 1310-1311］。したがって、本発明の化合物は、心臓血管疾患および状態、特に、高血圧症、肺高血圧症、末梢血管疾患、心不全、アンギナ、腎機能不全、急性腎不全、周期性浮腫、メニエール病、高アルドステロン症（原発性および二次性）および高カルシウム尿症を処置または予防する。高血圧症という用語は、本態性高血圧症、肺高血圧症、二次性高血圧症、隔離収縮期高血圧症、糖尿病に関連した高血圧症、アテローム性動脈硬化症に関連した高血圧症および腎血管性高血圧症のような、正常値より上の（supranormal）血圧を特徴とする全ての疾患を包含し、そして更に、高血圧が既知の危険因子である状態へと広げられる。したがって、「高血圧症の処置」という用語は、高血圧症による合併症、並びに、うっ血性心不全、アンギナ、発作、緑内障、腎不全を含めた腎機能障害、肥満症および代謝性疾患（代謝症候群を含めた）を含めた他の関連共存症の処置または予防を包含する。代謝性疾患には、具体的には、糖尿病および耐糖能減損が含まれ、それには、糖尿病性網膜症および糖尿病性ニューロパシーなどのその合併症が含まれる。
【００３２】
本発明の化合物は、高血圧症を処置または予防する場合に特に有効である。
Wayman et al［ＷＯ０２／０７９１４３号］は、ＮＥＰ阻害剤が、女性性的興奮障害（female sexual arousal disorder, ＦＳＡＤ）のウサギモデルにおいて、膣および陰核の血流を増加させるということを示した。したがって、本発明の化合物は、女性性機能不全、特に、ＦＳＡＤを処置または予防する。
【００３３】
Wayman et al（ＷＯ０２／０３９９５号）は、ＮＥＰ阻害剤が、麻酔されたイヌの陰茎勃起モデルにおいて、神経刺激された勃起を増強するということを示した。したがって、本発明の化合物は、男性勃起機能不全（ＭＥＤ）を処置または予防する。
【００３４】
本発明の化合物は、ＮＥＰを阻害するそれらの能力の結果として、月経障害、早産、子癇前症、子宮内膜症および生殖障害（特に、男性および女性の不妊症、多嚢胞性卵巣症候群、着床不全）を処置または予防する。
【００３５】
更に、本発明の化合物は、喘息、炎症、白血病、疼痛、癲癇、情動障害、痴呆および老人性錯乱、敗血症性ショック、肥満症および胃腸障害（特に、下痢および過敏性腸症候群）を処置または予防する；創傷治癒（特に、糖尿病性および静脈性潰瘍、および床ずれ）を促進する；胃酸分泌をモジュレートする；および高レニン血症、嚢胞性線維症、再狭窄、糖尿病性合併症およびアテローム性動脈硬化症を処置する。
【００３６】
本明細書中で用いられる「処置する」、「処置すること」および「処置」という用語は、待期的処置、治癒的処置および予防的処置を包含する。
本発明の化合物は、既知の方法で様々に製造することができる。次の反応スキームおよび以下において、特に断らない限り、Ｒ１〜Ｒ５、ＬおよびＸは、第一の側面に定義の通りである。これら方法は、本発明の更に別の側面を形成する。
【００３７】
本明細書中、一般式は、ローマ数字Ｉ、II、III、IV等で示される。これら一般式のサブセットは、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ等〜IVａ、IVｂ、IVｃ等として定義される。
式（Ｉｂ）の化合物、すなわち、Ｒ４およびＲ５が水素であり、Ｌが−ＣＨ２ＯＣＨ２−である一般式（I）の化合物は、反応スキーム１にしたがって、Ｐ１が、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはベンジル、好ましくは、エチルまたはｔ−ブチルのような適するカルボキシル保護基である一般式（II）の化合物を脱保護することによって製造することができる。
スキーム１
【００３８】
【化３】
2006511575.tif 000005
【００３９】
脱保護は、標準的な方法を用いて、"Protecting Groups in Organic Synthesis" by T.W.Greene and P.Wutz" に記載のように行うことができる。Ｐ１がｔ−ブチルである場合、好適な条件は、ジクロロメタン中で９〜４０（容量）％トリフルオロ酢酸、室温で１〜７２時間である。Ｐ１がアリルである場合、好適な条件は、テトラヒドロフラン中で、ピロリジン（４当量）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（触媒量）、室温で２〜３時間である。Ｐ１がエチルである場合、好適な条件は、ジオキサン、メタノールまたはテトラヒドロフラン中で、１Ｎ水酸化ナトリウム、室温〜還流温度の温度で２〜１８時間である。
【００４０】
式（II）の化合物は、式（III）の化合物と、Ｒ３ＣＨ２Ｙ（Ｙはハロゲン原子、好ましくは、臭素またはヨウ素である）とを反応させることによって製造することができる。
スキーム２
【００４１】
【化４】
2006511575.tif 000006
【００４２】
好適な条件には、（III）とＲ３ＣＨ２Ｙとを、適するアルカリ金属塩基（例えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム）の存在下、適する溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で、場合により、触媒（例えば、イミダゾールまたは４−ジメチルアミノピリジン）の存在下で反応させることが含まれる。特に好適な条件は、テトラヒドロフラン中で、水素化ナトリウム（６〜１０当量）、イミダゾール（０．２当量）およびＲ３ＣＨ２Ｙ（１．１当量）、−１５℃〜室温で２〜３時間である。
【００４３】
式（III）の化合物は、式（IV）の化合物から、反応スキーム３にしたがって製造することができる。
スキーム３
【００４４】
【化５】
2006511575.tif 000007
【００４５】
好適な反応条件は、式（IV）の化合物を、酸性条件（例えば、塩酸）または塩基性条件（例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化セシウム）下、触媒の存在下、適する溶媒（例えば、メタノールまたはジオキサン）中で、室温〜反応混合物の還流温度の温度で反応させることを含む。好適な条件は、１Ｎ水酸化ナトリウム：メタノール（容量で２５：７５）、室温で１８時間である。
【００４６】
式（IV）の化合物は、式（V）の化合物と、式（VI）の化合物とを、反応スキーム４にしたがって反応させることによって製造することができる。
スキーム４
【００４７】
【化６】
2006511575.tif 000008
【００４８】
典型的な反応条件は、式（V）の化合物の酸塩化物を生じた後、式（VI）の化合物の添加を、場合により、過剰の第三級アミン（トリエチルアミン、Hunig's 塩基またはＮ−メチルモルホリンなど）の存在下、適する溶媒（ジクロロメタンまたはテトラヒドフランなど）中で室温で１〜２４時間行うことを含む。
【００４９】
別の反応条件は、式（V）の化合物、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＤＩ）／１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）／ＨＯＡＴおよび式（VI）の化合物と、過剰の第三級アミン（Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミンまたは Hunig's 塩基など）とを、適する溶媒（例えば、テトラヒドフラン、ジクロロメタンまたは酢酸エチル）中で室温で４〜４８時間反応させることを含む。
【００５０】
更に別の反応条件は、式（V）の化合物、ＰＹＢＯＰ（登録商標）／ＰｙＢｒＯＰ（登録商標）／Mukaiyama's 試薬および過剰の式（VI）の化合物と、過剰の第三級アミン（Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミンまたは Hunig's 塩基）とを、適する溶媒（テトラヒドフラン、ジクロロメタンまたは酢酸エチルなど）中で室温で４〜２４時間反応させることを含む。
【００５１】
好適な反応条件は、式（VI）の化合物（１当量）、式（V）の化合物（１〜１．１当量）、ＷＳＣＤＩ（１〜１．１当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）（１〜１．１当量）およびＮ−メチルモルホリン（２当量）を、ジクロロメタン中で室温で約１８時間反応させることを含む。
【００５２】
式（V）の化合物は、公表された方法によって、またはこれら方法の簡単な修飾によって製造することができる。例えば、A.S.Cook et al., 欧州特許出願ＥＰ１２５８４７４Ａ２号（Pfizer Ltd. et al.）；S.Challenger et al., 国際特許出願ＷＯ０２／７９１４３号（Pfizer Ltd. et al.）；C.G.Barber et al., 国際特許出願ＷＯ０２／０２５１３号（Pfizer Ltd. et al.）；C.J.Cobley et al., Tetrahedron Letts. 42(42), 7481-7483 (2001)；S.Challenger,  欧州特許出願０６４４１７６Ａ１号（Pfizer Ltd.）を参照されたい。
【００５３】
式（Ｉｃ）の化合物、すなわち、Ｒ５が水素であり、Ｒ４が水素ではなく、そしてＬが−ＣＨ２ＯＣＨ２−である一般式（I）の化合物は、式（II）の化合物から、反応スキーム５にしたがって製造することができる。
スキーム５
【００５４】
【化７】
2006511575.tif 000009
【００５５】
式（VII）の化合物は、式（II）（Ｐ１は、ｔ−ブチルのような、酸性条件下で除去可能な保護基である）の化合物と、Ｐ２Ｙ１（Ｐ２は、ベンジルまたはアリルのような、酸に安定な保護基であり、そしてＹ１は脱離基、典型的には、ハロゲン、好ましくは、臭素またはヨウ素である）と、過剰のアルカリ金属塩基（例えば、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム）または第三級アミン塩基（例えば、トリエチルアミン）とを、適する溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル）中で室温で反応させることによって製造することができる。好適な反応条件は、式（II）の化合物と、Ｐ２Ｙ１（２．３当量）および炭酸カリウム（１〜３当量）とを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で１８〜７２時間反応させることを含む。
【００５６】
式（VIII）の化合物は、式（VII）の化合物から製造することができる。Ｐ１がｔ−ブチルである場合、好適な条件は、ジクロロメタン中で９〜４０（容量）％トリフルオロ酢酸、室温で１〜７２時間である。
【００５７】
式（IX）の化合物は、式（VIII）の化合物から、式（VII）の化合物の製造について記載された類似の方法を用いて、Ｐ２Ｙ１をＲ４Ｙ１で置き換えて製造することができる。
式（Ｉｃ）の化合物は、式（IX）の化合物から製造することができる。Ｐ２がベンジルである場合、好適な条件には、水素化が含まれる。Ｐ２がアリルである場合、好適な条件には、ピロリジン、テトラキストリルフェニルホスフィンパラジウム（０）（触媒量）、テトラヒドロフラン中、室温で２〜３時間、が含まれる。
【００５８】
式（Ｉｄ）の化合物、すなわち、Ｒ４が水素であり、Ｒ５が水素ではなく、そしてＬが−ＣＨ２ＯＣＨ２−である一般式（I）の化合物は、反応スキーム６にしたがって製造することができる。ここで、Ｐ１は、適するカルボキシル保護基、好ましくは、ｔ−ブチルである。
スキーム６
【００５９】
【化８】
2006511575.tif 000010
【００６０】
Ｐ１が、適するカルボニル保護基、好ましくは、ｔ−ブチルである式（X）の化合物は、式（II）の化合物から、式（IX）の化合物の製造に類似の方式で製造することができる（スキーム５を参照されたい）。
【００６１】
式（Ｉｄ）の化合物は、式（X）の化合物から、スキーム１に類似の方式で製造することができる。例えば、Ｐ１がｔ−ブチルである場合、好適な反応条件は、トリフルオロ酢酸または塩酸を含む。
【００６２】
或いは、式VIIの化合物は、反応スキーム７にしたがって製造することができる。
スキーム７
【００６３】
【化９】
2006511575.tif 000011
【００６４】
式（XII）の化合物は、式（XI）の化合物を、スキーム２について記載された方法に類似の方式においてＲ３ＣＨ２Ｈａｌで処理することによって製造することができる。ここで、Ｐ４は、tert−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）またはベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）、好ましくは、Ｂｏｃのような、適する窒素保護基である。次に、式（XII）の化合物中のアミン保護基Ｐ４を、"Protecting Groups in Organic Synthesis" by T.W.Greene and P.Wutz" に記載のように、標準的な方法を用いて選択的に除去することができる。Ｐ４がＢｏｃである場合の好適な条件は、酢酸エチル、エタノールもしくはジクロロメタン中の塩酸、またはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸、室温で１５分間〜３時間である。Ｐ４がＣＢｚである場合の好適な条件は、酢酸中の臭化水素酸、室温で約５時間である。次に、式（VII）の化合物を、式（XIII）の化合物と式（V）の化合物との反応により、スキーム４について記載された方法に類似の方式で得ることができる。
【００６５】
式（Ｉｄ）の化合物、すなわち、Ｒ４およびＲ５が水素であり、Ｌが−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−である一般式（I）の化合物は、反応スキーム８にしたがって製造することができる。
スキーム８
【００６６】
【化１０】
2006511575.tif 000012
【００６７】
式（XV）の化合物は、式（V）の化合物と、式（XIV）の化合物とを、スキーム４について記載されたのに類似の条件を用いて反応させることにより製造することができる。ここで、Ｐ１およびＰ２は、適するカルボキシル保護基、典型的には、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはベンジル、好ましくは、エチルまたはｔ−ブチルであり、そしてＰ３は、適するヒドロキシル保護基、典型的には、シリルである。式（XVI）の化合物は、"Protecting Groups in Organic Synthesis" by T.W.Greene and P.Wutz" に記載のように、標準的な方法を用いたアルコール保護基の除去によって製造することができる。Ｐ３が、ｔ−ブチルジメチルシリルのようなシリル基である場合、好適な条件は、酢酸：テトラヒドロフラン：水（５０：２５：２５）、室温で２時間である。式（XVII）の化合物は、（XVI）とＲ３ＯＨとを、Synthesis 1 (1981) または Org.React. 42;335 (1992) に記載された Mitsunobu 条件を用いて反応させることによって製造することができる。好適な反応条件には、テトラヒドロフラン中、ジイソプロピルアザジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（１．３当量）、トリフェニルホスフィン（１．３当量）、Ｒ３ＯＨ（１．３当量）、室温で１８時間といった条件が含まれる。式（Ｉｄ）の化合物は、（XVII）から２工程で、前のスキーム１に記載の脱保護法によって製造することができる。
【００６８】
ＸがＳである式（Ｉｄ）の化合物は、（XVII）の製造について記載された Mitsunobu 条件下における（XVI）とＲ３ＳＨとの反応後、スキーム１の工程に記載のように、カルボキシル保護基の除去を行うことによって製造することができる。
【００６９】
式（XIV）の化合物は、反応スキーム９にしたがい、Ｐ２が適するカルボキシル保護基、典型的には、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはベンジル、好ましくは、エチルまたはｔ−ブチルであり、Ｐ３が適するヒドロキシル保護基、典型的には、シリルである式（XIX）の化合物と、適するキラルアミンとを、Davies et al. (Tet.Asymm. 1991; 2; 183) によって記載の方法にしたがって反応させることによって製造することができる。
スキーム９
【００７０】
【化１１】
2006511575.tif 000013
【００７１】
好適な条件には、テトラヒドロフラン中、ｎ−ブチルリチウム（１．５当量）およびキラル助剤ＮＨ（ベンジル）（α−メチルベンジル）（１．６当量）、−７８℃で約３時間という条件が含まれる。Ｎ−ベンジル保護基は、（XX）を、適するパラジウム触媒（木炭上のパラジウムまたは水酸化パラジウムなど）の存在下、適する溶媒（酢酸またはエタノールなど）中で反応させることによって除去することができる。好適な条件は、酢酸中、１０％木炭上パラジウム、室温で７２時間までである。
【００７２】
式（Ｉｅ）の化合物、すなわち、Ｒ４が水素であり、Ｒ５が水素ではなく、そしてＬが−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−である一般式（I）の化合物は、式（XVII）の化合物から、反応スキーム１０にしたがって製造することができる。ここで、Ｐ１は、適するカルボキシル保護基、典型的には、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはベンジル、好ましくは、ｔ−ブチルである。
スキーム１０
【００７３】
【化１２】
2006511575.tif 000014
【００７４】
式（XXI）の化合物は、式（XVII）の化合物からの保護基Ｐ２の除去により、スキーム５および６について記載されたものに類似の方法を用いて製造することができる。式（XXII）の化合物は、順次、式（XXI）の化合物と、Ｒ５Ｈａｌとの反応により、式（VII）の化合物の製造について記載された類似の方法を用いて製造することができる。式（Ｉｅ）の化合物は、式（XXII）の化合物から、スキーム６について記載のような脱保護方法によって製造することができる。
【００７５】
式（Ｉｆ）の化合物、すなわち、Ｌが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ５が両方とも水素である一般式（I）の化合物は、反応スキーム１１にしたがって製造することができる。ここで、Ｐ１およびＰ２は、適するカルボキシル保護基、典型的には、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはベンジル、好ましくは、ｔ−ブチルである。Ｐ４は、適するアミノ保護基、好ましくは、ベンジルオキシカルボニルである。
スキーム１１
【００７６】
【化１３】
2006511575.tif 000015
【００７７】
式（XXIV）の化合物は、式（XXIII）の化合物から、Evans et al（J.Org.Chem. 1999; 64; 6411）または Talley（ＥＰ０５６１７５８号）によって記載の条件下で製造することができる。式（XXIII）の化合物は、Beeley et.al. によってＷＯ９５０４０３３号に記載された方法に類似の方式で製造することができる。式（XXIV）の化合物の製造に好適な条件は、トルエン中、ジフェニルホスホリルアジド（１当量）、トリエチルアミン（１．２当量）、還流下において２〜３．５時間の後、ベンジルアルコール（３当量）の添加を室温〜還流温度の温度で約１８時間行うことである。式（XXV）の化合物は、式（XXIV）の化合物から、式（XIII）の化合物の製造について記載されたものに類似の方法を用いた保護基Ｐ４の除去によって得ることができる（スキーム７を参照されたい）。式（XXVI）の化合物は、式（XXV）の化合物と、式（V）の化合物とを、スキーム４について記載されたものに類似の方法を用いてカップリングさせることによって製造することができる。スキーム１について記載されたものに類似の方法を用いた式（XXVI）の化合物からの保護基の除去は、式（Ｉｆ）の化合物を生じた。
【００７８】
式（Ｉｇ）の化合物、すなわち、Ｌが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、そしてＲ４が水素であり、Ｒ５が水素ではない一般式（I）の化合物は、反応スキーム１２にしたがって製造することができる。ここで、Ｐ１およびＰ２は、適するカルボキシル保護基、典型的には、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはベンジル、好ましくは、ｔ−ブチルであり、Ｐ４は、適するアミノ保護基、好ましくは、ＣＢｚである。
スキーム１２
【００７９】
【化１４】
2006511575.tif 000016
【００８０】
式（XXVII）の化合物は、式（XXIV）の化合物を脱保護することによって製造することかできる。Ｐ２がｔ−ブチルであり、Ｐ４がベンジルオキシカルボニルである場合、好適な条件は、酢酸中、臭化水素酸、室温で約５時間である。式（XXVIII）の化合物は、式（XXVII）の化合物と、Ｒ５ＯＨとを酸触媒下で反応させることによって得ることができる。式（XXIX）の化合物は、式（XXVIII）の化合物と、式（V）の化合物とを、スキーム４について記載されたものに類似の方法を用いてカップリングさせることによって製造することができる。スキーム６について記載されたものに類似の方法を用いた式（XXIX）の化合物からの保護基の除去は、式（Ｉｇ）の化合物を生じた。
【００８１】
Ｒ４またはＲ５が水素ではない式（I）の一定の化合物を、スキーム１について記載されたものに類似の標準的なエステル加水分解条件を用いて、Ｒ４またはＲ５が水素である式（I）の化合物に変換することができるということは、当業者に理解されるであろう。
【００８２】
更に、Ｒ４またはＲ５が水素である式（I）の一定の化合物を、スキーム５に式（VII）の化合物の製造について記載されたものに類似の標準的なエステル化条件を用いて、Ｒ４またはＲ５が水素ではない式（I）の化合物に変換することができるということは、当業者に理解されるであろう。
【００８３】
或いは、Ｒ４またはＲ５が水素ではない式（I）の一定の化合物を、標準的なエステル交換反応条件を用いて、別のＲ４基またはＲ５基を含む式（I）の化合物に変換することができるということは、当業者に理解されるであろう。
【００８４】
式（I）の化合物の薬学的に許容しうる塩は、式（I）の化合物の溶液と、適宜、所望の酸または塩基の溶液を互いに混合することによって容易に製造することができる。その塩は、溶液から沈殿させ、濾過によって集めることができ、または溶媒の蒸発によって回収することもできる。
【００８５】
所望の生成物を単離する手順は、文献手順およびこれに関する実施例および製造例を参照すれば、当業者に周知であろう。
本発明の化合物は、単独で投与することができるが、概して、予定の投与経路および標準的な医薬慣例に関して選択される適する医薬賦形剤、希釈剤または担体との混合物で投与されるであろう。
【００８６】
例えば、本発明の化合物は、即時放出、遅延放出、修飾放出、徐放、パルス放出または制御放出用途のための、着香剤または着色剤を含有しうる錠剤、カプセル剤、多微粒子剤、ゲル剤、フィルム剤、小卵剤、エリキシル剤、溶液剤または懸濁剤の形態で、経口、口腔内または舌下に投与することができる。本発明の化合物は、急速分散性または急速溶解性剤形として、または高エネルギー分散の形態でまたはコーティングされた粒子形態として投与することもできる。本発明の化合物の適する製剤は、所望によりコーティングされた形態であっても、または未コーティングの形態であってもよい。
【００８７】
このような固形医薬組成物、例えば、錠剤は、微結晶性セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、グリシンおよびデンプン（好ましくは、トウモロコシ、バレイショまたはタピオカデンプン）のような賦形剤；ナトリウムデンプングリコラート、クロスカルメロースナトリウムおよび一定の複合シリケートのような崩壊剤；およびポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、スクロース、ゼラチンおよびアラビアゴムのような造粒結合剤を含有してよい。更に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリルおよびタルクのような滑沢剤が含まれてよい。
【００８８】
一般的な例
錠剤の製剤は、典型的には、約０．０１ｍｇ〜５００ｍｇの活性化合物を含有しうるが、錠剤充填重量は、５０ｍｇ〜１０００ｍｇであってよい。１０ｍｇ錠剤の製剤例を、下に示す。
【００８９】
【表１】
2006511575.tif 000017
【００９０】
それら錠剤は、標準法によって、例えば、直接圧縮法または湿式または乾式造粒法によって製造される。錠剤コアーは、適切なオーバーコートでコーティングされていてよい。
類似のタイプの固形組成物も、ゼラチンまたはＨＰＭＣカプセル剤中の充填剤として用いることもできる。これに関して好適な賦形剤には、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖または高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁剤および／またはエリキシル剤について、本発明の化合物は、種々の甘味剤または着香剤、着色剤または染料と、乳化剤および／または懸濁化剤と、および水、エタノール、プロピレングリコールおよびグリセリン、並びにそれらの組合せなどの希釈剤と混合することができる。
【００９１】
修飾放出およびパルス放出の剤形は、即時放出剤形について詳述されたものなどの賦形剤を、放出速度修飾剤として作用する追加の賦形剤と一緒に含有してよいが、これらは、そのデバイス上にコーティングされてよいしおよび／またはデバイス体内に含まれてよい。放出速度修飾剤には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、ポリエチレンオキシド、キサンタン（Xanthan）ガム、カルボマー（Carbomer）、アンモニオメタクリレートコポリマー、水素化ヒマシ油、カルナウバロウ、パラフィンロウ、セルロースアセテートフタレート、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸コポリマーおよびそれらの混合物が含まれるが、これだけに制限されるわけではない。修飾放出およびパルス放出の剤形は、一つまたは組合せの放出速度修飾用賦形剤を含有してよい。放出速度修飾用賦形剤は、その剤形中、すなわち、マトリックス中に、および／または剤形上、すなわち、表面またはコーティング上にも存在してよい。
【００９２】
急速分散性または溶解性投与製剤（ＦＤＤＦ）は、次の成分、すなわち、アスパルテーム、アセスルファームカリウム、クエン酸、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ジアスコルビン酸、アクリル酸エチル、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、メタクリル酸メチル、ミント香味料、ポリエチレングリコール、ヒュームドシリカ、二酸化ケイ素、ナトリウムデンプングリコラート、ステアリルフマル酸ナトリウム、ソルビトール、キシリトールを含有してよい。本明細書においてＦＤＤＦを記載するのに用いられる分散性または溶解性という用語は、用いられる薬物物質の溶解度に依存する、すなわち、薬物物質が不溶性である場合、急速分散性剤形を製造することができ、そして薬物物質が可溶性である場合、急速溶解性剤形を製造することができる。
【００９３】
本発明の化合物は、非経口で、例えば、海綿体内、静脈内、動脈内、腹腔内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内または皮下に投与することもできるし、またはそれらは、注入または無針注射技術によって投与してよい。このような非経口投与のために、それらは、他の物質、例えば、血液と等張の溶液にするのに充分な塩類またはグルコースを含有してよい滅菌水溶液の形態で最も良く用いられる。それら水溶液は、必要ならば、適当に（好ましくは、３〜９のｐＨに）緩衝化されるべきである。滅菌条件下における適する非経口製剤の製造は、当業者に周知の標準的な製剤技術によって容易に達せられる。
【００９４】
次の用量レベルおよび本明細書中の他の用量レベルは、約６５〜７０ｋｇの体重範囲を有する平均的なヒト対象用である。当業者は、小児および年配者のような、体重がこの範囲外にある対象に必要な用量レベルを容易に決定することができるであろう。
【００９５】
ヒト患者への経口および非経口投与について、本発明の化合物の１日用量レベルは、通常は、（単回または分割用量で）０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇであろう。
したがって、本発明の化合物の錠剤またはカプセル剤は、１度に１回または２回またそれを超える投与用に、適宜１ｍｇ〜５００ｍｇの活性化合物を含有してよい。いずれにせよ、医師は、いずれか個々の患者に最も適するであろう実際用量を決定するであろうし、そしてそれは、特定の患者の年齢、体重および応答により異なるであろう。上の用量は、平均的な場合を代表するものである。当然ながら、より高いまたはより低い用量範囲が価値のある個々の状況がありうるが、それらは、本発明の範囲内である。
【００９６】
本発明の化合物は、鼻腔内にまたは吸入によって投与することもでき、好都合には、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーからの乾燥粉末吸入器またはエアゾルスプレー提示の形で、適する噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン；トリクロロフルオロメタン；ジクロロテトラフルオロエタン；１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４Ａ［商標］）または１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７ＥＡ［商標］）などのヒドロフルオロアルカン；二酸化炭素；または他の適するガスの使用を伴ってまたは伴うことなく送達される。加圧エアゾルの場合、その用量単位は、一定計量を送達するバルブを与えることによって決定することができる。加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーは、例えば、エタノールおよび噴射剤の混合物を溶媒として用いる活性化合物の溶液または懸濁液を含有することができる。それは、更に、滑沢剤、例えば、ソルビタントリオレアートを含有してよい。吸入器または吹入器で用いるためのカプセル剤およびカートリッジ（例えば、ゼラチンから製造される）は、本発明の化合物と、ラクトースまたはデンプンなどの適する粉末基剤との粉末配合物を含有するように製剤化することができる。
【００９７】
エアゾルまたは乾燥粉末製剤は、好ましくは、各々の計量された用量または「一吹き」が、患者に送達するための１〜５０ｍｇの本発明の化合物を含有するように配置される。エアゾルでの全１日用量は、１〜５０ｍｇの範囲内であろうが、それは、単回用量で、またはより通常には、当日中の分割用量で投与されてよい。
【００９８】
或いは、本発明の化合物は、坐剤または膣坐剤の形で投与することができるし、またはそれらは、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、溶液剤、クリーム剤、軟膏剤または散布剤の形で局所に適用されてよい。本発明の化合物は、例えば、皮膚パッチの使用によって、皮膚にまたは経皮で投与することもできる。それらは、肺、膣または直腸の経路によって投与することもできる。
【００９９】
それらは、眼経路によって、特に、眼の障害を処置するために投与することもできる。眼科使用について、それら化合物は、等張のｐＨ調整された滅菌生理食塩水中の超微粉懸濁液として、または好ましくは、等張のｐＨ調整された滅菌生理食塩水中の溶液として、場合により、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤と組み合わせて製剤化することができる。或いは、それらは、ワセリンなどの軟膏剤中で製剤化されてよい。
【０１００】
皮膚への局所適用のために、本発明の化合物は、例えば、一つまたはそれを超える次のもの、すなわち、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化性ロウおよび水との混合物中に懸濁されたまたは溶解した活性化合物を含有する適する軟膏剤として製剤化することができる。或いは、それらは、例えば、一つまたはそれを超える次のもの、すなわち、鉱油、ソルビタンモノステアラート、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステルロウ、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水の混合物中に懸濁したまたは溶解した適するローション剤またはクリーム剤として製剤化することができる。
【０１０１】
本発明の化合物は、シクロデキストリンと組み合わせて用いることもできる。シクロデキストリンは、薬物分子と一緒に包接および非包接複合体を形成することが知られている。薬物−シクロデキストリン複合体の形成は、薬物分子の溶解度、溶解速度、バイオアベイラビリティーおよび／または安定性を修飾することがありうる。薬物−シクロデキストリン複合体は、概して、大部分の剤形および投与経路に有用である。薬物との直接的複合体形成に代わるものとして、シクロデキストリンは、補助添加剤として、例えば、担体、希釈剤または可溶化剤として用いることができる。α−、β−およびγ−シクロデキストリンが、最も一般的に用いられており、適する実施例は、ＷＯ−Ａ−９１／１１１７２号、ＷＯ−Ａ−９４／０２５１８号およびＷＯ−Ａ−９８／５５１４８号に記載されている。
【０１０２】
心臓血管障害、特に高血圧症を処置するために、本発明の化合物は、次のリスト：
（ａ）ロサルタン（losartan）、ヴァルサルタン（valsartan）、テルミサルタン（telmisartan）、カンデサルタン（candesartan）、イルベサルタン（irbesartan）、エプロサルタン（eprosartan）およびオルメサルタン（olmesartan）のようなアンギオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）；
（ｂ）アムロジピンのようなカルシウムチャンネル遮断薬（ＣＣＢ）；
（ｃ）アトルバスタチンのようなスタチン；
（ｄ）シルデナフィル、タダラフィル（tadalafil）、ヴァルデナフィル（vardenafil）、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；およびＷＯ００／２７８４８号に開示されたピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン類、特に、Ｎ−［［３−（４，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−プロポキシフェニル（propxyphenyl）］スルホニル］−１−メチル２−ピロリジンプロパンアミド［ＤＡ−８１５９（ＷＯ００／２７８４８号の実施例６８）］のようなＰＤＥ５阻害剤；
（ｅ）アテノロールまたはカルベディロールのようなβ遮断薬、；
（ｆ）キナプリル（quinapril）、エナラプリルおよびリジノプリルのようなＡＣＥ阻害剤；
（ｇ）ドキサゾシンのようなα遮断薬；
（ｈ）エプレレノン（eplerenone）またはスピロノラクトンのような選択的アルドステロン受容体アンタゴニスト（ＳＡＲＡ）；
（ｉ）リルメニジン（rilmenidine）またはモノキシジン（monoxidine）のようなイミダゾリンＩ１アゴニスト；および
（ｊ）エンドセリン受容体アンタゴニストおよびエンドセリン変換酵素阻害剤
より選択される一つまたはそれを超える活性成分と組み合わせることができる。
【０１０３】
ＦＳＡＤを処置するために、本発明の化合物は、次のリスト：
（ａ）シルデナフィル、タダラフィル、ヴァルデナフィル、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；およびＷＯ００／２７８４８号に開示されたピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン類、特に、Ｎ−［［３−（４，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−プロポキシフェニル（propxyphenyl）］スルホニル］−１−メチル２−ピロリジンプロパンアミド［ＤＡ−８１５９（ＷＯ００／２７８４８号の実施例６８）］のようなＰＤＥ５阻害剤；
（ｂ）ドーパミン作動性薬、好ましくは、アポモルフィン、またはプラミペキソール（pramipexole）およびロピリノール（ropirinol）（ＷＯ−００／２３０５６号の請求の範囲に記載）、ＰＮＵ９５６６６（ＷＯ−００／４０２２６号の請求の範囲に記載）のような選択的Ｄ２、Ｄ３またはＤ２／Ｄ３アゴニスト；
（ｃ）メラノタン（melanotan）II；ＰＴ−１４；ＰＴ−１４１；ＷＯ−９９／６４００２号、ＷＯ−００／７４６７９号、ＷＯ−９９／５５６７９号、ＷＯ−０１／０５４０１号、ＷＯ−００／５８３６１号、ＷＯ−０１／１４８７９号、ＷＯ−０１／１３１１２号およびＷＯ−９９／５４３５８号の請求の範囲に記載された化合物； Martin et al［European Journal of Pharmacology, 454 71-79 (2002)］によって開示されたもの、特に、（Ｎ−［（３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニウム−３−イルカルボニル］−（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−［４−シクロヘキシル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチルアミン（ＴＨＩＱ）のような選択的ＭＣ４受容体アゴニスト；および選択的ＭＣ３受容体アゴニストのような、メラノコルチン（melanocortin）受容体アゴニスト；
（ｄ）ラソフォキシフェン（lasofoxifene）およびラロキシフェンのような選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）；
（ｅ）チボロン（tibolone）；
（ｆ）アンドロステロン、デヒドロアンドロステロン、テストステロン、アンドロスタンジオンおよび合成アンドロゲンのようなアンドロゲン；および
（ｇ）エストラジオール、エストロン、エストリオール、および安息香酸エストロゲンのような合成エストロゲンのようなエストロゲン
より選択される一つまたはそれを超える活性成分と組み合わせることができる。
【０１０４】
ＭＥＤを処置するために、本発明の化合物は、次のリスト：
（ａ）シルデナフィル、タダラフィル、ヴァルデナフィル、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；およびＷＯ００／２７８４８号に開示されたピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン類、特に、Ｎ−［［３−（４，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−プロポキシフェニル（propxyphenyl）］スルホニル］−１−メチル２−ピロリジンプロパンアミド［ＤＡ−８１５９（ＷＯ００／２７８４８号の実施例６８）］のような、ＰＤＥ５阻害剤；
（ｂ）ドーパミン作動性薬、好ましくは、アポモルフィン、またはプラミペキソールおよびロピリノール（ＷＯ−００／２３０５６号の請求の範囲に記載）、ＰＮＵ９５６６６（ＷＯ−００／４０２２６号の請求の範囲に記載）のような選択的Ｄ２、Ｄ３またはＤ２／Ｄ３アゴニスト；および
（ｃ）メラノタンII；ＰＴ−１４；ＰＴ−１４１；ＷＯ−９９／６４００２号、ＷＯ−００／７４６７９号、ＷＯ−９９／５５６７９号、ＷＯ−０１／０５４０１号、ＷＯ−００／５８３６１号、ＷＯ−０１／１４８７９号、ＷＯ−０１／１３１１２号およびＷＯ−９９／５４３５８号の請求の範囲に記載された化合物； Martin et al［European Journal of Pharmacology, 454 71-79 (2002)］によって開示されたもの、特に、（Ｎ−［（３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニウム−３−イルカルボニル］−（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−［４−シクロヘキシル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチルアミン（ＴＨＩＱ）のような選択的ＭＣ４受容体アゴニスト；および選択的ＭＣ３受容体アゴニストのような、メラノコルチン受容体アゴニスト
より選択される一つまたはそれを超える活性成分と組み合わせることができる。
【０１０５】
活性剤の組合せを投与する場合、それらは、同時に、別々にまたは逐次的に投与することができる。
本発明は、更に、次の側面を包含する。第一の側面について本明細書中の上に明記された好適な態様は、これら側面へと広げられる。
【０１０６】
本発明は、更に、次を包含するが、これに制限されるわけではない。
（ｉ）本発明の化合物を、薬学的に許容しうる賦形剤、希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
（ii）薬剤として用いるための本発明の化合物。
（iii）中性エンドペプチダーゼの阻害によって有益な治療的応答を得ることができる状態を処置または予防するための薬剤としての本発明の化合物の使用。
【０１０７】
（iv）心臓血管疾患および状態、好ましくは、本態性高血圧症、肺高血圧症、二次性高血圧症、隔離収縮期高血圧症、糖尿病に関連した高血圧症、アテローム性動脈硬化症に関連した高血圧症、腎血管性高血圧症、うっ血性心不全、アンギナ、発作、緑内障、腎機能障害、腎不全、肥満症、代謝性疾患（代謝症候群を含めた）、糖尿病性網膜症および糖尿病性ニューロパシーなどのその合併症を含めた糖尿病および耐糖能減損を処置または予防するための薬剤としての本発明の化合物の使用。
【０１０８】
（ｖ）哺乳動物の心臓血管疾患および状態（好ましくは、本態性高血圧症、肺高血圧症、二次性高血圧症、隔離収縮期高血圧症、糖尿病に関連した高血圧症、アテローム性動脈硬化症に関連した高血圧症、腎血管性高血圧症、うっ血性心不全、アンギナ、発作、緑内障、腎機能障害、腎不全、肥満症、代謝性疾患（代謝症候群を含めた）、糖尿病性網膜症および糖尿病性ニューロパシーなどのその合併症を含めた糖尿病および耐糖能減損）を処置または予防する方法であって、その哺乳動物を、有効量の本発明の化合物で処置することを含む方法。
【０１０９】
（vi）本発明の化合物を、薬学的に許容しうる賦形剤、希釈剤または担体と一緒に含む心臓血管疾患処置用医薬組成物。
（vii）心臓血管疾患および状態を処置または予防する場合に用いるための本発明の化合物。
（viii）心臓血管疾患および状態を処置または予防するための薬剤の製造における本発明の化合物の使用。
【０１１０】
本発明を、次の非限定的実施例によって詳しく説明するが、ここにおいて、次の略語および定義を用いる。
【０１１１】
ＥＳ＋    エレクトロスプレーイオン化正走査
ＥＳ−    エレクトロスプレーイオン化負走査
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ｍ／ｚ  質量スペクトルピーク
ＭＳ    質量スペクトル
ＴＳ＋    サーモスプレーイオン化正走査
【０１１２】
１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、全ての場合において、考えられる構造と一致した。特徴的な化学シフト（δ）は、主要ピークの表示に慣用的な略語、例えば、ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｑ，四重線；ｍ，多重線；ｂｒ，幅広を用いて、テトラメチルシランからのｐｐｍダウンフィールドで与えられている。次の略語を、一般溶媒に用いた。ＣＤＣｌ３，ジュウテロクロロホルム；ＤＭＳＯ，ジメチルスルホキシド。ｐｓｉという略語は、ポンド／平方インチを意味し、ＬＲＭＳは、低分解能質量分析を意味する。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）が用いられた場合、それは、シリカゲル６０Ｆ２５４プレートを用いたシリカゲルＴＬＣを意味し、Ｒｆは、ＴＬＣプレート上を化合物が移動した距離を、最前部の溶媒が移動した距離で割ったものである。融点は、Perkin Elmer ＤＳＣ７を用いて、２０℃／分の加熱速度で決定した。
【実施例】
【０１１３】
実施例１
（２Ｒ）−２−［（１−｛［（（１Ｓ）−２−カルボキシ−１−｛［（３−フルオロベンジル）オキシ］メチル｝エチル）アミノ］カルボニル｝シクロペンチル）メチル］ペンタン酸
【０１１４】
【化１５】
2006511575.tif 000018
【０１１５】
トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を、ジクロロメタン（３ｍｌ）中の、製造例１１より得られるエステル（８０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その反応を室温で９０分間撹拌した。その溶液を減圧下で濃縮し、そしてトリフルオロ酢酸を、トルエン、酢酸エチルおよびジクロロメタンとの共沸によって除去して、標題化合物を４４ｍｇの無色油状物として与えた。
【０１１６】
【化１６】
2006511575.tif 000019
【０１１７】
実施例２〜４
一般式
【０１１８】
【化１７】
2006511575.tif 000020
【０１１９】
を有する次の実施例を、対応する tert−ブチルエステルから、実施例１に記載されたのと同様の手順にしたがって無色油状物として定量的に得た。
【０１２０】
【表２】
2006511575.tif 000021
【０１２１】
実施例５
（２Ｒ）−２−［（１−｛［（（１Ｒ）−２−カルボキシ−１−｛［（４−クロロベンジル）オキシ］メチル｝エチル）アミノ］カルボニル｝シクロペンチル）メチル］ペンタン酸
【０１２２】
【化１８】
2006511575.tif 000022
【０１２３】
トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を、ジクロロメタン（５ｍｌ）中の、製造例１５より得られるエステル（１２５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その反応を室温で１８時間撹拌した。その溶液を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタン（６ｘ）と共沸させた。粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：酢酸（９７：３：０．３）を溶離剤として用いて精製して、３０ｍｇの標題化合物を与えた。
【０１２４】
【化１９】
2006511575.tif 000023
【０１２５】
実施例６
（２Ｒ）−２−［（１−｛［（（１Ｒ）−２−カルボキシ−１−｛［（４−フルオロベンジル）オキシ］メチル｝エチル）アミノ］カルボニル｝シクロペンチル）メチル］ペンタン酸
【０１２６】
【化２０】
2006511575.tif 000024
【０１２７】
イミダゾール（５０ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液，１．２４ｇ，３１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（７０ｍｌ）中の、製造例７より得られるアルコール（１．２ｇ，３．１ｍｍｏｌ）の冷却された（−１５℃）溶液に加え、その混合物を４５分間撹拌した。４−フルオロベンジルブロミドの溶液（６５０ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）を加え、その反応を−１５℃で更に２時間撹拌後、室温に暖めた。撹拌を更に３時間続けた後、フラスコを氷浴中で冷却した。その反応を、水の添加で急冷し、１Ｎ塩酸で希釈し、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。その生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール（９８：２〜９２：８）の溶離勾配を用いて精製した。この中間体を、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）およびジクロロメタン（４ｍｌ）中に溶解させ、その反応を室温で１８時間撹拌した。その溶液を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタン（３ｘ）と共沸させた。粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：酢酸（９６：４：０．４）を溶離剤として用いて精製して、１００ｍｇの標題化合物を与えた。
【０１２８】
【化２１】
2006511575.tif 000025
【０１２９】
実施例７
（２Ｒ）−２−［（１−｛［（（１Ｒ）−２−カルボキシ−１−｛［（３−メトキシベンジル）オキシ］メチル｝エチル）アミノ］カルボニル｝シクロペンチル）メチル］ペンタン酸
【０１３０】
【化２２】
2006511575.tif 000026
【０１３１】
標題化合物を、製造例１６より得られるエステルから、実施例５に記載の手順にしたがって、８１％収率で得た。
【０１３２】
【化２３】
2006511575.tif 000027
【０１３３】
実施例８
（２Ｒ）−２−［（１−｛［（（１Ｒ）−２−カルボキシ−１−｛［（４−シアノベンジル）オキシ］メチル｝エチル）アミノ］カルボニル｝シクロペンチル）メチル］ペンタン酸
【０１３４】
【化２４】
2006511575.tif 000028
【０１３５】
ジオキサン（６ｍｌ）中の、製造例５２より得られるエステル（６０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）および１Ｍ水酸化ナトリウム（２ｍｌ）の溶液を、室温で３時間撹拌した。その反応を減圧下で濃縮し、残留物を水（３ｍｌ）中に懸濁させ、そのｐＨを、２Ｎ塩酸を用いて１に調整し、そしてその溶液を酢酸エチル（３ｘ３ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、標題化合物を５５ｍｇの無色ガムとして与えた。
【０１３６】
【化２５】
2006511575.tif 000029
【０１３７】
実施例９
（２Ｒ）−２−［（１−｛［（（１Ｒ）−１−｛［（５−メチル−２−ピリジニル）メトキシ］メチル｝−３−オキシド−３−オキソプロピル）アミノ］カルボニル｝シクロペンチル）メチル］ペンタン酸ナトリウム
【０１３８】
【化２６】
2006511575.tif 000030
【０１３９】
ジオキサン（０．６ｍｌ）中の、製造例５３より得られるエステル（４０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２１０μｌ，０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。その混合物を減圧下で蒸発させ、残留物をトルエンと共沸させて、４０ｍｇの標題化合物を与えた。
【０１４０】
【化２７】
2006511575.tif 000031
【０１４１】
実施例１０
（２Ｓ）−２−［（１−｛［（（１Ｓ）−２−カルボキシ−１−｛［（３−メトキシベンジル）オキシ］メチル｝エチル）アミノ］カルボニル｝シクロペンチル）メチル］−４−メトキシブタン酸
【０１４２】
【化２８】
2006511575.tif 000032
【０１４３】
トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を、ジクロロメタン（４ｍｌ）中の、製造例１７より得られる tert−ブチルエステル（２６ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その反応を室温で１８時間撹拌した。その溶液を減圧下で濃縮し、そしてトリフルオロ酢酸を、トルエン、酢酸エチルおよびジクロロメタンとの共沸混合物によって除去して、標題化合物を１７ｍｇの無色油状物として与えた。
【０１４４】
【化２９】
2006511575.tif 000033
【０１４５】
実施例１１〜１５
一般式
【０１４６】
【化３０】
2006511575.tif 000034
【０１４７】
を有する次の実施例を、対応する tert−ブチルエステルから、実施例１０に記載されたのと同様の手順にしたがって定量的に得た。
【０１４８】
【表３】
2006511575.tif 000035
【０１４９】
実施例１６
（２Ｓ）−２−［（１−｛［（（１Ｒ）−２−カルボキシ−１−｛［（４−クロロベンジル）オキシ］メチル｝エチル）アミノ］カルボニル｝シクロペンチル）メチル］−４−メトキシブタン酸
【０１５０】
【化３１】
2006511575.tif 000036
【０１５１】
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の、製造例２３より得られるエステル（１００ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）の溶液を、室温で１８時間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、トルエンと共沸させた。その残留物を、ジクロロメタンと水とに分配し、層を分離し、そして有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、標題化合物を７３ｍｇの無色油状物として与えた。
【０１５２】
【化３２】
2006511575.tif 000037
【０１５３】
実施例１７
（２Ｒ）−２−（｛１−［（｛（１Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−エトキシ−３−オキソプロピル｝アミノ）カルボニル］シクロペンチル｝メチル）ペンタン酸
【０１５４】
【化３３】
2006511575.tif 000038
【０１５５】
トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）およびジクロロメタン（５ｍｌ）中の、製造例４６より得られるエステル（１１０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で７２時間撹拌した。その反応を減圧下で濃縮し、そして残留物を、トルエンおよびジクロロメタンと共沸させて、９５ｍｇの標題化合物を与えた。
【０１５６】
【化３４】
2006511575.tif 000039
【０１５７】
実施例１８
（２Ｒ）−２−［（１−｛［（（１Ｓ）−３−エトキシ−１−｛［（３−メトキシベンジル）オキシ］メチル｝−３−オキソプロピル）アミノ］カルボニル｝シクロペンチル）メチル］ペンタン酸
【０１５８】
【化３５】
2006511575.tif 000040
【０１５９】
トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を、ジクロロメタン（５ｍｌ）中の、製造例２４より得られるエステル（２８０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その溶液を室温で４時間撹拌した。その反応を減圧下で濃縮し、そして残留物を酢酸エチルと共沸させた。粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール（９８：２）を用いて精製して、標題化合物を無色油状物として与えた。
【０１６０】
【化３６】
2006511575.tif 000041
【０１６１】
実施例１９
（２Ｒ）−２−［（１−｛［（（１Ｓ）−１−｛［（４−クロロベンジル）オキシ］メチル｝−３−エトキシ−３−オキソプロピル）アミノ］カルボニル｝シクロペンチル）メチル］ペンタン酸
【０１６２】
【化３７】
2006511575.tif 000042
【０１６３】
トリフルオロ酢酸（１．２ｍｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の、製造例２５より得られるエステル（１７５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その溶液を室温で１８時間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物を、トルエン（３ｘ２０ｍｌ）、酢酸エチル（２０ｍｌ）およびジクロロメタン（２０ｍｌ）と共沸させた。粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール（９８：２〜９５：５）の溶離勾配を用いて精製して、標題化合物を無色油状物として生じた。
【０１６４】
【化３８】
2006511575.tif 000043
【０１６５】
実施例２０〜２４
一般式
【０１６６】
【化３９】
2006511575.tif 000044
【０１６７】
を有する次の実施例を、対応する tert−ブチルエステルから、実施例１９に記載されたのと同様の手順にしたがって得た。
【０１６８】
【表４】
2006511575.tif 000045
【０１６９】
実施例２５
（２Ｒ）−２−［（１−｛［（（１Ｒ）−１−｛［（４−クロロベンジル）オキシ］メチル｝−３−エトキシ−３−オキソプロピル）アミノ］カルボニル｝シクロペンチル）メチル］ペンタン酸
【０１７０】
【化４０】
2006511575.tif 000046
【０１７１】
ジクロロメタン（４ｍｌ）中の、製造例９９より得られるエステル（９８ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）の溶液を、室温で１８時間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、その残留物をジクロロメタンと共沸させて、７３ｍｇの標題化合物を与えた。
【０１７２】
【化４１】
2006511575.tif 000047
【０１７３】
実施例２６
（２Ｒ）−２−｛［１−（｛［（１Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−（２−ブトキシエトキシ）−３−オキソプロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝ペンタン酸
【０１７４】
【化４２】
2006511575.tif 000048
【０１７５】
トリフルオロ酢酸（０．３ｍｌ）およびジクロロメタン（３ｍｌ）中の、製造例５０より得られるエステル（１００ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１８時間撹拌後、減圧下で蒸発させて、標題化合物を与えた。
【０１７６】
【化４３】
2006511575.tif 000049
【０１７７】
実施例２７
（２Ｒ）−２−（｛１−［（｛（（１Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−オキソ−３−［２−オキソ−２−（１−ピペリジニル）エトキシ］プロピル｝アミノ）カルボニル］シクロペンチル｝メチル）ペンタン酸
【０１７８】
【化４４】
2006511575.tif 000050
【０１７９】
トリフルオロ酢酸（０．３ｍｌ）およびジクロロメタン（３ｍｌ）中の、製造例５１より得られるエステル（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１８時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をトルエンと共沸させた後、粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール（９８：２〜９５：５）を用いて精製して、３０ｍｇの標題化合物を与えた。
【０１８０】
【化４５】
2006511575.tif 000051
【０１８１】
実施例２８
（２Ｒ）−２−｛［１−（｛［（１Ｒ）−３−エトキシ−３−オキソ−１−（２−フェノキシエチル）プロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝ペンタン酸
【０１８２】
【化４６】
2006511575.tif 000052
【０１８３】
トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を、ジクロロメタン（５ｍｌ）中の、製造例６７より得られるエステル（６０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その溶液を室温で１８時間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物を、ジクロロメタン中に溶解させ、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、４０ｍｇの標題化合物を与えた。
【０１８４】
【化４７】
2006511575.tif 000053
【０１８５】
実施例２９〜３０
次の一般式
【０１８６】
【化４８】
2006511575.tif 000054
【０１８７】
を有する化合物を、対応する tert−ブチルエステルから、実施例２８に記載されたのと同様の手順にしたがって製造した。
【０１８８】
【表５】
2006511575.tif 000055
【０１８９】
実施例３１
（２Ｒ）−２−｛［１−（｛［（１Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−１−（カルボキシメチル）エチル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝ペンタン酸
【０１９０】
【化４９】
2006511575.tif 000056
【０１９１】
水酸化ナトリウム溶液（１ｍｌ，１Ｎ）およびメタノール（５ｍｌ）中の、実施例１７より得られるエチルエステル（７０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１８時間撹拌した。その反応を減圧下で濃縮して、メタノールを除去し、その残留物を、酢酸エチル（１０ｍｌ）と塩酸（２Ｎ，１０ｍｌ）とに分配した。相を分離し、水性層を酢酸エチル（４ｘ１０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機溶液をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、５０ｍｇの標題化合物を与えた。
【０１９２】
【化５０】
2006511575.tif 000057
【０１９３】
実施例３２
（２Ｒ）−２−［（１−｛［（（１Ｓ）−２−カルボキシ−１−｛［（３−メトキシベンジル）オキシ］メチル｝エチル）アミノ］カルボニル｝シクロペンチル）メチル］ペンタン酸
【０１９４】
【化５１】
2006511575.tif 000058
【０１９５】
水酸化ナトリウム溶液（１ｍｌ，１Ｎ，１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３ｍｌ）中の、実施例１８より得られるエチルエステル（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その反応を室温で２時間撹拌した。反応を減圧下で濃縮し、残留物を水中に溶解させ、２Ｎ塩酸を用いて酸性にし、酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、３０ｍｇの標題化合物を与えた。
【０１９６】
【化５２】
2006511575.tif 000059
【０１９７】
実施例３３〜４０
次の一般的な構造
【０１９８】
【化５３】
2006511575.tif 000060
【０１９９】
を有する化合物を、対応するエチルエステルから、実施例３２に記載されたのと同様の手順にしたがって製造した。
【０２００】
【表６】
2006511575.tif 000061
【０２０１】
実施例４１
（３Ｓ）−３−［（｛１−［（２Ｒ）−２−カルボキシペンチル］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］−５−（４−クロロフェノキシ）ペンタン酸
【０２０２】
【化５４】
2006511575.tif 000062
【０２０３】
ジオキサン（５ｍｌ）中の、製造例８６より得られるエチルエステル（１８０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ，２ｍｌ）の混合物を、５０℃で５時間撹拌後、室温で更に１８時間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、２Ｎ塩酸を用いて酸性にし、酢酸エチル（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、そして残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：酢酸（９５：５：０〜９０：１０：０〜９０：１０：１）の溶離勾配を用いて精製して、標題化合物を１５０ｍｇの無色油状物として与えた。
【０２０４】
【化５５】
2006511575.tif 000063
【０２０５】
実施例４２
（３Ｓ）−３−［（｛１−［（２Ｒ）−２−カルボキシペンチル］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］−５−（４−フルオロフェノキシ）ペンタン酸
【０２０６】
【化５６】
2006511575.tif 000064
【０２０７】
水酸化ナトリウム溶液（３ｍｌ，２Ｎ）およびジオキサン（６ｍｌ）中の、製造例８７より得られるエステル（１３０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で３時間撹拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、２Ｎ塩酸を用いて酸性にし、酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、メタノール：ジクロロメタン（５：９５〜１０：９０）の溶離勾配を用いて精製して、標題化合物を５８ｍｇの無色油状物として与えた。
【０２０８】
【化５７】
2006511575.tif 000065
【０２０９】
実施例４３〜４５
一般式
【０２１０】
【化５８】
2006511575.tif 000066
【０２１１】
を有する次の実施例を、対応するエチルエステルから、実施例４２に記載されたのと同様の手順にしたがって製造した。
【０２１２】
【表７】
2006511575.tif 000067
【０２１３】
実施例４６
（３Ｒ）−３−［（｛１−［（２Ｓ）−２−カルボキシ−４−メトキシブチル］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］−５−（４−クロロフェノキシ）ペンタン酸
【０２１４】
【化５９】
2006511575.tif 000068
【０２１５】
トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）およびジクロロメタン（４ｍｌ）中の、製造例８０より得られるエステル（２９５ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４時間撹拌した。その溶液を減圧下で濃縮後、トルエンと共沸させた。残留物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液とジクロロメタンとに分配し、層を分離し、水性層をジクロロメタンで抽出した。その水溶液のｐＨを、塩酸（２Ｎ）を用いて１に調整した後、これをジクロロメタン（３ｘ）で抽出した。これら合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、標題化合物を１３４ｍｇの無色固体として与えた。
【０２１６】
【化６０】
2006511575.tif 000069
【０２１７】
実施例４７
エチル  （３Ｓ）−３−［（｛１−［（２Ｓ）−２−カルボキシ−４−メトキシブチル］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］−５−（４−クロロフェノキシ）ペンタノエート
【０２１８】
【化６１】
2006511575.tif 000070
【０２１９】
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の、製造例８１より得られるエステル（３００ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、残留物をトルエンと共沸させた。粗生成物を、逆相シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸（５：９５：０．１〜９５：５：０）の溶離勾配を用いて精製して、標題化合物を１０９ｍｇの無色油状物として与えた。
【０２２０】
【化６２】
2006511575.tif 000071
【０２２１】
実施例４８
（３Ｓ）−３−［（｛１−［（２Ｓ）−２−カルボキシ−４−メトキシブチル］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］−５−（４−クロロフェノキシ）ペンタン酸
【０２２２】
【化６３】
2006511575.tif 000072
【０２２３】
ジオキサン（４ｍｌ）中の、実施例４７より得られるエチルエステル（１００ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）および２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２ｍｌ）の溶液を、５０℃で３時間撹拌後、減圧下で濃縮した。残留物を、２Ｎ塩酸（２ｍｌ）中に懸濁させ、酢酸エチル（３ｘ２０ｍｌ）で抽出し、そして合わせた有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：メタノール：酢酸（９０：１０：０〜９０：１０：１）の溶離勾配を用いて精製して、標題化合物を５０ｍｇの無色油状物として与えた。
【０２２４】
【化６４】
2006511575.tif 000073
【０２２５】
実施例４９
（２Ｓ）−２−（｛１−［（｛（１Ｓ）−３−ブトキシ−１−［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］−３−オキソプロピル｝アミノ）カルボニル］シクロペンチル｝メチル）−４−メトキシブタン酸
【０２２６】
【化６５】
2006511575.tif 000074
【０２２７】
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の、製造例９２より得られるエステル（２７８ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、残留物をトルエンと共沸させた。粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：ペンタン（３０：７０〜５０：５０）の溶離勾配を用いて精製して、標題化合物を２２９ｍｇの無色油状物として与えた。
【０２２８】
【化６６】
2006511575.tif 000075
【０２２９】
実施例５０
（３Ｓ）−３−［（｛１−［（２Ｒ）−２−（エトキシカルボニル）ペンチル］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］−４−［（３−メトキシベンジル）オキシ］ブタン酸
【０２３０】
【化６７】
2006511575.tif 000076
【０２３１】
ピロリジン（３９μｌ，０．４６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０ｍｇ）を、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の、製造例３５より得られるアリルエステル（６０ｍｇ，０．１１６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その反応を室温で２時間撹拌した。その混合物を、塩酸（１Ｎ）と酢酸エチルとに分配し、層を分離し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留する橙色油状物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：酢酸（９９：１：０〜９７：３：０．３）の溶離勾配を用いて精製して、標題化合物を１５ｍｇの無色固体として与えた。
【０２３２】
【化６８】
2006511575.tif 000077
【０２３３】
実施例５１
（３Ｓ）−４−［（４−クロロベンジル）オキシ］−３−［（｛１−［（２Ｓ）−２−（エトキシカルボニル）−４−メトキシブチル］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］ブタン酸
【０２３４】
【化６９】
2006511575.tif 000078
【０２３５】
ピロリジン（５３ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０ｍｇ）を、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）中の、製造例３６より得られるアリルエステル（１００ｍｇ，０．１８６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その反応を室温で３時間撹拌した。その混合物を、塩酸（１Ｎ，３０ｍｌ）で希釈し、その水溶液をジクロロメタン（３ｘ３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機溶液を水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留する黄色油状物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール（９８：２〜９２：８）の溶離勾配を用いて精製して、標題化合物を４２ｍｇの無色油状物として与えた。
【０２３６】
【化７０】
2006511575.tif 000079
【０２３７】
実施例５２
エチル  （３Ｓ）−３−［（｛１−［（２Ｓ）−２−カルボキシ−４−メトキシブチル］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］−６−（４−クロロフェニル）ヘキサノエート
【０２３８】
【化７１】
2006511575.tif 000080
【０２３９】
ジクロロメタン（１５ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（６ｍｌ）中の、製造例９７より得られるジエステル（２００ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１８時間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物を、ジクロロメタン（７５ｍｌ）と水（７５ｍｌ）とに分配した。層を分離し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、標題化合物を１８０ｍｇの無色油状物として与えた。
【０２４０】
【化７２】
2006511575.tif 000081
【０２４１】
実施例５３
（３Ｓ）−３−［（｛１−［（２Ｓ）−２−カルボキシ−４−メトキシブチル］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］−６−（４−クロロフェニル）ヘキサン酸
【０２４２】
【化７３】
2006511575.tif 000082
【０２４３】
ジオキサン（４ｍｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム（４ｍｌ）中の、実施例５２より得られるエステル（６０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で５時間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物を、水（２０ｍｌ）と酢酸エチル（２０ｍｌ）とに分配した。層を分離し、水性層を、塩酸を用いて酸性にしてｐＨ１とした後、この溶液を酢酸エチル（２ｘ２０ｍｌ）で再抽出した。これら合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、４９ｍｇの標題化合物を与えた。
【０２４４】
【化７４】
2006511575.tif 000083
【０２４５】
実施例５４
（３Ｓ）−３−［（｛１−［（２Ｓ）−２−カルボキシ−４−メトキシブチル］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］−６−（４−メトキシフェニル）ヘキサン酸
【０２４６】
【化７５】
2006511575.tif 000084
【０２４７】
トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）およびジクロロメタン（２ｍｌ）中の、製造例９８より得られるエステル（１７ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１８時間撹拌した。その反応を減圧下で濃縮し、そして残留物を、ジクロロメタンと水とに分配し、層を分離した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。その生成物を、Fraction-Lynx（登録商標）逆相ＨＰＬＣにより、Phenomenex Luna Ｃ１８カラムおよび溶離剤としてのアセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸（５：９５：０．１〜９５．２５：４．７５：０．００５）を用いて精製して、標題化合物を生じた。
【０２４８】
【化７６】
2006511575.tif 000085
【０２４９】
製造例１
１−［（２Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニル）−４−メトキシブチル］シクロペンタンカルボン酸
【０２５０】
【化７７】
2006511575.tif 000086
【０２５１】
ヘプタン（５８．５Ｌ，全溶液重量４４．０ｋｇ）中の１−［２−（tert−ブトキシカルボニル）−４−メトキシブチル］シクロペンタンカルボン酸（ＷＯ０２０２５１３号）（３．９０ｋｇ，１３．０ｍｏｌ）の溶液に、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−プソイドエフェドリン（２．１３ｋｇ，１２．９ｍｏｌ）を、窒素の雰囲気下において２０℃で加えた。次に、その懸濁液を、７０℃に、撹拌しながら透明溶液が得られるまで加熱した。次に、溶液を４０℃に冷却し、そして基準の結晶化した標題化合物の試料（０．８ｇ）を加えて、結晶化の種晶とした。その混合物の温度を４０℃で２時間維持した後、そのスラリーを２０℃に６時間にわたって冷却した。次に、生成物を濾過によって集め、ヘプタン（２ｘ２．３Ｌ）で洗浄後、真空下において５０℃で２２時間乾燥させて、１−［（２Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニル）−４−メトキシブチル］シクロペンタンカルボン酸  （１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１−フェニル−２−プロパナミニウム（３．２０ｋｇ，６．８７ｍｏｌ，１Ｈ  ＮＭＲによって測定したところ８６：１４のジアステレオ異性体塩混合物として５３％収率）を生じた。次に、その生成物（３．２０ｋｇ，６．８７ｍｏｌ）を、ヘプタン（３０Ｌ）中に懸濁させ、そして透明溶液が得られるまで、７０℃に加熱した。次に、得られた溶液を５８℃に冷却し、そして基準の結晶化した標題化合物の試料（１．０ｇ）を加えて、結晶化の種晶とした。次に、その溶液を５８℃で１時間保持した後、２０℃に６時間にわたって冷却した。次に、そのスラリーを２０℃で１２時間造粒した。生成物を濾過によって集め、ヘプタン（２ｘ２Ｌ）で洗浄した。真空オーブン中で５０℃、２２．５時間乾燥して、１−［（２Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニル）−４−メトキシブチル］シクロペンタンカルボン酸  （１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１−フェニル−２−プロパナミニウムを白色結晶性固体（２．３５ｋｇ，５．０ｍｏｌ，７３％収率）として得た。ｍ．ｐ．（ヘプタン）；９５℃。
【０２５２】
【化７８】
2006511575.tif 000087
【０２５３】
その標題化合物は、次のように塩を破壊することによって得た。脱イオン水（１．２６Ｌ）および酢酸イソプロピル（１．４７Ｌ）中の１−［（２Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニル）−４−メトキシブチル］シクロペンタンカルボン酸  （１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１−フェニル−２−プロパナミニウム（２１０ｇ，０．４５ｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、水性塩酸（９９．５ｍｌの５Ｍ溶液，０．５０ｍｏｌ）を、水性層のｐＨがｐＨ２〜３になるまで加えた。次に、層を分離し、水性相を酢酸イソプロピル（６３０ｍｌ）で抽出した。次に、有機抽出物を一緒にし、飽和ブライン溶液（４２０ｍｌ）で洗浄した。次に、有機相を、大気圧での蒸留によって濃縮して（１．４Ｌの酢酸イソプロピルを除去して）、標題化合物を酢酸イソプロピル中の溶液とし、それを次の工程に直接的に用いた。アリコートを得ることができ、その溶媒を除去して、分析用試料を得た。
【０２５４】
【化７９】
2006511575.tif 000088
【０２５５】
ＧＣ（インジェクタープログラム：初期温度０℃，速度１５０℃／分，最終温度２３０℃；オーブンプログラム：初期温度１００℃，速度１０℃／分，最終温度２３０℃，最終時間２０分；カラム，ＢＰ−２１  ２５ｍｘ０．２５ｍｍＩＤｘ０．２５ｕｍＦＴ；検出ＦＩＤ）保持時間１６．０分；ＨＰＬＣ（カラム；ChiralPak ＡＤ（２５ｘ０．４６ｃｍ）；移動相：ヘキサン／ＩＰＡ／酢酸（９８／２／０．１ｖ／ｖ／ｖ）；すすぎ洗浄用移動相：ヘキサン／ＩＰＡ／ＤＥＡ（８０／２０／．５ｖ／ｖ／ｖ）；流速：１．０ｍｌ／分；温度：周囲温度；注入容量：２０μｌ；検出：ＥＬＳＤ）実行時間：２０分の後、ヘキサン／ＩＰＡ／ＤＥＡ（８０／２０／．５ｖ／ｖ／ｖ）で１０分すすぎ洗浄後、ヘキサン／ＩＰＡ／酢酸（９８／２／０．１ｖ／ｖ／ｖ）で１０分すすぎ洗浄；保持時間：少ない方の鏡像異性体１５．５分（３．３％）、主な鏡像異性体１７．５分（９６．７％）。
【０２５６】
製造例２
tert−ブチル  （２Ｒ）−２−｛［１−（｛［（３Ｓ）−５−オキソテトラヒドロ−３−フラニル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝ペンタノエート 
【０２５７】
【化８０】
2006511575.tif 000089
【０２５８】
ジクロロメタン（２００ｍｌ）中の３（Ｓ）−アミノ−γ−ブチロラクトン臭化水素酸塩（J.A.C.S; 1986; 108(16), 4943）（７ｇ，３８ｍｍｏｌ）、１−［（２Ｒ）−２−（tert−ブチオキシカルボニルペンチル（butyoxycarbonyl-pentyl））］シクロペンタンカルボン酸（ＷＯ０２０２５１３号）（１１．４ｇ，４０ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７．７ｇ，４０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５．４ｇ，４０ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（２２ｍｌ，２００ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１８時間撹拌した。その混合物を、水、塩酸（２Ｎ）で洗浄後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール（９９：１〜９８：２）の溶離勾配を用いて精製して、標題化合物を１２．６ｇの無色油状物として与えた。
【０２５９】
【化８１】
2006511575.tif 000090
【０２６０】
製造例３
tert−ブチル  （２Ｒ）−２−｛［１−（｛［（３Ｒ）−５−オキソテトラヒドロ−３−フラニル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝ペンタノエート
【０２６１】
【化８２】
2006511575.tif 000091
【０２６２】
３（Ｒ）−アミノ−γ−ブチロラクトン臭化水素酸塩（ＵＳ５２５２７４７号，化合物２５）（６．２ｇ，３４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２００ｍｌ）中の１−［（２Ｒ）−２−（tert−ブチオキシカルボニルペンチル）］シクロペンタンカルボン酸（ＷＯ０２０２５１３号，製造例２）（９．９ｇ，３４．８ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８．６５ｇ，４４．３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６．２２ｇ，４１．８ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（１４ｇ，１３８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その反応を室温で７２時間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物を、酢酸エチルとブラインとに分配した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール（９９：１〜９０：１０）の溶離勾配を用いて精製した。その生成物を、エーテル：ペンタン（２０：８０）の溶液で研和し、得られた沈殿を濾過し、乾燥させて、６．３ｇの標題化合物を与えた。
【０２６３】
【化８３】
2006511575.tif 000092
【０２６４】
製造例４
tert−ブチル  （２Ｓ）−４−メトキシ−２−｛［１−（｛［（３Ｓ）−５−オキソテトラヒドロ−３−フラニル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝ブタノエート
【０２６５】
【化８４】
2006511575.tif 000093
【０２６６】
標題化合物を、製造例１より得られる酸および３−（Ｓ）−アミノ−γ−ブチロラクトン臭化水素酸塩（J.A.C.S; 1986; 108(16), 4943）から、製造例２に記載されたのと同様の手順にしたがって、無色油状物として８２％収率で得た。
【０２６７】
【化８５】
2006511575.tif 000094
【０２６８】
製造例５
tert−ブチル  （２Ｓ）−４−メトキシ−２−｛［１−（｛［（３Ｒ）−５−オキソテトラヒドロ−３−フラニル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝ブタノエート
【０２６９】
【化８６】
2006511575.tif 000095
【０２７０】
標題化合物を、３（Ｒ）−アミノ−γ−ブチロラクトン臭化水素酸塩（ＵＳ５２５２７４７号，化合物２５）および製造例１より得られる酸から、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル：ペンタン（５０：５０〜７５：２５）の溶離勾配を用いて化合物を精製したことを除いて、製造例４に記載されたのと同様の手順にしたがって、無色油状物として得た。
【０２７１】
【化８７】
2006511575.tif 000096
【０２７２】
製造例６
（３Ｓ）−３−［（｛１−［（２Ｒ）−２−（tert−ブトキシカルボニル）ペンチル］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシブタン酸
【０２７３】
【化８８】
2006511575.tif 000097
【０２７４】
水酸化ナトリウム溶液（６０ｍｌ，１Ｍ，６０ｍｍｏｌ）を、メタノール（２００ｍｌ）中の、製造例２より得られるラクトン（１２．５ｇ，３４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その溶液を室温で１８時間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水で希釈した。その水溶液を酢酸エチルで洗浄し、塩酸（２Ｎ）で酸性にし、この溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、無色油状物を生じた。これをエーテルで研和し、固体を濾過し、乾燥させて、標題化合物を７．５５ｇの白色固体として与えた。
【０２７５】
【化８９】
2006511575.tif 000098
【０２７６】
製造例７
（３Ｒ）−３−［（｛１−［（２Ｒ）−２−（tert−ブトキシカルボニル）ペンチル］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシブタン酸
【０２７７】
【化９０】
2006511575.tif 000099
【０２７８】
標題化合物を、製造例３より得られるラクトンから、製造例６に記載されたのと同様の手順にしたがって得た。
【０２７９】
【化９１】
2006511575.tif 000100
【０２８０】
製造例８
（３Ｓ）−３−［（｛１−［（２Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニル）−４−メトキシブチル］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシブタン酸
【０２８１】
【化９２】
2006511575.tif 000101
【０２８２】
標題化合物を、製造例４より得られる化合物から、製造例６に記載されたのと同様の手順にしたがって得た。
【０２８３】
【化９３】
2006511575.tif 000102
【０２８４】
製造例９
（３Ｓ）−３−［（｛１−［（２Ｒ）−２−（tert−ブトキシカルボニル）−４−メトキシブチル］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシブタン酸
【０２８５】
【化９４】
2006511575.tif 000103
【０２８６】
標題化合物を、製造例５より得られるラクトンから、製造例６に記載されたのと同様の手順にしたがって、無色油状物として６４％収率で得た。
【０２８７】
【化９５】
2006511575.tif 000104
【０２８８】
製造例１０
（３Ｓ）−３−［（｛１−［（２Ｒ）−２−（tert−ブトキシカルボニル）ペンチル］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］−４−［（３−メトキシベンジル）オキシ］ブタン酸
【０２８９】
【化９６】
2006511575.tif 000105
【０２９０】
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液，９３５ｍｇ，２４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の、製造例６より得られるアルコール（１ｇ，２．６ｍｍｏｌ）の冷却された（−１５℃）溶液に加え、その混合物を１時間撹拌した。３−メトキシベンジルブロミド（８６２ｍｇ，４．２９ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（５２ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）を加え、その反応を−１５℃で更に１時間撹拌後、室温に暖め、そして更に３時間撹拌した。その反応を、水の添加によって急冷し、テトラヒドロフランを真空中で除去し、そして残留物を１Ｎ塩酸で酸性にした。この水性混合物を酢酸エチル（３ｘ）で洗浄し、合わせた有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール（９９：１〜９６：４）の溶離勾配を用いて精製して、標題化合物を透明油状物として与えた。
【０２９１】
【化９７】
2006511575.tif 000106
【０２９２】
製造例１１〜１４
一般式
【０２９３】
【化９８】
2006511575.tif 000107
【０２９４】
を有する次の製造例を、製造例６より得られるアルコールおよび対応するベンジルブロミドから、製造例１０に記載されたのと同様の手順にしたがって製造した。
【０２９５】
【表８】
2006511575.tif 000108
【０２９６】
製造例１５
（３Ｒ）−３−［（｛１−［（２Ｒ）−２−（tert−ブトキシカルボニル）ペンチル］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］−４−［（４−クロロベンジル）オキシ］ブタン酸
【０２９７】
【化９９】
2006511575.tif 000109
【０２９８】
標題化合物を、製造例７より得られるアルコールと、４−クロロベンジルブロミドから、製造例１０に記載されたのと同様の手順にしたがって、１３％収率で得た。
【０２９９】
【化１００】
2006511575.tif 000110
【０３００】
製造例１６
（３Ｒ）−３−［（｛１−［（２Ｒ）−２−（tert−ブトキシカルボニル）ペンチル］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］−４−［（３−メトキシベンジル）オキシ］ブタン酸
【０３０１】
【化１０１】
2006511575.tif 000111
【０３０２】
標題化合物を、製造例７より得られるアルコールと、３−メトキシベンジルブロミドから、製造例１０に記載されたのと同様の手順にしたがって、１０％収率で得た。
【０３０３】
【化１０２】
2006511575.tif 000112
【０３０４】
製造例１７
（３Ｓ）−３−［（｛１−［（２Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニル）−４−メトキシブチル］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］−４−［（３−メトキシベンジル）オキシ］ブタン酸
【０３０５】
【化１０３】
2006511575.tif 000113
【０３０６】
イミダゾール（１３ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液，４００ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の、製造例８より得られるアルコール（４００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の冷却された（−１５℃）溶液に加え、その混合物を４５分間撹拌した。３−メトキシベンジルブロミドの溶液（２２１ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を加え、その反応を−１５℃で更に２時間撹拌後、室温に暖めた。撹拌を更に３時間続けた後、そのフラスコを氷浴中で冷却した。その反応を、水の添加によって急冷し、１Ｎ塩酸で希釈し、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール（９８：２〜９２：８）の溶離勾配を用いて精製して、標題化合物を６６ｍｇの無色油状物として与えた。
【０３０７】
【化１０４】
2006511575.tif 000114
【０３０８】
製造例１８〜２２
一般式
【０３０９】
【化１０５】
2006511575.tif 000115
【０３１０】
を有する次の製造例を、製造例８より得られるアルコールおよび対応するベンジルブロミドから、製造例１７に記載されたのと同様の手順にしたがって製造した。
【０３１１】
【表９】
2006511575.tif 000116
【０３１２】
製造例２３
（３Ｒ）−３−［（｛１−［（２Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニル）−４−メトキシブチル］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］−４−［（４−クロロベンジル）オキシ］ブタン酸
【０３１３】
【化１０６】
2006511575.tif 000117
【０３１４】
標題化合物を、製造例９より得られるアルコールと、４−クロロベンジルブロミドから、製造例１７に記載の手順にしたがって、無色油状物として３０％収率で得た。
【０３１５】
【化１０７】
2006511575.tif 000118
【０３１６】
製造例２４
tert−ブチル  （２Ｒ）−２−［（１−｛［（（１Ｓ）−３−エトキシ−１−｛［（３−メトキシベンジル）オキシ］メチル｝−３−オキソプロピル）アミノ］カルボニル｝シクロペンチル）メチル］ペンタノエート
【０３１７】
【化１０８】
2006511575.tif 000119
【０３１８】
炭酸カリウム（６１ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（４０μｌ，０．４９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の、製造１０より得られる酸（２７５ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その反応を室温で１８時間撹拌した。その混合物を、酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、水（４ｘ）およびブラインで洗浄後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９９：１）の溶離勾配を用いて精製した。その残留物を、キシレン、酢酸エチルおよびジクロロメタンと共沸させて、標題化合物を２５０ｍｇの無色油状物として与えた。
【０３１９】
【化１０９】
2006511575.tif 000120
【０３２０】
製造例２５
tert−ブチル  （２Ｒ）−２−［（１−｛［（（１Ｓ）−１−｛［（４−クロロベンジル）オキシ］メチル｝−３−エトキシ−３−オキソプロピル）アミノ］カルボニル｝シクロペンチル）メチル］ペンタノエート
【０３２１】
【化１１０】
2006511575.tif 000121
【０３２２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の、製造１３より得られる酸（１９０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（１３ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１５８．５ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で７２時間撹拌した。その混合物を、水（１００ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（３ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、標題化合物を１９０ｍｇの淡黄色油状物として与えた。
【０３２３】
【化１１１】
2006511575.tif 000122
【０３２４】
製造例２６
tert−ブチル  （２Ｒ）−２−［（１−｛［（（１Ｓ）−３−（アリルオキシ）−１−｛［（３−メトキシベンジル）オキシ］メチル｝−３−オキソプロピル）アミノ］カルボニル｝シクロペンチル）メチル］ペンタノエート
【０３２５】
【化１１２】
2006511575.tif 000123
【０３２６】
炭酸カリウム（３８ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）およびアリルブロミド（２７μｌ，０．２８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の、製造１０より得られる酸（１４０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その反応を室温で１８時間撹拌した。その混合物を、酢酸エチルと水とに分配し、層を分離し、そして有機相を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、標題化合物を１２０ｍｇの無色油状物として与えた。
【０３２７】
【化１１３】
2006511575.tif 000124
【０３２８】
製造例２７
tert−ブチル  （２Ｓ）−２−［（１−｛［（（１Ｓ）−１−｛［（４−クロロベンジル）オキシ］メチル｝−３−エトキシ−３−オキソプロピル）アミノ］カルボニル｝シクロペンチル）メチル］−４−メトキシブタノエート
【０３２９】
【化１１４】
2006511575.tif 000125
【０３３０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の、製造１８より得られる酸（３０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（１９ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２４ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１８時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が残っていることを示したので、追加のヨードエタン（１９ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で更に３時間撹拌した。その反応を、水（３０ｍｌ）中に注ぎ、炭酸カリウム（５０ｍｇ）を加え、この混合物を酢酸エチル（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、標題化合物を３１ｍｇの淡黄色油状物として与えた。
【０３３１】
【化１１５】
2006511575.tif 000126
【０３３２】
製造例２８
tert−ブチル  （２Ｓ）−２−［（１−｛［（（１Ｓ）−１−｛［（３−クロロベンジル）オキシ］メチル｝−３−エトキシ−３−オキソプロピル）アミノ］カルボニル｝シクロペンチル）メチル］−４−メトキシブタノエート
【０３３３】
【化１１６】
2006511575.tif 000127
【０３３４】
標題化合物を、製造例１９より得られる酸と、ヨードエタンから、製造例２７に記載の手順にしたがって、淡黄色油状物として得た。
【０３３５】
【化１１７】
2006511575.tif 000128
【０３３６】
製造例２９
tert−ブチル  （２Ｓ）−２−［（１−｛［（（１Ｓ）−１−｛［（２−クロロベンジル）オキシ］メチル｝−３−エトキシ−３−オキソプロピル）アミノ］カルボニル｝シクロペンチル）メチル］−４−メトキシブタノエート
【０３３７】
【化１１８】
2006511575.tif 000129
【０３３８】
標題化合物を、製造例２０より得られる酸と、ヨードエタンから、製造例２７に記載の手順にしたがって、淡黄色油状物として得た。
【０３３９】
【化１１９】
2006511575.tif 000130
【０３４０】
製造例３０
tert−ブチル  （２Ｓ）−２−［（１−｛［（（１Ｓ）−１−｛［（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ］メチル｝−３−エトキシ−３−オキソプロピル）アミノ］カルボニル｝シクロペンチル）メチル］−４−メトキシブタノエート
【０３４１】
【化１２０】
2006511575.tif 000131
【０３４２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の、製造２１より得られる酸（５８ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（２１ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３６ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１８時間撹拌した。その混合物を、水で希釈し、酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、３９ｍｇの標題化合物を与えた。
【０３４３】
【化１２１】
2006511575.tif 000132
【０３４４】
製造例３１
tert−ブチル  （２Ｓ）−２−［（１−｛［（（１Ｓ）−１−｛［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］メチル｝−３−エトキシ−３−オキソプロピル）アミノ］カルボニル｝シクロペンチル）メチル］−４−メトキシブタノエート
【０３４５】
【化１２２】
2006511575.tif 000133
【０３４６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の、製造２２より得られる酸（５３ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（２４ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１８時間撹拌した。その反応を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール（９９：１〜９７．５：２．５）を用いて精製して、標題化合物を４２ｍｇの無色油状物として与えた。
【０３４７】
【化１２３】
2006511575.tif 000134
【０３４８】
製造例３２
tert−ブチル  （２Ｓ）−２−［（１−｛［（（１Ｓ）−３−（アリルオキシ）−１−｛［（４−クロロベンジル）オキシ］メチル｝−３−オキソプロピル）アミノ］カルボニル｝シクロペンチル）メチル］−４−メトキシブタノエート
【０３４９】
【化１２４】
2006511575.tif 000135
【０３５０】
標題化合物を、製造例１８より得られる酸と、アリルブロミドから、製造例２６に記載の手順にしたがって、淡黄色油状物として８６％収率で得た。
【０３５１】
【化１２５】
2006511575.tif 000136
【０３５２】
製造例３３
（２Ｒ）−２−［（１−｛［（（１Ｓ）−３−（アリルオキシ）−１−｛［（３−メトキシベンジル）オキシ］メチル｝−３−オキソプロピル）アミノ］カルボニル｝シクロペンチル）メチル］ペンタン酸
【０３５３】
【化１２６】
2006511575.tif 000137
【０３５４】
トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を、ジクロロメタン（５ｍｌ）中の、製造例２６より得られるエステル（１２０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その反応を室温で３時間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物を、ジクロロメタンおよび酢酸エチルと共沸させて、１１０ｍｇの標題化合物を与えた。
【０３５５】
【化１２７】
2006511575.tif 000138
【０３５６】
製造例３４
（２Ｓ）−２−［（１−｛［（（１Ｓ）−３−（アリルオキシ）−１−｛［（４−クロロベンジル）オキシ］メチル｝−３−オキソプロピル）アミノ］カルボニル｝シクロペンチル）メチル］−４−メトキシブタン酸
【０３５７】
【化１２８】
2006511575.tif 000139
【０３５８】
標題化合物を、製造例３２より得られるエステルから、製造例３３に記載の手順にしたがって、橙色油状物として得た。
【０３５９】
【化１２９】
2006511575.tif 000140
【０３６０】
製造例３５
エチル  （２Ｒ）−２−［（１−｛［（（１Ｓ）−３−（アリルオキシ）−１−｛［（３−メトキシベンジル）オキシ］メチル｝−３−オキソプロピル）アミノ］カルボニル｝シクロペンチル）メチル］ペンタノエート
【０３６１】
【化１３０】
2006511575.tif 000141
【０３６２】
標題化合物を、製造例３３より得られる酸と、ヨードエタンから、製造例２６に記載の手順にしたがって、淡黄色固体として得た。
【０３６３】
【化１３１】
2006511575.tif 000142
【０３６４】
製造例３６
エチル  （２Ｓ）−２−［（１−｛［（（１Ｓ）−３−（アリルオキシ）−１−｛［（４−クロロベンジル）オキシ］メチル｝−３−オキソプロピル）アミノ］カルボニル｝シクロペンチル）メチル］−４−メトキシブタノエート
【０３６５】
【化１３２】
2006511575.tif 000143
【０３６６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の、製造３４より得られる酸（２８０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（２００ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２２８ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１８時間撹拌した。その反応を、水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液を、ブライン（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、標題化合物を２４１ｍｇの淡黄色油状物として与えた。
【０３６７】
【化１３３】
2006511575.tif 000144
【０３６８】
製造例３７
（３Ｒ）−３−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシブタン酸ナトリウム
【０３６９】
【化１３４】
2006511575.tif 000145
【０３７０】
テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中のＮα−（tert−ブチルオキシカルボニル）−Ｄ−アスパラギン酸無水物（J.Med.Chem. 1996; 3842）（１９ｇ，８８ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（７５ｍｌ）中の水素化ホウ素ナトリウム（３．４ｇ，８８ｍｍｏｌ）の氷冷懸濁液に滴加し、添加を完了したら、その混合物を更に２時間撹拌した。酢酸（３０ｍｌ）を滴加した後、混合物を減圧下で蒸発させた。残留物を、水（１５０ｍｌ）とエーテル（１５０ｍｌ）とに分配し、２Ｎ塩酸（２０ｍｌ）を注意深く加えた。層を分離し、水性相を、エーテル（２ｘ１５０ｍｌ）で更に抽出し、そして合わせた有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。その生成物を、２Ｎ水酸化ナトリウム（５０ｍｌ）中に溶解させ、その溶液を１時間撹拌した。その混合物を、エーテル（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、２Ｎ塩酸（５０ｍｌ）で酸性にし、ジクロロメタン（４ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。酸生成物（７．８ｇ，３５．６ｍｍｏｌ）を、メタノール（１００ｍｌ）中に溶解させ、水酸化ナトリウム（１．４２ｇ，３５．６ｍｍｏｌ）を加え、その反応を室温で１時間撹拌した。その混合物を減圧下で蒸発させ、残留物をトルエンと共沸させた後、ジイソプロピルエーテルで研和して、標題化合物を８．６ｇの白色固体として与えた。
【０３７１】
【化１３５】
2006511575.tif 000146
【０３７２】
製造例３８
エチル  （３Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−３−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタノエート
【０３７３】
【化１３６】
2006511575.tif 000147
【０３７４】
水（２２ｍｌ）中の炭酸セシウム（３．５３ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）の溶液を、メタノール（７０ｍｌ）および水（７ｍｌ）中の（３Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−３−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタン酸（３．３６ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に加え、その反応を２０分間撹拌した。その混合物を、減圧下で濃縮し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびジクロロメタンと共沸させた。残留する油状物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）中に溶解させ、エチルヨージド（１．６４ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）を加え、その反応を室温で１８時間撹拌した。その混合物を、減圧下で濃縮し、酢酸エチル（３００ｍｌ）中に懸濁させ、水（４ｘ）、ブラインで洗浄後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。残留する油状物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン：酢酸エチル（８５：１５）を用いて精製して、標題化合物を２．８６ｇの淡黄色油状物として与えた。
【０３７５】
【化１３７】
2006511575.tif 000148
【０３７６】
製造例３９
（３Ｒ）−３−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［（４−シアノベンジル）オキシ］ブタン酸
【０３７７】
【化１３８】
2006511575.tif 000149
【０３７８】
水素化ナトリウム（６５０ｍｇ，鉱油中６０％，１６．２５ｍｍｏｌ）、次にイミダゾール（３４ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の、製造例３７より得られる酸（６００ｍｇ，２．４９ｍｍｏｌ）の冷却された（−１５℃）懸濁液に滴加した後、その混合物を更に１時間撹拌した。４−シアノベンジルブロミド（５４０ｍｇ，２．７４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を−１５℃で２時間撹拌後、室温に暖め、そして更に１８時間撹拌した。その反応混合物を氷浴中で冷却し、水を注意深く加えた後、１Ｍ塩酸を加え、その混合物を酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。残留する油状物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール（９４：６）を溶離剤として用いて精製して、標題化合物を４４２ｍｇの黄色油状物として与えた。
【０３７９】
【化１３９】
2006511575.tif 000150
【０３８０】
製造例４０
５−（ブロモメチル）−２−メチルピリジン臭化水素酸塩
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の（６−メチルピリジン−３−イル）メタノール（J.Med.Chem. 43; 18; 2000; 3386）（４９２ｍｇ，４ｍｍｏｌ）およびチオニルブロミド（４．１６ｇ，２０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３時間撹拌した。その反応を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタンと共沸させた。残留する赤色油状物を、エーテルで充分に研和して、標題化合物を１．３９ｇの橙色粉末として与えた。
【０３８１】
【化１４０】
2006511575.tif 000151
【０３８２】
製造例４１
エチル  （３Ｒ）−３−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［（４−シアノベンジル）オキシ］ブタノエート
【０３８３】
【化１４１】
2006511575.tif 000152
【０３８４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の、製造３９より得られる酸（４１０ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４６８ｍｇ，３．４０ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（５２９ｍｇ，３．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で６時間撹拌した。その混合物を減圧下で蒸発させ、残留物をブライン（１００ｍｌ）中に懸濁させ、酢酸エチル（３ｘ８０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、標題化合物を３８５ｍｇの黄色油状物として与えた。
【０３８５】
【化１４２】
2006511575.tif 000153
【０３８６】
製造例４２
（３Ｒ）−３−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）メトキシ］ブタン酸
【０３８７】
【化１４３】
2006511575.tif 000154
【０３８８】
水素化ナトリウム（８００ｍｇ，鉱油中６０％分散液，２０ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（５４ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中の、製造例３７より得られる酸（９６０ｍｇ，４ｍｍｏｌ）の冷却された（−１５℃）溶液に滴加し、その溶液を１時間撹拌した。テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の、製造例４０より得られる臭化物（１．２８ｇ，４．８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（５３５ｍｇ，５．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、その温度を−１５℃未満に維持するように加えた後、反応を更に２時間撹拌した。その反応を室温に暖め、更に１８時間撹拌した。次に、その混合物を塩基性にしてｐＨ１１とし、酢酸エチルで洗浄し、注意深く酸性にしてｐＨ５とし、酢酸エチルで抽出した。これら合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール（９４：６）を溶離剤として用いて精製し、その生成物をエーテルで研和して、１７７ｍｇの標題化合物を与えた。
【０３８９】
【化１４４】
2006511575.tif 000155
【０３９０】
製造例４３
エチル  （３Ｓ）−３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）ブタノエート  塩酸塩
【０３９１】
【化１４５】
2006511575.tif 000156
【０３９２】
塩化水素を、酢酸エチル（４０ｍｌ）中の、製造例３８より得られる保護されたアミン（２．８ｇ，８．３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液中に１５分間吹き込んだ。その溶液を減圧下で蒸発させ、ジエチルエーテルと共沸させて、標題化合物を２．０ｇの油状物として与えた。
【０３９３】
【化１４６】
2006511575.tif 000157
【０３９４】
製造例４４
エチル  （３Ｒ）−３−アミノ−４−（４−シアノベンジルオキシ）ブタノエート
【０３９５】
【化１４７】
2006511575.tif 000158
【０３９６】
ジクロロメタン（８ｍｌ）中の、製造例４１より得られる保護されたアミン（３７５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）の溶液を、室温で３時間撹拌した。その反応を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタンと共沸させた。その生成物を、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液とに分配し、層を分離し、そして有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、２６０ｍｇの黄色油状物を生じた。その粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール（９７．５：２．５）を用いて精製して、標題化合物を１８０ｍｇの無色油状物として与えた。
【０３９７】
【化１４８】
2006511575.tif 000159
【０３９８】
製造例４５
エチル  （３Ｒ）−３−アミノ−４−［（６−メチルピリジン−３−イル）メトキシ］ブタノエート  二塩酸塩
【０３９９】
【化１４９】
2006511575.tif 000160
【０４００】
エタノール性塩化水素（６ｍｌ）中の、製造例４２より得られる保護されたアミン（１７５ｍｇ，ｍｍｏｌ）の溶液を、還流下において２時間加熱した。その溶液を減圧下で濃縮し、残留物をトルエンと共沸させ、真空中で乾燥させて、標題化合物を１７６ｍｇの無色ガムとして生じた。
【０４０１】
【化１５０】
2006511575.tif 000161
【０４０２】
製造例４６
tert−ブチル  （２Ｒ）−２−（｛１−［（｛（１Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−エトキシ−３−オキソプロピル｝アミノ）カルボニル］シクロペンチル｝メチル）ペンタノエート
【０４０３】
【化１５１】
2006511575.tif 000162
【０４０４】
ジクロロメタン（１ｍｌ）中の１−［（２Ｒ）−２−（tert−ブチオキシカルボニルペンチル）］シクロペンタンカルボン酸（ＷＯ０２０２５１３号，製造例２）（１５６ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（５ｍｌ）中の、製造例４３より得られるアミン（１５０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（７４ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０５ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１２０μｌ，１．１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その反応を室温で２０時間撹拌した。その混合物を、ジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈し、１Ｎ塩酸（１０ｍｌ）で、次に水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９５：５）を用いて精製して、１１０ｍｇの標題化合物を与えた。
【０４０５】
【化１５２】
2006511575.tif 000163
【０４０６】
製造例４７
tert−ブチル  （２Ｒ）−２−［（１−｛［（（１Ｒ）−１−｛［（４−シアノベンジル）オキシ］メチル｝−３−エトキシ−３−オキソプロピル）アミノ］カルボニル｝シクロペンチル）メチル］ペンタノエート 
【０４０７】
【化１５３】
2006511575.tif 000164
【０４０８】
製造例４４より得られるアミン（１６０ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（６ｍｌ）中の１−［（２Ｒ）−２−（tert−ブチオキシカルボニルペンチル）］シクロペンタンカルボン酸（ＷＯ０２０２５１３号，製造例２）（１９１ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１０８ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１４１ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１６９ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その反応を室温で１８時間撹拌した。その反応を、酢酸エチルで希釈し、水（２ｘ）で、次にブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。残留するガムを、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９９：１）の溶離勾配を用いて精製して、標題化合物を２４０ｍｇの粘稠油状物として与えた。
【０４０９】
【化１５４】
2006511575.tif 000165
【０４１０】
製造例４８
tert−ブチル  （２Ｒ）−２−［（１−｛［（（１Ｒ）−３−エトキシ−１−｛［（６−メチル−３−ピリジニル）メトキシ］メチル｝−３−オキソプロピル）アミノ］カルボニル｝シクロペンチル）メチル］ペンタノエート
【０４１１】
【化１５５】
2006511575.tif 000166
【０４１２】
標題化合物を、１−［（２Ｒ）−２−（tert−ブチオキシカルボニルペンチル）］シクロペンタンカルボン酸（ＷＯ０２０２５１３号，製造例２）および製造例４５より得られるアミンから、製造例４７に記載の手順にしたがって、無色油状物として６７％収率で得た。
【０４１３】
【化１５６】
2006511575.tif 000167
【０４１４】
製造例４９
（３Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−３−［（｛１−［（２Ｒ）−２−（tert−ブトキシカルボニル）ペンチル］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］ブタン酸
【０４１５】
【化１５７】
2006511575.tif 000168
【０４１６】
標題化合物を、製造例６より得られるアルコールと、ベンジルブロミドから、製造例１０について記載の手順にしたがって製造した。
【０４１７】
【化１５８】
2006511575.tif 000169
【０４１８】
製造例５０
tert−ブチル  （２Ｒ）−２−｛［１−（｛［（１Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−（２−ブトキシエトキシ）−３−オキソプロピル］アミノ｝カルボニル）シクロペンチル］メチル｝ペンタノエート
【０４１９】
【化１５９】
2006511575.tif 000170
【０４２０】
４−ジメチルアミノピリジン（３０ｍｇ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍｌ）中の、製造例４９より得られる酸（１２０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および２−ブトキシエタノール（３０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その反応を室温で１８時間撹拌した。その混合物を減圧下で蒸発させ、そして残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９８：２）の溶離勾配を用いて精製して、１００ｍｇの標題化合物を与えた。
【０４２１】
【化１６０】
2006511575.tif 000171
【０４２２】
製造例５１
tert−ブチル  （２Ｒ）−２−（｛１−［（｛（１Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−オキソ−３−［２−オキソ−２−（１−ピペリジニル）エトキシ］プロピル｝アミノ）カルボニル］シクロペンチル｝メチル）ペンタノエート
【０４２３】
【化１６１】
2006511575.tif 000172
【０４２４】
１−（ブロモアセチル）ピペリジン（ＥＰ５８０４０２号）（５８ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の、製造例４９より得られる酸（１２０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、その反応を室温で１８時間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９８．５：１．５）の溶離勾配を用いて精製して、１００ｍｇの標題化合物を与えた。
【０４２５】
【化１６２】
2006511575.tif 000173
【０４２６】
製造例５２
（２Ｒ）−２−［（１−｛［（（１Ｒ）−１−｛［（４−シアノベンジル）オキシ］メチル｝−３−エトキシ−３−オキソプロピル）アミノ］カルボニル｝シクロペンチル）メチル］ペンタン酸
【０４２７】
【化１６３】
2006511575.tif 000174
【０４２８】
ジクロロメタン（８ｍｌ）中の、製造例４７より得られるエステル（２２０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）の溶液を、室温で３時間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物をジクロロメタンと共沸させた。その生成物を酢酸エチル中に懸濁させ、水およびブラインで洗浄後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、標題化合物を１８９ｍｇの無色ガムとして与えた。
【０４２９】
【化１６４】
2006511575.tif 000175
【０４３０】
製造例５３
（２Ｒ）−２−［（１−｛［（（１Ｒ）−３−エトキシ−１−｛［（６−メチル−３−ピリジニル）メトキシ］メチル｝−３−オキソプロピル）アミノ］カルボニル｝シクロペンチル）メチル］ペンタン酸
【０４３１】
【化１６５】
2006511575.tif 000176
【０４３２】
ジクロロメタン（４ｍｌ）中の、製造例４８より得られるエステル（９４ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）の溶液を、室温で１８時間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物をジクロロメタンと共沸させた。その生成物を水中に溶解させ、そのｐＨを６に調整し、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール（９０：１０）を溶離剤として用いて精製して、標題化合物を６３ｍｇの無色ガムとして与えた。
【０４３３】
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４６３．２８０１［ＭＨ＋］Ｃ２５Ｈ３８Ｎ２Ｏ６の理論値４６３．２８０３。
【０４３４】
製造例５４
エチル  ５−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−ペンタノエート
【０４３５】
【化１６６】
2006511575.tif 000177
【０４３６】
メチルスルホキシド（１．９ｍｌ，２６．８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍｌ）中のオキサリルクロリド（２．１６ｍｌ，２４．７ｍｍｏｌ）の冷却された（−７８℃）溶液に加え、そして１０分後、ジクロロメタン（２５ｍｌ）中の３−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）プロパン−１−オール（３ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。添加を完了したら、その溶液を更に１５分間撹拌した。トリエチルアミン（８ｍｌ，５７．５ｍｍｏｌ）を加えた後、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の（エトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホラン（１０ｇ，２９．９ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、その反応混合物を室温に暖めた。その混合物を水（４ｘ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上に予め吸着させ、そしてカラムクロマトグラフィーにより、ジエチルエーテル：ペンタン（２．５：９７．５）を溶離剤として用いて精製して、１．３ｇの標題化合物を与えた。
【０４３７】
【化１６７】
2006511575.tif 000178
【０４３８】
製造例５５
エチル  （３Ｒ）−３−｛ベンジル［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝−５−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ペンタノエート
【０４３９】
【化１６８】
2006511575.tif 000179
【０４４０】
ｎ−ブチルリチウム（２１．４ｍｌ，５３．５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の（Ｒ）−（＋）−Ｎ−ベンジル−α−メチルベンジルアミン（１２．０ｇ，５７．０６ｍｍｏｌ）の冷却された（−７８℃）溶液に加え、その溶液を１時間撹拌した。テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の、製造例５４より得られる化合物（９．２ｇ，３５．７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、その反応を−７８℃で更に２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（４０ｍｌ）を加えた後、その混合物を室温に暖めた。その混合物を減圧下で濃縮し、残留物をエーテルと水とに分配し、層を分離した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。残留する黄色油状物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジエチルエーテル：ペンタン（１．５：９８．５）を溶離剤として用いて精製して、標題化合物を８．６ｇの淡黄色油状物として与えた。
【０４４１】
【化１６９】
2006511575.tif 000180
【０４４２】
製造例５６
エチル  （３Ｓ）−３−｛ベンジル［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝−５−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ペンタノエート
【０４４３】
【化１７０】
2006511575.tif 000181
【０４４４】
標題化合物を、（Ｓ）−（−）−Ｎ−ベンジル−α−メチルベンジルアミンおよび製造例５４より得られる化合物から、製造例５５に記載の手順にしたがって、無色油状物として５６％収率で得た。
【０４４５】
【化１７１】
2006511575.tif 000182
【０４４６】
製造例５７
エチル  （３Ｒ）−３−アミノ−５−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ペンタノエート
【０４４７】
【化１７２】
2006511575.tif 000183
【０４４８】
酢酸（１００ｍｌ）中の、製造例５５より得られる化合物（８．６ｇ，１８．３４ｍｍｏｌ）および１０％木炭上パラジウム（２．５ｇ）の混合物を、６ａｔｍおよび室温で７２時間水素化した。その混合物を、Arbocel（登録商標）を介して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９８：２：０．２〜９５：５：０．５）の溶離勾配を用いて精製して、橙色油状物を生じた。その生成物を酢酸エチル中に溶解させ、その溶液を炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。残留する油状物を、更に、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９９：１：０．１〜９７：３：０．３）の溶離勾配を用いて精製して、３ｇの標題化合物を与えた。
【０４４９】
【化１７３】
2006511575.tif 000184
【０４５０】
製造例５８
エチル  （３Ｓ）−３−アミノ−５−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ペンタノエート
【０４５１】
【化１７４】
2006511575.tif 000185
【０４５２】
酢酸（１５０ｍｌ）中の、製造例５６より得られる化合物（１０．０ｇ，２１．３ｍｍｏｌ）および１０％木炭上パラジウム（２．９ｇ）の混合物を、６ａｔｍおよび室温で４２時間水素化した。その混合物を、Arbocel（登録商標）を介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分配し、層を分離した。水性相を、酢酸エチル（２００ｍｌ）で更に抽出し、合わせた有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５〜９０：１０：１）の溶離勾配を用いて精製して、標題化合物を４．２７ｇの黄色油状物として与えた。
【０４５３】
【化１７５】
2006511575.tif 000186
【０４５４】
製造例５９
エチル  （３Ｒ）−３−［（｛１−［（２Ｒ）−２−（tert−ブトキシカルボニル）ペンチル］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］−５−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ペンタノエート
【０４５５】
【化１７６】
2006511575.tif 000187
【０４５６】
ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の、製造例５７より得られるアミン（１．５ｇ，５．４５ｍｍｏｌ）、１−［（２Ｓ）−２−（tert−ブチオキシカルボニルペンチル）］シクロペンタンカルボン酸（ＷＯ０２０２５１３号，製造例２）（１．７ｇ，６．０ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．１５ｇ，６．００ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（８１１ｍｇ，６．０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１．１５ｍｌ，１０．４５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１８時間撹拌した。その反応を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留する黄色油状物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５．５：０．５：０．０５）を溶離剤として用いて精製して、標題化合物を２．３ｇの無色油状物として与えた。
【０４５７】
【化１７７】
2006511575.tif 000188
【０４５８】
製造例６０
エチル  （３Ｓ）−３−［（｛１−［（２Ｒ）−２−（tert−ブトキシカルボニル）ペンチル］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］−５−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ペンタノエート
【０４５９】
【化１７８】
2006511575.tif 000189
【０４６０】
標題化合物を、１−［（２Ｓ）−２−（tert−ブチオキシカルボニルペンチル）］シクロペンタンカルボン酸（ＷＯ０２０２５１３号，製造例２）および製造例５８より得られるアミンから、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってペンタン：酢酸エチル（９０：１０）を用いて化合物を精製し、そしてトルエン：酢酸エチル（９４：４〜８８：１２）の溶離勾配を用いて再度カラムクロマトグラフィーを行ったことを除いて、製造例５９に記載されたのと同様の手順にしたがって、無色油状物として５６％収率で得た。
【０４６１】
【化１７９】
2006511575.tif 000190
【０４６２】
製造例６１
tert−ブチル  （３Ｒ）−３−［（｛１−［（２Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニル）−４−メトキシブチル］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］−５−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ペンタノエート
【０４６３】
【化１８０】
2006511575.tif 000191
【０４６４】
標題化合物を、（Ｒ）tert−ブチル−３−アミノ−５−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）ペンタノエート（J.Org.Chem. 57(7); 1992; 2120）および製造例１より得られる酸から、製造例５９に記載の手順にしたがって、粘稠油状物として８４％収率で得た。
【０４６５】
【化１８１】
2006511575.tif 000192
【０４６６】
製造例６２
エチル  （３Ｓ）−３−［（｛１−［（２Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニル）−４−メトキシブチル］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］−５−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ペンタノエート
【０４６７】
【化１８２】
2006511575.tif 000193
【０４６８】
標題化合物を、製造例１より得られる酸と、製造例５８より得られるアミンから、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってペンタン：酢酸エチル（９０：１０〜７５：２５）を用いて化合物を精製したことを除いて、製造例５９に記載されたのと同様の手順にしたがって、無色油状物として８７％収率で得た。
【０４６９】
【化１８３】
2006511575.tif 000194
【０４７０】
製造例６３
エチル  （３Ｒ）−３−［（｛１−［（２Ｒ）−２−（tert−ブトキシカルボニル）ペンチル］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］−５−ヒドロキシペンタンノエート
【０４７１】
【化１８４】
2006511575.tif 000195
【０４７２】
水（５ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の、製造例５９より得られる保護されたアルコール（１ｇ，１．８５ｍｍｏｌ）および酢酸（１０ｍｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。その反応を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル中に溶解させ、飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９９：１：０．１）を用いて精製して、標題化合物を５５０ｍｇの無色油状物として与えた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４５０［ＭＮａ＋］。
【０４７３】
製造例６４
エチル（３Ｓ）−３−［（｛１−［（２Ｒ）−２−（tert−ブトキシカルボニル）ペンチル］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］−５−ヒドロキシペンタンノエート
【０４７４】
【化１８５】
2006511575.tif 000196
【０４７５】
標題化合物を、製造例６０より得られる化合物から、製造例６３に記載されたのと同様の手順にしたがって、９１％収率で得た。
【０４７６】
【化１８６】
2006511575.tif 000197
【０４７７】
製造例６５
tert−ブチル  （３Ｒ）−３−［（｛１−［（２Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニル）−４−メトキシブチル］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］−５−ヒドロキシペンタノエート
【０４７８】
【化１８７】
2006511575.tif 000198
【０４７９】
標題化合物を、製造例６１より得られる化合物から、製造例６３に記載されたのと同様の手順にしたがうが、クロマトグラフィーを伴うことなく、粘稠油状物として得た。
【０４８０】
【化１８８】
2006511575.tif 000199
【０４８１】
製造例６６
エチル  （３Ｓ）−３−［（｛１−［（２Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニル）−４−メトキシブチル］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］−５−ヒドロキシペンタンノエート
【０４８２】
【化１８９】
2006511575.tif 000200
【０４８３】
標題化合物を、製造例６２より得られる化合物から、製造例６３に記載されたのと同様の手順にしたがうが、クロマトグラフィーを伴うことなく、無色油状物として得た。
【０４８４】
【化１９０】
2006511575.tif 000201
【０４８５】
製造例６７
エチル  （３Ｒ）−３−［（｛１−［（２Ｒ）−２−（tert−ブトキシカルボニル）ペンチル］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］−５−フェノキシペンタンノエート
【０４８６】
【化１９１】
2006511575.tif 000202
【０４８７】
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（６０μｌ，０．３０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中のトリフェニルホスフィン（７９ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、フェノール（２８ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）および製造例６３より得られるアルコール（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その混合物を室温で１８時間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタン中に溶解させ、飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。次に、有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：ペンタン（８７．５：１２．５〜８０：２０）の溶離勾配を用いて精製して、標題化合物を６０ｍｇの無色残留物として与えた。
【０４８８】
【化１９２】
2006511575.tif 000203
【０４８９】
製造例６８〜７４
一般式
【０４９０】
【化１９３】
2006511575.tif 000204
【０４９１】
を有する次の化合物を、製造例６３より得られるアルコールおよび対応するアルコールから、製造例６７に記載されたのと同様の手順にしたがって製造した。
【０４９２】
【表１０】
2006511575.tif 000205
【０４９３】
製造例７５〜７９
一般式
【０４９４】
【化１９４】
2006511575.tif 000206
【０４９５】
を有する次の化合物を、製造例６４より得られるアルコールおよび対応するアルコールから、製造例６７に記載されたのと同様の手順にしたがって製造した。
【０４９６】
【表１１】
2006511575.tif 000207
【０４９７】
製造例８０
tert−ブチル  （３Ｒ）−３−［（｛１−［（２Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニル）−４−メトキシブチル］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］−５−（４−クロロフェノキシ）ペンタノエート
【０４９８】
【化１９５】
2006511575.tif 000208
【０４９９】
標題化合物を、製造例６５より得られるアルコールと、ｐ−クロロフェノールから、製造例６７に記載の手順にしたがって、油状物として得た。
【０５００】
【化１９６】
2006511575.tif 000209
【０５０１】
製造例８１
エチル  （３Ｓ）−３−［（｛１−［（２Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニル）−４−メトキシブチル］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］−５−（４−クロロフェノキシ）ペンタンノエート
【０５０２】
【化１９７】
2006511575.tif 000210
【０５０３】
標題化合物を、製造例６６より得られるアルコールと、ｐ−クロロフェノールから、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってトルエン：メタノール（９９：１〜９８：２）の溶離勾配を用いて粗生成物を精製し、そしてエーテル：ペンタン（２５：７５〜８０：２０）の溶離勾配を用いて再度カラムクロマトグラフィーを行ったことを除いて、製造例６７に記載の手順にしたがって、油状物として得た。
【０５０４】
【化１９８】
2006511575.tif 000211
【０５０５】
製造例８２
（２Ｒ）−２−（｛１−［（｛（１Ｒ）−１−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］−３−エトキシ−３−オキソプロピル｝アミノ）カルボニル］シクロペンチル｝メチル）ペンタン酸
【０５０６】
【化１９９】
2006511575.tif 000212
【０５０７】
ジクロロメタン（２ｍｌ）中の、製造例６９より得られるエステル（４５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）の溶液を、室温で１８時間撹拌した。その反応を減圧下で濃縮し、そして残留物をトルエンと共沸させて、４０ｍｇの標題化合物を与えた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４８２［ＭＨ］＋。
【０５０８】
製造例８３〜８５
一般式
【０５０９】
【化２００】
2006511575.tif 000213
【０５１０】
を有する次の化合物を、対応する tert−ブチルエステルから、製造例８２に記載されたのと同様の手順にしたがって、無色油状物として製造した。
【０５１１】
【表１２】
2006511575.tif 000214
【０５１２】
製造例８６
（２Ｒ）−２−（｛１−［（｛（１Ｓ）−１−［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］−３−エトキシ−３−オキソプロピル｝アミノ）カルボニル］シクロペンチル｝メチル）ペンタン酸
【０５１３】
【化２０１】
2006511575.tif 000215
【０５１４】
ジクロロメタン（４ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）中の、製造例８１より得られるエステル（３９０ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３時間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール（９９：１〜９５：５）の溶離勾配を用いて精製して、標題化合物を２４９ｍｇの無色油状物として与えた。
【０５１５】
【化２０２】
2006511575.tif 000216
【０５１６】
製造例８７〜９０
一般式
【０５１７】
【化２０３】
2006511575.tif 000217
【０５１８】
を有する次の化合物を、対応するエステルから、製造例８６に記載の手順にしたがって製造した。
【０５１９】
【表１３】
2006511575.tif 000218
【０５２０】
製造例９１
（３Ｓ）−３−［（｛１−［（２Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニル）−４−メトキシブチル］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］−５−（４−クロロフェノキシ）ペンタン酸
【０５２１】
【化２０４】
2006511575.tif 000219
【０５２２】
水酸化ナトリウム溶液（３ｍｌ，２Ｎ）を、テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の、製造例８１より得られるエステル（５００ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その反応を還流下で５時間撹拌した。冷却した混合物を、酢酸エチル（３０ｍｌ）と２Ｍ塩酸（１０ｍｌ）とに分配し、層を分離した。水性相を、追加の酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機溶液をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール（９６：４〜９０：１０）の溶離勾配を用いて精製して、標題化合物を２９８ｍｇの無色油状物として与えた。
【０５２３】
【化２０５】
2006511575.tif 000220
【０５２４】
製造例９２
ブチル  （３Ｓ）−３−［（｛１−［（２Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニル）−４−メトキシブチル］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］−５−（４−クロロフェノキシ）ペンタノエート
【０５２５】
【化２０６】
2006511575.tif 000221
【０５２６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の、製造例９１より得られる酸（２８０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７４ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）およびｎ−ブチルヨージド（６７μｌ，０．５９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１８時間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物を、エーテル（５０ｍｌ）と水（２５ｍｌ）とに分配し、層を分離した。有機相を、２Ｎ水酸化ナトリウム（１５ｍｌ）で、次にブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。残留する橙色油状物を、最小容量のジクロロメタン中に溶解させ、そしてその溶液を、シリカゲルを介して、ジクロロメタン：メタノール溶液（２５ｍｌ，９７．５：２．５）で充分に洗浄しながら濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、標題化合物を２８９ｍｇの無色油状物として与えた。
【０５２７】
【化２０７】
2006511575.tif 000222
【０５２８】
製造例９３
tert−ブチル  （３Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−３−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］ヘキサノエート
【０５２９】
【化２０８】
2006511575.tif 000223
【０５３０】
トリエチルアミン（１．２ｍｌ，８．９ｍｍｏｌ）、次にジフェニルホスホリルアジド（１．６ｍｌ，７．４ｍｍｏｌ）を、トルエン（２５０ｍｌ）中の２−（４−クロロフェニルプロピル）コハク酸水素４−tert−ブチル（ＷＯ９５０４０３３号中間体２ｆ）（２．４ｇ，７．４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その溶液を、室温で３０分間、次に還流下で更に３時間撹拌した。混合物を５０℃に冷却し、ベンジルアルコール（２．３ｍｌ，２２．３ｍｍｏｌ）を加え、反応を還流下で１８時間加熱した。冷却した混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（１２５ｍｌ）中に溶解させた。この溶液を、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）で洗浄後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。その生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：ペンタン（６：９４）を溶離剤として用いて精製して、標題化合物を１．５９ｇの無色油状物として与えた。
【０５３１】
【化２０９】
2006511575.tif 000224
【０５３２】
製造例９４
（３Ｓ）−３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）ヘキサン酸臭化水素酸塩
【０５３３】
【化２１０】
2006511575.tif 000225
【０５３４】
酢酸中の臭化水素（３０ｗｔ．％，５０ｍｌ）を、酢酸（１００ｍｌ）中の、製造例９３より得られる保護されたアミノ酸（１．５ｇ，３４．７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その反応を室温で５時間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタンと共沸させて、標題化合物を１．１３ｇの橙色粉末として与えた。
【０５３５】
【化２１１】
2006511575.tif 000226
【０５３６】
製造例９５
tert−ブチル  （３Ｓ）−３−アミノ−５−（４−メトキシフェニル）ヘキサノエート
【０５３７】
【化２１２】
2006511575.tif 000227
【０５３８】
tert−ブチル  （３Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−５−（４−メトキシフェニル）ヘキサノエートを、２−（４−メトキシフェニルプロピル）コハク酸水素４−tert−ブチル（ＷＯ９５０４０３３号中間体４）から、製造例９３に記載の手順にしたがって、無色油状物として３２％収率で製造した。この化合物（１１０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、１０％木炭上パラジウム（２０ｍｇ）およびエタノール（１０ｍｌ）の混合物を、室温で１８時間水素化した。その反応を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９８：２：０．２）を２回用いて精製して、標題化合物を与えた。
【０５３９】
【化２１３】
2006511575.tif 000228
【０５４０】
製造例９６
エチル  （３Ｓ）−３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）ヘキサンノエート  塩酸塩
【０５４１】
【化２１４】
2006511575.tif 000229
【０５４２】
エタノール性塩化水素（４５ｍｌ）を、エタノール（４５ｍｌ）中の、製造例９４より得られる酸（１．０６ｇ，３．２９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その反応を室温で６時間撹拌した。その混合物を減圧下で蒸発させて、標題化合物を１．１ｇの橙色油状物として与えた。
【０５４３】
【化２１５】
2006511575.tif 000230
【０５４４】
製造例９７
エチル  （３Ｓ）−３−［（｛１−［（２Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニル）−４−メトキシブチル］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］−６−（４−クロロフェニル）ヘキサンノエート
【０５４５】
【化２１６】
2006511575.tif 000231
【０５４６】
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４８６ｍｇ，３．６０ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６９０ｍｇ，３．６０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１．３２ｇ，１３．０８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の、製造例９６より得られるアミン（１．０ｇ，３．２７ｍｍｏｌ）および製造例１より得られる酸（９８０ｍｇ，３．２７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その反応を室温で１８時間撹拌した。その反応を、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、ブライン（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。残留するガムを、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ペンタン：酢酸エチル（８５：１５）を用いて精製して、１．３１ｇの標題化合物を生じた。
【０５４７】
【化２１７】
2006511575.tif 000232
【０５４８】
製造例９８
tert−ブチル  （３Ｓ）−３−［（｛１−［（２Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニル）−４−メトキシブチル］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］−６−（４−メトキシフェニル）ヘキサノエート
【０５４９】
【化２１８】
2006511575.tif 000233
【０５５０】
標題化合物を、製造例９５より得られるアミンおよび製造例１より得られる酸から、製造例９７に記載の手順にしたがって、６７％収率で得た。
【０５５１】
【化２１９】
2006511575.tif 000234
【０５５２】
製造例９９
tert−ブチル（２Ｒ）−２−［（１−｛［（（１Ｒ）−１−｛［（４−クロロベンジル）オキシ］メチル｝−３−エトキシ−３−オキソプロピル）アミノ］カルボニル｝シクロペンチル）メチル］ペンタノエート
【０５５３】
【化２２０】
2006511575.tif 000235
【０５５４】
標題化合物を、製造例１５より得られる酸と、エチルヨージドから、製造例２４に記載の手順にしたがって、無色油状物として７７％収率で製造した。
【０５５５】
【化２２１】
2006511575.tif 000236
【０５５６】
生物学的検定
ＮＥＰおよびＡＣＥに対する本発明の化合物のＩＣ５０値を、公開特許出願ＥＰ１０９７７１９−Ａ１号の段落［０３６８］〜［０３７６］に記載された方法を用いて決定した。下に示されるＩＣ５０値は、ヒト腎からのＮＥＰ（Ｅ．Ｃ．３．４．２４．１１）を用いて決定した。
【０５５７】
本発明の化合物は、ＮＥＰの強力な阻害剤であり且つＡＣＥに対して選択的である。
全ての二酸の実施例の標題化合物は、ＮＥＰに対して２５０ｎＭ未満のＩＣ５０を示した。
【０５５８】
実施例１〜５、７、１０〜１６、３１〜４２、４４、４６、４８、５３および５４の標題化合物は、ＮＥＰに対する５０ｎＭ未満またはそれに等しいＩＣ５０と、ＡＣＥに優先する３００倍を超える選択性を示した。
【０５５９】
具体的には、実施例１６の標題化合物は、８．２ｎＭのＮＥＰに対するＩＣ５０を示し；実施例４１の標題化合物は、６．３ｎＭのＮＥＰに対するＩＣ５０を示し；実施例４８の標題化合物は、２．４ｎＭのＮＥＰに対するＩＣ５０を示し；実施例５３の標題化合物は、０．７ｎＭのＮＥＰに対するＩＣ５０を示し；そして実施例５４の標題化合物は、４．７ｎＭのＮＥＰに対するＩＣ５０を示した。全てのこれら実施例の標題化合物は、ＡＣＥに対して３００倍を超えて選択的であった。
【国際調査報告】
2006511575.tif 000240
2006511575.tif 000241
2006511575.tif 000242