(57)【要約】式（I）の化合物［式中、R4およびR5は、明細書中に定めたものであり；R6は、水素または保護基である］の製造方法であって、式（II）の化合物［式中、R4、R5およびR６は式（I）に関して定めたものであり、R7は窒素保護基である］を環化し、保護基R7を除去し、その後、要望または必要があれば保護基R6を除去して対応するカルボン酸を得ることを含む方法。新規な中間体、および医薬化合物の製造における前記生成物の使用も、明細書および特許請求の範囲に記載する。  【化１】2006505541.tif 000040  【化２】2006505541.tif 000041
2006505541.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）の化合物
【化１】
2006505541.tif 000031
［式中、R4およびR5は、独立して水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ウレイド、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルコキシカルボニルアミノ、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、C1-6アルキルスルホニルアミノおよびC1-6アルキルスルホニル-N-(C1-6アルキル)アミノから選択され；R6は、水素または保護基である］の製造方法であって、式（II）の化合物
【化２】
2006505541.tif 000032
［式中、R4、R5およびR６は式（I）に関して定めたものであり、R7は窒素保護基である］を環化し、保護基R7を除去し、その後、要望または必要があれば保護基R6を除去して対応するカルボン酸を得ることを含む方法。
【請求項２】
保護基R7が環化と同じ反応工程中に除去される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（II）の構造式においてR7が補助式（i）の基
【化３】
2006505541.tif 000033
（式中、R8は炭素原子1〜6個の直鎖アルキル基である）である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
R4およびR5が、独立して水素、ハロ、ニトロ、シアノ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、およびC1-4アルカノイルオキシから選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
請求項１に記載の式（II）の化合物。
【請求項６】
請求項５に記載の化合物の製造方法であって、式（III）の化合物
【化４】
2006505541.tif 000034
（式中、R4、R5は請求項１に定めたものであり、R6およびR7は請求項１に定めたものである）を式（IV）の化合物
LCH2COOR6
（IV）
（式中、Lは脱離基である）と反応させることを含む方法。
【請求項７】
請求項６に記載の式（III）の化合物。
【請求項８】
請求項７に記載の化合物の製造方法であって、式（V）の化合物
【化５】
2006505541.tif 000035
（式中、R4、R5およびR7は請求項１に定めたものである）と式（VI）の化合物
【化６】
2006505541.tif 000036
（式中、R9およびR10はアルキル基である）をオキシ塩化リンの存在下で反応させることを含む方法。
【請求項９】
請求項６に記載の式（III）の化合物の製造方法であって、式（VII）の化合物
【化７】
2006505541.tif 000037
（式中、R4およびR5は請求項１に定めたものであり、R9およびR10は請求項８に定めたものである）を式（VIII）の化合物
(R7)2O
（VIII）
（式中、R7は請求項１に定めたものである）と反応させることによる方法。
【請求項１０】
請求項９に記載の式（VII）の化合物。
【請求項１１】
R6が水素である式（I）の化合物を製造するための請求項１に記載の方法であって、さらに、得られた式（I）の化合物を式（XI）のアミン
【化８】
2006505541.tif 000038
［式中：
R14は、水素およびC1-8アルキルから選択され；
ｍは、0〜4の整数であり；
R15は、それぞれ同一または異なり、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ウレイド、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルコキシカルボニルアミノ、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、C1-6アルキルスルホニル-N-(C1-6アルキル)アミノ、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、複素環式基および(複素環式基)C1-6アルキルから選択され；R15は炭素においてPから選択される１個以上の基で置換されていてもよく、複素環式基が-NH-部分を含む場合、その窒素はRから選択される基で置換されていてもよく；
R16は、それぞれ同一または異なり、水素およびC1-6アルキルから選択され；
R17は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ウレイド、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、N-(C1-6アルキル)-N-(C1-6アルコキシ)カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルコキシカルボニルアミノ、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、スルファモイルアミノ、N-(C1-6アルキル)スルファモイルアミノ、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノカルボニル、C1-6アルキルスルホニル-N-(C1-6アルキル)アミノおよび基-E-F-G-Hから選択され；
ここで、EおよびGは、独立して直接結合、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OC(O)-、
-C(O)O-、-C(O)-、-NRa-、-NRaC(O)-、-C(O)NRa-、-SO2NRa-、-NRaSO2-、-NRaC(O)NRb-、
-OC(O)NRa-、-NRaC(O)O-、-NRaSO2NRb-、-SO2NRaC(O)-および-C(O)NRaSO2-から選択され；ここでRaおよびRbは独立して水素、または基Vで置換されていてもよいC1-6アルキルから選択され；
Fは、１個以上のQで置換されていてもよいC1-6アルキレンまたは直接結合であり；
Hは、アリール、C3-8シクロアルキルおよび複素環式基から選択され；Hは炭素においてSから選択される１個以上の基で置換されていてもよく、複素環式基が-NH-部分を含む場合、その窒素はTから選択される基で置換されていてもよく；
P、SおよびQは、独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ウレイド、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、N-(C1-6アルキル)-N-(C1-6アルコキシ)カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルコキシカルボニルアミノ、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、C1-6アルキルスルホニル-N-(C1-6アルキル)アミノ、C3-8シクロアルキル、アリールおよび複素環式基から選択され；P、SおよびQは、独立して炭素においてVから選択される１個以上の基で置換されていてもよく、複素環式基が-NH-部分を含む場合、その窒素はUから選択される基で置換されていてもよく；
Vは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N-メチル-N-エチルアミノ、アセチルアミノ、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、N,N-ジエチルカルバモイル、N-メチル-N-エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N-メチルスルファモイル、N-エチルスルファモイル、N,N-ジメチルスルファモイル、N,N-ジエチルスルファモイル、N-メチル-N-エチルスルファモイル、モルホリノ、モルホリノカルボニル、N-ベンジルカルバモイル、および4-ヒドロキシピペリジノカルボニルから選択され；
R、TおよびUは、独立してC1-4アルキル、C1-4アルカノイル、C1-4アルキルスルホニル、C1-4アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)カルバモイル、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択され；R、TおよびUは、独立して炭素においてVから選択される１個以上の基で置換されていてもよい］と反応させて、式（XII）の化合物
【化９】
2006505541.tif 000039
（式中、R4、R5、R15、R16、R17およびmは前記に定めたものである）またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを製造することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本発明は、療法有効化合物の中間体を製造するための新規な方法、およびその方法に使用するための新規な中間体に関する。
グリコーゲンホスホリラーゼ活性をもつ化合物がWO 02/20530に記載されている。これらの化合物は、式（A）として表わすことができる一般式をもつ：
【０００２】
【化１】
2006505541.tif 000003
【０００３】
式中、X、YおよびZは、特に-CR4=CR5-S-から選択され、R4およびR5は、独立して水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ウレイド、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルコキシカルボニルアミノ、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、C1-6アルキルスルホニルアミノおよびC1-6アルキルスルホニル-N-(C1-6アルキル)アミノから選択され；nは0〜4であり、R1、R2およびR3は各種の特定された有機基である。
【０００４】
これらの化合物は、一般に式（B）の酸
【０００５】
【化２】
2006505541.tif 000004
【０００６】
と適宜なアミンを反応させることにより製造される。式（B）の酸は、下記の反応経路に従って製造される：
【０００７】
【化３】
2006505541.tif 000005
【０００８】
しかし、この方法は爆発的に進行するので、実施が困難である。
本発明者らは、特定の中間体を製造するための改良法を見いだした。
本発明は、式（I）の化合物
【０００９】
【化４】
2006505541.tif 000006
【００１０】
［式中、R4およびR5は、独立して水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ウレイド、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルコキシカルボニルアミノ、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、C1-6アルキルスルホニルアミノおよびC1-6アルキルスルホニル-N-(C1-6アルキル)アミノから選択され；R6は、水素または保護基である］の製造方法であって、式（II）の化合物
【００１１】
【化５】
2006505541.tif 000007
【００１２】
［式中、R4、R5およびR６は式（I）に関して定めたものであり、R7は窒素保護基である］を環化し、保護基R7を除去し、その後、要望または必要があれば保護基R6を除去して対応するカルボン酸を得ることを含む方法を提供する。
【００１３】
環化は、適切には有機溶媒、たとえばメタノールまたはジメチルホルムアミド（DMF）中で塩基の存在下に行われる。適切な塩基には、特に強塩基、たとえばアルカリ金属アルコキシド、たとえばナトリウムメトキシドが含まれるが、より弱い塩基、たとえば炭酸アルカリ金属塩、たとえば炭酸カリウムも含まれる。この反応は、広範な温度、たとえば周囲温度から70℃まで、好都合には溶媒の還流温度で適切に実施される。これらの条件下で保護基R7は一般に同じ反応工程中に除去される。しかし、用いる基の性質に応じて、R7を後続工程で、たとえば酸または塩基加水分解反応により除去する必要があるかもしれない。
【００１４】
酸加水分解反応は、常法により、特にトリフルオロメタンスルホン酸、酢酸または塩酸などの酸を用いて実施できる。塩基加水分解反応は、適切にはアルカリ金属水酸化物、特に水酸化ナトリウムまたはカリウムなどの塩基の存在下で行われる。
【００１５】
保護基R7の適切な例は、T.W. Green, Protecting Groups in Organic Synthesis, J. Wiley and Sons, 1991に挙げられ、特に窒素保護基と表示されるものである。
保護基R7の例は、特に補助式（i）の基
【００１６】
【化６】
2006505541.tif 000008
【００１７】
であり、式中のR8はヒドロカルビルまたは複素環式基であり、それらはいずれも置換されていてもよい。
本明細書中で用いる表現”ヒドロカルビル”には、炭素原子および水素原子を含む構造がいずれも含まれる。たとえばこれらはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、たとえばフェニルもしくはナフチル、アリールアルキル、たとえばベンジル、またはシクロアルキル、シクロアルケニルもしくはシクロアルキニルであってよい。適切なヒドロカルビル基は、最高２０個、好ましくは最高１０個の炭素原子を含む。
【００１８】
用語”アリール”は、芳香環、たとえばフェニルまたはナフチルを表わす。
用語”複素環式”には、芳香環または非芳香環、たとえば4〜20、適切には5〜8個の環原子を含み、少なくともそのうちの１つ、適切にはそのうちの1〜4個が異種原子、たとえば酸素、硫黄または窒素であるものが含まれる。それらは単環式であってもよく、縮合環、たとえば二環式または三環式環系をもつこともできる。そのような基の例には、フリル、チエニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニルまたはベンゾフラニルが含まれる。
【００１９】
用語”ヘテロアリール”は、芳香族性の複素環式基を表わす。たとえばこれらには、１個以上の炭素原子が異種原子で交換された環式芳香族炭化水素を含めることができる。ヘテロアリール基が１個より多い異種原子を含む場合、これらの異種原子は同一でも異なってもよい。ヘテロアリール基の例には、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、チエニル、フリル、ピラジニル、ピロリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、トリアゾリル、ピリダジニル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、イソチアゾリルおよびベンゾ[b]チエニルが含まれる。好ましいヘテロアリール基は、5または6員環であり、1〜3個の異種原子を含む。
【００２０】
複素環式基およびヒドロカルビル基に適した任意置換基R8には、ニトロ、シアノ、ハロ、オキソ、=CR13R14、C(O)xR12、OR12、S(O)yR12、NR13R14、C(O)NR13R14、OC(O)NR13R14、=NOR12、-NR12C(O)xR13、-NR12CONR13R14、-N=CR13R14、S(O)yNR13R14または-NR12S(O)yR13が含まれ、ここでR12、R13およびR14は独立して水素または置換されていてもよいヒドロカルビルから選択され、あるいはR13とR14は一緒に置換されていてもよい環を形成し、これが所望によりさらに異種原子、たとえばS(O)y、酸素および窒素を含んでもよく、ｘは1または2の整数であり、ｙは0または1〜3の整数である。ヒドロカルビル基R8には複素環式置換基も含めることができ、これら自体が所望により前記に挙げた1個以上の任意置換基で置換されていてもよい。複素環式基はヒドロカルビル基で置換されていてもよく、これら自体が所望により前記に挙げた1個以上の任意置換基で置換されていてもよい。
【００２１】
好ましいR8は、アルキル、アリールまたはアリールアルキルなどのヒドロカルビル基である。最も好ましくは、R8は炭素原子1〜6個の直鎖アルキル基、特に直鎖C1-4アルキル基、たとえばメチルである。
【００２２】
基R4およびR5の例は、特に水素、ハロ、ニトロ、シアノ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ウレイド、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイルおよびC1-6アルカノイルオキシである。
【００２３】
適切には、R4およびR5は独立して水素、ハロ、ニトロ、シアノ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、およびC1-4アルカノイルオキシから選択される。
【００２４】
好ましくは、R4およびR5は、独立して水素およびハロゲン、たとえば塩素、フッ素および臭素、特に塩素から選択される。
最も好ましくは、R4は水素であり、R5はハロゲン、たとえば塩素である。
【００２５】
保護基R6の例は、特に水素化または加水分解により除去できるいずれかの有機基である。これらには、置換されていてもよいヒドロカルビルまたは置換されていてもよい複素環式基が含まれる。そのような基は、R7に関して前記に挙げたものと同様であってよい。
【００２６】
保護基R6の適切な例も、T.W. Green, Protecting Groups in Organic Synthesis, J. Wiley and Sons, 1991に挙げられ、特に酸保護基と表示されるものである。
特に、R6はヒドロカルビル基、たとえばC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、たとえばフェニル、またはアリールアルキル、たとえばベンジルである。
【００２７】
保護基R6から水素への変換は、常法により、たとえばWO 02/20530の記載に従って適切に行われる。特に化合物と塩基、たとえば水酸化リチウムを、有機溶媒、たとえばメタノール中、20〜80℃、好都合には溶媒の還流温度で反応させる。
【００２８】
式（II）の化合物は、式（III）の化合物
【００２９】
【化７】
2006505541.tif 000009
【００３０】
（式中、R4、R5は式（I）に関して定めたものであり、R6およびR7は式（II）に関して定めたものである）を式（IV）の化合物
LCH2COOR6
（IV）
（式中、Lは脱離基、たとえばハロゲン、特に臭素である）と反応させることにより、適切に製造される。この反応は、塩基の存在下に、有機溶媒、たとえばジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン（NMP）またはアセトン中で適切に行われる。適切な塩基には、アルカリ金属の炭酸塩、炭酸水素塩、水酸化物またはメトキシドが含まれるが、弱塩基、たとえばアルカリ金属の炭酸塩または炭酸水素塩、たとえば炭酸水素カリウムが好ましい。この反応は高められた温度、たとえば用いる溶媒に応じて30〜100℃で実施できる。たとえばジメチルホルムアミドが溶媒である場合、反応は好ましくは50〜70℃、最も好ましくは約60℃で実施される。NMPが溶媒である場合、反応は30〜50℃、好ましくは約40℃で実施できる。
【００３１】
式（III）の化合物は、式（V）の化合物
【００３２】
【化８】
2006505541.tif 000010
【００３３】
（式中、R4およびR5は式（I）に関して前記に定めたものであり、R7は式（II）に関して前記に定めたものである）のホルミル化により、適切に製造される。これは常法、たとえばフィルスマイヤー−ハーク（Vilsmeier-Haack）反応により実施できる。この反応においては、式（V）の化合物とホルミル含有試薬、たとえば式（VI）の化合物
【００３４】
【化９】
2006505541.tif 000011
【００３５】
［式中、R9およびR10は独立してフェニルおよびアルキル基（特に炭素原子1〜4個の低級アルキル基、たとえばメチル）から選択される］をオキシ塩化リンの存在下で反応させる。この反応は、中等度の温度、好都合には室温で適切に行われる。式（VI）の化合物がたとえばDMFである場合、これが溶媒としても作用でき、あるいは異なる有機溶媒、たとえばジクロロメタンを用いてもよい。
【００３６】
ところが本発明者らは、ある条件下ではこの反応により有意割合の式（VII）のアミジン
【００３７】
【化１０】
2006505541.tif 000012
【００３８】
［式中、R4およびR5は式（I）に関して定めたものであり、R9およびR10は式（VI）に関して定めたものである］が生成することを見いだした。式（VII）の化合物と式（VIII）の化合物
(R7)2O
（VIII）
（式中、R7は式（II）に関して定めたものである）を、酸性条件下で、たとえば酢酸などの有機酸を含む溶媒中で反応させることにより、式（III）の化合物に変換できる。たとえば80〜150℃、好ましくは110〜130℃の高められた温度を用いる。好都合には、この反応は溶媒の還流温度で実施できる。式（VII）の化合物の例は、特に基R7が前記に定めた補助式（i）であり、殊にR8がメチルであり、したがって式（VII）の化合物が無水酢酸であるものである。
【００３９】
一般に式（V）の化合物と式（VI）のホルミル含有化合物をジクロロメタンなどの溶媒を用いて反応させる場合、式（VII）のアミジンは有意量では形成されず、代わりに式（III）の目的化合物が良好な収率で得られる。
【００４０】
式（V）の化合物は、式（IX）の化合物
【００４１】
【化１１】
2006505541.tif 000013
【００４２】
［式中、R4およびR5は式（I）に関して前記に定めたものであり、R11O(C=O)は不安定窒素保護基である］と前記に定めた式（VIII）の化合物を、酸性条件下で、たとえば酢酸などの有機酸を含む溶媒中で反応させることにより、適切に製造できる。たとえば80〜150℃、好ましくは110〜130℃の高められた温度を用いる。好都合には、この反応は溶媒の還流温度で実施できる。
【００４３】
R11O(C=O)として適した不安定窒素保護基には、t-ブトキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基が含まれる。
式（IX）の化合物は既知である（たとえばBinder et al., Synthesis, (1977), (4) 255-6を参照）か、あるいは既知化合物から製造できる。特に式（IX）の化合物は、式（X）の化合物
【００４４】
【化１２】
2006505541.tif 000014
【００４５】
［式中、R4およびR5は式（I）に関して定めたものである］を式R11OHのアルコールの存在下でクルチウス転位反応させることにより、適切に製造される。この反応においては、式（X）の化合物とジフェニルホスホリルアジドを反応させて酸基をカルボニルアジドに変換し、これを熱分解し、イソシアネートを経て前記アミドにする。適切な反応条件を後記に述べる。
【００４６】
式(II)、(III)および(VII)の化合物は新規であり、本発明の他の態様を構成する。
式(IV)、(V)、(VI)、(VIII)、(IX)および(X)は既知化合物であるか、あるいは既知化合物から常法により製造できる。
【００４７】
式（I）の化合物は、医薬化合物、特にWO 02/20530およびEP-A-1088824に記載のグリコーゲンホスホリラーゼ活性をもつ化合物の製造に適切に使用される。
したがって他の態様において本発明は下記の方法を提供する：R6が水素である式（I）の化合物を製造するための前記方法であって、さらに、得られた式（I）の化合物を式（XI）のアミン
【００４８】
【化１３】
2006505541.tif 000015
【００４９】
［式中：
R14は、水素およびC1-8アルキルから選択され；
ｍは、0〜4の整数であり；
R15は、それぞれ同一または異なり、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ウレイド、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルコキシカルボニルアミノ、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、C1-6アルキルスルホニル-N-(C1-6アルキル)アミノ、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、複素環式基および(複素環式基)C1-6アルキルから選択され；R15は炭素においてPから選択される１個以上の基で置換されていてもよく、複素環式基が-NH-部分を含む場合、その窒素はRから選択される基で置換されていてもよく；
R16は、それぞれ同一または異なり、水素およびC1-6アルキルから選択され；
R17は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ウレイド、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、N-(C1-6アルキル)-N-(C1-6アルコキシ)カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルコキシカルボニルアミノ、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、スルファモイルアミノ、N-(C1-6アルキル)スルファモイルアミノ、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノカルボニル、C1-6アルキルスルホニル-N-(C1-6アルキル)アミノおよび基-E-F-G-Hから選択され；
ここで、EおよびGは、独立して直接結合、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OC(O)-、
-C(O)O-、-C(O)-、-NRa-、-NRaC(O)-、-C(O)NRa-、-SO2NRa-、-NRaSO2-、-NRaC(O)NRb-、
-OC(O)NRa-、-NRaC(O)O-、-NRaSO2NRb-、-SO2NRaC(O)-および-C(O)NRaSO2-から選択され；ここでRaおよびRbは独立して水素、および基Vで置換されていてもよいC1-6アルキルから選択され；
Fは、１個以上のQで置換されていてもよいC1-6アルキレンまたは直接結合であり；
Hは、アリール、C3-8シクロアルキルおよび複素環式基から選択され；Hは炭素においてSから選択される１個以上の基で置換されていてもよく、複素環式基が-NH-部分を含む場合、その窒素はTから選択される基で置換されていてもよく；
P、SおよびQは、独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ウレイド、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、N-(C1-6アルキル)-N-(C1-6アルコキシ)カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルコキシカルボニルアミノ、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、C1-6アルキルスルホニル-N-(C1-6アルキル)アミノ、C3-8シクロアルキル、アリールおよび複素環式基から選択され；P、SおよびQは、独立して炭素においてVから選択される１個以上の基で置換されていてもよく、複素環式基が-NH-部分を含む場合、その窒素はUから選択される基で置換されていてもよく；
Vは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N-メチル-N-エチルアミノ、アセチルアミノ、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、N,N-ジエチルカルバモイル、N-メチル-N-エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N-メチルスルファモイル、N-エチルスルファモイル、N,N-ジメチルスルファモイル、N,N-ジエチルスルファモイル、N-メチル-N-エチルスルファモイル、モルホリノ、モルホリノカルボニル、N-ベンジルカルバモイル、および4-ヒドロキシピペリジノカルボニルから選択され；
R、TおよびUは、独立してC1-4アルキル、C1-4アルカノイル、C1-4アルキルスルホニル、C1-4アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)カルバモイル、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択され；R、TおよびUは、独立して炭素においてVから選択される１個以上の基で置換されていてもよい］と反応させて、式（XII）の化合物
【００５０】
【化１４】
2006505541.tif 000016
【００５１】
（式中、R4、R5、R15、R16、R17およびmは前記に定めたものである）またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを製造することを含む方法。
式（XII）の化合物の例は、特にWO 02/20530に記載されるようにR14が水素である化合物である。たとえば適切な式（XII）の化合物は下記の化合物である：R4およびR5は前記に定めたものであり、R14は水素であり、mは0であり、R17は基-E-F-G-Hであり；
E、FおよびGは、それぞれ直接結合であり；
Hは、ベンゾ環に縮合していてもよいC3-12シクロアルキルであり、Hは炭素において１個以上の基Sで置換されていてもよく、Sは、独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ウレイド、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、N-(C1-6アルキル)-N-(C1-6アルコキシ)カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルコキシカルボニルアミノ、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、C1-6アルキルスルホニル-N-(C1-6アルキル)アミノ、C3-8シクロアルキル、アリールおよび複素環式基から選択され；Sは炭素においてVから選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
Vは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N-メチル-N-エチルアミノ、アセチルアミノ、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、N,N-ジエチルカルバモイル、N-メチル-N-エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N-メチルスルファモイル、N-エチルスルファモイル、N,N-ジメチルスルファモイル、N,N-ジエチルスルファモイル、N-メチル-N-エチルスルファモイル、モルホリノ、モルホリノカルボニル、N-ベンジルカルバモイル、および4-ヒドロキシピペリジノカルボニルから選択される；
またはその医薬的に許容できる塩。
【００５２】
他の適切な式（XII）の化合物は、下記の化合物である：R4およびR5は前記に定めたものであり、R14は水素であり、mは0であり、R17は基-E-F-G-Hであり；
E、FおよびGは、それぞれ直接結合であり；
Hは、次式の環状アミド
【００５３】
【化１５】
2006505541.tif 000017
【００５４】
であり、その結合点はカルボニル基に隣接する炭素原子であり、kは0、1または2であり、lは0、1または2であり、（k+l）の和は1、2または3であり、kまたはlが支配する炭素原子の１つは硫黄で交換されていてもよく、Hは芳香環に隣接する炭素原子においてSから選択される基で置換されていてもよく、かつ独立して窒素においてTから選択される基で置換されていてもよく；
Sは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ウレイド、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、N-(C1-6アルキル)-N-(C1-6アルコキシ)カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルコキシカルボニルアミノ、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、C1-6アルキルスルホニル-N-(C1-6アルキル)アミノ、C3-8シクロアルキル、アリールおよび複素環式基から選択され；Sは独立して炭素においてVから選択される１個以上の基で置換されていてもよく、複素環式基が-NH-部分を含む場合、その窒素はUから選択される基で置換されていてもよく；
TおよびUは、独立してC1-4アルキル、C1-4アルカノイル、C1-4アルキルスルホニル、C1-4アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)カルバモイル、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択され、R、TおよびUは、独立して炭素においてVから選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
Vは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N-メチル-N-エチルアミノ、アセチルアミノ、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、N,N-ジエチルカルバモイル、N-メチル-N-エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N-メチルスルファモイル、N-エチルスルファモイル、N,N-ジメチルスルファモイル、N,N-ジエチルスルファモイル、N-メチル-N-エチルスルファモイル、モルホリノ、モルホリノカルボニル、N-ベンジルカルバモイル、および4-ヒドロキシピペリジノカルボニルから選択される；
またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
【００５５】
式（XII）の化合物のさらに他の例は、下記の化合物である：R14は水素であり、R4およびR5は独立して水素、ハロまたはC1-6アルキルから選択され、mは1であり；R15は水素またはアリールC1-6アルキルであり、R16は水素またはC1-6アルキルであり、R17は基-E-F-G-Hから選択され；E、FおよびGは、それぞれ直接結合であり；
Hは、少なくとも1個の窒素原子ならびに酸素および硫黄から選択される1または2個の環原子を含む不飽和5員複素環式基であり、Hは炭素において１個以上の基Sで置換されていてもよく、Sは、独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ウレイド、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、N-(C1-6アルキル)-N-(C1-6アルコキシ)カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルコキシカルボニルアミノ、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、C1-6アルキルスルホニル-N-(C1-6アルキル)アミノ、C3-8シクロアルキルおよびアリール基から選択される；
またはその医薬的に許容できる塩。
【００５６】
他の例には、特に下記の式（XII）の化合物が含まれる：R14は水素であり、R4およびR5は独立して水素、ハロまたはC1-6アルキルから選択され、mは0であり；R17は基-E-F-G-Hであり；
Eは、直接結合であり；
Fは、メチレンであり；
Gは、-C(O)NRa-であり、ここでRaは水素、または基Vで置換されていてもよいC1-6アルキルから選択され；
Hは、アリールであり、炭素においてSから選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
Sは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ウレイド、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、N-(C1-6アルキル)-N-(C1-6アルコキシ)カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルコキシカルボニルアミノ、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、C1-6アルキルスルホニル-N-(C1-6アルキル)アミノ、C3-8シクロアルキル、アリールおよび複素環式基から選択され；Sは独立して炭素においてVから選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
Vは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N-メチル-N-エチルアミノ、アセチルアミノ、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、N,N-ジエチルカルバモイル、N-メチル-N-エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N-メチルスルファモイル、N-エチルスルファモイル、N,N-ジメチルスルファモイル、N,N-ジエチルスルファモイル、N-メチル-N-エチルスルファモイル、モルホリノ、モルホリノカルボニル、N-ベンジルカルバモイル、および4-ヒドロキシピペリジノカルボニルから選択される；
またはその医薬的に許容できる塩。
【００５７】
他の式（XII）の化合物は、特に基
【００５８】
【化１６】
2006505541.tif 000018
【００５９】
が補助式（ii）の基
【００６０】
【化１７】
2006505541.tif 000019
【００６１】
である化合物であり、式中、R14は前記に定めたものであり、R18はアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、R19は結合または基-CH(OH)-であり、R20は基-C(=O)-Aまたは基-CH(OH)-C(=O)-Aであり、ここでAはNRdRd、-NRaCH2CH2ORaまたは
【００６２】
【化１８】
2006505541.tif 000020
【００６３】
であり、
RaおよびRbは、それぞれ独立して水素または-C1-C8アルキルであり；
Rdは、それぞれ独立して水素、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり；
Rcは、それぞれ独立して水素、-C(=O)ORa、-ORa、-SRa、または-NRaRaであり；
nは、それぞれ独立して1〜3であり；
X1は、NRa、-CH2-、OまたはSである。
【００６４】
アリールおよびヘテロアリール基QおよびRdの置換基の例には、ハロゲン、C1-8アルコキシ、C1-8アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、モノまたはジ-(C1-8アルキル)アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシまたはそのC1-8アルキルエステルが含まれる。
【００６５】
本発明を実施例によって具体的に記載する。実施例において別途記載しない限り下記のとおりである：
(i)  温度を摂氏(℃)で表わす；操作を室温または周囲温度、すなわち18〜25℃で、不活性ガス、たとえばアルゴンの雰囲気下に実施した；
(ii)  有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた；溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを用いて減圧下に(600-4000パスカル; 4.5-30 mmHg)、最高60℃の浴温で実施された；
(iii)  クロマトグラフィーは、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー(TLC)はシリカゲルプレート上で実施された；
(iv)  一般に反応経過をTLCにより追跡し、反応時間は説明のために示したにすぎない；
(v)  収率は説明のために示したにすぎず、必ずしも綿密なプロセス開発により得ることができるものではない；より多量の材料が必要な場合は製造を繰返した；
(vi)  NMRデータを示した場合、それは主診断プロトンについてのデルタ値の形であり、内標準としてのテトラメチルシラン(TMS)に対するppmで示され、300 MHzで、溶剤としてのペルジュウテリオジメチルスルホキシド(DMSO-d6)または他の溶剤（文中に示した場合）、たとえばジュウテリウム化クロロホルムCDCl3を用いて測定された；
(vii)  化学記号はそれらの通常の意味をもつ；SI単位および記号を用いる；
(viii)  減圧を絶対圧パスカル(Pa)で示す；高められた圧力をゲージ圧バールで示す；
(ix)  溶剤比を体積：体積(v/v)により示す；
(x)  質量分析(MS)は、70電子ボルトの電子エネルギーにより、化学イオン化(CI)方式で直接暴露プローブを用いて実施された；指示した場合は、イオン化を電子衝撃(EI)、高速原子衝突(FAB)またはエレクトロスプレー(ESP)により実施した；m/z値を示す；一般に親質量を示すイオンのみを報告し、別途記載しない限り、引用した数値は(M-H)-である。
【００６６】
下記の略号を用いた：
DMSOはジメチルスルホキシドである；
DCMはジクロロメタンである；
THFはテトラヒドロフランである；
HPLCは高速液体クロマトグラフィーである；
DMFはジメチルホルムアミドである；
THFはテトラヒドロフランである；
LCMSは液体クロマトグラフィー／質量分析である。
【００６７】
実施例１
工程１
【００６８】
【化１９】
2006505541.tif 000021
【００６９】
アルゴン下で、5-クロロチオフェン-2-カルボン酸(5.48 g)を乾燥した温t-ブタノール(34 ml)に溶解し、トリエチルアミン(4.7 ml)、続いてジフェニルホスホリルアジド(DPPA) (7.26 ml)を添加した。次いで混合物を徐々に加熱して還流させ、約12時間還流した。
【００７０】
次いで反応混合物を冷却し、H2O (約180 ml)に注入した。得られた暗色の懸濁液を濾過し、固体をH2Oで洗浄し、次いで吸引乾燥すると褐色粉末になった。これをジエチルエーテルに溶解し、溶液をMgSO4で乾燥させ、濾過および蒸発させて、目的生成物(5-クロロ-2-チエニル)カルバミン酸t-ブチルを暗褐色固体として得た(収率= 6.75 g)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 6.82 (d, 1H), 6.34 (d, 1H), 1.50 (s, 9H)。
【００７１】
工程２
【００７２】
【化２０】
2006505541.tif 000022
【００７３】
無水酢酸(6.42 ml)の、酢酸(60ml)中における混合物を、工程１からの生成物(7.48 g)に添加し、得られた混合物を120oCに4時間加熱した。反応混合物を冷却した時点で水に注入し、EtOAcで抽出した。EtOAc層を飽和K2CO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させると黒色固体が得られた。シリカにより溶離剤CH2Cl2からEt2Oまでを用いるクロマトグラフィーで、N-(5-クロロ-2-チエニル)アセトアミド(4.63g, 83%)を淡褐色固体として得た；1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 11.33 (br s, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 2.05 (s, 3H); ESP- 174.29。
【００７４】
工程３
【００７５】
【化２１】
2006505541.tif 000023
【００７６】
工程２からの生成物(1.09 g)をジメチルホルムアミド(DMF) (3 ml)に溶解し、氷浴内で冷却した。POCl3 (0.58 ml)を滴加し、暗色の混合物を0oCで30分間撹拌し、次いで室温に高め、室温で64時間撹拌した。
【００７７】
反応混合物を氷水に注入し、水相をジクロロメタン中へ抽出した。ジクロロメタン層をMgSO4で乾燥させ、濾過および蒸発させると黒色のガムが得られた。シリカによる吸引カラムクロマトグラフィーにより精製を行った；初期溶離剤としてヘキサンを用い、CH2Cl2を用いて材料をカラムに乗せた。ジエチルエーテルの濃度を徐々に高めて(10%ずつ)、純ジエチルエーテルにした。数個の画分をLCMSにより分析した。(MH)+ 217および(MH)- 202の2画分を合わせた。それらを蒸発させると黄色固体(0.53 g)が得られた。LCMSおよび1H NMRの両方によるスペクトル分析は、これが目的のN-(5-クロロ-3-ホルミル-2-チエニル)アセトアミド(87%)とN--(5-クロロ-3-ホルミル-2-チエニル)-N,N-ジメチルイミドホルムアミド(13%)の混合物であることを示した。
【００７８】
【化２２】
2006505541.tif 000024
【００７９】
1H NMR N-(5-クロロ-3-ホルミル-2-チエニル)アセトアミド(300 MHz, d6-DMSO) 11.65 (br s, 1H), 9.93 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 2.25 (s, 3H); ESP-202.21；
N--(5-クロロ-3-ホルミル-2-チエニル)-N,N-ジメチルイミドホルムアミド(300 MHz, d6-DMSO) 9.90 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.02 (s, 3H); ESP+ 217.22。
【００８０】
工程４
【００８１】
【化２３】
2006505541.tif 000025
【００８２】
工程３からの生成物(0.53 g)を酢酸(5 ml)に溶解し、これに無水酢酸(0.5 ml)、続いてH2O (0.25 ml)を添加した。混合物を約1時間、加熱還流した時点で、tlc分析はジメチルアミジン誘導体が残存しないことを示した。
【００８３】
反応混合物をH2Oに注入し、沈殿を濾過した。水相をジクロロメタンとメタノールの混合物（比率19:1）中へ抽出し、沈殿を同様な混合物に溶解した。有機溶液を合わせて希炭酸カリウム水溶液で洗浄し（pHが約12に維持されるのを確認）、次いでMgSO4で乾燥させた。濾過および減圧下での蒸発により、目的生成物N-(5-クロロ-3-ホルミル-2-チエニル)アセトアミドを黄橙色固体として得た(収率= 0.53g)；
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 11.65 (br s, 1H), 9.93 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 2.25 (s, 3H)；ESP- 202.21。
【００８４】
工程３の別法（工程４の必要性を排除）
【００８５】
【化２４】
2006505541.tif 000026
【００８６】
ジクロロメタン(7 ml)、POCl3 (2.24 ml)およびDMF (3.10 ml)を室温で15分間撹拌すると、透明な溶液が生成した。工程２からの生成物(3.50g)をジクロロメタン(70 ml)に溶解し、シリンジポンプによりPOCl3/DMF溶液に1.5時間かけて添加すると、暗色の溶液が生成した。この反応物を室温で23時間撹拌した。pH 8になるまで、飽和炭酸水素ナトリウム(200 ml)を反応混合物に徐々に添加した。有機相を分離し、水酸化ナトリウム(1M, 150 ml、および2M, 100 ml)を氷浴内の溶液にpH 14になるまで徐々に添加した。水層を合わせ、塩酸(2M, 150 ml)をpH 3になるまで添加した。生成物を酢酸エチル(150 ml)中へ抽出し、ブライン(25 ml)で洗浄した。溶媒を蒸発させてN-(5-クロロ-3-ホルミル-2-チエニル)アセトアミド(2.09 g, 52%)を暗灰色固体として得た；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 11.37 (br s, 1H), 9.69 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 2.31 (s, 1H)。
【００８７】
工程５
【００８８】
【化２５】
2006505541.tif 000027
【００８９】
工程４からの生成物(460mg)をアルゴン下で乾燥ガラス器具に入れ、乾燥DMF (2 ml)に溶解した。炭酸水素カリウム(567mg)、続いてブロモ酢酸メチル(0.54 ml)を溶液に添加した。混合物を40oCに150分間、次いで60oCにさらに120分間、加熱した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、翌日60oCに270分間、再加熱した。
【００９０】
生成物をジクロロメタンと水の間で分配し、ジクロロメタン層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させると暗色の油が得られた。これをシリカによる吸引カラムクロマトグラフィーにより精製した；初期溶離剤としてヘキサンを用い、CH2Cl2を用いて材料をカラムに乗せた。CH2Cl2の濃度を高めて(10%ずつ増加、画分50 ml)100% CH2Cl2にし、数個の画分につきCH2Cl2を維持し、次いでスポットがカラムから除去されるまでEt2O濃度を高めた(1%ずつ増加)。目的のメチルN-アセチル-N-(5-クロロ-3-ホルミル-2-チエニル)グリシナート(LCMSにより同定)を採集し、後続工程に用いた；
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 9.93 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.40 (br s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.06 (s, 3H)。
【００９１】
別工程５
【００９２】
【化２６】
2006505541.tif 000028
【００９３】
工程４からの生成物(1.50g)をアルゴン下で乾燥ガラス器具に入れ、乾燥NMP (10 ml)に溶解した。炭酸水素カリウム(2.96g)、続いてNMP (5ml)、ブロモ酢酸メチル(2.79ml)およびt-ブチルメチルエーテル(0.5ml)を溶液に添加した。混合物を40oCに23時間加熱した。生成物をEtOAcと水の間で分配し、EtOAc層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させると橙色の油が得られた。これをシリカによる吸引カラムクロマトグラフィーにより精製した；初期溶離剤としてCH2Cl2を用いて材料をカラムに乗せた。Et2Oの濃度を高め(0.25%ずつ増加)、蒸発させた後、生成物メチルN-アセチル-N-(5-クロロ-3-ホルミル-2-チエニル)グリシナート(1.20g, 59%)を透明な黄色のガムとして得た；
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 9.93 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.40 (br s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.06 (s, 3H)。
【００９４】
工程６
【００９５】
【化２７】
2006505541.tif 000029
【００９６】
工程５からの生成物(170mg)をアルゴン雰囲気下でMeOHに溶解し、メタノール中のナトリウムメトキシド溶液(0.62mlの25%溶液)を添加すると、わずかに濃色の褐色透明溶液になった。混合物を約1時間還流した。
【００９７】
反応生成物をジクロロメタンと水の間で分配し、ジクロロメタン層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、目的生成物2-クロロ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボン酸メチルを黄色固体として得た(収率= 97mg (93%))。構造をLCMSおよび1HNMR分光分析により確認した；1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 9.40 (br s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.82 (s, 3H); ESP-214.16。
【００９８】
別工程６
【００９９】
【化２８】
2006505541.tif 000030
【０１００】
工程５からの生成物(1.20 g)をDMF (15ml)に溶解し、K2CO3 (631 mg)を添加し、混合物を60℃に90分間加熱した。室温に冷却した時点で混合物を水(30 ml)に注入し、白色固体を濾別し、水で洗浄して、目的生成物2-クロロ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボン酸メチル(741mg, 79%)を灰白色固体として得た；1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 9.40 (br s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.82 (s, 3H); ESP- 214.16。
【国際調査報告】
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