(57)【要約】本発明は、遊離塩基または酸付加塩形の式Ａ【化１】2006516981.tif 000009の新規ベンゾチアジアゾール、それらの製造法、それらの医薬としての使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。
2006516981.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離塩基形または酸付加塩形の式Ａ
【化１】
2006516981.tif 000006
の化合物。
【請求項２】
式Ａの化合物およびその酸付加塩の製造法であり、式II
【化２】
2006516981.tif 000007
〔式中、Ｈａｌはハロゲンである。〕
の化合物を、式III
【化３】
2006516981.tif 000008
の化合物と反応させ、得られた遊離塩基形または酸付加塩形の化合物を回収する段階を含む、方法。
【請求項３】
医薬として使用するための、遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１記載の化合物。
【請求項４】
ＣＲＦの内因性レベルが上昇したまたはＨＰＡが制御されていない何れかの状態、または、ＣＲＦにより誘発されまたは進行する疾患の処置に使用するための、遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１記載の化合物。
【請求項５】
遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１記載の化合物を、薬学的担体または希釈剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項６】
ＣＲＦの内因性レベルが上昇したまたはＨＰＡが制御されていない何れかの状態、またはＣＲＦにより誘発されるまたは進行する疾患の処置用医薬としての、遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１記載の化合物の使用。
【請求項７】
ＣＲＦの内因性レベルが上昇したまたはＨＰＡが制御されていない何れかの状態、またはＣＲＦにより誘発されまたは進行する疾患の処置用医薬を製造するための、遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１記載の化合物の使用。
【請求項８】
処置を必要とする対象におけるＣＲＦの内因性レベルが上昇したまたはＨＰＡが制御されていない何れかの状態、またはＣＲＦにより誘発されまたは進行する疾患の処置法であり、このような対象に治療的有効量の遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１記載の化合物を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ベンゾチアジアゾール、それらの製造法、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
より具体的に、本発明は、遊離塩基または酸付加塩形の式Ａ
【化１】
2006516981.tif 000003
の化合物を提供する。
【０００３】
この式Ａの化合物は、包括的に、ＥＰ１０４９６９４および対応特許または特許出願中の式Ｉの化合物に包含される。この特許ファミリーはまた式Ｉの化合物およびその酸付加塩の製造法ならびに、副腎皮質刺激ホルモン放出因子(ＣＲＦ)の内因性レベルが上昇したまたは視床下部−下垂体−副腎(ＨＰＡ)系が制御されていない何れかの状態、または、疾患がＣＲＦにより誘発されまたは進行する場合の処置用医薬としての、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の式Ｉの化合物の使用も開示している。
【０００４】
式Ａの化合物およびその酸付加塩は、現在まで特に記載されてはいなかった。
【０００５】
式Ａの化合物およびその酸付加塩は、式II
【化２】
2006516981.tif 000004
〔式中、Ｈａｌはハロゲンである。〕
の化合物を、式III
【化３】
2006516981.tif 000005
の化合物と反応させ、得られた遊離塩基形または酸付加塩形の化合物を回収する段階を含む方法により製造できる。
【０００６】
本反応は、既知の方法で、例えば実施例１に記載のように行うことができる。Ｈａｌは好ましくは塩素、臭素またはヨウ素、特に塩素である。
【０００７】
上記の方法により得た反応混合物の後処理およびこのようにして得た化合物の精製は、既知の方法に従って行うことができる。
【０００８】
酸付加塩は、遊離塩基形から既知の方法で製造でき、逆もそうである。本発明で使用するための適当な薬学的に許容される酸付加塩は、例えば塩酸塩、マレイン酸水素、フマル酸水素およびマロン酸水素を含む。
【０００９】
式IIの出発物質は、実施例１に記載のようにして得ることができる。
【００１０】
遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の式Ａの化合物(以下、本発明の薬剤と呼ぶ)は、非競合的ＣＲＦ１受容体アンタゴニストとして行動する。
【００１１】
この本発明の薬剤のＣＲＦ１受容体拮抗活性は、インビトロで下記アッセイにより測定される：
ヒト組み換えＣＲＦ１を発現するチャイニーズハムスター卵巣(ＣＨＯ)細胞(Chen et al., Proc Natl Acad Sci USA 90, 8967-8971, 1993)を、１０％ウシ胎児血清、非必須アミノ酸、１００Ｕ／mlペニシリン、１００mg／ｌストレプトマイシンおよび１ｇ／ｌゲネチシン(Ｇ４１８)を添加したダルベッコ改変イーグル培地で増殖させる。サイクリックＡＭＰの測定のために、細胞を２４多ウェルプレートで培養する。ＣＲＦ(ヒト／ラット形)によるサイクリックＡＭＰ蓄積の刺激を、無傷細胞で、[３Ｈ]アデニン標識法を使用して、先に記載(Schoeffter et al., Neuropharmacology 36, 429-437, 1997)のように測定する。
【００１２】
ＣＲＦの濃度反応曲線を、推定アンタゴニスト(１nM−１μM)または媒体(ジメチルスルホキシド１容量％)の存在下で構築する。アンタゴニストのＩＣ５０値を、アンタゴニストの濃度を増加させることによりＣＲＦ(１０nM)の効果の阻害パーセントを適合することにより計算する。この適合は、Originソフトウェアパッケージ(OriginLab Corporation, Northampton, MA., USA)の非直線ロジスティック関数を使用して行う。
【００１３】
本試験において、本発明の薬剤は、約１から５００nMのＩＣ５０  ＣＲＦ１値で非競合的ＣＲＦ１拮抗活性を示す。
【００１４】
本発明の薬剤は、したがって、関節炎、喘息およびアレルギーのような炎症性疾患；全般性不安を含む不安；恐怖およびパニック発作；鬱；疲労症候群；頭痛；疼痛、例えば炎症性または神経因性疼痛；癌；クローン病、痙性結腸および過敏結腸を含む、過敏性大腸症候群；免疫機能不全；ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)感染；老人性痴呆、アルツハイマー病およびパーキンソン病のような神経変性疾患；卒中および頭部外傷；癲癇；胃腸疾患；肥満および拒食症のような摂食障害および体重異常；出血ストレス；薬物およびアルコール離脱症候群；薬物依存症；睡眠障害；ホルモン調節異常(disregulation)；皮膚疾患；ストレス誘発精神症状；不妊；性機能不全および早産を含む、ＣＲＦの内因性レベルが上昇したまたはＨＰＡ(視床下部−下垂体系)が制御されていない何れかの状態、または、ＣＲＦにより誘発されまたは進行する種々の疾患の処置に有用である。
【００１５】
上記適応症における本発明の薬剤の有用性は、標準試験の範囲内で確認できる：
例えば、本発明の薬剤の不安緩解活性は、マウスの高さ＋迷路において確認できる[例えば、高さ＋迷路の関連性が486頁に記載されている、Rodgers R.J., Behavioural Pharmacology 8: 477-496 (1997)参照；方法に関しては、Rodgers R.J. et al. Ethology and Psychopharmacology (Eds SJ Cooper and CA Hendrie), pp 9-44 (1994), J. Wiley, Chichester参照]。本試験本発明において、本発明の薬剤は、０.１から３０mg／kg  ｐ.ｏ.の投与で不安緩解様効果を示す。
【００１６】
上記の適応症に関して、適当な投与量は、例えば、用いる化合物、宿主、投与の形態ならびに処置する状態の性質および重症度に依存して変化する。しかしながら、一般に、動物において、１日あたり約０.１から約１００、好ましくは約０.５から約１００mg／動物体重kgの投与で、十分な結果が得られることが示唆される。大型哺乳類、例えばヒトにおいて、示唆される一日量は約１から約５００、好ましくは約１から約３００mgの本発明の薬剤であり、簡便には、例えば、１日４回までの分割投与量でまたは持続放出形で投与する。
【００１７】
本発明の薬剤は任意の慣用の経路で、特に、経腸、好ましくは経口で、例えば、錠剤またはカプセルの形で、または非経腸で、例えば、注射用溶液または懸濁液の形で投与できる。
【００１８】
前記から、本発明はまた、例えば、上記のようなＣＲＦにより誘発されまたは進行する疾患の処置のための、医薬として使用する、本発明の薬剤も提供する。
【００１９】
本発明はさらに本発明の薬剤を、少なくとも１つの薬学的担体または希釈剤と共に含む、医薬組成物を提供する。このような組成物は慣用法で製造できる。単位投与形は、例えば、約０.２５から約１５０、好ましくは０.２５から約２５mgの本発明の化合物を含む。
【００２０】
さらに、本発明は、本明細書に記載の何れかの状態の処置用医薬の製造のための、本発明の薬剤の使用を提供する。
【００２１】
さらに別の局面において、本発明は、処置を必要とする対象における、上記の何れかの状態の処置法であり、このような対象に治療的有効量の本発明の薬剤を投与することを含む方法を提供する。
【００２２】
以下の実施例は本発明を説明する。温度は摂氏で記載し、未補正である。
【００２３】
実施例１：シクロプロピルメチル−[７−(５,７−ジメチル−ベンゾ[１,２,５]チアジアゾール−４−イル)−２,５,６−トリメチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−プロピル−アミン。
４−(４−クロロ−２,５,６−トリメチル−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−５,７−ジメチル−ベンゾ−[１,２,５]チアジアゾール(１ｇ)およびシクロプロピルメチル−プロピル−アミン(１.５ml)の無水ジメチルスルホキシド(１０ml)溶液を、１３０°で１０時間、アルゴン下撹拌する。この反応を薄層クロマトグラフィーを使用してモニターする。反応混合物を冷却し、水(１００ml)を添加し、水性相をｔ−ブチルメチルエーテル(２×１００ml)で抽出する。有機相を乾燥し、蒸発し、残渣をメタノールから再結晶して表題生成物を得る。
Ｍｐ＝１３６.０−１３６.５°。
【００２４】
出発物質４−(４−クロロ−２,５,６−トリメチル−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−５,７−ジメチル−ベンゾ[１,２,５]チアジアゾールは、下記のように８段階で製造する：
３,５−ジメチル−ベンゼン−１,２−ジアミン(８７.５ｇ)およびＮ−チオニルアニリン(３６５ｇ)の無水トルエン(９００ml)溶液を２０時間還流する。反応混合物を冷却し、次いで、１０分、６Ｎ塩酸(９００ml)と撹拌する。層を分離し、有機層を蒸発する。残った油状物を高真空で留去し、４,６−ジメチル−ベンゾ[１,２,５]チアジアゾールを得る。Ｂｐ＝８０°、０.１トル。
【００２５】
４,６−ジメチル−ベンゾ[１,２,５]チアジアゾール(７６.８ｇ)を濃硫酸(２００ml)に冷却し、０−５°に冷却する。濃硝酸(２５ml、ｄ＝１.５２)を５−１０°で、１時間にわたり滴下する。透明溶液を氷に注ぎ、得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、シクロヘキサンから再結晶して純粋５,７−ジメチル−４−ニトロ−ベンゾ[１,２,５]チアジアゾールを得る。Ｍｐ＝１０５−１０６°。
【００２６】
５,７−ジメチル−４−ニトロ−ベンゾ[１,２,５]チアジアゾール(２０ｇ)の水(２.２ｌ)およびエタノール(２.２ｌ)中の溶液を還流温度に加熱する。亜ジチオン酸ナトリウム(１８０ｇ)を少しずつ添加する(非常に発熱性の反応)。添加終了後、混合物を氷浴で冷却し、酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、乾燥し、蒸発して粗５,７−ジメチル−ベンゾ[１,２,５]チアジアゾール−４−イル−アミンを得、それを水からの再結晶により精製する。Ｍｐ＝１１３−１１４°。
【００２７】
５,７−ジメチル−ベンゾ[１,２,５]チアジアゾール−４−イルアミン(１８ｇ)、３−ヒドロキシ−ブタン−２−オン(１８ｇ)および濃塩酸(０.１ml)をシクロヘキサン(２２５ml)に溶解する。反応混合物を４時間、Dean-Starkトラップを使用して加熱する。混合物を数時間冷却し、小量の副産物の沈殿を濾取する。濾液を蒸発し、粗３−(５,７−ジメチル−ベンゾ[１,２,５]チアジアゾール−４−イルアミノ)−ブタン−２−オンを赤色油状物として得、それを次段階にさらに精製することなく使用する。
【００２８】
３−(５,７−ジメチル−ベンゾ[１,２,５]チアジアゾール−４−イルアミノ)−ブタン−２−オン(２４.５ｇ)、マロノニトリル(７.７ｇ)および触媒量のベータ−アラニン(７５mg)の無水エタノール(１５０ml)溶液を、４時間、８０°で加熱する。反応混合物を冷却し、得られた結晶２−アミノ−１−(５,７−ジメチル−ベンゾ[１,２,５]チアジアゾール−４−イル)−４,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルを濾取し、ｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、酢酸エチルから再結晶する。Ｍｐ＝２０９−２１１°(粗生成物)。
【００２９】
２−アミノ−１−(５,７−ジメチル−ベンゾ[１,２,５]チアジアゾール−４−イル)−４,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル(１０ｇ)を酢酸無水物(５ml)および氷酢酸(１０ml)中、５０°で２時間加熱する。冷却後、ｔ−ブチルメチルエーテル(３０ml)を添加する。Ｎ−[３−シアノ−１−(５,７−ジメチル−ベンゾ[１,２,５]チアジアゾール−４−イル)−４,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル]−アセトアミドが無色結晶として沈殿し、それを濾過し、ｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、乾燥する。
Ｍｐ＝２０９−２１１°。
【００３０】
Ｎ−[３−シアノ−１−(５,７−ジメチル−ベンゾ[１,２,５]チアジアゾール−４−イル)−４,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル]−アセトアミド(１０ｇ)を、８５％リン酸(１０ml)中、１３０°で３０分、激しく撹拌しながら加熱する。氷水(１００ml)を添加し、得られた７−(５,７−ジメチル−ベンゾ[１,２,５]チアジアゾール−４−イル)−２,５,６−トリメチル−３,７−ジヒドロ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−オンを濾取し、水、メタノールおよびメチル−ブチルエーテルで洗浄し、乾燥する。Ｍｐ＝３５７−３５９°(分解)。
【００３１】
７−(５,７−ジメチル−ベンゾ[１,２,５]チアジアゾール−４−イル)−２,５,６−トリメチル−３,７−ジヒドロ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−オン(１ｇ)およびオキシ塩化リン(３ml)を１２５°で２.５時間加熱する。過剰のオキシ塩化リンを高真空で留去し、残渣を酢酸エチル(２０ml)に溶解し、同量の氷水を添加し、混合物を１時間撹拌する。層を分離し、水性層をｔ−ブチルメチルエーテル(２×２０ml)で抽出する。合わせた有機層を乾燥し、炭で処理し、濾過し、蒸発して４−(４−クロロ−２,５,６−トリメチル−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−５,７−ジメチル−ベンゾ[１,２,５]チアジアゾールを得る。Ｍｐ＝１６９−１７１°。
【国際調査報告】
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