(57)【要約】本発明は、特に、細胞毒性が薬物治療によって誘発される、誘発された細胞毒性、例えば腎毒性および耳毒性、の予防および／または処置のための医薬の製造のための化合物の使用に関する。好ましい態様では、本化合物は、少なくとも２つの窒素原子を有し、より好ましくは少なくとも２つのアミノ基を有する。本発明の化合物は、細胞毒性化合物のメガリン レセプターへの結合をブロックし、それによって細胞毒性化合物の細胞内への取込を阻害することが可能である。本発明はさらに、このような処置において使用するための新規化合物、並びに細胞毒性化合物の細胞毒性を減少させる方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
誘発された細胞毒性の予防および／または処置のための医薬の製造のための、一般式（Ｉ）：
−Ｎ’−Ｘ−Ｙ−Ｎ”−      （Ｉ）
［式中、
Ｘは１個の原子を示し、
Ｙは少なくとも１つの原子を示し、
ＸおよびＹは独立に少なくとも１つの置換基で置換されていてもよく、
Ｎ’およびＮ”は窒素である］
で示される構造を含んでなる、またはゲンタマイシンの部分である化合物を含んでなる化合物またはその製薬的に許容し得る付加塩または水和物の使用。
【請求項２】
化合物が一般式（ＩＩ）
−Ｎ’−Ｃ−Ｃ−Ｎ”−      （ＩＩ）
で示される構造を含んでなる請求項１記載の使用。
【請求項３】
化合物が一般式（ＩＩＩ）
−Ｎ’−Ｃ−Ｎ−Ｃ−Ｎ”−      （ＩＩＩ）
で示される構造を含んでなる請求項１記載の使用。
【請求項４】
誘発された細胞毒性の予防および／または処置のための医薬の製造のための、一般式（ＩＶ）
【化１】
2006520761.tif 000007
［式中、
各Ｒ1および各Ｒ2は独立にＣ、Ｓ、Ｎ、Ｏから選択され、Ｃ、Ｓ、Ｎ、Ｏ、ＯＨ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ベンジル、アミン（ＮＨ）、ハロゲン、置換された低級アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ1-4）−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルで置換されていてもよく、これら置換基は、さらに１以上のＣ、Ｓ、Ｎ、Ｏ、ＯＨ、フェニル、アミン（ＮＨ）、ハロゲン、置換された低級アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ1-4）−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、またはニトロで置換されていてもよく、
ｍは１〜８の整数であり、
ｎは１〜８の整数であり、
Ｎ’およびＮ”は窒素であり、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、Ｃ、Ｓ、Ｎ、Ｏ、ＯＨ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ベンジル、アミン（ＮＨ）、ハロゲン、置換された低級アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ1-4）−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルから独立に選択され、さらに１以上のＣ、Ｓ、Ｎ、Ｏ、ＯＨ、フェニル、アミン（ＮＨ）、ハロゲン、置換された低級アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ1-4）−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、またはニトロで置換されていてもよいか、または
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の１つ以上は化学結合である］
で示される構造を含んでなる化合物またはその製薬的に許容し得る付加塩または水和物の使用。
【請求項５】
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の少なくとも１つがＨである、請求項４記載の使用。
【請求項６】
Ｒ3およびＲ5がＨである、請求項４記載の使用。
【請求項７】
Ｒ6およびＲ2が環を構成する、請求項１〜６のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
Ｒ4およびＲ1が環を構成する、請求項４〜７に記載の使用。
【請求項９】
Ｒ4およびＲ6が環を構成する、請求項４〜７に記載の使用。
【請求項１０】
Ｒ4およびＮ’が環を構成する、請求項４〜７に記載の使用。
【請求項１１】
Ｒ6およびＮ”が環を構成する、請求項４〜７に記載の使用。
【請求項１２】
環が５員環である、請求項８〜１１に記載の使用。
【請求項１３】
環が６員環である、請求項８〜１１に記載の使用。
【請求項１４】
環が７員環である、請求項８〜１１に記載の使用。
【請求項１５】
Ｒ3〜Ｒ6の少なくとも３つがが化学結合である、請求項４記載の使用。
【請求項１６】
Ｒ3〜Ｒ6の少なくとも２つが化学結合である、請求項４記載の使用。
【請求項１７】
Ｒ3〜Ｒ5の少なくとも１つが化学結合である、請求項４記載の使用。
【請求項１８】
化合物が一般式（Ｖ）
【化２】
2006520761.tif 000008
または一般式（ＶＩ）
【化３】
2006520761.tif 000009
［式中、
Ｎ’およびＮ”、ｍ、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は請求項１〜１７と同意義である］
で示される構造を有する化合物またはその製薬的に許容し得る付加塩または水和物である、誘発された細胞毒性の予防および／または処置のための医薬の製造のための、請求項１〜１７のいずれかに記載の使用。
【請求項１９】
細胞がレセプター・メガリンおよび／またはレセプター・キュビリンを提示している、請求項１〜１８のいずれかに記載の使用。
【請求項２０】
Ｒ1またはＲ2の少なくとも１つがＣである、請求項１〜１９のいずれかに記載の使用。
【請求項２１】
Ｒ1およびＲ2がＣである、請求項１〜１９のいずれかに記載の使用。
【請求項２２】
Ｒ1またはＲ2の少なくとも１つがＳである、請求項１〜１９のいずれかに記載の使用。
【請求項２３】
Ｒ1およびＲ2がＳである、請求項１〜１９のいずれかに記載の使用。
【請求項２４】
Ｒ1またはＲ2の少なくとも１つがＮである、請求項１〜１９のいずれかに記載の使用。
【請求項２５】
Ｒ1およびＲ2がＮである、請求項１〜１９のいずれかに記載の使用。
【請求項２６】
Ｒ1またはＲ2の少なくとも１つがＯである、請求項１〜１９のいずれかに記載の使用。
【請求項２７】
Ｒ1およびＲ2がＯである、請求項１〜１９のいずれかに記載の使用。
【請求項２８】
医薬がレセプター・メガリンおよび／またはレセプター・キュビリンに結合することが可能である、請求項１〜２７のいずれかに記載の使用。
【請求項２９】
化合物が、ジアミノメタン、１,２−ジアミノエタン、１,３−ジアミノプロパン、１,４−ジアミノブタン、１,５−ジアミノペンタン、１,６−ジアミノヘキサン、１,７−ジアミノヘプタン、１,８−ジアミノオクタン、３−メチルアミノ−１−（４−メチルピペラジノ）−２−プロパノール、４−ピペラジノアニリン、１−（３−クロロフェニル）ピペラジン二塩酸（ｍ−ＣＰＰ）、ピペラジン−２−オン−ＨＣｌ、２−［４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル］エチルアミン、無水ピペラジン、２,４−ジアミノ−６−フェニル−１,３,５−トリアジン、３,５−ジアミノ−１,２,４−トリアゾール、マロンアミド、アルギニン−ＨＣｌ、ピペリジン、２,５−ピペラジンジオン、ピペラジン、ピペラジン−２−オン−ＨＣｌ、１−（２−ピリミジル）ピペラジンジハイドロクロライドまたはその製薬的に許容し得る付加塩または水和物から選択される、請求項１記載の使用。
【請求項３０】
化合物が、２−［４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル］エチルアミン、３−メチルアミノ−１−（４−メチルピペラジノ）−２−プロパノールおよびピペラジンから選択される、請求項２９の記載の使用。
【請求項３１】
本化合物がピペラジンである、請求項１記載の使用。
【請求項３２】
化合物が、１,２−ジアミノエタン、１,３−ジアミノプロパン、１,４−ジアミノブタン、１,５−ジアミノペンタン、１,６−ジアミノヘキサン、１,７−ジアミノヘプタンおよび１,８−ジアミノオクタンから選択される、請求項１記載の使用。
【請求項３３】
化合物が、１,７−ジアミノヘプタン、１,２−ジアミノエタン、１,４−ジアミノブタン、１,６−ジアミノヘキサン、および１,５−ジアミノペンタンから選択される、請求項１記載の使用。
【請求項３４】
本化合物が１,６−ジアミノヘキサンである、請求項１記載の使用。
【請求項３５】
細胞が腎臓および／または内耳に由来する、請求項１〜３４のいずれかに記載の使用。
【請求項３６】
前記化合物が溶液中で少なくとも１、例えば少なくとも２の正電荷、例えば少なくとも２０の正電荷を有する、請求項１〜３５のいずれかに記載の使用。
【請求項３７】
前記化合物が多塩基性電荷分布を有する、請求項１〜３６のいずれかに記載の使用。．
【請求項３８】
化合物がゲンタマイシンの部分であり、該細胞がレセプター・メガリンおよび／またはレセプター・キュビリンを提示している、細胞毒性の予防および／または処置のための請求項１記載の使用。
【請求項３９】
前記化合物がガロースアミンである、請求項３８に記載の使用。
【請求項４０】
前記化合物がプルプロスアミンである、請求項３８に記載の使用。
【請求項４１】
前記化合物が２−デオキシストレプトアミンである、請求項３８に記載の使用。
【請求項４２】
一般式
（Ａq−Ｘ）p      （ＶＩＩ）
［式中、
Ａは、独立にまたは組み合わせて、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）および／または式（ＩＩＩ）および／または式（ＩＶ）および／または式（Ｖ）および／または式（ＶＩ）、ガロースアミン、プルプロスアミン、および２−デオキシストレプトアミンから選択され、および
Ｘはスペーサーであり
ｑは１〜１５０の整数であり、
ｐは１〜１５０の整数である］
を有する化合物。
【請求項４３】
スペーサーが共有結合である、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
スペーサーが、例えば２〜１２原子の炭素原子、例えば４〜１０原子の炭素原子、好ましくは６〜８原子の炭素原子である、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４５】
細胞毒性の予防および／または処置のための、請求項４２に記載の化合物の使用。
【請求項４６】
使用が請求項１〜３７のいずれかにおいて定義される、請求項４２に記載の化合物の使用。
【請求項４７】
請求項１〜４６のいずれかに記載の化合物および誘発性細胞毒性治療において、同時に、別々にまたは順次に使用するための治療剤を含んでなる複合医薬。
【請求項４８】
細胞がレセプター・メガリンおよび／またはレセプター・キュビリンを提示している、請求項４７に記載の複合医薬。
【請求項４９】
請求項４２〜４４のいずれかに記載の化合物およびそのための製薬的に許容し得る担体、賦形剤または希釈剤を含有する医薬組成物。
【請求項５０】
少なくとも１つの細胞毒性化合物を含有する治療剤の細胞毒性を減少させる方法であって、該少なくとも１つの細胞毒性化合物からカチオン性基の数を減少させることを含んでなる、方法。
【請求項５１】
細胞毒性が腎毒性および耳毒性である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
少なくとも１つのカチオン性基がアミノ基である、請求項５０または５１に記載の方法。
【請求項５３】
化合物が、少なくとも２つのカチオン性基を含んでなる、請求項５０〜５２のいずれかに記載の方法。
【請求項５４】
少なくとも１つのカチオン性基を他の基によって置換することによりカチオン性基の数を減少させる、請求項５０〜５３のいずれかに記載の方法。
【請求項５５】
他の基がＨ、ＯＨおよび低級アルキル（Ｃ１−Ｃ４）から選択される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
アミド基を化合物に導入することによりカチオン性基の数を減少させる、請求項５０〜５５のいずれかに記載の方法。
【請求項５７】
治療剤が、
アセブトロール、アセタゾラミド、アシクロビル、アデフォビル、アルブミン、アルクロフェナック、アレンドロネート、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミカシン、アミロライド、アミノグルテチミド、アミオダロン、アモキシシリン、アモキシシリン／クラブラン酸、アムホテリシンｂ、アムホテリシンｂ硫酸コレステリル複合体、アムホテリシンｂ脂質複合体、アムホテリシンｂリポソーム、アムトルメチン、アニラセタム、              アンタシド、アンタゾリン、アントラキノンラクサティブ、アプロチニン、アルギニン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アスピリン、アテノロール、アトバコン、オーラノフィン、オーロチオグルコース、アザシチジン、アザチオプリン、アズロシリン、アズトレオナム、バカンピシリン、バシトラシン、ベメチジド、ベノキサプロフェン、ベテイン、ベザフィブラート、次クエン酸ビスマス、ブレオマイシン、ホウ酸、ブリブジン、ブロクスウリジン、ブメタニド、カルシフェジオール、カルシトリオール、カンデサルタン、カンデサルタン／ヒドロクロロチアジド、カンレノ酸塩、カプレオマイシン、カプトプリル、カルベニシリン、カルボプラチン、カルムスチン、カルプロフェン、セファクロル、セフェタメト、セフィキシム、セフメタゾール、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォペラゾン／スルバクタム、セフォタキシム、セフォテタン、セフォキシチン、セフピロム、セフスロジン、セフタジジム、セフテゾール、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セレコキシブ、セファレキシン、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セフラジン、クロロテトラサイクリン、シドフォビル、シラザプリル、シメチジン、シプロフィブレート、シサプリド、シスプラチン、クラリスロマイシン、クロドロネート、クロフィブレート、クロキサシリン、コカイン、コデイン、クリスチン、コルチコトロピン、コシントロピン、コトリマジン（ｃｏｔｒｉｍａｚｉｎｅ）、コントリモキサゾール、クリスナトール、シクラシリン、シクロスポリン、システアミン、デシタビン、デラプリル、デラビルジン、デメクロサイクリン、デニロイキンディフチトクス、デスフルラン、デキストラン、ジアトリゾ酸塩、ジアゾキシド、ジベカシン、ジクロフェナク、ジクロフェナク／ミソプロストール、ジクロキサシリン、ジクマロール、ジダノシン、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン／ヘパリン、ジヒドロタキステロール、ジリスロマイシン、ドーパミン、ドキセピン、ドキソルビシンハイドロクロライドリポソーム、デオキシサイクリン、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エメチン、エンフルラン、エンリモマブ（ｅｎｌｉｍｏｍａｂ）、エピネフリン、エピルビシン、エルゴカルシフェロール、エルゴタミン、エリスロマイシン／スルフイソキサゾール、エリスロプイエチン、エタノールアミンオレイン酸塩、エチルクロリド、エチドロネート、エトドラク、エトミデート、エトレチネート、エベルニノマイシン、ファドロゾール、フェンブフェン、フェノフィブレート、フェノプロフェン、フェノテロール／イプラトロピウム、フレカイニド、フレロキサシン、フロキサシリン（ｆｌｏｘａｃｉｌｌｉｎ���、フルピルチン、フルビプロフェン、フォルメスタン、フォスカルネット、フォシノプリル、フォテムスチン、フラマイセチン、フロセミド、ガベキセート、ガドペンテテートジメグルミン、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、ゲムフィブロジル、ゲンタマイシン、グリセリム、チオリンゴ酸金ナトリウム、グアナドレル、グアネチジン、グアーガム、ハロタン、ヘモジデリン、ヘミン、ヘタスターチ（ｈｅｔａｓｔａｒｃｈ）、ホモハリングトニン、ヒアルロニダーゼ、ヒドロクロロチアジド、イダルビシン、イフォスファミド、イマチニブ、イミプラミン、インダパミド、インフルエンザワクチン、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンベータ、天然、インターフェロンベータ−１ｂ、インターフェロンガンマ、インターロイキン−３,インターロイキン−４,インターロイキン−６,イオベングアンＩ−１３１、イオジキサノール、イオヘキソール、イオパミドール、イオパノ酸、イオペントール、イオプロミド、イオトロラン、イオベルソール、イオキサグレート、イオキシラン、イオキシタラメート（ｉｏｘｉｔｈａｌａｍａｔｅ）、イリノテカン、イロフルベン、イセパマイシン、イソフルラン、イソニアジド、イソキシカン（ｉｓｏｘｉｃａｍ）、カナマイシン、ケタミン、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトロラック、レノグラスチム、レボフロキサシン、リンコマイシン、リポサームニスタチン、リシノプリル、リチウム、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、ロルノキシカム、ロサルタン、ロキサピン、リンパ球免疫グロブリン、マンニトール、メベンダゾール、メフェナミン酸、メグルミンアンチモン（ａｎｔｉｍｏｎｉａｔｅ）、メラルソプロール、メロペネム、メスナ、メタラミノール、メタサイクリン、メチシリン、メチマゾール、メトカルバモール、メトトレキセート、メソキサミン、メトリザミド、メトロニダゾール、メズロシリン、ミルリノン、ミルテフォシン、ミノサイクリン、ミノキシジル、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミリンダン、モルニフルメート（ｍｏｒｎｉｆｌｕｍａｔｅ）、モルヒネ、モキサラクタム、ムロモナブ−ＣＤ３、ナブメトン、ナフシリン、ナプロキセン、ネダプラチン、ネオマイシン、ネチルミシン、ニクロサミド、ニフェジピン、ニフルミン酸、ニフルチモックス、ニソルジピン、ニトロプルシド、ノルエピネフリン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オルサラジン、オキサリプラチン、オキサンドロロン、オキサプロジン、オキソリン酸、オキシテトラサイクリン、パクリタキセル、パミドロネート、パラメタジオン、パロモマイシン、ペフロキサシン、ペメトレキセド、ペミロラスト、ペニシリンＧ、ペンタミジン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペリンドプリル、フェナゾピリジン、フェニンジオン、フェノバルビタール、フェニルブタゾン、フェニルプロパノールアミン、フェニトイン、リン酸塩、ピペラシリン、ピラルビシン、ピレタニド、ピロキシカム、プリカマイシン、ポロクサマー−１８８、ポリミキシンＢ、過塩素酸カリウム、プラジカンテル、プログメタシン、プロピルチオウラシル、ピリメタミン／スルファドキシン、キナゴリド、キナプリル、���ニン、ウサギ抗胸腺細胞グロブリン、ラルチトレキセド、ラニチジン、ランピルナーゼ、組換えヒトヘモグロビン、リファンピン、リトドリン、リトナビル、ロフェコキシブ、ロリテトラサイクリン、ルフロキサシン、サルサレート、セボフルラン、硝酸銀、スルファジアジン銀、シンバスタチン、リン酸ナトリウムセルロース、塩化ナトリウム、フッ化ナトリウム、スチボグルコン酸ナトリウム、スピロノラクトン、ストレプトキナーゼ、ストレプトマイシン、ストレプトゾシン、スルファメタキサゾール、スルファサラジン、スルフィンピラゾン、スルフイソキサゾール、スリンダク、スルプロストン、スルタミシリン、スプロフェン、タクロリムス、タソネルミン、テイコプラニン、テマフロキサシン、テニポシド、テノキシカム、テトラサイクリン、チオペンタール、チアプロフェン酸、チカルシリン、チクリナフェン、チルドロネート、チオプロニン、トブラマイシン、トカイニド、トラゾリン、トルメチン、トルセミド、トラマドール、トリアメトレン、トリメタジオン、トリメタファン、トリメトプリン、トリメトトレキセート、トリミプラミン、トログリタゾン、トロメタミン、腸チフスワクチン、バルサルタン、バンコマイシン、ゾリモマブ・アリトックス（ｚｏｌｉｍｏｍａｂａｒｉｔｏｘ）、ゾメピラク、およびゾピクロン。
【請求項５８】
治療剤が、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、パラマイシン、リボスタマイシン、リビドマイシン、アミカシン、ジベカシン、ブタカシン、トブラマイシン、ストレプトマイシン、ジヒドロストレプトマイシン、シソマイシン、ベルダマイシン、ネフィルマイシン、およびブチカシン、シスプラチン、アムホテリシンＢ、イフォスファミド、ポリミキシンＢ、シクロホスホミド、メトトレキセート、アプロチニン、シクロスポリン、およびバルプロエート等のアミノグリコシド、並びに治療抗体からなる群から選択される、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
治療剤がアミノグリコシドである、請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
請求項５０〜５９のいずれかに記載の方法によって細胞毒性が減少されている少なくとも１つの化合物を含有する治療剤。
【請求項６１】
疾患の処置のための治療剤の製造のための請求項６０に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、細胞毒性治療の分野に関し、そのような治療において使用するための化合物および複合投与を開示する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
本発明は、治療剤の投与によって誘発された臓器損傷、特に腎臓および内耳の臓器損傷における予防のための化合物に関する。
【０００３】
臨床的に用いられている薬物のいくつかのクラスは、腎臓柳井時のような組織にたいして毒性を示す。このカテゴリーで有名なのはシスプラチン、イフォスフォミド、シクロスポリン、アムホテリシンＢ、バルプロエート、ポリミキシンＢおよび治療抗体である。しかしながら、特に重要なのは、重篤な最近感染の処置のための最も重要な抗生物質であるアミノグリコシドである。それらは、数多くのグラム陰性の細菌に対する好ましい試薬である。現在、抗感染薬の分野におけるアミノグリコシドの市場シェアは、急速に伸びている。これは、特に、他のクラスの抗体に耐性である病原菌の出現が全体的に増大していることに起因する。
【０００４】
上記の薬剤に臨床的使用における主な障害は。それらの深刻な耳毒性および腎毒性（耳および腎臓）副作用であり、これは完全な聴力損失および長期の腎不全につながる。このように、これら薬物の使用は、単に高い危険性を伴うだけでなく、薬物モニタリングおよび診断のための高い費用を必要とする。したがって、これらの使用は、工業国において最も深刻な感染が発生したときに限られる。開発途上国では、製造コストが安いためにアミノグリコシドが最も頻繁に使用される。アミノグリコシドは、後天的な難聴の７０％を占める。
【０００５】
毒性を引き起こす背景にあるメカニズムは不明である。これまでのところ、この薬物が腎臓や内耳の細胞表面に結合し、未知のメカニズムによって細胞内に取り込まれることが知られている。この薬物は細胞内ではあまり分解されないため、細胞内に蓄積し、細胞構造の破壊につながり、腎臓損傷や聴力喪失につながる。様々な表面構造またはレセプターが抗生物質の結合および取込に関与している。
【０００６】
Moestrupらは、腎臓の表面レセプターであるメガリンが抗生物質の取込の原因であることを示唆している(Moestrup et al., J. Clin. Invest. 96, 1404-1413, 1995)。メガリンは、600 kDaの低比重リポタンパク質 (LDL) レセプター遺伝子ファミリーのエンドサイトーシス レセプターである。メガリンは、数多くの巨大分子と結合して内在化する多機能クリアランスレセプターである。このレセプター、メガリンの配列は、cDNA: U33837; gene: NT_002176として示される。
【０００７】
抗生物質の相互作用に関与していると考えられている別のレセプターは、キュビリンである。キュビリンは、メガリンと共存する460 kDaの膜結合タンパク質であり、キュビリンが結合したリガンドがメガリンの関与によって内在化される前に、細部表面の抗生物質／治療物質を捕捉することによってエンドサートーシスの過程を促進しうる。
【０００８】
言い換えれば、この治療物質はメガリンに直接結合するのと同等にキュビリンに結合することができる。しかしながら、キュビリンは、それ自身におけるエンドサイトーシスの媒介はできないようであるが、メガリンと物理的に会合し、このレセプターとの複合体に内在化する。このレセプター、キュビリンは、cDNA: XM_011904; gene: NT_008682 (ヒト第１０染色体working draft 配列断片)として示される。
【０００９】
アミノグリコシドの毒性の副作用を予防するための方策がいくつか開発されている。例としては、副作用の少ない新規 アミノグリコシドの開発 (アミカシン,カナマイシンの半合成 誘導体(Begg, E.J. & Barclay, M.L. Br. J. Clin. Pharmac. 39, 597−603, 1995)参照)や、ニュートロフィン−３(Ernfors, P., Duan, M.L., ElShamy, W.M. & Canlon, B. Nat. Med. 2, 463−467 (1996)), ニトレンジピン (Lee, S.M., Pattison, M.E. & Michael, U.F. J. Cardiovasc. Pharmacol. 9, S65-S69 (1997)), ピュロラ・ロツンディフォリア(Xuan, W. & Dong, M. Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. 104, 374-380 (1995))または酸化防止剤(Schacht, J. HeadおよびNeck 外科手術 118, 674-677 (1998))等の他の化合物との同時投与が挙げられる。 
【００１０】
Jonesら (Jones, M.M., Basinger, M.A.,およびHolscher, M.A.; Fundamentalおよびapplied toxicology, 18, 181-188 (1992))では、硫黄含有化合物を臨床的に使用することによるシスプラチンの腎臓毒性の抑制が記載されている。Jonesらは、硫黄含有化合物がどのようにシスプラチンのプラチン部分に由来する加水分解産物に結合し、それによってシスプラチンの腎臓毒性の副作用が減少するかを開示している。この文献は、レセプターキュビリン および／またはレセプター・メガリン および／またはメガリンおよびキュビリンのコレセプターに結合することが可能な、細胞毒性を減少させる化合物または医薬は開示していない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、単独でまたはその細胞毒性を引き起こす治療物質と組み合わせて使用したときに、改善された細胞毒性を有する化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
発明の要旨
したがって、本発明は、誘発された細胞毒性の予防および／または処置のための医薬の製造のための、一般式（Ｉ）
−Ｎ’−Ｘ−Ｙ−Ｎ”−
［式中、
Xは、１個の原子を示し、
Ｙは少なくとも１つの原子を示し、
XおよびY は、少なくとも１個の置換基で独立して置換されていてもよい］
で示される構造を含んでなり、細胞毒性を誘発する物質がシスプラチンであるときはビオチンではない化合物またはその製薬的に許容し得る付加塩または水和物の使用を開示する。
【００１３】
さらに、本発明は、誘発された細胞毒性の予防および／または処置のための医薬の製造のための、一般式（ＩＶ）
【化１】
2006520761.tif 000002
［式中、
各Ｒ1および各Ｒ2は独立にＣ、Ｓ、Ｎ、Ｏから選択され、Ｃ、Ｓ、Ｎ、Ｏ、ＯＨ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ベンジル、アミン（ＮＨ）、ハロゲン、置換された低級アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ1-4）−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルで置換されていてもよく、これら置換基は、さらに１以上のＣ、Ｓ、Ｎ、Ｏ、ＯＨ、フェニル、アミン（ＮＨ）、ハロゲン、置換された低級アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ1-4）−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、またはニトロで置換されていてもよく、
ｍは１〜８の整数であり、
ｎは１〜８の整数であり、
Ｎ’およびＮ”は窒素であり、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、Ｃ、Ｓ、Ｎ、Ｏ、ＯＨ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ベンジル、アミン（ＮＨ）、ハロゲン、置換された低級アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ1-4）−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルから独立に選択され、さらに１以上のＣ、Ｓ、Ｎ、Ｏ、ＯＨ、フェニル、アミン（ＮＨ）、ハロゲン、置換された低級アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ1-4）−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、またはニトロで置換されていてもよいか、または
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の１つ以上は化学結合である］
の構造を含んでなる化合物またはその製薬的に許容し得る付加塩または水和物の使用に関する。
【００１４】
任意の構造において、置換基が１個以上存在する場合、その定義はそれぞれ独立している。
【００１５】
本発明のさらなる態様では、本発明の化合物を含有する複合医薬および細胞毒性治療において同時に、別個にまたは順次に用いるための治療剤であって、該細胞がレセプター・メガリンおよび／またはレセプター・キュビリンおよび／またはメガリンとキュビリンのコレセプターを提示している治療剤を開示する。
【００１６】
本発明はさらに、化合物がゲンタマイシンの部分である細胞毒性の予防および／または処置のための使用であって、該細胞がレセプター・メガリン および／またはレセプター・キュビリンを提示しており、化合物が細胞毒性の予防および／または処置のためのガロースアミン（Garoseamine）、２−デオキシストレプトアミン（Streptamine）およびプルプロスアミン（Purpurosamine）と称する、使用を開示する。
【００１７】
本発明はさらに、一般式
（Ａq−Ｘ）p    （ＶＩＩ）
［式中、
Ａは、独立にまたは組み合わせて、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）および／または式（ＩＩＩ）および／または式（ＩＶ）および／または式（Ｖ）および／または式（ＶＩ）、ガロースアミン、プルプロスアミン、および２−デオキシストレプトアミンから選択され、および
Ｘはスペーサーであり
ｑは１〜１５０の整数であり、
ｐは１〜１５０の整数である］
を有する化合物および細胞毒性の予防および／または処置のためのその使用に関する。
【００１８】
さらなる態様では、本発明は、少なくとも１つの 細胞毒性化合物の細胞毒性を減少させる方法に関する。
【００１９】
本発明はさらに、細胞毒性化合物を吸入等の局所的に投与する場合および全身的取込が望ましくない場合に使用することができる。細胞毒性化合物の取込はメガリン レセプターへの結合に起因すると考えられるので、このレセプターをブロックすることにより、全身的取込を防止することができる。特に、肺や気管支の感染を処置する場合には、全身的取込を減少させるために、本発明化合物を抗生物質化合物と一緒に同時投与することが有用であるかもしれない。
【００２０】
したがって、本発明はさらに、細胞毒性化合物の全身的取込を阻害するための医薬の製造のための本発明化合物の使用に関する。本発明化合物は、好ましくは、細胞毒性化合物と同じ投与形態で局所投与する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
発明の詳細な記載
定義
アルキル基：用語「アルキル基」は、直鎖状または分岐鎖の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル,エチル, イソプロピル, ｔ−ブチル, ヘプチル, ドデシル, オクタデシル, アミル, ２−エチルヘキシル, などを包含する。
【００２２】
置換された低級アルキルとは、ヒドロキシル, アルコキシ, アミノ, アミド, カルボキシル, アシル, ハロゲン, シアノ, ニトロおよびチオールからなる群から選択される１〜３個の置換基を有する低級アルキルを意味する。
【００２３】
ヘテロシクリルとは、１または２個のＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）0-2から選択される環ヘテロ原子を含む、環１個につき２〜８個原子の環１〜２個からなる１価の飽和環状基を意味し、場合により、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、またはアリールカルボニルアミノからなる群から選択される１または２の置換基で置換されていてもよい。
【００２４】
ヘテロアリールとは、窒素、酸素または硫黄から選択される１または２個の環ヘテロ原子を含む、環１個につき４〜８原子の環１〜３個を有する１価の芳香族環状基を意味し、該環は、場合により、１または２の置換基からなる群から選択されるヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキル炭素ｌアミノおよびアリールカルボニルアミノからなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい。
【００２５】
シクロアルキルは、環１個につき４〜８炭素の１または２の環からなる１価の飽和炭素環基を意味し、場合により、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノおよびアリールカルボニルアミノからなる群から選択される１または２の置換基で置換されていてもよい。
【００２６】
誘発された細胞毒性とは、その治療剤に暴露された細胞において毒性応答を誘発することが可能な治療剤を意味する。
【００２７】
細胞毒性：試薬は、直接細胞死を引き起こすことが可能である場合、毒性であると定義される。
【００２８】
細胞死：本明細書において、細胞死は、様々に定義され、その細胞のすべての機能を喪失した細胞、ホルモン合成等の特別な機能を喪失した細胞、またはさらなる分化の能力が減少している細胞を包含する。
【００２９】
陽イオン性基：その化学基を含む化合物を、溶媒に溶解したとき、好ましくは水に溶解したときに、プロトン供与体として機能することが可能な化学基。
【００３０】
特定の化合物の部分は、該特定の化合物の基または部分を包含する。
【００３１】
本明細書におけるスペーサーは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）のモノマーに直接結合している原子を意味する。スペーサーは、また、本発明の複合医薬によって説明されているとおり、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および／または（ＶＩ）で示される化合物と治療剤に直接連結していてもよい。
【００３２】
環を形成するとは、環構造を形成されるとき、言及した原子が結合を介して連結していることを意味する。
【００３３】
治療剤は、特記しない限り、医薬と同義的に用いられる。
【００３４】
本発明の本質は、治療剤による副作用、特に腎臓および内耳の損傷、を減少させることである。治療剤の毒性はおそらく、問題となる臓器の細胞における治療剤の蓄積に起因している。したがって、本発明は、細胞における治療剤の蓄積阻害に焦点が当てられる。
【００３５】
したがって、本発明は、この細胞内蓄積を阻害することが可能な新規化合物の使用に関する。これは、例えば、レセプター・メガリン上の十分な量の結合部位をブロックするか、および／または治療剤をブロックして、通常の治療効果を維持しながらレセプターへの結合を阻害することにより、レセプター・メガリンへの治療剤の結合を阻害することによって行うことができる。
【００３６】
本発明によって、細胞毒性の予防および／または処置のための医薬の製造において使用するためのアンタゴニストとして作用する化合物の新規の使用を開示する。さらに、新規化合物および既知の抗生物質であるゲンタマイシンの部分、並びに細胞毒性低減剤としてのそれらの治療的使用を記載する。
【００３７】
化合物の新規使用
結合および場合により治療剤の細胞内への取込を阻害するために、本発明の化合物が、誘発された細部毒性に関わる与えられた任意のレセプターに結合することができるということは本発明の範囲内である。
【００３８】
本発明の化合物は、レセプター上の十分な量の結合部位に結合することが可能であるか、またはレセプターに結合して治療剤の結合に立体障害を及ぼすことが可能であることが好ましい。
【００３９】
したがって、最も広い態様では、本発明は、誘発された細胞毒性の予防および／または処置のための医薬の製造のための、一般式（Ｉ）
−Ｎ’−Ｘ−Ｙ−Ｎ”−      （Ｉ）［式中、
Ｘは１個の原子を表し、
Ｙは少なくとも１つの原子を表し、
ＸおよびＹが独立に少なくとも１つの置換基で置換されていてもよく、
Ｎ’およびＮ”は、窒素、硫黄またはリン（好ましい態様では、Ｎ’またはＮ”の少なくとも１つが窒素であり、より好ましくはＮ’およびＮ”がいずれも窒素である］
の構造を含んでなる化合物（但し、該化合物はビオチンではない）の使用に関する。
【００４０】
上記のとおり、Ｎ’とＮ”との間の原子数は少なくとも２である。但し、Ｎ’とＮ”との間の原子数は少なくとも３、例えば少なくとも４、例えば少なくとも５、例えば少なくとも６、例えば少なくとも７、例えば少なくとも８であってもよい。
【００４１】
但し、本発明の好ましい態様では、Ｎ’とＮ”との間の原子数は、偶数、例えば２原子、例えば４原子、例えば６原子、例えば８原子である。Ｎ’とＮ”との間に偶数個の原子を有する化合物を本発明の図７に示す。ここで、例えば１,６−ジアミノヘキサンはＮ’とＮ”との間に６原子を有する。本発明によれば、Ｎ’とＮ”との間に偶数個の原子を有する化合物は、誘発毒性阻害剤として特に有望である。したがって、好ましい態様では、Ｎ’とＮ”の間に２個の原子が存在する。別の態様では、Ｎ’とＮ”の間に４原子が存在する。さらなる態様では、Ｎ’とＮ”との間に６原子が存在する。
【００４２】
本発明の１態様では、誘発された細胞毒性の予防および／または処置のための医薬の製造のための、一般式（ＩＩ）
−Ｎ’−Ｃ−Ｃ−Ｎ”−      （ＩＩ）
［式中、Ｎ’およびＮ”は窒素である］
の構造を含んでなる化合物またはその製薬的に許容し得る付加塩または水和物の使用を開示する。
【００４３】
さらなる態様では、誘発された細胞毒性の予防および／または処置のための医薬の製造のための化合物またはその製薬的に許容し得る付加塩または水和物は、一般式（ＩＩＩ）
−Ｎ’−Ｃ−Ｎ−Ｃ−Ｎ”−      （ＩＩＩ）
［式中、Ｎ’およびＮ”は窒素である］
で示される構造を含む。
【００４４】
１態様では、本発明は、誘発された細胞毒性の予防および／または処置のための医薬の製造のための、一般式（ＩＶ）
【化２】
2006520761.tif 000003
［式中、
各Ｒ1および各Ｒ2は独立に、さらに１以上のＣ、Ｓ、Ｎ、Ｏ、ＯＨ、フェニル、アミン（ＮＨ）、ハロゲン、置換された低級アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ1-4）−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、またはニトロで置換されていてもよい、Ｃ、Ｓ、Ｎ、Ｏ、ＯＨ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ベンジル、アミン（ＮＨ）、ハロゲン、置換された低級アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ1-4）−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルで置換されていることもある、Ｃ、Ｓ、Ｎ、Ｏから選択され、
ｍは１〜８の整数であり、
ｎは１〜８の整数であり、
Ｎ’およびＮ”は窒素であり、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、さらに１以上のＣ、Ｓ、Ｎ、Ｏ、ＯＨ、フェニル、アミン（ＮＨ）、ハロゲン、置換された低級アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ1-4）−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、またはニトロで置換されていてもよい、Ｃ、Ｓ、Ｎ、Ｏ、ＯＨ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ベンジル、アミン（ＮＨ）、ハロゲン、置換された低級アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1-4）−アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ1-4）−アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルから独立に選択されるか、またはＲ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の１またはそれ以上が化学結合である］
の構造を含んでなる化合物またはその製薬的に許容し得る付加塩または水和物の使用に関する。
【００４５】
好ましい態様では、化合物は一般式（ＩＶ）で示される構造を含んでなる。
【００４６】
但し書き
本発明の上記化合物は、細胞損傷を引き起こす治療剤がシスプラチンである場合には、次式
【化３】
2006520761.tif 000004
で示されるビオチン化合物ではない。
【００４７】
化合物の構造
基／環形成
本発明は、様々な構造を有する毒性を阻害する化合物に関する。そのような構造は、直線状の構造でも環構造でもよい。本発明化合物の具体的な構造に関わらず、本化合物の原子は、その化合物が阻害効果を示すことが可能な状態で位置していなければならない。そのような阻害効果は、細胞毒性に関与するレセプターへのその化合物の拮抗的結合によって生じ得る、および／または治療剤とそのレセプターとの間の機能的結合の阻止をもたらす治療剤との結合によって生じ得る。「機能的結合」とは治療剤と細胞毒性応答を生じるそのレセプターとの間の結合を意味する。
【００４８】
上記の本発明の直線状または環構造は、本明細書において言及した基の性質によって決定される。
【００４９】
したがって、本発明の一態様では、Ｒ6およびＲ2の基が環を形成するか、またはＲ5およびＲ2の基が環を形成する。
【００５０】
基が環構造を形成するその他の態様もある。そのような態様では、Ｒ3およびＲ1が環を形成するか、またはＲ4およびＲ1が環を形成し、その例は一般式式（Ｖ）で示される。別の態様では、Ｒ4およびＲ6の基が環を形成し、その例は一般式（ＶＩ）で示される。
【００５１】
ある基とＮ’またはＮ”との間に環構造を含む化合物を提供することもまた、本発明の範囲内である。
【００５２】
したがって、好ましい態様では、Ｒ4およびＮ’が環を形成する。
【００５３】
別の好ましい態様では、Ｒ6の基はＮ”とともに環構造を形成する。
【００５４】
用語「環（ring）」は、用語「環状の（cyclic）」と同義的に用いる。
【００５５】
本化合物の上記の環構造の環を構成する原子数は、環構造に関与する化学基の性質に依存して様々である。故に、本発明の一態様では、本化合物の環構造は５員環である。本発明の別の態様では、環構造は６員環である。さらに、本発明のさらなる態様では、化合物の環構造は７員環である。好ましくは、環構造は６員環である。
【００５６】
電荷
本発明の化合物は、そのような化合物の構造によって呈すべき細胞毒性阻害が可能になるので、少なくとも１つのプロトンを供与することが可能であり、より好ましくは少なくとも２つのプロトンを供与することが可能である。したがって、本化合物は、好ましくは、プロトン供与体として機能することが可能な少なくとも１つのアミノ基を有する。より好ましくは、本化合物は、プロトン供与体として機能することが可能な少なくとも２つのアミノ基を有する。
【００５７】
したがって、本発明の好ましい態様では、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の少なくとも１つはＨである。
【００５８】
本発明のより好ましい態様では、Ｒ3およびＲ5はＨである。例えば、２つの基が共に水素原子で示される化合物は、ここではピペラジンとして示される（図１参照）。
【００５９】
多塩基性荷電分布
本発明によれば、多塩基性の電荷分布を含む化合物は、誘発された細胞毒性の阻害剤として特に有用であることが分かった。
【００６０】
したがって、上記のとおり、本発明の好ましい態様では、本化合物は、溶液中で、少なくとも１、例えば２、正電荷を有し、例えば少なくとも２の正電荷、例えば２の正電荷を有する。
【００６１】
通常、１〜３００の間隔で正電荷を選択することにより、誘発性細胞毒性の介在に関与するレセプター（例えば、レセプター・メガリンおよび／またはレセプター・キュビリンおよび／またはメガリンおよびキュビリンのコレセプター）上の十分な数の結合部位をブロックすることが可能である。これにより、誘発性細胞毒性に関与する治療剤の取込が阻害される。
【００６２】
好ましい態様では、本化合物は、少なくとも３の正電荷、例えば少なくとも５の正電荷、例えば少なくとも１０の正電荷を示す。
【００６３】
一態様では、多塩基性電荷分布が、細胞毒性を誘発する治療剤と同じ電荷分布を有することが好ましい。
【００６４】
．
レセプター・キュビリンおよびレセプター・メガリンの場合、なぜ多塩基性電荷分布が好ましいかという説得力のある説明は、ジスルフィド架橋の還元はリガンド結合には有意に緩衝しないので、アミノグリコシド・ゲンタマイシンのレセプターへの結合がそのレセプターの天然のコンフォメーションに依存する必要がないということであろう。さらに、カルシウムの存在を減少させ、レセプターを安定にするＥＤＴＡの添加は、結合を阻止しない。このことは、レセプターとゲンタマイシンとの間の相互作用が、レセプターの全体のコンフォメーションではなく、むしろ単純なイオン相互作用に依存し得ることを示している。
【００６５】
一般式（Ｖ）および（ＶＩ）
一態様では、本発明はさらに、誘発された細胞毒性の予防および／または処置のための医薬の製造のための、一般式（Ｖ）
【化４】
2006520761.tif 000005
または一般式（ＶＩ）
【化５】
2006520761.tif 000006
［式中、Ｎ’およびＮ”、ｍ、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6  は式（ＩＶ）と同意義である］
で示される構造を有する化合物またはその製薬的に許容し得る付加塩または水和物の使用に関する。
【００６６】
本発明の化合物について、ｍおよびｎは好ましくは１〜７の整数、例えば１〜６、例えば１〜５の整数、例えば１〜４、例えば１〜３の整数である。最も好ましくは、ｍおよびｎはともに１である。
【００６７】
化学結合
本発明の基は、上記に記載の化学基によって示される。但し、化学結合によって示される基を含んでなる化合物を提供することもまた、本発明の範囲内である。１以上の基が化学結合である態様では、複数の構造、例えば上記の環構造を含んでなる化合物が得られる。
【００６８】
したがって、一態様では、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の少なくとも３つは化学結合である。
【００６９】
別の態様では、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の少なくとも２つは化学結合である。
【００７０】
さらに、別の態様では、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の少なくとも１つは化学結合である。
【００７１】
本発明の化学結合は、任意の化学結合、例えば共有結合であってよい。
【００７２】
例えば、化学結合である基の原則は、上記式（ＶＩ）のＲ6が化学結合を示すということである。この具体的な態様では、式（ＶＩ）の６員環の構造は、５員環構造を含む化合物に変わり得る。同様に、他の化合物の構造も、化学基の代わりに化学結合である基によって変わる。
【００７３】
レセプター・キュビリンおよび／またはメガリンへの結合
本発明の化合物は、すべてレセプター・メガリンおよび／またはレセプター・キュビリンおよび／またはメガリンおよびキュビリンのコレセプターに結合することが可能である。さらに、本発明の化合物は、治療剤に結合することが可能である。レセプターへの結合の場合、その結合が、レセプターに対する治療剤の結合をブロックすることに関して有効であることが重要である。レセプター・メガリンは、例えば治療剤であるゲンタマイシンの結合部位を５０〜１５０個含んでなり、本発明の使用の有効性にとって、この化合物が効果的な量のこれらの結合部位を阻害することができるということが重要である。
【００７４】
理論に囚われることなしに、レセプター・キュビリンおよび／またはレセプター・メガリンに結合するという本発明化合物の能力の有用性は、これらのレセプターが、腎臓および内耳におけるアミノグリコシド誘発性細胞毒性に関与しているという知見である。本発明化合物の使用は、細胞毒性、例えば腎臓毒性および中毒性難聴に対する阻害効果を有する。
【００７５】
本発明の化合物は、レセプター・メガリンエンドサイトーシスを阻害するためにまたはその隠匿を減少させそれによりエンドサイトーシスを阻害しまたは減少させるためにレセプター・キュビリンに結合し得る。
【００７６】
コレセプター
本化合物がメガリンおよびキュビリンのコレセプターに結合し得るということもまた本発明の範囲内である。
【００７７】
Ｎ原子間の距離
本化合物のＮ’およびＮ”原子間の距離（本明細書の式を参照）は、本発明の阻害剤の有効性において役割を担っている。
【００７８】
即ち、本発明の重要な態様においては、本化合物のＮ’とＮ”原子間の距離は２．０〜９．０オングストロームであり、好ましい態様では、Ｎ’とＮ”原子間の距離は２．４〜８．５オングストロームであり、例えば２．５〜３．５オングストローム、例えば２．７〜３．３オングストローム、例えば約２．９オングストロームまたは７．５〜８．５オングストローム、例えば８．０〜８．５オングストロームである。少なくとも１つのＮ原子が環構造の一部になっている場合、その距離は好ましくは２．５〜３．５オングストロームである。本化合物が直線状の構造である場合は、この距離は、好ましくは７．５〜９．０オングストロームである。
【００７９】
Ｒ1／Ｒ2
本発明によれば、基Ｒ1およびＲ2は、本明細書記載の式において定義した化学基を表し得る。但し、基Ｒ1およびＲ2の具体的な性質が特に有益であることが分かっている化合物は存在する。そのような１つの好ましい態様では、基Ｒ1またはＲ2の少なくとも１つはＣで示される。
【００８０】
本発明のより好ましい態様では、基Ｒ1およびＲ2は両方ともＣを表する。
【００８１】
さらに、さらなる態様において、本発明化合物は、Ｒ1またはＲ2の少なくとも１つがＳである基を含んでなる。より好ましい態様では、基Ｒ1およびＲ2は、いずれもＳで示される。
【００８２】
さらに、さらなる態様において、本発明化合物は、Ｎで示されるＲ1またはＲ2を少なくとも１つ含んでなり、例えば基Ｒ1およびＲ2の両方がＮで表される。
【００８３】
本発明化合物はまた、Ｒ1またはＲ2の少なくとも１つがＯである基を含みうる。より好ましい態様では、基Ｒ1およびＲ2は両方ともＯで示される。
【００８４】
化合物
本発明の化合物の例としては、ジアミノメタン、１,２−ジアミノエタン、１,３−ジアミノプロパン、１,４−ジアミノブタン、１,５−ジアミノペンタン、１,６−ジアミノヘキサン、１,７−ジアミノヘプタン、１,８−ジアミノオクタン、３−メチルアミノ−１−（４−メチルピペラジノ）−２−プロパノール、４−ピペラジノアニリン、１−（３−クロロフェニル）ピペラジン二塩酸（ｍ−ＣＰＰ）、ピペラジン−２−オン−ＨＣｌ、２−［４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル］エチルアミン、無水ピペラジン、２,４−ジアミノ−６−フェニル−１,３,５−トリアジン、３,５−ジアミノ−１,２,４−トリアゾール、メロンアミド、アルギニン−ＨＣｌ、ピペリジン、２,５−ピペラジンジオン、ピペラジン、ピペラジン−２−オン−ＨＣｌ、１−（２−ピリミジル）−ピペラジンジハイドロクロライドが挙げられる。
【００８５】
好ましい化合物の例は、２−［４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル］エチルアミン、３−メチルアミノ−１−（４−メチルピペラジノ）−２−プロパノール、およびピペラジン、ピペラジン−２−オン、またはその製薬的に許容し得る付加塩または水和物から選択される。
【００８６】
より好ましい態様では、本化合物は、ピペラジンまたはその製薬的に許容し得る付加塩または水和物である。
【００８７】
本発明の別の態様では、本化合物は、１,２−ジアミノエタン、１,３−ジアミノプロパン、１,４−ジアミノブタン、１,５−ジアミノペンタン、１,６−ジアミノヘキサン、１,７−ジアミノヘプタン、１,８−ジアミノオクタンまたはその製薬的に許容し得る付加塩または水和物から選択し得る。
【００８８】
さらなる態様では、本化合物は、１,７−ジアミノヘプタン、１,２−ジアミノエタン、１,４−ジアミノブタン、１,６−ジアミノヘキサン、１,５−ジアミノペンタンまたはその製薬的に許容し得る付加塩または水和物から選択し得る。
【００８９】
より好ましい態様では、本化合物は、１,６−ジアミノヘキサンまたはその製薬的に許容し得る付加塩または水和物である。
【００９０】
医薬上許容される塩は、言及した化合物の任意の塩を意味する。特に、製薬的に許容し得る酸付加塩を意味する。本化合物の製薬的に許容し得る酸付加塩としては、例えば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、リン酸等、非毒性の無機酸から誘導される塩、並びに、例えば脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸等、非毒性の有機酸から誘導される塩が挙げられる。したがって、そのような塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホネート、トルエンスルホネート、フェニルアセテート、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホネートなどが挙げられる。
【００９１】
ゲンタマイシン誘導体化合物の使用
上記のとおり、ゲンタマイシンがレセプター・キュビリンおよびレセプター・メガリンに結合することは知られている。ゲンタマイシンから誘導された化合物の誘発された細胞毒性に対する使用についての記載は、本発明の範囲内である。
【００９２】
したがって、本発明の一態様は、細胞がレセプター・メガリンおよび／またはレセプター・キュビリンおよび／またはメガリンまたはキュビリンに対するコレセプターを提示している、細胞毒性の予防および／または処置のためのゲンタマイシンの一部である化合物の使用に関する。
【００９３】
抗生物質として慣用的に用いられているアミノグリコシド・ゲンタマイシンから誘導される化合物は、驚くべきことに、ゲンタマイシンによって誘発された細胞毒性に対して阻害効果を有することが分かった。理論に囚われることなく、ゲンタマイシン誘導体化合物は、本明細書において上に記載したようなメカニズムによってその阻害効果を示すと想定される。
【００９４】
本発明によれば、一態様では、ゲンタマイシン誘導体化合物の１つは、ガロースアミンと称する部分である。別の態様では、ゲンタマイシン誘導体化合物は、プルプロスアミン部分である。本発明のさらなる態様では、ゲンタマイシン誘導体化合物は、２−デオキシストレプトアミン部分である。
【００９５】
したがって、一態様では、細胞がレセプター・メガリンおよび／またはレセプター・キュビリンおよび／またはメガリンまたはキュビリンに対するコレセプターを提示している、誘発された細胞毒性の予防および／または治療に用いられる本化合物は、ガロースアミンである。
【００９６】
別の態様では、細胞がレセプター・メガリンおよび／またはレセプター・キュビリンおよび／またはメガリンまたはキュビリンに対するコレセプターを提示している、誘発された細胞毒性の予防および／または治療に用いられる本化合物は、プルプロスアミンである。
【００９７】
さらなる態様では、細胞がレセプター・メガリンおよび／またはレセプター・キュビリンおよび／またはメガリンまたはキュビリンに対するコレセプターを提示している、誘発された細胞毒性の予防および／または治療に用いられる本化合物は、２−デオキシストレプトアミンである。
【００９８】
新規ポリマー
本発明はさらに、誘発された細胞毒性を減少させるために用いる新規化合物を提供する。
【００９９】
したがって、本発明は一般式
（Ａq−Ｘ）p    （ＶＩＩ）
［式中、
Ａは独立にまたは組み合わせて式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）および／または式（ＩＩＩ）および／または式（ＩＶ）および／または式（Ｖ）および／または式（ＶＩ）、ガロースアミン、プルプロスアミン、および２−デオキシストレプトアミンから選択され、
Ｘはスペーサーであり、
ｑは１〜１５０の整数であり、
ｐは１〜１５０の整数である］
を有する化合物を提供する。
【０１００】
本発明によれば、ｑは、１〜１００、２〜１５０、２〜１００、２〜５０、２〜１０または５〜９５、例えば１０〜９０の整数であってよく、例えば１５〜９０、例えば２０〜８５、例えば２５〜８０、例えば３０〜７５、例えば３５〜７０、例えば４０〜６５、例えば４５〜６０、例えば５０〜５５である。
【０１０１】
さらに、式中、ｐは１〜１００、２〜１５０、２〜１００、２〜５０、２〜１０または５〜９５の整数であってよく、例えば１０〜９０、例えば１５〜９０、例えば２０〜８５、例えば２５〜８０、例えば３０〜７５、例えば３５〜７０、例えば４０〜６５、例えば４５〜６０、例えば５０〜５５である。
【０１０２】
一態様では、Ａは、独立にまたは組み合わせて、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）および／または式（ＩＩＩ）および／または式（ＩＶ）および／または式（Ｖ）および／または式（ＶＩ）から選択される。
【０１０３】
式（Ｉ）の化合物の１以上のモノマーは、スペーサーによって式（ＩＩ）の化合物の１以上のモノマーに連結し得るか、または式（ＩＩＩ）化合物の１以上のモノマーまたは式（ＩＶ）の化合物の１以上のモノマー、または式（Ｖ）の化合物の１以上のモノマー、または式（ＶＩ）の化合物の１以上のモノマーに連結し得る。
【０１０４】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物の１以上のモノマーは、スペーサーによって式（Ｉ）の化合物の１以上のモノマーに連結しうる。同様に、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）で示される化合物は、それぞれ、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）で示される化合物の１以上のモノマーにそれぞれ連結していてもよい。
【０１０５】
さらなる態様では、式（Ｉ）の化合物の１以上のモノマーは、スペーサーにより式（ＩＩ）で示される化合物の１以上のモノマーおよび／または式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および／または（ＶＩ）で示される化合物の１以上のモノマーにそれぞれ連結していてもよく、さらにスペーサーによって式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および／または（ＶＩ）で示される化合物の１以上のモノマーにそれぞれ連結していてもよい。
【０１０６】
同じ式（（即ち、それぞれ式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ））の基に属する上記の態様の個々のモノマーが、異なる式に属する個々のモノマー／ポリマーがスペーサーによって連結するのと同じ様にスペーサーによって連結することは理解される。
【０１０７】
本発明化合物の組み合わせは、以下の例によって説明することができる：
式（Ｉ）−式（Ｉ）−スペーサー−式（Ｉ）−式（Ｉ）
式（Ｉ）−スペーサー−式（Ｉ）−式（Ｉ）−式（Ｉ）
式（Ｉ）−スペーサー−式（Ｉ）−スペーサー−式（Ｉ）−式（Ｉ）
式（Ｉ）−式（ＩＩ）−スペーサー−式（Ｉ）−式（Ｉ）
式（Ｉ）−スペーサー−式（Ｉ）−式（ＩＩ）−式（ＩＩＩ）
式（Ｉ）−スペーサー−式（Ｉ）−スペーサー−式（Ｉ）−式（Ｉ）。
【０１０８】
さらに、Ａは、独立にまたは組み合わせてガロースアミン、プルプロスアミンおよび／または２−デオキシストレプトアミンから選択し得る。
【０１０９】
上記の組み合わせは、単に、本発明の範囲内での可能性のある組合せの非限定的な説明である。
【０１１０】
スペーサー
本発明の一態様によれば、スペーサーは共有結合である。
【０１１１】
好ましい態様では、スペーサーは、炭素原子等の２〜１２個の原子からなり、例えば４〜１０原子の炭素原子、好ましくは６〜８原子の炭素原子である。
【０１１２】
本発明はさらに、少なくとも１つの細胞毒性化合物を含んでなる治療剤の細胞毒性を減少させる方法であって、該少なくとも１つの細胞毒性化合物からカチオン性基の数を減少させることを含む方法に関する。特に、本方法は、神経毒性または耳毒性の低減に関する。上に記載したように、様々な治療剤が神経毒性または耳毒性であり、それによってその治療剤の使用が限定される。本発明は、この毒性を減少させる方法を提供する。少なくとも１つの基、より好ましくは少なくとも２つのカチオン性基によって、カチオン性基の数を減少させることが好ましい。この方法の理論的根拠は、化合物がメガリンレセプターに結合し、それにより細胞内へ取込まれる可能性を減少またはさらには除去することである。
【０１１３】
カチオン性基は、好ましくはアミノ基である。
【０１１４】
カチオン性基の数の減少は、カチオン性基を非カチオン性基で置換するか、または本化合物に他の基を導入し、それによってこのカチオン性基からのプロトンの供与を阻害することによって、もたらされる。
【０１１５】
したがって、一態様では、少なくとも１つのカチオン性基を、カチオン性基でない他の基で置換することによってカチオン性基の数を減少させる。具体的に、その他の基は、Ｈ、ＯＨおよび低級アルキル（Ｃ１−Ｃ４）から選択し得る。
【０１１６】
別の態様では、他の基を化合物に導入し、それによりカチオン性基からのプロトン供与を阻害することによってカチオン性基の数を減少させる。特に、これは、アミド基を化合物に導入することによって得られる。
【０１１７】
カチオン性基の減少は、好ましくは化合物の合成の間に行う。
【０１１８】
減少させる治療剤の例は以下の治療剤のいずれかであってよい：
アセブトロール、アセタゾラミド、アシクロビル、アデフォビル、アルブミン、アルクロフェナック、アレンドロネート、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミカシン、アミロライド、アミノグルテチミド、アミオダロン、アモキシシリン、アモキシシリン／クラブラン酸、アムホテリシンｂ、アムホテリシンｂ硫酸コレステリル複合体、アムホテリシンｂ脂質複合体、アムホテリシンｂリポソーム、アムトルメチン、アニラセタム、              アンタシド、アンタゾリン、アントラキノンラクサティブ、アプロチニン、アルギニン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アスピリン、アテノロール、アトバコン、オーラノフィン、オーロチオグルコース、アザシチジン、アザチオプリン、アズロシリン、アズトレオナム、バカンピシリン、バシトラシン、ベメチジド、ベノキサプロフェン、ベテイン、ベザフィブラート、次クエン酸ビスマス、ブレオマイシン、ホウ酸、ブリブジン、ブロクスウリジン、ブメタニド、カルシフェジオール、カルシトリオール、カンデサルタン、カンデサルタン／ヒドロクロロチアジド、カンレノ酸塩、カプレオマイシン、カプトプリル、カルベニシリン、カルボプラチン、カルムスチン、カルプロフェン、セファクロル、セフェタメト、セフィキシム、セフメタゾール、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォペラゾン／スルバクタム、セフォタキシム、セフォテタン、セフォキシチン、セフピロム、セフスロジン、セフタジジム、セフテゾール、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セレコキシブ、セファレキシン、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セフラジン、クロロテトラサイクリン、シドフォビル、シラザプリル、シメチジン、シプロフィブレート、シサプリド、シスプラチン、クラリスロマイシン、クロドロネート、クロフィブレート、クロキサシリン、コカイン、コデイン、クリスチン、コルチコトロピン、コシントロピン、コトリマジン（ｃｏｔｒｉｍａｚｉｎｅ）、コントリモキサゾール、クリスナトール、シクラシリン、シクロスポリン、システアミン、デシタビン、デラプリル、デラビルジン、デメクロサイクリン、デニロイキンディフチトクス、デスフルラン、デキストラン、ジアトリゾ酸塩、ジアゾキシド、ジベカシン、ジクロフェナク、ジクロフェナク／ミソプロストール、ジクロキサシリン、ジクマロール、ジダノシン、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン／ヘパリン、ジヒドロタキステロール、ジリスロマイシン、ドーパミン、ドキセピン、ドキソルビシンハイドロクロライドリポソーム、デオキシサイクリン、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エメチン、エンフルラン、エンリモマブ（ｅｎｌｉｍｏｍａｂ）、エピネフリン、エピルビシン、エルゴカルシフェロール、エルゴタミン、エリスロマイシン／スルフイソキサゾール、エリスロポイエチン、エタノールアミンオレイン酸塩、エチルクロリド、エチドロネート、エトドラク、エトミデート、エトレチネート、エベルニノマイシン、ファドロゾール、フェンブフェン、フェノフィブレート、フェノプロフェン、フェノテロール／イプラトロピウム、フレカイニド、フレロキサシン、フロキサシリン（ｆｌｏｘａｃｉｌｌｉｎ���、フルピルチン、フルビプロフェン、フォルメスタン、フォスカルネット、フォシノプリル、フォテムスチン、フラマイセチン、フロセミド、ガベキセート、ガドペンテテートジメグルミン、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、ゲムフィブロジル、ゲンタマイシン、グリセリム、チオリンゴ酸金ナトリウム、グアナドレル、グアネチジン、グアーガム、ハロタン、ヘモジデリン、ヘミン、ヘタスターチ（ｈｅｔａｓｔａｒｃｈ）、ホモハリングトニン、ヒアルロニダーゼ、ヒドロクロロチアジド、イダルビシン、イフォスファミド、イマチニブ、イミプラミン、インダパミド、インフルエンザワクチン、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンベータ、天然、インターフェロンベータ−１ｂ、インターフェロンガンマ、インターロイキン−３,インターロイキン−４,インターロイキン−６,イオベングアンＩ−１３１、イオジキサノール、イオヘキソール、イオパミドール、イオパノ酸、イオペントール、イオプロミド、イオトロラン、イオベルソール、イオキサグレート、イオキシラン、イオキシタラメート（ｉｏｘｉｔｈａｌａｍａｔｅ）、イリノテカン、イロフルベン、イセパマイシン、イソフルラン、イソニアジド、イソキシカン（ｉｓｏｘｉｃａｍ）、カナマイシン、ケタミン、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトロラック、レノグラスチム、レボフロキサシン、リンコマイシン、リポサームニスタチン、リシノプリル、リチウム、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、ロルノキシカム、ロサルタン、ロキサピン、リンパ球免疫グロブリン、マンニトール、メベンダゾール、メフェナミン酸、メグルミンアンチモン塩（ａｎｔｉｍｏｎｉａｔｅ）、メラルソプロール、メロペネム、メスナ、メタラミノール、メタサイクリン、メチシリン、メチマゾール、メトカルバモール、メトトレキセート、メソキサミン、メトリザミド、メトロニダゾール、メズロシリン、ミルリノン、ミルテフォシン、ミノサイクリン、ミノキシジル、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミリンダン、モルニフルメート（ｍｏｒｎｉｆｌｕｍａｔｅ）、モルヒネ、モキサラクタム、ムロモナブ−ＣＤ３、ナブメトン、ナフシリン、ナプロキセン、ネダプラチン、ネオマイシン、ネチルミシン、ニクロサミド、ニフェジピン、ニフルミン酸、ニフルチモックス、ニソルジピン、ニトロプルシド、ノルエピネフリン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オルサラジン、オキサリプラチン、オキサンドロロン、オキサプロジン、オキソリン酸、オキシテトラサイクリン、パクリタキセル、パミドロネート、パラメタジオン、パロモマイシン、ペフロキサシン、ペメトレキセド、ペミロラスト、ペニシリンＧ、ペンタミジン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペリンドロプリル、フェナゾピリジン、フェニンジオン、フェノバルビタール、フェニルブタゾン、フェニルプロパノールアミン、フェニトイン、リン酸塩、ピペラシリン、ピラルビシン、ピレタニド、ピロキシカム、プリカマイシン、ポロクサマー−１８８、ポリミキシンＢ、過塩素酸カリウム、プラジカンテル、プログメタシン、プロピルチオウラシル、ピリメタミン／スルファドキシン、キナゴリド、キナプリ���、キニン、ウサギ抗胸腺細胞グロブリン、ラルチトレキセド、ラニチジン、ランピルナーゼ、組換えヒトヘモグロビン、リファンピン、リトドリン、リトナビル、ロフェコキシブ、ロリテトラサイクリン、ルフロキサシン、サルサレート、セボフルラン、硝酸銀、スルファジアジン銀、シンバスタチン、リン酸ナトリウムセルロース、塩化ナトリウム、フッ化ナトリウム、スチボグルコン酸ナトリウム、スピロノラクトン、ストレプトキナーゼ、ストレプトマイシン、ストレプトゾシン、スルファメトキサゾール、スルファサラジン、スルフィンピラゾン、スルフイソキサゾール、スリンダク、スルプロストン、スルタミシリン、スプロフェン、タクロリムス、タソネルミン、テイコプラニン、テマフロキサシン、テニポシド、テノキシカム、テトラサイクリン、チオペンタール、チアプロフェン酸、チカルシリン、チクリナフェン、チルドロネート、チオプロニン、トブラマイシン、トカイニド、トラゾリン、トルメチン、トルセミド、トラマドール、トリアメトレン、トリメタジオン、トリメタファン、トリメトプリン、トリメトトレキセート、トリミプラミン、トログリタゾン、トロメタミン、腸チフスワクチン、バルサルタン、バンコマイシン、ゾリモマブ・アリトックス（ｚｏｌｉｍｏｍａｂａｒｉｔｏｘ）、ゾメピラク、ゾピクロン。
【０１１９】
好ましくは、治療剤は、以下からなる群から選択される：アシクロビル、アルブミン、アミカシン、アモキシシリン、アモキシシリン／クラブラン酸、アムホテリシンＢ、アムホテリシンＢ硫酸コレステリル複合体、アムホテリシンＢ脂質複合体、アムホテリシンＢリポソーム、アプロチニン、三酸化ヒ素、アザチオプリン、アズロシリン、バシトラシン、次クエン酸ビスマス、ブレオマイシン、ブリブジン、カルシフェジオール、カルシトリオール、カルボプラチン、カルムスチン、カルプロフェン、セファクロル、セフィキシム、セフメタゾール、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォペラゾン／スルバクタム、セフォタキシム、セフォテタン、セフォキシチン、セフタジジム、セフテゾール、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、シドフォビル、シスプラチン、クラリスロマイシン、クロキサシリン、コントリモキサゾール、シクロスポリン、ジベカシン、ドキソルビシンハイドロクロライドリポソーム、デオキシサイクリン、エルゴカルシフェロール、エリスロマイシン／スルフイソキサゾール、ゲンタマイシン、チオリンゴ酸金ナトリウム、イフォスファミド、イオヘキソール、イソニアジド、カナマイシン、リンコマイシン、リチウム、リンパ球免疫グロブリン、メロペネム、メスナ、メチシリン、マイトマイシン、メトロニダゾール、ネダプラチン、ネオマイシン、ネチルミシン、オキサリプラチン、パロモマイシン、ペプロマイシン、フェニルプロパノールアミン、ペニシリンＧ、ピペラシリン、ピラルビシン、プリカマイシン、ポリミキシンＢ、プラジカンテル、ウサギ抗胸腺細胞グロブリン、組換えヒトヘモグロビン、リファンピン、硝酸銀、ストレプトマイシン、テイコプラニン、テトラサイクリン、チカルシリン、トブラマイシン、およびバンコマイシン。
【０１２０】
特に、治療剤は、以下からなる群から選択される：アミノグリコシド、例えばゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、パラマイシン、リボスタマイシン、リビドマイシン、アミカシン、ジベカシン、ブタカシン、トブラマイシン、ストレプトマイシン、ジヒドロストレプトマイシン、シソマイシン、ベルダマイシン、ネフィルマイシン、およびブチカシン、シスプラチン、アムホテリシンＢ、イフォスファミド、ポリミキシンＢ、シクロホスホミド、メトトレキセート、アプロチニン、シクロスポリン、およびバルプロエート等のアミノグリコシド、並びに治療抗体。より好ましくは、治療剤は、アミノグリコシド、例えばゲンタマイシンである。
【０１２１】
本発明により修飾される化合物は、少なくとも１つのカチオン性基を有し、本化合物の取込につながるメガリンレセプターへの結合に起因する細胞毒性を引き起こす化合物である。より好ましくは、治療剤は、少なくとも２つのアミノ基を含んでなる化合物を含んでなる治療剤である。
【０１２２】
化合物を修飾すると、本明細書に記載の方法によって評価され、以下の実施例に示されるように、その修飾された化合物は、好ましくメガリンレセプターに結合することができず、それによって細胞は取り込むことができない。
【０１２３】
治療剤
本発明の治療剤は、臓器の細胞における細胞内蓄積に起因する臓器損傷を引き起こすことが可能な任意の治療剤であってよい。特に、治療剤は、腎臓および／または内耳の細胞内で蓄積することが可能であり、腎臓損傷並びに内耳に対する損傷を引き起こす。
【０１２４】
治療剤の例は、以下の治療剤のいずれであってもよい：
アセブトロール、アセタゾラミド、アシクロビル、アデフォビル、アルブミン、アルクロフェナック、アレンドロネート、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミカシン、アミロライド、アミノグルテチミド、アミオダロン、アモキシシリン、アモキシシリン／クラブラン酸、アムホテリシンｂ、アムホテリシンｂ硫酸コレステリル複合体、アムホテリシンｂ脂質複合体、アムホテリシンｂリポソーム、アムトルメチン、アニラセタム、              アンタシド、アンタゾリン、アントラキノンラクサティブ、アプロチニン、アルギニン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アスピリン、アテノロール、アトバコン、オーラノフィン、オーロチオグルコース、アザシチジン、アザチオプリン、アズロシリン、アズトレオナム、バカンピシリン、バシトラシン、ベメチジド、ベノキサプロフェン、ベテイン、ベザフィブラート、次クエン酸ビスマス、ブレオマイシン、ホウ酸、ブリブジン、ブロクスウリジン、ブメタニド、カルシフェジオール、カルシトリオール、カンデサルタン、カンデサルタン／ヒドロクロロチアジド、カンレノ酸塩、カプレオマイシン、カプトプリル、カルベニシリン、カルボプラチン、カルムスチン、カルプロフェン、セファクロル、セフェタメト、セフィキシム、セフメタゾール、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォペラゾン／スルバクタム、セフォタキシム、セフォテタン、セフォキシチン、セフピロム、セフスロジン、セフタジジム、セフテゾール、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セレコキシブ、セファレキシン、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セフラジン、クロロテトラサイクリン、シドフォビル、シラザプリル、シメチジン、シプロフィブレート、シサプリド、シスプラチン、クラリスロマイシン、クロドロネート、クロフィブレート、クロキサシリン、コカイン、コデイン、クリスチン、コルチコトロピン、コシントロピン、コトリマジン（ｃｏｔｒｉｍａｚｉｎｅ）、コントリモキサゾール、クリスナトール、シクラシリン、シクロスポリン、システアミン、デシタビン、デラプリル、デラビルジン、デメクロサイクリン、デニロイキンディフチトクス、デスフルラン、デキストラン、ジアトリゾ酸塩、ジアゾキシド、ジベカシン、ジクロフェナク、ジクロフェナク／ミソプロストール、ジクロキサシリン、ジクマロール、ジダノシン、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン／ヘパリン、ジヒドロタキステロール、ジリスロマイシン、ドーパミン、ドキセピン、ドキソルビシンハイドロクロライドリポソーム、デオキシサイクリン、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エメチン、エンフルラン、エンリモマブ（ｅｎｌｉｍｏｍａｂ）、エピネフリン、エピルビシン、エルゴカルシフェロール、エルゴタミン、エリスロマイシン／スルフイソキサゾール、エリスロポイエチン、エタノールアミンオレイン酸塩、エチルクロリド、エチドロネート、エトドラク、エトミデート、エトレチネート、エベルニノマイシン、ファドロゾール、フェンブフェン、フェノフィブレート、フェノプロフェン、フェノテロール／イプラトロピウム、フレカイニド、フレロキサシン、フロキサシリン（ｆｌｏｘａｃｉｌｌｉｎ���、フルピルチン、フルビプロフェン、フォルメスタン、フォスカルネット、フォシノプリル、フォテムスチン、フラマイセチン、フロセミド、ガベキセート、ガドペンテテートジメグルミン、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、ゲムフィブロジル、ゲンタマイシン、グリセリム、チオリンゴ酸金ナトリウム、グアナドレル、グアネチジン、グアーガム、ハロタン、ヘモジデリン、ヘミン、ヘタスターチ（ｈｅｔａｓｔａｒｃｈ）、ホモハリングトニン、ヒアルロニダーゼ、ヒドロクロロチアジド、イダルビシン、イフォスファミド、イマチニブ、イミプラミン、インダパミド、インフルエンザワクチン、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンベータ、天然、インターフェロンベータ−１ｂ、インターフェロンガンマ、インターロイキン−３,インターロイキン−４,インターロイキン−６,イオベングアンＩ−１３１、イオジキサノール、イオヘキソール、イオパミドール、イオパノ酸、イオペントール、イオプロミド、イオトロラン、イオベルソール、イオキサグレート、イオキシラン、イオキシタラメート（ｉｏｘｉｔｈａｌａｍａｔｅ）、イリノテカン、イロフルベン、イセパマイシン、イソフルラン、イソニアジド、イソキシカン（ｉｓｏｘｉｃａｍ）、カナマイシン、ケタミン、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトロラック、レノグラスチム、レボフロキサシン、リンコマイシン、リポサームニスタチン、リシノプリル、リチウム、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、ロルノキシカム、ロサルタン、ロキサピン、リンパ球免疫グロブリン、マンニトール、メベンダゾール、メフェナミン酸、メグルミンアンチモン塩（ａｎｔｉｍｏｎｉａｔｅ）、メラルソプロール、メロペネム、メスナ、メタラミノール、メタサイクリン、メチシリン、メチマゾール、メトカルバモール、メトトレキセート、メソキサミン、メトリザミド、メトロニダゾール、メズロシリン、ミルリノン、ミルテフォシン、ミノサイクリン、ミノキシジル、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミリンダン、モルニフルメート（ｍｏｒｎｉｆｌｕｍａｔｅ）、モルヒネ、モキサラクタム、ムロモナブ−ＣＤ３、ナブメトン、ナフシリン、ナプロキセン、ネダプラチン、ネオマイシン、ネチルミシン、ニクロサミド、ニフェジピン、ニフルミン酸、ニフルチモックス、ニソルジピン、ニトロプルシド、ノルエピネフリン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オルサラジン、オキサリプラチン、オキサンドロロン、オキサプロジン、オキソリン酸、オキシテトラサイクリン、パクリタキセル、パミドロネート、パラメタジオン、パロモマイシン、ペフロキサシン、ペメトレキセド、ペミロラスト、ペニシリンＧ、ペンタミジン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペリンドロプリル、フェナゾピリジン、フェニンジオン、フェノバルビタール、フェニルブタゾン、フェニルプロパノールアミン、フェニトイン、リン酸塩、ピペラシリン、ピラルビシン、ピレタニド、ピロキシカム、プリカマイシン、ポロクサマー−１８８、ポリミキシンＢ、過塩素酸カリウム、プラジカンテル、プログメタシン、プロピルチオウラシル、ピリメタミン／スルファドキシン、キナゴリド、キナプリ���、キニン、ウサギ抗胸腺細胞グロブリン、ラルチトレキセド、ラニチジン、ランピルナーゼ、組換えヒトヘモグロビン、リファンピン、リトドリン、リトナビル、ロフェコキシブ、ロリテトラサイクリン、ルフロキサシン、サルサレート、セボフルラン、硝酸銀、スルファジアジン銀、シンバスタチン、リン酸ナトリウムセルロース、塩化ナトリウム、フッ化ナトリウム、スチボグルコン酸ナトリウム、スピロノラクトン、ストレプトキナーゼ、ストレプトマイシン、ストレプトゾシン、スルファメトキサゾール、スルファサラジン、スルフィンピラゾン、スルフイソキサゾール、スリンダク、スルプロストン、スルタミシリン、スプロフェン、タクロリムス、タソネルミン、テイコプラニン、テマフロキサシン、テニポシド、テノキシカム、テトラサイクリン、チオペンタール、チアプロフェン酸、チカルシリン、チクリナフェン、チルドロネート、チオプロニン、トブラマイシン、トカイニド、トラゾリン、トルメチン、トルセミド、トラマドール、トリアメトレン、トリメタジオン、トリメタファン、トリメトプリン、トリメトトレキセート、トリミプラミン、トログリタゾン、トロメタミン、腸チフスワクチン、バルサルタン、バンコマイシン、ゾリモマブ・アリトックス（ｚｏｌｉｍｏｍａｂａｒｉｔｏｘ）、ゾメピラク、ゾピクロン。
【０１２５】
好ましくは、治療剤は、以下からなる群から選択される：
アシクロビル、アルブミン、アミカシン、アモキシシリン、アモキシシリン／クラブラン酸、アムホテリシンＢ、アムホテリシンＢ硫酸コレステリル複合体、アムホテリシンＢ脂質複合体、アムホテリシンＢリポソーム、アプロチニン、三酸化ヒ素、アザチオプリン、アズロシリン、バシトラシン、次クエン酸ビスマス、ブレオマイシン、ブリブジン、カルシフェジオール、カルシトリオール、カルボプラチン、カルムスチン、カルプロフェン、セファクロル、セフィキシム、セフメタゾール、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォペラゾン／スルバクタム、セフォタキシム、セフォテタン、セフォキシチン、セフタジジム、セフテゾール、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、シドフォビル、シスプラチン、クラリスロマイシン、クロキサシリン、コントリモキサゾール、シクロスポリン、ジベカシン、ドキソルビシンハイドロクロライドリポソーム、デオキシサイクリン、エルゴカルシフェロール、エリスロマイシン／スルフイソキサゾール、ゲンタマイシン、チオリンゴ酸金ナトリウム、イフォスファミド、イオヘキソール、イソニアジド、カナマイシン、リンコマイシン、リチウム、リンパ球免疫グロブリン、メロペネム、メスナ、メチシリン、マイトマイシン、メトロニダゾール、ネダプラチン、ネオマイシン、ネチルミシン、オキサリプラチン、パロモマイシン、ペプロマイシン、フェニルプロパノールアミン、ペニシリンＧ、ピペラシリン、ピラルビシン、プリカマイシン、ポリミキシンＢ、プラジカンテル、ウサギ抗胸腺細胞グロブリン、組換えヒトヘモグロビン、リファンピン、硝酸銀、ストレプトマイシン、テイコプラニン、テトラサイクリン、チカルシリン、トブラマイシン、およびバンコマイシン。
【０１２６】
特に、治療剤は、以下から選択される：
アミノグリコシド、例えば、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、パラマイシン、リボスタマイシン、リビドマイシン、アミカシン、ジベカシン、ブタカシン、トブラマイシン、ストレプトマイシン、ジヒドロストレプトマイシン、シソマイシン、ベルダマイシン、ネフィルマイシン、およびブチカシン、シスプラチン、アムホテリシンＢ、イフォスファミド、ポリミキシンＢ、シクロホスホミド、メトトレキセート、アプロチニン、シクロスポリン、およびバルプロエート、並びに治療抗体。好ましい態様では、値溶剤はアミノグリコシド、例えばゲンタマイシンおよびカナマイシンである。
【０１２７】
また、一方のタンパク質がメガリンまたはレセプター・キュビリンおよび／またはメガリンおよびキュビリンのコレセプターに結合することが可能で、他方のタンパク質／産物が細胞内に蓄積したときに細胞毒性を引き起こす、融合タンパク質または融合産物を薬物治療に用いることができる。特に、その産物の一方の部分が、いずれもキュビリンに特異的に結合することが可能な抗体またはＩｇＧ軽鎖であり、その産物の他方の部分が細胞毒性、例えば癌治療、である融合産物は、臓器の損傷、特に腎臓の損傷、を減少させるために、本発明の化合物と同時に投与することができる。
【０１２８】
用量
本発明化合物の投与量は、その化合物に依存する：但し、本発明化合物の量はまた、その化合物と同時に投与する治療剤、並びにその治療剤の投与量にも密接に関係する。
【０１２９】
本化合物について本明細書に開示した使用方法のすべてについては、一日の経口投与レジメは、好ましくは約０．０１〜約８０ｍｇ／ｋｇ（総体重）である。一日の非経口投与レジメは、約０．００１〜約８０ｍｇ／ｋｇ（総体重）である。
【０１３０】
本明細書において用いられる用語「単位投与形態」は、ヒトおよび動物の個体に対する単一の用量として適当な物理的分離した単位を意味し、各単位は、製薬的に許容し得る希釈剤、担体またはビークルと組み合わせて所望の効果を奏するのに十分な計算された、予め決められた量の化合物を単独でまたは他の試薬と組み合わせて含有する。本発明の単位投与形態の規格は、用いられる具体的な化合物および達成すべき効果、並びに宿主における各化合物に関連する薬力学に依存する。投与する用量は、その患者における「有効量」または「効果的なレベル」を達成するのに必要な量である。
【０１３１】
「効果的なレベル」は、投与のための好ましいエンドポイントとして用いられるので、薬物動態学、薬物分布および代謝における個人間の違いによって、実際の用量およびスケジュールを変更することができる。「効果的なレベル」は、例えば、その個体における血液または組織レベルが、本発明の１以上の化合物の濃度に対応する望ましい。さらに、その効果的レベルは対象となる治療剤、特に問題となる効果的なレベルの濃度に依存する。
【０１３２】
したがって、好ましい態様では、投与する治療剤に対する投与する本化合物の割合は、２００：１ｍｏｌ：ｍｏｌ〜１：２００ｍｏｌ：ｍｏｌの間、１００：１ｍｏｌ：ｍｏｌ〜１：５０ｍｏｌ：ｍｏｌ、例えば５０：１ｍｏｌ：ｍｏｌ〜１：２５ｍｏｌ：ｍｏｌの間である。
【０１３３】
本化合物は任意の適当な投与レジメで投与することができるが、好ましくは治療剤と同じ間隔で、好ましくは治療剤の投与の少し前か、投与している間に投与する。
【０１３４】
本発明の治療剤の大部分は、非経口で、しばしば静脈内投与する。本発明化合物その製剤の任意の適当な方法で投与することができるが、しばしば、本化合物を非経口で、例えば治療剤と同様に静脈内投与することが好ましい。
【０１３５】
医薬
本発明によれば、本発明の医薬はレセプター・メガリンに結合することができる。
【０１３６】
さらなる態様では、本医薬はレセプター・キュビリンに結合することができる。
【０１３７】
さらなる態様では、本医薬はメガリンおよびキュビリンのコレセプターに結合することができる。
【０１３８】
別の態様では、本医薬は、レセプター・メガリンおよび／またはｔｈｅレセプター・キュビリンおよび／またはメガリンおよびキュビリンのコレセプターに結合することができる治療剤に結合することができる。
【０１３９】
複合医薬
本発明は、さらに、治療物質と組み合わせて本発明化合物を含有する複合医薬に関する。したがって、本発明はさらに、本発明によって開示された化合物および細胞毒性治療において同時に、別々にまたは順次に使用するための治療剤を含有する複合医薬に関する。一態様では、該細胞はレセプター・メガリンおよび／またはレセプター・キュビリンおよび／またはメガリンおよびキュビリンのコレセプターを提示する。
【０１４０】
投与
本医薬を使用する場合、本化合物および治療剤は、別々の製剤としてか、または単位投与形態において組み合わせて同時に投与するか、または順次に投与することができる。複合医薬は同時投与のための治療剤とともに本発明化合物を一緒に製剤化することによって製剤化することができる。別の態様では、複合薬物は、同時または順次に投与するための２つの別個の医薬として製剤化することができる。
【０１４１】
用語「別々に投与」は第１の化合物／医薬を最初に投与した後、第２の化合物／医薬を投与することを意味する。本化合物／医薬の投与の順序は、それほど重要ではなく、最初の投与と２番目の投与の間隔も決まっていない。
【０１４２】
本発明の薬物送達の主な経路は、以下に記載するとおり、静脈内、経口、および局所投与である。薬物を標的部位に送達するのに、または薬物を血流に導入するのに効果的な他の薬物投与方法、例えば皮下注射、もまた意図される。
【０１４３】
本発明の医薬調製物が投与される粘膜は、生物学的に活性な化合物賀登よされる哺乳類の任意の粘膜であってよく、例えば、鼻、膣、目、口、生殖管、肺、消化管、または直腸が挙げられる。
【０１４４】
本発明の化合物は、静脈内、筋肉内、皮下、鼻内、直腸内、膣内または腹腔内投与により非経口的に投与してもよい。非経口投与の皮下および筋肉内投与の形態が一般に好ましい。そのような投与のための適当な投与形態を慣用の技術により製造することができる。本化合物は、鼻内および経口吸入投与等、吸入により投与することもできる。
【０１４５】
本発明の化合物は、少なくとも１つの他の化合物とともに投与することができる。本化合物は、別個の製剤としてか、単位投与形態中で一緒に、同時投与するか、または順次に投与することができる。複合医薬は同時投与のための治療剤とともに本発明化合物を一緒に製剤化することによって製剤化することができる。別の態様では、複合薬物は、同時または順次に投与するための２つの別個の医薬として製剤化することができる。
【０１４６】
本発明の化合物を含有する医薬組成物は、例えば、Remington: The ScienceおよびPractice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pa.に記載されているように、慣用の技術によって製造することができる。組成物は、例えばカプセル、錠剤、エアロゾル剤、溶液、懸濁液または局所適用等、慣用的な形態で存在し得る。
【０１４７】
本発明の化合物は、非経口投与用（例えば、注射による、例えばボーラス注射または連続注入）に製剤化することができ、アンプル、予め充填された注射器、少容量注入または保存剤を添加した複数回用量を含む容器における単位投与形態として提供することができる。本組成物は、油性または水性ビークル中の懸濁液、溶液、または乳剤、例えば水性
ポリエチレングリコール中の溶液の形態をとることができる。油性または非水性担体、希釈剤、溶媒またはビークルの例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）および注射用有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）が挙げられ、保存剤、湿潤剤、乳化剤または懸濁剤、安定化剤、および／または分散剤等の製剤試薬を含むことができる。あるいは、活性成分は、例えば、無菌のピロゲンフリーの水等の適当なビークルを用いて使用する前に構築するための、無菌固形物の無菌的単離または溶液からの凍結乾燥により得られた粉末の形態であってもよい。
【０１４８】
非経口製剤は、典型的には、約０．５〜約２５重量％の活性製剤を溶液中に含有する。保存剤および緩衝剤を使用してもよい。注射部位での刺激を最小限にするあるいは除去するために、そのような組成物に１以上の、約１２〜約１７の親水性・親油性バランス（ＨＬＢ）を有する非イオン性界面活性剤を含有させることができる。このような製剤における界面活性剤の量は、典型的には約５〜約１５重量％である。適当な界面活性剤としては、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えばソルビタンモノオレイン酸塩およびプロピレンオキシドとプロピレングリコールとの縮合により形成されたエチレンオキシドと疎水性塩基との高分子量付加体が挙げられる。非経口製剤は、例えばアンプルおよびバイアル等の単位用量または複数回用量の密閉された容器内で提供され、使用する直前に注射用の無菌の液体の賦形剤（例えば水）の添加のみを必要とする凍結乾燥状態で保存することができる。即席の注射溶液および懸濁液は、上記の種類の無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【０１４９】
実施例
以下は、本発明を説明する非限定的な例である。
実施例１
本発明にしたがって、化合物、２−［４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル］エチルアミン（Aldrich, D2,340-8, ロット番号： 06028BO-332)の効果をインビボで試験した。本発明化合物の腹腔内（i.p.）投与の後のマウス腎臓におけるゲンタマイシン取込を測定した。
【０１５０】
放射性ゲンタマイシンの通常適用については以下のとおり行った：
トリチウム化ゲンタマイシン５０μg／ｋgのi.p.注射（マウス１匹あたり3 mgの阻害剤有または無）。これは、患者に用いるゲンタマイシンの臨床的用量である１％に等しい。
【０１５１】
臨床的用量のゲンタマイシンの競合については、５０μｇ／ｋｇのトリチウム化ゲンタマイシン＋５ｍｇ／ｋｇの冷却ゲンタマイシン（臨床的用量）を合計３ｍｇ（マウス１匹あたり）の２−［４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル］エチルアミンとともに注射した。対照には、ゲンタマイシンのみを投与した。対照との比較での阻害は４０％であった。．
【０１５２】
実施例２
インビトロ試験
ゲンタマイシン阻害剤 相互作用は、Biacore 2000 instrument (Biacore, Uppsala, Sweden)を用いた表面プラズモン共鳴(SPR)分析により評価した。ウサギの腎臓からBirn et al. (J. Biol. Chem., 1997, Vol. 272, No. 42, 26497-26504)に記載のとおりに精製したメガリンを、2８〜40 fmol/mm2の濃度中に固定化した。試料を10 mM Hepes, 150 mM NaCl, 1.5 mM CaCl2, 1 mM EGTA, 0.005％Tween-20 （pH 7.4）中に溶解した。同じ緩衝液をランニングバッファーとして用いた。各分析サイクル後のセンサーチップの再生は、1.6 M グリシン-HCl緩衝液（pH 3.0）を用いて行った。Biacoreの応答を比応答単位(RU)、即ちタンパク質と対照フローチャネルとの間の応答の差、で表す。試料は、２ｍＭゲンタマイシンおよび０−１０ｍＭまたは０−２０ｍＭ阻害剤を含有した。応答は、最大値で読み取り、阻害剤の応答の寄与について校正した。
【０１５３】
実験では、３,５−ジアミノ-１,２,４−トリアゾール, マロンアミド, ピペリジン, ２,５−ピペラジンジオン、ピペラジン, ３−メチルアミノ-１−(４−メチルピペラジノ)-２−プロパノールおよび２−[４−(２−アミノエチル)ピペラジン−１−イル]エチルアミンの阻害効果を試験した。結果を図５に示す。
【０１５４】
実施例３
この実験は、実施例２に記載の分析により、ジアミノアルカンの阻害効果を示す。結果を図４に示す。
【０１５５】
実施例４
この実験では３ｍｇの阻害剤３−メチルアミノ−１−（４−メチルピペラジノ）−２−プロパノール、４−ピペラジノアニリン、ピペラジン−２−オン−ＨＣｌ、２−［４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル］エチルアミン、無水ピペラジンと、０．５ｍｇの１−（３−クロロフェニル）ピペラジン二塩酸（ｍ−ＣＰＰ）を、実施例１の記載したようにそれぞれマウスに腹腔内投与した（図６参照）。ゲンタマイシンのマウス腎臓への取込に対する阻害剤の効果を実施例１に記載した分析によって測定した。最も強力なゲンタマイシン阻害剤は、ピペラジン−２−オン−ＨＣｌ、２−［４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル］エチルアミン、および無水ピペラジンであった。
【０１５６】
実施例で用いた試薬は以下のとおりであった：
２,４−ジアミノ−６−フェニル−１,３,５−トリアジン：カタログ番号：Aldrich;D2,340-8; ロット番号：06028BO-332
２−[４−(２−アミノエチル)ピペラジン−１−イル]エチルアミン: カタログ番号：Interchim; O4386; ロット番号：不明
４−ピペラジノアニリン: カタログ番号：Interchim; O4388; ロット番号：不明
３−-メチルアミノ-１−(４−メチルピペラジノ)-２−プロパノール: カタログ番号：Interchim; O4176; ロット番号：不明
ピペラジン: カタログ番号：Aldrich; P4,590-7; ロット番号：90907014
ピペリジン: カタログ番号：Aldrich; P4,610-5; ロット番号：S11666-372
ピペラジン−２−オン: カタログ番号：Aldrich; S99,763-3; ロット番号：0100945477
３,５−ジアミノ-１,２,４−トリアゾール: カタログ番号：Aldrich; D2,620-2; ロット番号：S07917-042
アルギニン: カタログ番号：Aldrich; 13,846-0; ロット番号：01907C0
Malonアミド: カタログ番号：Aldrich; 12,959-3; ロット番号：3259397
１−(３−クロロフェニル)ピペラジン: カタログ番号：Sigma; S014; ロット番号：048H4691
２,５−ピペラジンジオン: カタログ番号：Sigma; G6406; ロット番号：12420TI482
ジアミノメタン: カタログ番号：Fluka; 66770; ロット番号：不明 
１,２−ジアミノエタン: カタログ番号：Sigma; E-2126; ロット番号：012K3463
１,３−ジアミノプロパン: カタログ番号：Aldrich; D2380７−5G; ロット番号：05516LQ
１,４−ジアミノブタン: カタログ番号：Aldrich; 23400１−25G; ロット番号：10203TS
１,５−ジアミノペンタン: カタログ番号：Aldrich; 27,18２−9; ロット番号：08208P0
１,６−ジアミノヘキサン: カタログ番号：Sigma; H-2381; ロット番号：12K3452
１,７−ジアミノヘプタン: カタログ番号：Sigma; D-3266; ロット番号：81K3670
１,８−ジアミノオクタン: カタログ番号：Aldrich, D2,240-1; ロット番号：3350１−030
【図面の簡単な説明】
【０１５７】
【図１】ゲンタマイシン阻害剤 化合物の例を示す
【図２】ゲンタマイシンの利用可能な部分を示す。
【図３】ゲンタマイシンの三次元構造を示す。
【図４】選択された阻害剤によるレセプター・メガリンの阻害を示す。
【図５】選択された阻害剤によるレセプター・メガリンの阻害を示す。
【図６】選択された阻害剤３ｍgのi.p.投与後のマウス腎臓におけるゲンタマイシンの取込みを示す。
【図７】選択されたゲンタマイシン 阻害剤を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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