(57)【要約】本発明は新規アントラニル酸アミド誘導体、その製造方法、ヒトまたは動物体を処置するための方法におけるその適用、単独または１種以上の他の医薬活性化合物と組み合わせてのその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2006511518.tif 000034
［式中、
ＲおよびＲ０はＨ、ハロゲン、アルキニル、アルケニル、アルキル（各場合において非置換であるか、またはハロゲンにより置換されている）；
非置換または置換単環式または二環式アリール；
Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する非置換または置換単環式または二環式ヘテロアリール；
少なくとも１個のＮ原子を有する非置換または置換ヘテロシクリル；
モノまたはジアルキルアミノ（ここで、このアルキル基は非置換であるか、または非置換もしくは置換アリール、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する非置換もしくは置換単環式または二環式ヘテロアリール、または少なくとも１個のＮ原子を有する非置換または置換ヘテロシクリルにより置換されている）；
非置換または置換ヘテロシクリルカルボニルアルキルアミノ（ここで、このヘテロシクリル基は少なくとも１個のＮ原子を含む）であり；
Ｒ１はＨ、ハロゲン、非置換もしくは置換Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、アルコキシ、または基−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＦ３、（ここで、ｎは０、１、２または３である）であり、
Ｒ２はペルフルオロアルキルであり、
Ｒ３はＨまたはハロゲンであり、
Ｘはヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、イミノ、アルキルイミノ、ハロゲン、式Ｉ’：
【化２】
2006511518.tif 000035
（式中、ＧはＣＨ２またはＮＨであり、Ｒ４は水素、アルキルまたはアリールである）
で示される基、または式Ｉ”：
【化３】
2006511518.tif 000036
（式中、Ｒ５はアルキルまたはアリールである）
で示される基であり、
ＺはＮまたはＣＨであり、そして
メチレン基はピリジル部分の２、３、４または５位の炭素原子においてピリジル部分に結合しており、
ただし、Ｚが窒素であり、Ｘがヒドロキシまたはメトキシであれば、ＲはＨではなく、この場合、メチレン基はピリジル部分の３位の炭素原子においてピリジル部分と結合しており、また、ＺがＣＨであり、ＲがＨであり、Ｘがヒドロキシ、アルコキシまたはアルキルチオであるならば、Ｒ１およびＲ３は双方ともにＨではなく、この場合、メチレン基はピリジル部分の３位の炭素原子においてピリジル部分と結合している］
で示されるアントラニル酸アミド、
またはそのＮ−オキシドもしくは互変異性体、
またはかかるアントラニル酸アミド、そのＮ−オキシドもしくはその互変異性体の塩。
【請求項２】
ＲがＨ、ハロゲン、アルキニル、アルケニル、アルキル（各場合において非置換であるか、またはハロゲンにより置換されている）；
非置換または置換単環式または二環式アリール；
Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する非置換または置換単環式または二環式ヘテロアリール；
少なくとも１個のＮ原子を有する非置換または置換ヘテロシクリル；
モノまたはジアルキルアミノ（ここで、このアルキル基は非置換であるか、または非置換もしくは置換アリール、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する非置換もしくは置換単環式または二環式ヘテロアリール、または少なくとも１個のＮ原子を有する非置換または置換ヘテロシクリルにより置換されている）；
非置換または置換ヘテロシクリルカルボニルアルキルアミノ（ここで、このヘテロシクリル基は少なくとも１個のＮ原子を含む）であり；
Ｒ０がＨであり、
Ｒ１がＨ、ハロゲン、Ｃ２−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、アルコキシまたは基−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＦ３（ここで、ｎは０、１、２または３である）であり、
Ｒ２がペルフルオロアルキルであり、
Ｒ３がＨまたはハロゲンであり、
Ｘがヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、イミノ、アルキルイミノ、ハロゲン、式Ｉ’：
【化４】
2006511518.tif 000037
（式中、ＧはＣＨ２またはＮＨであり、Ｒ４は水素、アルキルまたはアリールである）
で示される基、または式Ｉ”：
【化５】
2006511518.tif 000038
（式中、Ｒ５はアルキルまたはアリールである）
で示される基であり、
ＺがＮまたはＣＨであり、そして
この場合、メチレン基がピリジル部分の２、３、４または５位の炭素原子においてピリジル部分に結合しており、
ただし、Ｚが窒素であり、Ｘがヒドロキシまたはメトキシであれば、ＲはＨをではなく、この場合、メチレン基はピリジル部分の３位の炭素原子においてピリジル部分と結合しており、また、ＺがＣＨであり、ＲがＨであり、Ｘがヒドロキシ、アルコキシまたはアルキルチオであるならば、Ｒ１およびＲ３は双方ともにＨではなく、この場合、メチレン基はピリジル部分の３位の炭素原子においてピリジル部分と結合している、
請求項１に記載の式Ｉのアントラニル酸アミド、
またはそのＮ−オキシドもしくは互変異性体、
またはかかるアントラニル酸アミド、そのＮ−オキシドもしくはその互変異性体の塩。
【請求項３】
ＲがＨ、ハロゲン、アルケニル、アルキル、ピリジルアルキルアミノ、モルホリニルアルキルアミノ、アルキルピペラジニルアルキルアミノ、アルキルピペラジニルカルボニルアルキルアミノ、フェニルアルキルアミノ、アルキルアミノ、チエニル、ピリジル、フラニル、チアゾリル、ナフチルまたはフェニル（非置換であるか、またはトリフルオロメチル、フェニル、アルカノイルまたはアルカノイルアミノにより置換されている）であり、
Ｒ１がＨ、ハロゲン、Ｃ２−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、アルコキシまたは基−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＦ３（ここで、ｎは０、１、２または３である）であり、
Ｒ２がペルフルオロアルキルであり、
Ｒ３がＨまたはハロゲンであり、
Ｘがヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、イミノ、アルキルイミノ、ハロゲン、式Ｉ’（式中、ＧはＣＨ２またはＮＨであり、Ｒ４は水素またはアルキルである）の基、または式Ｉ”（式中、Ｒ５はアルキルである）の基であり、
ＺがＮまたはＣＨであり、そして
この場合、メチレン基はピリジル部分の２、３、４または５位の炭素原子においてピリジル部分に結合しており、
ただし、Ｚが窒素であり、Ｘがヒドロキシまたはメトキシであれば、ＲはＨではなく、この場合、メチレン基はピリジル部分の３位の炭素原子においてピリジル部分と結合しており、また、ＺがＣＨであり、ＲがＨであり、Ｘがヒドロキシ、アルコキシまたはアルキルチオであるならば、Ｒ１およびＲ３は双方ともにＨではなく、この場合、メチレン基はピリジル部分の３位の炭素原子においてピリジル部分と結合している、
請求項１に記載の式Ｉのアントラニル酸アミド、
またはそのＮ−オキシドもしくは互変異性体、
またはかかるアントラニル酸アミド、そのＮ−オキシドもしくはその互変異性体の塩。
【請求項４】
ＲがＨ、ハロゲン、低級アルケニル、低級アルキル、ピリジル低級アルキルアミノ、モルホリニル低級アルキルアミノ、低級アルキルピペラジニル低級アルキルアミノ、低級アルキルピペラジニルカルボニル低級アルキルアミノ、フェニル低級アルキルアミノ、低級アルキルアミノ、チエニル、ピリジル、フラニル、チアゾリル、ナフチルまたはフェニル（非置換であるか、またはトリフルオロメチル、フェニル、低級アルカノイルまたは低級アルカノイルアミノにより置換されている）であり、
Ｒ１がＨ、ハロゲン、Ｃ２−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、低級アルコキシまたは基−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＦ３（ここで、ｎは０、１、２または３である）であり、
Ｒ２がトリフルオロメチルであり、
Ｒ３がＨまたはハロゲンであり、
Ｘがヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、イミノ、低級アルキルイミノ、ハロゲン、式Ｉ’（式中、ＧはＣＨ２またはＮＨであり、Ｒ４は水素または低級アルキルである）の基、または式Ｉ”（式中、Ｒ５は低級アルキルである）の基であり、
ＺがＮまたはＣＨであり、そして
この場合、メチレン基はピリジン部分の２、３、４または５位の炭素原子においてピリジル部分に結合しており、
ただし、Ｚが窒素であり、Ｘがヒドロキシまたはメトキシであれば、ＲはＨではなく、この場合、メチレン基はピリジル部分の３位の炭素原子においてピリジル部分と結合しており、また、ＺがＣＨであり、ＲがＨであり、Ｘがヒドロキシ、低級アルコキシまたは低級アルキルチオであるならば、Ｒ１およびＲ３は双方ともにＨではなく、この場合、メチレン基はピリジル部分の３位の炭素原子においてピリジル部分と結合している、
請求項１に記載の式Ｉのアントラニル酸アミド、
またはそのＮ−オキシドもしくは互変異性体、
またはかかるアントラニル酸アミド、そのＮ−オキシドもしくはその互変異性体の塩。
【請求項５】
ＲがＨ、ハロゲン、低級アルケニル、低級アルキル、ピリジル低級アルキルアミノ、モルホリニル低級アルキルアミノ、低級アルキルピペラジニル低級アルキルアミノ、低級アルキルピペラジニルカルボニル低級アルキルアミノ、フェニル低級アルキルアミノ、低級アルキルアミノ、チエニル、ピリジル、フラニル、チアゾリル、ナフチルまたはフェニル（非置換であるか、またはトリフルオロメチル、フェニル、低級アルカノイルまたは低級アルカノイルアミノにより置換されている）であり、
Ｒ１がＨ、ハロゲン、Ｃ２−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、低級アルコキシまたは基−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＦ３（ここで、ｎは０または１である）であり、
Ｒ２がトリフルオロメチルであり、
Ｒ３がＨまたはハロゲンであり、
Ｘがヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、
式Ｉ’（式中、Ｒ４は水素または低級アルキルである）の基、または
式Ｉ”（式中、Ｒ５は低級アルキルである）の基であり、
ＺがＮまたはＣＨであり、そして
この場合、メチレン基はピリジル部分の３または４位の炭素原子においてピリジル部分に結合しており、
ただし、Ｚが窒素であり、Ｘがヒドロキシまたはメトキシであれば、ＲはＨではなく、この場合、メチレン基はピリジル部分の３位の炭素原子においてピリジル部分と結合しており、また、ＺがＣＨであり、ＲがＨであり、Ｘがヒドロキシ、低級アルコキシまたは低級アルキルチオであるならば、Ｒ１およびＲ３は双方ともにＨではなく、この場合、メチレン基はピリジル部分の３位の炭素原子においてピリジル部分と結合している、
請求項１に記載の式Ｉのアントラニル酸アミド、
またはそのＮ−オキシドもしくは互変異性体、
またはかかるアントラニル酸アミド、そのＮ−オキシドもしくはその互変異性体の塩。
【請求項６】
ＲがＨ、ハロゲン、低級アルケニル、低級アルキル、ピリジル低級アルキルアミノ、モルホリニル低級アルキルアミノ、低級アルキルピペラジニル低級アルキルアミノ、低級アルキルピペラジニルカルボニル低級アルキルアミノ、フェニル低級アルキルアミノ、低級アルキルアミノ、チエニル、ピリジル、フラニル、チアゾリル、ナフチルまたはフェニル（非置換であるか、またはトリフルオロメチル、フェニル、低級アルカノイルまたは低級アルカノイルアミノにより置換されている）であり、
Ｒ１がＨ、ハロゲン、Ｃ２−７アルキル、またはＣ２−７アルキニルであり、
Ｒ２がトリフルオロメチルであり、
Ｒ３がＨまたはハロゲンであり、
Ｘがヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、
式Ｉ’（式中、Ｒ４は水素または低級アルキルである）の基、または
式Ｉ”（式中、Ｒ５は低級アルキルである）の基であり、
ＺがＣＨであり、そして
この場合、メチレン基はピリジン部分の３または４位の炭素原子においてピリジル部分に結合しており、
ただし、ＲがＨであり、Ｘがヒドロキシ、低級アルコキシまたは低級アルキルチオである式Ｉの化合物において、Ｒ１およびＲ３は双方ともにＨではなく、この場合、メチレン基はピリジル部分の３位の炭素原子においてピリジル部分と結合している、
請求項１に記載の式Ｉのアントラニル酸アミド、
またはそのＮ−オキシドもしくは互変異性体、
またはかかるアントラニル酸アミド、そのＮ−オキシドもしくはその互変異性体の塩。
【請求項７】
ＲがＨ、ハロゲン、アリル、３−メチル−ブテン−２−イル、プロピル、エチルアミノ、ピリジルエチルアミノ、モルホリニルエチルアミノ、Ｎ−メチル−ピペラジニルプロピルアミノ、Ｎ−メチル−ピペラジニルエチルアミノ、Ｎ−メチル−ピペラジニルアセチルアミノ、ベンジルアミノ、チエニル、ピリジル、フラニル、チアゾリル、ナフチルまたはフェニル（非置換であるか、またはトリフルオロメチル、フェニル、ホルミルまたはアセチルアミノにより置換されている）であり、
Ｒ１がＨ、ハロゲン、プロピル、プロピニルであり、
Ｒ２がトリフルオロメチルであり、
Ｒ３がＨまたはハロゲンであり、
Ｘがヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、
式Ｉ’（式中、Ｒ４は水素または低級アルキルである）の基、または
式Ｉ”（式中、Ｒ５は低級アルキルである）の基であり、
ＺがＣＨであり、そして
この場合、メチレン基はピリジル部分の３または４位の炭素原子においてピリジル部分に結合しており、
ただし、ＲがＨであり、Ｘがヒドロキシ、低級アルコキシまたは低級アルキルチオである式Ｉの化合物において、Ｒ１およびＲ３は双方ともにＨではなく、この場合、メチレン基はピリジル部分の３位の炭素原子においてピリジル部分と結合している、
請求項１に記載の式Ｉのアントラニル酸アミド、
またはそのＮ−オキシドもしくは互変異性体、
またはかかるアントラニル酸アミド、そのＮ−オキシドもしくはその互変異性体の塩。
【請求項８】
Ｒがハロゲン、低級アルケニル、低級アルキル、ピリジル低級アルキルアミノ、モルホリニル低級アルキルアミノ、低級アルキルピペラジニル低級アルキルアミノ、低級アルキルピペラジニルカルボニル低級アルキルアミノ、フェニル低級アルキルアミノ、低級アルキルアミノ、チエニル、ピリジル、フラニル、チアゾリル、ナフチルまたはフェニル（非置換であるか、またはトリフルオロメチル、フェニル、低級アルカノイルまたは低級アルカノイルアミノにより置換されている）であり、
Ｒ１がＨであり、
Ｒ２がトリフルオロメチルであり、
Ｒ３がＨであり、
Ｘがヒドロキシまたは低級アルコキシであり、
ＺがＣＨであり、そして
この場合、メチレン基はピリジン部分の３または４位の炭素原子においてピリジル部分に結合している、
請求項１に記載の式Ｉのアントラニル酸アミド、
またはそのＮ−オキシドもしくは互変異性体、
またはかかるアントラニル酸アミド、そのＮ−オキシドもしくはその互変異性体の塩。
【請求項９】
２−［［６−メトキシ−３−ピリジニル］メチル］アミノ−Ｎ−［４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
２−［［２−ブロモ−４−ピリジニル］メチル］アミノ−Ｎ−［（３−トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
２−［［６−メトキシ−４−ピリジニル］メチル］アミノ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
２−［［６−メトキシ−３−ピリジニル］メチル］アミノ−Ｎ−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
２−［［６−メトキシ−３−ピリジニル］メチル］アミノ−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
２−［［６−メトキシ−３−ピリジニル］メチル］アミノ−Ｎ−［４−（１−プロピニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
２−［［６−メトキシ−３−ピリジニル］メチル］アミノ−Ｎ−［４−（１−プロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド塩酸塩、
２−［［（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジニル）メチル］アミノ］−Ｎ−［４−プロピニル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
２−［［（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジニル）メチル］アミノ］−Ｎ−［４−プロピル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
２−［［（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジニル）メチル］アミノ］−Ｎ−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
２−［［（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジニル）メチル］アミノ］−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
２−［［２−（１−エトキシエテニル）−４−ピリジニル］メチル］アミノ−Ｎ−［（３−トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
２−［（２−アセチル−４−ピリジニル）メチル］アミノ−Ｎ−［（３−トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
２−［［（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジニル）メチル］アミノ］−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
２−［［（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジニル）メチル］アミノ］−Ｎ−［２−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
２−［［（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジニル）メチル］アミノ］−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロプロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
２−［［（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジニル）メチル］アミノ］−Ｎ−［４−トリフルオロメトキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
２−［［（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジニル）メチル］アミノ］−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチンアミド、
２−［［６−メトキシ−３−ピリジニル］メチル］アミノ−Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
２−［［（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジニル）メチル］アミノ］−Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
２−［（５−ブロモ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
２−［［（１，６−ジヒドロ−５−ブロモ−６−オキソ−３−ピリジニル）メチル］アミノ］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
２−［（６−メトキシ−５−フェニル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
２−［（６−オキソ−５−フェニル−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
２−［（５−アリル−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
２−［（５−ｎプロピル−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
２−［（５−アリル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
２−［（５−ｎプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
２−［（５−エチルアミノ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
２−［（５−エチルアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
２−（｛５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル｝−アミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
２−（｛６−メトキシ−５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−アミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
２−（｛５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル｝−アミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
２−｛［（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）ベンズアミド、
２−｛［（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−［３−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］ベンズアミド、
２−｛［（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−［３−（アゼチジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］ベンズアミド、
２−［（６−メトキシ−３−ピリジニル）メチル］アミノ−Ｎ−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］ベンズアミド、
２−｛［（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］ベンズアミド、
２−｛［（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−４−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミノ］−３−トリフルオロメチル−フェニル］ベンズアミド、および
２−｛［（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−５−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］ベンズアミド
から選択される請求項１に記載の式Ｉのアントラニル酸アミド、
またはそのＮ−オキシドもしくは互変異性体、
またはかかるアントラニル酸アミド、そのＮ−オキシドもしくはその互変異性体の塩。
【請求項１０】
Ｒ１およびＲ３がＨであり、Ｒ２がＣＦ３であり、ＺがＣＨであり、ＸがＯＨまたはＯＭｅであり、
メチレン基がピリジン部分の３位の炭素原子においてピリジル部分に結合しており、そして、
Ｒが次の基：
【化６】
2006511518.tif 000039
から選択される基である、請求項１に記載の式Ｉのアントラニル酸アミド。
【請求項１１】
ヒトまたは動物体の処置法に用いるための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉのアントラニル酸アミドまたはそのＮ−オキシドもしくは互変異性体、またはかかる化合物の医薬上許容される塩。
【請求項１２】
新生物性疾患の処置用医薬品を製造するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉのアントラニル酸アミドまたはそのＮ−オキシドもしくは互変異性体、またはかかる化合物の医薬上許容される塩の使用。
【請求項１３】
網膜症または加齢黄斑変性症の処置用医薬品を製造するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉのアントラニル酸アミドまたはそのＮ−オキシドもしくは互変異性体、またはかかる化合物の医薬上許容される塩の使用。
【請求項１４】
ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性の阻害に応答する新生物性疾患の処置法であって、該疾患に対して有効な量の請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉのアントラニル酸アミドまたはそのＮ−オキシドもしくは互変異性体、またはかかるアントラニル酸アミド、そのＮ−オキシドまたはその互変異性体の医薬上許容される塩を、かかる処置を要する温血動物に投与することを含む方法。
【請求項１５】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉのアントラニル酸アミドまたはそのＮ−オキシドもしくは互変異性体、またはかかる化合物の医薬上許容される塩、またはその水和物もしくは溶媒和物と少なくとも１種の医薬上許容される担体を含む医薬製剤。
【請求項１６】
式Ｉ：
【化７】
2006511518.tif 000040
［式中、Ｘは低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルイミノまたはハロゲンであり、残りの記号Ｒ、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＺは式Ｉの化合物に関して請求項１で定義された通りである］
で示されるアントラニル酸アミドの製法であって、
式ＩＩ：
【化８】
2006511518.tif 000041
［式中、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＺは式Ｉの化合物に関して定義された通りである］
で示される化合物と式ＩＩＩ：
【化９】
2006511518.tif 000042
［式中、Ｘは低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルイミノまたはハロゲンであり、Ｒは式Ｉの化合物に関して定義された通りである］
で示されるカルボニル化合物を還元剤存在下で反応させること；
式ＩＩおよびＩＩＩの出発化合物は、必要であれば官能基が保護された形で存在していてもよく、かつ／または塩形成基が存在し、かつ、塩形態での反応が可能であれば塩の形態で存在してもよいこと；
式Ｉの化合物の保護された誘導体では保護基を除去すること；さらに所望により、得られる式Ｉの化合物を式Ｉの別の化合物またはそのＮ−オキシドに変換すること；式Ｉの遊離化合物を塩に変換すること；式Ｉの化合物の得られる塩を遊離化合物または他の塩に変換すること、
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は新規アントラニル酸アミド誘導体、その製造方法、ヒトまたは動物体を処置するための方法におけるその適用、特に腫瘍性疾患のような新生物性疾患の処置のため、網膜症および加齢黄斑変性症の処置のための、単独または１種以上の他の医薬活性化合物と組み合わせてのその使用；動物、特にヒトにおけるかかる疾患の処置法；および新生物性疾患の処置用医薬剤、網膜症または加齢黄斑変性症の処置用医薬剤の製造のための、単独または１種以上の他の医薬活性化合物と組み合わせてのかかる化合物の使用に関する。
【０００２】
ある種の疾患は無秩序な血管形成、例えば眼内新血管形成に起因する疾患、例えば網膜症（糖尿病性網膜症を含む）、加齢黄斑変性症、乾癬、血管芽腫、血管腫、動脈硬化症、炎症性疾患、例えばリウマチ様炎症性疾患またはリウマチ性炎症性疾患、特に関節炎、例えば関節リウマチ、またはその他の慢性炎症性障害（例えば慢性喘息）、動脈または移植後アテローム性動脈硬化症、子宮内膜症、および特に新生物性疾患、例えばいわゆる固形腫瘍および体液性腫瘍（例えば白血病）に関連することが知られている。
【０００３】
胚発生期、正常な成長期、および多数の病理学的異常ならびに疾患においては、血管系およびその成分の増殖ならびに分化を調節するネットワークの中心に「血管内皮増殖因子」（ＶＥＧＦ）として知られている血管形成因子である、ジスルフィド結合した二量体の４６ｋＤａ糖タンパク質がその細胞受容体と共に存在する（Breier, G., et al., Trends in Cell Biology 6, 454-6 [1996] 参照）。ＶＥＧＦ受容体は膜貫通受容体チロシンキナーゼである。様々な型のＶＥＧＦ受容体が知られており、例えばＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、およびＶＥＧＦＲ−３がある。
【０００４】
多数のヒトの腫瘍、特に神経膠腫および癌腫は、高レベルのＶＥＧＦおよびその受容体を発現する。これにより、腫瘍細胞が放出するＶＥＧＦは、傍分泌様式における毛細血管の増殖および腫瘍内皮の増殖を刺激し、そこで血液供給の改善によって腫瘍増殖を加速するという仮説が導き出されている。ＶＥＧＦの活性を抗体で阻害した研究から、in vivoにおいて腫瘍血管形成因子としてのＶＥＧＦの役割に関する直接的証拠が得られている。
【０００５】
血管形成は、最大直径約１〜２ｍｍ（この限界までは酸素および栄養は拡散によって腫瘍細胞に供給され得る）を超えて増殖する腫瘍では絶対的必要条件であると見られている。
【０００６】
腫瘍に対する血管形成阻害剤の活性においては、３つの基本的な機序が重要な役割を果たしている：１）血管休止腫瘍中への血管、特に毛細血管の増殖を阻害し、その結果、正味の腫瘍増殖がなくなること；２）腫瘍への、また腫瘍からの血流がなくなるように腫瘍細胞の移動を妨げること、および３）内皮細胞の増殖を阻害し、それにより、通常は血管内面を覆う内皮細胞が周辺組織に及ぼす傍分泌増殖刺激効果を回避すること。
【０００７】
ＷＯ００／２７８２０およびＷＯ０１／５５１１４では、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの活性、腫瘍の増殖およびＶＥＧＦ依存性細胞増殖を阻害することが報告されているアントラニル酸アミド種に属する化合物が記載されている。
【０００８】
驚くべきことに、今般、下記の式Ｉのアントラニル酸アミド誘導体が有利な薬理学的特性を示し、例えばＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの活性、腫瘍の増殖およびＶＥＧＦ依存性細胞増殖を阻害することが見出された。
【０００９】
式Ｉのアントラニル酸アミド誘導体は、例えば疾患の処置、特に血管形成の阻害および／またはＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害が有益な効果を示す疾患の処置および予防のために用いるのが適当である。
【００１０】
本発明は式Ｉ：
【化１】
2006511518.tif 000002
［式中、
ＲおよびＲ０はＨ、ハロゲン、
アルキニル、アルケニル、アルキル（各場合において非置換であるか、またはハロゲンにより置換されている）；
非置換または置換単環式または二環式アリール；
Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する非置換または置換単環式または二環式ヘテロアリール；
少なくとも１個のＮ原子を有する非置換または置換ヘテロシクリル；
モノまたはジアルキルアミノ（ここで、このアルキル基は非置換であるか、または非置換もしくは置換アリール、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する非置換もしくは置換単環式または二環式ヘテロアリール、または少なくとも１個のＮ原子を有する非置換または置換ヘテロシクリルにより置換されている）；
非置換または置換ヘテロシクリルカルボニルアルキルアミノ（ここで、このヘテロシクリル基は少なくとも１個のＮ原子を含む）であり；
Ｒ１はＨ、ハロゲン、非置換もしくは置換Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、アルコキシ、または基−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＦ３、（ここで、ｎは０、１、２または３である）であり、
Ｒ２はペルフルオロアルキルであり、
Ｒ３はＨまたはハロゲンであり、
Ｘはヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、イミノ、アルキルイミノ、ハロゲン、式Ｉ’：
【化２】
2006511518.tif 000003
（式中、ＧはＣＨ２またはＮＨであり、Ｒ４は水素、アルキルまたはアリールである）
で示される基、または式Ｉ”：
【化３】
2006511518.tif 000004
（式中、Ｒ５はアルキルまたはアリールである）
で示される基をであり、
ＺはＮまたはＣＨであり、そして、
メチレン基はピリジル部分の２、３、４または５位の炭素原子においてピリジル部分に結合しており、
ただし、Ｚが窒素であり、Ｘがヒドロキシまたはメトキシであれば、ＲはＨをではなく、この場合、メチレン基はピリジル部分の３位の炭素原子においてピリジル部分と結合しており、また、ＺがＣＨであり、ＲがＨであり、Ｘがヒドロキシ、アルコキシまたはアルキルチオであるならば、Ｒ１およびＲ３は双方ともにＨではなく、この場合、メチレン基はピリジル部分の３位の炭素原子においてピリジル部分と結合している］
で示されるアントラニル酸アミド、
そのＮ−オキシドおよび互変異性体、
ならびにまたはかかるアントラニル酸アミド、それらのＮ−オキシドおよび互変異性体の塩に関する。
【００１１】
以上および以下で使用する一般用語は、好ましくは開示の文脈内で、特に断りのない限り下記の意味を有する。
【００１２】
接頭辞「低級」は最大７個まで（７個を含む）の炭素原子、特に最大４個まで（４個を含む）の炭素原子を有する基を示し、対象となる基は直鎖状であるか、または１個または複数に分枝している。
【００１３】
化合物、塩などについて複数形を使用する際は、これは単数の化合物、塩なども意味する。
【００１４】
本発明は式Ｉの化合物の可能性のある互変異性体にも関する。本明細書において「互変異性体」とは、特にＸがヒドロキシである式Ｉの化合物に関し、これらの化合物は全面的ではなくともある程度、以下に示す互変異性体形態（Ｉ−互変異性体）で存在もし、ここで、さらなる基および記号は本明細書に定義されているような意味を有する。
【化４】
2006511518.tif 000005
【００１５】
好ましい実施態様では、アルキル、アルケニルおよびアルカノイルは最大１２個までの炭素原子を有し、特に低級アルキル、低級アルケニルおよび低級アルカノイルである。
【００１６】
低級アルキルは、好ましくは１個（含む）〜７個（含む）まで、好ましくは１個（含む）〜４個（含む）までのアルキルであって、直鎖または分枝状であり；好ましくは、低級アルキルはブチル、例えばｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、プロピル、例えばｎ−プロピルもしくはイソプロピル、エチル、または好ましくはメチルである。
【００１７】
アルケニルは好ましくは低級アルケニルである。低級アルケニルは好ましくは２個（含む）〜７個（含む）まで、好ましくは２個（含む）〜５個（含む）までを有するアルケニルであり、直鎖または分枝状であり；好ましくは、低級アルケニルはアリル、ブテニル、例えば２−ブテニル、またはメチル−ブテニル、例えば３−メチル−２−ブテニルである。
【００１８】
低級アルカノイルは好ましくは、１個（含む）〜７個（含む）まで、好ましくは１個（含む）〜４個（含む）までを有するアルカノイルであり、直鎖または分枝状であり；好ましくは、低級アルカノイルはホルミルまたはアセチルである。
【００１９】
アルキニルは好ましくはＣ２−７アルキニル、特にエチニル、プロピニルまたは２−ブチニル、特にはプロピニルである。
【００２０】
ハロゲンにより置換されているアルキルは、好ましくはペルフルオロアルキルである。
【００２１】
本明細書において「ペルフルオロアルキル」とは、全ての水素原子がフルオロ原子により置換されているアルキル基を意味し、好ましくはペルフルオロ低級アルキル、特にトリフルオロメチルである。
【００２２】
好ましくは、メチレン基はピリジル部分の３位の炭素原子においてピリジル部分と結合している。
【００２３】
ハロゲンは特にフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素、特にはフッ素、塩素、または臭素である。
【００２４】
「アリール」は、その基の芳香環炭素原子に存在する結合を介して分子に結合している芳香族基である。好ましい実施態様では、アリールは６〜１４個の炭素原子を有する芳香族基であり、特に単環式アリール、特にフェニル、または二環式アリール、特にナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニルまたはフェナントレニルであり、非置換であるか、または特に、アミノ、一置換または二置換アミノ、ハロゲン、低級アルキル、置換アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、ベンゾイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、低級アルキルチオ、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、低級アルカンスルホニルおよびフェニルスルホニルから選択される１以上、好ましくは３個まで、特には１個または２個の置換基により置換されている。アリールは、より好ましくはフェニルまたはナフチルであり、各場合において非置換であるか、またはハロゲン、特にフッ素、塩素、または臭素；ヒドロキシ；低級アルキル、例えばメチルにより、またはハロゲン−低級アルキル、例えばトリフルオロメチルによりエーテル化されているヒドロキシ；低級アルキル、例えばメチルまたはプロピル；低級アルキニル、例えば１−プロピニル；エステル化カルボキシ、特に低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニルまたはイソプロポキシカルボニル；Ｎ−一置換カルバモイル、特に低級アルキル、例えばメチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルにより一置換されているカルバモイル；置換アルキル、特に低級アルコキシカルボニル（例えばメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル）により置換されている低級アルキル、例えばメチルまたはエチル；低級アルカノイルアミノ、例えばアセチルアミノ；低級アルコキシフェニル；およびハロゲン−低級アルキル、例えばトリフルオロメチルからなる群から選択される１または２個の置換基により独立に置換されている。
【００２５】
「少なくとも１個の窒素原子を有するヘテロシクリル」は、特に、１個の窒素原子と、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される０個または１個のさらなるヘテロ原子を有する単環式または二環式基であり、完全に飽和していても部分的に飽和していてもよく、非置換であっても、または前記の「アリール」に関して挙げられている置換基により置換していてもよい。ヘテロシクリルは特にピペリジニル、例えば４−ピペリジニル、モルホリニル、例えば４−モルホリニル、またはピペラジニルであり、非置換であるか、または低級アルキル、例えばＮ−メチル−ピペラジニルにより置換されている。
【００２６】
「Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜３個の置換基を有する非置換または置換単環式または二環式ヘテロアリール」は、特に、ピリジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルもしくはチエニル、またはトリフルオロメチル、フェニル、アルカノイル、アルカノイルアミノ、低級アルキルまたはハロゲンにより置換されている前記のいずれかの基である。
【００２７】
「エーテル化ヒドロキシ」は、特に、特に低級アルコキシ（好ましい）、例えばメトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、またはｎ−ペンチルオキシ、フェニル−低級アルコキシ、例えばベンジルオキシ、あるいはまたフェニルオキシ、またはハロゲン−低級アルコキシ、例えばトリフルオロメチルオキシまたは１，１，２，２−テトラフルオロエトキシである。
【００２８】
「エステル化ヒドロキシ」は、特に、低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ、またはフェニル−低級アルコキシカルボニルオキシ、例えばベンジルオキシカルボニルオキシである。
【００２９】
「エステル化カルボキシ」は、特に、低級アルコキシカルボニル、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、イソ−プロポキシカルボニル、メトキシカルボニルもしくはエトキシカルボニル、フェニル−低級アルコキシカルボニル、またはフェニルオキシカルボニルである。
【００３０】
遊離型の新規化合物と、例えばその新規化合物の精製または同定において中間体として使用できる塩を含む、それらの塩形態のものとの間の密接な関係からして、以上および以下で遊離化合物という場合には、適当かつ便宜であれば、その対応する塩についても言及するものと理解される。
【００３１】
例えば塩基性窒素原子を有する式Ｉの化合物からは、好ましくは有機酸または無機酸との酸付加塩などの塩、特に医薬上許容される塩が形成される。好適な無機酸としては、例えばハロゲン酸、例えば塩酸、硫酸またはリン酸がある。好適な有機酸としては、例えばカルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アミノ酸、例えばグルタミン酸またはアスパラギン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、桂皮酸、メタンスルホン酸またはエタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１,５−ナフタレン−ジスルホン酸、２−、３−または４−メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−またはＮ−プロピル−スルファミン酸、またはその他の有機プロトン酸、例えばアスコルビン酸がある。
【００３２】
単離または精製の目的には、医薬上許容されない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩などの使用も可能である。治療的使用には医薬上許容される塩または遊離化合物が用いられるが（適用できれば医薬製剤の形で）、これらはいずれも好適である。
【００３３】
式Ｉの化合物およびそのＮ−オキシドは、上記および下記のように価値のある薬理学的特性を有する。
【００３４】
ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性の阻害剤としての本発明の化合物の効果は以下のようにして証明できる。
ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対する活性試験：この試験はＦｌｔ−１ ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを使用して行う。手順の詳細は次の通りである：３０μｌのキナーゼ溶液（２０ｍＭのトリスＨＣｌ  ｐＨ７.５中１０ｎｇのＦｌｔ−１のキナーゼドメイン(Shibuya et al., Oncogene 5, 519-24 [1990])、３ｍＭ二塩化マンガン（ＭｎＣｌ２）、３ｍＭ塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）、１０μＭバナジン酸ナトリウム、０.２５ｍｇ／ｍｌポリエチレングリコール（ＰＥＧ）２００００、１ｍＭジチオスレイトールおよび３μｇ／μｌポリ（Ｇｌｕ,Ｔｙｒ）４：１(Sigma, Buchs, Switzerland)、８μＭ［３３Ｐ］−ＡＴＰ（０.２μＣｉ）、１％ジメチルスルホキシド、および０〜１００μＭ（供試化合物）を室温で１０分間インキュベーションする。次に０.２５Ｍエチレンジアミン四酢酸塩（ＥＤＴＡ）ｐＨ７  １０μｌを加えて反応を終結させる。多重チャネルディスペンサー(LAB SYSTEMS, USA)を用いて、２０μｌアリコートをミリポア・マイクロタイターフィルターマニホールドに通しＰＶＤＦ（＝ポリ二フッ化ビニル）Immobilon Pメンブラン(Millipore, USA)に適用し、真空源に接続する。液体を完全に除去した後、膜を０.５％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）含有浴中で連続的に４回洗浄し、エタノールで１回洗浄し、毎回振盪しながら１０分間インキュベーションし、次に、Hewlett Packard TopCount Manifoldにマウントし、Microscint（登録商標）（β−シンチレーションカウンター液）１０μｌを添加した後、放射能を測定する。ＩＣ５０値は、３つの濃度の各化合物（通常０.０１、０.１および１μＭ）における阻害率％の線形回帰分析によって求める。式Ｉの化合物で見られるＩＣ５０値は、０.００１〜２０μＭの範囲内、好ましくは０.００１〜０.１μＭの範囲内にある。
【００３５】
本発明の化合物のｃ−Ａｂｌタンパク質−チロシンキナーゼ活性阻害剤としての抗力は次のようにして証明できる。
in vitro酵素アッセイは９６ウェルプレートで、Geisslerら、Cancer Res. 1992; 52:4492-4498に記載しているものに次のような改良を施したフィルター結合アッセイとして行う。ｃ−ＡｂｌのＨｉｓタグキナーゼドメインをクローニングし、Bhatら、J.Biol.Chem. 1997; 272:16170-16175に記載しているようなバキュロウイルス／Ｓｆ９系で発現させる。３７ｋＤのタンパク質（ｃ−Ａｂｌキナーゼ）を、コバルト金属キレートカラムの後に陰イオン交換カラムによる二段階法で精製し、１〜２ｍｇ／LのＳｆ９細胞を得る(Bhatら、前掲)。このｃ−Ａｂｌキナーゼの純度は、クマシーブルー染色後のＳＤＳ−ＰＡＧＥにより判断すると９０％を超える。このアッセイには（全量３０μｌ）：ｃ−Ａｂｌキナーゼ（５０ｎｇ）、２０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０μＭ  Ｎａ３ＶＯ４、１ｍＭ  ＤＴＴおよび０．０６μＣｉ／アッセイ［γ３３Ｐ］−ＡＴＰ（５μＭ  ＡＴＰ）を含み、１％ＤＭＳＯの存在下で３０μｇ／ｍｌのポリ−Ａｌａ：Ｇｌｕ：Ｌｙｓ：Ｔｙｒが６：２：５：１(Poly-AEKY, Sigma P1152)を用いる。２５０ｍＭ  ＥＤＴＡ  １０μｌを加えることで反応を終結させ、この反応混合物３０μｌを、あらかじめメタノールに５分浸漬し、水ですすいだ後に０．５％Ｈ３ＰＯ４に５分間浸漬して、真空源を接続していないバキュームマニホールドに取り付けたＩｍｍｏｂｉｌｏｎ−ＰＶＤＦメンブラン(Millipore, Bedford, MA, USA)に移す。全てのサンプルをスポットした後、真空源を接続し、各ウェルを２００μｌの０．５％Ｈ３ＰＯ４ですすぐ。メンブランを取り外し、シェーカー上で、０．５％Ｈ３ＰＯ４（４回）およびエタノールで１回洗浄する。周囲温度で乾燥させ、Packard TopCount ９６ウェルフレームに取り付け、１０μｌ／ウェルのMicroscint TM (Packard)を添加した後、カウントする。
【００３６】
本発明の化合物の抗腫瘍効力はin vivoで次のように証明できる。
ヌードマウス異種移植モデルでのin vivo活性：雌ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（８〜１２週齢、Novartis Animal Farm, Sisseln, Switzerland）を無菌条件下で維持し、水および食餌は自由摂取させる。腫瘍を、マウスへの腫瘍細胞（例えばＤｕ１４５前立腺癌細胞系統（ＡＴＣＣ ＨＴＢ８１；Cancer Research 37, 4049-58 (1978)参照））の皮下注射によって、またはForene（登録商標）麻酔（Abbott, Switzerland）下で１３ゲージのトロカール針を用いる、マウス左脇腹への腫瘍断片（約２５ｍｇ）の皮下移植によって誘導する。供試化合物による処置を、腫瘍平均容積が１００ｍｍ３に達した直後に開始する。腫瘍増殖を、１週間に２回〜３回、前回の処置の２４時間後に直交軸２本の長さを判定することによって測定する。腫瘍容積を、文献記載の方法(Evans et al., Brit. J. Cancer, 45, 466-8［1982］)に従って算出する。抗腫瘍効力を、処置動物の腫瘍容積増加平均値を未処置動物（対照）の腫瘍容積増加平均値で割算したのち、１００倍して求め、Ｔ／Ｃ％値と表す。腫瘍の退縮率（％で示す）を、処置開始時の平均腫瘍容積と比較した最小平均腫瘍容積として報告する。供試化合物は毎日に胃管によって投与する。
【００３７】
別法として、他の細胞系統を同様にして使用することもできる。例えば：
ＭＣＦ−７乳腺癌細胞系統（ＡＴＣＣ  ＨＴＢ２２；J. Natl. Cancer Inst. （Bethesda） 51, 1409-16 [1973]も参照）；
ＭＤＡ−ＭＢ４６８乳腺癌細胞系統（ＡＴＣＣ  ＨＴＢ１３２； In Vitro 14, 911-15 [1978] も参照）；
ＭＤＡ−ＭＢ２３１乳腺癌細胞系統（ＡＴＣＣ  ＨＴＢ ２６； J. Natl. Cancer Inst. (Bethesda) 53, 661-74 [1974] も参照）；
Ｃｏｌｏ２０５結腸癌細胞系統（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ２２２； Cancer Res. 38, 1345-55 [1978] も参照）；
ＨＣＴ１１６結腸癌細胞系統（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ２４７； Cancer Res. 41, 1751-6 [1981] も参照）；
ＤＵ１４５前立腺癌細胞系統ＤＵ１４５（ＡＴＣＣ  ＨＴＢ８１； Cancer Res. 37, 4049-58 [1978] も参照）；および
ＰＣ−３前立腺癌細胞系統ＰＣ−３（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ１４３５； Cancer Res. 40, 524-34 [1980] も参照）。
【００３８】
ＶＥＧＦ誘導ＫＤＲ受容体自己リン酸化の阻害は、さらなるin vitro細胞実験で確認できる；ヒトＶＥＧＦ受容体（ＫＤＲ）を永続的に発現するようにトランスフェクトされたＣＨＯ細胞を、６ウェル細胞培養プレート中の完全培養培地（１０％ウシ胎児血清＝ＦＣＳ添加）に播種し、５％ＣＯ２下３７℃で、約８０％コンフルエンシーを示すまでインキュベーションする。次に供試化合物を培養培地（ＦＣＳ不含、０．１％ウシ血清アルブミン含有）で希釈し、細胞に加える（対照は供試化合物不含培地）。３７℃で２時間インキュベーションした後、組換えＶＥＧＦを加える；最終ＶＥＧＦ濃度は２０ｎｇ／ｍｌである。３７℃でさらに５分間インキュベーションした後、細胞を氷冷ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）で２回洗浄し、直ちに１ウェル当り溶解バッファー１００μｌで溶解する。次に溶解液を遠心分離して細胞核を除き、上清のタンパク質濃度を市販のタンパク質検定法(BIORAD)を用いて判定する。その後、溶解液は直ちに使用するか、必要ならば−２０℃で保存することができる。
【００３９】
ＫＤＲ受容体のリン酸化を測定するにはサンドイッチＥＬＩＳＡを行う：ＫＤＲに対するモノクローナル抗体（例えば、Mab 1495.12.14; H. Towbin製造品）を黒色ＥＬＩＳＡプレート（OptiPlate（商標） HTRF-96、Packard）上に固定化する。次に、プレートを洗浄し、残っているフリーのタンパク質結合部位をＰＢＳ中１％のＢＳＡで飽和する。次に、細胞溶解物（ウェル当りタンパク質２０μｇ）をこれらのプレート中で、アルカルホスファターゼ結合抗ホスホチロシン抗体（PY20: AP、Transduction Laboratories製）と共に一晩４℃でインキュベーションする。次に、（プレートを再洗浄後）抗ホスホチロシン抗体と捕捉されたリン酸化受容体との結合を発光ＡＰ基質（CDP-Star, ready to use, with Emerald II；TROPIX）を使用して証明する。発光はPackard Top Count MicroPlate Scintillation Counter（Top Count）で測定する。陽性対照（ＶＥＧＦ刺激）と陰性対照（ＶＥＧＦ刺激なし）とのシグナルの差は、ＶＥＧＦ誘導ＫＤＲ受容体のリン酸化（＝１００％）に相当する。供試物質の活性はＶＥＧＦ誘導ＫＤＲ受容体リン酸化の阻害率％として算出するが、ここで、最大阻害の半分を誘導する物質の濃度をＥＤ５０（５０％阻害有効濃度）と定義する。
【００４０】
式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシドは、栄養因子が介在するシグナル伝達に関与する他のチロシンキナーゼ、例えばＳｒｃファミリー（特にｃ−Ｓｒｃキナーゼ、Ｌｃｋ、およびＦｙｎ）由来のキナーゼ；ＥＧＦファミリーのキナーゼ、例えばｃ−ｅｒｂＢ２キナーゼ（ＨＥＲ−２）、ｃ−ｅｒｂＢ３キナーゼ、ｃ−ｅｒｂＢ４キナーゼ；インスリン様成長因子受容体キナーゼ（ＩＧＦ−１キナーゼ）、特にＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーメンバー（例えばＰＤＧＦ受容体キナーゼ、ＣＳＦ−１受容体キナーゼ、Ｋｉｔ受容体キナーゼおよびＶＥＧＦ受容体キナーゼ、およびセリン／トレオニンキナーゼを様々な程度に阻害し、これらは全てヒト細胞を含む哺乳類細胞での増殖調節および形質転換における役割を果たしている。
【００４１】
これらの研究に基づいて、本発明の式Ｉの化合物は特にタンパク質キナーゼに依存する障害、特に増殖性疾患に対して治療効果を示す。
【００４２】
炎症性のリウマチ性疾患またはリウマチ様疾患の例としての関節炎の処置における式Iの化合物の有用性は、次のようにして証明できる：
式Ｉの化合物またはその塩の抗関節炎活性を試験するには、よく知られているラットのアジュバント関節炎モデル(Pearson, Proc. Soc. Exp. Biol. 91, 95-101 [1956])を使用する。アジュバント関節炎は、２種類の異なる投与計画：（ｉ）免疫開始時点でのアジュバントの投与（予防的投与）；または関節炎応答がすでに確立された１５日目からの投与（治療的投与）、のいずれかで処置することができる。治療的投与計画を用いるのが好ましい。比較のために、例えば５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］チオフェンまたはジクロフェナクのようなシクロオキシゲナーゼ−２の阻害剤を別の群に投与する。
【００４３】
詳細に述べれば、雄のWistarラット（一群５匹、体重約２００ｇ、Iffa Credo, Franceから供給）の尾の基部に加熱殺菌した結核菌（Mycobacterium tuberculosis）凍結乾燥品０.６ｍｇを含む鉱油０.１ｍｌをｉ.ｄ.（皮内）注射する。前記ラットを、供試化合物（１日１回３、１０または３０ｍｇ／ｋｇ経口投与）またはビヒクル（水）で１５日〜２２日目まで処置する（治療的投与計画）。実験終了後、足根骨関節の腫脹を微小カリパスで測定する。脚の腫脹の阻害率％はビヒクル処置関節炎動物（０％阻害）およびビヒクル処置正常動物（１００％阻害）を参照して算出する。
【００４４】
この研究によれば、式Ｉの化合物は驚くべきことに炎症性疾患、特にリウマチ性疾患またはリウマチ様疾患の処置に適している。
【００４５】
ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性の阻害剤としてのそれらの有効性に基づいて、式Ｉの化合物は第一に血管の成長を阻害し、そこで例えば特に眼内新血管形成に起因する疾患、特に網膜炎、例えば糖尿病性網膜炎または加齢黄斑変性症、乾癬、血管芽腫、例えば血管腫、糸球体間質細胞増殖性疾患、例えば慢性または急性腎臓病、例えば糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓形成性微細脈管障害症候群または移植拒絶、あるいは特に炎症性腎臓病、例えば糸球体腎炎、特に糸球体間質増殖性糸球体腎炎、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性腎臓病、高血圧性腎硬化症、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、線維症（例えば肝硬変）、糖尿病、子宮内膜炎、慢性喘息、動脈または移植後のアテローム性動脈硬化症、神経変性疾患および、特に新生物性疾患、例えば白血病、特に急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病、ならびにその他の「液性腫瘍（liquid tumour）」、特にｃ−ｋｉｔ、ＫＤＲまたはｆｌｔ−１を発現するもの、および固形癌、特に乳癌、結腸癌、肺癌（特に小細胞性肺癌）、前立腺癌、またはカポジ肉腫などの調節されない血管形成に関連する多数の疾患に対して有効である。式Ｉの化合物（またはそのＮ−オキシド）は腫瘍の増殖を阻害し、特に腫瘍の転移拡散および微細転移増殖の予防に適している。
【００４６】
式Ｉの化合物は、単独でまたは１種以上の他の治療剤と組み合わせて投与でき、可能な組合せ治療は固定の組合せの形態であるか、または本発明化合物の投与と１種以上の他の治療剤の投与が交互であるか、または互いに独立であるか、あるいは固定の組合せと１種以上の他の治療剤の組合せ投与の形をとる。式Ｉの化合物は、その他にまたはそれに加えて特に腫瘍治療では化学療法、放射線療法、免疫療法、外科的施術、またはこれらの組合せとともに投与できる。長期治療も、前記のような他の処置策との関連で、アジュバント療法として等しく可能である。可能性ある他の処置としては、腫瘍退縮後に患者の状態を維持するための療法、または例えばリスクのある患者における予防的化学療法がある。
【００４７】
組合せ可能な治療剤は、特に１種以上の抗増殖性、分裂抑制性または細胞傷害性化合物、例えば化学療法剤、または限定されるものではないが、ポリアミン生合成の阻害剤、タンパク質キナーゼ（特にセリン／トレオニンタンパク質キナーゼ、例えばタンパク質キナーゼＣ、またはチロシンタンパク質キナーゼ、例えばＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ、またはＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害剤、例えばＳＴＩ５７１(GLEEVEC（登録商標）)、サイトカイン、負の増殖レギュレーター、例えばＴＧＦ−βまたはＩＦＮ−β、アロマターゼ阻害剤、例えばレトロゾールまたはアナストロゾール、ＳＨ２ドメイン−リン酸化タンパク質間相互作用の阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えばイリノテカン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管活性剤、例えばパクリタキセル、ディスコデルモリドまたはエポチロン、アルキル化剤、抗新生物抗代謝物、例えばゲムシタビンまたはカペシタビン、白金化合物たとえばカルボプラチンまたはシスプラチン、抗血管形成化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン、ビスホスホネート、例えばAREDIA（登録商標）またはZOMETA（登録商標）およびトラスツズマブを含む群から選択される数種の薬剤である。ここにコード番号、一般名、商品名で記載する活性薬剤の構造は、標準的概論「The Merck Index」の現行版またはデータベース、例えばPatents International（例えばIMS World Publications）などから確認することができる。これらの対応する内容は、引用により本明細書の一部とする。
【００４８】
本明細書に後記する式Ｉの好ましい化合物の好適な群およびそのＮ−オキシドにあっては、本明細書に前記の一般的定義からの置換基の定義を合理的に使用してもよく、例えば広義のものを狭義のもの、または特に好適であると特徴付けできる定義に置き換えてもよい。
【００４９】
さらに、本発明は、網膜症または加齢黄斑変性症の処置用の医薬品を製造するための、式Ｉの化合物（基および記号が前記で定義されたような意味を有する）、またはそのＮ−オキシドもしくは医薬上許容される塩の使用に関する。
【００５０】
さらに、本発明は、式Ｉの化合物、またはそのＮ−オキシドもしくは医薬上許容される塩（基および記号が前記で定義されたような意味を有する）を、該疾患に対して有効な量でその処置を要する温血動物に投与することを含む、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性の阻害に応答する新生物性疾患の処置法に関する。
【００５１】
さらに、本発明は、式Ｉの化合物、またはそのＮ−オキシドもしくは医薬上許容される塩（基および記号が前記で定義されたような意味を有する）を、その疾患に対して有効な量でその処置を要する温血動物に投与することを含む、網膜症または加齢黄斑変性症の処置法に関する。
【００５２】
本発明は特に、ＲがＨ、ハロゲン、アルキニル、アルケニル、アルキル（各場合において非置換であるか、またはハロゲンにより置換されている）；非置換または置換単環式または二環式アリール；Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する非置換または置換単環式または二環式ヘテロアリール；少なくとも１個のＮ原子を有する非置換または置換ヘテロシクリル；モノまたはジアルキルアミノ（ここで、このアルキル基は非置換であるか、または非置換もしくは置換アリール、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する非置換もしくは置換単環式または二環式ヘテロアリール、または少なくとも１個のＮ原子を有する非置換または置換ヘテロシクリルにより置換されている）；非置換または置換ヘテロシクリルカルボニルアルキルアミノ（ここで、このヘテロシクリル基は少なくとも１個のＮ原子を含む）であり；Ｒ１がＨ、ハロゲン、Ｃ２−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、アルコキシまたは基−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＦ３、（ここで、ｎは０、１、２または３である）であり、Ｒ２がペルフルオロアルキルであり、Ｒ３がＨまたはハロゲンであり、Ｘがヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、イミノ、アルキルイミノ、ハロゲン、式Ｉ’：
【化５】
2006511518.tif 000006
（式中、ＧはＣＨ２またはＮＨであり、そして、Ｒ４は水素、アルキルまたはアリールである）
で示される基、または式Ｉ”：
【化６】
2006511518.tif 000007
（式中、Ｒ５はアルキルまたはアリールである）で示される基であり、
ＺがＮまたはＣＨであり、ここで、メチレン基がピリジル部分の２、３、４または５位の炭素原子においてピリジル部分に結合しており、ただし、Ｚが窒素であり、Ｘがヒドロキシまたはメトキシであれば、ＲはＨではなく、この場合、メチレン基はピリジル部分の３位の炭素原子においてピリジル部分と結合しており、また、ＺがＣＨであり、ＲがＨであり、Ｘがヒドロキシ、アルコキシまたはアルキルチオであるならば、Ｒ１およびＲ３は双方ともにＨではなく、この場合、メチレン基はピリジル部分の３位の炭素原子においてピリジル部分と結合している、式Ｉの化合物、またはそのＮ−オキシドもしくは互変異性体、またはかかるアントラニル酸アミド、そのＮ−オキシドもしくはその互変異性体の塩に関する。
【００５３】
本発明はさらに、特に、ＲがＨ、ハロゲン、アルケニル、アルキル、ピリジルアルキルアミノ、モルホリニルアルキルアミノ、アルキルピペラジニルアルキルアミノ、アルキルピペラジニルカルボニルアルキルアミノ、フェニルアルキルアミノ、アルキルアミノ、チエニル、ピリジル、フラニル、チアゾリル、ナフチルまたはフェニル（非置換であるか、またはトリフルオロメチル、フェニル、アルカノイルまたはアルカノイルアミノにより置換されている）であり、
Ｒ１がＨ、ハロゲン、Ｃ２−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、アルコキシまたは基−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＦ３（ここで、ｎは０、１、２または３である）であり、
Ｒ２がペルフルオロアルキルであり、
Ｒ３がＨまたはハロゲンであり、
Ｘがヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、イミノ、アルキルイミノ、ハロゲン、
式Ｉ’（式中、ＧはＣＨ２またはＮＨであり、そして、Ｒ４は水素またはアルキルである）の基、または
式Ｉ”（式中、Ｒ５はアルキルである）の基であり、
ＺがＮまたはＣＨであり、そして、
ここで、メチレン基はピリジル部分の２、３、４または５位の炭素原子においてピリジル部分に結合しており、
ただし、Ｚが窒素であり、Ｘがヒドロキシまたはメトキシであれば、ＲはＨをではなく、この場合、メチレン基はピリジル部分の３位の炭素原子においてピリジル部分と結合しており、また、ＺがＣＨであり、ＲがＨであり、Ｘがヒドロキシ、アルコキシまたはアルキルチオであるならば、Ｒ１およびＲ３は双方ともにＨではなく、この場合、メチレン基はピリジル部分の３位の炭素原子においてピリジル部分と結合している、式Ｉの化合物、
そのＮ−オキシドもしくは互変異性体、
またはかかるアントラニル酸アミド、そのＮ−オキシドもしくはその互変異性体の塩に関する。
【００５４】
より詳しくは、本発明は、ＲがＨ、ハロゲン、低級アルケニル、低級アルキル、ピリジル低級アルキルアミノ、モルホリニル低級アルキルアミノ、低級アルキルピペラジニル低級アルキルアミノ、低級アルキルピペラジニルカルボニル低級アルキルアミノ、フェニル低級アルキルアミノ、低級アルキルアミノ、チエニル、ピリジル、フラニル、チアゾリル、ナフチルまたはフェニル（非置換であるか、またはトリフルオロメチル、フェニル、低級アルカノイルまたは低級アルカノイルアミノにより置換されている）であり、
Ｒ１がＨ、ハロゲン、Ｃ２−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、低級アルコキシまたは基−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＦ３（ここで、ｎは０、１、２または３である）であり、
Ｒ２がトリフルオロメチルであり、
Ｒ３がＨまたはハロゲンであり、
Ｘがヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、イミノ、低級アルキルイミノ、ハロゲン、
式Ｉ’（式中、ＧはＣＨ２またはＮＨであり、そして、Ｒ４は水素または低級アルキルである）の基、または
式Ｉ”（式中、Ｒ５は低級アルキルである）の基であり、
ＺがＮまたはＣＨであり、そして、
ここで、メチレン基はピリジル部分の２、３、４または５位の炭素原子においてピリジル部分に結合しており、
ただし、Ｚが窒素であり、Ｘがヒドロキシまたはメトキシであれば、ＲはＨではなく、この場合、メチレン基はピリジル部分の３位の炭素原子においてピリジル部分と結合しており、また、ＺがＣＨであり、ＲがＨであり、Ｘがヒドロキシ、低級アルコキシまたは低級アルキルチオであるならば、Ｒ１およびＲ３は双方ともにＨではなく、この場合、メチレン基はピリジル部分の３位の炭素原子においてピリジル部分と結合している、式Ｉの化合物、
そのＮ−オキシドもしくは互変異性体、
またはこのようなアントラニル酸アミド、そのＮ−オキシドもしくはその互変異性体の塩に関する。
【００５５】
ＲがＨ、ハロゲン、低級アルケニル、低級アルキル、ピリジル低級アルキルアミノ、モルホリニル低級アルキルアミノ、低級アルキルピペラジニル低級アルキルアミノ、低級アルキルピペラジニルカルボニル低級アルキルアミノ、フェニル低級アルキルアミノ、低級アルキルアミノ、チエニル、ピリジル、フラニル、チアゾリル、ナフチルまたはフェニル（非置換であるか、またはトリフルオロメチル、フェニル、低級アルカノイルまたは低級アルカノイルアミノにより置換されている）であり、
Ｒ１がＨ、ハロゲン、Ｃ２−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、低級アルコキシまたは基−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＦ３（ここで、ｎは０または１である）であり、
Ｒ２がトリフルオロメチルであり、
Ｒ３がＨまたはハロゲンであり、
Ｘがヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、
式Ｉ’（式中、Ｒ４は水素または低級アルキルである）の基、または
式Ｉ”（式中、Ｒ５は低級アルキルである）の基であり、
ＺがＮまたはＣＨであり、そして、
この場合、メチレン基はピリジル部分の３または４位の炭素原子においてピリジル部分に結合しており、
ただし、Ｚが窒素であり、Ｘがヒドロキシまたはメトキシであれば、ＲはＨではなく、この場合、メチレン基はピリジル部分の３位の炭素原子においてピリジル部分と結合しており、また、ＺがＣＨであり、ＲがＨであり、Ｘがヒドロキシ、低級アルコキシまたは低級アルキルチオであるならば、Ｒ１およびＲ３は双方ともにＨではなく、この場合、メチレン基はピリジル部分の３位の炭素原子においてピリジル部分と結合している、式Ｉの化合物、
ならびにそのＮ−オキシドおよび互変異性体、
ならびにこのような化合物の塩が好ましい。
【００５６】
ＲがＨ、ハロゲン、低級アルケニル、低級アルキル、ピリジル低級アルキルアミノ、モルホリニル低級アルキルアミノ、低級アルキルピペラジニル低級アルキルアミノ、低級アルキルピペラジニルカルボニル低級アルキルアミノ、フェニル低級アルキルアミノ、低級アルキルアミノ、チエニル、ピリジル、フラニル、チアゾリル、ナフチルまたはフェニル（非置換であるか、またはトリフルオロメチル、フェニル、低級アルカノイルまたは低級アルカノイルアミノにより置換されている）であり、
Ｒ１がＨ、ハロゲン、Ｃ２−７アルキル、またはＣ２−７アルキニルであり、
Ｒ２がトリフルオロメチルであり、
Ｒ３がＨまたはハロゲンであり、
Ｘがヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、
式Ｉ’（式中、Ｒ４は水素または低級アルキルである）の基、または
式Ｉ”（式中、Ｒ５は低級アルキルである）の基であり、
ＺがＣＨであり、そして、
この場合、メチレン基はピリジル部分の３または４位の炭素原子においてピリジル部分に結合しており、
ただし、ＲがＨであり、Ｘがヒドロキシ、低級アルコキシまたは低級アルキルチオを表す式Ｉの化合物において、Ｒ１およびＲ３は双方ともにＨではなく、この場合、メチレン基はピリジル部分の３位の炭素原子においてピリジル部分と結合している、式Ｉの化合物がより好ましい。
【００５７】
特に、ＲがＨ、ハロゲン、アリル、３−メチル−ブテン−２−イル、プロピル、エチルアミノ、ピリジルエチルアミノ、モルホリニルエチルアミノ、Ｎ−メチル−ピペラジニルプロピルアミノ、Ｎ−メチル−ピペラジニルエチルアミノ、Ｎ−メチル−ピペラジニルアセチルアミノ、ベンジルアミノ、チエニル、ピリジル、フラニル、チアゾリル、ナフチルまたはフェニル（非置換であるか、またはトリフルオロメチル、フェニル、ホルミルまたはアセチルアミノにより置換されている）であり、
Ｒ１がＨ、ハロゲン、プロピル、プロピニルであり、
Ｒ２がトリフルオロメチルであり、
Ｒ３がＨまたはハロゲンであり、
Ｘがヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、
式Ｉ’（式中、Ｒ４は水素または低級アルキルである）の基、または
式Ｉ”（式中、Ｒ５は低級アルキルである）の基であり、
ＺがＣＨであり、そして、
この場合、メチレン基はピリジル部分の３または４位の炭素原子においてピリジル部分に結合しており、
ただし、ＲがＨであり、Ｘがヒドロキシ、低級アルコキシまたは低級アルキルチオである式Ｉの化合物において、Ｒ１およびＲ３は双方ともにＨではなく、この場合、メチレン基はピリジル部分の３位の炭素原子においてピリジル部分と結合している、式Ｉの化合物が好ましい。
【００５８】
Ｒがハロゲン、低級アルケニル、低級アルキル、ピリジル低級アルキルアミノ、モルホリニル低級アルキルアミノ、低級アルキルピペラジニル低級アルキルアミノ、低級アルキルピペラジニルカルボニル低級アルキルアミノ、フェニル低級アルキルアミノ、低級アルキルアミノ、チエニル、ピリジル、フラニル、チアゾリル、ナフチルまたはフェニル（非置換であるか、またはトリフルオロメチル、フェニル、低級アルカノイルまたは低級アルカノイルアミノにより置換されている）であり、
Ｒ１がＨであり、
Ｒ２がトリフルオロメチルであり、
Ｒ３がＨであり、
Ｘがヒドロキシまたは低級アルコキシであり、
ＺがＣＨであり、かつ、
この場合、メチレン基はピリジル部分の３または４位の炭素原子においてピリジル部分に結合している、式Ｉの化合物がさらに好ましい。
【００５９】
より具体的には次の式Ｉの化合物が挙げられる：
２−［［６−メトキシ−３−ピリジニル］メチル］アミノ−Ｎ−［４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
２−［［２−ブロモ−４−ピリジニル］メチル］アミノ−Ｎ−［（３−トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
２−［［６−メトキシ−４−ピリジニル］メチル］アミノ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
２−［［６−メトキシ−３−ピリジニル］メチル］アミノ−Ｎ−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
２−［［６−メトキシ−３−ピリジニル］メチル］アミノ−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
２−［［６−メトキシ−３−ピリジニル］メチル］アミノ−Ｎ−［４−（１−プロピニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
２−［［６−メトキシ−３−ピリジニル］メチル］アミノ−Ｎ−［４−（１−プロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド塩酸塩、
２−［［（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジニル）メチル］アミノ］−Ｎ−［４−プロピニル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
２−［［（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジニル）メチル］アミノ］−Ｎ−［４−プロピル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
２−［［（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジニル）メチル］アミノ］−Ｎ−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
２−［［（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジニル）メチル］アミノ］−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
２−［［２−（１−エトキシエテニル）−４−ピリジニル］メチル］アミノ−Ｎ−［（３−トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
２−［（２−アセチル−４−ピリジニル）メチル］アミノ−Ｎ−［（３−トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
２−［［（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジニル）メチル］アミノ］−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
２−［［（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジニル）メチル］アミノ］−Ｎ−［２−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
２−［［（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジニル）メチル］アミノ］−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロプロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
２−［［（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジニル）メチル］アミノ］−Ｎ−［４−トリフルオロメトキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
２−［［（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジニル）メチル］アミノ］−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチンアミド、
２−［［６−メトキシ−３−ピリジニル］メチル］アミノ−Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
２−［［（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジニル）メチル］アミノ］−Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
２−［（５−ブロモ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
２−［［（１，６−ジヒドロ−５−ブロモ−６−オキソ−３−ピリジニル）メチル］アミノ］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
２−［（６−メトキシ−５−フェニル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
２−［（６−オキソ−５−フェニル−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
２−［（５−アリル−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
２−［（５−ｎプロピル−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
２−［（５−アリル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
２−［（５−ｎプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
２−［（５−エチルアミノ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
２−［（５−エチルアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
２−（｛５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル｝−アミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
２−（｛６−メトキシ−５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−アミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
２−（｛５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル｝−アミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
２−｛［（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）ベンズアミド、
２−｛［（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−［３−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］ベンズアミド、
２−｛［（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−［３−（アゼチジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］ベンズアミド、
２−［（６−メトキシ−３−ピリジニル）メチル］アミノ−Ｎ−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］ベンズアミド、
２−｛［（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］ベンズアミド、
２−｛［（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−４−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミノ］−３−トリフルオロメチル−フェニル］ベンズアミド、および
２−｛［（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−５−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］ベンズアミド
から選択される請求項１に記載の式Ｉのアントラニル酸アミド、
またはそのＮ−オキシドもしくは互変異性体、
またはこのようなアントラニル酸アミド、そのＮ−オキシドもしくはその互変異性体の塩。
【００６０】
さらに、特に、
Ｒ１およびＲ３がＨであり、Ｒ２がＣＦ３であり、ＺがＣＨであり、ＸがＯＨまたはＯＭｅであり、
メチレン基がピリジル部分の３位の炭素原子においてピリジル部分に結合しており、そして、
Ｒが次の基：
【化７】
2006511518.tif 000008
である、式Ｉの化合物が挙げられる。
【００６１】
本発明の新規化合物には今まで適用されたことはないが、それ自体は知られている製法、特に式Ｉ［式中、Ｘは低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルイミノまたはハロゲンであり、そして、残りの記号Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＺが式Ｉの化合物に関して定義された通りである］で示される化合物の合成を特徴とする製法、すなわち式ＩＩ： 
【化８】
2006511518.tif 000009
［式中、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＺは式Ｉの化合物に関して定義された通りである］
で示される化合物を式ＩＩＩ：
【化９】
2006511518.tif 000010
［式中、Ｘは低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルイミノまたはハロゲンであり、かつ、Ｒは式Ｉの化合物に関して前記に示されている］
で示されるカルボニル化合物と還元剤の存在下で反応させること；
式ＩＩおよび式ＩＩＩの出発化合物は、必要であれば官能基が保護された形で存在していてもよく、かつ／または塩形成基が存在し、塩形態での反応が可能であれば塩型形態で存在してもよいこと；
式Ｉの化合物の保護誘導体では保護基を除去すること；
さらに所望により、得られる式Ｉの化合物を式Ｉの別の化合物またはそのＮ−オキシドに変換すること；式Ｉの遊離化合物を塩に変換すること；式Ｉの化合物の得られる塩を遊離化合物または他の塩に変換すること；および／または式Ｉの異性体化合物の混合物を個々の異性体に分離することを含む方法により製造される。
【００６２】
還元的アルキル化の詳細な説明：
下記工程の詳細な説明において、Ｒ、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＺは特に断りのない限り式Ｉの化合物に関して定義された通りである。
【００６３】
式ＩＩＩのカルボニル化合物は、反応性誘導体の形で存在することもあるが、遊離のアルデヒドまたはケトンが好適である。
【００６４】
式ＩＩＩの化合物の反応性誘導体は、例えば対応する重亜硫酸付加物または特に式ＩＩＩの化合物とアルコール、例えば低級アルカノールとのヘミアセタール、アセタール、セミケタールまたはケタール；または式ＩＩＩの化合物とメルカプタン、例えば低級アルカンスルフィドとのチオアセタールまたはチオケタールである。
【００６５】
還元的アルキル化は、好ましくは触媒、特に貴金属触媒、例えば白金または特にパラジウムであって、好ましくは担体物質、例えば炭素に結合したものの存在下での水素化；または重金属触媒、例えばラネーニッケルの存在下、常圧でまたは０.１〜１０メガパスカル（ＭＰａ）の圧力での水素化；または水素化物複合体、例えば水素化ホウ素類、特に水素化シアノホウ素アルカリ金属類、例えば水素化シアノホウ素ナトリウムによる、適当な酸、好ましくは比較的弱い酸、例えば低級アルカンカルボン酸、特に酢酸、またはスルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸の存在下での還元を通常の溶媒、例えばアルコール類、例えばメタノールもしくはエタノール、またはエーテル類、例えば環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン中で水の存在下または不在下にて実施する。
【００６６】
保護基
式ＩＩまたはＩＩＩの化合物において、例えばカルボキシ、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプトなどの１以上の他の官能基を反応に関与させないために保護するか、保護する必要があれば、これらの保護基は、ペプチド化合物およびセファロスポリンおよびペニシリン化合物ならびに核酸誘導体および糖類の合成で通常用いられる基である。
【００６７】
保護基は前駆体のうちから存在させてもよく、また、例えばアシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解、および同様の反応のような望ましくない副反応から目的とする官能基を保護するものでなければならない。典型的には加溶媒分解、還元、光分解によって、また例えば生理学的条件に類似の条件下の酵素活性によって容易に、すなわち望ましくない副反応なしに除去されるようになっていること、およびその基は最終生成物には存在しないことが保護基の特性である。専門家はどの保護基が上記および下記の反応に適しているかを知っているかまたは容易に判定できる。
【００６８】
かかる保護基による官能基の保護、保護基自体およびその除去反応は、例えばJ. F. W. McOmie, 「Protective Groups in Organic Chemistry」, Plenum Press, London and New York 1973; in T. W. Greene, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, Wiley, New York 1981; 「The Peptides」, Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981; 「Methoden der organischen Chemie」 (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974；H.-D. Jakubke and H. Jescheit, 「Aminosauren, Peptide, Proteine」 (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982; Jochen Lehmann,「Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate」 (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974などのような標準的な文献に記載されている。
【００６９】
追加工程
塩形成基を持つ式Ｉの化合物の塩は、それ自体公知の方法で製造することができる。すなわち、式Ｉの化合物の酸付加塩を酸または適当なアニオン交換試薬で処理することによって得ることができる。化合物当り酸二分子との塩（例えば式Ｉの化合物のジハロゲニド）を化合物当り酸一分子との塩（例えばモノハロゲニド）に変換することもでき、これは加熱溶融するか、または例えば高圧、高温、例えば１３０〜１７０℃下で固体を加熱し、式Ｉの化合物一分子当り酸一分子を駆逐することによって行うこともできる。
【００７０】
塩は通常、例えば適当な塩基性試薬、例えば炭酸アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属、または水酸化アルカリ金属、典型的には炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムで処理して遊離化合物に変換できる。
【００７１】
式ＩＩと式ＩＩＩの化合物の反応によって得られた、Ｘが低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルイミノまたはハロゲンである式Ｉのアントラニル酸アミドは、次のような工程（ａ）および（ｂ）またはその双方に従ってさらに反応させることができる。
【００７２】
工程（ａ）：Ｘが低級アルコキシであり、かつ、残りの記号および基が式Ｉの化合物に関して定義された通りである式Ｉのアントラニル酸アミドを、例えば適当な溶媒、例えばクロロホルムのようなハロゲン化アルカン中、４５℃〜７０℃の温度で約２０〜３５時間、ヨウ化トリメチルシリルで処理し、所望により、その後メタノールで処理することで、Ｘがヒドロキシである式Ｉの化合物に変換する。
【００７３】
工程（ｂ）：Ｘがハロゲン、好ましくは臭素であり、かつ、残りの記号および基が式Ｉの化合物に関して定義された通りである式Ｉのアントラニル酸アミドを、ベンゼン、トルエンまたはキシレンのような適当な芳香族溶媒中、１２〜４８時間、９０℃〜１５０℃の温度にて、好ましくはアルゴン雰囲気下、適当な触媒、好ましくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下で、式ＶＩＩ：
【化１０】
2006511518.tif 000011
［式中、Ｒ４はＨまたは低級アルキルであり、そして、Ｒ５は低級アルキル、例えばトリブチル−（１−エトキシエテニル）スタンナンである］
で示されるスタンナンと反応させることにより、Ｘが式Ｉ”の基である式Ｉの化合物に変換する。
【００７４】
得られた、Ｘが式Ｉ”の基である式Ｉの化合物は、Ｘが式Ｉ”の基である式Ｉの化合物を適当な溶媒、例えばイソプロパノールのようなアルコールとテトラヒドロフラン混合物に溶解したものと、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン中の塩化水素の溶液を、１０〜３５℃の温度で１〜１２時間反応させることにより、Ｘが式Ｉ’の基である式Ｉの化合物に変換する。
【００７５】
Ｒ１がハロゲン、好ましくは臭素である式Ｉのアントラニル酸アミドは次の工程（Ｃ）に従ってさらに反応させることができる。
【００７６】
工程（ｃ）：Ｒ１がハロゲンである式Ｉのアントラニル酸アミドをベンゼン、トルエンまたはキシレンのような適当な芳香族溶媒に溶解し、式ＶＩＩＩ：
【化１１】
2006511518.tif 000012
［式中、Ｒ８はＨまたは低級アルキルである］
で示されるスタンナンと、ベンゼン、トルエンまたはキシレンのような適当な芳香族溶媒中、１２〜３６時間、９０℃〜１５０℃の温度で、好ましくはアルゴン雰囲気下、適当な触媒、好ましくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下で反応させる。
【００７７】
得られた、Ｒ１がアルキニル基−Ｃ≡Ｃ−Ｒ８を表す式Ｉの化合物は、当技術分野で公知の還元反応により、対応するアルケニルまたはアルキル基に変換することができる。例えば、Ｒ１がアルキニル基−Ｃ≡Ｃ−Ｒ８である式Ｉの化合物はメタノール中、常圧、５％白金／炭素上、１５℃〜３０℃の温度で水素化し、Ｒ１がＣ２−７アルキルである式Ｉの化合物を得ることができる。
【００７８】
一般法の条件
本明細書に記載の全ての工程は公知の反応条件下、好ましくは具体的に記載した条件下、溶媒または希釈液、好ましくは例えば使用する試薬に対して不活性であり、それらを溶解させることができるものの不在下または通常は存在下、反応および／または反応体の種類に応じて触媒、縮合剤、または中和剤、例えばイオン交換体、典型的には陽イオン交換体、例えばＨ＋型の不在または存在下、低温、常温または高温、例えば−１００℃〜約１９０℃の範囲、好ましくは−８０℃〜約１５０℃、例えば−８０〜−６０℃、室温、−２０〜４０℃または使用する溶媒の沸点で、常圧下かまたは密閉容器内で、適当であれば加圧下および／または不活性雰囲気下、例えばアルゴンまたは窒素下で行うことができる。
【００７９】
塩は、全ての出発化合物および一時物において、これらが塩形成基を含んでいる場合に存在しうる。反応が妨げられない限り、このような化合物の反応中に塩が存在してもよい。
【００８０】
選択対象となる、目的の反応に適した溶媒としては、本工程の記載において特に断りのない限り、例えば水；エステル類、典型的には低級アルキル−低級アルカノエート、例えば酢酸ジエチル；エーテル類、典型的には脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテル、または環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン；液体芳香族炭化水素、典型的にはベンゼンまたはトルエン；アルコール類、典型的にはメタノール、エタノールまたは１−もしくは２−プロパノール；ニトリル類、典型的にはアセトニトリル；ハロゲン化炭化水素、典型的にはジクロロメタン；酸アミド、典型的にはジメチルホルムアミド；塩基、典型的には複素環式窒素塩基、例えばピリジン；カルボン酸、典型的には低級アルカンカルボン酸、例えば酢酸；無水カルボン酸、典型的には無水低級アルカン酸、例えば無水酢酸；環状、直鎖または分枝状炭化水素、典型的にはシクロヘキサン、ヘキサン、またはイソペンタン；またはこれらの溶媒の混合物、例えば水溶液が挙げられる。
【００８１】
式Ｉの化合物は、それらの塩を含め、水和物の形でも得られ、あるいはそれらの結晶は例えば結晶化に用いた溶媒を含みうる（溶媒和物として存在）。
【００８２】
好ましい実施態様では、式Ｉの化合物は実施例に記載の工程および工程段階に従って、またはそれと類似のようにして製造される。
【００８３】
有効成分の用量は、患者のタイプ、種、齢、体重、性別および健康状態；処置する症状の重篤度；投与経路；患者の腎機能および肝機能；用いる特定の化合物を含む様々な要因によって異なる。通常の技術の医師、臨床医または獣医ならばその症状の予防、対処または進行の休止に必要な薬物の有効量を容易に決定および処方することができる。薬物濃度を毒性なく効力を得る範囲内に至らせる上で最適な判断を行うには、標的部位に対する薬物のアベイラビリティーの動態に基づく投与計画が必要である。これには、薬物の分布、平衡状態および排泄に関する考慮が含まれる。
【００８４】
温血動物、例えば体重約７０ｋｇのヒトへ投与する式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩の用量は、１人１日当たり好ましくは約３ｍｇ〜約５ｇ、より好ましくは約１０ｍｇ〜約１．５ｇ、最も好ましくは約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇであり、例えば同じ大きさであってよいが、１〜３の単位用量に分割するのが好ましい。通常、小児には成人の半分を投与する。
【００８５】
本発明はまた、有効量、特に前記障害のうち１つの処置に有効な量の式Ｉのアントラニル酸アミドまたはそのＮ−オキシドもしくは互変異性体を、局所、腸内、例えば経口もしくは直腸、または非経口投与に適したものであり、無機または有機性の固体または液体であってよい医薬上許容される担体とともに含む医薬組成物に関する。経口投与には、特に、有効成分を希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、マンニトール、および／またはグリセロール、および／または滑沢剤および／またはポリエチレングリコールとともに含む錠剤またはゼラチンカプセル剤が用いられる。錠剤はまた、結合剤、例えば、デンプン類、例えばトウモロコシ、小麦または米デンプン、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン、ならびに所望により崩壊剤、例えばデンプン類、寒天、アルギン酸またはその塩、例えばアルギン酸ナトリウム、および／または発泡混合物、または吸収剤、色素、香味剤および甘味剤を含んでもよい。また、本発明の薬理活性化合物を非経口投与可能な組成物の形または点滴溶液の形で使用することもできる。これらの医薬組成物は滅菌可能であり、かつ／または賦形剤、例えば保存剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧を調節する塩および／またはバッファーを含んでもよい。本医薬組成物は所望により他の薬理活性物質を含んでもよく、自体公知の方法、例えば通常の混合、造粒、糖剤化、溶解または凍結乾燥工程によって製造され、約１％〜９５％、特に約１％〜約２０％の活性成分を含む。
【００８６】
さらに、本発明は、抗腫瘍上有効な量の前記式Ｉの化合物またはかかる化合物の医薬上許容される塩を医薬担体とともに含む、ヒトを含む温血動物の腫瘍の処置用医薬組成物に関する。
【００８７】
加えて、本発明は、ヒトまたは動物体の処置法に用いるための、式Ｉのアントラニル酸アミドまたはそのＮ−オキシドもしくは互変異性体、またはかかる化合物の医薬上許容される塩を提供する。
【００８８】
本発明はまた、新生物性疾患、網膜症または加齢黄斑変性症の処置用医薬品を製造するための、式Ｉのアントラニル酸アミドまたはそのＮ−オキシドもしくは互変異性体、またはかかる化合物の医薬上許容される塩の使用に関する。
【００８９】
この他、本発明は、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性の阻害に応答する新生物性疾患の処置法であって、該疾患に対して有効な量の式Ｉのアントラニル酸アミドまたはそのＮ−オキシドもしくは互変異性体、またはかかるアントラニル酸アミド、そのＮ−オキシドまたはその互変異性体の医薬上許容される塩を、その処置を要する温血動物に投与することを含む方法を教示する。
【００９０】
出発材料
新規出発材料および／または中間体、ならびにその製法は本発明の主題と同様である。好ましい実施態様では、かかる出発材料を用い、好ましい化合物が得られるように反応条件を選択する。
【００９１】
式ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの出発材料は公知であるか、市販されているか、または当技術分野で公知の方法と類似のようにして、またはそのような方法に従って合成することができる。
【００９２】
例えば、式ＩＩの化合物は、式ＩＶ：
【化１２】
2006511518.tif 000013
［式中、Ｒ０〜Ｒ３およびＺは式Ｉに示されたような意味を有する］
で示されるニトロ化合物の還元によって製造できる。
【００９３】
この還元は、好ましくは、適当な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノール中、適当な触媒、例えばラネーニッケル（好ましくは、次に加圧下、例えば２〜２０バールで水素を用いる）またはＰｔＯ２の存在下で、適当な還元剤、例えば塩化スズ（ＩＩ）または水素の存在下にて起こる。反応温度は好ましくは０〜８０℃、特に１５〜３０℃である。
【００９４】
式ＩＶで示されるニトロ化合物は、式ＶＩ：
【化１３】
2006511518.tif 000014
［式中、Ｚは前記定義の通りであり、Ｙはハロゲンまたは別の適当な脱離基である］
で示される活性化した酸誘導体と、式Ｖ：
【化１４】
2006511518.tif 000015
［式中、Ｒ１〜Ｒ３は式Ｉに関して定義された通りである］
で示されるアミンを、例えばカップリング剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下、０℃〜５０℃の温度、好ましくは室温で反応させることにより得られる。
【００９５】
あるいは、式Ｉの化合物は、式Ｉ（式中、記号Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＺは式Ｉの化合物に関して定義された通りである）の化合物に関して特徴的な方法、すなわち、式ＩＩ：
【化１５】
2006511518.tif 000016
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＺは式Ｉの化合物に関して定義された通りである］
で示される化合物と、第１工程のアセタール化において式ＩＩＩ：
【化１６】
2006511518.tif 000017
［式中、ＸおよびＲは式Ｉの化合物に関して前記で示されたような意味を有する］
で示されるカルボニル化合物を、適当な溶媒、例えばベンゼンまたはトルエン中、酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸または好ましくはカンファー−１０−スルホン酸の存在下、例えば水分離器のような、生じた水を除去する装置を用いるか、または生じた水と反応する化学化合物の存在下で、生じた水を除去しつつ反応させることによって得ることができ、
ここで、式ＩＩおよび式ＩＩＩの出発化合物も必要があれば保護された形態の官能基を有して存在してもよく、かつ／または塩形成基が存在していれば塩の形で存在してもよく、塩の形での反応も可能であり、式ＩＸ：
【化１７】
2006511518.tif 000018
［式中、Ｘ、Ｒ、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＺは式Ｉの化合物に関して定義された通りである］
で示されるＮ，Ｎ−アセタールが得られる。
【００９６】
第２の工程では、式ＩＸのＮ，Ｎ−アセタールを還元剤との反応、例えば、適当な溶媒、例えば塩素で二置換または三置換されている低級アルカン中、−５℃〜＋５℃、例えば０℃の温度で、約０．５〜２時間、例えば１時間、トリフルオロ酢酸の存在下でトリエチルシラン反応させることにより開環して、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＺが前記式Ｉの化合物に関して定義された通りである式Ｉの化合物を得る。
【００９７】
他の出発材料も全て公知のものであるか、公知の方法に従って製造できるか、または市販されており、特にそれらは実施例に記載のような方法を用いて製造することができる。
【００９８】
略号：
ＤＭＦ      ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
Ｍｅ        メチル
ｍ．ｐ．    融点
ＭＳ        質量スペクトル
ＲＴ        室温
Ｔｌｃ      薄層クロマトグラム
【００９９】
以下の実施例は、本発明の範囲を限定するものではなく、本発明を例示するものである。
温度は摂氏（℃）で示す。特に断りのない限り、反応は室温で行う。
【０１００】
実施例
実施例１：  ２−［［６-メトキシ−３−ピリジニル］メチル］アミノ−Ｎ−［４-ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド
水素化シアノホウ素ナトリウム（８.８０ｇ、９５％、１３３ミリモル）を、メタノール（３８０ｍｌ）中、２５℃で、酢酸（３.８ｍｌ）、６−メトキシ−３−ピリジンカルボキシアルデヒド（Fluka, Buchs, Switzerland；７.８０ｇ、５７ミリモル）および２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチルフェニル）ベンズアミド（工程１.２；１３.６５ｇ、３８ミリモル）の攪拌混合物に少量ずつ３０分間かけて加える。この混合物を１６時間攪拌する。溶媒を減圧下で蒸発させて残渣を得、これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍｌ）で処理し、ジクロロメタン（３×１５０ｍｌ）で抽出する。合わせた抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて粗製物を得、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤５％酢酸エチル／ジクロロメタンで精製し、ジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶させて標題化合物をベージュ色の結晶性固体として得る。ｍｐ.１０１〜１０３℃。
【０１０１】
工程１.１：  ２−ニトロ−Ｎ−（４-ブロモ−３−トリフルオロメチルフェニル）ベンズアミド
ＥｔＯＡｃ（２４０ｍｌ）中、３−アミノ−６−ブロモベンゾトリフルオリド（Fluka, Buchs, Switzerland；２４.０ｇ、１００ミリモル）の溶液を、室温で、水酸化ナトリウム（１１０ｍｌ、１Ｍ）の攪拌水溶液に加える。次にこの攪拌溶液に３０分間にわたってＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）中、２−ニトロベンゾイルクロリド（Fluka, Buchs, Switzerland；１４.５ｍｌ、１１０ミリモル）の溶液を滴下処理する。次に、得られた混合物を３０分間常温で攪拌する。混合物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出液を塩酸（２×１００ｍｌ、２Ｍ）、水（２×１００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×１００ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００ｍｌ）で順次洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これを酢酸エチル−ヘキサンから再結晶させて精製し、標題化合物をベージュ色の結晶性固体として得る。ｍｐ.１５７〜１５８℃。
【０１０２】
工程１.２：  ２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチルフェニル）ベンズアミド
メタノール（１０００ｍｌ）中、２−ニトロ−Ｎ−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチルフェニル）ベンズアミド（中間体１ａ；３２ｇ、８２ミリモル）の溶液を、常圧下、ラネーニッケル（６ｇ）上、２１℃で水素化する。７時間後に計算量の水素が吸収される。混合物を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて粗製物を得、これをジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶させて精製し、標題化合物を無色の結晶性固体として得る。ｍｐ.１４２〜１４４℃。
【０１０３】
実施例２：  ２−［［２−ブロモ−４−ピリジニル］メチル］アミノ−Ｎ−［（３−トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド
標題化合物は、工程２.２からの中間体と２−ブロモ−４−ピリジンカルボキシアルデヒド（ＥＰ２８２０７７に記載の方法に従って製造）を用いることで、実施例１に記載したものと類似の方法により製造する。ｍ．ｐ．１１３〜１１４℃。
【０１０４】
工程２．１：  ２−ニトロ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド
標題化合物は３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン(Aldrich, Buchs, Switzerland)を用いることで、工程１．１と同様にして製造する。ｍ．ｐ．１３４〜１３５℃。
【０１０５】
工程２．２：  ２−アミノ−Ｎ−［（３−トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド
標題化合物は２−ニトロ−Ｎ−［（３−トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド（工程２．１）を用いることで、工程１．２と同様にして製造する。ｍ．ｐ．１３２〜１３３℃。
【０１０６】
実施例３：  ２−［［６−メトキシ−４−ピリジニル］メチル］アミノ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド
標題化合物は工程２．２からの中間体と６−メトキシ−４−ピリジンカルボキシアルデヒド（T.H.Brown et al. in Eur. J. Med. Chem. 1993;28:601-8が記載している方法に従って製造）を用いることで、実施例１に記載したものと類似の方法により製造する。ｍ．ｐ．１１３〜１１４℃。
【０１０７】
実施例４：  ２−［［６−メトキシ−３−ピリジニル］メチル］アミノ−Ｎ−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド
標題化合物は工程４．２からの中間体と６−メトキシ−３−ピリジンカルボキシアルデヒド(Aldrich, Buchs, Switzerland)を用いることで、実施例１に記載したものと類似の方法により製造する。ｍ．ｐ．１２３〜１２５℃。
【０１０８】
工程４．１：  ２−ニトロ−Ｎ−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド
標題化合物は２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン(Aldrich, Buchs, Switzerland)を用いることで、工程１．１と同様にして製造する。ｍ．ｐ．１５６〜１５７℃。
【０１０９】
工程４．２：  ２−アミノ−Ｎ−［２−フルオロ−（３−トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド
標題化合物は２−ニトロ−Ｎ−［２−フルオロ−（３−トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド（工程４．１）を用いることで、工程１．２と同様にして製造する。１２８〜１２９℃。
【０１１０】
実施例５：  ２−［［６−メトキシ−３−ピリジニル］メチル］アミノ−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド
標題化合物は工程５．２からの中間体と６−メトキシ−３−ピリジンカルボキシアルデヒド(Aldrich, Buchs, Switzerland)を用いることで、実施例１に記載したものと類似の方法により製造する。ｍ．ｐ．１０８〜１１０℃。
【０１１１】
工程５．１：  ２−ニトロ−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド
標題化合物は４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン(Fluka, Buchs, Switzerland) を用いることで、工程１．１と同様にして製造する。ｍ．ｐ．１６５〜１６９℃。
【０１１２】
工程５．２：  ２−アミノ−Ｎ−［４−クロロ−（３−トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド
標題化合物は２−ニトロ−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド（工程５．１）を用いることで、工程１．２と同様にして製造する。ｍ．ｐ．１４８〜１５０℃。
【０１１３】
実施例６：  ２−［［６−メトキシ−３−ピリジニル］メチル］アミノ−Ｎ−［４−（１−プロピニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド
乾燥トルエン（２００ｍｌ）中、２−［［６−メトキシ−３−ピリジニル］メチル］アミノ−Ｎ−［４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド（実施例１；  ３．９８ｇ、８．３ミリモル）の攪拌溶液を、２５℃で２０分間、アルゴンでパージする。次に、トリブチル−１−プロピニルスタンナン（４．１ｇ、８０％、９．９６ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２６０ｍｇ）を加え、得られた混合物をアルゴン雰囲気下、１００℃で１７時間加熱する。次にこの混合物を冷却し、水酸化ナトリウム水溶液（８５ｍｌ、０．１Ｍ）で処理し、２時間空気でパージする。得られた混合物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出する。有機相を水（２×４０ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１×４０ｍｌ）で順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー、溶離剤３３％酢酸エチル／ヘキサンで精製し、ジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶させて標題化合物を淡黄色の結晶性固体として得る。ｍ．ｐ．１２３〜１２４℃。
【０１１４】
実施例７：  ２−［［６−メトキシ−３−ピリジニル］メチル］アミノ−Ｎ−［４−（１−プロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド塩酸塩
メタノール（１００ｍｌ）中、２−［［６−メトキシ−３−ピリジニル］メチル］アミノ−Ｎ−［４−（１−プロピニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド（実施例６；１．８５ｇ、４．２０ミリモル）の溶液を２２℃、５％白金／炭素（０．４ｇ）上、常圧で水素化する。１９時間後に計算量の水素が吸収される。この混合物を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これをエタノールに溶解し、塩化水素／酢酸エチル溶液（０．９Ｍ）で酸性化し、ジエチルエーテルで希釈する。得られた沈殿を濾別し、乾燥させ、ジエチルエーテル−エタノールから再結晶させることで精製し、標題化合物を黄色の結晶性固体として得る。ｍ．ｐ．１０４〜１２０℃。
【０１１５】
実施例８：  ２−［［（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジニル）メチル］アミノ］−Ｎ−［４−プロピニル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド
クロロホルム（３０ｍｌ）中、２−［［６−メトキシ−３−ピリジニル］メチル］アミノ−Ｎ−［４−（１−プロピニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド（実施例６；１．１０ｇ、２．５ミリモル）およびヨウ化トリメチルシリル（Fluka, Buchs, Switzerland；１．０ｍｌ、７．５ミリモル）の混合物を、アルゴン雰囲気下６０℃で１６時間攪拌する。次に、冷却した混合物をメタノール（２ｍｌ）で処理し、室温で１０分間攪拌する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をアンモニア水溶液（１００ｍｌ、５％）で処理し、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出する。合わせた抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー、溶離剤酢酸エチルで精製し、温酢酸エチル−ヘキサンから再結晶させて標題化合物を無色の結晶性固体として得る。２０８〜２１２℃。
【０１１６】
実施例９：  ２−［［（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジニル）メチル］アミノ］−Ｎ−［４−プロピル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド
標題化合物は２−［［６−メトキシ−３−ピリジニル］メチル］アミノ−Ｎ−［４−（１−プロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド（実施例７）を用いることで、実施例８に記載したものと類似の方法により製造する。ｍ．ｐ．１９５〜１９９℃。
【０１１７】
実施例１０：  ２−［［（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジニル）メチル］アミノ］−Ｎ−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド
標題化合物は２−［［６−メトキシ−３−ピリジニル］メチル］アミノ−Ｎ−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド（実施例４）を用いることで、実施例８に記載したものと類似の方法により製造する。ｍ．ｐ．１８５〜１８６℃。
【０１１８】
実施例１１：  ２−［［（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジニル）メチル］アミノ］−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド
標題化合物は２−［［６−メトキシ−３−ピリジニル］メチル］アミノ−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド（実施例５）を用いることで、実施例８に記載したものと類似の方法により製造する。ｍ．ｐ．２３１℃。
【０１１９】
実施例１２：  ２−［［２−（１−エトキシエテニル）−４−ピリジニル］メチル］アミノ−Ｎ−［（３−トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド
乾燥トルエン（２５ｍｌ）中、２−［［２−ブロモ−４−ピリジニル］メチル］アミノ−Ｎ−［（３−トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド（実施例２；０．３８ｇ、０．８４ミリモル）の攪拌溶液を、２５℃で２０分間アルゴンでパージする。トリブチル−（１−エトキシエテニル）スタンナン（Fluka, Buchs, Switzerland；３４３ｍｇ、０．９２ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９７ｍｇ、０．０８４ミリモル）を加え、得られた混合物をアルゴン雰囲気下、１２５℃で３８時間加熱する。次に、この混合物を冷却し、トルエン（５０ｍｌ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２×４０ｍｌ）で洗浄する。このトルエン溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー、溶離剤３３％酢酸エチル／ヘキサンで精製し、ジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶させて標題化合物を淡黄色の結晶性固体として得る。ｍ．ｐ．１５５〜１５６℃。
【０１２０】
実施例１３：  ２−［（２−アセチル−４−ピリジニル）メチル］アミノ−Ｎ−［（３−トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド
イソプロパノール（３．６ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１．８ｍｌ）の混合物中、２−［［２−（１−エトキシエテニル）−４−ピリジニル］メチル］アミノ−Ｎ−［（３−トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド（実施例１２；０．１８ｇ、０．４ミリモル）の攪拌溶液を、塩化水素／ジオキサン溶液（０．５ｍｌ、４Ｍ）で処理し、得られた混合物をアルゴン雰囲気下２５℃で６時間攪拌する。次に、この混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（４０ｍｌ）で処理し、アンモニア水溶液で塩基性化し（２５％でｐＨ９まで）、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出する。合わせた抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー、溶離剤３３％酢酸エチル／ヘキサンで精製し、ジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶させて標題化合物を無色の結晶性固体として得る。ｍ．ｐ．１３８〜１３９℃。
【０１２１】
実施例１４：
次の化合物は実施例８と同様にして製造できる。
（ａ）２−［［（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジニル）メチル］アミノ］−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
（ｂ）２−［［（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジニル）メチル］アミノ］−Ｎ−［２−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
（ｃ）２−［［（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジニル）メチル］アミノ］−Ｎ−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
（ｄ）２−［［（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジニル）メチル］アミノ］−Ｎ−［４−トリフルオロメトキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
（ｅ）２−［［（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジニル）メチル］アミノ］−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチンアミド。
【０１２２】
実施例１５：  ２−［（６−メトキシ−３−ピリジニル）メチル］アミノ−Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド
窒素雰囲気下、６．４ｇ（１５．３ミリモル）ｒａｃ．３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−４−オンを３０ｍｌの氷冷１，２−ジクロロエタンに懸濁させる。次に、３．７３ｍｌ（２３ミリモル）のトリエチルシランをシリンジで５分間かけて加えた後、７．４ｍｌ（９６．６ミリモル）のトリフルオロ酢酸を加える。得られた黄色溶液を０℃で１時間、さらに室温で１５時間攪拌した後、氷冷ＮａＨＣＯ３溶液および２００ｍｌのジクロロメタンに注ぐ。３０分攪拌した後、水層を分離し、ジクロロメタンで３回抽出する。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２：１で溶離）およびＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンからの結晶化により標題化合物を得る。ｍ．ｐ．１１４〜１１５℃。
【０１２３】
工程１５．１：  ｒａｃ．３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン
窒素雰囲気下、６５ｍｌのトルエン中、７．０ｇ（２３．５ミリモル）の２−アミノ−Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド（製法はＷＯ００／２７８２０；中間体２ｈを参照）の懸濁液に、３．２２ｇ（２３．５ミリモル）の６−メトキシ−３−ピリジンカルボキシアルデヒドと１０ｍｇのカンファー−１０−スルホン酸を加える。次に、約３０ｍｌのトルエンを留去し、新しいトルエンと交換する。得られた黄色溶液を１１０℃で５時間攪拌する。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９９：１→１９７：３）およびＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンからの結晶化により標題化合物を得る。ｍ．ｐ．１６７〜１６８℃。
【０１２４】
実施例１６：  ２−［［（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジニル）メチル］アミノ］−Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド
窒素雰囲気下、２．０２ｇ（５．００ミリモル）ｒａｃ．３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−４−オンを１０ｍｌの氷冷１，２−ジクロロエタンに懸濁させる。次に、１．２０ｍｌ（７．５ミリモル）のトリエチルシランをシリンジで２分間かけて加えた後、２．４ｍｌ（３１．５ミリモル）のトリフルオロ酢酸を５分間かけて加える。得られた黄色溶液を０℃で０．２時間、さらに室温で６時間攪拌した後、希釈した氷冷ＮａＨＣＯ３溶液とジクロロメタンの混合物に注ぐ。水層を分離し、ジクロロメタンで３回抽出する。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ９：１；粗生成物ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  １９：１に溶解；ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  １９：１で溶離）およびＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンからの結晶化により標題化合物を得る。ｍ．ｐ．２０４〜２０５℃。
【０１２５】
工程１６．１：  ６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルバルデヒド
５０ｍｌのジクロロメタン中、５．４ｇ（３９．４ミリモル）の６−メトキシ−３−ピリジンカルボキシアルデヒドの溶液に、５．４ｍｌ（３９ミリモル）のＭｅ３ＳｉＩを加える。この混合物を室温で１時間、さらに６０℃で１．５時間攪拌する。次に、この反応混合物に６．４ｍｌのメタノールを室温で加える。１０分後、この懸濁液をさらにメタノールを添加して希釈する。３０ｇのＳｉＯ２を添加した後、この混合物を濃縮し、得られた粉末をクロマトグラフィーカラム（ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン  ７：３）にのせる。ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン  ７：３→１：１→１：３での溶離およびＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏからの結晶化により標題化合物を得る。ｍ．ｐ．２２２〜２２４℃。
【０１２６】
工程１６．２：  ｒａｃ．３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン
窒素雰囲気下、７０ｍｌのトルエン中、２．９８ｇ（１０．０ミリモル）の２−アミノ−Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド（製法はＷＯ００／２７８２０；中間体２ｈを参照）の懸濁液に、１．２３ｇ（１０．０ミリモル）の６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルバルデヒドと１０ｍｇのカンファー−１０−スルホン酸を加える。次に、この混合物を２時間沸点まで加熱する。この縮合物を、モレキュラーシーブス（４Å）の入ったＳｏｘｌｅｔ装置に通す。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過し、残渣をジエチルエーテルで洗浄して標題化合物を得る。ｍ．ｐ．２６０〜２６１℃。
【０１２７】
実施例１７：  ２−［（５−ブロモ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド
窒素雰囲気下、６８．０ｇ（１４２ミリモル）ｒａｃ．３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（５−ブロモ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−４−オンを２８０ｍｌの氷冷１，２−ジクロロエタンに懸濁させる。次に、３４．８ｍｌ（２１８ミリモル）のトリエチルシランを５分間かけて滴下した後、６８．７ｍｌ（８９７ミリモル）のトリフルオロ酢酸（３０分）を滴下する。反応混合物を０℃で１時間、さらに室温で２４時間攪拌した後、希釈した氷冷ＮａＨＣＯ３溶液とジクロロメタンの混合物中へ集める。３０分攪拌した後、水層を分離し、ジクロロメタンで３回抽出する。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮する。ジエチルエーテル／ヘキサンからの結晶化により標題化合物を得る。ｍ．ｐ．１１０〜１１１℃。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２）およびＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンからの結晶化によりさらなる生成物を得ることができる。ｍ．ｐ．１１１〜１１２℃。
【０１２８】
工程１７．１：  ５−ブロモ−６−メトキシ−３−ピリジンカルボキシアルデヒド
（Eur. J. Med. Chem.-Chim. Ther. 1977, 12, 531参照）５４．８ｇ（４００ミリモル）６−メトキシ−３−ピリジンカルバルデヒドを１８０ｍｌの酢酸に溶解する。６３．８ｇ（７７８ミリモル）の酢酸ナトリウムを少量ずつ加える（若干発熱）。次に、３０ｍｌ（５８２ミリモル）臭素／１２０ｍｌ酢酸の溶液を３０分かけて滴下する。この混合物を９０℃で５時間攪拌した後、室温まで冷却し、部分的に真空濃縮する。残渣を氷水で希釈し、４Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ７．５まで中和し、４回に分けてＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水およびブラインで２回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮する。得られた油状物のカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２）およびＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンからの結晶化により標題化合物を得る。ｍｐ：９４〜９５℃。
【０１２９】
工程１７．２：  ｒａｃ．３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（５−ブロモ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン
窒素雰囲気下、４７０ｍｌのトルエン中、５２．２ｇ（１８６ミリモル）の２−アミノ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド（製法はＷＯ００／２７８２０；中間体２ｍを参照）の懸濁液に、４０．３ｇ（１８６ミリモル）の５−ブロモ−６−メトキシ−３−ピリジンカルボキシアルデヒドと１１１ｍｇのカンファー−１０−スルホン酸を加える。次に、この混合物を水分離器にて５時間トルエンの沸点まで加熱する。得られた溶液を真空濃縮する。ジエチルエーテルからの結晶化により標題化合物を得る。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９９：１）によりさらなる生成物を得ることができる。ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンからの結晶化により標題化合物を得る。ｍ．ｐ．１９２〜１９３℃。
【０１３０】
実施例１８：  ２−［［（１，６−ジヒドロ−５−ブロモ−６−オキソ−３−ピリジニル）メチル］アミノ］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド
標題化合物は２−［（５−ブロモ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミドを用いることで、実施例８に記載したものと類似の方法により製造する。ｍ．ｐ．２１２〜２１４℃。
【０１３１】
実施例１９：  ２−［（６−メトキシ−５−フェニル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド
窒素雰囲気下、８ｍｌのＤＭＦ中、２４０ｍｇ（０．５０ミリモル）の２−［（５−ブロモ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミドの溶液に、６９ｍｇ（９７％；０．５５ミリモル）のフェニルボロン酸、５．６ｍｇ（０．０２５ミリモル）Ｐｄ（ＯＡｃ）２、１５．２ｍｇ（０．０５ミリモル）ｏ−トリル−ホスフィンおよび１．３ｍｌの１ＭＫ２ＣＯ３水溶液を加える。この混合物を１００℃で１時間攪拌し、室温まで冷却し、水およびＥｔＯＡｃで希釈する。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１）により標題化合物を得る。ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４７８；ｔｌｃ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１）Ｒｆ＝０．２６。
【０１３２】
実施例２０：  ２−［（６−オキソ−５−フェニル−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド
窒素雰囲気下、１．５ｍｌのＣＨＣｌ３中、７０ｍｇ（０．１５ミリモル）の２−［（６−メトキシ−５−フェニル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミドの溶液に、４１μｌ（０．３０ミリモル）のＭｅ３ＳｉＩを加える。この混合物を６０℃で５時間攪拌し、室温まで冷却し、５ｍｌのＣＨＣｌ３、３ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３溶液および９ｍｌ水で希釈する。３０分攪拌した後、水層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン  ２：１）により標題化合物を得る。ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４６４。
【０１３３】
実施例２１：  ２−［（５−アリル−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド
５ｍｌの脱気したＤＭＦ中、４８０ｍｇ（１．００ミリモル）の２−［（５−ブロモ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド（実施例１７）、２３１ｍｇ（０．２０ミリモル）のＰｄ（ＰＰｈ３）４および１．９５ｇ（５ミリモル）のアリル−トリフェニル−スタンナン(Fluka, Buchs/Schweiz)の溶液窒素下１００℃で２０時間攪拌する。得られた黒色懸濁液を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１）により標題化合物を得る。ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４４２；ｔｌｃ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１）Ｒｆ＝０．２８。
【０１３４】
実施例２２：  ２−［（５−ｎプロピル−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド
５ｍｌのメタノール中、１０６ｍｇ（０．２４ミリモル）の２−［（５−アリル−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミドの溶液をラネーニッケルの存在下で水素化する。濾過、濾液の濃縮、およびカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ  ２５０：２５０：１→ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ  ２００：１）により標題化合物を得る；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４４４；ｔｌｃ（ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ  ２００：１）Ｒｆ＝０．２８。
【０１３５】
実施例２３：  ２−［（５−アリル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド
実施例２０で記載した手順と同様に２−［（５−アリル−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミドを脱メチル化して標題化合物を得る。ｍ．ｐ．１５５〜１５８℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４２８；ｔｌｃ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ２：１）Ｒｆ＝０．１３。
【０１３６】
実施例２４：  ２−［（５−ｎプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド
実施例２０で記載した手順と同様に２−［（５−ｎプロピル−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミドを脱メチル化して標題化合物を得る。ｍ．ｐ．１５１〜１５３℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４３０。
【０１３７】
実施例２５：  ２−［（５−エチルアミノ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド
窒素雰囲気下、密閉試験管にて１０ｍｌ脱気ＤＭＦ中、５００ｍｇ（１．０４ミリモル）２−［（５−ブロモ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド（実施例１７）、６２ｍｇＲ（＋）−ＢＩＮＡＰ［Ｒ（＋）−２，２’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタリン］；０．１０ミリモル］、２７ｍｇＰｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３［トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム複合体；０．０２６ミリモル］および２００ｍｇ（２．０８ミリモル）のナトリウム−ｔｅｒｔ−ブチレートの混合物を調製する。次に、１．６ｍｌ（３．１ミリモル）の２Ｎエチルアミン／ＴＨＦ溶液を加える。７０時間７０℃で攪拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈する。分離した水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン  ９７：３）により標題化合物を得る。ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４４５；ｔｌｃ（ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン  ９７：３）Ｒｆ＝０．２９；Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｆに関して分析（偏差≦０．４％）。
【０１３８】
実施例２６：  ２−［（５−エチルアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド
実施例２０で記載した手順と同様に２−［（５−エチルアミノ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミドを脱メチル化して標題化合物を得る。ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４３１；Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｆに関して分析（偏差≦０．４％）。
【０１３９】
実施例２７：  前記の手順により次の誘導体が得られる。
【化１８】
2006511518.tif 000019
【表１】
2006511518.tif 000020
【表２】
2006511518.tif 000021
１  理論値と実測値の差は≦０．４％
【０１４０】
実施例２８：  ２−（｛６−メトキシ−５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−アミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド
【化１９】
2006511518.tif 000022
窒素雰囲気下、２０ｍｌのジクロロメタン中、５００ｍｇ（０．９０ミリモル）の２−（｛６−メトキシ−５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−アミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド（実施例２７ＯＡ）の溶液を、−７８℃まで冷却する。次に、４．２ｍｌの１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム／ＣＨ２Ｃｌ２溶液を加える。１時間後、この混合物を２．５時間かけて−２０℃までゆっくり温める。次に、１５ｍｌのＥｔＯＡｃを加え、混合物を室温まで温め、水およびＥｔＯＡｃで希釈する。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機相を水およびブラインで２回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；エタノール／アセトン  １：１に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１で溶離）により粗生成物を得る。最後にＥｔＯＡｃと水とで分液して標題化合物を得る。ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝５４３；ｔｌｃ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）Ｒｆ＝０．１０。
【０１４１】
実施例２９：  ２−（｛５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル｝−アミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド
【化２０】
2006511518.tif 000023
８６ｍｇ（０．１６ミリモル）の２−（｛６−メトキシ−５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−アミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミドを、実施例２０に記載の通り、７５μｌのＭｅ３ＳｉＩで開裂させることで標題化合物に変換する。ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝５２９。
【０１４２】
実施例３０：  ２−｛［（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）ベンズアミド
【化２１】
2006511518.tif 000024
実施例１６と同様に、５００ｍｇ（１．２５ミリモル）ｒａｃ．３−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−４−オンを、２．３ｍｌの１，２−ジクロロエタン中、０．６０ｍｌ（３．８ミリモル）のトリエチルシランおよび０．６０ｍｌ（７．８ミリモル）のトリフルオロ酢酸で還元的に開環させる。最後に沸騰アセトニトリルからの結晶化により標題化合物を得る。ｍ．ｐ．２３２℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４０２。
【０１４３】
工程３０．１：  Ｎ−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ニトロ−ベンズアミド
標題化合物は工程１．１と同様に、（４−メチル−３−トリフルオロメチル）ベンゼンアミンを用い、ＥｔＯＡｃの部分的濃縮により結晶化させることで製造する。ｍ．ｐ．１７２〜１７３℃；ＭＳ：［Ｍ−１］＝３２３。
【０１４４】
工程３０．２：  ２−アミノ−Ｎ−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）ベンズアミド
２２０ｍｌメタノール中、０．７ｇラネーニッケルの存在下で６．８４８ｇ（２１．１ミリモル）Ｎ−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ニトロ−ベンズアミドを水素化し、濾過および濾液の濃縮により標題化合物を得る。ｍ．ｐ．１３８〜１４０℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２９５。
【０１４５】
工程３０．３：  ｒａｃ．３−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン
７０ｍｌのトルエン中、５．９８ｇ（２０．３ミリモル）の２−アミノ−Ｎ−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）ベンズアミド、２．７１ｇ（１９．９ミリモル）の６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルバルデヒド（工程１６．１）および１４ｍｇのカンファー−１０−スルホン酸を工程１６．２と同様に縮合させる。粗生成物を０．６ｌの沸騰エタノールに溶解する。部分的濃縮により結晶化が起こり、標題化合物を得る。ｍ．ｐ．２５０〜２５１℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４００。
【０１４６】
実施例３１：  ２−｛［（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−［３−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］ベンズアミド
【化２２】
2006511518.tif 000025
実施例１６と同様に、１８９．６ｍｇ（０．３７ミリモル）ｒａｃ．３−［３−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−４−オンを、３ｍｌの１，２−ジクロロエタン中、０．１０６ｍｌ（０．６８ミリモル）のトリエチルシランおよび０．２６ｍｌ（３．３ミリモル）のトリフルオロ酢酸で還元的に開環させて標題化合物を得る。ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝５１４。
【０１４７】
工程３１．１：（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
窒素雰囲気下、氷浴にて、１１．８ｇ（５０ミリモル）の３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−安息香酸(Lancaster)、１５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２、数滴のＤＭＦおよび７．０ｍｌ（８１ミリモル）の塩化オキサリルを混合した後、室温で３時間攪拌する。得られた溶液を真空濃縮する。残渣を１７０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、１００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中、１２．７ｍｌ（０．１０モル）Ｎ−エチル−ピペラジンの氷冷溶液に滴下する。室温で１時間攪拌した後、混合物をＮａ２ＣＯ３希釈溶液、２滴の水、および最後にブラインで洗浄する。水層をＥｔＯＡｃで２回再抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して標題化合物を油状物として得る。ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３３２。
【０１４８】
工程３１．２：（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
３００ｍｌエタノール中、３ｇのラネーニッケルの存在下、１６．５ｇ（５０ミリモル）の（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−メタノンを水素化し、セライトで濾過し、濾液を濃縮し、ヘキサンからの結晶化により標題化合物を得る。ｍ．ｐ．：１０４℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３０２。
【０１４９】
工程３１．３：  ［３−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル］ベンゼンアミン
窒素雰囲気下、１２０ｍｌのＴＨＦ中、１４．６ｇ（４８．５ミリモル）（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−メタノンの溶液に、１４５．５ｍｌのＢＨ３・ＴＨＦ  １Ｍ溶液を滴下する（発熱）。混合物を室温で１４時間、その後６５℃で５時間攪拌する。室温まで冷却した後、２５０ｍｌの濃ＨＣｌ／Ｈ２Ｏ  １：１を加え、混合物を１５時間攪拌する。この懸濁液を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで３回抽出する。有機相を１Ｎ  ＨＣｌで２回洗浄した後、廃棄する。合わせた酸性相を、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液を添加して塩基性とし、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。有機層を水およびブラインで２回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ３  ９５：５：１→９０：１０：１）の後、ＥｔＯＡｃで３回、水で３回、最後にブラインで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して標題化合物を油状物として得る。ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２８８。
【０１５０】
工程３１．４：  Ｎ−［３−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−ニトロ−ベンズアミド
標題化合物は［３−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル］ベンゼンアミンを用いることで、工程１．１と同様にして製造する。ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４３７。
【０１５１】
工程３１．５：  ２−アミノ−Ｎ−［３−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］ベンズアミド
３５ｍｌメタノール／ＴＨＦ  １：１中、１７５ｍｇのラネーニッケルの存在下で１．１７２ｇ（２．６９ミリモル）Ｎ−［３−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−ニトロ−ベンズアミドを水素化し、濾過し、濾液を濃縮して標題化合物を得る。ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４０７。
【０１５２】
工程３１．６：  ｒａｃ．３−［３−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン
窒素雰囲気下、７ｍｌのトルエンおよび３．５ｍｌのｔブタノール中、６３７ｍｇ（１．５７ミリモル）の２−アミノ−Ｎ−［３−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］ベンズアミド、１８９ｍｇ（１．５４ミリモル）の６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルバルデヒド（工程１６．１）および８０１ｍｇ（３．４５ミリモル）のカンファー−１０−スルホン酸を９０℃の油浴中で２００分間攪拌する。この反応混合物をＮａ２ＣＯ３溶液およびＥｔＯＡｃで希釈し、水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ＳｉＯ２を加えた後、真空濃縮する。得られた粉末をクロマトグラフィーカラム（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９７：３）にのせる。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３水溶液９７：３：０．５→９０：１０：０．５で溶離して標題化合物を得る。ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝５１２。
【０１５３】
実施例３２：  ２−｛［（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−［３−（アゼチジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］ベンズアミド
【化２３】
2006511518.tif 000026
窒素雰囲気下、１．０ｍｌのＣＨ３ＣＮおよび１．８μｌ（０．１０ミリモル）Ｈ２Ｏ中、４９ｍｇ（０．１０ミリモル）の２−［（６−メトキシ−３−ピリジニル）メチル］アミノ−Ｎ−［３−（アゼチジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］ベンズアミドおよび４７ｍｇ（０．３１ミリモル）ＮａＩの混合物を６０℃で加熱する。３９μｌ（０．３１ミリモル）Ｍｅ３ＳｉＣｌを滴下し、３時間攪拌を続ける。次に、０．２３ｍｌのＭｅＯＨを室温で加え、混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈する。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機相を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。逆相中速液体クロマトグラフィーにより標題化合物を得る。ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４５７。
【０１５４】
工程３２．１：（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−（アゼチジン−１−イル）−メタノン
窒素雰囲気下、氷浴にて、９．７７ｇ（４１．６ミリモル）の３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−安息香酸(Lancaster)、１５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２、数滴のＤＭＦおよび５．８ｍｌ（６７ミリモル）の塩化オキサリルを混合した後、室温で１７時間攪拌する。得られた溶液を真空濃縮する。残渣を５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、５．９ｍｌ（８７ミリモル）アゼチジン／５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２氷冷溶液に滴下する。１５分攪拌した後、混合物を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＣＯ３溶液、水およびブラインで希釈する。水層をＥｔＯＡｃで２回再抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。ヘキサンからの結晶化により標題化合物を得る。ｍ．ｐ．：９１℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２７５。
【０１５５】
工程３２．２：（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−（アゼチジン−１−イル）−メタノン
２００ｍｌエタノール中、２ｇのラネーニッケルの存在下、１０．３９ｇ（３７．９ミリモル）の（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−（アゼチジン−１−イル）−メタノンを水素化し、セライトで濾過し、濾液を部分的に濃縮し、ヘキサンで希釈して結晶性の標題化合物を得る。ｍ．ｐ．：１５４℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２４５。
【０１５６】
工程３２．３：  ［３−（アゼチジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル］ベンゼンアミン
窒素雰囲気下の氷浴で冷却した７５ｍｌのＴＨＦ中、８．６２ｇ（３５．３ミリモル）（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−（アゼチジン−１−イル）−メタノンに、１５ｍｌのＴＨＦ中、１０．６ｍｌ（９５％；１０６ミリモル）のＢＨ３・Ｍｅ２Ｓを滴下する。得られた溶液を室温で２時間、その後、６５℃で４時間攪拌する。室温まで冷却した後、５０ｍｌの濃ＨＣｌ／Ｈ２Ｏ  １：１を加え、混合物を室温で１５時間、さらに６５℃で７時間攪拌する。この混合物をＥｔＯＡｃおよび１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液に注ぎ、水相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を水およびブラインで２回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ  ９５：５→ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／Ｅｔ３Ｎ  ９５：５：１）により標題化合物を得る。ｍ．ｐ．６０〜６１℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２３１。
【０１５７】
工程３２．４：  Ｎ−［３−（アゼチジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−ニトロ−ベンズアミド
１５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２および３ｍｌピリジン中、７７０ｍｇ（３．３４ミリモル）の３−（アゼチジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル］ベンゼンアミンの溶液を窒素雰囲気下で−７０℃まで冷却する。次に、１５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中、６５１ｍｇ（３．５ミリモル）の２−ニトロベンゾイルクロリド(Fluka, Buchs, Switzerland)の溶液を滴下する。６０分攪拌した後、得られた混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９９：１→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３水溶液９９：１：１）により標題化合物を得る。ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３８０。
【０１５８】
工程３２．５：  ２−アミノ−Ｎ−［３−（アゼチジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］ベンズアミド
１５ｍｌメタノール／ＴＨＦ１：１中、７５ｍｇのラネーニッケルの存在下で４９０ｍｇ（１．２９ミリモル）Ｎ−［３−（アゼチジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−ニトロ−ベンズアミドを水素化し、濾過し、濾液を濃縮して標題化合物を得る。ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３５０。
【０１５９】
工程３２．６：  ２−［（６−メトキシ−３−ピリジニル）メチル］アミノ−Ｎ−［３−（アゼチジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］ベンズアミド
６−メトキシ−３−ピリジンカルバルデヒドおよび２−アミノ−Ｎ−［３−（アゼチジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］ベンズアミドから実施例１と同様にして製造する。ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４７１。
【０１６０】
実施例３３：  ２−［（６−メトキシ−３−ピリジニル）メチル］アミノ−Ｎ−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］ベンズアミド
【化２４】
2006511518.tif 000027
窒素雰囲気下、１４．２ｍｌのＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＯＯＨ  ９９：１中、５４５．３ｍｇ（１．３９ミリモル）の２−アミノ−Ｎ−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］ベンズアミドの溶液に、２８６ｍｇ（２．０８ミリモル）６−メトキシ−３−ピリジンカルボキシアルデヒド(Fluka、Buchs、Switzerland)を加える。１５分後、３０４ｍｇ（４．８ミリモル）のＮａＢＨ３ＣＮを加え、混合物を室温で２０時間攪拌する。濃縮したこの反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２および飽和ＮａＨＣＯ３溶液に溶解し、水層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。中速液体クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３水溶液９５：５→４：１）により標題化合物を得る。ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝５１４。
【０１６１】
工程３３．１：  Ｎ−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
窒素雰囲気下、２８５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中、２０．２ｇ（１１２ミリモル）の５−アミノ−２−メチルベンゾトリフルオリドおよび８９．８ｍｌ（１．１２モル）ピリジンの氷冷溶液に、１７．１ｍｌ（１２３ミリモル）の無水トリフルオロ酢酸を滴下する。２０分後、混合物を０．７ｌのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１０％クエン酸水溶液で２回、水で２回、最後にブラインで洗浄する。水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、部分的に濃縮する。ヘキサンの添加により結晶化させて標題化合物を得る。ｍ．ｐ．：７２〜７３℃。
【０１６２】
工程３３．２：  ２  Ｎ−（４−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
窒素雰囲気下、８３０ｍｌ酢酸ｎブチル中、６０．９ｇ（２２４．６ミリモル）のＮ−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドの溶液に、４４ｇ（２４７ミリモル）Ｎ−ブロモスクシンイミドおよび８３０ｍｇ（５ミリモル）アゾ−イソ−ブチロニトリルを加える。この懸濁液を６０℃まで加熱した後、フィリップス低ボルト数ランプ（５００Ｗ；１０５００ｌｍ）で３０分間照射し、これにより温度は７０〜７５℃に上がり、透明褐色溶液となる。まだ残留する遊離体があるので、さらに２２ｇのＮ−ブロモスクシンイミドを３回に分けて加える。全体で６時間後、得られた懸濁液を濾過し、濾液を濃縮する。残渣を２ｌのＣＨ２Ｃｌ２と１ｌのＨ２Ｏとで分液し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機相を１ｌのＨ２Ｏ、０．５ｌのブラインで４回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２  ２：１→１：１）およびＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンからの結晶化により標題化合物を得る。ｍ．ｐ．：１１９〜１２０℃。
【０１６３】
工程３３．３：  ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミド
窒素雰囲気下、５０ｍｌアセトニトリル中、１．９ｍｌ（１７．１ミリモル）Ｎ−メチルピペラジンの氷冷溶液に、５０ｍｌアセトニトリル中、２．００ｇ（５．７１ミリモル）Ｎ−（４−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドの溶液を３０分かけて滴下する。添加から２０分後、反応混合物を真空濃縮する。得られた油状物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液／Ｈ２Ｏ  １：１で希釈する。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液／Ｈ２Ｏ  １：１、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そのまま工程３３．４で用いる。ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３７０。
【０１６４】
工程３３．４：  ［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル］ベンゼンアミン
２６ｍｌの沸騰メタノール中、１．１０２ｇ（２．９８ミリモル）の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミドの溶液に、１４ｍｌの１ＭＫ２ＣＯ３水溶液を滴下する。１時間攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈する。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して標題化合物を得、これをそのまま工程３３．５で用いる。ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２７４。
【０１６５】
工程３３．５：  Ｎ−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−２−ニトロ−ベンズアミド
１２．５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２および２．５ｍｌのピリジン中、７４０ｍｇ（２．７１ミリモル）の４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル］ベンゼンアミンの溶液を窒素雰囲気下、氷浴中で冷却する。次に、１２．５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中、３７５μｌ（２．８５ミリモル）の２−ニトロベンゾイルクロリド(Fluka, Buchs, Switzerland)の溶液を滴下する。３０分後、得られた混合物をＥｔＯＡｃおよび０．５Ｎ  ＨＣｌで希釈し、水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を０．５Ｎ  ＨＣｌで３回洗浄した後、廃棄する。合わせた水相を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液の添加により塩基性とし、３画分のＥｔＯＡｃで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（＋１％Ｅｔ３Ｎ）９７：３）により標題化合物を得る。ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４２３。
【０１６６】
工程３３．６：  ２−アミノ−Ｎ−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］ベンズアミド
１７ｍｌメタノール中、ラネーニッケルの存在下で３７８ｍｇ（０．８９ミリモル）Ｎ−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−２−ニトロ−ベンズアミドを水素化し、濾過し、濾液を濃縮して標題化合物を得る。ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３９３。
【０１６７】
実施例３４：  ２−｛［（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］ベンズアミド
【化２５】
2006511518.tif 000028
実施例３２と同様に、２−［（６−メトキシ−３−ピリジニル）メチル］アミノ−Ｎ−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］ベンズアミドをＭｅ３ＳｉＣｌ、ＮａＩおよびＨ２Ｏにより開裂させて標題化合物を得る。ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝５００。
【０１６８】
実施例３５：
前記の手順により次の誘導体が得られる。
【化２６】
2006511518.tif 000029
【表３】
2006511518.tif 000030
【表４】
2006511518.tif 000031
【０１６９】
実施例３６：  ２−｛［（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−４−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミノ］−３−トリフルオロメチル−フェニル］ベンズアミド
【化２７】
2006511518.tif 000032
乾燥トルエン（３５ｍｌ）中、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアルデヒド（１２３ｍｇ、１．０ミリモル）、２−アミノ−Ｎ−４−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミノ］−３−トリフルオロメチル−フェニル］ベンズアミド（４６０ｍｇ、１．０ミリモル）およびカンファー−１０−スルホン酸（２ｍｇ）の溶液を、反応中に生じた水を、４Ａモレキュラーシーブスを装填したＳｏｘｌｅｔ装置を用いて除去しながら還流下で２時間加熱する。次に、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をメタノール（５ｍｌ）に溶解する。得られた溶液をメタノール（４５ｍｌ）中、水素化シアノホウ素ナトリウム（９０％を４００ｍｇ、５．７５ミリモル）と酢酸（０．５ｍｌ）の混合物に加え、２０℃で１時間攪拌する。メタノールを減圧下で蒸発させて残渣を得、これを酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー、溶離剤１２％メタノール／ジクロロメタンにより精製し、メタノールから再結晶させて標題化合物を淡黄色の結晶性固体として得る。ｍ．ｐ．２２２〜２２５℃。
【０１７０】
工程３６．１  Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−Ｎ’−（４−ニトロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−エタンジアミン
２−ブロモ−５−ニトロベンゾトリフルオリド（Lancaster Synthesis, GmbH；５．４ｇ、２０ミリモル）およびＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン（Fluka, Buchs, Switzerland；２．２５ｇ、２２ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３．９ｍｌ）の混合物をスチール製の耐圧容器内、８０℃で１８時間加熱する。次に、この混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出する。合わせた抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これをさらに精製せずにそのまま使用する。
【０１７１】
工程３６．２  Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−１，４−ベンゼンジアミン
標題化合物は実施例１．２に記載したものと類似の方法により、２−ニトロ−Ｎ−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチルフェニル）ベンズアミドの代わりにＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−Ｎ’−（４−ニトロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−エタンジアミンを用いて製造する。
【０１７２】
工程３６．３  ２−ニトロ−Ｎ−４−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミノ］−３−トリフルオロメチル−フェニル］ベンズアミド
アルゴン雰囲気下、０℃で、トルエン（８０ｍｌ）中、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−１，４−ベンゼンジアミン（１．３１ｇ、５ミリモル）の攪拌溶液をトリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ溶液を５ｍｌ、１０ミリモル）で処理し、２０℃で１時間攪拌する。次に、乾燥トルエン（４０ｍｌ）中、２−ニトロ安息香酸、メチルエステル（Fluka, Buchs, Switzerland；０．９１ｇ、５ミリモル）の溶液を加え、混合物を１１０℃で４時間攪拌する。その後、冷却した混合物を塩酸（５０ｍｌ、１Ｍ）で処理し１５分間攪拌した後、水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ、１Ｍ）で処理する。次に、この混合物を水（１００ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出する。合わせた抽出液をブライン（２×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これをさらに精製せずにそのまま使用する。
【０１７３】
工程３６．４  ２−アミノ−Ｎ−４−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミノ］−３−トリフルオロメチル−フェニル］ベンズアミド
標題化合物は実施例１．２に記載したものと類似の方法により、２−ニトロ−Ｎ−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチルフェニル）ベンズアミドの代わりに２−ニトロ−Ｎ−４−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミノ］−３−トリフルオロメチル−フェニル］ベンズアミドを用いて製造する。
【０１７４】
実施例３７：  ２−｛［（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−５−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］ベンズアミド
【化２８】
2006511518.tif 000033
標題化合物は実施例３６に記載したものと類似の方法により、２−アミノ−Ｎ−４−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミノ］−３−トリフルオロメチル−フェニル］ベンズアミドの代わりに２−アミノ−Ｎ−５−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］ベンズアミドを用いて製造する。ｍ．ｐ．１９２〜１９５℃。
【０１７５】
工程３７．ａ：  ３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−ベンゾニトリル
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（８０ｍｌ）中、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−ベンゾニトリル（Lancaster Synthesis GmbH；１７ｇ、８９ミリモル）および２−メチルイミダゾール（Fluka, Buchs, Switzerland；２２．２ｇ、２７０ミリモル）の混合物を１４５℃で１９時間攪拌する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解する。この溶液をブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これをエーテル−ヘキサンからの再結晶により精製して標題化合物を黄色結晶性固体として得る。ｍ．ｐ．１３２〜１３４℃。
【０１７６】
工程３７．ｂ：  ３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−安息香酸
ジオキサン（３００ｍｌ）中、３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−ベンゾニトリル（実施例９１ａ；１６．７ｇ、６６ミリモル）の溶液を、水酸化ナトリウム水溶液（２７５ｍｌ、１Ｍ）に加え、この混合物を９５℃で１８時間加熱する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を塩酸（１Ｍ）で中和し、ブタノール（２×２５０ｍｌ）で抽出する。溶媒を減圧下で蒸発させて標題化合物を得る。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 7.17 (s, 1H); 8.03 (s, 1H); 8.12 (s, 1H); 8.35 (s, 1H); 8.41 (s, 1H); 8.53 (s, 1H); 13.90 (br., 1H)。
【０１７７】
工程３７．ｃ：  ［３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−カルバミン酸，１，１−ジメチルエチルエステル
ｔ−ブタノール（２００ｍｌ）中、３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−安息香酸（６．８ｇ、２５ミリモル）の攪拌懸濁液にトリエチルアミン（５．２３ｍｌ、３７．５ミリモル）を加える。得られた溶液にジフェニルホスホリルアジド（７．６ｇ、２７．５ミリモル）を加え、混合物を８０℃で１６時間加熱する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を水（１００ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出する。合わせた抽出液をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤２％エタノール／酢酸エチル）により精製し、エーテル−ヘキサンから再結晶させて標題化合物を無色の結晶性固体として得る。ｍ．ｐ．２０３〜２０８℃。
【０１７８】
工程３７．ｄ：  ５−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−ベンゼンアミン
［３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−カルバミン酸，１，１−ジメチルエチルエステル（９．１ｇ、２６．７ミリモル）を塩化水素／イソプロパノール溶液（１００ｍｌ、４Ｍ）で処理し、５５℃で１５分間加熱する。冷却した混合物を水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ、４Ｍ）で処理し、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出する。合わせた抽出液をブライン（２×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これを酢酸エチル−ヘキサンからの再結晶により精製して標題化合物を無色の結晶性固体として得る。ｍ．ｐ．１３０〜１３３℃。
【０１７９】
工程３７．ｅ：  ２−ニトロ−Ｎ−５−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］ベンズアミド
標題化合物は実施例３６．３に記載したものと類似の方法により、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチル−１，４−ベンゼンジアミンの代わりに５−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−ベンゼンアミンを用いて製造する。ｍ．ｐ．２００〜２０１℃。
【０１８０】
工程３７．ｆ：  ２−アミノ−Ｎ−５−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］ベンズアミド
標題化合物は実施例１．２に記載したものと類似の方法により、２−ニトロ−Ｎ−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチルフェニル）ベンズアミドの代わりに２−ニトロ−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］ベンズアミドを用いて製造する。ｍ．ｐ．２６８〜２７０℃。
【０１８１】
実施例３８：軟カプセル
前記各実施例に示す式Ｉの化合物１種を有効成分として各々０.０５ｇ含有する軟ゼラチンカプセル５０００個を次のように製造する。
組成
有効成分                ２５０ｇ
Lauroglykol（登録商標） ２Ｌ
製造方法：粉末化した有効成分をLauroglykol（登録商標）（プロピレングリコールラウリン酸エステル、Gattefosse S.A., Saint Priest, France）に懸濁し、湿式粉砕機で摩砕して粒径約１〜３μｍとする。次にカプセル充填機を使用して、各軟ゼラチンカプセルに混合物０．４１９ｇを充填する。
【手続補正書】
【提出日】平成17年6月7日(2005.6.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2006511518.tif 000043
［式中、
ＲおよびＲ０はＨ、ハロゲン、アルキニル、アルケニル、アルキル（各場合において非置換であるか、またはハロゲンにより置換されている）；
非置換または置換単環式または二環式アリール；
Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する非置換または置換単環式または二環式ヘテロアリール；
少なくとも１個のＮ原子を有する非置換または置換ヘテロシクリル；
モノまたはジアルキルアミノ（ここで、このアルキル基は非置換であるか、または非置換もしくは置換アリール、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する非置換もしくは置換単環式または二環式ヘテロアリール、または少なくとも１個のＮ原子を有する非置換または置換ヘテロシクリルにより置換されている）；
非置換または置換ヘテロシクリルカルボニルアルキルアミノ（ここで、このヘテロシクリル基は少なくとも１個のＮ原子を含む）であり；
Ｒ１はＨ、ハロゲン、非置換もしくは置換Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、アルコキシ、または基−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＦ３、（ここで、ｎは０、１、２または３である）であり、
Ｒ２はペルフルオロアルキルであり、
Ｒ３はＨまたはハロゲンであり、
Ｘはヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、イミノ、アルキルイミノ、ハロゲン、式Ｉ’：
【化２】
2006511518.tif 000044
（式中、ＧはＣＨ２またはＮＨであり、Ｒ４は水素、アルキルまたはアリールである）
で示される基、または式Ｉ”：
【化３】
2006511518.tif 000045
（式中、Ｒ５はアルキルまたはアリールである）
で示される基であり、
ＺはＮまたはＣＨであり、そして
メチレン基はピリジル部分の２、３、４または５位の炭素原子においてピリジル部分に結合しており、
ただし、Ｚが窒素であり、Ｘがヒドロキシまたはメトキシであれば、ＲはＨではなく、この場合、メチレン基はピリジル部分の３位の炭素原子においてピリジル部分と結合しており、また、ＺがＣＨであり、ＲがＨであり、Ｘがヒドロキシ、アルコキシまたはアルキルチオであるならば、Ｒ１およびＲ３は双方ともにＨではなく、この場合、メチレン基はピリジル部分の３位の炭素原子においてピリジル部分と結合しており、そして、ＺがＣＨであり、ＲおよびＲ０が双方ともにＨであり、Ｒ２がトリフルオロメチルであり、Ｘがブロモまたはヒドロキシであるならば、Ｒ１およびＲ３は双方ともにＨではなく、この場合、メチレン基はピリジル部分の４位の炭素原子においてピリジル部分と結合している］
で示されるアントラニル酸アミド、
またはそのＮ−オキシドもしくは互変異性体、
またはかかるアントラニル酸アミド、そのＮ−オキシドもしくはその互変異性体の塩。
【請求項２】
ＲがＨ、ハロゲン、アルケニル、アルキル、ピリジルアルキルアミノ、モルホリニルアルキルアミノ、アルキルピペラジニルアルキルアミノ、アルキルピペラジニルカルボニルアルキルアミノ、フェニルアルキルアミノ、アルキルアミノ、チエニル、ピリジル、フラニル、チアゾリル、ナフチルまたはフェニル（非置換であるか、またはトリフルオロメチル、フェニル、アルカノイルまたはアルカノイルアミノにより置換されている）であり、
Ｒ１がＨ、ハロゲン、Ｃ２−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、アルコキシまたは基−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＦ３（ここで、ｎは０、１、２または３である）であり、
Ｒ２がペルフルオロアルキルであり、
Ｒ３がＨまたはハロゲンであり、
Ｘがヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、イミノ、アルキルイミノ、ハロゲン、式Ｉ’（式中、ＧはＣＨ２またはＮＨであり、Ｒ４は水素またはアルキルである）の基、または式Ｉ”（式中、Ｒ５はアルキルである）の基であり、
ＺがＮまたはＣＨであり、そして
この場合、メチレン基はピリジル部分の２、３、４または５位の炭素原子においてピリジル部分に結合しており、
ただし、Ｚが窒素であり、Ｘがヒドロキシまたはメトキシであれば、ＲはＨではなく、この場合、メチレン基はピリジル部分の３位の炭素原子においてピリジル部分と結合しており、また、ＺがＣＨであり、ＲがＨであり、Ｘがヒドロキシ、アルコキシまたはアルキルチオであるならば、Ｒ１およびＲ３は双方ともにＨではなく、この場合、メチレン基はピリジル部分の３位の炭素原子においてピリジル部分と結合しており、そして、ＺがＣＨであり、ＲおよびＲ０が双方ともにＨであり、Ｒ２がトリフルオロメチルであり、Ｘがブロモまたはヒドロキシであるならば、Ｒ１およびＲ３は双方ともにＨではなく、この場合、メチレン基はピリジル部分の４位の炭素原子においてピリジル部分と結合している、
請求項１に記載の式Ｉのアントラニル酸アミド、
またはそのＮ−オキシドもしくは互変異性体、
またはかかるアントラニル酸アミド、そのＮ−オキシドもしくはその互変異性体の塩。
【請求項３】
ＲがＨ、ハロゲン、低級アルケニル、低級アルキル、ピリジル低級アルキルアミノ、モルホリニル低級アルキルアミノ、低級アルキルピペラジニル低級アルキルアミノ、低級アルキルピペラジニルカルボニル低級アルキルアミノ、フェニル低級アルキルアミノ、低級アルキルアミノ、チエニル、ピリジル、フラニル、チアゾリル、ナフチルまたはフェニル（非置換であるか、またはトリフルオロメチル、フェニル、低級アルカノイルまたは低級アルカノイルアミノにより置換されている）であり、
Ｒ１がＨ、ハロゲン、Ｃ２−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、低級アルコキシまたは基−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＦ３（ここで、ｎは０または１である）であり、
Ｒ２がトリフルオロメチルであり、
Ｒ３がＨまたはハロゲンであり、
Ｘがヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、
式Ｉ’（式中、Ｒ４は水素または低級アルキルである）の基、または
式Ｉ”（式中、Ｒ５は低級アルキルである）の基であり、
ＺがＮまたはＣＨであり、そして
この場合、メチレン基はピリジル部分の３または４位の炭素原子においてピリジル部分に結合しており、
ただし、Ｚが窒素であり、Ｘがヒドロキシまたはメトキシであれば、ＲはＨではなく、この場合、メチレン基はピリジル部分の３位の炭素原子においてピリジル部分と結合しており、また、ＺがＣＨであり、ＲがＨであり、Ｘがヒドロキシ、低級アルコキシまたは低級アルキルチオであるならば、Ｒ１およびＲ３は双方ともにＨではなく、この場合、メチレン基はピリジル部分の３位の炭素原子においてピリジル部分と結合しており、そして、ＺがＣＨであり、ＲおよびＲ０が双方ともにＨであり、Ｘがブロモまたはヒドロキシであるならば、Ｒ１およびＲ３は双方ともにＨではなく、この場合、メチレン基はピリジル部分の４位の炭素原子においてピリジル部分と結合している、
請求項１に記載の式Ｉのアントラニル酸アミド、
またはそのＮ−オキシドもしくは互変異性体、
またはかかるアントラニル酸アミド、そのＮ−オキシドもしくはその互変異性体の塩。
【請求項４】
ＲがＨ、ハロゲン、アリル、３−メチル−ブテン−２−イル、プロピル、エチルアミノ、ピリジルエチルアミノ、モルホリニルエチルアミノ、Ｎ−メチル−ピペラジニルプロピルアミノ、Ｎ−メチル−ピペラジニルエチルアミノ、Ｎ−メチル−ピペラジニルアセチルアミノ、ベンジルアミノ、チエニル、ピリジル、フラニル、チアゾリル、ナフチルまたはフェニル（非置換であるか、またはトリフルオロメチル、フェニル、ホルミルまたはアセチルアミノにより置換されている）であり、
Ｒ１がＨ、ハロゲン、プロピル、プロピニルであり、
Ｒ２がトリフルオロメチルであり、
Ｒ３がＨまたはハロゲンであり、
Ｘがヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、
式Ｉ’（式中、Ｒ４は水素または低級アルキルである）の基、または
式Ｉ”（式中、Ｒ５は低級アルキルである）の基であり、
ＺがＣＨであり、そして
この場合、メチレン基はピリジル部分の３または４位の炭素原子においてピリジル部分に結合しており、
ただし、ＲがＨであり、Ｘがヒドロキシ、低級アルコキシまたは低級アルキルチオである式Ｉの化合物において、Ｒ１およびＲ３は双方ともにＨではなく、この場合、メチレン基はピリジル部分の３位の炭素原子においてピリジル部分と結合しており、そして、ＲおよびＲ０が双方ともにＨであり、Ｘがブロモまたはヒドロキシであるならば、Ｒ１およびＲ３は双方ともにＨではなく、この場合、メチレン基はピリジル部分の４位の炭素原子においてピリジル部分と結合している、
請求項１に記載の式Ｉのアントラニル酸アミド、
またはそのＮ−オキシドもしくは互変異性体、
またはかかるアントラニル酸アミド、そのＮ−オキシドもしくはその互変異性体の塩。
【請求項５】
Ｒがハロゲン、低級アルケニル、低級アルキル、ピリジル低級アルキルアミノ、モルホリニル低級アルキルアミノ、低級アルキルピペラジニル低級アルキルアミノ、低級アルキルピペラジニルカルボニル低級アルキルアミノ、フェニル低級アルキルアミノ、低級アルキルアミノ、チエニル、ピリジル、フラニル、チアゾリル、ナフチルまたはフェニル（非置換であるか、またはトリフルオロメチル、フェニル、低級アルカノイルまたは低級アルカノイルアミノにより置換されている）であり、
Ｒ１がＨであり、
Ｒ２がトリフルオロメチルであり、
Ｒ３がＨであり、
Ｘがヒドロキシまたは低級アルコキシであり、
ＺがＣＨであり、そして
この場合、メチレン基はピリジン部分の３または４位の炭素原子においてピリジル部分に結合している、
請求項１に記載の式Ｉのアントラニル酸アミド、
またはそのＮ−オキシドもしくは互変異性体、
またはかかるアントラニル酸アミド、そのＮ−オキシドもしくはその互変異性体の塩。
【請求項６】
２−［［６−メトキシ−３−ピリジニル］メチル］アミノ−Ｎ−［４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
２−［［２−ブロモ−４−ピリジニル］メチル］アミノ−Ｎ−［（３−トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
２−［［６−メトキシ−４−ピリジニル］メチル］アミノ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
２−［［６−メトキシ−３−ピリジニル］メチル］アミノ−Ｎ−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
２−［［６−メトキシ−３−ピリジニル］メチル］アミノ−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
２−［［６−メトキシ−３−ピリジニル］メチル］アミノ−Ｎ−［４−（１−プロピニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
２−［［６−メトキシ−３−ピリジニル］メチル］アミノ−Ｎ−［４−（１−プロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド塩酸塩、
２−［［（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジニル）メチル］アミノ］−Ｎ−［４−プロピニル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
２−［［（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジニル）メチル］アミノ］−Ｎ−［４−プロピル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
２−［［（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジニル）メチル］アミノ］−Ｎ−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
２−［［（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジニル）メチル］アミノ］−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
２−［［２−（１−エトキシエテニル）−４−ピリジニル］メチル］アミノ−Ｎ−［（３−トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
２−［（２−アセチル−４−ピリジニル）メチル］アミノ−Ｎ−［（３−トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
２−［［（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジニル）メチル］アミノ］−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
２−［［（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジニル）メチル］アミノ］−Ｎ−［２−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
２−［［（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジニル）メチル］アミノ］−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロプロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
２−［［（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジニル）メチル］アミノ］−Ｎ−［４−トリフルオロメトキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
２−［［（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジニル）メチル］アミノ］−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチンアミド、
２−［［６−メトキシ−３−ピリジニル］メチル］アミノ−Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
２−［［（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジニル）メチル］アミノ］−Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
２−［（５−ブロモ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
２−［［（１，６−ジヒドロ−５−ブロモ−６−オキソ−３−ピリジニル）メチル］アミノ］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
２−［（６−メトキシ−５−フェニル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
２−［（６−オキソ−５−フェニル−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
２−［（５−アリル−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
２−［（５−ｎプロピル−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
２−［（５−アリル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
２−［（５−ｎプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
２−［（５−エチルアミノ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
２−［（５−エチルアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
２−（｛５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル｝−アミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
２−（｛６−メトキシ−５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−アミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
２−（｛５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル｝−アミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
２−｛［（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）ベンズアミド、
２−｛［（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−［３−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］ベンズアミド、
２−｛［（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−［３−（アゼチジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］ベンズアミド、
２−［（６−メトキシ−３−ピリジニル）メチル］アミノ−Ｎ−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］ベンズアミド、
２−｛［（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］ベンズアミド、
２−｛［（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−４−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミノ］−３−トリフルオロメチル−フェニル］ベンズアミド、および
２−｛［（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−５−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］ベンズアミド
から選択される請求項１に記載の式Ｉのアントラニル酸アミド、
またはそのＮ−オキシドもしくは互変異性体、
またはかかるアントラニル酸アミド、そのＮ−オキシドもしくはその互変異性体の塩。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ３がＨであり、Ｒ２がＣＦ３であり、ＺがＣＨであり、ＸがＯＨまたはＯＭｅであり、
メチレン基がピリジン部分の３位の炭素原子においてピリジル部分に結合しており、そして、
Ｒが次の基：
【化６】
2006511518.tif 000046
から選択される基である、請求項１に記載の式Ｉのアントラニル酸アミド。
【請求項８】
ヒトまたは動物体の処置法に用いるための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Ｉのアントラニル酸アミドまたはそのＮ−オキシドもしくは互変異性体、またはかかる化合物の医薬上許容される塩。
【請求項９】
新生物性疾患の処置用医薬品を製造するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Ｉのアントラニル酸アミドまたはそのＮ−オキシドもしくは互変異性体、またはかかる化合物の医薬上許容される塩の使用。
【請求項１０】
網膜症または加齢黄斑変性症の処置用医薬品を製造するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Ｉのアントラニル酸アミドまたはそのＮ−オキシドもしくは互変異性体、またはかかる化合物の医薬上許容される塩の使用。
【請求項１１】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Ｉのアントラニル酸アミドまたはそのＮ−オキシドもしくは互変異性体、またはかかる化合物の医薬上許容される塩、またはその水和物もしくは溶媒和物と少なくとも１種の医薬上許容される担体を含む医薬製剤。
【請求項１２】
式Ｉ：
【化７】
2006511518.tif 000047
［式中、Ｘは低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルイミノまたはハロゲンであり、残りの記号Ｒ、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＺは式Ｉの化合物に関して請求項１で定義された通りである］
で示されるアントラニル酸アミドの製法であって、
式ＩＩ：
【化８】
2006511518.tif 000048
［式中、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＺは式Ｉの化合物に関して定義された通りである］
で示される化合物と式ＩＩＩ：
【化９】
2006511518.tif 000049
［式中、Ｘは低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルイミノまたはハロゲンであり、Ｒは式Ｉの化合物に関して定義された通りである］
で示されるカルボニル化合物を還元剤存在下で反応させること；
式ＩＩおよびＩＩＩの出発化合物は、必要であれば官能基が保護された形で存在していてもよく、かつ／または塩形成基が存在し、かつ、塩形態での反応が可能であれば塩の形態で存在してもよいこと；
式Ｉの化合物の保護された誘導体では保護基を除去すること；さらに所望により、得られる式Ｉの化合物を式Ｉの別の化合物またはそのＮ−オキシドに変換すること；式Ｉの遊離化合物を塩に変換すること；式Ｉの化合物の得られる塩を遊離化合物または他の塩に変換すること、
を含む方法。
【国際調査報告】
2006511518.tif 000050
2006511518.tif 000051
2006511518.tif 000052
2006511518.tif 000053
2006511518.tif 000054