(57)【要約】本出願は、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、薬物アレルギーもしくは食物アレルギー、血管浮腫、蕁麻疹、乳幼児突然死症候群、気管支肺アスペルギルス症、多発性硬化症または肥満細胞症の治癒的、軽減的または予防的処置におけるスタウロスポリン誘導体の使用；および上記の疾患または状態の１個を有する温血動物にスタウロスポリン誘導体化合物の治療的有効量を投与するものである、温血動物を処置する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2006527727.tif 000009
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、非置換または置換アルキル、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ−置換アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、置換メルカプト、カルボキシ、エステル化カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−置換カルバモイル、スルホ、置換スルホニル、アミノスルホニルまたはＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−置換アミノスルホニル；
ｎおよびｍは、互いに独立して、０(０を含む)から４(４を含む)の数字であり；
Ｒ５は水素、いずれの場合も２９個までの炭素原子を有する脂肪族、炭素環式もしくは炭素環式−脂肪族ラジカル、またはいずれの場合も２０個までの炭素原子を有しかついずれの場合も９個までのヘテロ原子を有するヘテロ環式もしくはヘテロ環式−脂肪族ラジカル、または３０個までの炭素原子を有するアシルであり；
Ｘは２個の水素原子；１個の水素原子およびヒドロキシ；Ｏ；または水素および低級アルコキシを意味し；
ＱおよびＱ'は独立して薬学的に許容される有機骨格（organic bone）または水素、ハロゲン、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ−置換アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、置換メルカプト、カルボキシ、エステル化カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−置換カルバモイル、スルホ、置換スルホニル、アミノスルホニルまたはＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−置換アミノスルホニルである。〕
のスタウロスポリン誘導体または少なくとも１個の塩形成基が存在するときそれらの塩、またはその水素化誘導体の、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、薬物アレルギーもしくは食物アレルギー、血管浮腫、蕁麻疹、乳幼児突然死症候群、気管支肺アスペルギルス症、多発性硬化症または肥満細胞症の治癒的、軽減的または予防的処置用医薬組成物の製造のための、使用。
【請求項２】
式
【化２】
2006527727.tif 000010
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、非置換または置換アルキル、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ−置換アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、置換メルカプト、カルボキシ、エステル化カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−置換カルバモイル、スルホ、置換スルホニル、アミノスルホニルまたはＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−置換アミノスルホニル；
ｎおよびｍは、互いに独立して、０(０を含む)から４(４を含む)の数字であり；
ｎ'およびｍ'は、互いに独立して、１(１を含む)から４(４を含む)の数字であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８およびＲ１０は、互いに独立して、水素、いずれの場合も２９個までの炭素原子を有する脂肪族、炭素環式もしくは炭素環式−脂肪族ラジカル、いずれの場合も２０個までの炭素原子を有しかついずれの場合も９個までのヘテロ原子を有するヘテロ環式もしくはヘテロ環式−脂肪族ラジカル、３０個までの炭素原子を有するアシルであり、ここでＲ４は存在しなくてもよく；
またはＲ３は３０個までの炭素原子を有するアシルであり、かつＲ４はアシルではなく；
Ｒ４が存在しないとき、ｐは０であるか、またはＲ３およびＲ４の両方が存在し、かついずれの場合も上記ラジカルの１個であるとき、ｐは１であり；
Ｒ５は水素、いずれの場合も２９個までの炭素原子を有する脂肪族、炭素環式もしくは炭素環式−脂肪族ラジカル、またはいずれの場合も２０個までの炭素原子を有しかついずれの場合も９個までのヘテロ原子を有するヘテロ環式もしくはヘテロ環式−脂肪族ラジカル、または３０個までの炭素原子を有するアシルであり；
Ｒ７、Ｒ６およびＲ９は、アシルまたは−(低級アルキル)−アシル、非置換または置換アルキル、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ−置換アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、置換メルカプト、カルボキシ,カルボニル、カルボニルジオキシ、エステル化カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−置換カルバモイル、スルホ、置換スルホニル、アミノスルホニルまたはＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−置換アミノスルホニルであり；
Ｘは２個の水素原子；１個の水素原子およびヒドロキシ；Ｏ；または水素および低級アルコキシを意味し；
Ｚは水素または低級アルキルを意味し；
そして波線により特徴付けられる２個の結合は環Ａでは存在せず４個の水素原子で置換され、そして環Ｂの２個の波線は、各々の平行した結合と共に、二重結合を意味するか；
または波線により特徴付けられる２個の結合は環Ｂでは存在せず４個の水素原子で置換され、そして環Ａの２個の波線は、各々の平行した結合と共に、二重結合を意味するか；
または環Ａおよび環Ｂの両方の全４個の波線が存在せず、合計８個の水素原子で置換されている。〕
のスタウロスポリン誘導体、または少なくとも１個の塩形成基が存在するときそれらの塩の、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、薬物アレルギーもしくは食物アレルギー、血管浮腫、蕁麻疹、乳幼児突然死症候群、気管支肺アスペルギルス症、多発性硬化症または肥満細胞症の治癒的、軽減的または予防的処置用医薬組成物の製造のための、使用。
【請求項３】
式Ｉ
【化３】
2006527727.tif 000011
〔式中、
ｍおよびｎは各々０であり；
Ｒ３およびＲ４は互いに独立して
水素、
非置換であるかまたは、互いに独立してカルボキシから選択されるラジカルでモノ−またはジ−置換、とりわけモノ置換されている低級アルキル；低級アルコキシカルボニル；およびシアノであるか；
または
Ｒ４は水素または−ＣＨ３であり、そして
Ｒ３は、部分式Ｒｏ−ＣＯ(式中、Ｒｏは低級アルキルである)のアシル；アミノ−低級アルキル(式中、アミノ基は保護されていない形で存在するか、または低級アルコキシカルボニルで保護されている)；テトラヒドロピラニルオキシ−低級アルキル；フェニル；イミダゾリル−低級アルコキシフェニル；カルボキシフェニル；低級アルコキシカルボニルフェニル；ハロゲン−低級アルキルフェニル；イミダゾール−１−イルフェニル；ピロリジノ−低級アルキルフェニル；ピペラジノ−低級アルキルフェニル；(４−低級アルキルピペラジノメチル)フェニル；モルホリノ−低級アルキルフェニル；ピペラジノカルボニルフェニル；または(４−低級アルキルピペラジノ)フェニルであるか；
または部分式Ｒｏ−Ｏ−ＣＯ−(式中、Ｒｏは低級アルキルである)のアシルであるか；
または部分式ＲｏＨＮ−Ｃ(＝Ｗ)−(式中、Ｗは酸素であり、そしてＲｏは下記の意味を有する：モルホリノ−低級アルキル、フェニル、低級アルコキシフェニル、カルボキシ−フェニル、または低級アルコキシ−カルボニル−フェニル)のアシルであるか；
またはＲ３は低級アルキルフェニルスルホニル、典型的に４−トルエンスルホニルであり；
Ｒ５は水素または低級アルキルであり、
Ｘは２個の水素原子またはＯを意味し；
Ｚはメチルまたは水素である。〕
のスタウロスポリン誘導体または少なくとも１個の塩形成基が存在するときそれらの塩の、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、薬物アレルギーもしくは食物アレルギー、血管浮腫、蕁麻疹、乳幼児突然死症候群、気管支肺アスペルギルス症、多発性硬化症または肥満細胞症の治癒的、軽減的または予防的処置用医薬組成物の製造のための、使用。
【請求項４】
肥満細胞症の処置のための、請求項１から３のいずれかに記載の使用。
【請求項５】
処置すべき疾患または状態がイマチニブでの処置に耐性である、請求項４記載の使用。
【請求項６】
アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、薬物アレルギーもしくは食物アレルギー、血管浮腫、蕁麻疹、乳幼児突然死症候群、気管支肺アスペルギルス症、多発性硬化症または肥満細胞症の治癒的、軽減的または予防的処置が不足している哺乳動物を処置する方法であって、このような処置を必要とする哺乳動物に、請求項１から３のいずれかで定義のスタウロスポリン誘導体の治療的有効量を投与することを含む、方法。
【請求項７】
イマチニブに耐性の肥満細胞症を処置するための、請求項６記載の方法。
【請求項８】
式(VII)：
【化４】
2006527727.tif 000012
のＮ−[(９Ｓ,１０Ｒ,１１Ｒ,１３Ｒ)−２,３,１０,１１,１２,１３−ヘキサヒドロ−１０−メトキシ−９−メチル−１−オキソ−９,１３−エポキシ−１Ｈ,９Ｈ−ジインドロ[１,２,３−ｇｈ：３',２',１'−ｌｍ]ピロロ[３,４−ｊ][１,７]ベンゾジアゾニン−１１−イル]−Ｎ−メチルベンズアミドまたはその塩の、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、薬物アレルギーもしくは食物アレルギー、血管浮腫、蕁麻疹、乳幼児突然死症候群、気管支肺アスペルギルス症、多発性硬化症または肥満細胞症の治癒的、軽減的または予防的処置用医薬組成物の製造のための、使用。
【請求項９】
肥満細胞症またはイマチニブに耐性の肥満細胞症を処置するための、請求項８記載の使用。
【請求項１０】
式(VII)のＮ−[(９Ｓ,１０Ｒ,１１Ｒ,１３Ｒ)−２,３,１０,１１,１２,１３−ヘキサヒドロ−１０−メトキシ−９−メチル−１−オキソ−９,１３−エポキシ−１Ｈ,９Ｈ−ジインドロ[１,２,３−ｇｈ：３',２',１'−ｌｍ]ピロロ[３,４−ｊ][１,７]ベンゾジアゾニン−１１−イル]−Ｎ−メチルベンズアミドを含む、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、薬物アレルギーもしくは食物アレルギー、血管浮腫、蕁麻疹、乳幼児突然死症候群、気管支肺アスペルギルス症、多発性硬化症または肥満細胞症の治癒的、軽減的または予防的処置のための、医薬製剤。
【請求項１１】
アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、薬物アレルギーもしくは食物アレルギー、血管浮腫、蕁麻疹、乳幼児突然死症候群、気管支肺アスペルギルス症、多発性硬化症または肥満細胞症を有するヒトを含む哺乳動物を処置する方法であり、このような処置を必要とする哺乳動物に、請求項８で定義の式(VII)のＮ−[(９Ｓ,１０Ｒ,１１Ｒ,１３Ｒ)−２,３,１０,１１,１２,１３−ヘキサヒドロ−１０−メトキシ−９−メチル−１−オキソ−９,１３−エポキシ−１Ｈ,９Ｈ−ジインドロ[１,２,３−ｇｈ：３',２',１'−ｌｍ]ピロロ[３,４−ｊ][１,７]ベンゾジアゾニン−１１−イル]−Ｎ−メチルベンズアミドの治療的有効量を投与することを含む、方法。
【請求項１２】
肥満細胞症またはイマチニブに耐性の肥満細胞症を処置するための、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
治療的有効量の式(VII)の化合物を、哺乳動物対象に１週間から６週間の期間に関して週に７回から４回または該期間中の日数の約１００％から約５０％投与し、続いて、薬剤を投与しない１週間から３週間の期間があり、そしてこのサイクルを１サイクルから数サイクル繰り返す、請求項８から１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
式(VII)の化合物の１日あたりの有効量が１日あたり１００から３００mg、好ましくは１日あたり２２０から２３０mg、最も好ましくは１日あたり２２５mgである、請求項８から１３のいずれかに記載の使用または方法。
【請求項１５】
式(VII)の化合物を、１日１回、２回または３回、合計量１日あたり１００から３００mg、好ましくは２２０から２３０mg、最も好ましくは１日あたり２２５mg投与する、請求項８から１４のいずれかに記載の使用または方法。
【請求項１６】
式(VII)の化合物を１日３回、合計量１日あたり２２０から２３０mg、好ましくは１日あたり２２５mg、および好ましくは投与あたり７０から８０mg、最も好ましくは７５mgを投与する、請求項８から１５のいずれかに記載の使用または方法。
【請求項１７】
包装材、および該包装材中に包含された請求項８で定義の式(VII)のＮ−[(９Ｓ,１０Ｒ,１１Ｒ,１３Ｒ)−２,３,１０,１１,１２,１３−ヘキサヒドロ−１０−メトキシ−９−メチル−１−オキソ−９,１３−エポキシ−１Ｈ,９Ｈ−ジインドロ[１,２,３−ｇｈ：３',２',１'−ｌｍ]ピロロ[３,４−ｊ][１,７]ベンゾジアゾニン−１１−イル]−Ｎ−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩を含み、該包装材が、該式(VII)の化合物または該薬学的に許容される塩を、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、薬物アレルギーもしくは食物アレルギー、血管浮腫、蕁麻疹、乳幼児突然死症候群、気管支肺アスペルギルス症、多発性硬化症または肥満細胞症を有する哺乳動物に、特定された投与量に従い１００から３００mg、好ましくは２２０から２３０mg、最も好ましくは２２５mgを投与すべきであることを示す指示ラベルを含む、製品。
【請求項１８】
式(VII)の化合物を１日３回、合計量１日あたり２２０から２３０mg、好ましくは２２５mg、および好ましくは投与あたり７０から８０mg、最も好ましくは７５mg投与する、請求項１７記載の製品。
【請求項１９】
アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、薬物アレルギーもしくは食物アレルギー、血管浮腫、蕁麻疹、乳幼児突然死症候群、気管支肺アスペルギルス症、多発性硬化症または肥満細胞症のための、イマチニブと組み合わせた、請求項１から５のいずれかに記載のスタウロスポリン誘導体の使用(ここで、いずれの活性成分も互いに独立して遊離形または薬学的に許容される塩の形で存在し得る)。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、遊離形または薬学的に許容される塩形のスタウロスポリン誘導体(以後：“スタウロスポリン誘導体”)の、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、薬物アレルギーもしくは食物アレルギー、血管浮腫、蕁麻疹、乳幼児突然死症候群、気管支肺アスペルギルス症、多発性硬化症または肥満細胞症の治癒的、軽減的または予防的処置用医薬組成物の製造における使用；および治療的有効量のスタウロスポリン誘導体の化合物を上記疾患または状態を有する温血動物に投与することを含む、温血動物、好ましくはヒトを処置する方法に関する。
【０００２】
本発明は、具体的に、式
【化１】
2006527727.tif 000002
(ここで、(II)は、化合物(Ｉ)の部分水素化誘導体である)
【０００３】
【化２】
2006527727.tif 000003
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、非置換または置換アルキル、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ−置換アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、置換メルカプト、カルボキシ、エステル化カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−置換カルバモイル、スルホ、置換スルホニル、アミノスルホニルまたはＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−置換アミノスルホニルであり；
ｎおよびｍは、互いに独立して、０(０を含む)から４(４を含む)の数字であり；
ｎ'およびｍ'は、互いに独立して、０(０を含む)から４(４を含む)の数字であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８およびＲ１０は、互いに独立して、水素、−Ｏ−、３０個までの炭素原子を有するアシル、いずれの場合も２９個までの炭素原子を有する脂肪族、炭素環式もしくは炭素環式−脂肪族ラジカル、いずれの場合も２０個までの炭素原子を有しかついずれの場合も９個までのヘテロ原子を有するヘテロ環式もしくはヘテロ環式−脂肪族ラジカル、３０個までの炭素原子を有するアシルであり、ここでＲ４は存在しなくてもよく；
またはＲ３が３０個までの炭素原子を有するアシルであるとき、Ｒ４はアシルではなく；
Ｒ４が存在しないとき、ｐは０であるか、またはＲ３およびＲ４の両方が存在し、かついずれの場合も上記ラジカルの１個であるとき、ｐは１であり；
Ｒ５は水素、いずれの場合も２９個までの炭素原子を有する脂肪族、炭素環式もしくは炭素環式−脂肪族ラジカル、またはいずれの場合も２０個までの炭素原子を有しかついずれの場合も９個までのヘテロ原子を有するヘテロ環式もしくはヘテロ環式−脂肪族ラジカル、または３０個までの炭素原子を有するアシルであり；
【０００４】
Ｒ７、Ｒ６およびＲ９はアシルまたは−(低級アルキル)−アシル、非置換または置換アルキル、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ−置換アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、置換メルカプト、カルボキシ,カルボニル、カルボニルジオキシ、エステル化カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−置換カルバモイル、スルホ、置換スルホニル、アミノスルホニルまたはＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−置換アミノスルホニルであり；
Ｘは２個の水素原子；１個の水素原子およびヒドロキシ；Ｏ；または水素および低級アルコキシを意味し；
Ｚは水素または低級アルキルを意味し；
そして波線により特徴付けられる２個の結合は環Ａでは存在せず４個の水素原子で置換され、そして環Ｂの２個の波線は、各々の平行した結合と共に、二重結合を意味するか；
または波線により特徴付けられる２個の結合は環Ｂでは存在せず４個の水素原子で置換され、そして環Ａの２個の波線は、各々の平行した結合と共に、二重結合を意味するか；
または環Ａおよび環Ｂの両方の全４個の波線が存在せず、合計８個の水素原子で置換されている。〕
のスタウロスポリン誘導体、または少なくとも１個の塩形成基が存在するときそれらの塩の、ＦＩＰ１Ｌ１−ＰＤＧＦＲα−誘発骨髄増殖性疾患の処置用医薬組成物の製造のための、使用に関する。
【０００５】
前記および後記で使用する一般的用語および定義は、好ましくは下記の意味を有する：
接頭語“低級”は、関連するラジカルが、好ましくは最大７個(７個を含む)の炭素原子、とりわけ最大４個(４個を含む)の炭素原子を有することを示す。
【０００６】
低級アルキルは、とりわけメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチル、およびまたペンチル、ヘキシル、またはヘプチルである。
【０００７】
非置換または置換アルキルは、好ましくは、非置換であるかまたは、とりわけハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素、Ｃ６−Ｃ１４アリール、例えばフェニルもしくはナフチル、ヒドロキシ、エーテル化ヒドロキシ、例えば低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシもしくはフェニルオキシ、エステル化ヒドロキシ、例えば低級アルカノイルオキシまたはベンゾイルオキシ、アミノ、モノ−またはジ置換アミノ、例えば低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、フェニル−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−(フェニル−低級アルキル)−アミノ、シアノ、メルカプト、置換メルカプト、例えば低級アルキルチオ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、例えば低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル、例えばＮ−低級アルキルカルバモイルまたはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル、スルホ、置換スルホ、例えば低級アルカンスルホニルまたは低級アルコキシスルホニル、アミノ−スルホニルまたはＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ置換アミノスルホニル、例えばＮ−低級アルキルアミノ−スルホニルまたはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノスルホニルで置換されている、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、とりわけ低級アルキル、典型的にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。
【０００８】
ハロゲンは、好ましくはフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素、とりわけフッ素または塩素である。
エーテル化ヒドロキシは、とりわけ低級アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１４アリールオキシ、例えばフェニルオキシ、またはＣ６−Ｃ１４アリール−低級アルコキシ、例えばベンジルオキシである。
【０００９】
エステル化ヒドロキシは、好ましくは低級アルカノイルオキシまたはＣ６−Ｃ１４アリールカルボニルオキシ、例えばベンゾイルオキシである。
モノ−またはジ置換アミノは、とりわけ低級アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ６−Ｃ１４アリール−低級アルキル、低級アルカノイル、またはＣ６−Ｃ１２アリールカルボニルでモノ置換またはジ置換されたアミノである。
【００１０】
置換メルカプトは、とりわけ低級アルキルチオ、Ｃ６−Ｃ１４アリールチオ、Ｃ６−Ｃ１４アリール−低級アルキルチオ、低級アルカノイルチオ、またはＣ６−Ｃ１４アリール−低級アルカノイルチオである。
エステル化カルボキシは、とりわけ低級アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１４アリール−低級アルコキシ−カルボニルまたはＣ６−Ｃ１４アリールオキシカルボニルである。
【００１１】
Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイルは、とりわけ低級アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリールまたはＣ６−Ｃ１４アリール−低級アルキルでＮ−モノ置換またはＮ,Ｎ−ジ置換されたカルバモイルである。
置換スルホニルは、とりわけＣ６−Ｃ１４アリールスルホニル、例えばトルエンスルホニル、Ｃ６−Ｃ１４アリール−低級アルカンスルホニルまたは低級アルカンスルホニルである。
【００１２】
Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ置換アミノスルホニルは、とりわけ低級アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリールまたはＣ６−Ｃ１４アリール−低級アルキルでＮ−モノ置換またはＮ,Ｎ−ジ置換されたアミノスルホニルである。
【００１３】
Ｃ６−Ｃ１４アリールは、非置換であるか、または、とりわけハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素、フェニルもしくはナフチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシ、フェニルオキシ、低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、フェニル−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−(フェニル−低級アルキル)アミノ、シアノ、メルカプト、低級アルキルチオ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル、スルホ、低級アルカンスルホニル、低級アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ−低級アルキルアミノスルホニルまたはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−スルホニルで置換されている、環系に６個から１４個の炭素原子を有するアリールラジカル、例えばフェニル、ナフチル、フルオレニルまたはインデニルである。
【００１４】
指数ｎおよびｍは、いずれの場合も、好ましくは１、２またはとりわけ０である。一般に、ｎおよびｍがいずれの場合も０(ゼロ)である式(Ｉ)の化合物がとりわけ好ましい。
【００１５】
非環式置換基で置換されており、好ましくは最大１８個、とりわけ最大１２個、および概して７個を超えない炭素原子を有する、２９個までの炭素原子を有する脂肪族炭水化物ラジカルＲ３、Ｒ４、Ｒ８またはＲ１０は、飽和または不飽和であり、とりわけ非置換であるか、または非環式置換基で置換されている、直鎖または分枝低級アルキル、低級アルケニル、低級アルカジエニル、または低級アルキニルラジカルである。低級アルキルは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、およびまたｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルおよびｎ−ヘプチルであり；低級アルケニルは、例えば、アリル、プロペニル、イソプロペニル、２−または３−メタリルおよび２−または３−ブテニルであり；低級アルカジエニルは、例えば、１−ペンタ−２,４−ジエニルであり；低級アルキニルは、例えば、プロパルギルまたは２−ブチニルである。対応する不飽和ラジカルにおいて、二重結合はとりわけ遊離結合価に対してα位より高次の位置に位置する。置換基は、とりわけＲｏの置換基として下記で定義のアシルラジカル、好ましくは遊離またはエステル化カルボキシ、例えばカルボキシまたは低級アルコキシカルボニル、シアノまたはジ−低級アルキル−アミノである。
【００１６】
いずれの場合も２９個までの炭素原子を有する炭素環式または炭素環式−脂肪族ラジカルＲ３、Ｒ４、Ｒ８またはＲ１０は、とりわけ、非置換形または下記でＲｏの置換基と記載したラジカルで置換されたいずれかで存在する、芳香族性、脂環式、脂環式−脂肪族、または芳香族性−脂肪族ラジカルである。芳香族性ラジカル(アリールラジカル)Ｒ３またはＲ４は最もとりわけ、非置換形または下記でＲｏの置換基と記載したラジカルで置換されたいずれかで存在する、フェニル、またナフチル、例えば１−または２−ナフチル、ビフェニリル、例えばとりわけ４−ビフェニリル、およびまたアントリル、フルオレニルおよびアズレニル、ならびに１個またはそれ以上の飽和環を有するそれらの芳香族性アナログである。好ましい芳香族性−脂肪族ラジカルは、アリール−低級アルキル−およびアリール−低級アルケニルラジカル、例えば末端フェニルラジカルを有するフェニル−低級アルキルまたはフェニル−低級−アルケニル、例えばベンジル、フェネチル、１−、２−、または３−フェニル−プロピル、ジフェニルメチル(ベンズヒドリル)、トリチルおよびシンナミル、およびまた１−または２−ナフチル−メチルなどである。非環式ラジカル、例えば低級アルキルを担持するアリールラジカルで、ｏ−、ｍ−およびｐ−トリルならびに様々な位置のメチルラジカルを有するキシリルラジカルを特記できる。
【００１７】
２９個までの炭素原子を有する脂環式ラジカルＲ３、Ｒ４、Ｒ８またはＲ１０は、とりわけ置換または好ましくは非置換モノ−、ビ−、または多環式シクロアルキル−、環状−アルケニル−、または環状アルカジエニルラジカルである。好ましいのは、最大１４個まで、とりわけ１２個までの、環−炭素原子を有し、かつ置換基として１個またはそれ以上、例えば２個の脂肪族炭化水素ラジカル、例えば上記のもの、とりわけ低級アルキルラジカル、または他の脂環式ラジカルも担持できる３−から８−、好ましくは５−から７−、および最もとりわけ６−員環のラジカルである。好ましい置換基は、Ｒｏに関して下記の非環式置換基である。
【００１８】
２９個までの炭素原子を有する脂環式−脂肪族ラジカルＲ３、Ｒ４、Ｒ８またはＲ１０は、非環式ラジカル、とりわけ最大７個、好ましくは最大４個の炭素原子を有するもの、例えばとりわけメチル、エチルおよびビニルが、１個またはそれ以上の上記で定義の脂環式ラジカルを担持するものである、ラジカルである。特記するのは、シクロアルキル−低級−アルキル−ラジカル、ならびに、環および／または鎖中に不飽和を有するが、非芳香族性である、および鎖の末端炭素原子に環を担持するそれらのアナログである。好ましい置換基は、Ｒｏに関して下記の非環式置換基である。
【００１９】
各々２０個までの炭素原子を有しかつ各々９個までのヘテロ原子を有するヘテロ環式ラジカルＲ３、Ｒ４、Ｒ８またはＲ１０は、芳香族性特性のとりわけ単環式だけでなく、また二環式または多環式、アザ−、チア−、オキサ−、チアザ−、オキサザ−、ジアザ−、トリアザ−、またはテトラアザ環式ラジカル、ならびに、部分的にまたは最もとりわけ完全に飽和されたこのタイプの対応するヘテロ環式ラジカルであり、これらのラジカルは−必要であれば−さらなる非環式、炭素環式、またはヘテロ環式ラジカルを担持することが可能でありおよび／または官能基、好ましくは脂肪族炭化水素ラジカルの置換基としてあげたものでモノ−、ジ−、またはポリ置換されることが可能である。最もとりわけそれらは窒素、酸素、または硫黄原子を有する、非置換または置換単環式ラジカル、例えば２−アジリジニル、およびとりわけこのタイプの芳香族性ラジカル、例えばピリル、例えば２−ピリルまたは３−ピリル、ピリジル、例えば２−、３−、または４−ピリジル、およびまたチエニル、例えば２−または３−チエニル、またはフリル、例えば２−フリルであり；酸素、硫黄、または窒素原子を有する類似の二環式ラジカルは、例えば、インドリル、典型的に２−または３−インドリル、キノリル、典型的に２−または４−キノリル、イソキノリル、典型的に３−または５−イソキノリル、ベンゾフラニル、典型的に２−ベンゾフラニル、クロメニル、典型的に３−クロメニル、またはベンゾ−チエニル、典型的に２−または３−ベンゾチエニルであり；数個のヘテロ原子を有する好ましい単環式および二環式ラジカルは、例えば、イミダゾリル、典型的に２−または４−イミダゾリル、ピリミジニル、典型的に２−または４−ピリミジニル、オキサゾリル、典型的に２−オキサゾリル、イソオキサゾリル、典型的に３−イソオキサゾリル、またはチアゾリル、典型的に２−チアゾリルおよびベンゾイミダゾリル、典型的に２−ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、典型的に２−ベンゾオキサゾリル、またはキナゾリル、典型的に２−キナゾリニルである。適当な部分、とりわけ、完全飽和の類似のラジカル、例えば、２−テトラヒドロフリル、２−または３−ピロリジニル、２−、３−もしくは４−ピペリジル、およびまた２−もしくは３−モルホリニル、２−もしくは３−チオモルホリニル、２−ピペラジニルおよびＮ−モノ−またはＮ,Ｎ'−ビス−低級アルキル−２−ピペラジニルラジカルも考慮される。これらのラジカルはまた１個またはそれ以上の非環式、炭素環式、またはヘテロ環式ラジカル、とりわけ上記のものを担持し得る。ヘテロ環式ラジカルＲ３またはＲ４の遊離結合価は、それらの炭素原子の１個から出なければならない。ヘテロシクリルは、非置換であるか、または１個またはそれ以上、好ましくは１個または２個のＲｏに関して下記の置換基で置換されていてよい。
【００２０】
ヘテロ環式−脂肪族ラジカルＲ３、Ｒ４、Ｒ８またはＲ１０は、１個、２個またはそれ以上のヘテロ環式ラジカル、例えば、前段落に記載のモノを担持する、とりわけ最大７個、好ましくは最大４個の炭素原子を有する、とりわけ低級アルキルラジカル、例えば上記のものであり、該ヘテロ環は、脂肪族鎖にその窒素−原子の１個を介して結合していてもよい。好ましいヘテロ環式−脂肪族ラジカルＲ１は、例えば、イミダゾール−１−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、２−(モルホリン−４−イル)エチルおよびまたピリド−３−イルメチルである。ヘテロシクリルは、非置換であるか、または１個またはそれ以上、好ましくは１個または２個のＲｏに関して下記の置換基で置換されていてよい。
【００２１】
各々２０個までの炭素原子を有しかつ各々１０個までのヘテロ原子を有するヘテロ脂肪族ラジカルＲ３、Ｒ４、Ｒ８またはＲ１０は、１個、２個またはそれ以上の炭素原子の代わりに、同一または異なるヘテロ原子、例えばとりわけ酸素、硫黄および窒素を含む、脂肪族ラジカルである。とりわけ好ましいヘテロ脂肪族ラジカルＲ１の配置は、１個またはそれ以上の炭素原子が、好ましくは直鎖アルキル中、酸素原子で、好ましくは互いに数個の(とりわけ２個の)炭素原子により離れて置換され、必要であれば複数反復基(Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−)ｑ(式中、ｑ＝１から７である)である、オキサ−アルキルラジカルの形をとる。
【００２２】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８またはＲ１０としてとりわけ好ましいのは、アシル以外に、低級アルキル、特にメチルまたはエチル；低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、とりわけメトキシカルボニルメチルまたは２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)エチル；カルボキシ−低級アルキル、とりわけカルボキシメチルまたは２−カルボキシ−エチル；またはシアノ−低級アルキル、とりわけ２−シアノエチルである。
【００２３】
３０個までの炭素原子を有するアシルラジカルＲ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、またはＲ１０は、必要であれば、機能的に修飾されたカルボン酸、有機スルホン酸、または必要であればエステル化されている、リン酸、例えばピロ−またはオルトリン酸由来である。
【００２４】
Ａｃ１と命名し、必要であれば機能的に修飾したカルボン酸由来であるアシルは、とりわけ部分式Ｙ−Ｃ(＝Ｗ)−(式中、Ｗは酸素、硫黄、またはイミノであり、そしてＹは水素である)、２９個までの炭素原子を有するヒドロカルビルＲｏ、ヒドロカルビルオキシＲｏ−Ｏ−、アミノ基または置換アミノ基の１個、とりわけ式ＲｏＨＮ−またはＲｏＲｏＮ−(式中、Ｒｏラジカルは、互いに同一または異なっていてよい)の１個である。
【００２５】
ヒドロカルビル(炭化水素ラジカル)Ｒｏは、各々２９個までの炭素原子、とりわけ１８個まで、および好ましくは１２個までの炭素原子を有する、非環式(脂肪族)、炭素環式もしくは炭素環式−非環式炭化水素ラジカルであり、飽和または不飽和であり、非置換または置換されている。１個、２個またはそれ以上の炭素原子の代わりに、同一または異なるヘテロ原子、例えばとりわけ酸素、硫黄および窒素を、非環式および／または環部分に含んでいてよい；後者の場合、ヘテロ環式ラジカル(ヘテロシクリルラジカル)またはヘテロ環式−非環式ラジカルとして記載される。
【００２６】
不飽和ラジカルは、１個またはそれ以上、とりわけ連続したおよび／または孤立した、多重結合(二重または三重結合)を含むものである。環式ラジカルはまた、連続した二重結合を有する芳香族性および非芳香族性ラジカル、例えば少なくとも１個の６−員炭素環式または５−から８−員ヘテロ環式環が、非累積的二重結合の最大数を含むものを含む。少なくとも１個の環が６−員芳香族環(すなわちベンゼン環)として存在する炭素環式ラジカルは、アリールラジカルと定義する。
【００２７】
非環式非置換炭化水素ラジカルＲｏは、とりわけ直鎖または分枝低級アルキル−、低級アルケニル−、低級アルカジエニル−、または低級アルキニルラジカルである。低級アルキルＲｏは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、およびまたｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルおよびｎ−ヘプチルであり；低級アルケニルは、例えば、アリル、プロペニル、イソプロペニル、２−または３−メタリルおよび２−または３−ブテニルであり；低級アルカジエニルは、例えば、１−ペンタ−２,４−ジエニルであり；低級アルキニルは、例えば、プロパルギルまたは２−ブチニルである。対応する不飽和ラジカルにおいて、二重結合はとりわけ遊離結合価に対してα位より高次の位置に位置する。
【００２８】
炭素環式炭化水素ラジカルＲｏは、とりわけ単−、二−、または多環式シクロアルキル−、環状アルケニル−、または環状アルカジエニルラジカル、または対応するアリールラジカルである。好ましいのは、最大１４個、とりわけ１２個の環−炭素原子を有し、かつ、１個またはそれ以上、例えば２個の非環式ラジカル、例えば上記のもの、とりわけ低級アルキルラジカル、または他の炭素環式ラジカルも担持できる、３−から８−、好ましくは５−から７−、および最もとりわけ６−員環のラジカルである。炭素環式−非環式ラジカルは、非環式ラジカル、とりわけ最大７個、好ましくは最大４個の炭素原子、例えばとりわけメチル、エチルおよびビニルが、１個またはそれ以上の炭素環式、必要であれば上記で定義の芳香族性ラジカルを担持するものである。シクロアルキル−低級−およびアリール−低級アルキル−ラジカル、ならびに環および／または鎖中が不飽和である、および鎖の末端炭素原子で環を担持するそれらのアナログを特記する。
【００２９】
シクロアルキルＲｏは、最もとりわけ３個から１０個まで(１０個を含む)の炭素原子を有し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル、ならびにビシクロ[２,２,２]オクチル、２−ビシクロ[２,２,１]ヘプチルおよびアダマンチルであり、これらはまた１個、２個またはそれ以上の例えば低級、アルキルラジカル、とりわけメチルラジカルで置換されていてよく；環状アルケニルは、例えばすでに記載した１−、２−、または３−位に二重結合を担持する単環式シクロアルキルラジカルの１個である。シクロアルキル−低級アルキルまたは−低級アルケニルは、上記のシクロアルキルラジカルの１個で置換されている、例えば−メチル、−１−または−２−エチル、−１−または−２−ビニル、−１−、−２−、または−３−プロピルまたは−アリルであり、直鎖の末端で置換されているものが好ましい。
【００３０】
アリールラジカルＲ０は、最もとりわけフェニル、またナフチル、例えば１−または２−ナフチル、ビフェニリル、例えばとりわけ４−ビフェニリル、およびまたアントリル、フルオレニルおよびアズレニル、ならびに１個またはそれ以上の飽和環を有するそれらの芳香族性アナログである。好ましいアリール−低級アルキルおよび−低級アルケニルラジカルは、例えば、末端フェニルラジカルを有するフェニル−低級アルキルまたはフェニル−低級−アルケニル、例えばベンジル、フェネチル、１−、２−、または３−フェニル−プロピル、ジフェニルメチル(ベンズヒドリル)、トリチルおよびシンナミル、およびまた１−または２−ナフチル−メチルなどである。アリールは非置換であるか、または置換されていてよい。
【００３１】
ヘテロ環式−非環式ラジカルを含むヘテロ環式ラジカルは、芳香族性特性のとりわけ単環式だけでなく、また二−または多環式、アザ−、チア−、オキサ−、チアザ−、オキサザ−、ジアザ−、トリアザ−、またはテトラアザ環式ラジカル、ならびに、部分的にまたは最もとりわけ完全に飽和されたこのタイプの対応するヘテロ環式ラジカル；必要であれば、例えば上記の炭素環式またはアリールラジカルの場合のように、これらのラジカルはさらに非環式、炭素環式、またはヘテロ環式ラジカルを担持してよくおよび／または官能基でモノ−、ジ−または多置換されていてよい。ヘテロ環式−非環式ラジカルの非環式部分は、例えば対応する炭素環式−非環式ラジカルで示した意味を有する。最もとりわけそれらは非置換であるかまたは置換された、窒素、酸素、または硫黄原子を有する単環式ラジカル、例えば２−アジリジニル、およびとりわけこのタイプの芳香族性ラジカル、例えばピロリル、例えば２−ピロリルまたは３−ピロリル、ピリジル、例えば２−、３−、または４−ピリジル、およびまたチエニル、例えば２−または３−チエニル、またはフリル、例えば２−フリルであり；酸素、硫黄、または窒素原子を有する類似の二環式ラジカルは、例えば、インドリル、典型的に２−または３−インドリル、キノリル、典型的に２−または４−キノリル、イソキノリル、典型的に３−または５−イソキノリル、ベンゾフラニル、典型的に２−ベンゾフラニル、クロメニル、典型的に３−クロメニル、またはベンゾ−チエニル、典型的に２−または３−ベンゾチエニルであり；数個のヘテロ原子を有する好ましい単環式および二環式ラジカルは、例えば、イミダゾリル、典型的に２−イミダゾリル、ピリミジニル、典型的に２−または４−ピリミジニル、オキサゾリル、典型的に２−オキサゾリル、イソオキサゾリル、典型的に３−イソオキサゾリル、またはチアゾリル、典型的に２−チアゾリルおよびベンゾイミダゾリル、典型的に２−ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、典型的に２−ベンゾオキサゾリル、またはキナゾリル、典型的に２−キナゾリニルである。適当な部分、とりわけ、完全飽和の類似のラジカル、例えば、２−テトラヒドロフリル、４−テトラヒドロフリル、２−または３−ピロリジル、２−、３−、または４−ピペリジル、およびまた２−または３−モルホリニル、２−または３−チオモルホリニル、２−ピペラジニルおよびＮ,Ｎ'−ビス−低級アルキル−２−ピペラジニルラジカルも考慮される。これらのラジカルはまた１個またはそれ以上の非環式、炭素環式、またはヘテロ環式ラジカル、とりわけ上記のものを担持し得る。ヘテロ環式−非環式ラジカルは、とりわけ最大７個、好ましくは最大４個の炭素原子を有する非環式ラジカル、例えば上記のものに由来し、かつ、１個、２個またはそれ以上のヘテロ環式ラジカル、例えば上記のものを担持でき、該環はまたその窒素−原子の１個により、脂肪族鎖に結合することが可能である。
【００３２】
すでに記載のように、ヒドロカルビル(ヘテロシクリルを含む)は、１個、２個またはそれ以上の同一または異なる置換基(官能基)で置換されていてよい；１個またはそれ以上の下記の置換基を考慮し得る：低級アルキル；遊離、エーテル化およびエステル化ヒドロキシル基；カルボキシ基およびエステル化カルボキシ基；メルカプト−および低級アルキルチオ−および、必要であれば、置換フェニルチオ基；ハロゲン原子、典型的に塩素およびフッ素だけでなく、また臭素およびヨウ素；ハロゲン−低級アルキル基；ホルミル(すなわちアルデヒド)の形で存在するオキソ基およびケト基、また対応するアセタールまたはケタール；アジド基；ニトロ基；シアノ基；１級、２級および好ましくは３級アミノ基、慣用の保護基で保護されたアミノ−低級アルキル、モノ−もしくはジ置換アミノ−低級−アルキル、１級もしくは２級アミノ基(とりわけ低級アルコキシカルボニル、典型的にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)低級アルキレンジオキシ、およびまた遊離または機能的に修飾されたスルホ基、典型的に遊離形または塩として存在するスルファモイルもしくはスルホ基。該ヒドロカルビルラジカルはまたカルバモイル、ウレイド、またはグアニジノ基(それらは遊離形であるか１個または２個の置換基を担持する)、およびシアノ基を担持できる。上記での“基”なる用語の使用は、また個々の基を包含すると取る。
【００３３】
ハロゲン−低級アルキルは、好ましくは１個から３個のハロゲン原子を含む；好ましいのはトリフルオロメチルまたはクロロメチルである。
【００３４】
置換基としてヒドロカルビルに存在するエーテル化ヒドロキシル基は、例えば、低級アルコキシ基、典型的にメトキシ−、エトキシ−、プロポキシ−、イソプロポキシ−、ブトキシ−、およびｔｅｒｔ−ブトキシ基であり、これは、とりわけ(ｉ)ヘテロシクリル(ヘテロシクリルは好ましくは４から１２環原子を有することができ、不飽和、または部分的または完全に飽和であり、単または二環式であり、かつ窒素、酸素および硫黄から選択される３個までのハロゲン原子を含んでいてよく、そして最もとりわけピロリル、例えば２−ピロリルまたは３−ピロリル、ピリジル、例えば２−、３−または４−ピリジル、およびまたチエニル、例えば２−または３−チエニル、またはフリル、例えば２−フリル、インドリル、典型的に２−または３−インドリル、キノリル、典型的に２−または４−キノリル、イソキノリル、典型的に３−または５−イソキノリル、ベンゾフラニル、典型的に２−ベンゾフラニル、クロメニル、典型的に３−クロメニル、ベンゾチエニル、典型的に２−または３−ベンゾチエニル；イミダゾリル、典型的に１−または２−イミダゾリル、ピリミジニル、典型的に２−または４−ピリミジニル、オキサゾリル、典型的に２−オキサゾリル、イソオキサゾリル、典型的に３−イソオキサゾリル、チアゾリル、典型的に２−チアゾリル、ベンゾイミダゾリル、典型的に２−ベンズイミダゾリル、ベンズ−オキサゾリル、典型的に２−ベンゾオキサゾリル、キナゾリル、典型的に２−キナゾリニル、２−テトラヒドロフリル、４−テトラヒドロフリル、２−または４−テトラヒドロピラニル、１−、２−または３−ピロリジル、１−、２−、３−、または４−ピペリジル、１−、２−または３−モルホリニル、２−または３−チオモルホリニル、２−ピペラジニルまたはＮ,Ｎ'−ビス−低級アルキル−２−ピペラジニルである)で；およびまた(ii)ハロゲン原子で(例えば２,２,２−トリクロロエトキシ、２−クロロエトキシ、または２−ヨードエトキシラジカルのようにとりわけ２位をモノ−、ジ−、または多置換置換されている)、または(iii)ヒドロキシで、または(iv)低級アルコキシラジカル(各々好ましくは２−メトキシエトキシラジカルのようにとりわけ２位をモノ置換されている)で置換されている。このようなエーテル化ヒドロキシル基はまた非置換または置換フェノキシラジカルおよびフェニル−低級アルコキシラジカル、例えばとりわけベンジルオキシ、ベンズヒドリルオキシおよびトリフェニルメトキシ(トリチルオキシ)、ならびにヘテロシクリルオキシラジカル(ここで、ヘテロシクリルは、好ましくは４から１２環原子を有し、不飽和、または部分的もしくは完全に飽和であり、単または二環式であり、そして窒素、酸素および硫黄から選択される３個までのヘテロ原子を有してよく、そして最もとりわけピロリル、例えば２−ピロリルまたは３−ピロリル、ピリジル、例えば２−、３−または４−ピリジル、およびまたチエニル、例えば２−または３−チエニル、またはフリル、例えば２−フリル、インドリル、典型的に２−または３−インドリル、キノリル、典型的に２−または４−キノリル、イソキノリル、典型的に３−または５−イソキノリル、ベンゾフラニル、典型的に２−ベンゾフラニル、��ロメニル、典型的に３−クロメニル、ベンゾチエニル、典型的に２−または３−ベンゾチエニル；イミダゾリル、典型的に１−または２−イミダゾリル、ピリミジニル、典型的に２−または４−ピリミジニル、オキサゾリル、典型的に２−オキサゾリル、イソオキサゾリル、典型的に３−イソオキサゾリル、チアゾリル、典型的に２−チアゾリル、ベンゾイミダゾリル、典型的に２−ベンズイミダゾリル、ベンズ−オキサゾリル、典型的に２−ベンゾオキサゾリル、キナゾリル、典型的に２−キナゾリニル、２−テトラヒドロフリル、４−テトラヒドロフリル、２−または４−テトラヒドロピラニル、１−、２−または３−ピロリジル、１−、２−、３−、または４−ピペリジル、１−、２−または３−モルホリニル、２−または３−チオモルホリニル、２−ピペラジニルまたはＮ,Ｎ'−ビス−低級アルキル−２−ピペラジニルである)；例えばとりわけ２−または４−テトラヒドロピラニルオキシでもある。
【００３５】
この文脈でのエーテル化ヒドロキシル基は、シリル化ヒドロキシル基、典型的に例えばトリ−低級アルキルシリルオキシ、典型的にトリメチルシリルオキシおよびジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリルオキシ、またはフェニルジ−低級アルキルシリルオキシおよび低級アルキル−ジフェニルシリルオキシを含むと取る。
【００３６】
置換基としてヒドロカルビルに存在するエステル化ヒドロキシル基は、例えば、低級−アルカノイルオキシである。
【００３７】
置換基としてヒドロカルビルに存在するカルボキシル基は、水素原子が、上記で特徴付けしたヒドロカルビルラジカル、好ましくは低級アルキル−またはフェニル−低級アルキルラジカルで置換されているものである；エステル化カルボキシル基の例は、低級アルコキシカルボニルまたはフェニル−低級アルコキシカルボニル(必要であればフェニル部分を置換されている)、とりわけメトキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシおよびベンジルオキシカルボニル基、ならびにラクトン化(lactonised)カルボキシル基である。
【００３８】
ヒドロカルビルの置換基としての１級アミノ基−ＮＨ２はまた慣用の保護基で保護された形で存在してもよい。２級アミノ基は、２個の水素原子の一方の代わりに、ヒドロカルビルラジカル、好ましくは非置換のもの、典型的に上記のもの、とりわけ低級アルキルを担持し、そしてまた保護された形で存在してもよい。
【００３９】
置換基としてヒドロカルビルに存在する３級アミノ基は、２個の異なる、または、好ましくは、同一のヒドロカルビルラジカル(ヘテロ環式ラジカルを含む)、例えば、上記で特徴付けした非置換ヒドロカルビルラジカル、とりわけ低級アルキルを担持する。
【００４０】
好ましいアミノ基は、式Ｒ１１(Ｒ１２)Ｎ−〔式中、Ｒ１１およびＲ１２は互いに独立していずれの場合も水素、非置換非環式Ｃ１−Ｃ７−ヒドロカルビル(例えばとりわけＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ２−Ｃ４アルケニル)または単環式アリール、アラルキル、またはアラルケニルであり、必要であれば、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ハロゲンおよび／またはニトロで置換されており、そして最大１０個の炭素原子であり、ここで、該炭素含有ラジカルは、炭素−炭素結合を介してまたは酸素原子、硫黄原子、または必要であればヒドロカルビルで置換されている窒素原子を介して連結している〕のものである。このような場合、それらは窒素−含有ヘテロ環式環を、アミノ基の窒素原子と一体となって形成する。下記は、とりわけ好ましいジ置換アミノ基の例である：ジ−低級アルキルアミノ、典型的にジメチルアミノまたはジエチル−アミノ、ピロリジノ、イミダゾール−１−イル、ピペリジノ、ピペラジノ、４−低級アルキルピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノおよびピペラジノまたは４−メチルピペラジノ、ならびに必要であれば、とりわけフェニル部分を、例えば低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンおよび／またはニトロで置換されているジフェニルアミノおよびジベンジルアミノ；保護された基、とりわけ低級アルコキシ−カルボニル−アミノ、典型的にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、フェニル−低級アルコキシカルボニルアミノ、典型的に４−メトキシ−ベンジルオキシ−カルボニルアミノおよび９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ。
【００４１】
アミノ−低級アルキルは、最もとりわけ低級アルキル鎖の１位をアミノで置換されており、とりわけアミノメチルである。
【００４２】
モノ−またはジ置換アミノ−低級アルキルは、１個または２個のラジカルで置換されているアミノ−低級アルキル置換であり、ここで、アミノ−低級アルキルは、最もとりわけ低級アルキル鎖の１位をアミノで置換されており、とりわけアミノ−メチルである；ここのアミノ置換基は、好ましくは(２個の置換基が各アミノ基に互いに独立して存在するとき)、低級アルキル、例えばとりわけメチル、エチルまたはｎ−プロピル、ヒドロキシ−低級アルキル、典型的に２−ヒドロキシエチル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、とりわけシクロヘキシル、アミノ−低級アルキル、典型的に３−アミノプロピルまたは４−アミノブチル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ(低級−アルキル)−アミノ−低級アルキル、典型的に３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)プロピル、アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノおよびＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(ヒドロキシ−低級アルキル)−アミノからなる群からである。
【００４３】
ジ置換アミノ−低級アルキルはまた、低級アルキルに窒素原子(好ましくは１位で)を介して結合した、０個から２個、とりわけ０個または１個の他の酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ−原子を有する５または６−員、飽和または不飽和ヘテロシクリルであり、これは非置換であるか、またはとりわけ低級アルキル、典型的にメチル、およびまたオキソからなる群からの１個または２個のラジカルで置換されている。ここで好ましいのは、ピロリジノ(１−ピロリジニル)、ピペリジノ(１−ピペリジニル)、ピペラジノ(１−ピペラジニル)、４−低級アルキルピペラジノ、典型的に４−メチルピペラジノ、イミダゾリノ(１−イミダゾリル)、モルホリノ(４−モルホリニル)だけでなく、またはチオモルホリノ、Ｓ−オキソ−チオモルホリノ、またはＳ,Ｓ−ジオキソチオモルホリノである。
低級アルキレンジオキシはとりわけメチレンジオキシである。
【００４４】
１個または２個の置換基を担持するカルバモイル基は、とりわけ窒素で１個または２個のラジカルで置換されているアミノ−カルボニル(カルバモイル)である；ここでアミノ置換基は、好ましくは(２個の置換基が各アミノ基に互いに独立して存在するとき)、低級アルキル、例えばとりわけメチル、エチルまたはｎ−プロピル、ヒドロキシ−低級アルキル、典型的に２−ヒドロキシエチル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、とりわけシクロヘキシル、アミノ−低級アルキル、典型的に３−アミノプロピルまたは４−アミノブチル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ(低級−アルキル)−アミノ−低級アルキル、典型的に３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)プロピル、アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノおよびＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(ヒドロキシ−低級アルキル)−アミノであり；アミノカルバモイル中のジ置換アミノはまた、結合している窒素原子、および酸素、窒素および硫黄から選択される０個から２個、とりわけ０個または１個の他のヘテロ原子を有する、５または６−員、飽和または不飽和ヘテロシクリルであり、これは非置換であるか、またはとりわけ低級アルキル、典型的にメチル、およびまたオキソからなる群からの１個または２個のラジカルで置換されている。ここで好ましいのはピロリジノ(１−ピロリジニル)、ピペリジノ(１−ピペリジニル)、ピペラジノ(１−ピペラジニル)、４−低級アルキルピペラジノ、典型的に４−メチルピペラジノ、イミダゾリノ(１−イミダゾリル)、モルホリノ(４−モルホリニル)だけでなく、またはチオモルホリノ、Ｓ−オキソ−チオモルホリノ、またはＳ,Ｓ−ジオキソチオモルホリノである。
【００４５】
Ａｃ２と命名した、有機スルホン酸由来のアシルは、とりわけ部分式Ｒｏ−ＳＯ２−(式中、Ｒｏは、一般的かつ具体的な意味で上記に定義したヒドロカルビルであり、後者がまたここで一般に好ましい)を有するものである。とりわけ好ましいのは、低級アルキルフェニルスルホニル、とりわけ４−トルエンスルホニルである。
【００４６】
Ａｃ３と命名し、必要であればエステル化された、リン酸由来のアシルは、とりわけ部分式ＲｏＯ(ＲｏＯ)Ｐ(＝Ｏ)−(式中、ラジカルＲｏは、互いに独立して、一般的かつ具体的な意味で上記に定義した通りである)を有するものである。
【００４７】
前記および後記の置換基における縮小データが好ましいと考えられる。
【００４８】
本発明の好ましい化合物は、例えば、Ｒ０が下記の好ましい意味を有する：低級アルキル、とりわけメチルまたはエチル、アミノ−低級アルキル(ここで、アミノ基は非保護であるか、または慣用のアミノ保護基で  −  とりわけ低級アルコキシカルボニル、典型的にｔｅｒｔ−低級アルコキシ−カルボニル、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルで  −  置換されている)、例えばアミノメチル、Ｒ,Ｓ−、Ｒ−または好ましくはＳ−１−アミノエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルまたはＲ,Ｓ−、Ｒ−、または好ましくはＳ−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルアミノ)エチル、カルボキシ−低級アルキル、典型的に２−カルボキシエチル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、典型的に２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)エチル、シアノ−低級アルキル、典型的に２−シアノエチル、テトラヒドロピラニルオキシ−低級アルキル、典型的に４−(テトラヒドロピラニル)−オキシメチル、モルホリノ−低級アルキル、典型的に２−(モルホリノ)エチル、フェニル、低級アルキルフェニル、典型的に４−メチルフェニル、低級アルコキシフェニル、典型的に４−メトキシフェニル、イミダゾリル−低級アルコキシフェニル、典型的に４−[２−(イミダゾール−１−イル)エチル)オキシフェニル、カルボキシフェニル、典型的に４−カルボキシフェニル、低級アルコキシ−カルボニルフェニル、典型的に４−エトキシカルボニルフェニルまたは４−メトキシフェニル、ハロゲン−低級アルキルフェニル、典型的に４−クロロメチルフェニル、ピロリジノフェニル、典型的に４−ピロリジノ−フェニル、イミダゾール−１−イルフェニル、典型的に４−(イミダゾール−イル−１−イル)フェニル、ピペラジノフェニル、典型的に４−ピペラジノフェニル、(４−低級アルキルピペラジノ)フェニル、典型的に４−(４−メチルピペラジノ)フェニル、モルホリノフェニル、典型的に４−モルホリノフェニル、ピロリジノ−低級アルキルフェニル、典型的に４−ピロリジノメチルフェニル、イミダゾール−１−イル−低級アルキルフェニル、典型的に４−(イミダゾリル−１−イル−メチル)フェニル、ピペラジノ−低級アルキルフェニル、典型的に４−ピペラジノメチル−フェニル、(４−低級アルキルピペラジノメチル)−フェニル、典型的に４−(４−メチルピペラジノメチル)フェニル、モルホリノ−低級アルキル−フェニル、典型的に４−モルホリノメチルフェニル、ピペラジノカルボニルフェニル、典型的に４−ピペラジノカルボニルフェニル、または(４−低級アルキル−ピペラジノ)−フェニル、典型的に４−(４−メチルピペラジノ)フェニル。
【００４９】
好ましいアシルラジカルＡｃ１は、部分式Ｒｏ−ＣＯ−(式中、Ｒｏは、ヒドロカルビルラジカルＲｏの一般的なおよび好ましい意味の１個を有する)により特徴付けられる、カルボン酸のアシルラジカルである。ここで、とりわけ好ましいラジカルＲｏは、低級−アルキル、とりわけメチルまたはエチル、アミノ−低級アルキル(ここで、アミノ基は、非保護であるか、または慣用的なアミノ保護基、とりわけ低級アルコキシ−カルボニル、典型的にｔｅｒｔ−低級アルコキシカルボニル、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルで置換されている)、例えばアミノメチル、Ｒ,Ｓ−、Ｒ−、または好ましくはＳ−１−アミノエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチルまたはＲ,Ｓ−、Ｒ−、または好ましくはＳ−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)エチル、カルボキシ−低級アルキル、典型的に２−カルボキシエチル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、典型的に２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)エチル、テトラヒドロピラニルオキシ−低級アルキル、典型的に４−(テトラヒドロピラニル)オキシメチル、フェニル、イミダゾリル−低級アルコキシフェニル、典型的に４−[２−(イミダゾール−１−イル)エチル]オキシフェニル、カルボキシフェニル、典型的に４−カルボキシフェニル、低級アルコキシカルボニルフェニル、典型的に４−エトキシカルボニルフェニル、ハロゲン−低級−アルキルフェニル、典型的に４−クロロメチルフェニル、イミダゾール−１−イルフェニル、典型的に４−(イミダゾリル−１−イル)−フェニル、ピロリジノ−低級−アルキルフェニル、典型的に４−ピロリジノメチル−フェニル、ピペラジノ−低級アルキル−フェニル、典型的に４−ピペラジノメチルフェニル、(４−低級アルキルピペラジノメチル)フェニル、典型的に４−(４−メチル−ピペラジノメチル)フェニル、モルホリノ−低級アルキル−フェニル、典型的に４−モルホリノメチル−フェニル、ピペラジノカルボニルフェニル、典型的に４−ピペラジノカルボニルフェニル、または(４−低級アルキルピペラジノ)−フェニル、典型的に４−(４−メチルピペラジノ)フェニルである。
【００５０】
さらに好ましいアシルＡｃ１は、炭酸のモノエステル由来であり、部分式Ｒｏ−Ｏ−ＣＯ−により特徴付けられる。低級アルキルラジカル、とりわけｔｅｒｔ−ブチルが、これらの誘導体でとりわけ好ましいヒドロカルビル−ラジカルＲｏである。
【００５１】
他の好ましいアシルＡｃ１は、炭酸(またはチオ炭酸)のアミド由来であり、式ＲｏＨＮ−Ｃ(＝Ｗ)−またはＲｏＲｏＮ−Ｃ(＝Ｗ)−(式中、ラジカルＲｏは、互いに独立して、上記で定義の通りであり、そしてＷは硫黄およびとりわけ酸素である)により特徴付けられる。特に、Ａｃ１が式ＲｏＨＮ−Ｃ(＝Ｗ)−(式中、Ｗは酸素であり、そしてＲｏは、下記の好ましい意味の１個を有する：モルホリノ−低級アルキル、典型的に２−モルホリノエチル、フェニル、低級アルコキシフェニル、典型的に４−メトキシ−フェニルまたは４−エトキシ−フェニル、カルボキシ−フェニル、典型的に４−カルボキシフェニル、または低級アルコキシ−カルボニル−フェニル、典型的に４−エトキシカルボニルフェニルである)のラジカルが好ましい。
【００５２】
好ましい部分式Ｒｏ−ＳＯ２−アシル(式中、Ｒｏは、一般的かつ具体的な意味で上記に定義したヒドロカルビルである)のＡｃ２は、低級アルキルフェニル−スルホニル、典型的に４−トルエンスルホニルである。
【００５３】
ｐが０であるとき、Ｒ３を結合する窒素原子は、非荷電である。ｐが１であるならば、Ｒ４はまた存在すべきであり、かつＲ３およびＲ４を結合する窒素原子(４級窒素)は、正に荷電する。
【００５４】
各々２９個までの炭素原子を有する脂肪族、炭素環式もしくは炭素環式−脂肪族ラジカル、または各々２０個までの炭素原子を有し、かつ各々９個までのヘテロ原子を有するヘテロ環式もしくはヘテロ環式−脂肪族ラジカル、または各々３０個までの炭素原子を有するアシルに関する定義は、好ましくは対応するラジカルＲ３およびＲ４に関して行った定義と適合する。とりわけ好ましいＲ５は、低級−アルキル、とりわけメチル、または最もとりわけ水素である。
Ｚはとりわけ低級アルキル、最もとりわけメチルまたは水素である。
【００５５】
波線により特徴付けられる２個の結合が環Ａに存在しないならば、二重結合が、式Ｉ中で１、２、３および４の番号により特徴付けられる炭素原子の間に存在せず(テトラ−水素化誘導体)、一重結合のみであり、一方環Ｂは芳香族性(式Ｉにおいて８および９として特徴付けられる炭素原子の間ならびに１０および１１として特徴付けられるものの間の二重結合)である。波線により特徴付けられる２個の結合が環Ｂに存在しないならば、二重結合が、式Ｉ中で８、９、１０および１１の番号により特徴付けられる炭素原子の間に存在せず(テトラ−水素化誘導体)、一重結合のみであり、一方環Ａは芳香族性(式Ｉにおいて１および２として特徴付けられる炭素原子の間ならびに３および４として特徴付けられるものの間の二重結合)である。合計４個の波線が、環ＡおよびＢで存在せず、かつ合計８個の水素原子で置換されているならば、二重結合が、式Ｉ中の番号１、２、３、４、８、９、１０および１１の炭素原子の間で存在せず(オクタ−水素化誘導体)、一重結合のみである。
【００５６】
その性質から、本発明の化合物はまた、それらが塩形成基を含む限り、薬学的に、すなわち生理学的に、許容される塩の形でも存在し得る。単離および精製目的で、薬学的に許容されない塩もまた使用できる。治療的使用のために、薬学的に許容される塩のみが使用され、これらの塩が好ましい。
【００５７】
したがって、遊離酸基、例えば遊離スルホ、ホスホリルまたはカルボキシル基を有する式(Ｉ)の化合物は、塩形成塩基性要素と共に、塩として、好ましくは生理学的に許容される塩として存在し得る。これらは主に金属またはアンモニウム塩、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、またはアンモニアもしくは適当な有機アミン、とりわけ３級モノ−アミンならびにヘテロ環式塩基、例えばトリエチルアミン、トリ−(２−ヒドロキシ−エチル)−アミン、Ｎ−エチル−ピペリジンもしくはＮ,Ｎ'−ジメチルピペラジンとのアンモニウム塩である。
【００５８】
塩基性特性を有する本発明の化合物は、付加塩として、とりわけ無機および有機酸との酸付加塩としてだけでなく、また４級塩としても存在できる。したがって、例えば、塩基性基、例えばアミノ基を置換基として有する化合物は、通常の酸と酸付加塩を形成できる。適当な酸は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸および臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸または過塩素酸、または脂肪族、脂環式、芳香族性またはヘテロ環式カルボン酸もしくはスルホン酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、シュウ酸、ピルビン酸、フェニル酢酸、安息香酸、ｐ−アミノ安息香酸、アントラニル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、エチレンジスルホン酸、ハロ−ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸またはスルファニル酸、およびまたメチオニン、トリプトファン、リシンまたはアルギニン、ならびにアスコルビン酸である。
【００５９】
遊離形の(とりわけ式Ｉの)化合物と、中間体として、例えば、新規化合物の精製または同定において使用できるそれらの塩を含むそれらの塩の形、ならびにそれらの溶媒和物の密接な関係の観点から、前記および後記で遊離化合物に関する言及は、適当であり、予測される限り、その対応する塩ならびにその溶媒和物も言及すると理解されるべきである。
【００６０】
式(Ａ)、(Ｂ)、(Ｃ)、(Ｄ)、(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)または(VI)の化合物、とりわけＲ５が水素であるものは、価値のある薬理学的特性を有する。
【００６１】
前記および後記のラジカルまたは化合物のグループを前記および後記で記載する場合、一般的な定義は、適当であり予測される限り、前記および後記のより具体的な定義で置き換え得る。
【００６２】
好ましいのは、
Ｒ１およびＲ２が互いに独立して低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシ、フェニルオキシ、低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、フェニル−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−(フェニル−低級アルキル)アミノ、シアノ、メルカプト、低級アルキルチオ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル、スルホ、低級アルカンスルホニル、低級アルコキシスルホニル、アミノ−スルホニル、Ｎ−低級−アルキルアミノ−スルホニルまたはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノスルホニル；ハロゲン；低級−アルコキシ；Ｃ６−Ｃ１４アリールオキシ；Ｃ６−Ｃ１４アリール−低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；Ｃ６−Ｃ１４アリールカルボニルオキシ；低級アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ６−Ｃ１４アリール−低級アルキル、低級アルカノイルまたはＣ６−Ｃ１２−アリール−カルボニルでモノ置換またはジ置換されているアミノ；シアノ；ニトロ；メルカプト；低級アルキルチオ；Ｃ６−Ｃ１４アリールチオ；Ｃ６−Ｃ１４アリール−低級アルキルチオ；低級アルカノイルチオ；Ｃ６−Ｃ１４アリール−低級アルカノイルチオ；カルボキシ；低級アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１４アリール−低級アルコキシ−カルボニル；Ｃ６−Ｃ１４アリールオキシカルボニル；カルバモイル；低級アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリールまたはＣ６−Ｃ１４アリール−低級アルキルでＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ置換されているカルバモイル；スルホ；Ｃ６−Ｃ１４アリール−スルホニル；Ｃ６−Ｃ１４アリール−低級アルカンスルホニル；低級−アルカンスルホニル；または低級アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリールまたはＣ６−Ｃ１４アリール−低級アルキルでＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ置換されているアミノスルホニル〔ここで、Ｃ６−Ｃ１４アリールは、６個から１２個の炭素原子を環系に有し、非置換であるか、またはハロゲン、フェニルまたはナフチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニル−低級−アルコキシ、フェニルオキシ、低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、フェニル−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−(フェニル−低級アルキル)−アミノ、シアノ、メルカプト、低級アルキルチオ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル、スルホ、低級アルカンスルホニル、低級−アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ−低級アルキル−アミノスルホニルまたはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−スルホニルで置換されているアリールラジカルである〕であり；
ｎおよびｍが互いに独立して０または１または２、好ましくは０であり；
【００６３】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ１０が互いに独立して水素、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルカジエニル(これらは各々非置換であるか、または低級アルキルから独立して選択される置換基で、モノ置換または多置換、好ましくはモノ置換またはジ置換されている)；ヒドロキシ；低級アルコキシ〔これは非置換であるか、または(ｉ)４から１２環原子を有するヘテロシクリル(これは、不飽和であるか、完全に飽和であるか、または部分的に飽和であってよく、単環式または二環式であり、窒素、酸素および硫黄から選択される３個までのヘテロ原子を有してよく、そして最もとりわけピロリル、例えば２−ピロリルまたは３−ピロリル、ピリジル、例えば２−、３−または４−ピリジル、または広い意味ではまたチエニル、例えば２−または３−チエニル、またはフリル、例えば２−フリル、インドリル、典型的に２−または３−インドリル、キノリル、典型的に２−または４−キノリル、イソキノリル、典型的に３−または５−イソキノリル、ベンゾフラニル、典型的に２−ベンゾフラニル、クロメニル、典型的に３−クロメニル、ベンゾ−チエニル、典型的に２−または３−ベンゾチエニル；イミダゾリル、典型的に１−または２−イミダゾリル、ピリミジニル、典型的に２−または４−ピリミジニル、オキサゾリル、典型的に２−オキサゾリル、イソオキサゾリル、典型的に３−イソオキサゾリル、チアゾリル、典型的に２−チアゾリル、ベンズイミダゾリル、典型的に２−ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、典型的に２−ベンゾオキサゾリル、キナゾリル、典型的に２−キナゾリニル、２−テトラヒドロフリル、４−テトラヒドロフリル、４−テトラヒドロピラニル、１−、２−または３−ピロリジル、１−、２−、３−、または４−ピペリジル、１−、２−または３−モルホリニル、２−または３−チオモルホリニル、２−ピペラジニルまたはＮ,Ｎ'−ビス−低級アルキル−２−ピペラジニルである)で、(ii)ハロゲンで、(iii)ヒドロキシでまたは(iv)低級アルコキシでモノ−、ジ−、またはトリ置換されている〕；フェノキシ；フェニル−低級アルコキシ；ヘテロシクリルオキシ(ここで、ヘテロシクリルはピロリル、例えば２−ピロリルまたは３−ピロリル、ピリジル、例えば２−、３−または４−ピリジル、または広い意味ではまたチエニル、例えば２−または３−チエニル、またはフリル、例えば２−フリル、インドリル、典型的に２−または３−インドリル、キノリル、典型的に２−または４−キノリル、イソキノリル、典型的に３−または５−イソキノリル、ベンゾ−フラニル、典型的に２−ベンゾフラニル、クロメニル、典型的に３−クロメニル、ベンゾ−チエニル、典型的に２−または３−ベンゾチエニルである)；イミダゾリル、典型的に１−または２−イミダゾリル、ピリミジニル、典型的に２−または４−ピリミジニル、オキサゾリル、典型的に２−オキサゾリル、イソオキサゾリル、典型的に３−イソオキサゾリル、チアゾリル、典型的に２−チアゾリル、ベンズイミダゾリル、典型的に２−ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、典型的に２−ベンゾオキサゾリル、キナゾリル、典型的に２−キナゾリニル、２−テトラヒドロフリル、４−テトラヒドロフリル、２−または４−テトラヒ���ロ−ピラニル、１−、２−または３−ピロリジル、１−、２−、３−、または４−ピペリジル、１−、２−または３−モルホリニル、２−または３−チオモルホリニル、２−ピペラジニルまたはＮ,Ｎ'−ビス−低級アルキル−２−ピペラジニル、例えばとりわけ２−または４−テトラ−ヒドロピラニルオキシ；低級アルカノイルオキシ；カルボキシ；低級アルコキシカルボニル；フェニル−低級アルコキシカルボニル；メルカプト；低級アルキルチオ；フェニルチオ；ハロゲン；ハロゲン−低級アルキル；オキソ(アシルとなるため、１位を除く)；
【００６４】
アジド；ニトロ；シアノ；アミノ；モノ−低級アルキルアミノ；ジ−低級アルキルアミノ；ピロリジノ；イミダゾール−１−イル；ピペリジノ；ピペラジノ；４−低級アルキルピペラジノ；モルホリノ；チオモルホリノ；非置換であるか、またはフェニル部分を低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンおよび／またはニトロで置換されているジフェニルアミノまたはジ−ベンジルアミノ；低級アルコキシカルボニルアミノ；非置換であるか、またはフェニル部分を低級−アルキルまたは低級アルコキシで置換されているフェニル−低級アルコキシカルボニルアミノ；フルオレニルメトキシ−カルボニル−アミノ；アミノ−低級アルキル；モノ置換またはジ置換アミノ−低級−アルキル(ここで、アミノ置換基は低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アミノ−低級−アルキル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ(−低級−アルキル)アミノ−低級アルキル、アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノおよびＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(ヒドロキシ−低級アルキル)アミノから選択される)；ピロリジノ−低級アルキル；ピペリジノ−低級アルキル；ピペラジノ−低級アルキル；４−低級アルキルピペラジノ−低級アルキル；イミダゾール−１−イル−低級アルキル；モルホリノ−低級アルキル；チオモルホリノ−低級アルキル；Ｓ−オキソ−チオモルホリノ−低級アルキル；Ｓ,Ｓ−ジオキソチオモルホリノ−低級アルキル；低級アルキレンジオキシ；スルファモイル；スルホ；カルバモイル；ウレイド；グアニジノ；シアノ；窒素上を１個または２個のラジカルで置換されているアミノカルボニル(カルバモイル)およびアミノカルボニルオキシ(ここで、アミノ置換基は、互いに独立して低級アルキル、ヒドロキシ−低級−アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アミノ−低級アルキル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ(−低級アルキル)アミノ−低級−アルキル、アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノおよびＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(ヒドロキシ−低級アルキル)−アミノからなる群から選択される)；ピロリジノカルボニル；ピペリジノカルボニル；ピペラジノ−カルボニル；４−低級アルキルピペラジノカルボニル；イミダゾリノカルボニル；モルホリノカルボニル；チオモルホリノカルボニル；Ｓ−オキソ−チオモルホリノカルボニル；およびＳ,Ｓ−ジオキソチオモルホリノ；
【００６５】
非置換であるか、または低級アルキル、低級−アルケニルまたは低級アルカジエニルの置換基として上記のラジカルでモノ置換またはジ置換されているフェニル、ナフチル、末端フェニル−ラジカルを有するフェニル−低級アルキルまたはフェニル−低級−アルケニル；
【００６６】
またはヘテロシクリル−低級アルキル(ここで、ヘテロシクリルは、ピロリル、例えば２−ピロリルまたは３−ピロリル、ピリジル、例えば２−、３−または４−ピリジル、または広い意味ではまたチエニル、例えば２−または３−チエニル、またはフリル、例えば２−フリル、インドリル、典型的に２−または３−インドリル、キノリル、典型的に２−または４−キノリル、イソキノリル、典型的に３−または５−イソキノリル、ベンゾフラニル、典型的に２−ベンゾフラニル、クロメニル、典型的に３−クロメニル、ベンゾチエニル、典型的に２−または３−ベンゾチエニルである)；イミダゾリル、典型的に１−または２−イミダゾリル、ピリミジニル、典型的に２−または４−ピリミジニル、オキサゾリル、典型的に２−オキサゾリル、イソオキサゾリル、典型的に３−イソオキサゾリル、チアゾリル、典型的に２−チアゾリル、ベンゾイミダゾリル、典型的に２−ベンズイミダゾリル、ベンズ−オキサゾリル、典型的に２−ベンゾオキサゾリル、キナゾリル、典型的に２−キナゾリニル、２−テトラヒドロフリル、４−テトラヒドロフリル、２−または４−テトラヒドロピラニル、１−、２−または３−ピロリジル、１−、２−、３−、または４−ピペリジル、１−、２−または３−モルホリニル、２−または３−チオモルホリニル、２−ピペラジニルまたはＮ,Ｎ'−ビス−低級アルキル−２−ピペラジニル(いずれの場合も、非置換であるか、または低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルカジエニルの置換基として上記のラジカルでモノ置換またはジ置換されている)；
【００６７】
または部分式Ｙ−Ｃ(＝Ｗ)−〔式中、Ｗは酸素であり、そしてＹは水素、Ｒｏ、Ｒｏ−Ｏ−、ＲｏＨＮ−、またはＲｏＲｏＮ−(ここで、ラジカルＲｏは同一または異なってよい)である〕のアシル、
または
部分式Ｒｏ−ＳＯ２−のアシルであり、
そのため、Ｒ４は式(II)の化合物で存在しなくてもよいか；
【００６８】
または
Ｒ４は式(II)の化合物では存在せず、式(Ｉ)の化合物では水素またはＣＨ３であり、そして
Ｒ３は、部分式Ｙ−Ｃ(＝Ｗ)−〔式中、Ｗは酸素であり、そしてＹは水素、Ｒｏ、Ｒｏ−Ｏ−、ＲｏＨＮ−、またはＲｏＲｏＮ−(ここで、ラジカルＲｏは同一または異なってよい)である〕のアシルであるか、
または
部分式Ｒｏ−ＳＯ２−のアシルであり、
【００６９】
ここで、該ラジカル中のＲ０は下記の意味を有する：置換または非置換低級アルキル、とりわけメチルまたはエチル、アミノ−低級アルキルヒドロキシ−低級アルキル(ここで、アミノ基は非保護であるか、または慣用のアミノ保護基で  −  とりわけ低級アルコキシカルボニル、典型的にｔｅｒｔ−低級アルコキシカルボニル、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル  −  で置換されている)、例えばアミノメチル、Ｒ,Ｓ−、Ｒ−または好ましくはＳ−１−アミノエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルまたはＲ,Ｓ−、Ｒ−、または好ましくはＳ−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)エチル、カルボキシ−低級アルキル、典型的に２−カルボキシエチル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、典型的に２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)エチル、シアノ−低級アルキル、典型的に２−シアノエチル、テトラヒドロピラニルオキシ−低級アルキル、典型的に４−(テトラヒドロピラニル)オキシメチル、モルホリノ−低級アルキル、典型的に２−(モルホリノ)エチル、フェニル、低級アルキルフェニル、典型的に４−メチルフェニル、低級アルコキシフェニル、典型的に４−メトキシフェニル、イミダゾリル−低級アルコキシフェニル、典型的に４−[２−(イミダゾール−１−イル)エチル)オキシフェニル、カルボキシフェニル、典型的に４−カルボキシフェニル、低級アルコキシカルボニルフェニル、典型的に４−エトキシカルボニルフェニルまたは４−メトキシフェニル、ハロゲン−低級アルキルフェニル、典型的に４−クロロメチルフェニル、ピロリジノ−フェニル、典型的に４−ピロリジノ−フェニル、イミダゾール−１−イルフェニル、典型的に４−(イミダゾール−イル−１−イル)フェニル、ピペラジノフェニル、典型的に４−ピペラジノフェニル、(４−低級アルキルピペラジノ)フェニル、典型的に４−(４−メチルピペラジノ)フェニル、モルホリノフェニル、典型的に４−モルホリノフェニル、ピロリジノ−低級アルキルフェニル、典型的に４−ピロリジノメチルフェニル、イミダゾール−１−イル−低級アルキルフェニル、典型的に４−(イミダゾリル−１−イルメチル)フェニル、ピペラジノ−低級アルキルフェニル、典型的に４−ピペラジノメチル−フェニル、(４−低級アルキルピペラジノメチル)−フェニル、典型的に４−(４−メチルピペラジノメチル)フェニル、モルホリノ−低級アルキル−フェニル、典型的に４−モルホリノメチルフェニル、ピペラジノカルボニルフェニル、典型的に４−ピペラジノカルボニルフェニル、または(４−低級アルキルピペラジノ)−フェニル、典型的に４−(４−メチルピペラジノ)フェニル、
【００７０】
Ｒ４が存在しないとき、ｐが０であるか、またはＲ３およびＲ４の両方が存在し、かついずれの場合も上記ラジカルの１個であるとき、ｐが１であり(式(II)の化合物に関して)；
Ｒ５が水素または低級アルキル、とりわけ水素であり、
Ｘが２個の水素原子、Ｏ、または１個の水素原子およびヒドロキシを意味するか；または１個の水素原子および低級アルコキシを意味し；
Ｚが水素またはとりわけ低級アルキル、最もとりわけメチルであり；
式(II)の化合物に関して、波線により特徴付けられる２個の結合は好ましくは環Ａでいずれも存在せず、４個の水素原子で置換されており、そして環Ｂの２個の各々の波線はそれぞれの平行した結合と一体となって二重結合を意味するか；
または波線により特徴付けられる２個の結合は環Ｂでいずれも存在せず、４個の水素原子で置換されており、そして環Ａの２個の各々の波線はそれぞれの平行した結合と一体となって二重結合を意味するか；
または環Ａおよび環Ｂの両方の全４個の波線が存在せず、合計８個の水素原子で置換されている；
ものである、式(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)の化合物、または少なくとも１個の塩形成基が存在するときそれらの塩が好ましい。
【００７１】
特に好ましいのは、
ｍおよびｎが各々０であり；
Ｒ３およびＲ４が互いに独立して
水素、
非置換であるかまたは、互いに独立してカルボキシから選択されるラジカルでモノ−またはジ−置換、とりわけモノ置換されている低級アルキル；低級アルコキシカルボニル；およびシアノであるか；
または
Ｒ４が水素または−ＣＨ３であり、そして
Ｒ３が上記で定義の通り、または好ましくはＲ３が、
部分式Ｒｏ−ＣＯ(式中、Ｒｏは低級アルキルである)のアシル；アミノ−低級アルキル(ここで、アミノ基は非保護形であるか、または低級アルコキシカルボニルで保護されている)；テトラヒドロピラニルオキシ−低級アルキル；フェニル；イミダゾリル−低級アルコキシフェニル；カルボキシフェニル；低級アルコキシカルボニルフェニル；ハロゲン−低級アルキルフェニル；イミダゾール−１−イルフェニル；ピロリジノ−低級アルキルフェニル；ピペラジノ−低級アルキルフェニル；(４−低級アルキルピペラジノメチル)フェニル；モルホリノ−低級アルキルフェニル；ピペラジノカルボニルフェニル；または(４−低級アルキルピペラジノ)フェニルであるか；
または部分式Ｒｏ−Ｏ−ＣＯ−(式中、Ｒｏは低級アルキルである)のアシルであるか；
または部分式ＲｏＨＮ−Ｃ(＝Ｗ)−(式中、Ｗは酸素であり、そしてＲｏは下記の意味を有する：モルホリノ−低級アルキル、フェニル、低級アルコキシフェニル、カルボキシ−フェニル、または低級アルコキシ−カルボニル−フェニル)のアシルであるか；
またはＲ３が低級アルキルフェニルスルホニル、典型的に４−トルエンスルホニルであり；
好ましいＲ３基のさらなる具体例は、好ましい式(II)の化合物について下記であり、
Ｒ５は水素または低級アルキル、とりわけ水素であり、
Ｘが２個の水素原子またはＯを意味し；
Ｚがメチルまたは水素である；
ものである式(Ｉ)の化合物、または少なくとも１個の塩形成基が存在するときそれらの塩である。
【００７２】
特に好ましいのは、
ｍおよびｎが各々０であり；
Ｒ３およびＲ４が互いに独立して
水素、
非置換であるかまたは、互いに独立してカルボキシから選択されるラジカルでモノ−またはジ−置換、とりわけモノ置換されている低級アルキル；低級アルコキシカルボニル；およびシアノであり；それによりＲ４は存在しなくてもよく；
または
Ｒ４が存在せず、そして
Ｒ３が部分式Ｒｏ−ＣＯ〔式中、Ｒｏは低級−アルキル、とりわけメチルまたはエチルである)のアシル；アミノ−低級アルキル(ここで、アミノ基は非保護形であるか、または低級アルコキシ−カルボニル、典型的にｔｅｒｔ−低級アルコキシカルボニル、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルで置換されており、例えばアミノメチル、Ｒ,Ｓ−、Ｒ−、または好ましくはＳ−１−アミノエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチルまたはＲ,Ｓ−、Ｒ−、または好ましくはＳ−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)エチルである〕のアシル；テトラヒドロピラニルオキシ−低級アルキル、典型的に４−(テトラヒドロピラニル)オキシメチル；フェニル；イミダゾリル−低級アルコキシフェニル、典型的に４−[２−(イミダゾール−１−イル)エチル)オキシフェニル；カルボキシフェニル、典型的に４−カルボキシフェニル；低級アルコキシカルボニルフェニル、典型的に４−メトキシ−または４−エトキシカルボニルフェニル；ハロゲン−低級アルキルフェニル、典型的に４−クロロメチルフェニル；イミダゾール−１−イルフェニル、典型的に４−(イミダゾリル−１−イル)−フェニル；ピロリジノ−低級−アルキルフェニル、典型的に４−ピロリジノメチル−フェニル；ピペラジノ−低級アルキル−フェニル、典型的に４−ピペラジノメチルフェニル；(４−低級アルキルピペラジノメチル)フェニル、典型的に４−(４−メチルピペラジノメチル)フェニル；モルホリノ−低級アルキル−フェニル、典型的に４−モルホリノメチル−フェニル；ピペラジノカルボニルフェニル、典型的に４−ピペラジノカルボニルフェニル；または(４−低級アルキルピペラジノ)−フェニル、典型的に４−(４−メチルピペラジノ)フェニルであるか；
または部分式Ｒｏ−Ｏ−ＣＯ−(式中、Ｒｏは低級アルキルである)のアシルであるか；
または部分式ＲｏＨＮ−Ｃ(＝Ｗ)−(式中、Ｗは酸素であり、そしてＲｏは下記の好ましい意味を有する：モルホリノ−低級アルキル、典型的に２−モルホリノエチル、フェニル、低級アルコキシフェニル、典型的に４−メトキシ−フェニルまたは４−エトキシ−フェニル、カルボキシ−フェニル、典型的に４−カルボキシフェニル、または低級アルコキシ−カルボニル−フェニル、典型的に４−エトキシカルボニルフェニル)のアシルであるか；
または低級アルキルフェニルスルホニル、典型的に４−トルエンスルホニルであり；
【００７３】
Ｒ４が存在しないとき、ｐは０であるか、またはＲ３およびＲ４の両方が存在し、かついずれの場合も上記ラジカルの１個であるとき、ｐは１であり；
Ｒ５が水素または低級アルキル、とりわけ水素であり、
Ｘが２個の水素原子またはＯを意味し；
Ｚがメチルまたは水素であり；
そして波線により特徴付けられる２個の結合は、好ましくは環Ａでは存在せず、４個の水素原子で置換されており、そして環Ｂの２個の波線は、各々の平行した結合と共に、二重結合を意味するか；
または波線により特徴付けられる２個の結合は環Ｂでは存在せず４個の水素原子で置換され、そして環Ａの２個の波線は、各々の平行した結合と共に、二重結合を意味するか；
または環Ａおよび環Ｂの両方の全４個の波線が存在せず、合計８個の水素原子で置換されている；
ものである、式(II)の化合物、または少なくとも１個の塩形成基が存在するときそれらの塩。
【００７４】
最もとりわけ好ましい式(II)の化合物は；
８,９,１０,１１−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−[４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)ベンゾイル]−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−(４−クロロメチルベンゾイル)−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−(４−(ピロリジン−１−イルメチル)ベンゾイル)−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−(４−(モルホリン−４−イルメチル)ベンゾイル)−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−(４−(ピペラジン−１−イルメチル)ベンゾイル)−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−エチル−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−トシル−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−トリフルオロアセチル−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−[４−(２−イミダゾール−１−イル−エトキシ)ベンゾイル]−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−メトキシカルボニルメチル−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−カルボキシメチル−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−テレフタロイルメチルエステル−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−テレフタロイル−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−(４−エチルピペラジニルカルボニルベンゾイル)−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−(２−シアノエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−ベンゾイル−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリニウムアイオダイド；
Ｎ−ＢＯＣ−グリシル−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−グリシル−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−(３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)プロピル)−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−(３−カルボキシプロピル)−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−(４−イミダゾール−１−イル)ベンゾイル]−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−[(テトラヒドロ−２ｈ−ピラン−４−イルオキシ)アセチル]−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−ＢＯＣ−ｌ−アラニル−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−ｌ−アラニル−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリンヒドロクロライド；
Ｎ−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−メチルスタウロスポリン；
Ｎ−(４−カルボキシフェニルアミノカルボニル)−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−(４−エチルフェニルアミノカルボニル)−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−(Ｎ−フェニルアミノカルボニル)−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−(Ｎ−[２−(１−モルホリノ)エチル]アミノカルボニル)−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−(Ｎ−[４−メトキシフェニル]アミノカルボニル)−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
１,２,３,４−テトラヒドロ−６−メチルスタウロスポリン；
Ｎ−ＢＯＣ−１,２,３,４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−ＢＯＣ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−メチルスタウロスポリン；
Ｎ−ＢＯＣ−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−メチル−７−オキソ−スタウロスポリン；
１,２,３,４,８,９,１０,１１−オクタヒドロスタウロスポリン；
または、少なくとも１個の塩形成基が存在するとき、それらの薬学的に許容される塩から選択される。
【００７５】
最もとりわけ好ましいのは、１,２,３,４−テトラヒドロ−スタウロスポリンと命名した式Ｉの化合物、または(特に薬学的に許容される)その塩である(ここで、式Ｉのｍおよびｎは０であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が、塩が存在しない(ｐ＝０)とき、存在せず、または塩形成基が存在するとき(ｐ＝１)水素であり、Ｒ５が水素であり、波線により示される２個の結合は環Ａでは存在せず、４個の水素原子で置換されており、そして環Ｂに存在する２個の波線で示される結合はいずれの場合も平行結合と一体となって二重結合であり、Ｘが２個の水素原子を意味し、そしてＺがメチルである)。
【００７６】
最もとりわけ好ましいのは；
Ａ)Ｘ＝Ｏ；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５＝Ｈ；Ｑ＝−(ＣＨ２)２−Ｏ−ＣＨ(ＣＨ２)ＯＨ−(ＣＨ２)２−
Ｂ)Ｘ＝Ｏ；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５＝Ｈ；Ｑ＝−(ＣＨ２)２−Ｏ−ＣＨ(ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２)−(ＣＨ２)２−
Ｃ)Ｘ＝２個の水素原子；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５＝Ｈ；Ｑ＝
【化３】
2006527727.tif 000004
である式Ａの化合物である。
【００７７】
最もとりわけ好ましいのは；
Ａ)Ｘ＝２個の水素原子；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝ＣＨ３；Ｚ＝ＣＨ３(スタウロスポリン)
Ｂ)Ｘ＝(Ｒ)または(Ｓ)異性体形の１個の水素および１個のヒドロキシ原子；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝ＣＨ３；Ｚ＝ＣＨ３(ＵＣＮ−０１およびＵＣＮ−０２)
Ｃ)Ｘ＝２個の水素原子；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝ＣＨ３；Ｒ３＝ベンゾイル；Ｚ＝ＣＨ３(ＣＧＰ４１２５１またはＰＫＣ４１２またはミドスタウリン)
Ｄ)Ｘ＝Ｏ；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５＝Ｈ；Ｒ３＝ＣＨ３；Ｒ４＝エチルオキシカルボニル；Ｚ＝ＣＨ３(ＮＡ３８２；ＣＡＳ＝１４３０８６−３３−３)
Ｅ)Ｘ＝１個の水素および１個のヒドロキシ原子；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５＝Ｈ；Ｒ３＝ＣＨ３；Ｚ＝ＣＨ３；そしてＲ４は−(ＣＨ２)２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＯＨ；−ＣＯ(ＣＨ２)２ＣＯ２Ｎａ；−(ＣＨ２)３ＣＯ２Ｈ；−ＣＯＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２；
【化４】
2006527727.tif 000005
から選択される
Ｆ)Ｘ＝２個の水素原子；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５＝Ｈ；Ｒ３＝ＣＨ３；Ｚ＝ＣＨ３；そしてＲ４はＮ−[０−(テトラヒドロピラン−４−イル)−Ｄ−ラクトイル]；Ｎ−[２−メチル−２−(テトラヒドロピラン−４−イルオキシ)−プロピオニル；Ｎ−[０−(テトラヒドロピラン−４−イル)−Ｌ−ラクトイル]；Ｎ−[０−(テトラヒドロピラン−４−イル)−Ｄ−ラクトイル]；Ｎ−[２−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ)−アセチル)]から選択される
Ｇ)Ｘ＝Ｏ；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５＝Ｈ；Ｒ３＝ＣＨ３；Ｚ＝ＣＨ３；そしてＲ４はＮ−[０−(テトラヒドロピラン−４−イル)−Ｄ−ラクトイル]；Ｎ−[２−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ)−アセチル)]から選択される
Ｈ)Ｘ＝１個の水素および１個ヒドロキシ原子；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５＝Ｈ；Ｒ３＝ＣＨ３；Ｚ＝ＣＨ３；そしてＲ４はＮ−[０−(テトラヒドロピラン−４−イル)−Ｄ−ラクトイル]；Ｎ−[２−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ)−アセチル)]から選択される
(略語“ＣＡＳ”は、CHEMICAL ABSTRACTS登録番号を意味する)
である式(Ｉ)の化合物の化合物である。
【００７８】
最も好ましい式(Ｉ)の化合物、例えばミドスタウリン[国際一般名]は、１９８８年１２月２１日公開の欧州特許０２９６１１０、ならびに１９９２年３月３日公開のＵＳ特許５,０９３,３３０、および日本特許２７０８０４７でカバーされ、具体的に記載されている。他の好ましい化合物は、両方とも１９９５年１２月７日に公開されたＷＯ９５／３２９７４およびＷＯ９５／３２９７６でカバーされ、記載されている。これらの文献に記載されたすべての化合物を、引用により本明細書に包含させる。
【００７９】
最もとりわけ好ましいのは；
Ａ)Ｘ＝２個の水素原子；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５＝Ｈ；Ｒ６＝ＣＨ３；Ｒ７＝メチルオキシカルボニル；Ｚ＝Ｈ(２−メチルＫ２５２ａ)
Ｂ)Ｘ＝２個の水素原子；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６＝Ｈ；Ｒ７＝メチルオキシカルボニル；Ｚ＝Ｈ(Ｋ−２５２ａ)
Ｃ)Ｘ＝２個の水素原子；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６＝Ｈ；Ｒ７＝メチルオキシカルボニル；Ｚ＝ＣＨ３(ＫＴ−５７２０)
である式(III)の化合物である。
【００８０】
最もとりわけ好ましいのは；
Ａ)Ｘ＝Ｏ；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５＝Ｈ；Ｒ９＝ＣＨ２−ＮＭｅ２；Ｒ８＝ＣＨ３；ｍ'＝ｎ'＝２
Ｂ)Ｘ＝Ｏ；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５＝Ｈ；Ｒ９＝ＣＨ２−ＮＨ２；Ｒ８＝ＣＨ３；ｍ'＝２；ｎ'＝１(Ｒｏ−３１−８４２５；ＣＡＳ＝１５１３４２−３５−７)
である式(IV)の化合物である。
【００８１】
最もとりわけ好ましいのは；
Ａ)Ｘ＝Ｏ；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５＝Ｈ；Ｒ８＝ＣＨ３；Ｒ１０＝−(ＣＨ２)３−ＮＨ２；(Ｒｏ−３１−７５４９；ＣＡＳ＝１３８５１６−３１)
Ｂ)Ｘ＝Ｏ；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５＝Ｈ；Ｒ８＝ＣＨ３；Ｒ１０＝−(ＣＨ２)３−Ｓ−(Ｃ＝ＮＨ)−ＮＨ２；(Ｒｏ−３１−８２２０；ＣＡＳ＝１２５３１４−６４−９))
Ｃ)Ｘ＝Ｏ；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５＝Ｈ；Ｒ８＝ＣＨ３；Ｒ１０＝−ＣＨ３；
である式(Ｖ)の化合物である。
【００８２】
最もとりわけ好ましいのは；
Ａ)Ｘ＝２個の水素原子；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝ＣＨ３；Ｚ＝ＣＨ３；メチルまたは(Ｃ１−Ｃ１０)アルキル、アリールメチル、Ｃ６Ｈ２ＣＨ２−選択されるＲ３
である、式(VI)の化合物である。
【００８３】
スタウロスポリン誘導体およびそれらの製造法は、多くの先行文献に具縦期に記載され、当業者に既知である。
【００８４】
式(Ａ)、(Ｂ)、(Ｃ)、(Ｄ)の化合物およびそれらの製造法は、例えば、１９９５年６月１４日に公開の欧州特許０６５７４５８、１９９４年１１月１７日に公開の欧州特許０６２４５８６、１９９２年２月１２日に公開の欧州特許０４７０４９０、１９８９年８月１６日公開の欧州特許０３２８０２６、１９９０年８月２９日公開の欧州特許０３８４３４９ならびにBarry M. Trost*およびWeiping Tang Org. Lett., 3(21), 3409-3411のような多くの文献に記載されている。
【００８５】
式(Ｉ)の化合物およびそれらの製造法は、１９８８年１２月２１日公開の欧州特許０２９６１１０、および１９９２年３月３日公開のＵＳ特許５,０９３,３３０、および日本特許２７０８０４７に具体的に記載されている。Ｒ４にテトラヒドロピラン−４−イル)−ラクトイル置換を有する式(Ｉ)の化合物は、１９９４年１１月１７日公開の欧州特許０６２４５９０に記載されている。他の化合物は、１９９３年１２月２９日公開の欧州特許０５７５９５５、１９８７年９月２３日公開の欧州特許０２３８０１１(ＵＣＮ−Ｏ１)、１９９８年７月３日にＷＯ９９／０２５３２として公開された国際特許出願ＥＰ９８／０４１４１に記載されている。
【００８６】
式(II)の化合物およびそれらの製造法は、１９８８年１２月２１日公開の欧州特許０２９６１１０、および１９９２年３月３日に公開のＵＳ特許５,０９３,３３０、および日本特許２７０８０４７に具体的に記載されている。
【００８７】
式(III)の化合物およびそれらの製造法は、１９９２年７月２４日出願のＵＳ特許出願ＵＳ９２０１０２を優先権主張する特許出願に具体的に記載されている。(すなわち１９９７年４月１６日公開の欧州特許０７６８３１２、２０００年５月２４日公開の１００２５３４、１９９５年５月１０日公開の０６５１７５４)。
【００８８】
式(IV)の化合物およびそれらの製造法は、各々１９９３年５月１０日および１９９４年２月２１日出願の英国特許出願ＧＢ９３０９６０２およびＧＢ９４０３２４９を優先権主張する特許出願に具体的に記載されている。(すなわち１９９４年１１月１７日公開の欧州特許０６２４５８６、２０００年５月２４日公開の１００２５３４、１９９５年５月１０日公開の０６５１７５４)。
【００８９】
式(Ｖ)の化合物およびそれらの製造法は、各々１９８８年２月１０日、１９８８年１１月２５日、１９８９年２月２３日および１９８９年１２月１３日出願の英国特許出願ＧＢ８８０３０４８、ＧＢ８８２７５６５、ＧＢ８９０４１６１およびＧＢ８９２８２１０を優先権主張する特許出願に具体的に記載されている。(すなわち１９８９年８月１６日公開の欧州特許０３２８０２６、および１９９０年８月２９日公開の０３８４３４９)。
【００９０】
式(VI)の化合物およびそれらの製造法は、１９９１年１０月１０日出願のＵＳ特許出願０７／７７７,３９５(Ｃｏｎ)を優先権主張する特許出願に具体的に記載されている。(すなわち１９９３年４月１５日公開の国際特許出願ＷＯ９３／０７１５３)。
【００９１】
特定のスタウロスポリン誘導体化合物に関して特許出願または科学文献の引用が成されているいずれの場合も、最終産物、医薬製剤および特許請求の範囲の対象をこれらの文献の員お湯により本発明に包含する。
【００９２】
コード番号、一般名または商品名により同定している活性成分の構造は、標準概論“The Merck Index”またはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から取り得る。それらの対応する内容を、引用して本明細書に包含する。
【００９３】
本発明の好ましいスタウロスポリン誘導体は、式(VII)：
【化５】
2006527727.tif 000006
のＮ−[(９Ｓ,１０Ｒ,１１Ｒ,１３Ｒ)−２,３,１０,１１,１２,１３−ヘキサヒドロ−１０−メトキシ−９−メチル−１−オキソ−９,１３−エポキシ−１Ｈ,９Ｈ−ジインドロ[１,２,３−ｇｈ：３',２',１'−ｌｍ]ピロロ[３,４−ｊ][１,７]ベンゾジアゾニン−１１−イル]−Ｎ−メチルベンズアミド、またはその塩である(以後：“式(VII)の化合物またはミドスタウリン”)。
【００９４】
式(VII)の化合物は、ミドスタウリン[国際一般名]またはＰＫＣ４１２として既知である。
【００９５】
ミドスタウリンは、天然に存在するアルカロイドであるスタウロスポリンの誘導体であり、１９８８年１２月２１日公開の欧州特許０２９６１１０、および１９９２年３月３日公開のＵＳ特許５,０９３,３３０、および日本特許２７０８０４７に具体的に記載されている。
【００９６】
本発明により、驚くべきことにミドスタウリンが治療的特性を有し、それにより特にアレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、薬物アレルギーもしくは食物アレルギー、血管浮腫、蕁麻疹、乳幼児突然死症候群、気管支肺アスペルギルス症、多発性硬化症または肥満細胞症の治療に有用となることが判明した。特に驚くことは、ミドスタウリンが、イマチニブまたは薬学的に許容されるその塩に対する耐性を発現している前記の疾患および状態の予防または処置にも有効であることである。
【００９７】
スタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリンは、元々、タンパク質キナーゼＣ(ＰＫＣ)の阻害剤として同定された(Meyer T, Regenass U, Fabbro D, et al:Int J Cancer 43:851-856, 1989)。
【００９８】
したがって、本発明は、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、薬物アレルギーもしくは食物アレルギー、血管浮腫、蕁麻疹、乳幼児突然死症候群、気管支肺アスペルギルス症、多発性硬化症または肥満細胞症の処置用医薬の製造のための、スタウロスポリン誘導体の使用に関する。さらに、本発明は、イマチニブもしくは薬学的に許容されるその塩に耐性のアレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、薬物アレルギーもしくは食物アレルギー、血管浮腫、蕁麻疹、乳幼児突然死症候群、気管支肺アスペルギルス症、多発性硬化症または肥満細胞症の処置用医薬の製造のための、スタウロスポリン誘導体の使用に関する。
【００９９】
別の態様において、本発明は、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、薬物アレルギーもしくは食物アレルギー、血管浮腫、蕁麻疹、乳幼児突然死症候群、気管支肺アスペルギルス症、多発性硬化症または肥満細胞症(これらの状態および疾患はすべてまたイマチニブまたは薬学的に許容されるその塩に耐性を有する)を処置する方法であり、このような処置を必要とする哺乳動物に、治療的有効量のスタウロスポリン誘導体、薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、方法を提供する。
【０１００】
好ましくは、本発明はアレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、薬物アレルギーもしくは食物アレルギー、血管浮腫、蕁麻疹、乳幼児突然死症候群、気管支肺アスペルギルス症、多発性硬化症または肥満細胞症を有する哺乳動物、とりわけヒトを処置する方法であり、このような処置を必要とする哺乳動物に、治療的有効量の式(VII)のＮ−[(９Ｓ,１０Ｒ,１１Ｒ,１３Ｒ)−２,３,１０,１１,１２,１３−ヘキサヒドロ−１０−メトキシ−９−メチル−１−オキソ−９,１３−エポキシ−１Ｈ,９Ｈ−ジインドロ[１,２,３−ｇｈ：３',２',１'−ｌｍ]ピロロ[３,４−ｊ][１,７]ベンゾジアゾニン−１１−イル]−Ｎ−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法を提供する。
【０１０１】
本発明はまた治療的有効量の式(VII)の化合物を、哺乳動物対象に１週間から６週間の期間に関して週に７回から４回または該期間中の日数の約１００％から約５０％投与し、続いて、薬剤を投与しない１週間から３週間の期間があり、そしてこのサイクルを１サイクルから数サイクル繰り返す、方法にも関する。
【０１０２】
別の態様において、本発明は、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、薬物アレルギーもしくは食物アレルギー、血管浮腫、蕁麻疹、乳幼児突然死症候群、気管支肺アスペルギルス症、多発性硬化症または肥満細胞症の処置に、より特にイマチニブに耐性のアレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、薬物アレルギーもしくは食物アレルギー、血管浮腫、蕁麻疹、乳幼児突然死症候群、気管支肺アスペルギルス症、多発性硬化症または肥満細胞症の処置に使用するための医薬組成物の製造のための、スタウロスポリン誘導体の使用に関する。
【０１０３】
インビボで、スタウロスポリン誘導体、とりわけ式(Ｉ)または(II)の化合物の活性は、例えば、０.１から１０または１から５mg／体重kg／日の範囲の投与量で、動物に１日あたり１回から３回までの経口投与により証明できる。
【０１０４】
アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、薬物アレルギーもしくは食物アレルギー、血管浮腫、蕁麻疹、乳幼児突然死症候群、気管支肺アスペルギルス症、多発性硬化症または肥満細胞症は、ある場合、チロシンキナーゼ阻害剤イマチニブで処置できるが、頻繁に再発が起こり、そして、スタウロスポリン誘導体および特にミドスタウリンがこれらの場合にまだ活性であることが驚くべきことに判明した。
【０１０５】
前記の疾患および状態の処置に用いるべきスタウロスポリン誘導体の厳密な用量は、宿主、処置する状態の性質および重症度、投与の形態を含む数個の因子に依存する。しかしながら、一般に、スタウロスポリン誘導体を非経腸で、例えば、腹腔内、静脈内、筋肉内、皮下、腫瘍内、または直腸、または経腸、例えば、経口、好ましくは静脈内または、好ましくは経口、静脈内で、０.１から１０mg／体重kg、好ましくは１から５mg／体重kgの１日量で投与したとき、十分な結果が得られる。ヒト臨床試験において、２２５mg／日の総量が、最大耐量(ＭＴＤ)である可能性が最もあった。好ましい静脈内１日投与量は、０.１から１０mg／体重kgまたは、ほとんどの大型霊長類に対して、２００−３００mgの１日量である。典型的な静脈投与は、３から５mg／kgを１週間に３回から５回である。
【０１０６】
最も好ましくは、スタウロスポリン誘導体、とりわけミドスタウリンは経口で、約２５０mg／日まで、特に２２５mg／日の用量のマイクロエマルジョン、軟ゲルまたは固溶体で、１日１回、２回または３回までの投与により投与する。
【０１０７】
通常、最初は少用量を投与し、処置下の宿主の最適用量が決定されるまで漸増する。投与量の上限は、副作用により決定されるものであり、処置している宿主に関する試験により決定できる。
【０１０８】
スタウロスポリン誘導体は、１個またはそれ以上の薬学的に許容される担体および、所望により、１個またはそれ以上の他の慣用の医薬アジュバントと組み合わせてよく、そして経腸、例えば経口で、錠剤、カプセル、カプレットなどの形で、または非経腸的に、例えば、腹腔内または静脈内に、滅菌注射可能溶液または懸濁液の形で投与する。経腸および非経腸組成物は、慣用の手段で製造し得る。
【０１０９】
本発明の輸液は好ましくは滅菌である。これは、例えば滅菌濾過膜を通した濾過により、容易に達成できる。液体形の任意の組成物の無菌製剤、バイアルの無菌充填および／または無菌条件下の適当な希釈剤と本発明の組成物の混合は当業者に既知である。
【０１１０】
スタウロスポリン誘導体は、前記の疾患および状態を処置するために有効な活性物質の一定量を含む経腸および非経腸医薬組成物に製剤でき、このような組成物は単位投与形であり、このような組成物は薬学的に許容される担体を含む。
【０１１１】
スタウロスポリン誘導体は単独で、またはこれらの病理への使用するために少なくとも１個の他の薬学的に活性な化合物と組み合わせて使用できる。これらの活性化合物は、同じ医薬製剤中に組み合わせることができるか、または、組み合わせパートナーが個々に投与でき、または組み合わせパートナーの区別される量と組み合わせた異なる固定された組み合わせの使用により、すなわち、同時にまたは異なる時点で投与できる点で、“複数部分のキット”である。複数部分のキットのパーツは、次いで、例えば、同時にまたは時間的に交互に、すなわち、複数部分のキットの任意のパーツに関して異なる時点で、かつ同じまたは異なる時間間隔で投与できる。スタウロスポリン誘導体と組み合わせた使用を言及できる化合物の非限定的例は、細胞毒性化学療法剤、例えばシトシンアラビノシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ＶＰ−１６、またはイマチニブなどである。さらに、スタウロスポリン誘導体は、明白な相乗効果がもたらされることが期待されて、他のシグナル伝達または他の癌遺伝子標的剤と組み合わせ得る。
【０１１２】
有用な組成物の例は、欧州特許０２９６１１０、０６５７１６４、０２９６１１０、０７３３３７２、０７１１５５６、０７１１５５７に記載されている。
【０１１３】
好ましい組成物は、１９９５年６月１４日公開の欧州特許０６５７１６４に記載されている。記載の医薬組成物は、式(Ｉ)の化合物、例えばミドスタウリンを、飽和ポリアルキレングリコールグリセライド(ここで、該グリコールグリセライドは１個またはそれ以上のＣ８−Ｃ１８飽和脂肪酸のグリセリルおよびポリエチレングリコールエステルの混合物である)中に含む、溶液または分散を含む。
【０１１４】
このような組成物の２種の製造法を以下に記載する。
【０１１５】
組成物Ａ：
Gelucire 44/14(８２部)を６０℃に加熱することにより融解する。粉末ミドスタウリン(１８部)を該融解材料に添加する。得られた混合物を均質化し、得られた分散を異なるサイズの硬ゼラチンカプセルに挿入し、あるものが２５mg量および別のものが７５mg量のミドスタウリンを含むようにする。得られたカプセルは、経口投与に適している。
【０１１６】
組成物Ｂ：
Gelucire 44/14(８６部)を６０℃に加熱することにより融解する。粉末ミドスタウリン(１４部)を該融解材料に添加する。混合物を均質化し、得られた分散を異なるサイズの硬ゼラチンカプセルに挿入し、あるものが２５mg量および別のものが７５mg量のミドスタウリンを含むようにする。得られたカプセルは、経口投与に適している。
【０１１７】
Gattefosseから市販されているGelucire 44/14；は、Ｃ８−Ｃ１８飽和脂肪酸とグリセロールおよび約１５００の分子量のポリエチレングリコールのエステルの混合物であり、脂肪酸成分の組成の明細は、重量で４−１０％カプリル酸、３−９％カプリン酸、４０−５０％ラウリン酸、１４−２４％ミリスチン酸、４−１４％パルミチン酸および５−１５％ステアリン酸である。
【０１１８】
Gelucire製剤の好ましい例は：
Gelucire  (４４／１４)：４７ｇ
ミドスタウリン：６０mLねじ切りフラスコに入れられた３.０ｇ
から成る。
【０１１９】
軟ゲルの好ましい例は、下記のマイクロエマルジョンを含むであろう：
Cornoilグリセライド                  ８５.０mg
Polyethylenglykol 400              １２８.２５mg
Cremophor RH 40                    ２１３.７５mg
ミドスタウリン                       ２５.０mg
ＤＬアルファトコフェロール             ０.５mg
無水エタノール                       ３３.９mg
合計                               ４８６.４mg
しかしながら、これは説明のみのための目的であることは明らかに理解されるべきである。
【０１２０】
好ましい態様において、本発明は、式(VII)の化合物の１日有効量が１００から３００mg、好ましくは１２５mgから２５０mg、最も好ましくは２２０から２３０mg、好ましくは２２５mgである、本明細書に記載の使用または方法に関する。
【０１２１】
最も好ましくは式(VII)の化合物は、１日１回、２回または３回、合計量１日あたり１００から３００mgを投与する。
【０１２２】
非常に好ましい態様において、式(VII)の化合物を１日３回、合計量１日あたり２２０から２３０mg、好ましくは１日あたり２２５mg、および好ましくは投与あたり７０から８０mg、好ましくは７５mgを投与する。
【０１２３】
さらに別の態様において、本発明は、包装材、および該包装材中に包含された式(VII)のＮ−[(９Ｓ,１０Ｒ,１１Ｒ,１３Ｒ)−２,３,１０,１１,１２,１３−ヘキサヒドロ−１０−メトキシ−９−メチル−１−オキソ−９,１３−エポキシ−１Ｈ,９Ｈ−ジインドロ[１,２,３−ｇｈ：３',２',１'−ｌｍ]ピロロ[３,４−ｊ][１,７]ベンゾジアゾニン−１１−イル]−Ｎ−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩を含み、該包装材が、該式(VII)の化合物もしくは該薬学的に許容される塩を、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、薬物アレルギーもしくは食物アレルギー、血管浮腫、蕁麻疹、乳幼児突然死症候群、気管支肺アスペルギルス症、多発性硬化症または肥満細胞症に罹患している哺乳動物に、前記の疾患または状態を阻害するための特定の投与レジメンにしたがい、５０から５００mg、好ましくは１００から３００mg、好ましくは１２５mgから２５０mg、より好ましくは２２０から２３０mg、最も好ましくは２２５mgの量を投与すべきであることを示す指示ラベルを含む、製品に関する。
【０１２４】
好ましくは、本発明はまた過好酸球症候群またはイマチニブに耐性の過好酸球症候群を処置するために、式(VII)の化合物を１日３回、合計量１日あたり２２０から２３０mg、好ましくは２２５mg、および好ましくは投与あたりの用量７０から８０mg、最も好ましくは７５mg投与する、製品にも関する。好ましい態様は、２５mgの式(VII)の化合物を含む軟ゲルカプセルを含む、製品である。
【０１２５】
本発明はさらに前記の疾患および状態を処置するための、前記のスタウロスポリン誘導体とイマチニブの組み合わせに関する。このような組み合わせの投与は、同時に、例えば、固定された、組み合わせ医薬組成物もしくは製剤の形で、または連続してまたは時間的に交互に行い得る。スタウロスポリン誘導体の本明細書に記載の投与形での、ならびにイマチニブの米国ではGLEEVEC(登録商標)／欧州ではGLIVEC(登録商標)としてのその市販の形での、かつ、これらの投与形で認識されている投与量での投与が、現在好ましい。
【０１２６】
アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、薬物アレルギーもしくは食物アレルギー、血管浮腫、蕁麻疹、乳幼児突然死症候群、気管支肺アスペルギルス症、多発性硬化症または肥満細胞症の上記組み合わせでの処置は、いわゆる一次処置、すなわちいかなる化学療法なども以前に受けていない新たに診断された疾患の処置であってよく、またはいわゆる二次治療、すなわち疾患の重症度または段階ならびに患者の全体的状態などに依存して、イマチニブまたはスタウロスポリン誘導体で以前に処置を受けた後の疾患の処置であってもよい。
【０１２７】
本明細書で使用する“アレルギー性鼻炎”なる用語は、鼻粘膜のすべてのアレルギー反応を意味する。このようなアレルギー反応は、例えば、四季を通じて起こる、例えば春季結膜炎、または季節的に起こる、例えば、枯草熱であってよい。
【０１２８】
本明細書で使用する“アレルギー性皮膚炎”は、とりわけアトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎および湿疹性皮膚炎を意味し、また、例えば、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、蕁麻疹およびアクネも含む。本明細書で定義のアトピー性皮膚炎は、掻痒に対する皮膚閾値が低い遺伝的素因の個体に見られる慢性炎症性皮膚疾患である。これは主に極度の痒みにより特徴付けられ、それによりひっかいたりこすったりし、それが次に湿疹の典型的な病巣をもたらす。本明細書で定義のアレルギー性接触性皮膚炎は、以前のそれへの暴露によりアレルゲンに対する過敏症を獲得している対象の皮膚に炎症反応をもたらす種々の物質に対するアレルギー性感作が原因の皮膚炎の形である。
【０１２９】
本明細書で使用する“薬物アレルギーまたは食物アレルギー”なる用語は、薬物または摂取した抗原、例えば、イチゴ、ミルクまたは卵などにより産生される、アレルギー反応に関する。
【０１３０】
“気管支肺アスペルギルス症”は、肺へのアスペルギルスの感染に関する。
【０１３１】
本明細書で使用する“肥満細胞症”なる用語は、全身性肥満細胞症、例えば肥満細胞腫、およびまたイヌ肥満細胞腫瘍(canine mast cell neoplasm)に関する。肥満細胞症は、処置選択が限定され、一般に予後が悪い骨髄増殖性疾患である。肥満細胞症の病因は、受容体チロシンキナーゼＫＩＴの構造的活性化に関与している。肥満細胞症患者の大部分で、ＫＩＴの誤制御されたチロシンキナーゼ活性は、該タンパク質のコドン８１６の変異(Ｄ８１６Ｖ)のためであり、これはまたインビトロおよびインビボで、イマチニブまたはメシル酸イマチニブ(後者は米国でGleevec(登録商標)または他の場所でGlivec(登録商標)として市販)への耐性を与える。
【０１３２】
肥満細胞は、本明細書に記載のアレルギー性疾患における一次エフェクター細胞として重要な役割を演じる。肥満細胞の抗原−特異的ＩｇＥ−介在脱顆粒は、続いて化学メディエーターおよび多数のサイトカインの放出、ならびにロイコトリエン合成をもたらす。よりさらに、肥満細胞は多発性硬化症の病因に関与する。
【０１３３】
肥満細胞腫瘍はヒトおよび動物の両方で起きる。イヌにおいて、肥満細胞腫瘍は肥満細胞腫と呼ばれ、該疾患は一般的でありイヌ腫瘍の７％−２１％を示す。通常一過性または無痛性であるヒト肥満細胞症と、予期されない行動をし、しばしば攻撃的であり転移性であるイヌ肥満細胞腫瘍を区別すべきである。例えば、ヒト孤立性肥満細胞腫はたいてい転移性ではない；対照的に、Hottendorf & Nielsen (1969)が９３８匹のイヌの腫瘍を報告した４６文献から概算して、イヌ肥満細胞腫の５０％が悪性形態で行動する。
【０１３４】
ペット集団における癌は自然発生疾患である。ペットの飼い主は、その動物の生活の質を延長することが動機となり、しばしば、国を超えて、個人的に推薦された動物病院かつ獣医師が指導した病院での、獣腫瘍学者の特殊なケアおよび処置を探す。獣医癌患者の治療モダリティーはヒトと類似し、手術、化学療法、放射線療法および生物療法を含む。米国で、約４２００万匹のイヌおよび約２０００万匹のネコがいると推定される。癌発生率の大まかな推定を使用して、毎年おおよそ４００万匹のイヌが新たに癌と診断され、ネコもほぼ同数である。
【０１３５】
イヌにおける皮膚肥満細胞腫は一般的な問題である。ほとんどの肥満細胞腫瘍は良性であり、単純な切除で治癒する；しかしながら、再発するか離れた場所に転移したとき、治療選択は限られる。再発病巣のための治療選択は、外照射療法を含み得る。離れた場所への転移または転移性疾患のためには、Lomustine(登録商標)およびビンブラスチン含有処置化学療法プロトコールが幾分有効であることが証明されている。肥満細胞腫瘍の転移部位は、皮膚、所属リンパ節、脾臓、肝臓および骨髄を含む。
【０１３６】
肥満細胞症の病因におけるＫＩＴ受容体の関与が、ＫＩＴの構造的活性化をもたらすいくつかの変異が、多くの肥満細胞系で検出されているとの観察から示唆される。例えば、ホスホトランスフェラーゼドメインにおけるＡｓｐ８１６のＶａｌへの置換および受容体自己活性化をもたらすヒトｃ−ＫＩＴにおける点変異が、長期ヒト肥満細胞白血病系(ＨＭＣ−１)および２種の齧歯類肥満細胞系の対応するコドンで起こる。さらに、この活性化変異が、ヒト肥満細胞症のいくつかの症例でインサイチュで同定されている。２つの他の活性化変異、すなわち、ヒトＨＭＣ−１肥満細胞系でＶａｌ５６０Ｇｌｙ置換が、およびＦＭＡ３と呼ばれる齧歯類肥満細胞系で７アミノ酸欠失(Ｔｈｒ５７３−Ｈｉｓ５７９)が、ＫＩＴの細胞内膜近傍領域で発見されている。
【０１３７】
スタウロスポリン誘導体またはいずれの場合もその薬学的に許容される塩が、本明細書に記載の疾患の少なくとも１個の有効な予防、または好ましくは処置をもたらすことが、確立された試験モデルで、および特に本明細書に記載のこのような試験モデルで示すことができる。関連分野の当業者は、前記および後記で示された治療的適応症および優れた効果を確認するための、関連試験モデルを選択することが十分に可能である。薬理学的活性は、例えば、臨床試験または本質的に後記の試験法で証明できる。
【０１３８】
実施例１
この実施例は、スタウロスポリン誘導体の、Kinoshita T, Sawai N, et al in Blood 1999, 94, 496-508に記載の培養系を使用してＣＤ３４＋臍帯血細胞から産生した培養ヒト肥満細胞増殖のＳＣＦ−依存性発育に対するインビトロ効果を証明する。単離細胞の９０％以上が、フローサイトメトリー分析でＣＤ３４−陽性である。
【０１３９】
試薬および抗体
スタウロスポリン誘導体を、ＤＭＳＯに１０−２Ｍの濃度で可溶化し、−８０℃で貯蔵する。全−ｔｒａｎｓレチノイン酸(Sigma)を、エタノールに１０−２Ｍの濃度で溶解し、そして遮光バイアル中、−８０℃で貯蔵する。トリプターゼに対する精製ｍＡｂ(MAB1222)は、Chemicon International Inc., CAから購入できる。フローサイトメトリー分析に関して、ＣＤ３４(8G12, FITC)およびＣＤ１１ｂ(Leu15, PE)に対するｍＡｂをBecton Dickinson Immunocytometry Systems(Mountain View, CA)から購入し、そしてＣＤ４１に対するｍＡｂ(SZ22, FITC)をImmunotech S.A. (Marseilles, France)から購入する。グリコホリンに対するｍＡｂ(GPA, JC159, FITC)は、Dako(Glostrup, Denmark)から得ることができる。ウェスタンブロッティングおよび免疫沈降に関して、ｃ−ｋｉｔ(NU-c-kit)およびホスホチロシン(4G10)に対するｍＡｂは、各々NichireiおよびUpstate Biotechnology, Inc(Lake Placid, NY)から購入できる。
【０１４０】
懸濁培養
無血清液体培養を、２４−ウェル培養プレート(#3047；Becton Dickinson)で行う。２万のＣＤ３４＋細胞を、１％ＢＳＡ、３００μg／mL完全鉄飽和ヒトトランスフェリン(約９８％純粋、Sigma)、１６μg／mL大豆レシチン(Sigma)、９.６μg／mLコレステロール(ナカライ化学株式会社、日本)および２０ng／mLのＳＣＦ、１０ng／mLのＧＭ−ＣＳＦ、２Ｕ／mLのＥＰＯ、１０ng／mLのＴＰＯ、種々の濃度のスタウロスポリン誘導体単独または組み合わせを添加された、２mLのα−培地を含む各ウェルで培養する。スタウロスポリン誘導体の、肥満細胞のＳＣＦ−依存性発育に対する効果を試験するために、ＣＤ３４＋臍帯血細胞由来の２０ng／mLのＳＣＦと増殖させた１０週培養細胞を、標的細胞として使用する。５〜１０×１０４  １０週培養細胞を、２週間、スタウロスポリン誘導体を含まないか種々の濃度で含む、２０ng／mLのＳＣＦ含有２４−ウェル培養プレート中インキュベートする。プレートを、３７℃で５％ＣＯ２、５％Ｏ２、および９０％Ｎ２でフラッシュした(flushed with)加湿雰囲気中、インキュベートする。培養を４週間続けたとき、培養培地の半分を２週間毎に、上記因子を含む培地で置換する。生存細胞の数を、血球計を使用したトリパンブルー排除試験で測定する。
【０１４１】
クローンの細胞培養
肥満細胞コロニーアッセイを、３５mm  Ｌｕｘ懸濁培養皿(#171099；Nunc, IL)で行う。培養は、１０ng／mLのＳＣＦ、α−培地、０.９％メチルセルロース(信越化学、日本)、１％ＢＳＡ、３００μg／mLの完全鉄飽和ヒトトランスフェリン、１６μg／mLの大豆レシチン、９.６μg／mLのコレステロールおよび１００ng／mLのＳＣＦと共に、ならびに１０−６Ｍのスタウロスポリン誘導体存在下または非存在下で増殖させた、１０週培養細胞(４,０００細胞／mL)を含む。皿を３７℃で、５％ＣＯ２、５％Ｏ２、および９０％Ｎ２でフラッシュした加湿雰囲気中、培養する。４週間後、３０またはそれ以上の細胞から成る凝集物を肥満細胞コロニーと見なし、そして１０から２９細胞から成るものを肥満細胞クラスターと見なす。３０の独立したコロニーおよびクラスターを持ち上げ、抗トリプターゼｍＡｂまたはマウスＩｇＧ１で、アルカリホスファターゼ−抗アルカリホスファターゼ(ＡＰＡＡＰ)技術を使用して染色する。構成細胞のほとんどすべてがトリプターゼに陽性である。
【０１４２】
細胞化学的および免疫学的染色
培養細胞を、スライドガラス上にCytospin IIを使用して広げる。ペルオキシダーゼ(ＰＯＸ)との細胞化学的反応を、慣用法により行う。トリプターゼに対するｍＡｂとの反応を、F. Ma, K. Koike, et al. in Br. J. Haematol. 1998, 100, 427-35に記載の通り、ＡＰＡＡＰ法(Dako APAAP Kit System, Dako Corp., CA)を使用して検出する。
【０１４３】
免疫沈降およびウェスタンブロッティング
免疫沈降およびウェスタンブロッティングを、T. Kamijo, K. Koike, et al. in Leuk. Res. 1997, 21, 1097-106に記載の通り行う。
【０１４４】
フローサイトメトリー分析
培養細胞の表面マーカーの分析のために、Kinoshita T, Sawai N, et al in Blood 1999, 94, 496-508に記載の通り、１−２×１０５細胞をプラスティックチューブに回収し、適切に希釈されたＦＩＴＣ−またはＰＥ−ｍＡｂとインキュベートする。細胞を２回洗浄し、その後、それらの表面マーカーをＦＡＣＳｃａｎフローサイトメーターで分析する。生存細胞を、それらの前方光散乱特性および側面散乱特性にしたがい通過させる。陽性細胞の割合はを、ＦＩＴＣ−またはＰＥ−接合マウスアイソタイプ−適合Ｉｇで染色された細胞の比較により決定する。
【０１４５】
細胞アポトーシスの検出
細胞アポトーシスの分析は、N. Sawai, K. Koike, et al in Stem Cells. 1999, 17, 45-53に記載の方法により、ヨウ化プロピジウム(ＰＩ、Sigma)を使用したフローサイトメトリー分析をにより行う。アポトーシスに付された、壊死のまたは既に死んだ細胞を減少させるために、パーコール勾配遠心分離を使用できる。１０週培養細胞をα−培地中の２７％パーコール(Sigma)およびＰＢＳ中の５４％パーコール上に重層する。遠心分離後、細胞を２種の異なる濃度のパーコール溶液の中間面から回収し、ＰＢＳで洗浄し、１mLのOrtho PermeaFixＴＭで４０分、室温で処置する。細胞を次いでＤＮａｓｅ−フリーＲＮａｓｅ(Sigma)で、１５分、３７℃でインキュベートし、ＰＩで１５分染色する。２×１０４細胞のＤＮＡ含量をフローサイトメーターで追跡する。ＳＣＦまたはＳＣＦとスタウロスポリン誘導体に暴露した１０週培養細胞(２×１０６)を、１０分、氷上で、１００μL低張性融解緩衝液[１０mM  Ｔｒｉｓ  (ｐＨ７.５)、１０mM  ＥＤＴＡ、ｐＨ８.０、０.５％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００]中で融解する。１０分、１４,０００ｇで遠心分離後、上清を新しい試験管に移し、０.２mg／mL  ＲＮａｓｅ(Sigma)および０.２mg／mL  プロテイナーゼＫ(Sigma)で処理する。ＤＮＡを１２０μL  イソプロパノールおよび２０μL  ５Ｍ  ＮａＣｌで、一晩、−２０℃で沈殿させる。１４,０００ｇで遠心分離後、ペレットを乾燥させ、２０μL  Ｔｒｉｓ−ＥＤＴＡに溶解し、次いでサンプルを、２％アガロース中でのゲル電気泳動および臭化エチジウム染色により分析する。
【０１４６】
ヒスタミン、トリプターゼおよびサイトカインレベルのアッセイ
培養細胞の０.５％Nonidet P-40での処理により得た細胞融解物および上清中のヒスタミン濃度を、ヒスタミン放射免疫アッセイ(ＲＩＡ)キット(Immunotech)で、Kinoshita T, Sawai N, et al in Blood 1999, 94, 496-508に記載のように測定する。
【０１４７】
統計学的分析
すべての実験は、少なくとも３回行う。２つの別々の群の間の差の有意性を決定するために、対応のないｔ検定を、またはデータが正規分布していないときマン−ホイットニーＵ検定を使用できる。
【０１４８】
実施例２：方法
試薬：Novartis Pharma;Basel, Switzerland：これらの実験で使用するためのＰＫＣ４１２またはミドスタウリン。阻害剤の新鮮１０mM貯蔵溶液を、各実験前に１mL  ＤＭＳＯ(ジメチル−スルホキシド)に化合物を溶解することにより製造する。
【０１４９】
抗体：ポリクローナルウサギ抗ＫＩＴ抗体(c-kit Ab-１)を、１：５００の希釈で使用する(c-kit Ab-１；Oncogene, Cambridge, MA)。抗ホスホチロシン抗体(PY20)を１：１０００の希釈で使用する(PY20 Transduction Laboratories；Lexington, KY)。ペルオキシダーゼ接合ヤギ抗マウス抗体を１：５０００で、およびヤギ抗ウサギ抗体を１：１０,０００の希釈で使用する(Pierce；Rockford, IL)。
【０１５０】
細胞系：ＢＲおよびＣ２イヌ肥満細胞腫細胞系を、Dr. George Caughey(University of California at San Francisco, San Francisco, CA)から得る。両方の細胞系を、２％ウシ胎仔、１mM  Ｌ−グルタミン、１２.５mM  ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.５)、０.２５mg／mL  ヒスチジン、１％ペニシリン−ストレプトマイシンおよび１％フンギゾンを添加したＤＭＥＭ中に維持する。ＢＲおよびＣ２細胞はイヌ肥満細胞腫瘍由来であり、最初は免疫不全マウス中の初期継代後、長期培養で確率した(DeVinney R et al., Am J Respir CellMol Biol 1990;3(5):413-420;Lazarus SC et al., Am J Physiol 1986;251(6 Pt 1):C935-C944)。ＢＲ細胞系はアミノ酸５７５(膜近傍ドメイン)で、ロイシンのプロリン置換をもたらす、点変異(Ｔ１７５２Ｃ)を有する。Ｃ２細胞系は、ＫＩＴ膜近傍領域の内部直列重複(ＩＴＤ)を有する。このＩＴＤの翻訳は、エキソン１１の３'末端のアミノ酸残基の再重複をもたらす(London C et al., Exp Hematol 1999;27(4):689-697;Ma Yet al., J Invest Dermatol 1999;112(2):165-170)。
【０１５１】
増殖アッセイ：細胞を９６ウェルプレートに通常の培養培地および種々の濃度のSALT Ｉ中、４０,０００細胞／ウェルの濃度で播種する。増殖を、４８−７２時間目に、ＸＴＴ−ベースのアッセイを使用して測定する(Roche Molecular Biochemicals;Indianapolis, IN)(HeinrichMC et al., Blood 2000;96(3):925-932)。
【０１５２】
タンパク質融解物：ＢＲおよびＣ２細胞を２回ＰＢＳで洗浄し、次いでOptimem(Gibco-BRL)中、３７℃で約１８時間静止(quiesced)させる。細胞を次いで９０分、種々の濃度のＰＫＣ４１２の存在下インキュベートする。このインキュベーション後、細胞をペレット化し、１００−２５０μlのタンパク質融解緩衝液(５０mM  Ｔｒｉｓ、１５０mM  ＮａＣｌ、１％ＮＰ−４０、０.２５％デオキシコレート、阻害剤アプロチニン、ロイペプチン、ペプスタチン、ＰＭＳＦ、およびオルトバナジン酸ナトリウム[Sigma]の添加と共に)を使用して融解する。ウェスタン免疫ブロット分析を、先に記載の通り行う(HoatlinMEet al., Blood 1998;91(4):1418-1425;HeinrichMC et al., Blood 2000;96(3):925-932)。
【０１５３】
実施例３：化合物Ｉは、イヌ肥満細胞腫瘍に関連する構造的に活性化されたＫＩＴキナーゼを阻害する。
イヌＫＩＴの変異形のキナーゼ活性の阻害に対する化合物Ｉの効果を試験するために、我々は、２種の異なる構造的に活性化されたＫＩＴアイソフォームを発現する２種の細胞系(ＢＲおよびＣ２)を使用する。これらの細胞系におけるＫＩＴ変異は、両方とも膜近傍ドメインに位置し、ヒト消化管間質腫瘍(ＧＩＳＴ)で見られる変異と相同である(Lux ML et al., Am J Pathol 2000;156(3):791-795;Rubin BP et al., Cancer Res 2001;61(22):8118-8121)。ＢＲまたはＣ２細胞から調製した融解物を抗Ｐ−Ｔｙｒ抗体で探索し、ＫＩＴ受容体活性化を自己リン酸化の測定により評価する。先に報告されているように、これらの細胞におけるＫＩＴ自己リン酸化は、ＳＬＦ非存在下で観察される(Ma Yet al., J Invest Dermatol 1999;112(2):165-170;Ma Y et al., Journal of Investigative Dermatology 2000;114(2):392-394)。ＫＩＴ自己リン酸化のＰＫＣ４１２による阻害は用量依存的であり、１０および１.０μM用量を使用して完全な阻害が観察される。ほとんど完全な阻害が、０.１μMの用量を使用して観察される。ｃ−ｋｉｔの限られた自己リン酸化が、ＰＫＣ４１２の０.００１−０.０１μM用量を使用して観察される。したがって、ＰＫＣ４１２はこれらの細胞中の変異したｃ−ｋｉｔ受容体の自己リン酸化を阻害するだけでなく、野生型ｃ−ｋｉｔ受容体(ＩＣ５０  １００−２００nM)に対するよりもこの変異した受容体に対するより強力な阻害剤である。ＰＫＣ４１２がＫＩＴタンパク質の発現を調節するかを測定するために、膜を取り(stripped)、抗ｃ−ｋｉｔ抗体と再プローブした。ＰＫＣ４１２処理細胞でｃ−ｋｉｔタンパク質の発現の変化はなかった。したがって、ＰＫＣ４１２は、変異体イヌＫＩＴポリペプチドの自己リン酸化を、ＫＩＴタンパク質の発現の下方制御よりもむしろＫＩＴキナーゼ活性の阻害により減少させる。
【０１５４】
実施例４：化合物Ｉは、イヌ肥満細胞腫瘍の細胞系の増殖を阻害する。
変異体ｃ−ｋｉｔ受容体のキナーゼ活性を阻害する生物学的効果を試験するために、ＢＲまたはＣ２細胞を、４８−７２時間、種々の濃度のＰＫＣ４１２の存在下で培養する。阻害剤濃度が０.１−１０μMのとき、増殖は、媒体のみで処理した細胞と比較して、９０−９５％減少する。増殖の部分的阻害が０.００１−０.０１μM用量のＰＫＣ４１２で見られる。したがって、ＰＫＣ４１２は、ＢＲおよびＣ２細胞の増殖を、受容体自己リン酸化の阻害で見られるとの同じ用量応答範囲で阻害する。阻害剤処理細胞の形態学的観察は、アポトーシスと一致する変化を明らかにする。
【０１５５】
実施例５：測定可能な皮膚肥満細胞腫の飼いイヌの前向き症例集積検討の例。
試験患者は、測定可能でありかつ組織学的に確認された肥満細胞腫瘍を有する飼いイヌである。症例は、測定可能領域が生検に適しているものに限る。
【０１５６】
有資格基準は：
−組織学的に確認された測定可能な皮膚肥満細胞腫
−症例は、治療前および治療中、２mm  Ｋｅｙｅｓパンチでの連続的生検を必要とするであろう
−組織学的等級(II−中程度またはIII−低分化)
−一般状態０またはＩ(変形Karnofsky−表１)
−飼い主へのインフォームド・コンセント
である。
【０１５７】
(ａ)除外基準は：
−同時の細胞毒性化学療法
−プレドニゾンおよび非ステロイド抗炎症剤は、試験の３０日以内には開始されてはならない；プレドニゾンまたは非ステロイド抗炎症剤が３０日を超えて投与されている場合、試験は継続される
−血清胆汁酸試験(肝臓機能)異常者
である。
【０１５８】
【表１】
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【０１５９】
全症例の処置前評価は、身体測定、全血球数、軟膜、血清生化学、尿検査、血清胆汁酸(空腹時および餌後)、所属リンパ節サイズの文書化、腹部放射線写真、および腹部超音波を含む。処置レジメンはミドスタウリン２５mg／kg  ＰＯ  ＱＤ×６０日である。
【０１６０】
処置を、疾患進行が顕著でない限り、６０日続ける。部分応答または完全な応答を経験した症例に関しては、さらに６０日の継続治療を考慮してよい。十分に治療を完了した症例は、試験に繰り返し参加する資格がある。
【０１６１】
【表２】
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１  最初の臨床病期分類は身体測定、ＣＢＣ、軟膜、血清生化学、肝臓機能試験(血清胆汁酸)、尿検査、腹部放射線写真、および腹部超音波を含む。単独および繰り返し臨床病期の再評価は、身体測定および腫瘍量の測定からなる。
２  腫瘍量は０日目、７日目、１４日目、２８日目、そして続いて１４日毎に測定する。処置応答は、測定可能な皮膚病巣(複数もある)および、病期分類で確認される(ＣＲ、ＰＲ、ＳＤ、ＰＤ−下記定義)他の病巣に対して定義する。
３  最初に参加した５症例からの血漿の採取を、ミドスタウリンの最初の投与後０時間、０.５時間、１時間、２時間、５時間、８時間、１２時間、１６時間、２４時間に行う。
４  確定した測定可能な病巣(複数もある)からの切開生検を、全症例から０日目および２８日目に採取する。さらなる生検サンプルを、部分応答(ＰＲ)時および完全な客観的応答(ＣＲ)の後に採取する。
【０１６２】
スタウロスポリン誘導体の効果を、測定可能な皮膚肥満細胞腫に対して、臨床評価項目を使用して評価する。生物学的評価項目は、皮膚腫瘍から採取した連続生検サンプルおよび処置過程を通して入手可能な血液サンプルから選択し得る。
【０１６３】
臨床評価項目は、測定可能な腫瘍の応答率、測定可能な腫瘍に対する客観的応答、および測定可能な腫瘍の進行までの時間を含む。すべての有害事象を記録する。
【０１６４】
下記定義のような“客観的腫瘍応答”は、スタウロスポリン誘導体での処置下に観察され、処置レジメンの効果の指標である。
【０１６５】
特に、スタウロスポリン誘導体での処置に対する完全応答および部分応答を観察し得る。よりさらに、処置動物のより多くが安定疾患状態を示し、一方処置した動物の少数が進行疾患状態を示すことを観察し得る。また、非処置動物と比較して、処置を受けた動物の少数が疾患の再発を示すことを観察し得る。進行までの時間、再発の期間、および生存は、スタウロスポリン誘導体で処置された動物で増加し得る。
【０１６６】
“完全応答(ＣＲ)”は、癌および癌に関連するすべての徴候のすべての臨床上の証拠の消失と定義する。
【０１６７】
“部分応答(ＰＲ)”は、すべての病巣のサイズの増加または任意の新規病巣の出現を伴わない、代表的病巣の生成物の合計の５０％またはそれ以上の減少として定義する。
【０１６８】
“安定疾患状態(ＳＤ)”は、応答なしかもしくは部分的応答で定義したより少ない応答または任意の新規病巣の出現または臨床徴候の悪化なしの疾患の進行と定義される。
【０１６９】
“進行疾患状態(ＰＤ)”は、任意の測定可能な病巣の少なくとも５０％のサイズの明白な増加または新規病巣の出現と定義する。
【０１７０】
“再発(Ｒ)”は、完全応答をしたイヌにおける新規病巣の出現または旧病巣の再出現として定義される；部分応答のみをしたイヌにおいて、再発は、最大応答時に得られた測定値と比較して、代表的病巣の生成物の合計の少なくとも５０％の増加と定義する。
【０１７１】
“進行までの時間(ＴＴＰ)”は、プロトコールの０日目から報告する。ＴＴＰは、治療開始から(０日目から)再発(Ｒ)までの日数として定義する。
【０１７２】
“再発の期間”は、客観的応答(ＰＲまたはＣＲ)から再発までの日数として定義する。
【０１７３】
“生存”は、スタウロスポリン誘導体での処置開始日から死亡までの日数として定義する。死亡原因は、記載すべきであり、疾患進行、毒性その他を含み得る。
【０１７４】
実施例６
４８歳女性が、発熱、紫斑、脾腫、下痢ならびに輸血依存性貧血および血小板減少を示した。最初の白血球細胞数は２０,０００／mm３であり、骨髄未成熟および形成異常ならびに８％芽細胞を伴った。骨髄生検は、５−１０％芽細胞、３血球系形成異常および３０−５０％肥満細胞を示した。末梢血の試験は、Ｄ８１６Ｖ  ＫＩＴ変異および野生型ＦＬＴ−３のヘテロ接合性を確認した。彼女は混合骨髄異形成／骨髄増殖性症候群が合併した全身性肥満細胞症と診断された。来院２ヶ月後、彼女の疾患は進行し、３０−４０％循環肥満細胞となった。彼女を赤血球および血小板輸血、抗ヒスタミン遮断、およびクロモリンナトリウムでサポートした。彼女は進行性肝機能障害、重篤な腹水症および門脈血栓症を発症した。ＰＫＣ４１２での処置を、１００mg、１日２回、経口(２８日サイクル)の用量で開始した。治療開始時、血清ヒスタミンレベルは６９１０−７３３６ng／dL(正常＜１００ng／dL)および血清トリプターゼは＞２００μg／Ｌ(正常＜１０.９μg／Ｌ)の範囲であった。
【０１７５】
サイクル１の終わりまでに：部分応答(Valent et al, Leuk Res. 2003;27:635-641の基準)
−Karnofsky一般状態は２０％から７０％に改善した
−下痢が改善し、腹水症が著しく減少した；１つの門脈血栓症が再疎通した
−輸血依存性貧血および血小板減少は持続した
−総／直接ビリルビンは４.８／２.８から２.１／１.１mg／dLに減少した；ＬＤＨは７６９から２３９ＩＵ／Ｌに減少した
−血清ヒスタミンは７０００から１０００ng／dLに減少した；血清トリプターゼは＞２００μg／Ｌの高いままであった
−末梢血：肥満細胞数は４０−５０％から＜１０％に減少した；骨髄成熟が増加した
−骨髄：ＩＰＯＸでの肥満細胞のクラスターは変化がなかった；芽細胞は＜５％に減少した
【０１７６】
ＰＫＣ４１２治療１ヶ月後、該患者のKarnofsky一般状態は２０％から７０％に改善し、肝臓機能および腹水症が著しく改善し、そして門脈が再疎通した。処置３２日目までに、患者は正常白血球細胞数、＜５％循環肥満細胞および骨髄未成熟のほとんど完全な消散を示した。この時点での骨髄生検は、芽細胞の＜５％までの減少と肥満細胞および形成異常の持続を示した。血清ヒスタミンレベルは１０３１ng／dLに減少した；しかしながら、血清トリプターゼは高いままであった。
【０１７７】
サイクル２の終わりまでに：部分応答の維持
−改善された臨床症状およびKarnofsky一般状態は維持された
−２−３週間一過性に血小板輸血非依存性であった(血小板２０,０００−２５,０００／mm３)
−さらに総／直接ビリルビンが改善された：２.１／１.１から１.３／０.７mg／dLに低下した
−血清ヒスタミンは８００−１２００ng／dL範囲のままであった；血清トリプターゼは＞２００μg／Ｌの高いままであった
−骨髄：肥満細胞クラスターのクラスターに著しい変化はなかった；芽細胞１０−１５％
−末梢血：肥満細胞数は＜１０％のままであった；骨髄未成熟および芽細胞が増加した
【０１７８】
ＰＫＣ４１２治療２ヶ月後、彼女は減少した血小板輸血が必要であり、臨床的に安定した状態のままであった。
【０１７９】
サイクル３の終わりまでに：疾患進行
−Karnofsky一般状態は減少し始めた；肝脾腫、腹水症、ビリルビンの増加
−ＰＫＣ４１２用量を９１日目から７５mg  ｐｏ  ｔｉｄに増加させた
−ＰＫＣ４１２を、１０２日目に臓器肥大の悪化を伴う疾患の進行のために停止した、
−ビリルビン(総１４mg／dL)、および末梢血芽細胞の増加(おそらくクローンの、血液学的非−肥満細胞系統疾患と関連する肥満細胞白血病の進行)
−血清ヒスタミンは２５２５ng／dLに再増加し始めたた；患者は１１１日目に死亡した。
【０１８０】
ＰＫＣ４１２は、明白な全身性の有害事象なしに十分耐容性であった。肥満細胞白血病のこの進行した症例でのＰＫＣ４１２に対する部分応答は、該化合物が全身性肥満細胞症に有効であることを示唆する。
【国際調査報告】
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