(57)【要約】本発明は、（ａ）メラトニン、他のメラトニン作動薬、メラトニンアゴニストおよびメラトニンアンタゴニストから選択される少なくとも１つの第１の有効成分と、（ｂ）ニコチンおよびニコチン受容体アゴニストから選択される少なくとも１つの第２の有効成分とを含む不眠症患者を治療するのに有用な薬理学的に有効な組合せ、ニコチン補充療法の過程で患者にもたらされるか、あるいは、睡眠の質の低下、認知障害および記憶障害から選択される少なくとも１つの副作用を軽減するための、成分（ａ）を含み、成分（ｂ）を含むか含まない医薬品の使用、ならびに単位投与形態中に成分（ａ）および（ｂ）を含む不眠症患者を治療するのに有用なキットに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）メラトニン、他のメラトニン作動薬、メラトニンアゴニストおよびメラトニンアンタゴニストから選択される少なくとも１つの第１の有効成分と、
（ｂ）ニコチンおよびニコチン受容体アゴニストから選択される少なくとも１つの第２の有効成分と、
を含む、不眠症患者を治療するのに有用な薬理学的に有効な組合せ。
【請求項２】
以下の特徴、すなわち
（ｉ）少なくとも１種の希釈剤、担体または補助剤も含むこと、
（ｉｉ）投与単位の形態であり、前記投与単位が経口、経直腸、非経口、口腔内、肺内または経皮投与に適合されていること、
（ｉｉｉ）放出制御、持続放出または長期放出製剤であること、
（ｉｖ）予め選択された期間にわたって、前記有効成分を徐々に体内に放出するデポー型であること、
（ｖ）前記成分（ａ）がメラトニンであること、
（ｖｉ）前記成分（ｂ）がニコチンであること、
（ｖｉｉ）少なくとも１種のメラトニン受容体修飾因子および／またはメラトニン特性修飾因子を含むこと、
（ｖｉｉｉ）前記第１および第２の有効成分（ａ）および（ｂ）が単一製剤として調剤されていること
の少なくとも１つによって特徴づけられている、請求項１に記載の薬理学的に有効な組合せ。
【請求項３】
各投与単位が、前記有効成分の少なくとも１つを、０．０２５〜１００ｍｇの範囲内の量で含む投与単位の形態である、請求項２に記載の薬理学的に有効な組合せ。
【請求項４】
前記量が０．２５〜５０ｍｇの範囲内の量である、請求項３に記載の薬理学的に有効な組合せ。
【請求項５】
前記量が０．５〜４０ｍｇの範囲内の量である、請求項４に記載の薬理学的に有効な組合せ。
【請求項６】
ニコチン補充療法の過程で患者にもたらされる以下の副作用、すなわち睡眠の質の低下、認知障害および記憶障害の少なくとも１つを軽減する第１の医薬品の製造における、メラトニン、他のメラトニン作動薬、メラトニンアゴニストおよびメラトニンアンタゴニストから選択される少なくとも１つの第１の有効成分（ａ）の使用であって、前記患者がニコチンおよびニコチン受容体アゴニストから選択される少なくとも１つの第２の有効成分（ｂ）を含む第２の医薬品を任意に同時に受容してもよい使用。
【請求項７】
前記医薬品のそれぞれが以下の特徴、すなわち、
（ｉ）少なくとも１種の希釈剤、担体または補助剤も含むこと、
（ｉｉ）投与単位の形態であり、前記投与単位が経口、経直腸、非経口、口腔内、肺内または経皮投与に適合されていること、
（ｉｉｉ）放出制御、持続放出または長期放出製剤であること、
（ｉｖ）予め選択された期間にわたって、前記有効成分を徐々に体内に放出するデポー型であること、
（ｖ）前記成分（ａ）がメラトニンであること、
（ｖｉ）前記成分（ｂ）がニコチンであること、
（ｖｉｉ）少なくとも１種のメラトニン受容体修飾因子および／またはメラトニン特性修飾因子を含むこと、
（ｖｉｉｉ）前記第１および第２の有効成分（ａ）および（ｂ）が単一製剤として調剤されていること
の少なくとも１つによってそれぞれ特徴づけられる、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
前記医薬品および第２の医薬品がそれぞれ投与単位の形態であり、各投与単位が、前記有効成分の少なくとも１つを０．０２５〜１００ｍｇの範囲内の量で含む、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
前記量が０．２５〜５０ｍｇの範囲内である、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
前記量が０．５〜４０ｍｇの範囲内である、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
以下に定義する第２の医薬品の存在下で、ニコチン補充療法を受けている患者以外の患者において、以下の副作用、すなわち睡眠の質の低下、認知障害および記憶障害の少なくとも１つを軽減する第１の医薬品の製造における、メラトニン、他のメラトニン作動薬、メラトニンアゴニストおよびメラトニンアンタゴニストから選択される少なくとも１つの第１の有効成分（ａ）の使用であって、前記第２の医薬品が、ニコチンおよびニコチン受容体アゴニストから選択される少なくとも１つの第２の有効成分（ｂ）を含む使用。
【請求項１２】
前記医薬品のそれぞれが以下の特徴、すなわち、
（ｉ）少なくとも１種の希釈剤、担体または補助剤も含むこと、
（ｉｉ）投与単位の形態であり、前記投与単位が経口、経直腸、非経口、口腔内、肺内または経皮投与に適合されていること、
（ｉｉｉ）放出制御、持続放出または長期放出製剤であること、
（ｉｖ）予め選択された期間にわたって、前記有効成分を徐々に体内に放出するデポー型であること、
（ｖ）前記成分（ａ）がメラトニンであること、
（ｖｉ）前記成分（ｂ）がニコチンであること、
（ｖｉｉ）少なくとも１種のメラトニン受容体修飾因子および／またはメラトニン特性修飾因子を含むこと、
（ｖｉｉｉ）前記第１および第２の有効成分（ａ）および（ｂ）が単一製剤として調剤されていること
の少なくとも１つによってそれぞれ特徴づけられる、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
前記医薬品および第２の医薬品がそれぞれ投与単位の形態であり、各投与単位が、前記有効成分の少なくとも１つを０．０２５〜１００ｍｇの範囲内の量で含む、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
前記量が０．２５〜５０ｍｇの範囲内である、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
前記量が０．５〜４０ｍｇの範囲内である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
（Ａ）少なくとも１つの希釈剤、担体または補助剤に加えて、メラトニン、他のメラトニン作動薬、メラトニンアゴニストおよびメラトニンアンタゴニストから選択される少なくとも１つの第１の有効成分を含む単位投与形態の第１の医薬製剤と、
（Ｂ）少なくとも１つの希釈剤、担体または補助剤に加えてニコチンおよびニコチン受容体アゴニストから選択される少なくとも１つの第２の有効成分を含む単位投与形態の第２の医薬製剤と
を含む、不眠症患者を治療するのに有用なキットであって、
（Ａ）および（Ｂ）の前記投与単位が、経口、経直腸、非経口、口腔内、肺内または経皮投与に適合された投与単位から独立に選択されるキット。
【請求項１７】
以下の特徴、すなわち、
（α）（Ａ）および（Ｂ）の少なくとも１つが放出制御、持続放出または長期放出製剤であること、
（β）（Ａ）および（Ｂ）の少なくとも１つが、予め選択された期間にわたって体内で徐々に前記有効成分を放出するデポー型であること、
（γ）前記少なくとも１つの第１の有効成分がメラトニンを含むこと、
（δ）前記少なくとも１つの第２の有効成分がニコチンを含むこと、
（ε）（Ａ）が少なくとも１つのメラトニン受容体修飾因子および／またはメラトニン特性修飾因子も含むこと、
（ζ）（Ａ）がニコチンおよびニコチン受容体アゴニストから選択される少なくとも１つのさらなる有効成分も含むこと、
（η）前記第１および第２の有効成分、ならびに、存在すれば前記のさらなる有効成分が０．０２５〜１００ｍｇの範囲内の前記投与単位で存在すること
の少なくとも１つによってさらに特徴づけられる、請求項１６に記載のキット。
【請求項１８】
前記第１および第２の有効成分、ならびに、存在すれば前記のさらなる有効成分が０．２５〜５０ｍｇの範囲内の前記投与単位で存在する、請求項１７に記載のキット。
【請求項１９】
前記第１および第２の有効成分、ならびに、存在すれば前記のさらなる有効成分が０．５〜４０ｍｇの範囲内の前記投与単位で存在する、請求項１８に記載のキット。
【請求項２０】
（Ａ）および（Ｂ）がそれぞれ経皮パッチの形態である、請求項１６から１９のいずれか一項に記載のキット。
【請求項２１】
（Ａ）が経口投与のための放出制御錠剤の形態であり、（Ｂ）が経皮パッチの形態である請求項１６から１９のいずれか一項に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、不眠症患者を治療するのに有用な薬理学的に有効な組合せおよびキット、ならびにニコチン補充療法の過程で起こる副作用を軽減する医薬品の製造におけるメラトニンおよび関連化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アセチルコリンは脳神経系および末梢神経系での主要な神経伝達物質であり、それは、ムスカリン性（ムスカリンによるその活性化に基づいて定義される）およびニコチン性（ニコチンによるその活性化に基づいて定義される）のアセチルコリン受容体ファミリーに属する特異受容体と結合し、かつ活性化することによって、様々な生理的および行動的応答を誘発する。
【０００３】
神経細胞のニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）は、中枢神経系および末梢神経系のなかに広く分布しているリガンド依存性イオンチャネルのファミリーに属する。ｎＡＣｈＲは、神経節における迅速なシナプス伝達の主要なメディエータであり、したがって、自律神経系における神経情報の処理の鍵となる分子である。ｎＡＣｈＲは心臓、腸および膀胱などの器官系の制御に関与する。この点で、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）は概ね非喫煙者の疾患であることに注意することが重要であり、そこではニコチンは治療的な価値があるものである。その作用機序は知られていないが、腸壁におけるニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）が関与するようである（Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ  ＣＥ等、ＱＪＭ、２００３年１月；９６（１）：５７〜６５頁）。
【０００４】
脳内では、タバコの使用との関係におけるその役割を超えて、ｎＡＣｈＲは認知機能を含む広い範囲の行動的機能に関与する（Ａｒａｋｉ  Ｈ等、Ｊｐｎ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００２年２月；８８（２）：１３３〜８頁）。急速なニコチン投与と長期にわたるニコチン投与の両方とも、ラジアルアーム迷路において、ラットの作業記憶能力を著しく改善させる。ヒトにおいては、ｎＡＣｈＲの活性化は、アルツハイマー病、統合失調症および注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）などの認知機能不全の有益な治療を提供する。ニコチンは、これらの障害のすべてにおいて注意能力を改善することが示されている。ｎＡＣｈＲはいくつかの脳障害（パーキンソン病およびアルツハイマー病、トゥレット症候群、統合失調症、うつ病、注意力欠如障害）の病因に関与している。同じ疾患において、臨床研究によって、ニコチンは、治療薬および予防薬の両方として有益な効果を有することが示されている。
【０００５】
神経細胞のニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）の活性化によって、認知機能が、加齢または認知症の進行の後でも維持されることが示されている（Ｐｉｃｃｉｏｔｔｏ  ＭＲ等、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  ２００２年１２月；５３（４）：６４１〜５５頁）。ニコチンおよびニコチン性アゴニストは、高齢の対象者または障害のある対象者の認知機能を改善することが示されている（Ｒｅｚｖａｎｉ  ＡＨ等、Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２００１年２月１日；４９（３）：２５８〜６７頁）。いくつかの疫学的研究において、喫煙は神経変性疾患の進行を防御することも示されている。このことは、ニコチンが、インビボとインビトロの両方で神経保護的であること示した動物実験によって支持される。したがって、ニコチン性アゴニストを用いた治療は、神経変性の疾病の進行の緩徐化と、疾患を有する患者の機能改善の両方に有用である。
【０００６】
ニコチン中毒（主としてタバコ喫煙による）は治療するのが困難な、慢性的な再発性の状態である。ＤＳＭ−ＩＶは、タバコの渇望、興奮性、不安、内的緊張および集中困難によって特徴づけられるニコチン禁断症候群を含んでいる。これらの症状は通常、いきなり喫煙した後、最初の２週間以内に観察されるが、最後にタバコを吸ってから、４〜６時間後に早くも経験される場合もある。ニコチン補充療法はこれらの症状を軽減する。
【０００７】
ニコチン性アセチルコリン受容体薬理は、一般に禁煙および神経変性疾患、特に認知および行動的側面での臨床的総体症状において益々重要になってきている。コリンエステラーゼ阻害剤（ＣｈＥＩ）はアセチルコリンの分解を阻害し、それによって脳内でのその濃度を増大させる。ＣｈＥＩは、脳のアセチルコリン濃度を増大させ、続いてｎＡＣｈＲの活性化を引き起こす、その能力によって、認知症の治療に使用される。さらに、ニコチン性アセチルコリン受容体のアロステリック調節の概念は、治療薬の開発の研究の焦点となってきている。この文脈内において、アルツハイマー病における認知増進用に最近承認された薬物のガランタミンは、アセチルコリンエステラーゼを適度に阻害し、ニコチン性受容体でのアロステリックな増強リガンド効果を有している（Ｗｏｏｄｒｕｆｆ−Ｐａｋ  ＤＳ等、ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｖ  ２００２年、Ｗｉｎｔｅｒ；８（４）：４０５〜２６頁）。
【０００８】
しかし、主な関心は、神経細胞ｎＡＣｈＲの異なるサブタイプの活性も、コリン、トリプトファン代謝物キヌレン酸、神経ステロイドおよびβ−アミロイドペプチドなどの内在性由来物質によるか、またはフェンシクリジンおよびケタミンなどの外来性の精神異常発現性薬物による、調節の影響を受けるという事実である（Ｐｅｒｅｉｒａ  ＥＦ等、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  ２００２年１２月；５３（４）：４７９〜５００頁）。最近、持続放出ブプロピオン（ブプロピオンＳＲ）治療が、禁煙に有効であることが見出された（Ｊｏｒｅｎｂｙ  Ｄ．、Ｄｒｕｇｓ  ２００２年；６２  Ｓｕｐｐｌ  ２：２５〜３５頁）。
【０００９】
ニコチン性コリン作用性受容体は多くの脳領域内に存在するが、どれが、睡眠および日中の覚醒に対するニコチンの影響に重要であるかということは不明である。ただし、そうした影響があることははっきりしている。非喫煙者での睡眠に対するニコチンの影響についての文献もほとんどない。他方、喫煙者においては、早期ニコチン禁断は睡眠の細分化に関連している（Ｗｅｔｔｅｒ  ＤＷ等、Ｊ  Ｃｏｎｓｕｌｔ  Ｃｌｉｎ  Ｐｓｙｃｈｏｌ  １９９５年；６３：６５８〜６６７頁）。
【００１０】
観察されているパッチニコチン補充の重要な副作用の１つは不眠症である（Ｊｏｒｅｎｂｙ  ＤＥ等、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  １９９９年；３４０：６８５〜６９１頁）。ニコチンのコルチゾール分泌に対する既知の刺激効果に基づけば、著しく低下したコルチゾール濃度は喫煙からの離脱による神経内分泌の結果によるものであるようである。ニコチン補充療法は、ＨＰＡ系を活性化し、コルチゾールレベルを増大させることができる。最近の知見によって高いコルチゾールレベルが質の悪い睡眠と関連していることが示唆されているように（Ｒｏｄｅｎｂｅｃｋ  Ａ等、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ  ２００２年５月１７日；３２４（２）：１５９〜６３頁およびＶｇｏｎｔｚａｓ  ＡＮ等、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  ２００１年８月；８６（８）：３７８７〜９４頁）、そうした活性化は恐らく睡眠の問題につながってくる。
【００１１】
夜に松果体によって分泌されたホルモンであるメラトニンは、日中に与えられた場合、すなわち体内でのそのレベルが低い場合、睡眠促進特性を有している。睡眠潜時を短縮するという観察された効果は、薬物（ベンゾジアゼピンおよび非ベンゾジアゼピン）の催眠活性の証拠と見なされるが、催眠薬は通常日中の覚醒状態を損なう。確かに、催眠薬と同様にメラトニンは、その投与後の最初の数時間の間、覚醒状態およびパフォーマンスの著しい低下をもたらす（Ｗｕｒｔｍａｎ  米国特許第５,６４１,８０１号、１９９７年６月２４日；Ｇｒａｗ  Ｐ等、Ｂｅｈａｖ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ２００１年６月；１２１（１〜２）：１６７〜７２頁）；Ｄｏｌｌｉｎｓ  ＡＢ等、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ）１９９３年；１１２（４）：４９０〜６頁）。
【００１２】
さらに、この分野の専門家は、経口によってメラトニンを１週間毎日投与した後のうつ病の患者に確かに見られるように、メラトニンは実際、覚醒状態を損なうことを報告している（Ｓｈｅｒｅｒ  ＭＡ等、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ  １９８５年８月５日；５８（３）：２７７〜８２頁）。したがって、低用量（０．３〜１０ｍｇ）では、メラトニンの薬理活性は催眠的なものと見なされる。したがって、その投与の直ぐ後での精神運動または認知パフォーマンスを改善する、または日中の機能を改善するとは期待できない。
【００１３】
メラトニンが夜に睡眠を誘発する効果は、高齢者の不眠症患者で示されており、その高齢患者では、加齢と疾患のためメラトニンの生成は小さく、別のケースでは、メラトニン欠乏が明らかに関係していた。高齢の不眠症対象者において、夜にメラトニンを投与（１日に０．３〜２ｍｇを１〜３週間）すると、プラセボと比べて睡眠が改善される（Ｈａｉｍｏｖ  Ｉ等、Ｓｌｅｅｐ  １９９５年；１８：５９８〜６０３頁；Ｇａｒｆｉｎｋｅｌ  Ｄ等、Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ  １９９５年；３４６：５４１〜５４４頁）。しかし、十分な量のメラトニンを内在的に明らかに産出する、より若い患者の不眠症対象者では、メラトニンは夜での効果は小さい（Ｊａｍｅｓ  ＳＰ等、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９９０年２月；３（１）：１９〜２３頁；Ｊａｍｅｓ  ＳＰ等、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９８７年１２月；１（１）：４１〜４頁）。最近の研究では、メラトニン（０．５ｍｇ）を、加齢関連する睡眠維持不眠症の患者グループに、即効型放出（夕方または深夜投与）または遅延型放出形態（夕方投与）として投与した。３つのすべてのメラトニン治療が、持続的睡眠までの潜時を短縮しているが、睡眠の維持には効果がなかった（Ｈｕｇｈｅｓ  ＲＪ等、Ｓｌｅｅｐ  １９９８年；２１（１）：５２〜６８頁）。したがって、メラトニンは、内在的にホルモンを十分な量で産生する患者において、夜の睡眠を促進するのには有効でない可能性がある。
【００１４】
インビボでの研究では、動物およびヒトにおける内在性メラトニン産出に対する、ニコチンの有意な効果を示すことはできていない（Ｔａｒｑｕｉｎｉ  Ｂ等、Ｔｕｍｏｒｉ．１９９４年６月３０日；８０（３）：２２９〜３２頁；Ｇａｄｄｎａｓ  等、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．２００２年１２月６日；９５７（１）：７６〜８３頁）。したがって、喫煙の形態においても、あるいは、禁煙のためのニコチン補充療法に対しても、メラトニンがニコチン治療に関連する睡眠問題を軽減できるとは推測されていない。ある研究では、禁煙の直後（４時間）での、ニコチン補充療法を伴わない外来性メラトニンの投与だけで、プラセボ治療対照対象者と比べて、急性ニコチン禁断の症状が軽減されている。これらの対象者において、メラトニン（４ｍｇ、ｉ．ｐ．）の投与によって、鎮静または疲れの感覚の増進を伴うことはなかった（Ｚｈｄａｎｏｖａ  ＩＶ等、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｅｈａｖ．２０００年９月；６７（１）：１３１〜５頁）。これらのデータは、メラトニンだけで禁煙の症状を軽減できることを示唆しているが、ニコチン補充療法の症状も同時に軽減できることは示唆していない。一方で、ニコチンはメラトニンの生成を抑制せず、他方で、メラトニンは、十分な量のホルモンを産生する対象者において、睡眠を改善するのに有効ではなく、さらにメラトニンのどの催眠活性も、認知およびパフォーマンスの悪化を伴うことが予測されるので、メラトニンが、ニコチン補充療法によって受ける不眠症を軽減するのに有用な薬剤である可能性を示唆するデータも、あるいはメラトニンがニコチンの認知効果を高める可能性があることを示唆するデータも見当たらない。
【００１５】
Ｍａｒｋｕｓ  ＲＰ等、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ２００３年１月２４日によれば、動物を４８時間常時光線のもとに保持するか、または２日間消灯する直前にプロプラノロールを注射することによって、松果体メラトニンの生成が阻害されるときにそれが無くなるので、アルファ７ｎＡＣｈＲ活性化によって誘発される［（３）Ｈ］−グルタミン酸オーバーフローは暗期の間でより高く（メラトニンが内在的に生成する場合）、かつ、ニコチン誘起された［（３）Ｈ］−グルタミン酸放出の夜間における増大は、夜間でのメラトニンの急増によってもたらされることが報告されている。ラットの小脳におけるニコチン誘起された［（３）Ｈ］−グルタミン酸放出が、内在的な夜間の松果体メラトニンの急増によってもたらされる日内変動を示すことが結論づけられている。
【００１６】
Ｍａｒｋｕｓ  ＲＰ等、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  １９９６年１０月；２７９（１）：１８〜２２頁は、外来性メラトニンとともに培養された前立腺部、および内在性メラトニンの上昇後に、夜間に殺した動物からの臓器におけるニコチンに対するより高い感受性を報告しており、低親和性の神経細胞のニコチン性ＡＣｈ結合部位の形状に恐らく起因すると結論づけている。
【００１７】
Ｍａｒｋｕｓの論文は、メラトニンが、ニコチンの効果を増進させることを示唆しているようである。仮にヒトに当てはめれば、Ｚｈｄａｎｏｖａによって示されているように、Ｍａｒｋｕｓの結果によって、外来性ニコチン投与が無い場合の禁煙中におけるメラトニンの有益な効果を説明できる可能性がある。しかし、これらは、メラトニンが、ニコチンで治療された対象において、禁煙時のニコチン誘発不眠症を悪化させることも示唆しているようである。
【００１８】
治療目的でのニコチンの経口送達が、例えば、米国特許第６１８３７７５号（以下を参照）、ならびにＷＯ８８０３８０３、ＷＯ０２０７６２１１および公開の米国特許出願２００１０２９９５９に提案されている。
【００１９】
公開の米国特許出願００３００５１７２８および００３００６２０４２は、生理的に有効な化合物（例えば、とりわけニコチンおよびメラトニン）のエアロゾルとしての送達方法を開示している。
【００２０】
米国特許第６１８３７７５号は、述べてきたニコチンおよびメラトニンを含む活性物質を含む放出制御トローチ剤を開示している。
【００２１】
米国特許第６０６８８５３号は、活性薬剤の送達のための経皮送達デバイスを記載しており、タイプならびに活性薬剤の具体的な例、例えばメラトニンおよびニコチンに言及している。
【００２２】
米国特許第５２８４６６０号は、所定の間隔で皮膚または粘膜に薬物を送達するデバイスを記載している。送達可能な薬物は例えばニコチン（日中投与に）またはメラトニン（夜間投与に）であってよい。この特許もまた本明細書で言及した他のどの特許文献（特許および公開特許出願）も、ニコチンおよびメラトニンを組み合わせた投与については記載も提案もしていない。
【００２３】
本明細書で言及した特許文献（特許および公開特許出願）の内容全体を参照により本特許出願に組み込む。
【００２４】
驚くべきことに、ニコチン治療に関連して、外来性メラトニンが、習慣性の喫煙者である不眠症患者において、非喫煙者と比べて著しく大きな利益をもたらすことをここに見出した。ニコチンとメラトニンの睡眠に対する相乗効果は、これまで観察されておらず、ｎＡＣｈＲ活性化、または特にニコチン投与に関わる臨床的処置において、これらの治療によって誘発される睡眠問題を軽減するために有用性がある可能性がある。さらに、メラトニンとニコチン性アセチルコリン受容体調節による併用処置によって、一般に高齢者において、特にアルツハイマー病患者において、認知機能を改善するのに、ニコチン性活性化のみの場合を凌いで、著しい利益を提供する可能性がある。睡眠は記憶固定に重要なので（Ｍａｑｕｅｔ  Ｐ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００１年１１月２日；２９４（５５４４）：１０４８〜５２頁）、併用メラトニン−ニコチン性療法は、睡眠依存的な記憶固定の増進によって、翌日の認知および記憶機能も改善することが期待される。
【発明の開示】
【００２５】
一般的に言えば、本発明は、ｎＡＣｈＲ活性化関連不眠症（禁煙ならびに他の医学的徴候における）を治療し、かつ認知機能および記憶を改善するための、通常の投与形態かまたは長期放出投与形態（または任意の他の投与形態）での、メラトニンおよび関連化合物の投与に関する。
【００２６】
したがって、一態様において本発明は、（ａ）メラトニン、他のメラトニン作動薬、メラトニンアゴニストおよびメラトニンアンタゴニストから選択される少なくとも１つの第１の有効成分と、（ｂ）ニコチンおよびニコチン受容体アゴニストから選択される少なくとも１つの第２の有効成分とを含む、不眠症患者を治療するのに有用な薬理学的に有効な組合せを提供する。本発明の薬理学的に有効な組合せでは、成分（ａ）および（ｂ）は別々に調合するか、または単一の製剤として一緒に調合することができる。
【００２７】
別の態様では、本発明は、ニコチン補充療法の過程で患者にもたらされる以下の副作用、すなわち睡眠の質の低下、認知障害および記憶障害の少なくとも１つを軽減する第１の医薬品の製造における、メラトニン、他のメラトニン作動薬、メラトニンアゴニストおよびメラトニンアンタゴニストから選択される少なくとも１つの第１の有効成分（ａ）の使用であって、前記患者がニコチンおよびニコチン受容体アゴニストから選択される少なくとも１つの第２の有効成分（ｂ）を含む第２の医薬品を任意に同時に受容してもよい使用からなる。
【００２８】
さらに別の態様では、本発明は、以下に定義する第２の医薬品の存在下で、ニコチン補充療法を受けている患者以外の患者において、以下の副作用、すなわち睡眠の質の低下、認知障害および記憶障害の少なくとも１つを軽減する第１の医薬品の製造における、メラトニン、他のメラトニン作動薬、メラトニンアゴニストおよびメラトニンアンタゴニストから選択される少なくとも１つの第１の有効成分（ａ）の使用であって、前記第２の医薬品が、ニコチンおよびニコチン受容体アゴニストから選択される少なくとも１つの第２の有効成分（ｂ）を含む使用からなる。
【００２９】
さらに別の態様では、本発明は、
（Ａ）少なくとも１つの希釈剤、担体または補助剤に加えて、メラトニン、他のメラトニン作動薬、メラトニンアゴニストおよびメラトニンアンタゴニストから選択される少なくとも１つの第１の有効成分を含む単位投与形態の第１の医薬製剤と、
（Ｂ）少なくとも１つの希釈剤、担体または補助剤に加えてニコチンおよびニコチン受容体アゴニストから選択される少なくとも１つの第２の有効成分を含む単位投与形態の第２の医薬製剤を含む、不眠症患者を治療するのに有用なキットであって、
（Ａ）および（Ｂ）の前記投与単位が、経口、経直腸、非経口、口腔内、肺内または経皮投与に適合された投与単位から独立に選択されるキットを提供する。
【発明の詳細な説明】
【００３０】
本発明の薬理学的に有効な組合せ、ならびに本発明の使用における各医薬品は以下の特徴、すなわち
（ｉ）少なくとも１種の希釈剤、担体または補助剤も含むこと、
（ｉｉ）投与単位の形態であり、前記投与単位が経口、経直腸、非経口、口腔内、肺内または経皮投与に適合されていること、
（ｉｉｉ）放出制御、持続放出または長期放出製剤であること、
（ｉｖ）予め選択された期間にわたって、有効成分を徐々に体内に放出するデポー型であること、
（ｖ）成分（ａ）がメラトニンであること、
（ｖｉ）成分（ｂ）がニコチンであること、
（ｖｉｉ）少なくとも１種のメラトニン受容体修飾因子および／またはメラトニン特性修飾因子を含むこと、
（ｖｉｉｉ）上記第１および第２の有効成分（ａ）および（ｂ）が単一製剤として調剤されていること
の少なくとも１つによって特徴づけられる。
【００３１】
本発明の薬理学的に有効な組合せ、ならびに本発明の使用における各医薬品は投与単位の形態であってよく、各投与単位は、有効成分の少なくとも１つを、０．０２５〜１００、好ましくは０．２５〜５０、より好ましくは０．５〜４０ｍｇの範囲内の量で含む。
【００３２】
本発明が提供するキットは好ましくは、以下の特徴、すなわち
（α）（Ａ）および（Ｂ）の少なくとも１つが放出制御、持続放出または長期放出製剤であること、
（β）（Ａ）および（Ｂ）の少なくとも１つが、予め選択された期間にわたって体内で徐々に前記有効成分を放出するデポー型であること、
（γ）前記少なくとも１つの第１の有効成分がメラトニンを含むこと、
（δ）前記少なくとも１つの第２の有効成分がニコチンを含むこと、
（ε）（Ａ）が少なくとも１つのメラトニン受容体修飾因子および／またはメラトニン特性修飾因子も含むこと、
（ζ）（Ａ）がニコチンおよびニコチン受容体アゴニストから選択される少なくとも１つの別の有効成分も含むこと、
（η）前記第１および第２の有効成分、ならびに、存在すれば前記のさらなる有効成分が０．０２５〜１００ｍｇ、好ましくは０．２５〜５０ｍｇ、より好ましくは０．５〜４０ｍｇの範囲内の投与単位で存在すること
の少なくとも１つによってさらに特徴づけられる。
【００３３】
本発明のこの態様の一般性を毀損することなく、本発明では、（Ａ）および（Ｂ）はそれぞれ、経皮パッチの形態であることが好ましい。そうしたキットを、以下の実施例（Ｃ）で述べる日中用および夜間用のパッチを含むキットによって、例としてのみの形で示す。
【００３４】
本発明のキットの別の好ましい実施形態において、（Ａ）は経口投与のための放出制御錠剤の形態であってよく、（Ｂ）は経皮パッチの形態であってよい。そうしたキットを、例としてだけだが、以下の実施例（Ａ）および（Ｂ）で述べるメラトニン含有錠剤とニコチン含有パッチを含むキットの例として示す。
【００３５】
本発明によれば、喫煙者および非喫煙者におけるメラトニンレベルは同等であったが、意外にも、４週間にわたる毎日夕方のメラトニンの投与（放出制御２ｍｇ）は、５５才以上の不眠症の患者について非喫煙患者より喫煙患者において、同一個人のプラセボ治療で見出された値を超えて、睡眠の質の改善に対してより著しく大きい効果を有することが見出された（例えば実施例１に示す）。
【００３６】
さらに、３週間にわたる毎日夕方のメラトニンの投与（放出制御２ｍｇ）は、２０〜５５才の不眠症の患者について非喫煙患者より喫煙患者において、睡眠の質の改善に対してより著しく大きい効果を有していた（例えば実施例２に示す）。
【００３７】
さらに、３週間にわたる毎日夕方のメラトニンの投与（放出制御２ｍｇ）は、５５才以上の不眠症の患者について非喫煙患者より喫煙患者において、精神運動技能の向上に関して、より著しく大きい効果を有していた（例えば実施例３に示す）。
【００３８】
さらに驚くべきことには、単一のメラトニンの投与（放出制御２ｍｇ）によって、非喫煙者と比べて、喫煙者であるかまたは試験前６カ月未満に禁煙した同一対象者において、プラセボ治療での記憶想起より、著しく改善された記憶想起が得られるということが見出された（例えば実施例４に示す）。
【００３９】
次の、本発明を、以下の非限定的な実施例によって説明しよう。
【実施例】
【００４０】
実施例１
１７名の高齢不眠症患者（６６．９（ＳＤ５．４）才）において主観的に評価された睡眠の質に対するメラトニンの放出制御製剤の効果を無作為の二重盲検クロスオーバー試験で検討した。主要なメラトニン代謝物である６−スルファトキシメラトニンの尿中の夜間（８ｐ．ｍ．〜８ａ．ｍ．）での基礎排出を測定し、対象者をプラセボで１週間治療してベースライン特性を確立し、続いて、洗い流し期間（１週間）が間に入った２期間のクロスオーバーデザイン（メラトニン放出制御２ｍｇまたはプラセボのどちらかで４週間）で治療した。ベースラインおよび治療期間の最後の週に、１４０ｍｍ視覚的アナログスケールにチェックマークをつけて、前の晩の自分の睡眠の質を評価するように患者に求めた。スケールの左側からの患者のマークの距離（ｍｍで）を測定した。より高い数字はより良好な睡眠を示す。患者評価における安らかな睡眠のプラセボ値からの差を喫煙患者と非喫煙患者について計算した。試験個体群において喫煙者と非喫煙者によって排出された夜間の６−スルファトキシメラトニンの量の有意な差はなかった（それぞれ、３．５±１．５対６．３±５μｇの６−スルファトキシメラトニン）。驚くべきことに、プラセボでのそれを超えて、メラトニンを用いた睡眠の質の改善は、喫煙者において、著しくより大きく、メラトニンとニコチンの相乗効果を示している（表１）ことを見出した。喫煙者と非喫煙者との間で、プラセボに対する応答に差は見出されなかった。
【００４１】
【表１】
2006525317.tif 000002
【００４２】
実施例２
主観的に評価された睡眠の質に対するメラトニンの放出制御製剤の効果を、入り混じった年齢の不眠症患者個体群（２０〜８０才）について試験した。対象者をプラセボで１週間治療してベースライン特性を確立し、次いで、１夜間当たり１ｍｇの放出制御メラトニンまたはプラセボで３週間治療した。ベースラインおよび治療期間の最後の３日間に、リーズ睡眠評価質問表（Ｐａｒｒｏｔｔ  ＡＣ、Ｈｉｎｄｍａｒｃｈ  Ｉ．Ｔｈｅ  Ｌｅｅｄｓ  Ｓｌｅｅｐ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ  ｉｎ  ｐｓｙｃｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｓ−ａ  ｒｅｖｉｅｗ（精神薬理学的研究におけるリーズ睡眠評価質問表―レビュー）、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９８０年；７１：１７３〜１７９頁）を用いて、前の晩の自分の睡眠の質を評価するように患者に求めた。この質問表は睡眠の質に関する２つの１００ｍｍ視覚的アナログスケールを備えている。スケールの右側からの患者のマークの距離をｍｍで測定した。２つの質問の平均解答を、３連続夜にわたって平均した。応答者を、平均値に対して１０ｍｍ以上の改善を示す患者として定義した。驚くべきことに、年齢に関係なく、非喫煙者間（４０％、ｎ＝４３、ｐ＝０．００２）より、喫煙者間（６２％、ｎ＝１６）でより著しく高い割合の応答者があることが分かった。喫煙者グループ（４６％、ｎ＝１３）と非喫煙者グループ（４４％  ｎ＝５３、ｐ＝０．８９、カイ二乗検定）の間でプラセボに対する応答者の割合に差はなかった。
【００４３】
実施例３
４０名の高齢不眠症患者（６０．８（ＳＤ０．８）才）において、メラトニンの放出制御製剤の精神運動パフォーマンス（総反応時間、ＴＲＴ、および平均反応時間、ＭＲＴ）に対する効果を試験した。対象者をプラセボ（ベースライン）で２週間、１夜間当たり２ｍｇの放出制御メラトニンで３週間治療した。治療の最後の２日間で、日中の覚醒状態を評価するために、すべての患者で精神運動試験を行った。メラトニンで治療された患者の精神運動技能の改善は喫煙者グループ（ＴＲＴで−３８．９５ｍｓｅｃおよびＭＲＴで−３６．０７）において、非喫煙者グループ（それぞれ、−５．２１および０．６２ｍｓｅｃ、ｐ＝０．０５およびｐ＝０．０３）と比較して、より著しく高かった。
実施例４
【００４４】
１６名の高齢ボランティア（≧５５才；５９（ＳＤ３．２）才）において、メラトニン（２ｍｇ放出制御製剤）およびプラセボの記憶想起（リバーミード物語検査）に対する効果を評価した。無作為の二重盲検クロスオーバー試験で、ベースラインを確立するために対象者に夕方プラセボの錠剤を、次いで、ランダムな順番でメラトニンまたはプラセボの錠剤を夕方に一週間与え、その治療の間は治療を行わなかった。錠剤の投与後、２時間と１２．５時間に、患者にリバーミード検査を施した。驚くべきことに、メラトニンは、その投与の最初の数時間で、同一対象者においてそれぞれのプラセボ値を超えて記憶課題の改善をもたらした。記憶効率は、放出制御２ｍｇメラトニンによって、喫煙しているかまたは試験の前６カ月以内に禁煙した対象者における両方の想起（即時および遅延で）について、ベースラインまたはクロスオーバープラセボと比較して非喫煙者より増大した。
【００４５】
【表２】
2006525317.tif 000003
【００４６】
本発明によって使用できる非限定的な医薬製剤の例を以下に示す。
【００４７】
調合実施例
（Ａ）放出制御メラトニン
経口投与用の放出制御製剤を、生成物がＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳＰＯ  ３５．３％、ラクトース  １６．７％、リン酸水素カルシウム  ４１．４％、タルク  １．３％、ステアリン酸マグネシウム  ４％、メラトニン  １．３％を含有するように、粉末化した材料、すなわち２ｍｇメラトニン（Ｌｉｐｏｍｅｄ  Ｃｏ．、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）およびアクリル樹脂担体（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ）をドライ混合した後、７ｍｍ円筒状パンチにおいて２．５トンの圧縮により調製した。例えば１ｍｇまたは２ｍｇのメラトニンを含むように錠剤化することができる。
【００４８】
（Ｂ）ニコチンだけを含有する製剤
この実施例では、２４時間効果があるように十分なニコチンを保持し送達できる経皮パッチを作製する。一般にパッチは毎日１回取替え、禁煙治療、または全身的ニコチン送達が指示される他の状態で使用することができる。夜に与えたメラトニン錠剤は、ニコチン治療で引き起こされる不眠症を軽減するために使用される。メラトニンは夜間に、好ましくは、例えば夜間に８時間効果があるのに十分なメラトニンを保持し送達できる実施例（Ａ）で述べたものなどの放出制御錠剤として与える。
【００４９】
１ｇのパッチ粘着性マトリックスを調製するために、アセトン（０．２１ｇ）、イソプロピルアルコール（０．０２３ｇ）およびエチルアルコール（０．１１７ｇ）を攪拌槽中に入れ、攪拌しながらＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ１００（０．４２２ｇ）を分割して加えて完全に溶解させた。次いで、セバシン酸ジブチル（０．１９ｇ）を加え、２０分間攪拌を継続し、続いて攪拌しながらコハク酸（０．０３８ｇ）を加え１０分間攪拌を継続した。３３重量％  液体ニコチンを粘着性マトリックス溶液に加えてニコチン担持した粘着性の溶液を作製し、３０分間攪拌した。裏当て材グレード３Ｍ−１００５（１００ｃｍ２）の層をトレー中で延展し、マトリックス混合物で覆った。その混合物を１５００ｍμに高さ設定したブレードでキャスティングした。皿にカバーをして、室温でマトリックスを放置して溶媒を蒸発させた。１０ｃｍ２の面積でパッチを最終のマトリックスから切り取った。不活性剥離剤３Ｍ−１５１２ライナーを粘着性表面にあて、そのデバイスを皮膚に施用する直前に取り除いた。２４時間にわたって送達されるパッチ当たりのニコチンの量は３３ｍｇであった。
【００５０】
（Ｃ）ニコチンとメラトニンの両方を含有する製剤
この実施例の製剤は、８〜１２時間の間有効である（取り替えた後）のに十分な量のニコチンとメラトニンの夜間の送達のために使用され、かつ、好ましくは、禁煙治療または、または不眠症を引き起こすことのない全身的ニコチン送達が指示される他の状態のために、１２〜１６時間だけにわたるニコチンの日中の送達のための別個のパッチと一緒に使用することを考慮している。日中用パッチは、一般に１２〜１６時間後に取り替え、ニコチン溶液の強度が３３重量％ではなく２１重量％であること以外は、上記実施例（Ｂ）と同様にして調製することができる。
【００５１】
１ｇの夜間用パッチ接着用マトリックスを調製するために、アセトン（０．２１ｇ）、イソプロピルアルコール（０．０２３ｇ）およびエチルアルコール（０．１１７ｇ）を攪拌槽に入れ、攪拌しながらＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ１００（０．４２２ｇ）を分割して加えて完全に溶解させた。次いで、セバシン酸ジブチル（０．１９ｇ）を加え、２０分間攪拌を継続し、続いて攪拌しながらコハク酸（０．０３８ｇ）を加え１０分間攪拌を継続した。２３重量％メラトニンを０．３５ｇのアセトン／イソプロピルアルコール／エチルアルコール混合液（９：１：５）中に懸濁させ、１２重量％の液体ニコチンを加えて、その懸濁液を粘着性マトリックス溶液に加えて３０分間攪拌してニコチンとメラトニンを担持させた粘着性の溶液を作製した。裏当て材グレード３Ｍ−１００５（１００ｃｍ２）の層をトレー中で延展し、マトリックス混合物で覆った。混合物を２５００ｍμに高さ設定したブレードでキャスティングした。皿にカバーをして、室温でマトリックスを放置して溶媒を蒸発させた。１０ｃｍ２の面積でパッチを最終のマトリックスから切り取った。不活性剥離剤３Ｍ−１５１２ライナーを粘着性表面にあて、そのデバイスを皮膚に施用する直前に取り除いた。各パッチは夜間８〜１２時間で送達される１２ｍｇのニコチンと２３ｍｇのメラトニンを含有した。
【００５２】
本発明の特定の実施形態を上記に具体的に説明してきたが、当業者に容易に明らかなように多くの修正または変更が可能なので、本発明はこれらに限定されないことを理解されたい。本明細書で詳細に述べなかったそうした修正形態または変形形態は明白な本発明の均等物であるものとする。
【手続補正書】
【提出日】平成17年12月8日(2005.12.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）メラトニン、他のメラトニン作動薬、メラトニンアゴニストおよびメラトニンアンタゴニストから選択される少なくとも１つの第１の有効成分と、
（ｂ）ニコチンおよびニコチン受容体アゴニストから選択される少なくとも１つの第２の有効成分と
を含む、不眠症患者を治療するのに有用な薬理学的に有効な組合せ。
【請求項２】
以下の特徴、すなわち
（ｉ）少なくとも１種の希釈剤、担体または補助剤も含むこと、
（ｉｉ）投与単位の形態であり、前記投与単位が経口、経直腸、非経口、口腔内、肺内または経皮投与に適合されていること、
（ｉｉｉ）放出制御、持続放出または長期放出製剤であること、
（ｉｖ）予め選択された期間にわたって、前記有効成分を徐々に体内に放出するデポー型であること、
（ｖ）前記成分（ａ）がメラトニンであること、
（ｖｉ）前記成分（ｂ）がニコチンであること、
（ｖｉｉ）少なくとも１種のメラトニン受容体修飾因子および／またはメラトニン特性修飾因子を含むこと、
（ｖｉｉｉ）前記第１および第２の有効成分（ａ）および（ｂ）が単一製剤として調剤されていること
の少なくとも１つによって特徴づけられている、請求項１に記載の薬理学的に有効な組合せ。
【請求項３】
各投与単位が、前記有効成分の少なくとも１つを、０．０２５〜１００ｍｇの範囲内の量で含む前記投与単位の形態である、請求項２に記載の薬理学的に有効な組合せ。
【請求項４】
前記量が０．２５〜５０ｍｇの範囲内の量である、請求項３に記載の薬理学的に有効な組合せ。
【請求項５】
前記量が０．５〜４０ｍｇの範囲内の量である、請求項４に記載の薬理学的に有効な組合せ。
【請求項６】
ニコチン補充療法の過程における患者の治療のための、患者に起きる以下の副作用、すなわち睡眠の質の低下、認知障害および記憶障害の少なくとも１つを軽減する目的の、第１の医薬品の製造における、メラトニン、他のメラトニン作動薬、メラトニンアゴニストおよびメラトニンアンタゴニストから選択される少なくとも１つの第１の有効成分（ａ）の使用であって、前記患者がニコチンおよびニコチン受容体アゴニストから選択される少なくとも１つの第２の有効成分（ｂ）を含む第２の医薬品を選択的に同時に受容してもよい使用。
【請求項７】
前記医薬品のそれぞれが以下の特徴、すなわち、
（ｉ）少なくとも１種の希釈剤、担体または補助剤も含むこと、
（ｉｉ）投与単位の形態であり、前記投与単位が経口、経直腸、非経口、口腔内、肺内または経皮投与に適合されていること、
（ｉｉｉ）放出制御、持続放出または長期放出製剤であること、
（ｉｖ）予め選択された期間にわたって、前記有効成分を徐々に体内に放出するデポー型であること、
（ｖ）前記成分（ａ）がメラトニンであること、
（ｖｉ）前記成分（ｂ）がニコチンであること、
（ｖｉｉ）少なくとも１種のメラトニン受容体修飾因子および／またはメラトニン特性修飾因子を含むこと、
（ｖｉｉｉ）前記第１および第２の有効成分（ａ）および（ｂ）が単一製剤として調剤されていること
の少なくとも１つによってそれぞれ特徴づけられる、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
前記第１の医薬品および第２の医薬品がそれぞれ投与単位の形態であり、各前記投与単位が、前記有効成分の少なくとも１つを０．０２５〜１００ｍｇの範囲内の量で含む、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
前記量が０．２５〜５０ｍｇの範囲内である、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
前記量が０．５〜４０ｍｇの範囲内である、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
ニコチン補充療法を受けていない患者の治療のための、患者に起こる以下の副作用、すなわち睡眠の質の低下、認知障害および記憶障害の少なくとも１つを軽減する目的の、第１の医薬品の製造における、メラトニン、他のメラトニン作動薬、メラトニンアゴニストおよびメラトニンアンタゴニストから選択される少なくとも１つの第１の有効成分（ａ）の使用であって、ニコチンおよびニコチン受容体アゴニストから選択される少なくとも１つの第２の有効成分（ｂ）を含む第２の医薬品を患者が同時に受容する、使用。
【請求項１２】
前記医薬品のそれぞれが以下の特徴、すなわち、
（ｉ）少なくとも１種の希釈剤、担体または補助剤も含むこと、
（ｉｉ）投与単位の形態であり、前記投与単位が経口、経直腸、非経口、口腔内、肺内または経皮投与に適合されていること、
（ｉｉｉ）放出制御、持続放出または長期放出製剤であること、
（ｉｖ）予め選択された期間にわたって、前記有効成分を徐々に体内に放出するデポー型であること、
（ｖ）前記成分（ａ）がメラトニンであること、
（ｖｉ）前記成分（ｂ）がニコチンであること、
（ｖｉｉ）少なくとも１種のメラトニン受容体修飾因子および／またはメラトニン特性修飾因子を含むこと、
（ｖｉｉｉ）前記第１および第２の有効成分（ａ）および（ｂ）が単一製剤として調剤されていること
の少なくとも１つによってそれぞれ特徴づけられる、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
前記第１の医薬品および第２の医薬品がそれぞれ投与単位の形態であり、各前記投与単位が、前記有効成分の少なくとも１つを０．０２５〜１００ｍｇの範囲内の量で含む、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
前記量が０．２５〜５０ｍｇの範囲内である、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
前記量が０．５〜４０ｍｇの範囲内である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
（Ａ）少なくとも１つの希釈剤、担体または補助剤に加えて、メラトニン、他のメラトニン作動薬、メラトニンアゴニストおよびメラトニンアンタゴニストから選択される少なくとも１つの第１の有効成分を含む単位投与形態の第１の医薬製剤と、
（Ｂ）少なくとも１つの希釈剤、担体または補助剤に加えてニコチンおよびニコチン受容体アゴニストから選択される少なくとも１つの第２の有効成分を含む単位投与形態の第２の医薬製剤とを含む、不眠症患者を治療するのに有用なキットであって、
（Ａ）および（Ｂ）の前記投与単位が、経口、経直腸、非経口、口腔内、肺内または経皮投与に適合された投与単位から独立に選択されるキット。
【請求項１７】
以下の特徴、すなわち、
（α）（Ａ）および（Ｂ）の少なくとも１つが放出制御、持続放出または長期放出製剤であること、
（β）（Ａ）および（Ｂ）の少なくとも１つが、予め選択された期間にわたって体内で徐々に前記有効成分を放出するデポー型であること、
（γ）前記少なくとも１つの第１の有効成分がメラトニンを含むこと、
（δ）前記少なくとも１つの第２の有効成分がニコチンを含むこと、
（ε）（Ａ）が少なくとも１つのメラトニン受容体修飾因子および／またはメラトニン特性修飾因子も含むこと、
（ζ）（Ａ）がニコチンおよびニコチン受容体アゴニストから選択される少なくとも１つのさらなる有効成分も含むこと、
（η）前記第１および第２の有効成分、ならびに、存在すれば前記のさらなる有効成分が０．０２５〜１００ｍｇの範囲内の前記投与単位で存在すること
の少なくとも１つによってさらに特徴づけられる、請求項１６に記載のキット。
【請求項１８】
前記第１および第２の有効成分、ならびに、存在すれば前記のさらなる有効成分が０．２５〜５０ｍｇの範囲内の前記投与単位で存在する、請求項１７に記載のキット。
【請求項１９】
前記第１および第２の有効成分、ならびに、存在すれば前記のさらなる有効成分が０．５〜４０ｍｇの範囲内の前記投与単位で存在する、請求項１８に記載のキット。
【請求項２０】
（Ａ）および（Ｂ）がそれぞれ経皮パッチの形態である、請求項１６から１９のいずれか一項に記載のキット。
【請求項２１】
（Ａ）が経口投与のための放出制御錠剤の形態であり、（Ｂ）が経皮パッチの形態である請求項１６から１９のいずれか一項に記載のキット。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
神経細胞のニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）は、中枢神経系および末梢神経系のなかに広く分布しているリガンド依存性イオンチャネルのファミリーに属する。ｎＡＣｈＲは、神経節における迅速なシナプス伝達の主要なメディエータであり、したがって、自律神経系における神経情報の処理の鍵となる分子である。ｎＡＣｈＲは心臓、腸および膀胱などの器官系の制御に関与する。この点で、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）は概ね非喫煙者の疾患であることに注意することが重要であり、そこではニコチンは治療的な価値があるものである。その作用機序は知られていないが、腸壁におけるニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）が関与するようである（Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ，Ｃ．Ｅ．，Ｊ．Ｍ．Ｍｏｒｇａｎ等、２００３年。  “Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｓｍｏｋｉｎｇ  ａｎｄ  ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ｎｉｃｏｔｉｎ  ｏｎ  ｃｏｌｏｎｉｃ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ  ｃｏｌｉｔｉｓ．”  Ｑ  Ｊ  Ｍｅｄ  ９６：５７〜６５頁）。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
脳内では、タバコの使用との関係におけるその役割を超えて、ｎＡＣｈＲは認知機能を含む広い範囲の行動的機能に関与する（Ａｒａｋｉ，Ｈ．，Ｋ．Ｓｕｅｍａｒｕ等、２００２年。  “Ｎｅｕｒｏｎａｌ  Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｄ  Ｐｓｙｃｌｈｉａｔｒｉｃ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｎｉｃｏｔｉｎｅ．”  Ｊｐｎ．Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ８８：１３３〜８頁）。急速なニコチン投与と長期にわたるニコチン投与の両方とも、ラジアルアーム迷路において、ラットの作業記憶能力を著しく改善させる。ヒトにおいては、ｎＡＣｈＲの活性化は、アルツハイマー病、統合失調症および注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）などの認知機能不全の有益な治療を提供する。ニコチンは、これらの障害のすべてにおいて注意能力を改善することが示されている。ｎＡＣｈＲはいくつかの脳障害（パーキンソン病およびアルツハイマー病、トゥレット症候群、統合失調症、うつ病、注意力欠如障害）の病因に関与している。同じ疾患において、臨床研究によって、ニコチンは、治療薬および予防薬の両方として有益な効果を有することが示されている。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
神経細胞のニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）の活性化によって、認知機能が、加齢または認知症の進行の後でも維持されることが示されている（Ｐｉｃｃｉｏｔｔｏ，Ｍ．Ｒ．およびＭ．Ｚｏｌｉ、２００２年。  “Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  Ａｇｉｎｇ  ａｎｄ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ．”  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  ５３（４）：６４１〜５５頁）。ニコチンおよびニコチン性アゴニストは、高齢の対象者または障害のある対象者の認知機能を改善することが示されている（Ｒｅｚｖａｎｉ，Ａ．Ｈ．およびＥ．Ｄ．Ｌｅｖｉｎ、２００１年。  “Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｎｉｃｏｔｉｎｅ．”  Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ４９：２５８〜２６７頁）。いくつかの疫学的研究において、喫煙は神経変性疾患の進行を防御することも示されている。このことは、ニコチンが、インビボとインビトロの両方で神経保護的であること示した動物実験によって支持される。したがって、ニコチン性アゴニストを用いた治療は、神経変性の疾病の進行の緩徐化と、疾患を有する患者の機能改善の両方に有用である。ニコチン中毒（主としてタバコ喫煙による）は治療するのが困難な、慢性的な再発性の状態である。ＤＳＭ−ＩＶは、タバコの渇望、興奮性、不安、内的緊張および集中困難によって特徴づけられるニコチン禁断症候群を含んでいる。これらの症状は通常、いきなり喫煙した後、最初の２週間以内に観察されるが、最後にタバコを吸ってから、４〜６時間後に早くも経験される場合もある。ニコチン補充療法はこれらの症状を軽減する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
ニコチン性アセチルコリン受容体薬理は、一般に禁煙および神経変性疾患、特に認知および行動的側面での臨床的総体症状において益々重要になってきている。コリンエステラーゼ阻害剤（ＣｈＥｌ）はアセチルコリンの分解を阻害し、それによって脳内でのその濃度を増大させる。ＣｈＥｌは、脳のアセチルコリン濃度を増大させ、続いてｎＡＣｈＲの活性化を引き起こす、その能力によって、認知症の治療に使用される。さらに、ニコチン性アセチルコリン受容体のアロステリック調節の概念は、治療薬の開発の研究の焦点となってきている。この文脈内において、アルツハイマー病における認知増進用に最近承認された薬物のガランタミンは、アセチルコリンエステラーゼを適度に阻害し、ニコチン性受容体でのアロステリックな増強リガンド効果を有している（Ｗｏｏｄｒｕｆｆ−Ｐａｋ，Ｄ．Ｓ．，Ｃ．Ｌａｎｄｅｒ等、２００２年。  “Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  Ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ  Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ：  Ｇａｌａｔａｍｉｎｅ  ａｓ  ａ  Ｐｒｏｔｏｔｙｐｅ．”  ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、８（４）：４０５〜４２６頁）。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
しかし、主な関心は、神経細胞ｎＡＣｈＲの異なるサブタイプの活性も、コリン、トリプトファン代謝物キヌレン酸、神経ステロイドおよびβ−アミロイドペプチドなどの内在性由来物質によるか、またはフェンシクリジンおよびケタミンなどの外来性の精神異常発現性薬物による、調節の影響を受けるという事実である（Ｐｅｒｅｉｒａ，Ｅ．Ｆ．，Ｃ．Ｈｉｌｍａｓ等、２００２年。  “Ｕｎｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ  Ｌｉｇａｎｄｓ  ａｎｄ  Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．”  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  ５３（４）：４７９〜５００頁）。最近、持続放出ブプロピオン（ブプロピオンＳＲ）治療が、禁煙に有効であることが見出された（Ｊｏｒｅｎｂｙ，Ｄ．、２００２年。  “Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  Ｂｕｐｒｏｐｉｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｓｍｏｋｉｎｇ  Ｃｅｓｓａｔｉｏｎ．”  Ｄｒｕｇｓ  ；６２（２）：２５〜３５頁）。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
ニコチン性コリン作用性受容体は多くの脳領域内に存在するが、どれが、睡眠および日中の覚醒に対するニコチンの影響に重要であるかということは不明である。ただし、そうした影響があることははっきりしている。非喫煙者での睡眠に対するニコチンの影響についての文献もほとんどない。他方、喫煙者においては、早期ニコチン禁断は睡眠の細分化に関連している（Ｗｅｔｔｅｒ，Ｄ．Ｗ．，Ｍ．Ｃ．Ｄｉｏｒｅ等、１９９５年。  “Ｔｏｂａｃｃｏ  Ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ  ａｎｄ  Ｎｉｃｏｔｉｎｅ  Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｓ  ｏｆ  Ｓｌｅｅｐ．”  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｎｓｕｌｔｉｎｇ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｙ  ；６３（４）：６５８〜６６７頁）。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
観察されているパッチニコチン補充の重要な副作用の１つは不眠症である（Ｊｏｒｅｎｂｙ，Ｄ．Ｅ．，Ｓ．Ｊ．Ｌｅｉｓｃｈｏｗ等、１９９９年。  “Ａ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｔｒｉａｌ  ｏｆ  Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ，  Ａ  Ｎｉｃｏｔｉｎｅ  Ｐａｔｃｈ，  ｏｒ  Ｂｏｔｈ  ｆｏｒ  Ｓｍｏｋｉｎｇ  Ｃｅｓｓａｔｉｏｎ．”  Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ３４０（９）：６８５〜６９１頁）。ニコチンのコルチゾール分泌に対する既知の刺激効果に基づけば、著しく低下したコルチゾール濃度は喫煙からの離脱による神経内分泌の結果によるものであるようである。ニコチン補充療法は、ＨＰＡ系を活性化し、コルチゾールレベルを増大させることができる。最近の知見によって高いコルチゾールレベルが質の悪い睡眠と関連していることが示唆されているように（Ｒｏｄｅｎｂｅｃｋ，Ａ．，Ｇ．Ｈｕｅｔｈｅｒ等、２００２年。  “Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  Ｂｅｔｗｅｅｎ  ｅｖｅｎｉｎｇ  ａｎｄ  ｎｏｃｔｕｒｎａｌ  ｃｏｒｔｉｓｏｌ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｌｅｅｐ  ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｓｅｒｖｅ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｉｎｓｏｍｎｉａ．”  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ３２４：１５９〜１６３頁およびＶｇｏｎｔｚａｓ，Ａ．Ｎ．，Ｅ．Ｏ．Ｂｉｘｌｅｒ等、２００１年。  “Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｉｎｓｏｍｎｉａ  Ｉｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｎｙｃｔｏｈｅｍｅｒａｌ  Ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ−Ｐｉｔｕｉｒａｒｙ−Ａｄｒｅｎａｌ  Ａｘｉｓ：  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．”  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  ８６（８）：３７８７〜３７９４頁）、そうした活性化は恐らく睡眠の問題につながってくる。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
夜に松果体によって分泌されたホルモンであるメラトニンは、日中に与えられた場合、すなわち体内でのそのレベルが低い場合、睡眠促進特性を有している。睡眠潜時を短縮するという観察された効果は、薬物（ベンゾジアゼピンおよび非ベンゾジアゼピン）の催眠活性の証拠と見なされるが、催眠薬は通常日中の覚醒状態を損なう。確かに、催眠薬と同様にメラトニンは、その投与後の最初の数時間の間、覚醒状態およびパフォーマンスの著しい低下をもたらす（Ｗｕｒｔｍａｎ  米国特許第５,６４１,８０１号、１９９７年６月２４日；Ｇｒａｗ，Ｐ．，Ｅ．Ｗｅｒｔｈ等、２００１年。“Ｅａｒｌｙ  ｍｏｒｎｉｎｇ  ｍｅｌａｔｏｎｉｎ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｉｍｐａｉｒｓ  ｐｓｙｃｈｏｍｏｔｏｒ  ｖｉｇｉｌａｎｃｅ．”  Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １２１：１６７〜１７２頁）；Ｄｏｌｌｉｎｓ，Ａ．Ｂ．，Ｈ．Ｊ．Ｌｙｎｃｈ等、１９９３年。  “Ｅｆｅｃｔ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｄａｙｔｉｍｅ  ｄｏｓｅｓ  ｏｆ  ｍｅｌａｔｏｎｉｎ  ｏｎ  ｈｕｍａｎ  ｍｏｏｄ  ａｎｄ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ．”  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １１２：４９０〜４９６頁）。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
さらに、この分野の専門家は、経口によってメラトニンを１週間毎日投与した後のうつ病の患者に確かに見られるように、メラトニンは実際、覚醒状態を損なうことを報告している（Ｓｈｅｒｅｒ，Ｍ．Ａ．，Ｈ．Ｗｅｉｎｇａｒｔｎｅｒ等、１９８５年。  “Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｍｅｌａｔｏｎｉｎ  ｏｎ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｔｅｓｔｉｎｇ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｓｅａｓｏｎａｌ  ａｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ．”  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ５８：２７７〜８２頁）。したがって、低用量（０．３〜１０ｍｇ）では、メラトニンの薬理活性は催眠的なものと見なされる。したがって、その投与の直ぐ後での精神運動または認知パフォーマンスを改善する、または日中の機能を改善するとは期待できない。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
メラトニンが夜に睡眠を誘発する効果は、高齢者の不眠症患者で示されており、その高齢患者では、加齢と疾患のためメラトニンの生成は小さく、別のケースでは、メラトニン欠乏が明らかに関係していた。高齢の不眠症対象者において、夜にメラトニンを投与（１日に０．３〜２ｍｇを１〜３週間）すると、プラセボと比べて睡眠が改善される（Ｈａｉｍｏｖ，Ｉ．，Ｐ．Ｌａｖｉｅ等、１９９５年。  “Ｍｅｌａｔｏｎｉｎ  ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｅｌｄｅｒｌｙ  ｉｎｓｏｍｎｉａｃｓ．”  Ｓｌｅｅｐ  １８：５９８〜６０３頁；Ｇａｒｆｉｎｋｅｌ，Ｄ．，Ｍ．Ｌａｕｄｏｎ等、１９９５年。  “Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｓｌｅｅｐ  ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｎ  ｅｌｄｅｒｌｙ  ｐｅｏｐｌｅ  ｂｙ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ  ｍｅｌａｔｏｎｉｎ．”  Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ  ；３４６：５４１〜５４４頁）。しかし、十分な量のメラトニンを内在的に明らかに産出する、より若い患者の不眠症対象者では、メラトニンは夜での効果は小さい（Ｊａｍｅｓ，Ｓ．Ｐ．，Ｄ．Ａ．Ｓａｃｋ等、１９９０年。  “Ｍｅｌａｔｏｎｉｎ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｉｎｓｏｍｎｉａ．”  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３：１９〜２３頁；Ｊａｍｅｓ，Ｓ．Ｐ．，Ｗ．Ｂ．Ｍｅｎｄｅｌｓｏｎ等、１９８７年。  “Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｍｅｌａｔｏｎｉｎ  ｏｎ  ｎｏｒｍａｌ  ｓｌｅｅｐ．”  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １：４１〜４４頁）。最近の研究では、メラトニン（０．５ｍｇ）を、加齢関連する睡眠維持不眠症の患者グループに、即効型放出（夕方または深夜投与）または遅延型放出形態（夕方投与）として投与した。３つのすべてのメラトニン治療が、持続的睡眠までの潜時を短縮しているが、睡眠の維持には効果がなかった（Ｈｕｇｈｅｓ，Ｒ．Ｊ．，Ｒ．Ｓａｃｋ等、１９９８年。  “Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｍｅｌａｔｏｎｉｎ  ａｎｄ  ｃｉｒｃａｄｉａｎ  ｐｈａｓｅ  ｉｎ  ａｇｅｄ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｓｌｅｅｐ−ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ  ｉｎｓｏｍｎｉａ：  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｉｎ  ａ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ｍｅｌａｔｏｎｉｎ  ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ．”  Ｓｌｅｅｐ  ２１（１）：５２〜６８頁）。したがって、メラトニンは、内在的にホルモンを十分な量で産生する患者において、夜の睡眠を促進するのには有効でない可能性がある。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
インビボでの研究では、動物およびヒトにおける内在性メラトニン産出に対する、ニコチンの有意な効果を示すことはできていない（Ｔａｒｑｕｉｎｉ，Ｂ．，Ｆ．Ｐｅｒｆｅｔｔｏ等、１９９４年。  “Ｄａｙｔｉｍｅ  ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ  ｍｅｌａｔｏｎｉｎ  ｌｅｖｅｌｓ  ｉｎ  ｓｍｏｋｅｒｓ．”  Ｔｕｍｏｒｉ  ８０：２２９〜２３２頁；Ｇａｄｄｎａｓ，Ｈ．，Ｋ．Ｐｉｅｔｉｌａ等、２００２年。  “Ｐｉｎｅａｌ  ｍｅｌａｔｏｎｉｎ  ａｎｄ  ｂｒａｉｎ  ｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ  ｍｏｎｏａｍｉｎｅｓ  ｉｎ  ＣＢＡ  ｍｉｃｅ  ｄｕｒｉｎｇ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｏｒａｌ  ｎｉｃｏｔｉｎｅ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．”  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ９５７：７６〜８３頁）。したがって、喫煙の形態においても、あるいは、禁煙のためのニコチン補充療法に対しても、メラトニンがニコチン治療に関連する睡眠問題を軽減できるとは推測されていない。ある研究では、禁煙の直後（４時間）での、ニコチン補充療法を伴わない外来性メラトニンの投与だけで、プラセボ治療対照対象者と比べて、急性ニコチン禁断の症状が軽減されている。これらの対象者において、メラトニン（４ｍｇ、ｉ．ｐ．）の投与によって、鎮静または疲れの感覚の増進を伴うことはなかった（Ｚｈｄａｎｏｖａ，Ｉ．およびＶ．Ｐｉｏｔｒｏｖｓｋａｙａ、２０００年。  “Ｍｅｌａｔｏｎｉｎ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ｏｆ  ａｃｕｔｅ  ｎｉｃｏｔｉｎｅ  ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ  ｉｎ  ｈｕｍａｎｓ．”  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  ６７：１３１〜５頁）。これらのデータは、メラトニンだけで禁煙の症状を軽減できることを示唆していが、ニコチン補充療法の症状も同時に軽減できることは示唆していない。一方で、ニコチンはメラトニンの生成を抑制せず、他方で、メラトニンは、十分な量のホルモンを産生する対象者において、睡眠を改善するのに有効ではなく、さらにメラトニンのどの催眠活性も、認知およびパフォーマンスの悪化を伴うことが予測されるので、メラトニンが、ニコチン補充療法によって受ける不眠症を軽減するのに有用な薬剤である可能性を示唆するデータも、あるいはメラトニンがニコチンの認知効果を高める可能性があることを示唆するデータも見当たらない。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
Ｍａｒｋｕｓ，Ｒ．Ｐ．，Ｊ．Ｍ．Ｓａｎｔｏｓ等、２００３年。  “Ｍｅｌａｔｏｎｉｎ  Ｎｏｃｔｕｒｎａｌ  Ｓｕｒｇｅ  Ｍｏｄｕｌａｔｅｓ  Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｎｉｃｏｔｉｎｅ−  Ｉｎｄｕｃｅｄ  ［３Ｈ］−Ｇｌｕｔａｍａｔｅ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ｉｎ  Ｒａｔ  Ｃｅｒｅｂｅｌｌｕｍ  Ｓｌｉｃｅ．”  ＪＰＥＴ  Ｆａｓｔ  Ｆｏｒｗａｒｄ  ４５６２５によれば、動物を４８時間常時光線のもとに保持するか、または２日間消灯する直前にプロプラノロールを注射することによって、松果体メラトニンの生成が阻害されるときにそれが無くなるので、アルファ７ｎＡＣｈＲ活性化によって誘発される［（３）Ｈ］−グルタミン酸オーバーフローは暗期の間でより高く（メラトニンが内在的に生成する場合）、かつ、ニコチン誘起された［（３）Ｈ］−グルタミン酸放出の夜間における増大は、夜間でのメラトニンの急増によってもたらされることが報告されている。ラットの小脳におけるニコチン誘起された［（３）Ｈ］−グルタミン酸放出が、内在的な夜間の松果体メラトニンの急増によってもたらされる日内変動を示すことが結論づけられている。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
Ｍａｒｋｕｓ，Ｒ．Ｐ．，Ｗ．Ｍ．Ｚａｇｏ等、１９９６年。  “Ｍｅｌａｔｏｎｉｎ  ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｅｓｙｎａｐｔｉｃ  ｎｉｃｏｔｉｎｅ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｖａｓ  ｄｅｆｅｒｅｎｓ．”  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ２７９：１８〜２２頁は、外来性メラトニンとともに培養された前立腺部、および内在性メラトニンの上昇後に、夜間に殺した動物からの臓器におけるニコチンに対するより高い感受性を報告しており、低親和性の神経細胞のニコチン性ＡＣｈ結合部位の形状に恐らく起因すると結論づけている。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
驚くべきことに、ニコチン治療に関連して、外来性メラトニンが、習慣性の喫煙者である不眠症患者において、非喫煙者と比べて著しく大きな利益をもたらすことをここに見出した。ニコチンとメラトニンの睡眠に対する相乗効果は、これまで観察されておらず、ｎＡＣｈＲ活性化、または特にニコチン投与に関わる臨床的処置において、これらの治療によって誘発される睡眠問題を軽減するために有用性がある可能性がある。さらに、メラトニンとニコチン性アセチルコリン受容体調節による併用処置によって、一般に高齢者において、特にアルツハイマー病患者において、認知機能を改善するのに、ニコチン性活性化のみの場合を凌いで、著しい利益を提供する可能性がある。睡眠は記憶固定に重要なので（Ｍａｑｕｅｔ，Ｐ．、２００１年。  “Ｔｈｅ  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｓｌｅｅｐ  ｉｎ  Ｌｅａｒｎｉｎｇ  ａｎｄ  Ｍｅｍｏｒｙ．”  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９４（５５４４）：１０４８〜１０５２頁）、併用メラトニン−ニコチン性療法は、睡眠依存的な記憶固定の増進によって、翌日の認知および記憶機能も改善することが期待される。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
本発明が提供するキットは好ましくは、以下の特徴、すなわち
（α）（Ａ）および（Ｂ）の少なくとも１つが放出制御、持続放出または長期放出製剤であること、
（β）（Ａ）および（Ｂ）の少なくとも１つが、予め選択された期間にわたって体内で徐々にその有効成分を放出するデポー型であること、
（γ）前記少なくとも１つの第１の有効成分がメラトニンを含むこと、
（δ）前記少なくとも１つの第２の有効成分がニコチンを含むこと、
（ε）（Ａ）が少なくとも１つのメラトニン受容体修飾因子および／またはメラトニン特性修飾因子も含むこと、
（ζ）（Ａ）がニコチンおよびニコチン受容体アゴニストから選択される少なくとも１つの別の有効成分も含むこと、
（η）前記第１および第２の有効成分、ならびに、存在すれば前記のさらなる有効成分が０．０２５〜１００ｍｇ、好ましくは０．２５〜５０ｍｇ、より好ましくは０．５〜４０ｍｇの範囲内の投与単位で存在すること
の少なくとも１つによってさらに特徴づけられる。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】
本発明のキットの別の好ましい実施形態において、（Ａ）は経口投与のための放出制御錠剤の形態であってよく、（Ｂ）は経皮パッチの形態であってよい。そうしたキットを、例としてだけだが、以下の処方実施例（Ａ）および（Ｂ）で述べるメラトニン含有錠剤とニコチン含有パッチを含むキットの例として示す。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４８】
（Ｂ）ニコチンだけを含有する製剤
この実施例では、２４時間効果があるように十分なニコチンを保持し送達できる経皮パッチを作製する。一般にパッチは毎日１回取替え、禁煙治療、または全身的ニコチン送達が指示される他の状態で使用することができる。夜に与えたメラトニン錠剤は、ニコチン治療で引き起こされる不眠症を軽減するために使用される。メラトニンは夜間に、好ましくは、例えば夜間に８時間効果があるのに十分なメラトニンを保持し送達できる処方実施例（Ａ）で述べたものなどの放出制御錠剤として与える。
【国際調査報告】
2006525317.tif 000004