(57)【要約】【課題】ジアゼパムを含有する経鼻マイクロエマルジョンを提供する。【解決手段】ジアゼパムは、有利な特性を有する特定マイクロエマルジョンの形態で、鼻腔内に投与される。上記マイクロエマルジョンはほぼ同量の脂肪酸及び水から構成され、残部は親水性界面活性剤、極性溶媒及びアルコールから成り、アルコールは重量比で、他の２成分のうちの何れか一方より高い質量で存在するよう構成される。本マイクロエマルジョンの鼻腔投与は静脈内投与とほぼ同様の速さでジアゼパムの高い血漿中濃度を実現する。本マイクロエマルジョンは、特にてんかん重積症及び他の熱−誘導てんかん発作の急性及び／又は緊急治療時における患者の迅速且つ適時の治療のために好適である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
水、脂肪酸エステル、親水性界面活性剤、極性溶媒及びアルコールを含有するエマルジョンビヒクルを含み、ここで脂肪酸及び水はビヒクル内にほぼ同量で存在し、アルコールは親水性界面活性剤及び極性溶媒のうちの何れか一方より高い量で存在するジアゼパムの経鼻投与用マイクロエマルジョン。
【請求項２】
上記脂肪酸エステルはラウリン酸エチル、ミリスチン酸エチル、パルミチン酸エチル、リノール酸エチル、イソブチル酸プロピル、ラウリン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、及びこれらの組み合わせから成る群より選択される請求項１に記載のマイクロエマルジョン。
【請求項３】
上記親水性界面活性剤はポリソルベート(ＰＯＬＹＳＯＲＢＡＴＥ)８０、ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）２０、４０、６０及びこれらの組み合わせから成る群より選択される請求項１に記載のマイクロエマルジョン。
【請求項４】
上記極性溶媒はプロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びこれらの組み合わせから成る群より選択される請求項１に記載のマイクロエマルジョン。
【請求項５】
上記ポリエチレングリコールはＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００及びこれらの組み合わせから成る群より選択される請求項４に記載のマイクロエマルジョン。
【請求項６】
上記アルコールはエタノール、イソプロパノール及びこれらの組み合わせから成る群より選択される請求項１に記載のマイクロエマルジョン。
【請求項７】
上記脂肪酸エステル及び水はそれぞれ上記ビヒクルの１０質量％以上で含まれる請求項１に記載のマイクロエマルジョン。
【請求項８】
上記脂肪酸エステル及び水はそれぞれ上記ビヒクルの約１０ないし約２５質量％で含まれる請求項１に記載のマイクロエマルジョン。
【請求項９】
上記脂肪酸エステル及び水はそれぞれ上記ビヒクルの約１５質量％で含まれる請求項１に記載のマイクロエマルジョン。
【請求項１０】
上記親水性界面活性剤を約２０質量％含み、親水性界面活性剤：極性溶媒:アルコールの
質量比は約１.０:１.０:１.５である請求項１に記載のマイクロエマルジョン。
【請求項１１】
ジアゼパムを必要とする患者にジアゼパムを経鼻投与する方法において、改良点は、請求項１乃至請求項１０項のいずれか一項に記載のマイクロエマルジョンにてジアゼパムが投与されることにある、方法。
【請求項１２】
ラウリン酸エチル、ポリソルベート８０、プロピレングリコール、エタノール及び水を含有するエマルジョンビヒクルを含み、ここでラウリン酸エチル及び水はそれぞれ上記ビヒクルの１５質量％で含まれて、さらにポリソルベート８０、プロピレングリコール及びエタノールの質量比はアルコールの割合が他の２つの成分のうちの一方より高い、ジアゼパムの経鼻投与用マイクロエマルジョン。
【請求項１３】
ポリソルベート８０を約２３.３質量％含み、ポリソルベート８０、プロピレングリコー
ル及びエタノールの質量比は１.０:０.８６:１.１５である請求項１２に記載のマイクロ
エマルジョン。
【請求項１４】
ポリソルベート８０を約２３.３質量％含み、ポリソルベート８０、プロピレングリコー
ル及びエタノールの質量比は１.０:０.７２:１.２９である請求項１２に記載のマイクロ
エマルジョン。
【請求項１５】
ポリソルベート８０を約２０質量％含み、ポリソルベート８０、プロピレングリコール及びエタノールの質量比は１.０:１.０:１.５である請求項１２に記載のマイクロエマルジ
ョン。
【請求項１６】
ジアゼパムを必要とする患者にジアゼパムを経鼻投与する方法において、改良点は、請求項１２乃至請求項１５のいずれか一項に記載のマイクロエマルジョンにてジアゼパムが投与されることにある、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はジアゼパムの経粘膜送達用の医薬組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
てんかん重積症(ｓｔａｔｕｓ ｅｐｉｌｅｐｔｉｃｕｓ)は、死亡率が３ないし３５％
である神経学的緊急状態である。治療の主な目的は病理学的発作活性の迅速な管理であり、より長くてんかん重積症の症状を未治療のままにしておけばおく程、コントロールがより困難になり、永久的な脳障害の危険が増加される。従って、患者の管理のために欠かせないものは、適切な製剤処方を有する、好適な投与量における效果的な薬物による迅速な治療、同様に、低換気症(ｈｙｐｏｖｅｎｔｉｌａｔｉｏｎ)及び低血圧症に対する注意を払った明確な計画である。
【０００３】
現在、幾つかの薬物療法がてんかん重積症治療に適用可能であることが立証されてきている。ジアゼパムはこの目的のために最も広範に使用されているベンゾジアゼピン(ｂｅ
ｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ)の一つである。抗けいれん剤の静脈内投与は、てんかん発作
を抑制するための最も迅速な方法である。しかし、例えば、滅菌装置及び熟練者の必要性のような技術的困難性のために及び静脈血栓症の進展の可能性のために、静脈内投与が不便で且つ遅延される場合、他経路の投与が極めて望ましいと考えられる。さらに、静脈内投薬はしばしば低血圧症、不整脈又は中枢神経系の抑制を伴う。この関連で、モーレナル(Ｍｏｏｌｅｎａｒ)等はＩｎｔ.Ｊ.Ｐｈａｒｍ.，５: １２７-１３７(１９８６)において、筋肉内注射、経口錠剤及び直腸溶液のような様々な他の経路を介してヒトにジアゼパムを投与することを試みた。直腸投与のみがかなり迅速な吸収を提供することが見出され、そのため、これはＩＶ注射に対する代替経路として見なされ得る。しかし、直腸経路は、特に緊急治療の場合、非常に不便な薬物投与法である。バグハート(Ｂｕｒｇｈａｒｄｔ)は米国特許第４、８６３、７２０号明細書において舌下の噴霧可能な医薬製剤を開示しているが、ここで有効薬物はベンゾジアゼピンであり得、所望によりポリエチレングリコール(ＰＥＧ)を含み、また、エタノール、脂肪酸のジー及び/又はトリグリセリド及び薬学
的に許容可能な噴射ガスを必要とする。
【０００４】
さらに近年、鼻の粘膜は多くの医薬物質の治療的效果のための実用的な投与経路を提供すると考えられる。鼻腔内投与は必要に応じて全身的又は局所的效果を達成するために薬物が容易、かつ簡単に投与され得るという長所を有する。しかし、鼻腔内薬物投与に係る主な問題は、大部分の薬物分子が鼻腔粘膜を通して拡散されにくく、且つゆっくり拡散されるため、治療剤の求められる濃度が単純な鼻腔内投与の手段により達成できないという事実である。鼻腔内投与に関する付加的な制約は、投与が少量に限定され、即ち、一般的に鼻孔当り約１５０ｍＬ以上投与するのは不可能である。これ以上のレベルの配合量は咽頭内に流れ出され飲み込まれる。
【０００５】
従って、所望の医薬、即ちジアゼパムを高濃度で溶解し、しかし鼻粘膜を刺激しない溶媒ビヒクル(ｖｅｈｉｃｌｅ)に対する非常な要求が存在する。薬物の鼻腔内吸収は化学的補助剤又は浸透増進剤を同時投与することにより増加され得る。例えば、ラウ(Ｌａｕ)及びスラタリー(Ｓｌａｔｔｅｒｙ)[ラウ(Ｌａｕ)等、Ｉｎｔ.Ｊ.Ｐｈａｒｍ.，５４: １７１-１７４(１９８９)]は、ジアゼパムのようなベンゾジアゼピンを様々な溶媒：トリアセチン(ｔｒｉａｃｅｔｉｎ)、ジメチルスルホキシド(ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｉｄ
ｅ)、ＰＥＧ４００、クレモフォール(Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ)  ＥＬ、リパール（Ｌｉｐａ
ｌ）-９-ＬＡ、アジピン酸イソプロピル(ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ  ａｄｉｐａｔｅ)及びアゾン(Ａｚｏｎｅ)中にこれを溶解することにより投与することを試みた。多数の溶媒は所望
の濃度でジアゼパムを溶解したものの、これらは鼻腔内投与として使用するにはあまりにも刺激性であった。クレモフォール(Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ)  ＥＬは、鼻粘膜組織に最も刺激の少ないものであることが分かったが、ヒトにおけるこのビヒクルの使用時の鼻腔吸収はかなり遅く(Ｔmax≒１.４時間)、そのピーク濃度はＩＶ投与後に観察された濃度と比較して低かった。
【０００６】
向上した特性を示す鼻腔内溶液は、我々の同時係属の特許出願番号第０９/６２４、３
０５号明細書に記載されている。このような溶液のためのキャリアは、１ないし５個の炭素原子を有する脂肪族アルコール、プロピレングリコールのようなグリコール、並びに胆汁酸塩(ｂｉｌｅ  ｓａｌｔｓ)及びレシチン(ｌｅｃｉｔｈｉｎｓ)から選択された生物学的界面活性剤を含有する水性ビヒクルである。これらの溶液は好ましくは同量のアルコール及びグリコールを含有する。このような溶液は特定の薬剤、特にベンゾジアゼピンの鼻腔内投与のために効果的であることが示されている。さらに近年、リー(Ｌｉ)等はインターナショナルジャーナルオブファーマシューティクス(Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ
ｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ)Ｖｏｌ.２３７、ｐｐ７７-８５、２
００２にジアゼパムの鼻腔内送達の迅速な開始のためのマイクロエマルジョンを記載している。リー(Ｌｉ)等によって記載されたものと類似するが、向上された特性を有するジアゼパムのマイクロエマルジョンが本発明によって提供される。
【特許文献１】米国特許第４、８６３、７２０号明細書
【特許文献２】米国特許出願第０９/６２４、３０５号明細書
【非特許文献１】モーレナル(Ｍｏｏｌｅｎａｒ)等、Ｉｎｔ.Ｊ.Ｐｈａｒｍ.，５: １２７-１３７(１９８６)
【非特許文献２】ラウ(Ｌａｕ)等、Ｉｎｔ.Ｊ.Ｐｈａｒｍ.，５４: １７１-１７４(１９８９)
【非特許文献３】リー(Ｌｉ)等、インターナショナルジャーナルオブファーマシューティクス(Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ)Ｖｏｌ.２３７、ｐｐ７７-８５、２００２
【発明の開示】
【０００７】
本発明によれば、ジアゼパムを含有する新規なマイクロエマルジョン配合物が提供される。ジアゼパムは上記文献に開示の類似する組成物に比べ有利な特性を有する特定のマイクロエマルジョンの形態で鼻腔内に投与される。上記マイクロエマルジョンはほぼ同量の脂肪酸エステル及び水、そして残部は親水性界面活性剤、極性溶媒及びアルコール、好ましくは脂肪族アルコールから成り、アルコールは質量比で、他の２成分のうちの何れか一方より高い質量で存在する。本マイクロエマルジョンの鼻腔投与は静脈内投与とほぼ同様の速さでジアゼパムの高い血漿中濃度を実現する。本発明のマイクロエマルジョンは、特にてんかん重積症及び他の熱−誘導てんかん発作の急性及び／又は緊急治療時における患者の迅速且つ適時の治療のために好適である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明によって、上記文献に記述されたマイクロエマルジョン配合物に比べ有利なジアゼパムを含有するマイクロエマルジョン配合物が提供される。リー(Ｌｉ)等によって記載されたマイクロエマルジョンジアゼパム配合物は約１５質量％のラウリン酸エチル(ｅｔ
ｈｙｌ  ｌａｕｒａｔｅ)含有量及び同程度の水の含有量により特徴付けられる。上記配
合物はその他に脂肪族アルコール、即ちエタノール、グリコール、即ちプロピレングリコール及びポリソルベート(ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ)８０、即ちポリオキシエチレン（２０）モノ−オレイン酸ソルビタンを含んで構成される。リー(Ｌｉ)等によって記載された配合物の中の一つにおいて、エタノールの濃度はグリコール及びポリソルベート８０の各濃度の約４分の１である。他の配合物において、上記３つの成分の質量比は同じである。アルコール、グリコール及びポリソルベート８０の質量比が１:１:１である配合物は、グリ
コール及びポリソルベート８０に比して減少されたアルコール含有量を有する配合物より優れることがこの中で示されている。
【０００９】
本発明によれば、リー(Ｌｉ)等によって記載された向上された配合物と同等にまで、極性溶媒、例えば、グリコールの減少された割合を有する配合物が提供される。更に、リー(Ｌｉ)等によって記載された配合物とは対照的に、本発明の配合物はアルコール含有量が極性溶媒含有量及び親水性界面活性剤(例えば、ポリソルベート８０)含有量のうちの何れか一方より高いことにより特徴付けられる。このような配合物はリー(Ｌｉ)等によって記載されたような幾つかの基準である、活性発現の迅速性、ジアゼパムの溶解、粒径分析及びインビボ（ｉｎ  ｖｉｖｏ）吸収の少なくとも一つに関して向上された特性を提示する。本発明の配合物はほぼ同量の水と脂肪酸エステル、好ましくはそれぞれ１０質量％以上、より好ましくはそれぞれ約１０ないし２５質量％、更に好ましくはそれぞれ約１５質量％を含有し、残部は親水性界面活性剤、極性溶媒及びアルコールを含んで構成され、ここで上記３成分の質量比は、アルコールが常に他の２成分のうちの何れか一方より大きい。好適な脂肪酸エステルはこれに限定されないが、ラウリン酸エチル(ｅｔｈｙｌ  ｌａｕ
ｒａｔｅ)、ミリスチン酸エチル（ｅｔｈｙｌ  ｍｙｒｉｓｔａｔｅ）、パルミチン酸エ
チル（ｅｔｈｙｌ  ｐａｌｍｉｔａｔｅ）、リノール酸エチル（ｅｔｈｙｌ  ｌｉｎｏｌｅａｔｅ）、イソブチル酸プロピル（ｐｒｏｐｙｌ  ｉｓｏｂｕｔｙｌａｔｅ）、ラウリン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル及びこれらの組み合わせを含む。特に好ましい脂肪酸エステルはラウリン酸エチルである。好適な親水性界面活性剤はこれに限定されないが、ツイーン（ＴＷＥＥＮ）８０(ＰＯＬＹＳＯＲＢＡＴＥ ８０)、ツイーン（Ｔ
ＷＥＥＮ）２０、４０、６０及びこれらの組み合わせを含む。好適な極性溶媒はこれに限定されないが、プロピレングリコール、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００のようなポリエチレングリコール及びこれらの組み合わせを含む。特に好ましいアルコールはエタノール又はイソプロパノール(ｉｓｏｐｒｏｐａｎｏｌ)のような低級アルカノール(
ａｌｋｎｏｌ)を含む。２ないし１２個、より好ましくは２ないし８個の炭素原子を有す
る、本質的に如何なる脂肪酸アルコールでも適用され得る。特に好適なアルコールの好ましい例はエタノールである。
【００１０】
好ましい態様の一つにおいて、本発明の配合物は同量の水及びラウリン酸エチル、好ましくはそれぞれ約１５質量％を含み、残部はポリソルベート８０、プロピレングリコール及びエタノールを含んで構成され、ここで上記３成分の質量比において、エタノールは常にその他の２成分のうちの何れか一方より大きい。
【実施例】
【００１１】
本発明の典型的なラウリン酸エチル含有配合物は、１.０:０.８６:１.１５；１.０:０.７２:１.２９及び１.０:１.０:１.５のポリソルベート８０：プロピレングリコール: エ
タノール質量比を含むことができる。具体的な典型的配合物は表１に示され、ここで各成分は質量に対する質量％で表される。これらの例は単に説明のためのものとして提供され、本明細書に記載の本発明を限定するものではない。
【表１】
2006527764.tif 000002
【００１２】
本エマルジョンは慣用の技術によって形成された。上記ジアゼパムは、最初にエマルジョンの油相であるラウリン酸エチルに溶解された。上記エマルジョンは両連続系のように見え、増加されたエタノール含有量に部分的に起因して優れた噴霧性を有することにより特徴付けられた。ジアゼパムは約４０ｍｇ／ｍＬまでの濃度で本エマルジョンに溶解された。従って、マイクロエマルジョンの約２５０ないし５００マイクロリットルを構成する好適な慣用の噴霧装置から鼻腔当り１ないし２噴霧によって鼻腔内投与を介してジアゼパムの治療的投与量を投与することが可能であった。
【００１３】
臨床学的見地から、鼻腔内の投与はしばしば、抗けいれん效果の向上された持続期間を提供する。従って、本発明のマイクロエマルジョンはてんかん重積症及びけいれんの迅速な抑制が必要な他の症状の治療のために有益である。上述の溶液に比べ本エマルジョンの増加された水含有量は、より少ない鼻腔刺激の発生率を提供する。本発明はジアゼパムの抗けいれん剤としての治療適用について記述されているが、本エマルジョンはまたジアゼパムの他の認知された治療的措置にも適用可能なものとして理解される。
【００１４】
本発明は本明細書に記述された特定の態様で範囲が限定されるものではない。
実際に、本明細書に記述された変更に加えて、本発明の様々な変更が、上記記載から当該分野の熟練者にとっては明らかなものとなる。このような変更は添付された請求項の範囲内に包含されることが意図される。
【国際調査報告】
2006527764.tif 000003
2006527764.tif 000004