(57)【要約】本発明は、ケモカイン受容体活性の調節剤として有用な式（Ｉ）の化合物に関するものである（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｗ、Ｘおよびｎは本明細書で定義されている）。詳細にはそれら化合物は、ケモカイン受容体ＣＣＲ−２の調節剤として有用である。    【化３１４】2006511500.tif 000364
2006511500.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および該化合物の個々のジアステレオマー。
【化１】
2006511500.tif 000351
［式中、
Ｗは、Ｃ、Ｎおよび−Ｏ−からなる群から選択され；ＷがＮである場合、Ｒ４は非存在であり；Ｗが−Ｏ−である場合、Ｒ３とＲ４の両方が非存在であり；
Ｘは、−ＮＲ１０−、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＯＮＲ１０−、−ＮＲ１０ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＨ２（ＮＲ１０）ＣＯ−、−Ｎ（ＣＯＲ１０）−および−ＣＨ２Ｎ（ＣＯＲ１０）−からなる群から選択され；
Ｒ１０は独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニルおよびＣ１−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキルから選択され；
未置換であるか１〜３個の置換基で置換されており、前記置換基は独立にハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびトリフルオロメチルから選択され；あるいは
Ｒ１０およびＲ２が一体となって、５−または６−員環を形成していても良く；
Ｒ１は水素、−Ｃ０−６アルキル−Ｙ−フェニル−、−Ｃ０−６アルキル−Ｙ−複素環−、−Ｃ０−６アルキル−Ｙ−（Ｃ１−６アルキル）−および−（Ｃ０−６アルキル）−Ｙ−（Ｃ０−６アルキル）−（Ｃ３−７シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）から選択され；
Ｙは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−および−ＮＲ１０−から選択され；
前記フェニル、複素環、アルキルおよび前記シクロアルキルは、未置換であるか１〜７個の置換基で置換されており、その置換基は独立に、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、
（ｅ）Ｃ１−３アルキル、
（ｆ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｇ）−ＣＯ２Ｒ９［Ｒ９は独立に水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、ベンジルまたはフェニルから選択され；それは未置換であるか１〜３個の置換基で置換されており；その置換基は独立にハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびトリフルオロメチルから選択される］、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｊ）−ＮＲ９ＣＯＲ１０、
（ｋ）−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、
（ｌ）−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、
（ｍ）−ＮＲ９ＣＯＮＲ９Ｒ１０、
（ｎ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、
（ｏ）複素環、
（ｐ）フェニル
から選択され；
Ｒ２は、（Ｃ０−６アルキル）−フェニルおよび（Ｃ０−６アルキル）−複素環から選択され；そのアルキルは未置換であるか１〜７個の置換基で置換されており、その置換基は独立に
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、
（ｅ）−Ｃ１−３アルキル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９および
（ｇ）オキソ
から選択され；
前記フェニルおよび前記複素環は未置換であるか１〜５個の置換基で置換されていても良く、その置換基は独立に
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）トリフルオロメトキシ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）Ｃ３−７シクロアルキル、
（ｇ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｈ）−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキル、
（ｉ）−ＳＣＦ３、
（ｊ）−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
（ｋ）−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、
（ｌ）フェニル、
（ｍ）複素環、
（ｎ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｏ）−ＣＮ、
（ｐ）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｑ）−ＮＲ９−ＳＯ２−Ｒ１０、
（ｒ）−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｓ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０および
（ｔ）−Ｏ−フェニル
から選択され；
Ｒ３は、水素、（Ｃ０−６アルキル）−フェニル、（Ｃ０−６アルキル）−複素環、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−ＮＲ９−ＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ９Ｒ１０および−ＣＯＮＲ９Ｒ１０から選択され；そのアルキルは未置換であるか１〜５個の置換基で置換されており、その置換基は独立に
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキルおよび
（ｄ）トリフルオロメチル
から選択され；
前記フェニル、複素環およびシクロアルキルは、未置換であるか１〜５個の置換基で置換されており、その置換基は独立に
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１−３アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＮＲ９Ｒ１０および
（ｉ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、
（ｊ）ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、
（ｋ）ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、
（ｌ）フェニル、
（ｍ）複素環
から選択され；
前記フェニル、複素環およびシクロアルキルは、別のフェニルまたは複素環と縮合していてもまたは縮合していなくても良く；
Ｒ４は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｆ）Ｃ０−６ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０および
（ｈ）−ＣＮ
から選択され；
あるいはＲ３およびＲ４が一体となって、
（ａ）１Ｈ−インデン、
（ｂ）２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、
（ｃ）２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン、
（ｄ）１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン、
（ｅ）２，３−ジヒドロ−ベンゾチオフランおよび
（ｆ）１，３−ジヒドロ−イソベンゾチオフラン
から選択される環を形成していても良く；
前記１Ｈ−インデン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン、１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン、２，３−ジヒドロ−ベンゾチオフランおよび１，３−ジヒドロ−イソベンゾチオフランは未置換であるか１〜５個の置換基で置換されていても良く、その置換基は独立に
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）トリフルオロメチル、
（ｉｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｖ）Ｃ１−３アルキル、
（ｖ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｖｉ）Ｃ０−４ＣＯ２Ｒ９、
（ｖｉｉ）−ＣＮ、
（ｖｉｉｉ）−ＮＲ９Ｒ１０および
（ｉｘ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、
（ｘ）ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、
（ｘｉ）ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、
（ｘｉｉ）フェニル、
（ｘｉｉｉ）複素環
から選択され；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立に
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｆ）オキソおよび
（ｇ）ハロ、
（ｈ）Ｃ０−４ＣＯ２Ｒ９および
（ｉ）ＣＦ３
から選択され；
あるいはＲ５およびＲ６またはＲ７およびＲ８が、Ｃ２−３アルキル鎖を介して一体となって環を形成していても良く、あるいはＲ３およびＲ５またはＲ４およびＲ６が一体となってフェニル、複素環またはシクロアルキルである環を形成していても良く、その環は未置換であるか１〜７個の置換基で置換されており、その置換基は独立に
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）トリフルオロメチル、
（ｉｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｖ）Ｃ１−３アルキル、
（ｖ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｖｉ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｖｉｉ）−ＣＮ、
（ｖｉｉｉ）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｉｘ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０および
（ｘ）フェニル
から選択され；
Ｒ１１は
（ａ）水素、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）ＣＯ２Ｒ９、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキルおよび
（ｇ）−ＮＲ９Ｒ１０
から選択され；
Ｒ１２は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６アルキルおよび
（ｃ）ＣＯ２Ｒ９
から選択され；
ｎは、０、１、２および３から選択される整数である。］
【請求項２】
下記式Ｉｂの請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマー。
【化２】
2006511500.tif 000352
［式中、点線は単結合または二重結合を表し；Ｒ１５およびＲ１６は独立に
（ａ）水素、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）トリフルオロメチル、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１−３アルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｇ）−ＣＯ２Ｈ、
（ｈ）−ＣＯ２Ｃ１−３アルキル、
（ｉ）−ＣＮおよび
（ｊ）複素環
から選択される。］
【請求項３】
下記式Ｉｃの請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々の異性体。
【化３】
2006511500.tif 000353
【請求項４】
下記式Ｉｄの請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマー。
【化４】
2006511500.tif 000354
［式中、
Ｚは、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキザリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルならびにそれらのＮ−オキサイドからなる群から選択される複素環であり；前記複素環は、未置換であるか１〜３個の置換基で置換されていても良く、その置換基は
（ａ）水素、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）トリフルオロメチル、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１−３アルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｇ）−ＣＯ２Ｈ、
（ｈ）−ＣＯ２Ｃ１−３アルキルおよび
（ｉ）−ＣＮ
から選択され；
前記複素環は、フェニルまたは別の複素環に縮合していても良い。］
【請求項５】
Ｘが−ＣＯＮＨ−である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が−Ｃ０−６アルキル−フェニル、Ｃ０−６アルキル−複素環、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−、−Ｃ０−６アルキル−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−および−（Ｃ０−６アルキル）−（Ｃ３−７シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）から選択され；前記フェニル、複素環、アルキルおよび前記シクロアルキルが未置換であるか１〜７個の置換基で置換されており、その置換基が独立に
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、
（ｅ）Ｃ１−３アルキル、
（ｆ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｇ）−ＣＯ２Ｒ９［Ｒ９は独立に水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、ベンジルまたはフェニルから選択され、それは未置換であるか１〜３個の置換基で置換されており、その置換基は独立にハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびトリフルオロメチルから選択される］、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｊ）−ＮＲ９ＣＯＲ１０、
（ｋ）−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、
（ｌ）−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、
（ｍ）−ＮＲ９ＣＯＮＲ９Ｒ１０、
（ｎ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０および
（ｐ）フェニル
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、
（１）−Ｃ１−６アルキル［それは、未置換であるか１〜６個の置換基で置換されており、その置換基は独立に
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、
（ｅ）−ＣＮ、
（ｆ）−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、
（ｇ）−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、
（ｈ）−ＮＲ９ＣＯＮＲ９Ｒ１０、
（ｉ）複素環、
（ｊ）−ＣＯ２Ｒ９および
（ｋ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０
から選択される］、
（２）−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−［それは、未置換であるか１〜６個の置換基で置換されており、その置換基は独立に
（ａ）ハロおよび
（ｂ）トリフルオロメチル
から選択される］、
（３）−Ｃ０−６アルキル−Ｓ−Ｃ１−６アルキル−［それは、未置換であるか１〜６個の置換基で置換されており、その置換基は独立に
（ａ）ハロおよび
（ｂ）トリフルオロメチル
から選択される］、
（４）−（Ｃ３−５シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）［それは、未置換であるか１〜７個の置換基で置換されており、その置換基は独立に
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、
（ｅ）−ＣＮ、
（ｆ）−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、
（ｇ）−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、
（ｈ）−ＮＲ９ＣＯＮＲ９Ｒ１０、
（ｉ）複素環、
（ｊ）−ＣＯ２Ｒ９および
（ｋ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０
から選択される］、
（５）フェニル［それは、未置換であるか１〜５個の置換基で置換されており、その置換基は独立に
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、
（ｅ）−ＣＮ、
（ｆ）−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、
（ｇ）−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、
（ｈ）−ＮＲ９ＣＯＮＲ９Ｒ１０、
（ｉ）複素環、
（ｊ）−ＣＯ２Ｒ９および
（ｋ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０
から選択され；
あるいは前記フェニルは別のフェニルまたは複素環に縮合していても良い］、
（６）複素環［それは、未置換であるか１〜５個の置換基で置換されており、その置換基は独立に
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、
（ｅ）−ＣＮ、
（ｆ）−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、
（ｇ）−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、
（ｈ）−ＮＲ９ＣＯＮＲ９Ｒ１０、
（ｉ）複素環、
（ｊ）−ＣＯ２Ｒ９および
（ｋ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０
から選択され；
あるいは前記複素環は別の複素環またはフェニルに縮合していても良い］
から選択される請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、
（１）−ＣＨ（ＣＨ３）２、
（２）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
（３）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
（４）−シクロプロピル、
（５）−シクロブチル、
（６）−シクロペンチル、
（７）−ＣＨ２−シクロプロピル、
（８）−ＣＨ２−シクロブチル、
（９）−Ｃ（ＣＨ３）２（ＯＨ）、
（１０）−（ＯＨ）シクロブチル、
（１１）−（ＯＨ）シクロペンチル、
（１２）−Ｃ（ＣＨ３）２（ＮＨＣＯＣＨ３）、
（１３）−Ｏ−ＣＨ３、
（１４）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、
（１５）−Ｓ−ＣＨ３、
（１６）−Ｓ−ＣＦ３、
（１７）−ＳＯ２−ＣＨ３、
（１８）−Ｓ−ＣＨ（ＣＨ３）２、
（１９）−ＳＯ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、
（２０）−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ３、
（２１）−フェニル、
【化５】
2006511500.tif 000355
2006511500.tif 000356
2006511500.tif 000357
から選択される請求項７に記載の化合物ならびにそれらの位置異性体および立体異性体。
【請求項９】
Ｒ２が、
−（Ｃ０−４アルキル）−フェニルおよび−（Ｃ０−４アルキル）−複素環から選択され；
その複素環がフラニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニルおよびトリアゾリルおよびそれらのＮ−オキサイドから選択され；
前記アルキルが未置換であるか１〜７個の置換基で置換されており、その置換基が独立に
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒ９
から選択され；
前記フェニルまたは複素環が、未置換であるか１〜５個の置換基で置換されており、その置換基が独立に
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）トリフルオロメトキシ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１−３アルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｇ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｈ）−Ｓ−Ｃ１−３アルキル、
（ｉ）−ＳＯ２−Ｃ１−３アルキル、
（ｊ）−ＳＣＦ３、
（ｋ）−ＯＰｈ、
（ｌ）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｍ）−ＮＲ９−ＳＯ２−Ｒ１０、
（ｎ）−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｏ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０および
（ｐ）複素環
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、
−ＣＨ２−フェニルおよび−ＣＨ２−複素環から選択され、前記複素環がピリジル、ピリダジニル、ピリミジルおよびそれらのＮ−オキサイドから選択され；
前記フェニルまたは複素環は未置換であるか１〜３個の置換基で置換されており、その置換基が独立に
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）トリフルオロメトキシ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１−３アルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｇ）−ＣＯ２−Ｃ１−３アルキル、
（ｈ）−ＣＯ２Ｈ、
（ｉ）−Ｓ−Ｃ１−３アルキル、
（ｊ）−ＳＯ２−Ｃ１−３アルキル、
（ｋ）−ＳＣＦ３、
（ｌ）−ＮＨ２、
（ｍ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−３アルキル、
（ｎ）−ＳＯ２−ＮＨ２および
（ｏ）複素環
から選択される請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、
（１）−ＣＨ２−（フェニル）、
（２）−ＣＨ２−（４−ブロモフェニル）、
（３）−ＣＨ２−（３−クロロフェニル）、
（４）−ＣＨ２−（３，５−ジフルオロフェニル）、
（５）−ＣＨ２−（（２−トリフルオロメチル）フェニル）、
（６）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメチル）フェニル）、
（７）−ＣＨ２−（（４−トリフルオロメチル）フェニル）、
（８）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ）フェニル）、
（９）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメチルチオ）フェニル）、
（１０）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ−５−チオメチル）フェニル）、
（１１）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ−５−メトキシ）フェニル）、
（１２）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ−５−メタンスルホニル）フェニル）、
（１３）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ−５−アミノ）フェニル）、
（１４）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ−５−アミノメタンスルホニル）フェニル）、
（１５）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ−５−スルホニルアミノ）フェニル）、
（１６）−ＣＨ２−（（３，５−ビス−トリフルオロメチル）フェニル）、
（１７）−ＣＨ２−（（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル）フェニル）、
（１８）−ＣＨ（ＣＨ３）−（（３，５−ビス−トリフルオロメチル）フェニル）、
（１９）−Ｃ（ＣＨ３）２−（（３，５−ビス−トリフルオロメチル）フェニル）、
（２０）−ＣＨ２−（４−（２−トリフルオロメチル）ピリジル）、
（２１）−ＣＨ２−（５−（３−トリフルオロメチル）ピリジル）、
（２２）−ＣＨ２−（５−（３−トリフルオロメチル）ピリダジニル）、
（２３）−ＣＨ２−（４−（２−トリフルオロメチル）ピリジル−Ｎ−オキサイド）および
（２４）−ＣＨ２−（５−（３−トリフルオロメチル）ピリジル−Ｎ−オキサイド）
から選択される請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３がフェニルまたは複素環であり；
前記フェニルまたは複素環が未置換であるか１〜５個の置換基で置換されており；
その置換基が独立に
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１−３アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＮＲ９Ｒ１０および
（ｉ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３がフェニルまたは複素環であり；前記フェニルまたは複素環が未置換であるか１〜３個の置換基で置換されており、その置換基が独立に
（ａ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１−３アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキルおよび
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９
から選択される請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３がフェニル、パラ−フルオロフェニル、３−カルボキシフェニル、３−ピリジル、３，５−ピリミジル、１−ベンズイミダゾール、３−インドール、１−インダゾール、１−ピロール、イミダゾイル、ジアゾイル、トリアゾイルまたはテトラゾイルである請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４が
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）フッ素および
（ｆ）メチル
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５およびＲ６が独立に
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−ＣＨ３、
（ｄ）−Ｏ−ＣＨ３、
（ｅ）オキソおよび
（ｆ）−フッ素
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１１が水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１２が水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
下記式の請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマー。
【化６】
2006511500.tif 000358
［式中、
点線は単結合または二重結合を表し；
Ｒ５は水素またはメチルである］
【請求項２０】
下記式の請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマー。
【化７】
2006511500.tif 000359
【請求項２１】
下記式の請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマー。
【化８】
2006511500.tif 000360
2006511500.tif 000361
2006511500.tif 000362
2006511500.tif 000363
【請求項２２】
実施例の標題化合物からなる群から選択される化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマー。
【請求項２３】
不活性担体と請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２４】
有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する、処置を必要とする哺乳動物におけるケモカイン受容体活性の調節方法。
【請求項２５】
処置を必要とする患者に対して有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する、炎症性および免疫調節性の障害または疾患の治療、改善または管理方法。
【請求項２６】
処置を必要とする患者に対して有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する、炎症性および免疫調節性の障害または疾患のリスク低下方法。
【請求項２７】
処置を必要とする患者に対して有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する、関節リウマチの治療、改善または管理方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ケモカイン類は、強力な走化性活性を有する小さい（７０〜１２０アミノ酸）催炎性サイトカインのファミリーである。ケモカインは、非常に多様な細胞によって放出されて、単球、大食細胞、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球および好中球といった種々の細胞を炎症部位に引きつける走化性サイトカインである（総説：Schall, Cytokine, 3, 165-183 (1991)およびMurphy, Rev. Immun., 12, 593-633 (1994)）。これらの分子は当初、４種類の保存システインによって定義され、最初のシステイン対の配置に基づいて２種類のサブファミリーに分類された。ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＮＡＰ−２およびＩＰ−１０などがあるＣＸＣ−ケモカインファミリーでは、これら２個のシステインが１個のアミノ酸によって分離されており、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１βおよびエオタキシン（eotaxin）などがあるＣＣ−ケモカインファミリーでは、これら２個の残基が隣接している。
【０００２】
ケモカイン類は、非常に多様な細胞種によって分泌され、白血球および他の細胞に存在する特異的Ｇ蛋白結合受容体（ＧＰＣＲ）に結合する（総説：Horuk, Trends Pharm. Sci., 15, 159-165 (1994)）。これらのケモカイン受容体はＧＰＣＲのサブファミリーを形成し、それは現在、１５の特性決定された構成員および多くの孤立体（orphan）からなる。Ｃ５ａ、ｆＭＬＰ、ＰＡＦおよびＬＴＢ４などの雑多な化学誘引剤の受容体とは異なり、ケモカイン受容体は白血球の小群でより選択的に発現される。従って、特異的ケモカインの生成が、特定の白血球小群の補充機序を提供する。
【０００３】
同系のリガンドに結合すると、ケモカイン受容体は会合３量体Ｇ蛋白を介して細胞内信号を変換し、結果的に細胞内カルシウム濃度が急速に上昇する。ＣＣＲ−１（または「ＣＫＲ−１」または「ＣＣ−ＣＫＲ−１」）［ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＭＣＰ−３、ＲＡＮＴＥＳ］（Ben-Barruch, et al., J. Biol. Chem., 270, 22123-22128 (1995); Beote, et al., Cell, 72, 415-425 (1993)）；ＣＣＲ−２ＡおよびＣＣＲ−２Ｂ（または「ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＫＲ−２Ａ」または「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ａ」）［ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４］；ＣＣＲ−３（または「ＣＫＲ−３」または「ＣＣ−ＣＫＲ−３」）［エオタキシン、エオタキシン２、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３］（Rollins, et al., Blood, 90, 908-928 (1997)）；ＣＣＲ−４（または「ＣＫＲ−４」または「ＣＣ−ＣＫＲ−４」）［ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１］（Rollins, et al., Blood, 90, 908-928 (1997)）；ＣＣＲ−５（または「ＣＫＲ−５」または「ＣＣ−ＣＫＲ−５」）［ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１β］（Sanson et al., Biochemistry, 35, 3362-3367 (1996)）；およびダッフィ式血液型抗原［ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１］（Chaudhun et al., J. Biol. Chem., 269, 7835-7838 (1994)）という特徴的パターンを有するβ−ケモカイン類に結合または応答するヒトケモカイン受容体が少なくとも７種類ある。β−ケモカイン類には、ケモカインの中でも、エオタキシン、ＭＩＰ（「大食球炎症蛋白」）、ＭＣＰ（「単核球化学誘引性蛋白」）およびＲＡＮＴＥＳ（「活性化に基づく調節、正常Ｔ細胞発現および分泌（regulation-upon-activation, normal T expressed and secreted）」）などがある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−２Ａ、ＣＣＲ−２Ｂ、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＸＣＲ−３、ＣＸＣＲ−４などのケモカイン受容体は、喘息、鼻炎およびアレルギー疾患などの炎症性および免疫調節性の障害および疾患、ならびに慢性関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化などの自己免疫病の重要な介在物質であることが示唆されている。ＣＣＲ−５遺伝子における３２塩基対欠失について同型接合であるヒトは、慢性関節リウマチに対する感受性が相対的に低いように思われる（Gomez, et al., Arthritis & Rheumatism, 42, 989-992 (1999)）。アレルギー性炎症における好酸球の役割に関する総説がキタらによって報告されている（Kita, H., et al., J. Exp. Med., 183, 2421-2426 (1996)）。アレルギー性炎症におけるケモカイン類の役割についての総説が、ルストガーによって報告されている（Lustger, A. D., New England J. Med., 338(7), 426-445 (1998)）。ケモカインのある小群は、単球および大食球に対する強力な化学誘引物質である。これらのうちで最もよく研究されているものはＭＣＰ−１（単球化学誘引物質蛋白−１）であり、それの主要な受容体はＣＣＲ２である。ＭＣＰ−１は、齧歯類およびヒトなどの多様な動物種で炎症刺激に対する応答として多様な細胞種で産生され、単球およびリンパ球のある小群における走化性を刺激する。特にＭＣＰ−１産生は、炎症部位での単球および大食球の浸潤と相関している。マウスにおける同種組換えによるＭＣＰ−１またはＣＣＲ２のいずれかの欠失によって、チオグリコレート注射およびリステリアモノサイトゲネス感染に応答した単球の取り込みに顕著な減弱が生じる（Lu et al., J. Exp. Med., 187: 601-608 (1998); Kurihara et al. J. Exp. Med. 186: 1757-1762 (1997); Boring et al. J. Clin. Invest. 100: 2552-2561 (1997); Kuziel et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 12053-12058 (1997)）。さらにこれらの動物は、住血吸虫またはマイコバクテリア抗原注射誘発の肉芽腫病変への単球浸潤の低減を示す（Boring et al. J. Clin. Invest. 100: 2552-2561 (1997); Warmington et al. Am J. Path. 154: 1407-1416 (1999)）。これらのデータは、ＭＣＰ−１誘発ＣＣＲ活性化が炎症部位への単球の取り込みにおいて主要な役割を果たすこと、ならびにこの活動の拮抗が免疫炎症疾患および自己免疫疾患での治療効果を与えるだけの免疫応答抑制を生じさせることを示唆している。従って、ＣＣＲ−２受容体などのケモカイン受容体を調節する薬剤は、そのような障害および疾患において有用であると考えられる。
【０００５】
さらに、血管壁における炎症病変への単球の取り込みは、アテローム発生性プラーク形成の病因の主要要素である。高コレステロール血症状態での血管壁に対する損傷後に、内皮細胞および内膜平滑筋細胞によってＭＣＰ−１が産生および分泌される。損傷部位に取り込まれた単球は、血管壁に浸潤し、放出ＭＣＰ−１に反応して泡沫細胞に分化する。現在いくつかの研究グループが、高脂肪飼料に維持したＡＰＯ−Ｅ−／−、ＬＤＬ−Ｒ−／−またはアポＢトランスジェニックマウスに戻し交雑したＭＣＰ−１−／−またはＣＣＲ２−／−マウスにおいて、大動脈病変の大きさ、大食球含有量および壊死が小さくなることを明らかにしている（Boring et al. Nature 394: 894-897 (1998); Gosling et al. J. Clin. Invest. 103: 773-778 (1999)）。そこでＣＣＲ２拮抗薬は、動脈壁における単球の補充および分化を妨害することで、アテローム性動脈硬化病変形成および病的進行を阻害することができる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明はさらに、ケモカイン受容体活性の調節剤であり、ある種の炎症性および免疫調節性の障害および疾患、アレルギー疾患、アトピー性状態（アレルギー性鼻炎、皮膚炎、結膜炎および喘息など）ならびに慢性関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化などの自己免疫病の予防または治療に有用な化合物に関するものでもある。本発明はさらに、これら化合物を含む医薬組成物ならびにケモカイン受容体が関与するそのような疾患の予防または治療におけるこれら化合物および組成物の使用に関するものでもある。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明は、下記式Ｉの化合物ならびにその化合物の製薬上許容される塩およびその化合物の個々のジアステレオマーに関するものである。
【０００８】
【化９】
2006511500.tif 000003
式中、
Ｗは、Ｃ、Ｎおよび−Ｏ−からなる群から選択され；ＷがＮである場合、Ｒ４は非存在であり；Ｗが−Ｏ−である場合、Ｒ３とＲ４の両方が非存在であり；
Ｘは、−ＮＲ１０−、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＯＮＲ１０−、−ＮＲ１０ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＨ２（ＮＲ１０）ＣＯ−、−Ｎ（ＣＯＲ１０）−および−ＣＨ２Ｎ（ＣＯＲ１０）−からなる群から選択され；
Ｒ１０は独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニルおよびＣ１−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキルから選択され；
未置換であるか１〜３個の置換基で置換されており、前記置換基は独立にハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびトリフルオロメチルから選択され；あるいは
Ｒ１０およびＲ２が一体となって、５−または６−員環を形成していても良く；
Ｒ１は水素、−Ｃ０−６アルキル−Ｙ−フェニル−、−Ｃ０−６アルキル−Ｙ−複素環−、−Ｃ０−６アルキル−Ｙ−（Ｃ１−６アルキル）−および−（Ｃ０−６アルキル）−Ｙ−（Ｃ０−６アルキル）−（Ｃ３−７シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）から選択され；
Ｙは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−および−ＮＲ１０−から選択され；
前記フェニル、複素環、アルキルおよび前記シクロアルキルは、未置換であるか１〜７個の置換基で置換されており、その置換基は独立に、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、
（ｅ）Ｃ１−３アルキル、
（ｆ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｇ）−ＣＯ２Ｒ９［Ｒ９は独立に水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、ベンジルまたはフェニルから選択され；それは未置換であるか１〜３個の置換基で置換されており；その置換基は独立にハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびトリフルオロメチルから選択される］、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｊ）−ＮＲ９ＣＯＲ１０、
（ｋ）−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、
（ｌ）−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、
（ｍ）−ＮＲ９ＣＯＮＲ９Ｒ１０、
（ｎ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、
（ｏ）複素環、
（ｐ）フェニル
から選択され；
Ｒ２は、（Ｃ０−６アルキル）−フェニルおよび（Ｃ０−６アルキル）−複素環から選択され；そのアルキルは未置換であるか１〜７個の置換基で置換されており、その置換基は独立に
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、
（ｅ）−Ｃ１−３アルキル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９および
（ｇ）オキソ
から選択され；
前記フェニルおよび前記複素環は未置換であるか１〜５個の置換基で置換されていても良く、その置換基は独立に
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）トリフルオロメトキシ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）Ｃ３−７シクロアルキル、
（ｇ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｈ）−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキル、
（ｉ）−ＳＣＦ３、
（ｊ）−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
（ｋ）−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、
（ｌ）フェニル、
（ｍ）複素環、
（ｎ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｏ）−ＣＮ、
（ｐ）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｑ）−ＮＲ９−ＳＯ２−Ｒ１０、
（ｒ）−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｓ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０および
（ｔ）−Ｏ−フェニル
から選択され；
Ｒ３は、水素、（Ｃ０−６アルキル）−フェニル、（Ｃ０−６アルキル）−複素環、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−ＮＲ９−ＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ９Ｒ１０および−ＣＯＮＲ９Ｒ１０から選択され；そのアルキルは未置換であるか１〜５個の置換基で置換されており、その置換基は独立に
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキルおよび
（ｄ）トリフルオロメチル
から選択され；
前記フェニル、複素環およびシクロアルキルは、未置換であるか１〜５個の置換基で置換されており、その置換基は独立に
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１−３アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＮＲ９Ｒ１０および
（ｉ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、
（ｊ）ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、
（ｋ）ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、
（ｌ）フェニル、
（ｍ）複素環
から選択され；
前記フェニル、複素環およびシクロアルキルは、別のフェニルまたは複素環と縮合していてもまたは縮合していなくても良く；
Ｒ４は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｆ）Ｃ０−６ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０および
（ｈ）−ＣＮ
から選択され；
あるいはＲ３およびＲ４が一体となって、
（ａ）１Ｈ−インデン、
（ｂ）２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、
（ｃ）２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン、
（ｄ）１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン、
（ｅ）２，３−ジヒドロ−ベンゾチオフランおよび
（ｆ）１，３−ジヒドロ−イソベンゾチオフラン
から選択される環を形成していても良く；
前記１Ｈ−インデン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン、１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン、２，３−ジヒドロ−ベンゾチオフランおよび１，３−ジヒドロ−イソベンゾチオフランは未置換であるか１〜５個の置換基で置換されていても良く、その置換基は独立に
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）トリフルオロメチル、
（ｉｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｖ）Ｃ１−３アルキル、
（ｖ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｖｉ）Ｃ０−４ＣＯ２Ｒ９、
（ｖｉｉ）−ＣＮ、
（ｖｉｉｉ）−ＮＲ９Ｒ１０および
（ｉｘ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、
（ｘ）ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、
（ｘｉ）ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、
（ｘｉｉ）フェニル、
（ｘｉｉｉ）複素環
から選択され；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立に
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｆ）オキソおよび
（ｇ）ハロ、
（ｈ）Ｃ０−４ＣＯ２Ｒ９および
（ｉ）ＣＦ３
から選択され；
あるいはＲ５およびＲ６またはＲ７およびＲ８が、Ｃ２−３アルキル鎖を介して一体となって環を形成していても良く、あるいはＲ３およびＲ５またはＲ４およびＲ６が一体となってフェニル、複素環またはシクロアルキルである環を形成していても良く、その環は未置換であるか１〜７個の置換基で置換されており、その置換基は独立に
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）トリフルオロメチル、
（ｉｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｖ）Ｃ１−３アルキル、
（ｖ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｖｉ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｖｉｉ）−ＣＮ、
（ｖｉｉｉ）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｉｘ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０および
（ｘ）フェニル
から選択され；
Ｒ１１は
（ａ）水素、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）ＣＯ２Ｒ９、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキルおよび
（ｇ）−ＮＲ９Ｒ１０
から選択され；
Ｒ１２は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６アルキルおよび
（ｃ）ＣＯ２Ｒ９
から選択され；
ｎは、０、１、２および３から選択される整数である。
【０００９】
本発明のより好ましい化合物には、下記式Ｉｂの化合物ならびにその化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマーなどがある。
【００１０】
【化１０】
2006511500.tif 000004
式中、点線は単結合または二重結合を表し；Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は本明細書で定義され；Ｒ１５およびＲ１６は独立に
（ａ）水素、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）トリフルオロメチル、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１−３アルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｇ）−ＣＯ２Ｈ、
（ｈ）−ＣＯ２Ｃ１−３アルキル、
（ｉ）−ＣＮおよび
（ｊ）複素環
から選択される。
【００１１】
本発明のより好ましい化合物には、下記式Ｉｃの化合物などもある。
【００１２】
【化１１】
2006511500.tif 000005
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ１５およびＲ１６は本明細書で定義の通りである。
【００１３】
本発明のより好ましい化合物には、下記式Ｉｄの化合物ならびにその化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマーなどがある。
【００１４】
【化１２】
2006511500.tif 000006
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は本明細書で定義の通りであり；
Ｚは、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキザリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルならびにそれらのＮ−オキサイドからなる群から選択される複素環であり；前記複素環は、未置換であるか１〜３個の置換基で置換されていても良く、その置換基は
（ａ）水素、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）トリフルオロメチル、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１−３アルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｇ）−ＣＯ２Ｈ、
（ｈ）−ＣＯ２Ｃ１−３アルキルおよび
（ｉ）−ＣＮ
から選択され；
前記複素環は、フェニルまたは別の複素環に縮合していても良い。
【００１５】
本発明において、Ｘが−ＣＯＮＨ−であることが好ましい。
【００１６】
本発明において、Ｒ１が−Ｃ０−６アルキル−フェニル、Ｃ０−６アルキル−複素環、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−、−Ｃ０−６アルキル−Ｓ−Ｃ１−６アルキル−および−（Ｃ０−６アルキル）−（Ｃ３−７シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）から選択され；前記フェニル、複素環、アルキルおよび前記シクロアルキルが未置換であるか１〜７個の置換基で置換されており、その置換基が独立に
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、
（ｅ）Ｃ１−３アルキル、
（ｆ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｇ）−ＣＯ２Ｒ９［Ｒ９は独立に水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、ベンジルまたはフェニルから選択され、それは未置換であるか１〜３個の置換基で置換されており、その置換基は独立にハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびトリフルオロメチルから選択される］、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｊ）−ＮＲ９ＣＯＲ１０、
（ｋ）−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、
（ｌ）−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、
（ｍ）−ＮＲ９ＣＯＮＲ９Ｒ１０、
（ｎ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、
（ｏ）複素環および
（ｐ）フェニル
から選択されることが好ましい。
【００１７】
本発明においては、Ｒ１が、
（１）−Ｃ１−６アルキル［それは、未置換であるか１〜６個の個の置換基で置換されており、その置換基は独立に
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、
（ｅ）−ＣＮ、
（ｆ）−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、
（ｇ）−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、
（ｈ）−ＮＲ９ＣＯＮＲ９Ｒ１０、
（ｉ）複素環、
（ｊ）−ＣＯ２Ｒ９および
（ｋ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０
から選択される］、
（２）−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−［それは、未置換であるか１〜６個の個の置換基で置換されており、その置換基は独立に
（ａ）ハロおよび
（ｂ）トリフルオロメチル
から選択される］、
（３）−Ｃ０−６アルキル−Ｓ−Ｃ１−６アルキル−［それは、未置換であるか１〜６個の個の置換基で置換されており、その置換基は独立に
（ａ）ハロおよび
（ｂ）トリフルオロメチル
から選択される］、
（４）−（Ｃ３−５シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）［それは、未置換であるか１〜７個の置換基で置換されており、その置換基は独立に
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、
（ｅ）−ＣＮ、
（ｆ）−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、
（ｇ）−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、
（ｈ）−ＮＲ９ＣＯＮＲ９Ｒ１０、
（ｉ）複素環、
（ｊ）−ＣＯ２Ｒ９および
（ｋ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０
から選択される］、
（５）フェニル［それは、未置換であるか１〜５個の置換基で置換されており、その置換基は独立に
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、
（ｅ）−ＣＮ、
（ｆ）−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、
（ｇ）−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、
（ｈ）−ＮＲ９ＣＯＮＲ９Ｒ１０、
（ｉ）複素環、
（ｊ）−ＣＯ２Ｒ９および
（ｋ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０
から選択され；
あるいは前記フェニルは別のフェニルまたは複素環に縮合していても良い］、
（６）複素環［それは、未置換であるか１〜５個の置換基で置換されており、その置換基は独立に
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、
（ｅ）−ＣＮ、
（ｆ）−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、
（ｇ）−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、
（ｈ）−ＮＲ９ＣＯＮＲ９Ｒ１０、
（ｉ）複素環、
（ｊ）−ＣＯ２Ｒ９および
（ｋ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０
から選択され；
あるいは前記複素環は別の複素環またはフェニルに縮合している］
から選択されることがより好ましい。
【００１８】
本発明においては、Ｒ１が、
（１）−ＣＨ（ＣＨ３）２、
（２）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
（３）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
（４）−シクロプロピル、
（５）−シクロブチル、
（６）−シクロペンチル、
（７）−ＣＨ２−シクロプロピル、
（８）−ＣＨ２−シクロブチル、
（９）−Ｃ（ＣＨ３）２（ＯＨ）、
（１０）−（ＯＨ）シクロブチル、
（１１）−（ＯＨ）シクロペンチル、
（１２）−Ｃ（ＣＨ３）２（ＮＨＣＯＣＨ３）、
（１３）−Ｏ−ＣＨ３、
（１４）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、
（１５）−Ｓ−ＣＨ３、
（１６）−Ｓ−ＣＦ３、
（１７）−ＳＯ２−ＣＨ３、
（１８）−Ｓ−ＣＨ（ＣＨ３）２、
（１９）−ＳＯ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、
（２０）−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ３、
（２１）−フェニル、
【００１９】
【化１３】
2006511500.tif 000007
2006511500.tif 000008
2006511500.tif 000009
2006511500.tif 000010
ならびにそれらの位置異性体および立体異性体から選択されることがさらに好ましい。
【００２０】
本発明においては、Ｒ２が、
−（Ｃ０−４アルキル）−フェニルおよび−（Ｃ０−４アルキル）−複素環から選択され；
その複素環がフラニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニルおよびトリアゾリルおよびそれらのＮ−オキサイドから選択され；
前記アルキルが未置換であるか１〜７個の置換基で置換されており、その置換基が独立に
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒ９
から選択され；
前記フェニルまたは複素環が、未置換であるか１〜５個の置換基で置換されており、その置換基が独立に
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）トリフルオロメトキシ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１−３アルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｇ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｈ）−Ｓ−Ｃ１−３アルキル、
（ｉ）−ＳＯ２−Ｃ１−３アルキル、
（ｊ）−ＳＣＦ３、
（ｋ）−ＯＰｈ、
（ｌ）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｍ）−ＮＲ９−ＳＯ２−Ｒ１０、
（ｎ）−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｏ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０および
（ｐ）複素環
から選択されることが好ましい。
【００２１】
本発明においては、Ｒ２が、
−ＣＨ２−フェニルおよび−ＣＨ２−複素環から選択され、前記複素環がピリジル、ピリダジニル、ピリミジルおよびそれらのＮ−オキサイドから選択され；
前記フェニルまたは複素環は未置換であるか１〜３個の置換基で置換されており、その置換基が独立に
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）トリフルオロメトキシ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１−３アルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｇ）−ＣＯ２−Ｃ１−３アルキル、
（ｈ）−ＣＯ２Ｈ、
（ｉ）−Ｓ−Ｃ１−３アルキル、
（ｊ）−ＳＯ２−Ｃ１−３アルキル、
（ｋ）−ＳＣＦ３、
（ｌ）−ＮＨ２、
（ｍ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−３アルキル、
（ｎ）−ＳＯ２−ＮＨ２および
（ｏ）複素環
から選択されることが好ましい。
【００２２】
本発明においては、Ｒ２が、
（１）−ＣＨ２−（フェニル）、
（２）−ＣＨ２−（４−ブロモフェニル）、
（３）−ＣＨ２−（３−クロロフェニル）、
（４）−ＣＨ２−（３，５−ジフルオロフェニル）、
（５）−ＣＨ２−（（２−トリフルオロメチル）フェニル）、
（６）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメチル）フェニル）、
（７）−ＣＨ２−（（４−トリフルオロメチル）フェニル）、
（８）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ）フェニル）、
（９）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメチルチオ）フェニル）、
（１０）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ−５−チオメチル）フェニル）、
（１１）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ−５−メトキシ）フェニル）、
（１２）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ−５−メタンスルホニル）フェニル）、
（１３）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ−５−アミノ）フェニル）、
（１４）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ−５−アミノメタンスルホニル）フェニル）、
（１５）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ−５−スルホニルアミノ）フェニル）、
（１６）−ＣＨ２−（（３，５−ビス−トリフルオロメチル）フェニル）、
（１７）−ＣＨ２−（（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル）フェニル）、
（１８）−ＣＨ（ＣＨ３）−（（３，５−ビス−トリフルオロメチル）フェニル）、
（１９）−Ｃ（ＣＨ３）２−（（３，５−ビス−トリフルオロメチル）フェニル）、
（２０）−ＣＨ２−（４−（２−トリフルオロメチル）ピリジル）、
（２１）−ＣＨ２−（５−（３−トリフルオロメチル）ピリジル）、
（２２）−ＣＨ２−（５−（３−トリフルオロメチル）ピリダジニル）、
（２３）−ＣＨ２−（４−（２−トリフルオロメチル）ピリジル−Ｎ−オキサイド）および
（２４）−ＣＨ２−（５−（３−トリフルオロメチル）ピリジル−Ｎ−オキサイド）
から選択されることがさらに好ましい。
【００２３】
本発明においては、Ｒ３がフェニルまたは複素環であり；
前記フェニルまたは複素環が未置換であるか１〜５個の置換基で置換されており；
その置換基が独立に
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１−３アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＮＲ９Ｒ１０および
（ｉ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０
から選択されることが好ましい。
【００２４】
本発明において、Ｒ３がフェニルまたは複素環であり；前記フェニルまたは複素環が未置換であるか１〜３個の置換基で置換されており、その置換基が独立に
（ａ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１−３アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキルおよび
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９
から選択されることがさらに好ましい。
【００２５】
本発明において、Ｒ３がフェニル、パラ−フルオロフェニル、３−カルボキシフェニル、３−ピリジル、３，５−ピリミジル、１−ベンズイミダゾール、３−インドール、１−インダゾール、１−ピロール、イミダゾイル、ジアゾイル、トリアゾイルまたはテトラゾイルであることがさらに好ましい。
【００２６】
本発明において、Ｒ４が
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）フッ素および
（ｆ）メチル
から選択されることがさらに好ましい。
【００２７】
本発明において、Ｒ５およびＲ６が独立に
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−ＣＨ３、
（ｄ）−Ｏ−ＣＨ３、
（ｅ）オキソおよび
（ｆ）−フッ素
から選択されることがさらに好ましい。
【００２８】
本発明において、Ｒ１１が水素であることが好ましい。
【００２９】
本発明において、Ｒ１２が水素であることが好ましい。
【００３０】
本発明の特別に好ましい化合物には、下記式のものならびにそれの製薬上許容される塩および個々のジアステレオマーなどがある。
【００３１】
【化１４】
2006511500.tif 000011
式中、点線は単結合または二重結合を表し；Ｒ５は水素またはメチルであり；Ｒ２は本明細書で定義の通りである。
【００３２】
本発明の特別に好ましい化合物には、下記式のものならびにそれの製薬上許容される塩および個々のジアステレオマーなどがある。
【００３３】
【化１５】
2006511500.tif 000012
2006511500.tif 000013
式中、Ｒ１およびＲ２は本明細書で定義の通りである。
【００３４】
本発明の特別に好ましい化合物には、下記式のものならびにそれの製薬上許容される塩および個々のジアステレオマーなどがある。
【００３５】
【化１６】
2006511500.tif 000014
2006511500.tif 000015
2006511500.tif 000016
2006511500.tif 000017
式中、Ｒ１およびＲ２は本明細書で定義の通りである。本発明の代表的な化合物には、実施例に示したものならびにそれらの製薬上許容される塩および個々のジアステレオマーなどがある。
【００３６】
本発明の化合物は、アミドカルボニルに対してα位に少なくとも１個の不斉中心を有する。分子上の各種置換基の性質に応じて、さらに別の不斉中心が存在する場合がある。そのような各不斉中心は、独立に２個の光学異性体を生じるが、混合物でのそして純粋化合物または部分精製化合物としての可能な光学異性体およびジアステレオマーは全て本発明の範囲に含まれるものである。本発明のより好ましい化合物の絶対配置は、アミドカルボニルに対してα位が「Ｓ」絶対配置のものであると称される下記に示した立体配置のものである（ただし、Ｒ１１がＨである場合、その位置での呼称は、その位置にある基の割り当ての優先度が異なる場合には「Ｒ」と称される場合がある）。
【００３７】
【化１７】
2006511500.tif 000018
【００３８】
下記の構造を有する本発明のより好ましい化合物の絶対立体配置は以下の通りであり、アミドカルボニルに対してα位は「Ｓ」絶対立体配置であると称され、ピペリジン３位および４位は３−（Ｒ）および４−（Ｒ）立体配置を有する。
【００３９】
【化１８】
2006511500.tif 000019
【００４０】
ジアステレオマーおよびエナンチオマーの独立の合成またはそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書に開示の方法に適切な変更を加えることで、当業界で公知の方法によって行うことができる。これらの絶対立体化学は、結晶性生成物または結晶性中間体のＸ線結晶解析によって決定することができ、それらは必要に応じて、既知の絶対配置の不斉中心を有する試薬で誘導体化する。
【００４１】
当業者には明らかなように、Ｃ１−３アルキルは、その基が直鎖または分岐の配置で１、２または３個の炭素を有するものと定義されて、Ｃ１−３アルキルが具体的にメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソ−プロピルを含むようにするものである。
【００４２】
本明細書において「製薬上許容される」という表現は、妥当な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー応答その他の問題もしくは合併症を生じることなく、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに好適であり、しかも妥当な利益／危険比を与える化合物、材料、組成物および／または製剤を指すのに用いられる。本明細書で使用される「製薬上許容される塩」とは、親化合物がそれの酸塩もしくは塩基塩を製造することで修飾された誘導体を指す。製薬上許容される塩の例には、アミン類などの塩基性残基の無機酸または有機酸の塩；カルボン酸類などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などがあるが、これらに限定されるものではない。製薬上許容される塩には、例えば無毒性の無機または有機酸から形成される親化合物の従来の無毒性の塩または４級アンモニウム塩が含まれる。例えばそのような従来の無毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導される塩；ならびに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から製造される塩などがある。
【００４３】
本発明の製薬上許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性部分または酸性部分を有する親化合物から製造することができる。一般にはそのような塩は、水もしくは有機溶媒中、あるいは２種類の混合液中、遊離酸または遊離塩基の形でのその化合物を、化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることで製造することができる。エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水系媒体が好ましい。好適な塩は、例えばレミングトンの著作にある（Remington′s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p.1418）。
【００４４】
本発明に含まれる具体的な化合物には、実施例の標題化合物からなる群から選択される化合物ならびにそれの製薬上許容される塩およびそれの個々のジアステレオマーなどがある。
【００４５】
その化合物は、ケモカイン受容体活性の調節を必要とする患者でその調節を行う方法であって、有効量のその化合物を投与する段階を有する方法において有用である。本発明は、ケモカイン受容体活性調節剤としての前記化合物の使用に関する。詳細にはこれら化合物は、ケモカイン受容体、特にＣＣＲ−２の調節剤として有用である。
【００４６】
本発明による化合物のケモカイン受容体活性調節剤としての有用性は、ＣＣＲ−２結合の測定に容易に適合させることができるバン・リパーら（Van Riper et al., J. Exp. Med., 177, 851-856 (1993)）が開示しているようなケモカイン結合のアッセイなどの当業界で公知の方法によって示すことができる。
【００４７】
単球、ＴＨＰ−１細胞などの各種細胞種での内因性ＣＣＲ−２受容体に対する１２５Ｉ−ＭＣＰ−１の阻害を測定することで、あるいは真核細胞中でクローニング受容体を異種発現させた後に、ＣＣＲ−２結合アッセイでの受容体アフィニティを求めた。細胞を、被験化合物またはＤＭＳＯおよび１２５Ｉ−ＭＣＰ−１を加えた結合緩衝液（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．２、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＣａＣｌ２および０．５０％ＢＳＡ）中に室温で１時間懸濁させて、結合を行わせた。細胞をＧＦＢフィルターで回収し、５００ｍＭ  ＮａＣｌを含む２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液で洗浄し、細胞結合１２５Ｉ−ＭＣＰ−１を定量した。
【００４８】
走化性アッセイにおいて、静脈全血または白血球泳動した（leukophoresed）血液から単離し、フィコール−ハイペーク（Ficoll-Hypaque）遠心とそれに続くノイラミニダーゼ処理ヒツジ赤血球によるロゼット化（rosetting）によって精製したＴ細胞欠乏ＰＢＭＣを用いて、走化作用を行った。細胞を単離した後、その細胞を０．１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ含有ＨＢＳＳで洗浄し、細胞１×１０７個／ｍＬで懸濁させた。細胞を暗所にて、２μＭカルシエン−ＡＭ（Calcien-AM）（Molecular Probes）によって３７℃で３０分間蛍光標識した。標識した細胞を２回洗浄し、０．１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ含有のＬ−グルタミン（フェノールレッドを含まない）を含んだＲＰＭＩ１６４０に５×１０６個／ｍＬで懸濁させた。同じ媒体で希釈した１０ｎｇ／ｍＬのＭＣＰ−１（Peprotech）または媒体のみを底部ウェルに加えた（２７μＬ）。ＤＭＳＯまたは各種濃度の被験化合物とともに１５分間前インキュベーションした後、単球（１５００００個）をフィルターの上面に加えた（３０μＬ）。底部ウェルに同濃度の被験化合物またはＤＭＳＯを加えて、拡散による希釈を防止した。３７℃、５％ＣＯ２で６０分間インキュベーションした後、フィルターを取り出し、０．１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ含有ＨＢＳＳで上面を洗浄して、フィルター内に移動しなかった細胞を除去した。化学誘引物質非存在下で、自然移動（走化性）を測定した。
【００４９】
詳細には、後述の実施例の化合物は、上記アッセイでＣＣＲ−２受容体に対する結合における活性を有しており、概してＩＣ５０は約１μＭ未満であった。そのような結果は、ケモカイン受容体活性の調節剤として使用した場合にその化合物が固有の活性を有することを示すものである。
【００５０】
哺乳動物のケモカイン受容体は、ヒトなどの哺乳動物における好酸球および／またはリンパ球の機能を妨害または促進する上での標的を提供する。ケモカイン受容体機能を阻害もしくは促進する化合物は、治療を目的とした好酸球および／またはリンパ球の機能調節に特に有用である。従って、ケモカイン受容体機能を阻害または促進する化合物は、非常に多様な炎症性および免疫調節性の障害および疾患、アレルギー疾患、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、結膜炎および喘息などのアトピー性状態ならびに慢性関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化などの自己免疫病の治療、予防、改善、管理またはリスク低下において有用であると考えられる。例えば、哺乳動物のケモカイン受容体（例：ヒトケモカイン受容体）の１以上の機能を阻害する本発明の化合物を投与して、炎症を阻害（すなわち、軽減または予防）することができる。その結果、白血球移動、走化性、排出作用（例えば、酵素、ヒスタミンのもの）または炎症介在物質放出などの１以上の炎症プロセスが阻害される。
【００５１】
ヒトなどの霊長類以外に、他の各種哺乳動物を、本発明の方法に従って治療することができる。例えば、雌ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラットあるいは他のウシ類、ヒツジ類、ウマ類、イヌ類、ネコ類、齧歯類またはネズミ類などの哺乳動物（これらに限定されるものではない）を治療することができる。しかしながら、この方法は、鳥類（例：ニワトリ）などの他の動物種で行うこともできる。
【００５２】
炎症および感染に関連する疾患および状態を、本発明の化合物を用いて治療することができる。好ましい実施形態では、その疾患または状態は、リンパ球の作用を阻害または促進して、炎症応答を調節するものである。
【００５３】
ケモカイン受容体機能の阻害薬で治療することができるヒトその他の動物の疾患または状態には、喘息、特に気管支喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎（例：レフラー症候群、慢性好酸球性肺炎）、遅発型過敏症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（例：特発性肺線維症または慢性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎または皮膚筋炎に関連するＩＬＤ）などの呼吸器アレルギー性疾患等の炎症性またはアレルギー性の疾患および状態；全身性アナフィラキシーまたは過敏応答、薬剤アレルギー（例：ペニシリン、セファロスポリン類に対するもの）、昆虫刺傷アレルギー；慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、重症筋無力症、若年型糖尿病などの自己免疫疾患；糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病；同種異系移植片拒絶反応または移植片対宿主疾患などの移植片拒否反応（例：移植術）；クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性大腸疾患；脊椎関節症；鞏皮症；乾癬（Ｔ細胞介在乾癬を含む）および皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹などの炎症性皮膚疾患；脈管炎（例：壊死性、皮膚性および過敏性の脈管炎）；好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎；皮膚もしくは臓器の白血球浸潤を伴う癌などがあるが、これらに限定されるものではない。再潅流損傷、アテローム性動脈硬化、ある種の血液悪性腫、サイトカイン誘発毒性（例：敗血症ショック、エンドトキシンショック）、多発性筋炎、皮膚筋炎などの望ましくない炎症応答を阻害すべき他の疾患または状態を治療することができる。
【００５４】
ケモカイン受容体機能の調節剤によって治療することができるヒトその他の動物における疾患または状態には、ＡＩＤＳその他のウィルス疾患などの免疫不全症候群の患者、免疫抑制を引き起こす放射線療法、化学療法、自己免疫疾患療法または薬物療法（例：副腎皮質ホルモン療法）を受けている患者におけるような免疫抑制；受容体機能の先天的不全その他の原因による免疫抑制；ならびに線虫（蛔虫）；（鞭虫病、蟯虫症、蛔虫症、十二指腸虫症、糞線虫症、旋毛虫病、フィラリヤ症）；吸虫（肝蛭）（住血吸虫症、肝吸虫症）、条虫（サナダムシ）（包虫症、無鉤条虫症、嚢虫症）；内臓寄生虫、内臓幼虫移行症（例：小回虫）、好酸球性胃腸炎（例：Anisaki spp., Phocanema ssp.）および皮膚幼虫移行症（Ancylostrona braziliense, Ancylostoma caninum）などの寄生虫感染のような（それらに限定されるものではない）寄生病などの感染疾患などがあるが、これらに限定されるものではない。さらに、細胞移動の方向違いを生じる形での、ケモカイン受容体の内部移行誘発または化合物送達によって受容体発現の喪失を引き起こすだけの化合物の送達を考える場合、サイトカイン受容体機能の促進剤についても、上記の炎症疾患、アレルギー疾患および自己免疫疾患の治療を想到することができる。
【００５５】
従って本発明の化合物は、非常に多様な炎症性および免疫調節性の障害および疾患の、アレルギー状態、アトピー性状態ならびに自己免疫病の治療、予防、改善、管理またはリスク低下において有用である。ある具体的な実施形態では本発明は、慢性関節リウマチまたは乾癬性関節炎などの自己免疫疾患の治療、予防、改善、管理またはリスク低下への当該化合物の使用に関するものである。
【００５６】
別の態様では、本発明を用いて、ＣＣＲ−２などのケモカイン受容体の特異的作働薬または拮抗薬の候補剤を評価することができる。従って本発明は、ケモカイン受容体の活性を調節する化合物に関するスクリーニングアッセイの準備および実行における上記化合物の使用に関するものである。例えば本発明の化合物は、より強力な化合物についての優れたスクリーニング手段である受容体突然変異体を単離するのに有用である。さらに、本発明の化合物は、例えば競争的阻害によって、他の化合物がケモカイン受容体に結合する部位を確認または決定するのに有用である。本発明の化合物はまた、ＣＣＲ−２などのケモカイン受容体の特異的調節剤の候補剤を評価する上で有用である。当業界において認められているように、これら受容体に対して高い親和性を有する非ペプチド系（代謝に対して耐性の）化合物がなかったことで、上記ケモカイン受容体の特異的作働薬および拮抗薬を十分に評価することができなかった。そこで本発明の化合物は、そのような目的のために販売される商業的製品となるものである。
【００５７】
本発明はさらに、ヒトおよび動物におけるケモカイン受容体活性を調節するための医薬品の製造方法であって、本発明の化合物と医薬用の担体もしくは希釈剤とを組み合わせる段階を有してなる方法に関するものでもある。
【００５８】
本発明はさらに、レトロウィルス、特にヘルペスウィルスまたはヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）による感染の治療、予防、改善、管理またはリスク低下ならびにＡＩＤＳなどの結果的に生じる病的状態の治療および発症遅延における本発明の化合物の使用に関するものでもある。ＡＩＤＳの治療またはＨＩＶ感染の予防もしくは治療には、症候性および無症候性の両方のＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連の合併症）ならびにＨＩＶに対する実際または潜在的曝露という広範囲のＨＩＶ感染状態の治療が含まれるものと定義されるが、それに限定されるものではない。例えば本発明の化合物は、例えば輸血、臓器移植、体液交換、噛みつき、偶発的な注射針突き刺しまたは手術時の患者血液に対する曝露などによるＨＩＶへの曝露が疑われる過去の事象があった後における、ＨＩＶによる感染の治療において有用である。
【００５９】
本発明の好ましい態様では、標的細胞のＣＣＲ−２等のケモカイン受容体へのケモカインの結合を阻害する方法で本発明の化合物を使用することができ、その方法においては、前記ケモカインのケモカイン受容体への結合を阻害する上で有効な量の前記化合物と標的細胞とを接触させる段階がある。
【００６０】
上記の方法で治療される患者は、ケモカイン受容体活性の調節が望まれる哺乳動物、好ましくはヒト（男性または女性）である。本明細書で使用される「調節」とは、拮抗、作働、部分的拮抗、逆作働および／または部分的作働を含むものである。本発明の好ましい態様においては、調節とはケモカイン受容体活性の拮抗を指す。「治療上有効量」という用語は、研究者、獣医、医師その他の臨床関係者が追求している組織、系、動物またはヒトの生理的もしくは医学的応答を引き出すだけの当該化合物の量を意味する。
【００６１】
本明細書で使用される「組成物」という用語は、所定量で所定の成分を含有するもの、ならびに直接もしくは間接に所定の成分を所定量で組み合わせることで得られるものを含むものである。「製薬上許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が、製剤における他の成分と適合し、その製剤の投与を受ける患者に対して有害性があってはならないことを意味するものである。化合物の「投与」という用語は、本発明の化合物を、処置を必要とする者に対して与えることを意味するものと理解すべきである。本明細書で使用する場合、「治療」という用語は、上記状態の治療ならびに防止もしくは予防療法の両方を指すものである。
【００６２】
ケモカイン受容体活性を調節し、それによって喘息およびアレルギー疾患などの炎症性および免疫調節性の障害および疾患ならびに慢性関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化などの自己免疫病そして前述の病気を治療、予防、改善、管理またはリスク低下するための併用療法としては、本発明の化合物とそのような用途が知られている他の化合物との組み合わせが例として挙げられる。
【００６３】
例えば、炎症の治療、予防、改善、管理またはリスク低下では、オピエート作働薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬などのリポキシゲナーゼ阻害薬、シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬などのシクロオキシゲナーゼ阻害薬、インターロイキン−１阻害薬などのインターロイキン阻害薬、ＮＭＤＡ拮抗薬、一酸化窒素阻害薬もしくは一酸化窒素合成阻害薬、非ステロイド系抗炎症薬またはサイトカイン抑制抗炎症薬などの抗炎症薬もしくは鎮痛薬との併用、例えばアセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、エンブレル（embrel）、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク（ketorolac）、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド系鎮痛薬、スフェンタニル（sufentanyl）、サンリンダク（sunlindac）、テニダップ（tenidap）などの化合物との併用で、本発明の化合物を用いることができる。同様に、本発明の化合物は、疼痛緩和剤；カフェイン、Ｈ２−拮抗薬、シメチコン、水酸化アルミニウムもしくは水酸化マグネシウムなどの増強剤；フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードフェドリン（pseudophedrine）、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンもしくはレボ−デスオキシ−エフェドリンなどの鬱血除去薬；コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタンもしくはデキストラメトルファン（dextramethorphan）などの鎮咳薬；利尿薬；ならびに鎮静性もしくは非鎮静性抗ヒスタミン剤とともに投与することができる。
【００６４】
同様に本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患または状態の治療／予防／抑制または改善において使用される他の薬剤と併用することができる。そのような他薬剤は、その薬剤について通常使用される経路および量で、本発明の化合物と同時にまたは順次に投与することができる。本発明の化合物を１以上の他薬剤と同時に用いる場合、本発明の化合物とともにそのような他薬剤を含む医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加えて１以上の他の有効成分も含有するものが含まれる。
【００６５】
別個に投与するかまたは同じ医薬組成物で投与される、本発明の化合物と併用可能な他の有効成分の例としては、（ａ）米国特許第５５１０３３２号、ＷＯ９５／１５９７３、ＷＯ９６／０１６４４、ＷＯ９６／０６１０８、ＷＯ９６／２０２１６、ＷＯ９６／２２９６６、ＷＯ９６／３１２０６、ＷＯ９６／４０７８１、ＷＯ９７／０３０９４、ＷＯ９７／０２２８９、ＷＯ９８／４５６５６、ＷＯ９８／５３８１４、ＷＯ９８／５３８１７、ＷＯ９８／５３８１８、ＷＯ９８／５４２０７およびＷＯ９８／５８９０２に記載のようなＶＬＡ−４拮抗薬；（ｂ）ベクロメタゾン、メチルプレドニソロン、ベタメタゾン、プレドニソン、デキサメタゾンおよびヒドロコルチゾンなどのステロイド類；（ｃ）シクロスポリン、タクロリマス（tacrolimus）、ラパマイシン（rapamycin）および他のＦＫ−５０６型免疫抑制剤などの免疫抑制剤；（ｄ）ブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン（azatadine）、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン（loratadine）、デスロラタジン、セチリジン（cetirizine）、フェクソフェナジン（fexofenadine）、デスカルボエトキシロラタジンなどの抗ヒスタミン類（Ｈ１−ヒスタミン拮抗薬）；（ｅ）β２−作働薬（テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロールおよびピルブテロール）、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエン拮抗薬（ザフィルルカスト（zafirlukast）、モンテルカスト（montelukast）、プランルカスト（pranlukast）、イラルカスト（iralukast）、ポビルカスト（pobilukast）、ＳＫＢ−１０６２０３）、ロイコトリエン生合成阻害薬（ジロイトン（zileuton）、ＢＡＹ−１００５）などの非ステロイド系抗喘息薬；（ｆ）プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン（alminoprofen）、ベノキサプロフェン、ブクロキシル酸（bucloxic acid）、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン（fluprofen）、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン（miroprofen）、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸およびチオキサプロフェン（tioxaprofen））、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナック、フェンクロジン酸（fenclozic acid）、フェンチアザク、フロフェナク（furofenac）、イブフェナック、イソキセパック、オキシピナク（oxpinac）、スリンダク、チオピナク（tiopinac）、トルメチン、ジドメタシン（zidometacin）およびゾメピラク）、フェナム酸（fenamic acid）誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサルおよびフルフェニサル（flufenisal））、オキシカム類（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム（sudoxicam）およびテノ��シカム）、サリチル酸類（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）およびピラゾロン類（アパゾン、ビズピペリロン（bezpiperylon）、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）などの非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）；（ｇ）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害薬；（ｈ）ホスホジエステラーゼＩＶ型（ＰＤＥ−ＩＶ）の阻害薬；（ｉ）他のケモカイン受容体、特にＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＸＣＲ−３およびＣＣＲ−５の拮抗薬；（ｊ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（ロバスタチン、シンバスタチン（simvastatin）およびプラバスタチン（pravastatin）、フルバスタチン（fluvastatin）、アトルバスタチン（atorvastatin）、ロスバスタチンおよび他のスタチン類）、金属封鎖剤（コレスチラミンおよびコレスチポール）、コレステロール吸収阻害剤（エゼチミベ（ezetimibe））、ニコチン酸、フェノフィブリン酸（fenofibric acid）誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベンザフィブレート（benzafibrate））およびプロブコールなどのコレステロール低下剤；（ｋ）インシュリン、スルホニル尿素類、ビグアニド類（メトホルミン）、α−グルコシダーゼ阻害薬（アカルボース）およびグリタゾン類（glitazones）（トログリタゾン（troglitazone）およびピオグリタゾン（pioglitazone））などの抗糖尿病薬；（ｌ）インターフェロンβ（インターフェロンβ−１α、インターフェロンβ−１β）の製剤；（ｍ）５−アミノサリチル酸およびそれのプロドラッグ、アザチオプリンおよび６−メルカプトプリンなどの代謝拮抗剤ならびに細胞毒性癌化学療法薬などの他の化合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６６】
第２の有効成分に対する本発明の化合物の重量比は変動し得るものであって、各成分の有効用量によって決まる。通常は、それぞれの有効用量を用いる。そこで例えば、本発明の化合物をＮＳＡＩＤと併用する場合、ＮＳＡＩＤに対する本発明の化合物の重量比は、約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００の範囲である。本発明の化合物および他の有効成分の併用も、概して上記の範囲内であるが、各場合について、各有効成分の有効用量を用いるべきである。そのような組み合わせにおいて、本発明の化合物および他の活性薬剤は、別個または併用で投与することができる。さらに、１種類の薬剤の投与を、他の薬剤の投与の前、同時または後に行うことができる。
【００６７】
本発明の化合物は、経口投与、非経口投与（例：筋肉、腹腔内、静脈、ＩＣＶ、大槽内の注射もしくは注入、皮下注射またはインプラント）、吸入噴霧投与、経鼻投与、膣投与、直腸投与、舌下投与または局所投与することができ、単独もしくは組み合わせて、各投与経路に適した従来の無毒性の製薬上許容される担体、補助剤および媒体を含む好適な単位製剤に製剤することができる。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどの温血動物の治療以外に、本発明の化合物は、ヒトでの使用において有効である。
【００６８】
本発明の化合物を投与するための医薬組成物は簡便には、単位製剤で提供することができ、製薬業界で公知のいずれかの方法によって調製することができる。いずれの方法にも、１以上の補助成分を構成する担体と有効成分とを組み合わせる段階がある。医薬組成物は通常、有効成分を液体担体もしくは微粉砕固体担体またはその両方と均一かつ十分に混和し、必要に応じて、得られた物を所望の製剤に成形することで製造される。医薬組成物には、対象の活性化合物を、疾患のプロセスまたは状態に対して所望の効果を発揮するだけの量で含有させる。本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、所定量で所定の成分を含有するもの、ならびに直接もしくは間接に所定の成分を所定量で組み合わせることで得られるものを含むものである。
【００６９】
有効成分を含む医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ剤、水系もしくは油系の懸濁液、分散性粉体もしくは粒剤、乳濁液、硬もしくは軟カプセルまたはシロップもしくはエリキシル剤などの経口用に適した剤型とすることができる。経口投与用組成物は、医薬組成物の製造に関して当業界で公知のいずれかの方法に従って製造することができ、そのような組成物には、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤から成る群から選択される１以上の薬剤を含有させて、医薬的に見た目および風味が良い製剤を提供することができる。錠剤は、錠剤製造に好適な無毒性の製薬上許容される賦形剤との混合で有効成分を含有する。これらの賦形剤には例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；コーンスターチもしくはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；デンプン、ゼラチンもしくはアカシアなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルクなどの潤滑剤などがあり得る。錠剤は未コーティングとすることができるか、あるいは公知の方法によってコーティングを施して、消化管での崩壊および吸収を遅延させ、それによって比較的長期間にわたって持続的作用を提供するようにすることができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を用いることができる。それにはさらに、米国特許第４２５６１０８号、同４１６６４５２号および同４２６５８７４号に記載の方法によってコーティングを施して、徐放用の浸透圧性治療用錠剤を製剤することができる。
【００７０】
経口投与用製剤は、有効成分を例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンなどの不活性固体希釈剤と混和した硬ゼラチンカプセルとして、あるいは有効成分を例えば落花生油、液体パラフィンもしくはオリーブ油などの水系もしくは油系媒体と混和した軟ゼラチンカプセルとして提供することもできる。水系懸濁液は、水系懸濁液の製造に好適な賦形剤と混和した形で活性材料を含む。そのような賦形剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムなどの懸濁剤がある。分散剤または湿展剤には、レシチンなどの天然ホスファチド、あるいは例えばポリオキシエチレンステアレートなどのアルキレンオキサイドと脂肪酸との縮合生成物、またはヘプタデカエチレンオキシセタノールなどのエチレンオキサイドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどのエチレンオキサイドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、または例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートなどのエチレンオキサイドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物があり得る。水系懸濁液には、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸のエチルもしくはｎ−プロピルエステルなどの１以上の保存剤、１以上の着色剤、１以上の香味剤、ショ糖もしくはサッカリンなどの１以上の甘味剤を含有させることもできる。油系懸濁液は、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油などの植物油または液体パラフィンなどの鉱油中に有効成分を懸濁させることで製剤することができる。油系懸濁液には、蜜ロウ、硬パラフィンもしくはセチルアルコールなどの増粘剤を含有させることができる。上記のような甘味剤および香味剤を加えて、風味の良い経口製剤を得ることができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることで防腐することができる。水を加えることで水系懸濁液を調製する上で好適な分散性粉体および粒剤では、有効成分を、分散剤もしくは湿展剤、懸濁剤および１以上の保存剤と混合する。好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤の例としては、前述したものがある。例えば甘味剤、香味剤および着色剤などの別の賦形剤を存在させることもできる。本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳濁液の形とすることもできる。油相は、オリーブ油もしくは落花生油などの植物油または液体パラフィンなどの鉱油、あるいはそれらの混合物とすることができる。好適な乳化剤には、アカシアガムもしくはトラガカントガムなどの天然ガム；例えば大豆レシチンなどの天然ホスファチド；ならびに、ソルビタンモノオレエートなどの脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステルもしくは部分エステル、および例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどのエチレンオキサイドと前記部分エステルとの縮合生成物があり得る。乳濁液にはさらに、甘味剤および香味剤を含有させることもできる。シロップおよびエリキシル剤は、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖などの甘味剤を加えて製剤することができる。そのような製剤には、粘滑剤、保存剤ならびに香味剤および着色剤を含有させることもできる。
【００７１】
医薬組成物は、無菌の注射用水系もしくは油系懸濁液の形とすることができる。この懸濁液は、上記の好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤を用いて、公知の方法に従って製剤することができる。無菌注射製剤は、例えば１，３−ブタンジオール溶液のように、無毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の無菌注射用液剤または懸濁液とすることもできる。使用可能な許容される担体および溶媒には、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液などがある。さらに、従来から溶媒または懸濁媒体として、無菌の固定油が使用されている。それに関しては、合成モノもしくはジグリセリドなどのいかなる種類の固定油も使用可能である。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を注射剤の製剤に使用することができる。本発明の化合物は、薬剤の直腸投与用の坐剤の形で投与することもできる。そのような組成物は、常温では固体であるが直腸体温では液体となることで、直腸で融解して薬剤を放出する好適な無刺激性賦形剤と該薬剤とを混和することで製剤することができる。そのような材料には、カカオ脂およびポリエチレングリコール類がある。局所用には、本発明の化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、液剤または懸濁液などを用いる（この投与法に関して、局所投与には含嗽液およびうがい剤が含まれる）。
【００７２】
本発明の医薬組成物および方法にはさらに、これらの病的状態の治療に通常用いられる前述のような他の治療上活性な化合物を含ませることができる。ケモカイン受容体調節が必要な状態の治療、予防、改善、管理またはリスク低下では、適切な用量レベルは通常、約０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ／日であり、それは単回または複数回で投与することができる。好ましくは、用量レベルは約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ／日であり、より好ましくは約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。好適な用量レベルは、約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。この範囲内で、用量を０．０５〜０．５、０．５〜５または５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。経口投与の場合、有効成分を１．０〜１０００ｍｇ含む錠剤、好ましくは有効成分を２．０〜５００ｍｇ、より好ましくは３．０〜２００ｍｇ、特には１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、１７５、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００および１０００ｍｇ含む錠剤の形で組成物を提供して、治療を受ける患者への用量を症状に応じて調節する。その化合物は、１日当たり１〜４回、好ましくは１日当たり１回もしくは２回の投与法で投与することができる。
【００７３】
しかしながら、特定の患者についての具体的な用量レベルおよび投与回数は変動し得るものであって、使用する具体的化合物の活性、代謝安定性およびその化合物の作用期間の長さ、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の形態および時刻、排泄速度、併用薬剤、特定の状態の重度、治療を受けている宿主などの多様な要素によって決まることは明らかであろう。
【００７４】
本発明の化合物の製造方法をいくつか、以下の図式および実施例に示してある。出発原料は、公知の方法によって製造されるか、あるいは図示の方法に従って製造される。
【００７５】
【化１９】
2006511500.tif 000020
市販されているか公知の１−１を原料とする、本発明の範囲に含まれる化合物の製造を図式１に詳細に説明しており、式中においてＲ１７は水素またはアルキル保護基である（Greene, T., Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY 1991）。ＬＤＡまたはＬＨＭＤＳなどの２当量の塩基を用いたＲ１７が水素原子であるカルボン酸１−１のジアニオンの形成と、それに続く臭化アリルによる処理によって、１−２ａ（Ｒ１７はＨである）を得る。別法として、エステルを原料１−１（Ｒ１７はメチル、エチル、ベンジルまたはｔ−ブチルであることができる）として用いることができる。この場合、ＬＤＡ、ＫＨＭＤＳ、ＬＨＭＤＳ、ＮａＨなどの１当量の塩基による脱プロトンと、それに続く臭化アリルによる処理によって、１−２（Ｒ１７はアルキル基である）を得る。エステル１−２のカルボン酸１−２ａへの変換は、エステルの性質に応じて多くの条件によって行うことができる。例えば、メチルまたはエチルエステルを水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムで容易にケン化することができる。ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、ＴＦＡで処理することで脱離させることができる。酸１−２ａのアミン１−３とのカップリングによるアミド１−４の取得は、ＤＣＣ、ＥＤＣなどのカップリング試薬およびＤＭＡＰ、ＨＯＢＴまたはＨＯＡＴなどの触媒を用いる標準的なアミド結合形成条件によって行うことができる。オレフィン１−４のアルデヒド１−５への酸化は、オゾンと次にメチルスルフィドまたはトリフェニルホスフィンによる処理、あるいは四酸化オスミウムおよび過ヨウ素酸ナトリウムによる処理などの多くの条件下で行うことができる（March J. ″Advanced Organic Chemistry″, 4th ed., John Wiley & Sons, New York, pp. 1167-1171 (1992)）。次に、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムまたは水素化ホウ素シアノナトリウムなどのホウ水素化物の存在下でのアミン１−６による還元的アミノ化によって、式Ｉの化合物を得る。あるいは式Ｉの化合物は、ケトンへの変換を行うことなくオゾニドをワンポットで還元的アミノ化することで製造することができる。Ｒ１が水素ではない場合、臭化アリルによるアルキル化によって、キラル中心が生じる。得られた酸１−２ａは、α−メチルベンジルアミンなどの光学的に純粋なアミンによる結晶化などの各種方法で分割することができる。次に、分割された酸を用いて、Ｉを単独エナンチオマーとして、あるいは他のキラル中心が存在する場合には単独のジアステレオマーとして製造することができる。
【００７６】
【化２０】
2006511500.tif 000021
中間体としてのアルデヒド１−５の製造も、図式１Ａに示した方法によって行うことができる。市販のブロモアセトアルデヒドジメチルアセタールによる１−１のアルキル化を、ナトリウム、リチウムまたはカリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミドなどの強塩基で行って、１−７を得ることができる。エステル１−７のカルボン酸１−７ａへの変換を、エステルの性質に応じて多くの条件によって行うことができる。例えば、メチルまたはエチルエステルを、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムを用いて容易にケン化することができる。酸１−７ａのアミン１−３とのカップリングによるアミド１−８の取得は、ＤＣＣ、ＥＤＣなどのカップリング試薬およびＤＭＡＰ、ＨＯＢＴまたはＨＯＡＴなどの触媒を用いる標準的なアミド結合形成条件によって行うことができる。次に、それらの化合物を図式１に従って式Ｉの化合物に変換することができる。
【００７７】
【化２１】
2006511500.tif 000022
中間体としてのカルボン酸１−２ａの製造も、図式１Ｂに示した方法によって行うことができる。エバンスらによる従来法（Evans, D. A., Ennis, M. D. Mathre, D. J., J. Am. Chem. Soc., 982, 104, 1737）に従い、標準的な条件下での酸塩化物または混成無水物の形成による酸１−１ａの活性化と、それに続く光学的に純粋なリチウムオキサゾリジノン１−９での処理（Ｒはイソプロピルまたはベンジルであることができ；他の関連するオキサゾリジノンを用いることができる）によって、Ｎ−アシルオキサゾリジノン１−１０を得る。やはりエバンスらの従来法に従い、ＬＤＡ、ＫＨＭＤＳ、ＬＨＭＤＳなどの１当量の強塩基による１−１０の脱プロトン化と、それに続く臭化アリルによる処理によって、１−１１を精製後に単独の異性体として得る。Ｎ−アシルオキサゾリジノン１−１１の光学的に純粋なカルボン酸１−２ａへの変換を、リチウムヒドロペルオキシドまたは水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムなどの塩基による処理等の多くの条件によって行うことができる。次に、図式１に従って、スカレミック（scalemic）１−２ａを式Ｉの異性体的に純粋な化合物に変換することができる。
【００７８】
【化２２】
2006511500.tif 000023
中間体としてのカルボン酸１−７ａの製造も、図式１Ｃに示した方法で行うことができる。ＬＤＡ、ＫＨＭＤＳ、ＬＨＭＤＳなどの１当量の強塩基による１−１０（図式１Ｂ）の脱プロトン化と、それに続くブロモアセトアルデヒドジメチルアセタールによる処理によって、精製後に１−１２が単独異性体として得られる。Ｎ−アシルオキサゾリジノン１−１２の光学的に純粋なカルボン酸１−７ａへの変換を、リチウムヒドロペルオキシドまたは水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムなどの塩基による処理等の多くの条件によって行うことができる。次に、図式１に従って、スカレミック１−７ａを式Ｉの異性体的に純粋な化合物に変換することができる。
【００７９】
【化２３】
2006511500.tif 000024
あるいは本発明の範囲に含まれる化合物は、１−２（図式１参照）を原料として図式２に詳細に説明の方法によって製造することができ、式中においてＲ１７はメチル、エチル、ベンジルまたはｔ−ブチルなどのアルキル保護基である（Greene, T.; Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY 1991）。オレフィン１−２のアルデヒド２−１への酸化は、オゾンと次にメチルスルフィドまたはトリフェニルホスフィンによる処理、あるいは四酸化オスミウムおよび過ヨウ素酸ナトリウムによる処理などの多くの条件下で行うことができる（March J. ″Advanced Organic Chemistry″, 4th ed., John Wiley & Sons, New York, pp. 1167-1171 (1992)参照）。次に、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムまたは水素化ホウ素シアノナトリウムなどのホウ水素化物の存在下でのアミン１−６による還元的アミノ化によって、化合物２−２を得る。２−２の加水分解は、エステルの性質に応じて多くの条件によって行うことができる。例えば、メチルまたはエチルエステルを、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムを用いて容易にケン化することができる。ｔｅｒｔ−ブチルエステルはＴＦＡによる処理によって脱離させることができる。酸２−２ａのアミン１−３とのカップリングによる式Ｉの化合物の取得は、ＤＣＣ、ＥＤＣなどのカップリング試薬およびＤＭＡＰ、ＨＯＢＴまたはＨＯＡＴなどの触媒を用いる標準的なアミド結合形成条件によって行うことができる。
【００８０】
【化２４】
2006511500.tif 000025
場合によっては、例えばある種のアミノ複素環の場合には、Ｒ１を保護して、図式１および２における合成を進める必要があることがある。図式３には、Ｒ１が４−（２−アミノチアゾール）でる１−１ｂが関与するある一般的な例を示してある。化合物１−１ｂは市販されており、Ｒ１０はエチルである。１−１ｂのｔ−ブトキシカルボニル基による保護をＢＯＣ２Ｏによって行って、３−１ｂを得ることができる。ｎ−ブチルリチウムなどの強塩基による脱プロトン化と、それに続く臭化アリルによる処理によって１−２ｂを得て、それを図式２に記載の常法によって式Ｉの化合物とすることができる。図式２ｂに示した手法は、多様な非常に関連性の強いアミノ複素環、例えば３−（５−アミノイソチアゾール）および５−（２−アミノチアゾール）に適用することができる。
【００８１】
【化２５】
2006511500.tif 000026
中間体としてのエステル１−２の製造も、図式４に示した方法で行うことができる。市販の酸４−１を、Ｒ１７の性質に応じて（すなわち、メチル、エチル、ベンジル、ｔ−ブチル）、各種手段によってエステルとして保護することができる。例えばｔ−ブチルエステルは、ライトらの方法（Wright. S. W., Hageman, D,. L., Wright, A. S., McClure, L. D. Tetrahedron Lett. 1997, 38(42), 7345）に従って、ｔ−ブタノール、硫酸マグネシウムおよび硫酸を用いて製造することができる。ＬＤＡなどの強塩基による４−２の脱プロトン化と、それに続くハロゲン化アルキル、ケトン、アルデヒド、エポキシドまたはα，β−不飽和エステル、ニトリルまたはニトロ化合物などの求電子剤による処理によって、１−２を得ることができ、次にそれを用いて図式１および２に記載の方法に従って式Ｉの化合物を製造することができる。
【００８２】
【化２６】
2006511500.tif 000027
図式４に示した戦略の応用で、４−２のエノレートをγ−ブロモ−α，β−不飽和エステルまたはニトリル４−３でアルキル化することで、化合物１−２ｃを製造することができる。トランスシクロプロパンが得られ、エリスロまたはスレオ生成物を得る上でのその反応ジアステレオマー選択性は、プレンプリーの研究（Prempree et al., J. Org. Chem. 1983, 48, 3553およびTetrahedron Lett. 1985, 26, 1723）に従って溶媒選択することで生後することができる。化合物１−２ｃを図式１および２に記載の方法に従って用いて、式Ｉの化合物を製造することができる。
【００８３】
【化２７】
2006511500.tif 000028
図式４Ｂに示したように化合物１−２を修飾して、Ｒ１１が水素以外のもの、例えばメチル、ヒドロキシおよびフッ素であるようにすることができる。１−２をｔ−ブチルリチウムなどの強塩基で処理し、次にヨウ化メチルで処理することで、１−２ｄが得られる。同様に、カリウムヘキサメチルシラジドなどの強塩基で１−２を脱プロトン化し、次にカンファースルホニルオキサジリジンまたはＮ−フルオロベンゼンスルホンアミドで処理することで、それぞれヒドロキシおよびフルオロ化合物１−２ｅおよび１−２ｆを得る。図式２に示した方法を用いて、中間体１−２ｄ、１−２ｅおよび１−２ｆを式Ｉの化合物とすることができる（アミドカルボニルに対してαの水素がメチル、ヒドロキシおよびフッ素によって置き換わる場合を除く）。
【００８４】
【化２８】
2006511500.tif 000029
別法として、１−１（図式１参照）を原料として、図式５に詳細に記載の方法に従って、本発明の範囲に含まれる化合物を製造することができ、Ｒ１７はｔ−ブチルなどのアルキル保護基である（Greene, T.; Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY 1991）。ＬＤＡ、ＫＨＭＤＳ、ＬＨＭＤＳなどの１当量の強塩基による１−１の脱プロトン化と、それに続くブロマイド５−１（例えば市販の３−ブロモ−２−メチルプロペン）による処理によって５−２を得る。オレフィン５−２のケトンへの酸化とそれに続くアルコール５−３への還元は、オゾンと次に水素化ホウ素ナトリウムによる処理、あるいは四酸化オスミウムおよび過ヨウ素酸ナトリウム（March J. ″Advanced Organic Chemistry″, 4th ed., John Wiley & Sons, New York, pp. 1167-1171 (1992)参照）とやはり次に水素化ホウ素ナトリウムによる処理などの多くの条件下で行うことができる。オレフィン１−２のアルデヒド２−１への酸化は、オゾンと次にメチルスルフィドまたはトリフェニルホスフィンによる処理、あるいはによる処理などの多くの条件下で行うことができる。５−３のグルタルイミド５−４（グルタルイミドは市販されており、置換類縁体は文献から公知である）のミツノブ反応（Mitsunobu, O. Synthesis 1981, 1）によって、中間体５−５を得る。イミド５−５の還元をＢＨ３・ＤＭＳを用いて行って、５−６を得ることができる。エステル５−６の加水分解は、エステルの性質に応じて多くの条件によって行うことができる。例えば、メチルまたはエチルエステルを、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムを用いて容易にケン化することができる。ｔｅｒｔ−ブチルエステルはＴＦＡによる処理によって脱離させることができる。酸５−６ａのアミン１−３とのカップリングによる式Ｉａの化合物の取得は、ＤＣＣ、ＥＤＣなどのカップリング試薬およびＤＭＡＰ、ＨＯＢＴまたはＨＯＡＴなどの触媒を用いる標準的なアミド結合形成条件によって行うことができる。
【００８５】
【化２９】
2006511500.tif 000030
別法として、１−２ａ（図式１参照）を原料として、図式６に詳細に記載の方法に従って、本発明の範囲に含まれる化合物を製造することができる。酸の相当するアルコール６−１への還元は、クロルギ酸イソブチルおよびＮ−メチルモルホリンなどの塩基で混成無水物を形成し、次にＮａＢＨ４で還元することで行うことができる。中間体６−１を例えばＮａＨおよびハロゲン化アルキルでの処理などの多様な方法でエーテル６−２に変換することができる。オレフィン６−２のアルデヒド６−３への酸化は、オゾンと次にメチルスルフィドまたはトリフェニルホスフィンによる処理、あるいは四酸化オスミウムおよび過ヨウ素酸ナトリウムによる処理などの多くの条件下で行うことができる（March J. ″Advanced Organic Chemistry″, 4th ed., John Wiley & Sons, New York, pp. 1167-1171 (1992)参照）。水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムまたは水素化ホウ素シアノナトリウムなどのホウ水素化物の存在下にアミン１−６による還元的アミノ化を行うことで、式Ｉｂの化合物を得る。
【００８６】
【化３０】
2006511500.tif 000031
2006511500.tif 000032
場合によっては、化合物Ｉを後の段階で修飾することが望ましい。例えば複素環は、図式７、７Ａおよび７Ｂに示した多様な方法で、さらには他の手段によって修飾することができる。図式２および３に記載の方法に従って製造した化合物ＩｄをＴＦＡで脱保護して、式Ｉｅの化合物を得ることができる。図式７に示したものなどの多様な条件下で、Ｉｅの相当するアミドＩｆ、尿素Ｉｇ、カーバメートＩｈおよびグアニジンＩｉへの変換を行うことができる。
【００８７】
【化３１】
2006511500.tif 000033
図式７に示した例の応用として、アミノチアゾール核の多様な環を構築することができる。図式７ａには、２つの例を示してある。トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートの存在下に、図式２および３に記載の方法に従って製造した化合物ＩｄをＢｏｃ−エタノールアミン（Ｒ２０＝Ｈまたはアルキル基）と反応させて、付加物７−１を得ることができる。例えばＴＦＡによる脱保護によってジアミン７−２を得て、次にそれをジイソプロピルエチルアミンなどの塩基存在下でのホスゲンによる処理等の多くの異なる方法で環化させることで、式Ｉｊの化合物を得ることができる。式Ｉｋの関連する化合物を、化合物Ｉｅを原料として製造することができる。各種条件下でのアミドカップリング（ＥＤＣおよび触媒のＤＭＡＰを用いるものなど）によって、７−３を得る。ＮａＨおよびＤＭＦによる処理によって転位を行うことで、７−４を得る。例えばＥＤＣおよび触媒のＤＭＡＰを用いる標準的なアミドカップリングによって環化を行って、式Ｉｋの標的化合物を得ることができる。
【００８８】
【化３２】
2006511500.tif 000034
図式７ｂには、チアゾール核を各種のアリールおよびヘテロアリール基に連結させる方法を示してある。例えばｔ−ブチルＯＮＯおよびＣｕＢｒ２での処理によって、中間体１−１ｂを相当する２−ハロチアゾール７−５に変換することができる。図式１および２に記載のプロトコールを用いて、式７−６の化合物を得る。パラジウム触媒条件下に、化合物を７−６をアリールおよびヘテロアリールボロン酸およびスタンナンに容易にカップリングさせて、式ＩＩの化合物を得ることができる。
【００８９】
【化３３】
2006511500.tif 000035
2006511500.tif 000036
複素環置換シクロプロピル化合物を、図式８に一部を示した多様な方法で修飾することができる。化合物１−２ｃ（図式４Ａに記載の方法に従って製造）を、図式１または２に示した方法を用いて、化合物８−１とすることができる。次にそれを加水分解して、相当するカルボン酸Ｉｍとすることができる。その酸をクルチウス転位によってカーバメートに変換し、当業者には公知の標準的な方法を用いてアミン、アミド、尿素、スルホンアミド、複素環などに変換することができる。あるいは、前記の酸を相当する１級アルコールに還元し、それ自体を当業者には公知の標準的な方法を用いてアミン、アミド、カーバメート、尿素、スルホンアミドおよび複素環にすることができる。さらに、カルボン酸およびニトリル８−１自体を複素環に変換することができる。式８−１およびＩｍ〜ｒの置換シクロプロピル化合物は、少なくとも３つの立体中心を有することから、８種類の異性体が可能となる。それらは、分取薄層クロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、ＨＰＬＣおよびキラル充填成分を有するカラムを用いるＨＰＬＣなどの多くの手段によって、各種合成段階で分離することができる。
【００９０】
本発明の化合物は、実施例に開示の手順に適宜に変更を加えることで製造することができる。原料は、公知の手順によって製造されるか、説明の方法によって製造される。後述の実施例は、専ら詳細な説明を目的として提供されるものであり、開示の発明を限定するものではない。下記のものは、後述の実施例で用いられる化合物あるいは市販されていない後述の実施例で用いられる化合物に代えて用いることができる化合物の製造手順の代表的なものである。
【００９１】
場合によっては、前記の反応図式を実施する順序を変えて、反応を行いやすくしたり、望ましくない反応生成物を回避することができる。下記の実施例は、さらなる説明のみを目的として提供されるものであり、開示の発明を限定するものではない。
【００９２】
溶液の濃縮は通常、減圧下にロータリーエバポレータで行った。フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）で行った。ＮＭＲスペクトラムは、別段の断りがない限りＣＤＣｌ３溶液で得たものである。カップリング定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）単位である。略称：ジエチルエーテル（エーテル）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、飽和水溶液（ｓａｔ′ｄ）、室温（ｒｔ）、時間（ｈ）、分（ｍｉｎ）。
【００９３】
下記のものは、後述の実施例で用いられる化合物あるいは市販されていない後述の実施例で用いられる化合物に代えて用いることができる化合物の製造手順の代表的なものである。
【００９４】
中間体１
【００９５】
【化３４】
2006511500.tif 000037
【００９６】
段階Ａ
【００９７】
【化３５】
2006511500.tif 000038
４−フルオロフェニル酢酸（５０．０ｇ、０．３２４ｍｏｌ）のＴＨＦ（８００ｍＬ）溶液を約−１５℃（氷塩浴）で機械撹拌しながら、それにＬＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ、８１１ｍＬ、０．８１１ｍｏｌ）を２．２５時間かけて滴下した。添加時には当初、混合物はスラリーであり、添加終了後は混合物は透明であった。さらに０．５時間後、臭化アリル（３０．９ｍＬ、４３．２ｇ、０．３５７ｍｏｌ）を無希釈で３分かけて滴下した。反応混合物を１５分間撹拌し、昇温させて室温とし、さらに０．５時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液（１リットル）に投入することで反応停止した。得られた混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（８００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物６３ｇを得た。
【００９８】
前記粗酸の酢酸エチル（約１リットル）に、（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン（２３．６ｇ、０．１９４ｍｏｌ）を加えた。ほとんどの固体が溶解するまで（追加の酢酸エチルを加えた）の混合物を昇温させて−６０℃とし、撹拌しながら冷却して室温とした。固体を濾過によって回収し、熱酢酸エチルから２回再結晶して、塩２３．２ｇを得た。１Ｎ  ＨＣｌと酢酸エチルとの間での分配によって、遊離酸を得た。有機相を再度１Ｎ  ＨＣｌ、次にブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、酸１５．５ｇ（収率４９％）を透明油状物として得た。それは放置していると固化した。Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｍ、２Ｈ）、５．６８（ｍ、１Ｈ）、４．９８〜５．０８（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．４９（ｍ、１Ｈ）。
【００９９】
Ｌ−Ｔｒｐ−ＯＭｅ（アミド形成）による誘導体化によって、上記で製造した酸のエナンチオマー純度を決定した。分割した酸についてのメチルエステルシグナル（１本の１重線、３．５９ｐｐｍ）を、ラセミ酸のもの（２本の１重線、３．５９および３．６６ｐｐｍ）と比較し、＞９５％ｄｅであると測定され、従ってその酸は＞９５％ｅｅである。誘導体化の手順は次の通りである。４−フルオロフェニルペンテン酸（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｌ−Ｔｒｐ−ＯＭｅ・ＨＣｌ（４１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３７μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中で混合し、終夜撹拌した。反応混合物を追加のＤＣＭで希釈し、水、次にブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。
【０１００】
段階Ｂ
【０１０１】
【化３６】
2006511500.tif 000039
（Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−ペンテン酸（４．９３ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（６．４８ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５．８５ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（４．１２ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中で混合し、終夜撹拌した。反応混合物を追加のＤＣＭで希釈し、水で２回、ブラインで１回洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、白色固体９．４１ｇ（８８％）を得た。Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｍ、２Ｈ）、５．９６（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．７４（ｍ、１Ｈ）、５．０２〜５．１１（ｍ、２Ｈ）、４．５３（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４９（ｔ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．５２（ｍ、１Ｈ）。Ｃ２０Ｈ１６Ｆ７ＮＯのＥＳＩ−ＭＳ；計算値：４１９；実測値：４２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０２】
中間体２
【０１０３】
【化３７】
2006511500.tif 000040
上記の段階Ｂで製造した中間体１（５．０５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）をアセトン（３０ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とした。Ｏ３をその溶液に１５分間吹き込み、その時点で溶液は無色から青色に変化していた。青色が消えるまで窒素ガスを溶液に通し、ジメチルスルフィド（８．８４ｍＬ、７．４８ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて室温とした。室温で１時間後、反応混合物を濃縮し、粗生成物をその後の反応でそのまま用いた。ＴＬＣおよびＨ  ＮＭＲでは、生成物が混合物であることが示され、それは恐らくアルデヒドとアミド基の分子内環化の結果であると考えられる。混合物中にアルデヒドが存在することが、９．８１ｐｐｍにピークを示したＨ  ＮＭＲによって確認された。この粗取得物をそのまま還元的アミノ化反応で用いた。
【０１０４】
中間体３
【０１０５】
【化３８】
2006511500.tif 000041
４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン塩酸塩は現在、アーク社から市販されている(Arch Corporation；カタログ番号ＡＲ０１５０７）。この化合物は、市販の４−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラピリジン塩酸塩（２０ｇ、９４ｍｍｏｌ）から、パール装置を用いてＰｄ／Ｃ触媒（２ｇ）エタノール（２００ｍＬ）中約０．２８ＭＰａ（４０ｐｓｉ）のＨ２圧下に２日間水素化することで定量的収率で製造することもできる。
【０１０６】
中間体４
【０１０７】
【化３９】
2006511500.tif 000042
【０１０８】
段階Ａ
【０１０９】
【化４０】
2006511500.tif 000043
塩化チオニル（６．５８ｍＬ、１０．７ｇ、９０．２ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）溶液に、市販の１−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２−プロパノール（５．０ｇ、４２ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（５ｍＬ）溶液を滴下した。生じた反応は発熱的であった。反応混合物を還流させたところ、その時点で混合物は粘稠スラリーとなった。追加のＣＨＣｌ３  ５ｍＬを加えた。反応混合物を２．５時間還流撹拌し、減圧下に濃縮して、粗塩７．９７ｇ（９９％）を得た。Ｃ５Ｈ１１Ｃ１２ＮのＥＳＩ−ＭＳ；計算値：１５５；実測値：１５６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１０】
段階Ｂ
【０１１１】
【化４１】
2006511500.tif 000044
上記段階Ａに記載の方法に従って製造した塩酸塩（７．８９ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（８．９４ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７５ｍＬ）中で混合した。トリエチルアミン（８．６ｍＬ、６．２ｇ、６２ｍｍｏｌ）を加え、氷浴を用いて発熱を制御した。反応液を室温で６時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで３回、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で１回、ブラインで１回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物を、１０％から１５％勾配の酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするＭＰＬＣによって精製して、純粋な生成物４．４５ｇ（４２％）を得た。Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ４．３０、４．１７（ｍ、１Ｈ、回転異性体）、３．５０〜３．７２（ｍ、５Ｈ）、３．３７（ｄｄ、Ｊ＝１４．８、７．６Ｈｚ、０．５Ｈ、回転異性体）、３．２１（ｄｄ、Ｊ＝１４．４、８．４Ｈｚ、０．５Ｈ、回転異性体）、１．４６（見かけのｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
【０１１２】
段階Ｃ
【０１１３】
【化４２】
2006511500.tif 000045
ＬＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ、３６．５ｍＬ、３６．５ｍｍｏｌ）に０℃で、インデン（２．０２ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を０℃で５０分間撹拌し、上記段階Ｂに記載の方法に従って製造したジクロライド（４．４５ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液で、５〜６分間かけて滴下した。得られた紫色溶液を０℃で４５分間撹拌し、昇温させて室温とし、４８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。２０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするＭＰＬＣ、による精製によって、透明油状物３．７１ｇ（７１％）を得た。Ｃ１９Ｈ２５ＮＯ２のＥＳＩ−ＭＳ；計算値：２９９；実測値：３００（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１４】
段階Ｄ
【０１１５】
【化４３】
2006511500.tif 000046
段階Ｃで製造したＢｏｃピペリジン（３．６６ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を無水４Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）に溶かし、室温で４５分間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物２．９３ｇを得た。Ｈ  ＮＭＲ分析では、生成物が９３：７比のトランス／シス異性体であることが示された。
【０１１６】
Ｈ  ＮＭＲ；トランス（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ７．２０〜７．３７（ｍ、４Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．８、４．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｔ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｄｔ、Ｊ＝４．４、１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．４５（ｄｔ、Ｊ＝１４．４，２．４Ｈｚ、１Ｈ）、０．４０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１１７】
中間体５
【０１１８】
【化４４】
2006511500.tif 000047
【０１１９】
段階Ａ
【０１２０】
【化４５】
2006511500.tif 000048
エタノールアミン（４１．８ｇ、０．６８５ｍｏｌ）の水（９０ｍＬ）溶液を冷却しながら（０℃）、それに無希釈の（Ｒ）−プロピレンオキサイド（４．９７ｇ、８５．６ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で１時間後、反応液を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。反応混合物を約８０℃で減圧下に濃縮して、水とほとんどのエタノールアミンを除去して、少量の残留エタノールアミンを含む粗生成物１１．７９ｇを得た。この取得物を、それ以上精製せずに段階Ｂで用いた。
【０１２１】
段階Ｂ
【０１２２】
【化４６】
2006511500.tif 000049
段階Ａで製造したジオール（１１．８ｇ、粗生成物［約８６％純度］、約８３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶かし、Ｂｃｏ２Ｏ（２３．４ｇ、１０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７５ｍＬ）溶液を１５分間かけて加えた。反応混合物を週末にわたって撹拌し、濃縮し、５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを溶離液とするＭＰＬＣによって精製して、生成物１４．８ｇ（８１％）を得た。
【０１２３】
段階Ｃ
【０１２４】
【化４７】
2006511500.tif 000050
段階Ｂで製造したＢｏｃ保護ジオール（１３．２ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２１．０ｍＬ、１５．３ｇ、１５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）溶液に０℃で、メタンスルホニルクロライド（９．５６ｍＬ、１４．１ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を１．５時間撹拌し、追加のＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、３Ｎ  ＨＣｌ（２５０ｍＬ）で洗浄した。水層を再度ＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、１Ｎ  ＨＣｌ（２５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５０ｍＬ）およびブライン（２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗ビス−メシレート２２．８ｇを得た。それを直ちに用いた。直ちに使用しないと、得られたビス−メシレートは分解した。
【０１２５】
段階Ｄ
【０１２６】
【化４８】
2006511500.tif 000051
１．０Ｍ  ＬＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（１２７ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ）に０℃で、４分間かけてインデン（７．０３ｍＬ、７．００ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）を滴下した。さらに３０分間撹拌した後、その溶液を、上記段階Ｃに記載の方法に従って製造したビス−メシレート（２２．６ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）に０℃でカニューレにて移し入れた。混合物を２時間撹拌し、昇温させて室温とし、終夜撹拌した。反応混合物を部分的に濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を再度酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物１７．３ｇを得た。１５％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするＭＰＬＣによる精製によって、ピペリジン９．５１ｇ（５３％）を約３：１のトランス／シス（Ｈ  ＮＭＲによって決定）混合物として得た。その混合物を熱ヘキサンから結晶化させて、純粋なトランス異性体（Ｈ  ＮＭＲによって＞２０：１）６ｇ（３３％）を得た。
【０１２７】
Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ７．２９（ｄｔ、Ｊ＝６．４、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、３Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．９７（ｂｒｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６９（ｂｒｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．０７（ｄｔ、Ｊ＝４．４、１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）、１．２５（ｍ、１Ｈ）、０．３１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１２８】
段階Ｅ
【０１２９】
【化４９】
2006511500.tif 000052
段階Ｄで製造したＢｏｃ−ピペリジン（４．３５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を無水４Ｎ  ＨＣｌのＴＨＦ溶液に溶かし、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、生成物３．８１ｇを得た。Ｃ１４Ｈ１７ＮのＥＩ−ＭＳ；計算値：１９９；実測値：２００（Ｍ）＋。
【０１３０】
中間体６
【０１３１】
【化５０】
2006511500.tif 000053
原料のエポキシドを（Ｓ）−（−）−プロピレンオキサイドとした以外は、中間体５と全く同様にして、中間体６を製造した。Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ７．２２〜７．３６（ｍ、４Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｔ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｄｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．４５（ｄｔ、Ｊ＝１４．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、０．４０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１３２】
中間体７
【０１３３】
【化５１】
2006511500.tif 000054
【０１３４】
段階Ａ
【０１３５】
【化５２】
2006511500.tif 000055
１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トリフルオロメタンスルホネート−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（公知；Wustrow, D. J., Wise, L. D. Synthesis (1991), 993；２．５０ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）、トリフェニルアルシン（１８４ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（９５８ｍｇ、２２．６ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（１３８ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）の脱水１−メチルピロリジン−２−オン（５０ｍＬ）中混合物を５分間撹拌したところ、その時点で反応液の色が褐色／紫色から黄色に変化した。次に、市販の３−（トリブチルスタンニル）ピリジン（３．２７ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）を脱水１−メチルピロリジン−２−オン（７ｍＬ）溶液で加えた。反応混合物をアルゴンでパージし、室温で３０分間、８０℃で２．５時間および６５℃で終夜撹拌した。その反応混合物に、１Ｍ  ＫＦ溶液（１５ｍＬ）を加え、得られた混合物を１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。追加の１Ｍ  ＫＦ溶液および酢酸エチルを濾液に加えた。層を分液し、水層を追加の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で６回、ブラインで１回洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ＭＰＬＣ（シリカ、３％メタノール／酢酸エチル）による精製によって、カップリング生成物１．０９ｇ（５６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．６３（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｔ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（不明瞭なｍ、１Ｈ）、６．０８（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５０（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。
【０１３６】
段階Ｂ
【０１３７】
【化５３】
2006511500.tif 000056
１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（３−ピリジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１．０９ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２（２０％Ｐｄ／炭素、２２０ｍｇ）のエタノール（２０ｍＬ）中混合物を水素雰囲気（風船）下に５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮したが、反応が完了していないことが認められたため、今度はＰｄ（ＯＨ）２３００ｍｇを用いて、約０．３５ＭＰａ（５０ｐｓｉ）の水素圧下にて７．５時間にわたって再度反応を行った。反応混合物を濾過し、濃縮して、所望のピペリジン生成物１．１２ｇを得た。Ｃ１５Ｈ２２Ｎ２Ｏ２のＥＳＩ−ＭＳ；計算値：２６２；実測値：２６３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３８】
段階Ｃ
【０１３９】
【化５４】
2006511500.tif 000057
段階ＢからのＢｏｃ−ピペリジン（１．１１ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液（２０ｍＬ）に溶かし、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、メタノールに再度溶かし、０．４５μｍのＰＴＦＥフィルターで濾過し、再度濃縮して、ピペリジン塩酸塩９５０ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．９０（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．８０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６６（ｄｔ、Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄｄ、Ｊ＝８．０、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．２８（不明瞭なｍ、１Ｈ）、３．２０（ｂｒｔ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）。
【０１４０】
中間体８
【０１４１】
【化５５】
2006511500.tif 000058
【０１４２】
段階Ａ
【０１４３】
【化５６】
2006511500.tif 000059
文献の手順（Wustrow, D. J., Wise, L. D. Synthesis (1991), 9932）に従って、Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（７ｍＬ）を、３−チオフェンボロン酸（８６２ｍｇ、６．７３ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（６０６ｍｇ、１４．４ｍｍｏｌ）、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トリフルオロメタンスルホネート−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１．６０ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（５５５ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）とＤＭＥ（１７ｍＬ）中で窒素雰囲気下に混合した。反応混合物を昇温させて還流させ、２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭに再度溶かし、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３溶液、濃ＮＨ４ＯＨ溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、カップリング生成物６９４ｍｇ（５５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．２２（ｄ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、６．００（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．０３（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．６０（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．４５（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。
【０１４４】
段階Ｂ
【０１４５】
【化５７】
2006511500.tif 000060
１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（３−チオフェン）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（６９４ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を原料として、中間体７の合成の段階Ｂで示したものと同じ方法で、ピペリジンへの水素化を行って、所望の生成物５４０ｍｇを得た。Ｃ１４Ｈ２１ＮＯ２ＳのＥＳＩ−ＭＳ；計算値：２６７；実測値：２６８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４６】
段階Ｃ
【０１４７】
【化５８】
2006511500.tif 000061
１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（３−チオフェン）−ピペリジン（５４０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を原料として、中間体７の合成の段階Ｃで示したものと同じ方法で脱保護を行って、所望の生成物４０８ｍｇを得た。Ｃ９Ｈ１３ＮＳのＥＳＩ−ＭＳ；計算値：１６７；実測値：１６８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４８】
各種の置換４−フェニルピペリジン類ならびに４−複素環ピペリジン類を、中間体８の合成で記載のものと同様にして製造した。一部の例を下記の表に挙げた。
【０１４９】
【表１】
2006511500.tif 000062
2006511500.tif 000063
【０１５０】
中間体９
【０１５１】
【化５９】
2006511500.tif 000064
ギ酸（５６８ｍｇ、１２．３ｍｍｏｌ）をＡｃ２Ｏ（１．０５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）に０℃で加え、得られた混合物を昇温させて６０℃とし、２．７５時間撹拌し、冷却して室温とした。ＴＨＦ（５ｍＬ）を加え、溶液を冷却して−１５℃とし、２−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルアミノ）アニリン（２．００ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）溶液で加えた。０．５時間後、反応混合物を濃縮し（４０℃で加温しながら）、得られた粗生成物をＭＰＬＣ（シリカ、９０％酢酸エチル／ヘキサン、次に１００％酢酸エチル、次に４％メタノール／酢酸エチル）によって精製して、ベンズイミダゾール１．２５ｇを得た。中間体（１．２１ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を酢酸エチルに溶かし、ＨＣｌ（ガス）をその溶液に１０分間吹き込むことで、ＢＯＣ基を脱離させた。溶媒を除去して、粗中間体１０（９６２ｍｇ）を塩酸塩として得た。
【０１５２】
ＢＯＣ中間体：Ｃ１７Ｈ２３Ｎ３Ｏ２のＥＳＩ−ＭＳ；計算値：３０１；実測値：３０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５３】
中間体１０
【０１５４】
【化６０】
2006511500.tif 000065
【０１５５】
段階Ａ
【０１５６】
【化６１】
2006511500.tif 000066
Ｎ−Ｂｏｃ−イソニペコチン酸（８．０４ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５．１３ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０．１ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（９．２ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（１００ｍＬ）中で混合した。次に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（約２００ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を追加のＤＣＭで希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物８．４３ｇを得た。それをそれ以上精製せずに用いた。Ｃ１３Ｈ２４Ｎ２Ｏ４のＥＳＩ−ＭＳ；計算値：２７２；実測値：２７３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５７】
段階Ｂ
【０１５８】
【化６２】
2006511500.tif 000067
段階Ａに記載の方法に従って製造したアミド（８．３５ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）のエーテル（１００ｍＬ）溶液を冷却し（−７８℃）、それに３．０ＭメチルマグネシウムクロライドのＴＨＦ溶液（２０．４ｍＬ、６１．３ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。得られた粘稠スラリーを昇温させて０℃とし、０．５時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液に投入し、エーテルで抽出した。エーテル層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物５．８１ｇを得たが、それについてはそれ以上の精製は必要なかった。
【０１５９】
段階Ｃ
【０１６０】
【化６３】
2006511500.tif 000068
２．０Ｍ  ＬＤＡ（ヘプタン／ＴＨＦ／ベンゼン溶液、１３．７ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）の（１００ｍＬ）ＴＨＦ溶液を冷却し（−７８℃）、それに段階Ｂに記載の方法に従って製造したメチルケトン（５．１７ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）の（４０ｍＬ）ＴＨＦ溶液を４０分間かけて滴下した。さらに２５分後、クロロトリメチルシラン（５．７９ｍＬ、４５．６ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。１時間撹拌後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液３００ｍＬに投入し、得られた混合物をエーテル２００ｍＬで２回抽出した。合わせたエーテル層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、ＴＭＳ−エノールエーテル７．３５ｇを得た。それをＴＨＦ  １２０ｍＬに再度溶かし、冷却して０℃とし、重炭酸ナトリウム（２．８７ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）、次にＮ−ブロモコハク酸イミド（４．０６ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を昇温させて室温とし、１時間１０分撹拌し、その時点でそれを飽和ＮａＨＣＯ３溶液２００ｍＬに投入した。得られた混合物をエーテル２００ｍＬで２回抽出し、合わせたエーテル層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物７．６２ｇを得た。それをそれ以上精製せずに用いた。
【０１６１】
段階Ｄ
【０１６２】
【化６４】
2006511500.tif 000069
段階Ｃに記載の方法に従って製造したブロモメチルケトン（１．４８ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を、チオホルムアミド（２９５ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）とＴＨＦ  １０ｍＬ中で混合した。反応混合物を昇温させて６０℃とし、４日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、次にブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ＭＰＬＣ（シリカ、６０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、チアゾール生成物６２７ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．７５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｂｒｍ、２Ｈ）、２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。
【０１６３】
段階Ｅ
【０１６４】
【化６５】
2006511500.tif 000070
段階Ｄに記載の方法に従って製造したチアゾール（５８８ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液（１５ｍＬ）で処理した。混合物が不均一であったことから、水１ｍＬを加えて原料を溶解させ、混合物を１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、ピペリジン塩酸塩５２６ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ９．６０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝２．８０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．１９（ｍ、２Ｈ）、２．２９（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｍ、２Ｈ）。Ｃ８Ｈ１２Ｎ２ＳのＥＳＩ−ＭＳ；計算値：１６８；実測値：１６９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６５】
中間体１１
【０１６６】
【化６６】
2006511500.tif 000071
段階Ａ
【０１６７】
【化６７】
2006511500.tif 000072
中間体１０の合成の段階Ａ〜Ｃに記載の方法に従って製造したブロモメチルケトン（２．０２ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）を、酢酸ホルムアミジン（１．３７ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）とＮＨ３（液体）（約１３０ｍＬ）中で混合し、４０℃および約１．３４ＭＰａ（１９４ｐｓｉ）で２０時間にわたりオートクレーブ中で加熱した。ＮＨ３を留去し、残留物をＤＣＭに溶かし、濾過した。濾液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１０％［１：９ＮＨ４ＯＨ／メタノール］／ＤＣＭ）による精製によって、イミダゾール生成物６４９ｍｇを得た。
【０１６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５６（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｍ、１Ｈ）、１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。
【０１６９】
段階Ｂ
【０１７０】
【化６８】
2006511500.tif 000073
段階Ａからの中間体（４０２ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）溶液に溶かし、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、ピペリジン塩酸塩３８４ｍｇを得た。Ｃ８Ｈ１３Ｎ３のＥＳＩ−ＭＳ；計算値：１５１；実測値：：１５１（Ｍ＋）。
【実施例】
【０１７１】
（実施例１）
【０１７２】
【化６９】
2006511500.tif 000074
上記の方法に従って製造した粗アルデヒド中間体１（１０７ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）を、４−フェニルピペリジン（４９．３ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）、ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（１０８ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブス（２５０ｍｇ）とＤＣＥ（５ｍＬ）中で混合し、終夜撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次にブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、０．７５／６．７５／９２．５ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離液とする分取ＴＬＣによって精製して、生成物を遊離塩基として得た。Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、２Ｈ）、７．２８〜７．３７（ｍ、４Ｈ）、７．２１（ｍ、３Ｈ）、７．０１（ｍ、２Ｈ）、４．５１（ｍ、２Ｈ）、４．１５（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．２０〜３．３３（ｍ、２Ｈ）、２．３２〜２．７５（ｍ、６Ｈ）、２．２１（ｂｒｍ、２Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．９３（ｍ、２Ｈ）。この遊離塩基をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かし、無水４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（７μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えることでＨＣｌ塩に変換し、溶媒除去して濃縮して、白色固体５０．２ｍｇ（３３％）を得た。Ｃ３０Ｈ２９Ｆ７Ｎ２ＯのＥＳＩ−ＭＳ；計算値：５６６；実測値：５６７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７３】
（実施例２）
【０１７４】
【化７０】
2006511500.tif 000075
中間体１の相当するエナンチオマーの製造において、ラセミカルボン酸の分割で（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミンに代えて（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミンを用いた以外は、全く同様にして、実施例１に記載の方法に従って製造した化合物のエナンチオマーを製造した。Ｃ３０Ｈ２９Ｆ７Ｎ２ＯのＥＳＩ−ＭＳ；計算値：５６６；実測値：５６７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７５】
実施例１に記載のものと同じ実験プロトコールを実質的に用いて別の化合物を製造し、表１および２に示した。還元的アミノ化段階によって組み込まれた必要なアミンは、市販されているか、化学文献から公知であるか、あるいは上記の方法に従って製造した。
【０１７６】
【表２】
2006511500.tif 000076
2006511500.tif 000077
2006511500.tif 000078
2006511500.tif 000079
【０１７７】
【表３】
2006511500.tif 000080
2006511500.tif 000081
【０１７８】
（実施例３）
【０１７９】
【化７１】
2006511500.tif 000082
【０１８０】
段階Ａ
【０１８１】
【化７２】
2006511500.tif 000083
ＭｇＳＯ４（６５．６ｇ、５４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（約５００ｍＬ）懸濁液に、硫酸（７．２８ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌後、４−フルオロフェニル酢酸（１８．６ｇ、１３７ｍｍｏｌ）を加え、次にｔ−ブタノール（６５．３ｍＬ、６８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２３時間高撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止した（ＭｇＳＯ４が溶解するまで）。混合物をＤＣＭで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗エステル２２．４ｇを得た。得られたｔ−ブチルエステル（１０．０ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（約７５ｍＬ）溶液を冷却し（−７８℃）、それに１ＭリチウムヘキサメチルジシラジドのＴＨＦ溶液（１４３ｍＬ、１４３ｍｍｏｌ）を滴下し、さらに３０分間撹拌し、３−ブロモ−２−メチルプロペンを滴下した。反応混合物を１．５時間かけてゆっくり昇温させて室温とした。反応混合物を水で反応停止し、濃縮した。残留物を酢酸エチルに再度溶かし、１Ｎ  ＨＣｌ溶液、次にブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、所望の標題化合物１２．３ｇを得た。それにはそれ以上の精製は必要なかった。
【０１８２】
Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｍ、２Ｈ）、４．７９（ｓ、１Ｈ）、４．７３（ｓ、１Ｈ）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。
【０１８３】
段階Ｂ
【０１８４】
【化７３】
2006511500.tif 000084
段階Ｂからのオレフィン（４．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液を冷却し（−７８℃）、それに緑／青色が消えなくなるまでオゾンを吹き込んだ。青色が消えるまで窒素を吹き込んだ。次に、水素化ホウ素ナトリウム（５７６ｍｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１．５時間撹拌した。反応混合物を水で反応停止し、濃縮してメタノールを除去した。得られた水系混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を１Ｎ  ＨＣｌ溶液およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、生成物２．３７ｇを得た。それをそれ以上精製しなかった（約６：４比のジアステレオマー）。Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｍ、１．４Ｈ）、３．４７（ｍ、０．６Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．０７（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）、１．１８（ｄ、１．２Ｈ）、１．１５（ｄ、１．８Ｈ）。
【０１８５】
段階Ｃ
【０１８６】
【化７４】
2006511500.tif 000085
段階Ｂに記載の方法に従って製造したアルコール（１．１９ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）、４−フェニルグルタルイミド（１．０４ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．４０ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を冷却し（０℃）、それにジイソプロピルアゾジカルボキシレートの溶液（１．０５ｍＬ、５．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルに再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次にブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、５０％酢酸エチル／ヘキサン）、次にＭＰＬＣ（シリカ、７５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、所望の生成物９６８ｍｇを得た。
【０１８７】
段階Ｄ
【０１８８】
【化７５】
2006511500.tif 000086
段階Ｃに記載の方法に従って製造したグルタルイミドエステル（５４４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液をＮ２雰囲気下に冷却し（０℃）、それにボランジメチルスルフィド錯体（０．３７２ｍＬ、３．７２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を昇温させて室温とし、３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（３．７３ｍＬ、３７．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２時間還流撹拌し、濃縮した。分取ＴＬＣ（シリカ、１％［１：９ＮＨ４ＯＨ／メタノール］／ＤＣＭ）による精製によって、ピペリジン生成物２７５ｍｇ（５４％）を得た。Ｃ２６Ｈ３４ＦＮＯ２のＥＳＩ−ＭＳ；計算値：４１１；実測値：４１２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８９】
段階Ｅ
【０１９０】
【化７６】
2006511500.tif 000087
段階Ｄに記載の方法に従って製造したピペリジンエステル（３０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（約３ｍＬ）溶液を、室温で終夜撹拌し、濃縮して、酸２５ｍｇを得た。それはそれ以上の精製が必要なかった（９６％）。Ｃ２２Ｈ２６ＦＮＯ２のＥＳＩ−ＭＳ；計算値：３５５；実測値：３５６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９１】
段階Ｆ
【０１９２】
【化７７】
2006511500.tif 000088
段階Ｅからの酸（２１ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン塩酸塩（１７ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１４ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２０μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（２ｍＬ）中で混合した。３０分後、ＨＯＡｔ（１０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。水層を追加のＤＣＭで逆洗浄し、合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。分取ＴＬＣ（シリカ、２％［１：９ＮＨ４ＯＨ／メタノール］／ＤＣＭ）による精製によって、アミド生成物１８ｍｇを得た。Ｃ３１Ｈ３１Ｆ７Ｎ２ＯのＥＳＩ−ＭＳ；計算値：５８０；実測値：５８１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９３】
中間体１２
【０１９４】
【化７８】
2006511500.tif 000089
【０１９５】
段階Ａ
【０１９６】
【化７９】
2006511500.tif 000090
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ＬＨＭＤＳ、（１１．３８ｇ、６８．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液をドライアイス／アセトン浴によって冷却して−７８℃とし、それにフェニル酢酸（８．０５ｇ、５９．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を注射器によって加え、得られた混合物を１時間撹拌した。混合物を２，２−ジメチルオキシ−１−ブロモエタン（１０ｇ、５９．１６ｍｍｏｌ）で処理し、終夜撹拌して昇温させて室温とした。飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）で反応停止し、得られた混合物を分液漏斗に注ぎ入れた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し（５０ｍＬで１回）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して、粗生成物１１．５０ｇ（８７％）を得た。粗残留物をフラッシュカラム（２０％酢酸エチル／ヘキサンから６０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶離液）によって精製して、ラセミ体の所望生成物９．０ｇ（６８％）を得た。冷蔵庫で終夜にて冷却した（Ｒ）（＋）−α−メチルベンジルアミン（２．５５ｍＬ、２０．１１ｍｍｏｌ、０．５当量）のエーテル（８０ｍＬ）溶液によって、所望のＳ異性体を得た。固体白色沈殿を濾過し、冷エーテルで洗浄し、酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶かし、０．５Ｎ  ＨＣｌで洗浄した（５０ｍＬで２回）。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去して、標題化合物３．４７ｇ（２６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：４．２８（ｄｄ、Ｊ＝６．４、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｄｄ、Ｊ＝７．１、８．０、１Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、２．５０〜２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．０７〜２．００（ｍ、１Ｈ）。
【０１９７】
段階Ｂ
【０１９８】
【化８０】
2006511500.tif 000091
前記酸（段階Ａに記載のもの、１．０ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン塩酸塩（１．２５ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６０２ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７７６μＬ、４．４６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）中混合物を１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、１．７１ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を塩化メチレン（３０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬで２回）、ブライン（３０ｍＬで１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を留去した。ＭＰＬＣ精製（溶離液２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって、純粋な化合物１．６２ｇ（８１％）を得た。Ｃ２１Ｈ２１ＮＯ３Ｆ６［Ｍ＋Ｈ］のＬＣ−ＭＳ；計算値：４４９．１４；実測値：４５０。
【０１９９】
段階Ｃ
【０２００】
【化８１】
2006511500.tif 000092
段階Ｂでの中間体（１．０ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を９０％トリフルオロ酢酸／水（２０ｍＬ）溶液で１０分間処理した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、エーテルで抽出した（４０ｍＬで３回）。有機層を飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬで３回）、ブライン（５０ｍＬで１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去して、粗生成物５１２ｍｇ（５７％）を得た。それ以上の精製を行わず、取得物を冷凍庫（−１６℃）中にて窒素気流下に保存した。
【０２０１】
（実施例４）
【０２０２】
【化８２】
2006511500.tif 000093
中間体１２（中間体１２、１００．０ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）、スピロインデニルピペリジン塩酸塩（７０．０ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５５μＬ、０．３１５ｍｍｏｌ）および粉砕モレキュラーシーブス（４Å、５０ｍｇ）のジクロロエタン（５ｍＬ）溶液を水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（３７８ｍｇ、１．７８３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。モレキュラーシーブスを濾去し（セライト層で）、塩化メチレンで洗浄し、合わせた有機洗浄液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬで１回）、水（１０ｍＬで２回）、ブライン（１０ｍＬで１回）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を留去して乾固させて、粗生成物１３３ｍｇ（９１％）を得た。残留物を分取ＴＬＣ（溶離液：１００％酢酸エチル）によって精製して、最終的な純粋な所望の生成物１０５．２ｍｇ（７２％）を得た。Ｃ３２Ｈ３０Ｎ２ＯＦ６［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＭＳ；計算値：５７２．２４；実測値：５７３。
【０２０３】
適宜に、フェニル酢酸に代えて多様に置換されたフェニル酢酸を用いる変更を行い、上記の実施例４と同様にして、追加の化合物を製造した。
【０２０４】
【表４】
2006511500.tif 000094
2006511500.tif 000095
【０２０５】
（実施例５）
【０２０６】
【化８３】
2006511500.tif 000096
中間体１２（中間体１２、１００．０ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）４−フェニルピペリジン塩酸塩（７０．０ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（６２μＬ、０．３５４ｍｍｏｌ）および粉砕モレキュラーシーブス（４Å、５０ｍｇ）のジクロロエタン（５ｍＬ）溶液を、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（３７８ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。モレキュラーシーブスを濾去し（セライト層で）、塩化メチレンで洗浄し、合わせた有機洗浄液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬで１回）、水（１０ｍＬで２回）、ブライン（１０ｍＬで１回）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒留去して乾固させることで、粗生成物１２０ｍｇ（８６％）を得た。残留物を分取ＴＬＣ（溶離液：５％メタノール／９５％酢酸エチル）によって精製して、最終的な純粋な所望の生成物８４．６ｍｇ（６０％）を得た。Ｃ３２Ｈ３０Ｎ２ＯＦ６［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＭＳ；計算値：５４８．２３；実測値：５４９。
【０２０７】
適宜に、フェニル酢酸に代えて多様に置換されたフェニル酢酸を用いる変更を行い、上記の実施例５と同様にして、追加の化合物を製造した。
【０２０８】
【表５】
2006511500.tif 000097
【０２０９】
中間体１３
【０２１０】
【化８４】
2006511500.tif 000098
【０２１１】
段階Ａ
【０２１２】
【化８５】
2006511500.tif 000099
４−メトキシフェニル酢酸（５．０ｇ、３０．０８８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を、水素化ナトリウム（１．６０ｇ、４０．２０ｍｍｏｌ、６０％）のＴＨＦ（５０ｍＬ）懸濁液に滴下し、２時間加熱還流した。塩の懸濁液を冷却して１０℃とし、リチウムジイソプロピルアミド（ジイソプロピルアミン（４．６４ｍＬ、３３．０９ｍｍｏｌ）およびｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、ヘキサン）２１．０ｍＬから形成）の（５０ｍＬ）テトラヒドロフラン溶液をカニューレで加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、撹拌をさらに２時間続けた。そのスラリーに、無希釈の臭化アリル（２．８６ｍＬ、３３．０９ｍｍｏｌ）を注射器によって加えた。自然に昇温して約４５℃となり、それを室温で終夜撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、水で抽出した（５０ｍＬで１回）。水層をジエチルエーテルでさらに２回洗浄した。合わせた有機抽出液を脱水し（無水硫酸マグネシウム）、溶媒留去後に粗酸５．７４ｇ（９３％）を得た。それをそれ以上精製せずに、次の段階で用いた。
【０２１３】
段階Ｂ
【０２１４】
【化８６】
2006511500.tif 000100
段階Ａからの酸および３，５−ビストリフルオロメチルベンジルアミンを原料とし、ＨＯＡｔをＨＯＢｔに代えて用いた以外は中間体１の合成の段階Ｂに記載の手順と同様にして、このアミドを合成した。Ｃ２１Ｈ１９ＮＯ２Ｆ６［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ；計算値：４３２．１３；実測値：４３２．４。
【０２１５】
段階Ｃ
【０２１６】
【化８７】
2006511500.tif 000101
前記オレフィン（９８０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を、青色が消えないことでオレフィンが完全に消費されたことが示されるまで、塩化メチレン中にて−７８℃でオゾン化した。過剰のオゾンを窒素気流でパージし、オゾニドをジメチルスルフィド（１．６ｍＬ、１２２．７ｍｍｏｌ）で還元した。冷却浴を外し、反応混合物を徐々に昇温させて室温とした。溶媒および過剰のＤＭＳを濃縮し、得られた残留物を精製せずに次の段階で用いた。
【０２１７】
（実施例６）
【０２１８】
【化８８】
2006511500.tif 000102
１．２当量のＤＩＥＡを加え、溶媒をＤＣＥに代えてＤＣＭとした以外は、実施例１の製造について記載の手順に従って、アルデヒド中間体１３および４−スピロインデニルピペリジン塩酸塩を原料として実施例６を合成した。Ｃ３３Ｈ３２Ｎ２Ｏ２Ｆ６［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ；計算値：６０３．２４；実測値：６０３．２０。
【０２１９】
（実施例７）
【０２２０】
【化８９】
2006511500.tif 000103
実施例６の製造について記載の手順に従って、酸中間体１３および４−フェニルピペリジン塩酸塩を原料として実施例７を合成した。Ｃ３１Ｈ３２Ｎ２Ｏ２Ｆ６［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ；計算値：５７９．２４；実測値：５７９．００。
【０２２１】
（実施例８）
【０２２２】
【化９０】
2006511500.tif 000104
実施例７（１００ｍｇ、塩酸塩として、０．１６３ｍｍｏｌ）の溶液を脱水塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かし、０℃で無希釈の三臭化ホウ素（９８０μＬ、０．９７５ｍｍｏｌ）によって処理した。０℃３０分間撹拌した後、昇温させて室温とし、撹拌をさらに３時間続けた。反応混合物を再度冷却して０℃とし、水酸化アンモニウム（４．０ｍＬ、３０％水溶液）で反応停止した。３０分間撹拌した後、生成物を塩化メチレンで抽出した（２０ｍＬで３回）。脱水（無水硫酸ナトリウム）後、溶媒を減圧下に除去して、所望のフェノール９３ｍｇ（１００％）を得た。Ｃ３０Ｈ３０Ｎ２Ｏ２Ｆ６［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ；計算値：：５６５．２２；実測値：５６５．００。
【０２２３】
（実施例９）
【０２２４】
【化９１】
2006511500.tif 000105
３−メトキシフェニル酢酸を４−メトキシフェニル酢酸に代えて用いた以外は、実施例７の製造について記載の合成手順を用いて実施例９を製造した。Ｃ３１Ｈ３２Ｎ２Ｏ２Ｆ６［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ；計算値：：５７９．２４；実測値：５７９．２。
【０２２５】
（実施例１０）
【０２２６】
【化９２】
2006511500.tif 000106
３−メトキシフェニル酢酸を４−メトキシフェニル酢酸に代えて用いた以外は、実施例６の製造について記載の合成手順を用いて実施例１０を製造した。Ｃ３３Ｈ３２Ｎ２Ｏ２Ｆ６［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ；計算値：６０３．２４；実測値：６４６．５。
【０２２７】
（実施例１１）
【０２２８】
【化９３】
2006511500.tif 000107
【０２２９】
段階Ａ
【０２３０】
【化９４】
2006511500.tif 000108
２５０ｍＬ丸底フラスコ中のメタノール（７５ｍＬ）に、塩化チオニル（１．６１ｍＬ、２２．１ｍｍｏｌ）をピペットで加えた。次に、３−ニトロフェニル酢酸（２ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を１時間還流し、減圧下に濃縮して、１１−Ａ（２．１２ｇ、９８．６％）を得た。粗生成物を次の段階で用いた。
【０２３１】
段階Ｂ
【０２３２】
【化９５】
2006511500.tif 000109
撹拌バー、隔壁およびアルゴン風船を取り付けた２５０ｍＬ丸底フラスコに、脱水ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の水素化ナトリウム６０％（４９０ｍｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を懸濁させた。１１−Ａ（２．１０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を注射器によって加えた。混合物を冷却して０℃としてから、臭化アリル（１．２２ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をゆっくり昇温させて室温とし、終夜撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をＭＰＬＣ（２０／８０：酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、１１−Ｂ（２．３２ｇ、９１．３％）を得た。
【０２３３】
段階Ｃ
【０２３４】
【化９６】
2006511500.tif 000110
１１−Ｂ（２．３２ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ（２５ｍＬ）を加え、次にＺｎ末（１２．９ｇ、１９７ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌してから、セライトで濾過して過剰の亜鉛を除去した。濾液を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、１１−Ｃ（２．６２ｇ、９９＋％）を得た。粗生成物を次の段階で用いた。
【０２３５】
段階Ｄ
【０２３６】
【化９７】
2006511500.tif 000111
１１−Ｃ（２．３９ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（風袋（tare））を加えた。混合物を氷浴で冷却して０℃としてから、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．２４ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を室温で終夜撹拌してから、減圧下に濃縮した。得られた油状物を酢酸エチルに再度溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をさらに、フラッシュカラム（１０／９０酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、１１−Ｄ（１．１２ｇ、最後の２段階で３７．１％）を得た。
【０２３７】
段階Ｅ
【０２３８】
【化９８】
2006511500.tif 000112
１１−Ｄ（１．１２ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）溶液をドライアイス／アセトン浴で冷却して−７８℃としてから、オゾンをオゾン発生装置から吹き込んだ。混合物が灰色−青様色に変わった後、溶液が無色となるまで窒素ガスを吹き込んだ。メチルスルフィド（２．７０ｍＬ、３６．７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を−７８℃でさらに３０分間撹拌した。反応混合物を昇温させて室温とし、減圧下に濃縮した。濃縮液を水で希釈し、エーテルで抽出し（５回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、１１−Ｅの粗生成物を得た（１．１３ｇ）。それを次の段階で直接用いた。
【０２３９】
段階Ｆ
【０２４０】
【化９９】
2006511500.tif 000113
１１−Ｅ（１．１３ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）、スピラレンジン（８１３ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６３９μＬ、３．６７ｍｍｏｌ）を塩化メチレンに溶かした。モレキュラーシーブスを加えて水を除去し、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（３．９ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を終夜撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムでの精製（２０／８０酢酸エチル／ヘキサン）によって、１１−Ｆ（１．３２ｇ、２段階で７５．４％）を得た。
【０２４１】
段階Ｇ
【０２４２】
【化１００】
2006511500.tif 000114
１１−Ｆ（１．３２ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）に溶かした。水酸化リチウム（２３２ｍｇ、５．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を撹拌し、ＴＬＣによってモニタリングした。反応終了後、混合物を減圧下に濃縮し、Ｈ２Ｏに再溶解させた。２Ｎ  ＨＣｌによって溶液のｐＨを７．０に調節し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（５回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、１１−Ｇを得た（８９０ｍｇ、６９．５％）。粗生成物を次の段階で用いた。
【０２４３】
段階Ｈ
【０２４４】
【化１０１】
2006511500.tif 000115
酸１１−Ｇ（８９０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、３，５−ビストリフルオロメチルベンジルアミン塩酸塩（５３８ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（１．３４ｍＬ、７．６８ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（２６１ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５５２ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）およびＤＣＭを終夜撹拌してから、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュカラム（１００％酢酸エチル）によって精製して、実施例１１（７４７ｍｇ、５３．７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ；分子量計算値：６８７．７１；実測値：６８８．３。
【０２４５】
（実施例１２）
【０２４６】
【化１０２】
2006511500.tif 000116
実施例１１（６４０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（７ｍＬ）を合わせ、０．５時間撹拌してから、減圧下に濃縮した。粗生成物をＤＣＭに再度溶かし、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンで塩析を行って、実施例１２を得た（６００ｍｇ、９９＋％）。ＬＣ−ＭＳ：分子量計算値：５８７．６；実測値：５８８．４。
【０２４７】
多様な実施例１２のＮ−置換誘導体を合成した。それらの化合物は、当業者には公知の簡単なカップリング反応によって製造した。下記の表６に、それら化合物をまとめてある。
【０２４８】
【表６】
2006511500.tif 000117
【０２４９】
（実施例１３）
【０２５０】
【化１０３】
2006511500.tif 000118
【０２５１】
段階Ａ
【０２５２】
【化１０４】
2006511500.tif 000119
カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（７．１７ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（５５ｍＬ）にアルゴン下で溶かした。混合物を冷却して−７８℃としてから、３−ブロモフェニル酢酸（３．０９ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を滴下漏斗で滴下した。混合物をさらに３０分間撹拌してから、臭化アリル（１．８７ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応をＴＬＣによってモニタリングした。反応完了後、混合物を減圧下に濃縮し、水に再度溶かした。水層をエーテルで洗浄し、クエン酸によって酸性とし、酢酸エチルによって抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をＭＰＬＣ（５０／５０酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、１３−Ａ（３．１８ｇ、８６．９％）を得た。
【０２５３】
段階Ｂ
【０２５４】
【化１０５】
2006511500.tif 000120
２５０ｍＬ丸底フラスコ中のメタノール（６０ｍＬ）に、塩化チオニル（１．８ｍＬ、２４．４ｍｍｏｌ）を滴下した。次に、１３−Ａ（３．１０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）の溶液を加えた。混合物を３０分間還流撹拌し、減圧下に濃縮して、１３−Ｂを得た（３．２１ｇ、９８．２％）。粗生成物を次の段階で用いた。
【０２５５】
段階Ｃ
【０２５６】
【化１０６】
2006511500.tif 000121
１３−Ｂ（３．０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃としてから、オゾンをオゾン発生器から吹き込んだ。混合物が灰色−青色になった後、窒素ガスを溶液が無色となるまで吹き込んだ。メチルスルホキシド（８．１５ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を−７８℃でさらに３０分間撹拌した。反応混合物を昇温させて室温とし、減圧下に濃縮した、濃縮液を水で希釈し、エーテルで抽出し（５回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、１３−Ｃの粗生成物を得た（３．０ｇ、１００％）。それを直ちに次の段階で用いた。
【０２５７】
段階Ｄ
【０２５８】
【化１０７】
2006511500.tif 000122
１３−Ｃ（１００ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）、スピラレンジン（８１．８ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６４．３μＬ、０．３６９ｍｍｏｌ）をＤＣＥに溶かした。モレキュラーシーブスを加えて水を除去し、最後に水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（３９２ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を終夜撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。分取ＴＬＣ（４０／６０酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、１３−Ｄ（１３３ｍｇ、８２．１％）を得た。
【０２５９】
段階Ｅ
【０２６０】
【化１０８】
2006511500.tif 000123
窒素を３０分間吹き込むことで、ＤＭＦ（２ｍＬ）の脱酸素を行ってから、１３−Ｄ（１２５ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を加えた。溶液に窒素をさらに１５分間吹き込み、Ｚｎ（ＣＮ）２およびＰｄ（ＰＰｈ３）４を加えた。窒素をさらに１５分間吹き込んだ後、混合物を加熱して８０℃とし、終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ＮＨ４ＯＨで洗浄し（２回）、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（４０／６０酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、１３−Ｅを得た（５２ｍｇ、４７．３％）。ＬＣ−ＭＳ：分子量計算値：３８６．４９；実測値：３８７．２。
【０２６１】
段階Ｆ
【０２６２】
【化１０９】
2006511500.tif 000124
１３−Ｄ（５２ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を最初にＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液に溶かした。混合物を冷却して０℃としてから、ＬｉＯＨ（２３ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃で１時間撹拌してから、昇温させて室温とし、終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を最少量のＨ２Ｏに再溶解させた。２Ｎ  ＨＣｌによってｐＨを７．０に調節した後、水層をＤＣＭで抽出した（５回）。合わせた有機層を減圧下に濃縮して、粗１３−Ｆを得た（３８．７ｍｇ、７７．４％）。それを次の段階で用いた。
【０２６３】
段階Ｇ
【０２６４】
【化１１０】
2006511500.tif 000125
中間体１３−Ｆ（３８．７ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、スピロインデンピペリジン塩酸塩（２９．１ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（７２μＬ、０．４１６ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１４．２ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（３０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液を終夜撹拌し、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（６０／４０酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、実施例１３（７４７ｍｇ、５３．７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ；分子量計算値：５９７．２２；実測値：５９８．３。
【０２６５】
（実施例１４）
【０２６６】
【化１１１】
2006511500.tif 000126
【０２６７】
段階Ａ
【０２６８】
【化１１２】
2006511500.tif 000127
１３−Ｄを原料として用い、実施例１３（段階ＦおよびＧ）に詳細に記載の方法に従って１４−Ａを製造した。
【０２６９】
段階Ｂ
【０２７０】
【化１１３】
2006511500.tif 000128
１４−Ａ（４４４ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（５６ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１９０μＬ、１．３６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（７ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）の混合物を、ＣＯ風船下に調製した。混合物を撹拌し、９５℃で終夜加熱した。固体を濾去し、溶媒を減圧下に濃縮した。濃縮物をＨ２Ｏに再度溶かし、酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をさらに、分取ＴＬＣ（６０／４０酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、実施例１４を得た（１８７ｍｇ、４３．５％）。ＬＣ−ＭＳ；分子量計算値：６３０．６２；実測値：６３１．４。
【０２７１】
（実施例１５）
【０２７２】
【化１１４】
2006511500.tif 000129
実施例１４（１８７ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）を最初にＴＨＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）の溶液に溶かした。混合物を冷却して０℃としてから、ＬｉＯＨ（２５ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃で１０分間撹拌してから、昇温させて室温とし、さらに４時間撹拌した。ＴＬＣで原料が示されたことから、１当量のＮａＯＨを加えることで反応を完結させた。反応混合物を減圧下に濃縮し、ＤＣＭに再度溶かした。４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液数滴を加え、混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（８０／２０酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、実施例１５を得た（２０ｍｇ、１０．９％）。ＬＣ−ＭＳ；分子量計算値：６１６．５９；実測値：６１７．４。
【０２７３】
（実施例１６）
【０２７４】
【化１１５】
2006511500.tif 000130
実施例１５からの生成物（１８ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、エチルアミン２Ｍ（１５μＬ、０．０２９ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（９ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）およびＤＣＭを終夜撹拌してから、１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（シリカ、１００％酢酸エチル）によって精製して、実施例１６を得た。ＬＣ−ＭＳ；分子量計算値：６４３．２６；実測値：６４４．４。
【０２７５】
中間体１４
【０２７６】
【化１１６】
2006511500.tif 000131
４−ペンテン酸（１００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン塩酸塩（２７９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１３６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７４μＬ、１．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、３８２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を塩化メチレン（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬで２回）、ブライン（２０ｍＬで１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を留去した。分取ＴＬＣ（溶離液：４０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製を行って、所望の生成物２９５ｍｇ（９０％）を得た。
【０２７７】
（実施例１７）
【０２７８】
【化１１７】
2006511500.tif 000132
中間体１４（１００ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、青色が消えなくなることでオレフィンが完全に消費されたことが示されるまで、オゾン気流を通した。過剰のオゾンを窒素気流でパージし、反応混合物を昇温させて室温とした。溶液を硫酸マグネシウムで脱水し、脱水剤を濾去し、濾液にスピロインデニルピペリジン塩酸塩（６８ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４２μＬ、０．３０７ｍｍｏｌ）、粉砕４Åモレキュラーシーブス（５０ｍｇ）を加え、得られた混合物を水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（３２５ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２４時間撹拌した後、モレキュラーシーブスを濾去し、濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬで１回）、水（５ｍＬで３回）およびブライン（１０ｍＬで１回）で洗浄した。脱水後（無水硫酸ナトリウム）、溶媒を減圧下に留去して乾固させて、粗生成物２００ｍｇを得た。それをさらに、分取ＴＬＣ（溶離液：５％メタノール／９５％酢酸エチル）によって精製して、純粋な最終生成物１３７ｍｇ（６８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．８０（ｓ、３Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７〜７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．２０〜７．１５（ｍ、２Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝５．７、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９９（ｂｒｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４８（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．３７（ｂｒｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ．２Ｈ）、２．０４（ｂｒｔ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．９６（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．３４（ｂｒｄ、１２．３Ｈｚ、２Ｈ）。Ｃ２６Ｈ２６Ｎ２ＯＦ６［Ｍ＋Ｈ］のＬＣ−ＭＳ；計算値：４９６．１９；実測値：４９７。
【０２７９】
中間体１５
【０２８０】
【化１１８】
2006511500.tif 000133
【０２８１】
段階Ａ
【０２８２】
【化１１９】
2006511500.tif 000134
ジイソプロピルアミン（３．７５ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を窒素下に冷却して−７８℃としたものに２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム（１０．７２ｍＬ、２６．７９ｍｍｏｌ）を注射器によってゆっくり加えることで、新鮮なリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）を調製した。その溶液に、ヒドロケイ皮酸メチル（４．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を注射器によって３０分間かけて滴下した。得られた溶液を−７８℃で１時間撹拌し、臭化アリル（２．７４ｍＬ、３１．７ｍｍｏｌ）を注射器によって加え、反応混合物を終夜撹拌しながら昇温させて室温とした。飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）で反応停止し、得られた混合物を分液漏斗に投入した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し（１００ｍＬで１回）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を留去した。粗残留物をＭＰＬＣ（溶離液１５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、ラセミ体の所望の生成物４．９６ｇ（９８％）を得た。
【０２８３】
段階Ｂ
【０２８４】
【化１２０】
2006511500.tif 000135
中間体１５段階Ａからの取得物（２．８６ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、青色が消えなくなることでオレフィンが完全に消費されたことが示されるまで、オゾン気流を通した。過剰のオゾンを窒素気流でパージし、昇温させて室温とした。メチルスルフィド（１０．３ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を溶液に加えて、オゾニドを還元してアルデヒドとした。溶媒を減圧下に留去し、トルエンとともに共沸させて、ほとんどのメチルスルフィドを除去した。残留物を塩化メチレン／メタノールの溶液（１：１溶液、８０ｍＬ）に取り、オルトギ酸トリメチル（７．６６ｍＬ、７０．０ｍｍｏｌ）および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（２６６ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）で処理した。終夜撹拌後、溶媒を減圧下に留去し、残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶かした。溶液を飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬで２回）、水（７５ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、前述と同様にして溶媒留去した。ＭＰＬＣ（溶離液：１５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、所望の生成物２．１６ｇ（６２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３５〜７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２５〜７．０８（ｍ、３Ｈ）、４．４２（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、２．９８（見かけのｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５〜２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．０９〜１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．８０〜１．７２（ｍ、１Ｈ）。
【０２８５】
段階Ｃ
【０２８６】
【化１２１】
2006511500.tif 000136
中間体１５段階Ｂからの取得物（２．１６ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／メタノール／水（１：１：１溶液、６０ｍＬ）溶液を水酸化リチウム・１水和物（１．８０ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）で処理し、得られた溶液を室温で４８時間撹拌した。有機溶媒を減圧下に留去して、生成物を含む水層を得た。その水層を酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ溶液によってｐＨを約６に調節した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（７５ｍＬで３回）。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（１００ｍＬで１回）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去した。残留物をトルエンと共沸させて、酢酸エチル抽出によって生じた酢酸と水を除去して、粗生成物１．７７ｇ（８７％）を得た。それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３５〜７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２５〜７．０８（ｍ、３Ｈ）、４．４２（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、２．９８（ｄｄ、Ｊ＝６．４、１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５〜２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．０５〜１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．８１〜１．７５（ｍ、１Ｈ）。
【０２８７】
中間体１６
【０２８８】
【化１２２】
2006511500.tif 000137
【０２８９】
段階Ａ
【０２９０】
【化１２３】
2006511500.tif 000138
４−（４−ホルミル−３−メトキシフェノキシ）ブチリルＡＭ樹脂をジクロロエタン（２０ｍＬ）中で３０分間膨潤させてから、溶媒を排液した。５％オルトギ酸トリメチルのジクロロエタン（１５ｍＬ）中カクテルの新鮮なものを樹脂に加えた。この懸濁液に、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（１．００ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（８５８ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を回転装置上で、最初の５時間は１５分ごとに圧抜きを行いながら１５時間回した。溶媒を抜き取り、樹脂ビーズをメタノール（１０ｍＬで２回）、ジクロロエタン（１０ｍで３回Ｌ）、ジメチルホルムアミド（１０ｍＬで５回）、塩化メチレン（１０ｍＬで３回）およびエーテル（１０ｍＬで３回）で洗浄した。最初に、容器に窒素を流すことによって樹脂を乾燥させ、次に高真空下にて終夜乾燥させた。
【０２９１】
段階Ｂ
【０２９２】
【化１２４】
2006511500.tif 000139
中間体１６段階Ａから製造した樹脂（５０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２ｍＬ）中で１５分間膨潤させ、その後溶媒を排液した。その予め膨潤させた樹脂に、ＨＯＡｔ（１９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、中間体１５（３３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、脱水塩化メチレン（２ｍＬ）を加え、２分間振盪した。その混合物にＤＩＣＩ（２２μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を回転装置上で終夜回転させた。溶媒を排液し、樹脂ビーズをメタノール（１０ｍＬで２回）、ジクロロエタン（１０ｍＬで３回）、ジメチルホルムアミド（１０ｍＬで５回）、塩化メチレン（１０ｍＬで３回）およびエーテル（１０ｍＬで３回）で洗浄した。樹脂を最初に、窒素を容器に流すことで乾燥させ、次に高真空下に終夜乾燥させた。
【０２９３】
段階Ｃ
【０２９４】
【化１２５】
2006511500.tif 000140
中間体１６段階Ｂから製造された樹脂（５０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を、予め混合しておいた１％トリフルオロ酢酸の塩化メチレン（２ｍＬ）中カクテルで２時間処理した。溶媒を排液し、樹脂ビーズ塩化メチレン（１ｍＬで１０回）、１％Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの塩化メチレン溶液（１ｍＬで５回）、そして再度塩化メチレン（１ｍＬで６回）で洗浄した。樹脂を最初に、窒素を容器に流すことで乾燥させ、次に高真空下に終夜乾燥させた。
【０２９５】
（実施例１８）
【０２９６】
【化１２６】
2006511500.tif 000141
得られた樹脂（中間体１６、５０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（２ｍＬ）中で１５分間膨潤させてから、溶媒を排液した。新鮮な５％オルトギ酸トリメチルのジクロロエタン（２ｍＬ）中カクテルを樹脂に加えた。その懸濁液に、スピロインデニルピペリジン塩酸塩（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２４μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（５７ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を回転装置上で、最初の３時間は１５分ごとに圧抜きを行いながら１５時間回転させた。溶媒を排液し、樹脂ビーズをメタノール（２ｍＬで３回）、ジクロロエタン（２ｍＬで５回）、ジメチルホルムアミド（２ｍＬで５回）、塩化メチレン（２ｍＬで１０回）で洗浄した。樹脂を直ちに、予め混合しておいた２５％トリフルオロ酢酸の塩化メチレン（２ｍＬ）中カクテルで２時間処理した。酸性溶液で処理した後に、ビーズは暗赤色になった。溶媒を塩化メチレン洗浄液（２ｍＬで３回）とともに回収し、減圧下に濃縮して乾固させて、ＨＰＬＣ純度分析が９１％である所望の最終生成物２．５ｍｇ（３１％）を得た。
【０２９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８〜７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１８〜７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．９９（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．９０（ｂｒｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｄ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｄ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４〜３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｐ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６〜３．２６（ｍ、Ｊ＝３Ｈ）３．１８〜３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｄｄ、Ｊ＝９．１，１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５（ｄｄ、Ｊ＝６．１，１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６〜２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．５０〜２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．２２〜２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．０８〜１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．５２（ｂｒｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、２Ｈ）。Ｃ３３Ｈ３２Ｎ２ＯＦ６［Ｍ＋Ｈ］のＬＣ−ＭＳ；計算値：５８６．２４；実測値：５８７。
【０２９８】
ベンジル中間体に代えて他のアリールおよびアルキル基を用いるという変更を加えて、実施例１８と同様にして、追加の化合物を製造した。
【０２９９】
【表７】
2006511500.tif 000142
2006511500.tif 000143
【０３００】
ビス３，５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンに代えて各種の置換ベンジルアミン類を用いるという変更を加えて、実施例１８と同様にして、追加の化合物を製造した。
【０３０１】
【表８】
2006511500.tif 000144
2006511500.tif 000145
【０３０２】
中間体１７
【０３０３】
【化１２７】
2006511500.tif 000146
【０３０４】
段階Ａ
【０３０５】
【化１２８】
2006511500.tif 000147
４−ペンテン酸（２．８３ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．８９ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を窒素下に冷却して０℃とし、それに注射器によってピバロイルクロライド（３．４８ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液をモニタリングした温度で１時間撹拌した。ピバロイルクロライドを加えるとすぐに白色沈殿が生成する。
【０３０６】
第２のフラスコで、（Ｓ）−（−）−４−ベンジル−２−オキサゾリジン（エバンス補助剤、５．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を窒素下に冷却して−７８℃とし、それに１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（１８．５１ｍＬ、２９．６３ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液もモニタリング温度で１時間撹拌した。
【０３０７】
１時間撹拌後、４−ペンテン酸溶液をエバンス補助剤溶液にカニューレで加えることで、これら２種類の溶液を混合した。得られた混合物を終夜撹拌しながら、昇温させて室温とした。水（８０ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチル（１６０ｍＬ）で希釈した。有機層を抽出し、水（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去した。残留物をＭＰＬＣ（溶離液：３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物５．３４ｇ（７３％）を得た。
【０３０８】
段階Ｂ
【０３０９】
【化１２９】
2006511500.tif 000148
中間体１７段階Ａからの取得物（４．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、青色が消えなくなってオレフィンが完全に消費されていることが示されるまで、オゾン気流を流した。過剰のオゾンを窒素気流でパージし、昇温させて室温とした。メチルスルフィド（１１．５ｍＬ、１５４ｍｍｏｌ）を溶液に加えて、オゾニドをアルデヒドに還元した。溶媒を減圧下に留去し、トルエンと共沸させて、ほとんどのメチルスルフィドを除去した。
【０３１０】
残留物を塩化メチレン／メタノールの溶液（１：１溶液、１００ｍＬ）に取り、オルトギ酸トリメチル（８．４３ｍＬ、７７．２ｍｍｏｌ）および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（２９５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）で処理した。終夜撹拌後、溶媒を減圧下に留去し、残留物を酢酸エチルに溶かした（３００ｍＬ）。溶液を飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬで２回）、水（７５ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を前記と同様にして留去した。ＭＰＬＣ（溶離液：５０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、所望の生成物４．３３ｇ（９２％）を得た。
【０３１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．４０〜７．２４（ｍ、３Ｈ）、７．２２〜７．１８（ｍ、２Ｈ）、４．７６〜４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．５１（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４〜４．０８（ｍ、３Ｈ）３．３２（ｓ、３Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｄｄ、Ｊ＝３．４、１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５〜２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｄｄ、Ｊ＝９．６、１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６〜２．００（ｍ、２Ｈ）。
【０３１２】
段階Ｃ
【０３１３】
【化１３０】
2006511500.tif 000149
ジイソプロピルアミン（２８０μＬ、２．０ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を窒素下に冷却して−７８℃としたものに２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム（７９１μＬ、２．００ｍｍｏｌ）を注射器によってゆっくり加えることで、新鮮なリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）を調製した。この溶液に、中間体１７段階Ｂからの生成物（５２０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１６ｍＬ）溶液を注射器によって１５分間かけて滴下した。得られた溶液を−７８℃で１時間撹拌し、ヨウ化メチル（１６２μＬ、２．６０ｍｍｏｌ）を注射器によって加え、反応混合物を終夜撹拌しながら、昇温させて室温とした。飽和塩化アンモニウム溶液（２５ｍＬ）で反応停止し、得られた混合物を分液漏斗に投入した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し（１５ｍＬで１回）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を留去した。粗残留物をＭＰＬＣ（溶離液４０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、所望の異性体的に純粋な２−（Ｒ）−メチル置換生成物４２２ｍｇ（７７％）を得た。
【０３１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．４０〜７．２４（ｍ、３Ｈ）、７．２２〜７．１８（ｍ、２Ｈ）、４．７２〜４．６７（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４〜４．１７（ｍ、３Ｈ）、３．９５〜３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｄｄ、Ｊ＝３．４、１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９（ｄｄ、Ｊ＝９．５、１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．２４〜２．１６（ｍ、１Ｈ）、１．７３（ｄｔ、Ｊ＝５．２、１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３１５】
段階Ｄ
【０３１６】
【化１３１】
2006511500.tif 000150
中間体１７段階Ｃからの生成物（４００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を９０％トリフルオロ酢酸／水溶液（８ｍＬ）で１０分間処理した。反応混合物を水（１２ｍＬ）で希釈し、エーテルで抽出した（１０ｍＬで３回）。有機層を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬで３回）、ブライン（１０ｍＬで１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去して、粗生成物３６１ｍｇ（１００％）を得た。
【０３１７】
上記粗生成物（３６１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、スピロインデニルピペリジン塩酸塩（２６６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２０５μＬ、１．２０ｍｍｏｌ）および粉砕モレキュラーシーブス（４Å、１５０ｍｇ）のジクロロエタン（２０ｍＬ）溶液を水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１．３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。モレキュラーシーブスを濾去し（セライト層）、塩化メチレンで洗浄し、合わせた有機洗浄液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬで１回）、ブライン（２０ｍＬで１回）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を留去して乾固させ、残留物を分取ＴＬＣ（溶離液：５％メタノール／９５％酢酸エチル）によって精製して、所望の生成物２４５ｍｇ（４６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３８〜７．１４（ｍ、９Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１〜４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．３０〜４．２１（ｍ、２Ｈ）、３．９３〜３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｄｄ、Ｊ＝３．４、１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．００（ｂｒｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．８２（ｄｄ、Ｊ＝９．６、１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．５２（ｂｒｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．３８〜２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．１７〜２．０８（ｍ、３Ｈ）、１．７３〜１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．３６（ｂｒｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２８Ｈ３２Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］のＬＣ−ＭＳ；計算値：４４４．２４；実測値：４４５。
【０３１８】
段階Ｅ
【０３１９】
【化１３２】
2006511500.tif 000151
過酸化水素（９４μＬ、０．９０ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム・１水和物（１８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、水（０．６６７ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液を氷／水浴で冷却して０℃で調製し、それに中間体１７段階Ｄからの化合物（１００ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を注射器によって加えた。０℃で１０分間撹拌した後に、得られた混合物は濁り、さらに１時間撹拌したら透明となった。反応液をエーテルで洗浄し（５ｍＬで２回）、１Ｎ  ＨＣｌを注意深く加えることで水層のｐＨを７に調節した。生成物を、塩化メチレンで中性水層から抽出した（５ｍＬで６回）。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、所望の粗生成物２０ｍｇ（３２％）を透明油状物として得た。
【０３２０】
（実施例１９）
【０３２１】
【化１３３】
2006511500.tif 000152
前記酸（中間体１７、１５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン塩酸塩（１５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）中混合物を、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を塩化メチレン（５ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬで２回）、ブライン（５ｍＬで１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を留去した。分取ＴＬＣ（溶離液：５％メタノール／９５％酢酸エチル）によって生成を行って、所望の最終生成物１４．１ｍｇ（４０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．８０（ｓ、２Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．３４〜７．１８（ｍ、４Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８〜４．５６（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｂｒｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、２Ｈ）２．７９（ｂｒｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．５２（ｂｒｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０〜２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．４７〜２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．３６（ｄｔ、Ｊ＝３．０、１３．４Ｈｚ、１Ｈ）２．２７（ｄｔ、３．１，１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．０８〜２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．９６（見かけのｂｒｄｔ、Ｊ＝２．８、１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．９０〜１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．４０〜１．２９（ｍ、２Ｈ）１．２９（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２７Ｈ２８Ｎ２ＯＦ６［Ｍ＋Ｈ］のＬＣ−ＭＳ；計算値：５１０．２１；実測値：５１１。
【０３２２】
メチルを各種アルキル基に代えるという変更を加えて、上記の実施例１９と同様にして別の化合物を製造した。
【０３２３】
【表９】
2006511500.tif 000153
2006511500.tif 000154
【０３２４】
中間体１８
【０３２５】
【化１３４】
2006511500.tif 000155
【０３２６】
段階Ａ
【０３２７】
【化１３５】
2006511500.tif 000156
シクロプロパン酢酸（１０．２ｇ、１０２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３１．５ｍＬ、２２４ｍｍｏｌ）を含む溶液を冷却して−７８℃とし、ブチルリチウム（１．６Ｍ、１４０ｍＬ）を滴下した。白色懸濁液を昇温させてほぼ＋１５℃とし、それを５０℃で３０分間加熱した。反応混合物を再度冷却して−１０℃とし、２，２−ジメトキシ−１−ブロモエタン（２４．１ｍＬ、２０４ｍｍｏｌ）で処理した。冷却浴を外し、反応混合物を昇温させて室温とした。＋５０℃で３０分間加熱することで反応を完結させた。それを室温で終夜放置した。反応混合物を水で希釈し、非酸性成分をジエチルエーテルで抽出した。水溶液のｐＨを酸性とし（クエン酸２０ｇ）、ジエチルエーテルで再度抽出した。合わせた（酸性）抽出液を無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒留去して乾固させた。粗生成物をさらに、蒸留によって精製して、回収原料のシクロプロパ酢酸４．７４４７ｇ（沸点：７５℃／０．３ｍｍＨｇ）および所望の生成物６．１５３８ｇ（３２％）（沸点：１１０℃／０．３ｍｍＨｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．５１（ｔ、Ｊ＝５．７２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２（ｓ、６Ｈ）、２．１４（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．７、９．２，６．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．９０（ｄｔ、Ｊ＝１４．０、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．７２（ｄｄｄ、Ｊ＝９．６、９．６、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、０．９２（ｍ、１Ｈ）、０．５６（ｍ、２Ｈ）、０．３８（ｍ、１Ｈ）、０．２０（ｍ、１Ｈ）。
【０３２８】
段階Ｂ
【０３２９】
【化１３６】
2006511500.tif 000157
前段階からの酸（１．４０ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．２６ｍＬ、７．４４ｍｍｏｌ）溶液を０℃とし、それをピバロイルクロライド（８９６ｍｇ、７．４４ｍｍｏｌ）で処理し、その温度で１時間撹拌した。別のフラスコで、５−（５Ｒ）−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（１．３２ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を、−７８℃にてｎ−ブチルリチウム（３．１２ｍＬ、１．６Ｍヘキサン溶液、７．８１ｍｍｏｌ）で処理し、その温度で１時間撹拌した。得られたリチウム塩の溶液を、０℃の活性化酸が入った前記フラスコに移し入れ、溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を水（５０ｍＬ）に取り、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで４回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、濾過し、溶媒をロータリーエバポレータで留去した。酢酸エチル／ヘキサン（３：７）を溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィー（ローバー（Lobar）、リクロプレプ（Lichroprep）Ｓｉ６０、４０〜６３μｍ）によって、高溶離ジアステレオマー異性体８２８ｍｇ、（３２％）および低溶離ジアステレオマー異性体２７７．６ｍｇ（１１％）を得た。側鎖内に含まれる絶対立体化学（Ｃ２）は、最大薬理活性を得るのに至適なものであった。
【０３３０】
Ｈｉ−Ｒｆ−ジアステレオマー異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｍ、３Ｈ）、４．６８（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ｄｄ、Ｊ＝７．１，４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．４４（ｄｄ、Ｊ＝１２．７、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．３５（Ｊ＝１４．０、９．６、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．９７（ｄｔ、Ｊ１４．０、４．１Ｈｚ）、１．０６（ｍ、１Ｈ）、０．５８（ｍ、１Ｈ）、０．４６（ｍ、１Ｈ）、０．３３（ｍ、１Ｈ）、０．２５（ｍ、１Ｈ）。
【０３３１】
Ｌｏ−Ｒｆ−ジアステレオマー異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２４〜７．３６（ｂｍ、５Ｈ）、４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．４７（ｄｄ、Ｊ＝７．１，４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｍ、２Ｈ）、３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、２．８５（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、９．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．３３（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．０、９．９、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．９４（ｄｔ、Ｊ＝１４．０、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．０８（ｍ、１Ｈ）、０．６１（ｍ、１Ｈ）、０．５０（ｍ、２Ｈ）、０．２９（ｍ、１Ｈ）。
【０３３２】
段階Ｃ
【０３３３】
【化１３７】
2006511500.tif 000158
前段階からの極性が高い方のアセタール（２７７．０ｍｇ、０．７９７３ｍｍｏｌ、Ｌｏ−Ｒｆ−ジアステレオマー異性体）を９０％トリフルオロ酢酸で短時間処理し、ジエチルエーテルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒留去して乾固させて、個々のアルデヒド２６５ｍｇ（９６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：９．７６（ｓ、１Ｈ）、７．３６〜７．２４（ｂｍ、５Ｈ）、４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｄｄ、Ｊ＝８．９、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．７、９．８、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９（ｄｄ、Ｊ＝１８．５、１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．８７（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３（ｄｄｄ、Ｊ＝１８．５、４．１、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．０２（ｍ、１Ｈ）、０．６８（ｍ、１Ｈ）、０．６２（ｍ、１Ｈ）、０．５４（ｍ、１Ｈ）、０．２７（ｍ、１Ｈ）。
【０３３４】
段階Ｄ
【０３３５】
【化１３８】
2006511500.tif 000159
前段階からのアルデヒド（２６５ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）、メチルスピロインデン塩酸塩（１８８ｍｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１３５μＬ、０．７９７ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液を水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（５００ｍｇ、２．３５９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬで１回）、水（３０ｍＬで１回）およびブライン（３０ｍＬで１回）で洗浄した。それを無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して、次の段階を行うには十分な純度の生成物３３０．７ｍｇ（８６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４０〜７．１２（ｂｍ、９Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝ｍ５．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４（ｍ、１Ｈ）、４．２７（ｔ、Ｊ＝８．９２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｄｄ、Ｊ＝８．９、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、９．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．２４（ｍ、４Ｈ）、１．３０（ｍ、１Ｈ）、１．１（ｍ、１Ｈ）、０．６４（ｍ、１Ｈ）、０．５４（ｍ、１Ｈ）、０．４７（ｍ、１Ｈ）、０．３２（ｍ、４Ｈ）。
【０３３６】
段階Ｅ
【０３３７】
【化１３９】
2006511500.tif 000160
前段階からのイミド（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、過酸化水素７５μＬ（３０％水溶液、約１．１ｍｍｏｌ）で処理し、次に水酸化リチウム（１４ｍｇ）の水（１．０ｍＬ）溶液で処理した。その混合物を０℃で１０分間撹拌し、飽和亜硫酸ナトリウム溶液（５２０μＬ）で反応停止した。ほとんどのＴＨＦをロータリーエバポレータで留去し、残留物を水（２ｍＬ）で希釈し、塩化メチレンで抽出して（２ｍＬで３回）、非酸性反応成分を得た。ｐＨを調節して７．０とし（１Ｎ  ＨＣｌ）、生成物をクロロホルムで抽出した（４ｍＬで６回）。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させて、所望の酸４０．２ｍｇ（７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３５（ｂｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｂｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７〜７．２０（ｂｍ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４（ｂｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２（ｄｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．１３（ｍ、１Ｈ）、２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．７１（ｄｔ、Ｊ＝１３．５、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｄｔ、Ｊ＝１３．７、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．４１（ｔ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．００（ｍ、１Ｈ）、１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｄｔ、Ｊ＝１４．０、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．０５（ｍ、１Ｈ）、０．６８（ｍ、１Ｈ）、０．５８（ｍ、１Ｈ）、０．５１（ｍ、１Ｈ）、０．３６（ｄ、Ｊ＝６．６３Ｈｚ、３Ｈ）、０．１８（ｍ、１Ｈ）。
【０３３８】
中間体１９
【０３３９】
【化１４０】
2006511500.tif 000161
相当するキラル酸（６５０ｍｇ、４．６３６８ｍｍｏｌ、中間体１８について記載の方法によるＮ−シクロプロパニルアセチル−５−（Ｓ）−ベンジルオキサゾリジン−２−オンのアリル化および補助基の開裂よって得たもの）から合成し、次に中間体１段階Ｂ下に記載の方法と同様にして３，５−ビストリフルオロメチルベンジルアミン塩酸塩を用いたアミド形成を行った。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）、６．２０（ｂｓ、１Ｈ）、５．８１（ｍ、１Ｈ）、５．１１（ｂｄｄ、Ｊ＝１７．２、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４（ｂｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（ｍ、２Ｈ）、２．５６（ｍ、２Ｈ）、１．５３（ｄｄｄ、Ｊ＝９．８、８．２，５．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．０１（ｍ、１Ｈ）、０．６５（ｍ、２Ｈ）、０．２５（ｍ、２Ｈ）。
【０３４０】
（実施例２０）
【０３４１】
【化１４１】
2006511500.tif 000162
【０３４２】
手順Ａ
中間体１８（１４５ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）、３，５−ビストリフルオロメチルベンジルアミン塩酸塩（１２５ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（６０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（７８μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、１３０ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で終夜撹拌した。塩化メチレン（３０ｍＬ）を加え、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬで１回）で抽出した。水相を塩化メチレンで抽出し（２０ｍＬで２回）、有機相を合わせ、脱水し、溶媒留去して乾固させることで、粗生成物１７４．７ｍｇを得た。それをさらに、分取ＴＬＣ（１００％酢酸エチル）によって精製して、純粋な生成物１１５．１ｍｇ（４７％）を得た。
【０３４３】
手順Ｂ
オレフィン中間体１９（６０３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、青色が消えなくなることでオレフィンが完全に消費されたことが示されるまでオゾン気流を通した。過剰のオゾンを窒素でパージし、オゾニド溶液を昇温させて室温とした。溶液を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。３−メチル−４−スピロインデニルピペリジン塩酸塩（３８９ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加え、次に４Åモレキュラーシーブス、ジイソプロピルエチルアミン（２８７μＬ、１．６５ｍｍｏｌ）、そして最後に水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１．７５ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）を加えた。室温での撹拌を終夜続けた。反応混合物を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、モレキュラーシーブスをセライト層で濾去した。濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出し（５０ｍＬで１回）、水系抽出液を塩化メチレンで逆洗浄した（５０ｍＬで１回）。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール／９５：５）によって精製して、純粋な生成物５３３ｍｇ（５８％）を得た。
【０３４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（塩酸塩、ＣＤＣｌ３）：１１．９（ｂｓ、１Ｈ）、８．５（ｂｓ、１Ｈ）、７．８６（ｂｓ、２Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．３５〜７．２５（ｂｍ、３Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｄｄ、Ｊ＝１５．６、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｄｄ、１５．６、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｂｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．１４（ｍ、２Ｈ）、２．９８（ｂｓ、１Ｈ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．０５（ｍ、１Ｈ）、０．６４（ｍ、２Ｈ）、０．４７（ｍ、１Ｈ）、０．４３（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．２５（ｍ、１Ｈ）。
【０３４５】
（実施例２１）
【０３４６】
【化１４２】
2006511500.tif 000163
中間体１８段階Ｄで４−スピロインデニルピペリジンを３−メチル−４−スピロインデニルピペリジンに代えて用いた以外は、実施例２０の製造について記載の手順に従って、実施例２１を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８０（ｂｓ、３Ｈ）、７．３３（ｂｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８〜７．１８（ｂｍ、３Ｈ）、７．０７（ｂｓ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｂｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５（ｂｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｄｔ、Ｊ＝Ｊ＝１１．１，２．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．２７（ｄｔ、Ｊ＝１１．７、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５（ｍ、４Ｈ）、１．８６（ｍ、３Ｈ）、１．３５（ｍ、２Ｈ）、１．０５（ｍ、１Ｈ）、０．６６（ｍ、２Ｈ）、０．２７（ｍ、２Ｈ）。
【０３４７】
（実施例２２）
【０３４８】
【化１４３】
2006511500.tif 000164
中間体１８段階Ｄで４−（４−フルオロフェニル）ピペリジンを３−メチル−４−スピロインデニルピペリジンに代えて用いた以外は、実施例２０の製造について記載の手順に従って実施例２２を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８０（ｂｓ、１Ｈ）、７．７７（ｂｓ、２Ｈ）、７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．９８（ｍ、２Ｈ）、４．６３３（ｍ、２Ｈ）、３．０３（ｂｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５（ｂｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．１〜１．９（ｂｍ、４Ｈ）、１．８６〜１．５０（ｂｍ、７Ｈ）、１．０５（ｍ、１Ｈ）、０．６４（ｍ、２Ｈ）、０．２８（ｍ、１Ｈ）、０．２０（ｍ、１Ｈ）。
【０３４９】
（実施例２３）
【０３５０】
【化１４４】
2006511500.tif 000165
中間体１８段階Ｄで４−フェニルピペリジンを３−メチル−４−スピロインデニルピペリジンに代えて用いた以外は、実施例２０の製造について記載の手順に従って実施例２３を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．７９（ｂｓ、１Ｈ）、７．７８（ｂｓ、２Ｈ）、７．３２〜７．１５（ｂｍ、５Ｈ）、４．６２（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｂｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５（ｂｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｄｔ、Ｊ＝１２．１，２．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．０４〜１．５８（ｂｍ、１０Ｈ）、１．０５（ｍ、１Ｈ）、０．６４（ｍ、２Ｈ）、０．３２〜０．１８（ｂｍ、２Ｈ）。
【０３５１】
（実施例２４）
【０３５２】
【化１４５】
2006511500.tif 000166
実施例２０の製造について記載の手順と同様にして、実施例２４を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８２（ｓ、２Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．３２〜７．１８（ｂｍ、５Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｄｄ、Ｊ＝６．２、１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｄｄ、Ｊ＝１５．６、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０（ｂｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８（ｂｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．５４（ｂｓ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｍ、３Ｈ）、１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．３７（ｍ、１Ｈ）、１．２８（ｂｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、０．７２（ｍ、１Ｈ）、０．４５（ｍ、２Ｈ）、０．３２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．１（ｍ、２Ｈ）。
【０３５３】
（実施例２５）
【０３５４】
【化１４６】
2006511500.tif 000167
実施例２０の製造について記載の手順と同様にして、実施例２５を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．７８（ｓ、３Ｈ）、７．３２〜７．１８（ｂｍ、４Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｄｄ、Ｊ＝１５．８、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｄｄ、Ｊ＝１５．６、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０（ｂｓ、１Ｈ）、２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．７〜１．６（ｂｍ、２２Ｈ）、１．２８（ｍ、１Ｈ）、０．３３（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．０９（ｓ、１Ｈ）。
【０３５５】
中間体２０
【０３５６】
【化１４７】
2006511500.tif 000168
【０３５７】
段階Ａ
【０３５８】
【化１４８】
2006511500.tif 000169
ジイソプロピルアミン（３．２４ｍＬ、２３．１ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を窒素下に冷却して−７８℃としたものに２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム（９．２４４ｍＬ、２３．１１ｍｍｏｌ）を注射器によってゆっくり加えることで、新鮮なリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）を調製した。この溶液に、シクロヘキシル酢酸エチル（３．７７ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液を注射器によって３０分間かけて滴下した。得られた溶液を−７８℃で１時間撹拌し、臭化アリル（２．３７ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）を注射器によって加え、反応混合物を終夜撹拌しながら、昇温させて室温とした。飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）で反応停止し、得られた混合物を分液漏斗に投入した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し（１００ｍＬで１回）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を留去した。粗残留物をＭＰＬＣ（溶離液１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、ラセミ体の所望生成物４．２４ｇ（９９％）を得た。
【０３５９】
段階Ｂ
【０３６０】
【化１４９】
2006511500.tif 000170
中間体２０段階Ａで合成した化合物（５００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、青色が消えなくなることでオレフィンが完全に消費されたことが示されるまでオゾン気流を通した。過剰のオゾンを窒素気流でパージし、昇温させて室温とした。溶液を硫酸マグネシウムで脱水し、脱水剤を濾去し、濾液にスピロインデニルピペリジン塩酸塩（４１９ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３２８μＬ、１．８０ｍｍｏｌ）、粉砕４Åモレキュラーシーブス（２５０ｍｇ）を加え、得られた混合物を水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（２．００ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２４時間撹拌後、モレキュラーシーブスを濾去し、濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬで１回）、水（５０ｍＬで３回）およびブライン（１００ｍＬで１回）で洗浄した。脱水後（無水硫酸ナトリウム）、溶媒を減圧下に留去して乾固させて、粗生成物６２０ｍｇを得た。それをさらに、分取ＴＬＣ（溶離液：１００％酢酸エチル）によって精製して、純粋な所望の生成物４５６ｍｇ（６６％）を得た。Ｃ２５Ｈ３５ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＭＳ；計算値：３８１．２７；実測値：３８２。
【０３６１】
段階Ｃ
【０３６２】
【化１５０】
2006511500.tif 000171
中間体２０段階Ｂからの取得物（４５０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／メタノール／水（１：１：１溶液、３０ｍＬ）溶液を、水酸化リチウム・１水和物（１８８ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）で処理し、得られた溶液を室温で４８時間撹拌した。有機溶媒を減圧下に留去して、生成物を含む水層を得た。水層を酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈し、６Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨを約３に調節した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬで１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物をトルエンと共沸させて酢酸エチル抽出によって生じた酢酸と水を除去して、粗生成物３９７ｍｇ（９１％）を得た。、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０３６３】
（実施例２６）
【０３６４】
【化１５１】
2006511500.tif 000172
前記酸（中間体２０、１５０ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン塩酸塩（１０９ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（５３ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６７μＬ、０．３８７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）中混合物を１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、１４８ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を塩化メチレン（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬで２回）、ブライン（２０ｍＬで１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を留去した。分取ＴＬＣ（溶離液：６０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製を行って、所望の最終生成物１７３ｍｇ（７７％）を得た。Ｃ３２Ｈ３６Ｎ２ＯＦ６［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＭＳ；計算値：５７８．２７；実測値：５７９。
【０３６５】
中間体２１
【０３６６】
【化１５２】
2006511500.tif 000173
【０３６７】
段階Ａ
【０３６８】
【化１５３】
2006511500.tif 000174
酢酸エチル−３−ピリジル（５．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）および酸化白金（５００ｍｇ）の酸性エタノール（１％ＨＣｌ／ＥｔＯＨ  ２００ｍＬ）懸濁液をパールの振盪器に乗せ、約０．３５ＭＰａ（５０ｐｓｉ）の水素で１５時間処理した。反応液に窒素を流し、触媒を濾去し（セライト層）、溶媒を減圧下に留去して、白色固体５．８６ｇ（１００％）を得た。
【０３６９】
次に、取得物を塩化メチレン（２００ｍＬ）に溶かし、ジイソプロピルエチルアミン（５．２５ｍＬ、３０．２６ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（７．００ｇ、３１．７７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。溶液を１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去して、粗生成物７．５ｇ（９７％）を黄色油状物として得た。ＭＰＬＣ（溶離液：１０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製を行って、純粋な所望の生成物６．２２ｇ（８０％）を得た。
【０３７０】
段階Ｂ
【０３７１】
【化１５４】
2006511500.tif 000175
ジイソプロピルアミン（１．８０ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を窒素下に冷却して−７８℃としたものに２．５Ｍのｔ−ブチルリチウム（５．１３ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）を注射器によってゆっくり加えることで、新鮮なリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）を調製した。この溶液に、中間体２１の段階Ａからの生成物（３．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液を注射器によって３０分間かけて滴下した。得られた溶液を−７８℃で１時間撹拌し、臭化アリル（１．３２ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）を注射器によって加え、反応混合物を終夜撹拌しながら、昇温させて室温とした。飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）で反応停止し、得られた混合物を分液漏斗に投入した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し（１００ｍＬで１回）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を留去した。粗残留物をＭＰＬＣ（溶離液３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、ラセミ体の所望生成物３．２２ｇ（９３％）を得た。
【０３７２】
段階Ｃ
【０３７３】
【化１５５】
2006511500.tif 000176
中間体２１段階Ｂで合成した化合物（１．００ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３５ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、青色が消えなくなることでオレフィンが完全に消費されたことが示されるまでオゾン気流を通した。過剰のオゾンを窒素気流でパージし、昇温させて室温とした。溶液を硫酸マグネシウムで脱水し、脱水剤を濾去し、濾液にスピロインデニルピペリジン塩酸塩（７４５ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５８５μＬ、３．３６ｍｍｏｌ）、粉砕４Åモレキュラーシーブス（５００ｍｇ）を加え、得られた混合物を水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（３．５６ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２４時間撹拌後、モレキュラーシーブスを濾去し、濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬで１回）、水（５０ｍＬで３回）およびブライン（１００ｍＬで１回）で洗浄した。脱水後（無水硫酸ナトリウム）、溶媒を減圧下に留去して乾固させて、粗生成物７５０ｍｇを得た。それをさらに、分取ＴＬＣ（溶離液：１００％酢酸エチル）によって精製して、純粋な所望の生成物６４０ｍｇ（５１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６〜７．１８（ｍ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝５．７、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６〜４．１７（ｍ、１Ｈ）、４．０６〜３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．０４〜２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．６８（見かけのｔ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５１〜２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．４３〜２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｂｒｔ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．２４〜２．１２（ｍ、２Ｈ）、２．００〜１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．８２〜１．６４（ｍ、４Ｈ）、１．４７（ｂｒｓ、９Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２８Ｈ４０Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］のＬＣ−ＭＳ；計算値：４６８．３０；実測値：４６９。
【０３７４】
段階Ｄ
【０３７５】
【化１５６】
2006511500.tif 000177
中間体２１段階Ｃからの取得物（６４０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／メタノール／水（１：１：１溶液、３０ｍＬ）溶液を、水酸化リチウム・１水和物（２１４ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）で処理し、得られた溶液を室温で４８時間撹拌した。有機溶媒を減圧下に留去して、生成物を含む水層を得た。水層を酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈し、６Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨを約３に調節した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬで１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物をトルエンと共沸させて酢酸エチル抽出によって生じた酢酸と水を除去して、粗生成物５１０ｍｇ（８０％）を得た。、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０３７６】
段階Ｅ
【０３７７】
【化１５７】
2006511500.tif 000178
前記酸（中間体２１段階Ｄ、３６０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン塩酸塩（２１２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１０４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３２μＬ、０．７６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）中混合物を１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、２９２ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を塩化メチレン（３０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬで２回）、ブライン（３０ｍＬで１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を留去した。分取ＴＬＣ（溶離液：８０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製を行って、所望の生成物２８２ｍｇ（５３％）を得た。Ｃ３６Ｈ４３Ｎ３Ｏ３Ｆ６［Ｍ＋Ｈ］のＬＣ−ＭＳ；計算値：６７９．３２；実測値：６８０および５７９［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］。
【０３７８】
（実施例２７）
【０３７９】
【化１５８】
2006511500.tif 000179
中間体２１（２００ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液を４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液（４ｍＬ）で処理し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去して、所望の最終生成物１９７ｍｇ（９９％）を得た。Ｃ３１Ｈ３５Ｎ３ＯＦ６［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＭＳ；計算値：５７９．２７；実測値：５８０。
【０３８０】
（実施例２８）
【０３８１】
【化１５９】
2006511500.tif 000180
上記で合成した生成物（実施例２７、９７．５ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９０μＬ、０．６５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６ｍＬ）溶液を窒素下に冷却して０℃とし、それを塩化アセチルクロライド（１３μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去した。残留物を分取ＴＬＣ（溶離液：５％メタノール／９５％酢酸エチル）によって精製して、所望の最終生成物９２ｍｇ（９２％）を得た。Ｃ３３Ｈ３７Ｎ３Ｏ２Ｆ６［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＭＳ；計算値：６２１．２８；実測値：６２２。
【０３８２】
（実施例２９）
【０３８３】
【化１６０】
2006511500.tif 000181
メタンスルホニルクロライドを用いた塩化アセチルに代えた以外は、実施例２８に記載のものと同様の合成手順を用いて標題化合物を製造した。分取ＴＬＣ（溶離液：５％メタノール／９５％酢酸エチル）による精製によって、所望の最終生成物９４ｍｇ（８８％）を得た。Ｃ３２Ｈ３７Ｎ３Ｏ３Ｆ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＭＳ；計算値：６５７．２５；実測値：６５８。
【０３８４】
中間体２２
【０３８５】
【化１６１】
2006511500.tif 000182
【０３８６】
段階Ａ
【０３８７】
【化１６２】
2006511500.tif 000183
３−チエニル酢酸（２．５４４ｇ、１７．８９ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を氷／塩浴で冷却して−１０℃とし、リチウムヘキサメチルシラザン溶液（４０ｍＬ、１Ｍ  ＴＨＦ溶液）を３０分かけて滴下した。冷却下にさらに３０分間撹拌した後、無希釈の２，２−ジメトキシ−１−ブロモエタンを注射器によって加えた。冷却浴を外し、室温での撹拌をさらに３時間続けた。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、非酸性成分をジエチルエーテルで抽出した（５０ｍＬで２回）。水溶液のｐＨを３とし（ＨＣｌ、２Ｎ）、粗酸をジエチルエーテルで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を留去して粗酸１．１２ｇ（２７％）を得た。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０３８８】
そのラセミ体の酸を、酢酸エチルからの結晶化によって（Ｒ）−および／または（Ｓ）−α−フェニルエチルアミン塩を用いて個々のエナンチオマーに分割することができた。（Ｓ）−アミンから誘導される塩を用いる結晶化によって実施例３０下で示したラセミ体の活性が高い方のエナンチオマーを最終的に与える酸を得た。
【０３８９】
段階Ｂ
【０３９０】
【化１６３】
2006511500.tif 000184
段階Ａからの粗酸（７１６ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）および３，５−ビストリフルオロメチルベンジルアミン塩酸塩（８７０ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（４２３ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（６００μＬ、３．２０ｍｍｏｌ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、８９５ｍｇ、４．６６４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し（３０ｍＬで１回）、無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去して乾固させた。溶離液として酢酸エチル／ヘキサン（４：６）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（ローバー、リクロプレプＳｉ６０、４０〜６３μｍ）によって、純粋な生成物６４４ｍｇ（４５％、２段階）を得た。
【０３９１】
中間体２２段階Ｂ下に記載のラセミ酸で行ったものと同様の反応で、原料の酸の両方のエナンチオマーを、エナンチオマー的に純粋な形の中間体２２に変換することができた。
【０３９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｂｓ、２Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝５．０４，２．９８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｂｓ、１Ｈ）、７．０６（ｂｄ、Ｊ＝５．０３Ｈｚ、１Ｈ）、６．０４（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、２．５３（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．２、８．０、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．０、６．９、５．５Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３９３】
中間体２３
【０３９４】
【化１６４】
2006511500.tif 000185
【０３９５】
段階Ａ
【０３９６】
【化１６５】
2006511500.tif 000186
３−チエニル酢酸（４．１１３ｇ、２８．９２ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を氷／塩浴で冷却して−１０℃とした。臭化アリル（５．５ｍＬ、７．６９ｇ、６３．６ｍｍｏｌ）を注射器によって加え、撹拌を室温でさらに１時間続けた。水（１００ｍＬ）で反応停止し、非酸性成分をジエチルエーテルで抽出した。水相のｐＨを３とし、粗生成物をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒留去して乾固させた。残った酸（４．０８ｇ、７７％）を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０３９７】
段階Ｂ
【０３９８】
【化１６６】
2006511500.tif 000187
（１．６７ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）および３，５−ビストリフルオロメチルベンジルアミン塩酸塩（２．５６２ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液を、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（４２３ｍｇ、３．１０９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．６０ｍＬ、９．１８ｍｍｏｌ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、２．６４ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、塩化メチレンで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し（３０ｍＬで１回）、無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去して乾固させた。粗生成物をヘキサンから結晶化させて、純粋な中間体２３２．３９６２ｇ（６４％）を得た。
【０３９９】
中間体２４
【０４００】
【化１６７】
2006511500.tif 000188
【０４０１】
手順Ａ
中間体２２（１７７ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）に溶かし、室温で短時間撹拌した（約５分間）。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、水で洗浄した（３０ｍＬで５回）。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒留去して乾固させた。粗生成物をベンゼンで数回共沸蒸留し（残留トリフルオロ酢酸を除去するため）、直ちに次の段階で用いた。
【０４０２】
個々のキラル型の中間体２２を原料として用いた以外は、同様の反応で個々のキラル型中間体２４を得た。
【０４０３】
手順Ｂ
中間体２３（４７２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（３６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を、過ヨウ素酸ナトリウム（６２０ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の水（６ｍＬ）溶液で処理した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、エタノールを減圧下に留去した。残った水系懸濁液を酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬで３回）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させて、約３０％（ＨＰＬＣ、１Ｈ  ＮＭＲ）の所望のアルデヒドを含む粗生成物３６２ｍｇを得た。それを直ちに次の段階で用いた。
【０４０４】
（実施例３０）
【０４０５】
【化１６８】
2006511500.tif 000189
中間体２４（５６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および４−スピロインデニルピペリジン塩酸塩（４０．３ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロエタン（５ｍＬ）溶液をジイソプロピルエチルアミン（４０μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）で処理し、その混合物に、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１９３ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応を終夜進行させた。それを飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で反応停止し、生成物を塩化メチレンで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させた（７８ｍｇ）。粗生成物をさらに、溶離液として酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を用いる分取ＴＬＣによって精製して、純粋な生成物（２８ｍｇ、２７％）を得た。１Ｈ  ＮＮＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、２Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｂｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝５．０、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３、（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｂｓ、１Ｈ）、４．６０（ｄｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｄｄ、Ｊ＝１５．８、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｔ、Ｊ＝７．５５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２（ｂｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６（ｂｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４２（ｍ、６Ｈ）、２、１２（ｍ、４Ｈ）。
【０４０６】
（実施例３１）
【０４０７】
【化１６９】
2006511500.tif 000190
実施例３０に記載の手順に従って、キラル型の中間体２４および４−スピロインデニルピペリジンを原料として合成した。
【０４０８】
（実施例３２）
【０４０９】
【化１７０】
2006511500.tif 000191
実施例３０に記載の手順に従って、キラル型の中間体２４および４−フェニルピペリジンを原料として合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｂｓ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｂｓ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９５（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｍ、３Ｈ）、２．０５（ｍ、３Ｈ）、１．８５、（ｍ、２Ｈ）、１．７２（ｍ、２Ｈ）。
【０４１０】
（実施例３３）
【０４１１】
【化１７１】
2006511500.tif 000192
実施例３０に記載の手順に従って、キラル型の中間体２４および４−フェニルピペリジンを原料として合成した。
【０４１２】
中間体２５
【０４１３】
【化１７２】
2006511500.tif 000193
【０４１４】
段階Ａ
【０４１５】
【化１７３】
2006511500.tif 000194
中間体２２手順Ａに従って合成したエナンチオマー的に純粋な４，４−ジメトキシ−２−（チエン−３−イル）酪酸（６４０ｍｇ、２．６１９６ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液に、過剰量のジアゾメタンのエーテル溶液を加えた。発泡が停止したらすぐに、過剰のジアゾメタンを窒素気流でパージし、溶媒を減圧下に留去した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：７．２８（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．２、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝２．８、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝５．０、１．４Ｈｚ、ＩＨ）、４．２８（ｄｄ、Ｊ＝６．４，５．０Ｈｚ、ＩＨ）、３．８８（ｄｄ、Ｊ＝８．５，７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．３３（ｓ、１Ｈ）、３．０（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．９、８．５，６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．０、６．９、５．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４１６】
段階Ｂ
【０４１７】
【化１７４】
2006511500.tif 000195
段階Ａ下で記載の方法で合成したアセタール（２１０ｍｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸に溶かし、３分後にエーテルで希釈した。有機溶液を水（３０ｍＬで１回）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬで３回）、水（３０ｍＬで１回）およびブライン（３０ｍＬで１回）で洗浄した。溶媒を留去して、次の段階で用いるのに十分な純度のアルデヒド１７１．６ｍｇ（１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：９．８０（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝５．１，３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝５．１，１．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．４および２．８（Ａｂｑ、Ｊ＝５．５、３Ｈｚ、２Ｈ）。
【０４１８】
段階Ｃ
【０４１９】
【化１７５】
2006511500.tif 000196
前段階からのアルデヒド（５３０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、４−スピロインデニルピペリジン塩酸塩（４７５ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３９０μＬ、２．２０ｍｍｏｌ）を含むジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液を、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（２．２７ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）に投入することで反応停止し、塩化メチレンで抽出した（５０ｍＬで４回）。合わせた抽出液をブラインで洗浄し（３０ｍＬで１回）、溶媒を減圧下に留去して所望の生成物７１１ｍｇ（９０％）を得た。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０４２０】
段階Ｄ
【０４２１】
【化１７６】
2006511500.tif 000197
前段階に記載の方法で合成したアミンエステル中間体（７１０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）をジオキサン（６ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌ（２Ｎ、２．０ｍＬ）で処理し、全ての原料が消失するまで約３時間にわたり８０℃で加熱した。反応混合物を溶媒留去して乾固させ、残留粗生成物をアセトン／エーテル混合物で磨砕して、オフホワイト固体の形態で７０５ｍｇ（９６％）を得た。
【０４２２】
（実施例３４）
【０４２３】
【化１７７】
2006511500.tif 000198
酸中間体２５（１５．４ｍｇ、０．０３９５ｍｍｏｌ）および３−トリフルオロメトキシベンジルアミン（８．２ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液を、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（５．４ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（７μＬ、０．０４ｍｍｏｌ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、１５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）に注ぎ、塩化メチレンで抽出した（２．５ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し（２．５ｍＬで１回）、無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去して乾固させた。酢酸エチルを用いる分取ＴＬＣによって、２種類の純粋な生成物１２ｍｇ（５４％）を得た。Ｃ２９Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ；計算値：５２６．１９；実測値：５２７．４０。
【０４２４】
（実施例３５）
【０４２５】
【化１７８】
2006511500.tif 000199
３−トリフルオロメトキシベンジルアミンに代えて３−トリフルオロメチルベンジルアミンを用い、実施例３４と同様にして実施例３５を製造した。Ｃ２９Ｈ２９Ｆ３Ｎ２ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ；計算値：５１１．２０；実測値：５１１．４。
【０４２６】
（実施例３６）
【０４２７】
【化１７９】
2006511500.tif 000200
３−トリフルオロメトキシベンジルアミンに代えて３−ヨードベンジルアミンを用い、実施例３４と同様にして実施例３６を製造した。Ｃ２８Ｈ２９ＩＮ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ；計算値：５６９．１０；実測値：５６９．３。
【０４２８】
（実施例３７）
【０４２９】
【化１８０】
2006511500.tif 000201
３−トリフルオロメトキシベンジルアミンに代えて３−フェニルベンジルアミンを用い、実施例３４と同様にして実施例３７を製造した。Ｃ３４Ｈ３４Ｎ２ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ；計算値：５１９．２４；実測値：５１９．５０。
【０４３０】
（実施例３８）
【０４３１】
【化１８１】
2006511500.tif 000202
３−トリフルオロメトキシベンジルアミンに代えて１−アミノメチルナフタレンを用い、実施例３４と同様にして実施例３８を製造した。Ｃ３２Ｈ３２Ｎ２ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ；計算値：４９３．２２；実測値：４９３．５０。
【０４３２】
（実施例３９）
【０４３３】
【化１８２】
2006511500.tif 000203
３−トリフルオロメトキシベンジルアミンに代えて３，５−ジクロロベンジルアミンを用い、実施例３４と同様にして実施例３９を製造した。Ｃ２８Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ２ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ；計算値：５１１．１３；実測値：５１１．３。
【０４３４】
（実施例４０）
【０４３５】
【化１８３】
2006511500.tif 000204
３−トリフルオロメトキシベンジルアミンに代えて３−ニトロベンジルアミンを用い、実施例３４と同様にして実施例４０を製造した。Ｃ２８Ｈ２９Ｎ３Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ；計算値：４８８．１９；実測値：４８８．３。
【０４３６】
（実施例４１）
【０４３７】
【化１８４】
2006511500.tif 000205
３−トリフルオロメトキシベンジルアミンに代えて３，５−ビストリフルオロメチル−α−メチルベンジルアミンを用い、実施例３４と同様にして実施例４１を製造した。Ｃ３１Ｈ３０Ｎ２ＯＳＦ６［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ；計算値：５９３．２０；実測値：５９３．４。
【０４３８】
（実施例４２）
【０４３９】
【化１８５】
2006511500.tif 000206
３−トリフルオロメトキシベンジルアミンに代えて３，５−ジメトキシベンジルアミンを用い、実施例３４と同様にして実施例４２を製造した。Ｃ３０Ｈ３４Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ；計算値：５０３．２３；実測値：５０３．５。
【０４４０】
（実施例４３）
【０４４１】
【化１８６】
2006511500.tif 000207
３−トリフルオロメトキシベンジルアミンに代えて３，５−ビストリフルオロメチルベンジルアルコールを用い、実施例３４と同様にして実施例４３を製造した。Ｃ３０Ｈ２７ＮＯ２ＳＦ６［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ；計算値：５８０．１７；実測値：５８０．４。
【０４４２】
（実施例４４）
【０４４３】
【化１８７】
2006511500.tif 000208
３−トリフルオロメトキシベンジルアミンに代えて３−アミノメチルピリジンを用い、実施例３４と同様にして実施例４４を製造した。Ｃ２７Ｈ２９Ｎ３ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ；計算値：４４４．２０；実測値：４４４．４０。
【０４４４】
（実施例４５）
【０４４５】
【化１８８】
2006511500.tif 000209
３−トリフルオロメトキシベンジルアミンに代えて２−アミノメチルピリジンを用い、実施例３４と同様にして実施例４５を製造した。Ｃ２７Ｈ２９Ｎ３ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ；計算値：４４４．２０；実測値：４４４．４０。
【０４４６】
中間体２６
【０４４７】
【化１８９】
2006511500.tif 000210
【０４４８】
段階Ａ
【０４４９】
【化１９０】
2006511500.tif 000211
２−チエニル酢酸（１．４３７ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）および３、３−ジメトキシエチルブロマイド（２．６３ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ）を原料として、中間体２２段階Ａについて記載のものと同様の条件下で、所望の酸を合成した。粗酸（２．０２１２ｇ、８７％）は、ジエチルエーテルおよびヘキサン（１：１）の混合物からの再結晶によってさらに精製することができた。
【０４５０】
段階Ｂ
【０４５１】
【化１９１】
2006511500.tif 000212
中間体２２段階Ｂ下に相当する異性体アミドの製造について記載のものと同様の手順で、段階Ａからの中間体酸２３０ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）および３，５−ビストリフルオロメチルベンジルアミン塩酸塩２８０ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）を原料として、所望のアミドを収率７４％で合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、２Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝５．３、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｍ、２Ｈ）、６．４１（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）。
【０４５２】
段階Ｃ
【０４５３】
【化１９２】
2006511500.tif 000213
前段階に記載の方法で合成したアセタール（１６０ｍｇ、０．３５１３ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）に溶かし、室温で短時間撹拌した（＜５分）。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄した。無水硫酸マグネシウムで脱水した後、溶媒を留去して乾固させ、不安定なアルデヒド（１１２ｍｇ）をただちに次の段階で用いた。
【０４５４】
（実施例４６）
【０４５５】
【化１９３】
2006511500.tif 000214
中間体２６（１１０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）および４−スピロインデニルピペリジン塩酸塩（７８ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）を原料として、個々の異性体の実施例３０について記載のものと同様の手順で、標的化合物を収率１３％で合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：７．９５（ｓ、２Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、５Ｈ）、７．０（ｍ、２Ｈ）、６．７８（ｍ、２Ｈ）、５．１５（ｄ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６および４．６８（ＡＢｑ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．０（ｄｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７〜２．２（ｍ、１０Ｈ）、１．２５（ｍ、２Ｈ）。
【０４５６】
（実施例４７）
【０４５７】
【化１９４】
2006511500.tif 000215
４−スピロインデニルピペリジン塩酸塩に代えて４−フェニルピペリジン塩酸塩を用い、実施例４６と同様にして実施例４７を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．９５（ｓ、２Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｍ、３Ｈ）、６．９８（ｍ、２Ｈ）、５．１２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４および４．６４（ＡＢｑ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．３６（ｂｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６（ｄｄ、Ｊ＝１４．９、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６６〜２．３２（ｂｍ、７Ｈ）、２．０５〜１．６８（ｂｍ、７Ｈ）。
【０４５８】
中間体２７
【０４５９】
【化１９５】
2006511500.tif 000216
【０４６０】
段階Ａ
【０４６１】
【化１９６】
2006511500.tif 000217
４−クロロアセト酢酸メチル（９３ｇ、０．６２ｍｏｌ）およびチオホルムアミド（２５ｇ、０．４１ｍｏｌ、文献（Erlenmeyer, Munzi. Hel. Chim. Acta, 31, 2071, (1948)）に公開の手順に従って製造）のエチルアルコール（１００ｍＬ）溶液。９０℃に予熱したオイル浴に反応容器を沈めたところ、約６０℃で発熱反応が開始した。反応が収まった後、さらに２０分間ゆるやかな還流を維持した。生成した固体を濾去し、、濾液を溶媒留去して乾固させた。残留物を２Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）に溶かし、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で洗浄した。水溶液のｐＨを塩基性とし（飽和重炭酸ナトリウム溶液）、粗生成物をジエチルエーテルで抽出した（１００ｍＬで４回）。合わせた有機抽出液を脱水し（無水硫酸ナトリウム）、溶媒を減圧下に除去した。油状残留物を蒸留（沸点：８４〜８８℃／０．５ｍｍＨｇ）によって精製して、純粋な生成物２２．８ｇ（２４％）を得た。Ｃ６Ｈ７ＮＯ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ；計算値：１５８．０２；実測値：１５８．４。
【０４６２】
段階Ｂ
【０４６３】
【化１９７】
2006511500.tif 000218
水素化ナトリウム（４３８ｍｇ、１０．９ｍｍｏｌ、６０％）のＤＭＦ（１０ｍＬ）懸濁液を冷却して０℃とし、撹拌しながら、前段階からのメチルエステル（１．５６３ｇ、９．９４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を注射器によって加えた。０℃で３０分間アニオンを形成させ、その時点で無希釈の２，２−ジメトキシエチルブロマイドを注射器によって加えた。冷却浴を外し、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。それをジエチルエーテルで希釈し、水で洗浄した。有機相を脱水し、溶媒を減圧下に除去した。残った油状物をさらに、酢酸エチル／ヘキサン（６：４）を溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィークロマトグラフィー（ローバー、リクロプレプＳｉ６０、４０〜６３μｍ）によって精製して、所望の生成物６７０ｍｇ（２８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．７８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｄｄ、Ｊ＝６．４，５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｄｄ、Ｊ＝８．０、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．２、８．２，６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．２４（ｄｄｄ、１４．０、７．０、５．０Ｈｚ、２Ｈ）。
【０４６４】
段階Ｃ
【０４６５】
【化１９８】
2006511500.tif 000219
前段階からのアセタール（６７０ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を９０％トリフルオロ酢酸（６．０ｍＬ）に溶かし、室温で短時間撹拌した（＜５分）。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。脱水（無水硫酸マグネシウム）および減圧下の溶媒留去後に、純粋なアルデヒド４２３ｍｇ（７８％）を得た。．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：９．８０（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、４．４８（ｄｄ、Ｊ＝８．５，５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．４３（ｄｄ、Ｊ＝１８．５、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３（ｄｄ、Ｊ＝１８．５，５．５、１Ｈ）。
【０４６６】
中間体２８
【０４６７】
【化１９９】
2006511500.tif 000220
【０４６８】
段階Ａ
【０４６９】
【化２００】
2006511500.tif 000221
中間体２７（２１０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）および４−スピロインデニルピペリジン塩酸塩（２２２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１５ｍＬ）溶液をジイソプロピルエチルアミン（１３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、次に水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１．０６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液で反応停止し、塩化メチレンで逆洗浄し、合わせた有機抽出液を脱水し（無水硫酸ナトリウム）、溶媒留去して乾固させた。Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ；計算値：：３６９．１６；実測値：３６９．０。
【０４７０】
段階Ｂ
【０４７１】
【化２０１】
2006511500.tif 000222
前段階からのエステルの溶液（２９９ｍｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）に溶かし、水酸化リチウム水溶液（１Ｎ、２ｍＬ）を加えた。室温での撹拌を１時間続け、ｐＨを酸性に調節し（２Ｎ  ＨＣｌ）、反応混合物を溶媒留去して乾固させた。それをそれ以上精製せずに次の反応段階で用いた。Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ；計算値：３５５．１４；実測値：３５５．２。
【０４７２】
（実施例４８）
【０４７３】
【化２０２】
2006511500.tif 000223
中間体２５に代えて中間体２８を用い、３−トリフルオロメトキシベンジルアミンに代えて３，５−ビストリフルオロメチルベンジルアミンを用いて、実施例３４と同様にして実施例４８を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．８４（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｔ、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、２Ｈ）、７．３０（ｍ、５Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｍ、３Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｓ、１Ｈ）、３．０（ｔ、２．１２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５〜２．１０（ｂｍ、８Ｈ）、１．３５（ｂｓ、２Ｈ）。
【０４７４】
中間体２９
【０４７５】
【化２０３】
2006511500.tif 000224
中間体２８の製造について記載の方法に従って、４−フルオロピペリジンおよび中間体２７を原料として中間体２９を製造した。Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ；計算値：３３１．１４；実測値：３３１．２。
【０４７６】
（実施例４９）
【０４７７】
【化２０４】
2006511500.tif 000225
中間体２５に代えて中間体２９を用い、３−トリフルオロメトキシベンジルアミンに代えて３，５−ビストリフルオロメチルベンジルアミンを用いて、実施例３４と同様にして実施例４９を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．８４（８．８２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、２Ｈ）、７．３２〜７．１８（ｍ、６Ｈ）、４．６０（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．００（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５〜２．３５（ｂｍ、４Ｈ）、２．２５〜２．０５（ｂｍ、４Ｈ）、１．８８〜１．７０（ｂｍ、４Ｈ）。
【０４７８】
中間体３０
【０４７９】
【化２０５】
2006511500.tif 000226
【０４８０】
段階Ａ
【０４８１】
【化２０６】
2006511500.tif 000227
水素化ナトリウム（１．４４６ｇ、３６．１５ｍｍｏｌ、６０％）のＤＭＦ（３０ｍＬ）懸濁液に、３−ピリジル酢酸エチルを０℃で加え、その温度で１時間撹拌し、室温でさらに３０分間撹拌した。溶液を再度冷却して０℃とし、無希釈の２，２−ジメトキシ−１−ブロモエタン（５．０５ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）を注射器によって加えた。冷却浴を外し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。それをジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（５０ｍＬで２回）。有機相を脱水し（無水硫酸マグネシウム）、溶媒をロータリーエバポレータで除去した。残った油状物を減圧蒸留によって精製して（沸点：１３８〜１４０℃／０．１ｍｍＨｇ）、所望の生成物６．５８ｇ（７９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．５５（ｂｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８、（ｂｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｂｔ、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４、１２（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、２．４（ｍ、１Ｈ）、１．９９（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．０、６．９、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．２１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４８２】
段階Ｂ
【０４８３】
【化２０７】
2006511500.tif 000228
前段階からのアセタール中間体（５１８ｍｇ、２．０４５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（５ｍＬ）に溶かし、室温で短時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水相を合わせ、クロロホルムで逆洗浄した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。残った油状物は、それ以上精製せずに次の段階を行う上で十分な純度のものであった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：９．７４（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｄｔ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｍ、３Ｈ）、３．３８（ｄｄ、Ｊ＝１８．８、９．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０（ｄｄ、Ｊ＝１８．５，５．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．１６（ｔ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４８４】
中間体３１
【０４８５】
【化２０８】
2006511500.tif 000229
【０４８６】
段階Ａ
【０４８７】
【化２０９】
2006511500.tif 000230
中間体２８段階Ａの製造について記載のものと同様の手順を用いて、中間体３０および４−フェニルピペリジンを原料として中間体３１を製造した。Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ；計算値：３５３．２２；実測値：３５３．０。
【０４８８】
段階Ｂ
【０４８９】
【化２１０】
2006511500.tif 000231
前段階からのエステルの溶液（２０４ｍｇ、０．５９９２ｍｍｏｌ）をジオキサン１０ｍＬに溶かし、水酸化リチウム水溶液（１．０Ｍ、２．０ｍＬ）を加えた。ＨＰＬＣで加水分解が完了したことが示されるまで（約９０分）、反応混合物を室温で撹拌した。ｐＨを酸性とし（２Ｎ  ＨＣｌ）、反応混合物全体を溶媒留去して乾固させた。それを、それ以上精製せずにアミド形成段階で用いた。Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ；計算値：３２５．１８；実測値：３２５．２。
【０４９０】
（実施例５０）
【０４９１】
【化２１１】
2006511500.tif 000232
実施例３４の製造について記載の手順に従って、酸中間体３１および３，５−ビストリフルオロメチルベンジルアミンを原料として実施例５０を合成した。Ｃ２９Ｈ２９Ｎ３ＯＦ６［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ；計算値：５５０．２２；実測値：５５０．４。
【０４９２】
中間体３２
【０４９３】
【化２１２】
2006511500.tif 000233
段階Ａで４−フェニルピペリジンに代えて４−スピロインデニルピペリジンを用いた以外は、中間体３１についての記載の段階ＡおよびＢに従って中間体３２を製造した。エステルおよび酸のいずれも満足なＭＳ結果を与えた。
【０４９４】
（実施例５１）
【０４９５】
【化２１３】
2006511500.tif 000234
実施例３４の製造について記載の手順に従って、酸中間体３２および３，５−ビストリフルオロメチルベンジルアミンを原料として実施例５１を合成した。Ｃ３１Ｈ２９Ｎ３ＯＦ６［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ；計算値：５７４．２２；実測値：５７４．３。
【０４９６】
中間体３３
【０４９７】
【化２１４】
2006511500.tif 000235
（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルチアゾール−４−イル）酢酸エチル
（２−アミノチアゾール−４−イル）酢酸エチル１８６ｇ（１．００ｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート４３６ｇ（２．００ｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５００ｍＬ）中混合物を、混合物全体が固化するまで（約５日間）、室温で撹拌した。反応混合物を、２リットルビーカーに入った氷水混合物を撹拌したもの（１リットル）に移し入れた。沈殿を濾過し、水で洗浄し（３回）、ＣＨ２Ｃｌ２１５００ｍＬに溶かした。有機層を水で洗浄し（３回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を濃縮して容量を約５００ｍＬとした。その混合物に、ヘキサン１０００ｍＬを加えた。得られた結晶を濾過によって回収し、ヘキサンで洗浄し、減圧下に乾燥させた。標題化合物を明黄色固体として得た（２７８ｇ、収率７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：５１．２３（ｔ、３Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）、１．５８（ｓ、９Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、４．１３（ｑ、２Ｈ）、６．２３（ｓ、１Ｈ）。質量スペクトラム：（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ３８７（Ｍ＋１）。
【０４９８】
中間体３４
【０４９９】
【化２１５】
2006511500.tif 000236
２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−イル）−４−ペンテン酸エチル
（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルチアゾール−４−イル）エチル（中間体３３）２３２ｇ（６００ｍｍｏｌ）の（１５００ｍＬ）ＴＨＦ溶液を−７８℃で、２．５Ｍのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液２５２ｍＬ（６３０ｍｍｏｌ）で３０分間処理した。得られた赤色溶液に、臭化アリル５７ｍＬ（６６０ｍｍｏｌ）の無希釈溶液を加えた。反応液を−７８℃で２時間撹拌し、昇温させて０℃とし、０．５時間撹拌した。クエン酸１００ｇの水溶液（水１０００ｍＬ）で反応停止した。混合物を終夜撹拌し、溶媒留去してＴＨＦを除去し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１０００ｍＬで２回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。１：９（体積比）ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（５００ｇで２本）によって、標題化合物１８４ｇ（９４％）を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８１．１９（ｍ、３Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）、２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．６８（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｔ、１Ｈ）、４．１２（ｍ、２Ｈ）、５．０８（ｍ、２Ｈ）、５．２８（ｍ、１Ｈ）、６．６８（ｓ、１Ｈ）。質量スペクトラム：（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ３２７（Ｍ＋１）。
【０５００】
中間体３５
【０５０１】
【化２１６】
2006511500.tif 000237
２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−イル）−２−メチル−４−ペンテン酸エチル
２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−イル）−４−ペンテン酸エチル（中間体３４）５．０ｇ（１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を−７８℃で、１．７Ｍ  ｔ−ブチルリチウムのヘキサン溶液２５ｍＬ（４３ｍｍｏｌ）で３０分間処理した。得られた赤色溶液に、無希釈のヨウ化メチル溶液２．８２ｇ（２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を−７８℃で２時間撹拌し、昇温させて０℃とし、０．５時間撹拌した。クエン酸１０ｇの水（１００ｍＬ）溶液で反応停止した。混合物を終夜撹拌し、溶媒留去してＴＨＦを除去し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。１：９体積比ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いるＭＰＬＣによって、標題化合物０．８ｇを油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．１５〜１．２２（ｍ、３Ｈ）、１．４２〜１．６７（ｄ、１２Ｈ）、２．６７〜２．７６（ｍ、２Ｈ）、４．０９〜４．１７（ｍ、２Ｈ）、５．００〜５．１０（ｍ、２Ｈ）、５．５０〜５．６５（ｍ、１Ｈ）、６．６３（１，１Ｈ）、７．９１（広い、１Ｈ）。
【０５０２】
中間体３６
【０５０３】
【化２１７】
2006511500.tif 000238
２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−３−ホルミルプロパン酸エチル
２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−イル）−４−ペンテン酸エチル（中間体３４）１５０ｇ（４６０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリンオキサイド５７ｇ（４７０ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム１．０ｇの４／１体積比アセトン／水（１２５０ｍＬ）中混合物を、室温で１．５時間撹拌した。その混合物に、固体の重硫酸ナトリウム１００ｇを加え、撹拌を０．５時間続けた。固体を濾過によって除去し、アセトンで洗浄した。濾液を合わせ、溶媒留去した。残留物を水１０００ｍＬおよび酢酸エチル２０００ｍＬで希釈した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し（１０００ｍＬで３回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をメタノール１５００ｍＬおよび水１０００ｍＬに再度溶かした。過ヨウ素酸ナトリウム１４８ｇを加えた。混合物を１時間撹拌し、固体を濾過によって廃棄し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル１０００ｍＬに溶かした。有機層をブラインで洗浄し（１０００ｍＬで２回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、固体が生成するまで溶媒留去した。ヘキサン１０００ｍＬを加え、フラスコを室温で放置して、結晶化を進行させた。固体を濾過によって回収し、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥した。標題化合物７９ｇを白色固体として得た。母液を濃縮し、残留物をヘキサンに懸濁させた。第２の固体塊（２４ｇ）を黄色固体として得た。母液を再度濃縮して、不純物を含む褐色固体（２２ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２１（ｔ、３Ｈ）、１．５３（ｓ、９Ｈ）、２．９５（ｑ、２Ｈ）、３．１２（ｍ、１Ｈ）、４．１６（ｍ、３Ｈ）、４．２６（ｍ、１Ｈ）、６．６６（ｓ、１Ｈ）、８．７８（広い、１Ｈ）、９．７２（ｓ、１Ｈ）。質量スペクトラム：（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ３２９（Ｍ＋１）。
【０５０４】
中間体３７
【０５０５】
【化２１８】
2006511500.tif 000239
２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−メチル−４−ホルミルプロパン酸エチル
２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−イル）−２−メチル−４−ペンテン酸エチル（中間体３５）０．６０ｇ（２．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリンオキサイド０．２２ｇ（２．０ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム２０ｍｇの４／１（体積比）アセトン／水（２５ｍＬ）中混合物を、室温で１．５時間撹拌した。その混合物に、固体の重硫酸ナトリウム１．０ｇを加え、撹拌を０．５時間続けた。固体を濾過によって除去し、アセトンで洗浄した。濾液を合わせ、溶媒留去した。残留物を水２０ｍＬおよび酢酸エチル４０ｍＬで希釈した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し（２０ｍＬで３回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をメタノール２０ｍＬおよび水２０ｍＬに再度溶かした。過ヨウ素酸ナトリウム０．６４ｇを加えた。混合物を１時間撹拌し、固体を濾過によって廃棄し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル１００ｍＬに溶かした。有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬで２回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して、標題化合物を明黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．１５〜１．２２（ｍ、３Ｈ）、１．４２〜１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．６０（ｓ、３Ｈ）、２．４５〜２．５２（ｍ、２Ｈ）、４．１０〜４．２０（ｍ、２Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、９．６５（ｓ、１Ｈ）。
【０５０６】
中間体３８
【０５０７】
【化２１９】
2006511500.tif 000240
２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−チアゾール−４−イル）−４−（フェニル−４′−ピペリジン）ブタン酸エチル
２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−３−ホルミルプロパン酸エチル（中間体３６）３．４２ｇ（１０ｍｍｏｌ）、フェニルピペリジン塩酸塩１．６１ｇ（１０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ２．６ｇ（２０ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム４．２２ｇ（２０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２５０ｍＬで希釈し、水で洗浄した（１００ｍＬで３回）。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。標題化合物４．５５ｇ（９６％）をガム状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２１（ｔ、３Ｈ）、１．５３（ｓ、９Ｈ）、１．７０〜１．９０（ｍ、４Ｈ）、１．９５〜２．１５（ｍ、３Ｈ）、２．２０〜２．５５（ｍ、４Ｈ）、３．００〜３．１０（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｔ、１Ｈ）、４．１０〜４．２０（ｍ、２Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、７．１８〜７．３５（ｍ、５Ｈ）。質量スペクトラム：（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ４７４（Ｍ＋１）。
【０５０８】
中間体３９
【０５０９】
【化２２０】
2006511500.tif 000241
２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−チアゾール−４−イル）−４−（フェニル−４′−ピペリジン）ブタン酸
２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−チアゾール−４−イル）−４−（フェニル−４′−ピペリジン）ブタン酸エチル（中間体３８）３．０ｇ（６．３ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム・１水和物０．５３ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）溶液中混合物を、６０℃で２時間加熱した。混合物全体をシリカゲルカラム（５０ｇ）に投入し、１／４（体積比）ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離した。減圧下に溶媒留去して、明黄色固体を得た。固体をさらに、トルエン５０ｍＬに溶かし、減圧下に溶媒留去した。標題生成物２．５ｇを毛羽状固体として得た。質量スペクトラム：（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ４４６（Ｍ＋１）。
【０５１０】
表１０に、中間体３８および３９に記載の方法と同様にして製造した多くの中間体を示した。
【０５１１】
【表１０】
2006511500.tif 000242
2006511500.tif 000243
【０５１２】
中間体４０
【０５１３】
【化２２１】
2006511500.tif 000244
段階Ａ：ビス−（トリフルオロメチル）フェニルエタノール
ビス（トリフルオロメチル）ベンゾアルデヒド（２０ｇ、０．０８２６ｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に−７８℃で、メチルマグネシウムブロマイド８４ｍＬのブチルエーテル溶液（１Ｍ、０．０８４ｍｏｌ）を滴下した。昇温させて室温とした。混合物全体を、塩化アンモニウム、氷および水（１０００ｍＬ）の混合物を撹拌したものに投入し、酢酸エチルで抽出した（１０００ｍＬで２回）。有機相をＮａＳＯ４で脱水した。減圧下に溶媒留去して、標題生成物を明黄色液体として得た（２０．６４ｇ、９８％）。
【０５１４】
段階Ｂ：Ｎ−（ビス［トリフルオロメチル］フェニルエチル）フタルイミド
ビス−（トリフルオロメチル）フェニルエタノール（２０．６４ｇ、０．０８ｍｏｌ）、フタルイミド（１１．７６ｇ、０．０８ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２２．６ｇ、０．１ｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら、それにＤＥＡＤ（１７．４ｇ、０．１ｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を３０分以内で滴下した。混合物を室温で終夜撹拌し、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（５００ｇ）によって、標題生成物を明黄色固体として得た。
【０５１５】
段階Ｃ：ビス−（トリフルオロメチル）フェニルエチルアミン
Ｎ−（ビス−［トリフルオロメチル］フェニルエチル）フタルイミド（全ての取得物、約０．０７６ｍｏｌ）およびヒドラジン（３．２ｇ、０．１ｍｏｌ）の（５００ｍＬ）エタノール中混合物を８０℃で２時間撹拌した。フラスコを冷蔵庫に終夜入れた。固体を濾過によって除去し、エタノールで洗浄した。濾液を合わせ、減圧下に溶媒留去した。
【０５１６】
段階Ｄ：Ｎ−ブトキシカルボニル−ビス−（トリフルオロメチル）フェニルエチルアミン
上記の残留物（段階Ｃ）を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１７ｇ、０．０８ｍｏｌ）とともにジオキサン２００ｍＬ中で３０分間撹拌し、減圧下に溶媒留去した。残留物を３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（４００ｇ）によって精製して、標題化合物（２０．７ｇ）を白色固体として得た。
【０５１７】
段階Ｅ：ビス−（トリフルオロメチル）フェニルエチルアミン塩酸塩
Ｎ−ブトキシカルボニル−ビス−（トリフルオロメチル）フェニルエチルアミン（２０．７ｇ）を、４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液１００ｍＬとともに２時間撹拌した。混合物を溶媒留去し、真空乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（１５．６ｇ）。
【０５１８】
中間体４１
【０５１９】
【化２２２】
2006511500.tif 000245
２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（フェニル−４′−ピペリジン）−１′−ブチルアミド
２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−チアゾール−４−イル）−４−（フェニル−４′−ピペリジン）ブタン酸（中間体３９）２．５ｇ（５．６ｍｍｏｌ）およびビス−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン塩酸塩１．９５ｇ（７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中混合物を２時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２１００ｍＬで希釈し、水で洗浄し（１００ｍＬで３回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に溶媒留去した。１：９（体積比）メタノール／塩化メチレンを用いるシリカゲル５０ｇでのフラッシュクロマトグラフィーによって、標題化合物２．８ｇ（７５％）を明黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．５２（ｓ、９Ｈ）、１．６０〜１．８０（ｍ、４Ｈ）、１．９０〜２．１０（ｍ、３Ｈ）、２．２２〜２．５０（ｍ、４Ｈ）、２．９０〜３．１０（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｂ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、２Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、７．１４〜７．３０（ｍ、５Ｈ）、７．６０（広い、１Ｈ）、７．６３（ｓ、２Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、８．５０（広い、１Ｈ）。質量スペクトラム：（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ６７１（Ｍ＋１）。
【０５２０】
中間体４２
【０５２１】
【化２２３】
2006511500.tif 000246
２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（フェニル−４′−ピペリジン）−１′−ブチルアミド
２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（フェニル−４′−ピペリジン）−１′−ブチルアミド（中間体４１）２．５ｇ（５．６ｍｍｏｌ）を、９５：５（体積比）ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ５０ｍＬとともに２時間撹拌した。ＴＦＡを減圧下に除去し、残留物を１：９［（１：９ＮＨ４ＯＨ水溶液／ＭｅＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２］を用いるで分取ＴＬＣ精製した。標題化合物１．７０ｇ（８１％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．６２〜１．９５（ｍ、３Ｈ）、２．００〜２．２０（ｍ、３Ｈ）、２．２０〜２．６０（ｍ、４Ｈ）、２．７５〜３．１０（ｍ、３Ｈ）、３．７０（ｔ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、２Ｈ）、５．３５（ｓ、２Ｈ）、６．３２（ｓ、１Ｈ）、７．１８〜７．３１（ｍ、５Ｈ）、７．６８〜７．７４（ｍ、４Ｈ）。質量スペクトラム（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ５７１（Ｍ＋１）。
【０５２２】
表１１に、中間体４１および４２と同様にして製造した他の中間体を示した。
【０５２３】
【表１１】
2006511500.tif 000247
2006511500.tif 000248
2006511500.tif 000249
【０５２４】
（実施例５２）
【０５２５】
【化２２４】
2006511500.tif 000250
２−（２−アセチルアミノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（フェニル−４′−ピペリジン）−１′−ブチルアミド
２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（フェニル−４′−ピペリジン）−１′−ブチルアミド（中間体４２）０．５７１ｇ（１ｍｍｏｌ）、無水酢酸０．５ｍＬおよびピリジン１．０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中混合物を、室温で終夜撹拌した。過剰の試薬を減圧下に除去した。残留物を１：９［（１：９ＮＨ４ＯＨ水溶液／ＭｅＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２］を用いるで分取ＴＬＣ精製した。標題化合物０．５３ｇ（８７％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．６２〜１．９５（ｍ、３Ｈ）、２．００〜２．２０（ｍ、３Ｈ）、２．２０〜２．６０（ｍ、４Ｈ）、２．７５〜３．１０（ｍ、３Ｈ）、３．７０（ｔ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、２Ｈ）、５．３５（ｓ、２Ｈ）、６．３２（ｓ、１Ｈ）、７．１８〜７．３１（ｍ、５Ｈ）、７．６８〜７．７４（ｍ、４Ｈ）。質量スペクトラム（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ６１３（Ｍ＋１）。
【０５２６】
表１２に示したように、中間体４２ａ〜ｎならびに相当するピペリジン類、ピペラジン類およびモルホリン類を原料として、５２と同様にして多くの化合物を製造した。
【０５２７】
【表１２】
2006511500.tif 000251
2006511500.tif 000252
【０５２８】
【化２２５】
2006511500.tif 000253
【０５２９】
【化２２６】
2006511500.tif 000254
アミドカルボニルに対してαでエピマーである５２ｈの２種類のジアステレオマーは、キラルＨＰＬＣ（キラルパックＯＤカラム、ヘキサン／エタノール）を用いて２つの純粋な単独異性体に分離することができた。実施例５２ｈ−（Ｓ）：先に溶出する異性体、活性が相対的に高い；実施例５２ｈ−（Ｒ）：遅く溶出する異性体、活性が相対的に低い。
【０５３０】
（実施例５３）
【０５３１】
【化２２７】
2006511500.tif 000255
２−（２−シクロプロパンカルボニルアミノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（フェニル−４′−ピペリジン）−１′−ブチルアミド
２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（フェニル−４′−ピペリジン）−１′−ブチルアミド（中間体４２）０．５７１ｇ（０．１ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボン酸０．２７ｇ、ＥＤＡＣ塩酸塩０．５７ｇ、ＤＭＡＰ粒（触媒）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中混合物を、室温で終夜撹拌した。過剰の試薬を減圧下に除去した。残留物を１：９［（１：９ＮＨ４ＯＨ水溶液／ＭｅＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２］を用いる分取ＴＬＣで精製した。標題化合物０．５１ｇ（８０％）を黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ６３９（Ｍ＋１）。
【０５３２】
実施例５３の製造について示したものと同じ手順に従って、相当するアミノチアゾール中間体を原料として実施例５４〜７０を製造した。
【０５３３】
【表１３】
2006511500.tif 000256
2006511500.tif 000257
2006511500.tif 000258
【０５３４】
（実施例７１）
【０５３５】
【化２２８】
2006511500.tif 000259
２−（２−アセチルメチルアミノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（フェニル−４′−ピペリジン）−１′−ブチルアミド
２−（２−アセチルアミノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（フェニル−４′−ピペリジン）−１′−ブチルアミド（実施例５２）０．０６１ｇ（１ｍｍｏｌ）、メタノール０．５ｍＬ、トリフェニルホスフィン０．５２ｇおよびＤＥＡＤ０．１４ｇの（ＴＨＦ５ｍＬ）中混合物を、室温で終夜撹拌した。過剰の試薬を減圧下に除去した。残留物を１：９［（１：９ＮＨ４ＯＨ水溶液／ＭｅＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２］を用いる分取ＴＬＣで精製した。標題化合物０．０５０ｇ（８２％）を黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ６２７（Ｍ＋１）。
【０５３６】
（実施例７２）
【０５３７】
【化２２９】
2006511500.tif 000260
２−（２−［Ｎ−ブタン酸］アミノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（フェニル−４′−ピペリジン）−１′−ブチルアミド
２−（２−［４−クロロブタノイル］アミノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（フェニル−４′−ピペリジン）−１′−ブチルアミド（実施例５９）０．０６７５ｇ（０．１ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム０．０３ｇのＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を室温で終夜撹拌した。過剰の試薬を減圧下に除去した。残留物を１：９［（１：９ＮＨ４ＯＨ水溶液／ＭｅＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２］を用いる分取ＴＬＣで精製した。標題化合物０．０４８ｇ（７１％）を黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ６３９（Ｍ＋１）。
【０５３８】
（実施例７３）
【０５３９】
【化２３０】
2006511500.tif 000261
２−（２−［メチルアミノカルボニル］アミノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（フェニル−４′−ピペリジン）−１′−ブチルアミド
Ａの２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（フェニル−４′−ピペリジン）−１′−ブチルアミド（中間体４２）０．１１５ｇ（０．２ｍｍｏｌ）、メチルイソシアネート０．０３ｇのＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中混合物を、キャップを施したバイアル中にて６０℃で終夜加熱した。過剰の試薬を減圧下に除去した。残留物を、１：９［（１：９ＮＨ４ＯＨ水溶液／ＭｅＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２］を用いる分取ＴＬＣで精製した。標題化合物０．０８２ｇ（６５％）を白色固体として得た。質量スペクトラム（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ６２８（Ｍ＋１）。
【０５４０】
実施例７３について記載のものと同じ手順に従い、前述の相当するアミノチアゾール中間体およびメチルイソシアネートを原料として、表１４における実施例７４〜７９を製造した。
【０５４１】
【表１４】
2006511500.tif 000262
【０５４２】
（実施例８０）
【０５４３】
【化２３１】
2006511500.tif 000263
２−（２−［フェニルアミノカルボニル］アミノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（フェニル−４′−ピペリジン）−１′−ブチルアミド
Ａの混合物２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（フェニル−４′−ピペリジン）−１′−ブチルアミド（中間体４２）０．１１５ｇ（０．２ｍｍｏｌ）、フェニルイソシアネート０．０３６ｇのＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中混合物を、キャップを施したバイアル中にて６０℃で終夜加熱した。過剰の試薬を減圧下に除去した。残留物を、１：９［（１：９ＮＨ４ＯＨ水溶液／ＭｅＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２］を用いる分取ＴＬＣで精製した。標題化合物０．１０ｇ（７２％）を白色固体として得た。質量スペクトラム（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ６９０（Ｍ＋１）。
【０５４４】
（実施例８１）
【０５４５】
【化２３２】
2006511500.tif 000264
２−（２−［ピロリジニルカルボニル］アミノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（フェニル−４′−ピペリジン）−１′−ブチルアミド
２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（フェニル−４′−ピペリジン）−１′−ブチルアミド（中間体４２）０．１１５ｇ（０．２ｍｍｏｌ）およびホスゲン０．５ｍＬ（トルエン中約２０％）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中混合物を、キャップを施したバイアル中にて１時間撹拌した。次に、ピロリジン０．１０ｇを加え、撹拌を２時間続けた。過剰の試薬を減圧下に除去した。残留物を１：９［（１：９ＮＨ４ＯＨ水溶液／ＭｅＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２］を用いる分取ＴＬＣで精製した。標題化合物０．０７２ｇ（５４％）を白色固体として得た。質量スペクトラム（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ６６８（Ｍ＋１）。
【０５４６】
（実施例８２）
【０５４７】
【化２３３】
2006511500.tif 000265
２−（２−［ジメチルアミノカルボニル］アミノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（フェニル−４′−ピペリジン）−１′−ブチルアミド
２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（フェニル−４′−ピペリジン）−１′−ブチルアミド（中間体４２）０．１１５ｇ（１ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノカルボニルクロライド０．０３２ｇのＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中混合物を、キャップを施したバイアル中にて終夜撹拌した。過剰の試薬を減圧下に除去した。残留物を、１：９［（１：９ＮＨ４ＯＨ水溶液／ＭｅＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２］を用いる分取ＴＬＣで精製した。標題化合物０．０７３ｇ（５７％）を黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ６４２（Ｍ＋１）。
【０５４８】
（実施例８３）
【０５４９】
【化２３４】
2006511500.tif 000266
段階Ａ：２−（２−［Ｎ−ブトキシアミノエチル］ブトキシカルボニルアミノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（フェニル−４′−ピペリジン）−１′−ブチルアミド
２−（２−ブトキシカルボニルアミノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（フェニル−４′−ピペリジン）−１′−ブチルアミド（中間体４１）０．１３４ｇ（０．２ｍｍｏｌ）、ブトキシカルボニルアミノエタノール０．５ｇ、トリフェニルホスフィン０．５２ｇおよびＤＥＡＤ０．１４ｇのＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物を室温で終夜撹拌した。過剰の試薬を減圧下に除去した。残留物を、１：９［（１：９ＮＨ４ＯＨ水溶液／ＭｅＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２］を用いる分取ＴＬＣで精製した。標題化合物０．１２７ｇ（７８％）を固体として得た。質量スペクトラム（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ８１４（Ｍ＋１）。
【０５５０】
段階Ｂ：２−（２−アミノエチルアミノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（フェニル−４′−ピペリジン）−１′−ブチルアミド
２−（２−［Ｎ−ブトキシアミノエチル］ブトキシカルボニルアミノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（フェニル−４′−ピペリジン）−１′−ブチルアミド（実施例８３段階Ａから）０．１２７ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ１．０ｍＬの混合物を室温で３０分間撹拌した。過剰の試薬を減圧下に除去した。残留物を、１：９［（１：９ＮＨ４ＯＨ水溶液／ＭｅＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２］を用いる分取ＴＬＣで精製した。標題化合物０．０９０ｇ（９４％）をガム状固体として得た。質量スペクトラム（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ６１４（Ｍ＋１）。
【０５５１】
段階Ｃ：２−（２−Ｎ−［２−イミダゾリドン］−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（フェニル−４′−ピペリジン）−１′−ブチルアミド
２−（２−アミノエチルアミノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（フェニル−４′−ピペリジン）−１′−ブチルアミド（実施例８３段階Ｂから）０．０９０ｇ（０．１４６ｍｍｏｌ）、トリホスゲン０．２ｇ、ＤＩＥＡ０．２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中混合物を室温で３時間撹拌した。過剰の試薬を減圧下に除去した。残留物を、１：９［（１：９ＮＨ４ＯＨ水溶液／ＭｅＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２］を用いる分取ＴＬＣで精製した。標題化合物０．０７３ｇ（７８％）を白色固体として得た。質量スペクトラム（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ６４０（Ｍ＋１）。
【０５５２】
（実施例８４）
【０５５３】
【化２３５】
2006511500.tif 000267
２−（２−［メトキシカルボニル］アミノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（フェニル−４′−ピペリジン）−１′−ブチルアミド
Ａの混合物２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（フェニル−４′−ピペリジン）−１′−ブチルアミド（中間体４２）０．１１５ｇ（０．２ｍｍｏｌ）、メトキシカルボニルクロライド０．５ｍＬおよびピリジン１．０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中混合物をキャップを施したバイアル中で終夜撹拌した。過剰の試薬を減圧下に除去した。残留物を、１：９［（１：９ＮＨ４ＯＨ水溶液／ＭｅＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２］を用いる分取ＴＬＣで精製した。標題化合物０．１１７ｇ（９３％）を黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ６２９（Ｍ＋１）。
【０５５４】
適切なアミノチアゾール中間体（前述）を原料として、実施例８４のものと同様の手順に従って、表１５の実施例８５〜８６を合成した。
【０５５５】
【表１５】
2006511500.tif 000268
【０５５６】
（実施例８７）
【０５５７】
【化２３６】
2006511500.tif 000269
２−（２−グアニジノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−４−（フェニル−４′−ピペリジン）−１′−ブチルアミド
２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−（フェニル−４′−ピペリジン）−１′−ブチルアミド（中間体４２）０．２ｇ（０．３５ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミジン塩酸塩０．１３ｇのニトロベンゼン（１０ｍＬ）中混合物を、キャップを施した圧色管中にて、約２１０℃で３０分間撹拌した。過剰の試薬を減圧下に除去した。残留物を、１：９［（１：９ＮＨ４ＯＨ水溶液／ＭｅＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２］を用いる分取ＴＬＣで精製した。標題化合物０．０８ｇ（３７％）を黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ６１３（Ｍ＋１）。
【０５５８】
前述の中間体から、実施例８７と同様の手順に従って、表１６の実施例８８〜９２を製造した。
【０５５９】
【表１６】
2006511500.tif 000270
【０５６０】
中間体４３
【０５６１】
【化２３７】
2006511500.tif 000271
【０５６２】
段階１
【０５６３】
【化２３８】
2006511500.tif 000272
窒素を３０分間吹き込むことでＤＭＦ（１０ｍＬ）を脱酸素してから、３−アミノ−５−ブロモベンゾトリフルオリド（５００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を加えた。溶液に窒素をさらに１０分間吹き込み、シアン化亜鉛（１４７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）−Ｐｄ（９６ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をさらに１５分間脱酸素してから、密閉高圧管中８０℃で終夜加熱した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水酸化アンモニア溶液（２回）で洗浄し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取プレート（３０／７０酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、４３−１（２８９ｍｇ、７４．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２５（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ；分子量計算値：１８６．１３；実測値：２２７．８（Ｍ＋アセトニトリル＋）。
【０５６４】
段階２
【０５６５】
【化２３９】
2006511500.tif 000273
臭化銅（ＩＩ）（４１５ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７７μＬ、２．３３ｍｍｏｌ）および無水アセトニトリル（７ｍＬ）の混合物を冷却して０℃としてから、４３−１（２８９ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の脱水アセトニトリル（２ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。添加完了後、反応混合物を加熱して６５℃とし、ＴＬＣによってモニタリングした。混合物を冷却して室温としてから、２０％ＨＣｌ水溶液に投入し、エーテルで抽出した。有機層を２０％ＨＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取プレート（２５／７５、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、４３−２（２３０ｍｇ、５９．３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：分子量計算値：２４８．９４；実測値：２４９．０２。
【０５６６】
段階３
【０５６７】
【化２４０】
2006511500.tif 000274
（５０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かしてから、１ＭボランのＴＨＦ溶液（１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌してから、減圧下に濃縮した。残留物を１％ＨＣｌ（４Ｎジオキサン溶液）のメタノール溶液に溶かし、５０℃で終夜加熱した。溶媒を除去し、再度１％ＨＣｌのメタノール溶液に溶かした。その工程を３回繰り返して過剰のボランを追い出し、粗４３−３（５０ｍｇ、９８．４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：分子量計算値：２５２．９７；実測値：２５３．８。
【０５６８】
中間体４４
【０５６９】
【化２４１】
2006511500.tif 000275
段階２でＣｕ（ＩＩ）Ｃｌ２に代えてＣｕ（ＩＩ）Ｂｒ２を用い、中間体４３に詳細に記載の方法に従って中間体４４を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．８０（ｍ、３Ｈ）、４．２２（ｓ、２Ｈ）。
【０５７０】
中間体４５
【０５７１】
【化２４２】
2006511500.tif 000276
【０５７２】
段階１
【０５７３】
【化２４３】
2006511500.tif 000277
濃ＨＣｌおよび水（５ｍＬ：５ｍＬ）の混合液（溶液Ａ）に、４３−１（５００ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を加えた。亜硝酸ナトリウム（３４２ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）に溶かした（溶液Ｂ）。これら２つの溶液を別個に冷却して０℃としてから、溶液Ｂをゆっくり溶液Ａに加えた。添加終了後、ＫＩ−デンプン紙を用いて、亜硝酸の存在を調べた。ＫＩ（７６５ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を加え、３０分間撹拌してから、窒素ガス発生がなくなるまで１００℃で加熱した。混合物を冷却して室温とし、エーテルで抽出し（２回）、無水ＮａＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取プレート（４０／６０、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、４５−１（５８０ｍｇ、７２．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１８（ｄ、Ｊ＝１．３８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８９（ｔ、Ｊ＝０．７３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０５７４】
段階２
【０５７５】
【化２４４】
2006511500.tif 000278
中間体４３−段階３に詳細に記載の方法に従って中間体４５を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、４．１９（ｓ、２Ｈ）。
【０５７６】
（実施例９３）
【０５７７】
【化２４５】
2006511500.tif 000279
中間体４３（５０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、２−（２−アセトイミド−チアゾール−４−イル）−４−（フェニル−４′−ピペリジン）ブタン酸（中間体３９と同様にして製造、６７ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５０ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）の混合物を室温で終夜撹拌してから、減圧下に濃縮した。濃縮物を分取プレート（５／９５ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、実施例９３（９０ｍｇ、６５．７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：分子量計算値：６２２．１２；実測値：６２５．２。
【０５７８】
（実施例９４）
【０５７９】
【化２４６】
2006511500.tif 000280
中間体４４に代えて中間体４３を用い、実施例９３に詳細に記載の方法に従って実施例９４を製造した。ＬＣ−ＭＳ：分子量計算値：５７８．１７；実測値：５７９．２。
【０５８０】
（実施例９５）
【０５８１】
【化２４７】
2006511500.tif 000281
中間体４５に代えて中間体４３を用い、実施例９３に詳細に記載の方法に従って実施例９５を製造した。２つのエナンチオマーをさらに、キラルカラムによって分割した。ＬＣ−ＭＳ：分子量計算値：６７０．１１；実測値：６７１．２。
【０５８２】
（実施例９６）
【０５８３】
【化２４８】
2006511500.tif 000282
原料として実施例９３を用い、実施例１４−段階Ｂに詳細に記載の方法に従って実施例９６を製造した。ＬＣ−ＭＳ：分子量計算値：６０２．２２；実測値：６０３．３。
【０５８４】
（実施例９７）
【０５８５】
【化２４９】
2006511500.tif 000283
原料として実施例９６を用い、実施例１５に詳細に記載の方法に従って実施例９７を製造した。ＬＣ−ＭＳ：分子量計算値：５８８．２０；実測値：５８９．３。
【０５８６】
中間体４６
【０５８７】
【化２５０】
2006511500.tif 000284
【０５８８】
段階Ａ
【０５８９】
【化２５１】
2006511500.tif 000285
ＣｕＢｒ２（１４．４ｇ、６４．４ｍｍｏｌ）および亜硝酸ｔ−ブチル（９．５８ｍＬ、８．３１ｇ、８０．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）溶液に、２−アミノ−４−チアゾール酢酸エチル（１０．０ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。添加にはガス発生が伴った。１時間後、取り付けた気泡放出管でそれ以上のガス発生は認められなかった。反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌ（１リットル）に投入し、エーテル２回洗浄した（各５００ｍＬ）。エーテル層を合わせ、２Ｎ  ＨＣｌ（５００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。３５％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするＭＰＬＣによる精製によって、所望の生成物４．１９ｇ（３１％）を得た。
【０５９０】
Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．１８（ｔ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５９１】
段階Ｂ
【０５９２】
【化２５２】
2006511500.tif 000286
２−ブロモ−４−チアゾールアセテート（３．１８ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液を０℃で、水素化ナトリウム（６１１ｍｇ、１５．３ｍｍｏｌ）で処理し、５分後に臭化アリル（１．１０ｍＬ、１．５４ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で４０分後、反応混合物を５％クエン酸溶液（３００ｍＬ）に投入し、エーテル（３００ｍＬ）で２回抽出した。合わせたエーテル層を水で２回、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。２５％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするＭＰＬＣによる精製によって、所望の生成物１．９６ｇ（５３％）を透明油状物として得た。
【０５９３】
Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．１２（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．７３（ｍ、１Ｈ）、５．０１〜５．１１（ｍ、２Ｈ）、４．１２〜４．２２（ｍ、２Ｈ）、３．９３（ｄｄ、Ｊ＝７．５，７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３〜２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．６４〜２．７１（ｍ、１Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５９４】
段階Ｃ
【０５９５】
【化２５３】
2006511500.tif 000287
上記段階Ｂで製造したオレフィン（１．９６ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を４：１（体積比）のアセトンおよび水混合物６５ｍＬに溶かし、冷却して０℃とし、ＮＭＯ（９４９ｍｇ、８．１０ｍｍｏｌ）、次に４％ＯｓＯ４水溶液（２．１ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で０．５時間後、反応混合物を昇温させて室温とし、さらに２時間撹拌し、その時点で固体ＮａＨＳＯ３（４．５ｇ）を加えた。その混合物を５分間撹拌し、アセトンを減圧下に室温で除去した。残留物をエーテルで希釈し、ブラインで洗浄した。水層をさらに４回エーテルで抽出し、合わせたエーテル層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗ジオールを１：１のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ混合物６５ｍＬに溶かし、冷却して０℃とし、ＮａＩＯ４（２．１７ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を昇温させて室温とし、４５分間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、部分的に濃縮してＭｅＯＨを除去した。得られた混合物をブラインで希釈し、エーテルで２回抽出した。合わせたエーテル層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物１．９４ｇを得た。それをそのまま次の段階で用いた。Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ９．７９（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、４．３４（ｄｄ、Ｊ＝８．０、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５〜４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｄｄ、Ｊ＝１８．５、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７（ｄｄ、Ｊ＝１９．０、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５９６】
段階Ｄ
【０５９７】
【化２５４】
2006511500.tif 000288
前の段階からのアルデヒド中間体（１．９４ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（１．１１ｍＬ、８０７ｍｇ、７．９８ｍｍｏｌ）およびフェニルピペリジン塩酸塩（１．５８ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（４０ｍＬ）中で混合した。ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（４．２３ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインの順で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物２．９３ｇを得た。それをそれ以上精製せずに用いた。
【０５９８】
Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．１６〜７．３１（ｍ、６Ｈ）、４．１９（ｍ、２Ｈ）、３．９７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０６（見かけのｄｄ、Ｊ＝２５．５、１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４３〜２．５２（ｍ、３Ｈ）、２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．０９〜２．１７（ｍ、３Ｈ）、１．８３（ｂｒｓ、４Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５９９】
段階Ｅ
【０６００】
【化２５５】
2006511500.tif 000289
前段階で製造したエチルエステル（２．９０ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）の１：１ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３３４ｍｇ、７．９６ｍｍｏｌ）の水溶液を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、無水ＨＣｌのエーテル溶液（８．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）で中和し、濃縮して乾固させて、粗アミノ酸（ＬｉＣｌを不純物として含む）３．４３ｇを得た。その取得物を次の段階に直接用いた。
【０６０１】
段階Ｆ
【０６０２】
【化２５６】
2006511500.tif 000290
前段階に記載の方法に従って製造した酸（「６．６３」ｍｍｏｌ）を、ビス−（トリフルオロメチル）−ベンジルアミン塩酸塩（２．２２ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２．５４ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．３９ｍＬ、１．０３ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）中で混合し、室温で終夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。０．５／４．５／９５の濃ＮＨ４ＯＨ溶液、ＭｅＯＨおよびＤＣＭを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、中間体４６２．４３ｇ（３段階で５８％）を黄色油状物として得た。
【０６０３】
Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、２Ｈ）、７．５６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｍ、４Ｈ）、４．５８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｔ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２８〜２．４９（ｍ、４Ｈ）、１．９８〜２．１５（ｍ、３Ｈ）、１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．６１〜１．７１（ｍ、２Ｈ）。Ｃ２７Ｈ２６ＢｒＦ６Ｎ３ＯＳのＥＳＩ−ＭＳ；計算値：６３３，６３５；実測値：６３４，６３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０４】
（実施例９８）
【０６０５】
【化２５７】
2006511500.tif 000291
チオフェン−３−ボロン酸（２３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ブロマイド中間体４６（１０２ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．４ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を、トルエン（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）中で混合した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６ｍｇ、８μｍｏｌ）を加えた後、反応混合物をアルゴンでパージし、８０℃で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、水、次にブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。０．５／４．５／９５の濃ＮＨ４ＯＨ溶液、ＭｅＯＨおよびＤＣＭを溶離液とする分取ＴＬＣによる精製によって、生成物６７．６ｍｇを得た。それをＤＣＭに溶かし（１ｍＬ）、無水１Ｎ  ＨＣｌのエーテル溶液（１１２μＬ、．１１２ｍｍｏｌ）を加え、濃縮することで塩酸塩に変換して、実施例９８（７１ｍｇ、６６％）を白色固体として得た。Ｃ３１Ｈ２９Ｆ６Ｎ３ＯＳ２のＥＳＩ−ＭＳ；計算値：６３７；実測値：６３８（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０６】
（実施例９９）
【０６０７】
【化２５８】
2006511500.tif 000292
１−メチル−５−トリブチルスタンニル−１Ｈ−イミダゾール（６７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ブロマイド中間体４６（１０４ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ａｓ（１０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（２１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３（７．５ｍｇ、８．２μｍｏｌ）をアルゴン下でＮＭＰ（２ｍＬ）中にて混合し、８０℃で４８時間撹拌した。反応が完了していなかったが、それを酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水（３回）およびブラインで洗浄することで後処理した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。０．７／６．３／９３の濃ＮＨ４ＯＨ溶液、ＭｅＯＨおよびＤＣＭを溶離液とする分取ＴＬＣによる精製によって、所望の生成物１２ｍｇを得た。Ｃ３１Ｈ３１Ｆ６Ｎ５ＯＳのＥＳＩ−ＭＳ；計算値：６３５；実測値：６３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０８】
実施例９８または９９に記載のものと同じ実験プロトコールを用いて製造したいくつかの別の類縁体を、表１７に示した。
【０６０９】
【表１７】
2006511500.tif 000293
2006511500.tif 000294
【０６１０】
（実施例１１１）
【０６１１】
【化２５９】
2006511500.tif 000295
２−アミノチアゾール中間体４２（５５４ｍｇ、０．９７１ｍｍｏｌ）を、と合わせＮ，Ｎ′−ジメチルホルムアミドアジン（２７６ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、参考：Bartlett, R. K.; Humprey, I. R. J. Chem. Soc. C1967, 1664-1666）およびＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（１０ｍｇ）とトルエン（１０ｍＬ）中で混合し、１２時間還流撹拌した。次に、反応混合物を室温で４８時間保存した。反応混合物を濃縮し、粗生成物を０．７５／６．７５／９２．５の濃ＮＨ４ＯＨ溶液、ＭｅＯＨおよびＤＣＭを溶離液とする分取ＴＬＣによって精製した。生成物をＤＣＭに溶かし（１ｍＬ）、無水１Ｎ  ＨＣｌのエーテル溶液（０．６５ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、濃縮することで、それの塩酸塩に変換して、白色固体４３６ｍｇ（６８％）を得た。Ｃ２９Ｈ２８Ｆ６Ｎ６ＯＳのＥＳＩ−ＭＳ；計算値：６２２；実測値：６２３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１２】
（実施例１１２）
【０６１３】
【化２６０】
2006511500.tif 000296
【０６１４】
段階Ａ
【０６１５】
【化２６１】
2006511500.tif 000297
水素化ナトリウム（６０％分散品、１．３４ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２５ｍＬ）懸濁液に、室温で０．５時間かけてテトラエチルジメチルアミノメチレンジホスホネート（１０．５ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）を加えた。添加は発熱的であり、発泡を伴った。混合物を室温で１．２５時間撹拌し、次に５−ニトロチオフェン−３−カルボキシリックアルデヒド（５．０ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２５ｍＬ）溶液を加えた。粘稠油状物が反応混合物から沈殿した。反応温度を上げて６０℃とし、加熱を１．５時間続けてから、反応混合物を放冷して室温とし、終夜放置した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物をエーテルと１Ｎ  ＨＣｌ溶液との間で分配した（乳濁液、不溶物）。水層をエーテルでさらに２回抽出した。エーテル層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物を１２Ｎ  ＨＣｌ溶液（７５ｍＬ）で処理し、２０分間還流撹拌した。得られた混合物をエーテルで３回抽出し、エーテル層を合わせ、それを次に水、そしてブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。５％から１０％ＭｅＯＨ／酢酸エチル勾配を溶離液とするＭＰＬＣによる精製によって、カルボン酸３．３１ｇ（５６％）を得た。
【０６１６】
Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ７．９６（ｄ、Ｊ＝２．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）。
【０６１７】
段階Ｂ
【０６１８】
【化２６２】
2006511500.tif 000298
前段階に記載の方法に従って製造したカルボン酸（２．９７ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５．４９ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に０℃で、ヨウ化メチル（１．０４ｍＬ、２．３６ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で４５分間撹拌し、昇温させて室温とし、さらに１時間撹拌した。粘稠反応混合物をエーテルで希釈し、水で洗浄した。水層を２回目のエーテルで洗浄し、エーテル層を合わせ、水で３回、ブラインで１回洗浄した。エーテル相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られたエステル２．７９ｇ（８７％）をそれ以上精製せずに用いた。
【０６１９】
Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ７．８９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｓ、２Ｈ）。
【０６２０】
段階Ｃ
【０６２１】
【化２６３】
2006511500.tif 000299
前段階に記載の方法に従って製造したエステル（２．０２ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１０．０ｍＬ、１０．８ｇ、１０６ｍｍｏｌ）の酢酸（４０ｍＬ）中混合物に、鉄粉（３．０３ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）を加えた。温度を上げて６０℃とし、反応混合物を１時間１０分撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。３Ｎ  ＮａＯＨ溶液を加え（発熱）、層を分液した。不用意にエステルが加水分解されていることがわかった。従って、水層を濃ＨＣｌ溶液で酸性とし、酢酸エチルで１０回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、酸９０５ｍｇを得た。その酸を、無水ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液［塩化チオニル（１．３３ｍＬ、２．１６ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を０℃でＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に加えることで聖像］中で室温にて６時間撹拌することでメチルエステルに変換し戻した。反応混合物を濃縮した。ＭＰＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、再度純粋な酢酸エチル、そして３回目の９０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、所望の生成物５１５ｍｇを得た。
【０６２２】
Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、５００ＭＨｚ）：δ６．６８（ｍ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）。
【０６２３】
段階Ｄ
【０６２４】
【化２６４】
2006511500.tif 000300
上記の段階Ｃで製造したエステル（３５２ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に−７８℃で、１．５Ｍ  ＬＤＡのシクロヘキサン溶液（２．７５ｍＬ、４．１３ｍｍｏｌ）を滴下した。５０分間撹拌後、臭化アリル（１５７μＬ、２２０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を滴下した。撹拌を−７８℃で１．７５時間続け、反応混合物を１０％クエン酸水溶液に投入し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。９５％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするＭＰＬＣによる精製によって、所望の生成物２６３ｍｇ（６３％）を得た。
【０６２５】
Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．９７（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．６７（ｓ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．７１（ｍ、１Ｈ）、５．００〜５．１０（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、２．６８〜２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．４５〜２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）。
【０６２６】
段階Ｅ
【０６２７】
【化２６５】
2006511500.tif 000301
上記の段階Ｄで製造したオレフィン（２０９ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）を４：１（体積比）のアセトンおよび水混合物１０ｍＬに溶かし、ＮＭＯ（１１６ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）、次に４％ＯｓＯ４水溶液（０．２６ｍＬ、０．０４１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１．７５時間撹拌し、ＮａＩＯ４（２６５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を５分間撹拌し、アセトンを室温で減圧下に除去した。残留物をＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄した。水層をＤＣＭでさらに２回、エーテルで６回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、室温で濃縮した。粗ジオールを１：１のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ混合物１０ｍＬに溶かし、ＮａＩＯ４（２．１７ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を３０分間撹拌した。混合物を部分的に濃縮してＭｅＯＨを除去した。得られた溶液をブラインで希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物６６．３ｍｇを得た。それを次の段階でそのまま用いた。
【０６２８】
段階Ｆ
【０６２９】
【化２６６】
2006511500.tif 000302
直前の段階Ｅに記載の方法に従って製造したアルデヒド（７５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、４−フェニルピペリジン塩酸塩（１１６ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８２μＬ、０．５９ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（３１２ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（５ｍＬ）中で混合した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次にブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。分取ＴＬＣ（シリカ、０．３５／３．１５／９６．５のＮＨ４ＯＨ／メタノール／ＤＣＭ）による精製によって、所望の生成物７４．１ｍｇを得た。
【０６３０】
Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ３ＳのＥＳＩ−ＭＳ；計算値：４００；実測値：４０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３１】
段階Ｇ
【０６３２】
【化２６７】
2006511500.tif 000303
直前の段階Ｆからのアミノエステル生成物（７４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を１：１メタノール／ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かした。それに、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１５．５ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で４．５時間撹拌し、１．０Ｎ  ＨＣｌのエーテル溶液（３７０μＬ、０．３７０ｍｍｏｌ）で中和し、濃縮した。分取ＴＬＣ（シリカ、５０％メタノール／ＤＣＭ）による精製によって、アミノ酸４６．４ｍｇを得た。
【０６３３】
段階Ｈ
【０６３４】
【化２６８】
2006511500.tif 000304
上記段階Ｇに記載の方法に従って製造したアミノ酸（４６．４ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン塩酸塩（６７．１ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（４６．０ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（２ｍＬ）中で混合した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、濃縮し、分取ＴＬＣプレート（シリカ、０．７５／６．７５／９２．５のＮＨ４ＯＨ／メタノール／ＤＣＭ）に直接供した。精製後、生成物６３ｍｇを回収した。
【０６３５】
Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ９．０６（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、２Ｈ）、７．２９（ｍ、３Ｈ）、７．１７（ｍ、３Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、３．０１（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、１．９３〜２．０８（ｍ、３Ｈ）、１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．６８（ｍ、２Ｈ）。
【０６３６】
Ｃ３０Ｈ３１Ｆ６Ｎ３Ｏ２ＳのＥＳＩ−ＭＳ；計算値：６１１；実測値：６１２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３７】
（実施例１１３）
【０６３８】
【化２６９】
2006511500.tif 000305
【０６３９】
段階Ａ
【０６４０】
【化２７０】
2006511500.tif 000306
５−アミノ−３−メチルイソチアゾール塩酸塩（２５．０ｇ、１６６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭと２Ｎ  ＮａＯＨ溶液戸の間で分配することで遊離塩基に変換した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、遊離塩基１３．８ｇを得た。その遊離塩基に、ＢＯＣ２Ｏ（７０ｇ、０．３２ｍｏｌ）を加え、混合物を昇温させて１００℃とし、２３時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、揮発分を減圧下に除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、２０から４０の酢酸エチル／ヘキサン勾配）によって精製して、生成物２１．３ｇ（８２％）を得た。Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．７６（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．４３（ｓ、１Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、１．５３（ｓ、９Ｈ）。
【０６４１】
Ｃ９Ｈ１４Ｎ２Ｏ２ＳのＥＳＩ−ＭＳ；計算値：２１４；実測値：２１５（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４２】
段階Ｂ
【０６４３】
【化２７１】
2006511500.tif 000307
Ｎ２下に予め冷却（−７８℃）しておいたＴＨＦ（１００ｍＬ）に、２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム（２００ｍＬ、０．５００ｍｏｌ）を加えた。浴を下げることで反応温度を−７０℃に制御するようにしながら、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−５−アミノ−３−メチルイソチアゾール塩酸塩（１８．２ｇ、９０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を滴下した。−７０℃でさらに０．５時間撹拌後、反応混合物を昇温させて−３０℃とし、粉砕ドライアイス（小片数個、約５０ｇ）を加えた（発泡−跳ね返り）。次に、反応混合物を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと２Ｎ  ＮａＯＨ溶液との間で分配した。振り混ぜながら濃ＨＣｌ溶液を滴下することで、水層を酸性とした（ｐＨ約３）。水系混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、生成物６．３７ｇを得た。それをそれ以上精製せずに用いた。
【０６４４】
Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２Ｏ４ＳのＥＳＩ−ＭＳ；計算値：２５８；実測値：２５９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４５】
段階Ｃ
【０６４６】
【化２７２】
2006511500.tif 000308
上記段階Ｃからの粗酸（６．１５ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を、メタノール（４．８２ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（９．１２ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１４５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（１００ｍＬ）中で混合した。得られた混合物を室温で４時間撹拌し、ＤＣＭ（４００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液（２５０ｍＬ）、水（２５０ｍＬ）およびブライン（２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ＭＰＬＣ（シリカ、６５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、純粋な生成物１．２７ｇを得た。
【０６４７】
Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．６６（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．６３（ｓ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、１．５３（ｓ、９Ｈ）。
【０６４８】
段階Ｄ
【０６４９】
【化２７３】
2006511500.tif 000309
段階Ｃからのエステル（９９６ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に窒素下にて−７８℃で、１．５Ｍ  ＬＤＡ−ＴＨＦのシクロヘキサン溶液（６．１０ｍＬ、９．１４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７８℃で５０分間撹拌し、臭化アリル（３４８μＬ、４．０３ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で２時間撹拌後、反応混合物を昇温させて−１０℃とし（氷／塩浴）、１時間撹拌した。反応混合物を昇温させて室温とし、１０％クエン酸溶液を加えることで反応停止し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ＭＰＬＣ（シリカ、１０％ずつ段階的に３５％から６５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、所望の生成物４７ｍｇを得た。
【０６５０】
Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ８．０４（ｓ、１Ｈ）、６．６４（ｓ、１Ｈ）、５．７３（ｍ、１Ｈ）、５．００〜５．０９（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．７５〜２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．６１〜２．６６（ｍ、１Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）。
【０６５１】
段階Ｅ
【０６５２】
【化２７４】
2006511500.tif 000310
上記段階Ｄからのオレフィン（４６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を４：１アセトン／水（２ｍＬ）に溶かし、１−メチルモルホリン−Ｎ−オキサイド（２１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、次に４％ＯｓＯ４水溶液（４７μＬ、０．００７４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、追加の１−メチルモルホリン−Ｎ−オキサイド（２６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および４％ＯｓＯ４（５０μＬ）を加えた。さらに２時間後、反応混合物を部分的に濃縮して（１６℃で）、アセトンを除去した。エーテルを加え、混合物を１Ｎ  ＮａＨＳＯ３溶液で洗浄した。水層を追加のエーテルで２回逆抽出し、合わせたエーテル抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗ジオール（５１ｍｇ）を１：１メタノール／水（２ｍＬ）に溶かし、ＮａＩＯ４（４７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０．５時間撹拌し、部分的に濃縮してメタノールを除去した。得られた水系混合物をＤＣＭと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、アルデヒド３６．４ｍｇを得た。それをそれ以上精製せずに段階Ｆで用いた。
【０６５３】
段階Ｆ
【０６５４】
【化２７５】
2006511500.tif 000311
上記段階Ｅからのアルデヒド（３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、スピロインデンピペリジン塩酸塩中間体５（５２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３１μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１１８ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（３ｍＬ）中で混合した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次にブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。分取ＴＬＣ（シリカ、１／９／９０のＮＨ４ＯＨ／メタノール／ＤＣＭ）による精製によって、所望の生成物４５．２ｍｇを得た。
【０６５５】
Ｃ２７Ｈ３５Ｎ３Ｏ４ＳのＥＳＩ−ＭＳ；計算値：４９７；実測値：４９８（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５６】
段階Ｇ
【０６５７】
【化２７６】
2006511500.tif 000312
上記段階Ｇからのアミノエステル（４３．５ｍｇ、０．０８７４ｍｍｏｌ）を１：１メタノール／ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かし、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（９．２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液で処理した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、１Ｎ  ＨＣｌのエーテル溶液（２１９μＬ、０．２１９ｍｍｏｌ）を加えることで反応停止し、濃縮した。その粗混合物を下記の段階Ｈでそのまま用いた。
【０６５８】
Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ４ＳのＥＳＩ−ＭＳ；計算値：４８３；実測値：４８４（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５９】
段階Ｈ
【０６６０】
【化２７７】
2006511500.tif 000313
段階Ｇからの粗酸（約４２ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン塩酸塩（４９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（３４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（４ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）中で混合した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、濃縮してＤＣＭを除去した。残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。分取ＴＬＣ（シリカ、０．８／７．２／９２のＮＨ４ＯＨ／メタノール／ＤＣＭ）による精製によって、アミド生成物５１．３ｍｇを得た。
【０６６１】
Ｃ３５Ｈ３８Ｆ６Ｎ４Ｏ３ＳのＥＳＩ−ＭＳ；計算値：７０８；実測値：７０９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６２】
段階Ｉ
【０６６３】
【化２７８】
2006511500.tif 000314
段階ＨからのＢｏｃ−アミノイソチアゾール（５１ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を９５％ＴＦＡ／水（１ｍＬ）に溶かし、室温で４５分間撹拌し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（シリカ、０．８／７．２／９２のＮＨ４ＯＨ／メタノール／ＤＣＭ）で精製することで、生成物４３．６ｍｇを得た。Ｃ３０Ｈ３０Ｆ６Ｎ４ＯＳのＥＳＩ−ＭＳ；計算値：６０８；実測値：６０９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６４】
段階Ｊ
【０６６５】
【化２７９】
2006511500.tif 000315
上記段階Ｉからのアミノイソチアゾール（３７．５ｍｇ、０．０６１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かし、ピリジン（５０μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）、次に無水酢酸（５８μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物を分取ＴＬＣ（シリカ、０．８／７．２／９２のＮＨ４ＯＨ／メタノール／ＤＣＭ）によって精製した。生成物を、ＤＣＭに溶かし（１ｍＬ）、過剰の１Ｍ  ＨＣｌのエーテル溶液（約１００μＬ）を加え、濃出することで塩酸塩に変換して、白色固体を得た（２５．５ｍｇ）。
【０６６６】
Ｃ３２Ｈ３２Ｆ６Ｎ４Ｏ２ＳのＥＳＩ−ＭＳ；計算値：６５０；実測値：６５１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６７】
（実施例１１４）
【０６６８】
【化２８０】
2006511500.tif 000316
【０６６９】
段階Ａ
【０６７０】
【化２８１】
2006511500.tif 000317
ＭｇＳＯ４（１２０ｇ、１．００ｍｏｌ）のＤＣＭ（１リットル）懸濁液に急速に、濃Ｈ２ＳＯ４（２４．５ｇ、０．２５０ｍｏｌ）を滴下した。混合物を磁気的に終夜撹拌した。しかしながら翌朝、固体のために十分な撹拌ができなかったことが明らかになったことから、オーバーヘッド撹拌システムを取り付けた。４−ペンテン酸（２５ｇ、０．２５ｍｏｌ）を加え、次にｔ−ブタノール（９２．５ｇ、１．２５ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４日間撹拌し、その時点でのＴＬＣは一部の原料が残っていることを示していた。そうではあっても、反応混合物をセライトで濾過し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した（ガス発生）．。水層をＤＣＭで逆抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水で２回、ブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１５％エーテル／ペンタン）によって、純粋なエステル１９．６ｇ（収率５０％）を得た。
【０６７１】
Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ５．８２（ｍ、１Ｈ）、４．９８〜５．０７（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｍ、４Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。
【０６７２】
段階Ｂ
【０６７３】
【化２８２】
2006511500.tif 000318
【０６７４】
トレオ生成物
前段階に記載の方法に従って製造した４−ペンテン酸ｔ−ブチル（２．００ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で２〜３分かけて、Ｎ２雰囲気下で予め冷却して−７８℃としておいたＬＤＡ（１．５Ｍシクロヘキサン溶液、１０．３ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を−７８℃で０．５時間撹拌し、市販の４−ブロモクロトン酸メチル（２．５２ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物をゆっくり昇温させて室温とし、終夜撹拌した。反応混合物をブラインに投入し、エーテルで２回抽出した。合わせたエーテル層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ＭＰＬＣ（シリカ、１５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、生成物０．９８０ｇを得た。それは、先行文献により、シクロプロピル環上でトランス置換があるトレオ体であると推定された。
【０６７５】
Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ５．７７（ｍ、１Ｈ）、５．０１〜５．１０（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．５３（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．２５（ｍ、１Ｈ）、０．７７（ｍ、１Ｈ）。
【０６７６】
エリスロ生成物
ＬＤＡ（１．５Ｍシクロヘキサン溶液、２８．３ｍＬ、４２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）およびＨＭＰＡ（２５ｍＬ）混合液中溶液にＮ２雰囲気にて−７８℃で、段階Ａに記載の方法に従って製造した４−ペンテン酸ｔ−ブチル（５．５２ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、４−ブロモクロトン酸メチル（６．９５ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を１０分間かけて滴下した。得られた反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、昇温させて室温とし、終夜撹拌した。反応混合物を水に投入し、エーテルで２回抽出した。合わせたエーテル層を水で５回、ブラインで１回洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ＭＰＬＣ（シリカ、１５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって生成物２．３９ｇを得た。それは、先行文献により、シクロプロピル環上でトランス置換があるエリスロ体であると推定された。
【０６７７】
Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ５．７５（ｍ、１Ｈ）、５．００〜５．０８（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．４７（不明瞭なｍ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．２０（ｍ、１Ｈ）、０．９３（ｍ、１Ｈ）。
【０６７８】
段階Ｃ
【０６７９】
【化２８３】
2006511500.tif 000319
【０６８０】
トレオ異性体
段階Ｂに記載の方法に従って製造したトレオジエステル（２．７７ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２０ｍＬ）で処理し、室温で１時間撹拌し、濃縮して粗生成物２．６０ｇを得た。それをそのまま段階Ｄで用いた。
【０６８１】
エリスロ異性体
直前にトレオ異性体について記載の方法と同様にして、エリスロジエステルを脱保護した。
【０６８２】
段階Ｄ
【０６８３】
【化２８４】
2006511500.tif 000320
【０６８４】
トレオ異性体
段階Ｃに記載の方法に従って製造したトレオカルボン酸（１０．４ｍｍｏｌ）を、３，５−ビス（トリフルオロメチルベンジルアミン塩酸塩（５．８２ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（２．８３ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４．６３ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（８０ｍＬ）中で混合し、得られた混合物を冷却して０℃とした。ＥＤＣ（３．９９ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて室温とし、２．５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水、１Ｎ  ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物はＨ  ＮＭＲによって純度が高く、それ以上精製せずに段階Ｅで用いた。
【０６８５】
Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、５．７３（ｍ、１Ｈ）、５．０４（見かけのｄｑ、Ｊ＝１．５、１７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６（ｍ、１Ｈ）、４．５６（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．１９（ｍ、１Ｈ）、０．８６（ｍ、１Ｈ）。
【０６８６】
エリスロ異性体
直前のトレオＡｒミドの合成について記載の方法と同様にして、エリスロアミドを合成した。
【０６８７】
Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、５．７３（ｍ、１Ｈ）、５．０３（ｍ、１Ｈ）、４．９６（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．３４（ｍ、１Ｈ）、１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．１１（ｍ、１Ｈ）、０．９３（ｍ、１Ｈ）。
【０６８８】
段階Ｅ
【０６８９】
【化２８５】
2006511500.tif 000321
【０６９０】
トレオジアステレオマー
段階Ｄに記載の方法に従って製造したトレオアミド（１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７５ｍＬ）溶液を−７８℃で予め冷却し、それにオゾンガスを青色が消えなくなるまで吹き込んだ。次に、青色が消失するまで、溶液にＮ２を吹き込んだ。溶液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して容量を約４０ｍＬとした。その得られたアルデヒドに、３−メチル−４−スピロインデニルピペリジン塩酸塩（中間体５、２．８３ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．６７ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液を加えた。４Åモレキュラーシーブス（粉末）約５ｇを加えた。次に、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（７．４２ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２１．５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、セライト層で濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、５％の（１０％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ）による精製を２回続けて行って、生成物１．９０ｇを得た。
【０６９１】
Ｃ３２Ｈ３４Ｆ６Ｎ２Ｏ３のＥＳＩ−ＭＳ；計算値：６０８；実測値：６０９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９２】
エリスロジアステレオマー
直前に記載のトレオ化合物と全く同様にして、段階Ｄに記載の方法に従って製造したエリスロオレフィン（９．５ｍｍｏｌ）からエリスロの標的化合物を製造して、所望の生成物９６４ｍｇを得た。
【０６９３】
Ｃ３２Ｈ３４Ｆ６Ｎ２Ｏ３のＥＳＩ−ＭＳ；計算値：６０８；実測値：６０９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９４】
キラルオキサゾリジノン補助剤を用いる実施例１１４の段階Ｂからの中間体の分割によって、置換シクロプロピル化合物の単独の異性体を製造することができる。例えば、エリスロ異性体の分割を参照する。
【０６９５】
段階Ｂ１
【０６９６】
【化２８６】
2006511500.tif 000322
上記段階Ｂからのジエステル（エリスロ、１７．３ｇ、６８．０ｍｍｏｌ）の１：１  ＴＨＦ／メタノール（２００ｍＬ）溶液を、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１４．３ｇ、３４０ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）溶液で処理した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、過剰の１０％クエン酸で反応停止した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を１Ｎ  ＨＣｌ溶液およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１％から５％の段階的勾配のメタノール／ＤＣＭ）による精製によって、酸１３．０ｇ（８０％）を得た。
【０６９７】
Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ５．７８（ｍ、１Ｈ）、５．０８（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｍ、１Ｈ）、１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．４６（不明瞭なｍ、１Ｈ）、１．２８（ｍ、１Ｈ）、１．０２（ｍ、１Ｈ）。
【０６９８】
段階Ｂ２
【０６９９】
【化２８７】
2006511500.tif 000323
段階Ｂ１に記載の方法に従って製造したエリスロカルボン酸（１３．０ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液にＮ２雰囲気下にて０℃で、ＤＩＥＡ（９．４２ｍＬ、５４．２ｍｍｏｌ）、次にピバロイルクロライド（６．６４ｍＬ、５４．２ｍｍｏｌ）を滴下した。別の容器で、予めＮ２雰囲気下にて冷却（−７８℃）した（Ｒ）−（＋）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（９．５９ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ、３３．９ｍＬ、５４．２ｍｍｏｌ）を滴下した。両方の溶液を約３０分間撹拌し、その時点でオキサゾリジノンアニオンの溶液をカニューレを用いて、予め形成された混成無水物に移した。得られた反応混合物を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した（各回とも、追加の酢酸エチルで逆抽出）。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＭＰＬＣ（シリカ、３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、２種類のエリスロジアステレオマーを分離して、単独のジアステレオマー（高い方の帯域の異性体４．５ｇおよび低い方の帯域の異性体６．０ｇ）ならびに別の混合異性体３．１ｇを得た（総収率６３％）。
【０７００】
高い方の帯域：Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ７．２〜７．３８（ｍ、５Ｈ）、５．７８（ｍ、１Ｈ）、４．９９〜５．０８（ｍ、２Ｈ）、４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．２８（ｄｄ、Ｊ＝３．３、１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｄｄ、Ｊ＝５．７、１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｍ、１Ｈ）、１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．４４（不明瞭なｍ、１Ｈ）、１．１４（ｍ、１Ｈ）。
【０７０１】
低い方の帯域：Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ７．２１〜７．３６（ｍ、５Ｈ）、５．８２（ｍ、１Ｈ）、５．０７（ｍ、２Ｈ）、４．６８（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｄｄ、Ｊ＝３．２、１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｄｄ、Ｊ＝９．２、１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．４３（ｍ、１Ｈ）、１．１１（ｍ、１Ｈ）。
【０７０２】
段階Ｂ３
【０７０３】
【化２８８】
2006511500.tif 000324
３０％過酸化水素溶液（５．０６ｍＬ、４９．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中混合物を予め冷却し（０℃）、それにＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．０４ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）の水（６０ｍＬ）溶液を加えた。段階Ｂ２に記載の方法に従って製造した高い方の帯域のエリスロアシルオキサゾリジノン（４．９５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を０℃で４０分間撹拌し、飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液（４０ｍＬ）、次に飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）を加えることで反応停止した。得られた混合物を酢酸エチルで３回抽出して、キラル補助剤を除去した。水層を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約４に調節し、クロロホルムで６回抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、カルボン酸１．７９ｇ（６０％）を単独の異性体として得た。留意すべき点として、低い方の帯域のエリスロアシルオキサゾリジノンも同様にして加水分解することができた（収率６４％）。
【０７０４】
高い方の帯域のエリスロ酸：Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ５．７８（ｍ、１Ｈ）、５．０４〜５．１２（ｍ、２Ｈ）、２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｍ、１Ｈ）、１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．４８（不明瞭なｍ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．２９（ｍ、１Ｈ）、１．０３（ｍ、１Ｈ）。
【０７０５】
低い方の帯域のエリスロ酸：Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ５．７９（ｍ、１Ｈ）、５．０４〜５．１２（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｍ、１Ｈ）、１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．４８（不明瞭なｍ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．２８（ｍ、１Ｈ）、１．０２（ｍ、１Ｈ）。
【０７０６】
留意すべき点として、直前に記載のように分割された酸を用いて、実施例１１４ならびに後述の実施例で示したような合成にそれらを組み込むことで、各種の異性体的に純粋なＣＣＲ−２拮抗薬を製造することができた。
【０７０７】
（実施例１１５）
【０７０８】
【化２８９】
2006511500.tif 000325
実施例１１４に記載の方法に従って製造したアミノエステル（トレオ、１．８７ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の１：１  ＴＨＦ／メタノール（１２ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３８５ｍｇ、９．１７ｍｍｏｌ）の水（６ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を室温で５時間撹拌し、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液（２．３ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）を加えることで反応停止した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、２５％メタノール／ＤＣＭと次に５０％メタノール／ＤＣＭ）によって精製して、生成物１．９０ｇを得た。
【０７０９】
Ｃ３１Ｈ３２Ｆ６Ｎ２Ｏ３のＥＳＩ−ＭＳ；計算値：５９４；実測値：５９５（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１０】
この同じ手順を、エリスロ異性体についても行った。
【０７１１】
（実施例１１６）
【０７１２】
【化２９０】
2006511500.tif 000326
実施例１１５に記載の方法に従って製造した酸（トレオ、４０６ｍｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に０℃で、Ｎ−メチルモルホリン（７６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、次にクロルギ酸ｉ−ブチル（１０３ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で４０分間撹拌し、水素化ホウ素ナトリウム（４１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液で処理し、その際にガス発生が認められた。０℃で１５分後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。分取ＴＬＣ（シリカ、７％の［１：９ＮＨ４ＯＨ／メタノール］／ＤＣＭ）による精製によって、アルコール７７ｍｇを得た。
【０７１３】
Ｃ３１Ｈ３４Ｆ６Ｎ２Ｏ２のＥＳＩ−ＭＳ；計算値：５８０；実測値：５８１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１４】
（実施例１１７）
【０７１５】
【化２９１】
2006511500.tif 000327
【０７１６】
段階Ａ
【０７１７】
【化２９２】
2006511500.tif 000328
実施例１１６に記載の方法に従って製造したトレオアルコール（７３．７ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１９．３ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に０℃で、メタンスルホニルクロライド（１７．５ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を冷凍庫（−２０℃）に終夜入れた。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で２回、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗メシレートをＤＭＦ（４ｍＬ）に溶かし、ＮａＮ３（２５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）で処理した。昇温させて５０℃とし、３．５時間撹拌し、冷却して室温とし、週末にかけて放置した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水層を酢酸エチルで逆洗浄した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。分取ＴＬＣ（シリカ、５％の［１：９ＮＨ４ＯＨ／メタノール］／ＤＣＭ）による精製によって、アジド生成物５０ｍｇを得た。
【０７１８】
Ｃ３１Ｈ３３Ｆ６Ｎ５ＯのＥＳＩ−ＭＳ；計算値：６０５；実測値：６０６（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１９】
段階Ｂ
【０７２０】
【化２９３】
2006511500.tif 000329
段階Ａに記載の方法に従って製造したトレオアジド（５０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（３２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、水（１ｍＬ）を加え、混合物を終夜撹拌した。翌日、反応はほとんど進んでいなかったことから、追加量のトリフェニルホスフィン（２１７ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）と、水１ｍＬを加えた。終夜撹拌後、反応混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（シリカ、１０％の［１：９ＮＨ４ＯＨ／メタノール］／ＤＣＭ）によって精製して、アミン３７ｍｇを得た。Ｃ３１Ｈ３５Ｆ６Ｎ３ＯのＥＳＩ−ＭＳ；計算値：５７９；実測値：５８０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２１】
（実施例１１８）
【０７２２】
【化２９４】
2006511500.tif 000330
【０７２３】
段階Ａ
【０７２４】
【化２９５】
2006511500.tif 000331
上記実施例１１４段階Ｂからのジエステル（トレオ、６．５９ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）の１：１  ＴＨＦ／メタノール（５０ｍＬ）溶液を、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５．４４ｇ、１３０ｍｍｏｌ）の水（２５ｍＬ）溶液で処理した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、部分的に濃縮して有機溶媒を除去した。混合物を過剰の１Ｎ  ＨＣｌ溶液で処理してｐＨを酸性とし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、酸５．９４ｇを得た。
【０７２５】
段階Ｂ
【０７２６】
【化２９６】
2006511500.tif 000332
段階Ａに記載の方法に従って製造したトレオ酸（４．９２ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を、ジフェニルホスホリルアジド（４．８６ｍＬ、２２．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．４３ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）とトルエン（３０ｍＬ）中で混合し、９０℃で２時間撹拌した。ｔ−ブタノール（４０ｍＬ）を加え、反応混合物を９０℃でさらに８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、エーテルに再度溶かし、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインの順で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ＭＰＬＣ（シリカ、２５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、ｔ−ブチルカーバメート４．７７ｇ（７５％）を得た。
【０７２７】
Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ５．７６（ｍ、１Ｈ）、５．００〜５．０９（ｍ、２Ｈ）、４．６６（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｍ、１Ｈ）、１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．４３（２つの重複したｓ、９Ｈ、回転異性体ＢＯＣ）、１．０３（ｍ、１Ｈ）、０．７８（ｍ、１Ｈ）、０．６３（ｍ、１Ｈ）。
【０７２８】
段階Ｃ
【０７２９】
【化２９７】
2006511500.tif 000333
段階Ｂに記載の方法に従って製造したｔ−ブチルカーバメート（３．５３ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の溶液を冷却し（−７８℃）、それに青色が消えなくなるまでオゾンを吹き込んだ。青色が消失するまでＮ２ガスを溶液に吹き込んだ。トリフェニルホスフィン（３．２６ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて室温とし、２．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物に、５５％酢酸エチル／ヘキサンを加え、混合物を濾過して不溶のトリフェニルホスフィンオキサイドを除去した。濾液を濃縮し、ＭＰＬＣ（シリカ、５５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、アルデヒド１．８４ｇを得た。アルデヒド（１．１７ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を、３−メチル−４−スピロインデニルピペリジン塩酸塩（中間体５、８８０ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５２ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（１５ｍＬ）中で混合した。水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（２．７７ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ＭＰＬＣ（シリカ、８０％酢酸エチル／ヘキサン、次に酢酸エチル）による精製によって、トレオアミン生成物１．５３ｇを得た。
【０７３０】
段階Ｄ
【０７３１】
【化２９８】
2006511500.tif 000334
段階Ｃに記載の方法に従って製造したアミノエステル（１．４６ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を１：１  ＴＦＡ／ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かし、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、メタノール／トルエンに再溶解させ、２回濃縮して、残留ＴＦＡの一部を除去して、粗生成物１．９８ｇ（まだＴＦＡを不純物として含む）を得た。
【０７３２】
Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２Ｏ２のＥＳＩ−ＭＳ；計算値：３４０；実測値：３４１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３３】
段階Ｅ
【０７３４】
【化２９９】
2006511500.tif 000335
段階Ｄに記載の方法に従って製造したトレオジアミノ酸（約２．９ｍｍｏｌ）の水（１５ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（６６１ｍｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液をｐＨが９となるまで加えた。ジオキサン（１０ｍＬ）を加え、次にＢＯＣ２Ｏ（１．２７ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を終夜撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌで中和し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１０％から２０％メタノール／ＤＣＭの段階的勾配）によって精製して、生成物１．４７ｇを得た。
【０７３５】
Ｃ２６Ｈ３６Ｎ２Ｏ４のＥＳＩ−ＭＳ；計算値：４４０；実測値：４４１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３６】
段階Ｆ
【０７３７】
【化３００】
2006511500.tif 000336
段階Ｅに記載の方法に従って製造したＢＯＣ−アミノ酸（約２．６ｍｍｏｌ）を、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン塩酸塩（１．４７ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（０．７０２ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（１５ｍＬ）中で混合し、得られた混合物を冷却して０℃とした。ＥＤＣ（１．０１ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１．５時間撹拌し、昇温させて室温とし、さらに１．７５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水、１Ｎ  ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ＭＰＬＣ（シリカ、１０％メタノール／酢酸エチル）による精製によって、所望のアミド１．２１ｇを得た。
【０７３８】
Ｃ３５Ｈ４１Ｆ６Ｎ３Ｏ３のＥＳＩ−ＭＳ；計算値：６６５；実測値：６６６（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３９】
段階Ｇ
【０７４０】
【化３０１】
2006511500.tif 000337
段階Ｆに記載の方法に従って製造したトレオＢＯＣ−アミド（１．１５ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液（２５ｍＬ）に溶かし、３時間撹拌し、濃縮して、粗生成物１．２５ｇを２塩酸塩として得た。
【０７４１】
Ｃ３０Ｈ３３Ｆ６Ｎ３ＯのＥＳＩ−ＭＳ；計算値：５６５；実測値：５６６（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４２】
当業者には公知の標準的な化学を用い、実施例１１５〜１１８の生成物自体を、アミド、スルホンアミド、カーバメート、尿素、複素環などを形成することで各種ＣＣＲ−２拮抗薬合成の中間体として用いることもできる。それらの化合物は、ジアステレオマー混合物または単独のジアステレオマー（キラルＨＰＬＣによる最終生成物の分割または合成における光学的に純粋な組立ブロックの使用による−実施例１１４参照）として製造することができる。下記の表は、実施例１１５〜１１８からの標題化合物を中間体として用いて製造した化合物の代表例をいくつか挙げてある。
【０７４３】
【表１８】
2006511500.tif 000338
2006511500.tif 000339
2006511500.tif 000340
【０７４４】
中間体４７
【０７４５】
【化３０２】
2006511500.tif 000341
【０７４６】
段階Ａ
【０７４７】
【化３０３】
2006511500.tif 000342
リチウムビス（トリメチルシリル）アミドＬＨＭＤＳ（５．６９ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液をドライアイス／アセトン浴で冷却して−７８℃とし、それにメトキシ酢酸（２．２７ｍＬ、２９．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を注射器によって加え、得られた混合物を１時間撹拌した。混合物を２，２−ジメトキシ，１−ブロモエタン（５ｇ、２９．５８ｍｍｏｌ）で処理し、終夜撹拌しながら昇温させて室温とした。飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）で反応停止し、得られた混合物を分液漏斗に投入した。有機層を分離し、ブライン（２５ｍＬで１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去して、粗生成物２．１６ｇ（４１％）を得た。粗残留物を、小さいシリカゲル層を通過させて（溶離液６０％酢酸エチル／ヘキサン）、極性不純物を除去することで、ラセミ体の所望の生成物１．６９ｇ（３２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：４．５９（ｄｄ、Ｊ＝５．１、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｄｄ、Ｊ＝４．５，６．７、１Ｈ）、３．４６（ｓ、３Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、２．１５〜２．０７（ｍ、１Ｈ）、２．０５〜１．９８（ｍ、１Ｈ）。
【０７４８】
段階Ｂ
【０７４９】
【化３０４】
2006511500.tif 000343
前記酸（段階Ａに記載、６４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン塩酸塩（１５１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９４μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）中混合物を１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、２０８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を塩化メチレン（７ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬで２回）、ブライン（５ｍＬで１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を留去した。分取ＴＬＣ（溶離液：３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製を行って、所望の生成物１５７ｍｇ（７２％）を得た。Ｃ１６Ｈ１９ＮＯ４Ｆ６［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＭＳ；計算値：４０３．１６；実測値：４０４。
【０７５０】
（実施例１６０）
【０７５１】
【化３０５】
2006511500.tif 000344
中間体４７（５０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を９０％トリフルオロ酢酸／水（１ｍＬ）の溶液で１０分間処理した。反応混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、エーテルで抽出した（１０ｍＬで３回）。有機層を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム（３ｍＬで３回）、ブライン（５ｍＬで１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去して、粗生成物４５ｍｇ（９６％）を得た。
【０７５２】
上記粗生成物（４５ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、スピロインデニルピペリジン塩酸塩（３０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２４μＬ、０．１３４ｍｍｏｌ）および粉砕モレキュラーシーブス（４Å、２５ｍｇ）のジクロロエタン（２ｍＬ）溶液を水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１４３ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。モレキュラーシーブスを濾去し（セライト層）、塩化メチレンで洗浄し、合わせた有機洗浄液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５ｍＬで１回）、ブライン（５ｍＬで１回）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を留去して乾固させ、残留物を分取ＴＬＣ（溶離液：５％メタノール／９５％酢酸エチル）によって精製して、最終的な純粋な所望生成物３０．１ｍｇ（４１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：７．９４（ｓ、２Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．３６〜７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．２７〜７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ＡＢｑ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｄｄ、Ｊ＝４．８、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４〜３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｓ、３Ｈ）、３．３７〜３．２９（ｍ、４Ｈ）、２．４３（ｂｒｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．３６〜２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．２３〜２．１４（ｍ、１Ｈ）．１．５０（ｂｒｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．３７〜１．２８（ｍ、２Ｈ）。のＬＣ−ＭＳ；Ｃ２７Ｈ２８Ｎ２ＯＦ６［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５２６．２１；実測値：５２７。
【０７５３】
（実施例１６１）
【０７５４】
【化３０６】
2006511500.tif 000345
【０７５５】
段階Ａ
【０７５６】
【化３０７】
2006511500.tif 000346
２−アミノ−４−ブテン酸メチル（２．３２ｇ、１７．９６ｍｍｏｌ）および無水フタル酸（２．９６ｇ、２０ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）溶液を、撹拌しながら６時間加熱還流した。反応溶媒を留去し、残留物をジエチルエーテルヘキサン（１：１）混合物から再結晶して、純粋な生成物４．２０ｇ（９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｍ、２Ｈ）、５．７４（ｍ、１Ｈ）、５．０８（ｄｄｄ、Ｊ＝１７．２，３．０、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６（ｄｄ、Ｊ＝９．２，６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｍ、２Ｈ）。
【０７５７】
段階Ｂ
【０７５８】
【化３０８】
2006511500.tif 000347
前段階からのオレフィン（９１０ｍｇ、３．４２６４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、青色が消えなくなることでオレフィンが完全に消費されたことが示されるまでオゾンを通した。過剰のオゾンを窒素でパージし、ジメチルスルフィド３ｍＬを加えた。冷却浴を外し、反応混合物を昇温させて室温とした。溶媒を減圧下に除去し、粗アルデヒドをジクロロエタン（２０ｍＬ）に溶かした。４−スピロインデニルピペリジン塩酸塩（７７２ｍｇ、３．４８２２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（６００μＬ、３．４８２２ｍｍｏｌ）および最後に水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（３．７０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。それを塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬで２回）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させた。粗生成物（１．６０ｇ、１００％）を、それ以上精製せずに次の段階に供した。Ｃ２６Ｈ２６Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ；計算値：４３１．１９；実測値：４３１．０。
【０７５９】
段階Ｃ
【０７６０】
【化３０９】
2006511500.tif 000348
前段階からの粗生成物（１．６０ｇ、３．４２６４ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）溶液を水酸化リチウム水溶液（１Ｎ、１２．０ｍＬ）で処理し、室温で１時間撹拌した。２Ｎ  ＨＣｌ  ６．０ｍＬを加えて水酸化リチウムを中和し、反応混合物を溶媒留去して乾固させた。
【０７６１】
粗生成物（塩化リチウム含有）を塩化メチレンに懸濁させ、３，５−ビストリフルオロメチルベンジルアミン塩酸塩（９５８ｍｇ、３．４２６４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．１９ｍＬ、６．８５２８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（４６６ｍｇ、３．４２６４ｍｍｏｌ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、９８５ｍｇ、５．１３９６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。それを塩化メチレンで希釈し、水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで脱水後、溶媒を留去して乾固させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン／７：３）によって精製して、純粋な生成物２４４ｍｇ（１０％）を得た。Ｃ３４Ｈ２９Ｎ２Ｏ４Ｆ６［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ；計算値：６４２．２１；実測値：６４２．４。
【０７６２】
（実施例１６２）
【０７６３】
【化３１０】
2006511500.tif 000349
実施例１６１に記載のように製造したフタルイミド（２１６ｍｇ、０．３３６７ｍｍｏｌ）のエチルアルコール（１５ｍＬ）溶液を、ヒドラジン（１００μＬ）で処理し、６０分間加熱還流した。反応混合物を放冷して室温とし、フタル酸ヒドラジドの沈殿を濾去した。濾液を溶媒留去して乾固させ、残った固体を短時間ジエチルエーテルとともに沸騰させ、再度濾過した。濾液を溶媒留去して乾固させて、個々のジヒドロクロライドへの変換後に純粋な生成物２０４ｍｇを得た。Ｃ２６Ｈ２７Ｎ３ＯＦ６［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ；計算値：５１２．２１；実測値：５１２．３０。
【０７６４】
（実施例１６３）
【０７６５】
【化３１１】
2006511500.tif 000350
実施例１６２に記載の１級アミン塩酸塩（１２ｍｇ、０．０２１９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１２μＬ、０．０６５７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液をメタンスルホニルクロライド（２μＬ、０．０２６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。水（２ｍＬ）を加え、有機層を分離した。それを水でさらに２回、最後にブラインで洗浄した。無水硫酸ナトリウムで脱水した後、溶媒を留去して、純粋な生成物９．０ｍｇ（６６％）を得た。Ｃ２７Ｈ２９Ｎ３Ｏ３ＳＦ６［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ；計算値：５９０．１８；実測値：５９０．３０。
【０７６６】
以上、本発明について、そのある種の特定の実施形態を参照しながら説明したが、当業者であれば、本発明の精神および範囲を逸脱しない限りにおいて、手順および手法についての各種の調整、変更、修正、置き換え、削除または追加を行い得ることは明らかであろう。例えば、上記で示した本発明の化合物によっていずれかの適応症について治療を受ける哺乳動物の応答性における変動の結果として、上記で記載したような特定の用量以外の有効な用量を適用できる場合がある。同様に、観察される具体的な薬理的応答は、選択される特定の活性化合物または医薬用担体の有無、ならびに製剤の種類および用いる投与形態に応じて変動し得るものであり、結果におけるそのような予想される変動もしくは差は、本発明の目的および実務に従って想到されるものである。従って、本発明は添付の特許請求の範囲によって定義されるものであり、そのような特許請求の範囲は妥当な限り広く解釈されるものである。
【国際調査報告】
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