(57)【要約】新規な三環式カンナビノイド化合物を提供する。これら化合物のいくつかは、蛍光特性を有する。蛍光カンナビノイド化合物は、内生的に蛍光性である。これらの化合物のいくつかは、ヒト又は動物に治療上有効な量で投与される際、ヒト又は動物において、生理学的応答を発生させるに充分に高い当該化合物レベルを生ずる。生理学的応答は、多数の病状の治療に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
蛍光性カンナビノイド化合物を使用する方法であって、内生蛍光特性を有するカンナビノイド化合物を準備し；カンナビノイド化合物を励起し；及びカンナビノイド化合物によって蛍光放出された電磁放射線を検知することを包含する、蛍光性カンナビノイド化合物の使用法。
【請求項２】
カンナビノイド化合物によって蛍光放出された電磁放射線が、紫外−可視波長領域である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
蛍光性カンナビノイド化合物が、一般式Ｉ
【化１】
2006511460.tif 000018
（式中、Ｙは、電子富有元素であり；及び
ＷはＣ=Ｏであり、及びＣ環は、６ａ−１０位に二重結合を有するか；又は
Ｒ1は=Ｏであり、及びＣ環は、１０−１０ａ位に二重結合を有するか；又は
ＷはＣ=Ｏであり、及びＣ環は芳香族である）を有するものである、請求項１記載の方法。
【請求項４】
蛍光性カンナビノイド化合物が、一般式Ｉ
【化１】
2006511460.tif 000019
（式中、ＷはＣ=Ｏであり、及びＣ環は、６ａ−１０位に二重結合を有するか；又は
Ｒ1は=Ｏであり、及びＣ環は、１０−１０ａ位に二重結合を有するか；又は
ＷはＣ=Ｏであり、及びＣ環は芳香族であり；及びＹは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ-アルキル、Ｎ-置換アルキル、Ｎ=Ｎ、Ｃ=Ｃ又はＣ=である）を有するものである、請求項１記載の方法。
【請求項５】
検知工程が、カンナビノイド化合物によって蛍光放出された電磁放射線を定量することを含む、請求項１記載の方法。
【請求項６】
カンナビノイド化合物が、下記一般式Ｉで表され化合物、及びその生理学的に許容される塩である、請求項１記載の方法。
一般式Ｉ
【化１】
2006511460.tif 000020
［ここで、Ｃ環は二重結合１個を含有し；
Ｗは、Ｃ=Ｏ、Ｃ=Ｓ又はC=CH2であり；
Ｘは、Ｃ、ＣＨ、Ｎ、Ｓ、Ｏ、ＳＯ又はＳＯ2であり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ-アルキル、Ｎ=Ｎ、Ｃ=Ｃ又はＣ=Ｃであり；
Ｚは、Ｏ、ＮＨ、Ｎ-アルキル（ここで、アルキル基は炭素数１−約５を有する）又はＮ-置換アルキル（ここで、アルキル基は炭素数１−約５を有し、可能ないずれかの位置において、少なくとも１つの置換基によって置換されている）であり；
ＸがＳ、Ｏ、ＳＯ又はＳＯ2である場合、Ｒ1は存在しないか、又は
ＸがＮである場合、Ｒ1は、Ｈ、アルキル、アルコキシ-アルキル、アルキルメルカプト、アルキルアミノ、SO3アルキル、SO2NQ1Q2、CONQ1Q2又は可能ないずれかの位置において、ＯＨ、CHO、COOH、Ｃ(ハロゲン)3、Ｎ3、NCS、ＣＮ、PO3H2、SO3H又はSO3アルキルから選ばれる少なくとも１つの置換基によって置換されたアルキルであるか、又は
ＸがＣ又はＣＨである場合、Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、Ｎ3、NCS、ＣＮ、ＮＯ2、NQ1Q2、=Ｏ、ＯＱ3、OAc、Ｏ-アシル、Ｏ-アロイル、ＮＨ-アシル、ＮＨ-アロイル、CHO、Ｃ(ハロゲン)3、COOQ3、PO3H2、SO3H、SO3アルキル、SO2NQ1Q2、CONQ1Q2、=ＣＨ2、アルキル、アルコール、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又は可能ないずれかの位置において、少なくとも１つの置換基によって置換されたアルキル基から選ばれるいずれかのメンバーであり（ここで、Ｑ1及びＱ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、Ｑ1及びＱ2は一緒になって、環メンバー約４−約７個及び任意にＯ、Ｎ又はＳから選ばれるヘテロ原子１個を有する複素環の一部を構成するか、又はＱ1及びＱ2は、一緒になって、メンバー約５−約６個のイミド環の一部を構成すし；Ｑ3は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、又はアルキル-NQ1Q2である）；
Ｒ2は、Ｈ、ＯＨ、OCH3、OPO3H2、OSO3H、PO3H2、SO3H、ハロゲン、NQ1Q2、COOQ3、ＯＱ3、ＣＱ3、Ｃ(ハロゲン)3、アルコール、NO-COアルキル、NH-COアリール、O-COアルキル、O-COアルキル-T1、O-CO-T1、NH-COアルキル-T1、NH-CO-T1、O-アルキル-T1、Ｏ-Ｔ1、NH-アルキル-T1、NH-T1、SO3アルキル、SO2NQ1Q2であり（ここで、Ｔ1は、可能ないずれかの位置にあり、PO3H、SO3H、炭素数１−約１６を有するアルキル基、テトラヒドロピロール、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、複素環又はNQ1Q2であり；Ｔ1は、可能ないずれかの位置において、置換基、OPO3H2、OSO3H、PO3H2、複素環又はヘテロ芳香環から選ばれる少なくとも１つのメンバーで置換されていてもよく；Ｑ1及びＱ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、Ｑ1及びＱ2は一緒になって、環メンバー約４−約７個及び任意にＯ、Ｎ又はＳから選ばれるヘテロ原子１個を有する複素環の一部を構成するか、又はＱ1及びＱ2は、一緒になって、メンバー約５−約６個のイミド環の一部を構成し；Ｑ3は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、又はアルキル-NQ1Q2である）；
Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、ＣＮ、Ｎ3、NCS、NQ1Q2又は炭素数１−約４を有するアルキル基であり（ここで、Ｑ1及びＱ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、Ｑ1及びＱ2は一緒になって、環メンバー約４−約７個及び任意にＯ、Ｎ又はＳから選ばれるヘテロ原子１個を有する複素環の一部を構成するか、又はＱ1及びＱ2は、一緒になって、メンバー約５−約６個のイミド環の一部を構成する）；
Ｒ4は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ3、NCS、NQ1Q2又は炭素数１−約４を有するアルキル基であり（ここで、Ｑ1及びＱ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、Ｑ1及びＱ2は一緒になって、環メンバー約４−約７個及び任意にＯ、Ｎ又はＳから選ばれるヘテロ原子１個を有する複素環の一部を構成するか、又はＱ1及びＱ2は、一緒になって、メンバー約５−約６個のイミド環の一部を構成する）；
Ｒ5は、-Ｄ1-Ｄ2-Ｔ2-又は-Ｄ2-Ｔ2（ここで、Ｄ1は、存在する場合には、アルキル基、炭素環式環、複素環、Ｎ-アルキル又はＮＨであり；Ｄ2は、炭素数１−約１６を有するアルキル基、二環式環、三環式環、複素環、芳香環、ヘテロ芳香環、１-アダマンチル-Ｔ3、２-アダマンチル-Ｔ3、アダマンタン-１-イルメチル-Ｔ3又はアダマンタン-２-イリデンメチル-Ｔ3、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はＮＨであり；Ｔ2は、可能ないずれかの位置における置換基又は-CO-T4であり；Ｔ3は、炭素数０−約９を有するアルキル基であり；Ｔ4は、Ｈ、Ｃ(ハロゲン)3、ＯＨ、ＮＨ2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＮＯ2、アルキル、アルコキシ、複素環又はヘテロ芳香環である）であり；ただし
ＹがＯである場合、Ｘ-Ｒ1は(CH2)-Hではない。］
【請求項７】
Ｘが、Ｃ又はＣＨであり、Ｒ1が、Ｈ、ハロゲン、=ＣＨ2、炭素数１−約５を有するアルキル基又は炭素数１−約５を有し、可能ないずれかの位置において、ＯＨ、CHO、COOH、CH2OH、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、Ｎ3、NCS、ＣＮ、PO3H2、SO3H又はSO3アルキルから選ばれる少なくとも１つの置換基によって置換されたアルキル基、SO2NQ1Q2、CONQ1Q2又はNQ1Q2である（ここで、Ｑ1及びＱ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、Ｑ1及びＱ2は一緒になって、環メンバー約４−約７個及び任意にＯ、Ｎ又はＳから選ばれるヘテロ原子１個を有する複素環の一部を構成するか、又はＱ1及びＱ2は、一緒になって、メンバー約５−約６個のイミド環の一部を構成する）、請求項６記載の方法。
【請求項８】
Ｒ5が、-Ｄ1-Ｄ2-Ｔ2-又は-Ｄ2-Ｔ2（ここで、Ｄ1は、環メンバー５−６個を有する炭素環式環、環メンバー５−６個を有し、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＮＨから選ばれる１,３-ジヘテロ原子を有する複素環であり；Ｄ2は、炭素数１−約１６を有するアルキル基、二環式環、三環式テルペン、１-アダマンチル-Ｔ3、２-アダマンチル-Ｔ3、アダマンタン-１-イルメチル-Ｔ3又はアダマンタン-２-イリデンメチル-Ｔ3、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はＮＨであり；Ｔ2は、可能ないずれかの位置における置換基又は-CO-T4であり；Ｔ3は、炭素数０−約９を有するアルキル基であり；Ｔ4は、アルキル、複素環又はヘテロ芳香環である）である、請求項６記載の方法。
【請求項９】
Ｃ環が、６ａ−１０ａ位に二重結合を含有し；
ＷがＣ=Ｏあり；
ＸがＣ又はＮであり；
Ｙが、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ-アルキル、Ｎ=Ｎ、Ｃ=Ｃ又はＣ=Ｃであり；
ＺがＯであり；
Ｒ1が、ＯＨ、CH2OH、ハロゲン又はＣ(ハロゲン)3であり；
Ｒ2が、Ｈ、ＯＨ、OCH3、OPO3H2、OSO3H、PO3H2、SO3H、ハロゲン、NQ1Q2、COOQ3、ＯＱ3、NH-COアルキル、NH-COアリール、O-COアルキル、O-COアルキル-T1、O-CO-T1、NH-COアルキル-T1、NH-CO-T1、O-アルキル-T1、Ｏ-Ｔ1、NH-アルキル-T1、NH-T1、SO3アルキル、SO2NQ1Q2、又はCONQ1Q2であり（ここで、Ｔ1は、可能ないずれかの位置にあり、PO3H、SO3H、炭素数１−約１６を有するアルキル基、テトラヒドロピロール、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、複素環又はNQ1Q2であり；Ｔ1は、可能ないずれかの位置において、置換基、OPO3H2、OSO3H、PO3H2、複素環又はヘテロ芳香環から選ばれる少なくとも１つのメンバーで置換されていてもよく；Ｑ1及びＱ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、Ｑ1及びＱ2は一緒になって、環メンバー約４−約７個及び任意にＯ、Ｎ又はＳから選ばれるヘテロ原子１個を有する複素環の一部を構成するか、又はＱ1及びＱ2は、一緒になって、メンバー約５−約６個のイミド環の一部を構成し；Ｑ3は、Ｈ、アルキル、アルコール又はアルキル-NQ1Q2である）；
Ｒ3が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ3、NCS、NQ1Q2又は炭素数１−４を有するアルキル基であり（ここで、Ｑ1及びＱ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、Ｑ1及びＱ2は一緒になって、環メンバー約４−約７個及び任意にＯ、Ｎ又はＳから選ばれるヘテロ原子１個を有する複素環の一部を構成するか、又はＱ1及びＱ2は、一緒になって、メンバー約５−約６個のイミド環の一部を構成する）；
Ｒ4が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、ＣＮ、Ｎ3、NCS、NQ1Q2又は炭素数１−４を有するアルキル基であり（ここで、Ｑ1及びＱ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、Ｑ1及びＱ2は一緒になって、環メンバー約４−約７個及び任意にＯ、Ｎ又はＳから選ばれるヘテロ原子１個を有する複素環の一部を構成するか、又はＱ1及びＱ2は、一緒になって、メンバー約５−約６個のイミド環の一部を構成する）；
Ｒ5が、-Ｄ1-Ｄ2-Ｔ2-又は-Ｄ2-Ｔ2（ここで、Ｄ1は、存在する場合には、アルキル基、炭素環式環、複素環、アルキルアミノ又はＮＨであり；Ｄ2は、炭素数１−約１６を有するアルキル基、二環式環、三環式環、１-アダマンチル-Ｔ3、２-アダマンチル-Ｔ3、アダマンタン-１-イルメチル-Ｔ3又はアダマンタン-２-イリデンメチル-Ｔ3、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はＮＨであり；Ｔ2は、可能ないずれかの位置における置換基又は-CO-T4であり；Ｔ3は、炭素数０−約９を有するアルキル基であり；Ｔ4は、Ｈ、Ｃ(ハロゲン)3、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、複素環又はヘテロ芳香環である）である、請求項６記載の方法。
【請求項１０】
Ｃ環が、６ａ−１０ａ位に二重結合を含有し；
ＷがＣ=Ｏあり；
ＸがＣ又はＮであり；
Ｙが、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ-アルキル、Ｎ=Ｎ、Ｃ=Ｃ又はＣ=Ｃであり；
ＺがＯであり；
Ｒ1が、ＯＨ、CH2OH、ハロゲン又はＣ(ハロゲン)3であり；
Ｒ2が、Ｈ、ＯＨ、OCH3、OPO3H2、OSO3H、PO3H2、SO3H、ハロゲン、NQ1Q2、COOQ3、ＯＱ3、NH-COアルキル、NH-COアリール、O-COアルキル、O-COアルキル-T1、O-CO-T1、NH-COアルキル-T1、NH-CO-T1、O-アルキル-T1、Ｏ-Ｔ1、NH-アルキル-T1、NH-T1、SO3アルキル、SO2NQ1Q2、又はCONQ1Q2であり（ここで、Ｔ1は、可能ないずれかの位置にあり、PO3H、SO3H、炭素数１−約１６を有するアルキル基、テトラヒドロピロール、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、複素環又はNQ1Q2であり；Ｔ1は、可能ないずれかの位置において、置換基、OPO3H2、OSO3H、PO3H2、複素環又はヘテロ芳香環から選ばれる少なくとも１つのメンバーで置換されていてもよく；Ｑ1及びＱ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、Ｑ1及びＱ2は一緒になって、環メンバー約４−約７個及び任意にＯ、Ｎ又はＳから選ばれるヘテロ原子１個を有する複素環の一部を構成するか、又はＱ1及びＱ2は、一緒になって、メンバー約５−約６個のイミド環の一部を構成し；Ｑ3は、Ｈ、アルキル、アルコール又はアルキル-NQ1Q2である）；
Ｒ3が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、ＣＮ、Ｎ3、NCS、NQ1Q2又は炭素数１−４を有するアルキル基であり（ここで、Ｑ1及びＱ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、Ｑ1及びＱ2は一緒になって、環メンバー約４−約７個及び任意にＯ、Ｎ又はＳから選ばれるヘテロ原子１個を有する複素環の一部を構成するか、又はＱ1及びＱ2は、一緒になって、メンバー約５−約６個のイミド環の一部を構成する）；
Ｒ4が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、ＣＮ、Ｎ3、NCS、NQ1Q2又は炭素数１−４を有するアルキル基であり（ここで、Ｑ1及びＱ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、Ｑ1及びＱ2は一緒になって、環メンバー約４−約７個及び任意にＯ、Ｎ又はＳから選ばれるヘテロ原子１個を有する複素環の一部を構成するか、又はＱ1及びＱ2は、一緒になって、メンバー約５−約６個のイミド環の一部を構成する）；
Ｒ5が、-Ｄ1-Ｄ2-Ｔ2-又は-Ｄ2-Ｔ2（ここで、Ｄ1は、存在する場合には、アルキル基、環メンバー４−６個を有する炭素環式環、環メンバー４−６個を有し、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれる１,３-ジヘテロ原子を有する複素環であり；Ｄ2は、炭素数１−約１６を有するアルキル基、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＮＨ、二環式環、三環式環、１-アダマンチル-Ｔ3、２-アダマンチル-Ｔ3、アダマンタン-１-イルメチル-Ｔ3又はアダマンタン-２-イリデンメチル-Ｔ3であり；Ｔ2は、可能ないずれかの位置における置換基又は-CO-T4であり；Ｔ3は、炭素数０−約９を有するアルキル基であり；Ｔ4は、アルキル、Ｃ(ハロゲン)3、アミノアルキル、ジアミノアルキル、ＮＨ2、複素環又はヘテロ芳香環である）である、請求項６記載の方法。
【請求項１１】
カンナビノイド化合物が、下記の一般式IIで表される化合物及びその生理学的に許容される塩である、請求項１記載の方法。
一般式II
【化２】
2006511460.tif 000021
［ここで、
Ｗは、Ｃ=Ｏ、Ｃ=Ｓ又はC=CH2であり；
Ｘは、Ｃ、ＣＨ又はＮであり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ-アルキル、Ｎ=Ｎ、Ｃ=Ｃ又はＣ=Ｃであり；
Ｚは、Ｏ、ＮＨ、Ｎ-アルキル（ここで、アルキル基は炭素数１−約５を有する）又はＮ-置換アルキル（ここで、アルキル基は炭素数１−約５を有し、可能ないずれかの位置において、少なくとも１つの置換基によって置換されている）であり；
Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、Ｎ3、NCS、ＣＮ、ＮＯ2、NQ1Q2、ＯＱ3、OAc、Ｏ-アシル、Ｏ-アロイル、ＮＨ-アシル、ＮＨ-アロイル、CHO、Ｃ(ハロゲン)3、COOQ3、PO3H2、SO3H、SO3アルキル、SO2NQ1Q2、CONQ1Q2、アルキル、可能ないずれかの位置において、少なくとも１つの置換基によって置換されたアルキル（ここで、Ｑ1及びＱ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、Ｑ1及びＱ2は一緒になって、環メンバー約４−約７個及び任意にＯ、Ｎ又はＳから選ばれるヘテロ原子１個を有する複素環の一部を構成するか、又はＱ1及びＱ2は、一緒になって、メンバー約５−約６個のイミド環の一部を構成し；Ｑ3は、Ｈ、アルキル、アルコール、又はアルキル-NQ1Q2である）から選ばれるいずれかの可能なメンバーであり；
Ｒ2は、Ｈ、ＯＨ、OCH3、OPO3H2、OSO3H、PO3H2、SO3H、ハロゲン、NQ1Q2、COOQ3、ＯＱ3、アルコール、NH-COアルキル、NH-COアリール、O-COアルキル、O-COアルキル-T1、O-CO-T1、SO2NQ1Q2、CONQ1Q2、NH-COアルキル-T1、NH-CO-T1、O-アルキル-T1、Ｏ-Ｔ1、NH-アルキル-T1、NH-T1、SO3アルキルであり（ここで、Ｔ1は、可能ないずれかの位置にあり、PO3H、SO3H、炭素数１−約１６を有するアルキル基、テトラヒドロピロール、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、複素環又はNQ1Q2であり；Ｔ1は、可能ないずれかの位置において、置換基、OPO3H2、OSO3H、PO3H2、複素環又はヘテロ芳香環から選ばれる少なくとも１つのメンバーで置換されていてもよく；Ｑ1及びＱ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、Ｑ1及びＱ2は一緒になって、環メンバー約４−約７個及び任意にＯ、Ｎ又はＳから選ばれるヘテロ原子１個を有する複素環の一部を構成するか、又はＱ1及びＱ2は、一緒になって、メンバー約５−約６個のイミド環の一部を構成し；Ｑ3は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、又はアルキル-NQ1Q2である）；
Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、ＣＮ、Ｎ3、NCS、NQ1Q2又はＣ1−Ｃ4アルキル基であり（ここで、Ｑ1及びＱ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、Ｑ1及びＱ2は一緒になって、環メンバー約４−約７個及び任意にＯ、Ｎ又はＳから選ばれるヘテロ原子１個を有する複素環の一部を構成するか、又はＱ1及びＱ2は、一緒になって、メンバー約５−約６個のイミド環の一部を構成する）；
Ｒ4は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、ＣＮ、Ｎ3、NCS、NQ1Q2又はＣ1−Ｃ4アルキル基であり（ここで、Ｑ1及びＱ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、Ｑ1及びＱ2は一緒になって、環メンバー約４−約７個及び任意にＯ、Ｎ又はＳから選ばれるヘテロ原子１個を有する複素環の一部を構成するか、又はＱ1及びＱ2は、一緒になって、メンバー約５−約６個のイミド環の一部を構成する）；
Ｒ5は、-Ｄ1-Ｄ2-Ｔ2-又は-Ｄ2-Ｔ2（ここで、Ｄ1は、存在する場合には、アルキル基、炭素環式環、複素環、アルキルアミノ又はＮＨであり；Ｄ2は、炭素数１−約１６を有するアルキル基、二環式環、三環式環、複素環、芳香環、ヘテロ芳香環、１-アダマンチル-Ｔ3、２-アダマンチル-Ｔ3、アダマンタン-１-イルメチル-Ｔ3又はアダマンタン-２-イリデンメチル-Ｔ3、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はＮＨであり；Ｔ2は、可能ないずれかの位置における置換基又は-CO-T4であり；Ｔ3は、炭素数０−約９を有するアルキル基であり；Ｔ4は、Ｈ、Ｃ(ハロゲン)3、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、アルキル、アルコキシ、複素環又はヘテロ芳香環である）であり；ただし
ＺがＮ-Ｒである場合、Ｒ2はＨではなく；及び
ＹがＯである場合、Ｒ5は、CH2COOH又はCH2COOEtではない。］
【請求項１２】
ＷがＣ=Ｏである、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ1が、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、炭素数１−約５を有するアルキル基又は炭素数１−約５を有し、可能ないずれかの位置において、ＯＨ、CHO、COOH、Ｃ(ハロゲン)3、Ｎ3、NCS、ＣＮ、PO3H2、SO3H又はSO3アルキルから選ばれる少なくとも１つの置換基によって置換されたアルキル基から選ばれるいずれかの可能なメンバーである、請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ5が、-Ｄ1-Ｄ2-Ｔ2-又は-Ｄ2-Ｔ2（ここで、Ｄ1は、存在する場合には、アルキル基、環メンバー４−６個を有する炭素環式環、環メンバー４−６個を有し、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれる１,３-ジヘテロ原子を有する複素環であり；Ｄ2は、炭素数１−約１６を有するアルキル基、二環式環、三環式環、１-アダマンチル-Ｔ3、２-アダマンチル-Ｔ3、アダマンタン-１-イルメチル-Ｔ3又はアダマンタン-２-イリデンメチル-Ｔ3で、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はＮＨであり；Ｔ2は、可能ないずれかの位置における置換基又は-CO-T4であり；Ｔ3は、炭素数０−約９を有するアルキル基であり；Ｔ4は、アルキル、複素環又はヘテロ芳香環である）である、請求項１１記載の方法。
【請求項１５】
ＷがＣ=Ｏあり；
ＸがＣ又はＮであり；
Ｙが、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ-アルキル、Ｎ=Ｎ、Ｃ=Ｃ又はＣ=Ｃであり；
ＺがＯであり；
Ｒ1が、メチル、ＯＨ、CH2OH、ハロゲン又はＣ(ハロゲン)3であり；
Ｒ2が、Ｈ、ＯＨ、OCH3、OPO3H2、OSO3H、PO3H2、SO3H、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、NQ1Q2、COOQ3、ＯＱ3、NH-COアルキル、NH-COアリール、O-COアルキル、O-COアルキル-T1、O-CO-T1、NH-COアルキル-T1、NH-CO-T1、O-アルキル-T1、Ｏ-Ｔ1、NH-アルキル-T1、NH-T1、SO3アルキル、SO2NQ1Q2、又はCONQ1Q2であり（ここで、Ｔ1は、可能ないずれかの位置にあり、PO3H、SO3H、炭素数１−約１６を有するアルキル基、テトラヒドロピロール、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、複素環又はNQ1Q2であり；Ｔ1は、可能ないずれかの位置において、置換基、OPO3H2、OSO3H、PO3H2、複素環又はヘテロ芳香環から選ばれる少なくとも１つのメンバーで置換されていてもよく；Ｑ1及びＱ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、Ｑ1及びＱ2は一緒になって、環メンバー約４−約７個及び任意にＯ、Ｎ又はＳから選ばれるヘテロ原子１個を有する複素環の一部を構成するか、又はＱ1及びＱ2は、一緒になって、メンバー約５−約６個のイミド環の一部を構成し；Ｑ3は、Ｈ、アルキル、アルコール又はアルキル-NQ1Q2である）；
Ｒ3が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、ＣＮ、Ｎ3、NCS、NQ1Q2又は炭素数１−４を有するアルキル基であり（ここで、Ｑ1及びＱ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、Ｑ1及びＱ2は一緒になって、環メンバー約４−約７個及び任意にＯ、Ｎ又はＳから選ばれるヘテロ原子１個を有する複素環の一部を構成するか、又はＱ1及びＱ2は、一緒になって、メンバー約５−約６個のイミド環の一部を構成する）；
Ｒ4が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、ＣＮ、Ｎ3、NCS、NQ1Q2又は炭素数１−４を有するアルキル基であり（ここで、Ｑ1及びＱ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、Ｑ1及びＱ2は一緒になって、環メンバー約４−約７個及び任意にＯ、Ｎ又はＳから選ばれるヘテロ原子１個を有する複素環の一部を構成するか、又はＱ1及びＱ2は、一緒になって、メンバー約５−約６個のイミド環の一部を構成する）；
Ｒ5が、-Ｄ1-Ｄ2-Ｔ2-又は-Ｄ2-Ｔ2（ここで、Ｄ1は、存在する場合には、炭素環式環、複素環、アルキルアミノ又はＮＨであり；Ｄ2は、炭素数１−約１６を有するアルキル基、二環式環、三環式環、１-アダマンチル-Ｔ3、２-アダマンチル-Ｔ3、アダマンタン-１-イルメチル-Ｔ3又はアダマンタン-２-イリデンメチル-Ｔ3、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はＮＨであり；Ｔ2は、可能ないずれかの位置における置換基又は-CO-T4であり；Ｔ3は、炭素数０−約９を有するアルキル基であり；Ｔ4は、Ｈ、Ｃ(ハロゲン)3、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、複素環又はヘテロ芳香環である）である、請求項１１記載の方法。  
【請求項１６】
ＷがＣ=Ｏあり；
ＸがＣ又はＮであり；
Ｙが、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ-アルキル、Ｎ=Ｎ、Ｃ=Ｃ又はＣ=Ｃであり；
ＺがＯであり；
Ｒ1が、メチル、ＯＨ又はCH2OHであり；
Ｒ2が、Ｈ、ＯＨ、OCH3、OPO3H2、OSO3H、PO3H2、SO3H、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、アルコール、NQ1Q2、COOQ3、ＯＱ3、NH-COアルキル、NH-COアリール、O-COアルキル、O-COアルキル-T1、O-CO-T1、NH-COアルキル-T1、NH-CO-T1、O-アルキル-T1、Ｏ-Ｔ1、NH-アルキル-T1、NH-T1、SO3アルキル、SO2NQ1Q2、又はCONQ1Q2であり（ここで、Ｔ1は、可能ないずれかの位置にあり、PO3H、SO3H、炭素数１−約１６を有するアルキル基、テトラヒドロピロール、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、複素環又はNQ1Q2であり；Ｔ1は、可能ないずれかの位置において、置換基、OPO3H2、OSO3H、PO3H2、複素環又はヘテロ芳香環から選ばれる少なくとも１つのメンバーで置換されていてもよく；Ｑ1及びＱ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、Ｑ1及びＱ2は一緒になって、環メンバー約４−約７個及び任意にＯ、Ｎ又はＳから選ばれるヘテロ原子１個を有する複素環の一部を構成するか、又はＱ1及びＱ2は、一緒になって、メンバー約５−約６個のイミド環の一部を構成し；Ｑ3は、Ｈ、アルキル、アルコール又はアルキル-NQ1Q2である）；
Ｒ3が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、ＣＮ、Ｎ3、NCS、NQ1Q2又は炭素数１−４を有するアルキル基であり（ここで、Ｑ1及びＱ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、Ｑ1及びＱ2は一緒になって、環メンバー約４−約７個及び任意にＯ、Ｎ又はＳから選ばれるヘテロ原子１個を有する複素環の一部を構成するか、又はＱ1及びＱ2は、一緒になって、メンバー約５−約６個のイミド環の一部を構成する）；
Ｒ4が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、ＣＮ、Ｎ3、NCS、NQ1Q2又は炭素数１−４を有するアルキル基であり（ここで、Ｑ1及びＱ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、Ｑ1及びＱ2は一緒になって、環メンバー約４−約７個及び任意にＯ、Ｎ又はＳから選ばれるヘテロ原子１個を有する複素環の一部を構成するか、又はＱ1及びＱ2は、一緒になって、メンバー約５−約６個のイミド環の一部を構成する）；
Ｒ5が、-Ｄ1-Ｄ2-Ｔ2-又は-Ｄ2-Ｔ2（ここで、Ｄ1は、存在する場合には、アルキル基、環メンバー４−６個を有する炭素環式環、環メンバー４−６個を有し、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれる１,３-ジヘテロ原子を有する複素環であり；Ｄ2は、炭素数１−約１６を有するアルキル基、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＮＨ、二環式環、三環式環、１-アダマンチル-Ｔ3、２-アダマンチル-Ｔ3、アダマンタン-１-イルメチル-Ｔ3又はアダマンタン-２-イリデンメチル-Ｔ3であり；Ｔ2は、可能ないずれかの位置における置換基又は-CO-T4であり；Ｔ3は、炭素数０−約９を有するアルキル基であり；Ｔ4は、アルキル、Ｃ(ハロゲン)3、アミノアルキル、ジアミノアルキル、ＮＨ2、複素環又はヘテロ芳香環である）である、請求項１１記載の方法。
【請求項１７】
カンナビノイド化合物をサンプルと合わせる工程を包含する、請求項１記載の方法。  
【請求項１８】
カンナビノイド化合物を、カンナビノイド受容体と相互作用させる工程を包含する、請求項１の方法。
【請求項１９】
カンナビノイド化合物を、カンナビノイド受容体の優勢な１つのタイプと、選択的に相互作用させる工程を包含する、請求項１記載の方法。
【請求項２０】
蛍光特性を検知するためのテストキットであって、内生蛍光特性及び一般式Ｉ
【化１】
2006511460.tif 000022
（式中、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ-アルキル、Ｎ-置換アルキル、Ｎ=Ｎ、Ｃ=Ｃ又はＣ=であり；及びＷはＣ=Ｏであり、及びＣ環は、６ａ−１０位に二重結合を有するか；又は
Ｒ1は=Ｏであり、及びＣ環は、１０−１０ａ位に二重結合を有するか；又は
ＷはＣ=Ｏであり、及びＣ環は芳香族である）を有するカンナビノイド化合物を含むことを特徴とする、テストキット。
【請求項２１】
下記一般式Ｉで表される化合物、及びその生理学的に許容される塩。
一般式Ｉ
【化１】
2006511460.tif 000023
［ここで、Ｃ環は二重結合１個を含有し；
Ｗは、Ｃ=Ｏ、Ｃ=Ｓ又はC=CH2であり；
Ｘは、Ｃ、ＣＨ、Ｎ、Ｓ、Ｏ、ＳＯ又はＳＯ2であり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ-アルキル、Ｎ=Ｎ、Ｃ=Ｃ又はＣ=Ｃであり；
Ｚは、Ｏ、ＮＨ、Ｎ-アルキル（ここで、アルキル基は炭素数１−約５を有する）又はＮ-置換アルキル（ここで、アルキル基は炭素数１−約５を有し、可能ないずれかの位置において、少なくとも１つの置換基によって置換されている）であり；
ＸがＳ、Ｏ、ＳＯ又はＳＯ2である場合、Ｒ1は存在しないか、又はＸがＮである場合、Ｒ1は、Ｈ、アルキル、アルコキシ-アルキル、アルキルメルカプト、アルキルアミノ、SO3アルキル、SO2NQ1Q2、CONQ1Q2又は可能ないずれかの位置において、ＯＨ、CHO、COOH、Ｃ(ハロゲン)3、Ｎ3、NCS、ＣＮ、PO3H2、SO3H又はSO3アルキルから選ばれる少なくとも１つの置換基によって置換されたアルキルであるか、又はＸがＣ又はＣＨである場合、Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、Ｎ3、NCS、ＣＮ、ＮＯ2、NQ1Q2、=Ｏ、ＯＱ3、OAc、Ｏ-アシル、Ｏ-アロイル、ＮＨ-アシル、ＮＨ-アロイル、CHO、Ｃ(ハロゲン)3、COOQ3、PO3H2、SO3H、SO3アルキル、SO2NQ1Q2、CONQ1Q2、=ＣＨ2、アルキル、アルコール、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又は可能ないずれかの位置において、少なくとも１つの置換基によって置換されたアルキル基から選ばれるいずれかのメンバーであり（ここで、Ｑ1及びＱ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、Ｑ1及びＱ2は一緒になって、環メンバー約４−約７個及び任意にＯ、Ｎ又はＳから選ばれるヘテロ原子１個を有する複素環の一部を構成するか、又はＱ1及びＱ2は、一緒になって、メンバー約５−約６個のイミド環の一部を構成すし；Ｑ3は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、又はアルキル-NQ1Q2である）；
Ｒ2は、Ｈ、ＯＨ、OCH3、OPO3H2、OSO3H、PO3H2、SO3H、ハロゲン、NQ1Q2、COOQ3、ＯＱ3、ＣＱ3、Ｃ(ハロゲン)3、アルキル−ヒドロキシル、NO-COアルキル、NH-COアリール、O-COアルキル、O-COアルキル-T1、O-CO-T1、NH-COアルキル-T1、NH-CO-T1、O-アルキル-T1、Ｏ-Ｔ1、NH-アルキル-T1、NH-T1、SO3アルキル、SO2NQ1Q2であり（ここで、Ｔ1は、可能ないずれかの位置にあり、PO3H、SO3H、炭素数１−約１６を有するアルキル基、テトラヒドロピロール、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、複素環又はNQ1Q2であり；Ｔ1は、可能ないずれかの位置において、置換基、OPO3H2、OSO3H、PO3H2、複素環又はヘテロ芳香環から選ばれる少なくとも１つのメンバーで置換されていてもよく；Ｑ1及びＱ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、Ｑ1及びＱ2は一緒になって、環メンバー約４−約７個及び任意にＯ、Ｎ又はＳから選ばれるヘテロ原子１個を有する複素環の一部を構成するか、又はＱ1及びＱ2は、一緒になって、メンバー約５−約６個のイミド環の一部を構成し；Ｑ3は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、又はアルキル-NQ1Q2である）；
Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、ＣＮ、Ｎ3、NCS、NQ1Q2又は炭素数１−約４を有するアルキル基であり（ここで、Ｑ1及びＱ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、Ｑ1及びＱ2は一緒になって、環メンバー約４−約７個及び任意にＯ、Ｎ又はＳから選ばれるヘテロ原子１個を有する複素環の一部を構成するか、又はＱ1及びＱ2は、一緒になって、メンバー約５−約６個のイミド環の一部を構成する）；
Ｒ4は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、ＣＮ、Ｎ3、NCS、NQ1Q2又は炭素数１−約４を有するアルキル基であり（ここで、Ｑ1及びＱ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、Ｑ1及びＱ2は一緒になって、環メンバー約４−約７個及び任意にＯ、Ｎ又はＳから選ばれるヘテロ原子１個を有する複素環の一部を構成するか、又はＱ1及びＱ2は、一緒になって、メンバー約５−約６個のイミド環の一部を構成する）；
Ｒ5は、-Ｄ1-Ｄ2-Ｔ2-又は-Ｄ2-Ｔ2（ここで、Ｄ1は、存在する場合には、アルキル基、炭素環式環、複素環、Ｎ-アルキル又はＮＨであり；Ｄ2は、炭素数１−約１６を有するアルキル基、二環式環、三環式環、複素環、芳香環、ヘテロ芳香環、１-アダマンチル-Ｔ3、２-アダマンチル-Ｔ3、アダマンタン-１-イルメチル-Ｔ3又はアダマンタン-２-イリデンメチル-Ｔ3、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はＮＨであり；Ｔ2は、可能ないずれかの位置における置換基又は-CO-T4であり；Ｔ3は、炭素数０−約９を有するアルキル基であり；Ｔ4は、Ｈ、Ｃ(ハロゲン)3、ＯＨ、ＮＨ2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＮＯ2、アルキル、アルコキシ、複素環又はヘテロ芳香環である）であり；ただし
ＹがＯである場合、Ｘ-Ｒ1は(CH2)-Hではない。］
【請求項２２】
Ｘが、Ｃ又はＣＨであり、Ｒ1が、Ｈ、ハロゲン、=ＣＨ2、炭素数１−約５を有するアルキル基又は炭素数１−約５を有し、可能ないずれかの位置において、ＯＨ、CHO、COOH、CH2OH、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、Ｎ3、NCS、ＣＮ、PO3H2、SO3H又はSO3アルキルから選ばれる少なくとも１つの置換基によって置換されたアルキル、SO2NQ1Q2、CONQ1Q2又はNQ1Q2である（ここで、Ｑ1及びＱ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、Ｑ1及びＱ2は一緒になって、環メンバー約４−約７個及び任意にＯ、Ｎ又はＳから選ばれるヘテロ原子１個を有する複素環の一部を構成するか、又はＱ1及びＱ2は、一緒になって、メンバー約５−約６個のイミド環の一部を構成する）、請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ5が、-Ｄ1-Ｄ2-Ｔ2-又は-Ｄ2-Ｔ2（ここで、Ｄ1は、存在する場合には、アルキル、環メンバー５−６個を有する炭素環式環、環メンバー５−６個を有し、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＮＨから選ばれる１,３-ジヘテロ原子を有する複素環であり；Ｄ2は、炭素数１−約１６を有するアルキル基、二環式環、三環式環、１-アダマンチル-Ｔ3、２-アダマンチル-Ｔ3、アダマンタン-１-イルメチル-Ｔ3又はアダマンタン-２-イリデンメチル-Ｔ3、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はＮＨであり；Ｔ2は、可能ないずれかの位置における置換基又は-CO-T4であり；Ｔ3は、炭素数０−約９を有するアルキル基であり；Ｔ4は、アルキル、複素環又はヘテロ芳香環である）である、請求項２１記載の化合物。
【請求項２４】
Ｃ環が、６ａ−１０ａ位に二重結合を含有し；
ＷがＣ=Ｏあり；
ＸがＣ又はＮであり；
Ｙが、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ-アルキル、Ｎ=Ｎ、Ｃ=Ｃ又はＣ=Ｃであり；
ＺがＯであり；
Ｒ1が、ＯＨ、CH2OH、ハロゲン又はＣ(ハロゲン)3であり；
Ｒ2が、Ｈ、ＯＨ、OCH3、OPO3H2、OSO3H、PO3H2、SO3H、ハロゲン、NQ1Q2、COOQ3、ＯＱ3、NH-COアルキル、NH-COアリール、O-COアルキル、O-COアルキル-T1、O-CO-T1、NH-COアルキル-T1、NH-CO-T1、O-アルキル-T1、Ｏ-Ｔ1、NH-アルキル-T1、NH-T1、SO3アルキル、SO2NQ1Q2又はCONQ1Q2であり（ここで、Ｔ1は、可能ないずれかの位置にあり、PO3H、SO3H、炭素数１−約１６を有するアルキル基、テトラヒドロピロール、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、複素環又はNQ1Q2であり；Ｔ1は、可能ないずれかの位置において、置換基、OPO3H2、OSO3H、PO3H2、複素環又はヘテロ芳香環から選ばれる少なくとも１つのメンバーで置換されていてもよく；Ｑ1及びＱ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、Ｑ1及びＱ2は一緒になって、環メンバー約４−約７個及び任意にＯ、Ｎ又はＳから選ばれるヘテロ原子１個を有する複素環の一部を構成するか、又はＱ1及びＱ2は、一緒になって、メンバー約５−約６個のイミド環の一部を構成し；Ｑ3は、Ｈ、アルキル、アルコール又はアルキル-NQ1Q2である）；
Ｒ3が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ3、NCS、NQ1Q2又は炭素数１−４を有するアルキル基であり（ここで、Ｑ1及びＱ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、Ｑ1及びＱ2は一緒になって、環メンバー約４−約７個及び任意にＯ、Ｎ又はＳから選ばれるヘテロ原子１個を有する複素環の一部を構成するか、又はＱ1及びＱ2は、一緒になって、メンバー約５−約６個のイミド環の一部を構成する）；
Ｒ4が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、ＣＮ、Ｎ3、NCS、NQ1Q2又は炭素数１−４を有するアルキル基であり（ここで、Ｑ1及びＱ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、Ｑ1及びＱ2は一緒になって、環メンバー約４−約７個及び任意にＯ、Ｎ又はＳから選ばれるヘテロ原子１個を有する複素環の一部を構成するか、又はＱ1及びＱ2は、一緒になって、メンバー約５−約６個のイミド環の一部を構成する）；
Ｒ5が、-Ｄ1-Ｄ2-Ｔ2-又は-Ｄ2-Ｔ2（ここで、Ｄ1は、存在する場合には、炭素環式環、複素環、アルキルアミノ又はＮＨであり；Ｄ2は、炭素数１−約１６を有するアルキル基、二環式環、三環式環、１-アダマンチル-Ｔ3、２-アダマンチル-Ｔ3、アダマンタン-１-イルメチル-Ｔ3又はアダマンタン-２-イリデンメチル-Ｔ3、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はＮＨであり；Ｔ2は、可能ないずれかの位置における置換基又は-CO-T4であり；Ｔ3は、炭素数０−約９を有するアルキル基であり；Ｔ4は、Ｈ、Ｃ(ハロゲン)3、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、複素環又はヘテロ芳香環である）である、請求項２１記載の化合物。
【請求項２５】
Ｃ環が、６ａ−１０ａ位に二重結合を含有し；
ＷがＣ=Ｏあり；
ＸがＣ又はＮであり；
Ｙが、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ-アルキル、Ｎ=Ｎ、Ｃ=Ｃ又はＣ=Ｃであり；
ＺがＯであり；
Ｒ1が、ＯＨ、CH2OH、ハロゲン又はＣ(ハロゲン)3であり；
Ｒ2が、Ｈ、ＯＨ、OCH3、OPO3H2、OSO3H、PO3H2、SO3H、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、アルコール、NQ1Q2、COOQ3、ＯＱ3、NH-COアルキル、NH-COアリール、O-COアルキル、O-COアルキル-T1、O-CO-T1、NH-COアルキル-T1、NH-CO-T1、O-アルキル-T1、Ｏ-Ｔ1、NH-アルキル-T1、NH-T1、SO3アルキル、SO2NQ1Q2、又はCONQ1Q2であり（ここで、Ｔ1は、可能ないずれかの位置にあり、PO3H、SO3H、炭素数１−約１６を有するアルキル基、テトラヒドロピロール、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、複素環又はNQ1Q2であり；Ｔ1は、可能ないずれかの位置において、置換基、OPO3H2、OSO3H、PO3H2、複素環又はヘテロ芳香環から選ばれる少なくとも１つのメンバーで置換されていてもよく；Ｑ1及びＱ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、Ｑ1及びＱ2は一緒になって、環メンバー約４−約７個及び任意にＯ、Ｎ又はＳから選ばれるヘテロ原子１個を有する複素環の一部を構成するか、又はＱ1及びＱ2は、一緒になって、メンバー約５−約６個のイミド環の一部を構成し；Ｑ3は、Ｈ、アルキル、アルコール又はアルキル-NQ1Q2である）；
Ｒ3が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、ＣＮ、Ｎ3、NCS、NQ1Q2又は炭素数１−４を有するアルキル基であり（ここで、Ｑ1及びＱ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、Ｑ1及びＱ2は一緒になって、環メンバー約４−約７個及び任意にＯ、Ｎ又はＳから選ばれるヘテロ原子１個を有する複素環の一部を構成するか、又はＱ1及びＱ2は、一緒になって、メンバー約５−約６個のイミド環の一部を構成する）；
Ｒ4が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、ＣＮ、Ｎ3、NCS、NQ1Q2又は炭素数１−４を有するアルキル基であり（ここで、Ｑ1及びＱ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、Ｑ1及びＱ2は一緒になって、環メンバー約４−約７個及び任意にＯ、Ｎ又はＳから選ばれるヘテロ原子１個を有する複素環の一部を構成するか、又はＱ1及びＱ2は、一緒になって、メンバー約５−約６個のイミド環の一部を構成する）；
Ｒ5が、-Ｄ1-Ｄ2-Ｔ2-又は-Ｄ2-Ｔ2（ここで、Ｄ1は、存在する場合には、アルキル基、環メンバー４−６個を有する炭素環式環、環メンバー４−６個を有し、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれる１,３-ジヘテロ原子を有する複素環であり；Ｄ2は、炭素数１−約１６を有するアルキル基、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＮＨ、二環式環、三環式環、１-アダマンチル-Ｔ3、２-アダマンチル-Ｔ3、アダマンタン-１-イルメチル-Ｔ3又はアダマンタン-２-イリデンメチル-Ｔ3であり；Ｔ2は、可能ないずれかの位置における置換基又は-CO-T4であり；Ｔ3は、炭素数０−約９を有するアルキル基であり；Ｔ4は、アルキル、Ｃ(ハロゲン)3、アミノアルキル、ジアミノアルキル、ＮＨ2、複素環又はヘテロ芳香環である）である、請求項２１記載の化合物。
【請求項２６】
下記一般式IIで表される化合物及びその生理学的に許容される塩。
一般式II
【化２】
2006511460.tif 000024
［ここで、
Ｗは、Ｃ=Ｏ、Ｃ=Ｓ又はC=CH2であり；
Ｘは、Ｃ、ＣＨ又はＮであり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ-アルキル、Ｎ=Ｎ、Ｃ=Ｃ又はＣ=Ｃであり；
Ｚは、Ｏ、ＮＨ、Ｎ-アルキル（ここで、アルキル基は炭素数１−約５を有する）又はＮ-置換アルキル（ここで、アルキル基は炭素数１−約５を有し、可能ないずれかの位置において、少なくとも１つの置換基によって置換されている）であり；
Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、Ｎ3、NCS、ＣＮ、ＮＯ2、NQ1Q2、ＯＱ3、OAc、Ｏ-アシル、Ｏ-アロイル、ＮＨ-アシル、ＮＨ-アロイル、CHO、Ｃ(ハロゲン)3、COOQ3、PO3H2、SO3H、SO3アルキル、SO2NQ1Q2、CONQ1Q2、アルキル、可能ないずれかの位置において、少なくとも１つの置換基によって置換されたアルキル（ここで、Ｑ1及びＱ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、Ｑ1及びＱ2は一緒になって、環メンバー約４−約７個及び任意にＯ、Ｎ又はＳから選ばれるヘテロ原子１個を有する複素環の一部を構成するか、又はＱ1及びＱ2は、一緒になって、メンバー約５−約６個のイミド環の一部を構成し；Ｑ3は、Ｈ、アルキル、アルコール、又はアルキル-NQ1Q2である）から選ばれるいずれかの可能なメンバーであり；
Ｒ2は、Ｈ、ＯＨ、OCH3、OPO3H2、OSO3H、PO3H2、SO3H、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、アルコール、NQ1Q2、COOQ3、ＯＱ3、アルキルヒドロキシル、NH-COアルキル、NH-COアリール、O-COアルキル、O-COアルキル-T1、O-CO-T1、SO2NQ1Q2、CONQ1Q2、NH-COアルキル-T1、NH-CO-T1、O-アルキル-T1、Ｏ-Ｔ1、NH-アルキル-T1、NH-T1、SO3アルキルであり（ここで、Ｔ1は、可能ないずれかの位置にあり、PO3H、SO3H、炭素数１−約１６を有するアルキル基、テトラヒドロピロール、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、複素環又はNQ1Q2であり；Ｔ1は、可能ないずれかの位置において、置換基、OPO3H2、OSO3H、PO3H2、複素環又はヘテロ芳香環から選ばれる少なくとも１つのメンバーで置換されていてもよく；Ｑ1及びＱ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、Ｑ1及びＱ2は一緒になって、環メンバー約４−約７個及び任意にＯ、Ｎ又はＳから選ばれるヘテロ原子１個を有する複素環の一部を構成するか、又はＱ1及びＱ2は、一緒になって、メンバー約５−約６個のイミド環の一部を構成し；Ｑ3は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、又はアルキル-NQ1Q2である）；
Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、ＣＮ、Ｎ3、NCS、NQ1Q2又はＣ1−Ｃ4アルキル基であり（ここで、Ｑ1及びＱ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、Ｑ1及びＱ2は一緒になって、環メンバー約４−約７個及び任意にＯ、Ｎ又はＳから選ばれるヘテロ原子１個を有する複素環の一部を構成するか、又はＱ1及びＱ2は、一緒になって、メンバー約５−約６個のイミド環の一部を構成する）；
Ｒ4は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、ＣＮ、Ｎ3、NCS、NQ1Q2又はＣ1−Ｃ4アルキル基であり（ここで、Ｑ1及びＱ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、Ｑ1及びＱ2は一緒になって、環メンバー約４−約７個及び任意にＯ、Ｎ又はＳから選ばれるヘテロ原子１個を有する複素環の一部を構成するか、又はＱ1及びＱ2は、一緒になって、メンバー約５−約６個のイミド環の一部を構成する）；
Ｒ5は、-Ｄ1-Ｄ2-Ｔ2-又は-Ｄ2-Ｔ2（ここで、Ｄ1は、存在する場合には、アルキル基、炭素環式環、複素環、アルキルアミノ又はＮＨであり；Ｄ2は、炭素数１−約１６を有するアルキル基、二環式環、三環式環、複素環、芳香環、ヘテロ芳香環、１-アダマンチル-Ｔ3、２-アダマンチル-Ｔ3、アダマンタン-１-イルメチル-Ｔ3又はアダマンタン-２-イリデンメチル-Ｔ3、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はＮＨであり；Ｔ2は、可能ないずれかの位置における置換基又は-CO-T4であり；Ｔ3は、炭素数０−約９を有するアルキル基であり；Ｔ4は、Ｈ、Ｃ(ハロゲン)3、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、アルキル、アルコキシ、複素環又はヘテロ芳香環である）であり；ただし
ＺがＮ-Ｒである場合、Ｒ2はＨではなく；及び
ＹがＯである場合、Ｒ5は、CH2COOH又はCH2COOEtではない。］
【請求項２７】
ＷがＣ=Ｏである、請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ1が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＮＨ2、ＯＨ、ＯＨ、炭素数１−約５を有するアルキル基、又は炭素数１−約５を有し、可能ないずれかの位置において、ＯＨ、CHO、COOH、Ｃ(ハロゲン)3、Ｎ3、NCS、ＣＮ、PO3H2、SO3H又はSO3アルキルから選ばれる少なくとも１つの置換基によって置換されたアルキル基から選ばれるいずれかの可能なメンバーである、請求項２６記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ5が、-Ｄ1-Ｄ2-Ｔ2-又は-Ｄ2-Ｔ2（ここで、Ｄ1は、存在する場合には、アルキル、環メンバー４−６個を有する炭素環式環、環メンバー４−６個を有し、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれる１,３-ジヘテロ原子を有する複素環であり；Ｄ2は、炭素数１−約１６を有するアルキル基、二環式環、三環式テルペン、１-アダマンチル-Ｔ3、２-アダマンチル-Ｔ3、アダマンタン-１-イルメチル-Ｔ3又はアダマンタン-２-イリデンメチル-Ｔ3で、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はＮＨであり；Ｔ2は、可能ないずれかの位置における置換基又は-CO-T4であり；Ｔ3は、炭素数０−約９を有するアルキル基であり；Ｔ4は、アルキル、複素環又はヘテロ芳香環である）である、請求項２６記載の化合物。
【請求項３０】
ＷがＣ=Ｏあり；
ＸがＣ又はＮであり；
Ｙが、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ-アルキル、Ｎ=Ｎ、Ｃ=Ｃ又はＣ=Ｃであり；
ＺがＯであり；
Ｒ1が、メチル、ＯＨ、CH2OH、ハロゲン又はＣ(ハロゲン)3であり；
Ｒ2が、Ｈ、ＯＨ、OCH3、OPO3H2、OSO3H、PO3H2、SO3H、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、アルコール、NQ1Q2、COOQ3、ＯＱ3、NH-COアルキル、NH-COアリール、O-COアルキル、O-COアルキル-T1、O-CO-T1、NH-COアルキル-T1、NH-CO-T1、O-アルキル-T1、Ｏ-Ｔ1、NH-アルキル-T1、NH-T1、SO3アルキル、SO2NQ1Q2、又はCONQ1Q2であり（ここで、Ｔ1は、可能ないずれかの位置にあり、PO3H、SO3H、炭素数１−約１６を有するアルキル基、テトラヒドロピロール、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、複素環又はNQ1Q2であり；Ｔ1は、可能ないずれかの位置において、置換基、OPO3H2、OSO3H、PO3H2、複素環又はヘテロ芳香環から選ばれる少なくとも１つのメンバーで置換されていてもよく；Ｑ1及びＱ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、Ｑ1及びＱ2は一緒になって、環メンバー約４−約７個及び任意にＯ、Ｎ又はＳから選ばれるヘテロ原子１個を有する複素環の一部を構成するか、又はＱ1及びＱ2は、一緒になって、メンバー約５−約６個のイミド環の一部を構成し；Ｑ3は、Ｈ、アルキル、アルコール又はアルキル-NQ1Q2である）；
Ｒ3が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、ＣＮ、Ｎ3、NCS、NQ1Q2又は炭素数１−４を有するアルキル基であり（ここで、Ｑ1及びＱ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、Ｑ1及びＱ2は一緒になって、環メンバー約４−約７個及び任意にＯ、Ｎ又はＳから選ばれるヘテロ原子１個を有する複素環の一部を構成するか、又はＱ1及びＱ2は、一緒になって、メンバー約５−約６個のイミド環の一部を構成する）；
Ｒ4が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、ＣＮ、Ｎ3、NCS、NQ1Q2又は炭素数１−４を有するアルキル基であり（ここで、Ｑ1及びＱ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、Ｑ1及びＱ2は一緒になって、環メンバー約４−約７個及び任意にＯ、Ｎ又はＳから選ばれるヘテロ原子１個を有する複素環の一部を構成するか、又はＱ1及びＱ2は、一緒になって、メンバー約５−約６個のイミド環の一部を構成する）；
Ｒ5が、-Ｄ1-Ｄ2-Ｔ2-又は-Ｄ2-Ｔ2（ここで、Ｄ1は、存在する場合には、アルキル基、炭素環式環、複素環、アルキルアミノ又はＮＨであり；Ｄ2は、炭素数１−約１６を有するアルキル基、二環式環、三環式環、１-アダマンチル-Ｔ3、２-アダマンチル-Ｔ3、アダマンタン-１-イルメチル-Ｔ3又はアダマンタン-２-イリデンメチル-Ｔ3、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はＮＨであり；Ｔ2は、可能ないずれかの位置における置換基又は-CO-T4であり；Ｔ3は、炭素数０−約９を有するアルキル基であり；Ｔ4は、Ｈ、Ｃ(ハロゲン)3、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、複素環又はヘテロ芳香環である）である、請求項２６記載の化合物。  
【請求項３１】
ＷがＣ=Ｏあり；
ＸがＣ又はＮであり；
Ｙが、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ-アルキル、Ｎ=Ｎ、Ｃ=Ｃ又はＣ=Ｃであり；
ＺがＯであり；
Ｒ1が、メチル、ＯＨ又はCH2OHであり；
Ｒ2が、Ｈ、ＯＨ、OCH3、OPO3H2、OSO3H、PO3H2、SO3H、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、アルコール、NQ1Q2、COOQ3、ＯＱ3、NH-COアルキル、NH-COアリール、O-COアルキル、O-COアルキル-T1、O-CO-T1、NH-COアルキル-T1、NH-CO-T1、O-アルキル-T1、Ｏ-Ｔ1、NH-アルキル-T1、NH-T1、SO3アルキル、SO2NQ1Q2、又はCONQ1Q2であり（ここで、Ｔ1は、可能ないずれかの位置にあり、PO3H、SO3H、炭素数１−約１６を有するアルキル基、テトラヒドロピロール、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、複素環又はNQ1Q2であり；Ｔ1は、可能ないずれかの位置において、置換基、OPO3H2、OSO3H、PO3H2、複素環又はヘテロ芳香環から選ばれる少なくとも１つのメンバーで置換されていてもよく；Ｑ1及びＱ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、Ｑ1及びＱ2は一緒になって、環メンバー約４−約７個及び任意にＯ、Ｎ又はＳから選ばれるヘテロ原子１個を有する複素環の一部を構成するか、又はＱ1及びＱ2は、一緒になって、メンバー約５−約６個のイミド環の一部を構成し；Ｑ3は、Ｈ、アルキル、アルコール又はアルキル-NQ1Q2である）；
Ｒ3が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、ＣＮ、Ｎ3、NCS、NQ1Q2又は炭素数１−４を有するアルキル基であり（ここで、Ｑ1及びＱ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、Ｑ1及びＱ2は一緒になって、環メンバー約４−約７個及び任意にＯ、Ｎ又はＳから選ばれるヘテロ原子１個を有する複素環の一部を構成するか、又はＱ1及びＱ2は、一緒になって、メンバー約５−約６個のイミド環の一部を構成する）；
Ｒ4が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、ＣＮ、Ｎ3、NCS、NQ1Q2又は炭素数１−４を有するアルキル基であり（ここで、Ｑ1及びＱ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、Ｑ1及びＱ2は一緒になって、環メンバー約４−約７個及び任意にＯ、Ｎ又はＳから選ばれるヘテロ原子１個を有する複素環の一部を構成するか、又はＱ1及びＱ2は、一緒になって、メンバー約５−約６個のイミド環の一部を構成する）；
Ｒ5が、-Ｄ1-Ｄ2-Ｔ2-又は-Ｄ2-Ｔ2（ここで、Ｄ1は、存在する場合には、アルキル基、環メンバー４−６個を有する炭素環式環、環メンバー４−６個を有し、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれる１,３-ジヘテロ原子を有する複素環であり；Ｄ2は、炭素数１−約１６を有するアルキル基、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＮＨ、二環式環、三環式環、１-アダマンチル-Ｔ3、２-アダマンチル-Ｔ3、アダマンタン-１-イルメチル-Ｔ3又はアダマンタン-２-イリデンメチル-Ｔ3であり；Ｔ2は、可能ないずれかの位置における置換基又は-CO-T4であり；Ｔ3は、炭素数０−約９を有するアルキル基であり；Ｔ4は、アルキル、Ｃ(ハロゲン)3、アミノアルキル、ジアミノアルキル、ＮＨ2、複素環又はヘテロ芳香環である）である、請求項２６記載の化合物。
【請求項３２】
下記一般式IIIで表される化合物及びその生理学的に許容される塩。
一般式III
【化３】
2006511460.tif 000025
［ここで、
Ｙは、ＣＨ2、CH(CH3)、C(CH3)2、環メンバー４−６個を有する炭素環式環又はヘテロ原子１又は２つと共に、環メンバー４−６個を有する複素環であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ-アルキル（ここで、アルキル基は炭素数１−約５を有する）であり；
Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、Ｎ3、NCS、ＣＮ、ＮＯ2、NQ1Q2、=Ｏ、ＯＱ3、OAc、Ｏ-アシル、Ｏ-アロイル、ＮＨ-アシル、ＮＨ-アロイル、CHO、Ｃ(ハロゲン)3、COOQ3、PO3H2、SO3H、SO3アルキル、SO2NQ1Q2、CONQ1Q2、=ＣＨ2、アルキル、アルコール、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又は可能ないずれかの位置において、少なくとも１つの置換基によって置換されたアルキルであり；
Ｒ2は、Ｈ、ＯＨ、OCH3、OPO3H2、OSO3H、PO3H2、SO3H、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、アルコール、NQ1Q2、COOQ3、ＯＱ3、NH-COアルキル、NH-COアリール、O-COアルキル、O-COアルキル-T1、O-CO-T1、アルキルヒドロキシル、NH-COアルキル-T1、NH-CO-T1、O-アルキル-T1、Ｏ-Ｔ1、NH-アルキル-T1、NH-T1、SO3アルキル、SO2NQ1Q2、又はCONQ1Q2であり（ここで、Ｔ1は、可能ないずれかの位置にあり、PO3H、SO3H、炭素数１−約１６を有するアルキル基、テトラヒドロピロール、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、複素環又はNQ1Q2であり；Ｔ1は、可能ないずれかの位置において、置換基、OPO3H2、OSO3H、PO3H2、複素環又はヘテロ芳香環から選ばれる少なくとも１つのメンバーで置換されていてもよく；Ｑ1及びＱ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、Ｑ1及びＱ2は一緒になって、環メンバー約４−約７個及び任意にＯ、Ｎ又はＳから選ばれるヘテロ原子１個を有する複素環の一部を構成するか、又はＱ1及びＱ2は、一緒になって、メンバー約５−約６個のイミド環の一部を構成し；Ｑ3は、Ｈ、アルキル、アルコール又はアルキル-NQ1Q2である）；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7又はＲ8は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、ＣＮ、Ｎ3、NCS、NQ1Q2又は炭素数１−約４を有するアルキル基であり（ここで、Ｑ1及びＱ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、Ｑ1及びＱ2は一緒になって、環メンバー約４−約７個及び任意にＯ、Ｎ又はＳから選ばれるヘテロ原子１個を有する複素環の一部を構成するか、又はＱ1及びＱ2は、一緒になって、メンバー約５−約６個のイミド環の一部を構成する）；
Ｒ5は、-Ｄ1-Ｄ2-Ｔ2-又は-Ｄ2-Ｔ2（ここで、Ｄ1は、存在する場合には、アルキル基、炭素環式環、複素環であり；Ｄ2は、炭素数１−約１６を有するアルキル基、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＮＨ、二環式環、三環式環、１-アダマンチル-Ｔ3、２-アダマンチル-Ｔ3、アダマンタン-１-イルメチル-Ｔ3又はアダマンタン-２-イリデンメチル-Ｔ3であり；Ｔ2は、可能ないずれかの位置における置換基又は-CO-T4、複素環、ヘテロ二環式環構造、ヘテロ三環式環構造、ヘテロ多環式環構造又はヘテロ芳香環（置換基を有する又は持たない）であり；Ｔ3は、炭素数０−約９を有するアルキル基であり；Ｔ4は、Ｈ、Ｃ(ハロゲン)3、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、アルキル、アルコキシ、複素環又はヘテロ芳香環である）であり；ただし、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が、それぞれ、Ｈであり；Ｒ1がメチルであり；Ｒ2がＯＨである場合、Ｙ-Ｒ5は、C(CH3)2(CH2)5CH3、CH(CH2CH3)2又はCH2(CH2)3CH3ではなく；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が、それぞれ、Ｈであり；Ｒ1がメチルであり；Ｙ-Ｒ5がｎ-ペンチルである場合、Ｒ2は、OCOCH3、OCH(CH3)COCH3、OCH2CH(OC2H5)2又はOCH2CHOではなく；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が、それぞれ、Ｈであり；Ｒ1が臭素であり；Ｒ2がＯＨである場合、Ｙ-Ｒ5はｎ-ペンチルではなく；
Ｒ1がＣＨ3であり；Ｒ２がＯＨであり；Ｒ7及びＲ8の１つがＯＨであり、他がＨである場合、Ｙ-Ｒ5はｎ-ペンチルではなく；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が、それぞれ、Ｈである場合、一般式IIIは、Ｙが、いずれかの５員環から選ばれるケースと、Ｒ5が(CH2)qCH3（ここで、ｑは３−６の整数である）から選ばれるケースとの組み合わせと共に、Ｒ1が、ＯＨ、OCH3、OC2H5、OC3H7、OC4H9のいずれかから選ばれるケースと、Ｙ-Ｒ5が、(CH2)qCH3、C(CH3)(CH2)QCH3、(CH2)qC=C、C=C(CH2)q、アルキル置換アダマンチルから選ばれるケースとの組み合わせによって構成される化合物を含まない。］
【請求項３３】
Ｒ1が、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、CH2OH、置換基、炭素数１−約５を有するアルキル基又は炭素数１−約５を有し、可能ないずれかの位置において、置換基から選ばれる少なくとも１つのメンバーによって置換されたアルキル基であり；
Ｒ2が、Ｈ、ＯＨ、OCH3、OPO3H2、OSO3H、PO3H2、SO3H、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、アルコール、NQ1Q2、アルキルヒドロキシル、COOQ3、ＯＱ3、NH-COアルキル、NH-COアリール、O-COアルキル、O-COアルキル-T1、O-CO-T1、NH-COアルキル-T1、NH-CO-T1、O-アルキル-T1、Ｏ-Ｔ1、NH-アルキル-T1、NH-T1、SO3アルキル、SO2NQ1Q2、又はCONQ1Q2であり（ここで、Ｔ1は、可能ないずれかの位置にあり、PO3H、SO3H、炭素数１−約１６を有するアルキル基、テトラヒドロピロール、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、複素環又はNQ1Q2であり；Ｔ1は、可能ないずれかの位置において、置換基、OPO3H2、OSO3H、PO3H2、複素環又はヘテロ芳香環から選ばれる少なくとも１つのメンバーで置換されていてもよく；Ｑ1及びＱ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、Ｑ1及びＱ2は一緒になって、環メンバー約４−約７個及び任意にＯ、Ｎ又はＳから選ばれるヘテロ原子１個を有する複素環の一部を構成するか、又はＱ1及びＱ2は、一緒になって、メンバー約５−約６個のイミド環の一部を構成し；Ｑ3は、Ｈ、アルキル、アルコール又はアルキル-NQ1Q2である）；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7又はＲ8が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、ＣＮ、Ｎ3、NCS、NQ1Q2又は炭素数１−約４を有するアルキル基であり（ここで、Ｑ1及びＱ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、Ｑ1及びＱ2は一緒になって、環メンバー約４−約７個及び任意にＯ、Ｎ又はＳから選ばれるヘテロ原子１個を有する複素環の一部を構成するか、又はＱ1及びＱ2は、一緒になって、メンバー約５−約６個のイミド環の一部を構成する）；
Ｒ5が、-Ｄ1-Ｄ2-Ｔ2-又は-Ｄ2-Ｔ2（ここで、Ｄ1は、存在する場合には、アルキル基、炭素環式環又は複素環であり；Ｄ2は、炭素数１−約１６を有するアルキル基、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＮＨ、二環式環、三環式環、１-アダマンチル-Ｔ3、２-アダマンチル-Ｔ3、アダマンタン-１-イルメチル-Ｔ3又はアダマンタン-２-イリデンメチル-Ｔ3であり；Ｔ2は、可能ないずれかの位置における置換基又は-CO-T4であり；Ｔ3は、炭素数０−約９を有するアルキル基であり；Ｔ4は、Ｈ、Ｃ(ハロゲン)3、ＯＨ、ＮＨ2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＮＯ2、アルキル、アルコキシ、複素環又はヘテロ芳香環である）である、請求項３２記載の化合物。
【請求項３４】
下記一般式IVで表される化合物及びその生理学的に許容される塩。
一般式IV
【化４】
2006511460.tif 000026
［ここで、
「Ｃ」環は、炭素環式環、二環式環構造、三環式環構造、複素環構造、ヘテロ二環式環構造又はヘテロ芳香環であり；
Ｙは、ＣＨ2、CHCH3、C(CH3)2、炭素環式環、芳香環、複素環又はヘテロ芳香環であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮ-アルキルであり；
Ｒ2は、Ｈ、ＯＨ、OCH3、OPO3H2、OSO3H、PO3H2、SO3H、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、アルコール、NQ1Q2、COOQ3、ＯＱ3、NH-COアルキル、NH-COアリール、O-COアルキル、O-COアルキル-T1、O-CO-T1、NH-COアルキル-T1、NH-CO-T1、O-アルキル-T1、Ｏ-Ｔ1、NH-アルキル-T1、NH-T1、SO3アルキル、SO2NQ1Q2又はCONQ1Q2であり（ここで、Ｔ1は、可能ないずれかの位置にあり、PO3H、SO3H、炭素数１−約１６を有するアルキル基、テトラヒドロピロール、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、複素環又はNQ1Q2であり；Ｔ1は、可能ないずれかの位置において、置換基、OPO3H2、OSO3H、PO3H2、複素環又はヘテロ芳香環から選ばれる少なくとも１つのメンバーで置換されていてもよく；Ｑ1及びＱ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、Ｑ1及びＱ2は一緒になって、環メンバー約４−約７個及び任意にＯ、Ｎ又はＳから選ばれるヘテロ原子１個を有する複素環の一部を構成するか、又はＱ1及びＱ2は、一緒になって、メンバー約５−約６個のイミド環の一部を構成し；Ｑ3は、Ｈ、アルキル、アルコール、又はアルキル-NQ1Q2である）；
Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、アルコール、ＣＮ、Ｎ3、NCS、NQ1Q2又は炭素数１−約４を有するアルキル基であり（ここで、Ｑ1及びＱ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、Ｑ1及びＱ2は一緒になって、環メンバー約４−約７個及び任意にＯ、Ｎ又はＳから選ばれるヘテロ原子１個を有する複素環の一部を構成するか、又はＱ1及びＱ2は、一緒になって、メンバー約５−約６個のイミド環の一部を構成する）；及び
Ｒ5は、-Ｄ1-Ｄ2-Ｔ2-又は-Ｄ2-Ｔ2（ここで、Ｄ1は、存在する場合には、アルキル基、炭素環式環、複素環であり；Ｄ2は、炭素数１−約１６を有するアルキル基、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＮＨ、二環式環、三環式環、１-アダマンチル-Ｔ3、２-アダマンチル-Ｔ3、アダマンタン-１-イルメチル-Ｔ3又はアダマンタン-２-イリデンメチル-Ｔ3であり；Ｔ2は、可能ないずれかの位置における置換基又は-CO-T4、複素環、ヘテロ二環式環構造、ヘテロ三環式環構造、ヘテロ多環式環構造又はヘテロ芳香環（置換基を有する又は持たない）であり；Ｔ3は、炭素数０−約９を有するアルキル基であり；Ｔ4は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、アルキル、アルコキシ、複素環又はヘテロ芳香環であって、ただし、Ｃ環が６及び１０ａ位の間に二重結合を持つ４-メチルシクロヘキサンである場合、Ｙ-Ｒ5は飽和アルキル基ではない）であり；ただし
Ｃ環が、ピリジン又はＢ環のカルボニルに対してパラ位に窒素を有するＮ-メチルピリジン構造であり、Ｒ3及びＲ4が水素である場合、Ｙ-Ｒ5は、炭素数１−２０の直鎖状又は分枝状アルキル鎖ではなく；
Ｃ環が、Ｂ環のカルボニルに対してパラ位にメチルを有する４-メチルヘキサンであり、Ｒ3及びＲ4が水素である場合、Ｙ-Ｒ5は、CH2COOH又は炭素数１−２０を有する直鎖状又は分枝状アルキル鎖ではなく；
Ｃ環が、Ｂ環のカルボニルに対してパラ位に窒素を有するＮ-メチルテトラヒドロピリジンであり、Ｒ3及びＲ4が水素であり，Ｒ2がＯＨである場合、Ｙ-Ｒ5は、ＯＨ、N-C5H11、CH(CH3)(CH2)4CH3、(CH2)11CH3、又はCH(シクロヘキサニル)ではなく；
Ｃ環が、Ｂ環のカルボニルに対してパラ位に窒素を有するテトラヒドロピリジンであり、Ｒ3及びＲ4が水素であり、Ｙ-Ｒ5が、１,２-ジメチルヘキサニルであり、Ｒ2がＯＨである場合、Ｃ環の窒素は、Ｈ、CHC6H6、ＣＨ3又はCH2C=CHによって置換されず；
Ｃ環が、Ｂ環のカルボニルに対してパラ位に窒素を有するＮ-ベンジル-テトラヒドロピリジンであり、Ｒ3及びＲ4が水素であり、Ｒ2がＯＨである場合、Ｙ-Ｒ5は、CH(CH3)CH2COOCH3、CH(CH3)CH2COOH、CH(CH3)CH2COCH3、CH(CH3)CH2COOH、CH2CH3又はCH(CH3)CH2C(CH3)2OHではない。］
【請求項３５】
請求項２１、２６、３２、３４に記載のものの中から選ばれる少なくとも１つの化合物又はその生理学的に許容される塩を、治療上有効な量で含有することを特徴とする、医薬組成物。
【請求項３６】
ヒト又は動物においてカンナビノイド受容体を刺激する方法であって、請求項２１、２６、３２、３４に記載のものの中から選ばれる少なくとも１つの化合物又はその生理学的に許容される塩を、ヒト又は動物に、治療上有効な量で投与することを特徴とする、カンナビノイド受容体の刺激法。
【請求項３７】
ヒト又は動物においてＣＢ２カンナビノイド受容体を選択的に刺激する方法であって、請求項２１、２６、３２、３４に記載のものの中から選ばれる少なくとも１つの化合物又はその生理学的に許容される塩を、ヒト又は動物に、治療上有効な量で投与することを特徴とする、カンナビノイド受容体の刺激法。
【請求項３８】
病状を治療する方法であって、請求項２１、２６、３２、３４に記載のものの中から選ばれる少なくとも１つの化合物又はその生理学的に許容される塩を、ヒト又は動物に、治療上有効な量で投与することを特徴とする、病状の治療法。
【請求項３９】
ヒト又は動物における生理学的応答を提供する方法であって、請求項２１、２６、３２、３４に記載のものの中から選ばれる少なくとも１つの化合物又はその生理学的に許容される塩を、ヒト又は動物に、治療上有効な量で投与することを特徴とする、カンナビノイド受容体の刺激法。
【請求項４０】
中枢及び抹消の痛み、神経障害、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病を含む神経変性疾患、精神分裂症及び鬱病の如き精神障害、内毒素性ショック及び低血圧ショックから選ばれる病状を治療するため；食欲を調節するため；免疫系を調節するため；受胎能を低減するため；トゥレット症候群の如き運動機能に関連する疾患を治療するため；炎症を治療するため；神経防護作用を提供するため；記憶を抑制するため；末梢血管拡張を生じさせるため；癲癇、緑内障、ガン化学療法に伴う嘔気又はAIDS消耗症候群に伴う嘔気を治療するための方法であって、請求項２１、２６、３２、３４に記載のものの中から選ばれる少なくとも１つの化合物又はその生理学的に許容される塩を、ヒト又は動物に、治療上有効な量で投与することを特徴とする、治療法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連する出願とのクロスレファレンス）
本発明は、2002年８月２３日出願の米国仮出願第60/405,608号及び2002年８月２６日出願の米国仮出願第60/405,940号の利益を主張するものであり、各内容を参照して、そのまま組み込む。
【０００２】
（連邦政府により後援された研究又は開発に関する宣言）
本発明は、国立保健研究所によって裁定された契約第DA3801号及び第DA7215号に基づき、政府のサポートを受けてなされたものである。政府は発明に特定の権利を有する。
【０００３】
本発明は、一般に、カンナビノイド化合物に係る。さらに詳しくは、本発明の１具体例は、特に、紫外−可視波長領域において蛍光特性を発揮するカンナビノイド化合物に係る。
【背景技術】
【０００４】
古典的カンナビノイドであるΔ９-テトラヒドロカンナビノール（Δ９-THC）は、大麻（Cannabis sativa）から抽出される重要な活性成分である。この及び他のカンナビノイドの作用は、特殊な高親和性受容体との相互作用によるものである。現在、２つのカンナビノイド受容体、すなわち、ＣＢ１及びＣＢ２が特定されている。これらの受容体の特徴付けは、作動薬WIN 55212-2及びCP-55,940の如き特殊な合成リガンドの開発によって可能になった。
【０００５】
さらに、最近の科学上の知見は、内生カンナビノイド系が非常に広範囲であり、現在、真剣に研究されていることえを表している。内生カンナビノイド系及びカンナビミメティック分子と組み合わされた複雑な現象の研究については、１０年以上にわたって、放射化学法が利用されてきた。放射化学法の実用性及び感度にもかかわらず、蛍光技術の如き他の方法の使用は、従来の放射化学法によって容易には利用されない情報を提供でき、それらに伴うある種の欠点、例えば、高コスト、取り扱い及び廃棄に関する特別の配慮及び潜在的な健康障害を回避できる。蛍光によるアプローチは、精度、感度、有効性、安全性及び広範な用途範囲の点で放射化学法を越える多くの利点を提供し、一般的に、放射化学法よりも安価である。最新技術の蛍光によるアプローチは、研究者が、生体細胞を含む複雑な生体分子アセンブリーの特定成分を検出することを可能にする。従って、蛍光によるアプローチは、高分子とそのリガンドとの間の相互作用に関する空間的、力学的及び時間的な情報を提供することにおいて非常に有用である。
【０００６】
利用できる蛍光性リガンドの助けによって、蛍光技術は、ドーパミン受容体、ヒスタミン受容体、ムスカリン受容体及びセロトニン受容体を含む多くの生物学的高分子の挙動を研究するために有効に適用されている。受容体−特異的蛍光リガンドの適用は、受容体内のリガンド誘導構造変化、リガンド−受容体相互作用の迅速な速度、受容体におけるリガンド結合サイトの位置測定及び同じ受容体における異なる結合サイト間の距離に関する分子研究の如く、かなり広範囲である。さらに、蛍光リガンドは、蛍光光退色回復技術による、正常な状態及び病態生理学的状態の両方における同じいくつかの受容体の運動性を研究するために、及び蛍光顕微鏡技術によって、組織及び細胞レベルで受容体を位置測定するために有効に使用されている。さらに、受容体特異的蛍光リガンドは、蛍光滴定技術による受容体解離定数（ＫＤ）及び組織の総受容体量（Ｂmax）の測定を含む受容体アッセイに使用されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
一般に、蛍光リガンドは、ペアレントリガンドに蛍光モイエティーを結合して、蛍光技術によって検出可能又は測定可能なリガンドを新たに形成することによって調製される。このような方法は、しばしば、ターゲット高分子との相互作用の間に、ペアレントリガンドの有効性又は効力が低減するとの課題に直面する。発明者らは、蛍光特性を有するカンナビノイド化合物を知らない。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の１態様は、蛍光特性を発揮する化合物にある。一般式Ｉ及びIIで表される蛍光化合物は、代表的には、内生的に蛍光性であり、カンナビノイド化合物の蛍光モイエティーへの結合に依存しない。現在、発明者らは、一般式で表される化合物は、三環式カンナビノイド構造内において、長い結合系（代表的には、カルボニル基と共に、フェノールＡ環及び二重結合を含む）が形成され、Ｙモイエティーが、窒素及び酸素の如き電子富有構造元素を含む限り、蛍光特性を有するものと考えている。いくつかの蛍光カンナビノイドは、強い蛍光を発生できるだけでなく、カンナビノイド受容体のための高親和性調節剤として機能でき、従って、ＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイド受容体の調節を介する治療剤として潜在的有用性を有する。
【０００９】
本発明の他の態様は、カンナビミメティック活性を発揮する化合物、これら化合物を使用する蛍光性及び非蛍光性の医薬調剤、及び生理学的作用を提供するために、これら化合物を治療上有効な量で投与する方法にある。
【００１０】
本発明のさらに他の態様は、蛍光化合物を利用する方法にある。
【００１１】
新規な蛍光カンナビノイド化合物は、例えば、紫外−可視波長領域において強い蛍光を発する。本発明の化合物のいくつかの発光波長は、約390−約502nmである。本発明の化合物のいくつかに関するモル吸光定数は、約１.５×１０4−2.34×１０4（1/モル×cm/L）である。
【００１２】
驚くべきことには、本発明の構造のＡ、Ｂ及びＣ環を含む本発明の１態様のカンナビノイド化合物は、本質的に蛍光性であり、その蛍光特性を達成するために、蛍光モイエティーとの結合に依存しない。これらの強い蛍光性カンナビノイド化合物は本質的に蛍光性であるため、有効性又は効力の低減による課題は回避される。
【００１３】
いくつかの具体例では、本発明の蛍光カンナビノイドは、強い蛍光を発するだけでなく、カンナビノイド受容体用の高親和性調節剤としても機能でき、従って、ＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイド受容体の調節を介して治療剤として潜在的に有用である。
【００１４】
一般に、本発明の組成物は、ここに記載の好適な成分を含む、成分からなる又は本質的に成分からなるように処方される。本発明の組成物は、さらに、又は別法として、従来技術による組成物において使用されており、本発明の機能及び／又は目的の達成には必ずしも必要ではないような各種の成分、物質、成分、アジュバント又は化学種を含まない又は実質的に含まないように処方されてもよい。
【００１５】
本発明の１具体例は、下記一般式Ｉで表され化合物、及びその生理学的に許容される塩である。
【００１６】
一般式Ｉ
【化１】
2006511460.tif 000002
【００１７】
一般式Ｉにおいて：
Ｃ環は二重結合１個を含有する。
Ｗは、Ｃ=Ｏ、Ｃ=Ｓ又はC=CH2である。一般式Ｉで表される化合物は、ＷがＣ=Ｏであり、Ｃ環が６ａ−１０ａ位に二重結合を有する場合に、有利な蛍光特性を有する。一般式Ｉで表される化合物は、Ｒ1が=Ｏであり、Ｃ環が１０−１０ａ位に二重結合を有する場合に、有利な蛍光特性を有すると考えられる。
Ｘは、Ｃ、ＣＨ、Ｎ、Ｓ、Ｏ、ＳＯ又はＳＯ2である。
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ-アルキル、Ｎ=Ｎ、Ｃ=Ｃ又はＣ=Ｃである。
Ｚは、Ｏ、ＮＨ、Ｎ-アルキル（ここで、アルキル基は炭素数１−約５を有する）又はＮ-置換アルキル（ここで、アルキル基は炭素数１−約５を有し、可能ないずれかの位置において、少なくとも１つの置換基によって置換されている）である。
ＸがＳ、Ｏ、ＳＯ又はＳＯ2である場合、Ｒ1は存在しない。
ＸがＮである場合、Ｒ1は、Ｈ、アルキル、アルコキシ-アルキル、アルキルメルカプト、アルキルアミノ、SO3アルキル、SO2NQ1Q2、CONQ1Q2又は可能ないずれかの位置において、ＯＨ、CHO、COOH、Ｃ(ハロゲン)3、Ｎ3、NCS、ＣＮ、PO3H2、SO3H又はSO3アルキルから選ばれる少なくとも１つの置換基によって置換されたアルキルである。
ＸがＣ又はＣＨである場合、Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、Ｎ3、NCS、ＣＮ、ＮＯ2、NQ1Q2、=Ｏ、ＯＱ3、OAc、Ｏ-アシル、Ｏ-アロイル、ＮＨ-アシル、ＮＨ-アロイル、CHO、Ｃ(ハロゲン)3、COOQ3、PO3H2、SO3H、SO3アルキル、SO2NQ1Q2、CONQ1Q2、=ＣＨ2、アルキル、アルコール、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又は可能ないずれかの位置において、少なくとも１つの置換基によって置換されたアルキル基から選ばれるいずれかのメンバーである。
Ｑ1及びＱ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、Ｑ1及びＱ2は一緒になって、環メンバー約４−約７個及び任意にＯ、Ｎ又はＳから選ばれるヘテロ原子１個を有する複素環の一部を構成するか、又はＱ1及びＱ2は、一緒になって、メンバー約５−約６個のイミド環の一部を構成する。
Ｑ3は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、又はアルキル-NQ1Q2である。
【００１８】
有利な１変形例では、ＸはＣ又はＣＨであり、Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、=ＣＨ2、炭素数１−約５を有するアルキル基又は炭素数１−約５を有し、可能ないずれかの位置において、ＯＨ、CHO、COOH、CH2OH、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、Ｎ3、NCS、ＣＮ、PO3H2、SO3H又はSO3アルキルから選ばれる少なくとも１つの置換基によって置換されたアルキル基、SO2NQ1Q2、CONQ1Q2、NQ1Q2から選ばれるいずれかのメンバーである。
【００１９】
Ｒ2は、Ｈ、ＯＨ、OCH3、OPO3H2、OSO3H、PO3H2、SO3H、ハロゲン、NQ1Q2、COOQ3、ＯＱ3、Ｃ(ハロゲン)3、アルキルヒドロキシル、NH-COアルキル、NH-COアリール、O-COアルキル、O-COアルキル-T1、O-CO-T1、NH-COアルキル-T1、NH-CO-T1、O-アルキル-T1、Ｏ-Ｔ1、NH-アルキル-T1、NH-T1、SO3アルキル、SO2NQ1Q2である（ここで、Ｔ1は、可能ないずれかの位置にあり、PO3H、SO3H、炭素数１−約１６を有するアルキル基、テトラヒドロピロール、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、複素環又はNQ1Q2であり；Ｔ1は、可能ないずれかの位置において、置換基、OPO3H2、OSO3H、PO3H2、複素環又はヘテロ芳香環から選ばれる少なくとも１つのメンバーで置換されていてもよく；Ｑ1及びＱ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、Ｑ1及びＱ2は一緒になって、環メンバー約４−約７個及び任意にＯ、Ｎ又はＳから選ばれるヘテロ原子１個を有する複素環の一部を構成するか、又はＱ1及びＱ2は、一緒になって、メンバー約５−約６個のイミド環の一部を構成し；Ｑ3は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、又はアルキル-NQ1Q2である）。
【００２０】
Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、ＣＮ、Ｎ3、NCS、NQ1Q2又は炭素数１−約４を有するアルキル基である（ここで、Ｑ1及びＱ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、Ｑ1及びＱ2は一緒になって、環メンバー約４−約７個及び任意にＯ、Ｎ又はＳから選ばれるヘテロ原子１個を有する複素環の一部を構成するか、又はＱ1及びＱ2は、一緒になって、メンバー約５−約６個のイミド環の一部を構成する）。
【００２１】
Ｒ4は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ3、NCS、NQ1Q2又は炭素数１−約４を有するアルキル基である（ここで、Ｑ1及びＱ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、Ｑ1及びＱ2は一緒になって、環メンバー約４−約７個及び任意にＯ、Ｎ又はＳから選ばれるヘテロ原子１個を有する複素環の一部を構成するか、又はＱ1及びＱ2は、一緒になって、メンバー約５−約６個のイミド環の一部を構成する）。
【００２２】
Ｒ5は、-Ｄ1-Ｄ2-Ｔ2-又は-Ｄ2-Ｔ2（ここで、Ｄ1は、任意に存在し、存在する場合には、アルキル基、炭素環式環、複素環、Ｎ-アルキル又はＮＨであり；Ｄ2は、炭素数１−約１６を有するアルキル基、二環式環、三環式環、複素環、芳香環、ヘテロ芳香環、１-アダマンチル-Ｔ3、２-アダマンチル-Ｔ3、アダマンタン-１-イルメチル-Ｔ3又はアダマンタン-２-イリデンメチル-Ｔ3、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はＮＨであり；Ｔ2は、可能ないずれかの位置における後述の置換基又は-CO-T4であり；Ｔ3は、炭素数０−約９を有するアルキル基であり；Ｔ4は、Ｈ、Ｃ(ハロゲン)3、ＯＨ、ＮＨ2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＮＯ2、アルキル、アルコキシ、複素環又はヘテロ芳香環である）である。
【００２３】
有利な１変形例では、Ｒ5は、-Ｄ1-Ｄ2-Ｔ2-又は-Ｄ2-Ｔ2（ここで、Ｄ1は、任意に存在し、存在する場合には、アルキル基、環メンバー５−６個を有する炭素環式環、環メンバー５−６個を有し、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＮＨから選ばれる１,３-ジヘテロ原子を有する複素環であり；Ｄ2は、炭素数１−約１６を有するアルキル基、二環式環、三環式テルペン、１-アダマンチル-Ｔ3、２-アダマンチル-Ｔ3、アダマンタン-１-イルメチル-Ｔ3又はアダマンタン-２-イリデンメチル-Ｔ3、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はＮＨであり；Ｔ2は、可能ないずれかの位置における後述の置換基又は-CO-T4であり；Ｔ3は、炭素数０−約９を有するアルキル基であり；Ｔ4は、アルキル、複素環又はヘテロ芳香環である）である。
【００２４】
本発明の他の具体例は、下記一般式IIで表される化合物及びその生理学的に許容される塩である。
【００２５】
一般式II
【化２】
2006511460.tif 000003
【００２６】
一般式IIにおいて：
Ｗは、Ｃ=Ｏ、Ｃ=Ｓ又はC=CH2である。有利には、ＷはＣ=Ｏである。一般式IIで表される化合物は、ＷがＣ=Ｏである場合に、有利な蛍光特性を有する。一般式IIで表される化合物は、Ｒ1が=Ｏである場合に、有利な蛍光特性を有するものと考えられる。
Ｘは、Ｃ、ＣＨ又はＮである。
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ-アルキル、Ｎ=Ｎ、Ｃ=Ｃ又はＣ=Ｃである。
Ｚは、Ｏ、ＮＨ、Ｎ-アルキル（ここで、アルキル基は炭素数１−約５を有する）又はＮ-置換アルキル（ここで、アルキル基は炭素数１−約５を有し、可能ないずれかの位置において、少なくとも１つの置換基によって置換されている）である。
Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、Ｎ3、NCS、ＣＮ、ＮＯ2、NQ1Q2、ＯＱ3、OAc、Ｏ-アシル、Ｏ-アロイル、ＮＨ-アシル、ＮＨ-アロイル、CHO、Ｃ(ハロゲン)3、COOQ3、PO3H2、SO3H、SO3アルキル、SO2NQ1Q2、CONQ1Q2、アルキル、可能ないずれかの位置において、少なくとも１つの後述の置換基によって置換されたアルキル（ここで、Ｑ1及びＱ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、Ｑ1及びＱ2は一緒になって、環メンバー約４−約７個及び任意にＯ、Ｎ又はＳから選ばれるヘテロ原子１個を有する複素環の一部を構成するか、又はＱ1及びＱ2は、一緒になって、メンバー約５−約６個のイミド環の一部を構成し；Ｑ3は、Ｈ、アルキル、アルコール、又はアルキル-NQ1Q2である）から選ばれるいずれかの可能なメンバーである。
【００２７】
有利な１変形例では、Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、炭素数１−約５を有するアルキル基又は炭素数１−約５を有し、可能ないずれかの位置において、ＯＨ、CHO、COOH、Ｃ(ハロゲン)3、Ｎ3、NCS、ＣＮ、PO3H2、SO3H又はSO3アルキルから選ばれる少なくとも１つの置換基によって置換されたアルキル基から選ばれるいずれかの可能なメンバーである。
【００２８】
Ｒ2は、Ｈ、ＯＨ、OCH3、OPO3H2、OSO3H、PO3H2、SO3H、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、アルコール、NQ1Q2、COOQ3、ＯＱ3、アルキルヒドロキシル、NH-COアルキル、NH-COアリール、O-COアルキル、O-COアルキル-T1、O-CO-T1、SO2NQ1Q2、CONQ1Q2、NH-COアルキル-T1、NH-CO-T1、O-アルキル-T1、Ｏ-Ｔ1、NH-アルキル-T1、NH-T1、SO3アルキル、SO2NQ1Q2である（ここで、Ｔ1は、可能ないずれかの位置にあり、PO3H、SO3H、炭素数１−約１６を有するアルキル基、テトラヒドロピロール、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、複素環又はNQ1Q2であり；Ｔ1は、可能ないずれかの位置において、置換基、OPO3H2、OSO3H、PO3H2、複素環又はヘテロ芳香環から選ばれる少なくとも１つのメンバーで置換されていてもよく；Ｑ1及びＱ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、Ｑ1及びＱ2は一緒になって、環メンバー約４−約７個及び任意にＯ、Ｎ又はＳから選ばれるヘテロ原子１個を有する複素環の一部を構成するか、又はＱ1及びＱ2は、一緒になって、メンバー約５−約６個のイミド環の一部を構成し；Ｑ3は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、又はアルキル-NQ1Q2である）。
【００２９】
Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、ＣＮ、Ｎ3、NCS、NQ1Q2又はＣ1−Ｃ4アルキル基である（ここで、Ｑ1及びＱ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、Ｑ1及びＱ2は一緒になって、環メンバー約４−約７個及び任意にＯ、Ｎ又はＳから選ばれるヘテロ原子１個を有する複素環の一部を構成するか、又はＱ1及びＱ2は、一緒になって、メンバー約５−約６個のイミド環の一部を構成する）。
【００３０】
Ｒ4は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、ＣＮ、Ｎ3、NCS、NQ1Q2又はＣ1−Ｃ4アルキル基である（ここで、Ｑ1及びＱ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、Ｑ1及びＱ2は一緒になって、環メンバー約４−約７個及び任意にＯ、Ｎ又はＳから選ばれるヘテロ原子１個を有する複素環の一部を構成するか、又はＱ1及びＱ2は、一緒になって、メンバー約５−約６個のイミド環の一部を構成する）。
【００３１】
Ｒ5は、-Ｄ1-Ｄ2-Ｔ2-又は-Ｄ2-Ｔ2（ここで、Ｄ1は、任意に存在し、存在する場合には、アルキル基、炭素環式環、複素環、アルキルアミノ又はＮＨであり；Ｄ2は、炭素数１−約１６を有するアルキル基、二環式環、三環式環、複素環、芳香環、ヘテロ芳香環、１-アダマンチル-Ｔ3、２-アダマンチル-Ｔ3、アダマンタン-１-イルメチル-Ｔ3又はアダマンタン-２-イリデンメチル-Ｔ3、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はＮＨであり；Ｔ2は、可能ないずれかの位置における後述の置換基又は-CO-T4であり；Ｔ3は、炭素数０−約９を有するアルキル基であり；Ｔ4は、Ｈ、Ｃ(ハロゲン)3、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、アルキル、アルコキシ、複素環又はヘテロ芳香環である）である。
【００３２】
有利な１変形例では、Ｒ5は、-Ｄ1-Ｄ2-Ｔ2-又は-Ｄ2-Ｔ2（ここで、Ｄ1は、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＮＨ、環メンバー４−６個を有する炭素環式環、環メンバー４−６個を有し、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれる１,３-ジヘテロ原子を有する複素環であり；Ｄ2は、炭素数１−約１６を有するアルキル基、二環式環、三環式テルペン、１-アダマンチル-Ｔ3、２-アダマンチル-Ｔ3、アダマンタン-１-イルメチル-Ｔ3又はアダマンタン-２-イリデンメチル-Ｔ3、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はＮＨであり；Ｔ2は、可能ないずれかの位置における後述の置換基又は-CO-T4であり；Ｔ3は、炭素数０−約９を有するアルキル基であり；Ｔ4は、アルキル、複素環又はヘテロ芳香環である）である。
【００３３】
本発明の他の具体例は、一般式Ｉ又はIIのいずれかで表される。
ここで：
一般式ＩにおけるＣ環は、６ａ−１０ａ位に二重結合を含有する。
ＷはＣ=Ｏである。
ＸはＣ又はＮである。
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ-アルキル、Ｎ=Ｎ、Ｃ=Ｃ、Ｃ=Ｃである。
ＺはＯである。
Ｒ1は、一般式ＩにおいてＯＨ、CH2OHであり；又は一般式IIにおいて、メチル、ＯＨ、CH2OHである。
Ｒ2は、Ｈ、ＯＨ、OCH3、OPO3H2、OSO3H、PO3H2、SO3H、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、アルコール、NQ1Q2、COOQ3、ＯＱ3、NH-COアルキル、NH-COアリール、O-COアルキル、O-COアルキル-T1、O-CO-T1、NH-COアルキル-T1、NH-CO-T1、O-アルキル-T1、Ｏ-Ｔ1、NH-アルキル-T1、NH-T1、SO3アルキル、SO2NQ1Q2、又はCONQ1Q2である（ここで、Ｔ1は、可能ないずれかの位置にあり、PO3H、SO3H、炭素数１−約１６を有するアルキル基、テトラヒドロピロール、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、複素環又はNQ1Q2であり；Ｔ1は、可能ないずれかの位置において、置換基、OPO3H2、OSO3H、PO3H2、複素環又はヘテロ芳香環から選ばれる少なくとも１つのメンバーで置換されていてもよく；Ｑ1及びＱ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、Ｑ1及びＱ2は一緒になって、環メンバー約４−約７個及び任意にＯ、Ｎ又はＳから選ばれるヘテロ原子１個を有する複素環の一部を構成するか、又はＱ1及びＱ2は、一緒になって、メンバー約５−約６個のイミド環の一部を構成し；Ｑ3は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、又はアルキル-NQ1Q2である）。
Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、ＣＮ、Ｎ3、NCS、NQ1Q2又は炭素数１−４を有するアルキル基である（ここで、Ｑ1及びＱ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、Ｑ1及びＱ2は一緒になって、環メンバー約４−約７個及び任意にＯ、Ｎ又はＳから選ばれるヘテロ原子１個を有する複素環の一部を構成するか、又はＱ1及びＱ2は、一緒になって、メンバー約５−約６個のイミド環の一部を構成する）。
Ｒ4は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、ＣＮ、Ｎ3、NCS、NQ1Q2又は炭素数１−４を有するアルキル基である（ここで、Ｑ1及びＱ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、Ｑ1及びＱ2は一緒になって、環メンバー約４−約７個及び任意にＯ、Ｎ又はＳから選ばれるヘテロ原子１個を有する複素環の一部を構成するか、又はＱ1及びＱ2は、一緒になって、メンバー約５−約６個のイミド環の一部を構成する）。
Ｒ5は、-Ｄ1-Ｄ2-Ｔ2-又は-Ｄ2-Ｔ2（ここで、Ｄ1は、任意に存在し、存在する場合には、アルキル基、炭素環式環、複素環、アルキルアミノ又はＮＨであり；Ｄ2は、炭素数１−約１６を有するアルキル基、二環式環、三環式環、１-アダマンチル-Ｔ3、２-アダマンチル-Ｔ3、アダマンタン-１-イルメチル-Ｔ3又はアダマンタン-２-イリデンメチル-Ｔ3、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はＮＨであり；Ｔ2は、可能ないずれかの位置における後述の置換基又は-CO-T4であり；Ｔ3は、炭素数０−約９を有するアルキル基であり；Ｔ4は、Ｈ、Ｃ(ハロゲン)3、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、複素環又はヘテロ芳香環である）である。
【００３４】
有利な１変形例では、Ｒ5は、-Ｄ1-Ｄ2-Ｔ2-又は-Ｄ2-Ｔ2（ここで、Ｄ1は、任意に存在し、存在する場合には、アルキル基、環メンバー４−６個を有する炭素環式環、環メンバー４−６個を有し、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれる１,３-ジヘテロ原子を有する複素環であり；Ｄ2は、炭素数１−約１６を有するアルキル基、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＮＨ、二環式環、三環式環、１-アダマンチル-Ｔ3、２-アダマンチル-Ｔ3、アダマンタン-１-イルメチル-Ｔ3又はアダマンタン-２-イリデンメチル-Ｔ3であり；Ｔ2は、可能ないずれかの位置における後述の置換基又は-CO-T4であり；Ｔ3は、炭素数０−約９を有するアルキル基であり；Ｔ4は、アルキル、Ｃ(ハロゲン)3、アミノアルキル、ジアミノ、ＮＨ2、複素環又はヘテロ芳香環である）である。
【００３５】
本発明の他の具体例は、下記一般式IIIで表される化合物及びその生理学的に許容される塩である。
【００３６】
一般式III
【化３】
2006511460.tif 000004
【００３７】
一般式IIIにおいて：
Ｙは、ＣＨ2、CH(CH3)、C(CH3)2、環メンバー４−６個を有する炭素環式環又はヘテロ原子１又は２つと共に、環メンバー４−６個を有する複素環である。
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ-アルキル（ここで、アルキル基は炭素数１−約５を有する）である。
Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、Ｎ3、NCS、ＣＮ、ＮＯ2、NQ1Q2、=Ｏ、ＯＱ3、OAc、Ｏ-アシル、Ｏ-アロイル、ＮＨ-アシル、ＮＨ-アロイル、CHO、Ｃ(ハロゲン)3、COOQ3、PO3H2、SO3H、SO3アルキル、SO2NQ1Q2、CONQ1Q2、=ＣＨ2、アルキル、アルコール、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又は可能ないずれかの位置において、後述の少なくとも１個の置換基によって置換されたアルキルである。
Ｒ2は、Ｈ、ＯＨ、OCH3、OPO3H2、OSO3H、PO3H2、SO3H、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、NQ1Q2、COOQ3、ＯＱ3、NH-COアルキル、NH-COアリール、O-COアルキル、O-COアルキル-T1、O-CO-T1、アルキルヒドロキシル、NH-COアルキル-T1、NH-CO-T1、O-アルキル-T1、Ｏ-Ｔ1、NH-アルキル-T1、NH-T1、SO3アルキル、SO2NQ1Q2、又はCONQ1Q2である（ここで、Ｔ1は、可能ないずれかの位置にあり、PO3H、SO3H、炭素数１−約１６を有するアルキル基、テトラヒドロピロール、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、複素環又はNQ1Q2であり；Ｔ1は、可能ないずれかの位置において、置換基、OPO3H2、OSO3H、PO3H2、複素環又はヘテロ芳香環から選ばれる少なくとも１つのメンバーで置換されていてもよく；Ｑ1及びＱ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、Ｑ1及びＱ2は一緒になって、環メンバー約４−約７個及び任意にＯ、Ｎ又はＳから選ばれるヘテロ原子１個を有する複素環の一部を構成するか、又はＱ1及びＱ2は、一緒になって、メンバー約５−約６個のイミド環の一部を構成し；Ｑ3は、Ｈ、アルキル、アルコール又はアルキル-NQ1Q2である）。
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7又はＲ8は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、ＣＮ、Ｎ3、NCS、NQ1Q2又は炭素数１−約４を有するアルキル基である（ここで、Ｑ1及びＱ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、Ｑ1及びＱ2は一緒になって、環メンバー約４−約７個及び任意にＯ、Ｎ又はＳから選ばれるヘテロ原子１個を有する複素環の一部を構成するか、又はＱ1及びＱ2は、一緒になって、メンバー約５−約６個のイミド環の一部を構成する）。
Ｒ5は、-Ｄ1-Ｄ2-Ｔ2-又は-Ｄ2-Ｔ2（ここで、Ｄ1は、任意に存在し、存在する場合には、アルキル、炭素環式環、複素環であり；Ｄ2は、炭素数１−約１６を有するアルキル基、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＮＨ、二環式環、三環式環、１-アダマンチル-Ｔ3、２-アダマンチル-Ｔ3、アダマンタン-１-イルメチル-Ｔ3又はアダマンタン-２-イリデンメチル-Ｔ3であり；Ｔ2は、可能ないずれかの位置における後述の置換基又は-CO-T4、複素環、ヘテロ二環式環構造、ヘテロ三環式環構造、ヘテロ多環式環構造又はヘテロ芳香環（後述の置換基を有する又は持たない）であり；Ｔ3は、炭素数０−約９を有するアルキル基であり；Ｔ4は、Ｈ、Ｃ(ハロゲン)3、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、アルキル、アルコキシ、複素環又はヘテロ芳香環である）である。
【００３８】
一般式IIIに関するただし書き：
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が、それぞれ、Ｈであり；Ｒ1がメチルであり；Ｒ2がＯＨである場合、Ｙ-Ｒ5は、C(CH3)2(CH2)5CH3、CH(CH2CH3)2又はCH2(CH2)3CH3ではない。
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が、それぞれ、Ｈであり；Ｒ1がメチルであり；Ｙ-Ｒ5がｎ-ペンチルである場合、Ｒ2は、OCOCH3、OCH(CH3)COCH3、OCH2CH(OC2H5)2又はOCH2CHOではない。  Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が、それぞれ、Ｈであり；Ｒ1が臭素であり；Ｒ2がＯＨである場合、Ｙ-Ｒ5はｎ-ペンチルではない。
Ｒ1がＣＨ3であり；Ｒ２がＯＨであり；Ｒ7及びＲ8の１つがＯＨであり、他がＨである場合、Ｙ-Ｒ5はｎ-ペンチルではない。
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が、それぞれ、Ｈである場合、一般式IIIは、Ｙが、いずれかの５員環から選ばれるケースと、Ｒ5が(CH2)qCH3（ここで、ｑは３−６の整数である）から選ばれるケースとの組み合わせと共に、Ｒ1が、ＯＨ、OCH3、OC2H5、OC3H7、OC4H9のいずれかから選ばれるケースと、Ｙ-Ｒ5が、(CH2)qCH3、C(CH3)(CH2)QCH3、(CH2)qC=C、C=C(CH2)q、アルキル置換アダマンチルから選ばれるケースとの組み合わせによって構成される化合物を含まない。
【００３９】
本発明の有利な変形例では、Ｒ1は、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、CH2OH、後述の置換基、炭素数１−約５を有するアルキル基又は炭素数１−約５を有し、可能ないずれかの位置において、後述の置換基から選ばれる少なくとも１のメンバーによって置換されたアルキル基である。
【００４０】
Ｒ2は、Ｈ、ＯＨ、OCH3、OPO3H2、OSO3H、PO3H2、SO3H、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、NQ1Q2、アルキルヒドロキシル、COOQ3、ＯＱ3、NH-COアルキル、NH-COアリール、O-COアルキル、O-COアルキル-T1、O-CO-T1、NH-COアルキル-T1、NH-CO-T1、O-アルキル-T1、Ｏ-Ｔ1、NH-アルキル-T1、NH-T1、SO3アルキル、SO2NQ1Q2、又はCONQ1Q2である（ここで、Ｔ1は、可能ないずれかの位置にあり、PO3H、SO3H、炭素数１−約１６を有するアルキル基、テトラヒドロピロール、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、複素環又はNQ1Q2であり；Ｔ1は、可能ないずれかの位置において、置換基、OPO3H2、OSO3H、PO3H2、複素環又はヘテロ芳香環から選ばれる少なくとも１のメンバーで置換されていてもよく；Ｑ1及びＱ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、Ｑ1及びＱ2は一緒になって、環メンバー約４−約７個及び任意にＯ、Ｎ又はＳから選ばれるヘテロ原子１個を有する複素環の一部を構成するか、又はＱ1及びＱ2は、一緒になって、メンバー約５−約６個のイミド環の一部を構成し；Ｑ3は、Ｈ、アルキル、アルコール又はアルキル-NQ1Q2である）。
【００４１】
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7又はＲ8は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、ＣＮ、Ｎ3、NCS、NQ1Q2又は炭素数１−約４を有するアルキル基である（ここで、Ｑ1及びＱ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、Ｑ1及びＱ2は一緒になって、環メンバー約４−約７個及び任意にＯ、Ｎ又はＳから選ばれるヘテロ原子１個を有する複素環の一部を構成するか、又はＱ1及びＱ2は、一緒になって、メンバー約５−約６個のイミド環の一部を構成する）。
【００４２】
Ｒ5は、-Ｄ1-Ｄ2-Ｔ2-又は-Ｄ2-Ｔ2（ここで、Ｄ1は、任意に存在し、存在する場合には、炭素環式環又は複素環であり；Ｄ2は、炭素数１−約１６を有するアルキル基、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＮＨ、二環式環、三環式環、１-アダマンチル-Ｔ3、２-アダマンチル-Ｔ3、アダマンタン-１-イルメチル-Ｔ3又はアダマンタン-２-イリデンメチル-Ｔ3であり；Ｔ2は、可能ないずれかの位置における後述の置換基又は-CO-T4であり；Ｔ3は、炭素数０−約９を有するアルキル基であり；Ｔ4は、Ｈ、Ｃ(ハロゲン)3、ＯＨ、ＮＨ2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＮＯ2、アルキル、アルコキシ、複素環又はヘテロ芳香環である）である。
【００４３】
本発明の他の具体例は、下記一般式IVで表され化合物、及びその生理学的に許容される
塩である。
【００４４】
一般式IV
【化４】
2006511460.tif 000005
【００４５】
一般式IVにおいて：
「Ｃ」環は、炭素環式環、二環式環構造、三環式環構造、複素環構造又はヘテロ芳香環である。
Ｙは、ＣＨ2、CHCH3、C(CH3)2、炭素環式環、芳香環、複素環又はヘテロ芳香環である。
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮ-アルキルである。
Ｒ2は、Ｈ、ＯＨ、OCH3、OPO3H2、OSO3H、PO3H2、SO3H、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、アルキルヒドロキシル、NQ1Q2、COOQ3、ＯＱ3、NH-COアルキル、NH-COアリール、O-COアルキル、O-COアルキル-T1、O-CO-T1、NH-COアルキル-T1、NH-CO-T1、O-アルキル-T1、Ｏ-Ｔ1、NH-アルキル-T1、NH-T1、SO3アルキル、SO2NQ1Q2又はCONQ1Q2（ここで、Ｔ1は、可能ないずれかの位置にあり、PO3H、SO3H、炭素数１−約１６を有するアルキル基、テトラヒドロピロール、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、複素環又はNQ1Q2であり；Ｔ1は、可能ないずれかの位置において、置換基、OPO3H2、OSO3H、PO3H2、複素環又はヘテロ芳香環から選ばれる少なくとも１つのメンバーで置換されていてもよく；Ｑ1及びＱ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、Ｑ1及びＱ2は一緒になって、環メンバー約４−約７個及び任意にＯ、Ｎ又はＳから選ばれるヘテロ原子１個を有する複素環の一部を構成するか、又はＱ1及びＱ2は、一緒になって、メンバー約５−約６個のイミド環の一部を構成し；Ｑ3は、Ｈ、アルキル、アルコール、又はアルキル-NQ1Q2である）である。
Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、ＣＮ、Ｎ3、NCS、NQ1Q2又は炭素数１−約４を有するアルキル基である（ここで、Ｑ1及びＱ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、Ｑ1及びＱ2は一緒になって、環メンバー約４−約７個及び任意にＯ、Ｎ又はＳから選ばれるヘテロ原子１個を有する複素環の一部を構成するか、又はＱ1及びＱ2は、一緒になって、メンバー約５−約６個のイミド環の一部を構成する）。
Ｒ5は、-Ｄ1-Ｄ2-Ｔ2-又は-Ｄ2-Ｔ2（後述のただし書きを含む）（ここで、Ｄ1は、任意に存在し、存在する場合には、アルキル基、炭素環式環、複素環であり；Ｄ2は、炭素数１−約１６を有するアルキル基、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＮＨ、二環式環、三環式環、１-アダマンチル-Ｔ3、２-アダマンチル-Ｔ3、アダマンタン-１-イルメチル-Ｔ3又はアダマンタン-２-イリデンメチル-Ｔ3であり；Ｔ2は、後述の置換基、-CO-T4、複素環、ヘテロ二環式環構造、ヘテロ三環式環構造、ヘテロ多環式環構造又はヘテロ芳香環（後述の置換基を有する又は持たない）であり；Ｔ3は、炭素数０−約９を有するアルキル基であり；Ｔ4は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、アルキル、アルコキシ、複素環又はヘテロ芳香環であって、ただし、Ｃ環が６及び１０ａの間に二重結合を持つ４-メチルシクロヘキサンである場合、Ｙ-Ｒ5は飽和アルキル基ではない）である。
【００４６】
一般式IVに関するただし書き：
Ｃ環が、ピリジン又はＢ環のカルボニルに対してパラ位に窒素を有するＮ-メチルピリジン構造であり；Ｒ3及びＲ4が水素である場合、Ｙ-Ｒ5は、炭素数１−２０の直鎖状又は分枝状アルキル鎖ではない。
Ｃ環が、Ｂ環のカルボニルに対してパラ位にメチルを有する４-メチルヘキサンであり；Ｒ3及びＲ4が水素である場合、Ｙ-Ｒ5は、CH2COOH又は炭素数１−２０を有する直鎖状又は分枝状アルキル鎖ではない。
Ｃ環が、Ｂ環のカルボニルに対してパラ位に窒素を有するＮ-メチルテトラヒドロピリジンであり；Ｒ3及びＲ4が水素であり；Ｒ2がＯＨである場合、Ｙ-Ｒ5は、ＯＨ、N-C5H11、CH(CH3)(CH2)4CH3、(CH2)11CH3、又はCH(シクロヘキサニル)ではない。
Ｃ環が、ピリジン又はＢ環のカルボニルに対してパラ位に窒素を有するテトラヒドロルピリジンであり；Ｒ3及びＲ4が水素であり；Ｙ-Ｒ5が、１,２-ジメチルヘキサニルであり；Ｒ2がＯＨである場合、Ｃ環の窒素は、Ｈ、CHC6H6、ＣＨ3又はCH2C=CHによって置換されない。
Ｃ環が、Ｂ環のカルボニルに対してパラ位に窒素を有するＮ-ベンジル-テトラヒドロピリジンであり；Ｒ3及びＲ4が水素であり；Ｒ2がＯＨである場合、Ｙ-Ｒ5は、CH(CH3)CH2COOCH3、CH(CH3)CH2COOH、CH(CH3)CH2COCH3、CH(CH3)CH2COOH、CH2CH3又はCH(CH3)CH2C(CH3)2OHではない。
【００４７】
他に特に定義しない限り、「アシル」は、一般式「-Ｃ(Ｏ)アルキル」で表される。
【００４８】
他に特に定義しない限り、「アシロキシ」は、一般式「-Ｏ-アシル」で表される。
【００４９】
他に特に定義しない限り、「アルコール」は、一般式「アルキル-ＯＨ」で表され、１級、２級及び３級のものを含む。
【００５０】
他に特に定義しない限り、「アルキル」又は「低級アルキル」は、直鎖状、分枝状又は環状の炭素原子１−約１６個を含有するアルキル基であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、オクチル、イソプロピル、イソブチル、３級ブチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロオクチル、ビニル及びアリルを含む。アルキル基は、飽和又は不飽和である。他に特に限定しない限り、アルキル基は、未置換であるか、又は、いずれか可能な位置において、置換基によって、モノ置換又は可能であれば、多置換されていてもよい。他に特に限定しない限り、環状アルキル基としては、単環式、二環式、三環式及び多環式環、例えば、ノルボルニル、アダマンチル及び関連するテルペンを含む。
【００５１】
他に特に定義しない限り、「アルコキシ」は、一般式「-Ｏ-アルキル」で表される。
【００５２】
他に特に定義しない限り、「アルキルメルカプト」は、一般式「-Ｓ-アルキル」で表される。
【００５３】
他に特に定義しない限り、「アルキルアミノ」は、一般式「-(ＮＨ)-アルキル」で表される。
【００５４】
他に特に定義しない限り、「ジアルキルアミノ」は、一般式「-Ｎ-(アルキル)２」で表される。他に特に限定しない限り、ジアルキルアミノは、ピペリジン及びモルホリンの如き環状アミン化合物を含む。
【００５５】
他に特に定義しない限り、芳香環は、環メンバー約５−約７個を有し、環原子として炭素のみを含む不飽和環構造体である。芳香環は、未置換であるか、又は、いずれか可能な位置において、置換基によって、モノ置換又は可能であれば、多置換されていてもよい。
【００５６】
他に特に定義しない限り、「アリール」は、環原子として炭素のみを含む芳香環系、例えば、フェニル、ビフェニル又はナフチルを示す。アリール基は、未置換であるか、又は、いずれか可能な位置において、置換基によりモノ置換又は可能であれば、多置換されていてもよい。
【００５７】
他に特に定義しない限り、「アロイル」は、一般式「-Ｃ(=Ｏ)-アリール」で表される。
【００５８】
他に特に定義しない限り、二環式環構造体は、環原子として炭素のみを含む２つの融合又は橋架けした環でなる。二環式環構造体は、飽和又は不飽和である。二環式環構造体は、未置換であるか、又は、いずれか可能な位置において、置換基によりモノ置換又は可能であれば、多置換されていてもよい。個々の環は、同一のタイプであるか、又は同一のタイプでなくてもよい。二環式環構造体の例としては、ジメチル-ビシクロ[3.1.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、デカヒドロ-ナフタレン及びビシクロオクタンがある。
【００５９】
他に特に定義しない限り、炭素環式環は、環原子として炭素のみを含むメンバー約３−８個を含有する飽和又は不飽和の非芳香族環構造体、例えば、シクロヘキサジエン又はシクロヘキサンである。炭素環式環は、未置換であるか、又は、いずれか可能な位置において、置換基によりモノ置換又は可能であれば、多置換されていてもよい。
【００６０】
他に特に定義しない限り、「蛍光」は、いくつかの他の源からの放射線を吸収することによって分子が励起される際にのみ生ずる分子による電磁放射線の放出又は放出する特性を言う。
【００６１】
他に特に定義しない限り、「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選ばれる原子を示す。
【００６２】
他に特に定義しない限り、ヘテロ芳香環は、環原子として、炭素原子及び１以上のへテロ原子（酸素、窒素及び／又はイオウを含む）を含有する環メンバー約５−約８個の不飽和環構造体、例えば、ピリジン、フラン、キノリン及びそれらの誘導体である。ヘテロ芳香環は、未置換であるか、又はいずれか可能な位置において、置換基によりモノ置換又は可能であれば、多置換されていてもよい。
【００６３】
他に特に定義しない限り、ヘテロ二環式環構造体は、環原子として、炭素及び１以上のへテロ原子（酸素、窒素及び／又はイオウを含む）を含む２つの融合又は橋架けした環でなる。ヘテロ二環式環構造体は、飽和又は不飽和である。ヘテロ二環式環は、未置換であるか、又はいずれか可能な位置において、置換基によりモノ置換又は可能であれば、多置換されていてもよい。個々の環は、同一のタイプであるか、又は同一のタイプでなくてもよい。ヘテロ二環式環構造体の例としては、トロパン、キヌクリジン及びテトラヒドロベンゾフランがある。
【００６４】
他に特に定義しない限り、複素環は、環原子として、炭素原子及び１以上のへテロ原子（酸素、窒素及び／又はイオウを含む）を含有する環メンバー約３−約８個の飽和環構造体、例えば、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、チオモルホリン、テトラヒドロピリジン及びそれらの誘導体である。複素環は、未置換であるか、又はいずれか可能な位置において、置換基によりモノ置換又は可能であれば、多置換されていてもよい。
【００６５】
他に特に定義しない限り、ヘテロ三環式環構造体は、環原子として、炭素及び１以上のへテロ原子（酸素、窒素及び／又はイオウを含む）を有する、融合又は橋架けされた又はその両方である３つの環でなる。ヘテロ三環式環構造体は、飽和又は不飽和である。ヘテロ三環式環構造体は、未置換であるか、又はいずれか可能な位置において、置換基によりモノ置換又は可能であれば、多置換されていてもよい。個々の環は、同一のタイプであるか、又は同一のタイプでなくてもよい。ヘテロ三環式環構造体の例としては、２,４,10-トリオキサアダマンタン、テトラデカヒドロフェナントロリンがある。
【００６６】
他に特に定義しない限り、ヘテロ多環式環構造体は、環原子として、炭素及び１以上のへテロ原子（酸素、窒素及び／又はイオウを含む）を有する、融合又は橋架けされた又はその両方である３個より多い環でなる。ヘテロ多環式環構造体は、飽和又は不飽和である。ヘテロ多環式環構造体は、未置換であるか、又はいずれか可能な位置において、置換基によりモノ置換又は可能であれば、多置換されていてもよい。個々の環は、同一のタイプであるか、又は同一のタイプでなくてもよい。ヘテロ多環式環構造体の例としては、アザアダマンチン、５-ノルボルネン-２,３-ジカルボキサミドがある。
【００６７】
他に特に定義しない限り、用語「フェナシル」は、一般式「-フェニル-アシル」を示す。
【００６８】
他に特に定義しない限り、多環式環構造体は、環原子として炭素を有する、融合又は橋架けされた又はその両方である３個より多い環でなる。多環式環構造体は、飽和又は不飽和である。多環式環構造体は、未置換であるか、又はいずれか可能な位置において、置換基によりモノ置換又は可能であれば、多置換されていてもよい。個々の環は、同一のタイプであるか、又は同一のタイプでなくてもよい。多環式環構造体の例としては、アダマンチン、ビシクロオクタン、ノルボルナン及びビシクロノナンである。
【００６９】
他に特に定義しない限り、スピロ環は、ただ１個の原子が２個の環の唯一の共通メンバーである環システムを示す。スピロ環は、環メンバー約３−約８個でなる飽和炭素環式環、環原子の約３個以下がＮ、Ｓ又はＯ又はこれらの組合せである約３−約８個の環原子からなる複素環である。
【００７０】
他に特に定義しない限り、三環式環構造体は、環原子として炭素を含む、融合又は橋架けされた又はその両方である３個の環でなる。三環式環構造体は、飽和又は不飽和である。三環式環構造体は、未置換であるか、又はいずれか可能な位置において、置換基によりモノ置換又は可能であれば、多置換されていてもよい。個々の環は、同一のタイプであるか、又は同一のタイプでなくてもよい。三環式環構造体の例としては、フルオレン及びアントラセンがある。
【００７１】
他に特に限定しない限り、用語「置換」は、いずれか可能な位置において、少なくとも１つの後述の置換基によって置換されることを意味する。本発明において有用な上記モイエティーに関する置換基は、本発明の生物活性を明確には低減させない基である。他に特に限定しない限り、置換基又は本発明の化合物の生物活性を明確には低減させない置換基としては、例えば、Ｈ、ハロゲン、Ｎ3、NCS、ＣＮ、ＮＯ2、NX1X2、ＯＸ3、Ｃ(Ｘ3)3、OAc、Ｏ-アシル、Ｏ-アロイル、ＮＨ-アシル、ＮＨ-アロイル、NHCOアルキル、CHO、Ｃ(ハロゲン)3、COOX3、SO3H、PO3H2、SO2NX1X2、CONX1X2、アルキル、アルコール、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルホンアミド又はチオアルコキシ（ここで、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、環メンバー約４−約７個及び任意にＯ、Ｎ又はＳから選ばれる付加的ヘテロ原子１つを有する複素環の一部を形成するか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約５−約６員のイミド環の一部を形成し；及びＸ３は、Ｈ、アルキル、低級アルキルヒドロキシ、又はアルキル-NX1X2である）がある。他に特に限定しない限り、置換基は、いずれか可能な位置に存在する。
【００７２】
本発明のカンナビノイド化合物のいくつかは、ＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイド受容体に関する高い親和性を発揮する。このように、本発明の他の態様は、カンナビノイド受容体と相互作用するように本発明の化合物の少なくとも１つの使用にある。
【００７３】
さらに、本発明のカンナビノイド化合物のいくつかは、カンナビノイド受容体の１つに関して驚くほど高い選択性を示す。これらの本発明の選択性化合物は、他のカンナビノイド受容体に同程度の影響を及ぼすことなく、１つのカンナビノイド受容体、例えば、ＣＢ２カンナビノイド受容体と相互作用できる。従って、本発明のさらに他の態様は、優先的に１つのカンナビノイド受容体と相互作用するために本発明の化合物の少なくとも１つの使用にある。
【００７４】
本発明のカンナビノイド化合物のいくつかは蛍光特性を有する。従って、本発明のさらに他の態様は、カンナビノイド化合物の蛍光特性の利用にある。変形例では、蛍光特性はカンナビノイド化合物及び／又はそのカンナビノイド受容体との複合体の定量又は定性を可能にする。
【００７５】
本発明の蛍光性カンナビノイド化合物のいくつかは、ＣＢ1及び／又はＣＢ2カンナビノイド受容体に関して高い親和性及び／又は選択性を発揮する。従って、本発明の他の態様は、本発明の蛍光性カンナビノイド化合物を、蛍光性バイオセンサーとして使用する方法にある。いくつかの具体例では、本発明の方法は、カンナビノイド受容体及びカンナビノイド化合物と組み合わされた分子の挙動を、各種の蛍光技術を介して検知及びレポートできる。本発明の方法と組み合わせて有用な適用可能ないくつかの蛍光技術としては、例えば、蛍光顕微鏡検査、蛍光偏光分光分析、蛍光共鳴エネルギー移動分析、流動細胞光度測定法、蛍光光退色、免疫蛍光検査及び蛍光競合結合アッセイがある。本発明の方法は、蛍光特性が望まれるような各種の技術における本発明の化合物の使用を包含するものと理解される。このように、本発明の蛍光カンナビノイドは、カンナビノイド受容体が関与する広範囲の生物医学的研究において、蛍光分子プローブ、蛍光造影剤、蛍光コントロール標準及び細胞マーカーとして使用される。さらに、蛍光カンナビノイドは、臨床的には、治療用の医薬レベル及び不正使用の医薬の存在を測定するために、蛍光診断薬として使用される。蛍光カンナビノイドは、さらに、高いＣＢ2受容体濃度を有する白血球の測定用の診断薬としても使用される。
【００７６】
本発明のカンナビノイド化合物のいくつかは、カンナビノイド受容体用の高度に親和性の調節剤として機能する。従って、本発明のカンナビノイド化合物は、ＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイド受容体の調節を介する強力な治療剤である。
【００７７】
ここに記載の新規なカンナビノイド化合物のいくつかは、化合物受容体作動薬である。本発明のカンナビノイド作動薬は、ＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイド受容体結合サイトと相互作用して、その受容体の生理学的又は薬理学的応答特性を開始させる。従って、本発明の他の態様は、カンナビノイド受容体から敵対応答を開始させるように、本発明の化合物の少なくとも１つを使用することにある。
【００７８】
ここに記載した本発明のビフェニル及びビフェニル様カンナビノイド化合物のいくつかは、カンナビノイド受容体拮抗薬である。本発明のカンナビノイド拮抗薬は、ＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイド受容体結合サイトと相互作用して、該受容体の生理学的又は薬理学的応答特性を開始させることなく、他のリガンドを受容体結合サイトからブロックする。このように、カンナビノイド拮抗薬は、典型的に、カンナビノイド作動薬によって開始されるカンナビノイド受容体サイト応答特性に対抗する。従って、本発明の他の態様は、カンナビノイド受容体からの敵対応答の開始に対抗するために、本発明の化合物の少なくとも１つを使用することにある。
【００７９】
ここに記載した本発明のカンナビノイド化合物及びその生理学的に許容される塩は、ヒト及び／又は動物において生理学的応答を提供するために治療上有効な量で投与される際に薬理作用を示す。このように、本発明の他の態様は、生理学的応答を提供するため、ヒト又は動物への、本発明の化合物又は生理学的に許容される塩の少なくとも１つの治療上有効な量での投与にある。
【００８０】
本発明の良好な理解は、記載及び説明のための具体例において示す又は例示するように、方法の各工程と共に、文献及び所望の特徴、特性、特質及び各要素の関連性に関する下記の記載から得られるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００８１】
放射性化合物の調製、使用及び廃棄は問題があるため、研究において（例えば、結合アッセイにおいて）、放射性同位体でラベルしたカンナビノイド化合物を使用することは公知である。放射性同位体でラベルした化合物と同様に研究を行うために、本発明の蛍光カンナビノイド化合物が使用される。しかし、例えば、蛍光共鳴エネルギー移動（FRET）の如き蛍光技術は放射線計数技術に代わって、研究の結果をアッセイするために使用される。当然ながら、本発明の化合物は、入手、取り扱い及び廃棄に関して放射性化合物を越える利点を提供する。加えて、蛍光技術は、高度に特異的かつ鋭敏であり、従って、本発明の化合物は、特異性及び感度において、放射線技術を越える改善を提供できる。
【００８２】
蛍光リガンドは、一般に、受容体の組織学的位置測定、細胞表面でのそれらの視覚化、光退色後の蛍光回復技術による受容体の移動度の定量化、及び受容体環境、例えば、膜における脂質二重層を特徴付けるための蛍光エネルギー移動実験又は単離された受容体分子上の結合サイトのトポログラフィーを含む受容体メカニズムを精査及び感知するために有用である。
【００８３】
本発明の蛍光カンナビノイドのバイオセンサー、分子プローブ、細胞マーカー及び造影剤としての潜在的な用途は、他の非カンナビノイド生物学的系において蛍光リガンドを使用する多数の公表された研究から類推される。例えば、Ariano, M.A.らは、造影剤として蛍光性リガンドを使用することによるドーパミン受容体の視覚化を開示している（ドーパミン受容体用のマルチプル蛍光性リガンド  II．神経組織における視覚化, Brain Res., 1991 May 3; 547(2): 208-22）。Melamed, E.は、プロプラノロールの蛍光性類似体を介するラット小脳におけるβ-アドレナリン受容体の視覚化を報告しており（プロプラノロールの新規な蛍光性類似体によるラット小脳におけるβ-アドレナリン受容体の直接位置測定, Nature, 1976 June 3; 261(5559): 420-2）、及びMiksicek, R.J.らは、蛍光性リガンドによるエストロゲン受容体の結像を開示している（蛍光性植物性エストロゲンクメストロール（coumestrol）による生体細胞におけるエストロゲン受容体のその場での位置測定, J. Histochem. Cytochem., 1993 Jun; 41(6): 801-10）。さらに、分子プローブ又はバイオセンサーとしての蛍光性化合物の用途は、次の研究によって例示される：McCabe, R.T.（蛍光性リガンドによるベンゾジアゼピン受容体の特徴付け, FASEB J., 1990 Aug; 4(11): 2934-40）；Vallotton, P.（蛍光共鳴エストロゲン移動によるセロトニンタイプ３受容体の拮抗薬結合サイトのマッピング, Biochemistry, 2001 Oct 16; 40(41): 12237-42）；Jones, G., （ドメイン形成重合体の蛍光プローブとしてのアゾール結合クマリン染料, J. Photochem. Photobiol., B. 2001 Dec 1; 65(1): 5-12）；Vallotton, P.ら（時間分割蛍光分光分析によって特徴付けられた5HT(3)セロトニン受容体へのインビトロ及びインビボリガンド結合, Chembiochem. Euro. J. Chem. Biol., 2001 Mar 2; 2(3): 205-11）；Epand, R.F.（膜表面特性の蛍光性プローブ, Biochim. Biophys. Acta., 1996 Oct 23; 1284(2): 191-5）；Balice-Gordon, R.J.（神経筋接合部におけるマルチプルからシングル神経支配への遷移の間のシナプス前及びシナプス後の変化のインビボ観察, J. Neurosci., 1993 Feb; 13(2): 834-55）；Yamamoto, T.（リアノジン受容体の分子内ドメイン−ドメイン相互作用の間における局部的構造変化の顕微鏡観察, Biochemistry, 2002 Feb 5; 41(5): 1492-501）；Janssen, M.J.ら（クマリンでラベルしたデセチルフマゼニルをリガンドとして使用するベンゾジアゼピン用の蛍光性受容体アッセイ, Anal. Chem., 2001 Jul 1; 73(13): 3168-73）；Guatimosim, C.ら（神経末端における膜トラフィックを追跡するための蛍光性プローブの使用, Braz. J. Med. Biol. Res., 1998 Nov; 31(11): 1491-500）及びHazum, E.（神経芽細胞腫細胞におけるアヘン（エンケファリン）受容体のクラスター形成：作動薬と拮抗薬との間の差異及び生物学的機能との関係, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1980 May; 77(5): 3038-41）。
【００８４】
いくつかの蛍光性化合物は診断薬としても使用される。例えば、Cortvrindt, R.G.らは、ヒト卵巣皮層バイオプシーサンプルにおける小胞密度及びステージングを検知するために非カンナビノイド化合物を使用する方法を開示し（蛍光性プローブは、ヒト卵巣皮層バイオプシーサンプルにおける小胞密度及びステージングの迅速かつ正確な記録を可能にする, Fertil. Steril, 2001 Mar; 75(3): 588-93）、Collins, A.K.らは、放射線療法における線量計としてクマリン蛍光性生成物を使用する方法を示唆し（放射線療法用のクマリン化学線量計, Med. Phys., 1994 Nov; 21(11): 1741-7）及びNairn, R.C.らは、細胞免疫の監視における蛍光性プローブの有用性を開示している（細胞免疫活性の迅速なテスト用の蛍光性プローブ, Pathology, 1984 Jan; 16(1): 1-3）。
【００８５】
本発明の蛍光性カンナビノイドは、カンナビノイド受容体を含有する細胞をラベル及び測定するために、診断用ツールとしても使用される。ヒト白血球中では、ＣＢ２受容体は、Ｂ-細胞、ナチュラルキラー細胞及びマクロファージにおいて特に高い存在度で認められる。白血球は、ヒトにおける免疫学的監視及び免疫防御を担う細胞である。主要なタイプのヒト白血球の定量値は、種々の病態における重要な診断値及び予後診断値であることが証明されている。１例として、末梢血ナチュラルキラー細胞のカウントは、大細胞リンパ腫の予後診断における有用な指標であると示唆されている（Baumann, M.A.ら, 循環ナチュラルキラー細胞カウントと大細胞リンパ腫における予後診断との相関関係, Cancer, 1986 Jun 15; 57(12): 2309-12）。代表的には、リンパ球の定量には、リンパ球マーカーとして、免疫−蛍光性抗体が使用される。従って、本発明の潜在的な有用性は、少なくとも１の本発明の化合物が白血球に添加されて、ＣＢ２に結合することにある。蛍光測定技術は、存在する本発明の化合物を定性的及び／又は定量的にアッセイし、これによって、カンナビノイド受容体をラベルし、受容体及び白血球の量についての情報を提供するために使用される。
【００８６】
本発明の蛍光性カンナビノイドは造影剤としても使用される。少なくとも１の本発明の化合物の組織サンプルへの添加によって、本発明の化合物の受容体への結合が可能になる。続いて、結合した化合物／組織サンプルの励起により、放出された光の画像分析が可能になる。
【００８７】
ここで使用するように、化合物の「治療上有効な量」とは、ヒト又は動物に投与される際、ヒト又は動物において充分に高い当該化合物レベルを提供して、生物学的応答を生ずる化合物の量である。ここに記載の本発明の化合物及びその生物学的に許容される塩は、中枢及び抹消の痛み、神経障害、神経変性疾患（多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病を含む）、精神分裂症及び鬱病の如き精神障害を治療するため；内毒素性ショック及び低血圧ショックを予防又は低減するため；食欲を調節するため；免疫系を調節するため；受胎能を低減するため；トゥレット症候群の如き運動機能に関連する疾患を予防又は低減するため；炎症を予防又は低減するため；神経防護作用を提供する及び記憶を抑制し及び末梢血管拡張を生じさせるため；癲癇、緑内障、ガン化学療法に伴う嘔気、カンナビノイド系が関与する他の病気を治療するために有用な治療上有効な量で投与される際に薬理特性を発揮する。
【００８８】
ここに記載の本発明の化合物及びその生理学的に許容される塩は、AIDS消耗症候群に伴う嘔気を治療するため又はAIDS消耗症候群における食欲を増進するために有効な生理学的に応答を提供するように治療上有効な量で投与される際に薬理特性を発揮する。
代表的には、本発明の化合物の「治療上有効な量」は、約５−約1,000mg/日の範囲である。
【００８９】
ここで使用するように、「ヒト」とは人間をいう。「動物」とは、例えば、犬、猫、馬等の如き獣動物、及び牛、豚等の如き家畜をいう。
【００９０】
本発明の化合物は、例えば、経口、直腸を含む各種の公知の方法によって、又は非経口ルート（例えば、筋肉内、静脈内、皮下、鼻内又は局所）によって投与される。投与される化合物の剤形は、投与ルートによって決定される。このような剤形としては、カプセル及び錠剤処方（経口及び直腸内投与用）、液体処方（経口、静脈内、筋肉内、皮下、眼内、鼻内、吸入又は経皮投与用）及び遅放出性マイクロキャリヤー（直腸内、筋肉内又は静脈内投与用）が含まれる。処方は、生理学的に許容されるビヒクル及び任意のアジュバント、香味料、着色料及び保存料を含むことができる。好適な生理学的に許容されるビヒクルとしては、例えば、生理食塩水、滅菌水、リンゲル液及び等張食塩水が含まれる。有効成分の特殊な用量レベルは、例えば、特殊な製剤の生理活性、治療を受けるヒトの年齢、体重、性別及び一般的健康状態を含む多数のファクターに左右される。
【００９１】
下記の実施例は、本発明が充分に理解されるように、説明を目的としてのみ例示したものである。これら実施例は、他に特に示さない限り、本発明の精神を限定するものではない。
【００９２】
実施例
表１は、本発明のいくつかの合成カンナビノイド（化合物１−４９）を示す。化合物１−２７、３８及び４５−４６は、代表的な蛍光性カンナビノイドである。
【００９３】
【表１−１】
2006511460.tif 000006
【００９４】
【表１−２】
2006511460.tif 000007
【００９５】
【表１−３】
2006511460.tif 000008
【００９６】
【表１−４】
2006511460.tif 000009
【００９７】
いくつかの本発明の化合物の蛍光特性を、下記の蛍光アッセイプロトコルを使用して検討した。すべてのサンプルを同じ態様で処理し、JT BAKER PHOTREXグレードMeOHにて希釈した。キュベット及びフラスコを浄化し、蒸留水でリンスし、ついで、MeOHにて２回リンスした。サンプルをテストまでフリーザー内に保持した。NSG精密石英キュベットを、吸収及びスペクトルスキャンに使用した。サンプルをメタノールにて希釈して、最終容量を５mlとした。サンプルのMeOH中100倍希釈を達成した。Beckman DU-40分光光度計を使用して、吸光分光分析を行った。吸光分光分析によって案内されて、ISA Fluoromax-２蛍光光度計を使用して、励起及び放射スキャンを行った。
【００９８】
被検化合物約１mgを含有するサンプルバイアルに、MeOH 500μlを添加し、ピペットにて吸引して混合した。ついで、サンプルアリコート500μlを、容量５mlのフラスコに入れ、MeOHにて容量を増大し、５mlをストックとして使用した。容量５０mlのフラスコにおいて、最終濃度100×が達成されるまで、連続希釈を行った。各サンプルについて、希釈プロトコルを繰り返した。希釈後、サンプル２.５mlを石英キュベット（３ml）に入れ、キュベットをISA Fluoromax-２蛍光光度計に入れた。Beckman DU-40分光光度計において吸光スキャンを行った。励起及び放射スキャンを行い、スペクトルデータを集めた。
【００９９】
本発明の蛍光カンナビノイド化合物のいくつかは、紫外及び可視波長領域において強い蛍光を発生した。本発明のいくつかの化合物に関する代表的な蛍光データを表２に示す。
【０１００】
【表２】
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【０１０１】
本発明の化合物のいくつかを、ＣＢ２受容体結合親和性及びＣＢ１受容体結合親和性についてテストした（ＣＢ２受容体に関する選択性を測定するため）。ここで使用するように、「結合親和性」は、受容体の総数（Bmax）の５０％を占めるために要求される類似体の濃度に相関する阻害定数であるＫｉ値よって表される。Ｋｉ値が小さければ小さいほど、結合親和性は大きい。ここで使用するように、類似体は、１つの受容体に関して、他の受容体と比べて大きい結合親和性を有していれば、「結合選択性」を有すると言える。例えば、ＣＢ１についてＫｉ値０.１nM及びＣＢ２について１０nMを有するカンナビノイド類似体は、ＣＢ１受容体について100倍選択的である。ＣＢ１受容体結合性に関する調査のため、P.R. Doddら, シナプトソームの迅速調製法：他の操作法との比較, Brain Res., 107-118(1981)に従って、ラットの前脳膜から膜を調製した。新規な類似体のＣＢ１カンナビノイド受容体への結合を、W.A. Devaneら, ラットの脳におけるカンナビノイド受容体の決定及び特徴付け, Mol. Pharmacol., 34, 605-613(1988)及びA. Charalambousら, ５'-アジドΔ８-THC：カンナビノイド受容体用の新規な光親和性ラベル, J. Med. Chem., 35, 3076-3079(1992)の記載に従い、下記の変更を加えて評価した。これら文献を、参考として引用する。
【０１０２】
予め−８０℃で凍結した膜を氷上で解凍した。撹拌した懸濁液に、ｐＨ７.４のTME（２５mM Tris-HCl緩衝液、５mM MgCl2及び１mM EDTA）３容を添加した。懸濁液を、４℃で３０分間インキュベートした。インキュベーションの終了時、膜をペレット化し、TMEにて３回洗浄した。
【０１０３】
続いて、処理した膜を、下記の結合アッセイに使用した。膜約３０μgを、シラン処理した９６穴ミクロ滴定プレートにおいて、必須的に脂肪酸フリーの０.１％ウシ血清アルブミン（BSA）、０.８nM [3H]CP-55,940及び各種の濃度のテスト物質を含有するTME（最終容積200μl）と共にインキュベートした。テストサンプルを３０℃において１時間インキュベートし、ついで、直ちに、Packard Filtermate 196 ハーベスター及びWhatman GF/C フィルタープレートを使用して濾過し、０.５％BSAを含有する洗浄緩衝液（TME）にて洗浄した。MicroScint 20 シンチレーションカクテルを使用し、これを乾燥したフィルタープレートに直接添加して放射能を検出し、Packard Instruments Top-Countを使用して、このフィルタープレートをカウントした。100nM CP-55,940を使用して、非特異的結合を調査した。２重測定にて実施した３つの独立した実験から集めたデータを、[3H]CP-55,940についての特異結合性100％から０％（緩衝液及び100nM CP-55,940を使用して測定）の範囲で正規化した。ＩＣ５０値を求めるため、正規化したデータを、４パラメーター非線形論理式を使用して分析した。二重で実施した少なく２つの独立した実験からのデータを使用してＩＣ５０値を算定し、Chengら, 阻害定数（Ｋｉ）と酵素反応の５０％阻害（ＩＣ５０）を生ずるインヒビターの濃度との関係, Biochem. Pharmacol., 22, 3099-3102, (1973)（この文献を参考として引用する）の仮説を使用して、ＩＣ５０値をＫｉ値に変換した。
【０１０４】
ＣＢ２受容体結合性に関する調査のため、凍結したマウスの脾臓から、P.R. Doddら, シナプトソームの迅速調製法：他の操作法との比較, Brain Res., 226, 107-118(1981)（この文献を参考として引用する）に従って膜を調製した。吸着による受容体のロスを最少とするため、シラン処理した遠心分離管を、全体を通して使用した。ＣＢ２結合アッセイを、ＣＢ１結合アッセイと同様にして実施した。結合親和性（Ｋｉ）も、ナノモル（nM）で表される。
【０１０５】
表１に示した本発明の化合物のいくつかは、ＣＢ１及びＣＢ２カンナビノイド受容体に対する高い親和性を示し、ＣＢ１Ｋｉ値は６.０nM程度であり、ＣＢ２Ｋｉ値は０.６nM程度である。本発明の化合物いくつかは、ＣＢ２受容体を優先してＣＢ２/ＣＢ１選択性760を示した。
【０１０６】
表３は、本発明のいくつかの化合物に関するＣＢ１及びＣＢ２のＫｉ値を示す。
【０１０７】
【表３】
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【０１０８】
化合物の調製
一般的方法
下記の反応で使用したすべての試薬及び溶媒は、Sigma-Aldrich Fine Chemicals（ウイスコンシン州ミルウォーキー）及び／又はLancaster Synthesis Inc.（ニューハンプシャー州ウインダム）から、表示したものを除き入手可能な最高グレードのものを入手したものである。他に表示しない限り、すべての反応を厳密に乾燥した条件下で実施した。抽出した有機相をNa2SO4にて乾燥し、ついで、溶媒を減圧下にて留去した。Selecto Scientific（ジョージア州スワニー）から入手した活性シリカゲル（230-400メッシュ）を使用することによって、カラムクロマトグラフィーを行った。すべての化合物は、予めコーティングしたシリカゲルTLCプレート（英国ケント州メードストーン）上でのTLC分析により、均質であること示された。クロマトグラムを、ホスホモリブデン酸染色及び波長254nmのＵＶランプによって視覚化した。Bruker DMX-500MHz分光光度計にて記録した1H NMR及びHewlett Packard HP 6890 GC-MS装置にて得られたマススペクトルによって構造を決定した。
【０１０９】
一般に、３種の反応、Pechmann縮合、オキサゾリン促進芳香族炭素−炭素カップリング及びSuzukiカップリング反応を使用して、本発明の化合物を調製した。調製法は、下記の文献に開示された事項を包含するものであり、これら文献の開示を参考として含める。
【０１１０】
Alo, B.I., Kandil, A., Patil, P.A., Sharp, M.J., Siddiqui, M.A.及びSnieckus, V., 逐次指向性オルトメタレーション−ボロン酸クロス−カップリング反応：エラグ酸に関連する酸素化ジベンゾ[ｂ,ｄ]ピラン-６-オンへの一般的レジオ特異的ルート, J. Org. Chem. 1991, 56, 3763-3768; Beak, P.及びBrown, R.A., オルトリチエーションの有効なディレクターとしての３級アミド, J. Org. Chem. 1982, 47, 34-36；Watanabe, T., Miyaura, N., Suzuki, A., アリールボロン酸又はそのハロアレーンエステルのパラジウム触媒クロス−カップリングを介する立体障害ビアリールの合成, Synlett. 1992, 207-210; Morris, S., Mechoulam, R.及びIrene, Y., ｍ-クロロペル安息香酸による酸化に関する18-クラウン-６の存在下におけるカリウムハロゲン化物によるフェノール及びフェニルエーテルのハロゲン化, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1987, 1423-1427; Rhee, M.H., Vogel, Z., Barg, J., Bayewitch, M., Levy, R., Hanus, L., Breuer, A.及びMechoulam, R., カンナビノール誘導体：カンナビノイド受容体への結合及びアデニルサイクラーゼの阻害, J. Med. Chem. 1997, 40, 3228-3233; Fahrenholz, K.E., Lurie, M.及びKierstead, AR.W., dl-Δ9-テトラヒドロカンナビノール及びその異性体の４つの総合成, J. Amer. Chem. Soc. 1967, 89:23, 5934-5941; Love, R, Bender, P.E., Dowalo, F., Macko, E.及びFowler, P., １,２-ジメチルヘプチル誘導体に関する構造−活性の研究, J. Med. Chem. 1973, 16, 1200-1206; Meyers, A., Reuman, M., 芳香族置換におけるオキサゾリンの合成上の利用, Tetrahydron 1985, 41, 837-860; Novak, J., Salemink, A., 大麻．Part271. ８-, 10-及び11-酸素化カンナビノールの合成, J. Chem. Soc., Perkin Trans I. 1983, 2867-287; Hattori, T., Suzuki, T.及びMiyano, S., ビフェノールフレームワークの構築のための実用的かつ有効な方法；２-メトキシ安息香酸におけるアリールグリニャール試薬による求核芳香族置換, J. Chem. Soc., Commun. 1991, 1375-1376。
【０１１１】
【化５】
2006511460.tif 000012
【０１１２】
【化６】
2006511460.tif 000013
【０１１３】
【化７】
2006511460.tif 000014
【０１１４】
【化８】
2006511460.tif 000015
【０１１５】
スキーム１によって調製される化合物の一般的合成法
２-(Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルカルボキシアミド)-５-アルキル/アルコキシ/トリフルオロメチル-フェニルボロン酸（中間体２）
アルゴン雰囲気下、無水のテトラヒドロフラン（250ml）及びTMEDA（9.05ml，６０ミリモル）を−７８℃に冷却し、撹拌しながら、注射器を介して、１.３Ｍ第２級-ブチルリチウム溶液46.2ml（６０ミリモル）を添加した。黄色の溶液を、同じ温度において、約５分間撹拌し、５-置換-Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルベンズアミド（中間体１）（５０ミリモル）の無水THF(５０ml)溶液を１滴ずつ添加した。反応混合物を−７８℃において１時間撹拌し、ついで、トリメチルホウ酸エステル16.4ml（150ミリモル）を１滴ずつ添加した。反応混合物を、一夜で、室温まで加温した。１２％塩酸水溶液（約５０ml）の添加によって、混合物のｐＨを約６.５に調整し、真空蒸発によって濃縮した。残渣をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出液を、Na2SO4にて乾燥した。溶媒を除去したところ、黄色又は白色の固体生成物が得られた。固体生成物を、熱いジエチルエーテル中で再結晶させた（一般的収率は約９５％である）。
【０１１６】
Ｎ,Ｎ-ジイソプロピル-５-メチル/メトキシ/トリフルオロメチル-１',６'-ジメトキシ-(Ｎ-メチル,Ｎ-ヘプチル)-２-ビフェニルカルボキシアミド（中間体３）
上記ボロン酸（８ミリモル）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０.５ミリモル）及び水酸化バリウム・８水和物（１０ミリモル）及びジメトキシエタン（２０ml）を混合した。水４mlを添加し、アルゴン雰囲気下、室温において、反応混合物を１０分間撹拌した。ついで、撹拌しながら、(４-ブロモ-３,５-ジメトキシ-フェニル)-ヘプチル-メチル-アミン４ミリモルのジメトキシエタン（１０ml）溶液を添加し、アルゴン雰囲気下で２４時間還流した。室温に冷却した後、結晶を、セライトを使用して瀘去し、濾液を真空蒸発によって濃縮した。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（２５％%酢酸エチル−石油）、生成物を一般的収率５０％で得た。
【０１１７】
注：
(４-ブロモ-３,５-ジメトキシ-フェニル)-ヘプチル-メチル-アミンを、中間体７の臭素化を介して調製した。無水のジクロロメタン１５ml中に、中間体７（800mg，３ミリモル）、テトラエチルアンモニウム塩化物・１水和物（TEACl，２０mg）、無水メタノール６０μlを含有する溶液に、臭素0.16mlを０℃において１滴ずつ添加した。アルゴン雰囲気下、０℃において１時間撹拌した後、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液５０mlを添加することによって反応を停止した。有機相を分離し、水、塩溶液にて迅速に洗浄し、アルゴン雰囲気下、Na2SO4にて乾燥した。瀘過及び溶媒除去を行い、所望の題記化合物0.97ｇが得られた。この化合物を、さらに生成することなく、直接反応に使用した。
【０１１８】
３-(Ｎ-メチル,Ｎ-ヘプチル)-１-ヒドロキシ-９-メチル／メトキシ／トリフルオロメチル-６Ｈ-ジベンソ-[ｂ,ｄ]-ピラン-６-オン（１３，１８，１９）
４８％臭化水素酸１０mlを、中間体３ ２ミリモルの無水酢酸（１０ml）溶液に、０℃において１滴ずつ添加し、ついで、反応混合物を９０℃において２４時間を撹拌、加熱した。５-ヒドロキシ生成物を得るため、反応を８時間以上行い、２４時間後、４８％臭化水素酸１０mlを添加することが必要であった。ついで、反応混合物を室温に冷却し、２０％NaOH水溶液にて処理して、ｐＨを８.５とした。ついで、混合物をエーテルにて抽出した。エーテル溶液を分離し、水、塩水溶液にて洗浄し、Na2SO4にて乾燥した。瀘過及び溶媒除去を行い、黄色の粗製固体生成物を得た。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（４０％ジエチルエーテル−石油エーテル）、抽出生成物を一般的収率６０％で得た。
【０１１９】
スキーム２によって調製される化合物の一般的合成法
５-(１-メチルアルコキシ)レゾルシノール（中間体４）
無水DMF４０ml中にフロログリシン（100ミリモル）及び水酸化カリウム（３４ミリモル）を含有する溶液に、２-ブロモ-ｎ-アルカン（105ミリモル）を添加した。混合物を100℃において１６時間撹拌及び加熱した後、反応混合物を室温に冷却し、ついで、酢酸２５mlにて処理した。ついで、反応混合物を濾過し、濾液をエチルエーテルにて抽出し、続いて、水200mlを添加し、エーテル溶液を分離し、水にて完全に洗浄した。エーテル溶液を１５％水酸化ナトリウム水溶液にて抽出した。アルカリ溶液を分離し、エーテルにて洗浄し、２Ｎ HClで酸性化し、エチルエーテルにて抽出した。濾過及び溶媒除去を行い、粗製の褐色がかった生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（３５％アセトン−石油エーテル）、所望の生成物を一般的収率３０％で得た。
【０１２０】
１-ヒドロキシ-９-メチル-３-(１-メチル-アルコキシ)-７,８,９,10-テトラヒドロベンゾ[ｃ]クロメン-６-オン（２及び３）
無水ベンゼン５０ml中にレゾルシノール（中間体４）（２ミリモル）及び４-メチル-２-オキソ-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（２.１ミリモル）を含有する溶液に、撹拌しながら、POCl3（２.１ミリモル）を添加した。室温において２時間撹拌した後、反応混合物を２０分間還流し、室温において、一夜、撹拌した。ついで、混合物を水にて処理し、１５分間還流し、その後、エチルエーテルを添加した。ついで、エーテル相を分離し、１０％NaHCO3水溶液、水、塩溶液にて洗浄し、乾燥した（Na2SO4）。濾過及び溶媒除去を行い、黄色の粗製固体生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（２５％アセトン−石油エーテル）、所望の生成物を一般的収率７０％で得た。
【０１２１】
スキーム３によって調製される化合物の一般的合成法
３-[５-ヒドロキシ-４-メチル-７-(１-メチル-ヘプチルオキシ)-２-オキソ-２Ｈ-クロメン-３-イル]-プロピオン酸エチルエステル（中間体５）
オキシ塩化リン（0.78ml，８.４ミリモル）を、無水ベンゼン１５ml中に、５-(１-メチルアルコキシ)レゾルシノール（中間体４）（２.０ｇ，８.４ミリモル）及びジエチル２-アセチルグルタレート（２.０ｇ，８.４ミリモル）を含有する溶液に添加した。ついで、反応混合物を、アルゴン雰囲気下、９０℃で４時間還流した。ついで、混合物を室温に冷却し、水２５mlにて処理した。エチルエーテルを添加した。エーテル抽出物を分離し、水、５％NaHCO3、塩溶液にて洗浄し、Na2SO4にて乾燥した。濾過及び溶媒除去を行い、黄色の粗製油状生成物3.28ｇを得た。粗製生成物をシリカゲルで処理して（２５％アセトン−石油エーテル）、所望の生成物0.78ｇを得た（収率２２％）。融点：116−117℃。生成物を、GS-MS及び１Ｄ及び２Ｄ-1H NMRにて同定した。
【０１２２】
１-ヒドロキシ-３-(１-メチル-ヘプチルオキシ)-７,10-ジヒドロ-８Ｈ-ベンゾ[ｃ]クロメン-６,９-ジオン（４）
NaH（500mg，７.９ミリモル，鉱物油における６０％分散液，ｎ-ヘキサンにて数回洗浄）の無水DMSO（４ml）懸濁液に、中間体５（750mg，1.85ミリモル）の溶液を１滴ずつ添加した。反応混合物を、室温において、一夜、撹拌した。ついで、反応混合物を、５％HCl ２mlを含有する氷に注いだ。エチルエーテルを添加して、粗製の固体生成物を抽出した。エーテル溶液を分離し、水、塩溶液にて洗浄し、Na2SO4にて乾燥した。瀘過及び溶媒除去を行い、黄色の粗製固体生成物640mgを得た。粗製生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（３３％アセトン−石油エーテル）、所望の生成物340mgを得た（収率５１％）。融点：183−185℃。生成物を、GS-MS及び１Ｄ及び２Ｄ-1H NMRにて同定した。
【０１２３】
スキーム４によって調製される化合物の一般的合成法
(３,５-ジメトキシ-フェニル)-メチル-アミン（中間体６）
無水THF 100ml中に、３,５-ジメトキシアニリン（13.8ｇ，９０ミリモル）、ヨウ化メチル（lodomethane）（12.7ｇ，９０ミリモル）及び酢酸ナトリウム（７.４ｇ，９０ミリモル）を含有する溶液を、窒素雰囲気下で１０時間撹拌した。ついで、THFを回転蒸発によって除去した。粗製生成物を、水及びエチルエーテルとの間で分別した。エーテル抽出物を分離し、水、塩溶液にて洗浄し、Na2SO4にて乾燥した。濾過及び溶媒除去を行い、粗製生成物13.6ｇを得た。粗製生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（３３％アセトン−石油エーテル）、所望の生成物４.５ｇを得た（収率２７％）。
【０１２４】
(３,５-ジメトキシ-フェニル)-ヘプチル-メチル-アミン（中間体７）
無水エタノール８０ml中に、中間体６（５ｇ，３０ミリモル）、ｎ-ブロモ-ヘプタン（18.6ml，150ミリモル）、炭酸水素ナトリウム（３ｇ，３５ミリモル）を含有する溶液を、９０℃において、１６時間撹拌及び加熱した。室温に冷却した後、溶媒を回転蒸発によって除去した。粗製生成物を、水及びエチルエーテルとの間で分別した。エーテル抽出物を分離し、水、塩溶液にて洗浄し、Na2SO4にて乾燥した。濾過及び溶媒除去を行い、粗製生成物７.６ｇを得た。粗製生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（１５％アセトン−石油エーテル）、所望の生成物４.８ｇを得た（収率６４％）。同じ方法を介して、他の中間体、中間体７（(３,５-ジメトキシ-フェニル)-アルキル-メチル-アミン）を調製した。
【０１２５】
５-(ヘプチル-メチル-アミノ)-レゾルシノール（中間体８）
中間体７（570mg，２.３ミリモル）、４８％臭化水素酸（13.5ml）及び氷酢酸（13.5ml）の混合物を、アルゴン雰囲気下で２時間加熱した。ついで、反応混合物を室温に冷却し、濃水酸化ナトリウム水溶液にて処理して、ｐＨ６.５とした。ついで、得られた混合物をエチルエーテルにて抽出した。エーテル抽出物を分離し、水、塩溶媒にて洗浄し、Na2SO4にて乾燥した。濾過及び溶媒除去を行い、粗製生成物550mgを得た。粗製生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（３０％アセトン−石油エーテル）、所望の生成物500mgを得た（収率９８％）。同じ方法を介して、他の中間体、中間体８（(５-(アルキル-メチル-アミン)-レゾルシノール）を調製した。
【０１２６】
３-(アルキル-メチル-アミノ)-１-ヒドロキシ-９-メチル-７,８,９,10-テトラヒドロ-ベンゾ[ｃ]クロメン-６-オン（９,１０,１１,１２）
無水クロロホルム４ml中に、５-(Ｎ-メチル,Ｎ-アルキル-アミノ)-レゾルシノール（中間体８）２.０ミリモル、４-メチル-２-オキソ-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル２.２ミリモルを含有する溶液を、密封管において、アルゴン雰囲気下、110℃で１６時間撹拌及び加熱した。ついで、反応混合物を室温に冷却した。溶媒を回転蒸発によって除去した。得られた残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して（１５％アセトン−石油エーテル）、２つの蛍光生成物を得た（全体収率５４％）。２つの異性体を、GS-MS及び１Ｄ及び２Ｄ-1H NMRにて同定し、主要生成物、３-(アルキル-メチル-アミノ)-１-ヒドロキシ-９-メチル-７,８,９,10-テトラヒドロ-ベンゾ[ｃ]クロメン-６-オン（中間体９又は１０）を一般的収率３５％で得た。
【０１２７】
【化９】
2006511460.tif 000016
【０１２８】
【化１０】
2006511460.tif 000017
【０１２９】
スキーム５によって表される化合物の合成は、スキーム１の方法に関して記載したものと同様の方法で行われる。スキーム６によって表される化合物の合成は、Meyers, A., Reuman, M., 芳香族置換におけるオキサゾリンの合成上の利用, Tetrahydron 1985, 41, 837-860及びNovak, J., Salemink, A., 大麻．Part271. ８-, 10-及び11-酸素化カンナビノールの合成, J. Chem. Soc., Perkin Trans I. 1983, 2867-287に記載されているように、オキサゾリン促進芳香族炭素−炭素カップリング反応によって行われる。
【０１３０】
本発明の好適な具体例を、説明を目的として例示したが、上記の記載は本発明を制限するものではない。従って、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく、当業者であれば、各種の変形及び変更を想起できるであろう。
【国際調査報告】
2006511460.tif 000027
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2006511460.tif 000029