(57)【要約】哺乳類における狭心症を治療する方法は、ピリドキサール−５’−ホスフェート、ピリドキサール、ピリドキシン、ピリドキサミン、ピリドキサールの３−アシル化類似体、ピリドキサール−４，５−アミナールの３−アシル化類似体、ピリドキシンホスホネート類似体、またはその医薬組成物を投与することを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ピリドキサール−５’−ホスフェート、ピリドキサール、ピリドキシン、ピリドキシン酸、またはピリドキサミンの少なくとも１種の治療有効量を投与することからなる、哺乳類における狭心症を治療する方法。
【請求項２】
哺乳類における狭心症を治療する方法であって、式
【化１】
2006521349.tif 000048
（式中、Ｒ１は、アルキルまたはアルケニル（ここで、アルキルまたはアルケニルは、窒素、酸素、または硫黄による割り込みができ、末端炭素において、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルカノイルオキシアリール、アルコキシアルカノイル、アルコキシカルボニルまたはジアルキルカルバモイルオキシで置換できる）；アルコキシ；ジアルキルアミノ；アルカノイルオキシ；アルカノイルオキシアリール；アルコキシアルカノイル；アルコキシカルボニル；ジアルキルカルバモイルオキシ；アリール、アリールオキシ、アリールチオ、またはアラルキル（ここで、アリールは、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、またはアルカノイルオキシで置換できる）である）
の少なくとも１種の化合物または薬学的に許容可能なその塩の治療有効量を投与することからなる方法。
【請求項３】
前記Ｒ１が、フェニルまたはナフチル（ここで、フェニルまたはナフチルは、置換されていないか、Ｃ１〜４のアルキル、Ｃ１〜４のアルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、またはＣ１〜４アルカノイルオキシの１つまたは複数の基で置換されている）である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記Ｒ１が、（２−アセトキシ−２−メチル）プロパニル、ジメチルアミノ、または１−エタノイルオキシ−１−メチルエチルである、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記Ｒ１が、ｔ−ブチルである、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記Ｒ１が、メトキシまたはエトキシである、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記Ｒ１が、トルイル、ナフチル、フェニル、アセチルフェニル、または１−エタノイルオキシフェニルである、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
前記Ｒ１が、アセチルサリチル、ジメチルアミノ、または２，２−ジメチルエチルである、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
前記化合物が、２−メチル−３−トルオイルオキシ−４−ホルミル−５−ヒドロキシメチルピリジンである、請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
前記化合物が、２−メチル−３−β−ナフトイルオキシ−４−ホルミル−５−ヒドロキシメチルピリジンである、請求項２に記載の方法。
【請求項１１】
哺乳類における狭心症を治療する方法であって、式
【化２】
2006521349.tif 000049
（式中、Ｒ１は、アルキルまたはアルケニル（ここで、アルキルまたはアルケニルは、窒素、酸素、または硫黄による割り込みができ、末端炭素において、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルカノイルオキシアリール、アルコキシアルカノイル、アルコキシカルボニルまたはジアルキルカルバモイルオキシで置換できる）；アルコキシ；ジアルキルアミノ；アルカノイルオキシ；アルカノイルオキシアリール；アルコキシアルカノイル；アルコキシカルボニル；ジアルキルカルバモイルオキシ；アリール、アリールオキシ、アリールチオ、またはアラルキル（ここで、アリールは、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、またはアルカノイルオキシで置換できる）であり、Ｒ２は、第２級アミノ基である）
の少なくとも１種の化合物または薬学的に許容可能なその塩の治療有効量を投与することからなる方法。
【請求項１２】
前記Ｒ１が、フェニルまたはナフチル（ここで、フェニルまたはナフチルは、置換されていないか、Ｃ１〜４のアルキル、Ｃ１〜４のアルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、またはＣ１〜４アルカノイルオキシの１つまたは複数の基で置換されている）である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記Ｒ１が、（２−アセトキシ−２−メチル）プロパニル、ジメチルアミノ、または１−エタノイルオキシ−１−メチルエチルである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記Ｒ１が、ｔ−ブチルである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記Ｒ１が、メトキシまたはエトキシである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
前記Ｒ１が、トルイル、ナフチル、フェニル、または１−エタノイルオキシフェニルである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
前記Ｒ１が、ジメチルアミノ、アセチルサリチル、または２，２−ジメチルエチルである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１８】
前記Ｒ２が、式
【化３】
2006521349.tif 000050
（式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立にアルキルであるか、または、一緒になって窒素原子と共に環を形成し、その環は、窒素または酸素原子で場合によって割り込まれてもよい）
の基である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１９】
前記Ｒ２が、ピペリジノである、請求項１１に記載の方法。
【請求項２０】
前記Ｒ２が、モルホリノまたはピペラジノである、請求項１１に記載の方法。
【請求項２１】
前記化合物が、１−モルホリノ−１，３−ジヒドロ−７−（ｐ−トルオイルオキシ）−６−メチルフロ（３，４−ｃ）ピリジンである、請求項１１に記載の方法。
【請求項２２】
前記化合物が、１−モルホリノ−１，３−ジヒドロ−７−（β−ナフトイルオキシ）−６−メチルフロ（３，４−ｃ）ピリジンである、請求項１１に記載の方法。
【請求項２３】
前記化合物が、１−モルホリノ−１，３−ジヒドロ−７−ピバロイルオキシ−６−メチルフロ（３，４−ｃ）ピリジンである、請求項１１に記載の方法。
【請求項２４】
前記化合物が、１−モルホリノ−１，３−ジヒドロ−７−ジメチルカルバモイルオキシ−６−メチルフロ（３，４−ｃ）ピリジンである、請求項１１に記載の方法。
【請求項２５】
前記化合物が、１−モルホリノ−１，３−ジヒドロ−７−アセチルサリチルオキシ−６−メチルフロ（３，４−ｃ）ピリジンである、請求項１１に記載の方法。
【請求項２６】
哺乳類における狭心症を治療する方法であって、式
【化４】
2006521349.tif 000051
（式中、Ｒ１は、水素またはアルキルであり；Ｒ２は、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＯ２Ｒ６（ここで、Ｒ６は、水素、アルキル、またはアリールである）であり；またはＲ２は、−ＣＨ２−Ｏ−アルキル−（ここで、アルキルは、Ｒ１に代わって３位の酸素に共有結合される）であり；Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルキルアミノまたはアリールアミノであり；またはＲ３とＲ４はハロであり；Ｒ５は、水素、アルキル、アリール、アラルキルまたは−ＣＯ２Ｒ７（ここで、Ｒ７は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである）である）
の少なくとも１種の化合物または薬学的に許容可能なその塩の治療有効量を投与することからなる方法。
【請求項２７】
前記Ｒ１が水素である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記Ｒ２が、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２−Ｏ−アルキル−（ここで、アルキルは、Ｒ１に代わって３位の酸素に共有結合される）である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記Ｒ３が水素であり、前記Ｒ４が、Ｆ、ＭｅＯ−またはＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
前記Ｒ３およびＲ４が、Ｆである、請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
前記Ｒ５が、アルキルまたはアラルキルである、請求項２６に記載の方法。
【請求項３２】
前記Ｒ５が、ｔ−ブチルまたはベンジルである、請求項２６に記載の方法。
【請求項３３】
前記化合物が、
【化５】
2006521349.tif 000052
である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３４】
哺乳類における狭心症を治療する方法であって、式
【化６】
2006521349.tif 000053
（式中、Ｒ１は、水素またはアルキルであり；Ｒ２は、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３、または−ＣＯ２Ｒ５（ここで、Ｒ５は、水素、アルキル、またはアリールである）であり；またはＲ２は、−ＣＨ２−Ｏ−アルキル−（ここで、アルキルは、Ｒ１に代わって３位の酸素に共有結合される）であり；Ｒ３は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり；Ｒ４は、水素、アルキル、アリール、アラルキルまたは−ＣＯ２Ｒ６（ここで、Ｒ６は、水素、アルキル、アリール、またはアラルキルである）であり、ｎは１〜６である）
の少なくとも１種の化合物または薬学的に許容可能なその塩の治療有効量を投与することからなる方法。
【請求項３５】
前記Ｒ１が水素である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記Ｒ２が、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２−Ｏ−アルキル−（ここで、アルキルは、Ｒ１に代わって３位の酸素に共有結合される）である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記Ｒ３が水素である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
前記Ｒ４がアルキルまたはＨである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
前記Ｒ４がエチルである、請求項３４に記載の方法。
【請求項４０】
前記化合物が、
【化７】
2006521349.tif 000054
である、請求項３４に記載の方法。
【請求項４１】
哺乳類における狭心症を治療する方法であって、式
【化８】
2006521349.tif 000055
（式中、Ｒ１は、水素またはアルキルであり；Ｒ２は、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３、または−ＣＯ２Ｒ８（ここで、Ｒ８は、水素、アルキル、またはアリールである）であり；またはＲ２は、−ＣＨ２−Ｏ−アルキル−（ここで、アルキルは、Ｒ１に代わって３位の酸素に共有結合される）であり；Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシまたはアルカノイルオキシであり；またはＲ３とＲ４は、一緒になって＝Ｏを形成することができ；Ｒ５とＲ６は水素であり；またはＲ５とＲ６はハロであり；Ｒ７は、水素、アルキル、アリール、アラルキルまたは−ＣＯ２Ｒ８（ここで、Ｒ８は、水素、アルキル、アリール、またはアラルキルである）である）
の少なくとも１種の化合物または薬学的に許容可能なその塩の治療有効量を投与することからなる方法。
【請求項４２】
前記Ｒ１が水素である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記Ｒ２が、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２−Ｏ−アルキル−（ここで、アルキルは、Ｒ１に代わって３位の酸素に共有結合される）である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記Ｒ４が、−ＯＨまたはＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
前記一緒になったＲ３とＲ４が、＝Ｏを形成する、請求項４１に記載の方法。
【請求項４６】
前記Ｒ５およびＲ６が、Ｆである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４７】
前記Ｒ７が、アルキルである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４８】
前記Ｒ７が、エチルである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４９】
前記化合物が、
【化９】
2006521349.tif 000056
である、請求項４１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、参照により本明細書に組み込まれている、２００３年３月２７日に出願した米国仮出願第６０／４５７９０７号（発明の名称「ＭＥＴＨＯＤＳ  ＯＦ  ＴＲＥＡＴＩＮＧ  ＡＮＧＩＮＡ」）の優先権を主張するものである。
【背景技術】
【０００２】
米国では、６，６００，０００人が狭心症に罹り、推定４００，０００人が毎年、新たに安定狭心症を引き起こしていると推定される（Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ  Ｈｅａｒｔ  Ｓｔｕｄｙ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｒｔ，Ｌｕｎｇ，ａｎｄ  Ｂｌｏｏｄ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）。
【０００３】
β−抗アドレナリン作用薬は、狭心症の予防のために広く使用されている。しかしながら、これらの遮断薬は、狭心症発作の管理などの緊急使用に有効でないことが一般的に示されてきている。発作がいったん始まる場合に選択される治療薬は、通常ニトログリセリンである。したがって、発作を避けるためには、狭心症に罹っている個人に対する１つの治療方針は、プロパノロールなどのβ−抗アドレナリン作用薬の予防用量を毎日投与することである。これは、ヒトにおいて狭心症発作の頻度の低減に有効なことを示しているが、それにはほぼ一定の薬物療法の欠点がある。患者の中にはβ−抗アドレナリン作用薬に有害な反応を示す人がいる。特に、狭心症の予防に利用する高い用量水準では、徐脈、低血圧および目眩などの副作用が起きる。さらに、妊娠しており、肝機能障害に罹っているか、気管支炎または気腫を有する患者は、仮に受けられるとしても厳密な監視条件下でしか定常的な薬剤投与を受けられない。したがって、狭心症に罹っている患者を治療するための別の方法の必要性が存在する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、ピリドキサール−５’−ホスフェート、ピリドキシン酸、ピリドキサール、ピリドキシン、ピリドキサミン、ピリドキサールの３−アシル化類似体、ピリドキサール−４，５−アミナールの３−アシル化類似体、ピリドキシンホスホネート類似体、薬学的に許容可能なその塩またはその医薬組成物の少なくとも１つの治療有効量を投与することを含む、哺乳類における狭心症を治療する方法を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００５】
端点による数値範囲の列挙は、その範囲内に包含されるすべての数字および端数を含む（例えば、１〜５は、例えば、１、１．５、２、２．７５、３、３．８０、４、および５を含む）。
【０００６】
すべての数字およびその端数は、「約」という用語で修飾されるものとみなされる。
本明細書において特段の指示がない限り、例えば、「化合物」を含む組成物とは、２種以上の化合物の混合物を含むものと理解されるべきである。
【０００７】
本明細書において記載される化合物のいくつかは、１つまたは複数の不斉中心を含み、したがって、光学異性体、ジアステレオマー、および絶対立体化学によって（Ｒ）−または（Ｓ）−と定義してもよいその他の立体異性体を生じてもよい。本発明は、すべてのそのような可能なジアステレオマーおよび光学異性体、ならびにそれらのラセミ体および光学的に純粋な形態を含むことを意図するものである。光学的に活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製してもよく、または通常の方法を使用して分割してもよい。本明細書に記載の化合物がオレフィン二重結合または他の幾何不斉中心を含む場合は、該化合物は、特段の指示がない限り、ＥおよびＡの幾何異性体を含むこととする。同様に、すべての互変異性体が含まれるものとする。
【０００８】
本発明は、ピリドキサール−５’−ホスフェート（また、本明細書においては、ＰＬＰまたはＰ５Ｐともいう）、ピリドキサール、ピリドキシン、ピリドキサミン、ピリドキサールの３−アシル化類似体、ピリドキサール−４，５−アミナールの３−アシル化類似体、ピリドキシンホスホネート類似体、薬学的に許容可能なその塩、またはその医薬組成物の治療有効量を投与することによる、哺乳類における狭心症を治療する方法に関するものである。
【０００９】
本明細書において使用される「狭心症を治療する」という語句は、狭心症発作の症状を低減または軽減すること、狭心症発作の頻度を低減すること、狭心症発作の症状を変えること、狭心症発作の発症を遅延させることおよび狭心症発作の期間を短くすることを含むがこれらに限定されない。
【００１０】
本発明方法は、狭心症、ストレス誘発狭心症、安定狭心症、不安定狭心症またはプリンズメタル型狭心症（Ｐｒｉｎｚｍｅｔａｌ’ｓ  ａｎｇｉｎａ）の治療に利用することができる。
【００１１】
狭心症は、心筋の酸素要求量が、冠血流量の増加に対処できない水準まで増加したときに起こるものである。それは、通常、１つまたは複数の心外膜の冠動脈導管における狭窄性アテローム硬化性障害の結果である。したがって、狭心症は、身体運動または情動ストレスによって一般的にもたらされる。安定狭心症を持つほとんどの患者は、不快感を起こすと予測される特定の活動または状況を確認することができる。坂道を登ったり急いだりすることが一般的な例である。労作閾値のある程度の変動は珍しいものではない。また、寒い天候で行われる運動、食後または早朝は、なお一層狭心症を引き起こす可能性がある。患者によっては、頭上に腕を上げる運動がなお不快感を起こしやすくすると報告している。一部の患者で狭心症の労作閾値が変動することから、冠血流量の動的な変化（例えば、冠動脈血管運動の調子における断続的増加のため）が、血流を制限した際にアテローム硬化性狭窄を固定化するように作用することが示唆される。安定狭心症の発症は、通常、徐々に始まり、約２〜約１０分で終わる。不快感は、通常、休息によりまたは舌下ニトログリセリンによって速やかに軽減される。
【００１２】
狭心症の症状は、締め付け、重苦しさ、圧迫または焼け付くような感覚として知覚される、胸骨下の胸の不快感として一般に表現されている。それは非限局性を特徴とする、すなわち、患者は、１つの指でその場所を示すことができない。不快感は、左肩もしくは両腕、または首および顎にまで広がることがある。患者によっては、鋭い「ガス痛」や、顎、歯、前腕または背中だけの不快感や、あるいは上胃部で始まり、胸中に広がる不快感などのより非定型な言葉でその狭心症を表現している。他の患者は、狭心症相当の呼吸困難と呼ばれる症状である、明確な不快感のない息切れとしてそれを表現している。
【００１３】
ストレス誘発狭心症は、顕著な冠動脈狭窄が存在せずに、重度の大動脈心弁狭窄、左心室肥大または肺動脈高血圧症を持つ一部の患者にも起こる。このような状態では、正常の冠血流量でも、心筋の酸素要求量の増加を満足させるには不十分な場合がある。狭心症は、左心室が非常に拡張した患者に、特に、進行した大動脈弁閉鎖不全症の場合のような、冠動脈潅流圧の減少を伴うときにも発症することがある。
【００１４】
最近進行したか、または重度、頻度または期間が自然に増加した狭心症、特に休息痛を伴う狭心症は、不安定狭心症と考えられる。狭心症を最近発症し、特に軽度の運動または休息時に起こす患者も、この範疇に含まれる。ほとんどの不安定狭心症患者は、原因となる閉塞性冠動脈疾患に罹っている。したがって、予測できない症状の発生や安定型から不安定型への転換は、血小板やフィブリンに富んだ血栓が重なったアテローム斑の亀裂に通常起因する。不安定型は、また、冠動脈外要因（第２の不安定狭心症）によって引き起こされる。例えば、重度の貧血または一酸化炭素被曝は、酸素を運搬または放出するための血液の能力を制限し、冠動脈疾患の患者がそれ以外では十分に我慢できる条件下で狭心症をもたらす。制御されない全身動脈高血圧、急激なリズム障害または呼吸器系統の病気による低酸素血症は、甲状腺機能亢進症と同様に狭心症を引き起こし得る。
【００１５】
プリンズメタル狭心症は、安定狭心症に特徴および場所が似ており、多くの場合ニトログリセリンに応答する。しかしながら、それは、休息時に明白な誘発や心拍数または血圧の予兆的増加を示さずに起きることを特徴としている。これらの特徴は、その原因機構、すなわち一時的な冠動脈痙攣によって説明される。しばしば、この症状は早朝に起こる。プリンズメタル狭心症患者の中には、片頭痛またはレイノー現象などのその他の血管運動関連症状を訴えている者もいる（Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、３１６頁〜３１７頁（１９９７年））。
本明細書で使用される哺乳類とは、ヒトを含むがこれに限定されない。
【００１６】
本明細書で使用される「治療有効量」とは、予防的な量、例えば、狭心症発作の発生を防ぐのに有効な量を含む。例えば、治療有効量は、狭心症発作の症状を低減または軽減するのに適した量を含む。さらに、治療有効量は、狭心症発作の発生頻度を減少させるのに適した量を含む。治療有効量は、また、狭心症発作の症状を変えるのに適した量を含む。治療有効量は、また、狭心症発作の兆候を遅らせるのに適した量を含む。狭心症発作の期間を減少させるのに有効な量は、また、治療有効量とみなすことができる。
【００１７】
治療化合物は、例えば、狭心症発作が起こった後に投与することができる。代替の実施形態においては、本発明の化合物は、狭心症の発作前または発作中に投与することができる。
【００１８】
本発明方法における使用に適した治療化合物
本発明方法は、ピリドキサール−５’−ホスフェート、ピリドキサール、ピリドキシン、ピリドキサミン、ピリドキサールの３−アシル化類似体、ピリドキサール−４，５−アミナールの３−アシル化類似体、ピリドキシンホスホネート類似体の任意の１種または複数種を含む化合物、薬学的に許容可能なその塩またはその医薬組成物の治療有効量の投与を含む。
【００１９】
１つの実施形態においては、治療化合物は、ピリドキサール−５’−ホスフェート、ピリドキサール、ピリドキシン、ピリドキサミンの任意の１種または複数種、または薬学的に許容可能なその塩を含む。
【００２０】
ビタミンＢ６の物質代謝の最終生成物であるピリドキサール−５’−ホスフェート（ＰＬＰ）は、哺乳類の健康において不可欠な役割を演じる。ビタミンＢ６とは、一般的にピリドキシンを指し、これは、化学的に２−メチル−３−ヒドロキシ−４，５−ジ（ヒドロキシメチル）ピリジンとして知られており、式Ｉで表される：
【化１】
2006521349.tif 000002
さらに、２つの追加の化合物、ピリドキサール（式ＩＩ）
【化２】
2006521349.tif 000003
およびピリドキサミン（式ＩＩＩ）
【化３】
2006521349.tif 000004
もビタミンＢ６といわれる。以上の３種の化合物は、ピリドキサール−５’−ホスフェート（ＰＬＰ）（これは、化学的には、３−ヒドロキシ−２−メチル−５−［（ホスホノオキシ）メチル］−４−ピリジン−カルボキシアルデヒドとして知られていて、式ＩＶで表される）の前駆体として作用する。
【化４】
2006521349.tif 000005
【００２１】
ＰＬＰは、細胞の内部および血漿中のビタミンＢ６の代謝産物である。哺乳類は、新たにＰＬＰを合成することができず、ＰＬＰに代謝されるピリドキシン、ピリドキサール、およびピリドキサミンなどの前駆体の食糧源に依存しなければならない。例えば、哺乳類は、ピリドキサールキナーゼの作用によりピリドキシンをリン酸化し、次いで、リン酸化生成物を酸化することによってＰＬＰを産生する。
【００２２】
ＰＬＰは、生物学的過程の調整剤であり、１００を超える酵素反応の補助因子である。それは、プリン受容体の拮抗薬であり、それによってＡＴＰ結合に影響を及ぼすことが示されている。それは、血小板凝集の調節に関係しているものとみなされている。それは、ある種のホスファターゼ酵素の阻害剤であり、遺伝子転写の調節に関係しているものとみなされている。ＰＬＰは、また、ある種の酵素触媒過程、例えば、グリコーゲンホスホリラーゼ段階でのグリコーゲン分解、アミノ基転移段階での解糖およびグリコーゲン分解を含むリンゴ酸アスパラギン酸シャトル、およびホモシステイン物質代謝における補酵素でもある。先の特許（参照として本明細書に組み込まれる米国特許第６０５１５８７号および第６０４３２５９号）においては、ピリドキサール−５’−ホスフェートおよびその前駆体のピリドキサールおよびピリドキシン（ビタミンＢ６）の、心血管の健康状態の媒介および心血管関連疾患の治療における役割が開示されている。
【００２３】
治療化合物としては、ピリドキシン酸およびピリドキシン酸４，５−ラクトンのエステルが挙げられる。
治療化合物としては、また、式Ｖで表されるピリドキサールの３−アシル化類似体：
【化５】
2006521349.tif 000006
（式中、Ｒ１は、アルキルまたはアルケニル（ここで、アルキルまたはアルケニルは、窒素、酸素、または硫黄による割り込みができ、非置換であることもでき、また末端炭素において、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルカノイルオキシアリール、アルコキシアルカノイル、アルコキシカルボニルで置換することができる）であり；またはＲ１は、ジアルキルカルバモイルオキシ；アルコキシ；ジアルキルアミノ；アルカノイルオキシ；アルカノイルオキシアリール；アルコキシアルカノイル；アルコキシカルボニル；ジアルキルカルバモイルオキシであり；またはＲ１は、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、またはアラルキル（ここで、アリールは、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、またはアルカノイルオキシで置換できる）である）または薬学的に許容可能なその塩の任意の１種または複数種が挙げられる。
「アルキル」という用語は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル（１−メチルエチル）、
【化６】
2006521349.tif 000007
、ブチル、ｔ−ブチル（１，１−ジメチルエチル）などの直鎖または分岐飽和脂肪族炭化水素基を含む。
【００２４】
「アルケニル」という用語は、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−メチル−１−プロペニルなどの、２〜８個の炭素原子を有する不飽和脂肪族炭化水素鎖を含む。
【００２５】
上記のアルキルまたはアルケニルは、例えば、窒素、硫黄または酸素原子などのヘテロ原子を鎖中に場合によって割り込ませて、アルキルアミノアルキル、アルキルチオアルキル、またはアルコキシアルキル、例えば、メチルアミノエチル、エチルチオプロピル、メトキシメチルなどを形成することができる。
【００２６】
上記のアルキルまたはアルケニルは、末端炭素において、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシアリール、アルカノイルオキシ、アルコキシアルカノイル、アルコキシカルボニルまたはジアルキルカルバモイルオキシで場合によって置換することができる。
【００２７】
「アルコキシ」（すなわち、アルキル−Ｏ−）という用語は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ（１−メチルエトキシ）、ブトキシ、ｔ−ブトキシ（１，１−ジメチルエトキシ）などの、直鎖または分岐鎖において、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する、酸素原子に結合した上記で定義されたアルキルを含む。
【００２８】
「ジアルキルアミノ」という用語は、アルキルが、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、ジエチルアミノなどの、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する、窒素原子に結合した上記で定義された２つのアルキル基を含む。
【００２９】
「アルカノイルオキシ」という用語は、式
【化７】
2006521349.tif 000008
の基を含む。アルカノイルオキシの例としては、メタノイルオキシ、エタノイルオキシ、プロパノイルオキシなどが挙げられる。末端炭素においてアルカノイルオキシで置換されたアルキルの例としては、１−エタノイルオキシ−１−メチルエチル、プロパノイルオキシ−１−メチルエチルなどが挙げられる。
【００３０】
「アルカノイルオキシアリール」という用語は、式
【化８】
2006521349.tif 000009
の基を含む。アルカノイルオキシアリールの例としては、メタノイルオキシフェニル、エタノイルオキシフェニル、プロパノイルオキシフェニルなどが挙げられる。
【００３１】
「アリール」という用語は、フェニルなどの単環、または、ナフチルまたはアンスリルなどの多重縮合環を有する不飽和芳香族炭素環式基を意味する。「アリール」という用語は、また、例えば、Ｃ１〜４のアルキル、Ｃ１〜４のアルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、フェニル、ニトロ、ハロ、カルボキシアルキルまたはアルカノイルオキシで環上において置換されたアリールを含む置換アリールを含む。アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチル、アンスリル、ビフェニル、メトキシフェニル、ハロフェニルなどが挙げられる。
【００３２】
「アリールオキシ」（すなわち、アリール−Ｏ−）という用語は、例えば、フェノキシおよびナフトキシなどの、芳香族環に結合した酸素原子を有するアリールを含む。
「アリールチオ」（すなわち、アリール−Ｓ−）という用語は、例えば、フェニルチオおよびナフチルチオなどの、芳香族環に結合した硫黄原子を有するアリールを含む。
「アラルキル」という用語は、上記で定義されたアルキル基で置換された、上記で定義されたアリール基（例えば、アリール−アルキル−）を意味する。アラルキル基としては、例えば、フェネチル、ベンジルおよびナフチルメチルが挙げられる。
【００３３】
任意のアリール、アリールオキシ、アリールチオ、アラルキルおよびアルカノイルオキシアリールのアリールは、非置換であることができ、または、例えば、Ｃ１〜４のアルキル、Ｃ１〜４のアルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロまたはアルカノイルオキシで環上において置換することができる。置換アリールの例としては、トルイル、メトキシフェニル、エチルフェニルなどが挙げられる。
【００３４】
「アルコキシアルカノイル」という用語は、式
【化９】
2006521349.tif 000010
の基を含む。アルコキシアルカノイルの例としては、（２−アセトキシ−２−メチル）プロパニル、３−エトキシ−３−プロパノイル、３−メトキシ−２−プロパノイルなどが挙げられる。
【００３５】
「アルコキシカルボニル」という用語は、式
【化１０】
2006521349.tif 000011
の基を含む。アルコキシカルボニルの例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルなどが挙げられる。
【００３６】
「ジアルキルカルバモイルオキシ」という用語は、式
【化１１】
2006521349.tif 000012
の基を含む。ジアルキルカルバモイルオキシの例としては、ジメチルアミノメタノイルオキシ、１−エチル−１−メチルアミノメタノイルオキシなどが挙げられる。末端炭素がアルカノイルオキシで置換されたアルキルの例としては、ジメチルアミノ−１−メチルエチル、１−エチル−１−メチルアミノメタノイルオキシ−１−メチルエチルなどが挙げられる。
「ハロ」という用語は、臭素、塩素およびフッ素を含む。
【００３７】
前記実施形態においては、Ｒ１としては、例えば、トルイル、ナフチル、フェニル、フェノキシ、ジメチルアミノ、２，２−ジメチルエチル、エトキシ、（２−アセトキシ−２−メチル）プロパニル、１−エタノイルオキシ−１−メチルエチル、ｔ−ブチル、アセチルサリチル、およびエタノイルオキシフェニルが挙げられる。
【００３８】
別の実施形態においては、式Ｖの化合物に対するＲ１基は、トルイルまたはナフチルである。そのようなＲ１基は、カルボニル基と結合して、例えば、トルオイルまたはβ−ナフトイルを含むことのできるアシル基
【化１２】
2006521349.tif 000013
を形成する。トルオイル基のｐ−異性体は、一実施形態における置換基である。
【００３９】
ピリドキサールの３−アシル化類似体の例としては、２−メチル−３−トルオイルオキシ−４−ホルミル−５−ヒドロキシメチルピリジンおよび２−メチル−β−ナフトイルオキシ−４−ホルミル−５−ヒドロキシメチルピリジンが挙げられるがこれらに限定されない。
【００４０】
式Ｖの化合物の例およびこれらの化合物を合成するための方法は、参照として本明細書に組み込まれる米国特許第６３３９０８５号に記載されている。
治療化合物としては、また、式ＶＩで表されるピリドキサール−４，５−アミナールの３−アシル化類似体：
【化１３】
2006521349.tif 000014
（式中、Ｒ１は、アルキルまたはアルケニル（ここで、アルキルまたはアルケニルは、窒素、酸素、または硫黄による割り込みができ、非置換であるか、または末端炭素において、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルカノイルオキシアリール、アルコキシアルカノイル、アルコキシカルボニルまたはジアルキルカルバモイルオキシで置換できる）であり；Ｒ１は、アルコキシ；ジアルキルアミノ；アルカノイルオキシ；アルカノイルオキシアリール；アルコキシアルカノイル；アルコキシカルボニル；ジアルキルカルバモイルオキシであり；Ｒ１は、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、またはアラルキル（ここで、アリールは、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、またはアルカノイルオキシで置換できる）であり；Ｒ２は、第２級アミノ基である）または薬学的に許容可能なその塩の任意の１種または複数種が挙げられる。
【００４１】
「アルキル」、「アルケニル」、「アルコキシ」、「ジアルキルアミノ」、「アルカノイルオキシ」、「アルカノイルオキシアリール」、「アルコキシアルカノイル」、「アルコキシカルボニル」、「ジアルキルカルバモイルオキシ」、「ハロ」、「アリール」、「アリールオキシ」、「アリールチオ」および「アラルキル」という用語は、式Ｖに対して上記で定義されたものと同じものである。
【００４２】
「第２級アミノ」基という用語は、第２級アミンＲ３Ｒ４ＮＨ（ここで、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立にアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールであるか、またはＲ３およびＲ４が一緒になって窒素原子と共に環を形成してもよく、その環は、例えば、窒素、硫黄または酸素原子などのヘテロ原子によって割り込みされてもよい）から誘導される式ＶＩＩの基を含む：
【化１４】
2006521349.tif 000015
「アルキル」、「アルケニル」および「アリール」という用語は、例えば、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、ジアルキルアミノ、フェニルメチルアミノ、ジフェニルアミノなどの第２級アミノ基を形成するに当たり上記で定義されたように使用される。
【００４３】
「シクロアルキル」という用語は、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの、３〜８個の炭素原子、好ましくは３〜６個の炭素原子を有する飽和炭化水素を意味する。
【００４４】
Ｒ３およびＲ４が、一緒になって窒素原子を持つ環を形成するときは、例えば、ピペリジノなどの環状第２級アミノ基を形成することができる。環状第２級アミノ基が、ヘテロ原子で割り込みを受けるときは、例えば、ピペラジノまたはモルホリノなどの基が形成できる。
【００４５】
一実施形態においては、Ｒ１基としては、例えば、トルイル、ナフチル、フェニル、フェノキシ、ジメチルアミノ、２，２−ジメチルエチル、エトキシ、（２−アセトキシ−２−メチル）プロパニル、１−エタノイルオキシ−１−メチルエチル、ｔ−ブチル、アセチルサリチル、およびエタノイルオキシフェニルが挙げられる。
【００４６】
別の実施形態においては、Ｒ１基は、トルイル、例えば、ｐ−トルイル、ナフチル、ｔ−ブチル、ジメチルアミノ、アセチルフェニル、ヒドロキシフェニル、またはアルコキシ、例えば、メトキシを含むことができる。そのようなＲ１基は、カルボニル基と結合して、トルオイル、β−ナフトイル、ピバロイル、ジメチルカルバモイル、アセチルサリシロイル、サリシロイルまたはアルコキシカルボニルを含むことのできるアシル基
【化１５】
2006521349.tif 000016
を形成する。別の実施形態においては、Ｒ２、すなわち第２級アミノ基は、モルホリノであることができる。
【００４７】
ピリドキサール−４，５−アミナールの３−アシル化類似体の例としては、１−モルホリノ−１，３−ジヒドロ−７−（ｐ−トルオイルオキシ）−６−メチルフロ（３，４−ｃ）ピリジン、１−モルホリノ−１，３−ジヒドロ−７−（β−ナフトイルオキシ）−６−メチルフロ（３，４−ｃ）ピリジン、１−モルホリノ−１，３−ジヒドロ−７−ピバロイルオキシ−６−メチルフロ（３，４−ｃ）ピリジン、１−モルホリノ−１，３−ジヒドロ−７−カルバモイルオキシ−６−メチルフロ（３，４−ｃ）ピリジンおよび１−モルホリノ−１，３−ジヒドロ−７−アセチルサリチルオキシ−６−メチルフロ（３，４−ｃ）ピリジンが挙げられるがこれらに限定されない。
【００４８】
式ＶＩの化合物の例およびこれらの化合物を合成するための方法は、参照として本明細書に組み込まれる米国特許第６３３９０８５号に記載されている。
治療化合物は、式ＶＩＩＩで表される任意の１種または複数種のピリドキサールホスホネート類似体：
【化１６】
2006521349.tif 000017
（式中、Ｒ１は、水素またはアルキルであり；Ｒ２は、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＯ２Ｒ６（ここで、Ｒ６は、水素、アルキル、またはアリールである）であり；またはＲ２は、−ＣＨ２−Ｏ−アルキル−（ここで、アルキルは、Ｒ１に代わって３位の酸素に共有結合される）であり；Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルキルアミノまたはアリールアミノであり；またはＲ３とＲ４はハロであり；Ｒ５は、水素、アルキル、アリール、アラルキルまたは−ＣＯ２Ｒ７（ここで、Ｒ７は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである）である）または薬学的に許容可能なその塩を含む。
「アルキル」、「アルコキシ」、「アルカノイルオキシ」、「ハロ」、「アリール」および「アラルキル」という用語は、式Ｖに対して上記で定義されたものと同じものである。
【００４９】
「アルキルアミノ」という用語は、上記で定義されたアルキルを伴う、−ＮＨ−アルキルを意味する。アルキルアミノ基としては、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノなどの、直鎖または分岐鎖において１〜６個の炭素を持つものが挙げられる。
【００５０】
「アリールアミノ」という用語は、上記で定義されたアリールを伴う、−Ｎ−アリールを意味する。アリールアミノとしては、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ビフェニル、−ＮＨ−４−メトキシフェニルなどが挙げられる。
【００５１】
式ＶＩＩＩの化合物の例としては、Ｒ１が水素であるもの、または、Ｒ２が、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２−Ｏ−アルキル−（ここで、アルキルは、Ｒ１に代わって３位の酸素に共有結合される）であるもの、または、Ｒ３が、水素であり、Ｒ４が、Ｆ、ＭｅＯ−またはＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−であるもの、または、Ｒ５が、アルキルまたはアラルキであるものが挙げられる。式ＶＩＩＩの化合物のさらなる例としては、Ｒ３およびＲ４がＦであるもの、または、Ｒ５が、ｔ−ブチルまたはベンジルであるものが挙げられる。
【００５２】
治療化合物は、さらに、式ＩＸによって表される任意の１種または複数種のピリドキサールホスホネート類似体：
【化１７】
2006521349.tif 000018
（式中、Ｒ１は、水素またはアルキルであり；Ｒ２は、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３、または−ＣＯ２Ｒ５（ここで、Ｒ５は、水素、アルキル、またはアリールである）であり；またはＲ２は、−ＣＨ２−Ｏ−アルキル−（ここで、アルキルは、Ｒ１に代わって３位の酸素に共有結合される）であり；Ｒ３は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり；Ｒ４は、水素、アルキル、アリール、アラルキルまたは−ＣＯ２Ｒ６（ここで、Ｒ６は、水素、アルキル、アリール、またはアラルキルである）であり、ｎが１〜６である）または薬学的に許容可能なその塩を含む。
【００５３】
「アルキル」、「アリール」および「アラルキル」という用語は、式Ｖに対して上記で定義されたものと同じものである。
式ＩＸの化合物の例としては、Ｒ１が水素であるもの、または、Ｒ２が、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２−Ｏ−アルキル−（ここで、アルキルは、Ｒ１に代わって３位の酸素に共有結合される）であるもの、または、Ｒ３が、水素であるもの、またはＲ４が、アルキルまたは水素であるものが挙げられる。式ＩＸの化合物のさらなる例としては、Ｒ４がエチルであるものが挙げられる。
【００５４】
治療化合物は、さらに、式Ｘによって表される任意の１種または複数種のピリドキサールホスホネート類似体：
【化１８】
2006521349.tif 000019
（式中、Ｒ１は、水素またはアルキルであり；Ｒ２は、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３、または−ＣＯ２Ｒ８（ここで、Ｒ８は、水素、アルキル、またはアリールである）であり；またはＲ２は、−ＣＨ２−Ｏ−アルキル−（ここで、アルキルは、Ｒ１に代わって３位の酸素に共有結合される）であり；Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシまたはアルカノイルオキシであり；またはＲ３とＲ４は、一緒になって＝Ｏを形成することができ；Ｒ５とＲ６は水素であり；またはＲ５とＲ６は、ハロであり；Ｒ７は、水素、アルキル、アリール、アラルキルまたは−ＣＯ２Ｒ８（ここで、Ｒ８は、水素、アルキル、アリール、またはアラルキルである）である）または薬学的に許容可能なその塩を含む。
「アルキル」、「アルコキシ」、「アルカノイルオキシ」、「ハロ」、「アリール」および「アラルキル」という用語は、式ＶＩに対して上記で定義されたものと同じものである。
【００５５】
式Ｘの化合物の例としては、Ｒ１が水素であるもの、または、Ｒ２が、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２−Ｏ−アルキル−（ここで、アルキルは、Ｒ１に代わって３位の酸素に共有結合される）であるもの、または、一緒になったＲ３およびＲ４が、＝Ｏを形成するもの、または、Ｒ５およびＲ６がＦであるもの、または、Ｒ７がアルキルであるものが挙げられる。式Ｘの化合物のさらなる例としては、Ｒ４が、ＯＨまたはＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−であるもの、Ｒ７がエチルであるものが挙げられる。
【００５６】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＩＸまたはＸの化合物の薬学的に許容可能な塩は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、リンなどの無毒の無機酸から誘導される付加塩、および脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカノール酸、ヒドロキシアルカノール酸、アルカンジオール酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などの無毒の有機酸から誘導される塩を含む。そのような塩としては、スルフェート、ピロスルフェート、ビスルフェート、スルファイト、ビスルファイト、ナイトレート、ホスフェート、一水素ホスフェート、二水素ホスフェート、メタホスフェート、ピロホスフェート、塩化物、臭化物、ヨウ化物、アセテート、トリフルオロアセテート、プロピオネート、カプリレート、イソブチレート、オキサレート、マロネート、スクシネート、スベレート、セバケート、フマレート、マレエート、マンデレート、ベンゾエート、クロロベンゾエート、メチルベンゾエート、ジニトロベンゾエート、フタレート、ベンゼンスルホネート、トルエンスルホネート、フェニルアセテート、シトレート、ラクテート、マレエート、タートレート、メタンスルホネートなどが挙げられる。また、アルギネートなどのアミノ酸およびグルコネート、ガラクツロネート、ｎ−メチルグルタミンなどの塩も企図している（Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、６６：１〜１９（１９７７年）参照）。
【００５７】
塩基性化合物の塩は、遊離塩基形態を、通常の方法において塩を生成するための十分な量の所望の酸と接触させることによって調製される。遊離塩基形態は、通常の方法において、塩形態を塩基と接触させ、遊離塩基を単離することによって再生することができる。遊離塩基形態は、極性溶媒における溶解度などのある種の物性において幾分かそれらのそれぞれの塩形態と異なるが、その他の点では塩は、本発明の目的に対するそれらのそれぞれの遊離塩基と同等である。
【００５８】
式ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸの化合物の薬学的に許容可能な塩は、アルカリおよびアルカリ土類金属などの金属がある。カチオンとして使用される金属の例としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどが挙げられる。また、例えば、銀、亜鉛、コバルトおよびセリウムなどの重金属塩も含まれる。
【００５９】
合成
式ＶＩＩＩの化合物を調製するためには、３，４−イソプロピリデンピリドキシン−５−アールを、ジ−ｔ−ブチルホスファイトまたはジベンジルホスファイトまたはジフェニルホスファイトの金属塩などのホスホネート化剤で処理して、保護されたα−ヒドロキシホスホネートを与えることができる。保護されたα−ヒドロキシホスホネートは、ピリジン中の無水酢酸などの非プロトン性溶媒において、アシル化剤、または、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のヨウ化メチルおよび水素化ナトリウムなどのアルキル化剤で処理されて、それぞれに、α−アルキルカルボニルオキシまたはα−アルキルオキシホスホネートエステルを与えることができる。
【００６０】
あるいはまた、保護されたα−ヒドロキシホスホネートを、ＤＡＳＴ（ジエチルアミノサルファートリフルオライド）を伴うフルオロ基への転換などの、ヒドロキシル基をハロゲンに転化するための試薬で処理して、α−ハロホスホネートエステルを調製することができる。イソプロピリデン保護基は、ピリドキシン−α−置換ホスホネートエステルを調製するために、完全に保護されたα−置換ホスホネートから、それらを酢酸中の２０％水などの水および酸と反応させることによって除去される。エステル基は、以下のスキームにおいて見ることができるように、相当するリン酸を与えるために、ピリドキシン−α−置換ホスホネートエステルのホスホネート基から、それらを酢酸中の２０％水などの水中の酸でさらに処理することによって除去される。
【化１９】
2006521349.tif 000020
【００６１】
あるいはまた、式Ｉの化合物を調製するためには、３，４−イソプロピリデンピリドキシン−５−ハライドを、ジ−ｔ−ブチルホスファイトまたはジベンジルホスファイトまたはジフェニルホスファイトの金属塩などのホスホネート化剤で処理して、保護されたホスホネートを与えることができる。保護されたホスホネートは、ナトリウムヘキサメチルジシラザン（ＮａＨＭＤＳ）などの塩基およびＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（ＮＦＳｉ）などのハロゲン化剤で処理され、以下のスキームにおいて見ることができるように、ジハロホスホネートを与える。
【化２０】
2006521349.tif 000021
【００６２】
あるいはまた、式ＶＩＩＩの化合物を調製するためには、３，４−イソプロピリデンピリドキシン−５−アールを、ｐ−メトキシアニリンまたはｐ−アミノビフェニルなどのアミン、およびジ−ｔ−ブチルホスファイト、ジベンジルホスファイトまたはジフェニルホスファイトの金属塩などのホスホネート化剤で処理して、以下のスキームにおいて見ることができるように、保護されたアミノホスホネートを与えることができる。
【化２１】
2006521349.tif 000022
【００６３】
式ＩＸの化合物を調製するためには、３，４−イソプロピリデンピリドキシン−５−アミンを出発物質として使用することができる。アミンは、ジエチルブロモメチルホスホネートなどのハロアルキルホスホネートジエステルで処理されて、５’−ホスホノアザアルキルピリジンジエステルを与える。アセトニトリルなどの非プロトン性溶媒における３，４−イソプロピリデン−５’−ホスホノアザアルキルピリドキシンジエステルとトリメチルシリルブロミドなどのトリアルキルシリルハライドとの反応は、ホスホネートジエステルのエステル基を除去して相当する遊離の３，４−イソプロピリデン−５’−ホスホノアザアルキルピリドキシン二酸を与える。３，４−イソプロピリデン−５’−ホスホノアザアルキルピリドキシン二酸のピリドキシン環の３および４位におけるアセトニド保護基は、以下のスキームにおいて見ることができるように、酢酸中の２０％水などの酸および水との反応で除去することができる。
【化２２】
2006521349.tif 000023
【００６４】
式Ｘの化合物を調製するためには、３，４−イソプロピリデンピリドキシン−５−アールを、メチルまたはジハロメチルホスホネートジエステルの金属塩で反応して、５’−ホスホノアルキルピリドキシンジエステルを生成することができる。この生成物の５’−ヒドロキシル基は、ピリジン中の無水酢酸などのアシル化剤でアシル化されて、それぞれに、相当するＯ−アシル誘導体を与えるか、または、二酸化マグネシウムなどの酸化剤でケト官能基に酸化される。３および４位の保護基および、ヒドロキシ、アルキルカルボニルオキシおよびケトホスホネートジエステルのホスホネートエステル基は、酢酸中の２０％水などの酸および水との反応で加水分解され、３および４位に保護基を持たない相当するホスホネートジエステルを与える。これらの反応は、以下のスキームにおいて例示される。
【化２３】
2006521349.tif 000024
【００６５】
本発明方法での使用に適した医薬組成物
上記で定義された治療化合物は、本発明方法における使用のための医薬組成物に組成することができる。医薬組成物は狭心症の治療に適するものである。
医薬組成物は、薬学的に許容可能な担体および、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＩＸまたはＸの少なくとも１種の治療化合物、あるいは薬学的に許容可能なその塩を含む。薬学的に許容可能な担体としては、生理食塩水、リンゲル、リン酸緩衝生理食塩水、および当業界において知られているその他の担体が挙げられるがこれらに限定されない。医薬組成物はまた、例えば、安定剤、抗酸化剤、着色剤、賦形剤、結合剤、増粘剤、分散剤、再吸着促進剤、緩衝剤、界面活性剤、防腐剤、乳化剤、等張剤および希釈剤などの添加剤を含むことができる。薬学的に許容可能な担体および添加剤は、医薬化合物の副作用が最小限となり、該化合物の性能が、治療が無効となるほどに打ち消され、または抑制されないように選択することができる。
【００６６】
薬学的に許容可能な担体および、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＩＸまたはＸの少なくとも１種の治療化合物、あるいは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物を調製する方法は当業者に知られている。
【００６７】
すべての方法は、本発明の化合物を、担体および添加剤と一緒にする工程を含むことができる。組成物は、一般的に、本発明の化合物を、液体担体または微細固体担体または両方と均等かつ緊密に一緒にし、次いで、必要であれば、生成物を所望の単位剤形に成形することによって調製される。
【００６８】
一般的に、治療化合物、例えばＰＬＰの溶液は、ＰＬＰと薬学的に許容可能な溶液、例えば、緩衝生理食塩水とを、中性またはアルカリ性ｐＨで（ＰＬＰは、本質的に水、アルコールおよびエーテルに不溶であるので）、少なくとも室温の温度で、滅菌状態の下で単純に混合することによって調製してもよい。一実施形態においては、ＰＬＰ溶液は、哺乳類に投与する直前に調製される。しかしながら、ＰＬＰ溶液を哺乳類に投与する直前より以前の時間に調製する場合は、調製された溶液は、滅菌、冷凍状態の下で貯蔵できる。さらに、ＰＬＰは光感受性であるので、ＰＬＰ溶液は、琥珀色のバイアルまたは瓶などの、光からＰＬＰ溶液を保護するのに適した容器中で貯蔵できる。
【００６９】
医薬組成物または治療化合物は、経腸的または非経口的に投与することができる。非経口投与としては、皮下、筋肉内、皮内、乳房内、静脈内および、当業界において知られているその他の投与方法が挙げられる。経腸的投与は、溶液、錠剤、徐放性カプセル、腸溶性カプセルおよびシロップを含む。本発明の化合物および組成物は、鼻腔内、舌下および座薬形態で投与できる。投与されるときは、医薬組成物または治療化合物は、体温またはそれに近い温度とすべきである。
【００７０】
治療方法
通常の技術を持つ医者であれば、狭心症に罹っている可能性があるか、または罹りそうな対象を簡単に判断することができる。選択された投与経路に関係なく、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＩＸまたはＸまたは薬学的に許容可能なその塩の治療化合物は、医薬業界で知られている通常の方法によって薬学的に許容可能な単位剤形に処方することができる。該化合物の有効であるが、無毒の量を治療において使用することができる。
【００７１】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＩＸまたはＸまたは薬学的に許容可能なその塩の治療化合物は、例えば、錠剤、徐放性錠剤、腸溶性錠剤、カプセル、徐放性カプセル、腸溶性カプセル、ピル、散剤、顆粒剤、溶液などの腸内単位剤形において投与することができる。これらは、また、非経口的に、例えば、皮下、筋肉内、皮内、乳房内、静脈内および、当業界において知られているその他の投与方法で投与することができる。これらは、さらに、鼻腔内、舌下および座薬形態で投与できる。
【００７２】
上記に記載された式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＩＸまたはＸまたは薬学的に許容可能なその塩の治療化合物は、単位剤形で単独で投与することが可能であるが、好ましくは、該化合物は、医薬組成物として混合物で投与される。
【００７３】
通常の技術を持つ医者であれば、狭心症を治療するために、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＩＸまたはＸの少なくとも１種の治療化合物、あるいは薬学的に許容可能なその塩の治療有効量を容易に決定しかつ処方するであろう。そのような処置において、医者は、初めに比較的少ない投与量を使用し、次いで、最大の応答が得られるまで投与量を増やして行くと思われる。一般的に、狭心症の特定のタイプ、症状の重症度または発作の頻度、投与される化合物、投与の経路および治療を受ける哺乳類の特徴、例えば、年齢、性別および体重は、投与するための有効量を決定する際に考慮することができる。本発明の一実施形態においては、治療量は、１日当たりの量、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ（患者の体重）の範囲であり、別の実施形態においては、約０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ（患者の体重）の範囲である。化合物は、短期または長期投与することができる。いくつかの個々の状態は、その逆も正当化できるが、長期投与に比較して、２５ｍｇ／ｋｇ（患者の体重）より多量の短期投与、例えば、３０日以下の投与が選択される。長期投与、例えば、数カ月または数年の投与を利用するときは、推奨される投与量は、一般的に、２５ｍｇ／ｋｇ（患者の体重）を超えるべきではない。
【００７４】
狭心症を治療するための、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＩＸまたはＸまたは薬学的に許容可能なその塩の治療化合物の治療有効量は、狭心症発作の兆候前か、同時かまたは後に投与することができる。
【００７５】
本発明の治療化合物は、狭心症を治療するのに適していることが既に知られている化合物と一緒、あるいはその後に投与することができる。本明細書において使用する「同時投与」および「同時に投与すること」は、治療化合物および既知の治療薬を、混合物として、例えば、医薬組成物または溶液などとして、または、別々の構成成分として、例えば、連続的に、同時に、または、治療化合物および既知の治療薬が相互に作用することができず、より少量の活性成分が投与できない程度の別の時間ではあるが、間隔の短い時間に、別々の医薬組成物または溶液などとして投与することを含む。
【００７６】
本発明は、以下の実施例によってさらに特徴付けられよう。これらの実施例は、先の記述に十分に示した本発明の範囲を制限することを意味するものではない。本発明の範囲内での変更は当業者にとって明らかであろう。
【００７７】
（実施例）
以下の実施例において使用されるすべての試薬は、アルドリッチ・ケミカル社（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩまたはＡｌｌｅｎｔｏｗｎ、ＰＡ））から購入することができる。
【００７８】
（実施例１）
ジ−ｔ−ブチル（α４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）ヒドロキシメチルホスホネートの合成
ジ−ｔ−ブチルホスファイト（１６．３ｇ、８４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のＮａＨ（３．４９ｇ、６０％、８７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で０℃で添加した。得られた溶液の温度を室温まで上昇し、溶液を１５分間攪拌し、次いで、再度０℃まで冷却した。この溶液に、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（α４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）メタナール（Ｋｏｒｔｙｎｋ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２９、５７４〜５７９（１９６４年））（１１．４１ｇ、５５．０５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、次いで、温度を再度室温まで上昇し、攪拌を２時間続けた。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）を添加して急冷し、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈した。エーテル層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ、５％）で、次いで、飽和ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄した。エーテル層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させて無色固体の粗生成物を得た。この固体をヘキサンで洗浄して、油（ＮａＨ由来）および未反応ホスファイトを除去した。固体は、ジエチルエーテル：ヘキサン：酢酸エチル（２３０ｍＬ：７０ｍＬ：１５ｍＬ）の混合物から再結晶した。無色の結晶（１７．９ｇ、８１％）をろ過し、ヘキサンで洗浄した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４２（９Ｈ，ｄ）、１．４６（９Ｈ，ｄ）、１．５１（６Ｈ，ｄ）、２．３８（３Ｈ，ｓ）、４．７０（１Ｈ，ｄ）、４．８９〜５．１３（２Ｈ，ｍ）、８．１１（１Ｈ，ｓ）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｈをデカップル，ＣＤＣｌ３）：１３．４３（ｓ）。
この構造は、式：
【化２４】
2006521349.tif 000025
によって表すことができる。
【００７９】
（実施例２）
ジベンジル（α４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）ヒドロキシメチルホスホネートの合成
ジベンジルホスファイト（１．８９ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）を、（α４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）メタナール（Ｋｏｒｔｙｎｋ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２９、５７４〜５７９（１９６４年））（１．００ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）と混合し、室温で１時間攪拌した。この濃厚シロップに、活性化塩基性アルミナ（１ｇ）を添加した。反応混合物を、次いで、８０℃で１時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、セライトでろ過し、アルミナを除去した。ジクロロメタン溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で、次いで、飽和ブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄した。ジクロロメタン層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させて無色固体の粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲル・カラムクロマトグラフィーで、溶離液としてエーテル：ヘキサン（１：２）を使用して精製し、１．３ｇ（５８％）の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３０（３Ｈ，ｓ）、１．４５（３Ｈ，ｓ）、２．３０（３Ｈ，ｓ）、４．８６〜４．９９（７Ｈ，ｓ）、７．１８〜８．０７（１０Ｈ，ｓ）、８．０８（１Ｈ，ｓ）。
この構造は、式：
【化２５】
2006521349.tif 000026
によって表すことができる。
【００８０】
（実施例３）
３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）ヒドロキシメチルホスホン酸の合成
式Ｖの、上記実施例１の生成物（１０ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）を、酢酸（水中８０％、１００ｍｌ）に溶解し、６０℃で１日中加熱した。無色の沈殿物が形成されたが、反応は完結しなかった。さらに、水中８０％の酢酸５０ｍｌを混合物に添加し、混合物を６０℃でさらに１日中攪拌した。固体をろ過し、冷水で、次いで、メタノールで洗浄し、乾燥して、無色の固体（４．７８ｇ、７７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：２．４７（３Ｈ，ｓ）、４．７５〜４．７９（２Ｈ，ｍ）、５．１５〜５．１９（１Ｈ，ｄ）、７．８２（１Ｈ，ｓ）。３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｈをデカップル  Ｄ２Ｏ）：１４．８７（ｓ）。
この構造は、式：
【化２６】
2006521349.tif 000027
によって表すことができる。
【００８１】
（実施例４）
ジベンジル（α４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）フルオロメチルホスホネートの合成
構造ＶＩの上記実施例２からの保護されたα−ヒドロキシホスホネート（１．０ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を−７８℃まで冷却した。この溶液に、ジエチルアミノサルファートリフルオライド（ＤＡＳＴ）（０．８ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、−７８℃で、窒素下で２０分間攪拌し、次いで、室温で一晩中放置した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１２５ｍＬ）で洗浄した。ジクロロメタン層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させて黄色固体として粗フルオロホスホネートを得た。この粗生成物を、シリカゲル・カラムクロマトグラフィーで、溶離液として、酢酸エチル：ヘキサン（２：１）を使用して精製し、６００ｍｇ（６０％）の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４２（３Ｈ，ｓ）、１．５２（３Ｈ，ｓ）、２．４０（３Ｈ，ｓ）、４．９１〜４．９７（６Ｈ，ｍ）、５．４６〜５．６１（１Ｈ，ｄｄ）、７．２３〜７．３４（１０Ｈ，ｍ）、８．０１（１Ｈ，ｓ）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｈをデカップル，Ｆをカップル，ＣＤＣｌ３）：１６．３６〜１６．０８（ｄ）。
この構造は、式：
【化２７】
2006521349.tif 000028
によって表すことができる。
【００８２】
（実施例５）
ジ−ｔ−ブチル（α４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）フルオロメチルホスホネートの合成
構造Ｖの実施例１からの保護されたα−ヒドロキシホスホネート（３ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、溶液を−７８℃まで冷却した。この溶液に、ジエチルアミノサルファートリフルオライド（ＤＡＳＴ）（１．２２ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、−７８℃で、窒素下で５分間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）を添加して急冷し、次いで、室温に温めた。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄した。ジクロロメタン層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させて粗フルオロホスホネートを得た。この粗生成物を、シリカゲル・カラムクロマトグラフィーで、溶離液として、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）を使用して精製し、３５０ｍｇ（１２％）の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４４（９Ｈ，ｓ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）、１．５２（３Ｈ，ｓ）、１．５６（３Ｈ，ｓ）、２．４１（３Ｈ，ｓ）、４．９８〜５．１４（２Ｈ，ｍ）、５．３２〜５．５２（１Ｈ，ｄｄ）、８．０３（１Ｈ，ｓ）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｈをデカップル，Ｆをカップル，ＣＤＣｌ３）：６．５３、７．２４。
１９Ｆ  ＮＭＲ（Ｈをデカップル，ＣＤＣｌ３）：−２０２．６、−２０３．０
この構造は、式：
【化２８】
2006521349.tif 000029
によって表すことができる。
【００８３】
（実施例６）
ジ−ｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）フルオロメチルホスホネートの合成
構造ＩＸの実施例５からの保護されたジ−ｔ−ブチルα−フルオロホスホネート（３．２ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を酢酸（水中８０％、５０ｍｌ）に溶解し、６０℃で２４時間加熱した。黄白色固体をろ過し、冷水とメタノールで洗浄し、次いで、乾燥してクリーム状固体（２．２１ｇ、７０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４１（９Ｈ，ｓ）、１．４４（９Ｈ，ｓ）、１．４９（３Ｈ，ｓ）、１．５１（３Ｈ，ｓ）、２．４２（３Ｈ，ｓ）、４．９９〜５．０７（２Ｈ，ｍ）、５．３３〜５．５１（１Ｈ，ｄ，ｄ）、８．０４（１Ｈ，ｓ）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｈをデカップル，Ｆをカップル，ＣＤＣｌ３）：７．１０〜７．８０（ｄ）。
１９Ｆ  ＮＭＲ（Ｈ，Ｐをカップル，ＣＤＣｌ３）：−２０３．０７から−２０２．６１（ｄｄ）。
この構造は、式：
【化２９】
2006521349.tif 000030
によって表すことができる。
【００８４】
（実施例７）
（３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）フルオロメチルホスホン酸の合成
構造ＩＸの実施例５からの保護されたジ−ｔ−ブチルα−フルオロホスホネート（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を酢酸（水中８０％、１５ｍｌ）に溶解し、７５℃で２４時間加熱した。水を共蒸留するためにトルエンを使用して、回転蒸発器で蒸発によって溶媒を除去した。粗生成物（１８３ｍｇ）を、溶離液として、クロロホルム：メタノール：水（６５：３５：２）を使用して、シリカのカラムクロマトグラフィーで精製し、６０ｍｇ（５５％）の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：２．４６（３Ｈ，ｂｓ）、４．６５〜４．９０（２Ｈ，ｄｄ）、５．８１〜６．０１（１Ｈ，ｄｄ）、７．７４（１Ｈ，ｂｓ）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｈをデカップル，Ｆをカップル，ＣＤＣｌ３）：９．３（ｄ）。
１９Ｆ  ＮＭＲ（Ｈ，Ｐをカップル，ＣＤＣｌ３）：−１９７から−１９６（ｄｄ）。
この構造は、式：
【化３０】
2006521349.tif 000031
によって表すことができる。
【００８５】
（実施例８）
ジ−ｔ−ブチル（α４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）アセトキシメチルホスホネートの合成
式Ｖの、上記実施例１の生成物（１．０ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、溶液を−５℃まで冷却し、ピリジン（２ｍＬ）を添加し、続いて無水酢酸（１ｍＬ）を添加した。反応温度を、ゆっくりと室温まで持っていった。１時間後、反応混合物を、希釈水性塩酸（１０％、７５ｍＬ）を添加して急冷し、次いで、ジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈した。水性層の分離後、塩化メチレン層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した（２×２０ｍＬ）。ジクロロメタン層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させて、無色固体として粗α−アセトキシホスホネートを得た。この粗生成物を、シリカゲル・カラムクロマトグラフィーで、溶離液として、酢酸エチル：ヘキサン（２：１）を使用して精製し、良好な収率で生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３１（９Ｈ，ｄ）、１．３６（９Ｈ，ｄ）、１．４９（６Ｈ，ｄ）、２．１（３Ｈ  ｓ）、２．３８（３Ｈ，ｓ）、５．０４（２Ｈ，ｄ）、５．７２〜５．７６（１Ｈ，ｄ）、８．１１（１Ｈ，ｓ）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｈをデカップル，ＣＤＣｌ３）：１３．４３（ｓ）。
この構造は、式：
【化３１】
2006521349.tif 000032
によって表すことができる。
【００８６】
（実施例９）
ジ−ｔ−ブチル（α４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）メトキシメチルホスホネートの合成
式Ｖの、上記実施例１の生成物（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、１５ｍｌのＴＨＦに溶解し、反応容器をＮ２ガスで充填した。水素化ナトリウム（２１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を、０℃まで冷却する前に５分間攪拌した。次いで、ヨウ化メチル（１６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を注入し、反応容器を徐々に室温まで持っていった。ＴＬＣ（酢酸エチル）は、反応が３時間で完結したことを示した。溶液を塩化メチレン（２５０ｍＬ）で希釈し、希釈ＨＣＬ水溶液（１０％、１００ｍＬ）で、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、溶離液として酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を使用してシリカゲルのクロマトグラフィーに掛け、１３２ｍｇ（３２％）の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４１（１８Ｈ，ｓ）、１．５１（３Ｈ，ｓ）、１．５４（３Ｈ，ｓ）、２．４０（３Ｈ，ｓ）、３．３３（３Ｈ，ｓ）、４．２０〜４．２６（１Ｈ，ｄ）、５．０５（２Ｈ，ｂｓ）、８．０１（１Ｈ，ｓ）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｈをデカップル，ＣＤＣｌ３）：１０．８８（ｓ）。
この構造は、式：
【化３２】
2006521349.tif 000033
によって表すことができる。
【００８７】
（実施例１０）
（３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）アセトキシメチルホスホン酸の合成
式ＸＩＩの、上記実施例８の生成物（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を酢酸（水中８０％）に添加し、６０℃で２４時間攪拌した。水を共蒸留するためにトルエンを使用して、回転蒸発器で蒸発によって溶媒を除去した。粗生成物を、溶離液として、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（６５：３５：４）を使用して、シリカゲル・カラムのクロマトグラフィーで精製し、２２．８ｍｇ（７６％）の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：２．２３（３Ｈ，ｓ）、２．５１（３Ｈ，ｓ）、４．６〜５．１（２Ｈ，ｍ）、６．１（１Ｈ，ｄ）、７．８５（１Ｈ，ｓ）。
この構造は、式：
【化３３】
2006521349.tif 000034
によって表すことができる。
【００８８】
（実施例１１）
（３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）メトキシメチルホスホン酸の合成
式ＸＩＩＩの、上記実施例９の生成物（１３２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、酢酸（水中８０％、２５ｍＬ）に溶解し、６０℃で２４時間攪拌した。水を共蒸留するためにトルエンを使用して、回転蒸発器で蒸発によって溶媒を除去した。粗生成物を、溶離液として、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（６５：３５：４）を使用してシリカゲル・カラムのクロマトグラフィーで精製し、良好な収率で生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：２．５２（３Ｈ，ｓ）、３．３２（３Ｈ，ｓ）、４．４７〜４．８８（２Ｈ，ｍ）、７．８７（１Ｈ，ｓ）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｈをデカップル，Ｄ２Ｏ）：１３．３１（ｓ）
この構造は、式：
【化３４】
2006521349.tif 000035
によって表すことができる。
【００８９】
（実施例１２）
ジベンジル（α４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）ジフルオロメチルホスホネートの合成
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジベンジル（α４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）メチルホスホネート（１１５ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＭＤＳ（１Ｍ、０．５６ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７８℃まで冷却した。１５分後、ＮＦＳｉ（２３７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物の温度を、−２０℃までゆっくりと温めた。溶液をＥｔ２Ｏで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、溶離液として、酢酸エチル：ヘキサン（２：１）を使用してシリカ上でクロマトグラフィーに掛け、良好な収率で、ジベンジル（α４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）ジフルオロメチルホスホネートを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．５３（ｓ，６Ｈ）、２．４５（ｄ，３Ｈ）、５．３４（ｄ，２Ｈ）、７．０９〜７．３９（ｍ，１４Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）−２．１５（ｔ）。
１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）−１０５．７（ｄ）。
この構造は、式：
【化３５】
2006521349.tif 000036
によって表すことができる。
【００９０】
（実施例１３）
ジ−ｔ−ブチル（α４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）（４−ビフェニルアミノ）メチルホスホネートの合成
（α４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）メタナール（Ｋｏｒｔｙｎｋ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２９、５７４〜５７９（１９６４年））（４２４ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）および４−アミノビフェニル（３６０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を、ベンゼン（２０ｍＬ）中窒素下で、水を除去するためにディーン−スタークトラップを使用して、１５時間還流した。粗反応混合物を蒸発させ、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のジ−ｔ−ブチルホスファイト（９５５ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（２７０ｍｇ、油中で５７％、６．４１ｍｍｏｌ）を含むフラスコに添加し、０℃で２時間攪拌した。溶液をＥｔ２Ｏで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン：ジエチルエーテル（２：１）を使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィーに掛け、低い収率で、ジ−ｔ−ブチル（α４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）（４−ビフェニルアミノ）メチルホスホネートを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．４０（１Ｈ，ｄ，）、７．５０〜７．４１（２Ｈ，ｍ）、７．４０〜７．３０（４Ｈ，ｍ）、７．２８〜７．１０（１Ｈ，ｍ）、６．５４（１Ｈ，ｄ）、５．２４（１Ｈ，ｄｄ，）、５．０７（１Ｈ，ｄｄ，）、４．６５（１Ｈ，ｄｄ，）、４．４４（１Ｈ，ｄｄ，）、２．４０（３Ｈ，ｄ）、１．５８（３Ｈ，ｓ）、１．４９（３Ｈ，ｓ）、１．４３（９Ｈ，ｓ）、１．４１（９Ｈ，ｓ）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｈをデカップル，ＣＤＣｌ３）：１３．１（ｓ）。
この構造は、式：
【化３６】
2006521349.tif 000037
によって表すことができる。
【００９１】
（実施例１４）
ジ−ｔ−ブチル（α４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）（４−メトキシフェニルアミノ）メチルホスホネートの合成
（α４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）メタナール（Ｋｏｒｔｙｎｋ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２９、５７４〜５７９（１９６４年））（２．５ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）および４−アミノアニソール（１．４１ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を、ベンゼン（１００ｍＬ）中で、窒素下で、水を除去するためにディーン−スタークトラップを使用して、１５時間還流した。反応混合物を蒸発させて、３．０２ｇの粗イミンを得た。粗イミン（３７０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のジ−ｔ−ブチルホスファイト（９５５ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（２０８ｍｇ、油中で５７％、４．９４ｍｍｏｌ）を含むフラスコに添加し、０℃で２時間、室温で２４時間攪拌した。溶液をＥｔ２Ｏで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン：ジエチルエーテル（２：１）を使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィーに掛け、適度の収率で、ジ−ｔ−ブチル（α４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）（４−メトキシフェニルアミノ）メチルホスホネートを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．０９（１Ｈ，ｄ）、６．７０〜６．６０（２Ｈ，ｍ）、６．４７〜６．３６（２Ｈ，ｍ）、５．１８（１Ｈ，ｄｄ）、４．９８（１Ｈ，ｄｄ）、４．３６〜４．２０（２Ｈ，ｍ）、３．６５（３Ｈ，ｓ）、２．３５（３Ｈ，ｓ）、１．５４（３Ｈ，ｓ）、１．４５（３Ｈ，ｓ）、１．３９（９Ｈ，ｓ）、１．３８（９Ｈ，ｓ）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（デカップル，ＣＤＣｌ３）：δ１３．５ｐｐｍ。
この構造は、式：
【化３７】
2006521349.tif 000038
によって表すことができる。
【００９２】
（実施例１５）
ジ−ｔ−ブチル（α４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）−３−アザブチルホスホネートの合成
無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（α４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）メチルブロミド（Ｉｍｐｅｒａｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６０、１８９１〜１８９４（１９９５年））（１．０８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を、ナトリウムアジド（２６０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）で、室温で処理した。室温で１時間攪拌後、溶液をジエチルエーテルで抽出した（５×２０ｍＬ）。一緒にした抽出物を、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、溶離液としてエチルエーテル：ヘキサン（２：１）を使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィーで精製し、無色の液体としてのアジドを得た（５５２ｍｇ、６０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）１．５７（ｓ，６Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）。
【００９３】
精製アジド（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を９５％エタノールに溶解し、１ａｔｍで、リンドラー触媒（Ｌｉｎｄｌａｒ）（５０ｍｇ）の存在下で１時間水素化を行った。ろ過（セライト）によって触媒を除去し、溶媒を除去して粗アミンを得た。溶離液として、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（５：１）を使用して、シリカゲルのクロマトグラフィーによる精製で、生成物（８０ｍｇ、８２％）１ＨＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２）１．５３（ｓ、６Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、４．９１（ｓ、２Ｈ）、５．３１（ｓ、２Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）を得た。
【００９４】
上記からの（α４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）メチルアミン（４１６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）中で９５℃まで加熱し、続いて、ジエチル２−ブロモエチルホスホネート（０．０９ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応混合物を９５℃で一晩中攪拌した。水を共蒸留するためにトルエンを使用して溶液を蒸発させた。粗有機生成物を溶解するために粗生成物を酢酸エチルで摩砕した。塩化メチレン：メタノール：ヘキサン（５：１：５）を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーで、７６ｍｇ（４１％）の生成物を得た。
１Ｈｎｍｒ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）１．２７（ｔ，６Ｈ）、１．５１（ｓ，６Ｈ）、１．９１（ｔ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｔ，２Ｈ）、３．６２（ｓ，２Ｈ）、４．０３（ｍ，４Ｈ）、４．９１（ｓ，２Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｈをデカップル，ＣＤＣｌ３）：３１．００（ｓ）。
この構造は、式：
【化３８】
2006521349.tif 000039
によって表すことができる。
【００９５】
（実施例１６）
（α４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）−３−アザブチルホスホン酸の合成
式ＸＩＸの、実施例１５の生成物（２８０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（６ｍＬ）およびトリメチルシリルブロミド（ＴＭＳＢｒ）（５７４ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の混合物中で、室温で一晩中攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール：水（６５：３５：６）を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、１８８ｍｇ（９１％）の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）１．６５（ｓ，６Ｈ）、２．０２（ｍ，２Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）、４．２４（ｓ，２Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｈをデカップル，Ｄ２Ｏ）：１８．９０（ｓ）。
この構造は、式：
【化３９】
2006521349.tif 000040
によって表すことができる。
【００９６】
（実施例１７）
（３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）−３−アザブチルホスホン酸の合成
式ＸＸの、実施例１６の生成物（１６８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、酢酸（水中８０％、１０ｍＬ）に溶解し、６０℃で５時間加熱した。水を共蒸留するためにトルエンを使用して蒸発によって溶媒を除去した。粗生成物を、溶離液としてメタノール：水（４：１）を使用して、Ｃ−１８逆相シリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、５７ｍｇ（３９％）の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）２．０５（ｍ，２Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、３．３８（ｍ，２Ｈ）、４．４２（ｓ，２Ｈ）、４．９６（ｓ，２Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｈをデカップル，Ｄ２Ｏ）：１８．９０（ｓ）。
この構造は、式：
【化４０】
2006521349.tif 000041
によって表すことができる。
【００９７】
（実施例１８）
ジエチル（α４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）−２−ヒドロキシエチルホスホネートの合成
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のジエチルメチルホスファイト（０．２９ｍＬ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ、０．８８ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、（α４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）メタナール（Ｋｏｒｔｙｎｋ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２９、５７４〜５７９（１９６４年））（４１４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、−７８℃で２時間攪拌した。溶液を蒸発させ、ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、溶離液として酢酸エチル：ヘキサン（１：２）を使用して、シリカゲルのクロマトグラフィーで精製して、６２５ｍｇ（８７％）の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）１．３３（ｍ，６Ｈ）、１．５４（ｓ，６Ｈ）、２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、４．１２（ｍ，４Ｈ）、４．９４（ｓ，２Ｈ）、４．９４（ｓ，２Ｈ）、５．０４（ｔ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｈをデカップル，ＣＤＣｌ３）：２９．０３（ｓ）。
この構造は、式：
【化４１】
2006521349.tif 000042
によって表すことができる。
【００９８】
（実施例１９）
ジエチル（α４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）−２−アセトキシエチルホスホネートの合成
構造ＸＸＩＩの、実施例１８の生成物（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を、ピリジン（０．５ｍＬ）および無水酢酸（０．２５ｍＬ）中で、０℃で５分間、続いて、室温で３時間アシル化した。溶媒を共蒸留するためにトルエンを使用して蒸発によって溶媒を除去し、粗生成物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。これを、希釈ＨＣｌ（１０％、５ｍＬ）で、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。酢酸エチル：ヘキサン（１：１）を使用して、シリカゲルのクロマトグラフィーで、２５８ｍｇ（７１％）の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）１．２１（ｍ，６Ｈ）、１．５４（ｓ，６Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、３．９７（ｍ，４Ｈ）、５．０７（ｄｄ，２Ｈ）、５．８３（ｄｄ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｈをデカップル，ＣＤＣｌ３）：２５．０１（ｓ）。
この構造は、式：
【化４２】
2006521349.tif 000043
によって表すことができる。
【００９９】
（実施例２０）
ジエチル（α４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）−２−ヒドロキシ−１，１−ジフルオロエチルホスホネートの合成
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）（２．０Ｍ、１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢｕＬｉ（０．５Ｍ、０．２ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−４０℃まで冷却し、続いて、ジエチルジフルオロメチルホスホネート（０．３２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、この温度で３０分間攪拌した。溶液を−７８℃まで冷却し、（α４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）メタナール（Ｋｏｒｔｙｎｋ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２９、５７４〜５７９（１９６４年））（４１４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）において添加した。溶液を室温まで持ってゆき、一晩中攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。酢酸エチル：ヘキサン（２：１）を使用して、シリカゲルのクロマトグラフィーで精製して、５２８ｍｇ（６７％）の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）１．３５（ｔ，３Ｈ）、１．３８（ｔ，３Ｈ）、１．５２（ｓ，３Ｈ）、１．５５（ｓ，３Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、４．２９（ｍ，４Ｈ）、４．９６（ｄｄ，３Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）。
１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）−１２５．９９（ｄｄｄ）、−１１４．５５（ｄｄｄ）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｈをデカップル，ＣＤＣｌ３）：７．２２（ｄｄ）。
この構造は、式：
【化４３】
2006521349.tif 000044
によって表すことができる。
【０１００】
（実施例２１）
ジエチル（α４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）−２−オキソ−１，１−ジフルオロエチルホスホネートの合成
構造ＸＸＩＶの、実施例２０の生成物（４２０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を、トルエン（５０ｍＬ）に溶解し、ＭｎＯ２（６５１ｍｇ、６３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃まで加熱し、一晩中攪拌した。溶液を冷却し、ろ過し（セライト）、溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。酢酸エチル（１：２）を使用して、シリカゲルのクロマトグラフィーで精製して、２０１ｍｇ（４８％）の生成物を得た。
１Ｈ  ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）１．３９（ｑ，６Ｈ）、１．５６（ｄ，６Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、４．３４（ｍ，４Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、８．８８（ｓ，１Ｈ）。
１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）−１０９．８６（ｄ）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｈをデカップル，ＣＤＣｌ３）：３．９６（ｔ）。
この構造は、式：
【化４４】
2006521349.tif 000045
によって表すことができる。
【０１０１】
（実施例２２）
ジエチル（３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）−２−ヒドロキシ−１，１−ジフルオロエチルホスホネートの合成
構造ＸＸＩＶの、実施例２０の生成物（４８９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を、酢酸（水中８０％、２０ｍＬ）に溶解し、８０℃で６時間加熱した。酢酸の最後の残りを除去するためにトルエンと共蒸留することによって蒸発によって溶媒を除去した。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール：ヘキサン（５：１：５）を使用して、シリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、１７１ｍｇ（３８％）の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）１．３２（ｔ，３Ｈ）、１．３７（ｔ，３Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、４．３０（ｍ，４Ｈ）、４．９３（ｄｄ，２Ｈ）、５．３９（ｍ，２Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）。
１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）−１２５．５５（ｄｄ）、−１１５．７７（ｄｄ）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｈをデカップル，ＭｅＯＤ）：７．８２（ｄｄ）。
この構造は、式：
【化４５】
2006521349.tif 000046
によって表すことができる。
【０１０２】
（実施例２３）
ジエチル（３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）−２−オキソ−１，１−ジフルオロエチルホスホネートの合成
構造ＸＸＶの、実施例２１の生成物（１９８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、酢酸（水中８０％、２０ｍＬ）に溶解し、８０℃で６時間加熱した。酢酸の最後の残りを除去するためにトルエンと共蒸留することによって蒸発によって溶媒を除去した。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール：ヘキサン（５：１：５）を使用して、シリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、２５ｍｇ（１４％）の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）１．３８（ｍ，６Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、４．３３（ｍ，４Ｈ）、４．９２（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）。
１９Ｆ（ＣＤＣｌ３）−１１８．３２（ｄ）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｈをデカップル，ＣＤＣｌ３）：５．９０（ｔ）。
この構造は、式：
【化４６】
2006521349.tif 000047
によって表すことができる。
【０１０３】
（実施例２４）
ジエチル（α４，３−Ｏ−イソプロピリデン−２−メチル−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−５−ピリジルメチル）マロネートの合成
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）中のジエチルマロネート（０．７６ｍＬ、７９８ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（５Ｍ、１ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で５分間攪拌した。ＴＨＦ（５ｍｌ）中の（α４，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−ピリジル）メチルブロミド（Ｉｍｐｅｒａｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６０、１８９１〜１８９４（１９９５年））（１．３６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔ２Ｏに溶解した。これを水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発して粗生成物を得た。ジエチルエーテル：ヘキサン（１：１）を使用するシリカゲル・カラムのクロマトグラフィーで粗混合物を精製して、７６９ｍｇ（４４％）のマロネート誘導体を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）１．２３（ｔ，６Ｈ）、１．５４（ｓ，６Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、３．０４（ｄ，２Ｈ）、３．６３（ｔ，１Ｈ）、４．１８（ｑ，４Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）。
【０１０４】
（実施例２５）
Ｐ５Ｐによるストレス誘発狭心症の治療
運動誘発狭心症の経歴を持つ患者に、狭心症の発症の前または後にＰ５Ｐを与えた。狭心症の発症までの時間、運動期間、ＳＴの１ｍｍ低下までの時間および患者の疼痛評価を含むいくつかの測定項目が狭心症治療のためのＰ５Ｐの有効性を試験するために使用できる。化合物の試験に使用できるその他の実験には、心筋虚血の犬モデル、労作性機能障害の犬モデル、または低流虚血の単離した潅流ラット心臓モデルがある。
【０１０５】
（実施例２６）
グルコース酸化速度または心機能に対するＰ５Ｐの効果
試験設計
Ｐ５Ｐが、単離した非虚血性作動ラット心臓モデルにおいてグルコース酸化速度または心機能を変化させたか否かを決定することが目標であった。これは、ラット心臓に６０分の好気的潅流を施すことによって実現した。Ｐ５Ｐは、好気性期間に入ってから約５分して添加し、グルコース代謝に対するＰ５Ｐの効果を好気性期間中に決定した。生理食塩水の対照、ＤＣＡ（ジクロロ酢酸）の陽性対照、Ｐ５Ｐを、各群６体の受動体で試験した。
【０１０６】
単離したラット心臓モデル
前述した記載（Ｌｏｐａｓｃｈｕｋ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．１９９３年１月；２６４（１）：１３５〜４４）の通り、単離した作動心臓の潅流のために、ラット心臓にカニューレを挿入した。
【０１０７】
簡潔に述べると、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（０．３〜０．３５ｋｇ）をペントバルビタールナトリウム（６０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．）で麻酔した。心臓を素早く摘出し、大動脈にカニューレを挿入し、３７℃での逆行性潅流を６０ｍｍＨｇの静水圧で開始した。心臓から余分な組織を切り取った後、肺動脈と、左心房への開口部にカニューレを挿入した。ランゲンドルフ潅流を１５分した後に、ランゲンドルフ溜めからの大動脈流入路をクランプし、左心房流入路を開口することによって、心臓を作動モードに切り替えた。酸素供給器から、１１ｍｍＨｇの一定の予備負荷圧で左心房に潅流液を供給した。潅流液は、自発脈動心臓からコンプライアンス室（１ｍｌの空気を含む）および大動脈流出路に排出させた。後負荷圧は、８０ｍｍＨｇの静水圧に設定した。
【０１０８】
すべての作動心臓は、カルシウム（２．５ｍｍｏｌ／Ｌ）、グルコース（５．５ｍｍｏｌ／Ｌ）、３％牛血清アルブミン（脂肪酸非含有、シグマ社（Ｓｉｇｍａ））を含むクレブス−ヘンセライト溶液（Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ）でパルミテート（０．４ｍｍｏｌ／Ｌ）と共に潅流した。潅流液は再循環し、ｐＨは、９５％Ｏ２および５％ＣＯ２を含む混合物で泡立てることによって７．４に調整した。自発脈動心臓をすべての潅流において使用し、心拍数および大動脈圧を、大動脈流出路に接続したバイオパックシステム社（Ｂｉｏｐａｃ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．）の血圧変換器で測定した。心拍出量および大動脈流量は、予備負荷圧および後負荷圧路において、トランソニック（Ｔｒａｎｓｏｎｉｃ）Ｔ２０６超音波流量プローブでそれぞれ測定した。冠動脈流量は、心拍出量と大動脈流量との差として計算した。
【０１０９】
グルコース酸化の測定：
グルコース酸化は、心臓を［１４Ｃ］グルコースで潅流することによって測定した。全心筋３Ｈ２Ｏ産生および１４ＣＯ２産生は、６０分好気性期間から１０分間隔で決定した。グルコース酸化速度は、前述以前した記載通り１４ＣＯ２産生の定量測定で決定した。解糖およびグルコース酸化の間の不均衡により、虚血性心臓の好気的再潅流中の高水準の脂肪酸の有害な作用を説明できる（Ｌｏｐａｓｃｈｕｋ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．１９９３年；２６４：１３５〜４４）。
【０１１０】
グルコース酸化の結果：
図１に示すように、ＤＣＡ（正対照）は、対照に比べて、グルコース酸化速度の有意な増加を示した（２４２２±１４０対１５８０±１８３、それぞれｐ＝０．００１）。同様に、Ｐ５Ｐは、対照に比べて、グルコース酸化速度の有意な増加を示すことができた（２２５３±２３０対１５８０±１８３、それぞれｐ＝０．０４５）。
【０１１１】
脂肪酸酸化を減少し、グルコース酸化を増加する治療薬は、何ら不都合な血行動態作用を伴うことなく、安定狭心症または不安定狭心症のいずれの患者にとっても明らかな臨床的利益をもたらすことが示されている（Ｗｏｌｆｆ  ｅｔ  ａｌ．、「Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｈｅａｒｔ  ｄｉｓｅａｓｅ：Ｔｈｅ  ｃｌｉｎｉｃｉａｎｓ’ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ」、Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗ、２００２年、７：１８７〜２０３）。脂肪酸酸化の部分阻害剤を用いた臨床治験では、基質酸化の変化が抗狭心症作用を有することが示されている。脂肪酸酸化からグルコース酸化への変化によって、糖新生が減少し、心仕事量が改善されている（Ｒｕｐｐ  ｅｔ  ａｌ．、「Ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｐａｒｔｉａｌ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ａｎｇｉｎａ  ｐｅｃｔｏｒｉｓ  ａｎｄ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ．」、Ｈｅｒｚ  １００１  １１月；２７（７）：６２１〜３６）。臨床治験により、単独またはＣａ＋２チャンネル拮抗薬もしくはβアドレナリン作動性受容体拮抗薬との併用で、グルコース酸化を増加させる作用剤が、運動誘発狭心症（不安定狭心症）の症状を低減させることも示された（Ｗ．Ｃ．Ｓｔａｎｌｅｙ、「Ｐａｒｔｉａｌ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｓｔａｂｌｅ  ａｎｇｉｎａ．」、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎｓ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  ｄｒｕｇｓ、２００２年５月；１１（５）：６１５〜６２９）。
【０１１２】
Ｐ５Ｐは、作動心臓においてグルコース酸化の速度を増加させるので、安定狭心症および不安定狭心症の両方に有益な効果を有するものと思われる。
本発明の実施形態は上で記載されたが、本発明はそれらに限定されるものではなく、それらが特許請求の範囲および記載された発明の精神、本質および範囲から逸脱しない限り、多くの変更および変形は、本発明の一部を形成するものであることは当業者にとって明らかである。
【図面の簡単な説明】
【０１１３】
【図１】生理食塩水、ＤＣＡおよびＰ５Ｐで処理したラットの心臓におけるグルコース酸化速度を例示する図である。
【図１】
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【国際調査報告】
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