(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、ｎ及びｐは本明細書で開示する）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩（「２−ピリミジニルピペラジン化合物」）；２−ピリミジニルピペラジン化合物の有効量を含有する薬剤組成物；及び動物における病状、例えば疼痛、尿失禁、嗜癖障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、不安、てんかん、卒中、発作、掻痒状態、精神病、認識障害、記憶障害、限定脳機能、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、痴呆、網膜症、筋けいれん、偏頭痛、嘔吐、ジスキネジー又はうつ病を防止又は治療するための方法であって、２−ピリミジニルピペラジン化合物の有効量をその必要のある動物に投与することを含む前記方法、を提供する。
2006506354.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006506354.tif 000199
（式中：
Ａは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−又は−Ｃ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−であり；
ｎは０から３までの範囲の整数であり；
各Ｒ１は独立して、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＮＯ２、−ＯＨ又は−ＣＮであり；
Ａが−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−又は−Ｃ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−であるとき、Ｒ２は、それぞれ非置換であるか、又は１若しくはそれ以上のＲ４基によって置換された−フェニル、−ナフチル又は−（Ｃ１４）アリールであり、あるいは、Ａが−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｓ）−であるとき、Ｒ２は、
（ｉ）−Ｈ以外はそれぞれ非置換であるか、又は１若しくはそれ以上のＲ５基によって置換された、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルケニル、−（３〜７員）複素環又は−（７〜１０員）ビシクロ複素環であるか、又は
（ｉｉ）それぞれ非置換であるか、又は１若しくはそれ以上のＲ４基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ１４）アリール又は−（５〜１０員）ヘテロアリールであり；
ｐは０から２までの範囲の整数であり；
各Ｒ３は独立して−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は−ＣＨ２ＯＨであり；
各Ｒ４は独立して−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、−フェニル、−(Ｃ３−Ｃ５)複素環、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＨ＝ＮＲ６、−ＮＲ６ＯＨ、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６であり；
各Ｒ５は独立して−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＨ＝ＮＲ６、−ＮＲ６ＯＨ、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６であり；
各Ｒ６は独立して−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、−フェニル、−(Ｃ３−Ｃ５)複素環、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２又は−ＣＨ２（ハロ）であり；
各ハロは独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉである。）
の化合物及びその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
ｐが０又は１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが−ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａが−Ｃ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ａが−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、それぞれ非置換であるか、又は１若しくはそれ以上のＲ５基によって置換された、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルケニル、−（３〜７員）複素環又は−（７〜１０員）ビシクロ複素環である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、それぞれ非置換であるか、又は１若しくはそれ以上のＲ４基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ１４）アリール又は−（５〜１０員）ヘテロアリールである、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が−フェニルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
前記フェニルがＲ４基によって４位で置換されている、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａが−Ｃ（Ｓ）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、それぞれ非置換であるか、又は１若しくはそれ以上のＲ５基によって置換された、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルケニル、−（３〜７員）複素環又は−（７〜１０員）ビシクロ複素環である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、それぞれ非置換であるか、又は１若しくはそれ以上のＲ４基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ１４）アリール又は−（５〜１０員）ヘテロアリールである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が−フェニルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
前記フェニルがＲ４基によって４位で置換されている、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
式（Ｉａ）：
【化２】
2006506354.tif 000200
（式中：
Ｒ１及びＲ１’は独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＮＯ２、−ＯＨ又は−ＣＮである）
の化合物及びその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１７】
Ｒ１及びＲ１’が独立して−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は−ハロである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ａが−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ａが−Ｃ（Ｓ）−である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
Ａが−ＣＨ２−である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２１】
Ａが−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２２】
Ａが−Ｃ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ１’が−Ｃｌである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ１’が−ＯＣＨ３である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１及びＲ１’が−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１及びＲ１’が−ＣＨ３である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の有効量、及び薬学的に許容し得る担体又は賦形剤を含む、組成物。
【請求項２８】
請求項１６に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の有効量、及び薬学的に許容し得る担体又は賦形剤を含む、組成物。
【請求項２９】
疼痛を治療する方法であって、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の有効量をその必要のある動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項３０】
前記動物に別の治療剤の有効量を投与することをさらに含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
疼痛を治療する方法であって、請求項１６に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の有効量をその必要のある動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項３２】
前記動物に別の治療剤の有効量を投与することをさらに含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
嗜癖障害を治療する方法であって、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の有効量をその必要のある動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項３４】
前記動物に別の治療剤の有効量を投与することをさらに含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
嗜癖障害を治療する方法であって、請求項１６に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の有効量をその必要のある動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項３６】
前記動物に別の治療剤の有効量を投与することをさらに含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
パーキンソン病を治療する方法であって、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の有効量をその必要のある動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項３８】
前記動物に別の治療剤の有効量を投与することをさらに含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
パーキンソン病を治療する方法であって、請求項１６に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の有効量をその必要のある動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項４０】
前記動物に別の治療剤の有効量を投与することをさらに含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
不安を治療する方法であって、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の有効量をその必要のある動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項４２】
前記動物に別の治療剤の有効量を投与することをさらに含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
不安を治療する方法であって、請求項１６に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の有効量をその必要のある動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項４４】
前記動物に別の治療剤の有効量を投与することをさらに含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
統合失調症を治療する方法であって、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の有効量をその必要のある動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項４６】
前記動物に別の治療剤の有効量を投与することをさらに含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
統合失調症を治療する方法であって、請求項１６に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の有効量をその必要のある動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項４８】
前記動物に別の治療剤の有効量を投与することをさらに含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
細胞内におけるｍＧｌｕＲ５レセプター機能を阻害する方法であって、ｍＧｌｕＲ５を発現できる細胞に請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の有効量を接触させることを含む、前記方法。
【請求項５０】
前記細胞に別の治療剤の有効量を接触させることをさらに含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
細胞内におけるｍＧｌｕＲ５レセプター機能を阻害する方法であって、ｍＧｌｕＲ５を発現できる細胞に請求項１６に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の有効量を接触させることを含む、前記方法。
【請求項５２】
前記細胞に別の治療剤の有効量を接触させることをさらに含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
組成物を調製する方法であって、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と薬学的許容し得る担体又は賦形剤とを混合することを含む、前記方法。
【請求項５４】
請求項２７に記載の組成物を含有するキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１．発明の分野
本発明は、２−ピリミジニルピペラジン化合物、２−ピリミジニルピペラジン化合物の有効量を含む組成物、及び２−ピリミジニルピペラジン化合物の有効量をその必要のある動物に投与することを含む、疼痛、尿失禁（ＵＩ）、嗜癖障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、不安、てんかん、卒中、発作、掻痒状態、精神病、認識障害、記憶障害、限定脳機能、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、痴呆、網膜症、筋けいれん、偏頭痛、嘔吐、ジスキネジー又はうつ病を防止又は治療するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２．発明の背景
疼痛は、患者が医学的アドバイスや治療を求める最も一般的な症候である。疼痛は急性又は慢性でありうる。急性疼痛は通例、自己限定性であるが、慢性疼痛は３ヶ月以上持続し、患者の性格、ライフスタイル、機能的能力及び生活の質全体に著しい変化を引き起こす可能性がある（K.M.Foley, Pain,in Cecil Textbook of Medicine 100-107(J.C.Bennett and F.Plum eds.,20th ed.1996)）。
【０００３】
その上、慢性疼痛は、侵害受容性又は神経原性のどちらかとして分類できる。侵害受容性疼痛は、組織損傷誘発性疼痛及び炎症性疼痛例えば関節炎に関連する疼痛を含む。神経原性疼痛は、末梢又は中枢神経系への損傷によって発生し、迷入体性感覚処理によって維持される。グループＩ  ｍＧｌｕＲ（ｍＧｌｕＲ１及びｍＧｌｕＲ５）（M.E.Fundytus,CNS Drugs 15:29-58(2001)）、並びにバニロイドレセプター（ＶＲ１）（V.Di Marzo et al., Current Opinion in Neurobiology 12:372-379(2002)）の両方での疼痛処理への活性に関して、大規模な一連の証拠がある。ｍＧｌｕＲ１又はｍＧｌｕＲ５を抑制することは、ラットの神経原性疼痛が減衰されたｍＧｌｕＲ１又はｍＧｌｕＲ５のどちらかに対して選択性である抗体を用いたインビボ治療によって示されるように、疼痛を減少させる（M.E.Fundytus et al., NeuroReport9:731-735(1998)）。ｍＧｌｕＲ１のアンチセンスオリゴヌクレオチドノックダウンが神経原性及び炎症性疼痛の両方を軽減することも示されている（M.E.Fundytus et al., Brit. J. of Pharmacol. 132:354-367(2001);M.E.Fundytus et al., Pharmacol.,Biochem. & Behavior 73:401-410(2002)）。インビボ動物モデルにおける小型分子アンタゴニスト形は、例えばK.Walker et al., Neuropharmacology 40:1-9(2000)及びA.Dogrul et al., Neuroscience Let. 292:115-118(2000)）に開示されている。
【０００４】
侵害受容性疼痛は伝統的に、非オピオイド鎮痛剤、例えばアセチルサリチル酸、コリンマグネシウムトリサリチレート、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルシナル及びナプロキセン；又はモルヒネ、ヒドロモルヒネ、メタドン、レボルファノール、フェンタニル、オキシコドン及びオキシモルホンなどを含む、オピオイド鎮痛剤を投与することによって管理されてきた。同上。治療が困難なことがある神経原性疼痛はまた、上に挙げた治療に加えて、抗てんかん薬（例えばガバペンチン、カルバマゼピン、バルプロ酸、トピラメート、フェニトイン）、ＮＭＤＡアンタゴニスト（例えばケタミン、デキストロメトルファン）、局所リドカイン（ヘルペス後神経痛用）及び三環系抗うつ薬（例えばフルオキセチン、セルトラリン及びアミトリプチリン）を用いて治療されてきた。
【０００５】
ＵＩは、一般に膀胱排尿筋の不安定性によって引き起こされる、制御不能な排尿である。ＵＩは、一般に医療施設及び共同体の両方において、あらゆる年齢及び身体健康レベルの人々に影響を及ぼす。生理的膀胱収縮は大部分は、膀胱平滑筋の神経節後ムスカリン性レセプター部位のアセチルコリン誘発性刺激から生じる。ＵＩの治療は、膀胱排尿筋活動亢進を制御するのに役立つ、膀胱弛緩特性を持つ薬剤の投与を含む。例えば、抗コリン作用薬、例えばプロパンテリンブロミド及びグリコピルロレート（glycopyrrolate）、並びに平滑筋弛緩薬の併用、例えばラセミオキシブチニンとジシクロミン又は抗コリン作用薬との併用は、ＵＩを治療するために使用されてきた（例えばA. J. Wein, Urol.Clin.N.Am.22:557-577(1995);Levin et al., J. Urol. 128:396-398(1982);Cooke et al., S. Afr. Med. J. 63:3(1983);R. K. Mirakhur et al., Anaesthesia 38:1195-1204(1983)を参照）。しかしながら、これらの薬剤は、無抑制膀胱収縮を持つ患者すべてに有効なわけではない。
【０００６】
しかしながらＵＩの既存の市販薬治療はいずれも、ＵＩ患者の全クラスで完全な成功を達成していないし、著しく有害な副作用なしで行われた治療もなかった。例えば従来の抗ＵＩ薬の抗コリン作用活性に関連する眠気、口渇、便秘、かすみ目、頭痛、頻脈及び心不整脈が頻繁に発生し、患者の適応性に悪影響を及ぼす可能性がある。なお多くの患者における望ましくない抗コリン作用性効果の優勢にもかかわらず、抗コリン作用薬は、ＵＩを持つ患者に現在処方されている。The Merck Manual of Medical Information 631-634(R.Berkow ed., 1997)。
【０００７】
ある薬学的薬剤が中毒を治療するために投与されてきた。Ｍａｙｅｒらの米国特許第５，５５６，８３８号は、耐性又は退薬症状の出現を防止するための、中毒性物質と同時投与される非毒性ＮＭＤＡ阻害剤の使用について述べている。Ｒｏｓｅらの米国特許第５，５７４，０５２号は、物質の薬理的効果を部分的に阻害するための、アンタゴニストとの中毒性物質の同時投与について述べている。Ｍｅｎｄｅｌｓｏｎらの米国特許第５，０７５，３４１号は、コカイン及びアヘン剤中毒を治療するための、アヘン剤アゴニスト／アンタゴニストの使用について述べている。Ｄｏｗｎｓへの米国特許第５，２３２，９３４号は、中毒を治療するための３−フェノキシピリジンの投与について述べている。Ｉｍｐｅｒａｔｏらの米国特許第５，０３９，６８０号及び第５，１９８，４５９号は、化学物質中毒を治療するために、セロトニンアンタゴニストを使用することについて述べている。Ｎｅｓｔｌｅｒらの米国特許第５，５５６，８３７号は、常習者の挙動変化に相関する神経の適応変化を阻害又は反転させる、ＢＤＮＦ又はＮＴ−４成長因子を注入することについて述べている。Ｓａｇａｎの米国特許第５，７６２，９２５号は、オピオイド不耐性の発生を阻止するために、カプセル化副腎髄質細胞を動物中枢神経系にインプラントすることについて述べている。Ｂｅｅｒらの米国特許第６，２０４，２８４号は、薬剤中毒から生じる退薬症候群の防止又は緩和での使用のための、及び化学薬品依存症の治療のための、ラセミ（±）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンについて述べている。グルタメート放出は、オピオイド退薬の間に向上する（K.Jhamandas et al.,J.Neurosience 16:2758-2766(1996)）。最近の証拠は、オピオイド耐性及び依存性におけるグループＩ  ｍＧｌｕＲの役割を示唆している。オピオイドとｍＧｌｕＲとの相互作用は、グループＩ  ｍＧｌｕＲのアンタゴニストがオピオイド依存性ラットの退薬症状を著しく軽減させたことが示されたときに証明された（M.E.Fundytus et al.,Brit.J.Pharmacol.113:1215-1220(1994)）。さらに最近の結果は、ｍＧｌｕＲ１のアンチセンスオリゴヌクレオチドノックダウンがプロテインキナーゼＣ活性を低下させることを示し（M.E.Fundytus et al., Brit.J.Pharmacol.132:354-367(2001)）、それはオピオイド耐性及び依存性の発現に関連している（M.E.Fundytus,CNS Drugs 15:29-58,(2001)も参照）。ごく最近、ｍＧｌｕＲ１のアンチセンスオリゴヌクレオチドノックダウンがオピオイド耐性の発現を軽減することが示された（R.N.Sharif et al.,Brit.J.Pharmacol.136:865-872(2002)）。また、ｍＧｌｕＲ５レセプターの選択的アンタゴニストが、インビボで抗依存性活性を及ぼすことが示された（C.Chiamｆｆulera et al.,Nature Neuroscience 4:873-874(2001)）。
【０００８】
パーキンソン病は、治療なしでは、硬直した運動不能状態に進行し、患者は自立することができない。吸引性肺炎又は肺塞栓を含む、不動の合併症から、死が頻繁に起こる。パーキンソン病の治療に一般に使用される薬剤は、カルビドパ／レボドパ、ペルゴリド、ブロモクリプチン、セレギリン、アマンタジン及びトリヘキシフェニジルヒドロクロライドを含む。しかしながら、パーキンソン病の治療に有用であり、改良された治療特性を有する薬剤への要求が残存している。
【０００９】
現在、ベンゾジアゼピンは、全般性不安障害用で最も一般に使用される抗不安剤である。しかしながらベンゾジアゼピンは、特に高齢者において認知及び熟達運動機能の障害を生じさせるリスクを抱えており、錯乱、せん妄(delerium)、及び骨折を伴う転倒を引き起こすことがある。鎮痛剤も不安を治療するために一般に処方される。アザピロン、例えばブスピロンも中程度の不安に使用される。しかしながらアザピロンは、パニック発作を伴う重度の不安の治療にはあまり有用でない。ｍＧｌｕＲ５レセプターのアンタゴニストは、インビボ動物モデルにおいて抗不安及び抗うつ活性を及ぼすことが示されている（E. Tatarczynska et al., Br. J. Pharmacol. 132 (7):1423-1430 (2001)及びP. J. M. Will et al., Trends in Pharmacological Sciences (7):331-37 (2001)）。
【００１０】
発作及びてんかんを治療するための薬剤の例は、カルバマゼピン、エトスクシミド、ガバペンチン、ラモトリジン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、バルプロ酸、トリメタジオン、ベンゾジアゼピン、γ−ビニルGABA、アセタゾールアミド及びフェルバメートを含む。しかしながら抗発作薬は、副作用例えば眠気；活動亢進；幻覚；集中力の欠如；中枢及び末梢神経系中毒例えば眼振、失調症、複視及びめまい；歯肉増殖症；胃腸障害例えば悪心、嘔吐、上腹部痛及び食欲不振症；内分泌効果例えば抗利尿ホルモンの抑制、高血糖、糖尿、骨軟化症；並びに過敏症例えば猩紅熱様発疹、麻疹状発疹、スティーブンス−ジョンソン症候群、全身性紅斑性狼瘡及び肝臓壊死；並びに血液反応例えば赤血球形成不全、顆粒球減少、血小板減少、再生不良性貧血及び巨赤芽球性貧血などを持つことがある。The Merck Manual of Medical Information 345-350(R. Berkow ed.,1997)。
【００１１】
卒中の症状は、脳の影響を受けた部分によって変わる。症状は、腕又は脚又は体の片側の感覚喪失又は異常感覚、腕又は脚又は体の片側の虚弱又は麻痺、視覚又は聴覚の部分喪失、複視、めまい、不明瞭な発音、適切な言葉を考え付くこと又はそれを言うことの困難、体の部分の認識不能、異常な運動、膀胱制御の喪失、不均衡、転倒及び失神を含む。症状は永続することもあり、昏睡又は昏迷に関連付けられることもある。卒中を治療するための薬剤の例は、抗凝血剤例えばヘパリン、血栓を破壊する薬剤例えばストレプトキナーゼ又は組織プラスミノゲン活性化因子、及び膨張を低減する薬剤例えばマンニトール及びコルチコステロイドを含む。The Merck Manual of Medical Information 352-355 (R. Berkow ed.,1997)。
【００１２】
掻痒は、掻爬を促進する不快な感覚である。従来、掻痒は、紫外線Ｂ又はＰＵＶＡを用いた光療法によって、又は治療剤例えばナルトレクソン、ナルメフェン、ダナゾール及び三環系抗うつ薬によって治療される。
【００１３】
代謝調節型グルタメートレセプター５の選択的アンタゴニスト（「ｍＧｌｕＲ５」）は、インビボ動物モデルにおいて鎮痛作用を及ぼすことが示されている(K. Walker et al., Neuropharmacology 40: 1-9 (2000) and A. Dogrul et al., Neuroscience Let., 292 (2): 115-118 (2000))。
【００１４】
ｍＧｌｕＲ５レセプターの選択的アンタゴニストが、インビボで抗パーキンソン活性を及ぼすことも示されている(K. J. Ossowska et al., Neuropharmacology 41 (4): 413-20 (2001) and P. J. M. Will et al., Trends in Pharmacological Sciences 22 (7) : 331-37 (2001))。
【００１５】
ｍＧｌｕＲ５レセプターの選択的アンタゴニストが、インビボで抗依存性活性を及ぼすことも示されている(C. Chiamulera et al., Nature Neuroscience 4 (9): 873-74 (2001))。
【００１６】
Rohne-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc.による国際公開公報第99/37304号は、因子Ｘａを阻害するために有効なオキソアザ複素環化合物を開示している。
【００１７】
しかしながら、当業界においては、疼痛、ＵＩ、嗜癖障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、不安、てんかん、卒中、発作、掻痒状態、精神病、認知障害、記憶障害、限定脳機能、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、痴呆、網膜症、筋けいれん、偏頭痛、嘔吐、ジスキネジー又はうつ病を治療又は防止するために有用な新薬に関して、明確な必要性が残されている。
【００１８】
本出願の２節におけるいずれの参考文献の引用も、そのような参考文献が本出願に対する先行技術であることの容認として解釈すべきではない。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１９】
３．発明の要約
本発明は式（Ｉ）：
【化３】
2006506354.tif 000003
の化合物及びその薬学的に許容し得る塩を含み、式中：
Ａは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−又は−Ｃ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−であり；
ｎは０から３までの範囲の整数であり；
各Ｒ１は独立して、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＮＯ２、−ＯＨ又は−ＣＮであり；
Ａが−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−又は−Ｃ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−であるとき、Ｒ２は、それぞれ非置換であるか、又は１若しくはそれ以上のＲ４基によって置換された−フェニル、−ナフチル又は−（Ｃ１４）アリールであり、あるいは、Ａが−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｓ）−であるとき、Ｒ２は、
（ｉ）−Ｈ以外はそれぞれ非置換であるか、又は１若しくはそれ以上のＲ５基によって置換された、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルケニル、−（３〜７員）複素環又は−（７〜１０員）ビシクロ複素環であるか、又は
（ｉｉ）それぞれ非置換であるか、又は１若しくはそれ以上のＲ４基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ１４）アリール又は−（５〜１０員）ヘテロアリールであり；
ｐは０から２までの範囲の整数であり；
各Ｒ３は独立して−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は−ＣＨ２ＯＨであり；
各Ｒ４は独立して−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、−フェニル、−(Ｃ３−Ｃ５)複素環、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＨ＝ＮＲ６、−ＮＲ６ＯＨ、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６であり；
各Ｒ５は独立して−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＨ＝ＮＲ６、−ＮＲ６ＯＨ、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６であり；
各Ｒ６は独立して−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、−フェニル、−(Ｃ３−Ｃ５)複素環、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２又は−ＣＨ２（ハロ）であり；
各ハロは独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉである。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る（「２−ピリミジニルピペラジン化合物」）は、動物における疼痛、ＵＩ、嗜癖障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、不安、てんかん、卒中、発作、掻痒状態、精神病、認識障害、記憶障害、限定脳機能、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、痴呆、網膜症、筋けいれん、偏頭痛、嘔吐、ジスキネジー又はうつ病（各々が「状態」である）を防止又は治療するために有用である。
【００２１】
本発明はまた、２−ピリミジニルピペラジン化合物の有効量及び薬学的に許容し得る担体又は賦形剤を含む組成物に関する。組成物は、動物における病状を治療又は防止するために有用である。
【００２２】
本発明はさらに、それらを必要とする動物に２−ピリミジニルピペラジン化合物の有効量を投与することを含む、病状を治療する方法に関する。
【００２３】
本発明はさらに、それらを必要とする動物に２−ピリミジニルピペラジン化合物の有効量を投与することを含む、病状を防止する方法に関する。
【００２４】
本発明はなおさらに、細胞中のｍＧｌｕＲ５機能を阻害するための方法であって、ｍＧｌｕＲ５を発現することができる細胞に２−ピリミジニルピペラジン化合物の有効量を接触させることを含む方法に関する。
【００２５】
本発明はなおさらに、細胞中のｍＧｌｕＲ１機能を阻害するための方法であって、ｍＧｌｕＲ１を発現することができる細胞に２−ピリミジニルピペラジン化合物の有効量を接触させることを含む方法に関する。
【００２６】
本発明はなおさらに、２−ピリミジニルピペラジン化合物及び薬学的に許容し得る担体又は賦形剤を混合するステップを含む、組成物を調製するための方法に関する。
【００２７】
本発明はなおさらに、２−ピリミジニルピペラジン化合物の有効量を含有する容器を含むキットに関する。当該キットはさらに、２−ピリミジニルピペラジン化合物を使用して上記の病状を治療するための印刷された説明書を含んでいてもよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
本出願は、その全体が参照として本明細書に組み込まれている、２００２年９月２４日に提出された米国仮出願第６０／４１３，１９３号、及び２００３年３月１９日に提出された米国仮出願第６０／４５６，０４２号の利益を請求する。
本発明は、本発明の非制限的な実施形態を例示するものである、以下の詳細な説明及び具体例を参照することによって、より十分に理解することができる。
４．発明の詳細な説明
４．１  式（Ｉ）のピリミジニルピペラジン化合物
【００２９】
上述したように、本発明は式（Ｉ）：
【化４】
2006506354.tif 000004
の２−ピリミジニルピペラジン化合物及びその薬学的に許容し得る塩を含み、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、ｎ及びｐは、上で定義されている。
【００３０】
当該２−ピリミジニルピペラジン化合物において、Ｒ１基は、存在する場合、ピリミジニル環の４、５又は６位の炭素原子において置換可能である。１つの実施形態において、ｎは１であり、Ｒ１はピリミジニル環の４位で置換される。別の実施形態において、ｎは１であり、Ｒ１はピリミジニル環の５位で置換される。別の実施形態において、ｎは１であり、Ｒ１はピリミジニル環の６位で置換される。
【００３１】
別の実施形態において、ｐは０又は１である。
別の実施形態において、ｎは０であり、ｐは０である。
別の実施形態において、Ａは−Ｃ（Ｏ）−である。
別の実施形態において、Ａは−Ｃ（Ｓ）−である。
別の実施形態において、Ａは−ＣＨ２−である。
別の実施形態において、Ａは−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−である。
別の実施形態において、Ａは−Ｃ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−である。
【００３２】
別の実施形態において、Ａが−Ｃ（Ｏ）−であるとき、Ｒ２は、それぞれ非置換であるか、又は１若しくはそれ以上のＲ５基によって置換された、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルケニル、−（３〜７員）複素環又は−（７〜１０員）ビシクロ複素環である。
【００３３】
別の実施形態において、Ａが−Ｃ（Ｏ）−であるとき、Ｒ２は、それぞれ非置換であるか、又は１若しくはそれ以上のＲ４基によって置換された−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ１４）アリール又は−（５〜１０員）ヘテロアリールである。
【００３４】
別の実施形態において、Ａが−Ｃ（Ｏ）−であるとき、Ｒ２は非置換の−フェニルである。
【００３５】
別の実施形態において、Ａが−Ｃ（Ｏ）−であるとき、Ｒ２は、１又はそれ以上のＲ４基によって置換された−フェニルである。
【００３６】
別の実施形態において、Ａが−Ｃ（Ｏ）−であるとき、Ｒ２は、Ｒ４基によって４位で置換された−フェニルである。
【００３７】
別の実施形態において、Ａが−Ｃ（Ｏ）−であるとき、Ｒ２は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基によって４位で置換された−フェニルである。
【００３８】
別の実施形態において、Ａが−Ｃ（Ｓ）−であるとき、Ｒ２は、それぞれ非置換であるか、又は１若しくはそれ以上のＲ５基によって置換された、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルケニル、−（３〜７員）複素環又は−（７〜１０員）ビシクロ複素環である。
【００３９】
別の実施形態において、Ａが−Ｃ（Ｓ）−であるとき、Ｒ２は、それぞれ非置換であるか、又は１若しくはそれ以上のＲ４基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ１４）アリール又は−（５〜１０員）ヘテロアリールである。
【００４０】
別の実施形態において、Ａが−Ｃ（Ｓ）−であるとき、Ｒ２は非置換の−フェニルである。
別の実施形態において、Ａが−Ｃ（Ｓ）−であるとき、Ｒ２は、１又はそれ以上のＲ４基によって置換された−フェニルである。
【００４１】
別の実施形態において、Ａが−Ｃ（Ｓ）−であるとき、Ｒ２は、Ｒ４基によって４位で置換された−フェニルである。
【００４２】
別の実施形態において、Ａが−Ｃ（Ｓ）−であるとき、Ｒ２は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基によって４位で置換された−フェニルである。
【００４３】
別の実施形態において、Ａが−ＣＨ２−であるとき、Ｒ２は、それぞれ非置換であるか、又は１若しくはそれ以上のＲ４基によって置換された、−フェニル、−ナフチル又は−（Ｃ１４）アリールである。
【００４４】
別の実施形態において、Ａが−ＣＨ２−であるとき、Ｒ２は非置換の−フェニルである。
別の実施形態において、Ａが−ＣＨ２−であるとき、Ｒ２は、１又はそれ以上のＲ４基によって置換された−フェニルである。
【００４５】
別の実施形態において、Ａが−ＣＨ２−であるとき、Ｒ２は、Ｒ４基によって４位で置換された−フェニルである。
【００４６】
別の実施形態において、Ａが−ＣＨ２−であるとき、Ｒ２は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基によって４位で置換された−フェニルである。
【００４７】
別の実施形態において、Ａが−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−であるとき、Ｒ２は、それぞれ非置換であるか、又は１若しくはそれ以上のＲ４基によって置換された、−フェニル、−ナフチル又は−（Ｃ１４）アリールである。
【００４８】
別の実施形態において、Ａが−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−であるとき、Ｒ２は非置換の−フェニルである。
別の実施形態において、Ａが−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−であるとき、Ｒ２は、１又はそれ以上のＲ４基によって置換された−フェニルである。
【００４９】
別の実施形態において、Ａが−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−であるとき、Ｒ２は、Ｒ４基によって４位で置換された−フェニルである。
【００５０】
別の実施形態において、Ａが−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−であるとき、Ｒ２は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基によって４位で置換された−フェニルである。
【００５１】
別の実施形態において、Ａが−Ｃ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−であるとき、Ｒ２は、それぞれ非置換であるか、又は１若しくはそれ以上のＲ４基によって置換された、−フェニル、−ナフチル又は−（Ｃ１４）アリールである。
【００５２】
別の実施形態において、Ａが−Ｃ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−であるとき、Ｒ２は非置換の−フェニルである。
【００５３】
別の実施形態において、Ａが−Ｃ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−であるとき、Ｒ２は、１又はそれ以上のＲ４基によって置換された−フェニルである。
【００５４】
別の実施形態において、Ａが−Ｃ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−であるとき、Ｒ２は、Ｒ４基によって４位で置換された−フェニルである。
【００５５】
別の実施形態において、Ａが−Ｃ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−であるとき、Ｒ２は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基によって４位で置換された−フェニルである。
【００５６】
別の実施形態において、Ａは−Ｃ（Ｏ）−であり；ｎは１であり；Ｒ１はピリミジニル環の４位で置換され、−ＣＨ３、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＮＯ２、−ＯＨ又は−ＣＮであり；Ｒ２は、
（ｉ）−Ｈ以外はそれぞれ非置換であるか、又は１若しくはそれ以上のＲ５基によって置換された、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルケニル、−（３〜７員）複素環又は−（７〜１０員）ビシクロ複素環であるか、又は
（ｉｉ）それぞれ非置換であるか、又は１若しくはそれ以上のＲ４基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ１４）アリール又は−（５〜１０員）ヘテロアリールであり；
ｐは０である。
【００５７】
別の実施形態において、Ａは−Ｃ（Ｏ）−であり；ｎは１であり；Ｒ１はピリミジニル環の４位で置換され、−ＣＨ３、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＮＯ２、−ＯＨ又は−ＣＮであり；Ｒ２は、
（ｉ）それぞれ非置換であるか、又は１若しくはそれ以上のＲ５基によって置換された、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル又は−（３〜７員）複素環であるか、又は
（ｉｉ）それぞれ非置換であるか、又は１若しくはそれ以上のＲ４基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ１４）アリール又は−（５〜１０員）ヘテロアリールであり；
ｐは０である。
【００５８】
別の実施形態において、Ａは−Ｃ（Ｏ）−であり；ｎは１であり；Ｒ１はピリミジニル環の４位で置換され、−ＣＨ３、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＮＯ２、−ＯＨ又は−ＣＮであり；Ｒ２は、
（ｉ）−Ｈ以外はそれぞれ非置換であるか、又は１若しくはそれ以上のＲ５基によって置換された、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルケニル、−（３〜７員）複素環又は−（７〜１０員）ビシクロ複素環であるか、又は
（ｉｉ）それぞれ非置換であるか、又は１若しくはそれ以上のＲ４基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ１４）アリール又は−（５〜１０員）ヘテロアリールであり；
ｐは１であり；Ｒ３は−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は−ＣＨ２ＯＨであり、ピリミジニル環に結合したピペラジノ窒素原子に隣接した炭素原子に結合される。
【００５９】
別の実施形態において、Ａは−Ｃ（Ｏ）−であり；ｎは１であり；Ｒ１はピリミジニル環の４位で置換され、−ＣＨ３、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＮＯ２、−ＯＨ又は−ＣＮであり；Ｒ２は、
（ｉ）−Ｈ以外はそれぞれ非置換であるか、又は１若しくはそれ以上のＲ５基によって置換された、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルケニル、−（３〜７員）複素環又は−（７〜１０員）ビシクロ複素環であるか、又は
（ｉｉ）それぞれ非置換であるか、又は１若しくはそれ以上のＲ４基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ１４）アリール又は−（５〜１０員）ヘテロアリールであり；
ｐは１であり；Ｒ３は−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は−ＣＨ２ＯＨであり、Ａ基に結合したピペラジノ窒素原子に隣接した炭素原子に結合される。
【００６０】
別の実施形態において、Ａは−Ｃ（Ｏ）−であり；ｎは１であり；Ｒ１はピリミジニル環の４位で置換され、−ＣＨ３、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＮＯ２、−ＯＨ又は−ＣＮであり；Ｒ２は、
（ｉ）それぞれ非置換であるか、又は１若しくはそれ以上のＲ５基によって置換された、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル又は−（３〜７員）複素環であるか、又は
（ｉｉ）それぞれ非置換であるか、又は１若しくはそれ以上のＲ４基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ１４）アリール又は−（５〜１０員）ヘテロアリールであり；
ｐは１であり；Ｒ３は−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は−ＣＨ２ＯＨであり、ピリミジニル環に結合したピペラジノ窒素原子に隣接した炭素原子に結合される。
【００６１】
別の実施形態において、Ａは−Ｃ（Ｏ）−であり；ｎは１であり；Ｒ１はピリミジニル環の４位で置換され、−ＣＨ３、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＮＯ２、−ＯＨ又は−ＣＮであり；Ｒ２は、
（ｉ）それぞれ非置換であるか、又は１若しくはそれ以上のＲ５基によって置換された、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル又は−（３〜７員）複素環であるか、又は
（ｉｉ）それぞれ非置換であるか、又は１若しくはそれ以上のＲ４基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ１４）アリール又は−（５〜１０員）ヘテロアリールであり；
ｐは１であり；Ｒ３は−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は−ＣＨ２ＯＨであり、Ａ基に結合したピペラジノ窒素原子に隣接した炭素原子に結合される。
【００６２】
別の実施形態において、Ａは−Ｃ（Ｏ）−であり；ｎは１であり；Ｒ１はピリミジニル環の４位で置換され、−ＣＨ３、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＮＯ２、−ＯＨ又は−ＣＮであり；Ｒ２は、それぞれ非置換であるか、又は１若しくはそれ以上のＲ４基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ１４）アリール又は−（５〜１０員）ヘテロアリールであり；ｐは１であり；Ｒ３は、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は−ＣＨ２ＯＨであり、ピリミジニル環に結合したピペラジノ窒素原子に隣接した炭素原子に結合される。
【００６３】
別の実施形態において、Ａは−Ｃ（Ｏ）−であり；ｎは１であり；Ｒ１はピリミジニル環の４位で置換され、−ＣＨ３、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＮＯ２、−ＯＨ又は−ＣＮであり；Ｒ２は、それぞれ非置換であるか、又は１若しくはそれ以上のＲ４基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ１４）アリール又は−（５〜１０員）ヘテロアリールであり；ｐは１であり；Ｒ３は、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は−ＣＨ２ＯＨであり、Ａ基に結合したピペラジノ窒素原子に隣接した炭素原子に結合される。
【００６４】
別の実施形態において、Ａは−Ｃ（Ｓ）−であり；ｎは１であり；Ｒ１はピリミジニル環の４位で置換され、−ＣＨ３、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＮＯ２、−ＯＨ又は−ＣＮであり；Ｒ２は、
（ｉ）−Ｈ以外はそれぞれ非置換であるか、又は１若しくはそれ以上のＲ５基によって置換された、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルケニル、−（３〜７員）複素環又は−（７〜１０員）ビシクロ複素環であるか、又は
（ｉｉ）それぞれ非置換であるか、又は１若しくはそれ以上のＲ４基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ１４）アリール又は−（５〜１０員）ヘテロアリールであり；
ｐは０である。
【００６５】
別の実施形態において、Ａは−Ｃ（Ｓ）−であり；ｎは１であり；Ｒ１はピリミジニル環の４位で置換され、−ＣＨ３、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＮＯ２、−ＯＨ又は−ＣＮであり；Ｒ２は、
（ｉ）それぞれ非置換であるか、又は１若しくはそれ以上のＲ５基によって置換された、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル又は−（３〜７員）複素環であるか、又は
（ｉｉ）それぞれ非置換であるか、又は１若しくはそれ以上のＲ４基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ１４）アリール又は−（５〜１０員）ヘテロアリールであり；
ｐは０である。
【００６６】
別の実施形態において、Ａは−Ｃ（Ｓ）−であり；ｎは１であり；Ｒ１はピリミジニル環の４位で置換され、−ＣＨ３、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＮＯ２、−ＯＨ又は−ＣＮであり；Ｒ２は、
（ｉ）−Ｈ以外はそれぞれ非置換であるか、又は１若しくはそれ以上のＲ５基によって置換された、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルケニル、−（３〜７員）複素環又は−（７〜１０員）ビシクロ複素環であるか、又は
（ｉｉ）それぞれ非置換であるか、又は１若しくはそれ以上のＲ４基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ１４）アリール又は−（５〜１０員）ヘテロアリールであり；
ｐは１であり；Ｒ３は−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は−ＣＨ２ＯＨであり、ピリミジニル環に結合したピペラジノ窒素原子に隣接した炭素原子に結合される。
【００６７】
別の実施形態において、Ａは−Ｃ（Ｓ）−であり；ｎは１であり；Ｒ１はピリミジニル環の４位で置換され、−ＣＨ３、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＮＯ２、−ＯＨ又は−ＣＮであり；Ｒ２は、
（ｉ）−Ｈ以外はそれぞれ非置換であるか、又は１若しくはそれ以上のＲ５基によって置換された、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルケニル、−（３〜７員）複素環又は−（７〜１０員）ビシクロ複素環であるか、又は
（ｉｉ）それぞれ非置換であるか、又は１若しくはそれ以上のＲ４基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ１４）アリール又は−（５〜１０員）ヘテロアリールであり；
ｐは１であり；Ｒ３は−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は−ＣＨ２ＯＨであり、Ａ基に結合したピペラジノ窒素原子に隣接した炭素原子に結合される。
【００６８】
別の実施形態において、Ａは−Ｃ（Ｓ）−であり；ｎは１であり；Ｒ１はピリミジニル環の４位で置換され、−ＣＨ３、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＮＯ２、−ＯＨ又は−ＣＮであり；Ｒ２は、
（ｉ）それぞれ非置換であるか、又は１若しくはそれ以上のＲ５基によって置換された、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル又は−（３〜７員）複素環であるか、又は
（ｉｉ）それぞれ非置換であるか、又は１若しくはそれ以上のＲ４基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ１４）アリール又は−（５〜１０員）ヘテロアリールであり；
ｐは１であり；Ｒ３は−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は−ＣＨ２ＯＨであり、ピリミジニル環に結合したピペラジノ窒素原子に隣接した炭素原子に結合される。
【００６９】
別の実施形態において、Ａは−Ｃ（Ｓ）−であり；ｎは１であり；Ｒ１はピリミジニル環の４位で置換され、−ＣＨ３、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＮＯ２、−ＯＨ又は−ＣＮであり；Ｒ２は、
（ｉ）それぞれ非置換であるか、又は１若しくはそれ以上のＲ５基によって置換された、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル又は−（３〜７員）複素環であるか、又は
（ｉｉ）それぞれ非置換であるか、又は１若しくはそれ以上のＲ４基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ１４）アリール又は−（５〜１０員）ヘテロアリールであり；
ｐは１であり；Ｒ３は−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は−ＣＨ２ＯＨであり、Ａ基に結合したピペラジノ窒素原子に隣接した炭素原子に結合される。
【００７０】
別の実施形態において、Ａは−Ｃ（Ｓ）−であり；ｎは１であり；Ｒ１はピリミジニル環の４位で置換され、−ＣＨ３、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＮＯ２、−ＯＨ又は−ＣＮであり；Ｒ２は、それぞれ非置換であるか、又は１若しくはそれ以上のＲ４基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ１４）アリール又は−（５〜１０員）ヘテロアリールであり；ｐは１であり；Ｒ３は、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は−ＣＨ２ＯＨであり、ピリミジニル環に結合したピペラジノ窒素原子に隣接した炭素原子に結合される。
【００７１】
別の実施形態において、Ａは−Ｃ（Ｓ）−であり；ｎは１であり；Ｒ１はピリミジニル環の４位で置換され、−ＣＨ３、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＮＯ２、−ＯＨ又は−ＣＮであり；Ｒ２は、それぞれ非置換であるか、又は１若しくはそれ以上のＲ４基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ１４）アリール又は−（５〜１０員）ヘテロアリールであり；ｐは１であり；Ｒ３は、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は−ＣＨ２ＯＨであり、Ａ基に結合したピペラジノ窒素原子に隣接した炭素原子に結合される。
【００７２】
別の実施形態において、Ａは−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−又は−Ｃ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−であり；ｎは１であり；Ｒ１はピリミジニル環の４位で置換され、−ＣＨ３、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＮＯ２、−ＯＨ又は−ＣＮであり；Ｒ２は、それぞれ非置換であるか、又は１若しくはそれ以上のＲ４基によって置換された、−フェニル、−ナフチル又は−（Ｃ１４）アリールであり；ｐは０である。
【００７３】
別の実施形態において、Ａは−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−又は−Ｃ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−であり；ｎは１であり；Ｒ１はピリミジニル環の４位で置換され、−ＣＨ３、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＮＯ２、−ＯＨ又は−ＣＮであり；Ｒ２は、それぞれ非置換であるか、又は１若しくはそれ以上のＲ４基によって置換された、−フェニル、−ナフチル又は−（Ｃ１４）アリールであり；ｐは０である。
【００７４】
別の実施形態において、Ａは−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−又は−Ｃ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−であり；ｎは１であり；；Ｒ１はピリミジニル環の４位で置換され、−ＣＨ３、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＮＯ２、−ＯＨ又は−ＣＮであり；Ｒ２は、それぞれ非置換であるか、又は１若しくはそれ以上のＲ４基によって置換された、−フェニル、−ナフチル又は−（Ｃ１４）アリールであり；ｐは１であり；Ｒ３は、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は−ＣＨ２ＯＨであり、ピリミジニル環に結合したピペラジノ窒素原子に隣接した炭素原子に結合される。
【００７５】
別の実施形態において、Ａは−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−又は−Ｃ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−であり；ｎは１であり；Ｒ１はピリミジニル環の４位で置換され、−ＣＨ３、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＮＯ２、−ＯＨ又は−ＣＮであり；Ｒ２は、それぞれ非置換であるか、又は１若しくはそれ以上のＲ４基によって置換された、−フェニル、−ナフチル又は−（Ｃ１４）アリールであり；ｐは１であり；Ｒ３は、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は−ＣＨ２ＯＨであり、Ａ基に結合したピペラジノ窒素原子に隣接した炭素原子に結合される。
【００７６】
別の実施形態において、Ａは−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−又は−Ｃ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−であり；ｎは１であり；Ｒ１はピリミジニル環の４位で置換され、−ＣＨ３、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＮＯ２、−ＯＨ又は−ＣＮであり；Ｒ２は、それぞれ非置換であるか、又は１若しくはそれ以上のＲ４基によって置換された、−フェニル、−ナフチル又は−（Ｃ１４）アリールであり；ｐは１であり；Ｒ３は、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は−ＣＨ２ＯＨであり、ピリミジニル環に結合したピペラジノ窒素原子に隣接した炭素原子に結合される。
【００７７】
別の実施形態において、Ａは−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−又は−Ｃ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−であり；ｎは１であり；Ｒ１はピリミジニル環の４位で置換され、−ＣＨ３、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＮＯ２、−ＯＨ又は−ＣＮであり；Ｒ２は、それぞれ非置換であるか、又は１若しくはそれ以上のＲ４基によって置換された、−フェニル、−ナフチル又は−（Ｃ１４）アリールであり；ｐは１であり；Ｒ３は、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は−ＣＨ２ＯＨであり、Ａ基に結合したピペラジノ窒素原子に隣接した炭素原子に結合される。
【００７８】
別の実施形態において、Ａは−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−又は−Ｃ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−であり；ｎは１であり；Ｒ１はピリミジニル環の４位で置換され、−ＣＨ３、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＮＯ２、−ＯＨ又は−ＣＮであり；Ｒ２は、それぞれ非置換であるか、又は１若しくはそれ以上のＲ４基によって置換された、−フェニル、−ナフチル又は−（Ｃ１４）アリールであり；ｐは１であり；Ｒ３は、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は−ＣＨ２ＯＨであり、ピリミジニル環に結合したピペラジノ窒素原子に隣接した炭素原子に結合される。
【００７９】
別の実施形態において、Ａは−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−又は−Ｃ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−であり；ｎは１であり；Ｒ１はピリミジニル環の４位で置換され、−ＣＨ３、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＮＯ２、−ＯＨ又は−ＣＮであり；Ｒ２は、それぞれ非置換であるか、又は１若しくはそれ以上のＲ４基によって置換された、−フェニル、−ナフチル又は−（Ｃ１４）アリールであり；ｐは１であり；Ｒ３は、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は−ＣＨ２ＯＨであり、Ａ基に結合したピペラジノ窒素原子に隣接した炭素原子に結合される。
【００８０】
別の実施形態において、Ａは−ＣＨ２−であり；ｎは１であり；Ｒ１はピリミジニル環の４位で置換され、−ＣＨ３、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＮＯ２、−ＯＨ又は−ＣＮであり；Ｒ２は、それぞれ非置換であるか、又は１若しくはそれ以上のＲ４基によって置換された、−フェニル、−ナフチル又は−（Ｃ１４）アリールであり；ｐは０である。
【００８１】
別の実施形態において、Ａは−ＣＨ２−であり；ｎは１であり；Ｒ１はピリミジニル環の４位で置換され、−ＣＨ３、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＮＯ２、−ＯＨ又は−ＣＮであり；Ｒ２は、それぞれ非置換であるか、又は１若しくはそれ以上のＲ４基によって置換された、−フェニル、−ナフチル又は−（Ｃ１４）アリールであり；ｐは０である。
【００８２】
別の実施形態において、Ａは−ＣＨ２−であり；ｎは１であり；Ｒ１はピリミジニル環の４位で置換され、−ＣＨ３、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＮＯ２、−ＯＨ又は−ＣＮであり；Ｒ２は、それぞれ非置換であるか、又は１若しくはそれ以上のＲ４基によって置換された、−フェニル、−ナフチル又は−（Ｃ１４）アリールであり；ｐは１であり；Ｒ３は、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は−ＣＨ２ＯＨであり、ピリミジニル環に結合したピペラジノ窒素原子に隣接した炭素原子に結合される。
【００８３】
別の実施形態において、Ａは−ＣＨ２−であり；ｎは１であり；Ｒ１はピリミジニル環の４位で置換され、−ＣＨ３、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＮＯ２、−ＯＨ又は−ＣＮであり；Ｒ２は、それぞれ非置換であるか、又は１若しくはそれ以上のＲ４基によって置換された、−フェニル、−ナフチル又は−（Ｃ１４）アリールであり；ｐは１であり；Ｒ３は、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は−ＣＨ２ＯＨであり、Ａ基に結合したピペラジノ窒素原子に隣接した炭素原子に結合される。
【００８４】
別の実施形態において、Ａは−ＣＨ２−であり；ｎは１であり；Ｒ１はピリミジニル環の４位で置換され、−ＣＨ３、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＮＯ２、−ＯＨ又は−ＣＮであり；Ｒ２は、それぞれ非置換であるか、又は１若しくはそれ以上のＲ４基によって置換された、−フェニル、−ナフチル又は−（Ｃ１４）アリールであり；ｐは１であり；Ｒ３は、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は−ＣＨ２ＯＨであり、ピリミジニル環に結合したピペラジノ窒素原子に隣接した炭素原子に結合される。
【００８５】
別の実施形態において、Ａは−ＣＨ２−であり；ｎは１であり；Ｒ１はピリミジニル環の４位で置換され、−ＣＨ３、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＮＯ２、−ＯＨ又は−ＣＮであり；Ｒ２は、それぞれ非置換であるか、又は１若しくはそれ以上のＲ４基によって置換された、−フェニル、−ナフチル又は−（Ｃ１４）アリールであり；ｐは１であり；Ｒ３は、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は−ＣＨ２ＯＨであり、Ａ基に結合したピペラジノ窒素原子に隣接した炭素原子に結合される。
【００８６】
別の実施形態において、Ａは−ＣＨ２−であり；ｎは１であり；Ｒ１はピリミジニル環の４位で置換され、−ＣＨ３、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＮＯ２、−ＯＨ又は−ＣＮであり；Ｒ２は、それぞれ非置換であるか、又は１若しくはそれ以上のＲ４基によって置換された、−フェニル、−ナフチル又は−（Ｃ１４）アリールであり；ｐは１であり；Ｒ３は、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は−ＣＨ２ＯＨであり、ピリミジニル環に結合したピペラジノ窒素原子に隣接した炭素原子に結合される。
【００８７】
別の実施形態において、Ａは−ＣＨ２−であり；ｎは１であり；Ｒ１はピリミジニル環の４位で置換され、−ＣＨ３、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＮＯ２、−ＯＨ又は−ＣＮであり；Ｒ２は、それぞれ非置換であるか、又は１若しくはそれ以上のＲ４基によって置換された、−フェニル、−ナフチル又は−（Ｃ１４）アリールであり；ｐは１であり；Ｒ３は、−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は−ＣＨ２ＯＨであり、Ａ基に結合したピペラジノ窒素原子に隣接した炭素原子に結合される。
４．２  式（Ｉａ）のピリミジニルピペラジン化合物
【００８８】
別の実施形態において、式（Ｉ）の２−ピリミジニルピペラジン化合物は式（Ｉａ）：
【化５】
2006506354.tif 000005
及びその薬学的に許容し得る塩を有し、式中：
Ａは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−又は−Ｃ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−であり；
Ｒ１及びＲ１’は独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＮＯ２、−ＯＨ又は−ＣＮであり；
Ａが−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−又は−Ｃ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−であるとき、Ｒ２は、それぞれ非置換であるか、又は１若しくはそれ以上のＲ４基によって置換された−フェニル、−ナフチル又は−（Ｃ１４）アリールであり、あるいは、Ａが−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｓ）−であるとき、Ｒ２は、
（ｉ）−Ｈ以外はそれぞれ非置換であるか、又は１若しくはそれ以上のＲ５基によって置換された、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルケニル、−（３〜７員）複素環又は−（７〜１０員）ビシクロ複素環であるか、又は
（ｉｉ）それぞれ非置換であるか、又は１若しくはそれ以上のＲ４基によって置換された、−フェニル、−ナフチル、−（Ｃ１４）アリール又は−（５〜１０員）ヘテロアリールであり；
ｐは０から２までの範囲の整数であり；
各Ｒ３は独立して−ＯＨ、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は−ＣＨ２ＯＨであり；
各Ｒ４は独立して−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、−フェニル、−(Ｃ３−Ｃ５)複素環、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＨ＝ＮＲ６、−ＮＲ６ＯＨ、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６であり；
各Ｒ５は独立して−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＨ＝ＮＲ６、−ＮＲ６ＯＨ、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６であり；
各Ｒ６は独立して−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、−フェニル、−(Ｃ３−Ｃ５)複素環、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２又は−ＣＨ２（ハロ）であり；
各ハロは独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉである。
【００８９】
１つの実施形態において、ｐは０又は１である。
別の実施形態において、Ｒ１及びＲ１’は−Ｈである。
別の実施形態において、Ｒ１及びＲ１’は−ＣＨ３である。
別の実施形態において、Ｒ１は−ＯＣＨ３であり、Ｒ１’は−ＣＨ３である。
別の実施形態において、Ｒ１は−ハロであり、Ｒ１’は−ＣＨ３である。
別の実施形態においてＲ１は−Ｃｌであり、Ｒ１’は−ＣＨ３である。
【００９０】
別の実施形態において、Ａは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は−ＣＨ３、−ＯＣＨ３又は−ハロであり；Ｒ１’は−Ｈ又はＣＨ３であり；Ｒ２は、それぞれ非置換であるか、又は１若しくはそれ以上のＲ４基によって置換された、−フェニル又は−ピリジルであり；Ｒ３は−Ｈ、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＯＨであり、Ａ基に結合されたピペラジノ窒素原子に隣接する炭素原子に結合される。
【００９１】
別の実施形態において、Ａは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は−ＣＨ３、−ＯＣＨ３又は−Ｃｌであり；Ｒ１’は−Ｈ又はＣＨ３であり；Ｒ２は、それぞれ非置換であるか、又は１若しくはそれ以上のＲ４基によって置換された、−フェニル又は−ピリジルであり；Ｒ３は−Ｈ、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＯＨであり、Ａ基に結合されたピペラジノ窒素原子に隣接する炭素原子に結合される。
【００９２】
別の実施形態において、Ａは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は−ＣＨ３、−ＯＣＨ３又は−ハロであり；Ｒ１’は−Ｈ又は−ＣＨ３であり；Ｒ２は、それぞれ非置換であるか、又は−ハロ及び−ＯＣＨ３から選択された１若しくはそれ以上のＲ４基によって置換された、−フェニル又は−ピリジルであり；Ｒ３は−Ｈ、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＯＨであり、Ａ基に結合されたピペラジノ窒素原子に隣接する炭素原子に結合される。
【００９３】
別の実施形態において、Ａは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は−ＣＨ３、−ＯＣＨ３又は−Ｃｌであり；Ｒ１’は−Ｈ又は−ＣＨ３であり；Ｒ２は、それぞれ非置換であるか、又は−Ｆ及び−ＯＣＨ３から選択された１若しくはそれ以上のＲ４基によって置換された、−フェニル又は−ピリジルであり；Ｒ３は−Ｈ、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＯＨであり、Ａ基に結合されたピペラジノ窒素原子に隣接する炭素原子に結合される。
【００９４】
別の実施形態において、Ａは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は−ＣＨ３、−ＯＣＨ３又は−Ｃｌであり；Ｒ１’は−Ｈ又は−ＣＨ３であり；Ｒ２は、非置換であるか、又は（−Ｃ≡Ｃ−Ａ−）へのその結合点に対してパラであり、−Ｆ又は−ＯＣＨ３から選択された１つのＲ４基によって置換されたフェニルであり；Ｒ３は−Ｈ、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＯＨであり、Ａ基に結合されたピペラジノ窒素原子に隣接する炭素原子に結合される。
【００９５】
別の実施形態において、Ａは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は−ＣＨ３、−ＯＣＨ３又は−Ｃｌであり；Ｒ１’は−Ｈ又は−ＣＨ３であり；Ｒ２は、非置換であるか、又は２−ピリジルの５位で−Ｆ又は−ＯＣＨ３から選択された１つのＲ４基によって置換された、２−ピルジルであり；Ｒ３は−Ｈ、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＯＨであり、Ａ基に結合されたピペラジノ窒素原子に隣接する炭素原子に結合される。
【００９６】
別の実施形態において、Ａは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は−ＣＨ３、−ＯＣＨ３又は−Ｃｌであり；Ｒ１’は−Ｈ又は−ＣＨ３であり；Ｒ２は、非置換であるか、又は３−ピリジルの６位で−Ｆ又は−ＯＣＨ３から選択された１つのＲ４基によって置換された、３−ピルジルであり；Ｒ３は−Ｈ、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＯＨであり、Ａ基に結合されたピペラジノ窒素原子に隣接する炭素原子に結合される。
【００９７】
２−ピリミジニルピペラジン化合物において、各Ｒ３基は、存在する場合、ピペラジノ環のいずれの炭素上でもよい。１つの実施形態において、当該２−ピリミジニルピペラジン化合物はＲ３基を１つのみ有し、そのＲ３基は、ピリミジニル基に結合したピペラジノ窒素原子に隣接する炭素原子に結合している。別の実施形態において、当該２−ピリミジニルピペラジン化合物はＲ３基を１つのみ有し、そのＲ３基は、Ａ基に結合したピペラジノ窒素原子に隣接する炭素原子に結合している。
【００９８】
別の実施形態において、ピペラジノ環の１つの原子上に２つのＲ３基がある。別の実施形態において、Ｒ３基がピリミジニル基に結合したピペラジノ窒素原子に隣接する炭素原子に結合しており、別のＲ３基は、Ａ基に結合したピペラジノ窒素原子に隣接する炭素原子に結合している。
【００９９】
別の実施形態において、２−ピリミジニルピペラジン化合物は、ピリミジニル基に結合したピペラジノ窒素原子に隣接する異なる炭素原子にそれぞれ結合した、２つのＲ３基を有する。別の実施形態において、２−ピリミジニルピペラジン化合物は、Ａ基に結合したピペラジノ窒素原子に隣接する異なる炭素原子にそれぞれ結合した、２つのＲ３基を有する。
【０１００】
１つの実施形態において、２−ピリミジニルピペラジン化合物は１つ又は２つのＲ３基を有し、Ｒ３基が結合した炭素原子は（Ｒ）配置にある。別の実施形態において、２−ピリミジニルピペラジン化合物は１つ又は２つのＲ３基を有し、Ｒ３基が結合した炭素原子は（Ｓ）配置にある。別の実施形態において、２−ピリミジニルピペラジン化合物は１つ又は２つのＲ３基を有し、Ｒ３基が結合した炭素原子の少なくとも１つが（Ｒ）配置にある。別の実施形態において、２−ピリミジニルピペラジン化合物は１つ又は２つのＲ３基を有し、Ｒ３基が結合した炭素原子の少なくとも１つが（Ｓ）配置にある。
【０１０１】
別の実施形態において、２−ピリミジニルピペラジン化合物は１つ又は２つのＲ３基を有し、Ｒ３基はピリミジニル基に結合したピペラジノ窒素原子に隣接する炭素原子に結合し、Ｒ３基が結合した炭素原子は（Ｒ）配置にある。別の実施形態において、２−ピリミジニルピペラジン化合物は１つ又は２つのＲ３基を有し、Ｒ３基はピリミジニル基に結合したピペラジノ窒素原子に隣接する炭素原子に結合し、Ｒ３基が結合した炭素原子は（Ｒ）配置にあり、Ｒ３は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。別の実施形態において、２−ピリミジニルピペラジン化合物は１つ又は２つのＲ３基を有し、Ｒ３基はピリミジニル基に結合したピペラジノ窒素原子に隣接する炭素原子に結合し、Ｒ３基が結合した炭素原子は（Ｒ）配置にあり、Ｒ３は−ＣＨ３である。別の実施形態において、２−ピリミジニルピペラジン化合物は１つ又は２つのＲ３基を有し、Ｒ３基はピリミジニル基に結合したピペラジノ窒素原子に隣接する炭素原子に結合し、Ｒ３基が結合した炭素原子は（Ｒ）配置にあり、Ｒ３は−ＣＨ２ＯＨである。別の実施形態において、２−ピリミジニルピペラジン化合物は１つ又は２つのＲ３基を有し、Ｒ３基はピリミジニル基に結合したピペラジノ窒素原子に隣接する炭素原子に結合し、Ｒ３基が結合した炭素原子は（Ｒ）配置にあり、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０１０２】
別の実施形態において、２−ピリミジニルピペラジン化合物は１つ又は２つのＲ３基を有し、Ｒ３基はＡ基に結合したピペラジノ窒素原子に隣接する炭素原子に結合し、Ｒ３基が結合した炭素原子は（Ｒ）配置にある。別の実施形態において、２−ピリミジニルピペラジン化合物は１つ又は２つのＲ３基を有し、Ｒ３基はＡ基に結合したピペラジノ窒素原子に隣接する炭素原子に結合し、Ｒ３基が結合した炭素原子は（Ｒ）配置にあり、Ｒ３は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。別の実施形態において、２−ピリミジニルピペラジン化合物は１つ又は２つのＲ３基を有し、Ｒ３基はＡ基に結合したピペラジノ窒素原子に隣接する炭素原子に結合し、Ｒ３基が結合した炭素原子は（Ｒ）配置にあり、Ｒ３は−ＣＨ３である。別の実施形態において、２−ピリミジニルピペラジン化合物は１つ又は２つのＲ３基を有し、Ｒ３基はＡ基に結合したピペラジノ窒素原子に隣接する炭素原子に結合し、Ｒ３基が結合した炭素原子は（Ｒ）配置にあり、Ｒ３は−ＣＨ２ＯＨである。別の実施形態において、２−ピリミジニルピペラジン化合物は１つ又は２つのＲ３基を有し、Ｒ３基はＡ基に結合したピペラジノ窒素原子に隣接する炭素原子に結合し、Ｒ３基が結合した炭素原子は（Ｒ）配置にあり、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０１０３】
別の実施形態において、２−ピリミジニルピペラジン化合物は１つ又は２つのＲ３基を有し、Ｒ３基はピリミジニル基に結合したピペラジノ窒素原子に隣接する炭素原子に結合し、Ｒ３基が結合した炭素原子は（Ｓ）配置にある。別の実施形態において、２−ピリミジニルピペラジン化合物は１つ又は２つのＲ３基を有し、Ｒ３基はピリミジニル基に結合したピペラジノ窒素原子に隣接する炭素原子に結合し、Ｒ３基が結合した炭素原子は（Ｓ）配置にあり、Ｒ３は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。別の実施形態において、２−ピリミジニルピペラジン化合物は１つ又は２つのＲ３基を有し、Ｒ３基はピリミジニル基に結合したピペラジノ窒素原子に隣接する炭素原子に結合し、Ｒ３基が結合した炭素原子は（Ｓ）配置にあり、Ｒ３は−ＣＨ３である。別の実施形態において、２−ピリミジニルピペラジン化合物は１つ又は２つのＲ３基を有し、Ｒ３基はピリミジニル基に結合したピペラジノ窒素原子に隣接する炭素原子に結合し、Ｒ３基が結合した炭素原子は（Ｓ）配置にあり、Ｒ３は−ＣＨ２ＯＨである。別の実施形態において、２−ピリミジニルピペラジン化合物は１つ又は２つのＲ３基を有し、Ｒ３基はピリミジニル基に結合したピペラジノ窒素原子に隣接する炭素原子に結合し、Ｒ３基が結合した炭素原子は（Ｓ）配置にあり、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０１０４】
別の実施形態において、２−ピリミジニルピペラジン化合物は１つ又は２つのＲ３基を有し、Ｒ３基はＡ基に結合したピペラジノ窒素原子に隣接する炭素原子に結合し、Ｒ３基が結合した炭素原子は（Ｓ）配置にある。別の実施形態において、２−ピリミジニルピペラジン化合物は１つ又は２つのＲ３基を有し、Ｒ３基はＡ基に結合したピペラジノ窒素原子に隣接する炭素原子に結合し、Ｒ３基が結合した炭素原子は（Ｓ）配置にあり、Ｒ３は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。別の実施形態において、２−ピリミジニルピペラジン化合物は１つ又は２つのＲ３基を有し、Ｒ３基はＡ基に結合したピペラジノ窒素原子に隣接する炭素原子に結合し、Ｒ３基が結合した炭素原子は（Ｓ）配置にあり、Ｒ３は−ＣＨ３である。別の実施形態において、２−ピリミジニルピペラジン化合物は１つ又は２つのＲ３基を有し、Ｒ３基はＡ基に結合したピペラジノ窒素原子に隣接する炭素原子に結合し、Ｒ３基が結合した炭素原子は（Ｓ）配置にあり、Ｒ３は−ＣＨ２ＯＨである。別の実施形態において、２−ピリミジニルピペラジン化合物は１つ又は２つのＲ３基を有し、Ｒ３基はＡ基に結合したピペラジノ窒素原子に隣接する炭素原子に結合し、Ｒ３基が結合した炭素原子は（Ｓ）配置にあり、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０１０５】
別の実施形態において、２−ピリミジニルピペラジン化合物はＲ３基を１つのみ有し、Ｒ３基はピリミジニル基に結合したピペラジノ窒素原子に隣接する炭素原子に結合し、Ｒ３基が結合した炭素原子は（Ｒ）配置にある。別の実施形態において、２−ピリミジニルピペラジン化合物はＲ３基を１つのみ有し、Ｒ３基はピリミジニル基に結合したピペラジノ窒素原子に隣接する炭素原子に結合し、Ｒ３基が結合した炭素原子は（Ｒ）配置にあり、Ｒ３は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。別の実施形態において、２−ピリミジニルピペラジン化合物はＲ３基を１つのみ有し、Ｒ３基はピリミジニル基に結合したピペラジノ窒素原子に隣接する炭素原子に結合し、Ｒ３基が結合した炭素原子は（Ｒ）配置にあり、Ｒ３は−ＣＨ３である。別の実施形態において、２−ピリミジニルピペラジン化合物はＲ３基を１つのみ有し、Ｒ３基はピリミジニル基に結合したピペラジノ窒素原子に隣接する炭素原子に結合し、Ｒ３基が結合した炭素原子は（Ｒ）配置にあり、Ｒ３は−ＣＨ２ＯＨである。別の実施形態において、２−ピリミジニルピペラジン化合物はＲ３基を１つのみ有し、Ｒ３基はピリミジニル基に結合したピペラジノ窒素原子に隣接する炭素原子に結合し、Ｒ３基が結合した炭素原子は（Ｒ）配置にあり、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０１０６】
別の実施形態において、２−ピリミジニルピペラジン化合物はＲ３基を１つのみ有し、Ｒ３基はＡ基に結合したピペラジノ窒素原子に隣接する炭素原子に結合し、Ｒ３基が結合した炭素原子は（Ｒ）配置にある。別の実施形態において、２−ピリミジニルピペラジン化合物はＲ３基を１つのみ有し、Ｒ３基はＡ基に結合したピペラジノ窒素原子に隣接する炭素原子に結合し、Ｒ３基が結合した炭素原子は（Ｒ）配置にあり、Ｒ３は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。別の実施形態において、２−ピリミジニルピペラジン化合物はＲ３基を１つのみ有し、Ｒ３基はＡ基に結合したピペラジノ窒素原子に隣接する炭素原子に結合し、Ｒ３基が結合した炭素原子は（Ｒ）配置にあり、Ｒ３は−ＣＨ３である。別の実施形態において、２−ピリミジニルピペラジン化合物はＲ３基を１つのみ有し、Ｒ３基はＡ基に結合したピペラジノ窒素原子に隣接する炭素原子に結合し、Ｒ３基が結合した炭素原子は（Ｒ）配置にあり、Ｒ３は−ＣＨ２ＯＨである。別の実施形態において、２−ピリミジニルピペラジン化合物はＲ３基を１つのみ有し、Ｒ３基はＡ基に結合したピペラジノ窒素原子に隣接する炭素原子に結合し、Ｒ３基が結合した炭素原子は（Ｒ）配置にあり、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０１０７】
別の実施形態において、２−ピリミジニルピペラジン化合物はＲ３基を１つのみ有し、Ｒ３基はピリミジニル基に結合したピペラジノ窒素原子に隣接する炭素原子に結合し、Ｒ３基が結合した炭素原子は（Ｓ）配置にある。別の実施形態において、２−ピリミジニルピペラジン化合物はＲ３基を１つのみ有し、Ｒ３基はピリミジニル基に結合したピペラジノ窒素原子に隣接する炭素原子に結合し、Ｒ３基が結合した炭素原子は（Ｓ）配置にあり、Ｒ３は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。別の実施形態において、２−ピリミジニルピペラジン化合物はＲ３基を１つのみ有し、Ｒ３基はピリミジニル基に結合したピペラジノ窒素原子に隣接する炭素原子に結合し、Ｒ３基が結合した炭素原子は（Ｓ）配置にあり、Ｒ３は−ＣＨ３である。別の実施形態において、２−ピリミジニルピペラジン化合物はＲ３基を１つのみ有し、Ｒ３基はピリミジニル基に結合したピペラジノ窒素原子に隣接する炭素原子に結合し、Ｒ３基が結合した炭素原子は（Ｓ）配置にあり、Ｒ３は−ＣＨ２ＯＨである。別の実施形態において、２−ピリミジニルピペラジン化合物はＲ３基を１つのみ有し、Ｒ３基はピリミジニル基に結合したピペラジノ窒素原子に隣接する炭素原子に結合し、Ｒ３基が結合した炭素原子は（Ｓ）配置にあり、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０１０８】
別の実施形態において、２−ピリミジニルピペラジン化合物はＲ３基を１つのみ有し、Ｒ３基はＡ基に結合したピペラジノ窒素原子に隣接する炭素原子に結合し、Ｒ３基が結合した炭素原子は（Ｓ）配置にある。別の実施形態において、２−ピリミジニルピペラジン化合物はＲ３基を１つのみ有し、Ｒ３基はＡ基に結合したピペラジノ窒素原子に隣接する炭素原子に結合し、Ｒ３基が結合した炭素原子は（Ｓ）配置にあり、Ｒ３は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。別の実施形態において、２−ピリミジニルピペラジン化合物はＲ３基を１つのみ有し、Ｒ３基はＡ基に結合したピペラジノ窒素原子に隣接する炭素原子に結合し、Ｒ３基が結合した炭素原子は（Ｓ）配置にあり、Ｒ３は−ＣＨ３である。別の実施形態において、２−ピリミジニルピペラジン化合物はＲ３基を１つのみ有し、Ｒ３基はＡ基に結合したピペラジノ窒素原子に隣接する炭素原子に結合し、Ｒ３基が結合した炭素原子は（Ｓ）配置にあり、Ｒ３は−ＣＨ２ＯＨである。別の実施形態において、２−ピリミジニルピペラジン化合物はＲ３基を１つのみ有し、Ｒ３基はＡ基に結合したピペラジノ窒素原子に隣接する炭素原子に結合し、Ｒ３基が結合した炭素原子は（Ｒ）配置にあり、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０１０９】
好ましい実施形態において、Ｒ３基はＡ基に結合したピペラジノ窒素原子に隣接する炭素原子に結合している。別の好ましい実施形態において、Ｒ３基はＡ基に結合したピペラジノ窒素原子に隣接する炭素原子に結合し、Ｒ３基は−ＣＨ３である。別の好ましい実施形態において、Ｒ３基はＡ基に結合したピペラジノ窒素原子に隣接する炭素原子に結合し、Ｒ３基は−ＣＦ３である。別の好ましい実施形態において、Ｒ３基はＡ基に結合したピペラジノ窒素原子に隣接する炭素原子に結合し、Ｒ３基は−ＣＨ２ＣＨ３である。別の好ましい実施形態において、Ｒ３基はＡ基に結合したピペラジノ窒素原子に隣接する炭素原子に結合し、Ｒ３基が結合した炭素原子は（Ｒ）配置にある。別の好ましい実施形態において、Ｒ３基はＡ基に結合したピペラジノ窒素原子に隣接する炭素原子に結合し、Ｒ３基が結合した炭素原子は（Ｒ）配置にあり、Ｒ３基は−ＣＨ３である。別の好ましい実施形態において、Ｒ３基はＡ基に結合したピペラジノ窒素原子に隣接する炭素原子に結合し、Ｒ３基が結合した炭素原子は（Ｒ）配置にあり、Ｒ３基は−ＣＦ３である。別の好ましい実施形態において、Ｒ３基はＡ基に結合したピペラジノ窒素原子に隣接する炭素原子に結合し、Ｒ３基が結合した炭素原子は（Ｒ）配置にあり、Ｒ３基は−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０１１０】
別の実施形態において、Ａは−Ｃ（Ｏ）−であり；ｎは２であり；Ｒ１はピリミジニル環の４位で置換され、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３又は−ハロであり；他のＲ１（４位で置換されたＲ１と区別するため、以下では便宜上「Ｒ１’」と示す）はピリミジニル環の６位で置換され；Ｒ１’は−Ｈ又は−ＣＨ３であり；Ｒ２は、非置換であるか、又は１若しくはそれ以上のＲ４基によって置換された−フェニル又は−ピリジルであり；Ｒ３は−Ｈ、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＯＨであり、Ａ基に結合したピペラジノ窒素原子に隣接する炭素原子に結合している。
【０１１１】
別の実施形態において、Ａは−Ｃ（Ｏ）−であり；ｎは２であり；Ｒ１はピリミジニル環の４位で置換され、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３又は−Ｃｌであり；Ｒ１’はピリミジニル環の６位で置換され、−Ｈ又は−ＣＨ３であり；Ｒ２は、非置換であるか、又は１若しくはそれ以上のＲ４基によって置換された−フェニル又は−ピリジルであり；Ｒ３は−Ｈ、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＯＨであり、Ａ基に結合したピペラジノ窒素原子に隣接する炭素原子に結合している。
【０１１２】
別の実施形態において、Ａは−Ｃ（Ｏ）−であり；ｎは２であり；Ｒ１はピリミジニル環の４位で置換され、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３又は−ハロであり；Ｒ１’はピリミジニル環の６位で置換され、−Ｈ又は−ＣＨ３であり；Ｒ２は、非置換であるか、又は−ハロ及び−ＯＣＨ３から選択された１若しくはそれ以上のＲ４基によって置換された、−フェニル又は−ピリジルであり；Ｒ３は−Ｈ、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＯＨであり、Ａ基に結合したピペラジノ窒素原子に隣接する炭素原子に結合している。
【０１１３】
別の実施形態において、Ａは−Ｃ（Ｏ）−であり；ｎは２であり；Ｒ１はピリミジニル環の４位で置換され、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３又は−Ｃｌであり；Ｒ１’はピリミジニル環の６位で置換され、−Ｈ又は−ＣＨ３であり；Ｒ２は、非置換であるか、又は−Ｆ及び−ＯＣＨ３から選択された１若しくはそれ以上のＲ４基によって置換された、−フェニル又は−ピリジルであり；Ｒ３は−Ｈ、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＯＨであり、Ａ基に結合したピペラジノ窒素原子に隣接する炭素原子に結合している。
【０１１４】
別の実施形態において、Ａは−Ｃ（Ｏ）−であり；ｎは２であり；Ｒ１はピリミジニル環の４位で置換され、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３又は−Ｃｌであり；Ｒ１’はピリミジニル環の６位で置換され、−Ｈ又は−ＣＨ３であり；Ｒ２は、非置換であるか、又は（−Ｃ≡Ｃ−Ａ−）へのその結合点についてパラであり、−Ｆ又は−ＯＣＨ３から選択された１つのＲ４基によって置換された−フェニルであり；Ｒ３は−Ｈ、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＯＨであり、Ａ基に結合したピペラジノ窒素原子に隣接する炭素原子に結合している。
【０１１５】
別の実施形態において、Ａは−Ｃ（Ｏ）−であり；ｎは２であり；Ｒ１はピリミジニル環の４位で置換され、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３又は−Ｃｌであり；Ｒ１’はピリミジニル環の６位で置換され、−Ｈ又は−ＣＨ３であり；Ｒ２は２−ピリジルであり、非置換であるか、又は２−ピリジルの５位で−Ｆ又は−ＯＣＨ３から選択された１つのＲ４基によって置換され；Ｒ３は−Ｈ、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＯＨであり、Ａ基に結合したピペラジノ窒素原子に隣接する炭素原子に結合している。
【０１１６】
別の実施形態において、Ａは−Ｃ（Ｏ）−であり；ｎは２であり；Ｒ１はピリミジニル環の４位で置換され、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３又は−Ｃｌであり；Ｒ１’はピリミジニル環の６位で置換され、−Ｈ又は−ＣＨ３であり；Ｒ２は３−ピリジルであり、非置換であるか、又は３−ピリジルの６位で−Ｆ又は−ＯＣＨ３から選択された１つのＲ４基によって置換され；Ｒ３は−Ｈ、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＯＨであり、Ａ基に結合したピペラジノ窒素原子に隣接する炭素原子に結合している。
【０１１７】
例示的な２−ピリミジニルピペラジン化合物を以下の表１〜４に示す：
【表１】
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【表２】
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【表３】
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【表４】
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４．３  定義
【０１１８】
本明細書で使用するように、上で使用された用語は以下の意味を持つ：
「−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を持つ飽和直鎖又は飽和分岐非環式炭化水素を意味する。代表的な飽和直鎖−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルは、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル、−ｎ−ヘキシル、−ｎ−ヘプチル、−ｎ−オクチル、−ｎ−ノニル及び−ｎ−デシルを含む。代表的な飽和分岐−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルは、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソ−ブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−イソペンチル、−２−メチルブチル、−３−メチルブチル、−２，２−ジメチルブチル、−２，３−ジメチルブチル、−２−メチルペンチル、−３−メチルペンチル、−４−メチルペンチル、−２−メチルヘキシル、−３−メチルヘキシル、−４−メチルヘキシル、−５−メチルヘキシル、−２，３−ジメチルブチル、−２，３−ジメチルペンチル、−２，４−ジメチルペンチル、−２，３−ジメチルヘキシル、−２，４−ジメチルヘキシル、−２，５−ジメチルヘキシル、−２，２−ジメチルペンチル、−２，２−ジメチルヘキシル、−３，３−ジメチルペンチル、−３，３−ジメチルヘキシル、−４，４−ジメチルヘキシル、−２−エチルペンチル、−３−エチルペンチル、−２−エチルヘキシル、−３−エチルヘキシル、−４−エチルヘキシル、−２−メチル−２−エチルペンチル、−２−メチル−３−エチルペンチル、−２−メチル−４−エチルペンチル、−２−メチル−２−エチルヘキシル、−２−メチル−３−エチルヘキシル、−２−メチル−４−エチルヘキシル、−２，２−ジエチルペンチル、−３，３−ジエチルヘキシル、−２，２−ジエチルヘキシル、−３，３−ジエチルヘキシルなどを含む。
【０１１９】
「−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」は、１〜６個の炭素原子を持つ飽和直鎖又は飽和分岐非環式炭化水素を意味する。代表的な飽和直鎖−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル及び−ｎ−ヘキシルを含む。代表的な飽和分岐−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソ−ブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−イソペンチル、−２−メチルブチル、−３−メチルブチル、−２，２−ジメチルブチル、−２，３−ジメチルブチル、−２−メチルペンチル、−３−メチルペンチル、−４−メチルペンチルなどを含む。
【０１２０】
「−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」は、１〜４個の炭素原子を持つ飽和直鎖又は飽和分岐非環式炭化水素を意味する。代表的な飽和直鎖−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル及び−ｎ−ブチルを含む。代表的な飽和分岐−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチル及び−ｔｅｒｔ−ブチルを含む。
【０１２１】
「−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル」は、１〜３個の炭素原子を持つ飽和直鎖又は飽和分岐非環式炭化水素を意味する。代表的な飽和直鎖−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルは、−メチル、−エチル及び−ｎ−プロピルを含む。代表的な飽和分岐−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルは、−イソプロピルである。
【０１２２】
「−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル」は、２〜１０個の炭素原子を持ち、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖又は分岐非環式炭化水素を意味する。代表的な直鎖又は分岐（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニルは、−ビニル、−アリル、−１−ブテニル、−２−ブテニル、−イソブチレニル、−１−ペンテニル、−２−ペンテニル、−３−メチル−１−ブテニル、−２−メチル−２−ブテニル、−２，３−ジメチル−２−ブテニル、−１−ヘキセニル、−２−ヘキセニル、−３−ヘキセニル、−１−へプテニル、−２−へプテニル、−３−へプテニル、−１−オクテニル、−２−オクテニル、−３−オクテニル、−１−ノネニル、−２−ノネニル、−３−ノネニル、−１−デセニル、−２−デセニル、−３−デセニルなどを含む。
【０１２３】
「−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を持ち、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖又は分岐非環式炭化水素を意味する。代表的な直鎖又は分岐−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルは、−ビニル、−アリル、−１−ブテニル、−２−ブテニル、−イソブチレニル、−１−ペンテニル、−２−ペンテニル、−３−メチル−１−ブテニル、−２−メチル−２−ブテニル、−２，３−ジメチル−２−ブテニル、−１−ヘキセニル、−２−ヘキセニル、−３−ヘキセニルなどを含む。
【０１２４】
「−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル」は、２〜１０個の炭素原子を持ち、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む、直鎖又は分岐非環式炭化水素を意味する。代表的な直鎖又は分岐−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニルは、−アセチレニル、−プロピニル、−１−ブチニル、−２−ブチニル、−１−ペンチニル、−２−ペンチニル、−３−メチル−１−ブチニル、−４−ペンチニル、−１−ヘキシニル、−２−ヘキシニル、−５−ヘキシニル、−１−へプチニル、−２−へプチニル、−６−へプチニル、−１−オクチニル、−２−オクチニル、−７−オクチニル、−１−ノニニル、−２−ノニニル、−８−ノニニル、−１−デシニル、−２−デシニル、−９−デシニルなどを含む。
【０１２５】
「−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル」は、２〜６個の炭素原子を持ち、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む、直鎖又は分岐非環式炭化水素を意味する。代表的な直鎖又は分岐−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルは、−アセチレニル、−プロピニル、−１−ブチニル、−２−ブチニル、−１−ペンチニル、−２−ペンチニル、−３−メチル−１−ブチニル、−４−ペンチニル、−１−ヘキシニル、−２−ヘキシニル、−５−ヘキシニルなどを含む。
【０１２６】
「−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子を持つ飽和環式炭化水素を意味する。代表的な（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−シクロヘプチル、−シクロオクチル、−シクロノニル及び−シクロデシルを含む。
【０１２７】
「−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を持つ飽和環式炭化水素を意味する。代表的な（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルは、−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−シクロヘプチル及びシクロオクチルを含む。
【０１２８】
「−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルキル」は、８〜１４個の炭素原子及び少なくとも１つの飽和環状アルキル環を持つ二環式炭化水素環系を意味する。代表的な−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルキルは、−インダニル、−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、−５，６，７，８−テトラヒドロナフチル、−ペルヒドロナフチルなどを含む。
【０１２９】
「−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルキル」は、８〜１４個の炭素原子及び少なくとも１つの飽和アルキル環を持つ三環式炭化水素環系を意味する。代表的な−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルキルは、−ピレニル、−１，２，３，４−テトラヒドロアントラセニル、−ペルヒドロアントラセニル、−アセアントレネイル、−１，２，３，４−テトラヒドロペナントレニル、−５，６，７，８−テトラヒドロフェナントレニル、−ペルヒドロフェナントレニルなどを含む。
【０１３０】
「−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル」は、環系内に少なくとも１つの炭素−炭素二重結合及び５〜１０個の炭素原子を持つ、環式非芳香族炭化水素を意味する。代表的な（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニルは、−シクロペンテニル、−シクロペンタジエニル、−シクロヘキセニル、−シクロヘキサジエニル、−シクロヘプテニル、−シクロヘプタジエニル、−シクロヘプタトリエニル、−シクロオクテニル、−シクロオクタジエニル、−シクロオクタトリエニル、−シクロオクタテトラエニル、−シクロノネニル、−シクロノナジエニル、−シクロデセニル、−シクロデカジエニルを含む。
【０１３１】
「−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル」は、環系内に少なくとも１つの炭素−炭素二重結合及び５〜８個の炭素原子を持つ、環式非芳香族炭化水素を意味する。代表的な（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニルは、−シクロペンテニル、−シクロペンタジエニル、−シクロヘキセニル、−シクロヘキサジエニル、−シクロヘプテニル、−シクロヘプタジエニル、−シクロヘプタトリエニル、−シクロオクテニル、−シクロオクタジエニル、−シクロオクタトリエニル、−シクロオクタテトラエニルなどを含む。
【０１３２】
「−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルケニル」は、各環内に少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を持ち、かつ８〜１４個の炭素原子を持つ二環式炭化水素環系を意味する。代表的な−（Ｃ８−Ｃ１４）ビシクロアルケニルは、−インデニル、−ペンタレニル、−ナフタレニル、−アズレニル、−ヘプタレニル、−１，２，７，８−テトラヒドロナフタレニルなどを含む。
【０１３３】
「−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルケニル」は、各環内に少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を持ち、かつ８〜１４個の炭素原子を持つ三環式炭化水素環系を意味する。代表的な−（Ｃ８−Ｃ１４）トリシクロアルケニルは、−アントラセニル、−フェナントレニル、−フェナレニル、−アセナフタレニル、−ａｓ−インダセニル、−ｓ−インダセニルなどを含む。
【０１３４】
「−（５〜１０員）ヘテロアリール」は、単環系及び二環系の両方を含む５〜１０員の芳香族複素環を意味し、ここで環の一方又は両方の少なくとも１つの炭素原子が、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択されるヘテロ原子によって置換される。１つの実施形態において、−（５〜１０員）ヘテロアリール環の１つは、少なくとも１つの炭素原子を含有する。別の実施形態において、−（５〜１０員）ヘテロアリール環の両方が少なくとも１つの炭素原子を含有する。代表的な−（５〜１０員）ヘテロアリール環は、ピリジル、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、ピルロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンズオキサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル及びキナゾリニルを含む。
【０１３５】
「−（３〜７員）複素環」又は「−（３〜７員）ヘテロシクロ」は、飽和、不飽和非芳香族、又は芳香族のどれかである、３〜７員の単環式複素環を意味する。３又は４員複素環は、３個までのヘテロ原子を含有することが可能であり、５員複素環は、４個までのヘテロ原子を含有することが可能であり、６員複素環は、６個までのヘテロ原子を含有することが可能であり、７員複素環は、７個までのヘテロ原子を含有することが可能である。各ヘテロ原子は独立して、四級化可能である窒素；酸素；及びスルホキシド及びスルホンを含む硫黄から選択される。当該−（３〜７員）複素環は、いずれかのヘテロ原子又は炭素原子を介して結合可能である。代表的な−（３〜７員）複素環は、ピリジル、フリル、チオフェニル、ピルロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニル、ピルロリジノニル、ピルロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヒダントイニル、バレロラクトアミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリンジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどを含む。
【０１３６】
「−（３〜５員）複素環」又は「−（３〜５員）ヘテロシクロ」は、飽和、不飽和非芳香族、又は芳香族のどれかである、３〜５員の単環式複素環を意味する。３又は４員複素環は、３個までのヘテロ原子を含有することが可能であり、５員複素環は、４個までのヘテロ原子を含有することが可能である。各ヘテロ原子は独立して、四級化可能である窒素；酸素；及びスルホキシド及びスルホンを含む硫黄から選択される。当該−（３〜５員）複素環は、いずれかのヘテロ原子又は炭素原子を介して結合可能である。代表的な−（３〜５員）複素環は、フリル、チオフェニル、ピルロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、トリアジニル、ピルロリジノニル、ピルロリジニル、ヒダントイニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルなどを含む。
【０１３７】
「−（７〜１０員）ビシクロ複素環」又は「−（７〜１０員）ビシクロヘテロシクロ」は、飽和、不飽和非芳香族、又は芳香族のどれかである、７〜１０員の二環式複素環を意味する。−（７〜１０員）ビシクロ複素環は、四級化可能である窒素；酸素；及びスルホキシド及びスルホンを含む硫黄から独立して選択される、１〜４個のヘテロ原子を含有する。当該−（７〜１０員）ビシクロ複素環は、いずれかのヘテロ原子又は炭素原子を介して結合可能である。代表的な−（７〜１０員）ビシクロ複素環は、−キノリニル、−イソキノリニル、−クロモニル、−コウマリニル、−インドリル、−インドリジニル、−ベンゾ［ｂ］フラニル、−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、−インダゾリル、−プリニル、−４Ｈ−キノリジニル、−イソキノリル、−キノリル、−フタラジニル、−ナフチリジニル、−カルバゾリル、−β−カルボリニルなどを含む。
【０１３８】
「−（Ｃ１４）アリール」は、−アントリル又はフェナントリルなどの１４員芳香族炭素環部分を意味する。
【０１３９】
「−ＣＨ２（ハロ）」は、メチル基の水素の１つがハロゲンによって置換されたメチル基を意味する。代表的な−ＣＨ２（ハロ）基は、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒ、及び−ＣＨ２Ｉを含む。
【０１４０】
「−ＣＨ（ハロ）２」は、メチル基の水素の２つがハロゲンによって置換されたメチル基を意味する。代表的な−ＣＨ（ハロ）２基は、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＢｒ２、ＣＨＢｒＣｌ、ＣＨＣｌＩ及び−ＣＨＩ２を含む。
【０１４１】
「−Ｃ（ハロ）３」は、メチル基の水素のそれぞれがハロゲンによって置換されたメチル基を意味する。代表的な−Ｃ（ハロ）３基は、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３及び−ＣＩ３を含む。
【０１４２】
「−ハロゲン」又は「−ハロ」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉを意味する。
「ピリミジニル環」という用語は、
【化６】
2006506354.tif 000182
（式中、Ｒ１及びｎは、２−ピリミジニルピペラジン化合物について上で定義した通りである）を意味する。
【０１４３】
「動物」という用語はこれに限定されるわけではないが、雌牛、サル、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット及びヒトを含む。
【０１４４】
「薬学的に許容し得る塩」という表現は本明細書で使用するように、２−ピリミジニルピペラジン化合物の１つの、酸性及び塩基性官能基、例えば窒素基から形成される塩を含む、２−ピリミジニルピペラジン化合物から調製できるいずれかの薬学的に許容し得る塩である。例示的な塩は、これに限定されるわけではないが、サルフェート、シトレート、アセテート、オキザレート、クロライド、ブロミド、ヨージド、ニトレート、ビサルフェート、ホスフェート、酸ホスフェート、イソニコチネート、ラクテート、サリチレート、酸シトレート、タートレート、オレアート、タンネート、パントテネート、ビタートレート、アスコルベート、スクシナート、マレアート、ゲンチシナート、フマレート、グルコネート、グルクロネート、サッカラート、ホルメート、ベンゾアート、グルタメート、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート及びパモアート（すなわち１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトアート））塩を含む。「薬学的に許容し得る塩」という用語は、また、酸性官能基、例えばカルボン酸官能基を持つ２−ピリミジニルピペラジン化合物、及び薬学的に許容し得る無機又は有機塩基から調製される塩も指す。適切な塩基はこれに限定されるわけではないが、アルカリ金属例えばナトリウム、カリウム及びリチウムのヒドロキシド；アルカリ土類金属例えばカルシウム及びマグネシウムのヒドロキシド；他の金属例えばアルミニウム及び亜鉛のヒドロキシド；アンモニア及び有機アミン、例えば非置換又はヒドロキシ置換モノ−、ジ−又はトリアルキルアミン；ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ−、ビス−又はトリス−（２−ヒドロキシ−低級アルキルアミン）、例えばモノ−、ビス−又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン又はトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ低級アルキル）−アミン、例えばＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン又はトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；及びアミノ酸例えばアルギニン、リジンなどを含む。
【０１４５】
「有効量」という表現は、２−ピリミジニルピペラジン化合物に関連して使用する場合、（ａ）病状の治療又は防止；又は（ｂ）細胞でのｍＧｌｕＲ５またｍＧｌｕＲ１機能の阻害に有効な量を意味する。
【０１４６】
「有効量」という表現は、他の治療剤に関連して使用する場合、当該他の治療剤の治療効果を提供するための量を意味する。
【０１４７】
第一の基が「１又はそれ以上の」第二の基によって「置換される」場合、第一の基の水素原子の１又はそれ以上のそれぞれが、第二の基によって置換される。
【０１４８】
１つの実施形態において、第一の基は３個までの第二の基によって置換される。
別の実施形態において、第一の基は、１つ又は２つの第二の基によって置換される。
別の実施形態において、第一の基は、１つのみの第二の基によって置換される。
「ＵＩ」という用語は、尿失禁を意味する。
「ＡＬＳ」という用語は、筋萎縮性側索硬化症を意味する。
【０１４９】
「治療」及び「治療する」という表現は、病状又はその症状の寛解又は休止を含む。
【０１５０】
１つの実施形態において、治療することは、病状又はその症状の発現の頻度全体を防止、例えば減少させることを含む。
【０１５１】
「防止」及び「防止する」という表現は、病状又はその症状の発症の回避を含む。
４．４  ２−ピリミジニルピペラジン化合物の作成方法
【０１５２】
２−ピリミジニルピペラジン化合物は、従来の有機合成を使用して、及び／又は、以下のスキームに示す次の例示的な方法によって、作成することができる。
【０１５３】
Ａが−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｓ）−である、式（Ｉｂ）の２−ピリミジニルピペラジン化合物は、低温、例えば約０℃〜約−７８℃で、強塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミド（「ＬＤＡ」）の存在下で、場合によりヘキサメチルホスホルアミド（「ＨＭＰＡ」）中で、式Ａの化合物に、ヨウ素原子がｓｐ３炭素原子に結合した（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルヨージド、又は（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニルヨージド若しくは（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニルヨージドを、例えば（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルヨージド反応物のための以下のスキーム１に示すように、反応させることによって調製できる：
【化７】
2006506354.tif 000183
【０１５４】
末端アセチレンをアルキルヨージドとカップリングする代表的な手順は、G. M. Strunz et al., Can. J. Chem. 419-432 (1996)で与えられる。
【０１５５】
Ａが−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｓ）−である、式（Ｉｃ）の２−ピリミジニルピペラジン化合物は、室温、例えば約２５℃で、エチルアセテート（「ＥｔＯＡｃ」）中、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２（ＯＡｃ）２、ＣｕＩ及びトリエチルアミン（「ＴＥＡ」）の存在下で、式Ａの化合物に、アリールヨージド、あるいはヨウ素原子がｓｐ２若しくはｓｐ炭素原子に結合した（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニルヨージド又は（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニルヨージドを、例えばアリールヨージド反応物のための以下のスキーム２に示すように反応させることによって調製できる：
【化８】
2006506354.tif 000184
【０１５６】
末端アセチレンをアリールヨージドとカップリングする代表的な手順は、L. A. Hay et al.,J. Org. Chem. 5050-5058 (1998)で与えられる。
【０１５７】
Ａが−Ｃ（Ｏ）−である式Ａの化合物、すなわち式Ａ’の化合物は、室温、例えば約２５℃で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールヒドレート（「ＨＯＢｔＨ」）及び１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（「ＤＩＣ」）の存在下で、式Ｂの化合物にプロピン酸を、以下のスキーム３に示すように反応させることによって調製できる：
【化９】
2006506354.tif 000185
【０１５８】
カルボン酸にアミンをカップリングする代表的な手順は、F. M. Martin et al.,Bioorg Med. Chem. Lett. 2887-2892 (1999)で与えられる。
【０１５９】
式Ａ’の化合物はまた、約１００℃の温度で、第３級アミン、例えばＴＥＡの存在下で、式Ｂの化合物にプロピノイルクロライドを、以下のスキーム４に示すように反応させることによって調製できる：
【化１０】
2006506354.tif 000186
【０１６０】
酸クロライドにアミンをカップリングする代表的な手順は、T. R. Herrin et al., J. Med. Chem. 1216-1223 (1975)で与えられる。
【０１６１】
Ａが−Ｃ（Ｓ）−である式Ａの化合物、すなわち式Ａ”の化合物は、例えば、約１００℃の温度で、式Ａ’の化合物にＬａｗｅｓｓｏｎ試薬を、以下のスキーム５に示すように反応させることによって調製できる：
【化１１】
2006506354.tif 000187
【０１６２】
式Ｂの化合物は、約５０℃の温度で、塩基、例えばＴＥＡの存在下で、非プロトン性有機溶媒、例えばメチレンクロライド又はクロロホルム中で、式Ｃの２−ハロ置換ピリミジンに過剰の式Ｄのピペラジンを、以下のスキーム６に示すように反応させることによって調製できる：
【化１２】
2006506354.tif 000188
式中、ＸはＩ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＦである。
【０１６３】
２−ハロ−ピリミジンにピペラジンを反応させる代表的な手順は、J. A. Tucker et al., J. Med. Chem. 41 19: 3727-3735 (1998)で与えられる。
【０１６４】
式Ｃの２−ハロ−ピリミジン及び式Ｄのピペラジンは、市販されているか、当業者に周知の方法を使用して調製できる。
【０１６５】
Ａが−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−又は−Ｃ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−である式Ａの化合物は、例えば化合物Ｂにハロゲン化アルキン化合物を、以下のスキーム７に示すように反応させることによって調製できる：
【化１３】
2006506354.tif 000189
式中、Ｒ及びＲ’は独立してＨ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、ＸはＣｌ、Ｂｒ又はＩである。ハロゲン化アルキンにアミンをカップリングする代表的な手順は、H-R Tsou et al., J. Med. Chem. 2719-2734 (2001)及びR. Geri et al., Gazz. Chim. Ital. 241-248 (1994)で与えられる。
【０１６６】
ある２−ピリミジニルピペラジン化合物は不斉中心を有することが可能であり、したがって種々のエナンチオマー及びジアステレオマーの形で存在する。２−ピリミジニルピペラジン化合物は、光学異性体又はジアステレオマーの形で存在できる。したがって本発明は、本明細書で述べるように、その光学異性体、ジアステレオマー及びラセミ混合物を含む、その混合物の形での、２−ピリミジニルピペラジン化合物及びその使用を含むものである。２−ピリミジニルピペラジン化合物の光学異性体は、周知の技法、例えばキラルクロマトグラフィー又は光学活性酸又は塩基からのジアステレオマー塩の形成によって得ることができる。
【０１６７】
加えて、２−ピリミジニルピペラジン化合物の１若しくはそれ以上の水素、炭素又は他の原子は、水素、炭素又は他の原子の同位体によって置換できる。そのような化合物は本発明に含まれ、代謝薬物動態学研究及び結合アッセイにおける調査及び診断ツールとして有用である。
４．５  ２−ピリミジニルピペラジン化合物の治療的使用
【０１６８】
本発明により、２−ピリミジニルピペラジン化合物は、病状の治療又は防止を必要とする動物に投与される。
【０１６９】
１つの実施形態において、２−ピリミジニルピペラジン化合物の有効量は、ｍＧｌｕＲ５を阻害することによって治療又は防止できるどの病状も治療又は防止するために使用できる。ｍＧｌｕＲ５を阻害することによって治療又は防止できる病状の例は、これに限定されるわけではないが、疼痛、嗜癖障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、不安、掻痒状態及び精神病を含む。
【０１７０】
別の実施形態において、２−ピリミジニルピペラジン化合物の有効量は、ｍＧｌｕＲ１を阻害することによって治療又は防止できるどの病状も治療又は防止するために使用できる。ｍＧｌｕＲ１を阻害することによって治療又は防止できる病状の例は、これに限定されるわけではないが、疼痛、ＵＩ、嗜癖障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、不安、てんかん、発作、卒中、掻痒状態、精神病、認知障害、記憶障害、限定脳機能、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、痴呆、網膜症、筋けいれん、偏頭痛、嘔吐、ジスキネジー又はうつ病を含む。
【０１７１】
２−ピリミジニルピペラジン化合物は、急性又は慢性疼痛を治療又は防止するために使用する。２−ピリミジニルピペラジン化合物を使用して治療又は防止可能な疼痛の例は、これに限定されるわけではないが、癌性疼痛、陣痛、心筋梗塞痛、膵臓痛、疝痛、術後痛、頭痛、筋肉痛、関節痛、神経原性疼痛、並びに歯肉炎及び歯周炎を含む歯周病に関連する疼痛を含む。
【０１７２】
２−ピリミジニルピペラジン化合物はまた、動物における炎症又は炎症性疾患に関連する疼痛を防止又は治療するためにも使用できる。そのような疼痛は、局所炎症性反応及び／又は全身性炎症でありうる体組織の炎症がある箇所に発生することがある。例えば２−ピリミジニルピペラジン化合物は、これに限定されるわけではないが、臓器移植拒絶反応；これに限定されるわけではないが、心臓、肺、肝臓又は腎臓の移植を含む、臓器移植から生じる再酸素化障害（Grupp et al., J. Mol. Cell Cardiol. 31: 297-303 (1999)を参照）；関節炎、関節リウマチ、骨関節炎及び骨吸収増加に関連する骨疾患を含む、関節の慢性炎症性疾患；炎症性肺疾患、例えば喘息、成人呼吸窮迫症候群及び慢性閉塞性肺疾患；角膜ジストロフィー、トラコーマ、回旋糸状虫症、ブドウ膜炎、交感性眼炎及び眼内炎を含む、目の炎症性疾患；歯肉炎及び歯周炎を含む、歯肉の慢性炎症性疾患；結核；ハンセン病；尿毒性合合併症、糸球体腎炎及びネフローゼを含む、腎臓の炎症性疾患；硬化性皮膚炎、乾癬及び湿疹を含む、皮膚の炎症性疾患；神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連神経変性及びアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症及びウィルス性又は自己免疫性脳炎を含む、中性神経系の炎症性疾患；Ｉ型及びＩＩ型糖尿病を含む、自己免疫疾患；これに限定されるわけではないが、糖尿病性白内障、緑内障、網膜症、腎症（例えばミクロアルブミン尿症及び進行性糖尿病性腎症）、多発ニューロパシー、単ニューロパシー、自律性ニューロパシー、足の壊疽、アテローム硬化性冠状動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖性高浸透圧性昏睡、足潰瘍、関節障害、及び皮膚又は粘膜合併症（例えば感染症、脛部斑、カンジダ感染症又は糖尿病性リポイド類壊死症）を含む、糖尿病合併症；免疫複合型脈管炎及び全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）；心臓の炎症性疾患、例えば心筋症、虚血性心疾患、高コレステロール血症及びアテローム性動脈硬化症；子癇前症、慢性肝不全、脳及び脊髄外傷、並びに癌を含む、著しい炎症性成分を持つことがある各種の他の疾患も含む、炎症性疾患に関連する疼痛を治療又は防止するために使用できる。２−ピリミジニルピペラジン化合物はまた、例えば、グラム陽性又はグラム陰性ショック、出血性ショック又はアナフィラキシー・ショック、又は炎症誘発性サイトカインに対する反応において癌化学療法によって誘起されたショック、例えば炎症誘発性サイトカインに関連するショックによって例示される体の全身性炎症である、炎症性疾患に関連する疼痛を治療又は防止するためにも使用できる。そのようなショックは例えば、癌の治療として投与される化学療法剤によって誘起されることがある。
【０１７３】
２−ピリミジニルピペラジン化合物は、ＵＩを治療又は防止するために使用できる。２−ピリミジニルピペラジン化合物を用いて治療又は防止可能なＵＩの例は、これに限定されるわけではないが、急迫性尿失禁、緊張性尿失禁、溢流性尿失禁、神経性尿失禁及び完全性尿失禁を含む。
【０１７４】
２−ピリミジニルピペラジン化合物は、これに限定されるわけではないが、摂食障害、衝撃制御障害、アルコール関連障害、ニコチン関連障害、アンフェタミン関連障害、大麻関連障害、コカイン関連障害、幻覚剤関連障害、吸入剤関連障害及びオピオイド関連障害を含む嗜癖障害を治療又は予防するために使用可能であり、そのすべてはさらに以下に示すように下位分類される。
【０１７５】
摂食障害は、これに限定されるわけではないが、神経性過食症、非排出型；神経性過食症、排出型；食欲不振症；及び別途規定されない（ＮＯＳ）摂食障害を含む。
【０１７６】
衝撃制御障害は、これに限定されるわけではないが、間欠性爆発性障害、窃盗癖、放火癖、病的賭博、抜毛癖、及び別途規定されない（ＮＯＳ）衝撃制御障害を含む。
【０１７７】
アルコール関連障害は、これに限定されるわけではないが、妄想を伴うアルコール誘発性精神障害、アルコール乱用、アルコール中毒、アルコール離脱、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発性持続性痴呆、アルコール誘発性持続性健忘障害、アルコール依存症、幻覚を伴うアルコール誘発性精神障害、アルコール誘発性気分障害、アルコール誘発性不安障害、アルコール誘発性性機能障害、アルコール誘発性睡眠障害、別途規定されない（ＮＯＳ）アルコール関連障害を含む。
【０１７８】
ニコチン関連障害は、これに限定されるわけではないが、ニコチン依存症、ニコチン離脱、及び別途規定されない（ＮＯＳ）ニコチン関連障害を含む。
【０１７９】
アンフェタミン関連障害は、これに限定されるわけではないが、アンフェタミン依存症、アンフェタミン乱用、アンフェタミン中毒、アンフェタミン離脱、アンフェタミン中毒せん妄、妄想を伴うアンフェタミン誘発性精神障害、幻覚を伴うアンフェタミン誘発性精神障害、アンフェタミン誘発性気分障害、アンフェタミン誘発性不安障害、アンフェタミン誘発性性機能不全、アンフェタミン誘発性睡眠障害、及び別途規定されない（ＮＯＳ）アンフェタミン関連障害を含む。
【０１８０】
大麻関連障害は、これに限定されるわけではないが、大麻依存症、大麻乱用、大麻中毒、大麻中毒性せん妄、妄想を伴う大麻誘発性精神障害、幻覚を伴う大麻誘発性精神障害、大麻誘発性不安障害、及び別途規定されない（ＮＯＳ）大麻関連障害を含む。
【０１８１】
コカイン関連障害は、これに限定されるわけではないが、コカイン依存症、コカイン乱用、コカイン中毒、コカイン離脱、コカイン中毒性せん妄、妄想を伴うコカイン誘発性精神障害、幻覚を伴うコカイン誘発性精神障害、コカイン誘発性気分障害、コカイン誘発性不安障害、コカイン誘発性性機能不全、コカイン誘発性睡眠障害、及び別途規定されない（ＮＯＳ）コカイン関連障害を含む。
【０１８２】
幻覚剤関連障害は、これに限定されるわけではないが、幻覚剤依存症、幻覚剤乱用、幻覚剤中毒、幻覚剤離脱、幻覚剤中毒せん妄、妄想を伴う幻覚剤誘発性精神障害、幻覚を伴う幻覚剤誘発性精神障害、幻覚剤誘発性気分障害、幻覚剤誘発性不安障害、幻覚剤誘発性性機能不全、幻覚剤誘発性睡眠障害、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）、及び別途規定されない（ＮＯＳ）幻覚剤関連障害を含む。
【０１８３】
吸入剤関連障害は、これに限定されるわけではないが、吸入剤依存症、吸入剤乱用、吸入剤中毒、吸入剤中毒性せん妄、妄想を伴う吸入剤誘発性精神障害、幻覚を伴う吸入剤誘発性精神障害、吸入剤誘発性不安障害、及び別途規定されない（ＮＯＳ）吸入剤関連障害を含む。
【０１８４】
オピオイド関連障害は、これに限定されるわけではないが、オピオイド依存症、オピオイド乱用、オピオイド中毒、オピオイド中毒性せん妄、妄想を伴うオピオイド誘発性精神障害、幻覚を伴うオピオイド誘発性精神障害、オピオイド誘発性不安障害、オピオイド離脱、及び別途規定されない（ＮＯＳ）オピオイド関連障害を含む。
【０１８５】
２−ピリミジニルピペラジン化合物は、パーキンソン病及びパーキンソニズム、並びにこれに限定されるわけではないが、動作緩慢、筋固縮、静止振戦及び体位平衡の障害を含む、パーキンソン病及びパーキンソニズムに関連する症状を治療又は防止するために使用できる。
【０１８６】
２−ピリミジニルピペラジン化合物は、全般性不安及び重篤な不安、並びに、これに限定されるわけではないが、不穏、緊張、頻脈、呼吸困難、慢性「神経病性」うつ病を含むうつ病、パニック障害、広場恐怖症及び他の特定の恐怖症、摂食障害、及び人格障害を含む、不安に関連する症状を治療又は防止するために使用できる。
【０１８７】
２−ピリミジニルピペラジン化合物は、これに限定されるわけではないが、部分てんかん、全般性てんかん、並びにこれに限定されるわけではないが、単純部分発作、ジャクソン発作、複雑部分（精神運動性）発作、けいれん発作（大発作又は強直間代発作）、小発作（欠伸）及びてんかん重積症を含むてんかんに関連する症状を含む、てんかんを治療又は防止するために使用できる。
【０１８８】
２−ピリミジニルピペラジン化合物は、これに限定されるわけではないが、乳児けいれん、発熱性発作及びてんかん発作を含む発作を治療又は予防するために使用できる。
【０１８９】
２−ピリミジニルピペラジン化合物は、これに限定されるわけではないが、虚血性卒中及び出血性卒中を含む卒中を治療又は防止するために使用できる。
【０１９０】
２−ピリミジニルピペラジン化合物は、これに限定されるわけではないが、乾燥皮膚によって引き起こされる掻痒、疥癬、皮膚炎、疱疹状皮膚炎、アトピー性皮膚炎、外陰肛門掻痒症、汗疹、虫刺され、シラミ、接触性皮膚炎、薬剤反応、蕁麻疹、妊娠による蕁麻疹発生、乾癬、扁平苔癬、慢性単純性苔癬、剥脱性皮膚炎、毛嚢炎、水疱性類天疱瘡、又はガラス繊維皮膚炎を含む掻痒状態を治療又は予防するために使用できる。
【０１９１】
２−ピリミジニルピペラジン化合物は、これに限定されるわけではないが、妄想型統合失調症を含む統合失調症、破瓜型又は解体型統合失調症、緊張型統合失調症、未分化型統合失調症、陰性又は欠陥サブタイプ統合失調症及び非欠陥統合失調症を含む統合失調症；異常性欲サブタイプ妄想性障害、誇大サブタイプ妄想性障害、嫉妬サブタイプ妄想性障害、被害サブタイプ妄想性障害及び身体性サブタイプ妄想性障害を含む妄想性傷害；及び短期精神病を含む精神病を治療又は防止するために使用できる。
【０１９２】
２−ピリミジニルピペラジン化合物は、これに限定されるわけではないが、せん妄及び痴呆例えば多発脳梗塞性痴呆、拳闘家痴呆、ＡＩＤＳによって引き起こされる痴呆、並びにアルツハイマー病によって引き起こされる痴呆を含む認知障害を治療又は防止するために使用できる。
【０１９３】
２−ピリミジニルピペラジン化合物は、これに限定されるわけではないが、解離性健忘及び解離性遁走を含む記憶障害を治療又は防止するために使用できる。
【０１９４】
２−ピリミジニルピペラジン化合物は、これに限定されるわけではないが、手術又は臓器移植、脳への限定血液供給、脊髄損傷、頭部損傷、低酸素症、心停止及び低血糖症によって引き起こされる限定脳機能を含む、限定脳機能を治療又は防止するために使用できる。
【０１９５】
２−ピリミジニルピペラジン化合物は、ハンチントン舞踏病を治療又は防止するために使用できる。
【０１９６】
２−ピリミジニルピペラジン化合物は、ＡＬＳを治療又は防止するために使用できる。
２−ピリミジニルピペラジン化合物は、これに限定されるわけではないが、動脈硬化性網膜症、糖尿病性動脈硬化性網膜症、高血圧性網膜症、非増殖性網膜症及び増殖性網膜症を含む網膜症を治療又は防止するために使用できる。
【０１９７】
２−ピリミジニルピペラジン化合物は、筋けいれんを治療又は防止するために使用できる。
【０１９８】
２−ピリミジニルピペラジン化合物は、偏頭痛を治療又は防止するために使用できる。
２−ピリミジニルピペラジン化合物は、これに限定されるわけではないが、悪心嘔吐、空嘔吐（吐気）及び逆流を含む嘔吐を治療又は防止するために使用できる。
【０１９９】
２−ピリミジニルピペラジン化合物は、これに限定されるわけではないが、遅発性ジスキネジー及び胆管ジスキネジーを含むジスキネジーを治療又は防止するために使用することができる。
【０２００】
２−ピリミジニルピペラジン化合物は、これに限定されるわけではないが、大うつ病及び双極性障害を含むうつ病を治療又は防止するために使用できる。
【０２０１】
理論に縛られなければ、本出願人らは、２−ピリミジニルピペラジン化合物はｍＧｌｕＲ５のアンタゴニストであると考えている。
【０２０２】
本発明は、ｍＧｌｕＲ５を発現できる細胞を、細胞中のｍＧｌｕＲ５機能を阻害するのに有効な２−ピリミジニルピペラジン化合物の量と接触させることを含む、細胞中のｍＧｌｕＲ５機能を阻害する方法に関する。本方法はインビトロで例えば、ｍＧｌｕＲ５を発現する細胞を選択するためのアッセイとして使用可能であり、したがって疼痛、嗜癖障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、不安、掻痒状態又は精神病を治療又は防止するのに有用な化合物を選択するアッセイの一部として有用である。本方法はまた、１つの実施形態において、動物の細胞にｍＧｌｕＲ５を阻害するのに有効な２−ピリミジニルピペラジン化合物の量と接触させることによって、インビボ、動物、ヒトにおいて細胞中のｍＧｌｕＲ５機能を阻害するためにも有用である。１つの実施形態において、本方法はそれらを必要とする動物の疼痛を治療又は防止するために有用である。別の実施形態において、本方法はそれらを必要とする動物の嗜癖障害を治療又は防止するために有用である。別の実施形態において、本方法はそれらを必要とする動物のパーキンソン病を治療又は防止するために有用である。別の実施形態において、本方法はそれらを必要とする動物のパーキンソニズムを治療又は防止するために有用である。別の実施形態において、本方法はそれらを必要とする動物の不安を治療又は防止するために有用である。別の実施形態において、本方法はそれらを必要とする動物の掻痒状態を治療又は防止するために有用である。別の実施形態において、本方法はそれらを必要とする動物の精神病を治療又は防止するために有用である。
【０２０３】
ｍＧｌｕＲ５を発現できる細胞の例は、中枢神経系、特に脳、とりわけ側坐核の、神経細胞及びグリア細胞である。ｍＧｌｕＲ５を発現する細胞をアッセイする方法は、当業界で周知である。
【０２０４】
理論に縛られなければ、本出願人らは、２−ピリミジニルピペラジン化合物はｍＧｌｕＲ１のアンタゴニストであると考えている。
【０２０５】
本発明は、ｍＧｌｕＲ１を発現できる細胞を、細胞中のｍＧｌｕＲ１機能を阻害するのに有効な２−ピリミジニルピペラジン化合物の量と接触させることを含む、細胞中のｍＧｌｕＲ１機能を阻害する方法にも関する。本方法はインビトロで例えば、ｍＧｌｕＲ１を発現する細胞を選択するアッセイとして使用可能であり、したがって病状を治療又は防止するために有用な化合物を選択するアッセイの一部として有用である。本方法は１つの実施形態において、動物の細胞にｍＧｌｕＲ１を阻害するのに有効な２−ピリミジニルピペラジン化合物の量と接触させることによって、インビボ、動物、ヒトにおいて細胞中のｍＧｌｕＲ１機能を阻害するためにも有用である。１つの実施形態において、本方法はそれらを必要とする動物の疼痛を治療又は防止するために有用である。別の実施形態において、本方法はそれらを必要とする動物のＵＩを治療又は防止するために有用である。別の実施形態において、本方法はそれらを必要とする動物の嗜癖障害を治療又は予防するために有用である。別の実施形態において、本方法はそれらを必要とする動物のパーキンソン病を治療又は防止するために有用である。別の実施形態において、本方法はそれらを必要とする動物のパーキンソニズムを治療又は防止するために有用である。別の実施形態において、本方法はそれらを必要とする動物の不安を治療又は予防するために有用である。別の実施形態において、本方法はそれらを必要とする動物のてんかんを治療又は防止するために有用である。別の実施形態において、本方法はそれらを必要とする動物の発作を治療又は防止するために有用である。別の実施形態において、本方法はそれらを必要とする動物の卒中を治療又は防止するために有用である。別の実施形態において、本方法はそれらを必要とする動物の掻痒状態を治療又は防止するために有用である。別の実施形態において、本方法はそれらを必要とする動物の精神病を治療又は防止するために有用である。別の実施形態において、本方法はそれらを必要とする動物の認知障害を治療又は防止するために有用である。別の実施形態において、本方法はそれらを必要とする動物の記憶障害を治療又は防止するために有用である。別の実施形態において、本方法はそれらを必要とする動物の限定脳機能を治療又は防止するために有用である。別の実施形態において、本方法はそれらを必要とする動物のハンチントン舞踏病を治療又は防止するために有用である。別の実施形態において、本方法はそれらを必要とする動物のＡＬＳを治療又は防止するために有用である。別の実施形態において、本方法はそれらを必要とする動物の痴呆を治療又は防止するために有用である。別の実施形態において、本方法はそれらを必要とする動物の網膜症を治療又は防止するために有用である。別の実施形態において、本方法はそれらを必要とする動物の筋けいれんを治療又は防止するために有用である。別の実施形態において、本方法はそれらを必要とする動物の偏頭痛を治療又は防止するために有用である。別の実施形態において、本方法はそれらを必要とする動物の嘔吐を治療又は防止するために有用である。別の実施形態において、本方法はそれらを必要とする動物のジスキネジーを治療又は防止するために有用である。別の実施形態において、本方法はそれらを必要とする動物のうつ病を治療又は防止するために有用である。
【０２０６】
ｍＧｌｕＲ１を発現できる細胞の例は、これに限定されるわけではないが、小脳プルキニェ神経細胞、プルキニェ細胞体（点状）、小脳の脊椎の細胞；嗅球糸球体のニューロン及びニューロピル(neurophil)細胞；大脳皮質の表層；海馬細胞；視床細胞；上丘細胞；及び三叉脊髄核細胞を含む。ｍＧｌｕＲ１を発現する細胞をアッセイする方法は、当業界で周知である。
４．６  治療／予防的投与及び発明の組成物
【０２０７】
２−ピリミジニルピペラジン化合物はその活性により、動物及びヒトの薬剤で好適に有用である。上述したように２−ピリミジニルピペラジン化合物は、それらを必要とする動物において病状を治療又は防止するために有用である。
【０２０８】
動物に投与する場合、２−ピリミジニルピペラジン化合物は薬学的に許容し得る担体又は賦形剤を含む組成物の成分として投与される。２−ピリミジニルピペラジン化合物を含む本組成物は、経口投与できる。本発明の２−ピリミジニルピペラジン化合物はまた、他のどの好適な経路によっても、例えば輸液又はボーラス注入法によっても、上皮及び皮膚粘膜層（例えば経口、直腸及び腸粘膜など）を通じた吸収によっても投与することが可能であり、別の治療活性剤とともに投与できる。投与は全身的でも局所的でもよい。各種の送達系例えばリポソーム、微粒子、マイクロカプセル、カプセルなどへのカプセル化が既知であり、２−ピリミジニルピペラジン化合物の投与に使用できる。
【０２０９】
投与方法はこれに限定されるわけではないが、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、大脳内、膣内、経皮、直腸、吸引、又は局所、特に耳、鼻、目又は皮膚を含む。投与方式は、医師の裁量に委ねられる。大半の例では、投与は２−ピリミジニルピペラジン化合物の血流中への放出を引き起こす。
【０２１０】
具体的な実施例において、２−ピリミジニルピペラジン化合物を局所投与することが望ましい。これは例えば、制限目的ではなく、手術中の局所輸液によって、例えば手術後の創傷包帯と併せた局所使用によって、注射によって、カテーテルによって、座薬又は浣腸によって、あるいは膜例えばシラスティック(sialastic)膜、若しくは繊維を含む多孔性、非孔性、又はゼラチン材料であるインプラントによって、実施できる。
【０２１１】
ある実施形態において、脳室内、くも膜下腔内及び硬膜外注射並びに浣腸によって、２−ピリミジニルピペラジン化合物を中枢神経系又は胃腸管に導入することが望ましい。脳室内注射は、例えばリザーバー、例えばオンマヤリザーバーに取付けた脳室内カテーテルによって促進できる。
【０２１２】
肺投与も、例えば吸入器又は噴霧器、エアゾール剤による処方を用いて、又はフルオロカーボン又は合成肺表面活性剤中での潅流によって利用できる。ある実施形態において、２−ピリミジニルピペラジン化合物は従来のバインダ及び賦形剤、例えばトリグリセリドを用いて、座薬として処方できる。
【０２１３】
別の実施形態において、２−ピリミジニルピペラジンは小胞で、特にリポソームで送達できる（Langer, Science 249: 1527-1533 (1990)及びTreat et al., Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer 317-327 and 353-365 (1989)を参照）。
【０２１４】
なお別の実施形態において、２−ピリミジニルピペラジン化合物は制御放出系又は持続放出系で送達できる（例えばGoodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp.115-138(1984)を参照）。Langer, Science 249: 1527-1533 (1990) による総説に記載されている他の制御又は持続放出系を使用できる。１つの実施形態において、ポンプを使用できる（Langer, Science 249: 1527-1533 (1990); Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng 14: 201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88: 507 (1980); 及びSaudek et al., N. Engl. J. Med. 321: 574 (1989) ）。別の実施形態において、ポリマー材料を使用できる（Medical Applications of Controlled Release (Langer and Wise eds., 1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance (Smolen and Ball eds. , 1984); Ranger and Peppas, J.Macromol. Sci. Rev.Macromol. Chem. 23: 61 (1983); Levy et al., Science 228: 190 (1985); During et al., Ann. Neurol. 25: 351 (1989); 及び Howard et al., J.Neurosurg. 71: 105 (1989)を参照）。なお別の実施形態において、制御又は持続放出系は、２−ピリミジニルピペラジン化合物の標的、例えば脊柱、脳又は胃腸管の近くに配置することができ、それゆえ全身用量の一部のみが必要である。
【０２１５】
本組成物は場合により、動物への適正な投与のための形を供給するために、薬学的に許容し得る賦形剤の適切量を含むことができる。
【０２１６】
そのような薬学的賦形剤は液体、例えば水、及び石油、動物、植物又は合成起源のものを含む油、例えば落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などでもよい。薬学的賦形剤は、生理食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素などでもよい。加えて、助剤、安定剤、増粘剤、潤滑剤及び着色剤を使用できる。１つの実施形態において、薬学的に許容し得る賦形剤は、動物に投与される場合に滅菌されている。水、１つの実施形態において生理食塩水は、２−ピリミジニルピペラジン化合物が静脈内投与される場合、特に有用な賦形剤である。食塩水並びに水性デキストロース及びグリセロール溶液は、特に注射用溶液の液体賦形剤としても利用できる。適切な薬学的賦形剤は、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ナトリウムステアレート、グリセロールモノステアレート、タルク、食塩、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなども含む。本組成物はまた、必要であれば、湿潤剤又は乳化剤、又はｐＨ緩衝剤を少量含有することもできる。
【０２１７】
本組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、丸薬、ペレット、カプセル、液体を含有するカプセル、粉末、持続放出調合物、座薬、エアゾール、スプレー、懸濁液の形、又は使用に適切な他の形を取ることができる。１つの実施形態において、組成物はカプセルの形である（例えば米国特許第５，６９８，１５５号を参照）。適切な薬学的賦形剤の他の例は、参照として本明細書に組み込まれている、Remington's Pharmaceutical Sciences 1447-1676 (Alfonso R. Gennaro ed.,19 th ed. 1995)に記載されている。
【０２１８】
１つの実施形態において、２−ピリミジニルピペラジン化合物はヒトへの経口投与に適した組成物として日常手順に従って処方される。経口送達用の組成物は例えば、錠剤、菱形錠、水性又は油性懸濁液、顆粒、粉末、エマルジョン、カプセル、シロップ又はエリキシルの形でありうる。経口投与組成物は、薬学的に嗜好性のよい調製物を提供するために、１又はそれ以上の薬剤例えば、甘味料例えばフルクトース、アスパルテーム又はサッカリン；着香料例えばハッカ、ウィンターグリーン油又はチェリー；着色剤；及び保存剤を含有することができる。その上、錠剤又は丸薬形の場合、胃腸管での崩壊及び吸収を遅延させ、それによって長期間にわたって持続作用を提供するために、組成物をコーティングすることができる。浸透圧活性駆動化合物を包囲する選択的透過膜も、経口投与組成物に適している。これらの後者のプラットフォームでは、カプセルを包囲する環境からの流体は、駆動化合物によって吸収され、駆動化合物は膨潤して、開口を通じて薬剤又は薬剤組成物を排出する。これらの送達プラットフォームは、即時放出調合物の急降下する特性とは対照的に、本質的にゼロ次送達特性を提供することができる。時間遅延物質例えばグリセロールモノステアレート又はグリセロールステアレートも使用できる。経口組成物は標準賦形剤例えばマンニトール、ラクトース、デンプン、マグネシウムステアレート、サッカリンナトリウム、セルロース及びマグネシウムカーボネートを含むことができる。１つの実施形態において、賦形剤は製薬グレードである。
【０２１９】
別の実施形態において、２−ピリミジニルピペラジン化合物は静脈内投与用に処方することができる。通例、静脈内投与の組成物は、滅菌等張性水性緩衝液を含む。必要であれば、組成物は可溶化剤も含むことができる。静脈内投与用の組成物は場合により、注射部位の疼痛を少なくするために、局所麻酔薬例えばリドカインを含むことができる。一般に、成分は単位剤形中に個別に又は共に混合されて、例えば活性成分の量を表示した密封容器例えばアンプル又はサシェ中の凍結乾燥粉末又は無水濃縮物として供給される。２−ピリミジニルピペラジン化合物が輸液によって投与される場合、それらは例えば滅菌製薬グレードの水又は生理食塩水を含有する輸液ビンを用いて投薬することができる。２−ピリミジニルピペラジン化合物が注射によって投与される場合、投与の前に成分を混合できるように、注射用滅菌水又は生理食塩水のアンプルを供給できる。
【０２２０】
２−ピリミジニルピペラジン化合物は、制御放出手段又は持続放出手段によって、あるいは当業者に周知の送達器具によって投与できる。例としては、これに限定されるわけではないが、それぞれが参照として本明細書に組み込まれている、米国特許第３，８４５，７７０号；第３，９１６，８９９号；第３，５３６，８０９号；第３，５９８，１２３号；第４，００８，７１９号；第５，６７４，５３３号；第５，０５９，５９５号；第５，５９１，７６７号；第５，１２０，５４８号；第５，０７３，５４３号；第５，６３９，４７６号；第５，３５４，５５６号；及び第５，７３３，５６６号に記載されているものを含む。そのような剤形は、各種の割合で所望の放出特性を提供するために、例えばヒドロプロピルメチルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、ゲル、透過膜、浸透系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、マイクロスフィア、又はそれらの組合せを用いた１若しくはそれ以上の活性成分の制御又は持続放出を提供するために使用できる。本明細書で述べたものを含め、当業者に既知の適切な制御又は持続放出調合物は、本発明の活性成分との使用のためにただちに選択できる。本発明はそれゆえ、経口投与に適した単一の単位剤形例えばこれに限定されるわけではないが、制御又は持続放出に適した錠剤、カプセル、ゲルカプセル及びカプレットを含む。
【０２２１】
制御又は持続放出薬学的組成物は、その非制御又は非持続対照物によって達成される療法に勝る改良薬剤療法の共通目標を持つことができる。１つの実施形態において、制御又は持続放出組成物は、最短の時間内に病状を治癒又は抑制するための２−ピリミジニルピペラジン化合物の最少量を含む。制御又は持続放出組成物の利点は、薬剤活性の拡張、投薬頻度の低下、及び患者の服薬遵守の向上を含む。加えて、制御又は持続放出組成物は、好ましくは、作用又は他の特性例えば２−ピリミジニルピペラジン化合物の血中レベルの開始時間に影響を及ぼすことが可能であり、それゆえ有害な副作用の発生を低減できる。
【０２２２】
制御又は持続放出組成物は、所望の治療又は予防効果を即座に生じる２−ピリミジニルピペラジン化合物の量を最初に放出し、長期間にわたって治療又は予防効果のこのレベルを維持するために、２−ピリミジニルピペラジン化合物の他の量を徐々にそして連続的に放出できる。体内で２−ピリミジニルピペラジン化合物の一定レベルを維持するために、２−ピリミジニルピペラジン化合物は、代謝及び体から排出される２−ピリミジニルピペラジン化合物の量を置換する速度で剤形から放出されることが可能である。活性成分の制御又は持続放出は、これに限定されるわけではないが、ｐＨ変化、温度変化、酵素の濃度又は可用性、水の濃度又は可用性、又は他の生理的条件又は化合物を含む各種の条件によって刺激できる。
【０２２３】
病状の治療又は防止に有効である２−ピリミジニルピペラジン化合物の量は、標準技法によって決定できる。加えてインビトロアッセイ又はインビボアッセイは場合により、最適用量範囲を突き止めるために利用できる。利用される正確な用量は、投与経路、及び治療される病状の重症度によっても変わり、医師の判断及び／又は各動物の状況に従って決定できる。しかしながら、適切な有効投薬量は、それらは通例約１００ｍｇ／体重１ｋｇ以下であるが、約０．０１ｍｇ／体重１ｋｇ〜約２５００ｍｇ／体重１ｋｇの範囲である。１つの実施形態において、有効投薬量は２−ピリミジニルピペラジン化合物が約０．０１ｍｇ／体重１ｋｇ〜約１００ｍｇ／体重１ｋｇであり、別の実施例では約０．２０ｍｇ／体重１ｋｇ〜約５０ｍｇ／体重１ｋｇであり、別の実施形態においては約０．０２５ｍｇ／体重１ｋｇ〜約２０ｍｇ／体重１ｋｇの範囲である。１つの実施形態において、有効投薬量は、病状が緩和するまで約２４時間ごとに投与される。別の実施形態において、有効投薬量は、病状が緩和するまで約１２時間ごとに投与される。別の実施形態において、有効投薬量は、病状が緩和するまで約８時間ごとに投与される。別の実施形態において、有効投薬量は、病状が緩和するまで６時間ごとに投与される。別の実施形態において、有効投薬量は、病状が緩和するまで約４時間ごとに投与される。本明細書で述べる有効投薬量は、投与される総量を指す；すなわち１つを超える２−ピリミジニルピペラジン化合物が投与される場合、有効投薬量は投与される総量に相当する。
【０２２４】
ｍＧｌｕＲ５又はｍＧｌｕＲ１を発現できる細胞をインビトロで２−ピリミジニルピペラジン化合物と接触させた場合、細胞中のｍＧｌｕＲ５又はｍＧｌｕＲ１レセプター機能を阻害するのに有効な量は、通例、薬学的に許容し得る担体又は賦形剤の溶液又は懸濁液に対して、約０．０１μｇ／Ｌ〜約５ｍｇ／Ｌであり、１つの実施形態において約０．０１μｇ／Ｌ〜約２．５ｍｇ／Ｌであり、別の実施形態において約０．０１μｇ／Ｌ〜約０．５ｍｇ／Ｌであり、及び別の実施形態において約０．０１μｇ／Ｌ〜約０．２５ｍｇ／Ｌの範囲となるであろう。１つの実施形態において、２−ピリミジニルピペラジン化合物を含む溶液又は懸濁液の体積は、約０．０１μＬ〜約１ｍＬである。別の実施形態において、溶液又は懸濁液の体積は約２００μＬである。
【０２２５】
ＶＲ１、ｍＧｌｕＲ５又はｍＧｌｕＲ１を発現できる細胞をインビボで２−ピリミジニルピペラジン化合物と接触させた場合、細胞中のレセプター機能を阻害するのに有効な量は、通例、約０．０１ｍｇ／体重１ｋｇ〜約２５００ｍｇ／体重１ｋｇの範囲であるが、通例、約１００ｍｇ／体重１ｋｇ以下の範囲である。１つの実施形態において、有効投薬量は２−ピリミジニルピペラジン化合物が約０．０１ｍｇ／体重１ｋｇ〜約１００ｍｇ／体重１ｋｇであり、別の実施形態において、約０．０２０ｍｇ／体重１ｋｇ〜約５０ｍｇ／体重１ｋｇであり、別の実施形態において、約０．０２５ｍｇ／体重１ｋｇ〜約２０ｍｇ／体重１ｋｇの範囲である。１つの実施形態において、有効投薬量は約２４時間ごとに投与される。別の実施形態において、有効投薬量は約１２時間ごとに投与される。別の実施形態において、有効投薬量は約８時間ごとに投与される。別の実施形態において、有効投薬量は約６時間ごとに投与される。別の実施形態において、有効投薬量は約４時間ごとに投与される。
【０２２６】
２−ピリミジニルピペラジン化合物は、化合物は、ヒトでの使用前に所望の治療活性又は予防活性についてインビボ又はインビトロでアッセイすることができる。動物モデル系は、安全性及び有効性を証明するために使用できる。
【０２２７】
病状をそれらを必要とする動物において治療又は防止するための本方法は、２−ピリミジニルピペラジン化合物を投与される動物に別の治療剤を投与することをさらに含むことができる。１つの実施形態において、他の治療剤は有効量で投与される。
【０２２８】
ｍＧｌｕＲ５を発現できる細胞中でｍＧｌｕＲ５機能を阻害するための本方法は、細胞を別の治療剤の有効量と接触させることをさらに含むことができる。
【０２２９】
ｍＧｌｕＲ１を発現できる細胞中でｍＧｌｕＲ１機能を阻害するための本方法は、細胞を別の治療剤の有効量と接触させることをさらに含むことができる。
【０２３０】
他の治療剤の有効量は、当業者に既知である。しかしながら、他の治療剤の最適な有効量の範囲を決定することは、当業者の十分範囲内である。治療剤が動物に投与される、本発明の１つの実施形態において、２−ピリミジニルピペラジン化合物の有効量は、他の治療剤が投与されない場合のその有効量より少ない。この場合、理論に縛られることなく、２−ピリミジニルピペラジン化合物及び他の治療剤は相乗効果的に作用して病状を治療又は防止すると考えられる。
【０２３１】
他の治療剤はこれに限定されるわけではないが、オピオイドアゴニスト、非オピオイド鎮痛剤、非ステロイド性抗炎症剤、偏頭痛薬、Ｃｏｘ-II阻害剤、制吐剤、β−アドレナリンブロッカー、抗けいれん薬、抗うつ剤、Ｃａ２＋−チャネルブロッカー、抗癌剤、ＵＩを治療又は防止するための薬剤、嗜癖障害を治療するための薬剤、パーキンソン病及びパーキンソニズムを治療するための薬剤、不安を治療するための薬剤、てんかんを治療するための薬剤、卒中を治療するための薬剤、発作を治療するための薬剤、掻痒状態を治療するための薬剤、精神病を治療するための薬剤、ハンチントン舞踏病を治療するための薬剤、ＡＬＳを治療するための薬剤、認知障害を治療するための薬剤、偏頭痛を治療するための薬剤、嘔吐を治療するための薬剤、ジスキネジーを治療するための薬剤、又はうつ病を治療するための薬剤、及びそれらの混合物を含む。
【０２３２】
有用なオピオイドアゴニストの例は、これに限定されるわけではないが、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルヒネ、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチラート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼンフェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、ペトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、オピウム、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、その薬学的に許容し得る塩、及びそれらの混合物を含む。
【０２３３】
ある実施形態において、オピオイドアゴニストは、コデイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、トラマドール、オキシモルホン、その薬学的に許容し得る塩、及びそれらの混合物から選択される。
【０２３４】
有用な非オピオイド鎮痛剤の例は、非ステロイド性抗炎症剤、例えばアスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロキシン酸（bucloxic acid）、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オクスピナク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルリサール（diflurisal）、フルフェニサール（flufenisal）、ピロキシカム、スドキシカム（sudoxicam）、イソキシカム（isoxicam）、及びその薬学的に許容し得る塩、及びそれらの混合物を含む。他の適切な非オピオイド鎮痛剤は、以下の、非制限的な、鎮痛剤、解熱剤、非ステロイド性抗炎症薬の化学的クラス：アスピリン、ナトリウムサリチラート、コリンマグネシウムトリサリチラート、サルサラート、ジフルニサール、サリチルサリチル酸、スルファサラジン及びオルサラジンを含むサリチル酸誘導体；アセトアミノフェン及びフェナセチンを含むパラアミノフェノール誘導体；インドメタシン、スリンダク及びエトドラクを含むインドール及びインデン酢酸；トルメチン、ジクロフェナク及びケトロラクを含むヘテロアリール酢酸；メフェナム酸及びメクロフェナム酸を含むアントラニル酸（フェナメート）；オキシカム（ピロキシカム、テノキシカム）及びピラゾリジンジオン（フェニルブタゾン、オキシフェンタルタゾン）を含むエノール酸；並びにナブメトンを含むアルカノン、を含む。ＮＳＡＩＤのさらに詳細な説明は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられている、Paul A. Insel, Analgesic-Antipyretic and Anti-inflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout, in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57 (Perry B. Molinhoff and Raymond W. Ruddon eds.,9thed 1996)及びGlen R. Hanson, Analgesic,Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs in Remington:The Science and Practice of Pharmacy Vol II 1196-1221 (A. R.Gennaro ed. 19th ed. 1995)を参照。
【０２３５】
有用なＣｏｘ-II阻害剤及び５−リポキシゲナーゼ阻害剤の例は、その併用とともに、参照によりその全体が本明細書に組み入れられている米国特許第6,136,839号に記載されている。有用なＣｏｘ-II阻害剤の例は、これに限定されるわけではないが、ロフェコキシブ及びセレコシキブを含む。
【０２３６】
有用な偏頭痛薬の例は、これに限定されるわけではないが、アルピロプリド、ブロモクリプチン、ジヒドロエルゴタミン、ドラセトロン、エルゴコニン、エルゴコニニン、エルゴクリプチン、エルゴノビン、エルゴット、エルゴタミン、フルメドロキソンアセテート、フォナジン、ケタンセリン、リスリド、ロメリジン、メチルエルゴノビン、メチセルギド、メトプロロール、ナラトリプタン、オキセトロン、ピゾチリン、プロプラノロール、リスペリドン、リザトリプタン、スマトリプタン、チモロール、トラゾドン、ゾルミトリプタン、及びそれらの混合物を含む。
【０２３７】
あるいは、他の治療剤も２−ピリミジニルピペラジン化合物の何らかの潜在的な副作用を低減するために有用な薬剤でありうる。例えば他の治療剤は、制吐剤でありうる。有用な制吐剤の例は、これに限定されるわけではないが、メトクロプロミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンザミド、オダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシン、モノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン（bietanautine）、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタール、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル（oxyperndyl）、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン、及びそれらの混合物を含む。
【０２３８】
有用なβ−アドレナリンブロッカーの例は、これに限定されるわけではないが、アセブトロール、アルプレノロール、アモスラボル（amosulabol）、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、ブチドリンヒドロクロライド、ブトフィロロール（butofilolol）、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、セタモロール、クロラノロール（cloranolol）、ジレバロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベタロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビバロール、ニフェナロール、ニプラジロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロネタロール（pronethalol）、プロプラノロール、ソタロール、スルフィナロール、タリノロール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、トリプロロール及びキシベノロール（xibenolol）を含む。
【０２３９】
抗けいれん薬の例は、これに限定されるわけではないが、アセチルフェネツリド、アルブトイン、アロキシドン、アミノグルテチミド、４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸、アトロラクトアミド（atrolactamide）、ベクルアミド（beclamide）、ブルアマート（buramate）、カルシウムブロミド、カルバマゼピン、シンロミド（cinromide）、クロメチアゾール、クロナゼパム、デシメミド（decimemide）、ジエタジオン（diethadione）、ジメタジオン、ドキセニトロイン（doxenitroin）、エテロバルブ（eterobarb）、エタジオン（ethadione）、エトスクシミド、エトトイン、フェルバメート、フルオレソン、ガバペンチン、５−ヒドロキシトリプトファン、ラモトリジン、マグネシウムブロミド、マグネシウムサルフェート、メフェニトイン、メフォバルビタール、メタルビタール、メテトイン、メトスクシミド、５−メチル−５−（３−フェナントリル）−ヒダントイン、３−メチル−５−フェニルヒダントイン、ナルコバルビタール、ニメタゼパム、ニトラゼパム、オキシカルバゼピン、パラメタジオン、フェナセミド、フェネタルビタール（phenetharbital）、フェネツリド（pheneturide）、フェノバルビタール、フェンスクシミド、フェニルメチルバルビツール酸、フェニトイン、フェテニラートナトリウム、カリウムブロミド、プレガバリン、プリミドン、プロガビド、ナトリウムブロミド、ソラナム、ストロンチウムブロミド、スクロフェニド、スルチアム、テトラントイン（tetrantoin）、チアガビン、トピルアマート（topiramate）、トリメタジオン、バルプロ酸、バルプロミド、ビガバトリン（vigabatrin）及びゾニスアミドを含む。
【０２４０】
有用な抗うつ薬の例は、これに限定されるわけではないが、ビネダリン、カロキサゾン（caroxazone）、シタロプラム、（Ｓ）−シタロプラム、ジメタザン（dimethazan）、フェンカミン、インダルピン、インデロキサジン、ヒドロクロライド、ネフォパム、ノミフェンシン、オキシトリプタン、オキシペルチン、パロキセチン、セルトラリン、チアゼシム、トラゾドン、ベンモキシン（benmoxine）、イプロクロジド（iproclozide）、イプロニアジド、イソカルボキサジド、ニアラミド、オクタモキシン（octamoxin）、フェネルジン、コチニン、ロリシプリン（rolicyprine）、ロリプラム、マプロチリン、メトラリンドール（metralindole）、ミアンセリン、ミルタゼピン、アジナゾラム、アミトリプチリン、アミトリプチリンオキシド、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デメキシプチリン（demexiptiline）、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、ドクサピン、フルアシジン（fluacizine）、イミプラミン、イミプラミンＮ−オキシド、イプリンドール（iprindole）、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン（noxiptilin）、オピプラモール、ピゾチリン、プロピゼピン（propizepine）、プロトリプチリン、キヌプラミン（quinupramine）、チアネプチン、トリミプラミン、アドラフィニル、ベナクチジン、ブプロピオン、ブトアセチン（butacetin）、ジオキサドロール（dioxadrol）、デュロキセチン、エトペリドン、フェバルマート、フェモキセチン（femoxetine）、フェンペンタジオール、フルオキセチン、フルボキサミン、ヘマトポルフィリン、ヒペリシン、レボファセトペラン、メジホキサミン（medifoxamine）、ミルナシプラン、ミナプリン、モクロベミド、ネファゾドン、オキサフロザン（oxaflozane）、ピベラリン（piberaline）、プロリンタン、ピリスクシデアノール（pyrisuccideanol）、リタンセリン、ロキシンドール（roxindole）、ルビジウムクロライド、スルピリド、タンドスピロン、トザリノン（thozalinone）、トフェナシン、トロキサトン、トラニルシプロミン、Ｌ−トリプトファン、ベンラファキシン、ビロキサジン（viloxazine）及びジメリジンを含む。
【０２４１】
有用なＣａ２＋−チャネルブロッカーの例は、これに限定されるわけではないが、ベプリジル、クレンチアゼム、ジルチアゼム、フェンジリン（fendiline）、ガロパミル、ミベフラジル、プレニルアミン、セモチアジル、テロジリン、ベラパミル、アムロジピン、アラニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、エフォニジピン、エルゴジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、シンナリジン、フルナリジン、リドフラジン、ロメリジン、ベンシクラン、エタフェノン、ファントファロン（fantofarone）及びペルヘキシリンを含む。
【０２４２】
有用な抗癌剤の例は、これに限定されるわけではないが、アシビシン（acivicin）、アクラルビシン、アコダゾール（acodazole）ヒドロクロライド、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンボマイシン（ambomycin）、アメタントロン（ametantrone）アセテート、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン（asperlin）、アザシチジン、アゼテパ（azetepa）、アゾトマイシン（azotomycin）、バチマスタト（batimastat）、ベンゾデパ（benzodepa）、ビカルタミド、ビサントレンヒドロクロライド、ビスナフィド（bisnafide）ジメシラート、ビゼレシン、ブレオマイシンサルフェート、ブレキナル（brequinar）ナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド（caracemide）、カルベチマ（carbetimer）、カルボプラチン、カルムスチン、カルビシン（carubicin）ヒドロクロライド、カルゼレシン（carzelesin）、セデフィンゴール（cedefingol）、クロラムブシル、シロレマイシン（cirolemycin）、シスプラチン、クラドリビン、クリスナトール（crisnatol）メシラート、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシンヒドロクロライド、デシタビン（decitabine）、デキソルマプラチン（dexormaplatin）、デザグアニン（dezaguanine）、デザグアニン（dezaguanine）メシラート、ジアジクォン（diaziquone）、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドキソルビシンヒドロクロライド、ドロロキシフェン、ドロロキシフェンシトレート、ドロモスタノロンプロピオネート、ズアゾマイシン（duazomycin）、エダトレキサート、エフロルニチンヒドロクロライド、エルサミトルシン（elsamitrucin）、エンロプラチン、エンプロマート（enpromate）、エピプロピジン（epipropidine）、エピルビシン（epirubicin）ヒドロクロライド、エルブロゾール（erbulozole）、エソルビシン（esorubicin）ヒドロクロライド、エストラムスチン、エストラムスチンホスフェートナトリウム、エタニダゾール、エトポシド、エトポシドホスフェート、エトプリン、ファドロゾールヒドロクロライド、ファザラビン、フェンレチニド（fenretinide）、フロクスウリジン、フルダラビンホスフェート、フルオロウラシル、フルロシタビン（flurocitabine）、フォスキドン（fosquidone）、フォストリエシン（fostriecin）ナトリウム、ゲムシタビン、ゲムシタビンヒドロクロライド、ヒドロキシウレア、イダルビシン（idarubicin）ヒドロクロライド、イフォスファミド、イルモフォシン（ilmofosine）、インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキンＩＩ又はｒＩＬ２を含む）、インターフェロン  アルファ−２ａ、インターフェロン  アルファ−２ｂ、インターフェロン  アルファ−ｎ１、インターフェロン  アルファ−ｎ３、インターフェロン  ベータ−Ｉａ、インターフェロン  ガンマ−Ｉｂ、イプロプラチン、イリノテカンヒドロクロライド、ランレオチドアセテート、レトロゾール、ロイプロリドアセテート、リアロゾールヒドロクロライド、ロメトレキソール（lometrexol）ナトリウム、ロムスチン、ロソキサントロン（losoxantrone）ヒドロクロライド、マソプロコール（masoprocol）、メイタンシン、メクロルエタミンヒドロクロライド、メゲストロールアセテート、メレンゲストロ���ルアセテート、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メトプリン、メツレデパ（meturedepa）、ミチンドミド（mitindomide）、ミトカルシン、ミトクロミン、ミトギリン（mitogillin）、ミトマルシン（mitomalcin）、ミトマイシン、ミトスペル（mitosper）、ミトタン、ミトキサントロンヒドロクロライド、マイコフェノール酸、ノコダゾール、ノガラマイシン、オルマプラチン、オキシスラン（oxisuran）、パクリタキセル、ペガスパルガーゼ（pegaspargase）、ペリオマイシン、ペンタムスチン、ペプロマイシンサルフェート、ペルホスファミド（perfosfamide）、ピポブロマン、ピポスルファン（piposulfan）、ピロキサントロンヒドロクロライド、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、プロカルバジンヒドロクロライド、ピューロマイシン、ピューロマイシンヒドロクロライド、ピラゾフリン、リボプリン、ログレチミド（rogletimide）、サフィンゴール（safingol）、サフィンゴール（safingol）ヒドロクロライド、セムスチン、シムトラゼン（simtrazene）、スパルフォサート（sparfosate）ナトリウム、スパルソマイシン、スピロゲルマニウムヒドロクロライド、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾトシン、スロフェヌル（surofenur）、タリソマイシン、テコガランナトリウム、テガフール、テロキサントロンヒドロクロライド、テモポルフィン、テニポシド、テルオキシロン（teroxirone）、テストラクトン、チアミプリン（thiamiprine）、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、トレミフェンシトレート、トレストロンアセテート、トリシリビン（triciribine）アセテート、トリメトレキサート、トリメトレキサートグルクロネート、トリプトレリン、ツブロゾール（tubulozole）ヒドロクロライド、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド（vapreotide）、ベルテポルフィン、ビンブラスチンサルフェート、ビンクリスチンサルフェート、ビンデシン、ビンデシンサルフェート、ビネピジン（vinepidine）サルフェート、ビングリシネートサルフェート、ビンロイロシン（vinleurosine）サルフェート、ビノレルビンタートレート、ビンロシジン（ｖｉｎｒｏｓｉｄｉｎｅ）サルフェート、ビンゾリジン（vinzolidine）サルフェート、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、ゾルビシンヒドロクロライドを含む。
【０２４３】
他の抗癌薬の例は、これに限定されるわけではないが、２０−エピ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン（ambamustine）；アミドクス（amidox）；アミフォスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラフォリド；血管形成阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリクス（antarelix）；抗背側化形態形成タンパク質−１；抗アンドロゲン；抗エストロゲン；抗ネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシナート；アポトーシス遺伝子調節剤（modulator）；アポトーシスレギュレータ；アプリン酸；ara-CDP-DL-PTBA；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン（asulacrine）；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン（axinastatin）１；アキシナスタチン（axinastatin）２；アキシナスタチン（axinastatin）３；アザセトロン；アザトキシン（azatoxin）；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール（balanol）；バチマスタト（batimastat）；BCR/ABLアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；ベータ−アレシン（alethine）；ベータクラマイシンＢ；ベツリン酸；bFGF阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビスアジリジニルスペルミン（bisaziridinylspermine）；ビスナフィド（bisnafide）；ビストラテン（bistratene）Ａ；ビゼレシン；ブレフラート（breflate）；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリポックスＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；CaRest M3；CARN 700；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン（carzelesin）；カゼインキナーゼ阻害剤（ICOS）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリクス；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シス−ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似物質；クロトリマゾール；コリスマイシン（collismycin）Ａ；コリスマイシン（collismycin）Ｂ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似物質；コナゲニン；クランベシジン（crambescidin）８１６；クリスナトール（crisnatol）；クリプトフィシン（cryptophycin）８；クリプトフィシン（cryptophycin）Ａ誘導体；キュラシンＡ；シクロペンタントラキノン；シクロプラタム（cycloplatam）；シペマイシン（cypemycin）；シタラビンオクフォスファート；細胞溶解因子；シトスタチン；ダクリキシマブ（dacliximab）；デシタビン（decitabine）；デヒドロジデムニン（dehydrodidemnin）Ｂ；デスロレリン（deslorelin）；デキサメタソン；デキシフォスファミド（dexifosfamide）；デキスラゾキサン（dexrazoxane）；デキスベラパミル（dexverapamil）；ジアジクォン（diaziquone）；ジデムニン（didemnin）Ｂ；ジドキス（didox）；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；ジヒドロタキソール，９−；ジオキサマイシン（dioxamycin）；ジフェニルスピロムスチン；ドセタキセル；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルフォシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン（elemene）；エミテフル（emitefur）；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似物質；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；エトポシドホスフェート；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン（fazarabine）；フェンレチニド（fenretinide）；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン（flezelastine）；フルアステロン；フルダラビン；フルオロダウノルニシン（fluorodaunorunicin）ヒドロクロライド；フォルフェニメックス（forfenimex）；フォルメスタン；フォストリエシン；フォテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；ガリウムニトレート；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム（hepsulfam）；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン（idramantone）；イルモフォシン（ilmofosine）；イロマスタト（ilomastat）；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫賦活ペプチド；インスリン様成長因子−１レセプター阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン（iobenguane）；ヨードドクソルビシン；イポメアノール（ipomeanol），４−；イロプラクト（iroplact）；イルソグラジン；イソベンガゾール（isobengazole）；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド（jasplakinolide）；カハラリド（kahalalide）Ｆ；ラメラリン−Ｎ  トリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；レンチナンサルフェート；レプトスタチン；レトロゾール；白血病抑制因子；白血球アルファインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；ロイプロレリン；レバミゾール；リアロゾール；直鎖ポリアミン類似物質；親油性ジサッカライドペプチド；親油性プラチナ化合物；リソクリンアミド（lissoclinamide）７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール（lometrexol）；ロニダミン；ロソキサントロン（losoxantrone）；ロバスタチン；ロキソリビン（loxoribine）；ルルトテカン（lurtotecan）；ルテニウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタト（marimastat）；マソプロコル（masoprocol）；マスピン；マトリリシン阻害剤；マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン（meterelin）；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテフォシン；ミリモスチム；ミスマッチ二重鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン（mitoguazone）；ミトラクトール；マイトマイシン類似物質；ミトナフィド（mitonafide）；マイトトキシン線維芽細胞増殖因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロフィン；モノホスホリル脂質Ａ＋+ミオバクテリウム（myobacterium）細胞壁ｓｋ；モピダモール（mopidamol）；多剤耐性遺伝子阻害剤；多発性腫瘍抑制剤１−ベース療法；マスタード抗癌剤；ミカペルオキシド（mycaperoxide）Ｂ；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン（myriaporone）；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンザミド；ナファレリン；ナグレスチプ（nagrestip）；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン（napavin）；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン（nemorubicin）；ネリドロン酸（neridronic acid）；中性エンドペプチダーゼ；ニルトアミド（nilutamide）；ニサマイシン（nisamycin）；一酸化窒素調節剤；ニトロキシド抗酸化剤；ニトルリン；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オダンセトロン（odansetron）；オラシン（oracin）；経口サイトカイン誘導物質；オルマプラチン（ormaplatin）；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン（oxaunomycin）；パクリタキセル；パクリタキセル類似物質；パクリタキセル誘導体；パラウアミン（palauamine）；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン（parabactin）；パゼリプチン（pazelliptine）；ペガスパルガーゼ（pegaspargase）；ペルデシン；ペントサンポリサルフェートナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール（pentrozole）；ペルフルブロン（perflubron）；ペルフォスファミド（perfosfamide）；ぺリリルアルコール（perillyl  alcohol）；フェナジノマイシン；フェニルアセテート；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニル；ピロカルピンヒドロクロライド；ピラルビシン；ピリトレキシム（piritrexim）；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノゲン活性化因子阻害剤；プラチナ錯体；プラチナ化合物；プラチナ−トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニソン；プロピルビス−アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；プロテインＡ−ベース免疫調節剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤、微藻；プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドオキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン共役体；rafアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；rasファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤；ras阻害剤；ras-GAP阻害剤；脱メチル化レテリプチン（retelliptine）；レニウムＲｅ１８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；RIIレチンアミド；ログレチミド（rogletimide）；ロヒツキン（rohitukine）；ロムルチド；ロキニメクス（roquinimex）；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴル；サイントピン（saintopin）；SarCNU；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Sdi 1 ミメティックス；セムスチン；老化由来阻害剤１；情報伝達阻害剤；情報伝達調節剤；単鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ナトリウムボロカプタート；ナトリウムフェニルアセテート；ソルベロール（solverol）；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸（sparfosic acid）；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分割阻害剤；スチピアミド（stipiamide）；ストロメリシン阻害剤；スルフィノシン（sulfinosine）；超活性血管活性腸管ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ（suradista）；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメ��オジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフル；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロマイド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン（tetrazomine）；タリブラスチン（thaliblastine）；チオコラリン；トロンボポイエチン；トロンボポイエチンミメティック；チマルファシン（thymalfasin）；チモポイエチンレセプターアゴニスト；チモトリナン（thymotrinan）；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；チラパザミン；チタノセンビクロライド；トプセンチン（topsentin）；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン（triciribine）；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド（turosteride）；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；UBC阻害剤；ウベニメックス；尿生殖洞由来成長阻害因子；ウロキナーゼレセプターアンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系、赤血球遺伝子療法；ベラレソール（velaresol）；ベラミン（veramine）；ベルジン（verdin）；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン（vitaxin）；ボロゾール；ザノテロン（zanoterone）；ゼニプラチン；ジラスコルブ（zilascorb）；及びジノスタチンスチマラマーを含む。
【０２４４】
ＵＩを治療又は防止するための有用な治療剤の例は、これに限定されるわけではないが、プロパンテリン、イミプラミン、ヒヨスチアミン、オキシブチニン及びジシクロミンを含む。
【０２４５】
嗜癖障害を治療又は防止するための治療剤の例は、これに限定されるわけではないが、メタドン、デシプラミン、アマンタジン、フルオキセチン、ブプレノルフィン、アヘン剤アゴニスト、３−フェノキシピリジン、レボメタジルアセテートヒドロクロライド及びセロトニンアンタゴニストを含む。
【０２４６】
パーキンソン病及びパーキンソニズムを治療又は防止するための治療剤の例は、これに限定されるわけではないが、カルビドパ／レボドパ、ペルゴリド、ブロモクリプチン、ロピニロール、プラミペキソール、エンタカポン、トルカポン、セレギリン、アマンタジン及びトリヘキシルフェニジルヒドロクロライドを含む。
【０２４７】
不安を治療又は防止するための治療剤の例は、これに限定されるわけではないが、ベンゾジアゼピン、例えばアルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼパート、デモキセパム（demoxepam）、ジアゼパム、エスタゾラム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム及びトリアゾラム；非ベンゾジアゼピン剤、例えばブスピロン、ジェピロン、イプサピロン、チオスピロン、ゾルピコン、ゾルピデム及びザレプロン；精神安定剤例えば、バルビツエート例えばアモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メフォバルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール及びチオペンタール；及びプロパンジオールカルバメート例えば、メプロバメート及びチバメートを含む。
【０２４８】
てんかんを治療又は防止するための治療剤の例は、これに限定されるわけではないが、カルバマゼピン、エトスクシミド、ガバペンチン、ラモトリジン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、バルプロ酸、トリメタジオン、ベンゾジアゼピン、ガバペンチン、ラモトリジン、γ−ビニルGABA、アセタゾールアミド及びフェルバメートを含む。
【０２４９】
発作を治療又は防止するための治療剤の例は、これに限定されるわけではないが、カルバマゼピン、エトスクシミド、ガバペンチン、ラモトリジン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、バルプロ酸、トリメタジオン、ベンゾジアゼピン、ガバペンチン、ラモトリジン、γ−ビニルGABA、アセタゾールアミド及びフェルバメートを含む。
【０２５０】
卒中を治療又は防止するための治療剤の例は、これに限定されるわけではないが、抗凝血剤例えばヘパリン、血栓を破壊する薬剤例えばストレプトキナーゼ又は組織プラスミノゲン活性化因子、膨潤を低下させる薬剤例えばマンニトール又はコルチコステロイド及びアセチルサリチル酸を含む。
【０２５１】
掻痒状態を治療又は防止するための治療剤の例は、これに限定されるわけではないが、ナルトレクソン；ナルメフェン；ダナゾール；三環例えばアミトリプチリン、イミプラミン及びドキセピン；抗うつ薬例えば以下に示すもの、メントール；カンファー；フェノール；プラモキシン；カプサイシン；タール；ステロイド；及び抗ヒスタミン剤を含む。
【０２５２】
精神病を治療又は防止するための治療剤の例は、これに限定されるわけではないが、フェノチアジン例えばクロルプロマジンヒドロクロライド、メソリダジンベシレート及びトリダジン（thoridazine）ヒドロクロライド；チオキサンテン例えばクロロプロチキセン及びチオチキセンヒドロクロライド：クロザピン；リスペリドン；オランザピン；クエチアピン；クエチアピンフマレート；ハロペリドール；ハロペリドールデカノアート；ロキサピンスクシナート；モリンドンヒドロクロライド；ピモジド；及びジプラシドンを含む。
【０２５３】
ハンチントン舞踏病を治療又は防止するための治療剤の例は、これに限定されるわけではないが、ハロペリドール及びピモジドを含む。
【０２５４】
ＡＬＳを治療又は防止するための治療剤の例は、これに限定されるわけではないが、バクロフェン、神経栄養因子、リルゾール、チザニジン、ベンゾジアゼピン例えばクロナゼパン及びダントロレンを含む。
【０２５５】
認知障害を治療又は防止するための治療剤の例は、これに限定されるわけではないが、痴呆を治療又は防止するための薬剤例えばタクリン；ドネペジル；イブプロフェン；抗精神薬例えばチオリダジン及びハロペリドール；及び抗うつ薬例えば以下に示すものを含む。
【０２５６】
偏頭痛を治療又は防止するための治療剤の例は、これに限定されるわけではないが、スマトリプタン；メチセルギド；エルゴタミン；カフェイン；及びベータブロッカー例えばプロプラノロール、ベラパミル及びジバルプロエクスを含む。
【０２５７】
嘔吐を治療又は防止するための治療剤の例は、これに限定されるわけではないが、５−ＨＴ３レセプターアンタゴニスト例えばオンダンセトロン、ドラセトロン、グラニセトロン及びトロピセトロン；ドーパミンレセプターアンタゴニスト例えばプロクロルペラジン、チエチルペラジン、クロルプロマジン、メトクロプラミド及びドンペリドン；グルココルチコイド例えばデキサメタゾン；及びベンゾジアゼピン例えばロラゼパム及びアルプラゾラムを含む。
【０２５８】
ジスキネジーを治療又は防止するための治療剤の例は、これに限定されるわけではないが、レセルピン及びテトラベナジンを含む。
【０２５９】
うつ病を治療又は防止するための治療剤の例は、これに限定されるわけではないが、三環系抗うつ薬例えばアミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、マプロチリン、ネファザドン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トラゾドン、トリミプラミン及びベンラファキシン；選択的セロトニン再吸収阻害剤例えばシタロプラム、（Ｓ）−シタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン及びセトラリン；モノアミンオキシダーゼ阻害剤例えばイソカルボキサジド、パルジリン、フェネルジン及びトラニルシプロミン；及び精神刺激薬例えばデキストロアンフェタミン及びメチルフェニデートを含む。
【０２６０】
２−ピリミジニルピペラジン化合物及び他の治療剤は付加的に、又は１つの実施形態においては相乗的に、作用することができる。１つの実施形態において、２−ピリミジニルピペラジン化合物は別の治療剤と同時に投与される；例えば、２−ピリミジニルピペラジン化合物の有効量、別の治療剤の有効量を含む組成物を投与できる。又は、２−ピリミジニルピペラジン化合物の有効量を含む組成物及び別の治療剤の有効量を含む別の組成物を同時に投与することができる。別の実施形態において、別の治療剤の有効量の投与の前又は後に、２−ピリミジニルピペラジン化合物の有効量が投与される。本実施形態において、病状を治療又は防止するために、２−ピリミジニルピペラジン化合物が投与されるのと同時にもう一方の治療剤がその治療効果を発揮するか、又はもう一方の治療剤が投与されるのと同時に２−ピリミジニルピペラジン化合物がその防止又は治療効果を発揮する。
【０２６１】
本発明の組成物は、２−ピリミジニルピペラジン化合物又はその薬学的に許容し得る塩、及び薬学的に許容し得る担体又は賦形剤を混合することを含む方法によって調製される。混合は、化合物（又は塩）と薬学的に許容し得る担体又は賦形剤とを混合するための周知の方法を用いて実施できる。１つの実施形態において、当該組成物は、２−ピリミジニルピペラジン化合物が当該組成物中に有効量で存在するようにして調製される。
４．７  キット
【０２６２】
本発明は、２−ピリミジニルピペラジン化合物の動物への投与を容易にすることができるキットを含む。
【０２６３】
本発明の代表的なキットは、２−ピリミジニルピペラジン化合物の単位剤形を含む。１つの実施形態において、剤形は滅菌可能であり、２−ピリミジニルピペラジン化合物の有効量及び薬学的に許容し得る担体又は賦形剤を含有する容器である。キットはさらに、病状を治療するための２−ピリミジニルピペラジン化合物の使用を指示するラベル又は印刷された説明を含むことができる。キットはさらに、別の治療剤の単位剤形、例えば他の治療剤の有効量及び薬学的に許容し得る担体又は賦形剤を含有する第２の容器を含むこともできる。１つの実施形態において、キットは、２−ピリミジニルピペラジン化合物の有効量、別の治療剤の有効量、及び薬学的に許容し得る担体又は賦形剤を含有する容器を含む。他の治療剤の例は、これに限定されるわけではないが、上に挙げたものを含む。
【０２６４】
本発明のキットはさらに、単位剤形の投与に有用である器具を含むことができる。そのような器具の例は、これに限定されるわけではないが、注射器、ドリップバッグ、パッチ、吸入器及び浣腸バッグを含む。
【０２６５】
以下の例は、本発明の理解を助けるために記載され、もちろん本明細書で記載され、請求されるものを特に制限するとして解釈されるべきではない。当業者の範囲内である、現在既知であるか後で開発された同等物すべての代用を含む、本発明のそのような変形、及び処方の変更又は実験上の設計における些少な変更は、本明細書に包含される本発明の範囲内に入るものと見なされる。
５．実施例
【０２６６】
実施例１〜１１は、例示的な２−ピリミジニルピペラジン化合物の合成に関する。
【実施例１】
【０２６７】
５．１  化合物ＡＡＡ（ＩＩａ）の合成
【０２６８】
化合物ＡＡＡ（ＩＩａ）は、以下のスキームに従って調製した：
【化１４】
2006506354.tif 000190
【０２６９】
１−（２−ピリミジニル）ピペラジンジヒドロクロライド（「化合物Ｅ」、１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、３−フェニル−２−プロピン酸（「化合物Ｆ」、６１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（「ＨＯＢｔ」、５７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボイミドヒドロクロライド（「ＥＤＣ」、９７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の３ｍＬのジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）による溶液を、室温、約２５℃で４時間攪拌した。この期間の後、ＤＭＦを減圧下で除去し、得られた残留物をエチルアセテートに溶解させて、塩水で抽出した。有機層はＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー（エチルアセテート／ヘキサン溶離剤系を用いた、通常相シリカゲル、粒径３５〜６０μｍ（２３０〜４００メッシュ））を用いて精製して、４９ｍｇの化合物ＡＡＡ（ＩＩａ）を白色固体として得た（収率４０％）。
【０２７０】
化合物ＡＡＡ（ＩＩａ）の構造は、１Ｈ  ＮＭＲ及び質量スペクトル（ＭＳ）分析によって確認した。化合物ＡＡＡ（ＩＩａ）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ８．３７  （ｂｄ，  Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｍ，３Ｈ），６．５８（ｔ，Ｊ  ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｍ，６Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｅｌ）：ｍ／ｚ３１５（Ｍ＋Ｎａ＋）．
【実施例２】
【０２７１】
５．２  化合物ＡＦＸ（ＩＩｂ）の合成
化合物ＡＦＸ（ＩＩｂ）は、以下のスキームに従って調製した：
【化１５】
2006506354.tif 000191
【０２７２】
２−クロロピリミジン（１．１４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、２−メチルピペラジン（１．２０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．５２ｇ、１５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのクロロホルムに溶解させ、得られた混合物を室温、約２５℃で４時間攪拌した。反応を水によって停止させ、得られた混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を乾燥、濃縮、及びシリカゲルカラムを用いてエチルアセテートから２／１エチルアセテート／メタノールまでの勾配溶出によって溶出させて精製し、化合物Ｏを黄色固体として得た（収率９５％）。
【０２７３】
化合物Ｏ（１７８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、化合物Ｆ（２１９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２０３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＣ（１８９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の４．５ｍＬのジクロロメタン（「ＤＣＭ」）による溶液を室温、約２５℃で４時間攪拌した。蒸発後、生成物はシリカゲルカラムを用いてヘキサンから１／１  ヘキサン／エチルアセテートまでの勾配溶出によって溶出させて精製し、１５３ｍｇの化合物ＡＦＸ（ＩＩｂ）を黄色がかった固体として得た（収率５０％）。
【０２７４】
化合物ＡＦＸ（ＩＩｂ）の構造は、１Ｈ  ＮＭＲ及び質量スペクトル（ＭＳ）分析によって確認した。化合物ＡＦＸ（ＩＩｂ）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ８．３５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，３Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝４．７，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｍ，０．６Ｈ），４．７８（ｍ，２Ｈ），４．６３  （ｄｔ，Ｊ＝１．８，１１．６Ｈｚ，０．４Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，０．４Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，０．６Ｈ），３．５９（ｍ，０．６Ｈ），３．２０（ｍ，２．４Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，１．２Ｈ），１．２５  （ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１．８Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ３２９（Ｍ＋Ｎａ＋）．
【実施例３】
【０２７５】
５．３  化合物ＢＧＳ（ＩＩａ）の合成
【０２７６】
化合物ＢＧＳ（ＩＩａ）は、以下のスキームに従って調製した：
【化１６】
2006506354.tif 000192
【０２７７】
２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（「化合物Ｇ」、４００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）及びピペラジン（１８９ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」、４ｍＬ）溶液を室温、約２５℃で５分間、振とう器に置き、化合物Ｈ及び化合物Ｉの遊離塩基形の混合物を得た。化合物Ｈ及び化合物Ｉの得られた混合物を濃縮して、実施例１に述べたようにフラッシュクロマトグラフィーを用いて分離し、化合物Ｈを２００ｍｇを得た（収率３９％）。
【０２７８】
化合物Ｈ（２００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、化合物Ｆ（１３８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１２８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（１８２ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＤＭＦによる溶液を、室温で４時間攪拌した。この期間の後、ＤＭＦを減圧下で除去し、得られた残留物をエチルアセテートに溶解させて、塩水で抽出した。有機層はＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、実施例１で述べたようにフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、４０ｍｇの化合物ＢＧＳ（ＩＩａ）を白色固体として得た（化合物Ｇに基づいて総収率５％）。
【０２７９】
化合物ＢＧＳ（ＩＩａ）の構造は、１Ｈ  ＮＭＲ及び質量スペクトル（ＭＳ）分析によって確認した。化合物ＢＧＳ（ＩＩａ）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ８．５６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．３９（ｍ，３Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．９９−３．９５（ｍ，４Ｈ），３．８４−３．８０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ３６１（Ｍ＋Ｎａ＋）．
【実施例４】
【０２８０】
５．４  化合物ＥＮＳ（ＩＶａ）の合成
【０２８１】
化合物ＥＮＳ（ＩＶａ）は、以下のスキームに従って調製した：
【化１７】
2006506354.tif 000193
【０２８２】
１−（２−ピリミジル）ピペラジン（「化合物Ｊ」、２００ｍｇ、１．２２  ｍｍｏｌ）及び３−フェニル−２−プロピナル（「化合物Ｋ」、１５９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（「ＤＣＥ」、１０ｍＬ）溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（「ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ」、１．１当量、２８４ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温、約２５℃で２時間、振とう器に置いた。この期間の後、デカンテーションした溶液を、実施例１に述べたようにフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、褐色油 １００ｍｇを得た（収率３０％）。次に褐色油をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させて、１ＮのＨＣｌ（ジエチルエーテル０．５ｍＬ中６滴）を得られた混合物に添加して、１００ｍｇの化合物ＥＮＳ（ＩＶａ）を、そのヒドロクロライドとして白色固体で得た（総収率３０％）。
【０２８３】
化合物ＥＮＳ（ＩＶａ）の構造は、１Ｈ  ＮＭＲ及び質量スペクトル（ＭＳ）分析によって確認した。化合物ＥＮＳ（ＩＶａ）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ８．３３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４５−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．３０（ｍ，３Ｈ），  ６．６５（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−３．９１（ｍ，４Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），２．７５−２．７１（ｍ，４Ｈ）；  ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ２９３  （Ｍ＋Ｎａ＋）．
【実施例５】
【０２８４】
５．５  化合物ＧＺＥ（Ｖａ）の合成
【０２８５】
化合物ＧＺＥ（Ｖａ）は、以下のスキームに従って調製した：
【化１８】
2006506354.tif 000194
【０２８６】
化合物Ｆ（５ｇ、３４ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（０．１ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を０℃に冷却した。ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．５ｇ、３４ｍｍｏｌ）を固体として一度に添加し、続いてＤＩＣ（４．２ｇ、３４ｍｍｏｌ）を１０分間に渡って添加した。得られた混合物を０℃で３時間維持し、次にＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈し、５０ｍＬの水で２回振とうし、ＮａＯＨ（２Ｎ水溶液、４０ｍＬ）で振とうし、塩水（５０ｍＬ）で振とうした。減圧下で溶媒を除去した後、残留物をシリカゲルカラム（３／７  エチルアセテート／ヘキサン）で精製して、７．０ｇの４−（３−フェニル−プロピノイル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（「化合物Ｌ」）を白色固体として得た（収率７０％）。
【０２８７】
化合物Ｌの構造は、１Ｈ  ＮＭＲによって確認した。化合物Ｌ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）７．５５−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．４５（ｍ，３Ｈ），３．８１−３．８３  （ｍ，２Ｈ），３．６６−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．４８（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
【０２８８】
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の化合物Ｌ（２．０ｇ）及びＨＣｌ（１，４−ジオキサン４ｍｌ中で４Ｎ）の混合物を約２５℃で１２時間振とうした。得られた混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）で希釈して、次にＮａＯＨ（２Ｎ水溶液、１０ｍＬ）で中和した。有機層を分離し、溶媒を減圧下で除去して、3−フェニル−１−ピペラジン−１−イル−プロピノン １．２ｇ（「化合物Ｍ」収率９０％）を得た。
【０２８９】
化合物Ｍの構造は、１Ｈ  ＮＭＲによって確認した。化合物Ｍ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）７．５５（ｄｄ，Ｊ１．３，８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３５−７．４４（ｍ，３Ｈ），３．７９−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．６９（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．８９（ｍ，２Ｈ）．
【０２９０】
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の化合物Ｍ（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４，６−ジメチル−ピリミジン（７４  ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（「ＤＩＥＡ」、０．５ｍＬ）の混合物を７０℃で１８時間加熱した。約２５℃まで冷却した後、２ｍＬの水を反応混合物に添加した。得られた混合物を約２５℃で１時間振とうした。固体を回収して、シリカゲルカラム（１／１  エチルアセテート／ヘキサン）で精製し、１００ｍｇの化合物ＧＺＥ（Ｖａ）を白色固体として得た（収率７０％）。
【０２９１】
化合物ＧＺＥ（Ｖａ）の構造は、１Ｈ  ＮＭＲ及び質量スペクトル（ＭＳ）分析によって確認した。化合物ＧＺＥ（Ｖａ）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）７．５６−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４７（ｍ，３Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），３．９５−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．８９−３．９４（ｍ，４Ｈ），３．７６−３．７９（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例６】
【０２９２】
５．６  化合物ＨＡＣ（Ｖａ）の合成
【０２９３】
化合物ＨＡＣ（Ｖａ）は、２−クロロ−４，６−ジメチル−ピリミジンの代わりに０．０４７ｍｍｏｌの２−クロロ−４−メチル−６−メトキシピリミジンを使用することを除いて、実施例５と同様のスキームに従って調製した。化合物ＨＡＣ（Ｖａ）の固体遊離塩基を回収し、シリカゲルカラム（１／１  エチルアセテート／ヘキサン）で精製した後、遊離塩基を無水ジエチルエーテルに溶解させると共に、ジエチルエーテル溶液中の約３当量の１ＭのＨＣｌを攪拌しながらゆっくり添加した。混合物を超音波処理し、上層をデカンテーションした。残りの固体をジエチルエーテルで３回洗浄し、減圧下で乾燥させて、化合物ＨＡＣ（Ｖａ）のヒドロクロライド塩を得た。
【０２９４】
化合物ＨＡＣ（Ｖａ）の構造は、１Ｈ  ＮＭＲ及び質量スペクトル（ＭＳ）分析によって確認した。化合物ＨＡＣ（Ｖａ）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｍ，３Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｍ，７Ｈ），３．８４（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ３３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例７】
【０２９５】
５．７  化合物ＨＢＤ（Ｖａ）の合成
【０２９６】
化合物ＨＢＤ（Ｖａ）は、２−クロロ−４，６−ジメチル−ピリミジンの代わりに０．４７ｍｍｏｌの２，６−ジクロロ−４−メチル−ピリミジンを使用することを除いて、実施例５と同様のスキームに従って調製した。化合物ＨＢＤ（Ｖａ）は白色固体として得られた。
【０２９７】
化合物ＨＢＤ（Ｖａ）の構造は、１Ｈ  ＮＭＲ及び質量スペクトル（ＭＳ）分析によって確認した。化合物ＨＢＤ（Ｖａ）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）７．５７−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４８（ｍ，３Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），３．８９−３．９８（ｍ，６Ｈ），３．７６−３．７９（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ３４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例８】
【０２９８】
５．８  化合物ＧＺＦ（Ｖａ）の合成
【０２９９】
化合物ＧＺＦ（Ｖａ）は、以下のスキームに従って調製した：
【化１９】
2006506354.tif 000195
【０３００】
１５ｍＬのＤＭＳＯ中の２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン（３ｇ、２１ｍｍｏｌ）及びピペラジン（９ｇ、１０７ｍｍｏｌ）の混合物を密封管の中で１００℃で１６時間加熱した。溶媒を除去し、固体生成物はシリカゲルカラムによって、エチルアセテート、続いて１／９のメタノール／エチルアセテートを用いて溶出させて精製し、３．８ｇの１−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ピペラジン（「化合物Ｐ」、収率９３％）を得た。
【０３０１】
４０ｍＬのＤＣＭ中の化合物Ｐ（３．２ｇ、１７ｍｍｏｌ）、プロピオル酸（１．４ｇ，２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びＤＩＣ（２．６ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）の混合物を約２５℃で４時間攪拌した。次に混合物を２ＮのＮａＯＨで振とうした。有機層を分離及び乾燥した。減圧下で溶媒を除去した後、固体生成物はシリカゲルカラムを使用して、３０／７０のエチルアセテート／ヘキサンから７０／３０のエチルアセテート／ヘキサンまでの勾配溶出によって溶出させて精製し、２．２ｇの１−（４−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−プロピン−１−オン（「化合物Ｑ」）をオフホワイト固体として得た（収率５４％）。
【０３０２】
４ｍＬのエチルアセテート中の化合物Ｑ（２４５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、３−ヨード−ピリジン（１９３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、０．５ｍＬのトリエチルアミン、３０ｍｇのヨウ化銅（Ｉ）及び５０ｍｇのジクロロ−ビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）混合物をアルゴンによって脱気し、５０℃で８時間加熱した。混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、１１０ｍｇの化合物ＧＺＦ（Ｖａ）を固体として得た（収率３１％）。
【０３０３】
化合物ＧＺＦ（Ｖａ）の構造は、１Ｈ  ＮＭＲ及び質量スペクトル（ＭＳ）分析によって確認した。化合物ＧＺＦ（Ｖａ）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）８．８１（ｄ，Ｊ＝１．２  Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ３２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例９】
【０３０４】
５．９  化合物ＧＺＧ（Ｖａ）の合成
【０３０５】
化合物ＧＺＧ（Ｖａ）は、３−ヨードピリジンの代わりに１ｍｍｏｌの２−ヨードピリジンを使用することを除いて、実施例８と同様のスキームに従って調製した。
【０３０６】
化合物ＧＺＧ（Ｖａ）の構造は、１Ｈ  ＮＭＲ及び質量スペクトル（ＭＳ）分析によって確認した。化合物ＧＺＧ（Ｖａ）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）８．６７（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｂｒ，４Ｈ），３．９３（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ３２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１０】
【０３０７】
５．１０  化合物ＧＺＨ（Ｖａ）の合成
【０３０８】
化合物ＧＺＨ（Ｖａ）は、３−ヨードピリジンの代わりに１ｍｍｏｌの１−フルオロ−４−ヨードベンゼンを使用することを除いて、実施例８と同様のスキームに従って調製した。
【０３０９】
化合物ＧＺＨ（Ｖａ）の構造は、１Ｈ  ＮＭＲ及び質量スペクトル（ＭＳ）分析によって確認した。化合物ＧＺＨ（Ｖａ）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）７．５８（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ３３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１１】
【０３１０】
５．１１  化合物ＧＺＩ（Ｖａ）の合成
【０３１１】
化合物ＧＺＩ（Ｖａ）は、３−ヨードピリジンの代わりに１ｍｍｏｌの２−フルオロ−５−ヨードピリジンを使用することを除いて、実施例８と同様のスキームに従って調製した。
【０３１２】
化合物ＧＺＩ（Ｖａ）の構造は、１Ｈ  ＮＭＲ及び質量スペクトル（ＭＳ）分析によって確認した。化合物ＧＺＩ（Ｖａ）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）８．４５（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，７．３及び８．４Ｈｚ，０．５Ｈ），７．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，７．０及び８．８Ｈｚ，０．５Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝  ０．７，３．１Ｈｚ，０．５Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ  ＝０．６，２．８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），３．９５−４．００（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．９４（ｍ，４Ｈ），３．７５−３．７８（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ３４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１２】
【０３１３】
５．１２  例示的な２−ピリミジニルピペラジン化合物のｍＧｌｕＲ５への結合
【０３１４】
以下のアッセイは、例示的な２−ピリミジニルピペラジン化合物である化合物ＡＡＡ  （ＩＩａ）がｍＧｌｕＲ５に結合することを示すものである。
【０３１５】
細胞培養：一次グリア培養物は、Spraque-Dawleyの１８日齢胚の皮質から調製した。皮質を切開し、次に粉砕によって分離した。得られた細胞ホモジェネートは、２５ｍＭのＨＥＰＥＳで緩衝し、１５％ウシ胎仔血清（「ＦＣＳ」、ネブラスカ州オマハのHyclone Laboratories Incより市販）を添加したダルベッコ変法イーグル培地（「ＤＭＥＭ」、ｐＨ７．４）中の、ポリ−Ｄ−リジンをプレコーティングしたＴ１７５フラスコ（BIOCOAT、ニュージャージー州フランクリンレイクスのBecton Dickinson and Company Inc.より市販）にプレーティングして、３７℃及び５％のＣＯ２でインキュベートした。２４時間後、ＦＣＳ添加を１０％に低下させた。第６日目に、フラスコ側面を強く叩いてオリゴデンドロサイト及びミクログリアを除去した。この精製ステップの翌日、９６のポリ−Ｄ−リジンをプレコーティングしたＴ１７５フラスコ（ＢＩＯＣＯＡＴ）にＤＭＥＭ及び１０％ＦＣＳ中に６５，０００細胞／ウェルの濃度でサブプレーティングすることによって、二次アストロサイト培養物を定着させた。２４時間後、アストロサイトを無血清培地で洗浄し、次にグルタメートを含まず、０．５％  ＦＣＳ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｎｇ／ｍＬ表皮成長因子（「ＥＧＦ」）、１ｍＭ ナトリウムピルベート及び１×ペニシリン／ストレプトマイシンを添加したＤＭＥＭ中で、ｐＨ７．５、３７℃及び５％ＣＯ２で３〜５日間培養した。手順は、S.Miller et al., J.Neuroscience 15(9):6103-6109(1995)によって説明されているように、アストロサイトによるｍＧｌｕＲ５レセプターの発現を可能にする。
【０３１６】
アッセイプロトコル：ＥＧＦによる３〜５日のインキュベーションの後、アストロサイトはｐＨ７．４の１２７ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＭｇＣｌ２、７００ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、２ｍＭのＣａＣｌ２、５ｍＭのＮａＨＣＯ３、８ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのグルコース（「アッセイ緩衝液」）（ｐＨ７．４）で洗浄し、Ｆｌｕｏ−４（３ｍＭ最終）を含有する０．１ｍＬのアッセイ緩衝液を用いて染料Ｆｌｕｏ−４（オレゴン州ユージーンのMolecular Probes Inc.より市販）を装填した。染料装填の９０分後、次に細胞を０．２ｍＬのアッセイ緩衝液で２回洗浄し、０．１ｍＬのアッセイ緩衝液中に再懸濁させた。次に、グルタメートの存在下、及びアンタゴニストの存在下又は非存在下でのカルシウム固定化流量の評価のために、アストロサイトを含有するプレートを蛍光イメージングプレートリーダー（カリフォルニア州サニーベールのMolecular Devices Corporationより市販）に移した。ベースラインを確立するために蛍光を１５秒間モニタリングした後に、アッセイ緩衝液で希釈した２−ピリミジニルピペラジン化合物の各種濃度を含有するＤＭＳＯ溶液（競合曲線用の４×希釈物０．０５ｍＬ）を細胞プレートに添加し、蛍光を２分間モニタリングした。次に、０．０５ｍＬの４×グルタメート溶液（アゴニスト）を各ウェルに添加して、各ウェル中の最終グルタメート濃度を１０ｍＭとした。次にアゴニスト添加後に、プレート蛍光をさらに６０秒モニタリングした。アッセイでの最終ＤＭＳＯ濃度は１．０％であった。各実験において、蛍光は時間の関数としてモニタリングし、データはMicrosoft Excel及びGraphPad Prismを用いて解析した。ＩＣ５０値を決定するために、非線形回帰を用いて用量反応曲線を適合させた。化合物ＡＡＡ（ＩＩａ）は、５５４．８±１３６．８ｎＭのＩＣ５０値を示した（５回の実験の平均）。各実験において、各データ点は２回決定した。
【実施例１３】
【０３１７】
５．１３  例示的な２−ピリミジニルピペラジン化合物のｍＧｌｕＲ５への結合
【０３１８】
あるいは、２−ピリミジニルピペラジン化合物がｍＧｌｕＲ５に結合し、ｍＧｌｕＲ５の活性を調節することを証明するために、以下のアッセイを使用できる。
【０３１９】
ＣＨＯ−ラットｍＧｌｕＲ５ ４０，０００細胞／ウェルを、グルタミン、１０％ＦＢＳ、１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ及び５００ｕｇ／ｍＬ Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎを添加したダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ、ｐＨ７．４）中で一晩インキュベーションするために、９６ウェルプレート（Costar 3409、黒、透明底、９６ウェル、組織培養処理）にプレーティングする。ＣＨＯ−ラットｍＧｌｕＲ５細胞をＯｐｔｉｍｅｎ培地によって洗浄及び処理し、細胞装填前に１〜４時間に渡ってインキュベートする。細胞プレートを装填緩衝液（１２７ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＭｇＣｌ２、７００μＭのＮａＨ２ＰＯ４、２ｍＭのＣａＣｌ２、５ｍＭのＮａＨＣＯ３、８ｍＭのＨｅｐｅｓ、１０ｍＭのグルコース、ｐＨ７．４）で洗浄し、０．１ｍＬの装填緩衝液中の３μＭ  Ｆｌｕｏ  ４（オレゴン州ユージーンのMolecular Probes Inc.から市販）によってインキュベートする。染料装填の９０分後、次に細胞を０．２ｍＬのアッセイ緩衝液で２回洗浄し、０．１ｍＬ装填緩衝液中で再懸濁させる。
【０３２０】
グルタメートの存在下、及び試験化合物の存在下又は非存在下でのカルシウム固定化流量の評価のために、ＣＨＯ−ラットｍＧｌｕＲ５細胞を含有するプレートを蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）（カリフォルニア州サニーベールのMolecular Devices Corporationから市販）に移す。ベースラインを確立するために蛍光を１５秒間モニタリングした後に、装填緩衝液で希釈した試験化合物の各種濃度を含有するＤＭＳＯ溶液（競合曲線用の０．０５ｍＬの４×希釈物）を細胞プレートに添加し、蛍光を２分間モニタリングする。次に、各ウェルで１０ｕＭの最終グルタメート濃度を与えるために、０．０５ｍＬの４×グルタメート溶液（アゴニスト）を各ウェルに添加する。次にアゴニスト添加後に、プレート蛍光をさらに６０秒モニタリングする。アッセイでの最終ＤＭＳＯ濃度は１．０％である。各実験において、蛍光は時間の関数としてモニタリングし、データはMicrosoft Excel及びGraphPad Prismを用いて解析する。ＩＣ５０値を決定するために、非線形回帰を用いて用量反応曲線を適合させる。各実験において、各データ点は２回決定する。
【実施例１４】
【０３２１】
５．１４  疼痛の防止又は治療に関するインビボアッセイ
【０３２２】
試験動物：各実験は、実験開始時に体重２００〜２６０ｇのラットを使用する。ラットは群育し、餌が投与の１６時間前に除去される２−ピリミジニルピペラジン化合物の経口投与前を除いて、餌及び水を常時、自由に摂食できる。対照グループは、２−ピリミジニルピペラジン化合物を用いて治療されたラットとの比較として作用する。対照グループは、２−ピリミジニルピペラジン化合物の代わりに担体を投与される。対照グループに投与される担体の量は、試験グループに投与される担体及び２−ピリミジニルピペラジン化合物の量と同じである。
【０３２３】
急性疼痛：急性疼痛の治療及び防止に対する２−ピリミジニルピペラジン化合物の作用を評価するために、ラットテールフリック試験を使用できる。ラットを手で静かに押さえ、テールフリック装置（イタリアのUgo Basileから市販されているModel 7360）を用いて、尾の先端から５ｃｍの箇所を放射熱の集束ビームに暴露させる。テールフリック潜時は、熱刺激の開始と尾の触れとの間隔として定義される。２０秒以内に反応しない動物はテールフリック装置から除去し、退薬潜時２０秒を与えた。テールフリック潜時は（予備治療）の直前及び２−ピリミジニルピペラジン化合物投与の１、３及び５時間後に測定した。データは、テールフリック潜時として表現され、最大可能効果のパーセンテージ（%MPE）すなわち２０秒は、以下のように計算される：
【数１】
2006506354.tif 000196
ラットのテールフリック試験は、F. E. D'Amour et al., "A Method for Determining Loss of Pain Sensation,"J. Pharmacol. Exp.Ther. 72: 74-79 (1941) に記載されている。
【０３２４】
急性疼痛は、以下で述べるように足引っ込め閾値（paw withdrawal threshold(PWT)）を決定することによって、有害機械刺激に対する動物の反応を測定することによって評価できる。
【０３２５】
炎症性疼痛：炎症性疼痛の治療又は防止に対する２−ピリミジニルピペラジン化合物の作用を評価するために、炎症性疼痛の完全フロインドアジュバント（「FCA」）モデルを使用する。ラット後足のFCA誘発炎症は、持続性炎症性機械的痛覚過敏の発生に関連付けられ、臨床的に有用な鎮痛薬の抗痛覚過敏作用の信頼できる予測を提供する(L. Bartho et al., "Involvement of Capsaicin-sensitive Neurones in Hyperalgesia and Enhanced Opioid Antinociception in Inflammation,"Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacol 342: 666-670(1990))。各動物の左後足に、５０％ FCA ５０μＬを足底内注射により投与する。注射２４時間後に、以下に述べるようにＰＷＴを決定することによって、有害機械的刺激に対する反応について動物を評価する。次にラットに、２−ピリミジニルピペラジン化合物 １、３、１０又は３０ｍｇ／ｋｇのいずれか；Ｃｅｌｅｂｒｅｘ、インドメタシン又はナプロキセンから選択された対照３０ｍｇ／ｋｇ；又は担体の単回注射を投与する。次に投与１、３、５及び２４時間後に、有害機械的刺激に対する反応を判定する。各動物の痛覚過敏の反転パーセントは次のように定義される：
【数２】
2006506354.tif 000197
【０３２６】
神経原性疼痛：神経原性疼痛の治療及び防止に対する２−ピリミジニルピペラジン化合物の作用を評価するために、Ｓｅｌｔｚｅｒモデル又はＣｈｕｎｇモデルのどちらかを使用できる。
【０３２７】
Ｓｅｌｔｚｅｒモデルにおいては、神経原性疼痛の部分坐骨神経結紮モデルを使用して(Z. Seltzer et al., "A Novel Behavioral Model of Neuropathic Pain Disorders Produced in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury,"Pain 43 : 205-218(1990))、ラットに神経性痛覚過敏を生成させる。左坐骨神経の部分結紮はイソフルレン／Ｏ２吸入麻酔下で実施する。麻酔の導入後、ラットの左大腿部を剃毛し、小切開を通じて坐骨神経を高大腿レベルに露出させ、二頭筋半腱様神経が総坐骨神経から分岐する箇所に対してすぐ末梢側の転子付近の部位において、組織を注意して除去する。７−０絹縫合糸を３／８湾曲、改良カッティング小型針によって神経内に挿入し、神経の厚さの腹側１／３〜１／２が結紮内に保持されるように、堅く結紮する。創傷は単筋縫合（４−０ナイロン（Vicryl）及びＶｅｔｂｏｎｄ外科用接着剤によって閉じる。手術後、創傷部分は抗生剤パウダーを振りかける。偽治療ラットは、坐骨神経が処理されないことを除いて、同一の外科的治療を受ける。手術後、動物は秤量して、麻酔から回復するまで温パッドの上に置く。次に、挙動試験が開始するまで、動物を飼育ケージに戻す。動物は、手術前（ベースライン）、次に薬剤投与直前及び薬剤投与の１、３及び５時間後に動物の左後足で、以下に述べるようにPWTを判定することによって、有害機械的刺激に対する反応について評価する。神経性痛覚過敏の反転パーセンテージは以下のように定義する：
【数３】
2006506354.tif 000198
【０３２８】
Ｃｈｕｎｇモデルにおいては、神経原性疼痛の脊椎神経結紮モデルを用いて、ラットに機械的痛覚過敏、熱的痛覚過敏及び触覚異痛を生じさせる。手術は、イソフルラン／Ｏ２吸入麻酔下で実施する。麻酔導入後、３ｃｍの切開を作成し、左の傍脊椎筋をＬ４−Ｓ２レベルで棘突起から分離した。Ｌ４−Ｌ６脊髄神経を目視識別するために、Ｌ６横突起を小型ロンジュール対を用いて注意深く除去する。左Ｌ５（又はＬ５及びＬ６）脊髄神経を単離し、絹糸で堅く結紮する。完全止血を確認し、創傷を非吸収性縫合糸、例えばナイロン縫合糸又はステンレス鋼ステープルを使用して縫合する。偽治療ラットは、脊髄神経が処理されないことを除いて、同一の外科的治療を受ける。手術後、動物を秤量し、生理食塩水又はラクテートリンゲルの皮下（s.c.）注射を投与し、創傷部分に抗生物質パウダーを振りかけ、麻酔から回復するまで温パッドの上で管理する。次に、挙動試験が開始するまで、動物を飼育ケージに戻す。動物は、手術前（ベースライン）、２−ピリミジニルピペラジン化合物が投与される直前並びに１、３及び５時間後に動物の左後足について、以下に述べるようにPWTを判定することによって、有害機械的刺激に対する反応を評価する。動物は、以下に述べるように有害な熱刺激に対する反応及び触覚異痛についても評価することができる。神経原性疼痛のＣｈｕｎｇモデルは、S. H.Kim, "An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat,"Pain 50 (3): 355-363 (1992)に記載されている。
【０３２９】
機械的痛覚過敏の評価としての機械的刺激に対する反応：足圧力アッセイを用いて機械的痛覚過敏を評価することができる。このアッセイでは、有害機械的刺激に対する後足引っ込め閾値（paw withdrawal thresholds(PWT)）を、C. Stein,"Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation: Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds,"Pharmacol. Biochem. and Behavior 31:451-455 (1988) に記載されているように、痛覚計（Model 7200、イタリアのUgo Basileから市販）を用いて決定する。後足に印加できる最大重量は２５０ｇに設定し、終点は足の完全な引っ込めとして解釈した。PWTは各時点において１回決定し、影響を受けた（同側の）足のみ試験する。
【０３３０】
機械的痛覚過敏の評価としての熱的刺激に対する反応：足底試験を用いて、熱的痛覚過敏を評価することができる。この試験では、有害熱的刺激に対する後足引っ込め潜時を、K.Hargreaves et al., "A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia,"Pain 32(1) : 77-88(1988) に記載されている技法に従って、足底試験装置（イタリアのUgo Basileから市販）を用いて決定する。組織損傷を回避するために最大暴露時間は３２秒に設定し、熱源からの有向足引っ込めを終点として解釈する。各時点で３回の潜時を決定し、平均する。影響を受けた（同側の）足のみ試験を行う。
【０３３１】
触覚異痛の評価：触覚異痛を評価するために、ラットをワイヤメッシュ床を備えた透明なプレキシガラス製コンパートメントに入れて、少なくとも１５分の期間慣らす。慣らしの後、一連のｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメントを各ラットの左（手術）足の足底に提示する。一連のｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメントは、増大する直径の６本のモノフィラメントから成り、直径が最小のファイバーが最初に提示される。各フィラメントを用いて５回の試行を実施し、各試行間に約２分の間隔を置く。各提示は、４〜８秒の期間、又は侵害引っ込め挙動が観察されるまで続く。尻込み、足引っ込め又は足舐めは、侵害挙動反応として見なす。
【実施例１５】
【０３３２】
５．１５  不安の防止又は治療のためのインビボアッセイ
【０３３３】
高架式十字迷路試験又はショック棒埋没（shock-probe burying）試験を用いて、ラット又はマウスにおける２−ピリミジニルピペラジン化合物の抗不安活性を評価することができる。
【０３３４】
高架式十字迷路試験：高架式十字迷路は、２本が閉じ、２本が開いた４本のアームを持つプラットフォームから成る（５０×１０×５０ｃｍ、開ルーフによって包囲）。ラット（又はマウス）を、閉アームの片方に向けて４本のアームの交差点であるプラットフォームの中央に置く。試験期間中の開アーム対閉アームで費やした時間及び開アームへの入場回数を記録する。この試験は薬剤投与前及び薬剤投与後に再度実施する。試験結果は、開アームで費やした平均時間及び開アームへの入場の平均回数として表す。既知の抗不安剤は、開アームで費やす時間及び開アーム入場の回数をどちらも増加させる。高架式十字迷路試験は、D. Treit, "Animal Models for the Study of Anti-anxiety Agents: A Review," Neuroscience & Biobehavioral Reviews 9 (2): 203-222 (1985) に記載されている。
【０３３５】
ショック棒埋没（shock-probe burying）試験：ショック棒埋没（shock-probe burying）試験では、試験装置は、一端に小穴のある約５ｃｍの床材（臭気吸収性猫用砂）で均等に覆われ、寸法４０×３０×４０ｃｍのプレキシガラス製ボックスから成り、その小穴を通じてショック棒（長さ６．５ｃｍ及び直径０．５ｃｍ）を挿入する。プレキシガラス製ショック棒は、電流を通す２本の銅ワイヤによってらせん状に包囲されている。電流は２ｍＡに設定する。ラットは、箱にショック棒を付けずに、４連続日、３０分間、試験装置に慣らす。試験日には、薬剤投与後にラットを試験チャンバの一角に置く。ラットが鼻や前足で触るまで棒は通電せず、触った時点でラットは短期の２ｍＡショックを受ける。１５分の試験期間はいったんラットが最初のショックを受けると開始し、棒は残りの試験期間中、通電されたままである。ショックはラットによる埋没挙動により発現する。最初のショックの後、ラットが鼻や前足を用いて床材を棒に向けて噴射する（埋没挙動）のに費やした時間を、ラットが棒から受けた接触誘発ショックの回数とともに測定する。既知の抗不安薬は、埋没挙動の量を減少させる。加えて、各ショックに対するラットの反応性指数は、４点スケールで記録する。１５分の試験期間中に不動で費やした総時間は、一般活動の指数として使用する。ショック棒埋没（shock-probe burying）試験は、上のD.Treit,1985に記載されている。
【実施例１６】
【０３３６】
５．１６  嗜癖障害の防止又は治療に関するインビボアッセイ
【０３３７】
条件付け場所嗜好性試験又は薬物自己投与試験を用いて、２−ピリミジニルピペラジン化合物が既知の乱用薬剤の報酬特性を緩和する機能を評価することができる。
【０３３８】
条件付け場所嗜好性試験：条件付け場所嗜好性試験用の装置は、プレキシガラス前壁を備えた木製の大型コンパートメント（４５×４５×３０ｃｍ）２個から成る。これらの２個の大型コンパートメントは、明瞭に区別される。各大型コンパートメントの後ろのドアは、灰色に塗装され、ワイヤメッシュ製の天井を備えた木製の小型ボックス（３６×１８×２０ｃｍ）に通じている。２個の大型コンパートメントは、濃淡（白対黒）、照度のレベル（白色コンパートメントのプレキシガラスドアは、７×７ｃｍの窓を除いて、アルミニウム箔で覆われている）、質感（白色コンパートメントは、直径５ｃｍの穴が等間隔に配置された厚さ３ｃｍの床板（４０×４０ｃｍ）を有し、黒色はワイヤメッシュ製の床を有する）及び嗅覚による合図（白色コンパートメントでは生理食塩水、及び黒色コンパートメントでは１０％酢酸１ｍＬ）の点で異なる。慣らし及び試験日には、小型ボックスへのドアを開いたままにして、ラットには、両方の大型コンパートメントに自由に出入りさせる。
【０３３９】
ラットを装置に配置する最初のセッションは、慣らしセッションであり、より小型の灰色コンパートメントへの入口は開けたままにして、ラットには、両方の大型コンパートメントに自由に出入りさせる。慣らしの間、ラットは一般にどちらのコンパートメントにも嗜好性を示さない。慣らしの後、ラットは６回の条件付けセッションを受ける。ラットは４つの群：担体予備治療＋担体（対照群）、２−ピリミジニルピペラジン化合物予備処理＋担体、担体予備処理＋モルヒネ、２−ピリミジニルピペラジン化合物予備処理＋モルヒネ。各条件付けセッションの間、ラットに薬剤組合せのうちの１つを注射し、１個のコンパートメントに３０分間閉じ込める。翌日、ラットに担体＋担体治療を行い、もう一方の大型コンパートメントに閉じ込める。各ラットは、３つの薬剤組合せ−コンパートメント及び３つの担体−コンパートメント対から成る３回の条件付けセッションを受ける。注射及び薬剤の順序／コンパートメント対は、群内で平衡にさせる。試験日に、試験前（３０分〜１時間）にラットにモルヒネ又は担体のどちらかを注射し、ラットを装置に配置して、灰色コンパートメントへのドアを開けたままにして、ラットに装置全体を２０分間探索させる。各コンパートメントにおいて費やした時間を記録する。既知の乱用薬剤は、試験セッション中の薬剤対コンパートメントで費やされた時間を増加させる。２−ピリミジニルピペラジン化合物がモルヒネ条件付け場所嗜好性（報酬）の獲得を遮断する場合、２−ピリミジニルピペラジン化合物によって予備治療されたラットにおいて各側で費やされた時間に相違はなく、群は両方のコンパートメントにおいて担体＋担体を受けたラットの群と異ならないであろう。データは、各コンパートメントで費やされた時間として解析されるであろう（薬剤組合せ対  対  担体対）。一般に実験は、２−ピリミジニルピペラジン化合物の最低３回の用量を用いて繰り返す。
【０３４０】
薬物自己投与試験：薬物自己投与試験用の装置は、標準の市販オペラント条件付けチャンバである。薬剤試験開始前に、ラットを餌報酬のためにレバーを押すように訓練する。安定したレバー押し挙動を獲得した後、薬剤報酬のためのレバー押しの獲得について、ラットを試験する。ラットは、化合物の静脈内投与のために慢性的に留置頚静脈カテーテルをインプラントして、訓練開始前の７日間にわたって回復させる。実験セッションは、５日間にわたって毎日、３時間のセッションで実施する。ラットは、既知の乱用薬物、例えばモルヒネを自己投与するように訓練する。次にラットに、２個のレバー、「アクティブ」レバー及び「インアクティブ」レバーを提示する。アクティブレバーを押すと、固定速度１（FR1）スケジュールでの薬物注入（すなわち、１回のレバー押しが注入を与える）が起こり、２０秒のタイムアウト期間（レバーの上の灯照明によって表示される）が続く。インアクティブレバーを押すと、賦形剤の注入が起こる。訓練は、モルヒネ注入の総回数が１セッションに付き±１０％以内に安定するまで続ける。次に訓練したラットを使用して、薬物自己投与に対する２−ピリミジニルピペラジン化合物の予備治療の効果を評価する。試験日に、ラットは２−ピリミジニルピペラジン化合物又は賦形剤によって予備処置し、次に通常通りに薬剤を自己投与させる。２−ピリミジニルピペラジン化合物がモルヒネの報酬効果を遮断する場合、２−ピリミジニルピペラジン化合物によって予備処置されたラットは、以前の反応速度と比較して、及び賦形剤予備処置ラットと比較して、より低い反応速度を示すであろう。データは、試験セッション当たりの薬剤注入の回数の変化として解析される（試験セッション中の注入の回数−訓練セッション中の注入の回数）。
【実施例１７】
【０３４１】
５．１７  ｍＧｌｕＲ１アンタゴニスト特性を特徴づけするための機能性アッセイ
【０３４２】
ｍＧｌｕＲ１アンタゴニスト特性の特徴づけのための機能性アッセイは、当業界で周知である。例えば以下の手順を使用できる。
【０３４３】
ＣＨＯ−ラットｍＧｌｕＲ１細胞系は、ラットｍＧｌｕＲ１レセプターをコードするｃＤＮＡを使用して産生される（M. Masu and S.Nakanishi, Nature 349: 760-765 (1991)）。ラットｍＧｌｕＲ１レセプターをコードするｃＤＮＡは、例えばＳ．中西教授（日本、京都）から入手できる。
【０３４４】
ＣＨＯ−ラットｍＧｌｕＲ１  ４０，０００細胞／ウェルをCOSTAR 3409、黒、透明底、９６ウェル、組織培養処理プレート（イリノイ州シカゴのFisher Scientificから市販）にプレーティングして、グルタミン、１０％ＦＢＳ、１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ及び５００μｇ／ｍＬ  Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎを添加したダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ、ｐＨ７．４）中で約１２時間インキュベートする。次にＣＨＯ−ラットｍＧｌｕＲ１細胞をＯＰＴＩＭＥＭ培地（カリフォルニア州カールズバッドのInvitrogenから市販）によって洗浄及び処理し、細胞に染料ＦＬＵＯ−４（オレゴン州ユージーンのMolecular Probes Inc.から市販）を装填する前に、１〜４時間に渡ってインキュベートする。インキュベーション後、細胞プレートを装填緩衝液（１２７ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、７００μＭ ＮａＨ２ＰＯ４、２ｍＭ ＣａＣｌ２、５ｍＭ ＮａＨＣＯ３、８ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ グルコース、ｐＨ７．４）で洗浄し、装填緩衝液０．１ｍＬ中の３μＭ  ＦＬＵＯ−４によって９０分間インキュベートする。次に細胞をアッセイ緩衝液 ０．２ｍＬで２回洗浄し、装填緩衝液 ０．１ｍＬ中で再懸濁させ、グルタメートの存在下及び２−ピリミジニルピペラジン化合物の存在下又は非存在下でのカルシウム固定化流量の測定のために、ＦＬＩＰＲに移す。
【０３４５】
カルシウム固定化流量を測定するために、ベースラインを確立するために蛍光を１５秒間モニタリングして、装填緩衝液で希釈した約５０μＭ〜約０．８ｎＭの範囲の２−ピリミジニルピペラジン化合物の各種濃度を含有するＤＭＳＯ溶液（０．０５ｍＬの４×希釈物）を細胞プレートに添加し、蛍光を２分間モニタリングする。次に、各ウェルで１０μＭの最終グルタメート濃度を与えるために、０．０５ｍＬの４×グルタメート溶液（アゴニスト）を各ウェルに添加し、蛍光をさらに約１分間モニタリングする。アッセイでの最終ＤＭＳＯ濃度は１％である。各実験において、蛍光は時間の関数としてモニタリングし、非線形回帰を用いてデータを解析してＩＣ５０値を決定する。各実験において、各データ点は２回決定する。
【０３４６】
本発明は、発明の２、３の側面の例示であるものとされる実施例で開示した具体的な実施形態によって範囲を制限されるものではなく、機能的に同等であるどの実施形態も本発明の範囲内である。実際に、本明細書で提示及び説明したものに加えて各種の変形が当業者に明らかになり、添付請求項の範囲内に当たる。
【０３４７】
多数の参考文献が引用されたが、その開示全体は参照として本明細書に組み込まれている。
【国際調査報告】
2006506354.tif 000201
2006506354.tif 000202
2006506354.tif 000203
2006506354.tif 000204