(57)【要約】８，９−ジヒドロキシジヒドロピリドピラジン−１，６−ジオン及び８，９−ジヒドロキシピリドピラジン−１，６−ジオンは、ＨＩＶインテグラーゼの阻害剤であり、ＨＩＶ複製の阻害剤である。一実施態様においては、ピリドピラジンジオンは式（Ｉ）で示される。    【化１１５】2006506352.tif 000122式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は本明細書に定義されている。これらの化合物は、ＨＩＶ感染症の予防及び治療、並びにＡＩＤＳの予防、発症遅延及び治療に有用である。これらの化合物は、ＨＩＶ感染症及びＡＩＤＳに対して、化合物それ自体として、又は薬剤として許容される塩の形で使用される。これらの化合物及びそれらの塩は、他の抗ウイルス薬、免疫調節物質、抗生物質又はワクチンと場合によって併用してもよい薬剤組成物中の成分として使用することができる。ＡＩＤＳを予防し、処置し、又はその発症を遅延させる方法、及びＨＩＶによる感染を予防又は処置する方法を記述する。
2006506352.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【化１】
2006506352.tif 000117
（式中、
Ｒ１は、各々が独立に
（１）Ｃ３〜８シクロアルキル、
（２）アリール、
（３）Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む飽和又は一不飽和複素環式５員環又は６員環、
（４）Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む芳香族複素５員環又は６員環、又は
（５）Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む縮合二環式複素９員環又は１０員環（前記環の少なくとも１個は芳香族である）
である１個又は２個の置換基で置換されているＣ１〜６アルキルであり
（ここで、
（Ａ）各シクロアルキルは、各々が独立にハロ、−Ｃ１〜６アルキル又は−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである１〜３個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
（Ｂ）各アリールは、各々が独立に
（１）各々が独立に−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）又は−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）である１〜３個の置換基で場合によっては置換されていてもよい−Ｃ１〜６アルキル、
（２）各々が独立に−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）又は−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）である１〜３個の置換基で場合によっては置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、
（３）−Ｃ１〜６ハロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１〜６ハロアルキル、
（５）−ＯＨ、
（６）ハロ、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＮＯ２、
（９）−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１１）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１２）−ＣＯ２Ｒｃ、
（１３）−ＳＲｃ、
（１４）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｃ、
（１５）−ＳＯ２ＲＣ、
（１６）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｃ、
（１７）−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１８）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、
（１９）−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｃ、又は
（２０）フェニル
である１〜５個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
（Ｃ）各飽和又は一不飽和複素環式環は、
（ｉ）各々が独立にハロゲン、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６ハロアルキル又はオキソである１〜５個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
（ｉｉ）各々が独立にアリール、又はＮ、Ｏ及びＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む芳香族複素５員環若しくは６員環である１個又は２個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
（Ｄ）各芳香族複素環又は各縮合二環式複素環は、
（ｉ）各々が独立にハロゲン、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６ハロアルキル又はオキソである１〜７個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
（ｉｉ）各々が独立にアリール又は−Ｃ１〜６アルキルアリールである１個又は２個の置換基で場合によっては置換されていてもよい）、
Ｒ２は、−Ｈ又は−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、或いは−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）又は−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）の１個で置換された−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ４は、
（１）−Ｈ、
（２）−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒｂ）＝Ｏ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）又は−Ｎ（ＳＯ２Ｒｃ）−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）の１個で場合によっては置換されていてもよい−Ｃ１〜６アルキル、
（３）−Ｃ１〜６ハロアルキル、
（４）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（５）−ＣＯ２Ｒｃ、
（６）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（７）−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、
（８）−Ｃ２〜６アルケニル、
（９）−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、
（１０）−Ｃ２〜５アルキニル、
（１１）−Ｃ２〜５アルキニル−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）２、
（１２）−Ｃ２〜５アルキニル−ＣＨ２ＯＲａ、
（１３）−Ｃ２〜５アルキニル−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、又は
（１４）−Ｒｋ、
（１５）Ｒｋで置換された−Ｃ１〜６アルキル、
（１６）Ｒｋで置換された−Ｃ１〜６ハロアルキル、
（１７）−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｒｋ、
（１８）−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｒｋ、
（１９）−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒｋ、
（２０）−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｒｋ、
（２１）−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｋ、
（２２）−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１〜６アルキル−Ｒｋ、
（２３）−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１〜６アルキル−ＯＲｋ（ただし、前記−Ｎ（Ｒａ）−部分と前記−ＯＲｋ部分の両方が前記−Ｃ１〜６アルキル部分の同じ炭素に結合することはない）、
（２４）−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｋ、
（２５）−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｋ、
（２６）−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｋ、
（２７）−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１〜６アルキル−Ｒｋ、又は
（２８）−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ０〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎＲｋであり
（式中、Ｒｋは、
（ｉ）各々が独立に−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＨ、ハロ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ又は−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）である１〜５個の置換基で場合によっては置換されていてもよいアリールであり、
（ｉｉ）少なくとも１個の炭素原子、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４〜７員環の飽和又は一不飽和複素環式環（ここで、前記複素環式環は、
（ａ）各々が独立にハロゲン、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６ハロアルキル又はオキソである１〜５個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
（ｂ）アリール又はＨｅｔＡで場合によっては一置換されていてもよく、
ここで、ＨｅｔＡは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む芳香族複素５員環又は６員環であり、前記芳香族複素環は、ベンゼン環と場合によっては縮合していてもよく、ＨｅｔＡは、各々が独立に−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６ハロアルキル又はオキソである１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよい）であり、又は
（ｉｉｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む芳香族複素５員環又は６員環（ここで、前記芳香族複素環は、各々が独立に−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６ハロアルキル又はオキソである１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよい）である）、
或いは、Ｒ３とＲ４は一緒にＣ５〜８シクロアルキル、又はＮ、Ｏ及びＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員環の飽和複素環式環を形成し（ここで、
前記シクロアルキルは、各々が独立にハロ、−Ｃ１〜６アルキル又は−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである１〜３個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
前記複素環式環は、各々が独立に−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６ハロアルキル又はオキソである１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよい）、
或いは、
（ｉ）Ｒ２とＲ３は一緒に直接の結合を形成して環二重結合を与え、Ｒ４は前に定義した独立基であり、
（ｉｉ）Ｒ２とＲ３はそれらが結合している環炭素原子と一緒に、非縮合シクロプロピル環炭素において−ＯＲｄで場合によっては置換されていてもよい縮合シクロプロピル環を形成し、Ｒ４は−Ｈであり、又は
（ｉｉｉ）Ｒ２とＲ３はそれらが結合している環炭素原子と一緒に縮合フェニル環又は縮合ピリジル環を形成し、Ｒ４は存在せず、
Ｒ５は、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１〜６アルキル、
（３）−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（４）−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（５）−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（６）−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ２Ｒｃ、
（７）−Ｃ１〜６アルキル−ＳＲｃ、
（８）−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｃ、
（９）−Ｃ１〜６アルキル−ＳＯ２Ｒｃ、
（１０）−Ｃ１〜６アルキル−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１１）−Ｃ１〜６ハロアルキル、
（１２）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、
（１３）−Ｏ−Ｃ１〜６ハロアルキル、
（１４）ハロ、
（１５）−ＣＮ、
（１６）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１７）−ＣＯ２Ｒｃ、
（１８）−ＳＲｃ、
（１９）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｃ、
（２０）−ＳＯ２Ｒｃ、
（２１）−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（２２）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（２３）−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、
（２４）アリール、
（２５）−Ｃ１〜６アルキルアリール、
（２６）ＨｅｔＢ、
（２７）−Ｃ１〜６アルキル−ＨｅｔＢ、
（２８）ＨｅｔＣ、又は
（２９）−Ｃ１〜６アルキル−ＨｅｔＣであり
（式中、ＨｅｔＢは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む飽和又は一不飽和５員環又は６員環であり、前記環は、各々が独立にハロゲン、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６ハロアルキル、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６ハロアルキル又は−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキルである１〜５個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
ＨｅｔＣは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む芳香族複素５員環又は６員環であり、前記芳香族複素環は、各々が独立に−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６ハロアルキル又はオキソである１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよい）、
各Ｒａ及びＲｂは、独立に−Ｈ又は−Ｃ１〜６アルキルであり、
各Ｒｃは、独立に−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒｄは、−Ｃ１〜６アルキル、アリル又はベンジルであり、
各ｎは、独立に０、１又は２に等しい整数である）
【請求項２】
Ｒ１が、アリールで一置換された−Ｃ１〜４アルキルであり、前記アリールは、各々が独立に
（１）−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）又は−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）で場合によっては一置換されていてもよい−Ｃ１〜４アルキル、
（２）−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、−Ｎ（Ｒａ）−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）又は−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）で場合によっては一置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、
（３）−Ｃ１〜４ハロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキル、
（５）−ＯＨ、
（６）ハロ、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＮＯ２、
（９）−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１０）−ＳＲｃ、
（１１）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｃ、
（１２）−ＳＯ２Ｒｃ、
（１３）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｃ、
（１４）−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１５）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、
（１６）−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｃ、又は
（１７）フェニル
である１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ１が、−（ＣＨ２）１〜４−フェニルであり、前記フェニルは、各々が独立に
（１）−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ又は−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）で場合によっては一置換されていてもよい−Ｃ１〜４アルキル、
（２）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、
（３）−Ｃ１〜４ハロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキル、
（５）−ＯＨ、
（６）ハロ、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＮＯ２、
（９）−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１０）−ＳＲｃ、
（１１）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｃ、
（１２）−ＳＯ２Ｒｃ、
（１３）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｃ、
（１４）−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１５）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、
（１６）−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｃ、又は
（１７）フェニル
である１〜３個の置換基で場合によっては置換されていてもよい、請求項２に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ１が、
【化２】
2006506352.tif 000118
（式中、Ｘ１及びＸ２は各々独立に、
（１）−Ｈ、
（２）メチル、
（３）エチル、
（４）メトキシ、
（５）エトキシ、
（６）−ＣＦ３、
（７）フルオロ、
（８）ブロモ、
（９）クロロ、
（１０）−ＣＮ、
（１１）−Ｓ−ＣＨ３、又は
（１２）フェニルである）
である、請求項３に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ１が４−フルオロベンジルである、請求項４に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ２が−Ｈ又は−Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒ３が−Ｈ又は−Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒ４が、
（１）−Ｈ、
（２）−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒｂ）＝Ｏ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ又は−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）の１個で場合によっては置換されていてもよい−Ｃ１〜４アルキル、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（４）−Ｒｋ、
（５）Ｒｋで置換された−Ｃ１〜４アルキル、
（６）−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｒｋ、又は
（７）−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−Ｒｋ
である、請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項７】
Ｒ５が、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１〜４アルキル、
（３）−Ｃ１〜４アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（４）−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（５）−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）
（６）−Ｃ１〜４ハロアルキル、
（７）ハロ、
（８）−ＣＮ、
（９）アリール、
（１０）−Ｃ１〜４アルキル−アリール、
（１１）ＨｅｔＢ、
（１２）−Ｃ１〜４アルキル−ＨｅｔＢ、
（１３）ＨｅｔＣ、又は
（１４）−Ｃ１〜４アルキル−ＨｅｔＣである
（式中、
ＨｅｔＢは、１〜４個のＮ原子、０〜２個のＯ原子、及び０〜２個のＳ原子から独立に選択される合計１〜４個のヘテロ原子を含む飽和５員環又は６員環であり、前記飽和環は、各々が独立にハロゲン、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４ハロアルキル又は−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキルである１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
ＨｅｔＣは、１〜４個のＮ原子、０〜２個のＯ原子、及び０〜２個のＳ原子から独立に選択される合計１〜４個のヘテロ原子を含む芳香族複素５員環又は６員環であり、前記芳香族複素環は、各々が独立に−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキル又はオキソである１〜３個の置換基で場合によっては置換されていてもよい）、
請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項８】
Ｒ５が、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１〜４アルキル、
（３）−Ｃ１〜４アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（４）ハロ、
（５）−ＣＮ、又は
（６）−Ｃ１〜４アルキル−ＨｅｔＢである
（式中、ＨｅｔＢは、１個又は２個のＮ原子及び炭素原子を含む飽和５員環又は６員環であり、前記飽和環は、各々が独立にハロゲン、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４ハロアルキル又は−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキルである１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよい）
請求項７に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項９】
式（ＩＩ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【化３】
2006506352.tif 000119
（式中、Ｘ１’及びＸ２’はそれぞれ独立に、
（１）−Ｈ、
（２）Ｃ１〜４アルキル、
（２）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、
（３）−Ｃ１〜４ハロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキル、
（５）ハロ、
（６）−ＣＮ、
（７）−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、又は
（８）フェニルであり、
Ｒ２’は−Ｈ又は−Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒ３’は−Ｈ又は−Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒ４’は、
（１）−Ｈ、
（２）−ＯＨ、−Ｎ（Ｒａ’Ｒｂ’）又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ’Ｒｂ’）の１個で場合によっては置換されていてもよい−Ｃ１〜４アルキル、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ’Ｒｂ’）、
（４）−（ＣＨ２）１〜３−Ｒｋ’、
（５）−（ＣＨ２）１〜３−Ｏ−Ｒｋ’、又は
（６）−（ＣＨ２）１〜３−Ｏ−（ＣＨ２）１〜３−Ｒｋ’であり
（式中、Ｒｋ’は、
（ｉ）各々が独立に−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキル又はハロである１〜３個の置換基で場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、又は
（ｉｉ）１個又は２個のＮ原子、０個又は１個のＳ原子、及び残余の炭素原子を含む飽和５員環又は６員環であり、前記飽和環は、各々が独立にハロ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキル又はオキソである１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよいＨｅｔＤである）、
或いは、
（ｉ）Ｒ２’とＲ３’は一緒に直接の結合を形成して環二重結合を与え、Ｒ４’は前に定義した独立基であり、
（ｉｉ）Ｒ２’とＲ３’はそれらが結合している環炭素原子と一緒に、非縮合シクロプロピル環炭素において−ＯＲｄ’で場合によっては置換されていてもよい縮合シクロプロピル環を形成し、Ｒ４’は−Ｈであり、又は
（ｉｉｉ）Ｒ２’とＲ３’はそれらが結合している環炭素原子と一緒に縮合フェニル環又は縮合ピリジル環を形成し、Ｒ４’は存在せず、
Ｒ５’は、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１〜４アルキル、
（３）−Ｃ１〜４アルキル−Ｎ（Ｒａ’Ｒｂ’）、
（４）ハロ、
（５）−ＣＮ、又は
（６）−（ＣＨ２）１〜３−ＨｅｔＢであり
（式中、ＨｅｔＢは、１個又は２個のＮ原子、０個又は１個のＯ原子、０個又は１個のＳ原子、及び残余の炭素原子を含む飽和５員環又は６員環であり、前記飽和環は、各々が独立にハロゲン、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４ハロアルキル又は−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキルである１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよい）、
Ｒ６’は、−Ｈ又はメチルであり、
各Ｒａ’及びＲｂ’は、独立に−Ｈ又は−Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒｄ’は、−Ｃ１〜４アルキル、アリル又はベンジルである）
【請求項１０】
Ｘ１’及びＸ２’がそれぞれ独立に
（１）−Ｈ、
（２）メチル、
（２）−ＯＣＨ３、
（３）−ＣＦ３、
（４）−Ｏ−ＣＦ３、
（５）クロロ、
（６）フルオロ、
（７）ブロモ、
（６）−ＣＮ、
（７）−Ｓ−ＣＨ３、又は
（８）フェニルであり、
Ｒ２’が、−Ｈ又はメチルであり、
Ｒ３’が、−Ｈ又はメチルであり、
Ｒ４’が、
（１）−Ｈ、
（２）メチル、
（３）−ＣＨ２ＯＨ、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
（４）−ＣＨ２−Ｒｋ’、又は
（５）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｒｋ’であり
（式中、Ｒｋ’は、
（ｉ）各々が独立に−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、クロロ、ブロモ又はフルオロである１〜３個の置換基で場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、又は
（ｉｉ）１個又は２個のＮ原子、０個又は１個のＳ原子、及び残余の炭素原子を含む飽和５員環又は６員環であり、前記飽和環は、各々が独立にクロロ、ブロモ、フルオロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３又はオキソである１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよいＨｅｔＤである）、
或いは、
（ｉ）Ｒ２’とＲ３’は一緒に直接の結合を形成して環二重結合を与え、Ｒ４’は前に定義した独立基であり、
（ｉｉ）Ｒ２’とＲ３’はそれらが結合している環炭素原子と一緒に、非縮合シクロプロピル環炭素において−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−Ｏ−アリル又は−Ｏ−ベンジルで場合によっては置換されていてもよい縮合シクロプロピル環を形成し、Ｒ４’は−Ｈであり、又は
（ｉｉｉ）Ｒ２’とＲ３’はそれらが結合している環炭素原子と一緒に縮合フェニル環又は縮合ピリジル環を形成し、Ｒ４’は存在せず、
Ｒ５’は、
（１）−Ｈ、
（２）メチル、
（３）−（ＣＨ２）１〜２−Ｎ（ＣＨ３）２、
（４）フルオロ、
（５）ブロモ、
（６）ヨード、
（７）−ＣＮ、又は
（８）−ＣＨ２−ＨｅｔＢであり
（式中、ＨｅｔＢは、１個又は２個のＮ原子、０個又は１個のＯ原子、０個又は１個のＳ原子、及び残余の炭素原子を含む飽和５員環又は６員環であり、前記飽和環は、各々が独立にクロロ、ブロモ、フルオロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＦ３又は−ＣＨ２−シクロプロピルである１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよい）、
Ｒ６’が−Ｈ又はメチルである、
請求項９に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項１１】
式（ＩＩａ）の化合物である、請求項９に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【化４】
2006506352.tif 000120
（式中、
Ｘ１’及びＸ２’はそれぞれ独立に、
（１）−Ｈ、
（２）Ｃ１〜４アルキル、
（２）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、
（３）−Ｃ１〜４ハロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキル、又は
（５）ハロであり、
Ｒ２’は、−Ｈ又は−Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒ３’は、−Ｈ又は−Ｃ１〜４アルキルであり、
或いは、Ｒ２’とＲ３’は一緒に直接の結合を形成して環二重結合を与え、
Ｒ４’は、
（１）−Ｈ、
（２）−ＯＨ、−Ｎ（Ｒａ’Ｒｂ’）又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ’Ｒｂ’）の１個で場合によっては置換されていてもよい−Ｃ１〜４アルキル、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ’Ｒｂ’）、
（４）−（ＣＨ２）１〜３−ＲＫ’、
（５）−（ＣＨ２）１〜３−Ｏ−Ｒｋ’、又は
（６）−（ＣＨ２）１〜３−Ｏ−（ＣＨ２）１〜３−Ｒｋ’であり
（式中、Ｒｋ’は、
（ｉ）各々が独立に−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキル又はハロである１〜３個の置換基で場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、又は
（ｉｉ）１個又は２個のＮ原子、０個又は１個のＳ原子及び残余の炭素原子を含む飽和５員環又は６員環であり、前記飽和環は、各々が独立にハロ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキル又はオキソである１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよいＨｅｔＤである）、
Ｒ５’は、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１〜４アルキル、
（３）−Ｃ１〜４アルキル−Ｎ（Ｒａ’Ｒｂ’）、
（４）ハロ、
（５）−ＣＮ、又は
（６）−（ＣＨ２）１〜３−ＨｅｔＢであり
（式中、ＨｅｔＢは、１個又は２個のＮ原子及び炭素原子を含む飽和５員環又は６員環であり、前記飽和環は、各々が独立にハロゲン、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキル又はオキソである１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよい）、
各Ｒａ’及びＲｂ’は独立に−Ｈ又は−Ｃ１〜４アルキルである）
【請求項１２】
式（ＩＩＩ）の化合物である、請求項９に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【化５】
2006506352.tif 000121
（式中、
Ｘ１’及びＸ２’は、それぞれ独立に−Ｈ又はハロである）
【請求項１３】
Ｘ１’及びＸ２’がそれぞれ独立に−Ｈ、フルオロ、クロロ又はブロモであり、
Ｒ２’が、−Ｈ又はメチルであり、
Ｒ３’が、−Ｈ又はメチルであり、
Ｒ４’が、
（１）−Ｈ、
（２）メチル、
（３）−ＣＨ２ＯＨ、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
（４）−ＣＨ２−Ｒｋ’、又は
（５）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｒｋ’であり
（式中、Ｒｋ’は、
（ｉ）各々が独立に−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、クロロ、ブロモ又はフルオロである１〜３個の置換基で場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、又は
（ｉｉ）１個又は２個のＮ原子、０個又は１個のＳ原子、及び残余の炭素原子を含む飽和５員環又は６員環であり、前記飽和環が、各々が独立にクロロ、ブロモ、フルオロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３又はオキソである１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよいＨｅｔＤである）、
或いは、
（ｉ）Ｒ２’とＲ３’は一緒に直接の結合を形成して環二重結合を与え、Ｒ４’は前に定義した独立基であり、
（ｉｉ）Ｒ２’とＲ３’はそれらが結合している環炭素原子と一緒に、非縮合シクロプロピル環炭素において−ＯＲｄ’で場合によっては置換されていてもよい縮合シクロプロピル環を形成し、Ｒ４’は−Ｈであり、又は
（ｉｉｉ）Ｒ２’とＲ３’はそれらが結合している環炭素原子と一緒に縮合フェニル環又は縮合ピリジル環を形成し、Ｒ４’は存在せず、
Ｒ５’が、
（１）−Ｈ、
（２）メチル、
（３）−（ＣＨ２）１〜２−Ｎ（ＣＨ３）２、
（４）フルオロ、
（５）ブロモ、
（６）ヨード、
（７）−ＣＮ、又は
（８）−ＣＨ２−ＨｅｔＢである
（式中、ＨｅｔＢは、１個又は２個のＮ原子、０個又は１個のＯ原子、０個又は１個のＳ原子、及び残余の炭素原子を含む飽和５員環又は６員環であり、前記飽和環は、各々が独立にクロロ、ブロモ、フルオロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＦ３又は−ＣＨ２−シクロプロピルである１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよい）、
請求項１２に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項１４】
Ｘ１’がフルオロであり、Ｘ２’が−Ｈである、請求項１３に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項１５】
２−ベンジル−８，９−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−７−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−（３−クロロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−（４−クロロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン
２−（３，４−ジクロロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−（３，４−ジフルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン
２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−７−（ピペリジン−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−７−（ピペリジン−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−７−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン
２−ベンジル−８，９−ジヒドロキシ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン
２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボニトリル、
２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−７−［（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−７−［（３−オキソピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
４−［（ベンジルオキシ）メチル］−２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
４−（ヒドロキシメチル）−２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
４−［（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）メチル］−２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−３，４ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−７−（ピペリジン−１−イルメチル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−７−［（３−オキソピペラジン−１−イル）メチル］−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−７−［（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）メチル］−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−７−［（モルホリン−４−イル）メチル］−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−７−［（チオモルホリン−４−イル）メチル］−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−［４−フルオロ−２−（メチルチオ）ベンジル］−８，９−ジヒドロキシ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
７−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）メチル］−２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−７−｛［１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
７−｛［１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル］メチル｝−２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
７−［（１−アセチルピペリジン−３−イル）メチル］−２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
７−［（１−アセチルピペリジン−２−イル）メチル］−２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
７−｛［１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−２−イル］メチル｝−２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−（３−シアノベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン
２−（ビフェニル−３−イルメチル）−８，９−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン
（±）−１−［（ベンジルオキシ）メチル］−２−（４−フルオロベンジル）−４，５−ジヒドロキシ−１，１ａ，２，８ａ−テトラヒドロシクロ−プロパ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］ピラジン−３，７−ジオン、
（±）−１−（メトキシメチル）−２−（４−フルオロベンジル）−４，５−ジヒドロキシ−１，１ａ，２，８ａ−テトラヒドロシクロ−プロパ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］ピラジン−３，７−ジオン、
（±）−１−［（アリルオキシ）メチル］−２−（４−フルオロベンジル）−４，５−ジヒドロキシ−１，１ａ，２，８ａ−テトラヒドロシクロ−プロパ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］ピラジン−３，７−ジオン、
（±）−１−（エトキシメチル）−２−（４−フルオロベンジル）−４，５−ジヒドロキシ−１，１ａ，２，８ａ−テトラヒドロシクロ−プロパ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］ピラジン−３，７−ジオン、
（±）−１−（ｎ−プロポキシメチル）−２−（４−フルオロベンジル）−４，５−ジヒドロキシ−１，１ａ，２，８ａ−テトラヒドロシクロ−プロパ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］ピラジン−３，７−ジオン、
２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−８，９−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
５−（４−フルオロベンジル）−７，８−ジヒドロキシ−５Ｈ−ピリド［１，２−ａ］キノキサリン−６，１０−ジオン、
５−（４−フルオロベンジル）−７，８−ジヒドロキシ−５Ｈ−ピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−６，１０−ジオン、
５−（４−フルオロベンジル）−７，８−ジヒドロキシ−５Ｈ−ピリド［１，２−ａ：２’，３’−ｅ］ピラジン−６，１０−ジオン
からなる群から選択される化合物及び薬剤として許容されるその塩。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量、及び薬剤として許容される担体を含む薬剤組成物。
【請求項１７】
下記阻害を必要とする被検者において、請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量を前記被検者に投与することを含む、ＨＩＶインテグラーゼを阻害する方法。
【請求項１８】
下記阻害を必要とする被検者において、請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量を前記被検者に投与することを含む、ＨＩＶによる感染症を予防若しくは治療する方法又はＡＩＤＳを予防し、治療し若しくはその発症を遅延させる方法。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の有効量、及び薬剤として許容される担体を組み合わせて調製された生成物を含む薬剤組成物。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量、及びＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤及びヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤からなる群から選択されるＨＩＶ感染症／ＡＩＤＳ抗ウイルス薬の治療有効量の、ＨＩＶインテグラーゼを阻害するのに、ＨＩＶによる感染症を治療し若しくは予防するのに、又はＡＩＤＳを予防し、治療し若しくはその発症を遅延させるのに有用な組合せ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、参照によりその全体を本明細書に援用する２００２年９月１１日に出願された米国仮出願第６０／４０９，７４１号の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、ジヒドロキシピリドピラジン−１，６−ジオン及び薬剤として許容されるその塩、それらの合成、及びＨＩＶインテグラーゼ酵素の阻害剤としてのそれらの使用を対象とする。本発明の化合物及びそれらの薬剤として許容される塩は、ＨＩＶによる感染症を予防又は治療するのに有用であり、ＡＩＤＳを治療し、その発症を遅延させ、又は予防するのに有用である。
【背景技術】
【０００３】
ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）と称されるレトロウイルスは、免疫系の進行的破壊（後天性免疫不全症候群；ＡＩＤＳ）や中枢神経系及び末梢神経系の変性を伴う複合的疾患の病原体である。このウイルスは、ＬＡＶ、ＨＴＬＶ−ＩＩＩ又はＡＲＶとしてこれまで知られていた。レトロウイルス複製の一般的な特徴は、ウイルスによってコードされたインテグラーゼによってプロウイルスＤＮＡが宿主細胞ゲノム中に挿入されることであり、これは、ヒトＴリンパ様細胞及び単球様細胞中でのＨＩＶ複製に必要な段階である。組み込みは、インテグラーゼによって３段階で媒介されると考えられる。すなわち、核タンパク質とＤＮＡ配列との安定な複合体の組み立て、線状プロウイルスＤＮＡの３’末端から２個のヌクレオチドの切断、宿主標的部位に作製された切れ込み（ｓｔａｇｇｅｒｅｄ  ｃｕｔ）へのプロウイルスＤＮＡの３’ＯＨ陥凹末端の共有結合である。このプロセスの第４段階である、生じた間隙の修復合成は、細胞酵素によって行われると考えられる。
【０００４】
ＨＩＶのヌクレオチド配列決定によって、１つのオープンリーディングフレーム中にｐｏｌ遺伝子が存在することが判明した［Ｒａｔｎｅｒ等、Ｎａｔｕｒｅ  １９８５、３１３：２７７］。アミノ酸配列の相同性から、このｐｏｌ配列は、逆転写酵素、インテグラーゼ及びＨＩＶプロテアーゼをコードしているという証拠が得られた［Ｔｏｈ等、ＥＭＢＯ  Ｊ．１９８５、４：１２６７；Ｐｏｗｅｒ等、Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９８６、２３１：１５６７；Ｐｅａｒｌ等、Ｎａｔｕｒｅ  １９８７、３２９：３５１］。この３個の酵素すべてが、ＨＩＶの複製には必須であることが判明した。
【０００５】
アジドチミジン（ＡＺＴ）、エファビレンツなどの逆転写酵素阻害剤、及びインジナビル、ネルフィナビルなどのプロテアーゼ阻害剤を含めて、ＨＩＶ複製の阻害剤として作用するいくつかの抗ウイルス性化合物は、ＡＩＤＳ及び類似疾患の治療に有効な薬剤であることが知られている。本発明の化合物は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤及びＨＩＶ複製阻害剤である。インビトロでのインテグラーゼ阻害及び細胞中でのＨＩＶ複製の阻害は、ＨＩＶ感染細胞中で組換えインテグラーゼによってインビトロで触媒される鎖転移反応が阻害されることの直接的な結果である。本発明の特別な利点は、ＨＩＶインテグラーゼ及びＨＩＶ複製を極めて特異的に阻害することである。
【０００６】
以下の参考文献は、背景として重要である。
【０００７】
Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｎｏ．３３〜２５２５は、対応するメチルエステルからの５−クロロ−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸アミドの調製を開示している。
【０００８】
ＵＳ  ５，２９４，６２０は、アンジオテンシンＩＩ拮抗活性を有するある種の１，６−ナフチリジン−２−オン誘導体を開示している。
【０００９】
ＵＳ  ２００３／００５５０７１（２００１年１０月１０日に出願された米国出願第０９／９７３，８５３号の公報）及び国際公開第０２／３０９３０号（２００１年１０月９日に出願された国際出願ＰＣＴ／ＵＳ  ０１／３１４５６の公報）は、カルボキサミド窒素がフェニル、又は炭素環と縮合したフェニルに直接又は間接的に結合しているある種の８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミドをＨＩＶインテグラーゼ阻害剤としてそれぞれ開示している。これらのカルボキサミドは、とりわけ、ＨＩＶ感染症及びＡＩＤＳを治療するのに有用であると開示されている。国際公開第０２／３０４２６号は、カルボキサミド窒素が複素環に直接又は間接的に結合した別のグループの８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミドをＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として開示している。国際公開第０２／０５５０７９号は、カルボキサミド窒素が複素環式環構造の一部であるさらに別のグループの８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミドをＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として開示している。
【００１０】
国際公開第０２／０３６７３４号は、ある種のアザ−及びポリアザ−ナフタレニルケトンがＨＩＶインテグラーゼ阻害剤であることを開示している。これらのケトンとしては、ある種の１−アリール−１−（ポリ）アザナフチレニルメタノン及び１−ヘテロサイクリル−１−（ポリ）アザナフチレニルメタノンが挙げられている。キノリニル、ナフチリジニル及びキノキサリニルが、これらのケトンにおける適切な（ポリ）アザナフタレニル基として開示されている。
【００１１】
国際公開第０３／３５０７６号は、ある種の５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミドをＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として開示しており、国際公開第０３／３５０７７号は、ある種のＮ−置換５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミドをＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として開示している。
【発明の開示】
【００１２】
本発明は、新規なジヒドロキシピリドピラジン−１，６−ジオンを対象とする。これらの化合物及びそれらの薬剤として許容される塩は、これらの化合物又はそれらの薬剤として許容される塩として、或いは薬剤組成物成分として、他のＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウイルス薬、抗感染薬、免疫調節物質、抗生物質又はワクチンと併用し又は併用せずに、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶ感染症の予防、ＨＩＶ感染症の治療、並びにＡＩＤＳの予防、治療及び発症遅延に有用である。より具体的には、本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩を含む。
【００１３】
【化６】
2006506352.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、各々が独立に
（１）Ｃ３〜８シクロアルキル、
（２）アリール、
（３）Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む飽和又は一不飽和複素環式５員環又は６員環、
（４）Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む芳香族複素５員環又は６員環、又は
（５）Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む縮合二環式複素９員環又は１０員環（これらの環の少なくとも１個は芳香族である）
である１個又は２個の置換基で置換されているＣ１〜６アルキルであり
（ここで、
（Ａ）各シクロアルキルは、各々が独立にハロ、−Ｃ１〜６アルキル又は−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである１〜３個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
（Ｂ）各アリールは、各々が独立に
（１）各々が独立に−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）又は−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）である１〜３個の置換基で場合によっては置換されていてもよい−Ｃ１〜６アルキル、
（２）各々が独立に−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）又は−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）である１〜３個の置換基で場合によっては置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、
（３）−Ｃ１〜６ハロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１〜６ハロアルキル、
（５）−ＯＨ、
（６）ハロ、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＮＯ２、
（９）−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１１）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１２）−ＣＯ２Ｒｃ、
（１３）−ＳＲｃ、
（１４）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｃ、
（１５）−ＳＯ２ＲＣ、
（１６）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｃ、
（１７）−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１８）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、
（１９）−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｃ、又は
（２０）フェニル
である１〜５個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
（Ｃ）各飽和又は一不飽和複素環式環は、
（ｉ）各々が独立にハロゲン、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６ハロアルキル又はオキソである１〜５個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
（ｉｉ）各々が独立にアリール、又はＮ、Ｏ及びＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む芳香族複素５員環若しくは６員環である１個又は２個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
（Ｄ）各芳香族複素環又は各縮合二環式複素環は、
（ｉ）各々が独立にハロゲン、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６ハロアルキル又はオキソである１〜７個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
（ｉｉ）各々が独立にアリール又は−Ｃ１〜６アルキルアリールである１個又は２個の置換基で場合によっては置換されていてもよい）、
Ｒ２は、−Ｈ又は−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、或いは−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）又は−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）の１個で置換された−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ４は、
（１）−Ｈ、
（２）−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒｂ）＝Ｏ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）又は−Ｎ（ＳＯ２Ｒｃ）−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）の１個で場合によっては置換されていてもよい−Ｃ１〜６アルキル、
（３）−Ｃ１〜６ハロアルキル、
（４）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（５）−ＣＯ２Ｒｃ、
（６）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（７）−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、
（８）−Ｃ２〜６アルケニル、
（９）−Ｃ２〜６アルケニル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、
（１０）−Ｃ２〜５アルキニル、
（１１）−Ｃ２〜５アルキニル−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）２、
（１２）−Ｃ２〜５アルキニル−ＣＨ２ＯＲａ、
（１３）−Ｃ２〜５アルキニル−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、又は
（１４）−Ｒｋ、
（１５）Ｒｋで置換された−Ｃ１〜６アルキル、
（１６）Ｒｋで置換された−Ｃ１〜６ハロアルキル、
（１７）−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｒｋ、
（１８）−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｒｋ、
（１９）−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒｋ、
（２０）−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｒｋ、
（２１）−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｋ、
（２２）−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１〜６アルキル−Ｒｋ、
（２３）−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１〜６アルキル−ＯＲｋ（ただし、−Ｎ（Ｒａ）−部分と−ＯＲｋ部分の両方が−Ｃ１〜６アルキル部分の同じ炭素に結合することはない）、
（２４）−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｋ、
（２５）−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｋ、
（２６）−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｋ、
（２７）−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１〜６アルキル−Ｒｋ、又は
（２８）−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ０〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎＲｋであり
（式中、Ｒｋは、
（ｉ）各々が独立に−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＨ、ハロ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ又は−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）である１〜５個の置換基で場合によっては置換されていてもよいアリールであり、
（ｉｉ）少なくとも１個の炭素原子、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４〜７員環の飽和又は一不飽和複素環式環（ここで、複素環式環は、
（ａ）各々が独立にハロゲン、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６ハロアルキル又はオキソである１〜５個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
（ｂ）アリール又はＨｅｔＡで場合によっては一置換されていてもよく、ここで、ＨｅｔＡは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む芳香族複素５員環又は６員環であり、この芳香族複素環は、ベンゼン環と場合によっては縮合していてもよく、ＨｅｔＡは、各々が独立に−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６ハロアルキル又はオキソである１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよい）であり、又は
（ｉｉｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む芳香族複素５員環又は６員環（ここで、芳香族複素環は、各々が独立に−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６ハロアルキル又はオキソである１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよい）である）、
或いは、Ｒ３及びＲ４は一緒にＣ５〜８シクロアルキル、又はＮ、Ｏ及びＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員環の飽和複素環式環を形成し（ここで、
シクロアルキルは、各々が独立にハロ、−Ｃ１〜６アルキル又は−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである１〜３個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
複素環式環は、各々が独立に−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６ハロアルキル又はオキソである１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよい）、
或いは、
（ｉ）Ｒ２及びＲ３は一緒に直接の結合を形成して環二重結合を与え、Ｒ４は前に定義した独立基であり、
（ｉｉ）Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している環炭素原子と一緒に、非縮合シクロプロピル環炭素において−ＯＲｄで場合によっては置換されていてもよい縮合シクロプロピル環を形成し、Ｒ４は−Ｈであり、又は
（ｉｉｉ）Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している環炭素原子と一緒に縮合フェニル環又は縮合ピリジル環を形成し、Ｒ４は存在せず、
Ｒ５は、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１〜６アルキル、
（３）−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（４）−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（５）−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（６）−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ２Ｒｃ、
（７）−Ｃ１〜６アルキル−ＳＲｃ、
（８）−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｃ、
（９）−Ｃ１〜６アルキル−ＳＯ２Ｒｃ、
（１０）−Ｃ１〜６アルキル−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１１）−Ｃ１〜６ハロアルキル、
（１２）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、
（１３）−Ｏ−Ｃ１〜６ハロアルキル、
（１４）ハロ、
（１５）−ＣＮ、
（１６）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１７）−ＣＯ２Ｒｃ、
（１８）−ＳＲｃ、
（１９）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｃ、
（２０）−ＳＯ２Ｒｃ、
（２１）−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（２２）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（２３）−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、
（２４）アリール、
（２５）−Ｃ１〜６アルキルアリール、
（２６）ＨｅｔＢ、
（２７）−Ｃ１〜６アルキル−ＨｅｔＢ、
（２８）ＨｅｔＣ、又は
（２９）−Ｃ１〜６アルキル−ＨｅｔＣであり
（ここで、ＨｅｔＢは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む飽和又は一不飽和５員環又は６員環であり、この環は、各々が独立にハロゲン、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６ハロアルキル、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６ハロアルキル又は−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキルである１〜５個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
ＨｅｔＣは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む芳香族複素５員環又は６員環であり、この芳香族複素環は、各々が独立に−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６ハロアルキル又はオキソである１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよい）、
各Ｒａ及びＲｂは、独立に−Ｈ又は−Ｃ１〜６アルキルであり、
各Ｒｃは、独立に−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒｄは、−Ｃ１〜６アルキル、アリル又はベンジルであり、
各ｎは、独立に０、１又は２に等しい整数である）。
【００１４】
本発明の一側面は、Ｒ１の定義において、各アリール上の任意に選択される置換が、各々が独立に（１）〜（１９）の基の１個である（すなわち、アリール上で任意に選択される置換基がフェニルではない）１〜５個の置換基に限定され、Ｒ２及びＲ３の代替的な定義において、Ｒ２及びＲ３が定義（ｉ）に限定され（すなわち、環二重結合の形成、すなわち、Ｒ２とＲ３が結合して縮合シクロプロピル環、縮合フェニル環又は縮合ピリジル環を形成することが除外される）、Ｒ５中のＨｅｔＢの定義において、飽和又は一不飽和環上の任意に選択される置換が、各々が独立にハロゲン、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６ハロアルキル又はオキソである１〜５個の置換基に限定される以外は、上で定義した式（Ｉ）の化合物である。
【００１５】
本発明は、本発明の化合物を含む薬剤組成物、及びこのような薬剤組成物を調製する方法も含む。本発明は、さらに、ＡＩＤＳを治療する方法、ＡＩＤＳの発症を遅延させる方法、ＡＩＤＳを予防する方法、ＨＩＶ感染を予防する方法、及びＨＩＶ感染を治療する方法も含む。
【００１６】
本発明の他の実施態様、側面及び特徴は、以下の記述、実施例及び添付した特許請求の範囲にさらに説明され、又はそれらから明らかになるはずである。
【００１７】
（発明の詳細な説明）
本発明は、上記式（Ｉ）のジヒドロキシピリドピラジン−１，６−ジオンを含む。これらの化合物及び薬剤として許容されるその塩は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤である。
【００１８】
本発明の第１の実施態様は、Ｒ１が、アリールで一置換された−Ｃ１〜４アルキルであり、そのアリールは、各々が独立に
（１）−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）又は−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）で場合によっては一置換されていてもよい−Ｃ１〜４アルキル、
（２）−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、−Ｎ（Ｒａ）−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）又は−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）で場合によっては一置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、
（３）−Ｃ１〜４ハロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキル、
（５）−ＯＨ、
（６）ハロ、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＮＯ２、
（９）−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１０）−ＳＲｃ、
（１１）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｃ、
（１２）−ＳＯ２Ｒｃ、
（１３）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｃ、
（１４）−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１５）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、
（１６）−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｃ、又は
（１７）フェニル
である１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよい、
他のすべての可変因子は最初に定義したとおりである、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩である。
【００１９】
第１の実施態様の一側面においては、アリール上で任意に選択される置換基の各々は、独立に上記（１）〜（１６）の基の１個である（すなわち、フェニルは、任意に選択される置換基候補としては除外される）。
【００２０】
本発明の第２の実施態様は、Ｒ１が、−（ＣＨ２）１〜４−フェニルであり、そのフェニルは、各々が独立に
（１）−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ又は−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）で場合によっては一置換されていてもよい−Ｃ１〜４アルキル、
（２）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、
（３）−Ｃ１〜４ハロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキル、
（５）−ＯＨ、
（６）ハロ、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＮＯ２、
（９）−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１０）−ＳＲｃ、
（１１）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｃ、
（１２）−ＳＯ２Ｒｃ、
（１３）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｃ、
（１４）−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１５）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、
（１６）−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｃ、或いは
（１７）フェニル
である１〜３個の置換基で場合によっては置換されていてもよい、
他のすべての可変因子は最初に定義したとおりである、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩である。
【００２１】
第２の実施態様の一側面においては、フェニル上で任意に選択される置換基の各々は、独立に上記（１）〜（１６）の基の１個である（すなわち、フェニルは、任意に選択される置換基候補としては除外される）。
【００２２】
本発明の第３の実施態様は、Ｒ１が、
【００２３】
【化７】
2006506352.tif 000004
であり、式中、Ｘ１及びＸ２は各々独立に、
（１）−Ｈ、
（２）メチル、
（３）エチル、
（４）メトキシ、
（５）エトキシ、
（６）−ＣＦ３、
（７）フルオロ、
（８）ブロモ、又は
（９）クロロ、
（１０）−ＣＮ、
（１１）−Ｓ−ＣＨ３、又は
（１２）フェニルであり、
他のすべての可変因子は最初に定義したとおりである、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩である。
【００２４】
第３の実施態様の一側面においては、Ｘ１及びＸ２は、上記（１）〜（９）の基の１個から各々独立に選択される（すなわち、−ＣＮ、−Ｓ−ＣＨ３及びフェニルは、置換基候補としてはそれぞれ除外される）。
【００２５】
第３の実施態様の別の側面においては、Ｒ１は４−フルオロベンジルである。
【００２６】
本発明の第４の実施態様は、Ｒ２が−Ｈ又は−Ｃ１〜４アルキルであり、他のすべての可変因子は最初に定義されたとおりであり、或いは上記実施態様又は側面のいずれかにおいて定義されたとおりである、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩である。この実施態様の一側面においては、Ｒ２は−Ｈである。
【００２７】
本発明の第５の実施態様は、Ｒ３が−Ｈ又は−Ｃ１〜４アルキルであり、他のすべての可変因子は最初に定義されたとおりであり、或いは上記実施態様又はその側面のいずれかにおいて定義されたとおりである、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩である。この実施態様の一側面においては、Ｒ３は−Ｈである。
【００２８】
本発明の第６の実施態様は、Ｒ４が、
（１）−Ｈ、
（２）−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒｂ）＝Ｏ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ又は−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）の１個で場合によっては置換されていてもよい−Ｃ１〜４アルキル、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（４）−Ｒｋ、
（５）Ｒｋで置換された−Ｃ１〜４アルキル、
（６）−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｒｋ、或いは
（７）−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−Ｒｋであり、
他のすべての可変因子は最初に定義されたとおりである、又は上記実施態様又はその側面のいずれかに定義されたとおりである、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩である。
【００２９】
本発明の第７の実施態様は、Ｒ４が、
（１）−Ｈ、
（２）−ＯＨ、−Ｎ（ＲａＲｂ）又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）の１個で場合によっては置換されていてもよい−Ｃ１〜４アルキル、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（４）−（ＣＨ２）１〜３−Ｒｋ、
（５）−（ＣＨ２）１〜３−Ｏ−Ｒｋ、又は
（６）−（ＣＨ２）１〜３−Ｏ−（ＣＨ２）１〜３−Ｒｋであり、
他のすべての可変因子は最初に定義されたとおりであり、或いはその最初の５つの実施態様又は側面のいずれかに定義されたとおりである、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩である。
【００３０】
本発明の第８の実施態様は、Ｒｋが、
（ｉ）各々が独立に−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１〜４アルキル−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＨ、ハロ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ又は−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）である１〜３個の置換基で場合によっては置換されていてもよいフェニル、
（ｉｉ）少なくとも１個の炭素原子、並びに１〜４個のＮ原子、０〜２個のＯ原子、及び０〜２個のＳ原子から独立に選択される合計１〜４個のヘテロ原子を含む４〜７員環の飽和複素環式環（この複素環式環は、
（ａ）各々が独立にハロゲン、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキル又はオキソである１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
（ｂ）フェニル又はＨｅｔＡで場合によっては一置換されていてもよく、ここで、ＨｅｔＡは、１〜４個のＮ原子、０〜２個のＯ原子、及び０〜２個のＳ原子から独立に選択される合計１〜４個のヘテロ原子を含む芳香族複素５員環又は６員環であり、ＨｅｔＡは、各々が独立に−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキル又はオキソである１〜３個の置換基で場合によっては置換されていてもよい）、又は
（ｉｉｉ）１〜４個のＮ原子、０〜２個のＯ原子、及び０〜２個のＳ原子から独立に選択される合計１〜４個のヘテロ原子を含む芳香族複素５員環又は６員環（この芳香族複素環は、各々が独立に−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６ハロアルキル又はオキソである１〜３個の置換基で場合によっては置換されていてもよい）であり、
他のすべての可変因子は最初に定義されたとおりであり、或いは上記実施態様又はその側面のいずれかに定義されたとおりである、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩である。
【００３１】
第８の実施態様の一側面においては、ＨｅｔＡは、１個又は２個のＮ原子を含む芳香族複素５員環又は６員環である（ここで、ＨｅｔＡは、各々が独立に−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキル又はオキソである１〜３個の置換基で場合によっては置換されていてもよい）。第８の実施態様の別の側面においては、ＨｅｔＡは、各々が独立に−Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル）、−Ｃ１〜４ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル（例えば、メトキシ）、−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキル（例えば、−ＯＣＦ３）又はオキソである１〜３個の置換基で場合によっては置換されていてもよいピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル又はピラジニルである。
【００３２】
本発明の第９の実施態様は、Ｒｋが、
（ｉ）各々が独立に−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１〜４アルキル−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＨ、ハロ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ又は−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）である１〜３個の置換基で場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、又は
（ｉｉ）ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チアジナニル（ｔｈｉａｚｉｎａｎｙｌ）、チアゼパニル（ｔｈｉａｚｅｐａｎｙｌ）、チアジアゼパニル（ｔｈｉａｄｉａｚｅｐａｎｙｌ）、ジチアゼパニル（ｄｉｔｈｉａｚｅｐａｎｙｌ）、アゼパニル、ジアゼパニル（ｄｉａｚｅｐａｎｙｌ）、チアジアジナニル（ｔｈｉａｄｉａｚｉｎａｎｙｌ）及びジオキサニルからなる群から選択される飽和複素環式環（ここで、これらの飽和複素環式環は、
（ａ）各々が独立にハロゲン、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキル又はオキソである１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、および
（ｂ）フェニル又はＨｅｔＡで場合によっては一置換されていてもよく、ＨｅｔＡは、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル及びチアジアゾリルからなる群から選択される芳香族複素環であり、この芳香族複素環は、各々が独立に−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキル又はオキソである１〜３個の置換基で場合によっては置換されていてもよい）であり、
他のすべての可変因子は最初に定義されたとおりであり、或いは最初の７つの実施態様又は側面のいずれかに定義されたとおりである、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩である。
【００３３】
本発明の第１０の実施態様は、Ｒ５が、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１〜４アルキル、
（３）−Ｃ１〜４アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（４）−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（５）−Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）
（６）−Ｃ１〜４ハロアルキル、
（７）ハロ、
（８）−ＣＮ、
（９）アリール、
（１０）−Ｃ１〜４アルキル−アリール、
（１１）ＨｅｔＢ、
（１２）−Ｃ１〜４アルキル−ＨｅｔＢ、
（１３）ＨｅｔＣ、又は
（１４）−Ｃ１〜４アルキル−ＨｅｔＣであり
（ここで、
ＨｅｔＢは、１〜４個のＮ原子、０〜２個のＯ原子、及び０〜２個のＳ原子から独立に選択される合計１〜４個のヘテロ原子を含む飽和５員環又は６員環であり、この飽和環は、各々が独立にハロゲン、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４ハロアルキル又は−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキルである１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
ＨｅｔＣは、１〜４個のＮ原子、０〜２個のＯ原子、及び０〜２個のＳ原子から独立に選択される合計１〜４個のヘテロ原子を含む芳香族複素５員環又は６員環であり、この芳香族複素環は、各々が独立に−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキル又はオキソである１〜３個の置換基で場合によっては置換されていてもよい）、
他のすべての可変因子は最初に定義されたとおりである、或いは上記実施態様又はその側面のいずれかに定義されたとおりである、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩である。
【００３４】
第１０の実施態様の一側面において、ＨｅｔＢの定義では、飽和環上で任意に選択される置換は、各々が独立にハロゲン、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキル又はオキソである１〜４個の置換基に限定される。
【００３５】
本発明の第１１の実施態様は、Ｒ５が、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１〜４アルキル、
（３）−Ｃ１〜４アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（４）ハロ、
（５）−ＣＮ、又は
（６）−Ｃ１〜４アルキル−ＨｅｔＢであり
（ここで、
ＨｅｔＢは、１個又は２個のＮ原子及び炭素原子を含む飽和５員環又は６員環であり、この飽和環は、各々が独立にハロゲン、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４ハロアルキル又は−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキルである１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよい）、
他のすべての可変因子は最初に定義されたとおりであり、或いはその最初の９つの実施態様又は側面のいずれかに定義されたとおりである、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩である。
【００３６】
第１１の実施態様の一側面において、ＨｅｔＢの定義において、飽和環上で任意に選択される置換は、各々が独立にハロゲン、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキル又はオキソである１〜４個の置換基に限定される。
【００３７】
第１１の実施態様の別の側面においては、ＨｅｔＢは、各々が独立にハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ又はブロモ）、−Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル）、−Ｃ１〜４ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル（例えば、メトキシ）、−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキル（例えば、−ＯＣＦ３）又はオキソである１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよいピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル又はピペラジニルである。
【００３８】
本発明の別の実施態様は、各Ｒａ及びＲｂが、独立に−Ｈ又は−Ｃ１〜４アルキルであり、各Ｒｃが独立に−Ｃ１〜４アルキルであり、他のすべての可変因子は最初に定義されたとおりであり、或いは上述の実施態様又はその側面のいずれかに定義されたとおりである、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００３９】
本発明のさらに別の実施態様は、各Ｒａ及びＲｂが独立に−Ｈ、メチル又はエチルであり、各Ｒｃが独立にメチル又はエチルであり、他のすべての可変因子は最初に定義されたとおりであり、或いは上述の実施態様又はその側面のいずれかに定義されたとおりである、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００４０】
本発明のさらに別の実施態様は、Ｒｄが−Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル、エチル又はｎ−プロピル）、アリル又はベンジルであり、他のすべての可変因子は最初に定義されたとおりであり、或いは上述の実施態様又はその側面のいずれかに定義されたとおりである、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００４１】
本発明の一クラスは、式（ＩＩ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩を含む。
【００４２】
【化８】
2006506352.tif 000005
（式中、Ｘ１’及びＸ２’は、それぞれ独立に、
（１）−Ｈ、
（２）Ｃ１〜４アルキル、
（２）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、
（３）−Ｃ１〜４ハロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキル、
（５）ハロ、
（６）−ＣＮ、
（７）−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、又は
（８）フェニルであり、
Ｒ２’は、−Ｈ又は−Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒ３’は、−Ｈ又は−Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒ４’は、
（１）−Ｈ、
（２）−ＯＨ、−Ｎ（Ｒａ’Ｒｂ’）又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ’Ｒｂ’）の１個で場合によっては置換されていてもよい−Ｃ１〜４アルキル、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ’Ｒｂ’）、
（４）−（ＣＨ２）１〜３−Ｒｋ’、
（５）−（ＣＨ２）１〜３−Ｏ−Ｒｋ’、又は
（６）−（ＣＨ２）１〜３−Ｏ−（ＣＨ２）１〜３−Ｒｋ’であり
（ここで、Ｒｋ’は、
（ｉ）各々が独立に−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキル又はハロである１〜３個の置換基で場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、又は
（ｉｉ）１個又は２個のＮ原子、０個又は１個のＳ原子、及び残余の炭素原子を含む飽和５員環又は６員環であり、この飽和環は、各々が独立にハロ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキル又はオキソである１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよいＨｅｔＤである）、
或いは、
（ｉ）Ｒ２’とＲ３’は一緒に直接の結合を形成して環二重結合を与え、Ｒ４’は前に定義した独立基であり、
（ｉｉ）Ｒ２’とＲ３’はそれらが結合している環炭素原子と一緒に、非縮合シクロプロピル環炭素において−ＯＲｄ’で場合によっては置換されていてもよい縮合シクロプロピル環を形成し、Ｒ４’は−Ｈであり、又は
（ｉｉｉ）Ｒ２’とＲ３’はそれらが結合している環炭素原子と一緒に縮合フェニル環又は縮合ピリジル環を形成し、Ｒ４’は存在せず、
Ｒ５’は、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１〜４アルキル、
（３）−Ｃ１〜４アルキル−Ｎ（Ｒａ’Ｒｂ’）、
（４）ハロ、
（５）−ＣＮ、又は
（６）−（ＣＨ２）１〜３−ＨｅｔＢであり
（ここでＨｅｔＢは、１個又は２個のＮ原子、０個又は１個のＯ原子、０個又は１個のＳ原子、及び残余の炭素原子を含む飽和５員環又は６員環であり、この飽和環は、各々が独立にハロゲン、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４ハロアルキル又は−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキルである１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよい）、
Ｒ６’は、−Ｈ又はメチルであり、
各Ｒａ’及びＲｂ’は、独立に−Ｈ又は−Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒｄ’は、−Ｃ１〜４アルキル、アリル又はベンジルである）。
【００４３】
本発明のサブクラスは、式（ＩＩ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩を含む。
（式中、Ｘ１’及びＸ２’はそれぞれ独立に
（１）−Ｈ、
（２）メチル、
（２）−ＯＣＨ３、
（３）−ＣＦ３、
（４）−Ｏ−ＣＦ３、
（５）クロロ、
（６）フルオロ、
（７）ブロモ、
（６）−ＣＮ、
（７）−Ｓ−ＣＨ３、又は
（８）フェニルであり、
Ｒ２’は、−Ｈ又はメチルであり、
Ｒ３’は、−Ｈ又はメチルであり、
Ｒ４’は、
（１）−Ｈ、
（２）メチル、
（３）−ＣＨ２ＯＨ、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
（４）−ＣＨ２−Ｒｋ’、又は
（５）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｒｋ’であり
（ここで、Ｒｋ’は、
（ｉ）各々が独立に−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、クロロ、ブロモ又はフルオロである１〜３個の置換基で場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、又は
（ｉｉ）１個又は２個のＮ原子、０個又は１個のＳ原子、及び残余の炭素原子を含む飽和５員環又は６員環であるＨｅｔＤであり、この飽和環は、各々が独立にクロロ、ブロモ、フルオロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３又はオキソである１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよいＨｅｔＤである）、
或いは、
（ｉ）Ｒ２’とＲ３’は一緒に直接の結合を形成して環二重結合を与え、Ｒ４’は前に定義した独立基であり、
（ｉｉ）Ｒ２’とＲ３’はそれらが結合している環炭素原子と一緒に、非縮合シクロプロピル環炭素において−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−Ｏ−アリル又は−Ｏ−ベンジルで場合によっては置換されていてもよい縮合シクロプロピル環を形成し、Ｒ４’は−Ｈであり、又は
（ｉｉｉ）Ｒ２’とＲ３’はそれらが結合している環炭素原子と一緒に縮合フェニル環又は縮合ピリジル環を形成し、Ｒ４’は存在せず、
Ｒ５’は、
（１）−Ｈ、
（２）メチル、
（３）−（ＣＨ２）１〜２−Ｎ（ＣＨ３）２、
（４）フルオロ、
（５）ブロモ、
（６）ヨード、
（７）−ＣＮ、又は
（８）−ＣＨ２−ＨｅｔＢであり
（ここで、ＨｅｔＢは、１個又は２個のＮ原子、０個又は１個のＯ原子、０個又は１個のＳ原子、及び残余の炭素原子を含む飽和５員環又は６員環であり、この飽和環は、各々が独立にクロロ、ブロモ、フルオロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＦ３又は−ＣＨ２−シクロプロピルである１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよい)、
Ｒ６’は、−Ｈ又はメチルである）。
【００４４】
直前のサブクラスの一側面においては、Ｒ２’及びＲ３’はそれぞれ−Ｈ又はメチルであり（ただし、Ｒ２’とＲ３’の両方がメチルであることはない）、或いはＲ２’とＲ３’は一緒に直接の結合を形成して環二重結合を与える（ただし、Ｒ２’とＲ３’が一緒に直接の結合を形成するときには、Ｒ４’は−Ｈである）。
【００４５】
直前のサブクラスの別の側面においては、ＨｅｔＢは、各々が独立にクロロ、ブロモ、フルオロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＦ３又は−ＣＨ２−シクロプロピルである１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよいピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル又はチオモルホリニルである。
【００４６】
本発明の別のサブクラスは、式（ＩＩａ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩を含む。
【００４７】
【化９】
2006506352.tif 000006
（式中、
Ｘ１’及びＸ２’はそれぞれ独立に、
（１）−Ｈ、
（２）Ｃ１〜４アルキル、
（２）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、
（３）−Ｃ１〜４ハロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキル、又は
（５）ハロであり、
Ｒ２’は、−Ｈ又は−Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒ３’は、−Ｈ又は−Ｃ１〜４アルキルであり、
或いは、Ｒ２’とＲ３’は一緒に直接の結合を形成して環二重結合を与え、
Ｒ４’は、
（１）−Ｈ、
（２）−ＯＨ、−Ｎ（Ｒａ’Ｒｂ’）又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ’Ｒｂ’）の１個で場合によっては置換されていてもよい−Ｃ１〜４アルキル、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ’Ｒｂ’）、
（４）−（ＣＨ２）１〜３−ＲＫ’、
（５）−（ＣＨ２）１〜３−Ｏ−Ｒｋ’、又は
（６）−（ＣＨ２）１〜３−Ｏ−（ＣＨ２）１〜３−Ｒｋ’であり
（ここで、Ｒｋ’は、
（ｉ）各々が独立に−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキル又はハロである１〜３個の置換基で場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、又は
（ｉｉ）１個又は２個のＮ原子、０個又は１個のＳ原子、及び残余の炭素原子を含む飽和５員環又は６員環であり、この飽和環は、各々が独立にハロ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキル又はオキソである１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよいＨｅｔＤである）、
Ｒ５’は、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１〜４アルキル、
（３）−Ｃ１〜４アルキル−Ｎ（Ｒａ’Ｒｂ’）、
（４）ハロ、
（５）−ＣＮ、又は
（６）−（ＣＨ２）１〜３−ＨｅｔＢであり
（ここで、ＨｅｔＢは、１個又は２個のＮ原子及び炭素原子を含む飽和５員環又は６員環であり、この飽和環は、各々が独立にハロゲン、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキル又はオキソである１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよい）、
各Ｒａ’及びＲｂ’は独立に−Ｈ又は−Ｃ１〜４アルキルである）。
【００４８】
直前のサブクラスの一側面においては、Ｒ２’及びＲ３’はそれぞれ−Ｈ又はメチルであり（ただし、Ｒ２’とＲ３’の両方がメチルであることはない）、或いは、Ｒ２’とＲ３’は一緒に直接の結合を形成して環二重結合を与える（ただし、Ｒ２’とＲ３’が一緒に直接の結合を形成するときには、Ｒ４’は−Ｈである）。
【００４９】
直前のサブクラスの別の側面においては、ＨｅｔＢは、各々が独立にハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ又はブロモ）、−Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル）、−Ｃ１〜４ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル（例えば、メトキシ）、−Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキル（例えば、−ＯＣＦ３）又はオキソである１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよいピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル又はピペラジニルである。
【００５０】
本発明のさらに別のサブクラスは、式（ＩＩａ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩を含み
Ｘ１’及びＸ２’はそれぞれ独立に、
（１）−Ｈ、
（２）メチル、
（２）−ＯＣＨ３、
（３）−ＣＦ３、
（４）−Ｏ−ＣＦ３、
（５）クロロ、
（６）フルオロ、又は
（７）ブロモであり、
Ｒ２’は、−Ｈ又はメチルであり、
Ｒ３’は、−Ｈ又はメチルであり、
或いは、Ｒ２’とＲ３’は一緒に直接の結合を形成して環二重結合を与え、
Ｒ４’は、
（１）−Ｈ、
（２）メチル、
（３）−ＣＨ２ＯＨ、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
（４）−ＣＨ２−Ｒｋ’、又は
（５）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｒｋ’であり
（式中、Ｒｋ’は、
（ｉ）各々が独立に−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、クロロ、ブロモ又はフルオロである１〜３個の置換基で場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、又は
（ｉｉ）１個又は２個のＮ原子、０個又は１個のＳ原子、及び残余の炭素原子を含む飽和５員環又は６員環であるＨｅｔＤであり、この飽和環が、各々が独立にクロロ、ブロモ、フルオロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３又はオキソである１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよいＨｅｔＤである）、
Ｒ５’は、
（１）−Ｈ、
（２）メチル、
（３）−（ＣＨ２）１〜２−Ｎ（ＣＨ３）２、
（４）フルオロ、
（５）ブロモ、
（６）ヨード、
（７）−ＣＮ、又は
（８）−ＣＨ２−ＨｅｔＢである
（式中、ＨｅｔＢは、１個又は２個のＮ原子及び炭素原子を含む飽和５員環又は６員環であり、この飽和環は、各々が独立にクロロ、ブロモ、フルオロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３又はオキソである１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよい）。
【００５１】
直前のサブクラスの一側面においては、Ｒ２’及びＲ３’はそれぞれ−Ｈ又はメチルであり（ただし、Ｒ２’とＲ３’の両方がメチルであることはない）、或いは、Ｒ２’とＲ３’は一緒に直接の結合を形成して環二重結合を与える（ただし、Ｒ２’とＲ３’が一緒に直接の結合を形成するときには、Ｒ４’は−Ｈである）。
【００５２】
直前のサブクラスの別の側面においては、ＨｅｔＢは、各々が独立にクロロ、ブロモ、フルオロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３又はオキソである１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよいピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル又はピペラジニルである。
【００５３】
本発明の別のクラスは、式（ＩＩＩ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩を含む。
【００５４】
【化１０】
2006506352.tif 000007
（式中、
Ｘ１’及びＸ２’は、それぞれ独立に−Ｈ又はハロであり、
他のすべての可変因子は、直前のクラスの式（ＩＩ）で示されたとおりである。このクラスのサブクラスは、式（ＩＩＩ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩を含み、ここで、Ｘ１’及びＸ２’は、それぞれ独立に−Ｈ又はハロゲンであり、他のすべての可変因子は、（式（ＩＩａ）によって定義されたサブクラスを含めて）式（ＩＩ）によって定義された直前のクラスのサブクラスのいずれか１つにおいて定義されたとおりである。このサブクラスの側面は、（式（ＩＩａ）によって定義された側面を含めて）直前の式（ＩＩ）サブクラスで示された側面に類似している。
【００５５】
このクラスの別のサブクラスは、式（ＩＩＩ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩を含み、ここで、Ｘ１’及びＸ２’は、それぞれ独立に−Ｈ、フルオロ、クロロ又はブロモであり、他のすべての可変因子は、このクラス又はそのサブクラスで定義されたとおりである。さらに別のサブクラスにおいては、Ｘ１’はフルオロであり、Ｘ２’は−Ｈであり、他のすべての可変因子は、このクラス又はそのサブクラスで定義されたとおりである。
【００５６】
本発明の別の実施態様は、それぞれ式（ＩＩ）、（ＩＩａ）又は（ＩＩＩ）の化合物を含み、ここで、各Ｒａ’及びＲｂ’は独立に−Ｈ又は−Ｃ１〜４アルキルであり、他のすべての可変因子は最初に定義されたとおりであり、或いは上述の実施態様又はその側面のいずれかに定義されたとおりである。
【００５７】
本発明のさらに別の実施態様は、それぞれ式（ＩＩ）、（ＩＩａ）又は（ＩＩＩ）の化合物を含み、ここで、各Ｒａ’及びＲｂ’は独立に−Ｈ、メチル又はエチルであり、他のすべての可変因子は最初に定義されたとおりであり、或いは上述の実施態様又はその側面のいずれかに定義されたとおりである。
【００５８】
本発明のさらに別の実施態様は、Ｒｄ’が−Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル、エチル又はｎ−プロピル）、アリル又はベンジルであり、他のすべての可変因子は最初に定義されたとおりであり、或いは上述の実施態様又はその側面のいずれかに定義されたとおりである、式（ＩＩ）の化合物を含む。
【００５９】
本発明の別の実施態様は、
２−ベンジル−８，９−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−７−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−（３−クロロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−（４−クロロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−（３，４−ジクロロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン
２−（３，４−ジフルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン
２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−７−（ピペリジン−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−７−（ピペリジン−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−７−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン
２−ベンジル−８，９−ジヒドロキシ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン
２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボニトリル、
２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−７−［（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−７−［（３−オキソピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
４−［（ベンジルオキシ）メチル］−２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
４−（ヒドロキシメチル）−２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
４−［（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）メチル］−２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−７−（ピペリジン−１−イルメチル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−７−［（３−オキソピペラジン−１−イル）メチル］−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−７−［（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）メチル］−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−７−［（モルホリン−４−イル）メチル］−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−７−［（チオモルホリン−４−イル）メチル］−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−［４−フルオロ−２−（メチルチオ）ベンジル］−８，９−ジヒドロキシ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
７−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）メチル］−２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−７−｛［１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
７−｛［１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル］メチル｝−２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
７−［（１−アセチルピペリジン−３−イル）メチル］−２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
７−［（１−アセチルピペリジン−２−イル）メチル］−２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
７−｛［１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−２−イル］メチル｝−２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
２−（３−シアノベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン
２−（ビフェニル−３−イルメチル）−８，９−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン
（±）−１−［（ベンジルオキシ）メチル］−２−（４−フルオロベンジル）−４，５−ジヒドロキシ−１，１ａ，２，８ａ−テトラヒドロシクロ−プロパ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］ピラジン−３，７−ジオン、
（±）−１−（メトキシメチル）−２−（４−フルオロベンジル）−４，５−ジヒドロキシ−１，１ａ，２，８ａ−テトラヒドロシクロ−プロパ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］ピラジン−３，７−ジオン、
（±）−１−［（アリルオキシ）メチル］−２−（４−フルオロベンジル）−４，５−ジヒドロキシ−１，１ａ，２，８ａ−テトラヒドロシクロ−プロパ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］ピラジン−３，７−ジオン、
（±）−１−（エトキシメチル）−２−（４−フルオロベンジル）−４，５−ジヒドロキシ−１，１ａ，２，８ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］ピラジン−３，７−ジオン、
（±）−１−（ｎ−プロポキシメチル）−２−（４−フルオロベンジル）−４，５−ジヒドロキシ−１，１ａ，２，８ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］ピラジン−３，７−ジオン、
２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−８，９−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン、
５−（４−フルオロベンジル）−７，８−ジヒドロキシ−５Ｈ−ピリド［１，２−ａ］キノキサリン−６，１０−ジオン、
５−（４−フルオロベンジル）−７，８−ジヒドロキシ−５Ｈ−ピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−６，１０−ジオン、
５−（４−フルオロベンジル）−７，８−ジヒドロキシ−５Ｈ−ピリド［１，２−ａ：２’，３’−ｅ］ピラジン−６，１０−ジオンからなる群から選択される化合物、及び薬剤として許容されるその塩である。
【００６０】
本発明の別の実施態様は以下を含む。
【００６１】
（ａ）本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の化合物、或いは上記特定の化合物のいずれか）の治療有効量と、薬剤として許容される担体とを含む薬剤組成物。
（ｂ）本発明の化合物の治療有効量と、薬剤として許容される担体とを組み合わせる（例えば、混合する）ことによって調製された生成物を含む薬剤組成物。
【００６２】
（ｃ）ＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウイルス薬、免疫調節物質及び抗感染薬からなる群から選択されるＨＩＶ感染治療薬／ＡＩＤＳ治療薬の治療有効量をさらに含む（ａ）又は（ｂ）の薬剤組成物。
【００６３】
（ｄ）ＨＩＶ感染治療薬／ＡＩＤＳ治療薬が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤及びヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス薬である、（ｃ）の薬剤組成物。
【００６４】
（ｅ）本発明の化合物の治療有効量と、およびＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウイルス薬、免疫調節物質及び抗感染薬からなる群から選択されるＨＩＶ感染治療薬／ＡＩＤＳ治療薬の治療有効量との、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶ感染症の治療又は予防、或いはＡＩＤＳの予防、治療又はその発症遅延に有用な組合せ。
【００６５】
（ｆ）ＨＩＶ感染治療薬／ＡＩＤＳ治療薬が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤及びヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス薬である、（ｅ）の組合せ。
【００６６】
（ｇ）本発明の化合物の治療有効量を被検者に投与することを含む、それを必要とする被検者においてＨＩＶインテグラーゼを阻害する方法。
【００６７】
（ｈ）本発明の化合物の治療有効量を被検者に投与することを含む、それを必要とする被検者においてＨＩＶによる感染を予防又は治療する方法。
【００６８】
（ｉ）本発明の化合物が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤及びヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤からなる群から選択される少なくとも１個の抗ウイルス薬の治療有効量と組み合わせて投与される、（ｈ）の方法。
【００６９】
（ｊ）本発明の化合物の治療有効量を被検者に投与することを含む、それを必要とする被検者においてＡＩＤＳを予防し、治療し又はその発症を遅延させる方法。
【００７０】
（ｋ）前記化合物が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤及びヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤からなる群から選択される少なくとも１個の抗ウイルス薬の治療有効量と組み合わせて投与される、（ｊ）の方法。
【００７１】
（ｌ）（ａ）、（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｄ）の薬剤組成物、または（ｅ）もしくは（ｆ）の組合せを被検者に投与することを含む、それを必要とする被検者においてＨＩＶインテグラーゼを阻害する方法。
【００７２】
（ｍ）（ａ）、（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｄ）の薬剤組成物、または（ｅ）もしくは（ｆ）の組合せを被検者に投与することを含む、それを必要とする被検者においてＨＩＶによる感染を予防又は治療する方法。
【００７３】
（ｎ）（ａ）、（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｄ）の薬剤組成物、または（ｅ）もしくは（ｆ）の組合せを被検者に投与することを含む、それを必要とする被検者においてＡＩＤＳを予防し、治療し、又はその発症を遅延させる方法。
【００７４】
本発明は、（ａ）ＨＩＶプロテアーゼを阻害すること、（ｂ）ＨＩＶによる感染を予防又は治療すること、或いは（ｃ）ＡＩＤＳを予防し、治療し又はその発症を遅延させること（ｉ）に使用するための、（ｉｉ）のための医薬品として使用するための、又は（ｉｉｉ）のための医薬品の調製に使用するための、本発明の化合物も含む。これらの使用においては、本発明の化合物は、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウイルス薬、抗感染薬及び免疫調節物質から選択される１個以上のＨＩＶ／ＡＩＤＳ治療薬と場合によっては組み合わせて使用することができる。
【００７５】
本発明のさらなる実施態様は、上記（ａ）〜（ｎ）に示す薬剤組成物、組合せ及び方法、並びに直前の段落に示した使用を含む（そこで使用される本発明の化合物は、上述した実施態様、又はその側面若しくは特徴若しくは二次的特徴の一化合物である）。
【００７６】
組成物、組合せ及び方法を記載した上述の実施態様のすべてにおいて、本化合物は、薬剤として許容される塩の形で場合によって使用することもできる。
【００７７】
本明細書において使用する「Ｃ１〜６アルキル」（又は「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」）という用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味し、ヘキシルアルキル異性体及びペンチルアルキル異性体のすべて、並びにｎ−、イソ−、ｓｅｃ−及びｔ−ブチル、ｎ−及びイソプロピル、エチル及びメチルを含む。「Ｃ１〜４アルキル」は、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−及びｔ−ブチル、ｎ−及びイソプロピル、エチル及びメチルを意味する。
【００７８】
「−Ｃ０〜６アルキル−」などの表現に使用される「Ｃ０」という用語は、直接的な共有結合を意味する。例えば、−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ０〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎＲｋ基においては、第２のアルキレン基が「Ｃ０」であるときには、この基は−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）ｎＲｋである。
【００７９】
「−Ｃ１〜６アルキル−」という用語は、Ｃ１〜Ｃ６の線状アルキル基、又は二価であると定義されたときには分枝アルキル基を指す。これは、「Ｃ１〜６アルキレン」又は「Ｃ１〜６アルカンジイル」と呼ばれる場合もある。本発明に関して特に重要なアルキレンのクラスは−（ＣＨ２）１〜６−であり、特に重要なサブクラスは−（ＣＨ２）１〜４−、−（ＣＨ２）１〜３−、−（ＣＨ２）１〜２−及び−ＣＨ２−である。
【００８０】
「Ｃ２〜６アルケニル」（又は「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」）という用語は、２〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルケニル基を意味し、ヘキセニル異性体及びペンテニル異性体のすべて、並びに１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、イソブテニル、１−プロペニル、２−プロペニル及びエテニル（又はビニル）を含む。「Ｃ２〜４アルケニル」などの類似の用語も類似した意味を有する。本発明に関して特に重要なアルケニルのクラスは−ＣＨ２＝ＣＨ−（ＣＨ２）０〜４Ｈであり、特に重要なサブクラスは−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）１〜２Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３及び−ＣＨ＝ＣＨ２を含む。本発明に関して特に重要なアルケニルの別のクラスは、−（ＣＨ２）２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）０〜２Ｈ及び−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）０〜３Ｈから選択されるアルケニルである。
【００８１】
「Ｃ２〜５アルキニル」（又は「Ｃ２〜Ｃ５アルキニル」）という用語は、２〜５個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキニル基を意味し、ペンチニル異性体のすべて、並びに１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−プロピニル、２−プロピニル及びエチニル（又はアセチレニル）を含む。「Ｃ２〜４アルキニル」などの類似の用語も類似した意味を有する。本発明に関して特に重要なアルキニルのクラスは、−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）１〜４Ｈ（例えば、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３）である。本発明に関して特に重要なアルキニルの別のクラスは、−ＣＨ２−≡−（ＣＨ２）１〜３Ｈ及び−（ＣＨ２）２−≡−（ＣＨ２）１〜２Ｈから選択されるアルキニルである。
【００８２】
「Ｃ３〜８シクロアルキル」（又は「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」）という用語は、合計３〜８個の炭素原子を有するアルカン環式環（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチル）を意味する。「Ｃ３〜６シクロアルキル」などの類似の用語も類似した意味を有する。
【００８３】
「ハロゲン」（又は「ハロ」）という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する（或いは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードと呼ばれる）。
【００８４】
「Ｃ１〜６ハロアルキル」（或いは、「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」又は「ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル」と呼ばれることもある）という用語は、１個以上のハロゲン置換基を含む上で定義したＣ１〜Ｃ６線状又は分枝アルキル基を意味する。「Ｃ１〜４ハロアルキル」という用語は類似した意味を有する。「Ｃ１〜６フルオロアルキル」という用語は、ハロゲン置換基がフルオロに限定される以外は類似した意味を有する。本発明に関して特に重要なフルオロアルキルのクラスは、（ＣＨ２）０〜４ＣＦ３のシリーズ（すなわち、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロピルなど）である。
【００８５】
「オキソ」という用語は、二価の酸素置換基、すなわち、＝Ｏを意味する。芳香族複素環中の炭素原子上のオキソ置換基は、例としてオキソピリジニル置換基の場合をここに示すように、ケト−エノール互変異性体のケト体である。
【００８６】
【化１１】
2006506352.tif 000008
【００８７】
芳香族複素環の炭素原子上のオキソ置換基を有する本発明の化合物は、ケト体のみが存在する化合物、エノール体のみが存在する化合物、及びケト体とエノール体の両方が存在する化合物を含むと理解される。
【００８８】
本明細書において使用する「アリール」という用語は、芳香族炭素環式環又は芳香族炭素環式縮合環系を指す。縮合環系は、各環が少なくとも１個の他の環と２個の隣接炭素原子を共有する２個以上の炭素環式環を含む。アリール基は、分子の残部の任意の炭素原子に結合して、安定な化合物を生じることができる。本発明において（例えば、Ｒｋの定義において）使用するのに特に適したアリール基のサブセットとしては、フェニル、ナフチル、アントリル及びフェナントリルから選択されるアリール基が挙げられる。アリール基の別の特に適切なサブセットは、フェニル及びナフチルである。アリール基のさらに別の特に適切なサブセットはフェニル自体である。
【００８９】
「複素環式環」という用語は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１個以上のヘテロ原子（例えば、１〜６個のヘテロ原子、１〜５個のヘテロ原子、１〜４個のヘテロ原子、１〜３個のヘテロ原子、１個又は２個のヘテロ原子、或いは１個のヘテロ原子）と、残余の炭素原子とを含む４〜８員環の飽和又は不飽和単環式環（この環は、一般に、少なくとも１個の炭素原子を含む）を指し、窒素及び硫黄ヘテロ原子のいずれか１個以上は場合によっては酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子のいずれか１個以上は場合によっては第４級であってもよい。複素環式環は、結合によって安定な構造が生成する限り、環中の任意のヘテロ原子又は炭素原子を介して分子の残部に結合することができる。複素環式環が置換基を有するときには、その置換基は、安定な化学構造が生じる限り、ヘテロ原子であると炭素原子であると否とに関わらず、環中の任意の原子に結合することができることを理解されたい。
【００９０】
本発明において（例えば、Ｒｋの定義において）有用な複素環式環のサブセットとしては、少なくとも１個の炭素原子とＮ、Ｏ及びＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む任意の飽和又は一不飽和複素環式４員環〜７員環が挙げられる。このサブセットのサブグループとしては、少なくとも１個の炭素原子と、１〜４個のＮ原子、０〜２個のＯ原子、及び０〜２個のＳ原子から独立に選択される合計１〜４個のヘテロ原子とを含む任意の飽和又は一不飽和複素環式４員環〜７員環が挙げられる。飽和複素環式環の代表的な例としては、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チアジナニル（例えば、１，２−チアジナニル
【００９１】
【化１２】
2006506352.tif 000009
）、チアゼパニル、チアジアゼパニル、ジチアゼパニル、アゼパニル（すなわち、
【００９２】
【化１３】
2006506352.tif 000010
）、ジアゼパニル、チアジアジナニル（例えば、１，２，６−チアジアジナニル
【００９３】
【化１４】
2006506352.tif 000011
）及びジオキサニルが挙げられる。一不飽和環の代表的な例は、各環が二重結合を含む以外は直前の文に列記した飽和環と同じである。
【００９４】
本発明において（例えば、ＨｅｔＢの定義において）有用な複素環式環の別のサブセットとしては、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む任意の飽和又は一不飽和５員環又は６員環が挙げられる。このサブセットの有用なサブグループとしては、少なくとも１個の炭素原子と、１〜４個のＮ原子、０〜２個のＯ原子、及び０〜２個のＳ原子から独立に選択される合計１〜４個のヘテロ原子とを含む任意の飽和又は一不飽和複素環式５員環又は６員環が挙げられる。別の有用なサブグループは、飽和複素環式環に限定される以外は、直前のサブグループと同一である。本発明において使用するのに適切な複素環式環のこのサブセットのさらに別のサブグループとしては、１個又は２個のＮ原子及び炭素原子を含む任意の飽和５員環又は６員環が挙げられる。このサブグループの代表的な例としては、ピペリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル及びヘキサヒドロピリミジニルがある。
【００９５】
本発明において（例えば、ＨｅｔＤの定義において）有用な複素環式環の別のサブセットとしては、１個又は２個のＮ原子、０個又は１個のＳ原子、及び残余の炭素原子を含む任意の飽和５員環又は６員環が挙げられる。
【００９６】
本発明において有用な複素環式環のさらに別のサブセットは芳香族複素環である。「芳香族複素環」（或いは「ヘテロアリール環」）という用語は、一般に、環が芳香環である、上で定義した複素環式環を指す。（例えば、Ｒｋ、ＨｅｔＡ又はＨｅｔＣの定義において）このサブセットの有用なサブグループとしては、炭素原子とＮ、Ｏ及びＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子とからなる任意の単環式芳香族５員環又は６員環が挙げられる。このサブグループの代表的な例としては、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル（又はチオフェニル）、チアゾリル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル及びチアジアゾリルが挙げられる。このサブセットの別の有用なサブグループとしては、１〜４個のＮ原子、０〜２個のＯ原子、及び０〜２個のＳ原子から独立に選択される合計１〜４個のヘテロ原子を含む任意の芳香族複素５員環又は６員環が挙げられる。別の有用なサブグループとしては、１個又は２個のＮ原子と炭素原子を含む任意の芳香族複素５員環又は６員環が挙げられる。
【００９７】
「縮合二環式複素環」という用語は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１個以上のヘテロ原子（例えば、１〜６個のヘテロ原子、１〜５個のヘテロ原子、１〜４個のヘテロ原子、１〜３個のヘテロ原子、１個又は２個のヘテロ原子、或いは１個のヘテロ原子）を含む任意の二環式８〜１２員環構造を指し、１個の環がそのヘテロ原子のすべてを含み、又は各環がそのヘテロ原子の少なくとも１個を含み、各環が飽和又は不飽和であり、２個の隣接環原子が環構造中の環の各々によって共有され、その２個の共有原子の各々が独立に炭素原子又はヘテロ原子である。環構造中の窒素及び硫黄ヘテロ原子のいずれか１個以上が場合によっては酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子のいずれか１個以上は場合によっては第４級であってもよい。縮合二環式複素環は、結合によって安定な構造が生成する限り、環中の任意のヘテロ原子又は炭素原子を介して分子の残部に結合することができる。二環式複素環が置換基を有するときには、その置換基は、安定な化学構造が生じる限り、ヘテロ原子であると炭素原子であると否とに関わらず、環中の任意の原子に結合することができることを理解されたい。
【００９８】
本発明において（例えば、Ｒ１の定義において）有用な縮合二環式複素環のサブセットとしては、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、環の少なくとも１個が芳香族である任意の縮合二環式複素９員環又は１０員環が挙げられる。このサブセット内の二環式複素環の代表的な例としては、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、クロマニル、イソクロマニル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ダイオキシニル（すなわち、
【００９９】
【化１５】
2006506352.tif 000012
）、及びベンゾ−１，３−ジオキソリル（すなわち、
【０１００】
【化１６】
2006506352.tif 000013
）が挙げられる。
【０１０１】
特段の記載がない限り、「不飽和」環は部分的又は完全な不飽和環である。
【０１０２】
特段の記載がない限り、本明細書に引用するすべての範囲は、両端を含むものである。例えば、「１〜４個のヘテロ原子」を含むと記された複素環式環は、１、２、３又は４個のヘテロ原子を含むことができることを意味する。
【０１０３】
可変因子（例えば、Ｒａ、Ｒｂ又はＲＣ）は、本発明の化合物を表現し記述する任意の構築体中、又は式Ｉ若しくは他の任意の式中に２回以上出現するが、その出現ごとの定義は、他のすべての出現におけるその定義とは無関係である。また、置換基及び／又は可変因子の組合せは、このような組合せが安定化合物を生じる場合にのみ許容される。
【０１０４】
「置換」という用語（例えば、「各アリールは、１〜５個の置換基で場合によっては置換されていてもよく．．．」）は、指定された置換基による一置換及び多置換を、そのような単一及び複数の置換（同じ部位における多置換を含めて）が化学的に許容される程度まで含む。
【０１０５】
ある基の構造式中の開いた結合（ｏｐｅｎ  ｂｏｎｄ）の前のシンボル
【０１０６】
【化１７】
2006506352.tif 000014
は、分子残部に対するその基の結合点を示す。
【０１０７】
本発明の化合物は、不斉中心を有することができ、特に記載しない限り、立体異性体の混合物、個々のジアステレオマー、又は鏡像異性体として存在することができ、すべての異性体が本発明に含まれる。
【０１０８】
当業者には知られているように、本発明の化合物のすべては、以下のような互変異性体として存在することができる。
【０１０９】
【化１８】
2006506352.tif 000015
【０１１０】
本発明では、本明細書において式Ｉの化合物と称した場合、化合物Ｉ自体を指すか、又はその互変異性体自体（例えば、ＩＡ、ＥＢ、ＩＣ、ＩＤ又はＩＥ）のいずれか１個を指すか、又は２個以上の互変異性体（例えば、Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ及びＩＥの２個以上）の混合物を指すものと理解されたい。
【０１１１】
本発明の化合物は、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）による感染症の予防又は治療、及び引き続き発症するＡＩＤＳなど病的症状の予防、治療又は発症遅延に有用である。ＡＩＤＳの予防、ＡＩＤＳの治療、ＡＩＤＳの発症遅延、又はＨＩＶ感染症の予防若しくは治療は、これらだけに限定されないが、ＨＩＶ感染症の多種多様な状態、すなわち、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（エイズ関連症候群）、症候性と無症候性の両方、及びＨＩＶへの実際的又は潜在的曝露の治療を含むと定義される。例えば、本発明の化合物は、輸血、体液交換、かみ傷（ｂｉｔｅｓ）、偶発的針刺し、又は手術中の患者血液への曝露などによって過去にＨＩＶに曝露された恐れがあるＨＩＶ感染症の治療に有用である。
【０１１２】
本発明の化合物は、抗ウイルス性化合物のスクリーニングアッセイの調製及び実施に有用である。例えば、本発明の化合物は、より強力な抗ウイルス性化合物をスクリーニングする優れたツールである酵素突然変異体を単離するのに有用である。また、本発明の化合物は、例えば競合阻害によって、ＨＩＶインテグラーゼに対する他の抗ウイルス薬の結合部位を設け、又は決定するのに有用である。したがって、本発明の化合物は、この目的で販売される商品である。
【０１１３】
本発明の化合物は、薬剤として許容される塩の形で投与することができる。「薬剤として許容される塩」という用語は、親化合物の有効性を有し、生物学的にもその他の点でも望ましくないものではない（例えば、毒性その他の点でそのレシピエントに有害でない）塩を指す。適切な塩としては、例えば、本発明の化合物の溶液を、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸などの薬剤として許容される酸の溶液と混合して形成することができる酸付加塩などがある。これらの本発明の化合物が酸性部分を有するときには、薬剤として許容されるその適切な塩としては、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム又はカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム又はマグネシウム塩）、及び四級アンモニウム塩などの適切な有機リガンドと形成される塩などがある。また、酸基（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基が存在する場合には、薬剤として許容されるエステルを使用して、化合物の溶解性又は加水分解性を改変することができる。
【０１１４】
ＨＩＶ感染症の予防又は治療、或いはＡＩＤＳの予防、治療、又はその発症遅延のために、本発明の化合物は、本化合物の治療有効量と、無毒の薬剤として許容される従来の担体、アジュバント及びビヒクルとを含む薬剤組成物の単位投与量の形で、経口、（皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は注入技術を含めて）非経口投与することができ、吸入噴霧、又は直腸投与することができる。
【０１１５】
本発明の化合物に関連する「投与」という用語及びその変形（例えば、化合物を「投与する」）は、治療を必要とする個体にその化合物を与えることを意味する。本発明の化合物が１個以上の他の活性薬剤（例えば、ＨＩＶ感染症又はＡＩＤＳの治療に有用な抗ウイルス薬）と組み合わせて与えられるときには、「投与」及びその変形は、それぞれ、本化合物及び他の薬剤の同時供給及び逐次供給を含むと理解される。
【０１１６】
本明細書において使用する「組成物」という用語は、指定成分を指定量で含む生成物、並びに各指定成分を指定量で混合して直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。
【０１１７】
「薬剤として許容される」とは、薬剤組成物の各成分が、互いに親和性があり、かつそのレシピエントに無害でなければならないことを意味する。
【０１１８】
本明細書において使用する（本明細書では「患者（ｐａｔｉｅｎｔ）」と称する場合もある）「被検者（ｓｕｂｊｅｃｔ）」という用語は、治療、観察又は実験の対象となる動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【０１１９】
本明細書において使用する「治療有効量」という用語は、組織、系、動物又はヒトにおいて、研究者、獣医師、医師、又は他の臨床家が求める、治療すべき疾患の症状の軽減を含めた生物学的応答又は薬物応答を誘発する活性化合物又は医薬品の量を意味する。活性化合物（すなわち、活性成分）を塩として投与するときには、活性成分の量は、本化合物の遊離酸又は遊離塩基の形態に対する量を表す。
【０１２０】
薬剤組成物は、経口投与懸濁液剤、錠剤又はカプセル剤、点鼻薬、無菌注射剤、例えば、無菌注射水性又は油性懸濁液剤又は坐剤の形とすることができる。これらの組成物は、当分野で周知の方法によって調製することができ、当分野で周知の賦形剤を含むことができる。適切な方法及び成分は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、１９９０に記載されており、その全体を参照により本明細書に援用する。
【０１２１】
本発明の化合物は、単一用量又は分割用量で０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ哺乳動物（例えば、ヒト）体重／日の用量範囲で経口投与することができる。１つの好ましい用量範囲は、経口単一用量又は分割用量で０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。別の好ましい用量範囲は、経口単一用量又は分割用量で０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。経口投与の場合には、本組成物は、活性成分１．０〜５００ミリグラム、特に活性成分１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００及び５００ミリグラムを含む錠剤又はカプセル剤の形で提供し、治療すべき患者の症候にあわせて投与量を調節することができる。任意の特定の患者に対する具体的な用量レベル及び投与頻度は、使用する具体的化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用期間、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食餌、投与モード及び時間、排泄速度、薬物組合せ、当該病態の重篤度、並びに治療を受けるホストを含めて様々な要因によって変わり、それらに応じて決まることになるであろう。
【０１２２】
上述したように、本発明は、本発明のＨＩＶインテグラーゼ阻害化合物と、ＨＩＶ感染症又はＡＩＤＳの治療に有用な１個以上の薬剤との併用も対象とする。例えば、本発明の化合物は、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウイルス薬、免疫調節物質、抗感染症薬、或いはＨＩＶ感染症又はＡＩＤＳを治療するのに有用なワクチンの１個以上の有効量と組み合わせて、曝露前及び／又は曝露後の期間、有効に投与することができる。適切な抗ウイルス薬としては、以下の表に記載するものなどがある。
【０１２３】
【表１】
2006506352.tif 000016
2006506352.tif 000017
2006506352.tif 000018
2006506352.tif 000019
2006506352.tif 000020
【０１２４】
本発明の化合物は、国際公開第９９／６２５１３号、国際公開第９９／６２５２０号又は国際公開第９９／６２８９７号に記載の化合物などのＨＩＶインテグラーゼ阻害剤と組み合わせて投与することもできる。本発明の化合物は、国際公開第９９／０４７９４号、国際公開第９９／０９９８４号、国際公開第９９／３８５１４号、国際公開第００／５９４９７号、国際公開第００／５９４９８号、国際公開第００／５９５０２号、国際公開第００／５９５０３号、国際公開第００／７６５１１号、国際公開第００／７６５１２号、国際公開第００／７６５１３号、国際公開第００／７６５１４号、国際公開第００／７６７９２号又は国際公開第００／７６７９３号に記載の化合物などのＣＣＲ５受容体拮抗物質と組み合わせて投与することもできる。本発明の化合物は、参照によりその全体を本明細書に援用する国際公開第０２／３０９３０号中の表に開示されたＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウイルス薬、免疫調節物質、抗感染症薬、或いはＨＩＶ感染症又はＡＩＤＳを治療するのに有用なワクチンの１個以上の有効量と組み合わせて、曝露前及び／又は曝露後の期間、有効に投与することができる。
【０１２５】
本発明の化合物と、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウイルス薬、免疫調節物質、抗感染薬又はワクチンとの組み合わせの範囲は、上で記述又は参照した組み合わせに限定されず、原則的には、ＡＩＤＳ治療に有用な任意の薬剤組成物とのあらゆる組み合わせを含むと理解される。ＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウイルス薬及び他の薬剤は、一般に、これらの組み合わせにおいて、Ｐｈｉｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、第５４版、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ、２０００に記載されている投与量を含めて、当分野で報告されているそれらの従来の用量範囲及び投薬計画で使用されることになるであろう。これらの組み合わせにおける本発明の化合物の用量範囲は上記用量範囲と同じである。
【０１２６】
本明細書、特にスキーム及び実施例において使用する略語は、以下のとおりである。
【０１２７】
ＡＩＤＳ＝後天性免疫不全症候群
ＡＲＣ＝エイズ関連症候群
Ｂｎ＝ベンジル
ＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＣＢＺ＝カルボベンゾキシ（或いは、ベンジルオキシカルボニル）
ＤＭＡＰ＝ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ又はＥＤＡＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥＳ−ＭＳ＝エレクトロスプレー質量分析
Ｅｔ＝エチル
ＦＴ  ＩＣＲ＝フーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴
Ｈａｌ＝ハロゲン化物
ＨＩＶ＝ヒト免疫不全症ウイルス
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ＝液体クロマトグラフィー
Ｍｅ＝メチル
ＭＳ＝質量分析
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
【０１２８】
本発明の化合物は、以下の反応スキーム及び実施例、又はその変形例に従って、容易に利用可能な出発材料、試薬及び従来の合成手順を用いて容易に調製することができる。これらの反応においては、それ自体当業者に既知ではあるが、あまり詳細には述べられていない変異体を利用することもできる。また、本発明の化合物を調製する他の方法も、以下の反応スキーム及び実施例に照らして当業者には容易に明らかとなるはずである。特に断らない限り、すべての可変基は上で定義したとおりである。
【０１２９】
本発明の化合物の８，９−ジヒドロキシジヒドロピリドピラジン−１，６−ジオン及び８，９−ジヒドロキシピリドピラジン−１，６−ジオンは、それぞれ、１−アルキル−４−アシルピペラジン−２−オン及び１−アルキル−４アシル−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オンを一連のシュウ酸塩添加−環化に供することによって調製することができる。スキーム１は、式（Ｉ）の化合物を調製する一般的手法を示したものである。スキーム１においては、ピペラジン−２−オン  １−１は、塩基（例えば、リチウム又はナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、又はリチウムジイソプロピルアミド）の存在下、低温（例えば、約０〜約２５℃）で無水非プロトン溶媒（例えば、ＤＭＦ）中でシュウ酸塩１−２により処理して式（Ｉ）のジヒドロキシピリドピラジンジオンが得られる。スキーム２は、式（ＩＩ）の化合物を調製する同じ手法を例示したものである。類似の手順を使用して、前に定義し記述した式（ＩＩＩ）の化合物を調製することができる。
【０１３０】
【化１９】
2006506352.tif 000021
【０１３１】
【化２０】
2006506352.tif 000022
【０１３２】
式１−１の１−アルキル−４−アシルピペラジン−２−オンは、４−ピペラジニル窒素上に保護基を有するピペラジン−２−オンをアルキル化し、アルキル化生成物を脱保護し、次いで適切なアシル化剤を用いてアシル化してＲ５を導入することによって調製することができる。ピペラジン−２−オン中のアミンの保護及び脱保護を、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊ．Ｆ．Ｗ．  ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３、Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９１に記載のものなど従来のアミン保護基を用いて実施することができる。この化学反応によるピペラジン−２−オン  １−１の調製のさらなる詳細は、Ｂｅｒｎｏｔａｓ等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  １９９６、７３３９；Ｓａａｒｉ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  １９９０、２５９０；Ｓｕｇｉｈａｒａ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  １９９８、４８９に記載されている。この方法は、化合物２−１を調製するスキーム３に例示されている。ここで、ＣＢＺで保護されたピペラジン−２−オン  ３−１は、塩基の存在下（例えば、Ｌｉ又はＮａビス（トリメチルシリル）アミド又はＬｉジイソプロピルアミドの存在下、０〜２５℃で、ＤＭＦなどの無水非プロトン溶媒中で）、ハロゲン化ベンジル（例えば、臭化ベンジル）３−２によってアルキル化され、次いで、アルキル化生成物３−３は、還元剤（例えば、Ｐｄ／Ｃ上のＨ２）を用いて処理されてＣＢＺ保護基が除去される。次いで、脱保護生成物は、無水物３−４でアシル化されて２−１が得られる。この化学反応のさらなる詳細は、Ｗｅｉ等、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００、１７３７に見出すことができる。化合物３−１は、Ｃｈｏｉ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９、３６４７；Ｎａｊｍａｎ−Ｂｒｏｎｚｅｗｓｋａ等、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ  １９９７、１９８；Ｆｒｙｅｒ等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１、３７１５に記載された方法、又はその通常の変法を用いて調製することができる。
【０１３３】
【化２１】
2006506352.tif 000023
【０１３４】
ピペラジン−２−オン  １−１を調製する他の方法は、それぞれピペラジン−２−オン  ２−１及び５−４の調製を示すスキーム４及び５に例示されている。（注：ピペラジン−２−オン  ５−４は、Ｒ２’＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈを有する２−１と同じである。）スキーム４においては、４−アシルピペラジン−２−オン  ４−１は、Ｌｉ又はＮａビス（トリメチルシリル）アミド、Ｌｉジイソプロピルアミドなどの塩基の存在下、低温（例えば、０〜２５℃）でＤＭＦなどの無水非プロトン溶媒中でハロゲン化ベンジル（例えば、臭化ベンジル）３−２によってアルキル化される。この化学反応の詳細は、Ｈｏｒｉ等、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．  １９８１、１５９４に見出すことができる。スキーム５においては、対応するベンズアルデヒド及びジメトキシエチルアミンの還元アルキル化によって、Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ−ベンジルアミンが得られる。アルキル化生成物は、標準的なカップリング試薬（例えば、ＥＤＣ、ＢＯＰなど）を用いてＮ−アシル−グリシンによってアシル化される。酸を用いたアシル化生成物の処理（例えば、ＭｅＳＯ３ＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液、Ｋｉｍ等、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １９９８、２２７９；水性ＴＦＡ、Ｈｏｒｗｅｌｌ等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９８、４５９１；ｐ−ＴｓＯＨのトルエン溶液、Ｕｃｈｉｄａ等、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９７、１２２８；ＨＣｌ−アセトニトリル、Ｋｕｒｉｈａｒａ等、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １９８２、１９１）によって環化生成物が得られ、これは接触水素化されて４−アシル−１−（ベンジル）ピペラジン−２−オン  ５−４が得られた。
【０１３５】
【化２２】
2006506352.tif 000024
【０１３６】
【化２３】
2006506352.tif 000025
【０１３７】
スキーム６に、ジヒドロキシピリドピラジンジオンの調製に続いてピリドピラジン環の７位に官能基を導入する方法を示す。スキーム６のパートＡに示すように、ハロゲンは、適切なハロゲン化剤（例えば、Ｂｒ２、ＮＢＳ、ＩＣｌなど）を用いてジヒドロキシピリドピラジンジオン  ６−１を処理することによって導入することができる。この化学反応の詳細は、Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５３１〜５３４、第４版に見出すことができる。スキーム６のパートＢに、Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、９００〜９０２、第４版に記載されたマンニッヒ反応によるアルキルアミノ基の導入を示す。パートＢにおいては、ジヒドロキシピリドピラジンジオン  ６−１は、アルデヒドと求核性第二級アミンのアルコール溶液の混合物によって処理されて、７−アミノアルキル化ジヒドロキシピリドピラジンジオン６−３を与える。
【０１３８】
【化２４】
2006506352.tif 000026
【０１３９】
スキーム７に、本発明の式（Ｉ）によって包含されるジヒドロキシピリドピラジン−１，６−ジオンを調製する方法を示す。スキーム７においては、Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ−アルキルアミンは、標準的なカップリング試薬（例えば、ＥＤＣ、ＢＯＰなど）を用いてＮ−アシル−グリシンでアシル化される。アシル化生成物７−１を酸（適切な酸としては、スキーム５の考察において開示されたものなどがある）で処理して、４−アシルピラジン−２−オン  ７−２が得られる。スキーム１及び２に示したシュウ酸塩添加−環化手順によってこれを環化してジヒドロキシピリドピラジンジオン７−３を得ることができる。
【０１４０】
【化２５】
2006506352.tif 000027
【０１４１】
スキーム８に、環の４位にアルキル又は置換アルキルを有するジヒドロキシジヒドロピリド−ピラジン−１，６−ジオンを調製する方法を示す。スキーム８においては、ボロントリフルオライドエーテル化合物の存在下で、アルキル（２−置換アジリジン−１−イル）アセテート  ８−１をベンジルアミン８−２で処理して、５−置換−１−ベンジルピペラジン−２−オン  ８−３を得た。ピペラジノンをアシル化し、続いて、スキーム１に示したシュウ酸塩添加−環化手順によって、４−置換ジヒドロキシジヒドロピリド−ピラジン−１，６−ジオン  ８−５を得た。Ｒ４’＝ベンジルオキシメチルの場合には、化合物８−５は水素添加（例えば、Ｐｄ上のＨ２）されてＲ４’＝ヒドロキシメチルを与えることに留意されたい。
スキーム８
【０１４２】
【化２６】
2006506352.tif 000028
【０１４３】
スキーム９に、環の４位にアミノカルボニル置換基を有するジヒドロキシジヒドロピリド−ピラジン−１，６−ジオンを調製する方法を示す。スキーム９においては、ヒドロキシメチルピペラジノン  ９−１は、ジョーンズ試薬などの酸化試薬を用いて酸化された。得られた酸９−２は、アミンの存在下でＥＤＣなどのカップリング試薬を用いて対応するアミド９−３に転化された。スキーム１に示したシュウ酸塩添加−環化手順によって９−３を処理して、アミド置換ジヒドロキシジヒドロピリド−ピラジン−１，６−ジオン  ９−４を得ることができる。
【０１４４】
【化２７】
2006506352.tif 000029
【０１４５】
スキーム１０に、環の４位にヘテロサイクリルメチル置換基を有するジヒドロキシジヒドロピリド−ピラジン−１，６−ジオンを調製する方法を示す。スキーム１０によれば、ヒドロキシメチルピペラジノン  １０−１は、シアノメチレントリ−ｎ−ブチルホスホラン又はジエチルアゾジカルボキシレート−トリフェニルホスフィンなどのカップリング試薬の存在下において複素環式スルホンアミドで処理して、４−複素環式メチル置換ピペラジン−２−オン  １０−２を得ることができる。スキーム１に示したシュウ酸塩添加−環化手順によって１０−２を処理して、複素環式メチル置換ジヒドロキシジヒドロピリド−ピラジン−１，６−ジオン  １０−３を得ることができる。
【０１４６】
【化２８】
2006506352.tif 000030
【０１４７】
スキーム１１に、４，５−ジヒドロキシ−テトラヒドロシクロプロパピリド−ピラジン−３，７−ジオンを調製する方法を示す。ここで、３，４−ジヒドロピラジン  １１−１は、エチルジアゾアセテート、銅粉などのシクロプロパン化試薬を用いてシクロプロパン化される。得られたエステル１１−２は、対応するアルコール１１−３を得るために、還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）を用いて処理することができる。対応するアルコール１１−３は、アルキル化生成物１１−４を得るために、アルキル化試薬（例えば、臭化ベンジル、又はヨウ化メチルなどのハロゲン化アルキル）及び塩基（例えば、ＮａＨ）を用いて処理することができる。次いで、スキーム１に示したシュウ酸塩添加−環化手順に１１−４を供して、所望の４，５−ジヒドロキシ−テトラヒドロシクロプロパピリド−ピラジン−３，７−ジオン  １１−５を得ることができる。
【０１４８】
【化２９】
2006506352.tif 000031
【０１４９】
上述のスキームに示した本発明の化合物を調製するプロセスにおいては、様々な部分及び置換基中の官能基は、使用する反応条件下及び／又は使用する試薬の存在下で感応性又は反応性とすることができる。このような感応性／反応性は、所望の生成物の生成を減らすために、或いはその形成を防止するためにさえ、所望の反応の進行を妨げることができる。したがって、当該分子のいずれかの感応性基又は反応性基を保護することが必要な又は望ましいことがある。保護は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊ．Ｆ．Ｗ．  ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９１に記載されたものなど従来の保護基を用いて実施することができる。これらの保護基は、都合の良い後続段階において当分野で既知の方法を用いて除去することができる。
【０１５０】
以下の実施例は、本発明及びその実施を説明するためにのみある。これらの実施例は、本発明の範囲又は精神を限定するものと解釈すべきではない。
【実施例１】
【０１５１】
２−ベンジル−８，９−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン
【０１５２】
【化３０】
2006506352.tif 000032
【０１５３】
段階１：ベンジル  ４−ベンジル−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート
【０１５４】
【化３１】
2006506352.tif 000033
窒素雰囲気下にあるベンジル  ３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（４．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７５ｍＬ）冷（０℃）溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ（２４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）溶液を添加し、その温度で３０分間攪拌した。得られた溶液を、臭化ベンジル（２．９ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を用いて処理し、室温で終夜攪拌した。生成混合物を減圧濃縮し、その残渣をＨＣｌ水溶液と酢酸エチルに分配させた。抽出された有機物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにかけ、シリカゲル上で酢酸エチルとへキサンの５０−５０混合物を用いて溶離させた。適切な画分を収集し濃縮して、ベンジル化生成物を得た。
【０１５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４〜７．２（ｍ、１０Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、４．６３（ｓ、２Ｈ）、４．２５（ｓ、２Ｈ）、３．６６（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．２７（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）。
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３２５
【０１５６】
段階２：４−アセチル−１−ベンジルピペラジン−２−オン
【０１５７】
【化３２】
2006506352.tif 000034
ベンジル  ４−ベンジル−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（４．７ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４７ｇ）の混合物のエタノール（１５０ｍＬ）溶液を水素（１ａｔｍ）雰囲気下室温で終夜攪拌した。その生成混合物をセライトのパッドを通してろ過し、減圧濃縮して、１−ベンジルピペラジン−２−オンを得た。得られたオイル（１．０６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の一部を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４６ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．７３ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）の混合物の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液を用いて０℃で処理した。室温で終夜撹拌後、得られた混合物を濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィーにかけ、シリカゲル上でメタノールと酢酸エチルの１０−９０混合物を用いて溶離させた。適切な画分を収集し濃縮して、標記ピペラジノンを得た。
【０１５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）回転異性体の約２：１混合物  δ  ７．４〜７．２（ｍ、５Ｈ）、４．６４（ｓ、２／３Ｈ）、４．６３（ｓ、１  １／３Ｈ）、４．３２（ｓ、２／３Ｈ）、４．２１（ｓ、１  １／３Ｈ）、３．７６（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１  １／３Ｈ）、３．６３（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２／３Ｈ）、３．３０（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２／３Ｈ）、３．２７（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１  １／３Ｈ）、２．１１（ｓ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、１Ｈ）。
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝２３３
【０１５９】
段階３：２−ベンジル−８，９−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン
窒素雰囲気下にある４−アセチル−１−ベンジルピペラジン−２−オン（０．４９ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）冷（０℃）溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ（２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）溶液を添加し、その温度で３０分間攪拌した。得られた溶液をシュウ酸ジエチル（０．４３ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜攪拌した。次いで、得られた混合物を追加のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）溶液で処理し、室温で６時間攪拌した。生成混合物を減圧濃縮し、その残渣をＨＣｌ水溶液と酢酸エチルに分配させた。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。その残渣をＨＰＬＣ精製にかけ、Ｃ−１８固定相上で水／アセトニトリル／ＴＦＡ移動相によって溶離させた。適切な画分を収集し、凍結乾燥させて、白色固体の標記化合物を得た。
【０１６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．３３（ｓ、１Ｈ）、１１．０７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．３９〜７．２５（ｍ、５Ｈ）、５．９３（ｓ、１Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、３．９７（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．５６（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）。
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝２８７
【実施例２】
【０１６１】
２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン
【０１６２】
【化３３】
2006506352.tif 000035
【０１６３】
段階１：Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）アミン
【０１６４】
【化３４】
2006506352.tif 000036
４−フルオロベンズアルデヒド（２２７．６ｇ、１．８３ｍｏｌ）とジメトキシ−エチルアミン（１９２．６ｇ、１．８３ｍｏｌ）の混合物のメタノール（２．５Ｌ）溶液を６５℃で１．５時間加熱した。その溶液を室温に終夜冷却し、２時間にわたり水素化ホウ素ナトリウム（４７．６ｇ  １．２６ｍｏｌ）で分割処理した。得られた混合物を室温で３時間攪拌し、水（１Ｌ）で急冷した。生成混合物を約１Ｌに濃縮し、ジエチルエーテル（３Ｘ）によって抽出した。エーテル抽出物を混合し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、黄色オイルの標記化合物を得た。
【０１６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２８（ｄｄ、Ｊ＝５．５、８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．００（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．４８（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、２Ｈ）、３．３７（ｓ、６Ｈ）、２．７３（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）。
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝２１４
【０１６６】
段階２：Ｎ２−アセチル−Ｎ１−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ１−（４−フルオロベンジル）グリシンアミド
【０１６７】
【化３５】
2006506352.tif 000037
Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）アミン（３６６．５ｇ、１．７２ｍｏｌ）、Ｎ−アセチルグリシン（２１３．７ｇ、１．８３ｍｏｌ）、ＥＤＣ（３５０．０ｇ、１．８３ｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（２９．１ｇ、０．１９ｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２．５Ｌ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（約２５０ｍＬ）をその溶液が約ｐＨ８になるまで添加した。反応混合物を室温で終夜攪拌し、減圧濃縮した。その残渣をジクロロメタン（４Ｌ）と水（１Ｌ）に分配させた。その有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、標記化合物を得た。
【０１６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）回転異性体の約１：１混合物  δ  ７．２７〜６．９９（ｍ、４Ｈ）、６．５７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．６７（ｓ、１Ｈ）、４．５８（ｓ、１Ｈ）、４．５２（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．３２（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．２０（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３，４６（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、３．３１（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６（ｓ、１．５Ｈ）、２．０４（ｓ、１．５Ｈ）。
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ−ＯＣＨ３＝２８１
【０１６９】
段階３：４−アセチル−１−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０１７０】
【化３６】
2006506352.tif 000038
室温のメタンスルホン酸（３１４ｇ）のジクロロメタン（１０Ｌ）溶液に、Ｎ２−アセチル−Ｎ１−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ１−（４−フルオロベンジル）グリシンアミド（４３８ｇ、１．０７ｍｏｌ）のジクロロメタン（２Ｌ）溶液を２時間にわたり徐々に添加した。反応混合物を室温で終夜攪拌し、炭酸ナトリウム飽和水溶液（３Ｌ）で処理した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。反応混合物を室温で終夜攪拌し、炭酸ナトリウム飽和水溶液（３Ｌ）で処理した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残留オイルに酢酸エチル（１Ｌ）を添加し、室温で攪拌した。固形沈降物をろ過して標記化合物を得た。
【０１７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）回転異性体の約５：１混合物  δ  ７．３〜７．２（ｍ、２Ｈ）、７．１〜７．０（ｍ、２Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１／５Ｈ）、６．１１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、４／５Ｈ）、５．６１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１／５Ｈ）、５．５３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、４／５Ｈ）、４．６８（ｓ、１  ３／５Ｈ）、４．６６（ｓ、２／５Ｈ）、４．４２（ｓ、１  ３／５Ｈ）、４．３６（ｓ、２／５Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）。
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝２４９
【０１７２】
段階４：４−アセチル−１−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−２−オン
【０１７３】
【化３７】
2006506352.tif 000039
４−アセチル−１−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン（１４１ｇ、０．５７ｍｏｌ）と５％Ｐｄ／Ｃ（１０．４ｇ）の混合物のエタノール（５００ｍＬ）溶液を水素（１ａｔｍ）雰囲気下、室温で終夜攪拌した。生成混合物をセライトのパッドを通してろ過し、減圧濃縮して、標記化合物を得た。残留エタノールをトルエン（３Ｘ）とともに減圧下で同時蒸発によって除去した。得られたオイルを静置して凝固させ、さらに精製せずに次の段階に使用した。
【０１７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）回転異性体の約２：１混合物  δ  ７．３（ｍ、２Ｈ）、７．０（ｍ、２Ｈ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）、４．３２（ｓ、２／３Ｈ）、４．２０（ｓ、１  １／３Ｈ）、３．７７（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１  １／３  Ｈ）、３．６３（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２／３  Ｈ）、３．３０（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２／３  Ｈ）、３．２６（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１  １／３  Ｈ）、２．１２（ｓ、２Ｈ）、２．１１（ｓ、１Ｈ）。
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝２５１
【０１７５】
段階５：２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン
窒素雰囲気下にある４−アセチル−１−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−２−オン（３０．６ｇ、１２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７００ｍＬ）冷（０℃）溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ（２Ｍ、７３ｍＬ、１４６ｍｍｏｌ）溶液を添加し、その温度で３０分間攪拌した。得られた溶液をシュウ酸ジエチル（１６．７ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜攪拌した。次いで、得られた混合物を追加のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ（２Ｍ、７３ｍＬ、１４６ｍｍｏｌ）溶液で処理し、室温で４時間攪拌した。生成混合物を減圧濃縮し、その残渣をＨＣｌ水溶液と酢酸エチルの混合物で処理した。得られた沈殿物をろ過して標記化合物を得た。
【０１７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．３１（ｓ、１Ｈ）、１１．０７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．３、５．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、５．９８（ｓ、１Ｈ）、４．６８（ｓ、２Ｈ）、３．９７（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５６（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）。
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３０５
【実施例３】
【０１７７】
２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン
【０１７８】
【化３８】
2006506352.tif 000040
臭化ベンジル（段階１）を臭化４−フルオロベンジルで置換し、無水酢酸（段階２）を無水プロピオン酸で置換した以外は、実施例１に記載したものと類似の手順を用いて標記化合物を調製した。
【０１７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  １２．５０（ｓ、１Ｈ）、７．４〜７．０（ｍ、４Ｈ）、６．４０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．７４（ｓ、２Ｈ）、４．２２（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）。
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３１９
【実施例４】
【０１８０】
２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン
【０１８１】
【化３９】
2006506352.tif 000041
２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（０．１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５ｍＬ）懸濁液にＮ−ブロモ−スクシンイミド（６４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜攪拌した。生成混合物を濃縮し、その残渣をＨＰＬＣ精製にかけ、Ｃ−１８固定相上で水／アセトニトリル／ＴＦＡ移動相を用いて溶離させた。適切な画分を収集し、凍結乾燥させて、白色固体の標記化合物を得た。
【０１８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．６９（ｓ、１Ｈ）、１１．６２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝５．８、８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、４．０７（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）。
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３８３／３８５
【実施例５】
【０１８３】
２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−７−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン
【０１８４】
【化４０】
2006506352.tif 000042
室温の２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（５ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３００ｍＬ）懸濁液に、一塩化ヨウ素（２．８ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液を添加した。この懸濁液を室温で終夜攪拌し、減圧濃縮した。その残渣を酢酸エチルに溶解し、続いてメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液及び塩水で洗浄した。その有機抽出を無水硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、濃縮した。その残留固形物をジエチルエーテル中で終夜攪拌し、ろ過して収集した。
【０１８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．６５（ｓ、１Ｈ）、１１．８２（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝６．０、８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、４．０７（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）。
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝４３１
【実施例６】
【０１８６】
２−（３−クロロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン
【０１８７】
【化４１】
2006506352.tif 000043
【０１８８】
段階１：４−アセチルピペラジン−２−オン
【０１８９】
【化４２】
2006506352.tif 000044
窒素雰囲気下にあるピペラジン−２−オン（２．５０ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．７８ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）冷（０℃）溶液に無水酢酸（２．４７ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ）を添加し、その温度で終夜攪拌した。得られた溶液を減圧濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにかけ、シリカゲル上でクロロホルム、メタノール及び水酸化アンモニウムの９０：１０：１混合物を用いて溶離させた。適切な画分を回収し濃縮して、標記生成物を得た。
【０１９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）回転異性体の約２：３混合物  δ  ６．８１（ｂｒ  ｓ、２／５Ｈ）、６．５９（ｂｒ  ｓ、３／５  Ｈ）、４．２５（ｓ、４／５Ｈ）、４．１３（ｓ、１  １／５  Ｈ）、３．８２（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１  １／５  Ｈ）、３．６７（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、４／５  Ｈ）、３．４６（ｍ、４／５  Ｈ）、３．４０（ｍ、１  １／５  Ｈ）、２．１５（ｓ、１Ｈ）、２．１２（ｓ、２Ｈ）。
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝１４３
【０１９１】
段階２：２−（３−クロロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン
窒素雰囲気下にある４−アセチルピペラジン−２−オン（１．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７５ｍＬ）冷（０℃）溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ（７．７ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）溶液を添加し、その温度で３０分間攪拌した。得られた溶液を臭化３−クロロベンジル（０．９２ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜攪拌した。得られた混合物を０℃に冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ（８．４ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）溶液で処理し、３０分間攪拌し、次いでシュウ酸ジエチル（０．９６ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を終夜室温で攪拌した。追加のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ（１６．８ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）溶液を添加し、４時間攪拌した。生成混合物を減圧濃縮し、その残渣をＨＣｌ水溶液と酢酸エチルの混合物で処理した。ろ過によって白色固体沈降物を収集し、ＨＰＬＣ精製にかけ、Ｃ−１８固定相上で水／アセトニトリル／ＴＦＡ移動相を用いて溶離させた。適切な画分を回収し凍結乾燥させて、標記生成物を得た。
【０１９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．２５（ｓ、１Ｈ）、１１．０７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．４４〜７．３１（ｍ、４Ｈ）、５．９３（ｓ、１Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、３．９８（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９（ｔ、Ｔ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）。
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３２２
【実施例７】
【０１９３】
２−（４−クロロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン
【０１９４】
【化４３】
2006506352.tif 000045
臭化３−クロロベンジル（段階２）を臭化４−クロロベンジルで置換した以外は、実施例６に記載されたものと類似の手順を用いて標記化合物を調製した。
【０１９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．２８（ｓ、１Ｈ）、１１．１０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．９４（ｓ、１Ｈ）、４．６８（ｓ、２Ｈ）、３．９７（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）。
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３２２
【実施例８】
【０１９６】
２−（３，４−ジクロロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン
【０１９７】
【化４４】
2006506352.tif 000046
臭化３−クロロベンジル（段階２）を臭化３，４−ジクロロベンジルで置換した以外は、実施例６に記載されたものと類似の手順を用いて標記化合物を調製した。
【０１９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．２２（ｓ、１Ｈ）、１１．０９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．９４（ｓ、１Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、３．９６（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）。
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３５６
【実施例９】
【０１９９】
２−（３，４−ジフルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン
【０２００】
【化４５】
2006506352.tif 000047
臭化３−クロロベンジル（段階２）を臭化３，４−ジフルオロベンジルで置換した以外は、実施例６に記載されたものと類似の手順を用いて標記化合物を調製した。
【０２０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．２４（ｓ、１Ｈ）、１１．１９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．４８〜７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．２３〜７．２０（ｍ、１Ｈ）、６．００（ｓ、１Ｈ）、４．６８（ｓ、２Ｈ）、３．９９（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）。
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３２３
【実施例１０】
【０２０２】
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン
【０２０３】
【化４６】
2006506352.tif 000048
臭化３−クロロベンジル（段階２）を臭化３−クロロ−４−フルオロベンジルで置換した以外は、実施例６に記載されたものと類似の手順を用いて標記化合物を調製した。
【０２０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．２３（ｓ、１Ｈ）、１１．０５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３〜７．３６（ｍ、２Ｈ）、５．９３（ｓ、１Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、３．９８（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）。
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３３９
【実施例１１】
【０２０５】
２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−７−（ピペリジン−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン
【０２０６】
【化４７】
2006506352.tif 000049
２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（０．２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．１３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（０．０８ｍＬ、３７％水溶液）の混合物の無水エタノール（５ｍＬ）溶液を室温で６時間攪拌した。生成混合物を減圧濃縮し、その残渣をＨＰＬＣ精製にかけ、Ｃ−１８固定相上で水／アセトニトリル／ＴＦＡ移動相を用いて溶離させた。適切な画分を回収し凍結乾燥させて、標記生成物を得た。
【０２０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．６２（ｓ、１Ｈ）、１１．９１（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝５．８、８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．７２（ｓ、２Ｈ）、４．０８（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、３．６２（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、１．７（ｂｒ  ｍ、６Ｈ）。
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝４０２
【実施例１２】
【０２０８】
２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−７−（ピペリジン−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン
【０２０９】
【化４８】
2006506352.tif 000050
２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオンを２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオンで置換した以外は、実施例１１に記載されたものと類似の手順を用いて標記化合物を調製した。
【０２１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．５４（ｓ、１Ｈ）、１１．９５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５〜７．４０（ｍ、２Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、４．０８（ｂｒ  シグナル、４Ｈ）、３．６５（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６（ｂｒ  シグナル、２Ｈ）、２．６８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．３３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、１．７（ｂｒ  ｍ、６Ｈ）。
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝４３６
【実施例１３】
【０２１１】
２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−７−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン
【０２１２】
【化４９】
2006506352.tif 000051
ピペリジンをジメチルアミンで置換した以外は、実施例１１に記載されたものと類似の手順を用いて標記化合物を調製した。
【０２１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．６３（ｓ、１Ｈ）、１１．９０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝６．０、８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．７２（ｓ、２Ｈ）、４．２２（ｓ、２Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．７４（ｓ、６Ｈ）。
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３６２
【実施例１４】
【０２１４】
２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン
【０２１５】
【化５０】
2006506352.tif 000052
窒素雰囲気下にある無水ＤＭＳＯと水素化ナトリウム（０．２４ｇ、６０％オイル分散、へキサンで３ｘ洗浄）の混合物を撹拌しながら５０℃で３時間加熱した。室温に冷却後、４−アセチル−１−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン（０．５ｇ、２．０ｍｍｏｌ；実施例２、段階３）の無水ＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液を１０分間にわたり添加し、得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで、その混合物をシュウ酸ジエチル（０．２９ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜攪拌した。その生成混合物をＨＰＬＣ精製にかけ、Ｃ−１８固定相上で水／アセトニトリル／ＴＦＡ移動相によって溶離させた。適切な画分を回収し凍結乾燥させて、標記生成物を得た。
【０２１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．７７（ｓ、１Ｈ）、１１．４０（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝５．６、８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．０９（ｓ、１Ｈ）、４．９２（ｓ、２Ｈ）。
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３０３
【０２１７】
標記化合物を以下のようにしても調製した。
【０２１８】
窒素雰囲気下にある４−アセチル−１−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２（１Ｈ）−オン（０．４１ｇ、１．６５ｍｍｏｌ；実施例２、段階３）の無水ＤＭＦ（１６ｍＬ）冷（０℃）溶液にリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ（３．３ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）溶液を添加し、その温度で１５分間攪拌した。得られた溶液をＮ，Ｎ’−ジメチルオキシ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルオキサルアミド（０．２９ｇ、１．６５ｍｍｏｌ；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５、ｐ．５０１６）で一括処理し、加温し、室温で終夜攪拌した。１６時間後、得られた混合物を追加のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ（１．６ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）溶液で処理し、室温で１時間攪拌した。生成混合物を減圧濃縮し、その暗褐色残渣を氷中の１Ｍ塩酸水溶液（７５ｍＬ）混合物中で１５分間攪拌した。形成された暗褐色固形物をろ過によって単離し、風乾した。その乾燥固体をジエチルエーテルで２回洗浄し、風乾し、次いで減圧下で乾燥させて粗製生成物を得た。この粗製生成物をさらに精製せずに実施例２５の化合物の調製に使用した。
【実施例１５】
【０２１９】
２−ベンジル−８，９−ジヒドロキシ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン
【０２２０】
【化５１】
2006506352.tif 000053
Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）アミン（実施例２、段階２）をＮ−ベンジルアミノアセトアルデヒドジエチルアセタールで置換した以外は、実施例２及び１４に記載されたものに類似の手順を用いて標記化合物を調製した。
【０２２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  １１．９５（ｓ、１Ｈ）、１０．５６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４〜７．３（ｍ、５Ｈ）、６．３３（ｓ、１Ｈ）、６．２２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９２（ｓ、２Ｈ）。
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝２８５
【実施例１６】
【０２２２】
２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン
【０２２３】
【化５２】
2006506352.tif 000054
【０２２４】
段階１：エチル（２−メチルアジリジン−１−イル）アセテート
【０２２５】
【化５３】
2006506352.tif 000055
窒素雰囲気下にある２−メチルアジリジン（５．６ｇ、９９ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８．８ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）冷（−７８℃）溶液にブロモ酢酸エチル（１０ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）を１時間にわたり添加した。得られた混合物を徐々に加温し、室温で終夜攪拌した。得られた混合物を減圧濃縮し、その残渣をクロロホルムに懸濁させた。その混合物を撹拌しながら無水アンモニアガス流を１５分間バブリングした。得られた懸濁液をろ過し、そのろ液を減圧濃縮した。その残渣をさらに無水ジエチルエーテルで処理し、その乳白色溶液をセライトのパッドを通してろ過した。そのろ液を減圧濃縮し、その残渣を減圧蒸留（ｂｐ約６０℃、１８ｔｏｒｒ）にかけ、無色オイルの標記化合物を得た。
【０２２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ４．２１（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．１３（ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．００（ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．６４（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．４７（ｍ、１Ｈ）、１．３３（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、３  Ｈ）。
【０２２７】
段階２：４−アセチル−１−（４−フルオロベンジル）−５−メチルピペラジン−２−オン
【０２２８】
【化５４】
2006506352.tif 000056
エチル（２−メチルアジリジン−１−イル）アセテート（４．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンジルアミン（５．３ｇ、４２ｍｍｏｌ）及び三フッ化ホウ素エーテラート（０．５ｍＬ）の混合物を密封ステンレススチール容器のテフロンライナー内で９５℃で６０時間加熱した（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．１９８６、５９：３２１）。得られた混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、トリエチルアミン（１３ｍＬ、９５ｍｍｏｌ）と無水酢酸（６．７ｍＬ、７１ｍｍｏｌ）の混合物で処理した。その反応混合物を室温で終夜攪拌し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、希ＨＣｌ水溶液及び塩水で連続抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにかけ、シリカゲル上で７〜１０％メタノールの酢酸エチル混合物溶液によって溶離させた。適切な画分を回収し濃縮して、標記ピペラジノンを得た。
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝２６５
【０２２９】
段階３：２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン
４−アセチル−１−ベンジルピペラジン−２−オンを４−アセチル−１−（４−フルオロベンジル）−５−メチルピペラジン−２−オンで置換した以外は、実施例１（段階３）に記載されたものと類似の手順を用いて標記化合物を調製した。生成物溶液を濃縮した後に、その残渣をジクロロメタンとＨＣｌ水溶液の混合物で処理した。白亜質の有機抽出物を単離し、減圧濃縮した。その残渣をＨＰＬＣ精製にかけ、Ｃ−１８固定相上で水／アセトニトリル／ＴＦＡ移動相によって溶離させた。適切な画分を回収し凍結乾燥させて、標記生成物を得た。
【０２３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．４１（ｓ、１Ｈ）、１１．０４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．６、５．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．９２（ｓ、１Ｈ）、４．８３（ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．５０（ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５（ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、１Ｈ）、０．９８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）。
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３１９
【実施例１７】
【０２３１】
２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン
【０２３２】
【化５５】
2006506352.tif 000057
【０２３３】
段階１：Ｎ１−（４−フルオロベンジル）−２−メチルプロパン−１，２−ジアミン
４−フルオロベンズアルデヒド（３．１ｇ、２５ｍｍｏｌ）、１，２−ジアミノ−２−
【０２３４】
【化５６】
2006506352.tif 000058
メチルプロパン（２．２ｇ、２５ｍｍｏｌ）及び数滴の酢酸の混合物の無水エタノール（１５０ｍＬ）溶液を室温で終夜攪拌した。得られた混合物を０℃に冷却し、主要なモノアルキル化生成物を主として得るために水素化ホウ素ナトリウムで処理した。反応混合物をトリフルオロ酢酸によって急冷し、減圧濃縮した。その残渣をメタノールに溶解し、ＨＰＬＣ精製にかけ、Ｃ−１８固定相上で水／アセトニトリル／ＴＦＡ移動相を用いて溶離させた。適切な画分を収集し、凍結乾燥させて標記化合物のＴＦＡ塩を得た。ＨＣｌのジエチルエーテル溶液を添加し減圧下で濃縮することによって、これを対応するＨＣｌ塩に転化させた。この反応は位置選択的であり、生成物の位置化学（ｒｅｇｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）がＮＯＥ実験によりビスＨＣｌ塩について確認された。
【０２３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．８９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．６７（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．４、５．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．２０（ｓ、２Ｈ）、３．１７（ｓ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、６Ｈ）。
【０２３６】
段階２：１−（４−フルオロベンジル）−５，５−ジメチルピペラジン−２−オン
【０２３７】
【化５７】
2006506352.tif 000059
Ｎ１−（４−フルオロベンジル）−２−メチルプロパン−１，２−ジアミンビス塩酸塩（０．６ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸メチル（０．５ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）の混合物のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を室温で終夜攪拌して、主要なアルキル化／環化生成物（ＬＣ−ＭＳ）を選択的に得た。得られた混合物を減圧濃縮し、アンモニアのクロロホルム飽和溶液で処理し、セライトのパッドを通してろ過した。そのろ液を濃縮し、その残渣をメタノールに溶解し、ＨＰＬＣ精製にかけ、Ｃ−１８固定相上で水／アセトニトリル／ＴＦＡ移動相を用いて溶離させた。適切な画分を収集し、凍結乾燥させて、標記化合物のＴＦＡ塩を得た。ＨＣｌのジエチルエーテル溶液を添加し減圧下で濃縮することによって、これはを対応するＨＣｌ塩に転化させた。この反応は位置選択的であり、割り当てられた位置化学は、後続のアセチル化が成功したことによって実証される。
【０２３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．８０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝８．４、５．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、２Ｈ）、３．３４（ｓ、２Ｈ）、１．３１（ｓ、６Ｈ）。
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝２３７
【０２３９】
段階３：２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン
１−ベンジルピペラジン−２−オン（段階２）を１−（４−フルオロベンジル）−５，５−ジメチルピペラジン−２−オン二塩酸塩で置換した以外は、実施例１（段階２〜３）に記載されたものと類似の手順を用いて標記化合物を調製した。生成物溶液を濃縮した後に、その残渣をジクロロメタンとＨＣｌ水溶液の混合物で処理した。白亜質の有機抽出物を単離し、減圧濃縮した。その残渣をＨＰＬＣ精製にかけ、Ｃ−１８固定相上で水／アセトニトリル／ＴＦＡ移動相を用いて溶離させた。適切な画分を回収し凍結乾燥させて、標記生成物を得た。
【０２４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．９１（ｓ、１Ｈ）、１０．９５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．６、５．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．８２（ｓ、１Ｈ）、４．６４（ｓ、２Ｈ）、３．２３（ｓ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、２Ｈ）。
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３３３
【実施例１８】
【０２４１】
２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン
【０２４２】
【化５８】
2006506352.tif 000060
【０２４３】
段階１：Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−（２−オキソプロピル）グリシン
【０２４４】
【化５９】
2006506352.tif 000061
窒素雰囲気下にあるＮ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−［（メトキシ）−（メチル）カルバモイルメチル］グリシン（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ；Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ  ２０００、８３：１８２５）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）冷（０℃）溶液に、臭化メチルマグネシウムのエーテル（２．６ｍＬ、３Ｍ、７．８ｍｍｏｌ）溶液を添加した。その反応混合物を室温で１時間攪拌し、冷却して０℃に戻し、ＨＣｌ水溶液で急冷し、エーテルで希釈した。その有機抽出物を塩水で洗浄し（水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを約４〜５に調節した）、無水硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、標記化合物を得た。
【０２４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）回転異性体の約１：１混合物  δ  ４．０６（ｓ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、１Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｓ、９／２Ｈ）、１．３３（ｓ、９／２Ｈ）。
【０２４６】
段階２：４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−１−（４−フルオロベンジル）−６−メチルピペラジン−２−オン
【０２４７】
【化６０】
2006506352.tif 000062
Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｎ−（２−オキソプロピル）グリシン（０．６６ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンジルアミン（０．２３ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の混合物のジクロロエタン（１４ｍＬ）溶液を室温で１時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．７９ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を室温で終夜攪拌した。得られた溶液を減圧濃縮した。その残渣をＤＭＦ（１２ｍＬ）に溶解し、ＥＤＣ（０．５５ｇ）によって処理し、室温で終夜攪拌した。得られた溶液を減圧濃縮した。その残渣を酢酸エチルと希ＨＣｌ水溶液に分配させた。有機抽出物を塩水で洗浄し（ｐＨ７に）、無水硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、濃縮して標記化合物を得た。
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３２３
【０２４８】
段階３：４−アセチル−１−（４−フルオロベンジル）−６−メチルピペラジン−２−オン
【０２４９】
【化６１】
2006506352.tif 000063
４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−１−（４−フルオロベンジル）−６−メチルピペラジン−２−オン（０．６２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）冷（０℃）溶液を通して無水ＨＣｌガスの定常流を５分間バブリングした。得られた混合物に蓋をし、同じ温度で１時間攪拌した。生成混合物を減圧濃縮した。その残渣をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．００ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５ｍｇ）及び無水酢酸（０．２２ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）の混合物の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液で処理した。得られた混合物を濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィーにかけ、シリカゲル上で１０％メタノールの酢酸エチル混合物溶液によって溶離させた。適切な画分を回収し濃縮して、標記ピペラジノンを得た。
【０２５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）回転異性体の約２：１混合物  δ  ７．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．４、５．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ），．．．．２．１４（ｓ、２Ｈ）、２．１１（ｓ、１Ｈ），．１．２４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）。
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝２６５
【０２５１】
段階３：２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン
４−アセチル−１−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−２−オンを４−アセチル−１−（４−フルオロベンジル）−６−メチルピペラジン−２−オンで置換した以外は実施例２（段階５）に記載されたものと類似の手順を用いて標記化合物を調製した。生成物溶液を濃縮した後に、その残渣をジクロロメタンとＨＣｌ水溶液の混合物で処理した。白亜質の有機抽出物を単離し、減圧濃縮した。その残渣をＨＰＬＣ精製にかけ、Ｃ−１８固定相上で水／アセトニトリル／ＴＦＡ移動相を用いて溶離させた。適切な画分を回収し凍結乾燥させて、標記生成物を得た。
【０２５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．２３（ｓ、１Ｈ）、１０．１０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．６、５．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．９４（ｓ、１Ｈ）、４．９８（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｄｄ、Ｊ＝１４，３．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．０８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３１９
【実施例１９】
【０２５３】
２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピラジン−７−カルボニトリル
【０２５４】
【化６２】
2006506352.tif 000064
【０２５５】
段階１：３−［４−（４−フルオロベンジル）−３−オキソピペラジン−１−イル］−３−オキソプロパンニトリル
【０２５６】
【化６３】
2006506352.tif 000065
１−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−２−オン（１．９９ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸（０．８２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２．０２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（０．１５ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを、その溶液が約ｐＨ６になるまで添加した。反応混合物を室温で終夜攪拌し、減圧濃縮した。その残渣をクロロホルムと水に分配させた。標記化合物を得るために、有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。その残渣を、カラムクロマトグラフィーにかけ、シリカゲル上でクロロホルム、メタノール及び水酸化アンモニウム水溶液の９：１：０．１混合物によって溶離させた。適切な画分を回収し濃縮して、標記生成物を得た。残留プロトン性溶媒をベンゼン（３Ｘ）との同時蒸発によって除去した。
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ−ＯＣＨ３＝２７６
【０２５７】
段階２：２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピラジン−７−カルボニトリル
４−アセチル−１−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−２−オンを３−［４−（４−フルオロベンジル）−３−オキソピペラジン−１−イル］−３−オキソプロパンニトリルで置換した以外は実施例２（段階５）に記載されたものと類似の手順を用いて標記化合物を調製した。生成物溶液を濃縮した後に、その残渣をジクロロメタンとＨＣｌ水溶液の混合物によって処理した。白亜質の有機抽出物を単離し、減圧濃縮した。その残渣をＨＰＬＣ精製にかけ、Ｃ−１８固定相上で水／アセトニトリル／ＴＦＡ移動相を用いて溶離させた。適切な画分を回収し凍結乾燥させて標記生成物を得た。
【０２５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．２３（ｓ、１Ｈ）、１０．１０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．６、５．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．６８（ｓ、２Ｈ）、．３．９７（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５６（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）。
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３３０
【実施例２０】
【０２５９】
２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−７−［（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン
【０２６０】
【化６４】
2006506352.tif 000066
ピペリジンを４−メチル−３−オキソピペラジンで置換した以外は、実施例１１に記載されたものと類似の手順を用いて標記化合物を調製した。
【０２６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．６３（ｓ、１Ｈ）、１１．９０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝６．０、８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．７２（ｓ、２Ｈ）、４．１９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．０７（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．６３（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．８４（ｓ、３Ｈ）。
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝５４５
【実施例２１】
【０２６２】
２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−７−［（３−オキソピペラジン−１−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン
【０２６３】
【化６５】
2006506352.tif 000067
ピペリジンを２−オキソピペラジンで置換した以外は、実施例１１に記載されたものと類似の手順を用いて標記化合物を調製した。
【０２６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．６０（ｓ、１Ｈ）、１１．９２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝６．０、８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、４．２１（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．０７（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．６２（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．３７（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）。
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝５３０
【実施例２２】
【０２６５】
４−［（ベンジルオキシ）メチル］−２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン
【０２６６】
【化６６】
2006506352.tif 000068
【０２６７】
段階１：２−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−トリチルアジリジン
【０２６８】
【化６７】
2006506352.tif 000069
窒素雰囲気下にある水素化アルミニウムリチウムのジエチルエーテル（１Ｍ、１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、メチル１−トリチル−２−アジリジンカルボキシレート（５．０４ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の無水エーテル（６０ｍＬ）溶液を０．５時間にわたり添加した。得られた混合物を徐々に加温し、室温で１時間攪拌した。得られた混合物を冷却して０℃に戻し、水（０．５７ｍＬ）で１０分間連続して処理し、続いて１５％ＮａＯＨ水溶液（０．５７ｍＬ）及び水（１．７ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液をセライトのパッドを通してろ過した。そのろ液を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。その残渣をエーテル（４０ｍＬ）とへキサン（２００ｍＬ）の混合物で冷却しながら処理した。その沈殿物をろ過によって収集して白色固体の（１−トリチルアジリジン−２−イル）メタノールを得た。そのアルコール（１．０ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）をさらに精製せずに、水素化ナトリウム（６０％鉱物油分散、０．２４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）懸濁液に分割添加した。得られた混合物にヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（０．６５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜攪拌し、水（２０ｍＬ）で処理した。有機抽出物をエーテルで希釈し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにかけ、シリカゲル上で５％酢酸エチルのへキサン混合溶液を用いて溶離させた。適切な画分を回収し濃縮して、標記化合物を得た。
【０２６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５２〜７．１８（ｍ、２０  Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、３．８６（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．７２（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、１．５４（ｍ、Ｈ２Ｏシグナルと重複）、１．１８（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）。
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝４０６
【０２７０】
段階２：メチル｛２−［（ベンジルオキシ）メチル］アジリジン−１−イル｝アセテート
【０２７１】
【化６８】
2006506352.tif 000070
２−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−トリチルアジリジン（１．２８ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１３ｍＬ）冷（０℃）溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）及びトリエチルシラン（２．０ｍＬ）を添加し、その温度で１時間攪拌した。得られた混合物を減圧濃縮し、その残渣をエーテルと塩水に分配させた。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにかけ、シリカゲル上で５０〜１００％ＴＨＦのへキサン混合溶液を用いて溶離させた。適切な画分を収集し濃縮して２−［（ベンジルオキシ）メチル］アジリジンを得た。
【０２７２】
窒素雰囲気下にある２−［（ベンジルオキシ）メチル］アジリジン（０．４２ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ、２．９０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）冷（−７８℃）溶液に、ブロモ酢酸エチル（０．３９、２．５ｍｍｏｌ）を１時間にわたり添加した。得られた混合物を室温まで徐々に加温し終夜攪拌した。得られた混合物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにかけ、シリカゲル上で７０％酢酸エチルのへキサン混合溶液を用いて溶離させた。適切な画分を回収し濃縮して、標記化合物を得た。
【０２７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３５〜７．２６（ｍ、５  Ｈ）、４．５９（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８（ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．８３（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）。
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝２３６
【０２７４】
段階３：４−アセチル−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−２−オン
【０２７５】
【化６９】
2006506352.tif 000071
メチル｛２−［（ベンジルオキシ）メチル］アジリジン−１−イル｝アセテート（０．４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンジルアミン（０．３８ｇ、３．３ｍｍｏｌ）及び三フッ化ホウ素エーテラート（５０μＬ）の混合物を密封ガラス管中で９５℃で６８時間加熱した（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．、１９８６、５９、３２１）。得られた混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、トリエチルアミン（０．９５ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．４８ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）の混合物で処理した。その混合物を室温で終夜攪拌し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、希ＨＣｌ水溶液及び塩水で連続抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにかけ、シリカゲル上で２％メタノールの酢酸エチル混合溶液を用いて溶離させた。適切な画分を回収し濃縮して、標記ピペラジノンを得た。
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３７１
【０２７６】
段階４：４−［（ベンジルオキシ）メチル］−２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン
４−アセチル−１−ベンジルピペラジン−２−オンを４−アセチル−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−２−オンで置換した以外は、実施例１（段階３）に記載されたものと類似の手順を用いて標記化合物を調製した。
【０２７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  １２．５０（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．３３〜６．９９（ｍ、９Ｈ）、６．１４（ｓ、１Ｈ）、５．０９（ｍ、１Ｈ）、４．７５（ｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．４７（ｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝１１．７，Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）。
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝４２５
【実施例２３】
【０２７８】
４−（ヒドロキシメチル）−２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン
【０２７９】
【化７０】
2006506352.tif 000072
４−［（ベンジルオキシ）メチル］−２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（１５１ｍｇ）と５％Ｐｄ／Ｃ（５７ｍｇ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液の混合物を水素（１ａｔｍ）雰囲気下で室温で終夜攪拌した。その生成混合物をセライトのパッドを通してろ過し、減圧濃縮した。その残渣をＨＰＬＣ精製にかけ、Ｃ−１８固定相上で水／アセトニトリル／ＴＦＡ移動相を用いて溶離させた。適切な画分を回収し凍結乾燥させて、標記生成物を得た。
【０２８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．３９（ｓ、１Ｈ）、１１．１０（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝５．６、８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．９３（ｓ、１Ｈ）、５．１１（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２〜４．６０（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）。
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３３５
【実施例２４】
【０２８１】
４−［（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）メチル］−２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン
【０２８２】
【化７１】
2006506352.tif 000073
【０２８３】
段階１：４−アセチル−５−［（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）メチル］−１−（４−フルオロベンジル）−ピペラジン−２−オン
【０２８４】
【化７２】
2006506352.tif 000074
４−アセチル−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−２−オン（６．５ｇ）と２０％Ｐｄ／Ｃ（１．４ｇ）のエタノール（１７５ｍＬ）溶液の混合物を水素（６０ｐｓｉ（４１０ｋＰａ））雰囲気下で室温で終夜振とうした。その生成混合物をセライトのパッドを通してろ過し減圧濃縮した。残留エタノールをトルエンとともに減圧下で同時蒸発によって除去した（３Ｘ）。得られたアルコールをさらに精製せずに使用した。アルコール（１．０ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）、１，２−チアジナン１，１−ジオキシド（０．７３、５．４ｍｍｏｌ）及びシアノメチレントリ−ｎ−ブチルホスホラン（１．３ｇ、５．４ｍｍｏｌ；［１５７１４１−２７−０］）の混合物のベンゼン（２０ｍＬ）溶液を窒素パージし、封管中で１００℃で終夜加熱した。その反応混合物を減圧濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィーにかけ、シリカゲル上で５％メタノールの酢酸エチル混合溶液によって溶離させた。適切な画分を回収し濃縮して、標記化合物を得た。
高分解能ＦＴ−ＩＣＲ  Ｍ＋Ｈ＝３９８．１５５６；Ｃ１８Ｈ２４ＦＮ３Ｏ４Ｓ＋Ｈ  計算値３９８．１５４５。
【０２８５】
段階２：４−［（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）メチル］−２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン
窒素雰囲気下にある４−アセチル−５−［（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）メチル］−１−（４−フルオロベンジル）−ピペラジン−２−オン（７５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びシュウ酸ジエチル（２９μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）冷（０℃）溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ（１Ｍ、０．２１ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）溶液を０．５時間にわたり添加し、その温度で３０分間攪拌した。次いで、追加のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ（１Ｍ、０．２１ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）溶液を０．５時間にわたって添加し、その温度で１時間攪拌した。生成混合物を減圧濃縮し、その残渣をＨＣｌ水溶液と酢酸エチルに分配させた。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。その残渣をＨＰＬＣ精製にかけ、Ｃ−１８固定相上で水／アセトニトリル／ＴＦＡ移動相を用いて溶離させた。適切な画分を回収し凍結乾燥させて標記生成物を得た。
【０２８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  １２．３９（ｓ、１Ｈ）、１１．１６（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．３、５．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、５．９３（ｓ、１Ｈ）、５．０７（ｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｄｄ、Ｊ＝１３．４，４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｄ、Ｊ＝１３．５，Ｈｚ、１Ｈ）、３．４〜２．９（ｍ）、１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｍ、２Ｈ）。
高分解能ＦＴ−ＩＣＲ  Ｍ＋Ｈ＝４５２．１２８４；Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ３Ｏ６Ｓ＋Ｈ  計算値４５２．１２８６。
【実施例２５】
【０２８７】
２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−７−（ピペリジン−１−イルメチル）−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン
【０２８８】
【化７３】
2006506352.tif 000075
２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオンを２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（実施例１４）で置換した以外は、実施例１１に記載されたものと類似の手順を用いて標記化合物を調製した。
【０２８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  ５  １２．００（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．０８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝８．４、５．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７（ｓ、２Ｈ）、４．１５（ｓ、２Ｈ）、３．６〜２．９（ｂｒ  ｍ）、１．８〜１．４（ｂｒ  ｍ）。
ＨＲＭＳ  ＦＴ−ＩＣＲ  ｍ／ｚ  実測値４００．１６５５、Ｃ２１Ｈ２２ＦＮ３Ｏ４＋Ｈ  理論値（ｒｅｑｕｉｒｅｄ）４００．１６６７
【実施例２６】
【０２９０】
２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−７−［（３−オキソピペラジン−１−イル）メチル］−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン
【０２９１】
【化７４】
2006506352.tif 000076
ピペリジンを３−オキソピペラジンで置換した以外は、実施例２５に記載されたものと類似の手順を用いて標記化合物を調製した。
【０２９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．００（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、５．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７（ｓ、２Ｈ）、４．２４（ｓ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、３．３５（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）。
ＨＲＭＳ  ＦＴ−ＩＣＲ  ｍ／ｚ  実測値４１５．１４０６、Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ４Ｏ５＋Ｈ  理論値４１５．１４１２。
【実施例２７】
【０２９３】
２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−７−［（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）メチル］−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン
【０２９４】
【化７５】
2006506352.tif 000077
ピペリジンを４−メチル−３−オキソピペラジンで置換した以外は、実施例２５に記載されたものと類似の手順を用いて標記化合物を調製した。
【０２９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．００（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝８．７、５．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７（ｓ、２Ｈ）、４．２２（ｓ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、３．４３（ｍ、４Ｈ）、２．８３（ｓ、３Ｈ）。
ＨＲＭＳ  ＦＴ−ＩＣＲ  ｍ／ｚ  実測値４２９．１５６２、Ｃ２１Ｈ２１ＦＮ４Ｏ５＋Ｈ  理論値４２９．１５６９。
【実施例２８】
【０２９６】
２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−７−［（モルホリン−４−イル）メチル］−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン
【０２９７】
【化７６】
2006506352.tif 000078
ピペリジンをモルホリンで置換した以外は、実施例２５に記載されたものと類似の手順を用いて標記化合物を調製した。
【０２９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．００（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝８．４、５．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６（ｓ、２Ｈ）、４．１９（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、３．１８（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）。
ＨＲＭＳ  ＦＴ−ＩＣＲ  ｍ／ｚ  実測値４０２．１４５２、Ｃ２０Ｈ２ＯＦＮ３Ｏ５＋Ｈ  理論値４０２．１４６０。
【実施例２９】
【０２９９】
２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−７−［（チオモルホリン−４−イル）メチル］−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン
【０３００】
【化７７】
2006506352.tif 000079
ピペリジンをチオモルホリンで置換した以外は、実施例２５に記載されたものと類似の手順を用いて標記化合物を調製した。
【０３０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  ７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４（ｓ、２Ｈ）、４．１６（ｓ、２Ｈ）、３．３５（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、２．９０（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）。
ＨＲＭＳ  ＦＴ−ＩＣＲ  ｍ／ｚ  実測値４１８．１２１５、Ｃ２０Ｈ２０ＦＮ３Ｏ４Ｓ＋Ｈ  理論値４１８．１２３２。
【実施例３０】
【０３０２】
２−［４−フルオロ−２−（メチルチオ）ベンジル］−８，９−ジヒドロキシ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン
【０３０３】
【化７８】
2006506352.tif 000080
実施例２の段階１において４−フルオロベンズアルデヒドを４−フルオロ−２−（メチルチオ）ベンズアルデヒドで置換した以外は、実施例２及び１４に記載されたものに類似の手順を用いて標記化合物を調製した。
【０３０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．７〜１２．３（ｂｒ  シグナル、２Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝８．４、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｂｒ  ｔ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ  ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．１０（ｓ、１Ｈ）、４．８９（ｓ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）。
ＨＲＭＳ  ＦＴ−ＩＣＲ  ｍ／ｚ  実測値３４９．０６５６、Ｃ１６Ｈ１３ＦＮ２Ｏ４Ｓ＋Ｈ  理論値３４９．０６５３
【実施例３１】
【０３０５】
７−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）メチル］−２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン
【０３０６】
【化７９】
2006506352.tif 000081
【０３０７】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛３−［４−（４−フルオロベンジル）−３−オキソピペラジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３０８】
【化８０】
2006506352.tif 000082
１−ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルプロピオン酸（１．２０ｇ、４．７ｍｍｏｌ、Ａｓｔａｔｅｃｈ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．１６ｇ、６．１ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．８３ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を室温で３０分間攪拌した。得られた溶液に、１−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−２−オン（１．０７ｇ、５．１ｍｍｏｌ、実施例３１、段階５〜８参照）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を添加し、この混合物を２時間攪拌した。生成混合物を減圧濃縮し、その残渣を水と酢酸エチルに分配させた。その混合有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯカラム、シリカゲル１２０ｇ）によって０〜６％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３勾配で４０分間溶離させて精製した。適切な画分を収集し、濃縮して白色固体のカップリング生成物を得た。
【０３０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６  ＤＭＳＯ）  δ  ７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｍ、２Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、４．１９（ｓ、１Ｈ）、４．０７（ｓ、１Ｈ）、３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．３１（ｍ、２Ｈ）、３．２１（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）及び０．９５（ｍ、２Ｈ）。
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝４４８
【０３１０】
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−１，６−ジオキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３１１】
【化８１】
2006506352.tif 000083
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［４−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を用いて実施例２（段階５）に記載されたものと類似の手順によって標記化合物を調製した。粗製生成物をそのまま次の段階に使用した。
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝４０２
【０３１２】
段階３：２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−７−（ピペリジン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオンモノＴＦＡ塩
【０３１３】
【化８２】
2006506352.tif 000084
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［２−（４−フルオロベンジル）−８，９ジヒドロキシ−１，６−オキソ−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１．１２ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）冷（０℃）溶液に、トリフルオロ酢酸（３．４ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を２時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｎｏｖａ  Ｐａｋカラム［３＊１０ｘ４０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．カートリッジ、Ｃ１８、ポアサイズ６μＭを用いたＷａｔｅｒｓ  ｐｒｅｐ  ＬＣ  ４０００システム］によって９５〜５％水（０．１０％ＴＦＡ）／アセトニトリル（０．１０％ＴＦＡ）勾配で６０ｍＬ／ｍｉｎ）で溶出させてその残渣を精製した。生成物画分を混合し濃縮して黄色固体を得た。アセトニトリルを用いてこの固体をすりつぶし、減圧ろ過して収集した。
【０３１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６  ＤＭＳＯ）  δ  １２．６１（ｓ、１Ｈ）、１０．４２（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｍ、１Ｈ）、８．１０（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｍ、２Ｈ）、４．６８（ｓ、２Ｈ）、４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｍ、２Ｈ）、１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．６７（ｍ、２Ｈ）及び１．３７（ｍ、２Ｈ）。
高分解能ＦＴ−ＩＣＲ  Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ３０４＋Ｈ＝４０２．１８３３；計算値４０２．１８２４。
【０３１５】
段階４：７−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）メチル］−２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン
２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−７−（ピペリジン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオンモノＴＦＡ塩（５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（２ｍＬ）懸濁液に、ピリジン（１２μＬ、０．１４９ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（１４μＬ、０．１４９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を終夜室温で攪拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｎｏｖａ  Ｐａｋカラム［１０ｘ４０ｍｍＩ．Ｄ．カートリッジ、Ｃ１８、ポアサイズ６μＭ）を用いたＧｉｌｓｏｎ準調製用ＨＰＬＣシステムによって９５〜５％水（０．１０％ＴＦＡ）／アセトニトリル（０．１０％ＴＦＡ）勾配で３５ｍＬ／ｍｉｎ］でその残渣を精製した。適切な画分を収集し、凍結乾燥させて、白色固体の標記化合物を得た。
【０３１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６  ＤＭＳＯ）  δ  １２．６０（ｓ、１Ｈ）、１０．２５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｍ、２Ｈ）、４．６８（ｓ、２Ｈ）、４．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、３．５８（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｍ、３Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）、１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．５３（ｍ、２Ｈ）及び０．９６〜１．１７（ｍ、２Ｈ）。
高分解能ＦＴ−ＩＣＲ  Ｃ２３Ｈ２６ＦＮ３Ｏ５＋Ｈ＝４４４．１９２９；計算値４４４．１９２９。
【０３１７】
段階５：Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）アミン
【０３１８】
【化８３】
2006506352.tif 000085
４−フルオロベンズアルデヒド（２２７．６ｇ、１．８３ｍｏｌ）とジメトキシ−エチルアミン（１９２．６ｇ、１．８３ｍｏｌ）の混合物のメタノール（２．５Ｌ）溶液を６５℃で１．５時間加熱した。その溶液を室温に終夜冷却し、２時間にわたり水素化ホウ素ナトリウム（４７．６ｇ  １．２６ｍｏｌ）で分割処理した。得られた混合物を室温で３時間攪拌し、水（１Ｌ）で急冷した。生成混合物を約１Ｌに濃縮し、ジエチルエーテル（３Ｘ）で抽出した。そのエーテル抽出物を混合し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、黄色オイルの標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  Ｓ  ７．２８（ｄｄ、Ｊ＝５．５、８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．００（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．４８（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、２Ｈ）、３．３７（ｓ、６Ｈ）、２．７３（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）。
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝２１４
【０３１９】
段階６：Ｎ２−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ１−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ１−（４−フルオロベンジル）−グリシンアミド
【０３２０】
【化８４】
2006506352.tif 000086
Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）アミン（５０．６ｇ、２３７．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−ＣＢＺ−グリシン（５４．６ｇ、２６０．８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５０．０ｇ、２６０．８ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４．２ｇ、２７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５００ｍＬ）溶液に、その溶液が約ｐＨ７になるまでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（約１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で終夜攪拌し、減圧濃縮した。その残渣をジクロロメタン（１Ｌ）と水（２５０ｍＬ）に分配させた。その有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、標記化合物を得た。
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ−ＯＣＨ３＝３７４
【０３２１】
段階７：４−ベンジルオキシカルボニル−１−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０３２２】
【化８５】
2006506352.tif 000087
Ｎ２−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ１−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ１−（４−フルオロベンジル）グリシンアミド（６１．５ｇ、１５２ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３ｇ）のトルエン（４５０ｍＬ）溶液を７５℃で５日間攪拌した。毎日、追加のトルエンスルホン酸３ｇを添加した。得られた反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドを通してろ過した。そのろ液を減圧濃縮し、その残渣をジクロロメタンに溶解した。この有機溶液を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、塩水によって連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。その残留固形物をカラムクロマトグラフィーにかけ、シリカゲル上でジクロロメタン、次いで５％酢酸エチルのジクロロメタン溶液で溶離させた。適切な画分を収集し、減圧濃縮した。後続の水素化のために、残留酢酸エチル及びジクロロメタンをトルエンとともに３回同時蒸発させて除去した。へキサンを用いてその残渣をすりつぶし、ろ過してオフホワイト固体の環化生成物を得た。
【０３２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３７（ｂｒ  ｓ、５Ｈ）、７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１／２Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１／２Ｈ）、５．５３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１／２Ｈ）、５．４２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１／２Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）。
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３４１
【０３２４】
段階８：１−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−２−オン
【０３２５】
【化８６】
2006506352.tif 000088
４−ベンジルオキシカルボニル−１−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２（１Ｈ）−オン（０．５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）とパールマン触媒（２６ｍｇ；炭素担持２０％水酸化パラジウム）の混合物のメタノール（２５ｍＬ）溶液を、水素（１ａｔｍ）雰囲気下で室温で終夜攪拌した。その生成混合物をセライトのパッドを通してろ過し、減圧濃縮して１−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−２−オンを得た。
【０３２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６  ＤＭＳＯ）  δ  ７．２９（ｄｄ、Ｊ＝８．４、５．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、３．２８（ｓ、２Ｈ）、３．１４（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）  ２．８４（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）。
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝２０９
【実施例３２】
【０３２７】
２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−７−｛［１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン
【０３２８】
【化８７】
2006506352.tif 000089
２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−７−（ピペリジン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオンモノＴＦＡ塩［５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ；実施例３１（段階３）］の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に、ピリジン（１２μＬ、０．１４９ｍｍｏｌ）、無水トリフルオロ酢酸（２６ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ数滴を添加した。１時間後、この反応混合物を減圧濃縮し、その残渣をｐｒｅｐ  ＨＰＬＣによって精製した［Ｗａｔｅｒｓ  Ｎｏｖａ  Ｐａｋカラム（１０ｘ４０ｍｍＩ．Ｄ．カートリッジ、Ｃ１８、ポアサイズ６μＭ）を用いたＧｉｌｓｏｎ準調製用ＨＰＬＣシステムによって９５〜５％水（０．１０％ＴＦＡ）／アセトニトリル（０．１０％ＴＦＡ）勾配で３５ｍＬ／ｍｉｎで溶離させた］。生成物画分を収集し、凍結乾燥させて白色固体の標記化合物を得た。
【０３２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６  ＤＭＳＯ）  δ  １２．５９（ｓ、１Ｈ）、１０．３３（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｍ、２Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、４．２３（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｍ、１Ｈ）、２．８３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ）、２．４４（ｍ、２Ｈ）、１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．６７（ｍ、２Ｈ）及び１．１７（ｍ、２Ｈ）。高分解能ＦＴ−ＩＣＲ  Ｃ２３Ｈ２３Ｆ４Ｎ３Ｏ５＋Ｈ＝４９８．１６５５；計算値４９８．１６４７。
【実施例３３】
【０３３０】
７−｛［１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル］メチル｝−２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオンモノＴＦＡ塩
【０３３１】
【化８８】
2006506352.tif 000090
【０３３２】
段階１：２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−７−（ピペリジン−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオンモノＴＦＡ塩
【０３３３】
【化８９】
2006506352.tif 000091
実施例３１（段階１〜３）に記載された方法と同様にして、段階１のＡｓｔａｔｅｃｈから得た１−ｂｏｃ−ピペリジン−３−イルプロピオン酸を用いて白色固体の標記化合物を調製した。
【０３３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６  ＤＭＳＯ）  δ  １２．６１（ｓ、１Ｈ）、１０．５４（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｍ、１Ｈ）、８．１８（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｍ、２Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、３．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｍ、２Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．６７〜１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｍ、１Ｈ）及び１．２４（ｍ、１Ｈ）。
高分解能ＦＴ−ＩＣＲ  Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ３Ｏ４＋Ｈ＝４０２．１８３４；計算値４０２．１８２４。
【０３３５】
段階２：７−｛［１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル］メチル｝−２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオンモノＴＦＡ塩
窒素下にある２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−７−（ピペリジン−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオンモノＴＦＡ塩（５０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の無水メタノール（２ｍＬ）溶液に、シクロプロパンカルボキシアルデヒド（９μＬ、０．１１６ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を室温で１時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液をさらに１時間攪拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、その残渣をｐｒｅｐ  ＨＰＬＣによって精製した［Ｗａｔｅｒｓ  Ｎｏｖａ  Ｐａｋカラム（１０ｘ４０ｍｍＩ．Ｄ．カートリッジ、Ｃ１８、ポアサイズ６μＭ）を用いたＧｉｌｓｏｎ準調製用ＨＰＬＣシステムによって９５〜５％水（０．１０％ＴＦＡ）／アセトニトリル（０．１０％ＴＦＡ）勾配で３５ｍＬ／ｍｉｎで溶離させた］。生成物画分を収集し、凍結乾燥させて白色固体の標記化合物を得た。
【０３３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６  ＤＭＳＯ）  δ  １２．６１（ｓ、１Ｈ）、１０．５７（ｓ、１Ｈ）、９．０１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｍ、２Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）、２．８０〜２．９９（ｍ、３Ｈ）、２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．３８〜２．４７（ｍ、２Ｈ）、２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．５７〜１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．１７（ｍ、１Ｈ）、１．０１（ｍ、１Ｈ）、０．６１（ｍ、２Ｈ）及び０．３３（ｍ、２Ｈ）。高分解能ＦＴ−ＩＣＲ  Ｃ２５Ｈ３０ＦＮ３Ｏ４＋Ｈ＝４５６．２２９６；計算値４５６．２２９３。
【実施例３４】
【０３３７】
７−［（ｌ−アセチルピペリジン−３−イル）メチル］−２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン
【０３３８】
【化９０】
2006506352.tif 000092
実施例３１（段階４）に記載された方法と同様にして、実施例３３（段階１）から得られた２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−７−（ピペリジン−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオンモノＴＦＡ塩から白色固体の標記化合物を調製した。
【０３３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６  ＤＭＳＯ）  δ  １２．６１（ｓ、１Ｈ）、１０．３３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｍ、２Ｈ）、４．６８（ｓ、２Ｈ）、４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．３２〜２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｍ、１Ｈ）、１．９４（ｓ、３Ｈ）、１．６２〜１．７６（ｍ、３Ｈ）及び１．１３〜１．３２（ｍ、２Ｈ）。高分解能ＦＴ−ＩＣＲ  Ｃ２３Ｈ２６ＦＮ３Ｏ５＋Ｈ＝４４４．１９１１；計算値４４４．１９２９。
【実施例３５】
【０３４０】
７−［（ｌ−アセチルピペリジン−２−イル）メチル］−２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン
【０３４１】
【化９１】
2006506352.tif 000093
実施例３１（段階１〜４）に記載された方法と同様にして、段階１における１−ｂｏｃ−ピペリジン−３−イルプロピオン酸の代わりにＡｓｔａｔｅｃｈから得た１−ｂｏｃ−ピペリジン−２−イルプロピオン酸を用いて白色固体の標記化合物を調製した。
【０３４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６  ＤＭＳＯ）  δ  １２．５９（ｓ、１Ｈ）、１０．５９（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｍ、２Ｈ）、４．６８（ｓ、２Ｈ）、４．２３〜４．３１（ｍ、２Ｈ）、４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．６７〜２．７８（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）及び１．１２〜１．８７（ｍ、６Ｈ）。
高分解能ＦＴ−ＩＣＲ  Ｃ２３Ｈ２６ＦＮ３Ｏ５＋Ｈ＝４４４．１９１２；計算値４４４．１９２９。
【実施例３６】
【０３４３】
７−｛［１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−２−イル］メチル｝−２−（４−フルオロベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオンモノＴＦＡ塩
【０３４４】
【化９２】
2006506352.tif 000094
実施例３３に記載の方法と同様にして、段階１においてＡｓｔａｔｅｃｈから得られた１−ｂｏｃ−ピペリジン−２−イルプロピオン酸を用いて白色固体の標記化合物を調製した。
【０３４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６  ＤＭＳＯ）  δ  １２．６２（ｓ、１Ｈ）、１０．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、９．２２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｍ、２Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．０３〜３．４２（ｍ、５Ｈ）、３．００（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ）、１．２０〜１．７９（ｍ、７Ｈ）、０．６５（ｍ、２Ｈ）及び０．４２（ｍ、２Ｈ）。
高分解能ＦＴ−ＩＣＲ  Ｃ２５Ｈ３０ＦＮ３Ｏ４＋Ｈ＝４５６．２２９１；計算値４５６．２２９３。
【実施例３７】
【０３４６】
２−（３−シアノベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン
【０３４７】
【化９３】
2006506352.tif 000095
【０３４８】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−シアノベンジル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート
【０３４９】
【化９４】
2006506352.tif 000096
０℃の４−Ｂｏｃ−２−ピペラジノン（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）、臭化３−シアノベンジル（１．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５ｍＬ）攪拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％鉱物油懸濁液４８０ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）を１５分間にわたり分割添加した。この混合物を０℃で１時間、次いで周囲温度で１時間攪拌した。酢酸（１ｍＬ）を添加し、溶媒を減圧除去した。その残渣をＥｔＯＡｃと重炭酸ナトリウム飽和水溶液に分配させた。そのＥｔＯＡｃ層を分離し、脱水（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、その溶媒を減圧除去した。その残渣をエーテル中ですりつぶし、白色固体をろ過によって収集して１−（３−シアノベンジル）−４−Ｂｏｃ−２−ピペラジノン（２．６ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝３１６
【０３５０】
段階２：３−［（４−アセチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル
【０３５１】
【化９５】
2006506352.tif 000097
０℃の１−（３−シアノベンジル）−４−Ｂｏｃ−２−ピペラジノン（２．５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）攪拌溶液にＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した。この混合物を０℃で２時間攪拌し、次いでその溶媒を減圧除去した。粗製１−（３−シアノベンジル）−２−ピペラジノンＴＦＡ塩をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と重炭酸ナトリウム飽和水溶液（３０ｍＬ）に分配させた。その攪拌２相混合物に、無水酢酸（１．５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を５分間滴下した。この混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。そのＥｔＯＡｃ層を分離し、脱水（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、その溶媒を減圧除去した。その残渣を、シリカゲルカラム上で２％、３％、４％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液の勾配移動相を用いて精製した。１−（３−シアノベンジル）−４−アセチル−２−ピペラジノンの固体を得た。
【０３５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、７．４〜７．６ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）、４．６５（副）及び４．６３（主）ｐｐｍ（ｓ、２Ｈ）、４．３４（副）及び４．２３（主）ｐｐｍ（ｓ、２Ｈ）、３．８１（主）及び３．６８（副）ｐｐｍ（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３．３４（副）及び３．３０（主）ｐｐｍ（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．１３ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝２５８。
【０３５３】
段階３：２−（３−シアノベンジル）−８，９−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン
実施例１、段階３に記載の方法と同様にして、かつ４−アセチル−１−ベンジルピペラジン−２−オンを３−［（４−アセチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリルで置換して、標記化合物を調製した。
【０３５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．７２〜７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．６〜７．５４（ｔ、１Ｈ）、６．０８（ｓ、１Ｈ）、４．８（ｓ、２Ｈ）、４．１６〜４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．６８〜３．６２（ｍ、２Ｈ
【実施例３８】
【０３５５】
２−（ビフェニル−３−イルメチル）−８，９−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン
【０３５６】
【化９６】
2006506352.tif 000098
【０３５７】
段階１：８，９−ジヒドロキシ−２−（３−ヨードベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン
【０３５８】
【化９７】
2006506352.tif 000099
窒素雰囲気下にある４−アセチル−１−（３−ヨードベンジル）ピペラジン−２−オン（０．２２ｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）冷（０℃）溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ（１Ｍ、０．７４ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）溶液を添加し、その温度で３０分間攪拌した。得られた溶液をシュウ酸ジエチル（１６．７ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３０分間攪拌した。次いで、得られた混合物を、追加のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ（１Ｍ、２．２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）溶液で処理し、室温で終夜攪拌した。生成混合物を減圧濃縮し、その残渣をＨＣｌ水溶液と酢酸エチルの混合物で処理した。得られた沈殿物をろ過して褐色固体の標記化合物を得た。
【０３５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、１Ｈ）、４．９９（ｓ、１Ｈ）、４．５９（ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、２Ｈ）、３．３４（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）。
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝４１３
【０３６０】
段階２：２−（１，１’−ビフェニル−３−イルメチル）−８，９−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン
８，９−ジヒドロキシ−２−（３−ヨードベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン（０．０５ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を、窒素を用いて５分間脱気し、窒素雰囲気下に静置した。これに、フェニルボロン酸（０．０１５ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０５１ｍＬ、０．３６４ｍｍｏｌ）及びビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．００３ｇ、０，００６ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌しながら１１０℃で終夜加熱した。その生成混合物を減圧濃縮し、その残渣を塩化メチレンを用いてすりつぶした。得られた沈殿物をろ過して除去し、そのろ液を減圧濃縮した。そのろ液残渣をＨＰＬＣ精製にかけ、Ｃ−１８固定相上で水／アセトニトリル／ＴＦＡ移動相を用いて溶離させた。所望の画分を減圧濃縮して、オフホワイト固体の標記化合物を得た。
【０３６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．６（ｍ、４Ｈ）、７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．３２（ｍ、２Ｈ）、６．０７（ｓ、１Ｈ）、４．８４（ｓ、２Ｈ）、４．０９（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）。
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３６３
【実施例３９】
【０３６２】
（±）−１−［（ベンジルオキシ）メチル］−２−（４−フルオロベンジル）−４，５−ジヒドロキシ−１，１ａ，２，８ａ−テトラヒドロシクロ−プロパ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］ピラジン−３，７−ジオン
【０３６３】
段階１：（±）−エチル５−アセチル−２−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−２，５−ジアザビシクロ［４．１．０］−ヘプタン−７−カルボキシレート
【０３６４】
【化９８】
2006506352.tif 000100
１２０℃（油浴）で窒素下にある４−アセチル−１−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン（５．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ；実施例２、段階３）及び銅粉（３２０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の無水トルエン（５０ｍＬ）懸濁液に、エチルジアゾアセテート（６．４ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）をシリンジポンプを用いて速度２．５ｍＬ／ｈで添加した。３時間後、ＴＬＣ（酢酸エチルを用いて溶離）によって出発物質が残っていないことを確認した。反応混合物を室温に冷却し、ろ過し、濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにかけ、シリカゲル上で酢酸エチルとメタノールを溶離剤として用いて精製して、ｅｘｏとｅｎｄｏの両ジアステレオマーを得た。
【０３６５】
Ｅｘｏジアステレオマー（高Ｒｆ異性体）：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）回転異性体の約６：１混合物  δ  ７．２６〜７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．０２〜７．０８（ｍ、２Ｈ）、４．６０〜４．８３（ｍ、３Ｈ）、４．１０〜４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．５０〜３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．２２〜３．３２（ｍ、１Ｈ）、２．１６（ｓ、．２．６Ｈ）、２．１３（ｓ、０．４Ｈ）、１．６３〜１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．２７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３３５．３
【０３６６】
Ｅｎｄｏジアステレオマー（低Ｒｆ異性体）：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）回転異性体の約１：１混合物  δ  ７．３０〜７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．８０〜４．９８（ｍ、１．５Ｈ）、４．１８〜４．３６（ｍ、１．５Ｈ）、３．８０〜４．１０（ｍ、２．５Ｈ）、３．５６〜３．６４（ｍ、１．５Ｈ）、３．２８〜３．３８（ｍ、１Ｈ）、２．１６（ｓ、．０．５Ｈ）、２．１３（ｓ、０．５Ｈ）、２．０２〜２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．１４〜１．２０（ｍ、３Ｈ）。
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３３５．３
【０３６７】
段階２：（±）−５−アセチル−２−（４−フルオロベンジル）−７−（ヒドロキシメチル）−２，５−ジアザビシクロ−［４．１．０］ヘプタン−３−オン
【０３６８】
【化９９】
2006506352.tif 000101
室温のエチル５−アセチル−２−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−２，５−ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキシレート（３．３ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）のｅｘｏ異性体の３２ｍｌ  ＥｔＯＨ溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３９８ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加した。終夜撹拌後、その反応混合物をＭｅＯＨ  ２００ｍＬで処理し、１時間攪拌し、次いで濃縮した。その残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で処理した。クロロホルム（２ｘ５０ｍＬ）を用いて水相を逆抽出した。混合有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにかけ、シリカゲル上で酢酸エチルとメタノールを溶離剤として用いて精製して標記生成物を得た。
【０３６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）回転異性体の約３：２混合物  δ  ７．２６〜７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．４２〜４．８８（ｍ、３Ｈ）、４．００〜４．１８（ｍ、１Ｈ）、３．４６〜３．７６（ｍ、２．６Ｈ）、３．１９（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、９．２Ｈｚ、０．４Ｈ）、３．０７（ｄｄ、Ｊ＝７．９、３．７Ｈｚ、０．６Ｈ）、２．９２（ｄｄ、Ｊ＝７．９、４．０Ｈｚ、０．４Ｈ）、２．７２〜２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｓ、１．８Ｈ）、２．１２（ｓ、１．２Ｈ）、１．１６〜１．２２（ｍ、１Ｈ）。
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝２９３．３
【０３７０】
段階３：（±）−５−アセチル−２−（４−フルオロベンジル）−７−［（ベンジルオキシ）メチル］−２，５−ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−オン
【０３７１】
【化１００】
2006506352.tif 000102
窒素下にある５−アセチル−２−（４−フルオロベンジル）−７−（ヒドロキシメチル）−２，５−ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−オン（１．３ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）の４０ｍＬ無水ＴＨＦ溶液に、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、２３１ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌１時間後、臭化ベンジル（０．５８  ｍｌ、４．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を添加した。その反応混合物を終夜室温で攪拌した。その反応物を、塩化アンモニウム飽和水溶液を用いて急冷した。クロロホルムによって水層を３回抽出した。混合有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにかけ、シリカゲル上でヘキサンと酢酸エチルを溶離剤として用いて精製して標記生成物を得た。
【０３７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）回転異性体の約９：１混合物  δ  ７．２２〜７．４０（ｍ、７Ｈ）、６．９９（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ），）、４．９４（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、０．１Ｈ）、４．８３（ｄ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ、０．９Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ、０．９Ｈ）、４．４４〜４．５０（ｍ、２．９Ｈ）、４．２６（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、０．１Ｈ）、４．０８（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、０．１Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ  １６．３Ｈｚ、０．１Ｈ）、３．７８（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、４．７Ｈｚ、０．１Ｈ）、３．４６（ｄ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ、０．９Ｈ）、３．３７（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、５．８Ｈｚ、０．９Ｈ）、３．２６（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、６．７Ｈｚ、０．９Ｈ）、３．１３（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、７．８Ｈｚ、０．１Ｈ）、３．０３（ｄｄ、Ｊ＝７．９、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．７１（ｄｄ、Ｊ＝７．９、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．２０（ｓ、．２．７Ｈ）、２．１０（ｓ、０．３Ｈ）、１．１６〜１．２４（ｍ、１Ｈ）。
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３８３．３
【０３７３】
段階４：（±）−１−［（ベンジルオキシ）メチル］−２−（４−フルオロベンジル）−４，５−ジヒドロキシ−１，１ａ，２，８ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］ピラジン−３，７−ジオン
窒素下にある５−アセチル−２−（４−フルオロベンジル）−７−［（ベンジルオキシ）−メチル］−２，５−ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−オン（７００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）冷（０℃）溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ（１．０Ｍ、２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）溶液を添加した。３０分後、シュウ酸ジエチル（４０１ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を添加した。室温で１時間撹拌した後に、得られた混合物を追加のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ、７．１ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜攪拌した。その反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで処理し、減圧濃縮した。その残渣を塩水とクロロホルムに分配させた。その水層をクロロホルムを用いて２回抽出した。混合有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮した。その残渣をＨＰＬＣ精製にかけ、Ｃ−１８固定相上で水／アセトニトリル／ＴＦＡ移動相を用いて溶離させた。適切な画分を回収し凍結乾燥させて、標記生成物を得た。
【０３７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．４２（ｄｄ、Ｊ＝８．６、５．５Ｈｚ、２Ｈ）、）、７．２６〜７．３６（ｍ、５Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．０９（ｓ、１Ｈ）、４．９６（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．８、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１〜３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．２０〜１．２５（ｍ、１Ｈ）。
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝４３７．２
【実施例４０】
【０３７５】
（±）−１−（メトキシメチル）−２−（４−フルオロベンジル）−４，５−ジヒドロキシ−１，１ａ，２，８ａ−テトラヒドロシクロ−プロパ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］ピラジン−３，７−ジオン
【０３７６】
【化１０１】
2006506352.tif 000103
段階３において臭化ベンジルをヨウ化メチルで置換した以外は、実施例３９に記載されたものと類似の手順を用いて標記化合物を調製した。
【０３７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．６、５．３Ｈｚ、２Ｈ）、）、７．０７（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．２５（ｓ、１Ｈ）、４．８１（ｄ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｄｄ、Ｊ＝８．８、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、３．１８（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８（ｄｄ、Ｊ＝８．７、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．１２〜１．１８（ｍ、１Ｈ）。
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３６１．２
【実施例４１】
【０３７８】
（±）−１−［（アリルオキシ）メチル］−２−（４−フルオロベンジル）−４，５−ジヒドロキシ−１，１ａ，２，８ａ−テトラヒドロシクロ−プロパ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］ピラジン−３，７−ジオン
【０３７９】
【化１０２】
2006506352.tif 000104
段階３において臭化ベンジルを臭化アリルで置換した以外は、実施例３９に記載されたものと類似の手順を用いて標記化合物を調製した。
【０３８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．６、５．１Ｈｚ、２Ｈ）、）、７．０６（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．２８（ｓ、１Ｈ）、５．８２〜５．９０（ｍ、１Ｈ）、５．１９〜５．２８（ｍ、２Ｈ）、４．８１（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２〜３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｄｄ、Ｊ＝８．６、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．６、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．１２〜１．１８（ｍ、１Ｈ）。
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３８７．２
【実施例４２】
【０３８１】
（±）−１−（エトキシメチル）−２−（４−フルオロベンジル）−４，５−ジヒドロキシ−１，１ａ，２，８ａ−テトラヒドロシクロ−プロパ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］ピラジン−３，７−ジオン
【０３８２】
【化１０３】
2006506352.tif 000105
段階３において臭化ベンジルをヨードエタンで置換した以外は、実施例３９に記載されたものと類似の手順を用いて標記化合物を調製した。
【０３８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  １３．０（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝８．０、５．６Ｈｚ、２Ｈ）、）、７．０７（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．２６（ｓ、１Ｈ）、４．８１（ｄ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｄｄ、Ｊ＝８．６、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｄｄ、Ｊ＝１０．６，４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０〜３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．１９（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．７、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．１２〜１．２０（ｍ、４Ｈ）。
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３７５．３
【実施例４３】
【０３８４】
（±）−１−（ｎ−プロポキシメチル）−２−（４−フルオロベンジル）−４，５−ジヒドロキシ−１，１ａ，２，８ａ−テトラヒドロシクロ−プロパ［ｅ］ピリド［１，２−ａ］ピラジン−３，７−ジオン
【０３８５】
【化１０４】
2006506352.tif 000106
段階３において臭化ベンジルを１−ヨードプロパンで置換した以外は、実施例３９に記載されたものと類似の手順を用いて標記化合物を調製した。
【０３８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  １３．０（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝８．５、５．３Ｈｚ、２Ｈ）、）、７．０７（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．２４（ｓ、１Ｈ）、４．８１（ｄ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｄ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｄｄ、Ｊ＝８．４、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０〜３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．１８（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．６、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．５２〜１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．１５〜１．２０（ｍ、１Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３８９．３
【実施例４４】
【０３８７】
２−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−８，９−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン
【０３８８】
【化１０５】
2006506352.tif 000107
臭化ベンジル（段階１）を１−［４−フルオロフェニル］−１−ブロモエタンで置換した以外は、実施例１、段階１〜３に記載されたものと類似の手順を用いて標記化合物を調製した。
【０３８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．３６（ｓ、１Ｈ）、１１．０５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．５、５．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．９２（ｓ、１Ｈ）、５．８０（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３１９
【実施例４５】
【０３９０】
５−（４−フルオロベンジル）−７，８−ジヒドロキシ−５Ｈ−ピリド［１，２−ａ］キノキサリン−６，１０−ジオン
【０３９１】
【化１０６】
2006506352.tif 000108
【０３９２】
段階１：４−アセチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【０３９３】
【化１０７】
2006506352.tif 000109
窒素雰囲気下にある３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（１．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．７５８，１９９４）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（１．７ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）冷（０℃）溶液に、無水酢酸（０．７６ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜攪拌した。得られた溶液を減圧濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにかけ、シリカゲル上で１％メタノールのクロロホルム溶液を用いて溶離させた。適切な画分を回収し濃縮して、アセチル化生成物を得た。
【０３９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  １０．１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．２３〜７．０４（ｍ、４Ｈ）、４．５３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．２８（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）。
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝１９１
【０３９５】
段階２：４−アセチル−１−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
【０３９６】
【化１０８】
2006506352.tif 000110
窒素雰囲気下にある４−アセチル−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（０．１３ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．５ｍＬ）冷（０℃）溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ（０．７５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）溶液を添加し、その温度で３０分間攪拌した。得られた溶液を臭化４−フルオロベンジル（０．０８９ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間攪拌した。生成混合物を減圧濃縮し、その残渣をＨＣｌ水溶液と酢酸エチルに分配させた。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにかけ、シリカゲル上で５０％酢酸エチルのヘキサン溶液を用いて溶離させた。適切な画分を回収し濃縮して、標記化合物を得た。
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝２９９
【０３９７】
段階３：５−（４−フルオロベンジル）−７，８−ジヒドロキシ−５Ｈ−ピリド［１，２−ａ］キノキサリン−６，１０−ジオン
窒素雰囲気下にある４−アセチル−１−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２（１Ｈ）−オン（０．１５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）冷（０℃）溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ（０．５７ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）溶液を添加し、その温度で３０分間攪拌した。得られた溶液をシュウ酸ジエチル（０．０７８ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜攪拌した。次いで、得られた混合物を追加のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ（１．６ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）溶液で処理し、室温で６時間攪拌した。生成混合物を減圧濃縮し、その残渣をＨＣｌ水溶液とジクロロメタンに分配させた。その有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。その残渣をＨＰＬＣ精製にかけ、Ｃ−１８固定相上で水／アセトニトリル／ＴＦＡ移動相を用いて溶離させた。適切な画分を収集し、凍結乾燥させて、白色固体の標記化合物を得た。
【０３９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．８６（ｓ、１Ｈ）、１１．５３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．２４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝８．２、５．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０〜７．１３（ｍ、５Ｈ）、６．１８（ｓ、１Ｈ）、５．３６（ｓ、２Ｈ）。
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３５３
【実施例４６】
【０３９９】
５−（４−フルオロベンジル）−７，８−ジヒドロキシ−５Ｈ−ピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−６，１０−ジオン
【０４００】
【化１０９】
2006506352.tif 000111
【０４０１】
段階１：Ｎ３−（４−フルオロベンジル）ピリジン−２，３−ジアミン
【０４０２】
【化１１０】
2006506352.tif 000112
２，３−ジアミノピリジン（３．０ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）及び乾燥モレキュラーシーブ（４Å）のＴＨＦ（２３０ｍＬ）懸濁液に、４−フルオロベンズアルデヒド（４．５６ｍＬ、４２．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で終夜攪拌し、セライトのパッドを通してろ過し、そのろ液を減圧濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにかけ、シリカゲル上で２５〜１００％酢酸エチルのヘキサン溶液勾配を用いて溶離させた。適切な画分を回収し濃縮して、イミン中間体を得た。得られたイミン（３．０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の無水エタノール（５０ｍＬ）冷（０℃）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１．０４ｇ、２８ｍｍｏｌ）を分割添加した。得られた溶液を室温で終夜攪拌し、メタノールを用いて急冷した。生成混合物を減圧濃縮し、その残渣を酢酸エチルと水に分配させた。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧濃縮して標記化合物を得た。
【０４０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６１（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝８．２、５．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄｄ、Ｊ＝７．７、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）。
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝２１８
【０４０４】
段階２：４−アセチル−１−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０４０５】
【化１１１】
2006506352.tif 000113
窒素雰囲気下にあるＮ３−（４−フルオロベンジル）ピリジン−２，３−ジアミン（４．４ｇ、２０．２８ｍｍｏｌ）及びピリジン（２．５ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）冷（０℃）溶液に塩化クロロアセチル（１．８ｍＬ、２２ｍｏｌ）を添加した。その反応溶液を終夜室温で攪拌した。生成混合物を減圧濃縮し、その残渣をＨＣｌ水溶液と酢酸エチルに分配させた。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにかけ、シリカゲル上で５０〜１００％酢酸エチルのヘキサン溶液勾配を用いて溶離させた。適切な画分を回収し濃縮して、ビスクロロアセチル化中間体を得た。ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３７０。
【０４０６】
ビスクロロアセチル化生成物（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）冷（０℃）溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ（０．３２ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、減圧濃縮した。その残渣を塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルに分配させた。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにかけ、シリカゲル上で酢酸エチルのヘキサン溶液勾配を用いて溶離させた。適切な画分を収集し濃縮して、白色固体の環化中間体４−クロロ−アセチル−１−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを得た。
【０４０７】
４−クロロ−アセチル−１−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（２．２ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）の混合物のメタノール（５０ｍＬ）溶液を、水素（１ａｔｍ）雰囲気下で室温で５時間攪拌した。その生成混合物をセライトのパッドを通してろ過し、減圧濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにかけ、シリカゲル上で酢酸エチルとヘキサンを用いて溶離させた。適切な画分を回収し濃縮して、標記化合物を得た。
【０４０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４〜７．０１（ｍ、６Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、４．７２（ｓ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）。
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３００
【０４０９】
段階３：５−（４−フルオロベンジル）−７，８−ジヒドロキシ−５Ｈ−ピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−６，１０−ジオン
窒素雰囲気下にある４−アセチル−１−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（０．２７５ｇ、０．９０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）冷（０℃）溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ（１．４４ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）溶液を添加し、その温度で３０分間攪拌した。得られた溶液をシュウ酸ジエチル（０．２１ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜攪拌した。次いで、得られた混合物を追加のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ（３．６ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）溶液で処理し、室温で６時間攪拌した。生成混合物を減圧濃縮し、その残渣をＨＣｌ水溶液とジクロロメタンに分配した。その有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。その残渣をＨＰＬＣ精製にかけ、Ｃ−１８固定相上で水／アセトニトリル／ＴＦＡ移動相を用いて溶離させた。適切な画分を収集し、凍結乾燥させて、白色固体の標記化合物を得た。
【０４１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１８（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝８．２、５．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝８．２、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．１０（ｓ、１Ｈ）、５．３２（ｓ、２Ｈ）。
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３５４
【実施例４７】
【０４１１】
５−（４−フルオロベンジル）−７，８−ジヒドロキシ−５Ｈ−ピリド［１，２−ａ：２’，３’−ｅ］ピラジン−６，１０−ジオン
【０４１２】
【化１１２】
2006506352.tif 000114
【０４１３】
段階１：Ｎ２−（４−フルオロベンジル）ピリジン−２，３−ジアミン
【０４１４】
【化１１３】
2006506352.tif 000115
２−フルオロ−３−ニトロピリジン（２．５ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンジル−アミン（４．４０ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（４．５５ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）の混合物の無水アセトニトリル（３０ｍＬ）溶液を室温で１時間攪拌した。その反応混合物を減圧濃縮し、その残渣を水と酢酸エチルに分配させた。その有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにかけ、シリカゲル上で１５％酢酸エチルのヘキサン溶液を用いて溶離させた。適切な画分を収集し濃縮して、黄色固体の２−（４−フルオロベンジルアミノ）−３−ニトロピリジン中間体を得た。
【０４１５】
２−（４−フルオロベンジルアミノ）−３−ニトロピリジン（１．０ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）の混合物のメタノール（５０ｍＬ）溶液を水素（１ａｔｍ）雰囲気下で室温で５時間攪拌した。その生成混合物をセライトのパッドを通してろ過し、減圧濃縮した。残留メタノールをベンゼンとともに同時蒸発させて除去した。得られたＮ２−（４−フルオロベンジル）ピリジン−２，３−ジアミンをさらに精製せずに以下の段階に使用した。
【０４１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７９（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．２、５．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｄｄ、Ｊ＝７．７、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．４９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）。
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１  ＝２１８
【０４１７】
段階２：１−アセチル−４−（４−フルオロベンジル）−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（２Ｈ）−オン
【０４１８】
【化１１４】
2006506352.tif 000116
Ｎ３−（４−フルオロベンジル）ピリジン−２，３−ジアミンをＮ２−（４−フルオロベンジル）ピリジン−２，３−ジアミンで置換した以外は、実施例４６、段階２に記載されたものと類似の手順を用いて標記化合物を調製した。
【０４１９】
段階３：５−（４−フルオロベンジル）−７，８−ジヒドロキシ−５Ｈ−ピリド［１，２−ａ：２’，３’−ｅ］ピラジン−６，１０−ジオン
４−アセチル−１−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを１−アセチル−４−（４−フルオロベンジル）−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（２Ｈ）−オンで置換した以外は、実施例４６、段階３に記載されたものと類似の手順を用いて標記化合物を調製した。
【０４２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．７６（ｓ、１Ｈ）、１１．６５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．７２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝８．２、５．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．１７（ｓ、１Ｈ）、５．４４（ｓ、２Ｈ）。
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３５４
【実施例４８】
【０４２１】
経口組成物
本発明の化合物の経口組成物の具体的な実施態様として、実施例１の化合物５０ｍｇを、十分に粉砕されたラクトースとともに処方して総量５８０〜５９０ｍｇとし、サイズ０の硬質ゼラチンカプセルに充填する。実施例２〜４７の化合物のいずれか１個を含有する経口組成物カプセルを同様に調製することができる。
【実施例４９】
【０４２２】
ＨＩＶインテグラーゼアッセイ：組換えインテグラーゼによって触媒された鎖転移
インテグラーゼの鎖転移活性に対するアッセイを、組換えインテグラーゼの国際公開第０２／３０９３０号に従って実施した。本発明の代表的化合物は、このアッセイにおいて鎖転移活性を阻害する。例えば、実施例１〜４７において調製された化合物をインテグラーゼアッセイで試験すると、すべてが５マイクロモル未満のＩＣ５０を有することが判明し、実施例３７、３８及び４４において調製された化合物以外のすべてが０．５マイクロモル未満のＩＣＩＣ５０を有することが判明した。
【０４２３】
あらかじめ組み立てられた複合体を用いたアッセイの実施に関する詳細は、Ｗｏｌｆｅ，Ａ．Ｌ．等、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．１９９６、７０：１４２４〜１４３２、Ｈａｚｕｄａ等、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．１９９７、７１：７００５〜７０１１；Ｈａｚｕｄａ等、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｎｇ  ａｎｄ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  １９９７、１５：１７〜２４；及びＨａｚｕｄａ等、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２０００、２８７：６４６〜６５０に記載されている。
【実施例５０】
【０４２４】
ＨＩＶ複製の阻害アッセイ
Ｔ−リンパ球の急性ＨＩＶ感染症の阻害に対するアッセイをＶａｃｃａ、Ｊ．Ｐ．等、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９９４、９１：４０９６に従って実施した。本発明の代表的化合物は、このアッセイにおいて鎖転移活性を阻害する。例えば、実施例１〜４７において調製された化合物をこのアッセイで試験すると、すべてが１０マイクロモル未満のＩＣ９５を有することが判明した。特に、実施例１〜１８の化合物は５マイクロモル未満のＩＣ９５を有し、実施例２、６、８〜１２、１４、１５、２５、２７〜３０、３４、３５、４２及び４３の化合物は１マイクロモル未満のＩＣ９５を有することが判明した。
【０４２５】
上記明細書は、説明の目的で提供される実施例とともに本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施は、以下の特許請求の範囲内の通常の変更、手直し及び／又は修正のすべてを包含する。
【国際調査報告】
2006506352.tif 000123
2006506352.tif 000124
2006506352.tif 000125