(57)【要約】【解決手段】  本発明は、温度調節障害などの血管運動症状を治療するためにノルエピネフリンレベルを調節する化合物、及びその化合物の組成物の使用方法に関するものである。さらに、本発明は、５−ＨＴ２ａ受容体アンタゴニスト活性との組み合わせにおける、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）活性のみ、若しくはノルエピネフリン再取り込み阻害とセロトニン再取り込み阻害（ＮＲＩ／ＳＲＩ）の二重活性を有する化合物、及びその化合物の組成物の使用方法に関するものである。
2006516023.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象の血管運動症状を治療する若しくは予防するための方法であって、
ノルエピネフリン再取り込み阻害剤活性と５−ＨＴ２ａ受容体アンタゴニスト活性とを有する１若しくはそれ以上の化合物の治療上有効な量を前記対象に投与する工程を有する、方法。
【請求項２】
請求項１の方法において、
前記ノルエピネフリン再取り込み阻害剤活性と５−ＨＴ２ａ受容体アンタゴニスト活性とは、単一化合物によって提供されるものである。
【請求項３】
請求項１の方法において、
前記化合物は、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、その誘導体、及び／若しくは薬学的に許容可能なそれらの塩類である第１の成分の有効な量を、５−ＨＴ２ａ受容体アンタゴニスト、その誘導体、及び／若しくは薬学的に許容可能なそれらの塩類である第２の成分の有効な量との組み合わせで、前記対象に投与する工程を有する併用療法として投与されるものである。
【請求項４】
請求項３の方法において、
前記第１の成分は、マプロチリン、レボキセチン、ノルプラミン、デシプラミン、ニソキセチン、アトモキセチン、アモキサピン、ドキセピン、ロフェプラミン、アミトリプチリン、１−［１−（３−フルオロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］シクロヘキサノール、１−［１−（３−クロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］シクロヘキサノール、１−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］エチル］シクロヘキサノール、１−［１−（４−メトキシフェニル）−２−［４−メチル−１−ピペラジニル］エチル］シクロヘキサノール、１−［１−（３−クロロフェニル）−２−［４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］シクロヘキサノール、１−［１−（３−メトキシフェニル）−２−［４−フェニルメチル］−１−ピペラジニル］エチル］シクロヘキサノール、１−［２−（３−クロロフェニル）１−ピペラジニル］−１−［３−メトキシフェニル］エチル］シクロヘキサノール、１−［２−［４−（６−クロロ−２−ピラジニル）−１−ピペラジニル］−１−［３−メトキシフェニル］エチル］シクロヘキサノール、１−［２−［４−（フェニルメチル）］−１−ピペラジニル］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］シクロヘキサノール、１−［１−（３−メトキシフェニル）−２−［４−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１−ピペラジニル］エチル］シクロヘキサノール、１−［１−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］エチル］シクロヘキサノール、１−［１−（３−メトキシフェニル）−２−［４−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１−ピペラジニル］エチル］シクロペンタノール、１−［１−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］エチル］シクロヘキサノール、１−［２−（ジメチルアミノ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］シクロヘキサノール、１−［１−（３−フルオロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］シクロヘキサノール、１−［１−（３−クロロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）エチル］シクロヘキサノール、１−［２−ジメチルアミノ］−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］シクロヘキサノール、１−［１−（３−クロロフェニル）−２−ピペラジン−１−イル−エチル］−シクロヘキサノール、およびそれらの組み合わせと薬学的に許容可能なそれらの塩類から成る群から選択されるものである。
【請求項５】
請求項３の方法において、
前記第２の成分は、（＋）−α−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール、若しくは薬学的に許容可能なその塩類である。
【請求項６】
請求項３の方法において、
ａ．前記第１の成分は、マプロチリン、レボキセチン、デシプラミン、ニソキセチン、イミプラミン、アモキサピン、ドキセピン、ロフェプラミン、或いはアミトリプチリン、若しくは薬学的に許容可能なそれらの塩類から成る群から選択され、
ｂ．前記第２の成分は、（＋）−α−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール、若しくは薬学的に許容可能なその塩類である。
【請求項７】
対象の血管運動症状を治療若しくは予防するための方法であって、
ＮＲＩ／ＳＲＩ活性、及び５−ＨＴ２ａ受容体アンタゴニスト活性を有する１若しくはそれ以上の化合物の治療上有効な量を前記対象へ投与する工程を有する、方法。
【請求項８】
請求項７の方法において、
前記ＮＲＩ／ＳＲＩ活性、及び５−ＨＴ２ａ受容体アンタゴニスト活性は、単一化合物によって提供されるものである。
【請求項９】
請求項７の方法において、
前記化合物は、ＮＲＩ／ＳＲＩ、その誘導体、及び／若しくは薬学的に許容可能なそれらの塩類である第１の成分の有効な量を、５−ＨＴ２ａ受容体アンタゴニスト、その誘導体、及び／若しくは薬学的に許容可能なそれらの塩類である第２の成分の有効な量との組み合わせで、前記対象へ投与する工程を有している併用療法として投与されるものである。
【請求項１０】
請求項９の方法において、
前記第１の成分は、ベンラファクシン、デスベンラファクシン（ＤＶＳ−２３３）、ミルナシプラン、デュロキセチン、およびそれらの組み合わせと薬学的に許容可能なそれらの塩類から成る群から選択されるものである。
【請求項１１】
請求項９の方法において、
前記第２の成分は、（＋）−α−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール、若しくは薬学的に許容可能なその塩類である。
【請求項１２】
請求項９の方法において、
ａ．前記第１の成分は、ベンラファクシン、デスベンラファクシン（ＤＶＳ−２３３）、ミルナシプラン、或いはデュロキセチン、及び薬学的に許容可能なそれらの塩類から成る群から選択され、
ｂ．前記第２の成分は、（＋）−α−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール、若しくは薬学的に許容可能なその塩類である。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれかの方法において、
前記血管運動症状は、紅潮である。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれかの方法において、
前記対象は、ヒトである。
【請求項１５】
請求項１４の方法において、
前記ヒトは、女性患者である。
【請求項１６】
請求項１５の方法において、
前記女性患者は、閉経期前後である。
【請求項１７】
請求項１５の方法において、
前記女性患者は、閉経期である。
【請求項１８】
請求項１５の方法において、
前記女性患者は、閉経後である。
【請求項１９】
請求項１４の方法において、
前記対象は、男性患者である。
【請求項２０】
請求項１９の方法において、
前記男性患者は、生まれつき、化学的に、若しくは外科的に男性更年期障害（ａｎｄｒｏｐａｕｓａｌ）である。
【請求項２１】
請求項４若しくは９の方法において、
前記ノルエピネフリン再取り込み阻害剤及び５−ＨＴ２ａ受容体アンタゴニストの投与は併用である。
【請求項２２】
請求項４若しくは９の方法において、
前記ノルエピネフリン再取り込み阻害剤及び５−ＨＴ２ａ受容体アンタゴニストの投与は同時である。
【請求項２３】
薬学的に許容可能な賦形剤中に、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤及び５−ＨＴ２ａ受容体アンタゴニストを有する、薬学的な組成物。
【請求項２４】
薬学的に許容可能な賦形剤中に、ＮＲＩ／ＳＲＩ及び５−ＨＴ２ａ受容体アンタゴニストを有する、薬学的な組成物。
【請求項２５】
ヒトにおける血管運動症状を軽減する薬剤を製造するための、５−ＨＴ２ａ受容体アンタゴニストとの組み合わせにおけるエピネフリン再取り込み阻害剤の使用方法。
【請求項２６】
血管運動症状を軽減する薬剤を製造するための、５−ＨＴ２ａ受容体アンタゴニストとの組み合わせにおけるＮＲＩ／ＳＲＩの使用方法。
【請求項２７】
請求項２５及び２６の使用方法において、
前記ヒトは、女性患者である。
【請求項２８】
請求項２７の使用方法において、
前記女性患者は、閉経期前後である。
【請求項２９】
請求項２７の使用方法において、
前記女性患者は、閉経期である。
【請求項３０】
請求項２７の使用方法において、
前記女性患者は、閉経後である。
【請求項３１】
請求項２５及び２６の使用方法において、
前記ヒトは、男性患者である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００２年１０月１５日に出願された米国特許出願第６０／４１８，５１６号に対して優先権を主張しており、そこに開示された全ての内容はこの参照により組み込まれる。
【０００２】
本発明は、紅潮などの血管運動症状の治療するための、５−ＨＴ２ａ受容体アンタゴニストとの組み合わせで、ノルエピネフリン（ＮＥ）レベルを調節する化合物及びその化合物の組成物の使用に関するものである。５−ＨＴ２ａ受容体アンタゴニスト活性との混合性ＮＥ調整活性は、同じ（単一）化合物内、若しくは２若しくはそれ以上の異なる化合物に属するものである。
【背景技術】
【０００３】
紅潮や寝汗として言及される、血管運動症状（ＶＭＳ）は、閉経に関連した最も共通した症状であり、自然な若しくは外科的誘導性閉経後に全女性の６０％〜８０％で起こる。ＶＭＳは、性ホルモンの低下に対する中枢神経系（ＣＮＳ）の適応応答である可能性が高い。現在、ＶＭＳに対する最も効果的な治療法は、エストロゲン及び／若しくはいくつかの黄体ホルモンを含む、ホルモンをベースとした治療である。ホルモン治療は、ＶＭＳを軽減するには非常に効果的であるが、全ての女性に対して適切である訳ではない。
【０００４】
ＶＭＳは、性ステロイドレベルの変動によって引き起こされ、男女両方に対して悪影響を及ぼし、生活に支障をきたすものとなり得ることはよく知られている。紅潮は、最大３０分持続し、１週間に数回〜１日に多数生じるというように頻度が変わり得る。患者は、顔から頬、次に体の残りの部分へと素早く広がる熱を突然感じるという紅潮を経験する。これは通常、多量の汗の突発も伴う。それらは時折１時間に数回生じ、しばしば夜に生じる。紅潮及び夜間に生じる汗の突発は、睡眠不足を引き起こし得る。例えば神経質、疲労、短気、不眠症、うつ病、記憶障害、頭痛、不安、神経質、若しくは集中不能などが観察される身体的及び情緒的症状は、紅潮や寝汗後の睡眠不足によって引き起こされ得ると考えられる（Ｋｒａｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎ：Ｍｕｒｐｈｙ  ｅｔ  ａｌ．，３ｒｄ  Ｉｎｔ’  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ｏｎ  Ｒｅｃｅｎｔ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ‐Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ．Ｐａｒｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ：ＳＣＩ：３７（１９９２））。
【０００５】
紅潮は、乳癌を治療した女性においてはさらに重症であり、その理由としては、１）乳癌の多くの生存者はタモキシフェンを投与されており、その一般的な副作用が紅潮である、２）乳癌を治療した多くの女性は、化学療法によって早発性閉経している、３）乳癌歴のある女性は、乳癌の潜在的な再発を心配して、一般的にエストロゲン治療を拒否する、が挙げられる（Ｌｏｐｒｉｎｚｉ，Ｃ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ  Ｌａｎｃｅｔ，２０００，３５６（９２４７）：ｐ．２０５９〜２０６３）。
【０００６】
男性もまた、ステロイドホルモン（アンドロゲン）の消退（ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ）に続く紅潮を経験する。これは、前立腺癌の治療に伴うホルモン欠乏という極端な場合（Ｂｅｒｅｎｄｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００１．４１９（１）：ｐ．４７〜５４）と同様に、年齢関連性アンドロゲン減退の場合に当てはまる（Ｋａｔｏｖｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  &  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９０．１９３（２）：ｐ．１２９〜３５）。これらの患者の１／３の人は、非常に不快で不便を引き起こすには十分なほど重症な持続的で頻繁な症状を経験するであろう。
【０００７】
これらの症状の詳細なメカニズムは知られていないが、一般的に、温度調節や血管運動活性を制御している正常な恒常性メカニズムを妨害するためであると考えられている（Ｋｒｏｎｅｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，"Ｔｈｅｒｍｏｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  Ｈｏｔ  Ｆｌａｓｈｅｓ：Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ，"Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏl．，６５：１３１２〜１３２４（１９８７））。
【０００８】
エストロゲン治療（例えば、エストロゲン補充療法）によって症状が軽減されるという事実は、これらの症状とエストロゲン欠乏の間の関連性を明らかにするものである。例えば、人生の閉経期は上述されたような広範囲の他の急性症状と関連しており、これらの症状は一般的にエストロゲン反応性である。
【０００９】
エストロゲンは、ノルエピネフリン（ＮＥ）及び／若しくはセロトニン（５−ＨＴ）システムの両方の活性を刺激する、ということが示唆されていた（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  &  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１９８６，２３６（３）：６４６〜６５２）。
【００１０】
ＶＭＳはホルモン療法（経口的に、経皮的に、若しくは移植を介して）によって通常治療されるが、何人かの患者はエストロゲン治療を許容できない（Ｂｅｒｅｎｄｓｅｎ，Ｍａｔｕｒｉｔａｓ，２０００．３６（３）：ｐ．１５５〜１６４，Ｆｉｎｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９９６．３８３（６５９８）：ｐ．３０６）。加えて、ホルモン補充療法は、ホルモン感応性癌（例えば乳癌や前立腺癌）を患った若しくは危険性がある女性若しくは男性には通常勧められない。従って、非ホルモン療法（例えば、フルオキセチン、パロキセチン［ＳＲＩｓ］及びクロニジン）は、臨床的に評価されている。国際特許第ＷＯ９９４４６０１号には、フルオキセチンを投与することによってヒト女性における紅潮を軽減する方法が開示されている。ステロイド、アルファ−アドレナリン作動性アゴニスト、及びベータ−ブロッカー（遮断剤）を含む他の選択肢は、成功の程度は様々であるが、紅潮の治療に対して研究されていた（Ｗａｌｄｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍａｔｕｒｉｔａｓ，２０００．３６（３）：ｐ．１６５〜１６８）。
【００１１】
温度調節の複雑な多面的な性質、及び温度調節系恒常性の維持におけるＣＮＳとＰＮＳの間の相互作用を考えると、複数の療法やアプローチが標的血管運動症状に対して開発され得る。本発明は、血管運動症状を軽減するために、５−ＨＴ２ａ受容体システムとの併用でノルアドレナリン作動性システムを調整する新規方法に焦点を当てている。
【発明の開示】
【発明の効果】
【００１２】
本発明は、血管運動症状に悩まされている対象を治療する方法を提供し、この方法は、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＮＲＩ）活性と５−ＨＴ２ａ受容体アンタゴニスト活性とを有している１若しくはそれ以上の化合物の治療上有効な量を前記対象へ投与する工程を有するものである。本発明はさらに、前記ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＮＲＩ）活性と５−ＨＴ２ａ受容体アンタゴニスト活性は単一化合物によって、若しくは２あるいはそれ以上の化合物とそれらの誘導体によって提供される方法も提供する。本発明の化合物は、１若しくはそれ以上の薬学的に許容可能な塩類と共に投与される。
【００１３】
本発明は、血管運動症状に悩まされている対象を治療する方法を提供し、この方法は、ＮＲＩ／ＳＲＩ活性と５−ＨＴ２ａアンタゴニスト活性とを有している１若しくはそれ以上の化合物の治療上有効な量を前記対象へ投与する工程を有するものである。ＮＲＩ／ＳＲＩ活性と５−ＨＴ２ａ受容体アンタゴニスト活性は、単一化合物によって、若しくは２あるいはそれ以上の化合物によって提供される。本発明の化合物は、１若しくはそれ以上の薬学的に許容可能な塩類と共に投与される。
【００１４】
本発明は、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤及び５−ＨＴ２ａ受容体アンタゴニストの投与が併用（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔ）若しくは同時（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ）である方法も提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明は、血管運動症状に悩まされている対象を治療する方法を提供し、少なくとも１つの５−ＨＴ２ａ受容体アンタゴニストと併用して、ＮＲＩｓ若しくは二重作用（ｄｕａｌ‐ａｃｔｉｎｇ）ＮＲＩ／ＳＲＩｓを投与する工程を有するものである。本発明は、５−ＨＴ２ａ受容体アンタゴニストと共にＮＲＩｓ若しくは二重作用（ｄｕａｌ‐ａｃｔｉｎｇ）ＮＲＩ／ＳＲＩｓを含む薬学的な組成物及び製品も含むものである。
【００１６】
記載した本発明は、血管運動不安定などの血管運動症状の治療、軽減、阻害、及び／若しくは予防の分野における実質的な突破口を提起すると考えられる。５−ＨＴ２ａ受容体アンタゴニストと併用して、ＮＲＩ化合物若しくはＮＲＩ／ＳＲＩ二重化合物を用いると、驚いたことに、有効性の明らかな用量依存性定義、報告された副作用の減少、増強された活性による優れた治療、及びそれに応じて、改善された治療指標などの利益をもたらすということが発見された。例えば、ＮＲＩｓ（例えば、３００〜５００ｍｇ／日、デシプラミン）若しくはＮＲＩ／ＳＲＩ（例えば２０ｍｇ／日、フルオキセチン）単独の高容量は、嘔吐、悪心、発汗、及び紅潮を引き起こす（Ｊａｎｏｗｓｋｙ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１９８４．４５（１０Ｐｔ２）：ｐ３〜９）。本発明は、ＮＲＩ若しくはＮＲＩ／ＳＲＩｓ単独の高容量を使用することによって生じた副作用を減少しながら血管運動症状の治療若しくは予防を提供する。
【００１７】
１実施形態において、５−ＨＴ２ａ受容体アンタゴニストは単独で投与された場合、血管運動不安定ラットモデルの尾部皮膚温（ＴＳＴ）の急速な上昇を誘導し、この効果は、ここで記載された５−ＨＴ２ａ受容体仲介の現象であった。特に、ＭＤＬ−１００９０７などの５−ＨＴ２ａ受容体アンタゴニストは、紅潮を誘導し、この紅潮は、５−ＨＴ２ａ受容体アゴニストであるＤＯＩの存在下で軽減される。
【００１８】
別の実施形態において、ノルアドレナリン作動性及び５−ＨＴ２ａ受容体システムは正常体温を維持するのに重要な役割を果たすことが発見された。既知ＮＲＩ化合物であるデシプラミン（約ＥＤ５０）は、血管運動不安定の動物モデルにおいてナロキソン誘導性紅潮を５０％軽減できた。加えて、５−ＨＴ２ａ受容体アンタゴニストの後に投与されたデシプラミンは、５−ＨＴ２ａ受容体仲介前紅潮（ｐｒｅ−ｆｌｕｓｈ）を７５％軽減した。驚いたことに、５−ＨＴ２ａ受容体アンタゴニストと同時投与した場合、デシプラミンはナロキソン誘導性紅潮の著しく大幅な（８０％）軽減をもたらした。従って、ＮＲＩと５−ＨＴ２ａ受容体アンタゴニスト化合物との同時投与は、ナロキソン誘導性紅潮を軽減することに対してとても有効であった。
【００１９】
これに限定するものではないが、ＮＲＩの例としては、マプロチリン、レボキセチン、ノルプラミン、デシプラミン、ニソキセチン、アトモキセチン、アモキサピン、ドキセピン、ロフェプラミン、アミトリプチリン、１−［１−（３−フルオロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］シクロヘキサノール、１−［１−（３−クロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］シクロヘキサノール、１−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］エチル］シクロヘキサノール、１−［１−（４−メトキシフェニル）−２−［４−メチル−１−ピペラジニル］エチル］シクロヘキサノール、１−［１−（３−クロロフェニル）−２−［４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］シクロヘキサノール、１−［１−（３−メトキシフェニル）−２−［４−フェニルメチル］−１−ピペラジニル］エチル］シクロヘキサノール、１−［２−（３−クロロフェニル）１−ピペラジニル］−１−［３−メトキシフェニル］エチル］シクロヘキサノール、１−［２−［４−（６−クロロ−２−ピラジニル）−１−ピペラジニル］−１−［３−メトキシフェニル］エチル］シクロヘキサノール、１−［２−［４−（フェニルメチル）］−１−ピペラジニル］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］シクロヘキサノール、１−［１−（３−メトキシフェニル）−２−［４−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１−ピペラジニル］エチル］シクロヘキサノール、１−［１−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］エチル］シクロヘキサノール、１−［１−（３−メトキシフェニル）−２−［４−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１−ピペラジニル］エチル］シクロペンタノール、１−［１−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］エチル］シクロヘキサノール、１−［２−（ジメチルアミノ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］シクロヘキサノール、１−［１−（３−フルオロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］シクロヘキサノール、１−［１−（３−クロロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）エチル］シクロヘキサノール、１−［２−ジメチルアミノ］−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］シクロヘキサノール、１−［１−（３−クロロフェニル）−２−ピペラジン−１−イル−エチル］−シクロヘキサノール、およびそれらの組み合わせと薬学的に許容可能なそれらの塩類を含む。
【００２０】
さらに別の実施形態おいて、ベンラファクシンなどの二重（ｄｕａｌ）ＮＲＩ／ＳＲＩ活性を有する化合物（ＮＲＩ／ＳＲＩ化合物）を、（＋）−α−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール（ＭＤＬ−１００９０７）などの５−ＨＴ２ａ受容体アンタゴニストの後に投与された場合、ラットにおける５−ＨＴ２ａ受容体誘導性紅潮は、ＭＤＬ処置動物に比較して、６０％軽減した。付加的に、５−ＨＴ２ａ受容体アンタゴニストと同時投与された場合、ベンラファクシンはナロキソン誘導性紅潮の大幅な軽減を示した。
【００２１】
二重作用（ｄｕａｌ‐ａｃｔｉｎｇ）ＮＲＩ／ＳＲＩ化合物の例としては、ベンラファクシン、デスベンラファクシン（ＤＶＳ−２３３）、ミルナシプラン、デュロキセチン、およびそれらの組み合わせと薬学的に許容可能なそれらの塩類である。ＮＲＩ／ＳＲＩ二重化合物の場合において、前記化合物は、ＮＲＩ活性以上の、ＳＲＩ以上の、若しくはＮＲＩとＳＲＩ活性とほぼ同等の活性を示すものである。
【００２２】
５−ＨＴ２ａ受容体アンタゴニストの例としては、以下の化学式の化合物を含み、
【化１】
2006516023.tif 000003
【００２３】
これらは、欧州出願第ＥＰ−Ａ−０，２０８，２３５号に開示された化合物、及び国際特許第ＷＯ９１／１８６０２号に開示された（＋）−α−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール（商品名ＭＤＬ−１００９０７として利用可能である）及び薬学的に許容可能なそれらの塩類などであり、これらに開示された全ての内容はこの参照によって組み込まれる。
【００２４】
従って、上記に言及したＮＲＩｓ若しくはＮＲＩ／ＳＲＩｓの５−ＨＴ２ａ受容体アンタゴニストとのあらゆる組み合わせは、ＮＲＩｓ若しくは二重ＮＲＩ／ＳＲＩｓの高容量で見られる発汗などの副作用を軽減するという別の利点を有し、正常体温を維持するために使用される。
【００２５】
省略及び用語の定義
以下に続く定義は、この明細書中で用いられた用語及び省略を十分に理解するために提供される。
【００２６】
本明細書および請求項で使用される、単数形（「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」）は、特に文脈が明らかに他を示していなければ、複数の引例を含む。従って、例えば、「あるアンタゴニスト」（「ａｎ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ」）は複数のそのようなアンタゴニストを含み、「ある化合物」（「ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ」）については１つもしくはそれ以上の化合物および当業者に知られている同等なものに言及する。
【００２７】
明細書中の省略形は下記のような測定単位、技術、性質、あるいは化合物、「分（ｍｉｎ）」は分（ｍｉｎｕｔｅｓ）、「時間（ｈ）」は時間（ｈｏｕｒ（ｓ））、「μＬ」はマイクロリットル、「ｍＬ」はミリリットル、「ｍＭ」はミリモル濃度、「Ｍ」はモル濃度、「ｍｍｏｌｅ」はミリモル、「ｃｍ」はセンチメートル、「ＳＥＭ」は標準誤差、「ＩＵ」は国際単位を指す。「Δ℃」およびΔＴＳＴは、ナロキソン誘導性好調の前にＴＳＴを基準にして１５分間規格化された尾部皮膚温の変化を意味する。「ＥＤ５０値」は、紅潮を５０％（５０％は最大指標を指す）軽減する投与量を意味する。
「尾部皮膚温（Ｔａｉｌ  ｓｋｉｎ  ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）」はＴＳＴと省略する。
「ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（Ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ  ｒｅｕｐｔａｋｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）」はＮＲＩと省略する。
「ノルエピネフリン輸送体（Ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）」はＮＥＴと省略する。
「選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ  ｒｅｕｐｔａｋｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）」は、ＳＮＲＩと省略する。
「セロトニン再取り込み阻害剤（Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ｒｅｕｐｔａｋｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）」はＳＲＩと省略する。
「選択的セロトニン再取り込み阻害剤（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ｒｅｕｐｔａｋｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）」はＳＳＲＩと省略する。
「ノルエピネフリン（Ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ）」はＮＥと省略する。
「セロトニン（Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ）」は５−ＨＴと省略する。
「セロトニン２ａ（Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ２ａ）」は５−ＨＴ２ａと省略する。
「皮下（Ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ）」はｓｃと省略する。
【００２８】
本開示の文脈において、多数の用語が用いられる。ここで用いられたように「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）（例えば、ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）、治癒的（ｃｕｒａｔｉｖｅ）、若しくは緩和的（ｐａｌｌｉａｔｉｖｅ）治療を含み、ここで用いられた「処置（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、予防的、治癒的、及び緩和的治療も含む。
【００２９】
「治療的な有効量」は、好ましい結果を達成するために、用量においても、必要期間においても効果的な量を意味する。好ましい結果とは、血管運動症状若しくはそれに関連した温度調節障害を治療、予防、緩和、若しくは阻害することを含む。ホルモンレベルの変化は、本発明で必要とされる化合物の量に影響を及ぼす。例えば、閉経期前後の状態は、、閉経期の状態よりも高いホルモンレベルなので、より低用量の化合物を必要とする。
【００３０】
本発明の成分の治療的な有効量は、特定の化合物、成分或いは選択される組成物、投与経路、患者個々の好ましい反応を誘発する成分の能力（単独、または１つ若しくはそれ以上の薬剤の組み合わせ）のみならず、軽減される病状や状態の重症度、ホルモン値、年齢、性別、個々の体重、患者の状態、治療される病理状態の重症度、特定の患者が受ける同時投薬あるいは特別な食事療法などの因子、および当業者に認知されるその他の因子などで患者によって異なり、最終的には担当医の裁量による適切な投与量で異なる。用法・用量は、最適な治療反応を提供するように調節してもよい。治療的な有効量は、治療上有益な効果によって毒性あるいは有害な効力を上回るような量である。
【００３１】
好ましくは、本発明化合物は、１回の投与量で一時的に紅潮の回数が治療開始前に比べて減少するように投与される。そのような治療は、治療開始前の紅潮の重症度と比較して、全体的な重症度、若しくは依然として起こる紅潮の強度分布を減少させるのに有益でもある。
【００３２】
「紅潮」という用語は本分野では認識された用語であり、通常、対象における発汗も伴う、突然の皮膚紅潮からなる体温の一過性の障害を意味している。
【００３３】
「血管運動症状」、「血管運動不安定症状」、及び「血管運動障害」という語句は、これに限定されるものではないが、紅潮（紅潮）、不眠症、睡眠障害、気分障害、興奮性、過度の発汗、寝汗、倦怠感、及びそれらと同様なものを含み、これらはとりわけ体温調節障害に起因するものである。
【００３４】
「成分」、「薬剤」、「薬理学的活性因子」、「因子」、及び「薬物」という用語は、同義的にここに用いられ、例えば、抗体、小分子、核酸分子、ペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチド、若しくはタンパク質などの成分或いは化合物、若しくは生物（ヒト若しくは動物）に投与された場合、局所的及び／全身的作用によって好ましい薬理学的及び／若しくは生理学的な効果を誘導する成分或いは化合物を含有する組成物を意味している。ここにおける成分は、５−ＨＴ２ａ受容体アンタゴニスト活性との組み合わせにおける、ＮＲＩ活性若しくはＮＲＩ／ＳＲＩ活性を含む。
【００３５】
「相乗効果」及び「相乗的」という用語は、デシプラミン及びＭＤＬ−１００９０７などの２若しくはそれ以上の成分を有する組成物の有効性が、単独で投与された個々の成分の有効性の合計を超える場合の例を意味している。従って、相乗的な化合物の組み合わせを用いることによって、より低い前記化合物の全濃度の使用が可能になり、比較用量での増強された紅潮の軽減効果を認識することが可能になる。
【００３６】
「調節」という用語は、例えば受容体結合やシグナル活性などの生物学的な活性若しくは過程の機能的特性を増強する若しくは阻害する能力を意味している。このような増強若しくは阻害は、シグナル伝達経路の活性化などの特異的な現象の発生に付随するものである、及び／若しくは特定の細胞タイプにおいてのみ顕性である。調節因子は、例えば抗体、小分子、ペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチド、若しくはタンパク質、好ましくは小分子若しくはペプチドなどのあらゆる化合物を有するものである。
【００３７】
「阻害する」という用語は、部分的若しくは完全、機能若しくは活性を問わず、減少、抑制、軽減、予防、縮小、若しくは除去する作用を意味する。「阻害する」という用語は、ｉｎ  ｖｉｖｏ（生体内）システムとｉｎ  ｖｉｔｒｏ（生体外）の療法に適用され得る。ここで用いられたように、「阻害剤（インヒビター）」という用語は、阻害するあらゆる因子を意味している。
【００３８】
「ＮＲＩ／ＳＲＩ」という用語は、セロトニン再取り込み阻害剤として、及びノルエピネフリン再取り込み阻害剤として、二重活性を有する化合物を意味している。
【００３９】
本発明内で、ＮＲＩｓ及びＮＲＩ／ＳＲＩｓは、薬学的に許容可能な塩類の形態で調整される。ここで用いられたように、「薬学的に許容可能な塩類」という用語は、無機塩類及び有機塩類を含む薬学的に許容可能な無毒性酸から調整された塩類を意味する。適切な非有機塩類は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びこれらと同等のものなどの無機酸及び有機酸を含む。特に好ましいのは、塩酸、臭化水素酸、及びスルホン酸であり、最も好ましいのは塩酸塩である。
【００４０】
ＮＲＩｓの例としては、マプロチリン、デシプラミン、イミプラミン、アモキサピン、ドキセピン、ブプロピオン、ロフェプラミン、レボキセチン、及びアミトリプチリンである。ＮＲＩ／ＳＲＩ化合物の例としては、ベンラファクシン、デスベンラファクシン（ＤＶＳ−２３３）、ミルナシプラン、及びデュロキセチンである。
【００４１】
本発明の化合物は、薬学的に許容可能な補助剤（アジュバント）、担体、及び／若しくは賦形剤、及び例えば医薬品賦形剤のハンドブック（ｔｈｅ  Ｈａｎｄ  Ｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ：第２版，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，１９９４（この参照によってここに組み込まれる））に記載されたような当業者には既知である同等なものも有する。
【００４２】
さらに、本発明の化合物は、例えば水、エタノール、及び同等なものなどの薬学的に許容可能な溶媒と共に、溶媒和形態及び非溶媒和形態で存在する。一般的に、本発明の目的に対して前記溶媒和形態は非溶媒和形態と同等のものであると考えられる。
【００４３】
本発明のいくつかの化合物はキラル中心を含み、そのような化合物は異性体（すなわち鏡像異性体）の形態で存在してもよい。本発明は、そのような立体異性体、およびラセミ混合物を含むあらゆるそれらの混合物をすべてを含む。
【００４４】
５−ＨＴ２ａ受容体アンタゴニスト活性との組み合わせにおけるＮＲＩ活性は、同じ（単一）化学化合物内に、若しくは２或いはそれ以上の異なる化学化合物内に属するものである。さらに、５−ＨＴ２ａ受容体アンタゴニスト活性との組み合わせにおける二重ＮＲＩ／ＳＲＩ活性は、同じ（単一）化学化合物内に、若しくは２或いはそれ以上の異なる化学化合物内に属する。例えば、単一化合物はＮＲＩ活性、及び５−ＨＴ２ａ受容体アンタゴニスト活性を有する、若しくは単一化合物はＮＲＩ活性、ＳＲＩ活性、及び５−ＨＴ２ａ受容体アンタゴニスト活性を有するものである。
【００４５】
ＮＲＩ化合物は、１日当たり約０．１〜５００ｍｇの範囲の１日投与量で患者に投与される。より好ましい範囲は、１日当たり約１０〜３００ｍｇであり、最も好ましい１日投与量は、１日当たり約１００〜２００ｍｇである。ＮＲＩ／ＳＲＩ二重化合物は、１日当たり約０．１０〜２００ｍｇの範囲の１日投与量で患者に投与される。より好ましい範囲は、１日当たり約１〜１００ｍｇであり、最も事マシ異１日投与量は、１日当たり約１０〜５０ｍｇである。
【００４６】
本発明に従って使用される医薬品は、少なくとも１つの５−ＨＴ２ａ受容体アンタゴニストとの組み合わせにおけるＮＲＩ若しくはＮＲＩ／ＳＲＩ、若しくはそれらの薬学的に許容可能な塩類を、薬学的に許容可能な担体と共に有している。この組成物は、１或いはそれ以上のＮＲＩ（ｓ）、若しくは１或いはそれ以上の各ＮＲＩ／ＳＲＩ（ｓ）を、１或いはそれ以上の５−ＨＴ２ａ受容体アンタゴニストを有する活性成分として、１或いはそれ以上の薬学的に許容可能な担体と共に有するものである。
【００４７】
このような組成物は、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．Ａｌｆｏｎｏｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９８５）)に記載されたような、許容可能な薬学的手順に従って調整される。薬学的に許容可能な担体は、処方中の他の成分と適合性があり、生物学的に許容可能である担体である。
【００４８】
本発明の化合物は、そのまま或いは従来の薬学的な担体と共に、経口あるいは非経口で投与される。適用可能な固体担体は、着香料、潤滑剤、可溶化剤、懸濁剤、賦形剤、流動促進剤、圧縮補助剤、結合剤或いは錠剤崩壊剤、若しくは封緘物質としても作用する、１若しくはそれ以上の物質を含むことができる。散剤において、担体は細かく分離した固体となっており、細かく分離した活性成分との混合物になっている。錠剤において、活性成分は必要な圧縮特性を有する担体と一緒に適当な比率で混合されており、望ましい形と大きさに圧縮されている。前記粉末と錠剤は、最大９９％の活性成分を含んでいることが好ましい。適切な固体担体は、例えばリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックス、及びイオン交換樹脂などを含む。
【００４９】
液体担体は、液体、懸濁液、乳濁液、シロップ、エリキシル剤の調整に使用される。本発明の活性成分は、例えば水、有機溶媒、その両方の混合物、または薬剤的に許容される油または脂質など、薬剤的に許容される液体担体中に溶解あるいは懸濁され得る。液体担体は、例えば可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、防腐剤、甘味料、着香料、懸濁化剤、増粘剤、色素、粘性調節剤、安定剤、あるいは浸透圧調節剤など、他の適切な薬学的添加物を含むことができる。経口および非経口投与に適した液体担体の例は、水（例えばセルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液など、上記のような添加物を特に含む）、アルコール（一価アルコール、グリコールなどの多価アルコールを含む）とそれらの誘導体、及び油（例えばヤシ油、ラッカセイ油）を含む。非経口投与に対して、前記担体は、例えばオレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルなどの油性エステルでもあってもよい。無菌液体担体は、非経口投与に対して無菌液状組成物で使用される。
【００５０】
無菌の水溶液若しくは懸濁液である液体の薬学的組成物は、例えば筋肉内、腹腔内、あるいは皮下注射などの投与され得る。無菌の水溶液は静脈内に投与もされ得る。経口投与は、液体若しくは固体の組成物形態である。
【００５１】
好ましくは薬学的組成物は、例えば錠剤、カプセル、粉末、溶液、懸濁液、乳濁液、顆粒、あるいは座薬などの単位投与形態中にある。このような形態において、前記組成物は、適切な量の活性成分を含む単位投与量に細分化されており、例えば小包装粉末、バイアル、アンプル、前充填注射器、若しくは液体を含む小袋などの単位投与形態で、前記組成物を包装することができる。前記単位投与形態は、例えばカプセルあるいは錠剤のみであってもよく、若しくは包装形態中にこのような組成物が適当数あってもよい。
【００５２】
一般的に、ＮＲＩ或いはＮＲＩ／ＳＲＩ、若しくは薬学的に許容可能なそれらの塩類は、前記薬学的組成物の総重量に基づいて約０．１％重量〜約９０％重量のレベルで存在し、ＳＲＩ若しくは薬学的に許容可能なそれらの塩類は、もし存在するならば、前記薬学的組成物の総重量に基づいて約０．１％重量〜約９０％重量のレベルで存在する。好ましくは、前記ＮＲＩ若しくは薬学的に許容可能なそれらの塩類は、少なくとも約１％重量のレベルで存在し、前記ＳＲＩは、もし存在すれば、前記薬学的組成物の総重量に基づいて、少なくとも約１％のレベルで存在する。より好ましくは、前記ＮＲＩ或いはＮＲＩ／ＳＲＩ、若しくは薬学的に許容可能なそれらの塩類は、少なくとも約５％重量のレベルで存在し、前記ＳＲＩは、もし存在すれば、前記薬学的組成物の総重量に基づいて少なくとも約５％のレベルで存在する。さらに好ましくは、前記ＮＲＩ或いはＮＲＩ／ＳＲＩ、若しくは薬学的に許容可能なそれらの塩類は、少なくとも約１０％重量のレベルで存在し、前記ＳＲＩは、もし存在すれば、前記薬学的組成物の総重量に基づいて少なくとも約１０％のレベルで存在する。その上より好ましくは、前記ＮＲＩ或いはＮＲＩ／ＳＲＩ、若しくは薬学的に許容可能なそれらの塩類は、少なくとも約２５％重量のレベルで存在し、セロトニン再取り込み阻害剤は、前記薬学的組成物の総重量に基づいて少なくとも約２５％のレベルで存在する。
【００５３】
「併用療法」という用語は、例えば紅潮、発汗、温度調節に関連した状態或いは疾患、若しくはその他など、本開示に記載された治療的状態若しくは障害を治療するための２若しくはそれ以上の治療薬若しくは化合物を投与することを意味している。このような投与は、例えばＮＲＩ、ＮＲＩ／ＳＲＩ若しくは５−ＨＴ２ａ活性を有する単一化合物で、若しくはそれぞれＮＲＩ、ＮＲＩ／ＳＲＩ若しくは５−ＨＴ２ａ活性を有する複数の分離化合物で、同時の方法によるこれらの治療薬若しくは化合物の同時投与を含む。加えて、このような投与は、治療薬の各タイプの同時の使用も含む。どちらの場合においても、治療計画は、ここに記載された状態若しくは障害の治療における薬剤併用の有益な効果を提供する。
【００５４】
「中枢神経系」若しくは「ＣＮＳ」という用語は、脳及び脊髄を含む。「末梢神経系」若しくは「ＰＮＳ」は、ＣＮＳの部分ではない神経系の全部分、例えば、脳神経や脊髄神経、及び自律神経系などを含む。
【００５５】
投与経路は、例えば、経口的、経鼻、経肺、受動的或いはイオン注入運搬などの経皮的、若しくは例えば直腸、蓄積（ｄｅｐｏｔ）、皮下、静脈内、尿道内、筋肉内、鼻腔内、点眼剤、軟膏などの非経口的に、適切な若しくは望ましい作用部位へ、ＮＲＩ（ｓ）及び／若しくはＮＲＩ／ＳＲＩ（ｓ）、及び５−ＨＴ２ａ受容体アンタゴニストを効果的に輸送するあらゆる経路である。さらに、５−ＨＴ２ａ受容体アンタゴニストとのＮＲＩ（ｓ）若しくはＮＲＩ／ＳＲＩ（ｓ）の投与は、併用で、個別で、同時に、若しくは時差（ｓｔａｇｇｅｒｅｄ  ｉｎ  ｔｉｍｅ）での投与である。
【００５６】
「対象」若しくは「患者」という用語は、本発明の組成物及び／若しくは方法で治療可能なヒトを含む哺乳類を意味している。「対象」若しくは「（複数の）対象」は、１つの性を特に指示していない限り、男（雄）性と女（雌）性の両方を意味している。従って、「患者」という用語は、血管運動症状の治療若しくは予防によって利益を得る、ヒトなどのあらゆる哺乳類を有しており、もし哺乳類が雌性である場合、閉経前、閉経期前後、若しくは閉経後の期間にいるものである。さらに、患者という用語は、ヒトを含む雌性哺乳類を有しており、さらにヒトにおいては、閉経を経験した高齢女性だけでなく、子宮摘出を経験した女性、若しくは、クッシング症候群を患った若しくは性腺機能不全を持っており、副腎皮質ステロイド（コルチコステロイド）の長期投与を経験したなどの何らかの他の理由でエストロゲン産生が抑えられた女性も含まれる。
【００５７】
「早発性閉経」若しくは「人為的閉経」という用語は、４０歳以前に生じる原因不明の卵巣不全を意味している。これは、禁煙、高い標高での生活、若しくは貧弱な栄養状態に関連している可能性がある。人為的閉経は、卵巣摘出、化学療法、骨盤の放射線療法、若しくは卵巣の血液供給を傷害するあらゆる過程に起因する。
【００５８】
閉経前という用語は、閉経の前（以前）を意味し、閉経前後という用語は、閉経中を意味し、閉経後という用語は、閉経の後を意味する。
【００５９】
卵巣摘出は、卵巣（１つ若しくは２つ）の除去を意味し、Ｍｅｒｃｈｅｎｔｈａｌｅｒら（Ｍａｔｕｒｉｔａｓ，１９９８，Ｎｏｖ  １６；３０（３）：３０７〜３１６）に従ってもたらされた。
【００６０】
実施例
本発明は、以下の実施例によってさらに定義され、他に記載していない限り、すべての因数とパーセントは重量によるものであり、温度は摂氏である。これらの実施例は本発明の好ましい実施形態を示したものであり、説明のみを提供するものであることが理解されるべきである。上記の議論とこれらの実施例から、当業者は、本発明の本質的な特性を理解することができ、本発明の本質と技術範囲から逸脱することなく、様々な使用や上京に応じて本発明の様々な変更と修正を行うことができる。
【００６１】
一般的方法
試薬：ＭＤＬ−１００９０７（５−ＨＴ２ａ受容体アンタゴニスト）は、国際特許第ＷＯ９１／１８６０２号に記載されたように合成した。デシプラミンは、米国特許第３，４５４，５５４号に記載されたように調整した。ベンラファクシンは、米国特許第４５３５１８６号に記載されたように調整した。以下の試薬は商業的に購入した：ＤＯＩ（シグマ）、モルヒネアルカロイドペレット（Ｍｕｒｔｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ,レキシントン，ケンタッキー州）、ケタミン（Ｐｈｏｅｎｉｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ベルモント，カリフォルニア州）、及びナロキソン（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，セントルイス，ミズーリ州）。
【００６２】
投薬：全ての用量は、ｍｇ／ｋｇに基づいて調整した。ＭＤＬ−１００９０７以外の全てのテスト化合物は、滅菌水に溶解した。ＭＤＬ−１００９０７はＴｗｅｅｎ８０に溶解した。全ての薬剤は皮下（ｓｃ）に注入し、以下の用量で使用した：ＤＯＩ（０．３ｍｇ／ｋｇ）、ベンラファクシン（１０ｍｇ／ｋｇ）、デシプラミン（１．０ｍｇ／ｋｇ）、及びＭＤＬ−１００９０７（０．０１及び０．１ｍｇ／ｋｇ）。ケタミン（Ｋｅｔａｊｅｃｔ；Ｐｈｏｅｎｉｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ベルモント，カリフォルニア州）は、穏かに鎮静であるが尾部皮膚温の変化を引き起こさない用量（４０ｍｇ／ｋｇ）で筋肉内に注入された。
【００６３】
動物：卵巣摘出ＳＤ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄｅｗｌｅｙ）ラット（１８０〜２２０ｇ）は、市販製造供給元（Ｔａｃｏｎｉｃ，ジャーマンタウン，ニューヨーク州）から入手し、１２時間の明／暗サイクル条件下で個々に収容した。動物は標準ラット食を与え、水を無制限に与えた。動物は２５℃に維持した部屋に収容したが、２１℃に維持された部屋で処置されテストした。
【００６４】
モルヒネ依存モデル：卵巣摘出ラットは、ストレス反応を最小にするために、１日１回、８〜９日間、溶媒を注射し、その後実験日に化合物を投与した。投薬４日目、背側肩甲骨の部分に２つの徐放性モルヒネペレット（７５ｍｇ／ペレット）を皮下（ｓｃ）移植することにより、モルヒネ依存性を誘発した。このモデルは、エストロゲン処置による可逆性を有する、従来のモルヒネ依存性ナロキソン誘導紅潮（ＭＤモデル）系列（Ｋａｔｏｖｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  &  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９０．１９３（２）：ｐ．１２９〜３５）を基にしている。移植後４〜６日目、ＴＳＴの一時的な上昇を引き起こすオピオイドアンタゴニスト（ナロキソン）により、モルヒネ禁断を誘導した。標準的な実験において、ナロキソン注入の１時間前に、ラットに対してテスト化合物の最終投与量を投与した。ラットはケタミンによって穏かに鎮静化され、ＭａｃＬａｂデータ収集システムと連結したサーミスターを尾部の底部に接着した。次に尾部皮膚温を３５分間連続的にモニターし、基準温度を確立した。ナロキソンを皮下投与し、ＴＳＴを追加して６０分間（総記録時間９５分）測定した。
【００６５】
統計解析：モルヒネ依存ラットにおけるナロキソンによって誘導されたＴＳＴの変化を解析するために、全データを二因子反復測定（反復測定二元配置分散分析：ｔｗｏ  ｆａｃｔｏｒｓ  ｒｅｐｅａｔｅｄ  ｍｅａｓｕｒｅ）を用いて解析した。この二因子は「処置」と「時間」（反復）であった。このモデルは、処置群間の反応で有意差があるかどうかを検討するのに適していた。ナロキソン投与（時間０と言及した）の２０分前（−２０）から処置後６０分まで、５分間隔でデータを解析した。各時点での処置群における多重比較（ＬＳＤ  ｐ値）を解析で用いたが、ＴＳＴの変化はナロキソン投与１５分後で最大であり、この時点が紅潮軽減の最善指標となる。ＭＤＬ−１００９０７誘導紅潮を軽減するための化合物の能力は、ナロキソン投与後の有意差を決定するために用いられた場合と同様の解析方法を用いてナロキソン１５分前(−１５分)で解析された。ＥＤ５０値の適切な評価を計算した。このＥＤ５０値は対数スケールを用いて決定し、線（ｔｈｅ  ｌｉｎｅ）は最大反応（ナロキソン１５分後ΔＴＳＴ）と最小反応（ナロキソンの前の平均基準温度）の間に一致する。前記ＥＤ５０値はナロキソン誘導紅潮を５０％軽減するテスト化合物の用量として報告される。
【実施例１】
【００６６】
血管運動不安定前臨床モデルにおける５−ＨＴ２ａ受容体アンタゴニスト誘導紅潮に対する５−ＨＴ２ａ受容体アゴニストの影響
以下の例外；ラットに、溶媒（滅菌水）若しくはＤＯＩ（５−ＨＴ２ａアゴニスト，シグマ；滅菌水）を皮下に注入し、０．３ｍｇ／ｋｇで投与し、ＭＤＬ−１００９０７（５−ＨＴ２ａ受容体アンタゴニスト）を国際特許第ＷＯ９１１８６０２号に記載されたように合成し、Ｔｗｅｅｎ８０に溶解し、０．０１ｍｇ／ｋｇで投与した、ことを除いては、モルヒネ依存ラットモデル条件下で一般的方法のセクションで記載されたような方法を用いた。ＤＯＩをＭＤＬ−１００９０７の１５分前に投与した。モルヒネ依存ラットモデルにおける長期にわたるＴＳＴの変化（Δ℃、平均値）は、５−ＨＴ２ａ受容体アンタゴニスト誘導紅潮のＤＯＩ軽減を示している。最大紅潮（ナロキソン１５分後；Δ℃，平均値＋ＳＥＭ（平均値の標準誤差））において、ＭＤＬ−１００９０７はナロキソン誘導紅潮のＤＯＬ軽減を無効にした（図１）。これらの結果より、５−ＨＴ２ａ受容体システムは温度調節に関連していることが示唆された。
【実施例２】
【００６７】
血管運動不安定の軽減におけるＮＲＩと５−ＨＴ２ａ受容体アンタゴニスト活性を有する化合物の影響
以下の例外：ラットに、溶媒（滅菌水）、デシプラミン（米国特許第３，４５４，５５４号に記載されたように調整され、滅菌水に溶解され、１．０ｍｇ／ｋｇで投与された）、ＭＤＬ−１００９０７（国際特許第ＷＯ９１／１８６０２号に記載されたように合成され、Ｔｗｅｅｎ８０で０．０１ｍｇ／ｋｇに溶解した）、若しくはＭＤＬ−１００９０７とデシプラミンの組み合わせを皮下に注入した、ことを除いては、モルヒネ依存ラットモデル条件下で一般的方法のセクションで記載されたような方法を用いた。ナロキソン注入の５５分前にＭＤＬ−１００９０７（０．０１ｍｇ／ｋｇ）を投与し、４０分前にデシプラミンを投与した。
【００６８】
モルヒネ依存ラットモデルにおける長期にわたるＴＳＴの変化（Δ℃、平均値）によって、ＭＤＬ−１００９０７がナロキソンの投与前にＴＳＴの著しい増加を誘導し、ナロキソン誘導紅潮を増強したことが示された。デシプラミンは５−ＨＴ２ａ受容体アンタゴニスト誘導ナロキソン前紅潮を無効にした（図２Ａ）。このＭＤＬ−１００９０７で誘導されたＴＳＴの増加によって、５−ＨＴ２ａ受容体は血管運動不安定に関与すると推定された。さらに、これらのデータによって、もし５−ＨＴ２ａ受容体がＭＤＬ−１００９０７によって阻害された場合、デシプラミンの有効性はナロキソン誘導紅潮の間増強され得ると示された（図２Ｂ）。
【実施例３】
【００６９】
血管運動不安定における二重ＮＲＩ／ＳＲＩ活性、及び５−ＨＴ２ａ受容体アンタゴニスト活性を有する化合物の影響
以下の例外：ラットに、溶媒（滅菌水）、ベンラファクシン（滅菌水に溶解し、１０ｍｇ／ｋｇで投与した）、ＭＤＬ−１００９０７（シグマ、Ｔｗｅｅｎ８０で０．０１ｍｇ／ｋｇに溶解した）、若しくはベンラファクシンとＭＤＬ−１００９０７の組み合わせを皮下に注入した、ことを除いては、一般的方法のセクションで記載されたような方法を用いた。ベンラファクシンは米国特許第４５３５１８６号に記載されたように合成した。ナロキソン注入の５５分前にＭＤＬ−１００９０７（０．０１ｍｇ／ｋｇ）を投与し、４４分前にベンラファクシンを投与した。
【００７０】
モルヒネ依存ラットモデルにおける長期にわたるＴＳＴの変化（Δ℃、平均値）によって、ＭＤＬ−１００９０７はナロキソンの投与前にＴＳＴの著しい増加を誘導し、ナロキソン誘導紅潮を増強した。ベンラファクシンは、５−ＨＴ２ａ受容体アンタゴニスト誘導前紅潮を無効にした（図３Ａ）。このＭＤＬ−１００９０７で誘導されたＴＳＴの増加によって、５−ＨＴ２ａ受容体が血管運動不安定に関与すると推定された。さらに、これらのデータによって、ベンラファクシンの有効性がノルエピネフリンシグナル伝達の増加によって部分的に仲介されていて、５−ＨＴ２ａ受容体システムの阻害はこの効果を増強することができることが示された（図３Ｂ）。
【００７１】
本明細書において、分子量などの物理的特性、若しくは化学式などの化学的特性を示すために幅記載が用いられた場合、本明細書中の具体的な実施例の範囲にある全ての組み合わせ及びサブコンビネーションが含まれることを意図している。
【００７２】
本明細書で引用若しくは記載された各特許、特許出願、及び刊行物で開示された全ての内容は、この参照により本明細書に組み込まれる。
【００７３】
当業者は、多くの変更や修正が本発明の好ましい実施形態に対してなされ、その様な変更や修正派本発明の本質から逸脱することなくなされることを理解する。従って、添付された請求の範囲は本発明の心の本質と範囲内で同様な変化の全てを含むということを意味している。
【図面の簡単な説明】
【００７４】
本発明は、本出願の一部を成す詳細な記載及び添付した図面よって、より完全に理解され得るものである。
【図１】図１は、紅潮のモルヒネ依存性ラットモデル（ＭＤモデル）における、溶媒対照と比較した、５−ＨＴ２ａ受容体アンタゴニスト（ＭＤＬ−１００９０７；０．０１及び０．１ｍｇ／ｋｇ）誘導性紅潮を阻害する、５−ＨＴ２ａ受容体アゴニスト（アゴニスト）（ＤＯＩ；０．３ｍｇ／ｋｇ）の能力を示している。図１は、ナロキソン誘導性紅潮を軽減するように５−ＨＴ２ａアゴニストの有効性を反転させる５−ＨＴ２ａ受容体アンタゴニストの能力も示している。従ってこのデータは、５−ＨＴ２ａ受容体はこのＭＤモデルにおける温度調節に関与していることを示唆している。＊は  ｐ<０．０５を指し示している。（実施例１を参照）
【図２Ａ】図２は、紅潮のＭＤモデルにおける、５−ＨＴ２ａ受容体アンタゴニスト（ＭＤＬ−１００９０７；０．０１ｍｇ／ｋｇ）との併用での既知のＮＲＩ（デシプラミン；１ｍｇ／ｋｇ）の影響を示したものである。＊は溶媒対照と比較した場合のｐ<０．０５を指し示している。ΨはＭＤＬ−１００９０７と比較した場合のｐ<０．０５を指し示している。Φはデシプラミンと比較した場合のｐ<０．０５を指し示している。図２Ａは、５−ＨＴ２ａ受容体誘導性紅潮のナロキソン１５分前（１５ｍｉｎ  ｐｒｅ‐ｎａｌｏｘｏｎｅ）の場合を示したものであり、デシプラミンはＭＤＬ−１００９０７誘導性紅潮を軽減する。（実施例２を参照）
【図２Ｂ】図２は、紅潮のＭＤモデルにおける、５−ＨＴ２ａ受容体アンタゴニスト（ＭＤＬ−１００９０７；０．０１ｍｇ／ｋｇ）との併用での既知のＮＲＩ（デシプラミン；１ｍｇ／ｋｇ）の影響を示したものである。＊は溶媒対照と比較した場合のｐ<０．０５を指し示している。ΨはＭＤＬ−１００９０７と比較した場合のｐ<０．０５を指し示している。Φはデシプラミンと比較した場合のｐ<０．０５を指し示している。図２Ｂは、ナロキソン誘導性紅潮のナロキソン１５分後（１５ｍｉｎ  ｐｏｓｔ  ｎａｌｏｘｏｎｅ）の場合のオピオイド受容体関与を示したものであり、ＭＤＬ−１００９０２は、ナロキソン誘導性紅潮の軽減におけるデシプラミンの影響を増強する。（実施例２を参照）
【図３Ａ】図３は、ＭＤモデルにおける、ＭＤＬ−１００９０７（５−ＨＴ２ａ受容体アンタゴニスト；０．０１ｍｇ／ｋｇ）との併用でのベンラファクシン（１０ｍｇ／ｋｇ）の影響を示したものである。図３Ａは、５−ＨＴ２ａ受容体仲介誘導性紅潮のナロキソン１５分前（１５ｍｉｎ  ｐｒｅ‐ｎａｌｏｘｏｎｅ）の場合を示したものであり、ベンラファクシンはＭＤＬ−１００９０７誘導性紅潮を軽減する。。＊は溶媒対照と比較した場合のｐ<０．０５を指し示している。ΨはＭＤＬ−１００９０７と比較した場合のｐ<０．０５を指し示している。（実施例３を参照）
【図３Ｂ】図３は、ＭＤモデルにおける、ＭＤＬ−１００９０７（５−ＨＴ２ａ受容体アンタゴニスト；０．０１ｍｇ／ｋｇ）との併用でのベンラファクシン（１０ｍｇ／ｋｇ）の影響を示したものである。図３Ｂは、オピオイド受容体仲介ナロキソン紅潮のナロキソン１５分後（１５ｍｉｎ  ｐｏｓｔ  ｎａｌｏｘｏｎｅ）の場合を示したものであり５−ＨＴ２ａ受容体仲介誘導性紅潮のナロキソン１５分前の場合を示しており、ＭＤＬ−１００９０２はナロキソン誘導性紅潮におけるベンラファクシンの影響を増強する。＊は溶媒対照と比較した場合のｐ<０．０５を指し示している。ΨはＭＤＬ−１００９０７と比較した場合のｐ<０．０５を指し示している。（実施例３を参照）
【図１】
2006516023.tif 000004
【図２Ａ】
2006516023.tif 000005
【図２Ｂ】
2006516023.tif 000006
【図３Ａ】
2006516023.tif 000007
【図３Ｂ】
2006516023.tif 000008
【国際調査報告】
2006516023.tif 000009
2006516023.tif 000010
2006516023.tif 000011
2006516023.tif 000012
2006516023.tif 000013