(57)【要約】３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホン酸のナトリウム塩の結晶水和形態は、無水物に基づいて６．４乃至２２重量％のナトリウムと、ナトリウム含量が７．５重量％より少ない場合には１５乃至２３重量％の結晶水とを、またはナトリウム含量が７．５重量％より多い場合には４．５乃至１８重量％の結晶水とを含有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホン酸のナトリウム塩の結晶水和形態であって、
前記形態が、無水物に基づいて６．４乃至２２重量％のナトリウムと、ナトリウム含量が７．５重量％より少ない場合には１５乃至２３重量％の結晶水とを、またはナトリウム含量が７．５重量％より多い場合には４．５乃至１８重量％の結晶水とを含有する、結晶水和形態。
【請求項２】
前記形態が、３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホン酸の一ナトリウム塩の五水和物であって、結晶格子中に構築される２０乃至２３重量％の水と、５．５乃至７．５％のナトリウムとを含有する、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項３】
前記形態が、前記結晶格子中に構築される２２．８重量％の水と、６．４乃至６．７％のナトリウムとを含有する、請求項２に記載の結晶形態。
【請求項４】
前記形態が、約１６．３；１３．０；９．１および４．９Åの面間距離ｄを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項２または３に記載の結晶形態。
【請求項５】
前記形態が、１１６９；１０６０；１０４６および８９１ｃｍ-1帯を持つ赤外線スペクトルを示す、請求項２または３に記載の結晶形態。
【請求項６】
熱重量分析が、約１７３℃の温度でプラトーを示す、請求項２または３に記載の結晶形態。
【請求項７】
31Ｐ  ＣＰ−ＭＡＳ  ＮＭＲスペクトルが、シグナル１３．７および２０．０ｐｐｍを示す、請求項２または３に記載の結晶形態。
【請求項８】
前記形態が、３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホン酸の三ナトリウム塩の三水和物であって、１９乃至２１重量％のナトリウムと、１２乃至１４重量％の水とを前記結晶格子中に含有する、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項９】
前記形態が、約１１１４；１０８５；９５６；６１６および５４４ｃｍ-1帯を有する赤外線スペクトルを示す、請求項８に記載の結晶形態。
【請求項１０】
前記形態が、３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホン酸の二ナトリウム塩の一水和物であって、前記無水物に基づいて１３乃至１５重量％のナトリウムと、４．５乃至６．５重量％の水とを前記結晶格子中に含有する、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項１１】
前記形態が、約１１８３；１１５８；１０７１および１０４２ｃｍ-1帯を有する赤外線スペクトルを示す、請求項１０に記載の結晶形態。
【請求項１２】
５０乃至８０℃まで加熱した３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホン酸のナトリウム塩の水溶液が、有機溶媒に取り込まれることを特徴とする、請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の結晶形態の製造方法。
【請求項１３】
前記有機溶媒が、Ｃ1乃至Ｃ5シリーズからの単純アルコール群から選択され、特に２−プロパノールであることを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホネートのナトリウム塩のそれぞれの水和物の種結晶が、３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホン酸のナトリウム塩の溶液に導入され、前記溶液が除冷されることを特徴とする、請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
結晶化が、水および水混和性の有機物の混合物中のナトリウム塩の溶液で行われることを特徴とする、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
活性化剤として、請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホン酸のナトリウム塩の水和物と、少なくとも１つの補助物質とを含有することを特徴とする、骨吸収障害に関連する疾患を治療するための薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記式の３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホン酸の新規な結晶性水和物およびその塩、ならびにそれらの製造方法に関する。
【０００２】
【化１】
2006511489.tif 000002
【背景技術】
【０００３】
ジェミナルビスホスホネート、例えば３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホン酸の塩（リセドロネート）または４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸の塩（アレンドロネート）は、骨疾患を治療するために長い間使用され、カルシウムの代謝を管理するために使用されてきた。
リセドロン酸の調製は、３−ピリジル酢酸とリン酸および三塩化リンとを反応させ、次いで得られた中間体を加水分解することからなる。このビスホスホン酸の調製の一般的な方法は、ＪＰ８０−９８１９３（１９８０）、ＪＰ８０−９８１０５（１９８０、日産化学工業株式会社）およびＷ．Ｐｌｏｇｅｒ他の文献であるＺ．Ａｎｏｒｇ．Ａｌｌｇ．Ｃｈｅｍ．，３８９，１１９，（１９７２）中に述べられている。リセドロネートの調製は、ＥＰ１８６４０５（１９８６、プロクター＆ギャンブル）中に公開されている。
【０００４】
ビスホスホン酸は、種々の非毒性の薬学的に受容可能なエステル、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属の塩ならびにそれらの種々の水和物の形態で使用される。この物質の形態は、その溶解性および生物学的利用性に重要な影響を及ぼす場合がある。リセドロネートの好ましい形態は、ナトリウム塩およびカルシウム塩である。
３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホン酸は、主に、一ナトリウム塩（リセドロン酸ナトリウム）の形態で使用される。この塩は、多くの他のジェミナルビスホスホン酸およびそれらの塩と同様に、水和物の形成が可能である。これまで、一ナトリウム３−ピリジル１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホネートの無水結晶形態、その一水和物およびペンタヘミ水和物の結晶形態は、出願ＷＯ０１５６９８３Ａ２（プロクター＆ギャンブル）中に記載されている。上述の２つの水和物の中で、ペンタヘミ水和物形態だけが熱力学的に安定している。この一水和物は、安定なペンタヘミ水和物に自然に変化する。
一ナトリウム３−ピリジル１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホネートのより低い水和物または無水物の形態の欠点は、それらが吸湿性を有し、それに関連して活性物質の含量が不安定なことである。時間と共に活性物質が減少するということは、言い換えると、その物質の貯蔵時間が限定されるということである。さらに、吸湿性により、薬学的調製物が不安定になることがある。例えば、錠剤は、空気中の湿度の影響で崩壊する場合がある。
一ナトリウム３−ピリジル１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホネートの一水和物およびペンタヘミ水和物の混合物を含有する薬学的調製物の場合、ＷＯ０１５６９８３に記載されるように、特に熱力学的に安定しないことで知られる一水和物が、不安定性の原因となり得る。
溶液は二重または理論的に密閉されたパッケージングを必要とすること、またはパッケージ内に乾燥剤を添加することにより、常に追加の製造コストが生じる。
３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホン酸のナトリウム塩の新規な安定水和物に関する本発明は、この問題を解決する。それに加えて、これらの水和物は、胃液を構成する希塩酸中に溶解しやすい。
【発明の開示】
【０００５】
本発明の記載で使用される用語の定義：
リセドロン酸は、３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホン酸を指す。
リセドロネートは、リセドロン酸とその薬学的に受容可能な塩の両方の意味を表す。
リセドロネートナトリウム塩一水和物は、５乃至７．１重量％の水と、無水塩に基づいて５．５乃至７．５％のナトリウムとを含有する、一ナトリウム３−ピリジル１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホネートの一結晶形態を指す。
リセドロネートナトリウム塩ペンタヘミ水和物は、１１．９乃至１３．９重量％の水と、無水塩に基づいて５．５乃至７．５％のナトリウムとを含有する、一ナトリウム３−ピリジル１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホネートの一結晶形態を表す。
リセドロネートナトリウム塩五水和物は、２０乃至２３重量％の水と、無水塩に基づいて５．５乃至７．５％のナトリウムとを含有する、一ナトリウム３−ピリジル１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホネートの一結晶形態を表す。
リセドロネート二ナトリウム塩一水和物は、４．５乃至６．５重量％の水と、無水塩に基づいて１３乃至１５％のナトリウムとを含有する、二ナトリウム３−ピリジル１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホネートの一結晶形態を表す。
リセドロネート三ナトリウム塩三水和物は、１２乃至１４重量％の水と、無水塩に基づいて１９乃至２１％のナトリウムとを含有する、三ナトリウム３−ピリジル１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホネートの一結晶形態を表す。
特に指定がない限り、本明細書中のパーセントデータは全て重量％で示される。
【０００６】
本発明は、これまでに公開されたことのない結晶形態におけるナトリウム３−ピリジル１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホネート（リセドロン酸ナトリウム）に関する。特には、これらの化合物は、６．４乃至２２％のナトリウムと、ナトリウム含量が７．５％より少ない場合には１５乃至２３重量％の結晶水とを、またはナトリウム含量が７．５％より多い場合には４．５乃至１８重量％の結晶水とを、同時に含有する水和物である。
このような水和物の有用な例は、含水量２０乃至２３％、特に２２．８重量％の水、およびナトリウム含量５．５乃至７．５％、特に６．４乃至６．７重量％、であることを特徴とする改良である。特定の含水量は、結晶格子中に構築され、上述の結晶性改良は、熱力学的に安定している。いくつかの異なる乾燥方法によって、上述の結晶性改良を、ナトリウム３−ピリジル１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホネートのペンタヘミ水和物、一水和物および無水形態に対応する含水量まで乾燥させた。この物質を空気中に放置すると、含水量は自然に元のレベルで安定する。含水量が安定するまでの時間は、乾燥した物質が置かれる環境の相対湿度に依存する。物質をペンタヘミ水和物のレベルまで乾燥させるには２乃至１２時間の範囲、物質を一水和物のレベルまで乾燥させるには２時間乃至１２日の範囲となる。
【０００７】
また、上述の新規な結晶形態は、０．１Ｎ塩酸（ｐＨ１．１）におけるより高い溶解性を特徴とし、これは物質の生物学的利用性にとって有利である。
この新規な結晶形態はさらに、粉末Ｘ線回折パターン、赤外線分光法、固体相中のＣＰ−ＭＡＳ  ＮＭＲおよび熱重量分析を特徴とした。
この水和物の好ましい構造は、１６．３；１３．０；９．１および４．９Åの面間距離ｄを有する回折パターンを特徴とする。
異なる特徴は、１１６９；１０６０；１０４６および８９１ｃｍ-1帯を持つ赤外線スペクトルによって与えられる。
好ましい組成物の熱重量分析によって、約１７３℃の温度で変曲点を得る。
所与の組成物を有する水和物の好ましい構造の別の特徴は、シグナル１３．７および２０．０ｐｐｍを与える31Ｐ  ＣＰ−ＭＡＳ  ＮＭＲスペクトルである。この二重線は、約１５．９ｐｐｍのシフトを有する対応する一重線を与える、既知のペンタヘミ水和物とは著しく異なる。
【０００８】
１２乃至１４％の水と無水塩に基づいて１９乃至２１％のナトリウムとを含有するリセドロン酸ナトリウム水和物は、好ましい特徴を有する別の物質である。この物質を異なる条件で乾燥させ、次いで相対湿度の高い環境に放置した場合、含水量はまた、２時間乃至１２日の範囲の期間、多くの場合１２時間未満、で所与の値で安定化する。それ故に、この改良は湿潤環境でも安定している。
この物質の好ましい構造は、約１１１４；１０８５；９５６；６１６および５４４ｃｍ-1帯を有する赤外線スペクトルを特徴とする。
４．５乃至６．５％の水と無水塩に基づいて１３乃至１５％のナトリウムとを含有するリセドロネート二ナトリウム塩一水和物は、別の好ましい物質である。この物質を異なる条件で乾燥させ、次いで相対湿度の高い環境に放置した場合、含水量はまた、２時間乃至１２日の範囲の期間、多くの場合１２時間未満、で所与の値で安定化する。それ故に、この改良は湿潤環境でも安定している。
この物質の好ましい構造は、約１１８３；１１５８；１０７１および１０４２ｃｍ-1帯を有する赤外線スペクトルを特徴とする。
【０００９】
新規な結晶形態における３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホネートのナトリウム塩の水和物の調製は、ナトリウム３−ピリジル１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホネートの水溶液を調製し、この溶液を５０乃至８０℃の温度まで加熱し、過冷却した有機溶媒（特にＣ1乃至Ｃ5シリーズからの単純アルコール群から選択されるもの、特に２−プロパノール）にこれを注ぐことからなる。適当な水和物のいくつかの小さな結晶の種結晶化を用いることは好都合である。
【００１０】
湿潤環境におけるそれらの安定性のおかげで、３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホン酸のナトリウム塩のこれらの新規な水和物は、骨吸収障害に関連する疾患を治療するための活性物質として有用である。これらの疾患としては、中でも、女性の人生の特定段階におけるホルモン変化に関連し、種々の調製物を用いることによって誘発される骨粗しょう症が挙げられる。
経口投薬形態、特に錠剤形態は、これらの水和物を用いるため、好ましい。活性物質以外に、好適な希釈剤、バインダー、崩壊剤および滑り剤を用いて錠剤を製造する。
マンニトールおよび微結晶性セルロースの混合物が希釈剤の役割を果たす直接的に圧縮可能な混合物は、極めて好適な組み合わせである。この組み合わせは、特に湿潤環境において、並外れた安定性を示す。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】は、リセドロネート一ナトリウム塩五水和物のＸＲ回折パターンを表す。
【図２】は、リセドロネート一ナトリウム塩ペンタヘミ水和物の比較ＸＲ回折パターンを表す。
【図３】は、リセドロネートの一ナトリウム塩の五水和物のＴＧＡを表す。
【図４】は、リセドロネート一ナトリウム塩ペンタヘミ水和物の比較ＴＧＡを表す。
【図５】は、リセドロネート一ナトリウム塩五水和物の31Ｐ  ＣＰ−ＭＡＳ  ＮＭＲスペクトルを表す。
【図６】は、リセドロネート一ナトリウム塩ペンタヘミ水和物の比較31Ｐ  ＣＰ−ＭＡＳ  ＮＭＲスペクトルを表す。
【図７】は、リセドロネート一ナトリウム塩五水和物のＩＲスペクトルを表す。
【図８】は、リセドロネート一ナトリウム塩ペンタヘミ水和物の比較ＩＲスペクトルを表す。
【図９】は、リセドロネート三ナトリウム塩三水和物のＩＲスペクトルを表す。
【図１０】は、リセドロネート二ナトリウム塩一水和物のＩＲスペクトルを表す。
【実施例】
【００１２】
物質中の含水量を、カール・フィッシャー法（Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ）およびＴＧＡ分析に従った方法を用いて測定した。物質中のナトリウム含量を、酸塩基滴定およびＡＡＳを用いて測定した。溶解性試験は、欧州薬局方・テクニカルガイド（Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ）に従って行った。
【００１３】
実施例１
３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホン酸の一水和物を、１当量の水酸化ナトリウムを含有する３０倍の容積の蒸留水に溶解する。この溶液を８０℃まで加熱し、−７乃至−１０℃の温度まで冷却した１２０倍の容積の２−プロパノールに一度に注ぐ。混合した後、溶液の温度は約＋７℃まで上昇する。５分以内に、生じた懸濁物を−１℃まで冷却する。生じた懸濁物をこの温度で４時間維持する。生成物をろ過によって単離し、風乾する。
ＫＦ試験によれば、生成物は約２２．８重量％の水を含有する。無水ベースに再計算したナトリウムＡＡＳ分析では、生成物が６．６重量％のナトリウムを含有することが示された。調製された物質によって、図１に示す回折パターンおよび図５に示す31Ｐ  ＣＰ−ＭＡＳ  ＮＭＲスペクトルを得た。
【００１４】
実施例２
５０℃の減圧オーブンで乾燥させたリセドロネート一ナトリウム塩五水和物（含水量約２２．８重量％）において、この物質の含水量は６時間後に１１．５％まで減少する。乾燥した生成物は吸湿性を有する。この物質を室温および通常の相対的空気湿度で放置すると、含水量は１２時間以内に元のレベルに戻る。
【００１５】
実施例３
１０５℃の減圧オーブンで乾燥させた五水和物において、この物質の含水量は６時間後に３％まで減少する。乾燥した生成物は吸湿性を有する。この物質を室温および通常の相対的空気湿度で放置すると、含水量は１時間に約０．５％の速度で増加する。１１日以内に、物質の含水量は約２０重量％まで戻る。この物質を相対空気湿度が１００％である環境に置いた場合、物質の含水量は２時間以内に２２．７％まで戻る。このような含水量は安定しており、通常の実験室条件では変化しない。
【００１６】
実施例４
３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホン酸を、４当量のＮａＯＨを含有する水酸化物水溶液中に溶解する。この溶液を７０℃まで加熱し、−７乃至−１０℃の温度まで過冷却した２−プロパノールに注ぐ。徐々に、半固体の乳白色の塊が沈殿し、これは溶媒還流温度で崩壊し、固体の白色懸濁物になる。ろ過し、減圧オーブンで乾燥させた後、９７％収率で生成物を得た。約１９．８重量％のナトリウム（乾燥塩に基づく）と約１２．７％の水とを含有する三ナトリウム３−ピリジル１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホネートが生成物である。この含水量は、三ナトリウム３−ピリジル１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホネートの三水和物に対応する。このようにして得られた物質の赤外線スペクトルを図９に示す。
１モル当量の三ナトリウム塩を水に溶解すると、透明溶液が得られる。２モル当量のリセドロン酸を添加し、７０℃まで加熱すると、一ナトリウム塩の透明溶液が得られる。これは実施例１に従って、約２２．８％の水を含有する新規な結晶形態において得られる。
【００１７】
実施例５
３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホン酸を、２当量のＮａＯＨを含有する水酸化物水溶液に溶解する。この溶液を７０℃まで加熱し、−７乃至−１０℃の温度まで過冷却した２−プロパノールに注ぐ。ゼリー状の乳白色の塊がほぼ直ちに沈殿し、これは溶媒還流温度で崩壊し、固体の白色懸濁物になる。懸濁物を室温まで冷却した後に、生成物をろ過によって単離する。
得られた生成物は、風乾後に、無水物に基づいて約１４％のナトリウムと約１４％の水とを含有していた。減圧オーブンで乾燥させた後、含水量は約５．２％で安定する。この安定化した含水量を有する物質によって、図１０に示す赤外線スペクトルを得る。
【００１８】
実施例６
０．１ｍｌ；０．９ｍｌおよび２．０ｍｌの水を、リセドロン酸一ナトリウム塩ペンタヘミ水和物のサンプル１００．２５ｍｇに徐々に添加した。懸濁物を約１分間混合し、それぞれの水を添加した後に、２５℃で１５分間調質した。これらの条件で、この物質は完全に溶解した。溶解した物質の比は、ＨＰＬＣを用いて１００％であると測定された。
０．１ｍｌ；０．９ｍｌおよび２．０ｍｌの水を、リセドロン酸一ナトリウム塩五水和物のサンプル９８．７８ｍｇに徐々に添加した。懸濁物を約１分間混合し、それぞれの水を添加した後に、２５℃で１５分間調質した。これらの条件で、この物質のサンプルは完全に溶解した。溶解した物質の比は、ＨＰＬＣを用いて１００％であると測定された。
両方の塩はともに水溶性が高い。
【００１９】
実施例７
０．１ｍｌ；０．９ｍｌ、２．０および７．０ｍｌの０．１Ｍ  ＨＣ１（ｐＨ１．１）を、リセドロネート一ナトリウム塩ペンタヘミ水和物のサンプル１０６．８ｍｇに徐々に添加した。懸濁物を約１分間混合し、それぞれの酸を添加した後に、２５℃で１５分間調質した。このサンプルは完全に溶解しなかった。溶解した物質の比は、ＨＰＬＣを用いて９．４６％であると測定された。それ故に、リセドロネート一ナトリウム塩ペンタヘミ水和物を０．１Ｍ  ＨＣ１に溶解することにより、活性成分８７４ｍｇ／ｌの濃度を有する溶液を得た。
０．１ｍｌ；０．９ｍｌ、２．０および７．０ｍｌの０．１Ｍ  ＨＣ１（ｐＨ１．１）を、リセドロネート一ナトリウム塩五水和物のサンプル９９．０７ｍｇに徐々に添加した。懸濁物を約１分間混合し、それぞれの酸を添加した後に、２５℃で１５分間調質した。このサンプルは完全に溶解しなかった。溶解した物質の比は、ＨＰＬＣを用いて３１．６２％であると測定された。リセドロネート一ナトリウム塩ペンタヘミ水和物を０．１Ｍ  ＨＣ１に溶解することにより、活性成分２４１８ｍｇ／ｌの濃度を有する溶液を得た。
この実験は、リセドロネート一ナトリウム塩の五水和物形態が、リセドロネート一ナトリウム塩のペンタヘミ水和物形態よりも、０．１Ｍ塩酸において顕著に高い溶解性を有することを示す。
【００２０】
実施例８
１０５℃の減圧オーブンで乾燥させた三ナトリウム塩の三水和物において、この物質の含水量は６時間後に１．１％まで減少する。乾燥した生成物は吸湿性を有する。この物質を相対空気湿度が１００％である環境に置いた場合、含水量は２時間以内に元のレベルまで戻る。このような含水量は安定しており、通常の実験室条件では変化しない。
実施例９
【００２１】
１０５℃の減圧オーブンで乾燥させた二ナトリウム塩の三水和物において、この物質の含水量は６時間後に約１．７％まで減少する。乾燥した生成物は吸湿性を有する。この物質を相対空気湿度が１００％である環境に置いた場合、含水量は２時間以内に約５．２％のレベルまで戻る。このような含水量は安定しており、通常の実験室条件では変化しない。
【００２２】
実施例１０
３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホン酸の一水和物を、１当量の水酸化ナトリウムを含有する１０倍の容積の蒸留水に溶解する。この溶液を８０℃まで加熱し、３倍の容積の温２−プロパノールを添加する。この溶液を約６２℃まで自然に冷却し、リセドロネート一ナトリウム塩五水和物の少量の種結晶を添加し、生じた懸濁物を自然に沈殿させる。混合物の温度が０℃となった時に生成物をろ別する。生成物を風乾する。
ＫＦ試験を利用することで、生成物は約２２．８重量％の水を含有する。無水ベースに再計算したナトリウムＡＡＳ分析では、生成物が６．６重量％のナトリウムを含有することが示された。
【００２３】
実施例１１
３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホン酸の一水和物を、１当量の水酸化ナトリウムを含有する１０倍の容積の蒸留水に溶解する。この溶液を６０℃まで加熱し、珪藻土の層を通してろ過する。ろ液を０℃まで冷却し、所望の水和物を用いて種結晶化させる。約−１７℃の温度まで冷却した２．５倍の容積の２−プロパノールを種結晶化した溶液に添加する。混合後の溶液の温度は約＋７℃まで上昇する。５分以内に、生じた懸濁物を０乃至５℃まで冷却する。得られた懸濁物をこの温度で４時間維持する。生成物をろ過によって単離し、風乾する。ＫＦ試験を利用することで、生成物は約２０重量％の水を含有する。
【００２４】
実施例１２
３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホン酸の一水和物を、１０倍の容積の蒸留水に懸濁させる。懸濁物を６０℃まで加熱し、ＮａＯＨを用いてｐＨを４．０９に調整する。得られた溶液を珪藻土の層を通してろ過する。ろ液を０℃まで冷却し、約＋７℃の温度まで冷却した２．５倍の容積の２−プロパノールを添加する。５分以内に、生じた懸濁物を０乃至５℃まで冷却する。得られた懸濁物をこの温度で４時間維持する。生成物をろ過によって単離し、風乾する。ＫＦ試験を利用することで、生成物は約１９重量％の水を含有する。
【図１】
2006511489.tif 000003
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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